Dietrich Reinhardt (Hrsg.) Therapie der Krankheiten im Kindes- und Jugendalter 8., vollständig bearbeitete Auflage
Dietrich Reinhardt (Hrsg.)
Therapie der Krankheiten im Kindes- und Jugendalter 8., vollständig bearbeitete Auflage Mit 199 zum Teil farbigen Abbildungen und 418 Tabellen
Professor Dr. Dietrich Reinhardt
Klinikum der Universität München Kinderklinik und Poliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital Lindwurmstr. 4 80337 München
ISBN 13 978-3-540-71898-7 Springer Medizin Verlag Bibliografische Information Der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 1976, 1980, 1985, 1991, 1994, 1997, 2004, 2007 Printed in Italy Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Renate Scheddin Projektmanagement: Meike Seeker Layout und Einbandgestaltung: deblik Berlin Satz: Fotosatz-Service Köhler GmbH, Würzburg SPIN 11809524 Gedruckt auf säurefreiem Papier
2126 – 5 4 3 2 1 0
Vorwort zur 8. Auflage Vor nunmehr 32 Jahren erschien die 1. Auflage des Therapiebuches, damals herausgegeben von meinem klinischen Lehrer, Prof. Dr. G.-A. von Harnack. Seit der 4. Auflage betreue ich das Therapiestandardwerk der deutschsprachigen Kinderheilkunde. Dass nach wie vor die Nachfrage nach diesem Buch trotz der online-Verfügbarkeit wissenschaftlicher Daten über das Internet groß ist und innerhalb von 3 Jahren nicht nur ein korrigierter Nachdruck,sondern auch eine Neuauflage erforderlich wurde, hat seine Ursache, vor allem darin, dass sich der Wandel in der Therapie von nahezu allen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter immer schneller vollzieht,was sich z.B.in der Entwicklung von Consensus-Statements und QualitätsmanagementProgrammen niederschlägt. Um dem großen Bedarf an Information auf diesem Gebiet nachzukommen, wurde in der vorliegenden Auflage wiederum von einer Vielzahl von Autoren, die als Meinungsbildner auf ihren Spezialgebieten gelten, der gegenwärtige Wissenstand in der Therapie pädiatrischer Krankheitsbilder nach dem Prinzip des „State of the art“ dargestellt. Trotz des großen Umfangs des Werkes ist es dem Verlag dabei gelungen, durch eine stringente und übersichtliche Strukturierung der einzelnen Kapitel den Zugang zu raschen Informationen zu wahren. Die Herausgabe der 8.Auflage wäre nicht möglich gewesen ohne die große Disziplin fast aller Autoren, andererseits auch nicht ohne Hilfe einer Reihe von Personen, von denen nur einige hier genannt werden können. Frau Sabine Mayer sowie zahlreiche Mitarbeiter des Dr. von Haunerschen Kinderspitals haben akribisch die Korrekturabzüge der einzelnen Kapitel nach Fehlern und Unstimmigkeiten durchsucht. Meine Frau, Dr. Gundula Reinhardt, die ebenfalls Korrektur gelesen hat, hat darüber hinaus auch in bewährter Weise das Sach- und Arzneimittelverzeichnis erstellt. Neben einem Dank an diese Personen möchte ich an dieser Stelle auch Frau Scheddin und Frau Seeker vom Springer-Verlag für die vertrauensvolle Zusammenarbeit danken, die es ermöglicht haben, dass vom Erhalt des letzten Manuskripts bis zur Drucklegung des Werkes nur wenige Monate vergangen sind. Ich hoffe und wünsche, dass sich auch die 8. Auflage als unentbehrlicher Ratgeber in allen therapeutischen Fragen, die sich in Klinik und Praxis bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen ergeben, bewährt.
Dietrich Reinhardt München, im Sommer 2007
Vorwort zur 1. Auflage Das Ziel dieses Werkes ist es, den in Klinik und Praxis tätigen Kinderärzten sowie den Ärzten, die außer Erwachsenen auch Kinder behandeln, ein Berater in allen therapeutischen Fragen zu sein. Diagnostische Voraussetzungen und Fragen der Pathogenese sind in der Regel nur soweit dargestellt, wie es die sichere Einordnung der Erkrankung und das Verständnis für die vorgeschlagenen Therapiemaßnahmen erfordern. Die bewährten Behandlungsmethoden sind mit konkreten Hinweisen so ausführlich dargestellt, dass die praktische Durchführung klar erkennbar wird. Auch sehr seltene Krankheiten und Leiden wurden berücksichtigt, wenn therapeutische Möglichkeiten bestehen. Nicht ausgeführt wurden seltene Missbildungssyndrome, bei denen nur symptomatische Maßnahmen und Korrektureingriffe möglich sind. Randgebiete der Pädiatrie, in denen der Kinderarzt nicht selbst tätig ist, wie z. B. Augenheilkunde, Hals-Nasen-OhrenHeilkunde oder Dermatologie des Kindesalters, wurden soweit miteinbezogen, dass die Grundzüge der Therapie erkennbar werden. Die große Fülle des Stoffes machte die Mitwirkung zahlreicher Autoren notwendig, damit alle Teilgebiete mit der erforderlichen Kompetenz bearbeitet werden konnten. Eine übersichtliche Gliederung und eine möglichst einheitliche Darstellungsweise sollten dem Leser ein rasches Auffinden des Gesuchten ermöglichen. Überschneidungen und widersprüchliche Auffassungen wurden nach Möglichkeit vermieden. Die weiterführende Literatur ist unter Bevorzugung zusammenfassender Werke am Ende jedes Teilkapitels aufgeführt. Zahlreiche Anregungen verdankt das Buch den großen Werken der pädiatrischen Therapie wie z. B. Gellis und Kagan »Current Pediatric Therapy« 1 und Shirkey »Pediatric Therapy« 2. Die empfohlenen Arzneimittel sind mit ihren Indikationen, Dosen und Nebenwirkungen im Text aufgeführt und können nach Freiname und Warenzeichen im alphabetischen Arzneimittelregister leicht aufgefunden werden. Wir hoffen, dass sich das Werk als Helfer des Arztes in der täglichen Arbeit bewährt. Gustav-Adolf von Harnack Düsseldorf, im November 1975
1 2
5. Aufl. Philadelphia – London – Toronto, W. B. Saunders 1971. 4. Aufl. St. Louis, C. V. Mosby Co. 1972.
VII
Sektionsverzeichnis I
Neugeborenenerkrankungen
II
Abweichungen von Körpergröße und Körperform – 81
III
Stoffwechselstörungen
IV
Erkrankungen der endokrinen Drüsen
V
Infektionskrankheiten
VI
Rheumatische Erkrankungen
VII
Allergien, Immunmangel- und Autoaggressionskrankheiten – 503
VIII
Blut und blutbildende Organe
IX
Lymphatisches und retikuloendotheliales Gewebe – 675
X
Solide Tumoren
XI
Erkrankungen des Herzens und der Gefäße – 763
XII
Atmungsorgane
XIII
Verdauungstrakt
XIV
Leber und Pankreas
–1
– 113
– 295
– 719
– 875 – 1039 – 1165
– 467
– 559
– 237
XV
Urogenitalsystem
XVI
Knochen und Gelenke
– 1207 – 1337
XVII Erkrankungen der peripheren Nerven und der Muskulatur – 1369 XVIII Hauterkrankungen
– 1415
XIX
Hals-, Nasen- und Ohrenerkrankungen
XX
Augenkrankheiten
XXI
Nervensystem
– 1585
– 1641
XXII Psychische Störungen und Erkrankungen – 1785 XXIII Erkrankungen durch äußere Einwirkungen – 1883 XXIV Besondere Therapiemaßnahmen
– 1931
– 1525
IX
Inhaltsverzeichnis 13 Störungen des Aminosäurenstoffwechsels . .
I
Neugeborenenerkrankungen
14 Diabetes mellitus 1 Reanimation des Neugeborenen
119
E. Mayatepek
. . . . . . .
3
2 Neonatales Atemnotsyndrom . . . . . . . . .
15
. . . . . . . . . . . . . . .
144
15 Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen . . . . . . . . . . . .
160
R. Holl
C. P. Speer
C. P. Speer
A. C. Muntau 3 Hyperbilirubinämie und Blutgruppenunverträglichkeit
. . . . . . . .
21
A.W. Flemmer
16 Störungen des Lipidund Lipoproteinstoffwechsels . . . . . . . . .
183
B. Koletzko 4 Prä- und perinatale Infektionen . . . . . . . .
30
M. Weiss, A.W. Flemmer, B. H. Belohradsky 5 Vorgeburtliche Schädigungen
. . . . . . . .
17 Störungen des Kalziumund Phosphatstoffwechsels . . . . . . . . . . 41
197
O. Hiort
A. Schulze 18 Mitochondriopathien 6 Frühgeborene und hypotrophe Neugeborene . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . .
211
W. Sperl, P. Freisinger 55
A. Schulze
19 Störungen des Bilirubinstoffwechsels
. . . .
217
20 Morbus Wilson . . . . . . . . . . . . . . . . .
221
T. Lang 7 Geburtstraumatische Schädigungen . . . . .
70
A. Schulze
T. Lang
II
Abweichungen von Körpergröße und Körperform
8 Kleinwuchs . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
21 Vitaminmangel und Hypervitaminosen
. . .
225
B. Koletzko, S. Koletzko
83
IV
Erkrankungen der endokrinen Drüsen
H. Schmidt 9 Großwuchs . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
87
22 Hypophysenerkrankungen
. . . . . . . . . .
239
91
23 Schilddrüsenerkrankungen . . . . . . . . . .
246
H. Schmidt 10 Untergewicht . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B. Koletzko 11 Adipositas
. . . . . . . . . . . . . . . . . . .
105
B. Koletzko, K. Dokoupil
III
V. Wahn, K. Paul
H.-G. Dörr 24 Nebenschilddrüsenerkrankungen
. . . . . .
257
25 Erkrankungen der Nebennierenrinde . . . . .
265
O. Hiort
H.-P. Schwarz
Stoffwechselstörungen
12 Angeborene Defektproteinämien . . . . . . .
M. B. Ranke
115
26 Erkrankungen des Nebennierenmarks und des Grenzstrangs . . . . . . . . . . . . .
D. Dilloo, U.Göbel
275
X
Inhaltsverzeichnis
27 Erkrankungen der Keimdrüsen
. . . . . . . .
283
H.-P. Schwarz
40 Fibromyalgie und Schmerzverstärkungssyndrome . . . . . . . . . . . .
500
G. Horneff, V. Wahn
V
Infektionskrankheiten VII
28 Schutzimpfungen
. . . . . . . . . . . . . . .
Allergien, Immunmangel- und Autoaggressionskrankheiten
297
U. Heininger 41 Allergische Erkrankungen . . . . . . . . . . . 29 Virale Infektionskrankheiten, Mykoplasmen-, Chlamydien- und Rickettsien-Infektionen . .
505
M. Kabesch, B. Niggemann, D. Reinhardt 330
J. Forster, U. Wintergerst
42 Immundefekte . . . . . . . . . . . . . . . . .
527
V. Wahn 30 Bakterielle Infektionskrankheiten . . . . . . .
364
R. Roos, B. H. Belohradsky
43 Autoimmunerkrankungen . . . . . . . . . . .
542
G. Horneff, V. Wahn 31 Tuberkulose
. . . . . . . . . . . . . . . . . .
421
32 Protozoen- und Helminthen-Infektionen . . .
432
W. H. Haas
VIII
Blut und blutbildende Organe
R. Bialek 44 Erkrankungen der Erythrozyten . . . . . . . . 33 Systemische Pilzinfektionen . . . . . . . . . .
453
561
S. W. Eber
M. Weiss, U. Wintergerst, B. H. Belohradsky 45 Erkrankungen der Leukozyten 34 Erkrankungen durch nichttuberkulöse Mykobakterien . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . .
596
S. Burdach, H. Jürgens, H. Hanenberg 462
W. H. Haas
46 Leukämien . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
608
H. Jürgens, S. Burdach, U. Göbel
VI
Rheumatische Erkrankungen
47 Thrombozytäre Erkrankungen
. . . . . . . .
621
U. Göbel, H. Hanenberg, H.-J. Laws 35 Juvenile idiopathische Arthritis . . . . . . . .
469
G. Horneff, V. Wahn 36 HLA-B27-assoziierte Arthritiden – Spondylarthropathien . . . . . . . . . . . . .
48 v.-Willebrand-Syndrom
. . . . . . . . . . . .
642
49 Plasmatische Hämostasestörungen . . . . . .
648
U. Göbel
482
U. Göbel
G. Horneff, V. Wahn 50 Panzytopenien . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Rheumatisches Fieber und Poststreptokokken-reaktive Arthritis . . . . .
486
G. Horneff, V. Wahn
51 Thrombosen,Thrombophilie und Vasopathie
U. Göbel 38 Lyme-Arthritis
. . . . . . . . . . . . . . . . .
491
G. Horneff, V. Wahn 39 Erkrankungen mit rezidivierenden Fieberschüben . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. Horneff, V. Wahn
661
M. Führer, C. Bender-Götze
494
667
XI
Inhaltsverzeichnis
IX
Lymphatisches und retikuloendotheliales Gewebe
52 Morbus Hodgkin . . . . . . . . . . . . . . . .
XI
677
H. Hanenberg, U. Göbel
Erkrankungen des Herzens und der Gefäße
65 Angeborene Herz- und Gefäßerkrankungen
765
H. Netz, R. Kozlik-Feldmann
53 Non-Hodgkin-Lymphome . . . . . . . . . . .
686
U. Göbel, H. Jürgens
66 Kardiomyopathien . . . . . . . . . . . . . . .
806
R. Kozlik-Feldmann, H. Netz
54 Histiozytosesyndrome . . . . . . . . . . . . .
692
R. Wessalowski, G. Janssen, U. Göbel 55 Sarkoidose . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
67 Entzündliche Herzerkrankungen
. . . . . . .
812
. . . . . . . . . . .
821
. . . . . . . . . . . . . . . .
852
70 Sonstige Herz- und Gefäßerkrankungen . . .
868
R. Kozlik-Feldmann, H. Netz 701
D. Reinhardt
68 Herzrhythmusstörungen
H. Meyer, H. H. Kramer
56 Isolierte Milzerkrankungen
. . . . . . . . . .
706
U. Göbel, D. T. Schneider
69 Herzinsuffizienz
H. H. Kramer
57 Fehlbildungen und entzündliche Erkrankungen des Lymphsystems . . . . . . . . . . . . . . . 712
H. Netz, R. Kozlik-Feldmann
T. Niehues, U. Göbel 58 Erkrankungen des Thymus
. . . . . . . . . .
716
XII
Atmungsorgane
U. Göbel, T. Niehues
X
71 Infekte der oberen Luftwege Allgemeine Grundlagen
Solide Tumoren
. . . . . . . . .
877
. . . . . . . . .
884
73 Erkrankungen von Trachea und Bronchien . .
896
M. Griese, D. Reinhardt 59 Tumoren des Urogenitalsystems
. . . . . . .
721
R. Wessalowski, U. Göbel
72 Erkrankungen des Kehlkopfs
M. Griese, D. Reinhardt
60 Teratome und andere Keimzelltumoren . . . . . . . . . . . . . . . .
733
M. Griese, D. Reinhardt
U. Göbel 74 Asthma bronchiale . . . . . . . . . . . . . . . 61 Rhabdomyosarkome und andere Weichteilsarkome . . . . . . . . . . . . . . .
739
R. Wessalowski, U. Göbel 62 Knochentumoren
916
D. Reinhardt, M. Griese, M. Kabesch, D. Berdel 75 Chronische Lungenerkrankung nach Frühgeburt – bronchopulmonale Dysplasie . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .
749
. . . . . . . . . . . . . . . . .
755
938
A. Flemmer
H. Jürgens 76 Pneumonien . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 Lebertumoren
947
M. Götz
H. Jürgens 77 Sonstige Lungenerkrankungen . . . . . . . . 64 Maligne Schilddrüsentumoren
. . . . . . . .
758
970
M. Götz
M. Biermann, C. Franzius, H. Jürgens, O. Schober 78 Erkrankungen von Pleura und Mediastinum
M. Götz
986
XII
Inhaltsverzeichnis
79 Zystische Fibrose . . . . . . . . . . . . . . . .
998
M. Griese, K. Paul, M. H. Schöni 80 Schlafbezogene Atemstörungen
92 Tubuläre Störungen
. . . . . . . . . . . . . 1224
G. Klaus, M. Konrad, H. Seyberth, J. H. H. Ehrich . . . . . . . 1030
C. Thilmany, M. Griese
93 Renale Hypertension und Nierengefäßerkrankungen
. . . . . . . . . 1243
J. Dötsch, W. Rascher
XIII
Verdauungstrakt 94 Niereninsuffizienz
. . . . . . . . . . . . . . 1252
J. Dötsch 81 Erkrankungen des Mundbereiches . . . . . . 1041
R. Grantzow
95 Harnwegsinfektionen
. . . . . . . . . . . . 1265
R. Beetz 82 Erkrankungen des Ösophagus
. . . . . . . . 1055
S. Koletzko
96 Fehlbildungen des Urogenitalsystems
. . . 1280
W. Rascher 83 Erkrankungen des Magens und Duodenums
1073
S. Koletzko
97 Enuresis und Harninkontinenz . . . . . . . . 1289
W. Rascher 84 Erkrankungen des Dünn- und Dickdarms . . . 1090
S. Koletzko
98 Harnsteine
. . . . . . . . . . . . . . . . . . 1299
W. Rascher 85 Funktionelle Störungen des Gastrointestinaltrakts . . . . . . . . . . . . . 1143
S. Koletzko
99 Fehlbildungen und Erkrankungen des äußeren Genitale . . . . . . . . . . . . . 1303
K.-L. Waag 86 Hernien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1154
K.-L. Waag
100 Pädiatrisch-gynäkologische Störungen . . . 1324
H.-G. Dörr, M. Heinz
XIV
Leber und Pankreas XVI
Knochen und Gelenke
87 Erkrankungen der Leber . . . . . . . . . . . . 1167
S. Wirth
101 Angeborene Fehlbildungen und Systemerkrankungen des Skeletts
88 Anomalien und Erkrankungen der Gallenblase und Gallenwege . . . . . . . . . . . . . . . . 1182
T. Lang
. . . . . 1339
F. U. Niethard 102 Entzündliche Knochen- und Gelenkerkrankungen . . . . . . . . . . . . . 1345
89 Portale Hypertension
. . . . . . . . . . . . . 1189
R. Repp
T. Lang 103 Erworbene Wachstumsstörungen . . . . . . 1353 90 Erkrankungen des exokrinen Pankreas . . . . 1194
F. U. Niethard
S. Koletzko
XVII XV
Urogenitalsystem
91 Glomeruläre Erkrankungen . . . . . . . . . . 1209
J. H. H. Ehrich
Erkrankungen der peripheren Nerven und der Muskulatur
104 Angeborene und perinatal erworbene Defekte der peripheren Nerven und der Muskulatur 1371
R. Korinthenberg
XIII
Inhaltsverzeichnis
105 Erworbene Erkrankungen der peripheren Nerven und der Muskulatur . . . . . . . . . 1375
119 Pigmentstörungen . . . . . . . . . . . . . . 1481
P. Höger
R. Korinthenberg 120 Erkrankungen der Hautanhangsgebilde 106 Hereditäre funktionelle und metabolische Erkrankungen der peripheren Nerven und der Muskulatur . . . . . . . . . . . . . . . . 1387
R. Korinthenberg
. . 1487
P. Höger 121 Erythematosquamöse Erkrankungen . . . . 1494
P. Höger
107 Hereditäre progrediente und nichtprogrediente Erkrankungen der peripheren Nerven und der Muskulatur . . . . . . . . . 1394
122 Papulöse Erkrankungen, Mastozytosen, Histiozytosen . . . . . . . . . . . . . . . . . 1498
P. Höger
R. Korinthenberg 123 Erkrankungen des Bindegewebes . . . . . . 1502 108 Rehabilitative und palliative Therapie bei neuromuskulären Erkrankungen . . . . 1407
R. Korinthenberg
P. Höger 124 Granulomatöse Hauterkrankungen . . . . . 1506
P. Höger
XVIII Hauterkrankungen
125 Bullöse Erkrankungen
. . . . . . . . . . . . 1509
P. Höger 109 Grundlagen der äußerlichen Dermatotherapie . . . . . . . . . . . . . . . 1417
P. Höger 110 Nävi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1421
P. Höger 111 Hauterkrankungen des Neugeborenen und des Säuglings . . . . . . . . . . . . . . 1432
126 Ichthyosen und Keratosen . . . . . . . . . . 1514
P. Höger 127 Photodermatosen
. . . . . . . . . . . . . . 1519
P. Höger
XIX
Hals-, Nasen- und Ohrenerkrankungen
P. Höger 112 Ekzeme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1437
P. Höger
128 Erkrankungen von Nase und Nasennebenhöhlen . . . . . . . . . . . . . 1527
H. Riechelmann
113 Arzneimittel- und infektallergische Reaktionen der Haut . . . . . . . . . . . . . 1446
P. Höger
129 Erkrankungen des Rachens, der Halsweichteile und der Speicheldrüsen . . . . . . . . . . . 1545
H. Riechelmann
114 Virusinfektionen der Haut . . . . . . . . . . 1451
P. Höger
130 Erkrankungen der Ohren . . . . . . . . . . . 1559
H. Riechelmann
115 Bakterielle Infektionen der Haut . . . . . . . 1457
P. Höger
XX
116 Dermatomykosen
Augenkrankheiten
. . . . . . . . . . . . . . 1463
P. Höger
131 Konnatale Störungen
. . . . . . . . . . . . 1587
K.-P. Boergen, G. Rudolph, S. R. Thurau 117 Epizoonosen
. . . . . . . . . . . . . . . . . 1468
P. Höger
132 Erkrankungen im Neugeborenenalter
K.-P. Boergen, G. Rudolph, S. R. Thurau 118 Zysten, Knoten und Tumoren
P. Höger
. . . . . . . . 1473
. . . 1596
XIV
Inhaltsverzeichnis
133 Erkrankungen im Säuglingsalter
. . . . . . 1602
K.-P. Boergen, G. Rudolph, S. R. Thurau
XXII
Psychische Störungen und Erkrankungen
134 Erkrankungen im Kleinkindund Vorschulalter . . . . . . . . . . . . . . . 1616
K.-P. Boergen, G. Rudolph, S. R. Thurau 135 Erkrankungen im Schulalter . . . . . . . . . 1633
148 Therapieprinzipien bei psychischen Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1787
H. Remschmidt
K.-P. Boergen, G. Rudolph, S. R. Thurau 149 Intelligenzminderungen und Demenzzustände . . . . . . . . . . . . . . . 1809
XXI
Nervensystem
H. Remschmidt 150 Teilleistungsstörungen . . . . . . . . . . . . 1813
136 Anlagestörungen, Kraniosynostosen und neurokutane Erkrankungen . . . . . . 1643
F. Heinen, I. Borggräfe
H. Remschmidt 151 Psychische Störungen im Zusammenhang mit Hirnschädigungen . . . . . . . . . . . . 1819
137 Neurometabolische und heredodegenerative Erkrankungen . . . . . . . . . 1660
J. Gärtner
H. Remschmidt 152 Autistische Syndrome
. . . . . . . . . . . . 1827
H. Remschmidt 138 Perinatale Schädigungen des Nervensystems und so genannte Zerebralparesen . . . . . . 1668
G. Niemann, I. Krägeloh-Mann 139 Neugeborenenanfälle
. . . . . . . . . . . . 1683
F. Heinen, I. Borggräfe 140 Epileptische Anfälle
. . . . . . . . . . . . . 1693
153 Psychosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1831
H. Remschmidt 154 Reaktive alterstypische und neurotische Störungen mit vorwiegend körperlicher Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . 1839
H. Remschmidt
H. Holthausen 141 Nichtepileptische Anfälle im Kindesalter . . 1719
H. Holthausen
155 Reaktive alterstypische und neurotische Störungen mit vorwiegend psychischer Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . 1852
H. Remschmidt 142 Schädel-Hirn-Trauma . . . . . . . . . . . . . 1723
F. Heinen, I. Borggräfe
156 Psychosomatische Erkrankungen . . . . . . 1861
H. Remschmidt 143 Infektionen des Nervensystems und multiple Sklerose . . . . . . . . . . . . . . . 1732
F. Heinen, I. Borggräfe, R. Berner
157 Suizidhandlungen bei Kindern und Jugendlichen . . . . . . . . . . . . . . . . . 1870
H. Remschmidt 144 Vaskuläre Erkrankungen des Nervensystems 1748
F. Heinen, I. Borggräfe
158 Misshandlungssyndrome
. . . . . . . . . . 1874
H. Remschmidt 145 Hirntumoren
. . . . . . . . . . . . . . . . . 1756
C. M. Kramm, J. E. A. Wolff 146 Tumoren des Rückenmarks
159 Drogenabhängigkeit im Kindesund Jugendalter . . . . . . . . . . . . . . . 1878 . . . . . . . . . 1773
C. M. Kramm, J. E. A. Wolff 147 Kopfschmerzen . . . . . . . . . . . . . . . . 1776
F. Heinen
H. Remschmidt
XV
Inhaltsverzeichnis
168 Parenterale Ernährung . . . . . . . . . . . . 1976
XXIII Erkrankungen durch äußere Einwirkungen
B. Koletzko 169 Praktische medikamentöse Schmerztherapie 1988
B. Zernikow 160 Thermische Schäden und Elektrounfälle
. . 1885
T. Nicolai
170 Pädiatrische Transfusionsmedizin . . . . . . 2005
S. W. Eber 161 Vergiftungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 1896
K. E. von Mühlendahl
171 Blutstammzelltransplantation . . . . . . . . 2024
M. Führer, C. Bender-Götze 162 Arzneimittel und Stillen
. . . . . . . . . . . 1911
D. Reinhardt
172 Zytokine und Zytokinantagonisten . . . . . 2033
S. Burdach, H.-J. Laws 163 Ertrinken und Ersticken
. . . . . . . . . . . 1920
T. Nicolai
173 Behandlung mit Glukokortikoiden
. . . . . 2042
D. Reinhardt 164 Schlangenbisse und Insektenstiche . . . . . 1923
T. Zilker
174 Supportive Therapie in der pädiatrischen Onkologie . . . . . . . . . . . 2053
M. Führer, C. Bender-Götze
XXIV Besondere Therapiemaßnahmen 175 Palliativmedizin
. . . . . . . . . . . . . . . 2060
M. Führer, A. Duroux 165 Reanimation, Beatmung, prä- und postoperative Therapie . . . . . . . . . . . 1933
T. Nicolai
176 Neue Behandlungskonzepte durch Gentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 2068
J. Rosenecker 166 Schockbekämpfung
. . . . . . . . . . . . . 1952
T. Nicolai 167 Störungen des Wasser- und Elektrolytsowie des Säure- und Basen-Haushaltes
J. H. H. Ehrich, K. Reiter
Arzneimittelverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . 2081 Sachverzeichnis . . 1957
. . . . . . . . . . . . . . . . . . 2113
XVII
Autorenverzeichnis Beetz, R. ,Priv.-Doz. Dr.
Burdach, S., Prof. Dr.
Johannes Gutenberg-Universität, Klinikum, Kinderklinik und Kinderpoliklinik, Langenbeckstr. 1, 55131 Mainz
Klinikum Schwabing, StKM GmbH, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, TUM, Kölner Platz 1, 80804 München
Belohradsky, B. H., Prof. Dr.
Dilloo, D., Priv.-Doz. Dr.
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und Immunologie, Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf
Bender-Götze, C., Prof. Dr.
Dokoupil, K., Dr.
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München
Berdel, D., Prof. Dr.
Dörr, H.-G., Prof. Dr.
Marien-Hospital gGmbH Wesel, Abteilung für Kinderheilkunde, Pastor-Janssen-Str. 8–38, 46483 Wesel
Universitätsklinik mit Poliklinik für Kinder und Jugendliche, Pädiatrische Endokrinologie, Loschgestr. 15, 91054 Erlangen
Berner, R., Prof. Dr.
Dötsch, J., Priv.-Doz. Dr.
Universitätsklinikum Freiburg, Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Mathildenstr. 1, 79106 Freiburg
Universitätsklinik mit Poliklinik für Kinder und Jugendliche, Loschgestr. 15, 91054 Erlangen
Bialek, R., Priv.-Doz. Dr.
Eber, S.W., Prof. Dr.
Kath. Kinderkrankenhaus Wilhelmstift gGmbH, Kindermedizinisches Versorgungszentrum, Liliencronstr. 130, 22149 Hamburg
Praxis für Kinder- und Jugendmedizin, Neonatalogie mit Schwerpunkt (FMH) Pädiatrische Hämatologie/Onkologie, Waldfriedhofstr. 73, 81377 München
Biermann, M., Prof. Dr.
University of Bergen, Haukeland University Hospital, Department of Surgical Sciences, Section of Radiology, 5021 Bergen, Norway Boergen, K.-P., Prof. Dr.
Klinikum der Universität München, Augenklinik – Innenstadt, Mathildenstr. 8, 80336 München Borggräfe, I., Dr.
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Zentrum Pädiatrische Neurologie und Entwicklungsneurologie, Lindwurmstr. 4, 80337 München
Ehrich, J. H. H., Prof. Dr.
Medizinische Hochschule Hannover, Zentrum für Kinderheilkunde und Humangenetik, Abteilung Kinderheilkunde II, Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover Flemmer, A.W., Dr.
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München Forster, J., Prof. Dr.
St. Josefskrankenhaus, Kinderabteilung St. Hedwig, Sautierstr. 1, 79104 Freiburg
XVIII
Autorenverzeichnis
Franzius, C, Priv.-Doz. Dr.
Heinen, F., Prof. Dr.
Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Albert-Schweitzer-Str. 33, 48149 Münster
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Zentrum Pädiatrische Neurologie und Entwicklungsneurologie, Lindwurmstr. 4, 80337 München
Freisinger, P., Priv.-Doz. Dr.
Klinikum Schwabing, StKM GmbH, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, TUM, Kölner Platz 1, 80804 München Führer, M., Dr.
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München
Heininger, U., Prof. Dr.
Universitäts-Kinderspital Beider Basel (UKBB), Römergasse 8, 4005 Basel, Schweiz Heinz, M., Dr.
Frauenklinik im Oskar-Ziethen-Krankenhaus, Fanningerstr. 32, 10365 Berlin
Gärtner, J., Prof. Dr.
Hiort, O., Prof. Dr.
Georg-August-Universität Göttingen, Pädiatrie II mit Schwerpunkt Neuropädiatrie, Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck
Göbel, U., Prof. Dr.
Höger, P., Prof. Dr.
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und Immunologie, Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf
Kath. Kinderkrankenhaus Wilhelmstift gGmbH, Liliencronstr. 130, 22149 Hamburg
Götz, M., Prof. Dr.
Wilheminenspital der Stadt Wien, Abt. für Kinder- und Jugendheilkunde mit Lungen- und Infektionskrankheiten, Montleartstr. 37, 1171 Wien, Österreich Grantzow, R., Prof. Dr.
Klinikum der Universität München, Kinderchirurgische Klinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München
Holl, R., Prof. Dr.
Universität Ulm, Abteilung Epidemiologie, Albert-Einstein-Allee 47, 89081 Ulm Holthausen, H., Dr.
Behandlungszentrum Vogtareuth, Klinik für Neuropädiatrie und Neurologische Rehabilitation, Epilepsiezentrum für Kinder und Jugendliche, Schön Kliniken, Krankenhausstr. 20, 83569 Vogtareuth Horneff, G., Prof. Dr.
Asklepios Klinik, Zentrum für Allgemeine Pädiatrie und Neonatalogie, Arnold-Janssen-Str. 29, 53757 Sankt Augustin
Griese, M., Prof. Dr.
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München
Janssen, G., Dr.
Haas,W. H., Priv.-Doz. Dr.
Jürgens, H., Prof. Dr.
Robert-Koch-Institut, Abteilung für Infektionsepidemiologie, Seestr. 10, 13353 Berlin
Universitätsklinikum Münster, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Albert-Schweitzer-Str. 33, 48149 Münster
Hanenberg, H., Priv.-Doz. Dr.
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und Immunologie, Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und Immunologie, Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf
XIX
Autorenverzeichnis
Kabesch, M., Dr.
Lang,T., Prof. Dr.
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München
Klinikum Starnberg, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Oßwaldstr. 1, 82319 Starnberg
Klaus, G., Prof. Dr.
Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Kindernephrologie – Kinderklinik, Baldingerstr., 35043 Marburg Koletzko, B., Prof. Dr.
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München
Laws, H.-J., Dr.
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und Immunologie, Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf Mayatepek, E., Prof. Dr.
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf Meyer, H., Prof. Dr.
Elverdingsen 10, 32549 Bad Oeynhausen
Koletzko, S., Prof. Dr.
Mühlendahl, K. E. von, Prof. Dr.
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München
Kinderhospital, Iburger Str. 187, 49082 Osnabrück
Konrad, M., Priv.-Doz. Dr.
Universitätskinderklinik, Inselspital, Freiburgerstr. 23, 3010 Bern, Schweiz
Muntau, A. C., Prof. Dr.
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München Netz, H., Prof. Dr.
Universitätsklinikum Freiburg, Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Klinik II: Neuropädiatrie und Muskelerkrankungen, Mathildenstr. 1, 79106 Freiburg
Ludwig-Maximilians-Universität München, Klinikum der Universität München, Großhadern, Abteilung Kinderkardiologie des Dr. von Haunerschen Kinderspitals, Marchioninistr. 15, 81337 München
Kozlik-Feldmann, R., Dr.
Nicolai,T., Prof. Dr.
Ludwig-Maximilians-Universität München, Klinikum der Universität München, Großhadern, Abteilung Kinderkardiologie des Dr. von Haunerschen Kinderspitals, Marchioninistr. 15, 81337 München
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München
Korinthenberg, R., Prof. Dr.
Niehues,T., Priv.-Doz. Dr. Krägeloh-Mann, I., Prof. Dr.
Universitätsklinikum Tübingen, Kinderklinik – Abteilung III, Hoppe-Seyler-Str. 1, 72076 Tübingen
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und Immunologie, Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf Niemann, G., Priv.-Doz. Dr.
Klinikum der Christian-Albrechts-Universität, Klinik für Kinderkardiologie, Schwanenweg 20, 24105 Kiel
Kinderklinik Schömberg gGmbH, Neurologisches Fachkrankenhaus für Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene, Römerweg 7, 75328 Schömberg
Kramm, C. M., Priv.-Doz. Dr.
Niethard, F. U., Prof. Dr.
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Ernst-Grube-Str. 40, 06120 Halle/Saale
Universitätsklinikum der RWTH Aachen, Orthopädische Klinik, Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen
Kramer, H. H., Prof. Dr.
XX
Autorenverzeichnis
Niggemann, B., Prof. Dr.
Rosenecker, J., Priv.-Doz. Dr.
Humboldt-Universität, Klinik für Pädiatrie m. S. Pneumologie und Immunologie, Kinderklinik Charité, Campus Virchow-Klinikum, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München Rudolph, G., Dr.
Pneumologie und Allergologie,Pädiatrische Pneumologie, Schöneberger Ufer 69, 10785 Berlin
Ludwig-Maximilians-Universität, Augenklinik – Innenstadt, Mathildenstr. 8, 80336 München
Ranke, M. B., Prof. Dr.
Schmidt, H., Priv.-Doz. Dr.
Universitäts-Kinderklinik, Rümlinstr. 23, 72070 Tübingen
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München
Paul, K., Prof. Dr.
Rascher,W., Prof. Dr. Dr.
Universitätsklinikum Erlangen, Kinder- und Jugendklinik, Loschgestr. 15, 91054 Erlangen Reinhardt, D., Prof. Dr.
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München
Schneider, D.T., Priv.-Doz. Dr.
Klinikum Dortmund gGmbH, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Beurhausstr. 40, 44137 Dortmund Schober, O., Prof. Dr. Dr.
Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Albert-Schweitzer-Str. 33, 48149 Münster
Reiter, K., Dr.
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München
Schöni, M. H., Prof.
Universitätskinderklinik, Inselspital Bern, Freiburgstr. 23, 3010 Bern, Schweiz Schulze, A., Prof. Dr.
Remschmidt, H., Prof. Dr. Dr.
Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie, Hans-Sachs-Str. 4–8, 35039 Marburg
Klinikum der Universität München, Großhadern, Kinderklinik und Kinderpoliklinik – Neonatologie, Marchioninistr. 15, 81377 München Schwarz, H.-P., Prof. Dr.
Repp, R., Prof. Dr.
Klinikum Fulda, Kinderklinik, Paracelliallee 4, 36043 Fulda
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München
Riechelmann, H., Prof. Dr.
Universitätsklinikum Ulm, Universitätsklinik und Ambulanz für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Frauensteige 12, 89075 Ulm
Seyberth, H., Prof. Dr.
Lazarettgarten 23, 76829 Landau Speer, C. P., Prof. Dr.
Roos, R., Prof. Dr.
Städtisches Klinikum Harlaching, Klinikum München GmbH, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Sanatoriumsplatz 2, 81545 München
Universitätsklinikum Würzburg, Kinderklinik und Poliklinik, Josef-Schneider-Str. 2, 97080 Würzburg
XXI
Autorenverzeichnis
Sperl,W., Prof. Dr.
Weiss, M., Prof. Dr.
Paracelsus Medizinische Privatuniversität, Landeskliniken Salzburg, Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Müllner Hauptstr. 46, 5020 Salzburg, Österreich
Kinderkrankenhaus der Stadt Köln, Pädiatrische Klinik, Amsterdamer Str. 59, 51058 Köln
Thilmany, C., Dr.
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München
Wintergerst, U., Priv.-Doz. Dr.
Klinikum der Universität München, Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4, 80337 München Wirth, S., Prof. Dr.
Thurau, S. R., Priv.-Doz. Dr.
Klinikum der Universität München, Augenklinik – Innenstadt, Mathildenstr. 8, 80336 München Waag, K.-L., Prof. Dr.
Klinikum Mannheim gGmbH, Kinderchirurgische Klinik, Theodor-Kutzer-Ufer 1–3, 68167 Mannheim
Klinikum Wuppertal GmbH, Kinder- und Jugendmedizin, Heusnerstr. 40, 42283 Wuppertal Wolff, J. E. A., Prof. Dr.
University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center, Division of Pediatrics, Section of Neuro-Oncology, 1515 Holcombe Blvd, Unit 87, Houston, TX 77030, USA Zernikow, B., Priv.-Doz. Dr.
Charité Campus Virchow, Klinik m.S. Pädiatrische Pneumologie und Immunologie, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin
Vodafone Stiftungsinstitut für Kinderschmerztherapie und Pädiatrische Palliativmedizin, Universität Witten/Herdecke, Vestische Kinder- und Jugendklinik, Dr.-Friedrich-Steiner-Str. 5, 45711 Datteln
Wessalowski, R., Priv.-Doz. Dr.
Zilker,T., Prof. Dr.
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und -Immunologie, Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf
II. Medizinische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar der TU München, Toxikologische Abteilung, Ismaninger Str. 22, 81664 München
Wahn,V., Prof. Dr.
I Neugeborenenerkrankungen
1
1
Reanimation des Neugeborenen C.P.Speer
1.1
Grundlagen
1.1.1
Postnatale Adaptation
–4
1.1.2
Postnatale Beurteilung
–6
1.2
Stufe 1: Basismaßnahmen
1.3
Stufe 2: Zusatzmaßnahmen bei insuffizienter Spontanatmung – 8
1.4
Stufe 3: Zusatzmaßnahmen bei insuffizienter Kreislauffunktion – 10
1.5
Besondere Reanimationssituationen
1.5.1
Mekoniumaspirationssyndrom
1.5.2
Zwerchfellhernie
1.5.3
Obstruktion der oberen Atemwege
1.5.4
Beendigung der Reanimation
Literatur
– 13
–4
–7
– 12
– 13
– 13
– 13
– 12
4
1
Kapitel 1 · Reanimation des Neugeborenen
>>
Die ersten Lebensminuten von Johann Wolfgang von Goethe sind für einen Kinderarzt und besonders den spezialisierten Neugeborenenintensivmediziner eine bemerkenswerte und äußerst lehrreiche Lektion einer alternativen Akutmedizin; die sozialmedizinischen Konsequenzen, die aus den Geburtsumständen abgeleitet wurden,kann man in unserer heutigen Nomenklatur als eine entscheidende Maßnahme zur Qualitätsverbesserung ansehen: Am 28.August 1749, Mittags mit dem Glockenschlage Zwölf,kam ich in Frankfurt am Main auf die Welt.Die Konstellation war glücklich,die Sonne stand im Zeichen der Jungfrau,und culminierte für den Tag.Jupiter und Saturn blickten sich freundlich an,Mercur nicht widerwärtig. Diese guten Aspekte,welche mir die Astrologen in der Folgezeit sehr hoch anzurechnen wußten, mögen wohl Ursache an meiner Erhaltung gewesen sein; denn durch die Ungeschicklichkeit der Hebamme kam ich für tot auf die Welt, und nur durch vielfältige Bemühungen, brachte man es dahin, daß ich das Licht der Welt erblickte.Dieser Umstand,welcher die meinigen in große Not versetzt hatte,gereichte jedoch meinen Mitbürgern zum Vorteil,indem mein Großvater, der Schultheiß Johann Wolfgang Textor,daher Anlaß nahm, daß ein Geburtshelfer angestellt,und der Hebammenunterricht eingeführt oder erneuert wurde; welches denn Manchem der Nachgeborenen mag zu Gute gekommen sein (Friedenthal, Goethe: Sein Leben und seine Zeit,1963). Eine andere Quelle beschreibt,dass Goethe »zum Entsetzen der Mutter ganz schwarz und ohne Lebenszeichen auf die Welt kam.Man rieb dem Neugeborenen die Herzgrube mit Wein ein.Der Wein tat seine Wirkung und die Großmutter,die hinter dem Bett stand,konnte der erschöpften Mutter freudig verkünden: ›Rätin, er lebt‹ « (Wiebke,Anekdoten von Goethe,1999). Kein Zweifel,Goethe kam als asphyktisches,lebloses Neugeborenes zur Welt und wurde durch die thermische Stimulation des sicherlich gekühlten Weines zum Atmen angeregt.
1.1
Grundlagen
»Atmungsübungen« werden wenige Tage vor der Geburt zum größten Teil eingestellt.
1.1.1
Postnatale Adaptation
! Die pulmonale Flüssigkeit, die von der fetalen Lunge
Die Geburt ist mit einer Reihe eingreifender Veränderungen für das Neugeborene verbunden. Der Übergang vom intrauterinen zum extrauterinen Leben erfordert innerhalb von Minuten eine Anpassung von Atmung, Kreislauf und Temperaturregulation. In utero befördert das rechte Herz ca. 90% des sauerstoffgesättigten Blutes über das offene Foramen ovale und den Ductus arteriosus in den linksseitigen Anteil des Kreislaufes; es besteht ein physiologischer Rechts-links-Shunt. Bedingt durch einen hohen intrapulmonalen Druck (Vasokonstriktion der Pulmonalarterien, Lungenflüssigkeit) fließt nur ca. 10% des zirkulierenden Blutvolumens durch die flüssigkeitsgefüllte Lunge. Bereits von der 11. Gestationswoche an lassen sich intrauterin Atembewegungen beobachten; gegen Ende der Schwangerschaft zeigen die Kinder mehr oder weniger regelmäßig 30–70 Atembewegungen/Minute; diese
sezerniert wird und das gesamte tracheobronchoalveoläre System ausfüllt, ist entscheidend für die normale fetale Lungenentwicklung; vermutlich entspricht der Flüssigkeitsgehalt dem Volumen der postpartalen funktionellen Residualkapazität (30–35 ml/ kg Körpergewicht [KG]).
Bei fehlender Lungenflüssigkeit (Anhydramnion, PotterSequenz, vorzeitiger Blasensprung >2 Wochen in einer kritischen Phase der Lungenentwicklung) entwickelt sich eine Lungenhypoplasie. Die intrapulmonale Flüssigkeit wird mit Beginn der normalen Wehen absorbiert, im Wesentlichen aber durch die Mechanik der ersten Atemzüge über interstitielle Lymph- und Blutgefäße abtransportiert. Die meisten Neugeborenen bauen vermutlich bei geschlossener Glottis in der Exspirationsphase des ersten Atemzuges einen hohen positiven intrathorakalen Druck auf. Einige Neu-
1.1 · Grundlagen
5
geborene entwickeln bereits vor dem ersten Atemzug einen hohen intrathorakalen Druck und pressen so die Lungenflüssigkeit in den Extraalveolärraum. Die Geburtsmechanik hat nur einen geringen Einfluss auf die Ausbildung des intrathorakalen Gasvolumens. Bei einer Sectio caesarea, die vor dem Einsetzen regelmäßiger Wehen durchgeführt wird, kann der Mechanismus der pulmonalen Flüssigkeitseliminiation beeinträchtigt sein; diese Tatsache erklärt, warum Neugeborene nach einem Kaiserschnitt eine höhere Inzidenz respiratorscher Atemstörungen aufweisen.
! Mit Beginn der Atmung steigt u. a. der arterielle Sauerstoffgehalt, der pulmonale Gefäßwiderstand sinkt. Als Folge der zunehmenden Lungendurchblutung nehmen Füllung und Druck im linken Vorhof und Ventrikel zu; es kommt zum Schluss des Foramen ovale. Die hämodynamischen Veränderungen und der erhöhte Sauerstoffpartialdruck lösen ebenfalls den funktionellen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli aus.
Der permanente Verschluss (Thrombosierung, Fibrosierung) kann sich über einige Wochen hinziehen. Mit intakter Lungenfunktion erfolgt die Sauerstoffversorgung des Organismus über das linke Herz und den großen Kreislauf. Die normale Atemfrequenz des Neugeborenen liegt bei durchschnittlich 40 Atemzügen/min (max. 60/min), die Herzfrequenz bei 120/min (max. 160/min).
! Unmittelbar nach der Geburt muss das (noch) in utero vor Wärmeverlusten geschützte Neugeborene zur Aufrechterhaltung der Körpertemperatur Wärme produzieren.
Dies gelingt durch eine sauerstoffabhängige Oxidation von Fettsäuren im sog. braunen Fettgewebe. Bedingt durch die große Körperoberfläche im Vergleich zum Gewicht sind alle Neugeborenen bei postpartalen Wärmeverlusten dem Risiko ausgesetzt, eine Hypothermie zu entwickeln. Einen bedeutenden Anteil an Wärmeverlusten hat die Verdunstungskälte, die auf der Hautoberfläche des mit Fruchtwasser bedeckten Kindes entsteht. Besonders aber Frühgeborene und hypotrophe Neugeborene sind hypothermiegefährdet. Als Folge der kältebedingten peripheren Vasokonstriktion nimmt die Sauerstoffversorgung der Gewebe ab; durch reaktive Wärmebildung steigt gleichzeitig der Energieumsatz. Diese Veränderungen induzieren eine Zunahme des anaeroben Metabolismus mit einer konsekutiven metabolischen Acidose, die zu einer pulmonalen Vasokonstriktion und somit zu einer schlechteren Sauerstoffaufnahme in der Lunge führt.Aus dieser pathogenetischen Sequenz entwickelt sich ein Circulus vitiosus
⊡ Abb. 1-1. Circulus vitiosus der Hypothermie in der Neugeborenenperiode
(⊡ Abb. 1-1), mit einer Reihe schwerwiegender Komplikationen: Hypoglykämie, verminderte Surfactantsynthese, Surfactantinaktivierung, Lungenblutung, Hypoxämie, erhöhte Sterblichkeit.
! Die postnatale Adaptation verläuft für die meisten Neugeborenen ohne Beeinträchtigung; bei ca. 10% der Kinder sind allerdings Reanimationsmaßnahmen erforderlich.
Wie einige Untersuchungen belegen, können ungefähr zwei Drittel dieser Patienten als Risikokollektiv bereits vor der Geburt identifiziert werden, bei einem Drittel der Neugeborenen tritt die Reanimationssituation völlig unerwartet auf. Diese Tatsache unterstreicht die Notwendigkeit,dass in geburtshilflichen Abteilungen mindestens ein neonatologisch erfahrener Kinderarzt zusammen mit einer intensivmedizinisch ausgebildeten Kinderkrankenschwester oder einer erfahrenen Hebamme zur Verfügung stehen muss, um die essentiellen Wiederbelebungsmaßnahmen kompetent und zu jeder Zeit durchführen zu können. Treten postnatale Anpassungsstörungen auf, so lassen sich diese in den ersten Lebensminuten häufig durch relativ einfache Maßnahmen beheben. So kann z. B. eine Ateminsuffizienz, die durch eine verzögerte Resorption der pulmonalen Flüssigkeit bedingt ist,durch die einfache Maßnahme einer suffizienten Maskenbeatmung behoben werden; dagegen kann zu langes Abwarten eine progrediente Verschlechterung des Neugeborenen induzieren (Hypoxie, respiratorisch-metabolische Acidose, persistie-
1
6
1
Kapitel 1 · Reanimation des Neugeborenen
rende fetale Zirkulation).Gerade dieser Umstand verleitet aber gelegentlich zur voreiligen Anwendung unnötiger Maßnahmen, die nicht selten zur iatrogenen Destabilisierung des Kindes führen können wie z. B. einer reflektorischen Bradykardie bei einem ausgedehnten Absaugmanöver.
ation. Bestehen die personellen und apparativen Möglichkeiten nicht, um ein Frühgeborenes oder Risikoneugeborenes optimal zu versorgen, so muss die Mutter – wenn immer medizinisch vertretbar – in ein Perinatalzentrum verlegt werden. Dieses medizinisch gut begründbare Postulat ist inzwischen durch die deutsche Rechtssprechung bestätigt worden.
! Bei den Maßnahmen der Neugeborenenreanimation handelt es sich also um differente Eingriffe, die nach sorgfältiger Einschätzung des kindlichen Zustandes weder zu spät noch zu voreilig durchgeführt werden dürfen.
Die Wiederbelebungsmaßnahmen und -techniken beim Neugeborenen basieren im Wesentlichen auf tradiertem Erfahrungsschatz und Extrapolation von Daten,die in anderen Bereichen der Medizin gewonnen wurden; eine wissenschaftlich fundierte Evaluation unterschiedlicher Reanimationstechniken existiert nur in Ansätzen. Die im Folgenden aufgeführten Maßnahmen sollen daher als praktischer Leitfaden der Reanimation Früh- und Neugeborener dienen. Die Leitlinien zur kardiopulmonalen Reanimation und kardiovaskulären Notfallversorgung der American Heart Association, der American Academy of Pediatrics und des European Resuscitation Council 2000 wurden diesen Empfehlungen zugrunde gelegt. Eine erfolgreiche Reanimation setzt nicht nur neonatologische Erfahrungen und die Präsenz eines geschulten Teams voraus, sondern erfordert auch eine optimale Information über maternale und fetale Risiken sowie eine gezielte Vorbereitung auf die spezielle Reanimationssitu-
Postnatale Beurteilung
1.1.2
! Für die postnatale Beurteilung des Zustandes reifer Neugeborener im Alter von 1, 5 und 10 Minuten hat sich der Apgar-Score bewährt. Für Frühgeborene ist dieser Score weniger geeignet, da der Muskeltonus und die Reflexerregbarkeit vom Gestationsalter abhängen (⊡ Tabelle 1-1).
Bei der Erstversorgung eines deprimierten reifen Neugeborenen birgt eine allzu schematische Anwendung der einzelnen Apgar-Kriterien allerdings die Gefahr, dass die Wiederbelebungsmaßnahmen nur verzögert einsetzen. Obwohl die Bestimmung des Säure-Basen-Status als fester Bestandteil und wesentliche Ergänzung für die kindliche Zustandsbeurteilung anzusehen ist, ist diese nur mit einer zeitlichen Latenz verfügbare Diagnostik für die initialen therapeutischen Entscheidungen in der Regel nicht relevant.Dagegen geben bereits drei klinische Kriterien – nämlich Hautfarbe, Atmung und Herzfrequenz – ausreichende Informationen, um das akute Vorgehen zu planen (⊡ Abb. 1-2). Die Maßnahmen der Neugeborenen-
⊡ Tabelle 1-1. Apgar-Schema zur Beurteilung von Neugeborenen
Apgarzahl Symptom Hautfarbe Atmung Herzaktion Muskeltonus Reflexe beim Absaugen Bestimmung nach 1, 5, 10 min
⊡ Abb. 1-2. 3-StufenKonzept der Neugeborenenreanimation
0
1
2
Blau oder weiß Keine Keine Schlaff Keine
Akrozyanose Langsam,unregelmäßig <100 Träge Flexion Grimassieren
Rosig Gut >100 Aktive Bewegung Schreien
7
1.2 · Stufe 1: Basismaßnahmen
reanimation sollen im Folgenden in drei Stufen dargestellt werden: 1. Basismaßnahmen, 2. Zusatzmaßnahmen bei insuffizienter Atmung, 3. Zusatzmaßnahmen bei anhaltend insuffizienter Kreislauffunktion. Die erforderliche Ausrüstung für die Erstversorgung Neugeborener ist in der folgenden Übersicht zusammengefasst.
Stufe 1: Basismaßnahmen
1.2
‥Therapieprinzip Zu den einfachen Basismaßnahmen der Neugeborenenreanimation gehören Abtrocknen, Stimulation, Absaugen und ggf. eine sog. »Sauerstoffvorlage«. Während dieser Maßnahmen ist eine schnelle Beurteilung zum Ausschluss von schweren Fehlbildungen erforderlich.
Abtrocknen und Stimulation Notwendige Ausrüstung für die Reanimation Neugeborener. (Mod. nach Obladen 2001)
Instrumentarium: –
Reanimationstisch mit Wärmestrahler und Lichtquelle – Angewärmte sterile trockene Tücher – Absauggerät (Sog max.200 mbar), Absaugkatheter Ch 6, 8, 10 – Sauerstoffquelle mit Flowmeter,Anfeuchter und Leitung – Pulsoximeter,evtl.EKG-Monitor – Beatmungsbeutel (Ambu,Laerdal u.a.) – Rundmasken (Laerdal), Größe 0 und 1 – 2 Laryngoskope mit geradem Spatel,Größe 0 und 1 – Nasotrachealtubus Größe 2,5/3,0/3,5 mit Adapter – Guedel-Tuben – Einmalsauger mit Sekretfänger,Ch 8 – Nabelgefäßkatheterbesteck – Verschiedenes: Stoppuhr,Stethoskop,Magensonden,Nabelklemmen,Abbocath (26 G), Pleurakatheter,Nahtmaterial,Pflaster,diverse Spritzen und Kanülen; Blutzuckerteststreifen, Blutgasanalysegerät,Hämatokritschleuder u.a. Medikamente und Injektionsmaterial: – Glukose 5%,10%; NaCl 0,9% – Adrenalin 1: 10.000 – Humanalbumin: 5% – Notfallkonserve 0 Rh negativ – Natriumbikarbonat 8,4% – Kalziumglukonat 10% – Narcanti neonatal – Konakion
Vorgehen Das Neugeborene wird sorgfältig abgetrocknet und in angewärmte, trockene Tücher gehüllt. Die Erstversorgung unter einem Heizstrahler und das Vermeiden von Zugluft im Raum schützen vor gefährlichen Wärmeverlusten.
Tipps für die Praxis Bei sehr kleinen Frühgeborenen und extrem hypotrophen Neugeborenen reichen die geschilderten Masnahmen auch bei sorgfältiger Durchführung in der Regel nicht aus, um eine ausreichende thermische Protektion zu erzielen. Hier ist ein zusätzlicher Wärmeschutz durch Folien oder Warmluftdecken erforderlich. Insbesondere hat sich der Einsatz von Plastikfolien bewährt. Diese sind wirksamer als die bisher oft verwandten Silberfolien, die bei bereits ausgekühlten Kindern eine radiative Wärmezufuhr sogar behindern können.
Durch taktile Stimulation der Haut mit einem warmen Tuch u. a. von Rücken und Fußsohlen wird die kindliche Atmung stimuliert. Die Mehrzahl der Neugeborenen beginnt innerhalb von 10 Sekunden nach der Geburt spontan zu atmen,allerdings ist damit zu rechnen,dass ca.10% der Neugeborenen nach 1 Lebensminute noch keine regelmäßige Atemtätigkeit aufweisen.
! Cave Bevor das Kind in warme Tücher eingewickelt wird, ist unbedingt der Sitz der Nabelklemme zu überprüfen. Über ein ungenügend abgeklemmtes Nabelgefäß können innerhalb kürzester Zeit lebensbedrohliche Blutverluste auftreten.
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Kapitel 1 · Reanimation des Neugeborenen
Absaugen
Vorgehen Bei entsprechender Indikation wie bei Verlegung der Atemwege durch Fruchtwasser, Blut oder Mekonium sollten zuerst der Oropharynx und dann die Nasenwege des Neugeborenen mit einem ausreichend großlumigen Katheter (Ch 8–10) abgesaugt werden (Mund vor Nase!). Eine umgekehrte Reihenfolge dieser Maßnahmen birgt eine erhöhte Aspirationsgefahr durch die Stimulation der kindlichen Eigenatmung nach nasalem Absaugen. Der Sog am Absauggerät ist auf 200 mbar zu begrenzen, um Verletzungen der Schleimhaut zu vermeiden. Beim Freimachen der Atemwege ist darauf zu achten, dass sich der Kopf des Neugeborenen in einer neutralen Position befindet, in welcher der kindliche Hals weder extendiert noch flektiert ist. Ein routinemäßiges Absaugen aller Neugeborenen ist nicht indiziert.
! Cave Durch zu langes und zu kräftiges Absaugen können über einen Vagusreiz schwere Bradykardien ausgelöst und die kardiorespiratorische Adaptation des Kindes erheblich gestört werden.
Hochrisikofrühgeborene, die nicht nur einen Mangel an protektiven Antioxidanzien in allen Geweben aufweisen, sondern auch ernstzunehmende Spuren einer Gewebsschädigung durch Sauerstoffradikale aufweisen. Es ist daher ein vordringliches Anliegen, das optimale Sauerstoffangebot insbesondere für sehr kleine Frühgeborene und alle reanimationspflichtigen Neugeborenen in kontrollierten Studien zu definieren. Bis dahin sollte in dieser Hochrisikogruppe eine Sauerstofftherapie nur unter Messung der Sauerstoffsättigung erfolgen und auf jeden Fall eine Hyperoxigenierung bereits während der Stabilisierungsphase vermieden werden (cave: Retinophatia praematurorum).
1.3
Stufe 2: Zusatzmaßnahmen bei insuffizienter Spontanatmung
‥Therapieprinzip Reichen die beschriebenen Basismaßnahmen nicht aus, eine Spontanatmung zu induzieren, so sind zur Vermeidung von Bradykardie und Hypoxie weitere Schritte erforderlich: Beutel-Masken-Beatmung, Intubation, Naloxongabe.
Sauerstoffvorlage
Bei zentraler Zyanose während der ersten Lebensminuten wird dem Neugeborenen Sauerstoff vor Nase und Mund geleitet. Das kalte Atemgas wirkt vermutlich als Stimulus für die kindliche Atmung. Vorgehen Neben einem Schlauch- oder Trichtersystem bieten sich Beatmungsbeutel zur Sauerstoffapplikation an. Es ist allerdings darauf zu achten, dass der Sauerstoffauslass bei einigen Neugeborenenbeatmungsbeuteln an der maskenfernen Seite ist (z. B. Ambu), der Beutel muss für eine Sauerstoffvorlage umgedreht werden!
Ob eine Reanimation mit 100% Sauerstoff oder mit Raumluft durchgeführt werden soll, wird zur Zeit äußerst kontrovers diskutiert; die aktuellen Empfehlungen der meisten internationalen Fachgesellschaften halten auf Grund der momentanen Datenlage an einer Reanimation mit 100% Sauerstoff fest. Eine Meta-Analyse kontrolliertrandomisierter Studien, die überwiegend in sog. »Drittländern« durchgeführt wurden, beschreibt jedoch eine höhere Sterblichkeit in der Gruppe Neugeborener, die mit 100% Sauerstoff reanimiert wurden. Wenn man bedenkt, dass der Sauerstoffpartialdruck im fetalen Blut ca. 25 mmHg beträgt, kann eine zu rasche postnatale Hyperoxigenierung des depremierten Neugeborenen durchaus problematisch sein. Dieser Aspekt gilt besonders für
Beutel-Masken-Beatmung
Zur Reanimation von Neugeborenen stehen verschiedene Beutel- und Maskensysteme zur Verfügung (Ambu, Laerdal,Kuhn u.a.).Allerdings ist deutlich geworden,dass sich runde Silikonmasken am besten für eine Maskenbeatmung eignen; sie erlauben eine optimale Abdichtung der Maske, ohne allzu großen Druck auf das Gesicht des Neugeborenen auszuüben. Das Volumen des Beatmungsbeutels ist ebenfalls von erheblicher Bedeutung für eine effektive Reanimation. Ein Volumen von 250 ml ist in der Regel zu gering, um wirksame Atemzugvolumina zu applizieren; hier sind Beutel mit einem Fassungsvermögen von 500 ml erforderlich (Paediatric Laerdal, Ambu baby); selbstentfaltende Beutel sollten mit einem Sauerstoffreservoir ausgestattet sein. Vorgehen Die O2-Zufuhr beträgt 21–100%, der Flow mindestens 5 l/min. Weiterhin ist zu beachten, dass durch ein in manchen Systemen integriertes Öffnungsventil ein frühzeitiger Druckabfall und eine zu kurze Inspirationszeit eine wirksame Beatmung verhindern. Neugeborene mit fehlender Eigenatmung werden initial mit einer »Blähatmung« behandelt. Dieses »Blähen« besteht aus max. 5 Beatmungshüben mit einem hohen inspiratorischen Beatmungsdruck (ca. 30–35 cm H2O) und einer langen Inspirationszeit (ca. 3 s).
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1.3 · Stufe 2: Zusatzmaßnahmen bei insuffizienter Spontanatmung
Ziel dieser Beatmungsstrategie ist, die intraalveoläre Lungenflüssigkeit in das Gefäß- und Lymphsystem zu pressen und somit eine funktionelle Residualkapazität herzustellen.Viele Neugeborene scheinen bereits mit initialen Beatmungsdrucken von 30 cm H2O und weniger effizient beatmet zu werden, einige benötigen anfänglich Beatmungsdrücke von mehr als 40 cm H2O. Diese Beatmungsform ist allerdings nicht auf sehr unreife Frühgeborene zu übertragen. Wie jüngere Untersuchungen zeigen, kann ein inadäquates Baro- und Volutrauma im Rahmen der Reanimation gravierende akute und chronische Lungenschäden der unreifen Lungenstruktur induzieren, die u. a. durch eine erhöhte alveoläre-kapilläre Leakage charakterisiert sind und möglicherweise die pathogenetische Sequenz der pulmonalen Inflammationsreaktion induzieren oder aggravieren. Vor dem Hintergrund dieser Beobachtungen ist eine dem Frühgeborenen individuell angemessene Beatmungsform zu wählen, die das Risiko der mechanischen Traumatisierung so gering wie möglich hält. Um bei kleinen Frühgeborenen einen Alveolarkollaps zu vermeiden, ist es sinnvoll, ein System mit einem definierten positiven enderspiratorischen Druck (PEEP) von 5–7 cm H2O zu wählen. Vorgehen Um dieses System effektiv einsetzen zu können, ist es wichtig, mit einer Hand das Kinn des Neugeborenen und die Rundmaske in Position zu halten, sowie mit der anderen Hand den Beutel zu bedienen. Im Anschluss an die »Blähatmung« muss der Beatmungsdruck deutlich zurückgenommen werden (ca. 20–25 cm H2O). So reicht bei reifen Neugeborenen oft eine Kompression des Beatmungsbeutels mit Daumen und zwei Fingern, bei Frühgeborenen mit Daumen und nur 1 Finger, um den notwendigen Beatmungsdruck zu erzielen. Es ist auf eine gute Thoraxexkursion und ein seitengleiches Atemgeräusch zu achten. Die Beatmungsfrequenz bei Neugeborenen sollte 40–60 Atemzüge/min betragen.
Die Indikation für eine Beutel-Masken-Beatumg reifer Neugeborener ist eine fehlende Spontanatmung nach ca. 30 s. Bei sehr kleinen Frühgeborenen, die postpartal nicht schreien,sollte sofort mit einer adäquaten Beutel-MaskenBeatmung begonnen werden, um eine hypoxisch bedingte Bradykardie und somit das Risiko von Fluktuationen des zerebralen Blutflusses zu vermeiden (Cave: Hirnblutung).
! Cave Eine inkorrekte Kopfhaltung oder fehlerhafte Maskenpositionierung kann die Atemtätigkeit des Neugeborenen empfindlich supprimieren (»Ersticken unter der Maske«).
Andererseits ist unter einer forcierten Maskenbeatmung eine Überblähung der Alveolen mit der Gefahr eines
iatrogenen pulmonalen interstitiellen Emphysems und eines Pneumothorax möglich; insbesondere reife Neugeborene mit starker Dyspnoe können sich gegen die Maskenbeatmung wehren und durch Pressen einen hohen intrapulmonalen Druck aufbauen. Die Befürchtung, dass durch eine postpartale Beutel-Masken-Beatmung eine vermehrte Luftfüllung des Magens die Beatmungssituation komplizieren könnte, hat sich nicht bestätigt; es wurde kein vermehrter gastrointestinaler Luftgehalt bei einer Wiederbelebung nach der Geburt beobachtet.
! Cave Eine primäre Maskenbeatmung sollte bei folgenden Erkrankungen des Neugeborenen gänzlich vermieden werden: Mekonium- und Blutaspiration, Zwerchfellhernie, schwerste postpartale Asphyxie.
Intubation
Vorgehen Der Kopf des Neugeborenen soll möglichst nahe an den Rand des Reanimationstisches in einer Ebene mit dem Körper gelegt und nicht überstreckt werden. Aufgrund der anatomischen Gegebenheiten wird bei Neugeborenen ein gerader Laryngoskopspatel verwendet; er wird von rechts an der Zunge vorbeigeführt und ventral der Epiglottis platziert, die durch leichten Druck aufgerichtet wird. Während der Intubation kann es nötig sein, die oberen Luftwege gezielt abzusaugen, um eine optimale Sicht auf die Stimmbänder zu erlangen. Ist ein ausreichender Einblick in den Larynx nicht möglich, so kann der Kehlkopf mit dem kleinen Finger der linken Hand vorsichtig nach dorsal gedrückt werden. Der Tubus sollte immer in der Inspiration (Abduktion der Stimmbänder) in den Kehlkopf vorgeschoben werden. Bei einer nasotrachealen Intubation wird der Tubus mit Hilfe einer Magill-Zange geführt. Im Gegensatz zur orotrachealen Intubation erlaubt der nasale Zugang eine bessere Fixation und damit eine größere Sicherheit bei der Notfallversorgung und anschließender Beatmung. Anhaltspunkte für die Auswahl der Tuben und ihre Platzierung sind in ⊡ Tabelle 1-2 dargestellt.
Für die Gruppe sehr kleiner Frühgeborene ist inzwischen eindeutig belegt,dass die Vermeidung von postpartaler Hypoxie zu einer Reduktion der Sterblichkeit und der Inzidenz des Atemnotsyndroms (RDS = »respiratory distress syndrome«) beiträgt. Dennoch ist von einer generellen Intubation dieser besonderen Patientengruppe abzuraten, da gerade bei sehr vitalen Frühgeborenen unter der Intubation transitorische hypoxämische Phasen und Alterationen
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Kapitel 1 · Reanimation des Neugeborenen
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⊡ Tabelle 1-2. Größe und Lage von Endotrachealtu-
ben (Distanz vom Naseneingang bis zur Tubusspitze) in Abhängigkeit vom Geburtsgewicht Früh- und Neugeborener Geburtsgewicht [g]
Tubusgröße, innerer Durchmesser [mm]
Tubuslagea [cm]
500 1000 1500 2000 3000 4000 >4000
2,0 (–2,5) 2,5 (2,5–) 3,0 3,0 3,0 (–3,5) 3,5 4,0
7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 12,0 13,0
Ernsthafte Komplikationen stellen die Perforation des Ösophagus und Hypopharynx dar; tracheale Perforationen wurden durch Führungsstäbe von Endotrachealtuben beobachtet. Magenrupturen wurden nach Reanimation Neugeborener mit tracheo-ösophagealer Fistel beschrieben. Subglottische Stenosen können sich als chronische Komplikation eines Intubationsschadens ausbilden.
Naloxon
a
Neugeborene, deren Mütter unter der Geburt Opiate erhalten haben, fallen häufig durch einen fehlenden Atemantrieb nach der Geburt auf. Vorgehen Durch die intravenöse Gabe des Opiatantagonisten Naloxon (z. B. Narcanti neonatal) kann die atemdepressive Wirkung diaplazentar übergetretener Morphinderivate aufgehoben werden (Dosierung: 0,01 mg/kg KG).
Naseneingang bis Tubusspitze.
der zerebralen Zirkulation nicht auszuschließen sind. Es empfiehlt sich, die Intubation selektiv durchzuführen. Wie erwähnt, kann ein sehr kleines Frühgeborenes in der Regel durch eine kurze Beutel-Masken-Beatmung optimal stabilisiert und oxigeniert werden. Bei Zeichen von Atemnot und in Abhängigkeit vom Schweregrad der Symptomatologie, sollte das Frühgeborene innerhalb von Minuten intubiert werden oder aber mit einem binasalen CPAP-System versorgt werden (CPAP: »continuous positive airway pressure ventilation«, kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck). Die Inzidenz des RDS Frühgeborener kann durch diese Maßnahme vermutlich reduziert werden.
Tipps für die Praxis Da Opiatanalgetika eine längere Halbwertszeit als Naloxon haben, muss mit symptomatischen Reboundeffekten beim Kind gerechnet werden; sie machen wiederholte Gaben von Naloxon erforderlich. Kinder heroinabhängiger Mütter dürfen kein Naloxon erhalten, da schwerste akute Entzugserscheinungen ausgelöst werden können.
1.4 ! Cave Längerdauernde Intubationsversuche können zu einer wesentlichen Beeinträchtigung des Neugeborenen führen, eine Hypoxie wird in diesem Lebensalter wesentlich schneller mit einer Bradykardie beantwortet. Deshalb sollte während der Intubation eine kontinuierliche Überwachung der Herzfrequenz und Sauerstoffsättigung (Pulsoximeter) erfolgen. Bei einer Bradykardie ist der Intubationsversuch unverzüglich abzubrechen und das Kind mit erneuter Beutel-Masken-Beatmung und adäquater Sauerstoffzufuhr zu stabilisieren.
Die häufigste Komplikation im Verlauf der Intubation ist die Fehlpositionierung des Tubus in den Ösophagus. Durch eine ausbleibende rasche Stabilisierung des Neugeborenen und ein fehlendes beidseitiges Atemgeräusch sollte die Komplikation unverzüglich erkannt und behoben werden. Nicht selten erfolgt durch ein zu weites Vorschieben des Tubus eine einseitige selektive Intubation des rechten Hauptbronchus, durch entsprechende Korrektur der Tubuslage ist diese Situation leicht zu beheben.
Stufe 3: Zusatzmaßnahmen bei insuffizienter Kreislauffunktion
‥Therapieprinzip Da Bradykardien bei Neugeborenen in der Regel durch eine Hypoxie bedingt sind, lassen sich die meisten Kreislaufprobleme durch eine suffiziente Oxigenierung beheben. Besteht die Bradykardie trotz ausreichender Lungenbelüftung fort, so sind weitere Maßnahmen wie extrathorakale Herzmassage, Adrenalingabe, Volumensubstitution, Acidosekorrektur angezeigt.
Herzmassage
Eine externe Herzmassage sollte bei allen Neugeborenen durchgeführt werden, bei denen die Herzfrequenz unter 60 Schlägen/min liegt und die nach Beginn der adäquaten
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1.4 · Stufe 3: Zusatzmaßnahmen bei insuffizienter Kreislauffunktion
Adrenalin (0,1–0,3 ml/kg/KG in einer Verdünnung von 1:10.000) über den endotrachealen Tubus verabreicht werden. Trotz einer geringen Lungendurchblutung kann diese Maßnahme zu einem raschen Anstieg der Herzfrequenz oder sogar einem erstmaligen Nachweis der Herzaktion führen.
! Cave Intrakardiale Injektionen sind obsolet.
Die Wirkung von Adrenalin wird durch die bestehende Acidose eingeschränkt. Die Gefahr einer Überdosierung von Adrenalin (z. B. mit Auslösung eines Kammerflimmerns) ist bei Neugeborenen eher gering. ⊡ Abb. 1-3. Reanimation mit Beutel-Masken-Beatmung und
extrathorakaler Herzmassage bei einem Neugeborenen
! Cave Orciprenalin wird wegen seiner geringen Wirksamkeit bei Acidosen nicht mehr als Reanimationsmedikament empfohlen.
Ventilation nicht mit einem Anstieg der Herzfrequenz reagieren. Natriumbikarbonat
Vorgehen Für die Herzmassage wird der Thorax des Kindes von beiden Seiten umfasst und am unteren Teil des Sternums um 1–2 cm oder 1/3 der Thoraxtiefe mit einer Frequenz von 120/min komprimiert (⊡ Abb. 1-3). Mit der simultan durchgeführten Beatmung ergibt sich eine tatsächliche Frequenz von <90/min. Diese Art der Herzmassage stellt die effektivste Maßnahme zur Aufrechterhaltung der Kreislauffunktion dar, sie setzt aber voraus, dass zwei in der Reanimation Neugeborener erfahrene Personen die kardiozirkulatorische und respiratorische Reanimation durchführen. Eine Einzelperson ist gezwungen, durch Sternumkompression mit 2 Fingern eine wirksame Herzmassage und gleichzeitig eine effiziente Beatmung zu gewährleisten. Es wird momentan ein Verhältnis von 3 Herzkompressionen zu 1 Beatmung empfohlen. Jenseits der Neugeborenenperiode wird bei allen Kindern ein KompressionsVentilations-Verhältnis von 15:2 empfohlen.
Trotz wirksamer Herzmassage muss die Ursache der Bradykardie rasch erkannt, und wenn möglich kausal behandelt werden.
Adrenalin
Vorgehen Besteht die Bradykardie trotz ausreichender Lungenbelüftung fort, so wird Suprarenin über die katheterisierte Nabelvene oder eine periphere Vene (0,01–0,03 mg/kg/ KG) appliziert. Ist kein Gefäßzugang möglich, so sollte
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Die Gabe von Natriumbikarbonat ist bei schwerer protrahierter metabolischer Acidose z. B. nach intrauteriner Hypoxie und nach länger dauernden Reanimationsmaßnahmen, insbesondere bei schlechtem Ansprechen auf Adrenalin indiziert. Vorgehen Die Applikation von Natriumbikarbonat erfolgt intravenös in einer mindestens 1:1 verdünnten Lösung (Aqua dest.) und über einen längeren Zeitraum, über 15 min bei Neugeborenen und über Stunden bei Frühgeborenen. Die Initialdosis beträgt 1–3 mmol NaHCO3/kg KG, die Gesamtdosis lässt sich nach der Formel mmol NaHCO3= BE¥0,3¥kg KG berechnen; es sind engmaschige Blutgasanalysen durchzuführen.
Zur Zeit liegen keine kontrollierten Studien vor, die die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Natriumbikarbonat mit einer anderen Puffersubstanz vergleichen.
! Cave Da Natriumbikarbonat 8,4% hyperosmolar ist, besteht die Gefahr, dass Frühgeborene im Rahmen der Serumosmolalitätsspitzen und -schwankungen eine Hirnblutung entwickeln. Ein Acidoseausgleich sollte daher immer unter langsamer Infusion einer verdünnten NaHCO3-Lösung erfolgen. Eine Bikarbonatbehandlung verbietet sich bei einer ausgeprägten respiratorischen Acidose.
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Kapitel 1 · Reanimation des Neugeborenen
Volumengabe
Bei anamnestischem und klinischem Verdacht auf einen akuten kindlichen Blutverlust sollte unverzüglich über eine periphere Vene oder, da häufig nicht anders möglich, über einen Nabelvenenkatheter Volumen zugeführt werden.Bei schwerster weißer Asphyxie (Apgar 0–3) ist sofort ein Nabelvenenkatheter zu legen.
! Cave Gefahr der Luftembolie bei negativem zentralen Venendruck und offenem Katheter!
Für eine initiale Volumensubstitution bieten sich physiologische Kochsalzlösung oder 5% Humanalbumin (10– 15 ml/kg KG) an.
! Als effektivste Maßnahme ist unter kritischer Indikationsstellung die Gabe von 0-Rh-neg.-lysinfreiem Erythrozytenkonzentrat (10–15 ml/kg KG) anzusehen.
Eine entsprechende Notfallkonserve, die ohne Kreuzprobe transfundiert werden kann, sollte heute für Risikosituationen unmittelbar nach der Geburt verfügbar sein; bei hämorrhagischem Schock ist die Transfusion bis zu einer Stabilisierung des kindlichen Zustandes fortzuführen. Im Folgenden sind sämtliche Schritte der Reanimation zusammengefasst.
1.5
Besondere Reanimationssituationen
1.5.1
Mekoniumaspirationssyndrom
Durch eine Mekoniumaspiration sind überwiegend hypotrophe reife und übertragene Neugeborene, die eine intrauterine Hypoxie durchgemacht haben, gefährdet. Mekoniumhaltiges Fruchtwasser ist bei ca. 10% aller Geburten nachzuweisen, die Inzidenz des schweren Mekoniumaspirationssyndroms beträgt in Europa ca. 1 pro 1.000 Lebendgeborene. Mekoniumpartikel, die mit den ersten Atemzügen in die kleineren Luftwege gelangen, führen zu einer partiellen Bronchusobstruktion und Verlegung der Alveolen. Die Folgen sind Atelektasen, überblähte emphysematöse Areale (»air trapping«) und extraalveoläre Luftansammlung. Durch im Mekonium enthaltene Substanzen entwickelt sich innerhalb von 24 h eine chemische Pneumonie; verschiedene Proteine und Phospholipasen inaktivieren das Surfactantsystem. Diese lebensbedrohliche Erkrankung wird oftmals durch die Entwicklung einer persistierenden pulmonalen Hypertonie kompliziert. …Therapie ‥Therapieprinzip
Wesentliche Schritte der Reanimation Neugeborener
Adäquate Wärmezufuhr; Abtrocknen und Zudecken des Neugeborenen
Luftwege freimachen (Mund vor Nase gezielt absaugen)
Auskultation (Stethoskop) Beutel-Masken-Beatmung (O2-Zufuhr: 100%), initiale »Blähatmung« (3–5 s), danach assistierte Beatmung (Beatmungsfrequenz 40–60/min) Bei Apnoe und/oder Bradykardie (Herzfrequenz 60–80/min unter Beutel-Masken-Beatmung): Endotracheale Intubation (Tubus: 2,0–3,5 mm) Herzmassage (Beatmungsfrequenz: Herzmassage [1:3]) Bei Bedarf Suprarenin 0,01–0,03 mg/kg/KG i.v. Evtl. Natriumbikarbonat 8,4% (1:1 mit Aqua dest. verdünnt),1–3 mmol/kg KG sehr langsam i.v. Evtl. Nabelvenenkatheter, Volumenzufuhr (0,9% NaCl/5% Glukose,Blut; 10–15 ml/kg KG)
Durch sofortiges fetales Monitoring sind die Warnzeichen der intrauterinen Hypoxie zu erkennen. Bestehen Hinweise auf eine kindliche Gefährdung fi sofortige Geburtsbeendigung. Bei allen Geburten, die durch mekoniumhaltiges Fruchtwasser auffallen, sollte umgehend ein erfahrener Kinderarzt zur postpartalen Versorgung des Neugeborenen hinzugezogen werden.
Vorgehen Bei Abgang von mekoniumhaltigen Fruchtwasser sollte bereits vor dem ersten Atemzug, d. h. nach der Geburt des kindlichen Kopfes, von Geburtshelfer oder Hebamme Mekonium aus dem Oropharynx entfernt werden. Obwohl neueste Leitlinien empfehlen, auf das Absaugen von Mekonium über Mund und Nase vor der Entwicklung des kindlichen Brustkorbs zu verzichten (intrapartales Absaugen), erscheint es vor dem Hintergrund der eingeschränkten Datenlage sinnvoll, an dieser Maßnahme festzuhalten. Das Neugeborene mit fehlender oder supprimierter Atmung sollte eine direkte Laryngoskopie oder eine endotracheale Intubation erhalten. Findet sich bei laryngoskopischer Inspektion des Kehlkopfes Mekonium unterhalb der Stimmbänder, so ist es unverzüglich mit einem dicklumigen Katheter oder evtl. direkt über einen Endotrachealtubus abzusaugen. Bei
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1 · Literatur
größeren Mengen erbsbreiartigen Mekoniums in den Luftwegen sollte eine Bronchiallavage evtl. mit verdünntem Surfactant durchgeführt werden (1–3 ml/kg KG physiologisches NaCl). Auf eine primäre Maskenbeatmung ist – wenn möglich – zu verzichten.
1.5.2
Zurückfallen der Zunge bei Neugeborenen mit Pierre-RobinSyndrom verhindern.
Andere Fehlbildungen wie z. B. Larynx- und Trachealatresie verlaufen in der Regel auch nach Tracheotomie oder trachealer Insertion einer großlumigen Punktionsnadel letal.
Zwerchfellhernie 1.5.4
Ein überwiegend linksseitig auftretender Defekt kann zu einer Verlagerung sämtlicher Bauchorgange in die Thoraxhöhle führen. Dieses Krankheitsbild ist der dringlichste Notfall in der Neugeborenenchirurgie.Mit zunehmender Luftfüllung des intrathorakal gelegenen Magen und Darmes werden Herz und Lunge komprimiert sowie das Mediastinum verdrängt. Offensichtlich wird die Spannungssymptomatik durch Verlagerung der Herztöne, Darmgeräusche über dem Thorax und ein abgeschwächtes Atemgeräusch. …Therapie ‥Therapieziel Verhinderung der respiratorischen und kardiozirkulatorischen Insuffizienz mit PFC-Symptomatik (PFC = »persistent fetal circulation«, persistierende fetale Zirkulation), die sich als Folge entwickeln kann.
Beendigung der Reanimation
Wiederbelebungsmaßnahmen bei persistierender Apnoe sollten nach 15–20 min eingestellt werden, wenn das Neugeborene trotz adäquater Ventilation, Behandlung mit Adrenalin und Korrektur der Acidose keine eigenständige Herzaktion hat. Apnoeische Neugeborene dagegen, die eine adäquate kardiozirkulatorische Funktion aufweisen, sollten auch bei Persistenz der Apnoe zur weiteren Abklärung unter maschineller Beatmung auf eine neonatologische Intensivstation verlegt werden. Zu den schwierigsten Entscheidungen in der Neugeborenenerstversorgung gehört das Verhalten bei komplexen Fehlbildungssyndromen, die in ihrer Konsequenz in den ersten Lebensminuten nicht ausreichend einzuschätzen sind. Im Zweifelsfall sollte das Neugeborene zunächst optimal versorgt werden, um später ohne Zeitdruck nach ausführlicher Diagnostik und evtl. interdisziplinärem Konsil zusammen mit den Eltern das weitere Vorgehen festzulegen.
Vorgehen Keine primäre Maskenbeatmung bzw. Beendigung der initialen Maskenbeatmung bei Verdacht auf eine Zwerchfellhernie. Sofortige Intubation. Offene Magensonde, um eine weitere Luftfüllung des Magens zu verhindern. Bereits im Kreißsaal Lagerung auf die betroffene Seite.
1.5.3
Obstruktion der oberen Atemwege
Eine Gruppe von angeborenen Obstruktionen der oberen Luftwege geht häufig mit akuter schwerer Atemnot einher; trotz deutlicher Atemexkursionen unmittelbar nach der Geburt können Neugeborene mit Choanalatresie oder Pierre-Robin-Sequenz (Mandibulahypoplasie, Glossophtose, Gaumenspalte) kein adäquates Atemzugvolumen aufbauen. …Therapie ‥Therapieprinzip Diese bedrohliche Situation ist durch Einführen eines passenden Güdeltubus akut zu beheben. Die Bauchlage kann das
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Kapitel 1 · Reanimation des Neugeborenen
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Neonatales Atemnotsyndrom C. P.Speer
Ätiologie
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Symptomatische Therapie
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Kausale Therapie: Surfactantsubstitution
Literatur
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Kapitel 2 · Neonatales Atemnotsyndrom
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Die Surfactantbehandlung des Atemnotsyndroms Frühgeborener stellt einen Meilenstein in der Entwicklung der neonatalen Intensivmedizin dar.Avery und Mead beschrieben 1959 erstmals den Zusammenhang zwischen einem Surfactantmangel und der Entstehung des Atemnotsyndroms Frühgeborener.21 Jahre später berichteten Fujiwara und Mitarbeiter über die erste erfolgreiche Surfactantbehandlung des Atemnotsyndroms Frühgeborener mit einem natürlichen Rinderpräparat.Seit dieser Zeit wurden weltweit mehr als 10.000 Frühgeborene mit verschiedensten Surfactantpräparationen in kontrollierten und/oder randomisierten klinischen Studien behandelt.
Ätiologie Das Atemnotsyndrom Frühgeborener (RDS: »respiratory distress syndrome«; Synonym: hyalines Membransyndrom) stellt die häufigste Todesursache der Neonatalperiode dar. Ungefähr 1% aller Neugeborenen erkranken an einem RDS. Die Inzidenz steigt mit abnehmendem Gestationsalter; bis zu 60% der Frühgeborenen mit einem Gestationsalter von weniger als 30 Gestationswochen entwickeln ein RDS. Wesentliche Ursache des RDS ist der Mangel eines pulmonalen oberflächenaktiven Surfactantsystems, das die Oberflächenspannung der Alveolen vermindert und somit zur Stabilität des Alveolarsystems beiträgt; es beugt einem Alveolarkollaps in der Exspiration vor (Surfactant = »surface active agent«). Surfactant, das in Pneumozyten Typ II gebildet und in den Alveolarraum sezerniert wird, besteht überwiegend aus verschiedenen Phospholipiden (Dipalmitoylphosphatidylcholin, Phosphatidylcholin u. a.); daneben enthält es für die Funktion der Phospholipide essentielle Apoproteine unterschiedlichen Molekulargewichts (SP = Surfactantprotein). Während die hochmolekularen Apoproteine (SP-A, SP-D) vermutlich die zelluläre Sekretion und Wiederaufnahme der Phospholipide regulieren sowie lokale Abwehrfunktionen gegen verschiedenste mikrobielle Erreger übernehmen, kommt den hydrophoben niedermolekularen Apoproteinen (SP-B, SP-C) eine besondere funktionelle Bedeutung zu; sie verbessern die Absorption und Ausbreitung der Surfactantphospholipide. Die Surfactantdefizienz wird typischerweise durch eine postnatal einsetzende Akkumulation von Plasmaproteinen kompliziert, die nach Schädigung des Alveolarepithels und Kapillarendothels die Alveoli auskleiden (erhöhte alveoläre-kapilläre Permeabilität) und die Surfactantwirkung direkt inhibieren (hyaline Membranen). Eine ausreichende Surfactantsynthese besteht in der Regel von der 35. Gestationswoche an. Der endogene Gehalt an Surfactantphospholipiden beträgt bei reifen Neugeborenen ca. 100 mg/kg KG, bei Frühgeborenen mit RDS ungefähr 10 mg/kg KG.
…Symptomatische Therapie Die bekannten klinischen Symptome treten unmittelbar nach der Geburt oder innerhalb der ersten 3–4 h post partum auf. ‥Therapieprinzip Die Therapie des RDS wird vom Schweregrad der pulmonalen Erkrankung bestimmt. Grundprinzip ist das »minimal handling«, d. h. die möglichst geringe Belastung des Frühgeborenen durch diagnostische und therapeutische Maßnahmen.
Vorgehen Bei leichtem RDS: gezielte Sauerstoffzufuhr unter einer »headbox« oder über einen »Nasen-CPAP« (CPAP = »continuous positive airway pressure«, kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck) mittels nasaler einseitiger Intubation oder binasaler Prongs. Der FiO2 (»fraction of inspiratory oxygen«, inspiratorische Sauerstoffkonzentration) sollte 0,4 nicht überschreiten, um einen Sauerstoffdruck (paO2) von 50–70 mmHg zu erreichen. Der PEEP (»positive endexpiratory pressure«, positiver endexspiratorischer Druck) sollte ungefähr 5 cm H2O betragen. Die Maßnahme trägt zur alveolären Stabilität bei, unter CPAPAtmung werden die Alveolen nicht eröffnet. Bei deutlicher Dyspnoe und ersten Anzeichen einer Ventilations- und Oxigenierungsstörung (FiO2>0,4): unverzüglich Beginn der positiven Druckbeatmung nach nasotrachealer Intubation; intermittierende oder kontrollierte maschinelle Beatmung des Patienten mit dem Ziel, eine Normoventilation herzustellen (paCO2: 40– 50 mmHg, pH >7,25). Unter dem gewählten Beatmungsdruck sollte eine eindeutige Thoraxexkursion sichtbar sein, er beträgt in der Regel 20(–30) cm H2O. Die initiale Frequenz ist so zu wählen, dass die Spontanatmung der nichtrelaxierten Frühgeborenen unterdrückt wird (≥60 Atemzüge/min). Inspirationszeit 0,2–0,4 s, Exspirationszeit 0,4–0,6 s; bei kürzerer Exspirationszeit besteht die Gefahr des »inadvertant PEEP« (»Auto-PEEP«) mit »air trapping«, d. h. alveolärer Überblähung mit Ausbildung eines pulmonalen inter-
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2 · Neonatales Atemnotsyndrom
stitiellen Emphysems und akuter »Air-leak-Komplikation«. FiO2 0,4–1,0. Einzelheiten zur Beatmungstechnik und unterschiedlichen Beatmungsformen sind den speziellen Lehrbüchern der Neonatologie zu entnehmen. Überwachung: kontinuierliche transkutane Messung des pO2 und pCO2 nach Abgleich mit den arteriellen Sauerstoff- und Kohlendioxidpartialdrucken; kontinuierliche Pulsoximetrie, regelmäßige engmaschige Blutgasanalysen und Blutdruckkontrollen, evtl. Bluttransfusion (nur bestrahltes Erythrozytenkonzentrat verwenden); andere Maßnahmen siehe Lehrbücher der Neonatologie.
Kausale Therapie: Surfactantsubstitution ‥Therapieprinzip Natürliche Surfactantpräparate werden durch Lavage von Kälber- und Rinderlungen (Alveofact, Infusurf ) oder Homogenisierung von Rinderlungen (Surfactant-TA, Survanta) oder Schweinelungen (Curosurf ) extrahiert oder aber für klinische Studien aus dem menschlichen Fruchtwasser isoliert. Die Präparate unterscheiden sich in der Zusammensetzung der Phospholipidfraktionen sowie im Apoproteinmuster. Synthetische Surfactantpräparate sind apoproteinfrei. Um die Adsorption und Ausbreitung von Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) zu verbessern, wurde dem Präparat Exosurf ein Alkohol (Hexadecanol) und ein Detergenz (Tyloxapol) beigefügt. Das z. Z. in Großbritannien verwendete Alec (Artificial Lung Expanding Compound) enthält nur Dipalmitoylphosphatidylcholin und Phosphatidylglycerol. Ein synthetisches Surfactantpräparat der neuen Generation enthält neben Phospholipiden Leucin-/Lysinpeptide (KL4 , Surfaxin). Wegen Stabilitätsproblemen und Sicherheitsaspekten wurde dieses Präparat bisher weder in Europa noch in den USA zugelassen.
Die international untersuchten Präparate, ihre Zusammensetzung und Dosis sind in den ⊡ Tabellen 2-1 und 2-2 zusammengefasst. Akuteffekte der Surfactantsubstitution
Unmittelbar nach Applikation natürlicher Surfactantpräparate konnte bei Frühgeborenen mit manifesten RDS in allen Studien eine – wenn auch recht unterschiedliche – Verbesserung der Oxigenierung und der Beatmungssituation erzielt werden. Die verschiedenen Therapiestrategien, unterschiedliche Patientenkollektive sowie erheblich voneinander abweichende Dosierungs- und Applikationsvolumina lassen einen direkten Wirksamkeitsvergleich der Surfactantpräparate nicht zu. Synthetische Präparate zeigen im Vergleich zu natürlichen Surfactantpräparationen eine wesentlich langsamere Verbesserung des pulmonalen Gasaustausches und des Beatmungsverlaufs. Die eindrucksvollsten Veränderungen des Gasaustausches wurden bei Patienten mit schweren Atemnotsyndrom beobachtet, die mit Curosurf behandelt worden waren; ebenso konnte das Barotrauma deutlich reduziert werden.
! Cave Unmittelbar nach Surfactantgabe müssen die Beatmungsparameter den rasch einsetzenden Veränderungen des Gasaustausches angepasst werden; nur so lassen sich Hypoxie, Hyperventilation und zusätzliches Barotrauma vermeiden.
Ergebnisse klinischer Studien
Aufgrund der erwähnten Unterschiede zwischen den einzelnen Studien lässt sich die Wirksamkeit einer prophylaktischen und therapeutischen Surfactantapplikation nur mit Hilfe der sog.Metaanalyse ermitteln.Beide Strategien wurden in 32 kontrollierten Studien evaluiert.
⊡ Tabelle 2-1. Natürliche Surfactantpräparate: Herkunft, Zusammensetzung, Dosierung und Volumina von Präparatio-
nen,die in randomisierten Studien verwendet werden Präparat
Surfactant TA Survanta Infasurf Alveofact Amnionflüssigkeitsurfactant Curosurf
Herkunft
Zusammensetzung
Dosis
Volumen [ml/kg)]
Maximale Anzahl der Dosen
Phospholipide
Apoproteine
Phospholipide [mg/kg KG]
Rind Rind Kalb Rind Mensch
84%* 84%* 95% 88% 85%
SP-B,C (1%) SP-B,C (1%) SP-B,C (1%) SP-B,C (1%) SP-A,B,C (5%)
100 100 90–100 50 60
4 4 3 1,2 3
4 4 3 4 4
Schwein
99%
SP-B,C (1%)
100–200
1,25–2,5
3
Die Endkonzentration ist mit synthetischen DPPC,Tripalmitin und Palmitinsäure angereichert.SP-A,B,C:Surfactantproteine A,B,C.
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Kapitel 2 · Neonatales Atemnotsyndrom
⊡ Tabelle 2-2. Synthetische Surfactantpräparate,die in randomisierten klinischen Studien untersucht wurden
2
Präparat
Zusammensetzung
Dosis Phospholipide [mg/kg KG]
Volumen
Maximale Anzahl der Dosen
ALEC Turfurf Exosurf
DPPC,PG DPPC,HDL DPPC,Hexadecanol,Tyloxapol
100 a 25 67,5
2 1 5
4 1 2–3
a Gesamtdosis pro Patient
DPPC Dipalmitoylphosphatidylcholin; PG Phosphatidylglycerol; HDL High-density-Lipoproteine
Exkurs Die Ergebnisse von 7 randomisierten Vergleichsstudien zwischen natürlichen Surfactantpräparationen und dem synthetischen Präparat Exosurf liegen inzwischen vor. Die Metaanalyse zeigt eine eindeutige Reduktion der Sterblichkeit und Pneumothoraxinzidenz in der Gruppe von Frühgeborenen, die mit natürlichen Surfactantpräparaten behandelt wurden. Exosurf steht inzwischen nicht mehr als Therapeutikum zur Verfügung. In diese Analysen wurde eine kürzlich publizierte Studie zwischen dem synthetischen Präparat Alec und dem natürlichen Surfactant Curosurf nicht eingeschlossen. Beide Präparate wurden Frühgeborenen zwischen der 25. und 29. Gestationswoche in einer identischen Dosierung von 100 mg/kg KG appliziert. Die Mortalität vor Entlassung betrug in der mit Curosurf behandelten Gruppe 14,1% und bei den mit Alec behandelten Patienten 31%; die Zulassung für das synthetische Präparat wurde aufgrund dieser Ergebnisse inzwischen aufgehoben. Erste Vergleichsstudien mit natürlichen Surfactants weisen darauf hin, dass sich einzelne Präparate in ihrer klinischen Wirksamkeit unterscheiden.
Sowohl nach prophylaktischer als auch therapeutischer Surfactantgabe natürlicher oder synthetischer Präparate konnte die Pneumothoraxinzidenz um 50–70% und die Sterblichkeit um ca. 40% reduziert werden. Alle anderen akuten und chronischen mit Atemnotsyndrom assoziierten Komplikationen wurden durch eine Surfactanttherapie nicht beeinflusst.
Atemnotsyndrom kann es sinnvoll sein,die im Verlauf des RDS einsetzende Inaktivierung von Surfactant (Akkumulation von Plasmaproteinen) durch eine hohe Initialdosis zu mitigieren.
! Frühgeborene mit Atemnotsyndrom, die nach einem initialen guten Ansprechen innerhalb der ersten 48 h einen erneuten Sauerstoffanstieg (FiO2 >0,3) bei anhaltender maschineller Beatmung zeigen, profitieren von einer Mehrfachbehandlung mit Surfactant.
In einer europäischen multizentrischen CurosurfStudie konnte die Pneumothoraxinzidenz ebenso wie die Sterblichkeit in der Gruppe mehrfach behandelter Kinder deutlich reduziert werden. Ein ähnlicher Effekt auf die pulmonale Morbidität wurde nach ingesamt 3 Dosen des synthetischen Surfactantpräparats Exosurf berichtet. Für Frühgeborene unterhalb der 28. Gestationswoche kann eine prophylaktische oder möglichst frühzeitige Surfactantapplikation innerhalb der ersten 15–30 Lebensminuten empfohlen werden. Mehrere randomisierte Studien haben eine prophylaktische oder frühzeitige Surfactantsubstitution mit einer Therapie des manifesten Atemnotsyndroms verglichen. Es zeigte sich bei sehr kleinen Frühgeborenen eine Reduktion der Sterblichkeit, eine geringere Inzidenz eines RDS sowie pulmonaler Komplikationen. Die folgende Übersicht zeigt die grundsätzlichen Empfehlungen für die postnatale Surfactantbehandlung.
Empfehlungen zur postnatalen Surfactantbehandlung
Prophylaktische Behandlung im Kreißsaal nur für Dosierung und Behandlungszeitpunkt
Als Initialdosis natürlicher Surfactantpräparate werden inzwischen von den meisten Arbeitsgruppen 100 mg/ kg KG Phospholipide empfohlen; die optimale Dosis ist bisher nicht eindeutig definiert worden. Allerdings weisen Studien zum Vergleich von u. a. 100 mg/kg KG gegenüber 50 mg/kg KG Alveofact darauf hin, dass höhere Dosen wirksamer sind als niedrige. Gerade beim schweren
Frühgeborene <28 Gestationswochen (Voraussetzung: erfahrenes Reanimationsteam). Frühe Surfactantsubstitution bei Frühgeborenen <32 Gestationswochen mit klinischen Zeichen des RDS, maschineller Beatmung und einem Sauerstoffbedarf >40%.
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2 · Neonatales Atemnotsyndrom
Spätere Behandlung bei etwas »reiferen« Frühge
borenen mit RDS,maschineller Beatmung und einem Sauerstoffbedarf >50–60%. Initialdosis für die prophylaktische Behandlung mit natürlichen Surfactantpräparaten ~100 mg/kg KG. Initialdosis für die Behandlung des manifesten RDS 100 bis max.200 mg/kg KG. Innerhalb von 48 h wiederholte Surfactantgaben bei erneutem Sauerstoffanstieg >30% und maschineller Beatmung (kumulative Dosis: 400 mg/kg KG). Unabhängig von der Art der Surfactantpräparation muss der behandelnde Kinderarzt mit allen Aspekten der Surfactantapplikation,der maschinellen Beatmung sowie allen anderen Maßnahmen der neonatologischen Intensivmedizin vertraut sein.
tisch. Die Wirksamkeit von nebulisiertem Surfactant ist bei Frühgeborenen mit Atemnotsyndrom nicht belegt.
Surfactantnonresponder
Eine Reihe von Grunderkrankungen können die Wirksamkeit einer Surfactanttherapie negativ beeinflussen. So muss bei Frühgeborenen mit struktureller Lungenunreife, Lungenhypoplasie nach längerem vorzeitigem Blasensprung bei fetaler Chorioamnionitis-Exposition und bei Frühgeborenen mit konnataler sowie neonataler Pneumonie, aber auch Komplikationen wie Lungenblutung und chronischer Lungenerkrankung mit einem fehlenden oder deutlich geringeren Therapieerfolg gerechnet werden. Aber auch eine perinatale Hypoxie, Hypothermie und nicht zuletzt systemische Hypotension haben unmittelbaren Einfluss auf die initiale Wirksamkeit der Surfactantbehandlung.
! Cave Inzwischen wurde belegt, dass eine konsequente pränatale Kortikosteroidbehandlung und die postnatale Surfactanttherapie des manifesten RDS zu einer deutlichen Reduktion pulmonaler und zerebraler Komplikationen bei Frühgeborenen führt.
Applikation
Die Wirksamkeit der natürlichen Surfactantpräparationen wurde bisher nur nach intratrachealer Gabe einer oder mehreren Bolusapplikationen belegt. Die Kinder werden kurzzeitig vom Respirator diskonnektiert und das Surfactant mit einer Magensonde intratracheal instilliert. Wie randomisierte Untersuchungen zeigen, ist allerdings auch ohne Unterbrechung der maschinellen Beatmung bei einer Bolusgabe (z. B. Surfactantapplikation über einen Sideport) mit einem adäquaten Therapieeffekt zu rechnen. Die unterschiedliche Lagerung der Kinder scheint keinen Einfluss auf den Therapieeffekt zu haben. Die Wirksamkeit einer langsamen Surfactantinfusion über 10–15 min – eine bereits in deutschen Lehrbüchern als »schonendes Verfahren« deklarierte Applikationstechnik – ist durch keine klinische Studie belegt. Im Gegenteil, tierexperimentelle Untersuchungen zeigen eindrucksvoll, dass eine langsame intratracheobronchiale Surfactantinfusion über 4 bzw. 44 min zu einer mangelhaften Verteilung und deutlich verminderten Surfactantwirkung führt. Kürzlich wurde eine 1-minütige Surfactantinstillation über einem Applikationskanal mit einer Bolusgabe und Unterbrechung der maschinellen Beatmung verglichen. Während der 1-minütigen Instillation hatten die Frühgeborenen weniger Episoden von transienten Abfällen der Sauerstoffsättigung sowie der Herzfrequenz; die klinische Effektivität und Komplikationsrate war iden-
Alle Ereignisse, die eine vermehrte Leckage von Serumproteinen in den Alveolarraum auslösen, tragen zu einer Inaktivierung des Surfactantsystems bei.
Nebenwirkungen
Unmittelbare Nebenwirkungen einer Behandlung mit natürlichem Surfactantpräparaten sind – von Fehlern bei der Anpassung der maschinellen Beatmung abgesehen – bisher nicht beschrieben.
! Cave So kann die akute Überblähung des Lungenparenchyms (»Hyperexpansion«) durch eine ungenügende Adjustierung des Beatmungsdruckes zu ernsthaften Ventilations- und Zirkulationsproblemen der behandelten Kinder führen.
Bedingt durch das große Applikationsvolumen eines natürlichen sowie eines synthetischen Präparats ist gehäuft mit Sauerstoffsättigungsabfällen, Apnoen und Bradykardien zu rechnen; eine erhöhte Inzidenz von Lungenblutungen wurde nach Exosurf-Behandlungen beobachtet. Eine kurzzeitige unmittelbar nach Surfactantapplikation nachweisbare Suppression der EEG-Aktivität sowie ein kurzzeitiger Abfall des systemischen Blutdruckes lassen sich nicht mit einer definierten zerebralen Komplikation in Zusammenhang bringen; es gibt keinen Hinweis, dass diese unklaren Phänomene eine Langzeitauswirkung auf das Frühgeborene haben. Ebenso wurde bei keinem Patienten eine Sensibilisierung gegen tierische, im Surfactant enthaltende Apoproteine beschrieben. In Nachuntersuchungen von Kindern, die mit natürlichen oder synthetischen Präparaten behandelt worden waren,konnte kein Unterschied in der so-
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Kapitel 2 · Neonatales Atemnotsyndrom
matischen oder neurologischen Entwicklung im Vergleich zu unbehandelten Kontrollpatienten festgestellt werden. Eine gehäufte Infektanfälligkeit oder gar ein Auftreten einer chronischen Slow-virus-Infektion wurde nach Behandlung mit natürlichen Surfactantpräparaten auch nach einer mehr als 20-jährigen Erfahrung mit diesem neuen Therapieprinzip bisher nicht beobachtet. Eine potenzielle Gefährdung durch Prionen oder atypische Infektionserreger ist jedoch bei der Gruppe natürlicher Präparate nicht mit Sicherheit auszuschließen.
Andere Indikationen für eine Surfactanttherapie
Neben dem neonatalen Atemnotsyndrom kann eine Surfactantbehandlung möglicherweise auch bei Erkrankungen hilfreich sein, in deren Verlauf ein sekundärer Surfactantmangel auftritt. Erste positive Effekte auf den Gasaustausch und die pulmonale Morbidität wurden bei Neugeborenen mit Mekoniumaspirationssyndrom und anderen Formen eines akuten Lungenversagens beschrieben. Eine weitere vielversprechende Indikation für eine Surfactantbehandlung ist möglicherweise die neonatale Pneumonie, eine potentielle Indikation die angeborene Zwerchfellhernie. Exkurs In der näheren Zukunft werden physiologisch und klinisch aktive neue Surfactantpräparate zur Verfügung stehen, die aus Surfactantlipiden und synthetischen Proteinanalogen von SP-B und SP-C bestehen werden. Diese Präparate werden eine standardisierte Komposition aktiver Surfactantbestandteile enthalten, reproduzierbare biophysikalische Eigenschaften haben und sich durch eine hohe Resistenz gegen inaktivierende Substanzen auszeichnen. Die großindustrielle Herstellung wird zu einer Reduktion der Kosten führen und das Risiko von viralen Infektionen und Prionenerkrankungen eliminieren.
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3
3
Hyperbilirubinämie und Blutgruppenunverträglichkeit A.W. Flemmer
3.1
Grundlagen
3.2
Physiologischer Ikterus des Neugeborenen
3.3
Pathologischer Ikterus
3.4
Blutgruppenunverträglichkeit Literatur
– 29
– 22
– 23 – 27
– 23
22
Kapitel 3 · Hyperbilirubinämie und Blutgruppenunverträglichkeit
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3.1
In den vergangenen Jahren wurden die Grenzen der Serumbilirubinwerte bei Neugeborenen immer wieder in Frage gestellt,da das Auftreten eines Kernikterus,dessen Verhinderung der Hintergrund einer jeden Therapie ist,zur Seltenheit wurde.Im Gegensatz dazu versuchen neuere Studien zu belegen,dass auch moderat erhöhte Bilirubinwerte bei gesunden Neugeborenen mit einem Risiko der sensorischen und statomotorischen Beeinträchtigung assoziiert sind.Durch kürzere Hospitalisierungszeiten der Neugeborenen und ihrer Mütter kommt es außerdem immer wieder vor, dass ansonsten gesunde Neugeborene exzessiv hohe Bilirubinwerte im Serum aufweisen.Das Problem der Therapieindikation bei Hyperbilirubinämie besteht aber darin,dass randomisierte,kontrollierte Studien zu sicheren Grenzwerten, unterhalb derer nicht therapiert werden muss,fehlen.Die hier vorgestellten Therapieansätze basieren demnach auf den Konsensusempfehlungen nationaler und internationaler Fachgesellschaften.Sie stellen jedoch nur einen Anhalt dar,Therapieentscheidungen müssen aber immer individuell für den jeweiligen Patienten unter Einbeziehung aller Kofaktoren,die einen Kernikterus begünstigen, getroffen werden.
Grundlagen
Bilirubin ist das Abbauprodukt des Häms, welches wiederum zu zwei Dritteln beim Abbau von Hämoglobin aus Erythrozyten freigesetzt wird. Im Gegensatz zu einem Erwachsenen produziert das reife Neugeborene mehr als doppelt so viel Bilirubin pro kg Körpergewicht, da es über mehr Erythrozytenmasse pro kg Körpergewicht verfügt und diese Erythrozyten eine kürzere Lebenszeit haben. Bilirubin wird von der Leber aufgenommen, dort enzymatisch glukuronidiert und schließlich mit der Galle in den Darm ausgeschieden. Es fällt immer dann vermehrt an, wenn entweder Erythrozyten vermehrt abgebaut werden (Hämolyse,Struktur- und Enzymdefekte,Infektion), wenn die Aufnahme von Bilirubin in die Leber oder die Konjugation und Exkretion von Bilirubin über die Leber gestört sind (Unreife, Medikamente, Stoffwechsel- und Enzymdefekte, anatomische Störungen). Ein erhöhter enterohepatischer Kreislauf auf dem Boden einer Trinkschwäche mit langsamer Darmpassage ist als Ursache einer Hyperbilirubinämie ebenfalls immer wieder beschrieben worden, eine Beschleunigung der Darmpassage hat bisher jedoch keinen Effekt auf die Serumbilirubinwerte gezeigt (Chen et al. 1995; Kemper et al. 1988). Der häufig beobachtete Ikterus des ausschließlich mit Muttermilch ernährten Neugeborenen wird, zumindest zum Teil, durch eine verzögerte Nahrungsaufnahme und einen vermehrten Gewichtsverlust postnatal erklärt (früher Muttermilchikterus) (Auerbach u. Gartner 1987; Bertini et al. 2001). Ein spät auftretender, prolongierter Muttermilchikterus ist offensichtlich mit der Muttermilch als solcher assoziiert.Welche Faktoren der Muttermilch hierfür verantwortlich sind, ist bisher jedoch unklar. Da die genannten physiologischen Gegebenheiten bei Frühgeborenen in besonderem Maße vorhanden sind,
kommt es bei Frühgeborenen häufig zu einer therapiebedürftigen Hyperbilirubinämie (Cashore 2000). Die Ausbildung einer Hyperbilirubinämie bei einem ansonsten gesunden Neugeborenen kann außerdem durch Polyzythämie, Zephalhämatom, mütterlichen Diabetes, Medikamente, männliches Geschlecht oder geburtsbedingte Hautblutungen, aber auch durch Ingestion von mütterlichem Blut unter der Geburt begünstigt werden. In der asiatischen Bevölkerung sowie unter nativen Amerikanern ist eine neonatale Hyperbilirubinämie ebenfalls häufiger als in der kaukasischen Bevölkerung (Dennery et al.2001).Der durch eine antikörpervermittelte, überschießende Zerstörung von Erythrozyten hervorgerufene Morbus haemolyticus neonatorum wird unter 3.3 ausführlich erörtert. Nur das unkonjugierte (indirekte) und damit lipophile Bilirubin ist potenziell neurotoxisch, da es sich im Gehirn anreichert und dort zur irreversiblen Nervenzellschädigung führt, dem sog. Kernikterus. Bevorzugt lagert sich Bilirubin in den Basalganglien und nervenzellreichen Regionen des Gehirns ein, wodurch das choreathetothische Syndrom mit mentaler Retardation und Tetraplegie bei Kernikterus zu erklären ist. Ob moderate Spiegel von Bilirubin in kritischen Sauerstoffmangelsituationen einen protektiven Effekt haben könnten, ist umstritten (Yao u. Stevenson 1995). Obwohl für die Entwicklung eines Kernikterus das unkonjugierte, ungebundene Bilirubin ausschlaggebend ist, wird in der Literatur häufig das totale Serumbilirubin (TSB) angegeben. Grund hierfür ist, dass TSB photometrisch mit relativ einfachen und damit kostengünstigen Geräten bestimmt werden kann. Diese Geräte haben jedoch eine höhere Fehlerrate, deshalb müssen TSB-Werte, die photometrisch aus Kapillaren bestimmt werden, immer durch einem Standardlabortest überprüft werden. In neuerer Zeit wird für die Risikoabschätzung eines erhöh-
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3.3 · Pathologischer Ikterus
ten Bilirubinwertes die Menge an ungebundenem (freiem) Bilirubin empfohlen, da sie enger mit dem klinischen Verlauf korreliert ist (Wemberg et al. 2006). Eine weitere Möglichkeit der Bilirubinabschätzung ist die nichtinvasive, transkutane Bestimmung mittels Blitzreflektometer. Geräte dieser Art wurden in mehreren Studien validiert und dienen der einfachen Überwachung von Bilirubinwerten im Neugeborenenzimmer (Bhutani et al. 2000; Rubaltelli et al. 2001). In jedem Fall muss bei einer signifikanten Hyperbilirubinämie so lange von einer schwerwiegenden Erkrankung ausgegangen werden, bis diese durch gezielte Untersuchungen ausgeschlossen wurde.
3.2
Physiologischer Ikterus des Neugeborenen
Bis zu 60% aller reifen Neugeborenen werden innerhalb der ersten Lebenswoche sichtbar ikterisch, wenn das totale Bilirubin im Serum auf über 5 mg/dl steigt. Die TSBWerte dieser Kinder erreichen ihr Maximum zwischen dem 3. und 5. Lebenstag. Etwa 16–30% aller Kinder, die mit Muttermilch ernährt werden, und etwa 4% der nicht gestillten Kinder erreichen dabei Bilirubinwerte über 12 mg/dl. Bleibt der maximale TSB-Wert bei einem ansonsten gesunden, reifen Neugeborenen unter 12 mg/dl (10 mg/dl bei Frühgeborenen) und ist eine anderweitige Erkrankung ausgeschlossen, so liegt wahrscheinlich ein physiologischer Ikterus des Neugeborenen vor, eine Therapie ist in der Regel nicht nötig. Im Alter von 10–14 Tagen erreichen die Bilirubinwerte beim physiologischen Ikterus Erwachsenenwerte. In ⊡ Abb. 3-1 ist der TSB-Verlauf reifer und nahezu reifer Kinder dargestellt sowie die Risikozonen, die in Abhängigkeit des Lebensalters eine Therapie indizieren (Bhutani et al. 1999). ⊡ Abb.3-1. Risikoabschätzung von
reifen und nahezu reifen gesunden Neugeborenen basierend auf altersspezifischen TSB-Werten.Die Hochrisikozone ist durch die 95.Perzentile gekennzeichnet.Die intermediäre Zone ist durch die 75.Perzentile in obere und untere Risikozone geteilt.Die Niedrigrisikozone wird durch die 40.Perzentile definiert (gestrichelte Linien basieren auf 300 TSB-Werten/ Messpunkt).(Mod.nach Bhutani et al. 1999)
3.3
Pathologischer Ikterus
Klinisch relevant wird eine Hyperbilirubinämie,wenn der TSB-Wert bzw. das indirekte Bilirubin bestimmte gewichts- und altersabhängige Grenzwerte überschreitet (Icterus gravis). Diese Grenzwerte sind in ⊡ Tabelle 3-1 für Reifgeborene und in ⊡ Tabelle 3-2 für Frühgeborene aufgelistet. Sie stellen Anhaltswerte dar und entstammen klinischen Beobachtungen an Kindern mit Rh-Erythroblastose. Sie müssen deshalb immer in Zusammenhang mit dem klinischen Bild des Patienten gesehen werden. Bei einem gesunden, reifen Neugeborenen wird man mit der Entscheidung zur Therapie deshalb zurückhaltender sein, als bei einem septischen Frühgeborenen (s. unten). Steigt der TSB-Wert beim reifen Neugeborenen in den ersten 24 Lebensstunden auf über 7–8 mg/dl an,so spricht man von einem Icterus praecox. Der Icterus praecox wird meist durch eine Hämolyse hervorgerufen, entweder auf dem Boden einer Blutgruppenunverträglichkeit oder aufgrund einer erblichen hämolytischen Anämie (s. unten: Übersicht zur Differenzialdiagnose).
! Ein Icterus praecox ist immer als Symptom einer schwerwiegenden Erkrankung zu werten und bedarf dringend einer weiteren Abklärung!
Besteht eine Hyperbilirubinämie über den 14. Lebenstag hinaus, so spricht man von Icterus prolongatus. Auch beim Icterus prolongatus ist mit einer schwerwiegenden Erkrankung zu rechnen, er tritt bei gestillten Kindern im Vergleich zu nicht gestillten häufiger auf. Beim einem Icterus prolongatus müssen immer Gallengangsanomalien ausgeschlossen werden. Störungen des Gallenabflusses gehen jedoch immer mit einer direkten Hyperbilirubinämie einher.
3
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Kapitel 3 · Hyperbilirubinämie und Blutgruppenunverträglichkeit
⊡ Tabelle 3-1. Gesamtbilirubinwerte im Serum von reifen,gesunden Neugeborenen,die eine Therapie indizieren.(Nach
AAP 1994; Marcinkowski u.Versmold1997) Alter [h]
Phototherapie erwägen [mg/dl]
Phototherapie und evtl.Vorbereitung zur Austauschtransfusion [mg/dl]
Austauschtransfusion, wenn Phototherapie nach 4–6 h erfolglos ist [mg/dl]
Austauschtransfusion und intensivierte Phototherapie [mg/dl]
<24 24–48 49–72 >2 Wochen
# ≥12 ≥15 ≥17
# ≥15 ≥18 ≥20
# ≥20 ≥25 ≥25
# ≥25 ≥30 ≥30
3
# immer pathologisch,Diagnostik und Therapie sollten immer eingeleitet werden.
⊡ Tabelle 3-2. Therapiegrenzen für indirektes Biliru-
bin bei Frühgeborenen. (Nach Cashore 2000; Stoll u. Kliegman 2000)
a
Geburtsgewicht [g]
Unkompliziert [mg/dl ]
Mit Komplikationen a [mg/dl]
<1000 1000–1250 1251–1499 1500–1999 2000–2500
12–13 12–14 14–16 16–20 20–22
10–12 10–12 12–14 15–17 18–20
Zu Komplikationen zählen: Asphyxie, Acidose, Hypothermie, Hypoalbuminämie, Meningitis, Hirnblutung, Hämolyse,Hypoglykämie,Zeichen eines Kernikterus. Eine Phototherapie wird bei 50–70% der angegebenen Werte begonnen. Sind die Serumwerte des Patienten weit über den angegebenen, oder bestehen Zeichen eines Kernikterus, ist eine Austauschtransfusion indiziert.
Für die Beurteilung eines Icterus gravis spielt der zeitliche Verlauf des Bilirubinanstiegs eine wichtige Rolle. Man wird bei raschem Anstieg der TSB-Werte früher eine Therapie indizieren als bei Werten, die über eine lange Zeit wenig Änderung zeigen.
! Eine Zunahme des Gesamtbilirubins von mehr als 0,1 mg/dl/h sollte engmaschig kontrolliert werden, eine Zunahme von mehr als 0,25–0,5 mg/dl/h gilt als pathologisch und sollte eine frühzeitige Entscheidung zur Therapie nach sich ziehen.
Bei einem Icterus gravis müssen eine Reihe von Erkrankungen klinisch und laborchemisch ausgeschlossen werden (s. Übersicht).
Differenzialdiagnose der neonatalen indirekten Hyperbilirubinämie 1. Hämolyse a) Isoimmunisierung – Rhesus-Inkompatibilität – ABO-Inkompatibilität – Seltene Blutgruppenunverträglichkeiten (Kell,Lewis u.a.) b) Andere – Sphärozytose (und andere Strukturdefekte der Erythrozyten) – Glukose-6-P-DH-Mangel – Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel (und andere erythrozytäre Enzymdefekte) – Sepsis (oft mit direkter Hyperbilirubinämie) – Disseminierte intravasale Gerinnung – α-Thalassämie 2. Polyzythämie – Small for Date (SGA) – Fetofetale Transfusion – Verzögertes Abnabeln – Maternofetale Transfusion – Kind diabetischer Mutter 3. Extravasales Blut – Verletzungen (z.B.Zephalhämatom) – Lungenblutung – Intrakranielle Blutung – Intraabdominale Blutung 4. Endokrine Störungen – Hypothyreose – Hypopituitarismus – Nebennierenrindeninsuffizienz – Glukuronyl-Transferase-Mangel – Tyrosinämie – Galaktosämie (oft mit direkter Hyperbilirubinämie) – Hypermethioninämie
▼
25
3.3 · Pathologischer Ikterus
! Cave 5. Erhöhter enterohepatischer Kreislauf – Pylorusstenose – Intestinale Obstruktionen – Ingestion von mütterlichem Blut
Die klinische Relevanz einer Hyperbilirubinämie hängt neben den TSB-Werten davon ab,inwieweit andere Faktoren, die den Übertritt von unkonjugiertem Bilirubin in das zentrale Nervensystem begünstigen, oder Faktoren, welche die Albuminbindung von Bilirubin vermindern, beim individuellen Patienten vorhanden sind. Hierzu zählen eine niedrige Serumalbuminkonzentration, Medikamente, die Bilirubin aus der Albuminbindung verdrängen, Acidose, Zustand nach Asphyxie, Hypoxie, Hypoglykämien, Sepsis und Meningitis, vorangegangene Geschwister mit Hyperbilirubinämie, niedriges Gestationsalter sowie ein starker postnataler Gewichtsverlust bei erschwertem Nahrungsaufbau. Beim Vorhandensein eines dieser Risikofaktoren spricht man von einem komplizierten Ikterus des Neugeborenen und wird die Entscheidung zur Therapie bei Werten treffen, die 2–3 mg/dl unter den angegebenen Grenzwerten liegen. Klinisch hat sich die Evaluation eines ikterischen Kindes nach einem vorgegebenen Algorithmus bewährt. Dieser basiert auf den Empfehlungen der American Academy of Pediatrics und wurde von der Gesellschaft für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin weitgehend übernommen (AAP 1994; Marcinkowski u. Versmold 1997). Der Algorithmus ist in ⊡ Abb.3-2 dargestellt. …Therapie der einfachen Hyperbilirubinämie Muttermilchikterus
Gestillte Kinder haben ein höheres Risiko, eine Hyperbilirubinämie zu entwickeln. Dabei unterscheidet man zwischen einem frühen Muttermilchikterus (in der ersten Lebenswoche) und einem prolongierten Muttermilchikterus (Auerbach u. Gartner 1987). ‥Therapieziel Ziel aller Maßnahmen ist das Absenken der TSB-Spiegel, um einen Kernikterus zu verhindern.
Kommt es bei voll gestillten Kindern, die keinen anderen Grund für eine Hyperbilirubinämie haben, früh zu einem therapiebedürftigen Ikterus, so sollte zunächst die Mutter zu häufigem (8- bis 10-mal/24 h) Stillen angehalten werden.
Eine zusätzliche Gabe von Flüssigkeit hat keinen Effekt auf die Bilirubinwerte, die Gabe von Glukoselösungen kann sogar negativen Einfluss auf das Trinkverhalten des Kindes haben und damit die Hyperbilirubinämie verstärken (Kuhr u. Paneth 1982).
Kommt es bei einem gestillten Kind zu einem prolongierten Anstieg des TSB mit therapiebedürftigen Werten,können neben Phototherapie verschiedene andere Maßnahmen versucht werden. Hierzu zählen das Zufüttern von Flaschenmilch oder das kurzzeitige Unterbrechen der Muttermilchernährung, wobei die Mutter weiter Milch abpumpt, um den Milchfluss bei Wiederaufnahme des Stillens nicht zu gefährden (Leung u.Sauve 1989).Die Entscheidung hierzu wird individuell getroffen. Der Muttermilchikterus ist immer eine Ausschlussdiagnose und kann nicht als primäre Ursache eines Icterus gravis angenommen werden. Selten kommt es bei Kindern mit Muttermilchikterus zu Bilirubinwerten, die eine Austauschtransfusion rechtfertigen.
Icterus gravis
‥Therapieziel Ziel aller Maßnahmen ist das Absenken der TSB-Spiegel zur Verhinderung eines Kernikterus.
‥Therapieprinzip Erfüllen die Gesamtbilirubinwerte im Serum des Patienten die oben genannten Kriterien für eine Therapie, so wird in der Regel mit einer Phototherapie begonnen (Johnson u. Bhutani 1998). Ist aufgrund der Anstiegsrate des Bilirubins abzusehen, dass die Serumbilirubinwerte rasch in einen Bereich steigen werden, der eine Austauschtransfusion indiziert, oder sind diese Werte bereits überschritten, wird sofort mit den Vorbereitungen für die Austauschtransfusion begonnen. Besteht eine Indikation zur Austauschtransfusion, so wird die Phototherapie sowohl als Initialtherapie als auch zur adjuvanten Therapie eingesetzt. Das Procedere der Austauschtransfusion ist unter 3.4 ausführlich dargestellt. Ist die Hyperbilirubinämie Ausdruck einer zugrunde liegenden Erkrankung, muss diese parallel zur Phototherapie oder Austauschtransfusion behandelt werden (Sepsis, Stoffwechseldefekt etc.). Darüber hinaus müssen Faktoren, die einen Kernikterus begünstigen, behandelt werden (Acidose, Hypoproteinämie).
Zur Eiweißsubstitution werden bevorzugt Serumpräparationen ohne Zusätze verwendet,da Humanalbuminpräparate häufig Stabilisatoren und Alkoholfraktionen enthalten.Diese hemmen die Bindung von Bilirubin an Albumin und können dadurch zum Anstieg des freien, unkonjugierten Bilirubins führen.
3
26
Kapitel 3 · Hyperbilirubinämie und Blutgruppenunverträglichkeit
3
⊡ Abb. 3-2. Algorithmus zur klinischen Vorgehensweise bei Kind mit Icterus gravis. [Mod. nach AAP 1995 und Marcinowski M, Versmold P (1997) PerinatalMedizin 9: 81–84]
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3.4 · Blutgruppenunverträglichkeit
Phototherapie
Eine Phototherapie wird mit Leuchtstoffröhren der sichtbaren Wellenlänge 420–470 nm durchgeführt. In diesem Wellenbereich kommt es zur Photoisomerisation von Bilirubin, welches dann über die Galle ausgeschieden werden kann. Zur Therapie wird die Phototherapielampe, entsprechend den Herstellerangaben, so nah wie möglich über das unbedeckte und unbekleidete Kind gebracht, möglichst in einer offenen Pflegeeinheit. Ist bei hohen Ausgangswerten eine intensivierte Phototherapie notwendig, stehen heute zusätzlich zu den konventionellen Leuchtstoffröhren fiberoptische Lichtmatratzen zur Verfügung, auf welche die Kinder gelagert werden können (Kang u. Shankaran 1995; Mills 2001). Tipps für die Praxis Ein Auskleiden der Bettbegrenzungen mit reflektierenden Materialien (Aluminiumfolie, weiße Tücher) kann die Intensität der Phototherapie ebenfalls erhöhen.
Die Phototherapie wird kontinuierlich durchgeführt, wobei die Kinder bei einseitiger Bestrahlung regelmäßig umgelagert werden müssen, bis die Serumbilirubinwerte in einen sicheren Bereich abgesunken sind. Die Therapie kann zum Füttern oder anderen kurzen Prozeduren unterbrochen werden. Vorgehen Während der Phototherapie müssen die Augen der Kinder abgedeckt werden, um eine Netzhautschädigung zu verhindern. Unter Phototherapie kann die Körpertemperatur der Kinder ansteigen, sie muss deshalb regelmäßig überwacht werden Einem erhöhten Flüssigkeitsbedarf durch Zunahme des insensiblen Wasserverlustes muss durch eine erhöhte Zufuhr (10–20 ml/kg/Tag) begegnet werden.
Die Effektivität der Therapie wird im 4- bis 8-h-Rhythmus bei Kindern mit sehr hohen Ausgangswerten oder Hämolyse im Serum kontrolliert. Bei Hämolyse wird parallel dazu der Hämatokrit bestimmt.
! Cave Fällt der Serumbilirubinwert unter Phototherapie nicht um 1–2 mg/dl in 4–6 h, muss eine Austauschtransfusion in Betracht gezogen werden.
Nebenwirkungen der Phototherapie sind dünne Stühle, Hautausschlag, Überwärmung und Dehydratation aufgrund des vermehrten insensiblen Wasserverlustes. Bei gleichzeitig bestehender direkter Hyperbilirubinämie be-
steht unter Phototherapie die Gefahr der Hautverfärbung (Bronze-Baby). Dem erhöhten insensiblen Wasserverlust sollte durch eine zusätzliche Zufuhr von bis zu 20% des Ausgangsnahrungsvolumens Rechnung getragen werden. Bei Frühgeborenen ist über eine Assoziation zwischen prolongiert offenem Ductus arteriosus und Phototherapie berichtet worden (Scheidt et al. 1987).
3.4
Blutgruppenunverträglichkeit
Das führende Symptom der Blutgruppenunverträglichkeit ist die fortschreitende Hämolyse mit raschem und frühem Anstieg der Serumbilirubinwerte (Icterus praecox und gravis). Prinzipiell können alle Oberflächenantigene der kindlichen roten Blutzellen zur Induktion einer Unverträglichkeit führen. In der Regel handelt es sich jedoch um Störungen aufgrund einer Konstellation im Rhesus-D- (selten C-, E-) oder ABO-System. Seit der Einführung der Anti-D-Prophylaxe werden Hämolysen aufgrund anderer Blutgruppensysteme (Kell etc.) häufiger beobachtet. In der Schwangerschaft treten kindliche Erythrozyten in den mütterlichen Kreislauf ein und führen so zu einer Immunreaktion der Mutter gegen deren Oberflächenantigene. Antikörper der IgG-Klasse können dann über die Plazenta auf das Kind übertragen werden und dadurch eine Hämolyse induzieren. Kommt es bereits intrauterin zur Hämolyse,so spricht man von fetaler Erythroblastose, die im Extremfall zum Hydrops fetalis mit Hepatosplenomegalie führt. Ihr liegt meist eine Rhesus-Inkompatibilität zugrunde. Die Bestimmung der mütterlichen Blutgruppe und ein Antikörpersuchtest zu Beginn der Schwangerschaft sowie ein Antikörpersuchtest in der 24.–27. SSW sollen bereits pränatal eine Gefährdung des Kindes aufdecken. Werden bei diesem Screeningtest Antikörper nachgewiesen, so wird ein standardisierter, indirekter Coombs-Test bei der Mutter mit Titerbestimmung durchgeführt. Außerdem wird die väterliche Blutgruppe bestimmt, um das Risiko einer Antigenexpression beim Kind abzuschätzen. Eine fetale Ultraschalluntersuchung ist bei positivem Antikörperscreening ebenfalls indiziert. Bei Verdacht auf intrauterine Erythroblastose werden invasivere Untersuchungen (Amniozentese mit Fruchtwasseruntersuchung, Cordozentese für direkten Coombs-Test im kindlichen Blut) des Kindes angeschlossen und eine intrauterine Transfusion Rh-negativen Blutes sowie eine vorzeitige Entbindung erwogen. Bei Rhesus-Inkompabilität kommt es häufig in den ersten 24 Lebensstunden, gelegentlich auch schon intrauterin, zu einem raschen Anstieg des Bilirubins.
! Bei jedem Kind mit Hyperbilirubinämie ist postnatal eine Blutgruppenbestimmung und die Durchführung eines direkten Coombs-Testes obligat!
3
28
Kapitel 3 · Hyperbilirubinämie und Blutgruppenunverträglichkeit
Tipps für die Praxis Die Aufbewahrung von Nabelschnurblut, besonders bei Kindern von Müttern der Blutgruppe 0, ermöglicht spätere Antikörperuntersuchungen.
3
! Wurde beim Kind bereits intrauterin eine Blutaustauschtransfusion durchgeführt, kann der direkte Coombs-Test postnatal negativ sein!
Austauschtransfusion
Ein negativer direkter Coombs-Test beim Kind schließt eine Rh-Erythroblastose praktisch aus.Bei Hämolyse dienen Hämoglobin- und Bilirubinbestimmungen der Verlaufsbeurteilung und Therapiesteuerung.
! Cave Der Coombs-Test kann jedoch aufgrund einer Anti-DProphylaxe in der 28. SSW falsch-positiv sein.
…Therapie der komplizierten Hyper-
bilirubinämie Akuttherapie
Bei der Geburt eines Kindes mit Erythroblastose ist immer mit schweren Komplikationen zu rechnen. insbesondere sind die Kinder gefährdet, an Asphyxie, Acidose, Atemnotsyndrom, Atembehinderung durch Ergüsse, Hypoglykämie oder erhöhter Blutungsneigung zu leiden. ‥Therapieziel Ziel der Erstversorgung ist die Behandlung einer möglichen kardiorespiratorischen Insuffizienz, Anämie, Acidose und die Drainage eventueller Ergüsse in Körperhöhlen (Pleura,Aszites).
‥Therapieziel Ziel der Austauschtransfusion ist das Absenken der TSB-Spiegel, um einen Kernikterus zu vermeiden.
Bei einem hämolytisch bedingten Ikterus eines Neugeborenen muss von einer Therapiebedürftigkeit ausgegangen werden (insbesondere bei positivem direktem CoombsTest).Dementsprechend sollten frühzeitig Vorbereitungen für einen Blutaustausch vorgenommen werden. Die Indikation wird anhand der unten genannten Grenzwerte gestellt, wobei Begleitsymptome, wie die Anstiegsgeschwindigkeit des TSB und weitere Risikofaktoren (s. oben) für die Entwicklung eines Kernikterus in die Entscheidung zur Austauschtransfusion einbezogen werden müssen.
! Die sofortige Austauschtransfusion (innerhalb der ersten 12 Lebensstunden) ist indiziert wenn: Nabelschnur-TSB >6 mg/dl, Nabelschnurhämoglobin <10 mg/dl, TSB-Anstieg >0,5 mg/dl/h über 4–6 h.
Ist eine Austauschtransfusion indiziert, wird bis zum Erhalt der notwendigen Blutprodukte mit intensivierter Phototherapie begonnen.
Vorgehen Vor der Entbindung wird Blut der Blutgruppe 0-rh-negativ bereitgestellt. Nach der Entbindung werden die üblichen Reanimationsmaßnahmen durchgeführt. Bei respiratorischer Insuffizienz erfolgt Atemunterstützung. Es wird sofort Nabelschnurblut gewonnen, für eine Bestimmung von: Hämatokrit, Blutgruppe mit Rhesusfaktoren, Retikulozytenzahl, direktem Coombs-Test und weitere immunologische Bestimmungen sowie Blutgasanalyse. Außerdem wird Blut für Stoffwechseluntersuchungen und Chromosomenanalyse asserviert. Bei Hämatokrit <30% ist eine sofortige Bluttransfusion mit Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe 0-Rh-negativ (wenn möglich, gegen mütterliches Serum getestet) in 10-ml-Portionen indiziert, bis der Hämatokrit über 40% angestiegen ist. Eine bestehende Acidose wird mit Natriumbikarbonat 1–2 mEq/kg KG ausgeglichen. Die Verabreichung von Serumpräparaten und Glukoseinfusion ist, ebenso wie die Punktion von Ergüssen in Pleura oder Abdomen, vom Einzelfall abhängig.
Vorgehen Zunächst werden Vorbereitungen für eine Austauschtransfusion getroffen: Die zuständige Blutbank erhält ausreichend Blut vom Kind.Bei Hämolyse sollte möglichst auch Blut der Mutter (Serum + EDTA-Blut) zur Austestung des Spenderblutes geschickt werden. Für den Austausch werden volumeneingeengte, gewaschene und bestrahlte Erythrozytenkonzentrate und Fresh-frozen-Plasma verwendet. Bei ABO-Inkompabilität Spenderblutgruppe 0-Rh-negativ + AB-Plasma, bei Rh-Inkompabilität Spenderblut und Plasma der kindlichen Blutgruppe, aber Rh-negativ. Konservenpufferung (in Absprache mit der Blutbank). Blut über Blutwärmer applizieren. Blut und Plasma werden im Verhältnis 2:1 transfundiert (Anpassung an kindlichen Hämatokrit). Geplant wird ein Austausch mit dem 2- bis 3-fachen Blutvolumen des Kindes (2-mal 80–85 ml/kg KG). Der Austausch wird entweder über die Nabelvene venovenös in Portionen von 2–3 ml/kg KG durchgeführt oder über periphere Zugänge (Arterie und Vene). Die ersten 10–20 ml kindlichen Blutes asservieren.
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3 · Literatur
! Während des Austausches Überwachung der Vitalparameter: Herzfrequenz, Blutdruck, Atmung; Laborwerte: Elektrolyte mit Kalzium, Blutgase, Blutzucker, Blutbild, Bilirubin, Eiweiß.
! Cave Bei Austausch über die Nabelvene besteht die Gefahr von RR-Schwankungen (Tauschvolumen verringern) und die Gefahr der Pfortaderthrombose. Der Austausch über Nabelarterien ist ungünstig, da die Gefahr der intestinalen Ischämie besteht.
Der Austausch aufgrund einer Hyperbilirubinämie wird in etwa 2–3 h durchgeführt. Der Verlauf des TSB wird in kurzen Abständen kontrolliert (3–4 h), um frühzeitig die Indikation für einen erneuten Austausch zu stellen.
Adjuvante Therapie
‥Therapieziel Weiteres Absenken der TSB-Spiegel, um wiederholte Transfusionen zu vermeiden.
Steigerung der Effizienz der Transfusionen. Parallel zur Austauschtransfusion wird immer eine intensivierte Phototherapie durchgeführt, da diese die Notwendigkeit weiterer Transfusionen vermindert. Darüber hinaus werden bei Eiweißmangel salzfreie Eiweiß- oder Plasmapräparate verabreicht. Damit kann die Effizienz der Austauschtransfusion um bis zu 50% gesteigert werden. Gleichzeitig sollte versucht werden, den enterohepatischen Kreislauf durch Entleerung von Mekonium zu unterbrechen. Führt bei einer durch Isoantikörper bedingten Hämolyse eine Austauschtransfusion nicht zum gewünschten Erfolg oder verschlechtert sich der Zustand des Kindes, kann ein Versuch mit Immunglobulinen zur Blockierung des retikuloendothelialen Systems (RES) unternommen werden (500 mg/kg KG i.v.) (Ergaz et al. 1995). Es finden sich jedoch keine prospektiv randomisierten Studien, welche die Wirkung von Immunglobulinen belegen. Für diese Therapie ist deshalb die Zustimmung der Eltern erforderlich. Ein neuerer experimenteller Therapieansatz ist die Applikation des Häm-Oxigenase-Inhibitors SnMesoporphyrin.Dies führt zur verminderten Bildung von Bilirubin und damit zu einer deutlichen Reduktion des Serumbilirubins (Kappas et al. 2001).
Literatur AAP (1994) Practice parameter: management of hyperbilirubinemia in the healthy term newborn. American Academy of Pediatrics. Provisional Committee for Quality Improvement and Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Pediatrics 94: 558–565 AAP (1995) AAP issues guidelines on hyperbilirubinemia in healthy, term newborns. Am Fam Physician 51: 257–259 AAP (2004) Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 114: 297–316 Auerbach KG, Gartner L M (1987) Breastfeeding and human milk: their association with jaundice in the neonate. Clin Perinatol 14: 89–107 Bertini G, Dani C, Tronchin M et al. (2001) Is breastfeeding really favoring early neonatal jaundice. Pediatrics 107: E41 Bhutani VK, Johnson L, Sivieri E M (1999) Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy term and near-term newborns. Pediatrics 103: 6–14 Bhutani VK, Gourley GR, Adler S et al. (2000) Noninvasive measurement of total serum bilirubin in a multiracial predischarge newborn population to assess the risk of severe hyperbilirubinemia. Pediatrics 106: E17 Cashore WJ (2000) Bilirubin and jaundice in the micropremie. Clin Perinatol 27: 171–179,VII Chen JY, Ling UP, Chen J H (1995) Early meconium evacuation: effect on neonatal hyperbilirubinemia. Am J Perinatol 12: 232–234 Dennery PA, Seidman DS, Stevenson DK (2001) Neonatal hyperbilirubinemia. N Engl J Med 344: 581–590 Ergaz Z, Gross D, Bar-Oz B et al. (1995) Carboxyhemoglobin levels in neonatal immune hemolytic jaundice treated with intravenous gammaglobulin.Vox Sang 69: 95–99 Johnson L, Bhutani VK (1998) Guidelines for management of the jaundiced term and near-term infant. Clin Perinatol 25: 555–574,VIII Kang JH, Shankaran S (1995) Double phototherapy with high irradiance compared with single phototherapy in neonates with hyperbilirubinemia. Am J Perinatol 12: 178–180 Kappas A, Drummond GS, Munson DP et al. (2001) Sn-Mesoporphyrin interdiction of severe hyperbilirubinemia in Jehovah’s Witness newborns as an alternative to exchange transfusion. Pediatrics 108: 1374–1377 Kemper K, Horwitz RI, McCarthy P (1988) Decreased neonatal serum bilirubin with plain agar: a meta-analysis. Pediatrics 82: 631–638 Kuhr M, Paneth N (1982) Feeding practices and early neonatal jaundice. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1: 485–488 Leung AK, Sauve RS (1989) Breastfeeding and breast milk jaundice. J R Soc Health 109: 213–217 Marcinkowski M, Versmold H (1997) German-Austrian Society of Neonatology and Pediatric Intensive Care Medicine. Z Geburtshilfe Neonatol 201: 65–70 Rubaltelli FF, Gourley GR, Loskamp N et al. (2001) Transcutaneous bilirubin measurement: a multicenter evaluation of a new device. Pediatrics 107: 1264–1271 Scheidt PC, Bryla DA, Hoffman HJ (1987) Phototherapy and patent ductus arteriosus. Pediatrics 80: 593–594 Stoll JB, Kliegman RM (2000) Jaundice and Hyperbilirubinemia in the Newborn. In: Behrman RE et al. (eds) Nelson-textbook of pediatrics, 16th edn. Saunders, Philadelphia London Toronto Montreal Sydney Tokio, pp 513–518 Wennberg RP, Ahlfors CE, Bhutani VK, Johnson LH, Shapiro SM (2006) Toward understanding Kernicterus: A challenge to improve the management of jaundiced newborns. Pediatrics 117: 474–485 Yao TC, Stevenson DK (1995) Advances in the diagnosis and treatment of neonatal hyperbilirubinemia. Clin Perinatol 22: 741–758
3
4
Prä- und perinatale Infektionen M.Weiss, A.W.Flemmer, B. H.Belohradsky
4.1
Grundlagen
4.2
Virale Infektionen
4.2.1
Coxsackie-B-Virus-Infektion und ECHO-Virus-Infektion
4.2.2
Epstein-Barr-Virus-Infektion
4.2.3
Hepatitis-A-Virus-Infektion
– 33
4.2.4
Hepatitis-B-Virus-Infektion
– 33
4.2.5
Hepatitis-C-Virus-Infektion
– 33
4.2.6
Herpes-simplex-Virus-Infektion
4.2.7
Human-immunodeficiency-virus-Infektion
4.2.8
Influenzavirusinfektion
4.2.9
Masernvirusinfektion
– 35
4.2.10
Mumpsvirusinfektion
– 35
4.2.11
Parvovirus-B19-Infektion
4.2.12
Rubellavirusinfektion
4.2.13
Varicella-Zoster-Virus-Infektion
4.2.14
Zytomegalievirusinfektion
– 37
4.3
Bakterielle Infektionen
– 37
4.3.1
Bakterielle Neugeborenensepsis
4.3.2
Borrelia-burgdorferi-Infektion
4.3.3
Chlamydia-trachomatis-Infektion
– 37
4.3.4
Listeria-monocytogenes-Infektion
– 38
4.3.5
Mycobacterium-tuberculosis-Infektion
4.3.6
Mycoplasma-hominis- und Ureaplasma-urealyticum-Infektion
4.3.7
Neisseria-gonorrhoeae-Infektion
4.3.8
Infektion mit Streptokokken der Gruppe B
4.3.9
Treponema-pallidum-Infektion
4.4
Protozoeninfektionen
4.4.1
Toxoplasma-gondii-Infektion
Literatur
– 40
– 31 – 31 – 31
– 33
– 34 – 34
– 34
– 35
– 36 – 36
– 37 – 37
– 38
– 39
– 39
– 39 – 39
– 39
– 38
31
4.2 · Virale Infektionen
>>
4.1
Die meisten Infektionen,die eine Schwangere durchmacht,bleiben ohne Folgen für Mutter und Kind.Andererseits können dieselben Erreger die Mutter,den Schwangerschaftsablauf und/oder die Gesundheit des Kindes beeinträchtigen, indem sie zu erhöhter Morbidität,zur Infektion des Embryos oder Feten,zu Abort,Totgeburt, Missbildungen,Entwicklungsstörungen,Krankheiten des Neugeborenen oder chronischen Infektionen mit unterschiedlichem Ausgang führen.Diese viralen,bakteriellen und anderen Infektionen sind zwar nur mit 5–10% an den Gesamtursachen für Abort,Totgeburt und kindliche Schädigung beteiligt,ihnen kommt aber wegen der möglichen Infektionsprophylaxe und -therapie eine besondere Bedeutung zu.
Grundlagen
Für die folgenden Erreger muss bei pränataler, intrapartaler oder postnataler Transmission mit einer signifikanten Gefährdung des Kindes gerechnet werden: Röteln-, Zytomegalie-,Herpes-simplex-,Varicella-Zoster-,Hepatitis-B-Viren, HIV und Parvovirus B 19 sowie Toxoplasma gondii, Plasmodien (Malariaerreger), Listeria monocytogenes, Treponema pallidum, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae u. a. Für andere Erreger sind Folgen beim Kind entweder in Einzelfällen beobachtet oder vermutet worden: Masern-, Mumps-, Epstein-Barr-, lymphozytäre Choriomeningitis-, ECHO-, Coxsackieund Papillomaviren sowie Borrelia burgdorferi (LymeBorreliose), Chlamydien, Mykoplasmen u. a. Erkrankt die Mutter in den ersten 3 Schwangerschaftsmonaten, kann es beim Kind zur Embryopathie kommen. Beispiele sind die Infektionen durch Röteln-, Varizellen- und Parvovirus B 19. Infektionen nach der 10. Schwangerschaftswoche, d. h. nach Abschluss der Organogenese, führen wie bei postnatalen Erkrankungen vor allem zu Entzündungsprozessen mit nachfolgender Ausheilung und Vernarbung. Organbefall und Krankheitsauswirkungen unterscheiden sich aber doch von denen einer postnatalen Infektion mit dem gleichen Erreger, so dass man von einer Fetopathie spricht. 1974 wurde von Nahimas der mnemotechnische Begriff »TORCH« als Merkhilfe für prä- und perinatale Infektionen eingeführt.Damit werden die Infektionen zusammengefasst, die zu einer Beeinträchtigung des Embryos, des Feten oder des Neugeborenen führen können.
Ein vorzeitiger Blasensprung ist häufig ein erstes Zeichen einer aszendierenden Infektion der Mutter mit nachfolgender Chorioamnionitis. Andererseits ist Frühgeburtlichkeit mit einem erhöhten Infektionsrisiko behaftet. Besteht ein vorzeitiger Blasensprung mehr als 24 h, muss in hohem Maß von einer kindlichen Infektionsgefährdung ausgegangen werden.Diese Kinder benötigen eine besondere Überwachung, insbesondere, wenn die Mutter nicht mit einer gegen Streptokokken der Gruppe B gerichteten Antibiotikatherapie behandelt wurde. Prophylaktische Maßnahmen ⊡ s.Tabelle 4-1.
4.2
Virale Infektionen
4.2.1
Coxsackie-B-Virus-Infektion und ECHO-Virus-Infektion
Erkrankungen der Schwangeren können bei Fieber, Pleurodynie, Myalgie und ulzerativer Pharyngitis vermutet werden. Bei intrauteriner Infektion des Feten sollen fetaler Tod oder Frühgeburtlichkeit erhöht sein. Angeborene Herzfehler, Missbildungen des Magen-Darm- und Urogenitaltraktes werden als Infektionsfolge vermutet, ebenso bei sehr früher Schwangerschaftsinfektion seltene Missbildungen des Gehirns. Sicher ist, dass perinatal erworbene Coxsackie-B- oder ECHO-Virus-Infektionen zu schweren Neugeborenenmeningoenzephalitiden und Myokarditiden führen können.
Prophylaxe !
T = Toxoplasma gondii O = »other infectious microorganisms« (andere infektiöse Mikroorganismen): Varicella-Zoster-Virus, HepatitisB-Virus, HIV, Parvovirus B 19,Treponema pallidum, Listerien u. a. R = Rubellavirus (Röteln) C = Cytomegalovirus (Zytomegalievirus) H = Herpes-simplex-Virus
Vorgehen Immunglobulin: Die prophylaktische Gabe von Standardimmunglobulin (z. B. 2–4 ml/kg KG i.v.) an Neugeborene der gleichen Behandlungseinheit wird empfohlen.
Eine Prophylaxe während der Schwangerschaft ist nicht möglich und eine Schädigung des Kindes so selten, dass eine Interruptio nicht diskutiert wird.
4
4 32
Infektion
Prophylaxe vor Schwangerschaft
in der Schwangerschaft
Impfung Seronegativer
Immunstatusbestimmung
Mu-Vorsorge
Möglich
Notwendig
Eingeführt
+
+ 0 0 0 0 0 0 +
Röteln Zytomegalie Herpes simplex Varicella Zoster Masern Mumps Hepatitis A Hepatitis B
+ – – + + + (+) +
+ + + + + + +
Hepatitis C HIV Papillome HPV 6,11,16,18 Ringelröteln Toxoplasmose Listeriose Syphilis (Lues) Borreliose Gonorrhö Chlamydien Mykoplasmen
– – + – – – – – – – –
+ + – + + ± + (+) ± ± ±
+* +* +*
+*
0 + 0 0 0 0 + 0 0 0 0
Diskutiert
+
+
+ +
Neugeborene Immunfetale globulin IgM-Diagbei Kontakt nostik möglich 23./24. SSW
Interruptio Therapie
Immunglobulin gabe
Therapie
+ ± 0 + + + + + plus Impfung + 0 0 ± 0 0 0 0 0 0 0
+ (+) 0 0 0 0 0 0
+ (+) 0, Sectio 0 0 0 0 0
0 ± (+) 0-(+) 0 0 (+) (+)
0 ± + + + + (+) (+)
0 0 0 + (+) 0 0 0 0 0 0
0 (0),Sectio 0 (+) 0-(+) 0 0 0 0 0 0
(+) + + 0** + + + + + + +
(+) 0 (+) + + + (+) + plus Impfung (+) 0 0 ± 0 0 0 0 0 0 0
(+) + + 0 + + + + + + +
+ = ja, ( + ) = möglich, ± = nicht verlässlich, – = kein Impfstoff/keine Serologie verfügbar, 0 = nein, * = Risikopersonen, ** = Austauschtransfusion, SSW Schwangerschaftswoche, Mu-Vorsorge Vorsorgeuntersuchung der Mutter.
Kapitel 4 · Prä- und perinatale Infektionen
⊡ Tabelle 4-1. Prophylaktische Maßnahmen gegen prä- und perinatale Infektionen.(Mod.nach Enders 1991)
33
4.2 · Virale Infektionen
4.2.2
Epstein-Barr-Virus-Infektion
Prophylaxe Hyperimmunglobulin.
Der Verdacht, dass Epstein-Barr-Virus-(EBV-)Infektionen in der frühen Schwangerschaft zu Missbildungen führen können,hat sich bisher nicht bestätigt.Dies gilt sowohl für Primärinfektionen als auch für die Reaktivierung einer Infektion der Schwangeren.Eine bewiesene Indikation zur prophylaktischen Gabe von Immunglobulinen bei einem Kontakt einer seronegativen Schwangeren gibt es nicht. Nach heutigem Kenntnisstand besteht auch keine Indikation zur Schwangerschaftsunterbrechung.
4.2.3
Hepatitis-A-Virus-Infektion
Der Erreger der Hepatitis-A-Virus-Infektion wird intrauterin extrem selten übertragen.
Vorgehen Bei Hepatitis-B-Virus-Kontakt einer Schwangeren sollte das Hyperimmunglobulin (0,06 ml/kg KG) simultan mit der 1. aktiven Impfdosis gegeben werden.
Die Verhütung der wichtigsten Infektion, der perinatalen Neugeboreneninfektion, ist nur möglich, wenn bei Schwangeren ein im Mutterpass dokumentiertes Screening durchgeführt wird. Impfung. Die unmittelbar postnatale simultane Passivaktiv-Immunisierung des Neugeborenen bringt einen etwa 80%igen Infektionsschutz und für mehr als 90% der Fälle einen Schutz vor Virusträgertum.
Vorgehen
Prophylaxe Immunglobulin.
Vorgehen Bei ikterischer Erkrankung der Mutter 3 Wochen vor bis 3 Wochen nach der Geburt wird die intramuskuläre Gabe von Standardimmunglobulin (0,2 ml/kg KG/Einzeldosis) für das Neugeborene empfohlen, ohne dass der Effekt dieser Maßnahme aus Studien bewiesen wäre. Das Kind einer infizierten Mutter kann gestillt werden. Bei Hepatitis-A-Virus-Kontakt in der Schwangerschaft erhält die antikörpernegative Schwangere ebenfalls Immunglobulinprophylaxe (5–10 ml/Einzeldosis).
Bei Geburt werden i.m. gegeben: 1 ml eines HepatitisB-Immunglobulins (bzw. 0,5 ml/kg KG) und 0,5 ml eines Hepatitis-B-Impfstoffes. Nach 4 Wochen und 6 Monaten erfolgen die beiden weiteren aktiven Impfungen, nachdem serologische Kontrollen durchgeführt wurden (Anti-HBc-IgM und -IgG, Anti-HBs und HBsAg).
Ein prophylaktisch versorgtes Kind einer HBsAg-positiven Mutter kann nach heutigem Kenntnisstand gestillt werden. Die generelle Hepatitis-B-Impfung aller Neugeborenen HbsAg-positiver Mütter wird in Deutschland empfohlen (STIKO 2006).
! Die simultane Prophylaxe gegen Hepatitis B sollte bei Impfstoffe. Ein inaktivierter Hepatitis-A-Totimpfstoff ist
für Erwachsene und für Kinder ab dem 2. Lebensjahr zugelassen.
4.2.4
Hepatitis-B-Virus-Infektion
Der Erreger der Hepatitis-B-Virus-Infektion wird bei Infektiosität der Mutter bei etwa 3(–5)% der Fälle intrauterin übertragen. In Einzelfällen hat man HBsAg schon im Nabelschnurblut gefunden. Bei solchen Kindern bleibt dann auch die passiv-aktive Immunisierung ohne Erfolg. Bei der Geburt werden etwa 70–80% der Neugeborenen von Müttern, die HBsAg- und HBeAg-positiv sind, infiziert. Ist die Mutter nur HBsAg-positiv, so werden nur etwa 6% der Neugeborenen infiziert. Dies gilt auch, wenn die Mütter Anti-HBe-Antikörper aufweisen.
Kindern HBsAg-positiver Mütter innerhalb der ersten 12 Lebensstunden appliziert werden. Bei nicht bekanntem HbsAg-Status der Mutter sollte innerhalb der ersten 12 h postnatal die aktive Hepatitis-B-Impfung durchgeführt und der HbsAg-Status der Mutter bestimmt werden. Bei positivem Befund erhält das Neugeborene dann nachträglich Hepatitis-B-Immunglobulin in den ersten Lebenstagen, spätestens mit 72 h.
4.2.5
Hepatitis-C-Virus-Infektion
Bei etwa 80% der füher als non-A-non-B charakterisierten Hepatitiden ist das Hepatitis-C-Virus (HCV) für die Infektion verantwortlich. Eine vorwiegend perinatale, vertikale Transmission kommt bei 5–10% der Neugeborenen HCV-RNA-positiver Mütter vor. Es wird angenommen, dass die Übertragung wie bei der Hepatitis B erfolgen kann und dass keine embryofetalen Störungen auftreten.
4
34
Kapitel 4 · Prä- und perinatale Infektionen
Prophylaxe
4
Die Postexpositionsprophylaxe mit Immunglobulinen wird für Schwangere nach Hepatitis-C-Kontakt ebenso wie für Neugeborene mit möglicher Exposition unter der Geburt nicht empfohlen, da keine Studien über die Effektivität vorliegen. Außerdem werden Immunglobulinpräparate nur noch aus Plasma von HCV-AK-negativen Spendern hergestellt. Da die Übertragung von HCV über Muttermilch nicht dokumentiert wurde, können HCV-infizierte Mütter nach ausführlicher Aufklärung über ein dennoch mögliches Infektionsrisiko stillen. …Therapie ‥Therapieprinzip Interferontherapie.
Die bei Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C zugelassene Therapie mit Interferon a (allein oder in Kombination mit Ribavirin) kann auch bei Kindern mit nachgewiesener Infektion eingesetzt werden. Über die Interferon-a-Therapie bei infizierten Säuglingen liegen keine Studiendaten vor.
4.2.6
Herpes-simplex-Virus-Infektion
Die transplazentare und transamniotische Infektion des Feten ist eine Seltenheit. Die Kinder werden mit Mikrozephalie, Mikrophthalmie, intrakraniellen Verkalkungen nach Enzephalitis und mukokutaner Herpes-simplex-Infektion geboren. Wahrscheinlich führt die Mehrzahl der intrauterinen Infektionen zu Abort oder Totgeburt. Die größere Bedeutung liegt bei den intra partum erworbenen Infektionen bei einer genitalen Infektion der Mutter, meist mit Herpes simplex Typ II (Herpes simplex genitalis). Das Neugeborene kann dann an einer sepsisartig verlaufenden schweren Infektion erkranken. Handelt es sich bei der Mutter um eine Primärinfektion, so ist das Erkrankungsrisiko des Neugeborenen sehr viel höher als bei einer rekurrierenden mütterlichen Infektion. Prophylaktische Maßnahmen von signifikanter Wirksamkeit gibt es bisher nicht. Seit langer Zeit wird versucht, effektive Impfstoffe zu entwickeln. Die passive Gabe von Immunglobulinen ist ohne bewiesenen Effekt, weder bei der Schwangeren noch beim Kind. Selbst die bei rekurrierenden Infektionen der Mutter auf das Kind übertragenen HSV-Antikörper können nicht immer vor einer neonatalen Infektion schützen, weil neben den humoralen Antikörpern auch T-zellabhängige Mechanismen zum Infektionsschutz beitragen müssen.
…Therapie ‥Therapieprinzip Die spezifische antivirale Chemotherapie ist mit Aciclovir möglich. Eine routinemäßige Anwendung bei Schwangeren wird bisher nicht empfohlen, so dass nur Fallberichte, aber keine Studien vorliegen. Diese haben eine gute Wirksamkeit und keine Schädigungen des Embryos oder Feten gezeigt.
Für die frühzeitige Behandlung eines exponierten Neugeborenen, das bei der Geburtspassage mit dem Herpessimplex-Virus in Kontakt gekommen ist, gibt es bis heute keine allgemeinen Empfehlungen. Einzelberichte weisen aber auf eine wahrscheinliche Wirksamkeit hin, dabei handelt es sich auch um perinatale Varizelleninfektionen. Dagegen ist die sofortige Aciclovirbehandlung bei einem Neugeborenen unbedingt erforderlich, wenn der geringste Verdacht auf eine beginnende symptomatische Infektion besteht. Vorgehen Nach neuen Studien: Aciclovir 60 mg/kg KG/Tag i.v., verteilt auf 3 Dosen; die einzelne Dosis muss über 45–60 min verabreicht werden.
Die Therapie mit Aciclovir kann das Auftreten von Rezidiven nicht verhindern. Besteht vor der Geburt eine primäre oder manifest rekurrierende Herpes-simplex-Infektion im Genitalbereich, so wird von den meisten Autoren zu einer Sectioentbindung geraten, wenn es nicht mehr als 4 h zuvor zu einem Blasensprung gekommen ist.
4.2.7
Human-immunodeficiencyvirus-Infektion
HIV, Aids, erworbenes Immundefektsyndrom
Siehe Kap. 29.
4.2.8
Influenzavirusinfektion
Transplazentare Transmissionen von der Schwangeren auf das Kind sind ohne nachteilige Folgen für das Kind beschrieben. Eine normale Schwangerschaft stellt keine Indikation zu einer Influenzaimpfung dar. Es gibt aber gegen die Impfung keine Kontraindikationen, sie wird i. Allg. gut vertragen. In den USA und Kanada wird die Impfung vor Schwangerschaft sowie in der Schwangerschaft nach Exposition empfohlen.
35
4.2 · Virale Infektionen
4.2.9
Masernvirusinfektion
Eine Maserninfektion in der Schwangerschaft ist eine Ausnahme. Die Verläufe können in der Schwangerschaft schwerer sein als im Kindesalter, Fehl- und Frühgeburten kommen vor. Hinsichtlich der Missbildungsrate bei Kindern masernerkrankter Schwangerer gibt es widersprüchliche Angaben. Die Beobachtungen aus Grönland mit schweren Missbildungssyndromen sind in anderen, auch prospektiven Studien nicht bestätigt worden.
Prophylaxe Vorgehen Bei Masernkontakt in der Schwangerschaft sollten bei der Mutter die IgG-Antikörper sofort bestimmt werden. Fehlen die Antikörper, so werden 0,25–0,5 ml/ kg KG/ Einzeldosis i.m. eines Standardimmunglobulins gegeben (oder etwa 1–2 ml/kg KG/Einzeldosis i.v. eines polyvalenten Immunglobulins, das durch die i.v.-Gabe den theoretischen Vorteil der schnelleren Verfügbarkeit aufweist).
…Therapie
nur angewendet werden, wenn sie für 3 Monate nach der Impfung eine Schwangerschaft verhindern. Standardimmunglobulin hat keinen prophylaktischen Effekt.
4.2.11 Parvovirus-B19-Infektion Erythema infectiosum, Ringelröteln
Die Infektion mit dem humanen Parvovirus B19, dem Erreger des Erythema infectiosum (auch als Ringelröteln oder 5. Krankheit bezeichnet), kann in der Schwangerschaft in etwa 20% der Fälle (18–40%) zum Hydrops fetalis mit intrauterinem Fruchttod führen. Ursache ist eine Störung der fetalen Erythropoese mit hyporegeneratorischer Anämie. Am stärksten sind das 1. und 2. Schwangerschaftstrimenon von dieser Komplikation betroffen. Einen Hinweis auf Embryopathien gibt es bisher nicht, so dass auch keine Indikation für eine Schwangerschaftsunterbrechung besteht. Für die Behandlungsmaßnahmen beim Feten ist die Diagnosestellung bei der Schwangeren von großer Bedeutung. Diese besteht in der Antikörperbestimmung (IgG und IgM). Bei den wöchentlich durchzuführenden Ultraschalluntersuchungen soll auf eine Hydropsentwicklung beim Kind geachtet werden. Eine Bestimmung des a-Fetoproteins wird empfohlen.
‥Therapieprinzip Immunglobulintherapie.
Erkrankt die Mutter kurz vor oder nach der Geburt, so können schwere neonatale Masern auftreten.
! Im Falle einer Infektion der Mutter sollte das Neugeborene sofort isoliert werden und eine Immunglobulintherapie erhalten, am besten als intravenöse Applikation.
4.2.10 Mumpsvirusinfektion Wie bei anderen viralen »Kinderkrankheiten« ist auch für Mumps die Durchseuchung bzw. Impfrate so hoch (etwa 95%), dass eine Schwangereninfektion eine Ausnahme darstellt. Bei einer Mumpserkrankung der Schwangeren im 1. Trimenon kommt es zu einer signifikant erhöhten Abortrate. Eine Assoziation mit gesteigerter Frühgeburtlichkeit besteht dagegen nicht. In prospektiven Studien konnte der lange vermutete Zusammenhang zwischen Mumpsinfektion und Endokardfibroelastose oder Hydrozephalus nicht bestätigt werden.
Prophylaxe Schwangerenprophylaxe. Sie ist dadurch erschwert, dass ein Erkrankter im Stadium des Exanthems nicht mehr infektiös ist, es aber Tage zuvor gewesen ist. Über die ausreichende protektive Wirkung von Immunglobulinen fehlen derzeit noch Erfahrungen.Treten in einer Gemeinschaftseinrichtung Erkrankungsfälle auf, so sollte eine Schwangere zunächst beurlaubt werden. Ist sie IgG-negativ, bleibt sie für die Dauer der Epidemie beurlaubt. Für medizinisches Personal besteht das Risiko einer nosokomial erworbenen Infektion, z. B. von infizierten Kindern. Bei diesen Kindern handelt es sich meist um Patienten mit aplastischen Krisen im Rahmen von hämolytischen Anämien. Bei nachgewiesener Infektion (oder auch im Verdachtsfall?) ist eine Isolation erforderlich. Immunglobuline. Beobachtungen über die erfolgreiche i.v.-Immunglobulinbehandlung bei chronischen Parvovirus-B19-Infektionen mit aplastischer Anämie geben Hoffnung auf die prophylaktische Wirksamkeit dieser Behandlung, z. B. bei schwangeren Kontaktpersonen.
…Therapie
Prophylaxe
‥Therapieprinzip
Ein Mumpshyperimmunglobulin gibt es nicht mehr. Die Mumpsvakzine eignet sich nicht zur Infektionsprophylaxe nach Exposition und sollte als Lebendimpfung bei Frauen
Zeichnen sich fetale Komplikationen ab, wird eine intrauterine Austauschtransfusion bzw. Erythrozytentransfusion durchgeführt.
4
36
Kapitel 4 · Prä- und perinatale Infektionen
4.2.12 Rubellavirusinfektion Röteln
4
Bei einer Rötelninfektion im ersten Schwangerschaftstrimenon kommt es zu einer signifikant gesteigerten fetalen Todesrate; Frühgeburtlichkeit und Mangelgeburten nehmen ebenfalls zu. Als angeborene, virusinduzierte Missbildungen finden sich Herzfehler (vor allem persistierender Ductus Botalli und Pulmonalstenose), Augenmissbildungen (Katarakt, Glaukom, Mikrophthalmie) und Innenohrschwerhörigkeit. Zu diesen klassischen Symptomen müssen hinzugerechnet werden: Thrombopenie, Ikterus, Hepatosplenomegalie, Enzephalitis, Myokarditis, große Fontanelle,Zahnschmelzdefekte u.a.
Prophylaxe Hyperimmunglobuline.
Schwangeren kommt. Ereignet sich eine solche Infektion innerhalb der ersten 25 Schwangerschaftswochen, so besteht mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa 1,2–5% das Risiko eines kongenitalen Varizellensyndroms mit den folgenden Symptomen: Hautnarben, -ulzerationen, Gliedmaßenhypoplasie, Mangelgeburt, Gliedmaßenparalyse mit Muskelatrophie, Katarakt und andere Augendefekte, zerebrale Krämpfe und/oder psychomotorische Retardierung, rudimentäre Finger, Chorioretinitis, Hirnatrophie; Letalität bei etwa 50%. Erkrankt eine Schwangere 4–7 Tage vor oder bis 2 Tage nach der Geburt, so kann es zu einer schweren Infektion des Neugeborenen kommen, mit einer Letalität von bis zu 30%. Dagegen sind im Zusammenhang mit Zosterinfektionen während der Schwangerschaft oder um die Geburt keine signifikanten Schädigungen oder Erkrankungen beim Feten oder Neugeborenen beobachtet worden.
Vorgehen Zur passiven Prophylaxe bei antikörpernegativen Schwangeren werden Rötelnhyperimmunglobuline im 1. und 2. Schwangerschaftstrimenon eingesetzt (0,3 ml/ kg KG i.m.).
Auch eine Gabe innerhalb 72 h nach Exposition kann eine Infektion keinesfalls sicher verhindern. Die Expositionsprophylaxe ist praktisch unwirksam, da eine Virusausscheidung schon vor Exanthemausbruch erfolgt. Serologische Kontrollen sind obligat, um den Erfolg der Prophylaxe kontrollieren zu können. Finden sich dabei IgMAntikörper, muss eine Interruptio erwogen werden, da eine Rötelnembryopathie erfolgt sein kann. Die wiederholte Immunglobulingabe bei antikörpernegativen Schwangeren bis zur 18. Schwangerschaftswoche ist bei stark exponierten Frauen (z. B. Kindergärtnerinnen, Ärztinnen, Lehrerinnen) möglich. Impfung. Entscheidend für eine möglichst wirkungsvolle
Prophylaxe ist die aktive Impfung (s. Kap. 28). Bei der versehentlichen Impfung während einer Schwangerschaft (beim Rötelnimpfstoff handelt es sich um einen Lebendimpfstoff) ist es in größeren Fallberichten bisher zu keiner Rötelnembryopathie gekommen; pränatale subklinische Infektionen ohne Geburtsdefekte können sich dabei bei etwa 2% ereignen. Die Indikation zu einem Schwangerschaftsabbruch ist deshalb nach versehentlicher Rötelnimpfung in der Schwangerschaft oder in den letzten 3 Monaten vor Schwangerschaft nicht gegeben.
4.2.13 Varicella-Zoster-Virus-Infektion Die Durchseuchungsrate der Bevölkerung mit Windpocken liegt bei 93–95%, so dass es selten zur Infektion einer
Prophylaxe Immunglobuline. Zur passiven Prophylaxe innerhalb 72 h nach Exposition stehen i.m. und i.v. applizierbare Hyperimmunseren zur Verfügung, wobei die i.v. anwendbaren Präparate den Vorteil der schnelleren Verfügbarkeit bieten.
Vorgehen Bei Varizellenkontakt im 1. bis ca. 5. Schwangerschaftsmonat muss innerhalb eines Tages der IgG-Antikörpertiter der Schwangeren bestimmt werden. Ist die Schwangere seronegativ, erhält sie 1–2 ml/kg KG/Einzeldosis i.v. des Hyperimmunglobulins (oder 0,2–0,4 ml/kg KG/Einzeldosis i.m.). Bei VZV-seronegativen Schwangeren besteht eine mütterliche Indikation zur Gabe von Hyperimmunglobulin während der gesamten Schwangerschaft. Erkrankt eine Mutter wenige Tage vor Geburt (ca. 4 Tage) oder wenige Tage nach der Geburt (ca. 2 Tage), so erhält sie die genannte Dosis eines i.v.-Hyperimmunglobulins. Das Neugeborene erhält bei der Geburt ebenfalls 1–2 ml/kg KG/Einzeldosis des i.v. anwendbaren Präparates. Mutter und Kind müssen voneinander getrennt werden.
Aciclovir. In der neueren Literatur wird für Neugeborene wenige Tage vor oder nach der Geburt erkrankter Mütter die prophylaktische Behandlung mit Aciclovir angegeben. Es fehlen aber für die allgemeine Empfehlung dieser Maßnahme die Ergebnisse kontrollierter Studien. Impfung. Die aktive Varizellenprophylaxe ist mit einem Lebendimpfstoff verlässlich möglich. Seit 2004 wird in Deutschland von der STIKO die generelle Impfung aller Kinder im 2. Lebensjahr gegen Varizellen epfohlen. Da-
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4.3 · Bakterielle Infektionen
rüber hinaus gilt die Empfehlung als Indikationsimpfung für chronisch kranke Patienten (immunsupprimierte onkologische Patienten, nephrologische Patienten, schwere Neurodermitis; s. Kap. 28).
4.2.14 Zytomegalievirusinfektion Handelt es sich bei der Mutter um eine Erstinfektion während der Schwangerschaft,so ist das Kind besonders dann gefährdet, wenn diese Infektion in die erste Hälfte der Schwangerschaft fällt. Ist die mütterliche Infektion eine Reaktivierung einer zurückliegenden Primärinfektion, so ist eine Gefährdung des Kindes sehr viel unwahrscheinlicher. Etwa 1% aller Neugeborenen sind mit dem Virus infiziert, davon weisen aber nur 10% klinische Symptome auf und etwa 10% können Spätmanifestationen entwickeln. Bei seropositiven Müttern kommt es in 80–90% der Fälle zu einer Sekretion von Virus in die Muttermilch. Bei kleinen und sehr kleinen Frühgeborenen ist in der Folge mit einer Virusübertragung in 6–40% der Fälle zu rechnen. Zu einer symptomatischen Infektion kommt es bei 1–10% der Frühgeborenen. Obwohl belastbare Langzeitdaten fehlen, wird gegenwärtig empfohlen, bei Kindern unter der 32. SSW Muttermilch einer Virusinaktivierung zu unterziehen, z.B. durch die Kombination von Einfrieren und Pasteurisieren. …Therapie ‥Therapieprinzip
globulinen mit hohen Antikörpertitern gegen das Zytomegalievirus hat sowohl in der Prophylaxe als auch bei der manifesten Infektion Effekte gezeigt. Die Erfahrungen stammen allerdings überwiegend aus dem Bereich der Hämatologie und Onkologie sowie der Transplantationsmedizin. Vergleichbare Erfahrungen bei kongenitalen Infektionen fehlen. Transfusionspflichtige Früh- und Neugeborene sollten nur leukozytenfreie, d. h. gefilterte Blutprodukte von CMV-seronegativen Spendern erhalten.
4.3
Bakterielle Infektionen
4.3.1
Bakterielle Neugeborenensepsis
Siehe Kap. 30.
4.3.2
Borrelia-burgdorferi-Infektion
Lyme-Borreliose
Die maternofetale Transmission von Borrelia burgdorferi ist nur in Einzelfällen bewiesen; dagegen fehlt der direkte Beweis der fetalen Schädigung bei Borreliose der Mutter. In einer Serie von 19 mütterlichen Erkrankungen während einer Schwangerschaft waren 5 Neugeborene durch Missbildungen und andere Schäden betroffen. Es haben auch an Lyme-Borreliose erkrankte Schwangere gesunde Kinder geboren.
Immunglobulin- und Ganciclovirtherapie.
…Therapie
Ganciclovir. Ganciclovir ist ein purinanaloges Medika-
‥Therapieprinzip
ment mit Wirksamkeit gegen das Zytomegalievirus (CMV). Erfahrungen mit der Behandlung von Schwangeren liegen bisher nicht vor. Berichte über die Behandlung lebensbedrohlich erkrankter Neugeborener lassen eine günstige therapeutische Beeinflussung vermuten.
Antibiotikatherapie.
Vorgehen Bei einer schweren, symptomatischen, konnatalen Zytomegalie sollte ein Therapieversuch mit Ganciclovir unternommen werden: 10 mg/kg KG/Tag i.v. für 2 Wochen, dann 5 mg/kg KG/ Tag für 4 Wochen an 3 Tagen der Woche.
Es fehlen derzeit noch gesicherte Therapieempfehlungen für Neugeborene. Die Substanz ist erst ab dem 18. Lebensjahr zugelassen. Immunglobuline. Die hoch dosierte Gabe von Zytomega-
liehyperimmunseren oder i.v. applizierbaren Immun-
Zur antimikrobiellen Behandlung s. Kap. 30. Anwendbare Antibiotika sind b-Laktamantibiotika (Amoxicillin, Cephalosporine) oder alternativ Makrolide (Erythromycin). Tetrazykline sind in der Schwangerschaft kontraindiziert. Nur nach Zeckenstich mit möglicher Borrelienübertragung wird für Schwangere eine prophylaktische antibiotische Therapie empfohlen.
4.3.3
Chlamydia-trachomatis-Infektion
Eine mütterliche urogenitale Chlamydieninfektion führt bei etwa 20% der Fälle zur Konjunktivitis und bei etwa 16% zur Pneumonie des Neugeborenen.
4
38
Kapitel 4 · Prä- und perinatale Infektionen
…Therapie
4.3.5
‥Therapieprinzip Erythromycintherapie.
Vorgehen
4
Wird die Infektion bei der Mutter diagnostiziert,so sollte sie über 7 Tage mit Erythromycin behandelt werden, wodurch die Morbidität des Neugeborenen reduziert wird. Bei einer Konjunktivitis des Neugeborenen sollte lokal mit Erythromycinaugensalbe und zusätzlich oral mit Erythromycin (40–50 mg/kg KG/Tag über 2 Wochen) behandelt werden. Die Neugeborenenpneumonie, die oft auch erst 4–12 Wochen nach der Geburt manifest wird, wird ebenfalls mit Erythromycin behandelt (40 mg/kg KG/Tag über 2–3 Wochen).
Bei der Schwangerenvorsorge könnte ein einfaches Screening mit Behandlungskonsequenzen zu einer prophylaktischen Maßnahme für Neugeboreneninfektionen werden (s. Tabelle 4.1).
4.3.4
Listeria-monocytogenes-Infektion
Listeriose
Die fetale Infektion mit Listeria monocytogenes erfolgt transplazentar bei einer bakteriämischen Erkrankung der Schwangeren.Abort,Totgeburt oder Frühgeburt eines infizierten Kindes sind die Folgen. Wird die Schwangere frühzeitig behandelt, so kann eine Infektion des Feten verhindert werden. Bei intrauteriner Infektion kommt es zu dem klinischen Bild eines septischen Neugeborenen mit Hepatosplenomegalie, Leukozytose, Fieber, Granulomen der Haut, Pneumonie und Begleitmeningitis (sog. Frühform der Neugeborenensepsis).Erkrankt das Neugeborene nach der ersten Lebenswoche (sog.Spätform der Neugeborenensepsis),so steht eine Meningitis oft im Vordergrund.Die Infektion wurde dann meist intra partum erworben. …Therapie
Mycobacterium-tuberculosisInfektion
Tuberkulose
Die angeborene Tuberkulose ist ein extrem seltenes Ereignis. Sie kann nur zustande kommen, wenn eine Infektion der Plazenta bei manifest erkrankter Mutter besteht. In den wenigen beschriebenen Fällen angeborener Tuberkulose waren primär die Leber und die Lymphknoten der Leberpforte betroffen. Von hier kann es zu einer miliaren Aussaat kommen.
Prophylaxe Leidet eine Schwangere an einer offenen Lungentuberkulose, so muss das Neugeborene unmittelbar nach der Geburt von der Mutter getrennt werden, da die Infektion nach der Geburt wahrscheinlicher ist als eine vorherige Übertragung auf den Fetus. Der früher verbreitete BCGImpfstoff steht nicht mehr zur Verfügung. Wird die Erkrankung der Mutter erst festgestellt,wenn sie schon mit dem Neugeborenen Kontakt hatte, so muss das Kind dann von der Mutter getrennt und beobachtet werden: Temperaturmessung, Röntgenbild der Lunge und eine Tuberkulintestung. Bei hohem Infektionsrisiko kommt eine prophylaktische Isoniazidbehandlung in Frage. Stammt die Mutter aus dem asiatischen Raum, muss kombiniert mit INH und Rifampicin behandelt werden. Nach Abschluss der prophylaktischen Therapie, nach ca. 3 Monaten, sollte die Tuberkulinprobe wiederholt werden. Ganz besonders wichtig und meist ungenügend berücksichtigt ist die Suche nach weiteren Erkrankungen im Familien- und Bekanntenkreis. Über die weiteren therapeutischen Maßnahmen muss individuell entschieden werden. …Therapie ‥Therapieprinzip Die antimikrobielle Therapie des Neugeborenen sollte mit Isoniazid (INH) und Rifampicin durchgeführt werden.
‥Therapieprinzip Antimikrobielle Therapie.
4.3.6
Mycoplasma-hominis- und Ureaplasma-urealyticum-Infektion
Vorgehen Kombination von Ampicillin (200 mg/kg KG/Tag, verteilt auf 4 Dosen i.v., 300–400 mg/kg KG/Tag bei Meningitis) und einem Aminoglykosid (für die altersabhängige Dosierung s. Kap. 30). Die Behandlungsdauer beträgt 14 Tage. Bei Penicillinallergie wird Cotrimoxazol i.v. verwendet.
Eine Infektionsprophylaxe gibt es nicht.
Mykoplasmosen
Schwangereninfektionen mit Mycoplasma hominis sind mit einer höheren Rate an Mangelgeburten assoziiert. Intrauterine Infektionen mit tödlichem Ausgang sind in seltenen Fällen für Mykoplasmen und Ureaplasmen beschrieben.Auch Neugeboreneninfektionen werden beobachtet, wahrscheinlich bei der Passage durch den infizierten Geburtskanal erworben.
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4.4 · Protozoeninfektionen
Bei Frühgeborenen ist eine Infektion mit Ureaplasma urealyticum mit einer höheren Rate an BPD assoziiert. …Therapie ‥Therapieprinzip Antibiotika: Lincomycin und Clindamycin werden bei Mycoplasma hominis, Erythromycin bei Ureaplasma urealyticum eingesetzt.
4.3.7
Neisseria-gonorrhoeae-Infektion
Gonokokkeninfektion
Die intra partum erworbenen Infektionen werden in Kap. 30 beschrieben. Eine intrauterine Infektion mit Tod des Feten ist sicherlich ein seltenes Ereignis. Dabei kommt es meist über die Aspiration infizierter Amnionflüssigkeit zur Infektion des Feten. Prophylaktisch entscheidend ist die manifeste Infektion der Schwangeren.
4.3.8
Infektion mit Streptokokken der Gruppe B
Zur Neugeborenensepsis und -meningitis s. Kap. 30. Ist der Geburtskanal mit Streptokokken der Gruppe B besiedelt, so kann es nach vorzeitigem Blasensprung und bei anderen mütterlichen Risikofaktoren zu einer intrauterinen Infektion des Kindes kommen, vor allem bei Frühgeburtsbestrebungen.
4.4
Protozoeninfektionen
4.4.1
Toxoplasma-gondii-Infektion
Toxoplasmose
Im Verlauf einer mütterlichen Primärinfektion, die meist klinisch unbemerkt bleibt, kann es zu einer schweren Infektion des Feten kommen. Während der Parasitämie geht der Erreger bei etwa 40–50% der Fälle diaplazentar auf den Feten über. Dabei wird zunächst die Plazenta infiziert. Mütterliche Infektionen führen im 1. Trimenon bei etwa 15%, im 2. Trimenon bei etwa 45% und im 3. Trimenon bei etwa 60% der Fälle zur Infektion des Feten. Trotzdem liegt die größere Gefahr eines Aborts oder einer fetalen Schädigung bei einer Infektion der Mutter vor der 20. Schwangerschaftswoche. Die hämatogene Infektionsausbreitung führt beim Feten zu einem Befall verschiedener Organe. So kommt es zur Hepatitis, Pneumonie, Myokarditis und Enzephalitis. Während schwere Krankheitsbilder bei der Geburt mit Hydrozephalus, Thrombopenie, Hepatosplenomegalie, Pneumonie, Chorioretinitis u. a. relativ selten sind, handelt es sich meist um subklinisch infizierte Kinder, die erst in ihrer Entwicklung mit postenzephalitischen Symptomen, Anfallsleiden, Intelligenzdefekten oder rezidivierenden Chorioretinitiden auffallen. Weist eine Frau vor der Schwangerschaft einen positiven Antikörperbefund auf, so besitzt sie den besten Schutz vor einer Toxoplasmoseprimärinfektion während der Schwangerschaft. Seronegative Frauen sollten Kontakt mit Katzen (Katzenkot) meiden, keine rohen Speisen zu sich nehmen (Fleisch, Eier) und bei der Gartenarbeit Handschuhe tragen.
Prophylaxe Als prophylaktische Maßnahme wird in einem solchen Fall die Behandlung der Schwangeren mit Penicillin oder Ampicillin empfohlen. Das Neugeborene wird dann nach den Kriterien der frühauftretenden Neugeborenensepsis weiterbehandelt (s. Kap. 32). Ein Impfstoff für Schwangere ist in Entwicklung (Polysaccharid-Protein-Konjugat-Vakzine).
4.3.9
Treponema-pallidum-Infektion
Kongenitale Syphilis, Lues
Siehe Kap. 30.
…Therapie ‥Therapieprinzip Antibiotikatherapie. Wird bei einer Schwangeren die Diagnose einer Primärinfektion gestellt, so muss eine antiparasitäre Therapie eingeleitet werden, vor allem zum Schutz des Feten. Zur Wahl steht die Kombination von Pyrimethamin (Daraprim) und Sulfadiazin oder eine Monotherapie mit Spiramycin (Rovamycine). Damit soll die Infektionsgefahr des Feten bei mütterlicher Toxoplasmose um 60–100% reduziert werden. Die Behandlung eines Kindes mit nachgewiesener konnataler Toxoplasmose sollte nach dem Schema von Couvreur erfolgen:
4
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Kapitel 4 · Prä- und perinatale Infektionen
Vorgehen
4
Pyrimethamin und Sulfadiazin für 4 Wochen: Pyrimethamin: 1 mg/kg KG/Tag oder jeden 2.Tag, Sulfadiazin: (50–)100 mg/kg KG/Tag (Kernikterusgefahr beim Neugeborenen) oder: Spiramycin: 100 mg/kg KG/Tag für 30–45 Tage. Zusätzlich bei Beteiligung von ZNS und/oder Augen: Glukokortikoide 1–2 mg/kg KG/Tag, oral, bis zum Abklingen des floriden Prozesses. Folinsäure: während der Pyrimethamingabe: 5 mg 2mal/Woche
! Zur Gesamtbehandlung werden Pyrimethamin/Sulfadiazin und Spiramycin im Wechsel in 4-wöchigen Zyklen über 6–12 Monate gegeben. Im Einzelfall kann die Entscheidung zur Therapie schwierig sein, wenn der Aktivitätsgrad der Infektion schwer zu beurteilen ist. Im Zweifelsfall sollte die Behandlung durchgeführt werden.
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5
5
Vorgeburtliche Schädigungen A.Schulze
5.1
Schädigungen durch endokrine Erkrankungen der Mutter
5.1.1
Diabetes mellitus der Mutter
5.1.2
Schilddrüsen- und Nebenschilddrüsenerkrankungen der Mutter
5.2
Schädigungen durch Auto- und Alloimmunreaktionen der Mutter – 46
5.2.1
Lupus erythematodes und Sjögren-Syndrom
5.2.2
Neonatale Alloimmunthrombozytopenie
5.2.3
Autoimmunthrombozytopenie
5.3
Schädigungen durch zentralnervös wirksame Substanzen
5.3.1
Alkohol
5.3.2
Opiate
– 48
5.3.3
Kokain
– 50
5.3.4
Amphetamine
5.3.5
Kannabis,Marihuana und Haschisch
5.3.6
Nikotin
5.3.7
Trizyklische Antidepressiva
– 51
5.3.8
Barbiturate und Diazepam
– 51
5.3.9
Antikonvulsiva in Schwangerschaft und Wochenbett mit
– 42
– 46
– 47
– 51 – 51
– 51
teratogenen und gerinnungshemmenden Wirkungen – 52
– 44
– 46
– 48
Literatur
– 42
– 51
– 47
42
Kapitel 5 · Vorgeburtliche Schädigungen
>>
5
Das ungeborene Kind ist potenziell gefährdet durch eine Vielzahl möglicher mütterlicher Erkrankungen,durch bestimmte mütterliche Immunreaktionen,durch Medikamente oder auch durch eine Abhängigkeit von Suchtmitteln.Die Folgezustände beim Neugeborenen,insbesondere z.B.das neonatale Drogenentzugssyndrom, werden zu selten diagnostiziert,da u.a.die Kenntnis dieser verschiedenartigsten fetalen und neonatalen Erkrankungen oft unzureichend ist.Dies kann zum Nachteil des Kindes werden, da für viele solcher spezieller Erkrankungen des Neugeborenen wirksame Behandlungsmethoden zur Verfügung stehen.Das folgende Kapitel behandelt einige der häufiger zu beobachtenden Erkrankungen aus diesem Problemkreis.Es ist keine erschöpfende Darstellung,sondern eine Einstiegshilfe.
5.1
Schädigungen durch endokrine Erkrankungen der Mutter
5.1.1
Diabetes mellitus der Mutter
Obwohl die perinatale Mortalität bei Schwangerschaften von Müttern mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus (IDDM) in den vergangenen 5 Jahrzehnten von über 30% auf jetzt 2–4% zurückgegangen ist, liegt sie noch immer selbst bei Betreuung in spezialisierten Zentren 3- bis 6mal höher als in der Normalpopulation. Bei Betreuung außerhalb von Perinatalzentren ist die kindliche Prognose noch ungünstiger.
! Je schlechter die Blutglukoseeinstellung vor und während einer Schwangerschaft bei IDDM ist, um so höher sind die kindlichen Risiken. Das Teratogenitätsrisiko betrifft das Herz, das zentrale Nervensystem, Nieren und ableitende Harnwege, Extremitäten und Wirbelsäule (kaudale Dysgenesie).
Diese Organfehlbildungen, die diabetischen Embryopathien, entstehen vor der 9. Schwangerschaftswoche (SSW), d. h. vor der 7. Woche post conceptionem. Dies unterstreicht die Bedeutung der Einstellung des Diabetes insbesondere in der sehr frühen Schwangerschaft. Auch bei präkonzeptionellem, nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus korrelierte das Fehlbildungsrisiko direkt mit den Werten des glykosylierten Hämoglobin A1c,nicht aber mit der Einnahme oraler Antidiabetika. Die kindliche Makrosomie im Rahmen der diabetischen Fetopathie ist wahrscheinlich vorwiegend das Resultat hoher maternaler Blutzuckerwerte insbesondere im 2. und 3. Trimenon. Vermutlich induziert die fetale Hyperglykämie als Folge der mütterlichen Hyperglykämie eine fetale b-Zellhyperplasie und -hypertrophie mit fetaler Hyperinsulinämie. Die Makrosomie ist gekennzeichnet durch erhöhte Gesamtkörperfettmasse, -muskelmasse und eine Organomegalie, die Hirn und Nieren ausspart (»selektive Organomegalie«). Die fetalen Erythropoetin-
spiegel sind erhöht, häufig verbunden mit Polyglobulie, möglicherweise als Ausdruck chronischer Hypoxidose. Letztere wird als Ursache der erhöhten Inzidenz des intrauterinen Fruchttodes bei Diabetikerinnen diskutiert.
Hypoglykämie bei diabetischer Fetopathie Infolge des plötzlichen Wegfalls der mütterlichen Glukosequelle kann es beim Neugeborenen bereits innerhalb von nur 30–60 min nach Abklemmen der Nabelschnur zu einer meist asymptomatischen Hypoglykämie kommen. Nach 2–3 h stabilisieren sich i. Allg. die Blutzuckerwerte spontan auf einem etwas höheren Niveau, das aber immer noch wesentlich unter dem gesunder Neugeborener liegt.
! Der Talwert der Blutzuckerwerte ist um so niedriger, je schlechter die Einstellung des mütterlichen Diabetes im letzten Trimenon war, aber insbesondere auch je höher sub partu die maternalen Blutzuckerspiegel lagen.
Kinder diabetischer Mütter können aber auch erst späte Hypoglykämien im Alter von mehr als 24 h entwickeln. Blutzuckerkontrollen sollten mindestens im Nabelschnurblut, nach 30 min, 2 und 4 h sowie dann vor jeder Mahlzeit vorgenommen werden. Die Definition der neonatalen Hypoglykämie ist nach wie vor umstritten, sie wird aber meist bei Werten <47 mg/dl (2,61 mmol/l) angenommen. Die klinischen Symptome sind unspezifisch: Reizbarkeit, Zittrigkeit, Schwitzen, Tachypnoe, Apnoezustände und Krämpfe. Zentralnervöse Spätfolgen, die spezifisch auf neonatale Hypoglykämie zurückzuführen sind, konnten bislang bei Kindern diabetischer Mütter nicht nachgewiesen werden. …Therapie ‥Therapieziel Vermeidung von Hypoglykämien.
43
5.1 · Schädigungen durch endokrine Erkrankungen der Mutter
Eine symptomatische Hypoglykämie ist unabhängig vom Alter therapiebedürftig. Vorgehen Jede initiale intravenöse Bolusgabe von Glukose (z. B. Glukose 10%, 3 ml/kg KG) muss gefolgt sein von einer Dauerinfusion von etwa 6–8 mg/kg KG/min Glukose. Besonders bei Kindern diabetischer Mütter wird die Insulinsekretion durch eine Blutzuckerspitze provoziert, wodurch eine Reboundhypoglykämie eintreten kann. Bei persistierender Hypoglykämie können höhere Glukoseinfusionsmengen, bis zu 8–12 mg/kg KG/min, notwendig werden. Nach Stabilisierung der Plasmaglukosewerte über 45 mg/dl (2,50 mmol/l) kann die Infusion bei gleichzeitiger Steigerung der oralen Nahrungszufuhr langsam reduziert werden. Sollte das Anlegen einer intravenösen Infusion bei einem makrosomen Kind nicht rechtzeitig gelingen, ist Glukagon in hoher Dosierung (300 µg/kg KG) intramuskulär geeignet, den Plasmaglukosespiegel für bis zu 2 h nach einmaliger Applikation zu normalisieren. Da Glukagon die Insulinfreisetzung zu stimulieren vermag, sollte diese Maßnahme von einer intravenösen Dauerinfusion gefolgt sein. Die Nahrung kann supplementiert werden, z. B. mit 15% Maltodextrin. (s. AWMF Leitlinie 2003)
Hypokalzämie und Hypomagnesiämie bei diabetischer Fetopathie Etwa 50% der Neugeborenen von Müttern mit insulinpflichtigem Diabetes entwickeln eine Hypokalzämie während der ersten drei Lebenstage, etwa 30% weisen eine Hypomagnesiämie auf. Die niedrigsten Werte finden sich zumeist am 2.–3. Lebenstag. Der Pathomechanismus ist nicht schlüssig geklärt. Hypomagnesiämie kann über Suppression der Nebenschilddrüsen eine Hypokalzämie auslösen oder verstärken. Häufigkeit und Schweregrad sind wiederum direkt gekoppelt mit dem Ausprägungsgrad der mütterlichen Erkrankung. Die klinische Manifestation ähnelt der der neonatalen Hypoglykämie. …Therapie ‥Therapieziel Normalisierung der Kalzium- und Magnesiumspiegel.
Polyglobulie, Hyperbilirubinämie und Nierenvenenthrombose Das gehäufte Auftreten einer Hyperbilirubinämie bei Kindern diabetischer Mütter ist bislang ätiologisch unklar, obwohl eine Vielzahl von Hypothesen dazu aufgestellt wurden. Hyperbilirubinämie ist häufiger bei den Kindern diabetischer Mütter, die von Polyglobulie betroffen sind. Der neonatalen Polyzythämie werden u. a. folgende unspezifische Symptome zugeschrieben: Tachypnoe, Zittrigkeit, Krämpfe, Priapismus, Oligurie. Es liegen einzelne Berichte über Nierenvenenthrombosen vor. …Therapie ‥Therapieziel Normalisierung des Hämatokritwertes.
Vorgehen Bei symptomatischer Polyzythämie mit venösen Hämatokritwerten über 70% (andere Autoren geben 65% an): partielle Austauschtransfusion von etwa 10–15% des Gesamtblutvolumens gegen eine gleiche Menge 0,9%ige NaCl- oder Ringer-Laktatlösung oder Albumin 5% zur Reduktion der Blutviskosität.
Zu dieser Therapie liegen keine methodisch zufriedenstellend ausgeführten Studien vor. Das Austauschvolumen für einen Zielhämatokritwert (Hk) bei bekanntem Ausgangswert kann nach der folgenden Formel berechnet werden; ausgegangen wird dabei von einem Gesamtblutvolumen pro kg KG von etwa 85 ml: Austauschvolumen (in ml)={(aktueller Hk–Hk-Zielwert)/aktueller Hk}¥85¥Körpermasse (in kg) Eine Hyperbilirubinämie spricht auf Phototherapie in aller Regel hinreichend an.
Kardiomegalie mit subaortaler Stenose des linksventrikulären Ausflusstraktes Neugeborene diabetischer Mütter können von einer Form der Kardiomegalie betroffen sein, die der idiopathischen hypertrophen subaortalen Stenose Erwachsener ähnelt und zu Herzinsuffizienz führen kann. Sie bildet sich spontan innerhalb von Wochen bis Monaten nach der Geburt zurück.
Vorgehen Symptomatische Hypokalzämie: Gabe von 1–2 ml Kalziumglukonat, 10%ig i.v. über etwa 5 min, gefolgt von 5 ml/kg KG/Tag als Dauerinfusion oder 10 ml/Tag oral. Hypomagnesiämie: Magnesiumsulfat, 50%ig oral in einer Dosis von 0,2 ml/kg KG/Tag.
…Therapie ‥Therapieziel Erhöhung der linksventrikulären Auswurfleistung.
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Kapitel 5 · Vorgeburtliche Schädigungen
Bei Zeichen der Herzinsuffizienz sind b-Blocker (Propranolol) die Mittel der Wahl.
! Cave Digitalispräparate sind kontraindiziert, da sie die muskuläre subaortale Einengung verstärken können.
Small-left-colon-Syndrom
5
Zeichen einer intestinalen Obstruktion bei diabetischer Fetopathie können durch eine funktionelle Enge des distalen Kolonabschnittes bedingt sein. Ein diagnostischer Kontrasteinlauf verbessert dann zumeist die Darmpassage, ohne dass weitere Maßnahmen erforderlich werden.
supplementierung in der Schwangerschaft ist deshalb insbesondere in Endemiegebieten wichtig. Überhöhte Plasmajodspiegel inhibieren den Jodtransport innerhalb des Schilddrüsengewebes und können so eine hypothyreote Stoffwechsellage auslösen. Eine transiente fetale oder neonatale Hypothyreose kann deshalb durch exzessive mütterliche Jodaufnahme entstehen wie beispielsweise bei Jodtherapie wegen mütterlicher Thyreotoxikose. Bei einer Jodaufnahme von etwa 50–100 µg/kg KG/Tag kann ein neonataler Hypothyreoidismus ausgelöst werden, der mit Struma einhergehen kann. Die Urinjodspiegel überschreiten dann in der Regel 1 mg/l, die Serum-T4-Spiegel sind niedrig bei hohen TSH-Werten. Jodhaltige wässrige Röntgenkontrastmittel geben kaum freies Jod ab und stellen deshalb keine Gefährdung für das gestillte Kind dar (Ito 2000).
Optimaler Geburtszeitpunkt und -modus Früher wurden Diabetikerinnen oft vor der vollendeten 37. SSW entbunden, um das Risiko eines intrauterinen Fruchttodes zu umgehen. Die verbesserten fetalen Überwachungsmöglichkeiten erlauben heute meist einen späteren Entbindungstermin. Damit ist auch das Risiko eines Atemnotsyndroms geringer, obwohl Neugeborene diabetischer Mütter nach wie vor ein mehr als 5fach höheres Risiko eines Atemnotsyndroms haben als Kinder nicht diabetischer Mütter des gleichen Gestationsalters. Maternaler Diabetes erhöht das Risiko der Schulterdystokie 3- bis 4-fach (Acker et al. 1985; Rouse et al. 1996). Bei Kindern mit Geburtsgewichten >4500 g und Schulterdystokie wurde bei 26% der Fälle über eine Plexus-brachialisSchädigung berichtet (Rouse et al. 1996). Die Häufigkeit der Schulterdystokie ist reduziert, wenn Diabetikerinnen bei sonographisch geschätzten Kindsgewichten >4250 g durch elektiven Kaiserschnitt entbunden werden (Conway u. Langer 1998).
5.1.2
Schilddrüsen- und Nebenschilddrüsenerkrankungen der Mutter
Das mütterliche und das fetale System von Hypothalamus-Hypophyse-Schilddrüse sind relativ unabhängig voneinander: TSH (thyreoideastimulierendes Hormon) und weitgehend auch Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) sind nicht plazentagängig (Roti 1988). Die fetale Schilddrüsenfunktion kann aber beeinflusst werden durch Jod, Anti-TSH-Rezeptor-Antikörper sowie bestimmte thyreostatische Medikamente, da diese Substanzen die Plazenta passieren.
Jodmangel und -überangebot Jodmangel in der Schwangerschaft kann beim Feten zu euthyreoter oder hypothyreoter Struma führen. Die Jod-
! Cave Die Verwendung jodhaltiger Haut- und Schleimhautdesinfektionsmittel bei Müttern kann durch exzessive Jodaufnahme über die Muttermilch zu Hypothyreose beim Kind führen (Danziger et al. 1987). Erhält die Wöchnerin ein radioaktives Diagnostikum (z. B. jododer technetiumhaltig), sollte mindestens für die Dauer der Halbwertszeit des Präparates die Muttermilch abgepumpt und verworfen werden (Ito 2000).
Mütterliche Schilddrüsenautoantikörper und -medikamente Der klinische Zustand der Mutter bei Morbus Basedow oder Hashimoto-Thyreoiditis lässt keine Vorhersage zu, ob das Neugeborene eine Thyreotoxikose entwickeln wird. Entscheidend ist aber offenbar das Ausmaß der übertragenen TSH-Rezeptor-stimulierenden und -hemmenden mütterlichen Autoantikörper, da sie auf den Feten übergehen. Alle Neugeborenen, deren Mütter in einer Studie Titer über 500% der Kontrollwerte aufwiesen, entwickelten eine Thyreotoxikose (Zakarija u. McKenzie 1986). Neonatale Thyreotoxikose kann verzögert, bis mindestens zum Alter von 4–6 Wochen auftreten,wenn rezeptorblockierende Antikörper die Wirkung stimulierender Antikörper anfänglich antagonisieren und/oder die mütterliche thyreostatische Medikation anfänglich beim Neugeborenen noch effektiv ist (»late-onset neonatal Graves disease«) (McKenzie u. Zakarija 1978). Die schwere neonatale Thyreotoxikose weist eine hohe Mortalität auf. Klinisch finden sich Irritabilität, Tachykardie,Hypertension,unzureichende Gewichtszunahme, Exophthalmus und u. U. eine tastbar vergrößerte Schilddrüse. T3- und T4-Werte können anfänglich noch normal sein, steigen dann aber stark an bei niedrigem TSH-Spiegel. Die Symptomatik klingt nach Wochen bis etwa 3 Monaten ab.
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5.1 · Schädigungen durch endokrine Erkrankungen der Mutter
Mütter mit Hyperthyreose und thyreostatischer Medikation (Propylthiourazil, Carbimazol, Methimazol) müssen nicht abstillen. …Therapie ‥Therapieziel
Nach 24–36 h sollte ein Therapieeffekt eingetreten sein, ansonsten wird die Dosis um bis zu etwa 50% erhöht. Jodpräparate wirken rasch und additiv: z. B. LugolLösung (5% Jod und 10% Kaliumjodid, entsprechend 126 mg Jod/ml) 3-mal 1 Tropfen/Tag. b-Blocker werden empfohlen (z. B. Propranolol, 0,05–2 mg/kg KG alle 6 h p.o.).
Normalisierung der TSH-, T3- und T4-Spiegel sowie symptomatische Therapie.
Maternaler primärer Hyperparathyreoidismus Euthyreote Struma
‥Therapieprinzip Unter Therapie mit Kaliumjodid ist eine Normalisierung der TSH-Werte zu erwarten.
Vorgehen Gabe von Kaliumjodid, 50–100 µg/Tag über mindestens einen Monat.
Hypothyreose
‥Therapieprinzip Medikament der Wahl bei neonataler Hypothyreose ist L-Thyroxin u. a. wegen seiner stabilen Resorption. Bei angemessener Dosierung entstehen im Stoffwechsel normale T3-Spiegel.
Vorgehen Die Dosierung wird durch regelmäßige Kontrollen der Serum-T4- (Ziel: oberer Normalbereich) und TSH-Spiegel eingestellt. Begonnen wird üblicherweise mit 10–15 µg/kg KG/Tag L-Thyroxin in einer Einzeldosis. Neugeborene mit Hypothyreose durch maternale TSHRezeptor-blockierende Antikörper benötigen mitunter eine Substitutionstherapie über mehrere Monate.
Symptomatischer primärer Hyperparathyreoidismus gefährdet die Schwangere u. a. wegen der Risiken hyperkalzämischer Krisen, akuter Pankreatitis, Nephrokalzinose und arterieller Hypertonie (Mestman 1998). Spontanabort, intrauteriner Fruchttod, fetale Wachstumsretardierung und Frühgeburtlichkeit treten gehäuft auf (Shangold et al. 1982), wobei deren Inzidenz in jüngerer Zeit rückläufig ist. Etwa ein Drittel der Neugeborenen entwickelt infolge der langfristigen Suppression der fetalen Parathormon-(PTH-)Sekretion eine Hypokalzämie mit der Gefahr von Tetanie und Krämpfen. Sie tritt in der Regel zwischen dem 2. und 14. Lebenstag auf, über Spätmanifestation nach mehr als 4 Wochen wurde allerdings auch berichtet. Tipps für die Praxis Die kindlichen Kalziumwerte sind initial beim mütterlichen primären Hyperparathyreoidismus noch erhöht. Falls sie nicht absinken, muss ein familiärer Hyperparathyreoidismus (autosomal-dominant) ausgeschlossen werden. Bei diesem sind die kindlichen PTH-Spiegel im Gegensatz zum primären,nichtfamiliären mütterlichen Hyperparathyreoidismus erhöht .
…Therapie ‥Therapieziel
Hyperthyreose und Thyreotoxikose
‥Therapieprinzip Basis der Therapie ist die Gabe von Thyreostatika und Jodpräparaten.
Vorgehen Carbimazol (0,5–1 mg/kg KG/Tag p.o., verteilt über 3 Gaben/Tag) oder Methimazol (0,5–1 mg/kg KG/Tag p.o., verteilt über 3 Gaben/Tag) oder Propylthiourazil (5–10 mg/kg KG/Tag p.o., verteilt über 3 Gaben/Tag, Wirkung kann erst verzögert nach Tagen einsetzen).
▼
Vermeidung einer neonatalen Hypokalzämie mit ihren Folgeerscheinungen.
Vorgehen Situationsgerechte Substitution von Kalzium evtl. über einen sicheren zentralvenösen Zugang. Bis zur Stabilisierung der Kalziumwerte sind 1000 IE/Tag Vitamin D3 oral geeignet. Muttermilch ist wegen ihres geringen Phosphatgehaltes optimal.
5
46
Kapitel 5 · Vorgeburtliche Schädigungen
! Cave
Vorgehen
Die Mutter ist bei vorzeitiger Entbindung besonders im Wochenbett nach Wegfall des fetalen Kalziumsoges gefährdet, eine hyperkalzämische Krise zu erleiden.
5
5.2
Schädigungen durch Auto- und Alloimmunreaktionen der Mutter
5.2.1
Lupus erythematodes und Sjögren-Syndrom
Ein Spektrum verschiedener antinukleärer Serum-IgGAntikörper, insbesondere Anti-SSA/Ro und SSB/La (Sjögren-Syndrom-Antigen A, B), werden diaplazentar übertragen und können beim Feten atrioventrikuläre Überleitungsstörungen und Myokarditis auslösen,auch wenn die Mutter keine klinische Symptomatik aufweist. Weitere, in aller Regel im Laufe von Monaten abklingende Symptome eines neonatalen Lupus sind papulöse bis plaqueartige, z.T. schuppende oder ringförmige Hautveränderungen, Hepatomegalie mit Cholestase und erhöhten Transaminasen, Thrombopenie, selten Thrombosen (Antikardiolipin-Antikörper) und Myasthenie (Silverman u. Laxer 1997; Lee 2001). Besteht ein fetaler AV-Block III° für mehr als etwa 3 Wochen, kann nicht mehr mit einer Reversibilität gerechnet werden. Demgegenüber ist ein fetaler AVBlock I° oder II° bzw. dessen Progression möglicherweise einer Steroidtherapie über die Mutter zugängig.Das fetale PR-Intervall kann dopplersonographisch abgeschätzt werden. Bei Trägern von Lupusantikörpern wird eine wöchentliche diesbezügliche fetale Dopplersonographie empfohlen in dem für die Entwicklung eines AVBlocks besonders kritischen Zeitraum zwischen 16 und 26 Schwangerschaftswochen (dann alle 2 Wochen bis etwa 34 Schwangerschaftswochen). …Therapie ‥Therapieziel Prophylaxe des AV-Blocks bzw.Aufhebung der Herz-KreislaufInsuffizienz bei AV-Block durch Implantation eines Schrittmachers.
Therapieprinzip Eine Steroidtherapie bei allen Trägern von Lupusantikörpern in der Schwangerschaft ist nicht indiziert, da das Risiko eines angeborenen AV-Blocks nur bei etwa 2% liegt. Es erhöht sich auf ca. 20%, wenn die Mutter zuvor bereits ein Kind mit AV-Block geboren hat. Etwa 50% der Kinder mit komplettem AV-Block benötigen noch in der Neonatalperiode einen Schrittmacher.
Wird ein inkompletter fetaler AV-Block dopplersonographisch diagnostiziert, empfehlen einige Autoren eine mehrwöchige Steroidtherapie (z.B. 4 mg/Tag Dexamethason) (Buyon u. Clancy 2003; Molad 2006). Die Mutter sollte dabei über das Nebenwirkungsrisiko einer längerfristigen Steroidtherapie in der Schwangerschaft aufgeklärt werden. Bei neonatalem Lupus muss die Haut vor UV-Strahlung geschützt werden. Sonnenschutzcreme und kortikoidhaltige Salben werden empfohlen.
5.2.2
Neonatale Alloimmunthrombozytopenie
Bei thrombozytopenischen Neugeborenen, deren Mütter normale Thrombozytenzahlen aufweisen, besteht der Verdacht auf eine neonatale Alloimmunthrombozytopenie (NAIT). Dabei bildet die Mutter plazentagängige IgGAntikörper gegen thrombozytäre Antigene, die sie selbst nicht besitzt,die aber vom Vater auf das Kind vererbt worden sind. In 80–90% der Fälle handelt es sich um Antikörper gegen das HPA-1a-Antigen (»human platelet antigen 1a«) , das nur etwa 2% unserer Bevölkerung nicht aufweisen. Allerdings bilden wiederum nicht alle HPA-1a-negativen Frauen Antikörper bei Exposition gegenüber HPA1a,so dass die Häufigkeit der NAIT bei etwa 1:2000 Geburten liegt. Der HPA-Status ist in der Regel unbekannt, so dass das Problem zumeist beim ersten thrombozytopenischen Kind einer Mutter offenkundig wird. Das erstgeborene Kind ist in 40–50% der Fälle betroffen. Bis zu 90% der weiteren Kinder solcher Frauen erkranken ebenso schwer oder schwerer als das Erstgeborene. Der Schweregrad reicht von der asymptomatischen, zufällig entdeckten Thrombozytopenie über Petechien, Gastrointestinalblutungen, Hämaturien und Hämoptysen bis hin zu Hirnblutungen. Letztere treten in etwa 15% der Fälle auf. Fetale Hirnblutungen sind bereits vor der 25. SSW zu befürchten, ihr Häufigkeitsgipfel liegt zwischen 30 und 35 SSW. Zumindest bei vorausgegangener Schwangerschaft mit fetaler Hirnblutung muss ab der 18.–20. SSW eine Betreuung in einem Perinatalzentrum erwogen werden mit Durchführung von Nabelschnurpunktionen in Transfusionsbereitschaft zur Bestimmung der Thrombozytenzahl.
! Eine Thrombozytenzahl unter 150¥109/l ist für Reif- und Frühgeborene als nicht mehr normal anzusehen (Andrew u. Kelton 1984). Je nach Autor werden Werte kleiner als 30–50¥109/l als »kritisch erniedrigt« betrachtet.
47
5.3 · Schädigungen durch zentralnervös wirksame Substanzen
…Therapie ‥Therapieziel Erhöhung der fetalen bzw. neonatalen Thrombozytenzahl.
Vorgehen bei der Mutter Intravenöse Gabe von IgG (1 g/kg KG/Woche) zur Erhöhung der fetalen Thrombozytenzahl. Eine zusätzliche Gabe von Steroiden ist umstritten. Die wöchentliche intrauterine Thrombozytentransfusion bleibt schweren Fällen vorbehalten, die nicht auf die IgG-Gabe an die Mutter ansprechen (Letsky u. Greaves 1996; Johnson et al. 1997).
! Cave Die Indikation für Nabelschnurpunktionen richtet sich individuell nach dem vermuteten Schweregrad der Thrombozytopenie, da die Punktion u. a. mit den Risiken der fetalen Blutung und Boosterung der maternalen Antikörperproduktion durch fetomaternale Mikrotransfusion belastet ist. Die Mutter sollte keine Acetylsalicylsäurepräparate einnehmen.
Vorgehen beim Neugeborenen Die Behandlung richtet sich nach den aktuellen Thrombozytenzahlen, die in den Tagen nach der Geburt weiter absinken können und deshalb zunächst täglich kontrolliert werden müssen. Kompatible, bestrahlte Thrombozytenkonzentrate werden entweder von Spendern oder der Mutter gewonnen. Mütterliche Thrombozyten sind dabei zwar grundsätzlich kompatibel, müssen aber zur Entfernung der Alloantikörper gewaschen werden. Sie haben infolgedessen eine kürzere Lebensdauer als die von Fremdkonserven. Da Blutspender i. Allg. nicht bezüglich ihrer Thrombozytenantigene typisiert sind und nur wenige Personen kompatible Antigenkonstellationen aufweisen, muss meist auf mütterliche Thrombozyten zurückgegriffen werden. Steht anfangs keine mütterliche Konserve zur Verfügung, muss im Notfall bei Blutungen nicht typisiertes Thrombozytenkonzentrat transfundiert werden. Daraufhin erfolgt in der Regel kein messbarer oder nur ein kurzfristiger Thrombozytenanstieg, da die große Mehrzahl der Blutspender nichtkompatible Thrombozyten besitzt. Gleichzeitig oder alternativ (bei weniger kritisch erniedrigten Thrombozytenwerten) kann intravenös hoch dosiert IgG gegeben werden, z. B. 1 g/kg KG/Tag über jeweils 8 h für 2 Tage. Die Wirkung auf die Thrombozytenzahl ist nach 24–48 h zu erwarten. Die Effektivität einer Kortikosteroidtherapie (Prednison, 1–2 mg/kg KG/Tag) ist nicht erwiesen.
Innerhalb von etwa 3 Wochen bis zu 2 Monaten ist mit einer Normalisierung der Thrombozytenzahlen zu rechnen. Zwar ist theoretisch nicht auszuschließen, dass auch antithrombozytäre Antikörper über die Muttermilch übertragen und beim Neugeborenen intakt resorbiert werden, es gibt aber keinen Beweis, dass durch Abstillen die Dauer der Thrombopenie verkürzt werden kann.
5.2.3
Autoimmunthrombozytopenie
Morbus Werlhof
Bei dieser Erkrankung hat die Mutter des thrombozytopenischen Neugeborenen selbst auch niedrige Thrombozytenwerte infolge der Bildung antithrombozytärer Autoantikörper. Sie sind plazentagängig und richten sich gegen Thrombozytenstrukturen, die nicht gruppenspezifisch sind. Jegliche Spenderthrombozyten werden somit auch angegriffen. Die Wirkungsdauer einer Thrombozytentransfusion ist stets extrem kurz. Das Blutungsrisiko, insbesondere das der spontanen Hirnblutung, ist beim Feten und Neugeborenen aber in aller Regel weniger kritisch als bei der NAIT. Eine Vorhersage des Schweregrades der kindlichen Thrombopenie anhand der mütterlichen Thrombozytenzahlen ist nicht möglich. …Therapie ‥Therapieziel Erhöhung der Thrombozytenzahl.
Vorgehen Intravenöse Gabe von IgG, 1 g/kg KG/Tag über 8 h für 2 Tage. Falls kein Anstieg der Thrombozytenzahl auf Werte über 50¥109/l erfolgt oder Blutungen auftreten: Prednison, 3–4 mg/kg KG/Tag. Nach Anstieg der Thrombozytenzahl kann Prednison rasch in der Dosis reduziert werden. Eine Austauschtransfusion bleibt schweren therapieresistenten Fällen vorbehalten.
5.3
Schädigungen durch zentralnervös wirksame Substanzen
Zentralnervös wirksame Substanzen können beim Feten prinzipiell auf drei verschiedene Arten schädigend einwirken: durch die Störung von Entwicklungsprozessen (Teratogenität), z. B. Störung der neuronalen und glialen Migration durch Alkohol (Jones 1975; Clarren et al. 1978; Wisniewsky et al. 1983); durch Gewebedestruktion, z. B. zerebraler Infarkt bei Kokainexposition gegen Ende der Schwangerschaft (Chasnoff et al. 1986; Hoyme et al. 1990);
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Kapitel 5 · Vorgeburtliche Schädigungen
durch Abhängigkeit (»passive addiction«) mit postnatalem Entzugssyndrom, z. B. bei Barbituraten (Bleyer u. Marshall 1972; Desmond et al. 1972; Ostrea 1982).
5
Zentralnervös wirksame Substanzen sind in der Regel kleine lipophile Moleküle; daher sind sie plazentagängig und über die Muttermilch auf das Kind in bedeutsamen Mengen übertragbar. Letzteres trifft für Kokain, Amphetamine und trizyklische Antidepressiva in besonderem Maße zu, weniger jedoch für Methadon.
5.3.1
Alkohol
Das Risiko einer embryonalen und fetalen Schädigung sowie deren Art und Ausmaß werden bestimmt durch Dosis, Zeitpunkt und Zeitspanne der Alkoholeinwirkung. Ob eine »noch sichere« Expositionsdosis insbesondere für die Frühschwangerschaft überhaupt existiert, ist unbekannt. Das Vollbild der Alkoholembryopathie ist u. a. gekennzeichnet durch Mikrozephalie und Entwicklungsverzögerung, prä- und postnatalen Wachstumsrückstand, Herzfehler (etwa 50% der Fälle) und eine charakteristische Facies mit schmalem Lippenrot, langem Philtrum mit wenig Relief, nach vorn gerichteten Nasenöffnungen, Epikanthus, engen Lidspalten sowie einer oft tiefen, scharf abbiegenden Handlinie zwischen 2. und 3. Finger. Das Ausmaß der späteren mentalen Beeinträchtigung korreliert mit dem Ausprägungsgrad der Dysmorphie. Unterschiedliche Zustandsbilder mit weniger deutlicher Dysmorphie, kognitiven Defiziten und Verhaltensauffällgkeiten wurden unter dem Begriff »fetal alcohol effects« zusammengefasst (Schydlower 1993). Kinder mit Alkoholembryopathie können ein Alkoholentzugssyndrom im Neugeborenenalter entwickeln (Pierog et al. 1977). Zittrigkeit und Irritabilität kann jedoch bei Neugeborenen mit Alkoholembryopathie über Monate bestehen, ohne dass es sich dabei um eine Entzugssymptomatik handeln muss. Ein Alkoholentzugssyndrom kann andererseits bei Neugeborenen ohne Zeichen einer Alkoholembryopathie auftreten (Coles et al. 1984). Es ist gekennzeichnet durch Zittrigkeit, Tremor, Hyperreflexie und Opisthotonus. Alkoholentzug kann auch beim Neugeborenen Krämpfe auslösen. Die Symptomatik beginnt innerhalb des 1.–3. Lebenstages und klingt innerhalb einer Woche ab. …Therapie ‥Therapieziel Linderung der Irritabilität und Unterdrückung evtl. auftretender Krämpfe bei Alkoholentzugssyndrom.
Vorgehen Vermeidung übermäßiger sensorischer Stimulation. Bei Krämpfen: kurzfristige Gabe von Phenobarbital (Sättigungsdosis 10–20 mg/kg KG, dann Erhaltungsdosis von 5 mg/kg KG/Tag als einmalige tägliche Gabe).
5.3.2
Opiate
Heroin Neugeborene heroinabhängiger Mütter zeigen typischerweise ein niedriges Geburtsgewicht (<2500 g in etwa 50% der Fälle) und ein Entzugssyndrom, das weitgehend charakteristisch auch für andere Narkotika ist. Intrauterine Wachstumsretardierung wurde selbst dann noch beschrieben, wenn ehemals abhängige Mütter während der Schwangerschaft keine Drogen konsumierten (Kandall et al. 1976). Auch im Tierexperiment führte eine Morphinexposition, die auf die Zeit vor der Konzeption beschränkt war, zu intrauteriner Wachstumsverzögerung (Friedler u. Cochin 1972). Ob ein niedriger Kopfumfang als häufiger Befund bei Neugeborenen heroinabhängiger Mütter spezifisch durch die Heroineinwirkung bedingt ist, konnte bisher nicht eindeutig geklärt werden. Folgende Symptome charakterisieren den Opiatentzug beim Neugeborenen hauptsächlich: Zentrales Nervensystem: Zittrigkeit, Tremor, erhöhter Muskeltonus, erhöhte Reizbarkeit, schrilles Schreien, exzessives aber ineffektives Saugen,Verkürzung der Schlafphasen.Anders als bei »Zittrigkeit« infolge von Hypoglykämie (Bewusstseinseintrübung) erscheinen die Kinder beim Entzug hyperalert. Autonomes Nervensystem: Schwitzen, Fieber, häufiges Niesen, Gähnen. Verdauungstrakt: Schlechtes Trinken, Erbrechen, Diarrhö. Atmung: Tachypnoe, »Nasenflügeln«. Es gibt keinen Beweis,dass Krämpfe als Symptom von Heroinentzug auftreten können, zumindest sind sie extrem selten. Verschiedene Schemata bewerten den Schweregrad der einzelnen klinischen Symptome nach Punkten (Finnegan et al. 1975; Lipsitz 1975; Green u. Suffet 1981; Chasnoff u. Burns 1984), um danach die medikamentöse Behandlung zu beurteilen und zu dosieren. Das Heroinentzugssyndrom beginnt früh innerhalb der ersten Lebenswoche, bei etwa 65% der Kinder während des ersten Lebenstages (Zelson et al. 1971). Es dauert normalerweise etwa 4–8 Wochen, kann allerdings bis zu 3–6 Monaten (!) fortbestehen (»subacute heroin withdrawal syndrome«)(Wilson et al. 1973; Baar et al. 1989).
49
5.3 · Schädigungen durch zentralnervös wirksame Substanzen
…Therapie ‥Therapieziel Ziel der medikamentösen Therapie ist die Minimierung des kindlichen Entzugsstresses durch Herbeiführen eines normalen Schlaf-Wach-Rhythmus, Verbesserung der Nahrungsaufnahme und Unterdrückung des Tremors und der Irritabilität.
Insbesondere bei längerfristigem Verlauf kann das neonatale Opiat-Entzugssyndrom zur Störung des Aufbaus der Mutter-Kind Beziehung führen. Unnötige Trennung von Mutter und Kind sollte deshalb unbedingt vermieden werden. Die Mutter sollte intensiv in unterstützende Pflegemaßnahmen wie beruhigende Babymassage, Entspannungsbäder, Wiegebettchen etc. eingelernt werden. Vom Stillen wird abgeraten, wenn angenommen werden muss, dass die Mutter weiter Heroin konsumiert.
! Cave Pränatale Opiatexposition ist mit einem erhöhten Risiko für SIDS (»sudden infant death syndrome«, plötzlicher Kindstod) assoziiert (Kandall et al. 1993). Ein Heimmonitoring ist deshalb zu erwägen.
Es gibt nur wenige vergleichende, methodisch anspruchsvolle Studien über Medikamente bei neonatalem Drogenentzugssyndrom (Theis et al. 1997), so dass bei der Wahl der Medikamente physiologisch-pharmakologische Erwägungen im Vordergrund stehen müssen. Vorgehen Phenobarbital (Sättigungsdosis 10–20 mg/kg KG, dann Erhaltungsdosis von 5 mg/kg KG/Tag 1-mal täglich) ist lediglich geeignet, die zentralnervösen Symptome zu beeinflussen. Insbesondere bei zusätzlichen gastrointestinalen Symptomen werden deshalb verschiedenste Opiatpräparate empfohlen: – Morphin (0,4–1 mg/kg KG/Tag, verteilt über 4 Einzeldosen) (Pacifico et al. 1989). Morphin ist als 2%ige (20 mg/ml) und 0,5%ige (5 mg/ml), alkoholfreie wässrige Lösung zur oralen Applikation im Handel; – Methadon (2–4 mg/Tag) (Madden et al. 1977); – Tinctura Opii (Levy u. Sino 1993), bestehend aus 1% Morphin, einer Vielzahl anderer Opiumalkaloide sowie Alkohol. Zubereitung: 1ml Tinctura Opii +24 ml Aqua ergeben 25 ml einer 0,04%igen Lösung (0,4 mg Morphin/ml). Für diese Indikation ist Tinctura Opii ein z. Z. häufig verwendetes Präparat, ohne dass Studien einen Vorteil gegenüber den zuvor genannten Präparaten gezeigt hätten. Das Opiat wird vor der Nahrung oral gegeben. Erbricht das Kind innerhalb von weniger als 10 min nach Gabe des Medikamentes, wird die Gabe wiederholt. Bei späterem Erbrechen wird nur die halbe Dosis ▼
erneut gegeben. Erbricht das Kind nach der Nahrungsgabe, erfolgt keine Wiederholung der Opiatgabe. Sind mehr als 0,8 mg/kg KG/Tag Morphium erforderlich, sollte das Kind mittels kardiorespiratorischem Monitor überwacht werden.
Tipps für die Praxis Das Neugeborene kann insbesondere beim Heroinentzug bereits kurz nach der Geburt Symptome aufweisen und zwar um so eher, je länger die Zeitdauer zwischen letzter mütterlicher Einnahme und Geburt war.Bei sehr frühem Auftreten solcher Symptome liegt aber nicht immer ein Entzugssyndrom vor,es kann sich auch um eine direkt toxische Einwirkung zentral stimulierender Drogen handeln. Die neonatalen Symptome der direkten Kokain-und Amphetaminwirkung (u.a.Ecstasy) ähneln denen des Opiatentzuges. Bei direkter Einwirkung zentralnervös stimulierender Drogen sind allenfalls Sedativa wie Phenobarbital, nicht aber Opiate, sinnvoll. Meist klingt eine solche Symptomatik relativ rasch und ohne Pharmakotherapie ab.
Methadon Opiatentzug in der Schwangerschaft wird mit einem erhöhten Risiko fetaler Komplikationen einschließlich dem fetalem Entzugssyndrom in Zusammenhang gebracht. Methadon gilt vielerorts als Mittel der Wahl für die Stabilisierung der Schwangeren, insbesondere bei Heroinabusus (Finnegan 1991). Allerdings ist auch diese Strategie nicht gänzlich unumstritten,da damit die Opiatgesamtexposition u. a. infolge »Beigebrauch« anderer Suchtmittel (Methadon + Heroin) möglicherweise im Durchschnitt sogar höher ist (Lifschitz et al. 1985).Weiterhin wurde eingewendet, dass im Neugeborenenalter der Methadonentzug symptomatischer und langwieriger sein kann als Heroinentzug, insbesondere wenn Heroin »nur« inhaliert wird (Davidson et al. 1993). Die Symptomatik bei Methadonentzug tritt meist später, nur selten bereits am ersten Lebenstag und gelegentlich erst nach mehr als einer Woche auf. Der Schweregrad des neonatalen Methadonentzugssyndroms korreliert mit der maternalen Methadondosis (Sinha et al. 2001), dem maternalen Plasmaspiegel, dem Gestationsalter (Doberczak et al. 1991), dem initialen neonatalen Plasmaspiegel und der Schnelligkeit des Absinkens des Spiegels beim Neugeborenen (Rosen u. Pippenger 1976; Doberczak et al. 1993). Krämpfe wurden bei knapp 10% der Fälle beobachtet bei einem mittleren Alter von 10 Tagen (Herzlinger et al. 1977). Fetale Methadonexposition kann wie Heroinexposition zu Wachstumsretardierung führen.
5
50
Kapitel 5 · Vorgeburtliche Schädigungen
…Therapie Siehe unter Abschn. »Heroin«.
! Cave Eine alleinige Phenobarbitaltherapie erhöht möglicherweise durch Induktion mikrosomaler Enzyme das Risiko neonataler Krämpfe bei Methadonentzug infolge einer Beschleunigung der Elimination des Methadons (Kandall et al. 1983).
5
Kodein Kodein ist Bestandteil zahlreicher Analgetika.Regelmäßige Einnahme solcher Präparate auch über weniger als einen Monat mit weniger als 100 mg Kodein/Tag gegen Ende der Schwangerschaft kann ein Kodeinentzugssyndrom beim Neugeborenen auslösen. Symptome ähnlich der des Heroinentzugs wurden in den ersten Lebenstagen beobachtet. Auch Krämpfe wurden beschrieben (Mangurten 1980; Khan u. Chang 1997). …Therapie ‥Therapieziel Milderung der Entzugssymptome.
Vorgehen Gabe von Kodein, Morphin oder Phenobarbital.
! Cave Bei der Versorgung eines atemdepressiven Früh- oder Reifgeborenen ist Naloxon als »Atemstimulans« immer dann streng kontraindiziert, wenn ein Opiatabusus der Mutter nicht ausgeschlossen werden kann. Bei jeder chronischen fetalen Opiatexposition muss damit gerechnet werden, dass Naloxon Krämpfe auslöst. Dies gilt auch, wenn als sehr wahrscheinlich anzunehmen ist, dass die kindliche Atemdepression durch eine kurz vor der Geburt erfolgte Aufnahme einer hohen, über der chronischen Dosis liegenden Opiatmenge verursacht wird. Es ist nicht sicher möglich, quasi nur den »überdurchschnittlichen« Dosisanteil durch Naloxon zu antagonisieren.
5.3.3
Kokain
Kokain wird als Hydrochlorid (hitzelabil und wasserlöslich; Applikation nasal, oral oder intravenös) oder Alkaloid (»Crack«; hitzestabil und wasserunlöslich; wird geraucht) gehandelt. Die Metabolisierung erfolgt über Cholinesterasen, deren Aktivität bei Schwangeren, dem Feten
und Neugeborenen relativ niedrig sind (Steward et al. 1979). Neugeborene von Müttern, die Kokain 1–2 Tage vor der Geburt konsumiert haben, scheiden Kokain in den ersten 12–24 h aus, dessen Metabolite innerhalb einer Woche (Oro u. Dixon 1987). Kokain bewirkt eine Akkumulation von Norepinephrin und Epinephrin in Synapsen; daraus resultiert ein adrenerger Effekt im peripheren sympathischen Nervensystem, der zu Hypertonie, Tachykardie und Vasokonstriktion führt; eine dopaminvermittelte Stimulierung zentralnervöser Strukturen mit Euphorie, bei längerfristigem Gebrauch aber dann eine Dopaminverarmung der Nervenendigungen mit Dysphorie und Entzugserscheinungen; Veränderungen im zentralnervösen Serotoninmetabolismus, die u. a. zu vermindertem Schlafbedürfnis führen; einen lokalanästhetischen Effekt an Schleimhäuten durch Störung der natriumionenvermittelten Impulsleitung peripherer Nerven. Kokaingebrauch während der Schwangerschaft ist assoziiert mit erhöhter uteriner Kontraktilität und einem höheren Risiko für vorzeitige Plazentalösung, Frühgeburtlichkeit, fetale Wachstumsretardierung und Mikrozephalie (Oro u. Dixon 1987; Volpe 1994).
! Eine Pharmakotherapieoption für kokainabhängige Schwangere analog der Methadontherapie für Opiatabhängigkeit existiert nicht.
Direkt auf Kokain bezogen wurden folgende teratogene Schädigungen des fetalen Gehirns: neuronale Migrationsstörungen, Fehlbildungen im Medianbereich des Prosencephalon und Balkenagenesie. Als gewebedestruierende Effekte von Kokain sind insbesondere Hirninfarkte und Hirnblutungen bei Neugeborenen interpretiert worden (Hoyme et al. 1990). Diese Schädigungen könnten durch die vasokonstriktiven und hypertensiven Wirkungen von Kokain verursacht sein. Nach Kokainabusus der Mutter können Neugeborene zentralnervöse Symptome ähnlich dem neonatalen Opiatentzug einschließlich Krämpfen entwickeln, es ist aber unklar, ob es sich dabei tatsächlich um ein Entzugssyndrom oder um direkt toxische Wirkungen von Kokain oder dessen Metaboliten (besonders Benzoylecgonin) handelt. Die Inzidenz von SIDS nach fetaler Kokainexposition soll erhöht sein, wenn auch nicht so ausgeprägt wie nach Heroin- oder Methadonexposition. …Therapie Eine Pharmakotherapie mit Opiaten ist nicht indiziert.Einige Autoren empfehlen für Frühgeborene nach Kokain-
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5.3 · Schädigungen durch zentralnervös wirksame Substanzen
exposition einen langsameren Nahrungsaufbau mit anfangs nur verdünnter Milch wegen des vermuteten erhöhten Risikos einer nekrotisierenden Enterokolitis (Martinez et al. 1998). Wenn aktueller Drogenabusus einschliesslich Kokain ausgeschlossen werden kann, ist bei HIV-negativen Müttern Stillen nicht kontraindiziert.
wenn die Mutter noch kurz vor der Geburt geraucht hat. Sie können Nikotinentzugserscheinungen entwickeln (Garcia-Algar et al. 2001). Das SIDS-Risiko nach Rauchen in der Schwangerschaft ist erhöht (Slotkin et al. 1995; Schellscheidt et al. 1997).
5.3.7 5.3.4
Amphetamine haben pharmakologisch und klinisch ähnliche Wirkungen wie Kokain. Während aber die zentralnervösen Wirkungen von Kokain weniger als eine Stunde anhalten, können die der Amphetamine bis zu 12 h fortbestehen. Die perinatalen Risiken sind ebenfalls ähnlich. Die Droge Ecstasy enthält als Hauptwirksubstanz Methylendioxymethamphetamin (MDMA) und scheint selektiv das zentralnervöse serotonerge System zu schädigen (Obrocki et al. 2001). MDMA-Einnahme in der Frühschwangerschaft ist möglicherweise mit einer wesentlich erhöhten Fehlbildungsrate gekoppelt (15,4%; 95%-Konfidenzintervall = 8,2–25,4; hauptsächlich Herzfehler und Muskel-Skelett-Anomalien [McElhatton et al. 1999]).
5.3.5
Trizyklische Antidepressiva
Amphetamine
Kannabis, Marihuana und Haschisch
Kannabis enthält mehr als 400 verschiedene chemische Stoffe, von denen 61 nur bei dieser Pflanze auftreten. Die hauptsächlich psychotrope Substanz, Tetrahydrokannabinol (THC) passiert innerhalb von Minuten die Plazenta und erreicht im menschlichen Feten die Höhe der mütterlichen Spiegel (Ostrea et al. 1994). Einige Daten legen bei massivem Gebrauch ein erhöhtes Frühgeburtsrisiko sowie mentale Entwicklungsverzögerung im Kleinkindesalter nahe, allerdings ließen sich diese Befunde in anderen Studien nicht reproduzieren.
Medikamente dieser Substanzgruppe finden häufig in der Therapie von Depressionen Anwendung und können bei Einnahme während der Schwangerschaft fetale Abhängigkeit mit neonatalem Entzugssyndrom bewirken. Letzteres soll häufig mit Krämpfen einhergehen (Cowe et al. 1982; Volpe 1994). Die Therapie ist hier symptomatisch.
5.3.8
Barbiturate und Diazepam
Barbituratentzugserscheinungen bei Neugeborenen sind relativ häufig beschrieben (Bleyer u. Marshall 1972; Desmond et al. 1972; Ostrea 1982; Volpe 1994). Bei kurzwirksamen Präparaten können Zittrigkeit, Hyperreflexie und typischerweise Krämpfe bereits am ersten und zweiten Lebenstag auftreten. Demgegenüber beginnt die Symptomatik bei langwirksamen Präparaten (Phenobarbital) oft erst nach einer Woche. Sie kann Wochen bis Monate persistieren. Krämpfe sind dabei nicht beschrieben. Ein neonatales Diazepamentzugssyndrom beginnt am ersten Lebenstag, ähnelt in seiner zentralnervösen Symptomatik dem Opiatentzug und dauert in der Regel 2 bis 6 Wochen. …Therapie ‥Therapieziel Linderung der Symptomatik.
5.3.6
Nikotin
Zigaretten enthalten mehrere für den Feten potenziell schädigende Substanzen, deren Langzeitwirkungen im Einzelnen weitgehend unbekannt sind. Rauchen in der Schwangerschaft erhöht das Abortrisiko und führt dosisabhängig zur fetalen Wachstumsretardierung. 20 Zigaretten pro Tag bewirken im Durchschnitt ein Gewichtsdefizit von 280 g beim Reifgeborenen (Martinez et al. 1998). Bestimmte Fehlbildungen wie z. B. Lippen-Kiefer-GaumenSpalten und urogenitale Anomalien sind überzufällig häufig mit Zigarettenkonsum assoziiert (Haustein 2000). Die Kohlenmonoxidbelastung kann beim Feten höher sein als bei der Mutter, da fetales Hämoglobin (Hb-F) Kohlenmonoxid stärker bindet als Hb-A (Longo 1977). Neugeborene können mehr als 5% CO Hb aufweisen,
Vorgehen Phenobarbital in niedriger Dosierung (3–4 mg/kg KG/ Tag) (Volpe 1994).
5.3.9
Antikonvulsiva in Schwangerschaft und Wochenbett mit teratogenen und gerinnungshemmenden Wirkungen
Bei Kindern von Schwangeren unter antikonvulsiver Therapie wurden signifikant häufiger schwere Fehlbildungen (besonders Herzfehler und Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten) festgestellt als bei Epileptikerinnen, die keine medikamentöse Therapie erhalten hatten. Eine spezifische Kombination von Fehlbildungen beim sog. »fetalen
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5
Kapitel 5 · Vorgeburtliche Schädigungen
Hydantoin-Syndrom« konnte einer bestimmten Gruppe von Antikonvulsiva zugeordnet werden, zu der Hydantoin, Phenytoin, Barbiturate, Primidon und Carbamazepin gehören. Dieses Syndrom ist charakterisiert durch kleinen Kopfumfang, große Fontanellen, Hypertelorismus, Epikanthus, tiefen Haaransatz bei kurzem Hals und Hypoplasie von Endphalangen und Nägeln. Hydantoin, Phenytoin, Barbiturate, Primidon und auch Carbamazepin (Howe et al. 1999) sollen zudem beim Feten und Neugeborenen zu einer Blutungsneigung infolge niedriger Spiegel der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren führen. Pathophysiologisch liegt wahrscheinlich ein beschleunigter Vitamin-K-Abbau nach Induktion mikrosomaler Enzyme der Leber durch diese Medikamente zugrunde. Fulminante Blutungen sind beschrieben an Haut, Leber, Magen-Darm-Trakt, ZNS und Thorax (die Reihenfolge entspricht der Häufigkeit der Blutungslokalisation). Wahrscheinlich ist dieses Blutungsrisiko allerdings bei der heute meist ausreichenden Monotherapie mit einem Antiepileptikum und Spiegelkontrollen geringer als früher befürchtet (Kaaja et al. 2002). …Therapie ‥Therapieziel Verminderung des Blutungsrisikos beim Feten und Neugeborenen.
Vorgehen Zur Blutungsprophylaxe sollte die Mutter vor der Geburt eine orale Vitamin-K-Substitution erhalten. Die bisherigen Empfehlungen sind unterschiedlich: z. B. 10 mg Vitamin K oral täglich während der letzten 2 Monate der Schwangerschaft; oder 20 mg oral täglich während der letzten 2 Wochen (Cornelissen et al. 1993), kontrollierte Studien liegen dazu nicht vor (Hey 1999). Dem Neugeborenen wird unmittelbar nach der Geburt 1 mg Vitamin K i.v. oder i.m. gegeben. Weitere Vitamin-K-Substitution im Alter von 1 und 4 Wochen je 2 mg p.o. (DGKJ 1995). Die Entbindung sollte durch Sectio caesarea erfolgen, wenn das Risiko einer traumatischen Geburt erhöht erscheint.
Die genannten Medikamente gehen sämtlich,wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß, in die Muttermilch über und können in seltenen Fällen zu Symptomen wie Schläfrigkeit und Trinkschwäche beim Kind führen, in aller Regel kann aber gestillt werden. Eine wöchentlich wiederholte Vitamin-K-Gabe (1 mg oral) an das Kind wird für die Zeitdauer des vollen Stillens mancherorts praktiziert (Renzulli et al. 1998), es gibt aber keinen Beweis, dass gestillte Kinder mit regulärer Vitamin-K-Substitution (i.v.- oder i.m.-Gabe un-
mittelbar nach der Geburt sowie im Alter von 1 und 4 Wochen) vermehrt blutungsgefährdet wären.
Valproat Valproat ist eine kurzkettige Fettsäure und weicht strukturell wesentlich von den bisher genannten Antiepileptika ab, die alle zyklische Strukturen enthalten.Valproattherapie in der Frühschwangerschaft ist assoziiert mit häufigerem Auftreten verschiedener kleiner Anomalien an Kopf und Extremitäten sowie von Herzfehlern und insbesondere Neuralrohrdefekten. Die Häufigkeit solcher Fehlbildungen variiert in den Analysen zwischen etwa 10–50% und ist eindeutig dosisabhängig (Jäger-Roman et al. 1986; Omtzigt et al. 1992; Thisted u. Ebbesen 1993; Koch et al. 1996). Abhängig von der maternalen Dosis im 3. Trimester sind Häufigkeit und Schweregrad des Auftretens neonataler Valproatentzugssymptome (Thisted u. Ebbesen 1993). 12–24 h nach der Geburt zeigen die Kinder Zittrigkeit, muskuläre Hypertonie und Übererregbarkeit bis hin zu Krämpfen. Neugeborene nach Valproatexposition weisen darüber hinaus zu über 50% der Fälle asymptomatische Hypoglykämien (Ebbesen et al. 2000) sowie niedrige Fibrinogenspiegel (Bavoux et al. 1994) auf.
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Kapitel 5 · Vorgeburtliche Schädigungen
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6
6
Frühgeborene und hypotrophe Neugeborene A.Schulze
6.1
Grundlagen
6.1.1
Gestationsalter und Prognose
6.1.2
Intrauterine Wachstumsverzögerung und Frühgeburt
6.2
Ernährung Frühgeborener und wachstumsretardierter Neugeborener – 59
6.2.1
Energie- und Nährstoffbedarf
6.2.2
Nahrungsarten und -zusätze
6.3
Hypoglykämie
6.4
Wärmetherapie
6.4.1
Inkubatorpflege
– 65
6.4.2
Känguru-Pflege
– 66
6.5
Entlassung Frühgeborener aus stationärer Pflege Literatur
– 68
– 56 – 56 – 57
– 59 – 61
– 63 – 65
– 67
56
Kapitel 6 · Frühgeborene und hypotrophe Neugeborene
>>
6
Frühgeborene und wachstumsverzögerte Neugeborene benötigen eine Versorgung durch darauf spezialisierte Kinderkrankenschwestern und -ärzte, auch wenn eine Intensivtherapie nicht oder anfangs noch nicht notwendig erscheint. Das folgende Kapitel gibt eine Einführung in einige wichtige Aspekte der Therapie. Frühgeborene benötigen neben Sauerstoff vor allem Wärme, Flüssigkeit und Nahrung. Diese Feststellung mag simpel erscheinen, aber der tatsächliche diesbezügliche Bedarf wurde quantitativ und qualitativ erst in den vergangenen drei Jahrzehnten eingehender untersucht. Entsprechend lückenhaft sind nach wie vor unsere Kenntnisse. Ergänzungen und Korrekturen sind in rascher Folge zu erwarten. Die genaue Beachtung dieses Wissensstandes bei der Therapie ist für solche Kinder potenziell von lebenslanger Bedeutung, da unsere Behandlung wahrscheinlich in die Zeitfenster verschiedener früher biologischer Prägungsphasen fällt.
6.1
Grundlagen
6.1.1
Gestationsalter und Prognose
Das Gestationsalter wird zumeist post menstruationem angegeben in vollendeten Wochen und vollendeten Tagen vom ersten Tag der letzten normalen Menstruation. Von Übertragung wird bei einer Geburt nach 42 vollendeten Schwangerschaftswochen (>294 vollendete Tage) gesprochen. Ein Frühgeborenes weist ein Gestationsalter von weniger als 37 Wochen (<259 Tage) auf. Gegenwärtig wird als untere Grenze der extrauterinen Überlebensfähigkeit der Bereich zwischen 22 und 24 vollendeten Schwangerschaftswochen (SSW) angesehen. Kinder, die nach weniger als 22 vollendeten SSW geboren werden, sind nicht lebensfähig (DGGG 1998). Nach 24 vollendeten SSW (24 + 0/7 bis 24 + 6/7 Wochen) erreichten Frühgeborene in Deutschland in den Jahren 2002–2004 eine Überlebensrate von 62% (Pohlandt 2005). Diese Statistik beruht auf den Neonatalerhebungen der Bundesländer, die allerdings im Kreißsaal verstorbene Kinder nicht erfasst. Unabhängig von der angenommenen Schwangerschaftsdauer und unabhängig vom Geburtsgewicht gilt ein Kind als Lebendgeborenes, wenn es eines oder mehrere der als Lebenszeichen definierten Kriterien aufweist.
! Als Lebenszeichen bei Neugeborenen werden gewertet: Herzschlag, Pulsation der Nabelschnur und natürliche Lungenatmung. Nach der bundesdeutschen Personenstandsverordnung liegt eine Lebendgeburt vor, »wenn bei einem Kind nach der Scheidung vom Mutterleib entweder das Herz geschlagen oder die Nabelschnur pulsiert oder die natürliche Lungenatmung eingesetzt hat« (§ 29 Abs. 1 PStV).
Jedes Lebendgeborene hat Anspruch auf medizinische Versorgung. Ist das Gestationsalter des Kindes an der derzeitigen Grenze zur Überlebensfähigkeit und/oder weist
das Kind schwerste mit einem längerfristigen Überleben nicht zu vereinbarende Fehlbildungen auf, so wird der behandelnde Arzt in Absprache mit den Eltern darüber entscheiden müssen, ob die Versorgung des Kindes palliativ oder intensivmedizinisch erfolgt. Bei einer solchen Entscheidung über die Art der Therapie spielt u. a. die Einschätzung der Prognose eine bedeutsame Rolle. Bei Frühgeborenen an der Grenze zur Überlebensfähigkeit ist die Prognose kaum je anhand eines einzelnen Kriteriums wie etwa der Schwangerschaftsdauer oder dem Geburtsgewicht allein auszumachen. Die tatsächliche Prognose eines individuellen Frühgeborenen kann schlechter sein als die durchschnittliche Prognose für ein bestimmtes Gestationsalter, wenn z. B. eine antenatale Steroidprophylaxe bei Geburt vor der 34. SSW nicht mehr erfolgen konnte oder ein längerer Abstand zwischen einem vorzeitigen Blasensprung und der Geburt liegt, eine Amnionitis besteht, eine Mehrlingsschwangerschaft vorliegt oder wenn die Versorgung eines sehr unreifen Kindes außerhalb eines Perinatalzentrums erfolgt. Prognosen werden zusätzlich erschwert durch die gängigen erheblichen Ungenauigkeiten der Einschätzung des Gestationsalters. Das angenommene Gestationsalter kann nur nach reproduktionsmedizinischen Maßnahmen als zuverlässig gelten, die sonographische Datierung erreicht die höchste Genauigkeit mit +/–3 Tagen zwischen 8 und 10 Gestationswochen. Selbst bei Menstruationsanamnesen, die als »sicher« bezeichnet werden, muss mit Abweichungen von bis zu 3 Wochen gerechnet werden (Campbell et al. 1985; Geirsson u. Busby-Earle 1991). Auch die postnatale Beurteilung des Gestationsalters bei kleinen Frühgeborenen anhand morphologischer, neurologischer und ophthalmologischer Kriterien ist mit erheblichen Ungenauigkeiten behaftet und nicht geeignet als Grundlage für wesentliche Therapieentscheidungen (Sanders et al. 1991). Risikoschwangerschaften und Risikoneugeborene sollten in regionalisierten Zentren versorgt werden (Ra-
6.1 · Grundlagen
gosch et al. 2001). Eine solche Organisation verbessert die Prognose früh- und reifgeborener Kinder (Bartels et al. 2006; Campbell 1991; Phibbs et al. 2007; Yeast et al. 1998). Die medizinischen Fachgesellschaften haben hierzu Leitlinien vorgegeben (z. B. den folgenden Indikationskatalog).
Indikationskatalog für die antepartale Verlegung Risikoschwangerer in eine Geburtsklinik der Maximalversorgung mit neonatologischer Intensivstation (AMWF 1997)
Drohende Frühgeburt <32+0 Schwangerschaftswochen ohne zusätzliches Risiko
Drohende Frühgeburt 32+0 bis 34+0 Schwanger
6.1.2
schaftswochen mit zusätzlichem Risiko,z.B.Amnioninfektionssyndrom Zwillinge <34+0 Schwangerschaftswochen Höhergradige Mehrlinge Intrauterine Infektion Morbus hämolyticus fetalis Fetale Brady- und Tachyarrhythmien Intrauterine Mangelentwicklung <5.Körpergewichtsperzentile Pränatal diagnostizierte,versorgungsrelevante Fehlbildungen Schwere schwangerschaftsassoziierte Erkrankungen wie schwere Präeklampsie,HELLP-Syndrom Chronische Infektionen der Mutter,wenn sie den Feten bedrohen (Toxoplasmose,HSV,CMV,HIV u.a.) Insulinbedürftiger Diabetes mellitus Chronische Erkrankungen der Mutter,wenn sie den Feten bedrohen (z.B.Hypo- oder Hyperthyreose,Autoimmunopathien) Drogenabhängigkeit
Intrauterine Wachstumsverzögerung und Frühgeburt
Klassifikation
Als niedrig gilt ein Geburtsgewicht <2501 g (»low birth weight infants«, LBWI; »very low birth weight infants«, VLBW: <1501 g; »extremely low birth weight infants,ELBW: <1001 g). Weltweit werden jährlich 25 Millionen LBWI geboren,davon 96% in Entwicklungsländern (WHO 1998). Unter den LBWI finden sich völlig verschiedene Populationen mit unterschiedlicher Prognose und unterschiedlichen therapeutischen Bedürfnissen: Frühgeborene nach normalem intrauterinen Wachstum und Geburtsgewicht <2501 g, Reifgeborene mit langsamem intrauterinen Wachstum (»small for gestational age«,SGA) bzw.intrauteri-
57
ner Mangelversorgung (»intrauterine growth restriction«, IUGR), Frühgeborene, die zusätzlich SGA oder IUGR sind. Die Begriffe SGA bzw. »appropriate for gestational age« (AGA) sind statistische Termini, die Gruppen von Neugeborenen bezeichnen, deren Geburtsgewicht relativ zum Gestationsalter unter bzw. über der 10. Perzentile (andere, weniger gebräuchliche Definitionen verwenden die 5. oder 3.Perzentile) einer definierten Referenzpopulationsverteilung liegen. Als SGA klassifizierte Kinder sind deshalb entweder konstitutionell klein oder Frühgeborene mit fälschlich zu hoch geschätztem Gestationsalter oder Kinder mit intrauterin verlangsamtem Wachstum. Entscheidend für eine korrekte Klassifikation ist u. a. die Spezifität der verwendeten bzw. vorhandenen Wachstumskurven, denn Geschlecht, Rasse, geographische Lage (Höhe über NN) und das individuelle genetische Wachstumspotenzial haben neben anderen Variablen gravierenden Einfluss auf das normale fetale Wachstum. So kann sich z. B. das (normale) mittlere Geburtsgewicht von Populationen zwischen 2400 und 3800 g bewegen (Meredith 1970). Komplizierend kommt hinzu, dass die »fetalen Wachstumsstandards« auf den Geburtsgewichten von Frühgeborenen basieren, einer Population also, von der angenommen wird, dass sie selbst zu etwa einem Drittel aus Kindern besteht, die intrauterinen Substratmangel oder eine andere wachstumslimitierende Erkrankungen aufweisen. Für die Einschätzung von Körpergewicht und Kopfumfang müssen deshalb möglichst aktuelle und populationsspezifische Perzentilenkurven verwendet werden (Arbuckle et al. 1993; Weller u. Jorch 1993).
Symmetrische und asymmetrische Wachstumsretardierung
Die Begriffe »small for gestational age« (SGA) und »intrauterine growth restriction« (IUGR) sind keine Synonyma. IUGR bezeichnet die Situation, in der ein Kind sein individuelles Wachstumspotenzial pränatal nicht erreicht infolge eines intrauterinen Substratmangels. Liegt ein solcher bereits sehr früh in der Schwangerschaft vor, entwickelt das Kind eine symmetrische Wachstumsretardierung, d. h. alle Organe sind in ähnlichem Ausmaß von der Wachstumsverzögerung betroffen. Dies ist selten der Fall, da die Plazentareservekapazität in der Frühschwangerschaft noch groß ist, so dass selbst bei plazentarer Dysfunktion nur selten ein früher fetaler Substratmangel resultiert. Symmetrischen Wachstumsverlangsamungen liegt deshalb oft ein genetischer Defekt zugrunde. Asymmetrische Wachstumsverlangsamungen treten bei Substratmangel ab etwa Mitte bis letztem Drittel der Schwangerschaft auf. Die einzelnen Organe sind dann unterschiedlich sensitiv gegenüber dem Substratmangel, z. B. Leber mehr als Ge-
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58
Kapitel 6 · Frühgeborene und hypotrophe Neugeborene
hirn, wodurch bei seriellen pränatalen Ultraschallmessungen der Bauchumfang gegenüber dem biparietalen Durchmesser stärker zurückfällt. Zur postnatalen Bewertung des Grades der Asymmetrie der Körperproportionen sind verschiedene Indices eingeführt worden. Der Gewichtsindex (»ponderal index«) ist der am häufigsten gebrauchte: Gewichtsindex = {Geburtsgewicht (g)/Körpergesamtlänge (cm) 3} ¥ 100
6
Das gesunde Reifgeborene hat einen Gewichtsindex >2,32 (Crouse u. Cassady 1994). Vorteile dieses oder ähnlicher Indices ist deren Unabhängigkeit von Variablen wie Geschlecht, elterlicher Körpergröße und ethnischer Zugehörigkeit. Kinder mit pathologischem Gewichtsindex müssen nicht unbedingt ein niedriges Geburtsgewicht haben, typisch sind vielmehr ihre veränderten Körperproportionen. Symmetrisch wachstumsretardierte Kinder (»early onset growth restriction« oder konstitutionell klein) können einen normalen Gewichtsindex aufweisen.
Wachstumsgeschwindigkeit
Neben der Beurteilung von Körpergröße und -proportionen an einzelnen Zeitpunkten ist die prä- und postnatale Erfassung der Wachstumsgeschwindigkeit und ihrer Veränderung bedeutsam, d. h. die fortlaufende Aufzeichnung der Differenz von Messwerten über Zeitintervallen. Dazu besonders geeignet ist u. a. die sequenzielle Erfassung von Standardabweichungsscores (Z- oder SD-Scores) für fetale anthropometrische Daten, z. B. für das Körpergewicht: (Aktuelles Körpergewicht – gestationsalterspezifischer Mittelwert der Referenzpopulation)/Standardabweichung des Körpergewichtes in diesem Gestationsalter
Individualisierte Beurteilung des Geburtsgewichtes
! Mittels der »individualised birthweight ratio« (IBR) wird versucht, das individuelle Wachstumspotenzial zu berechnen, um einen standardisierten Vergleich zum tatsächlichen Geburtsgewicht vorzunehmen und so genauer zu beurteilen, ob eine IUGR vorliegt. In die Berechnung des Wachstumspotenzials gehen Variablen ein, die einen voneinander unabhängigen Einfluss auf das Geburtsgewicht haben: Gestationsalter, Körpergewicht und Körpergröße der Mutter vor der Schwangerschaft, Parität, ethnische Zugehörigkeit und kindliches Geschlecht.
IBR = Geburtsgewicht/vorausberechnetes mittleres Geburtsgewicht
Anhand der IBR wurden 41% der nach bisherigem Standard als SGA (<10. Perzentile) eingeordneten Neugeborenen als eutroph reklassifiziert. Andererseits wurden Kinder als IUGR erkannt, die anhand der Standardperzentilen normal groß erschienen (Sanderson et al. 1994a; Wilcox et al. 1993). Die IBR ist auch geeignet, hypertrophe Neugeborene genauer zu identifizieren (Sanderson et al. 1994b). IUGR-Kinder müssen besonders überwacht werden,
da sie spezielle Risiken für folgende Krankheitsbilder aufweisen: Nekrotisierende Enterokolitis als mögliche Manifestation einer Hypoperfusion des Darmes. Atemnotsyndrom: Eine fetale Wachstumsretardierung ist oft eher protektiv gegenüber einem Atemnotsyndrom, da sie zu einer Beschleunigung der Lungenreife führen kann. Dieser Effekt kommt aber bei schwerer IUGR mit fetaler Hypoxie nicht mehr zum Tragen, vielmehr kann dann bei Oligohydramnion zusätzlich eine Lungenhypoplasie unterschiedlichen Ausmaßes bestehen. Hypoglykämie: infolge unzureichender Glukoneogenese und Glykogenolyse. Hyperinsulinämie und IUGR sind überzufällig häufig assoziiert. Polyglobulie als Folge chronischer Hypoxie des erythropoietischen Systems. Panzytopenie bei schwerster chronischer Hypoxie des blutbildenden Gewebes (Präeklampsie). Aufholwachstum bei IUGR ist definiert als erhöhte Wachstumsgeschwindigkeit innerhalb der ersten 2–3 Lebensjahre mit Erreichen höherer Perzentilen und nachfolgend stabilem Wachstum. Nur 7% aller SGA-Kinder zeigen keinerlei Aufholwachstum, die Mehrheit der Kinder weisen Aufholwachstum sowohl bezüglich Körpergewicht, Länge als auch Kopfumfang auf. Das Aufholwachstum ist um so geringer, je schwerer die intrauterine Wachstumsretardierung war (Monset-Couchard u. de Bethmann 2000). Bei Ausbleiben eines Aufholwachstums und einer Körpergröße ≤ 2 Standardabweichungen der Referenzpopulation wird eine Behandlung mit exogenem Wachstumshormon (rhGH) vielerorts empfohlen ab dem späteren Kleinkindesalter (Lee PA et al. 2003). Überzufällig häufige Assoziationen von IUGR mit folgenden Erkrankungen im Erwachsenenalter sind beschrieben: Hyperinsulinämie mit peripherer Insulinresistenz, Hypertonie, Diabetes Typ 2, chronisch erhöhte Spiegel von Cholesterol, LDL, Fibrinogen und Faktor VII, polyzystisches Ovarialsyndrom (Ten u. MacLaren 2004; Gluckman u. Hanson 2006).
6.2 · Ernährung Frühgeborener und wachstumsretardierter Neugeborener
59
6.2
Ernährung Frühgeborener und wachstumsretardierter Neugeborener
zu katastrophalen Magen-Darm-Erkrankungen neigen (nekrotisierende Enterokolitis), deren Ursachen noch unzureichend bekannt sind.
6.2.1
Energie- und Nährstoffbedarf
Verlauf des Nährstoff- und Energiebedarfs
Die Nahrung ist die einzige Energie-, Flüssigkeits- und Nährstoffquelle des Neugeborenen. Um den Nahrungsbedarf Früh- und Mangelgeborener abzuschätzen, können die intrauterine Wachstumsrate und/oder der Bedarf Reifgeborener sowie Messungen des postnatalen Energieverbrauches mit Flüssigkeitsbilanz unter definierten Bedingungen zugrunde gelegt werden. Diese Kriterien sind durchweg von hoher Variabilität gekennzeichnet, so dass alle Standards auf die individuelle Situation des Patienten angepasst und dabei unter Umständen erheblich variiert werden müssen. Das trifft um so mehr zu als nur wenige kontrollierte Studien existieren, die die langzeitlichen Auswirkungen bestimmter als »Standard« festgelegter Zielvorgaben (z. B.: »Frühgeborene sollen entsprechend dem intrauteriner Verlauf wachsen«) geprüft haben. ‥Therapieprinzipien Die generelle und individuelle Optimierung der Ernährung Früh- und Mangelgeborener ist von außerordentlicher Bedeutung, u. a. weil mit hoher Wahrscheinlichkeit im frühen Lebensalter Zeitfenster der langfristigen Prägung des Stoffwechsels existieren, Wachstum und Entwicklung des Zentralnervensystems durch Mangelernährung beeinträchtigt werden können, ein frühes Überangebot an Flüssigkeit u. a. das Risiko eines offenen Ductus arteriosus (Bell et al. 1980) und einer chronischen Lungenerkrankung erhöhen, andererseits aber Dehydratation vermieden werden muss. Die Verordnung von Nahrung für Früh- und Mangelgeborene sollte so sorgfältig wie die von Medikamenten erfolgen. Sie muss täglich bezüglich Art, Menge, Zusätzen, Anzahl der Gaben und Zuführungsart vom Arzt nach Absprache mit den betreuenden Schwestern schriftlich festgelegt werden und ist nur möglich, wenn pathophysiologische Eckdaten dazu bekannt sind und Beachtung finden.
Bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter von weniger als etwa 32–34 Wochen ist dies von besonderer Bedeutung, da sie Saugen, Schlucken und Atmen in der Regel nur unzureichend koordinieren können und deshalb i. Allg. über eine Magensonde ernährt werden müssen, oft gastrointestinale Motilitäts- und Absorptionsstörungen aufweisen und schließlich
Der Verlauf des Nahrungs- und Flüssigkeitsbedarfes bei Frühgeborenen kann in drei Phasen mit jeweils spezifischen Anforderungen untergliedert werden: die frühe postnatale Adaptation in der ersten Lebenswoche, die Phase des stabilen Wachstums bis zur Entlassung nach Hause und die Phase nach Entlassung. Der Nahrungsbedarf von Frühgeborenen mit IUGR ist höher als der von AGA-Frühgeborenen, da bei ersteren nicht nur die durchschnittliche fetale Wachstumrate, sondern ein »catch-up« angestrebt wird. Auch aus diesem Grunde kommt der korrekten Diagnose einer intrauterinen Mangelversorgung und der Abgrenzung gegenüber SGA ohne intrauterine Wachstumsrestriktion besondere Bedeutung zu. Der Fetus wächst im dritten Trimester so rasch wie zu keiner anderen späteren Lebenszeit, er nimmt währenddessen 12–16 g/kg KG/Tag zu (Lubchenco et al. 1963). Dabei handelt es sich bis etwa zur 33. Gestationswoche fast ausschließlich um Zuwachs an »Magermasse« (»lean body mass« = Protein, Glykogen, Mineralien, Spurenelemente und Wasser). Das Fettdepot wird beim Feten im Wesentlichen erst später angelegt (⊡ Abb. 6.1).
Berechnung des Nährstoff- und Energiebedarfs
Nährstoff- und Energiebedarf sind eng miteinander gekoppelt und werden deshalb nicht gesondert besprochen. ⊡ Abb. 6.2 zeigt die Grundstruktur der Verteilung der mit der Nahrung zugeführten Energie. Exkurs Der Grundumsatz (»basal metabolic rate«) kann beim Neugeborenen nicht bestimmt werden, da die Messung eine mindestens 12-stündige Fastenzeit voraussetzt (Putet 1993). Deshalb wird hier der Ruheumsatz (»resting metabolic rate«) angeführt. Die körperliche Aktivität Neugeborener (Schreien, Spontanmotorik) beansprucht im Mittel etwa 5–10% des Gesamtenergieverbrauches (Pierro et al. 1991; Reichman et al. 1982), kurzfristig kann sie den Energieverbrauch aber um das Zwei- bis Dreifache erhöhen (Putet 1993). Der Energieverbrauch der Atemmuskulatur ist bei normaler Atemmechanik in Ruhe <5% des Gesamtverbrauches (Bursztein 1991). Die Sauerstoffkonsumtion von Atemmuskulatur und Lunge selbst soll bei akuten und chronischen Lungenerkrankungen aber bis um etwa 30% des Gesamtverbrauches ansteigen können (Light 1988; Nunn 1996; Schulze et al. 2001).
6
60
6
Kapitel 6 · Frühgeborene und hypotrophe Neugeborene
⊡ Abb. 6-1. Intrauterine und postnatale Veränderungen der Zusammensetzung der Körpermasse. (Aus Micheli u. Schutz 1993) ⊡ Abb. 6-3. Entwicklung des Sauerstoffverbrauches bzw. des
Energieverbrauches bei Frühgeborenen. Dargestellt sind Daten mehrerer Einzelstudien. (Nach Micheli et al. 1993)
Der Energieverbrauch und folglich auch der Sauerstoffverbrauch Frühgeborener ist wesentlich anders als der von Feten gleichen Gestationsalters, u. a. wegen der thermischen Situation, des insensiblen Wasserverlusts, des Energiebedarfs für Verdauung und wegen des Einflusses von Erkrankungen und Medikamenten. Er nimmt postnatal beim Frühgeborenen deutlich zu (⊡ Abb. 6.3). Der Sauerstoffverbrauch (in ml/kg KG) steht in fester Beziehung zum Energieverbrauch (in kcal/kg KG) über das sog.Energieäquivalent.Es gibt an,wie viel Energie pro Liter Sauerstoffverbrauch freigesetzt wird: 5,02 kcal bei Metabolisierung von Kohlenhydraten, 4,17 kcal bei Metabolisierung von Proteinen und 4,66 kcal bei Metabolisierung von Fett. ⊡ Abb. 6-2. Energiebilanz beim Frühgeborenen in der Phase des stabilen Anabolismus. Die quantitativen Angaben sind Anhaltswerte aus verschiedenen Studien bzw. Übersichtsarbeiten. Nahrungsbilanzstudien bestimmen die im Stoffwechsel verfügbare (metabolizable) Energie durch Messung von Zufuhr (Nahrung) und Ausscheidung (Stuhl, Urin). Der Energieverbrauch (»total energy expenditure«, »metabolic rate«) kann durch Sauerstoffverbrauchsmessung (indirekte Kalorimetrie) bestimmt werden. Die Differenz zwischen verfügbarer und verbrauchter Energie ergibt den Betrag der gespeicherten Energie. Sie wird in Form von Fett und Eiweiß angelegt, die Glykogenspeicherung hingegen ist vernachlässigbar gering (Widdowson 1968). Der auf Proteinspeicherung basierende Anteil der Körpergewichtszunahme kann gesondert bestimmt werden über die Stickstoffbilanz (Stickstoffretention ¥6,25). Die Energiespeicherung in Form von Protein ergibt sich dann aus dem kalorischen Äquivalent von Protein: 5,4 kcal/g. Die verbleibende Energie bildet die Fettdeposition. Anhand von longitudinalen Bilanzstudien und Sauerstoffverbrauchsmessungen kann so ermittelt werden, was »Gewichtszunahme« genauer bedeutet (z. B. Fetteinlagerung vs. Gewebewachstum).
Bei durchschnittlichem relativem Anteil der drei Substratkomponenten der Oxidation werden 4,8 kcal pro Liter Sauerstoffverbrauch freigesetzt (Micheli et al. 1993). Für die Berechnung der mit der Nahrung angebotenen Energiemenge ist die Kenntnis des energetischen Gehaltes der drei Nährstoffklassen notwendig. Die nachfolgend angegebenen Werte (Ferrannini 1988; Guyton 1991; Putet 1993) beziehen sich auf die Energiefreisetzung von Kohlenhydraten und Fetten, wenn diese zu CO2 und Wasser oxidiert werden, und von Eiweißen in durchschnittlicher Zusammensetzung, wenn diese zu CO2,Wasser und Harnstoff zersetzt werden.Im Gegensatz zu CO2 und Wasser hat Harnstoff noch einen Energiegehalt, der in der Verbrennungskammer freigesetzt werden kann, so dass der chemische Brennwert von Eiweißen höher liegt als der hier angegebene.
6.2 · Ernährung Frühgeborener und wachstumsretardierter Neugeborener
Energiegehalt der drei Nährstoffklassen
Kohlenhydrate: 4,1 kcal/g Fette: 9,3 kcal/g Eiweiße: 4,35 kcal/g
Für die endogene Synthese im Rahmen des Wachstums ist allerdings pro Gramm Eiweiß eine wesentlich höhere Energiemenge erforderlich, als bei der Eiweißoxidation frei wird. Ursache hierfür ist der sog. Proteinturnover, in dessen Rahmen Eiweißkörper teilweise permanent aufund abgebaut werden.
! Voraussetzung für Wachstum bei Frühgeborenen ist deshalb nicht nur die Zufuhr einer adäquaten Eiweißmenge, sondern vielmehr ein angemessenes Verhältnis von Eiweiß- und Energiezufuhr in Form von Kohlenhydraten und Fett.
Um bei Frühgeborenen unter parenteraler Ernährung mit 2,7–3,5 g Eiweiß/kg KG/Tag die fetale Stickstoffretentionsrate (als Standard) zu erreichen, müssten mindestens 70 Nichtproteinkalorien/kg KG/Tag infundiert werden (Zlotkin et al. 1981). Nichtproteinkalorien können entweder als Glukose allein oder als Glukose in Kombination mit Fettinfusionslösung zugeführt werden.
! Pro Gramm infundierte Aminosäuren sollen mindestens etwa 25 kcal aus Nichtproteinbestandteilen mit der Ernährung zugeführt werden.
Der Gesamtenergiebedarf Frühgeborener unter parenteraler Ernährung ist geringer als bei oraler Ernährung, da keine Verluste über den Stuhl auftreten und eine effektivere Energieverwertung stattfinden soll.
! Eine Energiezufuhr von 80–90 kcal/kg KG/Tag aus Nichtproteinbestandteilen zusammen mit 3,0 g/kg KG/ Tag Aminosäuren wird als bedarfsdeckend für Frühgeborene unter parenteraler Ernährung betrachtet. Eine darüber hinausgehende Energiezufuhr führt vorwiegend zu Fetteinlagerung.
6.2.2
Nahrungsarten und -zusätze
‥Therapieziel Der kalorische Bedarf Frühgeborener variiert in weiten Grenzen, und zwar etwa von 50–60 kcal/kg KG/Tag bei Frühgeborenen in thermoneutraler Umgebung bei parenteraler Ernährung und Wachstumsstillstand bis hin zu 130–140 kcal/ kg KG/Tag bei oral ernährten Kindern mit Aufholwachstum
61
(»catch-up«, d. h. schneller als die normale intrauterine Wachstumsrate). Die bisher genannten Durchschnittswerte legen als Ziel der oralen Ernährung Frühgeborener einen Gewichtszuwachs von 18–20 g/kg KG/Tag, eine Proteinretention von 2 g/kg KG/ Tag und eine Fettretention von 20–25% der Gewichtszunahme bei einer oralen Gesamtenergiezufuhr von 120 kcal/ kg KG/Tag nahe. Um dies zu erreichen, muss Muttermilch mindestens mit Protein und Kalorien supplementiert werden.
Muttermilch
Proteinanreicherung der Muttermilch führt bei Frühgeborenen zu schnellerer Gewichts-, Längen- und Kopfumfangszunahme sowie zu höheren Serumharnstoffwerten (Kuschel u. Harding 2002). Niedrige Serumharnstoff- sowie Albuminwerte sind bei Frühgeborenen wahrscheinlich zumindest teilweise durch inadäquate Proteinzufuhr bedingt.
! Handelsübliche Muttermilchverstärker (z. B. Eoprotin von Milupa oder FM 85 von Nestlé) enthalten Protein (hydrolysiert oder nichthydrolysiert), Kohlenhydrate (z. B. Maltodextrin) und Mineralien (insbesondere Kalzium und Phosphor).
Muttermilchverstärker erhöhen die Osmolalität. Vorgehen Abgepumpte Muttermilch wird i. Allg. zunächst pur gegeben, bevor ab etwa 5 ml/Mahlzeit die stufenweise Anreicherung mit Muttermilchverstärker erfolgt. Die Gabe enteraler Nahrung kann auch bei Frühgeborenen bereits am ersten Lebenstag beginnen, z. B. mit 8-mal 1–2–3 ml/Tag je nach Gestationsalter. Oft werden die ersten Mahlzeiten nur als Glukoselösung oder verdünnte Milch (ein oder zwei Drittel Wasser) angeboten, obwohl schlüssige Empfehlungen hierzu wegen des Fehlens entsprechender Studien nicht gegeben werden können. Eine Steigerung der enteralen Nahrungsmenge um 8 bis etwa 24 ml/Tag erfolgt dann bis zum Erreichen des Bedarfs für das angenommene »normale Wachstum« (⊡ Tabellen 6.1 und 6.2). Eine noch teilweise parenterale Ernährung kann frühestens bei einer oralen Nahrungsmenge von mindestens etwa 100 ml/kg KG/Tag beendet werden.
Ein »Anpumpen« der Brust vor dem Stillen eines Frühgeborenen ist u. U. von mehrfachem Vorteil: Die anfangs abgepumpte Milch kann verstärkt und so insbesondere mit Kalzium und Phosphat angereichert werden, bevor sie später verfüttert wird. Nach »Anpumpen« fließt die Milch leichter, so dass dem Frühgeborenen eine geringere
6
62
Kapitel 6 · Frühgeborene und hypotrophe Neugeborene
⊡ Tabelle 6-1. Ernährungsbedarf Frühgeborener pro Tag.(Nach CMA Committee on Nutrition 1995)
6
Erste Lebenswoche
Phase stabilen Wachstums
Bis zu 1 Jahr nach Entlassung
Wasser [ml/kg KG]
Hoch variabel
120–200
120–160
Energie [kcal/kg KG]
Mindestens 70–80
105–135
100–120
Protein [g/kg KG]
1,0–3,0
3,5–4,0 (<1000 g) 3,0–3,6 (>1000 g)
2,2; unter Umständen mehr (Lucas et al. 1992)
Fett [g/kg KG]
0,5–3,6
4,5–6,8
4,4–7,3
Kalzium [mmol/kg KG]
1,5–2,0
4,0–6,0
6,3 (gestillt) 9,4 (Formel)
Phosphor [mmol/kg KG]
1,0–1,5
2,5–3,8
3,4 (gestillt) 8,8 (Formel)
Natrium [mmol/kg KG]
1,0–3,0
2,5–4,0
2,0–3,0
Kalium [mmol/kg KG]
2,5–3,5
2,5–3,5
2,5–3,5
Chlorid [mmol/kg KG]
1,0–3,0
2,5–4,0
2,0–3,0
Vitamin D [IE]
40–120 (Geburtsgewicht <1000 g) 40–260 (Geburtsgewicht >1000 g)
400 (–500)
400 (–500)
⊡ Tabelle 6-2. Zusammensetzung von Nahrungen
für Frühgeborene (Angaben pro 100 ml). Die Zusammensetzung der Milch von Müttern Frühgeborener ändert sich sowohl während einer Stillmahlzeit wie auch mit dem Gestationsalter und dem Abstand von der Geburt. Die nachfolgenden Angaben sind Durchschnittswerte Muttermilch
Kommerzielle Frühgeborenennahrungen
Energie [kcal]
67
75–80
Eiweiß [g]
1,2
2,0–2,4
Fett [g]
3,8
4,0–4,4
Kohlenhydrate [g]
7 (Laktose)
7,5–8,6 (Laktose, Maltose,Maltodextrin, Glukose)
Natrium [mg]
16
33–40
Kalium [mg]
52
80–96
Kalzium [mg]
30
90–100
Phosphor [mg]
15
47–57
Eisen [mg]
0,02
0,9–1,2
Osmolalität [mOsm/l]
300
250–300
Saugleistung abverlangt wird. Ist mehr abgepumpte Muttermilch vorhanden als sondiert bzw.bei nicht voll gestillten Frühgeborenen über Flasche verfüttert werden kann, so erhöht sich die dem Kind zugeführte Kalorienmenge, wenn jeweils die zuletzt abgepumpten Aliquoten gegeben werden, da diese den höchsten Energiegehalt aufweisen. Frühgeborenennahrungen sind sowohl als Hydrolysat als auch nicht hydrolysiert im Handel. Es ist bisher nicht schlüssig erwiesen, dass Hydrolysatnahrung das Risiko einer späteren Allergie bei Frühgeborenen reduziert. Ebenso sind Vorteile von Elementar- oder Semielementarnahrungen bei Frühgeborenen nicht erwiesen. Zytomegalieinfektionen. Frühgeborene mit einem Gesta-
tionsalter von weniger als etwa 32 Wochen weisen keine sichere Leihimmunität gegenüber Zytomegalieviren (CMV) auf. Sie können eine schwere symptomatische CMV-Infektion entwickeln (Rieger-Fackeldey et al.2000). Wahrscheinlich wird die Zytomegalieinfektion lokal in der laktierenden Brust durch Suppression der zellulären Immunität reaktiviert (Asanuma et al. 1996). Dies führt in 96% der Fälle von CMV-Seropositivität zur Virusausscheidung in die Muttermilch (Hamprecht et al. 2001). Eine inkonstante Ausscheidung oder verzögerte Ausscheidung noch nach mehreren Wochen postpartal ist möglich, so dass ein einmalig CMV-DNA-negativer Befund der Muttermilch eine Ausscheidung bei CMV-seropositiven Müttern nicht ausschließt.
63
6.3 · Hypoglykämie
Vorgehen
Die Häufigkeit der vertikalen Transmission auf Frühgeborene über die Muttermilch bei seropositiven Müttern liegt in Europa im Bereich von etwa 40% (Hamprecht et al. 2001; Maschmann et al. 2001; Vochem et al. 1997; Vochem et al. 1998). Eine Behandlung der Milch dieser Mütter bei Frühgeborenen <32 Wochen oder einem Geburtsgewicht <1500 g wurde deshalb empfohlen (Maschmann et al. 2001). Dabei besteht derzeit das Dilemma, dass die übliche Holder-Pasteurisierung (30 min bei 60°C) CMV zwar sicher inaktiviert, aber immunologische Faktoren, Vitamine und Enzyme weitgehend zerstört, während das Virus durch Einfrieren nicht sicher inaktiviert wird (Maschmann et al. 1999). Kurzzeit-Pasteurisierung (10 s bei 72 °C) ist ebenfalls effektiv und erhält wichtige Komponenten der Muttermilch, Geräte für dieses Verfahren sind aber derzeit kommerziell noch nicht verfügbar. Die Milch CMV-seronegativer Mütter muss nicht wegen Zytomegalie behandelt werden.
Die übliche Supplementierungsdosis ist 2–3 mg/kg KG/Tag. Bis 6 mg/kg KG/Tag können erforderlich sein, wenn die Entwicklung einer Anämie auf eine ungünstige enterale Resorption hinweist. Die orale Gabe kann mit den Mahlzeiten erfolgen (McDonald et al. 1998). Handelsübliche Frühgeborenennahrungen enthalten 9–12 mg Eisen/l. Muttermilchverstärker enthalten keinen (FM 85) oder wenig (Eoprotin) Eisenzusatz. Die orale Substitution in der oben genannten Dosierung kann unabhängig davon erfolgen, ob das Kind Frühgeborenennahrung oder Muttermilch erhält. Extrem unreife Frühgeborene, die multiple Transfusionen bekommen haben, können allerdings ausreichend hohe Eisenspeicher aufweisen ohne orale Supplementierung bis zum Alter von etwa 16 Wochen (Ramasethu et al. 1997). Die Eisensupplementierung soll fortgeführt werden bis zum korrigierten Alter von einem Jahr (CMA Committee on Nutrition 1995; Friel et al. 1990).
! Cave Die folgenden Symptome deuten auf eine Erkrankung mit Beteiligung des Magen-Darm-Kanals bei Frühgeborenen hin: größere Mengen unverdauter Magenreste, gallige (oder stuhlhaltige) Magenreste, geblähtes und gespanntes bis glänzendes Abdomen, durch die Bauchdecke sichtbare Darmschlingen, Flankenrötung, positiver Hämokulttest im Stuhl oder makroskopisch blutige Stühle. Dann muss meist die enterale Nahrung unverzüglich reduziert oder abgesetzt werden und eine infektiologische (Sepsis?) und radiologische (nekrotisierende Enterokolitis? Ileus aus anderer Ursache? Perforation?) Diagnostik eingeleitet werden.
Vitamin-K-Supplementierung
Zweifelsohne benötigt ein Frühgeborenes bzw. wachstumsretardiertes Neugeborenes eine Vitamin-K-Supplementierung zur Prophylaxe von Vitamin-K-Mangelblutungen. Selbst beim Reifgeborenen ist die Datenlage zur Effektivität einer multiplen oralen Vitamin-K-Gabe im Vergleich zur Vitamin-K-Injektion unbefriedigend (Puckett u. Offringa 2000).
Eisensupplementierung
Vorgehen
Eisenreserven beim Frühgeborenen liegen anfangs fast ausschließlich im Hämoglobinpool vor, Leber und Milz weisen kaum Eisenreserven auf.
Ein übliches, wenn auch keineswegs in randomisierten Vergleichen getestetes Regime besteht darin, Frühgeborenen <1500 g Geburtsgewicht 100 µg/kg KG Vitamin K intramuskulär oder intravenös unmittelbar nach der Geburt zu geben, gefolgt von einmal wöchentlich der gleichen Dosis oder einmal wöchentlich 1 mg p.o. (Konakion MM) bis zum erwarteten Geburtstermin, dann nochmals 2 mg p.o. zur U3. Bei Frühgeborenen mit höherem Geburtsgewicht kann mit 2 mg p.o. begonnen werden gefolgt von 1 mg wöchentlich und 2 mg bei U3. Die orale Gabe des fettlöslichen Vitamin K setzt eine intakte enterale Fettresorption voraus.
! Je kleiner ein Frühgeborenes, um so geringer sind seine Eisenreserven; je schneller das postnatale Wachstum, um so rascher sind diese Reserven aufgebraucht.
Die Erythrozytensynthese ist 5–7 Wochen nach der Geburt durch niedrige Erythropoietinaktivität begrenzt, trotzdem tritt Eisenmangel bei sehr kleinen Frühgeborenen häufig bereits während der ersten zwei Lebensmonate auf. Bislang wurde eine Eisensupplementierung bei Frühgeborenen erst ab dem 2.–3. Lebensmonat empfohlen (AAP Committee on Nutrition 1985; CMA Committee on Nutrition 1995). Frühere Eisengaben bereits nach 2 Wochen (Lundstrom et al. 1977) oder nach Erreichen von 100 ml/kg KG enteral tolerierter Nahrung (Franz et al. 2000) sind möglich und reduzieren die Häufigkeit des Eisenmangels, wahrscheinlich auch die Häufigkeit später erforderlicher Transfusionen bei Frühgeborenen.
6.3
Hypoglykämie
Die Diskussion um die Definition der therapiebedürftigen neonatalen Hypoglykämie ist nach wie vor extrem kontrovers (Hawdon et al. 1999), obwohl sie von erheblicher klinischer und neuerlich auch rechtlicher Bedeu-
6
64
6
Kapitel 6 · Frühgeborene und hypotrophe Neugeborene
tung ist. Sie soll denjenigen »Schwellenwert« der Plasmaoder Blutglukosekonzentration festlegen, unterhalb dessen beim Neugeborenen ein erhöhtes Risiko einer akuten oder langfristigen Komplikation durch Substratmangel zu erwarten ist, so dass eine Intervention seitens des Klinikers erforderlich ist. Besondere Gegebenheiten bei Früh- und Neugeborenen erschweren gegenüber späteren Lebensaltern eine solche Definition: 1. Klinische Symptome einer neonatalen Hypoglykämie sind unspezifisch. Selbst extrem niedrige Glukosespiegel können beim Neugeborenen klinisch völlig asymptomatisch bleiben. 2. Alle bisherigen klinischen Studien, die neonatale Hypoglykämie mit ungünstigen Langzeitoutcomeparametern assoziieren, sind methodisch unzureichend und somit außerstande, gesicherte Schlussfolgerungen abzuleiten (Sinclair 1997). 3. Die hohe Dynamik der Blutglukosewerte beim Neugeborenen in Abhängigkeit von postnatalem Alter, Gestationsalter und Ernährung erschweren die Festlegung fixierter Schwellenwerte (»cutoffs«). Die bei klinisch stabilen Frühgeborenen im Vergleich zu Reifgeborenen vor Jahren gemessenen niedrigeren Durchschnittswerte veranlassten zu der Annahme,für Frühgeborene könnten niedrigere Referenzwerte gelten. Diese »Normalwerte« wurden aber an Populationen erhoben, die nach gegenwärtiger Ansicht deutlich unterkalorisch ernährt waren. Zwar wurden bei nahezu 50% klinisch völlig unauffälliger, gestillter Neugeborener Plasmaglukosewerte unter 36 mg/dl (2 mmol/l 1) gemessen (Swenne et al. 1994), dies beweist allerdings nicht, dass derartige Werte für Frühgeborene ungefährlich sind, denn gestillte Reifgeborene haben bei niedrigen Blutzuckerwerten hohe Spiegel von Ketonkörpern (Hawdon et al. 1992). Letztere können als Energiesubstrate für das neonatale Gehirn fungieren, entstammen aber dem bei Frühgeborenen limitierten Fettabbau. Er kann auch bei wachstumsretardierten Neugeborenen zusätzlich inhibiert sein,wenn Glukose infundiert wird,so dass bei Unterbrechung der Glukosezufuhr nicht davon ausgegangen werden kann, dass Ketonkörper unmittelbar oder gar vollständig den zerebralen Energiebedarf decken können.
! Als klinische Symptome neonataler Hypoglykämie sind in der Literatur gewertet worden (Cornblath et al. 2000; Cowett 1999): Änderungen der Bewusstseinslage (Irritabilität, Lethargie, Stupor, Koma), Apnoe und Zyanosezustände, Tachypnoe, Hypothermie, muskuläre Hypotonie, Zittrigkeit, Krämpfe.
1
Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: mg/dl ¥ 0,555 = mol/l.
Exkurs Glukose ist mit einem Anteil von etwa 90% die hauptsächliche Energiequelle des Feten. Aminosäuren und Laktat liefern im Wesentlichen die verbleibenden 10%. Normalerweise bezieht der Fetus sämtliche Glukose von der Mutter. Fetale Glykogenolyse und Glukoneogenese existieren praktisch nicht als Glukosequelle (Kalhan u. Raghavan 1998). Die fetalen Blutglukosespiegel liegen bei 60–80% der maternalen Spiegel, so dass die fetalen Blutglukosewerte (»Normalwerte«) während des 2. und 3. Trimenons 72–90 mg/dl betragen (Kalhan u. Peter-Wohl 2000; Marconi et al. 1996). Bei Geburt am Termin fallen die Glukosespiegel in der ersten Lebensstunde rasch ab und erreichen ein höheres, stabiles Niveau im Alter von 2–4 h. Das postnatale Absinken des Blutglukosespiegels initiiert eine hepatische Glukoseproduktion durch Glykogenolyse und Glukoneogenese von etwa 4–6 mg/kg KG/min (Kalhan u. Peter-Wohl 2000).
…Therapie ‥Therapieziel Da aufgrund der genannten Schwierigkeiten eine einheitliche Definition der therapiebedürftigen Hypoglykämie in der Literatur weder vorhanden noch bald zu erwarten ist, erscheint es sinnvoller, die Therapie bei Risikoneugeborenen primär auf das Erreichen rationaler Blutglukosespiegel auszurichten, d. h. zu »agieren« statt auf niedrige Werte zu »reagieren« (Cornblath et al. 2000). Angestrebt werden daher primär eher Blutzuckerwerte an der oberen Grenze der Norm, um eine Sicherheitszone vor den vermutlich riskanten Bereichen zu etablieren.
Tipps für die Praxis Glukoseteststreifen sind primär für Diabetiker entwickelt worden. Ihre Messgenauigkeit ist deshalb auf den hyperglykämischen Bereich optimiert und im hypoglykämischen Bereich geringer. Alle grenzwertigen Ergebnisse bedürfen der Verifizierung durch das Labor. Plasmaglukosewerte liegen etwa 10–15% höher als Blutglukosewerte. Bei längerem Liegen einer Blutprobe sinken die Glukosewerte ab infolge des anhaltenden erythrozytären Glukoseverbrauches.
Vorgehen Wachstumsretardierte Neugeborene und Frühgeborene sollten deshalb eine Frühfütterung am ersten Lebenstag erhalten. Im Kreißsaal kann z. B. bereits Maltodextrinlösung 15% angeboten werden. Auch bei nur grenzwertig niedrigen Blutzuckerwerten sollten diese Kinder anfangs eine Glukoseinfusion erhal-
▼
65
6.4 · Wärmetherapie
ten, die dann bei stabilen Blutzuckerwerten und enteralem Nahrungsaufbau reduziert werden kann. Dosierung: z. B. 3 ml/kg KG/h Glukose 10% (entspricht 5 mg/kg KG/ min, d. h. etwa der hepatischen Glukoseproduktion des gesunden Neugeborenen). Bei Glukoseinfusion oder parenteraler Ernährung sollte ein Plasmaglukosebereich von 72–90 mg/dl angestrebt werden (Kalhan u. Peter-Wohl 2000).
Jedes Neugeborene mit Symptomen, die durch Hypoglykämie verursacht sein können, sollte eine Plasmaglukosebestimmung mittels einer Labormethode erhalten und therapiert werden, wenn der Plasmaglukosewert <47 mg/dl ist (Cornblath et al. 2000). Asymptomatische Neugeborene mit erhöhtem Risiko einer metabolischen Adaptationsstörung (z. B. wachstumsretardierte Neugeborene und Frühgeborene, nicht aber gesunde voll gestillte Neugeborene) sollten bei Auftreten eines Plasmaglukosewertes <36 mg/dl weiter engmaschig überwacht werden und eine diesbezügliche Behandlung erhalten, wenn kein Anstieg nach Nahrungsgabe erfolgt oder wiederholt derart niedrige Werte auftreten. Bei auch nur einmalig sehr niedrigen Werten (<20–25 mg/dl), sollte eine Glukosedauerinfusion eingeleitet werden.
! Cave Eine Bolusgabe von Glukoselösung (z. B. 2 ml Glukoselösung 10%/kg KG langsam intravenös) sollte immer von einer Glukosedauerinfusion gefolgt sein, z. B. mit 8 mg Glukose/kg/min (Halamek u. Stevenson 1998). Ansonsten kann infolge der Provokation der Insulinausschüttung eine Reboundhypoglykämie auftreten mit niedrigeren Blutglukosewerten als denjenigen, die die Bolusgabe veranlasst haben. Wenn über längere Zeit eine Glukosezufuhr von 12–15 mg/kg KG/min erforderlich wird, muss eine weiterführende Diagnostik veranlasst werden.
6.4
6.4.1
Wärmetherapie Inkubatorpflege
Für untergewichtige Neugeborene hat das thermische Umfeld nicht nur Einfluss auf Körpertemperatur,Wohlbefinden und physiologische Variablen, sondern bestimmt Morbidität und Mortalität in entscheidendem Maße mit (Sinclair 1995). Erst seit wenigen Jahrzehnten wurden allerdings Untersuchungen zum genauen Wärmebedarf Frühgeborener vorgenommen. Speziell für die Population der heute überlebenden extrem kleinen Frühgeborenen existieren kaum Daten, so dass ausgehend vom Wärmebedarf größerer Kinder extrapoliert werden muss.
‥Therapieprinzip Der Fetus erzeugt Wärme durch den Intermediärstoffwechsel und weist deshalb eine um etwa 0,5°C höhere Körpertemperatur auf als die Mutter. Nach der Geburt erfolgt ein Wärmeaustausch mit der Umgebung durch Verdunstung (respiratorischer und epidermaler Wasserverlust), Wärmestrahlung, Wärmeleitung und Konvektion. Wenn der Wärmeverlust über diese Mechanismen die endogene Wärmeproduktion übersteigt, wird das Kind auskühlen. Das Risiko einer Hypothermie (»cold stress«) ist um so größer, je jünger (Wärmeverlust durch Wasserverdunstung ist besonders anfangs hoch) und je kleiner (große Körperoberfläche relativ zum Körpergewicht; nur Letzteres ist etwa proportional zur Wärmeproduktion durch den Intermediarstoffwechsel) das Kind ist. In Inkubatoren ohne Doppelwandung ist der Wärmeverlust durch Strahlung vordergründig, während das Kind in offenen Pflegeeinheiten vorwiegend Wärme über Verdunstung verliert. Wärmestrahlung wird in offenen Pflegeeinheiten zur hauptsächlichen Wärmequelle für das Kind.
! Cave Sind alle Wärmegradienten zwischen Kind und Umgebung für Wärmeverlust durch Strahlung oder Konvektion weitgehend beseitigt (Doppelwandinkubator, Abdecken des Kindes durch Folie etc.), kann andererseits eine gravierende Hyperthermie (»heat stress«) verursacht werden.
Als Thermoneutralzone der Körpertemperatur wird derjenige Bereich verstanden, innerhalb dessen der Sauerstoffverbrauch ein Minimum erreicht.Dort erfolgt die Regelung der Körpertemperatur lediglich noch durch Vasokonstriktion/-dilatation. Oberhalb (»heat stress«) und unterhalb (»cold stress«) dieses Bereiches steigen die Stoffwechselrate und somit der Energie- bzw. Sauerstoffverbrauch.
!Für Kinder <1500 g in Inkubatoren wird ein thermoneutraler Zustand erreicht, wenn die Inkubatortemperatur so eingestellt wird, dass die an der vorderen Bauchwand gemessene Hauttemperatur 36–37°C beträgt.
Die für Thermoneutralität erforderliche Inkubatorinnentemperatur ist nicht einheitlich, sondern liegt um so höher, je jünger und je kleiner das Kind ist und je niedriger die relative Luftfeuchtigkeit im Inkubator ist. ⊡ Tabelle 6.3 zeigt Richtwerte für Inkubatorinnentemperaturen in Abhängigkeit von Körpergewicht und Alter. Die fetale Körpertemperatur ist keineswegs notwendigerweise eine anzustrebende Temperatur für Frühgeborene: die Temperatur beeinflusst u. a. physiologische Prozesse, die prä- gegenüber postnatal von wesentlich unterschiedlicher Bedeutung sind. Das betrifft z. B. die Atemregulation: Apnoen und periodische Atmung sind seltener bei Körpertemperaturen unterhalb der fetalen Temperatur.
6
66
Kapitel 6 · Frühgeborene und hypotrophe Neugeborene
⊡ Tabelle 6-3. Anhaltswerte für Inkubatorinnentemperaturen [°C] zum Erreichen thermoneutraler Körpertemperaturen bei Frühgeborenen in Abhängigkeit von Körpergewicht und postnatalem Alter.(Nach Scopes u.Ahmed 1966)
6
0–12 h 12–24 h 24–96 h 5–14 Tage 2–3 Wochen 3–4 Wochen 4–5 Wochen 5–6 Wochen
1000–1200 g ±0,5°C
1201–1500 g ±0,5°C
1501–2500 g ±1,0°C
>2500 g, >36 Wochen ±1,5°C
35,0 34,5 34,5 33,5 33,1 32,6 32,0 31,4
34,0 33,8 33,5
33,3 32,8 32,3 32,1 31,7 31,4 30,9 30,4
32,8 32,4 32,0 32,0 30,0
! Bei Frühgeborenen wird derzeit eine Körperkerntemperatur am unteren Teil des Thermoneutralbereiches für optimal gehalten.
Grundsätzlich können Inkubatoren in zwei verschiedenen Betriebsarten eingesetzt werden: 1. Einstellung einer konstanten Hauttemperatur (»Hauttemperaturregelung«): Ein meist auf die vordere Bauchhaut aufgeklebter und isolierter Temperatursensor misst die Körpertemperatur. Die Inkubatortemperatur wird automatisch fortlaufend so geregelt, dass die Hauttemperatur in den Sollbereich gebracht wird. Der Sollwert der Hauttemperatur ist einstellbar. 2. Einstellung einer konstanten Inkubatorinnentemperatur: Der Bediener stellt eine konstante Inkubatorinnentemperatur ein, misst in regelmäßigen Intervallen die Körpertemperatur und verändert die Inkubatortemperatur entsprechend. Beide Betriebsarten sind für Frühgeborene nahezu aller Gestationsalter prinzipiell geeignet (Bell 1995).
Differenz >2°C kann als Zeichen der Zentralisierung gewertet werden, die – wenn nicht durch Hypovolämie oder Infektion ausgelöst – auf ein Wärmedefizit hinweisen kann (McIntosh et al. 1995). Ziel der Regelung von Inkubatorinnentemperaturen ist bei diesem Behandlungskonzept nicht mehr eine bestimmte Körperkerntemperatur, sondern die Minimierung des Temperaturgradienten zwischen Kern und Peripherie auf weniger als 2°C. Zu diesem Verfahren liegen keinerlei kontrollierte Studien vor, die im Vergleich zum herkömmlichen Vorgehen klinisch bedeutsame Langzeitoutcomevariablen untersucht haben. Eine Wärmetherapie mit dem Ziel der Aufrechterhaltung einer Thermoneutralität bei Frühgeborenen ist in der ersten Lebenswoche am wichtigsten, danach liegen wenig Daten vor, die noch einen wesentlichen Einfluss auf die Mortalität Frühgeborener zeigen (Sinclair 1995). Frühgeborene, die nach 1–3 Wochen in leicht subneutralen thermischen Bedingungen versorgt wurden, zeigten gegenüber Kindern in ausschließlich thermoneutraler Umgebung bessere Adaptation auf Schwankungen der Umgebungstemperatur (Glass et al. 1968).
Tipps für die Praxis Bei Hauttemperaturregelung wird »Fieber« nicht durch Anstieg der Körpertemperatur, sondern Auftreten sehr niedriger Inkubatortemperaturen auffällig.
In praxi wird zumeist die Einstellung der Inkubatortemperatur bevorzugt. Sie erfordert keinen beständig gut fixierten Hauttemperatursensor. Neuere Inkubatoren ermöglichen die simultane und kontinuierliche Temperaturmessung an mehreren Körperstellen, so dass eine Darstellung der Temperaturdifferenz zwischen Körperkern und Peripherie möglich wird (z. B. gemessen als Temperatur an der vorderen Bauchwand über der Leber mit Isolierung des Sensors zum Inkubatorinnenraum hin und der Temperatur am Fuß). Eine
6.4.2
Känguru-Pflege
‥Therapieprinzip Känguru-Pflege wurde eingeführt als eine Alternative zur Versorgung stabilisierter Frühgeborener in Inkubatoren bzw. Wärmebetten (Rey u. Martinez 1983). Sie ist definiert als Hautkontakt zwischen Mutter (Vater oder anderer Pflegeperson) und dem bis auf Windeln entblößten Kind, das auf dem Brustkorb der Pflegeperson weitgehend zugedeckt ist und sich dabei in schräg bis aufrechter Position befindet, teilweise oder voll gestillt wird und »früh« aus der Klinik entlassen werden soll, d. h. weitgehend unabhängig von Körpergewicht und Gestationsalter (Conde-Agudelo et al. 2000).
6.5 · Entlassung Frühgeborener aus stationärer Pflege
Die Methode wird angewendet nach einer unterschiedlich langen Periode konventioneller Pflege und Stabilisierung des Kindes bezüglich seiner Atmung, Wärmeregulation und Ernährung.Wie weitgehend diese Stabilisierung fortgeschritten sein muss bis zum Beginn einer KänguruPflege ist kaum untersucht und entsprechend kontrovers. Nach einer systematischen Analyse randomisierter Studien zum Vergleich von konventioneller und KänguruPflege war bei letzterer die Inzidenz nosokomialer Infektionen geringer, schwere neonatale Erkrankungen waren seltener, die Häufigkeit von Erkrankungen der unteren Atemwege geringer, und die Mütter waren zufriedener mit der Art der Versorgung der Kinder. Ein Unterschied der Mortalität war nicht zu sichern. In diesen Studien wurde bei mittleren Geburtsgewichten zwischen etwa 1500- und 1750 g mit Känguruh-Pflege begonnen (Conde-Agudelo et al. 2000). Da die methodische Qualität aller publizierten randomisierten Studien unzureichend ist und die physiologischen Studien (bei z. T. wesentlich kleineren Kindern) bisher kein Langzeit-Follow-up aufweisen, ist eine Bewertung von Sicherheit und Effektivität der Känguru-Pflege derzeit nur mit großer Einschränkung möglich.
6.5
Entlassung Frühgeborener aus stationärer Pflege
Der optimale Entlassungszeitpunkt für Frühgeborene oder wachstumsretardierte Kinder kann nicht anhand eines einzelnen Kriterium (z. B. Körpergewicht ≥ 2500 g) festgelegt werden. Eine »frühe« Entlassung (z. B. bei Körpergewicht <2000 g) hat bei bestimmten Voraussetzungen keine gesundheitlichen Nachteile für das Kind (Bernecker et al. 2000; Brooten et al. 1986; Casiro et al. 1993), kann aber die Eltern-Kind-Beziehung günstig beeinflussen und Gesundheitskosten in erheblichem Maße senken (Kotagal et al. 1995).
Mindestvoraussetzungen für eine frühe Entlassung nach Hause
Bereitschaft der Mutter,ihr Kind mit nach Hause zu nehmen, und ihre Fähigkeit nach Einschätzung der behandelnden Ärzte und Schwestern,das Kind selbstständig zu versorgen. Das Kind trinkt ausreichend,d.h.Stillen und/oder angereicherte abgepumpte Muttermilch und/oder Frühgeborenennahrung. Die Körpertemperatur kann ohne äußere Wärmezufuhr oberhalb von 36,5°C aufrechterhalten werden. Keine interventionsbedürftigen Apnoezustände während der vorangehenden 8 Tage (Darnall et al. 1997).
67
Als klinisch bedeutsame Apnoe wird eine Atempause von >15–20 s Dauer gewertet oder eine kürzere Atempause, die mit Bradykardie und/oder Zyanose einhergeht. Solche Apnoen sind bei Frühgeborenen >28 Wochen nach einem korrigierten Gestationsalter von 40 Wochen nur noch selten, aber durchaus relativ häufig bei ehemals unreiferen Kindern mit einem korrigierten Gestationsalter von 40 Wochen (Darnall et al. 1997). Wenn immer möglich, sollte versucht werden, bereits vor Entlassung eine Therapie mit Theophyllin oder Koffein abzusetzen und so weit als möglich sicherzustellen, dass klinisch bedeutsame Apnoezustände nicht mehr auftreten. Die Frühgeburt an sich ist keine Indikation für ein Heimmonitoring. Auch wegen prolongiert aufgetretener idiopathischer Apnoezustände beim Frühgeborenen ist ein Heimmonitoring nicht indiziert. Wird allerdings in der Familie geraucht, so hat das Kind ein erhöhtes SIDSRisiko (Schellscheidt et al. 1997). Bei Verordnung eines Heimmonitorings sollen die Angehörigen eine Unterweisung in einfachen Reanimationsmaßnahmen für Säuglinge erhalten. Bei Entlassung ehemaliger Frühgeborener nach Hause sollten mindestens Vitamin D und Fluor, Multivitaminund Eisentropfen verordnet werden. Die angemessene Weiterführung der Vitamin-K-Supplementierung muss gewährleistet sein. Die Datenlage bezüglich Art und Dauer der Nahrungssupplementierung mit Energie, Protein, Vitaminen und Spurenelementen bei Frühgeborenen nach Entlassung ist spärlich, sie deutet aber auf mögliche Vorteile solcher Anreicherungen hin (Lucas et al. 1992; Wauben et al. 1998). Einige Autoren empfehlen deshalb, bis zum errechneten Geburtstermin oder einem Körpergewicht von etwa 3500 g abgepumpte Muttermilch durch kommerziellen Muttermilchverstärker anzureichern oder Frühgeborenennahrung zu geben.
! Ehemalige Frühgeborene sollen alle für Reifgeborene empfohlenen Impfungen entsprechend ihrem chronologischen Alter erhalten, d. h. nicht korrigiert bezüglich ihrer Frühgeburtlichkeit.
Ehemalige Frühgeborene mit oder ohne Frühgeborenenretinopathie entwickeln häufiger als Reifgeborene Schielen, Brechkraftfehler, Amblyopie sowie Makula- oder Optikusatrophie. Deshalb sollten zumindest Frühgeborene eines Gestationsalters <32 Wochen oder Geburtsgewichtes <1500 g augenärztliche Nachuntersuchungen erhalten, zunächst wenigstens halbjährlich, ab dem 3. Lebensjahr jährlich (Fierson 1997; Staubach u. Lagrèze 2002). Alle Frühgeborenen und entwicklungsretardierten Neugeborenen benötigen darüber hinaus vor Entlassung einen Hörtest.
6
68
Kapitel 6 · Frühgeborene und hypotrophe Neugeborene
Literatur
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6
7
Geburtstraumatische Schädigungen A.Schulze
7.1
Verletzungen im Kopf- und Wirbelsäulenbereich
7.1.1
Caput succedaneum
7.1.2
Zephalhämatom
7.1.3
Subaponeurotische Blutung
7.1.4
Epidurale Blutung
7.1.5
Schädelfrakturen
7.1.6
Rückenmarkverletzungen
7.2
Periphere Nervenläsionen
– 74
7.2.1
Läsionen des Plexus brachialis
– 74
7.2.2
Läsionen des N. phrenicus
7.2.3
Läsionen des Plexus lumbosacralis
7.2.4
Fazialisparese
7.3
Frakturen an Röhrenknochen
7.3.1
Klavikulafrakturen
7.3.2
Femurfrakturen
7.3.3
Humerusschaftfrakturen
7.3.4
Epiphysenlösungen
7.4
Intraabdominelle Blutungen Literatur
– 79
– 71
– 71 – 72
– 72 – 72 – 74
– 76 – 76
– 76 – 78
– 78 – 78 – 78
– 78 – 78
– 71
7.1 · Verletzungen im Kopf- und Wirbelsäulenbereich
>>
71
Geburtstraumatische Schäden können je nach Art und geburtshilflichen Gegebenheiten vermeidbar oder unvermeidbar sein. Sie können trotz kompetenter Geburtshilfe auftreten und müssen sogar unter Umständen in Kauf genommen werden, um andere Schäden, insbesondere akute Sauerstoffmangelzustände zu verhindern bzw. solche Gefährdungen möglichst rasch zu beenden. Die Inzidenz geburtstraumatischer Läsionen ist glücklicherweise in den letzten zwei Dekaden deutlich zurückgegangen. Der Kinderarzt wird meist unvermittelt mit dem Befund einer geburtstraumatischen Schädigung beim Neugeborenen konfrontiert. Die schockierten Eltern erwarten dann oft eine sofortige erste Wertung. Die Bedeutung eines solchen ersten Gespräches mit den Eltern ist wohl kaum zu überschätzen. Bei einigen geburtstraumatischen Verletzungen sind rasche Therapieentscheidungen notwendig. Insbesondere in der Behandlung peripherer Nervenläsionen sind in den letzten Jahren wesentliche Fortschritte erzielt worden. Die rechtzeitige Veranlassung chirurgisch-rekonstruktiver Maßnahmen bei bestimmten Läsionen peripherer Nerven liegt in der Verantwortung der behandelnden Kinderärzte.
7.1
Verletzungen im Kopfund Wirbelsäulenbereich
7.1.1
Caput succedaneum
Bei vaginalen Geburten entsteht am vorangehenden Teil des Kopfes oft eine ödematös-hämorrhagische Schwellung. Sie ist im Unterhautgewebe lokalisiert und überschreitet typischerweise die Grenzen der Schädelknochen. Ist am vorangehenden Teil des Kopfes sub partu eine Mikroblutentnahme (MBU) oder intradermale Applikation einer Elektrode erfolgt, kann in seltenen Fällen eine Infektion und möglicherweise Abszedierung des Caput succedaneum eintreten, die dann entsprechend chirurgisch und antibiotisch versorgt werden muss. ⊡ Abb.7-1 zeigt schematisch die Lokalisation geburtstraumatischer Blutungen am Kopf des Kindes.
che bis pralle, rundliche Vorwölbung, die meist über dem Parietalknochen unilateral, selten auch bilateral lokalisiert ist. Sie nimmt oft in den ersten Lebenstagen an Größe zu, das Ausmaß der Blutung ist aber infolge der Umhüllung durch das straffe Periost limitiert und führt so in aller Regel nicht zu Hypovolämie. Das Zephalhämatom resorbiert sich im Laufe von Wochen bis Monaten komplett und hinterlässt keine Deformitäten am Schädel. Es ist zwischenzeitlich durch die Entwicklung eines typischen knochenharten zirkulären Randwulstes charakterisiert.
…Therapie Ein Caput succedaneum bedarf keiner Behandlung und verliert sich innerhalb weniger Tage.
7.1.2
Zephalhämatom
Durch mechanische Scher- und/oder Zugbelastung sub partu kann es zwischen Schädelknochen und Periost zu einer Blutung kommen, die durch das Periost auf den Bereich eines Schädelknochens begrenzt wird. Zephalhämatome treten gehäuft auf nach Vakuumextraktion, bei Erstgebärenden und bei relativ zum Becken eher großem kindlichen Kopf. Das Zephalhämatom imponiert als wei-
⊡ Abb. 7-1. Lokalisation geburtstraumatischer Blutungen am Schädel beim Neugeborenen
7
72
Kapitel 7 · Geburtstraumatische Schädigungen
Tipps für die Praxis In seltenen Fällen kann ein Zephalhämatom über dem Os occipitale lokalisiert sein und muss dann wegen der Position in der Mittellinie differenzialdiagnostisch von einer okzipitalen Enzephalozele abgegrenzt werden.
…Therapie ‥Therapieprinzip Eine Punktion ist unnötig und mit dem Risiko der iatrogenen Infektion behaftet.
7
In extrem seltenen Fällen kann sich das Hämatom infizieren (Sepsis, Gefahr der Osteomyelitis) und muss dann punktiert werden. Hyperbilirubinämie und späte Anämie sind gleichfalls extrem selten behandlungsbedürftige Folgen von Zephalhämatomen.
7.1.3
Subaponeurotische Blutung
Subgaleales Hämatom, Kopfschwartenhämatom
Unter der flächenhaft zwischen Stirn- und Okzipitalmuskulatur ausgedehnten Sehne (Galea oder epikraniale Aponeurose) kann durch Scher- und Zugkräfte insbesondere bei Vakuumextraktion eine massive Blutung auftreten, die bis in die Bereiche der Stirn und des Nackens vorzudringen vermag. Sie ist nicht an die Grenzen der Schädelknochen gebunden, vielmehr kann sie die gesamte Kopfschwarte »lose schwappend« anheben.
! Die subaponeurotische Blutung tritt im Gegensatz zum Zephalhämatom selten auf. Sie kann die Erstmanifestation einer schweren Hämophilie sein oder durch Mangel an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (präpartale Therapie mit Antikonvulsiva, s. Kap. 5) begünstigt werden.
Transfusion von Erythrozytenkonzentrat muss deshalb durch die Gabe von Gerinnungsfaktoren (FFP) flankiert werden.
7.1.4
Epidurale Blutung
Das Hämatom befindet sich an der inneren Oberfläche des Schädels zwischen Knochen (meist dem Os parietale) und Periost.Analog dem Zephalhämatom überschreitet es die Ränder der Schädelknochen nicht. Häufig liegt eine lineare Schädelfraktur vor, über der sich auch ein Zephalhämatom entwickelt. Die Blutung selbst erfolgt aus Ästen der A. meningea media oder venösen Gefäßen oder dem Knochenmark im Bereich der Fraktur. Das Neugeborene entwickelt mitunter nach einer Latenzzeit (venöse Blutung) Zeichen des Hirndruckes mit vorgewölbter Fontanelle und evtl. Krämpfen. Im Ultraschallbild findet sich lateral unter der Kalotte eine nach innen konvexe (»linsenförmige«), mitunter inhomogene Raumforderung, die die Hirnoberfläche komprimiert und zur Mittellinienverlagerung führen kann (⊡ Abb. 7-2a, b). Im Computertomogramm (mit Knochenfenster) kommen die Begrenzung der Blutung in den Bereich eines einzelnen Schädelknochens und eine Fraktur sicher zur Darstellung. …Therapie ‥Therapieprinzip Nach Trepanation entleert sich das unter Druck stehende Hämatom von selbst oder wird abgesaugt. Bestehen wie in der Mehrzahl der Fälle gleichzeitig eine Fraktur und ein Zephalhämatom in diesem Bereich, kann über eine Punktion des Zephalhämatoms u. U. auch die epidural ausgedehnte Blutung so weit evakuiert werden, dass eine Operation vermeidbar wird (Negishi et al. 1989).
7.1.5
Schädelfrakturen
…Therapie
Lineare Frakturen ‥Therapieprinzip Empfohlen wird, das Hämatom bei subaponeurotischer Blutung abzupunktieren und anschließend einen Druckverband anzulegen.
! Cave Das Hämatom kann am 1. und 2. Lebenstag weiter an Größe zunehmen und einen akuten kreislaufwirksamen Blutverlust verursachen. Derartige massive Blutungen beim Neugeborenen bedeuten stets auch einen signifikanten Verlust an Gerinnungsfaktoren. Eine
▼
Lineare Frakturen stellen eine Kontinuitätstrennung der Knochenstruktur dar und betreffen zumeist das Os parietale. Zephalhämatom und epidurale Blutung können gleichzeitig vorliegen. In seltenen Fällen besteht ein Riss in der Dura, der nach Wochen oder Monaten zur Ausbildung einer leptomeningealen Zyste führen kann. Dabei bleibt röntgenologisch der Frakturspalt weit dehiszent. Die Zyste leuchtet in diesem Bereich bei Transillumination hell auf. Eine Therapie der Fraktur selbst ist nicht erforderlich.
7
73
7.1 · Verletzungen im Kopf- und Wirbelsäulenbereich
a
b ⊡ Abb. 7-2 a, b. Geburtstraumatisch (Forzeps) bedingte Epi-
duralblutung. a Ultraschallbild am 2. Lebenstag: mittlerer bis hinterer Coronarschnitt, der Schallkopf ist nach rechts gekippt: Vom Os parietale (weiße Pfeilspitzen) ist das Periost (weiße Pfeile) abgehoben durch ein Hämatom mit inhomogener Echogenität. Die Blutung setzt sich nicht auf das Os occipitale fort, das sich sonographisch deutlich vom Os parietale abgrenzt. Die sich »linsenförmig« in den Schädelinnenraum vorwölbende Blutung verdrängt die Mittellinie (schwarze Pfeilspitzen)
Okzipitale Osteodiastase Nach vaginalen Beckenendlagengeburten ist als typische geburtstraumatische Schädigung eine Kontinuitätstrennung zwischen der Schuppe und den Partes laterales des Os occipitale beschrieben, die mit subduraler Blutung in die hintere Schädelgrube und Verletzung des Kleinhirns einhergehen kann (Roche et al. 1990; Wigglesworth u. Husemeyer 1977).
Schädelimpression Die Häufigkeit konnataler Schädelimpressionen (»depressed skull fracture«, »ping-pong fracture«) liegt bei 1–2,5 pro 10.000 Geburten. Unter ihnen ist die Impression ohne Fraktur, auch Ping-Pong-Ball-Deformität genannt, häufiger. Sie stellt eine »Grünholzfraktur« dar, denn das Periost bleibt intakt. Etwa 70% der Impressionen betreffen das Os frontale, etwa 30% das Os parietale, andere Lokalisationen sind selten (Strong et al. 1990). Der Knochen wird wie beim Eindrücken eines Tischtennisballes verformt, meist ohne dass eine Kontinuitätstrennung stattfindet (⊡ Abb. 7-3a, b). Schädelimpressionen entstehen durch lokalisierten Druck auf den Schädel, z. B. durch das sakrale Promontorium, die Symphyse, Beckendeformitäten oder Uterusanomalien. Weitere mögliche Ursachen sind eine vorliegende kindliche Hand oder Fuß zwischen Kalotte
nach der Gegenseite. Oberhalb der Blutung kommen die komprimierten Großhirnwindungen zur Darstellung. b Operationssitus: Nach bogenförmiger Eröffnung (Schere, weiße Pfeilspitzen) des Os parietale entleerten sich Blut und größere Koagel spontan. Ein wie ausgestanzt erscheinender Defekt im Knochen (weißer Pfeil) und eine lineare Fraktur (schwarzer Pfeil) sind durch die Anwendung der geburtshilflichen Zange entstanden. Das Kind zeigt im Alter von 2 Jahren eine völlig normale Entwicklung
und mütterlichem Becken oder die geburtshilfliche Zange. Oft bestand eine ungewöhnlich starke Wehentätigkeit (Polysystolie). Ein Hämatom oder eine Schwellung im Bereich der Impression weisen auf ein akutes Ereignis unter der Geburt hin. Das Fehlen von Weichteilauffälligkeiten legt ein bereits länger zurückliegendes Ereignis nahe,das nicht in unmittelbarem Zusammenhang mit der Geburt steht (Eisenberg et al. 1984; Rieger-Fackeldey et al. 1999). Sollten in Ausnahmefällen neurologische Symptome vorliegen, besteht der Verdacht auf zusätzliche intrakranielle Komplikationen. …Therapie ‥Therapieprinzip Chirurgisch lässt sich die Fraktur leicht heben, wenn der Eingriff nicht erst verzögert nach bereits erfolgtem Umbau und Stabilisierung der veränderten Struktur vorgenommen wird.
Ein früher Versuch der Hebung des Knochens durch Aufsetzen einer transparenten Vakuumglocke kann erfolgreich sein (Pollak et al. 1999; Schrager 1970; Tan 1974).Von kleineren Impressionsfrakturen wurde berichtet, dass im Verlauf von Wochen eine spontane Aushebung eintreten kann. Das Persistieren einer Schädelimpression bis ins
74
Kapitel 7 · Geburtstraumatische Schädigungen
7
a
b ⊡ Abb. 7-3 . a Kalottenimpression links temporoparietal bei
einem Kind nach Geburt durch atraumatischen Kaiserschnitt aus erster Schädellage (Rücken links). Vorausgegangen war eine Polysystolie bei engen mütterlichen Beckenmaßen. Aus-
Erwachsenenalter wurde allerdings auch beschrieben (Strong et al. 1990).
7.1.6
Rückenmarkverletzungen
Rückenmarkverletzungen betreffen vorzugsweise das obere und mittlere Zervikalmark bei Schädellagen, bei Beckenendlagen aber das untere Zervikal- sowie obere Thorakalmark (MacKinnon et al. 1993). Angeschuldigt werden Zug- und Torsionskräfte auf das Myelon, das kranial (Medulla, Plexus brachialis) und kaudal (Cauda equina und Filum terminale) »verankert« ist, aber weniger Elastizität aufweist als alle umgebenden Strukturen beim Neugeborenen. Pathologisch-anatomisch sind epidurale und intraspinale Blutungen, Ödem und Spinalmarkeinrisse bis hin zu kompletten Durchrissen beobachtet worden. Überleben schwer betroffene Kinder die Neonatalperiode, so resultiert nach anfangs schlaffer Lähmung der Extremitäten eine generalisierte Spastizität der Rumpfund Extremitätenmuskulatur, die leicht zu Verwechslungen mit Zerebralparesen oder anderen neuromuskulären Erkrankungen Anlass geben (Journeau et al. 2001). Blasenlähmung und Klaffen des Anus sowie die sensorischen Ausfälle der querschnittsgelähmten Körperpartien sind typisch, ebenso wie weitere Störungen des autonomen Nervensystems,z.B.Schwitzen und starke Schwankungen der Körpertemperatur.Ultraschall und MRI sind geeigne-
dehnung der Impression: 5¥7 cm, 1,5 cm tief. b Das Computertomogramm zeigt die Impression und schließt eine bedeutsame intrakranielle Blutung aus. Komplikationsloser Verlauf nach operativer Versorgung
te Methoden der diagnostischen Absicherung (Babyn et al. 1988; Mills et al. 2001; Rehan u. Seshia 1993; Simon et al. 1999; Unsinn et al. 2000). …Therapie ‥Therapieprinzip Wenn eine seltene extramedulläre, chirurgisch zugängliche Ursache ausgeschlossen wurde, steht keine spezifische Behandlung zur Verfügung.
Es gibt keinerlei Daten darüber, dass selbst bei ausgeprägtem intraspinalem Ödem im Neugeborenenalter eine chirurgische Dekompression vorteilhaft sein könnte. Frühe Methylprednisolonapplikation verbessert beim akuten Rückenmarktrauma im Erwachsenenalter die Prognose (Bracken et al. 1990, 1992).Auch hierzu liegen keine Daten für Neugeborene vor.
7.2
Periphere Nervenläsionen
7.2.1
Läsionen des Plexus brachialis
Makrosomie des Kindes bei vaginaler Geburt aus Schädellage, Schulterdystokie und vaginale Beckenendlagen-
75
7.2 · Periphere Nervenläsionen
geburten sind Risikofaktoren für Läsionen des Plexus brachialis (Christoffersson u.Rydhstroem 2002; Gilbert u. Whitaker 1991; Schwenzer 2001). Zumeist ist die geburtshilfliche Anwendung von Zug- und/oder Rotationskräften vorausgegangen, allerdings wurde auch eine Plexuslähmung nach Spontangeburt aus Schädellage ohne jede Manualhilfe beschrieben. Osteoporotische Veränderungen bei Plexusparese können in Einzelfällen auf eine nicht geburtstraumatische Ätiologie hinweisen (Jennett u. Tarby 2001), ebenso eine intrauterine Lageanomalie bei großen Uterusmyomen. Plexuslähmungen betreffen nervale Strukturen, die aus den 5 Plexuswurzeln C5–T1 hervorgehen. Die Schädigung kann dabei lediglich in einer Dehnung sowie Kompression durch umgebendes Hämatom bestehen und ist dann meist vollständig reversibel ohne operative Revision. Handelt es sich allerdings um eine Kontinuitätstrennung, kann nachfolgendes Narbengewebe die Restfunktion des Nervs weiter einschränken; von proximal wieder einsprossende Nervenfasern finden u. U. die Leitstrukturen nicht mehr und bilden Konvolute, sog. Neurinome im Bereich der Ruptur. Schließlich kann eine Ausrissverletzung von Nervenwurzeln aus Rückenmark vorliegen. Die »obere Plexuslähmung« (proximal, Erb-Lähmung, C5–7) betrifft Schulterabduktion (M. deltoideus) und -außenrotation, Ellenbogenbeugung (Bizeps) und Supination (Supinator) sowie die Streckung von Handgelenk und Fingern. Infolgedessen hängt der Arm gestreckt und innenrotiert am Körper bei gebeugtem Handgelenk (»waiter’s tip posture«, ⊡ Abb. 7-4). Der Mororeflex ist auf der betroffenen Seite gestört, der Greifreflex aber erhalten.Die Sensorik kann mitbetroffen sein.Eine Zwerchfellparese kann vergesellschaftet sein. Die »untere Plexuslähmung« (distal, Klumpke-Lähmung, C7–T1) tritt beim Neugeborenen nahezu immer kombiniert mit Erb-Lähmung auf, wobei dann auch die Beugung im Handgelenk und Fingerbewegungen gelähmt sind. Ein Horner-Syndrom (Ptosis und Miosis, Schädigung der sympathischen efferenten Bahnen von T1) kann hinzukommen und ist assoziiert mit schlechter Rückbildungstendenz der motorischen Lähmungserscheinungen (Al-Qattan et al. 2000). Ein Horner-Syndrom sollte deshalb Grund für sehr frühe Überweisung zu chirurgischen Rekonstruktionsmaßnahmen sein. Tipps für die Praxis Eine schmerzbedingte Schonhaltung des Armes bei Klavikulafraktur, Humerusfraktur oder Epiphysenabriss kann eine Plexusparese imitieren. Wegen dieser Differenzialdiagnose sollte eine Röntgendiagnostik erfolgen.
⊡ Abb. 7-4. Geburtstraumatisch bedingte obere Plexuslähmung links: Der Arm liegt adduziert, innenrotiert und gestreckt am Körper (Seitenvergleich). Bei Beugung im Handgelenk ist der Greifreflex erhalten
…Therapie ‥Therapieziel Verhinderung von Kontrakturen. Bei mangelhafter Rückbildungstendenz operative Revision: Neurolyse, Nerventransplantation, Neurotisation.
Bewegungstherapie
In der 2.Lebenswoche sollte mit vorsichtigen passiven Bewegungsübungen begonnen werden, die auf die Verhinderung von Kontrakturen ausgerichtet sind. Der schlaff gelähmte Arm kann bei Beugung im Ellenbogengelenk locker am Rumpf mit einem Tuch gehalten werden. Eine Fixierung bei Abduktion/Außenrotation im Schultergelenk und Beugung im Ellenbogen (entgegen der Lähmungshaltung, »statue of liberty«) wird nicht mehr empfohlen, da anderen Kontrakturen dadurch Vorschub geleistet wird.
Operation
Der optimale Zeitpunkt für eine operative Abklärung bzw. Rekonstruktion hängt vom Schweregrad der Lähmung (je ausgedehnter desto früher) und von ihrer Rückbildungstendenz ab. Er liegt etwa zwischen dem 3. und
7
76
Kapitel 7 · Geburtstraumatische Schädigungen
6. Lebensmonat (Lindell-Iwan et al. 1996; Ouwerkerk van et al. 2000). Solche frühen Rekonstruktionsmassnahmen am Plexus haben die Freilegung funktioneller Nervenbahnen nach Resektion von Narbengewebe (Neurolyse) und Überbrückung geschädigter Abschnitte durch Nerveninterponate (Nerventransplantation) zum Ziel. Bei Wurzelausrissen besteht chirurgisch keine Möglichkeit des direkten Wiederanschlusses an das Halsmark. Allerdings kann versucht werden, von anderen Nervensträngen aus eine Verbindung an die distal nicht mehr versorgten Bahnen herzustellen (intra- oder extraplexuelle Neurotisation) (Bahm et al. 2000).
Verlauf
7
Entgegen der Situation im Erwachsenenalter kann beim Neugeborenen damit gerechnet werden, dass die spätere sensorische Lokalisation (Dermatome) wieder richtig erfolgen wird trotz Änderung der Zuordnung zu den spinalen Segmenten bei einer operativen Revision. Die sensible Innervation restituiert sich oft besser als die motorische Innervation und die autonomen Funktionen (z. B. Schwitzen). Ein schweres chronisches Schmerzsyndrom nach Wurzelausriss, wie es bei Erwachsenen bekannt ist, entwickelt sich bei Neugeborenen offenbar nicht (Anand u. Birch 2002).Wahrscheinlich bedarf die Plexusläsion beim Neugeborenen keiner Schmerztherapie, es sei denn, sie ist mit anderen schmerzhaften Verletzungen kombiniert. Primäre Revisionsmöglichkeiten sind im Alter von 18– 36 Monaten nicht mehr möglich, da die betroffenen Muskeln irreversibel fibrosieren. Muskelumlagerungen und Auflösungen von Gelenkkontrakturen können trotzdem auch dann noch funktionelle Besserungen erbringen (Chuang et al. 2002).
7.2.2
Läsionen des N. phrenicus
Geburtstraumatisch bedingte Lähmungen des N. phrenicus (C3–C5, etwa bei 80% rechtsseitig, sehr selten bilateral) sind zumeist, aber nicht immer mit Armlähmung kombiniert. Nach anfänglicher Dys- und Tachypnoe können sich die Kinder zwischenzeitlich über Tage scheinbar stabilisieren, Komplikationen wie Atelektasen und Pneumonien treten in schweren Fällen später hinzu.
! Bei geburtstraumatischer Zwerchfellparese stellt sich röntgenologisch ein Zwerchfellhochstand in den ersten Lebenstagen noch nicht immer dar, d. h. ein frühes Röntgenbild kann diese Diagnose nicht ausschließen. Sonographisch lässt sich die A- oder Hypokinesie bzw. nur passive Bewegung des Zwerchfells auch im Verlauf gut darstellen (Ambler et al. 1985). Das gelähmte Zwerchfell bewegt sich paradox: während der Inspira-
▼
tion nach kranial, entgegengesetzt zur Bewegungsrichtung der gesunden Seite (»seesaw«).
…Therapie ‥Therapieziel Unterstützung der Ventilation.
Pacemaker sind bei geburtstraumatischer Läsion des N. phrenicus wenig erfolgversprechend, da der Nerv wegen der Unterbrechung der Verbindung nach zentral involvieren wird. Die respiratorische Situation lässt sich zeitweilig bessern durch CPAP (»continous positive airway pressure«, kontinuierlicher positiver Atemwegdruck) oder Beatmung. Oft wird eine chirurgische Raffung des Zwerchfells notwendig. Vor einer solchen sollte durch perkutane Stimulation des N. phrenicus und Ableitung der Muskelaktionspotenziale geprüft werden, ob eine spontane Besserung doch noch erwartet werden kann. Eine Besserung nach autologer Nerventransplantation wurde beschrieben (Zifko et al. 1995).
7.2.3
Läsionen des Plexus lumbosacralis
Im Gegensatz zum brachialen Plexus sind Schädigungen des lumbosacralen Plexus sehr selten. Die Verletzung kann Nerven aus L2–S3 betreffen und tritt durch Zugbelastung unter der Geburt ein, insbesondere bei vaginalen Beckenendlagen. Das betroffene Bein ist ganz (Volpe 1995) oder teilweise (Hope et al. 1985) schlaff gelähmt. Bei isolierter Schädigung des lumbalen Anteils (insbesondere L2–L4) wurden Lähmung des N. femoralis und obturarorius beschrieben mit Ausfall des M. quadriceps femoris und der Adduktorengruppe (Adduktion und Innenrotation) (Hope et al. 1985). Bei Schädigung des sakralen Anteils (L4–S3, N. ischiadicus) kommt es zu Ausfällen der Hüftabduktion sowie der Bewegungen der distalen Gelenke. Ischiadikusschäden sind insbesondere auch bei fehlplatzierten Nabelarterienkathetern mit Nekrosen im Gesäßbereich beobachtet worden. Es sind keine spezifischen Behandlungsmöglichkeiten bekannt.
7.2.4
Fazialisparese
Angeborene Fazialisparesen sind entweder entwicklungsbedingt (als isolierte Erkrankung oder in Zusammenhang mit syndromalen Krankheitsbildern, z. B. einseitig bei kraniofazialen Dysmorphien wie GoldenharSyndrom), Folge angeborener Tumoren (z. B. zystische Lymphome, Mittelohrteratom [Cunchillos et al. 1996]) oder aber mechanisch-traumatisch verursacht. Letztere sind in der Regel einseitige, periphere Fazialisparesen. Sie
betreffen deshalb den oberen und unteren Fazialisast: Die Stirn wird nicht in Falten gezogen, der Lidschluss ist schwach oder inkomplett, die Nasolabialfalte ist verstrichen, der Mundwinkel wird beim Schreien nicht nach lateral bewegt, und der Mundschluss ist häufig ungenügend, so dass Speichel ausläuft (⊡ Abb. 7-5). Fazialisparesen beim Neugeborenen sind häufiger linksseitig, was möglicherweise in einem der postulierten Schädigungsmechanismen begründet liegt: Druck des mütterlichen Promontoriums auf den Austrittsbereich des N. facialis dorsal des Kieferwinkels. Da linke Schädellagen häufiger sind, kann dies ein häufigeres linksseitiges Vorkommen der Parese erklären. Rechtsseitige Fazialisparesen wurden dementsprechend bei rechter Schädellage beobachtet (Hepner 1951). Als Risikofaktoren für geburtstraumatische Fazialisparesen wurden Geburtsgewicht >3500 g, Primiparität und Forzepsentbindung identifiziert (Falco u. Eriksson 1990; Hagadorn-Freathy et al. 1991; Perlow et al. 1996). Sehr selten kann nach Forzepsentbindung auch eine beidseitige Parese vorkommen. Geburtstraumatisch bedingte Fazialisparesen bilden sich in 90% der Fälle innerhalb von etwa 4 Wochen spontan komplett zurück oder zeigen fast immer zumindest eine Besserungstendenz (Falco u. Eriksson 1990; Laing et al. 1996; Smith et al. 1981). Lässt sich eine vermehrte mechanische Belastung unter der Geburt nicht nachweisen, ist die Prognose dubioser (Toelle u. Boltshauser 2001). Innerhalb der ersten zwei Lebenstage ist bei geburtstraumatischer Schädigung noch eine normale Leitfunktion der peripheren Fazialisbahnen vorhanden und dann eine gute Prognose zu stellen. Lässt sich eine solche Funktion nicht feststellen,
7
77
7.2 · Periphere Nervenläsionen
besteht der Verdacht auf eine längerfristig vorhandene, entwicklungsbedingte Fazialisparese. Bei den seltenen Fällen permanenter traumatisch bedingter Lähmung verschlechtern sich über einen längeren Zeitraum die elektroneurologischen Befunde. Dann ist eine Dissektion des Nervs im Canalis facialis nicht auszuschließen.
! Die auch juristisch wichtige Differenzialdiagnose zwischen persistierender traumatischer und entwicklungsbedingter Fazialisparese lässt sich oft nur im Neugeborenenalter sichern (Bergman et al. 1986).
Bei ausbleibender Rückbildungstendenz sollten CT des Temporalknochens, MRT und Untersuchung akustisch evozierter Potenziale erfolgen. …Therapie ‥Therapieziel Wenn keine Rückbildung eintritt: Verbesserung der Gesichtssymmetrie durch rekonstruktive chirurgische Maßnahmen.
Bei Lagophthalmus muss für ausreichende Befeuchtung der Kornea gesorgt werden, z. B. durch Augensalben. Eine chirurgische Abklärung ist nur bei kompletten Paresen mit anhaltender Verschlechterung der elektrophysiologischen Befunde und ausbleibender klinischer Besserung zu erwägen (Shapiro et al. 1996). Nach Involution der betroffenen Muskulatur bleiben rekonstruktive Maßnahmen, die auf Verkleinerung des Lidspaltes und Verbesserung der Gesichtssymmetrie (z. B. autologe Muskel- und
a
b ⊡ Abb. 7-5 a, b. Periphere Fazialisparese links bei Neugeborenem: In Ruhe erscheint das Gesicht nur wenig asymmetrisch (a). Erst beim Schreien werden der mangelhafte Lidschluss und die völlige Lähmung der linken Mundpartie sehr deutlich
(b). Die Stirn- und Periorbitalmuskulatur bildet auch in Ruhe ein schärfer konturiertes Oberflächenrelief des Gesichtes auf der rechten Seite aus
78
Kapitel 7 · Geburtstraumatische Schädigungen
Sehnentransplantationen) gerichtet sind. Eine wesentliche Besserung des aktiven Gesichtsausdruckes ist dadurch nur begrenzt erreichbar (Croxson 1993; Papel 1991).
7.3
Frakturen an Röhrenknochen
Aufgrund des ausgesprochen festen Periosts kommt es bei Frakturen im Neugeborenenalter kaum zu wesentlichen Dislokationen der Bruchenden (»Grünholzfraktur«).
7.3.1
7
Klavikulafrakturen
Klavikulafrakturen treten gehäuft bei Kindern mit Geburtsgewichten >4 kg auf (Beall u. Ross 2001). Eine spezifische Behandlung ist nicht notwendig.
7.3.2
röntgenologisch nicht direkt sichtbar, da die Neugeborenenepiphyse nicht verkalkt ist. Die Schulter erscheint geschwollen,ist schmerzhaft,der Arm weist eine Pseudolähmungshaltung auf. Eine traumatische Lösung der distalen Humerusepiphyse ist noch seltener.Sie kommt ebenfalls anfänglich im Röntgenbild nicht zur Darstellung, so dass sie lediglich klinisch bei Schwellung über dem Ellenbogen und Krepitation in diesem Bereich zu vermuten ist. Die Ultraschalldiagnostik ist sowohl bei proximaler wie distaler Humerusepiphysenlösung hilfreich (Fisher et al. 1995; Grissom u. Harcke 2001; Ziv et al. 1996). Auch am Femur wurden proximale und distale Epiphysenlösungen beschrieben. Sie sind schmerzhaft, verursachen eine Schwellung und Schonhaltung, Krepitation ist tastbar. Ultraschall und MRT können diagnostisch hilfreich sein (Jain u.Bielski 2001).Oft fallen diese Frakturen aber erst durch »knochenharte« tumoröse Schwellungen infolge der ausgeprägten Kallusbildung auf.
Femurfrakturen
Femurfrakturen sind typischerweise spiralförmige Brüche im proximalen Teil der Diaphyse.
…Therapie ‥Therapieprinzip
…Therapie ‥Therapieprinzip Extensionsbehandlung, Gipsverband oder Bandagen.
Die Ausheilung ist unabhängig von der Behandlungsart zufriedenstellend und verläuft in der Regel ohne spätere Beinverkürzungen oder Winkelabweichungen (Morris et al. 2002; Stannard et al. 1995).
7.3.3
Humerusschaftfrakturen
…Therapie ‥Therapieprinzip Immobilisationsbandagierung.
Bei Humerusschaftfrakturen wird der Arm durch Bandagen am Thorax fixiert bei 90° Beugung im Ellenbogen. Nach 10–14 Tagen ist die Kallusbildung soweit stabilisierend, dass die Immobilisationsbandagierung aufgehoben werden kann.
7.3.4
Epiphysenlösungen
Eine proximale Epiphysenlösung am Humerus (kompletter oder inkompletter proximaler Epiphysenabriss) wird
Immobilisation bzw. Traktion je nach Lokation.
Bei proximaler Epipysenlösung wird eine Immobilisation wie bei Humerusschaftfraktur empfohlen mit Polsterung unter der Axilla. Die Kallusbildung nach 8–12 Tagen an typischer Stelle sichert röntgenologisch die Diagnose. Bei Lösung der distalen Humerusepiphyse kann ein Traktionsverband spätere Deformitäten, die hier häufiger sind als bei proximalen Lösungen, verhindern (Griffin 1994).
7.4
Intraabdominelle Blutungen
Subkapsuläre Leberhämatome und Milzrupturen (Longobardi et al. 2000) können erst nach einem symptomarmen Intervall zu Hämaskos und Kreislaufschock führen. Die Symptome eines akuten Abdomens können, müssen aber nicht damit einhergehen. Hepato- bzw. Splenomegalie (z. B. bei Erythroblastose) erhöhen das Risiko solcher Organblutungen, tödliche Milzrupturen wurden aber auch bei normaler Milz und relativ atraumatischer Geburt als völlig unerwartetes Ereignis beschrieben (Acar u. Cinbis 2001). Sonographisch findet sich massiv freie Flüssigkeit im Bauchraum,die sich bei einer Punktion als Blut erweist. …Therapie ‥Therapieziel Kreislaufstabilisierung, operative Revision.
7 · Literatur
‥Therapieprinzip Zunächst muss für Volumenersatz gesorgt werden in Form von Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat mit gleichzeitiger ausreichender Substitution von Gerinnungsfaktoren. Erst nach Stabilisierung der Kreislaufsituation und des Gerinnungspotenzials kann chirurgisch vorgegangen werden. Bei der Notwendigkeit einer Milzexstirpation sollte nachfolgend eine ektope Reimplantation erfolgen.
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7
80
Kapitel 7 · Geburtstraumatische Schädigungen
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II Abweichungen von Körpergröße und Körperform
8
8
Kleinwuchs H.Schmidt
8.1
Grundlagen
8.2
Idiopatischer Kleinwuchs
8.3
Intrauterine Wachstumsverzögerung Literatur
– 85
– 84 – 84 – 85
84
Kapitel 8 · Kleinwuchs
>>
8.1
8
Das Wachstum stellt einen Schwerpunkt der alltäglichen pädiatrischen Praxis dar. Normales Wachstum ist für viele Eltern und Kinder gleichbedeutend mit einer guten Gesundheit. Ist das Wachstum gestört, so wird zuallererst die somatische Gesundheit in Frage gestellt. Noch sind uns die psychosozialen Spannungsfelder, die sich dadurch bilden, zu wenig gegenwärtig. Der häufigste Vorstellungsgrund in einer endokrinologischen Sprechstunde ist der Kleinwuchs. Etwa 75% dieser Patienten zeigen eine somatische Entwicklungsverzögerung, welche hauptsächlich konstitutionell (genetisch) bedingt ist. Diese Patientengruppe ist relativ leicht durch anamnestische, klinische und radiologische Kriterien von anderen schwierigeren endokrinologischen und nichtendokrinologischen Kleinwuchsformen zu differenzieren.
Grundlagen
Unter Kleinwuchs versteht man eine Körpergröße, die alters-, geschlechts- und populationsspezifisch mehr als 2 Standardabweichungen (SD) vom Mittelwert nach unten abweicht. Es handelt sich um einen statischen Terminus, der nicht mit der »erniedrigten Wachstumsgeschwindigkeit« (dynamischer Terminus) verwechselt werden sollte. Begriffe wie »Minderwuchs« und »Zwergwuchs« sollten nicht benutzt werden. Eine Einteilung des Kleinwuchses ist in folgende große Kategorien möglich: hormoneller Kleinwuchs (z. B.Wachstumshormonmangel, Hypothyreose etc.), nichthormoneller Kleinwuchs (z. B. metabolisch, renal, gastrointestinal, idiopathisch, familiär etc.) und syndromatischer Kleinwuchs (z.B.chromosomal,skelettal-dysplastisch etc.). In diesem Kapitel werden ausschließlich der idiopathische Kleinwuchs und die intrauterine Wachstumsverzögerung mit Kleinwuchs diskutiert (hormoneller Kleinwuchs s. Kap. 22, andere nichthormonelle Kleinwuchsformen s. Kapitel mit den jeweiligen kausal im Vordergrund stehenden Organsystemen).
8.2
Idiopathischer Kleinwuchs
Der idiopathische Kleinwuchs subsumiert den familiären und nichtfamiliären Kleinwuchs. Eine Entwicklungsverzögerung kann vorliegen.
! Der idiopathische Kleinwuchs stellt eine heterogene Diagnosegruppe dar (inklusive familiärer Kleinwuchs), für den mit den derzeitigen diagnostischen Mitteln keine Ursache gefunden werden kann.
Studien über den natürlichen Verlauf in Bezug auf die Endgröße der Patienten mit idiopathischem Kleinwuchs führten zu folgenden Ergebnissen: Beim familiären Kleinwuchs erreichen männliche und weibliche Jugendliche eine Endgröße (im Mittelwert) von 2,1 bzw. 0,6 cm unterhalb der Zielgröße, beim nichtfamiliären Kleinwuchs hingegen deutlich niedriger, 8,3 bzw. 6,8 cm (männliche bzw. weibliche Jugendliche). Die Endgrößen lagen einige Zentimeter unterhalb der (über das Knochenalter) errechneten Endgrößenprognosen. Im Wesentlichen sind es psychische und gesellschaftliche Faktoren, die nach einer therapeutischen Konsequenz verlangen. …Therapie ‥Therapieziel Verbesserung des Längenwachstums.
Die aktuelle Definition beinhaltet folgende Kriterien: aktuelle Körperlänge <2 SD unterhalb des alters-, geschlechts- und populationsspezifischen Mittelwertes, normale Geburtslänge (>–2 SD auf Gestationsalter bezogen), normale Körperproportionen, normale/grenzwertig erniedrigte Wachstumsgeschwindigkeit und Ausschluss von hormonellen Störungen, chronischen Erkrankungen (psychisch, renal, gastrointestinal etc.), Fehlernährung (Substratmangel etc.).
‥Therapieprinzip Der Einsatz von Wachstumshormon stellt die einzige Therapieform dar, wobei noch wenig Erfahrung vor allem mit der erreichten Endgröße und der Langzeitsicherheit dieses Medikamentes vorliegt. Bedenken, die Wachstumshormonapplikation könnte eine Knochenalterakzeleration und demnach sogar einen Verlust an Endgröße bewirken, konnten zumindest für das 1. Therapiejahr von Darendeliler et al. (2005) bei 57 Probanden aus dem Weg geräumt werden. So spielte weder das Alter bei Therapiebeginn, noch das Knochenalter, noch der Höhen-SDS, noch der BMI-SDS diesbezüglich eine
85
8 · Literatur
Rolle: die Knochenalterprogression betrug im 1. Therapiejahr genau 1 Jahr. Langzeitdaten hierzu fehlen allerdings noch.
tion. Hier soll aber nur von Patienten ohne hormonelle Störungen berichtet werden.
Vorgehen Das Wachstumshormon wird täglich subkutan injiziert. Eine ähnliche Tageszeit sollte eingehalten werden, der Injektionsort sollte dabei wechseln. Regelmäßige klinische Kontrollen werden 3-monatlich, laborchemische und radiologische Diagnostik (Knochenalterbestimmung) wird 1-mal/Jahr empfohlen.
Unter einer täglichen subkutanen Applikation von Wachstumshormon (Dosis in den Studien sehr unterschiedlich zwischen 0,17–0,47 mg/kg KG/Woche) über mehrere Jahre (3–10 Jahre) kommt es zu einer Verbesserung des Längenwachstums. In einer großen Studie (KIGS, Witt 1999), in der die applizierte Dosis 0,20– 0,25 mg/kg KG/Woche und der Behandlungszeitraum mehr als 3 Jahre betrugen,führte die Wachstumshormonbehandlung am Therapieende kurz vor Erreichen der Endgröße zu Körperlängen (in SDS = Körperlänge – mittlere Körperlänge/SD) von –1,4 bis –1,7 (ausgehend von –2,6 bis –2,7) bei Jungen und von –2,2 bis –2,3 (ausgehend von –2,8 bis –3,2) bei Mädchen .
! Ein früherer Therapiebeginn (z. B. präpubertär), eine höhere Dosis und eine längere Therapiedauer nimmt einen günstigeren Effekt auf die Endlänge.
Prognostisch wichtig sind Kurzzeitergebnisse dieser Therapie (Evaluation nach dem ersten Therapiejahr). Es liegt aber eine breite interindividuelle Variabilität im Ansprechen auf die Wachstumshormontherapie vor. Der Pubertätsverlauf wird durch diese Therapie nicht beeinflusst. Über Nebenwirkungen der Therapie wurde nicht berichtet.
8.3
Intrauterine Wachstumsverzögerung
Per Definition liegt die Geburtslänge dieser Patienten unterhalb –2 SD vom gestationsalterkorrigierten Mittelwert. Etwa 2,5% der Neugeborenen sind davon betroffen. Die meisten Patienten zeigen innerhalb der ersten beiden Lebensjahre ein Aufholwachstum mit Normalisierung ihrer Körperlänge. Etwa 15–20% der betroffenen Neugeborenen zeigen auch bis zum 4. Lebensjahr kein Aufholwachstum und liegen hiermit weiterhin unterhalb von –2 SD. Etwa 50% erreichen eine Endgröße von <–2 SD. Man schätzt, dass 20% aller Erwachsenen mit einer Körperlänge von <–2 SD von einer intrauterinen Wachstumsverzögerung betroffen waren. Wie auch beim idiopathischen Kleinwuchs gibt es einen fließenden Übergang zum Vorliegen eines Wachstumshormonmangels innerhalb dieser Patientenpopula-
…Therapie ‥Therapieziel Verbesserung des Längenwachstums.
‥Therapieprinzip Wachstumshormonbehandlung.
Zunehmend mehr Erfahrung wurde in der Therapie des Kleinwuchses bei SGA-Patienten gewonnen. Erste Ergebnisse zu Endgrößen von behandelten Patienten liegen vor: so berichten de Zegher et al.(2005) über 28 Patienten, davon wurden 14 mit einer hohen Dosis Wachstumshormon (67 µg/kg KG/Tag) und die weiteren 14 Patienten mit der normalen Dosis (33 µg/kg KG/Tag) behandelt, wobei erstere eine Endgröße um nur 0,4 SDS höher erreichten. Somit scheint die derzeit zugelassene Therapiedosis ideal zu sein. Auch konnte anhand von Studien der richtige Zeitpunkt des Therapiebeginns in Bezug auf den Therapieerfolg ermittelt werden: Dahlgreen et al. (2005) berichten, dass unter der Therapie mit der Standarddosis (33 µg/kg KG/Tag) der präpubertäre Beginn den größten Längenzuwachs (1,7 SDS) bringt; im Vergleich postpubertärer Beginn trägt mit 0,9 SDS bei. Andererseits wird auf die zunehmenden Erkenntnisse bezüglich der Risiken der Wachstumshormontherapie bei SGA-Patienten hingewiesen: so berichten Ong et al. (2005) über die Zunahme der Insulinresistenz,frühzeitige Adrenarche und proinflammatorische Wirkung unter dieser Therapie.
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8
86
Kapitel 8 · Kleinwuchs
de Zegher F, Hokken-Koelega A (2005) Growth hormone therapy for children born small for gestational age: height gain is less dose dependent over the long term than over the short term. Pediatrics 115(4): e458–462 Hintz RL, Attie KM, Baptista J, Roche A (1999) Effect of growth hormone treatment on adult height of children with idiopathic short stature. Genentech collaborative group. N Engl J Med 340: 502–507 Karlberg J, Albertsson-Wickland K (1995) Growth in full-term small for gestational age infants from birth to final height. Pediatr Res 38: 733–739
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Kelnar CJH, Albertsson-Wikland K, Hintz RL, Ranke MB, Rosenfeld RG (1999) Should we treat children with idiopathic short stature? Horm Res 52(3): 150–157 Ong K, Beardsall K, de Zegher F (2005) Growth hormone therapy in short children born small for gestational age. Early Hum Dev 81(12): 973–980 Ranke MB (1996) Towards a consensus on the definition of idiopathic short stature. Horm Res 45 (Suppl 2): 64–66 Witt JM (1999) Growth hormone treatment of idiopathic short stature in KIGS. In: Ranke MB, Wilton P (eds) Growth hormone therapy in KIGS – 10 years’ experience. Barth, Mannheim, pp 225–243
9
9
Großwuchs H.Schmidt
9.1
Grundlagen
9.2
Familiärer Großwuchs Literatur
– 90
– 88 – 88
88
Kapitel 9 · Großwuchs
>>
9.1
9
Großwuchs wie auch beschleunigtes Wachstum (erhöhte Wachstumsgeschwindigkeit) sind wesentlich seltener als Kleinwuchs oder verzögertes Wachstum (verminderte Wachstumsgeschwindigkeit). Der Großwuchs wird in der Gesellschaft viel eher akzeptiert. Diese Wachstumsform kann eine Normvariante, andererseits aber auch einen wichtigen diagnostischen Baustein für endokrine und nichtendokrine Störungen darstellen.
Grundlagen
Wachstum ist das Ergebnis eines komplexen Zusammenspieles folgender Faktoren: genetische Voraussetzungen, Ernährung, endokrine Funktionen und psychosoziale Einflüsse. Dem genetischen Faktor wird ein Einfluss von 50–90% auf die Körpergröße zugerechnet. Unter Großwuchs versteht man definitionsgemäß eine Körpergröße über der 97.Perzentile der Normkurven einer Bevölkerung (entspricht >2 Standardabweichungen vom Mittelwert [SD]). Nach den Ursachen lässt sich der Großwuchs in drei Gruppen einteilen: hormoneller Großwuchs (z. B. Wachstumshormonexzess), nichthormoneller Großwuchs (z. B. syndromatischer Großwuchs) und familiärer (konstitutioneller) Großwuchs. In diesem Kapitel wird nur der familiäre Großwuchs besprochen, andere Formen s. Kap. 22.
9.2
um das 10. Lebensjahr ermöglicht einen rechtzeitigen Therapiebeginn. Die Endgrößenprognose steht in enger Korrelation mit der Skelettreifung. Die zwei häufig angewandten Methoden zur Ermittlung der Endgrößenprognose, Tanner-Whitehouse (TW2) und Bayley-Pinneau (BP), nutzen das Knochenalter als Ausdruck der Skelettreifung. Die erstgenannte Methode nutzt die Knochenalterbestimmung nach Tanner, während die Methode nach Bayley-Pinneau sich nach dem Atlas von Greulich und Pyle richtet. Zu achten ist auf die Prädiktionsgenauigkeit der Methoden: bei Jungen überschätzt die Methode nach BP die Endgröße, während die Methode nach TW2 diese eher unterschätzt, bei Mädchen ergeben beide Methoden genauere Endgrößenprognosen.
! Je fortgeschrittener das Knochenalter ist, umso genauer ist die Endgrößenprognose, dies gilt speziell für das männliche Geschlecht. Die Endgrößenprognose beim Mädchen ist genauer.
Familiärer Großwuchs
Ein oder beide Elternteile eines solchen Patienten sind groß. Die mittlere Körperlänge bei Geburt liegt um die 75. Perzentile. Der Großwuchs wird um das 3.–4. Lebensjahr feststellbar. Die Wachstumsgeschwindigkeit ist im Kleinkindesalter erhöht, um sich dann ab dem 4.–5. Lebensjahr der Norm anzupassen. Die Diagnose kann anhand der Familienanamnese und des körperlichen Untersuchungsbefundes (ggf. Ausschluss einer hormonellen bzw. syndromatischen Ursache) gestellt werden. Der familiäre Großwuchs stellt keine behandlungsbedürftige Krankheit dar. Vielmehr sind es psychische und gesellschaftliche Gründe, die in ausgewählten Fällen zur Therapie führen. Allgemein scheinen beim Mann eine Körpergröße von 200 cm und bei der Frau von 185 cm akzeptiert zu werden.
In Einzelfällen kann es zu wesentlichen Fehlberechnungen der Endgrößenprognose kommen, es empfiehlt sich also, die Endgrößenprognose als Mittelwert zusammen mit den methodentypischen Standardabweichungen anzugeben (nach der BP-Methode ±2 cm). Vor der Therapieplanung muss die Diagnose auf sicheren Füßen stehen (ggf. sollten doch endokrinologische Tests bzw. eine syndromologische Begutachtung durchgeführt werden) und Risikofaktoren wie Thromboseneigung (Faktor-V-Leiden-Mutation, Prothrombinmutation, MTHFR-Polymorphismus, Protein-C-, Protein-S- und Antithrombinmangel), eine schwere Fettstoffwechselstörung und diabetische Stoffwechsellage ausgeschlossen werden (speziell beim weiblichen Geschlecht). …Therapie
Diagnose Eine gute Dokumentation des Wachstumsverlaufs wie auch eine erstmalige Evaluation der Endgrößenprognose
‥Therapieziel Hemmung des Wachstums.
89
9.2 · Familiärer Großwuchs
‥Therapieprinzip Gabe von Hormonpräparaten. Der ideale Zeitpunkt für den Beginn der Therapie liegt in der Anfangsphase der spontan beginnenden Pubertät des einzelnen Individuums, entsprechend also in etwa einem Knochenalter von 11 Jahren beim Mädchen und 12,5 Jahren beim Jungen.
Therapie bei Jungen
Vorgehen Testosteron-Depotpräparate (z. B. Testoviron Depot) i.m. 500 mg alle 2 Wochen.
! Innerhalb der ersten Therapiemonate kann die Wachstumsgeschwindigkeit noch zunehmen.
Die Therapiedauer ist abhängig von der Beschleunigung der Skelettreifung. Die Therapie sollte erst bei geschlossenen Wachstumsfugen (des Handskeletts) beendet werden, sonst muss mit einem posttherapeutischen Wachstumsschub gerechnet werden. Die Kurzzeittherapie (über 6 Monate) wird aus diesem Grund kontrovers diskutiert.
! Cave Bei einem Knochenalter von mehr als 14 Jahren sollte die Therapie nicht begonnen werden, da hierbei die erreichte Endgröße höher liegen kann als die prognostizierte Endgröße.
Der in der Literatur angegebene Therapieerfolg bezüglich der erreichten Endgröße schwankt zwischen –2,6 und –15,8 cm im Vergleich zur prognostizierten Endgröße. Nebenwirkungen. Mögliche Nebenwirkungen sind Ödeme und Gewichtszunahme innerhalb der ersten 6 Monate. Eine Verminderung der Hodengröße ist nahezu typisch. Akne stellt die häufigste Nebenwirkung dar, Acne fulminans hingegen trat selten auf. Über Gynäkomastie wurde bei ca. 13% der Fälle berichtet. Eine Zunahme des sexuellen Interesses (Masturbation) wurde bei jüngeren Patienten beobachtet.
Therapie bei Mädchen
Vorgehen Kontinuierliche oder zyklische Gabe von Östrogenen und zusätzlich über 10 Tage des Zyklus ein Progesteronpräparat. Als Östrogenpräparate stehen die oral applizierbaren konjugierten Östrogene (z. B. Presomen 6–8 mg/Tag) zur Verfügung. Äthinylöstradiol (Progynon C 0,1–0,3 mg/Tag), ein synthetisches Östrogenpräparat,
▼
scheint in dieser Dosierung eine erhöhte organbezogene Nebenwirkungsrate zu haben und sollte nicht mehr angewandt werden. Ab Tag 16 des fiktiven Zyklus wird über 10 Tage als Progesteronpräparat Norethisteron (z. B. Primolut 10 mg/ Tag) oder Dydrogesteron (z. B. Duphaston 10 mg/Tag) hinzugegeben, um so nach dessen Absetzen eine Abbruchblutung zu erreichen.
Die Therapie sollte erst nach Schluss der Wachstumsfugen beendet werden. Zu einem initialen Wachstumsschub wie bei der Großwuchstherapie des Buben kommt es nicht. Der in der Literatur angegebene Therapieerfolg bezüglich der erreichten Endgröße liegt bei –2,1 bis –10 cm im Vergleich zur prognostizierten Endgröße. Nebenwirkungen. Als Nebenwirkung ist vor allem die Übelkeit zu Beginn der Östrogentherapie (Dauer 2–3 Tage) zu nennen. Aus diesem Grund wird auch eher eine kontinuierliche statt einer zyklischen Östrogentherapie empfohlen. Weiterhin sind Gewichtszunahme, Kopfschmerzen, nächtliche Wadenkrämpfe und vermehrte Pigmentierung der Areola mammae zu beobachten. Ein thrombembolisches Geschehen wurde selten berichtet, dennoch sollte eine Thromboseneigung, wie weiter oben empfohlen, vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden.
Kontrollen
Während der Großwuchstherapie sollten die Patienten anfangs bereits einen Monat nach Beginn der Therapie gesehen werden, um frühe Nebenwirkungen bzw. psychische Probleme rechtzeitig zu erkennen. Klinische Kontrollen werden alle 3 Monate empfohlen, Knochenalterbestimmungen sind alle 6 Monate angezeigt.Diese sollte immer von demselben geübten pädiatrischen Endokrinologen oder pädiatrischen Radiologen durchgeführt werden. Ist beim Jungen ein Knochenalter von 17 Jahren und beim Mädchen von 15 Jahren erreicht, kann die Therapie beendet werden. Folgeschäden der Großwuchstherapie konnten bisher nicht festgestellt werden. Alternativ zu den Sexualsteroiden wurden in der Großwuchstherapie Somatostatinanaloga eingesetzt. Die Erfahrungen mit dieser Therapie sind noch gering, deren Bewertung fällt unterschiedlich aus. So berichten Noordam et al. (2006), dass bei 15 Jungen mit der prospektiven Endgröße von >197 cm (familiärer Großwuchs und Marfan-Syndrom) Somatostatinanaloga als tägliche Einzelapplikation (bis zum Wachstumsende) zu einer Einsparung in der Endgröße von (Mittelwert): –0,1 cm (–6,4 bis +5,7) führte. Damit stellt diese Therapieform noch keine wirkliche Alternative dar.
9
90
Kapitel 9 · Großwuchs
Literatur Bettendorf M, Heinrich UE, Schonberg DK, Grulich-Henn J (1997) Short-term, high-dose testosterone treatment fails to reduce adult height in boys with constitutional tall stature. Eur J Pediatr 156: 911–915 Brämswig JH, Lengerke HJ von, Schmidt H, Schellong G (1988) The results of short-term (6 month) high-dose testosterone treatment on bone age and adult height in boys of excessively tall stature Eur J Pediatr 148: 104–106 Drop SLS, Waal WJ de, Muinck Keizer-Schrama SMPF de (1998) Sex steroid treatment of constitutionally tall stature. Endocrine Reviews 19(5): 540–558
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10
10 Untergewicht B.Koletzko
10.1
Grundlagen
10.2
Malnutrition und schwere Protein-Energie-Malnutrition
10.3
Chronische Erkrankungen mit Malnutritionsrisiko Literatur
– 92
– 104
– 95
– 92
92
Kapitel 10 · Untergewicht
Auch in Mitteleuropa kann eine kindliche Gedeihstörung mit Untergewicht durch eine unzulängliche Nahrungszufuhr im Sinne einer primären Malnutrition auftreten. Ursachen sind ungünstige sozioökonomische Lebensbedingungen, Unwissenheit, Vernachlässigung oder eine Fehlernährung durch fehlgeleitete, oft weltanschaulich begründete Konzepte (sog. »alternative« Ernährungsformen). Meist ist Untergewicht im Kindes- und Jugendalter in den Industrieländern jedoch ein Begleitsymptom bei chronischen Erkrankungen (sekundäre Malnutrition). Die Entwicklung einer Mangelernährung bei chronisch kranken Kindern und Jugendlichen beeinträchtigt in drastischer Weise ihre Prognose und Lebenschancen. Dies darf heute nicht mehr schicksalhaft hingenommen werden. Die vorliegenden pathophysiologischen Erkenntnisse und die verfügbaren modernen diagnostischen und ernährungstherapeutischen Möglichkeiten sollten konsequent in die alltägliche Betreuung Eingang finden, um die Lebenserwartung und die Lebensqualität betroffener Kinder und Jugendlicher zu verbessern.
>>
10.1
10
! Hinweisend auf eine Unterernährung ist ein überpropor-
Grundlagen
Die Einschätzung des Schweregrades einer Unterernährung erfolgt anhand der Verminderung des Gewichtes im Verhältnis zum Längensollgewicht in Prozent: Längensollgewicht [%] = Körpergewicht ¥ 100 /Gewichtsmedian für die Körpergröße Bei länger bestehender, schwerer Malnutrition wird auch der sich sekundär entwickelnde Minderwuchs zur Beurteilung herangezogen (⊡ Tabelle 10-1). Für die differenzialdiagnostische Abgrenzung der zugrunde liegenden Ursache ist die Beurteilung des Perzentilenverlaufs von Gewicht, Länge und Kopfumfang hilfreich.
tionaler Abfall der Gewichtskurve, während die Perzentilenverläufe für die Länge und den Kopfumfang zunächst weitgehend normal bleiben oder geringer als das Gewicht reduziert sind. Dagegen spricht eine weitgehend proportionale Verminderung von Gewicht, Länge und Kopfumfang eher für eine konstitutionelle, genetische oder eine frühzeitig eingetretene exogene Schädigung (z. B. kongenitale Infektion) oder für eine endokrine Ursache.
Die schwersten Formen der Protein-Energie-Malnutrition können sich in den beiden klassischen Syndromen des Marasmus und des Kwashiorkor manifestieren (⊡ Tabelle 10-2), welche die beiden Extreme eines kontinuierlichen, breiten Spektrums an Symptomen und Befunden bei Mangelernährung darstellen. Diese schweren Formen der Unterernährung werden regelmäßig durch Imbalanzen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes sowie durch begleitende Infektionen kompliziert.
⊡ Tabelle 10-1. Wellcome-Klassifikation der Protein-
Energie-Mangelernährung auf der Grundlage von Untergewicht (»wasting«) und Minderwuchs (»stunting«).(Mod.nach Koletzko 1993) Beurteilung
Gewicht [% des Längensollgewichtes]
Länge [% der Altersnorm]
Normal
90–110
95–105
Leichte Mangelernährung
80–89
90–94
Mäßige Mangelernährung
70–79
85–89
Schwere Mangelernährung
<70 oder <85 begleitende Ödeme
10.2
Malnutrition und schwere Protein-Energie-Malnutrition
Diagnose Die effektive Therapie einer Unterernährung setzt die differenzialdiagnostische Abklärung der zugrunde liegenden Ursachen voraus, in welche die gesamte Breite der klinischen Pädiatrie einfließt. Eine sorgfältige Anamnese und gründliche klinische Untersuchung werden durch die Anthropometrie mit Beurteilung des Verlaufes von Gewicht, Länge, Wachstumsgeschwindigkeit und ggf. auch Körperfett- und Muskelmasse ergänzt. Ernährungsprotokolle. Vor und während einer Ernährungsintervention ist oftmals die Beurteilung der Nähr-
93
10.2 · Malnutrition und schwere Protein-Energie-Malnutrition
⊡ Tabelle 10-2. Typische Befunde bei Marasmus und Kwashiorkor als den beiden extremen klinischen Manifestationen
des breiten Spektrums schwerer Protein-Energie-Mangelernährung.(Mod.nach Uauy u.Koletzko 1993) Marasmus
Kwashiorkor
Typisches Alter
<1 Jahr
>1 Jahr
Körperlicher Verfall
Vorwiegend Verlust von subkutanem Fett und Muskulatur
Geringer Verlust von subkutanem Fett und Muskulatur
Gewicht für das Alter
Stark reduziert
Gering reduziert,bei Ödemen ggf.sogar erhöht
Ödeme
Keine
Gesicht,untere Extremitäten
Mentale Veränderungen
Keine
Erhöhte Erregbarkeit
Haare und Haut
Milde Veränderungen,Verlust des subkutanen Fettgewebes
Dermatitis,dyspigmentiertes Haar
Albumin im Serum
Normal
Niedrig
Immunfunktion
Mäßig reduziert
Schwere Störung der T-Zell-Funktion, Lymphopenie
Leber
Normal
Hepatomegalie mit Steatose
Vitaminmangel
Mild
Schwer durch reduzierte Transportproteine
stoffzufuhr wertvoll. Sie kann durch ein über 3 oder besser 7 Tage sorgfältig geführtes Ernährungsprotokoll (möglichst mit der Wägeprotokollmethode) erfasst werden. Die Protokolle werden mit einem geeigneten Computerprogramm (z. B. Prodi Expert) ausgewertet, dabei wird die Aufnahme an Energie und einzelnen Nährstoffen berechnet. Wenn sich gemessen am Bedarf eine zu niedrige Zufuhr herausstellt, sollte nach anatomischen, anderen organischen oder psychischen Ursachen gefahndet werden.
! Eine gute Beobachtung des kindlichen Essverhaltens
dies den Verdacht einer Kausalbeziehung zwischen niedriger Zufuhr und Mangelernährung erhärten. Ist ein schlechtes Ansprechen auf die erhöhte Nahrungszufuhr zu beobachten, so sind andere Ursachen wie erhöhte Nährstoffverluste in Stuhl und Urin (z. B. bei Malabsorption, Zöliakie, zystischer Fibrose, starker Glukosurie) oder eine ineffiziente Verwertung resorbierter Nahrungsbestandteile durch Erkrankungen mit erhöhtem Energieumsatz (z. B. Hyperthyreose, Hyperkinese, chronische Lungenerkrankungen mit vermehrter Atemarbeit, Herzfehler, chronische Leberschädigung mit ineffektiver Substratmetabolisierung, Atmungskettendefekte) durch geeignete diagnostische Maßnahmen zu suchen.
und der Interaktion zwischen Kind und Betreuungspersonen ist sehr wichtig.
…Therapie der Malnutrition ‥Therapieziel Gewichtszunahme.
‥Therapieprinzip Wenn Anhaltspunkte für eine niedrige Nahrungsaufnahme vorliegen und eine therapierbare organische Ursache ausgeschlossen ist, kann probatorisch eine erhöhte orale Nahrungszufuhr eingesetzt werden (⊡ Abb. 10-1)). Bei einer Inappetenz oder anders gearteter Essstörung kann dies ggf. auch mit einer Sondenernährung versucht werden. Führt die erhöhte Nahrungszufuhr zum Gedeihen des Kindes, wird
⊡ Abb. 10-1. Differenzialdiagnostische Einschätzung des
Untergewichtes mit niedriger Nahrungszufuhr durch probatorischen Therapieversuch mit erhöhter Zufuhr.(Mod.nach Koletzko 1997)
10
94
Kapitel 10 · Untergewicht
Einen Anhaltspunkt für die angemessene Energie- und Proteinzufuhr können die von den Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Ernährung und vom Wissenschaftlichen Lebensmittelausschuss der Europäischen Union herausgegebenen Referenzwerte geben (⊡ Tabelle 10-3). Es handelt sich hier um Schätzwerte für Gesunde, so dass beim einzelnen kindlichen Patienten je nach vorliegenden Defiziten, erhöhten Nährstoffverlusten und ggf. verminderter Substratverwertbarkeit zum Teil erheblich abweichende Zu-
fuhrmengen notwendig sind. Grundsätzlich können Bedarfszahlen für den individuellen Patienten mit diagnostischen Techniken wie der indirekten Kalorimetrie, Bestimmung des Umsatzes von Stickstoff und anderen Substraten mit Bilanzuntersuchungen oder stabilen Isotopen ermittelt werden, aber diese Methoden stehen nur in wenigen Kliniken zur Verfügung. Allgemeine Schätzwerte für den erhöhten Energie- und Proteinbedarf unter Krankheitsbedingungen zeigt die ⊡ Tabelle 10-4.
⊡ Tabelle 10-3. Referenzwerte der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Ernährung (D-
A-CH-Referenzwerte) und des Wissenschaftlichen Lebensmittelausschusses der Europäischen Kommission (SCF/EU) für die Energie- und Proteinzufuhr gesunder Kinder (Deutsche Gesellschaft für Ernährung et al.2000) Alter
kcal/Tag (DGE) Männlich
10
kcal/Tag (SCF/EU)
g Protein/kg KG (DGE)
g Protein/kg KG (SCF/EU)
keine Angabe
Weiblich
0–4 Monate
500
450
450–600
4–12 Monate
700
700
715–950
1–4 Jahre 4–7 Jahre 7–10 Jahre
1100 1500 1900
1000 1400 1700
1200–1460 1480–1840 1750–2050
0–1 Monat: 2,7 1–2 Monate: 2,0 2–4 Monate: 1,5 4–6 Monate: 2,0 6–12 Monate: 1,1 1,0 0,9 0,9
10–13 Jahre 13–15 Jahre
2300 2700
2000 2200
1825–2340 2100–2500
0,9 0,9
15–19 Jahre
3100
2500
2120–2870
Männlich 0,9
1,6 1,1 1,0 1,0
Weiblich 0,8
Männlich 1,0 0,9–1,0
Weiblich 0,95 0,85–0,95
0,75–0,9
0,75–0,85
⊡ Tabelle 10-4. Schätzwerte für die Zunahme des mittleren Energie- und Proteinbedarfes unter Krankheitsbedingungen.(Mod.nach Uauy u.Koletzko 1993)
Bedingung
Klinische Diagnose
Energiebedarf
Proteinbedarf
Gesundes Kind
Normale Population
100%
100%
Leichter Stress
Anämie,Fieber,milde Infektion,elektive kleine Operationen
100–120%
150–180%
Mittlerer Stress
Skeletttrauma,schwächende chronische Erkrankungen (z.B.zystische Fibrose mit mäßig vermehrter Atemarbeit)
120–140%
200–250%
Großer Stress
Sepsis,schwere Skelettmuskeltraumata, größere Operationen
140–170%
250–300%
Bedrohlicher Stress
Schwere Verbrennung,schnelle Rehabilitation nach Unterernährung
170–200%
300–400%
95
10.3 · Chronische Erkrankungen mit Malnutritionsrisiko
…Therapie der schweren Protein-Energie-
Malnutrition ‥Therapieziel Enterale oder parenterale Rehydratation. Langsamer Aufbau der enteralen Ernährung. Supplementierung von Vitaminen, Eisen und Zink.
! Cave Obwohl bei schwerer Malnutrition regelmäßig ein Eisenmangel vorliegt, sollte wegen der möglichen wachstumsfördernden Wirkung auf eisenabhängige Bakterien eine Eisensupplementierung erst mit eintretender Erholung (etwa 1–2 Wochen nach Therapiebeginn) erfolgen.
Parenterale Rehydratation
10.3 Vorgehen Bei Kindern mit schwerster Protein-Energie-Malnutrition ist initial meist eine parenterale Rehydratation mit natriumreichen Infusionslösungen erforderlich (z. B. 1+1Lösung aus gleichen Teilen 0,9% NaCl und 5% Glukoselösungen). Oft liegt eine Hypokaliämie vor, die einen u. U. sehr hohen Kaliumbedarf bedingen kann (bis zu etwa 5 mmol K+/kg KG täglich, Überwachung des Serumkaliums erforderlich!). Aufgrund der regelmäßig vorliegenden begleitenden Infektionen ist eine systemische Antibiotikagabe indiziert. Bei schwerer Unterernährung ist wegen des Risikos einer pathologischen Dünndarmbesiedlung durch gramnegative Erreger mit der potenziellen Gefahr einer bakteriellen Translokation und gramnegativen Sepsis eine orale Antibiotikagabe (z. B. Metronidazol, 20 mg/kg KG und Tag in 3 Einzeldosen für 20 Tage) angebracht.
Enteraler Ernährungsaufbau. Aufgrund der bei schwe-
rer Malnutrition meist vorliegenden Atrophie der intestinalen Mukosa erfolgt ein langsamer, stufenweiser Aufbau der enteralen Ernährung. Bewährt hat sich eine kontinuierliche Sondenernährung mit zunächst verdünnter, laktosearmer Formelnahrung, die je nach Verträglichkeit schrittweise in Konzentration und Menge gesteigert wird. Tipps für die Praxis Ein Überschreiten der digestiven und resorptiven Kapazität lässt sich an einer vermehrten Stuhlausscheidung reduzierender Zucker (deutlich über 0,25%, assoziiert mit saurem Stuhl-pH) erkennen und erfordert vorübergehend eine Reduktion der enteralen Zufuhr.
Supplemente. Von Beginn an sollte eine großzügige Vita-
minzufuhr erfolgen, bei weitgehend aufgebauter enteraler Ernährung auch eine Supplementierung mit Zink (2 mg/kg KG/Tag elementares Zink, z. B. als Zinkacetat), die sich in Studien als günstig für die Gewichtsentwicklung und die Infektionsabwehr erwiesen hat.
Chronische Erkrankungen mit Malnutritionsisiko
Bei Erkrankungen mit hohem Malnutritionsrisiko, wie z. B. chronischer Malabsorption, Kurzdarmsyndrom, zystischer Fibrose, sollte bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Ernährungsberatung und ggf. auch Ernährungsmodifikationen zur Prävention einer Unterversorgung erwogen werden, denn eine erst einmal aufgetretene Malnutrition ist oft nur noch schwer rückgängig zu machen. …Therapie ‥Therapieziel Ziel der Therapie bei chronischen Erkrankungen ist die Prävention einer Malnutrition, nicht erst deren Besserung nach eingetretener Unterernährung!
Von der Diagnosestellung an ist ein der individuellen Situation des Patienten stufenweise angepasstes Vorgehen notwendig (s. unten). Vorgehen 1. Ab Diagnosestellung: regelmäßige Überwachung des Ernährungszustands, regelmäßige Ernährungsberatung. Ziel: Bedarfsgerechte Zufuhr, energiedichte Nahrung. Frühzeitig bei Gewichtsabweichung vom Perzentilenverlauf: 2. Intensivierte Diätberatung und kalorische Anreicherung: erhöhte Zufuhr mit häuslichen Mitteln (z. B. Snacks, Milchshakes), energetische Nahrungsanreicherung mit Supplementen. 3. Trinkbare Supplementnahrung. 4. Ergänzende nächtliche Sondenernährung, vorübergehend über nasogastrische Sonde, falls toleriert. Andernfalls und auch bei langfristig notwendiger Sondierung ggf. perkutan endoskopische Gastrostomie (PEG). 5. Kontinuierliche Sondenernährung.
Die wiederholt eingesetzte Ernährungsberatung zielt auf eine bedarfsadaptierte Nährstoffzufuhr und bei Patienten mit erhöhtem Energiebedarf auf eine hohe Energiezufuhr zunächst mit häuslichen Mitteln.
10
96
Kapitel 10 · Untergewicht
! Grundsätzlich besteht auch bei Kindern mit Malnutritionsrisiko der Grundsatz, die häusliche Normalkost so weit als möglich einer besonderen Diät vorzuziehen.
Die Kost sollte gut schmecken und attraktiv angerichtet sein. Bei bestehendem Risiko für Untergewicht ist ein hoher Fettanteil in der Nahrung von etwa 40% der zugeführten Energie erwünscht, so wie er den derzeitigen westlichen Ernährungsgewohnheiten nahe kommt. Unnötige diätetische Einschränkungen sind unbedingt zu vermeiden, das Risiko des Auftretens psychogener Essstörungen ist zu bedenken. Die Mahlzeiten sollten gemeinsam im Kreis der Familie in positiv gestimmter Atmosphäre eingenommen werden. Die während der Mahlzeit geführten Gespräche sollten die Kinder einbeziehen, Essenszeiten sollten für sie angenehm sein. Eine Sonderbehandlung des kranken Kindes gegenüber seinen Geschwistern sowie ständiges Ermahnen zum Essen sollten vermieden werden.
10
Kalorische Anreicherung
Wenn mit einer energiereichen Normalkost keine normale Gewichtsentwicklung zu erzielen ist und eine anderweitige Therapie (z. B. Reduktion von Energieverbrauch
durch die Therapie chronischer Infektionen, Reduktion von enteralen Verlusten durch Therapie der Malabsorption) nicht in Frage kommt, kann die häusliche Ernährung gezielt kalorisch angereichert werden. Mit einer erhöhten Energiedichte der Mahlzeit (kcal/Portion) kann die Energiezufuhr insgesamt erhöht werden. Säuglinge. Eine erhöhte Energiezufuhr im Säuglingsalter erreicht man durch eine erhöhte Konzentration der gefütterten Säuglingsnahrung (z. B. 15%ig statt 13%ig zubereitet,entspricht einer um 15% erhöhten Energiezufuhr;Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter renaler Funktion!). Vorteilhafter ist aber meist eine energetische Anreicherung der Flaschennahrung mit Maltodextrin (1–3%) und Fett, z. B. 1 g/kg KG und Tag als Rapsöl, nur bei Patienten mit nachgewiesener Fettmalabsorption auch MCT-Öl (Öl aus mittelkettigen Triglyzeriden, z. B. CeresÖl) oder Mischpräparate (Bikal, Duokal; auch dabei ist zu beachten, dass die Gabe von MCT nur bei schwerer Fettmalabsorption sinnvoll ist!) (⊡ Tabelle 10-5). Klein- und Schulkinder. Hier eignet sich die Zugabe von Fetten (Sahne, Streichfette wie Margarine oder Butter, Raps-, Sonnenblumen-, Soja- oder Olivenöl) und Kohlenhydraten (Maltodextrin) zu den Mahlzeiten. Besonders effektiv kann die häufige Gabe energiereicher Zwischen-
⊡ Tabelle 10-5. Auswahl von Supplementen zur Kalorienanreicherung
Zusatz
Verwendung
Kalorien/Fett pro 100 g
Dosierung
Maltodextrin
Getränke,Fruchtmus,Milchgetreidebreie,Kartoffelbrei, Obstbrei
380 kcal/0 g Fett
1 Messlöffel = 25 g in 100–200 g Flüssigkeit
Siehe Maltodextrin
492 kcal/22,3 g Fett (LCToder MCT-Produkte verfügbar!)
Siehe Maltodextrin
Siehe Maltodextrin Trink- und Sondennahrungen (bes.Milchgetränke). Lässt sich in kalte und heiße Getränke und Speisen einrühren Enthält MCT-Fette,bei Fettmalabsortion
486 kcal/23,2 g Fett 158 kcal/7,1 g Fett
Siehe Maltodextrin Säuglinge: 20 ml in 200 ml Milch Kleinkinder: 40 ml in 200 ml Milch
450 kcal/50 g Fett
Säuglinge: 10 ml in 200 ml Kleinkinder: 20 ml in 200 ml
Trink-und Sondennahrungen, (Milchgetränke)
450 kcal/50 g Fett
Säuglinge: 10 ml in 200 ml Kleinkinder: 20 ml in 200 ml
MaltoCal (metaX) Instant Duocal (SHS)
BiCal (metaX) Instant Duocal mct (SHS) Liquid Duocal (SHS)
Liquigen (SHS) (Fettemulsion: 50% Fett) Calogen (SHS) (Fettemulsion mit Erdnussöl) Solagen (SHS) (Fettemulsion mit Sojaöl)
LCT langkettige Trigylzeride, MCT mittelkettige Triglyzeride.
432 kcal/48 g Fett
mahlzeiten sein, z. B. durch selbst hergestellte Milchshakes, Eis mit Sahne, Schoko- und Müsliriegel, Nüsse, Kartoffelchips und andere energiereiche Happen. Zusätzlich können kommerzielle Supplemente zur Anreicherung (⊡ Tabelle 10-5) eingesetzt werden.
Enterale Ernährung
In der Regel werden die häuslich zubereiteten Mahlzeiten den kommerziell erhältlichen Supplementnahrungen geschmacklich vorgezogen. Wenn aber häusliche Maßnahmen allein nicht ausreichen, um eine normale Gewichtsentwicklung zu erzielen, können Formeldiäten in Form von energiereichen Trinknahrungen hilfreich sein.
! Nach den in Deutschland geltenden Arzneimittelrichtlinien sind neben therapeutischen Eiweißhydrolysaten und Aminosäuremischungen bei angeborenen Stoffwechselerkrankungen auch Formeldiäten als Sondennahrung bei medizinisch indizierter Sondenernährung durch gesetzliche Krankenversicherungen erstattungsfähig.
Bilanzierte Formelnahrungen. Nichtbilanzierte Formeldiäten stellen die Bedarfsdeckung essentieller Nährstoffe nicht sicher und werden deshalb nur als Ergänzung zu anderer Nahrungszufuhr verwendet, z. B. zur Erhöhung der Proteinzufuhr bei Kachexie. Die inzwischen in großer Auswahl zu Verfügung stehenden kommerziellen Trinknahrungen haben sich sehr bewährt, denn sie sind praktisch (handliche Abpackung, keine Zubereitungszeit) und ermöglichen eine effektive Zufuhrerhöhung.
! Cave Trink- und auch Sondennahrungen, die für den Bedarf von Erwachsenen konzipiert sind, sollen im Säuglings-, Kleinkind- und Grundschulalter nicht angewendet wer-
▼
10
97
10.3 · Chronische Erkrankungen mit Malnutritionsrisiko
den, da sie keine angemessene Deckung des kindlichen Nährstoffbedarfes gewährleisten können und ein für Kinder zu hohes Protein-Energie-Verhältnis aufweisen. Deshalb sollten im Kleinkind- und Grundschulalter altersgerecht konzipierte Produkte eingesetzt werden.
Bei den voll bilanzierten Nahrungen unterscheiden wir Säuglingsnahrungen und Folgenahrungen, therapeutische Säuglingsnahrungen (⊡ Tabelle 10-6), hochmolekulare, nährstoffdefinierte Nahrungen (⊡ Tabelle 10-7) und niedermolekulare, chemisch definierte Nahrungen (Aminosäure-, Peptid- oder Oligopeptidnahrungen; s. auch ⊡ Tabelle 10-6). Eine darüber hinausgehende Unterteilung der bilanzierten Formelnahrungen beruht auf weiteren Charakteristika ihrer Zusammensetzung. Die Standardnahrungen werden zumeist auf der Basis des biologisch hochwertigen Milcheiweißes hergestellt und haben eine Energiedichte von 1,0 kcal/ml, sie enthalten keine mittelkettigen Triglyzeride (MCT) und sind meist cholesterinarm, gluten- und fruktosefrei sowie laktosearm. Als Standardnahrungen werden heute mit Ballaststoffen angereicherte Formeldiäten eingesetzt, die etwa 10–15 g Ballaststoffe pro 1000 kcal enthalten. Die Zugabe von Ballaststoffen hat regulierende Einflüsse auf die Darmfunktion und -motilität. Trotz Erhöhung der Viskosität gibt es selbst bei Verwendung dünnlumiger Ernährungssonden kaum mechanische Komplikationen. Die bilanzierten Formeldiäten werden mit verschiedenen Geschmacksrichtungen auch als Trinknahrungen recht gut akzeptiert. Die Abpackung in Tetrabriks macht sie insbesondere für Kinder und Jugendliche attraktiv und praktisch leicht einsetzbar, so können die Trinknahrungen einfach in die Schule oder zu Freizeitaktivitäten mitgenommen werden. Hochkalorische Nahrungen mit einer Energiedichte von meist 1,5 kcal/ml enthalten einen deutlich höheren Fettanteil, so dass die Osmolarität meist nur geringfügig höher ist. Bei Fettassimilationsstörungen
⊡ Tabelle 10-6. Auswahl therapeutischer Nahrungen für Säuglinge mit Kuhmilchproteinallergie oder schwerem Mal-
absorptionssyndrom
a
Firma
Name
Eiweißquelle
MCT [%]
kcal/100 ml
mosm/l
Hydrolysatnahrungen Mead-Johnson Mead-Johnson Milupa Nestlé
Nutramigen Pregestimil Pregomin Alfaré
Kasein Kasein Schweinekollagen, Soja Molkeprotein
– 40 – 50
67 67 75 72
290 290 200–210 194
Elementardiäten SHS Milupa
Neocate Pregomin AS
Freie AS Freie AS
– –
71 73
320 a 300–320
mosmol/kg Wasser. AS Aminosäuren.
98
Kapitel 10 · Untergewicht
⊡ Tabelle 10-7. Auswahl bilanzierter Formelnahrungen für Kinder
10
Anbieter
Name
Geschmack
Energie; Nährstoffrelation; MCT; BST; Osmolarität
Fresenius
Frebini orginal
Neutral
1,0 kcal/ml – 10% P,40% F,50% KH – 18% MCT, 0 g BST/100 ml – 185 mosmol/l
Fresenius
Frebini orginal fibre
Neutral
1,0 kcal/ml – 10% P,40% F,50% KH – 18% MCT, 0,75 g BST/100 ml – 180 mosmol/l
Fresenius
Frebini energy
Neutral
1,5 kcal/ml – 10% P,40% F,50% KH – 19% MCT, 0 g BST/100 ml – 285 mosmol/l
Fresenius
Frebini energy fibre
Neutral
1,5 kcal/ml – 10% P,40% F,50% KH – 19% MCT, 1,125 g BST/100 ml – 275 mosmol/l
Fresenius
Frebini energy/ energy fibre Drink
Kakao,Erdbeere Banane
1,5 kcal/ml – 10% P,40% F,50% KH – 18% MCT, 1,13 g BST/100 ml – 330 mosmol/l
Pfrimmer Nutricia
Nutrine L.EN 1–6 Jahre
Neutral
0,75 kcal/ml – 9% P,36% F,55% KH – keine MCT, 0 g BST/100 ml – 190 mosmol/l
Pfrimmer Nutricia
Nutrine L.EN MultiFibre
Neutral
0,75 kcal/ml – 9% P,36% F,55% KH – keine MCT, 0 g BST/100 ml – 190 mosmol/l
Pfrimmer Nutricia
Nutrini
Neutral
1,0 kcal/ml – 11% P,40% F,49% KH – keine MCT, 0 g BST/100 ml – 215 mosmol/l
Pfrimmer Nutricia
Nutrini MuliFibre
Neutral
1,0 kcal/ml – 11% P,40% F,49% KH – keine MCT, 0,8 g BST/100 ml – 215 mosmol/l
Pfrimmer Nutricia
Nutrini Energy
Neutral
1,0 kcal/ml – 11% P,40% F,49% KH – 18% MCT, 0 g BST/100 ml – 320 mosmol/l
Pfrimmer Nutricia
Nutrini Energy MultiFibre
Neutral
1,0 kcal/ml – 11% P,40% F,49% KH – keine MCT, 0,8 g BST/100 ml – 320 mosmol/l
Pfrimmer Nutricia
Tentrini 7–12 Jahre
Neutral
1,0 kcal/ml – 13% P,38% F,49% KH – keine MCT, 0 g BST/100 ml – 245 mosmol/l
Pfrimmer Nutricia
Tentrini MultiFibre
Neutral
1,0 kcal/ml – 13% P,38% F,49% KH – keine MCT, 0 g BST/100 ml – 235 mosmol/l
Pfrimmer Nutricia
Tentrini Energy
Neutral
1,5 kcal/ml – 13% P,38% F,49% KH – keine MCT, 0 g BST/100 ml – 335 mosmol/l
Pfrimmer Nutricia
Tentrini Energy MultiFibre
Neutral
1,5 kcal/ml – 13% P,38% F,49% KH – keine MCT, 0 g BST/100 ml – 330 mosmol/l
Pfrimmer Nutricia
Bioni MultiFibre
Kakao, Vanille Erdbeere,Banane
1,5 kcal/ml – 9% P,41% F,50% KH – keine MCT, 1,5 g BST/100 ml – 390 mosmol/l
Novartis
Isosource Junior
Vanille Multifrucht
1,2 kcal/ml – 9% P,35% F,56% KH – 15% MCT, 0 g BST/100 ml – 222 mosmol/l
Nestlé
Clinutren Junior
Vanille
1,0 kcal/ml – 12% P,35% F,53% KH – 20% MCT, 0 g BST/100 ml
Vollbilanzierte Sonden- und Trinknahrungen auf der Basis von Proteinhydrolysaten bzw.Aminosäuren Nestlé
Peptamen Junior
Neutral plus Geschmacksstoffe Oligopeptiddiät
1,0 kcal/ml – 12% P,35% F,53% KH – 60% MCT, 0 g BST/100 ml – 270 mosmol/l
Pfrimmer Nutricia
Peptisorb
Neutral Oligopeptiddiät ab 6.Lebensjahr
1,0 kcal/ml – 15% P,10% F,75% KH – 50% MCT, 0 g BST/100 ml – 320 mosmol/l
Pfrimmer Nutricia
Elemental 028
Freie Aminosäuren Ab 6 Jahren Grapefruit Sommerfrüchte Orange-Ananas
0,86 kcal/ml – 12% P,37% F,51% KH – 30% MCT, 0 g BST/100 ml – 687–725 mosmol/l
P Protein,F Fett,KH Kohlenhydrate, MCT mittelkettige Triglyzeride,BST Ballaststoffe
99
10.3 · Chronische Erkrankungen mit Malnutritionsrisiko
werden die fettreichen, hochkalorischen Nahrungen trotz eines meist hohen Anteils an MCT nicht immer gut vertragen. Flüssigkeitsbedarf. Die Deckung des Flüssigkeitsbedarfs ist besonders bei vermehrten Flüssigkeitsverlusten (z. B. durch Hypersalivation oder andere Sekretverluste, Hyperventilation oder Fieber) nicht immer einfach und bedarf besonders im Säuglings- und Kleinkindesalter sowie bei neurologisch geschädigten Patienten besonderer Aufmerksamkeit. Standardnahrungen (1 kcal/ml) enthalten pro Liter Zufuhrmenge etwa 850 ml Wasser, womit der normale Flüssigkeitsbedarf bei einer dem Kalorienbedarf entsprechenden Zufuhrmenge meist gedeckt wird.
! Cave Dagegen wird mit der alleinigen Sondierung einer hochkalorischen Sondennahrung (1,5 kcal/ml; ca. 530 ml Wasser pro Liter Zufuhrmenge) der Flüssigkeitsbedarf der meisten kindlichen Patienten nicht gedeckt. Hier kann bei längerfristiger Sondenernährung ohne zusätzliche Wasserzufuhr eine hypertone Dehydratation auftreten.
Formelnahrungen für Säuglinge. Für Säuglinge werden übliche Säuglingsformelnahrungen auch zur Sondenernährung eingesetzt. Für Patienten mit gestörter Darmfunktion stehen laktosefreie, hochmolekulare Sojamilchformeln, chemisch definierte Hydrolysatnahrungen und Elementarnahrungen zur Verfügung, die sich insbesondere durch die verwandte Stickstoffquelle, den Gehalt an MCT und die Osmolarität unterscheiden und diesbezüglich auch individuell ausgesucht werden sollten. Bei bestehender Kuhmilchproteinintoleranz sollten extensive Hydrolysatnahrungen, bei hochsensibilisierten Säuglingen ggf. auch Nahrungen auf der Basis kristalliner Aminosäuren eingesetzt werden (⊡ Tabelle 10-6). Allerdings kann einige Monate nach Therapiebeginn bei vielen Säuglingen mit Nahrungsmittelallergie sekundär eine Sojanahrung eingesetzt werden. Formelnahrungen für Kinder. Lange stellte die aus-
schließliche Sondenernährung von Kleinkindern ein Problem dar, da weder Säuglingsnahrungen noch die für Erwachsene konzipierten Formeldiäten dem Bedarf dieser Altersgruppe gerecht werden. Häufig werden Säuglingsnahrungen zur Erhöhung des Energiegehalts mit Stärke und Fett angereichert. Dies kann bei ausschließlicher Ernährung zu Fehlbilanzen an Vitaminen, Spurenelementen und Mineralstoffen führen. Außerdem ist zu bedenken, dass dadurch die Osmolarität erhöht wird. Für Erwachsene bilanzierte Diäten haben einen zu hohen Eiweißgehalt.Aufgrund der geringeren Zufuhrmenge, die jüngere Kinder erhalten, kann die Vitamin- und Mineral-
stoffzufuhr unzureichend sein. Inzwischen sind hochmolekulare nährstoffdefinierte Formelnahrungen auf Milcheiweißbasis für Kinder erhältlich (⊡ Tabelle 10-7). Sie unterscheiden sich in ihrer Zusammensetzung insbesondere bezüglich ihrer Kaloriendichte, wodurch die Wasserzufuhr bezogen auf 100 kcal entsprechend unterschiedlich ist. Geschmack und Geruch von Formeldiäten sind v. a. bei Trinknahrungen für die Akzeptanz von sehr großer Bedeutung, und auch bei gastraler Sondierung spielen sie aufgrund der Wahrnehmung beim Aufstoßen eine Rolle. Viele Nahrungen werden mit verschiedenen Geschmacksrichtungen angeboten, die vom Patienten beurteilt und ausgewählt werden können. Ein hoher Gehalt an Mono- und Disacchariden kommt den kindlichen Geschmackspräferenzen entgegen, er erhöht jedoch ebenso wie die Zugabe von Geschmacksstoffen die Osmolarität der Nahrung. Tipps für die Praxis Hyperosmolare Nahrungen sind i. Allg. schlechter verträglich, ihre Entleerung aus dem Magen erfolgt langsamer. Insbesondere bei transpylorischer Sondierung in den Dünndarm können hyperosmolare Nahrungen zu Dumping-Symptomen und zu osmotisch bedingten Durchfällen führen. Formelnahrungen sollten deshalb in der Regel nicht mit Zucker nachgesüßt werden, allenfalls kann Süßstoff zugesetzt werden.
Selbstzubereitung von Sondennahrungen. Homogenisierte Lebensmittel, also selbst hergestellte flüssige Nahrungen, sind eine mögliche Alternative zur Verwendung von Formelnahrungen bei Kindern mit intakter MagenDarm-Funktion und normalem Nährstoffbedarf. Geschmacklich sind sie z. T. angenehmer als Formelnahrungen, was bei der Sondierung aber eine untergeordnete Rolle spielt. Die Herstellung erfordert allerdings mehr Zeit, mechanische Probleme durch erhöhte Viskosität treten gehäuft auf, und das Risiko einer bakteriellen Kontamination ist erhöht. Selbst hergestellte Nahrungen sind nicht bilanziert und bergen deshalb ein erhöhtes Risiko, den kindlichen Nährstoffbedarf nicht zu decken. Oftmals ist ihre Energiedichte sehr niedrig, da viel Flüssigkeit zugegeben werden muss, um die pürierte Nahrung sondengängig zu machen. Die Gesamtkosten der Selbstherstellung sind nur dann niedriger, wenn man den Zeit- und Personalaufwand für die Zubereitung nicht in Rechnung stellt. Für die betroffene Familie fallen jedoch mehr Kosten an, da Sondennahrungen von den Krankenkassen bezahlt werden. Manche Eltern haben trotz der aufgeführten Nachteile insbesondere aus psychologischen Gründen den Wunsch, die Nahrung selbst herzustellen, um für ihr Kind etwas Gutes im Sinne einer Zuwendung tun zu können
10
100
Kapitel 10 · Untergewicht
oder sie am Essen der Familie teilhaben zu lassen. Ein wesentliches Problem besteht darin, eine bedarfsdeckende ausgewogene Ernährung herzustellen, da die Auswahl zum Homogenisieren geeigneter Nahrungsmittel beschränkt ist. Darum sollten die Eltern unbedingt durch eine Diätassistentin gut informiert werden. Trink- und Sondennahrungen für spezielle Indikationen.
Krankheitsspezifische und individuelle Faktoren müssen bei der Auswahl der Formeldiät berücksichtigt werden. Für Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz stehen Nahrungen mit spezieller Zusammensetzung zur Verfügung. Fettmalabsorption. Nahrungen mit einem hohen Anteil an mittelkettigen Triglyzeriden (MCT) werden sowohl als
10
hochkalorische als auch als normokalorische Nahrungen angeboten.MCT sind stärker wasserlöslich als langkettige Triglyzeride. Die MCT-Spaltung durch die Pankreaslipase und ihre intestinale Resorption erfolgt rasch und ist kaum von löslichen Gallensäuren abhängig, so dass sie mit Erfolg bei Patienten mit schwerer Fettmalabsorption z. B. durch exokrine Pankreasinsuffizienz oder schwere Cholestase eingesetzt werden. Der biologische Brennwert von MCT ist allerdings um mehr als 15% geringer als bei langkettigen Triglyzeriden. Ein Nutzen der MCT-Gabe für die Energiebilanz tritt also nur ein,wenn durch MCT die Fettabsorption um mehr als 15% erhöht wird. Zu bedenken ist zudem, dass bei exokriner Pankreasinsuffizienz (z. B. bei zystischer Fibrose) auch bei der Zufuhr von MCT die Gabe von Pankreasenzympräparaten für eine effektive Hydrolyse notwendig ist.
! Cave Bei Gabe sehr großer MCT-Mengen kann es durch die rasche Hydrolyse zu osmotischen Durchfällen, Blähungen und Bauchschmerzen kommen. Deshalb sollte die Zufuhrrate nicht zu schnell gesteigert werden.
Hydrolysierte mittelkettige Fettsäuren gelangen direkt über den portalen Blutstrom in die Leber, wo ein großer Anteil rasch oxidiert wird. MCT sind ketogen und sollten deshalb bei Patienten mit Neigung zur Ketose oder Acidose nur mit Zurückhaltung und unter Kontrollen eingesetzt werden, da bei dieser Stoffwechselsituation die Kapazität der Utilisation von Ketonkörpern in extrahepatischen Geweben bereits erschöpft sein kann. MCT haben einen starken thermogenetischen Effekt und erhöhen den Energieverbrauch in Ruhe, entsprechend führen sie bei gleicher Energiezufuhr zu einer geringeren Gewichtszunahme als bei der Gabe natürlicher langkettiger Fette. Während bei Fettdigestions-, Fettresorptions- und Fetttransportstörungen die Vorteile der MCT unumstritten sind, erscheint bei normaler Fettverdauung der Einsatz von MCT als Energieträger nicht sinnvoll.
Pulmonale Insuffizienz. Für Patienten mit pulmonaler Insuffizienz werden hochkalorische Nahrungen mit hohem Fettgehalt angeboten. Ein hoher Fettanteil an der Energiezufuhr bedingt aufgrund des niedrigen respiratorischen Quotienten (RQ, Verhältnis von CO2-Produktion und O2Verbrauch) bei der Oxidation von Fett (RQ≈0,7) im Vergleich zur Kohlenhydratverbennung (RQ≈1,0) bei gleicher Energiezufuhr eine deutlich geringere Kohlendioxidproduktion. Im Falle einer pulmonalen Funktionsstörung mit beinträchtigter CO2-Abatmung und konsekutiver Hyperkapnie kann deshalb eine Ernährung mit hohem Fettanteil vorteilhaft sein und beispielsweise die Entwöhnung von einer mechanischen Ventilation erleichtern. Bei mäßiger Einschränkung der Lungenfunktion ist ein Vorteil jedoch nicht erwiesen. Bei terminaler pulmonaler Insuffizienz ist zwar ein Austausch von Kohlenhydraten gegen Fette grundsätzlich sinnvoll,die CO2-Produktion steigt aber mit der Energiezufuhr an.
! Cave Eine hochkalorische Ernährung birgt deshalb auch bei günstigem respiratorischen Quotienten die Gefahr einer Aggravation der Hyperkapnie in sich und ist nicht indiziert.
Nahrungsmittelallergien und Stoffwechselkrankheiten. Bei Nahrungsmittelallergien oder Stoffwechselkrankheiten ist eine besonders genaue Kenntnis der Nahrungszusammensetzung und der individuellen Bedürfnisse des Patienten notwendig. Auch bei anderen Erkrankungen, die eine Diätmodifikation erfordern, kann eine entsprechend modifizierte Formelnahrung hilfreich sein. So kann beispielsweise eine D-Laktatacidose bei Kurzdarmsyndrom durch Gabe einer Formelnahrung mit überwiegend hochmolekularen Kohlenhydraten und Fruktose, die nicht Substrat zur D-Laktatbildung sind, effektiv therapiert und das Auftreten weiterer acidotische Krisen verhindert werden. Bei Maldigestion oder Malabsorption sowie bei Kindern mit Kurzdarmsyndrom können niedermolekulare Diäten mit oder ohne MCT je nach Bedarf eingesetzt werden. Sie werden fast vollständig im oberen Dünndarm resorbiert. Sie enthalten komplexe Kohlenhydrate zur Vermeidung einer zu hohen Osmolarität.Wegen des schlechten Geschmacks der Polypeptide kommen sie nahezu nur für die Sondenernährung in Frage.
Sondenernährung
Wenn die orale Ernährung nicht ausreichend oder ganz unmöglich ist, ist eine Sondenernährung erforderlich. Arten von Ernährungssonden. Die sehr preisgünstig angebotenen Sonden aus Polyvinylchlorid (PVC) sind für die Langzeitsondierung nicht geeignet. Sie enthalten Weichmacher, die sich binnen 1–2 Tagen im Körper her-
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10.3 · Chronische Erkrankungen mit Malnutritionsrisiko
⊡ Tabelle 10-8. Auswahl geeigneter Ernährungssonden zur enteralen Langzeiternährung bei Kindern und Jugendlichen
Firma
Name
Material
Umfang [CH]
Längen [cm]
Abbott
Flexiflo
Polyurethan
8,0 10,0 12,0
114 114 91,114
Braun
Nutritub
Polyurethan
6,0 8,0 12,0 14,0
60 100 100 122
Fresenius
Freka-Ernährungssonde
Polyurethan
8,0
60
Freka-Paed-Sonde
Polyurethan
6,5 9,0
50 60
PUR-Soft
Polyurethan
Nutrisoft
Silikon
5,0 7,3 9,6 7,3 9,6 8,0 10,0
Pfrimmer Nutricia
Flocare Nutrisoft
auslösen. Die Sonden werden dann hart und spröde und können Drucknekrosen und Verletzungen hervorrufen. Die potenzielle Toxizität des herausgelösten Weichmachers wird kontrovers diskutiert.
40, 60 60, 80 80 40,60,80 80 60 90
pH-Kontrolle überprüft werden. Die transpylorische Platzierung ist schwieriger und gelingt oft nur mit Mandrin unter Durchleuchtung oder endoskopisch. Die Sondenlage kann zuverlässig nur radiologisch kontrolliert werden.
! Weiche Polyurethan- und Silikonkautschuksonden (⊡ Tabelle 10-8) können dagegen über Wochen und Monate liegen bleiben. Polyurethan ermöglicht geringe Wandstärken und ist daher besonders für dünne Sonden geeignet.
Nachteile der noch weicheren Silikonsonden sind der etwa 2,5fach höhere Preis, die leichtere Verletzbarkeit des Materials und der geringere Innendurchmesser bei dickerer Wandstärke. Sehr dünne und weiche Sonden sind für den Patienten am angenehmsten, haben aber auch Nachteile. Sie werden leichter herausgehustet oder -gewürgt, kollabieren bei Aspiration von Magen- oder Duodenalsaft, und eine tracheale Fehlplatzierung kann insbesondere bei fehlendem Hustenreflex länger unbemerkt bleiben. Sehr weiche Sonden sind oft nur mit Mandrin zu legen, dabei kann als Gleitmittel z. B. MCT-Öl verwendet werden. Bei Silikonsonden lassen sich Mandrins wegen der raschen Absorption der Gleitmittel von der porösen Silikonwand trotzdem oft schwer ziehen. Bei gastraler Platzierung kann die Lage auskultatorisch nach Eingabe von Luft oder durch Aspiration von Magensaft mit
Perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG). Viele Kin-
der und Jugendliche tolerieren eine nasoenterale Sonde über Monate bis Jahre gut. Einige Kinder legen sich sogar über Jahre problemlos abends selbst ihre Sonde, um sie morgens vor dem Schulbesuch wieder zu ziehen. Andere Patienten aber leiden neben den kosmetischen Problemen bei nasoenteraler Sondenernährung auch an Reizungen im Nasen-Rachen-Raum, Würgereiz oder – v. a. Mukoviszidose- oder HIV-Patienten mit pulmonaler Erkrankung – an häufigen Dislokationen der Sonde durch Husten. Bei einer notwendigen Langzeitsondierung können diese Probleme durch eine perkutane endoskopisch gelegte Gastrostomie (PEG) vermieden werden. Tipps für die Praxis Die PEG wird heute meist mit dem sog. »Durchzugverfahren« gelegt, wozu fertige Sets zur Verfügung stehen. Bei sehr kleinen Kindern kann allerdings der Durchzug der Sonde mit der inneren Halteplatte durch den Ösophagus problematisch sein, so dass hier die Anlage in Intubationsnarkose sinnvoll erscheint.
10
102
Kapitel 10 · Untergewicht
Die Katheteraustrittstelle wird mit einer sterilen Kompresse abgedeckt, die Ernährung über die Sonde kann 24 h nach der PEG-Anlage begonnen werden. Mit einer PEG können die Patienten duschen, baden und schwimmen, wobei natürlich anschließend unverzüglich der Wundverband zu erneuern ist.
! Cave Auch bei Säuglingen und kleineren Kindern sollten möglichst Sonden mit einer Größe von CH14–16 gelegt werden, da bei Verwendung kleinerer Sondendurchmesser (CH9) ein deutlich höheres Risiko der Verstopfung besteht, insbesondere auch bei der Sondierung von Medikamenten, und zudem eine spätere Buttonanlage nicht ohne weiteres möglich ist.
! Cave Die Anlage sollte deshalb im Interesse der Patienten nicht durch hier wenig erfahrene internistische Gastroenterologen, sondern nur in erfahrenen kindergastroenterologischen Zentren erfolgen.
Aber auch in pädiatrischen Zentren mit großer Erfahrung treten bei etwa 10–20% der behandelten Kinder ernste Komplikationen auf,wie z.B.von der Eintrittsstelle ausgehende Infektionen, Bildung von Granulationsgewebe, Blutungen, Sondenleckagen, -dislokationen oder -obstruktionen. Dabei erscheinen Patienten mit Multimorbidität hinsichtlich des Auftretens ernster Komplikationen besonders gefährdet. Ernährungspumpen. Die kontinuierliche Sondierung ist
! Eine Alternative zur Gastrostomiesonde ist die Knopfgastrostomie (sog. Button), die bei einigen Patienten und deren Eltern insbesondere wegen kosmetischer Vorteile eine bessere Akzeptanz findet.
10
Hierbei wurden geringere Hautirritationen und eine geringere Bildung von Granulationsgewebe beobachtet. Die Sondengastrostomie kann nach 3 Monaten durch eine Knopfgastrostomie ersetzt werden, umwandelbare Systeme stehen zur Verfügung. Komplikationen bei und nach der Anlage der PEG im Kindesalter sind nicht selten und können nicht allein auf mangelnde Erfahrung in den Besonderheiten bei Kindern und daraus resultierenden technischen und anästhesiologischen Problemen zurückgeführt werden.
bei Kindern stets mit Ernährungspumpen durchzuführen, um eine gleichmäßige und mengengesteuerte Nahrungszufuhr zu gewährleisten. Bei der Auswahl der Ernährungspumpe ist auch auf den einstellbaren Bereich der Pumprate und die Einstellintervalle zu achten (⊡ Tabelle 10-9). Die verfügbaren Pumpen unterscheiden sich in Größe und Preis, einige sind nur für den stationären Bereich geeignet.Die meisten Pumpen sind mit Ladegerät und Akku versehen. Die Alarmsysteme sind von unterschiedlicher Qualität, worauf bei absoluter Dringlichkeit einer ununterbrochenen und konstanten Zufuhr bei nächtlicher Sondierung (z. B. bei Patienten mit Glykogenosen) besonders zu achten ist. Einige Pumpen haben auch einen Modus zur Bolusapplikation. Die Hersteller bieten für die Pumpen passende Leitungen mit Beuteln für die Nahrung an. Meist können diese Systeme über Adapter auch mit anderen auf dem Markt befindlichen Sonden konnektiert werden.
⊡ Tabelle 10-9. Auswahl geeigneter Ernährungspumpen zur enteralen Langzeiternährung bei Kindern und Jugendlichen
Firma
Name
Bereich [ml/h]
Abott
Companion Clear Star Pumpe
1–300
Braun
Enteromat
1–400
Fresenius
Frenta II Frentamat Sondomat plus Sondomat
1–300 1–500 (450 a)
MicroMax 100 l 200 l
55–400 1–500 a
Pfrimmer Nutricia
a
Ernährungspumpen
Mit Boluseinstellung.
Intervalle [ml/h]
1
1 1
103
10.3 · Chronische Erkrankungen mit Malnutritionsrisiko
Durchführung der Sondenernährung. Für Kinder und ihre Eltern ist die Entscheidung zum Beginn einer Sondenernährung meist ein einschneidender Schritt. Das Krankheitsgefühl und die Abhängigkeit der Kinder von ihren Eltern können verstärkt werden. Furcht vor der technischen Handhabung muss erst einmal abgebaut werden.Für ältere Kinder oder auch Eltern kleiner Kinder ist die Sichtbarkeit einer nasalen Sonde oft ein wesentliches Problem, dem mit einer PEG-Anlage abgeholfen werden kann.
! Während der Aufbauphase sollte die Sondenernährung zunächst mit geringen Volumina und niedriger Nahrungskonzentration begonnen werden, um das Risiko gastrointestinaler und metabolischer Komplikationen zu vermindern. Volumen und Konzentration sollten nicht gleichzeitig erhöht werden. Bei Unverträglichkeit oder Aspirationsgefahr sind anfangs Magenreste zu kontrollieren.
Während die gastrale Nahrungszufuhr das bevorzugte Standardverfahren ist, kann bei ausgewählten Patienten mit verzögerter Magenentleerung, unstillbarem Erbrechen, gastroösophagealem Reflux und Aspirationsgefahr eine transpylorische Positionierung der Sonde günstig sein. Bei jejunaler Platzierung der Sondenspitze distal des Treitz-Bandes sind geringerer duodenogastraler Reflux und eine seltenere Deplatzierung der Sonde z. B. durch Husten zu erwarten. Für jüngere Kinder sind allerdings derzeit keine geeigneten Sets für die transpylorische Sondenanlage erhältlich. Die für Erwachsene angebotenen Spiralsonden (Bengmark-Sonden) sind für kleine Kinder nicht geeignet und können Drucknekrosen induzieren, so dass hier bei längerfristiger Sondierung in den Dünndarm eine operative Jejunostomie zu erwägen ist. Nachteile der Sondierung in den Dünndarm sind der Wegfall eines antiinfektiösen Schutzes der gastrischen Acidität, die absolute Notwendigkeit einer kontinuierlichen Zufuhr und einer Verwendung isotoner Nahrungen sowie möglicherweise eine geringere Vermischung der Nahrung mit Pankreasenzymen. Bei der jejunalen Sondierung ist mit häufigeren Unverträglichkeitsreaktionen (Dumping-Symptome, Bauchschmerzen, Blähungen, Durchfälle) zu rechnen. Ein genereller Vorteil einer Peptiddiät mit MCT enthaltendem Fettkörper bei der transpylorischen Sondierung ist nicht erwiesen.
! Eine intragastrische Bolusapplikation der Sondennahrung in etwa 5–7, bei besonderen Indikationen auch häufigeren Einzelportionen pro 24 h wird als physiologisch günstig angesehen.
Indikationen für eine kontinuierliche Nahrungsapplikation sind neben der transpylorischen Sondierung eine vorausgegangene längere Periode ohne Nahrungszufuhr,
eine gestörte (zu schnelle und verzögerte) Magenentleerung und eine verminderte intestinale Resorptionsfläche z. B. bei ausgeprägtem Kurzdarmsyndrom. Vorteile sind eine bessere Verträglichkeit durch geringere Magenreste, geringere abdominelle Beschwerden, eine geringere Stuhlfrequenz, eine erhöhte Toleranz gegenüber hyperosmolaren Nahrungen sowie eine verbesserte Nährstoffresorption. Kinder mit Herzfehlern tolerieren unter kontinuierlicher Sondierung eine höhere Energiezufuhr. Bestimmte Medikamente werden bei kontinuierlicher Sondenernährung anders resorbiert (z. B. Antiepileptika), so dass zu Beginn Spiegelkontrollen notwendig sind. Wesentlichster Nachteil der kontinuierlichen Zufuhr ist die Bindung an die Ernährungspumpe. Kleine transportable Pumpen erhöhen die Mobilität der Patienten und können auch von Kleinkindern in Umhängetaschen getragen werden. Die nächtliche kontinuierliche Sondierung stellt einen für die meisten Patienten gut akzeptierbaren Mittelweg mit tagsüber uneingeschränkter Mobilität dar. Komplikationen. Übelkeit und Erbrechen können durch Aversion gegen den ständigen Geruch und Aufstoßen bedingt sein. Häufiger sind sie Folge einer verzögerten Magenentleerung bei Gabe zu großer Mengen, Verwendung hypertoner oder hochkalorischer Nahrungen, oder sie können durch die Grunderkrankung bedingt sein. Tipps für die Praxis Langsame initiale Steigerung, kontinuierliche statt Bolusapplikation und eine Schräglagerung mit 30° Neigung sind oft hilfreich; ggf. muss die Zufuhrrate vorübergehend reduziert werden.
Bei zerebralparetischen Kindern mit Gastrostomie zeigte sich nach Sondierung von Molkeformula im Vergleich zu Kaseinformula eine raschere Magenentleerung und bessere Verträglichkeit. Dem vermehrten Auftreten eines gastroösophagealen Refluxes unter Sondenernährung mit der Gefahr der Aspiration kann durch die oben genannten Maßnahmen möglicherweise ebenfalls entgegengewirkt werden. Insbesondere neurologisch kranke Kinder leiden häufig unter dieser Komplikation. Eine schwere Refluxösophagitis und rezidivierende Aspirationspneumonien, die sich durch konservative Maßnahmen allein nicht beherrschen lassen, sind u. U. Indikationen für eine operative Antirefluxplastik, die allerdings unbedingt durch einen bei Kindern erfahrenen Operateur durchgeführt werden muss. Durchfälle sind eines der häufigsten Probleme bei einer Sondenernährung. Sie können ebenfalls durch hyperosmolare Nahrungen bedingt sein, die aber nach langsamem Aufbau unter kontinuierlicher Zufuhr oft vertragen werden. Weitere Ursachen sind zu kalte Nahrungen bei
10
104
Kapitel 10 · Untergewicht
der Bolusapplikation oder eine Kohlenhydrat- oder Fettmalabsorption, deren Ursachen geklärt und wenn möglich behandelt werden müssen. Tipps für die Praxis Zur Prophylaxe einer bakteriellen Kontamination sollte das Zuleitungssystem alle 24 h gewechselt werden. Ferner sollten die Formelnahrungen nicht über 8–12 h bei Raumtemperatur im Beutel verweilen.
10
Durchfälle können auch durch Medikamente, insbesondere durch Antibiotika, hervorgerufen werden. Schließlich ist eine chronische Obstipation mit Überlaufstühlen auszuschließen. Metabolische Probleme wie insbesondere Elektrolytimbalanzen und Hypo- oder Hyperglykämien sind bei Kindern mit intakten Organfunktionen selten. Als mechanisch bedingte Komplikationen können Missempfindungen im Nasen-Rachen-Raum und im Ösophagus insbesondere zu Beginn der Sondenernährung auftreten. Drucknekrosen sind durch die Weichheit der Sonden selten geworden. Ein trockener Mund kann durch verminderten Speichelfluss bedingt sein, der durch Kauen von Kaugummi angeregt werden kann. Bei Sinusitis oder Otitis media sollte vorübergehend die Sonde entfernt oder durch die andere Nasenöffnung geschoben werden.
! Die Sondenlage muss nach Legen der Sonde bzw. möglicher Dislokation nach Husten oder Würgen geprüft und – falls keine Sicherheit besteht – ggf. radiologisch ermittelt werden.
Die Sondenlänge wird für den Fall der Dislokation und Legen einer neuen Sonde dokumentiert und den Eltern mitgeteilt.
! Cave Eine Fehlplatzierung in die Trachea droht besonders bei neurologisch kranken oder bewusstseinsgestörten Patienten und muss unbedingt vermieden werden.
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11 Adipositas B.Koletzko,K.Dokoupil
Epidemiologie Definition Ätiologie
–106 –106
Auswirkungen Diagnose Therapie
Literatur
– 106
– 108
– 108 – 108 – 111
11
106
Kapitel 11 · Adipositas
>>
Nicht nur bei Erwachsenen, sondern auch bei Kindern und Jugendlichen nehmen Häufigkeit und Schweregrade von Übergewicht und Adipositas alarmierend zu (Koletzko et al. 2002). Die Weltgesundheitsorganisation WHO bezeichnet Übergewicht inzwischen als globale Epidemie (World Health Organisation 1998). Der starke Häufigkeitsanstieg hängt mit einer zunehmenden körperlichen Inaktivität bereits im Kindesalter und sich deutlich verändernden Ernährungsgewohnheiten zusammen.
Epidemiologie
11
Die Prävalenz des Übergewichtes im Kindes- und Jugendalter wird heute mit einer Häufigkeit von 10–15% angegeben, in Abhängigkeit von Diagnosekriterien und untersuchter Population. In Deutschland sind Übergewicht und Adipositas heute die häufigsten Formen der Fehlernährung im Kindesalter. In Reihenuntersuchungen an Münchener Grundschülern in den Klassen 1–4 wurde ein Übergewicht bereits bei mehr als 12% gefunden (Koletzko et al.2000).Neuere Untersuchungen weisen auf eine deutliche Zunahme des Übergewichtes im Kindesalter hin (Kromeyer-Hauschild et al. 2001; Verwied-Jorky et al. 2003). Diese Beobachtungen sind alarmierend, denn Übergewicht verursacht einerseits schwerwiegende psychosoziale und gesundheitliche Belastungen für die betroffenen Individuen, andererseits enorme Folgekosten für das Gesundheitswesen und die Sozialversicherungen.
Definition ! Eine Adipositas liegt vor, wenn der Körperfettanteil an der Gesamtkörpermasse pathologisch erhöht ist.
Da der Fettanteil des Körpers nur mit aufwändigen und kostspieligen Methoden exakt bestimmbar ist, werden überwiegend einfach messbare Marker verwandt. In der Pädiatrie werden Übergewicht und Adipositas traditionell durch Bestimmung des Körpergewichtes im Verhältnis zur Körpergröße (Längen-Soll-Gewicht) definiert (⊡ Tabelle 11-1). Zunehmend wird als Standardmaß für die Bestimmung von Übergewicht und/oder Adipositas in der Erwachsenenmedizin und inzwischen auch in der Pädiatrie der Körpermassenindex (KMI; BodymassIndex, BMI = Gewicht in kg/Größe in m2) herangezogen. Übergewicht entspricht einem KMI ab der 90.,Adipositas ab der 97. Perzentile (Poskitt 1995). Bei Kindern und Jugendlichen sind die BMI-Werte stark alters- und geschlechtsabhängig und insgesamt niedriger als bei Erwachsenen. Zur Interpretation des BMI müssen daher spezielle altersadaptierte Perzentilen verwendet werden (⊡ Abb. 11-1a, b). Die Körperfettmasse kann durch indirekte Messmethoden eingeschätzt werden, z. B. durch die Bestimmung
⊡ Tabelle 11-1. Definitionen von Übergewicht und
Adipositas Längen-Soll-Gewicht (aktuelles Gewicht¥100/Normalgewicht für die Länge) LSG 90–110% Normalgewicht LSG >110% Übergewicht LSG >120% Adipositas Körpermassenindex (kg/m2): BMI <90.Perzentile BMI ≥90.Perzentile BMI ≥97.Perzentile
Kein Übergewicht Übergewicht Adipositas
LSG Längensollgewicht, BMI Bodymass-Index.
der Hautfaltendicke oder durch die bioelektrische Impedanzanalyse (BIA). Diese Verfahren sind jedoch aufwändig und werden vorwiegend in Spezialambulanzen eingesetzt. Zur Messung der Hautfaltendicke wird ein geeichtes Kalliper verwendet, welches nur bei Einsatz durch eine geschulte Person zuverlässige Messergebnisse liefert. Außerdem ist die Messung der Hautfaltendicke bei Adipösen aufgrund des stark vermehrten Unterhautfettgewebes ungenau. Zu den aufwändigeren und kostspieligeren Verfahren, welche speziellen klinischen und wissenschaftlichen Fragestellungen vorbehalten sind,gehören die »dual energy x-ray absorptiometry« (DEXA), die Densitometrie und die Magnetresonanztomographie.
Ätiologie Das individuelle Risiko für Übergewicht wird wesentlich durch genetische Faktoren beeinflusst, wie beispielsweise Untersuchungen bei Adoptivkindern eindrücklich zeigen (Stunkard et al. 1986). Das Körpergewicht Adoptierter, die nach der Geburt von den leiblichen Eltern getrennt wurden, stand trotz vergleichbaren Lebensstils nicht im Zusammenhang mit dem der Adoptiveltern. Dagegen bestand ein enger Zusammenhang mit dem Ausmaß des Übergewichtes der leiblichen Eltern, von denen die Adoptierten seit frühester Kindheit getrennt waren.
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11 · Adipositas
⊡ Abb. 11-1. Perzentilen für den
Körpermassenindex (KMI; BodymassIndex, BMI) bei a Jungen und b Mädchen in Deutschland. (Mod. nach Kromeyer-Hauschild et. al. 2001)
a
b
! Offenbar sind also in Populationen mit ähnlichen Lebensbedingungen genetische Faktoren wichtiger für das individuelle Adipositasrisiko als familiäre Gewohnheiten. Auch wenn eine genetische Disposition für Übergewicht vorhanden ist, bleibt aber die Lebensweise entscheidend dafür, ob sich Übergewicht entwickelt.
Deutlich wird das aus dem Umstand, dass in der Nachkriegszeit bei gleicher genetischer Disposition unserer Bevölkerung Übergewicht praktisch unbekannt war.
! Übergewicht beruht letztlich auf einem Missverhältnis zwischen Energiezufuhr und -verbrauch.
Zu den wesentlichen Risikofaktoren gehört eine häufige, unstrukturierte und unbedachte Nahrungszufuhr, wie z. B. häufige kalorienreiche Zwischenmahlzeiten, z. B. auch beim Fernsehen. Eine hohe Energiedichte der Nahrung, wie sie besonders mit sehr fettreichen Nahrungsmitteln vorkommt, fördert Übergewicht. Fett enthält pro Gramm 2,3fach mehr Energie als Eiweiß oder Kohlenhydrate (Stärke und Zucker). Entsprechend wird mit fettreicher Nahrung pro Portion in aller Regel eine deutlich hö-
here Kalorienmenge zugeführt als mit fettärmeren Lebensmitteln (Koletzko 2000).
! Eine wesentliche Rolle für die Entstehung von Übergewicht spielt neben der Ernährungsweise auch eine geringe körperliche Aktivität mit dadurch niedrigem Energieverbrauch und geringer Fettverbrennung. Die dann überschüssige, unverbrauchte Energie wird in den körpereigenen Fettdepots gespeichert.
In seltenen Fällen (bei ca. 3% der adipösen Kinder und Jugendlichen) besteht eine sekundäre Adipositas, wobei eine genetische, endokrinologische, oder metabolische Grunderkrankung in ursächlichen Zusammenhang mit dem Übergewicht steht (s. folgende Übersicht).
Beispiele sekundärer Adipositasformen
Genetische/syndromatische Formen: – –
▼
Laurence-Moon-Bardet-Biedl-Syndrom Prader-Willi-Labhart-Syndrom
11
108
Kapitel 11 · Adipositas
! Cave – Sotos-Syndrom (zerebraler Gigantismus) – Wiedemann-Beckwith-Syndrom – Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom – Laron-Syndrom (WH-Resistenz) – Trisomie 21 Endokrinologische Ursachen: – Wachstumshormonmangel – Kongenitaler Leptinmangel – Cushing-Syndrom – Hypothyreose – Pseudo-/Pseudopseudohypoparathyreoidismus Weitere Ursachen: – ZNS-Erkrankungen, hypothalamische Störungen,Tumor (Kraniopharyngeom) – Immobilität – Medikamente (z.B.Kortikoide) – Psychosoziale Vernachlässigung,Depression
Bereits im Kindesalter geht Adipositas mit erhöhten kardiovaskulären Risikofaktoren einher, insbesondere Dyslipidämie, arterieller Hypertonie, pathologischer Glukosetoleranz und vermindertem Antioxidanzienstatus, des Weiteren auch mit Hyperurikämie. Bei sehr starker Adipositas werden schon in der Adoleszenz ein manifester Diabetes mellitus Typ II, ernste orthopädische Schäden sowie eine symptomatische Cholelithiasis beobachtet.
Auch das Risiko für langfristig auftretende Folgeerkrankungen ist bei kindlichem Übergewicht bzw. Adipositas sehr stark erhöht. Hierzu gehören insbesondere der Diabetes mellitus Typ II, gehäufte kardiovaskuläre Erkrankungen wie Herzinfarkt und Schlaganfall auf der Grundlage von arterieller Hypertonie, Dyslipidämie und pathologischer Glukosetoleranz. Zudem ist Übergewicht gehäuft durch Schäden des Haltungs- und Bewegungsapparates sowie einer Hyperurikämie mit assoziierten Arthropathien und Einschränkungen der Nierenfunktion assoziiert.
Diagnose Auswirkungen
11
Adipöse Kinder leiden regelmäßig unter Hänseleien mit einem Abgleiten in eine Außenseiterrolle, Störungen des Selbstwertgefühls sowie unter vielfältigen aus dem Übergewicht resultierenden Konflikten innerhalb und außerhalb der Familie. Langzeitstudien zeigen, dass stark übergewichtige Jugendliche schlechtere Ausbildungsabschlüsse erreichen und im Erwachsenenalter seltener stabile Partnerbeziehungen führen. Das erzielte Einkommen ist geringer als bei normalgewichtigen Vergleichsgruppen (Gortmaker et al. 1993; Sargent u. Blanchflower 1994).
! Das Längenwachstum übergewichtiger Kinder ist be-
Ziel der Anamnese und Untersuchung ist die Abgrenzung von primär alimentären und sekundären Adipositasformen, die Erfassung des Ausmaßes der Störung, begleitender oder komplizierender Faktoren sowie eines erhöhten kardiovaskulären oder anderen Risikos. Die ausführliche Anamnese erfasst den Verlauf der Gewichtsentwicklung, Lebensweise und Ernährung, psychosoziale Belastungen bzw. psychische Auffälligkeiten und beinhaltet eine Familienanamnese. Die gründliche körperliche Untersuchung mit Anthropometrie und Blutdruckmessung erfasst das Ausmaß des Übergewichtes, die Fettverteilung und Hinweise für weitere Störungen. Laborchemische Bestimmungen sind empfehlenswert (s. folgende Übersicht und ⊡ Tabellen 11-2 und 11-3).
schleunigt und die Körpergröße meist überdurchschnittlich.
Bei übergewichtigen Mädchen findet sich oft eine beschleunigte Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale.Bei Knaben mit Adipositas kommt es hingegen auch zu einer verzögerten Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale, häufig wird ein relativer Hypogonadismus beobachtet. Des Weiteren kann es zu einer Pseudogynäkomastie mit z. T. beeindruckenden Ausmaßen kommen.Hierbei handelt es sich zumeist um eine Vergrößerung der Brust durch vermehrte Einlagerung von Fettgewebe.Bei stark übergewichtigen Jungen kann durch endokrine Störungen aber auch eine echte Gynäkomastie mit Vermehrung des Brustdrüsengewebes eintreten. Striae distensae manifestieren sich bei starkem Ausmaß der Adipositas in Abhängigkeit vom Manifestationsalter, sie müssen von den durch Hyperkortizismus bedingten Striae rubrae abgegrenzt werden.
Diagnostische Abklärung einer Adipositas im Kindes- und Jugendalter
Anamnese (Gewichtsverlauf, Lebensweise, Ernährungsgewohnheiten, psychosoziale Belastungen, psychische Auffälligkeiten) Familienanamese Körperliche Untersuchung (mit Anthropometrie, Blutdruckmessung)
…Therapie ‥Therapieziel Die Therapie der Adipositas bedarf einer langfristigen Strategie. Kurzfristig konzipierte, drastische Diäten können zwar im Einzelfall eine rasche Gewichtsreduktion erzielen, ohne eine
109
11 · Adipositas
⊡ Tabelle 11-2. Empfohlene Laboruntersuchungen
zu Abklärung einer Adipositas im Kindes- und Jugendalter Parameter
Hinweis auf
TSH,fT3 und fT4
Hypothyreoidismus
Nüchtern-Blutzucker
Diabetes mellitus Typ II
Gesamtcholesterin
Hypercholesterinämie
Triglyzeride
Hypertriglyzeridämie (meist alimentär bedingt)
HDL-,LDL-Cholesterin
Dyslipidämie
Harnsäure
Hyperurikämie
Transaminasen
Steatohepatitis
⊡ Tabelle 11-3. Gezielt einzusetzende diagnostische
Maßnahmen bei anamnestischen oder klinischen Auffälligkeiten Auffälligkeit
Untersuchung
Kleinwuchs
Elterngröße (und Großeltern), Zielgrößenbestimmung IgF 1, IgF-BP 3 Basiskortisol im Serum sowie im 24-h-Urin
Hirsutismus
Psychomotorische Retardierung ZNS-Ausfälle,Hyperphagie,vegetative Störungen
Testosteron im Serum Sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) im Serum Dihydroxy-Epiandrostendion (DHEA-S) Suche nach genetischen Syndromem Gründliche neurologische Untersuchung Augenhintergund EEG NMR- oder CT-Schädel
Ig Immunglobulin, EEG Elektroenzephalogramm, NMR »nuclear magnetic resonance«, CT Computertomographie.
dauerhafte Verhaltensänderung kommt es aber fast immer nach kurzer Zeit zu einem Wiederanstieg des Gewichtes mit anschließend erneutem Versuch zur Gewichtsabnahme, dem sog. »Jojo-Effekt« (»immer wieder rauf und runter«). Ein sinnvolles Therapieziel ist vielmehr eine allmähliche, aber langfristige Gewichtsreduktion oder Gewichtsstabilisierung durch eine Veränderung des alltäglichen Verhaltens.
Kinder haben im Vergleich zu Erwachsenen den Vorteil, dass sie durch ein stabiles Gewicht bei gleichzeitigem Größenwachstum eine Verminderung des Längensollgewichtes und des Körpermassenindex erreichen. Für eine nachhaltige Gewichtsstabilisierung bedarf es einer langfristig wirksamen Veränderung der Lebensgewohnheiten.Dabei stehen die Förderung körperlicher Aktivität sowie die Umstellung der Ernährungsgewohnheiten im Vordergrund. Hier sollte nicht nur das betroffene Kind, sondern nach Möglichkeit auch dessen Familie mit in die Modifikation der Lebensgewohnheiten einbezogen werden.
! In Alltagssituationen sollte regelmäßige körperliche Aktivität gefördert (z. B. Treppensteigen statt Aufzugfahren, Schulweg mit dem Rad statt dem Bus) und inaktive Freizeitbeschäftigungen begrenzt werden (z. B. täglich max. 45 min Fernsehen).
Ausdauersportarten werden auf längere Sicht nur ausgeübt, wenn sie Erfolgserlebnisse vermitteln und Freude machen. Geeignet für adipöse Kinder sind solche Sportarten, bei denen sie trotz ihres Gewichtes eine Chance haben, wie z. B. Schwimmen oder Radfahren.
Ernährungsmodifikation
‥Therapieprinzip Strikte Diäten, Formelnahrungen, Fasten oder extrem einseitige Kostformen sind für übergewichtige Kinder und Jugendliche nicht geeignet und erlauben keine langfristig praktikable Verhaltensmodifikation. Empfehlenswert ist vielmehr eine mäßig energiereduzierte Mischkost mit einer relativ hohen Kohlenhydrat-, aber niedrigen Fettzufuhr. Günstig ist ein vielseitiger und wenig restriktiver Speiseplan mit einem hohen Anteil fettarmer und ballaststoffreicher Nahrungsmittel (⊡ Tabelle 11-4).
! Für den langfristigen Erfolg ist es entscheidend, dass Kinder und Jugendliche nicht hungern müssen und den Spaß am Essen beibehalten.
Durch den Einsatz von Lebensmitteln mit einer hohen Nährstoffdichte (Getreideprodukte, Gemüse, Obst) kann trotz Energierestriktion der Bedarf an Vitaminen, Mineralstoffen und Spurenelementen gedeckt werden. Mehrere kleine Mahlzeiten (z. B. 3 Hauptmahlzeiten und 2 Zwischenmahlzeiten) beugen Hungergefühlen und Leistungstiefs besser vor als wenige große Mahlzeiten. Kohlenhydrat- und insbesondere ballaststoffreiche Lebensmittel (z. B. Vollkorngetreide, viele Gemüse) haben – bezogen auf den Energiegehalt – einen besonders guten Sättigungseffekt.
11
110
Kapitel 11 · Adipositas
⊡ Tabelle 11-4. Beispiel für einen Diätplan mit konse-
quent begrenzter Fettzufuhr für ein adipöses 10-jähriges Kind kcal Frühstück 40 g Cornflakes 150 g Kuhmilch Trinkmilch fettarm
142 72
0 2
Zwischenmahlzeit 60 g Graubrot 10 g Diätmargarine halbfett 30 g gekochter magerer Schinken 150 g Apfel frisch
126 36 34 78
0 4 1 1
Mittagessen 200 g Suppe klar 100 g Putenschnitzel, natur 150 g Reis gegart 200 g Gemüse 10 g Sojaöl
6 145 166 34 87
0 5 0 0 10
Zwischenmahlzeit 20 g Russisch-Brot aus Baisermasse 76 150 g Joghurt entrahmt mit Früchten 114
11
g Fett
Abendessen 80 g Vollkornbrot 10 g Diätmargarine halbfett 60 g Hartkäse Dreiviertelfettstufe 100 g Tomaten frisch 50 g Gurke frisch
150 36 214 17 6
1540
durch eine konsequente Begrenzung des Fettverzehrs.
Diese erfordert nicht nur einen verminderten Verzehr von Streich- und Kochfett, sondern v. a. auch eine Verringerung der Zufuhr versteckter Fette in Milch und Milchprodukten sowie in Fleisch, Wurstwaren und Süßigkeiten (⊡ Tabelle 11-5). Um den Bedarf an essentiellen Fettsäuren zu decken, sollte eine Mindestmenge (ca. 20 g/Tag) an hochwertigen Fetten in Form von Pflanzenölen (z. B. Rapsöl, Sojaöl,Walnussöl) oder Pflanzenmargarine verzehrt werden.
! Getränke sollen möglichst kalorienfrei sein. Ideal sind Mineralwasser, zuckerfreier Kräuter- oder Früchtetee oder stark verdünnte Fruchtsäfte (Saftschorlen). In begrenzten Mengen können auch zuckerfreie Limonaden (»Light-Getränke«) empfohlen werden.
Pädiatrisch nutzbare verhaltenstherapeutische Ansätze 0 0 1 4 14 0 0
über den Tag verteilt: Mineralwasser, Tee, ggf. Saftschorle oder Light-Limonade Gesamtsumme:
! Eine effektive Senkung der Energiezufuhr gelingt
43
‥Therapieprinzip Die Therapie soll die Motivation des Patienten und seiner Familie zu einer dauerhaften Verhaltensmodifikation fördern, neue Verhaltensstrategien trainieren und festigen sowie Strategien zur Rückfallverhütung aufzeigen. Ambulante Therapieformen werden dabei einer stationären Behandlung vorgezogen, da bei ambulanter Betreuung das häusliche Umfeld besser einbezogen und damit ein langfristiger Erfolg eher ermöglicht werden kann.
! Als ideale Behandlungsform übergewichtiger Kinder wird international eine strukturierte Schulung mit individueller Betreuung durch ein interdisziplinäres Team angesehen, in dem Kinder- und Jugendarzt, Ernährungsberater, Psychologe und Sporttrainer zusammenarbeiten.
⊡ Tabelle 11-5. Vergleich der Energie- und Fettzufuhr bei der Auswahl fettreicher oder fettarmer Lebensmittel (Anga-
ben nach Bundeslebensmittelschlüssel II.3) Portion fettreiche Lebensmittel
120 g Pommes 30 g Salami 200 ml Vollmilch (3,5% Fett) 30 g Mayonnaise 100 g Schokoladeneis 30 g Butterkeks Gesamt
Energie [kcal]
Fett [g]
Portion fettarme Lebensmittel
Energie [kcal]
Fett [g]
348 108 128 223 191 144
17 9 7 25 10 6
120 g Salzkartoffeln 82 30 g gekochter Schinken 34 200 ml fettarme Milch (1,5% Fett) 96 30 g Tomatenketchup 33 100 g Wassereis 61 30 g Russisch Brot (Buchstabenkekse) 114
0 1 3 0 0 0
1142
74
420
4
11 · Literatur
111
Bei Kindern sind die für Erwachsene oft propagierten Formuladiäten, Medikamente zur Gewichtsreduktion sowie operative Eingriffe in aller Regel nicht geeignet. Exkurs Ein einfaches und überall einsetzbares Hilfsmittel bei der Betreuung übergewichtiger Schulkinder im Alter von etwa 8–12 Jahren ist das Schulungsprogramm PowerKids (www.powerkids.de; AOK-Verlag, Postfach 1120, 53423 Remagen, Tel. 02642-931114). Das 12-wöchige verhaltenstherapeutisch orientierte Programm basiert auf der Stärkung der Eigenverantwortung sowie spielerisch erzielter Verhaltensmodifikation (Koletzko et al. 2002). Die attraktiv gestalteten Medien führen durch die 12 Wochenlektionen des Programms und ermöglichen ein spielerisches Erlernen erwünschter Ernährungsgewohnheiten. Mit Hilfe von Fettzie-Punkten analysieren die teilnehmenden Kinder den Fettgehalt der gegessenen Lebensmittel und lernen, bevorzugt fettärmere und damit kalorienreduzierte Speisen auszuwählen. Sportie- und SchlaffiePunkte helfen, die körperliche Aktivität zu steigen. Zur Verstärkung gibt es Winnie-Punkte, die bei einer ausreichend hohen Zahl gegen ein Überraschungsgeschenk ausgetauscht werden. Es geht um Spaß, Akzeptanz und ein spielerisches Erlernen der erwünschten Verhaltensänderungen. Verbote und eine strikte Kontrolle durch Eltern oder andere Personen gibt es nicht, erwünscht und hilfreich ist aber eine Unterstützung des Kindes durch Familienangehörige. Das primäre Ziel ist nicht eine rasche Gewichtsreduktion, sondern die langfristige Stabilisierung verbesserter Lebensgewohnheiten. Die Evaluation des Programms in einem unausgewählten Kollektiv übergewichtiger Schulkinder zeigte eine mittlere BMI-Verminderung während der 3 Monate um etwa eine halbe Standardabweichung und bei der Nachuntersuchung 1 Jahr nach Programmende um eine weitere etwa 1/2 Standardabweichung (⊡ Abb. 11-2). Besonders günstige Wirkungen dürfen erwartet werden, wenn das Programm mit einer langfristigen Betreuung mit Motivationsförderung durch den Pädiater kombiniert wird.
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⊡ Abb. 11-2. Langzeitverlauf des Körpermassenindex (Stan-
dardabeichungen des BMI vom Median nach Kromeyer-Hauschild in SDS) vor und nach verhaltenstherapeutischer Intervention mit dem Therapieprogramm PowerKids. (Nach Koletzko et al. 2002)
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11
III Stoffwechselstörungen
12
12 Angeborene Defektproteinämien V.Wahn, K.Paul
12.1
Grundlagen
12.2
Analbuminämie
12.3
Atransferrinämie
12.4
a1 -Antitrypsinmangel Literatur
– 116
– 118
– 116 – 116 – 116
116
Kapitel 12 · Angeborene Defektproteinämien
>>
12.1
12
Defektproteinämien wie bei a1-Antitrypsin-Mangel weisen oft erstaunliche Entdeckungsgeschichten auf. Der Zusammenhang zwischen a1-Antitrypsin-Mangel und dem Lungenemphysem wurde erst in den 60er-Jahren erkannt, und danach konnten die pathophysiologischen Zusammenhänge zwischen Proteaseinhibitoren und Destruktion der elastischen Lungenkräfte (Rebmann 1989; Carrell u. Lomas 2002) sowie die Bedeutung der Infektionen und die Rolle der Granulozyten entschlüsselt werden. Hervorzuheben ist die Bedeutung der komplexen Interaktion zwischen molekularen genetischen Grundlagen und Umweltfaktoren (Rauchen).
Grundlagen
Serum-(Plasma-)Eiweiße verrichten wesentliche biologische Funktionen. Sie halten den kolloidosmotischen Druck aufrecht (z. B. Albumin), sind an der humoralen Abwehr beteiligt (z. B. Immunglobuline, Komplement), haben Pufferfunktion, stellen die Komponenten der Blutgerinnung und sind schließlich Transportproteine für eine große Zahl von Vitaminen (z. B. Gc-Protein für Vitamin D), Metallen (Albumin für Kalzium, Transferrin für Eisen, Zäruloplasmin für Kupfer), Lipiden, Hämoglobin, Medikamenten u. a. Das selektive Fehlen eines Eiweißes führt dann zu Krankheitserscheinungen, wenn die ausgeübte Funktion nicht von anderen Eiweißen übernommen werden kann. Einige Defekte werden in anderen Kapiteln abgehandelt: Antikörpermangel s. Kap. 42, Komplementdefekte s. Kap. 42, Hämophilie s. Kap. 49, Morbus Wilson s. Kap. 20,A-b-Lipoproteinämie s. Kap. 16.
12.3
Auch diese Defektproteinämie ist extrem selten. So wurden bis 2004 insgesamt 3 Patienten beschrieben. Betroffene Patienten fallen durch eine mikrozytäre hypochrome Anämie auf. Unbehandelt kann sich offenbar eine Hämosiderose entwickeln. …Therapie Die weltweit einzige beschriebene Langzeitsubstitution über 8 Jahre mit einem Humantransferrin in Kombination mit Deferoxamin (z. B. Desferal) ermöglichte der Patientin das Überleben (Hromec et al. 1989). Sie war zwar erheblich minderwüchsig und dystroph und hatte eine mäßige Hämosiderose, war aber unter konsequenter Substitutionstherapie nicht mehr transfusionspflichtig.
12.4 12.2
Analbuminämie
Diese Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt und kommt ausgesprochen selten vor. Ihr liegen Mutationen, z.B. Deletionen, Spleiss- oder Nonsens-Mutationen, im Albumingen zugrunde. Von den wenigen bekannten Fällen sind die meisten asymptomatisch; einige Patienten leiden an leichten Ödemen, Durchfällen und gelegentlich rascher Ermüdbarkeit. Cholesterinwerte können erhöht sein, Lipodystrophien wurden beobachtet. Daneben kommen Hyperkoagulabilität, Osteoporose, Atemwegsinfektionen und intrauterine Wachstumsretardierung vor. Betreffend Einzelheiten sei auf eine Übersicht verwiesen (Koot et al. 2004). …Therapie ‥Therapieprinzip Zur Vermeidung des Kernikterus erscheint bei den betroffenen Neugeborenen eine Substitution mit Humanalbumin sinnvoll. Im späteren Alter ist keine spezifische Therapie erforderlich. An Albumin bindende Pharmaka müssen mit Vorsicht eingesetzt werden.
Atransferrinämie
a 1-Antitrypsinmangel
a1-Antitrypsin, (a1-AT), ist die wichtigste Antiprotease gegenüber einer Reihe proteolytisch wirksamer Enzyme (Trypsin,Elastase,Kollagenase u.a).Es hat seine Funktion nicht nur im Serum, sondern auch in verschiedenen Geweben. Aufgrund eines ausgeprägten Polymorphismus können eine große Zahl genetischer Varianten unterschieden werden, die den Serumspiegel und den Schweregrad der genetischen Erkrankung bestimmen: Normale Werte findet man beim homozygoten Zustand Pi* MM (M1–M6) (Pi = »protease inhibitor«), die schwersten Defekte bei den Varianten Pi* ZZ oder Pi* OO (Q0 für „quantity zero“), ganz selten auch Pi*SZ (⊡ Tabelle 12-1). Erniedrigte, aber messbare Werte finden sich bei Varianten S, Z und M-like, wobei auch hierbei ein erhöhtes Krankheitsrisiko besteht. Eine Indikation zur Messung von a1-AT besteht zum einen bei Verwandten mit bekannten a1-AT-Defekten, zum anderen bei der Abklärung definierter Krankheitserscheinungen. Diese sind (Biedermann u. Köhnlein 2006; Stoller u.Aboussouan 2005). Krankheitserscheinungen sind (Paul 1999): Hepatopathie und Lungenemphysem (bei jungen Erwachsenen); diskutiert wird ein Einfluss (Kofaktor) auf die bronchiale
117 12.4 · a1-Antitrypsinmangel
⊡ Tabelle 12-1. Zusammenhang zwischen AAT-Phänotyp und Emphysemrisiko. (Nach Stoller u. Aboussouan 2005; N = Risiko wie Allgemeinbevölkerung)
Pi-Typ
Prävalenz [%]
AAT-Konzentration [mg/dl]
Emphysemrisiko
MM
91
150–350
N
MS
6
110–340
N
MZ
3
90–210
N
SS
0,1
100–200
N
SZ ZZ 00
0,1 0,02 0,02
75–120 20–45 0
Hyperreagibilität und infektinduzierte Lungenveränderungen (Bronchiektasen).
20–50% 80–100% 100%
…Therapie ‥Therapieziel
Symptome
Das Therapieziel besteht darin, die normale Lungenfunktion zu erhalten.
Neugeborenenperiode. Cholestatischer Ikterus bei ca.
10% der Kinder mit Pi ZZ, von denen wiederum ca. 25% in früher Kindheit eine Leberzirrhose entwickeln. Die bei Cholestase bestehende Resorptionsstörung für fettlösliche Vitamine kann weitere Symptome wie etwa eine Vitamin-K-Mangel-Blutung nach sich ziehen. Kinder und Erwachsene. Bei Erwachsenen ist das früh einsetzende Lungenemphysem die klassische Manifestation des a1-Antitrypsin-Mangels. Lebererkrankungen sind vergleichsweise selten. Untersuchungen an Kindern haben gezeigt, dass bei Jugendlichen mit Pi*ZZ oder Pi*00 gehäuft pulmonale Auffälligkeiten auftreten, insbesondere Überblähung, Asthma oder bronchiale Hyperreagibilität. Von Ehrenstein et al. (2002) konnten zeigen, dass auch bei heterozygoten Kindern mit PiS oder PiZ im Alter von 9-11 Jahren die Lungenfunktion beeinträchtigt war, wenn der AAT-Spiegel im Plasma unter 116 mg/dl lag. Rauchexposition aggravierte diesen negativen Effekt auf die Lungenfunktion.
Frühkindliche Verlaufsform Therapieprinzip
Zunächst wird die Cholestase symptomatisch behandelt, wobei für ausreichende Substitution fettlöslicher Vitamine Sorge zu tragen ist. Bei Leberzirrhose kommt eine Lebertransplantation in Betracht, mit der zum einen die Lebererkrankung beseitigt wird,zum anderen aber auch der a1-Antitrypsin-Mangel, da a1-Antitrypsin ja in der Leber gebildet wird.
! Eine intravenöse Substitution von a 1-Antitrypsin ist nicht sinnvoll, da die Zirrhose nicht durch das Fehlen von a 1-Antitrypsin im Plasma, sondern durch inkomplett prozessiertes (nicht-glykosyliertes?) intrahepatozytisches a 1-Antitrypsin hervorgerufen wird. Für Pi*00 besteht daher kein Zirrhoserisiko, bei Pi*ZZ ist es am höchsten.
! Die Konsequenzen sind:
Jedes Kind mit bekanntem a 1-Antitrypsin-Mangel sollte ab dem 10. Lebensjahr einmal pro Jahr bodyplethysmographisch untersucht werden. Bei jedem Kind >10 Jahre mit Überblähung, Asthma oder bronchialer Hyperreagibilität sollte ein a 1-Antitrypsin-Mangel durch einmalige Messung der Plasmakonzentration ausgeschlossen werden. Verwandte von Patienten mit a 1-Antitrypsin-Mangel sollten frühzeitig auf den a 1-Antitrypsin-Spiegel untersucht werden.
Juvenile/adulte Verlaufsform
‥Therapieprinzip Als erste Maßnahme muss jegliches Aktiv- und Passivrauchen eingestellt werden: Rauchen stimuliert den oxidativen Stoffwechsel der Alveolarmakrophagen, wobei O2-Metabolite entstehen, die das wenige vorhandene a1-Antitrypsin durch Oxidation eines Methioninrestes im aktiven Zentrum zu inaktivieren vermögen. Erwachsene mit manifestem Emphysem (FEV1 35-65% des Sollwertes), deren AAT-Spiegel < 80 mg/dl liegt, können mit
12
118
Kapitel 12 · Angeborene Defektproteinämien
Erfolg intravenös mit einem a 1-Antitrypsin-Präparat (z. B. Prolastin HS, 6o mg/kg KG/Woche) substituiert werden (natürlich unter Ausschluss lebertransplantierter Patienten, die nach Leber-Tx AAT bilden können) (Stoller u. Aboussouan 2005). Bei Jugendlichen gibt es damit keine Erfahrungen und wohl derzeit auch keine Indikation, Ergebnisse eines deutschen Registers mögen diese Einschätzung in Zukunft korrigieren.
Über die inhalative Anwendung von a1-Antitrypsin liegen bisher keine ausreichenden Daten vor. Bei terminaler Lungenerkrankung sind Lungentransplantationen mit Erfolg durchgeführt worden. In der Zukunft mögen weitere Alternativen zur Verfügung stehen: Adenovirus-basierte somatische Gentherapie, Hemmung der intrahepatischen AAT-Polymerisation, Elastase-Hemmung durch niedrigmolekulare Pharmaka oder PEGylierung von AAT, um die Halbwertszeit
12
zu verlängern. Was sich dabei klinisch durchsetzen wird, ist auf Basis heutiger Daten nicht zu entscheiden.
Literatur Biedermann A, Köhnlein T (2006) Alpha-1-Antitrypsin-Mangel – eine versteckte Ursache für COPD. Dtsch Ärztebl 103: 1518–1522 Ehrenstein OS von, Mutius E von, MaierE et al. (2002) Lung function of school children with low levels of alpha1-antitrypsin and tobacco smoke exposure. Eur Respir J 19: 1099–106 Hromec A, Cäp J, Schwick HG (1989) Kongenitale Atransferrinämie. Pädiatr Prax 38: 633–637 Koot BG, Houwen R, Pot DJ, Nauta J (2004) Congenital analbuminaemia: biochemical and clinical implications. A case report and literature review. Eur J Pediatr 163: 664–670 Stoller JK, Aboussouan LS (2005) Alpha1-antitrypsin deficiency. Lancet 365: 2225–2236
13
13 Störungen des Aminosäurenstoffwechsels E.Mayatepek
13.1
Grundlagen
13.2
Störungen, die keine Therapie erfordern
13.3
Störungen, die durch verminderte Zufuhr spezifischer Aminosäuren therapiert werden – 121
13.3.1
Hyperphenylalaninämie (Phenylketonurie,
– 121
Störungen des BH4-Stoffwechsels)
– 121
– 122
13.3.2
Ahornsirupkrankheit
13.3.3
Homozystinurie infolge eines Zystathioninsynthasemangels
13.3.4
Tyrosinämie Typ I
– 130
13.3.5
Tyrosinämie Typ II
– 131
13.3.6
Methylmalonacidurie
13.3.7
Propionacidurie
13.3.8
Glutaracidurie Typ I
13.4
Störungen, die durch eiweißarme Kost therapiert werden
13.4.1
Leichtere variante Verlaufsform der Ahornsirupkrankheit
13.4.2
Harnstoffzyklusdefekte
13.4.3
HHH-Syndrom
13.4.4
Lysinurische Proteinintoleranz
13.4.5
Isovalerianacidurie
13.4.6
3-Methylkrotonyl-CoA-Carboxylase-Mangel
13.4.7
b-Ketothiolase-Mangel
13.4.8
3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Lyase-Mangel
13.5
Störungen, die durch Zufuhr von Vitaminen, Koenzymen oder Kreatin therapiert werden – 140
13.5.1
Biotinstoffwechseldefekte
13.5.2
Hartnup-Krankheit
– 128 – 129
– 131
– 133 – 133
– 134
– 136
– 139 – 139
– 139 – 139
– 139
– 140
– 140
– 140
– 134
13.6
Störungen, die mit speziellen Arzneimitteln behandelt werden – 141
13.6.1
Harnstoffzyklusdefekte
13.6.2
Homozystinurie infolge eines Zystathioninsynthasemangels
13.6.3
Tetrahydrobiopterin-(BH4-)Stoffwechselstörungen
13.6.4
Tyrosinämie Typ I
13.6.5
Zystinurie, klassische Form
13.6.6
Zystinose
13.7
Störungen, die nicht oder nur symptomatisch therapiert werden können – 141
13.8
Störungen, deren diätetische Therapie denkbar, aber noch nicht ausreichend erprobt ist – 142 Literatur
– 141 – 141
– 141
– 141 – 141
– 141
– 143
13.3 · Störungen, die durch verminderte Zufuhr spezifischer Aminosäuren therapiert werden
>>
13.1
In diesem Kapitel werden die hereditären Stoffwechseldefekte des Aminosäurenstoffwechsels dargestellt. Ganz bewusst wird auf eine ausführliche Darstellung der Grundlagen, Diagnostik und Symptomatik verzichtet und speziell auf die Therapieprinzipien und die einzelnen Therapien hingewiesen. Die gesamte Gruppe der angeborenen Stoffwechselerkrankungen, von denen kumulativ ca. jedes 500. Neugeborene betroffen ist, stellen bei häufig schwerer, lebensbedrohlicher Symptomatik eine besondere Herausforderung dar. Eine rasche und effektive Behandlung ist oft entscheidend für die weitere Entwicklung und Prognose des Kindes. Durch die Einführung des erweiterten Neugeborenenscreenings mittels Elektrospray-Tandemmassenspektrometrie werden mittlerweile eine Vielzahl von behandelbaren Aminoacidopathien, Erkrankungen der Fettsäureoxidation und Organoacidurien häufig bereits im präsymptomatischen Stadium erfasst. Der potenzielle Nutzen und große Fortschritt im Sinne der Präventivmedizin erfordert daher eine zunehmend detaillierte Sachkenntnis über die Grundzüge der Therapie von angeborenen Störungen des Aminosäurenstoffwechsels.
Grundlagen
Bei den hereditären Stoffwechseldefekten der Aminosäuren handelt es sich z. T. um Transportdefekte, wobei die tubulären Defekte durch eine vermehrte Urinausscheidung bestimmter Aminosäuren charakterisiert sind.Zum Teil liegen Abbaudefekte vor, bei denen sich die Abbauprodukte häufen, die vor dem Ort der Einwirkung des betroffenen Enzyms liegen. In Abhängigkeit von der Lokalisation des Abbaudefekts findet man eine erhöhte Konzentration bestimmter Aminosäuren oder organischer Säuren in Körperflüssigkeiten. Die Symptomatik der Aminosäurenstoffwechseldefekte ist nicht einheitlich. Auch therapeutisch muss jeder Defekt gesondert betrachtet werden. Es zeichnen sich jedoch folgende mögliche Grundhaltungen bei diesen Krankheiten ab: Behandlung nicht notwendig, Behandlung durch verminderte Zufuhr spezifischer Aminosäuren, Behandlung mit eiweißarmer Kost, Behandlung durch hoch dosierte Vitamin-,Koenzymoder Kreatinzufuhr, Behandlung mit speziellen Arzneimitteln, Behandlung nicht oder nur symptomatisch möglich, diätetische Behandlung denkbar, aber nicht ausreichend erprobt.
13.2
121
Störungen, die keine Therapie erfordern
Eine Behandlung ist bei verschiedenen Stoffwechseldefekten nicht notwendig, weil diese nicht zu Krankheitserscheinungen führen. Hierzu gehören u. a.: D-b-Aminoisobutyracidurie, Zystathioninurie,
Zystinlysinurie, a-Ketoadipinacidurie, Dicarboxylaminacidurie, Formiminoglutaminacidurie, Histidinämie, Hydroxyprolinämie, Hyperdibasicaminoacidurie, Hyperlysinämie Hyperprolinämie Typ I, Iminoglycinurie.
13.3
Störungen, die durch verminderte Zufuhr spezifischer Aminosäuren therapiert werden
Die verminderte Zufuhr einer oder mehrerer Aminosäuren hat sich bei den folgenden Krankheiten bewährt: Hyperphenylalaninämie: Phenylketonurie, persistierende Hyperphenylalaninämie, einschließlich Tetrahydrobiopterin-(BH4-)Stoffwechselstörungen; letztere benötigen vor allem eine spezifische Therapie mit Neurotransmittervorstufen; Ahornsirupkrankheit, klassische Form; Homozystinurie infolge eines Zystathioninsynthasemangels; Tyrosinämie Typ I,im Vordergrund steht die Therapie mit Nitisinon (NTBC); Tyrosinämie Typ II; Methylmalonacidurie; Propionacidurie.
13
122
Kapitel 13 · Störungen des Aminosäurenstoffwechsels
…Therapie ‥Therapieziel Normales Gedeihen, weitgehende Symptomfreiheit und – bei den meisten der genannten Krankheiten – annähernd normale Aminosäurenkonzentration(en) im Plasma durch optimale Zufuhr der ungenügend abgebauten Aminosäure(n).
‥Therapieprinzip Die Zufuhr einer oder mehrerer Aminosäuren wird bei ausreichender Zufuhr der anderen Aminosäuren eingeschränkt. Dazu muss die Eiweißzufuhr aus natürlichen Nahrungsmitteln begrenzt und durch eine Aminosäurenmischung ergänzt werden. Ein solches Aminosäurengemisch ist so zusammengesetzt, dass es diejenigen Aminosäuren in optimaler Zusammensetzung enthält, die normal abgebaut werden. Es fehlen jedoch in der Mischung die nicht normal abbaubaren Aminosäuren. Fette, Kohlenhydrate und ggf. auch Vitamine, Mineralstoffe und Spurenelemente müssen der Nahrung in bedarfsgerechter Menge zugesetzt werden.
13
Die vermindert abgebaute(n) Aminosäure(n) muss/müssen in der Nahrung in der Menge enthalten sein, die den Minimalbedarf für die Eiweißsynthese deckt bzw. decken. Eine zu geringe Zufuhr dieser Aminosäure(n) führt zu katabolen Zuständen mit konsekutiver Gedeihstörung und – bei einigen Krankheiten – zu schweren Stoffwechselkrisen. Eine zu hohe Zufuhr verursacht dagegen die für die Krankheit spezifischen Symptome.
Komplikationen der diätetischen Therapie
Die Überwachung der diätetischen Behandlung mit Aminosäuregemischen gehört wegen der möglichen Gefahren unbedingt in die Hand von Zentren, die ausreichende Erfahrung in der Behandlung angeborener Stoffwechselstörungen haben und über eine spezialisierte Diätberatung und ein Speziallabor verfügen, das notfalls zu jeder Tageszeit die für Diagnostik und Therapieüberwachung notwendigen Maßnahmen durchführen kann. Dies gilt besonders für die Behandlung der Krankheiten, die mit lebensbedrohlichen akuten Dekompensationen einhergehen können, wie z. B. die Ahornsirupkrankheit oder die meisten Organoacidurien.
! Cave Die diätetische Behandlung mit Aminosäurengemischen gehört wegen der möglichen Gefahren unbedingt in die Hand von spezialisierten Zentren.
Tipps für die Praxis Säuglinge können sich an den unangenehmen Geschmack der Spezialpräparate gewöhnen. Wenn es trotzdem Probleme – vor allem bei Kleinkindern –
▼
gibt, verlieren Sie nicht die Geduld! Da es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt, hilft nur geduldiges Füttern.
13.3.1 Hyperphenylalaninämie
(Phenylketonurie, Störungen des BH4-Stoffwechsels) Phenylketonurie, PKU, persistierende Hyperphenylalaninämie,Tetrahydrobiopterin-(BH4-)Stoffwechselstörungen
Die Diagnose der Hyperphenylalaninämie wird in der Regel durch das in Deutschland bei allen Neugeborenen durchgeführte Screening gestellt. Man unterscheidet die primären, genetisch bedingten von den sekundären, erworbenenen Hyperphenylalaninämien. Aufgrund einer eingeschränkten Aktivität der Hydroxylierung von Phenylalanin zu Tyrosin kommt es zu erhöhten Konzentrationen von Phenylalanin in Blut und Geweben. Langfristig auf >600 µmol/l (10 mg/dl) erhöhte Blutphenylalaninspiegel führen zu einer Intelligenzminderung und in Abhängigkeit von der Höhe des Phenylalaninspiegels zu einer Hirnschädigung.
Einteilung 1. Phenylketonurie (PKU) und persistierende Hyperphenylalaninämie (Phenylalaninhydroxylase-Mangel). Bei
ca. 98% der im Neugeborenenscreening erfassten Fälle von Hyperphenylalaninämie liegt eine unterschiedlich ausgeprägte Aktivitätsminderung der Phenylalaninhydroxylase (PAH) vor. Es ist eine große Zahl von Mutationen (>400) des PAH-Gens bekannt. Die meisten Patienten sind compound-heterozygot, d. h. sie sind Träger von zwei unterschiedlichen Mutationen des PAH-Gens, was zum unterschiedlichen Schweregrad der metabolischen Beeinträchtigung innerhalb des Patientenkollektivs beiträgt. Man unterscheidet die klassische Phenylketonurie (Aktivität der PAH <1%, Plasmaphenylalanin vor Therapie >1200 µmol/l [20 mg/dl]), milde Phenylketonurie (Aktivität der PAH 1–3%, Plasmaphenylalanin vor Therapie >600 µmol/l [10 mg/dl]), persistierende Hyperphenylalaninämie (Aktivität der PAH 3–10%, Plasmaphenylalanin bei normaler Kost <600 µmol/l [10 mg/dl]). Bei Neugeborenen mit Phenylketonurie sind weder Funktionseinschränkungen des Gehirns noch klinische Symptome erkennbar. Patienten mit unbehandelter klassischer Phenylketonurie haben vom Kleinkindesalter an häufig blondes Haar, blaue Augen und leiden bei hohen Phenyl-
13.3 · Störungen, die durch verminderte Zufuhr spezifischer Aminosäuren therapiert werden
alaninkonzentrationen an ekzematösen Hautveränderungen. Es fällt nicht selten ein mäuseurinartiger Geruch von Körper und Urin auf. Im Vordergrund des klinischen Bildes bei unbehandelten Patienten stehen die neurologischen Symptome. So entwickelt sich ab dem Ende des ersten Lebenshalbjahres ein hochgradiger, zumeist progredienter mentaler Entwicklungsrückstand. Dazu kommen zerebrale Krampfanfälle, gesteigerte Muskeleigenreflexe, erhöhter Muskeltonus, hyperkinetische Bewegungsmuster,beeinträchtigtes Kopfwachstum und Verhaltensauffälligkeiten. Betont werden muss dabei die hohe interindividuelle Variabilität bezüglich der Ausprägung der klinischen Symptomatik. Unter einer frühzeitig begonnenen und konsequent eingehaltenen phenylalaninarmen Diät (s. unten) verläuft die körperliche und intellektuelle Entwicklung von Patienten mit klassischer Phenylketonurie altersentsprechend. Eingehende Untersuchungen erwachsener Patienten mit persistierender Hyperphenylalaninämie und Plasmaphenylalaninwerten <600 µmol/l (10 mg/dl) ohne phenylalaninarme Diät haben gezeigt, dass diese Patientengruppe im Gegensatz zu Patienten mit Phenylketonurie bezüglich ihrer neurologischen, feinmotorischen und intellektuellen Fähigkeiten nicht von einer gesunden Kontrollgruppe unterscheidbar ist. 2. Sekundäre Hyperphenylalaninämien mit Hypertyrosinämie. Bei primären Störungen im Tyrosinstoffwech-
sel und Hepatopathien. 3. Sekundäre Hyperphenylalaninämie ohne begleitende Hypertyrosinämie. Bei transienter, durch Unreife beding-
te Hyperphenylalaninämie bei Frühgeborenen (meist nur wenige Tage zwischen der 1. und 2. Lebenswoche). 4. Störungen des Tetrahydrobiopterin-(BH4-)Stoffwechsels (atypische Phenylketonurie). Diese betreffen ca. 2%
der im Neugeborenenscreening erfassten Fälle. BH4 ist Kofaktor der PAH, aber auch der Tyrosin- und Tryptophanhydroxylase, so dass sich ein Mangel an BH4 neben der Hyperphenylalaninämie auch in einer verminderten Synthese der Neurotransmitter Dopamin, Serotonin, Noradrenalin und Adrenalin auswirkt. Infolge eines Neurotransmittermangels kommt es zum Auftreten schwerer neurologischer Symptome (Zeichen von infantilem Parkinsonismus, muskuläre Hyper- bzw. Hypotonien, athetoide Bewegungsmuster, Myoklonien, Schluckstörungen, Temperaturregulationsstörungen etc.) in der Regel bereits in der Neugeborenenperiode. Patienten mit einem Defekt im BH4-Stoffwechsel müssen frühzeitig eine spezifische Therapie mit Neurotransmittervorstufen (L-DOPA, 5-Hydroxytryptophan) erhalten.
Verlauf Je nach Restaktivität des Enzymsystems und der damit zusammenhängenden Phenylalanintoleranz stellt sich
123
bei normaler Nahrungsaufnahme ein verschieden hoher Phenylalaninspiegel im Plasma ein. Die Entwicklung neurologischer Schäden kann bei Phenylketonurie vollständig verhindert werden, wenn eine Phenylalaninrestriktion innerhalb der ersten 4 Wochen eingeleitet wird.Wird sie erst später begonnen, sind die entstandenen Schäden oft irreversibel. Durch die Diät werden weitere Schäden verhindert. Auch bei spät behandelten Patienten erreicht man eine gewisse Verbesserung der psychischen Entwicklung oder der Führbarkeit. Man muss wahrscheinlich eine irreversible toxische Wirkung hoher Phenylalaninspiegel auf das Gehirn von einer reversiblen Wirkung trennen. Es spricht einiges dafür, dass diese irreversible Wirkung überwiegend während der Reifungsphase des Gehirns,etwa in den ersten 10 Lebensjahren, ganz besonders aber in den ersten 4 Lebensjahren auftritt. Nach den derzeit vorliegenden Nachbeobachtungen von frühzeitig behandelten Patienten mit Phenylketonurie findet sich kein Abfall des Intelligenzquotienten nach dem 10. Lebensjahr, auch wenn dann hohe Phenylalaninwerte vorliegen. Eine reversible toxische Wirkung findet sich jedoch auch jenseits der Reifungsphase. Diese toxische Wirkung besteht u. a. in einer Herabsetzung der Reaktionszeit oder in charakteristischen, im MRT sichtbaren Veränderungen im Gehirn bei hohen Phenylalaninspiegeln; diese Veränderungen normalisieren bzw. bessern sich, wenn der Phenylalaninspiegel gesenkt wird.
Diagnose PAH-Mangel. Nüchtern Plasmaphenylalaninkonzentration >120 µmol/l (2,0 mg/dl), normales Pterinmuster im Urin, normaler BH4-Belastungstest (unter normaler, eiweißreicher Ernährung kein signifikanter Abfall der Plasmaphenylalaninkonzentration nach Gabe von 20 mg/ kg KG BH4). Bei der klassischen Phenylketonurie liegen die Blutphenylalaninkonzentrationen nach vollständigem Nahrungsaufbau in der Regel über >1200 µmol/l (20 mg/dl). BH4-Stoffwechselstörung. Nüchtern Plasmaphenylalaninkonzentration >120 µmol/l (2,0 mg/dl), abnormes Pterinmuster im Urin und abnormer BH4-Belastungstest (unter normaler, eiweißreicher Ernährung signifikanter Abfall der Plasmaphenylalaninkonzentration und Anstieg des Plasmatyrosinspiegels nach Gabe von 20 mg/ kg KG BH4). Im Anschluss weitere Diagnostik zur Differenzierung von verschiedenen möglichen Störungen in der De-novo-Synthese von BH4 oder eines Dihydropteridinreduktase-(DHPR-)Mangels (enzymatische Untersuchung im Trockenblut notwendig). Nachweis des Neurotransmittermangels im Liquor.
13
124
Kapitel 13 · Störungen des Aminosäurenstoffwechsels
…Therapie ‥Therapieziel Therapieziel ist die konstante Senkung der Phenylalaninkonzentration im Blut in den angestrebten therapeutischen Bereich (s. unten).
‥Therapieprinzipien
Indikationen
Durch die Nahrung wird nur soviel Phenylalanin zugeführt, wie der Patient zur Eiweißsynthese benötigt. Da Phenylalanin eine essentielle Aminosäure ist, darf sie nicht voll-
Findet sich nach Gabe von BH4 kein Phenylalaninabfall und liegt der Phenylalaninblutspiegel über 600 µmol/l (10 mg/dl),muss eine phenylalaninreduzierte Diät begonnen werden. Jedes Kind mit einem Phenylalaninspiegel über 600 µmol/l (10 mg/dl),das jünger als 4 Jahre ist,muss behandelt werden. Auch bei bisher nicht behandelten älteren Kindern soll man einen Behandlungsversuch von etwa 6 Monaten Dauer versuchen, da in manchen Fällen eine echte Weiterentwicklung oder eine bessere Führbarkeit beobachtet wird. Liegen die Phenylalaninkonzentrationen nach vollständigem Nahrungsaufbau konstant <600 µmol/l (10 mg/dl), liegt nach Ausschluss einer Störung im BH4-Stoffwechsel keine Behandlungsindikation vor (persistierende Hyperphenylalaninämie). Die Phenylalaninspiegel im Blut sollten in diesen Fällen bis zum Abschluss des zweiten Lebensjahres regelmäßig kontrolliert werden. Wenn im Verlauf dabei Plasmawerte von Phenylalanin >600 µmol/l (10 mg/dl) erreicht werden sollten, so ist eine Behandlungsindikation erneut zu prüfen. Dazu kann nach Blaskovics eine orale Phenylalaninbelastung mit 180 mg/kg KG Phenylalanin in Form von Milcheiweiß, die auf die verschiedenen Mahlzeiten verteilt werden, durchgeführt werden. Dies gilt auch für den seltenen Fall, dass bei Patienten der Phenylalaninspiegel nach einer diätetischen Einstellung in der Neugeborenenzeit immer normal bleibt (<120 µmol/l bzw. 2 mg/dl). Auch in diesen Fällen sollte ab dem 6. Monat eine Phenylalaninbelastung zur Überprüfung der Behandlungsindikation durchgeführt werden. Patientinnen mit dauerhaften Phenylalaninspiegeln zwischen 360 und 600 µmol/l (6–10 mg/dl) sollten in größeren Abständen immer wieder auf das Risiko einer maternalen Hyperphenylalaninämie (s. unten) hingewiesen werden.
⊡ Tabelle 13-1. Aminosäurenmischungen zur Behand-
lung der Phenylketonurie Name und Hersteller des Präparates
Empfohlene Altersgruppe
SHS Gesellschaft für klinische Ernährung mbH p-am Analog LCP p-am Analog P-AM 1 P-AM 2 P-AM 3 P-AM maternal P-am Anamix P-am easiphen
13
ständig aus der Nahrung entfernt werden. Natürliches Eiweiß enthält zuviel Phenylalanin (ca. 5%), daher ist das Eiweiß der Nahrung weitgehend durch ein phenylalaninfreies Aminosäurengemisch (Spezialpräparate s. ⊡ Tabelle 13-1) zu ersetzen.
1.–6.Monat Ab 7.Monat 1.–4.Lebensjahr 4.–12.Lebensjahr Ab 13.Lebensjahr Schwangere Ab 1.Lebensjahr Ab 8.Lebensjahr
Milupa GmbH & Co KG PKU 1 Mix PKU 1 PKU 2 Mix PKU 2 prima PKU 2 secunda PKU 2 activa PKU 2 shake PKU 3 PKU advanta PKU 3 activa PKU 3 shake PKU 3 Tablets
Säuglinge Im 1.Lebensjahr Ab 1.Lebensjahr 1.–8.Lebensjahr 9.–15.Lebensjahr > 9.Lebensjahr > 9.Lebensjahr > 15.Lebensjahr > 15.Lebensjahr und Schwangere > 15.Lebensjahr > 15.Lebensjahr > 15.Lebensjahr
MetaX Institut für Diätetik Xphe-instant mix Xphe kid Xphe junior Xphe advance Xphe advance energy A
Säuglinge 1.–6.Lebensjahr 7.–14.Lebensjahr > 15.Lebensjahr > 15.Lebensjahr
Alle Präparate sind mit Vitaminen, Mineralstoffen und Spurenelementen angereichert.
Diät
Besonders eiweißreiche Nahrungsmittel wie Fleisch, Fisch, Milchprodukte, aber auch Hülsenfrüchte und Getreide müssen gemieden werden, es handelt sich also um eine streng vegetarische Diät. Die Eiweiß- bzw. Phenylalaninzufuhr aus allen Nahrungsmitteln muss genau berechnet werden. Da Weizen und andere Getreidesorten sehr viel natürliches Eiweiß enthalten, müssen Back- und Teigwaren aus speziellem eiweißarmen Mehl eingesetzt werden, weil sonst eine altersgemäße Deckung des Eiweißbedarfs nicht möglich ist.
13.3 · Störungen, die durch verminderte Zufuhr spezifischer Aminosäuren therapiert werden
125
⊡ Tabelle 13-2. Empfohlene Zeitintervalle zur Häufigkeit der Durchführung laborchemischer und klinischer Unter-
suchungen bei Phenylketonurie Alter
Laboruntersuchungen
Klinische Untersuchungen
<1 Jahr 1–9 Jahre 10–15 Jahre <15 Jahre
1–2 Wochen 2–4 Wochen 4 Wochen 2–3 Monate
3 Monate 3–6 Monate 6 Monate 6–12 Monate
Laborkontrollen und klinische Untersuchungen
Die Diät wird nach den Phenylalaninspiegeln im Plasma gesteuert. Diese können auch ausreichend genau aus Trockenblutproben bestimmt werden (sog. Guthrie-Karte). Die Häufigkeit der Vorstellungen in der Stoffwechselambulanz muss sich nach den individuellen Bedürfnissen und Fähigkeiten der Eltern richten. ⊡ Tabelle 13-2 zeigt Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Stoffwechselstörungen (APS) zur Häufigkeit der Durchführung laborchemischer und klinischer Kontrolluntersuchungen für die Betreuung der Patienten an. Die Frage der optimalen Langzeittherapie jenseits der Pubertät und im Erwachsenenalter wird weiterhin kontrovers diskutiert. Die APS empfiehlt derzeit folgende diätetische Einstellung für Patienten mit Phenylketonurie:
Vorgehen 1.–10. Lebensjahr: Plasmaphenylalaninkonzentration von 42–240 µmol/l (0,7–4 mg/dl). Anhaltend niedrigere Werte als 42 µmol/l (0,7 mg/dl) sollten vermieden werden, da sie sich negativ auf die intellektuelle Entwicklung auswirken können. 11.–16. Lebensjahr: Plasmaphenylalaninkonzentration von 42–900 µmol/l (0,7–15 mg/dl). Aufgrund widersprüchlicher Befunde über eine mögliche Beeinträchtigung schulischer Leistungen und zum Auftreten von Verhaltensauffälligkeiten wird auch nach dem 10. Lebensjahr eine Fortführung der Diät empfohlen. 16. Lebensjahr und älter: Plasmaphenylalaninkonzentration <1200 µmol/l (20 mg/dl). Bei nachweisbaren neurologischen Symptomen und/oder Verhaltensauffälligkeiten sollte durch striktere Diätführung versucht werden, ob eine Rückbildung der Symptome zu erreichen ist. Patienten mit persistierender Hyperphenylalaninämie und Phenylalaninspiegeln <600 µmol/l (10 mg/dl) unter freier Kost bedürfen keiner diätetischen Behandlung.
Initialbehandlung
Vorgehen Eine phenylalaninfreie, sonst aber alle anderen Nahrungsbestandteile enthaltende Nahrung wird so lange – gewöhnlich 3–5 Tage – gegeben, bis die Phenylalaninkonzentration im Plasma <360 µmol/l (<6 mg/dl) beträgt. Dann ist soviel Phenylalanin in Form von Muttermilch oder einer Anfangsmilch der Nahrung zuzufügen, wie es dem durchschnittlichen Phenylalaninbedarf dieser Altersstufe entspricht: etwa 35–45 mg/kg KG/Tag bei jungen Säuglingen und 20–30 mg/kg KG/Tag bei Kleinkindern. Steigt danach der Blutspiegel an, so werden in 2 bis 3tägigen Abständen 20–30 mg Phenylalanin aus der Nahrung herausgenommen, fällt er unter 60 µmol/l (1 mg/dl) ab, so wird die gleiche Menge zur Nahrung hinzugefügt. Anzustreben ist ein Konzentrationsbereich von 120–240 µmol/l (2–4 mg/dl).
In der Einstellungsphase sind Konzentrationsbestimmungen in 2- bis 3-tägigen Abständen notwendig. Die Dauer des Klinikaufenthalts richtet sich nach der Stabilität der Stoffwechselsituation und den Fortschritten der Eltern in der Schulung. Mit dem Stillen von PKU-Säuglingen wurden in den vergangen Jahren sehr gute Erfahrungen gemacht. Voraussetzung dafür ist, dass die erlaubte limitierte Menge an Muttermilch eingehalten wird, was z. B. durch Wiegen des Kindes vor und nach dem Stillen kontrolliert werden kann. Der Säugling erhält zuerst eine festgelegte Menge Muttermilch, danach wird die phenylalaninfreie Nahrung aus der Flasche nach Bedarf gefüttert.Die Eltern führen Buch über die getrunkene Menge an Muttermilch und phenylalaninfreier Nahrung.
Aufklärung der Eltern und Diätschulung
Die Eltern werden mit den Grundlagen der diätetischen Therapie durch ausführliche Gespräche mit Diätassistenten und Ärzten vertraut gemacht. Sie müssen vor der Ent-
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Kapitel 13 · Störungen des Aminosäurenstoffwechsels
lassung in der Lage sein, die Diätbereitung, die Fütterung und die Pflege des Kindes selbstständig auszuführen. Ziel ist eine complianceorientierte Patientenschulung. Bei guter Einstellung sind Kontrollen der Phenylalaninkonzentration in 1- bis 2-wöchigen Abständen notwendig. Die Nahrung muss hinsichtlich der Nährstoffzusammensetzung und des Phenylalaningehaltes immer wieder angepasst werden. Besonders mit Einführung der Beikost und damit einhergehendem Rückgang der Muttermilch- bzw. Flaschennahrung gestaltet sich die Ernährung der betroffenen Kinder schwieriger. Dies erfordert regelmäßige fachkundige diätetische Beratungen und Schulungen. Eine gewisse Flexibilität ist mit Hilfe von speziellen Nährwerttabellen und Phenylalaninaustauschtabellen möglich. Einen exemplarischen Diätplan zeigt ⊡ Tabelle 13-3.
Komplikationen
13
Ein bei vorgeschädigten Patienten bestehendes Krampfleiden verschwindet meist nach adäquater Stoffwechseleinstellung ohne zusätzliche antikonvulsive Therapie. Besteht es trotz guter diätetischer Einstellung fort, muss nach den üblichen Richtlinien eine antikonvulsive Therapie begonnen werden. Die ekzematoiden Hautveränderungen der Phenylketonurie bessern sich unter einer Behandlung mit kortikoidhaltigen Salben nicht. Sie verschwinden aber immer nach einer guten diätetischen Einstellung. Bei Durchfall erfolgt die orale Rehydratation mit Glukose-Elektrolyt-Lösung. Nahrungspausen sollen vermieden werden. Das phenylalaninfreie Spezialpräparat nur wenn unbedingt nötig für einen oder zwei Tage absetzen, danach wieder einführen mit etwa einem Drittel der Tagesdosis und täglicher Steigerung bis zur erforderlichen Trinkmenge. Bei Erbrechen ist die gleiche Nahrungsmenge nach 1/2–1 h Pause nachzufüttern.
! Intensive und wiederholte Schulungen von Eltern und Patient sind notwendig, um eine selbstständige Durchführung der diätetischen Therapie und Korrektur von Blutphenylalaninspiegeln außerhalb des Zielbereiches zu ermöglichen.
kungsgruppe anzusehen.Der früher für die Diagnosestellung von Kofaktorsynthesedefekten entwickelte BH4-Belastungstest (20 mg/ kg) mit einer 8-stündigen Beobachtungsdauer sollte zur eindeutigen Erfassung von Patienten mit BH4-sensitivem PAH-Mangel mit längerer Untersuchungszeit (ca. 24–48 h) durchgeführt werden, da er dann eine klarere Abgrenzung erlaubt. In Zukunft könnte die bisherige Klassifikation der Hyperphenylalaninämie (HPA) möglicherweise durch eine Einteilung in BH4-sensitive und BH4-nichtsensitive Formen der HPA abgelöst werden. Diese aktuellen Beobachtungen bedürfen jedoch noch weiterer Untersuchungen, könnten aber zukünftig neue therapeutische Implikationen haben. Es ist zu vermuten, dass eine größere Zahl von Patienten mit milder PKU von einer Behandlung mit BH4 profitieren könnte. Es müssen dabei jeweils individuell unterschiedliche Dosierungen gefunden werden. Zudem ist zu berücksichtigen, dass BH4 derzeit sehr teuer und auch noch nicht als Medikament zugelassen ist. Aktuell werden umfangreiche klinische Studien durchgeführt.
Maternale Hyperphenylalaninämie
Hohe Phenylalaninspiegel bei schwangeren Patientinnen führen zu einer Schädigung des Embryos bzw. des Feten u. a. mit niedrigem Geburtsgewicht, Mikrozephalie, Dysmorphiezeichen und Herzfehlern. In der weiteren Entwicklung treten häufig eine Gedeihstörung sowie ein erheblicher psychomotorischer und intellektueller Entwicklungsrückstand auf. Die Phenylalaninspiegel im fetalen Blut sind um den Faktor 1,5–2 höher als im maternalen Blut. Daher muss präkonzeptionell eine streng phenylalaninarme Diät wieder eingeführt und während der gesamten Schwangerschaft konsequent beibehalten werden. Adoleszente Mädchen und erwachsene Frauen sind immer wieder so eingehend aufzuklären, dass nach Möglichkeit keine ungeplante Schwangerschaft eintritt. Geschieht dies dennoch, steigt das Risiko für eine fetale Fehlbildung proportional zur Dauer der ungenügenden Phenylalaninspiegeleinstellung.
! Das Therapieziel für die Plasmaphenylalaninkonzentrationen von schwangeren Frauen mit PAH-Mangel liegt bei 120–360 µmol/l (2–6 mg/dl).
Tetrahydrobiopterin-(BH4-)Sensitivität
In jüngster Zeit wurde zunächst anhand von Einzelfällen über eine BH4-Sensitivät bei Patienten mit Mutationen im Phenylalaninhydroxylase-(PAH-)Gen ohne Nachweis eines BH4-Mangels berichtet. Mittlerweile konnte auch in größeren Patientenkollektiven mit vor allem mildem Phänotyp eines PAH-Defektes eine BH4-Sensitivität nachgewiesen werden. Diese ist daher möglicherweise als ein charakteristisches Merkmal und nicht nur als sporadisch auftretendes Einzelphänomen bei dieser Erkran-
Störungen im BH4-Stoffwechsel
Störungen im BH4-Stoffwechsel lassen sich medikamentös behandeln. Vorgehen Die Phenylalaninspiegel normalisieren sich unter der Gabe von BH4 (1–5 mg/kg KG/Tag bei BH4-Synthesedefekten, 1 Dosis 30 min vor einer Mahlzeit verabreicht).
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13
127
13.3 · Störungen, die durch verminderte Zufuhr spezifischer Aminosäuren therapiert werden
⊡ Tabelle 13-3. Tagesbeispiel einer phenylalaninarmen Diät. Alter: 6 Jahre; Gewicht: 20 kg. 300 mg Phenylalanin + 40 g
PKU 2 oder 35 g P-AM 2 oder 35 g Xphe Kid Zusammensetzung der Mahlzeiten
„PKU-Getränk“ 40 g Milupa PKU 2 oder 35 g P-AM 2 Apfelsaftgetränk Zutaten mischen und auf 4 Portionen verteilen. Frühstück: + „PKU Getränk“ eiweißarmes Toastbrot Pflanzenmargarine Marmelade,Honig
Menge
Phe [mg]
Eiw [g]
–
23,4
Fett [g]
200 ml
–
KH [g]
Energie [kcal]
2,9 23,6
100 95
23,5
50 g 15 g 25 g
10 – 4
0,4 – 0,1
1,7 12,0 –
20,0
125 115 80
160 g
15
0,5
–
20,0
5
Mittagessen: + „PKU Getränk“ Gemüsesuppe aus: eiweißarmen Teigwaren Kartoffeln Lauch Karotten Blumenkohl Pflanzenmargarine oder -öl
30 g 50 g 80 g 50 g 30 g 15 g
10 50 60 15 25 –
0,2 1,0 1,8 0,5 0,8 –
– – 2,6 – – 15,0
25,5 7,7 19,0 2,5 0,8 –
110 35 35 15 10 135
Nachmittag: + „PKU Getränk“ Nektarine Eiweißarme Fruchtwaffeln
100 g 35 g
20 –
0,8 0,1
– 11,0
13,3 20,0
60 190
50 g 10 g
30 –
1,0 –
1,0 8,0
25,0 –
115 75
25 g 50 g
35 25
0,7 0,6
7,5 –
0,8 1,6
75 10
75,0
300
1700 85
2.Frühstück: Obst mit 15 mg Phenylalanin,z.B.160 g Apfel
Abendessen: + „PKU Getränk“ eiweißarmes Brot,z.B.Kastanienbrot Pflanzenmargarine Brotbelag mit 35 mg Phenylalanin, z.B.Creme fraiche Paprika Dazu über den Tag verteilt: 1 l Flüssigkeit anrechnungsfreie Kohlenhydratträger mit ca.300 kcal,z.B.phe-freie Getränke und Süßigkeiten Summe pro Tag Summe pro Tag pro kg KG % der Energie
–
–
–
300 15
32,0 1,6 7%
60,0
281,0
30%
63%
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Kapitel 13 · Störungen des Aminosäurenstoffwechsels
Die kombinierte Gabe von L-DOPA (ca. 10–12 mg/ kg/KG/Tag, zusammen mit 10% oder 25% Carbidopa, einem Decarboxylaseinhibitor) und 5-Hydroxytryptophan (ca. 8–10 mg/kg KG/Tag) soll die durch den Mangel an biogenen Aminen bedingten Symptome lindern. Die Medikamente sollen niedrig dosiert eingeschlichen, sukzessive gesteigert und in mindestens 4 Einzeldosen verabreicht werden.
Die Hauptnebenwirkung von L-DOPA bei jungen Kindern ist Erbrechen. Beim DHPR-Mangel hingegen ist die Substitution mit Neurotransmittern in Verbindung mit einer phenylalaninreduzierten Diät häufig nicht erfolgreich. Auch in hohen Dosen bleibt hier eine Therapie mit BH4 wirkungslos. Durch die Gabe von Folinsäure (10–20 mg/Tag) sollen bei Patienten mit DHPR-Mangel auftretende Basalganglienverkalkungen verhindert werden.
! Cave Strengste Vorsorge ist dahingehend zu treffen, dass die spezifische Therapie mit Neurotransmittervorstufen niemals unterbrochen oder abgebrochen wird. Bei Entwicklungsdefiziten ist eine Frühförderung anzustreben.
13.3.2 Ahornsirupkrankheit
13
Die Ahornsirupkrankheit gehört zu den im erweiterten Neugeborenenscreening empfohlenen Krankheiten. Sie ist gekennzeichnet durch einen hereditären Block im Abbau der 3 verzweigtkettigen a-Ketosäuren, die aus Leuzin, Isoleuzin und Valin entstehen. Klassische Verlaufsform: – Kompletter Aktivitätsverlust des verzweigtkettigen a-Ketosäurendehydrogenase-Komplexes; – ohne Behandlung schwerer Hirnschaden innerhalb der ersten 2 Lebenswochen; – Diagnose durch Nachweis sehr hoher Plasmaspiegel von verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA = Leuzin,Valin, Isoleuzin) und Alloisoleuzin. Leichtere variante Verlaufsform (s. u. 13.4.1): – Inkompletter Block des verzweigtkettigen a-Ketosäurendehydrogenase-Komplexes. …Therapie
‥Therapieprinzip Einschränkung der Leuzin-, Isoleuzin- und Valinzufuhr mit der Nahrung.
Die Steuerung der diätetischen Therapie richtet sich primär an den Leuzinkonzentrationen im Plasma aus. Der Plasmaspiegel von Leuzin muss im Konzentrationsbereich zwischen 76–266 µmol/l (1–3,5 mg/dl) liegen. Dazu ist ein weitgehender Ersatz von natürlichem Eiweiß durch ein BCAA-freies Aminosäurengemisch notwendig. L-Isoleuzin und L-Valin müssen anfangs als freie Aminosäuren zum Essen zugewogen und gleichmäßig auf die Mahlzeiten verteilt werden. Der Bedarf ist jeweils individuell zu ermitteln. Später kann auch natürliches Eiweiß, z. B. in Form von Milch verabreicht werden.
! Cave Es ist zu bedenken, dass die Relation der verzweigtkettigen Aminosäuren in der Nahrung nicht immer dem Bedarf entspricht, so dass Imbalanzen dieser Aminosäuren auftreten können.
In einer allgemein katabolen Reaktion des Körpers, am häufigsten ausgelöst durch Infektionen, ist es meist nicht möglich, durch Reduktion der Zufuhr der verzweigtkettigen Aminosäuren allein eine ungefährliche Konzentration von Leuzin im Plasma zu erreichen.
! Dauer der Therapie: lebenslang Diät
Bei den Spezialpräparaten handelt es sich um BCAA-freie Aminosäurengemische, die Mineralien, Vitamine und Spurenelemente enthalten (MSUD 1-mix, MSUD 1, MSUD 2, prima u. secunda, MSUD 3 advanta, alle Milupa; ilv-am ANALOG, ILV-AM 1, ILV-AM2, ILV-AM 3, ILV-am Anamix, alle SHS). Leuzin muss in Form von Säuglingsmilch zugesetzt werden, wenn die Diät bereitet wird. Der Leuzin-, Isoleuzin- und Valinbedarf liegt bei jungen Säuglingen gewöhnlich zwischen 60–120 mg/kg KG/Tag und fällt später auf Werte zwischen 30–60 mg/kg KG/Tag. Der individuelle Bedarf jeder dieser Aminosäuren muss jedoch ausgehend von den Plasmakonzentrationen, die während der Einstellungsphasen engmaschig zu kontrollieren sind, ermittelt werden.
‥Therapieziel
Neugeborenenperiode
Absenken der Leuzin-, Isoleuzin und Valinplasmaspiegel auf den angestrebten therapeutischen Bereich (s. unten).
Neurologische Symptomatik. Bei neurologischen Komplikationen müssen so schnell wie möglich die Konzentrationen der verzweigtkettigen Aminosäuren gesenkt werden.
13.3 · Störungen, die durch verminderte Zufuhr spezifischer Aminosäuren therapiert werden
129
Vorgehen: Akutbehandlung
Verlauf
Es ist sofort mit der Gabe von Kalorien ca. 100 kcal/ kg KG/Tag über die Infusion (Kalorien über getrennte Perfusoren als Glukoseinfusion [beginnend mit 10– 15 g/kg KG/Tag] sowie als Fettinfusion [ca. 2 g/kg KG/ Tag]) einschließlich Elektrolytsubstitution zu beginnen. Zusätzlich Behandlung mit Normalinsulin zur Stimulierung der anabolen Stoffwechselsituation (i.v. in einer Dosis von 0,1–0,2 IE/kg KG/h); jede halbe Stunde Blutglukosespiegelkontrolle (Ziel: Glukose zwischen 3,3 und 5,5 mmol/l (60–100 mg/dl). Wird orale (Sonden-) Ernährung toleriert, so sollte mit einer BCAA-freien Säuglingsmilch (MSUD1-mix oder ilvam ANALOG) begonnen werden.
Detaillierte Diätpläne und Verlaufsbögen sind zu führen. Für einzelne Lebensabschnitte wurden exemplarische Diätpläne einschließlich Empfehlungen für die Protein-, Energie- und Leuzinzufuhr publiziert. Bei akuten Stoffwechselentgleisungen muss sofort mit einer entsprechenden Intensivtherapie begonnen werden.Bestehen Krämpfe, die nicht unter einer guten diätetischen Einstellung verschwinden, muss eine antikonvulsive Behandlung begonnen werden.
Die Effizienz dieser Behandlung sollte bereits nach 12 h im Abfall des Plasmaleuzinspiegels zu erkennen sein. Eine extrakorporale Toxinelimination (Hämodiafiltration bzw. prolongierte Austauschtransfusion) ist in den meisten Fällen nicht mehr notwendig.
Die biochemischen Charakteristika der Krankheit sind eine Homozystinurie, eine Homozysteinämie und – in den meisten Fällen – eine Hypermethioninämie sowie ein Zystinmangel. Klinisch finden sich Thrombosen, Embolien (Herzinfarkte, Apoplexien, geistige Retardierung infolge zerebraler Mikrothromben) und bei manchen Patienten ein marfanoider Hochwuchs und konstant eine Linsenluxation. Frühsymptom ist eine progrediente Myopie. Eine Bestimmung der Homozystinkonzentration im Plasma ist notwendig. Ein sensitiver Parameter ist die Bestimmung des totalen Homozysteins im Plasma mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie. Eine Homozystinurie mit normaler oder erniedrigter Methioninkonzentration im Plasma kommt auch beim Methylentetrahydrofolatreduktase-Mangel vor, wobei die Methylentetrahydrofolatreduktase und die Zystathioninsynthase in Fibroblasten bestimmt werden können. Eine frühzeitige orale Zufuhr von Betain (200–250 mg/kg KG/ Tag in 3–4 Dosen) ist anzustreben. Eine Homozystinurie mit Methylmalonacidurie kommt außerdem bei einer Vitamin-B12-empfindlichen Variante der Methylmalonacidurie (s. unten) vor. Eine genaue Einteilung und Differenzierung dieser genetischen Defekte mit Homozystinurie vor Beginn einer Behandlung ist notwendig.
! Die Akuttherapie muss bei jeder wesentlichen Stoffwechselentgleisung auch jenseits des Säuglingsalters angewendet werden.
Normalisierte Stoffwechsellage. Nach Normalisierung der Stoffwechselentgleisung werden neben den Aminosäurendiätgemischen die Aminosäuren Leuzin, Isoleuzin und Valin hinzugefügt. Die benötigte Menge wird aufgrund der Plasmaspiegel ermittelt.
Vorgehen Zunächst Hinzufügen von 80 mg/kg KG/Tag L-Leuzin (über natürliches Eiweiß), 70 mg/kg KG/Tag L-Isoleuzin und 60 mg/kg KG/Tag Valin. Anfänglich tägliche, dann 2-tägliche Kontrollen der Leuzin-, Isoleuzin- und Valinkonzentrationen.
Späteres Lebensalter
Es wird versucht, die Kost soweit wie möglich altersentsprechend zu gestalten. Dies kann auf der Grundlage von speziellen Nährwert- oder Austauschtabellen erfolgen. Im 1. Lebensjahr sind meist 1–2 Kontrollen der Aminosäurenkonzentrationen pro Woche notwendig. Später kann man bei stabiler Einstellung die Frequenz der Kontrollen etwas senken.
13.3.3 Homozystinurie infolge
eines Zystathioninsynthasemangels
Tipps für die Praxis Die Blutentnahme zur Bestimmung des totalen Homozysteins erfolgt nüchtern (EDTA-[Äthylendiamintetraessigsäure]-Blut), das Blut muss rasch zentrifugiert und das Plasma bei Versand eingefroren werden.
! Cave Fieberhafte Infekte: Hier kommt es meist zu einem Leuzinanstieg in den Körperflüssigkeiten (Konzentrationen von mehr als 600 µmol/l (8 mg/dl) sind toxisch für das Gehirn). Eine kurzfristige Beendigung der Leuzinzufuhr und orale Glukosebehandlung verhindert meist einen weiteren Leuzinanstieg im Plasma.
…Therapie ‥Therapieziel Das totale Homozystein sollte bei Patienten mit Zystathioninsynthasemangel möglichst nahe am Normbereich (ca. <15 µmol/l) gehalten werden.
13
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Kapitel 13 · Störungen des Aminosäurenstoffwechsels
‥Therapieprinzip Die Homozystinurie infolge eines Zystathioninsynthasedefekts lässt sich in zwei Varianten differenzieren: Vitamin-B6-(Pyridoxin-)abhängige Variante: Hier können die biochemischen Symptome durch die Zufuhr von Pyridoxin gebessert oder beseitigt werden. Die Plasmahomozysteinspiegel können eindeutig gesenkt, aber meist nicht normalisiert werden. Vitamin-B6-unabhängige Variante: Hier kann nur durch methioninarme Kost die Homozystinbildung deutlich herabgesetzt, aber kaum normalisiert werden. Durch die gleichzeitige Gabe von Betain, welches die Remethylierung begünstigt, lassen sich die Homozysteinspiegel meist weiter senken.
! Da die laufende Zufuhr von Vitamin B6 für einen Patienten wesentlich angenehmer ist als eine diätetische Behandlung, sollte bei neu entdeckten Fällen zunächst geprüft werden, ob sie Vitamin-B6-abhängig sind. Eine Homozystinurie muss lebenslang behandelt werden.
Vorgehen
13
Man beginnt mit der Zufuhr von 250 mg Pyridoxin/ Tag oral. Kommt es innerhalb von 6 Wochen nicht zu einer eindeutigen Reduktion des Plasmahomozysteins, wird die Dosis nach und nach auf 500, 1000 und 1500 mg/Tag erhöht (bei Säuglingen bis 500 mg). Lässt sich die Homozysteinkonzentration auch durch eine hohe Pyridoxindosis nicht wesentlich reduzieren, so muss eine methioninarme und zystinreiche Diät gegeben werden.
! Cave In der Langzeitbehandlung mit sehr hohen Vitamin-B6Dosen (>1 g/Tag) können Polyneuropathien auftreten.
Dabei darf die Methioninzufuhr auf minimal 12– 50 mg/kgKG/Tag reduziert werden. Tipps für die Praxis Bei operativen Eingriffen und in der Schwangerschaft empfiehlt sich eine Thromboseprophylaxe. Eine generelle Thromboseprophylaxe ist dagegen nicht notwendig.
13.3.4 Tyrosinämie Typ I Die Tyrosinämie Typ I ist eine Abbaustörung von Tyrosin auf der Stufe der Fumarylacetoacetathydrolase, wodurch eine erhöhte Urinausscheidung des diagnostisch wegweisenden toxischen Metaboliten Sukzinylaceton induziert wird.Sekundär kommt es u. a.zu einer Hypertyrosinämie, die nicht immer sehr ausgeprägt sein muss, und zu einer vermehrten Ausscheidung von 5-Aminolävulinsäure im Urin. Die Symptome sind vielgestaltig, wobei neben tubulären Schäden (Hyperaminoacidurie, Rachitis) ein frühes Leberversagen im 1.Lebensjahr und Entwicklung einer Leberzirrhose sowie primäre Leberkarzinome in den ersten 2 Lebensdekaden im Vordergrund stehen. Akute Stoffwechselkrisen,die Porphyriekrisen entsprechen,sind häufig; sie können zur Atemlähmung und zum Tod führen. …Therapie ‥Therapieziel Ziel der Therapie ist die Blockierung der Synthese und Ausscheidung von Sukzinylaceton, die Normalisierung der Konzentration von 5-Aminolävulinsäure und der Aminosäuren in allen Körperflüssigkeiten und Geweben sowie die Verhinderung der Progredienz der Organzerstörungen (Leber, Niere).
‥Therapieprinzip Diät
Die Methioninzufuhr mit der Nahrung wird so weit reduziert, dass – normales Gedeihen vorausgesetzt – das totale Homozystein im Plasma möglichst nahe dem Normbereich liegt. Da Zystin bei der Homozystinurie eine essentielle Aminosäure ist, muss Zystin in einer Menge von 100–150 mg/kg/Tag mit der Nahrung zugeführt werden. Als Basisdiät dient ein methioninfreies Aminosäurengemisch, z. B. m-am Analog, M-AM 1 (beide für Säuglinge/Kleinkinder),M-AM 2 (für ältere Kinder),M-AM 3 (für Jugendliche), M-AM Anamix (Aminosäurenmischung mit Energiekomponente, ab 2. Lebensjahr; alle SHS) bzw. HOM 1-mix, HOM 1 (beide für Säuglinge), HOM 2 prima u. secunda (für ältere Kinder und Jugendliche) oder HOM 3 advanta (> 15 Jahre; alle Milupa).
Während früher eine Lebertransplantation die einzige Therapieoption war, steht heute mit Nitisinon, auch NTBC oder exakt 2-[2-Nitro-4-Trifluoromethylbenzoyl]-1,3-Zyklohexandion genannt, ein potenter Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase zur Verfügung, eines Enzymes in der frühen Kaskade des Tyrosinabbaus vor dem durch die Fumarylacetoacetathydrolase katalysierten Schritt. Nitisinon verhindert, dass der toxische Metabolit Sukzinylaceton entsteht. Dadurch können die wesentlichen klinischen Symptome verhindert werden. Die NTBC-Behandlung ist die primäre Therapie bei einer Tyrosinämie Typ I.
Man beginnt mit einer Dosierung von 1 mg/kg KG/Tag oral aufgeteilt in 2 Dosen. Die Steuerung der NTBC-Dosierung erfolgt maßgeblich über die Bestimmung des Sukzinylacetons.
13.3 · Störungen, die durch verminderte Zufuhr spezifischer Aminosäuren therapiert werden
! Cave Allerdings erhöht sich unter dieser Behandlung durch den iatrogen geschaffenen Block im Tyrosinabbau die Tyrosinkonzentration in den Körperflüssigkeiten exzessiv, so dass die klinischen Symptome der Tyrosinämie Typ II auftreten können (s. unten). Dieses kann verhindert werden, wenn gleichzeitig zu der Gabe von Nitisinon eine phenylalanin- und tyrosinarme Diät (ca. 50 mg/kg KG/Tag Phenylalanin bei Säuglingen, ca. 30 mg/kg KG/Tag Phenylalanin bei älteren Kindern) gegeben wird.
Die Prognose hat sich unter dieser Behandlung entscheidend verbessert, so dass offensichtlich langfristig mit gutem Gedeihen zu rechnen ist. Ob allerdings die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms mit dieser Therapie sicher verhindert werden kann, ist noch nicht klar.
13.3.5 Tyrosinämie Typ II Richner-Hanhart-Syndrom, okulokutane Tyrosinose
Bei der Tyrosinämie Typ II liegt ursächlich ein Defekt der hepatischen, zytosolischen Tyrosinaminotransferase zugrunde, die am Abbau des nicht für synthetische Zwecke benötigten Tyrosins in p-Hydroxyphenylpyruvat wesentlich beteiligt ist. Charakteristisch sind im Gegensatz zur Tyrosinämie Typ I sehr hohe Tyrosinkonzentrationen im Plasma (z. T. mehr als 10-fach erhöht). Eine transitorische Hypertyrosinämie Frühgeborener, die von dieser Krankheit abgegrenzt werden muss, verschwindet spontan nach spätestens 3 Monaten und zeigt außerdem eine Normalisierung des Tyrosinspiegels nach Senkung der Eiweißzufuhr oder nach Zufuhr von Ascorbinsäure (100 mg/Tag). Die Symptome der Tyrosinämie Typ II entstehen durch Einlagerung von Tyrosinkristallen in Kornea und Haut. So entwickeln sich beiderseits auftretende korneale Läsionen, die herpetischen Ulzerationen ähneln, mit Lichtscheu, Tränenfluss und intensivem Fremdkörpergefühl. Diese führen später zu Narbenbildung und Sehstörungen. An den Fußsohlen und Handinnenflächen kommt es zur Bildung von Blasen mit Krusten, Hyperkeratosen und erythematösem Wall, die sehr schmerzhaft sind.Etwa 60% der Patienten entwickeln unterschiedliche neurologische Symptome, u. a. Koordinationsstörungen, Sprachstörungen, seltener selbstzerstörerische Tendenzen. …Therapie ‥Therapieziel Ziel der Therapie ist die Senkung der Tyrosinkonzentrationen.
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Allein die Senkung des Tyrosinspiegels unter 800 µmol/l durch Einschränkung der Zufuhr von Eiweiß beseitigt innerhalb von Wochen bis Monaten die meisten Symptome. Anfangs sind phenylalanin- und tyrosinfreie Spezialprodukte (pt-am ANALOG, PT-AM 1 [beide für Säuglinge], PT-AM 2 [für Klein- und Schulkinder], PT-AM 3 bzw. auch PT-AM Anamix [für Jugendliche und Erwachsene; alle SHS] oder TYR 1 mix, TYR 1 [beide für Säuglinge] bzw. TYR 2 prima [1.–8. Lebensjahr] oder TYR 2 secunda [9.–15. Lebensjahr; alle Milupa]) notwendig. Nach Beseitigung der Symptome kann versucht werden, die Tyrosinkonzentration durch einweißarme Diät (£1,5 g/kg KG/ Tag) zu reduzieren.
13.3.6 Methylmalonacidurie Es gibt verschiedene genetische Defekte,die mit stark vermehrter Methylmalonsäureausscheidung im Urin einhergehen. Biochemisch weisen die meisten von ihnen eine isolierte und vermehrte Methylmalonsäureausscheidung auf, z. T. besteht auch eine Homozystinurie. Die verschiedenen Defekte betreffen den Abbau von Valin, Isoleuzin, Threonin und Methionin sowie teilweise auch die ungeradzahligen Fettsäuren und Cholesterinseitenketten. Klinisch zeichnen sie sich durch ketoacidotische Krisen,z.T.mit Hyperammonämie,Hyperlaktatämie und Muskelhypotonie aus. Die verschiedenen Defekte können durch Untersuchungen an Fibroblasten diagnostiziert werden. …Therapie ‥Therapieziel Ziel der Therapie ist die Reduktion der Ausscheidung von Methylmalonsäure und seiner Metaboliten, die Vermeidung von Hyperammoniämie, die Erhöhung (wenn möglich) der Aktivität der Mezhylmalonatmutase durch Gabe des Koenzyms Cobalamin und die Vermeidung von Nierenschäden..
‥Therapieprinzip Einige Defekte mit Methylmalonacidurie lassen sich durch Zufuhr großer Mengen Vitamin B12 beeinflussen (VitaminB12-abhängige Methylmalonacidurie). Bei den anderen Formen führt nur eine diätetische Beschränkung der Valin-, Isoleuzin-, Threonin- und Methioninzufuhr zu einer verminderten Methylmalonsäurebildung im Körper (Vitamin-B12-unabhängige Methylmalonacidurie).
! Da die Behandlung mit Vitamin B12 für den Patienten wesentlich weniger belastend ist als eine diätetische Therapie mit valin-, isoleuzin-, threonin- und methionarmer Kost, muss bei Diagnosestellung durch die parenterale Gabe von Vitamin B12 immer geprüft werden,
13
132
Kapitel 13 · Störungen des Aminosäurenstoffwechsels
ob eine Vitamin-B12-abhängige Methylmalonacidurie vorliegt.
Dies schließt nicht aus, dass in klinisch verzweifelter Situation bei einer neuentdeckten Krankheit zunächst beide Behandlungsarten so lange nebeneinander her verwendet werden, wie die bedrohliche Situation anhält. Gleichzeitig wird L-Carnitin (ca. 100 mg/kg KG/Tag in 3 Dosen) supplementiert.
Vitamin-B12-abhängige Methylmalonacidurien
Vorgehen Unter laufender Bestimmung der Methylmalonsäureausscheidung im Urin wird täglich 1 mg Vitamin B12 (Hydroxocobalamin) i.m. injiziert. Kommt es darunter nicht zu einem deutlichen Abfall der Ausscheidung, werden 1 Woche lang täglich 5 mg verabreicht. Erweist sich die Methylmalonacidurie als Vitamin-B12abhängig, so muss anschließend die Erhaltungsdosis herausgefunden werden, die Symptomfreiheit garantiert. Diese Dosis liegt zwischen 2-mal 1 mg/Woche und 1-mal/Tag i.m.
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Vorgehen Man gibt diese Aminosäurengemische entsprechend einem Eiweißäquivalent von 0,5–1,0 g/kg KG/Tag zu einer Nahrung, die je nach Alter zwischen 0,6 und 1,5 g/kg KG/Tag natürliches Eiweiß enthält und verteilt die Nahrung möglichst gleichmäßig über den Tag (Nachtpause nicht länger als 8 h). Falls sich ein relatives Isoleuzindefizit entwickelt, müssen zusätzliche Gaben von Isoleuzin (ca. 100 mg/Tag) verabreicht werden.
Alternativ zum Einsatz von IMTV-freien Aminosäurengemischen kann auch eine nur eiweißeingeschränkte Diät, die sich am unteren altersabhängigen Eiweißbedarf des Kindes ausrichtet, versucht werden.
! Bei ungenügender Nahrungsaufnahme oder bei fieberhaften Infekten ist besonders auf eine hochkalorische Flüssigkeitszufuhr (z. B. Tee + 10% Dextrose zu achten).
Mit der Reduktion der Methylmalonsäureausscheidung geht häufig auch eine Besserung der klinischen Symptome einher. Die Flüssigkeitszufuhr muss wegen der durch die Methylmalonsäure induzierten osmotischen Diurese größer als normal sein.
Vitamin-B12-unabhängige Methylmalonacidurien
Chemotherapeutika
Die diätetische Therapie der Methylmalonacidurie mit Begrenzung der Zufuhr von Isoleuzin, Methionin, Threonin und Valin (IMTV) reduziert die Methylmalonsäureausscheidung; sie normalisiert sie jedoch in der Regel nicht. Die Schwierigkeiten hängen weitgehend damit zusammen, dass Methylmalonsäure im Endabbau verschiedener Substanzen auftritt, so dass die Beziehung zwischen Menge der Zufuhr der Muttersubstanzen und der Methylmalonsäurebildung nicht immer eindeutig ist.
Anaerobe Kolonbakterien bilden z. T. erhebliche Mengen an Propionsäure, die über den Darm aufgenommen wird und in Methylmalonsäure überführt wird. Bei schlecht einzustellenden Patienten mit Methylmalonacidurie (und auch mit Propionacidämie,s.unter 13.3.7) kann eine Hemmung der Kolonflora durch Chemotherapeutika (z.B.Metronidazol) günstig wirken.
! Cave Wichtig ist, dass die Abstände zwischen den einzelnen Mahlzeiten nicht zu groß werden, da durch eine Nahrungskarenz von länger als 8 h eine katabole Phase mit vermehrter Methylmalonsäurebildung induziert wird.
In schweren Fällen ist die Ernährung über eine PEG notwendig. Basisdiätetik. Dazu gehören isoleuzin-, valin-, threonin-
und methioninfreie Aminosäurengemische, z. B. imtv-am ANALOG, IMTV-AM1, IMTV-AM2, IMTV-AM3 und IMTV-Anamix (alle SHS) bzw. OS1, OS2 prima u. secunda, OS3 advanta (alle Milupa).
Vorgehen Für eine Therapie mit Metronidazol wird die Gabe von 10 mg/kg KG/Tag für 10 aufeinanderfolgende Tage pro Monat empfohlen.
! Cave Dabei sind jedoch die möglichen Nebenwirkungen (Leukopenie, periphere Neuropathie, pseudomembranöse Kolitis) streng zu beachten.
Zu den Langzeitkomplikationen bei isolierter Methylmalonacidurie zählen Wachstumsretardierung, mentale Retardierung, neurologische Symptome und eine chronisch progressive Einschränkung der Nierenfunktion.
13.3 · Störungen, die durch verminderte Zufuhr spezifischer Aminosäuren therapiert werden
Ketoacidotische Krisen
Vorgehen Acidoseausgleich mit Bikarbonat i.v. oder peroral. Infusion von etwa 10–15 g Glukose/kg KG/Tag evtl. mit Insulin (s. unter 13.3.2) und Elektrolyten. Gabe von L-Carnitin (100–200 mg/kg KG/Tag). Zunächst Stopp der Proteinzufuhr, nach klinischer Besserung werden innerhalb von 24 bis max. 48 h zusätzlich über eine Magen- oder Duodenalverweilsonde Aminosäurengemische entsprechend einem Eiweißäquivalent von 0,5–0,8 g/kg KG/Tag langsam infundiert.
133
Trotz Behandlung kommt es insbesondere bei akutem Beginn in der Neonatalperiode zu schlechtem Wachstum, muskulärer Hypotonie, Mikrozephalie, mentaler Retardierung und Fütterungsproblemen. Kontinuierliche, insbesondere nächtliche Nahrungszufuhr über eine PEG scheint den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen. Metronidazol kann über eine Hemmung der Kolonflora die renale Exkretion von Propionatmetaboliten senken (Details s. unter 13.3.6). Zur Therapiekontrolle und bei plötzlichen Verschlechterungen des Allgemeinzustandes sind Ammoniak, Säure-Basen-Status, Plasmaaminosäuren und freies Carnitin im Serum zu bestimmen.
13.3.7 Propionacidurie
13.3.8 Glutaracidurie Typ I
Die Propionacidurie ist biochemisch durch erhöhte Propionsäurespiegel im Serum und Ausscheidung von Propionsäuremetaboliten (u. a. Propionylglycin, Methylzitrat) charakterisiert. Es liegt ein isolierter Defekt der Propionyl-CoA-Carboxylase vor. Die Patienten zeigen eine Intoleranz für die Propionatvorstufen Valin, Isoleuzin, Methionin und Threonin. Klinisch zeichnet sich die Krankheit meist durch eine schwere Ketoacidose und durch Hyperammonämie aus. Im Rahmen der Erstmanifestation der Erkrankung macht die schwere Hyperammonämie häufig eine extrakorporale Ammoniakelimination erforderlich und muss umgehend eingeleitet werden.
Glutaryl-CoA-Dehydrogenase-Mangel
…Therapie
…Therapie
Die Glutaracidurie Typo I gehört zu den im erweiterten Neugeborenenscreening erfassten Krankheiten. Es liegt ein Defekt im Lysin-, Hydroxylysin- und Tryptophanabbau vor, der u. a. zu erhöhter Ausscheidung von Glutarsäure und 3-Hydroxyglutarsäure im Urin führt. Zu den wichtigsten klinischen Symptomen gehören ein Makrozephalus, frontotemporale Atrophie, akute enzephalopathische Krisen (Beginn meist im 6.–18. Lebensmonat) mit Zerstörung des Striatums und nachfolgend schwerster dyston-dyskinetischer Bewegungsstörung. Bei frühzeitiger präsymptomatischer Therapieeinleitung können schwere neurologische Exazerbationen wohl verhindert werden.
‥Therapieziel
Vorgehen
Ziel der Therapie ist die Verminderung der Ausscheidung spezifischer organischer Säuren (u. a. Methylzitrat, 3-Hydroxypropionsäure) im Urin, die Vermeidung von Hyperammoniämie und kataboler Zustände, ein ausgeglichener SäureBasen-Haushalt und eine normale Wachstumsrate.
Eine lysinarme Diät, bevorzugt mit reduziertem Tryptophangehalt, sollte durch eine lysinfreie Aminosäurenmischung (lt-am ANALOG, LT-AM1, LT-AM2, alle SHS, oder GA1 bzw. GA2 prima u. secunda, beide Milupa) aufgestockt werden. Dies gilt insbesondere für präsymptomatisch diagnostizierte Patienten bis zum 6. Lebensjahr. Nach dem 6. Lebensjahr kann die Diät weniger strikt gehandhabt werden (Vermeidung von exzessiver Zufuhr von natürlichem Eiweiß). Natürliches Eiweiß mit niedrigem Lysingehalt sollte bevorzugt werden. Die Diät muss von einer L-Carnitinsupplementierung (100 mg/kg KG/Tag, Kinder >6 Jahre 50 mg/kg KG/Tag) sollte lebenslang durchgeführt werden.
Vorgehen Proteinarme Diät in der zusätzlich selektiv die Propionatvorstufen reduziert und dem Bedarf angepasst sind (unter Verwendung von Aminosäurengemischen, in denen die Propionatvorstufen fehlen; Präparate s. unter 13.3.6). Ein relatives Isoleuzindefizit erfordert häufig zusätzliche Gaben von Isoleuzin (ca. 100 mg/Tag). Gleichzeitig wird L-Carnitin (ca.100 mg/kg KG/Tag in 3 Dosen) supplementiert.
Tipps für die Praxis Bei interkurrenten Infekten, Durchfall oder Erbrechen muss die Carnitindosis verdoppelt werden.
! Bei drohender Entgleisung, etwa im Rahmen eines gastrointestinalen Infektes, sind intravenöse Gaben hoher Dosen Glukose und L-Carnitin, gefolgt von häufigen kohlenhydrat- und energiereichen sowie initial proteinfreien bzw. proteinarmen Mahlzeiten angezeigt.
13
134
Kapitel 13 · Störungen des Aminosäurenstoffwechsels
13.4
Störungen, die durch eiweißarme Kost therapiert werden
Die eiweißarme Kost als wesentliche Grundlage der Therapie wird bei folgenden Krankheiten angewendet: Leichtere variante Verlaufsform der Ahornsirupkrankheit, Harnstoffzyklusdefekte, Karbamylphosphatsynthetasemangel, Ornithintranskarbamylasemangel, Argininosukzinatsynthetasemangel (Zitrullinämie), Argininosukzinatlyasemangel (Argininbernsteinsäurekrankheit), Arginasemangel (Hyperargininämie), HHH-Syndrom (Hyperammonämie, Hyperornithinämie, Homozitrullinämie), lysinurische Proteinintoleranz, Isovalerianacidurie, 3-Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase-Mangel, b-Ketothiolase-Mangel (mitochondrialer Acetoacetyl-CoA-Lyase-Mangel), Glutaracidurie Typ I (Glutaryl-CoA-DehydrogenaseMangel), 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Lyase-Mangel.
13
Wenn auch die eiweißarme Diät die wesentliche Grundlage der Behandlung darstellt, so sind doch bei einigen Krankheiten zusätzliche Maßnahmen angebracht, die in diesem Abschnitt bei den einzelnen Krankheiten beschrieben werden. …Therapie
Für die eiweißarme Ernährung bei Säuglingen wird die gewünschte Eiweißmenge über eine Anfangsnahrung gedeckt. Der Restnahrungsbedarf wird durch Zusatz von Flüssigkeit, Pflanzenöl und Maltodextrin zugeführt. Die altersgemäße Einführung von Beikost erfolgt in Form von eiweißarmen Gemüsesorten und Obst. Eiweißarme Spezialmehle sind u. a. bei den Firmen Hammermühle, Poensgen, SHS-Gesellschaft, meta X und Wiechert erhältlich. Einige dieser Firmen liefern auch eiweißarmes Brot, Gebäck, Teigwaren, Brotaufstriche und Fertiggerichte. ⊡ Tabelle 13-4 zeigt einen exemplarischen Diätplan für einen älteren Säugling und ⊡ Tabelle 13-5 einen Kostvorschlag für ein Kleinkind.
Begleiterkrankungen
Patienten mit den angeführten Krankheiten sind bei Erkrankungen anderer Art, z. B. bei Infekten der oberen Luftwege oder Gastroenteritiden durch Stoffwechselentgleisungen gefährdet.Am besten lassen sich solche Krisen dadurch behandeln, dass rechtzeitig zuhause oral eine Maltodextrinlösung bzw. bei Bedarf eine Infusionsbehandlung mit einer Glukose und Elektrolyte enthaltenden Lösung begonnen wird. Diese Therapie wird so lange fortgeführt, bis sich die laborchemischen und klinischen Befunde gebessert haben.
! Bei einer Dauer der Infusionsbehandlung von mehr als
‥Therapieziel Generelles Ziel der Therapie aller der genannten Störungen ist die Einstellung der Aminosäurespiegel auf einen – wenn möglich – normalen Bereich.
2 Tagen müssen gleichzeitig Eiweiß oral oder Aminosäuren per infusionem zugeführt werden.
13.4.1 Leichtere variante Verlaufsform
‥Therapieprinzip
der Ahornsirupkrankheit
Wesentliche Grundlage der Behandlung ist die eiweißarme Kost. Eiweißarme bzw. eiweißreduzierte Kost bedeutet folgende Eiweißzufuhr: 0–3 Monate 4–12 Monate Kleinkinder Schulkinder Adoleszenten
tumsrate und – als empfindliches Zeichen eines Eiweißmangels – die Albuminkonzentration im Serum regelmäßig zu kontrollieren.
ca. 1,5–2,0 g/kg KG/Tag ca. 1,5–1,8 g/kg KG/Tag ca. 1,4–1,6 g/kg KG/Tag ca. 1,3–1,6 g/kg KG/Tag ca. 0,8–1,1 g/kg KG/Tag
Die biologische Wertigkeit des Eiweißes bei niedriger Eiweißzufuhr sollte mindestens der von Kuhmilcheiweiß entsprechen. Die Kalorienzufuhr sollte im oberen altersentsprechenden Normalbereich liegen. Bei der Zufuhr dieser Eiweißmengen ist i. Allg. der Eiweißbedarf des wachsenden Organismus gedeckt. Es ist jedoch zu empfehlen, die Wachs-
Neben der häufiger auftretenden akuten „klassischen“ Verlaufsform der Ahornsirupkrankheit mit Koma bereits nach wenigen Lebenstagen gibt es auch leichtere Verlaufsformen (Varianten) bei denen es erst später, meist im Kleinkindesalter, zu neurologischen Störungen und rezidivierenden ketoazidotischen Entgleisungen und Bewusstseinstrübungen kommt. Diese werden oft ausgelöst durch interkurrente Erkrankungen, die mit Fieber, Erbrechen oder Diarrhoe einhergehen oder durch übermäßige Eiweißzufuhr mit der Nahrung. Die Konzentrationen von Leuzin, Isoleuzin,Valin und Alloisoleuzin im Plasma sind nicht so hoch wie bei der klassischen Variante der Ahornsirupkrankheit (s. unter 13.3.2). Bei differenzialdiagnostischen Erwägungen zur varianten Ahornsirupkrankheit ist beim Nachweis erhöhter
135
13.4 · Störungen, die durch eiweißarme Kost therapiert werden
⊡ Tabelle 13-4. Vorschlagsplan für eiweißarme Diät; 1,6 g Eiweiß pro kg KG.Alter: 7 Monate; Gewicht: 8 kg; 5 Mahlzeiten
Zusammensetzung der Mahlzeiten
Menge
Eiweiß [g]
Fett [g]
Kohlenhydrate [g]
Energie [kcal]
Milchnahrung mit 8 g Eiweiß, z.B.Anfangsnahrung Stufe 1
500
8,0
19,6
43,5
380
Gemüsemahlzeit mit 3 g Eiweiß Kartoffeln Karotten Pflanzenöl (z.B.Rapsöl)
70 g 150 g 10 g
1,4 1,5 –
– – 10,0
10,8 7,4 –
49 38 89
Obstmahlzeit Vollkorn-Früchtebrei Butter oder Pflanzenöl
190 g 5g
2,0
– 4,0
26,8
116 30
13,0 1,6 7%
33,6 4,2 43%
88.5 11,1 50%
700 88
Summe pro Tag Summe pro Tag pro kg KG % der Energie
⊡ Tabelle 13-5. Kostvorschlag für eiweißarme Diät eines Kleinkindes: 18–19 g Eiweiß pro Tag
Mahlzeit
Zusammensetzung der Nahrung
Eiweiß [g]
1. Frühstück
200 ml Säuglingsnahrung Stufe 1 30 g Brot Butter Marmelade,Honig
3,0 2,0
2. Frühstück
1 Becher Sahnejoghurt 10% F
4,0
Mittagessen
150 g Kartoffeln Gemüse oder Salat mit 2,5 g Eiweiß, z.B.100 g Karotten + 100 g Lauch Pflanzenöl,z.B.Rapsöl
3,0 2,5
Nachmittag
1 Stück Obst,z.B.1 Banane
1,0
Abendessen
30 g Brot Butter Tomate,Gurke
2,0
Getränke
Tee,Fruchtsäfte,Limonade
Summe
18,5 g Eiweiß
Anmerkung: Diese Ernährung erfordert die Substitution eines Vitamin-Mineralstoff-Präparates, z. B. Seravit (SHS) oder AdVit (MetaX)
13
136
Kapitel 13 · Störungen des Aminosäurenstoffwechsels
BCAA-Plasmaspiegel immer daran zu denken, dass auch bei Kindern ohne Ahornsirupkrankheit während sehr ausgeprägter kataboler ketotischer Episoden die BCAA bis auf das Dreifache der Norm ansteigen können. Im Gegensatz zur Ahornsirupkrankheit steigt Alloisoleuzin bei Kindern ohne klassische oder variante Form der Ahornsirupkrankheit im Plasma aber nicht an, sondern bleibt im Normbereich (2,0+0,6 mmol/l). …Therapie Vorgehen Zunächst sollte eine eiweißarme Kost versucht werden. Falls diese in manchen Fällen nicht ausreichen sollte, um die Konzentrationen der Aminosäuren auf einen Normalbereich (angestrebt 76–266 mmol/l bzw. 1–3,5 mg/dl für Leuzin) zu senken, gibt man dann soviel natürliches Eiweiß, wie toleriert wird, und reichert die Nahrung mit Eiweißäquivalenten in Form eines Aminosäurengemisches (Präparate s. unter „klassische“ Ahornsirupkrankheit, 13.3.2) soweit an, dass der Eiweißbedarf gedeckt wird. Krisenhafte, lebensbedrohliche Episoden erfordern eine intravenöse Glukose-Insulin-Behandlung, um die Konzentration der erhöhten Metabolite möglichst schnell zu senken.
13
Bisher konnte das wiederholt postulierte Vorkommen von thiaminabhängigen Ahornsirupkrankheitsvarianten, die auf pharmakologische Dosen (100–200 mg/Tag) von Thiamin (Kofaktor im Enzymkomplex) mit einem drastischen Abfall des Plasmaleuzin reagieren, nicht überzeugend nachgewiesen werden.
13.4.2 Harnstoffzyklusdefekte Harnstoffzyklusdefekte sind genetisch bedingte Stoffwechselstörungen der Stickstoffentgiftung, die zur Hyperammonämie führen. Insgesamt sind sechs angeborene Störungen des Harnstoffzyklus bekannt: Carbamylphosphatsynthetasemangel, Ornithintranscarbamylasemangel, Argininosukzinatsynthetasemangel (Zitrullinämie), Argininosukzinatlyasemangel (Argininbernsteinsäurekrankheit). Seltener: Arginasemangel (Hyperargininämie), N-Acetylglutamatsynthetasemangel. Eine eindeutige abklärungsbedürftige Hyperammonämie liegt beim Neugeborenen vor bei Ammoniakkonzentrationen von >150 µmol/l, jenseits des Neugeborenenalters >100 µmol/l.
Klinik Neugeborene und Säuglinge erkranken häufig unter dem klinischen Bild einer systemischen Intoxikation. Diese kann sich als Multiorganversagen oder schwere Enzephalopathie, z. B. mit zerebralen Anfällen und Koma zeigen. Die Gerinnungsstörung kann zu zerebralen Blutungen erheblichen Ausmaßes führen. Die ersten Symptome wie z. B. Nahrungsverweigerung, Lethargie, Apathie,Atmungsstörungen und zerebrale Krampfanfälle lassen im Einzelfall zunächst an häufigere Erkrankungsursachen, wie Infektionen, Herzfehler oder intrakranielle Blutungen, als an Stoffwechselerkrankungen denken. Erstmanifestationen bis zum tödlichen Koma infolge von Harnstoffzyklusdefekten ereignen sich bei bis dato gesunden Kindern und Jugendlichen bis ins Erwachsenenalter. Die häufigste Störung des Harnstoffzyklus ist der Ornithintranscarbamylasemangel. Dieser wird im Gegensatz zu den anderen Harnstoffzyklusdefekten nicht autosomal-rezessiv, sondern X-chromosomalrezessiv vererbt. Entsprechend sind Jungen weitaus schwerer betroffen. Hemizygote Mädchen und Frauen zeigen in Abhängigkeit vom Muster der X-Inaktivierung in der Leber passagere Hyperammonämien und nur gelegentlich schwere Stoffwechselentgleisungen. Im Vordergrund stehen bei ihnen neurologische Symptome (Zephalgien, Epilepsie, Ataxie, neurodegenerative Krankheitsverläufe).
! Entscheidend für die Differenzialdiagnostik der Hyperammonämie ist die rasche quantitative Bestimmung der Aminosäuren im Plasma, der organischen Säuren im Urin sowie die Bestimmung der Orotsäure im Urin.
…Akuttherapie ‥Therapieziel Senkung des Ammoniakspiegels in den Normbereich.
‥Therapieprinzip Bei Ammoniakwerten >200 µmol/l muss eine Notfallbehandlung entsprechend den folgenden Prinzipien durchgeführt werden: Stopp der Eiweißzufuhr, hochkalorische Ernährung (Kohlenhydrate, Insulin, ggf. Fette), medikamentöse Entgiftung des Ammoniaks (Na-Benzoat, Na-Phenylbutyrat), Gabe von L-Arginin (Ausnahme: Arginasemangel), forcierte Diurese. Die medikamentöse Akuttherapie bei Harnstoffzyklusdefekten umfasst Na-Benzoat, Na-Phenylbutyrat und L-Arginin (⊡ Tabelle 13-6).
137
13.4 · Störungen, die durch eiweißarme Kost therapiert werden
⊡ Tabelle 13-6. Medikamentöse Akuttherapie bei Harnstoffzyklusdefekten
Medikament
Dosis
Verdünnung
Na-Benzoat i.v.
250 (–400) mg/kg KG/24 h
in 30 ml/kg KG Glukose 10%
Na-Phenylbutyrat p.o. (oder falls Phenylazetat verfügbar i.v.) in 30 ml/kg KG Glukose 10%
250 (–600) mg/kg KG/24 h
in 30 ml/kg KG Glukose 10%
100 mg/kg KG/24 h bei OTC und CPS bis 500 mg/kg KG/24 h bei ASS und ASL
in 30 ml/kg KG Glukose 10%
L-Arginin i.v.
OTC Ornithintranskarbamylase-Mangel, CPS Karbamylphosphatsynthetase-Mangel, AS Argininosukzinatsynthetase-Mangel, ASL Argininosukzinatlyase-Mangel
! Bei kombinierter Gabe von Na-Benzoat und Na-Phenylbutyrat und/oder hohen Dosen der Einzelsubstanzen ist besonderes Augenmerk auf die dadurch erhöhte Natriumzufuhr zu legen.
allein durch intravenöse Zufuhr ausreichender Mengen von Argininhydrochlorid (700–1000 mg/kg KG/Tag bzw. 4–6 mmol/kg KG/Tag) in den Normbereich sinken, so dass eine extrakorporale Entgiftung bei dieser Krankheit nicht indiziert ist.
Vorgehen L-Arginin sollte zunächst mit 300 mg/kg KG innerhalb von 2 h verabreicht werden. Die Argininkonzentration im Plasma sollte zwischen 80–200 µmol/l gehalten werden. Im Allg. sollte bei akuter Hyperammonämie unklarer Ursache, wenn kein Verdacht auf eine Oxidationsstörung langkettiger Fettsäuren besteht, initial zusätzlich auch L-Carnitin (50 mg/kg 1–2 h i.v., dann 100–200 mg/kg KG/Tag) gegeben werden.
Arginasemangel. Der sehr seltene Arginasemangel (Hyperargininämie) ist biochemisch im Gegensatz zu allen anderen Harnstoffzyklusdefekten durch einen erhöhten Argininspiegel im Plasma charakterisiert. Es ist daher keine L-Argininsubstitution vorzunehmen. Die sonstige Behandlung entspricht der oben geschilderten. N-Acetylglutamatsynthetasemangel. Der seltene N-Ace-
tylglutamatsynthetasemangel kann allein mit N-Carbamylglutamat (100–200 mg/kg KG/Tag), einem Analogon des fehlenden N-Acetylglutamats, behandelt werden.
! Bei Ammoniakwerten >400 µmol/l muss eine Hämodialyse veranlasst werden. Blutaustauschtransfusionen oder Peritonealdialyse sind nicht ausreichend effektiv.
Argininosukzinatlyasemangel. Beim Argininosukzinatlyasemangel (Argininbernsteinsäurekrankheit) können auch sehr hohe Ammoniakspiegel innerhalb von Stunden
Infusionstherapie
Die Menge der notwendigen Flüssigkeitsmenge hängt sowohl vom Alter als auch von der Nierenfunktion des Patienten ab. Vorgehen Man kann im Neugeborenenalter mit einer Infusion von 15 g Glukose/kg KG/24 h in Elektrolytlösung beginnen. Die Glukosemenge kann bis auf 20–25 g/kg KG/24 h gesteigert werden. Falls notwendig, muss zusätzlich Insulin (0,1–1 E/ kg KG/h) verabreicht werden, um den Glukosespiegel zwischen 4,4 und 8,8 mmol/l (80–160 mg/dl) zu halten. Ziel ist eine hohe Energiezufuhr zur Herstellung eines Stoffwechselanabolismus. Der Elektrolytzusatz (Natrium, Kalium, Chlorid) muss gewährleistet sein. Zusätzlich sollten Fettinfusionen eingesetzt werden (nach Ausschluss einer Fettsäureoxidationsstörung initial 0,5–1 g/kg KG/24 h und, wenn möglich, Steigerung auf 2–3 g/kg/24 h unter Kontrolle der Triglyzeridkonzentrationen im Blut). Gelingt es nicht, die Blutglukosekonzentration unter 8,8 mmol/l (160 mg/dl) zu halten, selbst unter Infusion von 1 IE Insulin/kg/h, muss die Glukosezufuhr reduziert werden. Zu beachten ist, dass sich unter Peritonealdialyse und Katecholamingaben die Blutglukosekonzentrationen erhöhen können. Die Diurese kann durch Gabe von Furosemid (2 mg oral oder 1 mg/kg KG i.v. alle 6 h) forciert werden.
▼
13
138
Kapitel 13 · Störungen des Aminosäurenstoffwechsels
Bei Übelkeit sollte ein Antiemetikum gegeben werden, z. B. Zofran (0,15 mg/kg KG i.v.). Die Infusionstherapie sollte spätestens nach 48 h durch Protein ergänzt werden. Beginn mit 0,5 g/kg KG/24 h natürlichem Eiweiß, Steigerung bis auf 1 g/kg KG/24 h unter zusätzlicher Gabe von 0,5 g/kg KG/24 h einer Aminosäurenmischung an essentiellen Aminosäuren (UCD1, UCD2, beide Milupa, oder E-AM1, E-AM2, E-AM3 bzw. E-AM Anamix, alle SHS) und Kontrolle der Plasmaaminosäuren und Ammoniakwerte.
Bei schwieriger Einstellung z. B. bei Ornithintranscarbamylase- bzw. Carbamylphosphatsynthetasemangel kann Arginin durch Zitrullin ersetzt werden (äquimolar). Zitrat (äquimolar zu Arginin) wird bei chronischer Acidose verabreicht, L-Carnitin (50–100 mg/kg KG/Tag) nur bei nachgewiesenem Mangel, ggf. kann auch Laktulose (3-4-20 g/24 h) bei Hyperammonämie zur Darmsterilisierung verabreicht werden.
Interkurrente Infekte
…Langzeittherapie ‥Therapieziel Das wichtigste Ziel der Langzeittherapie ist, die Anabolie aufrechtzuerhalten (>80 kcal/kg KG/Tag).
Bei interkurrenten Infekten muss ein spezielles Notfallregime befolgt werden.Eckpfeiler des Notfallregimes ist wie in der Akuttherapie die Vermeidung bzw. Umkehrung einer katabolen Stoffwechselsituation durch eine ausreichende Glukose- und Flüssigkeitszufuhr. Vorgehen
‥Therapieprinzip Zur Aufrechterhaltung der Anabolie Ernährung über Magenverweilsonde oder PEG;. definierte Proteinrestriktion; medikamentöse Stickstoffelimination.
Je nach Harnstoffzyklusdefekt muss die Proteinrestriktion unterschiedlich streng sein. Die Kinder können je
13
nach Alter in der Regel zwischen 0,5 und 1,5 g/kg KG natürliches Protein pro Tag verstoffwechseln. In Abhängigkeit von der individuellen Eiweißtoleranz muss das notwendige Eiweiß durch eine Mischung an essenziellen Aminosäuren ergänzt werden. Bei der Ernährung ist auf eine ausreichende Versorgung mit Vitaminen, Mineralien und Spurenelementen zu achten. Ein weiteres Prinzip der Langzeittherapie ist die medikamentöse Stickstoffelimination:
Vorgehen Orale Gabe von Na-Benzoat (250–400 mg/kg KG/24 h) oder Na-Phenylbutyrat (250–600 mg/kg KG/24 h) und Argininhydrochlorid (unterschiedliche Dosierungen je nach Defekt; ca. 200–600 mg/kg KG/Tag).
▼
Nach Feststellen bzw. Verdacht einer interkurrenten Erkrankung erhalten die Kinder zunächst stündlich ein glukosehaltiges Getränk entsprechend den Vorgaben der ⊡ Tabelle 13-7. Im Falle einer interkurrenten Erkrankung wird diese Therapie fortgeführt. Am 2., spätestens am 3.Tage muss zusätzlich Protein verabreicht werden, als Richtlinie 25% der normalen Tagesmenge am Tag 3, 50% am Tag 4 und 75–100% am Tag 5. Nach zweimaligem Erbrechen und/oder Verschlechterung des klinischen Zustandes muss der Patient sofort in der behandelnden Klinik vorgestellt und ggf. mit einer hoch dosierten Glukosezufuhr über eine Magensonde oder intravenös behandelt werden.
Angestrebter Bereich spezifischer Kontrollparameter in der Dauertherapie
Ammoniak <150 µmol/l Arginin im Plasma zwischen 80 und 200 µmol/l Glutamin im Plasma <800 µmol/l Isoleuzin,Leuzin und Valin zumindest im unteren Normbereich (Notfalls Supplementierung)
⊡ Tabelle 13-7. Notfalltherapie für Patienten mit Harnstoffzyklusdefekten: Orale Zufuhr von Glukosepolymeren. (Nach
Dixon u.Leonard) Lebensalter
Maltodextrinlösung [%]
kcal/100 ml
Tagesmenge
0–1 Jahre 1–2 Jahre 2–6 Jahre 6–10 Jahre >10 Jahre
10 15 20 20 25
40 60 80 80 100
150–200 ml/kg KG 95 ml/kg KG 1200–1500 ml 1500–2000 ml 2000 ml
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13.4 · Störungen, die durch eiweißarme Kost therapiert werden
13.4.3 HHH-Syndrom Hyperammonämie, Hyperornithinämie, Homozitrullinämie
Hyperammonämien sind auch das Leitsymptom eines gestörten Harnstoffzyklus infolge genetischer Defekte des Aminosäurentransportes, des HHH-Syndroms oder der lysinurischen Proteinintoleranz. Bei beiden Erkrankungen handelt es sich um autosomal-rezessive Erbkrankheiten. Das HHH-Syndrom zeichnet sich durch eine starke Erhöhung des Ornithinspiegels in den Körperflüssigkeiten sowie durch Hyperammonämie und Homozitrullinämie aus. …Therapie Als Therapie empfiehlt sich eine eiweißarme Kost. Der Langzeiteffekt einer Ornithinsupplementierung ist noch nicht bekannt.
13.4.4 Lysinurische Proteinintoleranz Die lysinurische Proteinintoleranz ist wie das HHH-Syndrom eine autosomal-rezessive Erbkrankheit und zeichnet sich durch eine starke Lysinurie sowie nach proteinreicher Nahrung durch Durchfälle, Hyperammonämie mit Erbrechen, Orotacidurie, Osteoporose, Hepatomegalie und Minderwuchs aus. …Therapie
…Therapie Vorgehen Mit einer eiweißarmen Kost kann eine Acidose vermieden und ein normales Gedeihen erreicht werden. Alternativ kann auch eine effektive Therapie mit oralen Gaben von Glycin durchgeführt werden, wobei anfangs 250 mg/kg KG/Tag verteilt auf die Mahlzeiten gegeben werden. Das Glycin kann als 10%ige Lösung in Wasser gelöst werden, die dann der Nahrung zugesetzt wird. Die klinischen Erscheinungen bessern sich innerhalb der ersten 2 Wochen nach Beginn der Glycintherapie. Während schwerer Acidosen ist eine Substitution mit Natriumbikarbonat (Alternative: Trometamol) notwendig. Bei der Langzeitbehandlung ist neben einer Eiweißreduktion bzw. Glycingaben eine ständige Gabe von L-Carnitin (ca. 100 mg/ kg KG/Tag in 3 Dosen) notwendig. Bei krisenhaften Episoden mit z. B. schwerer Acidose und neurologischen Symptomen muss eine Infusionstherapie (5–10%ige Glukose in 1/3 physiologischer Kochsalzlösung) mit erhöhter Carnitindosis begonnen werden.
13.4.6 3-Methylkrotonyl-CoA-Carboxylase-
Mangel Beim isolierten 3-Methylkrotonyl-CoA-CarboxylaseMangel handelt es sich um eine Leuzinabbaustörung. Im Vordergrund steht eine Reye-ähnliche Symptomatik mit Hypoglykämie, Hyperammonämie, erhöhten Transaminasen, metabolischer Acidose und Karnitinmangel.
Vorgehen Eine eiweißarme Kost sollte mit oraler Zufuhr von L-Zitrullin (0,1–0,5 g/kg KG/Tag vor oder während 3–5 Mahlzeiten) kombiniert werden.
13.4.5 Isovalerianacidurie Die Isovalerianacidurie gehört zu den im Neugeborenenscreening erfassten Krankheiten.Neben einem pathologischen Acylcarnitinprofil zeichnet sich die Krankheit u.a. durch eine stark vermehrte Ausscheidung von Isovalerylglycin im Urin aus. Die Krankheit verläuft krisenhaft. Durch zu hohe Eiweißzufuhr oder katabole Zustände können acidotische Krisen mit intensivem Körpergeruch (nach Schweißfüßen) ausgelöst werden.
…Therapie Vorgehen Eiweißreduzierte Kost und Gabe von L-Carnitin (100 mg/kg KG/Tag) sowie Glycin (100–175 mg/kg KG/Tag). Akute Krisen werden nach Korrektur des Säure-BasenHaushaltes mit Glukoseinfusionen behandelt.
13.4.7 b-Ketothiolase-Mangel Mitochondrialer Acetoacetyl-CoA-Lyase-Mangel
Der b-Ketothiolasemangel weist biochemisch eine starke Ausscheidung von 2-Methyl-3-Hydroxybutyrat und Tiglylglycin im Urin auf. Die Krankheit zeigt klinisch rezidivierende ketoacidotische Attacken, die während der 1. Lebenswoche oder auch erst wesentlich später manifest werden.
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Kapitel 13 · Störungen des Aminosäurenstoffwechsels
…Therapie Es wird eine eiweißarme, isoleuzinreduzierte, energiereiche Kost verabreicht. Fastenperioden sind zu vermeiden.
…Therapie ‥Therapieziel Besserung oder Beseitigung der Symptome.
13.4.8 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-
Lyase-Mangel Beim 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Lyase-Mangel liegt ein Abbaudefekt von Leuzin und zusätzlich ein Ketolysedefekt vor. Die Symptome wechseln stark, können rezidivierenden Reye-Syndrom-ähnlichen Attacken, Hypoglykämien ohne adäquate Ketonkörperproduktion, Enzephalopathien und metabolischen Acidosen entsprechen. …Therapie
‥Therapieprinzip Zufuhr großer Dosen der betreffenden Vitamine, Koenzyme oder Kreatin.
13.5.1 Biotinstoffwechseldefekte Einige Biotinstoffwechseldefekte gehen einher mit Organoacidurien und Hautsymptomen. …Therapie
Vorgehen
Vorgehen
Es sollte eine eiweiß- und fettarme (25% des täglichen Kalorienbedarfs), kohlenhydratreiche Kost verabreicht werden. Zusätzlich sind Fasten sowie katabole Zustände zu vermeiden und L-Carnitin (s. unter 13.4.9) zu geben. Während akuter Krisen steht die Behandlung der Hypoglykämie durch reichliche Glukoseinfusionen ganz im Vordergrund. Entscheidend ist die prompte Behandlung kataboler Stoffwechsellagen.
Biotinidasemangel: Die Symptome bessern sich konstant und dramatisch unter der oralen Gabe von 5–20 mg/Tag Biotin (lebenslang zu geben). Holocarboxylasesynthetasemangel: Die Symptome verschwinden unter Biotinsubstitution nur bei einem Teil der Patienten. Eine pränatale Biotintherapie (10 mg/Tag an die Schwangere) bei pränatal diagnostizierter Krankheit scheint effektiv zu sein.
13
13.5.2 Hartnup-Krankheit 13.5
Störungen, die durch Zufuhr von Vitaminen, Koenzymen oder Kreatin therapiert werden
Es gibt verschiedene Defekte, bei denen die Resorption der Vitamine, die Umwandlung in die als Koenzym wirksame Form oder die Bindung des Koenzyms an das Apoenzym bzw. die Biosynthese von Kreatin gestört sind. Einige von ihnen wurden bereits in vorhergehenden Abschnitten abgehandelt. Zu den auf diese Weise therapierbaren Störungen gehören: Methylmalonacidurie, Vitamin-B12-abhängige Formen (s. unter 13.3.6), Homozystinurie, Vitamin-B6-abhängige Form (s. unter 13.3.3), Homozystinurie mit Methylentetrahydrofolatreduktasemangel (s. unter 13.3.3), Biotinstoffwechseldefekte (Holocarboxylasesynthetasemangel und Biotinidasemangel), Hartnup-Krankheit, Guanidinoacetatmethyltransferase-(GAMT-)Mangel, Arginin-Glycin-Amidinotransferase-(AGAT-)Mangel.
Die Diagnose der Hartnup-Krankheit basiert auf dem Nachweis der vermehrten Ausscheidung von Leuzin, Isoleuzin, Valin, Phenylalanin, Tyrosin, Alanin, Serin, Histidin, Glutamin und Tryptophan im Urin. Die meisten Homozygoten weisen nie klinische Erscheinungen auf. Gelegentlich kann es jedoch, wahrscheinlich verursacht durch die gleichzeitig vorliegende Tryptophanmalabsorption, zu einer Nicotinamidverarmung mit folgenden Symptomen kommen: pellagraähnliche Hauterscheinungen, Psychosen und zerebellare Ataxie. …Therapie Vorgehen Die klinischen Zeichen lassen sich durch orale Zufuhr von 40–300 mg Nicotinamid/Tag verhüten und auch beseitigen. Vermeidung von Sonnenexposition bzw. ausreichender Sonnenschutz ist zu empfehlen.
141
13.7 · Störungen, die nicht oder nur symptomatisch therapiert werden können
13.6
Störungen, die mit speziellen Arzneimitteln behandelt werden
13.6.6 Zystinose Siehe Kap. 92.
13.6.1 Harnstoffzyklusdefekte 13.7 Therapie u. a. mit Na-Benzoat (ist eine Chemikalie!) und Na-Phenylbutyrat bzw. N-Carbamylglutamat beim NAcetylglutamatsynthetase-Mangel, s. unter 13.4.3.
13.6.2 Homozystinurie infolge eines
Zystathioninsynthasemangels Therapie u. a. mit Betain, s. unter 13.3.3.
Störungen, die nicht oder nur symptomatisch therapiert werden können
Bei einigen hereditären Stoffwechselkrankheiten des Aminosäurenstoffwechsels ist eine kausal ansetzende Beeinflussung des Krankheitsablaufs aufgrund der heutigen Erkenntnisse nicht möglich. Hierzu gehören: N-Acetylasparaginacidurie. Canavan-Krankheit; mentale Retardierung, progredient epileptische Enzephalopathie, Makrozephalus, Leukodystrophie.
13.6.3 Tetrahydrobiopterin-(BH4-)
Stoffwechselstörungen Therapie u. a. mit BH4, L-DOPA und 5-Hydroxytryptophan, s. unter 13.3.1.
Aspartylglukosaminurie. Vermehrte Ausscheidung des Glykopeptids Aspartylglukosamin im Urin, mentale Retardierung,Verhaltensauffälligkeiten. Formiminotransferasemangel. Auftretende Krampfanfälle müssen antikonvulsiv behandelt werden.
13.6.4 Tyrosinämie Typ I Therapie mit NTBC, s. unter 13.3.4.
13.6.5 Zystinurie, klassische Form
GABA-Transaminasemangel. Erhöhter GABA- und Homocarnosinspiegel im Liquor mit progredienter epileptischer Enzephalopathie und Entwicklungsretardierung. g-Glutamyltranspeptidasemangel. Glutathionurie; z. T.
mentale Retardierung. Die klassische Form der Zystinurie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Störung der tubulären Rückresorption von Zystin und den basischen Aminosäuren Lysin, Arginin und Ornithin. Wegen der geringen Löslichkeit des Zystins in wässrigen Flüssigkeiten kommt es häufig zur Bildung von Zystinsteinen,die zu rezidivierenden Nierenkoliken und Harnwegsinfekten führen. …Therapie ‥Therapieziel Verhinderung der Bildung von Zystinsteinen.
Durch reichliche (2–4 l) gleichmäßig über Tag und Nacht verteilte Flüssigkeitszufuhr und Alkalisierung des Urins (Zitrat oder Bikarbonat) kann die Auskristallisierung des Zystins vermindert werden. Eine Behandlung mit D-Penicillamin, einem Chemotherapeutikum, hat sich bei der klassischen Form der Zystinurie bewährt. DPenicillamin bildet mit Zystin gemischte Disulfide und verringert dadurch die Zystinausscheidung. Einzelheiten über die Therapie mit D-Penicillamin finden sich in Kap. 30.
Glutathionsynthetasemangel
(Pyroglutaminacidurie).
Die schwere Form des generalisierten Gluathionsynthetasemangels kann mit schwerer Acidose, Elektrolytimbalanzen, krisenhafter hämolytischer Anämie und progressiver ZNS-Symptomatik einhergehen. Bei Acidose kann eine laufende Bikarbonatsubstitution, bei stärkerer Anämisierung können Bluttransfusionen notwendig werden. Vereinzelt wurden a-Tokopherol (10 mg/kg KG/Tag) bzw. Ascorbinsäure (100 mg/kg KG/Tag) verabreicht. 4-Hydroxybutyracidurie. Vermehrte Ausscheidung von 4Hydroxybutyrat, muskuläre Hypotonie, Ataxie, Anfälle, mentale Retardierung. Ein therapeutischer Ansatz besteht in der Verabreichung von Vigabatrin (50–100 mg/ kg KG/Tag in 2 Dosen. L-2-Hydroxyglutaracidurie. Erhöhte Urinausscheidung
und erhöhter Liquorspiegel von L-2-Hydroxyglutarsäure, dabei ist die Differenzierung der beiden Isomere der 2Hydroxyglutarsäure zur Abgrenzung gegenüber einer D2-Hydroxyglutaracidurie (s. unten) unverzichtbar. Progressive mentale Retardierung und Ataxie.
13
142
Kapitel 13 · Störungen des Aminosäurenstoffwechsels
D-2-Hydroxyglutaracidurie. Erhöhte Urinausscheidung
Lowe-Syndrom (okulozerebrorenales Syndrom). Kom-
von D-2-Hydroxyglutarsäure, variables klinisches Bild, meist psychomotorische Retardierung.
bination folgender Symptome: Muskelhypotonie, Hypooder Areflexie, psychomotorische Retardierung sowie, im 1. Lebensjahr auftretend, die für eine Schädigung des proximalen Tubulus charakteristischen Symptome, X-chromosomal-rezessive Vererbung. Das Lowe-Syndrom geht häufig mit einer Rachitis und einer renalen Acidose vom proximalen Typ einher. Die Rachitis spricht auf VitaminD-Behandlung an (s. Kap. 19). Die renale Acidose kann durch eine Hydrochlorothiazidbehandlung gebessert werden.
Hydroxylysinurie. Vermehrte Ausscheidung von freiem Hydroxylysin im Urin, mentale Retardierung.
13
Hyperglycinämie, nichtketotische. Es handelt sich um eine schwere epileptische Enzephalopathie und progrediente neurologische Erkrankung, in der Regel mit Beginn im Neugeborenenalter, vereinzelt späterer Beginn oder transiente Verläufe. Eine befriedigende Therapie steht nicht zur Verfügung. Eine Behandlung wurde mit dem Glycinantagonisten Strychnin (Strychninnitrat oral in 3–4 Dosen einschleichend 0,1 bis etwa 0,3 mg/kg KG/Tag, alternativ N-Oxydstrychnin-HCl, z. B. Movelan, 0,1 mg/kg KG/Tag in 3 Dosen) versucht. Unter Strychnin kommt es meist zu einer Tonisierung der Muskulatur, so dass die Patienten wieder anfangen zu schlucken und Blickkontakt aufnehmen.Die sehr seltenen leichteren Fälle zeigen offensichtlich unter Strychnin keine stärkere psychomotorische Verschlechterungstendenz. Strychnin hat eine geringe therapeutische Breite, bei Überdosierung tetanische Zustände möglich. Bei den häufigeren schweren Fällen wird der Zerebralabbau durch Strychnin nicht aufgehalten. Über alternative Behandlungsversuche mit Na-Benzoat (250–750 mg/ kg KG/Tag) oder NMDA (NMethyl-D-Aspartat)-Rezeptorantagonisten wurde berichtet, z. B. Ketamin (8 mg/kg KG/Tag in 4 Dosen) bzw. Dextromethaphan (5–35 mg kg KG/Tag).
! Eine langfristige positive Beeinflussung des Krank-
Malonacidurie. Erhöhte Ausscheidung von Malon- und
Methylmalonsäure im Urin, milde Entwicklungsretardierung, akute Episoden mit Erbrechen, muskuläre Hypotonie, Kardiomyopathie. Eine fettarme und kohlenhydratreiche Ernährung zeigte keine günstige Wirkung. L-Carnitin konnte in einigen Fällen die Kardiomyopathie und den Muskeltonus verbessern. Mevalonacidurie. Erhöhung der Mevalonsäure- und Mevalonolaktonkonzentration in den Körperflüssigkeiten, rezidivierende, fieberhafte Krisen, psychomotorische Retardierung, Katarakt, muskuläre Hypotonie und Ataxie. Therapeutisch werden intermittierend Steroide im akuten Schub versucht, in Einzelfällen experimentell auch Leukotrien-Rezeptorantagonisten. Pseudohypophosphatasie. Skelettsymptome der Hypophosphatasie mit vermehrter Ausscheidung von Phosphoäthanolamin im Urin, aber normaler Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum.
heitsbildes ist nicht erwiesen.
Hyperprolinämie Typ II. Zum Teil Epilepsie und mentale
Retardierung; z. T. auch klinisch inapparenter Zufallsbefund. Im Plasma und Urin erhöhte Konzentrationen an Prolin und d1-Pyrrolin-5-Karboxylat. Therapie nicht bekannt bzw. bei fehlender Symptomatik nicht notwendig.)
Sulfitoxidase- und Molybdänkofaktormangel. Frühkindliche epileptische Enzephalopathie, progrediente mentale Retardierung, Sulfittest im frischen Urin positiv, Molybdänsubstitution wirkungslos.
13.8 Hypophosphatasie. Erniedrigte Aktivität der alkalischen
Phosphatase im Serum, vermehrte Ausscheidung von Phosphoäthanolamin im Urin, Skelettveränderungen (s. Kap. 17). Die Hypophosphatasie verursacht gelegentlich Symptome, die behandelt werden müssen: Frakturen, vorzeitige Schädelnahtsynostose mit Erhöhung des Schädelinnendrucks (rechtzeitige neurochirurgische Intervention) sowie Hyperkalzämie, Nephrokalzinose und Diabetes insipidus renalis (s. Kap. 17). Karnosinämie. Nachweis von Karnosin im Blut und/oder
Urin unter fleischfreier Kost. Eine fleischfreie Diät ist nicht notwendig, da das akkumulierende Karnosin primär endogen entsteht.
Störungen, deren diätetische Therapie denkbar, aber noch nicht ausreichend erprobt ist
Bei den folgenden Krankheiten ist eine Beeinflussung des Krankheitsverlaufs durch eine diätetische Therapie denkbar, bisher sind aber keine eindeutig bzw. erst wenig belegte positive Behandlungsergebnisse publiziert worden: Alkaptonurie. Charakterisiert durch Dunkelverfärbung des Urins in Gegenwart von Sauerstoff im alkalischen Milieu,führt zu einer vorzeitigen Entwicklung degenerativer Gelenkveränderungen. Therapieversuche umfassen eine proteinarme Kost sowie die Gabe von Askorbinsäure oder
143
13 · Literatur
Nitisinon (NTBC) (s. unter 13.3.4). Langzeitbeobachtungen liegen bisher jedoch nicht vor. Glycin-N-Methyltransferase-Mangel. Persistierend iso-
lierte Hypermethioninämie, erhöhte Konzentration von S-Adenosylmethionin im Plasma, milde Hepatomegalie und Erhöhung der Transaminasen. Behandlung mit diätetischer Methioninrestriktion denkbar. Hyperornithinämie. Gyrale Choroidea- und Retinaatro-
phie führt langsam zur Erblindung. Therapieversuche umfassen die Gabe von Pyridoxin in hoher Dosierung (300–900 mg/Tag), Eiweiß- bzw. Argininreduktion, Supplementierung mit Kreatin sowie die Gabe von Lysin (ca. 10–15 g/Tag). Methioninadenosyltransferasemangel. Hepatische Form,
erhöhte Methioninkonzentration im Plasma und Urin, meist symptomlos und dann keine Therapie notwendig. In Einzelfällen neurologische Symptome und Demyelinisierung, z. T. unangenehmer Mundgeruch. Bei Patienten mit Demyelinisierung versuchsweise diätetische Methioninrestriktion oder Gabe von S-Adenosylmethionin. 2-Methyl-3-Hydroxybutyryl-CoA-Dehydrogenasemangel.
Neurodegenerative Erkrankung mit psychomotorischer Retardierung und muskulärer Hypotonie. Das defekte Enzym ist verantwortlich für die mitochondriale Oxidation von verweigtkettigen Fettsäuren und Isoleuzin. Daher sollte eine isoleuzinreduzierte Kost versucht werden. 3-Phosphoglyzeratdehydrogenasemangel. Störung der Serinsynthese mit u. a. Mikrozephalie, psychomotorischer Retardierung, schwerer spastische Tetraplegie, Nystagmus, Krampfanfällen und Hypogonadismus. Die orale Gabe von L-Serin (200–500 mg/Tag) ggf. in Kombination mit Glycin (200 mg/kg KG/Tag) scheint einen positiven Einfluss auf die Krampfanfälle und Spastik zu haben. Prolidasemangel. Hyperiminodipeptidurie mit vermehr-
ter Ausscheidung von karboxyterminalen prolin- und hydroxyprolinhaltigen Di- und Tripeptiden, kombiniert u. a. mit ulzerierender Dermatitis und Ptosis. Die Prolidase ist ein manganhaltiges Enzym. Nach Mangansupplementierung wurde sowohl über klinische Besserungen als auch fehlende Beeinflussung der Symptome berichtet.
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13
14 Diabetes mellitus R.Holl
14.1
Grundlagen
14.2
Diabetes mellitus Typ I
14.3
Komplikationen des Diabetes mellitus
14.3.1
Ketoacidose
14.3.2
Hypoglykämien
14.3.3
Dawn-Phänomen und Somogyi-Effekt
14.3.4
Begleiterkrankungen
14.4
Folgeerkrankungen
14.4.1
Nephropathie
14.4.2
Hypertonie
14.4.3
Retinopathie
14.5
Besonderheiten im Verlauf des Diabetes
14.5.1
Remission und Immuntherapie
14.5.2
Antikonzeption
14.6
Andere Diabetestypen
14.6.1
Typ-II-Diabetes
14.6.2
MODY
14.6.3
Andere spezifische Diabetestypen
14.6.4
Diabetes des Neugeborenen
– 144 – 151
– 153 – 155 – 155
– 155 – 156
– 156 – 156 – 156
– 157
– 157 – 157
– 157
– 158
Literatur
– 153
– 159
– 159
– 159
– 157
145
14.1 · Grundlagen
>>
14.1
Die Häufigkeit des Typ-I-Diabetes bei Kindern und Jugendlichen nimmt weltweit zu, mindestens teilweise durch eine Vorverlagerung der Manifestation bedingt, d. h. das durchschnittliche Alter bei Manifestation nimmt ab. In Deutschland wird die Inzidenzrate für die Altersgruppe 0–14 Jahre auf 16–18/100.000/Jahr geschätzt, die jährliche Zunahme liegt bei 3–4%. Für die Altersgruppe 0–14 Jahre werden in Deutschland mit 13.000–15.000 Patienten mit Typ-I-Diabetes geschätzt, für 0–20 Jahre ca. mit 25.000 Patienten. Seit 10 Jahren wird aus den USA und aus Japan auch über eine Zunahme des TypII-Diabetes bei Jugendlichen berichtet. Als Ursachen werden die zunehmende Häufigkeit der Adipositas, bedingt durch überkalorische Ernährung und Bewegungsmangel, aber auch perinatale Faktoren und eine genetische bedingte Bereitschaft diskutiert. Auch in Deutschland wird die Diagnose »Typ-II-Diabetes« bei Jugendlichen in den letzten Jahren häufiger gestellt, etwa 4% der DiabetesManifestationen bei Jugendlichen werden als Typ 2 klassifiziert. Im Gegensatz zum Typ-I-Diabetes ist die Typ-II-Erkrankung bei Jugendlichen zunächst meist asymptomatisch, so dass von einer erheblichen Dunkelziffer auszugehen ist. Inzidenz und Prävalenz des Typ-II-Diabetes bei Jugendlichen in Europa liegen bisher deutlich unter den aus den USA berichteten Zahlen. Gefäßerkrankungen im Gefolge eines schlecht eingestellten Diabetes stellen mit etwa 75% die Haupttodesursache von Diabetikern dar. Zwei Drittel davon sterben wiederum an kardiovaskulären Erkrankungen. Hauptrisikofaktor für die Angiopathien ist die Langzeithyperglykämie. Daneben spielen aber auch andere Faktoren, wie die Genetik, der arterielle Blutdruck, Lipide, Hormone, Ernährungsfaktoren und Nikotinkonsum eine Rolle. Die Langzeitfolgen eines Diabetes können nur dann eingeschränkt werden, wenn die Patienten in regelmäßigen Abständen kompetent in Diabeteszentren betreut werden, in denen ein Team aus erfahrenen Ärzten, Diabetesberatern, Diätassistenten und Psychologen vorhanden ist.
Grundlagen
In den b-Zellen der Langerhans-Inseln wird aus Präproinsulin innerhalb von 20 min Proinsulin und anschließend durch Konversion Insulin und C-Peptid (»connecting peptide«) gebildet, das äquimolar mit Insulin sezerniert wird. Nach Sekretion des Insulins wird das Hormon an den Insulinrezeptor von Zielzellen gebunden. Das Insulin bindet an die beiden a-Untereinheiten des Rezeptors, die in der Zellmembran lokalisiert sind, während das Signal des Hormons über die beiden b-Untereinheiten vermittelt wird,die von der Zellmembran in das Zytoplasma hineinragen. Das Gen des Insulins ist auf dem kurzen Arm von Chromosom 11, das Gen des Insulinrezeptors auf dem kurzen Arm von Chromosom 19 lokalisiert.
Definition und Ätiologie ! Der Diabetes mellitus ist durch eine chronische Erhöhung des Blutzuckers als Folge eines Insulinmangels und/oder durch eine verminderte Wirkung des Insulins, der Insulinresistenz, charakterisiert.
Eine ätiologisch fundierte Einteilung des Diabetes mellitus ist in ⊡ Tabelle 14-1 dargestellt.
Typ-I-Diabetes
Bei Kindern und Jugendlichen ist der immunologisch bedingte insulinabhängige Diabetes Typ I die häufigste Form der Zuckerkrankheit. In Deutschland erkranken jährlich von 100.000 Kindern unter 15 Jahren 16–18, in Österreich 14,6 und in der Schweiz 10,6/100.000 an einem Diabetes Typ I. In Europa wird die höchste Inzidenz aus Finnland mit 42 berichtet. Die jährliche Zunahme der Inzidenz beträgt 3–4%. Der Typ-I-Diabetes beruht auf einer schrittweisen autoimmunologischen Zerstörung der b-Zellen der Langerhans-Inseln des Pankreas. Nach Manifestation der Erkrankung und adäquater Therapie zeigt sich oft eine Remissionsphase mit zwar verminderter,aber noch nachweisbarer Restsekretion von Insulin und C-Peptid. Einige Jahre nach Manifestation der Erkrankung sistiert die Sekretion des Insulins. Insulin und C-Peptid sind nicht mehr stimulierbar.
14
146
Kapitel 14 · Diabetes mellitus
⊡ Tabelle 14-1. Ätiologische Einteilung des Diabetes mellitus
I A B II III A
B
C D
E F G H
IV
Typ-I-Diabetes Immunologisch bedingt Idiopatisch Typ-II-Diabetes Andere spezifische Typen Genetische Defekte der b-Zellen MODY Typ 1–6 Mitochondriale DNA u. a. Genetische Defekte der Insulinwirkung Insulinresistenz Typ A Leprechaunismus Rabson-Mendenhall-Syndrom Lipoatrophischer Diabetes u. a. Erkrankungen des exokrinen Pankreas Pankreatitis, Mukoviszidose, Hämochromatose u. a. Endokrinopathien Akromegalie, Cushing-Syndrom, Phäochromozytom, Hyperthyreose, Glukagonom, Somatostatinom u. a. Medikamente bzw. Chemikalien Glukokortikoide, Thyroxin, Nikotinsäure, Thiazide, Diaxoxid, b-adrenerge Agonisten, a-Interferon, Vacor u. a. Infektionen Kongenitale Röteln, CMV u. a. Seltene Ursachen des immunologisch bedingten Diabetes Stiff-person-Syndrom, Antiinsulinrezeptor-Antikörper = Insulinresistenz Typ B u. a. Syndrome und Diabetes Down, Klinefelder, Turner, Wolfram, Friedreich-Ataxie, myotone Dystrophie, Prader-Willi, Lawrence-MoonBiedel, Porphyrie u. a. Gestationsdiabetes
14 Typ-II-Diabetes
Pathogenetisch ist der Typ-II-Diabetes durch eine verzögerte Insulinsekretion und eine verminderte Insulinwirkung gekennzeichnet. Nach einem Typ-II-Diabetes sollte gesucht werden, wenn Jugendliche älter als 10 Jahre und übergewichtig oder adipös sind, und gleichzeitig weitere Risikofaktoren bestehen (Typ-II-Diabetes in der Familie, Zeichen der Insulinresistenz wie z. B. Akanthosis nigricans, weitere Komorbidität wie Hypertension, Dyslipidämie oder PCO-Syndrom, oder Patienten, die einer ethnischen Risikogruppe wie Asiaten, Indianern, Afrikanern, Hispaniern entstammen). Diese Risikopatienten sollten in 2-jährlichem Rhythmus mit einem oralen Glukose-Toleranztest (OGT) untersucht werden. Bei allen extrem adipösen Jugendlichen (BMI >99,5. Perzentile) sollte ebenfalls ein OGT-Test durchgeführt werden.
Krankheitsgruppe dar mit Krankheitsbeginn in der Regel vor dem 25. Lebensjahr. Die im Pankreas lokalisierten Defekte betreffen bei MODY 1 und 3–6 Transskriptionsfaktoren und bei MODY 2 das Schlüsselenzym der Glykolyse, die Glukokinase. MIDD. »Maternally inherited diabetes and deafness«
(MIDD) beruht meistens auf einer Punktmutation der mitochondrialen DNS in Position 3243. Da die mitochondriale DNS von der Mutter stammt, kann die Krankheit nur mütterlich vererbt werden. Es ist bislang nicht geklärt,warum die gleiche Punktmutation einmal zu MIDD, in anderen Fällen zum MELAS-Syndrom (mitochondriale Myopathie, Enzephalopathie, Laktacidose, schlaganfallähnliche Symptomatik) führen kann. Bei Patienten mit MELAS-Syndrom besteht selten ein Diabetes.
Genetische Defekte der b-Zellen
Insulinresistenz
MODY 1–6. Der »maturity-onset diabetes of the young«
Die genetisch bedingte Insulinresistenz ist durch extrem hohe Insulinkonzentrationen im Plasma häufig zusam-
(MODY 1–6) stellt eine dominant vererbte, heterogene
147
14.1 · Grundlagen
men mit einer Acanthosis nigricans und einer gesteigerten Androgenproduktion gekennzeichnet. Eine große Anzahl von Mutationen im Insulinrezeptor wurde beschrieben.
Genetik Erkranken eineiige Zwillinge an einem Diabetes mellitus, so sind bei Typ-II-Diabetes nahezu stets beide Zwillinge betroffen, während bei Typ I in weniger als der Hälfte beide Zwillinge erkranken werden. Genetik und weitgehend unbekannte Umweltfaktoren bedingen den Typ-I-Diabetes. So sind 95% der Typ-I-Diabetiker gegenüber 40% der Normalbevölkerung Träger der HLA-Allele DR3, DR4 oder DR3/DR4. Diese Gene bestimmen das Risiko von Erkrankungen bei Geschwistern und Eltern. Es beträgt 10–20%, sofern beide Haplotypen, 5%, sofern ein Haplotyp und 1%, wenn kein Haplotyp mit dem an Diabetes erkrankten Geschwister übereinstimmt.
Immunologie Der Typ-I-Diabetes ist eine Erkrankung der T-Zellen mit Überwiegen der Th1-Zellen gegenüber Th2-Zellen. Nach Invasion der Langerhans-Inseln durch Th1-Zellen werden die insulinproduzierenden b-Zellen zerstört. Der Vorgang wird als Insulitis bezeichnet. Durch die autoimmunologische Zerstörung der b-Zellen werden Antikörper gegen Autoantigene der Langerhans-Inseln gebildet. Der Nachweis von ICA (»islet cell antibodies«) in der Immunfluoreszenz schließt unterschiedliche Antigene ein. Die drei wichtigsten definierten Autoantigene sind Insulin, die 65kD-Isoform der Glutamatdecarboxylase (GAD 65) und die Proteintyrosinphosphatase (IA2/IA2B). Bei Patienten mit Typ-I-Diabetes und ihren Verwandten ersten Grades besteht eine hohe diagnostische Sensitivität der Antikörper: ICA 70–90%, GAD 65 75–95%, IAA 50–70%. Durch Bestimmung der Antikörper bei Verwandten ersten Grades ist es möglich,Jahre vor Manifestation des Diabetes das Erkrankungsrisiko anzugeben.Positivität mehrerer Antikörper erhöht die Wahrscheinlichkeit der Erkrankung.
Es ist nachdrücklich zu betonen, dass weder die klinischen Symptome allein noch eine Blutzuckerkonzentration über 200 mg/dl es erlauben, die Diagnose eines Diabetes mellitus zu stellen. Bei einem asymptomatischen Patienten, bei dem z. B. während einer Infusionsbehandlung stark erhöhte Blutzuckerwerte gemessen wurden, muss zur Sicherung oder Ausschluss der Diagnose nach Abklingen der akuten Erkrankung ein oraler Glukosetoleranztest durchgeführt werden.
Oraler Glukosetoleranztest
Der orale Glukosetoleranztest (OGTT) beruht auf den Empfehlungen der WHO. Während der letzten 3 Tage vor Durchführung des Tests sollen mindesten 50% der zugeführten Kalorien aus Kohlenhydraten bestehen. Nach einer 12- bis 14-stündigen nächtlichen Fastenperiode (Minimum 10 h, Maximum 16 h) erhält der Patient 1,75 g pro kg KG Glukose oder ein Oligosaccharid wie z. B. Dextro O.G.T. Die Höchstmenge der zugeführten Glukose von 75 g entspricht der Dosis des Erwachsenen. Die Konzentration der Glukose- bzw. Oligosaccharidlösung soll 25 g/dl nicht übersteigen. Nach der Blutentnahme zur Bestimmung des Nüchternblutzuckers soll die Testlösung innerhalb von 5 min getrunken werden. Der Test wird im Sitzen oder Liegen durchgeführt. Nach 120 min wird wiederum die Blutglukose gemessen. Die Bestimmung muss mit einer anerkannten Methode durchgeführt werden, Teststreifenmethoden sind ungeeignet. Diabetes mellitus bei Kindern. Ein Diabetes liegt vor, wenn eines der folgenden Kriterien erreicht oder überschritten wird:
Venöses Plasma
Diagnose Bei Kindern und Jugendlichen ist die Diagnose eines Diabetes mellitus einfach zu stellen, sofern beachtet wird, dass der Diabetes mit und ohne klinische Symptome auftreten kann.
Venöses Vollblut Kapilläres Plasma Kapilläres Vollblut 1
Nüchternglukose
2-h-Glukose
≥126 mg/dl (6,99 mmol/l 1) ≥110 mg/dl ≥126 mg/dl ≥110 mg/dl
≥200 mg/dl ≥180 mg/dl ≥220 mg/dl ≥200 mg/dl
! Erkranken Kinder oder Jugendliche an den auf einen
Umrechnung in Stoffmengenkonzentration mg/dl ¥ 0,05551 = mmol/l.
Diabetes hinweisenden Symptomen wie Polydipsie, Polyurie, rasche Gewichtsabnahme, wird gleichzeitig eine Acetonurie nachgewiesen und liegt der zu irgendeiner Tageszeit gemessene Blutzucker über 200 mg/dl (11,10 mmol/l ), so ist die Diagnose eines Diabetes mellitus gesichert.
Werden die genannten Blutzuckerkonzentrationen während des oralen Glukosetoleranztests nicht erreicht, liegt kein manifester Diabetes mellitus vor. Die Patienten können dann eine normale oder gestörte Glukosetoleranz aufweisen.
14
148
Kapitel 14 · Diabetes mellitus
Gestörte Glukosetoleranz bei Kindern. Eine gestörte Glu-
kosetoleranz (IGT,»impaired glucose tolerance«) liegt vor, wenn beide Kriterien erreicht oder überschritten werden:
Venöses Plasma Venöses Vollblut Kapilläres Plasma Kapilläres Vollblut
Nüchternglukose
2-h-Glukose
<126 mg/dl <110 mg/dl <126 mg/dl <110 mg/dl
140–199 mg/dl 120–179 mg/dl 160–219 mg/dl 140–199 mg/dl
Gestörte Nüchternglukose bei Kindern. Als neuer Begriff
wurde die gestörte Nüchternglukose (IFG, »impaired fasting glucose«) eingeführt, die vorliegt, wenn folgende Werte erreicht werden:
garettenrauchen, zusammen mit nicht beeinflussbaren genetischen Faktoren, eine erhebliche Rolle. Eine weitgehende Normalisierung der Blutglukose ist deshalb ab Beginn der Erkrankung anzustreben. Normale körperliche Entwicklung (Wachstum, Gewichtszunahme, Pubertät, körperliche Leistungsfähigkeit). Normale psychosoziale Entwicklung (Familie, Kindergarten, Schule, Ausbildung, Beruf, Partnerschaft).
‥Therapieprinzip Die Therapie des Diabetes mellitus beruht auf 4 Säulen: Insulin, gesunde Ernährung, Schulung, Sport.
Insuline
Venöses Plasma Venöses Vollblut Kapilläres Plasma Kapilläres Vollblut
110–125 mg/dl 100–109 mg/dl 110–125 mg/dl 100–109 mg/dl
Insulinpräparate werden in kurzwirksame Insuline und Verzögerungsinsuline eingeteilt. Heute werden entweder Humaninsuline oder gentechnologisch veränderte Analoginsuline eingesetzt. Das Schweineinsulin Semilente ist nicht mehr verfügbar.
Normale Glukosetoleranz bei Kindern. Eine normale Glu-
kosetoleranz liegt vor bei folgenden Werten:
! Insuline liegen in einer Konzentration von 40 E/ml (U40-Insuline) oder von 100 E/ml (U-100-Insuline) vor. Humaninsuline und Insulinanaloga sind U-100-Insuline.
Nüchternglukose
2-h-Glukose
<110 mg/dl <100 mg/dl <110 mg/dl <100 mg/dl
<140 mg/dl <120 mg/dl <160 mg/dl <140 mg/dl
Tipps für die Praxis
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Venöses Plasma Venöses Vollblut Kapilläres Plasma Kapilläres Vollblut
Die Amerikanische Diabetes-Gesellschaft hat im Jahr 2000 die Grenze für die normale Nüchternglukose von 110 auf 100 mg/dl gesenkt.
! Bei Kindern ist die diagnostische Verlässlichkeit des oralen Glukosetoleranztestes erheblich höher als die Bestimmung der Nüchternglukose.
U-40-Insuline dürfen nur mit U-40-Spritzen injiziert werden, U-100-Insuline nur mit den entsprechenden Injektionshilfen (Pens) der einzelnen Hersteller wie Novopen, Optipen oder Diapen oder aber mit U-100Spritzen. Durch die Verwechslung von U-100- mit U40-Insulinen kann es zu schweren Hypoglykämien kommen. Die Deutsche Diabetes-Gesellschaft bemüht sich um eine einheitliche Umstellung auf U-100, wie dies bereits in einigen europäischen Ländern durchgeführt wurde. Bei Auslandsreisen von diabetischen Kindern ist für einen ausreichenden Insulinvorrat zu sorgen. Außerhalb Deutschlands wird fast nur U-100-Insulin eingesetzt.
…Therapiegrundlagen
Kurzwirksame Insuline: Normalinsuline und Insulinanaloga. Normalinsuline liegen als Hexamere in gelöster
‥Therapieziel
Form vor. Sie werden als Dimere oder Monomere resorbiert.Die Wirkung der Normalinsuline setzt ca.15 min nach subkutaner Injektion ein. Der Spritz-Ess-Abstand beträgt demnach bei normalem Blutzucker ca. 15 min, bei erhöhtem Blutzucker ca. 30 min. Die maximale Wirkung wird nach 2 h erreicht,die Wirkungsdauer beträgt 5–7 h.Bedingt durch die Löslichkeit – Umwandlung vom Hexamer zum Dimer/Monomer – verlängert sich die Wirkdauer, wenn eine große Menge Normalinsulin injiziert wird. Es bestehen keine therapeutisch bedeutsamen Unterschiede zwi-
Als Therapieziele für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Typ-I-Diabetes können formuliert werden: Vermeidung akuter Komplikationen wie schwere Hypoglykämie oder ketoazidotische Entgleisung. Vermeidung von diabetischen Folgeerkrankungen, vor allem Gefäßkomplikationen. Es ist gesichert, dass deren Entwicklung durch Diabetes-Dauer und langfristige Stoffwechseleinstellung wesentlich mitbestimmt werden. Zusätzlich spielen Hypertonie, Dyslipidämie und Zi-
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14.1 · Grundlagen
schen den einzelnen Normalinsulinen im Hinblick auf Wirkungsbeginn,maximaler Wirkung oder Wirkungsdauer. Kurzwirksame Normalinsuline (Humaninsuline) sind:
Actrapid HM, Berlinsulin H, Huminsulin Normal, Insuman Rapid, Insulin B. Braun ratiopharm Rapid.
Durch Modifikation des Insulins gelang es, kurzwirksame Insulinanaloga zu synthetisieren. Nach subkutaner Injektion der Insulinanaloga steigt das Insulin im Serum sofort an. Die physiologische rasche Insulinfreisetzung des Gesunden wird durch die Insulinanaloga besser nachgeahmt als durch Normalinsulin. Die maximale Wirkung wird nach 60 min erreicht, die Wirkungsdauer beträgt 2–3 h. Hypoglykämien sollen nach Insulinanaloga im Vergleich zu Normalinsulin weniger oft vorkommen. Kurzwirksame Insulinanaloga sind:
Insulin Aspart (Novo Rapid), Insulin LisPro (Humalog, Liprolog), Insulin Glulisin (Apidra, bisher für Kinder nicht zugelassen). Verzögerungsinsuline (Basalinsuline). Die verzögerte, subkutane Freisetzung des Insulins wird durch NPH (= neutrales Protamin Hagedorn) und/oder Zink oder durch Modifikation des Insulinmoleküls und Zink erreicht. Die NPH-Insuline, die z. Z. vorwiegend verwendet werden, bieten den Vorteil der freien Mischbarkeit mit Normalinsulin. NPH-Insuline. Der Wirkungsbeginn der reinen NPH-In-
suline wird mit ca. 30 min angegeben, die maximale Wirkung wird nach 4–6 (8) h erreicht, die Wirkungsdauer beträgt ca. 20–24 h. Die einzelnen Präparate unterscheiden sich nicht voneinander: Berlinsulin H Basal, Huminsulin Basal, Insulin B. Braun ratiopharm Basal, Insuman Basal, Protaphan HM. Zinkinsulin. Zinkinsuline sind aktuell nicht mehr verfüg-
bar. Langwirkende Insulinanaloga. Durch Modifikation der AKette des Insulins mit Substitution von Gly durch Asn in Position 21,Verlängerung der B-Kette durch Arg-Arg, Zugabe von Zink und Lösung in schwach saurem Milieu bei pH 4,0 entstand das Insulinanalog Glargin (Lantus) mit einer weitgehend gleichmäßigen Wirkdauer von 24 h erhalten.
Ein zweites langwirkendes Analoginsulin entsteht durch Entfernung der Aminosäure Threonin in Position 30 der B-Kette und Kopplung einer Fettsäure (Myristinsäure) an das Lysin in Position 29.Der Verzögerungseffekt wird durch eine hohe Albuminbindung erreicht. Insulin Detemir (Levemir) wirkt etwas kürzer als Glargin-Insulin, ca. 20 h. Meist sind deshalb zwei Injektionen notwendig, durch die Aufteilung in die Morgen- und Abenddosis kann der zirkadian unterschiedliche Basalinsulin-Bedarf angenähert werden, z. B. beim Dawn-Phänomen. Im Vergleich zu NPH-Insulin oder Glargin-Insulin sind im Mittel höhere Detemir-Dosen notwendig. Beide langwirkenden Insulinanaloga sind nicht mit anderen Insulinen mischbar, Unterschiede der Resorption von Tag zu Tag sind im Vergleich zu NPH-Insulin geringer. In Deutschland sind beide Substanzen ab dem 6. Lebensjahr zugelassen. Mischpräparate. Feste Mischungen von Normal- und
NPH-Insulinen werden in einer Vielzahl angeboten. Das Spektrum reicht von 10% Normal- + 90% NPH-Insulin bis 50% Normal- + 50% NPH-Insulin. Wie zu erwarten, unterscheiden sich feste Mischungen von reinen NPH-Insulinen in Wirkungsbeginn, maximaler Wirkung und Wirkdauer. Im Folgenden ist eine Auswahl der Mischpräparate von Normal- (oder Analog-) + NPH-Insulin aufgelistet: Actraphane 10-/20-/30-/30-/50 Berlinsulin 30/70 Humalog Mix25/Mix 50 Huminsulin Profil I/II/III Insulin B. Braun ratiopharm Comb Insuman Comb 15/Comb 25/Comb50 Liprolog Mix 25/50 NovoMix 30 Inhalatives Insulin ist für pädiatrische Patienten nicht zugelassen. Die Zahl gibt jeweils den prozentualen Anteil des Normal- bzw. Analog-Insulins an. Die Präparate können als U-40- und/oder als U-100-Insuline vorliegen.
Ernährung
Nach den aktuellen Richtlinien der Deutschen und der Europäischen Diabetes-Gesellschaft entspricht die empfohlene Ernährung von jungen Menschen mit Diabetes den Empfehlungen zur Ernährung für gesunde Kinder und Jugendliche.
! Eine besondere Diabetesdiät existiert nicht. Lediglich die Menge und Zusammensetzung der zugeführten Kohlenhydrate muss beachtet werden. Die tägliche Kalorienmenge eines diabetischen Kindes entspricht der eines gesunden Kindes. Die Gesamtkalorien, die aus
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Kapitel 14 · Diabetes mellitus
50–55% Kohlenhydraten, 30–35% Fett und 15–20% Eiweiß bestehen sollten, werden wie bei gesunden Kindern auf 3 Haupt- und mehrere Zwischenmahlzeiten verteilt.
Um zuverlässiges Schätzen zu erlernen, sollen kohlenhydrathaltige Nahrungsmittel am Anfang abgewogen werden; 10–12 g Kohlenhydrate entsprechen einer Broteinheit (BE). Zucker (Saccharose) in normalen Mengen (d. h. bis 10% der täglichen Kalorienmenge), verteilt über den Tag und verpackt in andere Lebensmittel, ist nicht verboten. Wenn immer möglich, sollten jedoch eine Mischung aus den Zuckerersatzstoffen Saccharin, Cyclamat, Aspartame und Acesulfan-K als Süßungsmittel bevorzugt werden.Sie enthalten keine Kalorien. Die Zuckeraustauschstoffe Fruktose, Sorbit, Mannit und Xylit bieten keine metabolischen Vorteile und werden nicht empfohlen. Die Ernährung soll faserreich sein, ungesättigte Fette sind zu bevorzugen. Mittlerweile stehen zahlreiche pädagogisch gestaltete Schulungsmaterialien für die Zielgruppen Kinder, Jugendliche oder Eltern betroffener Kinder zur Verfügung.
Schulung
! Das Ziel der Schulung besteht in der vollständigen Information der Eltern und Kinder bzw. Jugendlichen über den täglichen Umgang mit dem Diabetes. Sie müssen in der Lage sein, selbstständig und rational auf nicht planbare Ergebnisse folgerichtig zu reagieren.
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Die Vermittlung praktischer Gesichtspunkte steht im Vordergrund des Unterrichts. Die Schulung beginnt bei der Erstmanifestation durch eine qualifizierte Diabetesberaterin, eine Diätassistentin und einen Arzt (Kinderdiabetologen). Eine psychologische Beratung soll die anfänglichen Ängste und Selbstvorwürfe vorzugsweise der Eltern überwinden helfen und zur Akzeptanz der Erkrankung beitragen. Nach Entlassung aus stationärer Behandlung ist eine Gruppenschulung mit 6–8 Teilnehmern, wobei Eltern und Kinder getrennt unterrichtet werden, zu ermöglichen. Lehrer und Kindergärtnerinnen müssen über die Symptome und die Behandlung von Hypoglykämien unterrichtet werden. Folgeschulungen entsprechend der Entwicklung und den Bedürfnissen der Patienten sind erforderlich.
Sport
Wie oft sollte Sport betrieben werden? Die WHO gibt eine treffende Antwort: »… an den meisten Tagen der Woche.«
! Durch anstrengende körperliche Aktivität nimmt die Insulinempfindlichkeit zu und der Insulinbedarf ab. Sport senkt nur zusammen mit Insulin den Blutzucker.
Beträgt der Blutzucker ca. 300 mg/dl und scheidet der Patient Aceton aus, d. h. liegt ein Insulinmangel vor, so wird unter körperlicher Aktivität der Blutzucker weiter ansteigen. Therapeutisch ergibt sich als Konsequenz, vor Sport den Blutzucker zu messen und bei erhöhten Werten eine geringe Menge Insulin zu injizieren. Um möglichen Hypoglykämien bei anstrengender, körperlicher Aktivität und normalem Blutzucker vorzubeugen, kann der Patient Kohlenhydrate zu sich nehmen oder die Dosis des Insulins vermindern.1–2 BE vor nicht geplantem kurz dauerndem Sport beugen Hypoglykämien vor. Bei geplanten, lang andauernden und anstrengenden Sportarten (Radtour,Tageswanderung usw.) soll die Insulindosis morgens um 40% vermindert werden. Findet Schulsport am Vormittag statt, erhält der Patient morgens ca. 20% weniger Insulin. Es sei besonders erwähnt, dass nicht selten Stunden nach körperlicher Anstrengung Hypoglykämien auftreten können. Nach z. B. Vereinssport am Nachmittag muss die abendliche Dosis des Basalinsulins vermindert werden,um nächtlichen Unterzuckerungen vorzubeugen. Jeder Patient sollte vor und nach dem Sport den Blutzucker messen, um individuell die Wirkung der körperlichen Aktivität zu bestimmen.
Kontrollen
Jeder Mensch mit Diabetes sollte Stoffwechsel-Selbstkontrollen durchführen. Die Bestimmung des Blutzuckers vor der Injektion des Insulins erlaubt es, die Dosis an die aktuelle Stoffwechselsituation anzupassen und damit sowohl Unterzuckerungen als auch über längere Zeit erhöhte Blutzuckerwerte zu vermeiden. Weitere Blutzuckermessungen sind gelegentlich postprandial, bei Verdacht auf Unterzuckerung sowie im Rahmen außergewöhnlicher Situationen (z. B. Sport, Erkrankungen) sinnvoll.Die empfohlene Häufigkeit richtet sich nach der individuellen Therapieform und der erzielten Stoffwechselsituation, die Zeitpunkte ergeben sich aus der Dynamik des eingesetzten Insulins. Die Messung der Uringlukose zur Steuerung der Therapie wurde weitgehend verlassen. Eine kontinuierliches Blutzuckermonitoring über bis zu 3 Tage mittels subkutaner Sensoren wird zunehmend auch in der Pädiatrie angewandt, wobei die Zuverlässigkeit der gemessenen Werte nicht immer ausreichend ist. Bei Verdacht auf asymptomatische nächtliche Hypoglykämien oder hohen postprandialen Blutzuckeranstiegen ist der Einsatz aus edukativen Gründen und zur Motivationsförderung gelegentlich sinnvoll. Bei guter Stoffwechselkontrolle wird kein Aceton im Urin ausgeschieden, so dass sich dessen regelmäßige Bestimmung erübrigt. Bei Krankheit, hier ist besonders auf
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14.2 · Diabetes mellitus Typ I
Erbrechen hinzuweisen, muss jede Urinportion auf Aceton untersucht werden, um die Insulindosis zu erhöhen bzw. rechtzeitig mit einer Infusionsbehandlung zu beginnen. Alle 2–3 Monate muss HbA1c bestimmt werden. Bei ärztlichen Untersuchungen sollten Patienten mit Diabetes alle 6 Monate gemessen und gewogen werden. Jährliche Kontrollen des Blutdrucks, der Albuminausscheidung und des Augenhintergrundes sollen bei Patienten, die >11 Jahre alt oder seit mindestens 5 Jahren an einem Diabetes erkrankt sind, durchgeführt werden.
14.2
Diabetes mellitus Typ I
Beim Erwachsenen senkt 1 Einheit Insulin den Blutzucker um ca. 30 mg/dl. Für Kinder mit ihrem unterschiedlichen Körpergewicht mögen folgende Zahlen als Richtwerte dienen: Körpergewicht 20–30 kg: 1 E/100 mg/dl, Körpergewicht 40–50 kg: 1 E/ 50 mg/dl. Eine alternative Regel zur Berechnung des Korrekturfaktors lautet: 1500/Gesamt-Tagesinsulindosis = Korrekturfaktor Für das einzelne Kind muss der Korrekturfaktor empirisch durch gelegentliche Blutzuckermessungen vor und zwei Stunden nach der Injektion überprüft werden. Normalinsulin oder Insulinanaloga
…Therapie ‥Therapieprinzip Die Therapie muss individuell, d. h. »maßgeschneidert« für den einzelnen Patienten erfolgen, ein starres therapeutisches Schema existiert nicht. Einige Grundsätze lassen sich jedoch für zahlreiche Patienten formulieren. Nach der Remissionsphase (s. unten) beträgt der durchschnittliche Insulinbedarf bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes 0,6–0,9 E/kg KG/Tag, mit weiter individueller Variation nach oben und unten. In der Pubertät werden häufig höhere Dosen benötigt. Die geringste tägliche Insulindosis, die zu einer guten metabolischen Kontrolle führt, ist die optimale Dosis für den Patienten. Sie wird empirisch ermittelt.
…Konventionelle Therapie ‥Therapieprinzip Die konventionelle Therapie ist prinzipiell unflexibel und retrospektiv. Die Aufnahme der Kohlenhydrate ist ebenso wie die Menge des Insulins festgelegt.
Hierbei erhalten die Patienten in der Regel 2 Injektionen pro Tag, wobei morgens ca. 60–70% und abends 30–40% der Gesamtdosis appliziert werden. Die konventionelle Therapie ist die Tradierung der Therapie vor der Selbstbestimmung des Blutzuckers. …Intensivierte Therapie ‥Therapieprinzip Die intensivierte Therapie ist prinzipiell prospektiv. Die Dosis des Normalinsulins wird nach dem aktuell gemessenen Blutzucker und die Dosis des Basalinsulins nach den Blutzuckerwerten der vorangegangenen Tage festgesetzt.
Um die intensivierte Insulintherapie anzuwenden, sind einige Voraussetzungen zu beachten:
Vorgehen Die Dosis des Normalinsulins besteht aus 2 Teilen : Grundbedarf (»Mahlzeitenanteil«), Korrekturanteil (Dosis für den gemessenen Blutzucker). Mit dem Grundbedarf des Normalinsulins bleibt bei gleichen Broteinheiten der Blutzucker vor und 2 h nach der Injektion gleich. Mit dem Korrekturanteil des Normalinsulins soll der aktuell gemessene Blutzucker normalisiert werden. Ein Blutzucker von ca. 80–120 mg/ dl 2 h nach Injektion des Normalinsulins ist anzustreben.
Beispiel: Patient, 45 kg, hat morgens einen Blutzucker von 200 mg/dl und injiziert 10 E Normalinsulin. Der Blutzucker nach 2 h beträgt 150 mg/dl. Der Grundbedarf beträgt somit 9 E unter der Annahme, dass 1 E Insulin bei diesem Patienten den Blutzucker um 50 mg/dl senkt. Durch den raschen Anstieg des Insulins im Plasma nach Injektion der Insulinanaloga Lispro oder Aspart gelingt es oft besser, den postprandialen Blutzuckeranstieg zu begrenzen. Der Spritz-Ess-Abstand kann wegfallen, so dass sich die Flexibilität im Tagesablauf für viele Patienten verbessert. Bei jungen Kindern mit schwer planbarer Nahrungsaufnahme ist auch eine postprandiale Insulininjektion möglich. Dagegen führen größere Zwischenmahlzeiten von 2–3 BE, wie es den Essensgewohnheiten vieler Kinder entspricht,wegen der kurzen Wirkdauer der Analoga zu einem unerwünschten Anstieg des Blutzuckers, so dass vor Zwischenmahlzeiten zusätzliche Dosen schnellwirkender Insulinanaloga injiziert werden müssen. Der Einsatz schnellwirkender Insulinanaloga führt deshalb meist zu häufigeren Injektionen pro Tag. Mit Normalinsulin ist es oft schwieriger, den postprandialen Blutzuckeranstieg zu begrenzen, dagegen können Zwischenmahlzeiten meist gut ohne zusätzliche Injektionen mit abgedeckt werden. Basalinsulin. Mit Basalinsulin sollen gleichmäßige Plasmainsulinspiegel erreicht werden. NPH-Insuline entsprechen wegen ihres Wirkungsmaximums 4–6 h nach Injektion nur bedingt den gestellten Anforderungen.
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152
Kapitel 14 · Diabetes mellitus
Vorgehen
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Meist wird mit 2 täglichen Gaben von Basal (NPH-)Insulin begonnen. Gleichmäßigere Insulinspiegel können erreicht werden, wenn die tägliche NPH-Dosis auf 3 (bis 4) Injektionen verteilt wird. Die Dosis des Basalinsulins kann empirisch oder mit Fastenperioden während des Tages bestimmt werden. Die Dosis der Abend- oder Spätinjektion richtet sich nach dem Nüchternblutzucker (unter Vermeidung nächtlicher Hypoglykämien), die morgendliche Dosis nach dem Blutzucker vor dem Mittagessen. Die Dosisanpassung sollte in Schritten von 10–20% erfolgen, wobei die Dosisänderung nicht zu häufig erfolgen sollte (z. B. neue Dosis für 3 Tage belassen, dann Entscheidung über erneute Änderung). Der Anteil des Basalinsulins an der täglichen Gesamtinsulindosis beträgt ca. 40–60%. Wenn mit NPH-Insulin keine befriedigende Stoffwechseleinstellung erzielt wird, so stehen langwirkende Analoginsuline oder eine Insulinpumpentherapie als Alternativen zur Auswahl. Für Kinder ab 6 Jahren sind Glargin (Lantus) und Detemir (Levemir) zugelassen. Glargin wird meist einmal täglich abends verabreicht (auch eine morgendliche Gabe ist möglich, ca. 20% der Patienten benötigen 2 tägliche Injektionen). Detemir wird fast immer in 2 Injektionen verabreicht, häufig ist nach Umstellung von NPH eine deutliche Dosissteigerung notwendig. In einigen Studien waren Analoginsuline mit einer geringeren Hypoglykämierate und einer besseren Reproduzierbarkeit der Insulinresorption assoziiert. Ob mit Analoginsulinen bessere HbA1c-Werte erzielt werden, ist umstritten, da hier viele Faktoren eine Rolle spielen.
Insulin pro BE. Mit der intensivierten Insulintherapie besteht weiterhin die Möglichkeit, die Ernährung, d. h. den Kohlenhydratanteil variabel zu handhaben.
Vorgehen Nach Bestimmung des Grundbedarfs und des Korrekturfaktors lassen sich die Einheiten pro Broteinheit (BE) ermitteln, damit der Blutzucker vor und 2 h nach der Injektion des Normal-(Analog-)insulins gleich bleibt. Die Dosis des Insulins/BE ändert sich während des Tages. Morgens werden ca. 2 E Insulin/BE, mittags ca. 1 E/BE und abends ca. 1,5 E/BE benötigt.
Kontraindikationen
Das Konzept der intensivierten Insulintherapie führt zu guten therapeutischen Ergebnissen, sofern die Blutzuckerwerte überwiegend in einem akzeptablem Bereich
von ca. 80–160 mg/dl liegen. Bei stark erhöhten präprandialen Blutzuckerwerten, die therapeutisch zu einem hohen Anteil von Normal- im Verhältnis zu Basalinsulin führen, verändert sich die Dynamik der Insulinmischung: Eine große Dosis Normalinsulin wirkt länger als eine durchschnittliche Dosis. Eine unzureichende Mitarbeit des Patienten, der die Therapie ja durchführen soll, ist eine Einschränkung für den allgemeinen Einsatz der intensivierten Therapie. Dagegen stellt die Anzahl der Injektionen pro Tag kein Kriterium für den Erfolg dar, sofern die individuellen Bedürfnisse und Möglichkeiten berücksichtigt werden. Während der Remissionsphase genügen oft 2–3 Injektionen täglich, im Zustand des absoluten Insulinmangels hingegen werden meist 4 oder mehr tägliche Injektionen benötigt.
Pumpentherapie
‥Therapieprinzip In den letzten Jahren nahm der Anteil pädiatrischer Patienten mit Insulinpumpentherapie rasch zu, mittlerweile verwenden über 20% der Patienten eine Insulinpumpe, insbesondere sehr junge Kinder (unter 5 Jahren) und Jugendliche. Die Therapie mit Insulinpumpen unterscheidet sich nicht prinzipiell von der intensivierten Insulintherapie, als Indikationen werden das Dawn-Phänomen, anders nicht beherrschbare rezidivierende schwere Hypoglykämien oder chronisch unbefriedigende Stoffwechselergebnisse, eine Spritzenphobie, der Wunsch von Patienten und Familien nach mehr Flexibilität sowie eine Motivationsförderung der Patienten genannt. Es muss aber bedacht werden, dass psychosoziale Schwierigkeiten, z. B. in der Pubertät, durch eine Pumpentherapie alleine nicht gelöst werden können. Auch liegen die Therapiekosten deutlich höher.
Im Vergleich zur Behandlung mit Insulininjektionen liegt der tägliche Insulinbedarf unter Insulinpumpe um 10– 20% niedriger. Fast alle Patienten verwenden heute schnellwirkende Insulinanaloga in der Pumpe. Die erforderliche Basalrate liegt bei jungen Kindern unter 6 Jahren bei 0,25 E/kg und Tag, bei 6- bis 12-Jährigen bei ca. 0,35 E/ kg und bei Jugendlichen bei 0,4 E/kg, wiederum mit hoher individueller Variabilität. Auch die Verteilung über den Tag ist altersabhängig: Während Jugendliche meist das typische zweigipflige Dawn-Dusk-Muster zeigen, sind bei Kleinkindern die höchsten Basalraten oft in den Abendstunden notwendig. Altersspezifische Basalratenschieber stehen mittlerweile zur Verfügung.Aufgrund der großen individuellen Variabilität sollten die Basalraten durch Fastentests (Weglassen jeweils einer Haupt- und der nachfolgenden Zwischenmahlzeit) überprüft werden, sowohl bei Pumpenbeginn als auch im Verlauf,wenn Blutzuckerwerte unerklärlich schwanken.
153
14.3 · Komplikationen des Diabetes mellitus
Wie jede Insulintherapie setzt auch eine Pumpenbehandlung eine intensive Schulung von Patienten und Familie voraus. Die Rate der ketoazidotischen Entgleisung ist dann nicht generell erhöht, vorausgesetzt ein Ketoazidose-Vermeidungsplan (akute Erkrankungen, Pumpenfehlfunktion) wurde intensiv besprochen. Telefonische Rücksprache mit einem erfahrenen Kinderdiabetologen sollte – wie für alle Patienten – rund um die Uhr möglich sein.
Initialbehandlung ohne Ketoacidose
Besteht bei Erstmanifestation eines Typ-I-Diabetes keine Ketoacidose und erbricht der Patient nicht, kann die Therapie sofort mit einer Mischung aus Normal- und Basalinsulin begonnen werden.
Bei Notfalloperationen oder längeren Eingriffen wird der Infusionsflüssigkeit 1 E Insulin pro 4 g Glukose zugesetzt oder Insulin wird im Nebenschluss infundiert. Häufige Bestimmungen des Blutzuckers erleichtern die Insulintherapie.
! Cave Auf den Ersatz des Flüssigkeitsverlustes während der Operation ist zu achten.
Durch den Anstieg der gegenregulatorischen Stresshormone während der Operation ist die Gefahr von Hypoglykämien gering.
14.3 Vorgehen Scheidet der Patient Aceton aus, erhält er unabhängig vom Blutzucker 1 E/kg KG/Tag. Scheidet der Patient kein oder nur wenig (+) Aceton aus, erhält er 0,5 E/kg KG/Tag. Die Mischung besteht aus ca. 1/3 Normal- und 2/3 Basalinsulin. Von der Tagesdosis werden bei jungen Kindern 2/3 morgens und 1/3 abends injiziert, bei älteren Kindern und Jugendlichen die Gesamtdosis auf 3 Injektionen/Tag verteilt. Die Änderung der Insulindosis (um ca. 10%) in den folgenden Tagen richtet sich nach den gemessenen Blutzuckerwerten.
Innerhalb von 3–5 Tagen lässt sich eine gute metabolische Kontrolle mit einer mittleren Blutglukose unter 150 mg/dl erreichen.Die Therapie ist risikoarm.Etwa 3–5% der Werte liegen unter 50 mg/dl, die Hypoglykämien sind überwiegend asymptomatisch. Die gleiche Therapie kann beim Übergang von der intravenösen zur subkutanen Insulintherapie erfolgreich eingesetzt werden.
Therapie bei Operationen
Kann der operative Eingriff geplant werden, sollten Diabetiker am Anfang des Operationsprogramms stehen. Vorgehen Am Morgen der Operation wird die Infusionsbehandlung mit einer NaCl-Glukoselösung (1 Teil physiologische [0,9%] NaCl-lösung + 1 Teil 5%-Glukoselösung) begonnen. Pro 1000 ml Lösung müssen 20 mmol KCl zugesetzt werden. Bei kürzeren Operationen wird vor dem Eingriff die Hälfte der morgendlichen Insulindosis (Normal- und Basalinsulin) s.c. injiziert und die andere Hälfte nach der Operation.
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Komplikationen des Diabetes mellitus
14.3.1 Ketoacidose Die diabetische Ketoacidose ist eine Notfallsituation mit erheblichen Risiken. Die Mortalität ist in der diabetischen Ketoacidose in allen Altersgruppen erhöht und beträgt ca. 1%. Besonders gefährdet, an einem Hirnödem zu erkranken, sind jedoch jüngere Kinder (<5 Jahre). Die diabetische Ketoacidose ist definiert durch: einen erhöhten Blutzucker, einen pH-Wert <7,25, ein Plasmabikarbonat <11,5 mmol/l, eine Aceton- und Glukosurie. Eine schwere diabetische Ketoacidose liegt vor bei einem pH-Wert <7,1 und einem Plasmabikarbonat <5,5 mmol/l.
Diagnose Nach der klinischen und neurologischen Untersuchung mit Bestimmung von Blutdruck, Puls, Durchblutung, Atemtyp, Temperatur, Ausmaß der Exsikkose, Reflexstatus, Abschätzen der Wachheit (ansprechbar, verlangsamt, bewusstlos) werden gemessen: Blut/Plasma: – Blutbild, CRP, BSG, – Blutzucker, – Kalium, – Natrium, – Harnstoff, – Osmolarität, – Säure-Basen-Status; Urin: Glukose,Aceton, Eiweiß, Urikult.
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Kapitel 14 · Diabetes mellitus
…Therapie
Vorgehen
‥Therapieziel
Ist Bikarbonat indiziert, wird nach der Säure-BasenAnalyse das Alkalidefizit berechnet:
Vermeidung eines Hirnödems.
‥Therapieprinzip Langsamer Ausgleich der diabetischen Ketoacidose in 36–48 h, prinzipiell kein Bikarbonat (Ausnahme s. unten).
Flüssigkeit. Zur Flüssigkeitssubstitution wird physiologische Kochsalzlösung eingesetzt, hypoosmolare Lösungen sind zu vermeiden. Bei Schockzeichen zunächst 10– 20 ml/kg über 10–30 min, evtl. wiederholen. Danach wird der tägliche Grundbedarf plus die Hälfte des geschätzten Verlustes (% Dehydratation ¥ kg KG) über 24 h infundiert.Die zweite Hälfte des Verlustes wird am 2.Tag ausgeglichen. Eine ausgeprägte Dehydratation entspricht ca. 10%. Nach 6 h kann auf eine 0,45% Kochsalzlösung mit KCl gewechselt werden, wenn der Blutzucker unter 250–300 mg/dl abfällt, sollte 5% Glukose zugegeben werden. Die Flüssigkeitsbilanz sowie die Serum-Elektrolyte müssen engmaschig kontrolliert werden. Kalium. Ein Kaliumdefizit liegt bei Patienten mit Ketoacidose regelhaft vor, auch wenn zu Beginn der Therapie das Serumkalium normal oder erhöht ist.
0,3 ¥ kg KG ¥ Basendefizit [mmol/l]= mmol-Defizit Von der berechneten Menge des Basendefizits wird ca. 1/ ausgeglichen. Die 8,4%ige Natriumbikarbonatlösung 3 (1 ml=0,55 mmol) wird auf das 5fache Volumen mit Aqua dest. verdünnt und zusammen mit der physiologischen NaCl-Lösung langsam infundiert.
Die Osmolarität der 8,4%igen Natriumbikarbonatlösung beträgt 1500 mosm/l. Nach Verdünnung (1 Teil 8,4% NaBikarbonatlösung + 4 Teile Aqua dest.) beträgt die Osmolarität 300 mosm/l. Insulin. Bei der Insulinbehandlung der diabetischen Ke-
toacidose hat sich die Dauerinfusion von Normalinsulin wegen der guten Steuerbarkeit durchgesetzt. Vorgehen Es werden 0,1 E Insulin/kg KG/h infundiert, was zu einem Abfall des Blutzuckers um ca. 80–120 mg/dl/h führt. Um unerwünschte Adhäsionen des Insulins an den Plastikschläuchen zu vermeiden, verdünnen wir das Insulin mit physiologischer Kochsalzlösung, die 0,5% Humanalbumin enthält.
Vorgehen
14
Scheidet der Patient genügend Urin aus (50 ml/h) und ist der Serumkaliumwert bekannt, wird Kalium in einer Dosis von 20–25 mmol/l pro l Infusionsflüssigkeit substituiert. Dies entspricht einer vorsichtigen Substitution von 2–2,5 mmol Kalium/kg KG/Tag. Die Konzentration des Serumkaliums kann bei der ersten Bestimmung normal oder auch erhöht sein, mit einem Abfall ist regelmäßig zu rechnen, sobald der pHWert durch die Therapie ansteigt. Die Bestimmung des Serumkaliums ist deshalb während der ersten Stunden der Therapie in 2- bis 4-stündigen Abständen zu wiederholen.
Natriumbikarbonat
! Cave Da Natriumbikarbonat zur Entwicklung des Hirnödems beitragen kann, ist Bikarbonat nur bei Kindern mit schwerer Kreislaufinsuffizienz und drohender kardialer Dekompensation indiziert.
Verlaufskontrollen
Vorgehen Ein- und Ausfuhr sind sorgfältig zu protokollieren. Blutzucker, Kalium und der Säure-Basen-Status sollen anfangs stündlich, im weiteren Verlauf in Abhängigkeit vom Erfolg der Therapie im Abstand von 2–4 h kontrolliert werden. Bei einem pH-Wert von ≥7,2 sollte die Therapie mit Natriumbikarbonat beendet werden. Nähert sich der Blutzucker 200 mg/dl, wird die Insulinzufuhr auf 0,05 E Insulin/kg KG/h verringert oder man beginnt mit der subkutanen Injektion des Insulins (s. dort). Erbricht der Patient nicht und ist er bewusstseinsklar, kann frühzeitig mit der oralen Flüssigkeitszufuhr (Tee, Mineralwasser) ad libitum begonnen werden, um die Infusionsbehandlung rasch beenden zu können.
Hirnödem
In Ausnahmefällen kann vor Therapie einer diabetischen Ketoacidose – in aller Regel jedoch 4–12 h nach Beginn der Therapie – ein Hirnödem auftreten.
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14.3 · Komplikationen des Diabetes mellitus
! Zeichen des Hirnödems: Eintrübung, plötzliche starke Kopfschmerzen, Inkontinenz, Erbrechen, Unruhe, Schielen, Pupillenreaktion asymmetrisch – träge – starr, Papillenödem, Krämpfe, Babinski positiv.
u. a. durch die nächtliche Wachstumshormonsekretion bedingt ist. Ein Somogyi-Effekt ist gekennzeichnet durch einen hohen Nüchternblutzucker, der als Folge einer nächtlichen Hypoglykämie mit anschließender Ausschüttung gegenregulatorischer Hormone auftritt.
Vorgehen Mannit-Infusion 0,25–1 g g/kg KG innerhalb von 30(–60) min. Wiederholung je nach klinischem Zustand möglich. Eine 20%ige Mannit-Lösung enthält 2 g Mannit (= Mannitol) pro10 ml.
14.3.2 Hypoglykämien Unterzuckerungen lassen sich weder mit der konventionellen noch mit der intensivierten Therapie vermeiden. Die häufigsten Symptome, die bei Kindern und Jugendlichen auf eine Hypoglykämie hinweisen, treten im Bereich des Verhaltens auf. Hypoglykämische Symptome sind: Wortfindungsstörungen, Konzentrationsschwäche, Streitlust, Kopfschmerzen und Koordinationsstörungen. …Therapie ‥Therapieziel
Diagnose Um ca. 2:00–3:00 h wird wiederholt der Blutzucker gemessen. Ist der Blutzucker nachts niedrig und der Nüchternblutzucker hoch, liegt ein Somgyi-Effekt vor. Ist der Blutzucker nachts und der Nüchternblutzucker hoch, liegt ein Dawn-Phänomen vor.Ein Somgyi-Effekt tritt selten und ein Dawn-Phänomen häufig auf. …Therapie ‥Therapieziel Ausgleich der veränderten nächtlichen Insulinausschüttung.
Vorgehen Dawn-Phänomen: Injektion des abendlichen NPH-Insulins möglichst spät (23 Uhr), möglichst am Oberschenkel, da langsamere Resorption. Wechsel auf langwirkendes Insulin-Analogon, Wechsel auf Insulin-Pumpentherapie. Somogyi-Effekt: Reduktion der Dosis des Verzögerungsinsulins am Abend.
Ziel ist die Normalisierung der Blutglukosewerte.
Vorgehen Bei leichteren Unterzuckerungen erhält der Patient 1–2 BE als Traubenzucker (10–20 g), Kekse oder Brot. Bei Bewusstlosigkeit benötigt der Patient Glukagon: <10 Jahre 0,5 mg=1/2 Ampulle, >10 Jahre 1 mg=1 Ampulle. Präparat: GlucaGen Hypokit.
14.3.4 Begleiterkrankungen
Krankheit Im Rahmen einer Erkrankung steigt der Insulinbedarf trotz Erbrechen und Appetitlosigkeit häufig an.
Nichtwahrnehmung von Hypoglykämien
Treten bei einem Patienten häufig niedrige Blutzuckerwerte mit wenig oder keinen hypoglykämischen Reaktionen auf, kann er die Fähigkeit zur Wahrnehmung von Unterzuckerungen verlieren (»hypoglycemia unawareness«). In den folgenden 2–3 Monaten müssen Blutzuckerwerte unter ca. 80 mg/dl vermieden werden, damit sich das Wahrnehmungsvermögen für Unterzuckerungen wieder einstellt.
14.3.3 Dawn-Phänomen
und Somogyi-Effekt Beim Dawn-Phänomen liegt in den frühen Morgenstunden ein Insulinmangel mit einer Insulinresistenz vor, die
…Therapie ‥Therapieziel Ausgleich des gestiegenen Insulinbedarfs.
Vorgehen bei Hyperglykämie >300 mg/dl mit Acetonurie Beginn mit Insulin, ca. 60–70% der Gesamttagesdosis. Bei hohem Blutzucker mit starker Acetonurie zusätzlich ca. 20% der täglichen Dosis des Normalinsulins. Nach Bestimmung des Blutzuckers wird die Insulingabe in 4-stündlichen Intervallen solange wiederholt, bis ein Blutzucker von ca. 200 mg/dl erreicht ist und die Acetonurie abgenommen hat.
14
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Kapitel 14 · Diabetes mellitus
…Therapie
Körpergewicht Metabolisch gut kontrollierte diabetische Kinder und Jugendliche neigen besonders in der Pubertät zu Übergewicht. Die Gewichtsentwicklung bezogen auf das Längenwachstum sollte engmaschig kontrolliert und in Perzentilenkurven dokumentiert werden, die Berechnung des Bodymass-Index unter Verwendung aktueller Normwerte ist empfehlenswert.
Immunologische Begleiterkrankungen Durch den Diabetes nicht erklärliche Symptome, z. B. Minderwuchs (bei Zöliakie, Hypothyreose), Hypoglykämien (durch Morbus Addison) müssen an eine immunologische Begleiterkrankung denken lassen. Ihre Diagnose ist durch entsprechende Untersuchungen zu sichern und dann zu behandeln. In ⊡ Tabelle14-2 sind typische immunologische Erkrankungen aufgeführt. Zu regelmäßigen Antikörperbestimmungen wird im Abstand von 1–2 Jahren geraten.
14.4
Folgeerkrankungen
‥Therapieprinzip Die Therapie der diabetischen Nephropathie besteht in: Versuch der strengen metabolischen Kontrolle; Rauchverzicht; Eiweißzufuhr <1 g/kg KG/Tag, ACE-Hemmer.
ACE-Hemmer sind auch für Patienten mit Normotonie Mittel der ersten Wahl bei diabetischer Nephropathie. Mit Captopril (Lopirin, Tensobon) liegen die längsten Erfahrungen bei der Therapie der diabetischen Nephropathie vor. Der Nachteil des Captoprils liegt in der 3-mal täglichen Gabe. Enalapril (Press, Xanef) kann 1-mal täglich in einer Dosierung von 10–20 mg verabreicht werden.
! Cave Mögliche Nebenwirkung: trockener Reizhusten. Gegenanzeigen: Angioödem (auch anamnestisch), Nierenarterienstenose, Aorten-/Mitralstenose, hypertrophe Kardiomyopathie, Hämodialyse, LDL-Apherese mit Dextransulfat, Desensibilisierung gegen Insektengifte, Schwangerschaft.
14.4.1 Nephropathie
14
Etwa 30–40% aller Typ-I-Diabetiker entwickeln eine Nephropathie, die mit einer Mikroalbuminurie beginnt. Die Diagnose beruht auf der wiederholt gemessenen erhöhten nächtlichen Ausscheidung des Albumins von >20 µg/ min/1,73m2 Körperoberfläche oder einer Konzentration von >20 mg/l. Der Grenzwert für die 24-h-Urinsammlung beträgt 20 mg/24 h, für den Albumin-Kreatinin-Quotient bei männlichen Jugendlichen 20 mg/g Urinkreatinin (2,5 mg/mmol) und bei weiblichen 30 mg/g (3,5 mg/mmol).
14.4.2 Hypertonie Bei diabetischen Jugendlichen kann es während der Pubertät zu einer schrittweisen Manifestation einer Hypertonie kommen, die mit oder ohne Nephropathie auftreten kann. In aller Regel entwickelt sich zuerst eine systolische Hypertonie. …Therapie
⊡ Tabelle 14-2. Häufigkeit von immunologischen Be-
gleiterkrankungen bei Typ-I-Diabetes Häufigkeit [%]
Antikörper
Zöliakie
1–4
Gliadin,Endomysium,Transglutaminase
Hashimoto-Thyreoiditis
4–25
TAK,TPO
Perniziöse Anämie
2–4
IFA,PCA
Morbus Addison
0,4–0,6
ACA
‥Therapieprinzip Therapeutisch steht an erster Stelle eine Änderung des Verhaltens (»lifestyle«) mit Normalisierung des Körpergewichtes, Sport, Rauchverzicht und Beschränkung der Kochsalzzufuhr.
Wenn nichtmedikamentöse Maßnahmen zu keiner Normalisierung des Blutdrucks führen, so wird aus pathophysiologischen Überlegungen meist mit einem ACEHemmer (s. unter 14.4.1) begonnen, alternativ bei Intoleranz mit einem Angiotensin-II-Antagonist (Sartane).
14.4.3 Retinopathie TAK Thyreoglobulinantikörper, TPO Thyreoideaperoxidasae, IFA Intrinsic-factor-Antikörper, PCA Parietalzellantikörper, ACA Adrenal-cortex-Antikörper.
Bei einer Diabetesdauer unter 5 Jahren und einem Lebensalter von weniger als 11 Jahren ist die Retinopathie
157
14.6 · Andere Diabetestypen
selten. Eine gute metabolische Kontrolle kann den Beginn und die Progression der retinalen Läsionen wirksam verzögern oder verhindern. Diagnostik und Therapie der diabetischen Retinopathie durch Augenarzt (Laserkoagulation bei Makulaödem oder proliferativer Retinopathie).
14.5
Besonderheiten im Verlauf des Diabetes
14.5.1 Remission und Immuntherapie Bei der überwiegenden Anzahl der Patienten mit Typ-IDiabetes beginnt innerhalb der ersten 1–4 Wochen nach Diagnose und adäquater Therapie die Remissionsphase, die durch einen geringen exogenen Insulinbedarf von <0,5 E/kg KG/Tag bei guter metabolischer Kontrolle und wenigen Hypoglykämien gekennzeichnet ist. Die Remissionsphase kann einige Wochen oder Monate (Jahre) andauern. Bisher ist es in zahlreichen Studien mit >50 verschiedenen Substanzen nicht gelungen, die Remissionphase zu verlängern.
! Cave Vor einer Therapie mit z. B. Cyclosporin A oder anderen Medikamenten ist außerhalb von Studien zu warnen.
14.5.2 Antikonzeption Werden Jugendliche während und nach der Pubertät behandelt, muss eine ärztliche Beratung über die Möglichkeiten der Empfängnisverhütung angeboten werden.Eine ideale Methode der Empfängnisverhütung gibt es nicht. Barrieremethoden (Kondom) können empfohlen werden. Durch die nötigen Manipulationen werden sie jedoch als störend erlebt. Ovulationshemmer sind auch für Diabetikerinnen bei Beachtung folgender Gegenanzeigen geeignet:
! Cave Kontraindikationen: Retinopathie, Nephropathie, Hypertonie, Rauchen, Thromboseerkrankungen der Patientin, ihrer Mutter oder naher Verwandter.
Zu den Präparaten, die nach Abwägung der Risiken empfohlen werden, gehören die »Mikropillen« wie Marvelon, Femovan, Cilest u. a.
14.6
Andere Diabetestypen
14.6.1 Typ-II-Diabetes Zu Beginn der Erkrankung liegt bei Jugendlichen mit einem Typ-II-Diabetes eine Insulinresistenz mit kompensatorisch erhöhter Insulinsekretion, jedoch veränderter Sekretionskinetik vor. Neben Nephropathie und Retinopathie müssen bei Jugendlichen mit Typ-II-Diabetes Risikofaktoren der Makroangiopathie (Hypertonie, Dyslipidämie, Zigarettenrauchen) besonders beachtet werden. Einige pädiatrische Berichte weisen darauf hin, dass diabetische Folgeerkrankungen beim Typ-II-Diabetes nach kürzerer Diabetesdauer auftreten, möglicherweise durch die asymptomatische Diabeteszeit vor Diagnosestellung bedingt. Der Typ-II-Diabetes ist eine ernsthafte und schwerwiegende Erkrankung. …Therapie ‥Therapieziel Vermeidung von Folgeerkrankungen, Wiederherstellung von Wohlbefinden und Lebensqualität, Vermeidung von Therapiekomplikationen wie Hypoglykämien. Als spezifische optimale Therapieziele, die individuell angepasst werden müssen, gelten: Gewichtsreduktion bei Adipositas, HbA1c <7%, Blutzucker nüchtern und präprandial <120 mg/dl, normale Lipidwerte, Normotonie (RR <130/80 mmHg), Nikotinverzicht.
Verhaltensänderung. An erster Stelle der Therapie bei Jugendlichen mit Typ-II-Diabetes steht der ernsthafte Versuch einer Verhaltensänderung (»lifestyle«) mit der Kombination aus Ernährungsberatung und Bewegungstherapie zur Steigerung der alltäglichen körperlichen Aktivität. Ziel dabei ist die Gewichtsstabilisierung und schrittweise Gewichtsreduktion, ggf. mit psychotherapeutischer Unterstützung. Insulin. Bei erfolgreicher Gewichtsreduktion bessert sich
die Blutzuckereinstellung meist deutlich, so dass keine zusätzlichen pharmakologischen Maßnahmen notwendig sind. Leider gelingt dies dauerhaft nur bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten.
Biguanide. Führt bei übergewichtigen Jugendlichen mit
Typ-II-Diabetes ein Therapieversuch mit Änderung des Verhaltens über 3 Monate nicht zu einem HbA1c <7%,sind Biguanide (Metformin) indiziert. Metformin führt nicht zur Gewichtszunahme, steigert nicht die Insulinsekretion,
14
158
Kapitel 14 · Diabetes mellitus
sondern verbessert die Insulinresistenz durch Hemmung der hepatischen Glukoneogenese und Steigerung der Glukoseaufnahme im Fettgewebe und der Muskulatur.
Glukosidasehemmer. Bei Patienten <18 Jahren nicht emp-
fohlen. Glitazone. Glitazone vermindern die Insulinresistenz am
Vorgehen Metformin: einschleichend beginnen mit einmal 500 mg zum Frühstück, nach 14 Tagen Steigerung auf 2-mal 500 mg, morgens und abends zur Mahlzeit, bei Bedarf weitere Dosissteigerung (2-mal 850 mg), maximale Dosis: 2-mal 1000 mg.
Nebenwirkungen: Übelkeit, Oberbauchschmerzen, Blähungen, Durchfälle, Laktatacidose bei Nichtbeachten der Gegenanzeigen.
! Cave Gegenanzeigen: Serumkreatinin >1,2 mg/dl, Lebererkrankungen, Pankreatitis, hypoxische Zustände, Reduktionsdiäten <1000 kcal/Tag.
Sulfonylharnstoffe. Sulfonylharnstoffe stimulieren die
endogene Insulinsekretion. Kann das therapeutische Ziel durch Ernährungs- und Bewegungstherapie sowie mit Metformin mit einem HbA1c <7% nicht erreicht werden, ist der Einsatz von Sulfonylharnstoffen in Kombination mit Metformin (Sulfonylharnstoffe für pädiatrische Patienten in Deutschland formal nicht zugelassen) oder die Kombination mit Insulin zu erwägen. Unter den zahlreichen Präparaten sollen hier nur Glibenclamid und Glimipirid erwähnt werden.
14
Vorgehen Glibenclamid: einschleichend mit 1-mal 1,75 mg, maximale Dosis: 10,5 mg, verteilt auf 2–3 Dosen. Glimepirid: Beginn mit 1 mg, maximale Dosis 6 mg in 2 Dosen.
Fettgewebe, der Skelettmuskulatur und der Leber. Troglitazon wurde wegen tödlicher Komplikationen (Leberversagen) vom Markt genommen. Rosiglitazon und Pioglitazon sind verfügbar. Es sollten weitere Studien abgewartet werden, ehe der Einsatz der Glitazone bei Jugendlichen erwogen werden kann. Insulin. Alle pädiatrischen Patienten mit ausgeprägten Diabetessymptomen, mit initialer Ketose, stark erhöhten Blutzuckerwerten, einem hyperglykämischen Koma oder zunächst unklarem Diabetestyp sollten unbedingt mit Insulin behandelt werden. Bei Patienten mit Typ-II-Diabetes kann in aller Regel die Insulintherapie rasch reduziert oder ganz beendet werden. Für pädiatrische Patienten mit Typ-II-Diabetes sind nur Metformin und Insulin zur Diabetesbehandlung offiziell zugelassen. Wenn mit Metformin alleine ein HbA1cWert unter 7% nicht erreicht wird,kann entweder als individueller Therapieversuch eine orale Kombinationstherapie versucht oder eine Insulinbehandlung eingeleitet werden. Metformin wird zunächst beibehalten und entweder abends ein Verzögerungsinsulin oder Langzeitinsulin gegeben oder aber zu den Mahlzeiten ein kurzwirksames Insulin.Welches Vorgehen gewählt wird,orientiert sich an den gemessenen Blutzuckerwerten (hoher NüchternBlutzucker oder hohe postprandiale Werte). Wenn auch hiermit die Stoffwechseleinstellung nicht befriedigend ist, dann Wechsel auf eine intensivierte Insulintherapie entsprechend dem Vorgehen beim Typ-I-Diabetes. Hauptproblem der Insulintherapie ist neben dem Hypoglykämierisiko die Neigung zur Gewichtszunahme bzw. die zusätzliche Erschwerung einer Gewichtsreduktion. Mit GLP-1-Analoga liegen bisher in der Pädiatrie keine Erfahrungen vor.
Nebenwirkungen: Gewichtszunahme, Hypoglykämie, Allergien,Völlegefühl, Übelkeit.
! Cave Gegenanzeigen: Typ-I-Diabetes, Sekundärversagen, schwere Leber- oder Nierenerkrankungen.
Glinide. Rasche und kurze Freisetzung von Insulin.
Vorgehen Repaglinide: Beginn mit 0,5 mg zu den Hauptmahlzeiten. Maximale Dosis: 3 ¥ 2 mg. Nateglinide: 3 ¥ 120 mg.
Nebenwirkungen und Gegenanzeigen s. Sulfonylharnstoffe, Es liegen keine Berichte über die Anwendung dieser sinnvollen Substanzgruppe bei Jugendlichen vor.
14.6.2 MODY …Therapie ‥Therapieprinzip Patienten mit MODY 2 (Glukokinase-Mutationen) können meistens mit Ernährungsumstellung alleine behandelt werden. Patienten mit MODY 3 (HNF-1a-Mutationen) sind sehr empfindlich gegenüber Sulfonylharnstoffen, so dass mit sehr geringen Dosen begonnen werden muss. Patienten mit MODY 1(HNF-4a) können teilweise ebenfalls mit Sulfonylharnstoffen behandelt werden.
159
14 · Literatur
14.6.3 Andere spezifische Diabetestypen
Literatur
…Therapie
Chiarelli F, Dahl-Jorgensen K, Kiess W (2005) Diabetes in childhood and adolescence. In: Pediatric and adolescent medicine, vol 10. Karger, Basel Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1994) Effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus: Diabetes Control and Complications Trial. J Pediatr 125: 177 Dunger DB, Edge JA (2001) Predicting cerebral edema during diabetic ketoacidosis. N Engl J Med 344: 302 Evidenzbasierte Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (2004) Diagnostik, Therapie und Verlaufskontrollen des Diabetes mellitus im Kindes- und Jugendalter. Diabetes und Stoffwechsel 13(S2): 57 Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS (2001) Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med 345: 971 Glaser N, Barnett P, NcCaslin I et al. (2001) Risk factors for cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. N Engl J Med 344: 264 Hecker W, Bartus B (2002) Der große TRIAS-Ratgeber: Diabetes bei Kindern. Haug, Stuttgart Heinze E (2001) Diabetes mellitus. In: Lentze MJ, Schaub J, Schulte EJ, Spranger J H (Hrsg) Pädiatrie. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo, S 529 Heinze E, Holl RW (2003) Tests of b-cell function in childhood and adolescence. In: Ranke MB (ed) Diagnostics of endocrine function in children and adolescents, 3rd ed. Karger, Basel Holl RW (2001) Diabetes mellitus. In: Dörr HG, Rascher W (Hrsg) Praxisbuch Jugendmedizin. Urban & Fischer, München, 207 Holl RW, Hürter P (1995) Statement zur Qualitätssicherung in der pädiatrischen Diabetologie. Monatsschr Kinderheilkd 143: 146 Holl RW, Wabitsch M, Heinze E (2001) Typ-2-Diabetes mellitus bei Kindern und Jugendlichen. Monatsschr Kinderheilkd 149: 660 Holl RW (2004) Hyperglykämie. In: Michalk, Schönau (Hrsg) Pädiatrische Differentialdiagnose, 2. Aufl. Urban & Schwarzenberg, München Holl RW, Stachow R, Otto KP et al. für die DPV-Wiss-Initiative (2006) Trends in der Insulintherapie bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes von 1995 bis 2005. Diabetologie und Stoffwechsel 1: 252–260 Hürter P, Danne T (2005) Diabetes bei Kindern und Jugendlichen: Klinik – Therapie – Rehabilitation, 6. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York Hürter P, Lange K (2001) Kinder und Jugendliche mit Diabetes: Medizinischer und psychologischer Ratgeber für Eltern. Springer, Berlin Heidelberg New York Pearson ER, Flechtner I, Njolstad Pr et al. (2006) Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med 355: 467 Swift PGF ISPAD Leitlinien 2000. Publ Medforum, Zeist, Niederlande Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG et al. (2001) Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 344: 1343 Wiegand S (2005) Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Monatsschr Kinderheilkd 153: 936 Wiegmann Tb, Herron KG, Chonko AM, MacDougall ML, Moore WV (1992) Effect of angiotensin converting enzyme inhibition on renal function and albuminuria in normotensive type 1 diabetic patients. Diabetes 41: 62 Wolfsdorf J, Glaser N, Sperling MA (2006) Diabetic ketoacidosis in infants, children and adolescents. Diabetes Care 29: 1150
‥Therapieprinzip Bei Patienten mit anderen spezifischen Typen des Diabetes ist, wenn immer möglich, die Grunderkrankung zu behandeln oder aber frühzeitig mit der Insulintherapie zu beginnen.
14.6.4 Diabetes des Neugeborenen Insulin ist ein intrauteriner Wachstumsfaktor. Dies erklärt die Makrosomie von Neugeborenen diabetischer Mütter und von Neugeborenen mit Nesidioblastose, während Neugeborene mit Diabetes mellitus als Mangelgeborene auffallen. Der Diabetes kann passager sein oder permanent bestehen bleiben. In den letzten Jahren wurden mehrere Ursachen des neonatalen Diabetes molekulargenetisch aufgeklärt: homozygote Mutationen im Glukokinase-Gen, Mutationen in hepatischen Transkriptionsfaktoren (HNF-1), paternale uniparentale Disomie an Chomosom 6 (meist transienter neonataler Diabetes), Mutationen im Sulfonylharnstoffrezeptor (SUR1: ABCC8) bzw. dem assoziierten Kaliumkanal (KIR 6.2: KCNJ11), IPEX-Syndrom (FOXP3), Pankreasaplasie (Mutationen in IPF1/PDX1),Walcott-Rallison-Syndrom (EIF2AK3), mitochondriale Mutationen. Mutationen im KIR-6.2-Kanalprotein (KCNJ11-Gen) führen zu neonatalem Diabetes oder zum DEND-Syndrom (Kombination mit Entwicklungsverzögerung und Krampfleiden). Diese Patienten können mit Sulfonylharnstoffen in hohen Dosen erfolgreich behandelt werden, weshalb bei allen Patienten mit Diabetesbeginn in den ersten 6 Monaten hieran gedacht und gegebenenfalls eine molekulare Diagnostik eingeleitet werden sollte. …Therapie ‥Therapieziel Der angestrebte Blutzucker sollte 100–200 mg/dl betragen, Unterzuckerungen sollten unter allen Umständen vermieden werden!
Vorgehen Initiale Stabilisierung mit intravenöser Insulininfusion (0,3–1 E/kg KG/Tag). 2–3 Injektionen NPH-Insulin, Vorsicht mit Injektionen von Normalinsulin. Insulinpumpe (Insulin 1:10 verdünnen).
14
15 Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen A. C.Muntau
Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels 15.1
Störungen des Galaktosestoffwechsels
15.1.1
Galaktokinasemangel
15.1.2
Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase-Mangel
15.1.3
Uridindiphosphat-Galaktose-4’-Epimerase-Mangel
15.2
Störungen des Fruktosestoffwechsels
15.2.1
Hereditäre Fruktoseintoleranz
15.2.2
Fruktose-1,6-Bisphosphatase-Mangel
– 169
15.3
Glykogenspeichererkrankungen
– 170
15.3.1
Glykogenose Typ Ia
15.3.2
Glykogenose Typ Ib
15.3.3
Glykogenose Typ III
– 172
15.3.4
Glykogenose Typ VI
– 173
15.3.5
Glykogensynthasedefekt
15.4
Störungen des Glukosetransports
15.4.1
Kongenitale Glukose-Galaktose-Malabsorption
15.4.2
Glukosetransporterprotein-Syndrom (GLUT1-Defekt)
15.4.3
Fanconi-Bickel-Syndrom
15.5
Kongenitaler Hyperinsulinismus
15.5.1
Kongenitaler Hyperinsulinismus mit Hyperammonämie
– 162
– 163 – 163 – 167
– 167
– 168
– 170 – 172
– 173 – 173 – 174 – 174
– 175 – 175 – 178
– 162
Sonstige angeborene Stoffwechselsstörungen 15.6
Kreatinstoffwechselstörungen
15.6.1
Arginin-Glycin-Amidinotransferase-Defekt
15.6.2
Guanidinoacetat-Methyltransferase-Defekt
15.7
Kongenitale Defekte der Glykosilierung
15.7.1
Phosphomannose-Isomerase-Mangel
15.7.2
Leukozytenadhäsionsdefekt Typ II
15.8
Nephropathische Zystinose Literatur
– 182
– 179
– 180
– 180 – 181
– 179 – 179 – 180
– 179
162
Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
Angeborene Störungen des Kohlehydratstoffwechselsstoffwechsels
>>
15 15.1
Die Therapie der »klassischen« Erkrankungen des Kohlenhydratstoffwechsels (Galaktosämie, hereditäre Fruktoseintoleranz, Glykogenspeichererkrankungen) besteht hauptsächlich in der Einhaltung diätetischer Maßnahmen. Obwohl die Therapiemaßnahmen für diese Erkrankungen seit ihrer Etablierung weiterentwickelt und modernisiert wurden, hat sich bezüglich der grundlegenden Behandlungsstrategien nicht viel verändert. Es gelingt heute fast ausnahmslos, den Patienten ein Überleben bis ins Erwachsenenalter zu ermöglichen. Dennoch sind die Behandlungsergebnisse nicht immer zufriedenstellend, und die jungen Erwachsenen haben mit einer Reihe von Langzeitkomplikationen zu kämpfen. Die Organtransplantation hat als kurative Maßnahme in letzter Zeit einen höheren Stellenwert erlangt. Betroffene Familien und ärztliche Betreuer hoffen jedoch weiterhin auf die Entwicklung neuer, noch effektiverer Therapiestrategien. Erste Erfolge auf dem Gebiet der Enzymersatztherapie und der Gentherapie rechtfertigen diese Hoffnung. In den letzten Jahren konnten die molekularen Grundlagen einiger »neuer« Krankheitsbilder, die den Kohlenhydratstoffwechsel betreffen, aufgeklärt werden. Die Glukosetransporterdefekte und die verschiedenen genetisch bedingten Defekte, die zu einem kongenitalen Hyperinsulinismus führen, werden hier vorgestellt. Das Verständnis der zugrunde liegenden Defekte ermöglichte die Entwicklung wirksamer Therapiestrategien, die sowohl diätetische als auch medikamentöse und chirurgische Maßnahmen vorsehen. Bis auf die Galaktosämie wird keine der hier beschriebenen Erkrankungen durch das Neugeborenenscreening, auch nicht durch erweiterte Neugeborenenscreeningprogramme, erfasst. Da ein frühzeitiger Behandlungsbeginn oft für die Prognose entscheidend ist, sind die Patienten weiterhin auf die klinische Wachsamkeit von Neonatologen und Kinderärzten angewiesen. Da es sich um seltene Erkrankungen handelt, die komplexe diagnostische und therapeutische Maßnahmen erforderlich machen, empfehlen wir, die Behandlung und Langzeitbetreuung dieser Kinder in enger Zusammenarbeit mit Kollegen der spezialisierten Stoffwechselzentren durchzuführen.
Störungen des Galaktosestoffwechsels
Hereditäre Defekte des Galaktosestoffwechsels führen zu erhöhten Galaktosekonzentrationen in Geweben und Körperflüssigkeiten. Die klinischen Symptome dieser Erkrankungen reichen von asymptomatischen Verlaufsformen bis zu lebensbedrohlichen Krisen in der Neugeborenenperiode und schweren Langzeitkomplikationen. Drei angeborene Enzymdefekte des Galaktosestoffwechsels, die autosomal-rezessiv vererbt werden, sind bekannt. Der Galaktokinasedefekt führt zu Katarakten, die in den ersten Lebenswochen auftreten und in der Regel beidseitig sind.Ein Pseudotumor cerebri wird inzwischen als häufige klinische Manifestationsform des Galaktokinasedefektes anerkannt. Die schwere Form des Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase-Mangels (»klassische Galaktosämie«) manifestiert sich in der Regel vor dem 10. Lebenstag und führt zu Trinkschwäche, Gewichtsabnahme, Erbrechen, Diarrhö, Ikterus, Lethargie und muskulärer Hypotonie. Die
begleitende schwere Leberfunktionsstörung mit Hepatomegalie, Ödemen und Aszites führt zu einer schweren Gerinnungsstörung mit Blutungsneigung. Die Nierenfunktionsstörung äußert sich als Tubulopathie mit Hyperaminoacidurie. Eine gramnegative Sepsis tritt häufig auf. Innerhalb von Tagen oder Wochen kommt es zu nukleären Katarakten, die rasch irreversibel werden. Ein partieller Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase-Mangel ist häufig asymptomatisch. Der Uridindiphosphat-Galaktose-4’-Epimerase-Mangel ist in seiner schweren Form sehr selten. Die klinischen Symptome ähneln denen der klassischen Galaktosämie. Der partielle Defekt bleibt asymptomatisch. …Therapie ‥Therapieziel Ziel der Therapie aller Störungen des Galaktosestoffwechsels ist die Rückbildung der Symptome bzw. die Verhinderung irreversibler Schäden.
163
15.1 · Störungen des Galaktosestoffwechsels
‥Therapieprinzip Das gemeinsame Therapieprinzip bei allen angeborenen Galaktosestoffwechselstörungen besteht in der diätetischen Einschränkung der exogenen Galaktosezufuhr. Galaktose kommt in freier und gebundener Form in fast jedem Lebensmittel vor. Die wichtigste Galaktosequelle sind Milch und Milchprodukte, in denen Galaktose (z. B. in Laktose) in bglykosidischer Bindung vorliegt. Hieraus kann im Darm leicht freie Galaktose freigesetzt werden. Obst und Gemüse können erhebliche Mengen nicht nur an gebundener Galaktose in a-glykosidischer Bindung, sondern auch an freier, löslicher Galaktose enthalten. Eine Abspaltung freier Galaktose aus Galaktose in a-glykosidischer Bindung ist bisher nicht nachgewiesen. Eine galaktosefreie Ernährung ist im Alltag nicht durchführbar, eine laktosefreie und galaktosearme Diät ist jedoch praktikabel.
! Cave Beim geringsten klinischen Verdacht auf Vorliegen einer angeborenen Störung im Galaktosestoffwechsel muss die Milchernährung sofort beendet und die Ernährung des Kindes auf eine galaktosefreie Säuglingsmilch umgestellt werden.
15.1.2 Galaktose-1-Phosphat-
Uridyltransferase-Mangel Klassische Galaktosämie
Die Erkrankung wird durch den Nachweis erhöhter Galaktosekonzentrationen im Blut (in der Regel im Rahmen des Neugeborenenscreenings), erhöhter Konzentrationen von Galaktose-1-Phosphat in Erythrozyten und den Nachweis einer verminderten Aktivität der Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase im Blut diagnostiziert. Eine molekulargenetische Diagnostik steht zur Verfügung. …Therapie ‥Therapieprinzip Die Behandlung eines Neugeborenen mit einer klassischen Galaktosämie besteht in der unverzüglichen vollständigen Elimination von Galaktose aus der Ernährung.
Wird früh genug mit der galaktosefreien Diät begonnen, bilden sich die klinischen Symptome (Ikterus, Gerinnungsstörung, Katarakte) rasch zurück. Die Progression zur Leberzirrhose kann verhindert werden.
15.1.1 Galaktokinasemangel Tipps für die Praxis
Die Erkrankung wird durch den Nachweis erhöhter Galaktosekonzentrationen im Blut (in der Regel im Rahmen des Neugeborenenscreenings) und den Nachweis von Galaktose, Galaktitol und Glukose im Urin diagnostiziert. …Therapie ‥Therapieprinzip In der Regel ist die Durchführung einer milchfreien Ernährung ausreichend.
Es empfiehlt sich, zunächst die Muttermilch abpumpen zu lassen, bis die definitiven Laborergebnisse vorliegen. Bestätigt sich die Diagnose einer schwerwiegenden Galaktosestoffwechselstörung, kann abgestillt werden. Bestätigt sie sich nicht, kann die Mutter weiter stillen.
Das schwerkranke Neugeborene bedarf häufig einer supportiven Notfalltherapie. Vorgehen: Notfalltherapie
Andere Quellen geringerer Mengen an Galaktose wie Milchprodukte, Gemüse und Medikamente in Tablettenform können wahrscheinlich vernachlässigt werden, da angenommen wird, dass die geringe zugeführte Galaktosemenge entweder metabolisiert oder ausgeschieden wird, bevor signifikante Galaktitolmengen, die für die Kataraktbildung verantwortlich sind, gebildet werden können.
! Cave Bei frühzeitigem Therapiebeginn in den ersten 2–3 Lebenswochen können die Katarakte sich zurückbilden. Bei fehlender oder unvollständiger Rückbildung muss eine operative Linsenentfernung erfolgen.
! Dauer der Therapie: lebenslang.
Stopp der Zufuhr an Muttermilch oder Säuglingsmilch auf Kuhmilchbasis. Vitamin K und/oder Fresh-frozen-Plasma i.v. bei schwerer Gerinnungsstörung. Humanalbumin i.v. bei Hypalbuminämie. Thrombozytenkonzentrate bei schwerer Thrombozytopenie. Immer vom Vorliegen einer gramnegativen Sepsis ausgehen: Antibiotikatherapie, z. B. Cefotaxim 100 mg/kg KG/Tag i.v. Phototherapie bei indirekter Hyperbilirubinämie. Parenterale Ernährung, wenn nötig. Enterale Ernährung mit einer galaktosefreien Säuglingsnahrung (s.unten), wenn möglich.
15
164
Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
! Cave
Meidung von Fertigprodukten und Konservierungsmitteln, sofern nicht zweifelsfrei deklariert ist, dass sie laktose- und galaktosefrei sind. Achten auf versteckte Laktose- und Galaktosequellen z. B. in Milchpulver, Süßungsmitteln, Medikamenten in Tablettenform, Zahnpasta, Backzutaten, Wurstwaren, Gewürzmischungen usw. Achten auf den Gehalt freier und gebundener Galaktose von Obst und Gemüse (Verwendung geeigneter Übersichtstabellen). Hartkäsesorten wie Emmentaler, Gruyère und Tilsiter sind laktose- und galaktosefrei, da diese Kohlenhydrate durch den Fermentationsprozess entfernt werden. Eine Galaktose-1-Phosphat-Konzentration in Erythrozyten von über 5 mg/dl (0,24 mmol/l 1) spricht für eine zu hohe exogene Galaktosezufuhr. In diesem Fall sollte eine Diätanpassung erfolgen. Eine Normalisierung der Galaktose-1-Phosphatkonzentration (<0,3 mg/dl, 0,014 mmol/l) gelingt bei Patienten mit klassischer Galaktosämie nicht.
Falls eine Bluttransfusion erforderlich ist, sollte zuvor eine Probenasservierung, insbesondere für die Enzymaktivitätsbestimmung, nicht vergessen werden!
Diätetische Behandlung des Neugeborenen
Die Therapie des Neugeborenen ist vergleichsweise einfach. Es stehen sowohl Säuglingsnahrungen auf Sojabasis als auch Säuglingsnahrungen auf Kaseinhydrolysatbasis zur Verfügung. Säuglingsmilch auf Sojabasis enthält keine Laktose und keine freie Galaktose, aber Stachyose und Raffinose, die Galaktose in a-glykosidischer Bindung enthalten. Diese Tri- und Tetrasaccharide werden nur dann gespalten, wenn der Dünndarm mit Bakterien besiedelt ist, die Galaktose aus komplexen Kohlenhydraten freisetzen können. Ob dies nur im Rahmen einer Gastroenteritis oder auch im Intervall der Fall ist, wird kontrovers diskutiert. Geeignete Sojamilchpräparate sind z. B.: Humana SL (Humana), Milupa SOM (Milupa), Lactopriv (Töpfer). Säuglingsmilch auf Kaseinhydrolysatbasis enthält kleine Mengen Galaktose (0,6 mg/100 ml), da eine vollständige Abtrennung von an Kasein gebundener Laktose beim Herstellungsprozess nicht möglich ist. Entsprechende Präparate sind z. B.: Pregestimil (Mead Johnson), Nutramigen (Mead Johnson).
15
Die Richtwerte über die nach dem jetzigen Kenntnisstand tolerable tägliche Galaktosezufuhr sind in ⊡ Tabelle 15-1 aufgeführt. Sie beziehen sich auf die Summe der freien und b-glykosidisch gebundenen Galaktose. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand muss die a-glykosidisch gebundene Galaktose nicht berechnet werden.Bei der diätetischen Behandlung der Galaktosämie erlaubte und zu meidende Nahrungsmittel sind in ⊡ Tabelle 15-2 aufgeführt.
! Cave Viele Medikamente enthalten Laktose, so sind z. B. auch D-Fluoretten laktose- und damit galaktosehaltig! DVigantoletten hingegen enthalten keine Laktose und sind daher zur Vitamin-D-Prophylaxe bei Galaktosämie geeignet.
Diätetische Behandlung des älteren Säuglings und Kleinkindes
Mit Einführung der Beikost wird die Einhaltung der Diät schwieriger. Die Eltern werden dahingehend geschult, dass das Therapieziel die vollständige Eliminierung von Galaktose aus der Ernährung ist. Wir wissen jedoch, dass dieses Ziel in praxi unerreichbar ist. Unsere Nahrung enthält eine Vielzahl versteckter Galaktosequellen, über die die Familien sorgfältig aufgeklärt werden müssen. Darüber hinaus liegt die endogene Galaktoseproduktion beim Erwachsenen bei etwa 1 g täglich. Bei der Verfolgung des Therapieziels ist die Einhaltung folgender Grundregeln hilfreich:
⊡ Tabelle 15-1. Richtwerte über die täglich zulässige
Galaktosemenge in verschiedenen Altersgruppen. (Aus APS 1999a)
Vorgehen Zubereitung von Mahlzeiten aus unbehandelten Grundnahrungsmitteln. Packungsaufschriften sollten stets sorgfältig gelesen werden, auch bei bekannten Produkten, da sich die Inhalte ohne Warnhinweis ändern können.
▼
1
Altersgruppe
Erlaubte Menge Galaktose [mg/Tag]
Säuglinge Kleinkinder Schulkinder Jugendliche Erwachsene
50 (–200) 150 (–200) 200 (–300) 250 (–400) 300 (–500)
Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: mg/dl ¥ 0,047393 = mmol/l.
165
15.1 · Störungen des Galaktosestoffwechsels
⊡ Tabelle 15-2. Erlaubte und zu meidende Nahrungsmittel bei klassischer Galaktosämie (Auswahl)
Erlaubte Nahrungsmittel
Zu meidende Nahrungsmittel
Milch und Milcherzeugnisse, Milchersatz
Humana SL Milupa SOM Lactopriv Emmentaler Gruyère Tilsiter u. a. »alte« Hartkäsesorten
Kuhmilch in jeder Form Voll- und Magermilch Buttermilch Kondensmilch Trockenmilch Muttermilch Säuglingsmilchnahrungen Milchhaltige Breinahrungen Sahne Joghurt Quark Kefir Dickmilch
Fleisch
Alle Sorten in milchfreier Zubereitung außer Innereien
Fleischwaren
Roher oder gekochter Schinken Braten Kasseler Roastbeef Rauchfleisch Mailänder Salami Puten-, Kalbfleischsülzen
Leberwurst Fleischwurst Blutwurst Frischwurstaufschnitt Pasteten Würstchen Fleischgerichte in Konserven
Fisch
Alle Sorten in milchfreier Zubereitung
Fette
Alle Pflanzenöle Margarine ohne Milchanteil
Fischkonserven Fischsalate Butter Alle Fette mit Milchanteil
Nährmittel
Stärke Mehl Haferflocken Getreidekörner oder -flocken Reis Grieß Teigwaren Gelatine
Kartoffelpüreepulver mit Milch Suppen und Soßen Instantpulver für Pudding Kuchenbackmischungen Kindernährmittel
Brot und Backwaren
Alle Brotsorten und Backwaren ohne Milch
Milchbrot und -brötchen Butterhaltige Backwaren Milchhaltiger Kuchen
Gemüse
Siehe Spezialtabellen
Siehe Spezialtabellen
Kartoffeln
In milchfreier Zubereitung
Obst Zucker und Zuckerwaren
Siehe Spezialtabellen Traubenzucker Fruchtzucker Malzzucker Zucker und Kandis (möglichst braun) Honig Marmelade, Gelee Apfelsirup
Siehe Spezialtabellen Milchzucker Schokolade Pralinen Marzipankonfekt Karamellen Nougat Nussnougatcreme
15
166
Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
⊡ Tabelle 15-2 (Fortsetzung)
Erlaubte Nahrungsmittel
Zu meidende Nahrungsmittel
Zucker und Zuckerwaren
Himbeersirup Fruchtbonbons Liebesperlen Geleefrüchte Weingummi Marzipanrohmasse
Kakaobonbons Instantkakao Kaugummi Gefüllte Bonbons etc.
Getränke
Limonade Cola Selbstzubereitete Obst-, Gemüsesäfte Mineralwasser
Limonaden mit Molkeanteil Milch Kakaogetränke Trinkjoghurt Milchmixgetränke Helles Bier, Weißbier Weißwein
Die milchfreie Ernährung führt jenseits des 6. Lebensmonats zu einem alimentären Kalziummangel. Eine Kalziumsubstitution ist daher erforderlich. Hierzu wird über drei Tage ein repräsentatives Nahrungsprotokoll geführt, aus dem die aktuelle Kalziumzufuhr berechnet wird. Die zu substituierende Menge errechnet sich als Differenz zum jeweiligen altersentsprechenden Kalziumbedarf (⊡ Tabelle 15-3). Da die meisten handelsüblichen Kalziumpräparate in Tablettenform Laktose enthalten,eignen sich zur Kalziumsubstitution bei Galaktosämie Präparate in Form von Kalziumglukonat als Ampullen.
15
! Dauer der Therapie: lebenslang.
gonnen werden. Dabei muss berücksichtigt werden, dass alle erhältlichen Hormonpräparate kleine Mengen an Laktose enthalten. Im Vergleich zur endogenen Galaktoseproduktion sind diese Mengen jedoch gering. Die derzeitigen Therapieempfehlungen für die Durchführung einer Hormonsubstitutionstherapie sind in ⊡ Tabelle 15-4 zusammengefasst.
Langzeitkomplikationen bei behandelter Galaktosämie
Als Langzeitkomplikationen können bei der klassischen Galaktosämie trotz frühzeitiger und strikter Behandlung neben der Ovarialinsuffizienz Wachstumsretardierun-
Behandlung der Ovarialinsuffizienz bei Mädchen und jungen Frauen mit klassischer Galaktosämie
⊡ Tabelle 15-4. Empfehlungen zur Therapie des
Ein hypergonadotroper Hypogonadismus tritt bei den meisten weiblichen Individuen mit klassischer Galaktosämie auf. Mit einer Hormontherapie sollte bei Patientinnen mit erhöhten Gonadotropin- und erniedrigten Östradiolkonzentrationen im Serum im Alter von 12 Jahren be-
Therapiejahr
Therapie
1 2 3 4 und später
Ethinylöstradiol 2 mg/Tag Ethinylöstradiol 5 mg/Tag Ethinylöstradiol 10 mg/Tag Kombinationspräparat mit 20 mg Ethinylöstradiol + Progesteron Verabreichung über jeweils 21 Tage, 7 Tage Pause Bei Zwischenblutungen Erhöhung der Ethinylöstradioldosis auf 30 mg
⊡ Tabelle 15-3. Kalziumbedarf im Kindesalter
Alter
Kalziumbedarf [mg/Tag]
0–11 Monate 1–3 Jahre 4–6 Jahre 7–9 Jahre
500 600 700 800
hypergonadotropen Hypogonadismus bei Mädchen und Frauen mit klassischer Galaktosämie. (Mod. nach Walter et al.1999)
167
15.2 · Störungen des Fruktosestoffwechsels
gen, Sprachentwicklungsverzögerungen, verbale Dyspraxie, visuelle Perzeptionsstörungen und intellektuelle Defizite unterschiedlichen Schweregrades auftreten. Die pathogenetischen Mechanismen hierfür sind noch nicht geklärt.
15.1.3 Uridindiphosphat-Galaktose-4’-
Epimerase-Mangel Betroffene Kinder fallen durch den Nachweis erhöhter Galaktosekonzentrationen im Blut (in der Regel im Rahmen des Neugeborenenscreenings) auf. Das Vorliegen der Erkrankung wird bei erhöhter Galaktose-1-PhosphatKonzentration in Erythrozyten und normaler Galaktose1-Phosphat-Uridyltransferase-Aktivität vermutet. Die Diagnosesicherung erfolgt durch den Nachweis einer verminderten Uridindiphosphat-Galaktose-4¢-EpimeraseAktivität in Erythrozyten. …Therapie ‥Therapieprinzip Die Therapie des Uridindiphosphat-Galaktose-4’-EpimeraseMangels besteht in der Einhaltung einer galaktosearmen Diät, da exogen zugeführte Galaktose zu einer Akkumulation von UDP-Galaktose und Galaktose-1-Phosphat führt, das als toxisch gilt.
Bei Vorliegen eines kompletten Uridindiphosphat-Galaktose-4¢-Epimerase-Mangels kann Galaktose nicht aus Glukose synthetisiert werden. Eine vollständige Entfernung von Galaktose aus der Ernährung würde zu einem Substratmangel für die Bildung galaktosylierter Metabolite (Galaktoproteine und Galaktolipide) führen. Es wird daher empfohlen, kleine Mengen exogener Galaktose zuzuführen, wobei der genaue tägliche Galaktosebedarf nicht bekannt ist, da geeignete biochemische Überwachungsparameter nicht verfügbar sind. Patienten mit einem partiellen Uridindiphosphat-Galaktose-4¢-Epimerase-Mangel bedürfen wohl keiner Therapie. Bei initial erhöhten Galaktose-1-Phosphat-Konzentrationen in Erythrozyten wird empfohlen, zunächst eine laktosefreie Säuglingsmilch zu verabreichen, die zu einem Abfall der Galaktose-1-Phosphat-Konzentrationen in Erythrozyten führt. Nach 3–4 Monaten kann mit der Zufütterung von laktosehaltiger Milch (200–300 ml/Tag) begonnen werden. Bleibt die Galaktose-1-Phosphat-Konzentration in Erythrozyten niedrig (<2 mg/dl) und tritt keine Hyperaminoacidurie als Zeichen einer Tubulusfunktionsstörung auf, kann das Kind normal ernährt werden.
15.2
Störungen des Fruktosestoffwechsels
Drei autosomal-rezessiv vererbte Defekte des Fruktosestoffwechsels sind bekannt. Bei der essenziellen Fruktosurie handelt es sich um eine gutartige Anomalie durch verminderte Aktivität des Enzyms Fruktokinase, die zu alimentärer Hyperfruktosämie und Fruktosurie führt. Die hereditäre Fruktoseintoleranz wird durch einen Defekt des Enzyms Fruktaldolase B in Leber, Niere und Dünndarm verursacht. Die Patienten sind asymptomatisch, solange sie fruktosefrei ernährt werden. Nach Fruktoseingestion kommt es zu Erbrechen und schwerer Hypoglykämie. Eine prolongierte Fruktoseexposition führt zu Ernährungsschwierigkeiten, rezidivierendem Erbrechen, Hepatomegalie, Ikterus, proximal renaler tubulärer Funktionsstörung und schließlich zu einer schweren Leberfunktionsstörung mit potenziell letalem Ausgang. Die Patienten entwickeln eine ausgeprägte Abneigung gegenüber fruktose- und saccharosehaltigen Nahrungsmitteln. Der hereditäre Fruktose-1,6-Bisphosphatase-Mangel gehört zu den Glukoneogenesestörungen und ist klinisch durch das Auftreten schwerer Hypoglykämien mit Laktatacidose,häufig bereits im Neugeborenenalter,charakterisiert. …Therapie ‥Therapieziel Ziel der Therapie aller Störungen des Fruktosestoffwechsels ist die Rückbildung der Symptome bzw. die Verhinderung von Folgeschäden.
‥Therapieprinzip Bis auf die essenzielle Fruktosurie, die keine Therapie benötigt, werden die angeborenen Störungen des Fruktosestoffwechsels mit einer zunächst fruktosefreien, später fruktosearmen Diät behandelt. Fruktose kommt in seiner freien Form in Obst und Gemüse und als Teil des Disaccharids Saccharose in einer Vielzahl von Nahrungsmitteln und Süßwaren vor. Darüber hinaus wird Fruktose im Organismus aus Sorbit, einem diabetikergeeigneten Süßungsmittel, freigesetzt. Beim Fruktose-1,6-Bisphosphatase-Mangel steht neben der fruktosearmen Diät die Bekämpfung der Hypoglykämien im Vordergrund. Eine medikamentöse Therapie von Fruktosestoffwechselstörungen steht bisher nicht zur Verfügung.
! Cave Die Verabreichung fruktosehaltiger Infusionslösungen führt bei Menschen mit angeborenen Störungen im Fruktosestoffwechsel zu akuter Lebensgefahr! Darüber hinaus kann die parenterale Verabreichung von Fruktose auch bei Stoffwechselgesunden über die rasche Konversion zu Laktat zu metabolischer Acidose führen. Fruktose-, sorbitol-, und invertzuckerhaltige Infusionslösungen sind daher heute obsolet!
15
168
Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
15.2.1 Hereditäre Fruktoseintoleranz Ein wichtiger Schritt auf dem Weg zur Diagnose ist die genaue Erhebung der Ernährungsanamnese. Die Verdachtsdiagnose wird durch die Besserung der klinischen Symptomatik nach Elimination fruktosehaltiger Nahrungsmittel erhärtet. Da der intravenöse Fruktosebelastungstest mit erheblichen Risiken verknüpft ist, wird die Diagnose heute in der Regel durch eine molekulargenetische Untersuchung bestätigt.
! Cave Beim geringsten klinischen Verdacht auf eine angeborene Störung im Fruktosestoffwechsel muss die Fruktosezufuhr sofort beendet und die Ernährung des Kindes auf eine fruktosefreie Diät umgestellt werden. Eine Besserung der klinischen Symptomatik erhärtet die Verdachtsdiagnose.
…Therapie ‥Therapieprinzip Kinder, bei denen die akute oder chronisch protrahierte Fruktoseexposition zu einer akuten Leber- und Niereninsuffizienz geführt hat, bedürfen einer Intensivbehandlung. Nach Entfernung der Noxe erholen sich die Patienten meist innerhalb weniger Tage, Todesfälle kommen jedoch vor. Später stehen die diätetischen Maßnahmen im Vordergrund.
Vorgehen Intensivmaßnahmen: – Glukoseinfusion (8–10 mg/kg KG/min), – Gabe von Fresh-frozen-Plasma und Gerinnungsfaktoren. Dauertherapie: – Säuglingsalter: fruktosefreie Diät. Muttermilch oder Anfangs- und Folgenahrungen ohne Saccharose und Fruktose. Auf Obst und Gemüse sollte im 1. Lebensjahr vollständig verzichtet werden. Die meisten käuflichen Breie enthalten ebenfalls Saccharose und sollten daher nicht zum Einsatz kommen. – Kleinkindesalter: fruktosearme Diät. Bei Nachweis einer normalen Leberfunktion kann mit der Zufuhr geringer Fruktosemengen (z. B. 2-mal 250 mg/Tag) in Form von Gemüsesorten mit geringem Fruktosegehalt (⊡ Tabelle 15-5) begonnen werden. – Schulalter: fruktosearme Diät. Die Fruktosezufuhr aus Gemüse kann auf maximal 1 g/Tag gesteigert werden. Auf eine ausgewogene Nährstoffzufuhr (50% der Energie als Kohlenhydrate, 15–20% als Protein und 30–35% als Fett) sollte geachtet werden. Saccharose sollte durch Glukose, Maltodextrin oder Maisstärke ersetzt werden.
▼
⊡ Tabelle 15-5. Gesamtfruktosegehalt einiger Gemüsesorten.(Aus Hilgarth 1984)
15
Gesamtfruktosegehalt <1 g/100 g
Gesamtfruktosegehalt >1 g/100 g
Linsen Champignons, frisch Feldsalat Rhabarber Spinat Endivien Chicoree Schwarzwurzeln Rettich Spargel Broccoli Weiße Bohnen Kopfsalat Kartoffeln
Radieschen Grüne Erbsen, frisch Kürbis Salatgurke Zucchini Tomaten Grüne Erbsen, Dose Auberginen Blumenkohl Rotkohl Weißkohl Paprikaschoten Mais, frisch Grüne Bohnen, frisch Rosenkohl Kohlrabi Möhren Rote Beete
0 0,2 0,34 0,35 0,39 0,51 0,56 0,59 0,61 0,76 0,76 0,79 0,86 0,93
1,1 1,11 1,17 1,33 1,38 1,42 1,43 1,66 1,77 1,82 2,07 2,09 2,25 2,32 2,4 4,6 4,8 5,6
169
15.2 · Störungen des Fruktosestoffwechsels
Auf versteckte Fruktosequellen, z. B. in Medikamenten oder in allen Diätpräparaten, die für Diabetiker empfohlen werden, sollte geachtet werden. Süßstoffe auf der Basis von Cyclamat oder Saccharin sind erlaubt. Cave: Süßstoffe mit Sorbit! Gänzlich unbedenklich bei Kindern mit Fruktoseintoleranz sind: Muttermilch, Vollmilch, Fleisch, Wurst, Ei, Nudeln, Reis, Brot, Butter, Margarine, Pflanzenöle, Käse, Naturjoghurt.
! Patienten, die eine fruktosefreie oder fruktosearme Diät einhalten, bedürfen einer altersentsprechenden Vitaminsubstitution (z. B. Multibionta Tropfen)!
Tipps für die Praxis Bei der Applikation von Arzneimitteln sind bei Säuglingen galenische Zubereitungen in Tropfenform, bei Kindern in Tropfenform und Tabletten zu bevorzugen, da Säfte und Dragées meist als Süßungsmittel Fruktose, Saccharose oder Sorbit enthalten.
15.2.2 Fruktose-1,6-Bisphosphatase-
Mangel In der akuten Krise manifestiert sich der Fruktose-1,6Bisphosphatase-Mangel durch eine metabolische Acidose mit erhöhten Laktatkonzentrationen,erhöhter Laktat-Pyruvat-Ratio, Hypoglykämie und Hyperalaninämie. Die Diagnosebestätigung erfolgt enzymologisch. …Therapie Beim Fruktose-1,6-Bisphosphatase-Mangel besteht in den ersten 3 Lebensjahren eine erhebliche Gefahr durch rezidivierende akute metabolische Entgleisungen mit schweren Hypoglykämien. Wird diese Phase überlebt, ist die Prognose gut, da sich die Nüchterntoleranz mit zunehmendem Alter so weit verbessert, dass schwere Hypoglykämien im Jugend- und Erwachsenenalter in der Regel nicht mehr auftreten.Die Behandlung sieht unterschiedliche Maßnahmen für die Akut- und die Dauertherapie vor, wobei die Therapie- und Überwachungsmaßnahmen mit zunehmendem Lebensalter weniger invasiv werden. Vorgehen
Komplikationen
Die Diät führt häufig dazu, dass die Ballaststoff- und Kohlenhydratzufuhr wegen des Zuckerverbotes niedrig ist, während die Eiweißzufuhr aus Käse, Vollmilch, Fleisch und Eiern hoch ist. Hierdurch kann eine hartnäckige, schwer therapierbare Obstipation auftreten. Tipps für die Praxis Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz entwickeln eine Abneigung gegen fruktose- und saccharosehaltige Nahrungsmittel, da hierdurch unangenehme gastrointestinale Beschwerden verursacht werden. Dies erleichtert die Einhaltung der Diät erheblich und führt dazu, dass Complianceprobleme, wie wir sie von der Betreuung vieler angeborener Stoffwechselerkrankungen kennen, nicht auftreten. Darüber hinaus erfreuen sich Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz aufgrund der weitgehend zuckerfreien Ernährung häufig eines kariesfreien Gebisses.
Prognose Die Prognose der rechtzeitig behandelten hereditären Fruktoseintoleranz ist ausgezeichnet. Die Behandlung führt zu einem Aufholwachstum, die Leberfunktion bessert sich rasch, obwohl die Hepatomegalie in der Regel trotz adäquater Therapie über Jahre persistiert. Die intellektuelle Entwicklung ist normal.
In der akuten lebensbedrohlichen Krise: Glukose i.v. (10–15 mg/kg KG/min), Natriumbicarbonat i.v. je nach Blutgasanalyse. Dauertherapie: Meiden protrahierten Fastens. Häufige, kleine, kohlenhydratreiche Mahlzeiten. 70% der Energie als Kohlenhydrate, 20% als Fett, 10% als Protein. Verwendung langsam resorbierbarer Kohlenhydrate (ungekochte Maisstärke, Mondamin): Das Prinzip besteht in der verzögerten Glukosefreisetzung und -resorption aus komplexen Kohlenhydraten, wodurch die Plasmaglukosekonzentration über einen längeren Zeitraum (6–8 h) aufrechterhalten werden kann (»Depoteffekt«). Ungekochte Maisstärke wird in Wasser oder Säuglingsnahrung angerührt (Stärke:Wasser = 1:2). – Beginn erst im Alter von 1 Jahr, wenn die Aktivität der Pankreasamylase ausgereift ist. – Kinder <2 Jahre: 1–1,5 g/kg in 4-stündigen Abständen, – Kinder >2 Jahre: 1,75–2 g/kg in 6-stündigen Abständen. Nächtliche Dauersondierung von Glukosepolymer (Dextroneonat) bei Bedarf. Restriktion von Fruktose, Saccharose und Sorbitol.
15
170
Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
15.3
15
Glykogenspeichererkrankungen
Glykogenspeichererkrankungen werden durch angeborene Enzymdefekte im Glykogenabbau verursacht. Die klinischen Leitsymptome dieser Erkrankungsgruppe sind Hepatomegalie und Hypoglykämie. Bei einigen Enzymdefekten, die muskulär lokalisiert sind, kann es zu Myopathien mit belastungsabhängigen Muskelschmerzen und Muskelschwäche kommen. Von den zahlreichen beschriebenen Erkrankungsformen sind der Typ I, der Typ III und der Typ VI diätetisch gut therapierbar. Diese Formen sollen hier besprochen werden. Bei der Glykogenose Typ I (von Gierke) handelt es sich um einen autosomal-rezessiv vererbten Defekt der Glukose-6-Phosphatase in Leber, Niere und Dünndarmmukosa, der zu einer exzessiven Glykogenakkumulation in diesen Organen führt. Klinisch kommt es zu Kleinwuchs, Hepatomegalie, schweren Hypoglykämien, Laktatacidose, Hyperurikämie und Hyperlipidämie. Bei einer Variante der Erkrankung durch gestörten Transport von Glukose-6-Phosphat (Typ Ib) kommen eine Neutropenie und eine Granulozytenfunktionsstörung hinzu. Die Glykogenose Typ III wird durch einen Defekt der Amylo-1,6-Glukosidase (»debranching enzyme«) verursacht. Die meisten Patienten weisen sowohl hepatische als auch muskuläre Symptome auf (Typ IIIa), bei einigen Patienten ist die klinische Symptomatik auf die Leber beschränkt (Typ IIIb). Im Kleinkindesalter ist die Symptomatik kaum von der des Typ I zu unterscheiden. Mit zunehmendem Alter bilden sich die leberassoziierten Symptome zurück,während bei Patienten mit Typ IIIa die muskuläre Symptomatik mit Muskelschwäche bis hin zur Gehunfähigkeit und einer ventrikulären Hypertrophie in den Vordergrund rückt. Bei der Glykogenose Typ VI handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Defekten,die das Leber-Phosphorylase-System betreffen. Die Patienten fallen im Kleinkindesalter durch Hepatomegalie und Kleinwuchs auf. Hypoglykämie und Hyperlipidämie sind häufig nur milde ausgeprägt, eine Laktatacidose und eine Hyperurikämie fehlen. Bei einer weiteren seltenen Störung des Glykogenstoffwechsels, dem Glykogensynthasedefekt, handelt es sich nicht um eine Glykogenspeichererkrankung im engeren Sinne,sondern vielmehr um eine »Hypoglykogenose«, da hier die Glykogenbildung gestört ist. …Therapie ‥Therapieziel Das gemeinsame Therapieziel bei allen Glykogenspeichererkrankungen besteht darin, die Glukosekonzentration im Plasma zu normalisieren, sowie sekundäre metabolische Ver-
änderungen und eine übermäßige Glykogenspeicherung in den betroffenen Organen zu verhindern.
‥Therapieprinzip Dieses Ziel kann durch die Verabreichung einer kohlenhydratreichen, fettarmen Diät mit häufigen, kleinen Mahlzeiten erreicht werden.
15.3.1 Glykogenose Typ Ia Die Glykogenose Typ Ia (von Gierke) ist neben der ihr verwandten Form Typ Ib die schwerste Form der Glykogenspeichererkrankungen. Wegen verminderter Aktivität der Glukose-6-Phosphatase kann sowohl bei der Glykogenolyse als auch bei der Glukoneogenese keine freie Glukose aus Glukose-6-Phosphat freigesetzt werden. Auch die Monosaccharide Fruktose und Galaktose können nicht zu freier Glukose umgesetzt werden.Die Patienten fallen häufig im Säuglingsalter durch eine ausgeprägte Hepatomegalie und/oder eine schwere Nüchternhypoglykämie auf.Klinische Symptome einer Hypoglykämie treten allerdings erst bei sehr niedrigen Plasmaglukosekonzentrationen auf, da die betroffenen Kinder Ketonkörper und Laktat als alternative Substrate im ZNS verstoffwechseln. …Therapie ‥Therapieprinzip Die Behandlung der Glykogenose Typ Ia ist komplex und beinhaltet hauptsächlich diätetische Maßnahmen.
Vorgehen Die folgende Nährstoffzufuhr wird empfohlen: 60–70% der Energie als Kohlenhydrate, 10–15% als Protein, 20–35% als Fett. 1/ einfach ungesättigte Fettsäuren, 1/ mehrfach unge3 3 sättigte Fettsäuren, 1/3 gesättigte Fettsäuren. Säuglinge erhalten entweder Muttermilch oder eine fruktose-, saccharose- und galaktosefreie Säuglingsnahrung (z. B. Milchersatz auf Sojabasis). Anreicherung der Formelnahrung mit Maltodextrin oder Reisflocken, um die erforderliche Kohlenhydratmenge zu erreichen. Fruktose und Galaktose sind nicht geeignet, da sie die bestehende Laktatacidose verstärken. Saccharose sollte vollständig gemieden werden. Nächtliche Dauersondierung: Verabreichung von oben genannter Säuglingsnahrung oder eines Glukosepolymers (Dextroneonat). Beginn der Sondierung spätestens 1 h nach der letzten Mahlzeit, Ende der Sondierung unmittelbar vor der ersten Mahlzeit.
▼
171
15.3 · Glykogenspeichererkrankungen
Ungekochte Maisstärke (Mondamin): Kein adäquater Ersatz für die nächtliche Dauersondierung vor Ende der Pubertät! Das Prinzip besteht in der verzögerten Glukosefreisetzung und -resorption aus komplexen Kohlenhydraten, wodurch die Plasmaglukosekonzentration über einen längeren Zeitraum (6–8 h) aufrechterhalten werden kann (»Depoteffekt«). Ungekochte Maisstärke wird in Wasser oder Säuglingsnahrung angerührt (Stärke:Wasser = 1:2). – Beginn erst im Alter von 1 Jahr, wenn die Aktivität der Pankreasamylase ausgereift ist. – Kinder <2 Jahre: 1–1,5 g/kg in 4-stündigen Abständen, – Kinder >2 Jahre: 1,75–2 g/kg in 6-stündigen Abständen. Bei Hyperurikämie trotz guter diätetischer Einstellung: Allopurinol 10–15 mg/kg KG/Tag. Notfalltherapie: Bei Inappetenz, Erbrechen, operativen Eingriffen. Intravenöse Glukosezufuhr (Dosierung entsprechend den Angaben in ⊡ Tabelle 15-6).
Tipps für die Praxis Durch die kontinuierliche nächtliche Dauersondierung konnte die Langzeitprognose von Patienten mit Glykogenose deutlich verbessert werden. Bei Säuglingen und Kleinkindern ist eine Magensonde jedoch mit einem erheblichen Risiko der Sondendislokation und konsekutiver Aspiration und/oder Hypoglykämie verbunden. Wir empfehlen daher bei jungen Säuglingen die Anlage einer perkutanen endoskopischen Gastrostomie (PEG). Ältere Kinder legen sich selbst abends eine Magensonde, die am Morgen wieder entfernt wird. Eine minutiöse Schulung der Eltern bezüglich des Umganges mit der Ernährungspumpe und bezüglich der Sondenkonnektion ist von vitaler Bedeutung. Die Installation eines Warnsystems (z. B. Klingelmatte) ist hilfreich.
Die Therapieziele bzw. die biochemischen Überwachungsparameter bei Glykogenose Typ I sind in ⊡ Tabelle 15-7 zusammengefasst.
Komplikationen
! Bei den oben genannten Dosierungsempfehlungen handelt es sich nur um Richtlinien! Der Glukosebedarf unterliegt inter- und intraindividuellen Schwankungen. Für jeden Patienten muss die Glukosezufuhr regelmäßig an den aktuellen Bedarf angepasst werden!
Obwohl eine frühzeitige und intensive Therapie heute zu einer deutlich besseren Langzeitprognose geführt hat, ist die Glykogenose Typ Ia, vor allem im Erwachsenenalter, weiterhin mit einer Vielzahl von Komplikationen assoziiert: Leberadenome, hepatozelluläre Karzinome, Proteinurie, Niereninsuffizienz, Gicht, Xanthome, Pankreatitis,
⊡ Tabelle 15-6. Empfehlungen zur Kohlenhydratzufuhr sowie zur Anzahl der Mahlzeiten bei Glykogenose Typ I.
(Mod.nach APS 1999b) Alter
Glukosezufuhr [mg/kg KG/min]
Mahlzeiten
Nächtliche Dauersondierung
0–12 Monate
Tagsüber Nachts
9–12 6–10
2- bis 3-stündlich
35% der Energie/12 h
1–3 Jahre
Tagsüber Nachts
8–10 5–7
3-stündlich
35% der Energie/12 h
3–6 Jahre
Tagsüber Nachts
8–10 5–7
3-stündlich
35% der Energie/12 h
6–14 Jahre
Tagsüber Nachts
6–8 3–5
3-stündlich
30% der Energie/10 h
15–18 Jahre
Tagsüber Nachts
5–7 3–4
3-stündlich
30% der Energie/10 h
>18 Jahre
Tagsüber Nachts
5 3–4
3- bis 4-stündlich
30% der Energie/10 h
15
172
Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
⊡ Tabelle 15-7. Therapieziele bei Glykogenose Typ I.
(Aus APS 1999b)
a
Parameter
Zielbereich
Komplikation
Therapie
Glukose im Plasma präprandial, während Dauersondierung
4,4 mmol/l (80 mg/dl)
Progrediente Niereninsuffizienz
Laktat im Plasma präprandial
2–4 mmol/l
Proteinrestriktion ACE-Hemmer, z. B. Enalapril 1,25–2,5 mg abends Nierentransplantation
Hyperurikämie (>0,36 mmol/l, 6 mg/dl)
Allopurinol 10–15 mg/kg KG/Tag
Laktat im Urin im 1. Lebensjahr
<0,25 mol/mol Kreatinin
Hyperlipidämie
Laktat im Urin ab dem 1. Lebensjahr
<0,12 mol/mol Kreatinin
Fettarme, cholesterinarme Diät Pflanzliche Öle Fischöl 10 g/Tag
Triglyzeride im Plasma präprandial
<2,8 mmol/l a
Osteopenie
Vitamin D3 400–800 IE/Tag Kalzium 500–1000 mg/Tag
Leberadenome, hepatozelluläre Karzinome
Lebertransplantation
(250 mg/dl, Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: mg/dl ¥ 0,01129 = mmol/l).
Anämie, Osteopenie, Ovarialzysten und Gefäßanomalien sind die häufigsten. ⊡ Tabelle 15-8 fasst die wichtigsten therapeutischen Maßnahmen bei Auftreten von Komplikationen zusammen.
15.3.2 Glykogenose Typ Ib Glukose-6-Phosphat-Translokase-Mangel
15
⊡ Tabelle 15-8. Therapie der Langzeitkomplikationen bei Glykogenose Typ I
Bei dieser Form der Glykogenose handelt es sich um Defekte von Transportproteinen,die das Substrat der Glukose-6-Phosphatase, Glukose-6-Phosphat, zur Innenseite des endoplasmatischen Retikulums transportieren. Patienten mit Glykogenose Ib sind weder klinisch noch biochemisch von Patienten mit Glykogenose Typ Ia zu unterscheiden. Zusätzlich besteht eine Neutropenie und Granulozytenfunktionsstörung, die zu rezidivierenden bakteriellen Infektionen führt, die sich hauptsächlich an der Haut und pulmonal manifestieren. Eine weitere schwerwiegende Komplikation ist das Auftreten einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung, die an den Morbus Crohn erinnert (»Crohn like bowel disease«). …Therapie
Vorgehen Antibiotische Dauerprophylaxe mit Cotrimoxazol in einer Dosierung von 5 mg/kg KG Trimethoprimanteil in 2 Einzeldosen, 2 Tage/Woche. Aggressive antibiotische Therapie bei bakteriellen Infektionen. Rekombinanter Granulocyte-colony-stimulating factor (GCSF): Therapiebeginn, wenn Granulozyten <1000/µl und/oder rezidivierende bakterielle Infektionen auftreten. Dosierung: initial 2–3 µg/kg KG/Tag s.c.
Vor Beginn einer GCSF-Therapie muss das Knochenmark auf Vorliegen einer Myelodysplasie und einer Monosomie 7 untersucht werden. Mögliche Nebenwirkungen von GCSF sind Splenomegalie, Arthralgien und Knochenschmerzen mit Anstieg der Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum. Eine Dosisreduktion führt häufig zu einem schrittweisen Rückgang der Beschwerden. Wegen des möglichen Auftretens von Myelodysplasien sind Knochenmarkuntersuchungen in dreijährigen Abständen durchzuführen. Eine Osteodensitometrie mit Untersuchung der Parameter des Knochenstoffwechsels sollte in zweijährigen Abständen erfolgen.
‥Therapieprinzip
15.3.3 Glykogenose Typ III
Die diätetische Therapie der Glykogenose Typ Ib entspricht der der Glykogenose Typ Ia. Die Neutropenie und Granulozytenfunktionsstörung macht weitere therapeutische Maßnahmen erforderlich.
Bei der Glykogenose Typ III kommt es erst dann zu schweren Hypoglykämien, wenn das Glykogen bis zu den Verzweigungspunkten abgebaut ist, d. h. die Nüchternto-
173
15.4 · Störungen des Glukosetransports
leranz ist länger als bei der Glykogenose Typ I. Wichtige biochemische Unterscheidungsmerkmale zum Typ I sind die Ketose bei der Glykogenose Typ III und die Laktatacidose bei der Glykogenose Typ I.
…Therapie
…Therapie
Protrahiertes Fasten sollte vermieden und die individuelle Nüchterntoleranz bei jedem Patienten ermittelt werden. Eine kohlenhydratreiche Spätmahlzeit ist häufig indiziert. Zunächst besteht meist eine deutliche Wachstumsretardierung. In der Regel normalisiert sich das Wachstum jedoch ohne besondere therapeutische Maßnahmen in der Pubertät, und die Patienten erreichen eine normale Endgröße.Gravierende Langzeitkomplikationen sind bei diesem Krankheitsbild nicht bekannt.
‥Therapieprinzip Die Therapie der Glykogenose Typ III ist weniger anspruchsvoll als die der Glykogenose Typ I.
Vorgehen Häufige, kohlenhydratreiche Mahlzeiten (Intervalle 4 h). 55% der Energie als Kohlenhydrate, 20% als Fett, 25% als Protein. Hohe Proteinzufuhr: – Substratbereitstellung für die intakte Glukoneogenese, – Verhinderung der Muskelproteolyse. Galaktose und Fruktose sind uneingeschränkt erlaubt (Konversion zu Glukose möglich). Eine nächtliche Dauersondierung wie bei der Glykogenose Typ I führt zu Aufholwachstum, Leberverkleinerung und einer Verbesserung der Leberfunktion. Alternativ kann ungekochte Maisstärke (Mondamin) zum Einsatz kommen: Das Prinzip besteht in der verzögerten Glukosefreisetzung und -resorption aus komplexen Kohlenhydraten, wodurch die Plasmaglukosekonzentration über einen längeren Zeitraum (6–8 h) aufrechterhalten werden kann (»Depoteffekt«). Die ungekochte Maisstärke wird in Wasser oder Säuglingsnahrung angerührt (Stärke:Wasser = 1:2). – Beginn erst im Alter von 1 Jahr, wenn die Aktivität der Pankreasamylase ausgereift ist. – Kinder <2 Jahre: 1–1,5 g/kg KG in 4-stündigen Abständen, – Kinder >2 Jahre: 1,75–2 g/kg KG in 6-stündigen Abständen.
15.3.4 Glykogenose Typ VI Störungen, die das Phosphorylasesystem betreffen, führen aufgrund von Defekten verschiedener Isoenzyme, die in unterschiedlichen Organen lokalisiert sind, zu einer sehr vielfältigen klinischen Symptomatik. Hier beziehen wir uns auf Defekte, die ausschließlich die Leber oder die Leber und die Muskulatur betreffen.
‥Therapieprinzip Eine diätetische Therapie ist in der Regel nur im Säuglingsund Kleinkindesalter erforderlich.
15.3.5 Glykogensynthasedefekt Bei diesem seltenen angeborene Enzymdefekt handelt es sich um eine Störung des Glykogenaufbaus und nicht, wie bei den klassischen Glykogenspeichererkrankungen, um einen Defekt des Glykogenabbaus. Eine Glykogenakkumulation fehlt hier, es liegt eine »Hypoglykogenose« vor. Die klinischen Symptome sind Bewusstseinsstörungen, unkoordinierte Augenbewegungen und Krampfanfälle in den frühen Morgenstunden oder nach protrahiertem Fasten, da die Kinder über keine Glykogenreserven zur Aufrechterhaltung der Plasmaglukosekonzentration verfügen. Die Leber ist typischerweise nicht vergrößert. Das Wachstum ist retardiert. Biochemisch lassen sich eine Nüchternhypoglykämie, Ketose und postprandiale Hyperlaktazidämie nachweisen. …Therapie ‥Therapieprinzip Die Therapie des Glykogensynthasemangels besteht in der Verabreichung häufiger, proteinreicher Mahlzeiten.
Eine bis zwei Nachtmahlzeiten mit der Verabreichung von ungekochter Maisstärke in einer Dosierung von jeweils 1–2 g/kg KG verhindern frühmorgendliche Hypoglykämien.
15.4
Störungen des Glukosetransports
In den letzten Jahren wurde einige Krankheitsbilder identifiziert, denen angeborene Defekte verschiedener Glukosetransporter zugrunde liegen. Zu den Defekten der »aktiven« Glukosetransporter (SGLT-Familie) gehören die Glukose-Galaktose-Malabsorption (SGLT1) und vermutlich die renale Glukosurie (SGLT2), die keiner Therapie be-
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Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
darf und daher hier nicht im Detail besprochen wird. Defekte der »passiven« Glukosetransporter (GLUT-Familie) sind der GLUT1-Defekt und das Fanconi-Bickel-Syndrom (GLUT2-Defekt).
15.4.1 Kongenitale Glukose-Galaktose-
Malabsorption SGLT1-Defekt
Diese Erkrankung beruht auf einem hereditären Defekt des aktiven SGLT1-Transporters in der luminalen Zellmembran der Mukosazelle. Klinische Leitsymptome sind massive Durchfälle in der Neugeborenenperiode, die durch Flüssigkeits- und Elektrolytentgleisung mit einer hohen Letalität verbunden sind, wenn Glukose und Galaktose nicht aus der Nahrung entfernt werden. Die Symptome sistieren innerhalb einer Stunde nach Entfernen der nicht resorbierten Zucker aus der Nahrung. …Therapie ‥Therapieziel Verhinderung der Durchfälle mit Elektrolytentgleisungen.
‥Therapieprinzip Glukose- und galaktosefreie Diät.
Die diätetische Therapie der Glukose-Galaktose-Malabsorption sieht folgendes Vorgehen vor: Vorgehen
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Vollständige Elimination von: – Glukose, – Galaktose, – Glukose- und galaktosehaltigen Disacchariden (Laktose, Saccharose), – Oligo- und Polysacchariden, die bei der intestinalen Hydrolyse Glukose liefern (Maltodextrine, Stärke). Substitution von Fruktose, die an der apikalen Enterozytenmembran durch den »passiven« Transporter GLUT5 in die Zelle aufgenommen wird.
Tipps für die Praxis Mit zunehmendem Alter wird die Toleranz für stärkehaltige Produkte besser. Die individuelle aktuelle Toleranz des Patienten hierfür muss jedoch durch die Zufuhr langsam steigender Stärkemengen vorsichtig ausgetestet werden.
15.4.2 Glukosetransporterprotein-Syndrom
(GLUT1-Defekt) Hierbei handelt es sich um eine angeborene,genetisch bedingte Störung des »passiven« Glukosetransports an der Blut-Hirn-Schranke und im ZNS. Klinische Manifestationen der Erkrankung sind infantile zerebrale Krampfanfälle, psychomotorische Entwicklungsretardierung, erworbene Mikrozephalie, muskuläre Hypotonie und Ataxie. Die biochemischen Leitsymptome sind eine Erniedrigung des Liquorzuckers bei niedrig-normalem Liquorlaktat und normaler Plasmaglukosekonzentration. …Therapie ‥Therapieziel Ziel der Therapie ist die Reduktion der Krampfanfälle und die Linderung der muskulären und neurologischen Symptomatik.
‥Therapieprinzip Die Therapie des GLUT1-Defektes sieht die Einhaltung einer sog. ketogenen Diät, einer Diät mit extrem niedrigem Kohlenhydratanteil, niedrigem Proteingehalt und sehr hohem Fettanteil, vor. Hierdurch werden dem ZNS Ketonkörper als alternative Energiequelle zur Verfügung gestellt.
! Cave Vor Beginn einer ketogenen Diät muss eine Störung, die den Transport oder die Oxidation von Fettsäuren betrifft, unbedingt ausgeschlossen werden. Dies kann heute zuverlässig und schnell durch die Acylcarnitinanalyse im Plasma mittels Tandem-Massenspektrometrie erfolgen. Bei betroffenen Kindern kann wegen der zugrunde liegenden Stoffwechseldefekte keine Ketogenese erfolgen. Sowohl die zweitägige Nulldiät, die als Vorbereitung auf die ketogene Diät empfohlen wird, als auch die massive Fettbelastung würde bei solchen Patienten zu lebensbedrohlichen metabolischen Dekompensationen führen!
Vorgehen 90% der Energie als Fett, 6% als Protein, 4% als Kohlenhydrate. Die klassische ketogene Diät sieht ein Verhältnis von ketogenen Nährstoffen (Fett) zu nichtketogenen Nährstoffen (Eiweiß und Kohlenhydrate) von 4:1 vor. Das Verhältnis gibt an, wie hoch der Anteil an Fett zur Summe von Kohlenhydraten und Eiweiß ist. So bedeutet eine 4:1-Diät, dass 4 g Fett im Verhältnis zu 1 g aus Eiweiß plus Kohlenhydraten stehen. Die Proteinzufuhr sollte mindestens 1 g/kg KG/Tag betragen. Die Diät führt zu einer häufig ausgeprägten Ketoacidose. Regelmäßige Blutgasanalysen sind daher dringend
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15.5 · Kongenitaler Hyperinsulinismus
erforderlich. Ein pH-Wert von 7,2 sollte nicht unterschritten werden! Bei fehlender klinischer Besserung kann die Diät spätestens nach 3 Monaten abgesetzt werden.
‥Therapieprinzip Die Therapie des Fanconi-Bickel-Syndroms ist symptomatisch und sieht folgendes Vorgehen vor:
Vorgehen
! Cave Bei der ketogenen Diät handelt es sich um eine sehr einseitige Ernährungsform, die mit einem hohen Risiko der Unterversorgung bezüglich einer Vielzahl von Nahrungsbestandteilen einhergeht. Es muss daher eine altersentsprechende Substitution von Vitaminen und Mineralstoffen erfolgen. Eine engmaschige ärztliche Überwachung ist bei der Durchführung einer ketogenen Diät unbedingt erforderlich!
Durch die ketogene Diät lässt sich die Anfallsfrequenz bei Kindern mit GLUT1-Defekt innerhalb weniger Wochen deutlich reduzieren. Mit zunehmendem Alter nimmt die zerebrale Glukoseutilisation bei Kindern zu, so dass die diätetische Therapie nach dem 10. Lebensjahr u. U. beendet werden kann.
! Cave Barbiturate hemmen den GLUT1-vermittelten Transport und sind daher bei Kindern mit GLUT1-Defekt kontraindiziert!
15.4.3 Fanconi-Bickel-Syndrom GLUT2-Defekt
Hierbei handelt es sich um einen autosomal-rezessiv vererbten Defekt des Glukosetransporters GLUT2, der in Hepatozyten, pankreatischen b-Zellen sowie an der basolateralen Membran von Enterozyten und renalen Tubuluszellen exprimiert wird. Die Erkrankung ist durch eine hepatische Glykogenakkumulation und eine proximale renal-tubuläre Funktionsstörung charakterisiert. Klinisch kommt es zu einer ausgeprägten Hepatomegalie, zu Gedeihstörung, deutlichem Kleinwuchs, Rachitis, Osteopenie und zu einer gestörten Utilisation von Glukose und Galaktose. Biochemisch sind eine überproportional schwere Glukosurie, eine Phosphaturie, generalisierte Hyperaminoacidurie, Bikarbonatverlust, Hypophosphatämie und eine erhöhte Aktivität der alkalischen Phosphatase nachweisbar. Die Neigung zu Nüchternhypoglykämien ist wenig ausgeprägt, eine Hyperlipidämie kann bestehen. …Therapie ‥Therapieziel Rückbildung der Symptome.
Substitution von Wasser und Elektrolyten, Substitution von Vitamin D und Phosphat, Acidoseausgleich, diätetische Einschränkung der Galaktosezufuhr, Zufuhr von Fruktose ist erwünscht, da der Fruktosetransport von GLUT2 unabhängig ist, hochkalorische Diät mit häufigen kleinen Mahlzeiten, Verabreichung von ungekochter Maisstärke (Mondamin 1,75–2 g/kg KG pro Einzelgabe), wodurch der Kleinwuchs günstig beeinflusst werden kann.
15.5
Kongenitaler Hyperinsulinismus
Grundsätzlich muss zwischen persistierenden und transienten Formen eines Hyperinsulinismus, wie sie bei Kindern diabetischer Mütter oder bei hypotrophen Neugeborenen vorkommen, unterschieden werden. In diesem Kapitel sollen ausschließlich die genetisch bedingten Formen des persistierenden Hyperinsulinismus besprochen werden. Der persistierende kongenitale Hyperinsulinismus (»persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy«, PHHI) ist die häufigste Ursache persistierender und rezidivierender Hypoglykämien im Säuglingsalter. Klinisch unterscheidet man eine neonatale Form und eine infantile Form. Bei der neonatalen Form sind die Patienten bei Geburt häufig makrosom, bei 50% der Fälle treten in den ersten Lebenstagen zerebrale Krampfanfälle auf. Die Symptome der Hypoglykämie sind Apnoen, Zittrigkeit, Trinkschwäche und Somnolenz. Bei der infantilen Form manifestiert sich die Erkrankung meist durch das Auftreten zerebraler Krampfanfälle. Die diagnostischen Kriterien eines Hyperinsulinismus sind in ⊡ Tabelle 15-9 aufgeführt. Histopathologisch werden eine diffuse und eine fokale b-Zellhyperplasie unterschieden. Die schwere, neonatale Form des Hyperinsulinismus wird häufig durch autosomal-rezessiv vererbte Mutationen im Sulfonylharnstoffrezeptorgen (SUR1-Gen) oder im KIR6.2-Gen des ATP-sensitiven Kaliumkanals der pankreatischen b-Zelle verursacht. Säuglinge mit Mutationen in einem dieser Gene (etwa 60% aller Fälle mit PHHI) haben eine diffuse b-Zellhyperplasie. Ein Hyperinsulinismus mit fokaler adenomatöser Hyperplasie des Pankreas, in der alle vier pankreasspezifischen Zellen enthalten sind, entsteht durch einen somatischen Verlust maternaler Allele der Chromosomenregion 11p15, in der auch das SUR1-Gen liegt.Dadurch werden paternal vererbte re-
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Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
⊡ Tabelle 15-9. Diagnostische Kriterien für PHHI.
(Aus APS 1999c) Parameter
Vorgehen Diagnostisches Kriterium
Glukosebedarf
>10 mg/kg KG/min
Glukagontest (30 µg/ kg KG s.c. oder i.m.)
Anstieg der Plasmaglukosekonzentration um mehr als 1,4 mmol/ in 45 min
Plasmainsulinkonzentration bei Plasmaglukose <2 mmol/l
>3 mU/l
Freie Fettsäuren im Plasma bei Plasmaglukose <2 mmol/l
<600 µmol/l
b-Hydroxybutyrat im Plasma bei Plasmaglukose <2 mmol/l
<0,1 mmol/l
zessive SUR1-Mutationen demaskiert und führen in einem umschriebenen Pankreasbereich zu einem Defekt des ATP-sensitiven Kaliumkanals. Ein milderer klinischer Verlauf ist mit Mutationen im Glukokinasegen oder Glutamatdehydrogenasegen (Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom) assoziiert. Diese werden autosomal-dominant vererbt. …Therapie
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Glukosezufuhr
‥Therapieziel Das Therapieziel ist die Vermeidung hypoketotischer Hypoglykämien (Plasmaglukosekonzentration >3 mmol/l) und den damit verbundenen Langzeitfolgen wie psychomotorische Retardierung, Epilepsie und Mikrozephalie.
‥Therapieprinzip Drei Therapieprinzipien kommen bei der Behandlung des persistierenden kongenitalen Hyperinsulinismus zum Einsatz: Hohe exogene Glukosezufuhr (intravenös, enteral), medikamentöse Therapiemaßnahmen: Hemmung der Insulinsekretion über Modulation von Elektrolytkanälen an der pankreatischen b-Zelle, operative Entfernung insulinproduzierenden Gewebes.
! Cave Da dem ZNS sowohl primäres (Glukose) als auch alternatives (Ketonkörper) energiereiches Substrat fehlt, ist für junge Säuglinge das Risiko, im Rahmen einer Hypoglykämie einen bleibenden Hirnschaden zu entwickeln, außerordentlich hoch!
i.v.-Glukosezufuhr: – Neugeborene: 15–20 mg/kg KG/min (häufig nur über zentralen Venenkatheter möglich), – Säuglinge: 12–13 mg/kg KG/min, – Kleinkinder: 8–12 mg/kg KG/min. Notfalltherapie, wenn trotz hoher i.v.-Glukosezufuhr keine Stabilisierung des Blutzuckers gelingt: – kontinuierliche intravenöse Infusion von Glukagon (5–10 µg/kg KG/h =1–4 mg/Tag) oder – kontinuierliche intravenöse Infusion von Somatostatin (1–4,5 g/kg KG/h). Dadurch können im Notfall einige Tage bis zur Operation überbrückt werden. Orale Glukosezufuhr: Häufige, kleine Mahlzeiten mit definierter Kohlenhydratmenge (s. oben) Verwendung von Oligosacchariden (Maltodextrin) oder Glukosepolymer (Dextroneonat). Häufig ist eine Dauersondierung der Kohlenhydrate erforderlich, um die Plasmaglukosekonzentration zu stabilisieren. Einsatz ungekochter Maisstärke (Mondamin): Das Prinzip besteht in der verzögerten Glukosefreisetzung und -resorption aus komplexen Kohlenhydraten, wodurch die Plasmaglukosekonzentration über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten werden kann (»Depoteffekt«). Die ungekochte Maisstärke wird in Wasser oder Säuglingsnahrung angerührt (Stärke:Wasser = 1:2). – Beginn erst im Alter von 1 Jahr, wenn die Aktivität der Pankreasamylase ausgereift ist. – Kinder <2 Jahre: 1–1,5 g/kg KG in 4-stündigen Abständen, – Kinder >2 Jahre: 1,75–2 g/kg KG in 6-stündigen Abständen. – Kürzere Intervalle können erforderlich sein.
Bei längerfristiger konservativer Therapie ist die Anlage einer perkutanen endoskopischen Gastrostomie (PEG) zur kontinuierlichen oder regelmäßigen Sondierung von Glukoselösung oder Stärke häufig hilfreich.
Diazoxid
Die Insulinsekretion wird durch eine Schließung des ATPabhängigen Kaliumkanals stimuliert. Diazoxid führt über eine Öffnung des Kaliumkanals an der pankreatischen bZelle zu einer Reduktion der Insulinsekretion. Ein Ansprechen erfolgt in ca. 10% der neonatalen und 60% der infantilen Fälle. Unerwünschte Nebenwirkungen sind Hypertrichose, Überwässerung, Hyperurikämie, Hypotension, allergische Exantheme.
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15.5 · Kongenitaler Hyperinsulinismus
Vorgehen
Glukagon
Die Wirkung von Diazoxid sollte über einen Zeitraum von mindestens 5 Tagen ausgetestet werden. Dosierung: 15 mg/kg KG/Tag in 3 Einzeldosen p.o. Eine Kombination mit Hydrochlorothiazid in einer Dosierung von 2 mg/kg KG/Tag p.o. wird empfohlen.
Glukagon wirkt als antiinsulinäres Hormon über die Aktivierung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse.
Die therapeutische Wirksamkeit von Diazoxid ist definiert als Normalisierung der Plasmaglukosekonzentration (>3 mmol/l) prä- und postprandial bei altersentsprechender Ernährung mit einer nächtlichen Fastenperiode und ohne Glukoseinfusion über einen Zeitraum von mindestens 5 Tagen.
Vorgehen Als Bolus: 30–100 µg/kg KG (maximal 1 mg) i.v., i.m. oder s.c. Als Dauerinfusion: 1–10 µg/kg KG/h i.v. (Tagesdosis 1–2 mg)
Unerwünschte Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen und erhöhte Wachstumshormonsekretion.
! Cave Octreotid
Octreotid ist ein lang wirksames Somatostatin-Analogon und hemmt die Insulinsekretion über verschiedene Mechanismen an der pankreatischen b-Zelle (Kaliumkanal, Kalziumkanal, Exozytose). Octreotid wird bei DiazoxidResistenz vor der Einleitung chirurgischer Maßnahmen eingesetzt.
Glukokortikoide sind bei der PHHI unwirksam und nicht indiziert!
Bei Patienten, die gut auf eine medikamentöse Therapie ansprechen, kann es zu einer Spontanremission kommen. Daher sollte in zweijährlichen Abständen unter strenger medizinischer Überwachung versucht werden, die medikamentöse Therapie abzusetzen. Pankreasteilresektion
Vorgehen Dosierung: 3–20 µg/kg KG/Tag in 4–6 Einzeldosen s.c. oder kontinuierlich s.c. Die Resistenzentwicklung mit der Notwendigkeit einer exzessiven Dosissteigerung (auf die 40fache Dosis) tritt bei nahezu allen Patienten auf!
Unerwünschte Nebenwirkungen sind: Suppression anderer Hormone (Glukagon, Wachstumshormon) und damit Verstärkung der Hypoglykämieneigung. Erbrechen und/oder Diarrhö, sistieren häufig 7– 10 Tage nach Therapiebeginn. Steatorrhö, spricht partiell auf die Gabe von Pankreasenzymen an. Gallenblasensludge (regelmäßige Ultraschallüberwachung!)
Nifedipin
Nifedipin hemmt die Insulinsekretion über eine Blockade der Kalziumkanäle der pankreatischen b-Zelle. Der Effekt dieses Medikamentes ist bisher nicht gut belegt, meist konnte kein ausreichendes Ansprechen erzielt werden.
Vorgehen Dosierung: 0,5–2 mg/kg KG/Tag in 3 Einzeldosen.
Die wichtigste unerwünschte Nebenwirkung ist das Auftreten einer arteriellen Hypotension.
Bei Versagen diätetischer und medikamentöser Therapieversuche ist eine operative Pankreasteilresektion indiziert. Für die Festlegung des operativen Vorgehens ist eine präoperative Klassifikation der vorliegenden histologischen Erkrankungsform (diffus oder fokal) dringend erforderlich. Diagnose Selektives pankreatisches Venensampling (PVS) mit Insulinbestimmung
– Diffuse Form: gleichmäßige Erhöhung der Insulinkonzentrationen. – Fokale adenomatöse Form: in den meisten Proben niedrige Insulinkonzentrationen, im Bereich der fokalen Läsion erhöhte Insulinkonzentrationen. Intraarterieller Kalziumstimulationstest: Nach Katheterisierung der A. mesenterica superior,A. gastroduodenalis und A. lienalis führt eine Injektion von Kalzium zur selektiven Stimulation der Insulinsekretion mit besonders hohen Anstiegen der Insulinkonzentration im Bereich einer fokalen adenomatösen Läsion. Tipps für die Praxis Bei der Lokalisationsdiagnostik von diazoxid-responsiven Fällen sollte darauf geachtet werden, dass Diazoxid wegen seiner relativ langen Halbwertszeit 3–5 Tage vor Durchführung der Untersuchung abgesetzt wird. Hypoglykämische Bedingungen, wie sie bei der PVS erforderlich sind, werden sonst nicht erreicht.
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Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
Operatives Vorgehen
Diffuse Form: subtotale Pankreasresektion (95%). Fokale adenomatöse Form: Entfernung der fokalen Läsion nach intraoperativer Lokalisation durch Untersuchung serieller Gefrierschnitte aus Biopsien.
…Therapie ‥Therapieprinzip Die Therapie des Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndroms sieht medikamentöse und diätetische Maßnahmen vor.
! Cave Eine subtotale Pankreasresektion ist mit einem hohen Risiko (etwa 75%) der Entwicklung eines insulinpflichtigen Diabetes mellitus in der Pubertät verbunden. Der sichere präoperative Ausschluss einer fokalen adenomatösen Erkrankungsform mit oben genannten diagnostischen Verfahren ist daher von essenzieller Bedeutung.
Diazoxid
Die medikamentöse Therapie mit Diazoxid führt über eine Öffnung des Kaliumkanals an der pankreatischen bZelle zu einer Reduktion der Insulinsekretion.Der Hyperinsulinismus spricht in der Regel gut auf eine Therapie mit Diazoxid an. Vorgehen
15.5.1 Kongenitaler Hyperinsulinismus
mit Hyperammonämie Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom
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Beim Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom handelt es sich um eine besondere Unterform des kongenitalen Hyperinsulinismus. Die molekularen Grundlagen der früher als »leuzinsensitive Hypoglykämie« bezeichneten Störung konnten kürzlich aufgeklärt werden. Es handelt sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im Glutamatdehydrogenase-(GLUD1)-Gen mit erhöhter Aktivität der Glutamatdehydrogenase bedingt ist. Die klinische Verdachtsdiagnose wird durch die Durchführung eines Leuzinbelastungstestes erhärtet. Hierzu wird L-Leuzin (50 mg/kg KG p.o.) verabreicht. Im positiven Fall kommt es innerhalb von 30 min zu einem Anstieg des Plasmainsulins um 50–100 IE/l und zu einer Hypoglykämie.
! Cave Der Leuzinbelastungstest kann zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien führen. Er darf nur bei liegendem i.v.Zugang und strenger ärztlicher Überwachung durchgeführt werden! Es sollte erwogen werden, auf die Durchführung eines Leuzinbelastungstestes zugunsten einer molekulargenetischen Untersuchung zu verzichten.
Die Wirkung von Diazoxid sollte über einen Zeitraum von mindestens 5 Tagen ausgetestet werden. Dosierung: 15 mg/kg KG/Tag in 3 Einzeldosen p.o. Eine Kombination mit Hydrochlorothiazid in einer Dosierung von 2 mg/kg KG/Tag p.o. wird empfohlen.
Unerwünschte Nebenwirkungen sind Hypertrichose, Überwässerung, Hyperurikämie, Hypotension, allergische Exantheme.
Diät
Vorgehen Einhaltung einer eiweißarmen Diät (z. B. 1 g/kg KG natürliches Protein/Tag). Eiweißsubstitution mittels einer leuzinfreien Aminosäurenmischung (SHS, Milupa), falls erforderlich.
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15.6 · Kreatinstoffwechselstörungen
Sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
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15.6
Die Entdeckung neuer angeborener Stoffwechseldefekte und die Aufklärung ihrer biochemischen und molekularen Grundlagen ermöglichte kürzlich die Entwicklung erfolgreicher Behandlungskonzepte für Patienten mit Kreatinstoffwechselstörungen und kongenitalen Defekten der Glykosilierung. Diese Fortschritte haben bei den betroffenen Familien und ihren ärztlichen Betreuern neue Hoffnungen geweckt.
Kreatinstoffwechselstörungen
Inzwischen kennen wir drei angeborene Defekte im Kreatinstoffwechsel: den X-chromosomal vererbten Kreatintransporterdefekt,den Arginin-Glycin-Amidinotransferase-Mangel und den Guanidinoacetat-MethyltransferaseMangel. Während der Kreatintransporterdefekt derzeit nicht behandelbar ist, steht für Patienten mit den beiden Enzymdefekten, die die Kreatinbiosynthese betreffen, nun eine effektive Therapie zur Verfügung.
15.6.1 Arginin-Glycin-Amidinotransferase-
Defekt Kürzlich wurden zwei Schwestern beschrieben, bei denen eine mentale Retardierung und ein hochgradiger Kreatinmangel im Gehirn vorlag. Ursächlich wurde ein Defekt des Enzyms, das den ersten Schritt der Kreatinbiosynthese katalysiert, nachgewiesen. Die biochemischen Kriterien des Arginin-Glycin-Amidinotransferase-Mangels sind eine erniedrigte Guanidinoacetatkonzentration im Urin sowie erniedrigte Kreatinkonzentrationen im Gehirn. Die Plasmakreatinkonzentration war bei den beiden oben genannten Patientinnen normal und damit für die Diagnosestellung nicht hilfreich.
Therapie Der zerebrale Kreatinmangel konnte im Fall der beiden Indexpatientinnen durch eine orale Substitution von Kreatinmonohydrat in einer Dosierung von 400 mg/kg KG/ Tag p.o. nahezu behoben werden. Klinisch führte die orale Kreatinsupplementation zu einer drastischen Besserung der vor Therapie hochgradig abnormen Entwicklungsscores.
15.6.2 Guanidinoacetat-Methyltransferase-
Defekt Der hereditäre Defekt der Guanidinoacetat-Methyltransferase (GAMT) führt zu einem Kreatinbiosynthesedefekt
mit systemischem Mangel an Kreatin und Kreatinphosphat. Klinisch sind das Gehirn und die Muskulatur hauptsächlich betroffen. Die Symptomatik ist sehr variabel und reicht von einer leichten mentalen Retardierung bis hin zu einer extrapyramidalen Enzephalopathie mit intraktabler Epilepsie oder autistischen Verhaltensweisen. Eine erhöhte Guanidinoacetatkonzentration im Urin ist der diagnostische Marker des Guanidinoacetat-Methyltransferase-Mangels. Die Kreatinkonzentration in Urin, Plasma und Liquor ist erniedrigt, die sekundäre Kreatininerniedrigung in Serum und Urin gilt als unzuverlässiges biochemisches Zeichen. Die erniedrigte Kreatinkonzentration im Gehirn kann mittels magnetischer Resonanzspektroskopie in vivo nachgewiesen werden. …Therapie ‥Therapieziel Ziel der Therapie ist die Normalisierung der intrazerebralen Kreatinkonzentration sowie die Besserung der neurologischen Symptome.
‥Therapieprinzip Bis vor kurzem wurde lediglich eine Kreatinsubstitution zur Behebung des systemischen Kreatinmangels empfohlen. Hierunter steigen die Plasmakreatinkonzentration sowie die Kreatin- und Kreatinphosphatkonzentrationen im Gehirn deutlich an, die Kreatininausscheidung normalisiert sich. Klinisch führt die orale Kreatinsupplementation zu einer Besserung der extrapyramidalen Symptome, zu Entwicklungsfortschritten und zu einer Rückbildung der zerebralen Krampfanfälle. Eine altersentsprechende Entwicklung konnte jedoch bisher bei keinem Patienten erzielt werden und in einigen Fällen persistierten therapieresistente Krampfanfälle. Da es sich bei Guanidinoacetat um eine potenziell epileptogene Substanz handelt, wurde nun zusätzlich zur Kreatinsubstitution eine Therapieform entwickelt, die zu einer Reduktion von Guanidinoacetat führt. Hierzu wird die exogene Argininzufuhr drastisch reduziert, während Ornithin hoch dosiert substituiert wird. Da diese Kombinationstherapie bei den bisher behandelten Patienten zu einer dramatischen
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Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
Besserung der klinisch-neurologischen Symptome, insbesondere der zerebralen Krampfaktivität, geführt hat und die Risiken der Behandlung als gering eingestuft werden können, möchten wir diese Therapieform für Patienten mit GAMT-Defekt empfehlen. Für eine abschließende Bewertung des therapeutischen Nutzens werden noch weitere Therapiestudien durchgeführt werden müssen.
Vorgehen Kreatinmonohydrat in einer Dosierung von 350– 2000 mg/kg KG/Tag p.o. Diätetische Reduktion der Argininzufuhr auf 15 mg/kg KG/Tag (entspricht einer Zufuhr an natürlichem Protein von 0,4 g/kg KG/Tag). Eiweißsubstitution mit einer argininfreien Mischung essenzieller Aminosäuren (E-AM, SHS) in Abhängigkeit des altersentsprechenden Proteinbedarfs. Substitution von Ornithin in einer Dosierung von 100 mg/kg KG/Tag (Färhaus Pharma).
Es wird vermutet, dass die Effektivität dieser neuen Therapieform umso höher ist, je früher mit der Behandlung begonnen wird.
15.7
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Kongenitale Defekte der Glykosilierung
Eine Vielzahl von kongenitalen Defekten der Glykosilierung (»congenital defects of glycosylation«, CDG-Syndrome) sind in jüngster Zeit entdeckt und beschrieben worden. Zwei dieser Defekte sind effektiv behandelbar und sollen daher hier vorgestellt werden: der Phosphomannose-Isomerase-Mangel (CDG Ib) und der Leukozytenadhäsionsdefekt Typ II (LAD II).
15.7.1 Phosphomannose-Isomerase-Mangel Beim Phosphomannose-Isomerase-Mangel (CDG-Ib) steht die hepatisch-intestinale Symptomatik im Vordergrund. Die für viele der sonstigen CDG-Syndrome charakteristischen Dysmorphiezeichen und neurologischen Symptome fehlen hier weitgehend. Rezidivierendes Erbrechen, Bauchschmerzen, Eiweißverlustenteropathie, gastrointestinale Blutungen, rezidivierende Thrombosen und Hepatopathien wurden beschrieben.Die Erkrankung wird mittels Isoelektrofokussierung von Transferrin und konsekutiver Enzymaktivitätsbestimmung und Mutationsanalyse diagnostiziert.
…Therapie ‥Therapieziel Ziel der Therapie ist die Normalisierung aller klinischen und biochemischen Symptome.
‥Therapieprinzip Beim Phosphomannose-Isomerase-Mangel ist die Umwandlung von Fruktose-6-Phosphat zu Mannose-6-Phosphat bei der Synthese von GDP-Mannose gestört. Aus dem Verständnis des biochemischen Defektes wurde die Therapie für diese Erkrankung abgeleitet.
Die Patienten erhalten Mannose (SHS Heilbronn) in einer Dosierung von 750 mg/kg KG/Tag in 5 ED p.o.
15.7.2 Leukozytenadhäsionsdefekt Typ II Beim Leukozytenadhäsionsdefekt Typ II (LAD II) handelt es sich um einen seltenen Defekt im Fukosestoffwechsel, der zu einer fehlenden Expression fukosylierter Selektinliganden auf der Oberfläche neutrophiler Leukozyten führt. Die klinischen Symptome der Erkrankung sind rezidivierende hochfieberhafte bakterielle Infektionen bei ausgeprägter Leukozytose,sowie eine schwere psychomotorische und mentale Retardierung. …Therapie ‥Therapieziel Ziel der Therapie ist es, ein rasches Absinken der Granulozytenzahlen in den Normbereich bei Normalisierung der Granulozytenfunktion zu erreichen.
‥Therapieprinzip Unter einer Therapie mit oraler Substitution von Fukose treten Infektionen und Fieberschübe nicht mehr auf, und die psychomotorische Entwicklungssituation kann signifikant gebessert werden.
Vorgehen Die Therapie mit Fukose wird folgendermaßen durchgeführt: Beginn mit 25 mg/kg KG/Tag, Steigerung auf 450 mg/kg KG/Tag, Verabreichung in 5 ED, jeweils gelöst in 10 ml Wasser, 20–30 min vor einer Mahlzeit.
Für eine abschließende Bewertung des therapeutischen Nutzens werden noch weitere Therapiestudien durchgeführt werden müssen.Wegen der sehr schlechten Prognose der unbehandelten Erkrankung und des verschwindend geringen Risikos einer Therapie mit Fukose halten wir einen solchen Therapieversuch nach Rücksprache mit den entsprechenden Spezialisten auch beim jetzigen Kenntnisstand für gerechtfertigt.
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15.8 · Nephropathische Zystinose
15.8
Nephropathische Zystinose
Bei der Zystinose handelt es sich um eine generalisierte lysosomale Speichererkrankung durch Defekt des Zystinexportes aus Lysosomen. Die daraus resultierende Zystinakkumulation führt zu Organschäden, wobei die Nierenschädigung limitierend ist. Die klinische Symptomatik beginnt bei der infantilen Form meist im ersten Lebensjahr mit Anorexie, Erbrechen, Polyurie und Gedeihstörung. Später entwickelt sich eine Rachitis. Eine simultan bestehende Glukosurie und Proteinurie, die sich zu einem kompletten Fanconi-Syndrom entwickelt, erhärtet die klinische Verdachtsdiagnose.Die okuläre Beteiligung äußert sich zunächst als Photophobie, der kristalline Zystinablagerungen zugrunde liegen. Die Erkrankung führt, wenn sie unbehandelt bleibt, durchschnittlich im Alter zwischen dem 6. und 12. Lebensjahr zu terminalem Nierenversagen. Die Diagnosestellung erfolgt mittels Zystinbestimmung in Leukozyten. …Therapie ‥Therapieziel Ziel der Therapie ist die Inhibition der lysosomalen Zystinspeicherung, wodurch die daraus resultierenden Organschäden verhindert oder reduziert werden sollen.
‥Therapieprinzip Die Therapie der Zystinose sieht spezifische und symptomatische Maßnahmen vor.
Vorgehen: Symptomatische Therapie Therapie des tubulären Fanconi-Syndroms: – Acidoseausgleich: Natriumbikarbonat: 10–15 mmol/kg KG/Tag (Ziel: Standardbikarbonat >21 mmol/l), – Kaliumsubstitution: 4–10 mmol/kg KG/Tag (Ziel: Serumkalium >3 mmol/l), – Phosphatsubstitution: 0,3–1 g/Tag als Natrium- oder Kaliumphosphat (Ziel: Serumphosphat 1,0–1,2 mmol/l), – Vitamin-D-Substitution: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 0,1–0,5 µg/Tag, – L-Carnitin 100 mg/kg KG/Tag, – Indomethacin 1,5–3,0 mg/kg KG/Tag in 2 ED führt zur Reduktion von Wasser-, Natrium- und Kaliumverlusten. Bei terminaler Niereninsuffizienz: Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Nierentransplantation. Die Ergebnisse der Nierentransplantation bei Cystinosepatienten sind besser als bei allen anderen primären Nierenerkrankungen! Therapie der Hypothyreose: L-Thyroxin-Substitution in Abhängigkeit von der hormonellen Situation. Ophthalmologische Therapie: Vitamin-A-haltige Augentropfen bessern die Photophobie. Zysteaminhaltige Augentropfen (0,5% Zysteamin) können das Auftreten kornealer Zystinablagerungen verhindern und bestehende Zystinablagerungen mindern.
Vorgehen: Spezifische Therapie Zysteamin (Cystagon) bindet Zystin unter Bildung von Zystein, das über den Zysteintransporter aus den Lysosomen ausgeschleust werden kann und bindet Zystin unter Bildung des gemischten Disulfids Zystein-Zysteamin, das über den Lysintransporter aus den Lysosomen ausgeschleust werden kann. Mit der Therapie sollte unmittelbar nach Diagnosestellung begonnen werden. Zysteamin wird einschleichend dosiert: Beginn mit 10 mg/kg KG/Tag, sukzessive Steigerung auf 50 mg/kg KG/Tag. Aufgrund der Halbwertszeit von Zysteamin sind 4 ED (6-stündlich) erforderlich Therapiemonitoring: Bestimmung der Zystinkonzentration in Leukozyten. Therapieziel: <2 nmol 1/2 Zystin/mg Protein, ideal <1 nmol 1/2 Zystin/mg Protein
! Cave Bei Verschlechterung der Nierenfunktion mit Abnahme der glomerulären Filtrationsrate muss Indomethacin abgesetzt werden! Die tubulären Verluste gehen dann ebenfalls zurück, und die Elektrolyt- und Mineralstoffsubstitution muss zu diesem Zeitpunkt schrittweise reduziert und schließlich abgesetzt werden, um eine Überladung des Organismus, insbesondere mit Natrium und Kalium, zu vermeiden.
15
182
Kapitel 15 · Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen
Literatur
15
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16
16 Störungen des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels B.Koletzko
16.1
Grundlagen
16.2
Primär genetische Hyperlipidämien
16.2.1
Familiäre Hypercholesterinämie
16.3
Hypertriglyzeridämien
16.3.1
Hyperchylomikronämie durch Lipoproteinlipasemangel
– 184 – 184
–184
– 188
oder durch Apoprotein-C-II-Mangel
– 188
16.3.2
Familiäre Hypertriglyzeridämie
16.3.3
Familiäre kombinierte Hyperlipidämie
16.3.4
Familiäre Dys-b-Lipoproteinämie
16.3.5
Sekundäre Hyperlipidämien
16.4
Gestörter Plasmalipidstoffwechsel ohne obligate Hyperlipidämie – 190
16.4.1
A-b- und Hypo-b-Lipoproteinämie
16.4.2
Normotriglyzeridämische A-b-Lipoproteinämie
16.4.3
Chylomikronenretentionskrankheit
16.4.4
Familiärer HDL-Mangel
16.4.5
Lecithincholesterinacyltransferase-Mangel
16.4.6
Phytosterinämie
16.4.7
Zerebrotendinöse Xanthomatose
16.5
Lysosomale Lipidspeicherkrankheiten
16.5.1
Morbus Gaucher
16.5.2
Morbus Fabry
16.6
Störungen des Fettsäureabbaus
– 193
16.6.1
Störungen des Carnitinstoffwechsels
– 193
16.6.2
Störungen der b-Oxidation der Fettsäuren
16.6.3
Störungen der peroxisomalen b-Oxidation von Fettsäuren
Literatur
– 189 – 189
– 190
– 190
– 190 – 191
– 191
– 191 – 191
– 192 – 192 – 192
– 192
– 193
– 196
– 194 – 195
184
Kapitel 16 · Störungen des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels
>>
16.1
Für die Pädiatrie klinisch wichtige Störungen des Lipidstoffwechsels umfassen Veränderungen der Plasmalipoproteine mit und ohne Hyperlipidämien, Lipidspeicherkrankheiten sowie Störungen der Fettsäureoxidation.
Grundlagen
Lipoproteine unterschiedlicher Dichteklassen (Tabelle 16.1) transportieren wasserunlösliche Lipide im Plasma.An der Oberfläche lokalisierte Apoproteine tragen gemeinsam mit polaren Lipiden zur Hydrophilität bei und ermöglichen die rezeptorvermittelte Gewebeaufnahme.
Primär genetische Hyperlipidämien
Chylomikronen. Nahrungsfette werden nach der intesti-
16.2
nalen Hydrolyse und Absorption im Darmepithel reverestert und vorwiegend als triglyzeridreiche Chylomikronen in die Lymphe und konsekutiv in den Blutstrom abgegeben.Die Triglyzeride der Chylomikronen werden durch die an Kapillarendothelien gebundene Lipoproteinlipase gespalten und die freigesetzten Lipolyseprodukte in die Gewebe aufgenommen.
16.2.1 Familiäre Hypercholesterinämie
VLDL. Lipoproteinlipase baut auch die Triglyzeride der in Darm und Leber synthetisierten Very-low-density-Lipoproteine (VLDL) ab, wobei Intermediate-density-Lipoproteine (IDL) und daraus weiter Low-density-Lipoproteine (LDL) entstehen. Die Überreste der VLDL (VLDLRemnants) werden mittels Apoprotein E an Rezeptoren von Leberzellen gebunden und dort abgebaut.
16
(und aus VLDL und LDL) aufnimmt und der Leber zuführt. Dabei wird das in HDL aufgenommene Cholesterin durch Lecithincholesterinacyltransferase (LCAT) mit Fettsäuren aus Lecithin verestert. Im Gegensatz zu LDL wirkt ein hoher HDL-Spiegel im Plasma protektiv gegen die Atherosklerose.
LDL. LDL sind reich an Cholesterin und Apoprotein B100, binden an Apoproteinrezeptoren von Hepatozyten und peripheren Zellen und transportieren Cholesterin zu den Geweben. Hohe Plasmakonzentrationen an LDL-Cholesterin sind mit gehäuftem Auftreten atherosklerotischer Gefäßschäden und frühzeitiger koronarer Herzkrankheit assoziiert. LDL-Cholesterin kann direkt nach Ultrazentrifugation bestimmt werden, wird im klinischen Alltag beim nüchternen Patienten aber einfacher und preiswerter nach der Friedewald-Formel berechnet:
LDL-Cholesterin [mg/dl] = Gesamtcholesterin [mg/dl] – HDL-Cholesterin [mg/dl] – (Triglyzeride [mg/dl] ¥0,2) Lipoprotein (a), ein LDL-Partikel mit zusätzlich angelager-
tem Apoprotein a, ist bei erhöhten Plasmakonzentrationen (>30 mg/dl) ein weiterer, eigenständiger Risikofaktor für Koronarerkrankungen sowie für Thrombosen. Ein erhöhtes Lipoprotein (a) hat dementsprechend Auswirkungen auf Indikation und Intensität einer lipidsenkenden Therapie. HDL. Leber und Darm sezernieren cholesterinarmes HDL (»nascent HDL«), welches Cholesterin aus den Geweben
!Die dominant erbliche, heterozygote Form der familiären Hypercholesterinämie ist eine der häufigsten angeborenen Stoffwechselstörungen mit einer Inzidenz von mindestens 1 auf 500 Kinder und Jugendliche.
Durch eine defekte LDL-Rezeptorfunktion besteht von Beginn der enteralen Ernährung im Säuglingsalter an eine starke Vermehrung des LDL-Cholesterins (meist >180 mg/dl) und des Gesamtcholesterins (meist >250 mg/ dl) sowie des Apoproteins B (>150 mg/dl) (Hyperlipidämie Typ IIa nach Frederickson). Eine vermehrte Cholesterineinlagerung in die Gefäßwände führt zu vorzeitigen Herzinfarkten oft schon im mittleren Lebensalter. Die Diagnosestellung stützt sich auf die wiederholte Bestimmung der Plasmalipoproteine im Nüchternzustand und auf die Familienanamnese (dominanter Erbgang). Bei betroffenen Eltern und anderen erwachsenen Familienmitgliedern findet man neben der Hypercholesterinämie und Manifestationen der koronaren Herzerkrankung und anderen Gefäßerkrankungen nicht selten auch Xanthome über der Achillessehne und über den Streckseiten der Gelenke, Xanthelasmen sowie Cholesterinablagerunen in der Kornea (Arcus corneae). Die Diagnose kann durch die Bestimmung der LDLRezeptorzahl an Leukozyten oder Fibroblasten oder durch die Molekulargenetik gesichert werden. Bei der seltenen homozygoten Form der familiären Hypercholesterinämie (etwa 1 auf 250.000–1.000.000 Neugeborene) bestehen von der Neugeborenenperiode an exzessiv hohe Cholesterinspiegel (>600 mg/dl) als Folge eines praktisch vollständigen Fehlens der LDLRezeptorfunktion. Bereits in der 1. Lebensdekade entwickeln sich orange-gelbliche, oberflächlich planare Xanthome über Ellenbogen, Knien und Dorsalseiten der
185
16.2 · Primär genetische Hyperlipidämien
⊡ Tabelle 16-1. Charakteristik wichtiger Plasmalipoproteine
Chylomikronen
VLDL (Verylow-densityLipoproteine)
Elektrophoresefraktion
Start
Pre-b
b
a
Fettanteil
98%
90%
75%
50%
Hauptlipidanteil
Triglyzeride
Triglyzeride
Cholesterin
Cholesterin, Phospholipide
Hauptapoproteine
A, B48, C
B100, C, E
B100
A, E
Bildungsort
Darm
Darm, Leber
VLDL-Abbau
Leber, Darm
Funktion
Transport exogener Triglyzeride
Transport endogener Triglyzeride von der Leber zu extrahepatischen Geweben
Cholesterintransport zu extrahepatischen Geweben
Cholesterinrücktransport aus Geweben zur Leber
Hände sowie ein Arcus lipoides. Xanthelasmen sind seltener.
! Ohne wirksame Behandlung sterben Kinder mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie meist in der 2. Lebensdekade an den Folgen der koronaren Atherosklerose.
Familiär defektes Apoprotein B Familiär defektes Apoprotein B tritt in Mitteleuropa mit nahezu gleicher Häufigkeit wie die heterozygote Form der familiären Hypercholesterinämie auf. Der molekulargenetisch diagnostizierbare Defekt beeinträchtigt die Rezeptorbindung der LDL-Partikel und führt zu vergleichbaren biochemischen und klinischen Folgen wie die heterozygote familiäre Hypercholesterinämie.
LDL (Low-densityLipoproteine)
HDL (High-densityLipoproteine)
…Therapie ‥Therapieziel Ziel der konsequent und dauerhaft durchzuführenden Therapie aller Hypercholesterinämien ist die nachhaltige Senkung des erhöhten LDL-Cholesterins in erwünschte Bereiche (⊡ Tabelle 16-2), und damit eine Verminderung des Risikos für Atherosklerose und vorzeitige kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität.
‥Therapieprinzip Bei normalem HDL-Cholesterin (>40 mg/dl) ist eine Therapie in der Regel bei einem LDL-Cholesterin >150 mg/dl indiziert (⊡ Tabelle 16-2). Voraussetzung für eine langfristig erfolgreiche Behandlung ist eine gute Information und Motivation des Patienten und seiner Familienangehörigen, die durch wiederkehrende Beratung und Schulung zu stützen ist.
Polygen vererbte Hypercholesterinämie Die meisten Kinder und Jugendlichen mit wiederkehrend leicht bis mäßig über die Norm erhöhtem LDL-Cholesterin im Plasma weisen keine dominant erbliche familiäre Hpyercholesterinämie auf. In diesen Fällen sind die erhöhten Cholesterinspiegel oft durch polygene Vererbung und zusätzlich durch die Ernährungsweise und andere Faktoren (z. B. körperliche Inaktivität, Übergewicht) verursacht. Vielfach ist der Cholesterinspiegel bei diesen Kindern noch wenig erhöht und steigt erst im Erwachsenenalter deutlich an. Auch in dieser Patientengruppe ist das Atheroskleroserisiko im späteren Lebensalter erhöht.
⊡ Tabelle 16-2. Erwünschte Serumlipid- und Lipo-
proteinkonzentrationen in mg/dl; Umrechnung in mmol/l durch Multiplikation mit 0,0259 (Cholesterin) bzw.0,0113 (Triglyzeride)
Cholesterin (gesamt) LDL-Cholesterin HDL-Cholesterin
Nüchtern [mg/dl]
Postprandial [mg/dl]
<200 <135 >40
<200 <135 >40
16
186
Kapitel 16 · Störungen des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels
Diät
Tipps für die Praxis
‥Therapieprinzip Im Kindesalter bildet die Ernährungsmodifikation die Grundlage der Therapie. Die diätetische Behandlung kann etwa ab dem 3. Lebensjahr begonnen werden. Der wichtigste und wirkungsvollste Teil der Ernährungsmodifikation ist nicht die traditionell propagierte fett- und cholesterinarme Diät, sondern vielmehr die Beeinflussung der Qualität der Fettzufuhr (⊡ Tabelle 16-3).
Der Verzehr gesättigter Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 12–16 Kohlenstoffatomen (tierische und einige tropische pflanzliche Fette) sowie trans-isomerer Fettsäuren (partiell gehärtete Fette sowie Milch- und Körperfette von Wiederkäuern) soll insgesamt 8–12% der Energiezufuhr nicht überschreiten. Fett sollte bevorzugt in Form von einfach ungesättigten Fetten (>10% der Energie; Rapsöl, Olivenöl) zugeführt werden, welche sowohl LDL- als auch HDL-Cholesterin günstig beeinflussen, und in mäßigen Mengen auch durch mehrfach ungesättigte Fettsäuren (7–10% der Energie; besonders in Keimölen). Eine Begrenzung der Fettzufuhr auf etwa 30–35% der Gesamtkalorien kann zur erwünschten Begrenzung der Aufnahme gesättigter und trans-ungesättigter Fettsäuren beitragen. Die Cholesterinzufuhr mit der Nahrung soll im Kindesalter 150 mg/Tag, bei Heranwachsenden und Erwachsenen 250 mg/Tag nicht überschreiten. Der Verzehr komplexer und langsam resorbierbarer Kohlenhydrate hat im Vergleich zu rasch resorbierbaren Mono- und Disacchariden einen mäßig stark günstigen Effekt. Ebenfalls können lösliche Ballaststoffe (z. B. Teile der Haferkleie, Pysllium) zu einer Cholesterinsenkung beitragen, nicht aber unlösliche Ballaststoffe (z. B. Weizenkleie).
16
Für viele Kinder ist eine zuckerarme und ballaststoffreiche Ernährungsweise unattraktiv und schwer durchzuhalten, so dass entsprechende Empfehlungen zu gehäufter Non-Compliance führen. Deshalb empfehlen wir bei Kindern mit Hypercholesterinämie keine Begrenzung des Zuckerverzehrs und keine hohe Ballaststoffzufuhr.
Die Gefäßwandschädigung ist von der oxidativen Schädigung der LDL-Partikel abhängig, weshalb eine reichliche Zufuhr der antioxidativen Vitamine E und C wünschenswert erscheint. Mäßig erhöhte Plasmahomocysteinkonzentrationen scheinen bei Hypercholesterinämie zu einer starken Erhöhung des Morbiditätsrisikos zu führen, so dass auch eine reichliche Zufuhr an Folsäure und Vitamin B12 zur Normalisierung des Plasmahomocysteins angestrebt wird. Tipps für die Praxis Patienten und ihre Familienangehörigen benötigen eine eingehende Diätschulung durch Arzt und Ernährungsberater. Häusliche Diätprotokolle können bestehende Probleme aufzeigen und zu Verbesserungen beitragen. Hilfreich sind kindgerechte Patienteninformationen (z. B. »Hast Du auch hohes Cholesterin? Ein Ernährungsratgeber für Kinder und Eltern«, Steinkopff-Verlag) und Elternselbsthilfegruppen.
Die Wirkung der Behandlung wird durch wiederholte Bestimmungen des LDL-Cholesterins (etwa alle 3–6 Monate) überprüft.In der Regel kann es durch diätetische Maßnahmen um 10–15% gesenkt werden. Die Effekte auch einer konsequent durchgeführten Diättherapie sind interindividuell unterschiedlich und u. a. vom ApoproteinE-Genotyp abhängig: Besonders stark auf die Choleste-
⊡ Tabelle 16-3. Auswirkungen von Nahrungsfetten auf LDL- und HDL-Plasmakonzentrationen
Nahrungsfette
Vorkommen
LDL-Chol.
HDL-Chol.
Gesättigte FS (12, 14, 16)
Fette Milchprodukte (Butter, Sahne), fette Fleisch- u. Wurstwaren, Kokosfett
≠≠≠
(≠)
Trans-FS
Gehärtete Fette (Fritierfett, harte Margarine, Backwaren), Milch- und Rinderfett
≠≠
≠
Monoen-FS (Ölsäure)
Raps- und Olivenöl, Avocado, Rapsölmargarine
≠≠
≠
Polyen-FS (Linolsäure)
Keimöle (z. B. Maiskeim-, Sonnenblumenöl), weiche Margarine (Diätmargarine)
≠≠
(≠)
Cholesterin
Eier, Innereien
≠
=
187
16.2 · Primär genetische Hyperlipidämien
rinzufuhr mit der Nahrung reagieren Individuen mit dem Apoprotein-E4-Phänotyp (ca. 10–15% der Bevölkerung), die im Mittel höhere Cholesterin- und niedrigere Triglyzeridwerte aufweisen als Menschen mit dem vorwiegenden Apoprotein E3 (75–80%). Dagegen zeigen Personen mit dem Apoprotein-E2-Phänotyp (5–10%) nur ein geringes Ansprechen auf die Cholesterinaufnahme.
Tipps für die Praxis Die wichtigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden wie Völlegefühl und Obstipation, die durch eine langsam einschleichende Behandlung vermindert werden können.
Vorgehen Begleitende Maßnahmen. Normalgewicht und regelmäßige körperliche Aktivität werden angestrebt. Jugendliche Patienten sind eindringlich vor dem zusätzlichen Atheroskleroserisiko des Rauchens zu warnen. Orale Kontrazeptiva sollten zurückhaltend eingesetzt werden, bevorzugt werden Niedrigdosispräparate (z. B. Marvelon).
Medikamentöse Behandlung
‥Therapieprinzip Bleibt das LDL-Colesterin auch unter konsequenter Diät deutlich erhöht, kommt etwa ab dem Alter von 10 Jahren eine zusätzliche medikamentöse Therapie in Frage. Die Arbeitsgemeinschaft für pädiatrische Stoffwechselstörungen empfiehlt eine medikamentöse Behandlung, wenn bei normalem HDL-Cholesterin und konsequenter Ernährungsmodifikation die LDL-Cholesterinwerte erhöht bleiben (≥190 mg/dl bzw. ≥160 mg/dl bei Bestehen zusätzlicher kardiovaskulärer Risikofaktoren wie positive Familienanamnese für Herzerkrankung vor dem Alter von 55 Jahren bei Verwandten ersten Grades, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Zigarettenrauchen) oder bei niedrigem HDL-Cholesterin <40 mg/dl. Ein HDL-Cholesterinspiegel von ≥ 60 mg/dl gilt in der Risikobilanz als protektiv und kann damit von der Gesamtbilanz an Risikofaktoren abgezogen werden.
Anionenaustauscherharze. Nichtresorbierbare Anionen-
austauscherharze (Cholestyramin oder Colestipol in Form von Kautabletten bzw. Granulat) wirken im Intestinaltrakt durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes.Sie hemmen die Resorption von Gallensäuren und Cholesterin und steigern die Gallensäuresynthese aus Cholesterin in der Leber. Die resultierende Senkung der hepatischen Cholesterinkonzentration führt zu einer Vermehrung der LDL-Rezeptoren. Unter der Behandlung kommt es häufig zu einem leichten Anstieg der Triglyzeride und des HDL-Cholesterins.Anionenaustauscherharze können LDL-Cholesterin bei konsequenter Einnahme um etwa 10–15% senken. Aufgrund des Wirkungsmechanismus ist bei fehlender LDL-Rezeptoraktivität (homozygote familiäre Hypercholesterinämie) keine senkende Wirkung zu erwarten.
Anionenaustauscherharze werden zu den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen. Die Therapie sollte zur Verminderung von Nebenwirkungen mit einer Dosis pro Tag beginnen und schrittweise erhöht werden bis zu einer wie folgt abzuschätzenden Enddosis: (Körpergewicht (kg) x Erwachsenendosis)/70 g Colestyramin/Tag oder 5–20 g Colestipol/Tag. Mit zunehmender Dosis tritt keine lineare Wirkungssteigerung ein. Die langfristige Einnahme ist belastend, erfordert eine hohe Motivation und Disziplin. Die Compliance mit der unangenehmen Therapie durch Anionenaustauscherharze im Kindes- und Jugendalter ist insgesamt nicht zufriedenstellend. Die Einnahme von Tablettenzubereitungen wird meist besser toleriert als Granulate.
! Cave Anionenaustauscherharze können die Resorption von fettlöslichen Vitaminen und Folsäure sowie die Resorption anderer Medikamente wie Digitalis, Schilddrüsenhormone und Phenprocoumon beeinträchtigen. Deshalb wird empfohlen, die Einnahme anderer Medikamente mindestens zwei Stunden zeitversetzt zur Einnahme der Ionenaustauscher vorzunehmen.
Cholesterinsynthesehemmer. Cholesterinsynthesehemmer (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Statine; z. B. Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin und Atorvastatin) hemmen effektiv das Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese, die HMG-CoA-Reduktase. Die verminderte intrazelluläre Cholesterinsynthese vor allem in Leberzellen führt zu einer Hochregulation der LDL-Rezeptoren und damit zu einer vermehrten LDL-Aufnahme aus dem Plasma. Dadurch können Cholesterinsynthesehemmer je nach Substanz und Dosis das Plasmacholesterin um bis zu 40%, das LDL-Cholesterin um bis zu 45% senken. Triglyzeride werden leicht erniedrigt, HDL-Cholesterine leicht erhöht. Statine sind jedoch bei fehlender LDL-Rezeptoraktiviät (homozygote familiäre Hypercholesterinämie) ineffektiv, außer zur Wirkungsverstärkung einer LDL-Apherese-Behandlung (s. unten). Bei Schulkindern und Jugendlichen mit primär genetischer und sekundärer Hypercholesterinämie senkt eine medikamentöse Therapie mit Statinen (Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin) die mittlere LDL-Cholesterinkonzentration um 20–60%, bei insgesamt sehr geringer Rate an beobachteten Nebenwirkungen.
16
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Kapitel 16 · Störungen des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels
! Cave Zu den Nebenwirkungen gehören Erhöhungen der Transaminasen und Myopathien mit Muskelschmerzen und -schwäche sowie Erhöhung der Kreatinkinase (CK) bis zum Zehnfachen der oberen Referenzwerte und in sehr seltenen Fällen schwere Rhabdomyolysen. Deshalb sollen die Transaminasen und die Kreatinphosphokinase (CPK) 6 Wochen nach Beginn der Behandlung und dann nach 3 und je 6 weiteren Monaten bestimmt werden. Bei Anstieg auf das Dreifache der oberen Norm sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Die klassischen Statine werden über Cytochrom P450A metabolisiert und stehen damit in Interaktion mit anderen über diesen Stoffwechselweg katabolisierten Medikamenten (z. B. Makrolidantibiotika, Antimykotika). Die gleichzeitige Therapie kann daher das Nebenwirkungsrisiko erhöhen. Nicht über Cytochrom P450A metabolisiert wird Pravastatin. Statine können in einer Dosis pro Tag gegeben werden. Bei dem in Deutschland als einziges Statin für die Therapie bei Kindern ab 8 Jahren zugelassenen Pravastatin beträgt die Anfangsdosis 1-mal 10 mg, die je nach Wirkung schrittweise auf 1-mal 40 mg/Tag gesteigert werden kann.
16
Ezetimib. Ezetimib hemmt die Cholesterinaufnahme im Darm durch Inhibierung des Sterintransporters an der Bürstensaummembran. Dadurch wirkt es spezifisch auf die Sterinabsorption und beeinflusst im Gegensatz zu Anionenaustauscherharzen nicht die Resorption von fettlöslichen Vitaminen. Ezetimib ist in Deutschland zur lipidsenkenden Therapie ab dem 10. Lebensjahr zugelassen und wird einmal täglich in einer Dosierung von 10 mg/ Tag verabreicht. Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Bauchschmerzen oder Diarrhö) sind sehr selten.Ezetimib hemmt die intestinale Resorption von Cholesterin und pflanzlichen Sterinen und senkt bei Erwachsenen LDLCholesterin um 15–20% bei guter Verträglichkeit. Triglyzeride können mit der Ezitimib-Therapie um 10–15% gesenkt werden, während HDL-Cholesterin zu einem geringen Anstieg tendiert. Die Kombinationstherapie von Ezetimib mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren hat eine deutlich stärkere cholesterinsenkende Wirkung als eine Statin-Monotherapie. Fibrate. Fibrate (z. B. Bezafibrat, Etofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil) binden an die nukleären Rezeptoren PPARa, steigern die Aktivität der Lipoproteinlipase und vermindern die Serumkonzentration von Apolipoprotein CIII. Durch die resultierende gesteigerte Lipolyse wird die Hydrolyse triglyzeridreicher Lipoproteine und die VLDLElimination aus dem Plasma gefördert. Bei zudem gesteigerter Synthese von Apolipoprotein A-I und A-II steigt die HDL-Cholesterinkonzentration. Bei Kindern mit schwerer Hyperlipidämie können Fenofibrat und Bezafibrat erhöhtes LDL-Cholesterin um
15–20%, vermindern, die Plasmatriglyzeride senken und das HDL-Cholesterin erhöhen. Die cholesterinsenkende Effizienz der Fibrate wird in der Kombination mit pflanzlichen Sterinen (derzeit kein Medikament am Markt) oder mit Ezetimib deutlich verbessert.Bei mäßiger Hypertriglyzeridämie (<400 mg/dl) senken Fibrate die Triglyzeride im Plasma um bis zu 50% und erhöhen HDL-Cholesterin um bis zu 15%. Bei schwerer Hypertriglyzeridämie (>400 mg/dl) kommt es zu einem Anstieg von LDLCholesterin um 10–30%. Im Kindes- und Jugendalter werden Fibrate nur sehr begrenzt in ausgewählten Fällen bei schwerer Hypertriglyzeridämie und bei schwerer kombinierter Hyperlipidämie eingesetzt.
! Cave Wegen möglicher Nebenwirkungen wie Transaminasenerhöhung, Myopathie, gastrointestinalen Beschwerden, Dyspepsie und Cholezystolithiasis sind entsprechende Kontrollen unter der Fibrattherapie erforderlich.
Lipidapherese, Plasmapherese
Bei Kindern und Jugendlichen mit schweren, medikamentös nicht effektiv therapierbaren Formen der Hyperlipidämie (homozygote familiäre Hypercholesterinämien; seltene Formen schwerer sekundärer Hyperlipidämien) kann durch regelmäßige Apherese- oder Plasmapheresetherapie eine effektive Lipidsenkung erreicht werden. Bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie kann die Kombination von Lipidapherese mit einer Statintherapie das LDL-Cholesterin stärker senken und die Intervalle zwischen den Apheresebehandlungen verlängern. Bei einzelnen Patienten mit schwersten Hyperlipidämien konnte eine Lebertransplantation eine effektive Lipidsenkung erreicht werden. Die Wahl der Therapie bei schwersten Formen der Hyperlipidämie bleibt gerade bei Kindern und Jugendlichen eine Ermessensentscheidung, die im Einzelfall in enger Kooperation mit hier erfahrenen Stoffwechselzentren getroffen werden sollte.
16.3
Hypertriglyzeridämien
16.3.1 Hyperchylomikronämie
durch Lipoproteinlipasemangel oder durch Apoprotein-C-II-Mangel Beim seltenen rezessiv vererbten Mangel an Lipoproteinlipaseaktivität und beim phänotypisch identischen Mangel des für die Enzymaktivierung notwendigen Kofaktors Apoprotein C-II können Chylomikronen nicht abgebaut werden (Hyperlipidämie Typ I). Vom Neugeborenenalter an liegen meist weit über 1.000 mg/dl erhöhte Plasmatriglyzeride vor. In vielen Fällen fällt die ausgeprägte lipämi-
189
16.3 · Hypertriglyzeridämien
sche Trübung des aus anderen Gründen entnommenen Serums bzw. Plasmas auf und führt zur Diagnose.Abgelagerte Triglyzeride können zu einer mäßigen Hepatosplenomegalie und zu eruptiven Xanthomen führen.Eine verstärkte Atherogenese liegt offenbar nicht vor. Abhängig vom Triglyzeridspiegel treten besonders im Schulkindalter Pankreatitiden auf, die sich durch Episoden heftigster Oberbauchschmerzen äußern können.
Die manifeste familiäre Hypertriglyzeridämie zeigt vermehrte VLDL und Triglyzeride (200–500 mg/dl, Hyperlipidämie Typ IV) und führt zum gehäuften Auftreten von Myokardinfarkten, wenngleich das Risiko niedriger ist als bei der heterozygoten familiären Hypercholesterinämie.
…Therapie
‥Therapieziel
‥Therapieziel
Senkung der Triglyzeridspiegel zur Vermeidung von Gefäßschäden.
Senkung der Triglyzeride unter 1000 mg/dl Plasma zum Schutz vor einer Pankreatitis.
‥Therapieprinzip
‥Therapieprinzip Weitgehende Fettelimination aus der Nahrung.
Oftmals können nur etwa 15–20 g natürliches Fett pro Tag zugeführt werden, woraus der Bedarf an essenziellen Fettsäuren und fettlöslichen Vitaminen und Antioxidanzien zu decken ist. Da mittelkettige Triglyzeride aus der Nahrung ohne Bildung von Chylomikronen aufgenommen und deshalb in moderaten Mengen toleriert werden,kann die Diät mit MCT-Öl und -Margarine (⊡ Tabelle 16-4) akzeptabler gestaltet werden. Der Kohlenhydratanteil an der Energiezufuhr beträgt mindestens 50%, bevorzugt werden Lebensmittel mit komplexen, langsam resorbierten Kohlenhydraten eingesetzt.
…Therapie
Therapeutisch wirksam sind die diätetische Begrenzung des Verzehrs an Kohlenhydraten und gesättigten Fetten sowie bei Adipositas eine Gewichtsreduktion. Eine medikamentöse Therapie mit Fibraten ist im Kindesalter nur selten indiziert.
Seltener besteht eine gleichzeitige Vermehrung von Chylomikronen und VLDL (Hyperlipidämie Typ V) mit stark erhöhten Triglyzeriden (>1000 mg/dl). Sie ist differenzialdiagnostisch vom Lipoproteinlipasemangel abzugrenzen und wird mit begrenzter Aufnahme an Fett und an rasch resorbierbaren Kohlenhydraten behandelt.
16.3.3 Familiäre kombinierte
Hyperlipidämie 16.3.2 Familiäre Hypertriglyzeridämie Die familiäre Hypertriglyzeridämie ist dominant erblich und manifestiert sich meist erst in der 3. Lebensdekade. Nur in wenigen Fällen sind die Plasmalipide bereits im Kindes- und Jugendalter bereits deutlich erhöht. Die Diagnose kann durch Familienuntersuchungen erhärtet werden. Bei erwachsenen Patienten finden sich gehäuft Übergewicht, Hyperinsulinismus, verminderte Glukosetoleranz und Hyperurikämie.
Die familiäre kombinierte Hyperlipidämie ist wie die familiäre Hypertriglyzeridämie dominant erblich, manifestiert sich meist in der 3. Lebensdekade und weist die gleichen Symptome auf (s. unter 16.3.2). Sie führt mit zunehmendem Alter zur Vermehrung von Triglyzeriden und Cholesterin (erhöhte VLDL und LDL, Hyperlipidämie Typ IIb) mit hohem Atheroskleroserisiko.
⊡ Tabelle 16-4. Speiseöle und Margarine auf der Basis mittelkettiger Triglyzeride (MCT)
[kcal/100 g] Fett [g/100 g] MCT [g/100 g] Essenzielle Fettsäuren [g/100 g]
Ceres MCT Diät-Speiseöl
mct basis plus Speiseöl
Ceres mct Diätmargarine
mct basis plus Diätmargarine
690 94 93 0
849 100 77 16
595 80 75 0
667 80 66 11
16
190
Kapitel 16 · Störungen des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels
…Therapie ‥Therapieziel Die Diättherapie zielt in erster Linie auf die Reduktion des LDL-Cholesterins zur Senkung des Atheroskleroserisikos.
‥Therapieprinzip Die Therapieprinzipien entsprechen denen der familiären Hypercholesterinämie (unter 16.2.1). Durch die gleichzeitig reduzierte Aufnahme rasch resorbierbarer Kohlenhydrate lassen sich die Triglyzeridspiegel günstig beeinflussen.
16.3.4 Familiäre Dys-b-Lipoproteinämie Diese Störung kommt mit einer Häufigkeit von etwa 1:5000 vor und führt zu einer Anhäufung von VLDL-Remnants (Hyperlipidämie Typ III,»broad b disease«).Der rezeptorabhängige Abbau der VLDL-Remnants in der Leber ist durch eine Strukturanomalie des Apoproteins E gestört. Gelbliche Lipidablagerungen an den palmaren Hautfurchen sind pathognomonisch, aber auch an anderen Lokalisationen treten Xanthome auf. Das Atheroskleroserisiko ist stark erhöht. …Therapie ‥Therapieziel Abklingen der Hautveränderungen, Verringerung des Atheroskleroserisikos. ‥Therapieprinzip
16
Die Veränderungen sprechen sehr gut auf die Normalisierung eines ggf. erhöhten Körpergewichts und auf diätetische Maßnahmen an (Reduktion rasch resorbierbarer Kohlenhydrate, Fett maximal 30% der Energiezufuhr mit höchstens 1/3 gesättigten Fettsäuren, begrenzte Cholesterinzufuhr). Eine medikamentöse Therapie mit Fibraten oder Nikotinsäurepräparaten ist meist erst im Erwachsenenalter erforderlich.
16.3.5 Sekundäre Hyperlipidämien Sekundäre Hyperlipidämien (s. folgende Übersicht) sind bei Kindern und Jugendlichen relativ häufig und können oftmals durch die Behandlung der Grunderkrankung oder durch Weglassen der auslösenden Substanz beeinflusst werden. Bei schwerer und langfristig bestehender sekundärer Hyperlipidämie ist ggf. eine lipidsenkende Therapie wie bei primär genetischen Hyperlipidämien einzusetzen.
Wichtige Ursachen sekundärer Hyperlipidämien bei Kindern und Jugendlichen
Hypercholesterinämien – – – – – –
Akute intermittierende Porphyrie Anorexia nervosa Cholestatische Lebererkrankung Cushing-Syndrom Hypothyreose Nephrotisches Syndrom, Niereninsuffizienz, Dialyse Hypertriglyzeridämien – Adipositas – Diabetes mellitus – Glykogenose Typ 1 – Pankreatitis Kombinierte Hyperlipidämien – Adipositas – Diabetes mellitus – Glykogenose Typ 1 – Hepatitis – Nephrotisches Syndrom, Niereninsuffizienz, Dialyse – Medikamente: b-Blocker, Kortikoide, Östrogene, Progesterone, Thiaziddiuretika – Schwangerschaft – Systemischer Lupus erythematodes
16.4
Gestörter Plasmalipidstoffwechsel ohne obligate Hyperlipidämie
16.4.1 A-b- und Hypo-b-Lipoproteinämie Die autosomal-rezessive A-b-Lipoproteinämie und die dominant vererbte heterozygote Form der Hypo-b-Lipoproteinämie zeigen biochemisch und klinisch ein ähnliches Bild. Intaktes Apoprotein B und die dieses Protein enthaltenden Lipoproteine (Chylomikronen,VLDL, LDL) sind in Plasma und Geweben nicht nachweisbar. Die Triglyzerid- und Cholesterinspiegel sind mit <40 mg/dl extrem niedrig. Die Patienten zeigen eine Fettmalabsorption mit Diarrhö und eine mangelhafte Versorgung mit fettlöslichen Vitaminen und essentiellen Fettsäuren. Typische Befunde sind Stechapfelform der Erythrozyten (Akanthozytose), Retinitis pigmentosa mit Nachtblindheit und anderen Sehstörungen, spinozerebelläre Ataxie, progrediente periphere Neuropathien mit Erlöschen der Muskeleigenreflexe und Muskelatrophien.
191
16.4 · Gestörter Plasmalipidstoffwechsel ohne obligate Hyperlipidämie
…Therapie
…Therapie
‥Therapieziel
‥Therapieprinzip
Besserung der Diarrhö und Prävention neurologischer Symptome.
Analog der Behandlung bei A-b-Lipoproteinämie erfolgt eine begrenzte Zufuhr natürlicher Fette und die Gabe von mittelkettigen Triglyzeriden sowie die Substitution von fettlöslichen Vitaminen und essentiellen Fettsäuren unter Kontrollen der Plasmakonzentrationen bzw. der Gerinnungsfunktion.
‥Therapieprinzip Diät mit Einschränkung natürlicher Fette, Vitamin-E-Supplementierung und Substitution fettlöslicher Vitamine und essenzieller Fettsäuren.
16.4.4 Familiärer HDL-Mangel Die therapeutische Restriktion natürlicher Fette in der Diät bessert die Diarrhö. Mittelkettige Triglyzeride (MCT) werden von den Patienten toleriert, einzelne Patienten entwickelten aber unter langfristiger MCT-Gabe hepatische Fibrosen. Ein günstiger Effekt auf die neurologische Symptomatik wird durch die Gabe von Vitamin E in pharmakologischen Dosen (täglich 100 mg/kg KG p.o.) erreicht, die durch die Substitution der Vitamine A und K sowie von essenziellen Fettsäuren (parenterale Lipidemulsionen) ergänzt wird.
16.4.2 Normotriglyzeridämische A-b-
Lipoproteinämie Bei dem durch einen selektiven Mangel an Apoprotein B100 hervorgerufenen Krankheitsbild zeigen die Patienten keine Fettmalabsorption, aber sonst gleiche Symptome wie bei klassischer A-b-Lipoproteinämie. Die Plasmakonzentrationen an Chylomikronen sind normal.
Morbus Tangier
Aufgrund eines HDL-Mangels kommt es bei dieser seltenen rezessiv erblichen Erkrankung zur Akkumulation von Cholesterinestern in den Geweben. Die Speicherung führt zu orange-gelblich verfärbten, hyperplastischen Tonsillen, Hepatosplenomegalie, vergrößerten Lymphknoten und diffusen Korneainfiltraten. Die Plasmakonzentrationen an Cholesterin sind niedrig, die Triglyzeride oft erhöht durch eine Akkumulation von triglyzeridreichen Lipoproteinremnants. …Therapie ‥Therapieprinzip Eine Restriktion der Fettzufuhr wird empfohlen.
16.4.5 Lecithincholesterinacyltransferase-
Mangel …Therapie ‥Therapieprinzip Auch hier ist eine Substitution fettlöslicher Vitamine erforderlich.
16.4.3 Chylomikronenretentionskrankheit Betroffene Patienten geben gebildete Chylomikronen nicht in die Lymphe ab, sondern speichern sie in Enterozyten. Die im Nüchternzustand normal konzentrierten Plasmatriglyzeride steigen deshalb postprandial nicht an. Die Patienten zeigen eine durch Fettzufuhr induzierte Diarrhö sowie niedrige Plasmaspiegel für Cholesterin,Apoproteine B und A sowie fettlösliche Vitamine. Sie können eine Neuropathie durch Vitamin-E-Mangel entwickeln.
Beim rezessiv vererbten Mangel des Enzyms Lecithincholesterinacyltransferase (LCAT) ist die plasmatische Cholesterinveresterung mit Fettsäuren defekt. In allen Lipoproteinen sind Cholesterinester stark vermindert, während sich die LCAT-Substrate freies Cholesterin und Lecithin anhäufen. Das Gesamtcholesterin ist nur bei einem Teil der Patienten erhöht. Von früher Kindheit an bestehen Korneatrübungen,und es kommt regelmäßig zu Anämie, Proteinurie und später auch Niereninsuffizienz, zu vorzeitiger Atherosklerose und Auftreten von Schaumzellen (seeblaue Histiozyten) im Knochenmark. …Therapie ‥Therapieprinzip Therapeutisch wird die Nahrungsfettzufuhr begrenzt, wodurch die auftretende Akkumulation von großen LDL-Partikeln günstig beeinflusst werden kann.
16
192
Kapitel 16 · Störungen des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels
16.4.6 Phytosterinämie
…Therapie
Sitosterinämie
‥Therapieprinzip
Die in Pflanzen und pflanzlichen Fetten enthaltenen Phytosterine wie z. B. Sitosterin, die dem tierischen Cholesterin strukturell ähnlich sind, werden bei dieser rezessiven Erkrankung vermehrt resorbiert und möglicherweise auch vermindert ausgeschieden. Die Phytosterinakkumulation in den Geweben kann schon im frühen Kindesalter zur Xanthombildung führen.
Therapeutisch kommt die Gabe von Chenodesoxycholsäure und von HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren in Frage.
16.5
Lysosomale Lipidspeicherkrankheiten
Lipidosen
! Unbehandelt verläuft die Phytosterinämie sehr maligne mit schon frühzeitig auftretenden, schweren atherosklerotischen Schäden und ersten Todesfällen vor dem Alter von 20 Jahren.
Der Phytosterineinbau in Zellmembranen führt zu milder Hämolyse, u. U. mit intermitterender leichter Hyperbilirubinämie und mäßiger Splenomegalie, und zur Thrombopenie. Übliche klinisch-chemische Methoden messen Phytosterine als Cholesterin, so dass Laborbefunde eine Hypercholesterinämie vortäuschen können. Durch eine Sterinanalyse mit Gaschromatographie-Massenspektrometrie lassen sich die erhöhten Phytosterinspiegel in Plasma und ggf. Geweben nachweisen und damit die Diagnose sichern. …Therapie ‥Therapieprinzip Therapeutisch ist die Nahrungszufuhr an Phytosterinen und damit die Zufuhr pflanzlicher Fette so weit als möglich zu begrenzen.
Lysosomale Speicherkrankheiten resultieren aus dem gestörten Abbau von Cholesterinestern (Wolman-Krankheit, Cholesterinesterspeicherkrankheit) und Sphingolipiden, also Gangliosiden (Gangliosidosen, Tay-Sachsund Sandhoff-Krankheit), Zerebrosiden (Fabry- und Krabbe-Krankheit), Sulfatiden (metachromatische Leukodystrophie), Sphingomyelin (Niemann-Pick-Krankheit) und Ceramiden (Farber-Krankheit). In Einzelfällen wurde bei Lipidspeicherkrankheiten durch Knochenmarktransplantation eine Besserung erzielt. …Therapie ‥Therapieprinzip Die bisher begrenzten Therapiemöglichkeiten werden in jüngerer Zeit durch die Entwicklung der Ersatztherapie mit rekombinanten Enzymen grundlegend und effektiv erweitert. Angesichts der noch begrenzten Erfahrungen mit der Enzymersatztherapie und den hohen Kosten erscheint es unbedingt notwendig, diese Therapien nur in enger Kooperation mit spezialisierten Stoffwechselzentren einzusetzen.
! Cave
16
Mit Phytosterinen bzw. Phytostanolen angereicherte Lebensmittel (z. B. Becel ProAktiv, Benecol) müssen unbedingt vollständig gemieden werden.
Anionenaustauscherharze (Colestyramin) können die Phytosterinkonzentrationen im Plasma effektiv senken und vorhandene Xanthome innerhalb von Monaten zur Rückbildung bringen.
16.4.7 Zerebrotendinöse Xanthomatose Durch einen Defekt der Gallensäuresynthese akkumulieren Cholesterin und Cholestanol in Xanthomen (Achillessehne, Fingerstrecksehnen) und im Nervensystem und führen oft schon im Kindesalter zu mentaler Retardierung und anderen neurologischen Schädigungen.
16.5.1 Morbus Gaucher Die häufigste Sphingolipidspeicherkrankheit Morbus Gaucher beruht auf dem Mangel an b-Glukozerebrosidase mit konsekutiver Speicherung von Glukozerebrosid in histiozytären Speicherzellen (Gaucher-Zellen) in Knochenmark, Leber, Milz und anderen Geweben. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung durch eine mäßige bis starke Hepatosplenomegalie,Anämie,Thrombozyto- und Leukopenie sowie sehr schmerzhaften Skelett- und Gelenkveränderungen und Osteolysen. Eine viszerale Manifestationsform wird der neuropathischen Form gegenübergestellt, bei der eine spastische Quadriplegie sowie bulbäre Symptome auftreten. Ein frühes Auftreten bulbärer Symptome wie Schluckstörungen, Stridor und Schielen vor dem ersten Lebensjahr und ein rasch progredienter Verlauf kennzeichnen die akut neuropathische Verlaufsform.
193
16.6 · Störungen des Fettsäureabbaus
…Therapie
‥Therapieprinzip
sehr belastenden Schmerzattacken bessern sich drastisch, renale und kardiale Funktionen werden günstig beeinflusst. Es liegen Hinweise auf eine unterschiedliche Verträglichkeit und Effektivität der verschiedenen Enzympräparationen vor. Die Indikationsstellung und Therapieplanung muss unbedingt durch ein kompetentes Stoffwechselzentrum erfolgen.
Die Therapie der Wahl ist heute die regelmäßige intravenöse Substitution modifizierter humaner b-Glukozerebrosidase etwa alle 2 Wochen.
16.6
‥Therapieziel Besserung und Prävention der hämatologischen, neurologischen und Skelettveränderungen.
Innerhalb weniger Wochen kommt es zu deutlicher Besserung der eingeschränkten Leistungsfähigkeit und der Knochenschmerzen, innerhalb von Monaten auch zum Rückgang der Hepatosplenomegalie und der hämatologischen Veränderungen, langfristig zu einer Besserung der Skelettveränderungen und zumindest bei einigen Fällen auch zu einem Stillstand der Progression neurologischer Veränderungen. Die Indikationsstellung zu dieser aufwändigen Therapie sowie die Wahl der Dosierung sollte unbedingt durch eine kompetente pädiatrische Stoffwechselabteilung erfolgen.
16.5.2 Morbus Fabry Der X-chromosomal vererbte Morbus Fabry beruht auf einem Mangel der lysosomalen Hydrolase a-Galaktosidase mit der Folge einer progressiven Akkumulation von Globotriaosylceramid in den Geweben, vor allem in Haut, Nieren, Nervensystem, Augen und Herz. Oft beginnen sehr schmerzhafte Akroparästhesien schon im Kindesalter. Weitere typische Beschwerden sind eine Hypohidrose mit Unfähigkeit zum Schwitzen,Angiokeratome, Korneatrübungen, progrediente Niereninsuffizienz und Kardiomyopathien sowie zerebrovaskuläre Komplikationen.
Störungen des Fettsäureabbaus
Die mitochondriale und peroxisomale Fettsäureoxidation ist von essentieller Bedeutung für den Energiestoffwechsel, besonders im Falle ungenügender Verfügbarkeit von Glukose und anderen Substraten. Angeborene Störungen der b-Oxidation der Fettsäuren, die in Mitteleuropa zu den häufigsten angeborenen Stoffwechseldefekten zählen,führen zu verminderter Keto- und Glukoneogenese und deshalb bei längerem Fasten besonders im Kindesalter zu hypoketotischer Hypoglykämie.Begleitend treten oftmals Schädigungen verschiedener Organe auf. Die als alternativer Stoffwechselweg beschrittene w-Oxidation von Fettsäuren führt zur Dikarboxylazidurie. Dabei liegen unterschiedliche Stoffwechseldefekte zugrunde. Moderne Methoden des Neugeborenenscreenings mit Hilfe der Tandenmassenspektrometrie erlauben die präsymptomatische Erkennung.
16.6.1 Störungen des Carnitinstoffwechsels Carnitintransporterdefekt Der Carnitintransporterdefekt führt zu Carnitinmangel in Nieren und Muskulatur mit meist im Vorschulalter manifester Muskelschwäche und progredienter Herzinsuffizienz.
! Auch heterozygote Frauen weisen sehr häufig klinische Symptome mit Krankheitswert auf.
…Therapie
…Therapie
‥Therapieprinzip
‥Therapieziel
Die Therapie besteht in einer oralen Carnitinsubsitution (täglich ≈100 mg L-Carnitin/kg KG).
Besserung und Prävention der Akroparästhesien und der weiteren Komplikationen.
Carnitin-Palmitoyltransferase-1-Mangel ‥Therapieprinzip Enzymersatztherapie.
Die regelmäßige intravenöse Enzymersatztherapie mit Agalsidase-a (Replagal) oder Agalsidase-b (Fabrazyme) wird überwiegend gut toleriert und führt innerhalb von wenigen Wochen und Monaten oft zu einer deutlichen Besserung des Beschwerdebildes. Die für die Patienten
Der Carnitin-Palmitoyltransferase-1-Mangel manifestiert sich typischerweise krisenhaft nach einer längeren Fastenperiode oder bei interkurrenter Erkrankung (Diarrhö, fieberhafte Infektion) mit Koma, Krampfanfällen, Leberschädigung und hypoketotischer Hypoglykämie, die Symptomatik erinnert an die Präsentation des Reye-Syndroms.
16
194
Kapitel 16 · Störungen des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels
…Therapie
…Therapie
‥Therapieprinzip
‥Therapieprinzip
Grundlage der Therapie sind das konsequente Vermeiden längerer Nüchternperioden und die regelmäßige Kohlenhydratzufuhr. Glukoseinfusionen bei Entgleisungen.
Unbedingt vermieden werden müssen Fasten und längere Nüchternperioden (im Säuglingsalter nicht mehr als 4 h [auch nachts!], im Kleinkindalter bis zu 8–10 h, im Schulalter nicht mehr als 10–12 h). Eine hoch dosierte Glukoseinfusion (8–12 mg/kg KG/min) ist im Notfall lebensrettend. Wichtig sind häufige Mahlzeiten mit hoher Kohlenhydratzufuhr (Richtgröße 55–60% der Energiezufuhr). Überwiegend wird eine eher geringe Fettzufuhr um etwa 25–30% der Energiezufuhr eingesetzt.
In einer krisenhaften Entgleisung wird Glukose in hoher Dosis infundiert (7–10 mg/kg KG/min), wobei der Blutglukosespiegel ggf. durch begleitende Insulingabe bei etwa 100 mg/dl (5,55 mmol/l 1) gehalten werden soll.
! Cave Intravenöse Fettinfusionen sind zu vermeiden!
! Cave Die Fastentoleranz wird durch Infekte stark verkürzt!
Carnitin-Palmitoyltransferase-2-Mangel
Vorgehen
Auslösend für meist im Jugend- oder Erwachsenenalter auftretende Attacken von Muskelschwäche, -schmerzen und Myoglobinurie beim Carnitin-Palmitoyltransferase2-Mangel sind lange Nahrungspausen, Infektionen und Stresssituationen.
Bei Inappetenz und Infekten sollten Kohlenhydrate tags und nachts sehr häufig, ggf. in Form von mit Maltodextrin angereicheten Getränken, zugeführt werden. In einer metabolischen Krise ist hoch dosiert i.v. Glukose (7–12 mg/kg KG/min) zuzuführen, bei einem Zielwert für den Blutzuckerspiegel von etwa 100 mg/dl. Die klinische Erholung tritt oft erst über Stunden ein, wahrscheinlich aufgrund des langsamen Abbaus toxischer Acylcarnitinmetabolite.
…Therapie ‥Therapieprinzip Therapeutisch wird eine kohlenhydratreiche, fettarme Ernährung mit Gabe von mittelkettigen Triglyzeriden eingesetzt.
16.6.2 Störungen der b-Oxidation
! Cave Die orale oder intravenöse Zufuhr mittelkettiger Fettsäuren/Triglyzeride ist beim MCAD-Mangel unbedingt zu vermeiden.
der Fettsäuren Andere Störungen der Fettsäureoxidation MCAD-Mangel
16
Der Mangel an mittelkettiger Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD-Mangel) tritt in Deutschland bei etwa 1 von 10.000 Neugeborenen auf und ist damit die häufigste angeborene Störung der Fettoxidation. Die klinische Manifestation des MCAD-Mangels tritt in Phasen der Katabolie typischerweise in den ersten Lebenstagen oder im 2. Lebenshalbjahr bzw. im 2. Lebensjahr auf.
! Auslöser der krisenhaften metabolischen Entgleisung mit Koma durch Akkumulation toxischer Acylcarnitine und Hypoglykämie sind längere Nahrungspausen, fieberhafte Infektionen oder Operationen, dabei ist das Sterblichkeitsrisiko ohne gezielte Therapie hoch!
1
Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: mg/dl ¥ 0,05551 = mmol/l.
Beim Mangel an Acyl-CoA-Dehydrogenase sehr langkettiger Fettsäuren (VLCAD-Mangel) treten Kardiomyopathie und Herzrhythmusstörungen mit hypoketotischer Hypoglykämie auf. Der Mangel an Acyl-CoA-Dehydrogenase langkettiger Fettsäuren (LCAD-Mangel) zeigt zusätzlich eine Muskelhypotonie und Hepatomegalie. Der Mangel an 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase langkettiger Fettsäuren (LCHAD-Mangel) führt zu einer Hepato-
steatose mit Entwicklung einer Fibrose sowie Steatose der Skelett- und Herzmuskulatur. Der Mangel an trifunktionellem Protein führt zu gestörter Aktivität der EnoylCoA-Hydratase, der 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase und der 3-Ketoacylthiolase und damit ebenfalls zur gestörten Oxidation langkettiger Fettsäuren mit Entwicklung einer Hepatosteatose und mäßiger Steatose der Muskulatur. Metabolische Entgleisungen sind durch eine sehr hohe Mortalität belastet.
195
16.6 · Störungen des Fettsäureabbaus
…Therapie
16.6.3 Störungen der peroxisomalen
b-Oxidation von Fettsäuren ‥Therapieprinzip In der Entgleisung wird notfallmäßig Glukose i.v. gegeben (7–12 mg/kg KG/min). Die Grundsätze der Therapie dieser Defekte der Oxidation langkettiger Fettsäuren entsprechen denjenigen bei MCAD-Mangel mit allerdings konsequent begrenzter Zufuhr langkettiger Fettsäuren (ca. 5% der Energiezufuhr, bevorzugt als n-6 und n-3-Polyenfettsäuren), während mittelkettige Fettsäuren (mittelkettige Triglyzeride) gegeben werden können (ca. 20–25% der Energiezufuhr).
Die Patienten erhalten häufige, kohlenhydratreiche (55–60% der Energiezufuhr) Mahlzeiten. Die kohlenhydratreiche Spätmahlzeit wird bei älteren Säuglingen mit Reisflocken, ab dem Kleinkindesalter mit ungekochter Maisstärke angereichert.
Verschiedene Störungen der Peroxisomenbildung (Gruppe-1-Erkrankungen: Zellweger-Syndrom, neonatale Adrenoleukodystrophie,infantiler Morbus Refsum,rhizomele Chrondroplasia punctata) und einzelner Enzymdefekte der peroxisomalen b-Oxidation (Gruppe-2-Erkrankungen: z. B. X-chromosomale Adrenoleukodystrophie, Morbus Refsum, Hyperoxalurie Typ I) führen zur gestörten b-Oxidaton überlangkettiger Fettsäuren sowie anderer peroxisomaler Stoffwechselprozesse wie der Synthese von Plasmalogenen, Cholesterin und Gallensäuren und dem Abbau der Pipecolin- und der Phytansäure. …Therapie
Tipps für die Praxis
‥Therapieprinzip
Nicht wenige Patienten entwickeln eine ausgeprägte Depletion an essentiellen w-3-Fettsäuren, welche entsprechend gezielt substituiert werden müssen.
Die Therapie der unterschiedlichen Erkrankungen ist symptomorientiert.
! Cave Bei Defekten der Oxidation langkettiger Fettsäuren wird die Substitution von L-Carnitin sehr kontrovers diskutiert. Es besteht der Verdacht, dass langkettige Acylcarnitine toxische Effekte auslösen können. Eine LCarnitinsubstitution sollte deshalb nur von erfahrenen Stoffwechselzentren im Einzelfall unter Kontrolle der Plasmakonzentrationen von Carnitin und Acylcarnitinen erfolgen. Hochnormale oder erhöhte Plasmakonzentrationen sollten nach derzeitigem Kenntnisstand vermieden werden.
Multipler Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel und Ethylmalonyladipinacidurie …Therapie ‥Therapieprinzip Beim multiplen Acyl-CoA-Dehydrogenasemangel (Glutarazidurie Typ II) mit und ohne Begleitfehlbildungen und unterschiedlichem Manifestationsalter und bei der Ethylmalonyladipinazidurie sollte eine fettarme und an Kohlenhydraten reiche Diät verabreicht werden. Einige Patienten sprechen auf eine Riboflavingabe (≈200 mg/Tag) an.
Bei Patienten mit Adrenoleukodystrophie können die Plasmaspiegel sehr langkettiger Fettsäuren durch die Zufuhr von Ölsäure und Erucasäure, die offenbar die Kettenelongation hemmt, günstig beeinflusst werden. Diese Therapie mit dem sog. »Lorenzo-Öl« und meist zusätzlich mit einer an natürlichen Fetten armen Diät hat große Popularität gewonnen, jedoch in Studien keinen Nutzen auf den Krankheitsverlauf gezeigt. Deshalb kann die Belastung von Patienten mit dieser eingreifenden und teuren Therapie nicht gerechtfertigt werden. Tipps für die Praxis Bei peroxisomalen Defekten kommt es häufig zu einer sehr starken Depletion der langkettigen w-3-Fettsäure Docosahexaensäure, die über einen peroxisomalen Oxidationsschritt synthetisiert wird. Da die Verfügbarkeit an Docosahexaensäure und ihre Inkorporation in Membransysteme in Studien Auswirkungen auf die Entwicklung der visuellen und kognitiven Funktionen zeigte, erscheint ihre Substitution durch Fischölpräparate (z. B. Ameu Kapseln) im Falle einer Depletion wünschenswert.
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Kapitel 16 · Störungen des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels
Literatur
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17
17 Störungen des Kalziumund Phosphatstoffwechsels O.Hiort*
17.1
Grundlagen
17.2
Hypokalzämie
17.2.1
Hypokalzämie im Kindes- und Kleinkindesalter
17.2.2
Hypokalzämie in der Neugeborenenperiode
17.3
Hyperkalzämie
17.3.1
Vitamin-D-Intoxikation
17.3.2
Idiopathische infantile Hyperkalzämie
17.3.3
Hyperkalzämie in der Neugeborenenperiode
17.4
Rachitis
17.4.1
Kalzipenische Rachitis
17.4.2
Phosphopenische Rachitis
Literatur
– 198 – 198
* 6.und 7.Auflage K.Kruse †
– 199
– 200 – 202
– 203
– 210
– 198
– 204 – 207
– 202 – 202
198
Kapitel 17 · Störungen des Kalzium- und Phosphatstoffwechsels
>>
17.1
17
Anlass für eine Untersuchung des Kalzium- und Phosphatstoffwechsels bei Kindern sind in der Regel auffällige klinische und/oder radiologische Symptome oder aber auch isolierte oder kombinierte Normabweichungen von Kalzium, Phosphat und alkalischer Phosphatase im Serum. Diese Metabolite unterliegen meist strengen Regelkreisen unter Einbeziehung der Vitamin-D-Hormone und des Parathormons. Daher sollen im Folgenden zunächst die Grundlagen des Kalzium- und Posphatstoffwechsels erläutert werden, bevor auf spezifische angeborene und erworbene Störungen eingegangen wird.
Grundlagen
Unter Berücksichtigung der ausgeprägten Kalziumgradienten zwischen Knochen, extrazellulärem und intrazellulärem Raum und der Wichtigkeit von Kalzium für die Aktivierung zahlreicher Zellsysteme ist eine exakte Regulation des Kalziumstoffwechsels notwendig. Diese wird vorwiegend durch 2 Hormone, Parathormon (PTH) und 1,25-Dihydroxyvitamin D (1,25[OH]2D, Calcitriol) gewährleistet. Kalzitonin hat beim Menschen keine relevante Bedeutung für die Regulation der Kalziumhomöostase. Die Serumkalziumkonzentration wird durch Beeinflussung der intestinalen Resorption (Calcitriol) sowie die renale Ausscheidung (PTH) und Freisetzung von Kalzium aus dem Skelett (PTH und Calcitriol) in engen Grenzen konstant gehalten. Die Regulation der PTH-Sekretion und eines Teils der renalen Kalziumausscheidung erfolgt durch den Kalziumrezeptor: Ein Anstieg der Serumkalziumkonzentration bewirkt nach Bindung von Kalzium an diesen Rezeptor eine rasche Freisetzung des intrazellulär gespeicherten Kalziums und damit in der Nebenschilddrüse die Hemmung der PTH-Sekretion und in der Niere die Hemmung der Kalziumrückresorption. Zusätzlich wird die PTH-Sekretion direkt durch Calcitriol gehemmt und durch Phosphat stimuliert. Calcitriol entsteht aus dem in der Haut gebildeten oder mit der Nahrung aufgenommenen Vitamin D durch zwei Hydroxylierungen: in der Leber in 25-Hydroxyvitamin D (25-OHD) und anschließend in der Niere in 1,25(OH)2D (Calcitriol). Letztere Hydroxylierung wird durch PTH sowie eine Hypokalzämie und Hypophosphatämie stimuliert. Die Serumkonzentration von Phosphat wird vorwiegend durch die renale Rückresorption bestimmt (⊡ Abb. 17-1). Die im Kindes- und Jugendalter auftretenden Störungen des Kalzium- und Phosphatstoffwechsels lassen sich 3 Gruppen zuordnen: Hypokalzämien, Hyperkalzämien, Rachitiden.
⊡ Abb. 17-1. Regulation des Kalzium- und Phosphatstoff-
wechsels mit den stimulierenden (Pfeil) oder hemmenden Einflüssen (–||) von Parathormon und Vitamin-D-Metaboliten unter Einbeziehung der Kompartimente Nebenschilddrüse, Knochen, Serum, Niere und Darm
17.2
Hypokalzämie
17.2.1 Hypokalzämie im Kindes-
und Kleinkindesalter Eine Hypokalzämie ist jenseits der Neugeborenenperiode definiert durch die Herabsetzung der Gesamtkalziumkonzentration im Serum auf unter 2,1 mmol/l (8,4 mg/dl) bei normaler Serumalbuminkonzentration oder eine Herabsetzung des ionisierten Kalziums auf unter 1,1 mmol/l (4,4 mg/dl) bei normalem pH-Wert. Ursachen einer Hypokalzämie sind
199
17.2 · Hypokalzämie
eine verminderte PTH-Sekretion oder -wirkung auf die Zielorgane (Hypoparathyreoidismus, Pseudohypoparathyreoidismus, Hypomagnesiämie), s. unter 24.1 und 24.2; eine verminderte Verfügbarkeit oder Wirkung aktiver Vitamin-D-Metabolite (kalzipenische Rachitisformen), s. unter 17.4; eine Hyperphosphatämie durch exzessive Phosphatzufuhr (z. B. Einläufe), exzessive endogene Phosphatfreisetzung bei erhöhtem Zelluntergang (Tumorbehandlung u. a.) und verminderte glomeruläre Filtration bei Niereninsuffizienz.
fusion von 3–5 ml/kg KG/24 h (=27 mg bzw. 0,675 mmol bis 45 mg bzw. 1,125 mmol/kg KG elementares Kalzium pro 24 h) abgelöst werden (s. auch Kap. 24).
! Cave Eine paravenöse, subkutane oder intramuskuläre Applikation ist unbedingt zu vermeiden. Die Injektion muss langsam (1 ml/min) und unter Kontrolle der Pulsfrequenz (Bradykardie!) und des Herzrhythmus erfolgen.
Bei chronischer Hypokalzämie wird die parenterale Kalziumzufuhr durch Verabreichung eines oralen Kalziumpräparates ersetzt:
…Therapie ‥Therapieziel
Vorgehen
Ziel der Therapie im Neugeborenen-, Kleinkindes- und Kindesalter ist die Einstellung des Serumkalziumspiegels auf normale Bereiche.
Dosis: 500–1000 mg bzw. 12,5–25 mmol elementares Kalzium pro 24 h. Zusätzlich wird – außer bei vermehrter endogener Phosphatfreisetzung oder exzessiver exogener Phosphatzufuhr – eine Behandlung mit Vitamin D oder Vitamin-D-Metaboliten durchgeführt (s. unter 17.4 und 24.1).
‥Therapieprinzip Intravenöse oder orale Kalziumzufuhr.
Eine akute Hypokalzämie, die mit Tetanien oder epileptischen Anfällen einhergeht, wird nach einer Blutentnahme zur Sicherung der Diagnose durch die intravenöse Verabreichung von Kalzium behandelt: Vorgehen Langsame intravenöse Kalziuminjektion von 1–2 ml 10% Kalziumglukonat (1 ml=100 mg Kalziumglukonat =9 mg bzw. 0,225 mmol elementares Kalzium)/kg KG. Wenn dabei die klinischen Symptome verschwinden, kann die Injektion beendet und durch eine Dauerin-
▼
17.2.2 Hypokalzämie in der
Neugeborenenperiode Besonders häufig ist eine Hypokalzämie in der Neugeborenenperiode. Diese ist definiert als ein Unterschreiten des Gesamtkalziumspiegels im Serum von 1,75 mmol/l (7 mg/dl) und lässt sich in Abhängigkeit des zeitlichen Auftretens in eine frühe und eine späte Form unterteilen (⊡ Tabelle 17-1).
⊡ Tabelle 17-1. Frühe und späte Neugeborenenhypokalzämie.(Nach Fanconi 1983)
Frühe Form
Späte Form
Alter
Erste 3 Tage
Erste 3 Wochen
Auftreten
Häufig
Selten
Symptome
Selten
Häufig
Serum-P
Normal
Erhöht
Vorkommen
Frühgeborene
Idiopathisch
Mangelgeborene
Mütterliche Hyperkalzämie
Kinder diabetischer Mütter Pathogenese
Akuter Ca-Mangel nach Geburt, transitorischer Pseudohypoparathyreoidismus
Transitorischer Hypoparathyreoidismus
Therapie
Ca intravenös/per os
Ca, Vitamin-D-Metabolite, P-arme Milch
17
200
Kapitel 17 · Störungen des Kalzium- und Phosphatstoffwechsels
Die frühe Form der Neugeborenenhypokalzämie ist die weitaus häufigere. Sie manifestiert sich in den ersten 3 Lebenstagen besonders bei Frühgeborenen, Mangelgeborenen und Kindern diabetischer Mütter. Die betroffenen Säuglinge sind klinisch meist asymptomatisch, können aber durch Übererregbarkeit, Zittern und selten epileptische Anfälle auffallen. Die viel seltenere späte Form der Neugeborenenhypokalzämie manifestiert sich unabhängig vom Gestationsalter zwischen dem 4. und 21. Lebenstag, meist mit generalisierten Neugeborenenkrämpfen.
che.Als Folge der Hyperkalziurie können Nephrokalzinose, Nephrolithiasis, Polyurie und Poldipsie auftreten.Ausgeprägte Hyperkalzämien (Gesamtserumkalziumspiegel >3,25–3,5 mmol/l bzw. 13–14 mg/dl) stellen einen Notfall dar (hyperkalzämische Krise).
…Therapie
‥Therapieprinzip
‥Therapieprinzip
Forcierte Diurese und Gabe von Calcitonin und Bisphosphonaten. Weitere Maßnahmen sind von der Ätiopathogenese der Hyperkalziämie abhängig.
Zufuhr von Kalzium und Vitamin-D-Metaboliten.
Vorgehen Frühe Form: Bei Säuglingen, die die oben genannten Symptome zeigen, ist eine intravenöse und anschließend eine orale Kalziumzufuhr mit Kalziumglukonatlösung 10% in einer Dosierung von 5 ml/kg KG/24 h für einige Tage angezeigt. Späte Form: – Gabe von 10% Kalziumglukonat, anfangs intravenös, später oral, in der gleichen Dosierung wie bei der akuten Form der Neugeborenenhypokalzämie. – Zusätzlich ist in der Regel die tägliche Gabe von Vitamin D3 (5000–10.000 IE) oder Calcitriol (Richtdosis etwa 50 ng/kg KG/24 h) unter regelmäßiger Überwachung der Serum- und Urinkalziumwerte notwendig. – Zusätzlich kann die Fütterung einer phosphatarmen Milch hilfreich sein.
17
Das Absetzen dieser Behandlung nach einigen Wochen wird ergeben, ob es sich um eine transitorische oder permanente Hypokalzämie handelt. In jedem Fall muss eine mütterliche Hyperkalzämie als Ursache ausgeschlossen werden.
17.3
Hyperkalzämie
Eine Hyperkalzämie ist definiert durch die Erhöhung der Gesamtkalziumkonzentration im Serum auf über 2,65 mmol/l bzw.10,6 mg/dl bei normaler Serumalbuminkonzentration oder eine Erhöhung des ionisierten Serumkalziums auf über 1,4 mmol/l bzw. 5,6 mg/dl bei normalem pH-Wert. Im Kindesalter tritt sie sehr viel seltener als eine Hypokalzämie auf. Die Symptome einer ausgeprägten Hyperkalzämie sind Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Hypertonie,zentralnervöse Störungen und Muskelschwä-
…Therapie ‥Therapieziel Absenken der Gesamtkalziumkonzentration auf normale Bereiche.
Die Akutbehandlung besteht nach einer Blutentnahme und gleichzeitiger Gewinnung eines Spontanurins zur Sicherung der Diagnose in folgenden Maßnahmen (⊡ Tabelle 17-2): Vorgehen: Akutbehandlung Intravenöse Rehydrierung und forcierte Diurese mit 0,9% NaCl-Lösung (etwa 150–200 [–250] ml/kg KG/24 h). Nach Rehydrierung zusätzliche intravenöse Gabe des Diuretikums Furosemid in einer Dosierung von 1–2 mg/ kg KG im Abstand von 6–8 h. Eine durch die forcierte Diurese mit NaCl und Furosemid häufige Hypokaliämie muss ggf. substituiert werden. Hemmung des meist gesteigerten Knochenabbaus durch Lachskalzitonin in einer Dosierung von 4–8 IE/ kg KG alle 6–8 h intramuskulär. Bisphosponate: Die Wirkung des Calcitonins setzt rasch ein, lässt dafür aber nach 1–2 Tagen wieder nach. Bei einer hyperkalzämischen Krise wird daher gleichzeitig mit Bisphosphonaten behandelt, die den Kalziumspiegel potenter und anhaltender senken, jedoch erst nach 1–2 Tagen wirken. In Deutschland sind verschiedene Bisphosphonate vorwiegend zur Therapie der Tumorhyperkalzämie und des Morbus Paget bei Erwachsenen, jedoch nicht für die Therapie im Kindes- und Jugendalter zugelassen. Es gibt jedoch zahlreiche Hinweise darauf, dass der Einsatz dieser Substanzklasse bei schweren Hyperkalzämien von Kindern effektiv und relativ frei von Nebenwirkungen ist. – Als intravenöse Präparate stehen Clodronat (Erwachsenendosis: 300 mg), Pamidronat (Erwachsenendosis: 30–90 mg) oder Ibandronat (Erwachsenendosis: 1–4 mg) zur Verfügung. Es gibt bisher noch wenige Erfahrungen bei Kindern. – Bisher wurde in der Pädiatrie vorwiegend Pamidronat in einer Dosierung von 0,5–3 mg/kg/Dosis eingesetzt. Als Nebenwirkung wurden grippeähnliche
▼
201
17.3 · Hyperkalzämie
⊡ Tabelle 17-2. Medikamentöse Therapie der hyperkalzämischen Krise (mit Symptomen einhergehende Hyperkalz-
ämie >3,25 mmol/l) im Kindesalter Medikament
Wirkungsweise
Dosierung
Rascher Wirkungseintritt 0,9%ige NaCl-Lösung
Rehydratation, Diurese
150–200(–250) ml/kg KG/24 h i.v.
Furosemid (erst nach Rehydrierung!)
Diurese, in hohen Dosen Erhöhung der Urinkalziumausscheidung
1–2 mg/kg KG alle 6–8 h i.v.
Hemmung der Osteoklasten und dadurch des Knochenabbaus
4–8 IE/kg KG alle 6–8 h i.m.
Hemmung der Osteoklasten und dadurch des Knochenabbaus
z. B. Pamidronat 0,5–3 mg/kg KG in 250–500 ml 0,9% NaCl über 4 h infundieren (in schweren Fällen Wiederholung nach 24 h)
Serumkaliumkontrollen und evtl. substituieren! Lachs-Calcitonin
Wegen Nachlassens der Wirkung nur 24–48 h verabreichen Bisphosphonat
Nicht bei Niereninsuffizienz einsetzen! Langsamer Wirkungseintritt Kalziumarme Diät (<100 mg/Tag) Glukokortikoide
Ggf. Absetzen von Vitamin D oder Vitamin-D-Metaboliten
Reduktion der intestinalen Kalziumaufnahme Reduktion der intestinalen Kalziumaufnahme
z. B. Prednisolon, einige Tage 2 mg/kg KG/24 h, dann 0,5–1 mg/kg KG/24 h p.o.
Reduktion der intestinalen Kalzium aufnahme und Kalziumfreisetzung aus dem Skelett
CAVE: Bei Hyperkalzämie sind Thiazide und Digitalis kontraindiziert! Bei Niereninsuffizienz Verlegung in ein Zentrum zur Dialyse!
Symptome (leichtes Fieber und Gliederschmerzen) angegeben, die gut auf ein Analgetikum ansprachen. Die Substanzen sollen in 250–500 ml 0,9%iger Kochsalzlösung über etwa 4 h infundiert werden. Ggf. kann die Bisphosphonatgabe an den darauffolgenden Tagen bis zum Wirkungseintritt wiederholt werden. – Bei zu schneller Infusion besteht die Gefahr einer Niereninsuffizienz! Umgekehrt sind Bisphosphonate bei Niereninsuffizienz kontraindiziert. – Liegt eine bereits fortgeschrittene Niereninsuffizienz oder eine lebensbedrohliche Hyperkalzämie vor, ist die Peritonealdialyse oder Hämodialyse gegen ein kalziumfreies Dialysat indiziert. Zusatzmaßnahmen bei absehbar länger anhaltenden Hyperkalzämien sind eine kalziumarme Diät (<100 mg/ Tag) sowie eine Hemmung der intestinalen Kalziumaufnahme durch Glukokortikoide (0,5–1 mg/kg KG Prednison).
! Cave Bei Hyperkalzämie sind Diuretika vom Thiazidtyp (z. B. Esidrix) kontraindiziert, da sie die Kalziumausscheidung vermindern und auf diese Weise eine Hyperkalzämie verschlimmern könnten. Ebenfalls kontraindiziert ist Digitalis, da es in Kombination mit der Hyperkalzämie zu Herzrhythmusstörungen und Herzstillstand führen kann.
Die kalziumsenkende Therapie wird bis zum Greifen der kausalen Therapie fortgesetzt. Eine Klinik mit wenig Erfahrung soll Patienten mit einer hyperkalzämischen Krise frühzeitig in ein spezialisiertes Zentrum verlegen, das innerhalb von 24–48 h die Differenzialdiagnose der Hyperkalzämie stellen kann und über eine Intensivstation mit Erfahrung in der Behandlung schwerer Hyperkalzämien verfügt. In der folgenden Übersicht sind die Ursachen einer Hyperkalzämie im Kindesalter zusammengefasst:
17
202
Kapitel 17 · Störungen des Kalzium- und Phosphatstoffwechsels
Ursachen der Hyperkalzämie
Endokrinopathien Primärer Hyperparathyreoidismus (s. ⊡ Tabelle 24-2) – Hypothyreose – Hyperthyreose – Nebennierenrindeninsuffizienz Medikamente – Vitamin D – Vitamin A – Thiazide – Prostaglandin E Erhöhte Calcitriolsekretion/-wirkung – Idiopathische Hyperkalzämie des Säuglings ohne assoziierte Störungen mit Retardierung und kardiovaskulären Fehlbildungen – Sarkoidose – Adiponecrosis subcutanea neonatorum Tumoren – Direkte Wirkung auf das Skelett Infiltration Metastasen – Fernwirkung auf das Skelett durch Sekretion von Hormonen Parathormonähnliches Peptid (PTHrP) Prostaglandine Sonstige Ursachen – Plötzliche Immobilisierung – Phosphatmangel – Morbus Jansen – Blue-diaper-Syndrom – Hypophosphatasie – Neugeborene von Müttern mit chronischer Hypokalzämie – Angeborener Laktasemangel –
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Im Folgenden wird nur auf die relativ häufigen Ursachen einer Hyperkalzämie eingegangen. Der primäre Hyperparathyreoidismus wird unter 24.3.1 besprochen.
17.3.1 Vitamin-D-Intoxikation Noch immer werden Intoxikationen bei Kindern beobachtet, bei denen eine hoch dosierte Vitamin-D-Behandlung ohne Indikation durchgeführt wird. Hauptsächlich wird eine Intoxikation bei Kindern mit Hypoparathyreoidismus, Pseudohypoparathyreoidismus und verschiedenen Rachitisformen unter Langzeittherapie mit Vitamin-D-Metaboliten, insbesondere bei Nichtbeachtung eines Absetzens oder einer Reduktion der Vitamin-D-Dosen unter Immobilisierung (z. B. Extremitäten-
fraktur oder operative Korrektur eines Genu varum) beobachtet. Wann bei einer Vitamin-D-Behandlung mit einer Intoxikation zu rechnen ist, ist oft individuell unterschiedlich. Die Symptomatik ist abhängig vom Ausmaß der Hyperkalzämie. Diagnostisch wegweisend ist, dass neben der Hyperkalzämie das intakte PTH im Serum erniedrigt ist. Weiterhin besteht eine Hyperkalziurie und bei einer Intoxikation mit Vitamin D eine Erhöhung des 25-OHDSpiegels im Serum (>240 nmol/l bzw. 100 ng/l). …Therapie ‥Therapieprinzip Sofortiges Absetzen des Vitamin-D-Präparates und kalziumarme Ernährung bis zur Normalisierung des Serum- und Urinkalziums, in hartnäckigen Fällen mehrtägige Glukokortikoidbehandlung und im Falle einer hyperkalzämischen Krise oben beschriebene Maßnahmen.
17.3.2 Idiopathische infantile
Hyperkalzämie Bei der idiopathischen infantilen Hyperkalzämie handelt es sich um eine ungeklärte Hyperkalzämie, die in einer leichten und schweren Form auftreten kann. Sie manifestiert sich im Säuglingsalter unter den Zeichen einer Vitamin-D-Intoxikation und kann sowohl ohne als auch mit assoziierten Störungen wie kraniofazialer Dysmorphie, hypoplastischen Zähnen, Minderwuchs, psychomotorischer Retardierung und kardiovaskulären Fehlbildungen, insbesondere subvalvulärer Aortenstenose und peripheren Pulmonalstenosen, einhergehen. Es bestehen Beziehungen zum Williams-Beuren-Syndrom. In der Regel sistiert die Hyperkalzämie vor dem 4. Lebensjahr. Die Diagnose stützt sich auf den Ausschluss anderer Ursachen für Hyperkalzämie, den Nachweis mehrfach erhöhter Serumkalziumkonzentrationen, supprimierter PTH-Spiegel und einer Hyperkalziurie. Die 25-OHDSpiegel sind in der Regel normal, während die 1,25(OH)2D-Konzentrationen erhöht sein können. …Therapie ‥Therapieprinzip Die Therapie entspricht derjenigen der Vitamin-D-Intoxikation. Die notwendige Behandlungsdauer mit Kalzium- und Vitamin-D-armer Ernährung, oft auch niedrig dosierten Glukokortikoiden, ist jedoch oft viel länger.
203
17.4 · Rachitis
17.3.3 Hyperkalzämie in der
…Therapie
Neugeborenenperiode Vorgehen Auch bei Neugeborenen tritt eine Hyperkalzämie, definiert als Überschreiten einer Gesamtkalziumkonzentration im Serum von 2,65 mmol/l (10,6 mg/dl), selten auf. Die Symptomatik ist abhängig vom Ausmaß der Hyperkalzämie. Säuglinge mit leichter Hyperkalzämie können asymptomatisch sein. Bei höheren Kalziumkonzentrationen treten Trinkschwäche, Erbrechen, Muskelhypotonie, Gewichtsabnahme, Polyurie und Polidipsie, Obstipation und Unruhe auf. Blutdruckerhöhung, Nephrokalzinose und Nierenversagen machen eine rasche Diagnosestellung und Therapie erforderlich. Die wichtigsten Ursachen der Neugeborenenhyperkalzämie werden im Folgenden genannt:
Mütterliche Hypokalzämie Eine chronische mütterliche Hypokalzämie als Folge eines nicht oder schlecht eingestellten Hypoparathyreoidismus oder Pseudohypoparathyreoidismus bewirkt über einen erniedrigten diaplazentaren Kalziumgradienten beim Fetus eine intrauterine Stimulation von PTH mit erhöhtem Skelettabbau und osteolytischen Veränderungen. Der sekundäre Hyperparathyreoidismus des Neugeborenen bildet sich postnatal spontan nach einigen Wochen zurück, die Röntgenveränderungen normalisieren sich erst nach Monaten. Bei den meisten Neugeborenen ist die Serumkalziumkonzentration trotz des zunächst anhaltenden Hyperparathyreoidismus vermindert, bei einigen tritt jedoch eine transitorische postnatale Hyperkalzämie im Sinne eines tertiären Hyperparathyreoidismus auf. Die Therapie entspricht der der Vitamin-DIntoxikation.
Phosphatmangel Eine mangelnde Phosphatzufuhr führt insbesondere bei Frühgeborenen auf folgende Weise zur Hyperkalzämie: Durch die Tendenz zur Hypophosphatämie wird die 1,25(OH)2D-Sekretion stimuliert. Dies hat eine erhöhte intestinale Kalziumabsorption, Hyperkalzämie, PTHSuppression und Hyperkalziurie zur Folge. Durch eine kompensatorische Hemmung der Phosphatausscheidung ist die Serumphosphatkonzentration zunächst normal, fällt jedoch bei fortbestehendem Phosphatmangel schließlich ab. Durch die Hypophosphatämie ist die Mineralisierung des Skeletts gestört (Rachitis und Osteomalazie), das überschüssige Kalzium wird vermehrt im Urin ausgeschieden und verstärkt die intestinal bedingte Hyperkalziurie.
Ausreichende Phosphatsubstitution, z. B. bei gestillten Kindern mit FM 85 (5 g/100 ml Muttermilch) oder Natriumglyzerophosphat (etwa 2 mmol/kg/24 h).
Adiponecrosis subcutanea Bei der Adiponecrosis subcutanea handelt es sich um besonders am Rumpf auftretende ausgedehnte Fettgewebsnekrosen mit subkutan gelegenen Verhärtungen und blau-roter Verfärbung der darüber liegenden Haut. Die Erscheinungen treten besonders bei Neugeborenen nach perinatalen Komplikationen auf und können mit schweren Hyperkalzämien einhergehen. Als deren Ursache wird eine erhöhte 1,25(OH)2D-Sekretion aus den makrophagenähnlichen Fettgewebsnekrosezellen angenommen. Durch die unregulierte, gesteigerte Vitamin-D-Hormonbildung kommt es über eine vermehrte intestinale Kalziumaufnahme zur Hyperkalzämie, PTH-Suppression und Hyperkalziurie sowie evtl. Nephrokalzinose. …Therapie ‥Therapieprinzip Mit der spontanen Rückbildung der Hyperkalzämie normalisieren sich auch die Hautveränderungen. Da dies allerdings mehrere Wochen dauern kann, muss eine kalzium- und Vitamin-D-arme Kost verabreicht werden, oft ist auch eine zusätzliche Glukokortikoidbehandlung notwendig.
Neonataler primärer Hyperparathyreoidismus Siehe unter 24.3.2.
17.4
Rachitis
Rachitis bezeichnet eine gestörte Mineralisierung und eine Desorganisation der Wachstumsfuge, Osteomalazie eine mangelnde Mineralisation von Spongiosa und Kompakta.Daher kommen beim Kind beide Defekte gleichzeitig vor, während beim Erwachsenen nach Epiphysenfugenschluss lediglich eine Osteomalazie auftreten kann. Die meisten Rachitisformen sind auf eine Verminderung des Kalzium-Phosphat-Produktes im Extrazellulärraum bzw.Serum zurückzuführen.Pathogenetisch können zwei Typen unterschieden werden, nämlich kalzipenische und phosphopenische Rachitiden, die jeweils hereditär und erworben sein können.
17
204
Kapitel 17 · Störungen des Kalzium- und Phosphatstoffwechsels
17.4.1 Kalzipenische Rachitis Kalzipenische Rachitiden sind bedingt durch einen vorwiegenden Kalziummangel als Folge einer verminderten 1,25(OH)2D-Sekretion oder -wirkung, außerordentlich selten auch durch einen alleinigen Mangel der Kalziumzufuhr. Als Folge der herabgesetzten intestinalen Kalziumaufnahme entsteht ein sekundärer Hyperparathyreoidismus und eine Tendenz zur Hypophosphatämie. Die Aktivität der alkalischen Serumphosphatase ist als Ausdruck einer gesteigerten Osteoblastentätigkeit, also eines gesteigerten Knochenumsatzes, erhöht. Die Serumspiegel der Vitamin-D-Metabolite sind in Abhängigkeit von der jeweiligen Störung verändert und können differenzialdiagnostisch wegweisend sein. Die wichtigsten klinischen Symptome, deren Ausprägungsgrad und Auftreten von Ausmaß und Dauer der Grundkrankheit sowie dem Lebensalter abhängen, sind: bei Hypokalzämie Tetanien oder epileptische Anfälle, Skelettveränderungen (Quadratschädel, Kraniotabes, Genua valga oder vara,rachitischer Rosenkranz) sowie Myopathie (Bewegungsarmut, Muskelhypotonie und schlechte Kopfkontrolle) und bei längerer Dauer ohne Behandlung Verzögerung von Wachstum und psychomotorischer Entwicklung, Zahnschmelzdefekte, Infektanfälligkeit und Anämie. Röntgenologisch findet man in fortgeschrittenen Stadien eine Auftreibung und Becherung der metaphysären Wachstumsfugen sowie eine Kalkarmut und Deformierung des Skeletts.
Kombination von Kalzium- und Vitamin-D-Mangel können schwere Rachitiden auftreten. Zunehmend wird die Vitamin-D-Mangelrachitis auch bei Adoleszenten beobachtet,besonders wenn diese aus dem indisch-asiatischen Raum oder Afrika kommen (Migrantenrachitis). …Therapie ‥Therapieprinzip Kalzium- und Vitamin-D-Gabe.
Eine wirksame Behandlung besteht in der Verabreichung von 5000 IE Vitamin D3 und 0,5–1 g elementarem Kalzium täglich per os über 3 Wochen. Als erstes normalisieren sich die Serumspiegel von Kalzium, Phosphat und PTH innerhalb von 1–2 Wochen, die Hyperphosphatasie nach mehreren Wochen (die alkalische Serumphosphatase kann sogar unter Behandlung vorübergehend noch ansteigen!), während sich die röntgenologischen Skelettveränderungen erst nach mehreren Monaten zurückbilden. Ist bei einer ambulanten Behandlung die tägliche Medikamentenverabreichung durch die Mutter nicht gewährleistet, wird ausnahmsweise ein Vitamin-D-Stoß mit 200.000 IE (5 mg) per os einmalig verabreicht. Nach der Behandlung sollte einem Rezidiv durch Ernährungsberatung und prophylaktische Maßnahmen, also in den ersten beiden Lebensjahren durch die tägliche Verabreichung von 500 IE Vitamin D3, vorgebeugt werden.
…Therapie
Rachitisprophylaxe ‥Therapieziel Normalisierung der Serumkalzium- und -phosphatspiegel durch Ausgleich des Vitamin-D-Mangels.
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Vitamin-D-Mangel-Rachitis Voraussetzung für das Auftreten dieser bei uns häufigsten kalzipenischen Rachitisform ist die eingeschränkte physiologische Vitamin-D-Bildung in der Haut durch herabgesetzte Sonneneinwirkung in Kombination mit einer zu geringen Vitamin-D-Zufuhr mit der Nahrung bzw. einer unzureichenden Rachitisprophylaxe. Die Diagnose wird vermutet durch die Anamnese und kann gesichert werden durch den Nachweis erniedrigter Serum-25-OHDSpiegel (<10 ng/ml bzw. 24 nmol/l). Die Erkrankung manifestiert sich meist in den ersten beiden Lebensjahren, also z. Z. des stärksten Längenwachstums, v. a. bei Säuglingen, die keine ausreichende Rachitisprophylaxe (täglich 500 IE) und Sonneneinwirkung erfahren haben oder vegetarisch ernährten Kindern, deren Eltern Anhänger einer sog.»alternativen Ernährungsform« sind.Durch die
Der Tagesbedarf an Vitamin D (Vitamin D3 und Vitamin D2) wird bei Säuglingen auf 500 IE (bei Frühgeborenen auf etwa 1000 IE) und bei älteren Kindern auf 200–400 IE geschätzt. Über die Milchnahrung erhalten gestillte Säuglinge maximal 100 IE und mit industriell hergestellter Milch ernährte Säuglinge maximal 400 IE, da der Vitamin-D-Gehalt der meisten Säuglingspräparate 400 IE/l beträgt. Da jenseits des ersten Lebensjahres eine ausreichende Aufnahme von Vitamin D mit der Nahrung nicht gewährleistet ist, ist für eine ausreichende Versorgung bei manchen Kindern eine zusätzliche Bereitstellung von Vitamin D3 über die Haut notwendig. Die wirksame Bestrahlungsdauer um 300 nm schwankt erheblich in Abhängigkeit von Jahres- und Tageszeit, geographischer Breite sowie Fläche, Dicke und Pigmentierung der bestrahlten Haut. In Deutschland ist eine Sonnenbestrahlung von Oktober bis März im Hinblick auf die VitaminD-Bildung in der Haut ineffektiv. Im Frühjahr und Sommer reicht vermutlich eine halbstündige Exposition von Gesicht und Händen pro Woche zur Gewährleistung einer genügenden Vitamin-D-Versorgung von Kindern aus.
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17.4 · Rachitis
Um eine Vitamin-D-Mangel-Rachitis mit großer Sicherheit zu vermeiden, wird in Deutschland und den meisten europäischen Ländern eine zusätzliche orale Individualprophylaxe von der 2. Lebenswoche an während des ganzen ersten Lebensjahres und meist während der sonnenarmen Wintermonate des 2. Lebensjahres durchgeführt. Am besten eignet sich die tägliche orale Zufuhr einer physiologischen Dosis von 400–500 IE Vitamin D3 pro Tag. Überdosierungserscheinungen treten bei dieser Rachitisprophylaxe, die in der Regel mit einer Kariesprophylaxe in Form von Fluor kombiniert wird, nicht auf. Der Vitamin-D-Bedarf Frühgeborener ist weniger gut definiert,bisher wurde er mit 800–1200 IE angegeben und liegt damit auf das Körpergewicht bezogen sehr viel höher als beim reif geborenen Kind. Insbesondere bei den sehr unreifen Frühgeborenen muss diese eher hohe Dosis,die durch die Zufuhr von Vitamin D3 in den z.Z.erhältlichen Milchfertignahrungen noch erhöht wird, durch Studien überprüft werden. Möglicherweise reicht auch bei Frühgeborenen eine Dosis von 400–500 IE Vitamin D3 pro Tag aus. Nach Einführung der Rachitisprophylaxe ist die Vitamin-D-Mangel-Rachitis in Deutschland selten geworden. Leider ist in den letzten Jahren,insbesondere aufgrund einer unzureichenden Prophylaxe, wieder ein Anstieg der Rachitis festzustellen. Nach einer eigenen bundesweiten Untersuchung gibt es in Deutschland jährlich mehrere 100 Rachitisfälle. Etwa die Hälfte treten im 2. Lebensjahr auf, da die Rachitisprophylaxe dann meist nicht mehr durchgeführt wird, andererseits aber das Längenwachstum noch so ausgeprägt ist, dass der Vitamin-D-Bedarf relativ hoch ist. Die Sonnenbestrahlung ist als Prophylaxe zu unsicher.
! Die konsequente Einhaltung der Rachitisprophylaxe mit Vitamin D3 in einer Dosierung von 400–500 IE täglich kontinuierlich bis zum Ende des 24. Lebensmonats wird daher dringend angeraten.
Immigrantenrachitis Bei Immigranten, z. B. Personen aus dem asiatischen Lebensraum, kann während des Pubertätswachstumsschubs eine Rachitis auftreten. Ursache ist hier die Fortsetzung der gewohnten Ernährungsweise mit faserreichen Getreiden und Hülsenfrüchten, die die Absorption von Vitamin-D-Metaboliten im Darm hemmen, sowie eine mangelnde Aufnahme von Vitamin-D-haltigem Fleisch und Fisch. Daraus resultiert v. a. eine mangelnde Vitamin-D-, z. T. auch Kalziumzufuhr über den Darm, die nicht mehr wie im sonnenreichen Herkunftsland durch die natürliche Vitamin-D-Bildung über die Haut kompensiert wird.
…Therapie ‥Therapieprinzip Diagnostik und Therapie entsprechen derjenigen der Vitamin D-Mangel-Rachitis.
Vorgehen Die Vitamin-D3-Dosis sollte 5000–10.000 IE/Tag und die Kalziumdosis mindestens 1 g/Tag betragen. Falls eine Umstellung der Ernährungsweise nicht zu erreichen ist, sollte eine Rachitisprophylaxe mit etwa 500 IE Vitamin D3/Tag kontinuierlich durchgeführt werden.
Rachitis bei hepatobiliären und gastrointestinalen Erkrankungen Diese Art der Rachitis ist vorwiegend durch Malabsorption von Kalzium und Vitamin D, in einigen Fällen durch die als Folge der Grundkrankheit eingeschränkte Sonnenlichtexposition bedingt. Ein Mangel an Vitamin-DMetaboliten als Folge einer gestörten hepatischen Hydroxylierung von Vitamin D in 25-OHD oder eine Unterbrechung eines enterohepatischen Kreislaufs dürften dagegen keine größere Rolle spielen. …Therapie ‥Therapieprinzip Therapie der Grundkrankheit mit zusätzlicher Kalzium- und Vitamin-D-Gabe.
Vorgehen Verabreichung von Kalzium und Vitamin D3 in einer Dosierung von 5000–10.000 IE Vitamin D3 täglich und 0,5–1 g elementarem Kalzium täglich über mehrere Wochen. Bei Kurzdarmsyndrom und nicht therapierbarer Malabsorption kann Vitamin D3 parenteral, z. B. 10.000– 20.000 IE/3–4 Wochen i.m., zugeführt werden.
Rachitis antiepileptica Noch komplexer ist die Genese der vorwiegend unter Behandlung mit Phenytoin und Phenobarbital auftretenden Osteopathie. Sie entsteht durch direkte Hemmung der intestinalen Kalziumaufnahme, gesteigerten Vitamin-DMetabolismus mit Reduktion der 25-OHD-Serumspiegel als Folge einer hepatischen Enzyminduktion sowie durch zusätzliche Risikofaktoren wie mangelnde Sonnenlicht-
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Kapitel 17 · Störungen des Kalzium- und Phosphatstoffwechsels
exposition, kalzium- und Vitamin-D-arme Ernährung und verminderte körperliche Aktivität, möglicherweise auch durch eine antikonvulsiv bedingte Hemmung der Sekretion von Kalzitonin, einem skelettprotektiven Hormon. …Therapie
…Therapie ‥Therapieprinzip Calcitriolsubstitution.
‥Therapieprinzip
Vorgehen
Behandlung und Prophylaxe entsprechen derjenigen der Vitamin-D-Mangel-Rachitis.
Lebenslange Substitution von 0,5–2 µg 1,25(OH)2D3 (Calcitriol) bei ausreichender Kalziumzufuhr mit der Nahrung. Falls diese nicht gewährleistet sein sollte, muss täglich 0,5–1 g elementares Kalzium als Medikament verabreicht werden. Bei der Erstbehandlung der floriden VDAR I sind oft in den ersten Wochen höhere Dosen von Calcitriol (1–4 µg/Tag) und Kalzium (1–2 g/Tag) per os notwendig, die dann nach Normalisierung von Kalzium und PTH im Serum innerhalb von etwa 1–3 Wochen auf die endgültige niedrigere Dosis reduziert werden müssen.
Bei Rezidivneigung sollte eine langfristige Vitamin-D3Gabe erfolgen.
Renale Osteopathie Eine renale Osteopathie entsteht durch die Kombination einer verminderten renalen Phosphatausscheidung mit einer herabgesetzten renalen 1,25(OH)2D-Sekretion. In fortgeschrittenen Fällen findet man laborchemisch neben einer Hyperphosphatämie auch eine Hypokalzämie und einen sekundären Hyperparathyreoidismus sowie eine Erhöhung der alkalischen Serumphosphataseaktivität. …Therapie ‥Therapieprinzip Frühzeitige orale Gabe von Kalzium, in fortgeschrittenen Stadien der Niereninsuffizienz zusätzlich phosphatarme Diät und Vitamin D3, Calcitriol oder Alpha-Calcidiol.
Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ I
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1,25(OH)2D-Spiegel sind bei unbehandelten Patienten stark erniedrigt.
VDAR I
Im gleichen Ausmaß, wie die auf einen Vitamin-D-Mangel beruhenden Rachitiden aufgrund der Vitamin-D-Prophylaxe an Bedeutung verlieren, traten in den letzten Jahren die erblichen Rachitiden in den Vordergund. Bei der Vitamin-D-abhängigen Rachitis Typ I (VDAR I) handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Rachitis, die durch einen Mangel des im proximalen Nierentubulus lokalisierten Enzyms 1-α-Hydroxylase und damit durch eine herabgesetzte Umwandlung von 25OHD in das aktive Vitamin-D-Hormon 1,25(OH)2D bedingt ist. Die Rachitis ist klinisch, radiologisch und laborchemisch nicht von der Vitamin-D-Mangel-Rachitis zu unterscheiden, fällt allerdings auf durch das Auftreten weiterer familiärer Fälle und die fehlende therapeutische Ansprechbarkeit auf Vitamindosen, die zur Behandlung der Vitamin-D-Mangel-Rachitis ausreichen. Die Serum-
Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ II VDAR II
Dieser seltenen, vorwiegend bei aus Arabien und Japan stammenden Patienten vorkommenden schweren erblichen kalzipenischen Rachitis liegt eine inaktivierende Mutation des Gens für den Vitamin-D-Rezeptor zugrunde. Die Erkrankung ist autosomal-rezessiv erblich und geht in der Hälfte der Fälle mit einer totalen Alopezie einher. Die 1,25(OH)2D-Konzentration im Serum unbehandelter Patienten ist stark erhöht, die des 25-OHD normal. …Therapie ‥Therapieprinzip Patienten mit VDAR II sind im Gegensatz zu Patienten mit VDAR I oft schlecht, z. T. gar nicht mit Vitamin D oder VitaminD-Metaboliten zu behandeln und versterben bisweilen in den ersten Lebensjahren, meist an den Folgen einer Pneumonie.
Vorgehen Zunächst sollte immer ein Behandlungsversuch mit 1,25(OH)2D3 bis zu 50 µg/Tag oder mit Vitamin D3 bis zu 5 Mio. IE/Tag gemacht werden. Bei fehlendem Therapieerfolg ist eine Behandlung mit mehreren Gramm Kalzium täglich intravenös oder auch oral, z. B. in Form einer nächtlichen Zufuhr über eine Magensonde, sinnvoll.
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17.4 · Rachitis
Bei einigen Patienten mit schwerer kalzipenischer Rachitis tritt im Alter zwischen 7 und 15 Jahren eine ungeklärte Spontanheilung auf, die keine weitere Therapie mehr notwendig macht.
! Bei jeder sporadischen hypophosphatämischen Rachi-
17.4.2 Phosphopenische Rachitis
Die laborchemischen und radiologischen Befunde entsprechen denen beim Phosphatdiabetes (s. unten), wobei die Serum-1,25(OH)2D-Spiegel oft deutlich niedriger liegen.
Diese Rachitisformen können ebenfalls erworben oder vererbt auftreten und gehen nicht mit einem Kalizummangel und sekundärem Hyperparathyreoidismus einher. Sie sind vorwiegend bedingt durch eine Herabsetzung der Phosphatrückresorption im proximalen Nierentubulus, selten durch eine geringe Phosphatzufuhr (z. B. mangelnde Phosphatsubstitution unreifer Frühgeborener). Die klinische Symptomatik entspricht derjenigen der kalzipenischen Rachitis, allerdings treten wegen der Normokalzämie keine Tetanien oder epileptischen Anfälle auf. …Therapie ‥Therapieziel Ausgleich des Phosphatverlustes, Verbesserung des Längenwachstums und der Osteomalazie, Normalisierung der Knochenstoffwechselparameter.
Phosphatmangel Frühgeborener Diese relativ häufig auftretende erworbene phosphopenische Rachitis manifestiert sich meist durch Hyperkalzämie und ist daher unter 17.2 beschrieben.
Tumorrachitis Einige Tumoren, die meist gutartig und mesenchymalen Ursprungs sind, führen zu einer phosphopenischen Rachitis bzw. Osteomalazie durch Bildung von fibroblast growth factor 23 (FGF23), das die Phosphatrückresorption und 1,25(OH)2D-Synthese im proximalen Nierentubulus hemmt. Es handelt sich vorwiegend um nichtossifizierende Fibrome, Fibroangiome und Riesenzellgranulome, die an unterschiedlichen Stellen des Körpers lokalisiert sind und wegen ihrer geringen Größe z. T. lange unerkannt bleiben. Im Gegensatz zum Phosphatdiabetes manifestiert sich die Tumorrachitis im späteren Kindesoder im Erwachsenenalter mit Knochenschmerzen, Muskelschwäche und gelegentlich Spontanfrakturen.
tis oder Osteomalazie, die mit Knochenschmerzen einhergeht und sich nicht bereits im Kleinkindalter manifestiert, sollte an eine Tumorrachitis gedacht werden.
…Therapie ‥Therapieprinzip Operative Entfernung des Tumors.
Klinische, laborchemische und röntgenologische Veränderungen normalisieren sich nach Entfernen des Tumors. Falls dieser inoperabel ist, erfolgt eine Therapie der Rachitis wie beim Phosphatdiabetes (s. unten).
Fanconi-Syndrom Beim Fanconi-Syndrom handelt es sich um eine komplexe Störung der Tubulusfunktion mit Hyperphosphaturie, Glukosurie, generalisierter Hyperaminoacidurie, häufig auch weiteren tubulären Funktionsstörungen mit Verlust von Bikarbonat (renal-tubuläre Acidose), Kalium, Kalzium und Wasser. Neben der seltenen idopathischen Form kommt das Fanconi-Syndrom als Begleitkrankheit angeborener Stoffwechselerkrankungen (z. B. Zystinose) oder erworbener Krankheiten (z. B. nephrotisches Syndrom) und Vergiftungen (z. B. mit Schwermetallen) vor. Die Tubulopathie kann auch unter dem Einfluss zahlreicher Toxine und Medikamente, z. B. im Rahmen einer Zytostatikabehandlung maligner Tumoren, insbesondere mit Cisplatin oder Ifosfamid auftreten. Genetisch bedingte Ursachen des Fanconi-Syndroms sind das Lowe-Syndrom und das Dent-Syndrom. …Therapie ‥Therapieprinzip Die Therapie des Phosphatverlustes entspricht derjenigen des Phosphatdiabetes (s. unten). Bei einer zusätzlichen tubulären Acidose und Hypokaliämie ist eine Substitution mit Bikarbonat und Kalium notwendig.
! Cave Bei einem Teil der Patienten entwickelt sich eine Niereninsuffizienz, so dass die Phosphatsubstitution eingeschränkt oder abgebrochen werden muss.
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Kapitel 17 · Störungen des Kalzium- und Phosphatstoffwechsels
Familiäre X-chromosomal-erbliche hypophosphatämische Rachitis Phosphatdiabetes
Der Phosphatdiabetes ist mit einer Inzidenz von 1:20.000 Neugeborenen die häufigste der erblichen Rachitisformen. Er wird X-chromosomal-dominant vererbt und durch verschiedene, auf dem distalen Anteil des kurzen Arms des X-Chromosoms lokalisierte Mutationen des PHEX-Gens hervorgerufen. Vermutlich wird durch die Mutation die Aktivität eines Enzyms (neutrale Endopeptidase) inaktiviert, das den phosphaturischen Faktor FGF23 inaktiviert. Das überschießend in den Osteoblasten gebildete FGF23 hemmt die tubuläre Phosphatrückresorption und 1,25(OH)2D-Bildung im proximalen Nierentubulus. Die herabgesetzte renale Phosphatrückresorption bewirkt etwa ab dem 3. Lebensmonat eine ausgeprägte Hypophosphatämie, das dadurch herabgesetzte Kalzium-Phosphat-Produkt im Serum führt zu Rachitis und Osteomalazie. Die Erkrankung manifestiert sich klinisch meist erst ab Ende des ersten oder häufiger im zweiten Lebensjahr durch Minderwuchs, breitbeinig-watschelnden Gang und rachitische Beindeformitäten. Muskelschmerzen treten nicht auf, eine gestörte Zahnentwicklung und Zahnabszesse können vorkommen. Unbehandelte erwachsene Patienten können symptomfrei sein oder Verkalkungen im Bereich von Sehnen, Gelenkkapseln und Ligamenten sowie eine Innenohrschwerhörigkeit aufweisen und über Knochenschmerzen klagen. Die wichtigsten Laborbefunde sind eine Hypophosphatämie aufgrund einer verminderten tubulären Phosphatrückresorption, eine mäßige Hyperphosphatasie und Normalbefunde für Kalzium,PTH und 25-OHD im Serum. …Therapie
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‥Therapieprinzip Gabe von Phosphat und Calcitriol.
Phosphat
ziehen sind. Am besten löst man dieTablette täglich in je 50 ml Wasser auf, 10 ml entsprechen dann 100 mg elementarem Phosphor bzw.3,2 mmol. Ältere Kinder werden in der Regel mit Reducto spezial-Dragees behandelt. Leider gibt die Herstellungsfirma von Reducto spezial den Phosphatgehalt je Dragee an, der 613 mg beträgt. Entscheidend ist aber der Gehalt an elementarem Phosphor, der je Dragee 200 mg entspricht! Die oben angegebenen Dosierungen der therapeutischen Phosphatzufuhr beziehen sich jeweils auf den Gehalt an elementarem Phosphor.
Calcitriol
Um einer phosphatinduzierten Tendenz zur Hypokalzämie mit sekundärem oder tertiärem Hyperparathyreoidismus entgegenzuwirken und eine Ausheilung der Mineralisierungsstörung im Bereich von Spongiosa und Kompakta zu erzielen, wird zusätzlich Calcitriol verabreicht. Vorgehen Calcitriol-Dosis: initial 15–20 ng/kg KG/Tag oral in zwei Einzeldosen. Steigerung innerhalb von einigen Wochen auf die Erhaltungsdosis von täglich 20–40 (–60) ng/kg KG.
Tipps für die Praxis In den ersten Lebensjahren wird Calcitriol am besten in Form der über die Auslandsapotheke zu beziehenden Rocaltrol-Tropfen (1 ml entspricht 1 µg), später als Kapsel á 0,25 µg oder 0,5 µg (Handelspräparate Rocaltrol, Bocatriol, Decostriol) verabreicht. Alternativ kann auch das etwas preisgünstigere 1αHydroxyvitamin D3 (Alfacalcidol) eingesetzt werden. Das Medikament wird im Organismus durch die Hydroxylierung in 25-Position in der Leber in das aktive Vitamin-D-Hormon 1,25(OH)2D3 umgewandelt. Es ist preisgünstiger als das relativ teure Calcitriol, muss allerdings etwa doppelt so hoch wie dieses dosiert werden. Dieses Medikament ist in flüssiger Form in Deutschland erhältlich.
Vorgehen Phosphat in 4–6 über den Tag verteilten Einzeldosen. Die Dosierung beträgt 40–50 (–70) mg/kg KG/ Tag elementaren Phosphor. Die Enddosis soll erst in einigen Wochen erreicht werden.
Tipps für die Praxis Geeignet sind im Säuglings- und Kleinkindalter Phosphat-Sandoz-Brausetabletten mit 500 mg elementarem Phosphor, die über die Auslandsapotheke zu be-
▼
! Cave Aufgrund der Pathophysiologie der Erkrankung und zahlreicher Vergleichsstudien ist eine Behandlung mit Vitamin D3 nicht mehr zu empfehlen. Darüber hinaus hat sie den großen Nachteil, dass eine Hyperkalzämie bei Absetzen von Vitamin D3 mehrere Wochen dauern kann, während eine calcitriolinduzierte Hyperkalzämie bereits wenige Tage nach Unterbrechung der Behandlung abklingt.
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17.4 · Rachitis
! Die Therapie mit Phosphat und Vitamin-D-Metaboliten sollte so früh wie möglich, bei einem Indexfall in der Familie schon in den ersten beiden Lebensmonaten, beginnen, da hierdurch schwere Knochendeformierungen und vermutlich auch ein Kleinwuchs vermindert werden können.
Die Mitbetreuung durch einen Kinderorthopäden ist nötig, bei ausgeprägten und im Wachstumsalter nicht selten progredienten Fehlstellungen sind Korrekturosteotomien manchmal nicht zu umgehen. Erwachsene Patienten mit erneut auftretender Symptomatik nach Absetzen der Therapie sollten evtl. lebenslang behandelt werden.
Nebenwirkungen und Einstellung
Nebenwirkungen der Phosphatbehandlung sind intestinale Unverträglichkeit und Diarrhö, sekundärer Hyperparathyreoidismus und Nephrokalzinose. Letztere wird bei regelmäßigen Ultraschalluntersuchungen in unterschiedlichem Ausprägungsgrad sehr häufig bei behandelten Patienten mit Phosphatdiabetes nachgewiesen. Die Nephrokalzinose ist offenbar umso stärker, je höher die langfristige Phosphatsubstitution war; die Pathogenese ist unklar. Nebenwirkungen der Behandlung mit Calcitriol oder 1α-Hydroxyvitamin D3 sind Hyperkalzämie, Hyperkalziurie, Nephrolithiasis und Nephrokalzinose. Selten kann ein tertiärer Hyperparathyreoidismus auftreten (s. unter 24.3.4).Meist gehen diesem mehrere Episoden von sekundärem Hyperparathyreoidismus voraus.
⊡ Tabelle 17-3. Referenzwerte der kreatininbezogenen Kalziumausscheidung im Spontanurin. (Nach Kruse 1999; Matos et al.1997)
Alter
mmol Kalzium/ mg Kalzium/mg mmol Kreatinin Kreatinin
1–12 Monate 1–1,9 Jahre 2–2,9 Jahre 3–4,9 Jahre 5–6,9 Jahre Ältere Kinder Nüchtern Postprandial
0,09–2,2 0,07–1,5 0,06–1,4 0,05–1,1 0,04–0,8
0,03–0,81 0,03–0,56 0,02–0,50 0,04–0,41 0,01–0,30
0,014–0,49 0,026–0,62
0,005–0,17 0,01–0,22
mmol/mmol Umrechnung: Kalzium/Kreatinin 003 = mg/mg 2,83
Vorgehen Bei Nachweis einer Hyperkalziurie, d. h. Kalizum im 24h-Urin über 0,1 mmol (4 mg/kg KG) oder über 0,62– 0,7 mmol/mmol Kreatinin (0,22–0,25 mg/mg Kreatinin) im 24-h- oder Spontanurin, und/oder Hyperkalzämie (Serumkalziumspiegel über 2,65 mmol/l bzw. 10,6 mg/dl) muss die Calcitriol-bzw. 1α-Hydroxyvitamin-D3-Dosis reduziert werden. Bei Kindern unter 7 Jahren gelten höhere obere Grenzwerte der KalziumKreatinin-Werte im Spontanurin (s. ⊡ Tabelle 17-1). Beim Nachweis eines sekundären Hyperparathyreoidismus muss die Dosis von Calcitriol/1α−Hydroxyvitamin D3 erhöht und/oder die Phosphatzufuhr vermindert werden. Bei einer verminderten Wachstumsrate soll die Phosphatdosis gesteigert werden, was allerdings wegen gastrointestinaler Symptome und eines sekundären Hyperparathyreoidismus nicht immer möglich ist. Hypophosphatämie und erhöhte Aktiviät der alkalischen Serumphosphatase lassen sich meist nicht völlig normalisieren. Bei einer Nephrokalzinose, isoliert oder in Kombination mit Hyperkalziurie, soll die Phosphatdosis, evtl. auch die Calcitriol-/1α-Hydroxyvitamin-D3-Dosis reduziert werden.
! Cave Während einer längeren Bettruhe, insbesondere nach Operationen muss die Behandlung mit Phosphat und Vitamin-D-Metaboliten zur Vermeidung einer unter den Bedingungen der Mobilisierung drohenden Vitamin-D-Intoxikation vorübergehend abgesetzt werden!
Insgesamt ist die Behandlung des Phosphatdiabetes aufwändig, sie sollte in der Hand erfahrener pädiatrischer Endokrinologen oder Nephrologen liegen. Eine sorgfältige klinische und laborchemische Überwachung zur Vermeidung einer iatrogenen Nierenschädigung ist im Säuglingsalter im Abstand von mindestens 3 Monaten, später von mindestens 6 Monaten, nach Änderung der Therapie innerhalb von 4–6 Wochen notwendig. Die Behandlungsergebnisse sind nicht immer zufriedenstellend. Zur Zeit wird in Studien ein möglicher positiver Effekt einer Wachstumshormonbehandlung überprüft.
Autosomal dominante hypophosphatämische Rachitis ADHR
Diese seltenere Form der phosphopenischen Rachitis beruht auf einem genetischen Defekt auf Chromosom 12p13.3,der zu einer Veränderung des FGF23 führt.Die klinischen Auswirkungen und die Therapie entsprechen der
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Kapitel 17 · Störungen des Kalzium- und Phosphatstoffwechsels
der XLHR.Allerdings kann der Verlauf der Rachitis besser sein.
Hereditäre hypophosphatämische Rachitis mit Hyperkalziurie HHRH
Bei dieser sehr seltenen, vorwiegend autosomal-rezessiv vererbten phosphopenischen Rachitis sind die 1,25(OH)2D-Serumspiegel im Gegensatz zum Phosphatdiabetes stark erhöht. Dies weist auf eine adäquate Reaktion auf den renalen Phosphatverlust hin. Die Störung betrifft lediglich die tubuläre Phosphatrückresorption durch eine Mutation im Natrium-Phosphat-Cotransporter-Gen SLC34A3,nicht aber – wie beim klassischen Phosphatdiabetes – zusätzlich die Regulation des Vitamin-DStoffwechsels. Durch die erhöhte 1,25(OH)2D-Sekretion wird vermehrt Kalzium aus dem Darm aufgenommen mit einer Tendenz zur Hyperkalzämie und Nebenschilddrüsensuppression mit der Folge einer Hyperkalziurie. Klinisch ergibt sich ein Spektrum von Symptomen, das von einer asymptomatischen Hyperkalziurie bis zu schwerem Ausprägungsgrad mit Rachitis, Nephrokalzinose, Nephrolithiasis und Kleinwuchs reicht. …Therapie ‥Therapieprinzip Die Behandlung besteht in der alleinigen oralen Phosphatsubstitution.
Vorgehen Um einen guten Therapieeffekt zu erzielen, muss die Dosis meist auf 70–100 mg/kg KG elementaren Phosphor in 5–6 Einzeldosen gesteigert werden.
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18 Mitochondriopathien W.Sperl,P.Freisinger
Literatur
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Kapitel 18 · Mitochondriopathien
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Im Gegensatz zu dem enormen Wissenszuwachs der letzten Jahre bei der Pathogenese der Mitochondriopathien bleibt deren Therapie sehr limitiert (DiMauro et al. 2006). Vielfach beschränkt sich die Behandlung auf rein symptomatische Maßnahmen. Nur für wenige Substanzgruppen sind Einzelberichte oder wenige Studien mit therapeutischen Effekten publiziert worden. Es gibt eine Reihe von Gründen, warum Therapieeffekte bei diesen Krankheiten schwer zu evaluieren sind.
Probleme bei der Evaluierung von Therapieeffekten bei Mitochondriopathien
Relative Seltenheit der Erkrankungen Heterogenität von Geno- und Phenotyp Unvorhersagbarkeit des klinischen Verlaufes Undulierender oder remittierender Verlauf der Krankheiten Präexistierende, irreversible Gewebeschädigung zum Zeitpunkt der Diagnose und/oder bei Therapiebeginn Inadäquates Follow up,keine Langzeitevaluierungen
tion von Membranen, Enzymschädigung und Mutationen der mtDNA. Freisetzung von Zytochrom C führt unter anderem zur Induktion von Apoptose.
Pharmakologische Therapieansätze
Reduktion von toxischen Metaboliten Gabe von Elektronentransportern Stimulation der Enzymrestaktivität durch Kofaktoren
Radikalfänger, antioxidative Membranprotektion, Auffüllung des Energiespeicherpools Supplementierung bei sekundären Defizienzen
…Therapie Reduktion der Azidose sowie der Sauerstoffradikale, Auffüllung der Energiespeicher, symptomatische Behandlung.
‥Therapieprinzip In der Behandlung von Mitochondriopathien gibt es verschiedene therapeutische Ansatzebenen: Pharmakologische Beeinflussung des Intermediärstoffwechsels Symptomatische Therapie Gentherapie
Pharmakologische Beeinflussung des Intermediärstoffwechsels
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Therapieansätze können von pathophysiologischen Prozessen, die den Mitochondriopathien gemeinsam sind (Barbiroll 1995), abgeleitet werden: Mangel an energiereichen Phosphaten (ATP, Kreatinphosphat) führt zu einer Funktionseinschränkung auf zellulärer und Organebene. Vermehrter Anfall an schädlichen Intermediärprodukten (z. B. Laktat) verursacht eine intrazelluläre Azidose und eine Veränderung des zellulären Redoxpotenzials mit sekundärer Beeinträchtigung anderer Stoffwechselprozesse. Vermehrte Bildung von Sauerstoffradikalen durch die gestörte Phosphorylierung führt zur Lipidperoxida-
Substanzen mit mehreren Hinweisen bezüglich einer positiven Wirksamkeit
Generell fehlen groß angelegte, randomisierte, prospektive Studien für die Therapie bei Mitochondriopathien. In der Literatur gibt es eine Fülle von Einzelberichten oder Berichten über wenige Patienten. Diesbezüglich gibt es gut recherchierte rezente Übersichtsartikel (DiMauro et al. 2006; Marriage et al. 2003, 2004). ⊡ Tabelle 18-1 fasst die Substanzen, in denen ein positiver Therapieeffekt mehrfach beschrieben wurde, zusammen.
Substanzen mit unterschiedlichen Aussagen bezüglich der Wirksamkeit
Diese Substanzen sind in der Folge angeführt (⊡ Tabelle 18-2). Oft werden unterschiedliche Kombinationen dieser Substanzen verabreicht und sog. »Vitamincocktails« eingesetzt (DiMauro et al. 2006; Marriage et al. 2003).
! Cave Dichloroacetat hat bei Langzeitgabe ein hohes Nebenwirkungspotenzial und ist neurotoxisch. Es kommt sehr wohl zu einer effektiven Laktatverminderung, aber zu keinen Auswirkungen auf Klinik und Verlauf (DiMauro et al. 2006; Kaufmann et al. 2004, 2006; Stacpoole et al. 2006).
213
18 · Mitochondriopathien
⊡ Tabelle 18-1. Substanzen, für die eine positive klinische Wirksamkeit in der Literatur beschrieben ist (DiMauro et al.
2006; Marriage et al.2003, 2004) Diagnose
Substanz (Referenz)
Wirkprinzip
Nebenwirkung
Dosierungsbereich
Koenzym-Q10-Defekt (unterschiedliche Phänotypen)
Koenzym Q10 (DiMauro et al. 2006; Marriage et al. 2003, 2004)
Antioxidans, Elektronenakzeptor
–
5–20 mg/kg/Tag (30–400 mg/Tag)
Friedreich-Ataxie
Idebenone (Mariotti et al. 2003; Buyse et al. 2003; Seznec et al. 2004)
Antioxidans, Elektronenakzeptor
–
5 mg/kg/Tag auf 3 Dosen
PDHC E1-Defekt
Thiamin (Naito et al. 1994)
Kofaktor E1
–
50 mg– 300 mg/Tag
Komplex-I-Defekt
Riboflavin (Marriage et al. 2003; Bernsen et al. 1993; Arts et al. 1983)
Kofaktor-Komplex I
–
10 mg/kg/Tag 10–300 mg/Tag
Mitochondriopathien, sekundäre Carnitindefizienz
L-Carnitin (Campos et al. 1993)
Ersatz bei sekundärer Defizienz
Durchfall, fischähnlicher Geruch (bei höheren Dosen)
30–150 mg/ kg/Tag
Neuere Therapieansätze
Neue Therapieansätze, die sich von den o. g. grundlegend unterscheiden, haben bei spezifischen Krankheitsbildern beachtenswerte Ergebnisse gezeigt: Die Gabe von KupferHistidinat bewirkte eine vollständige Rückbildung einer schweren Kardiomyopathie bei einem Patienten mit einem COX-Mangel durch eine homozygote SCO2-Mutation (Jaksch et al. 2001; Freisinger et al. 2004). Eine Thymidinreduktion ist bei mitochondrialer neurogastrointestinaler Enzephalopathie (MNGIE) ein interessanter Therapieansatz (Spinazzola et al. 2002).
Vermeidung von belastenden Faktoren
Bei der adjuvanten Therapie ist es wichtig zu beachten, dass eine Reihe von Substanzen nur mit besonderer Vorsicht oder gar nicht angewendet werden sollen. Diese Substanzen sind Aminoglykosid-Antibiotika (bei mtDNA Defekten),Glukose (bei PDHC-Defekt),Tetrazykline,Propofol (für Langzeitsedierung), Steroide (Langzeitanwendung) wegen des katabolen Effektes, Valproinsäure (Alpers-Syndrom, POLG-Defekte), Ringer-Laktat-Lösungen. Katabole Stoffwechselsituationen müssen vermieden bzw. sollen frühzeitig durch eine (teilweise) parenterale Nahrungszufuhr behandelt werden.
Ketogene Diät
Die ketogene Diät ist beim Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDHC)-Mangel indiziert (Klepper et al. 2002; Wex-
ler et al. 1997). Zwei Wirkmechanismen scheinen dabei wichtig zu sein: zum einen das Angebot eines alternativen energiereichen Substrates in Form von Ketonkörpern und freien Fettsäuren, zum anderen das Absinken von Laktat und Pyruvat in Folge der reduzierten Zufuhr exogener Kohlehydrate. Eine klinische Verbesserung und ein Rückgang der ZNS-Läsionen unter ketogener Diät wurde bei Morbus Leigh beschrieben (Wijburg et al. 1992). Es gibt verschiedene Intensitäten der Ketogenität (z. B. Fett-Kohlenhydrat-Anteil 3:1, 4:1), aber keine Studien über eine optimale Zusammensetzung. Theoretisch könnte bei Patienten mit isoliertem Komplex-I-Defekt dieser Wirkmechanismus zu einer klinischen Verbesserung führen. Santra et al. (2004) beobachteten, dass eine ketogene Ernährung von Fibroblasten von Patienten mit Mitochondriopathien, die durch Defekte der mitochondrialen DNA bedingt hatten, zu einer Selektion i. S. eines Verlustes der Zellen führte, die einen hohen Anteil an mutierter mitochondrialer DNA waren. Inwieweit dieser Effekt oder auch andere Wirkmechanismen ähnlich denen bei therapieresistenten Anfallsleiden bei den Mitochondriopathien eine Rolle spielen ist noch unklar.
Stroke-Episode bei MELAS
Neuere Berichte zeigen die Wirksamkeit von L-Arginin bei MELAS-Krisen durch die indirekte Bereitstellung von Stickstoffmonoxid und dessen vasoaktiven Effekt.Außerdem wird die Gabe von Kortikosteroiden in der Akutphase diskutiert.
18
214
Kapitel 18 · Mitochondriopathien
⊡ Tabelle 18-2. Substanzen mit vereinzelt in der Literatur berichtetem positivem Therapieeffekt bei Mitochondriopathien
Substanz
Anwendungsbereich (Referenz)
Wirkprinzip
Nebenwirkung
Dosierungsbereich
Kreatin
Mitochondriale Myopathie (Komura et al.2003;Tarnopolsky et al.1997; Klopstock et al.1999)
Auffüllung Energiespeicher
–
100–200 mg/kg/Tag 1–8 g/Tag
Folinsäure
Kearns-Sayre-Syndrom (Pineda et al.2006)
Supplementierung
–
2,5 mg/kg/Tag Folinsäure
Thiamin
Alle Mitochondriopathien (Marriage et al.2003; Lou 1981)
Kofaktor PDHC
–
25–300 mg/Tag
Coenzym Q10
alle Mitochondriopathien (DiMauro 2006; Marriage et al.2003)
Antioxidans, Elektronenakzeptor
–
3 x 100 mg
Ascorbinsäure (Vitamin C)
Alle Mitochondriopathien (Eleff et al.1984)
Antioxidans, Elektronenakzeptor
Diarrhö (bei höheren Dosen)
250–4000 mg/Tag
Vitamin K3
Alle Mitochondriopathien (Eleff et al.1984)
Antioxidans, Elektronenakzeptor
–
10 mg/kg/Tag 40–80 mg/Tag
Dichloroacetat
Schwere Laktatazidose (DiMauro et al.2006; Kaufmann et al.2004,2006; Stacpoole et al.2006)
Hemmung der PDH-Kinase
Periphere Neuropathie!
25 mg/kg/Tag auf 2 Dosen
Succinat
Komplex-I-Defizienz,MELAS (Oguro et al.2004)
Aktivierung Komplex II, Bypass-Komplex I
–
6 g/Tag
Kofaktor von PDHC (E2)
–
600 mg/Tag
Alpha-Liponsäure PDHC-E3-Defekt (Barbiroll 1995)
18
–
Von Koga et al. (2005) wurde die i.v. Gabe von L-Arginin bei MELAS-Patienten in der Krise (0,5g/kg) und oral in symptomfreien Intervallen beschrieben (0,15–0,30 g/ kg/Tag). Damit verringerten sich die klinische Symptomatik der Stroke-like-Episoden sowie deren Frequenz. Bislang fehlen kontrollierte Studien, die die Ergebnisse dieser ersten Pilotversuche absichern.
Symptomatische Therapie
Die symptomatische Therapie ist für Mitochondriopathien unspezifisch, macht aber einen wesentlichen Teil in der Praxis bei diesen Patienten aus. Diese muß jeweils individuell angepasst durch ein erfahrenes Team durchgeführt werden.In der Folge sind einige Beispiele angeführt: Azidosekorrektur Ausreichende Kalorienzufuhr mit ggf. begrenztem Kohlenhydratanteil zur Gewährleistung einer anabolen Stoffwechsellage, Ernährung ggf. mit PEG-Sonde Hydrierung und Dialyse bei Myoglobinurie
Behandlung von Anfällen (Antikonvulsiva), Strokelike-Episoden (Kortison) Spastizität (Baclofen, Nitrazepam, Botulinumtoxin), von Dystonie (L-Dopa) Durchführung einer adäquaten Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie etc. Herzschrittmacher bei Kearns-Sayre-Syndrom Früherkennung und rechtzeitige Substitution bei endokriner Beteiligung z. B. Diabetes mellitus, Hypoparathyreoidismus Hörgeräte bzw. Cochlearimplantation bei Innenohrschwerhörigkeit Operation der Ptose (z. B. CPEO), Blepharoplastik, Operation kongenitaler Katarakte Herztransplantation bei isolierter Kardiomyopathie, ggf. Lebertransplantation bei mtDNA-Depletion mit isolierter Leberbeteiligung
18 · Mitochondriopathien
Ausblick – Gentherapie
Aufgrund der vielfältigen Zusammenhänge von Mitochondrien und deren Funktionsstörungen mit einer Reihe von wichtigen Krankheitsmechanismen wie die Apoptose und Kanzerogenese, werden nun auch im pharmakologisch/pharmazeutischen Forschungsbereich große Anstrengungen unternommen, die Mitochondrien mit DNA gezielt anzusteuern. Verschiedene Ansätze einer sog. mtDNA-Therapie in vitro sind beschrieben wie z. B.: Selektive Hemmung der Replikation von mutierter DNA (Taylor et al. 1999) Import von intakter tRNA in Mitochondrien mit tRNA-Mutationen (Kolesnikova et al. 2004) Einbau einer intakten Kopie eines mutierten mitochondrialen Gens (z. B. ATPase6) in die nukleäre DNA. Import des »korrigierten« Proteins in die Mitochondrien und Ersatz des mutierten Proteins (Manfredi et al. 2002) Mitochondrien mit Mutationen der mtDNA werden mit entsprechenden intakten Genen aus Fremdorganismen (xenotop) transfiziert (z. B. Seo et al. 2004) Infektion von Mitochondrien mit korrigierter mitochondrialer DNA (Seibel et al. 1995; Owen et al. 2004) Selektiver Abbau mutierter DNA durch Import von Restriktionsenzymen in die Mitochondrien (Taylor et al. 1999) Verwendung von mitochondriotopen kationischen Vesikel (DQA-somen) (D’Souza et al. 2003) Ein interessanter und bereits klinisch anwendbarer Ansatz ist das sog. »Gene Shifting« bei Patienten mit Myopathien bedingt durch Mutationen der mtDNA. Durch aerobes Ausdauertraining kommt es zur Neubildung von Muskelzellen aus Satellitenzellen, die einen verminderten Anteil an mutierten Mitochondrien aufweisen (Taivassalo et al. 1999, 2004). Zusammenfassend sind die Therapiemöglichkeiten für Mitochondriopathien sehr eingeschränkt. Es ist zu hoffen, dass aufgrund des zunehmenden Wissens über die molekularen Defekte und des Verständnisses der Pathomechanismen effektivere Behandlungsmethoden entwickelt werden können. Prospektive kontrollierte Multicenterstudien wären für eine gute Beurteilung der Therapieeffekte notwendig.
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18
216
18 · Literatur
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19
19 Störungen des Bilirubinstoffwechsels T.Lang
19.1
Grundlagen
19.2
Crigler-Najiar-Syndrom
19.3
Gilbert-Meulengracht-Syndrom
19.4
Rotor-Syndrom
19.5
Dubin-Johnson-Syndrom Literatur
– 218
– 220
– 218
– 219 – 220
– 219
218
Kapitel 19 · Störungen des Bilirubinstoffwechsels
>>
19.1
Eine Erhöhung des Bilirubins ist eine häufige Beobachtung in der frühen postpartalen Zeit. Meist handelt es sich um eine passagere Erhöhung des unkonjugierten Bilirubins, die sich von selbst zurückbildet. In wenigen Fällen kann dies jedoch zu lebensbedrohlichen Situationen führen. In diesem Kapitel soll der Schwerpunkt auf nichthämolytische Hyperbilirubinämien gelegt werden, die durch einen angeborenen Enzymdefekt im Bilirubinstoffwechsel hervorgerufen werden und die einer frühzeitigen Diagnostik und Therapie zugeführt werden müssen.
Grundlagen
Zu den nichthämolytischen Hyperbilirubinämien durch angeborene Defekte im Bilirubinstoffwechsel gehören folgende Erkrankungen: Crigler-Najiar-Syndrom Typ I, Crigler-Najiar-Syndrom Typ II, Gilbert-Meulengracht-Syndrom, Rotor-Syndrom, Dubin-Johnson-Syndrom.
19
Bilirubin entsteht vorwiegend im Abbauprozess von Hämoglobin. Jedoch werden auch andere Moleküle, wie beispielsweise Zytochrome, Katalasen, Tryptophanpyrrolase und Myoglobin zu Bilirubin metabolisiert, konjugiert und über die Galle ausgeschieden. Der initiale Schritt in der Bildung von Bilirubin ist die Abspaltung eines Tetrapyrrolringes von Protohäm und die Entstehung von Biliverdin. Katalysiert wird dieser Schritt durch die Hämoxygenasen 1 und 2. Biliverdin wird in einem folgenden Schritt durch das Enzym Biliverdinreduktase zu Bilirubin reduziert. Etwa 80% des Bilirubins entstehen durch den Abbau von Hämoglobin. Bilirubin ist aufgrund seiner Molekülstruktur sehr hydrophob. Um eine Ausscheidung in die Galle zu ermöglichen, ist eine Aufnahme der Bilirubinmoleküle in die Leberzellen erforderlich. Durch die vorwiegende Bindung an Albumin gelangt es über einen aktiven Transportmechanismus in die Hepatozyten. Im retikuloendothelialen System der Leberzellen findet der komplexe Vorgang der Konjugation von Bilirubin an Glucuronsäure statt. Hierbei spielt das Enzym Bilirubin-Uridindiphosphat-Glucuronyl-Transferase (BUGT) eine entscheidende Rolle, im Speziellen die Isoform 1 dieses Enzyms (UGT1A1). UGT1A1 wird durch den UGT1Gen-Komplex auf Chromosom 2 kodiert. Mutationen im UGT1-Genkomplex führen u. a. zum Gilbert-Meulengracht-Syndrom und zum Crigler-Najiar-Syndrom. Konjugiertes Bilirubin wird zum Großteil als Bilirubindiglukuronid über die Galle ausgeschieden.Der Transport des konjugierten Bilirubins aus der Leberzelle durch die kanalikuläre Membran erfolgt über einen Konzentrationsgradienten. Der Transport in die Gallekanalikuli erfolgt über ein komplexes Transportprotein, dem »canali-
cular multispecific organic anion transporter« (cMOAT). Mutationen im cMOAT-Gen führen u.a.zum Dubin-Johnson-Syndrom.
19.2
Crigler-Najiar-Syndrom
Das Crigler-Najiar-Syndrom wurde erstmals 1952 beschrieben. Es ist klinisch gekennzeichnet durch einen massiven Anstieg des unkonjugierten Bilirubins postpartal ohne Zeichen einer Hämolyse.
! Wenn die Erkrankung nicht rechtzeitig erkannt und therapiert wird, besteht die Gefahr eines frühzeitigen Kernikterus mit irreversibler Schädigung der Basalganglien.
Zwei Formen der Erkrankung werden beschrieben, die sich nur im Ausmaß der Hyperbilirubinämie unterscheiden: Crigler-Najiar-Syndrom Typ I, schwere Verlaufsform; Crigler-Najiar-Syndrom Typ II oder Arias-Syndrom. Beide Erkrankungen werden durch eine Mutation im UGT1-Genkomplex verursacht. Beim Typ I fehlt das Enzym UGT1A1 völlig, beim Typ II ist es in seiner Aktivität stark vermindert. Die Erkrankungen werden autosomalrezessiv vererbt. Eine klinische Unterscheidung beider Erkrankungen kann am einfachsten durch den Versuch einer Stimulation des endoplasmatischen Retikulums durch Phenobarbital erfolgen.
! Nach Enzyminduktion mit Phenobarbital sinkt beim Typ II das unkonjugierte Bilirubin signifikant in klinisch ungefährliche Konzentrationen ab, beim Typ I zeigt sich kein Effekt.
Die Diagnose eines Crigler-Najiar-Syndroms erfolgt unmittelbar postpartal. Serumwerte für unkonjugiertes Bilirubin steigen über 20 mg/dl (342 µmol/l 1) an. Dabei be-
1
Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: mg/dl ¥ 17,10 = µmol/l.
219
19.4 · Rotor-Syndrom
steht kein Anhalt für eine hämolytische Anämie,Infektion oder eine Hypothyreose. Die Bilirubinwerte erfordern eine sofortige therapeutische Intervention in Form einer Phototherapie oder, falls notwendig, Austauschtransfusion (Shevell et al. 1998; Spivak 1996; Van der Veere 1996; Wolkow 1983). …Therapie ‥Therapieziel Ziel einer Therapie ist es, die Serumwerte für unkonjugiertes Bilirubin unter 20 mg/dl zu halten.
Auch im späteren Lebensalter besteht bei Patienten mit Crigler-Najiar-Syndrom das Risiko eines Kernikterus mit seinen neurologischen Folgen.
Vorgehen Postpartale Senkung des Bilirubins unter 20 mg/dl mittels Phototherapie oder Austauschtransfusion. Versuch einer Enzyminduktion mit Phenobarbital 4 mg/kg KG/Tag. Falls kein Abfall des Bilirubins innerhalb von 48 h: Phototherapie. Bei Crigler-Najiar-Syndrom Typ I: – Tägliche Phototherapie über 6—12 h. – Bei akutem Anstieg des Bilirubins im Zuge von Infektionen: Plasmapherese. Bei Crigler-Najiar-Syndrom Typ II: – Enzyminduktion initial mit 4 mg/kg KG/Tag Phenobarbital, dann Versuch einer langsamen Reduktion unter engmaschigen Kontrollen der Serumbilirubinwerte. – Auxilläre oder orthotope Lebertransplantation vor dem Auftreten von neurologischen Defiziten.
Jeder Patient mit Crigler-Najiar-Syndrom muss regelmäßig neurologisch untersucht werden. Diskrete motorische Störungen oder Störungen der Sprachentwicklung können erste Anzeichen einer bilirubinbedingten Enzephalopathie sein.
19.3
Gilbert-Meulengracht-Syndrom
Das Gilbert-Meulengracht-Syndrom wurde erstmalig 1901 beschrieben. Es ist charakterisiert durch eine milde chronische oder rekurrierende Erhöhung des unkonjugierten Serumbilirubins bei ansonsten normalen Leberwerten. Dabei werden Serumbilirubinwerte zwischen 1 und 4 mg/dl beschrieben, die in Folge von Infekten oder länger anhaltenden Fastenintervallen ansteigen können. Die Erkrankung kann mit unspezifischen Symptomen einhergehen wie Alpträumen, unspezifischen Bauchschmerzen, Müdigkeit, Kopfschmerzen. Die Erkrankung betrifft viermal häufiger Jungen. Als Ursache des Gilbert-Meulengracht-Syndroms gilt eine Verminderung der BUGT-Aktivität in der Leber. Die Erkrankung wird autosomal-dominant oder rezessiv vererbt. Die Erkrankung wird in erster Linie klinisch diagnostiziert. Eine milde Hyperbilirubinämie ohne Zeichen einer Hämolyse bei normalen Leberenzymen spricht am ehesten für das Vorliegen eines Gilbert-MeulengrachtSyndroms. Bei Erwachsenen kann zur Verifizierung des Krankheitsbildes ein Nicotinsäuretest durchgeführt werden, bei Kindern findet dieser Test keine Anwendung. Ein Nachweis auf Mutationen im UGT1-Gen ist möglich, für die Routine jedoch nicht geeignet (Monaghan et al. 1999; Spivak 1996; Wolkow 1983).
! Das Gilbert-Meulengracht-Syndrom ist eine harmlose Störung des Bilirubinstoffwechsels ohne klinische Relevanz.
Tipps für die Praxis Häufig hilft in der Anamnese die Frage, ob die Skleren des Kindes bei Infekt gelber sind als üblich. Auch die Frage nach männlichen Verwandten mit gelben Skleren erleichtert unter Umständen die Diagnose.
…Therapie Eine Therapie ist nicht indiziert. In Ausnahmefällen kann eine Therapie mit Phenobarbital versucht werden.
19.4
Rotor-Syndrom
! Cave Jeder Infekt kann bei Patienten mit Crigler-Najiar-Syndrom zu einem zusätzlichen Anstieg des Serumbilirubins führen und birgt damit die Gefahr eines Kernikterus.
Da beim Crigler-Najiar-Syndrom nur ein Enzym in den Hepatozyten fehlt, wäre diese Erkrankung ideal für eine Gentherapie.
Das Rotor-Syndrom unterscheidet sich von den unter 19.3 besprochenen Hyperbilirubinämien durch eine mäßige Erhöhung von konjugiertem und unkonjugiertem Bilirubin bei Gesamtbilirubinwerten zwischen 2 und 7 mg/dl, bei ansonsten normalen Leberenzymen und fehlenden Zeichen einer Hämolyse. Eine Anomalie des Gallengangssystems muss ausgeschlossen werden. Der Erkrankung liegt eine verminderte Aufnahmekapazität von Bilirubin im Leberzytosol zugrunde, vermutlich durch eine ver-
19
220
Kapitel 19 · Störungen des Bilirubinstoffwechsels
minderte Glutaminsynthetase-(GST-)Konzentration in der Leber. Die Diagnose eines Rotor-Syndroms kann durch eine Bestimmung des Koproporphyrins im Urin gesichert werden. Bei Patienten mit Rotor-Syndrom wird vermehrt Koproporphyrin ausgeschieden, vornehmlich Koproporphyrin III. Eine Leberfunktionsszintigraphie zeigt eine verminderte oder fehlende Aufnahme des Radionuklids in die Leber (Wolkow 1983).
drom zu einer Verschiebung der Koproporphyrinverteilung zugunsten von Koproporphyrin I im Urin. Interessant ist die Beobachtung, dass sich im oralen Cholezystogramm beim Dubin-Johnson-Syndrom die Gallenblase nicht darstellen lässt, obgleich normal vorhanden. Eine Erleichterung der Diagnostik verspricht die Bestimmung der Leukotriene im Urin, welche beim Dubin-JohnsonSyndrom erhöht sind (Koskelo et al. 1967; Wolkow 1983).
! Orale Kontrazeptiva können beim Dubin-Johnson-Syn…Therapie Eine Therapie ist nicht möglich und nicht indiziert, da die Erkrankung den betroffenen Patienten in keiner Weise beeinträchtigt.
19.5
Dubin-Johnson-Syndrom
Das Dubin-Johnson-Syndrom ist wie das Rotor-Syndrom charakterisiert durch eine gemischte konjugierte und unkonjugierte Hyperbilirubinämie mit Gesamtbilirubinwerten zwischen 1 und 6 mg/dl. Im Zuge von Infektionen können die Bilirubinwerte jedoch bis 20 mg/dl ansteigen. Gelegentlich kann man eine Hepatomegalie beobachten, Leberenyzme bewegen sich jedoch im Normbereich. Charakteristisch für das Dubin-Johnson-Syndrom ist eine bräunliche Verfärbung der Leber bei ansonsten normaler Histologie. Die Erkrankung wird durch einen Transportdefekt an der apikalen kanalikulären Membran der Hepatozyten durch einen Defekt im MRP2-Gen hervorgerufen. Die Erkrankung kann durch die Bestimmung der Koproporphyrine im Urin diagnostiziert werden. Im Gegensatz zum Rotor-Syndrom kommt es beim Dubin-Johnson-Syn-
19
drom zu einem massiven Anstieg der Serumbilirubinwerte führen und eine Cholestase vortäuschen.
…Therapie Eine Therapie ist nicht möglich und nicht notwendig. Längerfristige Gaben von Phenobarbital aus kosmetischen Gründen sind nicht indiziert.
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20
20 Morbus Wilson T.Lang
Ätiologie Symptome Diagnose Therapie
– 222 – 222 – 223 – 223
Literatur – 224
222
Kapitel 20 · Morbus Wilson
>>
Das Krankheitsbild der hepatolentikulären Degeneration in Kombination mit einer progredienten Leberzirrhose wurde 1912 erstmals von K. Wilson beschrieben. 1993 konnte der zugrunde liegende Gendefekt auf Chromosom 13q14–q21 identifiziert werden. Das Gen wurde ATP7B benannt. Sieben Jahre später waren bereits 170 Mutationen bekannt. Die häufigste Mutation His 1069 Glu tritt bei ca. 40% der Fälle auf. Der Morbus Wilson wird weltweit mit einer durchschnittlichen Prävalenz von 1:30.000 beobachtet.
Ätiologie Mutationen im ATP7B-Gen führen primär zu einer Akkumulation von Kupfer in der Leber innerhalb der ersten Lebensjahre. Nach Erreichen der Kupferspeicherkapazität der Leber im 2. Lebensjahrzehnt reichert sich Kupfer auch in anderen Organen an: Nieren, Gehirn und Augen. Der zugrunde liegende Defekt im Kupfermetabolismus konnte noch nicht ausreichend geklärt werden. Es wird vermutet, dass Kupfer, welches intestinal absorbiert wird, nicht ausreichend mit der Galle ausgeschieden werden kann. Häufig wird bei Patienten mit Morbus Wilson ein verminderter Serumspiegel für Zäruloplasmin beobachtet (bei 75–95% der Patienten).Vermutlich führt eine verminderte Transskription des Zäruloplasmingens bei Patienten mit Morbus Wilson zu einer Hypo- oder Azäruloplasminämie. Die Rolle des Zäruloplasmins in der Entstehung des Morbus Wilson ist jedoch umstritten. In den letzten Jahren kam man immer mehr zu der Überzeugung, dass es sich bei den erniedrigten Zäruloplasminspiegeln um ein Epiphänomen handelt, welches keine direkte Bedeutung für die Entstehung des Morbus Wilson hat.Vielmehr scheint der Transport von Kupfer in Hepatozyten vom Golgi-Apparat zum Gallekanalikulus gestört.
Symptome
20
Klinische Symptome treten selten vor dem 4. Lebensjahr auf. Die Symptomatik erklärt sich durch Deposition von Kupfer in verschiedenen Organsystemen. Da das Kupfer zunächst in der Leber gespeichert wird und die biliäre Exkretion gestört ist, sind im Kindesalter vorwiegend hepatische Symptome dominierend (bei mehr als 75% der Patienten). Die folgende Übersicht fasst die wichtigsten Symptome zusammen:
Erkrankungen der Leber bei Patienten mit Morbus Wilson
Akute Hepatitis (meist in Kombination mit Hämolyse) Asymptomatische Erhöhung der Serumtransamina-
>GPT [Glutamat-Pyruvat-Dehydrogenase] bei normaler AP [alkalische Phosphatase]) Fulminantes Leberversagen (meist in Kombination mit schwerer Hämolyse) Chronische Hepatitis Leberzirrhose Gallensteine
Bei 40–45% der Patienten mit Morbus Wilson treten primär neurologische oder psychiatrische Symptome auf. Selten manifestiert sich der Morbus Wilson schon im Kindesalter durch neurologische oder gar psychiatrische Symptome. Die folgende Übersicht fasst die wichtigsten neurologischen und psychiatrischen Symptome zusammen.
Neurologische und psychiatrische Symptome des Morbus Wilson
Neurologie – – – – –
Tremor Vermehrte Speichelproduktion Dysarthrie Dystonie Gestörte Feinmotorik (verändertes Schriftbild) – Ataxie – Störungen der Koordination – Choreatiforme Bewegungsstörung – Kopfschmerzen, Anfälle Psychiatrische Symptome – Demenz – Neurosen – Schizophrenie – Manisch-depressive Psychosen – Asoziales Verhalten – Wesensveränderungen
sen (häufig GOT [Glutamat-Oxalacetat-Transaminase]
▼
Nach Sättigung der Leberspeicher wird Kupfer vermehrt u. a. in der Kornea abgelagert. Dies führt zum charakteris-
223
20 · Morbus Wilson
tischen Kayser-Fleischer-Ring. Wesentlich seltener kann man einen sog. Sonnenblumen-Katarakt beobachten. Durch eine vermehrte Kupferablagerung in den Nieren kann es zu einem Tubulusschaden des proximalen Tubulus kommen, aber auch eine verminderte glomeruläre Filtrationsrate und ein verminderter renaler Plasmafluss können auf einen Morbus Wilson hinweisen. Bei ungefähr 15% der Patienten kann eine intravasale Hämolyse (Coombs-negative hämolytische Anämie) beobachtet werden. Diese kann auch ohne hepatische oder neurologische Symptome vorkommen. Kardiale Symptome treten bei 12–34% der Patienten auf: linksventrikuläre Hypertrophie, ST-Senkung, T-Inversion, Rhythmusstörungen. Osteoporose, Spontanfrakturen, Osteomalazie sind seltene Komplikationen der renalen Störung beim Erwachsenen. Hautpigmentierungen, Amenorrhö, Gynäkomastie, Ovardysfunktion, Diabetes, Pankreasinsuffizienz werden selten beobachtet.
Diagnose In ⊡ Tabelle 20-1 sind die wichtigsten diagnostischen Kriterien zusammengefasst.
! Ein verminderter Serumzäruloplasminspiegel ist nicht beweisend für einen Morbus Wilson. Serumkupfer ist in der Regel erniedrigt, kann aber beim akuten Leberzellzerfall exzessiv erhöht sein.
Bewährt hat sich folgendes Vorgehen zur Eingrenzung eines Morbus Wilson, wenn der klinische Verdacht besteht:
Zäruloplasmin im Serum, Kupferausscheidung im 24-h-Sammelurin vor und nach D-Penicillaminbelastung, Augenveränderungen, Tubulopathie, Hämolyse, Kupferbestimmung in der Leberbiopsie, Genetik.
! Cave Sowohl Sammelgefäße zur Gewinnung von Urin als auch Leberbiopsiebesteck müssen kupferfrei sein.
Die histologischen Veränderungen in der Leber bei Kindern mit Morbus Wilson sind sehr vielfältig und uncharakteristisch. Erste Zeichen können eine gemischttropfige Leberzellverfettung, entzündliche Infiltrate in den Portalfeldern, Cholestase und periportale Fibrose bis hin zur Leberzirrhose sein. Eine Anfärbung der Leber auf Kupfer ist häufig nicht hilfreich: Bei einer akuten Hepatitis kann sie positiv ausfallen, bei Patienten mit Morbus Wilson ist sie häufig negativ. Charakteristische Veränderungen können in der Elektronenmikroskopie beobachtet werden: pleomorphe,vergrößerte Mitochondrien mit weiten Abständen zwischen den Cristae und eine erhöhte Dichte der Matrix. …Therapie ‥Therapieziel Ohne therapeutische Intervention endet der Morbus Wilson tödlich. Ziel der Therapie ist die erhöhte Ausscheidung und die verminderte intestinale Aufnahme von Kupfer sowie die Mobilisierung von gespeichertem Kupfer.
⊡ Tabelle 20-1. Diagnostische Tests bei Morbus Wilson
Test
Ergebnis
Kommentar
Zäruloplasmin im Serum
<20 mg% a
Bei schwerer Hepatopathie erniedrigt, bei Patienten mit Morbus Wilson Normalwerte möglich
Kupfergehalt der Leber
>250 µg/g Trockengewicht
Bei Leberzirrhose oder chronischer Cholestase falschpositiv
Kupfer im 24-h-Sammelurin
>100 µg/24 h
Bei chronischer Hepatitis, Tubulopathie oder Cholestase falsch-positiv
Kupfer im 24-h-Sammelurin nach 500 mg D-Penicillaminbelastung
>1000 µg/24 h
Falsch-positiv bei akuter Hepatitis
Genetik
Mutationen im ATP7B-Gen
Nur bei 40–60% der Patienten beweisend
Vermindert
Falsch-positiv bei Zäruloplasminspiegeln unter 20 mg% a
64Cu-Inkorporation
in
Zäruloplasmin a
Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: mg% ¥ 10=mg/l.
20
224
Kapitel 20 · Morbus Wilson
‥Therapieprinzip Einsatz von kupferbindenden Medikamenten (Chelat-
eignet sich bei einigen Patienten sehr gut als Erhaltungstherapie. Initial sollte jedoch einem Chelatbildner der Vorzug gegeben werden.
bildner),
kupferarme Diät, Verringerung der intestinalen Kupferabsorption durch orale Zinksubstitution, antioxidativ wirksame Medikamente.
Als sog.Chelatbildner stehen derzeit vor allem zwei Medikamente zur Verfügung: D-Penicillamin und Trientine. Vorgehen Als Mittel der ersten Wahl sollte D-Penicillamin zum Einsatz kommen. Als Initialdosis werden 20 mg/kg KG empfohlen mit einer folgenden Erhaltungsdosis von 10–20 mg/kg KG/Tag.
! D-Penicillamin bindet nicht nur Kupfer, sondern auch Eisen und Selen. Gegebenenfalls müssen diese beiden Spurenelemente substituiert werden. Des Weiteren hat D-Penicillamin einen erheblichen Einfluss auf die Wirksamkeit von Pyridoxin. Aus diesem Grund muss bei jedem Patienten Pyridoxin mit 25 mg täglich substituiert werden.
Nicht selten kommt es unter einer Therapie mit D-Penicillamin zu erheblichen Nebenwirkungen: Knochenmarksdepression, Lymphadenopathie, Nierenschädigung, Exanthem, Fieber, periphere Neuropathie, Goodpasture-Syndrom, nephrotisches Syndrom, Myasthenia gravis. Unter Umständen zwingen erhebliche Nebenwirkungen zum Absetzen der Therapie. In diesen Fällen kann ein Versuch mit Trientine 20 mg/kg KG/Tag versucht werden oder aber eine hoch dosierte Zinktherapie mit 75–100 mg Zink verteilt auf 3 Einzeldosen. Die Zinkmonotherapie
20
! Cave Ein vorzeitiges Absetzen der Therapie oder schlechte Compliance gehen mit dem hohen Risiko eines fulminanten Leberversagens einher. Die Patienten und ihre Familien sollten dahingehend aufgeklärt werden.
Unterstützend kann eine antioxidative Therapie mit Vitamin E und Selen versucht werden. Als Monotherapie sind diese Medikamente ungeeignet. Tipps für die Praxis Unter der Therapie mit D-Penicillamin kann es bis zu 6 Monate dauern, bis sich die Transaminasen bei einer Morbus-Wilson-assoziierten Hepatopathie normalisieren. Hier sind Geduld und eine detaillierte Aufklärung der Patienten erforderlich. Eine zu rasche Erhöhung der Dosierung sollte aufgrund der Nebenwirkungen vermieden werden.
Gelegentlich kann es in der Frühphase einer Therapie mit D-Penicillamin zu einer Verschlechterung der neurologischen Symptomatik kommen. Dies ist begründet in einer vermehrten Freisetzung von Kupfer aus der Leber und damit einer erhöhten zerebralen Kupferexposition. Im Falle eines fulminanten Leberversagens ist die einzige therapeutische Intervention die rasche Lebertransplantation. Dieses Krankheitsbild ist mit einem erheblichen Mortalitätsrisiko behaftet.
Literatur Gibbs K, Walshe JM (1980) Biliary excretion of copper in Wilson’s disease. Lancet 2: 538 Saito T (1987) Presenting symtpoms and natural history of Wilson’s disease. Eur J Pediatr 46: 261–265 Schilsky ML, Scheinberg IH, Sternlieb I (1994) Liver transplantation for Wilson’s disease: indications and outcome. Hepatology 19: 583 Steindl P, Ferenci P, Dienes HP et al. (1997) Wilson’s disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic chalenge. Gastroenterology 113: 212–218
21
21 Vitaminmangel und Hypervitaminosen B.Koletzko,S.Koletzko
21.1
Grundlagen
21.2
Vitaminunterversorgung
21.3
Wasserlösliche Vitamine
21.3.1
Thiamin
21.3.2
Riboflavin
– 229
21.3.3
Pyridoxin
– 229
21.3.4
Folsäure
21.3.5
Cobalamin
21.3.6
Biotin
–232
21.3.7
Niacin
–232
21.3.8
Pantothensäure
21.3.9
Ascorbinsäure
21.4
Fettlösliche Vitamine
21.4.1
Retinol
21.4.2
Calciferol
21.4.3
Tokopherol
21.4.4
Vitamin K
–235
Literatur
–236
– 226 – 226 – 228
– 228
– 230 – 231
–232 –232
–233 –234 –235
–233
226
Kapitel 21 · Vitaminmangel und Hypervitaminosen
>>
21.1
Vitamine sind organische Verbindungen, welche der Organismus zur Erhaltung der Gesundheit und physiologischer Funktionen benötigt, die aber im Stoffwechsel entweder gar nicht oder aber nicht ausreichend synthetisiert werden. Vitamine sind deshalb für höhere Organismen essenzielle bzw. konditionell essenzielle Substrate, die regelmäßig zugeführt werden müssen. Wasserlösliche Vitamine dienen v. a. als Kofaktoren biochemischer Reaktionen, werden im Körper nur in begrenztem Umfang retiniert und bei überschüssiger Zufuhr mit dem Urin ausgeschieden. Eine erhöhte Aufnahme ruft deshalb in aller Regel keine krankhaften Veränderungen hervor. Dennoch ist die längerfristige Gabe sehr hoch dosierter Präparate wasserlöslicher Vitamine bei Gesunden nicht zu empfehlen, da unerwünschte Wirkungen z. B. auf Stoffwechselvorgänge diskutiert werden und ein Nutzen nicht erkennbar ist. Fettlösliche Vitamine werden bei exzessiver Zufuhr im Organismus gespeichert und können im Falle der Vitamine A und D zu Hypervitaminosen führen.
Grundlagen
Referenzwerte für die tägliche Vitaminzufuhr zeigen die ⊡ Tabellen 21-1 und 21.2. Die hier genannten Mengen entsprechen nicht dem angenommenen mittleren Mindestbedarf der jeweiligen Altersgruppe,sondern enthalten gewisse Sicherheitszuschläge, die eine Bedarfsdeckung bei nahezu allen gesunden Individuen der jeweiligen Altersgruppe gewährleisten sollen.
! Bei der Bewertung der aus einem Nahrungsprotokoll eines einzelnen Patienten berechneten Vitaminzufuhr ist zu berücksichtigen, dass der in Nährwerttabellen aufgeführte Vitamingehalt von Nahrungsmitteln vielfach bei der Speisenzubereitung vermindert wird, da einige Vitamine hitze- und oxidationsempfindlich sind bzw. bei der Speisenzubereitung in das Kochwasser herausgelöst werden. Auch kann der Bedarf unter Krankheitsbedingungen z. B. durch Malassimilation deutlich über den Referenzwerten für Gesunde liegen.
Bei einigen Patienten mit angeborenen Stoffwechselstörungen (⊡ Tabelle 21.3) erzielen Vitamingaben günstige therapeutische Wirkungen. Dabei werden z. T. sehr hohe Dosierungen eingesetzt.
21.2
21
Vitaminunterversorgung
Alimentär bedingte Unterversorgung. Rein alimentär bedingte, klassische Vitaminmangelkrankheiten sind bei Kindern in Industrieländern heute eine Rarität und werden bei krasser Fehlernährung beobachtet (z. B.VitaminB12-Mangel mit schwerer neurologischer Schädigung bei Kindern mit »alternativer«, rein vegetabiler Ernährung). Häufig findet sich aber eine suboptimale Vitaminversorgung aufgrund unausgewogener Ernährungsgewohn-
heiten mit hohem Anteil vitaminarmer Nahrungsmittel (Zucker, helle Mehle mit niedrigem Ausmahlungsgrad, hohe Fettzufuhr mit geringer Zufuhr wasserlöslicher Vitamine), so dass mit dem Risiko latenter Mangelerscheinungen mit suboptimalen Funktionen des Organismus gerechnet werden muss. Beispielsweise führt eine ungenügende Folsäureversorgung gehäuft zu mäßig erhöhten Homozysteinkonzentrationen im Plasma, die mit erhöhtem Risiko für juvenile Thrombosen und atherosklerotische Erkrankungen verbunden sind. Auch ungünstige Zubereitungsmethoden der Nahrungsmittel können zu erheblichen Vitaminverlusten führen und dadurch die Versorgungsqualität beeinträchtigen. Malabsorptionssyndrome. Trotz angemessener Nah-
rungsgehalte kann bei chronischer Malabsorption eine ungenügende Vitaminversorgung auftreten, z. B. durch ausgedehnte Darmresektionen, Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, cholestatische Lebererkrankungen oder exokrine Pankreasinsuffizienz sowie auch bei Nierenerkrankungen. Iatrogene Vitaminmangelzustände. Iatrogen treten Vitaminmangelzustände durch die Verordnung strikter Diäten und bei unausgewogener parenteraler Ernährung auf. Eine Gefährdung der Versorgung mit Vitamin K durch eine längerfristige antibiotische Behandlung wird diskutiert.
! Einige Medikamente können die Vitaminversorgung beeinträchtigen. Die Behandlung mit Isoniazid, Cycloserin, D-Penicillamin, L-Dopa oder oralen Kontrazeptiva erhöht den Pyridoxinbedarf und kann zu einem Vitamin-B6-Mangel führen. Die Gabe von Sulfasalazin, Colestyramin und Colestid beeinträchtigt die Folsäureaufnahme. Colestyramin, Colestid und Orlistat hemmen die Resorption fettlöslicher Vitamine. Thera-
▼
21
227
21.2 · Vitaminunterversorgung
⊡ Tabelle 1-1. Referenzwerte für die tägliche Vitaminzufuhr wasserlöslicher Vitamine in Abhängigkeit vom Lebensalter.
Wichtig: Der Bedarf beim individuellen Kind und v. a. unter Krankheitsbedingungen kann u. U. erheblich von diesen Richtwerten abweichen! (Nach Deutsche,Österreichische und Schweizerische Gesellschaften für Ernährung 2000)
a b
Alter
Thiamin Riboflavin Niacin Pyridoxin Folat Pantothen- Vitamin B12 Vitamin C [g/Tag] [mg/Tag] (Vitamin B1) (Vitamin B2) [mg Niacin- (Vitamin B6) (Vitamin B9) säure [mg/Tag] [mg/Tag] äquiva[mg/Tag] [g Folat[mg/Tag] äquivalent/Tag] a Männlich/ Männlich/ Männlich/ lent/Tag] a weiblich weiblich weiblich
0–<4 Monate 4–<12 Monate 1–<4 Jahre 4–<7 Jahre 7–<10 Jahre 10–<13 Jahre 13–<15 Jahre 15–<19 Jahre
0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2/1,0 1,4 /1,1 1,3/1,0
0,3 0,4 0,7 0,9 1,1 1,4/1,2 1,6/1,3 1,5/1,2
2 5 7 10 12 15/13 18/15 17/13
0,1 0,3 0,4 0,5 0,7 1,0 1,4 1,6/1,2
60 80 200 300 300 400 400 400
2 3 4 4 5 5 6 6
0,4 0,8 1,0 1,5 1,8 2,0 3,0 3,0
50 55 60 70 80 90 100 100
1 mg NÄ (Niacinäquivalent) = 60 mg Tryptophan. Berechnet nach der Summe folatwirksamer Verbindungen in der üblichen Nahrung.
⊡ Tabelle 21-2. Referenzwerte für die tägliche Vitaminzufuhr fettlöslicher Vitamine in Abhängigkeit vom Lebensalter.
Wichtig: Der Bedarf beim individuellen Kind und v. a. unter Krankheitsbedingungen kann u. U. erheblich von diesen Richtwerten abweichen! (Nach Deutsche,Österreichische und Schweizerische Gesellschaften für Ernährung 2000)
a b c
Alter
Vitamin A [mg Retinoläquivalent] a
Vitamin D [g] b
Vitamin E [mg] c Männlich/weiblich
Vitamin K [g] Männlich/weiblich
0–<4 Monate 4–<12 Monate 1–<4 Jahre 4–<7 Jahre 7–<10 Jahre 10–<13 Jahre 13–<15 Jahre 15–<19 Jahre
0,5 0,6 0,6 0,7 0,8 0,9 1,1/1,0 1,1/0,9
10 10 5 5 5 5 5 5
3 4 6/5 8 10/9 13/11 14/12 15/12
4 10 15 20 30 40 50 70/60
1 mg Retinoläquivalent = mg Retinol = 6 mg all-trans-b-Carotin =1,15 mg all-trans-Retinylacetat; 1 IE = 0,3 µg Retinol. 1 IE = 0,025 µg. 1 mg RRR-a-Tokopheroläquivalent = 1 mg RRR-a-Tokopherol = 1,49 IE; 1 IE = 0,67 mg RRR-a-Tokopherol = 1 mg all-rac-aTokopherol.
228
Kapitel 21 · Vitaminmangel und Hypervitaminosen
⊡ Tabelle 21-3. Beispiele für die therapeutische Gabe von Vitaminen bei angeborenen Stoffwechselerkrankungen (zum
Teil in sehr hoher Dosierung!) Erkrankungen
Vitamintherapie
Leigh-Syndrom
Thiamin (Vitamin B1)
MELAS-Syndrom (mitochondriale Enzephalopathie, Laktatacidose, »Stroke«-ähnliche Episoden)
Riboflavin (Vitamin B2)
Zystathion-b-Synthetasemangel (Homozystinurie); pyridoxinsensible Form der primären Hyperoxalurie Typ I
Pyridoxin (Vitamin B6)
Defekte der Folsäureabsorption; TT-Mutation der Methylen-Tetrahydrofolatreduktase; Tetrahydrofolat-Methyltransferasemangel; Dihydrofolat-Reduktasemangel
Folsäure bzw. 5-Formyltetrahydrofolat
Cobalaminsensible Form der Methylmalonacidurie; Transcobalaminmangel
Cobalamin (Vitamin B12)
Biotinidasemangel; Holocarboxylasesynthetasemangel
Biotin
Hartnup-Krankheit
Niacin
Zystinurie
Ascorbinsäure (Vitamin C)
A-b-Lipoproteinämie, Hypo-b-Lipoproteinämie, Chylomikronenretentionskrankheit, behandelter Lipoproteinlipasemangel
Vitamine A, D, E, K
Pseudovitamin-D-Mangel-Rachitis, Phosphatdiabetes
Vitamin D
Familiäre isolierte Vitamin-E-Defizienz (Vitamin-E-Transporterdefekt)
Vitamin E
peutisch werden Antagonisten der Folsäure als Zytostatika und solche des Vitamin K als Antikoagulanzien eingesetzt.
…Therapie ‥Therapieziel Ziel der Therapie aller Formen der Vitaminunterversorgung ist es, Vitaminmangelerscheinungen zu verhindern.
‥Therapieprinzip Supplementierung des betreffenden Vitamins.
21.3
Wasserlösliche Vitamine
21.3.1 Thiamin
21
Thiamin (Vitamin B1) wird v. a. mit Vollkorngetreiden zugeführt, während hoch ausgemahlene Mehle und polierter Reis nur noch geringe Gehalte aufweisen. Wichtige Nahrungsquellen sind auch Kartoffeln und Hülsenfrüchte. Mit tierischen Lebensmitteln wird Thiamindiphosphat als die biologische aktive Form des Vitamins aufgenommen, in besonders hohen Mengen mit Schweinefleisch. Thiamindiphosphat dient als Koenzym der Transketolase
im Pentosephosphatzyklus und damit zur Synthese von NADPH und Pentose, zudem als Koenzym der oxidativen Decarboxylierung von Pyruvat zu Acyetylkoenzym A und der Decarboxylierung von a-Ketosäuren aus dem Abbau verzweigtkettiger Aminosäuren. Thiamintriphosphat scheint außerdem Stoffwechselfunktionen des Nervensystems zu beeinflussen. Das klassische Bild des Thiaminmangels ist die BeriBeri-Krankheit, die ursprünglich in Asien bei überwiegender Ernährung mit thiaminarmem, poliertem Reis beobachtet wurde. Klinisch führt ein Thiaminmangel zu kardialen Schäden mit Herzinsuffizienz, Ödemen, Dyspnoe und EKG-Veränderungen wie Niedervoltage, T-Inversion und QT-Verlängerung, die akute Form führt zu lebensbedrohlichem Herz-Kreislauf-Versagen. Bei der neurologischen Manifestationsform (Wernicke-Enzephalopathie) findet sich eine periphere Neuropathie, Muskelschwäche und -schmerzen sowie gestörte Funktionen des Zentralnervensystems mit Koordinationsstörungen, Augenmuskellähmungen mit Doppelbildern, Bewusstseinstrübung, Müdigkeit, Konzentrations- und Leistungsschwäche sowie Kleinhirnatrophie mit ataktischen Symptomen. Unter dem Bild der »KorsakowPsychose« treten Amnesie, Reizbarkeit, Depression und Angstsyndrome auf.
! Die infantile Beri-Beri manifestiert sich bei gestillten Säuglingen von Müttern mit Thiaminmangel.
229
21.3 · Wasserlösliche Vitamine
Betroffene Säuglinge zeigen Anorexie, Apathie, Unruhe und Erbrechen. Das Schreien kann heiser oder völlig aphonisch sein.Pseudomeningitische Verlaufsformen mit vorgewölbter Fontanelle, Krämpfen und Koma wurden beobachtet. Bei akuten kardialen Verläufen entwickelt sich rasch eine Herzinsuffizienz mit Kardiomegalie, Dyspnoe und Zyanose, die innerhalb von 24–48 h zum Tod führen kann. Bei älteren Säuglingen tritt häufiger eine chronische Verlaufsform auf mit Anorexie,Gewichtsverlust, Schwäche, Durchfall oder Verstopfung, Ödemen und neurologischen Störungen. Hierzu zählen periphere Neuropathien mit verlängerter Nervenleitungsgeschwindigkeit, herabgesetzten Muskeleigenreflexen, Hyper- und Parästhesien sowie Ataxie und Apathie. Bei älteren Kindern und Jugendlichen kann ein Thiaminmangel Unruhezustände, Gedächtnis- und Konzentrationsschwäche, Anorexie, Übelkeit und abdominelle Beschwerden hervorrufen. Bei chronischer Mangelversorgung können weitere neurologische Symptome und Muskelatrophien hinzutreten. Diagnostisch lässt sich ein Thiaminmangel durch eine verminderte Transketolaseaktivität in Erythrozyten und ihre vermehrte Aktivierbarkeit nach Zugabe von Thiamindiphosphat nachweisen. Eine Steigerung der Enzymaktivität nach Thiaminzugabe um 15–25% entspricht einer marginalen Versorgung, um mehr als 25% einem mittelschweren bis schweren Thiaminmangel. …Therapie Vorgehen Zur Behandlung einer einfachen Thiaminunterversorgung wird die orale Gabe der ein- bis fünffachen Menge der altersbezogenen Referenzwerte (⊡ Tabelle 21-1) empfohlen. Bei manifesten klinischen Mangelsymptomen mit bedrohlicher Symptomatik gibt man initial 10–50 mg Thiamin i.v. oder i.m. (cave: mögliche Schockreaktion) mit nachfolgender täglicher parenteraler oder oraler Supplementierung von etwa 10–20 mg für etwa 6 Wochen. Wenn Beri-Beri bei einem gestillten Säugling auftritt, sollte auch die Mutter mit 50 mg Thiamin p.o. täglich für etwa 6 Wochen behandelt werden.
tis und Nageldystrophien. Am Auge kann es zu verminderter Tränensekretion, Lichtscheu, Korneavaskularisation und Katarakt kommen. Biochemisch lässt sich die Hypovitaminose durch verminderten Riboflavingehalt in Harn und Erythrozyten nachweisen. Milch und Milchprodukte sowie andere tierische Lebensmittel (Fleischwaren, Eier, Fisch) tragen einen großen Teil der Riboflavinaufnahme bei.
! Cave Bei milchfreier und bei veganischer (rein pflanzlicher) Ernährungsweise besteht das Risiko einer marginaler Thiaminversorgung.
…Therapie Vorgehen Zur Therapie des Riboflavinmangels gibt man täglich 3–10 mg Riboflavin p.o.
21.3.3 Pyridoxin Aus Pyridoxin (Vitamin B6), Pyridoxal und Pyridoxamin wird das biologisch wirksame Pyridoxal-5-Phosphat gebildet. Dieses wirkt als Koenzym verschiedener Enzyme v. a. im Aminosäurestoffwechsel, z. B. von Aminotransferasen, L-Aminosäuredecarboxylasen, aminosäurespaltenden Enzymen,den an der Umwandlung von Homozystein zu L-Zystein beteiligten Enzyme Zystathion-b-Synthase und Zystathion-g-Lyase, d-Aminolävulinsäuresynthase und anderen. Deshalb ist der Vitamin-B6-Bedarf von der Höhe der Eiweißzufuhr und dem endogenen Aminosäureumsatz abhängig. Bei Pyridoxinmangel treten pellagraähnliche Hautveränderungen mit seborrhoischer Dermatitis der Nasen- und Augenpartie, Glossitis und Cheilosis auf sowie eine periphere Neuritis, Irritabilität, Depressionen und Verwirrtheit. Eine mikrozytäre Anämie, eine Hyperoxalurie mit Konkrementbildung und eine vermehrte Infektionsanfälligkeit mit Lymphopenie und verminderter Antikörperproduktion können hinzutreten. Pyridoxindefizienz lässt sich durch eine erhöhte Urinausscheidung von Xanthurensäure nach oraler Belastung mit 100 mg Tryptophan/kg KG nachweisen.
21.3.2 Riboflavin Die Wirkformen des Riboflavins (Vitamin B2) sind Flavinenzyme (Flavinmononucleotid, FMN; Flavinadenindinucleotid, FAD), die als Oxidoreduktasen an zahlreichen Stoffwechselprozessen beteiligt sind. Klinisch äußert sich ein Riboflavinmangel durch glatte, glänzende und hochrote Lippen, Mundwinkelrhagaden, eine atrophische Glossitis, eine periorale seborrhoische Dermati-
…Therapie Vorgehen Bei Säuglingen kann Pyridoxinmangel Ursache für Übererregbarkeit und Krampfanfälle sein. Deshalb sollten bei ätiologisch nicht zu klärenden Krampfanfällen im Säuglingsalter – möglichst unter EEG-Kontrolle – proba-
▼
21
230
Kapitel 21 · Vitaminmangel und Hypervitaminosen
torisch 100 mg Pyridoxin intravenös appliziert werden. Im Falle eines nachgewiesenen Ansprechens ist eine orale Therapie mit täglich 0,5–4 mg/kg p.o. indiziert. Bei einem Vitamin-B6-Mangel wird einmalig 100 mg Pyridoxin injiziert mit nachfolgender oraler Gabe von täglich 2–5 mg. Kinder, die längerfristig mit Isoniazid, Cycloserin, DPenicillamin oder L-Dopa behandelt werden, sollten prophylaktisch täglich etwa 10–20 mg Pyridoxin oral erhalten.
21.3.4 Folsäure Die aktive Form der Folsäure, 5,6,7,8-Tetrahydrofolsäure, überträgt C1-Reste in zahlreichen Methylierungsreaktionen, wie der Remethylierung von Homozystein zu Methionin und der Nukleinsäuresynthese. Es besteht entsprechend ein deutlich erhöhter Bedarf bei rascher Zellneubildung (Schwangerschaft, Kindheit). In Blattgemüsen und anderen pflanzlichen Nahrungsmitteln kommen Folate als Pteroylpolyglutamate mit 5–10 Glutamylresten vor, deren Bioverfügbarkeit nur bei etwa 20% liegt. Dagegen ist die Folatresorption aus tierischen Nahrungsmitteln deutlich besser. Folsäure (Pteroylmonoglutamat) wird zu mehr als 90% resorbiert. Eine klinisch manifeste Hypovitaminose entwickelt sich meist sekundär auf dem Boden einer Absorptionsstörung (z. B. Zöliakie, Morbus Crohn, chronische Durchfälle, Malassimilation aus anderen Gründen), bei chronisch hämolytischer Anämie oder als Folge eines erhöhten Bedarfs während der Schwangerschaft und der Laktation. Typische Befunde sind eine makrozytäre Anämie mit Leuko- und Thrombopenie und Megaloblasten im Knochenmark sowie eine Schleimhautschädigung mit gastrointestinalen Symptomen. Im Blutausstrich erkennt man eine vermehrte Hypersegmentierung der neutrophilen Granulozyten. Der Folsäuregehalt im Serum und später auch in Erythrozyten ist vermindert.
Prophylaxe Koronare Herzerkrankungen, Schlaganfälle und Thrombosen
21
Eine knappe Versorgung mit Folsäure und Vitamin B12 beeinträchtigt die Remethylierung von Homozystein zu Methionin durch das Enzym Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) mit der Folge eines Anstiegs der Homozysteinkonzentration im Plasma. Besonders stark ist dieser Effekt ausgeprägt bei den etwa 12% unserer Bevölkerung mit einer durch einen genetischen Polymorphismus bedingten thermolabilen Variante des Enzyms MTHFR (677TT-Genotyp). Die TT-Variante der MTHFR
und erhöhte Plasmakonzentrationen an Homozystein sind mit stark erhöhtem Risiko für juvenile Thrombosen, Schlaganfälle und koronare Herzerkrankung assoziiert. Zur Sekundärprävention ist die Supplementierung von Folsäure (0,2–0,4 mg/Tag) etabliert. Mehrere große kontrollierte Studien zur Primärprävention atherosklerotischer Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung werden derzeit durchgeführt. Da Populationsstudien ein sehr häufiges Auftreten einer marginalen Folsäureversorgung in der deutschen Bevölkerung zeigen,wird eine Erhöhung der Zufuhr angestrebt.
Angeborene Fehlbildungen
Eine marginale Folsäureversorgung in der Frühschwangerschaft ist mit gehäuftem Auftreten von Neuralrohrdefekten (Meningozelen, Meningomyelozelen, Anenzephalien) und anderen kindlichen Fehlbildungen wie LippenKiefer-Gaumen-Spalten und kardialen Defekten assoziiert.Das Risiko für Neuralrohrdefekte ist bei schwangeren Trägerinnen der TT-Mutation des Enzyms MTHFR um den Faktor 3–4 erhöht. Eine Folsäuresupplementierung von 0,4 mg/Tag zusätzlich zur Nahrungszufuhr mit Beginn vor der Konzeption und Dauer bis 8 Wochen nach der Konzeption senkte in kontrollierten Studien die Rate an Neuralrohrdefekten um 50–70%. Deshalb wird heute weltweit die Supplementierung von täglich 0,4 mg Folsäure/Tag zusätzlich zur üblichen Nahrungszufuhr für alle Frauen im gebährfähigen Alter empfohlen. Bei vorausgegangener Schwangerschaft mit aufgetretenem Neuralrohrdefekt wird zur Wiederholungsprävention sicherheitshalber eine höhere Folsäuredosis von 4 mg/Tag angeraten. Exkurs Die individuelle Supplementierung Schwangerer mit Folsäuretabletten hat sich als wenig effektiv erwiesen, insbesondere da durch diese Strategie der notwendige frühe Supplementierungsbeginn schon vor Konzeption nur bei einem kleinen Teil der Schwangeren erreicht wird. Für eine bevölkerungsweit wirksame Prävention ist die Folsäureanreicherung eines Grundnahrungsmittels sinnvoll, analog zur sehr erfolgreichen Jodanreicherung des Speisesalzes. In den USA hat eine seit mehreren Jahren durchgeführte Folsäureanreicherung von Mehl, anderen Getreideprodukten und Backwaren zu einer deutlichen Senkung der Rate angeborener Neuralrohrdefekte geführt. Durch die erhöhte Folsäurezufuhr wird gleichzeitig eine Verminderung der Herzinfarkt- und Atheroskleroserate in der Bevölkerung insgesamt erwartet.
231
21.3 · Wasserlösliche Vitamine
…Therapie Vorgehen Zur Therapie eines klinisch manifesten Folsäuremangels wird über 2–3 Wochen täglich 1–5 mg Folsäure p.o. gegeben. Bei makrozytärer Anämie sollte unbedingt auch der Vitamin-B12-Status überprüft werden und ggf. ein Defizit ausgeglichen werden.
! Viele Pharmaka beeinträchtigen die Bioverfügbarkeit von Folaten (s. folgende Übersicht). Bei längerfristiger Therapie ist eine Folsäuresupplementierung ratsam (etwa 1- bis 2fache Menge der altersbezogenen Referenzwerte, ⊡ Tabelle 21-1). Bei der Gabe von Folsäureantagonisten wie Methotrexat oder Aminopterin als Zytostatika wird zur Abwendung von Nebenwirkungen 5-Formyltetrahydrofolat (Folinsäure) appliziert.
Medikamente mit Herabsetzung der Folatutilisation, die bei längerfristiger Anwendung eine Folsäuresupplementierung erfordern
Aceytylsalicylsäure Barbiturate Cycloserin Diphenylhydantion Pentamidin Primidon Salazosulfapyridin Triamteren Trimethoprim Folatantagonisten: Aminopterin, Methotrexat (Schutztherapie mit Folinsäure!)
hepatischen Kreislaufes kommt es bei erwachsenen Veganern erst nach Jahren zur klinischen Manifestation eines Mangels.
! Gestillte Kinder veganischer Mütter können bereits im Säuglingsalter ein Mangelsyndrom mit schwerster neurologischer Schädigung entwickeln, das häufig eine bleibende Behinderung hervorruft.
Ein Mangel durch verminderte Resorption tritt bei Malabsorptionssyndromen, bakterieller oder parasitärer Dünndarmbesiedlung und bei Fehlen des für die Resorption notwendigen Intrinsic factor aufgrund einer Magenschleimhautatrophie oder nach Magenresektion auf. Auch eine exokrine Pankreasinsuffizienz kann zu Cobalaminmangel führen. Mit dem Intrinsic factor konkurriert das R-Protein um die Cobalaminbindung. Nur bei intakter Pankreasfunktion wird das R-Protein gespalten, so dass Cobalamin an den proteolyseresistenten Intrinsic factor gebunden und resorbiert werden kann, bei unbehandelter exokriner Pankreasinsuffizienz kann sich deshalb ein Vitamin-B12-Mangel entwickeln. Cobalaminmangel führt zur makrozytären perniziösen Anämie mit Megaloblasten im Knochenmark sowie zur Leuko- und Thrombopenie. Als frühes Symptom tritt neben der Blässe der Haut häufig Zungenbrennen durch eine Hunter-Glossitis auf. Im weiteren Verlauf wird die Zunge ebenso wie die Magen- und Darmschleimhaut atrophisch. Besonders schwerwiegend ist die Demyelinisierung von Nervenscheiden mit Degeneration der weißen Substanz, besonders der Seiten- und Hinterstränge (funikuläre Myelose). Später wird auch das zentrale Nervensystem geschädigt,es entwickelt sich eine Hirnatrophie. …Therapie Vorgehen
21.3.5 Cobalamin Ein Cobalamin-(Vitamin-B12-)Mangel führt zu vermehrtem Anfall und erhöhter Urinausscheidung von Methylmalonsäure. Methylcobalamin dient im Zytosol als Methylgruppenüberträger bei der Methioninsynthese aus Homozystein. In den Mitochondrien gebildetes Adenosylcobalamin dient als Koenzym der MethylmalonylCoA-Mutase bei Abbau der Methylmalonsäure sowie beim Abbau von Leuzin durch die L-a-Leuzinmutase. Vitamin B12 wird nur durch Mikroorganismen synthetisiert und findet sich deshalb unter hygienischen Verhältnissen nicht in rein pflanzlichen Lebensmitteln. Eine alimentär bedingte Hypovitaminose entsteht unter ausschließlich pflanzlicher Ernährung, bei der auch Milch und Eier gemieden werden (veganische Ernährung). Aufgrund hoher Speichervorräte und eines effektiven entero-
Bei einem durch eine Resorptionsstörung ausgelöstem Cobalaminmangel mit unkomplizierter Anämie gibt man im Kindesalter über einige Wochen 2- bis 3-mal wöchentlich 10–50 µg Hydroxy- oder Cyanocobalamin parenteral. Bei neurologischen Symptomen ist eine höhere Dosis von 200–500 µg täglich für mindestens 2 Wochen angebracht. Im Falle einer weiter bestehenden Resorptionsstörung beugt man einem Rezidiv durch regelmäßige monatliche Gabe von 100 µg Cobalamin parenteral vor. Wenn eine Resorptionsstörung ausgeschlossen werden kann, wird ein durch Fehlernährung bedingter Cobalaminmangel durch orale Supplementierung ausgeglichen. Beim angeborenen Transcobalaminmangel mit Fehlen eines funktionsfähigen Transportproteins kommt es
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21
232
Kapitel 21 · Vitaminmangel und Hypervitaminosen
schon in der frühen Säuglingszeit zu einer megaloblastischen Anämie, die mit hohen Dosen Cobalamin (1 mg/Woche parenteral) behandelt wird.
Delirien sowie eine periphere Neuropathie,Muskelschwäche und Gangstörung entwickeln. …Therapie
21.3.6 Biotin Biotin wirkt als Koenzym bei Carboxylierungsreaktionen (Pyruvatcarboxylase, Acetyl-CoA-Carnoxylase, Propionylcarboxylase, Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase). Ein Biotinmangel entsteht nach längerer Ernährung mit rohem Hühnereiweiß, in dem das biotinbindende Avidin enthalten ist, das die Resorption von Biotin verhindert, sowie nach längerer parenteraler Ernährung ohne Biotinzufuhr. Sekundär entsteht ein Biotinmangel beim angeborenen Mangel an Biotinidase, das im oberen Dünndarm Biotin aus seiner Eiweißbindung freisetzt und dadurch die Resorption ermöglicht. Nach Wochen bis Monaten induziert ein Biotinmangel eine feinschuppige Dermatitis, Erythrodermie,Alopezie, Trinkschwäche und Verfall, und eine neurologische Retardierung.
Vorgehen Eine rasche Besserung wird durch die orale Gabe von 50–150 mg Niacin erzielt. Bei schwerer Erkrankung oder Malabsorption kann 50–100 mg i.v. gegeben werden. Da Kinder mit Niacinmangel sehr häufig auch eine Unterversorgung mit anderen Nährstoffen aufweisen, sollte besonders auf eine ausgewogene Ernährung geachtet und zeitweise ein Multivitaminpräparat verabreicht werden.
Tipps für die Praxis Arzneimittel können mit dem Niacinstoffwechsel interferieren und zu einem erhöhten Niacinbedarf führen. Besonders bei der Behandlung mit Isoniazid (INH) ist eine prophylaktische Niacingabe ratsam.
…Therapie Vorgehen Die orale Gabe von täglich etwa 5–10 mg Biotin führt sowohl bei alimentärem Mangel wie auch bei Biotinidasemangel zur Normalisierung.
21.3.7 Niacin
21
Nikotinsäure und Nikotinsäureamid wirken in Form von Nicotinamiddinucleotid (NAD) und Nicotinamiddinucleotidphosphat (NADP) als wasserstoffübertragende Koenzyme zahlreicher Dehydrogenasen, z. B. bei der Lipidsynthese, der Glykolyse und im Energiestoffwechsel. Mit der Nahrung aufgenommenes Tryptophan kann in Niacin überführt werden und damit zur Deckung des Bedarfs beitragen. Dabei gelten 60 mg Tryptophan als Äquivalent von 1 mg Niacin. Das charakteristische Krankheitsbild des Niacinmangels ist die Pellagra mit der Trias Dermatitis, Diarrhö und Demenz. Die Pellagradermatitis, die anfangs einem Sonnenbrand gleichen kann, tritt zunächst nur an belichteten Hautarealen auf und ist durch Juckreiz, Erythem, später durch Austrocknung, Hyperkeratose und Hyperpigmentierung gekennzeichnet. Charakteristisch sind zudem Glossitis, Stomatitis und Cheilosis. Wechselnd können Durchfall und Verstopfung auftreten. Bei ausgeprägtem Mangelsyndrom kann sich eine Enzephalopathie mit Depression, Lethargie, Gedächtnisstörung,Verwirrtheit und
21.3.8 Pantothensäure D-Pantothensäure und Pantothenol dienen als Substrate für die Synthese von Koenzym A, das Acylgruppen (z. B. Acetyl- oder Fettsäurereste) aktiviert und damit für weitere Stoffwechselschritte zugänglich macht. Wegen des verbreiteten Vorkommens des Vitamins und des als Vitaminpräkursors fungierendem Koenzyms A in der Nahrung werden klinische Mangelerscheinungen durch einen isolierten Panthothensäuremangel in Europa nicht beobachtet.
21.3.9 Ascorbinsäure Während die meisten Tierspezies Ascorbinsäure (Vitamin C) synthetisieren können, ist der Mensch auf eine exogene Zufuhr des in allen Pflanzen vorkommenden Antioxidans angewiesen. Ascorbinsäure ist an zahlreichen Redoxsystemen des Organismus beteiligt und hat u. a. Funktionen im mikrosomalen Elektronentransport, bei der Kollagensynthese, dem Aminosäurekatabolismus und der Hämatopoese. Die oft propagierte Gabe hoher Ascorbinsäuredosen zur Prävention von Malignomen, kardiovaskulären Erkrankungen, Katarakten, zur Verbesserung kognitiver Funktionen sowie zur Therapie von Infektionen beruht nicht auf beweiskräftigen klinischen Studien und wird zurückhaltend bewertet.
233
21.4 · Fettlösliche Vitamine
Fettlösliche Vitamine
Skorbut
21.4
Ein ausgeprägter Ascorbatmangel mit Skorbut ist bei unserer Bevölkerung extrem selten und tritt nur bei schwerer Fehlernährung auf. Typische Befunde sind Blutungen, Gingivitis, Infektionsanfälligkeit und gestörte Kollagenbildung mit schlechter Heilung von Wunden und Frakturen. Infantiler Skorbut, auch als Möller-Barlow-Krankheit bezeichnet, wird gelegentlich bei Säuglingen beobachtet, die für die Dauer der ersten 6–12 Lebensmonate mit hausgemachten Kuhmilchzubereitungen ohne ausreichende Vitamin-C-Zufuhr ernährt werden. Die betroffenen Kinder zeigen Übererregbarkeit, Anorexie und Gewichtsabnahme. Schmerzhafte Schwellungen der Extremitäten können zu einer Pseudoparalyse mit Froschbeinhaltung führen. Kleinere und ausgedehnte Blutungen treten an unterschiedlichsten Lokalisationen auf, typisch sind subperiostale Blutungen an den langen Röhrenknochen. Die costachondrale Übergangszone ist verdickt und bajonettartig deformiert (skorbutischer Rosenkranz). Röntgenologisch findet man verdeckte und irreguläre Epiphysenlinien mit subepiphysealer Rarefikation und eine milchglasartige Transparenzvermehrung der Kortikalis. Eine Mangelsituation wird durch verminderte Ascorbinsäurekonzentrationen in Plasma und Leukozyten angezeigt.
Lipidlösliche Vitamine werden mit den Nahrungsfetten zugeführt und resorbiert. Mangelsituationen können bei extrem fettarmer Ernährung (z. B. auch bei der Behandlung des angeborenen Lipoproteinlipasemangels, vgl. Kap. 16) und bei einer chronischen Steatorrhö auftreten. Bei einer Dauerbehandlung mit resorptionshemmenden Stoffen (z. B. Colestyramin, Colestipol, Orlistat) sind Spiegelkontrollen und ggf. eine Substitutionsbehandlung erforderlich. Bei Fettmalassimilation, beispielsweise durch Cholestase oder exokrine Pankreasinsuffizienz, sind fettlösliche Vitamine unter regelmäßiger Kontrolle der Serumspiegel zu substituieren. Mittlere Dosisangaben für eine solche Substitutionsbehandlung sind in ⊡ Tabelle 21-4 aufgeführt.
…Therapie Vorgehen Die Gabe von 3-mal 100 mg Ascorbinsäure/Tag p.o. führt zu rascher klinischer Besserung.
21.4.1 Retinol Vitamin-A-Aktivität haben Retinol und Retinylester (Retinolacetat, -palmitat und -propionat). Retinol wird mit tierischen Produkten aufgenommen, v. a. mit Leber, Eigelb, Milch und Milchprodukten. Dosierungsangaben erfolgen oft in internationalen Einheiten (IE). 1 IE Vitamin A entspricht 0,3 µg Retinol. In pflanzlichen Nahrungsmitteln sind als Provitamine wirksame Karotinoide enthalten, die im Körper in Retinol überführt werden können. Bei gemischter Ernährung wurde in der Vergangenheit 1 mg Retinol als äquivalent zu 6 mg b-Carotin oder 12 mg anderen Karotinoid-Provitaminen angesehen. Neuere Untersuchungen mit stabil isotop markiertem bCarotin zeigen jedoch, dass die Konversion von b-Carotin zu Retinol beim Menschen sehr ineffektiv verläuft. Entsprechend werden die traditionell verwandten Äquivalenzfaktoren in Frage gestellt.
⊡ Tabelle 21-4. Richtwerte für mittlere Dosierungen oral zugeführter lipidlöslicher Vitamine bei chronischer Fettmalab-
sorption (z. B. zystische Fibrose ohne schwere Cholestase) und bei schwerer Cholestase (z. B. extrahepatische Gallengangsatresie). Regelmäßige Kontrollen der Serumspiegel bzw. des Gerinnungsstatus und daran orientierte individuelle Dosisanpassungen sind unbedingt erforderlich! Vitamin
Fettmalabsorption
Schwere Cholestase
A
5000 IE/Tag
5000–12.000 IE/Tag
Vitamin A (300–500 µg/l), RBP
E
500 IE D3/Tag
5–7 µg 25-OH D/kg KG/Tag
25-OH D (25–30 µg/l)
D
5–10 IE/kg KG/Tag
150–400 IE/kg KG/Tag
Vitamin E (>5 mg/l) Vitamin E/Chol (>1 mg/g)
K
5 mg 1-mal/Woche
5–15 mg/Tag
Quick, K-abhängige Faktoren
RBP retinolbindendes Protein, Chol Cholesterin, 25-OH D 25-Hydroxyvitamin D.
Kontrollen im Plasma
21
234
Kapitel 21 · Vitaminmangel und Hypervitaminosen
! Für die Patientenbetreuung ergibt sich die Konsequenz, bei ungesicherter Versorgung unbedingt präformiertes Vitamin A (Retinol, Retinolester) zuzuführen.
Die Verfügbarkeit von Vitamin A hängt nicht nur von seiner Zufuhr und Absorption ab, sondern auch von der Konzentration des für den Plasmatransport benötigten retinolbindenden Proteins (RBP). Bei gestörter RBP-Synthese infolge einer ungenügenden Zufuhr von Protein, Energie oder Zink, bei Lebererkrankung mit beeinträchtigter Syntheseleistung oder zystischer Fibrose kann es trotz hoher Retinolspiegel im Lebergewebe zu einer gestörten Mobilisierung der Speicher mit klinischen Symptomen des Vitamin-A-Mangels kommen. Ein früh auftretendes Symptom des Retinolmangels ist eine verlangsamte Dunkeladaptation, über die z. B. bei Patienten mit zystischer Fibrose häufig berichtet wurde und aus der sich eine manifeste Nachtblindheit entwickeln kann. Im weiteren Verlauf kommt es zu einer Austrocknung von Epithelzellen und vermehrter Verhornung mit konjunktivaler Xerose und Korneatrübung (Keratomalazie). Bitot-Flecken bilden sich in Form trockener, silbergrauer Flecken auf der Konjunktiva. Die Epithelschädigung betrifft auch andere Organe und führt zu Bronchitiden, gastrointestinalen Symptomen und Konkrementbildungen in den Galleund Harnwegen. Die körperliche und geistige Entwicklung kann gestört werden. Störungen des Knochenwachstums und eine Anämie sind häufige Befunde. Im Säuglingsalter kann ein erhöhter Hirndruck mit vorgewölbter Fontanelle auftreten. Eine marginale Retinolversorgung hat vielfältige Wirkungen auf das Immunsystem und beeinträchtigt die Synthese spezifischer Antikörper, die Zahl natürlicher Killerzellen, die T-Zellproliferation und steigert die Interferon-g-Sekretion von T-Zellen.
! In unterprivilegierten Populationen ist eine marginale Retinolversorgung bei Kindern mit erhöhter Sterblichkeit an Masern, Diarrhö und respiratorischen Infektionen assoziiert, während eine populationsbezogene Vitamin-A-Supplementierung in mehreren großen Studien die kindliche Infektionssterblichkeit um durchschnittlich 23% reduzierte. Entsprechend werden mit Unterstützung der Weltgesundheitsorganisation weltweit Programme zur Prävention eines Retinolmangels umgesetzt.
21
…Therapie Die Einschätzung der Retinolversorgung erfolgt durch Bestimmung des Retinolspiegels im Serum und des RBP. Bei Risikopatienten (chronische Fettmalabsorption) sollte durch ophthalmologische Untersuchungen nach einer Keratopathia punctata gefahndet werden.
Vorgehen Ein Retinolmangel wird durch die Gabe von 10.000–30.000 IE (3–9 mg)/Tag behandelt, wobei regelmäßige Spiegelkontrollen durchgeführt werden müssen. Zur Therapie einer milden Unterversorgung werden geringere Dosierungen um 5000 IE (1,5 mg) täglich eingesetzt, ebenfalls unter Kontrolle der Plasmakonzentrationen.
Hypervitaminose A Die Hypervitaminose A wird durch erhöhte Blutspiegel von nicht an RBP gebundenem Retinol ausgelöst, wenn die Speicherkapazität der Leber überschritten wird.Während bei älteren Kindern und Erwachsenen Symptome meist erst nach einer über 6–15 Monate andauernden überhöhten enteralen Zufuhr auftreten, können sich bei Säuglingen schon innerhalb von 1–3 Monaten toxische Veränderungen manifestieren. Die ersten Symptome sind Folge eines erhöhten Hirndrucks mit Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Eintrübung und ggf. vorgewölbter Fontanelle. Hautveränderungen (trockene Haut und Schleimhäute, brüchige Nägel, Haarausfall) und Periostschmerzen infolge verstärkten Knochenwachstums können hinzutreten. Die Symptome bilden sich nach dem Absetzen der Vitaminzufuhr rasch zurück.
21.4.2 Calciferol Der Begriff Vitamin D bezieht sich auf eine Gruppe von Substanzen mit antirachitischer Aktivität: Vitamin D3 (Cholecalciferol) findet sich in tierischen Nahrungsmitteln,Vitamin D2 (Ergocalciferol) entsteht aus dem in Pflanzen gebildeten Provitamin Ergosterol. Eine Menge von 10 µg Vitamin D3 (oder D2) entspricht 400 IE Vitamin D. Jenseits des Säuglingsalters wird die Vitamin-D-Versorgung v. a. gedeckt durch die Eigensynthese von Cholecalciferol aus Ergosterin und 7-Dehydrocholesterin in der Haut unter Einwirkung von ultraviolettem Licht.
! Eine Risikoerhöhung für einen Vitamin-D-Mangel durch geringe Sonnenlichtexposition haben besonders schwerkranke Kinder und Jugendliche, die längerfristig in Krankenhäusern und Heimen untergebracht sind, aber auch Kleinkinder aus maghrebinischen Familien mit traditioneller Verhüllung der Haut.
Hepatische und renale Erkrankungen können einen Vitamin-D-Mangel induzieren, da die Vitaminwirkung erst durch die hepatische und renale Hydroxylierung erzielt wird. Die antiepileptische Therapie mit Phenobarbital oder Primidon erhöht den Vitamin-D-Umsatz und des-
235
21.4 · Fettlösliche Vitamine
halb den Vitamin-D-Bedarf. Zur Beurteilung des Versorgungsstatus eignet sich die Bestimmung von 25-Hydroxycholecalciferol im Serum.Die Symptomatik und Therapie der Vitamin-D-Mangel-Rachitis und der Hypervitaminose D sind in Kap. 17 beschrieben.
21.4.3 Tokopherol Vitamin E dient als wichtigstes lipidlösliches, kettenbrechendes Antioxidans im menschlichen Organismus und schützt Lipide in Zellmembranen vor oxidativer Schädigung. Der Begriff Vitamin E schließt alle natürlichen und synthetischen Derivate von Tokol und Tokotrienol ein, welche die biologische Aktivität von RRR-a-Tokopherol aufweisen. Eine Menge von 1 mg RRR-a-Tokopherol entspricht 1,49 IE Vitamin E.
! Andere Tokopherole haben eine geringere biologische Aktivität als RRR-a-Tokopherol. Als äquivalent gelten 1 mg RRR-a-Tokopherol, 1,1 mg RRR-a-Tokopherylacetat, 2 mg RRR-b-Tokopherol, 4 mg RRR-g-Tokopherol, 100 mg RRR-d-Tokopherol, 3,3 mg RRR-a-Tokotrienol und 1,49 mg all-rac-a-Tokopherylacetat.
Die für den Menschen quantitativ wichtigste Tokopherolquelle sind pflanzliche Öle. Ein alimentär bedingter symptomatischer Tokopherolmangel ist unter unseren Lebensbedingungen extrem selten. Frühgeborene können durch die Kombination einer geringen intrauterinen Speicherung und einer postnatal schlechten Fettresorption eine Mangelversorgung entwickeln, die zu hämolytischer Anämie mit verkürzter Erythrozytenlebensdauer führt. Bei älteren Kindern ist eine symptomatische Tokopheroldefizienz praktisch immer sekundäre Folge einer länger dauernden Fettmalabsorption, z. B. bei zystischer Fibrose, Cholestase oder extrem fettarmer Diät (z. B. bei Lipoproteinlipasemangel), selten auch Folge einer parenteralen Ernährung ohne ausreichende Substitution. Neben einer milden hämolytischen Anämie verursacht ein ausgeprägter Vitamin-E-Mangel eine ernste neuroaxonale Dystrophie mit Sensibilitätsstörungen, Reflexausfällen und Muskelschwäche, Ophthalmoplegie, Ataxie und spinozerebellärer Degeneration. Bei einer Mangelversorgung findet sich im Plasma eine Verminderung der Tokopherolkonzentration (<5 mg/l) und des Verhältnisses von Tokopherol zu Gesamtlipiden (<0,8 µg/mg). …Therapie Vorgehen Zur Behandlung wird Tokopherol in hoher Dosis zugeführt (um 5–10 mg/kg KG).
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Bei schwerer Fettmalabsorption durch Cholestase oder andere Ursache kann eine Normalisierung der Plasmaspiegel oft nur mit wasserlöslichen Zubereitungen erreicht werden (z. B. 10%ige wässrige Lösung von Tokopherol-Polyethylenglykol-Succinat, TPGS).
Tokopherol ist außerordentlich untoxisch, eine Hypervitaminose ist nicht bekannt.
! Cave Bei extrem hohen Dosen wurden allerdings Koagulopathien durch Interferenzen mit Vitamin K und eine beeinträchtigte Infektionsabwehr beschrieben.
21.4.4 Vitamin K Phyllochinon (Vitamin K1) kommt in pflanzlichen Chloroplasten vor und wird v. a. mit grünem Blattgemüse aufgenommen. Menachinon mit unterschiedlichen Seitenketten (Vitamin K2) wird vorwiegend durch Bakterien gebildet, z. B. durch Escherichia coli und Bacteroides fragilis in der Kolonflora. Vitamin K ist ein essentieller Kofaktor für die mikrosomale g-Carboxylierung von Glutaminsäureestern und wird damit für die Synthese von Gerinnungsfaktoren (Faktoren II, VII, IX, X, Protein C, Protein S, Protein Z) und von Osteokalzin benötigt. Ein Vitamin-K-Mangel führt zu Blutungskrankheiten, v. a. bei gestillten Neugeborenen mit (subklinischer) Cholestase (späte Vitamin-K-Mangel-Blutungen,s.Kap.49) und zu einem Anstieg des »protein induced by vitamin K absence« (PIVKA) im Plasma. Eine über längere Frist suboptimale Vitamin-K-Versorgung kann überdies die Knochenmineralisation beinträchtigen. Eine Schädigung der intestinalen Mikroflora (antibiotische Therapie, besonders durch Cephalosporine) kann wahrscheinlich die Vitamin-KVersorgung beeinträchtigen, wenngleich nicht sicher geklärt ist, in welchem Umfang die mikrobielle Synthese im Kolon zur Versorgung des menschlichen Organismus beiträgt. …Therapie Vorgehen Zur Therapie des Vitamin-K-Mangels gibt man 1–5 mg Vitamin K p.o. (Kanavit-Tropfen; eine Überlegenheit der mehrfach teureren mizellaren Präparation Konakion MM ist nicht belegt). Im Falle einer akuten Blutung oder des Verdachtes auf Malabsorption ist eine intravenöse Gabe angezeigt (Konakion für Neugeborene, Phytomenadion-Rotexmedica; Cave: intramuskuläre Injektion bei Blutungsstörung!).
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236
Kapitel 21 · Vitaminmangel und Hypervitaminosen
Therapeutisch wird Vitamin K durch Phenprocoumon und Warfarin antagonisiert. Vitamin K1 und Vitamin K2 haben eine äußerst geringe Toxizität, auch sehr hohe Zufuhren werden ohne erkennbare Nebenwirkungen toleriert.
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IV Erkrankungen der endokrinen Drüsen
22
22 Hypophysenerkrankungen M. B.Ranke
22.1
Hypophysärer Minderwuchs
22.2
Kombinierte Hypophysenvorderund -hinterlappeninsuffizienz – 242
22.3
Isolierter Gonadotropinmangel
22.4
Diabetes insipidus neurohormonalis
22.5
Hypophysärer Riesenwuchs und Akromegalie Literatur
– 245
– 240
– 243 – 244 – 245
240
Kapitel 22 · Hypophysenerkrankungen
>>
22.1
Die Hypophyse – die Daruntergewachsene – im geographischen Mittelpunkt des Kopfes ist nicht nur durch ihre anatomische Lokalisation eine Besonderheit. Vielmehr ist sie zusammen mit dem Hypothalamus die Schaltzentrale der endokrinen Regelsysteme. Wir wissen heute zwar nicht mehr so gut, warum die Knochenstruktur, die die Hypophyse umgibt, »Türkensattel« genannt wird, haben aber ein zunehmendes Verständnis für die Bedeutung dieser winzigen (1 ml), aber funktionell komplexen Struktur gewonnen.
Hypophysärer Minderwuchs
! Der hypophysäre Minderwuchs ist durch eine verminderte Sekretion von Wachstumshormon (WH; »growth hormone«, GH; somatotropes Hormon, Somatropin, STH) bedingt. Die primäre Störung kann in der Hypophyse selbst, im Hypothalamus oder aber in übergeordneten zentralnervösen Regulationszentren liegen.
Das klinische Bild ist durch einen progressiven und proportionierten Kleinwuchs geprägt, der typischerweise mit einer Vermehrung des Subkutanfetts bei Verminderung der Muskelmasse, mit kleinen Händen und Füßen sowie mit einem relativ großen Hirnschädel einhergeht. Hierdurch entsteht eine puppenhafte Erscheinung. Das Knochenalter ist verzögert, und die Pubertät tritt auch bei isoliertem WH-Mangel verzögert ein. Der WH-Mangel kann isoliert oder kombiniert mit einem Mangel anderer Hormone des Vorder- und Hinterlappens der Hypophyse auftreten.Ferner kann er angeboren oder aber im Kindesalter erworben sein.
Ätiologie und Pathogenese ! Der WH-Mangel ist im Kindes- und Jugendalter überwiegend angeboren (ca. 80%). Seltener wird er durch Tumoren (z. B. Kraniopharyngeom), Traumen, Bestrahlung des Zentralnervensystems oder Infektionen erworben. Sowohl der angeborene als auch der erworbene WH-Mangel können isoliert oder mit anderen Hormonmangelzuständen der Hypophyse vergesellschaftet sein.
22
Der isolierte WH-Mangel kommt meist sporadisch und ohne erkennbare Ursachen (idiopathisch) oder aber – selten – hereditär vor. Bei den hereditären Formen handelt es sich in der Regel um variable Defekte im GH-Gen mit unterschiedlicher Vererbung (Typ Ia, Ib, II, III). Kombinierte angeborene Hormonmangelzustände können durch Anlagestörungen der Hypophyse (z. B. Dysplasia septooptica), Fehlentwicklungen in der zellulären Differenzierung der Hypophysenzellen (z. B. Defekt im Pit-1-
Gen) oder durch perinatale Traumen bedingt sein. Spontangeburten aus Beckenendlage (BEL) galten als die häufigste Ursachen eines kongenital erworbenen WH-Mangels. Allerdings kann die Positionierung zur Geburt in BEL wohl auch durch eine primäre Anlagestörung der Hypophyse bedingt sein. Nach Operationen im Hypophysenbereich sind komplette kombinierte Hormonausfälle die Regel. Nach Bestrahlung (>18 Gy) der Hypophysen-/ Hypothalamusregion im Rahmen der Malignombehandlung treten Hormonausfälle oft erst allmählich in Erscheinung; hierbei tritt der WH-Mangel zuerst auf. Ein kompletter WH-Mangel tritt nur bei genetisch bedingten Anlagestörungen und nach Zerstörung der Hypophysenregion auf.
Symptome WH-Mangel
! Die Symptome des WH-Mangels hängen vom Zeitpunkt des Auftretens und vom Schweregrad des Hormondefizits ab. Ein angeborener WH-Mangel führt zu Hypoglykämien, die unerkannt zum Tod oder zu sekundären ZNS-Schäden führen können. Im Kindesalter steht der progressive Kleinwuchs im Vordergrund, der bei schwerer Ausprägung eines angeborenen WH-Mangels unbehandelt zu Erwachsenengrößen unter 140 cm führt.
Adipositas, Muskelschwäche und infantiles Erscheinungsbild behindern die psychosoziale Integration der normal intelligenten Kinder. Zusätzliche Ausfälle hypophysärer Hormone – isoliert oder in Kombination – bedingen ebenfalls je nach Ausfall, Schwergrad und Alter unterschiedliche Symptome. Ein Gonadotropinmangel fällt bei Knaben bei Geburt schon durch ein hypoplastisches Genitale, oft mit beidseitigem Hodenhochstand,auf.Er wird aber meist erst durch Ausbleiben der Geschlechtsreife im Pubertätsalter vermutet und gesichert. TSH-Mangel. Ein Mangel an thyreoidstimulierendem Hormon (TSH; Thyreotropin) macht sich häufig durch eine milde oder latente Hypothyreose bemerkbar. Eine permanente Retardierung der geistigen Entwicklung, die
241
22.1 · Hypophysärer Minderwuchs
für die primäre Hypothyreose typisch ist, tritt auch bei angeborenen Formen nicht auf. ACTH-Mangel. Ein Mangel an adrenokortikotropem Hor-
mon (ACTH; Kortikotropin) kann sich im Neugeborenen-/Säuglingsalter durch einen Icterus prolongatus sowie durch Hypoglykämien und Hypotonie (Kortisolmangel) manifestieren. Später weisen körperliche und geistige Leistungsschwäche – oft mit tageszeitlicher Bindung – auf einen sekundären Mangel an Glukokortikoiden hin.
Diagnose WH-Mangel. Da die WH-Freisetzung sehr komplex geregelt ist und WH pulsatil ausgeschüttet wird (ca. alle 3 h, nachts>tags), gestaltet sich die Diagnose oft schwierig. Bei einem Mangel steigt das WH im Blut unter Bedingungen, die zu einer hypophysären Ausschüttung führen (Schlaf, Stress, Pharmaka) nicht oder nur unzureichend an. Ein Mangel gilt als dann gesichert, wenn die WH-Konzentrationen im Blut in wenigstens 2 Standardstimulationstests (z. B. Insulin-, Arginin-, Clonidintest) oder unter Bedingungen der spontanen Sekretion nur unzureichend ansteigen.
Gonadotropinmangel. Er kann häufig erst durch das Aus-
bleiben der Pubertät gesichert werden, da der Nachweis einer fehlenden Sekretion der Gonadotropine (luteinisierendes Hormon, LH; follikelstimulierendes Hormon, FSH) im Kindesalter – z. B. durch Stimulation mit Gonadoliberin (GnRH) – schwierig zu erbringen ist. TSH-Mangel. Er manifestiert sich in einem Konzentrationsabfall der Schilddrüsenhormone (T4, fT4) im Blut. Der Anstieg des TSH nach Thyreoliberin (TRH) ist nur bei einer hypophysären (sekundären) Hypothyreose unzureichend,während bei einer hypothalamisch bedingten (tertiären) Hypothyreose oft ein normaler absoluter oder in seinem zeitlichen Maximum nach TRH-Gabe verzögerter Anstieg des TSH beobachtet wird. ACTH-Mangel. Er zeigt sich in einer mangelnden Sekre-
tion von Kortisol,die in einer verminderten Exkretion des freien Kortisols im Urin, einer mangelnden zirkadianen Kortisolsekretion, in einem ungenügenden Anstieg des Kortisols nach insulininduzierter Hypoglykämie oder durch einen verminderten Anstieg von ACTH (und Kortisol) nach Corticorelin (CRF) nachweisbar ist. …Therapie
Tipps für die Praxis Mit Hilfe des Wachstumshormon-Releasing-Hormon (GHRH) kann im Prinzip zwischen einer hypothalamischen und hypophysären Genese des WH-Mangels unterschieden werden. Die Diagnose des WH-Mangels schließt heute auch die Messung von WH-abhängigen Hormonen, wie IGF-I (»insulin-like growth factor«, IGF) und IGFBP-3 (»insulin-like growth factor binding protein«, IGFBP), ein.
WH-Mangel
‥Therapieziel Aufholwachstum in 2–3 Jahren, Normalgröße im Kindesalter, zeitgerechter Pubertätsbeginn, normales Pubertätswachstum, normale Erwachsenengröße. ‥Therapieprinzip
Normale Konzentrationen dieser Hormone im Blut machen die Diagnose eines WH-Mangels unwahrscheinlich. Zudem kann die WH-Sekretion unter bestimmten Bedingungen, wie Hypothyreose, Hyperkortisolismus oder Adipositas – bei normalen IGFs –, sekundär vermindert sein.
! Die morphologische Diagnose der Hypophysenregion – mit Hilfe der Magnetresonanztomographie (MRT; »nuclear magnetic resonance«, NMR; »magnetic resonance imaging«, MRI) – ist heute unabdingbarer Bestandteil der Diagnose.
Dabei müssen technische Voraussetzungen erfüllt sein, und die Radiologen müssen Erfahrungen bezüglich der Strukturverhältnisse im Kindesalter besitzen. In entsprechenden Fällen kann eine molekulargenetische Diagnose durchgeführt werden.
Die Behandlung des WH-Mangels ist eine Ersatztherapie und erfolgt mit biosynthetisch hergestelltem menschlichem Hormon.
Es sind verschiedene Präparate zugelassen (Handelsnamen: Genotropin, Granditropin, Humatrope, Norditropin, Saizen, Zomacton). Wachstumshormon wird subkutan, meist einmal täglich und vor dem Schlafengehen injiziert. Hierzu werden Pens (Injektionshilfen) benutzt, die die genaue, individuelle Dosierung ermöglichen und die Handhabung – auch bei Selbstinjektion – vereinfachen. Vorgehen Die Dosierung hat sich bisher an der mittleren Sekretionsrate von Kindern und Jugendlichen orientiert. Initial werden bei präpubertären Kindern in der Regel etwa 0,6 IE/kg KG/Woche (0,2 mg/kg/Woche ~ 30 µg/kg KG/Tag) injiziert. In den USA gelten 0,3 mg/kg KG/Woche als Standard.
22
242
Kapitel 22 · Hypophysenerkrankungen
Zunehmend wird ein starres Therapieregime durch eine an den Therapiezielen und der individuellen Wachstumsantwort des Kindes orientierten Dosierung ersetzt. Dadurch kann im Einzelfall mehr,aber auch weniger WH eingesetzt werden.Während der Pubertät nimmt die WH-Sekretion um das 2- bis 3fache der präpubertären Werte zu. Eine entsprechende Dosisanpassung kann – muss aber nicht – nötig werden,um eine normale Erwachsenengröße zu erreichen. Die Dosierung ist in der Regel unabhängig vom Bestehen weiterer Hormondefizite. Bei Kindern nach Bestrahlung und Chemotherapie ist die Antwortfähigkeit des wachsenden Gewebes vermindert; dadurch können auch hier höhere WH-Dosen notwendig sein.
! Die Betreuung während der Therapie muss in regelmäßigen Abständen (3- bis 12-monatig) durch den erfahrenen pädiatrischen Endokrinologen erfolgen.
Da der WH-Mangel auch im Erwachsenenalter ein charakteristisches Krankheitssyndrom verursacht (u. a. Adipositas, Reduktion von Knochen- und Muskelmasse, Adynamie, Atherosklerose), ist die WH-Substitution bei persistierendem Mangel auch über die Adoleszenz hinaus eine anerkannte Therapieform.
Gonadotropinmangel
Der Gonadotropinmangel wird in der Regel zunächst nur mit Sexualsteroiden behandelt, um einen adäquaten Phänotyp des Jugendlichen zu induzieren (s. unten), wenn dies bei angemessener Endgrößenprognose vom Jugendlichen gewünscht wird und das Knochenalter 11 Jahre (beim Mädchen) bzw. 13 Jahre (beim Jungen) überschritten hat. Sexualsteroide – insbesondere Östrogene – führen zum Epiphysenfugenschluss und damit zum Ende des Wachstums.
Nebenwirkungen Exkurs Die Substitutionstherapie bei einem WH-Mangel ist, wie die großen pharmakoepidemiologischen Studien (Kabi International Growth Study, KIGS; National Cooperative Growth Study, NCGS) an ca. 100.000 Fällen gezeigt haben, eine außerordentlich sichere Behandlungsform. Dies gilt insbesondere für den idiopathischen WH-Mangel.
Vorgehen
Diabetes mellitus Typ I und Epiphyseolysis capitis femoris sind hier unter WH-Gabe nicht häufiger als in der Population. Bei WH-Mangel nach Malignomtherapie werden während der Behandlung häufiger unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet. Hierbei ist unklar, ob dies auf die Grundkrankheit zurückzuführen ist. Aktive Malignome – aber nicht Restzustände bei Kraniopharyngeom oder ein primär vorhandenen Diabetes mellitus Typ I – stellen eine Kontraindikation für eine WH-Gabe dar. Pseudotumor cerebri ist eine sehr seltene Nebenwirkung, die allerdings nach Absetzen von WH reversibel ist. Die Konzentrationen im Blut von IGF-I und IGFBP-3 sollten zur Orientierung auch berücksichtigt werden.
Bei einer Hypothyreose erfolgt die Behandlung mit LThyroxin in einer Dosierung von etwa 100 µg/m2 Körperoberfläche (KOF) in einmaliger Dosis p.o. täglich.
22.2
Tipps für die Praxis Nach Abschluss von Wachstum und Entwicklung werden die betroffenen Jugendlichen nach einer Therapiepause nach Erwachsenenkriterien erneut getestet (bei organischen Ursachen nicht zwingend) und dann dem internistischen Endokrinologen zugeführt.
Hypothyreose
Kombinierte Hypophysenvorderund -hinterlappeninsuffizienz
Hypoglykämie
Ätiologie und Pathogenese Vorgehen Die Substitution mit Kortisol ist bei bestehenden Hypoglykämien zwingend. Um einen negativen Einfluss auf das Wachstum zu vermeiden, sollte eine Tagesdosis von Hydrokortison von 10–(15) mg/m2 KOF – 50% am Morgen – nicht überschritten werden.
22 ! Bei fieberhaften Erkrankungen, Unfällen oder Operationen ist die Dosis der Glukokortikoide um das 2- bis 5fache zu erhöhen (Notfallausweis!).
Tritt ein Diabetes insipidus neurohormonalis (DI) als Ausdruck einer Hypophysenhinterlappeninsuffizienz in Kombination mit einem WH-Mangel auf, so kann von einer organischen Ursache ausgegangen werden. Oft sind bei tumoröser Genese andere Symptome als Ausdruck einer Raumforderung (z. B. direkte oder indirekte Zeichen des Hirndrucks, Störungen des Visus mit Gesichtsfeldeinschränkungen) vorhanden. Die häufigste Ursache ist das Kraniopharyngeom, das sich supra- und/oder intrasellär ausdehnt und in der Mehrzahl der Fälle bei bildgebenden Verfahren durch verkalkte Strukturen erkennbar wird.
243
22.3 · Isolierter Gonadotropinmangel
Nicht selten manifestiert sich ein hypothalamisch wachsender Tumor (z. B. Dysgerminom) zunächst durch einen DI und mit zunehmendem Wachstum durch weitere Hormonausfälle.
! In all diesen Fällen muss der Verdacht auf Vorliegen eines Tumors bis zum Beweis des Gegenteils auch durch wiederholte bildgebende Verfahren und Hormonuntersuchungen bestehen bleiben.
…Therapie Tumorbehandlung
‥Therapieziel Beim Kraniopharyngeom wird eine operative Totalentfernung angestrebt, sofern dadurch nicht wichtige Zentren im Bereich des Hypothalamus in Mitleidenschaft gezogen werden.
‥Therapieprinzip Die Therapie bei bestehendem Tumor richtet sich je nach einer Art und Lokalisation primär nach Kriterien, die im Zusammenwirken von Neurochirurgen, Radiotherapeuten, Onkologen und Endokrinologen erstellt werden. Falls eine operative Totalentfernung nicht gelingt, kann eine Strahlentherapie angeschlossen werden.
Hormonsubstitution
pinsekretion charakterisiert ist, spricht man vom sekundären Hypogonadismus. Eine Sonderform des hypothalamisch bedingten Gonadotropinmangels ist das Kallmann-Syndrom, das meist mit Anosmie verbunden ist.
Symptome ! Beim Jungen sind ein beidseitiger Hodenhochstand und ein Mikrogenitale Hinweis auf einen angeborenen Gonadotropinmangel.
Die Pubertät bleibt trotz adäquaten Knochenalters (>11 Jahre beim Mädchen; >13 Jahre beim Knaben) aus. Die Körpergröße ist in der Adoleszenz eher niedrig, im Erwachsenenalter eher normal.
Diagnose Die Differenzialdiagnose des Gonadotropinmangels stellt sich bei ausbleibender Pubertät. Die Abgrenzung transitorischer Störungen – konstitutionelle Entwicklungsverzögerung,Pubertas tarda – gegenüber den echten Formen erfolgt in der Regel mit einem GnRH-(GonadotropinReleasing-Hormon-)Test. …Therapie ‥Therapieziel
‥Therapieprinzip
Die Behandlung des Gonadotropinmangels hat im Kindesalter zum Ziel, den geschlechtsspezifischen Habitus zu induzieren und zu erhalten. Dies ist bei Heranwachsenden von großer Bedeutung für das Selbstwertgefühl und die psychosoziale Integration und sollte deshalb nicht zu lange hinausgezögert werden (Beginn beim Mädchen mit etwa 13 Jahren, beim Knaben mit etwa 15 Jahren).
Eine Ersatztherapie der Vorderlappeninsuffizienz (T4, Kortisol) und des DI muss perioperativ sofort erfolgen.
‥Therapieprinzip
‥Therapieziel Ziele sind die Reduktion und der Ausgleich des Ausmaßes hormoneller Ausfälle, die postoperativ umfangreicher sind als präoperativ.
In einigen Fällen kommt es nach Entfernung eines Kraniopharyngeoms trotz WH-Mangels, wohl durch Hyperphagie, zu einem vorübergehenden verstärkten Wachstum. Dann kann die Ersatztherapie mit WH für einige Monate hinausgezögert werden.
22.3
Isolierter Gonadotropinmangel
Ätiologie und Pathogenese Der isolierte Mangel an Gonadotropinen kann durch eine Störung im Hypothalamus oder der Hypophyse bedingt sein. Im Gegensatz zum gonadal bedingten – primären – Hypogonadismus, der durch eine vermehrte Gonadotro-
Dieses Behandlungsziel kann durch die Gabe von Sexualsteroiden erreicht werden. Zum Erreichen der Fertilität ist eine komplexe Behandlung mit Gonadotropinen oder mit GnRH in pulsatiler Form erforderlich.
Vorgehen: Knaben Die Behandlung mit Testosteron-Depot i.m. wird bevorzugt. Die perorale Behandlung mit Testosteronundecanoat kann durchgeführt werden. Die anfängliche Dosis von 50 mg Testosteron-Depot/Monat wird im Verlauf von 2–3 Jahren auf eine Dosis von 250 mg/Monat gesteigert. Erfahrungsgemäß sollen die Abstände zwischen 2 Injektionen nach dem ersten Behandlungsjahr nicht kürzer als 14 Tage und nicht länger als 3–4 Wochen sein. Die transdermale Applikation von Testosteron, die im Erwachsenenalter eingeführt ist, hat für die Induktion
▼
22
244
Kapitel 22 · Hypophysenerkrankungen
der Pubertät derzeit noch keine praktische Bedeutung. Besteht gleichzeitig ein WH-Mangel, so sind zunächst niedrige Testosterondosen zu verabreichen, um eine unangemessene Progression des Knochenalters zu vermeiden.
Vorgehen: Mädchen Zur Einleitung und Erhaltung der sexuellen Entwicklung werden Östrogene eingesetzt. Konjugierte Östrogene oder Östradiolvalerat oder Östradiol können oral verabreicht werden. Die transdermale Applikation von Östradiol über Pflaster (z. B. Estraderm TTS R), die den »first pass effect« (Abbau in der Leber nach intestinaler Resorption) vermeiden, ist auch zur Pubertätsinduktion möglich, hat sich aber insgesamt wegen der zur Verfügung stehenden Dosen und der schwierigen Praktikabilität noch nicht durchgesetzt. Die Dosen werden in Orientierung an der normalen Pubertät, der individuellen Entwicklung und den persönlichen Bedürfnissen allmählich gesteigert. Legt man zu Beginn einen Behandlungsplan fest, so könnte die Östrogendosis z. B. schrittweise in 6-monatigen Abständen um jeweils ein Viertel der Ausgangsdosis gesteigert werden. In den ersten 6–12 Monaten können die Östrogene (konjugiertes Östrogen 0,3 mg/Tag, Östradiolvalerat 0,2 mg/Tag) kontinuierlich oder zyklisch (3 Wochen Therapie – eine Woche Pause) verabreicht werden. Hat das sonographisch kontrollierte Uterusvolumen eine dem Pubertätsstadium IV entsprechende Größe erreicht (bei der beschriebenen Vorgehensweise etwa nach 12–18 Monaten), wird bei 28-tägigem Zyklus die vom 1.–25. Tag zu verabreichende Östrogendosis vom 14.–25. Tag mit einem Gestagenpräparat (Retroprogesteron, 10 mg/Tag) kombiniert. Anschließend ist vom 1.–25. Tag in Kombination mit einer Abbruchblutung zu rechnen. Auf Dauer sind bei fortgeschrittener Pubertätsentwicklung Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparate praktischer.
22.4
Diabetes insipidus neurohormonalis
Ätiologie und Pathogenese Der DI wird durch einen Mangel an Vasopressin (Adiuretin) verursacht. Er ist hereditär, symptomatisch oder auch idiopathisch bedingt. Ein symptomatischer DI kann isoliert oder kombiniert mit Ausfällen von Hypophysenvorderlappenhormonen bestehen (s. oben). Wegen der relativen Häufigkeit symptomatischer Formen sind wiederholte Untersuchungen zum Ausschluss weiterer Hormonausfälle und die wiederholte Darstellung der hypothalamohypophysären Region mit modernen nichtinvasiven Verfahren in den ersten Jahren der Erkrankung stets erforderlich.
Diagnose Das Leitsymptom des DI sind Polyurie und Polydipsie. Typisch ist eine erhöhte Plasmaosmolalität bei niedriger Urinosmolalität. Tipps für die Praxis Die direkte Messung des Vasopressins im Plasma, das bei DI im Verhältnis zur Plasmaosmolalität zu niedrig ist, macht den klassischen Durstversuch mit seinen Risiken heute häufig überflüssig.
Die Beseitigung der Symptome auf eine probatorische Gabe von Vasopressin hin sichert die Diagnose und schließt den Diabetes insipidus renaler Genese aus. …Therapie ‥Therapieziel Ziel ist die Beseitigung der Symptome. Eine polyurische Nachtphase soll vermieden werden.
‥Therapieprinzip
! Liegt gleichzeitig ein Mangel an WH vor, so ist insbesondere bei unzureichendem präpubertärem Aufholwachstum Zurückhaltung bei der Gabe von Östrogenen angezeigt, da auch bei niedrigen Dosen die Gefahr einer unangemessenen Progression der Knochenreife mit Verschlechterung der Endgrößenprognose besteht.
22
Das fehlende Hormon Vasopressin muss ersetzt werden. Als Mittel der Wahl gilt das Vasopressinanalogon 1-Desamino-8D-Arginin-Vasopressin (DDAVP). Es hat gegenüber dem synthetischen Lysin-Vasopressin eine deutlich verlängerte Wirkdauer, da sein Abbau verzögert ist.
Vorgehen Zur Langzeittherapie wird DDAVP in wässriger Lösung nasal über eine Rhinyle oder als Spray (100 µl entsprechen 10 µg) appliziert. Der Bedarf ist individuell sehr verschieden. Er übersteigt im Kindesalter selten 10 µg/Tag, die auf 1–2 Gaben verteilt werden können.
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245
22 · Literatur
Bei manchen Patienten bewährt sich auch die Gabe von Desmopressin (DDAVP) peroral (Tabletten à 100 µg und 200 µg im Handel). Die Dosierung peroral muss individuell titriert werden. Applikationszeit und -dosis sollten so gewählt werden, dass eine vorübergehende polyurische Phase außerhalb des Nachtschlafs liegt. Bei parenteraler Gabe (i.v.) kann ein Zehntel der nasalen Dosis ausreichen.
Bei inkompletter Entfernung kann eine Bestrahlung der Hypophyse erfolgreich sein. In letzter Zeit wird der Versuch gemacht, Patienten nach inkompletter Entfernung des Tumors mit einem Somatostinanalog (Octreotidacetat) in Retardform (z. B. 10–30 mg monatlich s.c. zu behandeln). Über Erfahrungen mit einem WH-Analogon (Pegvisomant R) liegen im Kindes- und Jugendalter noch keine Erfahrungen vor.
Tipps für die Praxis
22.5
Hypophysärer Riesenwuchs und Akromegalie
Der hypophysäre Riesenwuchs entsteht durch eine vermehrte WH-Sekretion auf dem Boden eines (meist eosinophilen) Adenoms im Bereich des Hypophysenvorderlappens. Die Akromegalie tritt klinisch in den Vordergrund, wenn die Wachstumsfugen geschlossen sind. Je nach Größe des Adenoms werden andere hypophysäre Hormone beeinträchtigt. Das Krankheitsbild im Kindesalter ist eine Rarität.
Diagnose Die Krankheit muss immer dann vermutet werden, wenn ein nicht familientypischer Großwuchs oder ein plötzlich gesteigertes Größenwachstum mit akromegalen Zügen auftritt. Die WH-Konzentrationen im Blut sind konstant erhöht und lassen sich durch die Zufuhr von Glukose nicht komplett (< 2 ng/ml) supprimieren. Das von der Sekretion des WH abhängige IGF-I (s. 22.2) ist erhöht. …Therapie ‥Therapieziel Ziel der Therapie ist die Normalisierung der exzessiven WHSekretion, die primär durch die Beseitigung des Hypophysenadenoms, das die Ursache für die vermehrte Ausschüttung von WH darstellt, erreicht werden kann.
‥Therapieprinzip Die Therapie erfolgt operativ durch Ausschälung.
Vorgehen Die Therapie der Wahl besteht in der selektiven Enukleation des Adenoms über einen transsphenoidalen Zugang. Gelingt die radikale Entfernung des Tumors nicht unter Schonung anderer Hypophysenanteile, muss eine entsprechende Hormonsubstitution evtl. einschließlich WH; s. 22.3) erfolgen.
▼
Bei der Seltenheit der Krankheit im Kindesalter ist stets eine Kooperation mit Neurochirurgen und Internisten anzuraten.
Literatur Bierich JR (1992) Aetiology and pathogenesis of growth hormone deficiency. Baillieres Clin Endocrinol Metab 6: 491–511 Burger HG (2001) Physiological principles of endocrine replacement: estrogen. Horm Res 56 [Suppl 1]: 82–85 Farooqi S, Bevan JS, Sheppard MC, Wass JA (1999) The therapeutic value of somatostatin and its analogues. Pituitary 2: 79–88 GH Research Society (2000) Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab 85: 3990– 3993 Howell S, Shalet S (2001) Testosterone deficiency and replacement. Horm Res 56 [Suppl 1]: 86–92 Lugo N, Silver P, Nimkoff L, Caronia C, Sagy M (1997) Diagnosis and management algorithm of acute onset of central diabetes insipidus in critically ill children. J Pediatr Endocrinol Metab 10: 633–639 Patel YC, Ezzat S, Chik CL, Rorstad OP, Serri O, Ur E, Wilkins GE (2000) Guidelines for the diagnosis and treatment of acromegaly: a Canadian perspective. Clin Invest Med 23: 172–187 Pfäffle R, Blankenstein O, Wuller S, Heimann K, Heimann G (2000) Idiopathic growth hormone deficiency: a vanishing diagnosis? Horm Res 53 [Suppl 3]:1–8 Ranke MB (ed) (1996) Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. Barth, Heidelberg Leipzig Ranke MB (2000) New paradigms for growth hormone treatment in the 21st century: prediction models. J Pediatr Endocrinol Metab 13 [Suppl 6]: 1365–1369 Ranke MB, Stolecke H (Hrsg) (1997) Pubertätsentwicklung. Dokument & Bild, Ankum Rizzo V, Albanese A, Stanhope R (2001) Morbidity and mortality associated with vasopressin replacement therapy in children. J Pediatr Endocrinol Metab 14: 861–867 Stanhope R, De Luca F, Delemarre-Van de Waal HA, Liotta A, Norjavaara E, Salvatoni A, Wu F (2001) Multiple pituitary hormone deficiency: management of puberty for optimal auxological results. J Pediatr Endocrinol Metab 14 [Suppl 2]: 1009–1014
22
23 Schilddrüsenerkrankungen H.-G.Dörr
23.1
Grundlagen
23.1.1
Schilddrüsenfunktion bei Frühgeborenen
23.1.2
Veränderung der Schilddrüsenfunktion bei nichtthyreoidalen
– 247
Erkrankungen
– 247
– 248
23.1.3
Störungen der Trägerproteine für Schilddrüsenhormone
23.2
Hypothyreose
23.2.1
Angeborene Hypothyreose
23.2.2
Erworbene Hypothyreose
23.3
Hyperthyreose
23.4
Struma
23.4.1
Struma connata
23.4.2
Jodmangel
23.4.3
Schilddrüsenhormonresistenz
23.4.4
Struma nodosa
23.5
Schilddrüsenentzündungen
23.5.1
Hashimoto-Thyreoiditis
23.5.2
Akute eitrige Thyreoditis
23.5.3
Subakute nichteitrige Thyreoditis
23.6
Maligne Tumoren der Schilddrüse Literatur
– 248 – 248 – 250
– 251
– 253 – 253
– 253
– 256
– 253
– 254 – 255
– 255 – 255 – 255 – 255
– 248
247
23.1 · Grundlagen
>>
23.1
Unter den hormonproduzierenden Drüsen nimmt die Schilddrüse eine herausragende Stellung ein. Die Schilddrüsenhormone regulieren zahlreiche lebenswichtige Funktionen, beeinflussen Wachstum sowie körperliche und geistige Entwicklung. Seit Jahren wird immer wieder darauf hingewiesen, dass Schilddrüsenkrankheiten jeden treffen können und nie als harmlos zu betrachten sind. So leiden in Deutschland etwa 15 Mio. Menschen unter einer behandlungsbedürftigen Jodmangelstruma, die bei ausreichender Jodprophylaxe vermeidbar ist. Jugendliche im Alter von 11–17 Jahren haben zu etwa 20% schon eine vergrößerte Schilddrüse. Jährlich werden in Deutschland immer noch etwa 100.000 Schilddrüsenoperationen durchgeführt, von denen viele vermeidbar wären. Die durch Schilddrüsenkrankheiten entstehenden Folgekosten werden auf über 1 Mrd. Euro pro Jahr geschätzt. Störungen der Schilddrüsenfunktion bei Kindern und Jugendlichen müssen frühzeitig erkannt, adäquat diagnostiziert und richtig behandelt werden. Eine enge Zusammenarbeit mit einem pädiatrischen Endokrinologen sollte selbstverständlich sein, um Fehler in der scheinbar einfachen »Behandlung mit Tabletten« zu vermeiden.
Grundlagen
Die fetale Schilddrüse nimmt ab der 10.–12.Gestationswoche aktiv Jod auf und produziert Thyroxin (T4). Der Regelkreis Hypothalamus-Hypophyse-Schilddrüse ist ab der 2. Schwangerschaftshälfte intakt. Der Fetus ist auf seine eigene Hormonbildung angewiesen. Mütterliches Jod passiert die plazentare Schranke; T4 und Trijodthyronin (T3) passieren sie nur zu einem sehr geringem Teil, Thyreotropin (TSH) überhaupt nicht. Liegen bei einer fetalen Hypothyreose hohe maternofetale Gradienten vor, wird mütterliches T4 diaplazentar transportiert. Diese T4Spiegel reichen aus, um das fetale Zentralnervensystem vor den Folgen einer Hypothyreose zu schützen. Die T4Konzentrationen steigen bis zur Geburt kontinuierlich an, während die T3-Werte bei Geburt nur etwa einem Drittel der mütterlichen Werte entsprechen. Nach der Geburt kommt es innerhalb von 30–60 min zu einem deutlichen TSH-Anstieg (bis zu 80 mU/l). Die Serumkonzentrationen von T4 [bis 22 µg/dl (280 nmol/l 1)] und T3 [bis 250 ng/dl (3,75 nmol/l 2 )] steigen an. Nach 24 h fällt das Serum-TSH auf ca. 20 mU/l ab; im Verlauf einer Woche liegen die Werte dann zwischen 6–10 mU/l. Die Serum-T4, freies T4 (fT4) und T3-Spiegel fallen in den ersten 4 Lebenswochen allmählich ab. Thyroxin und Trijodthyronin werden an Thyreoglobulin (TG) gebunden und in das Follikelvolumen abgegeben. Im Blut werden die Schilddrüsenhormone zu mehr als 99% an Trägerproteine (thyroxinbindendes Globulin, TBG; thyroxinbindendes Präalbumin und Albumin) transportiert. Thyroxin wird aus1
2
Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: µg/dl ¥ 12,87 = nmol/l. Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: ng/dl ¥ 0,015 = nmol/l.
schließlich in der Schilddrüse gebildet, während ca. 80% des im Blut zirkulierenden stoffwechselaktiven T3 aus der peripheren Konversion (v. a. Leber) von T4 entstehen (Dejodierung des äußeren Rings des T4-Moleküls). Das stoffwechselinaktive reverse-T3 (rT3) entsteht aus T4 durch Dejodierung des inneren Rings. Trijodthyronin ist für die meisten Stoffwechselvorgänge, insbesondere zur Förderung des Grundumsatzes und der Thermogenese sowie für die Gehirnentwicklung (Steuerung der neuronalen RNS- und DNS-Synthese, der Proteinsynthese und der Produktion von zerebralen Gangliosiden) unersätzlich. Die Konzentrationen der freien Schilddrüsenhormone (fT3 und fT4) sind die Regelgröße im TRH (Thyreotropin-Releasing-Hormon)-TSH-SchilddrüsenSystem.
23.1.1 Schilddrüsenfunktion
bei Frühgeborenen Bei gesunden Frühgeborenen sind postnatal im Vergleich zu Reifgeborenen die Serum-T3-Spiegel niedrig bis normal, Serum-T4-Spiegel meist erniedrigt, rT3-Spiegel leicht erhöht, TSH normal bis leicht erhöht sowie freies T4 normal. Bei schwer kranken Frühgeborenen sind Serum-T4und -T3-Spiegel stärker erniedrigt (»Niedrig-T3/T4-Syndrom«), TSH-Spiegel normal und fT4-Konzentrationen leicht erniedrigt. Diese besondere Situation ist bei Frühgeborenen entwicklungsphysiologisch bedingt. Die passagere Hypothyroxinämie bzw. Hypotrijodthyroninämie hat sich als Zeichen der physiologischen Unreife bzw. als direkte Krankheitsfolge herausgestellt und kann im Sinne eines Sparmechanismus gedeutet werden. Erhöhte TSHSpiegel sind aber auch bei Frühgeborenen Ausdruck einer Hypothyreose, die behandelt werden muss.
23
248
Kapitel 23 · Schilddrüsenerkrankungen
23.1.2 Veränderung der Schilddrüsen-
funktion bei nichtthyreoidalen Erkrankungen »Nonthyroidal illness syndrome«, NTIS
Veränderungen der Schilddrüsenfunktion im Sinne einer sekundären Hypothyreose kommen im Rahmen sog. nichtthyreoidaler Erkrankungen bei schweren Erkrankungen, Infektionen, nach Operationen oder Fasten vor. Zahlreiche Faktoren können die Schilddrüsenfunktion beeinflussen. So hemmt z. B. eine kontinuierliche Dopamininfusion die basale und auch die TRH-induzierte hypophysäre TSH-Ausschüttung. Bei Neugeborenen und Kindern wurde nach Herzoperationen eine transiente sekundäre Hypothyreose beschrieben. Untersuchungen konnten den positiven Effekt einer kurzfristigen T3-Therapie bei Kindern nach Herzoperationen nachweisen.
23.1.3 Störungen der Trägerproteine
Trinkfaulheit, Muskelhypotonie, großes Schlafbedürfnis, gedunsenes Aussehen, offene kleine Fontanelle, heiseres Schreien, Nabelhernie, Icterus prolongatus, Obstipation.
Der entscheidende Fortschritt in der Frühdiagnose der angeborenen Hypothyreose gelang durch die Einführung des Hypothyreosescreenings aller Neugeborenen. Am 3. Lebenstag wird im Rahmen der gesetzlichen Früherkennungsuntersuchung U2 im Kapillarblut des Neugeborenen (in Kombination mit anderen Screeninguntersuchungen) das TSH bestimmt.Wird im Screeninglabor der erhöhte Wert (TSH >20 mU/l) bestätigt,muss die Diagnose sofort gesichert und bei Bestätigung die Therapie ohne Verzögerung eingeleitet werden.
für Schilddrüsenhormone Die familiär vorkommenden Defekte der Schilddrüsenhormonträgerproteine TBG, thyroxinbindendes Präalbumin (Transthyretin) und Albumin bedingen unterschiedliche Veränderungen der Gesamt-T4- und -T3-Konzentrationen. Die Spiegel für fT4 und TSH sind euthyreot. Klinisch relevant sind der TBG-Mangel, der TBG-Exzess sowie die familiäre dysalbuminämische Hyperthyroxinämie. Eine Therapie ist nicht notwendig.
23.2
Hypothyreose
Angeborene oder erworbene Störungen der Schilddrüse, die auf einer unzureichenden Versorgung der Körperzellen mit Schilddrüsenhormonen beruhen, werden als Hypothyreose bezeichnet. Ätiologie und Pathogenese sind nicht einheitlich. Bei einer primären Hypothyreose liegt die Störung auf der Ebene der Schilddrüse, bei einer sekundären Hypothyreose ist die Hypophyse und bei einer tertiären der Hypothalamus betroffen. Die häufigste Ursache der angeborenen Hypothyreose ist die primäre Hypothyreose aufgrund von Dysgenesien (angeborene anatomische Anomalien) der Schilddrüse.
…Therapie ‥Therapieziel Ziel der Therapie ist die Vermeidung irreversibler Schäden des Zentralnervensystems.
‥Therapieprinzip Die Behandlung mit Schilddrüsenhormonen muss so früh wie möglich einsetzen und so konsequent wie möglich durchgeführt werden. Neugeborene mit stark erhöhten TSHScreening-Konzentrationen sollten unmittelbar nach der Kontrollblutentnahme prophylaktisch behandelt werden.
! Cave Jede unnötige diagnostische Verzögerung ist zu vermeiden. Im Zweifelsfall sollte lieber bis zum gefahrlosen Auslassversuch behandelt werden, als einen irreversiblen Zerebralschaden zu riskieren.
Die Substitutionstherapie erfolgt mit L-Thyroxin (T4). Die Zugabe des schneller wirkenden Trijodthyronins (T3) ist nicht nötig, weil die Fähigkeit des Organismus T4 in T3 umzuwandeln in allen Fällen erhalten geblieben ist. Nur gelegentlich kann es notwendig werden Kombinationspräparate von T4 und T3 zu verwenden.
23.2.1 Angeborene Hypothyreose Vorgehen: Angeborene primäre Hypothyreose
23
Die kongenitale primäre Hypothyreose ist die häufigste Form des Kindesalters. Die Prävalenz liegt weltweit bei ca. 1:4000. Mädchen sind 2-mal häufiger betroffen als Jungen. Die klinischen Symptome einer angeborenen Hypothyreose treten erst im Laufe von Wochen zunehmend in Erscheinung.Wichtige Frühsymptome sind:
Therapieeinleitung: – Eine initial hohe Dosis von einmalig 50 µg L-Thyroxin/Tag (»loading dose«) wird gegeben, um einen raschen Ausgleich des Hormondefizits und eine rasche Normalisierung des erhöhten TSH-Spiegels zu sichern.
▼
249
23.2 · Hypothyreose
–
Ausnahmen sind Kinder mit hämodynamisch wirksamen Herzfehlern (25 µg L-Thyroxin/Tag) sowie Frühund Mangelgeborene <2500 g Geburtsgewicht (10 µg/kg KG L-Thyroxin/Tag). Therapiefortführung: – Die initial hohe Dosis sollte nach 2–3 Wochen auf tägliche Dosen zwischen 25 µg und 37,5 µg reduziert werden. – Der TSH-Wert sollte 3 Wochen nach Therapiebeginn unter 10 mU/l liegen. Diagnoseüberprüfung: – Diagnoseüberprüfung (Unterscheidung transiente vs. permanente Hypoythreose) im Alter von ca. 18–24 Monaten. – Hierzu 4-wöchiger Auslassversuch: Umsetzen für 3 Wochen von T4 auf T3 (Thybon 20–40 µg/m2 KOF/Tag). Dann eine Woche Therapiepause. Am Ende erfolgt eine Blutentnahme, und die Schilddrüsenhormone werden im Serum gemessen. Die Therapie wird noch am gleichen Tag wiederaufgenommen und kann nur bei negativem Ergebnis (normales TSH und T4) beendet werden.
Ist die Diagnose gesichert, bedeutet dies in jedem Falle eine lebenslange Substitutionsbehandlung. Eine Schilddrüsenszintigraphie (vorzugsweise mit 123Jod) zur Lokalisierung bzw. Typisierung des Defektes empfiehlt sich, da nur mit ihrer Hilfe entschieden werden kann, ob noch funktionsfähiges Schilddrüsengewebe vorliegt oder ob es sich um eine Athyreose handelt. Auch die Lage der Schilddrüse (z. B. Zungengrundschilddrüse) kann beurteilt werden.
Altersadäquate Thyroxindosis
Die altersadäquate Thyroxindosis geht aus ⊡ Tabelle 23-1 hervor. Sie richtet sich nach dem Körpergewicht bzw.
nach der Körperoberfläche.Für die Dauerbehandlung der angeborenen Hypothyreose kommt es darauf an als Therapiekriterium die Gesamtentwicklung möglichst vollständig zu erfassen.Die Therapie darf nie starr sein; die in ⊡ Tabelle 23-1 angegebenen Dosen stellen deshalb nur Richtdosen dar. Gelegentlich kann es trotz adäquater Substitutionsdosis von T4 zu erhöhten TSH-Spiegeln bei euthyreoter Stoffwechsellage kommen. Meistens gelingt es mit einer Kombinationsherapie von T4 und T3 (Novothyral im Verhältnis T4:T3 = 5:1 oder Prothyrid im Verhältnis T4:T3 = 10:1) das TSH zu normalisieren. Tipps für die Praxis Zweckmäßig ist die Verschreibung von Kalenderpackungen von T4, bei deren Verwendung Patient und Eltern die regelmäßige Einnahme ohne Schwierigkeiten kontrollieren können. Die Tagesdosis soll am besten in einer Dosis morgens in nüchternem Zustand vor dem Frühstück eingenommen werden, da die Resorptionsquote hier rund 80% beträgt. Bei Einnahme nach dem Frühstück liegt sie bei ca. 65%. Man kann zu dem einen oder dem anderen Vorgehen raten, nur sollte die einmal gewählte Zufuhrart beibehalten werden, damit es nicht zu Dosisschwankungen infolge unterschiedlicher Resorption kommt. Die Verschreibung von T4 in Form einer Tropflösung (Lixin liquid) hat bei der Feindosierung von Neugeborenen und Säuglingen Vorteile.
Therapieüberwachung
Die Therapie der Kinder sollte nach einem festen Schema überwacht werden. In den ersten Lebenswochen wird bis zur Normalisierung des TSH-Wertes (<10 mU/l) wöchentlich Blut abgenommen. Eine enge Zusammenarbeit mit einem erfahrenen pädiatrischen Endokrinologen sollte selbstverständ-
⊡ Tabelle 23-1. Thyroxindosis im Kindes- und Jugendalter
Alter [Jahre]
1.–6. Monat 7.–24. Monat 3.–5. Lebensjahr 6.–12. Lebensjahr >12. Lebensjahr
L-Thyroxindosis [µg/Tag]
[µg/kg]
[µg/m2]
25–50 50–75 75–100 100–150 150–200
7–10 6–8 6 3–5 3
200–250 150–200 125–150 100–125 100–150
L-Thyroxin steht in Tabletten zu 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 µg und 300 µg und auch als Tropflösung (Lixin liquid; 1 ggt = 5 µg L-T4) zur Verfügung.
23
250
Kapitel 23 · Schilddrüsenerkrankungen
lich sein. Hierbei sollten insbesondere eine erste Vorstellung des Säuglings und ein ausführliches Gespräch mit den Eltern innerhalb der ersten 3 Monate erfolgen. Regelmäßige Vorstellungen zur Therapiekontrolle
1. und 2. Lebensjahr alle 3 Monate, 3.–7. Lebensjahr alle 6 Monate, 8.–16. Lebensjahr alle 6–12 Monate. Bei jeder ambulanten Vorstellung müssen Körperlänge, Gewicht, Kopfumfang und Zahnentwicklung festgehalten werden.Im Alter von 2 Jahren sollte eine entwicklungsneurologische Untersuchung (z. B. mit Hilfe der Griffith-Entwicklungsskalen),im Alter von 5 und 8 Jahren sollten Intelligenztests durchgeführt werden. Eine Hörprüfung sollte frühzeitig im Alter von 3 Monaten beim Säugling stattfinden. Schwierigkeiten ergeben sich gelegentlich bei der Bestimmung des Skelettalters (Röntgen der linken Hand), wenn die Entwicklung stark dissoziiert ist. Offenbar sind die kleinen Fingerepiphysen der empfindlichste Indikator der hormonellen Situation. Wichtig für die Dosisbemessung ist auch die Bewertung der Lebhaftigkeit des Kindes, seines Schlafbedürfnisses, seiner Stimmung, des Appetits und der Stuhlfrequenz, damit eine Unter- bzw. eine Überdosierung unbedingt vermieden wird. Bei Überdosierung wird die Dosis zunächst um 25% verringert.
‥Therapieprinzip Die Therapie besteht bei allen Synthesestörungen in einer Substitution mit L-Thyroxin (Dosis s. ⊡ Tabelle 23-1). Nur bei länger bestehenden Knotenkröpfen kann eine operative Verkleinerung des Organs notwendig werden. Aber auch dann muss die Substitutionsbehandlung postoperativ fortgesetzt werden, damit Strumarezidive vermieden werden.
Transiente kongenitale Hypothyreose Die Unterscheidung zur permanenten Hypothyreose ist schwierig und oft nur aus dem klinisch-chemischen Verlauf zu stellen.Eine genaue Anamnese ist notwendig,außerdem kann im Zweifelsfall die erhöhte Jodausscheidung im Urin auf eine perinatale Jodkontamination hinweisen. …Therapie ‥Therapieziel Ausgleich der Synthesestörung.
‥Therapieprinzip Eine vorübergehende Substitutionstherapie mit L-Thyroxin wird empfohlen. Hierbei hängt die Therapiedauer von der Ätiologie und dem Ergebnis der Kontrolluntersuchungen ab.
Tipps für die Praxis Werden Blutkontrollen vorgenommen, sollte die »Schilddrüsentablette« erst nach der Blutentnahme eingenommen werden. Bei der primären Hypothyreose ist die Normalisierung des anfangs erhöhten TSH-Spiegels ein guter Therapieindikator. Die Werte für das Gesamt-T4 oder das fT4 sollen bei optimaler Therapie im oberen Normbereich liegen, ohne dass – gemessen an der Gesamtheit der Entwicklungsdaten – eine Überdosierung vorliegt.
Hereditäre Störung der Synthese der Schilddrüsenhormone Bei den Synthesestörungen liegt meist eine familiäre Häufung vor; das Geschlechtsverhältnis ist ausgeglichen. Eine Struma kann gelegentlich schon bei Geburt bestehen, entwickelt sich aber meist später. Die Hypothyreosezeichen sind diskreter. …Therapie ‥Therapieziel
23
Beseitigung der Synthesestörungen und ggf. Verkleinern der Schilddrüsengröße.
23.2.2 Erworbene Hypothyreose Sie ist zu diagnostizieren, wenn sich die Zeichen der Schilddrüsenunterfunktion erst nach einem längeren Intervall ungestörten Gedeihens einstellen. Die Bestimmung des Skelettalters erlaubt es den ungefähren Zeitpunkt des Krankheitsbeginns zu ermitteln. Als Ursachen können in Frage kommen: Autoimmunthyreoiditis, Strahlentherapie, chronische Niereninsuffizienz, Zystinose, Histiozytose X sowie eine hoch dosierte Jodapplikation. Eindeutig ist der Zusammenhang bei Strumektomien oder bei der operativen Entfernung einer dystopen Schilddrüse gegeben. Auch eine alternative Ernährung kann über einen Jodmangel zu einer Struma mit Hypothyreose führen. Die Symptome einer erworbenen juvenilen Hypothyreose sind meist diskreter (Cave: verminderte Wachstumsgeschwindigkeit, Kleinwuchs) als die einer angeborenen Hypothyreose,die Prognose ist auch in intellektueller Beziehung günstig. Als latente oder subklinische Hypothyreose wird eine Störung bezeichnet, bei der sich eine euthyreote Stoffwechsellage (normale Hormone) bei einem mäßig erhöhten TSH-Wert findet. In jedem Fall muss die Ätiologie (z. B. Hashimoto-Thyreoiditis) geklärt werden. Dabei muss auch beachtet werden, dass man bei ca. 6–8% der übergewichtigen Kinder und Jugendlichen die laborchemische Situation einer latenten Hypothyreo-
251
23.3 · Hyperthyreose
se findet. Für Kinder und Jugendiche müssen bei der Interpretation der Laborwerte auch die altersentsprechenden Referenzwerte beachtet werden. Eine Absenkung der oberen Referenzgruppe für TSH < 2,5mU/l, wie für Erwachsene z.T. empfohlen, ist nicht gerechtfertigt. …Therapie ‥Therapieziel Auch hier besteht das Ziel der Therapie in einem Ausgleich der Synthesestörungen.
‥Therapieprinzip Die Behandlung erfolgt durch Substitution mit L-Thyroxin (s. ⊡ Tabelle 23-1). Die L-T4-Dosis ist in der Regel niedriger als bei der Substitution der konnatalen Hypothyreose. Die Frage, ob man eine latente Hypothyreose behandelt werden soll oder nicht, wird kontrovers diskutiert. Der Autor des Artikels behandelt – nach Klärung der Ätiologie – mit niedriger Dosen von L-T4.
23.3
Hyperthyreose
Eine Hyperthyreose beruht auf einer ungeregelten Steigerung der Schilddrüsenhormonproduktion mit oder ohne Struma. Der Morbus Basedow (englisch: »Graves’ disease«) ist im Kindes- und Jugendalter die häufigste Ursache einer Hyperthyreose, Mädchen sind 5-mal häufiger betroffen als Jungen. Eine Assoziation mit dem HLA-System kommt vor (gehäuft HLA-DR 3). Bei der Basedow-
Hyperthyreose vergrößert sich die Schilddrüse durch die Wirkung der TSH-Rezeptorautoantikörper. Die angeborene Hyperthyreose wird bei Neugeborenen beobachtet, deren Mütter während der Schwangerschaft an einer Hyperthyreose erkranken und hohe zirkulierende thyreoideastimulierende Antikörper bilden. Beim autonomen Adenom handelt es sich um eine lokalisierte Schilddrüsenerkrankung mit gesteigerter Hormonproduktion (funktionelle Autonomie). Eine hyperthyreote Stoffwechsellage kann selten auch durch eine neoplastische TSHProduktion des Hypophysenvorderlappens oder durch aktivierende Mutationen im TSH-Rezeptor entstehen. Klinische Zeichen der Hyperthyreose sind: diffuse weiche Struma mit Schwirren, Unruhe, Reizbarkeit, Stimmungslabilität, Leistungsabfall, warme und feuchte Haut, Gewichtsabnahme trotz Appetit, Nykturie, sekundäre Enuesis nocturna, endokrine Orbitopathie (Exophthalmus, Lidödeme, Augenmuskelparesen), Tachykardie (auch im Schlaf), erhöhte Blutdruckamplitude, erhöhte Schweißneigung und feinschlägiger Ruhetremor, beschleunigte Skelettentwicklung. …Therapie ‥Therapieziel Das Ziel der Behandlung ist die Wiederherstellung einer euthyreoten Stoffwechsellage.
⊡ Tabelle 23-2. Dosierung von Thyreostatika
Medikamente
Arzneiform
Initialdosis [mg/kg]
Erhaltungsdosis [mg/kg]
Propylthiouracil (PTU) Propycil
Tbl. à 50 mg
5–7
3–4
Thiamazol Favistan Thiamazol »Henning« Thiamazol »Hexal« Thyrozol Methizol SD
Tbl. à 20 mg Tbl. à 5/20 mg Tbl. à 5/10/20 mg Tbl. à 5/10/20 mg Tbl. à 5/10 mg
0,3–0,5
0,2–0,4
Carbimazol Carbimazol »Henning« Car Carbimazol »Hexal«
Tbl. à 5/10 mg Tbl. à 5/10 mg Tbl. à 5/10 mg
0,5–0,7
0,3–0,5
Natriumperchlorat Irenat
15 Trpf. à 300 mg (1 ml)
10–20
2–4
23
252
Kapitel 23 · Schilddrüsenerkrankungen
‥Therapieprinzip Es kann entweder mit Thyreostatika durch eine chemische Hemmung der Schilddrüsenhormonsynthese erreicht werden oder durch eine chirurgische Resektion zur Verminderung der Zahl der hormonproduzierenden Zellen oder durch eine Radiojodtherapie.
Medikamentöse Behandlung
Die medikamentöse Behandlung mit Thyreostatika blockiert die Synthese der Schilddrüsenhormone.Anorganische Anionen vom Typ der Perchlorate führen zu einer Jodverarmung der Schilddrüse,weil sie die Aufnahme von Jodid kompetitiv hemmen. Die Derivate des Thioharnstoffs verhindern die Synthese von Schilddrüsenhormonen, indem sie die Jodierung von Tyrosinen und die Kopplung von Jodtyrosinen zu Jodthyroninen hemmen. Von den Thioharnstoffabkömmlingen haben sich Propylthiouracil (PTU), Thiamazol (syn. Methimazol) und Carbimazol besonders bewährt (⊡ Tabelle 23-2). Carbimazol wird im Organismus zu Thiamazol umgewandelt.Aufgrund der Unterschiede im Molekulargewicht muss Carbimazol etwas höher dosiert werden als Thiamazol. Vorgehen
23
Initialdosis: – PTU: 3 Dosen/Tag; Carbimazol, Thiamazol: 2 Dosen/Tag: Einnahme nach den Mahlzeiten. Völlige Blockade der Schilddrüsenaktivität (Therapieeffekt i. Allg. nach den ersten Behandlungswochen). – Zusätzliche Gabe eines b-adrenergen Rezeptorenblockers: Milderung der sympathischen Hyperaktivität bei ausgeprägter Tachykardie z. B. durch Propranolol (1–2 mg/kg KG/Tag), wenn keine Kontraindikationen vorliegen. Hemmung der peripheren Konversion von T4 nach T3. – Dexamethason oder hohe Joddosen (0,1 g) – Blockade der Hormonsynthese bei thyreotoxischer Krise (Plasmapherese in Extremfällen). Individuelle Erhaltungsdosis: – Schrittweiser Abbau der Initialdosis (1/3 alle 4 Wochen) nach Erreichen einer euthyreoten Stoffwechsellage. – Zusätzliche Gabe von L-Thyroxin: Ausschaltung der strumigenen Wirkung bei deutlichem Anstieg der TSH-Werte trotz Reduktion der thyreostatischen Dosis. Langzeittherapie: – Fortführung mit der niedrigst möglichen Erhaltungsdosis (PTU: 3 Dosen; Carbimazol, Thiamazol: 1–2 Dosen/Tag). – Beibehaltung für mindestens 2 Jahre.
Die in ⊡ Tabelle 23-2 angegebenen Dosen können dabei nur einen ersten Anhalt liefern. Für die Beurteilung der euthyreoten Stoffwechsellage finden Pulsfrequenz, Blutdruck, Schilddrüsengröße, Körpergewicht und Gesamtverhalten des Patienten besondere Beachtung. Die Serum-T4- und -T3-Werte sollen im Normbereich liegen. Je schneller eine Remission erreicht wird, desto besser ist die Prognose. Beim nachfolgenden Auslassversuch wird das Thyreostatikum unter kurzfristigen Kontrollen abgesetzt. Kommt es zum Rezidiv, muss die medikamentöse Behandlung wieder aufgenommen werden. Die Durchführung eines Auslassversuchs ist alle 2 Jahre sinnvoll,da eine Dauerremission bei ca. 25% der Patienten alle 2 Jahre erreicht werden kann. Die medikamentöse Behandlung hat den Vorteil, dass sie gut steuerbar ist. Sie setzt aber Verständnis und Zuverlässigkeit von Seiten des Patienten bzw. seiner Eltern voraus. Der Nachteil der konservativen Therapie besteht in ihrer langen Dauer.
Operative Resektion
Die operative Resektion der Schilddrüse beseitigt die Überproduktion an Schilddrüsenhormonen zwar am raschesten. Der wesentliche Nachteil der Operation besteht darin, dass sie endgültige Verhältnisse schafft. Man wird sie dann vornehmen, wenn mit einer zuverlässigen Mitarbeit des Patienten bzw. der Eltern nicht zu rechnen ist, die Struma groß ist und mechanische Probleme auftreten, mehrmalige Rezidive unter thyreostatischer Therapie aufgetreten sind, es zu schwer wiegenden Nebenwirkungen der thyreostatischen Therapie kommt.
Radiojodanwendung
Eine therapeutische Radiojodanwendung (131Jod) wird nach derzeitigem Kenntnisstand wegen des möglichen Strahlenrisikos bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland nicht durchgeführt. Im Gegensatz dazu wird in den USA diese Therapie bereits empfohlen. Hierbei konnte kein erhöhtes karzinogenes oder teratogenes Risiko bei den behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet werden. Man sollte sich diese therapeutische Option daher auch bei uns, zumindest bei begründeten Indikationen, offen halten.
Nebenwirkungen und Kontraindikationen
Zu hohe Thyreostatikadosen können eine Hypothyreose mit einer Struma verursachen. Es besteht die Gefahr einer endokrinen Ophthalmopathie.
253
23.4 · Struma
! Cave Die Nebenwirkungen (<5%) sind von der Dosishöhe unabhängig. Am meisten sind Schädigungen des blutbildenden Markes zu fürchten (Blutbildkontrollen). Weiter können makulöse, papulöse oder urtikarielle Exantheme, Geschmacksstörungen, in Einzelfällen auch Arthritiden, Lymphknotenschwellungen, Fieber, gastrointestinale Symptome und ein Lupus erythematodes vorkommen.
23.4
Struma
Eine Struma ist die Vergrößerung der gesamten Schilddrüse oder bestimmter Teile. Sie kann mit einer Hyperoder Hypothyreose einhergehen; der Stoffwechsel kann auch euthyreot bestehen.Im Folgenden werden die unterschiedlichen pathogenetischen Formen der Struma und ihre Therapie dargestellt. …Therapie ‥Therapieziel Das Therapieziel besteht immer, abhängig von der Funktionsstörung, im Erreichen einer euthyreoten Stoffwechsellage, dem Rückgang der Struma und der Beseitigung einer eventuellen respiratorischen Insuffizienz.
Bei hypothyreoter Stoffwechsellage muss vorübergehend mit einer Substitution von 10 µg/kg KG L-T4 behandelt werden. Eine mechanische Atembehinderung kann durch entsprechende Lagerung (Kopf tief mit Nackenrolle) oder durch Intubation überbrückt werden kann. Ein operativer Eingriff (Durchtrennung des Schilddrüsenisthmus mit partieller Strumektomie) als lebensrettende Maßnahme kommt extrem selten als ultima ratio in Frage.
Bei ausreichender Jodversorgung der Mutter in der Schwangerschaft (150–200 µg/Tag) lässt sich die Zahl der angeborenen Strumen signifikant verringern.
23.4.2 Jodmangel Der alimentäre Jodmangel spielt ätiologisch die wichtigste Rolle bei der Entstehung der euthyreoten Struma (Jodmangelkropf) im Kindes- und Jugendalter. Das von der WHO empfohlene Jodoptimum beträgt 150–300 µg/Tag. Deutschland zählte lange Zeit zu den endemischen Kropfgebieten Grad II (Ausscheidung von Jod im Urin: 25–50 µg/g Kreatinin). Seit 1989 ist es in Deutschland möglich industrielle und Gaststättennahrung mit jodiertem Speisesalz herzustellen. Die industriell hergestellten Säuglingsmilchen enthalten zum größten Teil bereits eine Menge von ca. 50 µg Jod/ 1000 ml.
23.4.1 Struma connata Ein Kropf kann beim Neugeborenen Ausdruck einer hereditären Hormonsynthesestörung sein. Am häufigsten entsteht die Struma neonatorum aber durch Jodmangel in utero oder durch intrauterine oder perinatale Jodüberladung. Auch eine Einnahme von Thyreostatika durch die Mutter kann zu einer Struma führen. In einem Teil der Fälle bleibt die Ursache einer angeborenen Schilddrüsenvergrößerung unbekannt. Da die Funktion der Schilddrüse euthyreot oder hypothyreot sein kann, muss die Behandlung entsprechend angepasst werden. Die extrem seltenen Fälle von hyperthyreoter Struma müssen thyreostatisch behandelt werden. …Therapie
…Therapie ‥Therapieprinzip Die Jodversorgung der Bevölkerung hat sich in den letzten Jahren kontinuierlich verbessert, regionale Unterschiede bestehen nach wie vor. Da die Effektivität der Jodversorgung der Bevölkerung mit der allgemeinen Jodprophylaxe noch nicht abschließend beurteilt werden kann, empfiehlt sich vorerst weiter eine langfristige individuelle Kropfprophylaxe mit Jod.
In jedem Haushalt sollte nur jodiertes Kochsalz (Vollsalz mit 20 mg Kaliumjodid/kg) verwendet werden, und auf dem Speiseplan sollten einmal wöchentlich Meeresfische stehen (⊡ Tabelle 23-3).
‥Therapieprinzip Das Prinzip richtet sich nach der Funktionsstörung.
Vorgehen Bei euthyreoter Stoffwechsellage wird durch die tägliche Gabe von 150 µg Jodid ein schneller Rückgang der Struma erreicht.
▼
23.4.3 Schilddrüsenhormonresistenz Bei den seltenen Störungen der Wirkung der Schilddrüsenhormone (Schilddrüsenhormonresistenz) liegt eine familiäre Häufung vor. Die Patienten haben bei einer generalisierten Resistenz eine verminderte Ansprechbar-
23
254
Kapitel 23 · Schilddrüsenerkrankungen
⊡ Tabelle 23-3. Empfehlungen zur Jodzufuhr (Jod in
Mikrogramm/Tag) der Deutschen Gesellschaft für Ernährung Säuglinge Kinder
Jugendliche
0 bis unter 4 Monate 4 bis unter 12 Monate
50 80
1 bis unter 4 Jahre 4 bis unter 7 Jahre 7 bis unter 10 Jahre 10 bis unter 13 Jahre
100 120 140 180
13 bis 18 Jahre
200
keit der Rezeptoren gegenüber T4 und T3. Das klinische Bild ist sehr variabel (Symptome wie bei hyperkinetischem Syndrom, Kleinwuchs, mentale Retardierung). Häufig kommt eine Struma vor. Laborchemisch findet man meist normal oder leicht erhöhte TSH-Werte.
oder fehlender Echogenität darstellen. Sie können einzeln oder zu mehreren (Struma multinodosa) vorliegen.
! Cave Ein »kalter« Knoten muss bis zur letzten Konsequenz abgeklärt werden, da es sich um ein Schilddrüsenmalignom handeln kann.
…Therapie ‥Therapieprinzip Euthyreote Struma werden kausal mit Jodid therapiert. Ein »kalter« Schilddrüsenknoten sollte operativ entfernt und histologisch untersucht werden, um rechtzeitig Schilddrüsenmalignome zu erkennen. Bei Nichtvorliegen eines Malignoms kann konservativ mit L-Thyroxin für 6 Monate unter engmaschiger Kontrolle substituiert werden.
Kausale Therapie der Struma
! Cave Bei hyperthyreoter Stoffwechsellage ist TSH supprimiert, fT4- und fT3-Konzentrationen sind erhöht.
…Therapie Es gibt keine gut evaluierte Therapie. In den meisten Fällen ist keine Therapie notwendig. Finden sich klinische Zeichen einer Thyreotoxikose, empfiehlt sich ein Versuch mit einem b-Blocker, vorzugsweise Atenolol.
‥Therapieprinzip Eine Behandlung der generalisierten Schilddrüsenhormonresistenz ist meist nicht notwendig. Eine thyreostatische Therapie ist obsolet!
Vorgehen Bei Struma sollte eine Jodidsubstitution in hohen Dosen (200–400 µg/Tag), auch im Hinblick auf die vermehrte Syntheserate, durchgeführt werden.
In einer Untersuchung haben sich auch mit hohen Dosen von Tridjodthyronin bei einem Teil der Patienten die hyperkinetischen Symptome verbessert.
23.4.4 Struma nodosa
23
In jahrelang unbehandelten Strumen finden sich häufig Knoten. Funktionell können diese durch verminderte Beteiligung am Jodstoffwechsel (»kalte« Knoten mit verminderter Jodaufnahme im Szintigramm) oder durch erhöhten Jodumsatz im Sinne »warmer« oder »heißer« Knoten charakterisiert sein. Szintigraphisch »kalte« Knoten können sich sonographisch als Bezirke mit herabgesetzter
Zur Therapie der euthyreoten Struma wird initial ebenfalls Jodid verwendet. Alle Kinder und Jugendlichen mit einer euthyreoten Struma sollten vor Therapiebeginn diagnostisch einer Antikörperuntersuchung unterzogen werden, um eine Hashimoto-Thyreoiditis auszuschließen. Bei einigen Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis besteht eine Jodüberempfindlichkeit; die Antikörper steigen unter Jodgabe an. Vorgehen Dosis: – Säuglinge und Kleinkinder: 100 µg Jodid/Tag, – Schulkinder: 200 µg/Tag, – Jugendliche: 200–300 µg/Tag. Im Handel sind Tabletten á 100 µg, 200 µg, 400 µg und 500 µg oder auch eine Depotform von Kaliumjodid (Jodetten depot =1,5 mg/Jod) erhältlich. Jodetten depot braucht nur 1-mal/Woche eingenommen zu werden. Nachteil ist hier, dass unphysiologisch hohe Jodspitzen entstehen. Dauer der Theapie: mindestens 4–6 Monate (Kontrolle durch Sonographie). Bei Nichtansprechen: – L-Thyroxin (50–100 µg/Tag) oder – Kombination von Jodid plus L-Thyroxin (je 100 µg in einer Tablette Jodthyrox oder 150 µg Jodid + Thyroxin in unterschiedlichen Dosen in Thyranojodtabletten). Die Kombinationstherapie hat sich bei Erwachsenen als sehr erfolgreich erwiesen. Ein Verhältnis von Thyroxin zu Jodid von 1:2 ist anzustreben. Fortführung der Therapie: – Nach erfolgreicher Verkleinerung der Struma in einer prophylaktischen Dosis. – Gezielte endokrinologische Überwachung zumindest bis zum Abschluss des Wachstumsalters.
255
23.6 · Maligne Tumoren der Schilddrüse
Operation
Ein »kalter« Schilddrüsenknoten sollte operativ entfernt und histologisch untersucht werden. Dies ist zweifellos die sicherste Methode zur rechtzeitigen Erkennung und Behandlung von Schilddrüsenmalignomen. Sprechen alle Untersuchungen gegen das Vorliegen eines Malignoms, dann ist der Versuch einer konservativen Therapie mit LThyroxin für 6 Monate unter engmaschiger Kontrolle gerechtfertigt. Kommt es darunter zum Verschwinden oder zur Verkleinerung der Knoten, kann weiter konservativ behandelt werden.
ditis kürzer ist. Die hyperthyreote Form (Hashitoxikose) wird thyreostatisch behandelt.
23.5.2 Akute eitrige Thyreoditis Sie ist schmerzhaft, verursacht Fieber und allgemeine Entzündungszeichen. …Therapie ‥Therapieprinzip
23.5
Schilddrüsenentzündungen
Schilddrüsenentzündungen können in unterschiedlichem Ausmaß eine Reduktion des Schilddrüsenparenchyms bewirken.Es werden die im Folgenden beschriebenen Formen unterschieden. …Therapie
Antibiotische Therapie.
23.5.3 Subakute nichteitrige Thyreoditis DeQuervain
Sie verursacht Druck- und Spontanschmerz, tritt häufig im Zusammenhang mit Infektionskrankheiten wie z. B. Mumps auf und kann eine hyperthyreote Stoffwechsellage verursachen.
‥Therapieziel Das Ziel der Therapie besteht im Erreichen einer euthyreoten Stoffwechsellage und der Zurückbildung der Struma.
…Therapie ‥Therapieprinzip
23.5.1 Hashimoto-Thyreoiditis Die Hashimoto-Thyreoiditis (chronische lymphozytäre Thyreoiditis) ist die häufigste Form der Schilddrüsenentzündung und führt in der Regel zu einem euthyreoten Kropf. Familiarität kommt vor; das weibliche Geschlecht wird bevorzugt befallen. Die Diagnose lässt sich laborchemisch sowie histologisch mit einer Nadelbiopsie stellen. Zirkulierende Autoantikörper gegen Thyreoglobulin oder thyreoidale Peroxidase (TPO) sind in den meisten Fällen nachweisbar. Bei längerem Bestehen kann es zu einer manifesten Hypothyreose kommen. Die Autoimmunthyreopathie kommt auch im Rahmen der Autoimmunpolyendokrinopathiesyndrome, des Ullrich-Turner-Syndroms und der Trisomie 21 vor. …Therapie ‥Therapieprinzip Bei einer hypothyreoten Form wird eine Therapie mit L-Thyroxin durchgeführt. Die richtige Dosis muss individuell gefunden werden (s. 23.2). Eine Therapie mit L-T4 ist bei einer euthyreoten Stoffwechsellage nicht uneingeschränkt zu empfehlen. Es liegen keine Daten vor, ob sich die Struma rascher zurückbildet oder der Verlauf der Hashimoto-Thyreoi-
Therapeutisch kommen antiphlogistische Mittel sowie in schweren Fällen Kortikoide in Frage.
23.6
Maligne Tumoren der Schilddrüse
Jeder isoliert auftretende Knoten in der Schilddrüse ist ungewöhnlich und muss wegen seiner potentiellen Malignität sorgfältig abgeklärt werden. Bei den malignen Schilddrüsentumoren im Kindesalter handelt es sich fast ausschließlich um epitheliale Tumoren. Eine externe Strahlentherapie der Kopf-Hals-Region prädisponiert im Kindesalter zu Schilddrüsenkarzinomen. …Therapie ‥Therapieziel Das Ziel der Therapie besteht in der Beseitigung des Tumors und möglicher Metastasen sowie in der Herstellung der Funktionalität durch die suppressive Gabe von Schilddrüsenhormonen.
‥Therapieprinzip Die Behandlung besteht in einer möglichst totalen operativen Entfernung des Tumors. Wegen der oft multizentrischen Entstehung des papillären Karzinoms wird von einem Teil
23
256
Kapitel 23 · Schilddrüsenerkrankungen
der Autoren empfohlen, die Schilddrüse möglichst vollständig zu entfernen, ohne dass die Rekurrensnerven und die Nebenschilddrüsen geopfert oder gefährdet werden. Anschließend muss eine lebenslange suppressive Therapie mit Schilddrüsenhormonen vorgenommen werden. Dies gilt auch für den Fall der partiellen Thyreoidektomie, da das papilläre Karzinom TSH-abhängig ist.
Wiederholt wurde eine Verkleinerung von Tumor und Metastasen allein durch Schilddrüsenhormongabe beobachtet. Die L-Thyroxindosis sollte dabei so gewählt werden, dass die TSH-Spiegel im Serum <0,2 mU/l liegen und klinisch keine Überdosierungszeichen auftreten. Ist trotz radikaler Operation noch jodspeicherndes Tumor- und Metastasengewebe nachweisbar, muss eine Radiojodbehandlung auch im Kindesalter durchgeführt werden. Bei nichtjodspeichernden Schilddrüsenmalignomen können postoperative Tumorreste oder Fernmetastasen durch eine Hochvolttherapie mit Telekobalt oder schnelleren Elektronen zerstört werden. In der postoperativen Kontrolle hat sich die Messung von Thyreoglobulin im Serum als Tumormarker bewährt. Ein TG-Spiegel < 1 ng/ml zeigt unter Therapie mit L-T4 eine Remission an.
23
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24
24 Nebenschilddrüsenerkrankungen O.Hiort *
24.1
Hypoparathyreoidismus
24.1.1
Isolierter familiärer Hypoparathyreoidismus
24.1.2
Syndromatischer hereditärer Hypoparathyreoidismus
24.1.3
Weitere mit Hypoparathyreoidismus einhergehende Syndrome
24.2
Pseudohypoparathyreoidismus
24.3
Hyperparathyreoidismus
24.3.1
Primärer Hyperparathyreoidismus
24.3.2
Neonataler primärer Hyperparathyreoidismus
24.3.3
Familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie
24.3.4
Tertiärer Hyperparathyreoidismus
Literatur
– 264
* 6. und 7. Auflage K.Kruse †
– 258 – 258
– 261
– 262 – 262
– 264
– 263
– 264
– 259 – 259
258
24
Kapitel 24 · Nebenschilddrüsenerkrankungen
>>
24.1
Der Hypoparathyreoidismus (HP) ist auf eine verminderte Parathormon (PTH)-Sekretion, der Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) auf eine verminderte PTH-Wirkung zurückzuführen. Der PHP ist im Prinzip keine Nebenschilddrüsenerkrankung, wird aber ähnlich wie der HP behandelt und daher an dieser Stelle besprochen.
Hypoparathyreoidismus
Unter dem Begriff Hypoparathyreoidismus werden unterschiedliche Erkrankungen, die durch einen Mangel an sezerniertem PTH bedingt sind,zusammengefasst.Die Serumkonzentration des intakten PTH ist erniedrigt; als Folge sind eine Hypokalzämie und Hyperphosphatämie nachweisbar. ⊡ Tabelle 24-1 gibt eine mögliche Einteilung der verschiedenen Formen des HP, die sich klinisch bewährt hat. Die Erkrankung kann primär oder sekundär auftreten. Der primäre HP kann isoliert oder mit anderen Symptomen kombiniert,jeweils hereditär oder nichthereditär auftreten und bereits in der Neugeborenenperiode oder später einsetzen. Dem primären HP liegen meist ein Fehlen oder eine Unterentwicklung der Nebenschilddrüsen oder Mutationen des PTH-Gens oder des Kalziumrezeptorgens zugrunde.Die Symptome sind durch die chronische Hypokalzämie und ggf. assoziierte Erkrankungen geprägt. Das Spektrum der Symptome kann in Abhängigkeit vom Lebensalter, vom Ausmaß und von der zeitlichen Entwicklung der gestörten Nebenschilddrüsensekretion variieren. Im Folgenden werden die einzelnen Formen des primären HP mit dem Hinweis auf besondere therapeutische Aspekte vorgestellt. Eine detaillierte Beschreibung der Therapie des HP schließt sich an.
24.1.1 Isolierter familiärer Hypopara-
thyreoidismus Der Erbgang kann bei den isolierten hereditären Formen autosomal-dominant (autosomal-dominante Hypokalzämie), autosomal-rezessiv oder X-chromosomal-rezessiv sein.
Autosomal-dominante Hypokalzämie Die autosomal-dominante Hypokalzämie (ADH) ist durch heterozygote, aktivierende Mutationen des Kalziumrezeptorgens verursacht. Die Zellen der Nebenschilddrüsen und des distalen Nierentubulus reagieren schon bei niedrigen extrazelluären Kalziumkonzentrationen mit einer Einschränkung der PTH-Sekretion bzw. der tubulären Kalziumrückresorption. Die Patienten weisen einige charakteristische und laborchemische Merkmale auf: geringe Hypokalzämiesymptome, messbare Serum-PTH-Spiegel, eine relative
⊡ Tabelle 24-1. Einteilung des Hypoparathyreoi-
dismus Primärer HP Isolierter HP Nichthereditär Hereditär -ar -Xr -ad (autosomal-dominante Hypokalzämie, ADH) Syndromatischer HP DiGeorge-Syndrom (CATCH 22) APECED (ar) Kearns-Sayre-Syndrom MELAS-Syndrom HP mit Innenohrschwerhörigkeit und Nierendysplasie (ad) HP mit Niereninsuffizienz (ar) HP mit Innenohrschwerhörigkeit, steroidresistentem nephrotischen Syndrom und späterem Nierenversagen (ar) HP mit Lymphödem, Nephropathie, Mitralklappenprolaps und Brachytelephalangie (ar oder Xr) HP mit ausgeprägtem Kleinwuchs, Entwicklungsverzögerung und auffälliger Fazies mit und ohne Skelettveränderungen oder T-Lymphozyten-Mangel (meist ar) Kenny-Caffey-Syndrom (ad) In Einzelfällen beobachtet: HP bei HallermannStreiff-Syndrom, Dubowitz-Syndrom, Russell-SilverSyndrom, Mangel des trifunktionalen mitochondrialen Enzyms Sekundärer HP Nach Schilddrüsen- oder Nebenschilddrüsenoperationen Tumor Bestrahlung Hämosiderose Hypomagnesiämie Ar/ad Autosomal rezessiv/dominant, Xr X-chromosomal rezessiv, APECED Autoimmunpolyendokrinopathie-CandiasisEktodermale-Dystrophie.
259
24.1 · Hypoparathyreoidismus
oder absolute Hyperkalziurie und bei einer Normalisierung des Serumkalziumspiegels durch Vitamin D3 oder Vitamin-D-Metabolite Symptome eines renalen Diabetes insipidus wie Durst und Polyurie.
nahme unter Vitamin-D-Langzeittherapie eine Hyperkalzämie auftreten. Andererseits verstärkt die Substitutionstherapie mit Hydrokortison die Hypokalzämie.
DiGeorge-Syndrom …Therapie ‥Therapieziel Vermeidung von Nephrokalzinose oder Nephrolithiasis.
‥Therapieprinzip Eine Vitamin-D-Behandlung sollte nur bei ausgeprägten Hypokalzämiesymptomen mit zerebralen Anfällen oder Tetanie erfolgen. Es reicht vermutlich aus den Serumkalziumspiegel etwas anzuheben, ohne eine Normalisierung anzustreben, denn die Patienten sind in besonderem Maße durch eine Nephrokalzinose gefährdet. Bei einer Nephrokalzinose sollte die Vitamin-D-Behandlung unbedingt vermindert oder abgesetzt werden.
24.1.2 Syndromatischer hereditärer
Hypoparathyreoidismus Syndrom von Autoimmunpolyendokrinopathie, Candidiasis und ektodermaler Dystrophie Die Symptomtrias »Autoimmunpolyendokrinopathie, Candidiasis und ektodermale Dystrophie« (APECED; Autoimmunpolyendokrinopathie Typ I) wird autosomalrezessiv vererbt und durch Mutationen im autoimmune regulator (AIRE) verursacht. In Finnland tritt die Erkrankung relativ häufig auf. Klinisch manifestiert sich die APECED meist im frühen Kindesalter durch hartnäckigen Soorbefall der Finger- und Zehennägel sowie der Mundschleimhaut.Im Alter von 3–5 Jahren folgen ein HP und im Alter von etwa 11–15 Jahren ein Morbus Addison. Später können Alopezie, Vitiligo, Steatorrhö, perniziöse Anämie, chronische Hepatitis, Gonadeninsuffizienz, HashimotoThyreoiditis, Diabetes mellitus Typ I und Nephropathie hinzukommen. Bei den meisten Patienten werden 3–5 Symptome, z. T. bis zum 50. Lebensjahr, manifest.
CATCH 22
Das DiGeorge-Syndrom ist charakterisiert durch die Kombination einer Hypo- oder Aplasie des Thymus und der Nebenschilddrüsen sowie einer Fehlbildung des Herzens und der großen Gefäße. Faziale Anomalien, wie Hypertelorismus (breite Nasenwurzel, kurzes Filtrum, kleiner Mund, Mikrogenie, dysmorphe Ohren und plumpe Nasenspitze mit hypoplastischen Nasenflügeln), treten auf. Über die Hälfte der Patienten ist psychomotorisch retardiert. …Therapie ‥Therapieziel Ziel der Therapie ist die Korrektur der lebensbedrohenden Funktionsstörungen z. T. durch operative (Herzfehlerkorrektur, Transplantation von fetalem Thymus) und supportive Maßnahmen.
‥Therapieprinzip Die Behandlung der Hypokalzämie muss nicht permanent sein: Bei zwei Drittel der Patienten tritt eine Neugeborenenhypokalzämie auf, die oft transitorisch ist. Daraus folgt, dass evtl. im ersten oder zweiten Lebensjahr ein Auslassversuch der Behandlung der Hypokalzämie mit Kalzium und VitaminD-Metaboliten gemacht werden sollte.
24.1.3 Weitere mit Hypoparathyreoidismus
einhergehende Syndrome In den letzten Jahren wurden zahlreiche familiäre oder sporadisch auftretende Kombinationen eines HP mit anderen Symptomen beschrieben (s. ⊡ Tabelle 24-1).
Hypomagnesiämie …Therapie ‥Therapieziel Ziele sind die Behandlung der unterschiedlichen Organkrankheiten und die Vermeidung von Spätschäden.
‥Therapieprinzip Der HP wird mit Kalzium und Vitamin-D-Metaboliten behandelt (s. unten). Die Therapie muss bei dieser Erkrankung besonders kontrolliert und angepasst werden: Bei einer Nebennierenrindeninsuffizienz kann wegen des Wegfalls der kortisolbedingten Hemmung der intestinalen Kalziumauf-
Eine wichtige Ursache des sekundären HP ist die Hypomagnesiämie (Serummagnesiumspiegel <0,7 mmol/l bzw. <1,7 mg/dl 1), die eine funktionelle Störung der PTHSekretion oder eine Endorganresistenz gegenüber PTH im Sinne eines Pseudohypoparathyreoidismus bewirken kann. Eine Hypokalzämie tritt in der Regel erst bei bei einer Serumkonzentration <2,1 mmol/l (8,4 mg/dl 2) auf. Ursachen der Hypomagnesiämie sind eine Malabsorp1
2
Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: mg/dl ¥ 0,4113 = mmol/l. Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: mg/dl ¥ 0,2495 = mmol/l
24
260
24
Kapitel 24 · Nebenschilddrüsenerkrankungen
tion und gastrointestinale Verluste, eine vermehrte renale Ausscheidung oder Endokrinopathien (Hyperparathyreoidismus und Hyperthyreose). Die intestinale Magnesiummalabsorption und die gestörte tubuläre Magnesiumrückresorption können auch als angeborene familiäre Störungen vorkommen (primäre Hypomagnesiämie bzw. primär-renaler Magnesiumverlust). …Therapie
Vorgehen: Akutbehandlung Eine mit Tetanie oder zerebralen Anfällen einhergehende Hypokalzämie wird durch die langsame intravenöse Injektion von 1–2 ml 10%iger Kalzium-GlukonatLösung/kg KG behandelt. Es muss langsam (1 ml/min) und unter Kontrolle der Pulsfrequenz (Bradykardie!) und des Herzrhythmus injiziert werden. Wenn dabei die klinischen Symptome verschwinden, kann die Injektion beendet und durch eine Dauerinfusion von 3–5 ml/kg KG/24 h abgelöst werden.
‥Therapieziel Ausgleich der Mangelerscheinungen, die in Form einer gesteigerten neuromuskulären Erregbarkeit auftreten.
‥Therapieprinzip Die Therapie besteht in der vorübergehenden oder lebenslangen Zufuhr großer Magnesiummengen.
Vorgehen Akutbehandlung mit 0,125 ml/kg KG der 50%igen Lösung i.m., später orale Zufuhr.
…Therapie des Hypoparathyreoidismus ‥Therapieziel Indirekte Stimulation der intestinalen Kalziumabsorption (s. unten) und Beseitigung funktioneller Störungen durch assoziierte Krankheiten.
‥Therapieprinzip Sie gliedert sich in die Akut- und Dauertherapie der Hypokalzämie und ggf. in die Behandlung assoziierter Störungen. Im Gegensatz zu anderen Endokrinopathien (z. B. Insulinbehandlung des Diabetes mellitus) ist eine Therapie des HP mit PTH derzeit nicht geeignet, obwohl kürzlich rekombinantes PTH (Teriparatid) erstmals in Deutschland zugelassen wurde. Es bestehen jedoch zur Zeit kaum therapeutische Erfahrungen und die Zulassung für das Kinder- und Jugendalter fehlt noch. Daher wird die Therapie des HP weiterhin mit einem Vitamin-D-Präparat durchgeführt. Es wird also lediglich eine der 3 physiologischen PTH-Wirkungen ersetzt, nämlich die indirekte Stimulation der intestinalen Kalziumabsorption, während die Hemmung der renalen Kalziumausscheidung und zum großen Teil auch die Kalziummobilisation aus dem Skelett unter Vitamin-D-Behandlung ausbleiben.
! Cave Aufgrund des Wegfalls der hypokalziurischen PTH-Wirkung besteht bei Patienten mit HP daher immer eine Tendenz zur renalen Hyperkalziurie!
Vorgehen: Langzeitbehandlung Die Langzeitbehandlung der Hypokalzämie besteht in der Stimulation der Kalziumaufnahme aus dem Darm durch – Vitamin D3 oder das aktive Vitamin-D-Hormon (1,25Dihydroxy-Vitamin D3, Calcitriol oder Alpha-Calcidiol, 1a-Hydroxy-Vitamin-D3) bei ausreichend oraler Kalziumzufuhr mit der Nahrung oder – in Form eines Kalziumpräparates (0,5–1 g elementares Kalzium/Tag). Die Dosierung der Vitamin-D-Präparate ist individuell unterschiedlich und richtet sich nach den Laborparametern Serumkalzium und Urinkalzium. Die Richtdosen betragen für Vitamin D3 etwa 2000 IE entsprechend 50 µg/kg KG und Tag und für Calcitriol und Alpha-Calcidiol etwa 15(–50) ng/kg KG und Tag. Als orale Vitamin-D3-Präparate stehen Tabletten mit 400 IE, 500 IE, 1000 IE und Kapseln mit 20.000 IE sowie Tropfen (Vigantol-Öl) mit 20.000 IE/ml zur Verfügung. Calcitriol wird von verschiedenen Firmen in Kapselform mit einem Gehalt von 0,25 µg und 0,5 µg angeboten. Für Säuglinge und Kleinkinder eignen sich RocaltrolTropfen (1 ml=1 µg), die über die Auslandsapotheke zu beziehen sind. Prinzipiell kann statt Calcitriol auch 1a-Hydroxyvitamin D3 (Alfacalcidol) per os eingesetzt werden. Dieser industriell hergestellte Vitamin-D-Metabolit wird in der Leber durch eine 25-Hydroxylierung in das aktive Vitamin-D-Hormon Calcitriol umgewandelt. Er ist etwas preisgünstiger als Calcitriol, und ist als Tropfen in Deutschland erhältlich (2 µg/ml). Es gibt verschiedene Handelspräparate in Dosierungen von 0,25, 0,5 und 1 µg/Kaps.
Die Calcitriol (bzw. Alfacalcidol)-Therapie ist physiologischer,besser steuerbar,aber auch teurer als die herkömmliche Vitamin-D3-Behandlung. Letztere hat den großen Nachteil, dass die Normalisierung einer Hyperkalzämie infolge von Überdosierung nach Absetzen von Vitamin D3 mehrere Wochen dauern kann, während eine durch die beiden Vitamin-D-Metabolite induzierte Hyperkalzämie bereits wenige Tage nach Unterbrechung der Behandlung abklingt.
261
24.2 · Pseudohypoparathyreoidismus
Tipps für die Praxis Eine Einschränkung der Phosphatzufuhr durch phosphatarme Kost oder gar eine medikamentöse Hemmung der intestinalen Phosphatabsorption ist unnötig, da sich der Serumphosphatspiegel durch die Normolkalzämie selbst normalisiert.
! Cave Bei Patienten mit HP soll der Serumkalziumspiegel aufgrund der Tendenz zur Hyperkalziurie nur in den unteren Normbereich (2–2,25 mmol/l bzw. 8–9 mg/dl) angehoben werden.
Manchmal kann die Hyperkalziurie trotzdem so ausgeprägt sein, dass die Gefahr der schweren Nierenschädigung mit Nephrokalzinose und/oder Nephrolithiasis droht. In diesen Fällen sollte die Diagnose einer ADH (s. 24.1.1) erwogen werden und bei Vorliegen dieser Erkrankung evtl. sogar von einer Behandlung ganz Abstand genommen werden. Bei den anderen HP-Typen sollte bei einer stärkeren Hyperkalziurie eine zusätzliche Behandlung mit Hydrochlorothiacid (1–2 mg/kg KG/Tag in 2–3 Einzeldosen) in Verbindung mit natriumarmer und kaliumreicher Kost erwogen werden, um die renale Hyperkalziurie einzuschränken. Bei Fortbestehen der Hyperkalziurie trotz niedrignormaler Serumkalziumspiegel ist bei Patienten mit symptomatischer Hypokalzämie ein Behandlungsversuch mit menschlichem rekombinant hergestelltem PTH angezeigt.
Überwachung der Therapie
In Abständen von mindestens 3 Monaten müssen Serum, Kalzium und die Urinkalziumausscheidung kontrolliert werden. Letztere sollte unter 0,1 mmol (bzw. 4 mg)/kg KG im 24-h-Urin oder bei Kindern über 7 Jahren unter 0,62– 0,7 mmol Kalzium/mmol Kreatinin bzw. 0,22–0,25 mg Kalzium/mg Kreatinin im 24-h-Urin oder Spontanurin liegen. Die oberen Grenzwerte der Kalzium-KreatininQuotienten im Spontanurin, die während der Behandlung von Kindern unter 7 Jahren nicht überschritten werden sollen,sind Tabelle 17.3 zu entnehmen.
! Cave Während einer länger dauernden Immobilisierung, z. B. postoperativ oder nach Frakturen müssen Vitamin D3 bzw. Vitamin-D-Metabolite vorübergehend abgesetzt oder deutlich reduziert werden, um einer sonst drohenden Hyperkalzämie vorzubeugen.
Regelmäßige Ultraschalluntersuchungen der Nieren zum Nachweis einer Nepohrokalzinose sind notwendig. Eine geringgradige Nephrokalzinose Typ IIA nach Hoyer ist
bei einer Langzeittherapie nicht zu vermeiden und in der Regel ohne Konsequenz.
24.2
Pseudohypoparathyreoidismus
Der PHP ist auf eine Endorganresistenz der Nieren und meist auch des Skeletts gegenüber PTH zurückzuführen. Nach der Lokalisation der Störungen werden die Typen I und II unterschieden. Beim PHP Typ I liegt der Defekt im Bereich des Rezeptor-Adenylatzyklase-Komplexes, während beim Typ II die Wirkung des normal gebildeten zyklischen Adenosinmonophosphat (cAMP) ausbleibt. Der Typ I wird in 3 Untertypen unterteilt: Beim Typ Ia ist eine Herabsetzung der a-Einheit des stimulierenden G-Proteins (Gsa) auf etwa 50% des Normwertes in der Zellmembran von Erythrozyten, Nierenzellen und anderen Zellen nachweisbar. Zusätzlich weisen zahlreiche Patienten weitere Endokrinopathien, v. a. eine TSH-Resistenz (primäre Hypothyreose) oder eine Gonadotropinresistenz (primärer Hypogonadismus) auf. In der Regel finden sich beim PHP Typ Ia Symptome einer hereditären Albright-Osteodystrophie (AHO), wie Kleinwuchs und gedrungener Körperbau, kurzer Hals, bisweilen extremes Übergewicht, geistige Retardierung, Brachydaktylie und subkutane Verkalkungen. Die Diagnose stützt sich auf die Konstellation von Hypokalzämie, Hyperphosphatämie und eine Erhöhung des intakten PTH im Serum nach Ausschluss einer Niereninsuffizienz,einer Vitamin-D-Mangel-Rachitis und einer Hypomagnesiämie. Treten die Merkmale einer AHO ohne Störungen des Kalziumstoffwechsels auf, spricht man vom Pseudopseudohypoparathyreoidismus (Pseudo-PHP), der ebenfalls mit einer Verminderung des Gsa-Proteins in den Erythrozyten auf etwa 50% der Norm einhergeht. Der PHP Typ Ib ist charakterisiert durch eine isolierte renale PTH-Resistenz ohne klinische Zeichen der AHO. Die Gsa-Proteinkonzentration in den Erythrozyten ist normal, möglicherweise ist sie nur in den Nieren erniedrigt. Als PHP Typ Ic werden Patienten mit PHP Typ I und AHO und normalem Gsa-Protein, aber erniedrigtem renalen cAMP klassifiziert. Die Vererbung des PHP Typ Ia und Ib ist autosomaldominant. Alle Formen des Pseudohypoparathyreoidismus Typ I werden durch genetische Veränderungen im GNAS-Lokus auf Chromosom 20 verursacht. …Therapie ‥Therapieziel Behandlung der Hypokalzämie und ggf. assoziierter Endokrinopathien.
24
262
24
Kapitel 24 · Nebenschilddrüsenerkrankungen
‥Therapieprinzip Bisweilen manifestiert sich die TSH-Resistenz mit Hypothyreose vor der Hypokalzämie, nicht selten schon im frühen Säuglingsalter, so dass dann eine Behandlung mit L-Thyroxin notwendig ist. Die Hypokalzämie tritt meist erst im Alter von etwa 8 Jahren, selten vor dem 3. Lebensjahr auf. Offenbar wird die angeborene Endorganresistenz in den ersten Lebensjahren noch durch eine vermehrte PTH-Sekretion und normale Calcitriolsekretion kompensiert. Einige Patienten mit PHP Typ I können lebenslang oder in verschiedenen Lebensphasen normokalzämisch sein. Man spricht dann vom normokalzämischen PHP (Serumkalzium und -phosphat normal, intaktes PTH erhöht). Diese Patienten bedürfen nur einer Behandlung, falls sich eine Hypokalzämie einstellt. Die Behandlung der Hypokalzämie und Hyperphosphatämie erfolgt in gleicher Weise wie beim HP (s. 24.1).
Tipps für die Praxis Im Gegensatz zum HP soll der Serumkalziumspiegel in den oberen Normbereich (2,25–2,5 mmol/l bzw. 9–10 mg/dl) angehoben werden, um den sich bisweilen ungünstig auf das Skelett (Osteopenie) auswirkenden sekundären Hyperparathyreoidismus einzuschränken. Bei Patienten mit PHP besteht nicht wie beim HP eine Tendenz zur relativen Hyperkalziurie, da das erhöhte PTH in der Regel eine physiologische Hemmung der Urinkalziumausscheidung bewirkt.
Die Überwachung der Therapie der Hypokalzämie mit Vitamin D3 oder Vitamin-D-Metaboliten entspricht der beim HP beschriebenen (s. 24.1).
! Cave Bei den Typen Ia und Ic muss in regelmäßigen Zeitintervallen nach einer assoziierten Hypothyreose (Bestimmung von T3, T4 und TSH) gesucht werden, um rechtzeitig eine Behandlung mit L-Thyroxin einzuleiten.
Der Hypogonadismus ist meist erst im Pubertätsalter durch hohe LH- und FSH-Spiegel bei niedrigen Sexualhormonkonzentrationen im Serum sowie durch eine verzögerte oder nur langsam fortschreitende Pubertätsentwicklung zu diagnostizieren. Die Behandlung erfolgt ggf. mit Östrogenen bzw. Testosteron. Einige Patienten weisen auch einen Wachstumshormonmangel auf, der durch die Wirkungsstörung des GHRH bedingt ist und evtl. therapiert werden sollte.
24.3
Hyperparathyreoidismus
Unter Hyperparathyreoidismus versteht man eine chronische PTH-Übersekretion, die primär, d. h. autonom,
⊡ Tabelle 24-2. Einteilung des Hyperparathyreoi-
dismus Primärer Hyperparathyreoidismus I. Sporadisch II. Familiär Isoliert (ar, ad) Mit Kiefertumoren (ad) MEN I (Werner-Syndrom, ad): – Primärer Hyperparathyreoidismus (90%) – Gastrinom des Pankreas – Hypophysenvorderlappentumor MEN II (Sipple-Syndrom, ad): – Primärer Hyperparathyreoidismus (10–20%) – Medulläres Schilddrüsenkarzinom – Bilaterales Phäochromozytom Familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie Sekundärer Hyperparathyreoidismus I. Kalzipenische Rachitis II. Niereninsuffizienz III. Pseudoparathyreoidismus Tertiärer Hyperparathyreoidismus ar autosomal rezessiv, ad autosomal dominant, MEN multiple endokrine Neoplasie.
oder sekundär, d. h. regulativ als Folge einer zur Hypokalzämie führenden Grundkrankheit (kalzipenische Rachitis, Niereninsuffizienz oder PHP), auftritt. Der tertiäre Hyperparathyreoidismus stellt eine seltene Verlaufsform des sekundären Hyperparathyreoidismus dar, bei dem nach einer lang dauernden regulativen Überfunktion der Umschlag in eine Autonomie (Hyperkalzämie und Hyperparathyreoidismus) erfolgt. ⊡ Tabelle 242 gibt einen Überblick über die verschiedenen Formen des Hyperparathyreoidismus.
24.3.1 Primärer Hyperparathyreoidismus Der primäre Hyperparathyreoidismus kann isoliert (familiär oder nichtfamiliär) oder im Rahmen der autosomaldominant vererbten multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ I oder Typ II auftreten (s. ⊡ Tabelle 24-2). Die Symptome sind auf die Hyperkalzämie und Hyperkalziurie zurückzuführen und sind im Kap. 17 beschrieben. Die Diagnose stützt sich auf den mehrfachen Nachweis einer Hyperkalzämie und einer gleichzeitigen Erhöhung des intakten Serum-PTH sowie einer Hyperkalziurie und den Ausschluss anderer Hyperkalzämieursachen. Immer sollte eine Familienuntersuchung stattfinden, und es sollte nach anderen Endokrinopathien im Hinblick auf MEN I und MEN II gesucht werden.
263
24.3 · Hyperparathyreoidismus
…Therapie ‥Therapieziel Entfernung eines Nebenschilddrüsenadenoms bzw. Reduktion von hyperplastischem Gewebe.
‥Therapieprinzip Sie gliedert sich in die operative und medikamentöse Behandlung.
Operative Behandlung
Therapie der Wahl des behandlungsbedürftigen, meist symptomatischen primären Hyperparathyreoidismus ist die operative Halsrevision zur Entfernung eines Nebenschilddrüsenadenoms bzw. zur Gewebsreduktion bei 4 hyperplastischen Drüsen. Bei ausgeprägten Hyperkalzämien, insbesondere im Fall einer hyperkalzämischen Krise, muss vor dem operativen Eingriff eine symptomatische Kalziumsenkung, wie sie im Kap. 17 beschrieben wird, erfolgen. Wie bei Erwachsenen gilt gerade für Kinder die Forderung,dass der operative Eingriff nur von einem sehr erfahrenen Chirurgen durchgeführt wird, dessen Erfolgsrate in der Lokalisation von pathologisch vergrößerten Nebenschilddrüsen im Ersteingriff mit 95% höher als jede präoperative Lokalisationsdiagnose liegt. Vor dem Ersteingriff ist lediglich eine Ultraschalluntersuchung der Nebenschilddrüsen gerechtfertigt. Dagegen sollte vor einer Rezidivoperation eine ausführliche Lokalisationsdiagnose durch Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT), Szintigraphie, Angiographie und evtl. die Anlage eines PTHHormonkatheters erfolgen. Beim Nachweis eines Einzel- oder Doppeladenoms erfolgt die Resektion der vergrößerten Drüsen, bei einer Hyperplasie aller 4 Nebenschilddrüsen werden die 3 größten Drüsen entfernt, die vierte verbleibende Drüse wird bis auf die Hälfte reseziert. Eine Alternative besteht in der totalen Parathyreoidektomie und der Autotransplantation von winzigen Stückchen, geschnitten aus der kleinsten Drüse, in die Muskulatur des Unterarms. Erfahrene Chirurgen berichten, dass im Ersteingriff etwa 98% der Patienten erfolgreich, d. h. dauerhaft, normokalzämisch werden.
Postoperativ tritt bei einem Teil der Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus nach erfolgreicher Adenomentfernung eine vorübergehende Hypokalzämie durch Einstrom von Kalzium in den Knochen (»Kalziumhunger«) auf. Gefährdet sind insbesondere Patienten mit deutlich erhöhter alkalischer Serumphosphataseaktivität und radiologisch sichtbarer Knochenbeteiligung. In der Regel reichen orale Kalziumgaben über mehrere Wochen aus (0,5–2 g/Tag).In schwereren Fällen ist eine vorübergehende Behandlung mit einem Vitamin-D-Metaboliten (z. B. 0,25–0,5 µg Calcitriol/Tag) zusätzlich zur Kalziumsubstitution notwendig.Regelmäßige Kontrollen von Kalzium, Phosphat und intaktem PTH im Serum sind bis zur sicheren Normalisierung erforderlich, um die seltene Komplikation eines postoperativen Hypoparathyreoidismus nicht zu übersehen. Dieser muss dann natürlich entsprechend behandelt werden. Auch bei Normalisierung des Kalziumstoffwechsels sind jährliche Kontrollen des Kalziumspiegels sinnvoll, da es in einem geringen Teil der Fälle zu einem späteren Rezidiv des primären Hyperparathyreoidismus kommen kann. Natürlich muss bei Auftreten eines primären Hyperparathyreoidismus im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie eine entsprechende Behandlung assoziierter Tumoren erfolgen.
24.3.2 Neonataler primärer
Hyperparathyreoidismus Es handelt sich um eine sehr seltene Erkrankung, die sporadisch oder familiär,dann autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant, oft im Rahmen einer familiären hypokalziurischen Hyperkalzämie (s. unten) auftritt. Die Serumkalziumkonzentration kann auf Werte zwischen 3,75–7,5 mmol/l (15–30 mg/dl) erhöht sein, das Serumphosphat ist meist erniedrigt, die alkalische Phosphataseaktivität deutlich erhöht. Diagnostisch entscheidend ist der Nachweis einer massiv erhöhten Konzentration des intakten Serum-PTH, ggf, eine positive Familienanamnese. …Therapie ‥Therapieziel
Medikamentöse Behandlung
Präoperativ sowie bei nichtdurchführbarer oder nach misslungener Operation soll eine sehr hohe Kalziumkonzentration medikamentös gesenkt werden (s. 19.2).
! Cave Glukokortikoide sind bei dieser Hyperkalzämieform unwirksam!
Beseitigung einer respiratorischen Insuffizienz aufgrund von Thoraxdeformierungen und Rippenfrakturen sowie Entfernung von hyperplastischem Nebenschilddrüsegewebe.
‥Therapieprinzip Der neonatale primäre Hyperparathyreoidismus stellt einen chirurgischen Notfall dar; unbehandelte Säuglinge sterben oft in den ersten 6 Monaten an den Folgen einer respiratori-
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Kapitel 24 · Nebenschilddrüsenerkrankungen
schen Insuffizienz aufgrund von Thoraxdeformierungen und Rippenfrakturen. Therapie der Wahl ist die Entfernung aller 4 hyperplastischen Nebenschilddrüsen mit dem Versuch der Autotransplantation eines geringen Anteils in die Unterarmmuskulatur. Bei subtotaler Parathyreoidektomie besteht Rezidivgefahr. Mit einem postoperativen Hypoparathyreoidismus muss gerechnet werden.
24.3.3 Familiäre hypokalziurische
Hyperkalzämie Vom primären Hyperparathreoidismus ist die familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH) abzugrenzen. Hierbei handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung aufgrund einer inaktivierenden Mutation des Kalziumrezeptorgens, also eine spiegelbildliche Situation wie bei der ADH (s. 24.1). Die meisten Patienten weisen trotz der Hyperkalzämie keine Symptome auf; dies ist z. T. auf die fehlende Hyperkalziurie zurückzuführen. Bei Neugeborenen können lebensbedrohliche Verläufe mit massiver Hyperkalzämie auftreten (s. oben). Diagnostisch ist von Bedeutung, dass die Konzentration des intakten PTH im Gegensatz zum primären Hyperparathyreoidismus meist nicht oder nur unwesentlich über der Norm liegt und die Urinkalziumausscheidung niedrig-normal ist. Die Serummagnesiumspiegel können leicht erhöht sein. …Therapie ‥Therapieziel Bei Neugeborenen Vermeidung einer Hyperkalzämie.
‥Therapieprinzip Lediglich bei Neugeborenen mit ausgeprägter Hyperkalzämie und stark erhöhten Serum-PTH-Spiegeln (primärer neonataler Hyperparathyreoidismus) ist eine Nebenschilddrüsenoperation notwendig.
! Cave Eine Nebenschilddrüsenoperation ist bei der FHH kontraindiziert, da die Hyperkalzämie aufgrund der weiterhin bestehenden erhöhten tubulären Kalziumrückresorption persistiert und die Patienten in der Regel keine Symptome aufweisen.
24.3.4 Tertiärer Hyperparathyreoidismus Dieser entwickelt sich in der Regel nach lang dauernder sekundärer Überfunktion der Nebenschilddrüsen (sekundärer Hyperparathyreoidismus), in der Regel im Rahmen der Niereninsuffizienz, selten im Rahmen von chronischen Hypokalzämien oder einer mehrjährigen alleinigen Phosphatsubstitution des klassischen Phosphatdiabetes. Offenbar stimuliert das Phosphat direkt die PTH-Sekretion. Der Übergang vom sekundären zum tertiären Hyperparathyreoidismus ist fließend und wird durch die Konstellation von Hyperkalzämie und meist deutlich erhöhter Konzentration des intakten Serum-PTH dokumentiert. Die Indikation zur chirurgischen Therapie, wie sie beim primären Hyperparathyreoidismus beschrieben wurde, ergibt sich aus fortschreitenden Skelettveränderungen und dem zunehmenden Anstieg von Kalzium, alkalischer Serumphosphatase und intaktem PTH.
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25
25 Erkrankungen der Nebennierenrinde H.-P. Schwarz
25.1
Nebennierenrindenunterfunktion
25.1.1
Primäre Unterfunktion
25.1.2
Sekundäre/tertiäre Unterfunktion
25.1.3
Mineralokortikoidmangel/Mineralokortikoidresistenz
25.2
Nebennierenrindenüberfunktion
25.2.1
Hyperkortisolismus
25.2.2
Mineralokortikoidexzess
25.2.3
Androgenexzess
25.3
Kongenitales adrenogenitales Syndrom Literatur
– 274
– 266
– 266 – 266
– 268
– 268 – 270
– 270 – 270
– 266
266
Kapitel 25 · Erkrankungen der Nebennierenrinde
>> 25
25.1
In der Nebennierenrinde (NNR) werden 3 Typen von Steroidhormonen gebildet: Mineralokortikoide in der Zona glomerulosa (äußere Schicht), Glukokortikoide in der Zona fasciculata (mittlere Schicht) und Androgene in der Zona reticularis (innere Schicht). Die Regulation der Mineralokortikoide steht vorwiegend unter dem Einfluss des Renin-Angiotensin-Systems, die Regulation der Glukokortikoide und Androgene wird durch die Hypothalamus-Hypophysen-Achse gesteuert (Corticorelin, CRF; adrenokortikotropes Hormon, ACTH). Dysfunktionen der NNR äußern sich entweder in einer Unterfunktion mit einem Hormonmangel oder in einer Überfunktion mit einem Hormonüberschuss. Die Dysfunktion kann global sein und alle Hormontypen betreffen; sie kann aber auch nur auf einen oder 2 der Hormontypen beschränkt sein. Bei den 2 häufigsten Formen des adrenogenitalen Syndroms besteht immer ein Kortisolmangel bei gleichzeitiger Überproduktion von Androgenen. Akut lebensbedrohlich bei NNR-Erkrankungen ist stets der schwere Mangel an Mineralokortikoiden.
Nebennierenrindenunterfunktion
25.1.3 Mineralokortikoidmangel/
Mineralokortikoidresistenz 25.1.1 Primäre Unterfunktion Chronische autoimmune Adrenalitis (Morbus Addison), Schmidt-Syndrom (mit Thyreoiditis und/oder Diabetes mellitus), Autoimmunes polyglanduläres Syndrom (mit Hypoparathyreoidismus, Perniziosa, chronischer mukokutaner Candidiasis, atrophischer Gastritis, Ovarialinsuffizienz, chronisch-aktiver Hepatitis, Alopezie, Vitiligo), kongenitale adrenale Hypoplasie (DAX-1-Gen, Xp21), Adrenoleukodystrophie (Xq28), Wolman-Erkrankung (Cholesterinspeichererkrankung), hereditäres Nichtansprechen auf ACTH (ACTH-Rezeptordefekt), Triple-A-Syndrom (Allgrove-Syndrom; Morbus Addison und Achalasie und Alakrimie) Andere: Blutungen, Infektionen (Tuberkulose, Pilze, Human-immunodeficiency-virus-Infektionen), Amyloidose, Medikamente (Ketoconazol).
Aldosteronsynthasedefekt, Pseudohypoaldosteronismus.
! Die meisten Formen der NNR-Unterfunktion sind bleibend, da eine angeborene Störung vorliegt oder die NNR durch den krankmachenden Prozess zugrunde ging.
Symptome
Geringe Gewichtzunahme oder Gewichtabnahme, Schwäche, Müdigkeit,Anorexie, Hypoglykämie, Hypotension, Übelkeit und Erbrechen, Fieber, Schock, Hyperpigmentation bei der primären NNR-Unterfunktion.
Diagnose Leitbefunde sind:
25.1.2 Sekundäre/tertiäre Unterfunktion CRF-/ACTH-Ausfall (isoliert oder bei Panhypopituitarismus), nach langfristiger Glukokortikoidbehandlung.
erniedrigtes Serumkortisol (besonders morgens), Hyponatriämie, Hyperkaliämie, metabolische Acidose.
Eine NNR-Unterfunktion liegt vor, wenn der morgendliche Serumkortisolspiegel unter 138 nmol/l (5 µg/dl 1) bleibt und nach i.v.-Stimulation mit 0,25 mg Synacthen 1
Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: µg/dl ¥ 27,6 = nmol/l
267
25.1 · Nebennierenrindenunterfunktion
(Tetracosactid)/m2 Körperoberfläche (KOF) nicht innerhalb von 60 min über 552 nmol/l (20 µg/dl) ansteigt. Es gibt Formen von partieller NNR-Insuffizienz mit grenzwertigen Befunden. Wegen methodischen Problemen ist die Bestimmung des (erniedrigten) freien Kortisols im Urin nicht besonders hilfreich. Bei den primären Formen findet sich ein stark erhöhtes ACTH im Plasma. Bei Mineralokortikoidmangel sind das Serumaldosteron erniedrigt und die Plasmareninaktivität erhöht. …Therapie ‥Therapieziel Es wird angestrebt durch die quantitativ und zeitlich richtige Substitution der Glukokortikoide und ggf. der Mineralokortikoide den NNR-Ausfall voll zu kompensieren.
‥Therapieprinzip Die Indikation zur Substitutionsbehandlung mit Glukokortikoiden ist bei nachgewiesener NNR-Unterfunktion gegeben, sofern klinische Symptome auftreten. Es gibt leichte Formen der NNR-Unterfunktion, die nur im Stress klinisch manifest werden und nur im Stress der Behandlung bedürfen. Physiologisch ist die Gabe von Hydrokortison, das sowohl glukokortikoide als auch mineralokortikoide Wirkung hat. In schweren Fällen wird zusätzlich auch ein reines Mineralokortikoid gegeben. Bei richtiger Mineralokortikoidsubstitution ist eine ergänzende Gabe von Kochsalz bei keiner Altersstufe erforderlich.
Vorgehen: Sofortmaßnahmen bei NNR-Koma und Schock Schockbehandlung mit 0,9%iger NaCl-Lösung oder Plasmaexpander, wenn nötig Infusion mit 10%iger Glukose- und 0,9%iger NaCl-Lösung zu gleichen Teilen, Sofort 25–50 mg/m2 KOF Prednisolon (Solu-Decortin H) i.v. oder Hydrokortison 100–200 mg/m2 i.v.; Anschließend Hydrokortison 100–200 mg/m2 KOF/ 24 h i.v. bis zur Überwindung der Krise.
Ein parenterales Mineralokortikoid ist weltweit nicht mehr erhältlich. Hydrokortison zeigt jedoch in hoher Dosis meist genügend mineralokortikoide Wirkung. Im Übrigen muss der Salzverlust durch die NaCl-Infusion behoben werden.
Orale Dauersubstitution
Vorgehen: Glukokortikoid Hydrokortison 6–12 mg/m2 KOF/Tag in 3 Dosen (die Hälfte morgens, ein Viertel mittags, ein Viertel abends) oder
▼
Prednison, bzw. Prednisolon 1,5–2,5 mg/m2 KOF/Tag in 2 Dosen (zwei Drittel morgens und ein Drittel abends). Obwohl Hydrokortison bezogen auf die Äquivalenzdosis 10- bis 20-mal teurer ist als Prednison, ist ihm doch der Vorzug zu geben, da es das physiologische Glukokortikoid darstellt und einen zusätzlichen mineralokortikoiden Effekt hat.
Die endogene Produktionsrate von Kortisol beträgt nach neueren Untersuchung nur 6–8 mg/m2 KOF/Tag und ist damit wesentlich niedriger als früher angenommen. Die Kortisolsubstitution wurde deshalb früher häufig mit zu hohen Dosen vorgenommen.
! In allen Stresssituationen (Fieber >38,5°C, schwere Infektionskrankheiten, Operationen, Unfall, Hochleistungssport) muss die Dosis kurzfristig verdoppelt bis vervierfacht werden. Absetzen der Behandlung kann zum Schock und Tod führen.
Vorgehen: Mineralokortikoid 9-a-Fluorocortisol (Astonin H, Fludrocortison, Florinef ) 0,05–0,2 mg/Tag in 2 Dosen.
Die Mineralokortikoiddosis ist nicht von der KOF abhängig. Gestillte Säuglinge brauchen relativ hohe Dosen, z. B. 0,1 mg/Tag. Erwachsene kommen oft mit 0,05 mg/Tag aus.
! Zu hohe Dosen können zu arterieller Hypertension führen!
Die Dosis des Mineralokortikoids muss in Stresssituationen nicht erhöht werden.
Weitere Substanzen
Je nach Ursache der NNR-Unterfunktion muss oft zusätzlich L-Thyroxin (bei Hypothyreose) oder Vitamin D (bei Hypoparathyreoidismus) gegeben werden.Falls L-Thyroxin nötig sein sollte, ist darauf zu achten, dass vorgängig eine genügende Glukokortikoidsubstitution eingeleitet wurde. Bei Gabe von Glukokortikoiden kann ein latenter Diabetes insipidus manifest werden oder ein vorhandener Diabetes insipidus kann sich verstärken.
Nebenwirkungen und Überwachung der Dauerbehandlung
Unter richtiger Substitutionsdosis treten keine Nebenwirkungen der Kortikoidbehandlung auf. Die bekannten negativen Effekte der Kortikoidbehandlung mit therapeutischen Dosen kommen bei der Substitution nicht vor. Es treten keine Cushing-Symptome auf.
25
268
25
Kapitel 25 · Erkrankungen der Nebennierenrinde
Klinische Kriterien der richtigen Einstellung sind: normales Längenwachstum und normale Gewichtsentwicklung, altersentsprechende Skelettentwicklung, volle körperliche Leistungsfähigkeit, normaler Blutdruck. Biochemische Kriterien der richtigen Einstellung sind: normales Serumnatrium, normales Serumkalium, normale Plasmareninaktivität. Kortisolwerte im Serum und im Speichel sind wegen der kurzen Halbwertszeit wenig hilfreich, ja sogar irreführend, und haben keinen Stellenwert in der Therapiekontrolle. Bei guter Einstellung genügt die Kontrolle im Säuglingsalter alle 3 Monate, später alle 6 Monate mit der Auflage bei Krankheiten frühzeitig den vorinformierten Arzt aufzusuchen.
! Jeder Patient braucht einen Notfallausweis, der stets mitzuführen ist. Für den Notfall empfiehlt es sich den Eltern 1 Amp. Prednisolon (Solu-Decortin H) zu 10 mg für Säuglinge, 25 mg für Kleinkinder und 50 mg für Schulkinder mitzugeben, die der Notarzt verabreichen kann. Vorgängig können die Eltern im Notfall ein Prednisonsuppositorium zu 100 mg (Rectodelt) geben, falls p.o. nichts mehr genommen werden kann.
25.2
Nebennierenrindenüberfunktion
Zur Einteilung der NNR-Überfunktionen s. folgende Tabelle: 1. Hyperkortisolismus Morbus Cushing ACTH-abhängig Ektope ACTH-Sekretion ACTH-unabhängig Cushing-Syndrom 2. Mineralokortikoidexzess Primär Conn-Syndrom Dexamethason-supprimierbarer Hyperaldosteronismus Sekundär Bartter-Syndrom Pseudohyperaldosteronismus 11b-Hydroxysteroid-Deydrogenase-Mangel 3. Androgenexzess Androgenproduzierender Tumor Adrenogenitales Syndrom (s. 25.3)
25.2.1 Hyperkortisolismus Ursachen Im Kindesalter ist ein endogener Hyperkortisolismus selten. Der Morbus Cushing ist meist durch ein basophiles Hypophysenadenom bedingt, das Cushing-Syndrom durch ein unilaterales NNR-Adenom oder NNR-Karzinom oder durch eine bilaterale noduläre NNR-Hyperplasie.Androgenproduzierende NNR-Tumoren sind unilateral; die Dignität ist u. a. abhängig von der Größe.
Symptome Übermäßige Gewichtszunahme mit Stammfettsucht, verminderte Wachstumsgeschwindigkeit bzw.Wachstumsstillstand, Vollmondgesicht mit Büffelnacken, Muskelschwäche, arterielle Hypertension, Hypertrichose, Striae distensae. Bei Hyperkortisolismus im Kindesalter sind nur Gewichtszunahme bei Wachstumsstillstand obligat, alle anderen Zeichen können fehlen.
Diagnose Leitbefunde sind erhöhtes Serumkortisol mit aufgehobe-
nem zirkadianen Rhythmus.Typisch sind inadäquat hohe Serumkortisolspiegel um Mitternacht. Das freie Kortisol im 24-h-Urin ist erhöht. Im Dexamethason-Hemmtest (1 mg/m2 KOF p.o. um 23 Uhr, Blutentnahme am nächsten Morgen zwischen 8 und 9 Uhr) ist Serumkortisol nicht oder nur ungenügend supprimiert. Die Bestimmung von ACTH im Plasma ist bei der Unterscheidung zwischen Hypophysenadenom (ACTH erhöht) und NNR-Prozessen (ACTH niedrig) hilfreich. Weiterführende Diagnostik bei Verdacht auf Hypophysenadenom: Kernspintomographie (KST) der Hypophyse mit Kontrastmittelgabe. Bei Bedarf seitengetrennte Katheterisierung des Sinus petrosus inferior (nur in geübten Händen). ACTH-produzierende Hypophysenadenome können so klein sein, dass sie sich auch bei optimaler KSTTechnik nicht darstellen lassen. Weiterführende Diagnostik bei Verdacht auf NNR-Prozess: Sonographie der Nebennierenlogen. Auch größere NNR-Tumoren sind auf der linken Seite häufig und auf der rechten Seite gelegentlich nicht darstellbar. KST der Nebennieren mit T1- und T2-Wichtung.
269
25.2 · Nebennierenrindenüberfunktion
Bei unklaren Befunden: seitengetrennte selektive Katheterisierung der NNR-Venen mit Bestimmung von Kortisol und anderen NNR-Steroiden, bei Bedarf auch Angiographie. …Therapie ‥Therapieziel Da keine spontane Heilung zu erwarten ist, muss jede gesicherte NNR-Überfunktion behandelt werden. Ziel der Therapie ist die Normalisierung des Hyperkortisolismus.
‥Therapieprinzip Die Behandlung ist primär chirurgisch. Je nach Krankheitsbild wird die Operation durch eine Substitutionsbehandlung oder – in Ausnahmefällen – eine symptomatische Therapie ergänzt.
Hypophysenadenom Die transsphenoidale mikrochirurgische Adenomektomie ist die Behandlung der ersten Wahl. Die Erfolgsrate liegt heute bei über 90%. Meistens können dabei hypophysäre Partialfunktionen erhalten werden. Bei Rezidiven muss nachoperiert und gelegentlich zusätzlich bestrahlt werden. Falls dabei keine Normalisierung des Hyperkortisolismus erzielt wird, muss eine bilaterale Adrenalektomie durchgeführt werden. Eine lebenslängliche Substitutionsbehandlung mit einem Glukokortikoid und einem Mineralokortikoid ist dann wie unter 25.1 beschrieben unerlässlich.
Unilaterales NNR-Adenom oder NNR-Karzinom Operative Behandlung
Bei den unilateralen NNR-Prozessen wird auf der erkrankten Seite ohne Vorbehandlung adrenalektomiert. Der Zugang erfolgt meistens transabdominell, gelegentlich über Flankenschnitt. Eine laparoskopische Entfernung der Nebennieren ist möglich. Der Eingriff ist jedoch technisch anspruchsvoll und zeitraubend. Im Kindesalter besteht mit der laparoskopischen Adrenalektomie kaum Erfahrung. Bei Verdacht auf ein NNR-Karzinom darf nicht laparoskopisch adrenalektomiert werden, da bei Erwachsenen Fälle von späterer peritonealer Metastasierung beschrieben wurden. Wegen der möglichen NNR-Atrophie der kontralateralen Seite muss während der Operation und in den Tagen bis Wochen danach substitutiert werden. Die histologische Abgrenzung eines Adenoms gegen ein Karzinom ist häufig nicht möglich. Hinweise auf Malignität sind Größe des Tumors (über 4–6 cm Durchmesser), Einbruch in Blutgefäße und Kapseldurchbruch.
Substitutionsbehandlung
Am Operationstag wird Hydrokortison 100–200 mg/ m2 KOF oder Prednisolon 25–50 mg/m2 KOF parenteral verabreicht. Je nach klinischen Befunden wird postoperativ möglichst rasch auf orale Behandlung mit Hydrokortison in Erhaltungsdosis übergegangen. Oft ist diese Behandlung lange notwendig, da die Erholung der kontralateralen atrophischen NNR viele Monate beanspruchen kann. Schrittweise muss die Hydrokortisondosis verringert werden, bis nur noch die Morgendosis gegeben wird. Bei einem morgendlichen Serumkortisolspiegel über 10 µg/dl (276 µmol/l) kann die Hydrokortisongabe dann abgesetzt werden. Sicherheitshalber sollte jedoch bis zu einem Jahr nach unilateraler Adrenalektomie bei Stresszuständen, wie Fieber über 38,5°C oder bei Operationen kurzfristig wieder Hydrokortison in Stressdosis gegeben werden. Die Erholung der Hypothalamus-HypophysenNNR-Achse kann bei Bedarf mit dem ITT (Insulintoleranztest) als Goldstandard oder dem CRF-Test geprüft werden. Neuerdings wird dazu bei Erwachsenen auch der niedrig dosierte ACTH-Test (1 µg i.v.) propagiert.
Symptomatische Behandlung
Diese sollte nur in Ausnahmefällen erfolgen. Bei hypophysärem Hyperkortisolismus kann Cyproheptadin (Serotoninantagonist) oder Bromocriptin (Dopaminantagonist) in der Dosis von 3-mal 2,5 mg täglich eingesetzt werden. Die adrenale Steroidsynthese lässt sich mit Ketoconazol (Nizoral) in der Dosis von 2-mal 200 mg täglich im Kindesalter hemmen (Cave: Hepatotoxizität). Bei NNRKarzinomen, die die Nierenkapsel durchbrochen haben, wird o,p’-Dichlorodiphenyldichloroethan (o,p-DDD; Mitotane,Lysodren) als adrenostatische oder adrenolytische Therapie angewandt. Die Behandlungserfolge sind nicht überzeugend; die Nebenwirkungen sind erheblich.
Primäre bilaterale NNR-Hyperplasie Operative Behandlung
Die bilaterale Adrenalektomie ist die Therapie der Wahl. Sie erfolgt meistens einzeitig.
Substitutionsbehandlung
Eine lebenslängliche Behandlung mit einem Glukokortikoid und einem Mineralokortikoid ist wie unter 25.1 beschrieben notwendig.
Nebenwirkungen und Komplikationen
Eine gefürchtete Komplikation nach bilateraler Adrenalektomie ist das Auftreten eines basophilen Hypophysenadenoms (Nelson-Syndroms). Dies kann zu Raumforderung mit der Gefahr der Erblindung führen. Regelmäßige
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25
Kapitel 25 · Erkrankungen der Nebennierenrinde
Funduskontrollen sowie Perimetrie sind notwendig. Bei übermäßig hohem ACTH-Spiegel im Plasma trotz guter Substitution ist die Indikation für eine KST der Hypophyse gegeben. Beim Auftreten eines Nelson-Tumors muss hypophysektomiert und gelegentlich auch nachbestrahlt werden.
Prophylaxe
Adrenalektomierte Patienten sind, wie Addison-Patienten, mit einem Ausweis zu versehen. Die Substitution darf unter keinen Umständen ausbleiben. Bei Stresszuständen, wie Fieber, Operationen oder Unfälle, muss die Dosis des Glukokortikoids verdoppelt bis vervierfacht werden.
25.3
Kongenitales adrenogenitales Syndrom
Die Bezeichnung »kongenitales adrenogenitales Syndrom« (AGS) ist unglücklich gewählt, hat sich aber fest eingebürgert. Ein besserer deskriptiver Begriff ist kongenitale adrenale NNR-Hyperplasie (»congenital adrenal hyperplasia«). Biochemische Ursache des AGS ist fast immer der autosomal-rezessive Enzymdefekt der CYP21-Hydroxylase. Die Häufigkeit in unserer Population liegt bei 1:10.000. Sehr viel seltener ist der CYP11-Hydroxylasemangel. Dieser äußert sich wie ein einfach virilisierendes AGS; zusätzlich tritt im Kindesalter eine arterielle Hypertension auf.
25.2.2 Mineralokortikoidexzess Symptome Primäre Formen Ein primärer Mineralokortikoidexzess (Conn-Syndrom) im Kindesalter ist eine äußerste Seltenheit. Die typischen Symptome sind arterielle Hypertension, Muskelschwäche, Hypokaliämie und metabolische Alkalose. Die medikamentöse Behandlung besteht in der Gabe von Spironolacton (Aldactone) 200–500 mg/m2 KOF/Tag. Anzustreben ist jedoch die chirurgische Exstirpation des meist kleinen Adenoms. Ebenfalls extrem selten ist der Dexamethason-supprimierbare Hyperaldosteronismus. Infolge einer genetischen Mutation wird die Aldosteronsynthase ACTH-abhängig.
Sekundäre Formen
Der 21-Hydroxylase-Mangel tritt in 3 unterschiedlichen klinischen Formen auf: AGS mit Salzverlustsyndrom, einfach virilisierendes AGS, nichtklassisches oder »late onset« AGS. Leitsymptome beim AGS mit Salzverlustsyndrom sind: Gedeihstörung ab 2. Lebenswoche mit fehlender Gewichtszunahme oder Gewichtsverlust, Erbrechen, Fieber, bei Mädchen zusätzlich immer intersexuelles Genitale (Pseudohermaphroditismus femininus).
! Das AGS mit Salzverlustsyndrom führt ohne Behandlung in den ersten Lebenswochen durch Hyponatriämie und Hyperkaliämie zum Tode. Mädchen haben bei Geburt immer ein intersexuelles Genitale. Knaben sind bei Geburt unauffällig; gelegentlich haben sie ein hyperpigmentiertes Genitale.
Beim Bartter-Syndrom besteht eine Mineralokortikoidresistenz. Diese manifestiert sich als renaler Salzverlust, Gedeihstörung, hypokaliämische metabolische Alkalose. Therapeutisch helfen Prostaglandinsynthesehemmer. Beim Pseudohyperaldosteronismus wird Kortisol wegen eines Enzymdefektes vermindert zu Kortison umgewandelt. Kortisol bindet an Mineralokortikoidrezeptoren und bewirkt so eine arterielle Hypertension mit Hypokaliämie (»apparent mineralocorticoid excess syndrome«).
Leitsymptome beim einfach virilisierenden AGS sind: Bei Mädchen: intersexuelles Genitale, heterosexuelle Pseudopubertas praecox mit zunehmender Virilisierung im Kleinkindalter.
25.2.3 Androgenexzess
Bei Knaben: isosexuelle Pseudopubertas praecox.
Androgenproduzierende NNR-Tumoren äußern sich im Kindesalter durch Virilisierung. Dies führt beim Knaben zu einer isosexuellen und beim Mädchen zu einer heterosexuellen Pseudopubertas praecox. Die Therapie ist primär chirurgisch.
! Die Diagnose wird bei Knaben oft erst nach dem Auftreten von Schamhaaren (prämature Pubarche) und einem Wachstumsspurt nach dem 2. Lebensjahr gestellt.
Leitsymptome beim nichtklassischen (»late onset«) AGS sind:
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25.3 · Kongenitales adrenogenitales Syndrom
Bei Mädchen: Virilisierung in der Adoleszenz mit Hirsutismus, unregelmäßigen Zyklusblutungen, Infertilität in unterschiedlichem Ausmaß, gelegentlich: Entwicklungsbeschleunigung im Kindesalter mit Frühpubertät.
Das 11-Hydroxylasegen ist ebenfalls sequenziert. Es liegt auf Chromosom 8. …Therapie ‥Therapieziel
Beim Knaben: meistens klinisch symptomlos und unerkannt! Gelegentlich: Entwicklungsbeschleunigung im Kindesalter mit Frühpubertät.
Diagnose Leitbefund beim 21-Hydroxylase-Mangel mit und ohne Salzverlustsyndrom ist ein stark erhöhtes 17-Hydroxyprogesteron im Serum [1.000–70.000 ng/dl (30– 2.120 nmol/l 2)]. Im Urin sind Pregnantriol und Pregnantriolon erhöht.(Dies kann kurz nach Geburt noch fehlen.) Beim Salzverlustsyndrom finden sich erniedrigtes Serumnatrium und sowie erhöhtes Serumkalium und erhöhte Plasmareninaktivität. Beim nichtklassischen AGS ist 17-Hydroxyprogesteron im Kindesalter nur leicht erhöht, steigt jedoch nach Gabe von ACTH auf einen Wert über 1.000 ng/dl (30 nmol/l). Beim 11-Hydroxylasemangel sind 11-Desoxykortisol im Serum und Tetrahydro-11-desoxykortisol (THS) im Urin erhöht. Neonatales Screening. In vielen Ländern werden Neuge-
borene mit der Bestimmung von 17-Hydroxyprogesteron im Blut auf einen 21-Hydroxylase-Mangel untersucht. Ziel ist die Erfassung von Neugeborenen mit Salzverlustsyndrom, die dann vor dem Auftreten von Symptomen behandelt werden können. Falsch-positive Befunde im Screening auf AGS sind jedoch häufig.
! Cave Jeder positive Befund im Screening auf AGS muss biochemisch und anschließend molekularbiologisch bestätigt werden.
Molekulare Diagnose. Das 21-Hydroxylasegen (CYP21) liegt auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 und ist mit dem HLA-Locus assoziiert. Es kommen Deletionen, Konversionen mit dem Pseudogen (CYP21P) und Punktmutationen vor. Die molekulare Analyse dient zur definitiven Sicherung der Diagnose, ist wichtig für die pränatale Diagnose bei weiteren Kindern und hat auch prognostische Bedeutung, da beim 21-Hydroxylase-Mangel eine recht gute Genotyp-Phänotyp-Korrelation besteht. 2
Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: ng/dl ¥ 0,03026 = nmol/l.
Wegen der verminderten Kortisolsynthese wird vermehrt ACTH ausgeschüttet. Schon beim Fetus kommt es zur NNRHyperplasie und zu einer vermehrten Bildung von Kortisolvorstufen und Androgenen. Beim Salzverlustsyndrom ist außerdem die Mineralokortikoidbildung manifest gestört. Ziel ist es die pathologische ACTH-Ausschüttung zu supprimieren und die pathologische Androgenbildung zu normalisieren sowie einen Salzverlust zu verhindern.
‥Therapieprinzip Lebenslängliche Substitution mit Kortisol oder einem synthetischen Glukokortikoid. Beim Salzverlustsyndrom wird außerdem das fehlende Mineralokortikoid ersetzt.
Vorgehen: Sofortmaßnahmen Diese sind nur beim AGS mit Salzverlustsyndrom bei Elektrolytstörungen und Dehydratation nötig. Vor Therapiebeginn sollten unbedingt mindestens 0,5 ml Serum zur Sicherung der Diagnose durch nachträgliche Bestimmung von 17-Hydroxyprogesteron abgenommen werden. Durchführung: Schockbehandlung mit 0,9%iger NaCl-Lösung, wenn nötig Infusion mit 5%iger Glukose- und 0,9%iger NaCl-Lösung zu gleichen Teilen. Bei Hyperkaliämie von über 8 mmol/l und/oder Herzrhythmusstörungen zusätzlich 10%iges Kalziumglukonat in 20–50 ml/l Infusionslösung. Prednisolon (Solu-Decortin H) 10 mg langsam i.v. Ein parenterales Mineralokortikoid ist weltweit nicht mehr erhältlich. Die Elektrolyte müssen intravenös ersetzt werden.
! Cave Lebensgefährlich beim Neugeborenen und beim Säugling mit AGS ist nicht der Kortisolmangel, sondern der Mineralokortikoidmangel mit Salzverlustsyndrom und Hyperkaliämie.
Medikamentöse Dauerbehandlung
Bis zum Abschluss des Wachstums wird physiologischerweise Kortisol gegeben. Kortisonacetat sollte nur noch dann gegeben werden, wenn Kortisol nicht erhältlich ist. Synthetische Glukokortikoide sind während der Wachstumsphase ungeeignet, da sie auch bei Berücksichtigung der Äquivalenzdosis das Wachstums unverhältnismäßig bremsen.
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272
Kapitel 25 · Erkrankungen der Nebennierenrinde
Vorgehen: Glukokortikoid
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Hydrokortison 10–20 mg/m2 KOF/Tag in 3 Dosen. Bei Säuglingen genügen niedrigere Dosen, z. B. 3-mal 1 mg täglich. Später Aufteilung der Dosis in die Hälfte morgens nach Erwachen, ein Viertel mittags und ein Viertel abends spät. Nach Abschluss des Längenwachstums kann Hydrokortison durch Prednison in 2 Dosen ersetzt werden, z. B. 5 mg morgens früh und 2,5 mg abends spät. Dexamethason hat als Vorteil die einmalige Gabe von 0,25–0,75 mg/ Tag. Einige Patienten können jedoch rasch ausgeprägte Striae distensae entwickeln! Im Gegensatz zu Hydrokortison muss Prednison nur 2mal täglich genommen werden und ist als Äquivalenzdosis 10- bis 20-mal billiger.
! Cave In allen Stresssituationen (Fieber >38,5°C, Operationen, Unfall, Hochleistungssport, muss die Glukokortikoiddosis kurzzeitig verdoppelt bis vervierfacht werden.
Vorgehen: Mineralkortikoid Beim Salzverlustsyndrom wird zusätzlich 9-a-Fluorokortisol (Astonin H, Fludrocortison, Florinef ) gegeben. Bei Säuglingen sind eher hohe Dosen nötig, z. B. 2- bis 3-mal 0,05 mg täglich, bei älteren Kindern und Erwachsenen genügen in der Regel 2-mal 0,025 mg täglich. Bei richtiger Mineralokortikoidsubstitution ist eine zusätzliche Gabe von Kochsalz auch bei gestillten Säuglingen nicht notwendig. Da die Diagnose AGS heute oft gestellt wird, bevor ein Salzverlust klinisch manifest ist (Screening), sollte initial immer ein Mineralokortikoid zusätzlich zum Kortisol gegeben werden. Oft kann erst im 2. Lebensjahr abgeklärt werden, ob die Mineralokortikoidgabe weiterhin nötig ist oder nicht.
! Bei ungenügender Mineralokortikoidzufuhr wird mehr Glukokortikoid benötigt, und das Längenwachstum ist eingeschränkt. Bei zu hoher Mineralokortikoidzufuhr kann jedoch schon beim Säugling eine arterielle Hypertension auftreten, die sich klinisch als Unruhe äußert.
mit Freilegung des nach ventral verlagerten Introitus vaginae nötig. Mündet die Vagina in die proximale Urethra, wird die Neueinpflanzung der Vagina am Damm notwendig. Bougierungen der Vagina sind obsolet. Sie haben sich als nutzlos und psychisch schädigend erwiesen. Aus psychologischen Gründen sollte die Genitalkorrektur im frühen Kindesalter vor dem Ende des 2. Lebensjahres abgeschlossen sein. Die Korrektur eines vollständig maskulinisierten Genitales (Genitale Prader Stadium V) kann sehr schwierig sein und zu unbefriedigenden Resultaten führen. Es wird diskutiert, ob solche Individuen nicht besser als Knaben aufgezogen werden sollen; hierbei ist jedoch später eine Entfernung von Uterus und Ovarien erforderlich. Militante Gruppen von Intersexuellen setzen sich dafür ein, dass eine Genitalkorrektur erst mit Einverständnis der Patientin bei Mündigkeit erfolgen soll. Praktisch ist dieses Postulat kaum zu verwirklichen. Exkurs Es wird heute diskutiert, ob bei Patienten mit schwerem AGS und molekularbiologischer Nullmutation eine bilaterale Adrenalektomie vorteilhaft sein könnte. Durch Wegfall der pathologischen Androgenproduktion würde dann zur Behandlung eine niedrigere Glukokortikoiddosis genügen. Weiterhin wäre aber auch ein Mineralokortikoid nötig.
Langzeitkontrolle
Die Ziele einer guten AGS-Behandlung sind: Vermeidung von Salzverlust-Krisen, normales Längenwachstum und normale Knochenreifung, Vermeidung einer Pseudopubertas praecox, normale Pubertätsentwicklung mit normaler Fertilität. Klinische Überwachung. Zur Dosisanpassung und zur Sicherstellung der Compliance mit der medikamentösen Behandlung sind regelmäßige ambulante Kontrollen nötig: alle 3 Monate in den ersten 2 Jahren, dann alle 6 Monate bis zum Ende des Wachstums, dann jährlich. Die Wachstumsgeschwindgkeit muss normal sein.Überschießendes Wachstum deutet auf eine zu geringe Kortisoldosis,ungenügendes Wachstum mit oder ohne Cushing-Zeichen auf eine zu hohe Kortisoldosis.
Operative Behandlung
Eine operative Genitalkorrektur ist bei den meisten Mädchen mit einfach virilsierendem AGS und AGS mit Salzverlustsyndrom erforderlich, nie jedoch bei nichtklassischem (»late onset«) AGS. Die früher durchgeführte Klitorisektomie ist heute durch die Klitorisreduktionsplastik ersetzt. Zusätzlich ist meist eine Vaginaleingangsplastik
Biochemische Überwachung. Bei der ausschließlich kli-
nischen Überwachung werden Fehlbehandlungen mit Verzögerung offenkundig. Die biochemischen Parameter müssen ambulant gewonnen werden.Allein die stationäre Aufnahme führt zu gewaltigen Verschiebungen. Da der Enzymdefekt fortbesteht, dürfen die Werte von 17-Hydro-
273
25.3 · Kongenitales adrenogenitales Syndrom
xyprogesteron und Pregnantriol im Urin gegenüber der Norm leicht erhöht sein. Beste Kontrollparameter einer guten Einstellung der Glukokortikoidsubstitution sind: Im Harn
Säugling Kleinkind Schulkind Erwachsene Im Plasma
Im Speichel
a
Pregnantriol 50–200 µg/Tag 100–500 µg/Tag 200–1500 µg/Tag 500–5000 µg/Tag 17-Hydroxyprogesteron Wegen der starken zirkadianen Schwankungen sind Morgenwerte am verlässlichsten. Diese sollten vor der Glukokortikoideinnahme unter 18 nmol/l (600 ng/dla) beim Kind und unter 30 nmol/l (1.000 ng/dl) beim Erwachsenen liegen. Beim Erwachsenen eignet sich auch Androstendion zur Therapiekontrolle. Dies sollte im oberen Normbereich sein. Eine Alternative stellt die Bestimmung des freien 17-Hydroxyprogesterons im Speichel dar. Mehrere Speichelproben im Laufe des Tages müssen gewonnen werden. Die Bestimmung sollte nur in einem Labor mit entsprechender Erfahrung und Richtwerten für AGS erfolgen
Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: ng/dl ¥ 0,03026 = nmol/l.
Die Bestimmung von Kortisol im Serum oder im Speichel zur Therapiekontrolle ist sinnlos, da die Halbwertszeit von Kortisol im Serum sehr kurz ist. Der Mineralokortikoidbedarf wird über die Bestimmung der Plasmareninaktivität, die zwischen 0,5–5,5 ng/ ml/h liegen soll, kontrolliert.
Nebenwirkungen
Bei richtiger Einstellung zeigen weder die Substitution mit Glukokortikoiden noch die Substitution mit Mineralokortikoiden Nebenwirkungen. Es gibt keine Kontraindikationen für diese Substitutionsbehandlung. Bei mangelhafter Einstellung können sich NNR-Resttumoren in Hoden und Ovarien entwickeln. Auch NNRAdenome kommen vor. Diese Tumoren können sich bei früher Erfassung und verbesserter medikamentöser Einstellung zurückbilden.
Prophylaxe
Kinder mit AGS sind wie Patienten mit Morbus Addison mit einem Ausweis zu versehen, der sie als kortikoidbedürftig kennzeichnet. Kinder mit AGS sollen regulär geimpft werden. Varizellen stellen kein außergewöhnliches Risiko dar. Bei Bedarf können auch Allergietestungen durchgeführt werden.
Antenatale Behandlung
In bekannten AGS-Familien mit 21- und 11-HydroxylaseMangel ist bei neuen Schwangerschaften die Verhütung der schweren Virilisierung betroffener neugeborener Mädchen durch frühzeitige Dexamethason-Behandlung der Mutter möglich. Nur Dexamethason passiert die Plazentaschranke.
! Cave Die antenatale Dexamethason-Behandlung gilt weiterhin als experimentell und sollte nur unter kontrollierten Bedingungen mit schriftlichem Einverständnis der Betroffenen durchgeführt werden.
Vorgehen Die Behandlung der Mutter erfolgt mit 3-mal 0,5 mg Dexamethason täglich, sobald die Schwangerschaft bekannt ist (üblicherweise in der 5.–6. Woche). In der 10. Woche muss eine Chorionzottenbiopsie zur Geschlechtsbestimmung und zur molekularbiologischen AGS-Diagnose erfolgen. Die Behandlung wird nur dann bis zum Ende der Schwangerschaft weitergführt, wenn es sich um ein homozygot betroffenes Mädchen handelt. Ein Behandlungsbeginn nach der 10.–12. Woche ist sinnlos, da die genitale Differenzierung bereits erfolgt ist.
Kontrollen. Kortisol und Östriol im Serum der Mutter
müssen supprimiert sein. Nebenwirkungen. Eine starke Gewichtszunahme und ausgeprägte Striae distensae bei der Mutter können auftreten. Nebenwirkungen beim Feten wurden bisher nicht gesehen. Untersuchungen intrauterin behandelter Kinder sind z. Z. im Gange.
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Kapitel 25 · Erkrankungen der Nebennierenrinde
Literatur
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26
26 Erkrankungen des Nebennierenmarks und des Grenzstrangs D.Dilloo,U.Göbel
26.1
Grundlagen
26.2
Neuroblastome
26.3
Ganglioneuroblastome
26.4
Ganglioneurome
26.5
Phäochromozytome Literatur
– 276
– 282
– 276 – 281
– 281 – 281
276
Kapitel 26 · Erkrankungen des Nebennierenmarks und des Grenzstrangs
>> 26
26.1
Die wichtigsten Hormone des Nebennierenmarks sind die physiologisch aktiven Katecholamine Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin. Außerhalb des Nebennierenmarks werden die Katecholamine im Gehirn, in den sympathischen Nervenendigungen und in den chromaffinen Geweben gebildet. Die wichtigsten Metabolite der Katecholamine sind Vanillin- und Homovanillinmandelsäure sowie Meta- und Normetanephrin, die im Urin ausgeschieden werden. Die Messung der Metanephrine und Katecholamine im Serum oder im Urin wird für die Diagnose hormonaktiver Tumoren des Nebennierenmarks oder des Grenzstrangs herangezogen.
Grundlagen
Adrenalin und Noradrenalin erhöhen beide den arteriellen Blutdruck; Noradrenalin beeinflusst hierbei die Herzfunktion nicht direkt. Noradrenalin erhöht den peripheren Gefäßwiderstand. Der systolische und diastolische Blutdruck steigen an, und die Pulsfrequenz sinkt geringfügig ab. Adrenalin erhöht die Pulsfrequenz und erniedrigt den peripheren Gefäßwiderstand; hierdurch kommt es zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks. Die Auswirkungen von Adrenalin auf den Glukosestoffwechsel sind stärker ausgeprägt als die von Noradrenalin. Durch diese unterschiedlichen Effekte wird die Variabilität der Symptome bei der vermehrten Produktion der Katecholamine verständlich. Primäre Erkrankungen des Nebennierenmarks sind: Hypoglykämieformen, die durch eine Mindersekretion von Adrenalin bedingt sind, Neuroblastom, Ganglioneurom, Phäochromozytom Verkalkungen im Bereich des Nebennierenmarks, die häufig erst bei Röntgenuntersuchungen des Abdomens auffallen, weisen auf Affektionen des Nebennierenmarks hin. Die Ursachen hierfür können vielfältig sein, wie die perinatale Nebennierenblutung infolge Anoxämie oder Trauma oder eine durchgemachte Tuberkulose. Beidseitige Verkalkungen der Nebennieren sind charakteristisch für die Wolman-Erkrankung (s. 25.1.1) oder für eine überstandene Nebennierenblutung. Auch die Tumore der Nebenniere (Neuroblastom, Ganglioneurom, Nebennierenrindenkarzinom, Phäochromozytom) können durch Verkalkungen gekennzeichnet sein, fallen jedoch eher durch klinische Symptome (s. unten) auf. Tumore entwickeln sich aus den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks und des Grenzstrangs. Möglich sind die folgenden Entitäten: Entarten die unreifen Sympathogonien, entsteht als hoch maligne Tumorentität ein Neuroblastom oder Sympathogoniom.
Entwickeln sich die Tumoren von den differenzierteren Sympathoblasten, resultiert ein Ganglioneuroblastom oder Sympathoblastom. Vermehren sich Ganglienzellen ungehemmt, so entsteht ein gutartiges Ganglioneurom. Proliferieren ausdifferenzierte Nebennierenmarkzellen, führt dies zum Phäochromozytom.
26.2
Neuroblastome
Neuroblastome sind aufgrund ihres biologischen Verhaltens eine ungewöhnlich heterogene Tumorgruppe. Sie unterscheiden sich in den folgenden Eigenschaften: Fähigkeit zur spontanen Rückbildung, Ausreifung zu gutartigen Ganglioneuromen oder besonders aggressives Wachstum. Das Verhalten der Neuroblastome korreliert mit dem Alter der Kinder. Bereits in der Embryogenese ist die Tendenz zur spontanen Rückbildung des adrenalen Gewebes zu beobachten. Bei Feten bis zur 30. Schwangerschaftswoche finden sich regelmäßig neuroblastische Knötchen, so dass sie auch als Überbleibsel fetaler, adrenaler Entwicklung gewertet werden können. Auch bei Säuglingen, die aus anderen Gründen verstorben sind, haben sich bei der Autopsie in Serienschnitten der Nebenniere bei 3% der Kinder neuroblastische Knötchen finden lassen, die einem Neuroblastoma in situ entsprechen.Insgesamt ist die Regressionsfähigkeit von Neuroblastomen v. a. bei Kindern im ersten Lebensjahr gut belegt. Diese hohe Regressionstendenz bedingt auch die insgesamt gute Prognose des sog. Säuglingsneuroblastoms trotz der metastatischen Manifestation in der Leber, der Haut oder gar im Knochenmark. Aus Screeninguntersuchungen, bei denen in vergleichenden Populationsstudien in Nordamerika und Deutschland der Urin von Säuglingen auf eine Erhöhung der Katecholaminmetabolite als Hinweis auf das Vorliegen eines Neuroblastoms untersucht worden ist, lässt sich ableiten, dass weit über die Hälfte von den in diesen Reihenuntersuchungen im ersten Lebensjahr diagnostizier-
277
26.2 · Neuroblastome
ten Tumoren ohne weitere Behandlung regredient sind. Entgegen den Erwartungen haben diese Neuroblastomfrüherkennungsprogramme jedoch nicht dazu geführt, Kinder mit einem Neuroblastom ungünstiger Prognose bereits im vorklinischen Stadium zu erkennen und damit die Inzidenz des prognostisch ungünstigen Stadiums 4 zu senken. Auch die neuroblastombedingte Mortalität hat in den untersuchten Kohorten nicht abgenommen. Entsprechend eines internationalen Konsens wird deshalb die Fortführung der Screeninguntersuchungen nicht mehr empfohlen. Das Ergebnis der Screeninguntersuchungen kann auch als weiterer Hinweis dafür gewertet werden, dass es sich bei den Neuroblastomen im Säuglingsalter mit Regressions-/Ausreifungstendenz und den aggressiv wachsenden Tumoren jenseits des ersten Lebensjahres weniger um die Progression einer Erkrankung als um biologisch unterschiedliche Tumorentitäten handelt, obwohl die Tumorzellen morphologisch einheitlich aussehen. Unterschiede lassen sich jedoch mit molekularbiologischen Untersuchungen erkennen, die eng mit den Überlebensaussichten korrelieren, so dass diese zum festen Bestandteil der Diagnose gehören. Tatsächlich verliert sich mit zunehmenden Alter der Patienten die Regressions- und Differenzierungsfähigkeit der Neuroblastome, und die Neuroblastome zeigen ein aggressiveres Tumorwachstum bzw. neigen zur primären Metastasierung. Dennoch ist auch bei älteren Kindern eine spontane Rückbildung und/oder eine Ausreifung bei Verbleiben mikroskopischer Neuroblastomreste möglich. So lässt sich auch bei größeren Kindern mit lokalisierter Erkrankung trotz mikrokopischer Tumorreste allein mit der operativen Entfernung des Primärtumors in >90% der Fälle eine Heilung erreichen.
Epidemiologie und Lokalisation Das Neuroblastom ist ein typischer Tumor des Kleinkindes.Etwa die Hälfte der Kinder erkrankt bis zum Alter von 18 Monaten und 80% der Kinder mit einem Neuroblastom sind jünger als 4 Jahre. Sehr selten erkranken Jugendliche oder junge Erwachsene. Aufgrund klinischer Symptome wird in der Bundesrepublik Deutschland jährlich ein Neuroblastom bei 100–120 Kindern diagnostiziert, so dass sich die Inzidenz des Neuroblastoms auf etwa 10 Neuerkrankungen pro 100.000 Kinder bis zum Alter von 15 Jahren errechnet. Hinsichtlich der Tumorausdehnung werden die lokalisierten Neuroblastome von der disseminierten Erkrankung unterschieden. Dabei sind die typischen Tumorlokalisationen bei Kindern <1 Jahr (Säuglingsneuroblastom) und Kindern >1 Jahr verschieden: Bei Kindern >1 Jahr nimmt etwa die Hälfte der Neuroblastome ihren Ursprung in der Nebenniere und ist bereits durch Dissemination der Erkrankung zum Diag-
nosezeitpunkt gekennzeichnet (Stadium 4). Die andere Hälfte geht von den Ganglien des Grenzstrangs oder anderen Paraganglien aus; hierbei haben etwa 30% der vom Grenzstrang ausgehenden Neuroblastome ihren Sitz im Bauchraum, 13% im Thorax und 5% im Halsbereich. Metastasen finden sich bei Kindern mit dem prognostisch ungünstigen Stadium 4 im Knochenmark (80%), im Skelett (70%), in tumorfernen Lymphknoten (20%), in der Leber (20%), in der Haut (8%) oder im Gehirn (8%). Beim Säuglingsneuroblastom sind die zervikalen und thorakalen Primärlokalisationen häufiger zu finden. Metastasen sind bei dem günstigen Stadium 4S vorzugsweise in der Leber (80%) oder in der Subkutis (18%) und nur äußerst spärlich im Knochenmark zu finden. Ein Skelettbefall schließt ein Stadium 4S aus.
Symptome Kaum eine bösartige Erkrankung des Kindesalters bietet so ein »buntes« klinisches Bild wie das Neuroblastom zum Diagnosezeitpunkt. Meist wird das Krankheitsbild nicht durch den Primärtumor, sondern durch die Metastasenbildung geprägt. So können Lebervergrößerung oder unklare Schmerzen im Skelettsystem bzw. Berührungsempfindlichkeit zur Diagnose führen. Insbesondere Säuglingen mit einem Stadium 4S, bei denen häufig eher kleine Primärtumoren vorliegen, fallen durch die starke Vorwölbung des Abdomens aufgrund der großen Leber infolge diffuser metastatischer Durchsetzung auf. Auch subkutane,livide Hautinfiltrate sind für das disseminierte Neuroblastom des Säuglings charakteristisch. Blutungen in den kontinuierlich wachsenden Nebennierentumor können zu plötzlichen Volumenvergrößerungen und zur Anämie mit Allgemeinschwäche führen. Bei einigen Kindern ist der therapieresistente Durchfall das führende Symptom. Bei Metastasierung in die Schädelknochen kann es zur Protrusio bulbi und zu Monokel- bzw.Brillenhämatomen kommen. Selten führen Hautmetastasen zur Diagnose. In Einzelfällen kann der Tumor vom Grenzstrang in den Wirbelkanal vorwachsen (Sanduhrtumor) und eine Querschnittssymptomatik hervorrufen (3–4%). Bei Entwicklung eines Neuroblastoms im Ganglion stellatum kann ein Horner-Syndrom entstehen (2%), das meist zu einer relativ frühzeitigen Diagnose führt. Das AtaxiaOpsomyoclonus-Syndrom gilt als ein sehr charakteristisches, aber seltenes Erscheinungsbild für das Neuroblastom (3–4%). Auch eine Blutdruckerhöhung gehört nur selten zum Krankheitsbild. Die Tumorausdehnung und die chirurgische Resezierbarkeit bilden die Grundlage für die internationale Stadieneinteilung des Neuroblastoms, die sowohl für die Therapieplanung als auch für die Prognose von Wichtigkeit ist. Die Stadien 1–3 fassen lokalisierte Erkrankungen zusammen; das Stadium 4 ist durch die primäre Metastasierung gekennzeichnet. Von den klinisch diagnostizier-
26
278
26
Kapitel 26 · Erkrankungen des Nebennierenmarks und des Grenzstrangs
ten Kindern mit einem Neuroblastom haben 15% ein Stadium 1, 12% ein Stadium 2, 21% ein Stadium 3 und 44% ein Stadium 4. Etwa 8% sind dem prognostisch günstigen Stadium 4S des Säuglings zuzuordnen. Im Einzelnen wird entsprechend der internationalen Stadieneinteilung des Neuroblastoms nach folgenden Kriterien klassifiziert: Stadium 1
Stadium 2a
Stadium 2b
Stadium 3
Stadium 4 (außer Stadium 4S) Stadium 4S
Der Tumor ist auf das Ursprungsorgan begrenzt Makroskopisch komplette Entfernung mit oder ohne mikroskopischem Resttumor Verdächtige ipsi- und kontralaterale Lymphknoten histologisch negativ Unilateraler Tumor mit makroskopisch inkompletter Entfernung Verdächtige ipsi- und kontralaterale Lymphknoten histologisch negativ Unilateraler Tumor mit makroskopisch kompletter oder inkompletter Entfernung Ipsilaterale regionale Lymphknoten positiv Verdächtige kontralaterale Lymphknoten histologisch negativ Tumorinfiltration über die Mittellinie hinaus mit oder ohne Lymphknotenbefall oder unilateraler Tumor mit kontralateraler Lymphknotenbeteiligung oder Mittellinientumor mit bilateralem Lymphknotenbefall Dissemination des Tumors zu entfernten Lymphknoten, zum Knochen, zum Knochenmark, zur Leber und/oder zu anderen Organen Lokalisierter Primärtumor, wie beim Stadium 1, 2a oder 2b, mit Disseminierung nur in der Leber, der Haut und/oder im Knochenmark
Tipps für die Praxis Das Neuroblastom ist der einzige bösartige Tumor im Kindesalter, der trotz inkompletter Resektion eine gute Prognose haben kann. Hierfür sind molekularbiologische Unterschiede der Tumorzellen entscheidend, so dass diese Untersuchungen präoperativ einzuplanen sind.
Diagnose Bei der Diagnose des Neuroblastoms sind bildgebende Verfahren zur Darstellung des Primärtumors und die
Ausscheidung der Katecholaminmetabolite im 24-h-Urin wegweisend.
! Cave Die Ermittlung der Katecholaminmetabolite lässt sich heute im Spontanurin bestimmen.
Als bildgebende Verfahren werden sowohl die Sonographie als auch die Magnetresonanztomographie (MRT) eingesetzt. Zusätzliche Metastasierungsorte können szintigraphisch durch den radioaktiv-markierten Metaboliten des Katecholaminstoffwechsels 131I-Metajodbenzylguanidin (mIBG) aufgefunden werden.Skelettmetastasen werden durch die Skelettszintigraphie und gezielte Röntgenaufnahmen diagnostiziert. Zum Ausschluss intrakranialer Herde ist beim disseminierten Neuroblastom auch ein Schädel-MRT angezeigt. Die bildgebenden und szintigraphischen Verfahren erfassen den Primärsitz, die lokale Tumorausdehnung und die systemische Ausbreitung der Tumorerkrankung. Tipps für die Praxis Das bildgebende Verfahren in der Primärdiagnose ist so zu wählen, dass es auch in der Verlaufskontrolle zur Beurteilung des Therapieansprechens herangezogen werden kann.
Nach internationalem Konsens ist die Diagnose eines Neuroblastoms gesichert durch: Histologie des Tumorgewebes, Nachweis typischer Neuroblastomzellnester im Knochenmark bei gleichzeitigem Nachweis erhöhter Katecholaminmetabolite im Urin. Tipps für die Praxis Die histologische Diagnose kann auch aus befallenen Lymphknoten oder durch die Biopsie von Metastasen gestellt werden, solange >50% des Gewebes Tumor darstellt. Durch die initiale Gewinnung von Tumormaterial im Rahmen einer Biopsie oder bei der Primäroperation lassen sich zusätzliche Informationen über die biologischen Eigenschaften des Neuroblastoms erhalten, die für Prognose und Therapieplanung entscheidend sind.
Nur beim Stadium 4S des Säuglings kann zunächst aufgrund der charakteristischen klinischen Präsentation und des bei Erstpräsentation häufig vorliegenden reduzierten Allgemeinzustands auf die histologische Diagnosestellung verzichtet werden. Dennoch ist auch hier eine zeitnahe Bestimmung der molekularbiologischen Parameter anzustreben, da v. a. die Amplifikation des n-Myc-
279
26.2 · Neuroblastome
Gens (s. unten) auch im Säuglingsalter mit einem raschen Tumorwachstum einhergeht. Weiterhin werden im Rahmen der Initialdiagnose labormedizinische Parameter zur Risikoabschätzung erhoben. Folgende Veränderungen weisen auf eine ungünstigere Prognose hin: Erhöhung der Laktatdehydrogenase (LDH), Erhöhung des Ferritins, Erniedrigung der Thrombozytenzahl. Weit besser als durch diese klinischen oder labordiagnostischen Kriterien wird durch neuere zytogenetische und/oder molekularbiologische Untersuchungen das biologische Verhalten der Neuroblastome charakterisiert. Die Prognose ist günstig bei: DNS-Ploidie, HRAS-Expression, trK-A-Überexpression, CD44-Überexpression und hoher Telomeraseaktivität. Die Prognose ist ungünstig bei: Chromosom-1p-Deletion, Deletionen im distalen Chromosom Iiq, vermehrter Expression des Multidrug-resistanceProteins und N-myc-Amplifikation. Eine noch präzisere Risikoabschätzung ist über das Genexpressionsprofil möglich, auch wenn dies heute noch nicht zur Therapiestratifizierung eingesetzt wird. …Therapie ‥Therapieziel Die Therapie und das damit verfolgte Ziel sind von klinischen Faktoren, von der Tumorausdehnung und der chirurgischen Resezierbarkeit abhängig.
‥Therapieprinzip Die Behandlung des Neuroblastoms ist altersabhängig aufgrund der Regressionstendenz des Neuroblastoms bei Säuglingen im Gegensatz zu dem eher aggressiven Tumorwachstum bei älteren Kindern. Bei Säuglingen richtet sich die Behandlung zusätzlich nach klinischen Faktoren, wie der Bedrohlichkeit der Symptome bei Erstpräsentation und der Ausprägung der Thrombozytopenie. Bei Kleinkindern und älteren Kindern erfolgt die Therapie im Wesentlichen in Abhängigkeit von Tumorausdehnung und Resezierbarkeit entsprechend der Tumorstadien. Risikofaktoren, wie ein erhöhtes Ferritin oder eine erhöhte LDH, spielen bei der Therapieplanung eine zusätzliche Rolle. Von besonderer Bedeutung ist die Amplifikation des n-Myc-Gens. Die n-Myc-Amplifikation ist mit einer raschen Tumorprogression vergesellschaf-
tet und wird als übergeordneter Risikoparameter unabhängig vom Alter und vom Stadium herangezogen.
! Cave Aufgrund der übergeordneten prognostischen Bedeutung der n-Myc-Gen-Amplifikation ist die Bestimmung der Genkopienzahl möglichst an 2 unabhängigen Institutionen durchzuführen. Der Neuroblastombefall in der untersuchten Probe muss dabei nachgewiesen sein.
Die risikoadaptierte Therapie beinhaltet bei lokalisierter Erkrankung die alleinige Operation oder die Operation in Kombination mit Chemotherapie und Bestrahlung. Bei Säuglingen mit einem Stadium 1–3 oder 4S ohne bedrohliche klinische Symptome oder den Nachweis einer nMyc-Amplifikation kann zunächst ein abwartendes Verhalten gerechtfertigt sein,um der spontanen Regressionstendenz der Neuroblastome in dieser Altersgruppe Rechnung zu tragen. Vorgehen: Kleinkinder, Kinder und Jugendliche mit Neuroblastom Stadium 1: Resektion, Stadium 2: Resektion, – bei residueller Tumorlast und/oder Vorliegen ungünstiger molekulargenetischer Prognosefaktoren ggf. zusätzliche Chemotherapie, Stadium 3: Resektion, intensivierte Chemotherapie, ggf. Bestrahlung, Stadium 4: Resektion, intensivierte Chemotherapie, ggf. Bestrahlung, zusätzliche konsolidierende Therapiemaßnahmen, wie Dauerbehandlung, Hochdosistherapie und autologe Blutstammzelltransplantation, Immuntherapie und Differenzierungsinduktoren.
Vorgehen: Säuglinge (ausgenommen Neuroblastome mit ungünstigen molekulargenetischen Prognosefaktoren der Amplifikation des n-Myc-Gens) Stadium 1–3: Beobachtung, Resektion, Chemotherapie nur bei Verdacht auf Tumorprogression, Stadium 4S: ggf. Chemotherapie oder Bestrahlung sowie Resektion in Abhängigkeit von der klinischen Situation.
Operative Behandlung
Je nachdem, zu welchem Zeitpunkt der Behandlung der operative Eingriff erfolgt, werden unterschiedliche Ziele verfolgt. Die primäre Operation hat die möglichst vollständige Resektion zum Ziel und gewährleistet zudem die
26
280
26
Kapitel 26 · Erkrankungen des Nebennierenmarks und des Grenzstrangs
histopathologische Diagnosestellung sowie durch die Markierung der Tumorgrenzen die Zuordnung zu den Tumorstadien, die für die weitere Therapieplanung entscheidend sind. Erscheint die primäre Operation wenig aussichtsreich, wird zur Diagnosesicherung eine Biopsie durchgeführt und die definitive Tumorresektion erfolgt zu einem späteren Zeitpunkt nach einigen Blöcken Chemotherapie. Die initiale Biopsie ermöglicht analog zur Primäroperation die histologische Diagnose und Feststellung des Malignitätsgrades, den Nachweis von chromosomalen Aberrationen und genetischen Veränderungen und damit eine pathologische Stadienbeurteilung. Bei einer sekundären Operation nach vorgeschalteter Chemooder Strahlentherapie kommt neben der Tumorentfernung der Beurteilung des Ansprechens des Tumors auf die vorausgehende Therapie besondere Bedeutung zu. In den Stadien 1 und 2 (Lymphknoten negativ) reicht die Operation als alleinige Therapie aus, da bei 93% der Kinder anhaltende Remissionen erreicht werden. Selbst bei inkompletter Resektion werden in 70% der behandelten Kinder Langzeitremissionen erreicht. Durch zusätzliche Behandlungsmaßnahmen, wie lokale Bestrahlung oder systemische Chemotherapie, kann die Prognose dieser Patienten weiter verbessert werden. In den Stadien 3 und 4 ist die möglichst vollständige Resektion des Primärtumors anzustreben. Hierzu wird der Operation in der Regel eine Chemotherapie vorgeschaltet. Die vorgeschaltete Chemotherapie hat auch die Kontrolle der systemischen Erkrankung zum Ziel. Da die Prognose dieser Patienten ganz wesentlich von der Biologie des Neuroblastoms abhängt,sind lebensbedrohliche oder verstümmelnde operative Eingriffe sorgfältig abzuwägen. Säuglinge mit disseminiertem Neuroblastom entsprechend eines Stadium 4S sterben seltener an dem Tumor selbst als vielmehr infolge seiner verdrängenden Auswirkungen auf andere Organsysteme. Durch exzessive Vergrößerung der Leber kann es zur Ateminsuffizienz oder zum Kavakompressionssyndrom kommen. Daher kann auch bei diesen Patienten vor der Operation eine Chemotherapie oder eine Bestrahlung der Leber erforderlich werden, um das progrediente Wachstum der metastatischen Erkrankung so in Grenzen zu halten, bis die für das Stadium 4S charakteristische Involution des Tumors einsetzt. Die Resektion des Primärtumors wird empfohlen, da Rezidive vereinzelt beobachtet worden sind. Bei progredientem Wachstum trotz Chemotherapie und Bestrahlung können entlastende Bauchdeckenschnitte mit Abdeckung der Wundflächen versucht werden, um der unbeherrschbaren Ateminsuffizienz entgegenzuwirken.
cristin, Teniposid (VM26),Adriamycin, Daunomycin, Dacarbazin, Cisplatin, Cyclophosphamid und Ifosfamid allein und in unterschiedlichen Kombinationen eingesetzt worden. Die Wirksamkeit der Chemotherapeutika ist belegt durch eine Verbesserung der Überlebensrate im Stadium 3 mit 70% krankheitsfreiem Überleben sowie durch das Erreichen kompletter Remissionen im Stadium 4, die jedoch meist zeitlich limitiert sind. Den alkylierenden Substanzen wird ein besonderer Stellenwert in der Chemotherapie des Neuroblastoms eingeräumt, so dass diese Gruppe von Chemotherapeutika auch bei der intensivierten Behandlung metastatischer Erkrankung eine besondere Rolle spielt.
Chemotherapie
Zusätzliche Behandlungsmaßnahmen
Die Chemotherapie ist insbesondere bei unvollständig reseziertem Tumor oder primär disseminierter Erkrankung wichtig. Bei Kindern mit Neuroblastomen sind Vin-
Bei Kindern mit Neuroblastom im Stadium 4 ist trotz intensivierter Therapiemaßnahmen die Langzeitprognose als sehr ungünstig einzustufen,da nur 30–40% der Kinder
! Cave Die Chemotherapeutika sind z. T. mit Ototoxizität, Kardiotoxizität und Nephrotoxizität vergesellschaftet, so dass entsprechende Untersuchungen der betroffenen Organe auch im Hinblick auf Spätfolgen therapiebegleitend durchzuführen sind.
Zur intensivierten Behandlung metastatischer Erkrankung werden 2 Therapiekonzepte verfolgt. Hierzu gehören zur Therapieintensivierung die Hochdosistherapie mit anschließender Blutstammzelltransplantation zur Rekonstitution der Blutbildung. Die Verbesserung der Prognose durch die Megatherapie konnte bisher nur in einzelnen randomisierten Studien belegt werden, so dass auch der Dauertherapie weiterhin eine klinische Bedeutung zukommt. Chemotherapeutika, die im Rahmen der Hochdosistherapie verwendet werden, sind Busulphan, Melphalan, Carboplatin, Etoposid und Thiotepa. Da trotz der Intensivierung der Chemotherapie nur in 30–40% der Fälle Langzeitremissionen erzielt werden können, sind zusätzliche konsolidierende Therapiemaßnahmen bei dieser Patientengruppe zu prüfen.
Strahlentherapie
Neuroblastome werden allgemein als strahlensensible Tumoren eingestuft; hierbei kann insbesondere bei disseminierter Erkrankung zum Diagnosezeitpunkt der Wert einer lokalen Therapiemaßnahme kritisch gesehen werden. Strahlendosen zwischen 13 Gy in 1,5 Wochen bis zu 45 Gy in 4,5 Wochen wurden als wirksam in der lokalen Tumorkontrolle nach inkompletter Tumorresektion beschrieben. Die Bestrahlung kann auch präoperativ indiziert sein, wenn unter Chemotherapie allein keine ausreichende Tumorregression eingetreten ist.
281
26.5 · Phäochromozytome
Ganglioneuroblastome
langfristig überleben. Um die Prognose dieser Kinder zu verbessern, werden im Anschluss an die Dauer- oder Hochdosistherapie unterschiedliche zusätzliche Therapieelemente geprüft. Hierzu gehört die Therapie mit einem Antikörper, der gegen das auf Nervenzellen und Neuroblastomzellen exprimierte Gangliosid GD2 gerichtet ist. Der Wirkmechanismus einer solchen Therapie beruht auf der antikörpervermittelten zellulären Zytotoxizität. Die Wirksamkeit im Sinne eines Tumoransprechens ist belegt.
26.3
! Cave
‥Therapieziel
Zur Prophylaxe von Schmerzen, die durch die Bindung des Antikörpers an das auch auf Nervenenden exprimierte GD2 bedingt sind, ist eine begleitende Schmerzprophylaxe mit Morphin erforderlich.
Als Ausreifungsinduktor wird Retinolsäure nach chemotherapeutischer Intensivierung eingesetzt. Die relative Wertigkeit der GD2-Antikörper und der Retinolsäure als konsolidierende Therapie bei metastasierter Erkrankung wird derzeit im Hinblick auf eine Verbesserung der Langzeitprognose in klinischen Studien geprüft. Tipps für die Praxis Rissigkeit der Lippen und trockene, schuppende Haut als Nebenwirkung der Retinolsäuretherapie kann mit topischer Vitamin-E-Applikation gemildert werden.
In der Rezidivtherapie werden nach erneuter Reduktion der Tumorlast verschiedene experimentelle Ansätze verfolgt. Als Chemotherapeutika werden hier der Topoisomerasehemmer Topotecan sowie Trimotecan plus Temozolomid zunehmend verwendet. Zur Reduktion metastasierter Erkrankung stellt bei gut »speichernden« Neuroblastomen eine Hochdosis-mIBG-Therapie eine weitere therapeutische Option dar.
! Cave Bei massivem Knochen- oder Knochenmarkbefall kann aufgrund der relativ hohen lokalen Strahlendosis im Knochenmark nach einer Hochdosis-mIBG-Therapie ein Blutstammzellsupport erforderlich werden.
Auch in der Rezidivtherapie wird ein antikörpervermittelter Ansatz, d. h. basierend auf natürlichen, gegen Neuroblastom gerichteten IgM-Antikörpern,verfolgt.Tumorvakzinationsansätze zur In-vivo-Stimulation einer zellulären, Neuroblastom spezifischen Immunantwort werden geprüft.Zukünftig könnten gentechnisch modifizierte zytotoxische T-Zellen für die adaptive Immuntherapie verwendet werden.
Ganglioneuroblastome zeigen eine differenziertere Histologie. Neben extrem unreifen Tumorarealen finden sich differenzierte Zellen, die an ausgereiftes Neuralgewebe erinnern. Ganglioneuroblastome haben die Fähigkeit zu invasivem Wachstum und zur Metastasierung. …Therapie
Die möglichst vollständige Tumorresektion ist anzustreben.
26.4
Ganglioneurome
Ganglioneurome sind vorzugsweise aus ausgereiften Ganglienzellen und Nervenfasern zusammengesetzt. Sie neigen nicht zur Metastasierung, können aber extrem große Ausmaße erreichen. Ihre Symptome leiten sich von der Kompression umliegender Gewebe her. Gelegentlich können Ganglioneurome funktionell aktiv sein und erhöhte Katecholamine in das Plasma und in den Urin abgeben; in diesen Fällen ist auch die mlBG-Szintigraphie positiv. …Therapie ‥Therapieziel Resektion der Tumoren.
26.5
Phäochromozytome
Phäochromozytome gehören zu den katecholaminproduzierenden Tumoren,die bis auf wenige Ausnahmen gutartig sind und eine starke vasoaktive Komponente besitzen. Im Gegensatz zu den anderen katecholaminproduzierenden Tumoren,wie z.B.Neuroblastomen,ist das Enzym Tyrosinhydroxylase, das Dopa aus Tyrosin bildet, in seiner Aktion ungehemmt. Hierdurch kommt es zu überschießender Bildung von Dopa, Dopamin und Noradrenalin.
Epidemiologie und Lokalisation Phäochromozytome entstehen meist im Nebennierenmark und können in 20% der Fälle beidseitig auftreten. In 30% finden sich neben dem Nebennierentumor noch weitere Herde außerhalb der Nebenniere. Bei einem Teil der Patienten wächst der Tumor unabhängig von der Nebenniere im Bereich des Grenzstrangs, vorzugsweise im Bereich des Abdomens. Phäochromozytome treten sowohl
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26
Kapitel 26 · Erkrankungen des Nebennierenmarks und des Grenzstrangs
sporadisch als auch im Rahmen autosomal-dominant vererbbarer Erkrankungen auf. In den betroffenen Familien schwankt das Alter der Patienten zwischen dem 1.und 5. Lebensjahrzehnt. Innerhalb dieser Familien sind bei mehr als der Hälfte der Patienten multiple Phäochromozytome aufgetreten. Zu diesen Syndromen gehören der Morbus Recklinghausen Typ 1 und der Morbus von Hippel Lindau. Das Phäochromozytom gehört auch zu den multiplen endokrinen Neoplasien (MEN) vom Typ 2a und 2b.
Symptome und Diagnose Die klinischen Symptome beruhen im Wesentlichen auf der exzessiven Ausschüttung von Adrenalin und Noradrenalin, die zu einem ständigen oder intermittierenden Bluthochdruck führen. Im Rahmen von Blutdruckkrisen klagen die Patienten über Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sowie Schweißausbrüche mit Rötung des Gesichts. Krämpfe können als Ausdruck einer hypertensiven Enzephalopathie auftreten. Selten werden präkardiale Schmerzen oder ausstrahlende Schmerzen in die Arme berichtet. Gelegentlich kommt es zum Lungenödem sowie zu Leber- und Herzvergrößerung infolge einer Herzinsuffizienz. Die Diagnose wird durch die erhöhte Ausschüttung der Katecholamine im Serum oder Urin gestellt. Häufig haben die Patienten auch eine Proteinurie und Glukosurie. Multiple Phäochromozytome können durch die mIBG-Szintigraphie erkannt werden. …Therapie ‥Therapieziel Ziel ist die Resektion der Tumoren durch Operation und damit verbunden die Normalisierung des Bluthochdrucks.
‥Therapieprinzip Die Resektion ist jedoch durch intraoperative Blutdruckkrisen belastet, so dass eine prä- und postoperative a- und b-adrenerge Blockade erforderlich ist. Nach Resektion der Tumoren kann es durch Gefäßerweiterung zur Hypovolämie kommen, so dass für ausreichende Volumensubstitution zu sorgen ist. Selten kommen maligne Phäochromozytome vor, die in ihrem histologischen Muster nicht von gutartigen Phäochromozytomen unterschieden werden können. Auch hier steht die operative Behandlung ganz im Vordergrund. Eine Polychemotherapie, wie bei Neuroblastomen, kann die Überlebenszeit möglicherweise verlängern ohne jedoch kurativ zu sein.
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Neuroblastoma Studienleitung (GPOH): Neuroblastom NB97, Prof. Dr. F. Berthold, Univ.-Kinderklinik Köln,
[email protected]
27
27 Erkrankungen der Keimdrüsen H.-P. Schwarz
27.1
Vorzeitige Pubertätsentwicklung
27.1.1
Zentrale (echte) Pubertas praecox
27.1.2
Pseudopubertas praecox
27.2
Verzögerte Pubertätsentwicklung
27.2.1
Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung
27.2.2
Hypogonadismus beim Knaben
27.2.3
Hypogonadismus beim Mädchen
27.3
Intersexualität
27.4
Hodenhochstand
27.5
Tumoren der Keimdrüsen Literatur
– 292
– 284
– 284
– 285
– 287 – 289
– 290 – 291 – 292
– 286 – 286
284
Kapitel 27 · Erkrankungen der Keimdrüsen
>>
27
27.1
Die Keimdrüsen haben endokrine und exokrine Funktionen. Sie bilden männliche und weibliche Sexualhormone sowie Keimzellen. Bei Anlagestörungen oder Fehlfunktionen in der Embryonal- und Fetalzeit kann ein intersexuelles Genitale entstehen. Die Keimdrüsen können primär oder sekundär erkrankt sein. Dies ist diagnostisch erfassbar und hat unterschiedliche therapeutische Konsequenzen. Die Keimdrüsen werden über einen Regelkreis mit Rückkopplung (Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse) gesteuert. Als Signalstoffe wirken hier das Luteinisierende-Hormon-Releasing-Hormon (LHRH) aus dem Hypothalamus, die Gonadotropine luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) der Hypophyse sowie die in den Keimdrüsen gebildeten Sexualhormone und Inhibine. Eine frühzeitige Aktivierung dieser Achse führt zu Pubertas praecox. Verspätete Aktivierung führt zu Pubertas tarda, ausbleibende Aktivierung zu einem bleibenden Hypogonadismus. Bei Schädigungen der Keimdrüsen werden die Bildung und Funktion der Keimzellen stets eher beeinträchtigt als die Bildung der Sexualhormone.
Vorzeitige Pubertätsentwicklung
27.1.1 Zentrale (echte) Pubertas praecox Definition Man spricht von Pubertas praecox beim Auftreten von Pubertätszeichen vor dem 8.Lebensjahr bei Mädchen und vor dem 9. Lebensjahr bei Knaben. Bei Mädchen kommt eine echte Pubertas praecox 10-mal häufiger vor als bei Knaben. Obwohl eine gewisse säkulare Tendenz zu früherem Pubertätsbeginn festgestellt wird, wurden bisher keine neuen Grenzen festgelegt. Biochemisch ist eine vorzeitige Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse nachweisbar. Mögliche Ursachen sind: idiopathisch (Mehrzahl der Fälle), Zentralnervensystem (ZNS)-Läsionen (bei 20% der Mädchen und 50% der Knaben), Tumoren, Hamartome des Hypothalamus, Bestrahlung, Hydrozephalus, Neurofibromatose, posttraumatisch, nach Meningitis.
Symptome Bei Mädchen: Thelarche vor dem 8. Lebensjahr, häufig rasches zusätzliches Auftreten von Schambehaarung, Entwicklung der kleinen Labien und Reifung der Vaginalschleimhaut,Wachstumsspurt. Bei Knaben: Hodenvergrößerung auf >3 ml, häufig rasches Auftreten von Schambehaarung,Wachstumsspurt.
höhte Spiegel von LH und FSH. Typischerweise sind Östradiol bei Mädchen und Testosteron beim Knaben messbar. Beweisend ist der LHRH-Test (0,025 mg LHRH i.v. bei unter 2-Jährigen Kindern, 0,1 mg i.v. bei über 2-Jährigen) mit Bestimmung von LH und FSH basal und nach 30 min. In der Präpubertät kommt es nur zu einem geringen Anstieg von LH und FSH mit dem Überwiegen von FSH. In der Pubertät und bei Pubertas praecox kommt es typischerweise zu einem ausgeprägten Anstieg von LH und FSH mit viel stärkerem Anstieg (Überwiegen) von LH. Die Sonographie der Beckenorgane bei Mädchen kann vergrößerte Ovarien (Einfluss der Gonadotropine) mit Zysten zeigen. Ein vergrößerter Uterus (Einfluss der Östrogene) kann vorliegen. Das Verhältnis Cervix-Korpus kann verändert sein; ein Mittelecho (stimulierte Uterusschleimhaut) kann vorhanden sein. Diese Veränderungen sind jedoch von der zeitlichen Dauer der Pubertät abhängig. Das Knochenalter kann durch Röntgen von Handwurzel und Fingern bestimmt werden. Hierbei kann sich eine Beschleunigung zeigen.Bei raschem Auftreten der Pubertät kann eine Beschleunigung des Knochenalters noch fehlen. Eine Kernspintomographie (KST) des Schädels mit Kontrastmittelgabe zum Ausschluss eines Tumors oder eines anderen ZNS-Prozesses ist obligat. …Therapie
Diagnose
‥Therapieziel Verhinderung von vorzeitigen Menstrualblutungen, Verhinderung von Kleinwüchsigkeit durch vorzeitigen
Die zentrale oder echte Pubertas praecox ist immer gonadotropinabhängig. Es finden sich für das Alter er-
Verhinderung von psychologischer Traumatisierung.
Epiphysenschluss,
285
27.1 · Vorzeitige Pubertätsentwicklung
! Die Pubertas praecox führt unbehandelt zu früher Fer-
Bei fortgeschrittener Pubertät kann es bei Einlei-
tilität. Frühreife Kinder sind gefährdet Opfer von sexueller Gewaltanwendung zu werden.
tung der Therapie zu einer Abbruchblutung bei Mädchen und zu einem weiteren Testosteronanstieg bei Knaben kommen. Initial findet eine Stimulierung der LHRH-Rezeptoren statt, erst danach kommt es zur Blockierung (Superagonisten).
‥Therapieprinzip Das Prinzip besteht in der medikamentösen Blockade der LHRH-Rezeptoren an der Hypophyse oder in der operativen Tumorentfernung.
! Cave Medikamentöse Behandlung
Vor Behandlungsbeginn sollte unbedingt eine Kontrollphase von 3–6 Monaten eingeschaltet werden. Nicht jede zentrale Pubertas praecox ist behandlungsbedürftig, da es langsam verlaufende Formen und sogar regrediente Formen gibt,die man bei zu raschem Behandlungsbeginn verpasst. Andererseits gibt es Entwicklungsbeschleunigungen, die später in eine Pubertas praecox übergehen. Die früher üblichen Behandlungsversuche mit Gestagenen (Medroxyprogesteron, Chlormadinon) und Cyproteronacetat [100–200 mg/m2 Körperoberfläche (KOF)] sind heute obsolet. Menstrualblutungen ließen sich zwar verhindern, die Endlänge wurde jedoch nicht verbessert. Cyproteronacetat (Androcur) wirkt antiandrogen, antigonadotrop und gestagen, hat jedoch auch erhebliche Nebenwirkungen (Gewichtszunahme, Müdigkeit, Suppression der Kortisolbildung). Die Therapie der Wahl besteht heute in Gabe eines LHRH-Agonisten. LHRH-Antagonisten stehen klinisch noch nicht zur Verfügung. Durch diese LHRH-Analoga (Superagonisten) werden die LHRH-Rezeptoren an der Hypophyse langfristig blockiert. Es kommt zu einer Downregulierung mit Abfall der Gonadotropinsekretion. Dies stellt eine elegante und ursachenbezogene Behandlungsweise dar. Vorgehen Am meisten Erfahrung bei Kindern besteht mit den LHRH-Agonisten Triptorelin (Decapeptyl Depot) und Leuprorelin (Enantone Depot). Beide sind zur Behandlung der zentralen Pubertas praecox in Deutschland zugelassen. Die Präparate mussten früher intramuskulär gespritzt werden. Jetzt liegen sie in mikroverkapselter Form zur subkutanen Gabe vor. Die Dosis beträgt 3,75 mg (1 Amp.) s.c. alle 3–4 Wochen (frühere Empfehlung 60 µg/kg). Kleinere Kinder brauchen relativ hohe Dosen, Mädchen brauchen mehr als Knaben. Nebenwirkungen sind bisher nicht bekannt; nach Absetzen der Behandlung besteht volle Reversibilität. Die nasale Behandlung mit Buserelin hat sich bei Kindern als ungenügend wirksam erwiesen. ▼
Enantone muss in regelmäßigen Abständen verabreicht werden, sonst kann es bei erneuter Gabe zu überschießender Stimulierung der Gonaden kommen.
Untersuchungen zur Therapiekontrolle.
Größe und Gewicht: Normalisierung der Wachstumsgeschwindigkeit; häufig jedoch bleibendes Übergewicht. Bruststadium nach Tanner: Abnahme, jedoch selten vollständig. Hodenvolumen mit Orchiometer: Abnahme des Volumens. Sonographie von Uterus und Ovarien: Abnahme des Volumens. Schambehaarung: kann trotz guter Einstellung zunehmen (NNR-Androgene). Knochenalter einmal jährlich: verzögertes Fortschreiten. LH, FSH, besonders nach LHRH: präpubertäre Werte. Östradiol, Testosteron: supprimiert. Dauer der medikamentösen Therapie. Diese muss individuell festgelegt werden. Mit der Behandlung kann i. Allg. nach dem Auftreten von ersten physiologischen Pubertätszeichen aufgehört werden, d. h. nach dem 9. Lebensjahr bei Mädchen und nach dem 10. Lebensjahr bei Knaben. Je früher der Therapiebeginn, umso mehr Endlänge kann erreicht werden. Bei einem Knochenalter über 11 Jahre hat eine weitere Behandlung keinen positiven Effekt mehr auf die Endlänge.
Operative Therapie
Diese ist bei gewissen ZNS-Prozessen primär indiziert. Hamartome des Tuber cinereum sind operativ schwer zugänglich und sollten wegen der Schädigung der um gebenden Strukturen nach Möglichkeit nicht operiert werden.
27.1.2 Pseudopubertas praecox Die Pseudopubertas praecox ist immer gonadotropinunabhängig.Als Ursachen kommen in Frage: adrenogenitales Syndrom (AGS);
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286
27
Kapitel 27 · Erkrankungen der Keimdrüsen
McCune-Albright-Syndrom (aktivierende Mutation im Gsa-Protein) mit Pubertas praecox, polyostotischer fibröser Dysplasie und Café-au-lait-Flecken; Testotoxikose (aktivierende Punktmutation im LHRezeptor); humanes Choriongonadotropin (HCG)-produzierende Tumoren; Leydig-Zell-Tumoren; Granulosazelltumoren; hormonproduzierende Nebennierenrinden (NNR)Tumoren; exogene Androgene/Östrogene.
Pubertätsgynäkomastie Rund 60% der männlichen Jugendlichen zeigen im Verlauf der Pubertät eine mehr oder weniger ausgeprägte Entwicklung der Brustdrüsenkörper. Meistens bildet sich diese innerhalb von Monaten spontan zurück; sie kann aber persistieren. Tipps für die Praxis Zur Unterscheidung einer echten Gynäkomastie von einer Pseudogynäkomastie bei Adipösen muss der Brustdrüsenkörper, der sich als derbe Scheibe anfühlt, zwischen Daumen und Zeigefinger gefasst werden. Er kann so auch zur Verlaufskontrolle gemessen werden.
‥Therapieziel Die Behandlung und die damit verbundenen Therapieziele richten sich nach dem Grundleiden.
‥Therapieprinzip Beim McCune-Albright-Syndrom wurden früher mit unbefriedigender Wirkung Testolacton (Aromatasehemmer) und Tamoxifen (Antiöstrogen) eingesetzt. Zur Zeit sind mehrere wirksamere Aromatasehemmer in klinischer Erprobung. Die Steroidsynthese kann auch mit Ketoconazol wirkungsvoll gehemmt werden (Cave: Hepatotoxitität).
Beim Klinefelter-Syndrom soll eine Gynäkomastie häufig auftreten. Pathologisch ist eine Gynäkomastie in der Vorpubertät. Hier kann ein hormonproduzierender Tumor oder ein seltener familiärer Aromataseexzess vorliegen. Die Indikation zur Behandlung ist durch die psychische Beeinträchtigung gegeben. Diese ist bei schlanken Jungen unabhängig von der absoluten Größe der Brustdrüse. …Therapie
Prämature Thelarche Liegen keine weiteren Symptome einer vorzeitigen Pubertät vor, kann bei Mädchen unter 2 Jahren eine isolierte vorzeitige Brustdrüsenschwellung angenommen werden, die besonders häufig bei Frühgeborenen zu finden ist. Diese ist harmlos, bildet sich meistens innerhalb von Monaten zurück oder bleibt bis zum Pubertätsbeginn zur üblichen Zeit bestehen.
! Wichtig ist die eng maschige klinische Kontrolle. Laboruntersuchungen sind nicht hilfreich.
Prämature Pubarche Auftreten von Schamhaaren bei Kindern beiderlei Geschlechts im Alter von unter 8 Jahren. Gelegentlich kann zuerst eine Achselbehaarung auftreten. Ursache ist eine vorzeitige harmlose Bildung von schwach wirkenden NNR-Androgenen (Adrenarche). Differenzialdiagnostisch ist der Ausschluss von zusätzlichen echten Pubertätszeichen (Brustdrüsenschwellung, Hodenvergrößerung) wichtig. Bei Knaben im Vorschulalter muss an ein einfach virilisierendes AGS gedacht werden.
Vorgehen 1. Abwarten und supportive Maßnahmen, wie Gewichtsabnahme bei Übergewichtigen, Krafttraining zur Stärkung der Pektoralismuskulatur. 2. Psychologische Beruhigung der Jungen, die oft an ihrer geschlechtlichen Identität zweifeln und durch die Umgebung gehänselt werden. 3. Die medikamentöse Therapie ist heute obsolet. Frühere Versuche mit Testolacton (Aromatasehemmer) und Tamoxifen (Antiöstrogen) ergaben nur Teilerfolge. 4. Operative Ausräumung der Brustdrüsenkörper von einem halbkreisförmigen Mamillenrandschnitt aus durch einen erfahrenen plastischen Chirurgen. Unter günstigen Bedingungen kann die Indikation zur Operation eher großzügig gestellt werden. Kontraindikation: Erhebliches Übergewicht.
27.2
Verzögerte Pubertätsentwicklung
27.2.1 Konstitutionelle ! Wichtig ist der klinische Verlauf. Es darf kein Wachstumsspurt auftreten; das Knochenalter ist nicht oder nur leicht akzeleriert.
Entwicklungsverzögerung Definition Deskriptiv wurde diese früher auch als Pubertas tarda bezeichnet. Sie kann als Variante der Norm angesehen wer-
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27.2 · Verzögerte Pubertätsentwicklung
den. Man spricht i. Allg. von Entwicklungsverzögerung, wenn bei einem Mädchen mit 14 Jahren und bei einem Knaben mit 15 Jahren Pubertätszeichen fehlen. Im Einzelfall kann die Unterscheidung zwischen konstitutioneller Entwicklungsverzögerung (KEV) und Hypogonadismus schwierig sein. Bei der KEV lässt sich anamnestisch in den meisten Fällen eine familiäre Häufung mit später Menarche bei der Mutter (>14 Jahre) und/oder einem späten Wachstumsspurt beim Vater (>16 Jahre) feststellen.
Symptome Im frühen Kindesalter besteht eine verminderte Wachstumsgeschwindigkeit. Die Knochenreifung entwickelt sich verzögert, Krankheitszeichen sind aber nicht vorhanden. Im Kindesalter ist das Wachstum im unteren Normbereich. Pubertätszeichen treten verspätet auf, verspätet kommt es zum pubertären Wachstumsspurt. Die Endlänge wird spät erreicht, liegt aber im familiären Zielbereich. Bei Kindern aus kleinwüchsigen Familien fällt die KEV durch Kleinwuchs auf, bei Kindern aus groß gewachsenen Familien erst durch die verspätete Pubertät.
Diagnose Verlaufsdokumentation von Größe und Gewicht, Ausschluss von systemischen und hormonellen Erkrankungen, Knochenalter muss erheblich retardiert sein. Endlängenprognose muss im familiären Zielbereich liegen. Karyogramm bei Mädchen zum Ausschluss eines Ullrich-Turner-Syndroms (obligat bei erhöhten Gonadotropinen). Gonadotropine (LH, FSH) zur Differenzierung vom primären Hypogonadismus. Ein LHRH-Test kann bei noch niedrigen Gonadotropinen hilfreich sein. …Therapie ‥Therapieziel Erreichen einer normalen Endgröße.
‥Therapieprinzip Durch Hormonsubstitution kann elektiv bei starkem Leidensdruck die Wachstumsgeschwindigkeit gesteigert werden; hierbei soll die prospektive Endlänge unverändert bleiben.
Vorgehen Abwarten. Häufig genügt die Beruhigung von Kind und Familie, da die Prognose bezüglich Pubertätsverlauf und Endlänge gut ist.
▼
Oxandrolone (0,05–0,1 mg/kg KG täglich p.o. für 6 Monate) ist als nichtaromatisierbares Androgenderivat eine gute Option bei Mädchen und Knaben unter 12 Jahren. Die Wachstumsgeschwindigkeit wird verdoppelt; Pubertätszeichen werden nicht induziert. Die Endlänge wird nicht beeinflusst. Bei Knaben über 12 Jahren: Depottestosteron (Testoviron Depot, tiefe i.m.-Injektion von 50–100 mg 1-mal monatlich für 3 Monate). Die Wachstumsgeschwindigkeit wird verdoppelt, es treten Schamhaare auf, Längenwachstum des Penis, vermehrte Erektionen, keine Beeinflussung der Endlängen. Ein zweiter Behandlungszyklus kann nach einer Behandlungspause angeschlossen werden. Häufig wird durch diese Behandlung die Pubertät angestoßen und läuft dann spontan weiter. Orales Testosteron (Testosteronundecanoat) eignet sich weniger wegen dem verzögerten Wirkungseintritt, der längeren Behandlungsdauer und dem hohen Preis. Orales Methyltestosteron ist wegen potenzieller Leberschädigung kontraindiziert. Bei Mädchen über 12 Jahre: konjugierte Östrogene (Presomen 0,3 mg täglich p.o. für 6 Monate) oder Östradiolvalerat (Estradiol 2 mg p.o. täglich für 6 Monate). Eine Alternative sind auch Östradiolhautpflaster (Estraderm TTS 25, enthält 2 mg Östradiol).
27.2.2 Hypogonadismus beim Knaben Definition Primärer Hypogonadismus. (Fehlen der Hoden oder
Hodenschädigung). Mögliche Ursachen sind konnatale und funktionelle bilaterale Anorchie (traumatisch, nach Hodentorsionen, Bestrahlung, Orchidopexie). In fast 50% von echtem Kryptorchismus liegt eine Anorchie vor. Zentraler Hypogonadismus. Isolierte Formen sind meistens hypothalamisch (»tertiär«). Bei zusätzlichem Vorliegen einer Anosmie handelt es sich um ein Kallmann-Syndrom. Ist der Hypogonadismus mit anderen hypophysären Hormonausfällen kombiniert (Panhypopituitarismus), kann ebenfalls eine hypothalamische Ursache vorliegen; eine rein hypophysäre Ursache ist seltener (»sekundärer« Hypogonadismus).
Symptome Hoden <0,5 ml können in jedem Alter Hinweis auf eine Hodenschädigung sein. Liegt zusätzlich ein Mikrogenitale vor, erhärtet sich der Verdacht auf einen zentralen Hypogonadismus oder einen Panhypopituitarismus.
27
288
Kapitel 27 · Erkrankungen der Keimdrüsen
Hoden >3 ml sprechen gegen einen Hypogonadismus.Weitere Pubertätszeichen können jedoch bis zu einem Hodenvolumen von 6–8 ml fehlen, da oft erst bei dieser Hodengröße die Testosteronbildung einsetzt.
27
Diagnose Gonadotropine. Die Gonadotropine LH und FSH sind beim primären Hypogonadismus bis zum Alter von 2 Jahren und wiederum im Alter von über 12 Jahren erhöht. Beim zentralen Hypogonadismus sind die Gonadotropine häufig nichtmessbar niedrig. LHRH-Test. Beim primären Hypogonadismus exzessiv sti-
mulierbare Gonadotropine. Beim zentralen Hypogonadismus oft nicht hilfreich, da meist keine Unterscheidung gegenüber einer KEV möglich ist.
oft jahrelang trotz erhöhter Gonadotropinwerte erhalten bleiben. In diesen Fällen muss das Testosteron jährlich bestimmt werden. Sinkt der Wert unter die untere Normgrenze für erwachsene Männer, muss eine Substitutionsbehandlung eingeleitet werden. Bei Anorchie und bei Hypogonadismus ohne Hoffnung auf spontanen Pubertätsbeginn kann, wenn die Patienten ein Alter von 11–12 Jahren erreicht haben, wie folgt vorgegangen werden. Vorgehen: Hormonelle Behandlung Im 1. Jahr: Testosteronundecanoat (Andriol) 40 mg/Tag oral. Im 2. Jahr: Testosteronundecanoat (Andriol) 2-mal 40 mg/Tag oral oder Depottestosteron (Testoviron Depot) 50 mg/Monat tiefe i.m.-Injektion. Im 3. Jahr: Depottestosteron (Testoviron Depot) 100 mg/Monat oder 250 mg/Monat als tiefe i.m.-Injektion.
HCG-Test. Tiefe i.m.-Injektion von 5.000 IE/m2 KOF. Nach
48–96 h wird Blut zur Testosteronbestimmung abgenommen. Ein Wert von >1 ng/ml (3,467 nmol/l 1) ist normal. Ein Wert von <1 ng/ml deutet auf eine Hodenschädigung oder einen zentralen Hypogonadismus, ein nicht messbarer Wert auf eine Anorchie hin. Verlängerter HCG-Test. Tiefe i.m.-Injektion von je 2.500 IE/m2 KOF an den Tagen 1, 4, 7 und 10. Am Tag 14 Blutentnahme zur Testosteronbestimmung. Ein Wert über 1 ng/ml ist normal und zeigt, dass der Hoden primär nicht geschädigt ist. Ein nichtmessbarer Wert ist beweisend für eine Anorchie.
…Therapie
Der zeitliche Plan kann je nach somatischer Reifung, Längenwachstum und psychomotorischer Entwicklung bis zur vollen Substitution gestaltet werden.Die Dauersubstitution mit Depottestosteron beim erwachsenen Mann beträgt 250 mg/Monat als i.m.-Injektion alle 3–4 Wochen. Alternativ zum parenteral verabreichten Depottestosteron können Testosteronpräparate perkutan angewendet werden (Testoderm, Androderm). Diese Präparate müssen als Pflaster aufgebracht, täglich gewechselt und 24 h getragen werden. Sie sind teuer und werden von Jugendlichen in der Regel nicht bevorzugt. Neu zugelassen sind in Testosterongel, das einmal täglich eingerieben wird (Androgel) und eine 3-Monatsspritze mit Testosteronundecanoat (Nebido).
‥Therapieziel
Fertilitätsbehandlung
Ziele sind normale somatische Reifung, normales Längenwachstum und normale psychomotorische Entwicklung, Induktion der Pubertät und, wenn möglich, auch der Spermatogenese.
Bei einem schweren Testosteronmangel besteht immer auch Infertilität. Die Substitution mit Testosteron führt allein in der Regel nicht zur Spermaproduktion. Beim primären Hypogonadisums, z. B. beim Klinefelter-Syndrom, können gelegentlich durch Tubuluspunktion Spermien zur In-vitro-Fertilisation gewonnen werden. Beim zentralen Hypogonadismus kann durch die Gabe von HCG und HMG (humanes Menopausengonadotropin; beide parenteral 3-mal/Woche) die Spermaproduktion nach Monaten der Behandlung in Gang kommen. Bei intakter Hypophyse kann LHRH mit einer Minipumpe subkutan gegeben werden. Eine pulsatile Verabreichung alle 90–120 min ist nötig. Auch hier ist mit einer monatelangen Behandlungsdauer zu rechnen. Bei Kinderwunsch kann eine solche Behandlung vorübergehend erfolgen. Wenn es nicht zur Schwangerschaft auf natürlichem Wege kommt, können Ejakulate zur autologen Insemination krypopräserviert werden. Während der Behandlung mit
‥Therapieprinzip Das Prinzip besteht in der Substitution der fehlenden Hormone und/oder dem Prothesenersatz aus kosmetischen Gründen.
Nicht jeder Hypogonadismus braucht eine Behandlung. Es gibt partielle Formen des primären Hypogonadismus, z. B. beim Klinefelter-Syndrom oder nach Hodenbestrahlung, bei denen normale Testosteronspiegel erreicht und
1
Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: ng/ml ¥ 3,467 = nmol/l.
289
27.2 · Verzögerte Pubertätsentwicklung
HCG/HMG oder LHRH muss die Testosteronsubstitution abgesetzt werden; nach Ende der Behandlung muss sie wieder begonnen werden.
Hodenprothesen
Bei Anorchie oder schwer hypoplastischen Hoden können aus kosmetischen Gründen skrotale Silikonprothesen eingesetzt werden. Dies sollte erst dann erfolgen, wenn sich die Skrotalhaut durch Gabe von Testosteron vergrößert hat und dehnbarer geworden ist.
Penishypoplasie und Mikropenis Wenn zusätzlich zu einem rudimentären Penis eine Hypospadie oder ein intersexuelles Genitale vorliegt, muss diagnostisch weitergesucht werden. Eine Penishypoplasie kann bei adipösen Knaben vorgetäuscht werden, wenn der Penisschaft im Fettgewebe verborgen ist. Idiopathische Formen der Penishypoplasie im Säuglings- und Kleinkindesalter können durch Depottestosteron 25 mg als tiefe i.m.-Injektion alle 3 Wochen mit insgesamt 4 Gaben vorübergehend verbessert werden. Dies ist psychologisch wichtig und kann vor einer Hypospadieoperation hilfreich sein. Alternativ kann Dihydrotestosteron als Gel (Andractim) verwendet werden. Die definitive Penisgröße im Erwachsenenalter wird dadurch nicht beeinflusst. Ein Gewinn an Penisgröße im Erwachsenenalter ist durch Gabe von Depottestosteron nur dann zu erwarten, wenn ein Testosteronmangel vorliegt.
27.2.3 Hypogonadismus beim Mädchen
Androgene!). Beim Ullrich-Turner-Syndrom ist der Kleinwuchs obligat. Fakultativ unterschiedlich ausgeprägt sind Hand- und Fußödeme beim Neugeborenen, Pterygium colli, Cubita valga, Schildthorax, Nageldysplasien, Pigmentnävi, bikuspide Aortenklappen, Aortenisthmusstenose, Pulmonalstenose, abnorme Lungenvenenmündung, primäre Amenorrhoe.
Diagnose Gonadotropine. Die Gonadotropine LH und FSH sind beim primären Hypogonadismus bis zum Alter von 2 Jahren und wiederum im Alter von über 10–12 Jahren erhöht. Beim zentralen Hypogonadismus sind die Gonadotropine häufig nichtmessbar niedrig. LHRH-Test. Beim primären Hypogonadismus exzessiv sti-
mulierbare Gonadotropine. Beim zentralen Hypogonadismus oft nicht hilfreich, da meist keine Unterscheidung gegenüber einer KEV möglich ist. Typisch ist der geringe, zeitlich verzögerte Anstieg der Gonadotropine im verlängerten LHRH-Test beim hypothalamischen Hypogonadismus. FSH-Test (HMG-Test). Dieser Test hat sich bisher nicht
durchgesetzt. Seit kurzem ist rekombinantes FSH erhältlich. Ein Test auf Vorhandensein funktionierender Granulosazellen ist vorstellbar, aber noch nicht verfügbar. Bei Verdacht auf Ullrich-Turner-Syndrom. Karyotyp,
Elektrokardiogramm (EKG), Ultraschall(echo)kardiographie (UKG), Sonographie von Nieren (Doppelnieren, Hufeisennieren?). In der Sonographie nichtdarstellbare Ovarien beweisen jedoch nicht deren Abwesenheit.
Definition Primärer Hypogonadismus. Die häufigste Ursache ist
wohl das Ullrich-Turner-Syndrom, das bei etwa 1:2.000 aller weiblichen Neugeborenen vorliegt. Dabei fehlt in der Hälfte der Fälle ein X-Chromosom, der Karyotyp ist demzufolge 45,X. In der anderen Hälfte der Fälle liegen Mosaike vor. Allen gemeinsam ist das ganze oder teilweise Fehlen des zweiten X-Chromosoms. Seltenere Formen sind die echte Gonadendysgenesie mit 46,XX oder 46,XY bei weiblichem Phänotyp. Auch nach Strahlentherapie im Beckenbereich kann ein primärer Hypogonadismus auftreten. Zentraler Hypogonadismus. Angeborene Formen sind
selten. Häufigere Ursachen sind Hirntumoren und Zustand nach Schädelbestrahlung.
Symptome Echte Pubertätszeichen (Thelarche, Östrogenisierung der Vulva) fehlen. Schambehaarung kann auftreten (NNR-
…Therapie ‥Therapieziel Induktion der Pubertät.
‥Therapieprinzip Hormonsubstitution und evtl. Operation.
Medikamentöse Behandlung Östrogensubstitution. Diese sollte möglichst physiologisch erfolgen und zum richtigen Zeitpunkt begonnen werden. Zwischen Thelarche und Menarche vergehen in der Regel 2–3 Jahre. Demzufolge ist ein Behandlungsbeginn um 11 Jahre günstig.Auch bei niedrig dosierter Östrogensubstitution kommt zu einem raschen Epiphysenfugenschluss. Falls der prospektiven Endlänge ein hoher Stellenwert zukommt, sollte erst später behandelt werden.
27
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Kapitel 27 · Erkrankungen der Keimdrüsen
Vorgehen
27
Im 1. Jahr: Konjugierte Östrogene, z. B. Presomen 0,3 mg täglich p.o. oder Östradiolvalerat, z. B. Progynova mite 1 mg täglich p.o. Im 2. Jahr: Presomen 0,6 mg täglich p.o. oder Progynova 2 mg p.o. Im 3. Jahr: zyklische Östrogen-Gestagen-Substitution mit Cyclo-Progynova oder Trisequens. Transdermale Östrogene (Estraderm TTS) wären zur Substitution noch physiologischer, sind aber in der Anwendung für Jugendliche umständlich und zudem teuer. Östrogensubstitution mit einer antikonzeptiven Pille ist zwar billig, aber in Deutschland obsolet.
Woche, aufgeteilt in eine tägliche subkutane Injektion. Die Zugabe von Oxandrolone (bis 0,05 mg/kg KG täglich p.o.) nach dem 9.Lebensjahr führt zu einer weiteren Steigerung der Wachstumsgeschwindigkeit, möglicherweise sogar einer weiter verbesserten Endlänge, kürzt die Behandlungsdauer mit Wachstumshormon ab und ist deshalb kostengünstig. Die Verbesserung der Endlänge nach vielen Behandlungsjahren ist zwar individuell unterschiedlich, beträgt unter guten Bedingungen 6–10 cm. Die Östrogensubstitution sollte möglichst zeitgerecht und aus psychologischen Gründen nicht zu spät begonnen werden.
Fertilitätsbehandlung
! Eine niedrig dosierte, zeitlich begrenzte Östrogensubstitution allein führt nicht zu einer glandulär-zystischen Hyperplasie. Falls es jedoch unter alleiniger Östrogensubstitution zu einer Durchbruchblutung kommt, muss auf ein zyklisches Östrogen-GestagenPräparat übergegangen werden. Nur wenn kein Uterus vorhanden ist, kann langfristig eine alleinige Östrogensubstitution erfolgen.
! Cave Die Östrogen-Gestagen-Substitution ist keine Antikonzeption! Auch bei schwerer Ovarialinsuffizienz können spontane, oft unerwünschte Schwangerschaften auftreten.
Die meisten, aber nicht alle Patientinnen mit Ullrich-Turner-Syndrom sind infertil. Durch hormonelle Behandlung können Patientinnen mit Ovarialinsuffizienz eine Schwangerschaft nach Eispende und In-vitro-Insemination austragen. Prinzipiell kann auch bei Frauen mit zentralem Hypogonadismus durch hormonelle Stimulation (HCG/ HMG bzw. LHRH) eine Schwangerschaft zustande kommen.
Operative Behandlung
Operationen und Probelaparatomien sind in der Regel nicht indiziert. Bei Ullrich-Turner-Mosaik mit Y-Chromosom (46,XY/45X) oder Y-Chromosomanteilen muss eine laparoskopische Entfernung der rudimentären Gonaden (»streaks«) erfolgen. Hier besteht eine große Tendenz zur Bildung von Gonadoblastomen und Germinomen.
Nebenwirkungen
Da es sich um eine Substitution mit physiologischen Hormonmengen handelt, treten theoretisch keine Nebenwirkungen auf,und es sind keine Kontraindikationen vorhanden. Die Brustgröße ist von der familiären Konstitution abhängig und wird auch unter Substitution erreicht. Höhere Östrogendosen können eine größere Brust bewirken, sind aber nicht ratsam. Bei Reduktion einer hohen Östrogendosis auf eine physiologische Substitutionsdosis nimmt auch die Brustgröße wieder ab (Schwangerschaft!).
! Bei bleibendem Hypogonadismus muss die ÖstrogenGestagen-Substitution lebenslänglich erfolgen. Die Patientin muss bei der Entlassung aus pädiatrischer Betreuung eindrücklich informiert sein.
Das Ullrich-TurnerSyndrom stellt eine Indikation zur Behandlung mit rekombinantem menschlichem Wachstumshormon dar. Der Behandlungsbeginn sollte frühzeitig sein: entweder nach Sicherung der Diagnose oder bei Abfall der Körpergröße unter die unterste Normgrenze gleichaltriger gesunder Mädchen. Die Dosis beträgt 0,33 mg/kg KG pro
Wachstumshormonbehandlung
27.3
Intersexualität
Definition Man spricht von Intersexualität, wenn eine Diskrepanz zwischen chromosomalem, gonadalem und phänotypischem Geschlecht besteht.Ein intersexuelles Genitale liegt dann vor,wenn es weder eindeutig männlich noch eindeutig weiblich erscheint. Statt Intersexualität wird seit kurzem auch der Begriff Störung der Geschlechtsentwicklung (»DSD – Disorder of Sex Development«) gebraucht.
Ursachen der Intersexualität Störungen der Gonadendetermination. Hierhin gehören der echte Hermaphroditismus, Chromosomenanomalien,wie z.B.die gemischte Gonadendysgenesie 46XY/45X sowie weiterhin Störungen verschiedener genetischer Faktoren, wie SF1,WT1, SOX9, SRY, DAX1. Störungen der sexuellen Differenzierung.
Pseudohermaphroditismus masculinus (Karyotyp 46,XY): chromosomal männliche Individuen mit un-
291
27.4 · Hodenhochstand
vollständiger Maskulinisierung: Testosteronsynthesedefekte, 5a-Reduktase-Mangel, Androgenresistenz, LH-Rezeptordefekt (»Leydig-Zell-Hypoplasie«). Pseudohermaphroditismus femininus (Karyotyp 46,XX): chromosomal weibliche Individuen mit Maskulinisierung: AGS (21- und 11-Hydroxylase-Mangel), Aromatasemangel, mütterliche oder exogene Androgene.
Ein intersexuelles Neugeborenes ist ein psychosozialer Notfall. Eine voreilige Geschlechtszuordnung ist zu vermeiden.
behält. Penisschaftaufrichtung oder Reduktion einer hypertrophen Klitoris sollte vor Ende des 2. Lebensjahres erfolgen. Eine Hypospadie wird meist erst im Vorschulalter verschlossen. Bei Gonosomenmosaik mit einem YChromosom und bei Ovotestis galt bisher die Gonadektomie wegen der Entartungsgefahr als indiziert. Bei Gonosomenmosaik mit einem Y-Chromosom, männlichem bürgerlichen Geschlecht und skrotalen Hoden wird heute versucht die Hoden zu erhalten. Laufende sonographische, bei Bedarf bioptische Kontrollen sind notwendig. Die bilaterale Gonadektomie wird immer dann durchgeführt, wenn man sich für ein bürgerliches Geschlecht entscheidet, das nicht mit dem gonadalen Geschlecht übereinstimmt.
! Das Kind sollte in ein Kompetenzzentrum mit Endokri-
! Cave
Diagnose
nologen, Genetikern, Radiologen, Kinderchirurgen und Psychologen verlegt werden und erst bei Vorliegen einer detaillierten Behandlungsstrategie entlassen werden.
Die folgenden Untersuchungen sind in der Reihenfolge, wie sie individuell sinnvoll und notwendig erscheinen, durchzuführen: exakter klinischer Genitalstatus mit fotografischer Dokumentation, Bestimmung des Karyotyps, Bestimmung der basalen adrenalen und gonadalen Serumsteroide und nach Stimulation mit ACTH, HCG-Stimulationstest mit Bestimmung von Testosteron und Dihydrotestosteron, Sonographie der Beckenorgane (Uterus?) und Nieren, Genitographie mit Röntgenkontrastmittel, Gonadenbiopsie, gezielte molekularbiologische Untersuchungen. …Therapie
Dokumentierte eingehende Aufklärung der Eltern mit Unterschrift als juristische Absicherung ist dringend notwendig.
Medikamentöse Behandlung
Die hormonelle Substitutionsbehandlung im Pubertätsalter wird bei primären endokrinen Gonadendefekten und nach bilateraler Gonadektomie erforderlich (Androgensubstitution s. 27.2.1; Östrogensubstitution s. 27.2.3).
27.4
Hodenhochstand
Epidemiologie Deszendierte Hoden gelten beim Neugeborenen als Reifezeichen. Bei 1% der Termingeborenen und 4% der Frühgeburten sind die Hoden bei Geburt noch nicht deszendiert. In den meisten Fällen kommt es im 1. Lebensjahr zum spontanen Deszensus. Eine Behandlung nichtdeszendierter Hoden ist im 2. Lebensjahr indiziert, weil dann die Anzahl an Spermatogonien abnimmt.
‥Therapieziel
Tipps für die Praxis
Das Kind muss so frühzeitig wie möglich jener Geschlechtsrolle zugeordnet werden, in der es am besten ein körperlich, sexuell und psychisch befriedigendes Leben führen kann. Es ist dafür zu sorgen, dass in dieser Geschlechtsrolle eine möglichst unauffällige somatische und psychische Entwicklung stattfindet.
Die Hodenlage sollte in verschiedenen Positionen untersucht werden; hierzu sollte der Patient liegen, im Schneidersitz sitzen und stehen. Dies sollte in warmer Umgebung und entspannter Atmosphäre geschehen. Nicht jeder Hoden, der sich initial nicht tasten lässt, ist behandlungsbedürftig!
‥Therapieprinzip Operation und Hormonsubstitution.
Definitionen Maldeszensus. Alle Formen nichtdeszendierter Hoden. Operative Behandlung
Es sollte so früh wie möglich operiert werden, damit das Kind keine bleibende Erinnerung an seine Intersexualität
Kryptorchismus. Palpatorisch nichtnachweisbarer Ho-
den.
27
292
Kapitel 27 · Erkrankungen der Keimdrüsen
Retentio testis inguinalis. Inguinal tastbarer, nicht skrotal
zu verlagernder Hoden. Hodenektopie. Alle Formen des Maldeszensus, bei denen
sich der Hoden außerhalb der physiologischen Deszensuswege findet.
27
Gleithoden. Inguinal gelegener Hoden, der sich mit Druck oder Zug ins obere Skrotalfach verlagern lässt, jedoch sofort wieder zurückgleitet. Pendelhoden. In der Kindheit Variante der Norm; hierbei wird der Hoden durch einen lebhaften Kremasterreflex bei Kältereiz oder mechanischem Reiz auch über längere Zeit nach inguinal gehoben. Durch Druck oder Zug kann der Hoden ins Skrotum verlagert werden; hier verweilt er mehrere Sekunden. Pendelhoden sind nicht behandlungsbedürftig. Tipps für die Praxis Aus Pendelhoden mit starker Retraktionstendenz können sich bis zum 6. Lebensjahr behandlungsbedürftige Gleithoden entwickeln, so dass jährliche Kontrollen sinnvoll sind. In diesen Fällen ist eine HCG-Behandlung meist erfolgreich.
…Therapie ‥Therapieziel Hodendezensus.
‥Therapieprinzip Primär Hormonbehandlung; bei fehlendem Erfolg Operation.
Im Alter von über 6 Jahren: 2.000 IE als i.m.-Injektion 1-mal wöchentlich während 5 Wochen.
Nebenwirkungen der HCG-Behandlung. Durch HCG werden die Leydig-Zellen stimuliert, und es wird kurzzeitig Testosteron in Konzentrationen wie bei erwachsenen Männern gebildet.Es kommt zur Hyperämie des Genitales mit vermehrten Erektionen. Gelegentlich bilden sich einige Schamhaare.Vermehrte Unruhe der Kinder wird beobachtet.Alle Veränderungen bilden sich vollständig zurück.
Operative Behandlung
Das Resultat der HCG-Behandlung sollte etwa 4 Wochen nach der letzten Injektion überprüft werden. Bei fehlendem Erfolg kann eine 2.HCG-Kur erfolgen,in der Regel ist eine Orchidopexie durch einen erfahrenen Kinderchirurgen anzuschließen. Auch bei fachgerechter Technik muss in etwa 1% der Fälle mit einer Hodenatrophie gerechnet werden.
27.5
Tumoren der Keimdrüsen
Tumoren der Gonaden im Kindesalter sind selten. Typische hormonell aktive Tumoren sind der testosteronbildende Leydig-Zell-Tumor, der östrogenbildende Granulosazelltumor und das gestagenbildende Luteom. Bei XY/X0-Mosaik werden gehäuft Gonadoblastome schon im Kleinkindesalter beobachtet. An malignen Tumoren kommen embryonale Karzinome und maligne Teratome vor. …Therapie ‥Therapieziel
Primär wird eine medikamentöse Behandlung nach den Richtlinien der Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Endokrinologie versucht.Die HCG-Kur ist altersabhängig in 20–50% erfolgreich. Alternativ kann eine Behandlung mit LHRH-Nasenspray versucht werden; der Behandlungserfolg wird zwischen 78% und 0% angegeben. Die intranasale LHRH-Behandlung ist zwar nicht invasiv, trotzdem sehr belastend für Eltern und Kind (3-mal 2 Sprühstöße zu 0,2 mg täglich während 4 Wochen) und um ein Vielfaches teurer als die HCG-Behandlung. Beim Vorliegen einer Begleithernie wird primär operativ vorgegangen. Vorgehen: Hormonelle Behandlung mit HCG Bis zum Alter von 2 Jahren: 500 IE als i.m.-Injektion 1-mal wöchentlich während 5 Wochen. Im Alter von 2–6 Jahren: 1.000 IE als i.m.-Injektion 1-mal wöchentlich während 5 Wochen.
▼
Die Therapie ist primär chirurgisch beim Leydig-Zell-Tumor und beim Granulosazelltumor. In den anderen Fällen müssen adjuvante Therapien mit Chirurgen, Onkologen und Radiotherapeuten geplant werden.
Literatur Bondy CA for the Turner Syndrome Consensus Study Group (2007) Care of girls and women with Turner syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Endocrinol Metab 92: 10–25 Brook CGD, Clayton PE, Brown RS (2005) Clinical pediatric endocrinology, 5th edn. Blackwell Scientific, Oxford DeGroot LJ (2000) Endocrinology, 4th edn. Saunders, Philadelphia Ibáñez L, Dimartino-Nardi J, Potau N, Saenger P (2000) Premature adrenarche – normal variant or forerunner of adult disease? Endocr Rev 21:671–696 Krob G, Braun A, Kuhnle U (1994) True hermaphroditism: geographical distribution, clinical findings, chromosomes and gonadal histology. Eur J Pediatr 153:2–10
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27
V Infektionskrankheiten
28
28 Schutzimpfungen U.Heininger
28.1
Grundlagen
28.1.1
Immunität
28.1.2
Immunisierung
28.1.3
Impfstoffe
28.1.4
Praktische Aspekte der Impfung
28.2
Allgemein empfohlene Impfungen
28.2.1
Diphtherie
28.2.2
Tetanus
28.2.3
Pertussis
28.2.4
Poliomyelitis
28.2.5
Haemophilus influenzae Typ b
28.2.6
Hepatitis B
28.2.7
Masern-Mumps-Röteln
28.2.8
Varizellen
28.2.9
Pneumokokken
– 321
28.2.10
Meningokokken
– 322
28.3
Indikationsimpfungen
28.3.1
Influenza
28.3.2
Hepatitis A
28.3.3
Frühsommer-Meningoenzephalitis
28.4
Reiseimpfungen
28.4.1
Typhus
– 326
28.4.2
Cholera
– 326
28.4.3
Tollwut
– 327
28.4.4
Gelbfieber
28.4.5
Japanische Enzephalitis
28.5
Weitere Impfungen
28.5.1
Humanes Papillomavirus
28.5.2
Rotavirus
– 328
Literatur
– 329
– 298
– 298 – 299
– 302 – 303 – 307
– 307
– 309 – 310 – 312 – 313
– 314 – 317
– 320
– 323
– 323 – 324
– 326
– 327 – 327 – 328 – 328
– 325
298
Kapitel 28 · Schutzimpfungen
>>
Der »ideale« Impfstoff weist die folgenden Eigenschaften auf: Er schützt ein Individuum gegen alle bedrohlichen Infektionskrankheiten. Er ist frei von Nebenwirkungen. Er kann ohne Injektionsnadel appliziert werden. Er ist kostengünstig in der Herstellung. Er benötigt keine Kühlkette und muss nur einmal verabreicht werden. Wenn wir auch von diesem idealen Produkt weit entfernt sind, so hat dennoch die Entwicklung der letzten 10–15 Jahre auf dem Gebiet der Schutzimpfungen eine Vielzahl von signifikanten Verbesserungen gebracht. Dazu zählen die heute verfügbaren Multikombinationsimpfstoffe (z. B. bestehend aus Diphtherie-, Tetanus-, Pertussis-, Poliomyelitis-, Haemophilus-influenzae-Typ-B- und Hepatitis-B-Komponenten), neue Impfstoffe dank neuer Technologien (z. B. Konjugatimpfstoffe) und die stete Optimierung der Zusammensetzung von Impfstoffen auch im Hinblick auf die Verbesserung ihrer Verträglichkeit (z. B. die Entwicklung der azellulären Pertussisimpfstoffe sowie der Verzicht auf Thiomersal in Totimpfstoffen). Angesichts dieser bemerkenswerten Fortschritte ist es um so bedauerlicher, dass der Wert von Schutzimpfungen in der Bevölkerung – aber auch in Teilen der Ärzteschaft! – immer wieder in Frage gestellt wird. Wesentlicher Grund dafür ist sicherlich das paradoxe Phänomen, dass eine wirksame Impfung sich »ihr eigenes Grab schaufeln« kann: Je erfolgreicher ein Impfstoff ist, desto effektiver wird die durch ihn verhütete Erkrankung zurückgedrängt, und desto schneller wird sie aus dem Bewusstsein der Bevölkerung verschwinden und nicht mehr als real bedrohlich erscheinen. Damit verbunden ist verständlicherweise eine zunehmende Skepsis hinsichtlich der Notwendigkeit sich oder sein Kind dagegen noch impfen zu lassen. Ferner haben der rasche Fortschritt und die damit verbundenen häufigen Änderungen der Impfempfehlungen, Verwirrung und Verunsicherung durch vermeintliche Impfnebenwirkungen sowie Ausbildungsdefizite im Gesundheitswesen zur weit verbreiteten Impfkritik beigetragen.
28
28.1
Grundlagen
tionen des humoralen wie auch des zellulären Immunsystems (primäre Immunantwort). Diese läuft in den nachfolgend beschriebenen 2 Phasen ab.
28.1.1 Immunität Immunität ist ein durch das Immunsystem bewirkter Schutz vor einer Infektionskrankheit.Die angeborene unspezifische Immunität gegenüber Mikroorganismen wird durch die intakte Haut und die intakten Schleimhäute (als mechanische Barrieren), durch lösliche Substanzen (z. B. Komplementsystem, Lysozym u. a.) und durch Zellen des Immunsystems (z. B. Phagozyten, natürliche Killerzellen u. a.) vermittelt. Auch die bereits in den ersten Lebenstagen sich ausbildende normale Bakterienflora von Haut und Schleimhäuten zählt zur natürlichen Immunität, da sie die lokale Ausbreitung von pathogenen Mikroorganismen verhindern kann. Im Gegensatz dazu ist die erworbene, spezifische Immunität zielgerichtet gegen einen bestimmten Infektionserreger. Sie wird durch Kontakt mit den Erregerantigenen bei Besiedelung, Infektion oder durch Schutzimpfung induziert. Die erstmalige Auseinandersetzung mit einem fremden Antigen führt zu Reak-
Bildung von spezifischen Antikörpern der Klasse M (IgM) gefolgt von Antikörpern der Klasse G (IgG). Die
IgG-Antikörper gewinnen im Laufe der Zeit zunehmende Spezifität für das entsprechende Antigen (»Avidität«) und verleihen einen gewissen Schutz vor erneuter Infektion bzw. Erkrankung. Der erneute Kontakt mit dem gleichen Antigen führt dank der zuvor stattgefundenen Prägung spezifischer Gedächtniszellen (B-Lymphozyten) zu einer schnelleren und verstärkten IgG-Antikörper-Produktion durch aktivierte B-Lymphozyten (Plasmazellen) als der Erstkontakt (sekundäre Immunantwort). Spezifische Stimulation der bereits pränatal geprägten THelfer-Zellen (CD4-positive Lymphozyten) wie auch von zytotoxischen T-Zellen (CD8-positive Lymphozyten).
Ohne die Hilfestellung der T-Helfer-Zellen findet keine nennenswerte Ausbildung von Gedächtniszellen und keine Umstellung (»switch«) von IgM- zur IgG-Antikörper-
299
28.1 · Grundlagen
Produktion statt, und der Erwerb einer tragfähigen Immunität unterbleibt. Das Zusammenspiel von humoraler und zellulärer Immunität ist für Proteinantigene von Geburt an funktionstüchtig (T-Zell-abhängige Immunantwort). Im Gegensatz dazu führt der Kontakt mit Lipoprotein- oder Polysaccharidantigenen in den ersten 18–24 Lebensmonaten meist zu einer T-Zell-unabhängigen Immunantwort. Die fehlende Stimulierung der IgG-Antikörper wie auch der Gedächtniszellen bedingt, dass bei erneutem Antigenkontakt die Immunantwort ähnlich zeitverzögert wie beim Erstkontakt abläuft und daher keine schützende Immunität besteht. Dies hat praktische Bedeutung insbesondere bei Infektionen durch bzw. Impfungen gegen bekapselte Bakterien, wie z. B. Pneumokokken, Meningokokken und Haemophilus influenzae, deren wesentliche Virulenzfaktoren Polysaccharide sind.
auch zur prä- und postexpositionellen Prophylaxe der Masern und der Hepatitis A eingesetzt werden. Heute werden Standardimmunglobuline und auch spezifische Immunglobulinpräparate intramuskulär (IgG-Konzentration ca. 160 mg/ml=16%) oder intravenös (IgG-Konzentration ca. 50–60 mg/ml=5–6%) verabreicht. Vorteile der intravenösen Produkte sind der sofortige Wirkungseintritt (i.m.-Gabe: um einige Tage verzögert) und auch die problemlose Applikation größerer Volumina, falls notwendig (i.m.: evtl. lokale Schmerzen bei Injektion größerer Mengen).
! Cave Immunglobulinpräparate zur i.m.-Applikation dürfen nicht i.v. appliziert werden, da ansonsten mit signifikanten Nebenwirkungen (insbesondere Schockreaktionen) gerechnet werden muss.
Spezifische Immunglobuline. Spezifische Immunglobuli-
28.1.2 Immunisierung Unter Immunisierung versteht man das gezielte Herbeiführen einer Immunität eines Organismus. Dies kann passiv durch Applikation von Immunglobulinen oder aktiv durch Verabreichung von Antigenen erfolgen.
Passive Immunisierung Zur passiven Immunisierung, d. h. der Übertragung von funktionstüchtigen Antikörpern auf den zu schützenden Empfänger, verwendet man sog.Antiseren. Dabei handelt es sich in der Regel um Präparate bestehend aus Immunglobulinen der Klasse G (IgG), die von menschlichen Spendern (»homolog«) oder von Tieren (»heterolog«) stammen. Die Produkte sind weitestgehend frei von IgEund IgD-Antikörpern, auch IgA- und IgM-Antikörper sind nur in sehr geringen Mengen enthalten (unter 5 %). In jüngster Zeit wurden mit gentechnologischen Methoden auch monoklonale IgG-Antikörper-Präparate entwickelt. Spender werden hierbei nicht gebraucht. Immunglobulinpräparate humanen Ursprungs werden aus dem gepoolten Plasma einer Vielzahl gesunder Spender gewonnen. Man unterscheidet Standardimmunglobuline von spezifischen Immunglobulinen. Standardimmunglobuline werden weniger für Immunisierungszwecke als vielmehr zur Substitution bei Immunglobulinmangelzuständen sowie zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen (z. B. idiopathische Thrombozytopenie), der Rhesus-Inkompatibilität bei Neugeborenen und des Kawasaki-Syndroms eingesetzt. Darüber hinaus können Standardimmunglobuline wegen ihres i. Allg. ausreichend hohen Antikörpergehalts
Standardimmunglobuline.
ne (»Hyperimmunglobuline«) stammen von Spendern, die besonders hohe Antikörpertiter gegen einen bestimmten Infektionserreger bzw.dessen Virulenzfaktoren (z. B. Tetanustoxin) aufweisen. Indikationen für die Applikation von spezifischen Immunglobulinen sind: die prä- oder postexpositionelle Prophylaxe von bestimmten Infektionskrankheiten bei Personen, die keine eigene Immunität gegenüber der jeweiligen Krankheit besitzen und für die die entsprechende Krankheit ein besonderes Risiko darstellt (z. B. Immunsupprimierte); die prä- oder postexpositionelle Prophylaxe von seltenen, bedrohlichen Krankheiten, wenn aus zeitlichen Gründen die erfolgreiche aktive Immunisierung des Exponierten nicht mehr möglich ist (z. B. Tollwut; Frühsommer-Meningoenzephalitis, FSME); die Neutralisierung von Toxineffekten (z. B. Diphtherie oder Tetanus) als wichtige therapeutische Maßnahme. Beispiele für Indikationen zur spezifischen Immunglobulinprophylaxe sind in ⊡ Tabelle 28-1 angeführt. Heterologe Immunglobulinpräparate werden immer dann verwendet, wenn es keine adäquaten Produkte humanen Ursprungs gibt. Sie sind gegen spezifische Toxine gerichtet und werden aus dem Serum immunisierter Tiere (meist Pferde) gewonnen.Heutige Indikationen für den Einsatz von heterologen Immunglobulinen sind z.B. die Therapie von Infektionen mit Clostridium botulinum (Botulismus) und Clostridium perfringens (Gasbrand).
! Cave Vor der Anwendung von heterologen Immunglobulinen ist eine vorbestehende Allergie durch eine Vortestung am Patienten auszuschließen!
28
300
Kapitel 28 · Schutzimpfungen
⊡ Tabelle 28-1. Anwendungsbeispiele für die Gabe von Immunglobulinen
Erkrankung
Produkt
Dosierung
Applikation
Prä- und postexpositionell: 2 ml (altersunabhängig)
i.m.
Hepatitis-BImmunglobulin a Hepatect a
Postexpositionell: 0,06 ml/kg KG (Neugeborene: 1 ml Gesamtdosis) Postexpositionell: 0,12–0,2 ml/kg KG (Neugeborene: 0,4 ml/kg KG)
i.m.
Tetanus
Tetagam N a oder Tetanobulin a
Postexpositionell: 1 (–2) ml (altersunabhängig)
i.m.
Tollwut
Berirab a
Postexpositionell: 0,14 ml/kg KG
i.m.
Varicella-ZosterVirus Infektionen
Varicellon Varitect
Postexpositionell: 0,2 ml/kg KG Postexpositionell: 0,2–1,0 ml/kg KG
i.m. i.v.
Zytomegalie
Cytotect Cytoglobin
Präexpositionell: 1 ml/kg KG (mindestens 6-mal alle 2–3 Wochen)
i.v.
Hepatitis A Hepatitis B
28
a
i.v.
Gemeinsam mit aktiver Immunisierung (simultane Aktiv-passiv-Immunisierung).
Vorgehen Dazu wird eine 1:100-Verdünnung des Immunglobulins (0,1 ml in 10 ml 0,9%iger NaCl-Lösung) hergestellt und davon 1 Tropfen auf den volaren Unterarm getropft. Anschließend wird die Haut durch den Tropfen mit einer kleinen Injektionsnadel oder Lanzette angestochen und kurz angehoben. Als Negativkontrolle wird 1 Tropfen 0,9%iger NaCl-Lösung verwendet. Im Falle einer Allergisierung zeigt sich nach 10–20 min ein Bläschen mit rotem Hof. Dann darf das heterologe Immunglobulin nicht angewendet werden.
Ist die Gabe aus vitaler Indikation unumgänglich, muss zuvor eine »Desensibilisierung«, wie z. B. von der »American Academy of Pediatrics« (Committee on Infectious Diseases 2000) vorgeschlagen, durchgeführt werden. Die intravenöse Desensibilisierung, wie in ⊡ Tabelle 28-2 dargestellt, wird als sicherstes Verfahren eingeschätzt.
! Cave Jede Desensibilisierung darf nur durch im Umgang mit anaphylaktischen Reaktionen erfahrenes Personal erfolgen.
Das erste in Deutschland verfügbare gentechnologisch hergestellte Immunglobulinpräparat zur passiven Immunisierung richtet sich gegen Infektionen durch das »respiratory syncytial virus« (RSV). Es enthält »humanisierte« monoklonale Anti-RSV-Antikörper (Palivizumab = Synagis) zur i.m.-Anwendung.Dabei handelt es sich um
von der Maus stammende IgG-Antikörper, die gegen das Fusionsprotein von RSV gerichtet sind und mit Hilfe von rekombinanter DNS-Technologie humanisiert (d. h. mit humanen IgG-Strukturen versehen) wurden. Sie können insbesondere schwere RSV-Infektionen wirksam verhindern, wenn sie in der entsprechenden Jahreszeit (Winterhalbjahr) in Monatsabständen verabreicht werden. Dies kommt in erster Linie für junge Säuglinge mit bestimmten Grunderkrankungen (z. B. bronchopulmonale Dysplasie) sowie für Frühgeborene in Frage. Die genauen Indikationen werden in den pädiatrischen Fachgremien zurzeit noch kontrovers diskutiert. Humane und monoklonale Immunglobuline werden i. Allg. sehr gut vertragen. Intramuskulär anwendbare Immunglobulinpräparate sollten aus lokalen Verträglichkeitsgründen vorzugsweise in große Muskelpartien (z. B. intragluteal) appliziert werden. Bei Volumina von mehr als 2 ml [Personen bis zu 20 kg Körpergewicht (kg KG)] bzw. mehr als 5 ml (ab 20 kg KG) sollte die Gesamtmenge entsprechend auf mehrere Injektionsstellen aufgeteilt werden.
! Bei i.v.-Applikation von Immunglobulinen sollte die Infusionsgeschwindigkeit in den ersten 20–30 min auf höchstens 1 ml/kg KG/h begrenzt werden, da ansonsten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Schüttelfrost, und Fieber besteht.
Anaphylaktische Reaktionen auf Immunglobuline sind selten und treten bei i.v.- und i.m.-Applikation auf. Das Risiko ist offenbar für Personen mit selektivem IgA-Antikörper-Mangel erhöht, insbesondere wenn kein garan-
301
28.1 · Grundlagen
⊡ Tabelle 28-2. Schema zur intravenösen Desensibili-
sierung vor Gabe von heterologen Immunglobulinen Reihenfolge a Verdünnung in I.v.-Menge 0,9%iger NaCl-Lösung [ml] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 a
1:1.000 1:1.000 1:1.000 1:100 1:100 1:100 1:10 1:10 1:10 Unverdünnt Unverdünnt Unverdünnt Unverdünnt
0,1 0,3 0,6 0,1 0,3 0,6 0,1 0,3 0,6 0,1 0,3 0,6 1,0
Im Abstand von jeweils 15 min.
tiert IgA-freies Immunglobulinpräparat (Fachinformationen beachten!) verwendet wird.
! Cave Bei jeglicher Unverträglichkeitserscheinung muss die Infusion sofort unterbrochen werden und darf nach Abklingen der Beschwerden nur mit verminderter Geschwindigkeit wieder aufgenommen werden.
Sie ist vergleichsweise teuer. Die Wirkungsdauer ist – dosisabhängig – zeitlich begrenzt. Entsprechend der Halbwertszeit von IgG (ca. 6 Wochen) und den von Infektionskrankheit zu Infektionskrankheit unterschiedlich hohen Erfordernissen an die Antikörpermenge zum Schutz vor Erkrankung sind die Dosisempfehlungen zur passiven Immunisierung so gewählt, dass i. Allg. eine Wirkungsdauer von mindestens 4 Wochen gesichert ist. Bei anhaltender Gefährdung muss deshalb die Gabe regelmäßig wiederholt werden. Sie ist ausschließlich humoral vermittelt. Die Übertragung eines infektiösen Agens kann nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden, solange es sich um Präparate von Spenderorganismen handelt. Nach der Verabreichung von Standardimmunglobulinen muss ein Mindestabstand von mehreren Monaten (je nach Dosis 3–9 Monate) vor der Applikation von Lebendimpfstoffen, z. B. Masern-Mumps-Röteln-Vakzine, eingehalten werden. Da durch die Immunglobulingabe IgG-Antikörper übertragen wurden, die auch gegen Antigene des aktiven Lebendimpfstoffes gerichtet sein können, kann dies zur Neutralisation der im Lebendimpfstoff enthaltenen Impfviren führen. Diese werden dann in ihrer Vermehrungsfähigkeit gehindert, und die gewünschte aktive Stimulation des Immunsystems des Impflings wird nicht oder nur unzureichend erreicht. Tipps für die Praxis
An Immunglobulinpräparate werden durch die staatlichen Zulassungsbehörden (in Deutschland das PaulEhrlich-Institut) hohe Qualitätsansprüche v. a. auch hinsichtlich der Sicherheit vor übertragbaren Infektionskrankheiten [Human-immuno-deficiency-Virus (HIV), Hepatitis B, Hepatitis C u. a.] gestellt: Die Spender müssen gesund und frei von übertragbaren Viruskrankheiten sein (serologische Testung vorgeschrieben), und mindestens 2 Verfahren zur Virusinaktivierung oder -eliminierung müssen in der Herstellung angewendet werden. Aus Gründen der Transparenz ist es ferner vorgeschrieben, die Herkunftsländer der Spender in den Fachinformationen der Immunglobulinpräparate bekanntzugeben. Der anwendende Arzt muss im Impfpass des Empfängers und in seinen Patientenunterlagen die Chargennummer des verwendeten Immunglobulinpräparates dokumentieren. Im Vergleich zu aktiven Immunisierungen hat die passive Immunisierung eine Reihe von Nachteilen: Die Wirksamkeit ist suboptimal (je nach Art des Immunglobulins und dem zeitlichem Ablauf nur 70% oder weniger).
Nach passiver Immunisierung kann wegen der übertragenen fremden IgG-Antikörper eine evtl. noch anstehende serologische Diagnostik beim Empfänger für einige Zeit falsch-positiv ausfallen. Es ist deshalb ratsam, insbesondere bei ätiologisch noch unklaren Krankheitsbildern, vor einer evtl. Immunglobulingabe eine Serumprobe des Patienten tiefgefroren zu asservieren.
Simultanimpfung Darunter versteht man die gleichzeitige (an verschiedenen Körperstellen, kontralateral) Gabe von Immunglobulinen (passiv) und Antigenen (aktiv). Der Vorteil einer Simultanimpfung liegt in der Vermittlung eines sofortigen Schutzes durch die passive Komponente sowie dem gleichzeitigen Beginn, der Vervollständigung oder der Auffrischung des patienteneigenen Schutzes durch die aktive Komponente. Aus oben genannten Gründen (Abstand zu Lebendimpfungen) sollte zur aktiven Immunisierung kein Lebendimpfstoff verwendet werden, da er seine Langzeitwirkung vermutlich nicht entfalten könnte.
28
302
28
Kapitel 28 · Schutzimpfungen
Simultanimpfungen werden in besonderen Situationen (i. Allg. postexpositionell) verwendet, nämlich wenn ein sofortiger Schutz (passiv) notwendig ist und gleichzeitig durch Induktion der eigenen Immunität der mittelfristige Schutz optimiert bzw. der langfristige Schutz garantiert werden soll. Klinische Beispiele für Simultanimpfungen sind die Prophylaxe von: Hepatitis B (z.B.bei Neugeborenen HBs-Antigen-positiver Mütter oder nach Nadelstichverletzung; s.28.2.6), Tetanus nach Verletzung (s. 28.2.2), Tollwut nach Kontakt (Schleimhaut, Biss) mit einem tollwütigen Tier (s. 28.4.3).
Aktive Immunisierung Darunter versteht man den Aufbau eines eigenen, dauerhaften Impfschutzes. Dazu wird das Immunsystem des Impflings gezielt und kontrolliert mit Antigenen stimuliert. Dies bewirkt eine Immunantwort, die der bei natürlicher Infektion ähnlich (oder ihr sogar überlegen) ist, ohne dass es zu nennenswerten Krankheitszeichen kommt. Man unterscheidet: Totimpfstoffe, Lebendimpfstoffe. Totimpfstoffe. Sie bestehen aus abgetöteten (inaktivierten) Infektionserregern oder immunologisch kompetenten aber unschädlich gemachten Antigenen (z. B. Toxoide). Da die Immunogenität von Totimpfstoffen im Vergleich zu den virulenten Infektionserregern (»Wildtypen«) geringer ist, sind meist mehrere Impfungen zum Aufbau des Impfschutzes notwendig (»Grundimmunisierung«). Auch sind i. Allg. regelmäßig (z. B. alle 10 Jahre) Auffrischimpfungen zur Aufrechterhaltung des Schutzes erforderlich. Jede Auffrischimpfung führt zu einem ausgeprägten Antikörperanstieg (»Booster«). Lebendimpfstoffe. Sie bestehen aus vermehrungsfähi-
gen, abgeschwächten (attenuierten) Infektionserregern (z. B. Masern). Nach der Impfung findet mit gewisser zeitlicher Verzögerung (Inkubationszeit) eine Vermehrung der attenuierten Erreger statt. Dies führt zu einer Immunantwort, die qualitativ der nach Wildtypinfektion entspricht. Sie bewirkt einen lang anhaltenden Schutz. Exkurs Da pränatal, diaplazentar auf den Feten übertragene maternale Serumantikörper (»Nestschutz«) attenuierte Impferreger neutralisieren können, sind Lebendimpfungen in den ersten 6–9 Lebensmonaten oft erfolglos. Die Gelbfieberimpfung (Lebendimpfstoff ) kann bereits ab dem Alter von 6 Monaten verwendet werden, da in unserer Bevölkerung dagegen praktisch
▼
keine Immunität besteht und schwangere Frauen deshalb keine Antikörper auf ihre Kinder übertragen können.
28.1.3 Impfstoffe Herstellung und Zusammensetzung Totimpfstoffe. Sie bestehen aus abgetöteten kompletten Bakterien oder Viren bzw. deren antigenen Bestandteilen. Durch Hitze oder chemische Behandlung (z. B. mit Formaldehyd, Phenolen u. a.), die die Erreger abtöten bzw. deren Toxine in Toxoide umwandeln, werden die Infektionserreger inaktiviert. Darüber hinaus gibt es Impfstoffe, die gentechnologisch hergestellt werden. So wird z. B. das Oberflächenantigen von Hepatitis-B-Viren (HBs) in genetisch veränderten Hefezellen produziert. Hilfsstoffe (sog. Adjuvanzien), meist Aluminiumhydroxid bzw. -phosphat, werden zur Steigerung der Immunogenität an Antigene adsorbiert; hierdurch wird das Antigen an der Impfstelle verzögert freigesetzt.Adjuvanzien sind biologisch weitestgehend inert. Durch Zusatz von Stabilisatoren (z. B. Albumin oder Gelatine) wird das Auskristallisieren von adsorbierten Antigenen in Totimpfstoffen verhindert. Auf Konservierungsmittel (Quecksilberverbindungen, wie Thiomersal, oder Alkohole, wie Phenol), die früher Impfstoffen zur Verhinderung der bakteriellen Kontamination im Herstellungsprozess zugesetzt wurden, kann heute unter modernen, sterilen Bedingungen verzichtet werden. Thiomersal hat sensibilisierende Eigenschaften. Seine potenzielle Toxizität dagegen kann angesichts der in Impfstoffen enthaltenen geringen Mengen vernachlässigt werden. Lebendimpfstoffe. Sie enthalten vermehrungsfähige, attenuierte Bakterien oder Viren. Dabei handelt es sich entweder um spontane Mutanten mit verminderter Virulenz, die bei wiederholten Kulturpassagen entstehen und im Labor selektioniert werden. Oder es sind Mutanten, bei denen durch gezielte gentechnische Manipulation Virulenzfaktoren deletiert wurden (z. B. oraler Typhusimpfstoff). Virale Lebendimpfstoffe enthalten meist noch geringe Mengen an Antibiotika (z. B. Neomycin), die während der Herstellung in den Zellkulturen zur Verhinderung einer bakteriellen Kontamination benötigt werden und anschließend nicht komplett entfernt werden können. Sie können in seltenen Fällen zu einer Sensibilisierung führen bzw. bei bereits sensibilisierten Patienten allergische Reaktionen auslösen. Manche virale Impfstoffe (Tot- oder Lebendimpfstoffe) enthalten Fremdeiweiße, meistens vom Hühnerei (Ovalbumin), wenn dieses zur Anzucht der Viren verwendet wird. Sie dürfen bei Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen auf Hühnerei nicht oder nur mit Einschrän-
303
28.1 · Grundlagen
kung eingesetzt werden (z. B. »Masern-Mumps-Röteln«, s.28.2.7; »Influenza«,s.28.3.1; »FSME«,s.28.3.4 und »Gelbfieber«, s. 28.4.4).
Abklärung von Impfnebenwirkungen Wie bei jedem Medikament ist auch nach der Verabreichung von Impfungen mit Nebenwirkungen zu rechnen. Relativ häufige und typische Nebenwirkungen treten als Lokalreaktionen an der Impfstelle auf (z. B. Rötung, Schwellung, Schmerzen). Die Wahrscheinlichkeit für eine lokale Impfreaktion hängt sowohl vom Impfstoff als auch von der Zahl der vorausgegangenen Impfdosen ab. So kommt es üblicherweise bei Totimpfstoffen, wie z. B. Tetanus, von Dosis zu Dosis in zunehmender Häufigkeit zu Rötung und Schwellung an der Impfstelle. Dagegen spielt das Alter des Impflings für Lokalreaktionen eher eine untergeordnete Rolle. Lokale Impfreaktionen erfordern i. Allg. keine differenzialdiagnostische Abklärung, da sie wenig beeinträchtigend und von kurzer Dauer sind. Gelegentlich treten nach einer Impfung systemische Reaktionen, wie z. B. Fieber, auf, v. a. im Säuglingsalter und bei jungen Kleinkindern. Dies verlangt eine sorgfältige Untersuchung des Impflings, um eine zufällig zeitgleich auftretende andere Erkrankung erkennen und gezielt behandeln zu können (z. B. Harnwegsinfektion). Findet sich keine kausal zu behandelnde Krankheit, darf man von einer Impfnebenwirkung ausgehen und symptomatisch,z.B.mit der Gabe von Antipyretika, behandeln. Lebendimpfstoffe können, frühestens ab dem 5. postvakzinalen Tag, eine abgeschwächte Impferkrankung, wie z. B. eine leichte Parotisschwellung nach Mumps-Impfung, hervorrufen. Sie ist harmlos und erfordert keine Behandlung. Auch muss der betroffene Impfling nicht isoliert werden, da er nicht für andere Personen ansteckend ist. Gelegentlich treten in engem zeitlichen Zusammenhang zu einer Impfung (d. h. binnen weniger Tage bis Wochen) schwere Erkrankungen auf.Es stellt sich bei den betroffenen Familien und auch bei dem behandelnden Arzt die Frage, ob diese durch die Impfung ausgelöst wurde, oder ob eine eigenständige, zufällig koinzidierende Erkrankung vorliegt. Diese Unterscheidung ist von eminenter Bedeutung, weil eine eigenständige Erkrankung möglicherweise durch eine kausale Behandlung geheilt werden kann; dagegen geht die Diagnose »Impfschaden« bzw. »Impfkomplikation« i. Allg. mit einem therapeutischen Nihilismus einher. Außerdem kann die fälschliche Attestierung eines »Impfschadens« noch andere weit reichende Folgen haben kann: Dem Betroffenen werden möglicherweise weitere Impfungen aus Sorge vorenthalten. Auch wird in der näheren (und weiteren) Umgebung des vermeintlich durch Impfung Geschädigten verständlicherweise eine Impfskepsis erzeugt.
Exkurs Lässt sich keine eigenständige Erkrankung feststellen, ist der Impfschadensverdacht an das örtliche Gesundheitsamt meldepflichtig. Das Infektionsschutzgesetz, § 6 Abs. 3, regelt dies: Meldepflichtig ist »der Verdacht einer über das übliche Ausmaß einer Impfreaktion hinausgehenden gesundheitlichen Schädigung.« Unter dem »üblichen Ausmaß« versteht man die in den jeweiligen Fachinformationen angeführten und oben beispielhaft kurz skizzierten Nebenwirkungen. Wird über das Versorgungsamt ein Impfschadensantrag gestellt und dieser anerkannt, so stehen dem geschädigten Impfling nach § 60 ff. Infektionsschutzgesetz Ersatzleistungen zu, deren Kosten der Staat übernimmt. Die Anerkennung von Impfschäden erfolgt vergleichsweise großzügig: Es genügt die Wahrscheinlichkeit, dass es sich um einen Impfschaden handelt. Häufig wird daraus durch Impfgegner der wissenschaftliche »Beweis« einer Schädigung abgeleitet; dies führt zu zahlreichen Fehlinterpretationen.
28.1.4 Praktische Aspekte der Impfung Aufbewahrung von Impfstoffen Impfstoffe sind entsprechend den Angaben der jeweiligen Gebrauchsinformationen im Kühlschrank bei 2–8°C aufzubewahren. Schon kurzfristige Temperaturerhöhungen oder -senkungen sind schädlich: Bei Lebendimpfstoffen führen Temperaturerhöhungen zu einer Vermehrung der attenuierten Impferreger in der Ampulle (statt im Impfling!) und damit in der Regel zu einer Beeinträchtigung bzw. dem vollständigen Verlust der Wirksamkeit. Dies kann unbemerkt geschehen, wenn die Kühlkette nicht überwacht wird. Totimpfstoffe, die Aluminiumverbindungen als Adsorbate enthalten, dürfen nicht einfrieren, da dies zu einem irreversiblen Niederschlag der adsorbierten Antigene führt und dadurch sowohl die Verträglichkeit als auch die Wirksamkeit abnehmen. An- oder tiefgefrorene Adsorbatimpfstoffe dürfen deshalb nicht mehr verwendet werden. (Auf Ausflockungen achten!) Tipps für die Praxis Ein Impfstoff sollte erst aus dem Kühlschrank entnommen werden, wenn die Impfung tatsächlich stattfindet. Um die bei kaltem Impfstoff typischerweise schmerzhafte Injektion zu vermeiden, sollte dieser vor der Injektion von Hand angewärmt werden.
28
304
Kapitel 28 · Schutzimpfungen
Untersuchung und Aufklärung vor einer Impfung
28
Vor einer Impfung muss der Arzt sicherstellen, dass die vorgesehene Impfung indiziert ist (richtiger Impfstoff für das entsprechende Alter), dass sie gewünscht ist (»informed consent« nach Aufklärung über Nutzen und evtl. vorhandene Risiken vorhanden), dass sie den spezifischen Gegebenheiten des individuellen Impflings entsprechend (Kontraindikationen ausgeschlossen) gefahrlos durchgeführt werden kann, dass der Impfzeitpunkt günstig gewählt ist. So wird man beispielsweise einem jugendlichen Leistungssportler die anstehende Auffrischimpfung gegen Diphtherie, Tetanus und Pertussis nicht gerade wenige Tage vor einem Wettkampf verabreichen.
! Vor einer Impfung bedarf es daher regelhaft eines Anamnesegesprächs und gegebenfalls einer körperlichen Untersuchung des Impflings.
Eine Impfung kann kontraindiziert sein. Gründe hierfür werden im Folgenden beschrieben; es wird zwischen echten und falschen Kontraindikationen unterschieden. Echte Kontraindikationen. Wichtige Kontraindikationen,
die eine Impfung unzweckmäßig machen bzw.diese sogar verbieten, sind u. a.: Akute Erkrankungen (mit Ausnahme »banaler Infekte«, d. h. ohne Fieber und Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens einhergehende Infektionen). Allergische Reaktionen,wie z.B.Urtikaria nach früherer Impfung mit dem gleichen oder einem ähnlichen Impfstoff. Hühnereiweißallergie als relative Kontraindikation für Impfungen gegen Masern, Mumps, Röteln sowie FSME, Influenza und Gelbfieber, weil diese Impfstoffe unter Verwendung von Hühnerproteinen hergestellt werden. Angeborene oder erworbene Immunschwäche (gilt nur für Lebendimpfstoffe; Totimpfstoffe können gefahrlos angewendet werden). Falsche Kontraindikationen. Neben den echten Kontraindikationen gibt es solche, die durch Missverständnisse bzw. mangelnde Kenntnis biologischer Sachverhalte angenommen werden. Durch das Unterlassen von Impfungen werden manchmal gerade die Patienten,die vom Impfschutz profitieren würden (weil die entsprechenden Krankheiten für sie besonders komplikationsträchtig sind), einer unnötigen Gefahr ausgesetzt. Hinzu kommt, dass zweifelsfrei gezeigt werden konnte, dass die Impfungen selbst für die genannten Patienten gefahrlos gegeben werden können.
Zu diesem Personenkreis gehören erfahrungsgemäß Impflinge mit: Zustand nach Frühgeburtlichkeit, Zustand nach Neugeborenenikterus, Zustand nach prä-,peri- oder postpartalen Komplikationen, chronischen Erkrankungen, z. B. des Herz-KreislaufSystems, der Atemwege, des Stoffwechsels oder durch genetische Anomalien, vorliegender Schwangerschaft der Mutter, zerebralen Krampfanfällen in der Familienanamnese, früheren zerebralen Krampfanfälle, die länger zurückliegen bzw. durch Medikamente gut eingestellt sind, ätiologisch geklärten Zentralnervensystem (ZNS)-Erkrankungen, Dauerbehandlung mit Antibiotika, z. B. bei rezidivierenden Harnwegsinfektionen.
! Patienten unter lokaler Steroidbehandlung (Haut, inhalativ) oder unter kurzfristiger bzw. niedrig dosierter (<2 mg/kg KG Prednisonäquivalent bzw. <20 mg Tagesdosis sowie dosisunabhängig für weniger als 2 Wochen) oraler oder parenteraler Steroidbehandlung können bedenkenlos alle Impfungen erhalten.
Die Aufklärung des Impflings bzw. seiner Sorgeberechtigten über Nutzen, Risiken und evtl. vorhandene Alternativen zur vorgesehenen Impfung ist zwingend notwendig: Vorgehen Die Impfaufklärung muss im Rahmen eines Gespräches erfolgen; schriftliche Vorinformationen (z. B. ein »Merkblatt« oder eine Broschüre) dürfen verwendet werden und erweisen sich als nützlich und sinnvoll. Sprachliches und intellektuelles Verständnis des Aufzuklärenden müssen berücksichtigt werden; Umfang und Ausführlichkeit hängen ebenfalls von den individuellen Gegebenheiten des Impflings ab. Dem Aufzuklärenden ist ausreichend Zeit zur Beantwortung seiner Fragen zu gewähren. Sie muss durch einen Arzt (idealerweise der impfende Arzt) erfolgen. Sie muss die Freiwilligkeit der geplanten Impfung(en) betonen; es darf nicht der Eindruck entstehen, die Impfung sei unumgänglich. Inhalt und Umfang des Aufklärungsgesprächs sollten in jedem Fall in den Patientenunterlagen dokumentiert werden oder als »standard procedure« in der individuellen Arztpraxis schriftlich festgehalten sein.
Die Aufklärung darf unmittelbar vor einer geplanten Impfung stattfinden. Die von Patientenorganisationen eingeforderte vorausgehende Bedenkzeit ist neuesten Urteilen zufolge nicht erforderlich. In diesem Zusammen-
305
28.1 · Grundlagen
hang muss auch betont werden, dass die Umsetzung der allgemeinen Impfempfehlungen der »Ständigen Impfkommission« (STIKO; s. 28.2) am Robert Koch-Institut durch die impfende Ärzteschaft heute als »medizinischer Standard« anerkannt ist und einem vorweggenommenen Gutachten entspricht. Nach dem Aufklärungsgespräch muss formell das Einverständnis zur Impfung eingeholt werden. Dies kann mündlich erfolgen. Aus Beweisgründen ist aber die schriftliche Form vorteilhaft.
! Cave Nicht nur die Applikation einer Impfung ohne vorausgehendes Einverständnis, auch das Versäumnis auf eine indizierte Impfung aufmerksam zu machen, ist strafbar. So kann beispielsweise der versäumte Hinweis auf die Möglichkeit der Verhütung einer Rötelnembryopathie durch Schutzimpfung bei einer Frau im gebärfähigen Alter strafrechtliche Konsequenzen haben.
Impftechnik Impfungen werden grundsätzlich entweder per os oder parenteral appliziert. Als Schleimhautoberflächen für Impfungen können zur oralen Gabe die Mundhöhle (Magen), zur rektalen Gabe der Darm sowie zur intranasalen oder bronchial-inhalativen Gabe der Respirationstrakt genutzt werden; sogar die vaginale Impfung ist grundsätzlich möglich, bislang aber nur experimentell. Parenterale Impfstoffe werden mit einer Injektionsnadel intradermal,subkutan oder intramuskulär appliziert.
! Cave Adsorbatimpfstoffe sollten intramuskulär und nicht subkutan injiziert werden, da bei subkutaner Applikation schmerzhafte Granulome, sterile Abszesse oder Zysten im Fettgewebe entstehen können.
Impfstoffe, die in Ampullen abgepackt sind, müssen vor Applikation mit einer großlumigen Kanüle (z. B. Nr. 1, Luer) aufgezogen werden. Anschließend sollte eine neue, kleinlumige Injektionskanüle (z. B. Nr. 18, Luer, 0,50¥ 23 mm) auf die Spritze aufgesetzt werden,da die ursprüngliche Kanüle außen mit Impfstoffbestandteilen benetzt ist und dies im Stichkanal zu Lokalreaktionen führen kann. Impfstoffe, die bereits flüssig in Fertigspritzen geliefert werden, sind vorteilhaft. Unter besonderen Umständen, d. h. bei verstärkter Blutungsneigung des Impflings (z. B. durch Hämophilie oder im Rahmen einer Antikoagulanzientherapie) muss von der prinzipiellen intramuskulären Injektionstechnik abgewichen werden, und Totimpfstoffe müssen ausnahmsweise subkutan verabreicht werden. Lebendimpfstoffe sind dagegen frei von Adjuvanzien und werden deshalb, entsprechend den Angaben in der
Gebrauchsinformation, wahlweise subkutan oder intramuskulär injiziert. Impfstoffe, die in fester Form (lyophilisiert) geliefert werden, werden unmittelbar vor der Impfung unter Verwendung eines mitgelieferten Lösungsmittels aufgelöst. Die Wahl der richtigen Impfstelle ist unproblematisch. Vorgehen Für subkutan und intradermal anwendbare Impfstoffe ist prinzipiell jede Körperstelle geeignet. Es hat sich bewährt, dafür den nichtdominanten Oberarm zu nehmen. Für intramuskuläre Impfungen bestimmt man die Impfstelle in Abhängigkeit vom Alter bzw. der Gehfähigkeit des Patienten: Bei Säuglingen bietet sich der anterolaterale Oberschenkel an, da sich hier keine größeren Blutgefäße oder Nerven befinden (⊡ Abb. 28-1). Sind an einem Impftermin mehr als 2 intramuskuläre Injektionen notwendig, kann auch bei Säuglingen eine Injektion in den M. deltoideus erfolgen. Jenseits des Säuglingsalters, also im gehfähigen Alter, werden intramuskuläre Impfungen i. Allg. in den M. deltoideus des nichtdominanten Armes verabreicht (⊡ Abb. 28-2). Sind 2 Injektionen notwendig, sollte der Impfstoff mit dem höheren Risiko für lokale Nebenwirkungen in den nichtdominanten Arm appliziert werden. Der Oberschenkel ist in diesem Alter nur ausnahmsweise zu wählen, da die Impflinge beim Auftreten von Schmerzen an der Impfstelle häufig das Laufen verweigern. Dies ist für Eltern Anlass zu großer Sorge und kann vermieden werden.
! Cave Das Gesäß ist als Impfstelle grundsätzlich zu vermeiden, da – wenn auch selten – Verletzungen des N. ischiadicus auftreten können und der Impfstoff bei adipösen Personen nicht sicher in die Muskulatur gelangt.
Vor einer Injektionsimpfung sollte die Haut mit einer Alkohollösung (70%ig) desinfiziert werden.
⊡ Abb. 28-1. Impfstelle für i.m.-Injektionen im Säuglingsalter
(Heininger 2006)
28
306
Kapitel 28 · Schutzimpfungen
verzögerte Impfserie schiebt aber die Ausbildung des Impfschutzes hinaus und kann bei sehr langen Impfabständen auch die Immunantwort beeinträchtigen.
! Cave Zwischen der Applikation verschiedener Totimpfstoffe ist kein Mindestabstand vorgegeben. Dies gilt auch für aufeinander folgende Impfungen mit Totimpfstoffen und Lebendimpfstoffen.
28 ⊡ Abb. 28-2. Impfstelle für i.m.-Injektionen jenseits des
Säuglingsalters (Heininger 2006)
Impfdokumentation Alle Impfungen müssen 2fach dokumentiert werden: in den Patientenunterlagen des impfenden Arztes sowie im Impfpass des Patienten. Die Dokumentation umfasst: Datum der Impfung, Name des Impfstoffes, Dosis, Applikationsart, Chargennummer. Dadurch ist sichergestellt, dass die Art und der Umfang der durchgeführten Impfungen jederzeit überprüft werden können und dass bei evtl. auftretenden Problemen mit einem spezifischen Produkt (allgemein oder chargenbezogen) die davon betroffenen Impflinge identifiziert werden können.
Zeitabstände Sind für eine Grundimmunisierung mehrere Impfdosen erforderlich (Totimpfstoffe), so werden vom Hersteller auf der Basis der dazu durchgeführten Studien bestimmte Mindestabstände zwischen den Dosen empfohlen. Diese können den Fachinformationen bzw. Gebrauchsinformationen der jeweiligen Impfstoffe entnommen werden. Im Allgemeinen besteht eine Grundimmunisierung aus 2 oder 3 Impfungen im Abstand von jeweils 4 Wochen, gefolgt von einer weiteren Impfung nach 6–12 Monaten. Neben dem Standardschema ist für manche Impfstoffe alternativ ein Schnellimmunisierungsschema (z. B. FSME) möglich. Die empfohlenen Zeitabstände im Rahmen einer Grundimmunisierung sind Mindestabstände, die in der Praxis aus verschiedenen Gründen (z. B. durch interkurrierende Krankheiten, aber auch aus Nachlässigkeit) meist überschritten werden. Dies ist aus immunologischer Sicht kein Problem (»jede Impfung zählt«). Eine
Lediglich bei der aufeinander folgenden Gabe verschiedener Lebendimpfstoffe müssen Mindestabstände eingehalten werden, da immunologische Interferenzen zwischen den einzelnen Impfantworten denkbar sind. Die gleichzeitige Anwendung verschiedener Lebendimpfstoffe (wie z. B. als Masern-Mumps-Röteln-Kombinationsimpfstoff routinemäßig praktiziert) ist dagegen problemlos möglich. Aus praktischen Gründen empfiehlt sich deshalb folgendes Vorgehen: Wann immer möglich und praktikabel, sollten alle für einen Patienten altersgemäß indizierten Standardimpfungen möglichst gleichzeitig verabreicht werden. Ist jedoch eine zeitlich getrennte Gabe verschiedener Impfstoffe gewünscht oder erforderlich, so sollte das Zeitfenster für das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen berücksichtigt werden. Demgemäß sollte bis zur nächsten Impfung nach Gabe eines Totimpfstoffes etwa 7 Tage,nach Gabe eines Lebendimpfstoffe etwa 14 Tage abgewartet werden.
Austauschbarkeit von Impfstoffen Grundsätzlich ist es ratsam bei Impfserien mit Totimpfstoffen das Produkt nicht zu wechseln. Dies ist weniger wichtig bei Vakzinen, deren Antigen universell von allen Produzenten in vergleichbarer Weise verwendet wird (wie z. B. Diphtherie- oder Tetanustoxoid), als vielmehr bei Vakzinen, deren antigene Zusammensetzung bzw. immunologische Merkmale von Hersteller zu Hersteller abweichen. Dazu zählen azelluläre Pertussisimpfstoffe, aber auch Konjugatvakzinen (Hib-Konjugatvakzine gegen Haemophilus influenzae Typ b u. a). Nach der Prägung (»priming«) des Immunsystems durch die ersten 3 Impfdosen ist bei den nachfolgenden Auffrischimpfungen ein Wechsel, falls notwendig oder gewünscht, bedenkenlos möglich. Tipps für die Praxis Wenn während einer Grundimmunisierung ein bestimmter Impfstoff, z. B. durch einen Lieferengpass, vorübergehend nicht verfügbar ist, so ist der Wechsel auf ein anderes Produkt dem Abwarten vorzuziehen. Diese Empfehlung beruht auf der großen Bedeutung der zeitgerechten Immunisierung von Säuglingen.
307
28.2 · Allgemein empfohlene Impfungen
Kombinationsimpfstoffe In den vergangenen 10–15 Jahren ist eine Reihe neuer Injektionsimpfungen in das Routineimpfschema zahlreicher Länder aufgenommen worden (z. B. gegen Haemophilus influenzae Typ b, inaktivierte Poliomyelitis, Hepatitis B), die jeweils mehrere Impfdosen erfordern. Dank der Entwicklung neuer Mehrfach-Kombinationsimpfstoffe können diese aber problemlos, d. h. ohne zusätzliche Injektionen, in bestehende Impfprogramme aufgenommen werden. Darüber hinaus bieten Kombinationsimpfstoffe im Vergleich zu Einzelimpfstoffen einige weitere Vorteile: geringere Gesamtmenge an Begleitsubstanzen, geringere Kosten, weniger Arztbesuche, geringere Abfallmengen und nicht zuletzt in der Summe weniger Nebenwirkungen.
dessen Empfehlungen (http://www.rki.de) i. Allg. von den Gesundheitsbehörden übernommen werden. Die Kosten für die allgemein empfohlenen Schutzimpfungen werden in der Regel als Kassenleistung übernommen. ⊡ Tabelle 28-3 zeigt den Impfkalender für Säuglinge, Kinder und Jugendliche in Deutschland. Dargestellt sind die empfohlenen Standardimpfungen mit Impfalter und Mindestabständen zwischen den einzelnen Impfungen.
! Alle Impfempfehlungen gelten ausdrücklich auch für Frühgeborene. Sie erhalten diese im gleichen chronologischen Alter und in gleicher Dosierung wie reifgeborene Säuglinge.
Tipps für die Praxis Kommt es im Rahmen einer Impfserie zu einer zeitlichen Verzögerung, so zählen dennoch alle bereits stattgefundenen Vorimpfungen. Dies gilt auch bei langjährig versäumten Auffrischimpfungen. Bei Fortsetzung der Impfserie nach Unterbrechung werden die Abstände der weiteren Impfungen nicht verändert (d. h. keine »kompensatorische Verkürzung« um verlorene Zeit aufzuholen).
Bedenken, Kombinationsimpfstoffe könnten das Immunsystem des Impflings »überlasten« bzw. die einzelnen Komponenten könnten sich gegenseitig hemmen, haben sich bislang klinisch nicht bestätigen lassen.
28.2
Allgemein empfohlene Impfungen 28.2.1 Diphtherie
Impfungen werden in Deutschland auf freiwilliger Basis durchgeführt. Diese Standardimpfungen, die für die Aufrechterhaltung der Gesundheit der Bevölkerung von besonderer Bedeutung sind, können gemäß § 20 Abs. 3 von den obersten Gesundheitsbehörden der Bundesländer »öffentlich empfohlen« werden. Die öffentliche Empfehlung einer Impfung führt zu Rechtssicherheit im (unwahrscheinlichen) Fall eines Impfschadens, weil dann anfallende Kosten und Folgekosten von der Allgemeinheit getragen werden. Die STIKO ist ein beratendes Gremium,
‥Ziel Die Diphtherie ist eine bakterielle Infektionskrankheit. Die mögliche Organschädigung (Myokard, Nieren u. a.) durch das Diphtherietoxin und die daraus entstehenden Funktionsbeeinträchtigungen bis hin zum Tod sind die wichtigsten Argumente für die Schutzimpfung. Da Diphtherie von Mensch zu Mensch übertragen wird und toxinproduzierende Stämme bei Geimpften im Vergleich zu apathogenen Diphtheriestämmen Standortnach-
⊡ Tabelle 28-3. Impfungen und frühestmögliche, empfohlene Zeitpunkte (Zahl der Impfdosen unter Verwendung von
DTPa-IPV-HepB/Hib-Kombinationsimpfstoffen; Stand Juli 2006)
1
Zeit
DTPa
Hib
IPV
HepB
PCV1
MCV2
Geburt 2 Monate 3 Monate 4 Monate ≥11 Monate 4–5 Jahre 9–17 Jahre
– 1 2 3 4 5 (Tdpa) 6 (Tdpa) +5 (Pa)
– 1 2 3 4 – –
– 1 2 3 4 – 5
(1,2,3) 1 2 3 4 – 1,2,3
– 1 2 3 4 – –
– – – – 1 – –
PCV: Pneumokokken-Konjugatvakzine; MCV: Meningokokken-Gr.-C-Konjugatvakzine (≥ 12 Monate)
MMR
1+2
VZV – – – – 1 – –
28
308
Kapitel 28 · Schutzimpfungen
teile haben, ist bei hoher Durchimpfungsrate auch eine Herdimmunität (indirekter Schutz auch der Ungeimpften) zu erkennen.
Tipps für die Praxis In der Praxis ist die Überprüfung des Impfschutzes durch Antikörperbestimmung nur in Ausnahmefällen, z. B. bei immunsupprimierten Patienten, sinnvoll.
Impfstoff und Impfschema
28
Die heute gebräuchlichen Diphtherievakzinen beruhen auf den vor etwa 80 Jahren entwickelten Methoden der chemischen Abwandlung des Toxins zum Toxoid (Totimpfstoff). Es verliert dadurch seine Toxizität; dagegen bleiben die antigenen Strukturen weitgehend erhalten. Der Diphtherietoxoidgehalt der Vakzine ist international standardisiert. Säuglinge erhalten als Grundimmunisierung 4 Dosen Diphtherietoxoid (D; ca. 30–50 IE/Dosis) in Kombination mit Tetanustoxoid (T), Pertussisantigenen (Pa), inaktivierten Poliomyelitis-Viren (IPV), Hepatitis B (HepB) und Haemophilus-influenzae-Typ-b-Polysaccharid (Hib) als »Sechsfach-Kombinationsimpfung«. Darüber hinaus sind Kombinationsimpfstoffe mit weniger Komponenten (DTPa-IPV-Hib; DTPa-IPV; DTPa; DT) für besondere Indikationen verfügbar. Vorgehen Die 1. DTPa-IPV-HepB/Hib-Impfung erfolgt im Alter von 2 Monaten (i.m.). Gefolgt von 2 weiteren Dosen im Abstand von jeweils mindestens 4 Wochen. Eine 4. Dosis erfolgt im Alter von 11–14 Monaten, frühestens 6 Monate nach der 3. Impfung. Wird die Grundimmunisierung mit DT-Impfstoff (ohne Pertussis) durchgeführt (hierfür gibt es kaum eine Indikation), werden 2 statt 3 Impfungen im 1. Lebensjahr als ausreichend angesehen. Im Alter von 4–5 Jahren ist eine weitere (4. bzw. 5.) Diphtherie-Impfung gemeinsam mit der Impfung gegen Tetanus ratsam. Dazu wird aus Gründen der besseren Verträglichkeit ein Kombinationsimpfstoff mit reduziertem Diphtherietoxoidgehalt (»d«) verwendet. Im Alter von 9–17 Jahren ist eine weitere Auffrischimpfung empfohlen. Idealerweise wird gemeinsam gegen Tetanus, Pertussis und Poliomyelitis aufgefrischt. In 10-Jahres-Abständen ist durch wiederholte Auffrischungen mit Td der Impfschutz gegen Diphtherie und Tetanus lebenslang fortzuführen.
Effektivität und Sicherheit Ein zuverlässiger Langzeitschutz besteht bei einem Antitoxingehalt im Serum von mindestens 0,1 IE/ml. Studien zufolge wird dieser Wert von 98–100% aller Impflinge kurz (2–4 Wochen) nach den ersten 2–3 Dosen erreicht.
Die klinische Wirksamkeit der Diphtherie-Impfung dürfte Beobachtungen zufolge bei mindestens 90% liegen. Die Diphtherie-Impfung – einzeln oder in Kombination mit anderen Komponenten – wird i. Allg. sehr gut vertragen. Typische lokale Nebenwirkungen, wie Schmerzen, Rötung und Schwellung an der Impfstelle, die meist von kurzer Dauer (1–2 Tage) und leicht zu tolerieren sind, kommen bei 5–15% der Geimpften vor.Von Dosis zu Dosis besteht eine immunologisch bedingte Zunahmetendenz. Ähnliches gilt für systemische Nebenwirkungen. Fieberreaktionen treten fast nur bei Impfungen in den ersten beiden Lebensjahren auf, später nicht mehr. Gelegentlich kann dadurch bei prädisponierten Kindern ein Fieberkrampf ausgelöst werden. Andere systemische Begleitreaktionen, wie vorübergehender Appetitmangel, Unleidlichkeit o. Ä., führen selten zu einer nennenswerten Störung. Echte Impfschäden (z. B. als Folge einer anaphylaktischen Reaktion) sind extrem selten. Das NutzenRisiko-Verhältnis ist daher, wie bei allen anderen allgemein empfohlenen Impfungen, hervorragend.
Kontraindikationen Für die Diphtherie-Impfung gelten folgende Kontraindikationen: akute, fieberhafte Krankheiten (ausgenommen banale respiratorische Infektionen), bekannte, schwere allergische Reaktionen auf Bestandteile des Impfstoffes, Thrombozytopenie oder neurologische Komplikationen nach einer vorausgegangenen Impfung mit Diphtheriebestandteil.
Akzeptanz Die Inanspruchnahme der Diphtherie-Impfung im Säuglings- und Kindesalter (mindestens 3 Dosen) beträgt in Deutschland ca. 98%. Die anschließenden Auffrischimpfungen werden jedoch von Dosis zu Dosis in geringerem Maße durchgeführt.Unter den Jugendlichen und Erwachsenen sind geschätzt nur etwa 30% ausreichend gegen Diphtherie geimpft. Deshalb ist das Wiederauftreten von Diphtherie jederzeit vorstellbar. Hier sind weiterhin Anstrengungen zur Aufklärung und Motivation sowohl der Bevölkerung als auch der Ärzteschaft notwendig.
28
309
28.2 · Allgemein empfohlene Impfungen
28.2.2 Tetanus
⊡ Tabelle 28-4. Tetanusprophylaxe nach Verletzung
Wundstarrkrampf
Saubere, geringfügige Wunden
Alle anderen Wunden
Frühere Impfdosen
DT/Tdpaa Tetanus-Ig
DT/Tdpaa Tetanus-Ig
Unbekannt
Ja
Nein
Ja
Ja
0–1
Ja
Nein
Ja
Ja
2
Ja
Nein
Ja
(Ja) b
≥3
(Ja) c
Nein
(Ja) d
Nein
‥Ziel Tetanus ist eine lebensbedrohliche Infektionskrankheit. In Wunden eindringende Sporen von Clostridium tetani vermehren sich unter Abschluss von Sauerstoff. Die ausreifenden Bakterien produzieren Toxine, die an der motorischen Endplatte zu Dauerkontraktionen der Muskelzellen führen. Atemlähmung bzw. komplizierende Pneumonien unter künstlicher Beatmung bedingen die Letalität von etwa 5–20%. Die aktive Immunisierung ist die einzig wirksame Prophylaxe des Tetanus. a
Impfstoff und Impfschema Wie bei der Diphtherie-Impfung handelt es sich auch hier um einen Toxoidimpfstoff. Vorgehen Das empfohlene Impfschema gegen Tetanus entspricht dem der Impfung gegen Diphtherie. Diphtherie- und Tetanus-Impfung sollten deshalb, wenn immer möglich, in Kombination verabreicht werden.
Neben der routinemäßigen Tetanus(-Diphtherie)-Impfung zu den vorgegebenen Zeitpunkten ist bei einem verletzten Patienten eine Impfung dann erforderlich, wenn der Tetanusimpfschutz nicht auf aktuellem Stand ist. Das empfohlene Vorgehen ist von der Anzahl bisheriger Impfungen und vom Abstand zur letzten Impfdosis abhängig (⊡ Tabelle 28-4). Tipps für die Praxis Lässt sich der Impfschutz mangels Dokumentation nicht innerhalb von 24 h nach einer Verletzung feststellen, so ist eine aktiv-passive Simultanimpfung unter Verwendung eines Kombinationsimpfstoffes mit Tetanus- und Diphtherietoxoid (sowie in Abhängigkeit vom Alter und evtl. weiteren fehlenden Impfungen auch als Mehrfach-Kombinationsimpfstoff mit Pertussis, IPV, Hib und/oder Hepatitis B) notwendig.
Effektivität und Sicherheit Der Tetanusimpfschutz richtet sich gegen das Toxin und dessen tödliche Auswirkungen. Sicherer Schutz vor Erkrankung besteht bei einem Antitetanustoxingehalt von mindestens 0,1 IE/ml Serum. Wie bei allen Standardimpfungen ist eine Überprüfung des Impfschutzes im Blut nur in begründeten Ausnahmefällen indiziert.
Die aktive Impfung sollte vorzugsweise mit einem Diphtherie-Tetanus-Pertussis-Kombinationsimpfstoff durchgeführt werden. b Sofern Verletzung länger als 24 h zurückliegt. c Sofern letzte Impfung >10 Jahre zurückliegt. d Sofern letzte Impfung >5 Jahre zurückliegt.
Immunogenität und Effektivität der Tetanus-Impfung sind sehr gut. Nahezu 100% der Geimpften verfügen nach 2 Dosen DT- bzw. 3 Dosen mit DTPa-Kombinationsimpfstoffen über schützende Serumantikörper. Die Abstände der weiteren Auffrischimpfungen sind so kalkuliert, dass zwischen den einzelnen Impfterminen ein sicherer Schutz vor Tetanus besteht. Nach kompletter Immunisierung im Kindes- und Jugendalter sollte durch regelmäßige Auffrischungen mit Td-Impfstoff (alle 10 Jahre) der Schutz lebenslang aufrechterhalten werden. Tetanuserkrankungen werden praktisch nur bei unzureichend geimpften Personen (meist Senioren) beobachtet. Dies gilt als indirekter Beleg für die Wirksamkeit der Impfung. Die Tetanus-Impfung wird in der Regel gemeinsam mit anderen Impfstoffkomponenten durchgeführt und gut vertragen. Für Reaktionen im Rahmen der Grundimmunisierung wird auf die Ausführungen bei der Diphtherie-Impfung (s. 28.2.1) verwiesen.
! Cave Bei zu häufig durchgeführten Tetanus-Auffrischimpfungen (in der Regel bei fälschlicherweise wiederholten Impfungen im Verletzungsfall ohne Dokumentation im Impfpass!) kann es zu ausgeprägten Nebenwirkungen, wie Schwellung und Schmerzen, an der Impfstelle kommen.
Untersuchungen haben gezeigt, dass die Nebenwirkungsrate mit der Höhe der prävakzinalen Tetanus-Toxin-Antikörper korreliert (Typ-III-Allergie, Arthus-Reaktion).
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Kapitel 28 · Schutzimpfungen
Diese führen bei Exposition gegenüber den Impfantigenen zur Immunkomplexbildung und nachfolgenden Entzündungsreaktionen, die zwar ungefährlich und von kurzer Dauer, für den Patienten aber ausgesprochen unangenehm sind. Unnötige Auffrischimpfungen sollten deshalb durch sorgfältige Dokumentation jeder Impfung vermieden werden. Linderung der Beschwerden kann durch kühlende Umschläge, entzündungshemmende Salben und evtl.Analgetika erreicht werden.
28
sind junge Säuglinge und ehemalige Frühgeborene, die wegen Apnoen beatmungspflichtig werden können, durch zerebrale Hypoxien Schaden erleiden und bisweilen am Keuchhusten sogar plötzlich sterben können. Durch Impfung des Individuums, aber auch durch Aufbau einer Herdimmunität in der Bevölkerung mit einer hohen Akzeptanz der Grundimmunisierung und der empfohlenen Auffrischimpfungen lassen sich die Zirkulation des Erregers (Bordetella pertussis) zurückdrängen und Morbidität und Mortalität bekämpfen.
Kontraindikationen Für die Tetanus-Impfung gelten folgende Kontraindikationen: akute, fieberhafte Krankheiten (ausgenommen banale respiratorische Infektionen), bekannte, schwere allergische Reaktionen auf Bestandteile des Impfstoffes, Thrombozytopenie oder neurologische Komplikationen nach einer vorausgegangenen Impfung mit Tetanustoxoid. Bei bestehender Kontraindikation muss im Bedarfsfall auf die passive Immunisierung zurückgegriffen werden.
Impfstoff und Impfschema Bis etwa 1995 waren in Deutschland die sog. Ganzkeimvakzinen gegen Pertussis gebräuchlich. Seitdem sind neue, besser verträgliche Impfstoffe vom »azellulären« Typ eingeführt worden, die bestimmte Erregerantigene [Pertussistoxin, filamentöses Hämagglutinin (FHA), Pertaktin] enthalten. Das Impfschema besteht aus 6 Pertussis-Impfungen in Kombination mit Diphtherie- und Tetanustoxoid (DTaP) und weiteren Antigenkomponenten, wie IPV, Hepatitis B und Hib. Vorgehen
Akzeptanz Die Durchimpfung gegen Tetanus liegt bei Kleinkindern in Deutschland bei 98–99%. Auch im Schulalter, in der Adoleszenz und bei jungen Erwachsenen zeigen Seroprävalenzuntersuchungen ausgezeichnete Ergebnisse. Bei älteren Erwachsenen jedoch, besonders bei Frauen, bestehen wegen ungenügend häufig durchgeführten Auffrischimpfungen z. T. erhebliche Impflücken.
Beginnend im Alter von 2 Monaten werden 3 Dosen im Abstand von jeweils mindestens 4 Wochen i.m. appliziert. Es folgt die 4. Dosis im Alter von 11–14 Monaten, frühestens 6 Monate nach der 3. Dosis. Eine 5. Pertussisimpfdosis ist im Alter von 5–6 Jahren und eine 6. Dosis mit 9–17 Jahren empfohlen; diese Auffrischimpfungen tragen dem ansonsten nachlassenden Impfschutz Rechnung.
Tipps für die Praxis Jeder Arztkontakt, aus welchem Grund auch immer, sollte dazu genutzt werden, die Notwendigkeit von Auffrischimpfungen zu überprüfen!
28.2.3 Pertussis Keuchhusten
‥Ziel Keuchhusten ist eine ausgesprochen unangenehme, manchmal bedrohliche Krankheit. Anfallsartiger Husten, tags und nachts in kurzen Abständen über mehrere Wochen hinweg persistierend, dabei oftmals mit Atemnot, Würgen und Erbrechen einhergehend – das ist eine erhebliche Belastung für den Patienten und seine ganze Familie. Hinzu kommen Komplikationen, wie Leisten- und Rippenbrüche (!), Pneumonien und Enzephalopathien. Am meisten gefährdet
Tipps für die Praxis Es wird empfohlen fehlende Pertussisimpfdosen bis spätestens zum 18. Geburtstag nachzuholen.
Bislang noch nicht gegen Pertussis geimpfte Jugendliche und Erwachsene mit Impfindikation erhalten eine Impfdosis Tdpa. Sofern kein adäquater Immunschutz vorliegt (d. h. Impfung oder mikrobiologisch bestätigte Erkrankung innerhalb der vergangenen 10 Jahre), sollen Frauen mit Kinderwunsch präkonzeptionell und enge Haushaltskontaktpersonen (Eltern, Geschwister) und Betreuer (z. B. Tagesmütter, Babysitter, ggf. Großeltern) möglichst 4 Wochen vor Geburt des Kindes eine Dosis Pertussisimpfstoff erhalten. Erfolgte die Impfung nicht vor der Konzeption, sollte die Mutter bevorzugt in den ersten Tagen nach der Geburt
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28.2 · Allgemein empfohlene Impfungen
des Kindes geimpft werden. Darüber hinaus empfiehlt die STIKO die Pertussisimpfung für Personal in Einrichtungen der Pädiatrie, der Schwangerenbetreuung und der Geburtshilfe sowie in Gemeinschaftseinrichtungen für das Vorschulalter und in Kinderheimen.
Vitalfunktionen sind zu keiner Zeit beeinträchtigt, therapeutische Maßnahmen sind deshalb nicht erforderlich. Hypoton-hyporesponsive Episoden werden auch nach Impfungen ohne Pertussiskomponente, wie z. B. DT, beobachtet.
Effektivität und Sicherheit
Kontraindikationen
Die Bestimmung der Wirksamkeit von Pertussisimpfstoffen ist problematisch. Einerseits besteht keine Übereinstimmung darüber, wovor die Pertussis-Impfung schützen soll (vor der Krankheit? Vor der Infektion mit B. pertussis?).Andererseits fehlt eine allgemein anerkannte Definition für Pertussis; hierdurch wird die Vergleichbarkeit von Untersuchungen erschwert.Auch gibt es kein sicheres serologisches Korrelat für Schutz vor Pertussis. Zusammengenommen behindern diese Unzulänglichkeiten eine exakte Beurteilung der Wirksamkeit von Pertussisvakzinen. Gut geplante und durchgeführte Studien ermittelten für azelluläre Pertussisvakzinen Schutzraten zwischen 80% und 95% gegen »typische« Pertussis, d. h. mikrobiologisch gesicherte B.-pertussis-Infektion mit anfallsartigem Husten von mindestens 3-wöchiger Dauer (WHO-Definition). Die bereits erwähnten Feldstudien zur Bestimmung der Wirksamkeit neuer azellulärer Pertussisvakzinen ergaben für die azellulären Vakzinen eine um etwa 5–10% geringere Wirksamkeit als für die Ganzkeimvakzinen.Ferner zeigte sich, dass die Verhütung der weniger ausgeprägten, milden Krankheitsverläufe nicht so zuverlässig gelang wie die der typischen Krankheitsformen (50–75% vs.ca.85%). Azelluläre Vakzinen sind im Vergleich zu den konventionellen Ganzkeimimpfstoffen deutlich besser verträglich. So haben nach Pertussis-Ganzkeim-Impfung bis zu 50% der Geimpften Nebenwirkungen an der Impfstelle; nach azellulärer Impfung sind es lediglich 5–15%. Ähnliche Vorteile zeigen sich bei der Fieberrate und anderen systemischen Nebenwirkungen.
Für die Pertussis-Impfung gelten folgende Kontraindikationen: akute, fieberhafte Krankheiten (ausgenommen banale respiratorische Infektionen), bekannte, schwere allergische Reaktionen auf Bestandteile des Impfstoffes, wenn der Impfling binnen 7 Tagen nach einer vorausgegangenen Pertussis-Impfung an einer Enzephalopathie unklarer Ätiologie erkrankte.
! Bei Auffrischimpfungen (4., 5. oder 6. Dosis) treten vereinzelt ausgeprägte Schwellungen an der Impfstelle (»partial limb swelling«, »whole limb swelling«) auf. Sie sind in der Regel gut zu tolerieren, erfordern deshalb meist keine ärztliche Behandlung und bilden sich nach 1–2 Tagen spontan zurück. Die genaue Ursache ist ungeklärt.
Ebenso ungeklärt ist die Ätiologie der sog. hypoton-hyporesponsiven Episoden, die fast ausschließlich bei Säuglingen etwa 1–12 h nach einer Impfung auftreten können. Sie äußern sich in Form eines schockähnlichen Zustands mit plötzlicher Blässe, reduziertem Muskeltonus und fehlender Reaktion auf Stimuli.Innerhalb von wenigen Minuten, selten erst nach mehreren Stunden,kommt es zur vollständigen und folgenlosen Rückbildung der Symptomatik. Die
Ferner gelten folgende Ereignisse nach einer PertussisImpfung als eine relative Kontraindikation für weitere Pertussis-Impfungen: (Die Impfindikation ist dann gemäß Fachinformationen »unter Abwägung von Nutzen und Risiko besonders streng zu stellen«.) Fieber ≥40,5°C ohne andere erkennbare Ursache binnen 48 h nach Impfung, Kollaps oder schockähnlicher Zustand binnen 48 h nach Impfung (gemeint sind hypoton-hyporesponsive Episoden), anhaltendes Weinen oder Schreien über mehr als 3 h binnen 48 h nach Impfung, zerebraler Krampfanfall binnen 72 h nach Impfung. Exkurs Die Abwägung von Nutzen und Risiko ist keine leichte Aufgabe, da einerseits das individuelle Infektionsrisiko kaum vorhersehbar ist und andererseits das Wiederholungsrisiko für eine der genannten »Nebenwirkungen« nicht genau bekannt ist. Bedauerlicherweise führen daher die genannten relativen Kontraindikationen aus Angst vor juristischen Folgen in vielen Fällen zum Abbruch der Pertussisimpfserie, obwohl dies aus medizinischer Sicht in der Regel nicht sinnvoll ist.
Akzeptanz Seit Einführung der azellulären Pertussisimpfstoffe ist die Durchimpfungsrate gegen Keuchhusten (mindestens 3 Dosen) in Deutschland von zuvor 15% auf über 80% gestiegen. Die Akzeptanz der Auffrischimpfungen ist dagegen noch deutlich geringer. In den letzten Jahren mehrten sich Hinweise auf den unzureichenden Langzeitschutz und die daraus resultierenden zahlreichen Erkrankungen bei früher geimpften Jugendlichen und Erwachsenen. Sie sind oftmals Anste-
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Kapitel 28 · Schutzimpfungen
ckungsquelle für junge, noch unvollständig geimpfte Säuglinge. In zahlreichen Ländern, so auch in Deutschland, wird deshalb heute die Einführung von regelmäßigen Auffrischimpfungen für Erwachsene erwogen.
28.2.4 Poliomyelitis Kinderlähmung
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‥Ziel Die Poliomyelitis ist eine Enterovirus-Infektion, die in den meisten Fällen nur geringe Beschwerden, überwiegend Durchfälle, verursacht. In ca. 1% aller Infektionen aber kommt es durch Befall der motorischen Vorderhornzellen im Rückenmark zu den gefürchteten asymmetrischen schlaffen Lähmungen. Sie erfordern häufig eine vorübergehende Beatmung. Gefürchtet ist auch die lebensbedrohliche ZNS-Infektion bei bulbopontiner Beteiligung. Bei etwa 25–30% der Gelähmten bleibt die Heilung aus. Dauerschäden mit Abhängigkeit von Hilfsmitteln, wie Rollstuhl, Gehhilfen u. a., sind das Resultat. In seltenen Fällen kann es Jahre bis Jahrzehnte nach der Polio-Erstinfektion zum »Postpolio-Syndrom« mit erneuten, dauerhaften Lähmungserscheinungen kommen. All diese Komplikationen können durch Impfung äußerst effektiv verhindert werden.
Impfstoff und Impfschema Schon kurz nach der Entdeckung der 3 Poliomyelitis-Viren im Jahr 1951 konnten zunächst eine inaktivierte Poliomyelitis-Vakzine (IPV) und kurz darauf die attenuierte Lebendvakzine (orale Poliomyelitis-Vakzine, OPV) entwickelt und eingeführt werden. In den meisten Ländern der Erde war bis vor einigen Jahren die Bevölkerung überwiegend mit OPV immunisiert worden. Gegenüber IPV bot OPV folgende Vorteile: kostengünstige Herstellung, einfache Anwendung und dadurch sehr hohe Akzeptanz, Erzeugung von systemischer und enteraler Immunität und dadurch Ausbildung einer Herdimmunität durch reduzierte Erregerausscheidung bei Geimpften. Nachteilig waren jedoch die fehlende Einsatzmöglichkeit bei Immunsupprimierten sowie die Möglichkeit einer Rückmutation der attenuierten Impfviren mit resultierender Pathogenität bei der Darmpassage. Dies kann beim Impfling selbst oder einer engen Kontaktperson zum Krankheitsbild der »Vakzine-assoziierten paralytischen Poliomyelitiden« (VAPP) führen. Darunter versteht man das Auftreten von schlaffen Lähmungen zwischen dem 7. und 30. Tag nach Impfung beim Impfling bzw. zwischen dem 7. und 60. Tag bei einer Kontaktperson. Zwar
geschieht dies lediglich bei 1:5 Mio. Impfdosen (Impfling) bzw. 1:15 Mio. (Kontaktpersonen), stellt aber wegen des dank Impfung in vielen Ländern heute minimalen Risikos einer Wildinfektion ein zunehmendes Problem dar.In Deutschland wird deshalb seit 1998 OPV nicht mehr empfohlen. Stattdessen wird heute ausschließlich IPV eingesetzt. Inaktivierte Poliomyelitis-Vakzine ist ein Totimpfstoff, der aus den 3 inaktivierten Poliomyelitis-Virustypen 1, 2 und 3 (40 bzw. 8 bzw. 32 Antigeneinheiten) besteht und i.m. bzw. s.c. verabreicht wird. Vorgehen Bei Verwendung von IPV als Einzelimpfstoff sind zur Grundimmunisierung je nach Hersteller 2 (im Abstand von 8 Wochen) bzw. 3 Impfdosen (im Abstand von 4–8 Wochen und 12 Monaten) erforderlich. Bei Gabe von IPV als Bestandteil eines Mehrfach-Kombinationsimpfstoffes (DTPa/Hib/Hepatitis B) wird das Impfschema angepasst und besteht aus 3 Dosen im ersten Lebensjahr (im Abstand von je mindestens 4 Wochen), die 4. Dosis folgt im 2. Lebensjahr (mindestens 6 Monate nach der 3. Impfung). Im Alter von 9–17 Jahren wird grundsätzlich eine Auffrischimpfung empfohlen.
Tipps für die Praxis Bei Personen, die früher mit OPV geimpft wurden, aber noch nicht alle Impfdosen erhalten haben, werden die noch fehlenden Dosen als IPV gegeben.
Darüber hinaus sind weitere Impfungen (alle 10 Jahre) nur für Risikopersonen indiziert. Dazu gehören Reisende in Regionen mit Infektionsrisiko, beruflich exponierte Personen (Labor, medizinisches Personal mit möglichem Kontakt zu Erkrankten) und Asylbewerber sowie Aussiedler und Flüchtlinge aus Regionen mit Infektionsrisiko, sofern sie in Gemeinschaftsunterkünften leben.
Effektivität und Sicherheit Die Wirksamkeit der Polio-Impfung – sei es als OPV oder IPV – ist sehr gut.Bei nahezu 100% der Impflinge führen 2 bzw. 3 Impfdosen zu nachweisbaren IgG-Antikörpern gegen alle 3 Virustypen im Serum. Der Nachweis von Antikörpern im Serum korreliert mit Schutz vor paralytischer Poliomyelitis. Nebenwirkungen an der Impfstelle und systemische Reaktionen, wie Fieber, Müdigkeit o. Ä., sind nach IPV-Einzelimpfung selten. Bei Verwendung der modernen Mehrfach-Kombinationsimpfstoffe trägt IPV kaum zur Reaktogenität bei. Die Verträglichkeit von IPV ist also ausgezeichnet. Da es sich um einen Totimpfstoff handelt, ist das Auftreten von VAPP nicht möglich.
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28.2 · Allgemein empfohlene Impfungen
Kontraindikationen Für IPV gelten folgende Kontraindikationen: akute, fieberhafte Krankheiten (ausgenommen banale respiratorische Infektionen), bekannte, schwere allergische Reaktionen auf Bestandteile des Impfstoffes.
Die Produktion von spezifischen Immunglobulinen ist quantitativ gering. Es werden vorwiegend IgM-Antikörper gebildet, deren Titer rasch wieder abfällt. Der »switch« zur IgG-Produktion bleibt aus. Es werden kaum Gedächtniszellen gebildet; bei erneutem Kontakt mit dem Antigen ist keine nennenswerte sekundäre Immunantwort feststellbar.
Akzeptanz Die Änderung der Polio-Impfempfehlung von OPV auf IPV war von der Sorge begleitet, dass dies zu einem Rückgang der Durchimpfungsrate (98–99% mit OPV) führen könnte. Da aber IPV als Bestandteil von Mehrfach-Kombinationsimpfstoffen verfügbar war und deshalb keine zusätzliche Injektion zur Vermittlung des Polio-Impfschutzes notwendig war, hat sich diese Sorge nicht bewahrheitet. Vielmehr liegt die Polio-Durchimpfungsrate Schätzungen zufolge weiterhin deutlich über 90%.Dies ist beruhigend, da IPV in erster Linie zu einem Individualschutz führt (geringere Reduktion der Virusauscheidung im Stuhl bei Infektion mit Wildtypvirus als bei OPVGeimpften!) und daher bei Wiedereinschleppung von Wildviren in unsere Bevölkerung bei ungenügender Durchimpfungsrate eine bedrohliche Zirkulation eintreten könnte.
28.2.5 Haemophilus influenzae Typ b ‥Ziel Haemophilus influenzae Typ b (Hib) ist ein gramnegatives Bakterium, das in bekapselter Form hohe Virulenz und Pathogenität aufweist. Bei ungeschützten Säuglingen und Kleinkindern kann Hib nach Verlust des maternalen Nestschutzes eine gefürchtete eitrige Hirnhautentzündung auslösen. Diese führt bei 5% der Betroffenen zum Tod, bei 20–25% hinterlässt sie gravierende Folgen, wie Schwerhörigkeit oder Taubheit, Hydrozcephalus oder zerebrale Entwicklungsverzögerung. Ebenfalls gefürchtet sind weitere invasive Infektionen durch Hib, wie Epiglottitis, Bakteriämie/Sepsis, Weichteilphlegmone, septische Arthritis u. a. Vor Einführung der Impfung war eines von 500 Kindern von einer invasiven Hib-Infektion betroffen.
Impfstoff und Impfschema Der entscheidende Virulenzfaktor von Hib ist seine Kapsel aus dem Polysaccharid Polyribosylphosphat (PRP). Polysaccharidantigene regen grundsätzlich keine intensive Stimulation der T-Helfer-Lymphozyten an. Dies gilt insbesondere bei Kindern unter 2 Jahren. Zwar werden durch direkte Stimulation der B-Lymphozyten spezifische Antikörper auch unabhängig vom T-Zell-System induziert, jedoch ist diese Immunantwort suboptimal. Die Auswirkungen sind:
Diese Aussagen gelten sowohl für eine Infektion mit Hib als auch für die Impfung mit reinem Polysaccharid. Um diese Unzulänglichkeit des menschlichen Immunsystems zu überwinden, wurde das Kapselpolysaccharid von Hib an ein Trägerprotein gebunden (Konjugatimpfstoff). Die Applikation des Polysaccharids gemeinsam mit einem Protein führt nun zur gewünschten T-Zell-abhängigen Immunantwort mit messbarem Erfolg. Die Hib-Konjugatimpfung ist also nicht nur aus präventivmedizinischer, sondern auch aus immunologischer Sicht »besser als die Infektion«, da sie – im Gegensatz zur Infektion mit Wildtypbakterien – schon im Säuglingsalter Schutz vor invasiven Hib-Erkrankungen induziert. Hib-Konjugatvakzinen werden heute in Deutschland fast ausschließlich mit anderen Impfantigenen in Form von Mehrfach-Kombinationsimpfstoffen (Diphtherie, Tetanus, azelluläre Pertussis, inaktivierte Poliomyelitis und Hepatitis B) verwendet. Als Trägerproteine für PRP wird Tetanustoxoid (PRP-TT) verwendet.
! Cave Auch wenn die Trägerproteine selbst antigene Eigenschaften besitzen, ist deren Potenz doch limitiert. So kann beispielsweise bei Verwendung eines Hib-Konjugatimpfstoffes vom Typ PRP-TT auf die eigentliche Tetanus-Impfung nicht verzichtet werden.
Die Hib-Impfung wird heute mangels Einzelimpfstoffen nur noch gemeinsam mit den anderen Standardimpfungen des Säuglingsalters als Bestandteil der Fünffach- oder Sechsfach-Kombinationsimpfstoffe verabreicht. Vorgehen: Kombinationsimpfstoffe Drei Dosen im 1. Lebensjahr (im Alter von 2, 3 und 4 Monaten). Eine abschließende (4.) Impfung im Alter von 11–14 Monaten.
Exkurs Es wurde beobachtet, dass bei Verwendung von Kombinationsimpfstoffen mit azellulärer Pertussiskomponente signifikant geringere Anti-PRP-Antikörperwerte messbar sind als bei Gabe der Einzelimpfstoffe. Diese offensichtliche immunologische Interferenz scheint
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Kapitel 28 · Schutzimpfungen
aber keine klinische Bedeutung zu haben. Die experimentelle Impfung mit nativem PRP im 2. Lebensjahr (Simulation der natürlichen Infektion mit Hib), führt nämlich zu einem raschen und ausgeprägten Antikörperanstieg. Dies belegt das ausreichende frühere »priming« des Immunsystems gegenüber PRP.
der Ärzteschaft nach wie vor unterschätzt. Hier ist noch verstärkte Aufklärung über die Bedeutung und Effektivität notwendig.
28.2.6 Hepatitis B ‥Ziel
Tipps für die Praxis
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Die Austauschbarkeit der verschiedenen Hib-Impfstoffe untereinander ist ausreichend untersucht worden. Ist ein Wechsel des Hib-Impfstoffs während der Impfserie im 1. Lebensjahr notwendig, so ist dies also ohne Beeinträchtigung der Wirksamkeit möglich. Auch für die abschließende Impfung im Alter von 11–14 Monaten kann unabhängig vom Typ des zuvor verwendeten Impfstoffes mit jedem beliebigen HibKonjugat geimpft werden.
Wird die Entscheidung für die Hib-Impfung spät getroffen und ist der Impfling zum Zeitpunkt der ersten HibImpfung schon älter als ein Jahr, so genügt eine einzige Impfdosis zur hinreichenden Stimulation der Antikörper (DTPa-IPV/Hib ± HepB).
Die Hepatitis B ist eine viral bedingte Leberentzündung. Sie ist bedrohlich, weil einerseits die akute Form manchmal foudroyant verlaufen kann und andererseits auch die mögliche Chronifizierung zu schwer wiegenden Komplikationen führen kann: Leberzirrhose und Leberzellkarzinom. Die Möglichkeit unerkannt chronisch infiziert und damit für seine Umgebung kontagiös zu sein, trägt zur Verbreitung des Virus in der Bevölkerung erheblich bei. Sexuelle Kontakte und Kontamination mit mikroskopischen Mengen kontagiösen Blutes (auch von Mutter auf Kind unter der Geburt) sind die dabei wichtigsten Übertragungswege. Nur ein vergleichsweise geringer Anteil der jährlichen Neuinfektionen betrifft die »klassischen« Risikokollektive, wie Drogenabhängige, Prostituierte oder beruflich Exponierte. Die aktive Schutzimpfung als Standardimpfung und nicht die alleinige Indikationsimpfung ist daher die mit Abstand effektivste Prophylaxemaßnahme. Die Hepatitis-B-Impfung ist die weltweit erste Impfung, die eine Form von Krebs verhindern kann.
Effektivität und Sicherheit Die Wirksamkeit der verschiedenen Hib-Konjugatimpfstoffe ist sehr eindrucksvoll; dies ist durch Studien belegt (>90% nach 2–3 Impfungen) und ist auch an der stark reduzierten Zahl von invasiven Infektionen seit Einführung und Akzeptanz der Impfung ersichtlich. Die Verträglichkeit der Hib-Impfstoffe ist ausgezeichnet. Die üblichen Lokalreaktionen und leichte Fieberepisoden treten bei maximal 20% der Impflinge auf. Als Bestandteil der Mehrfach-Kombinationsimpfstoffe trägt die Hib-Komponente nur unwesentlich zur Reaktogenität bei.
Kontraindikationen Für die Hib-Impfung gelten folgende Kontraindikationen: akute, fieberhafte Krankheiten (ausgenommen banale respiratorische Infektionen), bekannte, schwere allergische Reaktionen auf Bestandteile des Impfstoffes einschließlich des Trägerproteins.
Akzeptanz Die Akzeptanz der Hib-Impfung ist gut, aber nicht optimal. Die Durchimpfungsrate beträgt bei Kleinkindern in Deutschland etwa 90%. Offensichtlich wird die Gefahr invasiver Hib-Infektionen von manchen Eltern und Teilen
Impfstoff und Impfschema Hepatitis-B-Impfstoffe enthalten das avirulente Oberflächenantigen (Hepatitis-B-surface-Antigen, HBsAg; frühere Bezeichnung Australia-Antigen) des Hepatitis-B-Virus. Es ist an Aluminiumhydroxid als Adjuvans adsorbiert. Die ersten Hepatitis-B-Impfstoffe (ab 1982 verfügbar) enthielten gereinigtes HBsAg aus dem Plasma chronisch infizierter Patienten. Heute werden in Deutschland ausschließlich die sicheren rekombinanten Impfstoffe verwendet, die HBsAg aus der Produktion genetisch manipulierter Hefepilze enthalten. Hepatitis-B-Impfstoffe sind als monovalente Produkte sowie als Bestandteil von Kombinationsimpfstoffen (HepA-HepB bzw. DTPa-IPV-HepB/Hib) erhältlich. Je nach Hersteller enthält die Vakzine: Für Neugeborene und Personen bis zum Alter von 15 Jahren 5 µg (HBVAXPRO 5 mg) oder 10 µg (EngerixB Kinder) HBsAg (je 0,5 ml i.m.). Im Sechsfach-Kombinationsimpfstoffen für Säuglinge und Kleinkinder ist HbsAg mit 5 µg (Infanrix Hexa) enthalten. Ab dem Alter von 16 Jahren 10 µg HBsAg (HBVAXPRO 40 µg) oder 20 µg HBsAg (Engerix-B Erwachsene; je 1,0 ml i.m.). Für Dialyse-Patienten mit erfahrungsgemäß eingeschränkter Immunantwort auf HBsAg-Impfung ist
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28.2 · Allgemein empfohlene Impfungen
ein besonders potenter Impfstoff mit 40 µg HBsAg verfügbar (HBVax-Pro 40 mcg). Schon seit vielen Jahren wird die Hepatitis-B-Impfung jederzeit für bislang noch nicht bzw. nicht ausreichend geimpfte Risikopersonen empfohlen. Dazu zählen: gefährdetes medizinisches und zahnmedizinisches Personal, Personal und Patienten in psychiatrischen oder ähnlichen Fürsorgeeinrichtungen, Personen mit häufigen Blutkontakten (Rettungshelfer, Polizisten, Gefängnispersonal u. Ä.), Patienten mit häufiger Anwendung von Blutprodukten (Hämophile, Dialyse), HBsAg-negative Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, Personen mit engen Kontakten zu identifizierten HBsAg-Trägern (Familie, Kindergärten, Schulen), Neugeborene HBsAg-positiver Mütter, besondere Risikogruppen (z. B. Prostituierte, i.v.-Drogenabhängige, homosexuell aktive Männer). Neben diesen Indikationen wird die Hepatitis-B-Impfung in Deutschland seit 1995 allgemein wie im Folgenden beschrieben für die einzelnen Altersgruppen empfohlen. Vorgehen: Säuglinge Drei Dosen gemeinsam mit DTPa, IPV und Hib im Alter von 2, 3 und 4 Monaten. Die 4. Dosis im Alter von 11–14 Monaten ebenfalls als Sechsfach-Kombinationsimpfstoff (DTPa-IPV-HepB/Hib) oder Drei Dosen-Impf-Schema als Hib-HepB-KombinationsImpfstoff: 2 Dosen im Alter von 2 und 4 Monaten. Die 4. Dosis im Alter von 11–14 Monaten.
Vorgehen: Jugendliche im Alter von 9–17 Jahren Zwei Dosen im Abstand von 1 Monat. Abschließende 3. Dosis 6 Monate später.
Neben den Hepatitis-B-Einzel-Impfstoffen ist auch ein Hepatitis-A- und -B-Kombinationsimpfstoff verfügbar. Er wird in einem 3-Dosen-Schema wie Hepatitis-BEinzel-Impfstoffe (0, 1 und 6 Monate) angewendet und induziert Schutz gegen beide Virusinfektionen. Die Formulierung für Kinder bis zum Alter von 15 Jahren (Twinrix Kinder) enthält 10 µg HBsAg und 360 ELISAEinheiten Hepatitis-A-Virus, die Formulierung für Jugendliche ab dem Alter von 16 Jahren und Erwachsene jeweils die doppelte Antigenmenge (Twinrix Erwachsene).
Tipps für die Praxis Zu beachten ist, dass die Kosten für die Kombinationsimpfung in der Regel von den Krankenkassen nicht erstattet werden, da die Impfung gegen Hepatitis A nicht allgemein empfohlen ist.
Effektivität und Sicherheit Die Wirksamkeit der Hepatitis-B-Impfung ist sehr gut. Der Impferfolg lässt sich an den postvakzinal gemessenen Serumantikörpern gegen HBsAg messen.
! Als geschützt gilt, wer Anti-HBsAg-Antikörperwerte von ≥10 IE/l Serum besitzt. Als sicher geschützt gilt, dessen Wert ≥100 IE/l Serum beträgt.
Diese Schwellenwerte erreichen etwa 95–99% der geimpften Säuglinge, Kinder und Jugendlichen, egal ob einzeln oder kombiniert geimpft wurde. Impflinge, die auf die Hepatitis-B-Impfung nicht ausreichend hohe Antikörperwerte erzielen, nennt man »Low-« (Anti-HBsAg-Antikörperwert ≥10 aber <100 IE/l)) bzw. »Nonresponder« (Anti-HBsAg-Antikörperwert <10 IE/l). Dies ist problematisch, weil diese Personen nicht sicher bzw. sicher nicht im Falle einer Exposition geschützt sind. Vermutlich liegen den wenigen Non- und Lowrespondern genetische Ursachen zugrunde. Andere Risikofaktoren sind: Übergewicht, Nikotinabusus, männliches Geschlecht, Lebensalter. Tipps für die Praxis Es ist zu beachten, dass bei Impfung ins Gesäß signifikant schlechtere Ergebnisse erzielt werden als bei Impfung in den Oberarm (bzw. Oberschenkel). Lediglich bei Personen aus den oben genannten Risikogruppen ist die postvakzinale Titerkontrolle zur Erfolgskontrolle etwa 4 Wochen nach der 3. Impfdosis angezeigt. Bei Low- und Nonrespondern werden dann eine oder mehrere weitere Impfungen verabreicht, bis ein Anti-HBs-Antikörperwert von ≥100 IE/l erreicht ist.
Auch wenn im Verlauf von Wochen, Monaten und Jahren der Antikörperwert entsprechend der Abbaukinetik von IgG-Antikörpern allmählich abfällt und sogar unter den messbaren Bereich fallen kann, wird doch bei einmal stattgehabter effektiver Stimulation des Immunsystems mit HBsAg (»priming«) ein dauerhafter, wahrscheinlich sogar lebenslanger Schutz vor symptomatischer und insbesondere chronischer Infektion angenommen. Deshalb werden momentan Auffrischimpfungen gegen Hepa-
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Kapitel 28 · Schutzimpfungen
titis B i.Allg. als nicht notwendig angesehen. Lediglich bei Risikopersonen kann sicherheitshalber im Fall der Exposition eine Auffrischimpfung notwendig sein (s. Abschn. »Postexpositionsprophylaxe«). Die Verträglichkeit der Hepatitis-B-Impfung – ob als Einzelimpfstoff oder in Kombination mit anderen Impfstoffen – ist ausgezeichnet. Neben gelegentlich auftretenden, vorübergehenden und meist leicht zu tolerierenden lokalen Reaktionen und den seltenen systemischen Nebenwirkungen, wie Fieber, kommt es selten (<0,5%) zu Gelenkschmerzen und -schwellungen. Die genaue Ursache ist unbekannt. Möglicherweise sind dies Immunkomplexreaktionen, die binnen weniger Tage regredient sind und gelegentlich eine kurzzeitige symptomatische Behandlung erfordern. Exkurs In wenigen Einzelfällen, die meisten davon bei Jugendlichen und Erwachsenen, sind Guillain-BarréSyndrom, Myelitiden und demyelinisierende Erkrankungen, wie Neuritis des N. opticus und multiple Sklerose, im zeitlichen Zusammenhang zur Hepatitis-BImpfung aufgetreten. Aufwendige Risikoanalysen auf der Basis großer Datenbanken haben aber zeigen können, dass die genannten Krankheiten nach Hepatitis-B-Impfung nicht häufiger auftraten als in nichtgeimpften Vergleichskollektiven. Somit entsprechen die Fallbeobachtungen in ihrer Häufigkeit der normalen Erwartungswahrscheinlichkeit und dürfen nicht als »Impfnebenwirkung« deklariert werden. Im Einzelfall mag diese wissenschaftliche Erkenntnis dem Patienten natürlich schwer vermittelbar sein.
Dabei hat die Impfung zu einem sehr frühen Zeitpunkt die folgenden erheblichen Vorteile: dank Kombinationsimpfstoffen gut in das Schema der anderen Impfungen integrierbar, gute Erreichbarkeit der Impflinge durch geplante Vorsorgeuntersuchungen, hohe Erfolgsrate durch günstige Immunogenität des Impfstoffs im Säuglingsalter, Verhütung früher Infektionen durch nicht näher bekannte Übertragungswege (bei noch fehlendem Risikoverhalten). Die nicht einfache Umsetzung einer an sich sehr sinnvollen Impfempfehlung für Jugendliche zeigt sich an der Durchimpfungsrate für die Hepatitis-B-Impfung, die kaum mehr als 30% beträgt. Trotz vielfältiger Bemühungen und Aufklärungskampagnen gelang es bislang nicht, die Durchimpfungsrate in dieser Altersgruppe – mit relativ seltenen Arztkontakten – in einen epidemiologisch wirksamen Bereich anzuheben (>90%).
Impfung bei Neugeborenen HBsAg-positiver Mütter Etwa 0,5% aller schwangeren Frauen in Deutschland sind chronisch Hepatitis B infiziert (HBsAg-positiv). Es ist aus Sicht des Kindes wichtig,dass diese Schwangeren entsprechend den Vorgaben der Mutterschafts-Richtlinien ab der 32. Schwangerschaftswoche (möglichst nahe am Geburtstermin) daraufhin untersucht werden. Liegt eine HBsAgPositivität vor, so führt das ohne Gegenmaßnahmen bei etwa 10–20% der Neugeborenen zur Infektion. Um dies zu vermeiden,erhalten Neugeborene HBsAgpositiver Mütter unmittelbar nach Geburt die im Folgenden aufgeführten Impfdosen.
Kontraindikationen Für die Hepatitis-B-Impfung gelten folgende Kontraindikationen: akute, fieberhafte Krankheiten (ausgenommen banale respiratorische Infektionen), bekannte, schwere allergische Reaktionen auf Bestandteile des Impfstoffes einschließlich des Trägerproteins.
Akzeptanz Die Akzeptanz der Hepatitis-B-Impfung im Säuglingsalter ist im Vergleich zu den anderen Standardimpfungen, wie z. B. Tetanus, deutlich geringer. Genaue Erhebungen liegen nicht vor; auf der Basis von Stichproben wird sie auf etwa 60% geschätzt (Tendenz steigend). Der Hauptgrund dafür dürfte die fehlende Einsicht in Sinn und Nutzen der Impfung zu diesem frühen Zeitpunkt sein – bei Eltern wie auch bei Teilen der impfenden Ärzteschaft.
Vorgehen Eine Einzeldosis spezifisches Anti-Hepatitis-B-Immunglobulin. Zeitgleich, in den kontralateralen Oberschenkel, die 1. Dosis eines aktiven Hepatitis-B-Impfstoffes. Zwei weitere Impfdosen im Alter von 1 und 6 Monaten vervollständigen die Impfserie.
Aus Zulassungsgründen muss die Fortführung der Impfserie mit Einzelimpfstoff erfolgen und sollte in die Abfolge der Standardimpfungen im ersten Lebensjahr wie folgt aufgenommen werden: Vorgehen Die 2. Hepatitis-B-Impfung monovalent im Alter von 1 Monat. Die 1., 2. und 3. Fünffach-Impfung (DTPa-Hib-IPV) im Alter von 2, 3 und 4 Monaten.
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28.2 · Allgemein empfohlene Impfungen
Die 3. Hepatitis-B-Impfung (monovalent) mit 6 Monaten. Die 4. Fünffach-Impfung (DTPa-Hib-IPV) im Alter von 11–14 Monaten.
Durch die Simultanimpfung gegen Hepatitis B peripartal und die nachfolgende Komplettierung der aktiven Impfserie können 95–99% der Hepatitis-B-Virus-Infektionen bei den exponierten Säuglingen verhindert werden. Etwa 1–5% der exponierten Kinder werden offenbar jedoch bereits pränatal (transplazentar) infiziert; dies kann durch die postnatalen Immunisierungen nicht verhindert werden. Tipps für die Praxis Bei Gebärenden mit unbekanntem HBsAg-Status, der nicht binnen 24 h geklärt werden kann, sollte das Neugeborene sicherheitshalber sofort die erste aktive Immunisierung erhalten. Sobald als möglich sollte dann im mütterlichen Blut der HbsAg-Status bestimmt werden. Ist dieser negativ, kann die aktive Impfserie, wie oben angeführt, vervollständigt werden. Ist er positiv (und somit das Kind exponiert), sollte bei dem Neugeborenen noch – möglichst früh, in jedem Fall aber tunlichst binnen 7 Tagen nach Geburt – die passive Immunisierung mit Anti-Hepatitis-B-Immunglobulin nachgeholt werden.
! Bei allen perinatal exponierten Neugeborenen sollte 4 Wochen nach Abschluss der aktiven Hepatitis-B-Impfserie der Erfolg der Impfung (Anti-HBsAg-Antikörper ≥100 IE/l) durch einen Bluttest nachgewiesen werden und eine trotz Impfung erfolgte chronische Infektion (HBsAg-positiv) ausgeschlossen werden.
Postexpositionsprophylaxe Im ärztlichen Alltag müssen regelmäßig Möglichkeiten der Exposition von ungeschützten (ungeimpft und AntiHBsAg-negativ) bzw. unzureichend geimpften (<3 Dosen und Anti-HbsAg <100 IE/l) Personen angenommen werden. Dies erfordert dann oftmals eine im Folgenden beschriebene postexpositionelle Prophylaxe zur Vermeidung einer Infektion. Vorgehen Sexualkontakt mit akut Hepatitis-B-infiziertem Partner: Anti-Hepatitis-B-Immunglobulin (0,06 ml/kg KG) und simultane Gabe der ersten von insgesamt 3 aktiven Immunisierungen. Sexualkontakt mit chronisch Hepatitis-B-infiziertem Partner: aktive Immunisierung (3 Dosen).
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Nadelstichverletzung, wenn die Nadel von einer HBsAg-positiven Person stammt oder einer Person, deren HBsAg-Status unbekannt ist: Anti-Hepatitis-B-Immunglobulin (0,06 ml/kg KG) und erste von insgesamt 3 aktiven Immunisierungen.
Bei bereits vollständig geimpften Personen sollte nach Exposition gegenüber Hepatitis B folgendermaßen verfahren werden (STIKO-Empfehlung): Keinerlei Maßnahmen notwendig: – Wenn nach der Grundimmunisierung der AntiHBsAg-Wert des Exponierten bestimmt wurde, er ≥100 IE/l betrug und die letzte Impfung weniger als 5 Jahre zurückliegt oder – wenn innerhalb der letzten 12 Monate vor Exposition ein Wert von ≥100 IE/l nachgewiesen wurde. Gabe von Hepatitis-B-Impfstoff (1 Dosis): – Wenn nach der Grundimmunisierung der AntiHBsAg-Wert des Exponierten bestimmt wurde, er ≥100 IE/l betrug und die letzte Impfung 5–10 Jahre zurückliegt. Sofortige Blutentnahme und Bestimmung des aktuellen Anti-HBsAg-Wertes – bei nicht oder unvollständig (<3 Dosen) geimpften exponierten Personen – bei vollständig geimpften exponierten Personen deren Anti-HBs-Wert nicht kontrolliert wurde oder nie ≥100 IE/l betrug wenn die letzte Impfung länger als 10 Jahre zurückliegt – es sei denn, dass innerhalb der letzten 12 Monate vor Exposition ein Wert von ≥100 IE/l nachgewiesen wurde Bei den zuletzt genannten Fällen ist die Notwendigkeit weiterer Maßnahmen vom aktuellen Anti-HBsAg-Wert des Exponierten abhängig (⊡ Tabelle 28-5). Bei Exponierten, die bekanntermaßen Nonresponder sind, kann auf die Titerbestimmung verzichtet werden. Sie erhalten sofort eine simultane aktiv-passive Immunisierung (eine Dosis).
28.2.7 Masern-Mumps-Röteln ‥Ziel Masern ist eine hoch kontagiöse, virale Exanthemkrankheit. Sie geht mit hohem Fieber und starkem Krankheitsgefühl einher. Gefürchtet sind Komplikationen, wie Enzephalitis (Risiko ca. 1:2.000 bei Kleinkindern, 1:500 bei Jugendlichen und Erwachsenen) mit häufig letalem (ca. 30%) bzw. schwer schädigendem (ca. 40%) Ausgang und die Jahre bis Jahrzehnte später auftretende, immer tödliche subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE). Andere Organkomplikationen (z. B. Pneumonien) führen oftmals zu längeren Hospitalisationen.
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Kapitel 28 · Schutzimpfungen
⊡ Tabelle 28-5. Postexpositionsprophylaxe der He-
patitis B in Abhängigkeit vom aktuellen Anti-HBsAgWert im Serum
28 a
Anti-HBsAgWert (IE/l)
HB-Impfstoff
HB-Immunglobulin
≥100 ≥10 und <100 <10 Fehlt a
Nein Ja Ja Ja
Nein Nein Ja Ja
Nicht binnen 48 h nach Exposition feststellbar.
Mumps ist ebenfalls eine virale Infektionskrankheit, die primär die Speicheldrüsen (sichtbar an der geschwollenen Glandula parotis) betrifft. Die schwerwiegendsten Komplikationen sind durch die neurotrope Potenz des Virus bedingt: Meningitis (5–10%), bisweilen Enzephalitis und Schädigung des Hörnerven (ca. 1:10.000). Darüber hinaus ist bei Erkrankung in oder jenseits der Pubertät in bis zu 30% der Fälle mit Orchitis bzw. Oophoritis und der nachfolgenden Gefahr der beeinträchtigten Fertilität zu rechnen. Auch Röteln sind viral bedingt. Postnatal erworbene Infektionen können Thrombopenien (ca. 1: 50.000) und, v. a. in und jenseits der Pubertät beim weiblichen Geschlecht, vorübergehende Arthralgien und Arthritiden hervorrufen. Hauptgrund für die Impfung ist die Bedrohung des Embryos bei Infektion von Schwangeren im ersten Trimenon mit dem Auftreten schwerer Organmissbildungen (insbesondere ZNS, Innenohr, Herz und Auge) in 10% (3. Monat) bis 50% (1. Monat) aller Fälle.
derts entwickelt, aber bald durch die deutlich besser wirksamen attenuierten Lebendvakzinen (Virusstämme »Schwarz«,Edmonston-Zagreb«,»Moraten« u.a.) abgelöst. Ebenfalls in den 60er-Jahren wurde der erste MumpsLebendimpfstoff (Stamm »Jeryl Lynn«) entwickelt und ist bis heute der weltweit am weitesten verbreitete. Nachfolgend von verschiedenen Herstellern entwickelte MumpsImpfstämme waren z. T. problembehaftet. So induzierte der Urabe-Stamm signifikant häufiger postvakzinale Meningitiden als der Referenzstamm Jeryl Lynn (ca. 1:10.000 vs. 1: 1.000.000), und der vorwiegend in der Schweiz verbreitete Rubini-Stamm (Triviraten) erwies sich als unzureichend wirksam. Auch die ersten attenuierten Röteln-Impfstoffe wurden in den 60er-Jahren entwickelt. Bis heute wird nahezu ausschließlich der Wistar-RA27/3-Stamm verwendet,der – im Gegensatz zu den meisten Masern- und Mumps-Impfstoffen – nicht unter Verwendung von Hühnerproteinen, sondern von humanen diploiden Zellen produziert wird. Seit dem Beginn der 70er-Jahre sind MMR-Kombinationsimpfstoffe verfügbar, die die generelle Einführung der Impfung gegen Masern, Mumps und Röteln in zahlreichen Ländern beschleunigt haben. Seit 2006 gibt es zudem einen MMR-Varizellen-Kombinationsimpfstoff. Das Impfschema besteht aus 2 Dosen des MasernMumps-Röteln-(± Varizellen-)-Kombinationsimpfstoffes (= MMR bzw. MMRV). Vorgehen Die 1. Dosis ab dem Alter von 11 Monaten, 0,5 ml, vorzugsweise subkutan (alternativ intramuskulär). Die 2. Dosis frühestens 4 Wochen später, empfohlen im Alter von 15–23 Monaten.
Exkurs Keine andere Impfung wird zurzeit in der Öffentlichkeit und in Fachkreisen so kontrovers diskutiert wie die Masern-Mumps-Röteln (MMR)-Impfung. Bedenken zur Sicherheit, aber auch weit verbreitete Zweifel an der Notwendigkeit des Impfschutzes stehen dabei im Mittelpunkt der Diskussionen. Die kritische Auseinandersetzung mit Ängsten vor vermeintlichen, kurz- und langfristigen »Nebenwirkungen« – durch unbewiesene Behauptungen und Spekulationen geschürt –, die sorgfältige Bewertung der vorhandenen Daten, aber auch die realistische Einschätzung der Komplikationen der 3 Krankheiten sind dringend notwendig. Am Ende dieses Prozesses sollte jedem die überzeugende Evidenz bewusst sein, die für die generelle Anwendung von MMR spricht.
Tipps für die Praxis Bis zum Alter von spätestens 18 Jahren sollte jeder 2mal geimpft sein. Fehlende Dosen können aber jederzeit nachgeholt werden, da es keine Altersbegrenzung für die MMR-Impfung gibt!
Der relativ späte Zeitpunkt der MMR-Impfung im Vergleich zu den anderen Standardimpfungen ist dadurch begründet, dass die im 1. Lebensjahr noch vorhandenen maternalen Antikörper die attenuierten Impfviren neutralisieren können und dadurch die Immunantwort des Impflings ausbleibt.
Effektivität und Sicherheit Impfstoff und Impfschema Die ersten Impfstoffe gegen Masern (inaktivierte »Spaltvakzinen«) wurden in den 60er-Jahren des letzten Jahrhun-
Die Wirksamkeit der MMR-Impfung ist sehr gut und korreliert mit den in Studien festgestellten Serokonversionsraten. Für die Masern- und Röteln-Impfung beträgt sie nach der 1. Dosis etwa 95–98%. Mit Ausnahme
319
28.2 · Allgemein empfohlene Impfungen
des Rubini-Stammes (<80%) beträgt sie für die MumpsImpfung etwa 90%. Der Schutz beginnt ungefähr 2 Wochen nach der Impfung und dauert vermutlich lebenslang an.
! Cave Der Erfolg der Impfung ist reduziert oder aufgehoben, wenn der Impfling zuvor Immunglobuline erhalten hat. Nach Immunglobulinen in Standarddosierung sollte deshalb 3 Monate, nach Hochdosisgabe bis zu 9 Monate mit der Impfung gewartet werden.
Die 2. MMR-Impfung soll den primären Impfversagern eine 2. Chance zur Serokonversion geben. Die Wahrscheinlichkeit nach 2 MMR-Impfungen gegen alle 3 Krankheiten immun zu sein, liegt bei nahezu 100%. Die Mehrheit der Impflinge, die nach der 1. MMR-Impfung bereits immun sind, erleiden durch die 2. Impfung keine vermehrten Nebenwirkungen. Im Gegenteil: Durch die vorbestehende Immunität werden die attenuierten Impfviren rasch neutralisiert. Sekundäre Impfversager (Impflinge, die im Laufe von Jahren ihren Schutz verlieren) sind sehr selten. Die MMR-Impfung führt bei etwa 10% der Impflinge in den ersten Tagen zu meist leicht zu tolerierenden Lokalreaktionen. Systemische Nebenwirkungen treten dagegen erst ab dem 7.–12. Tag nach Impfung auf, wenn die Impfviren sich vermehrt haben. Mit ihnen ist in folgender Häufigkeit zu rechnen: Fieber ca. 15–20%, Morbilliformes oder rubelliformes Exanthem bzw. passagere Schwellung der Ohrspeicheldrüse(n) je ca. 1–5%, Fieberkrämpfe ca. 1:3.000. In sehr seltenen Fällen (maximal 1:30.000) wird etwa 2–3 Wochen nach MMR-Impfung eine Thrombozytopenie beobachtet. Sie ist wesentlich seltener als nach natürlicher Infektion mit Masern-, Mumps- oder Röteln-Virus und nur ausnahmsweise therapiebedürftig. Vor allem bei weiblichen Jugendlichen und jungen Frauen können nach Röteln-Impfung (bzw. MMR) flüchtige Arthralgien (bis zu 15%) auftreten. In Einzelfällen wurden nach MMR-Impfung Hodenschwellung, Ataxie, Pankreatitis, Hörschädigungen und Diabetes mellitus beobachtet. Sie sind so selten, dass ein ursächlicher Zusammenhang zwar nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden kann, aber doch sehr unwahrscheinlich ist. Dies trifft auch für das Guillain-Barré-Syndrom und postvakzinale Enzephalitiden sowie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und Autismus zu. Zwar werden diese Krankheiten bisweilen nach MMR-Impfung manifest, allerdings nicht häufiger, als es die spontane Erkrankungswahrscheinlichkeit erwarten lässt.
Kontraindikationen Für die MMR-Impfung gelten folgende Kontraindikationen: akute, fieberhafte Krankheiten (ausgenommen banale respiratorische Infektionen), bekannte, schwere allergische Reaktionen auf Bestandteile des Impfstoffes einschließlich des Trägerproteins, Schwangerschaft, angeborene oder erworbene Immundefizienz (Gefahr der unkontrollierten Ausbreitung der Impfviren im Impfling).
! Der Status »HIV-positiv« ist, im Gegensatz zu Aids, keine Kontraindikation für die MMR-Impfung. Befinden sich in näheren Umgebung des Impflings Patienten mit Immundefizienz, so ist dies keine Kontraindikation für die Impfung, da die Impfviren nicht übertragbar sind!
Exkurs Masern-Impf-Viren werden auf Hühnerfibroblastenzellkulturen gezüchtet. Dies führt häufig zur Sorge, die Impfung könnte bei Patienten mit Hühnereiweißallergie anaphylaktische Reaktionen auslösen. Studien haben aber gezeigt, dass diese Sorge, von sehr seltenen Ausnahmen abgesehen, unbegründet ist. Das liegt daran, dass sich die Allergie gegen das Ovalbumin des Hühnereis richtet; dagegen werden die Impfviren auf Hühnerfibroblasten gezüchtet. Eine Kontraindikation besteht nur, wenn beim Impfling nach Genuss von Hühnereiweiß schon IgE-vermittelte Sofortreaktionen (anaphylaktische Reaktionen, Urtikaria, Bronchospasmus u. a.) aufgetreten sind. Bei zeitgerechter Durchführung der MMR-Impfung dürfte dies sehr selten der Fall sein.
Akzeptanz Mit Einführung der MMR-Kombinationsimpfung in den 70er-Jahren kam es zu rasch zunehmenden Durchimpfungsraten und in der Folge zu einem deutlichen Rückgang der Krankheitsfälle.Leider aber erreicht in vielen Industrienationen, so auch in Deutschland, die Impfakzeptanz mit ca. 90–95% (in einigen Regionen aber deutlich niedriger) nicht die Höhe, die aus epidemiologischer Sicht für die Unterbrechung der Erregerzirkulation notwendig wäre (>95%). Noch ungünstiger ist die Situation für die 2. Impfdosis, die bislang nur in einer Größenordnung von etwa 50% umgesetzt wird.
28
320
Kapitel 28 · Schutzimpfungen
Postexpositionsprophylaxe Nach Exposition kann bei Personen, die ungeschützt bzw. noch nicht ausreichend geimpft sind (<2 Dosen), eine Inkubationsimpfung mit MMR zur Verhütung der Erkrankung versucht werden. Exponierte, die jünger als 6 Monate alt sind, benötigen sie nicht, da sie i. Allg. noch über Nestschutz verfügen. Die genannten Kontraindikationen gelten auch für die Inkubationsimpfung.
28
Vorgehen: Masern und Mumps Die Inkubationsimpfung mit MMR sollte binnen 3 Tagen (Mumps: 5 Tagen) nach Exposition erfolgen. Die Wirksamkeit ist nicht garantiert; die Impfung aber unbedenklich. Bei zuvor bereits einmal MMR geimpften Exponierten (mindestens 4 Wochen zurück) ist dies eine günstige Gelegenheit die 2. Impfung durchzuführen.
Bei bestehender Kontraindikation für MMR kann bei Masern-Exponierten eine passive Immunisierung innerhalb von 6 Tagen nach Exposition erfolgen. Die Dosis beträgt bei Immunkompetenten 0,25 ml/kg KG (maximal 15 ml!) eines Standardimmunglobulinpräparats (i.m.). Immunsupprimierte Patienten erhalten die doppelte Dosis. Bei Mumpskontakt hat sich die Immunglobulingabe als wenig effektiv erwiesen. Vorgehen: Röteln Die Frage der postexpositionellen Prophylaxe stellt sich in der Praxis nur bei fehlendem Schutz in der Frühschwangerschaft und kann nur durch passive Immunisierung (Immunglobuline) erfolgen.
28.2.8 Varizellen
Kinder mit Leukämien oder soliden malignen Tumoren. (Sofern sich die Patienten seit mindestens 12 Monaten in klinischer und hämatologischer Remission (>1.200 Lymphozyten/µl Blut) befinden. Die zytostatische Dauertherapie muss 1 Woche vor bis 1 Woche nach Impfung unterbrochen werden.) Kinder mit schwerer Neurodermitis, Kinder vor geplanter Immunsuppression (z. B. vor Organtransplantation), Geschwister und Eltern aller oben genannten Personen, medizinisches Personal, Frauen mit Kinderwunsch. Tipps für die Praxis Die STIKO empfiehlt die Varizellen-Impfung auch für alle Jugendlichen im Alter von 9–17 Jahren, die noch nicht an Windpocken erkrankt waren. Dies kann anamnestisch erfragt werden und muss nicht durch eine IgG-Antikörperbestimmung bestätigt werden!
Impfstoffe und Impfschema Die in Deutschland verfügbaren Varizellen-Impfstoffe sind Lebendvakzine, Stamm Oka (Varilrix, Varivax, Priorix-Tetra).Wegen der möglichen Neutralisation der Impfviren durch VZV-IgG-Antikörper maternaler Herkunft wird die Impfung ab dem Alter von 11 Monaten (in Ausnahmefällen schon ab 9 Monaten) empfohlen. Vorgehen Bis zum Alter von 12 Jahren genügt eine Impfdosis (0,5 ml, subkutan), bei Verwendung des MMRV-Kombinationsimpfstoffes 2 Dosen im Abstand von (4-)6 Wochen. Ab dem Alter von 13 Jahren sind 2 Impfdosen im Abstand von mindestens 6 Wochen notwendig.
Windpocken
‥Ziel
Effektivität und Sicherheit
Die Primärinfektion mit Varicella-Zoster-Virus (VZV) führt zum Krankheitsbild der Windpocken. Typische Komplikationen sind bakterielle Superinfektionen der Haut (Streptokokken, Staphylokokken), septische Verläufe, Pneumonien und Beteiligung des ZNS (Zerebellitis und Enzephalitis). Besonders davon betroffen sind Immunsupprimierte. Mit zunehmendem Lebensalter des Erkrankten steigt das Komplikationsrisiko. Infektionen in der Frühschwangerschaft können Aborte und Fehlbildungen hervorrufen.
Bei primär gesunden Personen beträgt die Wirksamkeit der Impfung gegenüber schweren Krankheitsverläufen nahezu 100%; bei den Risikopatienten ist sie deutlich niedriger (etwa 80–90%). Gegenüber allen Krankheitsformen beträgt die Wirksamkeit 80–85%, nach 2 Dosen (wie bei Verwendung von MMRV empfohlen) ≥ 95%. Bei den »Impfversagern« ist allerdings als Teilerfolg mit einem milden Verlauf zu rechnen. Lokalreaktionen sind nach Varizellen-Impfung selten, ebenso Fieberreaktionen (ca. 1 Woche postvakzinal). Bis zu 5% der geimpften gesunden Personen (bis zu 25% bei Immunsupprimierten) zeigen einige Tage nach der Impfung wenige Bläschen auf der Haut. Sie enthalten die attenuierten Impfviren, die theoretisch übertragbar sind, aber keine Gefahr für die Umgebung des Impflings
Indikationen Die Varizellen-Impfung wird allgemein für alle Kinder ab dem Alter von 11 Monaten sowie als Indikationsimpfung für folgende antikörpernegative Personen empfohlen:
321
28.2 · Allgemein empfohlene Impfungen
darstellen, da es sich um abgeschwächte Viren in geringer Anzahl handelt. Zoster als Impffolge ist eine Rarität.
! Kinder von schwangeren Frauen dürfen gegen Varizellen geimpft werden.
Kontraindikationen für die aktive Impfung Akute Erkrankungen (mit Ausnahme banaler Infekte, d. h. ohne Fieber und Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens einhergehende Infektionen), bekannte, schwere allergische Reaktionen auf Bestandteile des Impfstoffes, Schwangerschaft, Immundefizienz.
Postexpositionsprophylaxe Es besteht die Möglichkeit der passiven Immunisierung mit spezifischem VZV-Immunglobulin. Es wird innerhalb von 72–96 h zur postexpositionellen Prophylaxe empfohlen für: immunsupprimierte Patienten, Neugeborene, deren Mütter 5 Tage vor bis 2 Tage nach Geburt an Varizellen erkranken, Frühgeborene von Müttern ohne VZV-Immunität (fehlender Nestschutz), Frühgeborene <28. Schwangerschaftswoche unabhängig von der mütterlichen VZV-Immunität (mangelhafter Nestschutz). Vorgehen Die einmalige Dosis beträgt 0,5 ml/kg KG (laut Hersteller 0,2–1,0 ml/kg KG).
bei angeborenen oder erworbenen Immundefekten, wie z. B. Hypogammaglobulinämie, Komplementund Properdindefekte, funktioneller oder anatomischer Asplenie, Sichelzellanämie, Krankheiten der blutbildenden Organe, neoplastischen Krankheiten, HIV-Infektion, Zustand nach Knochenmarktransplantation; bei chronischen Krankheiten, wie z. B. des Herz-Kreislauf-Systems, der Atmungsorgane, Diabetes mellitus oder anderen Stoffwechselkrankheiten, Niereninsuffizienz,nephrotischem Syndrom,Liquorfistel, bei Säuglingen und Kindern mit Gedeihstörungen oder neurologischen Krankheiten (z. B. Zerebralparesen,Anfallsleiden), vor Organtransplantation und vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie, bei allen Frühgeborenen bis zur vollendeten 37. Schwangerschaftswoche.
! Ergänzend sollten diese Kinder bei fortbestehender Gefährdung nach dem 2. Geburtstag (frühestens 2 Monate nach der letzten Impfung mit Konjugatimpfstoff) 1 Dosis Polysaccharidimpfstoff erhalten.
Die Impfung mit Polysaccharidimpfstoff (ab dem Alter von 2 Jahren) wird empfohlen für Patienten mit: funktioneller oder anatomischer Asplenie, bestimmten chronischen Erkrankungen (z. B. Herzoder Atemwegserkrankungen, Diabetes mellitus, Immundefizienz, Morbus Hodgkin u. a.), einem Alter über 60 Jahre.
Impfstoffe und Impfschema 28.2.9 Pneumokokken ‥Ziel Nach dem erfolgreichen Zurückdrängen von invasiven HibInfektionen sind Pneumokokken neben Meningokokken mit Abstand die häufigsten Erreger der eitrigen Hirnhautentzündung und anderer invasiver Infektionen. Morbidität, Mortalität und Risiko für Spätfolgen (ZNS-Entwicklungsstörungen, Verlust des Gehörs) sind in den ersten beiden Lebensjahren am höchsten.
Indikationen Seit Sommer 2006 ist die Pneumokokkenimpfung mit Protein-Konjugatvakzinen für alle Kinder im Alter von 2 Monaten bis 2 Jahren allgemein empfohlen. Ferner gilt weiterhin eine Indikationsliste zur Pneumokokken-Impfung. Der konjugierte Pneumokokken-Impfstoff ist für Kinder mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung bis zum vollendeten 2. Lebensjahr indiziert:
Polysaccharidvakzinen. Seit vielen Jahren stehen 23valente Polysaccharidvakzinen allgemein zur Verfügung. Sie enthalten Polysaccharidantigene von 23 Pneumokokken-Serotypen, die gut 90% aller Infektionen verursachen.
Vorgehen Ab dem Alter von 2 Jahren 1 Dosis (0,5 ml, i.m.), bei weiterhin gegebener Indikation Auffrischimpfungen alle 3–5 Jahre (Kinder) bzw. nach frühestens 6 Jahren (Erwachsene).
! Cave Bei Patienten mit Morbus Hodgkin und/oder geplanter Splenektomie ist der ideale Zeitpunkt für die Impfung mindestens 2 Wochen vor Therapiebeginn bzw. vor dem operativem Eingriff.
Die Wirksamkeit der Polysaccharidimpfung beträgt für Otitiden durch Pneumokokken etwa 50–70%, für invasive
28
322
Kapitel 28 · Schutzimpfungen
Infektionen etwa 60–90%. Die Verträglichkeit der Impfung ist gut. Vorübergehende, mild ausgeprägte Lokalreaktionen sind zwar relativ häufig, systemische Nebenwirkungen dagegen selten.
28
Konjugatimpfstoffe. Für Kinder bis zum Alter von 5 Jahren wurden Proteinkonjugatvakzinen gegen Pneumokokken entwickelt. Das einzige bislang zugelassene Produkt (Prevenar) enthält Polysaccharid von 7 Serotypen; Pneumokokken-Konjugatvakzinen mit erweitertem Spektrum (bis zu 13 Serotypen) sind in Erprobung.
Impfstoff enthaltene Pneumokokken-Serotypen um 33% (–1 bis 80) zu. Für invasive Infektionen trifft dies jedoch nicht zu. Ein weiteres wesentliches Ergebnis der Studie war die fehlende Korrelation von postvakzinal gemessenen typenspezifischen Serumantikörpern und Schutz vor Otitis media. Dies bedeutet, dass zukünftige Wirksamkeitsnachweise für andere multivalente Pneumokokken-Vakzinen ähnlich aufwendige Studienbedingungen, wie in der finnischen Studie, erfordern und nicht allein auf der Basis der Immunogenität der Vakzinen erfolgen können.
Vorgehen Für Säuglinge bis zum vollendeten 6. Lebensmonat: 3 Dosen im Abstand von jeweils 1 Monat (1. Dosis frühestens mit 2 Monaten), 4. Dosis ab 6 Monate nach der 3. Dosis. Für Säuglinge im Alter von 7–11 Monaten: 2 Dosen im Abstand von 1 Monat, 3. Impfdosis ab 6 Monate nach der 2. Dosis. Für Kinder im Alter von 12–23 Monaten: 2 Impfdosen im Abstand von 2 Monaten. Für Kinder im Alter von 24–59 Monaten: 1 Impfdosis.
Die Wirksamkeit des 7-valenten Pneumokokken-Konjugatimpfstoffs betrug in einer Untersuchung in den USA 97% gegenüber invasiven Infektionen mit in der Vakzine enthaltenen Pneumokokken-Serotypen und 89% gegenüber allen invasiven Pneumokokkeninfektionen. Sie wird dort seit dem Jahr 2000 universell eingesetzt. Darunter ist bislang eine Zunahme an invasiven Infektionen durch nicht in der Vakzine enthaltene Pneumokokken-Serotypen nicht erkennbar. Bei der gegenwärtigen Epidemiologie in Deutschland (Serotypenverteilung) wäre bei konsequenter genereller Impfung beginnend im Säuglingsalter eine Reduktion invasiver Pneumokokken-Infektionen in den ersten beiden Lebensjahren um 80% zu erwarten.
Die Verträglichkeit der Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe im Säuglings- und Kleinkindesalter ist gut. Das Spektrum an Nebenwirkungen entspricht in etwa dem der Standardimpfungen in den ersten beiden Lebensjahren, wobei bei gleichzeitiger Impfung der DTPa-IPV/Hib-Hep B-Kombination mit dem Pneumokokken-Konjugatimpfstoff eine höhere Rate an Fieber (meist >39°C) auftritt.
Kontraindikationen Akute Erkrankungen (mit Ausnahme banaler Infekte, d. h. ohne Fieber und Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens einhergehende Infektionen), bekannte, schwere allergische Reaktionen auf Bestandteile des Impfstoffes.
Postexpositionsprophylaxe Eine Postexpositionsprophylaxe bei Kontaktpersonen von Erkrankten ist nicht erforderlich.
28.2.10 Meningokokken ‥Ziel
Exkurs In einer finnischen Studie konnte kürzlich die Wirksamkeit des 7-valenten Pneumokokken-Konjugatimpfstoffes gegen Otitis media nachgewiesen werden. Es erhielten 1.662 Säuglinge im Alter von 2, 4, 6 und 12 Monaten doppelblind und randomisiert entweder Prevenar oder einen Hepatitis-B-Impfstoff. Im Zeitraum von 2 Wochen nach der 3. Impfung (Beginn der Wirksamkeit) bis zum Alter von 2 Jahren wurde bei jedem Impfling mit Otitis media eine Tympanozentese zum Erregernachweis durchgeführt. Es ergaben sich folgende Ergebnisse: Der Pneumokokken-Impfstoff verhinderte 7% (95%Vertrauensbereich: –5 bis 17) aller Otitiden, 34% (21–45) aller Otitiden durch Pneumokokken und 57% (44–67) aller Otitiden durch Vakzineserotypen. Allerdings nahmen gleichzeitig Otitiden durch nicht im
▼
Meningokokken führen, wie Pneumokokken, zu gefürchteten invasiven Infektionen, wie Sepsis und eitrige Hirnhautentzündung. Besonders häufig betroffen sind Säuglinge, Kleinkinder und Jugendliche. Die Letalität beträgt 5–10%; gravierende Spätfolgen sind ebenfalls bei 5–10% der Betroffenen zu erwarten.
Indikationen Die Impfung mit Meningokokken-Gruppe-C-Konjugatimpfstoff (Men C) ist seit Sommer 2006 für alle Kinder ab dem Alter von einem Jahr als Standardimpfung durch die STIKO allgemein empfohlen. Sie ist ferner bereits ab dem Alter von 2 Monaten für Kinder mit den folgenden gesundheitlichen Gefährdungen empfohlen: Vorliegen eines Immundefekts (z. B. Komplementoder Properdindefekt),
323
28.3 · Indikationsimpfungen
Hypogammaglobulinämie, Asplenie. In Ergänzung sollte ab dem Alter von 2 Jahren, frühestens 6 Monate nach der letzten Konjugatimpfung, eine Dosis eines 4-valenten Meningokokken-Polysaccharidimpfstoffes folgen. Geimpft werden sollen ferner Personen: mit erhöhtem Risiko gegenüber Infektionen mit impfpräventablen Serogruppen, wie z. B. Reisende in Endemiegebiete bzw. Personen, die sich dauerhaft in einem Endemiegebiet aufhalten, Schüler und Studenten vor Langzeit-Aufenthalten in Ländern mit allgemein empfohlener Impfung für diese Altersgruppen (zurzeit z. B. USA, Kanada, Großbritannien), gefährdetes Laborpersonal.
ausreichend immunogen, das der Gruppe C – sowie vermutlich auch W135 und Y – aber erst ab 18 Monaten. Die Impfung wird daher ab dem Alter von 2 Jahren empfohlen. Bei zu früher Impfung ist bei nachfolgenden wiederholten Impfungen die Immunantwort gegen Serogruppe C eingeschränkt. Vorgehen Impfung ab dem Alter von 2 Jahren: 1 Einzeldosis (0,5 ml s.c.). Auffrischimpfungen alle 2 (Kinder) bis 5 (Erwachsene) Jahre bei anhaltend erhöhtem Erkrankungsrisiko.
Die Wirksamkeit der Polysaccharidvakzinen gegenüber invasiven Infektionen durch Gruppe A und C liegt bei 85–95% und beginnt etwa 7 Tage nach der Impfung.Gegen Infektionen der Gruppen Y und W 135 ist sie nicht bekannt. Die Verträglichkeit der Impfung ist gut.
! Cave Bislang ungeimpfte gefährdete Personen sollen zunächst mit MenC-Konjugat geimpft werden, gefolgt von 1 Dosis des 4-valenten Polysaccharidimpfstoff (ab Alter 2 Jahre). Der Konjugatimpfstoff führt zu einer effektiven Prägung des Immunsystems gegenüber Serogruppe C; die nachfolgende Gabe des Polysaccharidimpfstoffs bewirkt eine ausgeprägte Boosterreaktion.
Kontraindikationen Akute Erkrankungen (mit Ausnahme banaler Infekte, d. h. ohne Fieber und Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens einhergehende Infektionen), bekannte, schwere allergische Reaktionen auf Bestandteile des Impfstoffes. Exkurs
Impfstoffe und Impfschema Konjugatimpfstoffe. Die bislang einzigen zugelassenen
Meningokokken-Konjugatimpfstoffe richten sich gegen Gruppe C und enthalten dieses gruppenspezifische Polysaccharid, gekoppelt an ein Trägerprotein: avirulentes Diphtherietoxoid CRM197 (Meningitec bzw. Menjugate) bzw. Tetanustoxoid (NeisVac). Vorgehen Bei Impfbeginn im 1. Lebensjahr: 2 Dosen im Abstand von jeweils 1 Monat (1. Dosis frühestens mit 2 Monaten). 3. Dosis ab dem Alter von 1 Jahr. Bei Impfbeginn nach dem 1. Geburtstag: 1 Einzeldosis.
Die Immunogenität der MenC-Konjugatimpfstoffe ist gut belegt: Die bakteriziden Antikörper erreichen 10- bis 100fach höhere Werte als nach Impfung mit herkömmlichen Polysaccharid-Impfstoffen.Die Wirksamkeit ist bei Säuglingen schon nach der 2. Impfung gewährleistet. Bei älteren Impflingen beginnt sie etwa 2 Wochen nach der ersten Impfung; sie beträgt etwa 90%. Die Verträglichkeit ist sehr gut.
Die Entwicklung einer sicheren und effektiven Schutzimpfung gegen Meningokokken der Gruppe B erweist sich als außerordentlich problematisch. Dies liegt daran, dass das Kapselpolysaccharid unzureichend immunogen ist und zudem der N-Acetyl-Neuraminsäure, einem Bestandteil von Gehirnzellen, sehr ähnlich ist. Dies führt tierexperimentellen Untersuchungen zufolge zu einer Immuntoleranz. Aktuelle Forschungsbemühungen konzentrieren sich auf Proteine der Bakterienmembran. Hier wiederum besteht leider eine erhebliche antigene Vielfalt zwischen den Serotypen und Serosubtypen innerhalb der Gruppe B. Somit müssen zahlreiche Proteine in eine Vakzine integriert werden, um breiten Schutz vor Infektionen der Gruppe B zu gewährleisten. Erste derartige Impfstoffe befinden sich in Erprobung.
28.3
Indikationsimpfungen
28.3.1 Influenza Polysaccharidimpfstoffe. Die Kapselpolysaccharide der
Meningokokken-Serogruppen sind in 2-valenten (A+C) bzw.4-valenten (A+ C+ W135+ Y) Formulierungen erhältlich. Zwar ist das Polysaccharid A schon im Säuglingsalter
‥Ziel Influenza, die »echte Grippe«, führt zu einer ausgeprägten Störung des Allgemeinbefindens mit Fieber, Muskelschmer-
28
324
Kapitel 28 · Schutzimpfungen
zen, Husten und oftmals schweren bakteriellen Superinfektionen (z. B. Pneumonie). Insbesondere ältere Menschen und Patienten mit Grundkrankheiten können lebensbedrohlich erkranken.
Indikationen
28
Die Influenza-Impfung wird empfohlen für Personen jeden Alters mit den folgenden Grunderkrankungen: chronische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems oder der Atemwege (z. B. bronchopulmonale Dysplasie, zystische Fibrose,Asthma u. a.), andere chronische Organerkrankungen (z. B. der Nieren), Diabetes mellitus und andere Stoffwechselstörungen, angeborene oder erworbene Immundefizienz der Personen selbst sowie deren Familienangehörige. Außerdem ist die Impfung ratsam für die folgenden Personen: älter als 60 Jahre, mit erhöhtem beruflichen Expositionsrisiko (z. B. medizinisches Personal).
Vorgehen Kinder im Alter von 6 Monaten bis zu 3 Jahren erhalten eine halbe Impfdosis (0,25 ml) i.m. Kinder ab 3 Jahren, Jugendliche und Erwachsene erhalten 1 Dosis (0,5 ml) i.m. Erhält ein Impfling im Kindesalter erstmals eine Influenza-Impfung, so ist nach 4 Wochen eine 2. Impfung in gleicher Dosierung notwendig. In den darauffolgenden Jahren genügt jeweils eine Impfung des dann aktuellen Impfstoffes.
Die Wirksamkeit der Influenza-Impfung beginnt nach 10–14 Tagen,beträgt etwa 70–90% und hält typenspezifisch vermutlich einige Jahre an. Ferner besteht eine Teilimmunität gegenüber ähnlichen Virustypen bzw. -subtypen in darauffolgenden Jahren (»Antigendrift«), sofern diese sich nicht grundlegend geändert haben (»Antigenshift«). Die Verträglichkeit der Influenza-Vakzinen ist sehr gut. Passagere Lokalreaktionen treten bei etwa 10% der Impflinge auf; dagegen sind Fieber und andere systemische Nebenwirkungen selten (ca. 1%).
Kontraindikationen Impfstoffe und Impfschema Influenza-Viren verändern durch Rekombination regelmäßig die Zusammensetzung ihrer Oberflächenantigene und umgehen dadurch die Wirtsabwehr. Deshalb muss auf der Basis der jeweils zirkulierenden Virustypen alljährlich ein neuer Kombinationsimpfstoff entwickelt werden. Er enthält meistens einen Influenza-B-Typ und 2 Influenza-A-Typen (H3N2 und H1N1). Die heute gebräuchlichsten Influenza-Impfstoffe sind: Spaltvakzinen, bei denen durch Detergenzienbehandlung die Lipidhülle des Virus aufgelöst und die antigenen Oberflächenglykoproteine freigesetzt werden und die sog. Subunit-Vakzinen, die aus gereinigtem Hämagglutinin und Neuraminidase bestehen. Gegenwärtig sind zudem präpandemische H5N1-Influenzaimpfstoffe gegen humanpathogene Vogelgrippenviren in Entwicklung. Exkurs Neue, aus attenuierten Viren bestehende Impfstoffe zur intranasalen Anwendung befinden sich in klinischer Erprobung. Die bisherigen Ergebnisse zu Verträglichkeit und Wirksamkeit sind viel versprechend. Da sie schmerzlos appliziert werden, lässt sich dadurch vielleicht die bislang zögerliche Inanspruchnahme der jährlichen Grippe-Impfung bei Risikopersonen verbessern.
Akute Erkrankungen (mit Ausnahme banaler Infekte, d. h. ohne Fieber und Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens einhergehende Infektionen), bekannte, schwere allergische Reaktionen auf Bestandteile des Impfstoffes, klinisch signifikante Hühnereiweißallergie (anaphylaktische Reaktionen), da die Impfviren in Allantoisflüssigkeit von Hühnerembryonen vermehrt werden.
28.3.2 Hepatitis A ‥Ziel Die verbesserten Lebensbedingungen in vielen Ländern, so auch in Deutschland, haben zu einem starken Rückgang der endemischen Zirkulation von Hepatitis-A-Viren (HAV) geführt. Personen, die nach 1950 geboren wurden und hier aufgewachsen sind, haben deshalb mit größter Wahrscheinlichkeit keine erworbene Immunität. Bei Reisen in Endemiegebiete droht daher die Infektion mit HAV. Sie führt zu einer akuten Hepatitis, die in seltenen Fällen mit akutem Leberversagen einhergeht. Besonders gefährdet sind ältere Menschen und Patienten mit Immundefizienz.
Indikationen Die Hepatitis-A-Impfung wird für die folgenden Personen mit erhöhtem Infektionsrisiko und/oder erhöhter Komplikationsrate bei Infektion empfohlen: Reisende in Endemiegebiete, Kinder in Heimunterbringung,
325
28.3 · Indikationsimpfungen
Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, Hämophile, Kontaktpersonen zu Hepatitis-A-Infizierten, beruflich exponierte Personen.
ter manifestiert sich die FSME meist als nichteitrige Meningitis. Die dem Virus den Namen gebenden enzephalitischen Verlaufsformen (einschließlich Nervenparesen) nehmen mit dem Alter des Infizierten zu. Postenzephalitische Dauerschäden sind im Erwachsenenalter häufig beschrieben und rechtfertigen die Impfung bei Aufenthalt in einem Endemiegebiet.
Impfstoffe und Impfschema Die früher übliche passive Immunisierung mit IgG ist seit Einführung der Impfstoffe weit gehend verlassen, da sie teurer, weniger effektiv und nur vorübergehend wirksam ist. Die verfügbaren Impfstoffe zur aktiven Immunisierung bestehen aus kompletten, inaktivierten HAV. Sie enthalten für Kinder im Alter von 12 Monaten bis zum vollendeten 17. Lebensjahr (VAQTA Kinder) bzw. bis zum vollendeten 12. Lebensjahr (Havrix 720 Kinder) die halbe Antigenmenge im Vergleich zu den entsprechenden Produkten für Erwachsene. Vorgehen Die Hepatitis-A-Impfung erfordert 2 Dosen im Abstand von 6–12 Monaten.
Ein kombinierter Hepatitis-A- und -B-Impfstoff ist erhältlich (s. 28.2.6). Ferner ist der Impfstoff HAVpur erhältlich. Er ist ab dem Alter von 12 Monaten zugelassen. Die Dosis beträgt altersunabhängig 0,5 ml (i.m.). Eine zweite Immunisierung erfolgt nach 6–12 Monaten. Etwa 2 Wochen nach der 1. Dosis weisen fast 100% der Impflinge ausreichend hohe Anti-HAV-Antikörper im Serum auf, die mit Schutz vor Erkrankung einhergehen. Die 2. Dosis nach 6–12 Monaten vermittelt Langzeitschutz (mindestens 20 Jahre). Hepatitis-A-Impfstoffe werden sehr gut vertragen. Zwar sind lokale Nebenwirkungen nicht ungewöhnlich, jedoch sind sie von geringer Ausprägung und von kurzer Dauer. Dies gilt auch für systemische Nebenwirkungen wie z. B. Fieber.
Kontraindikationen Akute Erkrankungen (mit Ausnahme banaler Infekte, d. h. ohne Fieber und Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens einhergehende Infektionen), bekannte, schwere allergische Reaktionen auf Bestandteile des Impfstoffes.
28.3.3 Frühsommer-Meningoenzephalitis ‥Ziel Das Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME)-Virus wird in Endemiegebieten durch Zeckenstich übertragen. Nicht jede Infektion führt zur symptomatischen Erkrankung. Im Kindesal-
Indikationen Die FSME-Impfung wird für Personen ab dem Alter von 1 Jahr mit Aufenthalt in einem Hochrisikogebiet empfohlen. Dazu zählen zahlreiche Regionen in Europa, wie z. B. Teile Österreichs, Ungarns, Tschechiens, der Slowakei u. a. sowie in Deutschland verschiedene Landkreise in BadenWürttemberg und Bayern (siehe www.rki.de). Spezifische Immunglobuline zur passiven Immunisierung sind nicht mehr erhältlich. Die postexpositionelle passive Immunisierung ist eine Notfallmaßnahme, wenn eine ungeimpfte Person in einem FSME-Endemiegebiet einen Zeckenstich erleidet. Vorgehen Sie muss innerhalb von 96 h erfolgen. Die Dosis beträgt 0,2 ml/kg KG i.m.
! Cave Wegen besonders schweren Krankheitsverläufen nach postexpositioneller Immunisierung ist diese für Kinder bis zum Alter von 14 Jahren nicht mehr zugelassen!
Impfstoffe und Impfschema FSME-Impfstoffe enthalten inaktivierte FSME-Viren und werden unter Verwendung von Hühnerembryonalzellen hergestellt. Für die in Deutschland zugelassenen FSME-Impfstoffe gelten im Folgenden aufgeführten Impfschemata. Vorgehen: FSME-Immun JUNIOR (1–15 Jahre) bzw. FSME-Immun (ab 16 Jahre) und Encepur Kinder (1– 11 Jahre) bzw. Encepur Erwachsene (ab 12 Jahre) Die 1. Dosis (vorzugsweise im Herbst), die 2. Dosis nach 2 Wochen bis 3 Monaten (FSME-Immun) bzw. 1–3 Monaten (Encepur), die 3. Dosis 9–12 Monate nach der 2. Dosis, die 4. und weitere Dosen bei fortbestehendem Infektionsrisiko alle 3–5 Jahre.
Der Schutz vor FSME beginnt wenige Tage nach der 2. Dosis. Bei dringlicher Notwendigkeit ist für Encepur Erwachsene (nicht aber für den Kinderimpfstoff) das im Folgenden beschriebene Schnellimmunisierungsschema zugelassen.
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Kapitel 28 · Schutzimpfungen
Vorgehen: Schnellimmunisierung
28.4.1 Typhus
Die 1. Dosis (vorzugsweise im Herbst), die 2. Dosis nach 1 Woche, die 3. Dosis 2 Wochen nach der 2. Dosis, die 4. Dosis 1 Jahr nach der 3. Dosis, die 5. und weitere Dosen bei fortbestehendem Infektionsrisiko alle 3–5 Jahre.
Der orale Impfstoff, ein genetisch mutierter, vermehrungsfähiger Salmonella-typhi-Stamm, ist ab dem Alter von 1 Jahr zugelassen. Er ist in magensaftresistenten Kapseln formuliert und wird vor Reisen in Typhus-Endemiegebiete empfohlen.
Schutz vor FSME besteht schon ab 14 Tagen nach der 2. Impfung. Die lokale Verträglichkeit der FSME-Impfung ist gut, Fieberreaktionen (v. a. nach der 1. Dosis) sind relativ häufig (bis zu 50%). In seltenen Fällen werden periphere Neuritiden, Guillain-Barré-Syndrom und andere Erkrankungen des ZNS nach Impfung beobachtet. Hier ist eher von einer Koinzidenz als von einer ursächlichen Verknüpfung auszugehen.
Kontraindikationen für die aktive Immunisierung Akute Erkrankungen (mit Ausnahme banaler Infekte, d. h. ohne Fieber und Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens einhergehende Infektionen), bekannte, schwere allergische Reaktionen auf Bestandteile des Impfstoffes, Hühnereiweißallergie, Schwangerschaft (unzureichende Erfahrungen, strenge Indikationsstellung).
Postexpositionsprophylaxe
Vorgehen Drei Kapseln werden im Abstand von jeweils 48 h eingenommen. Bei anhaltendem Expositionsrisiko Wiederholung nach 1 Jahr.
Der Impfschutz tritt 10 Tage nach der 3. Impfdosis ein und beträgt 50–90%. Die Verträglichkeit der Impfung ist sehr gut; bei immundefizienten Patienten ist sie jedoch kontraindiziert. Alternativ steht ein parenteraler Totimpfstoff zur Verfügung, der gereinigtes Kapselpolysaccharid von S. typhi enthält. Er ist ab dem Alter von 2 Jahren zugelassen. Vorgehen: Polysaccharidimpfstoff Einzeldosis (0,5 ml i.m.), bei anhaltendem Expositionsrisiko Wiederholung nach 3 Jahren.
Der Impfschutz beginnt 7–14 Tage nach der Impfung und beträgt 60–70%. Die Verträglichkeit der Impfung ist gut; sie kann auch bei immundefizienten Patienten angewendet werden.
Siehe Kap. 14.3.1.
28.4.2 Cholera 28.4
Reiseimpfungen
‥Ziel Jede Reise, insbesondere in tropische Regionen, bringt Infektionsgefahren mit sich und sollte mit Kindern nur in Ausnahmefällen geplant werden. Ist sie unumgänglich, müssen entsprechende Vorkehrungen einschließlich Schutzimpfungen (z. B. gegen Typhus, Cholera,Tollwut, Gelbfieber und japanische Enzephalitis) erwogen werden. Die Beratung hat immer individuell zu erfolgen, muss die genauen Reiseumstände berücksichtigen und sollte spezialisierten Stellen vorbehalten sein.
! Die Cholera-Impfung ist nur ausnahmsweise, z. B. bei Langzeitaufenthalten in Endemiegebieten unter schlechten hygienischen Bedingungen, sinnvoll. Ansonsten ist das Infektionsrisiko für Urlauber extrem gering, die Schutzwirkung der Impfung zudem unzuverlässig.
Der Totimpfstoff ist ab dem Alter von 6 Monaten zugelassen. Die Impfdosis ist altersabhängig und besteht aus jeweils 2 subkutanen Impfungen im Abstand von 1–4 Wochen.
Tipps für die Praxis
Vorgehen
Aktuelle Informationen zu Ausbrüchen, regionalen und jahreszeitlichen Infektionsrisiken sowie epidemiologischen Trends finden sich im Internet z. B. unter http://www.dtg.mwn.de/impfen/impf.htm, http://www.fit-for-travel.de/reisemedizin/impfungen/index.html, und http://www.cdc.gov/travel/.
6–12 Monate: 0,2 ml und 0,2 ml, 1–10 Jahre: 0,25 ml und 0,5 ml, 10 Jahre: 0,5 ml und 1,0 ml, bei fortbestehender Indikation Auffrischungen alle 6 Monate (Menge wie 2. Impfdosis).
Die Wirksamkeit beträgt 50%; lokale und systemische Nebenwirkungen sind häufig (20–50%).
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28.4 · Reiseimpfungen
Alternativ kann ein in der Schweiz entwickelter oraler Lebendimpfstoff (Orochol) über internationale Apotheken bezogen werden. Er ist für Kinder ab dem Alter von 2 Jahren zugelassen und wird als Einzeldosis angewendet. Für immunsupprimierte Patienten ist er kontraindiziert.
28.4.3 Tollwut Alle Personen mit beruflich bedingt oder reisebedingt erhöhtem Infektionsrisiko sollten mit einem Tollwut-Impfstoff (aus abgetöteten Rabies-Viren bestehend) geimpft werden.
28.4.4 Gelbfieber Der weltweit verbreitete Lebendimpfstoff enthält attenuierte Viren (Stamm 17D), die in Hühnerembryonen gezüchtet werden. Er wird nur in zugelassenen GelbfieberImpfstellen verabreicht (Auskünfte beim Gesundheitsamt!) und ist ab dem Alter von 6 Monaten zugelassen. Die Gelbfieber-Impfung ist vor Reisen in Endemiegebiete (bestimmte Regionen Afrikas und Südamerikas) indiziert. Bei Weiterreise aus einem Gelbfieber-Endemiegebiet in ein Drittland kann sie behördlich vorgeschrieben sein. Vorgehen
Vorgehen Vier Impfdosen (je 1,0 ml i.m.) an den Tagen 0, 7 und 28 sowie nach 1 Jahr, weitere Auffrischungen dann alle 2–5 Jahre.
Der Schutz ist nach der 3. Dosis zuverlässig und beträgt nahezu 100%. Wesentlich häufiger ist aber die postexpositionelle Impfindikation gegeben, nämlich nach Kontakt (Berühren, geleckt oder gebissen werden) mit einem tollwutverdächtigen oder an Tollwut erkrankten Tier.
! Cave Die postexpositionellen Maßnahmen müssen so früh wie möglich erfolgen, um das Leben des Patienten zu retten!
Einzeldosis (0,5 ml subkutan) mindestens 10 Tage vor der Abreise.
Sie schützt 90–95% der Geimpften vor Gelbfieber (ab 5–10 Tagen postvakzinal).
! Die Gelbfieber-Impfung wird ab dem 10. Tag nach der Impfung für 10 Jahre international anerkannt. Danach muss – bei erneuter Indikation – die Impfung wiederholt werden.
Lokale und unspezifische systemische Nebenwirkungen (gehäuft zwischen dem 4. und 7. postvakzinalen Tag) sind selten. Kontraindikationen sind Immundefizienz und Hühnereiweißallergie. In der Schwangerschaft ist die Indikation streng zu stellen.
Vorgehen Impfung (altersunabhängig je 1,0 ml) an den Tagen 0, 3, 7, 14 und 30. Zusätzlich 20 IE/kg KG Tollwut-Immunglobulin. Der Großteil des Immunglobulins sollte direkt in und um die Wunde herum injiziert werden. Die Restmenge wird i.m. gegeben.
Die Verträglichkeit der Tollwut-Impfung ist gut. Bei präexpositioneller Immunisierung sind die üblichen Kontraindikationen (akute Infektionen, Allergien gegen Impfstoffbestandteile) zu beachten. Bei der postexpositionellen Impfung bestehen wegen der Lebensgefahr bei unterlassener Impfung keine Kontraindikationen. Tipps für die Praxis Für Patienten mit Hühnereiweißallergie ist ein auf humanen Diploidzellen hergestellter Impfstoff verfügbar (HDC-Vakzine)!
28.4.5 Japanische Enzephalitis Zur Verhütung einer Infektion durch das Japanische-Enzephalitis-Virus ist ein Totimpfstoff erhältlich.Er kann jedoch nur über internationale Apotheken bezogen werden. Viele Tropeninstitute haben ihn für ihr Klientel vorrätig. Die Impfung ist bei längeren Aufenthalten in den asiatischen Endemiegebieten indiziert. Kinder im Alter von 1–3 Jahren erhalten 0,5 ml; ab dem 4
