Niewydolność serca (2)

KARDIOLOGIA PRAKTYCZNA DLA LEKARZY RODZINNYCH I STUDENTÓW MEDYCYNY

TOM V Część 2 NIEWYDOLNOŚĆ SERCA

Pod redakcją: Mirosława Dłużniewskiego Artura Mamcarza Marka Kucha Patryka Krzyżaka

AKADEMIA MEDYCZNA WARSZAWA 2004

© Copyright by Mirosław Dłużniewski, Artur Mamcarz & Patryk Krzyżak

ISBN 83-89517-40-X

Recenzent: Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski

Druk i oprawa: For-med Sp. z o.o.

Projekt graficzny serii: Urszula Janiszewska

Korekta: Magdalena Zielonka

Katedra i Klinika Kardiologii II Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Warszawie ul. Kondratowicza 8, 03-242 Warszawa tel. (22) 326 58 24, fax (22) 326 58 26 web site: www.amkard.waw.pl e-mail: [email protected]

KARDIOLOGIA PRAKTYCZNA DLA LEKARZY RODZINNYCH I STUDENTÓW MEDYCYNY

TOM V Część 2 NIEWYDOLNOŚĆ SERCA

Autorzy: Dr n. med. Wojciech Braksator Dr n. med. Aldona Browarek1 Lek. med. Ewa Burbicka Dr n. med. Marek Chmielewski Lek. med. Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska4 Lek. med. Katarzyna Cybulska Prof. dr hab. n. med. Mirosław Dłużniewski Lek. med. Michał Drobiński Lek. med. Włodzimierz Gierlak Lek. med. Izabella Graczak Dr n. med. Iwonna Grzywanowska-Łaniewska Lek. med. Ilona Jędrzejewska Dr hab. n. med. Jacek Imiela3 Lek. med. Maciej Janiszewski Lek. med. Cezary Kępka2 Prof. dr hab. n. med. Jerzy Korewicki1 Lek. med. Agnieszka Kosieradzka Lek. med. Agnieszka Guranowska Dr n. med. Patryk Krzyżak Dr n. med. Hubert Krysztofiak6 Dr hab. n. med. Marek Kuch Lek. med. Ewa Kucharczyk-Petryka Dr n. med. Przemysław Leszek1 Lek. med. Rober Małecki3 Dr hab. n. med. Artur Mamcarz Lek. med. Michał Moszczeński Dr n. med. Jacek Sawicki Lek med. Grzegorz Suwalski5 Lek. med. Piotr Suwalski5 Dr n. med. Joanna Syska-Sumińska Dr n. med. Edmund Szczepańczyk Prof. dr hab. n. med. Ewa Szczepańska-Sadowska4 Dr n. med. Andrzej Światowiec Lek. med. Edyta Wiśniewska Dr hab. n. med. Adam Witkowski2 Lek. med. Karol Wrzosek

z Katedry i Kliniki Kardiologii II Wydziału Lekarskiego AM 1 z Kliniki Niewydolności Serca Instytutu Kardiologii w Warszawie 2

z Kliniki Choroby Wieńcowej Instytutu Kardiologii w Warszawie

3

z Oddziału Wewnętrznego o Profilu Nefrologicznym, SPZOZ CSK w Międzylesiu

4

z Katedry i Zakładu Fizjologii Doświadczalnej i Klinicznej AM

5

z Oddziału Klinicznego Kardiochirurgii I Katedry i Kliniki Kardiologii AM w Warszawie

6

z Instytutu – Centrum Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN

SPIS TREŚCI Część 2 1. Leki moczopędne w leczeniu niewydolności serca Iwonna Grzywanowska-Łaniewska, Ilona Jędrzejewska

3

2. Azotany w niewydolności serca Marek Chmielewski, Artur Mamcarz

13

3. Statyny w niewydolności serca – stosować czy nie stosować – oto jest pytanie Ilona Jędrzejewska, Marek Kuch, Patryk Krzyżak, Mirosław Dłużniewski

22

4. Leczenie przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe w niewydolności serca Włodzimierz Gierlak, Marek Kuch

33

5. Rehabilitacja kardiologiczna w niewydolności serca Katarzyna Cybulska, Artur Mamcarz

40

6. Niedokrwistość w przewlekłej niewydolności serca – znaczenie kliniczne, możliwości interwencji Jacek Sawicki, Agnieszka Guranowska

53

7. Stała stymulacja serca w leczeniu niewydolności serca Michał Moszczeński, Mirosław Dłużniewski

61

8. Metody rewaskularyzacyjne w leczeniu niewydolności serca Cezary Kępka, Adam Witkowski

71

9. Leczenie chirurgiczne niewydolności serca Piotr Suwalski, Grzegorz Suwalski

80

10. Rozkurczowa niewydolność serca – uwagi dla lekarza praktyka Wojciech Braksator

89

11. Obrzęk płuc Edmund Szczepańczyk, Karol Wrzosek

95

12. Wstrząs kardiogenny Karol Wrzosek, Edmund Szczepańczyk, Marek Kuch

106

13. Nerki w niewydolności krążenia – co koniecznie należy wiedzieć Robert Małecki, Jacek Imiela

125

14. Niewydolność serca – nadzieje i perspektywy na przyszłość Jerzy Korewicki, Przemysław Leszek, Aldona Browarek

144 1

2

I.

LEKI MOCZOPĘDNE W LECZENIU NIEWYDOLNOŚCI SERCA Iwonna Grzywanowska-Łaniewska, Ilona Jędrzejewska

Wprowadzone w latach sześćdziesiątych leki moczopędne działające w pętli Henlego, w ogromnym stopniu wpłynęły na możliwość leczenia objawów zastoinowej niewydolności serca, przy niewielkiej toksyczności oraz dużej skuteczności. Do tej pory pozostają najskuteczniejszymi lekami w znoszeniu objawów zdekompensowanej niewydolności serca. Dzieje się tak dzięki możliwości osiągnięcia w krótkim czasie znacznej natriurezy. DLACZEGO LEKI MOCZOPĘDNE W NIEWYDOLNOŚCI SERCA? W proces niewydolności serca (NS) zaangażowanych jest wiele mechanizmów. Od chwili, kiedy mięsień zaczyna być uszkodzony i nie może zapewnić prawidłowego przepływu krwi w tkankach, zostają uruchomione mechanizmy kompensacyjne: w pierwszym okresie – w sercu, później – w obwodowych odcinkach układu krążenia. Początkowo wystarczają one do utrzymania prawidłowej perfuzji, jednak po pewnym czasie wtórnie obciążają niewydolne serce, nasilając istniejące zaburzenia. Jednym z efektów ich działania jest retencja sodu i wody w nerkach, prowadząca do wzrostu objętości płynów w łożysku naczyniowym. Podwyższona wolemia w układzie żylnym powoduje zwiększony powrót krwi krążącej do serca, a co za tym idzie – wzrost objętości końcoworozkurczowej lewej komory i wzrost obciążenia wstępnego. Dochodzi do dalszego spadku kurczliwości mięśnia sercowego i pogłębiania jego dysfunkcji. Skutkiem tego jest zastój w żyłach płucnych odczuwany przez chorego jako duszność, która jest klinicznym wyrazem lewokomorowej niewydolności serca. W późniejszym okresie, gdy wzrasta obciążenie prawej komory, pojawiają się cechy prawokomorowej niewydolności serca – obrzęki obwodowe, rozszerzenie żył szyjnych, powiększenie wątroby. Aby odwrócić powyższe patomechanizmy, czyli doprowadzić do zmniejszenia objętości końcoworozkurczowej i obciążenia wstępnego, poprawiając tym siłę skurczu mięśnia sercowego i zmniejszając objawy, stosowane są diuretyki: tiazydowe, pętlowe oraz diuretyki oszczędzające potas. Wśród ostatniej grupy najważniejsi są antagoniści aldosteronu. Wpływają nie tylko na wolemię, ale też, a raczej przede wszystkim, na efekty działania jednego z ważniejszych hormonów biorących udział w patomechanizmie niewydolności serca – aldosteronu. Aldosteron, wchodząc w skład kaskady reakcji kompensacyjnych, odgrywa kluczową rolę w patogenezie niewydolności serca, w przebiegu której wydzielany 3

jest w nadmiarze i proporcjonalnie do stopnia zaawansowania choroby. W dużej mierze odpowiada za retencję sodu i wody. W początkowym okresie upośledzenia funkcji serca jego działanie jest korzystne, jednak w późniejszych etapach przyczynia się do uszkodzenia mięśnia sercowego i nasilenia jego niewydolności. Zatrzymując sód i wodę, zwiększa obciążenie serca. Obniża stężenie jonów K+ i Mg2+, co sprzyja powstawaniu zaburzeń rytmu serca, będących obok postępującej dysfunkcji mięśnia sercowego główną przyczyną zgonów u chorych z niewydolnością serca. Udowodniono także, iż aldosteron wpływa na przebudowę mięśnia sercowego, pobudzając fibroblasty do zwiększonej produkcji kolagenu typu I i III. Tym samym powoduje zwiększenie sztywności ścian serca i zmniejszenie jego podatności, co w efekcie daje dysfunkcję rozkurczową. To z kolei upośledza mechanikę pracy serca. Im mniejsza jest podatność rozkurczowa, tym większe napięcie ściany komory, czyli większe ciśnienie końcoworozkurczowe. Ponieważ obciążenie serca zależy od wysokości ciśnienia krwi w komorze i od objętości końcoworozkurczowej, zatem wyższe ciśnienie końcoworozkurczowe oznacza większe obciążenie serca i mniejszą siłę skurczu, co z kolei pogłębia niewydolność. Ponadto (zgodnie z prawem Franka-Starlinga mówiącego, że siła skurczu komór w pewnych granicach zależy od długości późnorozkurczowej mięśnia sercowego), przy małej podatności rozkurczowej mięsień nie rozwinie odpowiedniej siły skurczu, a co za tym idzie – nie zapewni prawidłowej objętości wyrzutowej. Kolejnym szkodliwym działaniem aldosteronu jest wpływ na dysfunkcję śródbłonka, prawdopodobnie poprzez mechanizmy związane ze zmniejszeniem produkcji tlenku azotu (NO). Wyraża się to zwiększoną odpowiedzią skurczową naczyń, również niekorzystną w niewydolności serca. Ponadto aldosteron upośledza mechanizm odruchu z baroreceptorów. Znając powyższe mechanizmy i skutki działania aldosteronu, łatwo zrozumieć korzyści wynikające ze stosowania jego antagonistów. LEKI MOCZOPĘDNE – KORZYŚCI ZE STOSOWANIA W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Wszystkie leki moczopędne zwiększają objętość wydalanego moczu i sodu. Poprzez redukcję objętości osocza zmniejszają objawy retencji płynów w niewydolności serca (zastój żylny, obrzęki, duszność). Zmniejszając obciążenie serca, poprawiają jego funkcję. Działanie to znacząco poprawia tolerancję wysiłku i komfort życia pacjentów. Jednak mimo niewątpliwych korzyści klinicznych nieznany jest wpływ diuretyków na redukcję śmiertelności w niewydolności serca. Przeprowadzenie długoterminowych badań klinicz4

nych dotyczących tego zagadnienia byłoby nieetyczne. Wiadomo natomiast, że leki moczopędne są niezbędne w kontroli bilansu wodnego. Jako jedyne wykazują skuteczność w zmniejszaniu objawów retencji płynów w niewydolności serca. Antagoniści aldosteronu, poza wymienionymi korzyściami, mają dodatkowe zalety wynikające z ograniczenia działania aldosteronu. Poprzez zapobieganie utracie Na+ i Mg2+ ograniczają tendencje do komorowych zaburzeń rytmu – głównej przyczyny nagłych zgonów w niewydolności serca. Udowodniono także, iż spironolakton hamuje włóknienie i przebudowę mięśnia sercowego przez hamowanie produkcji kolagenu. Ponadto, dzięki podobnej do digoksyny budowie cząsteczki chemicznej, wywiera dodatni wpływ inotropowy na serce, wydłuża okres refrakcji komórek układu bodźcoprzewodzącego i czas trwania potencjału błonowego (działa chronotropowo ujemnie). LEKI MOCZOPĘDNE – KRÓTKA CHARAKTERYSTYKA GRUP Tiazydy moczopędne i leki tiazydopodobne Działają w korowej części ramienia wstępującego pętli Henlego oraz w początkowym odcinku cewki dalszej krętej, gdzie hamują zwrotne wchłanianie jonów chlorkowych. W wyniku tego zwiększa się wydalanie jonu sodowego i wody. Siła ich działania (określana jako odsetek wydalanych jonów sodu i wody w stosunku do całkowitej ilości tych jonów filtrowanych w kłębkach) jest umiarkowana i wynosi 5-10%. Najlepiej poznanym lekiem z tej grupy jest hydrochlorotiazyd. Lek ten po doustnym podaniu wchłania się w 65-75% i w postaci niezmienionej wydalany jest przez nerki. Okres biologicznego półtrwania wynosi około 2,5 h. Początek działania widoczny jest po 1-2 h, najsilniejszy efekt występuje po około 4 h; lek działa do 18-24 h. Stosowany jest doustnie raz na dobę. W niewydolności serca dawka dobowa wynosi 25-50 mg. W przypadku małych dawek początkowych efekt terapeutyczny może wystąpić dopiero po kilku tygodniach, nie należy więc zbyt szybko zwiększać dawki, jeśli nie ma takiej konieczności. Chlortalidon jest diuretykiem tiazydopodobnym, o podobnym do hydrochlorotiazydu mechanizmie działania. Wykazuje się najdłuższym okresem półtrwania, może być w związku z tym podawany 1x na 24 lub 48 h. Efekty uboczne i interakcje są takie, jak podczas stosowania innych leków z tej grupy. Indapamid jest preparatem tiazydopodobnym, który wykazuje skuteczność hipotensyjną niezależną od działania diuretycznego. Zmniejsza reak5

tywność naczyń i opór obwodowy. Dzięki stosowaniu małych dawek nie upośledza gospodarki węglowodanowej i lipidowej, bardzo rzadko powoduje hipokaliemię. Udowodniono również, że wykazuje korzystne działanie hamujące przerost lewej komory. Po podaniu doustnym wchłania się w całości. Pokarm oraz leki alkalizujące nie mają wpływu na biodostępność leku. Stężenie maksymalne we krwi osiąga po 0,5-2 h od podania. Okres półtrwania wynosi 14-22 h (średnio 18 h). Metabolizowany jest głównie w wątrobie, wydalany w 59-70% przez nerki w postaci czynnych metabolitów. W niewydolności nerek obserwuje się niewielką kumulację leku, co wynika z nasilenia jego wydalania z żółcią. Dawka dobowa wynosi 1,25-2,5 mg, w postaci o przedłużonym uwalnianiu – 1,5 mg. Stosowany jest 1x na 24 h. Diuretyki pętlowe Są lekami o największej sile działania moczopędnego – odsetek wydalanych jonów sodu i wody wynosi ponad 15% (według niektórych autorów do 30%). Do grupy tej należą: furosemid, torasemid, bumetanid i kwas etakrynowy. Wszystkie działają w tym samym miejscu nefronu – rdzeniowej części ramienia wstępującego pętli Henlego, gdzie hamują wchłanianie zwrotne chloru i wtórnie sodu, a także potasu. Furosemid jest najczęściej stosowanym preparatem z tej grupy. Podany doustnie osiąga szczyt działania po około 2 h, dożylnie – po 30 min, kończy działanie po około 6 h (forma doustna), dożylny – po około 3 h. Wydalany jest w 70% z moczem. W przypadku niewydolności nerek wzrasta jego wydalanie z żółcią. W przewlekłej niewydolności serca dawka doustna wynosi zwykle 40-120 mg. W zaostrzeniach może być podawany dożylnie w dawce początkowej 20-40 mg, w razie potrzeby zwiększanej o 20 mg co 2 h, pod kontrolą bilansu płynów. Przy dużych dawkach należy pamiętać o powolnym podawaniu leku – do 5 mg/min, z uwagi na zagrożenie utratą słuchu. Największa dawka jednorazowa w bolusie nie może przekraczać 80 mg leku. Torasemid jest najnowszym diuretykiem pętlowym, o najdłuższym czasie działania. Jako pochodna furosemidu jest od niego lepszy, gdyż nie ma większości niekorzystnych działań tego ostatniego. Po podaniu zarówno jednego, jak i drugiego preparatu, wydalanie sodu, chloru i moczu wzrasta liniowo, jednak torasemid powoduje mniejszą utratę potasu, co wykazały liczne badania. W leczeniu NS jest równie skuteczny jak furosemid, a dodatkowo (ponieważ ma lepsze parametry farmakokinetyczne) zmniejsza przewodnienie stopniowo, zapobiegając tym samym wystąpieniu objawów niepożądanych związanych ze zbyt gwałtownym odwadnianiem oraz zahamowaniu działania diuretycznego leków (tzw. wtórna antydiureza). Po podaniu doustnym najsilniej działa po około 1 h, dożylnie – po 10 min; kończy działanie 6

odpowiednio: po 12 h i po 6-8 h. Długi okres półtrwania osiągany jest dzięki metabolizmowi głównie wątrobowemu (w 80%). Przez nerki wydalany jest w postaci niezmienionej, w 20%. Dzięki temu nie wymaga modyfikacji dawek w niewydolności nerek. W niewydolności serca obserwuje się obniżenie klirensu torasemidu w porównaniu ze zdrowymi (4 ml/min, vs 10 ml/min), z wydłużeniem okresu półtrwania z 3 h (u zdrowych) do 4-7 h. Początkowa dawka dobowa wynosi 5 mg, można zwiększyć ją do 20 mg, a przy braku odpowiedzi do 100 mg/24 h. Dożylne dawki są równoważne. Kwas etakrynowy jest obecnie bardzo rzadko stosowany ze względu na największą wśród diuretyków ototoksyczność. Diuretyki oszczędzające potas Należą do nich bezpośrednie inhibitory wydzielania potasu – amilorid i triamteren oraz antagoniści aldosteronu – spironolakton. Punktem uchwytu dla tych leków jest cewka dalsza i odcinek korowy cewki zbiorczej, gdzie hamują absorpcję jonów sodu i wydalanie jonów potasu, wodoru i magnezu. Mechanizm działania obu grup jest różny. Amilorid i triamteren hamują wchłanianie jonów sodu bezpośrednio w komórkach nabłonkowych cewki, w efekcie automatycznie blokując ucieczkę jonów potasu i wodoru z komórki. Spironolakton zaś działa bezpośrednio na receptor dla aldosteronu. Amilorid i triamteren wykazują słabe działanie moczopędne – 5%. Nie mają wpływu na stężenie aldosteronu. Wykazują niewielki efekt hipotensyjny. Zazwyczaj kojarzone są z innymi lekami moczopędnymi i występują jako preparaty złożone. Wpływ na wydalanie jonów sodu, potasu i wodoru jest podobny jak spironolaktonu. Ostatnio pojawiły się doniesienia dotyczące triamterenu, z których wynika, że w izolowanych tkankach wykazuje on działanie inotropowo dodatnie na serce, a także antyarytmiczne, poprzez wydłużanie potencjału czynnościowego kardiomiocytów. Triamteren zaburza metabolizm glukozy, powodując wzrost jej stężenia we krwi oraz podwyższa poziom kwasu moczowego. Amilorid zwiększa wydalanie jonów wapnia, przez co nie należy go stosować przy współistnieniu osteoporozy i kamicy nerkowej. Oba leki zaczynają swoje działanie po około 2 h od podania, szczyt następuje po 6-10 h, a koniec działania po 24 h. Amilorid stosowany jest w dawce 10-20 mg/24 h w dwóch dawkach. Antagoniści aldosteronu Spironolakton antagonizuje wpływy aldosteronu we wszystkich komórkach organizmu, w których znajdują się receptory dla aldosteronu, czyli w nerkach, jelitach, mięśniu sercowym, naczyniach krwionośnych, skórze i mózgu. Naj7

lepiej poznano jego działanie w nerkach, gdzie hamuje absorpcję jonów sodu i chlorkowych oraz wymianę sodu na potas w cewce dalszej i w odcinku korowym cewki zbiorczej poprzez wpływ na cytoplazmatyczny receptor aldosteronowy. Zapobiega również utracie magnezu, co w połączeniu z działaniem oszczędzającym potas daje redukcję częstości występowania zaburzeń rytmu serca. Poza działaniem moczopędnym (siła działania około 5%) i oszczędzającym potas, wykazuje słaby wpływ inotropowy na serce, a także wydłuża okres refrakcji komórek układu bodźcoprzewodzącego. Działa więc podobnie do digoksyny. Ponadto, „odwracając” działanie aldosteronu, hamuje proces przebudowy mięśnia sercowego. W badaniach klinicznych udowodniono, iż dołączenie małej dawki spironolaktonu (25 mg) do standardowego leczenia (inhibitory ACE, diuretyk, naparstnica) zmniejsza o 30% ryzyko zgonu u pacjentów z niewydolnością serca w III i IV klasie NYHA (badanie RALES). Wykazano, że połączenie spironolaktonu z inhibitorami konwertazy angiotensyny nie powoduje wzrostu stężenia potasu w surowicy pod warunkiem, że pacjent ma wydolne nerki i kontroluje poziom potasu we krwi. Po podaniu doustnym swoje działanie rozwija w pełni po 1-3 dniach. Czas działania pojedynczej dawki wynosi 8-12 h. Stosowany jest w dawce 25-50 mg na dobę, czasem 100 mg. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE LEKÓW DIURETYCZNYCH Większość objawów niepożądanych podczas stosowania diuretyków jest konsekwencją ich mechanizmów działania i związana jest z dawką leku. Im większa dawka, tym bardziej nasilone są objawy uboczne. W wielu badaniach dotychczas przeprowadzonych wykazano na przykład, że ryzyko hipokaliemii podczas stosowania hydrochlorotiazydu jest znacznie większe przy dawce dobowej 50 mg niż 12,5 mg. Zadaniem lekarza jest tak dobrać dawkę leku, aby zagrożenie objawami ubocznymi było jak najmniejsze. Hipokaliemia Zarówno diuretyki pętlowe, jak i tiazydowe działają poprzez zmniejszenie zwrotnego wchłaniania jonów sodu w poszczególnych odcinkach nefronu. Im więcej jonów sodu dociera do cewki dystalnej i zbiorczej, tym większa jest wymiana na jony potasu i wydalanie potasu z moczem. Hipokaliemia jest więc nieuniknionym skutkiem stosowania leków moczopędnych, wynika bowiem z ich mechanizmu działania. Wiadomo natomiast, że jej nasilenie ściśle zależy od dawki diuretyku. Stwierdzono, iż stężenie potasu w surowicy 8

<3,5 mmol/l występuje u 20% pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd w dawce dobowej ³50 mg, a tylko u 5-10% pacjentów przyjmujących mniejsze dawki (12,5-25 mg) hydrochlorotiazydu na dobę. Hipokaliemia wywołana stosowaniem diuretyków prowadzi do niezwykle istotnych konsekwencji klinicznych. Predysponuje do zaburzeń rytmu serca zwiększających ryzyko nagłego zgonu sercowego. Szczególnie niebezpieczne są one u chorych ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca, przerostem mięśnia lewej komory, czy leczonych jednocześnie lekami o proarytmicznych właściwościach. W przeprowadzonych badaniach klinicznych, w których diuretyki były jedynym stosowanym lekiem w terapii nadciśnienia tętniczego, zaobserwowano mniejszy, niżby to wynikało ze skutecznego leczenia hipotensyjnego, spadek śmiertelności w grupie przyjmującej duże dawki tiazydów – 8-12%, zamiast spodziewanego 20-25%. Jest to pośredni dowód na zwiększanie ryzyka zgonu podczas stosowania diuretyków w dużych dawkach. W innym badaniu wykazano, że ryzyko pierwotnego zatrzymania krążenia u chorych z nadciśnieniem tętniczym leczonych hydrochlorotiazydem lub chlortalidonem maleje wraz ze zmniejszeniem dawki tych leków albo z dołączeniem diuretyku oszczędzającego potas. Aby jak najbardziej zminimalizować zagrożenie hipokaliemią, należy stosować jak najmniejsze skuteczne dawki diuretyków, kontrolować jonogram oraz włączyć suplementację potasu. Konieczne jest oczywiście ograniczenie sodu w diecie i przyjmowanie pokarmów bogatych w potas. Należy pamiętać, że stosowanie diuretyków łącznie z inhibitorami konwertazy lub beta-adrenolitykami zmniejsza ryzyko hipokaliemii. Najskuteczniejsze jest dodanie diuretyku oszczędzającego potas i warto o tym pamiętać zawsze, gdy istnieją wskazania do zastosowania takiego połączenia. ZASADY STOSOWANIA LEKÓW MOCZOPĘDNYCH W LECZENIU NIEWYDOLNOŚCI SERCA Leki moczopędne są podstawową grupą stosowaną w leczeniu objawowej niewydolności serca, czyli u chorych zakwalifikowanych do II, III i IV klasy według NYHA, a według wytycznych ACC/AHA z 2001 roku znajdujących się w stadium C i D. Wśród chorych w I klasie według NYHA – czyli bez objawów, u których stwierdza się obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory <35% oraz powiększenie lewej komory istnieją wskazania do podawania jedynie inhibitorów konwertazy angiotensyny. W klasie II według NYHA znajdować się mogą 2 grupy chorych: 9

• chorzy bez cech retencji płynów – u tych chorych w pierwszej kolejności stosowane są inhibitory ACE; dopiero, gdy nie stwierdza się poprawy po 4-6-tygodniowym leczeniu, włączane są diuretyki; • chorzy z cechami retencji płynów – mają pełne wskazania do leków moczopędnych obok innych zalecanych grup. Na tym etapie zaawansowania niewydolności serca wystarczają preparaty z grupy tiazydów (hydrochlorotiazyd) oraz diuretyki tiazydopodobne (chlortalidon, indapamid). Dawkowanie: • hydrochlorotiazyd: zaczyna się od dawki dobowej 12,5 mg, do 25 mg, czasem do 50 mg; lek stosowany jest 1x na 24 h; • chlortalidon: 12,5-50 mg 1x na 24 lub 48 h (czas działania: 24-72 h); • indapamid: oprócz działania diuretycznego, zmniejsza reaktywność naczyń i opór obwodowy, wpływa więc nie tylko na obciążenie wstępne, ale też i na następcze. Jego dawka dobowa wynosi 1,25-2,5 mg 1x na 24 h. Po ustąpieniu objawów związanych z retencją płynów u chorych w tej grupie dawki diuretyków mogą być zmniejszone lub można podjąć próbę ich odstawienia. W III klasie według NYHA zwykle podaje się diuretyki pętlowe. Jeżeli takie leczenie nie zapewnia ustąpienia objawów, należy zwiększyć dawki leków moczopędnych oraz dołączyć spironolakton. Efekt moczopędny zwiększa również skojarzone zastosowanie diuretyków pętlowych i tiazydowych. • Furosemid jest najczęściej stosowanym preparatem w leczeniu tego stadium niewydolności serca; jego doustna dawka dobowa wynosi 40-120 mg. • Torasemid jest najnowszym diuretykiem pętlowym o lepszej skuteczności niż furosemid. W badaniu TORIC, które porównywało stosowanie torasemidu i furosemidu udowodniono przewagę torasemidu w sile działania oraz mniejszą hipokaliemię w porównaniu z furosemidem. Dzięki temu, że metabolizuje się w wątrobie, działa przez 12 godzin, czyli najdłużej ze wszystkich diuretyków pętlowych. Stosowany jest w dawce dobowej 5-50 mg. • Kwas etakrynowy jest obecnie coraz rzadziej stosowany ze względu na największą ototoksyczność. • Spironolakton zwykle stosowany w małej dawce 25-50 mg doustnie. Wyjątkowo do 100 mg w 2-3 dawkach podzielonych. 10

W klasie IV według NYHA zwykle rozpoczynamy leczenie dożylnymi preparatami diuretyków w dawkach quantum statis pod kontrolą ciśnienia tętniczego oraz bilansu płynów. Po uzyskaniu poprawy stopniowo redukujemy dawkę stosowanych leków i przechodzimy na doustną drogę podania preparatów jak w klasie NYHA III. ROZKURCZOWA NIEWYDOLNOŚĆ SERCA Główną patologią mięśnia sercowego w niewydolności rozkurczowej jest upośledzenie jego podatności. W tej postaci NS należy unikać diuretyków. Obniżają one ciśnienie napełniania lewej komory, co w przypadku mało podatnych ścian zmniejsza objętość wyrzutową, pogłębiając zaburzenia. INTERAKCJE DIURETYKÓW Z INNYMI LEKAMI W niewydolności serca diuretyki stosowane są zawsze z innymi grupami leków, dlatego ważna jest znajomość potencjalnie negatywnych skutków terapeutycznych ich łączenia. Tabela 2: Najważniejsze interakcje leków moczopędnych

LEK

MOŻLIWE INTERAKCJE

Naparstnica

działanie proarytmiczne w wyniku hipokaliemii

Leki antyarytmiczne klasy I i III

działanie proarytmiczne w wyniku hipokaliemii

Kortykosterydy, ACTH

nasilenie hipokaliemii

Sterydy, estrogeny

osłabienie działania diuretyków poprzez retencję sodu

NLPZ

osłabienie działania diuretyków

Leki hipotensyjne Leki hipoglikemizujące Leki stosowane w dnie Alkohol, barbiturany, narkotyki Sole litu Doustne antykoagulanty Sole wapnia Antybiotyki aminoglikozydowe

nasilenie działania hipotensyjnego – większy spadek ciśnienia tętniczego zmniejszenie działania leków przeciwcukrzycowych zmniejszenie działania leków poprzez podwyższenie stężenia kwasu moczowego wzrost ryzyka hipotonii ortostatycznej osłabienie działania diuretyków, hamowanie wydalania litu przez nerki – ryzyko kumulacji możliwa potrzeba zwiększenia dawki antykoagulantów doustnych dla uzyskania efektu przeciwkrzepliwego hiperkalcemia możliwość nasilenia działania nefrotoksycznego 11

Zapamiętaj! 1. Leki moczopędne są najskuteczniejsze w leczeniu objawów niewydolności serca poza pochodnymi aldosteronu, nie wpływają jednak na przebieg choroby. 2. Nie stosuje się diuretyków jako pojedynczych leków w terapii niewydolności serca. 3. Szczególnie groźne działania niepożądane leków moczopędnych to zaburzenia jonowe (głównie hipokaliemia). Warto przeczytać: E. Braunwald, D.P. Zipes, P. Libby: Heart disease – A Textbook of Cardiovascular Medicine (6th edition). W.B. Saunders Company, Philadelphia 2001. L. Giec, Z.S. Herman (red.): Farmakoterapia chorób układu sercowo-naczyniowego (wydanie IV). PZWL, Warszawa 1998. Standardy Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (dostępne w Internecie pod adresem http://www.ptkardio.pl).

12

II.

AZOTANY W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Marek Chmielewski, Artur Mamcarz

WSTĘP Azotany należą do klasycznych leków stosowanych w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. Są obok leków beta-adrenolitycznych i antagonistów kanałów wapniowych, jedną z trzech grup hemodynamicznych leków wieńcowych. Złożony mechanizm działania hemodynamicznego azotanów warunkuje ich zastosowanie nie tylko w chorobie niedokrwiennej serca, ale także w niewydolności serca (NS). Doświadczenie kliniczne stosowania azotanów sięga drugiej połowy XIX wieku. Wówczas rozpoczyna się historia nitrogliceryny i azotanów – leków, które wciąż zajmują ważne miejsce w leczeniu chorych ze stabilną chorobą wieńcową. Azotan amylu, prekursor dzisiejszych preparatów, odkryty został przez Ballarda w 1844 roku, ale dopiero dwadzieścia lat później Thomas Brunton zwrócił uwagę na fakt, że związek ten pozwala na „przerwanie bolesnego skurczu naczyń”. W 1879 roku szkocki lekarz William Murrel stwierdził, że odkryta przez Sobrero nitrogliceryna powoduje ustąpienie bólu wieńcowego. Problemem pozostawał krótki czas działania biologicznego leku. Dopiero w latach trzydziestych XX wieku powiodła się synteza diazotanu izosorbitolu, który do użytku klinicznego wprowadzony został w Szwecji w 1946 roku. W latach siedemdziesiątych z kolei odkryto aktywne metabolity tego związku, z których 5-monoazotan okazał się preparatem o istotnej przewadze farmakokinetycznej i klinicznej. Przez dziesięciolecia stosowano azotany, obserwując ich korzystne efekty kliniczne, nie zdając sobie sprawy z tego, że są donorami tlenku azotu (NO), silnej substancji naczyniorozszerzającej, produkowanej w warunkach fizjologicznych przez śródbłonek. Obserwacje kliniczne z wczesnego okresu stosowania azotanów wskazywały na ich potencjalne korzyści ze stosowania w niewydolności serca. Ocena wartości azotanów w leczeniu niewydolności serca musi uwzględniać fakt, że w ostatnim dziesięcioleciu leczenie NS istotnie się zmieniło. Celem obecnie stosowanego leczenia jest nie tylko uzyskanie poprawy klinicznej, ale także zapobieganie progresji NS oraz zmniejszenie śmiertelności. Oznacza to, że preferowane metody profilaktyczno-terapeutyczne w niewydolności serca umożliwią wydłużenie przeżycia pacjentów, a nie tylko zmniejszą objawy i poprawią komfort życia. Podstawą współczesnych strategii postępowania w różnych zespołach chorobowych jest postępowanie oparte na wynikach prawidłowo zaprojektowanych i przeprowadzonych badań klinicz13

nych. To właśnie wyniki badań są podstawą standardów i wytycznych postępowania klinicznego. Precyzyjne wytyczne, które stanowią podstawę współczesnego podejścia terapeutycznego zalecają stosowanie różnych preparatów z grupy azotanów w leczeniu bólów dławicowych. Czy mamy w związku z tym wystarczające dowody na to, aby stosować azotany w leczeniu niewydolności serca? Określając miejsce azotanów w leczeniu niewydolności serca, musimy pamiętać, że najczęstszą w Europie przyczyną NS u osób poniżej 75. roku życia jest dysfunkcja mięśnia sercowego spowodowana chorobą wieńcową, zwykle będąca konsekwencją przebytego zawału mięśnia sercowego. W tych przypadkach stwierdza się zazwyczaj jawną dysfunkcję skurczową. Oznacza to, że w większości przypadków niewydolności skurczowej u osób poniżej 75. roku życia możemy się spodziewać współistnienia choroby wieńcowej, która będzie modyfikowała nasze postępowanie terapeutyczne, ze wskazaniem na zastosowanie azotanów jako leków wieńcowych. Przesłanki teoretyczne dotyczące zastosowania azotanów w NS wynikają z ich mechanizmu działania hemodynamicznego. MECHANIZMY DZIAŁANIA Mechanizm hemodynamicznego działania azotanów wynika z ich wpływu na mięśniówkę gładką naczyń krwionośnych – zarówno żylnych, jak i tętniczych. Bezpośredni mechanizm komórkowy wynika z zależnej od cGMP relaksacji komórek mięśni gładkich. Stymulatorem powstawania cGMP jest tlenek azotu (NO) fizjologicznie produkowany przez komórki śródbłonka. Azotany będące donorami NO stymulują powstawanie cGMP w komórkach mięśni gładkich niezależnie od produkcji śródbłonkowej, mogą więc w sytuacji dysfunkcji śródbłonka stanowić niezależne źródło substancji naczyniorozszerzającej. Wspólną cechą wszystkich azotanów jest zmniejszenie powrotu żylnego i tym samym zmniejszenie ciśnienia końcoworozkurczowego w lewej komorze, wynikające z zależnego od NO rozszerzenia łożyska naczyń żylnych. W zależności od dawki i rodzaju preparatu w tym samym mechanizmie komórkowym wywołują relaksację naczyń tętniczych, w tym tętnic wieńcowych i tętnic systemowych. Działanie to prowadzi więc do zmniejszenia obciążenia następczego (rozszerzenie tętnic systemowych) oraz poprawy przepływu wieńcowego (rozszerzenie tętnic wieńcowych). Mechanizm zwiększonej perfuzji podwsierdziowej podczas stosowania azotanów wynika zarówno z rozszerzenia tętnic wieńcowych, jak i ze zmniejszenia napięcia ściany lewej komory w wyniku zmniejszenia powrotu żylnego. Efekty działania azotanów są w związku z tym wykorzystywane w leczeniu dusznicy bolesnej stabilnej, niestabilnej, 14

postępowaniu z chorymi z ostrymi zespołami wieńcowymi i leczeniu niewydolności serca. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE AZOTANÓW W praktyce klinicznej wykorzystywane są trzy preparaty z grupy azotanów: nitrogliceryna (NTG), dwuazotan izosorbidu (ISDN) oraz 5-monoazotan izosorbidu (IS-5-MN). Różnią się one farmakokinetyką. NTG i ISDN dobrze i szybko wchłaniają się po podaniu podjęzykowym i dlatego w formie preparatów krótkodziałających są chętnie stosowane do przerywania bólu wieńcowego oraz leczenia ostrych postaci niewydolności krążenia (hiperdynamiczny obrzęk płuc). Podawane podjęzykowo leki (NTG i ISDN) szybko osiągają wysokie stężenie w osoczu, a ich wpływ na układ krążenia jest natychmiastowy i silnie wyrażony (istotna hipotonia). Monoazotany zdecydowanie lepiej wchłaniają się po podaniu doustnym, a z uwagi na dłuższy czas półtrwania biologicznego mają przede wszystkim zastosowanie w leczeniu przewlekłym (profilaktyka bólów wieńcowych). Monoazotany (ISMN), a właściwie 5-monoazotan izosorbidu (IS-5-MN), są aktywnymi metabolitami dwuazotanu izosorbidu (ISDN). ISDN ulega w procesie biotransformacji wątrobowej rozszczepieniu do dwóch aktywnych metabolitów, którymi są 5-monoazotan izosorbidu (IS-5-MN) oraz 2-monoazotan izosorbidu (IS-2-MN). Siła działania obydwu monoazotanów jest podobna, ale różnią się one istotnie czasem półtrwania biologicznego. Korzystniejszy w terapii dusznicy bolesnej dłuższy czas T1/2 posiada IS-5-MN. 5-monoazotan powstaje w ilości odpowiadającej około 70% wyjściowego ISDN, a jego produkcja jest zależna od wydolności enzymatycznej komórek wątrobowych (zmniejsza się w chorobach wątroby i niewydolności krążenia). Dwuazotany (ISDN) są więc prolekiem, a monoazotany (IS-5-MN) substancją czynną, która nie ulega biotransformacji wątrobowej. Czas półtrwania biologicznego IS-5-MN wynosi 4-6 h przy 100% biodostępności po podaniu doustnym. W stosunku do ISDN wydłużono ponad 4-krotnie czas półtrwania biologicznego i znacznie poprawiono biodostępność po podaniu dojelitowym. Długotrwałe leczenie azotanami prowadzi do rozwoju tolerancji, która stanowi istotny problem kliniczny przewlekłego stosowania leków z tej grupy. Zjawisko tolerancji, czyli zmniejszenie odpowiedzi biologicznej na lek nie wiąże się ze zmianą farmakokinetyki leku (stężenie leku w osoczu pozostaje niezmienione). Tolerancja na leczenie azotanami jest zjawiskiem krzyżowym, co oznacza, że aktywność stosowanych interwencyjnie preparatów krótkodziałających będzie obniżona w grupie osób, u których doszło do zmniejszenia odpowiedzi biologicznej na stosowane leczenie przewlekłe. Powszechnie uważa się, że przyczyną tzw. tolerancji prawdziwej jest niedobór wewnątrzkomórkowych grup sulfhydry15

lowych niezbędnych do powstawania NO. Według Gocha oprócz niedoboru grup sulfhydrylowych do rozwoju tolerancji farmakokinetycznej mogą przyczyniać się: • zmniejszona wrażliwość na cyklazę guanylową; • wzmożony rozpad cGMP (wzrost aktywności fosfodiesterazy); • wzmożona degradacja NO pod wpływem anionów nadtlenkowych; • upośledzona biotransformacja azotanów organicznych (co nie będzie oczywiście dotyczyło monoazotanów). Osobnym problemem jest tzw. pseudotolerancja będąca następstwem uruchomienia mechanizmów neurohumoralnych przeciwdziałających najczęściej zbyt dużemu dawkowaniu azotanów. Jest ona najczęściej konsekwencją spadku ciśnienia tętniczego i wywołuje odruchową tachykardię (wzrost aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, wzrost wydzielania katecholamin i wazopresyny, zwiększenie produkcji endoteliny i wzrost objętości osocza). Sposobem zapobiegania tolerancji na leczenie jest niesymetryczne dawkowanie leków w ciągu doby. Preparaty konwencjonalne najczęściej stosuje się 2 razy na dobę z przerwą 6-7-godzinną między kolejnymi dawkami – najczęściej ok. godziny 8:00 i 14:00. Praktycznym rozwiązaniem jest stosowanie preparatów retardowanych, które przy stosowaniu raz na dobę w sposób naturalny, wynikający z budowy tabletki zapewniają przerwę terapeutyczną w stosowaniu leku. AZOTANY I NIEWYDOLNOŚĆ SERCA Dyskutując problem zastosowania azotanów w niewydolności serca należy, odwołując się do standardów postępowania w niewydolności serca, uwzględnić cele leczenia. Postępowanie terapeutyczne w NS musi uwzględniać różnorodne cele, które dotyczą zarówno długości życia i zmniejszenia ilości powikłań, jak również jakości życia. Wytyczne Europejskiego i Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące postępowania w NS uwzględniają następujące cele terapeutyczne: • zapobieganie i/lub leczenie chorób prowadzących do dysfunkcji i niewydolności serca; • zapobieganie progresji niewydolności serca; • utrzymanie lub poprawę jakości życia; • zmniejszenie śmiertelności. 16

Skuteczność działań medycznych można w pewnym uproszczeniu opisać dwiema zmiennymi: wydłużaniem trwania życia i poprawą jego jakości. Choć w większości prób klinicznych zasadniczą wagę przywiązuje się do długości życia, to dla chorego równie ważny jest jego komfort. O ile długość życia łatwo zmierzyć i opisać statystycznie, o tyle przy opisywaniu jakości pojawiają się istotne problemy. Jest ona bowiem opisywana za pomocą pojęć wieloznacznych, które odnoszą się do codziennego funkcjonowania i dobrego samopoczucia badanej osoby. Jest to pojęcie wielowymiarowe, którego minimum zawartości stanowią: funkcjonowanie fizyczne, społeczne, zdrowie emocjonalne, a dodatkowo: funkcjonowanie poznawcze, kreatywność, życie seksualne. Jakość życia to odniesienie subiektywnych wskaźników percepcji siebie i choroby w konstruowanej przez siebie rzeczywistości do obiektywnych wskaźników medycznych w aktualnych okolicznościach. Czy leki stosowane w leczeniu chorób układu krążenia poprawiają jakość życia? Z pewnością tak i z pewnością azotany czynią to bardzo skutecznie. Należy jednak stwierdzić, że w żadnym z badań klinicznych nie udowodniono jednoznacznie korzystnego wpływu stosowania monoazotanów na wydłużenie przeżywalności chorych z NS. Podobnie w dusznicy bolesnej stabilnej nie ma przekonywających dowodów klinicznych na to, że azotany wydłużają życie pacjentów. Co więcej, opublikowana w 1999 roku praca Nakamura i wsp. wskazuje, że długotrwałe stosowanie azotanów w chorobie wieńcowej może wiązać się ze wzrostem śmiertelności z przyczyn sercowych. Wyniki tej posiadającej wiele ograniczeń pracy budzą żywe kontrowersje i nie pozwalają na jednoznaczne formułowanie wniosków. Warto przypomnieć, że autorzy pracy poddali analizie chorych, którzy przeżyli ostry zawał mięśnia sercowego. Grupę analizowaną stanowili chorzy z dwóch rejestrów – 1024 chorych z badania MSMI (Multicenter Study of Myocardial Ischemia) oraz 1779 chorych z badania MDPIT (Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial) oceniającego wpływ diltiazemu na przeżywalność chorych po zawale mięśnia sercowego. W analizie wieloczynnikowej wykazano, że przewlekłe stosowanie azotanów wiązało się z częstszym występowaniem zgonów z przyczyn sercowych. Należy podkreślić fakt, że nie analizowano rodzaju preparatów, schematów dawkowania oraz nie oceniano obiektywnie wskazań do leczenia azotanami. Można przypuszczać, że leczeni azotanami mieli więcej symptomatycznych epizodów bólowych (jedno z typowych wskazań do włączenia azotanów długodziałających), a co za tym idzie, stanowili bardziej zagrożoną grupę. Żadne z tych badań, które stanowiły podstawę analizy dla Nakamura i wsp. nie zostało zaprojektowane w celu oceny leczenia azotanami. W innych pracach analizujących przeżycie po zawale mięśnia sercowego (ISIS-4, GISSI-3) nie obserwowano niekorzystnego wpły17

wu azotanów długodziałających na zwiększenie śmiertelności. Wręcz przeciwnie, przedstawiona przez Flathera i Yusufa metaanaliza badań z azotanami w ostrym zawale serca, w której analizowano łącznie ponad 81 000 pacjentów wykazywała nieznamienny statystycznie trend do zmniejszania śmiertelności w grupie osób otrzymujących azotan. Wydaje się wobec tego, że jednoznaczne określenie roli przewlekłego leczenia azotanami będzie wymagało dalszych, dobrze zaprojektowanych badań klinicznych. Wiele badań oceniało wpływ azotanów długodziałających na częstość występowania bólów dławicowych, konsumpcję krótkodziałających preparatów oraz wydolność wieńcową i fizyczną. Wykazano, że azotany wpływają korzystnie na zmniejszenie ilości bólów wieńcowych, wydłużają czas trwania wysiłku fizycznego podczas testu wysiłkowego i wydłużają czas do pojawienia się niedokrwienia w teście wysiłkowym. Stanowi to racjonalną podstawę do stosowania tych leków w dusznicy bolesnej stabilnej i znajduje potwierdzenie w wytycznych towarzystw kardiologicznych, które na całym świecie zalecają stosowanie tych leków. Azotany znajdują się na liście leków, które mają zastosowanie w NS. Łącznie z hydralazyną zostały umieszczone w grupie leków rozszerzających naczynia (wazodylatatory). Przesłanką do zastosowania azotanów w przewlekłej NS jest zmniejszenie powrotu żylnego poprzez rozszerzenie łożyska żylnego i tym samym zmniejszenie objętości końcoworozkurczowej w lewej komorze. Takie postępowanie prowadzi do odciążenia niewydolnej lewej komory, podobnie jak czynią to leki moczopędne. Stosowanie azotanów krótkodziałających interwencyjnie lub wlewy dożylne nitrogliceryny powodują oprócz rozszerzenia łożyska żylnego istotną relaksację naczyń tętniczych, co przekłada się na zmniejszenie obciążenia następczego i spadek ciśnienia systemowego. Badania kliniczne z zastosowaniem azotanów w niewydolności serca (V-HeFT I) nie wykazały jednak, aby monoterapia przynosiła korzystny wpływ na przeżywalność pacjentów leczonych azotanami. Dopiero dołączenie do leczenia hydralazyny, silnego wazodylatatora obwodowego, spowodowało zmniejszenie śmiertelności leczonych pacjentów (V-HeFT II). Badania V-HeFT I i V-HeFT II wykazały, że połączenie azotanów (dwuazotan izosorbidu w dawce do 160 mg na dobę) z hydralazyną (do 300 mg na dobę) zmniejsza śmiertelność chorych z przewlekłą NS. Wpływ na zmniejszenie śmiertelności jest mniejszy niż podczas stosowania ACE-inhibitora – enalaprilu. Jednakże poprawa tolerancji wysiłku obserwowana w badaniach V-HeFT I i V-HeFT II była największa w grupie otrzymującej azotan. Wyniki tych badań dokumentują możliwość zastosowania terapii skojarzonej azotan + hydralazyna jako alternatywę dla pacjentów nie mogących stosować leków z grupy inhibitorów konwertazy. 18

Standardy postępowania w niewydolności serca, opracowane przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne i opublikowane w 2001 roku określają miejsce azotanów w leczeniu NS. Mówią one, że: • nie ma szczególnych wskazań do stosowania wazodylatatorów w leczeniu NS, chociaż leki te mogą stanowić leczenie uzupełniające przy współistniejącej dławicy piersiowej lub nadciśnieniu tętniczym; • w wypadku nietolerancji inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, zastosowanie antagonistów receptora AT1 uważa się za metodę lepszą niż skojarzenie hydralazyny z azotanami. Azotany w połączeniu z hydralazyną mogą być stosowane jako leczenie uzupełniające w terapii NS. W poprzednich wytycznych połączenie hydralazyny i dwuazotanu izosorbidu sugerowano jako alternatywę w wypadkach nietolerancji inhibitorów ACE lub przeciwwskazań do ich stosowania. Wyniki ostatnich badań wskazują, że u takich chorych korzystniejsze jest podawanie antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II (sartanów). Stosowanie względnie dużych dawek hydralazyny (do 300 mg) w połączeniu z dużymi dawkami dwuazotanu izosorbidu (do 160 mg), przy braku blokowania enzymu konwertującego angiotensynę, może mieć korzystny wpływ na śmiertelność, lecz nie na częstość hospitalizacji z powodu NS. Terapia skojarzona takimi dawkami obu leków zwiększa tolerancję wysiłku bardziej niż leczenie enalaprilem. Brak jest dowodów korzystnego działania hydralazyny i azotanów, jeśli leki te stosowane są osobno jako uzupełnienie dotychczasowego leczenia. Azotany mogą być stosowane w leczeniu współistniejącej dławicy piersiowej. Stosując azotany w niewydolności serca, należy pamiętać o ich wysokiej pozycji w leczeniu ostrej niewydolności lewokomorowej (obrzęku płuc) u pacjentów z wysokimi wartościami ciśnienia tętniczego. Stosowanie wlewu nitrogliceryny łącznie z innymi lekami (diuretyki, morfina, aminofilina) stanowi element klasycznej terapii w tej postaci niewydolności serca. Także niewydolność serca w ostrej fazie zawału serca, zwłaszcza z wysokim ciśnieniem tętniczym i/lub nawracającymi dolegliwościami dławicowymi jest czytelnym i niekwestionowanym wskazaniem do podania azotanów (najczęściej nitrogliceryna we wlewie kroplowym). Podawanie azotanów musi uwzględniać, wprawdzie nieliczne, ale istotne klinicznie przeciwwskazania. Podstawowym przeciwwskazaniem, oprócz hipotonii, jest ciężka prawokomorowa niewydolność serca. W sposób ostry rozwija się ona u pacjentów z ostrym zawałem prawej komory, tamponadą serca, zaciskającym zapaleniem osierdzia oraz w przypadku zatorowości 19

płucnej. Przewlekła niewydolność prawokomorowa jest następstwem chorób oskrzelowo-płucnych (przewlekłe serce płucne) lub mikrozatorowości płucnej. Podawanie azotanów w tych stanach zmniejsza napełnianie i rzut prawej komory, pogłębiając jej niewydolność. AZOTANY – DAWKOWANIE W NIEWYDOLNOŚCI SERCA W leczeniu przewlekłym stosujemy monoazotany o przedłużonym działaniu. W zaleceniach dotyczących dawkowania znajdujemy średnie dawki 40-60 mg długodziałającego monoazotanu raz na dobę. W praktyce stosujemy dawki do 100 mg, zwłaszcza u pacjentów z nasilonymi objawami dusznicowymi lub cechami niewydolności krążenia. Dawkowanie dwa razy na dobę nie wymaga zmiany sumarycznej dawki dobowej (40-80 mg). Zalecenia dotyczące stosowania azotanów w leczeniu przewlekłym obejmują także dwuazotany, których dawkowanie zbliżone jest do dawkowania monoazotanów (średnio 40-80 mg na dobę), jednakże chętniej w leczeniu przewlekłym, z uwagi na lepszą biodostępność, wybieramy preparaty zawierające monoazotan. Choć azotany są na ogół lekami dobrze tolerowanymi i bezpiecznymi, należy pamiętać o ryzyku wystąpienia hipotonii oraz bólów głowy, które najczęściej są przemijające, ale w szczególnych przypadkach mogą stanowić powód przerwania leczenia. Zapamiętaj! 1. Stosując azotany w niewydolności serca, traktujemy je jako leki wspomagające. 2. Lekami pierwszego wyboru pozostają ACE-inhibitory , diuretyki, beta-adrenolityki, antagoniści receptora AT1, a w wybranych przypadkach naparstnica. 3. Azotany w niewydolności serca stanowią cenne uzupełnienie w terapii skojarzonej, w której zastosowanie klasycznych leków nie spowodowało należytej redukcji objawów klinicznych. 4. Stosowanie azotanów w niewydolności serca poprawia tolerancję wysiłku, zmniejsza duszność i korzystnie wpływa na komfort życia pacjentów. 5. Azotany w monoterapii nie wpływają na redukcję śmiertelności w grupie pacjentów z niewydolnością serca. Warto przeczytać: M. Bilińska: Monoazotany o przedłużonym działaniu w leczeniu stabilnej choroby wieńcowej. Medipress 2002; Supp 6: 3-10. 20

P.F. Cohn: Treatment of chronic myocardial ischemia: Rationale and treatment options. Cardiovasc. Drugs Ther. 1998; 12: 217-223. J.M. Goch: Zastosowanie azotanów w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. Międzynarodowe Wiadomości Lekarskie 2000; 3: 1-5. M. Kośmicki: Czy warto leczyć stabilną dławicę piersiową azotanami długodziałającymi? Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2000; 3(9): 597602. Y. Nakamura i wsp.: Long-term nitrate use may be deleterious in ischemic heart disease: A study using the databases from two large-scalepostinfarction studies. Am Heart J. 1999; 38: 577-585. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur. Heart J. 2001, 22: 1527-60.

21

III.

STATYNY W NIEWYDOLNOŚCI SERCA – STOSOWAĆ CZY NIE STOSOWAĆ – OTO JEST PYTANIE Ilona Jędrzejewska, Marek Kuch, Patryk Krzyżak, Mirosław Dłużniewski

Przewlekła niewydolność serca staje się coraz ważniejszym problemem klinicznym ostatnich lat. Liczba chorych rozwijających objawy niewydolności serca (NS) stale rośnie, gdyż postęp w leczeniu farmakologicznym, interwencyjnym i chirurgicznym przyczynia się do wydłużenia życia. Proporcjonalnie do długości życia powiększa się populacja osób chorych na NS. Obecnie ponad 20 milionów ludzi na świecie choruje na niewydolność serca. Chorobowość w populacji powyżej 65. roku życia osiąga ponad 100 przypadków na 1000. Czteroletnia przeżywalność wynosi około 50%, a w ciężkich postaciach niewydolności serca 50% chorych przeżywa co najwyżej rok. Tak złe rokowanie mają jedynie choroby nowotworowe. Przyczyną rozwoju NS może być każda choroba upośledzająca funkcję serca. Najczęściej, bo w około 50% przypadków, jest nią choroba wieńcowa, w znacznej części skojarzona z zawałem mięśnia sercowego. Wraz z nadciśnieniem tętniczym stanowią one razem aż 75% przyczyn NS. Wpływ statyn na te jednostki chorobowe jest już dobrze poznany. Wiadomo, że poprzez modyfikację profilu lipidowego, obniżanie frakcji LDL-cholesterolu i podwyższanie frakcji HDL-cholesterolu, zmniejszają one ryzyko rozwoju choroby wieńcowej (prewencja pierwotna), natomiast u pacjentów z już istniejącą chorobą niedokrwienną serca zmniejszają ryzyko zgonu i kolejnych ostrych epizodów wieńcowych (prewencja wtórna). Można więc powiedzieć, że poprzez wpływ na dwa najważniejsze czynniki etiologiczne NS – chorobę wieńcową i nadciśnienie tętnicze – statyny wywierają pośrednio korzystny efekt zarówno w zapobieganiu, jak i hamowaniu progresji niewydolności serca. Działanie statyn to nie tylko wpływ na obniżanie stężenia cholesterolu. W badaniach przeprowadzonych na przestrzeni kilkunastu ostatnich lat stwierdzono wiele efektów działania statyn niezwiązanych z ich wpływem na profil lipidowy. Należą do nich między innymi: działanie przeciwzapalne, przeciwcytokinowe, antyoksydacyjne, normalizujące funkcję śródbłonka czy antyproliferacyjne, czyli grupa mechanizmów, których korzystną rolę podnosi się ostatnio w niewydolności serca. MECHANIZM DZIAŁANIA STATYN Statyny hamują w sposób kompetycyjny i odwracalny enzym – reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – niezbędny do syn22

tezy cholesterolu. Hamując reduktazę HMG-CoA, leki nie dopuszczają do przekształcenia HMG-CoA w kwas mewalonowy, a dalej w pirofosforan izopentenylu i w końcowym efekcie w cholesterol (ryc. 1). Dochodzi do obniżenia stężenia cholesterolu w komórce wątrobowej, co prowadzi do uruchomienia mechanizmów odpowiedzialnych w końcowym etapie za zwiększenie ekspresji receptorów dla LDL-cholesterolu na powierzchni hepatocytu oraz wychwyt z krwi LDL- i IDL-cholesterolu. W wyniku tego następuje obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, frakcji LDL, IDL, a także w mniejszym stopniu trójglicerydów, z jednoczesnym niewielkim wzrostem frakcji HDL-cholesterolu.

Rycina 1: Szlak biosyntezy cholesterolu i związków pochodnych. CoA – koenzym A; HMG-CoA – hydroksy-metylo-glutarylo-koenzym A; (+) – pobudzenie; (-) – hamowanie; ­¯ – kierunek procesu syntezy kolejnego związku

Działanie statyn to jednak, poza obniżaniem stężenia cholesterolu, także działania wielokierunkowe (pozalipidowe), czyli pleotropowe. PLEOTROPOWE DZIAŁANIE STATYN – POTENCJALNE KORZYŚCI W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Pleotropizm jest zjawiskiem polegającym na działaniu jednego leku w wielu kierunkach. Mogą być one związane z podstawowym mechanizmem dzia23

łania leku lub pozostawać od niego niezależne. W przypadku statyn, na ich pozalipidowe funkcje zwrócono uwagę podczas szczegółowej analizy dwóch pierwszych dużych badań klinicznych: 4S i WOSCOPS. Badany był w nich wpływ leczenia statyną na zmniejszenie śmiertelności ogólnej oraz z przyczyn sercowych. W badaniu 4S byli to chorzy po zawale serca z umiarkowaną lub ciężką hipercholesterolemią (średnie stężenie LDL-cholesterolu wynosiło 188 mg/dl), a w badaniu WOSCOPS – chorzy bez zawału serca, z hipercholesterolemią umiarkowaną lub ciężką (średnie stężenie LDL-cholesterolu wynosiło 192 mg/dl). W obu badaniach wykazano znamienną redukcję śmiertelności ogólnej i sercowej w grupie przyjmującej statynę (odpowiednio: 30% i 42% w badaniu 4S oraz 22% i 33% w badaniu WOSCOPS). Dodatkowo zauważono jednak, że korzyści odnieśli również chorzy, u których stężenie cholesterolu w 5-letniej obserwacji w grupie leczonej nie zmieniło się istotnie w stosunku do grupy otrzymującej placebo. W grę musiał więc wchodzić efekt pozalipidowy. Kolejnym badaniem zwracającym uwagę na pleotropowe działanie statyn było badanie CARE, w którym u pacjentów po zawale serca, ze średnim stężeniem LDL-cholesterolu równym 139 mg/dl otrzymujących prawastatynę, w okresie 5 lat zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania nowych epizodów sercowych i związanej z nimi umieralności. Efekty pleotropowe statyn prawdopodobnie, przynajmniej częściowo, są związane z ich podstawowym mechanizmem działania – hamowaniem reduktazy HMG-CoA, co prowadzi nie tylko do obniżenia produkcji cholesterolu, ale także do ograniczenia syntezy innych pochodnych kwasu mewalonowego – izoprenoidów (ryc. 1). Są to bogatoenergetyczne związki niezbędne w procesach „prenylacji” białek, czyli łączenia fragmentów lipidowych z białkami wewnątrzkomórkowymi. Nadaje to proteinom właściwości białek przekaźnikowych (rodzina białek Ras, Rho, Rap), które biorą udział w przekazywaniu sygnałów wewnątrz- i międzykomórkowych, niezbędnych w procesach proliferacji i różnicowania. Grupę tę stanowią regulatorowe białka G (wśród nich białka Rho, Ras, Rap). Są one zbudowane z 3 podjednostek – alfa, beta i gamma. Związane są od strony cytoplazmy z receptorami komórkowymi i mają zdolność wiązania związku wysokoenergetycznego – GTP oraz przekształcania go do GDP i reszty fosforanowej. Powstałe w wyniku tych reakcji kompleksy (podjednostka alfa-GTP, podjednostka beta-gamma) oddziaływują na szereg efektorów, takich jak kanały jonowe czy enzymy, zapoczątkowując liczne reakcje w komórce (ryc. 2). Wpływ na białka regulatorowe G modyfikuje zatem przekazywanie sygnałów wewnątrzkomórkowych. 24

Rycina 2: Przetwarzanie sygnału przez regulatorowe białko G; a – stan spoczynku (bez ligandu); b – ligand A wiąże się z receptorem i przez interakcję z białkiem G następuje wymiana, związanego przez podjednostkę alfa, GDP (guanidynodwufosforan) na GTP (guanidynotrójfosforan); c – kompleks alfa-GTP i/lub beta-gamma oddziaływują na efektory, takie jak cyklaza adenylowa lub kanał K+. Podjednostka alfa ma aktywność GTP-azy i hydrolizuje GTP do GDP, następnie kompleksy alfa-GDP i beta-gamma reasocjują (według: E.J. Near, D.E. Clapham: Roles of G protein subunits in transmembrane signaling. Nature 1988; 333: 129)

Poprzez ograniczanie produkcji izoprenoidów statyny modyfikują funkcję cytoplazmatycznych białek regulatorowych Rho, Ras, Rap. Wpływają tym samym korzystnie na reakcje wewnątrz komórki, związane między innymi z produkcją NO, ograniczaniem przerostu miokardium, hamowaniem powstawania reakcji zapalnej i wolnych rodników. W niewydolności serca modyfikacja tych procesów jest niezwykle ważna i wiąże się z wieloma korzystnymi efektami (ryc. 3). 25

Rycina 3: Efekt pleotropowy statyn NO – tlenek azotu; tPA – tkankowy aktywator plazminogenu; PAI-1 – inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu

Pleotropowe działanie statyn, które wydaje się szczególnie istotne w niewydolności serca obejmuje: • efekt przeciwzapalny, przeciwcytokinowy; • efekt antyoksydacyjny; • poprawę funkcji śródbłonka; • hamowanie przerostu mięśnia sercowego. Efekt przeciwzapalny Przewlekła niewydolność serca jest stanem upośledzonej funkcji mięśnia sercowego, w którym udział bierze wiele patomechanizmów. Jak dotąd najlepiej poznane są związane ze sobą zmiany hemodynamiczne i neurohormonalne – czyli aktywacja układu współczulnego i układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Ostatnie lata przyniosły jednak informacje o nowym czynniku odgrywającym bardzo ważną rolę w niewydolności serca – procesie zapalnym. Wśród wielu substancji aktywnych w przebiegu zapalenia, kilka 26

wydaje się szczególnie istotnych w niewydolności serca. Są nimi cytokiny prozapalne: czynnik martwicy nowotworów – alfa (TNFa), interleukina 6 (IL-6) i interleukina 1 (IL-1). Statyny obniżając poziom cytokin, zmniejszają stymulację procesów proliferacji i różnicowania komórek, nadawania im określonych właściwości, a także indukcję apoptozy. Leki prowadzą do zmniejszenia aktywacji komórek odpowiedzi zapalnej i produkcji czynników chemotaktycznych. Cytokiny odpowiadają za szereg szkodliwych mechanizmów, prowadzących w końcowym efekcie do uszkodzenia i przebudowy mięśnia sercowego. Szczególnie TNFa wydaje się odpowiedzialny za takie efekty, jak upośledzenie funkcji skurczowej lewej komory, upośledzenie przepływu mięśniowego, powstawanie kardiomiopatii czy udowodnione dotychczas na modelach zwierzęcych – indukowanie procesów przebudowy, apoptozę kardiomiocytów i komórek śródbłonka. Cytokiny przyczyniają się do rozwoju i nasilenia niewydolności serca poprzez: uszkodzenie śródbłonka, nasilenie produkcji wolnych rodników tlenowych, zmniejszenie wytwarzania tlenku azotu, katabolizm i spadek kurczliwości mięśnia sercowego. Liczne doniesienia wskazują na fakt, że statyny mogą te procesy modyfikować. Wiadomo, że hamują reakcję zapalną toczącą się w blaszce miażdżycowej, nie tylko poprzez wpływ na ograniczanie powstawania oksydatywnie zmodyfikowanych form LDL – oxLDL (działających silnie uszkadzająco na śródbłonek), ale też w mechanizmie hamowania migracji i aktywacji monocytów i makrofagów. Wykazano, iż statyny ograniczają ekspresję białek adhezyjnych VCAM-1, ICAM-1 na powierzchni śródbłonka. Zjawisko adhezji zapoczątkowuje reakcję zapalną. Jego modyfikacja jest więc niezwykle ważna w ograniczaniu zapalenia. W badaniu CARE udowodniono także wpływ prawastatyny na zmniejszenie stężenia CRP – głównego markera reakcji zapalnej, niezależnie od stopnia zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL. Ponadto przeprowadzono badania, które wykazały hamujący wpływ statyn na ekspresję cząsteczek MHC II (cząstki układu zgodności tkankowej) indukowaną przez interferon gamma (IFN-g), w efekcie hamując aktywację limfocytów T. Inne doniesienia informują o istotnej redukcji poziomu TNFa i IL-6, a także poprawie klinicznej powiązanej ze wzrostem frakcji wyrzutowej u pacjentów z NS i prawidłowymi stężeniami LDL-cholesterolu, przyjmujących statyny w małej dawce. Nie przeprowadzono jeszcze dużych badań klinicznych dotyczących wpływu statyn na cytokiny prozapalne, ale przeprowadzone dotychczas prace sugerują, że leki mogą pełnić korzystną funkcję w hamowaniu reakcji zapalnej i tym samym poprawie funkcji niewydolnego serca. 27

Efekt antyoksydacyjny Stres oksydacyjny w niewydolności serca pojawia się wskutek nadmiernej produkcji wolnych rodników tlenowych lub upośledzenia komórkowych mechanizmów antyoksydacyjnych. Jest on jednym z czynników odpowiedzialnych za przerost i remodeling serca, apoptozę kardiomiocytów i komórek endotelium. Przyczynia się więc do postępu choroby. Do substancji nasilających produkcję wolnych rodników tlenowych należą cytokiny. Poprzez zahamowanie ich wytwarzania, statyny ograniczają więc również stres oksydacyjny. Jednak nie tylko na tej drodze działają korzystnie. Leki mają też bezpośrednie działanie antyoksydacyjne. Poprzez hamowanie izoprenylacji białek regulatorowych wpływają na szereg procesów, również na ograniczanie produkcji wolnych rodników tlenowych. W kilku badaniach wykazano, iż blokowanie izoprenylacji białek regulatorowych z rodziny Rho, takich jak RhoA i Rac1, wywiera właśnie taki efekt. Białko Rac1 zawiera podjednostkę niezbędną do aktywacji oksydazy NADPH. Zwiększona aktywność NADPH w niewydolności serca przyczynia się do nadmiernej produkcji wolnych rodników tlenowych w komórkach sercowo-naczyniowych, uszkadzając miokardium. Wykazano, że podawanie statyn zmniejsza aktywność białka Rac1, przez co zmniejsza się ekspresja NADPH i w konsekwencji produkcja wolnych rodników. W rezultacie może to prowadzić do zahamowania przerostu mięśnia lewej komory oraz postępu niewydolności serca. W niewydolności serca dochodzi do zwiększenia wytwarzania wolnych rodników również na drodze aktywacji białka Rac1 w odpowiedzi na angiotensynę II. Wykazano, że statyny obniżają ekspresję genu dla receptora angiotensynowego, zmniejszając gęstość receptorów AT1 oraz aktywację białka Rac1, co w konsekwencji zmniejsza produkcję wolnych rodników tlenowych przez miocyty naczyń w odpowiedzi na stymulację angiotensyną. Brak jednak nadal badań klinicznych potwierdzających ten mechanizm działania statyn. Poprawa funkcji śródbłonka Ważnym ogniwem w obrazie niewydolności serca jest śródbłonek naczyń tętniczych (endotelium). Podobnie jak inne narządy (serce, nerki) ulega on uszkodzeniu. Udział w tym procesie biorą czynniki mechaniczne – nieprawidłowe siły ścierania i zwiększone stężenie niektórych hormonów we krwi: angiotensyny II, katecholamin, a także cytokin. Nieprawidłowa funkcja śródbłonka wyraża się upośledzeniem zależnego od endotelium rozkurczu naczyń tętniczych. W prawidłowo funkcjonującym śródbłonku istnieje równowaga pomiędzy wytwarzanymi czynnikami naczynioskurczowymi (np. endotelina-1) a wazodylatacyjnymi (tlenek azotu, NO). W śródbłonku uszkodzonym rów28

nowaga ta zostaje przesunięta w kierunku zwiększenia produkcji endoteliny-1, a zmniejszenia tlenku azotu. W efekcie wzrasta gotowość naczyniokurczowa, a maleje zdolność naczyń do rozkurczu w odpowiedzi na niektóre bodźce (acetylocholina). Poza działaniem wazodylatacyjnym, NO wykazuje też korzystny wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego, regulację apoptozy kardiomiocytów oraz metabolizm energetyczny serca. W niewydolności serca do zaburzenia układu związanego z NO dochodzić może w kilku mechanizmach: upośledzenia reaktywności mięśniówki naczyń na stymulację NO, redukcji aktywności enzymu odpowiedzialnego za jego syntezę – syntazy tlenku azotu (NOS) oraz zwiększenia jego degradacji. Układ związany z endoteliną przeważa wówczas, gdy zwiększa się produkcja endoteliny w odpowiedzi na stymulację śródbłonka przez angiotensynę II, noradrenalinę i inne czynniki. Statyny ingerują w procesy związane z endotelium na wielu poziomach. Najwcześniej udowodnionym korzystnym działaniem jest ich wpływ pośredni na śródbłonek, poprzez zmniejszanie stężenia LDL-cholesterolu. Zarówno frakcja lipoprotein LDL, jak i jej zmodyfikowana oksydatywnie forma (oxLDL) uszkadzają śródbłonek w wyniku wzrostu produkcji wolnych rodników tlenowych, a także zwiększenia ekspresji cząsteczek adhezyjnych VCAM-1, ICAM-1 na powierzchni komórek śródbłonka (co zapoczątkowuje migrację monocytów i makrofagów). Skutkiem działania LDL i oxLDL jest też zahamowanie syntazy NO i zmniejszenie wytwarzania NO, a także zwiększenie syntezy endoteliny-1. Redukując stężenie lipoproteiny LDL i jej zmodyfikowanej formy, statyny poprawiają funkcję śródbłonka. Wyniki kolejnych badań wskazują również na bezpośrednie korzystne działanie statyn w dysfunkcji śródbłonka. W badaniach eksperymentalnych wykazano bezpośredni wpływ statyn na zwiększenie aktywności syntazy tlenku azotu. Działanie takie wykazują simwastatyna, lowastatyna i prawastatyna, zwiększając ekspresję śródbłonkowej syntazy NO (NOS III). Wyniki innych badań in vitro wskazują również na bezpośredni wpływ statyn zmniejszający syntezę endoteliny-1 przez komórki śródbłonka. W mechanizmie redukcji stężenia cytokin prozapalnych statyny również mogą korzystnie oddziaływać na poprawę funkcji śródbłonka. Hamowanie przerostu mięśnia sercowego W niewydolności serca jednym z pierwszych mechanizmów kompensacyjnych jest przerost i przebudowa mięśnia sercowego. Na początku jest to efekt korzystny, później staje się elementem kaskady procesów uszkadzających serce i pogłębiających jego dysfunkcję. Statyny wydają się mieć działa29

nie terapeutyczne również w tym zakresie – wpływając na przebudowę (remodeling) mięśnia sercowego. Oddziaływanie na poprawę funkcji i budowę mięśnia powiązane jest także z działaniem pleotropowym statyn. Leki wywierają hamujący wpływ na produkcję wolnych rodników tlenowych, ograniczając w ten sposób przerost i uszkodzenie mięśnia sercowego. Dzieje się to przede wszystkim na drodze zahamowania przerostu kardiomocytów, ograniczenia włóknienia i odkładania kolagenu w niewydolnym mięśniu. Podobnie, hamowanie reakcji zapalnej i aktywacji cytokin zapobiega postępowi choroby. Istnieją jednak również doniesienia na temat bezpośredniego wpływu statyn na procesy przerostu serca. Wykazano bowiem, że hamowanie białek regulatorowych z rodziny Rho (Rac1, RhoA) zmniejsza ekspresję łańcucha lekkiego miozyny, czyli elementu budowy miokardium. Autorzy sugerują, że również na tej drodze odbywa się ograniczenie remodelingu mięśnia sercowego. STATYNY W BADANIACH KLINICZNYCH W ostatnich latach pogląd na temat zastosowania statyn uległ dużym przemianom. Od momentu wprowadzenia pierwszych statyn do leczenia do dnia dzisiejszego znacznie rozszerzyły się wskazania do ich podawania. Punktem wyjścia był udowodniony związek między stężeniem cholesterolu a ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Stosowanie statyn w hiperlipidemiach stało się więc bezdyskusyjne. Kolejnym krokiem na drodze rozwoju tej grupy leków, było udokumentowanie zmniejszenia występowania powikłań choroby wieńcowej. W miarę upływu czasu i przeprowadzania kolejnych badań klinicznych odkrywano coraz liczniejsze wskazania do stosowania statyn, jak się okazało nie zawsze powiązane z redukcją stężenia cholesterolu. Wśród licznych, już przeprowadzonych do chwili obecnej programów badawczych poświęconych redukcji śmiertelności i nowych zdarzeń wieńcowych, na szczególną uwagę zasługują badania: AFCAPS/TexCAPS, WOSCOPS, 4S, CARE, LIPID. Stanowiły one pewne „continuum”, poszerzając grupę osób uzyskujących korzyści ze stosowania statyn; poczynając od osób bez choroby wieńcowej z umiarkowanym podwyższeniem poziomu cholesterolu, poprzez chorych po zawale serca z wysokimi stężeniami LDL-cholesterolu, a kończąc na chorych bez choroby wieńcowej, ale z chorobami tętnic obwodowych i cukrzycą. Zwieńczeniem tych badań jest niewątpliwie badanie HPS przeprowadzone u osób z umiarkowanym i niskim stężeniem cholesterolu. Jak się okazało, w tym największym do tej pory badaniu poświęconym leczeniu statynami, efekt leczenia nie był tylko zależny od wyjściowego stężenia cholesterolu całkowitego i LDL-cholesterolu, ale także: płci, wieku i przebytego zawału serca. 30

Co więcej, korzyści odnieśli wszyscy leczeni. Wnioskiem z badania było stwierdzenie, że leczenie statynami powinno być rozważane nie tylko na podstawie poziomu lipidów w krwi, ale przede wszystkim na ocenie globalnego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów. Należy tu brać pod uwagę, zarówno obecność nadciśnienia tętniczego, miażdżycy, objawów choroby niedokrwiennej serca, stężenie cholesterolu, jak również współistnienie cukrzycy i miażdżycy o pozawieńcowej lokalizacji. Podkreślona została również rola pozalipidowego (pleotropowego) działania statyn. Niestety dotychczasowe wieloośrodkowe badania nie rozpatrywały przewlekłej niewydolności serca jako parametru badanego. STATYNY W BADANIACH DOTYCZĄCYCH NIEWYDOLNOŚCI SERCA Ostatnie lata, wraz z rozwojem wiedzy na temat niewydolności serca, przyniosły nowe spojrzenie na rolę statyn. Pojawiły się kolejne doniesienia o zastosowaniu statyn w NS, na podstawie których można wnioskować o korzystnym efekcie stosowania leków w tym zespole chorobowym. Opublikowane badania, jakkolwiek nierandomizowane i na względnie małych populacjach chorych, donoszą o poprawie przeżywalności i redukcji zdarzeń wieńcowych. W jednym z największych dotychczasowych przeprowadzonych badań, 551 pacjentom z zaawansowaną skurczową NS, ze średnią frakcją wyrzutową 25%, zarówno z chorobą wieńcową, jaki i bez niej, podawano statynę lub placebo przez 12 miesięcy. Pacjenci nie różnili się między sobą pod względem wyjściowych stężeń cholesterolu ani też frakcji wyrzutowej. Po roku w grupie statynowej w porównaniu z grupą placebo zaobserwowano wzrost przeżywalności powiązany ze zmniejszeniem odsetka wskazań do przeszczepu serca, zarówno u pacjentów z chorobą wieńcową, jak i bez niej (81% vs 63% oraz 91% vs 72%). Badanie to, mimo iż nierandomizowane wykazało, że statyny wydłużają życie pacjentów z niewydolnością serca, niezależnie od współistnienia choroby wieńcowej. Inne badanie dotyczyło niewydolności serca rozwijającej się bezpośrednio po zawale serca. Pacjenci we wczesnej fazie byli randomizowani do jednej z trzech grup otrzymujących: statynę, lek b-adrenolityczny albo oba leki jednocześnie. Zarówno w grupie ze statyną, jak i z b-adrenolitykiem odnotowano redukcję zdarzeń wieńcowych w okresie pozawałowym, a w grupie otrzymującej oba leki korzyści nawet się sumowały. Mimo iż opublikowano już pierwsze badania oceniające terapię statynami w niewydolności serca, przedstawione wyniki pozwalają wnioskować jedynie wstępnie o skuteczności i przydatności tej grupy leków w NS. Ostateczne wskazania zostaną, być może, ustalone po zakończeniu trwającego aktual31

nie wieloośrodkowego, randomizowanego badania CORONA. Ocenia ono skutki terapii rosuvastatyną (ostatnią z syntetyzowanych dotychczas statyn) w porównaniu do placebo u 5000 chorych z niewydolnością serca (z frakcją wyrzutową <35% i klasą NYHA II, III lub IV). Oczekuje się, że uzyskane wyniki pozwolą na ustalenie celowości terapii statynami u chorych z niewydolnością serca. Podsumowując rolę statyn w niewydolności serca, można powiedzieć, że istnieje szereg przesłanek do stosowania tych leków w przewlekłej niewydolności serca. Większość dotychczas przeprowadzonych badań wskazuje na istnienie potencjalnych korzyści w NS, zarówno w pośrednim, jak też bezpośrednim mechanizmie działania. Niewątpliwe funkcje antyoksydacyjne, przeciwzapalne i poprawiające funkcję śródbłonka mogą przemawiać za stosowaniem statyn w tym zespole chorobowym. Brak jednak dotychczas dużych badań klinicznych jednoznacznie określających wskazania dla stosowania statyn w NS każe nam czekać na potwierdzenie pozytywnych skutków ich działań w wieloośrodkowych programach badawczych. Zapamiętaj! 1. Statyny wpływają na dwa najważniejsze czynniki etiologiczne niewydolności serca – chorobę wieńcową i nadciśnienie tętnicze. 2. Statyny wywierając działanie przeciwzapalne, przeciwcytokinowe, antyoksydacyjne, normalizujące funkcję śródbłonka czy antyproliferacyjne, wpływają korzystnie na mechanizmy, których rolę podnosi się w rozwoju i postępie niewydolności serca. 3. Pierwsze, w większości nierandomizowane i przeprowadzone na niedużych liczbowo grupach chorych badania kliniczne wskazują na korzystne działanie statyn w przewlekłej niewydolności serca. Warto przeczytać: W. Colucci, E. Braunwald: Atlas niewydolności serca; Gdańsk 2001. A.R. Kloner, Y. Birnbaum: Cardiovascular Trials Review (Sixth Edition); Le Jacq Communications, Greenwich 2001.

32

IV.

LECZENIE PRZECIWZAKRZEPOWE I PRZECIWPŁYTKOWE W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Włodzimierz Gierlak, Marek Kuch

PODSTAWY PATOFIZJOLOGICZNE Patofizjologiczne uzasadnienie leczenia przeciwzakrzepowego i antyagregacyjnego opiera się zarówno na aktualnych teoriach powstawania i rozwoju niewydolności serca (NS), jak i obserwacjach pochodzących z praktyki klinicznej. Pogorszenie funkcji serca jako pompy prowadzi do hipoperfuzji narządowej, jednocześnie powodując aktywację wielu układów neurohormonalnych poprzez wzrost aktywności adrenergicznej, wzrost poziomu cytokin i selektyn, jak również poprzez nasilenie zjawiska stresu oksydacyjnego. Proces ten ulega dalszemu pogłębieniu na skutek zaburzeń regulacji śródbłonkowej. Ostatecznym efektem tych działań jest dalsza przebudowa mięśnia sercowego prowadząca do powiększenia jam serca, a w konsekwencji postępującej niewydolności serca z utratą fizjologicznego rytmu zatokowego na rzecz migotania przedsionków. Każdy z elementów przedstawionego procesu powoduje wzrost ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych z NS. Jest to więc zagrożenie wielopoziomowe, być może polegające na wzajemnie stymulujących się procesach patologicznych. Implikacją kliniczną tak złożonej sytuacji patofizjologicznej może być trudność w uzyskaniu korzystnych wyników w badaniach klinicznych. Już sama etiologia NS wydaje się uzasadniać stosowanie leczenia przeciwzakrzepowego i/lub przeciwpłytkowego. Zgodnie z danymi opublikowanymi przez Foxa w European Heart Journal w 2001 roku, odsetkowy udział jednostek chorobowych prowadzących do niewydolności serca kształtuje się następująco: • choroba niedokrwienna serca – 50%; • nadciśnienie tętnicze – 24%; • wady zastawkowe serca – 10%; • idiopatyczne choroby serca – 13%; • inne przyczyny – 3%. A więc w połowie przypadków niewydolność serca jest konsekwencją choroby niedokrwiennej serca, która sama w sobie stanowi wskazanie do leczenia 33

antyagregacyjnego, jako prewencji wtórnej kolejnych ostrych zespołów wieńcowych. Do tego należy dodać również nadciśnienie tętnicze, w leczeniu którego także wskazane jest leczenie przeciwpłytkowe. Wady serca natomiast w znacznej części stanowią z kolei wskazanie do leczenia przeciwzakrzepowego. Innym niezależnym wskazaniem do leczenia przeciwkrzepliwego jest migotanie przedsionków (nawracające napadowe, przewlekające się i przewlekłe) często wikłające niewydolność serca. Analizując patofizjologiczne podstawy NS, można dostrzec, jak harmonijnie wpisuje się wzrost gotowości prozakrzepowej, zarówno w teorię neurohormonalną, jak i współczesną teorię cytokinową. Teoria neurohormonalna niewydolności serca oparta jest na hiperaktywacji dwóch podstawowych szlaków neurohormonalnych: adrenergicznego i szeroko pojętej, złożonej osi renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Pobudzenie układu współczulnego poprzez wzrost wydzielania amin katecholowych, głównie noradrenaliny, powoduje wtórną aktywacją układu krzepnięcia, szczególnie płytek krwi. Podobne, negatywne działanie ma pobudzenie osi RAA, gdzie głównym związkiem patogennym jest angiotensyna II. Dodatkowo obie osie neurohormonalne pozostają ze sobą we wzajemnym sprzężeniu, potęgując swoje działanie prozakrzepowe. Warto przy tym wspomnieć, że zarówno aminy katecholowe, jak i angiotensyna II są związkami bezpośrednio i pośrednio obkurczającymi naczynia krwionośne oraz zaburzającymi równowagę pomiędzy prostacykliną a tromboksanem, co także sprzyja procesom zakrzepowym. Teoria cytokinowa, według współczesnych poglądów, zakłada, że proces progresji niewydolności serca należy postrzegać jako przewlekły stan zapalny, czego wykładnikiem jest stwierdzenie aktywacji wielu czynników związanych z mechanizmami zapalenia. Wiodącą rolę odgrywają w nim tak zwane cytokiny prozapalne, przede wszystkim tkankowy czynnik martwicy nowotworów (TNFa) oraz interleukiny 1 i 6 (znaczenie tych cytokin zostało najlepiej udokumentowane w piśmiennictwie naukowym), ale także interleukiny 2, 3 i 4 oraz interferon gamma (według dzisiejszych poglądów są to cytokiny o nieco mniejszym znaczeniu). W modelu doświadczalnym podwyższone stężenie przede wszystkim TNFa sprzyja występowaniu choroby zakrzepowo-zatorowej. Cytokiny są odpowiedzialne ponadto za proces uszkodzenia śródbłonka, zarówno w mechanizmie zaburzenia syntezy tlenku azotu (NO), nasilenia stresu oksydacyjnego, jak również aktywacji procesów apoptozy, sprzyjając zakrzepicy naczyniowej. Z punktu widzenia procesów zakrzepowo-zatorowych obydwie przedstawione teorie NS nie stanowią względem siebie konkurencji. Wręcz przeciw34

nie, wzajemnie się uzupełniają. Teoria neurohormonalna, będąca przede wszystkim teorią powstawania NS, odzwierciedla działanie na poziomie hormonów i neuroprzekaźników. Teoria cytokinowa, opisująca przede wszystkim progresję NS, charakteryzuje działanie na niższym poziomie, a więc cytokin prozapalnych. Mimo ścisłych powiązań pomiędzy osiami neurohormonalnymi a cytokinami, obydwa poziomy posiadają więc znaczną autonomię oddziaływania. Stąd też można przyjąć, że i mechanizmy prozakrzepowe w tym przypadku będą się potęgować. Proces niedotlenienia komórki, nierozłącznie związany z NS, prowadzi także do nasilenia katabolizmu puryn z następowym wzrostem stężenia kwasu moczowego. Wzrost TNFa, wzrost stężenia wolnych rodników i dysfunkcja śródbłonka są stymulowane również w tym mechanizmie, nasilając procesy prozakrzepowe. Innym podnoszonym w ostatnim czasie problemem, jest znaczenie stresu oksydacyjnego oraz aktywności metaloproteinaz w rozwoju NS. Stres oksydacyjny określa się jako zachwianie równowagi pomiędzy produkcją rodników tlenowych a endogennymi mechanizmami antyoksydacyjnymi. Wskaźniki stresu oksydacyjnego są podwyższone w grupie chorych z przewlekłą niewydolnością serca i korelują ze stopniem uszkodzenia lewej komory i nasileniem zaawansowania NS. Wpływ stresu oksydacyjnego na patofizjologię niewydolności serca wynika w znacznej części z unieczynnienia syntazy NO poprzez anion ponadtlenkowy. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia biodostępności NO na skutek postępującej dysfunkcji śródbłonka naczyniowego, co bezpośrednio aktywuje procesy krzepnięcia, hamując jednocześnie endogenną fibrynolizę. Wśród wymienianych procesów patofizjologicznych, które wpływają na skłonność do nadkrzepliwości w niewydolności serca, na szczególną uwagę zasługuje właśnie dysfunkcja śródbłonka naczyniowego. Jego nieprawidłowe działanie prowadzi do wazokonstrykcji nasilającej procesy prozakrzepowe, zwłaszcza agregację płytek krwi. Poza zakłóceniem regulacji mikrokrążenia dochodzi do zniesienia ujemnego ładunku statycznego ściany naczynia, co wraz z niedoborem syntazy NO działającym antyagregacyjnie, jak również z upośledzeniem perfuzji wynikającym z postępu przewlekłej niewydolności serca, podwyższa gotowość prozakrzepową. Dla odmiany działanie fibrynolityczne i przeciwzakrzepowe, oparte na tkankowym aktywatorze plazminogenu i prostacyklinie ulega osłabieniu, dając dodatkową przewagę procesom prozakrzepowym w organizmie. Tak więc w mechanizmach patofizjologicznych odnajdujemy wiele punktów uchwytu uzasadniających celowość leczenia przeciwzakrzepowego w NS. 35

Można wręcz powiedzieć, że leczenie to opiera się na silnych przesłankach teoretycznych, a w związku z tym powinno być stosowane w NS. DANE EPIDEMIOLOGICZNE Ryzyko wystąpienia powikłań zatorowo-zakrzepowych w grupie chorych z niewydolnością serca oceniane jest jako duże. Chorzy są szczególnie zagrożeni wystąpieniem ostrych zespołów wieńcowych i udarem mózgu. Nagłe zgony sercowe (główna przyczyna zgonów w łagodnej i umiarkowanej NS) są w większości spowodowane właśnie incydentami naczyniowymi, stanowiącymi przyczynę pierwotną. Groźne arytmie komorowe są w tych przypadkach wtórne. Ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego wynosi od 2 do 5,4%, udaru mózgowego natomiast od 1 do 2% rocznie. Powikłania te są znacznie częstsze w przypadku migotania przedsionków, pogarszającego przebieg NS. W badaniu SPAF (Stroke Prevention of Atrial Fibrilation) określono roczne ryzyko wystąpienia udaru mózgowego na 10,3% w przypadku NS z współistniejącym migotaniem przedsionków, a nawet na 17,7%, gdy niewydolność serca była świeżo rozpoznana. ZNACZENIE KLINICZNE Badania kliniczne oparte na medycynie faktów (evidence-based medicine, EBM) nie potwierdzają jednak potrzeby stosowania leczenia przeciwzakrzepowego w niewyselekcjonowanej grupie chorych z NS, mimo silnie wyrażonych przesłanek teoretycznych i wysokiego ryzyka wystąpienia udaru mózgu. W dotychczas wykonanych badaniach nie wykazano bowiem jednoznacznie korzystnego wpływu leczenia przeciwzakrzepowego na zmniejszenie częstości występowania zgonów i incydentów sercowo-naczyniowych w grupie chorych z NS i rytmem zatokowym. Niewystarczającym powodem potwierdzającym zasadność wprowadzenie takiego leczenia u chorych z rytmem zatokowym nie jest nawet wcześniej przebyty incydent naczyniowy lub obecność skrzepliny wewnątrzsercowej (tapetującej ściany lewej komory). Dyskusyjne jest natomiast leczenie przeciwzakrzepowe u chorych ze stwierdzoną balotującą, ruchomą skrzepliną w jamach serca. Istnieją dowody, że jej obecność zwiększa ryzyko wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych. Nie ma jednak przekonywających danych, że ryzyko to zmniejsza się po zastosowaniu leczenia przeciwzakrzepowego. Wyjątek stanowią chorzy z migotaniem przedsionków współistniejącym z NS oraz chorzy po przebytym zawale mięśnia sercowego. Stosowanie leczenia przeciwzakrzepowego w grupie chorych z migotaniem przedsionków 36

zmniejsza ryzyko wystąpienia udaru mózgowego. Chorzy ci odnoszą jednoznaczne korzyści ze stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych. Kwas acetylosalicylowy (podawany w dużych dawkach 350-500 mg) jest o około 50% mniej skuteczny. Podobnie, w grupie chorych z pozawałową niewydolnością serca stosowane powinno być leczenie zmniejszające krzepliwość krwi. W odróżnieniu jednak od leczenia przciwkrzepliwego zapobiegającego udarom mózgowym w migotaniu przedsionków, w pozawałowej NS powinno być to leczenie przeciwpłytkowe (według ogólnych zasad prewencji wtórnej) zapobiegające ostrym zespołom wieńcowym. Odmienną grupę stanowią chorzy z zaostrzeniem niewydolności serca, wymagający długotrwałego unieruchomienia. Należą oni z tego powodu do grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. Wyniki badań klinicznych w tej grupie chorych wskazują, że stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych może zmniejszyć ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich, zwłaszcza przy stosowaniu dawek leczniczych. Nie wykazano jednak dotychczas jednoznacznie, że postępowanie takie zmniejsza ryzyko wystąpienia zatorowości płucnej, jakkolwiek obserwowany był trend w kierunku zmniejszenia śmiertelności. W grupie chorych z ciężką NS, którzy są unieruchomieni w łóżku, wskazane jest profilaktyczne podawanie heparyn drobnocząsteczkowych. Wobec małej liczby badań i braku przekonujących dowodów pochodzących z prowadzonych dotychczas badań klinicznych nie można obecnie sformułować jednoznacznych zaleceń dla przewlekłego leczenia przeciwzakrzepowego lub antyagregacyjnego u ogółu chorych z niewydolnością serca i rytmem zatokowym. W celu dalszej oceny tego problemu niezbędne jest przeprowadzenie kolejnych randomizowanych badań klinicznych, które jednoznacznie potwierdziłyby patofizjologiczne uzasadnienie leczenia przeciwzakrzepowego w tym zespole chorobowym. Do tego czasu, opierając się na przesłankach teoretycznych, wydaje się, że należy przestrzegać obowiązujących zaleceń dotyczących stosowania leków przeciwkrzepliwych w poszczególnych jednostkach chorobowych prowadzących do powstania NS lub ją wikłających. Dotyczy to przede wszystkim leczenia antyagregacyjnego w prewencji wtórnej choroby niedokrwiennej serca oraz szeroko pojętej profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i leczenia przeciwzakrzepowego w migotaniu przedsionków. Pomocne mogą być również aktualne zalecenia dotyczące stosowania leczenia przeciwzakrzepowego w grupie chorych z migotaniem przedsionków (tab. 1).

37

Tabela 1: Czynniki ryzyka powikłań zatorowo-zakrzepowych

CZYNNIKI RYZYKA POWIKŁAŃ ZATOROWO-ZAKRZEPOWYCH WYSOKIE

NISKIE

• wcześniejszy epizod zatorowy,

• cukrzyca,

• nadciśnienie tętnicze, • niska frakcja wyrzutowa lewej komory,

• choroba niedokrwienna serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory,

• wiek powyżej 75 lat,

• wiek 65-75 lat.

• wada reumatyczna serca, • sztuczna zastawka serca. Leczenie przeciwzakrzepowe powinno być stosowane, gdy występuje jeden duży lub dwa małe czynniki ryzyka wystąpienia powikłań zatorowych. Zapamiętaj! 1. Dotychczasowe badania kliniczne nie potwierdzają potrzeby stosowania leczenia przeciwzakrzepowego w grupie chorych z niewydolnością serca i rytmem zatokowym. 2. Chorzy z niewydolnością serca i współistniejącym migotaniem przedsionków powinni być przewlekle leczeni przeciwzakrzepowo, gdyż zmniejsza ono ryzyko wystąpienia udaru mózgowego. 3. W grupie chorych z pozawałową niewydolnością serca stosowane powinno być leczenie przeciwpłytkowe (według ogólnych zasad prewencji wtórnej) zapobiegające ostrym zespołom wieńcowym. Warto przeczytać: Task Force Report European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure; Eur. Heart J. 2001, 22, 1527. Standardy Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego: Leczenie przeciwzakrzepowe w chorobach układu krążenia. http://www.ptkardio.pl/standardy/haslo/7.html 38

R. Bristow: Management of Heart Failure w Heart Disease – A Textbook of Cardiovascular Medicine (6th edition). E. Braunwald, D.P. Zipes, P. Libby (red.); W.B. Saunders Company. Philadelphia, London, New York, St. Louis, Sydney, Toronto 2001. Lee T.H.: Guidelines: Management of Heart Failure w Heart Disease – A Textbook of Cardiovascular Medicine (6th edition). E. Braunwald, D.P. Zipes, P. Libby (red.); W.B. Saunders Company. Philadelphia, London, New York, St. Louis, Sydney, Toronto 2001.

39

V.

REHABILITACJA KARDIOLOGICZNA W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Katarzyna Cybulska, Artur Mamcarz

WSTĘP W ciągu ostatnich 20 lat zasadniczej zmianie uległy zarówno standardy leczenia farmakologicznego niewydolności serca (NS), jak i zalecenia dotyczące aktywności fizycznej w tej grupie chorych. Jeszcze w latach osiemdziesiątych ubiegłego wieku NS uważano za bezwzględne lub względne przeciwwskazanie do treningu fizycznego, a ograniczenie aktywności fizycznej wymieniano wśród metod postępowania na każdym etapie choroby. Dopiero obserwacje wskazujące na szereg niekorzystnych efektów wynikających z przedłużonego ograniczenia aktywności stały się bodźcem do opracowania koncepcji zastosowania treningu fizycznego jako jednej z metod leczenia chorych z NS. Słuszność tej koncepcji potwierdzają wyniki przeprowadzonych badań klinicznych. CZYNNIKI WARUNKUJĄCE ZMNIEJSZENIE TOLERANCJI WYSIŁKU U CHORYCH Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA Na ograniczenie wydolności wysiłkowej u chorych z NS wpływa wiele czynników związanych zarówno z funkcją serca, mechanizmami obwodowymi, którym przypisuje się obecnie bardzo duże znaczenie, jak i współdziałaniem tych mechanizmów, w których pośredniczy układ neurohumoralny. Mechanizmy sercowe Wydolność wysiłkowa jest uzależniona od zdolności mięśnia sercowego do zwiększania pojemności minutowej i tym samym, ilości krwi dostarczanej do pracujących mięśni, a także od zdolności mięśni szkieletowych do wykorzystania dostarczanego z krwią tlenu. U osób zdrowych pojemność minutowa zwiększa się w czasie maksymalnego wysiłku fizycznego 4-6-krotnie, co wynika z 2-4-krotnego przyśpieszenia czynności serca oraz zwiększenia objętości wyrzutowej o 20-50%. Zwiększenie wysiłkowej objętości wyrzutowej jest konsekwencją wzrostu objętości końcoworozkurczowej, zmniejszenia objętości końcowoskurczowej, a także zwiększenia kurczliwości. Zwiększony dopływ krwi do pracujących mięśni jest możliwy także dzięki rozszerzeniu naczyń obwodowych. 40

U chorych z NS możliwości zwiększania pojemności minutowej podczas wysiłku fizycznego są z oczywistych przyczyn ograniczone; w tej grupie osób maksymalna pojemność minutowa może być o ponad 50% mniejsza od pojemności minutowej uzyskiwanej na szczycie wysiłku przez osoby zdrowe. Niemożność istotnego zwiększenia pojemności minutowej wynika przede wszystkim z ograniczonych możliwości zwiększenia objętości wyrzutowej, a także mniejszego przyspieszenia czynności serca przy danym obciążeniu. Zwiększenie objętości lewej komory jest objawem stwierdzanym typowo w NS; w tych warunkach możliwości dalszego zwiększenia objętości końcoworozkurczowej są w znacznym stopniu ograniczone, podobnie jak możliwości poprawy opróżniania skurczowego w warunkach typowego dla NS wzrostu oporu obwodowego. Dodatkowym czynnikiem zmniejszającym objętość wyrzutową jest nasilanie się w czasie wysiłku fizycznego objawów niedomykalności zastawki mitralnej, które wynika z rozciągnięcia pierścienia mitralnego, będącego konsekwencją poszerzenia lewej komory. W tabeli 1 przedstawiono zmiany parametrów hemodynamicznych stwierdzane podczas wysiłku fizycznego u osób zdrowych i u chorych z niewydolnością serca. Tabela 1: Zmiany parametrów hemodynamicznych stwierdzane podczas wysiłku fizycznego u osób zdrowych i u chorych z niewydolnością serca

OSOBY ZDROWE

OSOBY Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA

Pojemność minutowa

­ 4-6-krotnie

­ < 50% wartości prawidłowej

Częstość serca

­ 2-4-krotnie

mniejsza maksymalna częstość serca

­­

­

­ o 20-50% (minimum o 100 ml)

­ (maksymalnie o 65 ml)

Objętość końcowo-rozkurczowa

­

minimalne możliwości ­

Objętość końcowo-skurczowa

¯

bez zmian

Kurczliwość

­

¯

Opór obwodowy

¯

­

PARAMETR

Rezerwa sercowa* Objętość wyrzutowa

* Rezerwa sercowa = różnica pomiędzy maksymalną a minimalną częstością rytmu serca. U chorych z niewydolnością serca maksymalna częstość serca w czasie wysiłku fizycznego jest jedynie minimalnie mniejsza niż u osób zdrowych, zmniejszenie rezerwy sercowej wynika przede wszystkim ze zwiększenia częstości spoczynkowej.

41

Mechanizmy obwodowe Poszukiwanie dodatkowych mechanizmów wpływających na ograniczenie tolerancji wysiłku u chorych z NS wynika z niewielkiej korelacji pomiędzy parametrami funkcji skurczowej lewej komory i nasileniem objawów klinicznych. Obecnie istotną rolę w ograniczeniu wydolności wysiłkowej przypisuje się mechanizmom obwodowym, związanym z zaburzeniami przepływu, zmianami w obrębie mięśni szkieletowych i zaburzeniom regulacji oddechowej. • Zaburzenia przepływu krwi w naczyniach obwodowych U chorych z NS spoczynkowy przepływ krwi przez mięśnie szkieletowe jest prawidłowy lub jedynie w niewielkim stopniu zmniejszony, natomiast jego zwiększenie podczas wysiłku fizycznego wynosi jedynie 20-40% wartości prawidłowych. Przyczyną tego jest nie tylko zmniejszenie pojemności minutowej serca, ale przede wszystkim zmniejszona zdolność naczyń krwionośnych do rozszerzenia się w odpowiedzi na wysiłek fizyczny. Wynika to ze zmniejszenia uwalniania śródbłonkowego czynnika rozszerzającego naczynia (endothelium derived relaxing factor, EDRF) z arterioli zaopatrujących pracujące mięśnie oraz zwiększenia wydzielania czynników powodujących skurcz naczyń, takich jak: endotelina, norepinefryna, renina, angiotensyna II i wazopresyna. Konsekwencją tych zmian jest upośledzenie redystrybucji krwi do mięśni podczas aktywności fizycznej oraz zmniejszenie szczytowego zużycia tlenu (peak VO2 – pVO2). Czynniki wpływające na zmniejszenie przepływu obwodowego u chorych z niewydolnością serca wymieniono poniżej: • zmniejszenie wydzielania EDRF; • zwiększenie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron; • zwiększenie aktywności układu współczulnego; • zwiększone wydzielanie endoteliny; • zmniejszenie podatności naczyń krwionośnych wtórne do zwiększonej zawartości sodu. • Zmiany w obrębie mięśni szkieletowych W mięśniach szkieletowych chorych z NS stwierdza się szereg zmian strukturalnych, takich jak: zmniejszenie gęstości naczyń włosowatych, zmniejszenie zawartości włókien typu I (uczestniczących w wysiłkach tlenowych), zwiększenie zawartości włókien typu IIb (uczestniczących w wysiłkach beztlenowych). Zmiany w zakresie metabolizmu mięśni szkieletowych wynikają 42

ze zmniejszenia ilości enzymów oksydacyjnych i prowadzą do wczesnego uruchamiania przemian beztlenowych podczas wysiłku fizycznego. Zmiany w obrębie mięśni szkieletowych u chorych z niewydolnością serca przedstawiono poniżej: • zmniejszenie gęstości naczyń włosowatych; • zmniejszenie zawartości włókien typu I; • zwiększenie zawartości włókien typu IIb; • zmniejszenie ilości enzymów oksydacyjnych. Następstwem zmian histologicznych i metabolicznych w mięśniach szkieletowych są zaburzenia funkcji objawiające się osłabieniem ich siły i szybkim męczeniem się oraz postępujący zanik mięśni, prowadzący w schyłkowych stadiach do stanu określanego mianem wyniszczenia sercowego (cardiac cachexia). Zmiany w mięśniach szkieletowych mogą częściowo wynikać z postępującego ograniczania przez chorego aktywności fizycznej, mającego na celu uniknięcie wystąpienia objawów klinicznych. Pewną rolę, zwłaszcza w patogenezie zmian w mięśniach oddechowych, odgrywa też stwierdzane u pacjentów z niewydolnością serca zwiększenie stężenia cytokin (TNFa), noradrenaliny oraz insulinooporność. • Zaburzenia regulacji oddechowej U chorych z niewydolnością serca stwierdza się zmienioną odpowiedź wentylacyjną na wysiłek; zjawisko to może tłumaczyć wczesne występowanie duszności podczas aktywności fizycznej, pojawiającej się nawet przy prawidłowych parametrach pO2, pCO2 i saturacji O2 krwi tętniczej. Istotną rolę w patogenezie duszności przypisuje się nasileniu wentylacji wynikającemu z pobudzenia ergoreceptorów w mięśniach szkieletowych, które są wrażliwe na zmiany pH. Do ich stymulacji dochodzi w wyniku wczesnego wydzielania produktów metabolizmu beztlenowego w pracujących mięśniach, w tym także mięśniach oddechowych. Konsekwencją uruchomienia odruchu z ergoreceptorów jest pobudzenie układu współczulnego i związana z wysiłkiem hiperwentylacja. Regulacja neurohumoralna W niewydolności serca dochodzi do wczesnego uruchomienia mechanizmów kompensacyjnych prowadzących do postępującego osłabienia odruchów z baroreceptorów oraz zmniejszenia wrażliwości receptorów beta1 43

w sercu. Dodatkowo obserwuje się zmniejszenie aktywności układu przywspółczulnego, czego konsekwencją jest przyspieszenie częstości serca, zmniejszenie zmienności rytmu zatokowego, a także osłabienie odpowiedzi na pobudzenie baroreceptorów. NASTĘPSTWA OGRANICZENIA AKTYWNOŚCI FIZYCZNEJ Nawet u osób zdrowych długotrwałe ograniczenie aktywności ruchowej prowadzi do niekorzystnych zmian ogólnoustrojowych, których konsekwencją jest pogorszenie wydolności fizycznej. Wpływ unieruchomienia jest więc szczególnie niekorzystny u chorych z NS, ponieważ powoduje nasilenie już istniejących zmian w układzie krążenia, mięśniach szkieletowych oraz w zakresie mechanizmów regulacji neurohumoralnej. Unieruchomienie zwiększa dodatkowo i tak już podwyższone ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, zaburzeń rytmu serca, a także sprzyja ujawnieniu się lub nasileniu istniejących stanów depresyjnych i lękowych. Najważniejsze następstwa długotrwałego ograniczenia aktywności ruchowej przedstawiono poniżej: • zmniejszenie objętości wyrzutowej i pojemności minutowej; • przyśpieszenie spoczynkowej i wysiłkowej częstości serca; • zwiększenie aktywności układu współczulnego; • zwiększenie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron; • zwiększenie lepkości i zwolnienie przepływu krwi; • zmniejszenie powierzchni wentylacyjnej płuc; • zmniejszenie łożyska naczyniowego płuc; • zmniejszenie masy mięśniowej, osłabienie aparatu więzadłowego, zmniejszenie aktywności enzymów mięśniowych; • osteoporoza; • depresja. ZNACZENIE TRENINGU FIZYCZNEGO U CHORYCH Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA Jak wynika z szeregu obserwacji klinicznych, systematyczny wysiłek fizyczny wpływa na poprawę wydolności fizycznej u chorych z niewydolnością serca. Poprawa ta objawia się nie tylko wydłużeniem czasu trwania wysiłku, ale także zwiększeniem szczytowego zużycia tlenu. Poprawa wydolności fizycz44

nej będąca następstwem treningu fizycznego wynika z wielu czynników, w tym z poprawy funkcji mięśnia sercowego, jednakże podstawową rolę przypisuje się mechanizmom obwodowym. Efekty treningu fizycznego u chorych z niewydolnością serca podsumowano w tabeli 2. Mechanizmy obwodowe wpływające na poprawę wydolności fizycznej u chorych z niewydolnością serca • Wpływ wysiłku fizycznego na przepływ w naczyniach obwodowych Systematyczny wysiłek fizyczny prowadzi do poprawy funkcji śródbłonka naczyniowego, zmniejszenia oporu obwodowego i zwiększenia przepływu krwi przez mięśnie szkieletowe. • Wpływ wysiłku fizycznego na mięśnie szkieletowe Udokumentowano korzystny wpływ treningu fizycznego na funkcję mięśni szkieletowych; poprawa ta wyrażała się zwiększeniem siły mięśniowej i wydłużeniem czasu wysiłku. Obserwowano także korzystny wpływ treningu na metabolizm mięśni. Trening fizyczny wydaje się także zapobiegać zanikom mięśniowym, jednak nie zostało to dotychczas w sposób pewny udokumentowane. • Wpływ wysiłku fizycznego na regulację oddechową Trening fizyczny poprawia odpowiedź wentylacyjną na wysiłek fizyczny, prowadząc do zmniejszenia wentylacji przy określonym wysiłku submaksymalnym. Konsekwencją tego jest poprawa wydolności oddechowej i zmniejszenie subiektywnego odczucia duszności. Szczególne korzyści w tym zakresie można uzyskać w wyniku ćwiczeń dotyczących mięśni oddechowych. • Wpływ wysiłku fizycznego na funkcję mięśnia sercowego Nie wykazano wpływu treningu fizycznego prowadzonego u chorych z niewydolnością serca na wielkość frakcji wyrzutowej i kurczliwość mięśnia lewej komory; nie obserwowano także wpływu na wielkość jam serca i grubość ścian. Stwierdzone w niektórych badaniach zwiększenie maksymalnej pojemności minutowej serca przypisuje się przede wszystkim zwiększeniu objętości wyrzutowej, wynikającemu ze zmniejszenia oporu obwodowego i poprawy napełniania lewej komory. Trening fizyczny przyczynia się także do zwolnienia częstości serca w spoczynku i na szczycie wysiłku, co czyni pracę serca bardziej ekonomiczną. 45

• Wpływ wysiłku fizycznego na parametry neurohumoralne Trening fizyczny zmniejsza aktywność układu współczulnego oraz układu renina-angiotensyna-aldosteron. W części badań stwierdzono także zmniejszenie stężenia katecholamin w surowicy, a także poprawę parametrów zmienności rytmu serca objawiającą się zwiększeniem aktywności przywspółczulnej. Tabela 2: Efekty treningu fizycznego u chorych z niewydolnością serca

NACZYNIA OBWODOWE

• poprawa funkcji śródbłonka, • zmniejszenie oporu obwodowego, • zwiększenie przepływu w mięśniach szkieletowych;

MIĘŚNIE SZKIELETOWE

• zwiększenie siły mięśniowej, • wydłużenie czasu wysiłku, • prawdopodobnie zapobieganie zanikom mięśniowym;

UKŁAD ODDECHOWY

• zmniejszenie wentylacji podczas wysiłku submaksymalnego, • poprawa wydolności oddechowej, • zmniejszenie odczucia duszności;

SERCE

• zwiększenie objętości wyrzutowej, • zwiększenie pojemności minutowej, • poprawa napełniania lewej komory, • zwolnienie częstości serca w spoczynku i na szczycie wysiłku, • bez wpływu na frakcję wyrzutową, kurczliwość, wielkość jam serca i grubość ścian;

UKŁAD NEUROHUMORALNY

• zmniejszenie aktywności układu współczulnego, • zmniejszenie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, • zwiększenie aktywności układu przywspółczulnego;

PARAMETRY SPIROERGOMETRYCZNE

• zwiększenie szczytowego zużycia tlenu, • zmniejszenie stężenia mleczanów przy określonym wysiłku submaksymalnym, • zwiększenie zużycia tlenu w punkcie beztlenowym.

46

PLANOWANIE TRENINGU FIZYCZNEGO U CHORYCH Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA Celami treningu fizycznego u chorych z niewydolnością serca są: • zapobieganie nasilaniu się niewydolności serca; • poprawa jakości życia; • wydłużenie życia. Trening fizyczny jest wskazany u chorych z niewydolnością serca będących w stabilnym stanie klinicznym, u których nie stwierdza się przeciwwskazań do ćwiczeń. W tabeli 3 przedstawiono względne i bezwzględne przeciwwskazania do treningu fizycznego w omawianej grupie chorych. Tabela 3: Względne i bezwzględne przeciwwskazania do treningu fizycznego u chorych ze stabilną, przewlekłą niewydolnością serca

PRZECIWWSKAZANIA WZGLĘDNE • zwiększenie masy ciała o ³1,8 kg w ciągu ostatnich 1-3 dni, • aktualne ciągłe lub przerywane leczenie dobutaminą, • spadek skurczowego ciśnienia tętniczego w czasie wysiłku, • niewydolność serca klasy IV NYHA, • złożone komorowe zaburzenia rytmu serca występujące w spoczynku lub w czasie wysiłku, • spoczynkowa częstość serca w pozycji leżącej ³100 uderzeń na minutę, • ciężkie schorzenia współistniejące;

PRZECIWWSKAZANIA BEZWZGLĘDNE • postępujące pogorszenie tolerancji wysiłku lub nasilenie duszności w ciągu ostatnich 3-5 dni,

• znaczące niedokrwienie stwierdzane przy małych obciążeniach (<2 MET, ok. 50 W),

• niewyrównana cukrzyca, • ostre lub niewyrównane schorzenia pozakardiologiczne,

• ostra zakrzepica lub zatorowość, • aktywne zapalenie osierdzia lub mięśnia sercowego,

• umiarkowana i ciężka stenoza aortalna, • niedomykalność zastawkowa wymagająca leczenia operacyjnego,

• zawał serca w ciągu ostatnich 3 tygodni,

• nowo wykryte migotanie przedsionków. Opracowano na podstawie Wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2000 roku

47

Zalecenia dotyczące rehabilitacji kardiologicznej w niewydolności serca opracowano dla chorych z frakcją wyrzutową mniejszą niż 40%. Nie ustalono jakiejkolwiek granicy frakcji wyrzutowej, element ograniczający stanowi w tym przypadku wydolność czynnościowa pacjenta i jego stan ogólny. Jak wynika z tabeli 3, do rehabilitacji powinni być kwalifikowani przede wszystkim chorzy w II i III klasie NYHA, praktycznie brak jest doświadczeń dotyczących prowadzenia ćwiczeń fizycznych u pacjentów w IV klasie NYHA. Ogólne zasady prowadzenia treningu fizycznego u chorych z niewydolnością serca nie odbiegają od zaleceń dotyczących rehabilitacji wydolnych krążeniowo pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, przedstawionych w tomie III (cz. 2, rozdział XVI) niniejszego podręcznika. W tym opracowaniu przedstawiono jedynie odrębności dotyczące osób z niewydolnością serca. Rodzaj wysiłku • Wysiłki dynamiczne Zalecane jest przede wszystkim wykonywanie wysiłków tlenowych, wśród których wykorzystuje się głównie trening na cykloergometrze rowerowym. Metoda ta pozwala na precyzyjne ustalenie obciążenia oraz ciągłe monitorowanie stanu pacjenta. Drugą zalecaną formą wysiłku w omawianej grupie chorych jest marsz w tempie dostosowanym do możliwości chorego. Ze względu na zbyt duże obciążenie układu krążenia, u osób z niewydolnością serca w zasadzie nie zaleca się innych form wysiłków dynamicznych, takich jak bieganie, jazda na rowerze w terenie oraz pływanie. Podobnie, jak u chorych bez NS, zastosowanie metody treningu interwałowego pozwala na uzyskanie większej poprawy wydolności fizycznej w porównaniu do treningu ciągłego. U chorych z NS często wskazane jest skrócenie czasu wysiłku i wydłużenie czasu odpoczynku podczas poszczególnych cykli interwałowych. • Trening oporowy U chorych z niewydolnością serca możliwe jest także wprowadzenie elementów treningu oporowego, obejmującego ćwiczenia małych grup mięśniowych z małym obciążeniem i małą ilością powtórzeń oraz wydłużeniem czasu odpoczynku; doświadczenia dotyczące tego typu aktywności są jednak niewielkie. • Ćwiczenia oddechowe W rehabilitacji chorych z niewydolnością serca stosowane są ćwiczenia mięśni oddechowych mające na celu zwiększenie ich siły i wytrzymałości. Do 48

tego celu stosowane są specjalne urządzenia, np. aparat typu TRESHOLD, pozwalające na ustalenie intensywności wysiłku na podstawie maksymalnego ciśnienia wdechowego. Zalecany czas trwania i częstotliwość ćwiczeń oddechowych to 20-30 minut dziennie 3-5 razy w tygodniu. Wskazane jest także wykonywanie ćwiczeń mających na celu wzmocnienie mięśni brzucha. • Ćwiczenia ogólnousprawniające Celem tego typu ćwiczeń jest poprawa elastyczności i siły mięśni, a także zwiększenie zakresu ruchu w stawach i poprawa koordynacji ruchów. Nie ma ogólnie przyjętego programu ćwiczeń tego typu; powinny być one dostosowane do możliwości pacjenta. Preferowane są ćwiczenia w pozycji siedzącej z rękami na poziomie ciała. Intensywność treningu Intensywność wysiłku powinna być ustalana indywidualnie na podstawie testu wysiłkowego, przy czym, ze względu na możliwość bardziej precyzyjnej oceny wydolności fizycznej, u chorych z NS preferowane są próby wysiłkowe z jednoczesną oceną szczytowego wysiłkowego zużycia tlenu (pVO2). U chorych z niewydolnością serca zazwyczaj zalecane są wysiłki o małej i umiarkowanej intensywności, na poziomie 40-60% pVO2. Podobnie jak u chorych wydolnych krążeniowo, kontrola intensywności wysiłku podczas poszczególnych sesji treningowych odbywa się na podstawie monitorowania tętna treningowego, będącego parametrem najłatwiej dostępnym do oceny. Przy dobrej tolerancji wysiłku, możliwe jest zwiększanie jego intensywności do 70-80% pVO2. Należy pamiętać, że u chorych z zaawansowaną NS rezerwa chronotropowa jest często ograniczona. U tych pacjentów pomocniczym parametrem służącym ocenie intensywności wysiłku może być subiektywna ocena ciężkości wysiłku na podstawie 20-punktowej skali Borga (tabela 4). Odczucie zmęczenia na poziomie 12-13 (dosyć ciężki) jest zazwyczaj dobrze tolerowane przez stabilnych hemodynamicznie pacjentów. Granica wysiłku beztlenowego pojawia się zazwyczaj na poziomie 14-15 (ciężki) odczuwanego zmęczenia. Czas trwania i częstotliwość treningów Mniejsza intensywność treningu może być kompensowana wydłużeniem czasu trwania lub zwiększeniem częstotliwości ćwiczeń. Nie ma ogólnie przyjętego schematu postępowania; w badaniach klinicznych czas trwania treningów wynosił od 10 do 60 minut, a odbywały się one od 3 do 7 razy w tygodniu, przy czym prowadzono zarówno trening ciągły, jak i interwałowy. Brak jest danych 49

Tabela 4: Skala Borga służąca do subiektywnej oceny przez chorego stopnia ciężkości wysiłku

PUNKTY 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

OCENA CIĘŻKOŚCI WYSIŁKU Wyjątkowo lekki Bardzo lekki Dość lekki Dosyć ciężki Ciężki Bardzo ciężki Wyjątkowo ciężki

pochodzących z badań randomizowanych, wskazujących na przewagę określonej metody treningu. Maksymalną poprawę wydolności fizycznej uzyskuje się zazwyczaj w ciągu pierwszych 6 miesięcy ćwiczeń, następnie rozpoczyna się tak zwany etap podtrzymujący rehabilitacji, w którym prowadzony trening ma na celu zapobieganie pogorszeniu się wydolności. Jeżeli nie ma możliwości, aby chory uczestniczył w programie rehabilitacji kardiologicznej przez tak długi okres, należy zachęcić go do najprostszej formy wysiłku fizycznego, jaką jest codzienny spacer, w tempie nie powodującym występowania duszności, trwający przynajmniej godzinę. Nadzorowanie treningu U chorych z niewydolnością serca zaleca się prowadzenie, a zwłaszcza rozpoczynanie ćwiczeń w warunkach szpitalnych, pod kontrolą stanu klinicznego i parametrów hemodynamicznych, takich jak rytm serca, tętno i ciśnienie. Kontrola parametrów klinicznych powinna obejmować: ocenę masy ciała, obrzęków obwodowych i rytmu serca (przed treningiem), osłuchiwanie płuc i serca (przed i po treningu), kontrolę ciśnienia i tętna (przed, w czasie i po treningu). Na stronie 51 wymieniono objawy wskazujące na konieczność przerwania lub modyfikacji treningu: 50

• nasilona duszność lub zmęczenie (³14 punktów w skali Borga); • częstość oddechów >40 na minutę w czasie wysiłku; • pojawienie się 3. tonu serca lub osłuchowych objawów zastoju w krążeniu płucnym; • nasilenie osłuchowych objawów zastoju w krążeniu płucnym; • obniżenie ciśnienia tętniczego (>10 mm Hg) w czasie narastającego wysiłku; • nasilenie się arytmii nadkomorowej lub komorowej w czasie wysiłku; • obfite pocenie się, bladość lub zaburzenia orientacji. WYNIKI REHABILITACJI Dane o korzyściach wynikających z treningu fizycznego u chorych z niewydolnością serca pochodzą z szeregu badań klinicznych dotyczących niewielkich grup pacjentów. W badaniach tych wykazano korzystny wpływ zastosowania różnych programów ćwiczeń na tolerancję wysiłku, nasilenie objawów klinicznych i jakość życia chorych. W badaniach tych nie obserwowano niekorzystnych efektów odpowiednio zaplanowanego treningu w omawianej grupie pacjentów. Pomimo zachęcających wyników małych badań klinicznych, nadal brak jest danych pochodzących z dużych badań randomizowanych potwierdzających korzystny wpływ rehabilitacji na chorobowość i śmiertelność w omawianej grupie chorych. Zapamiętaj! 1. Trening fizyczny, będący jednym z elementów kompleksowego programu rehabilitacji kardiologicznej, jest jedną z metod postępowania mającego na celu poprawę wydolności fizycznej i jakości życia stosowaną u chorych z niewydolnością serca znajdujących się w stabilnym stanie klinicznym. 2. Korzystne efekty treningu fizycznego wynikają z poprawy w zakresie przepływu obwodowego, funkcji i metabolizmu mięśni szkieletowych, regulacji oddechowej, czynności układu autonomicznego, a także niektórych parametrów hemodynamicznych. 3. Zasady planowania treningu fizycznego u chorych z niewydolnością serca są podobne jak u pacjentów wydolnych krążeniowo, generalnie jednak stosuje się wysiłki o mniejszej intensywności i dłuższym czasie trwania; powinny być one prowadzone w warunkach ścisłego nadzoru. 51

Warto przeczytać: Working Group on Cardiac Rehabilitation & Exercise Physiology and Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Recomendations for exercise training in chronic heart failure; European Heart Journal 2001, 22: 125-135. I.L. PiĽa, C.S. Apstein, G.J. Balady i wsp.: Exercise and Heart Failure. A Statement from the American Heart Association Committee on Exercise, Rehabilitation and Prevention; Circulation 2003, 107: 1210-1225. G.F. Fletcher, G.J. Balady, E.A. Amsterdam i wsp.: Exercise standards for Testing and Training. A statement for Healthcare Professionals From the American Health Association; Circulation 2001, 104: 1964-1740.

52

VI.

NIEDOKRWISTOŚĆ W PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA – ZNACZENIE KLINICZNE, MOŻLIWOŚCI INTERWENCJI Jacek Sawicki, Agnieszka Guranowska

WSTĘP Niewydolność serca jest to stan, w którym serce jest niezdolne do pompowania krwi w stopniu wystarczającym dla pokrycia zapotrzebowania metabolicznego tkanek lub może to wykonać, ale przy podwyższonym ciśnieniu napełniania komór. Pomimo znacznego postępu w terapii osiągniętego w ostatnich latach, przewlekła niewydolność serca (NS) nadal charakteryzuje się bardzo wysoką śmiertelnością i chorobowością i jest główną przyczyną hospitalizacji osób po 65. roku życia. 5-letnia śmiertelność we wszystkich stadiach niewydolności serca osiąga 50%, a roczna śmiertelność wśród chorych z zaawansowaną NS (III i IV klasa według NYHA) wynosi 15-30%. Leczenie NS zawiera w sobie kilka elementów: • usunięcie czynników ułatwiających wystąpienie NS jak: niedokrwienie, nadciśnienie tętnicze, przewodnienie, • kontrolę objawów NS poprzez stosowanie diuretyków, preparatów naparstnicy i leków naczyniorozszerzających, • stosowanie leków, które wydłużają życie chorych z NS i zmniejszają chorobowość, czyli inhibitorów konwertazy angiotensyny, leków beta-adrenolitycznych i spironolaktonów. Postępowanie z chorymi z NS koncentruje się zatem na poprawie wydolności serca jako pompy, na stanie krążenia obwodowego oraz na kompensacyjnych mechanizmach neuroendokrynnych. W ostatnich latach udowodniono, że w przebiegu NS, którą należy traktować jako przewlekłą chorobę ogólnoustrojową, bierze udział szereg innych procesów patologicznych. Zaliczyć do nich można aktywację układu cytokin prowadzącą między innymi do kacheksji sercowej, nieadekwatną odpowiedź układu krążenia i oddychania na wysiłek, prowadzącą do dysfunkcji mięśni szkieletowych, czy wreszcie pojawianie się niedokrwistości mającej wybitnie negatywny wpływ na prognozę chorych z NS. W rozdziale tym chcielibyśmy poruszyć kilka zagadnień dotyczących znaczenia niedokrwistości w NS. 53

ETIOPATOGENEZA Niedokrwistość jest znaną i wymienianą w podręcznikach kardiologii przyczyną NS, a ciężka anemia, niezależnie od przyczyny, może powodować per se niewydolność serca. W badaniach Framingham udowodniono, że anemia jest niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia NS w populacji ogólnej. Z drugiej strony stwierdzono, że chorzy hospitalizowani z powodu zaostrzenia objawów NS mają średnie stężenie hemoglobiny (Hb) w granicach 12 g/dL i stężenie to zmniejsza się w miarę progresji choroby (w I klasie NYHA śr. Hb 13,7 g/dL, w IV klasie NYHA śr. Hb 10,9 g/dL). W jednym z badań klinicznych wykazano, że stężenie Hb <12 g/dL występuje u 9% chorych w I klasie NYHA oraz u blisko 80% chorych w IV klasie NYHA. W większości prac poświęconych temu zagadnieniu częstość występowania niedokrwistości u chorych z NS była szacowana na 30-50%. Przyczyną tych rozbieżności może być stosowanie różnych kryteriów rozpoznania anemii. Zwykle tym kryterium jest poziom Hb 12 g/dL, ale gdy zastosujemy punkt odcięcia 12,5 g/dL, to częstość rozpoznania niedokrwistości wzrośnie dwukrotnie. W dużych badaniach klinicznych częstość występowania anemii wahała się od 7,2% do 19%. Tabela 1: Występowanie anemii w wybranych badaniach klinicznych w niewydolności serca

BADANIE

PŁEĆ

DEFINICJA (g/dL)

CZĘSTOŚĆ (%)

Copernicus

M+K

<12,5

19

ELITE II

K M

<12 <12

16,6 7,2

Val-HeFT

K M

<11 <12

9 9

Warto zwrócić uwagę w tym miejscu na fakt, iż niedokrwistość częściej obserwuje się u kobiet, osób starszych, chorych hospitalizowanych oraz w grupie chorych, u których współistnieje przewlekła niewydolność nerek. PRZYCZYNY NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA Przyczyną niedokrwistości, także u chorych z NS, może być niedobór żelaza, witaminy B12 czy kwasu foliowego. Szczególnie często niedobór żelaza stwierdza się u chorych z NS o etiologii niedokrwiennej, ponieważ chorzy z chorobą wieńcową przewlekle stosują profilaktycznie preparaty kwasu acetylosalicylowego, co sprzyja utracie krwi przez przewód pokarmowy. Z kolei 54

u pacjentów z kardiomiopatią alkoholową bardzo często obecne są niedobory pokarmowe. W większości przypadków NS nie udaje się ustalić specyficznej przyczyny anemii. Oznacza to, że w przebiegu NS, podobnie jak w innych chorobach przewlekłych (przewlekłe stany zapalne, przewlekła niewydolność nerek), może wystąpić niedokrwistość, która, jak się powszechnie uważa, zależy od nieprawidłowego wykorzystania zasobów żelaza ustrojowego. Wyrażany jest pogląd, że przyczyną tego stanu jest aktywacja cytokin, a w szczególności czynnika martwicy nowotworów alfa (tumor necrosis factor-a, TNFa), który wywiera bezpośredni efekt immunologiczny powodujący depresję szpiku kostnego. Do innych ważnych mechanizmów odpowiedzialnych za występowanie anemii u chorych z NS należą: • mały rzut serca – dysfunkcja szpiku; • cytokiny (TNFa) – depresja szpiku; • osłabienie działania EPO; • zaburzenia uwalniania i utylizacji żelaza ustrojowego; • niedobór żelaza zależny od profilaktycznego stosowania kwasu acetylosalicylowego; • obniżenie stężenia EPO zależne od stosowania inhitorów konwertazy angiotensyny; • towarzysząca przewlekła niewydolność nerek – deficyt EPO; • prawokomorowa niewydolność serca – złe wchłanianie w jelitach – niedobory pokarmowe i zaburzenia metaboliczne; • anemia z rozcieńczenia (związana z hiperwolemią). Warto podkreślić, iż powszechne dzisiaj stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny może przyczyniać się do występowania anemii u chorych z NS, gdyż leki te zmniejszają syntezę erytropoetyny (EPO) w nerkach. W niewydolności serca poziom endogennej EPO wzrasta i to w sposób proporcjonalny do ciężkości objawów, gdyż jednym z czynników najsilniej stymulujących produkcję EPO jest niedotlenienie tkanek, co ma miejsce w niewydolności serca. Zatem w NS obserwuje się bezwzględny lub względny niedobór EPO. W rozważaniach na temat patogenezy niedokrwistości w przewlekłej niewydolności serca na chwilę zatrzymamy się na wzajemnych powiązaniach pomiędzy niedokrwistością, niewydolnością serca i przewlekłą niewydolnością nerek (NN). Powiązania te są na tyle ścisłe, że zaproponowano wyodrębnienie zespołu niedokrwistości sercowo-nerkowej (Cardio-Renal Anaemia Syndrome, CRA). 55

Rycina 1: Rodzaje niedokrwistości u 12 065 chorych z niewydolnością serca

Niedokrwistość może indukować powstawanie niewydolności serca, NS przyczynia się do powstawania niedokrwistości, ponieważ mały rzut serca sprzyja występowaniu NN, w której z kolei dochodzi do spadku syntezy EPO i do anemii, i w ten sposób patologiczne koło ulega zamknięciu (ryc. 2).

Rycina 2: Zespół niedokrwistości sercowo-nerkowej

56

Warto podkreślić, że anemia najczęściej nie jest leczona u chorych z NS, a to powoduje, że NS staje się oporna na inne metody terapii. Zatem objawy NS ulegają progresji, co z kolei może pogarszać parametry wydolności nerek. W tym układzie korekta niedokrwistości może mieć zasadnicze znaczenie dla poprawy zarówno niewydolności serca, jak i NN. ZNACZENIE PATOFIZJOLOGICZNE ANEMII W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Prawidłowa odpowiedź hemodynamiczna w niedokrwistości polega na wzroście rzutu serca, spadku oporu obwodowego i wzroście wychwytu tlenu przez tkanki, a także na wzroście objętości osocza. Wzrost rzutu serca zależy od pobudzenia układu sympatycznego, które warunkuje poprawę kurczliwości mięśnia sercowego, przyspieszenie częstości serca oraz wzrost obciążenia wstępnego (wzrasta powrót żylny). Podobnie istotne zmiany zachodzą na poziomie mikrokrążenia, zmniejsza się lepkość krwi. W niewydolności serca mechanizmy te całkowicie zawodzą, spada zatem zaopatrzenie tkanek w tlen. Dzieje się tak, bo nie może wzrosnąć rzut serca, rezerwa wazodylatacyjna jest wyczerpana, a ekstrakcja tlenu przez tkanki maksymalna. Wręcz odwrotnie, zwiększona objętość krwi, a tym samym zwiększone obciążenie wstępne, oddziałują negatywnie na strukturę i funkcję mięśnia lewej komory, powodując niekorzystną jej przebudowę (remodeling) oraz indukują lub nasilają niedomykalność zastawki mitralnej. Na te działania nakłada się niekorzystny wpływ niedokrwienia mięśnia sercowego zarówno u chorych z chorobą wieńcową, jak i przerostem mięśnia lewej komory. W sumie zaburzenia hemodynamiczne i objawy niewydolności serca ulegają nasileniu. Tolerancja wysiłku jest w NS wybitnie upośledzona w wyniku małej rezerwy sercowo-płucnej oraz niezdolności mięśni szkieletowych do sprawnej utylizacji tlenu w warunkach jego zmniejszonej podaży. Oba te mechanizmy są dodatkowo wzmacniane przez małe stężenie nośnika tlenu, czyli hemoglobiny. Gorsza podaż tlenu do tkanek nasila zaburzenia metaboliczne oraz objawy NS. WPŁYW NIEDOKRWISTOŚCI NA PROGNOZĘ W PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA Ocena wpływu niedokrwistości na przebieg przewlekłej niewydolności serca oraz jej leczenie nie były dotąd podnoszone w podręcznikach kardiologii czy wytycznych postępowania z chorymi z NS. Obecnie wiadomo, że anemia pogarsza rokowanie w NS. Niskie stężenie Hb i/lub hematokrytu u chorych z NS jest powiązane ze zwiększonym ryzykiem zgonu. Takich obserwacji dostarczyła analiza danych z badania SOLVED (Studies of Ventricular Dysfunc57

tion). Podobnie w badaniu ELITE II (Evaluation of Losartan in the Elderly) wykazano zależność pomiędzy stężeniem Hb a śmiertelnością w kształcie litery U, gdzie najmniejsze ryzyko zgonu występowało przy stężeniu Hb 14,5-15,4 g/dL, wówczas przeżycie dwuletnie wyniosło 85%. Najniższe przeżycie obserwowano przy stężeniu Hb <12,5 g/dL i >16,5 g/dl. W tym badaniu prognostyczny wpływ poziomu Hb był niezależny od wieku, płci, klasy NYHA i frakcji wyrzucania lewej komory. Wyniki te znalazły swoje potwierdzenie w innym badaniu oceniającym ponad 1700 chorych z zaawansowaną NS kierowanych do UCLA Medical Center w latach 1983-99. Wykazano w nim odwrotną korelację pomiędzy stężeniem Hb a śmiertelnością czy potrzebą wykonania przeszczepu serca. Ustalono, że optymalnym stężeniem Hb we krwi jest przedział 14-15 g/dL. Podobnie w badaniu ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) w grupie chorych ze stężeniem Hb <13,3 g/dL roczna przeżywalność wyniosła 55,6%, podczas gdy w grupie chorych ze stężeniem Hb >14,8 g/dL roczna przeżywalność wyniosła 74,4%. W pracy Horowitcha z kolei wykazano, że zależność pomiędzy stężeniem Hb a śmiertelnością ma charakter liniowy; przedstawia ją rycina 3.

Rycina 3: Zależność pomiędzy stężeniem hemoglobiny (Hb) a przeżyciem w zaawansowanej przewlekłej niewydolności serca

Podsumowując te rozważania, można powiedzieć, że redukcja stężenia hematokrytu o 1% zwiększa roczną śmiertelność o 2%. Podobne relacje zachodzą pomiędzy wartością Hb/hematokrytu a częstością ponownych hospitalizacji. Wyliczono, że obniżenie stężenia Hb o 1 g/dL zwiększa ryzyko zgonu lub ponownej hospitalizacji o 13%, a dodatkowo redukcja stężenia Hb o zaledwie 0,5 g/dL zwiększa ryzyko przerostu lewej komory o 32%. 58

Wykazano ponadto, że niskie stężenie Hb wiąże się z gorszym profilem hemodynamicznym, wyższym stężeniem mocznika i kreatyniny w surowicy oraz wyższą klasa NYHA. Ostatnio udokumentowano, że poziom Hb ma bezpośredni i decydujący wpływ na maksymalne wysiłkowe pochłanianie tlenu, ale tylko do wartości 13 g/dL. Na koniec warto odnotować, iż chorzy z anemią „z rozcieńczenia” mają gorszą prognozę niż pacjenci z „prawdziwą” anemią, co podkreśla tylko negatywny wpływ przewodnienia na przebieg NS. LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI U CHORYCH Z PRZEWLEKŁĄ NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA Do chwili obecnej nie ma zbyt wielu badań, w których wykazano, że korekta niedokrwistości u chorych z niewydolnością serca zaowocowała poprawą przebiegu klinicznego NS. Wydaje się, że najlepsze rezultaty osiąga się terapią skojarzoną rekombinowaną ludzką erytropoetyną podawaną w iniekcjach podskórnych oraz preparatami żelaza stosowanymi parenteralnie. Wniosek ten wypływa z kilku badań klinicznych, w których wyżej wymienione skojarzone leczenie anemii poprawiało wydolność fizyczną, funkcję skurczową lewej komory mierzoną frakcją wyrzucania lewej komory. U chorych z NS i stężeniem Hb w granicach 9,5-11,5 g/dL leczonych konwencjonalnie dodatkowe zastosowanie EPO spowodowało znamienny wzrost stężenia Hb, co wiązało się z poprawą kliniczną, przejściem do niższej klasy NYHA. Dodatkowo uzyskano redukcję ponownych hospitalizacji z powodu zaostrzeń objawów NS, stosowano też mniejsze dawki diuretyków. U chorych ze współistniejącą NN obserwowano także stabilizację klirensu i stężenia kreatyniny. W ostatnim czasie wykazano również pozytywny trend w zmniejszeniu śmiertelności, a także stwierdzono, iż wyrównanie anemii prowadziło do wzrostu maksymalnej zdolności pochłaniania tlenu. Terapia skojarzona EPO i żelazem prowadzi do osiągnięcia wyższych wartości Hb niż w przypadku monoterapii EPO, jak również pozwala zredukować dawki EPO i tym samym obniżyć koszty leczenia. Zapamiętaj! 1. Niedokrwistość występuje u 30-50% pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, dotyczy zwłaszcza pacjentów starszych i z zaawansowaną postacią choroby i jest uważana za niekorzystny czynnik rokowniczy. 2. W powstawaniu niedokrwistości u chorych z przewlekłą niewydolnością serca odgrywa rolę wiele czynników: zwiększona wolemia, zaburzenie syntezy EPO, niedożywienie, złe wykorzystanie żelaza ustrojowego, cytokiny, stosowanie inhibitorów konwertazy. 59

3. Niedokrwistość pogarsza rokowanie u chorych z przewlekłą niewydolnością serca – zwiększa śmiertelność i ryzyko ponownych hospitalizacji. 4. Skutecznym leczeniem tego rodzaju niedokrwistości jest terapia skojarzona EPO i żelazem. Warto przeczytać: S.D. Anker, R. Sharma, D. Francis: Anemia and survival in 3044 patients with chronic heart failure (CHF) in the ELITE II trial. Circulation 2002; 106 (supppl. 2): 472. J.A. Ezekowitz, F.A. McAlister, P.W. Armstrong: Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes. Circulation 2003; 107: 223-225. T.B. Howich, G.C. Fonarow, M.A. Hamilton i wsp.: Anemia is associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant increase in mortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 1780-1786. M. Kosiborod, G.L. Smith, M. Radford i wsp.: The prognostic importance of anemia in patients with heart failure. Am J Med. 2003; 114: 112-119. A.P. Maggioni, R. Latini, I. Anand i wsp.: Prevalence and prognostic role of anemia in patients with heart failure in the IN-CHF registry and the Val-He-FT trial. Eur Heart J. 2002; 4 (suppl.): 280. D. Mozaffarian, R. Nye, W.C. Levy: Anemia predicts mortality in severe heart failure. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 1933-1939. M.J. Sarnack, H. Tighiourat, G. Manjunath i wsp.: Anemia as a risk factor for cardiovascular disease in the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 27-33. D.S. Silverberg, D. Wexler, M. Blum i wsp.: The use of subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of the anemia of severe, resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function and functional cardiac class, and markedly reduces hospitalizations. J Am Coll of Cardiol. 2000; 35: 1737-1744. L.A. Stevens, A. Levin: Anaemia, cardiovascular disease and kidney disease: integrating new knowledge in 2002. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2003; 12: 133-138. H. Tanner, G. Moschovitis, G.M. Kuster i wsp.: The prevalence of anemia in chronic heart failure. Intern J Cardiol. 2002l 86: 115-121. 60

VII. STAŁA STYMULACJA SERCA W LECZENIU NIEWYDOLNOŚCI SERCA Michał Moszczeński, Mirosław Dłużniewski Leczenie stałą stymulacją serca, czyli poprzez wszczepienie stymulatora serca jest metodą obecną w medycynie od ponad 40 lat. Przez ten czas, poprzez naturalny rozwój elektroniki i mechaniki oraz materiałów używanych do konstruowania rozruszników serca wraz z elektrodami do stymulacji endokawitarnej, ten rodzaj terapii przeszedł znaczną ewolucję. Początkowo stosowany jedynie do zapobiegania całkowitym i poronnym zespołom MAS w przebiegu zaburzeń wytwarzania i przewodzenia bodźca, wraz z pojawieniem się możliwości sekwencyjnej stymulacji przedsionków i komór (DDD) umożliwił osiągnięcie korzyści hemodynamicznych. Początkowo efekt ten wynikał z przywrócenia regulacji częstości rytmu serca rytmem przedsionków oraz zachowania fizjologicznej kolejności skurczu przedsionek-komora. Dalsze możliwości optymalizacji pojawiły się w momencie wpływu – poprzez programowanie stymulatora – na opóźnienie przedsionkowo-komorowe. Początkowo była to wartość stała, obecnie opóźnienie przedsionkowo-komorowe może ulegać skróceniu wraz ze wzrostem częstości rytmu serca. Optymalizacji ustawienia tego parametru dokonuje się za pomocą echokardiografii dopplerowskiej, poprzez ocenę parametrów przepływu aortalnego i napływu mitralnego. Celem jest uzyskanie maksymalnego rzutu minutowego. Według danych amerykańskich (National Lung and Blood Instytute) około 30% pacjentów z niewydolnością serca (NS) znajduje się w III i IV klasie NYHA. Jedynie niewielu chorych z tej grupy liczyć może na radykalne leczenie pod postacią przeszczepu serca, a inne formy interwencji zabiegowej, takie jak rewaskularyzacja czy kardiomioplastyka nie przyniosły spodziewanych rezultatów. Korzyści hemodynamiczne, zaobserwowane początkowo u pacjentów, którym implantowano stymulatory ze wskazań typowo „elektrycznych”, zachęciły do obserwacji, czy nie byłaby to istotna metoda do zastosowania u pacjentów z NS (szczególnie ze współistniejącym uszkodzeniem pod postacią rozstrzeni czy przerostu mięśnia sercowego). Pierwsze doniesienia z lat dziewięćdziesiątych wykazywały istotnie korzystny efekt stymulacji dwujamowej u chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową i blokiem przedsionkowo-komorowym I stopnia, osiągniętym poprzez skrócenie czasu opóźnienia p-k do 100 ms. Udawało się dzięki temu zmniejszyć przedskurczową mitralną falę zwrotną oraz wydłużyć czas napełniania komór podczas rozkurczu. Jednak badania przeprowadzone na większych, nieselekcjonowanych grupach chorych w zaawansowanych stadiach niewydolności serca (NYHA III i IV) sza61

cowały skuteczność metody na poziomie poprawy u 25-30% chorych. Przyczyną takiego stanu rzeczy może być paradoksalny ruch przegrody międzykomorowej podczas stymulacji koniuszka prawej komory (podobny do obserwowanego w przypadku bloku lewej odnogi pęczka Hisa, kiedy to opóźnienie aktywacji niektórych segmentów wolnych ścian komór może powodować ich skurcz już po zamknięciu zastawki aortalnej). Prowadzone od wielu lat próby stymulacji prawej komory z drogi odpływu nie wykazały jednoznacznej przewagi nad metodą tradycyjną, koniuszkową. Logicznym ciągiem postępowania wydaje się w związku z powyższym jednoczasowa lub prawie jednoczasowa aktywacja prawej i lewej komory serca. Pierwsze prace dotyczące tego zagadnienia pochodzą z roku 1994, a stymulację lewej komory prowadzono z elektrody nasierdziowej umieszczonej poprzez torakotomię. Uzyskane rezultaty były bardzo obiecujące. Przeprowadzone „na ostro” badania hemodynamiczne wykazały wzrost rzutu minutowego, spadek ciśnienia płucnego, świadczące o poprawie zarówno funkcji skurczowej, jak i rozkurczowej mięśniówki komór. Obserwację potwierdzała również kliniczna poprawa stanu chorych, zmniejszenie duszności, zwiększenie tolerancji wysiłku fizycznego, zmniejszenie liczby hospitalizacji. W roku 1998 pojawiła się możliwość uzyskania długotrwałej stymulacji lewej komory z elektrody endokawitarnej – poprzez jedną z żył serca z dojścia poprzez zatokę wieńcową. Metoda ta nosi nazwę stymulacji resynchronizującej (cardiac resynchronization therapy, CRT). Początkowo stosowane były klasyczne elektrody do stymulacji komorowej, połączone ze stymulatorami jedno- bądź dwujamowymi, najczęściej poprzez łącznik umożliwiający „rozdział” impulsu stymulującego z jednego kanału stymulatora na dwie elektrody – prawo- i lewokomorową. Ograniczenia techniczne powodowały zarówno częste dyslokacje elektrody stymulującej lewą komorę z układu żylnego, jak i dużą trudność w jej prawidłowej fiksacji oraz duże zużycie prądu, prowadzące do szybkiego wyczerpywania baterii stymulatora. Jednak wyniki pierwszych badań randomizowanych, przede wszystkim MUSTIC i MIRACLE były na tyle obiecujące, że skłoniły do dalszego doskonalenia metody, zarówno pod względem opracowania szczegółowych wskazań do leczenia stymulacją resynchronizującą, jak i opracowania szeregu usprawnień technicznych, od specjalizowanych elektrod do stymulacji przezżylnej poprzez zestawy ułatwiające założenie elektrody do układu żył lewej komory, a na trójjamowych stymulatorach kończąc. Przykłady specjalizowanego sprzętu przedstawiono na rycinie 1.

62

Rycina 1: Specjalizowane elektrody Attain firmy Medtronic do stymulacji przezżylnej lewej komory

Obecnie uważa się, że stymulacja resynchronizująca przyniesie istotną korzyść chorym spełniającym poniższe kryteria: • rozstrzeń lewej komory (EDD >60 mm, EF <35%); • zaawansowana niewydolność krążenia, klasa III / IV wg NYHA; • asynchronia skurczu lewej komory (blok lewej odnogi pęczka Hisa, QRS >150 ms); • niedomykalność mitralna z istotną falą zwrotną; • optymalna farmakoterapia (beta-adrenolityki, inhibitory konwertazy, diuretyki, spironolakton). Szacuje się, że kryteria takie spełnia około 10% pacjentów z NS i jest to grupa, która w istotny sposób skorzystać może na terapii resynchronizującej. W tabeli 1 przedstawiono dotychczasowe randomizowane próby z użyciem stymulacji resynchronizującej. W próbach tych oceniano następujące parametry: 63

• klasa NYHA; • jakość życia; • wydolność fizyczna: 6-minutowy test marszu, pochłanianie tlenu na szczycie wysiłku; • funkcja lewej komory, frakcja wyrzutowa; • odwrócenie remodelingu: objętość końcoworozkurczowa lewej komory (left ventricle end-diastolic volume, LVEDV); • ilość hospitalizacji. Tabela 1: Próby kliniczne z zastosowaniem stymulacji resynchronizującej. Liczby w nawiasach przy nazwie próby odpowiadają ilości włączonych do badania pacjentów

BADANIE

NYHA QRS [ms] RYTM

ICD?

STATUS

MIRACLE (453)

III, IV

>130

zatokowy

nie

opublikowane

MUSTIC CR (38)

III

>150

zatokowy

nie

opublikowane

MUSTIC AF (43)

III

>200*

AF

nie

opublikowane

PATH-CHF (41)

III, IV

>120

zatokowy

nie

opublikowane

CONTAK-CD (227)

III, IV

>120

zatokowy

tak

doniesienie

MIRACLE ICD (369)

III, IV

>130

zatokowy

tak

zaprezentowane

PATH-CHF II (89)

III, IV

>120

zatokowy

nie

zaprezentowane

COMPANION (1520)

III, IV

>120

zatokowy

nie

wyniki wstępne

PACMAN (328)

III

>150

zatokowy

nie

zamknięty nabór

MIRACLE ICD II (186)

II

>130

zatokowy

tak

skończone

VecToR (420)

III, IV

>140

zatokowy

nie

trwa

CARE HF (816)

III, IV

>120

zatokowy

nie

skończone

Wyniki okazały się więcej niż zachęcające. W tabelach 2, 3, i 4 przedstawiono rezultaty prób.

64

Tabela 2: Poprawa klasy czynnościowej NYHA i jakości życia. Strzałki do dołu przy klasie NYHA obrazują przejście z klasy wyższej (np. IV) do niższej (III, II)

LICZBA PACJENTÓW

KLASA NYHA

JAKOŚĆ ŻYCIA

MIRACLE

453

¯

­

MIRACLE ICD

247

¯

­

MUSTIC

67

¯

­

PATH-CHF

41

¯

­

CONTAK-CD

203

¯

­

French Pilot

50

¯

nie badano

InSync (Europe)

103

¯

­

InSync ICD (Europe)

84

¯

­

BADANIE

Tabela 3: Wpływ stymulacji resynchronizującej na wydolność fizyczną

LICZBA PACJENTÓW

6MW

PEAK VO2

CZAS WYSIŁKU

MIRACLE

453

­

­

­

MIRACLE ICD

247

«

­

­

MUSTIC

67

­

­

nie badano

PATH-CHF

41

­

­

nie badano

CONTAK ICD

203

­

­

nie badano

French Pilot

50

nie badano

nie badano

nie badano

InSync (Europe)

103

­

­

nie badano

InSync ICD (Europe)

84

­

­

nie badano

BADANIE

6MW – 6-minutowy test marszu (6 minutes walk test)

65

Tabela 4: Wpływ stymulacji resynchronizującej na funkcję skurczową lewej komory

LVEF

MR

LVEDV

NAPEŁNIANIE LEWEJ KOMORY

MIRACLE

­

¯

¯

­

PATH-CHF

­

nie badano

¯

­

MUSTIC

­

¯

¯

­

MUSTIC ICD

«

«

¯

­

BADANIE

LVEF – frakcja wyrzucania lewej komory (left ventricle ejection fraction); MR – niedomykalność mitralna (mitral regurgitation); LVEDV – objętość końcoworozkurczowa lewej komory (left ventricle end-diastolic volume)

Znaczący był również spadek liczby hospitalizacji. Dla przykładu, w badaniu MIRACLE łącznie hospitalizacje ze wszystkich powodów uległy redukcji o 62%, a hospitalizacje z powodu zaostrzenia cech niewydolności serca o 81%. Pomimo bardzo obiecujących wyników ta metoda leczenia NS nadal nie jest szeroko stosowana. Dzieje się tak z kilku powodów. Zabieg jest trudny technicznie – wymaga doświadczonego zespołu wykonującego. Podstawową trudnością pozostaje nadal zainstalowanie elektrody do stymulacji lewej komory z dostępu żylnego. Kaniulizacja zatoki wieńcowej, zwłaszcza w powiększonych sercach, nie jest sprawą prostą. Ocena przebiegu zatoki wieńcowej i żył do niej uchodzących wymaga angiogramu celem uwidocznienia lokalizacji odpowiednich żył (tylnych, bocznych). Rycina 2 przedstawia zakontrastowaną zatokę wieńcową. Niezbędne jest więc posiadanie zarówno sprzętu umożliwiającego podanie kontrastu do zatoki wieńcowej, jak i kilku rodzajów elektrod. Należy pamiętać o zachowaniu ostrożności w manewrowaniu cewnikiem i elektrodami w świetle zatoki wieńcowej, gdyż łatwo może dojść do uszkodzenia delikatnej ścianki żyły i wynaczynienia krwi do worka osierdziowego. Przebieg żył nie zawsze umożliwia uzyskanie optymalnego miejsca stymulacji ścian lewej komory. Należy liczyć się (i sprawdzać to podczas zabiegu) ze stymulacją nerwu przeponowego. Ponadto zakładanie elektrody resynchronizującej związane jest z długotrwałą skopią RTG, w związku z czym lekarz wykonujący zabieg narażony jest na pochłanianie dużych dawek promieniowania. Trzeba też pamiętać, że dwu-, trzy- czy czterogodzinne leżenie na stole operacyjnym jest często niewykonalne dla pacjenta ze skrajną niewydolnością krążenia, a właśnie u takich pacjentów spodziewamy się największych korzyści. Ocenia się, że optymalną pozycję elektrody osiąga się 66

Rycina 2: Projekcja przednio-tylna (AP); podanie kontrastu do zatoki wieńcowej, widoczna elektroda w koniuszku prawej komory

w 64-79% przypadków, a całkowitą skuteczność metody w 82-92%. Ponadto należy pamiętać, że oprócz samej implantacji bardzo istotna jest dalsza opieka nad pacjentem – odpowiednie zaprogramowanie stymulatora w połączeniu z optymalną farmakoterapią. Na rycinach 3, 4 i 5 przedstawiono zapisy EKG pacjenta przed i po zastosowaniu stymulacji resynchronizującej. Sama szerokość zespołu QRS jest jednym z ważniejszych czynników, na podstawie których ustawia się opóźnienie stymulacji: lewa komora-prawa komora. Oczywiście optymalną zalecaną metodą jest ustalenie tych parametrów pod kontrolą echokardiografii.

Rycina 3: Wyjściowy zapis EKG przed wszczepieniem stymulatora

67

Rycina 4: Stymulacja z elektrody w koniuszku prawej komory

Rycina 5: Łączna stymulacja prawej i lewej komory. Lewa komora aktywowana o 4 ms wcześniej od prawej

Na rycinie 6 przedstawiono układ elektrod w sercu przy stymulacji trójjamowej – dwukomorowej.

68

Rycina 6: Elektrody ulokowane: w uszku prawego przedsionka, koniuszku prawej komory i jednej z żył lewej komory serca

Zapamiętaj! 1. Stymulacja resynchronizująca polega na jednoczasowym pobudzaniu do skurczu prawej i lewej komory serca. 2. Jest to metoda zarezerwowana dla wąskiego grona pacjentów, spełniających ściśle wyznaczone kryteria. 3. Przy prawidłowej kwalifikacji pacjenta do zabiegu metoda ta przynosi bardzo istotną poprawę kliniczną. 4. Jest procedurą trudną technicznie, wymagającą doświadczonego zespołu wykonującego zabieg. Warto przeczytać: J.N. Cohn, G.R. Johnson, R. Shabetai i wsp.: Ejection fraction, peak exercise oxygen consumption, cardiothoratic ratio, ventricular arrhythmias and plasma 69

nor-epinephrine as determinants of prognosis in heart failure. The V-HeFT VA Cooperative Studies Group. Circulation 1993; 87 (supl): V 15-16. L.A. Saxon, J.P. Boehmer, J. Hummel i wsp.: Biventricular pacing in patients with congestive heart failure: two prospective randomised trials. The VIGOR CHF and VENTAK CHF investigators. Am J Cardiol. 1999; 83: 120-123D. S. Cazeau, P. Ritter, A. Lazarus i wsp.: Multisite pacing for end-stage heart failure: early experience. PACE 1996; 19: 1748-57. J. Blanc, Y. Etienne, M. Gilard i wsp.: Evaluation of different ventricular pacing sites in patients with severe heart failure: results on an acute hemodynamic study. Circulation 1999; 96: 3273-77. C. Leclercq, S. Cazeau, H. Le Breton i wsp.: Acute hemodynamic effects of biventricular DDD pacing in patients with end-stage heart failure. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 1825-31. S. Cazeau, C. Leclercq, T. Lavergne i wsp.: Effects of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N Engl J Med. 2001; 344: 873-880. T. Cohen, J. Klein: Cardiac Resynchronization Therapy for treatment of chronic heart failure. J Invasive Cardiol 2002; 14: 48-53. R. Ricci, G. Ansalone, S. Toscano i wsp.: Cardiac resynchronization: materials, technique and results. The InSync Italian Registry. Eur Heart J 2000; 2 (suppl J): J6-15. N. Farwell, A. Patel, S. Hall, A. Sulke: How many people with heart failure are appropriate for biventricular resynchronization? Eur Heart J 2000; 21: 1246-50. M. Santini, R. Ricci: Biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay: state of the art and perspectives. The European view. Eur Heart J 2002; 23: 682-6.

70

VIII. METODY REWASKULARYZACYJNE W LECZENIU NIEWYDOLNOŚCI SERCA Cezary Kępka, Adam Witkowski Badania populacyjne dowodzą, że u ludzi w wieku poniżej 75 lat najczęstszą przyczyną niewydolności serca (NS) jest choroba wieńcowa. Funkcja lewej komory, w tym frakcja wyrzucania, objętość końcoworozkurczowa i ciśnienie końcoworozkurczowe, jest istotnym czynnikiem determinującym rokowanie. Pomimo postępów w leczeniu farmakologicznym, rokowanie u pacjentów ze znacznie upośledzoną kurczliwością pozostaje złe. Nie ma dotychczas opublikowanych wyników randomizowanych badań klinicznych porównujących leczenie zachowawcze z zabiegami rewaskularyzacji. Na podstawie badań nierandomizowanych oraz opinii ekspertów można sądzić, że leczenie inwazyjne jest korzystne i poprawia rokowanie w wybranej grupie chorych. Rejestr CASS (Coronary Artery Surgery Study), porównujący w sposób nierandomizowany nowoczesne leczenie farmakologiczne z rewaskularyzacją, wykazał znaczną redukcję śmiertelności rocznej z 24% do 15% na korzyść pacjentów leczonych inwazyjnie. Należy jednak wziąć pod uwagę fakt, że jakiekolwiek interwencje u pacjentów z niską frakcją wyrzucania mogą wiązać się z większą niż średnia częstością powikłań. Dlatego też do zabiegów rewaskularyzacyjnych, takich jak przezskórna angioplastyka wieńcowa lub leczenie operacyjne, tj. wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych, czasami połączone z operacją plastyki lub wymiany zastawki mitralnej lub kardiomioplastyką, powinno się kwalifikować jedynie tych pacjentów, u których działania te mają szansę poprawić rokowanie. Jeżeli w obrazie klinicznym przeważają symptomy choroby wieńcowej (wysiłkowe czy spoczynkowe dolegliwości dławicowe), dostępnych jest co najmniej kilka metod pozwalających na ocenę odwracalności i nasilenia zmian niedokrwiennych. Sytuacja jest trudniejsza, gdy dominują objawy NS. Najczęściej odpowiedzialne za nie są zaburzenia kurczliwości w obrębie mięśnia lewej komory. W takim przypadku przed podjęciem decyzji dotyczących sposobu dalszego leczenia należy ocenić, czy zaburzenia te są trwałe i nieodwracalne, czy też kurczliwość może ulec poprawie w wyniku leczenia inwazyjnego. Jeżeli zaburzenia kurczliwości mięśnia lewej komory serca pod postacią hipokinezy lub akinezy mają charakter odwracalny, oznacza to, że chory jest potencjalnym kandydatem do wykonania zabiegu angioplastyki wieńcowej lub rewaskularyzacji operacyjnej. Potencjalne korzyści płynące z rewaskularyzacji są następujące: 71

• wydłużenie przeżycia (redukcja śmiertelności); • poprawa kurczliwości lewej komory; • redukcja częstości zaburzeń rytmu; • poprawa funkcji zastawki mitralnej (w niedomykalności niedokrwiennej); • poprawa komfortu życia. Wśród pacjentów z niewydolnością serca o etiologii wieńcowej zaburzenia kurczliwości mogą być spowodowane: • pełnościennym zawałem mięśnia sercowego; • niepełnościennym zawałem mięśnia sercowego; • ogłuszeniem („stunning”) mięśnia sercowego; • zamrożeniem (hibernacją) mięśnia sercowego. Aby zabieg rewaskularyzacji był skuteczny, należy udowodnić, że zaburzenia kurczliwości są odwracalne. W przeciwnym razie interwencja nie przyniesie korzyści klinicznych, a może jedynie narazić pacjenta na możliwe powikłania. W przypadku mięśnia ogłuszonego zaburzenia kurczliwości spowodowane są krótko trwającym niedokrwieniem lub przeładowaniem jonami wapnia (np. w czasie reperfuzji w ostrym zawale serca, uzyskanej za pomocą leczenia trombolitycznego lub pierwotnej angioplastyki wieńcowej) i ustępują w ciągu kilku, kilkunastu dni. Długotrwałe niedokrwienie (spowodowane np. ciasnym zwężeniem nasierdziowej tętnicy wieńcowej) powoduje zamrożenie (hibernację) mięśnia sercowego, a powrót jego prawidłowej funkcji następuje po kilku miesiącach. Należy pamiętać, że stwierdzenie zaburzeń kurczliwości nie upoważnia do wnioskowania o żywotności mięśnia. Stwierdzane zaburzenia, w tym brak kurczliwości danego fragmentu mięśnia sercowego (akineza) mogą być przejściowe, a powrót prawidłowej funkcji może nastąpić już po kilku miesiącach od rewaskularyzacji. Kluczowe znaczenie ma więc prawidłowa identyfikacja segmentów zamrożonych i odróżnienie ich od tkanki bliznowatej. Udowodniono, że rewaskularyzacja stref, gdzie wcześniej stwierdzono żywy, zamrożony mięsień sercowy, powoduje istotną poprawę kurczliwości. Takiej poprawy nie obserwuje się u chorych, u których nie stwierdzano wcześniej żywotnych, niedokrwionych segmentów. 72

Istnieje szereg metod umożliwiających obiektywną ocenę żywotności, perfuzji i kurczliwości poszczególnych segmentów mięśnia sercowego. Do metod tych należą: • echokardiografia: testy obciążeniowe z dobutaminą, echokardiografia kontrastowa, tkankowa echokardiografia dopplerowska; • metody radioizotopowe: pozytronowa tomografia emisyjna (positron emission tomography, PET), tomografia emisyjna pojedynczego fotonu (single-photon emission computed tomography, SPECT); • kardiologiczny rezonans magnetyczny; • mapowanie elektromechaniczne lewej komory. ELEKTROKARDIOGRAM Powszechnie uważa się, że stwierdzenie patologicznego załamka Q w EKG świadczy o przebytym pełnościennym zawale serca i jest dowodem na obecność blizny pozawałowej w tej strefie. W rzeczywistości nie ma ścisłego związku między załamkiem Q a rozległością martwicy mięśnia sercowego stwierdzaną w badaniach obrazowych, takich jak ECHO serca czy wentrykulografia lewej komory wykonana w trakcie zabiegu cewnikowania serca lub za pomocą techniki izotopowej. Okazało się, że nawet w 60% obszaru objętego zawałem z patologicznym załamkiem Q stwierdza się żywotny mięsień. Zespół QRS nie może w związku z tym być klinicznym markerem żywotności miokardium. Stwierdzenie przetrwałego uniesienia ST w spoczynkowym elektrokardiogramie jest złym rokowniczo czynnikiem i wiąże się z obecnością nasilonych zaburzeń kurczliwości. Natomiast uniesienie ST w czasie testu wysiłkowego lub próby dobutaminowej świadczy o żywotności mięśnia i spodziewanej poprawie frakcji wyrzucania. U ponad 90% pacjentów z uniesieniem ST w czasie wysiłku stwierdzane są odwracalne zaburzenia ukrwienia (perfuzji). Zmiany załamka T w spoczynku i w czasie testów wysiłkowych nie są specyficzne dla określania żywotności. ECHOKARDIOGRAFIA Echograficzna próba wysiłkowa z podaniem małych dawek dobutaminy (5-15 µg/kg/min) jest prostym testem dla zdiagnozowania zaburzeń kurczliwości spowodowanych niedokrwieniem oraz dla oceny żywotności mięśnia w strefie akinezy. Poprawa kurczliwości w czasie podawania kolejnych dawek leku świadczy, że mięsień jest żywy, a zaburzenia kurczliwości odwracalne. Początkowa poprawa kurczliwości, a następnie jej pogorszenie (od73

powiedź dwufazowa) świadczy o indukowanym wysiłkiem niedokrwieniu serca. Stwierdzenie rezerwy w kurczliwości jest pozytywne rokowniczo u pacjentów poddanych rewaskularyzacji. Specyficzność tego badania waha się między 80% a 90%, a czułość między 70% a 85%. Echokardiografia kontrastowa, dzięki podaniu środka kontrastowego do układu żylnego lub do naczynia wieńcowego, pozwala na lepszą wizualizację granic miokardium, a brak zakontrastowania analizowanych segmentów oznacza ich martwicę. Prowadzone są prace badające przydatność tej metody w połączeniu z testem dobutaminowym. Na rycinie 1 pokazano badanie echokardiograficzne z kontrastem u pacjentki leczonej za pomocą zabiegu angioplastyki wieńcowej.

Rycina 1: Badanie echokardiograficzne z podaniem kontrastu. Pacjentka z pozawałowym uszkodzeniem kurczliwości lewej komory. A – badanie wykonane w pierwszej dobie zawału; B – badanie wykonane dwa tygodnie później, po skutecznym leczeniu angioplastyką wieńcową. Widoczna poprawa kurczliwości ściany przedniej i koniuszka lewej komory serca. Badanie wykonane w Zakładzie Diagnostyki Nieinwazyjnej Instytutu Kardiologii w Warszawie

BADANIA IZOTOPOWE PET (positron emission tomography) Badanie to pozwala na najdokładniejszą ocenę żywotności mięśnia sercowego u chorych z upośledzoną kurczliwością. Polega ono na podaniu pacjentowi znakowanej izotopem substancji, której gromadzenie zależne jest od liczby przemian komórkowych. Czułość tej metody w rozpoznawaniu żywotnego mięśnia sercowego wynosi 85%-95%, a swoistość 90%-95%. 74

SPECT (single-photon emission computed tomography) Metoda opiera się na różnicach w wychwycie podawanego znacznika (Tal 201, Technet 99) przez zdrowy, niedokrwiony i obumarły mięsień sercowy (ryc. 2). Izotopy te są analogami potasu, a ich wychwyt zależy od przepływu krwi przez mięsień oraz zdolności komórek do ułatwienia transportu przez błonę komórkową. Dzięki temu metoda ta pozwala na ocenę żywotności i przepływu krwi przez mięsień sercowy (perfuzji). Dla lepszej oceny perfuzji i wykrycia obecności zamrożonego mięśnia stosowane są liczne protokoły. Uważa się jednak, że największe znaczenie ma określenie zasięgu aktywności znacznika. Aktywność w segmentach hipokinetycznych większa niż 50% maksymalnej oznacza obecność zamrożonego (hibernowanego) mięśnia. Innym istotnym miernikiem jest obecność spoczynkowej redystrybucji – rzadkiego, ale specyficznego predyktora hibernowanego mięśnia. Udowodniono, że pacjenci ze spoczynkową redystrybucją leczeni jedynie farmakologicznie rokują gorzej niż poddani rewaskularyzacji.

Rycina 2: Badanie izotopowe (SPECT) wykonane przed i po skutecznej rewaskularyzacji chirurgicznej. Widoczna istotna poprawa perfuzji. Badanie wykonane w Zakładzie Medycyny Nuklearnej Instytutu Kardiologii w Warszawie

75

Bramkowane badanie SPECT (ECG-gated SPECT) Pomimo stosunkowo niskiej rozdzielczości badanie pozwala na ocenę ruchomości i, co bardzo ważne, zwiększania objętości („grubienia”) w czasie skurczu. Ten wskaźnik jest dokładniejszy niż ocena ruchomości ścian lewej komory, gdyż nie zależy od jakości sąsiadującego mięśnia (strefa akinetyczna może być „pociągana” przez sąsiadujące segmenty i dawać wrażenie hipokinezy). Jest to metoda pozwalająca na symultaniczną ocenę żywotności, perfuzji i funkcji miokardium (ryc. 3).

Rycina 3: Bramkowane badanie SPECT. Badanie wykonane przed i cztery miesiące po skutecznej rewaskularyzacji chirurgicznej. Widoczna istotna redukcja objętości lewej komory i wzrost frakcji wyrzutowej LK (z 32% do 47%). Badanie wykonane w Zakładzie Medycyny Nuklearnej Instytutu Kardiologii w Warszawie

MRI (magnetic resonance imaging) Rezonans magnetyczny jest badaniem pozwalającym na ocenę żywotności po podaniu kontrastu lub w czasie testów obciążeniowych. Podstawową jego zaletą jest możliwość połączenia oceny anatomicznej, perfuzji, grubości i grubienia skurczowego mięśnia. Dodatkowo podanie środka kontrastowego i obróbka techniczna obrazu umożliwiają uzyskanie kontrastu między żywą a martwą tkanką sercową (ryc. 4). 76

Rycina 4: Rezonans magnetyczny wykonany u pacjenta z niewydolnością serca. Widoczne powiększenie jamy lewej komory i redukcja grubości jej ścian bez przyrostu w czasie skurczu komory. Frakcję wyrzucania oceniono na 16%. Pacjenta zakwalifikowano do leczenia farmakologicznego

ROKOWANIE Częstość niepożądanych zdarzeń sercowych u pacjentów z niewydolnością serca jest wysoka. Kilka badań, w których stosowano PET lub SPECT, wykazało korzystny wpływ rewaskularyzacji jedynie u pacjentów z zamrożonym mięśniem sercowym w badaniach obrazowych. Dla pacjentów przekładało to się na około dwukrotną redukcję śmiertelności. Różnic tych nie obserwowano u pacjentów z nieodwracalnym uszkodzeniem mięśnia sercowego niezależnie od stosowanej terapii. Dopiero jednak wyniki prospektywnych, randomizowanych badań dadzą pełną odpowiedź na pytanie – jakie jest znaczenie rewaskularyzacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Badania takie są w toku (HEART, STICH). Zapamiętaj! 1. U pacjentów z niewydolnością serca i chorobą wieńcową prawidłowa ocena żywotności miokardium jest niezbędna dla ustalenia rokowania oraz decydująca dla podjęcia decyzji dotyczących kwalifikacji do leczenia rewaskularyzacyjnego. 2. Stwierdzenie żywotnego mięśnia sercowego jest jednym z najważniejszych czynników determinujących rokowanie u chorych z niewydolnością serca. 77

Wybór metody obrazowania zależy nie tylko od czułości i specyficzności, ale też od jej ceny i dostępności. 3. Należy podkreślić istotną rolę lekarza interpretującego wynik badania, którego doświadczenie i fachowość mogą mieć decydujący wpływ na sposób postępowania z pacjentem. 4. Po ocenie żywotności mięśnia sercowego chorzy z niewydolnością serca na tle niedokrwiennym mogą być kwalifikowani do zabiegów przezskórnej angioplastyki wieńcowej lub chirurgicznego wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych. Wybór jednej z tych dwóch metod jest oparty na ocenie koronarograficznej i uwzględnia m.in. wykonanie możliwie pełnej rewaskularyzacji. Z drugiej strony należy brać pod uwagę ryzyko zabiegu, w związku z tym należy precyzyjnie ocenić możliwości techniczne obu metod rewaskularyzacyjnych oraz choroby współistniejące, które mogą obciążać rokowanie okołoi pozabiegowe. W końcu należy rozważyć, czy pacjent nie wymaga plastyki lub wymiany zastawki mitralnej lub kardiomioplastyki. Dla części chorych jedynym leczeniem może pozostawać przeszczep serca. 5. Obowiązujące obecnie zalecenia opublikowane przez europejskie i amerykańskie towarzystwa kardiologiczne rezerwują leczenie rewaskularyzacyjne dla wybranych pacjentów, opierając się na wynikach badań nierandomizowanych i opiniach ekspertów. Warto przeczytać: Schinkel i wsp.: Assessment of viable tissue in Q wave regions by metabolic imaging using single-photon emission computed tomography in ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2002; 89: 1171-1175. Assessment of residual myocardial viability in regions with chronic electrocardiographic Q-wave infarction. Am Heart J 2002; 144: 865-869. A. Al-Mohammad, M.Y. Norton, I.R. Mahy i wsp.: Can the surface electrocardiogram be used to predict myocardial viability? Heart 1999; 82: 663-667. V. Bodi, J. Sanchis, A. Llacer i wsp.: ST-segment elevation in Q leads at rest and during exercise: relation with myocardial viability and left ventricular remodelling within the first 6 months after infarction. Am Heart J 1999; 137: 1107-1115. L.A. Pierard, P. Lancellotti, H.E. Kulbertus: ST-segment elevation during dobutamine stress testing predict functional recovery after acute myocardial infarction. Am Heart J 1999; 137: 500-511. 78

F. De Felice, E. Gostoli, M. Russo i wsp.: Significance of T-wave changes during early dobutamine stress test echocardiography i patients with Q-wave myocardial infarction. Am J Cardiol 1999; 84: 535-539. R. Senior, S. Kaul, A. Lahiri: Myocardial viability on echocardiography predict long-term survival after revascularization in patients with ischemic congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1848-1854. D. Pagano, M.E. Lewis, J.N. Townend i wsp.: Coronary revascularization for postischemic heart failure: how myocardial viability affects survival. Heart 1999; 82: 684-688.

79

IX.

LECZENIE CHIRURGICZNE NIEWYDOLNOŚCI SERCA Piotr Suwalski, Grzegorz Suwalski

WSTĘP Niewydolność serca (NS) na przestrzeni ostatnich lat stała się ogólnoświatowym problemem zdrowotnym. Tylko w Stanach Zjednoczonych jest ona przyczyną śmierci ponad 450 000 osób rocznie, z czego około 40% umiera nagle. Niewydolność serca jest najczęstszą przyczyną hospitalizacji w USA – ponad 1,5 miliona pacjentów rocznie. Liczby te dotyczą początku XXI wieku, tendencja wzrostowa zaś utrzymuje się od dawna i nic nie wskazuje na nadejście zmian. Wzrost populacji z NS znajduje swoje źródło w zjawiskach socjologicznych i cywilizacyjnych. Oczywiste jest, iż społeczeństwa krajów rozwiniętych starzeją się – co jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi NS. Ponadto dokonujący się postęp, również w dziedzinie medycyny, przyczynia się do stałej poprawy wyników leczenia choroby niedokrwiennej serca, zawału serca i jego powikłań, przez co powiększa się populacja osób z uszkodzonym i niewydolnym mięśniem sercowym. Mimo tak wielu spektakularnych osiągnięć kardiologii ostatnich lat, statystyki przeżywalności chorych z NS są dalece niezadowalające – większość chorych umrze w ciągu 3 lat od momentu rozpoznania. Dobre i powtarzalne wyniki odległe przeszczepiania serca pozwoliły na wybór tej metody leczenia dla chorych ze schyłkową NS. Niestety ograniczeniem tej strategii jest między innymi niewystarczająca ilość dawców, co rezerwuje ją prawie wyłącznie dla pacjentów poniżej 65. roku życia, a dla pozostałej przygniatającej większości zmuszeni jesteśmy do poszukiwania innych dróg terapii. Obszar działań współczesnej kardiochirurgii wobec niewydolnego serca obejmuje przede wszystkim poprawę perfuzji miokardium, przywrócenie prawidłowej funkcji zastawek serca i modelowanie geometrii komór serca. REWASKULARYZACJA NACZYŃ WIEŃCOWYCH W Polsce stale wzrasta liczba pacjentów kwalifikowanych do chirurgicznej rewaskularyzacji naczyń wieńcowych. Faktem jest, iż w największym tempie rośnie właśnie grupa pacjentów z NS – nierzadko wysokiego stopnia. Postęp w dziedzinie chirurgii wieńcowej w ostatnich latach przyczynił się bowiem do znamiennej redukcji śmiertelności okołooperacyjnej wśród chorych wyso80

kiego ryzyka. Dzięki naukom podstawowym – biologii, genetyce czy cytofizjologii, umiemy dzisiaj wytłumaczyć zjawisko znacznej poprawy kurczliwości mięśnia sercowego w obserwacji odległej po operacji pomostowania tętnic wieńcowych. Poza od dawna obserwowanym i badanym zjawiskiem powrotu funkcji fragmentu uprzednio hibernowanego mięśnia sercowego po skutecznej rewaskularyzacji, liczyć można również na inne właściwości miokardium. Odnaleziono bowiem w sercu mechanizmy, których uruchomienie poprzez przywrócenie lub poprawę perfuzji sprzyja aktywacji komórek zdolnych do częściowej regeneracji miokardium. Nie należy zapominać również o tym, iż zaopatrzenie drzewa naczyń wieńcowych w krew u chorego z NS zabezpiecza go przed zaostrzeniem choroby wieńcowej czy zawałem mięśnia sercowego. Z tego powodu pomostowanie tętnic wieńcowych redukuje wysoką śmiertelność z powodu powikłań choroby wieńcowej w grupie chorych z niewydolnością serca. Obecnie z dużym sukcesem przeprowadzane są zabiegi tego typu u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory poniżej 30%, a śmiertelność obserwowana w niektórych badaniach nie przekracza 5%. NAPRAWA ZASTAWKI MITRALNEJ Aparat zastawkowy lewego ujścia tętniczego budują płatki zastawki mitralnej, pierścień tej zastawki, struny (nici) ścięgniste oraz mięśnie brodawkowate. Cały ten układ anatomiczny jest strukturą geometryczną, a zaburzenia jego architektury przestrzennej upośledzają funkcję zastawki mitralnej. Wraz z narastaniem niewydolności mięśnia sercowego dochodzi do rozstrzeni komory, zwiększenia jej wymiarów, co sprawia, że aparat zastawki mitralnej ulega przestrzennej deformacji, brzegi płatków oddalają się od siebie, tracąc częściowo lub całkowicie koaptację i pojawia się niedomykalność, która z kolei dodatkowo obciąża mięsień sercowy, nasilając progresję niewydolności. Podobne procesy zachodzą niezależnie od etiologii kardiomiopatii, w tym uwzględniając model nieprawidłowego remodelingu pozawałowego lewej komory serca. Dlatego celem operacji naprawczych zastawki mitralnej w tej grupie jest zarówno zlikwidowanie niedomykalności, jak i jednocześnie poprawa funkcji lewej komory serca. Wymiana zastawki na sztuczną nie jest obecnie leczeniem z wyboru w grupie chorych z tego typu niedomykalnością mitralną. Sztywna konstrukcja pierścienia protez zastawek oraz konieczność usunięcia części aparatu podzastawkowego lewego ujścia żylnego wpływają negatywnie na pracę lewej komory serca i mogą nasilać jej rozstrzeń. Wieloletnie obserwacje pokazały, iż u chorych z niską frakcją wyrzutową wymiana zastawki mitralnej skutkuje zbyt wysoką śmiertelnością w perspektywie długoterminowej. 81

Zastawka mitralna jest strukturą dynamiczną i złożoną przestrzennie. Wszelkie obecnie stosowane działania naprawcze odbywają się w obrębie pierścienia, płatków i aparatu podzastawkowego. Współcześnie stosowane techniki naprawy (plastyki) zastawki nie obciążają dodatkowo lewej komory, redukują falę zwrotną do lewego przedsionka, co w efekcie prowadzi do poprawy funkcji komory. Czynnikiem najsilniej wpływającym na prawidłową koaptację płatków zastawki mitralnej u chorych z niewydolnością serca jest wymiar pierścienia zastawki. Obserwacje pacjentów z zaawansowaną NS udowodniły, że redukcja ciśnienia napełniania lewej komory oraz oporu obwodowego zmniejsza niedomykalność mitralną związaną z niewydolnością miokardium. Dochodzi wtedy do redukcji objętości lewej komory i co za tym idzie sił rozciągających pierścień mitralny. Zabiegiem bazującym na zależnościach pomiędzy powierzchnią ujścia mitralnego, ciśnieniem napełniania oraz koaptacją płatków i funkcją komory jest wszycie sztucznego pierścienia – stosując zasadę wyboru mniejszej średnicy sztucznego pierścienia w stosunku do naturalnego. Annuloplastyka redukuje śmiertelność, zmniejsza nasilenie objawów NS oraz poprawia funkcję lewej komory w perspektywie wielu lat. Ze względu na fakt, iż wyniki odległe tej metody leczenia są porównywalne z wynikami przeszczepiania serca, badacze postulują, by u pacjentów z niedomykalnością mitralną w przebiegu niewydolności serca plastyka pierścienia mitralnego wraz z optymalną farmakoterapią była strategią pierwszoplanową. REKONSTRUKCJA GEOMETRII KOMÓR SERCA W warunkach fizjologicznych zachowywana jest równowaga pomiędzy objętością komory, ciśnieniem końcoworozkurczowym oraz napięciem jej ściany. Prawa fizyki określają, iż napięcie ściany jest wprost proporcjonalne do wymiarów komory oraz odwrotnie proporcjonalne do grubości jej ściany. Jak wiadomo u pacjentów z NS często dochodzi do powiększenia się wymiarów jam serca oraz do zmniejszenia grubości ścian lewej komory. Zatem wszystkie zabiegi przywracające właściwe relacje między wyżej wymienionymi parametrami poprawiać będą czynność komory serca. W ten sposób zrodziła się idea chirurgicznej modyfikacji objętości lewej komory u pacjentów z niewydolnością serca. Proces niekorzystnego remodelingu ścian komór serca może dotyczyć całego obszaru miokardium, tak jak bywa w kardiomiopatii o etiologii nieniedokrwiennej lub jej odcinka, na przykład w wyniku niedokrwienia. Konsekwencją zawału mięśnia sercowego jest przebudowa niedokrwionego obszaru. Powstała blizna może pozostać akinetyczna lub przekształcić się 82

w dyskinetyczny tętniak. Obecność odcinka dyskinetycznego w obrębie ściany komory serca jest czynnikiem wpływającym na wzrost napięcia ścian i zwiększenie zapotrzebowania tkanek serca na tlen. Ponadto obszar dyskinetyczny może stale się powiększać, nasilając niewydolność serca. Tętniak komory serca często jest przyczyną powstawania zaburzeń rytmu serca, a także formowania się skrzeplin i źródłem materiału zatorowego. Rekonstrukcja chirurgiczna geometrii lewej komory obejmuje przede wszystkim funkcjonalne wyłączenie niepracujących rejonów miokardium. Skutkiem takiego postępowania jest jednocześnie zmniejszenie objętości komory. Ostatnio podejmowane są coraz szersze badania nad jednoczesnym wykonaniem zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych wraz z towarzyszącą rekonstrukcją geometryczną komory obejmującą akinetyczne obszary ściany lewej komory serca. Na pewno wyniki jeszcze nie zakończonego badania STICH (Surgical Treatment of Ischemic Heart Failure) mogą wnieść dużo do współczesnej kardiochirurgii niewydolności serca, a może nawet poszerzyć wskazania do chirurgicznej plastyki lewej komory serca. Kluczowe dla właściwej kwalifikacji pacjentów do tego typu zabiegów są badania przedoperacyjne obrazujące funkcję lewej komory – echokardiografia, wentrykulografia czy nowoczesne metody wykorzystujące rezonans magnetyczny. Decydująca jest jednak ocena śródoperacyjna. Optymalnego odgraniczenia strefy właściwie kurczącej się chirurg dokonuje pod kontrolą wzroku oraz badaniem palpacyjnym. Wykonuje się to poprzez otwarcie komory serca. Jest to możliwe dzięki zastosowaniu krążenia zewnątrzustrojowego przy całkowitym wykluczeniu spływu żylnego krwi, ale na bijącym sercu. Otwarcie komory wykonuje się bocznie w stosunku do przebiegu gałęzi przedniej zstępującej lewej tętnicy wieńcowej. W tym momencie możliwe jest też bezpieczne usunięcie ewentualnych skrzeplin z powierzchni wsierdzia. Szew okrężny zakładany jest wzdłuż granicy funkcjonującej i niefunkcjonującej tkanki serca, na poziomie wsierdzia i wewnętrznych warstw miokardium. Jest to tak zwany szew Fontany, a jego zaciśnięcie powoduje zmniejszenie światła komory i oczekiwaną zmianę kształtu jamy serca na stożkową. Drugie piętro szwów zamykających komorę wykonuje się w sposób klasyczny (operacja Dora, Jatena). W ostatnich latach modelowanie geometrii komory wykonuje się również z wykorzystaniem odpowiedniego kształtu i wielkości balonów wewnątrzkomorowych (plastyka lewej komory serca sposobem Menicantiego). Warunki krążenia zewnątrzustrojowego umożliwiają uzupełnienie procedury o zabieg naprawy zastawki mitralnej oraz wykonanie pomostów tętnic wieńcowych. 83

Rycina 1: Plastyka tętniaka lewej komory serca

CZĘŚCIOWA WENTRYKULOTOMIA Poszukując metod optymalizujących napięcie ścian lewej komory, czyli zmniejszających zapotrzebowanie na tlen, wskazano również na współczynnik określający zależność między masą a wymiarami jam serca. Batista wysunął koncepcję, iż serce, którego korelacja omawianych parametrów została zachwiana, powinno zostać poddane redukcji części jego ściany. Faktycznie usuwano część bocznej ściany lewej komory serca z rejonu unaczynienia jednej z gałęzi marginalnych lewej tętnicy wieńcowej – od podstawy serca do podstawy mięśnia brodawkowatego. Początkowe sukcesy tej nowatorskiej wtedy techniki niestety nie zostały później potwierdzone na dużej grupie operowanych. Dysponujemy jednak analizą kilkudziesięciu pacjentów leczonych w Cleveland Clinic techniką opracowaną przez Batistę, uzupełnioną o procedurę naprawczą zastawki mitralnej. Byli to chorzy z idiopatyczną kardiomiopatią rozstrzeniową oczekujący na przeszczepienie serca. Wyniki wskazują na przewagę częściowej wentrykulotomii nad leczeniem zachowawczym, nie mogą jednak konkurować z osiągnięciami nowoczesnych technik omawianych w tym rozdziale. KARDIOMIOPLASTYKA DYNAMICZNA Kolejna metoda chirurgicznego leczenia niewydolności serca – odchodząca już do historii – polega na redukcji napięcia ścian komór serca za pomocą 84

obszycia serca mięśniem najszerszym grzbietu. Synchronizację skurczu mięśnia szkieletowego z mięśniem sercowym osiągano dzięki implantacji układu stymulującego. Zabieg kardiomioplastyki dynamicznej miał być alternatywą dla transplantacji serca czy stosowania mechanicznego wspomagania krążenia – faktycznie nie wymagał dawcy, zmniejszał ryzyko powikłań zatorowych, nie wymagał innego poza baterią synchronizatora źródła energii. Dodatkowo nie stwierdzano upośledzenia funkcji obręczy barkowej po tych zabiegach. Ponadto zaobserwowano liczne przemiany histofizjologiczne zachodzące w mięśniu najszerszym grzbietu. Między innymi przybierał on i utrzymywał kształt nasierdzia, do którego przylegał, a mechanika jego pracy w pełni odpowiadała zależnościom opisywanym przez prawo serca Franka-Starlinga. Na początku lat dziewięćdziesiątych przeprowadzono pierwsze badania na niewielkiej grupie pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca. Opublikowano wyniki mówiące o tym, iż około 85% operowanych uzyskało poprawę stanu klinicznego i jakości życia. W 1994 roku rozpoczęło się randomizowane badanie C-SMART (Cardiomyoplasty-Skeletal Muscle Assist Randomized Trial). Niestety z powodu problemów z włączaniem zaplanowanej grupy chorych do badania nigdy nie udało się go zakończyć z sukcesem; w tym czasie rozwinęły się zaawansowane technologie wspomagania krążenia, a początkowy entuzjazm kardiomioplastyką ucichł. Opublikowano jednak wyniki operacji przeprowadzonych u nieco ponad 50 chorych. Do dzisiaj ciekawość wzbudza osiągnięta 30% poprawa funkcji serca przy niskiej śmiertelności – 1,9%. ACORN – CARDIAC SUPPORT DEVICE Doświadczenia płynące z badań nad kardiomioplastyką dynamiczną przy zastosowaniu mięśnia najszerszego grzbietu przyniosły szereg nieoczekiwanych obserwacji. Między innymi okazało się, iż serce „owinięte” tkanką mięśnia szkieletowego, którego stymulacji jeszcze nie rozpoczęto (stymulację rozpoczyna się około 8 tygodni po operacji) już we wczesnym okresie poprawia swą funkcję. Jest to kolejny dowód potwierdzający tezę, iż zmniejszenie napięcia ścian redukuje zapotrzebowanie mięśnia na tlen i tym samym poprawia pracę serca oraz redukuje tempo progresji niewydolności. Wykorzystując tę wiedzę, skonstruowano poliestrowe siatki, którymi oplatano serce, redukując naprężenie i ograniczając dalszą rozstrzeń komór. Badania przedkliniczne przynoszą optymistyczne wyniki, a sam zabieg odbywa się bez stosowania krążenia zewnątrzustrojowego, jest prosty technicznie i obarczony niskim ryzykiem. 85

MECHANICZNE WSPOMAGANIE KRĄŻENIA Omawiając rolę kardiochirurgii w leczeniu niewydolności serca, nie sposób pominąć niezwykle istotnej drogi jej rozwoju – mechanicznego wspomagania krążenia. W 1953 roku Gibbon skonstruował i wdrożył technikę krążenia pozaustrojowego. Otworzyła ona nowy rozdział chirurgii serca, ale jednocześnie pokazała, że urządzenie mechaniczne może zastąpić lub wspomagać pracę serca. 10 lat później DeBakey pierwszy wszczepił mechaniczny układ stymulujący u chorego ze schyłkową niewydolnością serca. Od 1969 roku Cooley stosował tę technikę jako pomost dla chorych oczekujących na transplantację serca. Ostatnie dekady przyniosły szybszy rozwój technik mechanicznego wspomagania krążenia. Po pierwsze, wykorzystywanie ich u pacjentów oczekujących na dawcę serca okazało się wielkim sukcesem. Po drugie, w codziennej praktyce klinicznej rozpowszechniło się stosowanie tych systemów jako czasowego wspomagania po operacjach kardiochirurgicznych, a po trzecie – bazując na doświadczeniach zebranych na tych grupach chorych, realne stało się myślenie o długoterminowej terapii, a właściwie o zastąpieniu lub stałym wspomaganiu niewydolnego serca przez urządzenie mechaniczne. Koncepcja funkcjonowania kolejnych urządzeń jest podobna. Polega ona na przejęciu przez urządzenie pracy przepompowania części krwi z lewej komory do aorty. Jedno ramię układu wszczepione zostaje przez koniuszek serca do lewej komory – będzie ono doprowadzać krew do mechanicznej pompy, a następnie objętość ta pod zwiększonym ciśnieniem odprowadzona zostaje do aorty wstępującej przez drugie ramię urządzenia. Wraz z ewolucją technologii pompy stały się coraz mniejsze. Mogą być implantowane do jamy brzusznej lub wyprowadzane na zewnątrz, jednak cały czas wymagają zewnętrznego źródła zasilania. Obecnie stosować można różne rozwiązania anatomiczne, np. implantowanie jednego ramienia do lewej komory, a drugiego do aorty zstępującej lub zamiast otwierania komory serca układ wszczepić między lewy przedsionek a aortę lub/i prawy przedsionek a tętnicę płucną. Można również zastosować wspomaganie obukomorowe. Długoterminowe mechaniczne wspomaganie krążenia jest dyscypliną poddawaną obecnie wielu badaniom klinicznym. Wyniki większości są satysfakcjonujące, jednak głównymi problemami pozostają takie powikłania jak krwawienie pooperacyjne, infekcje (w tym sepsa), incydenty zakrzepowo-zatorowe, usterki techniczne, niewydolność prawej komory serca czy niewydolność wielonarządowa. 86

PODSUMOWANIE Złotym standardem chirurgicznego leczenia niewydolności serca pozostaje transplantacja. Jednak ze względu na rosnącą liczbę chorych z NS inne metody zyskują szerokie zastosowanie. Cały czas obserwujemy postęp technologiczny w zakresie tworzenia urządzeń mechanicznych wspomagających krążenie, które mogłyby być stosowane nie tylko jako pomost w oczekiwaniu na transplantację. Nie wiadomo, co przyniesie rozwój inżynierii komórkowej i idea regeneracji mięśnia sercowego za pomocą komórek multipotencjalnych. Na to jednak musimy jeszcze poczekać. Dlatego tak ważne jest rozpowszechnienie i udoskonalenie bardziej konwencjonalnych metod chirurgicznych, takich jak rekonstrukcja zastawki mitralnej, plastyka geometrii komór czy pomostowanie tętnic wieńcowych. Wyniki jednoznacznie pokazują, iż zestawienie omówionych przez nas metod chirurgicznych z optymalną farmakoterapią i leczeniem niefarmakologicznym przynosi najbardziej chorym pacjentom z niewydolnością serca wiele korzyści. Zapamiętaj! 1. Kardiochirurgia dysponuje wieloma skutecznymi metodami leczenia niewydolności serca poza transplantacją serca. 2. Zabiegi naprawcze zastawki mitralnej i rekonstrukcja geometrii lewej komory będą stawały się coraz popularniejsze wśród pacjentów z niewydolnością serca. 3. Niewydolność serca może być wskazaniem, a nie przeciwwskazaniem do leczenia kardiochirurgicznego. 4. Leczenie chirurgiczne powinno być zawsze uzupełniane o optymalne postępowanie farmakologiczne i niefarmakologiczne. Warto przeczytać: L. Tavazzi: Epidemiology of dilated cardiomyopathy: a still undertermined entity. Eur Heart J 1997; 18: 4. H. Samady, J.A. Elefteriades, B. Abbot i wsp.: Failure to improve left ventricular function after coronary revascularization for ischemic cardiomyopathy is not associated with worse outcome. Circulation 1999; 100: 1298. N. Radovanovic, B. Mihajlovic, J. Selestiansky i wsp.: Reductive annuloplasty of double orifices in patients with primary dilated cardiomyopathy. Ann Thorac Surg 2002; 73: 751. 87

E.S. Bishay, P.M. McCarthy, D.M. Cosgrove i wsp.: Mitral valve surgery in patients with severe left ventricular dysfunction. Eur J Cardiothorac Surg 2000; 17: 213. V. Dor, M. Di Donato, M. Sabatier i wsp.: Left ventricle reconstruction by endoventricular circular path plasty repair: a 17-year expirience. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2001; 13: 435. C.L. Athanasuleas, A.W. Stanley, G.D. Buckberg: Restoration of contractile function in the enlarged left ventricle by exclusion of remodeled akinetic anterior segment: surgical strategy, myocardial protection, and angiographic results. J Card Surg 1998; 13: 418. K. Suwalski: Leczenie zaburzeń rytmu serca nowoczesnymi metodami operacyjnymi. Medical Science Review 1999; 2: 112-120. R. Batista: Partial left ventriculetomy – the Batista procedure. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 15 (suppl 1): S12. P.A. Chaudhry, T. Mishima, V.G. Sharov i wsp.: Passive epicardial containment prevents ventricular remodeling in heart failure. Ann Thorac Surg 2000; 70: 1275. E.L. Kukuy, M.C. Oz, Y. Naka: Long-term mechanical circulatory support. w L.H. Cohn, L.H. Edmunds (red.): Cardiac surgery in the adult. McGraw-Hill 2003.

88

X.

ROZKURCZOWA NIEWYDOLNOŚĆ SERCA – UWAGI DLA LEKARZA PRAKTYKA Wojciech Braksator

JAKI TO PROBLEM I JAKIE SĄ JEGO SKUTKI? Niewydolność serca (NS) jest chorobą cywilizacyjną. Dłuższy czas życia i lepsza opieka medyczna sprawiają, że pacjentów z NS przybywa. Ocenia się, że jest to ponad 5 mln osób w USA, ponad 6,5 mln w Europie. Ile jest w Polsce takich chorych, dokładnie nie wiadomo (kilka procent?). Średnia długość życia w ostatnich piętnastu latach wzrosła w naszym kraju aż o 10 lat; dotyczy to zarówno mężczyzn, jak i kobiet. Zatem przybyło też chorych z tym zespołem chorobowym. Częstość występowania NS zależy od wieku, od kilku procent w grupie ludzi do 40. roku życia do ponad 20% u ludzi po 65. roku życia. Podobny wskaźnik (20%) dotyczy hospitalizacji, czyli aż 1/5 wszystkich chorych leczonych w szpitalu to pacjenci z NS. Częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca w USA wzrosła w ostatnich latach aż o 160%, a średni koszt hospitalizacji w celu ustalenia rozpoznania i leczenia wynosi 5500 USD. Około 1/3 z tych chorych (zakres oceny od 20 do 50%) cierpi na rozkurczową niewydolność serca (RNS). Wobec tego pozostali to osoby ze skurczową niewydolnością serca (SNS). 5-letnia śmiertelność w grupie chorych ze SNS jest wysoka i wynosi 40%. W grupie chorych z RNS, mimo że prawie dwukrotnie mniejsza, i tak przekracza 25% (według McCarthy). Jest to 4 razy więcej niż w populacji chorych bez klinicznych cech niewydolności (według Vasan). Chorzy z NS zagrożeni są groźnymi komorowymi zaburzeniami rytmu, które stanowią główną przyczynę zgonów. Nieutrwalone częstoskurcze komorowe występują u 44% pacjentów z SNS i u 25% z RNS. CZYM JEST ROZKURCZOWA NIEWYDOLNOŚĆ SERCA? Jest to niewydolność serca z powodu upośledzenia funkcji rozkurczowej lewej komory (LK). Rozpoznajemy ją na podstawie zespołu objawów klinicznych (patrz rozdział III w części 1). Objawy kliniczne dotyczą niewydolności serca w ogóle, nie pozwalają na różnicowanie skurczowej i rozkurczowej NS. Rozkurczową niewydolność serca cechują:

89

• objawy kliniczne niewydolności serca; • zachowana funkcja skurczowa lewej komory tzn. frakcja wyrzutowa EF (ejection fraction) >50% lub >45% (w zależności od autora); • brak istotnej patologii zastawkowej. Gdy są spełnione te 3 warunki, można postawić rozpoznanie RNS. Lewa komora ma dobrą kurczliwość, frakcja wyrzutowa mieści się w granicach normy, ale zaburzony jest okres rozkurczu: relaksacja jest zwolniona i utrudniona, może pojawić się restrykcja (patrz rozdział o echokardiografii). Wskutek utrudnionego napełniania LK dochodzi do zastoju w krążeniu płucnym, a jednocześnie poprzez niedostateczne wypełnienie, do objawów małego rzutu. Te zaburzenia powodują aktywację neurohormonalną, mają swoje odzwierciedlenie we wzroście poziomu peptydów natriuretycznych (patrz rozdział IV w części 1). Objawy niewydolności mogą być w spoczynku niepewne. Wysiłek powoduje ich ujawnienie się, gdyż chory nie jest w stanie zgodnie z prawem Franka-Starlinga, zwiększyć objętości końcoworozkurczowej, a tym samym objętości wyrzutowej lewej komory. U JAKICH CHORYCH ZWYKLE WYSTĘPUJE ROZKURCZOWA NIEWYDOLNOŚĆ SERCA? Są to głównie chorzy z nadciśnieniem tętniczym, otyli, często z chorobą wieńcową. Nierzadko towarzyszą temu choroby naczyń obwodowych, zaburzenia lipidowe, cukrzyca i inne zaburzenia metaboliczne. „Idealnym kandydatem” jest zatem pacjent z nadciśnieniem tętniczym lub z zespołem metabolicznym. Nigdy nie należy pochopnie stawiać rozpoznania, badanie podmiotowe i przedmiotowe jest podstawą naszej diagnozy. Należy jednak zawsze dokładnie oceniać przyczynę duszności. Na przykład u osób z niewydolnością rozkurczową po przebytym zawale serca stwierdzono aż dwukrotnie częściej przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (Ghali). JAK ROZPOZNAĆ ROZKURCZOWĄ NIEWYDOLNOŚĆ SERCA? Aby rozpoznać rozkurczową niewydolność serca, należy, zgodnie ze standardami, w badaniu hemodynamicznym (cewnikowaniu serca) udowodnić istnienie podwyższonego ciśnienia napełniania lewej komory, przy prawidłowej frakcji wyrzutowej. Z oczywistych względów nikt nie wykonuje takich badań w tym celu. Podstawową metodą rozpoznania jest echokardiografia (ECHO). Pełne badanie echokardiograficzne pozwala na: 90

• obliczenie frakcji wyrzutowej lewej komory; • ocenę funkcji rozkurczowej lewej komory za pomocą badania przepływów metodą Dopplera; • różnicowanie typów dysfunkcji rozkurczowej skutkującej rozkurczową niewydolnością serca. W echokardiograficznej ocenie płaszczyznowej ECHO 2-D serce pacjentów z rozkurczową niewydolnością serca cechuje się zwykle: • prawidłową frakcją wyrzutową >45%; • przerostem koncentrycznym mięśnia lewej komory; • względnie małą jamą lewej komory; • umiarkowanie powiększoną jamą lewego przedsionka. W echokardiograficznym badaniu metodą Dopplera można ocenić: • napływ mitralny; • napływ z żył płucnych. Zalecanym uzupełnieniem jest badanie z zastosowaniem nowoczesnych technik Dopplera tkankowego – Strain i Strain-rate. Frakcję wyrzutową można obliczać metodami: echokardiograficznymi, scyntygraficznymi (angiografia izotopowa), a także za pomocą nuklearnego rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging, MRI). MRI jest uznawany za złoty standard, ale nie jest w tym celu stosowany. Podstawą obliczenia EF pozostaje dwuwymiarowa echokardiografia z zastosowaniem zmodyfikowanej metody Simpsona (metoda ta dokładnie została opisana w tomie I Kardiologii Praktycznej). Frakcja wyrzutowa nie jest jednak doskonałym parametrem różnicującym pacjentów ze skurczową i rozkurczową niewydolnością serca. Jej rola ma charakter populacyjny i w tym sensie dobrze różnicuje dwie podgrupy NS. Parametr ten może być niewystarczający do oceny poszczególnych chorych. Zależy od wielu czynników, np. od obciążenia wstępnego, a przede wszystkim od następczego (Sanderson). Również ocena dopplerowskich wskaźników charakteryzujących funkcję rozkurczową LK podlega wpływom, np. zależy od czynności serca. Wielu autorów uważa, że nie da się jednoznacznie rozdzielić faz cyklu serca, a tym samym zróżnicować typy NS. Zatem pacjen91

ta traktujemy przede wszystkim zgodnie z wynikami badania podmiotowego i przedmiotowego. Ważne i możliwe jest pogłębienie diagnostyki, np. nowszymi metodami echokardiograficznymi. Nierzadko pojawiają się trudności w rozpoznaniu RNS. U pacjenta dominuje duszność, a w badaniu ECHO frakcja wyrzutowa jest prawidłowa. Dopplerowska ocena napływu mitralnego jest niemiarodajna, np. z powodu wieku pacjenta lub zbyt szybkiej (>90/min) częstości serca. U wszystkich wraz z wiekiem dochodzi do upośledzenia czynności rozkurczowej LK; po 50. roku życia ocena echokardiograficzna musi być uzupełniona o nowsze metody badania metodą ECHO, ponieważ napływ mitralny może być podobny jak u chorych z niewydolnością rozkurczową. WAŻNE UWAGI a) Dysfunkcja rozkurczowa lewej komory w badaniu ECHO nie jest równoznaczna z RNS. O rozpoznaniu decydują: badanie podmiotowe i przedmiotowe. Bez objawów klinicznych, niezależnie od wyników badań dodatkowych nie można rozpoznać NS. W przypadku trudności diagnostycznych używamy biochemicznych markerów rozpoznania niewydolności serca, takich jak peptydy natriuretyczne. b) Każdej dysfunkcji skurczowej towarzyszy dysfunkcja rozkurczowa lewej komory. Obniżeniu frakcji wyrzutowej i zaburzeniom kurczliwości, które cechują upośledzenie czynności skurczowej, towarzyszy wzrost ciśnienia końcoworozkurczowego w LK, z dopplerowskimi wskaźnikami zaburzonego rozkurczu komory. Dysfunkcja rozkurczowa lewej komory może istnieć samodzielnie, bez upośledzenia fazy skurczu komory. c) Warto pamiętać podstawowe pojęcia opisujące RNS. Istnieją trudności w porozumiewaniu się pomiędzy lekarzami, a także pomiędzy echokardiografistami, których badanie ma decydujące znaczenie w potwierdzeniu rozpoznania RNS: upośledzenie funkcji rozkurczowej jest pojęciem zbyt ogólnym, należy ocenić, jaki rodzaj zaburzeń występuje: upośledzona relaksacja, pseudonormalizacja czy restrykcja. d) Nie ma pojęcia: „upośledzona podatność”! To błąd! Podatność jest odwrotnością sztywności i ją właśnie opisuje. Zatem nie można rozpoznać „upośledzonej sztywności”, tym samym nie może być „upośledzonej podatności”. UWAGI DOTYCZĄCE LECZENIA I PROFILAKTYKI Nie ma specyficznego leczenia rozkurczowej niewydolności serca. Postępowanie obejmuje standardowe leczenie ostrych postaci NS, poprawę tole92

rancji wysiłku i jakości życia, zmniejszenie liczby i czasu trwania hospitalizacji, a przede wszystkim zmniejszenie śmiertelności. Należy skutecznie leczyć nadciśnienie tętnicze, chorobę niedokrwienną serca, kontrolować rytm. Zalecane jest przestrzeganie zasad dietetycznych, w tym redukcja podaży sodu. Stosujemy te same leki, co w SNS. Znajdują zastosowanie beta-adrenolityki, ACE-inhibitory, diuretyki. Trwają badania m.in. z antagonistami receptora angiotensyny AT1. Dotychczas ogłoszono wyniki tylko jednego badania CHARM (Candesartan in Heart Failure – Assessment of Reduction In Mortality and Morbidity). Leczenie kandesartanem miało umiarkowany wpływ na zmniejszenie ponownych hospitalizacji i nie wpływało istotnie na śmiertelność. Nie ma podstaw do stosowania naparstnicy w rozkurczowej niewydolności serca. Zapamiętaj! 1. Rozkurczowa niewydolność serca jest często występującym zespołem objawów klinicznych i stanowi około 30% wszystkich chorych z niewydolnością serca. 2. Praktyczne rozpoznanie jest postawione na podstawie zestawienia 2 elementów: objawów klinicznych i zachowanej funkcji skurczowej lewej komory. 3. Podstawową metodą oceny funkcji skurczowej jest echokardiografia. Tą metodą obliczamy wartość frakcji wyrzutowej lewej komory oraz oceniamy funkcję rozkurczową. Wartość frakcji wyrzutowej >45% znamionuje zachowaną funkcję skurczową (preserved systolic function). 4. Ocena funkcji rozkurczowej w ECHO opiera się na analizie napływu mitralnego i przepływu w żyłach płucnych. Uzupełnieniem są inne nowe metody echokardiograficzne (M-mode Color Doppler, Tissue Doppler, Strain, Strain-rate). 5. Rozkurczowa niewydolność serca jest obciążona wysoką śmiertelnością – 4 razy większą niż w populacji bez niewydolności serca. 6. Nie ma standardów leczenia rozkurczowej niewydolności serca – jest ono empiryczne, podobne jak w skurczowej postaci niewydolności serca. 7. Gdy nie jesteś pewien rozpoznania niewydolności serca, skorzystaj z biochemicznych markerów – oznaczenia peptydów natriuretycznych. Gdy wykluczysz inne przyczyny duszności, podejmij różnicowanie: skurczowa czy rozkurczowa niewydolność serca. 8. Podstawą zapobiegania rozwojowi rozkurczowej niewydolności serca jest leczenie nadciśnienia tętniczego i redukcja czynników ryzyka w populacji. 93

Warto przeczytać: J.J.V. McMurray, S. Stewart: The burden of heart failure. Eur Heart J 2003; 5, suppl. I: 13. M. Jessup, S. Brozena: Heart failure. N Engl J Med. 2003; 348: 2007. R.S. Vasan: Diastolic heart failure. BMJ 2003; 327: 1181. W. Remme, K. Swedberg: Rozpoznanie i leczenie przewlekłej niewydolności serca. Zalecenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Folia Cardiologica 2002; 9, supl. A: 1. J.E. Sanderson: Diastolic heart failure: fact or fiction? Heart 2003; 89: 1282. J.K. Ghali: Heart failure with preserved systolic function after myocardial infarction: A growing burden? Am Heart J 2003; 145: 575. P.A. MacCarthy, M.T. Kearney, J. Nolan i wsp.: Prognosis in heart failure with preserved left ventricular systolic function: prospective cohort study. BMJ 2003; 327: 78.

94

XI.

OBRZĘK PŁUC Edmund Szczepańczyk, Karol Wrzosek

Obrzęk płuc stanowi najpoważniejszą manifestację niewydolności lewej komory, toteż często jego synonimem jest ostra niewydolność lewokomorowa. Choć stanowi ona najczęstszą przyczynę obrzęku płuc, to jednak szereg innych stanów klinicznych może prowadzić do rozwoju pełnoobjawowego obrzęku płuc. Obrzęk powstający w wyniku zwiększenia przepuszczalności naczyń włosowatych krążenia płucnego nazywamy także dla podkreślenia jego pierwotnie płucnej patologii obrzękiem pierwotnym. Według definicji obrzęk płuc stanowi bezpośredni stan zagrożenia życia spowodowany nadmiernym gromadzeniem się płynu przesiękowego w przestrzeni śródmiąższowej i pęcherzykach płucnych spowodowany zaburzeniem równowagi pomiędzy ciśnieniem osmotycznym i hydrostatycznym działającym na śródbłonek i ścianę pęcherzyków płucnych. PATOFIZJOLOGIA Naczynia włośniczkowe krążenia płucnego stanowią obszar dwukierunkowej wymiany gazów. Ich łączna powierzchnia wynosi około 70 m2. Wymiana gazów i przenikanie płynu do przestrzeni śródmiąższowej warunkowane są poprzez odpowiednią strukturę śródbłonka naczyniowego, przestrzeń śródmiąższową, ścianę pęcherzyków płucnych oraz wyściełający pęcherzyki surfaktant. W warunkach prawidłowych krążenie płucne stanowi układ niskociśnieniowy. Opór naczyń płucnych jest blisko dziesięciokrotnie mniejszy od oporu systemowego. Warunkujący przepływ gradient ciśnień całego krążenia płucnego wynosi zaledwie 6 mm Hg. Przepływ krwi i tym samym ciśnienie w naczyniach są zgodne z siłą ciążenia, wyższe w dolnych partiach płuc. Średnie włośniczkowe ciśnienie hydrostatyczne wynosi w pozycji pionowej około 1,33 kPa (10 mm Hg), jest niższe w górnych partiach i wyższe, sięgające 2,9 kPa (22 mm Hg) w dolnych. Ciśnieniu hydrostatycznemu przeciwstawia się ciśnienie onkotyczne białek osocza. Wynosi ono 3,33-4,0 kPa (25-30 mm Hg) i pozwala na powstanie siły reabsorbującej płyny z przestrzeni śródmiąższowej i pęcherzyków płucnych, co utrzymuje drogi oddechowe wolne od nadmiaru płynu. Dodatkową drogą usuwania płynu tkankowego z przestrzeni śródmiąższowej jest drenaż limfatyczny poprzez układ naczyń chłonnych. Na gradient ciśnień w naczyniach krążenia płucnego w mniejszym stopniu wpływa ciśnienie w pęcherzykach płucnych (powietrzu otaczającym) oraz w jamie klatki piersiowej. 95

Wzrost ciśnienia hydrostatycznego, spowodowany wzrostem przepływu krwi w trakcie intensywnego wysiłku fizycznego lub utrudnionym odpływem pojawiającym się w niewydolności lewej komory, skutkuje odruchowym kurczem naczyń dolnych partii płuc i redystrybucją przepływu przez górne partie płuc. Dochodzi do rozszerzenia żył górnych płatów. Odpowiednia podatność naczyń płucnych oraz redystrybucja przepływu krwi do górnych partii płuc powodują, że nawet znaczny wzrost przepływu tylko nieznacznie wpływa na wzrost ciśnienia hydrostatycznego. Rozwijający się wówczas obrzęk śródmiąższowy można uwidocznić jedynie w badaniu RTG klatki piersiowej. Zmiana podatności naczyń płucnych w przebiegu przewlekłego nadciśnienia płucnego (pierwotne nadciśnienie płucne, wady zastawkowe, niewydolność serca, kardiomiopatie) czy też chorób płucnych zaburza ten mechanizm, skutkując znacznym wzrostem ciśnienia hydrostatycznego już przy niewielkim zwiększeniu objętości przepływającej krwi. Stymulacja adrenergiczna powoduje wzrost napięcia zwieraczy pozawłosowatych, co prowadzi do wzrostu ciśnienia hydrostatycznego we włośniczkach płucnych. Wzrost ciśnienia hydrostatycznego powyżej ciśnienia onkotycznego białek osocza powoduje przenikanie płynu do przestrzeni śródmiąższowej, a po przekroczeniu możliwości drenażu limfatycznego również do światła pęcherzyków płucnych. Przesiękowy płyn uszkadza strukturę surfaktantu, jeszcze bardziej nasilając przenikanie płynu do światła pęcherzyków. Zapadnięte, wypełnione płynem pęcherzyki nie uczestniczą w wymianie gazowej, co skutkuje przeciekiem krwi nieutlenowanej do żył płucnych i w konsekwencji uogólnioną hipoksemią i wynikającymi z niej charakterystycznymi objawami klinicznymi. Gromadzenie płynu w przestrzeni śródmiąższowej może powodować ucisk na drobne elementy drzewa oskrzelowego i w konsekwencji powstanie objawów bronchospastycznych. Nie do końca poznany jest mechanizm powstawania obrzęku płuc w ciężkich uszkodzeniach mózgu, ostrej niewydolności nerek, infekcjach czy po napromieniowaniu. Stany te stanowią bardzo rzadką przyczynę obrzęku płuc. Obrzęk płuc jest stanem dynamicznym. W klasycznym obrzęku będącym wyrazem ostrej niewydolności lewokomorowej można wyróżnić trzy okresy: • stan przedobrzękowy; • obrzęk śródmiąższowy; • obrzęk pęcherzykowy.

96

Stan przedobrzękowy Okres przedobrzękowy jest stanem bezpośrednio poprzedzającym wystąpienie pełnoobjawowego obrzęku płuc. Cechą charakterystyczną jest zwiększenie szybkości przepływu krwi w łożysku płucnym spowodowane stymulacją adrenergiczną w odpowiedzi na pojawienie się cech niewydolności lewej komory i zwiększenie objętości krwi w krążeniu płucnym. Ciśnienie w lewym przedsionku waha się w granicach 12-15 mm Hg. Objawy są słabo wyrażone i związane głównie ze stymulacją adrenergiczną – tachykardią, przyśpieszeniem oddechu, niepokojem. Obrzęk śródmiąższowy Wzrost ciśnienia hydrostatycznego przekracza ciśnienie onkotyczne, co powoduje przenikanie płynu do przestrzeni śródmiąższowej – wzrasta droga gazów oddechowych z pęcherzyków płucnych do naczyń i w kierunku odwrotnym – dochodzi do zmniejszenia wymiany gazowej i pojawienia się hipoksemii. Objawy kliniczne manifestują się w postaci duszności, suchego kaszlu, dyskretnymi trzeszczeniami; nierzadko stwierdzane są objawy bronchospastyczne. Zwiększony drenaż limfatyczny wiedzie do poszerzenia naczyń chłonnych. Objawy obrzęku śródmiąższowego są nierzadko słabo wyrażone, toteż jedyną możliwością jego rozpoznania jest wykonanie zdjęcia radiologicznego klatki piersiowej, w którym można uwidocznić: poszerzone żyły górnych płatów płucnych oraz poszerzone naczynia chłonne układające się w tak zwane linie Kerleya. Ciśnienie w lewym przedsionku wynosi 15-20 mm Hg. Obrzęk pęcherzykowy Obrzęk pęcherzykowy powstaje, gdy mechanizmy kompensacyjne nie mogą zahamować dalszego wzrostu ciśnienia hydrostatycznego – dochodzi do przerwania bariery śródbłonkowo-pęcherzykowej i w konsekwencji do nagłej zmiany przepuszczalności ścian pęcherzyków płucnych, co wiedzie do gromadzenia się płynu w ich świetle. Zalegający w pęcherzykach płucnych płyn znacznie zmniejsza powierzchnię wymiany gazowej, prowadzi do uogólnionej hipoksemii i tym samym do charakterystycznych objawów klinicznych. Ciśnienie w lewym przedsionku przekracza 20 mm Hg. PRZYCZYNY Najczęstszą przyczyną obrzęku płuc jest ostra niewydolność lewej komory. Szereg innych stanów może doprowadzać do powstania obrzęku płuc – ich przyczyną jest wspomniane wyżej zaburzenie wzajemnego układu ciśnień od97

działujących na pęcherzyki płucne oraz śródbłonek naczyń włosowatych płuc. Przyczyny obrzęku płuc można podzielić według następujących kategorii: 1. zmniejszenia ciśnienia w drogach oddechowych: • obturacyjna postać bezdechu sennego, • ostra niedrożność dróg oddechowych, • szybkie odbarczenie odmy/upust płynu, • na dużych wysokościach; 2. uszkodzenia śródbłonka od strony pęcherzyków: • aspiracja treści żołądkowej, wody, • inhalacja dymu, gazów bojowych (fosgen, sarin, soman itd.); 3. uszkodzenia śródbłonka od strony naczyń: • posocznica, np. bakterie Gram (-), • malaria, • zapalenie trzustki, • oparzenia, • uraz głowy, • niewydolność nerek, wątroby, • zator płucny, • leki, narkotyki, substancje chemiczne, • po wszczepieniu pomostów aortalno-wieńcowych, po kardiowersji; 4. wzrostu oporów w układzie limfatycznym (zmniejszenie drenażu limfatycznego): • Lyphangitis carcinomatosa, • po przeszczepie płuca. Mechanizm gromadzenia się płynu w pęcherzykach płucnych i rozwoju obrzęku płuc w wymienionych wyżej stanach nie jest do końca poznany. Wśród rozważanych podnoszona jest rola stymulacji adrenergicznej, która zwiększa przepływ płucny, powoduje obkurczenie zwieraczy pozawłośniczkowych, zwiększając tym samym ciśnienie hydrostatyczne w mikrokrążeniu płucnym. 98

Wzrost oporów w układzie żylnym = niewydolność serca Ostra niewydolność lewej komory jest najczęstszą przyczyną obrzęku płuc. Główne przyczyny doprowadzające do niej to: • ostry zawał serca; • ostre i przewlekłe wady zastawkowe; • śluzak lewego przedsionka; • zaburzenia rytmu; • wysokie wartości ciśnienia tętniczego; • zaostrzenie przewlekłej niewydolności krążenia. Główna rola przypada dysfunkcji skurczowej lewej komory. Należy jednak podkreślić, że w około 20-30% obrzęków płuc z przyczyn hemodynamicznych, przyczyną główną jest niewydolność rozkurczowa lewej komory (chorzy z cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym, niektóre postaci kardiomiopatii). Ostry zawał serca Obrzęk płuc w przebiegu zawału występuje w około 7,5% zawałów z uniesieniem odcinka ST oraz w około 4,5% zawałów bez uniesienia ST. Jego wystąpienie w przebiegu ostrego zawału serca najczęściej świadczy o rozległym uszkodzeniu mięśnia lewej komory serca lub jego ogłuszeniu. Ostra niewydolność lewokomorowa może występować również w przebiegu towarzyszących ostremu zawałowi serca powikłań, współwystępować chociażby z objawami wstrząsu kardiogennego. Najczęściej do tego typu sytuacji dochodzi w przebiegu: uszkodzenia przekraczającego 40% masy lewej komory, ostrej niedomykalności zastawki mitralnej czy perforacji przegrody międzykomorowej. Wady zastawkowe Okresowo pojawiający się obrzęk płuc stanowi niejako obraz kliniczny chorych z wadami zastawkowymi, szczególnie zastawki mitralnej i aortalnej. Niewydolność serca będąca następstwem wady serca, przewlekłe zmiany w łożysku płucnym spowodowane wtórnym nadciśnieniem płucnym sprawiają, że już niewielkie zaburzenia hemodynamiki w przebiegu arytmii, niedokrwienia, przyjęcia płaskiej pozycji ciała czy też szybkiej infuzji płynów mogą powodować powstanie pełnoobjawowego obrzęku płuc. Klasycznym przykładem jest obrzęk płuc pojawiający się u chorych z wadą zastawki mitralnej pod postacią stenozy w przebiegu napadu migotania przedsionków. 99

Zwyżki ciśnienia tętniczego Wzrost ciśnienia tętniczego zwiększa obciążenie następcze lewej komory i tym samym wykonywaną przez nią pracę. Wzrost obciążenia nakładający się na pojawiającą się wówczas niewydolność wieńcową lub przewlekłą niewydolność serca wiedzie do rozwoju pełnoobjawowego obrzęku płuc. Taki obrzęk nierzadko nazywany jest obrzękiem hiperdynamicznym. ROZPOZNANIE Rozpoznanie obrzęku płuc opiera się na objawach klinicznych oraz objawach radiologicznych. OBJAWY KLINICZNE • duszność – ma ona charakter orthopnoe (przyjmowanie pozycji siedzącej) i tachypnoe. Nierzadko towarzyszy jej kaszel – początkowo suchy, następnie z odkrztuszaniem krwisto podbarwionej plwociny; • zjawiska osłuchowe nad polami płucnymi – najczęściej o charakterze wilgotnych rzężeń, furczeń i świstów (świsty często występują w obrzęku śródmiąższowym, będąc wyrazem ucisku tkanki śródmiąższowej na drobne oskrzela); • objawy pobudzenia adrenergicznego – tachykardia, niepokój, lęk, potliwość, pobudzenie psychoruchowe; • sinica – będąca objawem hipoksemii, narasta w miarę trwania obrzęku; • inne współistniejące objawy ostrej niewydolności serca (rytm cwałowy, przepełnienie żył szyjnych, nowo pojawiające się szmery nad sercem). Objawy radiologiczne wykazują w zasadzie korelację ze stadiami obrzęku płuc. OBJAWY RADIOLOGICZNE • poszerzenie żył górnych płatów płuc będące wyrazem wzrostu przepływu w naczyniach płucnych; • linie Kerleya – poszerzone naczynia limfatyczne; • obecność płynu w szczelinach międzypłatowych; • zacienienia okołooskrzelowe; • zatarcie rysunku wnęk, tzw. skrzydła nietoperza/motyla.

100

Należy podkreślić, że badanie radiologiczne w pierwszych 12 godzinach rozwijającego się obrzęku płuc może być myląco negatywne. Różnicowanie przyczyn kardiogennego i niekardiogennego obrzęku płuc bywa trudne. Propozycję różnicowania zawiera tabela 1. Tabela 1: Różnicowanie kardiogennego i niekardiogennego obrzęku płuc

KARDIOGENNY

NIEKARDIOGENNY

zimna

gorąca

rytm cwałowy

+

–

przepełnienie żył szyjnych

+

–

cechy uszkodzenia mięśnia sercowego

norma/ tachykardia

­

norma

> 18 mm Hg

< 18 mm Hg

> 80 pg/ml

< 80 pg/ml

< 0,5

> 0,7

ucieplenie dystalnych części kończyn (skóra)

EKG stężenie enzymów sercowych PCWP BNP stężenie białka w płynie obrzękowym/stężenie białka w osoczu

PCWP – ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych; BNP – mózgowy peptyd natriuretyczny

LECZENIE Leczenie obrzęku płuc, będącego stanem zagrożenia życia odbywać powinno się na oddziałach intensywnej opieki. Podstawą skutecznego leczenia obrzęku płuc jest diagnostyka i leczenie przyczynowe. Pierwotna angioplastyka wieńcowa u chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi, kardiowersja elektryczna bądź też famakologiczna u chorych z tachyarytmiami komorowymi i nadkomorowymi, leczenie za pomocą stymulacji endokawitarnej w przypadku bradyarytmii warunkują skuteczność i dobry efekt leczenia objawowego. 101

Leczenie objawowe Podstawowe cele terapeutyczne stawiane w leczeniu obrzęku płuc obejmują: • zmniejszenie obciążenia wstępnego; • zmniejszenie obciążenia następczego; • poprawę kurczliwości mięśnia sercowego; • poprawę utlenowania krwi tętniczej; • korekcję zaburzeń rytmu. • Obciążenie wstępne Zmniejszenie obciążenia wstępnego jest podstawą interwencji terapeutycznej. Najważniejsza rola przypada azotanom. Podanie w fazie przedszpitalnej azotanu podjęzykowo oraz zastosowanie wlewu dożylnego NTG w warunkach monitorowania szpitalnego powoduje rozszerzenie dużych naczyń żylnych, zmniejszenie napływu do komory, redukując tym samym obciążenie wstępne. Leczniczy dożylny wlew NTG wymaga kontroli parametrów hemodynamicznych (ciśnienia tętniczego i częstości rytmu serca) z uwagi na ryzyko hipotonii. Dawka: 10-200 µg/min. W praktyce klinicznej stosowane dawki zależne są od ciśnienia tętniczego (NTG jest przeciwwskazana u chorych z ciśnieniem skurczowym poniżej 100 mm Hg (90 mm Hg). Innym lekiem zmniejszającym obciążenie wstępne poprzez zmniejszenie objętości osocza jest furosemid podawany drogą dożylną. Dodatkową metodą zmniejszającą napływ do lewej komory jest przyjęcie przez chorego pozycji siedzącej. • Obciążenie następcze Konieczność obniżania obciążenia następczego ma najczęściej miejsce w przypadku zwyżki ciśnienia tętniczego u chorych z objawami obrzęku płuc. Właściwości rozszerzające naczynia tętnicze ma już nitrogliceryna, choć podstawowy jej mechanizm działania opiera się na rozszerzeniu łożyska żylnego. Lekiem znacznie redukującym obciążenie następcze jest nitroprusydek sodu, rzadko jednak wykorzystywany w praktyce klinicznej z uwagi na dużą nietrwałość roztworu pod wpływem światła i konieczność jego przygotowywania ex tempore. Zalecanymi lekami, zmniejszającymi obciążenie następcze poprzez wpływ na mikrokrążenie są opiaty – głównym lekiem jest morfina. Należy jednak zachować szczególną ostrożność z uwagi na możliwość depresji ośrodka oddechowego. 102

• Poprawa kurczliwości mięśnia sercowego Leki poprawiające kurczliwość nie stanowią leków pierwszego rzutu u chorych z obrzękiem płuc. Inotropowo dodatnie działanie glikozydów naparstnicy u chorych z ostrą niewydolnością lewej komory dziś nie jest już wykorzystywane w takim stopniu jak dawniej. Preparaty naparstnicy są jednak leczeniem z wyboru u chorych z tachyarytmiami nadkomorowymi i znaczną rozstrzenią lewej komory. W przypadku nieskuteczności leczenia za pomocą leków rozszerzających naczynia oraz diuretyków, jak i u chorych z wyjściowo niskim ciśnieniem tętniczym istnieje konieczność stosowania amin katecholowych, głównie dopaminy i dobutaminy we wlewach dożylnych. • Poprawa utlenowania Poprawa utlenowania krwi tętniczej osiągana jest poprzez tlenoterapię przez maskę lub wąsy tlenowe w dawce 4-6 l/min. Wtórnie do zmniejszenia napływu do komór dochodzi do redukcji ciśnienia hydrostatycznego w krążeniu płucnym, co zmniejsza gradient ciśnień bariery pęcherzykowo-włośniczkowej, tym samym poprawiając wymianę gazową w płucach. Ocena i zapewnienie odpowiedniej wydolności oddechowej są podstawowym celem leczenia i warunkują, podobnie jak leczenie przyczynowe, skuteczność leczenia objawowego. • Zaburzenia rytmu Korekcja zaburzeń rytmu serca jest elementem leczenia przyczynowego. Lekami z wyboru są tutaj: preparaty naparstnicy w przypadku tachyarytmii nadkomorowych oraz amiodaron w przypadku współwystępowania groźnych komorowych zaburzeń rytmu. Pogorszenie stanu ogólnego pomimo stosowanej terapii pociąga za sobą konieczność zastosowania mechanicznych urządzeń wspomagania krążenia i oddechu, tj. kontrapulsacji wewnątrzaortalnej oraz wentylacji mechanicznej szczególnie z dodatnimi ciśnieniami oddechowymi (tryb wentylacji CPAP – continuous positive airway pressure). Propozycję postępowania w przypadku obrzęku płuc przedstawia poniższy schemat:

103

Rycina 1: Schemat postępowania w obrzęku płuc

Izolowana niewydolność rozkurczowa W ostatnim czasie coraz częściej podkreśla się celowość przeprowadzenia szybkiej echokardiograficznej diagnostyki, co do rodzaju niewydolności serca (skurczowa/rozkurczowa). Odmienne mechanizmy patofizjologiczne tych dwóch postaci niewydolności serca warunkują podejmowanie odpowiednich decyzji terapeutycznych. W przypadku izolowanej niewydolności rozkurczowej bowiem, ciśnienie napełniania komory musi być wysokie, aby zapewnić prawidłową pojemność minutową. Zatem ci chorzy są bardziej wrażliwi na zbyt obfitą diurezę oraz tachykardię. Poprawa napełniania nie bywa u tych chorych postępowaniem pierwszego rzutu. Również preparaty naparstnicy mogą pogarszać dodatkowo funkcję rozkurczową lewej komory. Obrzęk płuc będący najczęściej objawem ostrej niewydolności serca wymaga intensywnego leczenia, gdyż głównym celem pozostaje zmniejszenie obciążenia serca poprzez wpływ na pre- i afterload. Oczywista jest celowość leczenia przyczynowego zarówno chorych w ostrym stanie, jak i leczenia potencjalnych przyczyn leżących u podłoża niewydolności serca. Pełna rewaskularyzacja, nierzadko połączona z kardiomioplastyką, plastyką lub implantacją sztucznej zastawki u chorych z wadami serca, może zmniejszać częstość występowania obrzęków płuc i wpływać na rokowanie odległe. 104

Zapamiętaj! 1. Najczęstszymi przyczynami obrzęku płuc są: ostra niewydolność lewej komory w przebiegu zawału serca oraz zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca. 2. Czynnikami wyzwalającymi często są zaburzenia rytmu serca, wzrost ciśnienia tętniczego, infekcje dróg oddechowych. 3. Głównym celem terapeutycznym jest zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego poprzez dożylne zastosowanie azotanów oraz furosemidu. 4. W przypadku nieskuteczności leczenia farmakologicznego należy rozważyć zastosowanie urządzeń mechanicznego wspomagania krążenia oraz mechanicznej wentylacji. Warto przeczytać: H. Chlebus: Obrzęk płuc. W: Niewydolność serca, H. Chlebus (red.); PZWL, Warszawa 1990. C. Davies: Obrzęk płuc. W: Nagłe stany w kardiologii, C. Davies, Y. Bashir (red.); Via Medica, Gdańsk 2002. E. Braunwald, D.P. Zipes, P. Libby: Heart disease – A Textbook of Cardiovascular Medicine (6th edition). W.B. Saunders Company, Philadelphia 2001.

105

XII. WSTRZĄS KARDIOGENNY Karol Wrzosek, Edmund Szczepańczyk, Marek Kuch Wstrząs kardiogenny pomimo dużego postępu w rozpoznawaniu i leczeniu chorób układu krążenia pozostaje nadal dużym wyzwaniem dla współczesnej kardiologii. Do tej pory wysoka, sięgająca 90-100%, śmiertelność spowodowana tym schorzeniem dopiero w ostatnich latach zaczęła się obniżać. Rozpowszechnienie pracowni kardiologii inwazyjnej i oddziałów kardiochirurgicznych, możliwość leczenia przyczynowego oraz mechaniczne metody wspomagania krążenia poprawiły rokowanie chorych we wstrząsie. Wstrząs jest stanem zagrażających życiu zaburzeń krążenia obwodowego powodujących niedotlenienie, niedostateczne odżywianie i usuwanie produktów przemiany materii z komórki. Trzy podstawowe składowe układu krążenia, takie jak: objętość krwi krążącej, opór obwodowy oraz wydolność pompy sercowej, warunkują prawidłowe krążenie i tym samym sprostanie zapotrzebowaniu metabolicznemu komórek. Zaburzenia w obrębie którejkolwiek z tych składowych mogą prowadzić do rozwoju różnych postaci wstrząsu, który w zależności od wywołującej go przyczyny można podzielić na: • wstrząs hipowolemiczny – spowodowany utratą krwi, osocza lub wody ustrojowej w przebiegu krwotoków, oparzeń, niedrożności jelit itp.; • wstrząs neuropochodny – spowodowany uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego i wtórnymi zaburzeniami obwodowego oporu naczyniowego; • wstrząs septyczny – spowodowany uszkodzeniem poprzez toksyny bakteryjne śródbłonka oraz narządów wewnętrznych i wtórnymi zaburzeniami oporu obwodowego oraz czynności serca jako pompy; • wstrząs anafilaktyczny – spowodowany uwolnieniem mediatorów naczyniorozszerzających (np. histamina); • wstrząs kardiogenny – spowodowany upośledzeniem czynności mechanicznej serca jako pompy i zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Istnieją również postaci mieszane, gdy w obrazie klinicznym występują objawy charakterystyczne dla różnych rodzajów wstrząsu. Nierzadko jedna postać wstrząsu wikłana jest inną, np. wstrząs septyczny może spowodować uszkodzenie serca i rozwój charakterystycznych dla niego objawów. 106

WSTRZĄS KARDIOGENNY Wstrząs kardiogenny stanowi zespół objawów chorobowych spowodowanych hipoperfuzją tkanek powstałą na skutek upośledzenia czynności mechanicznej serca jako pompy i zmniejszenia pojemności minutowej serca. Przyczyny wstrząsu kardiogennego W zależności od mechanizmu upośledzającego czynność mechaniczną serca wstrząs może być wynikiem: 1. Osłabienia siły skurczu w przebiegu: a. zawału mięśnia sercowego, b. ostrych procesów zapalnych mięśnia sercowego pochodzenia infekcyjnego, c. toksycznego uszkodzenia miokardium. 2. Upośledzenia napełniania serca w przebiegu: a. tamponady worka osierdziowego, b. zaburzeń rytmu serca o charakterze brady- lub tachyarytmii. 3. Zmian strukturalnych w miokardium i aparacie zastawkowym, takich jak: a. ostra niedomykalność zastawki aortalnej lub mitralnej w przebiegu oderwania mięśnia brodawkowatego, struny ścięgnistej lub perforacji płatków zastawki, b. perforacja przegrody międzykomorowej. 4. Przeszkody mechanicznej pracy serca: a. nowotwory serca, b. zator tętnicy płucnej, c. tętniak rozwarstwiający aorty, d. źle działająca proteza zastawkowa. Najczęstszą przyczyną wstrząsu kardiogennego jest ostry zawał mięśnia sercowego i/lub jego powikłania (mechaniczne, hemodynamiczne oraz zaburzenia rytmu serca). W przeszłości wstrząs kardiogenny rozpoznawany był u ponad 20% pacjentów z zawałem serca. Dane z ostatnich dużych badań klinicznych pokazują, że stanowi on powikłanie 7-10% zawałów serca z uniesieniem odcinka ST oraz około 3% zawałów bez uniesienia odcinka ST. Na 107

jego wystąpienie częściej narażeni są chorzy z zawałem ściany przedniej, w podeszłym wieku, z przebytym wcześniej zawałem, cukrzycą, zastoinową niewydolnością serca oraz z dorzutem zawału. Ta najpoważniejsza manifestacja niewydolności serca (NS) jest związana ze znacznym uszkodzeniem mięśnia sercowego, przekraczającym 40% masy lewej komory. U ponad 60% chorych we wstrząsie kardiogennym stwierdza się w badaniu koronarograficznym przekraczające 75% zwężenia we wszystkich trzech naczyniach wieńcowych. 10% pacjentów ze wstrząsem kardiogennym demonstruje jego objawy już w chwili przyjęcia, 90% rozwija go w trakcie hospitalizacji. Często zawał powikłany wstrząsem ma charakter kroczący, spowodowany zamykaniem się kolejnej tętnicy, co poszerza strefę zawału, manifestując się między innymi przetrwałym podwyższeniem markerów uszkodzenia miokardium (np. CK-MB). Patofizjologia wstrząsu kardiogennego W warunkach prawidłowych o stopniu wydolności serca i pojemności minutowej decyduje obciążenie wstępne (preload), obciążenie następcze (afterload), kurczliwość oraz częstość pracy serca. Skurczowe ciśnienie tętnicze uzależnione od obciążenia następczego oraz objętości wyrzutowej serca utrzymywane jest na poziomie 120 mm Hg. Ciśnienie tętnicze rozkurczowe zależne jest od równowagi pomiędzy objętością krwi a oporem naczyniowym i wynosi około 80 mm Hg. Zmiany patofizjologiczne w przebiegu wstrząsu kardiogennego stanowią samopodtrzymujące się koło niekorzystnych zjawisk prowadzące do pogłębienia zaburzeń hemodynamicznych, metabolicznych oraz upośledzenia funkcji i czynności poszczególnych narządów (ryc. 1). Niezależnie od przyczyny redukcja pojemności minutowej (cardiac output, CO) prowadzi do obniżenia skurczowego ciśnienia krwi oraz wzrostu objętości i ciśnienia krwi w lewej komorze w fazie rozkurczu (left ventricular end diastolic volume, LVED; left ventricular end diastolic pressure, LVEDP). Spadek ciśnienia tętniczego skurczowego doprowadza do aktywacji układu adrenergicznego na drodze odruchu z baroreceptorów zlokalizowanych w dużych tętnicach (łuk aorty, kłębki szyjne). Odruchowe pobudzenie układu współczulnego skutkuje wzrostem częstości pracy serca oraz kurczliwości. Pod wpływem stymulacji adrenergicznej dochodzi do obkurczenia naczyń skóry, tkanki podskórnej, mięśni szkieletowych i naczyń trzewnych, dzięki czemu wzrasta ciśnienie w aorcie, a krew przemieszcza się do wysokoobjętościowego zbiornika żył głównych. Zjawisko to nosi nazwę centralizacji krążenia, stanowiąc mechanizm kompensacyjny w przypadku niewydolności serca, którego celem jest utrzymanie perfuzji ważnych dla życia narządów, takich 108

jak mózg oraz serce. Kompensacyjny skurcz naczyń (wazokonstrykcja) powoduje wzrost systemowego oporu naczyniowego (systemic vascular resistance, SVR), zwiększając tym samym obciążenie następcze i dalej ciśnienie i objętość krwi w lewej komorze w trakcie rozkurczu. Skutkuje to dalszym zwiększeniem obciążenia serca i tym samym wzmożonym zużyciem tlenu przez mięsień sercowy, co jeszcze bardziej redukuje CO.

Rycina 1: Patofizjologia wstrząsu kardiogennego w zawale serca. Zmodyfikowano według Harrisona

Obniżenie ciśnienia tętniczego na poziomie nerek aktywuje poprzez aparat przykłębuszkowy, układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) oraz upośledza filtrację kłębuszkową i wydalanie moczu. Oba te mechanizmy oraz odruchowa aktywacja hormonu antydiuretycznego (ADH) doprowadza do zatrzymania w ustroju sodu oraz wody. Dodatkowo zmniejszenie ciśnienia hydrostatycznego na poziomie mikrokrążenia sprzyja przechodzeniu płynu tkankowego do naczyń żylnych. Dochodzi do wzrostu wolemii. Jednocześnie aktywowana angiotensyna II (Ang II) nasila kurcz tętnic, jeszcze bardziej podwyższając SVR. Wzrost wolemii i obkurczenie w dalszej fazie naczyń żylnych, zwiększając objętość krwi dopływającej do serca zgodnie z prawem Franka-Starlinga, skutkować powinny zwiększeniem siły skurczu. Jednak w niewydolnym ser109

cu krzywa zależności pomiędzy stopniem rozciągnięcia mięśnia a objętością wyrzutową ulega spłaszczeniu, toteż zwiększanie objętości późnorozkurczowej powoduje dalsze pogorszenie funkcji komory. W odpowiedzi na stymulację adrenergiczną odruchowy wzrost częstości serca skraca okres rozkurczu, powodując dodatkowe upośledzenie perfuzji wieńcowej, nasilając tym samym stopień niedokrwienia, jeszcze bardziej pogarszając funkcję komory. Dochodzi do dalszego spadku pojemności minutowej. Wzrost ciśnienia późnorozkurczowego w LK prowadzi do zastoju w krążeniu płucnym, obrzęku śródpęcherzykowego i tym samym do upośledzenia wymiany tlenu w pęcherzykach płucnych. Hipoksemia, wazokonstrykcja naczyń mięśni szkieletowych, nerek i trzewi prowadzi do niedokrwienia i niedotlenienia tkanek, co uczynnia mechanizmy beztlenowe, w trakcie których wytwarzane są duże ilości kwasu mlekowego. Dochodzi do zakwaszenia tkanek, wyczerpania związków energetycznych, zahamowania transportu przezbłonowego, co prowadzi do anoksji i w konsekwencji do śmierci komórek i niewydolności wielonarządowej. Przedłużająca się kwasica tkankowa powoduje otwarcie anastomoz tętniczo-żylnych, rozkurcz tętniczek przedwłosowatych, co dodatkowo obniża ciśnienie krwi, powoduje dalsze niedotlenienie tkanek oraz redystrybucję płynu poza naczynia. Zwolnienie przepływu krwi, upośledzenie funkcji parakrynnej i wzrost ilości adhezyn na powierzchni śródbłonka, wydzielanie tromboplastyny tkankowej może aktywować mechanizmy wewnątrznaczyniowego wykrzepiania, jeszcze bardziej zaburzając ukrwienie tkanek i narządów. Ten ciąg niekorzystnych samopodtrzymujących się zdarzeń wiedzie do upośledzenia funkcji narządów: • mózgu – hipoksja, niedokrwienie i niedotlenienie ośrodkowego układu nerwowego upośledza czynności poznawcze oraz powoduje różnego rodzaju zaburzenia świadomości; • płuc – uszkodzenie powierzchni pęcherzyków płucnych wiedzie do rozwoju ARDS i powstania tzw. płuca wstrząsowego; • jelit – upośledzenie ukrwienia jelit dość szybko skutkuje przerwaniem bariery jelitowej i przedostawaniem się toksyn bakteryjnych do krwi, a niedokrwienie śluzówki wiedzie do ostrego owrzodzenia (wrzód stresowy); • wątroby – zaburzenia ukrwienia miąższu wątroby zaburzają procesy detoksykacji oraz syntezy białek, w tym białek krzepnięcia.

110

Obserwacje pacjentów we wstrząsie kardiogennym, z frakcją wyrzutową powyżej 30%, z niepodwyższonym systemowym oporem obwodowym w trakcie leczenia silnymi lekami obkurczającymi naczynia oraz podwyższone markery zapalne u tych chorych każą szukać innych mechanizmów rozwoju wstrząsu. Analizy danych pochodzących z dużych badań klinicznych pokazują, że w trakcie wstrząsu kardiogennego dochodzi do rozwoju systemowej odpowiedzi zapalnej, co manifestuje się uwolnieniem cytokin prozapalnych, ekspresji indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS). Tlenek azotu syntetyzowany przez konstytutywną eNOS jest cząsteczką kardioprotekcyjną. W odpowiedzi na mediatory zapalne dochodzi do ekspresji iNOS, co skutkuje toksycznym poziomem tlenku azotu i pojawieniem się nadtlenków. Powstały stres oksydacyjny wiedzie do zmniejszenia kurczliwości poprzez wpływ na metabolizm wapnia w miokardium, zmniejszenia wrażliwości na katecholaminy, zaburzenia gospodarki węglowodanowej w komórce oraz zaburzenia regulacji obwodowego przepływu. Mechanizmy rozwoju wstrząsu kardiogennego nie są do końca poznane. Poznawanie potencjalnie nowych mechanizmów skutkuje próbami stosowania innych grup leków, np. inhibitorów NOS czy kaskady dopełniacza. Wstrząs jest więc zjawiskiem dynamicznym, nieleczony prowadzi do rozwoju niewydolności wielonarządowej i zgonu. W zależności od objawów klinicznych, głębokości zaburzeń homeostazy oraz rokowania podzielono go na trzy okresy: 1. Okres hipotonii wyrównanej – centralizacja krążenia stanowi mechanizm kompensacyjny spadku pojemności minutowej. Objawy kliniczne wstrząsu są słabo zaznaczone. Konieczne jest odpowiednio szybkie ich dostrzeżenie. Podjęta niezwłocznie interwencja medyczna lecząca przyczynę i wspomagająca krążenie zapobiega rozwojowi pełnoobjawowego wstrząsu. 2. Okres dekompensacji krążenia – przebiega ze spadkiem przepływu tkankowego. Chory rozwija typowe objawy wstrząsu. W tej fazie wstrząs rozpoznawany jest najczęściej. Pomimo intensywnego leczenia przyczynowego i wspomagającego rokowanie w tym okresie jest bardzo poważne. 3. Faza nieodwracalnej niewydolności krążenia, uszkodzenia błon komórkowych i martwicy komórki. Jest to faza nieodwracalnego uszkodzenia błon komórkowych, wyczerpania zasobów energetycznych, prowadząca do śmierci komórek i rozwoju niewydolności wielonarządowej.

111

Objawy kliniczne wstrząsu kardiogennego Objawy kliniczne występujące w różnych fazach wstrząsu, w zależności od układu, jakiego dotyczą, można podzielić na: 1. krążeniowe: a. hipotensja (może nie występować u osób z nadciśnieniem tętniczym), objawem wówczas jest znaczna redukcja ciśnienia w stosunku do wartości wyjściowej, b. spadek amplitudy tętna, c. tachykardia – nie występuje w sytuacji, gdy przyczyną wstrząsu są bradyarytmie (np. w zawale ściany dolnej); d. zapadnięcie żył; 2. psychiczne: a. upośledzenie sprawności umysłowej, b. zaburzenia świadomości; 3. oddechowe: a. spłycenie i przyśpieszenie oddechu, b. hipoksemia, c. sinica; 4. nerkowe: a. skąpomocz, bezmocz, b. ostra niewydolność nerek; 5. skórne: a. bladość, wilgotność i oziębienie skóry, b. sinica warg, palców rąk i stóp; 6. metaboliczne: a.kwasica mleczanowa, b. hiperpotasemia, c. hiponatremia. Rozpoznanie wstrząsu kardiogennego Rozpoznanie wstrząsu kardiogennego zazwyczaj nie jest trudne. Dane z wywiadu, badanie przedmiotowe i proste parametry laboratoryjne potwierdzają 112

wstępne rozpoznanie. Ważne jest różnicowanie wstrząsu kardiogennego z innymi postaciami wstrząsu oraz ze stanami przebiegającymi z hipotonią. Podstawowe znaczenie ma jednak szybkie określenie przyczyny wstrząsu. Szybkie rozpoznanie umożliwia odpowiednio wczesne podjęcie leczenia przyczynowego, zwiększając szanse na przeżycie. Objawy kliniczne i hemodynamiczne kryteria rozpoznania wstrząsu kardiogennego wymieniono poniżej: 1. objawy kliniczne: a. objawy hipoperfuzji obwodowej: zimna, wilgotna skóra, sinica, zaburzenia świadomości, b. oliguria <20 ml/h lub anuria; 2. kryteria hemodynamiczne: a. ciśnienie tętnicze skurczowe <90 mm Hg utrzymujące się przez 30 min (w rzadkich przypadkach obniżenie wyjściowego ciśnienia o 30 mm Hg), b. wskaźnik sercowy (CI) poniżej 1,8 l/min/m2; c. ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych (PCWP) >15-18 mm Hg. Najważniejsze badania dodatkowe służące rozpoznaniu przyczyn stanowią badanie elektrokardiograficzne oraz echokardiografia. Badanie EKG umożliwia rozpoznanie zmian niedokrwiennych, określenie rozległości martwicy mięśnia sercowego, a także umożliwia identyfikację zaburzeń rytmu i przewodzenia odpowiedzialnych za dekompensację układu krążenia. Nieocenioną rolę spełnia badanie echokardiograficzne. Pozwala ono na morfologiczną i czynnościową ocenę serca: określenie wymiarów poszczególnych jam serca, morfologii i funkcji aparatu zastawkowego, funkcji skurczowej i rozkurczowej lewej komory. Pozwala także rozpoznać przyczynę wstrząsu kardiogennego (rozległość uszkodzenia mięśnia sercowego, ostrą niedomykalność zastawkową, perforację przegrody, tamponadę, tętniak rozwarstwiający aorty czy też masywny zator tętnicy płucnej). Dzięki powtarzalności jest bardzo wartościową metodą nieinwazyjnego monitorowania chorych we wstrząsie kardiogennym. Monitorowanie chorych ze wstrząsem kardiogennym Chorzy z objawowym wstrząsem kardiogennym oraz chorzy zagrożeni wystąpieniem takiego wstrząsu powinni być hospitalizowani na oddziałach in113

tensywnej opieki kardiologicznej lub oddziałach intensywnej terapii. Podstawę prowadzenia chorego we wstrząsie kardiogennym stanowi leczenie przyczynowe oraz wspomagające układ krążenia przy starannym monitorowaniu podstawowych parametrów klinicznych, metabolicznych oraz hemodynamicznych. Niezbędne jest ciągłe monitorowanie czynności serca, ciśnienia tętniczego, oddechu, stanu świadomości, diurezy godzinowej oraz ocena krążenia obwodowego, tj. koloru, wilgotności i ucieplenia skóry. Ze względu na zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz wzrost oporu obwodowego pomiary przy użyciu standardowych aparatów do pomiaru ciśnienia mogą się różnić, toteż polecana jest metoda inwazyjnego pomiaru ciśnienia tętniczego z kaniuli w tętnicy obwodowej. Ważne jest monitorowanie stężenia jonów, mocznika oraz kreatyniny. Celem oceny wydolności oddechowej i stopnia kwasicy metabolicznej niezbędne są okresowe oznaczania gazometrii krwi tętniczej oraz stężenia mleczanów jako parametru oceny zaawansowania wstrząsu. Monitorowanie inwazyjne Nieinwazyjne metody monitorowania chorych we wstrząsie tylko pośrednio oceniają stopień uszkodzenia serca oraz czynność mechaniczną serca jako pompy. Obiektywnej hemodynamicznej ocenie służą pomiary ciśnień w jamach serca i dużych tętnicach za pomocą specjalnie skonstruowanych cewników. Możliwość wykonania tych pomiarów przy łóżku chorego pozwala na optymalizację leczenia farmakologicznego. Ma to szczególne znaczenie w momencie stosowania leków silnie wpływających na hemodynamikę serca (aminy katecholowe, azotany, diuretyki). Pomiar ośrodkowego ciśnienia żylnego (OCŻ) za pomocą cewnika wprowadzonego do żył głównych tylko w niewielkim stopniu daje ocenę funkcji lewej komory. Szereg zaburzeń, takich jak zwiększone opory w krążeniu płucnym, współistniejące uszkodzenie w obrębie prawej komory, stopień wolemii i pojemności układu żylnego sprawia, że pomiar ten nie jest wykorzystywany do monitorowania chorych ze wstrząsem kardiogennym. Daje on natomiast informację o obciążeniu wstępnym prawej komory i może również służyć do różnicowania postaci wstrząsu. Najlepszą metodą monitorowania czynności lewej komory są pomiary przy użyciu cewnika Swana-Ganza ciśnienia zaklinowania we włośniczkach płucnych (pulmonary capillary wedge pressure, PCWP) oraz pomiary pojemności minutowej metodą termodylucji (rozcieńczenia cieplnego). Cewnik Swana-Ganza wprowadzany jest poprzez dostęp do żył centralnych. Posiada on w dystalnej części balonik, dzięki któremu wraz z prądem krwi wędruje do tętnicy płucnej, uniezależniając tym samym wprowadzenie go od skopii rentgenowskiej (przy problemach z wprowadzeniem cewnika do tętnicy płucnej skopia RTG mo114

że okazać się niezbędna). Kontrola położenia końcówki w trakcie wprowadzania umożliwia zapisy ciśnień w kolejnych piętrach prawego serca, tj. prawym przedsionku, prawej komorze, tętnicy płucnej i ostatecznie we włośniczkach płucnych (ryc. 2).

Rycina 2: Zapis ciśnień w trakcie wprowadzania cewnika Swana-Ganza

Zaklinowanie końcówki cewnika w rozgałęzieniach tętnicy płucnej daje możliwość pomiaru tzw. ciśnienia zaklinowania – odpowiada ono ciśnieniu włośniczkowemu płuc. Ciśnienie włośniczkowe odzwierciedla zaś ciśnienie w żyłach płucnych oraz lewym przedsionku – odpowiadając tym samym końcoworozkurczowemu ciśnieniu napełniania lewej komory (LVEDP). LVEDP jest wskaźnikiem wypełnienia lewej komory w rozkurczu (objętości końcoworozkurczowej) i tym samym określa obciążenie wstępne lewej komory. Prawidłowa wartość LVEDP wynosi 5-12 mm Hg. Za pomocą cewnika Swana-Ganza wyposażonego w czujnik temperatury możemy obliczyć pojemność minutową serca metodą termodylucji – wstrzykując poprzez proksymalny otwór odpowiednio schłodzony płyn fizjologiczny. Pomiary przy użyciu cewnika Swana-Ganza oraz inwazyjny pomiar ciśnienia tętniczego dają możliwość wyliczenia objętości wyrzutowej (SV), wskaźnika sercowego (CI) oraz oporu obwodowego i płucnego.

gdzie: MAP – średnie ciśnienie tętnicze, CVP – ośrodkowe ciśnienie żylne (~ średnie ciśnienie w prawym przedsionku), CO – pojemność życiowa Prawidłowe wartości 700-1600 dyn/s/cm-5 *

115

gdzie: MPAP – średnie ciśnienie w tętnicy płucnej, PCWP – ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych Prawidłowe wartości 20-130 dyn/s/cm-5 *

gdzie: CO – pojemność życiowa Prawidłowe wartości 2,5-4,2 l/min/m2 * * Prawidłowe wartości według Braunwalda

Pomiar rzutu nie jest tak istotny z klinicznego punktu widzenia jak pomiar ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych. Trzeba jednocześnie pamiętać, że u chorych z przewlekłymi chorobami płuc, stenozą mitralną czy wentylowanych mechanicznie, szczególnie z użyciem dodatnich ciśnień końcowowydechowych pomiary PCWP są zaniżone, a u chorych z niedomykalnością zastawki aorty oraz w zatorze i zatorowości płucnej mogą być zawyżone. Monitorowanie za pomocą cewnika Swana-Ganza nie jest rutynowo stosowane u wszystkich chorych we wstrząsie kardiogennym. W praktyce klinicznej najczęściej wykorzystuje się je u chorych niereagujących na standardowe leczenie i o nieznanej etiologii wstrząsu. Zdania specjalistów oceniające przydatność cewnika Swana-Ganza w monitorowaniu każdego chorego we wstrząsie są niejednoznaczne. LECZENIE Pomimo postępu w leczeniu stanów prowadzących do wstrząsu śmiertelność w rozwiniętym wstrząsie jest bardzo wysoka i sięga 50-80%. Leczenie wstrząsu obejmuje wiele aspektów: • usunięcie i zwalczanie przyczyny; • optymalizacja pracy serca za pomocą leczenia farmakologicznego i mechanicznego wspomagania serca; • zwalczanie zaburzeń oddechowych; • zwalczanie kwasicy metabolicznej; • zapobieganie powikłaniom wstrząsu (ostrej niewydolności nerek, ARDS, rozsianemu wykrzepianiu wewnątrznaczyniowemu – DIC). 116

Leczenie przyczynowe Najczęstszą przyczyną wstrząsu kardiogennego jest ostry zawał mięśnia sercowego oraz mechaniczne powikłania zawału. Wyniki klinicznych badań u chorych we wstrząsie kardiogennym w przebiegu ostrego zawału serca niezbicie pokazują, że jedynym skutecznym leczeniem jest przywrócenie drożności naczynia dozawałowego oraz poprawa przepływu w pozostałych naczyniach. Uzyskanie reperfuzji tkankowej u chorych we wstrząsie kardiogennym, jak w żadnym innym stanie klinicznym przekłada się bezpośrednio na rokowanie chorego. Próby reperfuzji w obszarze naczynia dozawałowego za pomocą leczenia fibrynolitycznego nie przyniosły zadowalających rezultatów, prawdopodobnie z powodu braku odpowiednio wysokiego ciśnienia perfuzji w naczyniach wieńcowych u chorych we wstrząsie i niemożliwości dotarcia leku do śródwieńcowego zakrzepu. Jednoznacznych wyników u chorych leczonych trombolitycznie nie przyniosły również próby wspomagania perfuzji wieńcowej i krążenia za pomocą kontrapulsacji aortalnej. • Pierwotna angioplastyka Wczesne leczenie inwazyjne rozpowszechnione w latach dziewięćdziesiątych ubiegłego stulecia, znacząco wpłynęło na rokowanie chorych we wstrząsie kardiogennym. Obecnie przyjmuje się, że zabiegi PCI są leczeniem z wyboru u chorych w rozwiniętym wstrząsie kardiogennym. Najwięcej korzyści z takiego leczenia uzyskują chorzy poddani rewaskularyzacji w ciągu 18 godzin od początku zawału, z jednonaczyniową chorobą oraz chorzy, u których po wykonanym zabiegu wzrasta ciśnienie tętnicze. Cennym uzupełnieniem PCI jest leczenie inhibitorami glikoproteiny IIb/IIIa. W największym badaniu oceniającym skuteczność leczenia wstrząsu kardiogennego za pomocą PCI (SHOCK) uzyskano zmniejszenie śmiertelności do 45%. Problemem nierozstrzygniętym pozostaje postępowanie u chorych w wieku powyżej 75. roku życia, u których leczenie inwazyjne nie przyniosło jak do tej pory spodziewanego efektu. • Leczenie chirurgiczne Domeną leczenia kardiochirurgicznego są mechaniczne powikłania zawału mięśnia sercowego takie jak: • perforacja przegrody międzykomorowej; • tamponada osierdzia w przebiegu podostrego pęknięcia wolnej ściany serca; • ostra niedomykalność zastawkowa.

117

Chorzy z trójnaczyniową (czasami nawet dwunaczyniową) chorobą wieńcową mogą odnieść więcej korzyści z pełnej rewaskularyzacji za pomocą pomostowania aortalno-wieńcowego niż z leczenia PCI. Inne wskazania do interwencji chirurgicznej stanowią: tętniak rozwarstwiający aorty oraz nowotwory serca. Leczeniem przyczynowym jest także zastosowanie czasowej zewnętrznej stymulacji u chorych w przebiegu bradyarytmii. Leczenia wspomagające układ krążenia Cennym uzupełnieniem leczenia przyczynowego są mechaniczne urządzenia wspomagania krążenia oraz odpowiednia farmakoterapia. Celem takiego leczenia jest hemodynamiczna stabilizacja stanu chorego przed i po podjęciu leczenia przyczynowego. Należy jednak podkreślić, że stosowanie jedynie leczenia wspomagającego, bez zasadniczej terapii przyczynowej nie wpływa na zmniejszenie śmiertelności. Leczenie farmakologiczne Istotą leczenia farmakologicznego jest poprawa bilansu tlenowego komórek i narządów poprzez zmniejszenie zapotrzebowania na tlen i substancje energetyczne oraz zwiększenie pojemności minutowej serca. Te oczywiste mechanizmy poprawiające funkcję ustroju stają się bardzo trudne do realizacji u chorych we wstrząsie kardiogennym. Zmniejszenie zapotrzebowania tlenowego można uzyskać jedynie poprzez uspokojenie chorego oraz zwalczanie bólu. Dodatkowo poprawę bilansu tlenowego zapewnia odpowiednia tlenoterapia. Jedynym możliwym mechanizmem działania pozostaje zwiększenie pojemności minutowej serca poprzez odpowiednią farmakoterapię. Parametry wpływające na pojemność minutową serca przedstawiono na rycinie 3. Możliwości wpływu na rytm serca u chorych ze wstrząsem kardiogennym w celu zwiększenia pojemności minutowej są niewielkie, z wyjątkiem sytuacji, w których dochodzi do zaburzeń rytmu i przewodzenia. Przyspieszenie czynności serca, i tak już zwiększonej odruchową aktywacją układu współczulnego, nie daje już hemodynamicznych korzyści. Wręcz przeciwnie, skutkuje zwiększeniem wydatku energetycznego, skróceniem czasu rozkurczu i wynikającym z niego zmniejszeniem perfuzji wieńcowej, co prowadzi do niedokrwienia miokardium (ujemny bilans tlenowy). Wyjątkiem są sytuacje, gdy brady- lub tachyarytmie są przyczyną lub zaostrzają przebieg wstrząsu kardiogennego. Wówczas takie leczenie ma charakter przyczynowy. W sytuacji 118

Rycina 3: Parametry wpływające na pojemność minutową

bradyarytmii postępowaniem z wyboru jest zewnętrzna stymulacja endokawitarna, w przypadku tachyarytmii – kardiowersja elektryczna lub rzadziej farmakologiczna. Praktycznie jedynym celem terapeutycznym staje się więc zwiększenie pojemności minutowej serca poprzez optymalizację obciążenia wstępnego i następczego. Jest to jednak zależne od sytuacji klinicznej i stanu hemodynamicznego układu krążenia. W przypadku uszkodzenia lewej komory, wtórnego wzrostu objętości i ciśnienia późnorozkurczowego stopień rozciągnięcia włókien mięśniowych przekracza granicę, poza którą zgodnie z krzywą Franka-Starlinga rozciągnięcie włókien skutkuje zmniejszeniem kurczliwości. Dochodzi do zalegania krwi w łożysku płucnym. Celem wówczas staje się obniżenie obciążenia wstępnego, które uzyskuje się poprzez stosowanie we wlewie dożylnym małych dawek nitrogliceryny. Powoduje to zmniejszenie zastoju płucnego, poprawę dyfuzji tlenu i tym samym wzrost utlenowania krwi. Idealną wartością ciśnienia późnorozkurczowego (i odpowiadającego mu ciśnienia zaklinowania) jest ciśnienie 18-20 mm Hg, nieznacznie przewyższające wartości fizjologiczne. Podawanie leków wazodylatacyjnych, takich jak nitrogliceryna, u chorych we wstrząsie kardiogennym wymaga jednak szczególnej ostrożności z uwagi na istniejącą już hipotonię. Najczęściej więc NTG łączy się z aminami katecholowymi, aby optymalizować rzut serca. Podstawowa zasada takiego leczenia opiera się na stosowaniu jak największej tolerowanej dawki NTG, przy jak najmniejszej dawce amin katecholowych. Z uwagi na istniejącą hipotonię nie znajdują też obecnie zastosowania leki obniżające obciążenie następcze. 119

ZAWAŁ PRAWEJ KOMORY W przebiegu wstrząsu może dojść do szczególnej sytuacji, gdy obciążenie wstępne jest obniżone. Ma to miejsce wówczas, gdy dochodzi do względnej hipowolemii, spowodowanej redystrybucją płynu wewnątrznaczyniowego oraz w przypadku zawału prawej komory. Zaburzenia hemodynamiczne w przebiegu zawału prawej komory różnią się znacząco od spotykanych w uszkodzeniu lewej komory serca, głównie za sprawą obniżenia obciążenia wstępnego lewej komory, przy towarzyszącym podwyższeniu obciążenia wstępnego prawej komory. Leczeniem z wyboru jest wówczas zwiększenie objętości krwi krążącej poprzez podanie płynów koloidowych, które poprawiają dodatkowo parametry reologiczne krwi, zapobiegając wykrzepianiu w mikrokrążeniu (Dextran 40 000 w dawce 10 ml/kg m.c.). Alternatywą jest podanie krystaloidów, np. 0,9% NaCl w dawce 15-20 ml/kg m.c. przez 20-30 min aż do wzrostu OCŻ do 12-13 cm Hg. Wzrost rzutu serca można uzyskać poprzez zastosowanie leków zwiększających kurczliwość; w praktyce klinicznej – amin katecholowych (preparaty naparstnicy są stosowane jedynie jako leczenie wspomagające w przypadku tachyarytmii). Efekty stosowania tych leków są jednak trudne do przewidzenia, gdyż wzrost kurczliwości powoduje równocześnie wzrost zapotrzebowania tlenowego przez mięsień sercowy, co skutkuje ujemnym bilansem tlenowym i poszerzaniem strefy martwicy. Korzyścią takiego leczenia jest jednak utrzymanie odpowiedniego ciśnienia tętniczego, bez przeciążania objętościowego lewej komory pozwalające zachować odpowiednią perfuzję serca, mózgu i nerek. W użyciu klinicznym są: dopamina, dobutamina, noradrenalina, adrenalina. Dopamina jest naturalnym neuroprzekaźnikiem, jej efekt działania zależny jest od dawki. W małych dawkach: do 3 µg/kg/min poprzez działanie na receptor dopaminergiczny rozszerza naczynia trzewne, nerkowe, mózgowe i wieńcowe, zwiększając przepływ przez nerki i diurezę. W większych dawkach zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego oraz częstość pracy serca, działając na receptor b1-adrenergiczny. Natomiast w dawkach powyżej 10 µg/kg/min powoduje wzrost oporu obwodowego i ciśnienia tętniczego (działanie na receptor a-adrenergiczny). Poprzez działanie batmotropowe może wywołać zaburzenia rytmu serca. Dopamina jest lekiem o podstawowym znaczeniu w leczeniu chorych we wstrząsie kardiogennym. Wykorzystuje się ją głównie w małych dawkach. Dobutamina jest syntetyczną aminą katecholową o działaniu inotropowo dodatnim (receptor b1), przy stosunkowo niewielkim wpływie na opór ob120

wodowy i niewielkim zwiększeniu częstości serca (znoszące się wpływy pobudzenia receptora b2 oraz a1). Często stosowana jest łącznie z dopaminą. Dobutaminę podaje się we wlewie dożylnym w stopniowo zwiększanych dawkach (2-20 µg/kg/min). Noradrenalina zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego poprzez działanie na receptor b1 oraz a1, powoduje znaczny wzrost ciśnienia tętniczego i oporu obwodowego (receptor a1 w naczyniach obwodowych). Wykorzystywana jest w przypadku nieskuteczności dopaminy i dobutaminy przy utrzymującej się hipotonii. Korzyści z szybkiego wzrostu ciśnienia tętniczego ograniczane są znacznym zwiększeniem oporu obwodowego i obciążenia następczego lewej komory oraz zmniejszeniem przepływu nerkowego. Trudne do przewidzenia korzyści wynikające z zastosowania amin katecholowych u chorych we wstrząsie kardiogennym skutkują poszukiwaniem innych leków, o innych mechanizmach działania. Pierwszymi tego typu lekami były milrinon i inamrynon – inhibitory fosfodiesterazy posiadające właściwości wazodylatacyjne oraz inotropowo dodatnie. Pomimo badań naukowych pokazujących ich pozytywne działanie u chorych we wstrząsie kardiogennym, nie znalazły one szerszego zastosowania w klinice. Nowsze leki o działaniu inotropowo dodatnim to: Toborinone – inhibitor fosfodiesterazy III o mechanizmie działania podobnym do milrinonu. Levosimendan – mechanizm działania tego leku polega na zwiększaniu wrażliwości miofilamentów (troponiny C) na wewnątrzkomórkowy wapń. Działanie to jest niezależne od AMP. Posiada on również właściwości wazodylatacyjne. Efektem działania tego leku jest wzrost rzutu serca, spadek oporu obwodowego, spadek ciśnienia napełniania lewej komory. Dotychczasowe wyniki badań pokazują poprawę parametrów hemodynamicznych, bez jednoznacznych korzyści co do śmiertelności. Tezostentan – antagonista receptora endoteliny 1 (silnego wazokonstryktora). Nesirtide – syntetyczny peptyd natriuretyczny. Poznawanie potencjalnie nowych mechanizmów skutkuje także próbami stosowania innych grup leków, np. inhibitorów NOS czy inhibitorów kaskady dopełniacza. Większość nowych grup leków jest w fazie badań klinicznych. Najczęściej są one stosowane jako dodatkowa grupa obok standardowego leczenia. Wymagają dalszych badań klinicznych.

121

Leczenie inwazyjne • Mechaniczne urządzenia wspomagające Mechaniczne urządzenia wspomagające pracę serca stanowią cenne uzupełnienie leczenia farmakologicznego. Pozwalają one na stabilizację krążenia przed podjęciem leczenia przyczynowego oraz wspomagają krążenie w trakcie i po chirurgicznych lub inwazyjnych zabiegach. Próby zastosowania pompy do kontrapulsacji wewnątrzaortalnej (intra-aortic ballon pump, IABP) u chorych ze skrajną niewydolnością serca miały miejsce już w końcu lat sześćdziesiątych ubiegłego wieku. Wykorzystująca cewnik zakończony okresowo napełniającym się i opróżniającym balonem pompa stanowi tzw. urządzenie biernego wspomagania krążenia. Idea działania IABP polega na poprawie bilansu tlenowego mięśnia sercowego poprzez: • zwiększenie perfuzji wieńcowej; • zmniejszenie zużycia tlenu przez mięsień sercowy wtórnie do zmniejszenia obciążenia następczego. Odpowiedni balon wprowadzany jest do aorty zstępującej drogą przezskórnego nakłucia lub chirurgicznego odsłonięcia tętnicy udowej. Balon napełniany helem w czasie rozkurczu podwyższa ciśnienie rozkurczowe w aorcie, poprawiając przepływ w tętnicach wieńcowych (i mózgowych), opróżniając się w fazie skurczu, zmniejsza ciśnienie w aorcie, zmniejszając tym samym obciążenie następcze i poprawiając wyrzut krwi z lewej komory. Wtórnymi korzyściami są: • zmniejszenie częstości rytmu serca; • wzrost pojemności minutowej; • spadek systemowego oporu obwodowego; • spadek ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych; • zwiększenie średniego ciśnienia (od którego zależy perfuzja narządów) w aorcie. Odpowiednio stosowane IABP pozwala zwiększyć pojemność minutową nawet o 1 l/min (ryc. 4). 122

Trzeba jednak pamiętać, że IABP stanowi jedynie metodę wspomagającą leczenie przyczynowe. Kontrapulsacja wewnątrzaortalna pozwala jedynie na przejściową stabilizację stanu klinicznego, nie zmniejszając śmiertelności i nie poprawiając wyników leczenia farmakologicznego.

Rycina 4: Kontrapulsacja wewnątrzaortalna (IABP): A – cewnik balonowy; B – umiejscowienie cewnika w aorcie; C – inflacja i deflacja balonu

Hemopompa – miniaturowa pompa z turbiną wprowadzana jest do światła lewej komory drogą przezskórnego nakłucia tętnicy udowej. Zasysa krew w jamie komory, odprowadzając ją do aorty wstępującej. Zmniejsza tym samym ciśnienie w lewej komorze, ciśnienie zaklinowania oraz podnosi ciśnienie w aorcie. Jej działanie jest niezależne od rytmu serca. Innym urządzeniem wspomagającym pracę lewej komory jest urządzenie do krążenia pozaustrojowego. Znajduje ono zastosowanie na oddziałach kardiochirurgicznych, u pacjentów operowanych we wstrząsie kardiogennym lub po przebytych operacjach powikłanych niewydolnością serca. Hemopompa oraz krążenie pozaustrojowe stanowią tzw. urządzenia czynnego wspomagania krążenia. Wstrząs kardiogenny jest stanem bezpośredniego zagrożenia życia, wikłającym najczęściej rozległy zawał lewej komory. Rzadziej jego przyczyną są zaburzenia rytmu i powikłania zawału serca. Szereg samopodtrzymujących mechanizmów patofizjologicznych prowadzi do nieodwracalnych zmian w ustroju i w konsekwencji do śmierci organizmu. Podstawą terapii wstrząsu 123

kardiogennego jest leczenie przyczynowe (PCI, CABG), wspomagane farmakoterapią oraz urządzeniami mechanicznymi. Pomimo rozpowszechnienia takich form leczenia, wprowadzania coraz doskonalszych technik monitorowania śmiertelność we wstrząsie kardiogennym jest nadal bardzo wysoka i sięga 50%. Zapamiętaj! 1. Najczęstszą przyczyną wstrząsu kardiogennego jest rozległy zawał ściany przedniej oraz mechaniczne powikłania zawału serca. 2. Pierwotna angioplastyka u osób we wstrząsie kardiogennym w przebiegu zawału serca jest leczeniem z wyboru. Redukuje śmiertelność o połowę. 3. Urządzenia do wspomagania krążenia oraz farmakoterapia są terapią wspomagającą. 4. Leczenie mechanicznych powikłań zawału serca jest domeną kardiochirurgii. Warto przeczytać: E. Braunwald, D.P. Zipes, P. Libby: Heart disease – A Textbook of Cardiovascular Medicine (6th edition). W.B. Saunders Company, Philadelphia 2001. H. Chlebus: Wstrząs pochodzenia sercowego. W: Niewydolność serca, H. Chlebus (red.); PZWL, Warszawa 1990. C. Davies: Wstrząs kardiogenny. W: Nagłe stany w kardiologii, C. Davies, Y. Bashir (red.); Via Medica, Gdańsk 2002. F. Majstrak, P. Suwalski, K.B. Suwalski i wsp.: Postępowanie w powikłaniach ostrych zespołów wieńcowych. W: Ostre zespoły wieńcowe, G. Opolski, K.J. Filipiak, L. Poloński (red.); Urban&Partner, Wrocław 2002.

124

XIII. NERKI W NIEWYDOLNOŚCI KRĄŻENIA – CO KONIECZNIE NALEŻY WIEDZIEĆ Robert Małecki, Jacek Imiela Nasza wiedza na temat roli przewlekłej niewydolności nerek (PNN) w śmiertelności sercowo-naczyniowej stale się pogłębia. Niezależnie od przyczyny wywołującej nawet niewielkie nieprawidłowości w funkcji nerek, jak zmniejszenie przesączania kłębuszkowego (GFR) czy obecność mikroalbuminurii wskazują, że stopień ryzyka sercowo-naczyniowego pacjenta znacznie wzrasta. Co gorsza, w obawie przed wystąpieniem dalszych powikłań, obserwowana jest rezygnacja z agresywnego leczenia pacjentów z PNN. Dotyczy to zarówno leczenia farmakologicznego, jak i zabiegów rewaskularyzacji w tej grupie chorych. Schyłkowa niewydolność nerek i leczenie dializami albo przeszczepem nerki, dotyczy według „Raportu o stanie leczenia nerkozastępczego w Polsce, 2002” około 16 000 pacjentów. Jest to przy tym leczenie bardzo kosztowne. Mniej zaawansowana postać niewydolności nerek dotyczy jednak kilkakrotnie większej grupy pacjentów (ponad 200 000) i stanowi poważny problem epidemiologiczny. Przewlekła niewydolność krążenia (NK), spowodowana utratą funkcji skurczowej lewej komory serca i zespołem odpowiedzi adaptacyjnej, przebiega z aktywacją neurohormonalną, skurczem naczyń obwodowych i retencją sodu i wody. Wyrzut noradrenaliny i angiotensyny II zmniejsza przepływ nerkowy (RBF). Ma to zabezpieczać przepływ w innych ważnych narządach. Zmniejszony RBF dodatkowo pogarsza się w czasie dziennej aktywności i wysiłku fizycznego, a poprawia w spoczynku. Jest to jedna z najważniejszych przyczyn występowania nykturii. Wzmożona aktywacja układu współczulnego i układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) powoduje względnie silniejszy skurcz naczynia odprowadzającego w kłębuszku nerkowym. W ten sposób w początkowym okresie niewydolności serca utrzymywane jest GFR. Przy dalszym pogarszaniu się hemodynamicznym, GFR staje się bardziej zależne od przepływu w tętniczce doprowadzającej. Zwiększone jest wchłanianie zwrotne sodu w cewce bliższej oraz wydzielanie wazopresyny w płacie tylnym przysadki, co skutkuje zmniejszeniem klirensu wolnej wody. Nadmierne zatrzymanie sodu jest też konsekwencją zwiększonego ciśnienia onkotycznego w kapilarach okołocewkowych oraz wzmożonej produkcji aldosteronu. W miarę postępu niewydolności serca i zmniejszenia przepływu nerkowego, mechanizm dotychczas wyrównawczy staje się zaczątkiem błędnego koła, zatrzymywanie sodu i wody powoduje narastanie obrzęków i nasilenie klinicznych objawów niewydolności serca. 125

Pomimo miejscowego działania substancji rozszerzających naczynia, jak prostaglandyny czy peptydy natriuretyczne, stałym rezultatem spadku przepływu nerkowego jest postępująca niewydolność nerek. Obserwujemy narastanie poziomu mocznika i kreatyniny z towarzyszącym niskim stężeniem sodu, magnezu i potasu w surowicy. Zaburzenia elektrolitowe mogą nasilać się w miarę objawowego leczenia diuretykami. Objawy przednerkowej niewydolności nerek z ilorazem mocznik/kreatynina powyżej 20:1 są charakterystyczne dla zdekompensowanej niewydolności serca (NS). Niewydolność krążenia, najczęściej w przebiegu choroby niedokrwiennej serca, odpowiada za około 25% przypadków PNN. Równocześnie są dowody na mocznicowe tło uszkodzenia mięśnia sercowego oraz na to, że postępująca niekontrolowana niewydolność krążenia jest przyczyną progresji NN, a poprawa rzutu serca skutkuje poprawą GFR. Częstość niewydolności serca w grupie PNN wzrasta wraz ze spadkiem GFR i w okresie schyłkowym dotyka około 75% pacjentów. Przewlekła NK, przewlekła NN i niedokrwistość stanowią samonapędzające się błędne koło chorobowe. Współpraca nefrologa i kardiologa z lekarzem podstawowej opieki zdrowotnej może skutkować poprawą jakości leczenia i poprawą rokowania zarówno niewydolności krążenia, jak i niewydolności nerek. Przewidywana długość życia sześćdziesięciolatka wynosi jeszcze około 18 lat. Dla porównania oczekiwane średnie przeżycie sześćdziesięcioletniego pacjenta rozpoczynającego leczenie dializami wynosi średnio 4 lata. Dializowani młodzi dorośli mają 500 razy większą szansę na zgon z przyczyn sercowych, niż ich rówieśnicy w ogólnej populacji, a wśród najstarszych pacjentów to prawdopodobieństwo jest nadal 5 razy większe. Wynika to z większego odsetka pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i niewydolnoścą serca. Ocenia się, że 75% pacjentów rozpoczynających dializy ma cechy przerostu mięśnia sercowego. Wśród pacjentów leczonych dializami, u których doszło do zawału serca, notuje się 73% śmiertelność w ciągu 2 lat od epizodu sercowego. Pomimo tego, że po zawale serca wykazują cechy niewydolności krążenia z przyspieszoną czynnością serca i poszerzeniem żył szyjnych, znacznie rzadziej otrzymują kwas acetylosalicylowy oraz b-adrenolityki. Trzeba pamiętać, że w badaniach pacjentów z NN uzyskano taką samą procentową redukcję śmiertelności po tych lekach, jak u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Jedynie co trzeci pacjent po zawale serca, z zaawansowaną NN w okresie jeszcze przeddializacyjnym, jest leczony zgodnie z kardiologicznymi wytycznymi prewencji wtórnej. Ochrona układu sercowo-naczyniowego i ochrona przed schyłkową NN powinna więc być traktowana jako całość. Pacjenci ze współistnieniem NS i NN są częściej hospitalizowani, hospitalizacje są dłuższe i całkowity koszt leczenia, ponoszony zarówno przez ubez126

pieczyciela, jak i pacjenta, jest większy. Zgodnie z danymi Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) spośród 27 645 pacjentów hospitalizowanych z powodu zaostrzenia NK 29% miało NN, w tym u 20% stwierdzano poziom kreatyniny w surowicy >2,0 mg/dl, a co 20. z nich w tym czasie wymagał dializ. Funkcja nerek przy przyjęciu do szpitala oraz jej dalsze zmiany są znaczącym czynnikiem rokowniczym dla pacjentów z NS. Niezależnie od wieku, funkcji lewej komory serca, obecności cukrzycy i wartości kreatyniny przy wypisie ze szpitala, nawet niewielkie zmiany poziomu kreatyniny (wzrost o ponad 0,2 mg/dl) w czasie hospitalizacji z powodu zaostrzenia NK, są czynnikiem zwiększonej śmiertelności całkowitej. Ocena podopiecznych Medicare przyjętych do szpitala z powodu zawału serca w latach 1994-1995 wykazała, że 28% z nich miało PNN w zakresie stężenia kreatyniny między 1,5-2,4 mg/dL, a dalsze 8% w zakresie 2,5-3,9 mg/dL. W porównaniu z pacjentami z wydolnymi nerkami otrzymywali rzadziej kwas acetylosalicylowy i b-adrenolityki, a częściej inhibitory konwertazy (ACE-I). Szansa na wykonanie angiografii i angioplastyki była dwukrotnie niższa w tej grupie. Podobne wyniki opublikowała grupa badaczy z Mayo Clinic. Śmiertelność pacjentów w grupie z nawet niewielką NN już w miesiąc po hospitalizacji była trzykrotnie, a w grupie ze schyłkową niewydolnością ponad pięciokrotnie wyższa. Tendencja ta utrzymywała się także po rocznej obserwacji. Mahon porównał znaczenie prognostyczne klirensu kreatyniny obliczonego na podstawie wzoru Cocrofta-Gaulta z wartością testu 6-minutowego chodu (6-minute walk test) u pacjentów z NK. Przy podziale grupy pacjentów w zależności od klirensu kreatyniny, wykazano znamienne zwiększenie śmiertelności wraz ze spadkiem wydolności nerek. Szczególnie ważna była obserwacja o różnicy w rokowaniu w zależności od CrCl nawet w grupie pacjentów z kreatyniną w surowicy pomiędzy 1,2-1,3 mg/dL, czyli w zakresach uznawanych za normę laboratoryjną. Zależności te nie korelowały z frakcją wyrzutową ocenianą badaniem echokardiograficznym ani z możliwością wykonania wysiłku w ocenie testu 6-minutowego chodu. Rokowanie pogarszało się stopniowo wraz ze spadkiem CrCl, osiągając najgorsze wartości poniżej 40 ml/min. Jako postulowany mechanizm leżący u podłoża tych zależności, autorzy wymieniają nadmierne pobudzenie układu współczulnego i osi RAA, hiperhomocysteinemię, hiperinsulinemię oraz przewlekłe przewodnienie w niewydolności nerek. Funkcja nerek może zarówno pogorszyć się, jak i poprawić w relatywnie krótkim czasie. Według niektórych autorów zaostrzenie NN po przyjęciu do szpitala z powodu zaostrzenia NK częściej występuje u osób z cukrzycą, ciśnieniem skurczowym >160 mm Hg oraz ze stężeniem kreatyniny w surowicy >2,5 mg/dl. Do zaostrzenia może prowadzić także zastosowanie wcześ127

niej antagonistów kanału wapniowego (AKW) lub duże dawki diuretyków pętlowych. Nie wykazano wpływu na te parametry niskiego SBP <100 mm Hg oraz stosowania wcześniej ACE-I, antagonistów receptora AT1, b-adrenolityków, naparstnicy oraz co zastanawiające, kwasu acetylosalicylowego i niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Tabela 1: Czynniki ryzyka pogorszenia funkcji nerek po hospitalizacji

Wald X2

OR

95% CI

p

hematokryt przy przyjęciu >45%

4,91

0,39

0,17-0,90

,03

zwiększenie dawki diuretyku pętlowego o ponad 20 mg w dniu poprzedzającym zaostrzenie PNN

4,84

1,04

1,004-1,076

,03

kreatynina przy przyjęciu 132,6-221 µmol/L (1,5-2,5 mg/dL)

2,98

1,58

0,93-2,67

,09

wywiady niewydolności serca

4,11

1,66

1,02-2,72

,04

cukrzyca

5,85

1,74

1,11-2,73

,02

ciśnienie skurczowe przy przyjęciu >160 mm Hg

10,55

2,21

1,37-3,55

,001

CCB na dzień przed zaostrzeniem PNN

6,72

2,28

1,22-4,26

,01

kreatynina przy przyjęciu >221 µmol/L (>2,5 mg/dL)

14,32

4,08

1,97-8,46

<,001

ZMIENNA

Pacjenci hospitalizowani z powodu nasilenia NK, u których doszło do ostrej niewydolności nerek (ONN) w trakcie hospitalizacji, mieli śmiertelność wyższą o 461% od pacjentów bez powikłań nefrologicznych. GFR jest najsilniejszym czynnikiem rokowniczym zgonu, poprzedzającym takie jak klasa NYHA czy stosowanie ACE-I. Pacjenci z NN, przy podobnych parametrach w ocenie frakcji wyrzutowej, mają znamiennie gorsze rokowanie niż pacjenci ze względnie zachowaną prawidłową funkcją nerek. Funkcja nerek koreluje ze wskaźnikami aktywacji neurohormonalnej, szczególnie z N-końcowym ANP i to ze znamiennością statystyczną silniejszą niż przerost lewej komory. Obserwujemy jednak liczną grupę pacjentów, którzy przy ciężko uszkodzonej funkcji nerek nie wykazują zaawansowanego uszkodzenia funkcji serca i vice versa. We wnioskach autorzy uczulają środowisko medyczne na potrzebę pełnego leczenia pacjentów z PNN według standardów wyznaczonych dla ogólnej populacji. 128

Zespół niewydolności serca i nerek może być definiowany jako obrzęk płuc u pacjenta ze stężeniem kreatyniny powyżej 150 µmol/l. Powodem jego wystąpienia może być niewydolność skurczowa lewej komory ze zmniejszeniem przepływu nerkowego. Ta postać charakteryzuje się wybitnym podwyższeniem poziomu kreatyniny po zastosowaniu ACE-I. Inne przyczyny wiążą się z zatrzymaniem nadmiaru płynu. Należy do nich zaawansowany okres NN, współistnienie niezależnych chorób, jak kardiomiopatia niedokrwienna i nefropatia zaporowa oraz nadciśnienie złośliwe. Analogicznie do terminu „zespół wątrobowo-nerkowy”, można pokusić się o rozpoznanie „zespołu sercowo-nerkowego”. Najczęściej termin powyższy używany jest dla określenia związku między NS a obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych. Do obrazu klinicznego zwężenia naczyń nerkowych należy nie tylko ostry obrzęk płuc, ale i przewlekła NK. Pojawia się ona, kiedy nerki nie mogą już rekompensować wysokiego ciśnienia tętniczego wzmożoną natriurezą. A więc u podstaw leży raczej zatrzymanie płynów, niż niewydolność mięśnia lewej komory. Do rozpoznania pomocne jest stwierdzenie współwystępowania NS i NN, różnica wielkości nerek (>1,5 cm różnicy) w badaniu ultrasonograficznym oraz odwracalny przyrost poziomu kreatyniny po zastosowaniu inhibitorów enzymu konwertującego. Prawie wszystkie opisy przypadków poprawy funkcji nerek po rewaskularyzacji u pacjentów z zespołem sercowo-nerkowym dotyczą zwężenia obu tętnic lub tętnicy do jedynej funkcjonującej nerki. Brak poprawy może wynikać z obecności mikrozatorowości cholesterolowej lub z istnienia zwężeń tętnic wewnątrznerkowych, jak w przypadkach nadciśnieniowego stwardnienia nerek. Z powodu epidemicznego narastania otyłości, nadciśnienia tętniczego i cukrzycy, należy spodziewać się również epidemicznego wzrostu zagrożenia źle rokującego czynnika ryzyka sercowego pod postacią PNN. W okresie rozpoczynania leczenia dializami mniej niż 20% pacjentów ma w ocenie echokardiograficznej prawidłową lewą komorę. Wyniki te podkreślają rolę wczesnego, na długo przed okresem dializ, rozpoczynania walki z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Tabela 2: Występowanie powikłań kardiologicznych u pacjentów nefrologicznych

PRZEROST CHOROBA NIEWYDOLNOŚĆ LEWEJ KOMORY WIEŃCOWA KRĄŻENIA (ECHOKARDIO(KLINICZNIE) (KLINICZNIE) GRAFICZNIE) 5-12 (zależnie od wieku)

20

5 (>60 r.ż.)

niewydolność nerek

NA

25-50

NA

hemodializowani

40

75

40

CAPD

40

75

40

ogólna populacja

129

Należy rozróżnić trzy przenikające się formy powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością nerek. Pierwsza dotyczy zmiany geometrii lewej komory serca z przerostem zarówno koncentrycznym, jak i poszerzeniem jamy komory oraz przebudową mięśnia lewej komory. Zmiany zaobserwowano już w najwcześniejszych etapach choroby i u pacjentów kierowanych do nefrologa celem wykonania biopsji nerki w przypadkach podejrzenia pierwotnych glomerulopatii. Czynnikami ryzyka są w tym przypadku: nadciśnienie tętnicze, miażdżyca tętnic i zwężenie zastawki aortalnej, a także przewodnienie, niedokrwistość oraz wytworzenie przetoki tętniczo-żylnej do dializ. Druga to przyspieszona miażdżyca tętnic, jako dominująca przyczyna śmiertelności u pacjentów dializowanych. Istnieją obserwacje dotyczące braku istotnych zwężeń w naczyniach wieńcowych u ponad połowy pacjentów z typowymi dolegliwościami dławicowymi wśród dializowanych z powodu nefropatii niecukrzycowej. Dysproporcja ta tłumaczona jest istnieniem choroby małych naczyń wieńcowych przy jednoczesnym przeroście mięśnia serca, czyli względnym zmniejszeniu gęstości siatki naczyń w pogrubiałym mięśniu. Trzecia forma, to stwardnienie dużych naczyń, w tym aorty wstępującej, tętnic szyjnych oraz biodrowych. Naczynia takie tracą swoją elastyczność, stają się mniej podatne i wywołują wzrost ciśnienia tętna (pulse pressure). Udowodniono niekorzystny wpływ wysokiego ciśnienia tętna na rokowanie u pacjentów dializowanych. W odróżnieniu od całej populacji, zmiany w blaszkach miażdżycowych u dializowanych wydają się bardziej uwapnione. Choroby serca są główną przyczyną zgonów pacjentów z PNN, a pacjenci z postępującą nefropatią mają większe ryzyko zgonu z przyczyn sercowych, niż szansę na dożycie do okresu schyłkowej NN i konieczności dializ. Czynnikami ryzyka są wielokrotnie badane czynniki znane z Framingham Heart Study, czyli nadciśnienie tętnicze, płeć męska, palenie papierosów, przerost lewej komory serca, dyslipidemia i cukrzyca oraz uznawane od niedawna za ważne takie przyczyny, jak hiperhomocysteinemia i zapalenie związane z niedożywieniem (MIA). U pacjentów z PNN należy brać pod uwagę zarówno czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego występujące w populacji ogólnej, jak i specyficzne dla mocznicy lub występujące w większym nasileniu u osób z mocznicą. Najczęściej wymieniane są nadczynność przytarczyc, retencja fosforu i niedokrwistość. Na podstawie badania SOLVD (Studies of LV Dysfunction) stwierdzono, że niedokrwistość jest niezależnym czynnikiem zgonu u pacjentów z NS i przerostem lewej komory. Chociaż zawsze podejrzewano, że NN jest czynnikiem ryzyka zgonu w niewydolności krążenia, to wyniki opublikowane przez 130

Tabela 3: Tradycyjne vs związane z mocznicą czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego

TRADYCYJNE CZYNNIKI RYZYKA

CZYNNIKI RYZYKA ZWIĄZANE Z CHOROBĄ NEREK

• wiek,

• albuminuria,

• płeć męska,

• hiperhomocysteinemia,

• nadciśnienie tętnicze,

• niedokrwistość,

• wzrost stężenia cholesterolu LDL,

• zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforowej,

• obniżenie stężenia cholesterolu HDL,

• przewodnienie i zaburzenia elektrolitowe,

• cukrzyca,

• stres oksydacyjny,

• palenie tytoniu,

• zapalenie,

• brak aktywności fizycznej,

• niedożywienie/wyniszczenie,

• menopauza,

• zaburzenia krzepnięcia,

• rodzinny wywiad chorób serca,

• zaburzenia snu,

• przerost lewej komory.

• zmiany proporcji NO/ET.

al-Ahmada były pewnym zaskoczeniem. Niedokrwistości uprzednio nie rozważano jako czynnika ryzyka sercowego. Z powodu bezwzględnego niedoboru endogennej erytropoetyny, pacjenci z klirensem kreatyniny poniżej 75 ml/min zwykle mają równocześnie niedokrwistość. Każdemu obniżeniu stężenia hemoglobiny o 0,5 g/dl towarzyszy zwiększenie ryzyka przerostu lewej komory serca o 38%. Blisko połowa pacjentów rozpoczynających leczenie dializami ma hematokryt £30% i ten odsetek nie zmienia się od wielu lat. Leczenie ludzką rekombinowaną erytropoetyną (rHuEPO) powoduje zwiększenie hematokrytu zależne od dawki stosowanego leku. Aktualne zalecenia wskazują na potrzebę osiągnięcia docelowego hematokrytu powyżej 36%. Nie jest jeszcze wyjaśnione, czy pacjenci z PNN i niedokrwistością uzyskają dalsze zmniejszenie częstości powikłań sercowo-naczyniowych, przy korekcji niedokrwistości do wartości hematokrytu ponad 42%. Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforowej zależą od nasielenia zmniejszenia przesączania kłębuszkowego. Wraz ze wzrostem stężenia kreatyniny obserwujemy wzrost stężenia fosforu, spadek stężenia wapnia i wzrost stężenia parathormonu (PTH). W leczeniu tych zaburzeń powszechnie stosowane są środki wiążące fosfor w przewodzie pokarmowym zawierające wapń (węglan lub octan wapnia) oraz aktywne formy witaminy D (1a,25(OH)2D3 131

lub 1aOHD3). Oba te środki, pomimo swej uznanej skuteczności, stanowią pewne zagrożenie możliwością wywołania dodatniego bilansu wapniowo-fosforowego prowadzącego do wapnienia pozakostnego w naczyniach tętniczych. Przekraczające normy uwapnienie w naczyniach wieńcowych pacjentów dializowanych potwierdzono w badaniach z użyciem EBCT (electron-beam computed tomography). Liczne badania wykazały związek takiego wapnienia ze zwiększoną śmiertelnością. Nadzieją na zmniejszenie tych powikłań jest upowszechnienie stosowania niezawierających wapnia substancji wiążących fosfor (sevelamer) oraz prepratów o działaniu hamującym produkcję PTH jak witamina D3, ale bez wpływu na podwyższanie poziomu wapnia (parakalcitrol; kalcimimetyki). Przerost lewej komory serca jest czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego i podobnie jak w przypadku nadciśnienia tętniczego można określić zależność – im większa masa, tym większe ryzyko. Badanie echokardiograficzne pozostaje złotym standardem rozpoznania przerostu. Utrudniona dostępność do doświadczonej pracowni kardiologicznej i względnie wysokie koszty powodują zbyt rzadkie jego wykonywanie u pacjentów nefrologicznych. Istnieje więc zapotrzebowanie na przesiewowe badanie biochemiczne wykrywające przerost lewej komory. Wiele uwagi poświęca się roli prognostycznej wysokich stężeń troponin lub przedsionkowego czy mózgowego czynnika natriuretycznego. Ich rola w populacji ogólnej wydaje się potwierdzona. Pozostaje niepewność, czy w środowisku mocznicowym również mogą pełnić rolę prognostyczną. Czynniki natriuretyczne są metabolizowane w nerkach oraz są wydzielane w czasie przewodnienia, czyli patologie nerkowe „muszą” wpływać na ich stężenie z założenia. Oznaczenie troponiny T (cTnT) ma znaczenie rokownicze nawet u bezobjawowych pacjentów z PNN. Wskazuje na obecność źle rokującego, subklinicznego uszkodzenia mięśnia sercowego niezależnie od tego, czy uprzednio była choroba serca, czy nie. Podwyższone cTnT świadczą nie tylko o uszkodzeniu pochodzenia naczyniowego, jak w ostrym epizodzie wieńcowym, ale również o przeroście LK, NK i nasilonej apoptozie. Co ciekawe, takiej zależności nie znajduje się dla troponiny I (cTnI). Dla grupy pacjentów z cTnT powyżej 0,1 ng/mL, stosowane leczenie może nie być optymalne. Aktualne zalecenia nakazują stosowanie ACE-I, wyrównanie niedokrwistości oraz normalizację ciśnienia tętniczego. Konieczne jest także wykorzystywanie możliwie najmniej obciążających układ krążenia dializacyjnych przetok tętniczo-żylnych. U pacjentów ze stężeniem cTnT przekraczającym 0,1 ng/mL należy również rozważyć weryfikację badaniem naczyniowym i kwalifikację do rewaskularyzacji. Ważny klinicznie problem stanowi skuteczny i bezpieczny dobór leków stosowanych w leczeniu NK u pacjentów z PNN. Skutkiem upośledzenia funk132

cji nerek jest nieuchronna akumulacja leków stosowanych przewlekle. Może ona determinować różne aspekty zmian ich czynności, które obserwuje się czasami u osób z PNN otrzymujących leki wpływające na układ RAA. Pacjenci z PNN przyjmują średnio 7 różnych leków koniecznych nie tylko dla leczenia choroby podstawowej (np. cukrzycy), ale również dla poprawy objawów NN (np. zaburzeń elektrolitowych czy niedokrwistości). Możliwość wystąpienia nieprzewidzianych interakcji lekowych jest więc duża. Ponieważ nerki spełniają zasadniczą rolę w eliminacji metabolitów większości leków, konieczna jest znajomość farmakologicznych właściwości stosowanych preparatów (tab. 4). Pacjent z niewydolnością nerek wymaga zebrania wywiadu na temat aktualnie przyjmowanych leków, w tym leków kupowanych bez recepty oraz przestrzegania zaleceń dietetycznych i spożycia alkoholu. Niezbędne jest odnotowanie wzrostu i masy ciała, a także kliniczna ocena stanu nawodnienia chorego. Dane te pozwolą na wyliczenie klirensu kreatyniny. Na tej podstawie konieczna jest ponowna ocena zarówno konieczności, jak i dawek stosowanych leków. Jeśli wśród nich niezbędne są leki potencjalnie nefrotoksyczne, pacjent musi okresowo mieć oceniane stężenie tych leków w surowicy oraz powtarzane badania funkcji nerek. Dlatego niezbędne jest, aby: • zidentyfikować pacjentów z większym ryzykiem niewydolności nerek; • zbadać lub wyliczyć klirens kreatyniny; • ocenić, czy stosowane leki mają wpływ na funkcję nerek pacjenta; • zmienić dawkowanie leków, o ile to konieczne; • stosować leki możliwie jak najmniej nefrotoksyczne; • kontrolować stężenia leków w surowicy krwi oraz funkcję nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek, przy każdej postulowanej zmianie leku, wskazana jest wnikliwa ocena aktualnego poziomu niewydolności. Do tego celu stosujemy najczęściej wzór Cockcrofta-Gaulta:

Ten wzór dotyczy dorosłych ze stabilną funkcją nerek i bierze pod uwagę zwiększenie produkcji kreatyniny wraz ze wzrostem masy ciała oraz zmniejszenie produkcji wraz z wiekiem. Kalkulowany klirens kreatyniny jest bardziej 133

Tabela 4: Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę leków

ABSORPCJA I BIODOSTĘPNOŚĆ Biodostępność definiowana jako procent podanego leku osiągający krążenie systemowe. Jest ograniczona przez efekt pierwszego przejścia przez wątrobę oraz:

pasaż jelitowy

Mocznicowa lub cukrzycowa gastropareza zmniejsza wchłanianie krótkodziałających pochodnych sulfonylomocznika.

żołądkowe pH

Leki obniżające pH zmniejszają wchłanianie, np. żelaza i ketokonazolu.

obrzęk jelit

Spowodowany zespołem nerczycowym, niewydolnością serca lub wątroby spowalnia wchłanianie leków, np. furosemidu.

wymioty i biegunka

Częste w niewydolności nerek zmniejszają ilość wchłoniętych leków.

DYSTRYBUCJA Objętość dystrybucji (Vd) definiowana jako ilość leku w organizmie dzielona przez stężenie w surowicy. Vd jest zależna od:

rozpuszczalności w wodzie lub tłuszczach

Obrzęki i wodobrzusze mogą zwiększać Vd dla leków związanych z białkami lub rozpuszczalnych w wodzie (np. wankomycyna wymaga większych dawek dla osiągnięcia stężenia terapeutycznego w surowicy).

wiązania z białkami osocza

Mocznica może zaburzać wiązanie z białkami osocza, np. kwasu acetylosalicylowego lub fenytoiny. Stężenie fenytoiny oceniane jest jako całkowite stężenie, bez rozdziału na frakcje i może zaniżać stężenie frakcji „wolnej”, czyli aktywnie działającej. Pacjenci z niewydolnością nerek mogą mieć wystarczające dla kontroli objawów stężenia leku, pomimo ich oceny jako zbyt niskie, równocześnie mogą demonstrować objawy uboczne przy stężeniach uznawanych za prawidłowe.

wiązania w tkankach

Wiązanie z białkami tkankowymi jest w mocznicy zmniejszone, co skutkuje zmniejszeniem Vd, np. dla digoksyny.

METABOLIZM Zależy od:

biotransformacji wątrobowej

Biotransformacja w mocznicy może być przyspieszona, zwolniona lub pozostawać bez zmian; dawki leków podlegających biotransformacji należy stosować odpowiednio do ich metabolizmu.

WYDALANIE Wydalanie jest czynnikiem farmakokinetycznym najbardziej wrażliwym na funkcję nerek i zależy od:

filtracji kłębuszkowej, sekrecji i reabsorpcji cewkowej

Średnia wartość wydalania nerkowego leku jest wypadkową tych trzech czynników. Uważa się, że zwykle następuje równoczesne zmniejszenie wydajności wszystkich tych czynników. Klirens kreatyniny może stanowić wskaźnik dla ustalania dawek leków.

Zmodyfikowane na podstawie J. Kappel, P. Calissi P, A.R. Mormon: Safe drug prescribing for patients with renal insufficiency. Canadian Medical Association Journal 2002; 166 (4)

134

czułym wskaźnikiem GFR, niż oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy. Filtracja kłębuszkowa wyliczona z tego wzoru jest zwykle nieco zawyżona, jednak bardziej precyzyjne pomiary nie są konieczne w codziennej praktyce klinicznej. Koniecznie należy zaznaczyć rolę kwasu moczowego (UA) jako czynnika określającego stan metaboliczny i efektywność leczenia w niewydolności serca. Wykazano, że UA, niezależnie od stopnia wydolności nerek lub od stosowania leków diuretycznych, jest wykładnikiem nasilonego stresu oksydacyjnego, hiperinsulinemii, aktywacji cytokin i uszkodzenia funkcji naczyń. W niewydolności nerek wartość prognostyczna UA jest jeszcze wyższa. U pacjentów we wczesnym okresie NS, kwas acetylosalicylowy wywiera jedynie dyskretny, nieznaczący klinicznie efekt. W miarę narastania NS wzrasta rola prostaglandyn w utrzymaniu przepływu w nerkach. Dołączenie kwasu acetylosalicylowego może niwelować spodziewany korzystny efekt leczenia ACE-I w tej grupie. Dotyczy to jednak dawek kwasu acetylosalicylowego wyższych, niż obecnie rekomendowane. Pamiętać należy, że w mocznicy kwas acetylosalicylowy powoduje bardziej nasilone wydłużenie czasu krwawienia. Tabela 5: Działanie kwasu acetylosalicylowego mające potencjalny wpływ na zmniejszenie korzyści z leczenia niewydolności serca

DZIAŁANIE H E M O D Y N A M I C Z N E

N E R K O W E

• przeciwdziałanie rozszerzającemu naczynia efektowi stosowania ACE-I

OBJAWY KLINICZNE • brak obniżenia lub wzrost oporu obwodowego; • brak zwiększenia rzutu serca; • brak poprawy w ciśnieniu napełniania lewej komory;

• zmniejszenie GFR

• zmniejszenie efektywności diuretyków

• zmniejszenie efektywności diuretyków

• zmniejszenie efektywności diuretyków • przewodnienie;

• nasilenie działania wazopresyny

• hiponatremia i zmniejszenie osmolarności osocza

Zmodyfikowane na podstawie D. Hall: Are Beneficial Effects of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Attenuated by Aspirinin Patients with Heart Failure? Cardiology Clinics 2001; 19 (4)

135

Przewlekła NK często powikłana jest przewlekłą NN, która może pogłębiać się w czasie intensywnego leczenia kardiologicznego. Chociaż efektywna w zmniejszaniu objawów i obrzęków w niewydolności serca, natriureza spowodowana stosowaniem leków diuretycznych może wywołać spadek GFR. Badacze z Bostonu określili losy pacjentów poddanych intensywnej terapii odwadniającej w czasie hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności krążenia. U pacjentów z wyraźnym odwodnieniem, czyli z utratą masy ciała o ponad 2,0 kg, zaostrzenie NN z przyrostem stężenia kreatyniny o ponad 25% wartości wyjściowych wystąpiło u 21% pacjentów. Częściej dotyczyło to osób starszych (58±16 vs 51±13 lat; p=0,006) i z wyjściowo mniejszymi wartościami klirensu kreatyniny (49±21 mL/min vs 74±26 mL/min; p=0,01). Długość hospitalizacji była znamiennie wyższa w grupie z pogorszeniem funkcji nerek (średnia 17 vs 9 dni; p=0,02). Poszukiwanie mechanizmów pozwalających zachować wystarczające GFR ma zasadnicze znaczenie dla leczenia pacjentów z NK. Stosowanie jedynie furosemidu skutkuje wzrostem wydalania sodu, ale kosztem zmniejszenia RBF i GFR. Po 4 godzinach od zastosowania furosemidu, zmniejsza się wydalanie sodu do wartości poniżej tych, jakie były przed podaniem diuretyku. Dołączenie antagonisty receptora dla angiotensyny II (ARB) powoduje zwiększenie wydalania sodu bez spadku parametrów przepływu nerkowego. Zwiększenie to utrzymuje się ponad 4 godziny i idzie w parze ze zmniejszeniem wydzielania aldosteronu. Aktywacja układu RAA powoduje retencję sodu i wody przez nerki, która może być częściowo niwelowana zwiększeniem wydzielania czynnika natriuretycznego BNP w sercu. Nesiritide (BNP) zmniejsza preload i afterload, powoduje natriurezę, diurezę oraz powoduje hamowanie wydzielania norepinefryny, endoteliny-1 i aldosteronu. BNP zwiększa diurezę, pozostając bez wpływu na wydalanie potasu i klirens kreatyniny. W ostrej NN, z powodu jego hamującego wpływu na czynniki nasilające kurcz naczyń wewnątrznerkowych, lek powinien poprawiać funkcje wydalnicze nerek. W badaniach oceniających bezpieczeństwo leku wykazano, że może być stosowany nawet u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Najnowsze badania wykazały znaczącą rolę nefropatii po środkach kontrastowych, powszechnie stosowanych do zabiegów kardiologicznych, w pogarszaniu rokowania co do przeżycia. Nie wyjaśniono jeszcze w pełni, jaka jest częstość występowania tego powikłania, jakie są czynniki prognostyczne i konsekwencje kliniczne. Najmniej wątpliwości budzi konieczność prawidłowego nawodnienia chorych przed zabiegiem. Przyjęte jest stosowanie wlewów soli fizjologicznej z prędkością 10 ml/kg m.c. Nie potwierdzono korzyści ze stosowania profilaktycznego CCB ani teofiliny. Kontrowersyjne jest 136

stosowanie acetylocysteiny w dawce 600 mg dwukrotnie, w dobie przed i w dobie po badaniu. Metaanalizy badań u pacjentów z PNN wykazują niewielką korzyść zastosowania leku, mniejszą niż prawidłowe nawodnienie. Pojedyncze doniesienia polecają zastosowanie hemofiltracji po podaniu środków kontrastowych. Doświadczenia własne autora nie wskazują na konieczność takiego działania. Wyjątkiem mogą być pacjenci przewlekle dializowani, przewodnieni, uprzednio nieprzygotowani, a poddani badaniu z użyciem kontrastu w trybie pilnym (np. zabieg pierwotnej angioplastyki). Pogorszenie funkcji nerek może skutkować zahamowaniem terapii, zanim osiągnięte zostanie optymalne obniżenie ciśnienia napełniania lewej komory. To zaniechanie prowadzić będzie do pogorszenia parametrów hemodynamicznych i pozostawienia pacjenta z niepoprawionymi objawami klinicznymi. Spadek GFR ograniczy również możliwość zastosowania ACE-I i to pomimo wiedzy o ich korzystnym wpływie na postęp NN. Niewielkie podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny może zostać błędnie zinterpretowane jako wynik zmniejszenia rzutu serca z powodu zbyt dużej diurezy i być przyczyną zmniejszenia intensywności leczenia moczopędnego. Badania hemodynamiczne wykazują, że wzrost stężenia kreatyniny rzadko wynika ze spadku rzutu serca, a częściej z innych czynników sercowo-nerkowych. Pacjenci reagujący prawidłowo na intensywne leczenie niewydolności serca wykazują zwykle podwyższenie poziomu wskaźników mocznicowych o 10 do 20% wartości wyjściowych. W niewydolności serca konieczne jest stosowanie większych dawek diuretyków tak, aby pomimo nieadekwatnego krążenia, wystarczająca ilość leku dotarła do cewek nerkowych. Również odpowiedź sodopędna jest w tych sytuacjach zmniejszona do jednej trzeciej lub jednej czwartej wartości przy wydolnych nerkach. Furosemid zastosowany dożylnie, po około 15 minutach powoduje poszerzenie łożyska żylnego i zmniejsza napływ zarówno do lewej, jak i do prawej komory serca. Po około 30 minutach zwiększa się diureza, a jej największe nasilenie obserwujemy po 1-2 godzinach od podania dożylnego. Ponieważ jego okres półtrwania wynosi 6 godzin, lek musi być stosowany co najmniej 2 razy dziennie. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek diuretyki pętlowe łatwo docierają do miejsca działania. W niewydolności serca ich wchłanianie z przewodu pokarmowego jest wolniejsze i rozpoczyna działanie później. Jeśli nie ma NN, efektywne powinny być małe dawki. W porównaniu ze zdrowymi pacjenci w II i w III klasie według NYHA uzyskują 1/4 do 1/3 maksymalnej odpowiedzi natriuretycznej. Odpowiedź może być większa po zwiększeniu częstotliwości stosowanych leków w średnich dawkach. Diuretyki pętlowe działają od strony wnętrza cewki nerkowej Aby uzyskać efekt diuretyczny, muszą być przesączone do moczu pierwotnego. A więc 137

diuretyki pętlowe nie działają w bezmoczu! Dawka furosemidu musi być na tyle duża, aby przekroczyć progowe dla działania leku stężenie w świetle cewki nerkowej. Osiągamy ją przez podwojenie poprzedniej dawki do momentu uzyskania pożądanej odpowiedzi. Brak jest badań potwierdzających większą skuteczność stałych wlewów furosemidu nad podawaniem dużych dawek w bolusach. Jeśli obserwujemy oporność na restrykcje sodowe i diuretyki pętlowe, należy dołączyć leki działające w dalszym odcinku cewki nerkowej, czyli doustny lek tiazydowy lub spironolakton. Dawki tiazydów powinny być uzależnione od wydolności nerek. Im gorsza funkcja nerek, tym dawki muszą być wyższe. Dołączenie diuretyków oszczędzających potas może również w niewielkim stopniu nasilać natriurezę. Konieczna jest kontrola wodnoelektrolitowa, ponieważ synergistyczny efekt leków może wywołać gwałtowne nasilenie diurezy oraz hipokaliemię. Chociaż leczenie diuretyczne przynosi znakomitą poprawę objawową, może powodować skutki uboczne. Nadmierna diureza prowadzi do zaburzeń elektrolitowych i pogorszenia funkcji nerek. Należy zawsze odróżniać pogorszenie funkcji nerek z powodu zmian hemodynamicznych od działania nefrotoksycznego stosowanych leków. Działanie uboczne leków diuretycznych to też uwrażliwienie pacjentów na działanie naparstnicy przez obniżenie stężenia potasu i magnezu w surowicy. Brak prospektywnych, randomizowanych i kontrolowanych z użyciem placebo badań nad bezpieczeństwem dożylnego leczenia diuretykami pacjentów z zaostrzeniem przewlekłej NS. Związek między koniecznością stosowania dużych dawek diuretyków a zwiększoną śmiertelnością wykazano w badaniu PRAISE (Prospective Randomized Amlodilpine Survival Evaluation). Większość pacjentów z PNN ma u podłoża postępującą chorobę prowadzącą w sposób nieunikniony do dializoterapii. Większość pacjentów z przewlekłą NS również ma chorobę postępującą. Leczenie ACE-I, diuretykami i b-adrenolitykami poprawia przeżycie w obu grupach pacjentów. Niewydolność nerek jest stanem niewspółmiernego do stopnia retencji sodu pobudzenia układu RAA i leki blokujące ten układ powinny być skuteczne. Zahamowanie działania angiotensyny II poprzez zastosowanie ACE-I lub ARB, jest konieczne do zapewnienia optymalnej ochrony nerek, nie tylko z powodu działania zapewniającego odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego krwi i rzutu serca, ale również zmniejszenia białkomoczu. Jednak część pacjentów znajdujących się w późnych stadiach NS nie toleruje ACE-I z powodu pogorszenia funkcji nerek. Trzeba pamiętać, że nie sama NN jest przeciwwskazaniem do ich zastosowania, a istniejące określone przeciwwskazania do stosowania tych leków. Wśród nich najważniejsze to ciąża, zwężenie obu tętnic nerkowych lub tętnicy do jedynej funkcjonującej nerki oraz wyjściowo niskie 138

ciśnienie tętnicze i hiperpotasemia. Niemniej jednak zastosowanie inhibitorów konwertazy musi zawsze pociągać za sobą wnikliwą obserwację pacjenta pod kątem nasilenia spadku filtracji kłębuszkowej. Okazuje się, że pacjenci źle tolerujący leczenie ACE-I, to pacjenci o najgorszym rokowaniu kardiologicznym. Zwykle wymagają objawowego leczenia dużymi dawkami diuretyków. Równocześnie należy pamiętać, że konieczność zwiększania dawek leków moczopędnych może wynikać z pogorszenia funkcji nerek. Pomimo przeprowadzenia dużej ilości badań klinicznych z zastosowaniem ACE-I w NK, nadal pozostają wątpliwości, co do ich skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów z towarzyszącą niewydolnością nerek. Wśród uczestników dużych kardiologicznych badań poświęconych leczeniu NS nie byli reprezentowani chorzy z zaburzeniami funkcji nerek spotykani w codziennej praktyce. W większości prób chorych z umiarkowaną (klirens kreatyniny 3060 ml/min) i ciężką (klirens kreatyniny <30 ml/min) niewydolnością nerek wykluczano. Pośród 6 prób (CONSENSUS, SOLVD Treatment and Prevention, SAVE, TRACE i AIRE) tylko jedna (CONSENSUS) analizowała również podgrupę chorych z niewydolnością nerek. Jednak w tym badaniu stężenie kreatyniny powyżej 2 mg/dl stwierdzano zaledwie u 26 osób, a u żadnej z nich nie przekraczał 2,8 mg/dl. Jedna trzecia chorych otrzymujących inhibitor ACE wykazywała początkowo tendencję do wzrostu stężenia kreatyniny o więcej niż 30%. W trakcie dalszej obserwacji wyniki wracały do wartości wyjściowych. Zmniejszenie śmiertelności w grupie leczonej ACE-I było niezależne od wyjściowej funkcji nerek. Przedstawione wyniki zmniejszają obawy co do możliwości wystąpienia nieodwracalnego uszkodzenia nerek po leczeniu ACE-I u chorych z NK i umiarkowaną NN. Z powodu braku danych dotyczących chorych z zaawansowaną, ciężką NN, ze względu na potencjalne skutki uboczne, należy zachować dużą ostrożność przy próbie włączania ACE-I. Inhibitory konwertazy stanowią standard terapii NS, niezależnie od stopnia jej nasilenia. Największy problem stanowi dawkowanie tych leków w najcięższych postaciach choroby. Dawkowanie powinno być zwiększane z czasem i o ile będzie tolerowane przez chorego, powinno osiągać duże dawki stosowane w badaniach klinicznych. W badaniu ATLAS wykazano, że nawet wysokie dawki ACE-I nie zwiększają częstości powikłań nefrologicznych. Niewielkie podwyższenie stężenia kreatyniny po ich zastosowaniu jest normalną, hemodynamiczną reakcją na zahamowanie aktywności angiotensyny II. Stosując ACE-I, „zaakceptuj” wzrost stężenia kreatyniny w surowicy w przedziale od 15% (zalecenia European Society of Hypertension) do maksymalnie 30% (zalecenia American Society of Nephrology) wartości wyjściowych. Dla tych wyższych wartości istnieje jednak „strefa bezpieczna” okreś139

lona jako wartość do 200 µmol/l. Można akceptować wyższe wartości, jeśli poziom kreatyniny stabilizuje się i nie narasta. Jeśli przyrost jest szybki i przekracza 20-30% wartości wyjściowych lub jeśli stężenie kreatyniny przekracza 200 µmol/l, należy rozważyć zmiany w lekach i równocześnie wykluczyć zwężenie tętnic nerkowych, kwasicę cewkową u osoby z cukrzycą lub przyrost zafałszowany niską masą mięśniową pacjenta. Zwykle zmiana jednego preparatu ACE-I na inny nie przynosi korzyści. Ważne jest, aby wybrać optymalny moment do rozpoczęcia leczenia ACE-I. Zaleca się stosowanie się do hasła „start low, go slow, aim high” i równoczesną gotowość na potrzebę częstej modyfikacji dawek diuretyków. Pogorszenie funkcji nerek zwykle ulega poprawie po zmniejszeniu dawek stosowanych równocześnie diuretyków lub dawek ACE-I. Jeśli leki moczopędne nie mogą być odstawione z powodu nawracającego obrzęku płuc, powinno się zaakceptować pewnego stopnia podwyższenie parametrów mocznicowych dla ciągłości leczenia ACE-I. Jednak, jeśli prowadzi to do stałego powolnego podwyższania parametrów mocznicowych, konieczne jest zaprzestanie leczenia ACE-I oraz antagonistą aldosteronu. Należy pamiętać o występującym czasami zjawisku zahamowania korzystnej odpowiedzi na działanie ACE-I w trakcie ich przewlekłego stosowania. Obserwuje się zjawisko „wyjścia” produkcji aldosteronu spod hamującego wpływu blokady układu RAA, tzw. aldosterone escape. Dodanie spironolaktonu jest zalecane w nasilonych postaciach NK. Wydaje się, że górną granicą względnie bezpiecznego stosowania antagonistów aldosteronu jest stężenie kreatyniny nieprzekraczające 2,5 mg/dL. Leki z grupy antagonistów receptora dla angiotnsyny II wydają się równoważne ACE-I w zmniejszaniu cech NK i powinny być stosowane jako leki alternatywne przy obecności objawów ubocznych ACE-I. ARB zdają się lepiej tolerowane przez pacjentów z powodu względnie żadszych objawów ubocznych ich stosowania. W równoważnych dawkach ARB również mogą być przyczyną spadków ciśnienia tętniczego oraz NN. Chociaż pojawiają się korzystne dane, nadal brak jednoznacznych dowodów na wyższą wartość łącznego leczenia ACE-I i ARB w niewydolności serca i nerek. Z punktu widzenia nefrologa konieczna jest daleko posunięta ostrożność w łącznym stosowaniu leków hamujących układ RAA. Łączne zastosowanie ACE-I z diuretykami oszczędzającymi potas wynika z korzyści klinicznych zaobserwowanych w badaniu RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study). Obie grupy leków przy równoczesnym stosowaniu znamiennie zmniejszały śmiertelność. Pacjenci w wieku podeszłym, pomimo prawidłowych wartości kreatyniny mają upośledzoną filtrację kłębuszkową i są najbardziej podatni na wystąpienie hiperpotasemii. Podobnie 140

młodsi z PNN. Ponadto u osób po 75. roku życia poziom aldosteronu jest obniżony nawet poniżej 50% wartości spotykanych u młodszych. Ekspozycja takiego pacjenta na ACE-I i spironolakton nasila istniejący niedobór aldosteronu i prowadzi do retencji potasu. Wiele starszych osób w sposób niekontrolowany przyjmuje NLPZ, które również nasilają hiperkaliemię, hamując działanie nerkowych prostaglandyn. Trzeba pamiętać, że w badaniu RALES nie uczestniczyli pacjenci ze stężeniem kreatyniny >2,5 mg/dl i kaliemią >5,0 mEq/l oraz pacjenci z cukrzycą, a hiperpotasemia wystąpiła w 2% przypadków. Zalecenia K/DOQI nakazują kontrolę stężenia potasu i kreatyniny w surowicy w trakcie leczenia, początkowo co 4 tygodnie, a następnie nie rzadziej niż raz na 6 miesięcy. Należy rozważyć zaprzestanie podawania leków blokujących aktywność układu RAA u pacjentów z NN, kiedy stężenie potasu przekroczy 5,5 mmol/l, a wyjściowe stężenie kreatyniny zwiększy się o ponad 30%. Prawidłowa gospodarka sodowa ma kluczowe znaczenie w prowadzeniu pacjentów z niewydolnością krążenia. ANP (Atrial Natriuretic Peptide), który ma właściwości zarówno sodopędne, jak i rozszerzające naczynia, może stanowić ważny czynnik w leczeniu zaburzeń wodnoelektrolitowych. Brak jeszcze wytycznych do stosowania powszechnego syntetycznych pochodnych ANP, ale wydaje się, że mogą one stanowić uzupełnienie do pełnego leczenia ACE-I lub ARB. Dopamina (DA) powstająca miejscowo w nerkach wykazuje efekt natriuretyczny i diuretyczny poprzez specyficzne receptory (D1-like) w komórkach cewek bliższych. Kontrowersyjne jest jednak stosowanie tzw. diuretycznych dawek DA dla zachowania diurezy. Nie ma dowodów na poprawę przeżywalności pacjentów leczonych DA w tych dawkach. U pacjentów w ciężkim stanie ogólnym, ze stałą dusznością i oligurią, zastosowanie wspomaganego oddechu z dodatnim ciśnieniem wentylacyjnym może skutkować poprawą diurezy. Jeśli optymalne leczenie farmakologiczne nie przyniesie efektu, należy rozważyć zastosowanie ultrafiltracji lub dializy. Metody te mogą być przydatne u pacjentów z niskim ciśnieniem tętniczym, postępującą niewydolnością nerek lub w stanie septycznym. Jeśli przewodnienie narasta, jedynie ultrafiltracja lub dializa są w stanie zmniejszyć wolemię i poprawić komfort życia pacjenta. Ultrafiltracja może pozwolić na ponowne „uwrażliwienie” pacjenta na leczenie diuretykami. Możemy stosować różne metody ultrafiltracji: SCUF (isolated slow continuous ultrafiltration), CAVH (continuous arteriovenous hemofiltration), CVVH (continuous venovenous hemofiltration), wśród których ta ostatnia metoda zdobyła największe uznanie w leczeniu pacjentów w najcięższym okresie niewydolności serca. Metody dializacyjne mogą stanowić „pomost” w oczekiwaniu na przeszczep serca. 141

Jako nefrolog z dumą przyjmuję, że programy leczenia nerkozastępczego, tzw. sztucznej nerki, przetarły szlak dla idei sztucznych narządów i mogła powstać inicjatywa ukończonego sukcesem programu rozwoju sztucznego serca. Zapamiętaj! 1. Prawidłowe stężenie kreatyniny w surowicy krwi może fałszować obraz uszkodzenia nerek. 2. Wzrost stężenia kreatyniny związany jest ze znacznym uszkodzeniem funkcji nerek. 3. Wzrost stężenia kreatyniny związany jest ze złym rokowaniem. 4. Wzrost stężenia kreatyniny związany z zastosowaniem ACE-I może być „fizjologiczny” i wskazywać na hamowanie progresji niewydolności nerek, a większość pacjentów dobrze toleruje niewielką niewydolność nerek. 5. Należy wnikliwie kontrolować pacjentów leczonych naparstnicą i/lub spironolaktonem. 6. Powikłania polekowe są zwykle krótkotrwałe, często możliwe do przewidzenia. Aby im zapobiec: a. unikaj rozpoczęcia leczenia ACE-I/ARB u osób odwodnionych (najpierw ogranicz diuretyki), b. unikaj diuretyków dożylnych i zbyt gwałtownego odwadniania, c. zawsze kontroluj funkcję nerek po zmianie zalecanych leków lub przy pogorszeniu objawów, d. odstaw NLPZ (w tym COX-2 inhibitory). 7. Działania mające na celu zahamowanie postępu niewydolności nerek mają kluczowe znaczenie w poprawie rokowania pacjentów z niewydolnością serca. Warto przeczytać: N.E. Lepor: The prognostic value of renal function in patients with congestive heart failure and acute myocardial infarction. Rev Cardiovasc Med. 2003; 4 (3): 192-194. F.A. McAlister, J. Ezekowitz, M. Tonelli, P.W. Armstrong: Renal insufficiency and heart failure. Prognostic and therapeutic implications from a prospective cohort study. Circulation 2004; 109. 142

W.S. Weintraub, H. Kawabata, M. Tran, G.J. L’Italien, R.S. Chen: Influence of co-morbidity on cost of care for heart failure. Am J Cardiol 2003; 91 (8). N. Mahon, E. Blackstone, G. Francis i wsp.: The prognostic value of estimated creatinine clearance alongside functional capacity in ambulatory patients with chronic congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 1106-1113. J. Butler, D.E. Forman, W.T. Abraham i wsp.: Relationship between heart failure treatment and development of worsening renal function among hospitalized patients. Am Heart J 2004; 147 (2). A.G. Stack, W.E. Bloembergen: A cross-sectional study of the prevalence and clinical correlates of congestive heart failure among incident US dialysis patients. Am J Kidney Dis 2001; 38: 992-1000. A. Al-Ahmad, W.M. Rand, G. Manjunath, M.A. Konstam, D.N. Salem, A.S. Levey, M.J. Sarnak: Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 955-962. S.D. Anker, W. Doehner, M. Rauchhaus i wsp.: Uric acid and survival in chronic heart failure. Validation and application in metabolic, functional, and hemodynamic staging. Circulation 2003; 107:1991. G.W. Neuberg, A.B. Miller, C.M. O’Connor i wsp. (the PRAISE Investigators): Diuretic resistance predicts mortality in patients with advanced heart failure. Am Heart J 2002; 144: 31-38. M. Kittleson, S. Hurwitz, M.R. Shah i wsp.: Development of circulatory-renal limitations to angiotensin-converting enzyme inhibitors identifies patients with severe heart failure and early mortality. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 2029-2035. A. Ferreira, P. Bettencourt, J. Pimenta i wsp.: The renal dopaminergic system, neurohumoral activation, and sodium handling in heart failure. Am Heart J 2002; 143: 391-397. P. Jain, B.M. Massie, W.A. Gattis, L. Klein, M. Gheorghiade: Current medical treatment for the exacerbation of chronic heart failure resulting in hospitalization. Am Heart J 2003; 145: S3-17. D. Silverberg, D. Wexler, M. Blum i wsp.: The association between congestive heart failure and chronic renal disease. Current Opinion in Nephrology & Hypertension 2004; 13 (2): 163-170.

143

XIV. NIEWYDOLNOŚĆ SERCA – NADZIEJE I PERSPEKTYWY NA PRZYSZŁOŚĆ Jerzy Korewicki, Przemysław Leszek, Aldona Browarek „Niewydolność serca to zespół kliniczny spowodowany nieprawidłowością serca o charakterystycznym obrazie hemodynamicznym, któremu towarzyszy upośledzenie funkcji nerek oraz odpowiedź układu nerwowego i hormonalnego”. (według Poole-Wilsona) Niewydolność serca (NS) jest, albo w najbliższych latach stanie się, istotnym problemem nie tylko medycznym, ale społecznym i ekonomicznym. Ma to związek z wydłużaniem się przeżywalności i paradoksalnie – z poprawą diagnostyki oraz leczenia chorych ze schorzeniami sercowo-naczyniowymi. W Polsce średnia przeżywalność kobiet i mężczyzn z niewydolnością serca jest podobna. Jest ona o ponad 5 lat niższa niż w krajach Europy Zachodniej. Na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych średni wiek pacjentów z niewydolnym sercem tak w Polsce, jak i Europie Wschodniej nie przekracza 70 lat. Starzenie się populacji ogólnej wraz ze wzrostem wieku pacjentów z NS wiązać się będzie z występowaniem dodatkowych schorzeń utrudniających leczenie i wpływających na rokowanie. Poprawa diagnostyki i leczenia chorych z chorobami układu sercowo-naczyniowego nie tylko wydłuży przeżycie tej grupy chorych, ale również zwiększy częstość występowania NS. Szacunkowo chorobowość na NS w Europie wynosi 0,4-2,0%. Tak więc średnio rejestruje się około 10 milionów chorych z niewydolnym sercem, co pozwala podejrzewać, że w Polsce choruje około 1 miliona osób. Z dostępnych danych epidemiologicznych wynika, że z wyjątkiem Szwecji chorobowość na NS wzrasta. Jej najczęstszą przyczyną jest choroba niedokrwienna serca (około 80%) z lub bez nadciśnienia tętniczego. Na drugim miejscu plasuje się nadciśnienie tętnicze (około 60%) z lub bez choroby wieńcowej. Prawdopodobnie z upływem lat proporcje te ulegną zmianie i dominującą przyczyną niewydolności będzie nadciśnienie tętnicze, podobnie, jak ma to miejsce w krajach Europy Zachodniej i USA. Niewydolność serca stanie się w najbliższych latach problemem ekonomicznym i społecznym. Jej rozpoznanie stawiane jest w około 75% przypadków w warunkach szpitalnych. Ponowna hospitalizacja z tej przyczyny to około 30% wszystkich hospitalizacji w ciągu roku. Umieralność roczna w tej grupie chorych również wynosi 30%. Koszty leczenia pacjenta z niewydolnym sercem to 1-2% całego budżetu na 144

Rycina 1: Niewydolność serca – etiologia

służbę zdrowia. Narastanie chorobowości na NS będzie się wiązało ze wzrostem kosztów opieki, o ile ciężar rozpoznania i leczenia nie zostanie przesunięty do lecznictwa ambulatoryjnego, głównie do praktyk lekarzy pierwszego kontaktu, lekarzy rodzinnych. W Polsce brak jest danych dotyczących kosztów leczenia w tej grupie chorych. Na podstawie danych z Europy Zachodniej szacunkowo koszty leczenia chorego z umiarkowanie zaawansowaną NS to od 1000-3000 euro rocznie, chorego z ciężką NS około 15 000 euro. Dane te nie obejmują kosztów transplantacji serca. Podstawą postępowania w tej grupie pacjentów jest właściwa diagnoza. Rozpoznanie stawiane jedynie na podstawie objawów i cech NS zawiera 50% rozpoznań fałszywie dodatnich. Diagnoza oparta jedynie na wyniku badania echokardiograficznego ujawnia około 50% przypadków bezobjawowych. Stąd też rozpoznanie NS, zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, powinno być stawiane na podstawie następujących elementów: • objawy i cechy niewydolności serca; • wynik badania echokardiograficznego w przypadku wątpliwości; • efekty typowego standardowego leczenia niewydolności serca.

145

Wynika z tego, że podstawowym badaniem diagnostycznym w tej grupie chorych jest badanie echokardiograficzne. Docenienie tego faktu jest trudne w warunkach opieki lekarza pierwszego kontaktu. Wnioski z badania przeprowadzonego wśród około 1 400 lekarzy pierwszego kontaktu i 11 000 historii chorób chorych z NS wskazują na niedocenianie przez tę grupę lekarzy wartości diagnostycznej tego badania. Najwyżej ocenianymi, jak i wykonywanymi badaniami diagnostycznymi są badania elektrokardiograficzne i radiologiczne klatki piersiowej. Badania te, będąc pomocne, nie są podstawowe w rozpoznawaniu NS. Mają jednak dużą negatywną wartość prognostyczną. Stwierdzenie prawidłowego wyniku EKG lub zdjęcia RTG klatki piersiowej, z dużym prawdopodobieństwem pozwala na wykluczenie NS. W przyszłości należy jednak dążyć do tego, aby każdy lekarz pierwszego kontaktu w przypadku podejrzenia NS miał możliwość wykonania badania echokardiograficznego oraz umiejętność prawidłowego sprecyzowania celu badania i pełnego wykorzystania jego opisu. Można to osiągnąć jedynie przez programy edukacyjne. Prawdopodobnie w najbliższej przyszłości do rutynowej diagnostyki NS zostanie włączone oznaczanie mózgowego czynnika natriuretycznego (BNP). W chwili obecnej jest to metoda, która pozwala prawie pewnie potwierdzić istnienie niewydolności serca. Ograniczenia w jej zastosowaniu związane są z ceną oznaczenia. Nie wydaje się jednak, aby oznaczanie BNP wyparło badanie echokardiograficzne. Będzie ono prawdopodobnie badaniem skriningowym pozwalającym różnicować przyczyny duszności. Powyższe badania mają niezwykle ważne znaczenie zarówno w rozpoznaniu, stratyfikacji ryzyka chorych, jak i różnicowaniu skurczowej i rozkurczowej NS. Pamiętać należy, że u osób powyżej 70. roku życia częstość NS wynosi 20-30%, powyżej 80. roku życia – ponad 50%. Dalszy postęp w diagnozowaniu i leczeniu tej jednostki chorobowej zależeć będzie od poznania patofizjologii NS, rozszerzonej o dane biologii molekularnej i genetyki. Do niewydolności serca prowadzi każda forma patologicznego jego obciążenia. Natura uzbroiła organizm ludzki w ograniczoną gamę mechanizmów wyrównawczych (kompensacyjnych), specyficznych dla patologii występujących w młodym wieku. Spadek ciśnienia systemowego i przepływu tkankowego, wtórny do np. krwotoku, uruchamia podobne mechanizmy wyrównawcze, jak spadek przepływu związany z uszkodzeniem serca. Pobudzeniu ulegają kolejno: układ związany z uwalnianiem wazoprezyny, układ współczulny, układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), wzrasta poziom endoteliny, uczynnieniu ulegają systemy prozapalne (wzrost poziomu cytokin), wzrasta poziom wolnych rodników. Pobudzenie wyżej wymienionych systemów ma wzajemne powiązania i daje podobne następstwa. W początkowych okresach choroby pobudzenie tych układów może być korzystne. Jednak poprzez dalsze zwiększanie obciążenia prowadzą do nasilenia uszkodzenia i progresji niewydolności serca. 146

Rycina 2: Patofizjologia niewydolności serca

Tak więc działanie niespecyficznych mechanizmów kompensacyjnych wybiega daleko poza potrzeby organizmu. Wielokierunkowa stymulacja hormonalno-prozapalna prowadzi do głębokich zmian na poziomie tkankowym, komórkowym i molekularnym. Zmiany te są ujmowane wspólną nazwą – przebudowa. Jest to ostateczny skutek zarówno zahamowania, jak i pobudzenia ekspresji genów wielu białek. Przebudowa obejmuje: 1. cofnięcie fenotypu kardiomiocytów do fenotypu płodowego: • zmiany stosunku ilościowego izoform a i b miozyny (przerost, obniżenie kurczliwości), • zaburzenia komórkowego obiegu wapnia (upośledzenie czynności skurczowej i rozkurczowej serca, zaburzenia rytmu), • zaburzenia ekspresji białek kanałów jonowych, • zaburzenia ekspresji i dostępności wielu receptorów w tym receptorów b-adrenergicznych, • zaburzenia endo, auto- i parakrynnych funkcji serca (systemy tkankowe); 2. zmiany ilości kardiomiocytów (apoptoza, martwica); 3. zwłóknienie.

147

Zastosowanie leczenia przyczynowego, działającego bezpośrednio na przyczynę niewydolności serca, powoduje zazwyczaj zmniejszenie jej nasilenia, obciążeń i stymulacji, w efekcie prowadząc do stopniowego odwracania patologicznej przebudowy. Stosowane szeroko leczenie farmakologiczne nastawione jest głównie na zahamowanie skutków nadmiernych i patologicznych pobudzeń w sercu, wywieranych przez stymulację adrenergiczną (ß-adrenolityki) czy układ RAA (ACE-inhibiory, spironolakton, antagonści receptora AT1). Prowadzone są również intensywne badania nad blokowaniem działania wywieranego przez inne substancje, jak endotelinę czy cytokiny. W ten sposób ograniczane jest pobudzenie nadmierne i patologiczne, co w pewnym stopniu może normalizować zmienioną stymulację, modyfikującą przekazywanie sygnałów do genomu komórkowego i przebudowy.

Rycina 3: Niewydolność serca – leczenie farmakologiczne

Jednakże możliwe jest również oddziaływanie na ostatnie ogniwo, tj. korektę patologicznych, charakterystycznych dla procesu przebudowy zmian w ekspresji poszczególnych genów poprzez modyfikację tej ekspresji genami wprowadzanymi z zewnątrz. Przy doborze kierunków terapii genowej należy wziąć pod uwagę skuteczność i możliwość zastosowania terapii konwencjonalnej. W terapii genowej, wciąż jeszcze eksperymentalnej, preferowane są miejsca łańcucha patofizjologicznego NS, niedostępne dla konwencjonalnego leczenia farmakologicznego. 148

Aby rozpocząć próby terapii genowej, należy precyzyjne zdefiniować, jakim zmianom w ekspresji ulegają poszczególne geny w sercu w procesie przebudowy. Ze względu na to, że lista genów, których ekspresja ulega zmianie w procesie NS jest bardzo długa i wciąż ulega rozszerzeniu, duże wątpliwości budzi wybór ogniwa, które z jednej strony wydaje się najbardziej podatne na modyfikację genetyczną, a z drugiej, którego korekta spowoduje odwrócenie przebudowy. Poszukując celu dla terapii genowej w NS, rozważano wiele możliwości jej zastosowania. Dotychczas przeprowadzono modyfikację ekspresji genów odpowiedzialnych za: gospodarkę wapniową, apoptozę, receptory (receptor wazopresyny, receptor beta), a także w stosunku do kolagenowego układu podporowego kardiomiocytów. Terapia genowa polega na wprowadzeniu syntetycznie otrzymanego genu (zwanego transgenem) do wnętrza komórki, w celu uzyskania jego ekspresji. Gen ten może powodować: • zablokowanie nadmiernej ekspresji danego genu; • zwiększenie ekspresji danego genu; • modyfikację błędu genetycznego poprzez zmianę ekspresji – uzupełnienie brakującej lub wadliwej ekspresji. Transgen może być wprowadzany (tzw. transfekcja) do docelowych komórek somatycznych znajdujących się zarówno w hodowli komórkowej, jak i w obrębie funkcjonującego serca. Transgeny do serca dostarczane są: drogą podania do naczyń wieńcowych, bez lub z dodatkową perfuzją wsteczną zatoki wieńcowej, bezpośrednich wstrzyknięć do mięśnia sercowego, wstrzyknięcia do osierdzia lub wstrzyknięć do jamy lewej komory z czasowym zaklemowaniem aorty lub aorty i tętnicy płucnej. Systemy dostarczające transgen stanowią kompromis pomiędzy skutecznością i efektywnością transfekcji a inwazyjnością procesu. Stąd techniki najbardziej inwazyjne, ale i najskuteczniejsze (wstrzyknięcie do jamy lewej komory z czasowym zaklemowaniem aorty lub aorty i tętnicy płucnej) stosowane są głównie w eksperymencie zwierzęcym, w warunkach laboratoryjnych. Problemy związane z dostarczeniem transgenu do komórek mięśnia sercowego narastają szczególnie w kontekście NS, gdzie w porównaniu do innych chorób kardiologicznych, mamy do czynienia z rozległym uszkodzeniem słabo proliferującej tkanki. Także dotychczas stosowane wektory wirusowe nie spełniają szczególnych w tym przypadku wymogów bezpieczeń149

stwa, ponieważ wiele z nich tworzy barierę immunologiczną. Jak widać pożądana w NS masywna transfekcja uszkodzonych kardiomiocytów (w przeciwieństwie do lokalnej transfekcji, stosowanej np. w angiogenezie czy restenozie) napotyka na niebagatelne trudności. Proces dostarczania i wbudowywania genu w materiał genetyczny gospodarza stanowi o skuteczności terapii genowej. Obecnie, pomimo wielu różnorodnych prób, nie wynaleziono jeszcze ani optymalnego systemu dostarczającego, ani bezpiecznego wektora zapewniającego odpowiednią ekspresję danego genu.

Rycina 4: Niewydolność serca – leczenie eksperymentalne

W podsumowaniu wydaje się, że konwencjonalne leczenie farmakologiczne nie ulegnie w najbliższym czasie istotnym modyfikacjom. Może być rozszerzone o leki, które wspólnie z inhibitorami konwertazy angiotensyny będą modyfikować obciążenie następcze serca. Lekami tymi mogą być syntetyczne lub rekombinowane peptydy natriuretyczne lub preparaty hamujące rozpad tych peptydów. Istotnym, nie do końca rozwiązanym problemem jest szczegółowy obraz i ustalenie kolejnych patofizjologicznych etapów NS. Dotyczy to głównie kolejności i stopnia pobudzenia kolejnych układów neurohumoralnych. Pomimo że są to systemy prymitywne, wysoce niespecyficzne, to w pewnych etapach choroby mogą mieć korzystne oddziaływanie. Przykładem takiego działania może być pobudzenie układu współczulnego w NS. Bezpośrednie 150

zablokowanie receptora beta całkowicie znosi efekt jego pobudzenia. Być może więc wybiórcze zahamowanie efektów stymulacji b-receptora byłoby skuteczniejsze. Tak więc terapia genowa wydać się może przyszłością w leczeniu, modyfikując bowiem ekspresję odpowiednich białek, pozwala na aktywację lub hamowanie jedynie tych niekorzystnych ogniw patologii NS. Niezależnie od postępów w leczeniu chorych z NS, zmniejszenie epidemii tej choroby ściśle wiąże się z ograniczeniem zapadalności i chorobowości chorób układu krążenia, a więc z prewencją pierwotną. Dla przypomnienia: ponad 80% chorych z NS to chorzy z chorobą wieńcową, 60% z nadciśnieniem tętniczym, 20-30% to chorzy z cukrzycą. Większość chorych to chorzy ze znaczną otyłością. Wśród chorych z NS leczonych przez lekarzy pierwszego kontaktu, około 50% to chorzy z ciężką niewydolnością serca (III i IV klasa według NYHA). Mimo znacznych postępów w leczeniu farmakologicznym, śmiertelność roczna jest nadal wysoka i sięga 20-30%. Nowe metody leczenia, będące na razie w fazie eksperymentalnej, to próby poprawy ukrwienia bądź regeneracji mięśnia sercowego. Modyfikacja ukrwienia dokonywana jest poprzez użycie czynników wpływających na angiogenezę (czynniki wzrostowe). Regeneracja mięśnia sercowego dokonywana może być w ostrym zawale serca – komórkami macierzystymi pozyskiwanymi z własnego szpiku podawanymi do tętnicy dozawałowej lub komórkami mięśniowymi (komórki satelitarne mięśni szkieletowych) implantowanymi do uszkodzonego mięśnia serca. Wstępne wyniki badań eksperymentalnych i klinicznych są zachęcające, brak jest jednak precyzyjnych danych oceniających przeżywalność chorych oraz objawy niepożądane stosowanego leczenia. Najistotniejszym problemem są trudności w różnicowaniu komórek do kardiomiocytów. Procentowy odsetek prawidłowych przekształceń wynosi kilka procent. Bez wątpienia badania dotyczące tego typu leczenia stale się rozwijają i stanowią przyszłość terapii w tej jednostce chorobowej. Leczenie to dodatkowo wspomaga, a nie przeciwdziała mechanizmom kompensacyjnym (naprawczym). Komórki satelitarne stanowią uzupełnienie ubytków mięśniowych. Komórki macierzyste szpiku inicjują procesy naprawcze, np. w świeżym zawale serca. Nadto istnieją dowody na istnienie hiperplazji komórek mięśnia sercowego. Najczęstszą przyczyną zgonu chorych z niewydolnością serca jest nagły zgon z powodu zaburzeń rytmu. Rozwój techniki doprowadził do skonstruowania implantowanego kardiowertera-defibrylatora. Na podstawie licznych badań z zastosowaniem tych urządzeń wynika, że powinny być one implantowane wszystkim chorym z NS i niską frakcją wyrzutową. W praktyce nie jest to możliwe ze względu na wysokie koszty takiego postępowania. Istnieją więc precyzyjnie określone wskazania do tego typu leczenia. W przyszłości 151

Rycina 5: Niewydolność serca – leczenie inwazyjne

powstaną z pewnością urządzenia do implantacji, bez konieczności stosowania odpowiednich elektrod, co w znaczny sposób wpłynie na koszty urządzenia. Duży odsetek chorych z NS (30-50%) ma zaburzenia synchronii skurczu, spowodowane bądź blokiem odnogi pęczka Hisa (głównie lewej), bądź asynchronią skurczu lewej komory. Asynchronia skurczu w znamienny sposób upośledza kurczliwość mięśnia sercowego. Przywrócenie warunków prawidłowych poprawia stan pacjenta i komfort życia. Efekty te uzyskuje się dwujamową (prawa-lewa komora) stymulacją elektryczną lub stymulacją lewej komory. Ten typ stymulacji nazywa się resynchronizacją. Brak jest jednoznacznych danych, na temat wpływu tego typu leczenia na przeżywalność chorych. Przyszłością, po znacznym obniżeniu kosztów, może być implantowanie urządzeń mających funkcję zarówno kardiowertera-defibrylatora, jak i stymulatora resynchronizującego. Oddzielnym zagadnieniem jest ciężka, przewlekła NS, kiedy konwencjonalne leczenie, łącznie z przyczynowym nie przynosi oczekiwanych efektów. Jest to grupa potencjalnych kandydatów do przeszczepu serca. Ekstrapolując dane epidemiologiczne z USA, można przyjąć, że w Polsce może być od 750 tysięcy do 1 miliona chorych z NS. Około 3000 do 4000 to chorzy potencjalni kandydaci do przeszczepu serca. W Polsce wykonywanych jest 130 przeszczepów serca rocznie, a szacunkowo powinno ich być co najmniej dwa razy więcej. Jednym z podstawowych problemów ograniczających liczbę przeszczepów serca jest niedostatek dawców. Jest to problem trudny do rozwiązania nie tylko w Polsce. 152

Należy więc oczekiwać dalszego rozwoju sztucznego, wszczepialnego serca. Prowadzone od lat prace, łącznie z oceną kliniczną tych urządzeń, pozwalają na optymizm. Przeszkodą, poza problemami technicznymi, będą koszty tych urządzeń. Systemy mechaniczne wspomagania krążenia w chwili obecnej (mimo wysokich kosztów) stosowane są w leczeniu ciężkiej NS, jako pomost do przeszczepu lub jako system leczenia (całkowitego odciążenia serca) głównie chorych z ostrym zapaleniem mięśnia sercowego. Badania naukowe potwierdzają wartość tej formy leczenia. Tak dla systemów czasowego wspomagania, jak i dla zastosowania sztucznego serca, istotnym problemem jest system zasilania. Konieczna jest jego miniaturyzacja, która pozwoli na jego implantację. Od kilku lat czynione są próby przystosowania, dzięki inżynierii genetycznej, serca zwierzęcego do wszczepienia człowiekowi. Wśród różnych ssaków, serce świni najbardziej przypomina serce ludzkie. Podstawowym jednak problemem jest niezgodność gatunkowa i tkankowa. Pomimo tego długie lata doświadczeń umożliwiły „spreparowanie” serca, które można by implantować, stosując niskie dawki leków immunosupresyjnych. Mimo tak spektakularnych sukcesów prace zostały przerwane. Przyczyną był problem niesprecyzowanych i nieprzewidywalnych chorób odzwierzęcych, a także ich skutków. Po pokonaniu powyższych problemów, w ostatnim czasie prace nad ksenotransplantacjami zostały ponownie wznowione. Transplantacje serca, transplantacje serca i płuc stanowią nadal metodę leczenia z wyboru chorych z ciężką NS. Oczywistym jest jednak, że przeszczep serca nie przywraca w pełni warunków fizjologicznych. Rokowanie jest dobre: przeżywalność w pierwszym roku waha się około 90%, 5-letnia – 75%, a 10-letnia – 50%. Pamiętać należy, że przeszczep serca wiąże się ze stałą immunosupresją, która nasila zmiany naczyniowe nie tylko w naczyniach serca, ale i we wszystkich narządach. Są to chorzy o obniżonej odporności, z predyspozycją do chorób nowotworowych. W ostatnich latach dokonał się istotny rozwój w zakresie chirurgicznego leczenia pozawałowej NS. Dotychczas stosowane metody, takie jak operacja Batisty, plastyka mięśnia sercowego, nie dały spodziewanych efektów. Korekta wtórnej niedomykalności mitralnej, mimo że jest zabiegiem prostym, obarczona jest dużym ryzykiem i u chorych bez rezerw kurczliwości mięśnia sercowego nie przynosi efektów. Wydaje się, że optymalnym rozwiązaniem jest operacja Dora (LV restoration). W znacznym uproszczeniu jest to forma aneuryzmektomii. Kontrolowanemu usunięciu ulega część akinetyczna lub dyskinetyczna lewej komory z odtworzeniem kształtu i pozycji koniuszka serca. Wykonywane jest to na stelażu o odpowiednim kształcie i wielkości. Zmniejszenie promienia lewej komory prowadzi do obniżenia naprężenia 153

jej ścian. Dodatkowo wszędzie tam, gdzie jest to konieczne, wykonywana jest plastyka pierścienia lub zastawki mitralnej. Wydaje się, że przy ścisłej współpracy kardiologów i kardiochirurgów może to być technika radykalnie poprawiająca rokowanie, która pozwoli na ograniczenie częstości przeszczepów serca. Zapamiętaj! 1. Niewydolność serca ze względu na narastanie zapadalności i chorobowości stanie się problemem nie tylko medycznym, ale społecznym i ekonomicznym. 2. Mimo znacznych postępów w leczeniu farmakologicznym tej grupy chorych, rokowanie nadal jest złe, poważniejsze od rokowania w chorobie nowotworowej. 3. Dotychczasowe, niefarmakologiczne sposoby leczenia niewydolności serca, przynoszą wymierne, ale ograniczone efekty. 4. Dokładniejsze poznanie molekularnych przyczyn niewydolności serca pozwoli na wykorzystanie genoterapii lub różnych form odbudowy (regeneracji) mięśnia sercowego. 5. Transplantacja serca jest nadal leczeniem z wyboru chorych z ciężką niewydolnością serca. 6. Dalszy rozwój technik leczenia niewydolności serca to konstrukcja sztucznego wszczepialnego serca lub ksenotransplantacja. 7. Konieczne jest doskonalenie chirurgicznych technik leczenia niewydolności serca o etiologii niedokrwiennej. Warto przeczytać: W.T. Abraham, W.G. Fischer, A.L. Smith i wsp. (the MIRACLE Study Group): Cardiac resynchronisation in chronic heart failure. N Engl J Med 2002; 346: 1845-53. J.M. Isner: Myocardial gene therapy. Nature 2002; 415: 234-239. W.J. Koch: Gene transfer of b-adrenergic signaling components for heart failure. JCF 2002; 8: S526-531. J.M. Leiden: Human gene therapy. Circ Res 2000; 86: 923-925. P. Leszek: Poprawa kurczliwości serca przez interwencje genetyczne. Kard Pol 2003; 59 (Supl II): II 5-16. 154

C. Linde, C. Leclarcq, S. Rex i wsp.: Long-term benefits of biventricular pacing in congestive heart failure: results from the Mulitiside Stimulation in Cardiomyopathy (MUSIC) study. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 111-6. T.F. Luscher, M. Barton: Endothelins and endothelin receptor antagonists. Therapeutic consideration for a novel class of cardiovascular drugs. Circulation 2000; 102: 2434-40. E. Roig i wsp.: Clinical implications of increased plasma angiotensin II despite ACE inhibitor therapy in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 2000; 2: 53-57. The CONSENSUS Trial Study Group: Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian enalapril survival study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 316: 1429-1435. The task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. European Society of Cardiology Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001; 22: 1527-1560.

155