Praxisbuch Gynäkologische Onkologie 2. Auflage

Edgar Petru (Hrsg.) Walter Jonat (Hrsg.) Daniel Fink (Hrsg.) Ossi Köchli (Hrsg.) Praxisbuch Gynäkologische Onkologie 2., vollständig überarbeitete Auflage

Edgar Petru (Hrsg.) Walter Jonat (Hrsg.) Daniel Fink (Hrsg.) Ossi Köchli (Hrsg.)

Praxisbuch Gynäkologische Onkologie Mit 59 Abbildungen, einer Farbtafel mit 31 Abbildungen und 119 Tabellen

123

Prof. Dr. med. Edgar Petru

Prof. Dr. med. Daniel Fink

Geburtshilflich-gynäkologische Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Medizinischen Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Universitätsspital Zürich Klinik für Gynäkologie Frauenklinikstrasse 10 8091 Zürich Schweiz

Prof. Dr. med. Ossi Köchli Prof. Dr. med. Walter Jonat Universitätsfrauenklinik Schleswig-Holstein Campus Kiel Michaelisstraße 16 24105 Kiel

Privatklinik Zürich-Bethanien Gynäkologisch-onkologisches Ambulatorium Gynäkologisch-onkologische Praxis und Brustzentrum Rämistrasse 35 8001 Zürich Schweiz

ISBN-13 978-3-540-78326-8 Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 2009 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Dr. sc. hum. Sabine Höschele, Heidelberg Projektmanagement: Dipl.-Biol. Ute Meyer-Krauß, Heidelberg Layout und Einbandgestaltung: deblik Berlin Satz: Fotosatz-Service Köhler GmbH, Würzburg SPIN: 12086832 Gedruckt auf säurefreiem Papier

2111 – 5 4 3 2 1 0

V

Vorwort zur zweiten Auflage Die erste Auflage des Praxisbuch Gynäkologische Onkologie hat große Verbreitung gefunden. Folglich wird bei der zweiten Auflage das enthaltene Gesamtkonzept beibehalten. Neben einer eingehenden Überarbeitung aller Kapitel wird der „Intraperitonealen Chemotherapie beim Ovarialkarzinom“ ein eigenständiges Forum gewidmet. Im Praxisalltag erweist sich der Umgang mit dem Karzinosarkom des Uterus oft als schwierig. Dieser Bereich sollte differenziert betrachtet werden, da sich das Karzinosarkom klinisch weder unter dem Endometriumkarzinom noch unter den Sarkomen sinnvoll einordnen lässt. Deshalb haben wir dieser Tumorentität in einem neu aufgenommenen Kapitel den entsprechenden Platz eingeräumt. Im Anhang werden die klinisch relevantesten Chemotherapieschemata gesondert gelistet, was deren Umsetzung durch einen raschen Überblick erleichtern sollte. Die Herausgeber danken den Mitarbeitern des Springer-Verlags, allen voran Frau Ute MeyerKrauß und Frau Dr. Sabine Höschele. Ihre große Erfahrung und effektive Begleitung haben das Buchprojekt wesentlich mitgetragen. Die Herausgeber wünschen sich, dass diese zweite, überarbeitete und erweiterte Auflage bei den Lesern eine ähnlich breite Akzeptanz finden wird wie die erste. Möge das Buch vielen Interessierten in ihrer klinischen Arbeit eine wertvolle Unterstützung sein. Graz, Kiel und Zürich, im November 2008

Edgar Petru, Walter Jonat, Daniel Fink, Ossi Köchli

VII

Vorwort zur ersten Auflage Das vorliegende Buchprojekt entstand vor dem Hintergrund, ein knapp gefasstes und dennoch möglichst vollständiges, praxisrelevantes Handbuch der Gynäkologischen Onkologie zu erstellen, das vom Anwender für Fragestellungen des klinischen Alltags herangezogen werden kann. Es stellt das Ergebnis eines »Dreiländerprojekts« der Herausgeber in Graz, Kiel und Zürich dar. Die Herausgeber und Autoren der einzelnen Kapitel haben sich um eine einheitliche Darstellung bemüht, ebenso wurde besonderer Wert darauf gelegt, sich an Standards in Diagnostik und Therapie zu orientieren und diese auch hervorzuheben. Bei unklaren und kontroversen Themen der Gynäkologischen Onkologie haben die Autoren eine klinische Gewichtung bzw. Bewertung vorgenommen, um dem Leser eine kritische Bewusstseinsbildung zu ermöglichen. Das »Praxisbuch Gynäkologische Onkologie« richtet sich an alle Gynäkologinnen und Gynäkologen in der Klinik, v. a. in der fakultativen bzw. obligatorischen Weiterbildung Gynäkologische Onkologie, an niedergelassene Frauenärzte und Internisten sowie Allgemeinmediziner und interessierte Studierende bzw. Pflegepersonen. Bei der Erstellung des Buches wurde insbesondere auf Klarheit und Übersichtlichkeit des wesentlichen praktischen Wissens geachtet. Die Herausgeber haben zusätzlich die Ernährungsberatung bei Tumorkranken, die Schmerztherapie, psychologische Betreuung Krebskranker, Sexualität und komplementären Maßnahmen als praxisrelevante Themen in das aktuelle Buchprojekt integriert. Für die Überlassung einiger verwendeter Abbildungen danken die Herausgeber Herrn Univ. Prof. Dr. Hellmuth Pickel, Univ. Frauenklinik Graz. Ohne den hervorragenden und unermüdlichen kontinuierlichen persönlichen Einsatz des Teams vom Springer Medizin Verlag, insbesondere von Frau Elisabeth Narciß, Frau Ute Meyer-Krauß und Frau Lindrun Weber, hätte – trotz bester Vorsätze der Herausgeber – dieses Buchprojekt nie realisiert werden können. Dafür danken wir ihnen sehr. Ebenso soll die ausgezeichnete Arbeit vom Fotosatz-Service Köhler und Herrn Peter Grumbach Erwähnung finden. Wir wünschen allen Leserinnen und Lesern des »Praxisbuches Gynäkologische Onkologie«, dass es als unentbehrliches Standardwerk für die praktische Umsetzung im klinischen Alltag ein wertvoller Begleiter sein wird. Graz, Kiel und Zürich, im Juni 2005

Edgar Petru, Walter Jonat, Daniel Fink, Ossi Köchli

Unseren Frauen und Kindern gewidmet für deren Geduld, Verständnis und kontinuierliche Unterstützung unserer Arbeit. Für Claudia, Katharina und Christina Barbara Sibylle und Aline Jutta, Gian-Luca und Nicolas

IX

Inhaltsverzeichnis 1 1.1 1.2

Maligne Tumoren der Mamma . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung, Lokalisation . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.2.1

Hormonersatztherapie . . . . . . . . . . . . . . . .

1 3 3 3

1.3

Früherkennungsmaßnahmen und primäre Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3

1.3.1

1.3.2 1.3.3

1.4 1.5 1.6

Früherkennung bei durchschnittlichem Risiko entsprechend der S3-Leitlinie Brustkrebsfrüherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Früherkennung und primäre Prävention bei erhöhtem Erkrankungsrisiko . . . . . . . . . Phytoöstrogene in der primären Prävention des Mammakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptome . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

2.6.1 2.6.2

. . .

5 5 6

2.7 2.8

Duktales Carcinoma in situ (DCIS) . . . . . . . . . Lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) . . . . . . . . .

1.8

Adjuvante Therapie des histologisch gesicherten Mammakarzinoms . . . . . . . . .

1.8.1 1.8.2 1.8.3

Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Systemische adjuvante oder neoadjuvante Therapie des Mammakarzinoms . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Früherkennung von lokoregionären oder intramammären Rezidiven und Fernmetastasen . . . Diagnose und Therapie von Folgen und Nebenwirkungen der vorausgegangenen Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.10

Diagnostik und Therapie von Lokalrezidiven

1.10.1 1.10.2 1.10.3

Häufigkeit und Prognose von Lokalrezidiven . . Diagnostik bei Verdacht auf Lokalrezidiv . . . . . Therapie des Lokalrezidivs . . . . . . . . . . . . . .

1.11

Diagnostik und Therapie von Fernmetastasen . . . . . . . . . . . . . . . .

1.11.1 1.11.2

Diagnostik bei Verdacht auf Fernmetastasen . . Therapie bei Fernmetastasen . . . . . . . . . . . . Mammakarzinom in der Schwangerschaft . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.12

2.3 2.4 2.5 2.6

.

1.7.1 1.7.2

1.9.2

2.2.1

3

1.7

1.9

2.1 2.2

.

Pathomorphologie des Mammakarzinoms, Prognosefaktoren und prädiktive Parameter als klinische Hilfestellung . . . . . Präinvasive Karzinome . . . . . . . . . . . . . . .

1.9.1

2

7 10 10 12 12 13 16 16 20

2.8.1 2.8.2 2.8.3 2.8.4 2.8.5

2.9 2.9.1 2.9.2

2.10 2.10.1 2.10.2 2.10.3

20 2.10.4

2.11 20 21 21 22 22 22 22 23 27 28 29

3

3.1 3.2 3.3 3.4

Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri (ausschließlich des Karzinosarkoms) . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

33 35 35

Risikofaktoren für den östrogenabhängigen Typ 1 des Endometriumkarzinoms . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging . . Histopathologie und Prognosefaktoren . . . Endometriumhyperplasie . . . . . . . . . . . . . . Endometriumkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung und Prognose . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Zervixbefall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lymphonodektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vaginalbefall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operationen bei Blasen- bzw. Rektumeinbruch, Fernmetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Laparoskopische Operation . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alleinige Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . Adjuvante, postoperative Radiotherapie . . . . . Systemische Therapie . . . . . . . . . . . . . . . Hormontherapie beim fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinom . . . . . Adjuvante Hormontherapie beim frühen Endometriumkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie beim fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinom . . . . . Adjuvante Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

47 48 49 50 50

Karzinosarkome des Uterus Maligne Müller-Mischtumoren des Uterus, Maligne mesodermale Mischtumoren, Maligne gemischte mesenchymale Tumoren (MMMT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Histopathologie und Prognosefaktoren . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Symptome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

53 54 54 54 54

35 36 37 37 39 39 39 41 42 42 42 43 44 44 44 44 44 47 47 47

X

Inhaltsverzeichnis

3.5 3.6 3.7 3.8 3.8.1 3.8.2

3.9 3.10 3.10.1 3.10.2

3.11 3.11.1 3.11.2

4

4.1 4.2 4.3 4.4

Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung und präoperatives Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . Karzinosarkom . . Adenosarkom . . . Radiotherapie . . Chemotherapie . Karzinosarkom . . Adenosarkom . . . Nachsorge . . . . Karzinosarkom . . Adenosarkom . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . . Zusammenfassung . Literatur . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

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. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . .

55

. . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . .

Maligne, nichtepitheliale Tumoren des Corpus uteri (ausschließlich des Karzinosarkoms) . . . . . . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung und präoperatives Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . . Histopathologie und Prognosefaktoren . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . .

55 55 55 55 55 55 56 56 57 57 57 57 57 57

. . . .

. . . .

59 60 60 60 60 60 60 62 62 62 62 63 63 63 63 64 64 64

5 5.1 5.2

Maligne Tumoren der Cervix uteri . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.1 5.2.2

HPV-Infektion . . . . . . . . . . . . Weitere Risikofaktoren . . . . . . Screening, Früherkennung . . Zytologie . . . . . . . . . . . . . . . Kolposkopie . . . . . . . . . . . . . HPV-Test der Zervix . . . . . . . .

67 69 69 69 69 69 69 70 71

4.7.1 4.7.2

4.8 4.9 4.10 4.10.1 4.10.2

4.11

5.3 5.3.1 5.3.2 5.3.3

Leiomyosarkom . . . . . . . . . . . . Endometriales Stromasarkom (ESS) Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . Hormontherapie . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . Leiomyosarkom . . . . . . . . . . . . Endometriales Stromasarkom . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . . . . . .

. . . . . .

. . . . . . . . . .

. . . . . .

. . . . . . . . . .

. . . . . .

. . . . . . . . . .

. . . . . .

. . . . . . . . . .

. . . . . .

. . . . . . . . . .

. . . . . .

5.6

5.7 5.8 5.8.1 5.8.2

5.8.3 5.8.4 5.8.5 5.8.6 5.8.7 5.8.8 5.8.9

5.8.10 . . . . . . . . . . . . . .

4.5 4.6 4.7

5.4 5.5

. . . . . . . . . . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

5.8.11

5.8.12 5.8.13 5.8.14 5.8.15

5.9 5.10 5.10.1 5.10.2 5.10.3 5.10.4 5.10.5 5.10.6

Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives/ prätherapeutisches Staging . . . . . . . . Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapien . . . . . . . . . . . . .

. . .

72

. . .

72

. . . . . . . . .

72 76 76

Konisation, Schlingenexzision, Elektrokonisation oder Laserkonisation . . . . . Lokal ablativ-destruierende Verfahren: Portioabschabung, Portioringbiopsie, Kryotherapie, Laservaporisation, Elektrokoagulation . . . . . . Radikale abdominelle Hysterektomie . . . . . . . Parametriumresektion . . . . . . . . . . . . . . . . Pelvine Lymphadenektomie . . . . . . . . . . . . . Paraaortale Lymphadenektomie . . . . . . . . . . Wächterlymphknotenbiopsie (SentinelLymphknotenbiopsie) . . . . . . . . . . . . . . . . Adnexexstirpation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachoperation bei klinisch okkultem Zervixkarzinom und Zustand nach einfacher Hysterektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Laparoskopische Lymphadenektomie und radikale Trachelektomie nach Dargent . . . Laparoskopische Lymphadenektomie mit radikaler vaginaler Hysterektomie nach Schauta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Laparoskopisches Staging beim fortgeschrittenen Zervixkarzinom . . . . . . . . . . . . . Sekundäre radikale Hysterektomie nach primärer neoadjuvanter Chemotherapie . . . . . Exenteration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sekundäres operatives Staging nach definitiver Radiochemotherapie im Stadium Ib2-IVa . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primäre Radiochemotherapie . . . . . . . . . . . . Adjuvante Radiochemotherapie . . . . . . . . . . Neoadjuvante Chemotherapie . . . . . . . . . . . Adjuvante Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . Palliative Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie des Adenokarzinoms . . . . . .

5.11

Hormontherapie, antihormonelle Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.11.1

Hormonsubstitution nach Zervixkarzinom . . . Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Imiquimod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.12 5.12.1

76

76 76 77 78 78 79 79

79 79

80 80 80 80 80 80 82 82 82 82 82 82 83 84 84 84 84

XI Inhaltsverzeichnis

5.12.2 5.12.3

5.13 5.13.1 5.13.2 5.13.3 5.13.4

5.13.5 5.13.6 5.13.7 5.13.8 5.13.9

5.14 5.14.1 5.14.2

5.15 5.15.1 5.15.2 5.15.3

5.16

6 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 6.8 6.8.1 6.8.2 6.8.3 6.8.4 6.8.5 6.8.6

Therapie der HPV-Infektion . . . . . . . . . . . . . HPV-Impfstoff als Prophylaxe . . . . . . . . . . . . Radiotherapie und Radiochemotherapie . . Prätherapeutisches Staging . . . . . . . . . . . . . Radiotherapieplanung und Durchführung . . . Brachytherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren des Zervixkarzinoms unter definitiver Radiotherapie bzw. Radiochemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Komplikationen der Radiotherapie . . . . . . . . Palliative Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . Primäre, definitive Radiochemotherapie . . . . . Adjuvante Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . Adjuvante Radiochemotherapie . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CIN III . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Invasives Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidiv-/Metastasendiagnostik . . . . . . . . . . . Lokalisation und Diagnostik von Rezidiven oder Metastasen des Zervixkarzinoms . . . . . . Palliative Therapieoptionen beim Rezidiv oder bei Metastasen des Zervixkarzinoms . . . . Zervixkarzinom in der Schwangerschaft . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Maligne epitheliale Tumoren des Ovars . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie von Borderline-Tumoren des Ovars . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie des invasiven Ovarialkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . Definition verschiedener Operationsarten beim Ovarialkarzinom . . . . . . . . . . . . . . Lymphadenektomie . . . . . . . . . . . . . . . . Fertilitätserhaltende Operation . . . . . . . . . Komplikationen der Primäroperation des Ovarialkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . .

. .

84 84 85 85 85 86

6.9

Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

6.9.1 6.9.2 6.9.3

Borderline-Tumoren (BOT) des Ovars . . . . . . Invasive epitheliale Malignome des Ovars . . . Karzinosarkome des Ovars (maligne mesodermale Müller-Mischtumoren: MMMT) Metastatische Tumoren im Ovar (sog. Krukenberg-Tumoren) . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adjuvante Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . Neoadjuvante Chemotherapie . . . . . . . . . . Chemotherapie beim platinsensitiven Rezidiv des Ovarialkarzinoms (Zweite und weitere Linien) . . . . . . . . . . . . Chemotherapie beim platinrefraktären/platinresistenten Rezidiv des Ovarialkarzinoms . . . Intraperitoneale Chemotherapie . . . . . . . . . Hochdosischemotherapie . . . . . . . . . . . . .

6.9.4

6.10 88 88 88 89 90 90 90 90 91 91 91

6.10.1 6.10.2 6.10.3

6.10.4 6.10.5 6.10.6

6.11 6.11.1

91 93 94 94 94 97 99 99 99 100

6.12 6.13 6.14 6.15 6.15.1 6.15.2 6.15.3

6.16 6.17 6.18

100

6.19

101 101 101

7

106

7.1 . .

106

7.2 . . . . . .

110 111 112

7.3 7.4

. .

113

. .

113 114

.

114

. 115 . 115 . 115 . 116

.

117

. . .

117 117 117

Hormontherapie, antihormonelle Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Hormonsubstitution nach Ovarialkarzinom . . . . . . . . . . . . .

117 118

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adjuvante Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . Konsolidierungsradiotherapie nach adjuvanter Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Palliative Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . .

119 119 119 119

Immuntherapie . . . . . . . . . . Angioneogenese-Hemmung mit Bevacizumab . . . . . . . . . Anti-EGFR-Therapie . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . .

Familiäres Ovarialkarzinom/ Mammakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . Ovarialkarzinom in der Schwangerschaft . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . .

Intraperitoneale (i.p.) Chemotherapie in der Behandlung des Ovarial- und Tubenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prinzipien der intraperitonealen Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Indikation zur intraperitonealen Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Welche Zytostatika können intraperitoneal verabreicht werden? . . . . . . . . . . . . . . . . Voraussetzungen zur Verabreichung der intraperitonealen Therapie . . . . . . . . .

119 119 119 119 122 123 123 124

125 126 127 127 127

XII

Inhaltsverzeichnis

7.5

Kathetersystem und dessen Implantation . 127

7.5.1 7.5.2 7.5.3

Wahl des Port-Systems . . . . . . . . . . . . . . . . Port-Implantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anstechen des Kathetersystems . . . . . . . . . . Intraperitoneales Chemotherapieschema . Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zukunftsaspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7.6 7.7 7.8

8 8.1 8.2 8.2.1 8.2.2 8.2.3

8.3 8.3.1 8.3.2 8.3.3 8.3.4 8.3.5 8.3.6 8.3.7

9 9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 9.7 9.8 9.9 9.10 9.11 9.11.1 9.11.2

9.12 9.13

127 128 128 128 128 130 130 131

10 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7 10.8

Maligne nichtepitheliale Tumoren des Ovars . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 Häufigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 Keimzelltumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134

10.8.1

Klassifikation von Keimzelltumoren des Ovars 134 Dysgerminom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 Nichtdysgerminale Keimzelltumoren . . . . . . . 137 Keimstrang-Stroma-Tumoren . . . . . . . . . . 138 Klassifikation von Keimstrang-Stroma-Tumoren des Ovars . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 Granulosazelltumor des Ovars . . . . . . . . . . . 138 Thekom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 Sertoli-Zelltumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 Leydig-Zelltumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 Sertoli-Leydig-Zelltumor (Androblastom) . . . . 140 Gynandroblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

10.8.3

Metastatische Tumoren im Ovar . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives/ prätherapeutisches Staging . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung, Überlebensraten . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormontherapie, antihormonelle Therapie Antihormonelle Therapie . Hormonsubstitution . . . . Radiotherapie . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . Literatur . . . . . . . . . . .

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143 144 144 144 144 144 144 145 145 145 145 145 145 145 145 145 146 146

10.8.2

10.8.4 10.8.5 10.8.6

10.9 10.10 10.10.1 10.10.2 10.10.3 10.10.4 10.10.5

Maligne Tumoren der Vagina . . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging . . Stadieneinteilung und 5-Jahres-Überleben in Abhängigkeit vom Tumorstadium . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie der vaginalen intraepithelialen Neoplasie (VAIN) . . . . . . . Operative Therapie invasiver Karzinome der Vagina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie beim endodermalen Sinustumor der Vagina . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie bei Sarkomen der Vagina Operative Therapie beim primären Melanom der Vagina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Exenteration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokale Chemotherapie bei der vaginalen intraepithelialen Neoplasie (VAIN) . . . . . . . Chemotherapie invasiver Karzinome der Vagina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie beim endodermalen Sinustumor der Vagina . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie bei Sarkomen der Vagina . . Chemotherapie bei Melanomen der Vagina .

150 150 151

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151

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152

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153 153

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. 153 . 153 . 154 . 154

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154

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154

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154 155 155 155 155 155

10.11 Hormontherapie, antihormonelle Therapie 10.12 Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.13 Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.13.1 Teletherapie (externe Radiotherapie) des Beckens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.13.2 Brachytherapie (Kontaktstrahlentherapie) . . 10.13.3 Kombination von Teletherapie und Brachytherapie . . . . . . . . . . . . . . . . 10.13.4 Radiochemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . 10.13.5 Strahlentherapie bei Sarkomen der Vagina . 10.13.6 Strahlentherapie bei Melanomen der Vagina 10.13.7 Nebenwirkungen der Strahlentherapie . . . . 10.14 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.14.1 VAIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.14.2 Invasives Vaginalkarzinom . . . . . . . . . . . . 10.15 Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

147 149 149 149 149 149

. . . .

155 156

. . . . . . . . . . .

156 156 156 156 156 156 157 157 157 157 157

. . . . . . . . . . .

XIII Inhaltsverzeichnis

11 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6

11.7 11.8 11.8.1 11.8.2 11.8.3 11.8.4 11.8.5 11.8.6 11.8.7 11.8.8 11.8.9 11.8.10

11.9 11.9.1 11.9.2

11.10 11.11 11.12 11.12.1 11.12.2 11.12.3

11.13 11.14 11.15 11.15.1

Maligne Tumoren der Vulva . . . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging . Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten beim Vulvakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie des Vulvakarzinoms . . Hochgradige vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN III, Carcinoma in situ) . . . . . . . . . . . . . . Mikroinvasives Vulvakarzinom (FIGO-Stadium Ia; pT1a) . . . . . . . . . . . . . . . T1-/T2-Vulvakarzinome ohne klinisch suspekte inguinale Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . Bedeutung der inguinalen Lymphknoten beim Vulvakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . Behandlung der (klinisch negativen) Leistenlymphknoten bei T1- und T2-Karzinomen . . . . T3- oder T4-Vulvakarzinome bzw. Karzinome mit suspekten/positiven inguinalen Lymphknoten Definition verschiedener Operationsarten beim Vulvakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . Behandlung der pelvinen Lymphknoten . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN) . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokale Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . Systemische Chemotherapie . . . . . . . . . . . . Hormontherapie, Hormonsubstitution . . . Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie und Radiochemotherapie der Vulva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Inguinale Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie des Beckens . . . . . . . . . . . . . Photodynamische Therapie . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . Palliative Radiotherapie des Rezidivs . . . . . . . Morbus Paget der Vulva . . . . . . . . . . . . . .

159 161 161 161 161 162

162 162 162 163 164

Operative Therapie Histologie . . . . . . Radiotherapie . . . . Chemotherapie . . . Prognose . . . . . . .

. . . . . 11.19 Malignes Melanom der Vulva . Zusammenfassung . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . .

12 12.1 12.2 12.3 12.4 12.5 12.6

Maligne Tumoren der Tube . . . . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging . . Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . .

164 166

12.7 12.8 12.8.1

167 169 169 170 170 170 170 170 170 171 171 171 171 171 172 172 172 172 172 172

11.16 11.17 Verruköses Karzinom (früher Riesenkondylom Buschke-Löwenstein) . . . . . . . . 174 11.18 Karzinom der Bartholin-Drüse . . . . . . . . . 174 11.18.1 Ausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.18.2 Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11.18.3 11.18.4 11.18.5 11.18.6 11.18.7

174 174

12.9 12.10 12.11 12.12 12.13 12.14

13 13.1 13.2 13.3 13.4 13.5 13.6 13.7 13.8 13.9 13.10 13.11 13.12 13.13 13.14

. . . . .

. . . . .

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Prophylaktische Adnexexstirpation bei BRCA-1-/-2-Positivität . . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . Hormontherapie . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . Rezidive, Metastasen . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . .

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. 174 . 174 . 174 . 175 . 175 . 175 . 175 . 175 177 178 178 178 178 178 178 179 179

. . . . . . . . .

179 180 180 180 180 180 180 181 181

Primäres Karzinom des Peritoneums . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging . . Stadieneinteilung, Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormontherapie, Hormonsubstitution . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

183 184 184 184 184 184 184 184 185 185 185 185 185 185 186 186 186

XIV

Inhaltsverzeichnis

14 14.1 14.2 14.3 14.4 14.5 14.6 14.7 14.7.1 14.7.2 14.7.3

14.8 14.8.1

14.9 14.9.1 14.9.2 14.9.3

14.10 14.11 14.11.1 14.11.2

14.12 14.12.1 14.12.2

Trophoblasttumoren . . . . . . . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung und Prognosefaktoren Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . .

. 187 . 188 . 188 . 188 . 188 . 188 . 189 . 191 Operative Therapie bei Blasenmole . . . . . . . . 191 Operative Therapie maligner nichtmetastatischer Trophoblasttumoren . . . . . . . 191 Operative Therapie maligner metastatischer Trophoblasttumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 Plazentabetttumor: Trophoblasttumor der Plazentainsertionsstelle . . . . . . . . . . . . . 192 Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 Prophylaktische Chemotherapie bei Blasenmole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 Chemotherapie nichtmetastatischer Trophoblasttumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 Chemotherapie metastatischer Trophoblasttumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 Hormontherapie, Kontrazeption . . . . . . . . 197 Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 Strahlentherapie bei Gehirnmetastasen . . . . . 197 Strahlentherapie bei Lebermetastasen . . . . . . 197 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 Nachsorge bei Blasenmole . . . . . . . . . . . . . . 198 Nachsorge bei nichtmetasttischen und metastatischen Trophoblasttumoren . . . . . . . 198 Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . 198

14.13 14.14 Schwangerschaft nach Chemotherapie bei Trophoblasttumoren . . . . . . . . . . . . . 198 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 15

15.2 15.3 15.4

Chemotherapie und gezielte Tumortherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifizierung des Aktivitätszustands von Tumorpatienten . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifizierung von Nebenwirkungen . . . . Voraussetzungen für eine Chemotherapie . Toxizitäten und supportive Maßnahmen . . .

15.4.1 15.4.2 15.4.3 15.4.4

Neutropenie . . . . . Febrile Neutropenie Anämie . . . . . . . . Thrombopenie . . .

15.1

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. . . .

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201 203 203 203 206 206 208 209 211

15.4.5 15.4.6 15.4.7 15.4.8 15.4.9 15.4.10 15.4.11 15.4.12 15.4.13 15.4.14 15.4.15 15.4.16 15.4.17 15.4.18 15.4.19 15.4.20 15.4.21 15.4.22 15.4.23 15.4.24

Fatigue . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Übelkeit und Erbrechen . . . . . . . . . . . . . Stomatitis, Mukositis . . . . . . . . . . . . . . . Keratoconjuncitivitis sicca . . . . . . . . . . . . Epiphora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Akutes cholinerges Syndrom und Diarrhö . . Diarrhö . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kardiotoxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pulmonale Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . Nephrotoxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Urotoxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hepatotoxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Myalgien, Arthralgien . . . . . . . . . . . . . . . Neurotoxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ZNS-Toxizität (Ifosfamidenzephalopathie) . Ototoxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Flüssigkeitsretention . . . . . . . . . . . . . . . Onycholysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hypersensitivitätsreaktionen (Allgemeines) . Paravasation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15.5

Wesentliche Toxizitäten der einzelnen Zytostatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217

15.5.1 15.5.2 15.5.3 15.5.4 15.5.5 15.5.6 15.5.7 15.5.8 15.5.9

Actinomycin D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bleomycin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carboplatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capecitabin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cisplatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cyclophosphamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dacarbazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Docetaxel (Taxotere) . . . . . . . . . . . . . . . . Doxorubicin (Adriamycin, Adriblastin, Doxorubicin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pegyliertes liposomales Doxorubicin (Caelyx) . Liposomales Doxorubicin (Myocet) . . . . . . . Epidoxorubicin (Epirubicin, Farmorubicin) . . . Mitoxantron (Novantron) . . . . . . . . . . . . . . Etoposid (Vepesid, Etoposid) . . . . . . . . . . . 5-Fluorouracil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gemcitabin (Gemzar) . . . . . . . . . . . . . . . . Ifosfamid (Holoxan) . . . . . . . . . . . . . . . . . Irinotecan (Campto) . . . . . . . . . . . . . . . . . Methotrexat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Miltefosin (Miltex) . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mitomycin C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mitoxantron (Novantron) . . . . . . . . . . . . . . Paclitaxel (Taxol, Ebetaxel) . . . . . . . . . . . . . Topotecan (Hycamtin) . . . . . . . . . . . . . . . Treosulfan (Ovastat) . . . . . . . . . . . . . . . . .

15.5.10 15.5.11 15.5.12 15.5.13 15.5.14 15.5.15 15.5.16 15.5.17 15.5.18 15.5.19 15.5.20 15.5.21 15.5.22 15.5.23 15.5.24 15.5.25

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

211 211 212 212 212 213 213 213 214 214 215 215 215 215 216 216 216 216 216 217

. 217 . 217 . 218 . 218 . 218 . 218 . 218 . 218 . . . . . . . . . . . . . . . . .

218 218 219 219 219 219 219 219 219 219 219 219 219 219 220 220 220

XV Inhaltsverzeichnis

15.5.26 Vincristin (Onkovin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.5.27 Vinorelbin (Navelbine) . . . . . . . . . . . . . . . .

220 220

15.6

Wesentliche Toxizitäten der zielgerichteten Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220

15.6.1 15.6.2 15.6.3

Trastuzumab (Herceptin) . . . . . . . . . . . . . . . Bevacizumab (Avastin) . . . . . . . . . . . . . . . . Erlotinib (Tarceva) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15.7

Wesentliche Toxizitäten der TyrosinkinaseHemmer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221

15.7.1

Lapatinib (Tyverb) . . . . . . . . . . . . . . . . . . RECIST-Kriterien des Tumoransprechens . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15.8

. . . .

220 220 221

221 221 221 221

16 16.1 16.2

Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224 Grundlagen der Strahlentherapie . . . . . . . 224

16.2.1

Biologische Wirkung der ionisierenden Strahlen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Unterschiedliche Strahlenformen . . . . Perkutane Strahlentherapie . . . . . . . . Intrakavitäre Strahlentherapie . . . . . . Therapieplanung . . . . . . . . . . . . . . .

16.2.2 16.2.3 16.2.4 16.2.5

16.3

16.3.1 16.3.2 16.3.3

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. 224 . 224 . 225 . 225 . 226

Strahlentherapeutische Überlegungen zu den wichtigsten gynäkologischen Karzinomen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227 . . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

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227 228 229 230 230

17 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.6

Lymphödem . . . . . . . . . . . . . Definition . . . . . . . . . . . . . . . Häufigkeit . . . . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . Klinisches Bild und Diagnostik Prävention . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . .

17.6.1 17.6.2

Konservative Therapie Operative Therapie . . Zusammenfassung . Literatur . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . .

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. . . . . . . . . . .

231 232 232 232 232 233 234 234 234 235 235

18

Zervixkarzinom . . . . . Korpuskarzinom . . . . Mammakarzinom . . . Zusammenfassung . Literatur . . . . . . . . .

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18.1

Allgemeine supportive Maßnahmen in der gynäkologischen Onkologie . . . . . . 237 Subileus und Ileus . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238

18.1.1

Subileus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

238

18.1.2

18.2 18.3 18.4 18.5 18.5.1

18.6

Ileus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maligner Aszites und Pleuraerguss . . . . Thrombembolien . . . . . . . . . . . . . . . . Lebensbedrohliche vaginale Blutung . .

. . . . Bisphosphonate bei Knochenmetastasen . Osteonekrose des Kiefers . . . . . . . . . . . . . . Tumorinduzierte Hyperkalzämie . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . .

238 239 239 239 240 240 240 241 241

19 19.1 19.2

Medikamentöse Schmerztherapie . . . . . . . 243 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244 Schmerzarten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244

19.2.1 19.2.2 19.2.3 19.2.4 19.2.5

Akuter Schmerz . . . . . . . Chronischer Schmerz . . . Somatogener Schmerz . . Viszeraler Schmerz . . . . . Neuropathischer Schmerz

19.3

Bewertung und Objektivierung von Schmerzen und Schmerztherapie . . . . 245 Allgemeines zur Schmerztherapie . . . . . . . 246 WHO-Stufenplan zur Schmerztherapie . . . 246

19.4 19.5 19.5.1

19.6 19.7 19.7.1 19.7.2

19.8 19.9 19.9.1 19.9.2 19.9.3 19.9.4 19.9.5 19.9.6

20 20.1

. . . . .

. . . . .

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. . . . .

Allgemeine Regeln für die Anwendung des WHO-Stufenplans . . . . . . . . . . . . Nicht-Opioidanalgetika . . . . . . . . . Opioide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Niedrigpotente Opioide . . . . . . . . . . Hochpotente Opioide . . . . . . . . . . . . Nebenwirkungen von Opioiden . . . Koanalgetika . . . . . . . . . . . . . . . . Antidepressiva . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroleptika . . . . . . . . . . . . . . . . . Antikonvulsiva . . . . . . . . . . . . . . . . Kortikosteroide . . . . . . . . . . . . . . . . Bisphosphonate . . . . . . . . . . . . . . . Benzodiazepine . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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. 244 . 244 . 245 . 245 . 245

. . . . . . . . . . . . . . .

246 247 248 249 249 251 251 251 252 252 252 252 252 253 253

Psychische Probleme und Interventionen bei Krebspatientinnen . . . . . . . . . . . . . . . 255 Häufigkeit von psychischen Problemen . . . 256

20.1.1

Risikofaktoren für die Entwicklung psychischer Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

20.2

Aufklärung und Informationsvermittlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256

20.2.1

Schwierigkeiten in der Kommunikation zwischen Arzt und Patient . . . . . . . . . . . . . .

256

257

XVI

Inhaltsverzeichnis

20.3

Phasen der Krankheitsverarbeitung und Interventionen . . . . . . . . . . . . . . . . . 257

20.3.1 20.3.2 20.3.3

Krisenintervention . . . . . . Sterbebegleitung . . . . . . Beratung von Angehörigen Zusammenfassung . . . . Literatur . . . . . . . . . . . .

21

Burn-out-Syndrom in der Arbeit mit Krebsbetroffenen . . . . . . . . . . . . . . . 261 Symptome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262 Ursachen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262

21.1 21.2 21.2.1 21.2.2 21.2.3 21.2.4 21.2.5

21.3 21.4

22 22.1 22.2 22.3 22.4 22.5 22.6 22.7

23 23.1 23.2 23.3 23.4

. . . . .

. . . . .

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. 257 . 258 . 258 . 259 . 259

Arbeitsüberlastung . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mangel an Kontrolle der eigenen Arbeitsleistung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Unzureichende Belohnung . . . . . . . . . . . . . Zusammenbruch der Gemeinschaft/Teamarbeit Fehlen von Fairness und widersprüchliche Wertvorstellungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Mögliche Maßnahmen zur Überwindung des Burn-out-Syndroms (Fengler 1991) . . Präventivmaßnahmen . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . .

Sexualität nach der Therapie gynäkologischer Malignome . . . . . . . . . . Sprache der Sexualität . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation und Epidemiologie von Sexualstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . Sexualmedizinische Befunde bei Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen . . . . . . . Rückkehr in den Alltag . . . . . . . . . . . . . . . Störende Faktoren der Sexualität nach Krebs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sexuelles Erleben nach chirurgischen Eingriffen infolge Krebs . . . . . . . . . . . . . . Hilfsmittel zur Unterstützung der sexuellen Reaktionsfähigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ernährungsberatung während einer Chemo-/Hormontherapie . . . . . . . . Appetitlosigkeit . . . . . . . . . . . . . . Übelkeit, Erbrechen . . . . . . . . . . . . Gewichtszunahme . . . . . . . . . . . . . Gewichtsverlust, Kachexie . . . . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

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. . . . .

23.5 23.6 23.7 23.8 23.9 23.10 23.11

Darmträgheit, Obstipation . . . . . . . . . . . . Blähungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Durchfall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neigung zu Infekten, Fatigue-Symptomatik Mundschleimhautentzündung . . . . . . . . . Mundtrockenheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . Veränderungen des Geruchsund Geschmackssinns . . . . . . . . . . . . . . . 23.12 Klimakterische Beschwerden . . . . . . . . . . 23.13 Osteoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

273 274 274 274 275 275

24 24.1 24.2 24.3 24.4 24.5 24.6 24.7 24.8 24.9 24.10 24.11 24.12 24.13 24.14 24.15 24.16 24.17 24.18

. . . . . . . . . . . . . . . . . .

277 279 279 279 279 279 280 280 280 280 280 280 281 281 281 281 281 282

. . . . . . . . . .

282 282 283 283 283 283 283 283 283 284

. . . .

284 284 284 284

275 275 276 276 276

262 262 262 263 263 263 264 264 264

265 266 266 267 267 267 268 268 268 269

271 272 272 272 273

24.19 24.20 24.21 24.22 24.23 24.24 24.25 24.26 24.27 24.28 24.29 24.30 24.31

Komplementärmedizinische Maßnahmen Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Akupunktur, Akupressur . . . . . . . . . . . . Aloe-vera-Trinklösung . . . . . . . . . . . . . . Antidepressiv wirksame Medikamente . . Antioxidanzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aromatherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bachblüten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Basenpulver . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »Biologische Therapien« . . . . . . . . . . . . Bioresonanztherapie . . . . . . . . . . . . . . . Chinesische Kräuter und Kräutertees . . . . Enzymtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Krebsdiäten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gentherapien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Homöopathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hyperthermie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Immuntherapien in Injektionsform . . . . . Immuntherapien, »abwehrstärkende Therapien« in verschiedensten Darreichungsformen . . . . . . . . . . . . . . . Johanniskrautpräparate . . . . . . . . . . . . . Logotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Magnesium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Magnetfeldtherapie . . . . . . . . . . . . . . . Misteltherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Omega-3-Fettsäuren . . . . . . . . . . . . . . . Orthomolekulare Substanzen . . . . . . . . . Ozontherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Qi Gong . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Phytoöstrogene gegen Wechselbeschwerden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Psychotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Religiösität, spirituelle Verfahren . . . . . . Schmerztherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . .

XVII Inhaltsverzeichnis

24.32 24.33 24.34 24.35 24.36 24.37 24.38 24.39

Schüssler-Salze . . . . . . . . . . . Sportliche Aktivitäten . . . . . . Selen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Thymustherapie . . . . . . . . . . Vitamine . . . . . . . . . . . . . . . Yoga . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zink . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Abschließende Bemerkungen . Zusammenfassung . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . .

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284 284 285 285 285 285 285 285 286 286

Farbtafel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287 Anhang 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295 Anhang 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303 Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317

XIX

Autorenverzeichnis Auerbach, Leo, Ass. Prof. Dr. med.

Fink, Daniel, Prof. Dr. med.

Jonat, Walter, Prof. Dr. med.

Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–21 1090 Wien Österreich

Universitätsspital Zürich Klinik für Gynäkologie Frauenklinikstrasse 10 8091 Zürich Schweiz

Universitätsfrauenklinik Schleswig-Holstein Campus Kiel Michaelisstraße 16 24105 Kiel

Graf, Sissi, Dr. med.

Kapp, Karin, Univ.-Prof. Dr. med.

Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Universitätsklinik für Strahlentherapie Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 32 8036 Graz Österreich

Bader, Arnim, Univ.-Prof. Dr .med. Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Klocker, Johann, Dr. med. Dr. phil. Greimel, Elfriede, Univ.-Doz. Dr. med.

Benedicic, Christoph, Dr. med. Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Landeskrankenhaus Klagenfurt Hämatoonkologische Ambulanz St. Veiter Straße 47 9020 Klagenfurt Österreich

Köchli, Ossi, Prof. Dr. med.

Universitätsklinik für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck Anichstraße 35 6020 Innsbruck Österreich

Klinikum der Universität München Klinik und Poliklinik für Physikalische Medizin und Rehabilitation – Großhadern Marchionistraße 15 81377 München

Privatklinik Zürich-Bethanien Gynäkologisch-onkologisches Ambulatorium Gynäkologisch-onkologische Praxis und Brustzentrum Rämistrasse 35 8001 Zürich Schweiz

Crohns, Corinna, Dr. med.

Hellan, Jutta, Dr. med.

Kurschel, Senta, Dr. med.

Universitätsfrauenklinik SchleswigHolstein Campus Kiel Michaelisstraße 16 24105 Kiel

Ärztin für Allgemeinmedizin Schwerpunkt Onkologie Neubaugasse 29 1070 Wien Österreich

Neurochirurgische Klinik Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 29 8036 Graz Österreich

Fehr, Mathias, Priv.-Doz. Dr. med.

Hüll, Andreas, Dr. med.

Lütolf, Urs, Prof. Dr. med.

Frauenklinik Kantonsspital Frauenfeld Postfach 8501 Frauenfeld Schweiz

Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Universitätsspital Zürich Klinik für Radioonkologie Rämistrasse 100 8091 Zürich Schweiz

Harder, Michael, Dr. med. Bergant, Anton, Univ.-Prof. Dr. med.

XX

Autorenverzeichnis

Maass, Nicolai, Prof. Dr. med.

Reich, Olaf, Univ.-Prof. Dr. med.

Weder, Dagmar, Dr. med.

Universitätsfrauenklinik Schleswig-Holstein Campus Kiel Michaelisstraße 16 24105 Kiel

Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Universitätsspital Zürich Klinik für Radioonkologie Ramistrasse 100 8091 Zürich Schweiz

Marth, Christian, Univ.-Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck Anichstraße 35 6020 Innsbruck Österreich

Mautner, Eva, Mag. rer. nat. Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Moinfar, Farid, Univ.-Prof. Dr. med. Institut für Pathologie Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 25 8036 Graz Österreich

Petru, Claudia, Diätologin Österreichische Krebshilfe Steiermark Rudolf-Hans-Bartsch-Straße 15–17 8042 Graz Österreich

Petru, Edgar, Univ.-Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Pfisterer, Jacobus, Prof. Dr. med. Ubbo-Emmius-Klinik gGmbH Frauenklinik Wallinghausener Straße 8–12 26603 Aurich

Winter, Raimund, Univ.-Prof. Dr. med. Reinthaller, Alexander Univ.-Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–21 1090 Wien Österreich

Rückert, Sandra Klinikum der Universität München Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe – Großhadern Marchionistraße 15 81377 München

Sevin, Bernd-Uwe, Prof. M.D. Ph. D. Mayo Clinic Dept. of Gynecology 4500 Pablo Road Jacksonville Florida 32224 USA

Tamussino, Karl, Univ.-Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Untch, Michael, Priv.-Doz. Dr. med. HELIOS Klinik Berlin Brustzentrum Schwanebecker Chaussee 50 13125 Berlin

Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Zeimet, Alain, Univ.-Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck Anichstraße 35 6020 Innsbruck Österreich

1 1

Maligne Tumoren der Mamma Walter Jonat, Corinna Crohns und Nicolai Maass

1.1

Häufigkeit, Altersverteilung, Lokalisation – 3

1.2

Risikofaktoren

1.2.1

Hormonersatztherapie – 3

1.3

Früherkennungsmaßnahmen und primäre Prävention – 3

1.3.1

1.3.3

Früherkennung bei durchschnittlichem Risiko entsprechend der S3-Leitlinie Brustkrebsfrüherkennung – 3 Früherkennung und primäre Prävention bei erhöhtem Erkrankungsrisiko – 4 Phytoöstrogene in der primären Prävention des Mammakarzinoms

1.4

Klinische Symptome

1.5

Diagnostik – 6

1.6

Pathomorphologie des Mammakarzinoms, Prognosefaktoren und prädiktive Parameter als klinische Hilfestellung – 7

1.7

Präinvasive Karzinome

1.7.1 1.7.2

Duktales Carcinoma in situ (DCIS) – 10 Lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) – 12

1.8

Adjuvante Therapie des histologisch gesicherten Mammakarzinoms – 12

1.8.1 1.8.2 1.8.3

Operative Therapie – 13 Strahlentherapie – 16 Systemische adjuvante oder neoadjuvante Therapie des Mammakarzinoms – 16

1.9

Nachsorge – 20

1.9.1

Früherkennung von lokoregionären oder intramammären Rezidiven und Fernmetastasen – 20 Diagnose und Therapie von Folgen und Nebenwirkungen der vorausgegangenen Behandlung – 20

1.3.2

1.9.2

–3

–5

–5

– 10

1.10

Diagnostik und Therapie von Lokalrezidiven – 21

1.10.1 1.10.2 1.10.3

Häufigkeit und Prognose von Lokalrezidiven – 21 Diagnostik bei Verdacht auf Lokalrezidiv – 22 Therapie des Lokalrezidivs – 22

1.11

Diagnostik und Therapie von Fernmetastasen – 22

1.11.1 1.11.2

Diagnostik bei Verdacht auf Fernmetastasen Therapie bei Fernmetastasen – 23

1.12

Mammakarzinom in der Schwangerschaft Zusammenfassung Literatur

– 29

– 28

– 22

– 27

3 1.3 · Früherkennungsmaßnahmen und primäre Prävention

1.1

Häufigkeit, Altersverteilung, Lokalisation

Das Mammakarzinom ist in den westlichen Ländern das häufigste Malignom der Frau. Das Erkrankungsrisiko beträgt in Deutschland 9–10%. Das entspricht etwa 43.000 Erstdiagnosen eines Mammakarzinoms pro Jahr. Bei Frauen im Alter zwischen 35 und 55 Jahren ist es die häufigste Todesursache. Das Risiko für ein Mammakarzinom steigt ab dem 45. Lebensjahr stetig an. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 63 Jahre. Der axillare Ausläufer des Brustdrüsengewebes hat das größte Drüsenvolumen. Deshalb findet sich das Mammakarzinom in ca. 55% der Fälle im oberen äußeren Quadranten. Weitere Lokalisationen sind v. a. der innere obere und der äußere untere Quadrant sowie retromamillar mit je etwa 10–15%. Mammakarzinome finden sich aber auch in dystopem Gewebe, und zwar v. a. zwischen Lobus axillaris der Brustdrüse und Axilla (. Abb. 1.1).

1.2

. Abb. 1.1. Häufigkeit des Mammakarzinoms in den 4 Quadranten und im Warzenhof. (Aus Köchli et al. 1998)

Risikofaktoren

Zu den wichtigsten Risikofaktoren zählen 4 Höheres Lebensalter 4 Kontralaterales Mammakarzinom 4 Familiäre Mamma- oder Ovarialkarzinombelastung 4 Duktales und lobuläres Carcinoma in situ (DCIS, LCIS) bzw. andere Vorläuferläsionen wie atypische duktale Hyperplasie 4 Adipositas in der Postmenopause 4 Frühe Menarche 4 Niedrige Geburtenzahl, erste Schwangerschaft nach dem 30. Lebensjahr, kurze Laktationsdauer 4 Späte Menopause 1.2.1 Hormonersatztherapie

Das physiologische Wachstumsstimulans für das natürliche Brustwachstum sind Östrogene. Hinweise für eine mögliche Rolle derselben bei der Entstehung des Mammakarzinoms liefern epidemiologische Daten, die auf eine Risikoerhöhung durch frühe Menarche und späte Menopause, durch eine späte erste Schwangerschaft und nicht zuletzt über die Risikominderung nach Ovarektomie hinweisen. Aktuelle Daten zum Nebenwirkungsprofil einer Hormonersatztherapie zeigen eine geringe Zunahme der Mammakarzinominzidenz, v. a. unter langjähriger Therapie. Es

handelt sich zudem um einen größeren Anteil invasiv lobulärer Mammakarzinome. Bedeutsam ist auch, dass die Aussagekraft der Mammographie als Screeninguntersuchung zum Ausschluss eines Mammakarzinoms unter einer Hormonsubstitutionstherapie vermindert ist. Allerdings kann ein kurzfristiges Aussetzen der Hormonsubstitutionstherapie zu einer signifikanten Aufhellung des Mammographiebilds führen (Keck u. Tempfer 2003).

1.3

Früherkennungsmaßnahmen und primäre Prävention

1.3.1 Früherkennung bei durchschnittlichem

Risiko entsprechend der S3-Leitlinie Brustkrebsfrüherkennung Die palpatorische und inspektorische Beurteilung der Brust und der regionären Lymphabschlussgebiete sollte zumindest ab dem 30. Lebensjahr in regelmäßigen Abständen Bestandteil der Früherkennungsuntersuchung sein. Wird ein klinisch suspekter Befund erhoben, ist eine entsprechende individuelle Strategie der Früherkennung indiziert. Hierzu zählen die Indikationen für Bild gebende Verfahren. Die derzeit einzige, allgemein als wirksam anerkannte Methode für die Früherkennung von Brustkrebsvorstufen oder frühen Tumorstadien ist die Mammographie. Pro-

1

4

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

spektiv randomisierte Studien zeigen, dass mit Einführung des Mammographie-Screenings als Röntgenreihenuntersuchung eine altersabhängige Reduktion der Brustkrebssterblichkeit um 20-40% möglich ist. Belegt ist die Wirksamkeit für Frauen zwischen 50 und 70 Jahren. Ab dem 40. Lebensjahr überwiegt der individuelle Nutzen der Mammographie, unabhängig von den sich aus der Strahlenexposition ergebenden Risiken (Armstrong et al. 2007) Die Sonographie hat sich als Zusatzuntersuchung zur Abklärung von Tastbefunden, unklaren mammographischen Verdichtungen (BIRADS IV und V) und zur sicheren Diagnostik von Zysten etabliert. Sie dient der Bild gebenden Steuerung von Punktions- und Biopsiemethoden sowie von präoperativen Lokalisationen. Als alleinige Methode ist die Sonographie für die Früerkennung ungeeignet. Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist nur unter spezieller Indikationsstellung eine Zusatzuntersuchung. Zwar bestätigen Studien, dass durch ergänzende Kontrastmittel-MRT die Sensitivität für das Erkennen von invasiven und In-situ-Karzinomherden deutlich gesteigert werden kann, allerdings führt die unkritische Anwendung zu einer hohen Rate falsch-positiver Befunde. Ein relevanter Informationsgewinn kann sich im lokalen Staging 4 zum Ausschluss von Multizentrizität, 4 im Rahmen der Nachsorge, 4 beim Monitoring unter neoadjuvanter Chemotherapie und 4 zur Tumorsuche bei unbekanntem Primärtumor ergeben. Als alleinige Methode zur Früherkennung ist die MRT jedoch ungeeiegnet. Die histologische Diagnostik unklarer Befunde erfolgt durch Stanzbiopsie, Vakuumbiopsie oder offene Biospie. Die Indikation ergibt sich zur Diagnosesicherung und Therapieplanung bei mammographisch und sonographisch abklärungsbedürftigen Befunden (BIRADS IV und V). Zusammenfassend gilt entsprechend der S3-Leitlinie zur Brustkrebsfrüherkennung in Deutschland: 4 Jährliche klinische Kontrolle durch den Frauenarzt 4 Zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr alle 2 Jahre Durchführung einer Mammographie in 2 Ebenen unter Sicherung der technischen Qualität der Befundungsqualität.

1.3.2 Früherkennung und primäre Prävention

bei erhöhtem Erkrankungsrisiko Zirka 5% aller Mammakarzinome entstehen aufgrund einer erblichen Disposition. Bei ca. 20% der Familien mit hohem

Risiko für Brustkrebserkrankungen kann die kausale Mutation im Erbgut eruiert werden. Aktuell ist ein Mutationsnachweis nur im BRCA-1- und BRCA-2-Gen möglich. Für Trägerinnen einer Mutation auf dem BRCA-1- und/ oder BRCA-2-Gen existiert ein bis zu 80%iges Lebenszeitrisiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken. Auch das Risiko für Zweitkarzinome ipsi- und kontralateral sowie für das Ovarialkarzinom ist mit bis zu 60% deutlich erhöht. Bei einem nicht erkrankten Familienangehörigen ist die Mutationssuche nur dann entlastend, wenn die Mutation der Familie bereits bei einem erkrankten Familienmitglied nachgewiesen wurde. Sonst kann auch bei fehlendem Mutationsnachweis eine solche nicht ausgeschlossen werden. Daher gilt, dass allein eine stark belastete Familienanamnese für eine genetische Beratung mit nachfolgendem erweitertem Vorsorgeprogramm ausreichend ist (. Tab. 1.1). Als hohes Risiko gelten nach Leitlinie der AGO 1999 (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie) mindestens eine an Brustkrebs erkrankte Person unter 40 Jahren oder insgesamt mehr als 3 Personen in einer Verwandtschaftslinie. Aktuelle Daten sprechen dafür, dass die Prognose und damit die Therapie des hereditären Mammakarzinoms mit denen eines sporadisch entstandenen Mammakarzinoms vergleichbar sind. Auch die Lokalrezidivrate nach Brust erhaltender Therapie unterscheidet sich nicht signifikant. Bedeutsam ist dagegen das deutlich erhöhte Risiko für die Entwicklung eines Zweitkarzinoms der Mamma (25–65%), eines Ovarialkarzinoms (in Abhängigkeit von der Mutation bei 20–60%) und ein leicht erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Kolonkarzinoms, eines Pankreaskarzinoms oder eines malignen Melanoms. Daraus folgt die Notwendigkeit einer Beratung bezüglich intensiver Nachsorge und präventiver Maßnahmen, inklusive möglicher prophylaktischer Operationen. Für die Kinder der betroffenen Patientin existiert ein Risiko von 50%, die Genmutation geerbt zu haben. Die primäre Prävention anhand von Medikamenten kann derzeit nur im Rahmen von Studien erfolgen, während prophylaktische Operationen allein durch die hohe Risikokonstellation gerechtfertigt werden können. Die bilaterale Mastektomie und Ovarektomie nach abgeschlossener Familienplanung bzw. ab dem 35–40. Lebensjahr sind nach aktueller Datenlage die empfohlene Option bei noch nicht erkrankten Ratsuchenden mit Mutationsnachweis. Dasselbe gilt auch für Ratsuchende mit auffälliger Familienanamnese ohne Mutationsnachweis (Schrag et al. 1997; Hartmann et al. 1999). Die bilaterale Mastektomie erreicht eine Risiko-

5 1.4 · Klinische Symptome

. Tab. 1.1. Vorsorgeprogramm bei Hochrisikofamilien und Mutationsträgerinnen

18.–24. Lebensjahr Beratung bezüglich

25.–29. Lebensjahr

Ab dem 30. Lebensjahr

Prophylaktischer Operationen (Mastektomie, Adnexektomie) Erhöhtem Risiko assoziierter Krebserkrankungen (Ovarialkarzinom!, malignem Melanom, Kolonkarzinom, Pankreaskarzinom, Prostatakarzinom, Hodenkarzinom) Gesunder Lebensweise (Ernährung, Sport, Nikotinabstinenz usw.)

Selbstuntersuchung der Brust

Alle 4 Wochen in der 1. Zyklushälfte

Klinische Untersuchung

Jährlich

Halbjährlich

Halbjährlich

Mammasonographie

–

Halbjährlich

Halbjährlich

Mammographie

–

–

Jährlicha

MRT der Mamma

–

Jährlich

Jährlich bis zum 55. Lebensjahr

Gynäkologische Untersuchung inkl. Vaginalsonographie und CA 125-Bestimmung

Jährlich

Halbjährlich

Halbjährlich

a

Das Mammographiescreening in dieser Risikopopulation sollte mindestens 5 Jahre vor der ersten Erkrankung in der Familie beginnen.

reduktion um 90–95%. Aufgrund des operativen und psychologischen Traumas wird dieses Vorgehen nicht generell direktiv empfohlen und im Zusammenhang mit einer simultanen Brustrekonstruktion angeboten. Probleme wie Restdrüsengewebe nach prophylaktischer Mastektomie mit verbleibendem Risiko müssen angesprochen werden. Die subkutane Mastektomie mit Zurücklassen des MamillenAreola-Komplexes und bis zu 10% Brustdrüsengewebe ist aus diesem Grund für Risikopatientinnen nicht das Verfahren der ersten Wahl. Neben der deutlichen Reduktion des Ovarialkarzinomrisikos um ca. 90% muss bei prophylaktischer Ovarektomie ebenfalls auf das verbleibende Restrisiko eines extraovarialen Peritonealkarzinoms hingewiesen werden. Zusätzlich ist die Ovarektomie bei BRCA-1-Mutationsträgerinnen mit einem um 50–70% niedrigeren Mammakarzinomrisiko verbunden (Rebbeck et al. 1999, 2002).

4 Epidemiologischen Beobachtungen in Asien und Europa 4 Untersuchungen zum Östrogenmetabolismus bei Phytoöstrogenexposition 4 Tierexperimentellen Befunden 4 In-vitro-Untersuchungen an Mammakarzinomzelllinien Damit sind die vorliegenden Erkenntnisse unzureichend, um Empfehlungen zur Prävention von Brustkrebs mit Phytoöstrogenen zu proklamieren. Kontrollierte Studien sind gefordert, um den möglichen Bezug zur Erkrankung und zum Rezidiv des Mammakarzinoms zu untersuchen. Darüber hinaus sollten die Inhaltstoffe in phytoöstrogenhaltigen Lebensmitteln, die für die mögliche antikanzerogene Wirkung verantwortlich sind, analysiert werden, um damit eine Rationale zur Brustkrebsprävention abzuleiten (Adzersen u. Gerhard 2001).

1.3.3 Phytoöstrogene in der primären

Prävention des Mammakarzinoms Epidemiologische Studien unterstützen einen möglichen protektiven Effekt von Soja in erster Linie bei prämenopausalen Frauen. Allerdings beruhen die Daten zur Ermittlung des präventiven Effekts von Phytoöstrogenen auf

1.4

Klinische Symptome

In den Frühstadien wie dem Carcinoma in situ sind häufig keine Symptome vorhanden. Typisch für das Mammakarzinom ist ein Tastbefund in der Brust, der nach wie vor heute leider noch in ca. 60 % der Mammakarzinome

1

6

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

von den Frauen als Knoten in der Brust selbst entdeckt wird.

Klinische Symptome des Mammakarzinoms 5 Tastbefund in der Brust (meist derber, verschieblicher, unregelmäßig begrenzter Knoten) 5 Hauteinziehung über einem tastbaren Knoten 5 Orangenhautphänomen mit Verdickung der Haut, Ödem 5 Einseitige Einziehung der Mamille 5 Einseitige, spontane, blutige Sekretion aus der Mamille 5 Rötung der Brust ohne/mit umschriebenem Tumor 5 Ekzematös, schuppend-nässende »Entzündung« der Mamille bzw. der Areola mamillae (M. Paget) 5 Vergrößerte axilläre und/oder supraklavikuläre Lymphknoten 5 Lymphödem einer oberen Extremität 5 Husten, Atemnot, Knochenschmerzen, Oberbauchschmerzen: In ca. 8% sind bereits zum Diagnosezeitpunkt Fernmetastasen in Knochen, Lunge oder Leber vorhanden

1.5

Diagnostik

Zur Untersuchung der Mammae stehen uns folgende Möglichkeiten zu Verfügung 5 Inspektion 5 Palpation 5 Mammasonographie 5 Mammographie 5 Magnetresonanztomographie (MRT) 5 Stanzbiopsie, Feinnadelpunktion Nach der klinischen Untersuchung folgt die Bild gebende Diagnostik. Die BI-RADS-Klassifikation dient der Einteilung von möglichen Befunden (. Tab. 1.2). Aus den Befunden BI-RADS-Kategorie I und II ergibt sich keine klinische Konsequenz. Die BI-RADS-Kategorie III steht für einen kontrollbedürftigen Befund, während die BI-RADS-Kategorie IV eine Indikation zur minimalinvasiven Mammadiagnostik darstellt. Ziel ist es dabei, die Rate falsch-positiver Befunde zu reduzieren und die Detektionsrate früher maligner Veränderungen zu erhöhen. Befunde der BI-RADSKategorie V erfordern eine operative Abklärung und können einer präoperativen minimalinvasiven Diagnostik zugeführt werden, wenn eine präoperative histologische Diagnosesicherung gewünscht wird (. Abb. 1.2).

. Tab. 1.2. BI-RADS-Klassifikation zur Einteilung von Mammographiebefunden BI-RADS I

Negativ Ohne pathologischen Befund. Das Drüsenparenchym ist symmetrisch. Es gibt keine Raumforderung, keine Unregelmäßigkeiten in der Architektur und keine suspekten Mikroverkalkungen

BI-RADS II

Benigner Befund Typische benigne Veränderung. Kein Anzeichen einer malignen Veränderung

BI-RADS III

Wahrscheinlich benigner Befund (unklar) Die mammographisch sichtbaren Veränderungen sind mit hoher Wahrscheinlichkeit benigne. Kontrolle im Verlauf geboten

BI-RADS IV

Suspekte Veränderung Die Veränderung hat nicht die typische Morphologie einer malignen Läsion, aber eine gewisse Wahrscheinlichkeit, maligne zu sein

BI-RADS V

Mit hoher Wahrscheinlichkeit maligner Befund

BI-RADS VI

Histologische Sicherung eines malignen Befunds liegt vor

7 1.6 · Pathomorphologie des Mammakarzinoms, Prognosefaktoren und prädiktive Parameter

. Abb. 1.3. Mammakarzinom: großer T3-Primärtumor rechts (5,5 cm) (7 Farbtafel)

Manifestationsort des Mammakarzinoms ist das periphere duktulo-lobuläre Parenchym. Hierbei unterscheidet man invasiv duktale (65–80%) und invasiv lobuläre Karzinome (~10%) sowie ca. 20 andere spezielle Subtypen, wie papilläre, medulläre, adenoid-zystische, tubuläre oder muzinöse Karzinome. Eine besonders ungünstige Prognose hat das inflammatorische Mammakarzinom, das klinisch durch eine diffu-

se Hautrötung und histopathologisch durch eine disseminierte dermale Lymphangiosis carcinomatosa und ein diffus infiltrierendes Karzinom gekennzeichnet ist (. Abb. 1.3–1.5). Die TNM-Klassifikation (. Tab. 1.3) gibt Auskunft über das Tumorstadium, den Nodalstatus und das Vorhandensein von Fernmetastasen. Sie ist von entscheidender prognostischer Bedeutung. Das Ausmaß der invasiven Komponente ist für das T-Stadium entscheidend. Folgende Ausdehnungsmuster sind denkbar 4 Zirkumskript: Das Karzinom ist umschrieben, oftmals medulläre Karzinome 4 Szirrhös: sternförmige Konfiguration 4 Multizentrisch: In bis zu 30% liegt Multizentrizität vor (Befall von mind. 2 Quadranten). Dieses Karzinom ist mit einem hohen Rezidivrisiko verbunden. Damit liegt eine Indikation zur Ablatio vor 4 Multifokal: invasive oder intraduktale Karzinomherde in der Umgebung eines Primärtumors ohne Beteiligung anderer Quadranten

. Abb. 1.4. Inflammatorisches Mammakarzinom (7 Farbtafel)

. Abb. 1.5. Morbus Paget der Mamille (7 Farbtafel)

. Abb. 1.2. Umschriebener, suspekter Mikrokalk – BI-RADS V; histologische Sicherung: Befund eines high grade DCIS

1.6

Pathomorphologie des Mammakarzinoms, Prognosefaktoren und prädiktive Parameter als klinische Hilfestellung

1

8

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

. Tab. 1.3. TNM-Klassifikation des Mammakarzinoms

Tumor/Lymphknoten/Metastasen

Bedeutung/Ausmaß

pT-Primärtumora pTX

Primärtumor kann nicht beurteilt werden

pT0

Kein Anhalt für Primärtumor

pTis

Carcinoma in situ

pT1

Tumor 2 cm oder weniger in der Ausdehnung

pT1mic

Mikroinvasion, <0,1 cm

pT1a

≤0,5 cm in der Ausdehnung

pT1b

>0,5 cm, aber ≤1 cm in der Ausdehnung

pT1c

>1 cm, aber ≤2 cm in der Ausdehnung

pT2

Tumor >2 cm, aber ≤5 cm in der Ausdehnung

pT3

Tumor >5 cm

pT4

Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf Brustwand oder Haut

pT4a

Ausdehnung auf die Brustwand

pT4b

Mit Ödem, Ulzeration oder Satellitenmetastasen auf der Haut

pT4c

Kriterien 4a und 4b gemeinsam

pT4d

Inflammatorisches Karzinom a,b

pN-Regionale Lymphknoten

(. Abb. 1.6)

pNX

Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden

pN0

Keine regionalen Lymphknotenmetastasen

pN1

Metastasen in 1–3 ipsilateralen axillaren Lymphknoten und/oder entlang der A. mammaria interna (SLN), klinisch unauffällig

pN1mic

Mikrometastase >0,2 mm, aber <0,2 cm

pN1a

Metastasen in 1–3 axillaren Lymphknoten, davon eine >0,2 cm

pN1b

Metastase im SLN, klinisch unauffällig

pN1c

Metastasen in 1–3 ipsilateralen axillaren Lymphknoten und entlang der A. mammaria interna Sentinel-Lymphknoten (SLN), klinisch unauffällig

pN2

Lymphknotenmetastasen in 4–9 axillaren Lymphknoten oder Klinisch auffällige Lymphknoten entlang der A. mammaria interna (SLN) ohne axillare Lymphknotenmetastasen

pN2a

Lymphknotenmetastasen in 4–9 Lymphknoten, davon eine >0,2 cm

pN2b

Klinisch auffällige Lymphknoten entlang der A. mammaria interna (SLN) ohne axillare Lymphknotenmetastasen

9 1.6 · Pathomorphologie des Mammakarzinoms, Prognosefaktoren und prädiktive Parameter

. Tab. 1.3 (Fortsetzung)

Tumor/Lymphknoten/Metastasen

Bedeutung/Ausmaß

pN3

Lymphknotenmetastasen in mind. 10 axillaren Lymphknoten oder Ipsilaterale infraklavikulare Lymphknotenmetastasierung oder Klinisch auffällige Lymphknoten entlang der A. mammaria interna (SLN) kombiniert mit axillaren Lymphknotenmetastasen oder Ipsilaterale supraklavikulare Lymphknotenmetastasierung

pN3a

Lymphknotenmetastasen in mind. 10 axillaren Lymphknoten oder Ipsilaterale infraklavikulare Lymphknotenmetastasierung

pN3b

Klinisch auffällige Lymphknoten entlang der A. mammaria interna (SLN) kombiniert mit axillaren Lymphknotenmetastasen oder Metastasen in mehr als 3 ipsilateralen axillaren Lymphknoten und entlang der A. mammaria interna (SLN), klinisch unauffällig

pN3c

Ipsilaterale Lymphknotenmetastasen supraklavikular

pM-Fernmetastasen pMX

Vorliegen von Fernmetastasen nicht beurteilbar

pM0

Keine Fernmetastasen

pM1

Fernmetastasen

a b

Das Präfix »y« kennzeichnet Fälle, in denen die Klassifikation während oder nach einer initialen Chemo- oder Antihormontherapie erfolgt. Die Klassifikation der regionalen Lymphknoten erfordert die Entfernung und Untersuchung von mind. 6 oder mehr Lymphknoten aus Level I (untere Axilla: lateral des lateralen Randes des M. pectoralis minor). Das Mindestmaß für 2 untersuchte Level sind 10 untersuchte Lymphknoten: Level II (mittlere Axilla: zwischen medialem und lateralem Rand des M. pectoralis minor und interpektorale Lymphknoten), Level III (apikale Axilla: medialer Rand des M. pectoralis minor und subklavikulare, infraklavikulare oder auch apikale Lymphknoten).

. Abb. 1.6. Hauptlymphabflusswege der weiblichen Brust mit Darstellung der regionalen Lymphknotengruppe. (Aus Beller 1985) 1 Ln. cervicales profundi, 2 Ln. infraclaviculares, 3 Ln. sternales, 4 Lymphweg zu den mediastinalen Lymphknoten, 5 Lymphweg zur kontralateralen Brust und Axilla, 6 Lymphweg zu den subdiaphragmatischen Lymphknoten und zur Leber, 7 Ln. pectorales anteriores, 8 Ln. axillares centrales, 9 Ln. axillares subscapulares, 10 Ln. interpectorales (Rotter), 11 Ln. venarum brachialium, 12 Ln. venae axillaris, 13 Ln. venae subclaviae

1

10

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

Der axillare Lymphknotenstatus ist der wichtigste Prognosefaktor und direkt mit der Größe des Tumors sowie den Rezidiv- und Überlebensraten korreliert. Bisher galt als Standard, dass zur exakten Erfassung des Nodalstatus mindestens 10 Lymphknoten untersucht werden müssen. Zur Reduzierung der Mortalität nach axillarer Lymphonodektomie wird bei klinisch negativem axillaren Lymphknoten und einer Tumorgröße bis zu 5 cm die Technik der Sentinelnode-Biopsie angewendet. Der Sentinel-Knoten soll eine Indikatorfunktion innehaben, sodass bei negativem Sentinel-Lymphknoten auf die ausgedehnte Axilladissektion verzichtet werden kann. Als Gradingverfahren hat sich für die invasiven Karzinome das System von Bloom u. Richardson unter Berücksichtigung der semiquantitativen Erfassung von Einzelkriterien wie Tubulusbildung, Kernpleomorphie und Mitoserate bewährt. Man unterscheidet Grad 1–3, d. h. gut, mäßig und schlecht differenziert. Ein weiterer Prognosefaktor ist der Hormonrezeptorstatus. Er wird immunhistochemisch am Paraffinschnitt bestimmt und semiquantitativ bewertet. Es gilt eine Skala von 1–12, wobei ein immunreaktiver Score >2 als hormonrezeptorpositiv zu werten ist. Darüber hinaus ist der Hormonrezeptorstatus ein prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf eine endokrine systemische Therapie. Bei ca. 15–30% aller Mammakarzinome kann die Überexpression des HER2/neu-Rezeptors nachgewiesen werden. Die Überexpression ist mit einem rasch progredienten und häufig metastasierenden klinischen Verlauf des Mammakarzinoms korreliert und oft mit anderen prognostisch ungünstigen Faktoren assoziiert. Der Nachweis erfolgt immunhistochemisch mittels Antikörper am Paraffinschnitt. Die Ergebnisse werden mit 0 oder 1+ (negativ), 2+ (grenzwertig positiv) und 3+ (stark positiv) klassifiziert. Ergänzt wird diese Methode bei unklaren Befunden (2+) durch die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). Hierbei kann die genaue Kopienzahl des Onkogens bestimmt werden. Die HER2/neu-Überexpression ist ein prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf eine Therapie mit dem spezifischen Antikörper Trastuzumab (Herceptin). Durch die tumorassoziierten Proteolysefaktoren UPA und PAI1 sollen die Auswahl und Indikation adjuvanter systemischer Therapien bei nodalnegativen Patientinnen spezifischer erfolgen. Aktuell sind diese Marker allerdings ohne klinische Relevanz. Darüber hinaus sind unterschiedliche Proliferationsindikatoren bekannt, wie S-PhaseFraktion, Ki-67 und der Mitoseindex. Auch diese dienen heute höchstens als prognostische Zusatzhinweise.

! Als Qualitätsbeobachtung eines histopathologischen Befunds sollten folgende Informationen immer vorliegen 5 Tumorgröße in metrischen Maßen 5 Histologischer Tumortyp, histologischer Grad, Tumorstadium (pT), Lymphknotenstatus (pN) 5 Angaben zum Sicherheitsabstand von DCIS und invasivem Karzinom vom Schnittrand 5 Immunhistochemischer Hormonrezeptorstatus beim DCIS und invasiven Mammakarzinom, Her-2 Status beim invasiven Karzinom

Die Chiptechnologie ermöglicht die simultane Bestimmung von mehreren tausend Genen. Damit trägt sie nicht nur dazu bei, die Tumorbiologie sowie die Entstehung und Progression von Malignomen besser zu verstehen, sondern spielt auch bei der Entschlüsselung von Zielgenen für neue Behandlungsansätze eine wesentliche Rolle. Großes klinisches Interesse gilt der Prognoseprädiktion. Durch klinisches Staging und histopathologische Aufarbeitung können Malignome exakter klassifiziert werden. Trotzdem sind Aussagen zu Rezidivwahrscheinlichkeit, der Wahrscheinlichkeit von Metastasenbildung oder der Gesamtprognose nur ungenau zu treffen. In Folge werden viele Patientinnnen übertherapiert, während auf der anderen Seite eine Reihe von Patientinnen – vor allem mit niedrigem Tumorstadium – unter Umständen von einer zusätzlichen Therapie profitieren würden. Ob Genchips Aussagen zur Prognose und individuellem Ansprechen auf Tumortherapien erlauben, ist bislang nicht eindeutig belegt. Im Rahmen einer großen unabhängigen prospektiv randomisierten Studie (MINDACT trial) wird dieser Sachverhalt überprüft. Ziel ist es, eine Subgruppe von Patientinnen zu ermitteln, die von einer adjuvanten Therapie nicht profitiert, um so eine Übertherapie zu vermeiden.

1.7

Präinvasive Karzinome

1.7.1 Duktales Carcinoma in situ (DCIS)

Nach WHO ist das DCIS definiert als unmittelbare Vorläuferläsion des invasiven Karzinoms. Die Ausdehnung erfolgt innerhalb der Brustdrüsengänge bei intakter Basalmembran und folglich ohne Stromainvasion. Zirka 70–95% der intraduktalen Karzinome sind mit mammographisch detektierbaren Kalzifikationen assoziiert. In den letzten Jahren ist durch den Einsatz der Mammographie der Anteil des DCIS an den neu diagnostizierten Karzinomen auf 10–20% gestie-

11 1.7 · Präinvasive Karzinome

gen. Das DCIS tritt üblicherweise unizentrisch auf (98%) und zeigt häufig ein multifokales bzw. diskontinuierliches Ausbreitungsmuster. Der Abstand zwischen den Herden übersteigt dabei selten 1 cm (Faverly et al. 1994). Diagnostik

4 Das DCIS ist häufig mit Mikrokalk assoziiert. Damit ist die Mammographie richtungsweisend. 4 Als erster Schritt der Diagnosesicherung besteht die Möglichkeit eines stereotaktischen Biopsieverfahrens. In dem Stanzpräparat muss der vordiagnostizierte Mikrokalk enthalten sein. 4 Nach histologischer Sicherung muss immer eine großzügige Exzision des suspekten Areals erfolgen. Bei nicht eindeutig palpablen Befunden ist die Lokalisation des Befunds mittels präoperativer Markierung erforderlich (Draht- oder Farbmarkierung). Therapie

4 Das betroffene Areal muss operativ vollständig exzidiert werden. Als therapeutische Maxime wird ein tumorfreier Randsaum von mindestens 5–10 mm angestrebt. Wenn das nicht erreicht werden kann, ist die Mastektomie die lokale Therapie der Wahl. Das Exzidat muss an mindestens 3 Stellen markiert werden, sodass bei nicht tumorfreien Rändern die topographische Zuordnung durch den Pathologen für eine evtl. Nachresektion eindeutig ist. Grundsätzlich ist das Rezidivrisiko erhöht, wenn 5 der Tumor präoperativ palpabel ist. 5 der Resektionsrand nicht oder nur fraglich tumorfrei ist. 5 Komedonekrosen vorliegen 5 eine alleinige Tumorektomie erfolgt ist 4 Vor histologischer Aufarbeitung empfiehlt sich eine Präparatradiographie. Im Vergleich mit der Ausgangs-

mammographie kann festgestellt werden, ob der mammographisch suspekte Befund komplett im Präparat enthalten ist. 4 Der weiteren Therapieentscheidung liegt der Van-NuysPrognoseindex (VNPI) zugrunde. Die Punktzahl ist abhängig von der Tumorausdehnung, dem Resektionsrand und dem Malignitätsgrad (pathologische Klassifikation). Die Gesamtpunktzahl ergibt sich aus der Addition der Scorewerte für die einzelnen Parameter (. Tab. 1.4) (Silverstein et al. 1996). Allerdings muss festgehalten werden, dass es sich nicht um einen allgemein akzeptierten Prognoseindex handelt, da bisher nur ein Evidenzniveau von III erreicht werden konnte. 4 Nach Brust erhaltender Operation senkt die Bestrahlung der Restbrust (50 Gy in konventioneller Fraktionierung) die Rate an invasiven und nichtinvasiven Rezidiven. Die Nachbestrahlung ist allgemein indiziert, hat aber bei günstigem Risiko nur einen minimalen Effekt. Damit kann bei kleinen Tumoren <2 cm, bei einem Non-high-grade-Karzinom und bei einem Resektionsrand >1 cm darauf verzichtet werden (etwa VNPI 3–4). Vorteile einer nichtbestrahlten Brust sind die persistierende Bestrahlungsoption im Fall eines invasiven Rezidivs und eine bessere Wundheilung bei Nachresektion oder rekonstruktiven Operationen. Bei einer Ausdehnung >5 cm muss in bis zu 59% der Fälle von einer okkulten Mikroinvasion ausgegangen werden (Lagios et al. 1982). Lymphknotenbefall wird dann in bis zu 2% – bezogen auf das Gesamtkollektiv – beobachtet. Ab einer Gesamtausdehnung von 4–5 cm kann aufgrund eines erhöhten Risikos, die okkulte Invasion zu übersehen, die Lymphonodektomie in Form einer Wächterlymphknotenbiopsie diskutiert werden. 4 Das Rezidivrisiko in Abhängigkeit von der Therapie und VNPI ist in . Tab. 1.5 dargestellt. Die NSABP-B17-Studie zeigte nach einem Follow-up von 8 Jahren

. Tab. 1.4. Van-Nuys-Prognoseindex (VNPI)

Scorea

1

2

3

Größe [mm]

<15

16–40

>40

Resektionsrand [mm]

>10

1–9

<1

Pathologische Klassifikation

Non-high grade

Non-high grade

High grade

Ohne Nekrosen

Mit Nekrosen

Mit/ohne Nekrosen

a

Die Gesamtpunktzahl ergibt sich aus der Addition der Scorewerte für die einzelnen Parameter.

1

12

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

1.7.2 Lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) . Tab. 1.5. Lokalrezidivrate in Abhängigkeit von Van-NuysPrognoseindex (VNPI) und lokaler Therapie (Silverstein et al. 1996)

VNPI

Therapie

Lokalrezidivrate [%]

3–4

Exzision und/oder Radiatio

3

5–7

Alleinige Exzision

35

Exzision und Radiatio

15

Exzision und Radiatio

80

Ablatio

<1

8–9

eine Rate von 26,8% intramammärer nichtinvasiver und invasiver Rezidive nach alleiniger Exzision, 12,1% nach zusätzlicher Bestrahlung und 0,75% nach Mastektomie (Fisher et al. 1999a,b; Warnberg et al. 2001). 4 Der Stellenwert einer adjuvanten systemischen Therapie mit Tamoxifen wurde in der NSABP-B-24-Studie untersucht. Tamoxifen reduziert das Risiko eines invasiven Karzinoms sowohl ipsi- als auch kontralateral. Das Risiko eines DCIS wird nicht gesenkt. Zirka 70% der DCIS sind vom Komedotyp und damit hormonrezeptornegativ. Es gibt bisher keine Subgruppenanalyse, welche die Effektivität von Tamoxifen nach Rezeptorstatus und Resektionsrand untersucht (Fisher et al. 1999a,b; Schwartz et al. 2000). Der Nutzen von GnRH-Analoga nach DCIS ist bisher nicht belegt. Aktuell wird in Präventionsstudien der Einsatz von GnRH-Analoga bei Hochrisikopatientinnen überprüft. Unter anderem ist DCIS in der Anamnese Einschlusskriterium. > > Standard des Vorgehens bei nachgewiesenem DCIS 5 Das betroffene Areal muss operativ vollständig exzidiert werden. Als therapeutische Maxime wird ein tumorfreier Randsaum von mindestens 5–10 mm angestrebt. 5 Nach Brust erhaltender Operation senkt die Bestrahlung der Restbrust mit 50 Gy in konventioneller Fraktionierung die Rate an invasiven und nichtinvasiven Rezidiven. 5 Derzeit gibt es keine prospektive Untersuchung, die einen gesicherten Nutzen einer adjuvanten endokrinen systemischen Therapie nach DCIS belegt.

Es stellt eine neoplastische Epithelproliferation von dissoziiert wachsenden monomorphen Tumorzellen dar. Die Inzidenz liegt bei ca. 1% aller nichtinvasiven und invasiven Mammatumoren. In der meisten Fällen handelt es sich um einen Zufallsbefund, da die Tumoren oftmals nicht palpabel und wegen fehlender Kalzifikation mammographisch nur selten darstellbar sind. Die Ausbreitung ist in bis zu 70% multizentrisch und in bis zu 30% bilateral. Die Therapieempfehlung der EORTC-Konsensuskonferenz von 1989 ist lediglich die lokale Exzision ohne systematische Beurteilung des Resektionsrands. Es besteht keine Indikation zur Mastektomie. Das LCIS ist nicht strahlensensibel. Damit ist eine postoperative Bestrahlung wenig sinnvoll. Das LCIS ist Indikatorläsion und direkte Vorläuferläsion eines invasiven Karzinoms. Das relative Risiko, in vergleichbaren Altersgruppen ein invasives Karzinom zu entwickeln, ist auf das 5,4- bis 12fache erhöht. Darauf begründet sich eine intensivierte Vorsorge durch jährliche Mammographiekontrollen. Die atypische lobuläre Hyperplasie (ALH) findet sich in 2% der nicht karzinomhaltigen Biopsien. Die Bedeutung ist auch hier eine Indikatorfunktion mit einem etwa 4fach erhöhten Mammakarzinomrisiko betroffener Frauen.

1.8

Adjuvante Therapie des histologisch gesicherten Mammakarzinoms

Beim Mammakarzinom ist seit Jahrzehnten der primär operative Ansatz Standard. Randomisierte klinische Studien haben gezeigt, dass unter Berücksichtigung bestimmter klinischer und histologischer Parameter die Brust erhaltende Therapie identische Überlebensraten wie die Mastektomie erzielt (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 1995; Fisher et al. 2002; Veronesi et al. 2002). Nur in Ausnahmefällen, wie z. B. beim lokal weit fortgeschrittenen Tumor oder dem inflammatorischen Mammakarzinom, wurde die neoadjuvante oder primäre Chemotherapie genutzt und ist heute in diesen Fällen als Standardmethode etabliert. Im Vordergrund steht hierbei die Verkleinerung des klinischen Befunds, um damit die Resektion im Gesunden und den primären Wundverschluss zu ermöglichen (Hortobagyi et al. 1988). Alternativ kann auch die primäre Strahlentherapie eingesetzt werden, die gegenüber der Chemotherapie höhere Ansprechraten und eine geringere allgemeine Toxizität aufweist. Der Vorteil der Chemotherapie

13 1.8 · Adjuvante Therapie des histologisch gesicherten Mammakarzinoms

ist jedoch, dass gleichzeitig eine systemische Wirkung erzielt wird, die bei fortgeschrittenen Tumorstadien auch eine wahrscheinliche Mikrometastasierung behandelt. Darüber hinaus sind Wundheilungsstörungen nach Chemotherapie und dem sekundären operativen Eingriff geringer als nach Strahlentherapie. Erst in den letzten Jahren wurde zunehmend die Möglichkeit diskutiert, die Vorteile einer neoadjuvanten Chemotherapie auch bei einem erweiterten Patientinnenkollektiv zu nutzen. Diese Überlegungen sind untrennbar mit der Entwicklung der Brust erhaltenden Chirurgie beim primär operablen Mammakarzinom verbunden. In vielen Fällen ist es nicht mehr onkologische Notwendigkeit, sondern der kosmetische Aspekt, der einer Brusterhaltung im Wege steht. Neben neuen onkoplastischen Techniken wie intramammären oder muskulokutanen Schwenklappenplastiken wurde durch die Idee der präoperativen zytostatischen Verkleinerung des Tumorknotens eine Brusterhaltung ermöglicht.

4 Die ipsilaterale axillare Lymphonodektomie erfolgt (häufig) über einen getrennten Zugang entlang der Hautspaltenlinien dorsal des Vorderrands des M. pectoralis major (. Abb. 1.7). 4 Entfernt werden sollten bei der konventionellen axillaren Lymphadenektomie mindestens 10 Lymphknoten aus dem Level I und II der Axilla. Level I entspricht dem axillaren Fettkörper unterhalb der V. axillaris, lateral des M. latissimus dorsi, frontal vom M. subscapularis und lateral vom Rand des M. pectoralis minor (Sorgius-Gruppe). Level II entspricht dem Fettkörper zwischen Unterrand der V. axillaris und hinter dem M. pectoralis minor. Die Präparation muss unter Darstellung und Schonung des N. thoracicus longus und N. thoracodorsalis erfolgen. Im Fall einer Verletzung des N. thoracicus longus kann der Arm nicht mehr kraftvoll gehoben werden, und die Skapula steht flügelartig ab (Scapula alata). Bei Verletzung des N. thoracodorsalis ist die Retroversion des Arms eingeschränkt.

1.8.1 Operative Therapie

Modifizierte radikale Mastektomie. Die Ablatio bzw. modifizierte radikale Mastektomie beinhaltet die Entfernung des gesamten Brustdrüsengewebes inklusive des Nippel-Areola-Komplexes und der Pektoralisfaszie. Die Mastektomie wird in folgenden Schritten durchgeführt 4 Die Brustdrüse wird wetzsteinförmig nach Stewart umschnitten. 4 Die weitere Ablösung der Brust erfolgt scharf oder mit dem Diathermiemesser. 4 Die Pektoralisfaszie wird grundsätzlich unter Erhaltung der Pektoralismuskulatur mitentfernt. 4 Die axillare Lymphonodektomie erfolgt, wie oben beschrieben, aus dem gleichen Schnitt (erweiterte

Ihr Ziel ist die komplette Exstirpation des Tumors mit tumorfreien Resektionsrändern. Sie stellt damit die Basis für alle nicht fortgeschrittenen Mammakarzinome dar. Angestrebt wird ein mikroskopisch gemessener Resektionsrand von mindestens 1 mm (Bilchert-Toft et al. 1997). Unabhängig davon, ob eine primäre operative Therapie oder Operation nach primärer Chemotherapie angestrebt wird, ist folgendes Vorgehen Standard: Brust erhaltende Therapie. Es erfolgen Tumorexstirpation

und axillare Lymphonodektomie bzw. Sentinel-Lymphknotenbiopsie der betroffenen Seite 4 Die Hautinzision erfolgt semizirkulär, parallel zur Areola bzw. entsprechend den Hautlinien über dem palpablen oder markierten Tumor. 4 Der Tumor wird unter digitaler Palpation identifiziert und möglichst mit einem makroskopisch tumorfreien Absetzungsrand präpariert. 4 Eine Markierung der Absetzungsränder des Tumorpräparats ist insbesondere für den Fall späterer Nachresektionen sinnvoll. 4 Größere Defekte können durch einen intramammären Schwenklappen korrigiert werden. 4 Die Einlage einer Redon-Dränage ohne Sog dient zur Prophylaxe einer Dellenbildung der Haut.

Mastektomie/Ablatio und axillare Lymphonodektomie).

Folgende Konstellationen schließen ein Brust erhaltendes Vorgehen aus und stellen somit eine Indikation zur Ablatio bzw. Mastektomie dar (Fisher u. Anderson 1994; Voogd et al. 2001) 4 Multizentrische Tumorausdehnung (Befall von mind. 2 Quadranten) 4 Diffuse ausgedehnte Kalzifikationen 4 Überwachbarkeit der Brust durch Bildgebung nicht möglich 4 Ausgedehntes assoziiertes intraduktales Karzinom (>4–5 cm)

1

14

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

1

. Abb. 1.7. Lymphabflusswege der Mamma und schematische Darstellung der Level I–III. (Aus Kaufmann et al. 2003)

4 4 4 4 4

Inflammatorisches Mammakarzinom Ausgeprägte Lymphangiosis carcinomatosa Ungünstiges Tumor-Brust-Verhältnis Inkomplette Tumorentfernung trotz Nachresektion Ablehnung der Nachbestrahlung oder aus technischen bzw. medizinischen Gründen nicht mögliche Nachbestrahlung 4 Wunsch der Patientin Axillare Lymphonodektomie. Die axillare Lymphonodektomie ist bei positivem Sentinel-Lymphknoten, einer Primärtumorgröße >5 cm und/oder klinisch positiver Axilla essenzieller Bestandteil des operativen Vorgehens beim invasiven Mammakarzinom. Bei Lymphknotenbefall ist die Entfernung nicht nur eine diagnostische, son-

dern auch eine therapeutische Maßnahme (Fischer et al. 1981). Auf die axillare Lymphonodektomie kann verzichtet werden bei

4 Mikroinvasiven Karzinomen (≤ 2 mm) 4 Tubulären Karzinomen 4 Sehr alten Patientinnen ohne klinischen oder sonomorphologischen Hinweis auf Lymphknotenbefall 4 Negativer Sentinel-Lymphknotenbiopsie Die axillare Lymphonodektomie ist z. T. mit einer sehr belastenden Morbidität wie Lymphödem und Bewegungseinschränkung verbunden. Die Sentinel-node-Biopsie ist eine selektive Entnahme und Untersuchung der Lymphknoten mit der höchsten Wahrscheinlichkeit einer Metas-

15 1.8 · Adjuvante Therapie des histologisch gesicherten Mammakarzinoms

tasierung und kann nach der heutigen Datenlage die Prädiktion eines axillaren Lymphknotenbefalls ermöglichen. Es sind Konkordanzraten von 97–100% und eine Rate falsch-negativer Befunde von 0–10% evaluiert worden (Veronesi et al. 2003). Die anerkannten Indikationen nach dem Konsensus der Deutschen Gesellschaft für Senologie (Kühn et al. 2003) sind 4 Unifokales Mammakarzinom 4 Tumoren ≤2 cm Als relative Indikationen gelten 4 Ausgedehntes DCIS und vermutete Mikroinvasion 4 Bifokale Tumoren 4 Tumoren einer Größe von 2–3 cm Kontraindikationen sind 4 Klinischer oder sonographischer Verdacht auf Lymphknotenbeteiligung 4 Inflammatorisches Mammakarzinom 4 Zweitkarzinom 4 Ausgedehnte Voroperationen der Brust, Voroperationen der Axilla 4 Bekannte Unverträglichkeit der radioaktiven Marker 4 Schwangerschaft 4 Multizentrizität > > Identifizierung des Sentinel-Lymphknotens 4 Eine lymphgängige Substanz [blauer Farbstoff (Patentblau V), nuklearmedizinische Markierung mit an Albumin gebundenem 99Tc] wird entweder peritumoral, intra- oder subdermal oder subareolär injiziert. 4 Die anschließende Lymphszintigraphie sorgt für eine Darstellung der abfließenden Lymphbahnen, des relativen Uptakes der Lymphknoten sowie der vermuteten Anzahl von Sentinel-Lymphknoten. 4 Mit einer mobilen Handsonde wird zunächst transkutan der Punkt der maximalen Aktivitätsintensität festgelegt und im Anschluss der darunter liegende vermutete Sentinel-Lymphknoten exzidiert. 4 Die Farbstoffmethode wird additiv eingesetzt und kann das Aufsuchen des Sentinel-Lymphknotens erleichtern.

Plastisch-rekonstruktive Operationen. Sie sind im Rahmen

des Primäreingriffs oder im Intervall möglich. Sie dienen zum einen der Defektdeckung und dem Volumenersatz

und zum anderen der Rekonstruktion der körperlichen Integrität. Bestimmend für die individuelle Empfehlung zur Verfahrenswahl sind der Allgemeinzustand, der Konstitutionstyp und der Wunsch der Patientin. Nach bereits bestrahlter Brust ist der Wiederaufbau mit körpereigenem Gewebe dem Einsatz von Expandern und Prothesen vorzuziehen, da vorbestrahltes Gewebe nicht uneingeschränkt dehnbar ist. Bei bereits implantierten Expandern soll die definitive Prothesenimplantation möglichst erst nach Abschluss der Strahlentherapie erfolgen, um die Gewebereaktion besser einschätzen zu können (Tran et al. 2001; Calabrese et al. 2001). Bei Patientinnen nach Brustrekonstruktion ist bisher kein Unterschied bezüglich Lokalrezidivraten und Überlebenszeit im Vergleich zu entsprechenden Kontrollgruppen nachgewiesen worden (Noguchi et al. 1992; Vandeweyer et al. 2000, 2001). Folgende Techniken sind die am häufigsten verwendeten Verfahren zur Rekonstruktion und Defektdeckung nach Mammakarzinom 4 Subpektorale Expander- und Silikonkissenimplantate (alternativ Hydrogel-, Kochsalz-, Sojaölimplantate) 4 Rekonstruktion mit M.-latissimus-dorsi-Lappen (evtl. mit Silikonimplantat) 4 Rekonstruktion mit Eigengewebe vom Unterbauch (TRAM-Lappen: transversaler M.-rectus-abdominisLappen/DIEP-Lappen: »deep inferior epigastric perforator«) 4 Rekonstruktion des Nippel-Areola-Komplexes durch Eigengewebe (B-Lappen-Plastik/modifizierte RegnaultTechnik, Teil der Mamille der kontralateralen Mamma, Haut aus der Oberschenkelinnenseite) oder Tätowierung 4 Lokale Verschiebelappenplastik 4 Omentum-majus- und Spalthauttransplantation 4 Gestielte Haut-Muskel-Lappenplastiken 4 Kontralaterale Reduktionsplastik > > Standard der operativen Therapie Komplette Exstirpation des Tumors über 5 Segmentektomie und axillare Lymphonodektomie oder 5 Modifizierte radikale Mastektomie und axillare Lymphonodektomie, ggf. Sentinel-Lymphknotenbiopsie (7 oben)

1

16

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

1.8.2 Strahlentherapie Bestrahlung nach Brusterhaltung. Im Fall von Brust erhaltendem Vorgehen ist die Bestrahlung der Restbrust obligat.

Durch die postoperative Bestrahlung wird das Risiko intramammärer Rezidive signifikant gesenkt. Während durch alleinige Operation in Kombination mit systemischer Therapie das Rezidivrisiko nach 10 Jahren bei 30–40% liegt, wird es durch die adjuvante Bestrahlung auf 5–10% gesenkt (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 2000; Whelan et al. 2000). Die Strahlentherapie sollte innerhalb von 4–8 Wochen postoperativ stattfinden. Es gibt keine Daten zur Überlegenheit einer Sequenz von Systemtherapie und Bestrahlung. Bei indizierter adjuvanter Chemotherapie sollte die Bestrahlung nach Abschluss der Chemotherapie erfolgen, während endokrine Therapien parallel zur Bestrahlung durchgeführt werden können. Die Bestrahlung der Restbrust erfolgt mit 50 Gy in konventioneller Fraktionierung und einem Tumorbettboost von 10 Gy. Bestrahlung nach Mastektomie. Folgende Konstellationen ergeben eine Indikation zur postoperativen Bestrahlung der Thoraxwand nach Mastektomie, unabhängig von der geplanten systemischen Therapie. Bei Risikopatientinnen wird die 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit durch die adjuvante Bestrahlung um bis zu 10% verbessert (Whelan et al. 2000; Buchholz et al. 2002): 4 Fehlende radikale Tumorresektion (R1, R2) 4 Ausgedehnter axillarer Lymphknotenbefall (≥4 Lymphknoten) 4 Karzinome mit einer Ausdehnung >5 cm (pT3) 4 Eventuell Kombinationen ungünstiger Prognosefaktoren 5 pT2-Karzinome >3 cm mit Lymphknotenbefall 5 Multizentrische Tumoren 5 Peritumorale Gefäßinvasion 5 Befall der Pektoralisfaszie oder Sicherheitsabstand <5 mm 5 R0-Resektionen mit einem Sicherheitsabstand <1 mm 5 Hormonrezeptornegativität, schlecht differenzierte Karzinome (G3) Bestrahlung der Axilla und der supra- und infraklavikularen Lymphabflussgebiete. Der klinische Wert der Bestrahlung

der lokoregionären Abflussgebiete ist bisher nicht eindeutig

belegt und muss individuell entschieden werden (S3-Leitlinie 2004). Als mögliche Indikationen gelten 4 Ausgedehnte Lymphknotenmetastasierung (v. a. > 4 positive Lymphknoten) 4 Kapsel überschreitendes Wachstum der Lymphknotenmetastasen 4 Lymphangiosis carcinomatosa im Fettgewebe 4 R2-Resektion 4 Inkomplette axillare Dissektion 4 Ablehnung der axillaren Dissektion durch die Patientin > > Standard der Strahlentherapie 5 Bei Brust erhaltendem Vorgehen Bestrahlung der Restbrust mit 50 Gy in konventioneller Fraktionierung und einem Tumorbettboost von 10 Gy obligat 5 Postoperative Radiatio der Thoraxwand und der Lymphabflussgebiete erfolgt nach spezieller Indikation und mit 40–50 Gy in konventioneller Fraktionierung

1.8.3 Systemische adjuvante oder neoadjuvante

Therapie des Mammakarzinoms Die »Early Breast Cancer Trialists’ Group« führt regelmäßig aktualisierte Metaanalysen randomisierter Studien zur adjuvanten systemischen Behandlung des Mammakarzinoms durch. Entsprechend der 15-Jahres-Analyse randomisierter Studien (Early Breast Cancer Trialists’ Group 2005) bewirkten 5 Jahre Tamoxifentherapie eine absolute Verbesserung des rezidivfreien Überlebens um 11,8% und eine absolute Reduktion der Mortalität um 9,2%. Prämenopausale Patientinnen wiesen nach Anwendung einer Polychemotherapie ein um absolut 12,3% verbessertes rezidivfreies Überleben auf als jene ohne Chemotherapie. Die Überlebensrate unterschied sich in dieser Gruppe um absolut 10% zugunsten des ChemotherapieArms. Der Effekt bei den 50- bis 69-Jährigen war deutlich geringer. So war das rezidivfreie Überleben nach 15 Jahren in der Polychemotherapiegruppe nur um absolut 4,2% höher als in der Kontrollgruppe, und das Überleben unterschied sich um 3% zugunsten jener Patientinnen, die eine Chemotherapie erhielten. Empfehlungen zur systemischen Therapie des Mammakarzinoms berücksichtigen Tumorgröße, Nodalstatus, Grading, Hormonrezeptorstatus, Menopausenstatus und Alter

17 1.8 · Adjuvante Therapie des histologisch gesicherten Mammakarzinoms

. Tab. 1.6. Adjuvante medikamentöse Therapie, risikoadaptiert entsprechend der Konsensusempfehlungen von St. Gallen 2007 (Goldhirsch et al. 2007)

Risiko

Charakteristika

Prämenopausal

Postmenopausal

Niedrig

pN0 sowie alle folgenden Kriterien: Tumor <2 cm Hormonrezeptor positiv G1 L0 V0 Her2/neu negativ >35 Jahre

Tamoxifen über 5 Jahre (bis zum 40. Lebensjahr in Kombination mit GnRH-Analoga)

Aromatasehemmer über 5 Jahre (ATAC-Studie/BIG-1-98-Studie) oder zunächst 2–3 Jahre Tamoxifen mit anschließendem »Switch« für 2–3 Jahre Anastrozol (ARNO/ABCSG 08) bzw. Exemestan (IES-031-Studie) Nach 5 Jahren Tamoxifen kann bei Frauen mit hohem Rückfallrisiko weitere 5 Jahre Letrozol verabreicht werden (MA-17-Studie)

Mittel

pN0 und mindestens einer der folgenden Kriterien: Tumor >2 cm oder G2 oder G3 oder <35 Jahre oder Her2/neu positiv oder V1/L1 oder 1–3 befallene Lymphknoten und Her2/neu negativ und ER/PR positiv

Endokrin ansprechbar: endokrine Therapie (s.o.) oder anthrazyklinhaltige Chemotherapie gefolgt von endokriner Therapie ± Trastuzumaba Endokrin nicht ansprechbar: Chemotherapie ± Trastuzumaba

Endokrin ansprechbar: endokrine Therapie (s.o.) oder anthrazyklinhaltige Chemotherapie gefolgt von endokriner Therapie ± Trastuzumaba Endokrin nicht ansprechbar: Chemotherapie ± Trastuzumaba

Hoch

pN+ (N1–3) und ER/PR negativ oder Her2/neu positiv oder pN+ (>4 befallene Lymphknoten)

Endokrin ansprechbar: anthrazyklinhaltige Chemotherapie + Taxan sequenziell gefolgt von endokriner Therapie ± Trastuzumaba Endokrin nicht ansprechbar: anthrazyklinhaltige Chemotherapie + Taxan sequenziell ±Trastuzumaba

Endokrin ansprechbar: anthrazyklinhaltige Chemotherapie + Taxan sequenziell gefolgt von endokriner Therapie ± Trastuzumaba Endokrin nicht ansprechbar: anthrazyklinhaltige Chemotherapie + Taxan sequenziell ± Trastuzumaba

a

Falls Her2/neu positiv.

der Patientin (. Tab. 1.6). Die Risikoeinstufung erfolgt bei bereits operierten Patientinnen in 3 Gruppen. Als niedriges Risiko gilt die Konstellation: pT1, pN0, G1, hormonrezeptorpositiv, Alter ≥35 Jahre, keine Hämangiosis carcinomatosa, keine HER2/neu-Überexpression. Allein in dieser Gruppe wird laut den Empfehlungen der Konsensuskonferenz St. Gallen 2007 auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet. Die adjuvante endokrine Therapie ist fakultativ. Die Entscheidung über Durchführung und Art der adjuvanten Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom sollte jedoch nach einem ausführlichen Informationsgespräch getroffen werden. Adjuvante endokrine Therapie. Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven Tumoren sollten endokrin systemisch

behandelt werden. Ist zusätzlich eine zytostatische Therapie

indiziert, sollte diese vorher durchgeführt werden. Die endokrine Therapie kann parallel zur Strahlentherapie erfolgen. Bisher galt bei postmenopausalen Patientinnen die Therapie mit einem Antiöstrogen Tamoxifen 20 mg/Tag über 5 Jahre bzw. bis zum Nachweis einer Progression (Lokalrezidiv oder Metastasierung) der Grunderkrankung als Standard (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 1998a, b). Doch die langfristige Einnahme von Tamoxifen geht mit einem erhöhtem thrombembolischen Risiko sowie dem Risiko für Endometriumkarzinome einher. Die ATAC-Studie hat den Effekt und die Verträglichkeit von Tamoxifen und Anastrozol (Arimidex, Aromatasehemmer der 3. Generation) alleine und in Kombination evaluiert. Es zeigte sich nicht nur ein verbessertes Nebenwirkungsprofil

1

18

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

unter der Einnahme von Anastrazol, sondern auch ein signifikanter Vorteil bezüglich rezidivfreiem Überleben. Die Kombination beider Medikamente erbrachte keinen Vorteil (The ATAC Trialists Group 2003, 2008). Eine Analyse der BIG-1–98-Studie zeigte die Überlegenheit von Letrozol (Femara) im Vergleich zu Tamoxifen in Bezug auf das rezidivfreie Überleben (Thürlimann 2005 The BIG-1–98 Collaborative Group). Therapiestudien zur sequenziellen Gabe einer Aromatasehemmers nach 2- bis 5-jähriger Tamoxifenbehandlung (ARNO, IES, ICCG Study 96, MA 17) zeigten einen günstigen Einfluss auf das krankheitsfreie Überleben (Coombes et al. 2004; Goss et al. 2003; Coombes et al. 2007). Nach 5 Jahren Tamoxifen kann bei Frauen mit einem hohen Rückfallrisiko weitere 2,5–5 Jahre Letrozol verabreicht werden (MA-17-Studie). > > Standard endokrine systemische Therapie für die postmenopausale Patientin nach den Konsensusempfehlungen St. Gallen 2007 (Goldhirsch et al. 2007) 5 Aromatasehemmer 5 Jahre 5 Die Sequenz Tamoxifen (2–3 Jahre), gefolgt von einem Aromatasehemmer (Coombes et al. 2007, Jakesz et al. 2005) oder 5 Tamoxifen 20 mg/Tag 5 Jahre

Bei prämenopausalen Patientinnen wird durch Ausschaltung der Ovarialfunktion z. B. mittels GnRH-Analoga/ LHRH-Analoga ein ähnlich günstiger Effekt erzielt. Die Kombination mit Tamoxifen kann diesen noch verstärken. Die Ovarsuppression sollte über mindestens 2 Jahre erfolgen (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 1996). Die Kombination mit einem Aromatasehemmer zeigt eine ähnliche Effektivität wie jene mit Tamoxifen (ABCSG 12). > > Standard endokrine systemische Therapie für die prämenopausale Patientin 5 Ovarsuppression (GnRH-Analoga) über 2–3 Jahre + Tamoxifen 20 mg/Tag über 5 Jahre bis zum 40. Lebensjahr (LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview Groups 2007)

Adjuvante Chemotherapie. Die aktuelle Empfehlung nach St. Gallen 2007 sieht die Kombination eines Anthrazyklins

mit Cyclophosphamid vor. In einzelnen Studien konnte die

Überlegenheit anthrazyklinhaltiger Schemata allerdings nur in der Dreierkombination 5-Fluorouracil/Epirubicin (Adriamycin)/Cyclophosphamid (FEC/FAC) gegenüber Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluorouracil (CMF) gehalten werden. Die Dosierung der adjuvanten Chemotherapie muss adäquat erfolgen. Mit sinkender Dosisintensität ist ein überproportionaler Verlust der Effektivität der Behandlung zu erwarten. Dies gilt insbesondere für Tumoren, die eine Überexpression von Her2 aufweisen. Epirubicin soll mindestens mit einer Dosierung von 30 mg/m2 Körperoberfläche (KOF)/Woche und Doxorubicin mit mindestens 20 mg/m2 KOF/Woche verabreicht werden. Eine Dosis-

steigerung führt nach den bisherigen Erkenntnissen zu keiner Verbesserung der Effektivität. Demgegenüber gilt: Ist bereits von vornherein zu erwarten, dass die Dosisintensität wegen Begleitmorbidität nicht erreicht werden wird, sollte auf die Chemotherapie ganz verzichtet werden (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 1998a,b; Levine et al. 1998; Paradiso et al. 2001). Der Einsatz von Taxanen in der adjuvanten Therapie scheint zumindest in Subkollektiven vom Vorteil zu sein. Dies wurde z. B. für Patientinnen mit positivem Nodalstatus und negativem Hormonrezeptorstatus nachgewiesen (Henderson et al. 2001). > > Standard zytostatische systemische Therapie für die prä- und postmenopausale Patientin 5 6 Zyklen FEC (5-Fluorouracil/Epirubicin/Cyclophosphamid) 600/90/600 mg/m2 KOF alle 3 Wochen 5 6 Zyklen TAC (Docetaxel/Adriamycin/Cyclophosphamid) 75/50/500 mg/m2 KOF alle 3 Wochen 5 4 Zyklen1–4 AC (Adriamycin /Cyclophosphamid) 60/600 mg/m2 KOF alle 3 Wochen – 4 Zyklen5–8 T (Paclitaxel) 175 mg/m2 KOF alle 3 Wochen

Adjuvante Therapie mit dem Antikörper Trastuzumab. Bei 15–30% aller invasiven Mammakarzinome findet man eine Her2/neu-Überexpression. Bei Nachweis einer Überexpression immunhistochemisch (3+) oder einer Amplifikation mittels FISH-Technik ist der Einsatz von Trastuzumab beim mittleren oder hohen Risiko nach den Empfehlungen von St. Gallen 2007 in der adjuvanten Therapie indiziert (u.a. HERA-Studie: Smith et al. 2007). Neoadjuvante oder primäre Chemotherapie. Standard ist die primäre systemische Chemotherapie bei Patientinnen mit inoperablem oder inflammatorischem Mammakarzi-

19 1.8 · Adjuvante Therapie des histologisch gesicherten Mammakarzinoms

nom, da mit operativen Maßnahmen allein keine ausreichende lokale Tumorkontrolle erreicht wird. Andererseits stellt die primäre Chemotherapie eine Behandlungsalternative für Patientinnen dar, die bei großem Primärtumor dringend eine Brusterhaltung wünschen. Veronesi et al. (1995a,b) zeigten in einer nicht randomisierten Studie an 227 Patientinnen mit Mammakarzinomen >3 cm (median 4,5 cm), die mit neoadjuvanter Chemotherapie über jeweils 4 Zyklen behandelt wurden, dass in >91% der Fälle im Anschluss eine Brust erhaltende Chirurgie ermöglicht wurde. Die Ansprechrate betrug 78%. In einer Folgestudie aus dem Jahr 1990 wurden 210 Patientinnen mit einem Mammakarzinom >2,5 cm (median 4 cm) über 3 Zyklen neoadjuvant mit Doxorubicin als Monotherapie behandelt. Die Ansprechrate betrug 74% und die Brust erhaltende Chirurgie wurde in 83% ermöglicht. Die Mailänder Studien demonstrieren deutlich den Vorteil der neoadjuvanten Chemotherapie zugunsten einer Brust erhaltenden Chirurgie (Veronesi et al. 1995a, b). Die größte randomisierte Studie zur neoadjuvanten Chemotherapie wurde 1988 mit dem NSABP-Protokoll-B-18 initiiert. 1523 Patientinnen mit operablem Mammakarzinom wurden nach histologischer Sicherung desselben durch Feinnadelaspiration nach Alter, klinischer Tumorgröße (T1–T3) und Nodalstatus stratifiziert und erhielten, je nach Randomisierung, zunächst die Operation und anschließend AC (Adriamycin/Cyclophosphamid 60/600 mg/m2 KOF alle 3 Wochen) oder umgekehrt. Mit den 2 inhaltlich gleichen Studienarmen konnten Fisher et al. (1997) die Auswirkung der Sequenz der Therapiebausteine Operation und Chemotherapie untersuchen. Es konnte bestätigt werden, dass eine Steigerung der Brusterhaltung durch die neoadjuvante Therapie in beschränktem Umfang (+8%) möglich ist. Der größte Vorteil wurde für Tumoren >5 cm beobachtet, während kleinere Tumoren nur unwesentlich häufiger als im Kontrollarm Brust erhaltend operiert wurden. Eine weitere wichtige Kausalität konnte aufgezeigt werden: Patientinnen mit guter Remission, insbesondere mit pathologischer Komplettremission, zeigten deutlich bessere Überlebensraten als Patientinnen mit schlechter Remission oder Progression unter der Therapie. Das wesentlichste Ergebnis war jedoch, dass die Überlebensraten, die Rezidivfreiheit, die Metastasenfreiheit und das Gesamtüberleben nach 5 Jahren in beiden Therapiearmen identisch waren (Fischer et al. 1997). Damit konnte bewiesen werden, dass die präoperative und die postoperative Therapie bezüglich der Prognose identisch sind und gegen die Durchführung einer präoperativen Chemotherapie keine ethischen Vorbehalte mehr bestehen. Zusammenfassend er-

geben sich folgende Rationalen für eine neoadjuvante systemische Therapie 4 Direkte Kontrolle des Ansprechens auf die Therapie ist möglich. 4 Das Ansprechen der Therapie korreliert mit der Prognose. 4 Die Tumorexzision ist in den neuen Tumorgrenzen möglich, allerdings mit erhöhter Lokalrezidivrate. 4 Die Sequenz Chemotherapie-Operation zeigt keinen Nachteil bezüglich Rezidivrate und Überlebenswahrscheinlichkeit. 4 Die primär endokrine Therapie ist bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom möglich, wenn Operation und Chemotherapie kontraindiziert sind. Ein Beispiel für den Einsatz einer neoadjuvanten oder primären Chemotherapie zeigt . Abb. 1.8. Gut zu erkennen ist ein ca. 2,9 cm großes invasiv-duktales Mammakarzinom mit Mikroverkalkungen.

. Abb. 1.8. Invasiv-duktales Mamma-Ca mit Mikroverkalkungen, kraniale und kaudale Clipmarkierung

1

20

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

> > Standard primär systemische Therapie 4 Große, nicht Brust erhaltend operable Tumoren 4 Inoperable Tumoren 4 Inflammatorisches Mammakarzinom

Nachsorge

1.9

1.9.1 Früherkennung von lokoregionären

oder intramammären Rezidiven und Fernmetastasen Die Nachsorge beginnt nach Abschluss der Primärbehandlung, d. h. spätestens 6 Monate nach der Operation. Im Gegensatz zur Situation beim Auftreten von Fernmetastasen besteht beim Nachweis eines Lokalrezidivs eine kurative Therapiechance. Es lässt sich am besten durch die klinische Untersuchung in Kombination mit Mammographie, Mammasonographie und in schwer zu beurteilenden Einzelfällen durch Magnetresonanztomographie diagnostizieren. Die Nachsorgerichtlinien der Konsensusempfehlung der Deutschen Gesellschaft für Senologie 1995 sehen ein engmaschiges Nachsorgekonzept in Abhängigkeit von der Zeit nach Primärbehandlung entsprechend . Tab. 1.7 vor. Nach bisherigen Erkenntnissen führen die Früherkennung von Fernmetastasen und deren frühzeitige Behandlung zu keinem Überlebensvorteil. Daraus folgt, dass bei Symptomfreiheit in Bezug auf apparative und laborchemische Diagnostik äußerste Zurückhaltung geboten ist (S3-Leitlinien 2004).

1.9.2 Diagnose und Therapie von Folgen und

Nebenwirkungen der vorausgegangenen Behandlung Klimakterisches Syndrom. Es ist eines von einer Vielzahl

möglicher langfristiger Nebenwirkungen der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms. Ursache ist hierfür in vielen Fällen die adjuvante Therapie selbst. Probleme haben aber auch Patientinnen, die z. B. unter laufender Hormonersatztherapie ihre Erkrankung entwickelten. Darüber hinaus durchleben viele Patientinnen auch gemäß ihres biologischen Alters das Klimakterium nach Abschluss der Primärtherapie. Als zumindest symptomorientiert optimale Behandlung der Beschwerden (klimakterisches Syndrom, urogenitale Atrophie, erhöhtes Risiko für Osteoporose, kardiovaskuläre Erkrankungen, neurodegenerative Prozesse) wäre eine Hormonersatztherapie zu diskutieren. Aktuell fehlen Studien, die belegen, dass eine solche beim Mammakarzinom das rezidivfreie Intervall und das Gesamtüberleben nicht verkürzt. Andererseits weiß man, dass Antiöstrogenbehandlung beim hormorezeptorpositiven Mammakarzinom eine hochwirksame Therapie ist. Die Deutsche Gesellschaft für Senologie 2002 hat eine Konsensusempfehlung herausgegeben, nach der folgende Punkte beachtet werden müssen 4 Die Patientin muss vor Einleitung einer Hormonersatztherapie umfassend über potenzielle Risiken aufgeklärt werden. Diese Aufklärung ist forensisch verwertbar zu dokumentieren. 4 Als potenzielle Risiken gelten unklarer Einfluss auf Rezidiv und auf Gesamtüberleben, erschwerte Diagnostik

. Tab. 1.7. Nachsorgerichtlinien entsprechend der Konsensusempfehlung der Deutschen Gesellschaft für Senologie 1995

Jahre nach Primärtherapie

1–3

4–5

≥6

Selbstuntersuchung der Brust

1-mal monatlich Alle 3 Monate

Halbjährlich

Jährlich

Mammographie

Jährlichb

Jährlich

Jährlich

Gynäkologische Untersuchung

Jährlich

Jährlich

Jährlich

Stagingc und Tumormarker

Nur bei klinischem Verdacht auf Rezidiv oder Fernmetastasen

Klinische Nachsorge

a b c

a

Anamnese, körperliche Untersuchung, Information. Bei Brust erhaltender Therapie in den ersten 3 Jahren nach Erstdiagnose halbjährlich mammographische Kontrolle der erkrankten Mamma. Thoraxröntgen, Oberbauchsonographie, Skelettszintigraphie.

21 1.10 · Diagnostik und Therapie von Lokalrezidiven

eines Rezidivs durch Dichteerhöhung des Drüsenkörpers, Gewichtszunahme und Thrombosen. 4 Die Dosis der Östrogene sollte möglichst niedrig gewählt werden. 4 In regelmäßigen Abständen sollten Auslassversuche unternommen werden, um die weitere Notwendigkeit der Einnahme zu überprüfen. Mögliche Alternativen zur hormonellen Behandlung des klimakterischen Syndroms: 4 Symptomatische Maßnahmen, wie der Einsatz von Homöopathika und Phytotherapeutika wie CimicifugaPräparate. 4 Medikamentöse, nicht hormonelle Maßnahmen beziehen sich auf α-adrenerge Agonisten (Clonidin, Methyldopa) oder Antidepressiva. 4 Begleitend zu den oben genannten Maßnahmen sind die Hydro- und Bewegungstherapie, Entspannungsverfahren wie autogenes Training, das Meiden von Alkohol, Koffein, scharfen Gewürzen, heißen Speisen und Getränken sowie eine Gewichtsreduktion bei Adipositas sinnvoll (Keck u. Tempfer 2002). Lymphödem und Erysipel nach axillarer Lymphonodektomie. Im Zustand nach axillarer Lymphonodektomie kann

wegen des eingeschränkten Lymphabflusses auch durch kleinste Verletzungen eine lokale Weichteilentzündung entstehen, am häufigsten bedingt durch Streptokokken. Es handelt sich am ehesten um ein Erysipel. Die gängige Therapie umfasst 4 Antibiotische Therapie (Penizillin, Erythromycin) 4 Ruhigstellung des Arms 4 Beratung der Patientin Zur Prävention von Lymphödem und Erysipel sind folgende Maßnahmen sinnvoll 4 Aufklärung über Entstehungsmechanismus 4 Meiden von direkter Hitzeeinwirkung (heißes Bad, Sauna, heißes Spülwasser, Sonnenbad) 4 Meiden von Hautverletzungen (Risse, Schnitte, Brandwunden, Insektenstiche, i. v.-Injektionen) 4 Häufiges Hochlagern des Arms, beim Schlafen nicht auf dem ödematösen Arm liegen 4 Zeitlich begrenzte Pumpübung der gesamten Armmuskulatur 4 Armstrumpfversorgung 4 Lymphdränage 4 Evtl. mikrochirurgische Lymphgefäßtransplantation

Ziel der Nachsorge 5 Früherkennung von Lokalrezidiven 5 Diagnose und Therapie von Folgen und Nebenwirkungen der vorausgegangenen Behandlung 5 Diagnose von Fernmetastasen nach symptomorientiertem Staging

1.10

Diagnostik und Therapie von Lokalrezidiven

Das Lokalrezidiv oder lokoregionäre Rezidiv bedeutet ein Wiederauftreten des Mammakarzinoms in der ipsilateralen Brust bzw. der ipsilateralen Thoraxwand inklusive der darüber liegenden Haut, der regionalen Lymphknoten der Axilla, der Supra- und Infraklavikularregion und entlang der Mammaria-interna-Gefäße. Die Früherkennung eines isolierten lokalen Rezidivs hat einen günstigen Einfluss auf das Gesamtüberleben. Damit ist die lokale Tumorkontrolle das wichtigste Ziel der Nachsorge, um einen erneuten kurativen Therapieansatz zu ermöglichen. Unabhängig von der Lokalisation eines Lokalrezidivs ist der Verlauf der Erkrankung vom Tumorstadium bei der Erstdiagnose, der Resektabilität, dem am Rezidivgewebe bestimmten Grading, dem Hormonrezeptorstatus und der HER2/neuÜberexpression sowie der Dauer des rezidivfreien Intervalls abhängig. Frühe Rezidive, d. h. das Auftreten eines Lokalrezidiv innerhalb von 2 Jahren, sind mit einer höheren Rate an Zweitrezidiven und zeitgleich auftretenden Fernmetastasen korreliert und haben damit eine schlechtere Prognose.

1.10.1 Häufigkeit und Prognose

von Lokalrezidiven 4 Ein Lokalrezidiv nach Brust erhaltender Operation und Bestrahlung tritt mit einer Häufigkeit von 5–10% nach 10 Jahren auf. Hiernach beträgt die mediane 5-JahresÜberlebensrate 65%. 4 Ein Lokalrezidiv der Thoraxwand wird in ca. 4% nach 10 Jahren diagnostiziert. Die anschließende 5-JahresÜberlebensrate beträgt im Median 50%. 4 Rezidive der Axilla liegen nach 10 Jahren in ca. 1% vor. Hierbei muss von einer medianen 5-Jahres-Überlebensrate von 55% ausgegangen werden.

1

22

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

4 Zeitgleich an verschiedenen Stellen auftretende Lokalrezidive werden mit einer Häufigkeit von 16% beobachtet und sind mit einem 5-Jahres-Überleben von ca. 16% verbunden. 4 In 25–55% muss zeitgleich mit einer Fernmetastasierung gerechnet werden. (Koscielny u. Tubiana 1999; Van Teinhoven et al. 1999; Haffty et al. 1991)

1.10.2 Diagnostik bei Verdacht auf Lokalrezidiv

Zur Festlegung der weiteren Therapie sollten bei Verdacht auf ein Lokalrezidiv folgende diagnostische Schritte durchgeführt werden 4 Mammasonographie/Sonographie der Thoraxwand 4 Mammographie 4 Mammasonographie und Mammographie der kontralateralen Mamma 4 Gegebenenfalls ergänzend MRT der Mammae 4 Probeentnahme zur histologischen Sicherung 4 CT/MRT der Thoraxwand bei Verdacht auf Thoraxwandrezidiv zum Ausschluss einer Infiltration des Interkostalraums, einer Pleurabeteiligung und Lymphknotenbefall 4 Restaging inklusive Thoraxröntgen, Lebersonographie, Skelettszintigraphie

1.10.3 Therapie des Lokalrezidivs

Sie besteht v. a. in der operativen Intervention in Kombination mit lokaler Bestrahlung (Haffty et al. 1991; Aberzk et al. 1986) 4 Bei intramammären Rezidiven wird die höchste Tumorkontrolle durch die sekundäre Mastektomie erreicht. Ein erneutes Brust erhaltendes Vorgehen kann bei günstigen Ausgangkriterien diskutiert werden, z. B. bei langem rezidivfreiem Intervall, fehlendem Hautbefall und großem Abstand zur primären Tumorlokalisation oder bei alleinigem Nachweis von DCIS. Ergänzend sollte das betroffene Gebiet lokal nachbestrahlt werden, sofern noch keine Radiatio im Rahmen der Primärtherapie durchgeführt worden war. 4 Das Thoraxwandrezidiv ist ebenfalls nach Möglichkeit vollständig operativ zu entfernen. Bei größeren Thoraxwandexzisionen können plastisch-chirurgische Opera-

tionstechniken zur Defektdeckung notwendig sein. Ergänzend sollte das betroffene Gebiet lokal nachbestrahlt werden, sofern noch keine Radiatio im Rahmen der Primärtherapie durchgeführt worden war. Bei nicht operablen Befunden kann bei noch bestehender Bestrahlungsoption primär eine Radiatio durchgeführt werden. Auch hat sich Miltefosin (Miltex) als Lokaltherapie von Hautmetastasen bewährt. 4 Sind bei lokoregionären Lymphknotenrezidiven operative Behandlungsmöglichkeiten nicht kurativ durchführbar, stellt die lokale Strahlentherapie die aussichtsreichste kurative Therapiemodalität dar. 4 Eine zusätzliche systemische Therapie kann das krankheitsfreie Intervall verlängern, führt jedoch nicht zur Verbesserung der Überlebensrate (Borner et al. 1994).

Ziel der Behandlung des Lokalrezidivs 5 Möglichst lokal operative Sanierung anstreben 5 Zusätzlich lokale Bestrahlung, falls die befallene Region noch nicht vorbestrahlt ist

1.11

Diagnostik und Therapie von Fernmetastasen

Liegen Fernmetastasen vor, ist nach heutigen Erkenntnissen die Langzeitheilung nur in Einzelfällen möglich. Ein günstiger Verlauf ist bei solitär auftretenden oder Fernmetastasen, die ausschließlich Knochen oder die Haut betreffen, zu erwarten. Ziel der Behandlung ist die Erhaltung einer möglichst hohen Lebensqualität und Symptomfreiheit. Die Therapieentscheidung erfolgt deswegen krankheitsadaptiert und individualisiert nach 4 den Erwartungen und Wünschen der Patientin 4 dem Beschwerdebild 4 der Aggressivität der Erkrankung 4 der Lokalisation der Metastasen 1.11.1 Diagnostik bei Verdacht

auf Fernmetastasen Typische Lokalisationen von Fernmetastasen sind 4 Skelettsystem in 50–85% (Wirbelkörper, Femur, Becken, Rippen, Sternum, Schädelkalotte, Humerus) 4 Lunge und Pleura (60%)

23 1.11 · Diagnostik und Therapie von Fernmetastasen

1.11.2 Therapie bei Fernmetastasen

4 Leber (40–50%) (intraabdominelle Metastasen) 4 ZNS/Meningeosis carcinomatosa (15–20%) 4 Haut- und Weichteilmetastasen

Systemische endokrine Therapie. Bei hormonrezeptor-

Zu den Standard-Staging-Untersuchungen gehören 4 Thoraxröntgen 4 Oberbauchsonographie 4 Skelettszintigraphie Bei der Diagnose von Fernmetastasen können auch gezieltere Untersuchungen indiziert sein 4 Dünnschicht-Spiral-CT der Lunge bei Nachweis von pulmonalen Metastasen 4 CT oder MRT des Abdomens bzw. der Leber beim Nachweis von hepatischen Metastasen 4 Röntgenzielaufnahmen metastasensuspekter Befunde im Skelettsystem ggf. ergänzt durch CT oder MRT zur Beurteilung einer möglichen Stabilitätsgefährdung 4 Mammographie 4 Gezielte Zytologie-/Histologiegewinnung durch Feinnadelpunktion, Aszites- oder Pleurapunktion und Ähnliches 4 Eventuell Tumormarkerbestimmung (CEA, CA 15–3) 4 (Weitere symptomorientierte Untersuchungen: Schädel-CT, MRT zum Nachweis von Tumorausbreitung im Spinalkanal, usw.)

positiven Tumoren zieht man in der palliativen Behandlung nach dem Ausschluss besonders belastender Symptome, wie z. B. schwere Atemnot, die endokrine und damit weniger belastende Therapieform vor. Die prämenopausale Patientin wird dabei, sofern Ovarfunktion vorhanden, immer in Kombination mit Ovarsuppression (LHRH/GnRH-Analoga) behandelt. Spricht eine Patientin auf die endokrine Therapie an, wird diese bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt. Im Anschluss ist der Einsatz alternativer endokriner Substanzen indiziert. Erst nach Ausschöpfung aller endokrinen Behandlungsmaßnahmen oder bei Nichtansprechen auf die endokrine Therapie wird auf zytostatische Behandlung umgestellt. Die Darstellung des Stufenschemas der endokrinen systemischen Therapie ist . Tab. 1.8 zu entnehmen. Die kombinierte chemoendokrine Therapie kann die Remissionsraten erhöhen, führt aber zu gesteigerter Toxizität ohne Verlängerung des progressionsfreien Intervalls oder des Gesamtüberlebens (Ellis et al. 2000; Fossati et al. 1998; Robertson et al. 2003; Klijn et al. 2001). Ausschlusskriterien für eine endokrine Therapie sind (Fossati et al. 1998) 4 Ausgeprägte klinische Symptomatik durch die Metastasierung 4 Negativer Hormonrezeptorstatus 4 Hirnmetastasen

. Tab. 1.8. Stufenschema der endokrinen systemischen Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

Adjuvant

Palliativ 1st-line

Palliativ 2nd-line

Prämenopausal Ovarsuppression

Postmenopausal Option 1

Postmenopausal Option 2

+Tamoxifen

Aromatasehemmer (nicht steroidal)

Tamoxifen

↓

↓

↓

+Aromatasehemmer (nicht steroidal)a

Tamoxifen

Aromatasehemmer (nicht steroidal)

↓

↓

↓

+Fulvestrant

Fulvestrant

Fulvestrant

↓

↓

+Aromatasehemmer (steroidal)

+Aromatasehemmer (steroidal)

Evtl. Gestagene

Evtl. Gestagene

↓ Palliativ 3rd-line

+Aromatasehemmer (steroidal)

Palliativ 4th-line

Evtl. Gestagene

a

a

Die Sequenz der verschiedenen Aromatasehemmer erfolgt individuell.

1

24

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

Systemische zytostatische Therapie. Aufgrund der Hetero-

genität der Metastasen und der individuellen Krankheitsverläufe kann keine einheitliche Therapiestrategie vorgegeben werden. Indikationen zur palliativen Chemotherapie sind 4 Hormonrezeptornegative Tumoren 4 Starke klinische Symptomatik (z.B. ausgeprägte Dyspnoe bei pulmonaler Lymphangiosis carcinomatosa, Leberkapselschmerz) 4 Rasche Progredienz 4 Viszerale Metastasierung 4 Nichtansprechen auf endokrine Therapie 4 Ausreizung sämtlicher endokriner Therapiemöglichkeiten Folgendes Vorgehen sollte bei Durchführung einer palliativen Chemotherapie eingehalten werden (Fossati et al. 1998) 4 Bestimmung eines geeigneten Messparameters vor Therapiebeginn (Leitmetastase, Symptome, Tumormarker) 4 Evaluierung des Therapieeffekts alle 3 Monate 4 Eine intermittierende Chemotherapie bei Nachweis von Progress ist einer Dauertherapie, die allenfalls die Toxizität erhöht, vorzuziehen.

4 Eine Polychemotherapie hat gegenüber einer Monotherapie eine höhere Toxizitätsrate, führt aber möglicherweise zu einem geringen Überlebensvorteil und sollte bei hohem Remissionsdruck eingesetzt werden. 4 Sofern in der adjuvanten Therapie noch keine Anthrazykline eingesetzt worden sind, sollten diese primär verwendet werden, da hierunter die höchsten Ansprechraten zu erwarten sind. 4 Die höchsten Remissionsraten werden mit einem Taxan in Kombination mit einem Anthrazyklin oder Trastuzumab (Herceptin) erreicht. 4 Als weitere Zytostatika der ersten Wahl gelten Anthrachinone und Vinkaalkaloide als Monosubstanzen oder in Kombination (. Tab. 1.9, . Abb. 1.9). 4 Dosisintensivierte Therapien und Hochdosistherapien zeigen keine Verbesserung des Überlebens (Stadtmauer et al. 2000) Therapie mit dem Antikörper Trastuzumab. Im Fall der HER2/neu-Überexpression sollte eine Antikörpertherapie mit Trastuzumab (Herceptin) eingesetzt werden. Trastuzumab sollte bevorzugt mit einem Taxan kombiniert werden. Auch eine Kombinationsbehandlung mit endokrinen The-

. Abb. 1.9. Algorithmus zur systemischen Chemotherapie beim metastasierten Mammakarzinom

25 1.11 · Diagnostik und Therapie von Fernmetastasen

. Tab. 1.9. Dosierungsempfehlungen palliativer Chemotherapien

Substanz Anthrazykline

Dosierung

Zyklus

Adriamycin

20 mg/m2

1-mal/Woche

Adriamycin

60 mg/m

2

Alle 3 Wochen

30 mg/m

2

1-mal/Woche

Epirubicin

90 mg/m

2

Alle 3 Wochen

Docetaxel

35 mg/m2

1-mal/Woche

Docetaxel

100 mg/m2

Alle 3 Wochen

Epirubicin

Taxane

Paclitaxel

Vinkaalkaloide, Antimetaboliten

Substanzkombinationen

1-mal/Woche 2

Alle 3 Wochen

Paclitaxel

175 mg/m

Capecitabin

1250 mg/m2 2-mal/Tag Tag 1–14

Alle 3 Wochen

Gemcitabin

1250 mg/m2 Tag 1+8

Alle 3 Wochen

Vinorelbin Liposomales Doxorubicin

90 mg/m

2

2

25–30 mg/m Tag 1+8

Alle 3 Wochen

Myocet

2

75 mg/m

Alle 3 Wochen

Caelyx

50 mg/m2

Alle 4 Wochen

Adriamycin/ Cyclophosphamid

60/600 mg/m2

Alle 3 Wochen

Adriamycin/Paclitaxel

50(60)/220(175) mg/m2

Alle 3 Wochen

Adriamycin/Docetaxel

60/75 mg/m2

Alle 3 Wochen

Capecitabin/Paclitaxel

1000–1250/Tag Tag 1–14 bzw. 175 mg/m2/Tag 1

Alle 3 Wochen

Capecitabin/Docetaxel

1250 mg/m2 2-mal/Tag Tag 1–14 bzw. 75 mg/m2

Alle 3 Wochen

Epirubicin/Cyclophosphamid

60–75/600 mg/m2

Alle 3 Wochen

Epirubicin/Paclitaxel

60–75/175 mg/m2

Alle 3 Wochen

Epirubicin/Docetaxel Gemcitabin/Paclitaxel

rapieoptionen ist wirksam. Aufgrund möglicher Kardiotoxizität ist die Überwachung der Herzfunktion vor Beginn und während der Therapie alle 3 Monate unerlässlich (Slamon et al. 2001). Niedermolekulare synthetische Moleküle (»kleine Moleküle«). Kleine Moleküle (»small molecules«) stoßen auf er-

hebliches Interesse in der Behandlung des Mammakarzi-

60–75/75 mg/m

2

Alle 3 Wochen

2

Alle 3 Wochen

1000/175 mg/m Tag 1+8/Tag 1

noms. Sie richten sich vorwiegend gegen Rezeptoren der Signaltransduktion (Tyrosinkinasen, Epidermaler Growth Factor = EGF = epidermaler Wachstumsfaktor). Lapatinib (Tyvkerb) ist solch ein kleines Molekül und der einzige duale Her1- und Her2-Blocker. Ein Vorteil der kleinen Moleküle ist, dass sie oral anwendbar und schnell wirksam sind. Bei HER2/neu-positivem, metastasiertem Mammakarzinom bewirkte Lapatinib in klinischen Studien

1

26

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

in 30 % der Fälle eine objektive Tumorrückbildung, so auch unter anderem bei trastuzumabrefraktären Patientinnen sowie bei Patientinnen mit Gehirnmetastasen (Geyer et al. 2006). Die Wirksamkeit von Lapatinib wird mittlerweile im Rahmen adjuvanter Therapiestudien überprüft. Darüber hinaus werden weitere Antikörper (Nemtuzumab, Rituximab), VGEF-Blocker wie Bevacizumab (Müller et al. 2007) und »small molecules« wie Lapatinib (und andere Tyrosinkinasehemmer) überprüft. Therapie mit Bisphosphonaten bei ossärer Metastasierung. Bei osteolytischen Metastasen sollten zusätzlich Bis-

phosphonate eingesetzt werden. Neben einem Schmerz lindernden Effekt führen sie zur Rekalzifizierung der betroffenen Knochen und weisen evtl. auch einen zytostatischen Effekt auf. Palliative Strahlentherapie. Bestrahlung bzw. nuklearmedizinische Therapien sind in folgenden Konstellationen sinnvoll 4 Schmerzhafte osteolytische oder gemischt osteolytischosteoplastische Knochenmetastasen sprechen in 70– 90% auf eine palliative Strahlentherapie an. Dosis und Fraktionierung müssen sich nach der Lokalisation und der zu erwartenden Prognose richten. Wenn bei kurzer Überlebenszeit rasche Schmerzlinderung im Vordergrund steht, bieten sich höhere Einzeldosen in wenigen Fraktionen an. Bei wahrscheinlich längerer Überlebenszeit sollten im Hinblick auf eine möglichst lange Analgesiedauer und Stabilisierung konventionelle Dosen und Fraktionen gewählt werden. Bei Osteolysen kommt es in 2–3 Monaten in 75% der Fälle zur Rekalzifizierung. Bei generalisierter Knochenmetastasierung kann durch eine Halbkörperbestrahlung schnell Schmerzlinderung erzielt werden. Alternativ sind nuklearmedizinische Therapien mit Rhenium-186-HEDP oder Samarium153-EDTMP möglich. Es hat sich eine hohe Ansprechrate mit einer Wirkdauer von 4–7 Wochen gezeigt. Darüber hinaus gibt es eine Indikation zur Strahlentherapie bei stabilitätsgefährdenden ossären Metastasen, insbesondere bei Mobilitäts- und Funktionseinschränkung ggf. in Kombination mit operativer orthopädischer Sanierung oder als alleinige Therapie bei Kontraindikation zur operativen Versorgung (Hoskin et al. 2001; Brown u. Colemann 2003). 4 Bei symptomatischen Hirnmetastasen kann durch Ganzhirnbestrahlung (meist 30 Gy) und gleichzeitige Applikation von Kortikoiden in den meisten Fällen eine

4

4 4

4

Verbesserung der neurologischen Funktion erreicht werden (Kopfschmerzen, Paresen, generalisierte Krampfanfälle, zerebelläre Dysfunktionen, Erbrechen). Es resultieren eine verminderte Ödembildung, reduzierte Liquorproduktion und eine Volumenreduktion der Tumormasse. Bei isolierten Hirnmetastasen und Befunden, die operativ schwer zugänglich sind, ist auch eine stereotaktische Radiotherapie durch Linearbeschleunigungsbestrahlung oder Gammamesser als Einzeitbestrahlung möglich. Die Meningeosis carcinomatosa kann durch intrathekale Zytostatikagabe oder Radiotherapie behandelt werden. Umschriebene Rückenmarkmetastasen mit neurologischer Symptomatik können ebenfalls durch Bestrahlung in Kombination mit Kortikoiden behandelt werden. Bei Haut- und Weichteilmetastasen ist die lokale Therapie durch Bestrahlung oder auch Brachytherapie möglich. Häufig kann dadurch eine funktionelle Verbesserung oder Schmerzlinderung erreicht werden.

Palliative operative Therapie. Sie erfolgt zur Schmerzbe-

handlung und zur Wiederherstellung oder dem Erhalt von Funktion und Stabilität im Sinne der Lebensqualität. Als absolute Operationsindikationen gelten 4 Pathologische Frakturen an den langen Röhrenknochen (Femur, Humerus, Tibia) und am Azetabulum, um die Mobilität der Patientin zu bewahren. Das Operationsprinzip besteht aus einer Metastasenresektion im metaphysären Bereich und einer anschließenden osteosynthetischen Stabilisierung mittels Plattenosteosynthese oder Marknagelung und dem Knochenersatz durch Zement, Schaftprothesen oder Spacer. Bei gelenknaher Lokalisation muss ggf. das gesamte Gelenk ersetzt werden. 4 Neurologisch-symptomatische Wirbelsäulenmetastasen sollten operativ stabilisiert werden. Eine Stabilisierung ist von ventral über eine Tumorausräumung und Ersatz des Wirbelkörpers durch ein Titankörbchen möglich. Weniger belastend sind die Laminektomie und Stabilisierung über einen Fixateur interne von dorsal. Bei pathologischen Frakturen erfolgen ein stabile Verbundosteosynthese bzw. der endoprothetische Gelenkersatz.

27 1.12 · Mammakarzinom in der Schwangerschaft

Weitere Operationsindikationen

4 Intraabdominelle Metastasen bedürfen nur bei metastasenbedingtem Obstruktionsileus der sofortigen Laparotomie. 4 Drohende Frakturen oder nicht beherrschbare Schmerzzustände (Radiotherapie, Bisphosphonate, Analgetika) bedingt durch ossäre Metastasen 4 Isolierte Hirnmetastase mit sonst günstigen Kriterien in Kombination mit Nachbestrahlung 4 Kleine, gut erreichbare Haut- und Weichteilmetastasen 4 Intraabdominelle Metastasen und isolierte, therapieresistente Lebermetastasen können in Einzelfällen reseziert werden.

> > Standard in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms 5 Bei hormonrezeptorpositivem Tumor ohne Ausschlusskriterien immer primär systemische endokrine Therapie 5 Bei ossären Metastasen immer supplementäre Behandlung mit Bisphosphonaten 5 Anthrazykline und Taxane sind Mittel der ersten Wahl in der palliativen Chemotherapie, die immer unter Kontrolle des Tumoransprechens und unter Abwägung der Toxizität durchgeführt werden muss 5 Strahlentherapie und operative Maßnahmen nach Indikationsstellung 5 Adäquate begleitende symptomatische Therapie

Weitere palliative Maßnahmen

4 Die systemische antiproliferative Therapie kann bei kleinen Exsudatmengen eines Pleuraergusses hilfreich sein. Große Exsudatmengen mit klinischer Symptomatik (Dyspnoe, Druckgefühl) sollten mittels Punktion/Dränage entlastet werden. Nach maximaler Volumenentlastung kann bei rezidivierenden Pleuraergüssen eine Pleurodese erfolgen. Hierbei soll eine Verklebung der Pleurablätter erreicht werden (Mitoxantron, Bleomycin, Tetrazyklin-HCl, Talkum, Fibrinkleber) 4 Hautmetastasen können durch Exzision entfernt werden, bei oberflächlichen Befunden ist eine Behandlung mit Miltefosin (Miltex) möglich. 4 Aszites kann durch regelmäßige Punktion symptomatisch gelindert werden. Intraperitoneale Applikation von erwärmten Substanzen (5-FU, Bleomycin, Mitoxantron) ist zur Verzögerung oder Verhinderung von Rezidiven möglich. 4 Der Perikarderguss kann ebenfalls über eine Dränage entlastet werden. Auch hier ist die Instillation von Mitoxantron und Bleomycin zur Prophylaxe von Rezidiven möglich. 4 Hyperkalzämie ist die Folge von ausgedehnten Osteolysen. Therapie der Wahl ist eine Therapie mit Bisphosphonaten und bei akuter Symptomatik forcierte Diurese. 4 Meningeosis carcinomatosa kann u. a. durch intrathekale Gaben von Methotrexat und/oder Thiotepa behandelt werden. Darüber hinaus ist eine Bestrahlung sinnvoll. 4 Chemotherapie von Hirnmetastasen (Kortison, systemische Chemotherapie) 4 Gabe von Gestagenen zur Roborierung bei Tumorkachexie

1.12

Mammakarzinom in der Schwangerschaft

Nach dem Zervixkarzinom ist das Mammakarzinom das häufigste Malignom in der Schwangerschaft. Die Inzidenz liegt bei ca. 4 von 10.000 Schwangerschaften. In der Schwangerschaft und in der Stillzeit führen physiologische Umbauvorgänge zu einer Volumenzunahme und Konsistenzveränderung der Mammae. Diese physiologischen, z. T. nodulären Veränderungen, sind of schwer von pathologischen Palpationsbefunden zu unterscheiden. Die Bild gebende Diagnostik ist durch die mögliche Strahlenbelastung limitiert, und Indikationen zur operativen Diagnostik werden sehr zurückhaltend gestellt, sodass Mammakarzinome in der Schwangerschaft und Laktationsperiode oftmals sehr spät erkannt werden. Die Prognose des Mammakarzinoms in der Schwangerschaft ist bestimmt durch 4 Verzögerte Diagnosestellung (p<0,001) 4 Größere Primärtumoren (p=0,03) 4 Höhere Tumorstadien (p=0,04) 4 Höheren Lymphknotenbefall (p<0,001) 4 Negative Hormonrezeptoren (p=0,002) 4 Schwangerschaftsassoziierte physiologische Veränderungen (Neoangiogenese, Hormone, Zytokine, immunologische Veränderungen) 4 Konflikt zwischen Therapieoptionen und dem Risiko für den Fetus Daraus ergibt sich, dass sowohl das krankheitsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben beim schwangerschaftsassoziierten Mammakarzinom signifikant schlechter sind (Bonnier et al. 1997). Es hat sich ebenfalls gezeigt, dass die Erstdiagnose eines Mammakarzinoms innerhalb von

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Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

2 Jahren nach einer Schwangerschaft mit einer schlechteren Prognose verbunden ist. Das Mortalitätsrisiko sinkt pro verstrichenem Jahr nach einer Schwangerschaft um 15% (Guinee et al. 1994; Kroman et al. 1997). Prinzipiell stehen während Schwangerschaft und Stillzeit die gleichen diagnostischen Möglichkeiten offen wie für nichtschwangere Patientinnen. Die Palpation bildet die Grundlage der Diagnostik, und unklare Palpationsbefunde werden primär sonographisch abgeklärt. Neu entstandene solide Herdbefunde müssen histologisch abgeklärt werden. Vorzugweise sollte diese mit einer sonographisch gesteuerten Hochgeschwindigkeitsstanze durchgeführt werden. Der dabei gesetzte Gewebedefekt führt im Vergleich zur offenen Probeexzision seltener zu postinterventionellen Komplikationen wie Milchgangfisteln. Bei unklaren oder malignen Befunden muss zunächst eine Mammographie zum Ausschluss möglicher weiterer suspekter Befunde durchgeführt werden. Anschließend wird die Patientin entsprechend dem Vorgehen bei nichtschwangeren Patientinnen einer operativen Therapie zugeführt. Das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko der operativen Therapie ist niedrig. Eine zytostatische Therapie kann nach Abschluss der Organogenese, d. h. ab dem 2. Trimenon, durchgeführt werden. Hierbei hat sich gezeigt, dass eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie zu unauffälligem Geburtsgewicht, APGAR-Werten und postpartaler Gesundheit führt. Klinische Untersuchungen bis zum 11. Lebensjahr zeigten bei den Kindern keine neurokognitiven Entwicklungsstörungen. Lokale Bestrahlungen sollten postpartal durchgeführt werden. Zur systemischen endokrinen Therapie in der Schwangerschaft gibt es bisher keine klinischen Daten.

+ + Zusammenfassung Das Mammakarzinom ist in den westlichen Ländern das häufigste Malignom der Frau. Manifestationsort ist das periphere duktulo-lobuläre Parenchym. Man unterscheidet invasiv-duktale (65–80%) und invasiv-lobuläre Karzinome (ca. 10%) sowie ca. 20 andere spezielle Subtypen, wie u. a. papilläre, medulläre, adenoid-zystische, tubuläre und muzinöse Karzinome. Als Qualitätsmerkmale eines histopathologischen Befunds sollten beim Nachweis eines Mammakarzinoms Informationen zur Tumorgröße in metrischen Maßen, zum histologischen 6

Tumortyp, dem histologischen Grad, dem pT- und pN-Stadium, zum minimalen Sicherheitsabstand vom Schnittrand sowie eine immunhistochemische Hormonrezeptoranalyse vorliegen. Seit Jahrzehnten ist der primär operative Ansatz Standard. Nur in Ausnahmefällen, wie z. B. beim lokal weit fortgeschrittenen Tumor oder dem inflammatorischen Mammakarzinom, wurde die neoadjuvante oder primäre Chemotherapie genutzt und ist heute in diesen Fällen Standard. Im Vordergrund stand bei Letzterer die Verkleinerung des klinischen Befunds, um damit die Resektion im Gesunden und den primären Wundverschluss zu ermöglichen. Erst in den letzten Jahren wurde zunehmend die Möglichkeit diskutiert, die Vorteile einer neoadjuvanten Chemotherapie auch bei einem erweitertem Patientinnenkollektiv zu nutzen. Diese Überlegungen sind untrennbar mit der Entwicklung der Brust erhaltenden Chirurgie beim primär operablen Mammakarzinom verbunden. In vielen Fällen ist es nicht mehr onkologische Notwendigkeit, sondern der kosmetische Aspekt, der einer Brusterhaltung im Weg steht. Neben neuen onkoplastischen Techniken, wie z. B. der intramammären oder muskulokutanen Schwenklappenplastiken, wurde durch die Idee der präoperativen Verkleinerung des Tumorknotens durch neoadjuvante Chemotherapie eine Brusterhaltung ermöglicht. Standard der operativen Therapie ist die komplette Exstirpation des Tumors über Segmentektomie und axillare Lymphonodektomie bzw. Sentinel-Lymphknotenbiopsie bei Brust erhaltendem Vorgehen, alternativ zur erweiterten modifizierten radikalen Mastektomie. Randomisierte klinische Studien haben gezeigt, dass unter Berücksichtigung bestimmter klinischer und histologischer Parameter die Brust erhaltende Therapie identische Überlebensraten wie die Mastektomie erzielt. Bei Brust erhaltendem Vorgehen ist die Bestrahlung der Restbrust in konventioneller Fraktionierung und einem Tumorbettboost obligat. Postoperative Bestrahlung der Thoraxwand und der Lymphabflussgebiete erfolgt nach spezieller Indikation in konventioneller Fraktionierung. Empfehlungen zur systemischen Therapie des Mammakarzinoms richten sich nach der Risikoeinstufung. Als niedriges Risiko gilt die Konstellation pT1, 6

29 Literatur

pN0, G1, hormonrezeptorpositiv, Alter ≥35 Jahre, keine Angioinvasion und negativer HER2-Status. Allein in dieser Gruppe wird auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet. Die Entscheidung über Durchführung und Art der adjuvanten Therapie bei Mammakarzinompatientinnen in dieser Gruppe sollte jedoch nach einem ausführlichen Informationsgespräch getroffen werden. Die aktuelle Empfehlung nach St. Gallen 2005/2007 sieht die Kombination eines Anthrazyklins mit Cyclophosphamid vor. In einzelnen Studien konnte die Überlegenheit anthrazyklinhaltiger Schemata allerdings nur in der Dreierkombination 5-Fluorouracil/Epirubicin (Adriamycin)/Cyclophosphamid (FEC/FAC) gegenüber Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluorouracil (CMF) gehalten werden. Die Dosierung der adjuvanten Chemotherapie muss adäquat erfolgen. Mit sinkender Dosisintensität ist ein überproportionaler Verlust der Effektivität der Therapie zu erwarten. Epirubicin soll mindestens mit einer Dosierung von 30 mg/m2 KOF/ Woche und Doxorubicin mit mindestens 20 mg/ m2 KOF/Woche verabreicht werden. Die systemische endokrine Therapie ist bei positivem Hormonrezeptorstatus immer indiziert. Postmenopausalen Patientinnen wird derzeit primär Anastrazol oder Letrozol oder nach 2–3 Jahren Tamoxifen, ein Aromatasehemmer, wie z. B. Exemestan empfohlen. Bei der prämenopausalen Patientin wird durch Ausschaltung der Ovarialfunktion z. B. mittels GnRH-Analoga/LHRH-Analoga ein ähnlich günstiger Effekt erzielt. Die Kombination mit Tamoxifen kann diesen noch verstärken. Die Ovarsuppression sollte über mindestens 2 Jahre erfolgen. Die Nachsorge beginnt nach Abschluss der Primärbehandlung, d. h. spätestens 6 Monate nach der Operation. Im Gegensatz zur Situation beim Auftreten von Fernmetastasen besteht beim Nachweis eines Lokalrezidivs eine kurative Therapiechance. Es lässt sich am besten durch die klinische Untersuchung in Kombination mit Mammographie, Mammasonographie und in schwer zu beurteilenden Einzelfällen durch Magnetresonanztomographie diagnostizieren. Ziel der Behandlung des Lokalrezidivs ist die lokal operative Sanierung, möglichst mit Ergänzung einer lokalen Bestrahlung, falls die befallene Region noch nicht vorbestrahlt worden war. Eine zusätzliche systemische Therapie kann das krankheitsfreie Intervall verlängern, führt je6

doch nicht zur Verbesserung der Überlebensrate. Nach bisherigen Erkenntnissen erreicht die Früherkennung von Fernmetastasen und deren frühzeitige Behandlung keinen Überlebensvorteil. Daraus folgt, dass bei Symptomfreiheit äußerste Zurückhaltung in Bezug auf apparative und laborchemische Diagnostik geboten ist. Liegen Fernmetastasen vor, ist nach heutigen Erkenntnissen die Langzeitheilung nur in Einzelfällen möglich. Ein günstiger Verlauf ist bei solitär auftretenden oder Fernmetastasen, die ausschließlich Knochen oder die Haut betreffen, zu erwarten. Ziel der Behandlung ist die Erhaltung einer möglichst hohen Lebensqualität und Symptomfreiheit. Die Therapieentscheidung erfolgt deswegen krankheitsadaptiert und individualisiert. Bei hormonrezeptorpositiven Tumoren ohne Ausschlusskriterien erfolgt zunächst immer primär die systemische endokrine Therapie. Hierbei sind Aromatasehemmer die First-lineTherapie, gefolgt von Fulvestrant und neuerlich alternativen Aromatasehemmern (steroidal oder nicht-steroidal je nach Vorbehandlung) sowie Gestagenen. Bei ossären Metastasen erfolgt immer zusätzlich eine supplementäre Behandlung mit Bisphosphonaten. Anthrazykline und Taxane sind Mittel der ersten Wahl in der palliativen Chemotherapie, die immer unter Kontrolle der Tumoransprechens und unter Abwägung der Toxizität durchgeführt werden muss. Strahlentherapie und operative Maßnahmen erfolgen nur nach spezifischer Indikationsstellung. Besonders wichtig ist eine adäquate begleitende symptomatische Therapie zur Steigerung der Lebensqualität.

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Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

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2 2

Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri (ausschließlich des Karzinosarkoms) Mathias K. Fehr und Daniel Fink

2.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 35

2.2

Risikofaktoren – 35

2.2.1

Risikofaktoren für den östrogenabhängigen Typ 1 des Endometriumkarzinoms – 35

2.3

Screening, Früherkennung

2.4

Tumorausbreitung

2.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging – 37

2.6

Histopathologie und Prognosefaktoren – 39

2.6.1 2.6.2

Endometriumhyperplasie – 39 Endometriumkarzinom – 39

2.7

Stadieneinteilung und Prognose – 41

2.8

Operative Therapie

2.8.1 2.8.2 2.8.3 2.8.4 2.8.5

Zervixbefall – 42 Lymphonodektomie – 42 Vaginalbefall – 43 Operationen bei Blasen- bzw. Rektumeinbruch, Fernmetastasen Laparoskopische Operation – 44

2.9

Radiotherapie

2.9.1 2.9.2

Alleinige Radiotherapie – 44 Adjuvante, postoperative Radiotherapie – 44

– 36

– 37

– 42

– 44

– 44

2.10

Systemische Therapie

2.10.1

2.10.4

Hormontherapie beim fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinom – 47 Adjuvante Hormontherapie beim frühen Endometriumkarzinom – 47 Chemotherapie beim fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinom – 47 Adjuvante Chemotherapie – 48

2.11

Nachsorge

2.10.2 2.10.3

– 49

Zusammenfassung Literatur

– 47

– 50

– 50

35 2.2 · Risikofaktoren

2.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Das Korpusmalignom ist in Mitteleuropa nach den Malignomen von Brust und Kolorektum der dritthäufigste Krebs der Frau. Mit ca. 41% der weiblichen Genitalmalignome ist es das häufigste gynäkologische Malignom im engeren Sinn. Die Inzidenz des Endometriumkarzinoms ist in der Schweiz und in Deutschland hoch und beträgt ca. 24–25 pro 100.000 Frauen/Jahr. Seine altersstandardisierte Mortalität ist mit 3,4 pro 100.000 Frauen/Jahr jedoch relativ gering, da 75% der Endometriumkarzinome im Stadium I diagnostiziert werden. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 68 Jahren, und 75% der Patientinnen sind postmenopausal. Nur 5% erkranken vor dem 40. Lebensjahr. Zunehmend mehr Autoren zählen auch das Karzinosarkom [maligner Müller-Mischtumor, maligner gemischter mesodermaler Tumor (MMMT)] zu den Typ-2-Endometriumkarzinomen, da beide morphologischen Komponenten monoklonalen epithelialen Ursprungs sind. Der besseren Abgrenzbarkeit halber wird aus klinischen Gründen den Karzinosarkomen ein eigenes Kapitel gewidmet (7 Kap. 3).

. Tab. 2.1. Risikofaktoren für das klassische Endometriumkarzinom (Typ I)

Risikofaktor

Relatives Risiko

Regionale Herkunft: USA, Europa

3–18

Höheres Lebensalter

2–3

Höherer sozioökonomischer Status

2

Adipositas (prä- und postmenopausal)

2–5

Nulliparität/Infertilität, Anovulation

2–3

Späte Menopause (>52 Jahre vs. <49 Jahre)

2–3

Östrogen produzierende Tumoren wie Granulosazelltumoren (endogener Hyperöstrogenismus)

>5

Exogene Östrogensubstitution ohne Gestagenantagonisierunga

6–9

Tamoxifeneinnahme bei Brustkrebs

1,5–3

Vorausgegangene Radiotherapie eines Zervixkarzinoms

>1 (Pothuri et al. 2005)

a

2.2

Zunächst Entwicklung einer Endometriumhyperplasie.

Risikofaktoren

Klinisch, histologisch und pathogenetisch muss der klassische Karzinomtyp (endometrioid, Typ 1) vom östrogenunabhängigen, unüblichen Karzinomtyp (Typ 2) unterschieden werden. Zum Typ II zählen das seröse (serös-papilläre, ca. 5–10% der Fälle), das klarzellige (hellzellige) Endometriumkarzinom (ca. 1–5% aller Fälle) sowie das undifferenzierte Endometriumkarzinom. Das seröse Endometriumkarzinom ist bei Afrikanerinnen häufiger als bei kaukasischen Frauen, was die schlechtere Prognose der Endometriumkarzinome bei farbigen Frauen erklären kann. Frauen mit BRCA-1- oder BRCA-2-Mutationen erkranken bevorzugt an einem serösen Endometriumkarzinom, ebenso Patientinnen nach primärer Radiotherapie eines Zervixkarzinoms (Pothuri et al. 2005).

2.2.1 Risikofaktoren für den östrogenabhängigen

Typ 1 des Endometriumkarzinoms Die Risikofaktoren sind jenen beim hormonempfindlichen Brustkrebs ähnlich (. Tab. 2.1).

Während Östrogene für das Endometriumkarzinom als kanzerogen gelten, stellen Gestagene einen Schutz für die Gebärmutterschleimhaut dar. Die optimale Dauer für eine zusätzliche Gestagengabe bei zyklischer Östrogensubstitution beträgt 12 Tage. Die Adipositas als Risikofaktor kann u. a. durch die Hyperöstrogenisierung via Aromatisierung von Androstendion zu Östron in Fettzellen erklärt werden. In multivariaten Analysen stellten Diabetes und Hypertonie, welche oft mit Adipositas vergesellschaftet sind, keine unabhängigen Risikofaktoren dar. Bei 1000 Frauen, welche über 5 Jahre täglich 20 mg Tamoxifen einnehmen, findet man etwa 4 zusätzliche Endometriumkarzinome (Senkus-Konefka et al. 2004). Glücklicherweise werden auch diese Endometriumkarzinome wegen uteriner Blutung meist im Frühstadium diagnostiziert und sind oftmals vom hormonabhängigen, endometrioiden Typ mit guter Prognose. Das Risiko eines Endometriumkarzinoms unter Tamoxifen nimmt mit der Einnahmedauer zu. Das autosomal-dominant vererbte hereditäre NonPolyposis-Kolonkarzinom (HNPCC) ist stark mit dem

2

36

2

Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri

Endometriumkarzinom assoziiert, aber selten. Bei diesen Patientinnen besteht ein 60- bis 80%iges Risiko für ein Kolonkarzinom und ein 40- bis 60%iges Risiko für ein Endometriumkarzinom. Das hormonunabhängige Endometriumkarzinom (Typ 2) kommt auch bei jüngeren, schlanken Frauen ohne oben genannte Risikofaktoren vor. Endometriumkarzinome, die nach Radiotherapie des Unterbauchs auftreten, sind oft vom Typ 2.

2.3

Screening, Früherkennung

Weder die Vaginalsonographie noch die transzervikale Endometriumbiopsie oder die Zervixzytologie stellen geeignete Screeningtests für das Endometriumkarzinom dar. Dass kein effektives Screening existiert, liegt u. a. daran, dass die uterine Blutungsstörung meist ein Frühsymptom, das unmittelbar zur Diagnose eines Endometriumkarzinoms führt, darstellt. Umstritten ist die transvaginale Sonographie auch als Screeningtest in Hochrisikopopulationen, wie z. B. Familien mit hereditärem Non-Polyposis-Kolonkarzinom (HNPCC), massiver Adipositas, alleiniger Östrogen- oder Tamoxifentherapie. Da einerseits das Risiko, unter Tamoxifen ein Endometriumkarzinom zu entwickeln, relativ gering ist, andererseits unter Tamoxifen in mehr als der Hälfte der Fälle sonographisch ein verdicktes Endometrium >5 mm und/oder eine Hyperechogenität des Endometriums und »submuköse« Zystenbildung beobachtet werden, wird die transvaginal-sonographische Kontrolle des Endometriums bei Patientinnen unter Tamoxifen von den meisten Fachgesellschaften nicht empfohlen (. Abb. 2.1). Histologisch findet sich meist ein zystisch atrophes Endometrium mit subepithelialer Stromahypertrophie. Bei ca. einem Viertel der tamoxifenbehandelten Frauen finden sich Endometriumpolypen. Bis zu einer Endometriumdicke von 9 mm ist bei Symptomfreiheit mit einem minimalen Risiko eines Endometriumkarzinoms zu rechnen. Beträgt die Endometriumdicke bei einer asymptomatischen Frau ≥10 mm, liegen immer noch in weniger als 5% ein Karzinom oder eine atypische Hyperplasie vor. Kommt es jedoch unter Tamoxifen zu einer postmenopausalen Blutung, muss immer, ungeachtet der gemessenen Endometriumdicke, eine histologische Abklärung des Endometriums erfolgen. Ob unter Tamoxifen bei einem verdicktes Endometrium >10 mm ohne klinische Symptomatik eine histologische Abklärung des Endometriums erfolgen sollte, ist

. Abb. 2.1. Typische Endometriumsonographie unter Taximofentherapie

umstritten. Das Risiko für das Vorliegen eines asymptomatischen Endometriumkarzinoms ist mit <2% gering. Ein Vorschlag ist die ambulante Entnahme einer Aspirationshistologie. Einerseits wird dadurch sichergestellt, dass keine Zervikalkanalstenose vorliegt, welche eine uterine Blutung durch das Karzinom kaschieren kann, andererseits schließt ein negatives Resultat ein Karzinom praktisch aus.

Klinische Symptome des Korpuskarzinoms 5 Uterine Blutungsstörung: schmerzlose postmenopausale Blutung, rezidivierende Menometrorrhagie oder rezidivierende Metrorrhagie. Die Blutungsstörung ist ein zuverlässiges Frühsymptom. So werden 75% aller Endometriumkarzinome im Stadium I diagnostiziert. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine vaginale Blutung in der Postmenopause durch ein Karzinom verursacht wird, beträgt ca. 11%. 5 Unterbauchschmerzen: Bei Patientinnen mit Zervikalkanalstenose können sich Endometriumkarzinome aufgrund einer Hämatometra oder eines metastatischen Adnextumors zuerst als Unterbauchtumoren sowie mit Unterbauchschmerzen äußern. 5 Abnormer Fluor: typischerweise blutig oder eitrig.

37 2.5 · Diagnosestellung, präoperatives Staging

2.4

Tumorausbreitung

Das Korpuskarzinom kann im Gegensatz zum Zervixkarzinom sowohl auf dem Lymphweg als auch auf direktem Weg intrakavitär in die Bauchhöhle metastasieren. Die lymphogene Metastasierung in die pelvinen Lymphknoten ist am häufigsten. Sie kann im oberen Paraaortalbereich durch Lymphbahnen entlang der Ovarialgefäße erfolgen. Bei 10% aller Patientinnen ist mit Metastasen in den pelvinen und bei 6% in den paraaortalen Lymphknoten zu rechnen (. Tab. 2.2). Ein isolierter paraaortaler Lymphknotenbefall ohne pelvine Lymphknotenmetastasierung ist sehr selten (. Abb. 2.2). Die zweithäufigste Metastasierungsart ist per continuitatem in die Adnexe (bei ca. 6% aller neudiagnostizierten Endometriumkarzinome), wobei die meisten Adnexmetastasen nur mikroskopisch nachweisbar sind. Mit pelvinen peritonealen Tumorimplantaten ist in 2% und mit extrapelvinen in 3% zu rechnen, wobei diese dann häufig im Omentum vorliegen. Der häufigste Ort von Fernmetastasen sind die Lungen.

2.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging

> Cave Bei jeder postmenopausalen Blutung sowie bei prämenopausalen, rezidivierenden Menometrorrhagien oder rezidivierenden Metrorrhagien bei Frauen >40 Jahren ist ein Endometriumkarzinom histologisch auszuschließen.

Bei der Spekulumeinstellung wird die Vaginalwand inspiziert, um v. a. suburethrale Vaginalwandmetastasen bzw. einen Tumor im Zervikalkanal zu erfassen. Mittels Kolposkopie wird ein Zervixkarzinom als Blutungsursache ausgeschlossen. Mit der transvaginalen Sonographie wird die Dicke des Endometriums gemessen, da bei einer Endometriumdicke <5 mm und postmenopausaler uteriner Blutung die Wahrscheinlichkeit eines Endometriumkarzinoms weniger als 2/1000 beträgt. Somit kann bei einer Endometriumdicke <5 mm bei postmenopausaler Blutung eine Nachkontrolle in 3 Monaten erfolgen. ! Umgekehrt beträgt die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines Endometriumkarzinoms bei postmenopausaler Blutung und einer Endometriumdicke von ≥5 mm 18% (Karlsson et al. 1995).

. Abb. 2.2. Lymphabflusswege beim Korpuskarzinom. (Aus Kaufmann et al. 2003)

. Tab. 2.2. Lymphknotenmetastasen in Bezug auf Invasion des Myometriums und Grading. (Nach Creasman et al. 1998; FIGO-Statistik, n=2609)

Myometriumsinvasion

Grading

Befallene pelvine Lymphknoten [%]

Befallene paraaortale Lymphknoten [%]

Keine

G1

0,4

0

G2

0,5

0,5

G3

3

2

G1

1,2

0,2

G2

3

0,8

G3

5,5

2,4

G1

15,4

3,5

G2

15,7

6

G3

23,8

10,2

<50%

>50%

2

38

Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri

2

. Abb. 2.3. Endometriumsonographie bei Karzinom

Mit der transvaginalen Sonographie können die Infiltrationstiefe ins Myometrium und evtl. auch ein Zervixbefall abgeschätzt sowie Adnextumoren oder Aszites als extrauterine Metastasierungsmanifestationen festgestellt werden (. Abb. 2.3). Für prämenopausale Frauen gilt für das sonographische Endometriumecho ein Schwellenwert von 5 mm am 4.–6. Zyklustag oder von 12 mm, unabhängig vom Zyklustag (Dreher et al. 2004). Bei hoch aufgebautem Endometrium ist es sinnvoll, mittels ambulanter Aspirationskürettage (z. B. Pipelle de Cornier oder Vabra-Aspirationskürettage) zu versuchen, frühzeitig zur Diagnose zu kommen. Endometriumkarzinome lassen sich häufig mittels Aspirationskürettage nachweisen, nicht jedoch die anderen Ursachen einer uterinen Blutung wie Polypen, submuköse Myome usw. Ist der Zervikalkanal nicht für die Aspirationskürettage passierbar (Zervikalkanalstenose), muss zum sicheren Ausschluss eines Malignoms die Hysteroskopie mit getrennter Kürettage des Endometriums erfolgen. Bei der rektovaginalen, bimanuellen Palpation wird auf eine Auftreibung der Zervix und des Corpus uteri, eine Infiltration der Parametrien, des Douglas-Raums, der Rektum- oder Blasenwand sowie auf Adnextumoren geachtet. > > Standard der Diagnostik des Endometriumkarzinoms Die Hysteroskopie und getrennte Kürettage sind der goldene Standard in der Diagnostik des Endometriumkarzinoms.

Die Hysteroskopie garantiert, dass der intrakavitär festgestellte Befund auch biopsiert bzw. entfernt wird. Die zusätzliche Hysteroskopie erhöht die Sensitivität gegenüber der alleinigen Kürettage, die Polypen häufig nicht zuverlässig entfernen kann. Ein weiterer Vorteil der Hysteroskopie ist, dass auch der Zervikalkanal beurteilt werden kann. Die Falsch-negativ-Rate einer hysteroskopischen Diagnose eines Zervixbefalls beträgt jedoch 8%. Die fraktionierte Kürettage führt zur Gewinnung eines Abradats vom Zervikalkanal und vom Uteruscavum, das getrennt zur histologischen Untersuchung eingeschickt wird. Sie soll Hinweise auf einen endozervikalen Befall geben. Ist die Zervikalkanalkürettage negativ, ist ein Zervikalkanalbefall beinahe ausgeschlossen. Eine positive Zervikalkanalkürettage ist jedoch für ein Stadium II nicht diagnostisch, da nur die am Uterusresektat histologisch nachgewiesene Zervikalkanalinfiltration als beweisend gilt und das Material der Zervikalkanalkürettage häufig durch Korpusmukosa kontaminiert ist. Nur bei 50% der Patientinnen mit Karzinom in der endozervikalen Fraktion wird dies auch histologisch-pathologisch bestätigt. Durch ein Thoraxröntgenbild werden Lungenmetastasen und ein Pleuraerguss ausgeschlossen. Durch eine Bild gebende Untersuchung des Abdomens (Sonographie oder Computertomographie) können Metastasen der Leber, des Peritoneums, der retroperitonealen Lymphknoten, der Adnexe sowie eine Ureterstauung nachgewiesen werden. Letztere weist auf eine Infiltration der Parametrien hin. Bei adipösen Patientinnen führen wir meist primär eine Computertomographie des Abdomens durch, da das Retroperitoneum und das Leberparenchym sonographisch oft schlecht einsehbar sind. Eine Magnetresonanztomographie-Untersuchung des Beckens ist nur speziellen Fragestellungen, wie z. B. Verdacht auf Zervixbefall oder zur Abgrenzung von einem primären Zervixkarzinom vorbehalten. Bezüglich Beurteilung der Adnexe und des Endometriums ist ihr die transvaginale Sonographie jedoch mindestens ebenbürtig. Beim (seltenen) klinischen, palpatorischen und/oder sonographischen Verdacht auf eine Blasenwandoder Rektuminfiltration sind entsprechende Endoskopien indiziert. Der erhöhte Tumormarker CA-125 kann auf das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen oder anderen extrauterinen Metastasen hinweisen, seine Sensitivität ist jedoch niedrig.

39 2.6 · Histopathologie und Prognosefaktoren

. Tab. 2.3. Charakteristika der Subtypen 1 und 2 beim Endometriumkarzinom

Endometriumkarzinomtyp

1

2

Histologie

Endometrioid

Serös-papillär, klarzellig, undifferenziert, Karzinosarkom (maligner Müller-Mischtumor, 7 Kap. 3)

Krebsvorstufe

Atypische Hyperplasie

Scharf begrenztes intraepitheliales Karzinom

FIGO-Stadium

79% Stadium I

26% Stadium I (serös-papillär) 58% Stadium I (klarzellig)

Präoperative Endometriumsonographie

Verdicktes Endometrium

Häufig sonographisch unauffälliges Endometrium

Molekularbiologie

PTEN, kRAS-Mutation, Mikrosatelliteninstabilität

p53-Mutation, Verlust der Heterozygotie (LOH), p16-Inaktivierung, HER2/neu-Überexpression

Hormonrezeptoren

Exprimiert

Nicht exprimiert

Risikofaktoren

Hyperöstrogenismus

Vorgängige Radiotherapie?

Tamoxifen

2.6

Histopathologie und Prognosefaktoren

2.6.1 Endometriumhyperplasie

Die einfache oder komplexe Endometriumhyperplasie ohne Atypien gilt nicht als Krebsvorstufe, sondern ist meist Ausdruck einer übermäßigen Östrogenstimulation und bei deren Wegfall reversibel. ! Die atypische Hyperplasie gilt als Präkanzerose. Die einfache, atypische Hyperplasie ist sehr selten, häufiger ist eine komplexe atypische Hyperplasie.

2.6.2 Endometriumkarzinom

Die Prognose wird v. a. vom histologischen Typ bestimmt. Die nichtendometrioiden Subtypen (Typ 2), wie das seröse und klarzellige Endometriumkarzinom sowie das Karzinosarkom haben eine deutlich schlechtere Prognose als das klassische, endometrioide Adenokarzinom (Typ 1) (7 Abschn. 2.2, . Tab. 2.1). Adenokarzinome mit plattenepithelialer Differenzierung weisen eine ähnliche Prognose wie endometrioide Adenokarzinome auf. Alle Stadien zusammengenommen, weist das endometrioide Endometriumkarzinom ein 5-Jahres-Überleben

>80% auf, während es für das seröse Karzinom 55% und für das klarzellige Karzinom ca. 65% beträgt. Differente Genexpressionsmuster der beiden Karzinomtypen sind für die unterschiedliche Prognose verantwortlich (. Tab. 2.3).

Histologische Einteilung der Endometriumkarzinome (WHO, Silverberg et al. 2003) 5 Endometrioides Adenokarzinom (ca. 85%) – Variante mit plattenepithelialer Differenzierung – Villoglanduläre Variante – Sekretorische Variante – Variante mit Zilien tragenden Zellen 5 Muzinöses Adenokarzinom (ca. 9%) 5 Seröses Adenokarzinom (5–10%) 5 Klarzelliges Adenokarzinom (1–5%) 5 Gemischtes Adenokarzinom – Endometrioides oder muzinöses Adenokarzinom gemischt mit mindestens 10% eines hellzelligen oder serösen Karzinoms 5 Plattenepithelkarzinom: extrem selten 5 Übergangsepithelkarzinom: extrem selten 5 Kleinzelliges Karzinom: <1% 5 Undifferenziertes Karzinom

2

40

Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri

. Tab. 2.4. FIGO- und TNM-Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms sowie 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten (Creasman et al. 2001)

FIGO-Stadium

T

N

M

Patientinnen (n) [%]

5-JahresÜberleben [%]

2 I

Tumor auf Corpus uteri beschränkt

IA

Tumor auf Endometrium beschränkt

T1a

N0

M0

13

91

IB

Infiltration der inneren Myometriumhälfte

T1b

N0

M0

35

91

IC

Infiltration der äußeren Myometriumhälfte

T1c

N0

M0

18

85

II

Tumorausdehnung auf die Cervix uteri

IIA

Nur endozervikale Drüsen befallen

T2a

N0

M0

5

83

IIB

Invasion des zervikalen Stromas

T2b

N0

M0

7

74

IIIA

Tumorausdehnung auf Serosa, Adnexe oder positive Abdomenspülzytologie

T3a

N0

M0

8

66

IIIB

Befall der Vagina per continuitatem oder metastatisch

T3b

N0

M0

1

50

IIIC

Metastasen in pelvinen oder paraaortalen Lymphknoten

T1–3c

N1

M0

4

57

IVA

Invasion der Blasen- oder Rektummukosa

T4

N0/1

M0

1

26

IVB

Fernmetastasen (inklusive inguinale oder andere Lymphknoten außer pelvine oder paraaortale; exklusive Metastasen der Vagina, Adnexe oder des Beckenperitoneums)

Jedes T

N0/1

M1

3

20

III

IV

Für das klassische endometrioide Korpuskarzinom ist das chirurgische FIGO-Stadium in multivariaten Analysen der stärkste Prognosefaktor (. Tab. 2.4). Klassische Endometriumkarzinome im Stadium I weisen eine Heilungsrate von 85–95% auf. Die histologische Differenzierung ist der zweitwichtigste Prognosefaktor. Als G1 werden Karzinome bezeichnet, deren endometrioide Drüsenschläuche weniger als 5% solide Anteile besitzen. Wenn der solide Anteil 6–50% beträgt, spricht man von G2, wenn mehr als 50% des Tumors aus soliden Zellverbänden besteht, von G3. Die prognostische Relevanz maligner Zellen in der Abdomenspülzytologie bei der Primäroperation ist umstritten, insbesondere dann, wenn ein komplettes chirurgisches Staging vorangegangen ist und keine extrauterinen Metastasen im klinischen FIGO-Stadium I nachgewiesen

wurden. Die GOG-Studie von 1991 weist auf einen negativen prognostischen Wert der positiven Spülzytologie hin. Es muss jedoch bedacht werden, dass diese Endometriumkarzinome damals noch nicht mittels vorgängiger Hysteroskopie diagnostiziert worden waren, was eine Verschleppung von Endometriumzellen in die Abdominalhöhle begünstigt. Obwohl eine vorgängige Hysteroskopie das Risiko einer peritonealen Kontamination mit malignen Zellen erhöht, besteht derzeit keine Evidenz, dass diese Patientinnen tatsächlich eine schlechtere Prognose aufweisen als Patientinnen, welche nicht einer Hysteroskopie unterzogen worden waren. Zusammenfassend scheint eine isolierte, positive Spülzytologie beim auf das Corpus uteri beschränkte, endometrioide Endometriumkarzinom die Prognose nicht zu verschlechtern (Tebeu et al. 2004; Mariani et al. 2002). Gut belegt ist jedoch deren prognos-

2

41 2.7 · Stadieneinteilung und Prognose

tische Relevanz bei extrauterinem Befall ohne intraabdominale Metastasen außerhalb des kleinen Beckens. In diesem Fall verschlechtert die positive Spülzytologie die Prognose deutlich. Die Expression von Hormonrezeptoren korreliert mit dem Differenzierungsgrad und dem FIGO-Stadium. Ob es sich um einen unabhängigen Prognosefaktor bezüglich des Überlebens handelt, ist nicht gesichert. Die Lymphangiosis carcinomatosa im Primärtumor korreliert in prospektiven Studien signifikant mit dem Gesamtüberleben, ist jedoch unter Berücksichtigung des Gradings und der Invasionstiefe kein unabhängiger Prognosefaktor mehr (Creutzberg et al. 2004). Die Aneuploidie ist kein eigenständiger, unabhängiger Prognosefaktor (. Tab. 2.5). Beim endometrioiden Endometriumkarzinom korreliert die Invasionstiefe ins Myometrium gut mit dem extrauterinen Befall. Beim Typ II des Endometriumkarzinoms ist das FIGO-Stadium der wichtigste Prognosefaktor. Typ-IIEndometriumkarzinome werden nach dem Atypiegrad der Zellkerne klassifiziert. Beim serösen Endometriumkarzinom korreliert die Invasionstiefe nicht mit dem extrauterinen Befall (. Tab. 2.6). Vierzig bis fünfzig Prozent der serösen Karzinome ohne Myometriuminfiltration (Stadium IA) zeigen extrauterine Ableger. Bei diesen Patientinnen liegt das 5-Jahres-Überleben nur bei ca. 57%. Dies unterstreicht die Wichtigkeit des chirurgischen Stagings. Das 10-Jahres-Überleben beträgt für das seröse Endometriumkarzinom im Stadium I nach einer Studie bei 2118 Patientinnen trotz adjuvanter Therapie ca. 80, im Stadium II 50 und im Stadium III 40% (Hamilton et al. 2006). Die meisten Rezidive dieses histologischen Subtyps treten extrapelvin auf.

2.7

Stadieneinteilung und Prognose

Die Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms erfolgt seit 1988 chirurgisch-pathologisch. Die Bestimmung des histologischen Gradings führt, zusammen mit dem chirurgischen Staging, zu einer besseren Abschätzung der Prognose als das präoperative klinische Staging der FIGO 1971 (. Tab. 2.4). Für die als inoperabel betrachteten Patientinnen, welche meist primär bestrahlt werden, gilt weiterhin die FIGOEinteilung von 1971, wobei ein spezieller Vermerk bei der Diagnose nicht fehlen darf (. Tab. 2.7).

. Tab. 2.5. Chirurgisch-pathologische Risikofaktoren für die Mortalität beim Endometriumkarzinom (GOG; Morrow et al. 1991)

Prognosefaktoren

Relatives Risiko

Häufigkeit [%]

Schlechter Differenzierungsgrad (G3)

15

19

Infiltration des Myometriums ins äußere Drittel

4,3

17

Gefäßinvasion

2,5

7

Zervikale Stromainvasion

1,5

15

Befallene paraaortale Lymphknoten

12

5

Befallene pelvine Lymphknoten

12

5

Adnexmetastasen

12

4

Makroskopischer intraabdomineller Befall

12

4

Positive Spülzytologie des Abdomens

2,4

6

Alter ≥75 Jahre

1,8

16

Intrauterin (n=675)

Extrauterin (n=220)

. Tab. 2.6. Fehlende Korrelation zwischen Myometriuminvasion und extrauterinem Befall beim serösen Endometriumkarzinom (Goff et al. 1994)

Myometriuminfiltration

Extrauteriner Tumorbefall [%]

Keine

40

Inneres Drittel

43

Mittleres Drittel

37

Äußeres Drittel

35

42

Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri

. Tab. 2.7. Klinische FIGO-Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms von 1971 für inoperable Patientinnen

TNM

2

Tis

FIGO N0

M0

0

Carcinoma in situ (präinvasives Karzinom)

N0

M0

I

Tumor auf Corpus uteri beschränkt

N0

M0

IA

Sondenlänge ≤8 cm

N0

M0

IB

Sondenlänge >8 cm

T2

N0

M0

II

Übergang des Tumors auf die Cervix uteri

T1–2

N1

M0 III

Ausdehnung des Tumors über den Uterus hinaus (Adnexe, Vagina), aber auf das kleine Becken beschränkt

T1

T3

N0–1

M0

T4

N0–1

M0

IVA

Tumoreinbruch in Blase und/oder Rektum und/oder Ausdehnung des Tumors über das kleine Becken hinaus

T1–4

N0–1

M1

IVB

Fernmetastasen

NX Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden, N0 keine regionalen Lymphknoten, N1 regionaler Lymphknotenbefall.

2.8

Operative Therapie

Klinisch-pathologische Risikofaktoren leiten die individualisierten chirurgischen Therapieentscheide. Beim Stadium I des endometrioiden Endometriumkarzinoms beträgt die Heilungsrate mit alleiniger Operation 85–95%. Das operative Staging erfolgt über eine untere mediane Längslaparotomie, damit eine extrauterine Metastasierung besser diagnostiziert oder ausgeschlossen werden kann. Es sollte eine Abdomenspülzytologie entnommen und die ganze Peritonealhöhle sorgfältig inspiziert und palpiert werden. Suspekte peritoneale Veränderungen müssen biopsiert werden. Extrapelvine Tumormanifestationen bedeuten eine massive Prognoseverschlechterung. Patientinnen mit Tumorausdehnung in die Abdominalhöhle (Stadium IV) profitieren von einer möglichst vollständigen Entfernung der Tumormanifestationen (Bristow et al. 2000, 2003; Chi et al. 1997). Im Gegensatz zu den endometrioiden Endometriumkarzinomen ist ein Omentumbefall bei den serösen Endometriumakarzinomen häufig, weshalb bei diesem histologischen Typ eine Omentektomie erfolgen soll (Slomovitz et al. 2003). Beim endometrioiden Endometriumkarzinom ist eine Omentektomie nicht indiziert, da nur ca. 3% der klinisch auf den Uterus beschränkten Endometriumkarzinome Omentummetastasen zeigen (Studie an 134 Patientinnen: Fujiwara et al. 2007).

Bei palpatorisch unauffälliger Cervix uteri und unauffälligen Parametrien erfolgt die extrafasziale Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie, da Letztere nach den Lymphknoten die zweithäufigsten Metastasierungsorte darstellen.

2.8.1 Zervixbefall

Wenn präoperativ oder intraoperativ ein klinisch feststellbarer Befall der Cervix uteri vorliegt, sollte die radikale Hysterektomie, d. h. die Mitentfernung der Parametrien erfolgen. Einen Vorteil der radikalen gegenüber der einfachen Hysterektomie bei klinisch aufgetriebener Zervix konnten 2 retrospektive Studien und die SEER-Daten nachweisen. Falls nur ein mikroskopischer Befall des Zervikalkanals vorliegt, ist eine radikale Hysterektomie mit Entfernung der Parametrien nicht indiziert.

2.8.2 Lymphonodektomie

Sie erbringt nicht nur eine genauere Stadieneinteilung und Prognoseabschätzung, sondern verhindert auch retroperitoneale Rezidive. Somit beruht die Stadieneinteilung auf der Vollständigkeit der operativen Therapie. In der GOG-33-Studie erfolgte durch die chirugische Stadien-

43 2.8 · Operative Therapie

einteilung inklusive Lymphonodektomie bei 20% der Patientinnen eine höhere Stadieneinteilung als durch Inspektion und Bildgebung erfolgt wäre. Falls eine Lymphonodektomie indiziert ist, sollten mindestens 20 Lymphknoten entfernt werden. In einer retrospektiven Studie an 10.998 Patientinnen konnte gezeigt werden, dass die Wahrscheinlichkeit der Identifikation eines befallenen Lymphknotens am höchsten ist, wenn mehr als 20 Lymphknoten entfernt werden (Chan et al. 2007). Der intraoperative Entscheid zur pelvinen und/oder paraaortalen Lymphonodektomie richtet sich nach der Wahrscheinlichkeit von Lymphknotenmetastasen und der Komorbidität der Patientin. Ob die chirurgische Entfernung von kleinen Mikrometastasen zu einer Prognoseverbesserung führt, ist nicht belegt und schwierig nachzuweisen, da auch Patientinnen im Stadium I, welche nicht lymphonodektomiert, jedoch aufgrund der vorliegenden Risikofaktoren nachbestrahlt worden sind, eine gute Prognose aufweisen. Andererseits sind die Adenokarzinome des Corpus uteri weniger strahlensensibel als z. B. Plattenepithelkarzinome der Cervix uteri, was für die chirurgische Entfernung von Lymphknotenmetastasen spricht. Schließlich ist ein wesentlicher Nutzen der Lymphonodektomie jener, dass Patientinnen identifiziert werden können, die aufgrund der Risikofaktoren des Primärtumors einer pelvinen Radiotherapie zugeführt werden müssten, bei negativem Nodalstatus aber nicht pelvin bestrahlt werden müssen. Ob die Lymphonodektomie die Prognose verbessert, ist bisher nicht bewiesen. Retrospektive Studien zeigten einen Überlebensvorteil für Patientinnen, welche lymphonodektomiert wurden. Diese waren jedoch jünger als die Kontrollgruppe, was per se eine günstigere Prognose bedingt (Kilgore et al. 1995). Zudem scheint der Einfluss der Lymphonodektomie auf das Überleben auch von der Anzahl entfernter Lymphknoten abhängig zu sein. Eine retrospektive Studie an 11.433 Patientinnen zeigte, dass die Entfernung von mehr als 20 Lymphknoten zu einer signifikanten Verbesserung des Überlebens bei Patientinnen der mittleren und hohen Risikogruppe führte. Bei Patientinnen mit einem auf das Stadium bezogene niedrigen Risiko führte die Lymphonodektomie erwartungsgemäß zu keiner Prognoseverbesserung (Chan et al. 2007). Andererseits konnte die einzige prospektive, randomisierte Studie zur Frage der Lymphonodektomie bei 1408 Patientinnen im klinischen Stadium I–IIa nach 3 Jahren keinen Überlebensvorteil zeigen (Kitchener et al. 2006). Kritikpunkt dieser Studie ist jedoch, dass lediglich bei 41% aller Patientinnen mehr als 14 pelvine Lymphknoten

entfernt worden waren. Die mediane Anzahl entfernter Lymphknoten betrug 13, der Anteil positiver pelviner Lymphknoten lag bei 9%. Der Entscheid, ob eine Lymphonodektomie durchgeführt werden soll, richtet sich somit nach den vorliegenden Informationen (Tumorgrading) und der intraoperativen Beurteilung der Invasionstiefe und Tumorausdehnung nach Aufschneiden der Gebärmutter bzw. Schnellschnittuntersuchung (Mariani et al. 2008). Beim klassischen Endometriumkarzinom muss in den Stadien IA G1 und G2, bei welchen die Lymphknotenbeteiligung extrem selten ist, die Lymphonodektomie nicht durchgeführt werden. Beim Stadium IB G1 ist in weniger als 2% mit pelvinen und paraaortalen Lymphknotenmetastasen zu rechnen, sodass ebenfalls auf eine Lymphonodektomie verzichtet werden kann (. Tab. 2.2). Im Stadium IA G3 sowie IB G2 beträgt das Risiko von paraaortalen Lymphknotenmetastasen 0,8–2% und das für pelvine Lymphknotenmetastasen 3%, sodass meist auf eine paraaortale Lymphonodektomie verzichtet wird und nur die pelvine Lymphonodektomie erfolgt. Andererseits muss bei Patientinnen mit tiefer Infiltration des Myometriums bis ins äußere Drittel sowie bei Patientinnen im Stadium IB G3, welche sich in gutem Allgemeinzustand befinden, die paraaortale zusätzlich zur pelvinen Lymphonodektomie empfohlen werden. G3-Tumoren mit Infiltration bis in die äußere Myometriumhälfte weisen in 28% pelvine und in 11% paraaortale Lymphknotenmetastasen auf. Bei G2-Tumoren mit Infiltration bis in die äußere Myometriumhälfte werden in 16% pelvine und in 5% paraaortale Lymphknotenmetastasen gefunden. Ein erhöhtes Risiko für eine extrauterine Ausbreitung der Erkrankung besteht bei Patientinnen mit Typ-2Endometriumkarzinom, bei welchen in jedem Fall ein ausgedehntes intraabdominales Staging inklusive pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie erfolgen sollte.

2.8.3 Vaginalbefall

Dessen Ausmaß ist wesentlich. Breitet sich der Tumor in den oberen zwei Dritteln der Vagina aus, ist ein primär operatives Vorgehen mit Kolpektomie gerechtfertigt, ansonsten sollte der Strahlentherapie der Vorzug gegeben werden. Die Radikalität der Hysterektomie muss dem Einzelfall angepasst werden. Bei isolierten Metastasen sind eine Exzision im Gesunden und eine Radiotherapie indiziert (. Abb. 2.4).

2

44

Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri

Zentren erreicht werden. Bisher konnte jedoch noch nicht bewiesen werden, dass die Heilungsraten der laparoskopischen Therapie denjenigen der Laparotomie entsprechen. Fraglich ist auch, ob durch das CO2-Pneumoperitoneum und in den Trokarstichkanälen nicht auch eine peritoneale Dissemination der Tumorzellen gefördert wird. Eine laufende, randomisierte Studie der Gynecologic Oncology Group wird diesbezüglich Klärung bringen. Bis dahin muss die laparoskopische Therapie innerhalb von Studien erfolgen oder auf Patientinnen beschränkt werden, die eine besonders gute Prognose aufweisen.

2

2.9

Radiotherapie

2.9.1 Alleinige Radiotherapie

. Abb. 2.4. Vaginalmetastase eines Endometriumkarzinoms (7 Farbtafel)

2.8.4 Operationen bei Blasen- bzw.

Rektumeinbruch, Fernmetastasen Bei diesen Situationen ist individuell vorzugehen. Bei Blasen- und/oder Darmeinbruch ist eine primäre Operation von der einfachen Hysterektomie bis zur Exenteration bei selektierten Patientinnen gerechtfertigt. Dies gilt auch bei isolierten Fernmetastasen, z. B. des Skeletts oder der Lunge. Die primäre Strahlentherapie sollte in solchen Fällen jedoch zuerst in Betracht gezogen werden.

2.8.5 Laparoskopische Operation

Mehrere Studien haben deren Durchführbarkeit inklusive Lymphonodektomie bei frühen Endometriumkarzinomen nachgewiesen. Die verlängerte Operationszeit wird mit einer niedrigeren Komplikationsrate wie Wunddehiszenzen und einer kürzeren Hospitalisationszeit teilweise kompensiert. Auch eine paraaortale Lymphonodektomie mit adäquaten Lymphknotenzahlen kann in spezialisierten

Selten gilt eine Patientin aufgrund ihres anästhesiologischen Status oder ihrer Tumorausbreitung als inoperabel. Dann können mittels intrakavitärer Brachytherapie eine Tumorkontrolle und/oder auch eine effektive Blutstillung erreicht werden. Komplikationen der Brachytherapie sind Perforation des Uterus, sekundäre Entwicklung einer Serobzw. Pyometra durch Verödung des Zervixkanals und eine mögliche Tumorzellverschleppung durch Manipulation am Uterus. Ist bei Patientinnen lokaltechnisch keine intrakavitäre Einlage möglich, kann eine alleinige Perkutanbestrahlung durchgeführt werden. Die nötige Dosis von >60 Gy verursacht jedoch vermehrt Dünndarmkomplikationen, weshalb diese Therapiemodalität nur in Ausnahmesituationen verwendet werden sollte.

2.9.2 Adjuvante, postoperative Radiotherapie

Die Indikation entweder der perkutanen Radiotherapie zur Senkung der Beckenwandrezidive oder der intravaginalen Brachytherapie zur Vermeidung von Scheidenstumpfrezidiven richtet sich nach dem geschätzten Risiko für ein solches Ereignis, was wiederum von der Vollständigkeit der chirurgischen Exploration abhängt. Das 5-Jahres-Überleben betrug bei 396 Patientinnen mit nichtserösem oder nichthellzelligem Endometriumkarzinom nach extensivem chirurgischem Staging inklusive pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie im Stadium IA G1 nach alleiniger Chirurgie 100%. Somit erübrigt sich in dieser Situation eine adjuvante Therapie.

45 2.9 · Radiotherapie

Die Mehrzahl der Patientinnen mit frühen Endometriumkarzinomstadien kann durch die Operation allein geheilt werden. Zur zusätzlichen Radiotherapie gibt es 3 randomisierte Studien, von denen keine einen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben nachweisen konnte. Bei der ersten an 540 Patientinnen im klinischen Stadium I ohne Lymphknotenstaging erfolgte nach vaginaler Brachytherapie in einem Arm eine zusätzliche perkutane pelvine Radiotherapie (Aalders et al. 1980). Die zusätzliche pelvine Radiotherapie reduzierte zwar die Vaginal- und Beckenwandrezidivrate von 6,9 auf 1,9%, das 5-Jahres-Überleben wurde aber nicht verbessert (89 vs. 91%). Nur die Subgruppe mit Grad-3-Tumoren und Myometriuminvasion >50% zeigte mit pelviner Radiotherapie sowohl eine verbesserte lokale Kontrolle als auch ein verbessertes Überleben. Hieraus lässt sich ableiten, dass Patientinnen mit diesen Risikofaktoren, bei welchen keine Lymphonodektomie durchgeführt wurde, von der kombinierten, adjuvanten Radiotherapie profitieren. Die zweite randomisierte Studie verglich bei 714 Patientinnen mit mittlerem Risiko, d. h. G1 mit Invasion von mehr als der Hälfte der Myometriumdicke, G2 mit jeglicher Myometriuminvasion und G3-Tumoren mit Myometriuminvasion <50%, die postoperative pelvine Radiotherapie mit expektativem Vorgehen (Creutzberg et al. 2000). Eine Lymphonodektomie wurde nicht durchgeführt. Es konnte kein Vorteil einer postoperativen Radiotherapie bezüglich Überleben gezeigt werden (91% 5-Jahres-Überleben vs. 94% ohne Radiotherapie). Allerdings konnte in der Radiotherapiegruppe die Anzahl der Lokalrezidive gesenkt werden. Das rezidivfreie Überleben betrug für die postoperative Radiotherapie 96 vs. 86% für die expektative Gruppe. Durch die perkutane Radiotherapie wurden die 5-JahresScheidenstumpfrezidivrate von 6,4 auf 1,6% gesenkt und die Beckenwandrezidivrate von 3,4 auf 2%. Viele der initial nicht bestrahlten Patientinnen, welche ein lokoregionales Rezidiv erlitten, konnten durch die nach der Diagnose des Rezidivs erfolgte Radiotherapie geheilt werden. Diese verursachte in 2% schwere Nebenwirkungen, welche meist den Gastrointestinaltrakt betrafen. Dass sich die Reduktion der lokoregionalen Rezidive nicht in einem Überlebensvorteil äußert, veranlasst viele Zentren, beim Stadium I (außer FIGO IC G3) keine adjuvante Radiotherapie durchzuführen, insbesondere da viele Patientinnen, welche lokoregional rezidivieren, sekundär noch geheilt werden können. Nach Scheidenstumpfrezidiv betrug das 3-Jahres-Überleben 69, nach pelvinem Rezidiv oder Fernmetastasen 13%. Die Überlebensrate bei

Patientinnen, welche noch keine Radiotherapie erhalten hatten, war besser als bei vorbestrahlten Patientinnen. Ob bei Patientinnen mit komplettem chirurgischem Staging inklusive Lymphonodektomie die adjuvante externe Bestrahlung des kleinen Beckens bei den Stadien IB, IC, IIA und IIB (okkult) eine weitere Verbesserung der an sich guten Prognose bringt, wurde in der GOG-99-Studie geprüft. Auch hier zeigte sich in der Gesamtpopulation kein Überlebensvorteil. Die postoperative vaginale Brachytherapie kann die Lokalrezidivrate im Scheidenstumpf reduzieren und ist eine nebenwirkungsarme Therapieform, welche im deutschsprachigen Raum großzügig indiziert wird. Bei Patientinnen im Stadium IA konnte die vaginale Rezidivrate von 3,4% auf null gesenkt werden und beim Stadium IB von 8,3 auf 4,3%. Die Komplikationsrate der alleinigen vaginalen Brachytherapie wird mit 1,4% angegeben und besteht meist in einer chronischen Diarrhö. Auch Vaginalstenosen sind häufig. Aufgrund der vorliegenden Daten profitieren Patientinnen mit Stadium-IA-G1-Endometriumkarzinomen nicht von einer adjuvanten Brachytherapie, Patientinnen mit G3-Karzinomen jedoch deutlich. Andererseits ist das Vaginalstumpfrezidiv, wenn es früh diagnostiziert wird, einer kurativen Therapie zugänglich, sodass mehrere Zentren auch bei den Stadien IA/G3, IB/G3 und IC/G1–2 keine adjuvante Radiotherapie durchführen. Bei metastatisch befallenen Lymphknoten erfolgt vielfach alternativ zur adjuvanten Chemotherapie eine adjuvante externe Bestrahlung des kleinen Beckens und der paraaortalen Lymphknoten. Eine Lymphonodektomie erhöht das Risiko für schwere Komplikationen auch bei adäquater Radiotherapietechnik von 2 auf 7–8%. In der GOG-99-Studie, welche nach komplettem chirurgischem Staging inklusive Lymphonodektomie die pelvine Radiotherapie mit einem Beobachtungsarm verglich, betrug die Rate schwerer Komplikationen 8%. Die Langzeitmorbidität der pelvinen Radiotherapie wird mit 22% angegeben und besteht v. a. aus chronischer Diarrhö, rezidivierender rektaler Blutung und Dünndarmileus. Bei positiven pelvinen Lymphknoten kann durch die perkutane Radiotherapie ein 5-Jahres-Überleben von 68% erzielt werden, jedoch von nur 26–47% bei positiven paraaortalen Lymphknoten (. Tab. 2.8).

2

46

Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri

. Tab. 2.8. Mögliche Therapieempfehlungen zur adjuvanten Radiotherapie beim klassischen Endometriumkarzinom

2

FIGOStadium

Grading

Lymphonodektomie empfohlena

Geschätztes 5-JahresÜberleben [%]

Geschätzte 5-Jahres-Rezidivrate lokoregional [%]

Adjuvante Radiotherapie

IA

G1

Nein

94–100

0

Nein

G2

Nein

89–100

0

IB

Nein b

G3

Pelvin

83–100

7–25

Brachytherapie

G1

Nein

92

2,5

Nein

G2

Pelvin

87

5

Brachytherapie

G3

Pelvin+paraaortal

74–76

10–18

N0: Brachytherapiec NX: pelvine Radiotherapie und Brachytherapie

IC

G1

Pelvin+paraaortal

87–91

7–10

N0: Brachytherapiec NX: pelvine Radiotherapie

G2

Pelvin+paraaortal

81–84

11–13

N0: Brachytherapiec NX: pelvine Radiotherapie und Brachytherapie

G3

Pelvin+paraaortal

58–68

14–33

N0: Brachytherapied NX: pelvine Radiotherapie und Brachytherapie

IIA

54–91

b

N0: Brachytherapie NX: pelvine Radiotherapie und Brachytherapie

IIB

Von myometraner Invasionstiefe und Grading abhängig

53–81

b

Pelvine Radiotherapie und Brachytherapie

IIIA

Pelvin+paraaortal

38–77

b

Pelvine Radiotherapie und Brachytherapiee

IIIB

Pelvin

29–69

b

Pelvine Radiotherapie und Brachytherapie

IIIC

Pelvin+paraaortal

22–56

b

Pelvine Radiotherapie und Brachytherapie

67, wenn nur positive pelvine Lymphknoten 26–47, wenn positive paraaortale Lymphknoten

N0: negative Lymphknoten. NX: Nodalstatus unbekannt. a Viele Zentren lehnen bei nicht erwiesenem Überlebensvorteil die Lymphonodektomie im Stadium I (außer bei IC, G3) ab. b Zu wenige Fälle ohne adjuvante Therapie für eine klare Aussage. c Indikation zur vaginalen Brachytherapie beim Stadium I, G1 und G2 umstritten. d Viele Zentren befürworten auch nach pelviner Lymphonodektomie die pelvine Radiotherapie beim Stadium IC, G3. e Indikation zur adjuvanten Radiotherapie beim Stadium IIIA mit lediglich positiver Abdomenspülzytologie ohne extrauterine Tumorausbreitung umstritten.

47 2.10 · Systemische Therapie

2.10

Systemische Therapie

2.10.1 Hormontherapie beim fort-

geschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinom Das klassische Typ-1-Endometriumkarzinom gilt als hormonsensitiv. Unglücklicherweise sind es jedoch gerade die wenig differenzierten, hormonrezeptornegativen Endometriumkarzinome, welche rezidivieren, sodass in dieser Situation von der Hormontherapie wenig Nutzen erwartet werden kann. Beim Vorhandensein des Progesteronrezeptors kann in ca. 40% mit dem Ansprechen auf Gestagene gerechnet werden. Ohne Berücksichtigung des Hormonrezeptorstatus lag die Ansprechrate auf p. o. Medroxyprogesteronazetat bei nur 14% (komplette Remission in 8%). Das mediane Überleben betrug 10,5 Monate. Die Erhöhung der Gestagendosis (Medroxyprogesteronazetat 1000 vs. 200 mg p. o.) konnte die Ansprechrate in einer randomisierten Studie nicht verbessern. Diese betrug 22%, und die Überlebenszeiten waren ähnlich (Thigpen et al. 1999). Gestagene sind zwar untoxischer als Zytostatika, können aber zu Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Phlebitis und Thromboembolien führen, insbesondere da es sich häufig um multimorbide Patientinnen mit Diabetes, Adipositas und/oder kardiovaskulären Erkrankungen handelt. Im deutschsprachigen Raum wird als Gestagen meist 200 mg/Tag Medroxyprogesteronazetat (MPA) p. o. oder Megestrolazetat 160–320 mg/Tag eingesetzt. Kleine Studien mit den Aromatasehemmern Letrozol und Exemestan zeigten geringe Ansprechraten von ca. 12%. Tamoxifen wies in prospektiven Studien nur eine Ansprechrate von 10% auf. Eine Kombination von Tamoxifen und Megestrolazetat ist einer Gestagenmonotherapie nicht überlegen. Auch Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga haben eine bescheidene Ansprechrate von ca. 11%. Eine Kombination einer Hormontherapie mit einer Zytostatikatherapie

bewirkt keine Verbesserung des Ansprechens gegenüber der alleinigen Chemotherapie.

2.10.2 Adjuvante Hormontherapie beim frühen

Endometriumkarzinom Sie erbrachte bei Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko enttäuschende Resultate. Sechs randomisierte Studien mit

insgesamt 4351 Patientinnen konnten keinen Überlebensvorteil der adjuvanten Gestagentherapie zeigen (MartinHirsch et al. 1999; Fehr et al. 1999). Die Todesrate aufgrund interkurrenter Krankheiten, wie v. a. Thromboembolien, war in der gestagentherapierten Gruppe höher. Auch scheint die adjuvante Therapie mit Tamoxifen keinen Vorteil zu bewirken (von Minckwitz et al. 2002).

2.10.3 Chemotherapie beim fortgeschrittenen

oder rezidivierenden Endometriumkarzinom Doxorubicin, Epirubicin, Paclitaxel, Cisplatin, Carbo-

platin und Ifosfamid sind beim Endometriumkarzinom am wirksamsten. Anthrazykline und Platine führen je nach Vortherapie zu Remissionsraten zwischen 20 und 30%. Paclitaxel kann Ansprechraten von >35% und nach anderer zytostatischer Vortherapie von ca. 20% bewirken. Dennoch liegen die medianen Überlebenszeiten für die aktivsten Zytostatika nur zwischen 7 und 9,5 Monaten mit Überlebensvorteilen für Patientinnen mit Remission. Eine Monotherapie mit einer Kombinationstherapie verglichen 3 große randomisierte Studien. In der ersten GOG-Studie war Doxorubicin 60 mg/m2 plus Cyclophosphamid 500 mg/m2 alle 3 Wochen bezüglich Ansprechen und Dauer des Ansprechens nicht signifikant besser als Doxorubicin als Monotherapie (Thigpen et al. 1994). Das mediane Überleben war bei der Kombination gering, aber signifikant besser (7,3 vs. 6,7 Monate). In der zweiten Phase-III-GOG-Studie war Doxorubicin 60 mg/m2 + Cisplatin 50 mg/m2 alle 3 Wochen signifikant wirksamer als Doxorubicin als Monotherapie (Ansprechen von 42 vs. 25%; progressionsfreies Überleben von 5,7 vs. 3,8 Monaten) (Thigpen et al. 2004). Das Gesamtüberleben lag vergleichbar um 9 Monate. Ein ähnliches Resultat erbrachte die EORTC-Studie (Aapro et al. 2003), bei der Cisplatin und Doxorubicin gegenüber Doxorubicin allein auch keinen Überlebensvorteil bewirkten. Als nächster Schritt wurden die beiden Kombinationen Doxorubicin plus Cisplatin und Doxorubicin plus Paclitaxel randomisiert verglichen (Fleming et al. 2004a). Es zeigte sich jedoch kein Vorteil für die Taxankombination. Die Dreierkombination Doxorubicin (45 mg/m2), Cisplatin (50 mg/m2) und Paclitaxel (160 mg/m2) + G-CSF wurde mit der Zweierkombination Doxorubicin (60 mg/m2) plus Cisplatin (50 mg/m2) an 263 Patientinnen randomisiert verglichen (Fleming et al. 2004b). Die Dreierkombination

2

48

2

Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri

bewirkte eine signifikant höhere Ansprechrate (57 vs. 34%), ein längeres progressionsfreies Überleben (8,3 vs. 5,3 Monate) und ein signifikant längeres Gesamtüberleben (15,3 vs. 12,3 Monate). Allerdings wurde unter der Dreierkombination signifikant mehr Grad-2- bzw. -3-Neurotoxizität beobachtet (40 vs. 5% bei der Zweierkombination). Die Hämatotoxizität war (aufgrund der G-CSF-Gabe im Dreierkombinationsarm) in beiden Armen gleich. Dies ist die erste Studie, die einen Überlebensvorteil durch eine Kombinationschemotherapie aufzeigen konnte. Sowohl Doxorubicin/Cisplatin als auch Doxorubicin/ Cisplatin/Paclitaxel sind relativ aggressive Chemotherapieschemata, die häufig von den meist älteren Patientinnen mäßig bis schlecht vertragen werden. In Phase-II-Studien hat die Kombination aus Paclitaxel und Carboplatin Ansprechraten von 60–70% bewirkt, wobei die Verträglichkeit hier höher zu sein schien als bei den oben genannten anthrazyklinhaltigen Schemata. Dieser

Umstand hat dazu geführt, dass viele Zentren letztere Kombination bevorzugt anwenden.

2.10.4 Adjuvante Chemotherapie

Die adjuvante Monochemotherapie mit 8 Zyklen 60 mg/m2 Doxorubicin nach vorheriger externer Radiotherapie scheint nach einer GOG-Studie gegenüber ausschließlicher Radiotherapie bei Patientinnen mit erhöhtem Rezidivrisiko wie tiefer Myometriuminfiltration, Lymphknoten- oder Adnexmetastasen, oder okkultem Zervixbefall keinen Nutzen zu bringen (Morrow et al. 1990). Das 5-Jahres-Überleben für die Patientinnen mit paraaortalen Lymphknotenmetastasen betrug 26%. Vier randomisierte Studien untersuchten den Stellenwert der adjuvanten Kombinationschemotherapie beim Endometriumkarzinom in verschiedenen Risikogruppen.

. Tab. 2.11. Randomisierte Studien zur adjuvanten Kombinationschemotherapie beim Endometriumkarzinom

Randomisierte Studie

Therapiearme

Patientinnen (n)

Patientinnenkollektiv

Progressionsfreies 5-JahresÜberleben

5-Jahres Gesamtüberleben

Randall et al. (2006) (GOG 122)

8x Doxorubicin/Cisplatin vs. Ganzabdomenbestrahlung

396

FIGO III (73%) FIGO IV (27%) (Anteil seröser Karzinome 20%)

50 % vs. 38 % (signifikanter Unterschied)

55 % versus 42% (signifikanter Unterschied)

Maggi et al. (2006)

5x Cyclophosphamid/ Doxorubicin/Cisplatin vs. pelvine ± paraaortale Radiotherapie

340

FIGO Ic (27%) FIGO II (9%) FIGO III (65%) (nur endometrioider Subtyp)

63 % vs. 63 % (nicht-signifikanter Unterschied)

66 % versus 69 % (nicht-signifikanter Unterschied)

Susumu et al (2008) (JGOG)

Cyclophosphamid/ Doxorubicin/Cisplatin vs. pelvine Radiotherapie

385

FIGO I (60%) > 50% Myometriuminvasion 55% G1-Tumoren

82 % vs. 84 % (nicht-signifikanter Unterschied)

87 % versus 86 % (nicht-signifikanter Unterschied)

Hogberg et al. (2007) (NSGO/EORTC)

4x Doxorubicin/Cisplatin oder Paclitaxel/Cisplatin oder Paclitaxel/Doxorubicin/ Cisplatin oder Paclitaxel/Epirubicin/Cisplatin jeweils gefolgt von pelviner Radiotherapie vs. pelvine Radiotherapie

382

FIGO I (90%) FIGO II (6%) FIGO III (2%) (Anteil seröser/ klarzelliger Karzinome 36 %)

79 % vs. 72 % (signifikanter Unterschied)

82 % versus 74 % (signifikanter Unterschied)

49 2.11 · Nachsorge

Zwei von diesen bewirkten eine signifikante Verbesserung des Überlebens. Die Studie von Maggi et al. (2006) verglich die adjuvante Kombinationschemotherapie mit der pelvinen Radiotherapie bei endometrioidem Endometriumkarzinom im FIGO-Stadium IC G3 bis zum FIGO-Stadium III. Es zeigte sich kein Unterschied bezüglich des Überlebens, aber auch nicht bezüglich der Rezidivrate. Somit scheint die Chemotherapie einen vergleichbaren Effekt auf die Beckenrezidivrate aufzuweisen wie die Radiotherapie. Auch die japanische Studie verglich die Kombinationschemotherapie mit der pelvinen Radiotherapie. Hier wurde ebenso durch die Chemotherapie eine der Radiotherapie vergleichbare Reduktion der Rezidive im Stadium I erzielt (Susumu et al. 2008). Die europäische/skandinavische Studie verglich die

hohem Rezidivrisiko einen Nutzen bringt und der Ganzabdomenbestrahlung überlegen ist. Beim serösen Endometriumkarzinom, das sich biologisch wie ein Ovarialkarzinom verhält, haben die Patientinnen ein hohes Risiko für ein extrapelvines Rezidiv. Viele Zentren verwenden bei diesem Subtyp adjuvant – analog dem Ovarialkarzinom – die Kombination von Carboplatin und Paclitaxel.

sequenzielle Gabe von 4 Zyklen Kombinationschemotherapie gefolgt von einer pelvinen Radiotherapie mit

Werden vaginale Rezidive früh diagnostiziert, sind sie durch eine erneute Operation oder Strahlentherapie oder eine Kombination beider Modalitäten u. U. auch kurativ zu behandeln. Patientinnen mit isoliertem Scheidenstumpfrezidiv, welche keine adjuvante Radiotherapie erhalten haben, weisen ein 5-Jahres-Überleben von immerhin 65% auf. Ist bei isoliertem Scheidenstumpfrezidiv vorgängig eine pelvine Radiotherapie erfolgt, sodass nur noch die chirurgische Exzision als Therapie des Scheidenstumpfrezidivs erfolgt, beträgt das 5-Jahres-Überleben ca. 43%.

der pelvinen Radiotherapie allein bei mehrheitlich frühen Endometirumkarzinomstadien. Ähnlich wie bei der GOG122-Studie, bei welcher fortgeschrittene Stadien untersucht wurden, zeigte sich mit dieser Strategie nach 5 Jahren ein Überlebensvorteil von 8%. Bei jenen Patientinnen, welche alle 4 geplante Zyklen der Chemotherapie erhielten, betrug der Unterschied im progressionsfreien Überleben 14% (Hogberg et al. 2007). Auf der Basis dieser dargestellten Studiendaten sollte somit bei hohem Risiko für extrapelvine Rezidive/Metastasen eine Kombinationschemotherapie mit mindestens 4 Zyklen zusätzlich zu einer pelvinen Radiotherapie in Betracht gezogen werden. Dass eine adjuvante Chemotherapie beim Endometriumkarzinom mit hohem Rezidivrisiko eine Verlängerung des Überlebens herbeiführen kann, wurde erstmals mit der Kombinationschemotherapie Cisplatin plus Doxorubicin gezeigt. In der randomisierten, 10 Jahre dauernden GOGStudie, die 422 Patientinnen in den Stadien III und IV mit Resttumor <2 cm nach der Operation einschloss, erhielten die Patientinnen entweder 7 Zyklen Cisplatin/Doxorubicin plus einen 8. Zyklus Cisplatinmonotherapie oder eine postoperative Ganzabdomenbestrahlung mit zusätzlichem Boost auf das Becken oder paraaortal, falls die Lymphknoten befallen waren (Randall et al. 2003). Im Chemotherapiearm zeigten sich ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben und auch Gesamtüberleben. Die Chemotherapie vermochte v. a. Rezidive außerhalb des Beckens zu reduzieren. Somit scheint nachgewiesen, dass diese Form der adjuvanten Chemotherapie beim Endometriumkarzinom mit

2.11

Nachsorge

! 70% der Rezidive treten innerhalb der ersten 3 Jahre auf, wobei sich 80% der Scheidenstumpfrezidive in den ersten 2 Jahren manifestieren.

> > Standard Nachsorge Somit erscheinen engmaschige gynäkologische Kontrolluntersuchungen inklusive Spekulumeinstellung, Kolposkopie sowie bimanueller rektovaginaler Untersuchung in den ersten 2–3 Jahren vierteljährlich gerechtfertigt, da ein frühzeitig diagnostiziertes vaginales Rezidiv erfolgreich behandelt werden kann.

Bei niedrigem Risiko im Stadium IA G1 und G2 bzw. Stadium IB G1 ist mit einer Rezidivrate von höchstens 3% zu rechnen. Der zytologische Abstrich des Scheidenstumpfs in der Nachkontrolle ist umstritten, da die Rezidivdiagnose nur selten mittels Zytologie allein gestellt wird. Die Früherkennung von Metastasen durch Blutuntersuchungen oder Bild gebende Verfahren ergibt keinen therapeutischen Vorteil hinsichtlich des Überlebens. Die Prognose pelviner Rezidive, insbesondere der Beckenwand und Fernmetastasen ist ungünstig. Das 3-Jah-

2

50

2

Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri

res-Überleben nach pelvinem Rezidiv beträgt 8 und das nach Fernmetastasen 14% (Creutzberg et al. 2003). Die systemische kombinierte Östrogen-GestagenSubstitution bei niedrigem Rezidivrisiko ist vertretbar. Die Nachkontrollen nach Endometriumkarzinom müssen auch Zweitkarzinome wie v. a. Mamma- und Kolonkarzinome im Auge behalten. Bei mehr als 1500 Patientinnen mit Endometriumkarzinom wiesen 10,8% multiple Karzinome auf (Schuenemann u. Jourdain 1994).

+ + Zusammenfassung Das Malignom des Corpus uteri ist in Mitteleuropa das häufigste Genitalmalignom. Es existiert kein effektives Screening. Die uterine Blutungsstörung stellt meist ein Frühsymptom dar, das unmittelbar zur Diagnose eines Endometriumkarzinoms führt. Bei palpatorisch unauffälliger Cervix uteri und unauffälligen Parametrien erfolgt die extrafasziale Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie. Eine Lymphadenektomie wird in jedem Fall von serösem und klarzelligem Karzinom empfohlen, des Weiteren beim endometrioiden Typ in Abhängigkeit vom Grading und der myometranen Invasionstiefe. Beim Stadium I des Endometriumkarzinoms beträgt die Heilungsrate mit alleiniger Operation 85–95%. Eine adjuvante Radiotherapie reduziert die Anzahl lokoregionaler Rezidive, verbessert aber nicht das Überleben. Eine adjuvante Chemotherapie, v.a. mit Cisplatin/Doxorubicin, ist im Stadium III–IV indiziert. Auch im Stadium I–II kann eine Chemotherapie, v.a. bei ungünstiger Histologie, tiefer myometrischer Invasion und/oder G3-Tumoren in Sequenz mit der Strahlentherapie des Beckens diskutiert werden. Nach Scheidenstumpfrezidiv beträgt das 3-Jahres-Überleben 69 und nach pelvinem Rezidiv oder Fernmetastasen 13%, wobei die Überlebensrate bei Patientinnen, welche noch keine Radiotherapie erhalten hatten, besser ist als bei vorbestrahlten Patientinnen.

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51 Literatur

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2

3 3

Karzinosarkome des Uterus Maligne Müller-Mischtumoren des Uterus, Maligne mesodermale Mischtumoren, Maligne gemischte mesenchymale Tumoren (MMMT) Mathias K. Fehr und Daniel Fink

3.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 54

3.2

Histopathologie und Prognosefaktoren – 54

3.3

Risikofaktoren

3.4

Symptome – 54

3.5

Tumorausbreitung

3.6

Diagnosestellung und präoperatives Staging – 55

3.7

Stadieneinteilung – 55

3.8

Operative Therapie

3.8.1 3.8.2

Karzinosarkom – 55 Adenosarkom – 55

3.9

Radiotherapie

3.10

Chemotherapie

3.10.1 3.10.2

Karzinosarkom – 56 Adenosarkom – 57

3.11

Nachsorge

3.11.1 3.11.2

Karzinosarkom – 57 Adenosarkom – 57

– 54

– 55

– 55 – 56

– 57

Zusammenfassung Literatur

– 55

– 57

– 57

54

Kapitel 3 · Karzinosarkome des Uterus

Neueren Erkenntnissen nach sind Karzinosarkome epithelialen Ursprungs. Sie werden dennoch aus Gründen der besseren Übersichtlichkeit und zu deren besserer Abgrenzung nicht unter den anderen epithelialen Malignomen des Uterus, sondern eigens in diesem speziellen Kapitel behandelt.

3 3.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Drei bis vier Prozent aller Malignome des Uterus sind Karzinosarkome. Gewöhnlich treten sie in der Postmenopause mit einem Durchschnittsalter von ca. 70 Jahren auf (Major et al. 1993; Bansal et al. 2008).

3.2

Histopathologie und Prognosefaktoren

Folgende Übersicht gibt die histologische Einteilung der gemischten mesenchymalen Tumoren des Corpus uteri nach WHO wieder (Hendrickson 2003; McCluggage 2003).

Gemischte mesenchymale und epitheliale Tumoren 5 Karzinosarkom [Maligner Müller-Mischtumor (MMMT)] am häufigsten 5 Adenosarkom 5 Karzinofibrom 5 Adenofibrom (benigne) 5 Adenomyom (benigne)

nente (v.a. seröser oder klarzelliger Typ) scheinen die Prognose in erster Linie ungünstig zu beeinflussen (Silverberg et al. 1990). Dies hat die meisten Autoren dazu veranlasst, Karzinosarkome den aggressiven Typen der Endometriumkarzinome zuzuordnen und nicht mehr den Sarkomen. Allerdings weisen uterine Karzinosarkome eine deutlich schlechtere Prognose auf als undifferenzierte Endometriumkarzinome oder Hochrisikotypen des Endometriumkarzinoms (Amant et al. 2005; Bansal et al. 2008). Faktoren, die ein vergleichsweise schlechteres Überleben zur Folge haben, sind v.a. ein höheres Lebensalter und ein höheres Stadium (Bansal et al. 2008). Ungünstige Prognosefaktoren sind insbesondere das höhere chirurgische Stadium, extrauterine Ausbreitung wie Adnexmetastasierung, eine tiefe Myometriuminvasion und ein höheres Lebensalter (Bansal et al. 2008). Adenosarkome sind ebenfalls gemischte epithelialmesenchymale Tumoren mit günstigerer Prognose als Karzinosarkome. Sie imponieren klinisch meist als Polypen, weisen häufig das Stadium I auf und kommen etwas vermehrt unter Tamoxifen-Therapie vor. In einer GOG-Studie zeigten 6 von 31 Patientinnen (31%) einen extrauterinen Befall (Vagina, Lymphknoten, positive Spülzytologie, Parametrium oder Ovar). Tiefe Myometriuminvasion und extrauteriner Befall stellen die wesentlichen Risikofaktoren für eine Rezidivierung bzw. Metastasierung dar (Kaku et al. 1992). Etwa 24– 30% der Adenosarkome rezidivieren nach der Operation lokoregionär, etwa 2–5% der Patientinnen entwickeln Fernmetastasen.

3.3

Beide Komponenten des Karzinosarkoms sind monoklonaler epithelialer Herkunft (McCluggage et al. 2003). Die glanduläre maligne Komponente kann v.a. endometrioid, serös oder klarzellig sein. Die mesenchymale Komponente kann aus homologen oder hetereologen Elementen bestehen. Beim homologen Karzinosarkom handelt es sich meist um ein undifferenziertes Sarkom oder Leiomyosarkom. Die heterologe Komponente besteht meist aus malignen Knorpel- oder Skelettmuskelzellen. Bei der sarkomatösen Komponente ist meist ein epitheliales Merkmal nachweisbar, womit es sich um ein metaplastisches Karzinom handeln dürfte. Studien zeigen, dass der Typ der mesenchymalen Komponente keine prognostische Bedeutung aufweist (Silverberg et al. 1990). Charakteristika der epithelialen Kompo-

Risikofaktoren

Karzinosarkome treten gehäuft bei afrikanischstämmigen Frauen auf (Brooks et al. 2004). Für das Karzinosarkom und das Adenosarkom wird eine geringe Assoziation mit langjähriger Tamoxifen-Einnahme postuliert (Evans et al.1995; McCluggage et al. 2003).

3.4

Symptome

7 Kap. 2 »Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri«

55 3.9 · Radiotherapie

3.5

Tumorausbreitung

Karzinosarkome des Uterus neigen zu frühzeitiger lymphogener und intraabdominaler Metastasierung. Bei den Metastasen handelt es sich vorwiegend um die epitheliale Komponente (Silverberg et al. 1990; Sreenan u. Hart 1995). Von 62 Patientinnen mit ausschließlich klinischem Befall des Uterus fanden sich bei 31% pelvine und bei 15% paraaortale Lymphknotenmetastasen, 30% wiesen eine positive Abdomenspülzytologie und 20% Omentummetastasen auf (Yamada et al. 2000).

3.6

Diagnosestellung und präoperatives Staging

7 Kap. 2 »Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri«

3.7

Stadieneinteilung

Das FIGO-Staging-Kommittee empfiehlt, bei den Karzinosarkomen ein Staging wie bei den anderen epithelialen Malignomen des Uterus durchzuführen (7 Kap. 2, Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri).

3.8

Operative Therapie

3.8.1 Karzinosarkom

Ein ausgedehntes operatives Staging mit abdomineller Hysterektomie, beidseitiger Adnexektomie, Omentektomie sowie pelviner und paraaortaler Lymphadenektomie via Längslaparotomie ist indiziert. Bei 61% der Patientinnen, bei welchen präoperativ nur ein Uterusbefall angenommen wird, zeigen sich extrauterine Ableger in den retroperitonealen Lymphknoten oder intraperitoneal (Yamada et al. 2000).

3.8.2 Adenosarkom

Die Standardtherapie besteht bei der postmenopausalen Patientin in der Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie und Inspektion/Staging der Peritonealhöhle. Eine Lymphonodektomie ist nicht etabliert, da erstens ein Lymphknotenbefall nur bei 6,5% der Fälle auftritt und zweitens

bei Lymphknotenbefall keine effektive adjuvante Therapie existiert. Bei der prämenopausalen Frau scheint das Belassen der makroskopisch unauffälligen Adnexe vertretbar zu sein. Allerdings zeigen 31% der Patientinnen extrauterinen Tumorbefall, welcher die Vagina, die Lymphknoten, die Spülzytologie, das Parametrium oder das Ovar betreffen kann (Kaku et al. 1992).

3.9

Radiotherapie

Beim Karzinosarkom kann durch eine adjuvante Radiotherapie die Lokalrezidivrate reduziert werden (Gerszten et al. 1998; Reed et al. in Vorbereitung), das Überleben scheint jedoch nicht günstig beeinflusst zu werden (Chi et al. 1997). In einer retrospektiven Studie mit vollständigem chirurgischem Staging wiesen Patientinnen mit auf den Uterus beschränktem Karzinosarkom ohne adjuvante Therapie ein krankheitsfreies Überleben von 73% auf (Yamada et al. 2000). Die adjuvante Radiotherapie verbesserte in dieser Arbeit weder die Lokalrezidivrate noch das Überleben. In der randomisierten GOG-Studie Nr. 150 wurde eine adjuvante Ganzabdomenbestrahlung mit pelvinem Boost mit einer Chemotherapie von 3 Zyklen Cisplatin plus Ifosfamid verglichen. Durch die Radiotherapie wurden lediglich die Vaginalstumpfrezidive signifikant gesenkt (Wolfson et al. 2007). Andere pelvine Rezidive waren in beiden Armen gleich häufig, und intraabdominale Rezidive waren im Chemotherapiearm seltener. Somit ist im Stadium I nach komplettem chirurgischem Staging der Nutzen einer adjuvanten pelvinen Radiotherapie unwahrscheinlich, bei höheren Stadien kann durch die Strahlentherapie jedoch eine Reduktion der Lokalrezidivrate erreicht werden. Somit kann eine Brachytherapie des Vaginalstumpfs aufgrund der niedrigen Morbidität und der Reduktion von Vaginalstumpfrezidiven in Analogie zu den Ergebnissen mit der pelvinen Radiotherapie in der GOG-Studie Nr. 150 empfohlen werden. Beim Adenosarkom scheint die adjuvante Radiotherapie keinen Vorteil zu bringen (Clement und Scully 1990).

3

56

Kapitel 3 · Karzinosarkome des Uterus

3.10

Chemotherapie

3.10.1 Karzinosarkom

3

Daten adjuvanter Studien beziehen sich in erster Linie auf Cisplatin und Ifosfamid (Sutton et al. 2005; Wolfson et al. 2007). Mit 3 Zyklen Ifosfamid 1,5 g/m2/Tag + Cisplatin 20 mg/m2/Tag für 4 Tage alle 3 Wochen konnte in einer Phase-III-Studie der GOG an 76 Patientinnen ohne Radiotherapie ein 2-Jahres-Überleben von 74% erzielt werden (. Tab. 3.1) (Sutton et al. 1997). Im Chemotherapiearm traten v.a. häufiger Anämien und Neuropathien auf, während in der Radiotherapiegruppe mehr Hauttoxizität beobachtet wurde. Im Radiotherapiearm wurden Vaginalstumpfrezidive von 10 auf 4 % gesenkt, nicht jedoch die übrigen Beckenrezidive (Wolfson et al. 2007). Intraperitoneale Rezidive traten mit 19% im Chemotherapiearm deutlich seltener als im Radiotherapie-

arm auf (29%). Nach Korrektur in Bezug auf Alter und Stadium fand sich im Chemotherapiearm eine Reduktion der Rezidiv- und Mortalitätsrate um 21 bzw. 29%, was jedoch statistisch nicht signifikant war. Trotz der mäßigen Chemo- und Radiosensitivität der Karzinosarkome des Uterus kann aufgrund der hohen 4-Jahres-Mortalitätsrate von 35% im Stadium I (Wolfson et al. 2007) dennoch nur eine aggressive, multimodale Therapie bestehend aus kompletter Stagingoperation einschließlich maximaler Tumorreduktion, Radio- und Chemotherapie empfohlen werden. Eine Arbeitsgruppe berichtete damit im Stadium I–II eine 5-Jahres-Überlebensrate von > 90% (Manolitsas et al. 2001). Möglicherweise stellt unter Abwägung des NutzenRisiko-Verhältnisses, v.a. auf der Basis der GOG-Studie Nr. 150 eine sequenzielle Kombinationschemotherapie und vaginale Brachytherapie die am ehesten geeignete adjuvante Therapieform dar.

. Tab. 3.1. Randomisierte Phase-III-GOG-Studie Nr. 150 zur adjuvanten Therapie des Karzinosarkoms des Uterus im Stadium I-IV mit postoperativem Resttumor < 1 cm nach vorherigem Ausschluss einer extraperitonealen Metastasierung

Wolfson et al. (2007)

Therapieschema

Anzahl Patientinnen

Progressionsfreies Überleben

Gesamtüberleben

Cisplatin 20 mg/m2/Tag Tag 1-4 + Ifosfamid 1,5 g/m2/Tag Tag 1-4 alle 3 Wochen x 3 Zyklen versus Ganzabdomenbestrahlung + pelvine Radiotherapie

206

58 vs. 52 % (nicht-signifikanter Unterschied)

45 vs. 35% (nicht-signifikanter Unterschied)

. Tab. 3.2. Phase-III-Studien beim rezidivierenden/metastasierten Karzinosarkom des Uterus

Chemotherapieschema alle 3 Wochen

Anzahl Patientinnen

Ansprechrate

Progressionsfreies Überleben

Gesamtüberleben

Sutton et al. (2000)

Cisplatin 20 mg/m2 + Ifosfamid 1,5 g/m2/Tag Tag 1–4 x 8 Zyklen versus Ifosfamid 1,5 g/m2/Tag Tag 1–5 x 8 Zyklen

194

54 vs. 36 %

6 vs. 4 Monate (signifikanter Unterschied)

9,4 vs. 7,6 Monate (nicht-signifikanter Trend; p=0,07)

Homesley et al. (2007)

Paclitaxel 135 mg/m2 Tag 1 + Ifosfamid 1,6 g/m2/Tag Tag 1–3 x 8 Zyklen versus Ifosfamid 2 g/m2 Tag 1–3 x 8 Zyklen

179

45 vs. 29 %

5,8 vs. 3,6 Monate (signifikanter Unterschied)

13,5 vs. 8,4 Monate (signifikanter Unterschied)

57 Literatur

Im metastasierten Stadium sind Ansprechraten auf Einzelsubstanzen von um 20% mit Cisplatin, ca. 30% auf Ifosfamid (1,5 mg/m2/Tag Tag 1–5 alle 3 Wochen; Sutton et al. 2000), um 18% auf Paclitaxel und ca. 10% auf Doxorubicin zu erwarten (Omura et al. 1983; Muss et al. 1985). Zwei randomisierte Phase-III-Studien haben beim metastasierten Karzinosarkom bezüglich der Ansprechraten eine Überlegenheit der Kombinationschemotherapie gegenüber einer Monotherapie gezeigt (. Tab. 3.2). In der Arbeit von Sutton et al. (2000) war jedoch im Kombinationsarm die Toxizität wesentlich höher (v.a. ZNS-Toxizität, periphere Neuropathie, Neutropenie). Die Kombinationschemotherapie mit Paclitaxel und Ifosfamid ist bisher die einzige Chemotherapieform, welche einen Überlebensvorteil gegenüber der Monotherapie mit Ifosfamid nachweisen konnte. Die relative Verminderung des Mortalitätsrisikos betrug 31%. Hochgradige Alopezie, sensorische Neuropathie und Thrombopenien traten im Kombinationsarm jedoch deutlich vermehrt auf (Homesley et al. 2007).

3.10.2 Adenosarkom

Eine gesonderte adjuvante oder palliative Chemotherapieform existiert hier nicht. Am ehesten kommen Therapieschemata, die beim Karzinosarkom existieren, in Betracht.

3.11

Nachsorge

3.11.1 Karzinosarkom

Diese sind besonders aggressive Tumoren, und die mediane Zeit bis zum Rezidiv liegt im Mittel < 2 Jahren. Deshalb werden in den ersten 2–3 Jahren nach Diagnosestellung 3-monatliche Nachkontrollen empfohlen. Methode der Wahl ist neben einer genauen Anamnese die Inspektion der Vagina und rektovaginale Palpation des kleinen Beckens. Beim Karzinosarkom findet sich jedes vierte Rezidiv isoliert im Becken (Major et al. 1993). Ob eine regelmäßige Bildgebung und/oder Blutuntersuchung, wie v.a. eine CA-125-Bestimmung die Prognose beeinflussen kann, ist unklar.

3.11.2 Adenosarkom

Rezidive treten in einem Drittel der Fälle erst nach 5 Jahren auf (Zaloudek u. Norris 1981).

+ + Zusammenfassung Karzinosarkome des Uterus sind epithelialen Ursprungs und machen ca. 3-4% aller Malignome der Uterus aus. Charakteristika der epithelialen Komponente wie seröser oder klarzelliger Subtyp scheinen die Prognose neben einem höheren Tumorstadium, dem höherem Lebensalter, tiefer myometraner Invasion und extrauteriner Ausbreitung, z.B. Adnexmetastasen, ungünstig zu beeinflussen. Beim uterinen Karzinosarkom wird eine Stadienzuordnung wie bei den anderen epithelialen Malignomen des Uterus empfohlen. Ein ausgedehntes operatives Staging mit abdomineller Hysterektomie, beidseitiger Adnexektomie, Omentektomie sowie pelviner und paraaortaler Lymphadenektomie via Längslaparotomie ist Therapiestandard. Durch eine adjuvante Radiotherapie kann die Lokalrezidivrate reduziert werden. Eine adjuvante Ganzabdomenbestrahlung mit pelviner Aufsättigung ist einer Chemotherapie mit 3 Zyklen Cisplatin und Ifosfamid bezüglich abdominaler Rezidive und Überleben unterlegen. Durch die Radiotherapie können lediglich die Vaginalstumpfrezidive signifikant gesenkt werden, die Beckenrezidive im Vergleich zur Chemotherapie jedoch nicht. Im metastasierten Stadium sind mit Cisplatin, Ifosfamid oder Paclitaxel Ansprechraten von 18-30% zu erwarten. Kombinationschemotherapien, z.B. mit Cisplatin und Ifosfamid sind zwar wirksamer, weisen jedoch auch eine signifikant höhere Toxizität auf.

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3

58

3

Kapitel 3 · Karzinosarkome des Uterus

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4 4

Maligne, nichtepitheliale Tumoren des Corpus uteri (ausschließlich des Karzinosarkoms) Mathias K. Fehr und Daniel Fink

4.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 60

4.2

Risikofaktoren – 60

4.3

Tumorausbreitung

4.4

Diagnosestellung und präoperatives Staging – 60

4.5

Stadieneinteilung – 60

4.6

Histopathologie und Prognosefaktoren – 60

4.7

Operative Therapie

4.7.1 4.7.2

Leiomyosarkom – 62 Endometriales Stromasarkom (ESS)

4.8

Radiotherapie

4.9

Hormontherapie – 63

4.10

Chemotherapie

4.10.1 4.10.2

Leiomyosarkom – 63 Endometriales Stromasarkom

4.11

Nachsorge

– 62

– 62

– 63

– 64

Zusammenfassung Literatur

– 60

– 64

– 64

– 63

– 62

60

Kapitel 4 · Maligne, nichtepitheliale Tumoren des Corpus uteri (ausschließlich des Karzinosarkoms)

4.1

4

Häufigkeit, Altersverteilung

Uterine Sarkome sind eine heterogene Gruppe von Neoplasien, welche ca. 4% der Malignome des Uterus ausmachen (Brooks et al. 2004). Die Inzidenz der Sarkome liegt bei ca. 1,0–1,5/100.000 Frauen pro Jahr. Leiomyosarkome sind die häufigsten Sarkome des Uterus (Brooks et al. 2004). Sie treten typischerweise in der Perimenopause in einem Durchschnittsalter von 51 Jahren auf (Giuntoli et al. 2003). Fünfzehn Prozent der Patientinnen sind jedoch jünger als 40 Jahre. Endometriale Stromasarkome machen ca. 2% der uterinen Sarkome aus. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose beträgt 42–58 Jahre. Zehn bis fünfundzwanzig Prozent dieser Frauen sind prämenopausal.

4.2

Risikofaktoren

Leiomyosarkome treten gehäuft bei afrikanischstämmigen Frauen auf (Brooks et al. 2004).

Extrauterine endometriale Stromatumoren können sehr selten innerhalb von extrauterinen Endometrioseherden entstehen.

Ihre Neigung zu Lymphgefäßinvasion drückt sich in der früher geläufigen Terminologie »endolymphatische StromaMyosis« aus. Lymphknotenmetastasen treten bei einem Drittel der Patientinnen auf (Riopel et al. 2005).

4.4

Diagnosestellung und präoperatives Staging

Leiomyosarkome des Uterus werden deutlich seltener als epitheliale Malignome des Uterus durch vaginale Blutungsstörungen auffällig. Häufig werden sie erst anhand des Hysterektomiepräparats diagnostiziert. Eine gegenüber dem Vorbefund deutlich größere, unilokuläre, intramurale Raumforderung des Uterus bei der Palpation bzw. im Ultraschall sollte an ein Leimomyosarkom denken lassen. Sie kann in der Bildgebung nicht von Myomen unterschieden werden. Ein singulärer, rasch wachsender Myomknoten ist verdächtig auf ein Leiomyosarkom, obwohl weniger als 0,5% der »rasch wachsenden« Leiomyome tatsächlich Sarkome sind (Parker et al. 1994). Eine diagnostische Kürettage ergibt nur selten den Verdacht auf ein Stromasarkom.

4.5

Stadieneinteilung

Klinische Symptome 5 Sie bestehen meist in Form von unregelmäßigen uterinen Blutungen, der Vergrößerung des Uterus und/oder Unterbauchschmerzen.

Das FIGO-Staging-Komitee hat kürzlich folgende Stadieneinteilung für das Uterussarkom festgelegt (. Tab. 4.1).

4.6 4.3

Tumorausbreitung

Leiomyosarkome metastasieren selten lymphogen (3,5– 8%), in die Adnexe (ca. 3,5%) oder intraperitoneal (ca. 5%) (Major et al. 1993; Leitao et al. 2003). Bei makroskopisch, auf den Uterus beschränkte Tumor finden sich in nur ca. 2% Lymphknotenmetastasen und in 3% mikroskopische Ovarialmetastasen. Der Tumorausbreitung verläuft am häufigsten hämatogen in die Lunge. In einer prospektiven GOG-Studie, welche Patientinnen mit Leiomyosarkomen im Stadium I einschloss, war die häufigste Lokalisation des Rezidivs mit 41% die Lunge. Nur 13% wiesen ein Rezidiv im Becken auf (Major et al. 1993). Low grade ESS können insbesondere entlang den Gefäßen des Ligamentum latum und der Adnexe vorwachsen.

Histopathologie und Prognosefaktoren

Nach WHO werden die mesenchymalen Tumoren des Uterus in 3 Subgruppen unterteilt (. Tab. 4.2). Leiomyosarkome sind typischerweise solitäre intramurale Tumoren mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 8 cm. Nekrotische Areale und Gefäßeinbrüche sind häufig. Zur Diagnose eines Leiomyosarkoms werden die Kriterien Mitose-Index, Grad der zellulären Atypie und das Vorhandensein von Koagulationsnekrosen herangezogen. Keines dieser Kriterien ist jedoch für sich allein genommen diagnostisch. Die meisten Leiomyosarkome zeigen > 10 Mitosen pro 10 Gesichtsfelder mit hoher Vergrößerung (HPF). Der Mitose-Index kann jedoch aufgrund der unterschiedlichen Zelldichte stark variieren. Zur Diagnosestellung werden daher 5 oder mehr Mitosen pro 10 Gesichtsfel-

61 4.6 · Histopathologie und Prognosefaktoren

. Tab. 4.1. FIGO-Staging von Uterussarkomen

FIGOStadium

Definition

I

Tumor auf den Uterus beschränkt

IA

≤ 5 cm

IB

> 5 cm

II

Ausbreitung im Becken

IIA

Befall der Adnexe

IIB

Ausdehnung auf extrauterine Beckenstrukturen

IIC

Pelvine Lymphknotenmetastasen

III

Befall der Peritonealhöhle

IIIA

Eine Metastase

IIIB

Mehr als eine Metastase

IIIC

Metastasen in den pelvinen und paraaortalen Lymphknoten

IV

Infiltration von Blase/Rektum oder Fernmetastasen

IVA

Infiltration von Blase und/oder Rektum

IVB

Fernmetastasen

der mit hoher Vergrößerung (HPF) gefordert. So gelten auch Tumoren mit < 10 Mitosen pro 10 HPF als Leiomyosarkome, wenn Koagulationsnekrosen und moderate bis schwere zelluläre Atypien vorliegen. Umgekehrt gelten Tumoren mit bis zu 20 Mitosen pro 10 HPF als Leiomyome mit erhöhter mitotischer Aktivität, wenn Atypien und Koagulationsnekrosen fehlen. Die Prognose von Leiomyomen mit erhöhter mitotischer Aktivität ist gut. Die Rezidivrate beträgt nur 1%. Das 5-Jahres-Überleben von Patientinnen mit Leiomyosarkom liegt zwischen 42 und 50% (Brooks et al. 2004). Bei einer auf den Uterus beschränkten Erkrankung (Stadium I und II) beträgt das 5-Jahres-Überleben 40–70%. Die meisten Rezidive treten in den ersten 2 Jahren auf (Berchuck et al. 1988; Burns et al. 1979). Der wichtigste Prognosefaktor ist die extrauterine Ausbreitung. Ist das Sarkom auf den Uterus beschränkt, stellt der Tumordurchmesser >5 cm einen wichtigen Prognosefaktor dar (Evans et al. 1988; Jones u. Norris 1995). Der mitotische Index ist als Prognosefaktor umstritten (Gaducci et al. 1996; Larson et al. 1990; Major et al. 1993; Evans et al. 1988). Tumoren mit milder bis mäßiger zellulärer Atypie und 5–10 Mitosen pro 10 HPF werden als Tumoren der glatten Muskulatur mit unsicherem malignem Potenzial klassifiziert. Patientinnen mit solchen Tumoren weisen ein 5-Jahres-Überleben von 92% und ein rezidivfreies Überleben von 66% auf (Peters et al. 1994).

. Tab. 4.2. Histologische Einteilung der mesenchymalen Tumoren des Corpus uteri nach WHO. (Adaptiert nach Hendrickson et al. 2003; McCluggage et al. 2003) Mesenchymale Tumoren

Endometriale Stromatumoren

Endometrialer Stromaknoten (benigne) Endometriales Stromasarkom (ESS)

Low-grade ESS Undifferenziertes ESS

Tumoren der glatten Muskulatur

Leiomyosarkom

Epitheloide Variante Myxoide Variante

Tumor mit unsicherem malignem Potenzial Leiomyom Übrige mesenchymale Tumoren

Gemischter Tumor des endometrialen Stromas und der glatten Muskulatur

Perivaskulärer epitheloidzelliger Tumor (PEComa) Adenomatoider Tumor

4

62

4

Kapitel 4 · Maligne, nichtepitheliale Tumoren des Corpus uteri (ausschließlich des Karzinosarkoms)

Endometriale Stromatumoren leiten sich von den Stromazellen des Endometriums ab. Stromaknoten wachsen nicht infiltrierend, während die malignen low-grade endometrialen Stromasarkome (ESS) und undifferenzierten ESS infiltrierende Tumorränder aufweisen. Beide Subtypen werden durch das Ausmaß der zytologischen Atypien und nicht durch den Mitoseindex unterschieden. So gibt es auch low-grade ESS mit einem hohen mitotischen Index, die eine ähnlich gute Prognose wie low-grade ESS mit wenigen Mitosen aufweisen. Low-grade ESS exprimieren fast immer Östrogen- und Progesteronrezeptoren und sind indolente Tumoren mit der Neigung zu Rezidiven, selbst nach Jahrzehnten. Etwa die Hälfte der Frauen mit low-grade ESS rezidivieren pelvin oder abdominell und ca. 10% entwickeln trotz eines Stadium I unter Umständen erst nach Jahren bis Jahrzehnten Lungenmetastasen. Trotz häufiger Rezidive liegt die 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 67 und 100%. Das chirurgische Stadium stellt den wichtigsten Prognosefaktor dar (Bodner et al. 2001; Chang et al. 1990). Undifferenzierte ESS zeigen häufig extrauterine Ausbreitung mit exprimieren weder Östrogen- noch Progesteronrezeptoren. Die Rezidivrate ist selbst bei auf das Corpus uteri beschränktem Tumor mit 55% hoch (Gadducci et al. 1996). Die 5-Jahres-Überlebensrate von undifferenzierten ESS beträgt 72-80% und scheint somit höher zu liegen als die der Leiomyosarkome (Brooks et al. 2004).

4.7

Operative Therapie

4.7.1 Leiomyosarkom

Eine abdominelle Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie ohne pelvine Lymphonodektomie stellt die Standardbehandlung dar. Der Lymphknotenbefall ist extrem selten (3,5%). Die Adnexektomie wird bei abgeschlossener Familienplanung empfohlen, da ca. 40% der Leiomyosarkome Östrogen- und Progesteronrezeptoren exprimieren (Leitao et al. 2004). Zudem wurde die Regression von Leiomyosarkomrezidiven auf Hormonentzug durch Ovarektomie, Gestagentherapie oder Therapie mit Aromatasehemmern beschrieben (Hardmann et al. 2007). Bei jungen Patientinnen scheint es jedoch zulässig, makroskopisch unauffällige Ovarien zu erhalten. Adnexbefall ist in 3% zu erwarten, und die Rezidivhäufigkeit scheint bei belassenen Adnexen nicht erhöht zu sein (Giuntoli et al. 2003; Berchuck et al.1988; Gadducci et al. 1996).

Sogar ein fertilitätserhaltendes Vorgehen scheint bei jungen Patientinnen mit Kinderwunsch in ausgewählten Fällen vertretbar zu sein. Von acht Organ erhaltend operierten Patientinnen konnten zwei spontan eine Schwangerschaft austragen, während eine rezidivierte und verstarb (Lissoni et al. 1998).

4.7.2 Endometriales Stromasarkom (ESS)

Die Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie, Lymphknotenevaluation und möglichst komplettem Tumordebulking ist die Therapie der Wahl. Da ein lokales Vorwachsen in die Lymphbahnen und dementsprechend Lymphknotenmetastasen häufig sind (33%), wird wenigstens beim fortgeschrittenen ESS eine pelvine und paraaortale Lymphonodektomie empfohlen (Riopel et al. 2005). Berchuck et al. (1990) berichteten von einer 100%igen Rezidivrate bei 6 Patientinnen mit belassenen Adnexen. Demgegenüber betrug die Rezidivrate bei 13 Patientinnen mit bilateraler Adnexektomie nur 43%. Die Erfahrungen von Li et al. (2007) mit 37 low-grade ESS sind ähnlich. Die Rezidivrate war signifikant höher beim Belassen der Ovarien, verglichen mit jenen Patientinnen, bei denen eine beidseitige Adnexektomie durchgeführt worden war. Andererseits wurde von fertilitätserhaltender Chirurgie bei 5 jungen Patientinnen mit low-grade ESS berichtet. Nach einer medianen Nachkontrollzeit von 51 Monaten zeigte sich nur bei einer Patientin ein Rezidiv in der Uteruswand. Eine Schwangerschaft austragen konnten 2 von 5 Patientinnen (Lissoni et al.1997). Die Autoren argumentierten, dass sich eine Schwangerschaft wegen der Gestageneinwirkung günstig auf den Krankheitsverlauf auswirken könnte.

4.8

Radiotherapie

Die EORTC-55874-Studie ist die einzige Untersuchung, welche eine adjuvante pelvine Radiotherapie bei uterinen Sarkomen im Stadium I und II mit einem Beobachtungsarm verglichen hat. In dieser Studie wurden 103 Leiomyosarkome, 92 Karzinosarkome und 28 ESS über 13 Jahre eingeschlossen. Die pelvine Rezidivrate konnte durch die Radiotherapie signifikant von 24 auf 14% gesenkt werden (p=0,004), das progressionsfreie und das Gesamtüberleben waren jedoch in beiden Armen gleich (Reed et al., Manuskript in Vorbereitung).

63 4.10 · Chemotherapie

Bei frühen Leiomyosarkomen treten Beckenrezidive in der Mehrzahl der Fälle zusammen mit Lungenmetastasen auf (Major et al. 1993), weshalb die adjuvante Radiotherapie nicht empfohlen werden kann, obwohl diese das Risiko des Lokalrezidivs senkt (Giuntoli et al. 2003). Somit ist beim Leiomyosarkom eine adjuvante pelvine Radiotherapie nur bei positiven Resektionsrändern indiziert. Endometriale Stromasarkome scheinen trotz der geringen Datenlage immerhin strahlenempfindlich zu sein, da nach alleiniger Radiotherapie komplette pathologische Remissionen beschrieben wurden (Weitmann et al. 2001). Auch nach Hysterektomie scheint sich die Rezidivrate durch eine adjuvante Radiotherapie verringern zu lassen, sodass sie bei undifferenzierten ESS empfohlen werden kann, insbesondere, da deren Rezidivrate im Stadium I 55% beträgt (Gadduci et al. 1996; Li et al. 2007). Beim low-grade ESS im Stadium I kann eine adjuvante Radiotherapie nicht empfohlen werden, da die Rezidivrate geringer (25%) und das 5-Jahres-Überleben ausgezeichnet sind.

4.9

Hormontherapie

Hohe Rezidivraten und häufiges Auftreten von Fernmetastasen machen diese Tumoren zu Kandidaten für eine systemische Therapie. Low-grade endometriale Stromasarkome (ESS) zeigen oft ein Ansprechen auf eine Hormontherapie. Auch können Metastasen von niedriggradig-malignen Leiomyosarkomen auf einen Hormonentzug durch Ovarektomie (prämenopausale Patientinnen) oder Aromatasehemmer (bei postmenopausalen Patientinnen) ansprechen (Abu Rustum et al. 1997; Hardman et al. 2007). Undifferenzierte Leiomyosarkome und undifferenzierte endometriale Stromasarkome zeigen jedoch kein Ansprechen auf eine solche Antihormontherapie. Im Gegensatz zum Endometriumkarzinom scheint ein positiver Hormonrezeptorstatus bei diesen Sarkomen nicht mit dem Ansprechen auf eine Hormontherapie zu korrelieren (Wade et al. 1990). Da bei low-grade ESS Fernmetastasen oder lokale Rezidive meist erst nach Jahren bis Jahrzehnten auftreten, ist eine adjuvante Hormontherapie bei vollständig exzidiertem Tumor nicht indiziert. Bei nicht resezierbaren Fernmetastasen wird bei low-grade ESS die Gestagentherapie oder eine Therapie mit einem Aromatasehemmer empfohlen (Leunen et al. 2004). Aufgrund der Seltenheit des Tumors sind allerdings nur Fallberichte Basis dieser Empfehlungen.

4.10

Chemotherapie

Die häufige Fernmetastasierung der uterinen Sarkome, auch in frühen Stadien, legt eine zytostatische adjuvante Therapie nahe. In der ersten randomisierten Studie bei 156 Patientinnen mit uterinen Sarkomen im Stadium I oder II erhielten Patientinnen im Studienarm 8 adjuvante Zyklen Doxorubicin 60 mg/m2 alle 3 Wochen nach der Operation mit oder ohne Radiotherapie. Es konnte weder für das progressionsfreie noch für das Gesamtüberleben ein Vorteil gefunden werden. Das 2-Jahres-Gesamtüberleben lag um 60% (Omura et al. 1985). Patientinnen im Kontrollarm erhielten lediglich eine pelvine Radiotherapie.

4.10.1 Leiomyosarkom

Es existiert kein etabliertes adjuvantes Chemotherapieschema. Leiomyosarkome sprechen nur minimal auf Cisplatin an. Epirubicin/Doxorubicin (Sutton et al. 1996a; Omura et al. 1983), Ifosfamid (Sutton et al. 1992), Gemcitabin und Taxane zeigen moderate Aktivitäten mit Ansprechraten zwischen 10 und 20%. Die Kombination von Doxorubicin 50 mg/m2 und Ifosfamid 5 g/m2 alle 3 Wochen weist beim Leiomyosarkom eine Ansprechrate um 30% auf (Sutton et al. 1996a). Die Kombination von Gemcitabin 900 mg/m2/Tag am Tag 1 und 8 und Docetaxel 100 mg/m2 am Tag 8 alle 3 Wochen konnte bei 34 Patientinnen eine höhere Ansprechrate von 53% bei geringer Nebenwirkungsrate erreichen (Hensley et al. 2002). Jene Patientinnen, die auf diese Kombinationschemotherapie ansprachen, zeigten über 7 Monate einen stabilen Krankheitsverlauf. Somit kann aktuell die Kombinationschemotherapie mit Docetaxel und Gemcitabin beim metastasierten Leiomyosarkom empfohlen werden.

4.10.2 Endometriales Stromasarkom

Nach einer Monotherapie mit Ifosfamid wurden komplette und partielle Remissionsraten von 14 bzw. 19% beschrieben (Sutton et al. 1996b). Beim seltenen fortgeschrittenen undifferenzierten ESS könnte die Kombination von Doxorubicin und Ifosfamid die viel versprechendste Chemotherapieform darstellen, da nur diese 2 Chemotherapeutika relevante Ansprechraten zeigen.

4

64

Kapitel 4 · Maligne, nichtepitheliale Tumoren des Corpus uteri (ausschließlich des Karzinosarkoms)

4.11

4

Nachsorge

Leiomyosarkome und undifferenzierte Stromasarkome sind aggressive Tumoren, und die mediane Zeit bis zum Rezidiv liegt im Mittel unter 2 Jahren. Deshalb werden in den ersten 2–3 Jahren nach der Diagnose 3-monatliche Nachkontrollen empfohlen. Methode der Wahl ist neben einer genauen Anamnese die Inspektion der Vagina und rektovaginale Palpation des kleinen Beckens. Allerdings ist beim Leiomyosarkom nur jedes 6. Rezidiv isoliert im Becken lokalisiert, und etwa die Hälfte der Patientinnen mit Rezidiv weisen zuerst Lungenmetastasen auf (Gadducci et al. 1996). Ob eine regelmäßige Bildgebung und/oder Blutuntersuchung zur Fernmetastasensuche die Prognose beeinflussen, muss aufgrund der (negativen) Erfahrungen in der Mammakarzinomnachsorge bezweifelt werden. Nur bei Low-grade endometrialen Stromasarkomen könnten sich jährliche bildgebende Untersuchungen lohnen, da die Rezidivrate auch nach Jahren hoch ist und neu entdeckte Fernmetastasen ohne Beeinträchtigung der Prognose wiederholt operativ entfernt werden können.

+ + Zusammenfassung Leiomyosarkome treten häufiger auf als endometriale Stromasarkome. Zur Diagnose eines Leiomyosarkoms werden die Kriterien Mitose-Index, Grad der zellulären Atypie und das Vorhandensein von Koagulationsnekrosen herangezogen. Keines dieser Kriterien ist jedoch für sich genommen allein diagnostisch. Zur Diagnosestellung eines Leiomyosarkoms werden 5 oder mehr Mitosen pro 10 Gesichtsfelder mit hoher Vergrößerung (HPF) gefordert. Leiomyosarkome metastasieren bevorzugt hämatogen. Beim Leiomyosarkom wird bei abgeschlossener Familienplanung eine Hysterektomie und beidseitige Adnexektomie empfohlen, da ca. 40% dieser Tumoren Hormonrezeptoren exprimieren und ein Ansprechen auf eine Antihormontherapie dokumentiert ist. Bei jungen Patientinnen scheint es jedoch zulässig, makroskopisch unauffällige Ovarien zu erhalten. Beim Leiomyosarkom ist eine Chemotherapie mir Docetaxel und Gemcitabin die am meisten wirksame zytostatische Therapie. Eine adjuvante pelvine Radiotherapie kann bei ute6

rinen Sarkomen im Stadium I und II die pelvine Rezidivrate signifikant senken, ohne dass das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben signifikant beeinflusst wird. Endometriale Stromasarkome neigen zu Lymphgefäßinvasion. Lymphknotenmetastasen treten bei einem Drittel der Patientinnen auf. Eine Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie, Lymphknotenstaging und möglichst komplettem Tumordebulking ist die Therapie der Wahl.

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4

5 5

Maligne Tumoren der Cervix uteri Edgar Petru, Karin Kapp, Olaf Reich und Raimund Winter

5.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 69

5.2

Risikofaktoren

5.2.1 5.2.2

HPV-Infektion – 69 Weitere Risikofaktoren

5.3

Screening, Früherkennung

5.3.1 5.3.2 5.3.3

Zytologie – 69 Kolposkopie – 70 HPV-Test der Zervix

5.4

Tumorausbreitung

5.5

Diagnosestellung, präoperatives/prätherapeutisches Staging – 72

5.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten – 72

5.7

Prognosefaktoren – 76

5.8

Operative Therapien

5.8.1 5.8.2

Konisation, Schlingenexzision, Elektrokonisation oder Laserkonisation – 76 Lokal ablativ-destruierende Verfahren: Portioabschabung, Portioringbiopsie, Kryotherapie, Laservaporisation, Elektrokoagulation – 76 Radikale abdominelle Hysterektomie – 76 Parametriumresektion – 77 Pelvine Lymphadenektomie – 78 Paraaortale Lymphadenektomie – 78 Wächterlymphknotenbiopsie (Sentinel-Lymphknotenbiopsie) – 79 Adnexexstirpation – 79 Nachoperation bei klinisch okkultem Zervixkarzinom und Zustand nach einfacher Hysterektomie – 79 Laparoskopische Lymphadenektomie und radikale Trachelektomie nach Dargent – 79 Laparoskopische Lymphadenektomie mit radikaler vaginaler Hysterektomie nach Schauta – 80 Laparoskopisches Staging beim fortgeschrittenen Zervixkarzinom – 80 Sekundäre radikale Hysterektomie nach primärer neoadjuvanter Chemotherapie – 80 Exenteration – 80 Sekundäres operatives Staging nach definitiver Radiochemotherapie im Stadium IIb2–IVa – 80

5.8.3 5.8.4 5.8.5 5.8.6 5.8.7 5.8.8 5.8.9 5.8.10 5.8.11 5.8.12 5.8.13 5.8.14 5.8.15

– 69 – 69

– 69

– 71

– 72

– 76

5.9

Histopathologie – 80

5.10

Chemotherapie

5.10.1 5.10.2 5.10.3 5.10.4 5.10.5 5.10.6

Primäre Radiochemotherapie – 82 Adjuvante Radiochemotherapie – 82 Neoadjuvante Chemotherapie – 82 Adjuvante Chemotherapie – 82 Palliative Chemotherapie – 82 Chemotherapie des Adenokarzinoms – 83

5.11

Hormontherapie, antihormonelle Therapie – 84

5.11.1

Hormonsubstitution nach Zervixkarzinom

5.12

Immuntherapie – 84

5.12.1 5.12.2 5.12.3

Imiquimod – 84 Therapie der HPV-Infektion – 84 HPV-Impfstoff als Prophylaxe – 84

– 82

– 84

5.13

Radiotherapie und Radiochemotherapie – 85

5.13.1 5.13.2 5.13.3 5.13.4 5.13.5 5.13.6 5.13.7 5.13.8 5.13.9

Prätherapeutisches Staging – 85 Radiotherapieplanung und Durchführung – 85 Brachytherapie – 86 Prognosefaktoren des Zervixkarzinoms unter definitiver Radiotherapie bzw. Radiochemotherapie – 88 Komplikationen der Radiotherapie – 88 Palliative Radiotherapie – 88 Primäre, definitive Radiochemotherapie – 89 Adjuvante Radiotherapie – 90 Adjuvante Radiochemotherapie – 90

5.14

Nachsorge

5.14.1 5.14.2

CIN III – 90 Invasives Karzinom – 91

– 90

5.15

Rezidive, Metastasen

5.15.1 5.15.2

Rezidiv-/Metastasendiagnostik – 91 Lokalisation und Diagnostik von Rezidiven oder Metastasen des Zervixkarzinoms – 91 Palliative Therapieoptionen beim Rezidiv oder bei Metastasen des Zervixkarzinoms – 93

5.15.3

5.16

– 91

Zervixkarzinom in der Schwangerschaft – 94 Zusammenfassung Literatur

– 94

– 94

69 5.3 · Screening, Früherkennung

5.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Invasive Karzinome der Cervix uteri treten bei ca. 8/100.000 Frauen/Jahr (zervikale Präkanzerosen 100fach häufiger) auf. Das lebenslanges Risiko für Präkanzerosen beträgt ca. 1%. Betroffene sind in einem mittleren Lebensalter von 54 Jahren, der erste Altersgipfel liegt um das 30.–40. Lebensjahr, der 2. zwischen dem 55. und 70. Lebensjahr. Nur weniger als 5% aller invasiven Karzinome treten vor dem 30. Lebensjahr auf.

5.2

Risikofaktoren

5.2.2 Weitere Risikofaktoren

Hier sind Immundefekte wie HIV-Infektion, Zustand nach Nierentransplantation, Nikotinabusus, hohe Parität, orale Kontrazeption, andere sexuell übertragbare Krankheiten wie Chlamydieninfektion, multiple Sexualpartner, unterbliebene Zirkumzision des Mannes und mangelhafte Genitalhygiene zu nennen.

5.3

Screening, Früherkennung

Durch die Entwicklung des Zervixkarzinoms über Jahre aus der Dysplasie und die gute diagnostische Zugänglichkeit stellt es ein ideales Modell für ein Screening dar.

5.2.1 HPV-Infektion

HPV (»human papilloma virus«) sind DNA-Viren, deren Übertragung via Geschlechtsverkehr erfolgt. Es werden auch perinatale, digitale und orale Übertragung sowie die Autoinokulation von HPV beschrieben. Kleinste epitheliale Läsionen begünstigen die Transmission. Eine chronische Infektion mit HP-Hochrisiko(HR)-Viren (u. a. 16, 18, 31, 33, 45) ist eine notwendige Voraussetzung für die Entwicklung eines Zervixkarzinoms und seiner obligaten Vorstufen. Der Häufigkeitsgipfel der HPV-Infektion liegt zwischen dem 20. und 25. Lebensjahr. Zirka 80% aller Frauen weisen im Lauf ihres Lebens eine HPV-Infektion auf, die in der Regel latent verläuft. Bei über 80% aller HPV-Infizierten ist diese Infektion nach 12 Monaten molekularbiologisch nicht mehr nachweisbar (hohe »Clearance«). Eine persistierende (!) HR-HPV-Infektion stellt bei Frauen ab dem 30. Lebensjahr einen bedeutenden Risikofaktor für die Entstehung des Zervixkarzinoms dar (HPV-16 v. a. beim Plattenepithelkarzinom, HPV-18 v. a. beim Adenokarzinom). Nur 2–3% der Frauen mit HPV-Infektion entwickeln eine produktive Infektion mit morphologischen Veränderungen, z. B. zytologische Auffälligkeiten. Von der Primärinfektion bis zur Entwicklung eines invasiven Karzinoms vergehen im Mittel mindestens 10 Jahre. Lediglich ca. eine von 600 HPV-Infektionen führt schließlich zur Entwicklung eines präinvasiven oder invasiven Zervixkarzinoms. Niedrigrisiko-HPV-Subtypen 6, 11 und andere kommen v. a. bei Kondylomen und leichten Dysplasien der Zervix vor.

5.3.1 Zytologie

Sie ist der Eckpfeiler des Screenings. Nach dem Abtupfen von Schleim wird der Zellabstrich gezielt unter kolposkopischer Sicht nach Lokalisation der Transformationszone (Übergang vom Plattenepithel der Ektozervix auf Zylinderepithel des Zervikalkanals) mit einem Holz- bzw. Kunststoffspatel und/oder Bürstchen gewonnen. Dabei soll sowohl von der Ektozervix als auch von der Endozervix Zellmaterial gewonnen werden. Die Transformationszone ist bei der prämenopausalen Frau typischerweise an der Ektozervix und bei der postmenopausalen Patientin endozervikal lokalisiert. Nach der Abstrichentnahme wird das Zellmaterial gleichmäßig und dünn auf einen vorher beschrifteten Objektträger abgestrichen. Unmittelbar danach erfolgt die Fixierung mittels Spray oder Äthylalkohol. Bei Durchführung einer Dünnschichtzytologie kann das Zellmaterial für ergänzende Untersuchungen wie HPV weiterverwendet werden. > Cave Der zytologische Befund (. Tab. 5.1) ist eine diagnostische Maßnahme und darf allein nicht zu therapeutischen Konsequenzen führen. Vor jedem chirurgischen Eingriff ist eine histologische Abklärung notwendig.

Unter Berücksichtigung der HPV-Infektion werden in der Bethesda-Klassifikation zervikaler Zytologiebefunde alle HPV-assoziierte Veränderungen (Kondylome, Papillome usw.) und CIN I zusammen als »low grade squamous intraepithelial lesions« (LG-SIL) klassifiziert und den »high grade squamous intraepithelial lesions« (HG-SIL), die

5

70

Kapitel 5 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

. Tab. 5.1. Klassifikation der PAP-Zytologie, adaptiert nach der Münchener Nomenklatur

5

Zytologie

Histologisches Korrelat

Klinische Konsequenz

PAP0

Nicht bewertbar (z. B. durch Blutbeimengung infolge Status menstrualis oder Fehlen endozervikaler Zellen)

?

Wiederholung

PAPI

Normales Zellbild

o. B.

Kontrolle in 1 Jahr

PAPII

Entzündliche, regenerative, metaplastische und degenerative Zellveränderungen, Hyperkeratose-, Parakeratosezellen

o. B.

Kontrolle in 1 Jahr

PAPIII

Schwere entzündliche oder degenerative Veränderungen oder schlecht erhaltenes Zellmaterial mit nicht sicher beurteilbarer Dignität: ASCUS: »atypical squamous cells of undetermined significance«

?

Sofortige Biopsie bzw. Zervikalkanalkürettage und HPV-Diagnostik empfohlen

PAPIIID

Zellen mit einer leichten bis mäßigen Dysplasie

CIN I–II

Zytologische und histologische Kontrolle in 3–6 Monaten

PAPIIIG

Atypische glanduläre Zellen

Atypische Endometriumhyperplasie? Endometriumkarzinom?

Hysteroskopie und getrennte Kürettage empfohlen

PAPIVa

Mäßige bis schwere Dysplasie oder Carcinoma in situ

CIN III, Carcinoma in situ

Biopsie bzw. Zervikalkanalkürettage

PAPIVb

Mäßige bis schwere Dysplasie oder Carcinoma in situ, invasives Karzinom nicht ausschließbar

CIN III, Carcinoma in situ, invasives Karzinom

Biopsie bzw. Zervikalkanalkürettage

PAPV

Maligne Tumorzellen

Invasives Karzinom

Zervixkarzinom oder andere Malignome: selten Korpusoder Adnexmalignom

CIN-II- und CIN-III-Veränderungen umfassen, gegenübergestellt.

5.3.2 Kolposkopie

Mit diesem Begriff wird die Auflichtmikroskopie bzw. Betrachtung der Portiooberfläche und des einsehbaren Anteils des Zervikalkanals mit 6- bis 12facher Vergrößerung bezeichnet. Sie garantiert u. a. eine gezielte Zytologieentnahme. Nach Abnahme derselben wird die Portio mit 3- bis 5%iger Essigsäure zur Schleimfällung betupft, danach erfolgt eine genaue Kolposkopie. Verdächtig sind v. a. essigweiße Bezirke. Anschließend werden eine Schiller-Jodprobe mit Kaliumjodidlösung und eine zweite Kolposkopie vorgenommen. Kolposkopisch auffällige und damit biopsiepflichtige Befunde sind v. a.: Tumorexophyt, Erosion, Ulkus, Keratose/

. Abb. 5.1. Leukoplakie/essigweißes Epithel bei der Kolposkopie der Zervix (histologisch CIN III) (7 Farbtafel)

71 5.3 · Screening, Früherkennung

. Tab. 5.2. Screeningmethoden beim Zervixkarzinom im Vergleich

Zytologie

Kolposkopie

Test auf HP-Hochrisiko-Viren

Sensitivität

Nur 50–90% falsch-negative Zytologie durch falsche Zytologieentnahme (75%) und Befundungsfehler (25%) bedingt

Als alleinige Untersuchung gering (ca. 10%); in Kombination mit der Zytologie jedoch >90% Sensitivität

Ca. 96%, Hybrid-capture-2-Test wird weltweit am häufigsten verwendet, alternativ PCR

Vorteil

Spezifität ca. 95%

Gut mit Zytologie kombinierbar

Hohe Sensitivität, negativer Prädiktionswert nahe 100% bei HPV-Negativität

Nachteil

Relativ geringe Sensitivität

Schlechte Reproduzierbarkeit; hohe Rate falsch-positiver Befunde

Geringer positiver Prädiktionswert bei HPV-Positivität (ca. 13%). Etwa 5-mal teurer als die Zytologie; als Primärscreening Gefahr vieler unnötiger invasiver Eingriffe und auch psychische Belastung!

Mögliches Screening der Zukunft

Flüssigkeitsdünnschichtzytologie, da höhere Sensitivität, allerdings auch teurer; Vorteil u. a. durch Wiederverwendbarkeit der Restlösung für Zusatzuntersuchungen, z. B. DNA-zytometrische Ploidiebestimmung bei unklaren Befunden; HPV; P16Immunozytochemie

Vor allem die Essigsäureprobe als Einmalscreening in Niedrigeinkommenländern mit anschließender definitiver Exzisionstherapie

Nach dem 30. Lebensjahr Screening auf HPV-HR; wenn negativ, Zytologiekontrolle alle 3–5 Jahre, da minimales Risiko eines Zervixkarzinoms; wenn positiv: jährliche zytologische Kontrollen (Sawaya et al. 2003)

Klinische Symptome des invasiven Zervixkarzinoms 5 Im Frühstadium bzw. auch bei (älteren) Patientinnen mit fehlender sexueller Aktivität oft keine Symptome! 5 Kontaktblutungen typischerweise postkoital bzw. Metrorrhagien oder Blutung in der Postmenopause 5 Fluor oft bräunlich oder blutig tingiert 5 Dysurie und Pollakisurie durch Harnwegsinfekt, Ureterkompression bzw. -infiltration oder Harnblaseninfiltration. Typisch wäre ein Klopfschmerz der Nierenlager 5 Schmerzen im Beckenbereich, Lumbalgien (Infiltration des Plexus sacralis, rezidivierende Pyelonephritis durch Harnstau) 5 Obstipation (durch Rektumkompression bzw. -infiltration) 5 Schwellung einer/beider unteren Extremität/en (Lymphstau, Thrombose) 5 Hustenreiz, Knochen- bzw. Oberbauchschmerzen bei Lungen-, Skelett- und Lebermetastasen

Leukoplakie, atypische Umwandlungszone mit essigweißem Epithel, Mosaik (Felderung), Punktierung, atypische Gefäße (Kaliberschwankungen, abrupte Richtungsänderungen), scharfrandiger jodnegativer oder jodgelber Bezirk (. Abb. 5.1) (Burghardt 1984). Die Kolposkopie ist v. a. zur Therapieplanung einer Exzisionstherapie essenziell (. Tab. 5.2).

5.3.3 HPV-Test der Zervix

Eine Screening-Studie an mehr als 10.000 Patientinnen hat für die HPV-Testung eine deutlich höhere Sensitivität als für die Zytologie ergeben (95 vs. 55%) (Mayrand et al. 2007). Es ist daher anzunehmen, dass weltweit die HPV-Testung zunehmend an Bedeutung und Akzeptanz gewinnen wird. Solang jedoch das Screening, z.B. in Österreich, nach wie vor ein rein opportunistisches ist und nur ca. 50–60% der Patientinnen zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr daran teilnehmen, erscheint die Beibehaltung des zytologischen Screenings gerechtfertigt.

5

72

Kapitel 5 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

5.4

Tumorausbreitung

Per contingentatem und continuitatem. Diese Form betrifft

Parametrien, Vagina, seltener Harnblase und Rektum. Das Zervixkarzinom bleibt üblicherweise lange auf das Becken beschränkt. Lymphogen. Hiervon sind pelvine und paraaortale Lymphknoten betroffen. Eine direkte Metastasierung in die paraaortalen Lymphknoten via Ligg. infundibulo-pelvica

5

6WLQTaUXPI\QKQ

ohne vorherigen Befall der pelvinen Lymphknoten ist sehr selten. Extrem selten ist ein primärer Befall inguinaler, mediastinaler oder supraklavikularer Lymphknoten (. Abb. 5.2). Hämatogen. Die Entwicklung von Fernmetastasen in die Lunge und seltener in das Skelettsystem oder die Leber erfolgt spät. Intraperitoneal. Sie erfolgt durch Zellabschilferung; im

FIGO-Stadium Ib–IVa wird primär bei immerhin 5% intraperitoneales Tumorwachstum dokumentiert (Podczaski et al. 1989).

KMZ^QKITM[ >QZKPW_,ZÛ[M

5.5

Diagnosestellung, präoperatives/prätherapeutisches Staging

Das FIGO-Staging erfolgt klinisch und nicht (!) chirurgisch (. Tab. 5.3). Zwischen dem klinischen Staging und der tatsächlichen intraoperativen Tumorausbreitung bestehen Unterschiede zwischen 24 (Stadium Ib) und 67% (Stadium IVa). Für das klinische FIGO-Staging stellen der gynäkologische vaginale und rektale Tastbefund – vorzugsweise in Narkose – sowie die Spekulumuntersuchung und Biopsie/Zervikalkanalkürettage die Grundlage dar. Die Qualität des Befunds hängt sehr von der Erfahrung des Untersuchers ab. Bei der Beurteilung müssen die Ausdehnung des Tumors in der Vagina durch die Kolposkopie genau festgelegt und die vaginalen Tumorgrenzen ggf. durch Biopsien bestätigt werden. Ein MRT-Befund mit parametranem Befall oder ein CT/MRT mit vergrößerten pelvinen/paraaortalen Lymphknoten verändern die FIGO-Stadieneinteilung genauso wenig wie das Vorliegen paraaortaler Lymphknotenmetastasen in der definitiven Histologie!

5.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten

Das FIGO-Staging erfolgt klinisch und nicht operativ, da die Mehrzahl der Zervixkarzinome bestrahlt wird (. Tab. 5.4). . Abb. 5.2. Lymphabflusswege beim Zervixkarzinom. (Aus Kaufmann et al. 2003)

73 5.6 · Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten

. Tab. 5.3. Präoperative Diagnostik beim klinischen Zervixkarzinom

Untersuchung

Typischer Befund, klinische Fragestellung

Spekulumeinstellunga (. Abb. 5.3)

Vulnerabilität mit Blutungsneigung der Portio Kolposkopisch unregelmäßige Kontur des äußeren Muttermunds, typischerweise wie ausgestanzter Bezirk Ulkus Polypös-exophytischer Tumor Stufenbildung der Portio Karzinomkrater bei endophytischem Karzinom Tonnenkarzinom der Endozervix bei intakter Zervixoberfläche Evtl. Portio verzogen und nicht einstellbar Vaginale Infiltration?

Biopsie/Exkochleation±Zervikalkanalkürettage

Histologiegewinnung Konisation ist bei einem klinischen Karzinom kontraindiziert

Chrobak-Sondenversuch Vaginale Palpation

a

Rektale Palpationa

Typischerweise Eindringen der Sonde ohne Widerstand bei invasivem Karzinom Typischerweise derbe, unregelmäßige bzw. tonnenförmig aufgetriebene, schlecht bewegliche Portio Auf diese Weise Zervixtumorgröße klinisch am besten abschätzbar Typischerweise knotige Strukturen im Parametrium Feststellung, ob noch eine Operationsebene zwischen Tumor und Beckenwand vorhanden ist Evtl. Zeichen einer Infiltration des Rektums

Hysteroskopie, Vaginalsonographie

Bei tumorösem Zervixbefall, wenn unklar ist, ob der Primärtumor von der Zervix oder vom Endometrium (Stadium II) ausgeht

Nierensonographie (bzw. i. v. Pyelographie)a

Nachweis eines Harnstaus durch Ureterstenose bzw. Ureterinfiltration Einseitig? Beidseitig? Evtl. Erkennung von Ureteranomalien (Ureter fissus usw.) als präoperative Information

a

Infiltration der Harnblasenschleimhaut

a

Rektoskopie

Infiltration der Rektumschleimhaut

Thoraxröntgen a.-p. und seitlicha

Ausschluss von Lungenmetastasen

MRT des Beckens

Tumorausdehnung: Tumorvolumen, Organgrenzen?

Zystoskopie

Infiltration von Parametrium, Blase und Rektum? Befall der Beckenlymphknoten meist weniger gut erkennbar Obligat für die Radiotherapieplanung

5

74

Kapitel 5 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

. Tab. 5.3 (Fortsetzung)

Untersuchung

Typischer Befund, klinische Fragestellung

CT von Abdomen und Becken

Pelvine oder paraaortale Lymphknoten ≥1 cm? Lebermetastasen (selten)? Obligat für die Radiotherapieplanung

5

PET (Positronenemissionstomographie), PETCT. Die Sensitivität für pelvine Lymphknotenmetastasen ist nur gering (Chou et al. 2006)

Zur Detektion okkulter Lymphknotenmetastasen, v. a. paraaortal (!) bzw. supraklavikular und Absiedelungen in Lunge, Skelett und Leber

Feinnadelpunktion von Lymphknoten inguinal/Skalenusregion bzw. Tru-cut-Biopsie von Beckeninfiltraten

Wenn der positive Metastasennachweis für die weiteren Behandlungsmaßnahmen relevant ist

SSC (Serum Squamous Cell Cancer Antigen)Tumormarker

Primär erhöht bei etwa 45% der Plattenepithelkarzinome

Serum-CEA bzw. CA125

Evtl. erhöht beim Adenokarzinom

a

Noch kein Standardverfahren, jedoch zunehmend verwendet

Teil des klinischen FIGO-Stagings.

. Tab. 5.4. TNM- und FIGO-Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten entsprechend dem aktuellen Figo Annual Report

TNM

FIGO

Ausbreitung

Häufigkeit (ungefähr) [%]

5-JahresÜberlebensrate (ungefähr) [%]

pTis

0

Carcinoma in situ (CIN III)

–

100

pT1

I

Befall der Zervix

–

–

pT1a1

Ia1

Mikroskopische Diagnose, horizontaler Durchmesser ≤7 mm bzw. Stromainvasion ≤3 mm

7

98

pT1a2

Ia2

Mikroskopische Diagnose: horizontaler Durchmesser ≤7 mm bzw. Stromainvasion >3–5 mm

2

95

pT1b1

Ib1

Klinisch sichtbares Karzinom ≤4 cm, größer als Ia2

26

89

pT1b2

Ib2

Klinisch sichtbares Karzinom >4 cm

pT2

II

Ausdehnung jenseits des Uterus, aber nicht bis Beckenwand und nicht unteres Drittel der Vagina

pT2a

IIa

Befall des oberen bzw. mittleren Drittels der Vagina

pT2b

IIb

pT3

9 –

76 –

9

73

Befall des Parametriums, jedoch nicht bis zur Beckenwand

22

66

III

Befall des Parametriums bis Beckenwand und/oder des distalen Drittels der Vagina

–

T3a

IIIa

Befall des distalen Vaginaldrittels

T3b

IIIb

Befall des Parametriums bis zur Beckenwand bzw. Hydronephrose/ stumme Niere

–

2

40

17

42

75 5.6 · Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten

. Tab. 5.4 (Fortsetzung)

TNM

FIGO

Ausbreitung

T4 und/oder M1

IV

Infiltration der Schleimhaut von Harnblase bzw. Rektum oder Ausbreitung jenseits des kleinen Beckens (inklusive paraaortalen Lymphknotenmetastasen)

T4a

IVa

Infiltration der Schleimhaut von Harnblase und/oder Rektum (ein bullöses Schleimhautödem ist nicht ausreichend)

3

22

T4b bzw. M1

IVb

Fernmetastasen jenseits des kleinen Beckens

3

9

N1

Häufigkeit (ungefähr) [%]

Regionale (pelvine) Lymphknotenmetastasen

Die Gesamtüberlebensrate beträgt beim Zervixkarzinom nach 5 Jahren ca. 70%.

a c

b . Abb. 5.3. Invasives Zervixkarzinom (7 Farbtafel)

d

5-JahresÜberlebensrate (ungefähr) [%] –

67

5

76

Kapitel 5 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

5.7

5

Prognosefaktoren

Ungünstige Prognosefaktoren sind in der Reihenfolge ihrer Relevanz 4 Tumorgröße (Tumorvolumen, größter horizontaler Tumordurchmesser) (Burghardt et al. 1992; Kapp et al. 2002) 4 Retroperitoneale Lymphknotenmetastasen (erhöhte Rate bei Lymphgefäßeinbruch) 4 Parametrane Infiltration 4 Infiltrationstiefe des Tumors 4 Nachweis eines Harnstaus durch Ureterobstruktion beim fortgeschrittenem Karzinom 4 Prätherapeutischer Hb-Wert bzw. therapierefraktäre Anämie bei Patientinnen unter primärer Radiotherapie/Radiochemotherapie (Kapp et al. 2002) 4 Adenokarzinome dürften eine ungünstigere Prognose als Plattenepithelkarzinome aufweisen 4 Kleinzellige Karzinome sind eindeutig prognostisch ungünstiger als das Plattenepithelkarzinom

5.8

Operative Therapien

Für jede chirurgische Behandlung ist eine vorherige sorgfältige histologische Abklärung mittels Biopsie und/oder Zervikalkanalkürettage notwendig. Dies gilt insbesondere für das Mikrokarzinom (Stadium Ia), für dessen Diagnose meist eine Konisation in sano notwendig ist (. Tab. 5.5).

risse und Dysmenorrhö sind ebenso gering vermehrt. Die Rate an Zervixinsuffizienz ist nach Schlingenexzision seltener als nach Messerkonisation, offenbar aufgrund des geringeren Substanzdefekts der Portio. Wenn die Resektion des Konus bei CIN III nicht im Gesunden erfolgt ist (in ca. 15–20% der Fälle), ist bei bestehendem Kinderwunsch ein nichtinvasives Vorgehen gerechtfertigt. Eine sorgfältige 3-monatliche Nachsorge mit Zervikalkanalkürettage bzw. Biopsie v. a. im ersten Jahr ist notwendig, da immerhin bei 20% innerhalb der nächsten 10–20 Jahre eine Persistenz bzw. ein Neuauftreten einer CIN III und in 1,5% ein invasives Karzinom diagnostiziert werden (Reich et al. 2002). Eine HPV-HR-Diagnostik 6 Monate postoperativ ist indiziert.

5.8.2 Lokal ablativ-destruierende Verfahren:

Portioabschabung, Portioringbiopsie, Kryotherapie, Laservaporisation, Elektrokoagulation Prinzipiell sind exzidierende Verfahren wie die Konisation destruktiven Verfahren wie der Kryotherapie (Kälteanwendung, v. a. mit flüssigem Stickstoff) vorzuziehen, da nur durch sie eine repräsentative Histologie gewonnen und die verspätete Diagnosestellung invasiver Karzinome vermieden werden können. Durch letzteren Umstand wurden auch Todesfälle verursacht.

5.8.3 Radikale abdominelle Hysterektomie 5.8.1 Konisation, Schlingenexzision,

Elektrokonisation oder Laserkonisation Diese Methoden sind bei klinischem Karzinom kontraindiziert. Meist wird ein flacher Konus bei prämenopausalen und ein hoher, schmalbasiger Konus bei postmenopausalen Patientinnen entnommen. Nach Gewinnung des Konus sollte zur besseren Orientierung für den Pathologen eine Fadenmarkierung erfolgen (z. B. bei 12 Uhr). Das Konisat muss vollständig eingebettet und in Stufenserienschnitten aufgearbeitet werden. Mögliche Komplikationen der Konisation sind in ca. 2–5% der Fälle Nachblutungen, typischerweise 2–3 Wochen postoperativ, eine erhöhte Abortneigung und nach großer Konisation eine erhöhte Rate an Zervixinsuffizienz bei Folgeschwangerschaften. Eine protrahierte Eröffnungsperiode durch Konglutination des Muttermunds, Zervix-

Es handelt sich um die Entfernung des Uterus samt Parametrium, Scheidenmanschette mit pelviner Lymphadenektomie. Der Vorteil einer primär operativen Therapie liegt in der Entfernung des Primärtumors und dem möglichen Erhalt der Ovarialfunktion beim frühen Karzinom. Die Vita sexualis wird durch eine Operation allein meist weniger beeinträchtigt als nach primärer und insbesondere nach postoperativer Radiotherapie. Mögliche intraoperative Hauptkomplikationen der Operation sind Verletzungen des Ureters, der Harnblase, des Rektums und der großen Gefäße. Postoperativ werden v. a. Blasenentleerungsstörungen (u. U. Notwendigkeit eines Selbstkatheterismus), Harninkontinenz durch verringerte Blasenkapazität (ca. 5% Überlaufblase bzw. fehlende Sensorik (ca. 10%), Stuhlentleerungsstörungen sowie Fistelbildungen (v. a. Ureterovaginal- und Vesikovaginalfisteln

77 5.8 · Operative Therapien

. Tab. 5.5. Operative Therapie des Zervixkarzinoms in Abhängigkeit vom FIGO-Tumorstadium

FIGO-Stadium

Operative Therapie

Anmerkungen

0 : CIN III

Messerkonisation (Ausschneiden eines konischen Kegels im jodpositiven Bereich)

Bei kombinierten ekto- und endozervikalen Läsionen bzw. bei isolierten endozervikalen Läsionen

0 : CIN III

Schlingenexzision (LLETZ: large loop excision of the transformation zone) oder Laserkonisation

Bei ektozervikalen Läsionen, wenn die Übergangszone Plattenepithel/Zylinderepithel einsehbar ist; geringerer Gewebedefekt im Vergleich zur Messerkonisation

Ia1 ohne Lymphgefäßeinbruch

Konisation, bei abgeschlossenem Kinderwunsch einfache Hysterektomie

Risiko von Lymphknotenmetastasen <1%

Ia1 mit Lymphgefäßeinbruch oder Ia2 unabhängig vom Lymphgefäßeinbruch

Bei Kinderwunsch: Konisation der Zervix+pelvine Lymphadenektomie, ansonsten einfache Hysterektomie+pelvine Lymphadenektomie

Lymphknotenmetastasen bis 7% (Benedet u. Anderson 1996), bei Kinderwunsch alternativ u. U. bis zum Stadium FIGO Ib1<2 cm auch Trachelektomie mit laparoskopischer pelviner und paradortaler Lymphadenektomie. Kein Therapiestandard

Ib1, (IIa)

Radikale abdominelle Hysterektomie (WertheimMeigs/Piver II) mit pelviner Lymphadenektomie

Wenn die pelvinen, meist iliakal kommunen Lymphknoten im Schnellschnitt positiv sind, zusätzlich paraaortale Lymphadenektomie durchführen

Ib2, (IIa), IIb

Radikale abdominelle Hysterektomie (Latzko/Piver III)+pelvine (±paraaortale) Lymphadenektomie, anschließend evtl. vor Radikaloperation primäre, neoadjuvante Chemotherapie

Durch neoadjuvante Chemotherapie bei ca. 70–80% der Patientinnen Reduktion der operativen Morbidität möglich, bei Nichtansprechen auf die Chemotherapie nur noch palliative sekundäre (Chemo-)Radiotherapie oder Exenteration möglich. In allen Fällen, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer R0-Resektion nach einer Primäroperation nicht wahrscheinlich ist bzw. die Notwendigkeit einer adjuvanten Therapie sehr wahrscheinlich ist, besser Planung einer primären Radiochemotherapie, da durch multimodale Kombinationstherapien eine Potenzierung der Nebenwirkungen zu erwarten ist.

IIIa–b

Evtl. chirurgisches Staging+laparoskopische Entfernung der paraaortalen ± pelvinen Lymphknoten

Feststellung der Metastasenlokalisation (v. a. paraaortal) und dadurch Möglichkeit der Individualisierung der Therapie (meist definitive Chemoradiotherapie)

IVa

Evtl. vordere bzw. hintere Exenteration

Bei hochselektierten Patientinnen (7 unten)

IVb

Bei isolierten Lungenmetastasen evtl. Resektion dieser sowie Chemoradiotherapie des Primärtumors

Bei hochselektierten Patientinnen

Alternativ kann in den Stadien Ib1–IVa eine primäre Radiotherapie bzw. Radiochemotherapie angewandt werden. Diese Therapie führt in den Stadien Ib–IIa zu vergleichbaren Überlebensraten (Landoni et al. 1997).

in 2%) beobachtet. Bei postoperativen Fisteln ist deren operative Versorgung frühestens nach 8 Wochen möglich und führt bei Patientinnen, die einer postoperativen Radiotherapie bedürfen, zur Verzögerung dieser adjuvanten Maßnahme, was prognostisch ungünstig ist. Nach ausgedehnter Radikalchirurgie ist eine signifikante Erhöhung der Nebenwirkungsrate durch eine etwaige adjuvante Radio-±Chemotherapie im Vergleich zur primären definitiven Radiotherapie bzw. Radiochemotherapie zu erwarten. Erfolgt die radikale Hysterektomie nach

einer Konisation, sollte der Definitiveingriff entweder innerhalb einer Woche oder erst nach 6 Wochen erfolgen.

5.8.4 Parametriumresektion

Beim Mikrokarzinom (Stadium Ia) ist ein parametraner Befall extrem selten. Heute wird die Radikalität der Parametrienresektion, v. a. im Frühstadium, dem individuellen Tumorausmaß angepasst, um die Komplikationsrate zu re-

5

78

Kapitel 5 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

. Tab. 5.6. Korrelation des FIGO-Stadiums mit dem histopathologischen Befall des Parametriums (Friedberg u. Herzog 1988)

5

FIGO-Stadium

Parametraner Befall [%]

Stadium Ib

12

Stadium IIa

14

Stadium IIb

29

duzieren (modifizierte radikale abdominelle Hysterektomie). Im Stadium Ib2–IIb wird die radikale Parametrienresektion empfohlen, da der parametrane Befall regellos erfolgt (Girardi et al. 1993) (. Tab. 5.6).

5.8.5 Pelvine Lymphadenektomie

Das Operationsgebiet erstreckt sich vom Anulus femoralis bis zur Aortenbifurkation. Schritt für Schritt werden die Lymphknoten entlang den Aa. iliacae externae, communes, internae, subaortal präsakral, und in der obturatorischen Grube entfernt. Letztere sind am häufigsten befallen. Bei positiven Lymphknoten im Stadium Ib–IIa verschlechtert sich die Prognose durch positive Lymphknoten von >90% auf 65–70%. Als systematische pelvine Lymphadenektomie gilt, wenn mindestens 25 Lymphknoten entfernt wurden. Die makroskopisch komplette Lymphadenektomie erscheint gerade beim invasiven Zervixkarzinom indiziert, da Rezidive in erster Linie im Becken zu erwarten sind. Sie er-

. Tab. 5.7. Befall der retroperitonealen Lymphknoten in Abhängigkeit vom FIGO-Stadium (Mittelwerte der Prozentangaben aus der Literatur)

FIGO-Stadium

Positive pelvine Lymphknoten [%]

Positive paraaortale Lymphknoten [%]

Stadium Ib

22

7

Stadium IIa

21

11

Stadium IIb

32

22

Stadium III

–

29

Stadium IV

–

42

. Abb. 5.4. Asymptomatische Lymphzyste im kleinen Becken nach Lymphadenektomie

scheint trotz des Fehlens randomisierter Studien nicht nur diagnostisch, sondern v. a. therapeutisch von Bedeutung. Dies gilt insbesondere für große Lymphknotenmetastasen (Hacker et al. 1995) (. Tab. 5.7). Durchaus problematisch, insbesondere im Hinblick auf potenzielle Nebenwirkungen, ist die Frage der optimalen postoperativen Therapie bei positiven Lymphknoten: adjuvante Radiotherapie oder Radiochemotherapie oder Chemotherapie? In jedem Fall weist eine adjuvante Radiotherapie eine erhebliche Morbidität auf. Die wichtigsten intraoperativen Komplikationen der Lymphadenektomie sind Blutungen infolge Gefäßverletzungen (Winter et al. 1988). Postoperativ kommen Lymphödeme und in ca. 20% der Fälle meist asymptomatische Lymphzystenbildungen vor (. Abb. 5.4). Letztere sind nur in 5–10% interventionsbedürftig (Punktion, Dränage, operative Fenestrierung), wenn sie infiziert sind oder Schmerzen verursachen, zu einem Harnstau oder einem ausgeprägten Lymphödem führen (Petru et al. 1989).

5.8.6 Paraaortale Lymphadenektomie

In einigen Zentren wird bei positiven pelvinen Lymphknoten (im Schnellschnitt) eine paraaortale Lymphadenektomie angeschlossen. Bei einer systematischen Lymphadenektomie sollten mindestens 15 Lymphknoten entfernt werden. Der therapeutische Nutzen einer paraaortalen Lymphadenektomie ist bislang nicht bewiesen. Nach systematischer Lymphadenektomie bei selektierten Patientinnen wurden trotz positiver paraaortaler Knoten in ein-

79 5.8 · Operative Therapien

zelnen Zentren 5-Jahres-Überlebensraten bis zu 50% erzielt (Winter et al. 1988). Generell liegen die Ergebnisse nach Radio-±Chemotherapie deutlich darunter (ca. 10–20%), wobei direkte Vergleichsgruppen nicht vorliegen. Als zusätzliche Komplikationen einer paraaortalen Lymphadenektomie gelten intraoperative Blutungen, Wundheilungsstörungen und Thrombembolien.

5.8.9 Nachoperation bei klinisch okkultem

Zervixkarzinom und Zustand nach einfacher Hysterektomie Nach 6 Wochen ist eine sekundäre pelvine Lymphadenektomie mit sekundärer Parametrienexzision und partieller Kolpektomie möglich. Die Prognose ist abhängig vom Vorliegen eines makroskopischen Resttumors.

5.8.7 Wächterlymphknotenbiopsie (Sentinel-

Lymphknotenbiopsie)

5.8.10 Laparoskopische Lymphadenektomie und

radikale Trachelektomie nach Dargent In einer retrospektiven Studie wurde der isolierte Lymphknotenbefall bei 61 Patientinnen mit operablem Zervixkarzinom untersucht (Bader et al. 2007). Dabei zeigten sich isolierte Metastasen insbesondere im Bereich der Lnn. iliacae externae, obturatorii und parametran. Die Inzidenz von Metastasen im Bereich der Lnn. iliacae communes, praesacrales und paraaortales lag deutlich darunter. Die Entfernung des Wächterlymphknotens ist beim Zervixkarzinom ein keineswegs etabliertes oder standardisiertes Vorgehen, um bei negativen Sentinel-Lymphknoten auf die Lymphadenektomie zu verzichten.

5.8.8 Adnexexstirpation

Beim Zervixkarzinom im Stadium Ib wurden für den Plattenepitheltyp 0,5% Adnexmetastasen und beim Adenokarzinom in 1,7% Metastasen in den Ovarien gefunden. Letztere Patientinnen wiesen extrauterinen Tumorbefall auf (Sutton et al. 1992). Generell ist bei prämenopausalen Patientinnen mit Plattenepithelkarzinom und makroskopisch unauffälligen Ovarien deren Belassung in situ bis zum Stadium IIa (evtl. IIb) möglich. Beim »hoch sitzenden« Zervixkarzinom (Isthmuskarzinom) bzw. Infiltration des Corpus uteri ist das Risiko von Adnexmetastasen erhöht, sodass hier (nach Schnellschnittdiagnostik des Uterus) die Adnexexstirpation empfohlen wird. Ist eine postoperative Strahlentherapie geplant, kann eine Transposition der Ovarien kranial des kleinen Beckens erwogen werden. Trotz des Belassens beider Adnexe tritt bei ca. 27% der Patientinnen eine frühe Ovarialinsuffizienz auf. In der Postmenopause wird die Adnexexstirpation generell empfohlen.

Hierbei wird initial ein retroperitonealer Lymphknotenbefall paraaortal und pelvin (meist) laparoskopisch ausgeschlossen. Danach erfolgen die vaginalen Operationsschritte: teilweise Resektion der Cervix uteri, des medialen Anteils des Parametriums und einer Scheidenmanschette. Die Trachelektomie ist prinzipiell bei folgenden Konstellationen möglich: 4 Genaue präoperative Abklärung mittels Kolposkopie, Biopsien, Zervikalkanalkürettage, Palpation und MRT des Beckens 4 Wunsch nach Fertilitätserhalt 4 Tumorgröße < 2 cm 4 Negative retroperitoneale Lymphknoten 4 Intraoperative Schnellschnittdiagnostik durch einen erfahrenen Pathologen Die Resektion des Zervixkarzinoms muss allseits im Gesunden erfolgt sein. Der uterusnahe Resektionsrand sollte zumindest 0,5 cm betragen. Dies gilt im Besonderen für das Adenokarzinom. Positive Lymphknoten stellen eine Kontraindikation für diese Operation dar. Komplikationen umfassen v.a. eine Zervikalstenose und Lymphödeme. Laut einer Literaturübersicht liegt die Rezidivrate nach radikaler Trachelektomie zwischen 4 und 5%. Diese Art von Operation sollte nur in einem gynäkologisch-onkologischen Zentrum durchgeführt werden. Studien mit höherer Patientenanzahl sind notwendig, um die Sicherheit dieses Vorgehens beweisen zu können. Es besteht nach jeder Laparoskopie maligner gynäkologischer Tumoren prinzipiell die Gefahr von Implantationsmetastasen an den Trokareinstichstellen.

5

80

Kapitel 5 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

5.8.11 Laparoskopische Lymphadenektomie

mit radikaler vaginaler Hysterektomie nach Schauta Diese Methode befindet sich in der Erprobung, und ihre therapeutische Sicherheit ist noch zu beweisen. Bei positiven Lymphknoten ist ein Abbruch der Operation und konsekutive Radiochemotherapie indiziert.

5.8.12 Laparoskopisches Staging beim

fortgeschrittenen Zervixkarzinom

5 In vielen Zentren hat sich ein solches Vorgehen etabliert, um bei möglicherweise noch operablen (z.B. FIGO IIb mit negativen Lymphknoten) bzw. lokal fortgeschrittenen Tumoren (FIGO IIIa–IVa) eine individuelle Therapieplanung durchführen zu können.

5.8.13 Sekundäre radikale Hysterektomie nach

primärer neoadjuvanter Chemotherapie Dieses Vorgehen kann in Einzelfällen angewendet werden, um die Tumorlast primär zu reduzieren (z. B. beim Stadium Ib2 oder IIa) und damit auch die operative Komplikationsrate zu reduzieren. Die Ergebnisse sind kontrovers (Sardi et al. 1993). Die wenigen positiven Resultate für die neoadjuvante Chemotherapie wurden im Vergleich zur primären Radiotherapie ohne begleitende zytostatische Therapie gewonnen (Benedetti-Panici et al. 2001; Sardi et al. 1993).

5.8.14 Exenteration

Bei der vorderen Exenteration werden die Harnblase, die Vagina und der Uterus entfernt und ein Konduit aus Ileum oder Dickdarm angelegt. Die Harnableitung erfolgt über ein Stoma. Bei der hinteren Exenteration werden die Vagina, der Uterus sowie das Rektum entfernt und ein endständiges Kolostoma angelegt. Ein sorgfältiges präoperatives Staging ist essenziell. Die Indikation für eine primäre Exenteration stellt ein Stadium IVa, die Indikation zu einer sekundären Exenteration eine Tumorpersistenz nach primärer Radiotherapie eines Zervixkarzinoms, ein isoliertes zentrales, bewegliches Rezidiv

sowie eine Fistel bzw. Kloakenbildungen dar. Vor der Durchführung einer Exenteration ist eine ausführliche Aufklärung der Patientin und deren Partner unabdingbar. Die psychosozialen Voraussetzungen, v. a. im Hinblick auf diverse Ableitungen inklusive Selbstkatheterismus, müssen gegeben sein. Kontraindikationen sind eine Infiltration des Beckenbodens oder der großen Beckengefäße, ein tumorbedingtes Lymphödem, eine Hydronephrose, Peritonealkarzinose, Fernmetastasen wie u. a. supraklavikulare Metastasen, hochdosierte Vorbestrahlung und ein Karnofsky-Status <90. Das Vorliegen paraaortaler Metastasen stellt in den meisten Zentren eine Kontraindikation für die Exenteration dar. Im Fall paraaortaler Metastasen sind in 30% auch Skalenusmetastasen zu erwarten. Vor einer Exenteration erscheint ein laparoskopisches Staging der paraaortalen Lymphknoten und der Peritonealhöhle sinnvoll. Die Hauptkomplikationen der Exenteration umfassen Wundinfektionen mit Beckenabszessen, Pneumonien, Thrombembolien sowie Darmfisteln. Die Mortalität beträgt ca. 5%. Nach Exenteration sind 5-Jahres-Überlebensraten von 50% beschrieben worden (Shingleton et al. 1989). Tumorfreie Resektionsränder sind Voraussetzung für das Langzeitüberleben.

5.8.15 Sekundäres operatives Staging

nach definitiver Radiochemotherapie im Stadium Ib2-IVa In experimentellen Studien wurden nach initial negativem CT/MRT der Paraaortalregion in bis zu 18% großteils isolierte, histologisch positive paraaortale Lymphknoten nach definitiver primärer Radiochemotherapie detektiert. Diese Daten sprechen für die Durchführung eines prätherapeutischen PET (Positronenemissionstomographie) bzw. PET-CT.

5.9

Histopathologie

Die histopathologischen Diagnosen und deren klinische Bedeutung sind in . Tab. 5.8 dargestellt.

81 5.9 · Histopathologie

. Tab. 5.8. Histologische Diagnosen

Histologischer Typ

Häufigkeit, Anmerkungen

CIN I (zervikale intraepitheliale Neoplasie Grad 1)

Leichte Dysplasie Spontane Rückbildung in ca. 80% Kontrolle in (3–)6 Monaten

CIN II (Grad 2)

Mittelgradige Dysplasie Spontane Rückbildung in ca. 40% Kontrolle in (3–)6 Monaten Bei Persistenz über den Zeitraum von 2 Jahren und in Ausnahmefällen (weitere Kontrollen nicht garantiert), LLETZ als »see and treat«-Maßnahme indiziert

CIN III (Grad 3): Carcinoma in situ (CIS)

Hochgradige Dysplasie Spontane Rückbildung nur in ca. 20%

Mikroinvasives Karzinom

Keine (!) klinische Diagnose, oft in der Tiefe des Zervikalkanals lokalisiert Mikroskopische Diagnose auf der Basis der Histologie (am Besten aus dem Konus nach Resektion im Gesunden!)

Plattenepithelkarzinom

80% aller Zervixkarzinome (verhornend, nichtverhornend) Wichtigste Sonderformen v. a.: Verruköses Karzinom: meist hochdifferenziert, hohe Lokalrezidivneigung, Radiotherapie wegen Gefahr der Entdifferenzierung kontraindiziert

Neuroendokrines, kleinzelliges Karzinom

In 0,5%, besonders ungünstige Prognose, frühe Entwicklung von Fernmetastasen, evtl. humorale Aktivität wie Morbus Cushing (Petru et al. 2005). Prognostisch relevant scheint v.a. das FIGO-Stadium zu sein, der potenzielle Nutzen einer Chemotherapie ist unklar (Lee et al. 2008)

Adenokarzinom

Zunehmende Häufigkeit 12–15% aller Zervixkarzinome Prognose in einigen Studien ungünstiger als jene beim Plattenepithelkarzinom (z. B. Landoni et al. 1997) Sonderformen v. a.: Villoglandulär-muzinöses Karzinom: günstige Verlaufsform (. Abb. 5.5) Klarzelliges Karzinom: keine schlechtere Prognose als andere Adenokarzinome Seröses Karzinom: <1% aller Zervixkarzinome mit ungünstiger Prognose Endometrioides Karzinom: <1% aller Zervixkarzinome mit ungünstiger Prognose Adenoma malignum: <1% aller Zervixkarzinome mit ungünstiger Prognose

Adenosquamöses Karzinom

Zirka 3% aller Zervixkarzinome Kontroverse Angaben, ob diese Histologie mit schlechterer Prognose assoziiert ist

Melanome

Sehr selten. Eine radikale Hysterektomie mit freien Resektionsrändern ist Therapie der Wahl

5

82

Kapitel 5 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

. Tab. 5.8 (Fortsetzung)

Histologischer Typ

Häufigkeit, Anmerkungen

Karzinosarkome

Sehr selten. Im Stadium I-II Langzeitüberleben möglich

Sarkome

Ausgesprochen selten. Leiomyosarkome und endometrane Stromasarkome kommen v.a. vor. Polypöse embryonale Rhabdomyosarkome können mittels Abtragung evtl. fertilitätserhaltend behandelt werden

Lymphome

Extranodale Manifestation. Oft Symptome wie Fieber, Gewichtsverlust, Müdigkeit und nächtliches Schwitzen. Radikalchirurgie sollte vermieden werden. Die adäquate Therapie ist systemisch

Metastasen anderer Malignome

Vor allem Endometrium, Mamma, Harnblase, Magen

5 eine primäre Chemotherapie meist über 3(–4) Zyklen verabreicht werden. Ziel ist die präoperative medikamentöse Reduktion der Tumorgröße. Dies ist in ca. 75% der Fälle zu erwarten. Primäres Tumoransprechen erleichtert die Operation und reduziert die Komplikationsrate. Bezüglich des Überlebens liegen kontroverse Ergebnisse randomisierter Studien vor (Benedetti-Panici et al. 2001). Tritt keine Remission oder gar eine Progression auf, ist eine palliative Radio-(Chemo-)Therapie oder seltener eine Exenteration indiziert (. Tab. 5.9). Ingesamt muss in Kenntnis der guten Daten einer primären definitiven Radiochemotherapie die Indikation für eine neoadjuvante Chemotherapie besonders streng gestellt werden. . Abb. 5.5. Villoglanduläres Zervixkarzinom (7 Farbtafel)

5.10

Chemotherapie

5.10.1 Primäre Radiochemotherapie

Hierzu wird auf 7 Abschn. 5.13 verwiesen.

5.10.2 Adjuvante Radiochemotherapie

Hierzu wird auf 7 Abschn. 5.13 verwiesen.

5.10.3 Neoadjuvante Chemotherapie

Nach bioptisch-histologischer Sicherung eines Plattenepithelkarzinoms der Zervix im Stadium Ib2–IIb kann

5.10.4 Adjuvante Chemotherapie

Obwohl beim Vorliegen histopathologischer Risikofaktoren einige Zentren eine cisplatinhaltige Therapie adjuvant verabreichen, handelt es sich dabei um kein Standardvorgehen.

5.10.5 Palliative Chemotherapie

Generell ist das Zervixkarzinom deutlich weniger chemosensibel als z. B. das Ovarialkarzinom. In der Palliativsituation sind Ansprechraten von ca. 20% nach Monotherapie und ca. 40% nach Kombinationstherapie zu erwarten. Die Ansprechdauer ist generell kurz bei etwa 3–5 Monaten, und das Überleben nach Beginn einer Palliativtherapie liegt auch nur etwa bei 6–10 Monaten. Die Wirksamkeit der Chemotherapie beim Zervixkarzinom ist häufig durch folgende Faktoren beeinträchtigt:

83 5.10 · Chemotherapie

. Tab. 5.9. Mögliche neoadjuvante Chemotherapieschemata beim Zervixkarzinom

Chemotherapieschema

Dosis

Intervall

Anzahl der Zyklen

Anmerkungen

Cisplatin

50 mg/m2/Tag

Alle 10 Tage

3–4

Nebenwirkungen

Mäßige Übelkeit und Erbrechen Selten Neurotoxizität oder Ototoxizität

Cisplatin

80 mg/m2/Tag

Alle 10 Tage

3–4

Nebenwirkungen

Mäßige Übelkeit und Erbrechen Immer Alopezie

Paclitaxel

80 mg/m2/Tag

Selten Neurotoxizität Mäßige Myelotoxizität

4 Eingeschränkte Nierenfunktion infolge postoperativer bzw. radiogener Ureterstenose/-fibrose oder Beckenrezidiv 4 Vorbestrahlung des Beckens 4 Alter der Patientin Ein Ansprechen eines Rezidivs in vorbestrahlten Arealen ist in nur 10% der Fälle zu erwarten, bei Fernmetastasen (in erster Linie in der Lunge) steigt die Wahrscheinlichkeit auf bis zu 60% (. Tab. 5.10).

5.10.6 Chemotherapie des Adenokarzinoms

Vergleichend besteht kein wesentlicher Unterschied zur Effektivität der Chemotherapie beim Plattenepithelkarzinom der Zervix. Für die Radiochemotherapie sind die Fallzahlen zu gering, um eine klare Aussage treffen zu können. Cisplatin gilt auch hier als Therapiestandard.

. Tab. 5.10. Häufig verwendete palliative Chemotherapieschemata beim Zervixkarzinom (7 auch . Tab. 5.13)

Chemotherapieschema

Dosis

Intervall

Anmerkungen

Cisplatin

70 mg/m2/Tag

Alle 3–4 Wochen

Wirksamste Monotherapie Übelkeit und Erbrechen Neurotoxizität Selten Ototoxizität

Cisplatin

50 mg/m2/Tag

Topotecan

0,75 mg/m2/Tag Tag 1–3

Paclitaxel

80 mg/m2/Tag

Alle 3 Wochen

Signifikant besseres Überleben als unter Cisplatin allein; selten stärkere Alopezie, selten Neurotoxizität

Wöchentlich

Alopezie Selten Neurotoxizität

Carboplatin Ifosfamid

AUC4 Tag 1 2

1,6 g/m /Tag Tag 1–3

Alle 3 Wochen

Neurotoxizität Erbrechen Neutropenie

5

84

Kapitel 5 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

5.11

Hormontherapie, antihormonelle Therapie

Sie spielt beim Zervixkarzinom keine Rolle.

5.11.1 Hormonsubstitution nach Zervixkarzinom

Es existiert keine Kontraindikation gegen eine Hormonsubstitution mit Östrogenen (und Gestagenen). Dies gilt auch aufgrund der klinischen Erfahrungen für das Adenokarzinom, das in ca. einem Drittel der Fälle Hormonrezeptoren exprimiert.

5 5.12

Immuntherapie

5.12.1 Imiquimod

Es handelt sich um eine unspezifische Immuntherapie: 3-mal/Woche wird die 5%ige Creme eines Sachets auf die CIN I-/II-Läsion mittels Zervixkappe aufgebracht. Häufig kommt es zu lokalen Nebenwirkungen (Haut- und Schleimhautirritation). Die Therapie ist in der experimentellen Phase.

5.12.2 Therapie der HPV-Infektion

Es wird aktiv mit therapeutischer Zielsetzung immunisiert und zwar über eine Aktivierung zytotoxischer T-Zellen, die gegen die viralen Onkoproteine E6 und E7 gerichtet sind. Erste klinische Phase-I-/-II-Studien mit experimentellen Impfstoffen sind am Laufen. Bisher kann eine HPV-Infektion nicht spezifisch behandelt werden, sondern nur deren morphologische Veränderungen an Zervix, Vagina und Vulva.

5.12.3 HPV-Impfstoff als Prophylaxe

Siebzig Prozent aller Zervixkarzinome werden durch die HPV-Subtypen 16 und 18 ausgelöst. Die HPV-Impfstoffe sind Totimpfstoffe und weisen nur leere Virushüllen (virusähnliche Partikel), jedoch keine onkogenen HPV-DNAViren auf. Mehrere 10.000 Impfungen wurden bislang weltweit durchgeführt. Die Impfung gilt als effektiv und sicher (Future II study group 2007). Persistierende HPV-Infektionen gegen die HPV-DNA-Viren der entsprechenden Impfstoffe werden in 95-100 % der Fälle verhindert. Gleiches trifft für die entsprechenden CIN (zervikale intraepitheliale Neoplasie)-Veränderungen zu. Die HPV-Impfung führt zum hohen Anstieg der entsprechenden Anti-HPV-Titer im Serum als Ausdruck einer Immunantwort (Serokonversion). Besteht zum Zeitpunkt der Impfung eine aktuelle Infektion gegen das im Impfstoff enthaltene Virus (z.B. HPV 18), ist die Impfung nicht effektiv. Als seltene Nebenwirkungen können Schmerzen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen und leichtes Fieber auftreten. Um den höchsten Effekt der Impfung zu erzielen, ist es notwendig, möglichst früh, also möglichst vor Beginn der sexuellen Aktivität (»HPV-naiv«) und im jungen Lebensalter (9.-12. Lebensjahr) zu impfen. Auch junge Frauen bis zu einem Alter von ca. 25 Jahren dürften von einer HPV-Impfung profitieren, wenn sie noch keine Infektion mit dem entsprechenden Subtyp durchgemacht haben. Die HPVImpfung weist keinen therapeutischen Effekt auf, wenn aktuell eine Läsion an der Zervix (z.B. CIN II) besteht. Es ist nicht indiziert, vor der HPV-Impfung eine HPV-Virustypisierung der Zervix vorzunehmen oder die spezifischen Serum-Antikörpertiter zu bestimmen (. Tab. 5.11). Neben der Reduktion von invasiven Zervixkarzinomen führt die HPV-Impfung auch zu einer Reduktion präinvasiver Läsionen der Vulva (VIN), Vagina (VAIN) und des Anus (AIN) (Joura et al. 2007). Durch eine Reduktion von

. Tab. 5.11. Vergleichender Überblick über die beiden verfügbaren Impfstoffe zur intramuskulären Injektion gegen die HPV-Infektion

Impfstoff

HPV 6, 11, 16 und 18 (tetravalent)

HPV 16 und 18 (bivalent)

Handelsname

Gardasil

Cervarix

Impfzeitpunkte

0, 2, 6 Monate

0, 1, 6 Monate

Wirksamkeit gegen invasive Zervixkarzinome

Reduktion um ca. 70%

Reduktion um ca. 70%

Wirksamkeit gegen CIN I-III

Reduktion um 25–60%

Reduktion um 25–60%

Wirksamkeit gegen genitale Kondylome

Reduktion um ca. 90%

Keine

85 5.13 · Radiotherapie

CIN wird die Rate an Konisationen und damit jene an Frühgeburten reduziert. Es ist anzunehmen, dass es durch die Anwendung des HPV-Impfstoffs bei Knaben auch zu einer Reduktion der Karzinome des Penis, des Anus und des Larynx kommt.

5.13

Radiotherapie und Radiochemotherapie

Obwohl sich die primäre Radiochemotherapie gegenüber der Radiotherapie beim Zervixkarzinom durchgesetzt hat, wird aus Gründen der Systematik in diesem Kapitel die Radiotherapie vor der Radiochemotherapie beschrieben. Die definitive Radio- und Radiochemotherapie stellt beim primären Zervixkarzinom des Stadiums I–IIa eine Alternative zur operativen Therapie dar, sofern eine Erhaltung der Ovarialfunktion nicht angestrebt wird. Wie in einer prospektiv randomisierten Studie nachgewiesen wurde, werden in diesen Stadien durch Radiotherapie oder Operation gleichwertige Überlebensraten erzielt (Landoni et al. 1997). Hierzu ist allerdings anzumerken, dass 64% der Patientinnen im Operationsarm eine adjuvante Radiotherapie erhielten. Im Stadium IIb ist, die operative Expertise vorausgesetzt, eine Radikaloperation in selektionierten Fällen technisch möglich. Sie ist aber dann problematisch, wenn nach Non-in-sano-Resektion, einer Resektion knapp im Gesunden und/oder bei Lymphknotenbefall eine additive bzw. adjuvante Radiatio angeschlossen wird, zumal diese mit einer signifikant erhöhten Rate an Akut- und Spätkomplikationen einhergeht. Im Allgemeinen stellt die primäre Radiochemotherapie in den Stadien IIb–IVa bei negativem paraaortalem Lymphknotenstatus die Therapie der 1. Wahl dar, wobei nur durch eine Kombination von externer Radiotherapie (die perkutan den Primärtumor und die regionalen Lymphabflusswege umschließt) und Brachytherapie (kleinvolumige intrakavitäre Bestrahlung der Zervix und des Uterus unter Verwendung geeigneter Radionuklide) optimale Ergebnisse erzielt werden können. Ist eine Chemotherapietauglichkeit nicht gegeben, gilt die alleinige Radiotherapie in lokal fortgeschrittenem Stadium als Standard.

5.13.1 Prätherapeutisches Staging

Nach bioptischer Diagnosesicherung wird das Tumorstadium anhand der FIGO-Kriterien bestimmt. Zusätzlich werden moderne Schnittbildverfahren (CT des Abdomens/

Beckens, MRT des Beckens, zunehmend auch PET und PET-CT) durchgeführt, deren Information in die Bestrahlungsplanung einfließt. Die routinemäßige Durchführung einer Zystoskopie und Rektosigmoideoskopie gibt zusätzlich Aufschluss über bestehende akute oder chronische entzündliche Veränderungen und erlaubt eine evtl. notwendige Dosisadaptierung und die Abgrenzung radiogen induzierter Schäden an Blase und Rektum. Laborkontrollen vor Radiochemotherapie dienen u. a. der Feststellung einer bestehenden oder therapieinduzierten Anämie, die, in Studien belegt, mit einer signifikant schlechteren Prognose einhergeht. Aufgrund erhöhter Radioresistenz bei Anämie/Tumorhypoxie wurde aus radiobiologischer Sicht die sofortige Korrektur mittels Erythrozytenkonzentraten und in weiterer Folge Erythropoetinen propagiert. Während eine Korrektur der Anämie mittels Transfusionen unter Radiotherapie mit einer verbesserten Prognose vergesellschaftet war, konnte bislang mit der Gabe von Erythropoetinen keine Verbesserung des Therapieansprechens erzielt werden. In mehreren Studien an soliden Tumoren wurde zudem ein negativer therapeutischer Effekt nach Erythropoetingabe beschrieben. Hier gilt es allerdings anzumerken, dass in sämtlichen Studien supraphysiologische Hämoglobinwerte bis 14 g/dl angestrebt wurden. Aufgrund der bestehenden Datenlage sollte die Indikation für die Gabe von Erythropoetinen unter Radiochemotherapie sehr streng nach den derzeit gültigen Empfehlungen unter Beachtung eines maximalen Hb-Wertes von 12 g/dl vorgenommen werden. Unerlässlich ist die Abklärung der Nierenfunktion, unabhängig von einer geplanten Radiochemotherapie, Bestrahlung der paraaortalen Lymphknotenkette oder bestehender Ureterobstruktion. Um eine individualisierte Therapie besser planen zu können, wird zunehmend eine laparoskopische Stagingoperation zur Beurteilung v.a. des retroperitonealen Lymphknotenstatus vor einer Radiochemotherapie durchgeführt.

5.13.2 Radiotherapieplanung und Durchführung

Die modernen technischen Entwicklungen (CT-gestützte dreidimensionale Bestrahlungsplanung) und die Möglichkeit, Befunde aus diagnostischen Verfahren (CT des Beckens und Abdomens, MRT des Beckens, zunehmend auch aus PET und PET-CT) in die Therapieplanung einzubeziehen, erlauben es, das klinische Bestrahlungsziel gezielt zu erfassen und die Belastung angrenzender gesunder Organe/ Gewebe durch individuelle Ausblockung (bewegliche

5

86

Kapitel 5 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

5 a

b . Abb. 5.6. Zervixkarzinom FIGO IIIa. Abgrenzung von Primärtumor und Uterus (rot), der regionalen Lymphabflusswege (türkis), Blase (orange) und Rektum (braun), Ausblockung gesunder Strukturen durch computergesteuerte Metallblenden im Bestrahlerkopf (horizontale weiße Linien) (7 Farbtafel)

computergesteuerte Metallblenden) zu minimieren (. Abb. 5.6). Moderne Hochvoltgeräte (Linearbeschleuniger) verfügen über Photonenenergien, die eine homogene Dosisverteilung im klinischen Bestrahlungszielvolumen gewährleisten (. Abb. 5.7). Die optimale Erfassung des geplanten Bestrahlungsvolumens kann vor und während der Bestrahlungsbehandlung durch »Verifikationsaufnahmen« (Filmverifikation oder »online portal imaging«) überprüft und sofort korrigiert werden. Die externe oder perkutane Bestrahlung, auch Teletherapie genannt (Strahlenquelle außerhalb des Körpers), hat

. Abb. 5.7. CT-Rekonstruktion mit Darstellung des Tumors (rot), der Lymphabflussbahnen (türkis) und benachbarter gesunder Strukturen (Blase, orange) im »beams eye view« (7 Farbtafel)

zum Ziel, den Primärtumor zu verkleinern und befallene regionale Lymphknoten zu sterilisieren. Die dafür vorgesehene Gesamtdosis variiert zwischen 45 und 50,4 Gy, wobei bei Infiltration der Parametrien bis zur Beckenwand die Dosis in diesem Bereich kleinvolumig auf 56,0–56,4 Gy gesteigert werden kann. Die geplante Gesamtdosis wird fraktioniert mit täglichen Einzeldosen von 1,8–2,0 Gy über 5 Wochentage eingestrahlt. Die tägliche Behandlung, die in der Regel ambulant erfolgt, nimmt nur wenige Minuten in Anspruch. Abhängig von der Gesamt- und der Fraktionsdosis beträgt die Gesamtdauer der perkutanen Bestrahlung 5–6 Wochen. Wird die paraaortale Lymphknotenkette in das Bestrahlungsvolumen mit einbezogen (bei vergrößerten iliakal kommunen Lymphknoten und/oder paraaortalen Lymphknoten >1 cm im CT bzw. bei positivem PET oder bei chirurgisch nachgewiesenem Befall), sollte eine Gesamtdosis von 45 Gy aufgrund der deutlich niedrigeren Toleranzdosis des Dünndarms nicht überschritten werden.

5.13.3 Brachytherapie

In den meisten Fällen wird nach externer Radiatio eine Verkleinerung des Primärtumors erzielt, sodass durch Einbringen eines Radionuklids (heute fast ausschließlich Iridium-192) in entsprechende Applikatoren die Dosis im Primärtumor kleinvolumig »aufgesättigt«, d.h. erhöht werden kann. Das Einführen des Radionuklidträgers in das Cavum uteri erfolgt meist in Kurznarkose. Der steile Dosisabfall, ausgehend von der Radionuklidquelle ermöglicht

87 5.13 · Radiotherapie und Radiochemotherapie

a

b . Abb. 5.8. Iridium-192-HDR-Brachytherapie, Isodosenplan nach Insertion der Radionuklidträger in das Cavum uteri (türkis) und in die Vaginalfornizes (grün) in der x- und z-Ebene, Bestrahlungsziel wird von Isodose (Punkte gleicher Dosis) (rot) homogen umschlossen, grüne und orange Isodose verdeutlichen den steilen Dosisabfall (7 Farbtafel)

eine weitgehende Schonung vorbelasteter gesunder Strukturen (Blase/Rektum). Die Dosisverteilung wird nach Setzen der Radionuklidträger anhand orthogonaler Filmaufnahmen, CT- oder MRT-Schnittbildern geplant und kann durch spezielle Softwareprogramme optimiert werden (. Abb. 5.8). Erst im Anschluss wird die Quelle computergesteuert in die jeweiligen Applikatoren eingefahren (Afterloadingver fahren: Schutz des medizinischen Personals!). Früher wurden ausnahmslos Radionuklide mit niedriger Dosisleistung (LDR) verwendet, wobei Applikatoren und Quelle über einen Zeitraum von 2–4 Tagen in den Pa-

tientinnen verblieben (v. a. in den USA noch üblich). In Europa und Asien hat sich die Brachytherapie mit Radionukliden hoher Dosisleistung (HDR) seit mehr als 2 Jahrzehnten aufgrund ihrer medizinischen und physikalischen Vorteile durchgesetzt. Bei der HDR-Brachytherapie kann die Behandlung zudem ambulant erfolgen. Die jeweilig geplante Brachytherapiegesamtdosis (20–30 Gy) wird nicht täglich, sondern in 4–6 Sitzungen über einen Zeitraum von 2–3 Wochen appliziert. Durch beide Verfahren werden äquivalente Tumorkontroll- und Überlebensraten erzielt. Die Rate an Spätkomplikationen konnte jedoch durch den Einsatz der HDR-Verfahren signifikant gesenkt werden. Die Gesamtbehandlungszeit (Tele- und Brachytherapie) ist prognostisch relevant, sodass Therapieunterbrechungen, sofern nicht zwingend erforderlich, vermieden werden sollen. Übersteigt die Behandlungszeit 56 Tage, führt jeder Tag Verzögerung zu 1,1% reduzierter Tumorkontrolle! Ist aus verschieden Gründen eine Brachytherapie nicht adäquat durchführbar oder nicht zielführend (Vaginalstenose, nekrotische Zerfallshöhle, suboptimale Platzierung der Applikatoren, unzureichende Tumorremission), kann eine kleinvolumige Dosisaufsättigung auch über externe Felder erfolgen. Aufgrund der Limitationen (Strahlentoleranz von Blase und Rektum) lässt sich allerdings eine für die Tumorkontrolle nötige Dosis perkutan nicht einbringen; es resultiert eine signifikante Reduktion der Wahrscheinlichkeit der Tumorkontrolle! Als Alternative kann eine interstitielle Brachytherapie erwogen werden. Dabei werden Hohlnadeln als Radionuklidträger temporär in Primärtumor/Parametrien/Vagina implantiert (meist unter Ultraschall oder Laparoskopiekontrolle). Obgleich mit dieser Technik sehr gute Ergebnisse erzielt werden können, ist sie mit einer deutlich erhöhten Rate schwerer Komplikationen verbunden. Aufgrund der durch randomisierte Studien (z. B. Rose et al. 1999) belegten Überlegenheit der begleitenden Radiochemotherapie in Bezug auf das progressionsfreie Intervall und Gesamtüberleben gegenüber alleiniger Radiotherapie, gilt die Kombinationstherapie bei negativem paraaortalem Lymphknotenstatus heute als Standard. Die primäre Radiatio stellt bei Niereninsuffizienz, reduziertem Karnofsky-Status und hohem Alter nach wie vor die Standardtherapie dar, die der operativen Therapie in den Stadien IIb–IVa deutlich überlegen ist.

5

88

Kapitel 5 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

5.13.4 Prognosefaktoren des Zervixkarzinoms

unter definitiver Radiotherapie bzw. Radiochemotherapie

5

Prinzipiell kann zwischen patienten-, tumor- und behandlungsassoziierten Prognosefaktoren unterschieden werden. Zu den prognostisch bedeutsamsten Faktoren zählen nicht das FIGO-Stadium, sondern die maximale transversale Tumorausdehnung (<5 cm vs. >5 cm) und die nicht behandelte oder therapierefraktäre Anämie unter Radiotherapie. Beide beeinflussen in der beschriebenen Reihenfolge, auch bei adäquater Bestrahlungsdosis und Technik, unabhängig voneinander die pelvine Kontrolle, das krankheitsspezifische und das metastasenfreie Überleben. Ein Befall der paraaortalen Lymphknoten führt zu einer signifikanten Reduktion des krankheitsspezifischen und metastasenfreien Überlebens (Stehman et al. 1991; Fyles et al. 2000; Kapp et al. 2002). Eine inadäquate Bestrahlungsdosis, externe Radiotherapie ohne zusätzliche Brachytherapie und protrahierte Gesamtbehandlungszeit führen per se zu einer signifikanten Beeinträchtigung der pelvinen Kontrolle und des Überlebens.

5.13.5 Komplikationen der Radiotherapie

Nach ihrem zeitlichen Auftreten wird zwischen Akuttoxizität (Nebenwirkungen unter laufender Therapie) und Spättoxizität >6 Monate nach Beendigung der Therapie unterschieden. Akute Nebenwirkungen. Zu den typischen zählen Diarrhö,

Dysurie, Inappetenz und Fatigue, wobei Nebenwirkungen am Intestinaltrakt (60–70%) überwiegen (radiogen induzierte »Mukositis« mit Steigerung der Stuhlfrequenz, imperativem Stuhldrang, selten blutig tingierter Stuhl mit Schleimbeimengung, Meteorismus, Krämpfe). Sie werden in der Regel diätetisch und medikamentös erfolgreich behandelt und sind selten so gravierend, dass daraus stationäre Behandlungen oder Therapieunterbrechungen resultieren. Eine ausgeprägtere und/oder früher einsetzende Akuttoxizität ist v. a. im höheren Lebensalter oder bei Patientinnen mit einer Anamnese chronisch entzündlicher Erkrankungen an Darm, Blase oder vorangegangenen chirurgischen Eingriffen (Adhäsionen) zu erwarten. In der Regel sind Akutreaktionen reversibel. Bei Bestrahlung der Paraaortalregion ist, neben den erwähnten möglichen Nebenwirkungen, v. a. mit Nausea und seltener Erbrechen

zu rechnen. Diesen Nebenwirkungen ist durch die prospektive Gabe von Antiemetika Rechnung zu tragen. Späteffekte. Die Inzidenz von mittelgradigen und schweren Späteffekten beträgt 6–10%, davon sind ca. 3% operationspflichtig. Die Mortalität liegt unter 1%. Komplikationen am Darm sind am häufigsten, wobei 80% (alle Schweregrade) innerhalb von 2 Jahren nach Radiotherapie zu erwarten sind. Dies steht im krassen Gegensatz zu Spätfolgen am Urogenitaltrakt, die insgesamt seltener und üblicherweise nach 5–20 Jahren auftreten (hämorrhagische Zystitis, Schrumpfblase, Ureterfibrosen oder Strikturen mit konsekutiver Hydronephrose: Nachsorge!). Fistelbildungen (vesikovaginal/ureterovaginal/rektovaginal) sind heute selten und meist tumorbedingt. Die Spätfolgen sind in der Regel irreversibel und progredient. Sie bedürfen je nach Schweregrad einer Behandlung (Diät, medikamentöse Therapie, hyperbare Sauerstofftherapie in der Druckkammer, chirurgische Intervention). Bei zusätzlicher Bestrahlung der Paraaortalregion ist die Komplikationsrate höher (geringere Strahlentoleranz des Dünndarms), insbesondere nach vorangegangenen transperitonealen operativen Eingriffen. Komplikationen der Radiochemotherapie. Gegenüber der alleinigen Radiotherapie ist die Akutkomplikationsrate bei der Radiochemotherapie 2- bis 8fach erhöht. Neben der gastrointestinalen Toxizität ist mit ausgeprägter Leuko-/ Neutropenie und Anämie zu rechnen, während radiogen bedingte Blutbildveränderungen nahezu ausschließlich bei zusätzlicher Paraaortalbestrahlung auftreten. Die Inzidenz von schweren Spätkomplikationen nach Radiochemotherapie ist vergleichbar mit der nach primärer Radiatio des Beckens und der Paraaortalregion (Eifel et al. 2004). Sämtliche unter und nach Therapie mit ionisierenden Strahlen auftretende Nebenwirkungen sind dokumentationspflichtig (insbesondere Spättoxizität: Zeitpunkt des Auftretens, Objektivierung, Klassifizierung, Therapie). Mehrere Schemata sind in Verwendung (Kapp et al. 1997).

5.13.6 Palliative Radiotherapie

Bei blutenden Vaginalrezidiven kann die Radiotherapie meist zu einer raschen und effektiven Palliation beitragen. Auch bei symptomatischen Rezidiven im Becken (Schmerzen, tumorbedingter Lymphstau, Blutungen), Knochenmetastasen (Schmerzsymptomatik oder drohende bzw. bestehende Fraktur), supraklavikularen Lymphknotenme-

89 5.13 · Radiotherapie und Radiochemotherapie

tastasen (Druck auf oder Infiltration des Plexus brachialis), mediastinalen Lymphknotenmetastasen (drohende Einflussstauung) kann die Radiotherapie effektiv zur Verbesserung der Lebensqualität (Schmerzlinderung/Erhaltung der Mobilität) eingesetzt werden. Durch Applikation größerer Einzelfraktionen und reduzierter Gesamtdosis beträgt die Behandlungsdauer meist nur 2–3 Wochen. Je nach Befundkonstellation kann jedoch auch durch Einzeitbestrahlung oder 2- bis 3-maliger Bestrahlung mit hohen Einzeldosen eine effektive Palliation z. B. bei blutendem Vaginalrezidiv erreicht werden. Bei Patientinnen mit gutem Allgemeinzustand und isolierten pelvinen Rezidiven nach Operation können durch konventionell fraktionierte und höher dosierte externe Bestrahlung mit konkomitanter Chemotherapie eindrucksvolle Remissionen erzielt werden.

5.13.7 Primäre, definitive Radiochemotherapie

Aufgrund der durch randomisierte Studien (z.B. Rose et al. 1999) belegten Überlegenheit der begleitenden Chemothe-

rapie in Bezug auf das progressionsfreie Intervall und Gesamtüberleben gegenüber alleiniger Radiotherapie gilt die Kombinationstherapie in den Stadien Ib2–IIIb bei negativem paraaortalem Lymphknotenstatus heute als goldener Standard. Die während der Radiotherapie applizierte systemische Therapie wird in reduzierter Dosis meist einmal wöchentlich zusätzlich zur externen Radiotherapie verabreicht (»Radiosensitizer«) (. Tab. 5.12). Bemerkenswerterweise werden nach Radiochemotherapie im Vergleich zur Radiotherapie allein auch weniger Fernmetastasen beobachtet, was für einen systemischen Effekt in der frühen Behandlungsphase spricht (z. B. Rose et al. 1999) oder eine Reduktion distanter Metastasen durch eine verbesserte lokale Tumorkontrolle. Von Small et al. (2007) wurde bei Befall der iliakal kommunen und/oder paraaortalen Lymphknoten die Wertigkeit einer »extended-field« Radiotherapie mit Einschluss der paraaortalen Lymphknotenkette mit konkomitanter Chemotherapie untersucht. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17 Monaten betrug die Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien Überlebens 46%, des Gesamtüberlebens 60% und die Rate an kompletten Remissionen

. Tab. 5.12. Häufig verwendete Chemotherapieschemata beim Zervixkarzinom während einer externen Radiotherapie

Chemotherapieschema

Dosis

Intervall

Anzahl der Zyklen

Anmerkungen

Cisplatin

40 mg/m2/Tag

Wöchentlich während der externen Radiotherapie

4–6

Therapiestandard Nebenwirkungen

Mäßige Übelkeit und Erbrechen Anämie Thrombopenie und Leukopenie meist erst 2–3 Wochen nach Abschluss der Therapie, insbesondere bei zusätzlicher Paraaortalbestrahlung Selten Neurotoxizität oder Ototoxizität

5-Fluoruracil

1000 mg/m2/Tag Tag 1–5

1-mal/Monat

2

Therapiemöglichkeit bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Strahlentherapie des Beckens kombiniert mit einer Chemotherapie mit Cisplatin und 5-Fluorouracil führt zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens bei Patientinnen im Stadium Ib2–IVa gegenüber einer Strahlentherapie des Beckens und der Paraaortalregion (Eifel et al. 2004).

5

90

5

Kapitel 5 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

(lokal und nodal) 62%. Getrübt wurden diese Ergebnisse jedoch durch eine exzessive Grad-3- und Grad-4-Spättoxizitätsrate von 40%. Dreißig Prozent aller Patientinnen mussten sich komplikationsbedingt einer operativen Therapie unterziehen (v.a. Dünndarmileus). Während die primäre Radiochemotherapie mit Behandlung des Primärtumors und der pelvinen Lymphknoten bei negativen paraaortalen Lymphknoten im fortgeschrittenen Stadium unter Anwendung von Tele- und Brachytherapie +/-Chemotherapie nach wie vor die Standardtherapie darstellt, trifft dies für die Subpopulation von Patientinnen, die positive paraaortale Lymphknoten aufweist, nicht zu. Für diese Patientinnen kommt derzeit in erster Linie eine erweiterte Strahlentherapie ohne Zytostase infrage.

sodass diese Therapieoption Patientinnen im Stadium Ib, die dem genannten Risikoprofil entsprechen, angeboten werden sollte (Rotman et al. 2006).

5.13.9 Adjuvante Radiochemotherapie

Eine randomisierte Studie (Peters et al. 2000) hat einen Vorteil für die postoperative Radiochemotherapie gegenüber der Strahlentherapie ergeben. Von den meisten Zentren wird sie beim Vorliegen histopathologischer Risikofaktoren wie positiven Lymphknoten oder parametranem Befall angewandt.

5.14 5.13.8 Adjuvante Radiotherapie

Nachsorge

Ein mögliches Schema ist in . Tab. 5.13 dargestellt.

In einer prospektiv randomisierten GOG-Studie wurde der Vorteil einer adjuvanten Teletherapie des Beckens im Stadium Ib ohne Lymphknotenbefall, aber bei Vorliegen von zumindest zwei ungünstigen Prognosefaktoren (über ein Drittel Stromainvasion, Lymphgefäßeinbruch, Tumorgröße ≥ 4 cm) durch eine signifikante Verminderung der Rezidive sowie einem verlängerten progressionsfreien Überleben aufgezeigt. Im Besonderen profitierten Patientinnen mit Adenokarzinomen oder adenosquamösen Malignomen,

5.14.1 CIN III Nach Resektion im Gesunden. Über 2 Jahre werden 6-monatlich, danach jährlich zytologische Kontrollen durchgeführt. Nach Resektion nicht im Gesunden. Nach 3 und 6 Monaten

werden eine Biopsie bzw. Zervikalkanalkürettage vorge-

. Tab. 5.13. Mögliches Nachsorgeschema beim Zervixkarzinom

Untersuchung

1.–3. Jahr

4.–5. Jahr

>5. Jahr

Gezielte Anamnese (Symptome?)

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Äußere körperliche Untersuchung

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Gynäkologische Untersuchung inklusive rektaler Palpation

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

PAP-Zytologie der Vagina (Portio)

Alle 6 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Ultraschall der Nieren

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Tumormarker SCC (Squamous Cell Cancer) beim Plattenepithelkarzinom, CEA bzw. CA-125 beim Adenokarzinom

Bei klinischer Auffälligkeit

Bei klinischer Auffälligkeit

Bei klinischer Auffälligkeit

CT von Abdomen/Becken (Alternativ: MRT des Beckens+CT des Abdomens)

Bei klinischer Auffälligkeit

Bei klinischer Auffälligkeit

Bei klinischer Auffälligkeit

Thoraxröntgen, Skelettröntgen, CT des Thorax usw.

Bei klinischer Auffälligkeit

Bei klinischer Auffälligkeit

Bei klinischer Auffälligkeit

91 5.15 · Rezidive, Metastasen

nommen. Sind diese, wie in den meisten Fällen, negativ, erfolgen Kontrollen wie oben beschrieben. Bei positivem Befund sind eine Rekonisation bzw. nach abgeschlossener Familienplanung eine Hysterektomie indiziert (7 auch Abschn. 5.5). Zirka 6 Monate nach einer Konisation kann eine HPVDiagnostik erfolgen. Wenn diese negativ ist, ist eine Persistenz bzw. Progression in den nächsten Jahren sehr unwahrscheinlich.

5.14.2 Invasives Karzinom

Nach fertilitätserhaltender Trachelektomie ist ein besonders sorgfältiges Vorgehen in der Nachsorge indiziert (Kolposkopie, Zytologie, evtl. Biopsie, Zervikalkanalkürettage). Die Nachsorge basiert hauptsächlich auf einer gezielten Anamnese, der gynäkologischen Palpationsuntersuchung und der Ultraschalluntersuchung beider Nieren. Nach Strahlentherapie sollte beim Vorliegen eines Ulkus auf eine Biopsie verzichtet werden, da durch sie eine Fistelbildung begünstigt werden würde. Fistelbildungen nach Radiotherapie bzw. bei Tumorprogression sollten frühzeitig mittels Nephrostomie bzw. Kolostomie palliativ versorgt werden. Bei postoperativem/ postradiogenem oder rezidivbedingtem Harnstau sind eine retrograde Schienung des Ureters durch den Urologen bzw. u. U. sekundär das Anlegen eines Nephrostomas zum Erhalt der Nierenfunktion indiziert. Lymphdränagen sollten nur bei Patientinnen mit Tumorfreiheit im kleinen Becken erfolgen. Die Interpretation der PAP-Zytologie kann nach Radiotherapie aufgrund postradiogener Zellveränderungen erschwert bis unmöglich sein. Eine diesbezügliche Information des Zytologen ist daher essenziell.

5.15

Rezidive, Metastasen

Die meisten werden in den ersten 3 Jahren nach Diagnosestellung diagnostiziert.

5.15.1 Rezidiv-/Metastasendiagnostik

Rezidive treten insbesondere im Becken auf. Die Diagnose von Rezidiven/Metastasen erfolgt meist auf der Basis folgender klinischer Hinweise bzw. Untersuchungen:

4 Klinische Symptome (Schmerzen, Blutungen, Fluor, Schwellungen?) 4 Äußere körperliche Untersuchung (Schwellung des Abdomens, der unteren Extremität bzw. von Lymphknoten, Klopfschmerz der Nierenlager?) 4 Gynäkologische Untersuchung (sichtbarer und/oder tastbarer Tumor?) 4 Nierenabklärung (Harnstau?) Die frühe Diagnostik eines Harnstaus (Rezidiv, Ureterstenose, Ureterstriktur) kann den Funktionsverlust der Niere verhindern, was v. a. palliativ-zytostatische Therapiemöglichkeiten beschränken würde 4 Evtl. SCC-Tumormarker-Erhöhung beim Plattenepithelkarzinom 4 CT des Abdomens und Beckens oder PET-CT bei Rezidivverdacht 4 MRT des Beckens bei Rezidivverdacht 4 Zervikalkanalkürettage/Biopsie bei Tumorpersistenz/ Vaginalrezidiv bzw. Tru-cut-Punktion bei Beckenrezidiv, CT-gelenkte Punktion 4 Thoraxröntgen bei Rezidivverdacht 4 Bei Verdacht auf Knochenmetastasen Skelettröntgen/ Knochenszintigraphie

5.15.2 Lokalisation und Diagnostik von Rezidiven

oder Metastasen des Zervixkarzinoms Im Folgenden werden die wichtigsten Rezidivlokalisationen besprochen. Lokoregionale Rezidive kommen am häufigsten vor (42%). Isolierte Fernmetastasen werden in 28% beobachtet. Eine Kombination eines lokoregionalen Rezidivs mit Fernmetastasen ist in ca. 30% vorhanden (Webb u. Symmonds 1980). Oftmals ist es schwierig, zwischen etwaigen operativen/radiogenen Folgeschäden und dem Auftreten eines Rezidivs zu unterscheiden (Ulkus, Fistel, Harnstau, Lymphödem, Anorexie, Gewichtsverlust usw.). Radiologische Staginguntersuchungen sind hier besonders relevant. Beckenwand. Sie ist die häufigste, prognostisch ungünstigste Rezidivlokalisation. Die Diagnosestellung erfolgt durch 4 Symptome: Schmerzen im Becken und/oder einer unteren Extremität, Schwellung einer unteren Extremität, Defäkationsbeschwerden, Miktionsbeschwerden 4 Tastbarer derber, typischerweise unbeweglicher Tumor an der Beckenwand bei der vaginalen und/oder rektalen Palpation 4 Nierenabklärung: ein-/beidseitiger Harnstau

5

92

Kapitel 5 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

4 Bei Rezidivverdacht: CT/MRT des Beckens, PET-CT 4 Bei Rezidivverdacht: Feinnadelbiopsie der Beckenläsion in Allgemeinnarkose

4 Histologische Sicherung durch CT-gelenkte Feinnadelpunktion Lunge. Die nicht selten isoliert vorkommenden Rezidive/

Vagina, zentrales Becken, Uterus. Die Diagnosestellung

5

erfolgt durch 4 Symptome: Schmerzen im Beckenbereich, vaginale Blutung, Defäkationsbeschwerden, Miktionsbeschwerden, selten Schwellung einer unteren Extremität 4 Tastbarer derber, meist gut abgrenzbarer Tumor bei der vaginalen und rektalen Palpation bzw. vergrößerter Uterus bei Tumorpersistenz nach primärer Radiotherapie 4 Nierensonographie: evtl. Harnstau 4 Positiver PAP-Abstrich 4 Histologische Sicherung des Rezidivs durch Exkochleation, Biopsie und/oder Feinnadelpunktion 4 Radiologische Bestätigung des Rezidivs durch CT/MRT des Beckens Paraaortale Metastasen. Sie treten evtl. isoliert auf. Die

Diagnosestellung erfolgt durch 4 Symptome: Lumbalgien, rezidivierende Harnweginfektionen 4 Ultraschall (Harnstau) 4 Im CT des Abdomens vergrößerte paraaortale Lymphknoten 4 Im PET/PET-CT erhöhter Glukosemetabolismus paraaortal

Metastasen werden diagnostiziert durch 4 Symptome: Atemnot, Reizhusten, Hämoptoe, Schmerzen im Thorax 4 Thoraxröntgen, CT des Thorax 4 Histologische Sicherung des Rezidivs durch CT gelenkte Feinnadelpunktion Peritoneum. Die Diagnosestellung erfolgt durch

4 Symptome: abdominelle Schwellung, Subileus- oder Ileuszeichen mit Erbrechen, Meteorismen, krampfartige abdominelle Schmerzen 4 Äußere Palpation (Aszites) 4 Ultraschall (Aszites) 4 Im CT Aszitesnachweis und peritoneale Implantate 4 Zytologische Sicherung durch den Nachweis von Tumorzellen im Aszitespunktat Periphere Lymphknoten (v. a. supraklavikular, inguinal). Sie kommen selten isoliert vor. Die Diagnosestellung erfolgt

durch 4 Symptome: Lymphknotenschwellung, Schmerzen, z. B. durch Plexusinfiltration 4 Klinische Palpation 4 Histologische Sicherung durch Feinnadelpunktion

. Tab. 5.14. Intention und Art der Therapie des Rezidivs beim Zervixkarzinom

Radiotherapie

Operation

Chemotherapie

Intention

Palliativ, beim zentralen, vaginalen Rezidiv unter Umständen kurativ, wenn primär keine Radiotherapie erfolgte; nach primärer Radiotherapie Dosisbeschränkung wegen erniedrigter Organtoleranz; zur Blutstillung lokaler Rezidive

Kurativ in Ausnahmefällen einer Tumorpersistenz nach primärer Radiotherapie, bei isoliertem, gut beweglichem zentralem Rezidiv bzw. Rezidiv des Scheidengrunds oder noch seltener bei isolierter Lungenmetastase

Palliativ, wobei bei Beckenläsionen und/oder paraaortalen Läsionen an die Möglichkeit einer begleitenden Radiochemotherapie gedacht werden kann

Form

Meist Teletherapie (bei Beckenrezidiv meist externe Bestrahlung mit 25 Fraktionen); beim zentralen Beckenrezidiv meist Kombination mit der Brachytherapie (z. B. 4 interne Iridiumbestrahlungen bis 22 Gy)

Einfache Hysterektomie bei Tumorpersistenz nach primärer Strahlentherapie. Nach primärer operativer Therapie meist vordere Exenteration mit Resektion der Vagina und der Harnblase. Nach primärer Radiotherapie Entfernung von Uterus, Vagina und Harnblase oder hintere Exenteration mit Hysterektomie, Resektion der Vagina und des Rektums; bei isolierten paraaortalen Metastasen evtl. paraaortale Lymphadenektomie

In der Palliativtherapie Cisplatin ± Topotecan am relativ effektivsten; allerdings nicht selten aufgrund eingeschränkter Nierenfunktion kontraindiziert; bei begleitender Radiochemotherapie meist wöchentliches Cisplatin, bei eingeschränkter Nierenfunktion evtl. 5-Fluoruracil

93 5.15 · Rezidive, Metastasen

5.15.3 Palliative Therapieoptionen beim Rezidiv

oder bei Metastasen des Zervixkarzinoms Prinzipiell ist jede Therapie im Rezidivfall bzw. bei Metastasen als Palliativtherapie einzustufen (. Tab. 5.14, . Tab. 5.15). Definitive Heilungen sind sehr selten (ca. 20%) und können am ehesten bei einem isolierten zentralen Rezidiv am Scheidengrund oder bei Tumorpersistenz

nach primärer Radiotherapie beobachtet werden. Ist bereits primär oder adjuvant eine Strahlentherapie erfolgt und treten im Beckenbereich ein Rezidiv bzw. eine Progression auf, ist die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf eine Rezidivradiotherapie und auch zytostatische Therapie deutlich reduziert. Bezüglich der angiographischen Tumorembolisation des Beckens bei vitalen vaginalen Blutungen sei auf 7 Kap. 18 verwiesen.

. Tab. 5.15. Therapie des Zervixkarzinoms in Abhängigkeit von der Lokalisation des Rezidivs bzw. der Metastasen

Lokalisation

Radiotherapie

Operation

Chemotherapie

Beckenwandrezidiv

Teletherapie als Palliativtherapie u. a. zur Schmerzreduktion effektiv (meist mit ultraharten Röntgenstrahlen); Langzeitprognose dennoch ungünstig

In besonders selektierten Fällen evtl. kombinierte operative und radiologische Therapie (sog. »CORT«-Verfahren) möglich

Geringe Erfolgschancen (ca. 10%), insbesondere wenn Vorbehandlung mit Strahlen erfolgt ist

Zentrales Beckenrezidiv/ Rezidiv der proximalen Vagina

Tele- und Brachytherapie, wenn Operation nicht möglich oder von der Patientin nicht gewünscht; prognostisch günstigste Form des Beckenrezidivs

Bei erhaltenem Uterus nach primärer Radiotherapie oder nach radikaler Hysterektomie bei einem selektierten Patientengut Radikaloperation (Exenteration) möglich

Effektiver in Kombination mit der externen Radiotherapie

Paraaortales Rezidiv

Gute Palliation möglich, wobei bei gutem Karnofsky-Status eine begleitende Chemotherapie sinnvoll erscheint; mögliche Darmkomplikationen stehen bei der Palliativbestrahlung weniger im Vordergrund als bei der adjuvanten Strahlentherapie, da die Prognose durch die Tumorprogression bestimmt wird

Bei isolierten Metastasen und fehlender Vorbestrahlung dieser Region evtl. paraaortale Lymphadenektomie (ca. 20–30% 3-Jahres-Heilungsrate)

Chemotherapie bei gutem Karnofsky-Status evtl. in Kombination mit der externen Radiotherapie

Lunge

Keine Indikation

Evtl. Thorakotomie und operative Entfernung isolierter Läsionen

Vorübergehendes (!) Ansprechen in bis zu 60% möglich

Peritonealhöhle

Keine Indikation

Palliative Aszitespunktionen bei deutlichem Aszites

Evtl. vorübergehendes Ansprechen; Prognose besonders ungünstig

Isolierte Lymphknotenmetastasen (supraklavikular, mediastinal, inguinal)

Bei isolierten symptomatischen Metastasen effektive Therapieform

Evtl. operative Entfernung isolierter inguinaler Läsionen

Bei multiplen Metastasenlokalisationen evtl. indiziert

Knochenmetastasen

Effektiv in der Schmerztherapie und Reduktion der Spontanfrakturrate (z. B. eines Wirbelkörpers oder des Femurs)

Extrem selten indiziert bei isolierten Fernmetastasen, z. B. der unteren Extremität mit nachfolgendem Prothesenersatz

Palliative Intention

Lebermetastasen

Keine Indikation

Keine Indikation

Evtl. in palliativer Intention, besonders ungünstige Prognose

Die psychologische Betreuung, Behandlung des Lymphödems, Schmerztherapie und auch Fragen der Sexualität sind bei dieser Tumorart besonders relevant (7 Kap. 20).

5

94

Kapitel 5 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

5.16

Zervixkarzinom in der Schwangerschaft + + Zusammenfassung

5

Kolposkopisch werden in der Schwangerschaft nicht selten aufgrund der vermehrten Vaskularisation auffällige Befunde erhoben, die sich jedoch weder durch den Abstrich noch durch eine Biopsie bestätigen. Das Zervixkarzinom wächst in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle langsam. Diagnostik mittels Biopsie und MRT ist möglich, da bei letzterem keine Strahlenbelastung besteht. Die Prognose wird durch die Schwangerschaft nicht verschlechtert (Vange et al. 1995). Somit kann bei einer Patientin, bei der neben einer Schwangerschaft eine CIN III oder ein invasives Karzinom im Stadium Ia–Ib1 (und IIa) diagnostiziert wird, die Schwangerschaft auf Wunsch ausgetragen werden. Eine Konisation bei bestehender Schwangerschaft birgt ein erhöhtes Risiko für einen Abort bzw. eine Fehlgeburt in sich. Sie sollte deshalb vermieden werden. Nach erfolgter Konisation ist bei großem Gewebedefekt die Frühgeburtlichkeit in einer späteren Schwangerschaft deutlich erhöht. Eine prophylaktische Cerclage ist in diesen Fällen möglich, ihr Nutzen aber nicht bewiesen. CIN III. Es wird eine Konisation 6–12 Wochen postpartal

nach neuerlicher Kolposkopie, Zytologie und Biopsie vorgenommen. Nicht selten führt eine vaginale Geburt zum Verschwinden der CIN. Invasives Karzinom Stadium Ia1–2. Konisation oder Hys-

terektomie mit pelviner Lymphadenektomie nach elektiver Sectio caesarea nach Abschluss der Lungenreifeinduktion (ca. 30.–32. SSW) sind Therapie der Wahl. Invasives Karzinom Stadium Ib1. Es erfolgt eine Radikaloperation nach elektiver Sectio nach Abschluss der Lungenreifeinduktion (ca. 30.–32. SSW). Invasives Karzinom Stadium Ib2, IIa, IIb. Bei dringendem Kinderwunsch kann evtl. ab dem 2. Trimenon eine neoadjuvante Chemotherapie angeboten werden. Invasives Karzinom Stadium (Ib2–IV) IIIa–IV. Die primäre

definitive Radio-(Chemo-)Therapie mit medikamentöser und/oder radiotherapieinduzierter Abortinduktion ist erforderlich.

5 Eine chronische HPV-Infektion mit Hochrisikosubtypen ist der wichtigste Risikofaktor für die Entstehung des Zervixkarzinoms. 5 Die prophylaktische Impfung gegen HPV 16 und 18 kann die Rate an Zervixkarzinomen um ca. 70% reduzieren. 5 Das Zervixkarzinom ist ein ideales Modell zur Früherkennung mittels Zytologiescreening. 5 Die radikale Hysterektomie oder die Radiotherapie des Beckens stellen den Therapiestandard im Frühstadium dar (Ib1–IIa). 5 Die Kombination einer Strahlen- mit Chemotherapie stellt die Standardbehandlung bei den fortgeschrittenen Stadien IIb–IV dar. 5 Rezidive treten bevorzugt im Becken auf.

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5

6 6

Maligne epitheliale Tumoren des Ovars Edgar Petru, Farid Moinfar, Karl Tamussino und Raimund Winter

6.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 99

6.2

Risikofaktoren

6.3

Screening, Früherkennung – 99

6.4

Tumorausbreitung

6.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging – 100

6.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten – 101

6.7

Prognosefaktoren

6.8

Operative Therapie

6.8.1 6.8.2 6.8.3 6.8.4 6.8.5 6.8.6

Operative Therapie von Borderline-Tumoren des Ovars – 106 Operative Therapie des invasiven Ovarialkarzinoms – 106 Definition verschiedener Operationsarten beim Ovarialkarzinom – 110 Lymphadenektomie – 111 Fertilitätserhaltende Operation – 112 Komplikationen der Primäroperation des Ovarialkarzinoms – 113

6.9

Histopathologie – 113

6.9.1 6.9.2 6.9.3

Borderline-Tumoren (BOT) des Ovars – 113 Invasive epitheliale Malignome des Ovars – 114 Karzinosarkome des Ovars (maligne mesodermale Müller-Mischtumoren: MMMT) – 114 Metastatische Tumoren im Ovar (sog. Krukenberg-Tumoren)

6.9.4

– 99

– 100

– 101 – 101

– 115

98

6.10

Chemotherapie

6.10.1 6.10.2 6.10.3

6.10.5 6.10.6

Adjuvante Chemotherapie – 115 Neoadjuvante Chemotherapie – 116 Chemotherapie beim platinsensitiven Rezidiv des Ovarialkarzinoms (2. und weitere Linien) – 117 Chemotherapie beim platinrefraktären/platinresistenten Rezidiv des Ovarialkarzinoms – 117 Intraperitoneale Chemotherapie – 117 Hochdosischemotherapie – 117

6.11

Hormontherapie, antihormonelle Therapie – 117

6.11.1

Hormonsubstitution nach Ovarialkarzinom

6.12

Immuntherapie – 118

6.13

Angioneogenese-Hemmung mit Bevacizumab

6.14

Anti-EGFR-Therapie – 119

6.15

Radiotherapie

6.15.1 6.15.2 6.15.3

Adjuvante Radiotherapie –119 Konsolidierungsradiotherapie nach adjuvanter Chemotherapie Palliative Radiotherapie – 119

6.16

Nachsorge

6.17

Rezidive, Metastasen

6.18

Familiäres Ovarialkarzinom/Mammakarzinom

6.19

Ovarialkarzinom in der Schwangerschaft

6.10.4

– 115

– 119

– 119

– 119

Zusammenfassung Literatur

–117

– 124

– 119

– 123

– 122

– 123

– 119

99 6.3 · Screening, Früherkennung

6.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Das Ovarialkarzinom ist der sechsthäufigste maligne Tumor bei Frauen und stellt gleichzeitig das gynäkologische Malignom mit der höchsten Mortalität dar. Die Inzidenz liegt bei etwa 15/100.000 Frauen/Jahr, das Lebenserkrankungsrisiko bei ca. 1,5% und der Altersgipfel um das 60. Lebensjahr (zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr).

6.2

Risikofaktoren Risikofaktor

Anmerkungen

Höheres Lebensalter

Vor allem postmenopausale Patientinnen betroffen Risiko steigt mit zunehmendem Alter steil an

Nulliparität, Infertilität

»Ununterbrochene Ovulationen« erhöhen das Risiko der malignen Entartung des Ovars

Frühe Menarche

Längere Phase des Östrogenstimulus

Späte Menopause

Längere Phase des Östrogenstimulus

Brustkrebsgenmutation (BRCA 1 oder 2)

Für ca. 2–5% aller Ovarialkarzinome verantwortlich (7 Abschn. 6.18)

Anamnese eines Mammakarzinoms

Eigenanamnese Familienanamnese

Lynch-II-Syndrom (hereditäres »nonpolyposis colorectal cancer syndrome«: HNPCCSyndrom)

Selten. Mäßig erhöhtes Risiko für ein Ovarialkarzinom und deutlich erhöhtes für ein Endometriumkarzinom

Östrogen- und Gestagensubstitution >10 Jahre

Gering erhöhtes Risiko

Ovulationsauslösung im Rahmen der Sterilitätsbehandlung bzw. In-vitro-Fertilisierung

Risiko für Borderline-Tumoren erhöht

Perineale Applikation von kosmetischem Talkum

Mehrere Berichte über ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko in der Literatur

Bestehende Dermatomyositis

Seltener Risikofaktor

Polymyositis

Protektive Faktoren (Verminderung des Risikos) für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms

4 Einnahme von Ovulationshemmern: relatives Risiko (RR)=0,5!, d. h. 50%ige Risikoreduktion bereits nach 5 Jahren Pilleneinnahme 4 Zustand nach Tubenligatur: RR ca. 0,7; offenbar durch Verminderung der Durchblutung des Ovars 4 Zustand nach Hysterektomie: RR ca. 0,6; offenbar durch Verminderung der Durchblutung des Ovars 4 (Vermehrte körperliche Aktivität)

6.3

Screening, Früherkennung

Ein effektives Screening existiert beim Ovarialkarzinom nicht. Der Wert einer gynäkologischen Tastuntersuchung, des Ultraschalls und auch des Tumormarkers CA-125 ist gering. Die Sensitivität und v. a. auch die Spezifität dieser Untersuchungen ist zu niedrig. Außerdem ist die Inzidenz des Ovarialkarzinoms insgesamt zu gering. So sind z. B. bei einem suspekten vaginalsonographischen Befund 10–15 Operationen notwendig, um ein einziges Ovarialkarzinom aufzudecken. Trotz eines unauffälligen gynäkologischen Untersuchungsbefunds kann sich innerhalb nur weniger Monate ein fortgeschrittenes Ovarialkarzinom entwickeln.

Klinische Symptome des invasiven Ovarialkarzinoms Sie sind meist uncharakteristisch. Nicht selten vergehen deshalb mehrere Wochen, bis die Diagnose gestellt wird 5 Zunahme des Bauchumfangs durch die Tumorbildung und/oder Aszites infolge Peritonealkarzinose 5 Meteorismus 5 Obstipation 5 Oberbauchbeschwerden 5 Atemnot (durch Zwerchfellmetastasen, Aszites oder Pleuraerguss) 5 Selten Lymphödem oder Thrombose durch Tumor im Unterbauch 5 Selten Dysurie, Harnwegsinfekt (durch Harnstau) 5 Selten Metrorrhagien 5 Selten tastbarer Tumor im Unterbauch 5 Selten tastbare vergrößerte supraklavikulare oder inguinale Lymphknoten

6

100

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

6.4

Tumorausbreitung

Die Wahrscheinlichkeit, dass ein solider oder solid-zystischer Adnextumor bei einer Patientin in der Prämenopause maligne ist, beträgt 7%, während sie bei einer Patientin in der Postmenopause um 30% liegt.

Sie ist in . Abb. 6.1 und . Tab. 6.1 dargestellt.

6.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging

> Cave Die Verdachtsdiagnose eines Ovarialkarzinoms macht eine operative Abklärung mit histologischer Diagnosesicherung durch Laparotomie oder Laparoskopie notwendig! 6

Daraus ergibt sich, dass bei einer prämenopausalen Patientin ein zystischer Adnextumor ohne Malignitätsverdacht (mobile, einseitige, einkammrige gut abgrenzbare Zyste, keine freie Flüssigkeit im Abdomen) über 2–3 Monate beobachtet werden kann. Bestehen eine Persistenz der Zyste oder Progression, ist in jedem Fall eine operative Abklärung indiziert (. Tab. 6.2).

6

b

a . Abb. 6.1. a Lymphabflusswege beim Ovarialkarzinom, b peritoneale und lymphatische Ausbreitung des Ovarialkarzinoms: intraperitoneale Ausbreitung entlang der Zirkulationsströme der Peritonealflüssigkeit nach Ablösung der malignen Zellen aus dem Zölomepithel der Ovaroberfläche; lymphatische Ausbreitung direkt über Lymphbahnen

c zur Beckenwand oder über die Ovarialgefäße begleitende Lymphbahnen in die Paraaortal- und Parakavalregion, c Supraklavikularmetastase links bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (7 Abb. 5.1c Farbtafel). (a, b aus Kaufmann et al. 2003)

101 6.8 · Operative Therapie

. Tab. 6.1. Prinzipielle Ausbreitungswege des Ovarialkarzinoms

6.6

Art der Ausbreitung

Ort der Ausbreitung

Anmerkungen

Exfoliation von Tumorzellen

Peritonealhöhle, bevorzugt rechte Zwerchfellkuppe

Aszites: Befall aller intraperitonealen Organe wie Darm, Leberoberfläche möglich

Lymphwege retroperitoneal (und viel seltener v. a. bei ausgedehntem Darmbefall auch über die mesokolischen Lymphknoten)

Pelvine und paraaortale Lymphknoten, selten primäre Ausbreitung in die inguinalen oder präskalenischen Lymphknoten

Direkte Metastasierung in die paraaortalen Lymphknoten via Ligg. infundibulo-pelvica ohne vorherigen Befall der pelvinen Lymphknoten möglich

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten

Die FIGO-Stadien basieren auf chirurgischem Staging, die TNM-Stadien auf klinischer und/oder pathologischer Klassifikation (. Tab. 6.4). Bei der Mehrzahl der Patientinnen wird das Ovarialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium III oder IV diagnostiziert (. Abb. 6.3). Die Gesamtüberlebensrate beim Ovarialkarzinom beträgt nach 5 Jahren 40–45%.

6.7

Prognosefaktoren

Sie sind . Tab. 6.5, . Tab. 6.6 und . Tab. 6.7 zu entnehmen.

6.8

möglich, mit halbwegs akzeptabler Sicherheit abzuschätzen, ob es sich um ein Ovarialkarzinom im Frühstadium handelt. Der Nachweis eines einzigen positiven Lymphknotens, z.B. paraaortal bedeutet, dass die Erkrankung einem FIGO-Stadium IIIc zuzuordnen ist. Im klinischen Stadium I oder II (auf das Becken beschränkte Ausbreitung) liegt bei genauem operativem Staging in Wirklichkeit in 31% ein höheres Stadium als primär angenommen vor, da sich Metastasen im Omentum majus, Peritoneum oder in den Lymphknoten finden (Young et al. 1983). Bei 23% der Patientinnen, die intraoperativ im (intraabdominellen) Stadium I vermutet werden, sind bereits Lymphknotenmetastasen vorhanden (Petru et al. 1994). Unter optimaler zytoreduktiver Operation versteht man postoperative Tumorfreiheit oder das Zurücklassen von Einzelherden im Bauchraum von <1 cm Durchmesser. Das bedeutet, dass das Zurücklassen nur eines einzigen Tumorherdes von >1 cm Durchmesser in einer Ebene, z. B.

Operative Therapie

> Cave Die Verdachtsdiagnose eines Ovarialkarzinoms macht eine operative Abklärung mit histologischer Diagnosesicherung notwendig! Es existiert keine präoperative Untersuchungsmethode, die eine Operation ersetzen könnte.

Die Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (FIGO-Stadium III–IV) besteht aus einem operativen Staging per Abdominallängsschnitt, einer Radikaloperation mit dem Ziel der Feststellung des Ausmaßes der Erkrankung, einer maximalen Tumorreduktion im Becken und Abdomen sowie pelviner und paraaortaler Lymphadenektomie, wenn der Resttumor < 1 cm beträgt (= optimales intraperitoneales »Debulking«). Präoperativ ist es praktisch nie

. Abb. 6.2. Vaginalsonographie eines solid-zystischen malignen Ovarialtumors

6

102

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

. Tab. 6.2. Präoperative Diagnostik bei klinischem Verdacht auf malignen Adnextumor

Untersuchung

Untersuchungsbefund, klinische Fragestellung

Klinische Bewertung

Vaginale Palpation

Typisch: derbe, unregelmäßige, schlecht bewegliche Tumoren im kleinen Becken

–

Rektale Palpation

Knotige, mäßig derbe Strukturen im Douglas-Raum

Sehr wesentlich bei postmenopausalen Patientinnen mit enger Vagina und/oder adipösen Patientinnen

Vaginalsonographie (. Abb. 6.2)

Typischerweise solid-zystische, schlecht abgrenzbare, oft beidseitige Tumoren mit papillärer Innenstruktur und/oder »Zysten« mit unregelmäßiger verdickter Septierung, Aszites

Insbesondere auch bei adipösen postmenopausalen Patientinnen von Nutzen. Ein ScoreSystem, das 4 Variablen umfasst (Sassone et al. 1991) hat sich durchgesetzt (. Tab. 6.4)

Tritt die zystische Expansion der Adnexe beidseitig auf, erhöht sich das Malignitätsrisiko

6

Bei postmenopausalen Patientinnen u. U. auch glattwandige, einkammerige, sonographisch insuspekte Zysten, die sich als Karzinome erweisen können Abdominalsonographie

Darstellung von Ovarialtumoren, die durch Aszitesbildung nach kranial verdrängt werden

Bei im kleinen Becken nicht nachweisbaren Adnextumoren besonders wichtig

Aszites typisch Evtl. Nachweis einer Harnstauung Evtl. Unregelmäßigkeiten der Leberoberfläche Evtl. Milzmetastase (initial selten) Dopplersonographie

Bei Malignomen typischerweise: Zentrale Vaskularisationa Geringer Flusswiderstand (Resistance-Index) <0,4

Nur bei postmenopausalen Patientinnen klinisch relevant, da vorher unspezifisch durch funktionelle oder entzündliche Vorgänge am Ovar (Corpus-luteum-Bildung, Endometrioseherde usw.)

Pulsatilitätsindex <1,0 Serum-CA-125-Tumormarker (»cancer antigen 125«)

Erhöht bei insgesamt ca. 80% aller Patientinnen mit Ovarialkarzinom

Unspezifisch erhöht u. a. auch bei Endometriose, nicht malignem Aszites, Entzündungen des Bauchraums, Lebererkrankungen, Menstruation

Typischerweise deutlich > 35 E/ml erhöht (z. B. 600 E/ml) Die meisten (seltenen) muzinösen Karzinome sind CA-125-negativ! CA-125 im Stadium I nur bei ca. 50% der Frauen erhöht Serum-TAG-72-Tumormarker (tumorassoziiertes Antigen 72): CA-72-4 (»cancer associated antigen 72-4«)

Vereinzelt liegen Berichte über einen Nutzen, v. a. bei Patientinnen mit muzinösen Karzinomen, die CA-125negativ sind, vor

Keine generelle Empfehlung!

103 6.8 · Operative Therapie

. Tab. 6.2 (Fortsetzung)

Untersuchung

Untersuchungsbefund, klinische Fragestellung

Klinische Bewertung

CT des Abdomens und Beckens

Absiedlungsherde im Abdomen (Sensitivität erhöht, wenn diese Läsionen >1,5 cm)

Keine generelle Empfehlung!

Diagnose vergrößerter pelviner bzw. paraaortaler Lymphknoten

Lediglich bei Verdacht auf primäres Kolonkarzinom und/oder Verdacht auf Krukenberg-Tumor zum Ausschluss von Lebermetastasen indiziert Strahlenbelastung

PET (Positronenemissionstomographie)-CT

Höhere Sensitivität

Keine generelle Empfehlung

MRT des Abdomens und Beckens

Absiedlungsherde im Becken und Abdomen

Keine generelle Empfehlung! Eine geringfügig verbesserte Sensitivität gegenüber dem Ultraschall, jedoch deutlich mehr materieller und apparativer Aufwand; Untersuchung stellt u. a. durch die Geräuschentwicklung eine wesentliche Belastung für die Patientin dar Keine Strahlenbelastung

I. v. Pyelographie

Harnstau, Ureterstenose bzw. Ureterverlauf bzw. evtl. Erkennung von Ureteranomalien (Ureter fissus usw.) als präoperative Information

Keine Empfehlung!

Kolonosigmoidoskopie

Maligne Darminfiltration, evtl. Vorhersage einer Darmresektion

Keine Empfehlung! Zuwenig sensitive Methodeb Nur bei klinischem Verdacht auf primären Darmtumor indiziert, da die Darmresektion vom intraoperativen Situs und nicht vom koloskopischen Bild bestimmt wird

Gastroskopie

Ausschluss eines Primärtumors des Magens

Nur bei klinischem Verdacht auf primäres Magenkarzinom und nicht als Screeninguntersuchung bei allen Adnextumoren indiziert, da in diesen Fällen primäre Magenkarzinome insgesamt viel zu selten sind!

Ovarialzystenpunktion

Zytologische Sicherung des Karzinoms

Kontraindiziert! Gefahr der Aussaat von Tumorzellen in das Abdomenc

Mammographie

a b c

Schelling et al. (2000). Petru et al. (2003). Vergote et al. (2001).

Primärtumor der Brust

Immer bei palpablen Läsionen und perioperativ möglichst bei allen Frauen ab dem 40. Lebensjahr

6

104

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

. Tab. 6.3. Vaginalsonographische Kriterien zur klinischen Einschätzung eines Ovarialtumors hinsichtlich des Malignitätsrisikos

Wert (Score)a

Innenwandstruktur

Wanddicke

Septum

Echogenität

1

Glatt

≤ 3mm

Keines

Echoleer

2

Unregelmäßig keiten ≤ 3mm

> 3mm

≤ 3mm

Gering

3

Papilläre Strukturen > 3mm

Nicht anwendbar, vorwiegend solide

> 3mm

Gering mit echoreichem randständigem Anteil

4

Nicht anwendbar, vorwiegend solide

–

–

Gemischt echoreich/echoarm

5

–

–

–

Hoch echogen

a

Adaptiert nach Sassone et al. 1991; je höher die Anzahl des Scores, desto höher die Wahrscheinlichkeit der Malignität.

6 . Tab. 6.4. TNM- und FIGO-Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten adaptiert nach dem aktuellen FIGO-Report

TNM

FIGO

Ausbreitung

Häufigkeit (ungefähr) [%]

5-Jahres-Überlebensrate (ungefähr) [%]

T1

I

Tumor auf die Ovarien begrenzt

24

80–85

T1a

Ia

Tumor auf ein Ovar begrenzt, Kapsel intakt, kein Tumor auf der Ovaroberfläche; keine malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung

12

90

T1b

Ib

Tumor auf beide Ovarien begrenzt, Kapsel intakt, kein Tumor auf der Ovaroberfläche; keine malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung

2

86

T1c

Ic

Tumor auf ein Ovar oder beide Ovarien begrenzt, mit Kapselruptur, Tumor an der Ovaroberfläche oder Nachweis von malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung

12

83

T2

II

Ein Ovar oder beide Ovarien befallen, Ausbreitung im kleinen Becken

10

70

T2a

IIa

Übergreifen auf und/oder Metastasierung in den Uterus und/oder die Tuben; keine malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung

2

71

T2b

IIb

Übergreifen auf das übrige Beckengewebe; keine malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung

3

66

T2c

IIc

Tumor wie IIa und IIb, aber mit Nachweis von malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung

5

71

T3 und/ oder N1

III

Tumor befällt ein Ovar oder beide Ovarien, mit Peritonealmetastasen außerhalb des kleinen Beckens und/oder regionalen Lymphknotenmetastasen (inklusive inguinalen Lymphknoten)

50–60

30–45

105 6.8 · Operative Therapie

. Tab. 6.4 (Fortsetzung)

TNM

FIGO

Ausbreitung

Häufigkeit (ungefähr) [%]

5-Jahres-Überlebensrate (ungefähr) [%]

T3a

IIIa

Mikroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens

5

47

T3b

IIIb

Makroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte Einzelausdehnung ≤2 cm

5

42

T3c und/ oder N1

IIIc

Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte Einzelausdehnung >2 cm, und/oder regionale (pelvine, paraaortale oder inguinale) Lymphknotenmetastasen

45–50

33

M1

IV

Fernmetastasen (ausgeschlossen Peritonealmetastasen) wie maligner Pleuraerguss (zytologisch verifiziert) oder parenchymatöse (!) Lebermetastasen

10

19

NX

Regionale Lymphknoten nicht beurteilbar

–

–

N0

Keine regionalen Lymphknotenmetastasen

–

–

N1

IIIc

Regionale Lymphknotenmetastasen

–

–

M0

I–III

Keine Fernmetastasen

–

–

. Tab. 6.5. Prognosefaktoren bei Borderline-Tumoren (BOT) des Ovars

Ungünstiger Prognosefaktor

Anmerkungen

Histologischer Nachweis invasiver Implantate im Peritoneum

Selten; > 50% dieser Patientinnen erleiden ein Rezidiv, und die 10-Jahres-Überlebensrate beträgt nur ca. 35%

Ausbreitung im Bauchraum

Selten

FIGO-Stadium III oder IV

Selten

Postoperativer Resttumor

Sehr selten

Aneuploidie

Diploidie günstig

Endometrioide oder klarzellige Histologie

Selten

Vorliegen eines Pseudomyxoma peritonei

Kommt v. a. bei primären gastrointestinalen Tumoren vor (Appendix!). Extrem selten auch bei muzinösen BOT des Ovars Auftreten von massenhaft gallertig-muzinösem Aszites sowie Implantaten im Peritoneum und Omentum. Hohe Rezidivneigung! (7 Kap. 8)

6

106

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

a

b

. Abb. 6.3. Ovarialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium: Metastasen am Diaphragma (a) bzw. an der Darmoberfläche (b) (7 Farbtafel)

6 . Tab. 6.6. Prognosefaktoren beim Stadium I des Ovarialkarzinomsa

Ungünstiger Prognosefaktor

Günstiger Prognosefaktor

Anmerkungen

Grading G3

G1/G2

G3-Differenzierung prognostisch besonders ungünstig

Keine adjuvante Chemotherapie

Platinhaltige Chemotherapie

–

Seröses Karzinom

Muzinöses oder endometrioides Karzinom

–

Klarzelliges Karzinom

Muzinöses oder endometrioides Karzinom

–

Intraoperative Kapselruptur

Fehlende intraoperative Kapselruptur

–

Aneuploider Tumor

Euploider Tumor

–

a

Vergote et al. (2001).

an der Porta hepatis oder Mesenterialwurzel, diese Patientin einer ungünstigeren prognostischen Gruppe zuordnet (suboptimale Zytoreduktion). Prinzipiell sollte bei jeder Operation eines Adnextumors die Möglichkeit einer intraoperativen Schnellschnittuntersuchung (Gefrierschnittuntersuchung) zur Dignitätsbeurteilung durch den Pathologen bestehen. Nur so können eine operative Weichenstellung erfolgen und eine Therapieverzögerung vermieden werden. Gerade im »Frühstadium« des Ovarialkarzinoms ist ein komplettes chirurgisches Staging essenziell (Trimbos et al. 2003). Die Ruptur der Zystenwand sollte unbedingt vermieden werden.

6.8.1 Operative Therapie von Borderline-

Tumoren des Ovars Bei primärer Annahme eines Stadiums Ia (z. B. postoperativer histologischer Zufallsbefund eines einseitigen Borderlinetumors eines Ovars) liegt bei einem neuerlichen operativen Staging (. Tab. 6.8) in Wirklichkeit in 27% bereits ein höheres Stadium vor, allerdings ohne dass dies das Überleben signifikant beeinflusst.

6.8.2 Operative Therapie des invasiven

Ovarialkarzinoms Sie geht aus . Tab. 6.9 hervor.

107 6.8 · Operative Therapie

. Tab. 6.7. Prognosefaktoren beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom

Günstiger Prognosefaktor

Anmerkungen

Kein postoperativer Resttumor bzw. Resttumor <1 cm

Wichtigster prognostischer Faktor! (Hoskins et al. 1994). Die häufigste Ursache für eine suboptimale Zytoreduktion ist Tumorbefall im Oberbauch, insbesondere des Zwerchfells

FIGO-Stadium I–IIIa

Meist in Kombination mit fehlendem Resttumor!

Retroperitonealer Lymphknotenstatus negativ

Sind nach negativem intraabdominalem Staging lediglich isolierte Lymphknotenmetastasen nachweisbar, ist die Prognose gegenüber Patientinnen mit zusätzlichem Peritonealbefall deutlich besser, weshalb das FIGO-Staging in Zukunft adaptiert werden soll

Alter <65 Jahre

Höheres Lebensalter als negativer Prognosefaktor, da häufiger assoziiert mit: Niedrigerem Karnofsky-Index Stadien III–IV Schlechterer Differenzierung Suboptimaler Zytoreduktion Seltener Chemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel

Aszitesvolumen gering oder fehlend

–

Körperlicher Aktivitätsstatus (Karnofsky-Index) >80

–

Adjuvante platinhaltige Chemotherapie

Chemotherapie ohne Platin

Systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie bei Patientinnen, bei denen die intraperitonealen Resttumoren <1 cm betragen

Progressionsfreies Überleben, nicht aber das Gesamtüberleben, ist gegenüber Patientinnen mit ausschließlicher Entfernung makroskopisch vergrößerter Lymphknoten verbessert (Benedetti-Panici et al. 2005)

. Tab. 6.8. Operatives Vorgehen bei Borderline-Tumoren des Ovars (BOT) Zugang

Mediane Unterbauchlaparotomie oder Pfannenstiellaparotomie oder Laparoskopie

Zytologie

Entnahme einer Peritonealzytologie bzw. von Aszitesflüssigkeit

Adnexe

Intraoperativer Schnellschnitt!

Nicht selten wird beim Schnellschnitt ein Borderline-Tumor diagnostiziert und erst bei der endgültigen Diagnose ein invasives Karzinom festgestellt

Bei einseitigem makroskopischem Befall

Einseitige Ovarialtumorzystenexstirpation/Zystenausschälung, wenn laparoskopisch, mittels Bergesack(Endobag)-Methode und Biopsie des kontralateralen Ovars oder Adnexexstirpation einseitig mit Biopsie des kontralateralen Ovars

Bei beidseitigem makroskopischem Befall

Beidseitige Adnexexstirpation oder Evtl. (!) beidseitige Ovarialtumorzystenexstirpation/ Zystenausschälung

6

108

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

. Tab. 6.8 (Fortsetzung) Intraabdominelles Staging

Resektion von Tumorherden/Implantaten, wenn makroskopisch vorhanden bzw. Entnahme multipler Omentumbiopsien bzw. Infrakolische Omentektomie und Entnahme multipler Biopsien von verdächtigen Arealen im Peritonealraum (DouglasRaum, Zwerchfellkuppe v. a. rechts, parakolische Rinnen, Darmoberfläche usw.) Bei muzinösen BOT wegen der Möglichkeit eines simultanen muzinösen Tumors der Appendix möglichst auch Appendektomie

6

Uterus

Abdominelle Hysterektomie bei postmenopausalen Patientinnen bzw. Frauen mit abgeschlossener Familienplanung

Lymphknoten

Entfernung lediglich bei makroskopisch suspekten Lymphknoten indiziert

. Tab. 6.9. Operative Therapie des invasiven Ovarialkarzinoms in Abhängigkeit vom FIGO-Tumorstadium

FIGO-Stadium

Operative Therapie

Anmerkungen

Ia G1 (G2)

Operatives Staging per Abdominallängsschnitt mit Gewinnung von Aszites bzw. einer Peritonealzytologie

Peritonealzytologie: Einbringen von etwa 50 ml NaCl in den Douglas-Raum, parakolisch und im Bereich der Zwerchfellkuppen, aufgesaugte Flüssigkeit wird anschließend zytologisch untersucht

Einseitige Adnexektomie (USO)+zumindest Biopsie des kontralateralen Ovars

Systematische Exploration des Abdomens und Retroperitoneums (Inspektion, Palpation)

Multiple Peritonealbiopsien+infrakolische Omentektomie (OM)

Intraoperativer Schnellschnitt essenziell!

Biopsie/Sampling der retroperitonealen Lymphknoten

Intraoperativer Schnellschnitt!

Allgemeine Anmerkungen

Der Ovarialtumor (. Abb. 6.4) sollte, wenn möglich, intakt ohne intraoperative Ruptur aus der Bauchhöhle entfernt werden Bei primärer Laparoskopie möglichst in derselben Sitzung Umlagerung zur Laparotomie Fertilitätserhaltende Operation nur bei einseitigem Ovarialbefall und ansonsten negativem Staging prinzipiell möglich (7 Kap. 6.8.5)

109 6.8 · Operative Therapie

. Tab. 6.9 (Fortsetzung)

FIGO-Stadium

Operative Therapie

Anmerkungen

FIGO Ia (G2–)G3 bis FIGO IIIa

Mediane Unterbauch- und Oberbauchlaparotomie

Intraoperativer Schnellschnitt!

Beidseitige Adnexexstirpation

Bei primärer Laparoskopie möglichst in derselben Sitzung Umlagerung zur Laparotomie

Totale abdominelle Hysterektomie

Nach ausgedehnten Operationen meist Notwendigkeit einer peri- und postoperativen Überwachung auf der Intensivstation. Deshalb sollte eine solche Operation an einem onkologischen Zentrum erfolgen

Omentektomie Pelvine und paraaortale Lymphadenektomie FIGO IIIb–IIIc

FIGO (IIIc–)IV

Totale abdominelle Hysterektomie+beidseitige Adnexexstirpation+Omentektomie+pelvine Lymphadenektomie+paraaortale Lymphadenektomie. Systematische Lymphadenektomie nur bei makroskopischer Tumorfreiheit sinnvoll, sonst lediglich Entfernung von vergrößerten Lymphknoten (»bulky nodes«)

Intraoperativer Schnellschnitt! Ziel: RO – Resektion (kein Resttumor)

Bei Notwendigkeit Resektion von so viel Tumorgewebe wie möglich: Resektion des Blasenperitoneums, Douglas-Peritoneums, evtl. Dünn- bzw. Dickdarmteilresektion, Appendektomie, evtl. Ureterteilresektion mit Ureterneueinpflanzung, Blasenteilresektion, Deperitonealisierung des Zwerchfells und Ähnliches

Bei primärer Laparoskopie Umlagerung zur Laparotomie Darmresektion bei 20–50% aller fortgeschrittenen Ovarialkarzinome notwendig Nach ausgedehnten Operationen meist Notwendigkeit einer peri- und postoperativen Überwachung auf der Intensivstation. Deshalb sollte eine solche Operation an einem onkologischen Zentrum erfolgen

Radikaloperation wie im Stadium IIIb–IIIc beschrieben (Standard). Auch im Stadium IV weist die Resttumorgröße eine entscheidende prognostische Information auf (Winter et al. 2008). Evtl. initial lediglich Laparaskopie und/oder Aszitespunktion bzw. Bei Verdacht auf parenchymatöse Lebermetastasen Leberbiopsie (mittels Feinnadelbiopsie) bzw. Bei Pleuraerguss Pleurapunktion zur zytologischen Sicherung eines Malignoms der Adnexe oder des Peritoneums

Alternativ primäre neoadjuvante Chemotherapie über 3(bis evtl. 4) Zyklen mit der Möglichkeit einer In-vivo-Chemosensitivitätstestung (Beurteilung des klinischen Tumoransprechens auf diese Chemotherapie). Nach gutem Tumoransprechen auf die 3 (–4) Chemotherapiezyklen »Intervalloperation« (Intervalldebulking) (7 Abschn. 6.8.3). Anschließend meist noch 3 weitere Zyklen einer Chemotherapie

6

110

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

> > Therapiestandard: primäres Debulking, primäre Zytoreduktion 5 Maximale chirurgische Reduktion des Tumorvolumens bei der ersten operativen Sitzung

Intervalloperation (Intervalldebulking)

4 Nach primärer neoadjuvanter Chemotherapie über 3(–4) Zyklen maximale chirurgische Reduktion des Tumorvolumens 4 Ziel: bei primär großem Tumorvolumen initiale Chemotherapie als medikamentöse Zytoreduktion (Bristow et al. 2007)

6

. Abb. 6.4. Invasives Ovarialkarzinom mit teilweisen Nekrosen (7 Farbtafel)

6.8.3 Definition verschiedener Operationsarten

beim Ovarialkarzinom Primäre laparoskopische Operation

4 Kein Standardvorgehen! 4 Bauchspiegelung bei unvermuteter Diagnose eines Malignoms bzw. zur Feststellung der Tumorausdehnung vor einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Gewinnung einer Peritonealzytologie 4 Biopsie des Adnextumors zur histologischen Sicherung 4 Evtl. Zystenexstirpation/Adnexexstirpation einer Seite unter Verwendung eines Bergesacks (Endobag). Eine Ruptur der Zystenwand sollte unbedingt vermieden werden. 4 Nach histologischer Diagnosestellung (möglichst intraoperativer Schnellschnitt!) in derselben Sitzung oder sonst spätestens innerhalb von 7 Tagen mediane Laparotomie; ansonsten Gefahr der Prognoseverschlechterung. Ausnahme: Geplant ist eine neoadjuvante Chemotherapie wegen massiver Tumorausbreitung v. a. im Oberbauch. 4 Es besteht nach jeder Laparoskopie maligner gynäkologischer Tumoren prinzipiell die Gefahr von Implantationsmetastasen an den Trokareinstichstellen in bis zu 20% aller Fälle, weshalb bei der anschließenden Laparotomie die Exzision der umbilikalen Einstichstelle generell empfohlen wird.

Durch die primäre (medikamentöse) Tumorschrumpfung z. B. im Bereich der Porta hepatis oder an der Mesenterialwurzel, muss der anschließende operative Eingriff meist weniger radikal erfolgen. Damit sind auch weniger operative Komplikationen zu erwarten, als wenn primär ein radikaler Eingriff erfolgt. Nach der Intervalloperation werden in der Regel noch 3 Zyklen einer Chemotherapie verabreicht. Meist ist diese identisch mit jener Therapie, die initial zum Tumoransprechen geführt hat. Ob durch das Intervalldebulking eine Überlebensverlängerung erzielt werden kann, ist unwahrscheinlich. Second-look-Operation (SLO)

4 Primär diagnostische Operation (laparoskopisch oder per laparotomiam) mit Entnahme einer Peritonealzytologie sowie Durchführung multipler Peritonealbiopsien 4 Kein Behandlungsstandard! 4 Typischerweise nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie (6 Zyklen) im Rahmen klinischer Studien 4 Bei der SLO können trotz klinischer Tumorfreiheit (negatives CT, negatives CA-125, negativer gynäkologischer Tastbefund) im Stadium III–IV bei ca. 50% aller Patientinnen intraabdominell maligne Tumorzellen nachgewiesen werden. 4 Die SLO selbst besitzt keinen günstigen Einfluss auf die Prognose einer Patientin! 4 Das Ergebnis der SLO (positiv oder negativ) weist jedoch eine wesentliche prognostische Bedeutung auf. Rezidivoperation (sekundäres »Debulking«)

4 Laparotomie 4 Indikation: Auftreten eines (im CT oder evtl. Ultraschall)

111 6.8 · Operative Therapie

möglichst isolierten Rezidivs mindestens 1 Jahr (!) nach Abschluss der Chemotherapie, wobei die Patientin für eine Radikaloperation anästhesietauglich sein muss sowie eine R0-Resektion (postoperative makroskopische Tumorfreiheit) angestrebt wird. Vor allem bei Patientinnen, die bei der initialen Operation keinen Resttumor aufwiesen und bei denen aktuell ein ausgezeichneter Karnofsky-Status sowie kein Aszites vorliegen, ist eine komplette sekundäre Tumorreduktion wahrscheinlich (Harter et al. 2006). 4 Bei Tumorprogression innerhalb des ersten Jahres nach Diagnose und/oder disseminiertem Befall intra- und/ oder retroperitoneal nicht indiziert! Interventionsoperation

4 Laparotomie 4 Bei mechanischem Ileus durch Adhäsionen oder infolge Tumorprogression mit Peritonealkarzinose zur Darmresektion oder zum Anlegen eines palliativen Stomas

6.8.4 Lymphadenektomie

4 Die Erhebung des retroperitonealen Lymphknotenstatus ist für die korrekte Zuordnung zu einem FIGOStadium notwendig (. Tab. 6.10). 4 Vorhandensein positiver pelviner und/oder paraaortaler Lymphknoten: Eine Patientin wird automatisch dem Stadium IIIc zugerechnet, auch wenn der Tumor u. U. nur auf ein Ovar beschränkt ist. 4 Wertigkeit der intraoperativen Palpation der retroperitonealen Lymphknoten: In mehr als einem Drittel aller Fälle werden positive Lymphknoten bei dieser Methode übersehen.

4 In ca. einem Viertel aller Fälle findet sich retroperitonealer Lymphknotenbefall trotz intraabdominellem Stadium I. Prädiktive Faktoren für einen Lymphknotenbefall (Petru et al. 1994) sind 5 Serös-papilläres Adenokarzinom 5 Klarzelliges Karzinom 5 G3-Differenzierung Die pelvine Lymphadenektomie sollte auch bei einseitigem Ovarialbefall immer die kontralateralen Lymphknoten umfassen, da Metastasen in bis zu 10% kontralateral auftreten (Petru et al. 1994). So wichtig die Erhebung des Lymphknotenstatus gerade im »Frühstadium« des Ovarialkarzinoms ist, um eine Patientin einem korrekten Stadium und konsekutiver adjuvanter Therapie zuzuordnen, so muss auch darauf hingewiesen werden, dass die einzige randomisierte Studie beim makroskopisch auf das kleine Becken beschränkte Ovarialkarzinom für die systematische Lymphadenektomie nur einen nicht signifikanten Vorteil in Bezug auf das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben erbracht hat (Maggioni et al. 2006). 4 Definition einer systematischen Lymphadenektomie 5 Entfernung von mindestens 25 pelvinen Lymphknoten 5 Entfernung von mindestens 15 paraaortalen Lymphknoten (. Abb. 6.5). Auch bei einer laparoskopischen Operation muss eine ausreichende Anzahl Lymphknoten mittels Bergesack-Methode entfernt werden. 4 Indikation zur systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphadenektomie: Im Rahmen der abdominellen Radikaloperation, wenn postoperative Resttumoren unter 2 cm (<1 cm) reduziert werden können: optimale Zytoreduktion.

. Tab. 6.10. Befall der retroperitonealen Lymphknoten in Abhängigkeit vom intraabdominellen Stadium

Intraabdominelles Stadium

Positive pelvine Lymphknoten [%]

Positive paraaortale Lymphknoten [%]

I

15

5

II

57

57

III

64

64

IV

82

73

Trotz negativer pelviner Lymphknoten können in ca. 9% auch isolierte paraaortale Lymphknotenmetastasen auftreten. (Nach Burghardt et al. 1991).

6

112

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

4 Mögliche Komplikationen einer zusätzlichen Lymphadenektomie 5 Verlängerte Operationszeit 5 Vermehrt Verletzungen großer Gefäße 5 Vermehrt Wundheilungsstörungen 5 Lymphzystenbildung (nur in < 5% interventionsbedürftig) 5 Lymphödeme 5 Vermehrt Thrombembolien 4 Geringere Chemosensitivität retroperitonealer Lymphknoten?

6

5 Unklar 5 Für eine Chemoresistenz könnte sprechen, dass Metastasen in den Lymphknoten häufig diploid sind.

6.8.5 Fertilitätserhaltende Operation

Dieses Vorgehen ist nur bei ca. 1% aller Patientinnen mit Ovarialkarzinom überhaupt zu erwägen. Folgende Indikationen bestehen dafür (Morice at al. 2001) 4 Alter < 40 Jahre 4 Wunsch nach Fertilitätserhalt 4 Negatives komplettes chirurgisches Staging = negative Histologie des kontralateralen Ovars, der Peritonealund Omentumbiopsien sowie negative Zytologie des Abdominalraums, negative retroperitoneale Lymphknoten 4 Einseitiges Ovarialkarzinom FIGO Ia (evtl. FIGO Ic ?) 4 Endgültige Histologie G1 (evtl. auch G2 ?) 4 Nach Abschluss der Familienplanung Hysterektomie und Entfernung des kontralateralen Ovars

a

b

. Abb. 6.5. a Zustand nach systematischer paraaortaler Lymphadenektomie (nach Ovarialkarzinom), b operativer Zugang zur Darstellung der paraaortalen Lymphknoten nach Spaltung des Peritoneums. (Aus Kaufmann et al. 2003) (7 Farbtafel)

113 6.9 · Histopathologie

6.8.6 Komplikationen der Primäroperation des

Ovarialkarzinoms Die Komplikationsrate ist von einer Reihe von Faktoren abhängig. Unter anderen sind das 4 Erfahrung der Operationsmannschaft 4 Status des Krankenhauses, an dem die Operation stattfindet: möglichst onkologisches Zentrum mit der Möglichkeit interdisziplinärer Zusammenarbeit von Anästhesiologie, Allgemeinchirurgie, Urologie, Pathologie 4 Vorhandensein einer Intensivstation Die wichtigsten intraoperativen Komplikationen sind 4 Harnleiter-, Harnblasen-, Darmverletzungen 4 Schwere Blutungen durch Verletzung großer Gefäße Als postoperative Komplikationen können v. a. auftreten 4 Thrombembolien (Pulmonalembolie, tiefe Bein- bzw. Beckenvenenthrombose) 4 Nachblutungen 4 Infektionen (v. a. Harnwegsinfektionen, Wundinfektionen) 4 Ileus (vermehrt nach Darmresektion: Anastomoseninsuffizienz in 2–3%) 4 Fistelbildung (ureterovaginal, vesikovaginal, rektovaginal, enterokutan) in ca. 1–2%

6.9

Histopathologie

Zirka 90% der Ovarialkarzinome leiten sich vom Zölomepithel ab. Die Sensitivität der Gefrierschnittuntersuchung bei gutartigen und malignen Tumoren sowie BorderlineLäsionen beträgt ca. 98, 85 und 70%.

6.9.1 Borderline-Tumoren (BOT) des Ovars Synonym. Tumoren mit niedrigem malignen Potenzial

(»low malignant potential«) Definition. Borderline-Tumoren sind proliferierende Zystadenome mit zytologischen und architektonischen Atypien, die zum Großteil einen benignen klinischen Verlauf nehmen (ca. 97% 5-Jahres-Gesamtüberleben). Das Verhältnis von Borderline-Tumoren zu invasiven Malignomen beträgt ca. 1:10.

. Abb. 6.6. Borderline-Tumor des Ovars (7 Farbtafel)

Im Gegensatz zu den Ovarialkarzinomen ist die Basalmembran bei BOT intakt (keine Stromainvasion). Borderline-Tumoren sind häufig asymptomatisch. Meist findet sich als Zufallsbefund bei der gynäkologischen Untersuchung ein Adnextumor. BOT treten bevorzugt bei infertilen Patientinnen auf bzw. bei 30- bis 50-jährigen Patientinnen, d. h. etwa 10–15 Jahre früher als typischerweise invasive Malignome diagnostiziert werden. 4 Makroskopisches Erscheinungsbild (. Abb. 6.6) 5 Äußere Ansicht: fein papilläre, wärzchenartige Wucherungen an der Oberfläche eines Ovarialtumors 5 Bei serösen BOT in 30–50% bilateral, bei den übrigen Subtypen < 5% 5 Pathohistologische makroskopische Diagnostik: Ein- oder mehrkammrige Zyste(n). An deren innerer Oberfläche papilläre oder solide Strukturen 5 Bestätigung der Diagnose durch Schnellschnitthistologie bzw. später definitive Paraffinschnitthistologie 4 Pathohistologie des Primärtumors (. Tab. 6.11) 5 Gilt für alle BOT: keine Stromainvasion! 5 Seröser BOT: milde bis mäßige nukleäre Atypien, abgesonderte Zellhaufen innerhalb der Zystenlumina 5 Intraepitheliale Proliferation mit mikropapillären oder kribriformen Strukturen 5 Im Lumen der Zysten Zelldetritus bzw. ausgeprägte Apoptose 5 Muzinöser BOT: atypische muzinöse Zellen vom intestinalen oder endozervikalen Typ, intraluminale Proliferationen mit Brückenbildung (kribriformes Wachstum)

6

114

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

. Tab. 6.11. Histologische Einteilung der Borderline-Tumoren und deren Häufigkeit

Histologischer Typ

Häufigkeit [%]

Anmerkungen

Serös

90

Weitaus am häufigsten

Muzinös

5

Endometrioid

2

Klarzellig

1

Borderline-Tumor mit Mikroinvasion des Stromas

6

<1

–

Sonderform, frühe Stromainvasion, Nachweis eines oder mehrerer Herde mit einer Ausdehnung von maximal 10 mm2. Bis heute konnte kein eindeutiger Nachweis erbracht werden, dass diese Sonderform tatsächlich mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist

4 Pathohistologie peritonealer Implantate 5 Nachweis nichtinvasiver bzw. invasiver Implantate, v. a. an der pelvinen oder abdominellen Peritonealoberfläche 5 Dazu ist es aber notwendig, dass dem Pathologen ausreichend Gewebe aus dem Omentum bzw. suspekter Peritonealoberflächen vorliegt und auch die Anzahl der untersuchten Proben ausreichend ist! Auch ein makroskopisch »normal« erscheinendes Omentum muss an mehreren Stellen untersucht werden (»Adäquates Sampling«) 4 FIGO-Stadienverteilung der BOT 5 Zirka 85% Stadium I 5 Zirka 5% Stadium II 5 Zirka 5–10% Stadium III 5 Stadium IV extrem selten 5 FIGO-Stadieneinteilung wie beim invasiven Ovarialkarzinom 4 Operatives Vorgehen 7 Abschn. 6.8.1 4 »Lymphknotenbefall« 5 Befall der pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknoten in bis zu 20% aller Fälle 5 Allerdings ist dieser Umstand offenbar nicht mit einer Verschlechterung der Prognose assoziiert. 5 Es können vom BOT des Ovars unabhängige primäre seröse BOT in den sog. Müller-Drüseneinschlüssen bestehen, sodass der Nachweis von BOTGewebe in den Lymphknoten keiner eigentlichen Metastasierung entspricht. 4 Indikation zur Chemotherapie: unklar. In den meisten Zentren ab FIGO-Stadium III bzw. beim Nachweis invasiver Implantate 4 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate: ca. 95%

4 Rezidive: sehr selten. Es ist unklar, ob es sich nach der Primärdiagnose eines Borderline-Tumors beim Auftreten eines invasiven Karzinoms in der Bauchhöhle nach vielen Jahren tatsächlich um ein Rezidiv des seinerzeit diagnostizierten Borderline-Tumors handelt oder eher um ein Zweitkarzinom in der Form eines invasiven primären Peritonealkarzinoms (unabhängiges Zweitkarzinom).

6.9.2 Invasive epitheliale Malignome des Ovars

Eine Übersicht ist in . Tab. 6.12 gegeben. Der histologische Differenzierungsgrad auf Basis der nukleären Atypie ist 4 GB: Borderline-Tumor 4 G1: hoch differenziert 4 G2: mittelgradig differenziert 4 G3: schlecht differenziert 4 G4: undifferenziert 6.9.3 Karzinosarkome des Ovars (maligne meso-

dermale Müller-Mischtumoren: MMMT) 4 Laut WHO handelt es sich dabei um ein metaplastisches Endometriumkarzinom. 4 Die epitheliale Komponente kann endometrioid, serös oder klarzellig differenziert sein. 4 Die sarkomatöse Komponente kann homologe (z.B. leiomyogene) oder heterologe (z.B. rhabdomyoide, chondroide etc.) Differenzierungen aufweisen. Entgegen früherer Annahmen führen heterologe Tumoranteile nicht zu einer Verschlechterung der Prognose.

115 6.10 · Chemotherapie

. Tab. 6.12. Invasive epitheliale Malignome des Ovars

Histologischer Typ

Häufigkeit

Histologische Charakteristika, Prognose, klinischer Verlauf

Serös

Am häufigsten (ca. 80%)

Zellen, die bei hochdifferenzierten Tumoren dem Drüsenepithel der Tube ähneln bis Zellen mit schweren nukleären Atypien bei schlecht differenzierten Tumoren Die Tumorarchitektur reicht von glandulär über papillär bis solid Im Stadium I neben dem klarzelligen Typ ungünstigster histologischer Subtyp

Muzinös

Zirka 4% aller epithelialen Malignome

Im Stadium I günstigster histologischer Subtyp Im fortgeschrittenen Stadium relative Chemoresistenz gegenüber platinhaltigen Kombinationen und somit schlechtere Prognose als beim serösen Karzinom

Endometrioid

Zirka 10% aller epithelialen Malignome

Selten aus einer Endometriose hervorgehend Wenn tatsächlich ein endometrioides Adenokarzinom auf dem Boden einer Endometriose entsteht, bessere Prognose als »übliche« Ovarialkarzinome

Klarzellig

Zirka 1–2% aller epithelialen Malignome des Ovars

Meist nur ein Ovar befallen Im Stadium I besonders ungünstiger histologischer Subtyp, im fortgeschrittenen Stadium relative Chemoresistenz gegenüber Platin und somit schlechtere Prognose als beim serösen Karzinom

Übergangszellig

Sehr seltener urothelialer Subtyp

Prognose etwas günstiger als beim serösen Karzinomtyp

Undifferenziert

Zirka 1–2% aller epithelialen Malignome

–

Primäres (!) Karzinoid: gute Prognose; in ca. einem Viertel der Fälle Karzinoid-Syndrom (Flush, Diarrhö, Bronchokonstriktion), Tumormarker 5-Hydroxy-Indolessigsäure im Harn

Chemotherapie

4 Meist Diagnose im Stadium III oder IV 4 Im Vergleich zum klassischen epithelialen Ovarialkarzinom signifikant ungünstigere Prognose mit einem mittleren Gesamtüberleben von nur ca. 12 Monaten ab Diagnosestellung 4 Operative Therapie 7 Abschn. 6.8.2 4 Postoperativ platinhaltige Chemotherapie; als weitere (mäßig) wirksame Zytostatika gelten Ifosfamid, Anthrazykline und Cyclophosphamid (7 Kap. 3).

6.10

6.9.4 Metastatische Tumoren im Ovar

Weltweit stellt die Kombination von Carboplatin und Paclitaxel in der ersten Linie (»first line«) den Therapiestandard dar (. Tab. 6.13). Erste Linie bezieht sich beim Ovarialkarzinom im Gegensatz z. B. zum Mammakarzinom auf die postoperative adjuvante Chemotherapie.

(sog. Krukenberg-Tumoren) Hierzu wird auf 7 Kap. 9 verwiesen.

Sie ist mit Ausnahme der FIGO-Stadien Ia und Ib mit hohem Differenzierungsgrad G1 bei allen Patientinnen mit Ovarialkarzinom indiziert. Sie stellt neben der Operation den zweiten Eckpfeiler der Therapie des Ovarialkarzinoms dar.

6.10.1 Adjuvante Chemotherapie

6

116

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

. Tab. 6.13. Chemotherapie des Ovarialkarzinoms (1. bzw. 2. Linie beim platinsensitiven Rezidiv)

Chemotherapieschema

Dosis

Intervall

Anzahl der Zyklen

Nebenwirkungen/Anmerkungen

Carboplatin+Gemcitabin

AUC=4 Tag 1, 1000 mg/ m2 Tag 1+8

Alle 3 Wochen

6

Keine Alopezie; relativ häufig Myelosuppression; häufig G-CSF und/oder Dosisreduktionen nötig

Carboplatin+PEG-liposomales Doxorubicin

AUC=5, 30 mg/m2

Alle 4 Wochen

6

Keine Alopezie, nur selten ausgeprägte Erythrodysästhesie der Hand- und Fußflächen, selten Myelosuppression

Carboplatin+Paclitaxel

AUC=5 (evtl. 6), 175 mg/ m2 (3-h-Infusion)

Alle 3 Wochen

6

Alopezie obligat, kumulative Neurotoxizität häufig, selten starke Myelosuppression

Carboplatin+Docetaxel

AUC=5, 75 mg/m2

Alle 3 Wochen

6

Alopezie obligat, Neurotoxizität seltener, allerdings durch stärkere Neutropenie häufiger Infektionen, Stomatitis, Fieber, Geschmacksempfindungsstörungen

Carboplatin

AUC=6 (AUC=4, AUC=5)

Alle 3–4 Wochen

6

Keine Alopezie; v. a. bei Patientinnen mit reduziertem Karnofsky-Status und/oder höherem Lebensalter indiziert

6

AUC »area under the curve«.

Eine platinhaltige Chemotherapie ist aufgrund der Daten randomisierter Studien auch in den Frühstadien mit Ausnahme der FIGO-Stadien Ia und Ib und hohem Differenzierungsgrad (G1) bei allen Patientinnen mit Ovarialkarzinom etabliert (Trimbos et al. 2003). Allerdings haben in der EORTC-Studie nur jene Patientinnen von einer platinhaltigen Chemotherapie profitiert, bei denen kein optimales chirurgisches Staging durchgeführt worden ist (Trimbos et al. 2003). Die Chemotherapie sollte sobald wie möglich nach der Primäroperation, vorzugsweise innerhalb der ersten 3 Wochen, beginnen. In der Erstlinientherapie kann bei älteren multimorbiden Patientinnen eine Monochemotherapie mit Carboplatin oder eine Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin erfolgen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann Treosulfan ± Gemcitabin zum Einsatz kommen.

6.10.2 Neoadjuvante Chemotherapie

4 Nach bioptisch-histologischer Sicherung eines fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (z. B. nach primärer Probelaparotomie oder Laparoskopie) Verabreichung einer Chemotherapie über meist 3 (–4) Zyklen

4 Die operative Einschätzung sollte immer durch ein erfahrenes gynäkologisch-onkologisches Team erfolgen (Bristow et al. 2007). Eine neoadjuvante Chemotherapie kann in keinem Fall eine insuffiziente Initialoperation ersetzen. 4 Ziel: primäre medikamentöse Reduktion der Tumormasse bei Patientinnen, bei denen eine optimale initiale Zytoreduktion nicht möglich erscheint, wie z. B. bei ausgedehnten Oberbauchmetastasen mit Absiedelungen an der Porta hepatis, Mesenterialwurzel, parenchymatösen Lebermetastasen oder nach zytologisch verifiziertem Pleuraerguss. Sie ist auch bei niedrigem KarnofskyStatus und/oder rascher massiver Aszitesbildung indiziert. 4 Nach primärem Tumoransprechen meist auf Carboplatin/Paclitaxel Erleichterung der (sekundären) operativen Zytoreduktion (Intervalldebulking) mit geringerer Komplikationsrate und höherer Wahrscheinlichkeit einer R0-Resektion: optimale Zytoreduktion, optimales Debulking (Bristow et al. 2007). Allerdings kann kann eine R0-Resektion nach neoadjuvanter Chemotherapie nicht mit einer R0-Resektion nach initialem Debulking verglichen werden (Prognose bei letzterer deutlich besser). 4 Klinisches Tumoransprechen in ca. 70% zu erwarten

117 6.11 · Hormontherapie, antihormonelle Therapie

4 Im Fall des Nichtansprechens auf eine primäre Chemotherapie ist eine operative Therapie nicht sinnvoll. Stattdessen ist die Einleitung palliativer Therapiemaßnahmen indiziert.

6.10.3 Chemotherapie beim platinsensitiven

Rezidiv des Ovarialkarzinoms (Zweite und weitere Linien) Als platinsensitiv gilt ein Rezidiv, wenn es frühestens 6 Monate nach der letzten platinhaltigen Chemotherapie auftritt. Als Zweitlinientherapie (Second-line-Therapie) kommt vorwiegend erneut die Kombination Carboplatin/ Paclitaxel, Carboplatin/PEG-liposomales Doxorubicin oder Carboplatin/Gemcitabin (. Tab. 6.13) infrage. Beide Kombinationen haben sich gegenüber einer Monotherapie mit Carboplatin als signifikant überlegen erwiesen (ICON and AGO Collaborators 2003; Pfisterer et al. 2004). Für die Zweitlinienchemotherapie gilt: Je länger das Intervall zwischen der letzten Chemotherapie (adjuvanten Chemotherapie) und dem Auftreten eines Rezidivs, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Tumoransprechens (Markman et al. 1991; . Tab. 6.14).

wickelt aber innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platingabe ein Rezidiv bzw. während einer Folgetherapie mit Platin als Therapie des 1., 2., 3., oder 4. Rezidivs eine Progression. Spätestens ab der Diagnose eines platinresistenten/platinrefraktären Rezidivs handelt es sich um eine Therapie mit palliativem Ansatz, wobei hier die möglichst lange Erhaltung der Lebensqualität der Patientin im Vordergrund stehen sollte (. Tab. 6.15).

6.10.5 Intraperitoneale Chemotherapie

Sie gilt v.a. in den USA in vielen Zentren im FIGO-Stadium III nach optimaler Zytoreduktion und bei ausgezeichnetem Karnofsky-Status als Therapiestandard (7 Kap. 7).

6.10.6 Hochdosischemotherapie

Bisher liegen keine Daten zu einer Verbesserung des Überlebens beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom vor.

6.11 6.10.4 Chemotherapie beim platinrefraktären/

platinresistenten Rezidiv des Ovarialkarzinoms Platinrefraktäres Rezidiv. Progression unter der Erstlinienchemotherapie mit Platin, z. B. vor dem 4. adjuvanten Chemotherapiezyklus. Platinresistentes Rezidiv. Die Patientin hat primär auf

eine platinhaltige Chemotherapie angesprochen, ent-

Hormontherapie, antihormonelle Therapie

Die Hormon- bzw. antihormonelle Therapie spielt beim Ovarialkarzinom nur eine untergeordnete Rolle, obwohl in bis zu 60% Hormonrezeptoren im Primärtumor nachgewiesen werden können. In der Palliativsituation, v. a. bei Platinresistenz, können unabhängig vom Hormonrezeptorstatus v. a. Tamoxifen (20 mg/Tag) oder evtl. auch Gonadotropin-releasingHormon(GnRH)-Analoga s. c. (Goserelin, Zoladex 3,6 mg; Leuprorelinazetat, Enantone Depot Gyn; Triptorelin, Decapeptyl 3,75 mg Depotinjektion) bei geringer bis fehlender Toxizität bei 10–20% der Patientinnen eine klinische Stabilisation u. U. über Monate bewirken.

. Tab. 6.14. Ansprechen auf eine platinhaltige Zweitlinienchemotherapie in Abhängigkeit vom rezidivfreien Intervall (2. Linie)

Intervall seit Ende der platinhaltigen Erstlinientherapie [Monate]

Ansprechrate (komplette und partielle Remission) [%]

5–12

26

13–24

33

>24

77

6.11.1 Hormonsubstitution nach

Ovarialkarzinom 4 In einer randomisierten Studie mit konjugiertem Östrogen zeigte sich kein negativer Effekt auf die Prognose. Insgesamt erscheint es bei einem 5-Jahres-Gesamtüberleben von nur ca. 20% im fortgeschrittenen Stadium ethisch

6

118

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

. Tab. 6.15. Mögliche Chemotherapieschemata beim platinrefraktären/platinresistenten Ovarialkarzinom

Chemotherapieschema

Dosis

Intervall

Nebenwirkungen

PEG-liposomales Doxorubicin

40–45 mg/m2/Tag

Tag 1

Keine Alopezie, kaum Nausea/Emesis, selten Myelotoxizität, Grad 3 (–4) Hand- Fuß-Syndrom bei 10–15%

Treosulfan

5000(–7000) mg/m2

Alle 3–4 Wochen

Selten stärkere Alopezie, selten stärkere Myelosuppression, mäßiggradige Übelkeit und Erbrechen Auch p. o. Therapie (3-mal 250 mg Kapsel/Tag durch 28 Tage alle 2 Monate) möglich

Gemcitabin+ Treosulfan

1000 mg/m2+ 5000 mg/m2

Tag 1 Tag 1

Mäßige Alopezie, selten stärkere Myelosuppression

Alle 3 Wochen

6

2

Gemicitabin

1000–1250 mg/m / Tag

Tag 1+8

Keine Alopezie, kaum Nausea/Emesis, Myelosuppession relativ häufig

Gemcitabin+ PEG-Liposomales Doxorubicin

650 mg/m2/Tag 30 mg/m2

Tag 1+8 Tag 1 Alle 4 Wochen

Nur geringe Alopezie; bei ca. 25% mäßige Stomatitis; palmo-plantare Erythrodysästhesie (PPE: Hand-Fuß-Syndrom) mit Rötung und evtl. Schmerzen an den Handflächen und Fußsohlen meist nur gering ausgeprägt; stärkere Myelosuppression selten

Topotecan (wöchentlich)

4 mg/m2/Tag

Tag 1,8,15 alle 4 Wochen

Selten höhergradige Myelosuppression, selten Erbrechen/Übelkeit, häufig stärkere Alopezie

Topotecan (3-wöchentlich)

1,25–(1,5) mg/m2/ Tag

Tag 1–5 alle 3 Wochen

Alopezie häufig, häufig ausgeprägte Neutropenie, häufig Anämie, seltener Thrombopenie, kaum Erbrechen, Übelkeit

Paclitaxel

80 mg/m2/Tag (1-h-Infusion)

1-mal/Woche

Komplette Alopezie häufig, keine p. o. Prämedikation mit Dexamethason notwendig, kaum Myelosuppression, geringe Neurotoxizität

Docetaxel

35 mg/m2/Tag (30-min-Infusion)

1-mal/Woche, Tag 1+8+15 alle 4 Wochen

Komplette Alopezie häufig, Prämedikation jeweils mit Dexamethason 2-mal 4 mg über 3 Tage notwendig, weniger Myelosuppression als bei 3-wöchentlicher Therapie, Stomatitis seltener, Fieber, Infektionen seltener, Neurotoxizität selten, u. U. Tränensekretion (Epiphora) mit Obstruktion des Ductus nasolacrimalis, Onycholysis

nicht vertretbar, prämenopausalen Patientinnen bei hormonellen Ausfallserscheinungen eine Hormonsubstitution vorzuenthalten. 4 Da bei Ovarialkarzinompatientinnen das Risiko für das Auftreten eines Mammakarzinoms erhöht ist, sollte die Indikation auf Frauen mit klimakterischen Beschwerden beschränkt werden.

6.12

Immuntherapie

Die Mehrzahl der Studien zeigte für intraperitoneal appliziertes γ-Interferon eine Wirksamkeit mit Ansprechraten

von ca. 25%, wenn die Resttumorgröße z. B. nach Secondlook-Operation (7 Abschnitt 6.8.3) < 0,5 cm betrug. Die Zugabe von s.c. γ-Interferon zur heutigen i.v. Standardtherapie mit Carboplatin/Paclitaxel führte zur Verschlechterung der Prognose. Wahrscheinlich waren dafür die häufiger notwendigen Dosisreduktionen im Immuntherapiearm verantwortlich. Abagovomab ist ein anti-idiotypischer humaner AntiMaus-Antikörper (HAMA) gegen CA-125-exprimierende Tumorzellen. Er führt zu einem Ansprechen der T-Zellen. Erste Ergebnisse sind vielversprechend. Die Hauptnebenwirkung ist eine lokale Impfreaktion nach s.c.-Gabe.

119 6.17 · Rezidive, Metastasen

6.13

Angioneogenese-Hemmung mit Bevacizumab

Bevacizumab (Avastin) ist ein Antikörper gegen den Vascular-endothelial-growth-factor-Rezeptor. Bevacizumab hat in der Rezidivsituation in bis zu 11% zu Darmperforationen und Fistelbildungen geführt und erscheint deshalb in der späten Phase der Erkrankung nicht indiziert zu sein. In den laufenden adjuvanten Chemotherapiestudien ICON-7 und GOG Nr. 218 wird der potenzielle Nutzen zusätzlich zur postoperativen Standardchemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel untersucht. Nebenwirkungen sind v.a. Hypertonie und Proteinurie.

6.14

Anti-EGFR-Therapie

Die zielgerichtete Therapie gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR = Her1) wird derzeit u.a. als Konsolidierungstherapie nach Ansprechen auf die platinhaltige adjuvante Chemotherapie von der EORTC untersucht. Nebenwirkungen sind v.a. Hautausschläge und Durchfall.

6.15

Radiotherapie

Sie stellt beim Ovarialkarzinom, mit Ausnahme der Palliativsituation, eine selten angewandte Therapieform dar.

6.15.2 Konsolidierungsradiotherapie nach

adjuvanter Chemotherapie Vereinzelt wurde die Radiotherapie als Konsolidierungstherapie nach chemotherapieinduzierter Remission eingesetzt. Die Limitation liegt in einer deutlichen Myelosuppression und möglichen schweren Darmkomplikationen wie Adhäsionsileus, Perforation und Fistelbildung. Risikofaktoren für das Auftreten von Darmkomplikationen sind 4 Darmresektion bei der Primäroperation 4 Durchführung einer Second-look-Operation nach Abschluss der Chemotherapie 4 Vorhandensein von Resttumoren nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie 4 Bestrahlung des Paraaortalfelds mit >45 Gy (Dünndarmkomplikationen!)

6.15.3 Palliative Radiotherapie

Die Radiotherapie kann in vielen Fällen bei einem isolierten schmerzhaften Beckenrezidiv, einer blutenden Vaginalmetastase oder einem symptomatischen supraklavikularen Rezidiv eine effektive Palliation bewirken. Bei Gehirnmetastasen stellt die Radiotherapie des Gehirnschädels die erste Therapieoption dar (meist mit 30 Gy Gesamtdosis).

6.16

Nachsorge

6.15.1 Adjuvante Radiotherapie

Es existieren einige Daten aus nicht randomisierten Studien zur adjuvanten externen Radiotherapie des Beckens und Abdomens (Teletherapie) im Stadium I und II. Diese Behandlungsform hat sich für diese Indikation nicht durchgesetzt. Ebenso hat sich eine postoperative intraperitoneale Therapie mit radioaktivem 32P in der adjuvanten Therapie des Ovarialkarzinoms oder nach negativer Second-lookOperation klinisch nicht etabliert. Das liegt am Fehlen eines positiven Effekts auf das Überleben.

Sie ist symptomorientiert und basiert in erster Linie auf einer gezielten Anamnese, der Palpationsuntersuchung, der CA-125-Tumormarkerbestimmung und Ultraschall (. Tab. 6.16).

6.17

Rezidive, Metastasen

Die meisten werden in den ersten beiden Jahren nach Diagnosestellung diagnostiziert. Sie erfolgt bei Rezidiven/Metastasen auf der Basis folgender Hinweise bzw. Untersuchungen 4 Klinische Symptome 4 Äußere körperliche Untersuchung 4 Gynäkologische Untersuchung 4 Abdominal- (und Vaginal-)Sonographie

6

120

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

. Tab. 6.16. Mögliches Nachsorgeschema beim Ovarialkarzinom

6

Untersuchung

1.–3. Jahr

4.–5. Jahr

>5. Jahr

Gezielte Anamnese (Symptome)

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Äußere klinische Untersuchung

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Gynäkologische Untersuchung

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Zytologie der Vagina (evtl. Zervix)

Jährlich

Jährlich

Jährlich

Tumormarker CA-125

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Ultraschall des Abdomens

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Mammographie

Jährlich

Jährlich

Jährlich

CT des Abdomens/Beckens (Alternativ: MRT des Beckens+CT des Abdomens)

Bei klinischer Auffälligkeit bzw. Tumormarkeranstieg

Bei klinischer Auffälligkeit

Bei klinischer Auffälligkeit

Thoraxröntgen, CT des Gehirnschädels usw.

Bei klinischer Auffälligkeit

Bei klinischer Auffälligkeit

Bei klinischer Auffälligkeit

. Tab. 6.17. Lokalisation, Diagnostik und Therapieoptionen beim Rezidiv oder Metastasen eines Ovarialkarzinoms

Lokalisation

Symptome

Diagnosestellung durch

Therapieoptionen

Bemerkungen

Peritoneum

Abdominelle Schwellung und Schmerzen, Atemnot

Äußere Palpation (Aszites), Ultraschall (Aszites), CT (Aszites, Implantate)

Evtl. Rezidivoperation (7 Abschn. 5.8.3),

Bei weitem die häufigste Rezidivlokalisation!

Chemotherapie (7 Abschn. 6.8.3) Palliative Aszitespunktion Becken

Schmerzen, vaginale Blutung, Defäkationsbeschwerden, seltener Miktionsbeschwerden

Vaginale Palpation, Abdominalsonographie: Harnstau, Vaginalsonographie

Evtl. Rezidivoperation (7 Abschn. 6.8.3) Bei Ileus und/oder starken Schmerzen aufgrund eines isolierten Beckenrezidivs evtl. Anlegen eines palliativen Kolostomas Chemotherapie (7 Abschn. 6.10) Radiotherapie bei schmerzhaftem Rezidiv bzw. zur Blutstillung vaginal (7 Abschn. 6.15)

Zweithäufigste Rezidivlokalisation

121 6.17 · Rezidive, Metastasen

. Tab. 6.17 (Fortsetzung)

Lokalisation

Symptome

Diagnosestellung durch

Therapieoptionen

Bemerkungen

Maligner Pleuraerguss

Atemnot, seltener Reizhusten

Thoraxröntgen

Pleurapunktion, evtl. Pleurodese zur Verklebung der Pleurablätter als Rezidivprophylaxe (macht stationären Aufenthalt mit Thoraxsaugdränage über mehrere Tage notwendig)

Entsteht meist durch Tumorzelldissemination über das Zwerchfell

Chemotherapie Paraaortale Metastasen

Lumbalgien, rezidivierende Harnwegsinfektionen, seltener Oberbauchschmerzen

Ultraschall (Harnstau), CT (vergrößerte paraaortale Lymphknoten)

Wenn isoliert: Lymphadenektomie

Evtl. isoliert

Evtl. Ureterschienung bzw. Nephrostomie

Erhaltung der Nierenfunktion

Evtl. auch palliative Radiotherapie

Nebenwirkung, v. a. Nausea/Emesis

Milz

Schmerzen (oft fehlend)

Ultraschall, CT

Wenn isoliert: Splenektomie

Selten; manchmal isoliert

Lunge

Atemnot, Reizhusten

Thoraxröntgen und CT

Bei isolierten Metastasen evtl. Thorakotomie und Resektion

Selten, nur selten isoliert

Ansonsten Chemotherapie Periphere Lymphknoten (supraklavikular, inguinal, axillar)

Lymphknotenschwellung

Klinische Palpation

Wenn isoliert und kein ausgeprägtes Lymphödem: oft inguinale/axillare Lymphadenektomie

Selten isoliert

Alternativ oder auch bei symptomatischer supraklavikularer Metastase: Radiotherapie Bei multiplen Metastasenlokalisationen: Chemotherapie

Gehirn

Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, neurologische Ausfallserscheinungen, Schwindel, Krampfanfälle

MRT (oder CT) des Gehirnschädels

Bei singulären Metastasen: Resektion mittels γ-Knife = Radiochirurgie Bei multiplen Läsionen: Radiotherapie als Therapie der Wahl! Chemotherapieoptionen (erst nach Radiotherapie!): systemisches Topotecan, evtl. Carboplatin

Selten

6

122

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

4 4 4 4

6

Tumormarker CA-125 CT des Abdomens und Beckens (MRT des Beckens) Thoraxröntgen

Kommt es zu einem isolierten Anstieg des Tumormarkers CA-125, bewährt sich die von Rustin et al. (1993) beschriebene Definition für eine Tumorprogression 4 Nach 2 in monatlichen Abständen abgenommenen Serumproben bei der 3. Serumprobe Anstieg des CA125-Werts um ≥25%, wobei dieser Anstieg durch eine 4. Probe bestätigt werden muss oder 4 Kontinuierlicher Anstieg von 50% bei 3 in monatlichen Abständen abgenommenen Serumproben oder 4 Erhöhte Serum-CA-125-Werte von >100 E/ml über mehr als 2 Monate ohne einen 50%igen Abfall Dennoch ist es bis heute unklar, ob ohne das Vorhandensein von Symptomen und bei isoliertem Tumormarkeranstieg trotz negativer gynäkologischer Palpation und negativen bildgebenden Verfahren eine frühe Einleitung z. B. einer Chemotherapie zu einem verbesserten Überleben führt. Allerdings sollte eine Patientin mit erhöhtem Tumormarker kurzfristig kontrolliert werden (z. B. alle 2 Monate CT plus gynäkologische Untersuchung). Bei geringsten Symptomen (Oberbauchbeschwerden, Bauchkrämpfe, Erbrechen) ist die Einleitung einer palliativen Chemotherapie indiziert. In . Tab. 6.17 werden einzelne Rezidivlokalisationen, wie sie quantitativ gesehen in absteigender Reihenfolge auftreten, besprochen. Kombinationen aus mehreren Rezidiven sind am häufigsten.

6.18

Familiäres Ovarialkarzinom/ Mammakarzinom

Es macht ca. 2–5% aller Ovarialkarzinomfälle aus. Insgesamt treten die meisten Ovarialkarzinome jedoch sporadisch auf! Der Nachweis des – autosomal vererbten – Brustkrebsgens 1 und 2 (BRCA 1 und 2) erfolgt anhand einer molekulargenetischen Untersuchung von Lymphozyten des peripheren Bluts durch Mutationsanalyse der kodierenden Genabschnitte (Exone) (Polymerasekettenreaktion, PCR). Mögliche Indikationen zur Testung

4 Mindestens ein Familienmitglied vor dem 35. Lebensjahr an Mammakarzinom erkrankt bzw.

4 Mindestens 2 Familienmitglieder einer Verwandtschaftslinie mit Mammakarzinom vor dem 50. Lebensjahr erkrankt bzw. 4 2 Ovarialkarzinomfälle unabhängig vom Erkrankungsalter bzw. 4 1 Ovarialkarzinomfall unabhängig vom Erkrankungsalter und 1 Mammakarzinomfall vor dem 50. Lebensjahr bzw. 4 1 Mammakarzinom bei einem Mann in der Familie Bei der oben aufgeführten möglichen Indikationsliste für eine genetische BRCA-Gen-Testung ist schließlich nur bei ca. 20% dieser untersuchten Personen auch tatsächlich eine genetische Mutation in Form des Brustkrebsgens 1 oder 2 nachweisbar!! Es besteht ein ca. 40%iges Risiko bei BRCA-1- und ein ca. 25%iges Risiko bei BRCA-2-Positivität, im Lauf des Lebens an einem Ovarialkarzinom zu erkranken. Das Erkrankungsalter für ein familiäres Ovarialkarzinom liegt typischerweise zwischen dem 35. und 50. Lebensjahr, also deutlich niedriger als bei den sporadischen Krebsformen! In einigen Studien war das Überleben von Patientinnen mit BRCA-Mutation besser als bei jenen ohne eine Mutation, was auf eine erhöhte Chemosensitivität gegenüber Platin zurückgeführt werden kann. Bei familiärer Disposition (BRCA-Positivität) ohne Tumorerkrankung werden hinsichtlich des Ovarialkarzinomrisikos ab dem 25. Lebensjahr in 6-monatigen Abständen gynäkologische Kontrollen mit vaginaler Ultraschalluntersuchung und CA-125-Bestimmungen empfohlen. Prophylaktische Ovarektomie bzw. Adnexexstirpation Sie kann alternativ zu den oben angeführten häufigen Kon-

trolluntersuchungen vorgenommen werden 4 Nach Abschluss der Familienplanung bei Frauen mit positivem BRCA-1- oder -2-Befund indiziert 4 Meist laparoskopische Adnexektomie mittels Bergesack-Methode 4 Zusätzlich zu den Ovarien sollten auch beide Tuben entfernt werden, da bei BRCA-Positivität vermehrt auch Tubenkarzinome an den Fimbrien beobachtet werden 4 Dadurch Reduktion des Risikos eines Ovarial-/Tubenkarzinoms um 99% 4 Dadurch auch Reduktion des Risikos eines Mammakarzinoms um 50%!

123 6.19 · Ovarialkarzinom in der Schwangerschaft

4 Nicht selten finden sich trotz des Fehlens eines Malignitätsverdachts bei der prophylaktischen Ovarektomie in der definitiven Histologie okkulte maligne Ovarialoder Tubentumoren 4 Selten kann sich trotz beidseitiger prophylaktischer Adnexexstirpation ein primäres Peritonealkarzinom entwickeln 4 Eine prophylaktische Adnexexstirpation kann im Einzelfall trotz Hormonsubstitution zu großen psychischen und physischen Veränderungen der Patientin führen, ein Umstand, der neben dem zweifellos gegebenen potenziellen Nutzen einer prophylaktischen Adnexektomie ± prophylaktischen Mastektomie mit der Patientin und deren Partner ausführlich besprochen werden muss

6.19

Ovarialkarzinom in der Schwangerschaft

Die Prävalenz von Adnextumoren in der Schwangerschaft beträgt ca. 1:1000. Meist handelt es sich um funktionelle (Lutein-)Zysten <5 cm, die nach dem 1. Trimenon spontan regredieren. Je größer ein Ovarialtumor, desto größer ist das Risiko einer Persistenz und der Malignität in der Schwangerschaft. Bei den in der Schwangerschaft operativ abgeklärten Fällen handelt es sich vorwiegend um gutartige Tumoren wie reife Teratome, Zystadenome oder funktionelle Zysten. Die Prävalenz maligner Adnextumoren liegt in der Schwangerschaft bei ca. 1:20.000, wobei Borderline- und Keimzelltumoren, v. a. in den Frühstadien, weitaus überwiegen. Eine Beurteilung der Dignität ergibt sich v. a. aus dem sonomorphologischen Verlauf (Vergrößerung des Tumors, komplexe Morphologie mit soliden zystischen Anteilen, papilläre Innenstrukturen, Septierung, selten Aszites). Zusätzlich können Tastuntersuchung und der CA-125-Verlauf hilfreich sein, wobei das CA-125 wie auch LDH, HCG, α-Fetoprotein oder CA 15-3 in der Schwangerschaft oft unspezifisch erhöht sind. Therapie

4 Außer bei Malignitätsverdacht ist eine operative Intervention im 1. Trimenon nur bei akuten Beschwerden wie bei Adnextorsion indiziert. Werden funktionelle Zysten (1. Trimenon, Corpus-luteum-Zysten) entfernt, kommt es häufig zum Abort. Bei Vergrößerung des

Ovarialtumors im 2. Trimenon und Malignitätsverdacht sollte ab dem 2. Trimenon eine Operation (meist Laparotomie) durchgeführt werden. Das Abortrisiko ist hierbei nur gering. 4 Meist definitive Operation der Adnexe im Rahmen einer elektiven Sectio caesarea nach Abschluss der Lungenreifeinduktion beim Fetus ab der ca. 32. Schwangerschaftswoche. 4 Unter Umständen kann im letzten Drittel der Schwangerschaft auch eine Chemotherapie durchgeführt werden. Vereinzelt liegen dazu Berichte zu Cisplatin oder Carboplatin/Paclitaxel vor. Danach wurden bisher keine Fehlbildungen oder Retardierungen diagnostiziert.

+ + Zusammenfassung Das Ovarialkarzinom tritt vornehmlich in der Postmenopause auf und weist die höchste Mortalität aller gynäkologischen Malignome auf. Liegt bei einer Patientin klinisch der Verdacht auf einen Adnextumor vor, ist in jedem Fall eine operative Abklärung nötig. Mit Ausnahme des präoperativen Ultraschalls sind weitere therapieverzögernde, bildgebende Untersuchungen nicht indiziert. Entscheidend für die weitere Prognose ist die maximale Reduktion des Tumors möglichst in der ersten operativen Sitzung. Im Vordergrund steht ein primäres exaktes operatives Staging, um das korrekte FIGO-Stadium und damit das weitere Vorgehen v. a. in Form einer Chemotherapie festlegen zu können. Die postoperative Chemotherapie besteht meist aus der Kombination von Carboplatin und Paclitaxel. Auch für die intraperitoneale Chemotherapie in der »First-line« im Stadium III nach opimaler Zytoreduktion liegen mittlerweile ausgezeichnete Überlebensdaten vor. Solange die Erkrankung platinsensitiv ist, können platinhaltige Therapien oft über mehrere Jahre eine gute Tumorkontrolle erreichen. Zur Überwachung des Therapieerfolgs eignet sich in den meisten Fällen der Serum-Tumormarker CA-125.

6

124

Kapitel 6 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

Literatur

6

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7 7

Intraperitoneale (i.p.) Chemotherapie in der Behandlung des Ovarial- und Tubenkarzinoms Alain Zeimet und Christian Marth

7.1

Prinzipien der intraperitonealen Chemotherapie – 126

7.2

Indikation zur intraperitonealen Chemotherapie – 127

7.3

Welche Zytostatika können intraperitoneal verabreicht werden? – 127

7.4

Voraussetzungen zur Verabreichung der intraperitonealen Therapie – 127

7.5

Kathetersystem und dessen Implantation

7.5.1 7.5.2 7.5.3

Wahl des Port-Systems – 127 Port-Implantation – 128 Anstechen des Kathetersystems

7.6

Intraperitoneales Chemotherapieschema

7.7

Nebenwirkungen

– 128

7.8

Zukunftsaspekte

– 130

Zusammenfassung Literatur

– 131

– 130

– 127

– 128

– 128

126

Kapitel 7 · Intraperitoneale (i.p.) Chemotherapie in der Behandlung des Ovarial- und Tubenkarzinoms

7.1

7

Prinzipien der intraperitonealen Chemotherapie

Bei der intraperitonealen Chemotherapie handelt es sich um eine lokoregionäre Tumorbehandlung mit bewiesenermaßen effizienten Zytostatika, die über mehrere Zyklen direkt in die freie Bauchhöhle instilliert werden. Dies geschieht gewöhnlich über ein subkutan implantiertes Kathetersystem mit Reservoir. Eine wesentliche Voraussetzung für die i.p.-Chemotherapie ist eine gleichmäßige Verteilung der applizierten Zytostatika und somit eine freie Zugängigkeit zur gesamten Bauchhöhle. Aus diesem Grund sind peritoneale Verwachsungen als Kontraindikation für eine i.p.-Chemotherapie anzusehen. Das Ovarial- und das Tubenkarzinom eignen sich für ein solches Vorgehen, da die tumorale Ausbreitung bei beiden Tumorentitäten meist auf das Cavum peritonei begrenzt bleibt. Prinzipiell können über diesen Applikationsweg höhere Zytostatikadosen als bei einer konventionellen systemischen Therapie verabreicht werden. Es muss jedoch angenommen werden, dass

ein Teil der i.p.-applizierten Dosis nach langsamer Resorption aus der Peritonealhöhle auch eine systemische Wirkung entfaltet. Das ist nicht nur für den antitumoralen Effekt, sondern auch für das Auftreten von Nebenwirkungen von Bedeutung. Andererseits ist festzuhalten, dass die i.p.-applizierten Therapeutika, bezogen auf die Tumoroberfläche, gewöhnlich eine Eindringtiefe von 1–2 mm nicht überschreiten. Derzeit liegen drei randomisierte Studien vor, die auf einen signifikanten Überlebensvorteil bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarial- und Tubenkarzinom hinweisen, wenn die primäre Chemotherapie teilweise i.p. durchgeführt wird (. Tab. 7.1). Die letzte dieser Studien wurde Anfang 2006 publiziert (Armstrong et al. 2006) und hat das National Cancer Institute dazu veranlasst, einen sog. »Clinical Alert« herauszugeben, um sowohl Ärzte als auch Patientinnen über diesen Fortschritt in der primären Behandlung des Ovarial- und Tubenkarzinoms zu informieren.

. Tab. 7.1. Übersicht über die Eckdaten der 3 positiven randomisierten Studien zur intraperitonealen Chemotherapie beim Ovarialkarzinom

Studiengruppe Autoren

FIGOStadium, Tumorrest

Patientinnen [n]

Therapiearme

Medianes progressionsfreies Überleben

Medianes Gesamtüberleben

Signifikanz (P-Wert)

HazardRatio (95% Vertrauensintervall)

GOG-WO104/ SG-8501 (Alberts et al. 1996)

III ≤ 2 cm

546

IP: Cisplatin i.p., Cyclophosphamid i.v. vs. IV: Cisplatin i.v., Cyclophosphamid i.v.

Keine Angaben

49 Monate (i.p.) vs. 41 Monate (i.v.)

0,02

0,76 (0,61–0,96)

GOG-114 SWOG-9227 (Markman et al. 2001)

III ≤ 1 cm

462

IP: (2 x Carboplatin AUC 9 i.v.), danach Cisplatin i.p., Paclitaxel i.v., vs. IV: Cisplatin i.v., Paclitaxel i.v.

28 Monate (i.p.) vs. 22 Monate (i.v.)

63 Monate (i.p.) vs. 52 Monate (i.v.)

0,05

0,81 (0,65-1,00)

GOG-172 (Armstrong et al. 2006)

III ≤ 1 cm

417

IP: Paclitaxel i.v., Cisplatin i.p., Paclitaxel i.p. (Tag 8) vs. IV:Cisplatin i.v., Paclitaxel i.v.

23,8 Monate (i.p.) vs. 18,3 Monate (i.v.)

65,6 Monate (i.p.) vs. 49,7 Monate (i.v.)

0,03

0,75 (0,58-0,97)

127 7.5 · Kathetersystem und dessen Implantation

7.2

Indikation zur intraperitonealen Chemotherapie

Die Indikation zur i.p.-Therapie ist bei allen Patientinnen mit einem primär fortgeschrittenen Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom, bei denen ein optimales Debulking (Tumorrest ≤ 1 cm) im Rahmen der Primäroperation gelungen ist, gegeben. Es ist anzunehmen, dass auch Patientinnen mit Tumorrest zwischen einem und zwei Zentimetern von einer i.p.-Chemotherapie profitieren können. Patientinnen mit einem Tumorrest >2 cm sollte keine i.p.-Therapie angeboten werden. Das gleiche gilt für das FIGO-Stadium IV. Es ist bisher noch nicht belegt, ob auch Patientinnen mit Frühstadien (FIGO-Stadien I u. II) von einer i.p.-Verabreichung der Chemotherapie profitieren (Marth et al. 2007). Derzeit besteht außerhalb von kontrollierten klinischen Studien keine Indikation zur i.p.-Therapie in der Rezidivsituation bei den hier genannten Tumorentitäten.

4 4 4 4

7.5

Neutrophile Granulozytenanzahl > 1500/mm3 Thrombozytenanzahl > 100.000/mm3 Kreatinin-Clearance > 60 ml/min Keine Allergien gegen die geplanten Zytostatika

Kathetersystem und dessen Implantation

Katheterbedingte Probleme können zu zusätzlichen und gefährlichen Nebenwirkungen einer i.p.-Therapie führen. Einige dieser Probleme lassen sich durch folgende Erfahrungswerte vermeiden (Marth et al. 2007): 4 Richtige Wahl des Port-Systems 4 Befolgen einzelner Regeln bei der Implantation 4 Einhalten von Hygienerichtlinien beim Anstechen der Port-Membran und Nadelentfernung

7.5.1 Wahl des Port-Systems 7.3

Welche Zytostatika können intraperitoneal verabreicht werden?

Die derzeit vorliegenden Daten der drei oben erwähnten Phase-III-Studien (. Tab. 7.1) beschränken sich auf Cisplatin und Paclitaxel. Es liegen zwar Daten über die Verträglichkeit von i.p.-Applikationen von Carboplatin, Topotecan und Gemcitabin vor, allerdings fehlt noch der Beweis einer adäquaten Wirksamkeit im Vergleich zur konventionellen i.v.-Gabe. Daher ist es derzeit nicht zulässig, diese Substanzen außerhalb von kontrollierten Studienbedingungen i.p. anzuwenden. In der klinischen Routine sollten bislang nur Cisplatin und Paclitaxel unter Nachahmung der vorliegenden erfolgreichen Studienprotokolle i.p. verabreicht werden.

Mehrere Reservoir-Kathetersysteme stehen zur Verfügung, wobei die Unterschiede nicht das Reservoir, sondern den Katheterschlauch betreffen. Vom Material her sollten die weichen und flexiblen Silikonschläuche benutzt werden und nicht die spröden Polyurethan-Katheter, die aufgrund ihrer Starrheit eher zu Darmverletzungen und Perforationen führen können. Die angebotenen i.p.-Katheter mit größerem Lumendurchmesser und mehreren seitlichen Perforationen haben den Nachteil, dass in diese Perforationen häufig Fibroblasten einwachsen und dies zu einem narbigen Verschluss und zur Blockade des Katheters führt. Aus diesem Grund sollte den klassischen intravenösen Port-Systemen (Katheterlumen 9-10 French) der Vorzug gegeben werden. > Cave

7.4

Voraussetzungen zur Verabreichung der intraperitonealen Therapie

4 Klare Indikationsstellung (s. Tumorrest) und eindeutiges histologisches Ergebnis 4 Einwandfrei funktionierendes Kathetersystem, d.h. gute Durchlässigkeit, keine Anzeichen für eine lokale Entzündung des umliegenden Gewebes, kein Druckschmerz 4 Keine Adhäsionen, die einer gleichmäßigen Zytostatikaverteilung entgegenwirken

Je größer das Katheterlumen, desto starrer

Theoretisch besteht auch die Möglichkeit einer wiederholten Punktion mit einer Verres-Nadel vor jeder Zytostatika-

Instillation. Dieses Vorgehen wird jedoch von den meisten Experten aufgrund des Aufwands und der wiederholten Verletzungsgefahr abgelehnt und sollte besonderen Indikationen vorbehalten bleiben. Die Verwendung eines Tenckhoff-Katheters zur Peritonealdialyse wird nicht empfohlen.

7

128

Kapitel 7 · Intraperitoneale (i.p.) Chemotherapie in der Behandlung des Ovarial- und Tubenkarzinoms

7.5.2 Port-Implantation

7

Die Implantation des Reservoirs erfolgt 1–2 cm oberhalb des linken oder rechten Rippenbogens und wird dort mit 4 spät- oder nicht-resorbierbaren Nähten an der Muskulatur und der Faszie befestigt. Durch Untertunnelung der Haut wird der Katheter in Höhe des Nabels gebracht und paraumbilikal in die freie Bauchhöhle geleitet. Es sollten 7–10 cm des Katheterschlauchs in die Peritonealhöhle ragen. Zu achten ist auf eine sehr genaue Überprüfung der Andockstelle des Katheterschlauchs an den Sicherheitsverschluss des Reservoirs. Vor dem definitiven Verschluss der Bauchhöhle sollte das System mittels Heparin 5.000 IE 0,1 ml auf 10 ml NaCl 0,9% verdünnt, durchgespült und damit auf seine Funktion und Dichtheit hin überprüft werden. Häufig wird diskutiert, ob das Kathetersystem im Rahmen der Primäroperation oder in einer zweiten chirurgischen Sitzung implantiert werden soll. Die meisten Experten empfehlen das einzeitige Vorgehen, es sei denn, es wurde im Rahmen der Primäroperation ein Eingriff am Dickdarm durchgeführt. Aufgrund der hierdurch erhöhten Infektionsgefahr des Kathetersystems sollte in diesen Fällen zweizeitig vorgegangen werden. Dieses hat jedoch den Nachteil, dass eine ideale Platzierung des Katheters nicht immer kontrolliert werden kann (Walker et al. 2006).

7.5.3 Anstechen des Kathetersystems

4 Anstechen unter sterilen Kautelen (sterile Handschuhe, nur sterile Tupfer verwenden) 4 Zweimalige großflächige Desinfektion des Hautgebiets um das Katheterreservoir 4 Ausschließlich Gripper-Nadeln zum Anstechen der Membran verwenden 4 Mit der nicht-dominanten Hand Reservoir mit 2 Fingern fixieren und senkrecht anstechen Bei Blockierung des Systems 4 sind Spülversuche mit großem Druck wegen der Gefahr einer Diskonnektion des Katheterschlauchs vom Reservoir zu vermeiden. 4 sollen keine Aspirationsversuche (im Gegensatz zu i.v.-Port-Systemen) durchgeführt werden, da diese lediglich zu einem Ansaugen des Darmes (Verletzungsgefahr) führen.

! Nach Abschluss aller geplanten Chemotherapiezyklen das Kathetersystem baldmöglichst entfernen

7.6

Intraperitoneales Chemotherapieschema

Das in der Primärbehandlung des Ovarial- und Tubenkarzinoms angewandte »i.p.-Therapie-Konzept« besteht aus einer »i.v.-Komponente« und einer »i.p.-Komponente«. Die Dosierungen und der Anwendungsmodus sind an das Protokoll der GOG-172-Studie angelehnt (. Tab. 7.2).

7.7

Nebenwirkungen

Die i.p.-Chemotherapie muss als eine nebenwirkungsreiche Behandlungsform angesehen werden. Während der Behandlungszeit ist mit einer signifikant stärkeren Verschlechterung der Lebensqualität als unter einer i.v.-Therapie zu rechnen. Immerhin haben nur 42% der in den i.p.-Arm inkludierten Patientinnen der GOG-172-Studie die gesamte Anzahl der vorgesehenen 6 Zyklen erhalten. Die restlichen Patientinnen sind aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie ausgeschieden. Die meisten Nebenwirkungen einer i.p.-Therapie stehen in Verbindung mit dem Kathetersystem. Diese treten am häufigsten während den ersten beiden Zyklen auf. Dabei kann es sich um unkomplizierte Blockaden des Katheters (10%) oder seltener um Bildung von verwachsungsbedingten Pseudozysten handeln, die eine gleichmäßige Verteilung der Zytostatika verhindern. Die Inzidenz von schweren Grad-3- und Grad-4-katheterbedingten Entzündungen wird in der Cochrane-Analyse mit 13% angegeben. Zu schweren krampfartigen Bauchschmerzen kommt es in ca. 20% der Fälle. Auch an lebensbedrohliche Komplikationen wie Darmperforation mit Auftreten von wässerigen Diarrhöen nach i.p.-Applikation muss gedacht werden. Bei besonders schmächtigen Patientinnen kann es zu einem schmerzhaften Spannen der Bauchdecke mit Völlegefühl und Einschränkung der Atmung kommen. In solch seltenen Fällen empfiehlt es sich, die Instillationsmenge auf 1500 ml zu reduzieren. In sehr seltenen Fällen wurde auch eine Metastasierung entlang des Katheterschlauchs bis in die subkutane Reservoirtasche beschrieben. Bei Katheterproblemen empfiehlt es sich, sofort eine Durchgängigkeitsprüfung mit Kontrastmittel oder auf nuklearmedizinischem Weg durchzuführen. Können derartige Probleme nicht einfach behoben werden, sollte das

129 7.7 · Nebenwirkungen

. Tab. 7.2. Dosierungen und Anwendungsmodus in Anlehnung an das Protokoll der GOG-172-Studie (Armstrong et al. 2006)

Schema Tag 1 Tag 2 Tag 8

Paclitaxel 175 (135) mg/m2 > in 3 h (oder 24 h)

i.v.

2

Cisplatin 100 mg/m so schnell wie möglich

i.p.

2

Paclitaxel 60 mg/m so schnell wie möglich

i.p.

Wiederholung alle 21 Tage

Verabreichungsprotokoll Tag 1 / Prämedikation 5-HT3-Blocker (i.v.) zur Antiemese, Antihistaminikum (i.v.) und Kortikosteroid (i.v.)

20 min vor Gabe von Paclitaxel

i.v.-Paclitaxel: errechnete Menge Paclitaxel verdünnt in 500 ml NaCl 0,9%

Laufzeit 3 h (oder 24 h über Tropfenzähler)

1 Kaps. Ondansetron (Zofran) 4 mg p.o. (abends) Prähydrierung während der Nacht 2 x (1000 ml NaCl 0,9% + 18 ml Cormagnesin + 40 mval KCl)

Tag 2 / Prämedikation 1 Amp. Ranitidin (Zantac, Zantic 150 mg i.v.) 250 mg Solu-Dacortin i.v. 20 mg Furosemid (Lasix) i.v. 1 Kaps. Aprepitant (Emend)125 mg 1 h vor Chemotherapie p.o. Beginn der forcierten Diurese: 250 ml Mannit 15% Parallel dazu 1 Amp. Ondansetron (Zofran) 4 mg in 100 ml NaCl 0,9%

i.p.-Cisplatin Errechnete Menge Cisplatin verdünnt in 2000 ml NaCl 0,9%

Mittels Blutwärmer auf 37°C erwärmen (!) und über das Kathetersystem i.p. instillieren Laufzeit: so schnell wie möglich!! Gripper-Nadel sofort ohne Sog entfernen

Genaue Überwachung der Harnausscheidung und des Blutdrucks während der Chemotherapie Nachlauf zur Aufrechterhaltung der forcierten Diurese Sofort nach Cisplatin-Gabe folgende Infusionen parallel i.v. verabreichen 250 ml Mannit 15% + 500 ml Glukose 5% mit 10 mval KCl + 1000 ml NaCl 0,9% mit 20 mval KCl und 18 ml Cormagnesin Danach weitere 2500 ml Flüssigkeit (Glukose 5% oder NaCl 0,9%) mit entsprechender Substitution von KCl und Kalzium sowie zum Schluss ein 5-HT3 Antagonist als Kurzinfusion

Tag 8 / Prämedikation 5-HT3-Blocker (i.v.) zur Antiemese, Antihistaminikum (i.v.) und Kortikosteroid (i.v.)

20 min vor Gabe von Paclitaxel

Paclitaxel i.p.-Paclitaxel: errechnete Menge Paclitaxel verdünnt in 2000 ml NaCl 0,9%

Mittels Blutwärmer auf 37°C erwärmen (!) und über das Kathetersystem i.p. instillieren Laufzeit: so schnell wie möglich!! Gripper-Nadel sofort ohne Sog entfernen

Auch bei der i.p.-Applikation von Paclitaxel ist auf die Notwendigkeit der Verwendung von PVC-freien Infusionsgeräten und die entsprechenden Filter hinzuweisen

7

130

7

Kapitel 7 · Intraperitoneale (i.p.) Chemotherapie in der Behandlung des Ovarial- und Tubenkarzinoms

System ausgebaut und auf eine i.v.-Therapie umgestiegen werden. In seltenen Fällen kann eine neuerliche Implantation eines Kathetersystems in Erwägung gezogen werden. Die cisplatininduzierte Übelkeit und das Erbrechen stellen die häufigsten akuten Nebenwirkungen – auch bei der i.p.-Verabreichung – dieser hochemetogenen Substanz dar. Es ist somit von Therapiebeginn an auf eine intensive antiemetische Prophylaxe zu achten, um auch einem antizipatorischen Erbrechen vorzubeugen. Eine Kombination eines 5-HT3-Antagonisten mit Dexamethason und dem hochselektiven Neurokinin-1-Rezeptorblocker Aprepitant muss als Standardtherapie angesehen werden. Aufgrund der etwas verzögerten Resorption des Cisplatins aus der Bauchhöhle wird 5-HT3-Antagonisten mit einer längeren Halbwertszeit ein höherer antiemetischer Schutz nach i.p.-Applikation von Cisplatin zugeschrieben. Zur effektiven Vermeidung des sog. verzögerten Erbrechens sollte die Standard-Antiemese durch die bewährten DopaminAntagonisten wie Metoclopramid oder Domperidon unterstützt werden. Eine weitere häufige Nebenwirkung, die Polyneuropathie, besteht auch bei i.p.-Instillation von Cisplatin. Diese ist signifikant stärker ausgeprägt (19% Grad 3 + 4) als bei i.v.-Gaben (9%). Das gilt auch für die Langzeitprognose (>1 Jahr) dieser dosislimitierenden Nebenwirkung (Wenzel et al. 2007). Auch ist die Myelotoxizität bei i.p.-Verabreichung der oben angegebenen Kombinationstherapie höher als bei einer i.v.-Verabreichung (Grad-3- und Grad-4-Leukopenien bei 76, Thrombopenien bei 12%). Großzügig wahrgenommen werden sollte die Möglichkeit einer prophylaktischen Therapie mit rekombinanten granulozytenkolonie-stimulierenden Faktoren (z. B. Filgrastim oder nach Tag 8 auch Pegfilgrastim). Des Weiteren sind noch renal-metabolische Probleme bei 27% und das Auftreten von Fieber bei 9% als häufige Nebenwirkungen zu nennen. Im Vergleich zur konventionellen i.v.-Chemotherapie ist während der Zeit, in der eine i.p.-Chemotherapie durchgeführt wird, mit einer signifikanten Einbuße der globalen Lebensqualität zu rechnen. Dieser Unterschied lässt sich 12 Monate nach Therapieabschluss jedoch nicht mehr nachweisen (Wenzel et al. 2007). Aufgrund dieser Beeinträchtigung wird vorgeschlagen, die Therapietauglichkeit von Patientinnen im Vorfeld mittels FACT-O-Score zu validieren. Patientinnen mit einem prätherapeutischen FACTO-Score < 90 sollten mittels konventioneller i.v.-Chemotherapie behandelt werden.

7.8

Zukunftsaspekte

Aufgrund der hohen Nebenwirkungsrate und die dadurch bedingte hohe Ausfallsrate in den vorliegenden Phase-IIIStudien bestehen auch in größeren Zentren noch teils berechtigte, teils auch unberechtigte Einwände gegen eine i.p.-Chemotherapie. Letztere konnten sich deshalb in der Primärbehandlung des Ovarial- und Tubenkarzinoms noch nicht überall durchsetzen (Ozols et al. 2006). Da eine Vielzahl der beobachteten Nebenwirkungen dem Cisplatin zuzuschreiben ist, gehen derzeit die Bestrebungen dahin, das Cisplatin durch das wesentlich nebenwirkungsärmere Carboplatin zu ersetzen. Sowohl Einzelerfahrungen als auch Ergebnisse von Phase-I- und -II-Studien belegen die weitaus bessere Verträglichkeit einer i.p.-Verabreichung von Carboplatin im Vergleich zu Cisplatin (Fujiwara et al. 2005; Krasner et al. 2007). Jedoch liegt ein direkter Wirkungsvergleich beider Platine für ihre i.p.-Anwendung nicht vor. Bezüglich der i.v.-Gabe von Paclitaxel am Tag 1 ist strittig, ob die aus der GOG-172-Studie übernommene Dosierung von 135 mg/m2 und die Applikationsdauer von 24 h nicht durch die Standard-i.v.-Dosierung von 175 mg/m2 erhöht und die Applikationsdauer auf 3 h reduziert werden kann. Für beides gibt es ausreichende Erfahrungswerte, die eine Umsetzung ohne wesentlichen Anstieg der Toxizität gezeigt haben.

+ + Zusammenfassung Bei der i.p.-Therapie handelt es sich um eine lokoregionäre Tumorbehandlung mit Zytostatika, die über mehrere Zyklen direkt in die freie Bauchhöhle instilliert werden. Dies geschieht meist über ein subkutan implantiertes Kathetersystem mit Reservoir. Es liegen derzeit drei randomisierte Studien vor, die auf einen signifikanten Überlebensvorteil bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarial- und Tubenkarzinom hinweisen, wenn die primäre Chemotherapie teilweise i.p. durchgeführt wird. Die Indikation zur i.p.-Therapie ist bei allen Patientinnen mit einem primär fortgeschrittenen Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom, bei denen ein optimales Debulking (Tumorrest ≤ 1 cm) im Rahmen der Primäroperation gelungen ist, gegeben. In der klinischen Routine sollten bislang nur Cisplatin und Paclitaxel i.p. verabreicht werden. Die i.p.-Chemo6

131 Literatur

therapie muss als eine nebenwirkungsreiche Behandlungsform angesehen werden. Während der Behandlungszeit ist mit einer signifikant stärkeren Verschlechterung der Lebensqualität als unter einer i.v.-Therapie zu rechnen. Die meisten Nebenwirkungen einer i.p.-Therapie stehen in Verbindung mit dem Kathetersystem. Zu schweren krampfartigen Bauchschmerzen kommt es in ca. 20% der Fälle. Auch an lebensbedrohliche Komplikationen wie Darmperforation mit Auftreten von wässerigen Diarrhöen nach i.p.-Applikation muss gedacht werden. Die cisplatininduzierte Übelkeit und das Erbrechen stellen die häufigsten akuten Nebenwirkungen auch bei der i.p.-Verabreichung dieser hochemetogenen Substanz dar. Auch die Polyneuropathierate ist nach i.p.-Therapie höher als nach i.v.-Applikation.

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Fujiwara K, Suzuki S, Ishikawa H et al. (2005) Preliminary toxicity analysis of intraperitoneal carboplatin in combination with intravenous paclitaxel chemotherapy for patients with carcinoma of the ovary, peritoneum, or fallopian tube. Int J Gynecol Cancer 15: 426–31 Krasner C N, Seiden M V, Fuller A F et al. (2007) Results of all-intraperitoneal carboplatin and paclitaxel regimen show good tolerability and efficacy for advanced ovarian cancer. Proceedings of the 42nd ASCO Annual Meeting 2007; Abstract 5521 Ozols R F, Bookman M A, du Bois A et al. (2006) Intraperitoneal cisplatin therapy in ovarian cancer: comparison with standard intravenous carboplatin and paclitaxel. Gynecol Oncol 103: 1–6 Markman M, Bundy B N, Alberts D S et al. (2001) Phase III trial of standard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 19: 1001–1007 Marth C, Walker J L, Barakat R R et al. (2007) Results of the 2006 Innsbruck International Consensus Conference on intraperitoneal chemotherapy in patients with ovarian cancer. Cancer 109: 645– 649 Walker J L, Armstrong D K, Huang H Q et al. (2006) Intraperitoneal catheter outcomes in a phase III trial of intravenous versus intraperitoneal chemotherapy in optimal stage III ovarian and primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 100: 27–32 Wenzel L B, Huang H Q, Armstrong D K et al. (2007) Health-related quality of life during and after intraperitoneal versus intravenous chemotherapy for optimally debulked ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 25: 437–443

7

8 8

Maligne nichtepitheliale Tumoren des Ovars Daniel Fink und Mathias K. Fehr

8.1

Häufigkeit – 134

8.2

Keimzelltumoren

8.2.1 8.2.2 8.2.3

Klassifikation von Keimzelltumoren des Ovars Dysgerminom – 135 Nicht-dysgerminale Keimzelltumoren – 137

8.3

Keimstrang-Stroma-Tumoren – 138

8.3.1 8.3.2 8.3.3 8.3.4 8.3.5 8.3.6 8.3.7

Klassifikation von Keimstrang-Stroma-Tumoren des Ovars Granulosazelltumor des Ovars – 138 Thekom – 139 Sertoli-Zelltumoren – 140 Leydig-Zelltumoren – 140 Sertoli-Leydig-Zelltumor (Androblastom) – 140 Gynandroblastom – 140

Zusammenfassung Literatur

– 141

– 134

– 140

– 134

– 138

134

Kapitel 8 · Maligne nichtepitheliale Tumoren des Ovars

8.1

Häufigkeit

Die malignen, nichtepithelialen Tumoren des Ovars stellen ca. 10% der Ovarialmalignome und sollten klar vom Ovarialkarzinom abgegrenzt werden. Dies gilt sowohl für die Diagnostik als auch für die Therapie. Die beiden wichtigsten Vertreter der malignen nichtepithelialen Ovarialtumoren sind die Keimzelltumoren und die Keimstrang-Stroma-Tumoren. Weitere, allerdings sehr seltene Vertreter sind z. B. Hilustumoren oder lymphoide Tumoren des Ovars.

8.2

8

Keimzelltumoren

Maligne Keimzelltumoren stellen ca. 3–5% der malignen Ovarialtumoren; sie repräsentieren jedoch 65–75% aller Ovarialmalignome bei Patientinnen unter 20 Jahren. Im Vergleich zum Ovarialkarzinom weisen sie hohe Langzeitheilungsraten nach Operation und Chemotherapie auf (Gershenson 2007). Als Ursprungszelle wird die primitive omnipotente Keimzelle angesehen, die sich zu Neoplasien mit embryonaler bzw. extraembryonaler Differenzierung entwickeln kann. Entsprechend dieser Potenz zeigen die Tumoren häufig Anteile aller 3 Keimblätter (Ektoderm, Mesoderm, Entoderm), die unterschiedlich ausgereift sind. Die klinische Symptomatik maligner Keimzelltumoren ist oft unspezifisch. Da ein Aszites im Gegensatz zum Ovarialkarzinom meist fehlt, ist eine Zunahme des Bauchumfangs kaum zu beobachten. In ca. 10% der Fälle wird die Diagnose über ein akutes Abdomen (z.B. Torsion, Ruptur des Ovarialtumors etc.) gestellt. Nicht selten werden diese

. Abb. 8.1. Histogenese der Keimzelltumoren

Tumoren jedoch anlässlich einer Jahreskontrolle per Zufall entdeckt. Die Stadieneinteilung erfolgt unabhängig vom histologischen Subtyp analog der FIGO-Klassifikation für das Ovarialkarzinom.

8.2.1 Klassifikation von Keimzelltumoren

des Ovars Um die Therapieansätze bei den Keimzelltumoren besser verstehen zu können, wird in . Abb. 8.1 deren Histogenese dargelegt. Das Dysgerminom nimmt unter den Keimzelltumoren eine Sonderstellung ein, da es histogenetisch gesehen einen eigenständigen Ursprung hat. Somit kann bei den Keimzelltumoren zwischen dem Dysgerminom und den »nicht-dysgerminalen Keimzelltumoren« unterschieden werden. Bei Letzteren spielen das unreife Teratom und der endodermale Sinustumor (EST, maligner Dottersacktumor) die wichtigste Rolle. Gemäß WHO werden die Keimzelltumoren des Ovars wie folgt eingeteilt 4 Dysgerminom 4 Teratom 5 Unreif 5 Reif 5 Monodermal – Struma ovarii – Karzinoid 4 Endodermaler Sinustumor (maligner Dottersacktumor) 4 Embryonales Karzinom

135 8.2 · Keimzelltumoren

. Abb. 8.2. Reine maligne Keimzelltumoren und deren Tumormarker, AFP α-Fetoprotein; HCG humanes Choriongonadotropin

4 Polyembryom 4 Chorionkarzinom 4 Mischtypen 5 Gonadoblastom – mit Dysgerminom oder anderem Keimzelltumor 5 Keimzell-Keimstrang-Stroma-Tumor – mit Dysgerminom oder anderem Keimzelltumor

neales Staging samt Entfernung evtl. metastatischer Herde sollte ebenfalls erfolgen. Die Schilddrüsenabklärung hinsichtlich eines etwaigen Primärtumors ebendort ist obligat. Im Fall einer Malignität ist eine Thyreoidektomie ± adjuvanter Radiojodtherapie indiziert. In der Nachsorge ist die regelmäßige Abnahme des Serumthyreoglobulins wichtig (Ghander et al. 2006).

Ein Teil der Keimzelltumoren weist endokrine Aktivität auf. Die typischerweise von reinen malignen Keimzelltumoren sezernierten Hormone zeigt . Abb. 8.2.

8.2.2 Dysgerminom

Struma ovarii

Hierbei handelt es sich um einen Tumor aus Schilddrüsengewebe, welches sich von einem reifen Teratom ableitet. Maligne Transformationen sind selten. Die Basistherapie ist eine zumindest einseitige Adnexektomie. Ein intraperito-

Mit 30–40% zählt das Dysgerminom zu den am häufigsten vorkommenden Keimzelltumoren und ist damit zugleich der am meisten auftretende Ovarialtumor im Kindes-, Jugend- und frühen Erwachsenenalter (zu 80% vor dem 30. Lebensjahr). In der Gravidität wird es mit 20- bis 30%igem Vorkommen als häufigster maligner Ovarialtumor diagnostiziert.

8

136

Kapitel 8 · Maligne nichtepitheliale Tumoren des Ovars

In ca. 5% der Fälle treten Dysgerminome in Kombination mit abnormen Gonaden auf. Sie zeigen im Gegensatz zu den übrigen malignen Keimzelltumoren, welche nur sehr selten bilateral auftreten, in ca. 10% einen bilateralen Befall. Sie verursachen meist nur unspezifische Symptome und zeigen oft ein rasches Tumorwachstum. Allerdings sind bei Diagnosestellung 70–80% der Tumoren auf die Ovarien begrenzt, d. h. im FIGO-Stadium I. Die Tumormarker HCG und AFP steigen typischerweise beim reinen Dysgerminom nicht an. Eine Erhöhung von HCG und/oder AFP weist auf Mischtumoren hin. Hingegen ist beim Dysgerminom typischerweise die LDH (Laktatdehydrogenase) erhöht. Dysgerminome sind per se nicht sehr maligne. Sie enthalten oft andere Keimzellelemente, welche dann die Prognose bestimmen (Lai et al. 2005). Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei reinen Dysgerminomen um 90%, wobei 75% der Rezidive im ersten Jahr nach der Behandlung auftreten (Patterson et al. 2008).

8

Therapie. Sie besteht aus Operation und, je nach Stadium, einer zusätzlichen Chemotherapie. Gerade bei dieser

zytostatischen Therapie wurden in den letzten Jahren große Fortschritte erzielt (Cushing et al. 2004). Dysgerminome sind auch strahlensensibel. Dennoch hat die Radiotherapie nur mäßige Bedeutung, da mit der Chemotherapie die Reproduktionsfähigkeit und hormonelle Funktion des kontralateralen Ovars bei den Frauen im meist reproduktiven Alter erhalten werden kann.

. Tab. 8.1. BEP-Chemotherapieschema alle 3 Wochen Bleomycin

30 E Gesamtdosis/Tag als Bolus i. v. 2

Tag 1, 8, 15

Etoposid

100 mg/m i. v./Tag i. v. (1 h)

Tag 1–5

Cisplatin

20 mg/m2 i. v./Tag i. v. (30 min)

Tag 1–5

pie und damit das Überleben analog dem Ovarialkarziom vom Resttumor abhängig. Zudem sind die paraaortalen Lymphknoten neben dem kleinen Becken eine häufige Lokalisation des Rezidivs. Unbestritten sollten vergrößerte Lymphknoten v. a. paraaortal im Rahmen eines sorgfältigen Stagings entfernt werden. Bei Ausbreitung außerhalb des Ovars kann im Einzelfall bei dringendem Kinderwunsch ebenfalls eine fertilitätserhaltende Operation in Betracht gezogen werden. Bei abgeschlossener Familienplanung ist allerdings die abdominelle Hysterektomie mit bilateraler Adnexektomie vorzuziehen. Zytoreduktive Maßnahmen mit u. a. Omentektomie sind bei metastatischem Befall indiziert. Hingegen sind – im Gegensatz zum Ovarialkarzinom – aufwändige Darmresektionen zur Erzielung einer kompletten Tumorreduktion aufgrund der sehr wirksamen Chemotherapie nur selten indiziert. Eine Second-look-Operation ist generell nicht indiziert. Chemotherapie

Operative Therapie

Unter der Voraussetzung des adäquaten chirurgischen Stagings sowie der Gewährleistung einer sorgfältigen

Grundsätzlich ist bei der Schnittführung die mediane Laparotomie zu wählen. Bei unilateralem Befall und Wunsch nach Erhaltung der Fertilität erfolgen Entnahme einer Peritonealzytologie, Entfernung der befallenen Adnexe sowie Exploration des Abdomens mit Biopsie verdächtiger Peritonealbefunde. Bei makroskopisch unauffälligem kontralateralem Ovar kann wegen einer möglichen Sterilitätsproblematik auf eine Biopsie desselben verzichtet werden. Analog dem Ovarialkarzinom ist der Stellenwert einer systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie ungeklärt. Tatsache ist aber, dass die Lymphknoten – besonders die paraaortalen kranial der A. mesenterica inferior – nicht selten befallen sind (bis zu 20%). Für einen möglichen therapeutischen Nutzen gibt es nur indirekte Evidenz: Bei fortgeschrittenen Keimzelltumoren ist das Ansprechen auf die Chemothera-

Nachbetreuung kann bei Patientinnen mit reinem Dysgerminom FIGO Ia auf eine postoperative Chemotherapie verzichtet werden. In allen anderen Stadien ist hingegen die Indikation für eine Chemotherapie zu stellen. Obgleich es keine direkt vergleichende Arbeit gibt, zeigen die meisten Studien eine Überlegenheit platinhaltiger Kombinationstherapien gegenüber der Kombination Vincristin/Actinomycin/Cyclophosphamid (VAC). Damit ist heute die Kombination Bleomycin/Etoposid/Cisplatin (BEP) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Dysgerminom die Chemotherapie der Wahl mit Heilungsraten um 90% (. Tab. 8.1). Noch unbewiesen ist die ausreichende Anzahl der Chemotherapiezyklen. Allgemein ist man der Meinung, dass im Stadium FIGO I sowie nach vollständiger Resektion des Tumors 3 Zyklen ausreichend sind, wohingegen bei post-

137 8.2 · Keimzelltumoren

operativem Resttumor 4(–6) Chemotherapiezyklen unter Berücksichtigung der Grenzdosis von 270 mg für Bleomycin wegen der Gefahr der pulmonalen Toxizität anzustreben sind. Als dritte Substanz kommt anstatt Bleomycin auch Ifosfamid infrage. Bei fortgeschrittenen Tumoren konnte durch eine BEP-Hochdosischemotherapie keine Verbesserung des Gesamtüberlebens erzielt werden. Die Fertilität ist nach konservativer Chirurgie und anschließender BEP-Chemotherapie nur wenig beeinträchtigt. Während unter Chemotherapie ca. 50% der Patientinnen amenorrhoisch sind, ist nach Beendigung der Chemotherapie in >90% der Fälle eine normale Zyklusfunktion mit Schwangerschaftsraten von bis zu 80% zu beobachten. Patientinnen mit chemonaivem Rezidiv sollten nach dem BEP-Schema behandelt werden. Nach Vortherapie mit Platin kann mit VAC-Chemotherapie noch in ca. 40% der Fälle eine Remission erreicht werden. Vor einer erneuten Chemotherapie ist die Möglichkeit eines erneuten operativen Tumordebulkings zu prüfen, da durch den Tumorrest die Prognose wesentlich beeinflusst wird.

malignen Ovarialtumoren aus, ist jedoch nach dem Dysgerminom der zweithäufigste maligne Keimzelltumor. In weniger als 5% der Fälle findet sich ein bilateraler Befall der Ovarien. Das Teratom umfasst Zellelemente ekto-, mesound endodermalen Ursprungs mit embryonaler bis ausgereifter Differenzierung. Klinisch verhält sich das unreife Teratom ähnlich wie das Ovarialkarzinom. Es handelt sich um schnell wachsende Tumoren mit erheblicher intraperitonealer Ausbreitungstendenz. Die Metastasierung erfolgt bevorzugt in die retroperitonealen Lymphknoten sowie in Leber und Lunge. Bei der histologischen Untersuchung sollte u. a. auf Strukturen des Nervensystems geachtet werden, da ihr Auffinden für die Diagnosestellung sehr hilfreich sein kann. Das Grading des malignen Teratoms umfasst: Grad 1 Kleine Areale mit unreifen, abnormen Zellen und fehlenden oder begrenzt auftretenden neuroepithelialen Zellelementen Grad 2 Unreife, abnorme Zellen in größeren Arealen bzw. Anwesenheit neuroepithelialer Zellen Grad 3 Vorherrschen unreifer, abnormer Zellen oder neuroepithelialer Zellelemente

Radiotherapie

Das FIGO-Stadium I ist beim unreifen Teratom am häufigsten. In dieser Situation ist unter der Voraussetzung des exakten chirurgischen Stagings die Resektion der befallenen Adnexe die Therapie der Wahl. Bei intraperitonealer Ausbreitung ist eine Zytoreduktion indiziert. Mit Ausnahme des malignen Teratoms Grad 1 im Stadium FIGO Ia ist in allen Fällen eine postoperative Chemotherapie mit 3(–4) Zyklen Bleomycin/Etoposid/Cisplatin (BEP; 7 oben) indiziert.

Dysgerminome gelten als strahlensensibel, wobei Dosen von 2500–3500 cGy bereits kurativ sein können. Da die Radiotherapie zu einer Beeinträchtigung der Fertilität führt, hat sie heutzutage ihren Platz in der First-line-Therapie weitgehend verloren. Beim rezidivierenden Dysgerminom kann sie hingegen indiziert sein. Nachsorge. Die Nachkontrollen werden mittels klinischer

Untersuchung, Thoraxröntgen, Ultraschall des kleinen Beckens/Abdomens sowie Tumormarkern (LDH, AFP, HCG) bzw. Computertomografie des Thorax/Abdomens – falls diese präoperativ erhöht waren – durchgeführt. Sie sollen während den ersten 3 Jahren alle 3 Monate erfolgen, insbesondere dann, wenn keine adjuvante Chemotherapie verabreicht worden ist.

8.2.3 Nicht-dysgerminale Keimzelltumoren

Im Folgenden werden die wichtigsten in Kurzform abgehandelt: Unreifes Teratom des Ovars. Es ist maligne und kommt v. a. in der 2. Lebensdekade vor. Es macht weniger als 1% aller

Endodermaler Sinustumor (Dottersacktumor). Er ist in der 2. Lebensdekade am häufigsten und nach dem Dysgermi-

nom und unreifen Teratom der dritthäufigste maligne Keimzelltumor. Pathognomonisch sind die sog. SchillerDuval-Körperchen. Der endodermale Sinustumor breitet sich v. a. intraabdominell aus. Typisch ist die Erhöhung des α-Fetoproteins, welches damit einen zuverlässigen Tumormarker zur Therapie- und Verlaufskontrolle darstellt. Nach exaktem chirurgischem Staging ist im Stadium FIGO I eine unilaterale Adnexektomie ausreichend. Bei extraovarialer Tumorausbreitung ist eine Zytoreduktion indiziert. Da endodermale Sinustumoren einerseits häufig rezidivieren und andererseits eine hohe Chemosensitivität aufweisen, erhalten alle Patientinnen postoperativ eine Chemotherapie. Die Kombination Bleomycin/Etoposid/

8

138

Kapitel 8 · Maligne nichtepitheliale Tumoren des Ovars

Cisplatin (BEP) wird wiederum als eine der wirksamsten Chemotherapien angesehen. Embryonales Karzinom. Es ist der am wenigsten ausdif-

ferenzierte Tumor und oft Bestandteil eines gemischten Keimzelltumors. Meist sezernieren embryonale Karzinome AFP und HCG. Selten können sie Östrogen produzieren und zu einer Pseudopubertas praecox oder unregelmäßigen vaginalen Blutungen führen. Das therapeutische Vorgehen sowohl hinsichtlich Chirurgie als auch Chemotherapie erfolgt analog den Empfehlungen beim endodermalen Sinustumor.

Letztere sind benigne Tumoren, allerdings können sie selten auch maligne sein. Fibrosarkome sind sehr aggressiv und haben eine infauste Prognose. Sowohl die Präsentation als auch die Therapie der malignen Thekome ist ähnlich wie jene beim Granulosazelltumor. Selten können GranulosaStroma-Zelltumoren Androgene produzieren und zu einer Virilisierung führen. Aszites findet sich bei ca. 10% der Patientinnen mit Granulosa-Stroma-Zelltumoren, und selten wird auch ein Pleuraerguss bei Fibromen (Meigs-Syndrom) beschrieben.

8.3.1 Klassifikation von Keimstrang-StromaPolyembryom des Ovars. Es ist ein sehr seltener Tumor und

kommt v. a. bei prämenarchalen Mädchen vor. Die Tumormarker AFP und HCG können erhöht sein. Das therapeutische Vorgehen erfolgt analog den Empfehlungen beim endodermalen Sinustumor.

8

Chorionkarzinom des Ovars. Das nicht gestationsbedingte Chorionkarzinom ist bezüglich seiner Entstehung von den primär schwangerschaftsassoziierten Formen abzugrenzen. Es ist sehr selten und tritt gewöhnlich vor dem 20. Lebensjahr auf. Typischerweise ist der Tumormarker HCG erhöht. Das therapeutische Vorgehen erfolgt analog dem beim endodermalen Sinustumor. Als Chemotherapie kann neben BEP auch die Kombination Methotrexat/Actinomycin/ Cyclophosphamid (MAC; 7 Kap. 14) gewählt werden, wobei das HCG als idealer Tumormarker zur Therapie- und Verlaufskontrolle dient.

Tumoren des Ovars Gemäß WHO werden sie wie folgt eingeteilt 4 Granulosa-Stroma-Zelltumor 5 Granulosazelltumor – Adulter Typ – Juveniler Typ 5 Tumor der Thekom-Fibrom-Gruppe – Thekom – Fibrom – Fibrosarkom 4 Sertoli-Stromazelltumor 5 Sertoli-Zelltumor 5 Leydig-Zelltumor 5 Sertoli-Leydig-Zelltumor 4 Gynandroblastom 5 Steroidzelltumor 8.3.2 Granulosazelltumor des Ovars

8.3

Keimstrang-Stroma-Tumoren

Sie machen etwa 5–8% der malignen Ovarialtumoren aus. Sie entstehen aus Keimsträngen (Granulosazellen, SertoliZellen) und aus ovarialem Stroma (Theka-Zellen, LeydigZellen, Fibroblasten, Steroidzellen). Sie haben in der Mehrzahl der Fälle ein niedriges malignes Potenzial; letale Verläufe sind selten. Mit Ausnahme der Fibrome sezernieren die meisten Keimstrang-Stroma-Tumoren Steroide. Eine vermehrte Östrogenproduktion kann je nach Lebensalter zu einer Pseudopubertas praecox, zu Zyklus- und Fertilitätsstörungen oder zu einer postmenopausalen Blutung führen. Am häufigsten sind die Granulosa-Stroma-Zelltumoren, wobei diese Gruppe neben den eigentlichen Granulosazelltumoren auch Thekome und Fibrome beinhaltet.

Granulosazelltumoren machen 5–10% der malignen Ovarialtumoren aus und sind damit die häufigsten nichtepithelialen Tumoren. In nur 2% findet sich ein bilateraler Befall. Fünfundneunzig Prozent kommen im Erwachsenenalter, v. a. in der Postmenopause vor. Man unterscheidet adulte Granulosazelltumoren (95%), die eine Rezidivrate bis ca. 20% aufweisen von den viel selteneren, prognostisch günstigen juvenilen Formen (5%), welche in den ersten 2 Lebensdekaden auftreten und eine Rezidivrate von ca. 5% aufweisen. Treten Granulosazelltumoren vor der Pubertät auf, sind sie in 75% der Fälle wegen der Östrogenproduktion mit einer Pseudopubertas praecox vergesellschaftet. Im Reproduktionsalter weisen die meisten Patientinnen vaginale Blutungsstörungen oder

139 8.3 · Keimstrang-Stroma-Tumoren

eine sekundäre Amenorrhö auf. In der Postmenopause stellt nicht selten eine vaginale Blutung das erste Symptom der Erkrankung dar. Granulosazelltumoren finden sich in mindestens 5% der Fälle in Kombination mit einem Endometriumkarzinom, und in 25–50% der Fälle sind sie mit einer Hyperplasie des Endometriums assoziiert. Im Gegensatz zum Ovarialkarzinom treten sie häufig im Stadium FIGO I auf (Zhang et al. 2007). Sie können aber bis 30 Jahre nach der Diagnose noch rezidivieren. Die 10Jahres-Überlebensraten betragen für das Stadium FIGO I 90%, hingegen für das Stadium FIGO III nur 0–22%. Neben den konventionellen Hormonparametern (Gonadotropine, Steroide) ist β-Inhibin ein sensitiver Tumormarker. Ein erhöhter Inhibinserumspiegel zusammen mit einer Amenorrhö und Sterilität bei einer prämenopausalen Frau lassen den Verdacht auf einen Granulosazelltumor zu. Granulosazelltumoren wachsen häufig zu großen zystischen (oft eingebluteten) Tumoren und zeigen nur selten eine hämatogene Metastasierung. Als ungünstige Prognosefaktoren beim Granulosazelltumor gelten 4 Hohes FIGO-Stadium 4 Tumorgröße >10 cm 4 Postoperativer Resttumor 4 Hohe Mitosefrequenz 4 Positiver Lymphknotenstatus 4 Hohes Grading Therapie. Sie besteht in der Operation, welche, je nach Sta-

dium, mit einer zusätzlichen Chemotherapie ergänzt wird. Nicht selten ist aufgrund einer primär nicht eindeutigen Histologie in der Schnellschnittuntersuchung ein zweizeitiges operatives Vorgehen notwendig. Operative Therapie

Primär ist ein operatives Staging über einen unteren Längsschnitt mit Entnahme einer Spülzytologie und Peritonealbiopsien angezeigt. Bei alleinigem unilateralem Ovarbefall wird eine Adnexektomie mit Schnellschnittuntersuchung durchgeführt. Bei einer postmenopausalen Patientin ist eine abdominelle Hysterektomie mit bilateraler Adnexektomie und infrakolischer Omentektomie auch im Stadium FIGO Ia indiziert. Da beim Granulosazelltumor oft Lymphknotenmetastasen auftreten, wird eine pelvine und paraaortale Lymphonodektomie empfohlen. Bei höherem Stadium ist ein möglichst komplettes Tumordebulking anzustreben. Bei einer Anamnese mit Blutungsstörun-

gen sollte zunächst eine diagnostische Hysteroskopie mit fraktionierter Kürettage durchgeführt werden, um nicht ein mögliches Endometriumkarzinom zu übersehen. Dies ist insbesondere bei einem fertilitätserhaltenden Vorgehen notwendig. Auch beim intraabdominellen oder retroperitonealen Rezidiv ist ein operatives Vorgehen meist die Therapie der Wahl. Chemotherapie

Ein positiver Effekt einer adjuvanten Chemotherapie im Stadium FIGO I ist beim Granulosazelltumor bisher nicht bewiesen, sodass deren Einsatz in der Regel nicht gerechtfertigt ist. Ebenso ist der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie bei komplett resezierten höheren Stadien unklar. Bei inkomplett resezierten und/oder metastasierten Granulosazelltumoren kann mit der Kombinationschemotherapie Bleomycin/Etoposid/Cisplatin (BEP; . Tab. 8.1) ein Ansprechen in 58–83% der Fälle erreicht werden. Ein alternatives Chemotherapieregime ist die Kombination Cyclophosphamid/Adriamycin/Cisplatin (CAP). Der Stellenwert der Taxane in der Chemotherapie wird derzeit untersucht (Brown et al. 2004; Colombo et al. 2007). Hormontherapie

Erfolgreich palliative Therapien von rezidivierten, größtenteils platinresistenten Keimstrang-Stroma-Tumoren wurden mit GnRH-Analoga und hochdosierten Gestagenen berichtet. Radiotherapie

Granulosazelltumoren gelten als strahlensensibel. Allerdings ist der Nutzen einer adjuvanten Radiotherapie bei kompletter Operation nicht belegt. Bei fortgeschrittenen Stadien kann sie hingegen gezielt palliativ eingesetzt werden.

8.3.3 Thekom

Diese Tumoren treten typischerweise bei der älteren Frau auf und sind fast immer benigne. Wegen der Östrogenproduktion kommen begleitende Endometriumhyperplasien bis hin zum Endometriumkarzinom vor. Therapie der Wahl ist die unilaterale Adnexektomie mit fraktionierter Kürettage (bzw. Hysterektomie mit bilateraler Adnexektomie).

8

140

Kapitel 8 · Maligne nichtepitheliale Tumoren des Ovars

8.3.4 Sertoli-Zelltumoren + + Zusammenfassung

Sie sind sehr selten und fast immer benigne. Die Mehrzahl produziert Östrogene. Aufgrund ihrer Größe führen nicht selten abdominale Druckbeschwerden zur Diagnose. Selten ist die Produktion von Renin mit konsekutiver Hypertonie und Hypokaliämie. Therapie der Wahl ist eine unilaterale Adnexektomie (und fraktionierte Kürettage).

8.3.5 Leydig-Zelltumoren

Sie kommen selten vor und sind fast immer benigne. Ein Teil produziert Androgene. Bedingt durch eine periphere Aromatisierung können Endometriumpathologien vorkommen. Therapie der Wahl ist die unilaterale Adnexektomie (und fraktionierte Kürettage).

8

8.3.6 Sertoli-Leydig-Zelltumor

(Androblastom) Er ist selten. Typisch sind Zyklusstörungen und eine Androgenisierung. Bei ca. einem Drittel der Patientinnen besteht eine Virilisierung. Die meisten Fälle werden im Stadium FIGO Ia diagnostiziert und zeigen ein Überleben von ca. 90%. Bei den gut differenzierten Sertoli-Leydig-Zelltumoren ist die alleinige Adnexektomie ausreichend. Bei mäßig und schlecht differenzierten wird ein umfangreiches operatives Staging mit Entnahme von Peritonealbiopsien, infrakolischer Omentektomie sowie pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie empfohlen. Bei Patientinnen mit metastasierendem Sertoli-Leydig-Zelltumor wird eine platinhaltige Kombinationschemotherapie eingesetzt.

8.3.7 Gynandroblastom

Es ist ein Tumor mit Sertoli-Leydig- und Granulosazellanteilen, äußerst selten, wird meistens im Stadium FIGO I diagnostiziert und hat eine gute Prognose.

Die malignen, nichtepithelialen Tumoren des Ovars machen ca. 10% der Ovarialmalignome aus. Die beiden wichtigsten Vertreter sind die Keimzelltumoren und die Keimstrang-Stroma-Tumoren. Bei Ersteren kann zwischen Dysgerminom und den »nicht-dysgerminalen Keimzelltumoren« unterschieden werden. Bei den »nicht-dysgerminalen Keimzelltumoren« spielen das unreife Teratom und der endodermale Sinustumor die wichtigste Rolle. Ein Teil der Keimzelltumoren weist eine endokrine Aktivität auf. Das Dysgerminom ist der häufigste maligne Ovarialtumor im Kindes-, Jugendund frühen Erwachsenenalter. Bei Keimzelltumoren ist unter der Voraussetzung des sorgfältigen chirurgischen Stagings die einseitige Adnexektomie mit Erhaltung der Fertilität im Stadium FIGO Ia möglich. Mit Ausnahme von reinen Dysgerminomen im Stadium FIGO Ia sowie malignen Teratomen Grad 1 im Stadium FIGO Ia ist eine postoperative Chemotherapie indiziert, wobei die Kombination Bleomycin/Etoposid/Cisplatin (BEP) derzeit als Chemotherapie der Wahl angesehen wird. Keimstrang-Stroma-Tumoren haben als wichtigsten Vertreter den Granulosazelltumor, der häufigste nichtepitheliale Ovarialtumor. Man unterscheidet adulte Granulosazelltumoren (95%) von den viel selteneren, prognostisch günstigen juvenilen Formen (5%), welche in den ersten 2 Lebensdekaden auftreten. Bei Tumoren mit hohem malignem Potenzial (Granulosazelltumor, Sertoli-Leydig-Zelltumor G2/G3) wird ein sorgfältiges operatives Staging inklusive Lymphadenektomie empfohlen. Bei einem fertilitätserhaltenden Vorgehen sollte eine diagnostische Hysteroskopie mit fraktionierter Kürettage durchgeführt werden, um nicht ein mögliches Endometriumkarzinom zu übersehen.

141 Literatur

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8

9 9

Metastatische Tumoren im Ovar Edgar Petru, Senta Kurschel, Christoph Benedicic und Raimund Winter

9.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 144

9.2

Risikofaktoren

9.3

Screening, Früherkennung – 144

9.4

Tumorausbreitung

9.5

Diagnosestellung, präoperatives/prätherapeutisches Staging – 144

9.6

Stadieneinteilung, Überlebensraten – 144

9.7

Prognosefaktoren

9.8

Operative Therapie

9.9

Histopathologie

– 145

9.10

Chemotherapie

– 145

9.11

Hormontherapie, antihormonelle Therapie – 145

9.11.1 9.11.2

Antihormonelle Therapie – 145 Hormonsubstitution – 145

9.12

Radiotherapie

9.13

Nachsorge

– 144

– 145 – 145

– 145

– 145

Zusammenfassung Literatur

– 144

– 146

– 146

144

Kapitel 9 · Metastatische Tumoren im Ovar

9.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Metastatische Tumoren im Ovar werden bei etwa einer pro 100.000 Frauen/Jahr gefunden, sie machen damit etwa 1/10 aller Malignome des Ovars aus. Das mittlere Erkrankungsalter liegt um das 58. Lebensjahr.

Lebermetastasen kommen gehäuft bei primären Karzinomen des Kolons vor.

9.5

Diagnosestellung, präoperatives/prätherapeutisches Staging

Hierzu wird auf 7 Kap. 6 »Maligne epitheliale Tumoren des Ovars« verwiesen.

9.2

Risikofaktoren

4 Anamnese eines Malignoms der Mamma oder des Gastrointestinaltrakts 4 Die meisten Krukenberg-Tumoren treten metachron auf 4 Stuhlunregelmäßigkeiten (Wechsel Diarrhö und Obstipation, Bleistiftstühle) und/oder Darmblutungen bei primärem Kolonkarzinom 4 Meläna (schwarzer Stuhl) bei Magenblutung infolge Magenkarzinom 4 Tastbarer Mammatumor? 4 Bauchschwellung durch abdominelle Metastasierung und/oder Aszites

Typischerweise bestehen sonographisch ein solider oder seltener ein solid-zystischer Tumor der Adnexe und häufig auch Aszites. Bei einer Mammakarzinompatientin und Vorliegen eines soliden oder solid-zystischen Adnextumors ist die Wahrscheinlichkeit eines Ovarialkarzinoms etwa 3-mal höher als jene einer Metastase des Mammakarzinoms im Ovar. Bei bekanntem Kolonkarzinom ist beim Vorliegen eines Adnextumors die Wahrscheinlichkeit einer Metastase etwa 3-mal höher als jene eines Sekundärmalignoms des Ovars. Nicht selten findet sich bei der Primärabklärung kein Primärtumor. Die Patientin wird unter dem Verdacht eines Ovarialkarzinoms operiert. Selbst bei exaktem operativem Staging bleibt in etwa einem Drittel der Fälle, v. a. aufgrund der Kleinheit des Primärtumors, dessen Herkunft (lange) unbekannt. Beim Verdacht auf einen primären Tumor des MagenDarm-Trakts empfiehlt sich präoperativ (bzw. perioperativ) eine gezielte Diagnostik (Gastroskopie, Kolonoskopie, CT oder Ultraschall des Oberbauchs zum Ausschluss von Lebermetastasen). Bei primären Kolon- und Appendixkarzinomen ist meist der Tumormarker CEA erhöht. Dies gilt aber auch für das CA-125 (Herzog et al. 2003; Wright et al. 2004). Bei pulmonalen Symptomen sollte neben dem Thoraxröntgen zusätzlich ein CT des Thorax erfolgen.

Unspezifische Symptome s. 7 Kap. 6 »Maligne epitheliale Tumoren des Ovars«

9.6

Vorerkrankung eines Karzinoms der Mamma, des Magens, des Kolons, des Rektums, des Pankreas, der Appendix, der Lunge oder der Gallenblase.

9.3

Screening, Früherkennung

Hierzu wird auf 7 Kap. 6 »Maligne epitheliale Tumoren des Ovars« verwiesen.

Klinische Symptome und Hinweiszeichen

9

9.4

Tumorausbreitung

Krukenberg-Tumoren entstehen möglicherweise durch hämatogene Aussaat. Die weitere Ausbreitung erfolgt über die Peritonealhöhle und ist meist mit einer Peritonealkarzinose assoziiert. In mehr als der Hälfte der Fälle treten KrukenbergTumoren beidseitig auf (Fujiwara et al. 1995).

Stadieneinteilung, Überlebensraten

Krukenberg-Tumoren sind definitionsgemäß metastatische Tumoren anderer Lokalisationen. Deshalb ist hier kein FIGO-Staging anzuwenden. Die Gesamtüberlebensrate beträgt bei KrukenbergTumoren ca. 10% nach 5 Jahren. Ein Langzeitüberleben > 5 Jahre wird nur sehr selten und wenn, dann nach primärem Kolon- oder Appendixkarzinom beobachtet (Petru et al. 1992; Herzog et al. 2003).

145 9.13 · Nachsorge

9.7

Prognosefaktoren

Günstige Prognosefaktoren sind in der Reihenfolge ihrer

Relevanz 4 Metastasen von Primärtumoren des Kolons und der Appendix 4 Intraperitonealer Resttumor < 2 cm im Einzeldurchmesser 4 Ausschließlicher Beckenbefall 4 Einseitiger Befall der Ovarien 4 Fehlen von Aszites 4 Hoher Differenzierungsgrad

9.8

intraoperativen Situs und die Ergebnisse vorliegender präoperativer Untersuchungen informiert sein. Bei Ovarialmetastasen des Mammakarzinoms ist eine Bestimmung der Hormonrezeptoren bzw. des Her-2-neuStatus für die Abstimmung und Wahl der nachfolgenden medikamentösen Antitumortherapie sinnvoll.

9.10

Chemotherapie

Sie kann mit palliativem Ansatz unter Berücksichtigung der Lokalisation des Primärtumors (Mamma?, Kolon?, Magen?, Lunge?) und der bereits verabreichten Vortherapie erfolgen.

Operative Therapie 9.11

Für sie ist eine exakte intraoperative Exploration des Abdomens unentbehrlich. Meist erfolgt neben der Resektion des Primärtumors, wenn dieser entdeckt wird – mit Ausnahme bereits massiv im Abdomen metastasierter Fälle – eine beidseitige Adnexexstirpation, Omentektomie (und Hysterektomie). Die Lymphadenektomie hat keinen Stellenwert.

Hormontherapie, antihormonelle Therapie

9.11.1 Antihormonelle Therapie

Sie ist bei hormonrezeptorpositiven Metastasen des Mammakarzinoms indiziert.

9.11.2 Hormonsubstitution 9.9

Histopathologie

Definitionsgemäß wird unter Krukenberg-Tumor eine Ovarialmetastase eines Schleim produzierenden Siegelringzellkarzinoms des Gastrointestinaltrakts verstan-

den. Über Jahrzehnte und auch heute wird nach wie vor die Bezeichnung »Krukenberg-Tumor« vielfach für alle Metastasen nichtgenitaler Tumoren im Ovar angewendet. In folgender Häufigkeit sind die Ovarien von nichtgenitalen Tumoren metastastisch befallen: 4 Mamma 4 Magen 4 Kolon 4 Appendix 4 Gallenblase, Pankreas 4 Lunge

Bei Metastasen anderer Primärtumoren und nichthormonabhängigen metastatischen Tumoren der Mamma existiert keine Kontraindikation gegen Östrogene (und Gestagene). In der Palliativsituation und starken klimakterischen Symptomen sollte auch beim hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom an eine Östrogenmonotherapie gedacht werden.

9.12

Mit palliativer Zielsetzung kann sie indiziert sein. Beispiele sind blutende Vaginalrezidive, schmerzhafte Beckenrezidive oder Lymphödeme der unteren Extremitäten infolge einer Infiltration des Beckengewebes.

9.13

Die Kooperation und fachliche Kommunikation zwischen dem operativ tätigen Gynäkologen und dem Pathologen sind gerade bei dieser Tumorentität sehr wichtig. Der Pathologe sollte unbedingt über die Anamnese (präexistentes Mammakarzinom usw.), die Verdachtsdiagnose, den

Radiotherapie

Nachsorge

Patientinnen mit Krukenberg-Tumoren benötigen aufgrund ihrer fortgeschrittenen Erkrankung eine kontinuierliche Betreuung mit palliativ-symptomatischen und/ oder antineoplastischen Maßnahmen.

9

146

Kapitel 9 · Metastatische Tumoren im Ovar

Literatur + + Zusammenfassung 5 Metastatische Tumoren im Ovar treten bevorzugt nach Mamma-, Kolorektal- oder Magenkarzinom auf. 5 Die operative Therapie ist palliativ mit beidseitiger Adnexektomie, Omentektomie (und Hysterektomie). 5 Günstige Prognosefaktoren stellen v. a. Primärtumoren der Mamma, des Kolons und der Appendix, postoperative Resttumoren < 2 cm und die ausschließliche Tumorausbreitung im Becken dar.

9

Fujiwara K, Ohishi Y, Koike H et al. (1995) Clinical implications of metastases to the ovary. Gynecol Oncol 59: 124–128 Herzog T, Wright D, Powell M et al. (2003) Appendiceal tumors mimicking ovarian cancer. Proc ASCO 22: 491 Morrow M, Enker W (1984) Late ovarian metastases in carcinoma of the colon and rectum. Arch Surg 119: 1135–1388 Petru E, Pickel H, Heydarfadai M et al. (1992) Nongenital cancer metastatic to the ovary. Gynecol Oncol 44: 83–86 Wright J, Powell M, Mutch D et al. (2004) Synchronous ovarian metastases at the time of laparotomy for colon cancer. Gynecol Oncol 92: 851–855

10 10

Maligne Tumoren der Vagina Ossi R. Köchli, Edgar Petru und Bernd-Uwe Sevin

10.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 149

10.2

Risikofaktoren

10.3

Screening, Früherkennung – 149

10.4

Tumorausbreitung

10.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging – 149

10.6

Stadieneinteilung und 5-Jahres-Überleben in Abhängigkeit vom Tumorstadium – 150

10.7

Prognosefaktoren

10.8

Operative Therapie

10.8.1 10.8.2 10.8.3 10.8.4 10.8.5 10.8.6

Operative Therapie der vaginalen intraepithelialen Neoplasie (VAIN) – 151 Operative Therapie invasiver Karzinome der Vagina – 152 Operative Therapie beim endodermalen Sinustumor der Vagina – 153 Operative Therapie bei Sarkomen der Vagina – 153 Operative Therapie beim primären Melanom der Vagina – 153 Exenteration – 153

10.9

Histologie – 154

10.10

Chemotherapie

10.10.1 10.10.2 10.10.3 10.10.4 10.10.5

Lokale Chemotherapie bei der vaginalen intraepithelialen Neoplasie (VAIN) – 154 Chemotherapie invasiver Karzinome der Vagina – 154 Chemotherapie beim endodermalen Sinustumor der Vagina – 154 Chemotherapie bei Sarkomen der Vagina – 155 Chemotherapie bei Melanomen der Vagina – 155

10.11

Hormontherapie, antihormonelle Therapie – 155

10.12

Immuntherapie

– 149

– 149

– 150 – 151

– 154

– 155

148

10.13

Radiotherapie

– 155

10.13.1 10.13.2 10.13.3 10.13.4 10.13.5 10.13.6 10.13.7

Teletherapie (externe Radiotherapie)des Beckens – 155 Brachytherapie (Kontaktstrahlentherapie) – 156 Kombination von Teletherapie und Brachytherapie – 156 Radiochemotherapie – 156 Strahlentherapie bei Sarkomen der Vagina – 156 Strahlentherapie bei Melanomen der Vagina – 156 Nebenwirkungen der Strahlentherapie – 156

10.14

Nachsorge

10.14.1 10.14.2

VAIN – 157 Invasives Vaginalkarzinom

10.15

Rezidive, Metastasen

– 156 – 157

– 157

Zusammenfassung –157 Literatur

– 157

149 10.5 · Diagnosestellung, präoperatives Staging

10.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Die Inzidenz des Vaginalkarzinoms liegt bei 0,4/100.000 Frauen/Jahr und macht ca. 2% aller gynäkologischen Malignome aus. Es tritt vorwiegend im höheren Lebensalter mit einem Altersgipfel zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr auf.

10.2

Risikofaktoren

4 Infektion mit dem HPV (»human papilloma virus«, insbesondere Subtyp 16 und 18). Dafür spricht auch das häufige Auftreten multifokaler Läsionen. 4 Vorausgegangene zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) oder invasives Zervixkarzinom in ca. einem Drittel der Fälle, in ca. 20% auch vorausgegangene Strahlentherapie, viel seltener Anamnese maligner Vulvatumoren 4 Höheres Lebensalter 4 Chronische Reizzustände der Vagina, z. B. durch Langzeitanwendung von Pessaren

. Abb. 10.1. Klinischer Hinweis auf ein Vaginalkarzinom (7 Farbtafel)

10.4

Tumorausbreitung

Direktes Übergreifen auf die Nachbarorgane. Parakolpium, Blase, Rektum und Skelett können betroffen sein. Lymphogene Ausbreitung

10.3

Screening, Früherkennung

Ein Screening bei Frauen nach Hysterektomie wegen benigner Erkrankungen ist aufgrund der Seltenheit des Vaginalkarzinoms nicht indiziert (Pearce et al. 1996). Eine Früherkennung ist möglich durch 4 Zytologie der Vagina 4 Kolposkopie mit Schiller-Jodprobe, insbesondere bei der Risikogruppe von Patientinnen mit der Anamnese eines Zervixkarzinoms

Klinische Symptome des Vaginalkarzinoms 5 Vaginale Blutungen, typischerweise postkoital (. Abb. 10.1) 5 Abnormer vaginaler Fluor, oft blutig tingiert und/ oder übel riechend 5 Miktionsbeschwerden 5 Beschwerden bei der Defäkation 5 Schmerzen im Beckenbereich (Infiltration des Plexus sacralis) oder lumbal (Harnstau?) 5 Tiefe Bein- oder Beckenvenenthrombose durch Expansion im Becken 5 In 5–10% der Fälle keine Symptomatik

4 Tumoren des oberen Drittels der Vagina metastasieren bevorzugt in die pelvinen Lymphknoten: v. a. Nodi lymphatici praesacrales, Nodi lymphatici obturatorii, Nodi lymphatici iliaci communes und interni. 4 Tumoren des mittleren Scheidendrittels metastasieren bevorzugt in die Nodi lymphatici iliaci interni und obturatorii. 4 Tumoren des unteren Scheidendrittels weisen üblicherweise zuerst Metastasen in den inguinofemoralen und pelvinen Lymphknoten (v. a. Nodi lymphatici iliaci externi) auf. . Tabelle 10.1. zeigt den pelvinen und inguinalen Lymphknotenbefall anhand von 35 Patientinnen (Al-Kurdi u. Monghan 1981).

Hämatogene Ausbreitung. Die Ausbreitung des Vaginal-

karzinoms bleibt, wie beim Zervixkarzinom, lange auf das Becken beschränkt. Hämatogene Fernmetastasen in Lunge, Leber und Skelettsystem sind selten.

10.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging

Ein Scheidentumor, der auf das Orificium externum canalis cervicis übergegriffen hat, ist laut FIGO als Zervixkarzi-

10

150

Kapitel 10 · Maligne Tumoren der Vagina

. Tab. 10.1. Lymphknotenbefall beim primären Vaginalkarzinom Positive pelvine Lymphknoten [%]

Positive inguinale Lymphknoten [%]

Alle Patientinnen

29

17

Stadium I

14

–

Stadium II

32

11

Stadium IV

33

22

Isolierter Befall des kranialen Drittels

23

0

Isolierter Befall des mittleren Drittels

–

0

Isolierter Befall des distalen Drittels

23

38

Befall der gesamten Vagina

67

17

4 Abklärung der Zervix mittels Kolposkopie, gezielter Zytologie und Biopsie bzw. des Corpus uteri, wenn ein primäres Endometriumkarzinom mit Scheidenmetastase ausgeschlossen werden soll: Vaginalsonographie und Biopsie bzw. Hysteroskopie mit fraktionierter Kürettage 4 Thoraxröntgen 4 i. v. Pyelographie (Urografie) oder Sonographie der Nieren 4 Zystoskopie 4 Prokto- und Rektoskopie 4 MRT (Magnetresonanztomographie) bzw. Computertomographie des Beckens und Abdomens, insbesondere wenn keine Operation, sondern eine primäre Strahlentherapie vorgesehen ist 4 Skelettröntgen bei klinischem Verdacht auf Knochenmetastasen

10.6 nom zu klassifizieren. Ein Tumor, der die Vagina und Vulva befallen hat, wird zu den Vulvakarzinomen gezählt.

10

Liegt bei einer Patientin mit einem Scheidenkarzinom die Diagnose eines Zervixkarzinoms 10 Jahre oder länger zurück, ist ein primäres Scheidenkarzinom anzunehmen. Bei einer Latenzzeit von <10 Jahren nach Erstdiagnose eines Zervixkarzinoms ist ein Rezidiv desselben wahrscheinlich. Die Diagnose erfolgt anhand von 4 Äußerer klinischer Untersuchung (v. a. Palpation der inguinalen Lymphknoten) 4 Gynäkologischer Untersuchung einschließlich zytologischem PAP-Abstrich, vaginaler Kolposkopie und Anwendung der Lugol-Lösung (Schiller-Jodprobe mit Kaliumjodid) zur Abgrenzung verdächtiger, scharfrandiger jodnegativer Areale, anschließend Biopsie verdächtiger Bezirke bzw. Schiller-Abschabung mittels scharfem Löffel. Nicht selten wird ein kleines, distal an der Vorder- oder Hinterwand gelegenes Vaginalkarzinom bei der ersten Untersuchung übersehen, wenn es durch die Spekula verdeckt wird. Aus diesem Grund wird generell eine sorgfältige Inspektion der Vagina durch langsames Herausnehmen der Spekula unter drehender Bewegung empfohlen. Die meisten Karzinome der Vagina sind im oberen Drittel und an der Hinterwand lokalisiert. Makroskopisch sind sie gewöhnlich exophytisch, exulzerierend oder seltener endophytisch.

Stadieneinteilung und 5-Jahres-Überleben in Abhängigkeit vom Tumorstadium

Die Zuordnung einer Patientin mit primärem Vaginalmalignom erfolgt entsprechend dem FIGO-Stadium aufgrund des klinischen Untersuchungsbefunds (. Tab. 10.2). Zirka je 25% aller Patientinnen werden im Stadium I und III, ca. ein Drittel im Stadium II und ca. 15% im Stadium IV diagnostiziert.

10.7

Prognosefaktoren

In absteigender Reihenfolge beeinflussen folgende Faktoren die Prognose ungünstig 4 Höheres Stadium und Tumorgröße 4 Lebensalter > 60 Jahre 4 Weitere, uneinheitlich beschriebene negative Einflussfaktoren sind niedriger Differenzierungsgrad, das Bestehen von Symptomen zum Zeitpunkt der Diagnose, tumoröser Befall der distalen Vagina v. a. bei primärer Radiotherapie, Befall von > zwei Drittel der Vagina und Befall mehrerer Vaginalwände, die verlängerte Behandlungszeit der Bestrahlung sowie das Vorliegen eines Adenokarzinoms.

151 10.8 · Operative Therapie

. Tab. 10.2. Stadieneinteilung der Malignome der Vagina, korrespondierende Häufigkeitsverteilung und 5-Jahres-Überlebensraten entsprechend dem aktuellen FIGO Annual Report

FIGO-Stadium

TNM

Klinischer Untersuchungsbefund

Häufigkeit [%]

0

Tis

VAIN III (vaginale intraepitheliale Neoplasie Grad III: Carcinoma in situ) (mikroskopische Diagnose)

I

T1

II

III

5-JahresÜberleben [%]

4

–

Tumor auf die Vagina begrenzt

32

78

T2

Tumorinvasion ins paravaginale Gewebe, aber nicht bis zur Beckenwand

31

52

T3

Tumorausbreitung bis zur Beckenwand

20

43

a

IVa

T4

Tumorinvasion von Blasen- oder Rektumschleimhaut oder Ausbreitung über das Becken hinaus

7

21

IVb

M1, T1–T4, N0/N1

Fernmetastasen

5

13

a

10.8

Das Vorhandensein eines bullösen Ödems reicht nicht aus, um einen Tumor dem Stadium IVa (T4) zuzuordnen.

Operative Therapie

Beim Vaginalkarzinom steht prinzipiell die Strahlentherapie vor einer operativen Therapie im Vordergrund. Letztere erfolgt generell individualisiert in Abhängigkeit vom/von 4 Alter der Patientin 4 Karnofsky-Status 4 Größe und Lokalisation des Tumors 4 Umstand, ob sich der Uterus noch in situ befindet und ob bereits eine Vorbestrahlung der Vagina erfolgt ist Das Therapieziel ist die Erhaltung der Funktionsfähigkeit der Vagina und tumorfreies Überleben. Jede Form der Therapie und deren Konsequenz müssen ausführlich mit der Patientin und deren Partner besprochen werden. Die anatomisch ungünstige Situation durch die topographische Nähe von Blase, Rektum und Urethra limitiert eine möglicherweise kurative Therapie durch Bestrahlung und/oder Operation. Bei Letzterer existiert v. a. die Schwierigkeit – von der Exenteration abgesehen – ausreichend weite Resektionsränder vom Tumor zu erreichen. Die Effektivität von primärer Operation und primärer Strahlentherapie scheint im Stadium I und II vergleichbar hoch zu sein. Durch den Verzicht auf eine Radiotherapie bei ausschließlich operierten Patientinnen kann die Vita sexualis durch selteneres Auftreten einer Vaginalstenose/-fibrose und auch von kli-

makterischen Beschwerden infolge der Bestrahlung der Ovarien besser sein. Nach primär operativer Behandlung besteht bei einem lokalen Rezidiv in erster Linie die Möglichkeit einer (effektiven) Strahlentherapie. Die Komplikationen einer Strahlentherapie und chirurgischen Therapie halten sich die Waage. Hauptkomplikationen der radikalen operativen Therapie.

In erster Linie werden Blasenentleerungsstörungen, Vesiko-, Uretero- und Rektovaginalfisteln, thrombembolische Komplikationen und schwerere Blutungen beobachtet. In . Abb. 10.2 ist ein Therapieschema für die Malignome der Vagina dargestellt.

10.8.1 Operative Therapie der vaginalen

intraepithelialen Neoplasie (VAIN) Bevor die Diagnose VAIN gestellt werden kann, muss invasives Wachstum durch Biopsien/Abschabung bzw. Probeexzision der Vagina ausgeschlossen werden. Bei kleineren umschriebenen Läsionen wird meist eine vollständige lokale Exzision durchgeführt. Eine CO2-Laser-Therapie eignet sich besonders zur Behandlung einer begrenzten Anzahl kleinerer Läsionen. Es ist jedoch immer zu berücksichtigen, dass im Gegensatz zur chirurgischen Exzision

10

152

Kapitel 10 · Maligne Tumoren der Vagina

10

. Abb. 10.2. Behandlungsschema beim primären invasiven Karzinom der Vagina

eine histologische Kontrolle auf Vollständigkeit der Lasertherapie infolge der Gewebedestruktion unmöglich ist. Deshalb ist besonders vor einer Laserdestruktion oder einer Kryotherapie eine genaue bioptische Abklärung aller suspekter Läsionen unter kolposkopischer Sicht essenziell. Im Zweifelsfall ist eine operative Exzision anzuraten, um mithilfe eines adäquaten histologischen Präparats invasives Wachstum auszuschließen. Ist bei ausgedehnten Läsionen eine Kolpektomie nötig, ist die Bildung einer künstlichen Vagina (Neovagina) mittels myokutaner Lappenplastik, Maschengitter (»Meshgraft«)-Transplantat oder Dickdarm zu diskutieren.

10.8.2 Operative Therapie invasiver Karzinome

der Vagina Die Operation hat in der primären Therapie des Vaginalkarzinoms, besonders im Stadium I, Bedeutung. Bei Beschränkung des Vaginalkarzinoms auf das obere Drittel ist bei vorhandenem Uterus eine radikale Hysterektomie mit pelviner Lymphadenektomie und partieller Kolpektomie analog dem Zervixkarzinom indiziert. Bei der Kolpektomie ist besonders auf einen ausreichenden distalen Resektionsrand zu achten (≥2 cm). Wurde die Patientin bereits früher hysterektomiert, sollten eine radikale obere Kolpektomie mit Dissektion der Parametrien- und Parakol-

153 10.8 · Operative Therapie

pien sowie eine pelvine Lymphadenektomie durchgeführt werden. Bei einem Karzinom im Stadium I–II, das im distalen Drittel nahe dem Introitus lokalisiert ist, ist außer einer radikalen Kolpektomie häufig eine teilweise Vulvektomie notwendig, um tumorfreie Resektionsränder zu garantieren. Karzinome im distalen Vaginaldrittel erfordern zusätzlich eine inguinale Lymphadenektomie, da die inguinalen Lymphknoten in 38% der Fälle metastatisch befallen sind (Al-Kurdi u. Monaghan 1981). Bei Tumoren des unteren Scheidendrittels, die primär einer Strahlentherapie unterzogen werden, kann eine inguinale Lymphadenektomie zur Planung der Radiotherapie erfolgen. Im Stadium II kann auch eine Radikaloperation durchgeführt werden, wobei hier allerdings häufiger eine primäre Radiotherapie erfolgt. Bezüglich des Vorgehens bei der pelvinen, paraaortalen und inguinalen Lymphadenektomie wird auf 7 Kap. 5 und 7 Kap. 11 verwiesen. 10.8.3 Operative Therapie beim endodermalen

Sinustumor der Vagina Dieser extrem seltene Keimzelltumor, der meist bei sehr jungen Mädchen ca. um das 3. Lebensjahr diagnostiziert wird, wird heute infolge der Wirksamkeit der Chemotherapie meist primär zytostatisch (neoadjuvante Chemotherapie) und erst danach operativ behandelt. Als Therapie steht die weite Exzision des Primärtumors im Gesunden im Vordergrund.

unter den Vaginalsarkomen dar. Bei diesem Tumor, der vorwiegend bei Mädchen vor dem 15. Lebensjahr vorkommt, wird aufgrund der Effektivität der Chemotherapie (v. a. nach dem VAC-Schema) nach einer solchen meist eine konservative chirurgische Therapievariante, z. B. mit lokaler Exzision und konsekutiv besserer Lebensqualität gewählt (Copeland et al. 1985a; Maurer et al. 1988).

10.8.5 Operative Therapie beim primären

Melanom der Vagina Melanome treten bevorzugt im distalen Drittel der Vagina und an deren Vorderwand auf. In den meisten Fällen besteht zum Zeitpunkt der Diagnose eine tiefe Invasion (Chung et al. 1980). Die Tumorgröße beeinflusst die Überlebensrate signifikant (Reid et al. 1989; Petru et al. 1998). Eine eingeschränkte Radikaloperation (weite Exzision des Primärtumors bzw. Kolpektomie±Vulvektomie und die Entfernung der pelvinen bzw. inguinalen Lymphknoten) ist eine geeignete Primärtherapie (Reid et al. 1989). Bei der Operation kommt es v. a. auf das Vorhandensein tumorfreier Resektionsränder an, da sonst die Rate an Lokalrezidiven exzessiv ansteigt. Nach einer lokalen Exzision oder einer partiellen Kolpektomie ist bei Tumoren ≤3 cm zwar die Lokalrezidivrate gegenüber ultraradikalen Therapieformen wie einer Exenteration erhöht, sie wirkt sich aber nicht negativ auf das Gesamtüberleben aus (Petru et al. 1998). Die Prognose von Vaginalmelanomen ist besonders ungünstig. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt zwischen 0 und 21% (Chung et al. 1980; Petru et al. 1998; Reid et al. 1989).

10.8.4 Operative Therapie bei Sarkomen

der Vagina 10.8.6 Exenteration

Zumeist handelt es sich um große Tumoren im Erwachsenenalter, die im oberen Drittel der Vagina entstehen. Wegen ihrer Chemoresistenz und auch relativen Radioresistenz ist die Radikaloperation die Behandlung der Wahl. Handelt es sich um hochdifferenzierte Sarkome, und sind die Resektionsränder nicht befallen, ist die Prognose günstiger. Die hohe Inzidenz von Lokal- bzw. Beckenrezidiven bestätigt indirekt die Notwendigkeit einer möglichst radikalen Primärtherapie in Kombination mit einer adjuvanten Radiotherapie. Das embryonale Rhabdomyosarkom stellt bezüglich des Ansprechens auf eine Chemotherapie eine Ausnahme

Eine primäre Exenteration ist beim Vaginalkarzinom im Stadium IVa indiziert, wenn eine Vesiko- oder Rektovaginalfistel bzw. auch in Ausnahmefällen ohne vorhandene Fistelbildung bestehen sollte. Vorbedingungen für eine Exenteration mit kurativer Intention sind ein guter Allgemeinzustand mit Karnofsky-Status ≥ 80 und das Fehlen von Fernmetastasen. Das bedeutet, dass sich beim bildgebenden Staging bzw. zum Zeitpunkt der explorativen Laparotomie bzw. Laparoskopie keine Metastasen, z. B. in den paraaortalen oder supraklavikularen Lymphknoten, finden. Außerdem müssen operativ tumorfreie Resektions-

10

154

Kapitel 10 · Maligne Tumoren der Vagina

ränder erreicht werden können. Wird eine Exenteration bei sexuell aktiven Frauen durchgeführt, sollte die Rekonstruktion der Scheide in die Therapieplanung miteinbezogen werden. Eine Exenteration ist auch bei Patientinnen mit zentralem Rezidiv nach primärer Radiotherapie, bei welchen die Strahlentoleranzgrenze erreicht wurde und bei Patientinnen mit Vaginalsarkom mit Ausnahme des embryonalen Rhabdomyosarkoms indiziert. Bei fortgeschrittenen vulvovaginalen Karzinomen oder Rezidiven nach Radiotherapie kann eine Fixation des Tumors im Bereich des knöchernen Beckens bestehen. In diesen Fällen kann zusätzlich eine Resektion der befallenen Knochenpartien (R. inferior ossis pubis, Symphysis pubica) als Teil der Operation notwendig werden. Bezüglich der Exenteration wird auch auf 7 Kap. 5 verwiesen.

10.9

10

Embryonales Rhabdomyosarkom. Das häufigste, hochmaligne Sarkom tritt meist zwischen dem 10. und 20. Lebensjahr auf. Typisch ist das traubenförmige Wachstum (»botrys«, Sarcoma botryoides). Andere Sarkome. Im Erwachsenenalter sind Leiomyosar-

kome am häufigsten. Diese weisen eine bessere Prognose als die Karzinosarkome (maligne Müller-Mischtumoren) auf. Melanome. Typisch sind blauschwarze Tumoren, häufiger

sind aber amelanotische Formen.

10.10

Chemotherapie

10.10.1

Lokale Chemotherapie bei der vaginalen intraepithelialen Neoplasie (VAIN)

Histologie

Häufiger als ein primäres Karzinom der Vagina ist ihr metastatischer Befall bei primären Tumoren von Corpus oder Cervix uteri, Vulva, Ovar, Urethra, Harnblase, Niere, Kolon, Mamma und dem Trophoblastgewebe. Folgende Histologien kommen bei Primärtumoren der Vagina am häufigsten vor 4 Plattenepithelkarzinome 83% 4 Adenokarzinome 8% 4 Sarkome 3% 4 Melanome 3% 4 Undifferenzierte Karzinome, kleinzellige Karzinome mit besonders hoher Aggressivität und Lymphome 3%. Adenokarzinom. Zunächst ist die Herkunft eines Primär-

tumors vom Endometrium, der Zervix, des Ovars, des Kolon und der Bartholin-Drüse auszuschließen, bevor die Diagnose eines primären Vaginalkarzinoms gestellt werden kann. Das Adenokarzinom ist meist vom klarzelligen Typ. In der Vergangenheit bestand ein Zusammenhang zwischen seiner Entstehung mit der mütterlichen Exposition gegenüber Diethylstilbestrol (DES) im 1. Trimenon. Sie traten bzw. treten bevorzugt um das 20. und 70. Lebensjahr auf, und ihre Prognose ist besser als jene bei Frauen ohne DESExposition (Hanselaar et al. 1997). Bei einer häufigen (gutartigen) vaginalen Adenose ist das Risiko einer CIN (zervikale intraepitheliale Neoplasie) und VAIN erhöht.

Multiple Herde einer VAIN können nach vorherigem histologischen Ausschluss von invasivem Tumorwachstum mit topischem 5-Fluoruracil in ca. 50% erfolgreich therapiert werden, in Europa jedoch unüblich.

10.10.2

Chemotherapie invasiver Karzinome der Vagina

Nur 6–20% der Patientinnen weisen unter einer systemischen zytostatischen Therapie eine Remission auf. Beim Vaginalkarzinom finden jene Zytostatika Anwendung, die auch beim Zervixkarzinom eingesetzt werden. Mit Cisplatin bestehen die relativ meisten Erfahrungen in der Palliativtherapie, mit Cisplatin und 5-Fluoruracil bei der kombinierten Radiochemotherapie (7 Kap. 5).

10.10.3

Chemotherapie beim endodermalen Sinustumor der Vagina

Vor einer Exzision kommt meist eine Chemotherapie mit VAC (Vincristin, Actinomycin D, Cyclophosphamid oder Ifosfamid) erfolgreich zum Einsatz (Copeland et al. 1985b; Young u. Scully 1984; Mauz-Körholz et al. 2000). Als Alternative zum VAC-Schema oder nach Versagen desselben kann das BEP (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin)Schema analog den Keimzelltumoren des Ovars angewendet werden (7 Kap. 8).

155 10.13 · Radiotherapie

10.10.4

Chemotherapie bei Sarkomen der Vagina

Da die psychische Belastung einer Exenteration besonders beim embryonalen Rhabdomyosarkom junger Mädchen erheblich ist und diese Operationsform keinen Überlebensvorteil mit sich bringt, wird meist zunächst eine primäre, neoadjuvante Chemotherapie nach dem VACSchema (Copeland et al. 1985a, 7 oben) eingesetzt. Sie erfolgt oft in Kombination mit der Radiotherapie gefolgt von einer möglichst konservativen chirurgischen Therapie. 5-Jahres-Überlebensraten von 78% wurden an großen Patientenkollektiven berichtet (Maurer et al. 1988). Tritt nach primärer Chemotherapie keine Remission auf, wird die Radiotherapie eingesetzt. Ist auch diese erfolglos, kann in Einzelfällen eine sekundäre Radikalchirurgie indiziert sein (meist Exenteration). Bei den anderen histologischen Sarkomtypen wie dem Leiomyosarkom oder Karzinosarkom besitzt die Chemotherapie keinen Stellenwert.

10.10.5

Chemotherapie bei Melanomen der Vagina

Vereinzelt konnte durch eine Chemotherapie, z. B. mit Dacarbazin, Doxorubicin, Ifosfamid oder Chemotherapie plus Immuntherapie, z. B. mit Bacillus Calmette Guerin eine Stabilisation des Krankheitsbilds erreicht werden (Reid et al. 1989).

10.11

Hormontherapie, antihormonelle Therapie

Die systemische Hormontherapie spielt beim Vaginalkarzinom keine Rolle. Es besteht nach Therapie eines Vaginalmalignoms keine Kontraindikation gegen die lokale Anwendung östriolhaltiger Suppositorien oder Cremes, um die Vagina funktionsfähig zu erhalten. Dies gilt auch für eine systemische Östrogensubstitution.

10.12

Immuntherapie

Vereinzelt existieren Hinweise für eine (bescheidene) Effektivität von lokaler 5%iger Imiquimodcreme (Aldara).

10.13

Radiotherapie

Sie stellt den Eckpfeiler im Gesamtbehandlungskonzept des Vaginalkarzinoms dar. Bis zu 80% aller Patientinnen werden weltweit primär radiotherapiert. Beim Vergleich der Therapieresultate im Stadium I und II scheint die Strahlentherapie der primär operativen Therapie ebenbürtig zu sein. Allerdings ist bei statistischen Vergleichen zwischen Operation und Strahlentherapie einschränkend festzustellen, dass nach der Primäroperation bei vielen Patientinnen zusätzlich eine Strahlentherapie erfolgt (ist). Beim invasiven Vaginalkarzinom sind eine Brachytherapie (Kontakttherapie) oder eine Teletherapie (externe Radiotherapie) allein einer Kombination von Tele- und Brachytherapie unterlegen (Dixit et al. 1993). Der Nachteil der Brachytherapie ist v. a. deren starker Dosisabfall mit dem Abstand von der Strahlungsquelle und damit deren geringe Reichweite. Nur ca. ein Viertel der vaginalen Kontaktdosis gelangt an die Beckenwand. Ohne Teletherapie würden somit evtl. vorhandene pelvine Lymphknotenmetastasen unzureichend behandelt werden. Bei der Vagina existiert eine Abnahme der Strahlentoleranz von kranial nach kaudal. Während die Strahlentoleranzdosis im proximalen Drittel zwischen 90 und 120 Gy liegt, beträgt sie im mittleren Vaginaldrittel 70–80 Gy und im distalen Drittel nur 50–65 Gy. Bezüglich der Strahlentherapie sei auf 7 Kap. 5 verwiesen.

10.13.1

Teletherapie (externe Radiotherapie) des Beckens

Im Stadium I und II zeigte sich eine signifikant schlechtere lokale Kontrolle mit alleiniger Teletherapie gegenüber einer kombinierten Tele- und Brachytherapie (Eddy et al. 1993). In den fortgeschrittenen Stadien III oder IV beschränkt man sich nicht selten auf eine ausschließliche externe Teletherapie. Dabei können Dosen von 60–70 Gy verabreicht werden. Bei einem Beckenwandrezidiv ist eine palliative Bestrahlung mit ultraharten Röntgenstrahlen eine gute Therapieoption, v. a. auch zur effektiven Schmerzreduktion. Zentrale Scheidenrezidive können einer intrakavitären oder interstitiellen Strahlenbehandlung zugeführt werden und besitzen eine deutlich bessere Prognose als Beckenwandrezidive.

10

156

Kapitel 10 · Maligne Tumoren der Vagina

10.13.2

10

Brachytherapie (Kontaktstrahlentherapie)

Bei älteren Patientinnen kann bei VAIN III bzw. einem Carcinoma in situ eine primäre Strahlentherapie eingesetzt werden, vorausgesetzt, die Funktionsfähigkeit der Vagina steht nicht im Vordergrund oder eine chirurgische Behandlung kommt nicht in Betracht. Wird ausschließlich eine intrakavitäre Radiotherapie durchgeführt, kann die Dosis höher als bei einer Kombination mit externer Bestrahlung gewählt werden. Als Kontakttherapie mit einer Dosis von 60–70 Gy kommen sowohl eine intrakavitäre (in der Vagina bzw. im Canalis cervicis) als auch eine interstitielle Behandlung (mit Spicknadeln im Tumorbereich) in Betracht. Bei der intrakavitären Therapie werden Applikatoren (Kolpostate) aus Plexiglas, Plastik oder Hartgummi mit der Strahlungsquelle (z. B. Radium 226, Cäsium 137) in die Vagina eingebracht, die einen definierten Abstand zwischen Strahlenquelle und Scheidenwand garantieren. Die intrakavitäre Behandlung erfolgt bei in situ befindlichem Uterus und Tumorbefall der oberen Vagina durch das sog. intrauterine Tandem oder mit einem ovoiden Strahlenapplikator. Bei der interstitiellen Strahlentherapie werden Nadeln, z. B. mit Iridium 192, verwendet. Dadurch wird am Tumor selektiv eine hohe Dosis erzielt. Dieses Verfahren ist u. U. auch nach vorausgegangener Bestrahlung indiziert, da diese fast ausschließlich am Tumor lokalisiert bleibt. Eine Brachytherapie wird häufig erfolgreich auch bei rezidivierenden vaginalen Blutungen infolge fortgeschrittener Vaginaltumoren oder Rezidiven eingesetzt.

10.13.3

Kombination von Teletherapie und Brachytherapie

Diese kann primär oder als Adjuvans nach chirurgischer Behandlung bei erhöhtem Rezidivrisiko, z. B. durch großen Primärtumor, pelvine und/oder inguinale Lymphknotenmetastasen und/oder Resektion non in sano erfolgen. Die Teletherapie erfolgt meist mit 50 Gy zur initialen Reduktion des Tumorvolumens und zur Behandlung der Metastasen in den Beckenlymphknoten. Eine solche Tumorverkleinerung ist Voraussetzung für den Erfolg der anschließenden Brachytherapie. Diese wird nur noch als Aufsättigung der Teletherapie aufgefasst (Dosis 30–40 Gy). Bei einer Kombination aus Kontakttherapie und externer Strahlentherapie stellt eine Gesamtdosis von 90 Gy die obere Toleranzgrenze dar.

Bei Tumoren im distalen Drittel der Vagina sollten vor einer Strahlenbehandlung die vergrößerten inguinalen Lymphknoten vorzugsweise chirurgisch exstirpiert werden. Ist dies nicht möglich oder erweisen sie sich als histologisch, z. B. durch Feinnadelbiopsie, positiv sollten sie in das Behandlungsfeld der Teletherapie miteinbezogen werden (50 Gy). Im Stadium I zeigte die zusätzliche externe Teletherapie gegenüber einer interstitiellen oder intrakavitären Brachytherapie allein keinen Überlebensvorteil (Perez et al. 1988). In diese Richtung weisen auch Daten von Kucera u. Vavra (1991), die im Stadium I für die Brachytherapie allein ein 5-Jahres-Überleben von 85% ergaben.

10.13.4

Radiochemotherapie

Analog dem Zervixkarzinom scheint die Kombination aus Radiotherapie und begleitendem Cisplatin oder 5-Fluoruracil die Therapieergebnisse verbessern zu können (Dalrymple et al. 2004). Sie stellt keinen Therapiestandard dar.

10.13.5

Strahlentherapie bei Sarkomen der Vagina

Mit Ausnahme des embryonalen Rhabdomyosarkoms gelten Sarkome der Vagina als wenig strahlensensibel.

10.13.6

Strahlentherapie bei Melanomen der Vagina

Melanome der Vagina weisen eine geringe Strahlensensitivität auf. Deshalb wird die operative Primärtherapie vorgezogen (Reid et al. 1989). Dennoch sind in Einzelfällen mit Tumoren ≤3 cm Langzeitremissionen nach Radiotherapie beschrieben worden (Petru et al. 1998).

10.13.7

Nebenwirkungen der Strahlentherapie

Hierzu sei auf 7 Kap. 5 verwiesen.

10.14

Nachsorge

Die Funktionseinschränkung der Vagina durch eine Strahlentherapie oder den operativen Verlust des Organs

157 Literatur

und/oder das Bestehen schwerer Behandlungskomplikationen, wie z. B. Fisteln, stellen höchste Belastungen für die Patientin und deren Partner dar. Patientinnen, die vor der Therapie des Vaginalmalignoms sexuell aktiv waren, sollten dazu ermutigt werden, auch nach der Therapie mit einem verständnisvollen Partner den Geschlechtsverkehr aufrechtzuerhalten (7 Kap. 22). Vaginalstenosen nach Primärtherapie sind häufig. Die frühzeitige Anwendung von Vaginalprothesen und von Östriolvaginalsuppositorien ist essenziell.

10.14.1 VAIN

Drei bis fünf Prozent der Patientinnen mit VAIN entwickeln in der Folge ein invasives Karzinom der Vagina (Sillman et al. 1997).

dermalen Sinustumor kann als Tumormarker das α-Fetoprotein verwendet werden (Young u. Scully 1984).

10.15 Rezidive, Metastasen

Sie kommen insbesondere lokal in der Vagina und im Becken vor. Fernmetastasen treten typischerweise spät, v. a. in der Lunge, der Leber und im Skelettsystem auf. Als Rezidivtherapie kommt meist eine palliative Strahlentherapie, z. B. interstitiell oder extern in Abhängigkeit von der initial verabreichten Dosis zum Einsatz. Im Einzelfall (zentrales Beckenrezidiv) kann auch eine Operation (Exenteration) erwogen werden. Nur ca. 10% der Patientinnen mit Rezidiv überleben tumorfrei 5 Jahre.

+ + Zusammenfassung 10.14.2 Invasives Vaginalkarzinom

Rezidive eines Vaginalkarzinoms treten meist innerhalb der ersten 18 Monate auf. Mit zunehmendem Stadium steigen v. a. die lokale Rezidivrate, aber auch parallel die Rate an Fernmetastasen. In 83–93% sind die Vagina oder das Becken allein oder in Kombination mit Fernmetastasen betroffen (Al-Kurdi u. Monoghan 1981). Die hohe Lokalrezidivrate macht deutlich, dass eines der Ziele der Karzinombehandlung die Erhaltung der Durchgängigkeit der Vagina ist, um eine adäquate Nachsorge einschließlich PAP-Kontrollen, Kolposkopie und evtl. Biopsien zu gewährleisten. Eine (teilweise)Vorbeugung von Vaginalfibrosen, -stenosen und -verklebungen ist durch eine konsequente Anwendung östrogenhaltiger Suppositorien, Salben, Cremes und Vaginaldilatatoren möglich. Dadurch können in vielen Fällen auch eine Erhaltung der Vita sexualis erreicht und die häufig problematische Interpretation zytologischer Veränderungen nach Radiotherapie infolge Strahlenatypien erleichtert werden. Hinsichtlich der Nachsorge von Patientinnen mit malignen Tumoren der Vagina können die in 7 Kap. 5 angegebenen Richtlinien Berücksichtigung finden. Aufgrund nur kleiner Erfahrungen kann die Bedeutung des Tumormarkers »squamous cell carcinoma antigen« (SCCA) beim Vaginalkarzinom nicht ausreichend beurteilt werden. Beim Adenokarzinom sollte zur Überwachung auch an das Cancer-Antigen 125 (CA-125) gedacht werden. Beim endo-

Maligne Tumoren der Vagina sind insgesamt selten. Vaginalmalignome, die auch einen Befall der Zervix mit Übergreifen auf das Orificium externum canalis cervicis aufweisen, werden als primäre Zervixkarzinome klassifiziert, jene mit Befall der Vulva als primäre Vulvakarzinome. Beim Vaginalkarzinom steht eine primäre Strahlentherapie im Vordergrund. Primär operativ werden v. a. Patientinnen mit Tumoren des oberen Scheidendrittels therapiert. Rezidive treten bevorzugt lokoregional in der Vagina bzw. im Becken auf.

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10

158

Kapitel 10 · Maligne Tumoren der Vagina

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10

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11 11

Maligne Tumoren der Vulva Karl Tamussino, Arnim Bader und Edgar Petru

11.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 161

11.2

Risikofaktoren

11.3

Screening, Früherkennung – 161

11.4

Tumorausbreitung

11.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging – 162

11.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten beim Vulvakarzinom – 162

11.7

Prognosefaktoren

11.8

Operative Therapie des Vulvakarzinoms

11.8.1

11.8.7 11.8.8 11.8.9 11.8.10

Hochgradige vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN III, Carcinoma in situ) – 163 Mikroinvasives Vulvakarzinom (FIGO-Stadium Ia; pT1a) – 164 T1-/T2-Vulvakarzinome ohne klinisch suspekte inguinale Lymphknoten – 164 Bedeutung der inguinalen Lymphknoten beim Vulvakarzinom – 166 Behandlung der (klinisch negativen) Leistenlymphknoten bei T1- und T2-Karzinomen – 167 T3- oder T4-Vulvakarzinome bzw. Karzinome mit suspekten/positiven inguinalen Lymphknoten – 169 Definition verschiedener Operationsarten beim Vulvakarzinom – 169 Behandlung der pelvinen Lymphknoten – 170 Histopathologie – 170 Vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN) – 170

11.9

Chemotherapie

11.9.1 11.9.2

Lokale Chemotherapie – 170 Systemische Chemotherapie – 170

11.8.2 11.8.3 11.8.4 11.8.5 11.8.6

– 161

– 161

– 162

– 170

– 162

11.10

Hormontherapie, Hormonsubstitution – 171

11.11

Immuntherapie – 171

11.12

Radiotherapie

11.12.1 11.12.2 11.12.3

Radiotherapie und Radiochemotherapie der Vulva Inguinale Radiotherapie – 171 Radiotherapie des Beckens – 172

11.13

Photodynamische Therapie – 172

11.14

Nachsorge

11.15

Rezidive, Metastasen

11.15.1

Palliative Radiotherapie des Rezidivs

11.16

Morbus Paget der Vulva – 172

11.17

Verruköses Karzinom (früher Riesenkondylom Buschke-Löwenstein) – 174

– 171

– 172 – 172 – 172

11.18

Karzinom der Bartholin-Drüse – 174

11.18.1 11.18.2 11.18.3 11.18.4 11.18.5 11.18.6 11.18.7

Ausbreitung – 174 Prognosefaktoren – 174 Operative Therapie – 174 Histologie – 174 Radiotherapie – 174 Chemotherapie – 175 Prognose – 175

11.19

Malignes Melanom der Vulva Zusammenfassung Literatur

– 171

– 176

– 175

– 175

161 11.4 · Tumorausbreitung

11.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Maligne Veränderungen der Vulva sind selten. Die Inzidenz eines Vulvakarzinoms beträgt 2/100.000 Frauen/Jahr. Der Altersgipfel für das invasive Karzinom liegt zwischen dem 70. und 80. Lebensjahr, während vulväre intraepitheliale Neoplasien (insbesondere VIN III) vorwiegend zwischen dem 35. und 40. Lebensjahr diagnostiziert werden.

11.2

11.4

Tumorausbreitung

In . Abb. 11.1a sowie . Tab. 11.1 ist das Ausbreitungsmuster der Vulvakarzinome dargestellt.

a

Risikofaktoren

Als solche für das Vulvakarzinom gelten v. a. höheres Lebensalter und das Vorliegen einer HPV-Infektion mit den Subtypen 16 (und 18). Letzteres gilt insbesondere bei jungen Frauen und für das Auftreten der Vorstufe des Vulvakarzinoms, einer vulvären intraepithelialen Neoplasie (VIN). Weitere Risikofaktoren sind Nikotinabusus und Immunsuppression. Der Lichen sclerosus et atrophicans ist zwar bei über 30% aller Vulvakarzinome anzutreffen, gilt jedoch nicht als Präkanzerose.

11.3

Screening, Früherkennung

Aufgrund der Seltenheit des Vulvakarzinoms existiert kein effektives Screening, wohl aber eine effektive Früherkennung, da die Inspektion der Vulva Bestandteil jeder gynäkologischen Routineuntersuchung darstellt.

Klinische Symptome des Vulvakarzinoms Einige Symptome wie Pruritus sind häufig und unspezifisch. Typischerweise kommen vor 5 Pruritus des äußeren Genitales 5 Tumor der Schamlippenregion, evtl. exulzeriert 5 Blutungen aus dem Vulvatumor 5 Übel riechender Fluor durch Tumorzerfall 5 Schmerzen im Vulvabereich 5 Dysurie, Dyspareunie 5 Tastbare, vergrößerte inguinale Lymphknoten 5 Lymphödem oder Bein-/Beckenvenenthrombose durch inguinalen Tumor oder großen Vulvatumor 5 Schmerzen bei der Defäkation

b

. Abb. 11.1. a Regionale Lymphabflusswege der Vulva (aus Kaufmann et al. 2003), b zerfallene Lymphknotenmetastasen bei fortgeschrittenem Vulvakarzinom (7 Abb. 11.1b Farbtafel)

11

162

Kapitel 11 · Maligne Tumoren der Vulva

. Tab. 11.1. Ausbreitungswege beim Vulvakarzinom

Art der Ausbreitung

Ort der Ausbreitung

Anmerkungen

Lokal infiltrierend, destruierend

Vagina, Urethra, Anus, Rektum, Os pubis

Lange Beschränkung des Tumors auf die Genitalregion

Lymphogen

Die Lymphbahnen verlaufen primär von dorsal an der Vulva nach ventral entlang den Labia majora, Befall der inguinalen Lymphknoten, sekundär Befall der pelvinen Lymphknoten

Lymphatische Gefäßkollateralenbildung zwischen beiden Seiten der Vulva, was eine Metastasierung in die kontralateralen inguinalen Lymphknoten ermöglicht. Pelvine Lymphknotenmetastasen sind bei negativen inguinalen Lymphknoten äußerst selten (0–4%), während sie bei positiven inguinalen Lymphknoten in 20–25% der Fälle auftreten

Früher nahm man an, dass von der Klitoris infrapubisch entlang der Urethra und auch von der hinteren Kommissur entlang der A. pudenda interna direkt zu den pelvinen Lymphknoten ein gesonderter Ausbreitungsweg existieren würde. Dies ist nach neueren Untersuchungen nicht der Fall Hämatogen

11.5

Haut, Subkutis, z. B. der Bauchdecke oder des Oberschenkels, innere Organe

Diagnosestellung, präoperatives Staging (. Abb. 11.2)

> Cave Die Verdachtsdiagnose einer VIN bzw. eines Vulvakarzinoms macht eine Abklärung mit histologischer Diagnosesicherung durch eine Stanzbiopsie in Lokalanästhesie notwendig! Generell sollten unklare Veränderungen der Vulva großzügig biopsiert werden (. Tab. 11.2).

11

11.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten beim Vulvakarzinom

Das FIGO-Stadium basiert auf einem chirurgischen Staging, die TNM-Stadien auf pathologischer Klassifikation (. Tab. 11.3). Die 5-Jahres-Überlebensrate beim Vulvakarzinom beträgt bei negativen Lymphknoten 91 und bei positiven inguinalen Lymphknoten 57% (Homesley et al. 1991).

11.7

Prognosefaktoren

Für VIN III sind Multifokalität bzw. Multizentrizität ein ungünstiger Prognosefaktor. Ungünstige Prognosefaktoren beim invasiven Vulvakarzinom sind 4 Inguinale Lymphknotenmetastasen 4 FIGO-Stadium II–IV

Selten, im Spätstadium

4 4 4 4 4

Höheres Lebensalter ≥ 2 inguinale Lymphknotenmetastasen Reduzierter Karnofsky-Status Pelvine Lymphknotenmetastasen Positiver Resektionsrand bzw. Resektionsrand < 8 mm im Gesunden (Prognosefaktor für ein Lokalrezidiv) 4 Extrakapsuläres Wachstum von Lymphknotenmetastasen 4 Undifferenziertes Karzinom Patientinnen mit unilateral lokalisierten Tumoren mit ausschließlich ipsilateralen inguinalen Lymphknotenmetastasen weisen ein signifikant günstigeres 5-Jahres-Überleben auf (75%) als jene mit ausschließlich kontralateralem Befall (27%) oder beidseitigem inguinalem Befall (31%) (Homesley et al. 1991).

11.8

Operative Therapie des Vulvakarzinoms

Sie hat in den letzten Jahrzehnten eine ähnliche Entwicklung genommen wie diejenige des Mammakarzinoms. Über Jahre war die radikale Vulvektomie mit beidseitiger systematischer inguinofemoraler Lymphadenektomie en bloc die Standardoperation bei Frauen mit invasivem Vul-

vakarzinom. Obwohl die Überlebensraten mit diesen Verfahren hoch waren, waren die perioperativen und langfristigen Komplikationen beträchtlich (Podratz et al. 1983). Nun ist beim Vulvakarzinom die radikale En-bloc-Entfernung des Organs mit den Lymphabflusswegen von der

163 11.8 · Operative Therapie des Vulvakarzinoms

. Tab. 11.2. Präoperative Diagnostik bei histologisch verifiziertem Vulvakarzinom

Untersuchung

Untersuchungsbefund, klinische Fragestellung

Klinische Bewertung

Einfache Inspektion der Vulva

Lokalisation

–

Genaue Inspektion (Vulvoskopie), »Kolposkopie«, Auflichtmikroskopie der Vulva

Tumordurchmesser

Essenziell

Infiltratives Wachstum? Individuelles Operationsausmaß?

Palpation der inguinalen Lymphknoten

Palpable, derbe, fixierte und evtl. miteinander verbackene bzw. ulzerierte Lymphknoten?

Für das klinische Tumorstaging wesentlich

Kolposkopie, Zytologie der Vagina und Zervix

Tumorausdehnung

Essenziell

Multizentrische bzw. multifokale Neoplasie? 3%ige Essigsäureprobe der Vulva

Oft bessere Darstellung von Bezirken mit vulvärer Neoplasie

Auftragen mit Wattebausch

2%ige Toluidinblauprobe: Collins-Test der Vulva

Oft bessere Darstellung von Bezirken v. a. mit vulvärer intraepithelialer Neoplasie

Auftragen mit Wattebausch, Kernzellfärbung (Vitalfarbstoff ), kein Standard

Zytologieabnahme von der Vulva

Maligne Tumorzellen?

Meist nicht hilfreich

Rektale Palpation

Evtl. knotige Resistenzen im kleinen Becken

CT (oder evtl. MRT) des Beckens

Vergrößerte pelvine Lymphknoten?

Bei großem Primärtumor und/oder positiven inguinalen Lymphknoten, tastbarem Beckentumor bzw. positiven pelvinen Lymphknoten im CT indiziert

Rektoskopie

Infiltration des Anus/Rektums?

Bei klinischem Verdacht

Urethrozystoskopie

Infiltration der Urethra/Harnblase?

Bei klinischem Verdacht

Tumormarker SCC (»Squamous Cell Cancer«) Antigen bzw. CEA (karzinoembryonales Antigen)

Über den Normalwert erhöht?

Nicht in der Routine indiziert

separaten Entfernung des Primärtumors und der regionalen Lymphknoten bzw. der Wächterlymphknotenbiopsie abgelöst worden.

Ziel der operativen Behandlung des Vulvakarzinoms ist eine sichere chirurgische Sanierung einerseits, mit Erhalt von gesundem Gewebe und somit dessen Funktion sowie Vermeidung von Komplikationen und Spätfolgen wie Lymphödem oder Dyspareunie andererseits. Wegen der unterschiedlichen Größe und den verschiedenen Lokalisationen der Karzinome sowie dem Alter und der Komorbiditäten der Patientinnen muss die Behandlung individualisiert werden. Da weit reichende therapeutische Entscheidungen von der Invasionstiefe des Primärtumors, dem Status der Resektions-

ränder und der Lymphknoten sowie dem Resektionsabstand abhängen, ist die Zusammenarbeit mit kompetenten Pathologen wichtig. Des Weiteren sollten ausgedehntere Operationen von (oder mit) jemandem durchgeführt werden, der größere Gewebedefekte mit Lappentechniken verschließen kann.

11.8.1 Hochgradige vulväre intraepitheliale

Neoplasie (VIN III, Carcinoma in situ) Therapie der Wahl sind die Exzision bzw. nach Sicherung der Histologie Ablation/Vaporisation mittels Laser. Ausge-

11

164

Kapitel 11 · Maligne Tumoren der Vulva

. Tab. 11.3. TNM- und FIGO-Stadien, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten, adaptiert nach dem aktuellen FIGO Annual Report

TNM

FIGO

Ausbreitung

Häufigkeit (ungefähr) [%]

5-JahresÜberlebensrate [%]

TisN0M0

0=VIN III

Vulväre intraepitheliale Neoplasie: präinvasives Karzinom, Carcinoma in situ

–

–

T1N0M0

I

Tumor auf die Vulva und das Perineum begrenzt, Tumorgröße im größten Durchmesser ≤2 cm, keine inguinalen Lymphknotenmetastasen

27

79

T1aN0M0

Ia

Stromainvasion bis 1 mm (mikroinvasives Karzinom)

–

–

T1bN0M0

Ib

Stromainvasion >1 mm

–

–

T2N0M0

II

Tumor auf die Vulva und das Perineum begrenzt, Tumorgröße >2 cm, keine inguinalen Lymphknotenmetastasen

35

59

T3N0–1M0

III

Tumor jeglicher Größe mit:

28

43

10 (alle Stadium IV)

13 (alle Stadium IV)

–

–

Übergang auf die distale Urethra und/oder Vagina und/oder Anus und/oder T1–2N1M0 T4N0–2M0

Einseitigem metastastischem Befall der inguinalen Lymphknoten IVa

Tumor jeglicher Größe mit Tumorinfiltration in folgende Gewebe/ Organe: Proximale Urethraschleimhaut und/oder Harnblasenschleimhaut und/oder Rektumschleimhaut und/oder Beckenknochen und/oder

T1–3N2M0 T1–4N0–2M1

Beidseitigem metastatischem Befall der inguinalen Lymphknoten IVb

Tumor jeglicher Größe mit Fernmetastasen inklusive Beckenlymphknotenmetastasen

11 dehnte Defekte können mit einem Spalthauttransplantat gedeckt werden.

11.8.2 Mikroinvasives Vulvakarzinom

(FIGO-Stadium Ia; pT1a) Sie werden mit 1 cm Sicherheitsabstand exzidiert. Bei diesen frühinvasiven Läsionen ist eine Lymphadenektomie nicht indiziert.

11.8.3 T1-/T2-Vulvakarzinome ohne klinisch

suspekte inguinale Lymphknoten Ziel ist die Entfernung des Primärtumors mit einem Abstand von 1–2 cm im Gesunden. Viele Serien belegen, dass

kleine Vulvakarzinome mit einer weiten Exzision ohne Beeinträchtigung der Heilungsraten behandelt werden können (Ansink et al. 2003; Hacker 2000). Das Ausmaß der Resektion wird auch durch den Zustand der übrigen Vulva (etwaige VIN oder Lichen sclerosus et atrophicus) sowie das Alter der Patientin bestimmt. Eine weite (radikale) lokale Exzision impliziert Exzision des Primärtumors mit In-sano-Abstand von 1–2 cm, auch in der Tiefe. Dort reicht die Exzision bis zur Faszie des Diaphragma urogenitale bzw. zur Fascia lata. Der Defekt wird zweischichtig mit resorbierbarem Nahtmaterial verschlossen. Der Resektionsabstand ist der wichtigste prognostische Faktor für ein Lokalrezidiv. Ein histologischer Abstand von 8 mm in sano scheint wichtig zu sein (Heaps et al. 1990; DeHullu et al. 2002). Intraoperativ sollte immer ein Abstand von 1–2 cm vom Tumor angestrebt werden.

165 11.8 · Operative Therapie des Vulvakarzinoms

a

b

d

c

. Abb. 11.2. a Frühinvasives Vulvakarzinom, b Leukoplakie mit vulvärer intraepithelialer Neoplasie Grad III (VIN III) mit begleitendem Vulvakarzinom, c Morbus Bowen der Vulva (VIN III), d Vulvakarzinom (invasiv), (7 Farbtafel)

11

166

Kapitel 11 · Maligne Tumoren der Vulva

Im individuellen Fall hängt die Resektion von der Lokalisation der Läsion, ihrer Größe, dem Zustand der Restvulva sowie dem Alter und der allgemeinen Leistungsfähigkeit (Karnofsky-Status) der Patientin ab. Nach lateral gelingt der Resektionsabstand meist ohne Probleme; nach medial zur Urethra, Klitoris, Vagina und zum Anus kann es schwerer sein, operativ ausreichend in sano zu kommen. Die Resektion des Meatus urethrae externus kann notwendig sein, um eine adäquate Resektion zu erreichen. Beim Verschluss von Defekten im Bereich der Urethra muss darauf geachtet werden, diese nicht durch Nähte zu verziehen. Nach einer anterioren Resektion im Klitorisbereich kann es besser sein, einen dreieckigen Defekt über der Urethra der Granulation zu überlassen, als ihn unter Spannung asymmetrisch zu verschließen. Die intraoperative Schnellschnitthistologie der Resektionsränder ist häufig hilfreich. Klitorisnahe Karzinome, v. a. bei jungen Frauen, können große Gewebedefekte hinterlassen. Hier ist die Radiochemotherapie eine Alternative zur primären Operation. Eine inguinale Lymphadenektomie bzw. eine Wächterlymphknotenbiopsie ist indiziert (7 Abschn. 11.8.4)

11.8.4 Bedeutung der inguinalen Lymphknoten

beim Vulvakarzinom

11

Etwa ein Viertel aller klinisch als insuspekt beurteilten inguinalen Lymphknoten erweist sich histologisch als positiv. Umgekehrt ist etwa ein Viertel aller klinisch als suspekt beurteilten inguinalen Lymphknoten histologisch negativ (Homesley et al. 1993). Grundsätzlich neigt der Kliniker in den frühen Stadien I und II eher zu einer Un-

. Tab. 11.4. Histopathologisch verifizierte Metastasierung in die inguinalen Lymphknoten beim Vulvakarzinom in Abhängigkeit vom (klinischen) FIGO-Stadium (GOG 36, Sevin u. Homesley 1986)

Tumorstadium

Inguinale Lymphknotenmetastasen [%]

FIGO I

10

FIGO II

. Tab. 11.5. Metastasierung in die inguinalen Lymphknoten beim Vulvakarzinom in Abhängigkeit von der Tumorgröße (GOG-Studie, n=579, Homesley et al. 1993)

Tumorgröße [cm]

Inguinale Lymphknotenmetastasen [%]

≤1

18

1,1–2,0

19

2,1–3,0

31

>3,1–4,0

54

4,1–5,0

40

>5,0

52

. Tab. 11.6. Inguinale Lymphknotenmetastasen in Abhängigkeit von der Invasionstiefe des Vulvakarzinoms (GOG-Studie, n=564, Homesley et al. 1993)

Invasionstiefe [mm]

Inguinale Lymphknotenmetastasen [%]

≤1,0

3

1,1–2,0

9

2,1–3,0

19

3,1–4,0

32

4,1–5,0

33

5,1–10,0

46

>10

50

Gesamt

34

. Tab. 11.7. Inguinale Lymphknotenmetastasen in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad des Vulvakarzinoms (GOG-Studie, n=588, Homesley et al. 1993)

Differenzierungsgrad

Lymphknotenmetastasen [%]

30

G1 (hochgradig differenziert)

27

FIGO III

49

G2 (mittelgradig differenziert)

36

FIGO IV

90

G3 (schlecht differenziert)

55

167 11.8 · Operative Therapie des Vulvakarzinoms

. Tab. 11.8. Lateralität der inguinalen Lymphknotenmetastasen bei unilateral lokalisierten Vulvakarzinomen in Abhängigkeit von deren Tumordicke (GOG-Studie, n=277, Homesley et al. 1993)

Tumordicke [mm]

Ipsilaterale Lymphknotenmetastasen [%]

Kontralaterale Lymphknotenmetastasen [%]

Bilaterale Lymphknotenmetastasen [%]

≤2

7

0

0

3–5

20

2

3

6–10

29

4

11

≥11

37

7

7

. Tab. 11.9. Lateralität der inguinalen Lymphknotenmetastasen bei unilateral lokalisierten Vulvakarzinomen in Abhängigkeit von deren Größe (GOG 36, n=278, Sevin u. Homesley 1986)

Tumorgröße [cm]

Ipsilaterale Lymphknotenmetastasen [%]

Kontralaterale Lymphknotenmetastasen [%]

Bilaterale Lymphknotenmetastasen [%]

≤2

14

3

0

>2

26

3

9

terschätzung und in den fortgeschrittenen Fällen eher zu einer Überschätzung des Lymphknotenstatus bzw. der Krankheitsausbreitung. Prädiktive Faktoren für inguinale Lymphknotenmetastasen (. Tab. 11.4–11.9) sind in folgender Reihenfolge (Homesley et al. 1991) 4 Tumorgröße 4 Klinischer Lymphknotenstatus 4 Tumordifferenzierungsgrad 4 Blut- bzw. Lymphgefäßinvasion 4 Höheres Lebensalter 11.8.5 Behandlung der (klinisch negativen)

Leistenlymphknoten bei T1- und T2-Karzinomen Die Entfernung der Leistenlymphknoten hat zentrale Bedeutung für das Staging, aber auch für die Therapie des Vulvakarzinoms. Im Gegensatz zum Mammakarzinom sind Rezidive in der Leiste nicht selten und beim Vulvakarzinom mit einer sehr schlechten Prognose behaftet. Traditionell ist beim Vulvakarzinom die systematische Ausräumung des femoralen Dreiecks ober- und unter-

halb der Fascia cribiformis mit Resektion der V. saphena magna durchgeführt worden (DGGG 2004). Weniger systematische, sog. oberflächliche inguinofemorale Lymphadenektomien sind mit einer höheren Rate an Leistenrezidiven assoziiert. Die systematische inguinofemorale Lymphadenektomie weist jedoch beträchtliche Raten von Wundheilungsstörungen und Langzeitkomplikationen, wie Lymphödeme der unteren Extremitäten, Lymphzysten oder Erysipele auf (Podratz et al. 1983). Dies hat zu Bestrebungen geführt, Patientinnen zu identifizieren, bei denen auf die Dissektion einer Leiste verzichtet werden kann. Eine diesbezügliche Möglichkeit stellt der Verzicht auf die Dissektion der kontralateralen Leiste bei Patientinnen mit lateral gelegenen Tumoren >1 cm von der Mittellinie und negativen ipsilateralen Leistenlymphknoten dar. Dieses Vorgehen ist durch mehrere Serien belegt. Eine andere Möglichkeit der Individualisierung ist die Wächterlymphknotenbiopsie (Sentinel-Lymphknotenbiopsie). Wächterlymphknotenbiopsie. Das Sentinel-Lymphknotenkonzept impliziert die Identifizierung des ersten Lymphknotens, zu dem der regionale Lymphabfluss aus der Region eines Karzinoms führt. Der Terminus »Biopsie« hat sich

11

168

Kapitel 11 · Maligne Tumoren der Vulva

. Tab. 11.10. Wächterlymphknotenbiopsie beim Vulvakarzinom: Pro und Kontra

11

Pro

Kontra

Gute Ergebnisse der »Groningen International Study on Sentinel Nodes in Vulvar Cancer« bei 403 Patientinnen mit Tumoren < 4 cm (van der Zee et al. 2008)

Fehlen von randomisierten Studien

Reduktion der Kurzzeit- und Langzeitmorbidität der systematischen inguinofemoralen Lymphadenektomie

Schlechte Prognose bei Leistenrezidiv

Verkürzung der Operationszeit durch den Verzicht auf die systematische inguinofemorale Lymphadenektomie

Technischer und organisatorischer Aufwand, Vorhandensein einer nuklearmedizinischen Einheit ist erforderlich, da Markierung mit Farbstoff alleine unzureichend ist

durchgesetzt, ist aber missverständlich, da Wächterlymphknoten zur Gänze entfernt und nicht nur biopsiert werden. Die zugrunde liegende Vorstellung ist, dass bei Tumorfreiheit des ersten Lymphknotens auch die restlichen Lymphknoten tumorfrei sind und dass dann auf deren Entfernung verzichtet werden kann. Somit ist das Verfahren der Entfernung der Wächterlymphknoten ein diagnostischer Test und keine therapeutische Intervention. Das Wächterlymphknotenkonzept ist gerade beim Vulvakarzinom attraktiv. Die traditionelle Leistendissektion weist eine beträchtliche Morbidität auf (Podratz et al. 1983), und 70–80% der Patientinnen zeigen keinen Lymphknotenbefall. Eine Lymphknotenentfernung wäre daher unnötig. Außerdem sind die Primärtumoren der Vulva oberflächlich und daher relativ einfach mit einem radioaktiven Marker (Radionuklid) markierbar. Ein funktionierendes Wächterlymphknotenkonzept würde somit die Operation vereinfachen und die postoperative Morbidität bei den oft älteren Patientinnen beträchtlich reduzieren. Eine publizierte Studie von van der Zee et al. (2008) belegt, dass das Sentinel-Lymphknotenkonzept bei Patientinnen mit frühem Vulvakarzinom (T1/T2, < 4cm) angewandt werden kann (Levenback 2008). Bei 276 Patientinnen mit negativen Sentinel-Lymphknoten traten insgesamt 8 Leistenrezidive auf (2,9%), bei Patientinnen mit unifokalen Läsionen betrug die entsprechende Rate 2,3%. Die Kurzzeit-Komplikationsraten, wie Per-secundam-Heilungen, waren nach Sentinel-Lymphknotenbiopsie signifikant geringer als nach kompletter Leistendissektion. Ein ähnliches Bild zeigte sich auch für die Langzeitmorbidität hinsichtlich sekundärem Lymphödem und Erysipel. Voraussetzungen und technische Aspekte für die Anwendung des Wächterlymphknotenkonzepts beim Vulvakarzinom sind:

4 Enge Kooperation zwischen Gynäkologen, Nuklearmedizinern und Pathologen 4 Qualitätskontrolle 4 Klinisch insuspekte Lymphknoten in den Leisten 4 Primärtumorgröße < 4 cm 4 Präzise intradermale und nicht-subkutane Injektionen des radioaktiven Markers an 4 Stellen peritumoral durch den Nuklearmediziner/Gynäkologen 4 Genaue Beurteilung des Szintigramms: Wie viele Wächterlymphknoten sind darstellbar? 4 Zu Beginn der Operation evtl. zusätzliche Unterspritzung des Tumors mit Isosulfan- oder Patentblau 4 Intraoperative Identifizierung der Wächterlymphknoten mit der Gammasonde 4 Intraoperativer Schnellschnitt (nicht obligat) 4 Immunhistochemische Aufarbeitung der Wächterlymphknoten, sollte die Hämatoxilin-Eosin (HE) -Färbung negativ sein 4 Bei positivem Sentinel-Lymphknoten weitere Behandlung der Leiste (systematische inguinofemorale Lymphadenektomie oder Radiotherapie) Die ausreichende Darstellung von Leistenlymphknoten erfordert die Anwendung von Technetium 99 als Markersubstanz. Isosulfanblau oder Patentblau können additiv verwendet werden. Es sind aber lediglich ca. 60% der Lymphknoten, die mit Technetium identifiziert werden, auch blau gefärbt (. Tab. 11.10). Wenn der intraoperative Schnellschnitt oder die Aufarbeitung des Wächterlymphknotens mit der HämatoxilinEosin(HE)-Färbung oder Immunhistochemie eine Metastase ergibt, muss die betroffene Leiste mit der kompletten Dissektion bzw. adjuvanter Radiatio weiterbehandelt werden. Bei Patientinnen mit Mikrometastasen wurden ohne

169 11.8 · Operative Therapie des Vulvakarzinoms

weitere Behandlung Leistenrezidive beobachtet (Tamussino et al. 2002; van der Zee et al. 2008). Bei mehr als einer Lymphknotenmetastase oder bei extrakapsulärer Metastase ist eine adjuvante Bestrahlung der Leiste(n) indiziert.

Radikale Vulvektomie. Labia majora und minora beidseits,

Klitoris und hintere Kommissur bis lateral über die labiokrurale Falte hinaus werden entfernt. Radikale Vulvektomie und inguinale Lymphadenektomie en bloc. Es handelt sich um die schmetterlingsförmige Inzi-

11.8.6 T3- oder T4-Vulvakarzinome

bzw. Karzinome mit suspekten/positiven inguinalen Lymphknoten Die Behandlung von großen, lokal fortgeschrittenen Karzinomen bzw. Karzinomen mit suspekten Leistenlymphknoten muss individualisiert werden. Bei lateralen Tumoren ist die primäre Operation sinnvoll. Hingegen können große Karzinome, die den Anus, den Introitus oder tiefere Anteile der Vagina infiltrieren, lokal chirurgisch nur mit exenterativen Eingriffen saniert werden. Patientinnen mit großen, fixierten oder ulzerierten Lymphknoten in der Leiste können nicht chirurgisch geheilt werden. Sie sind in aller Regel älter und weisen Komorbiditäten auf. Somit sind exenterative Eingriffe keine wirkliche Option. Die primäre Radiotherapie oder Radiochemotherapie hat sich für solche Patientinnen mit lokal sehr fortgeschrittenem Karzinom als brauchbar erwiesen. Hacker (2000) empfahl, nach einem CT des Beckens nur vergrößerte inguinale und pelvine Lymphknoten zu entfernen, um die Morbidität zu begrenzen und den Beginn der Radiotherapie nicht zu verzögern.

11.8.7 Definition verschiedener Operationsarten

beim Vulvakarzinom Einfache Vulvektomie. Labia majora und minora beidseits,

Klitoris und hintere Kommissur werden entfernt. Hemivulvektomie bzw. partielle Vulvektomie. Es werden eine vordere oder hintere Hemivulvektomie bzw. einseitige

Hemivulvektomie bei kleinen Läsionen und/oder streng einseitig lokalisiertem Karzinom durchgeführt. Diese Methode ist insbesondere bei sexuell aktiven Patientinnen indiziert. Skinning Vulvektomie. Die Vulvahaut wird ohne Subkutis entfernt, und der Hautdefekt wird durch einen Spalthautlappen gedeckt.

sionsfigur nach Way: En-bloc-Umschneidung der Vulva und der inguinalen/femoralen Lymphknoten. Inzisionstechnik mit 3 separaten Inzisionen. Es werden eine isolierte Vulvektomie und jeweils separate Inzisionen für die beidseitige inguinale Lymphadenektomie vorgenommen. Bei der separaten Inzisionstechnik sind zwar vereinzelt Rezidive in der verbliebenen Hautbrücke beschrieben worden, ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko für sie hat sich in größeren Kollektiven jedoch nicht bestätigt. Elektroresektion/Elektrokoagulation der Vulva. Nach der Wiener Methode erfolgt primär eine Elektroresektion des

Primärtumors mit anschließender Elektrokoagulation des Wundbetts. In Ausnahmefällen werden bei Patientinnen mit derben und vergrößerten Lymphknoten auch diese reseziert. Anschließend erfolgt in jedem Fall eine Radiotherapie der Leisten (60 Gy; Beginn etwa 10–12 Tage postoperativ). Mit diesem Verfahren wurden 5-Jahres-Überlebensraten von 77% in den Stadien I–II und von 40% in den Stadien III–IV beschrieben. Nach der Münchener Methode erfolgt primär auch eine Elektroresektion/-koagulation des Tumors mit anschließender Elektronentherapie der Vulva (40 Gy) und auch Gammatronbehandlung der inguinalen Lymphknoten (40 Gy). Belastend sind bei diesen beschriebenen Behandlungsmethoden v. a. die häufig lang dauernden Wundheilungsstörungen. Exenteration. Sie ist in Ausnahmefällen bei lokal fortge-

schrittenem Karzinom oder Lokalrezidiv in kurativer Intention indiziert. Fernmetastasen müssen ausgeschlossen sein, und es sollten histologisch negative Resektionsränder erzielt werden können. Eine Exenteration ist auch bei Fistelbildung in palliativer Intention indiziert. Plastisch-rekonstruktive Operationsmethoden. Es werden kutane und myokutane Lappenplastiken verwendet: Schwenklappenplastik, v. a. bei hinteren Vulvadefekten,

11

170

Kapitel 11 · Maligne Tumoren der Vulva

Tensor-fasciae-latae-Lappenplastik, v. a. bei vorderen Vulvadefekten und M.-gracilis-Hautlappenplastik. Ziel aller plastischer Maßnahmen ist der spannungsfreie Wundverschluss und eine ungestörte Primärheilung der großen Wundflächen. Komplikationen der plastischen Deckung von Vulvadefekten stellen Lappenspitzennekrosen, Hämatome und Phlegmonen sowie Wunddehiszenzen dar.

11.8.8 Behandlung der pelvinen Lymphknoten

Bei positiven inguinalen Lymphknoten sind die Beckenlymphknoten in 20–25% der Fälle ebenfalls befallen. Bei negativen inguinalen Lymphknoten ist eine Metastasierung in die pelvinen Lymphknoten sehr unwahrscheinlich (0– 4%). Eine randomisierte GOG-Studie hat bestätigt, dass bei positiven inguinalen Lymphknoten eine Radiotherapie des Beckens bezüglich des 2-Jahres-Überlebens signifikant wirksamer ist als eine pelvine Lymphadenektomie (Homesley et al. 1986). Dies gilt insbesondere für Patientinnen, die mehr als einen positiven inguinalen Lymphknoten aufweisen. Ein weiterer Ansatz ist die laparoskopische Evaluierung der pelvinen Lymphknoten bei Patientinnen mit positiven inguinalen Knoten, um bei fehlendem Befall der pelvinen Knoten die Bestrahlung dieser Region zu unterlassen (Klemm et al. 2005).

11

Entscheidungen von der Invasionstiefe des Primärtumors, dem Status der Resektionsränder und der Lymphknoten abhängen, ist die Zusammenarbeit mit einem kompetenten Pathologen wichtig.

11.8.10 Vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN)

Präinvasive Veränderungen im Sinn einer vulvären intraepithelialen Neoplasie sind VIN I (leichte Dysplasie), VIN II (mittelgradige Dysplasie) und VIN III (hochgradige Dysplasie). Die bowenoide Papulose, der Morbus Bowen, die Erythroplasie Queyrat und das Carcinoma in situ werden laut WHO der VIN III zugerechnet. Beim Morbus Bowen handelt es sich um ein Carcinoma in situ der Epidermis mit zahlreichen Kern- und Zellatypien.

11.9

Chemotherapie

11.9.1 Lokale Chemotherapie

Sie ist v. a. bei VIN möglich. Erfahrungen existieren mit 5%iger 5-Fluoruracil-Creme. Limitationen sind in erster Linie schmerzhafte Hautirritationen. Auch lokale peritumorale Bleomycininjektionen wurden fallweise mit Erfolg eingesetzt.

11.8.9 Histopathologie

11.9.2 Systemische Chemotherapie

Neunundneunzig Prozent der Vulvamalignome sind von epithelialem Ursprung und somit Karzinome (. Tab. 11.11). Da beim Vulvakarzinom weit reichende therapeutische

Während die Chemotherapie, z. B. mit 5-Fluoruracil, Cisplatin, Mitomycin C und Bleomycin allein nur gering effektiv ist, besitzt die Radiochemotherapie beim (fortge-

. Tab. 9.11. Histologische Einteilung des Vulvakarzinoms und Häufigkeit

Histologischer Typ

Häufigkeit [%]

Bemerkungen

Plattenepithelkarzinom

90

Weitaus am häufigsten

Melanom

3–5

7 Abschn. 11.15

Adenokarzinom

3–5

Insbesondere von der Bartholin-Drüse (7 Abschn. 11.16) ausgehend

Basaliom

1–2

Lokal destruierendes Wachstum; keine Metastasierung, Therapie: Exzision im Gesunden

Sarkom

1

Vor allem Leiomyosarkome, Angiomyxome; Grading entscheidet über die Prognose

Seltene, andere Histologien

1

–

171 11.12 · Radiotherapie

schrittenen oder rezidivierenden) Vulvakarzinom eine zunehmend bedeutende Rolle (7 Abschn. 11.12).

11.10

Hormontherapie, Hormonsubstitution

Eine systemische Hormontherapie bei klimakterischen Beschwerden ist beim Vulvakarzinom möglich. Lokale Östrogene, z. B. als Östriolsuppositorium oder Östriolcreme können bei Störungen der sexuellen Funktion infolge partieller oder kompletter Vulvektomie, Vulva- und Vaginalatrophie, Introitusstenose oder Harninkontinenz häufig eine Linderung bewirken.

11.11

Immuntherapie

Die lokale Applikation von 5%iger Imiquimodcreme (Aldara) 3-mal/Woche durch 4 Wochen kann bei VIN oftmals Rezidive hinauszögern bzw. auch zur Regression bringen. Lokale Hautirritationen sind häufig. Die Vierfachimpfung gegen HPV 6, 11, 16 und 18 reduziert auch die Entstehung von VIN signifikant (71% Effektivität) (Joura et al. 2007).

11.12

Radiotherapie

Das Vulvakarzinom ist generell empfindlich gegenüber Strahlentherapie. Die Radiotherapie allein kommt bei primär inoperablen Patientinnen als adjuvante Therapiemaßnahme, z. B. bei großen Primärtumoren oder positiven Resektionsrändern oder auch beim Rezidiv zum Einsatz.

11.12.1 Radiotherapie und Radiochemotherapie

der Vulva Sie erfolgt mit 50 Gy einer externen Perkutanbestrahlung (Teletherapie). Frühkomplikationen umfassen eine Strahlendermatitis, Spätkomplikationen eine Fibrosierung der Kutis und Subkutis, eine Introitusstenose mit Dyspareunie, Urethrastenose sowie Teleangiektasien und Hyperpigmentierungen der Vulvahaut. Persistierende Ulzerationen sind sehr selten. Primäre Radiotherapie/Radiochemotherapie. Bei lokal fortgeschrittenen Vulvakarzinomen ist sie eine wesentliche

. Tab. 11.12. Mögliche Radiochemotherapie-Schemata beim fortgeschrittenen und rezidivierenden Vulvakarzinom

Therapieschema

Beschreibung

Externe Radiotherapie

45–(55) Gy über Anterior-posteriorposterior-anterior(AP-PA)-Felder auf Vulva, Becken und inguinale Lymphknoten; tägliche Fraktionen von 1,5–1,8 Gy > 4–6 Wochen

Chemotherapieschema I

Mitomycin C 15 mg/m2/Tag Tag 1 (1 Zyklus)+ 5-Fluoruracil 750 mg/m2/Tag Tag 1–5 alle 4 Wochen (2 Zyklen)

Chemotherapieschema II

Mitomycin C 10 mg/m2/Tag Tag 1 (1 Zyklus)+ 5-Fluoruracil 1000 mg/m2/Tag Tag 1–4 alle 4 Wochen (2 Zyklen)

Therapieoption (. Tab. 11.12), um exenterative operative Eingriffe umgehen zu können. Eine Reihe von Autoren hat mit einer primären Radiochemotherapie, meist mit Mitomycin C und 5-Fluoruracil, ermutigende Ergebnisse mit Remissionsraten zwischen 25 und 92% erzielt (Übersicht bei Winter et al. 2004; Landrum et al. 2008). Zu beachten ist jedoch, dass in den meisten Serien Patientinnen mit signifikanter Komorbidität exkludiert wurden und dass auch die Radiochemotherapie mit einer Morbidität, wie z. B. Vulvitis oder Leukopenie behaftet ist. Nach dem Erzielen einer Remission kann häufig eine weniger radikale operative Resektion erfolgen. Von einigen Autoren wird nach Durchführung eines CT des Beckens mit vergrößerten inguinalen bzw. pelvinen Lymphknoten geraten, nur diese zu entfernen und so den Beginn der Radiotherapie der Vulva nicht zu verzögern (Hacker 2000).

11.12.2 Inguinale Radiotherapie

Sie erfolgt meist mit 50 Gy. Eine primäre Radiotherapie der Inguinalregion ist einer inguinofemoralen Lymphadenektomie hinsichtlich der Tumorkontrolle unterlegen (GOG 88, Stehman et al. 1992a,b). Die primäre Bestrahlung wies eine geringere Morbidität als die Operation auf. Obwohl die betreffende Bestrahlungstechnik später kritisiert

11

172

Kapitel 11 · Maligne Tumoren der Vulva

wurde, haben diese Ergebnisse dazu geführt, dass die operative Entfernung der Leistenlymphknoten den Therapiestandard darstellt. Bei selektierten Patientinnen kann auf die Strahlentherapie zurückgegriffen werden. In der adjuvanten Situation ist eine inguinale Radiotherapie bei mindestens 2 positiven Lymphknoten indiziert. Die Hauptkomplikationen umfassen neben einer akuten Strahlendermatitis der Inguinalregion chronische Lymphödeme.

morrezidiv auf. Die Rezidivwahrscheinlichkeit beträgt im Stadium I 14 und im Stadium III 71%. Wie bei jedem Rezidiv sollte nach Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses möglichst dessen histologische Sicherung erfolgen. Die Art der Rezidivtherapie ist stark von der Vortherapie (z. B. Strahlentherapie) abhängig. Neben den in . Tab. 11.14 beschriebenen Therapieoptionen ist v. a. frühzeitig eine effektive Schmerztherapie einzuleiten (7 Kap. 19).

11.15.1 Palliative Radiotherapie des Rezidivs 11.12.3 Radiotherapie des Beckens

Sie erfolgt entweder primär oder adjuvant bei positiven inguinalen Lymphknoten mit 50 Gy. Die Beckenbestrahlung ist bei positiven inguinalen Knoten einer pelvinen Lymphadenektomie im Hinblick auf das 2-Jahres-Überleben überlegen und daher bevorzugt anzuwenden (Homesley et al. 1986). Bezüglich Komplikationen sei auf 7 Abschn. 5.13 verwiesen.

11.13

Die Radiotherapie kann bei Patientinnen mit schmerzhaften inguinalen Rezidiven mit hochgradigem Lymphödem oder inoperablem bzw. blutendem Lokalrezidiv oder lokalisierten Hautmetastasen häufig eine effektive Palliation bewirken. Die (lokal wirksame) Radiotherapie ist natürlich effektiver und teilweise sogar kurativ, wenn sie in einem nicht vorbestrahlten Gebiet zum Einsatz kommt. Bei einem guten Karnofsky-Status >80 kann die Radiotherapie mit der Chemotherapie kombiniert werden.

Photodynamische Therapie 11.16

11

Nach topischer oder systemischer Applikation eines Photosensibilisators, der sich vorzugsweise im prämalignen oder malignen Gewebe anreichern soll, erfolgt die Bestrahlung mit Licht einer bestimmten Wellenlänge. Damit entsteht eine phototoxische Reaktion, die zu einer selektiven Zerstörung maligner Gewebe führen soll/kann. Generell sind diese Verfahren aufwändig. Es müssen die Ergebnisse größerer klinischer Studien mit topischen Photosensibilisatoren wie 5-Aminolävulinsäure abgewartet werden, ehe der Stellenwert dieser Therapieform beurteilt werden kann.

Morbus Paget der Vulva

Vorwiegend postmenopausale Patientinnen sind betroffen. Typischerweise besteht eine »ekzematöse Läsion« im Bereich der behaarten Vulva. Beim extramammären Morbus Paget der Vulva handelt es sich meist um eine intraepitheliale Erkrankung (Adenocarcinoma in situ), nur in etwa 10–12% um einen invasiven Morbus Paget, und in etwa 4–8% der Fälle ist mit diesem ein Adenokarzinom assoziiert (Hacker 2000). Therapie. Beim intraepithelialen Morbus Paget wird weit

11.14

Nachsorge

Die meisten Rezidive treten in den ersten beiden Jahren nach Diagnosestellung auf. Die Nachsorge konzentriert sich auf eine gezielte Anamnese sowie die gynäkologische Untersuchung mit Inspektion und Palpation (. Tab. 11.13).

11.15

Rezidive, Metastasen

Insgesamt treten bei etwa einem Viertel aller Patientinnen mit Vulvakarzinom eine Tumorprogression bzw. ein Tu-

im Gesunden exzidiert, beim invasiven Morbus Paget eine einfache Vulvektomie mit zumindest einseitiger inguinaler Lymphadenektomie vorgenommen. In Einzelfällen wurden Paget-Zellen in kontralateralen, klinisch insuspekten Vulvahautanteilen nachgewiesen. Prognose. Sie ist vom Vorhandensein freier Resektionsränder abhängig. Intraepitheliale Läsionen weisen generell eine günstige Prognose auf, während sich der invasive Morbus Paget bzw. der Morbus Paget mit begleitendem invasivem Adenokarzinom durch eine hohe (Lokal-)Rezidivneigung auszeichnen.

173 11.16 · Morbus Paget der Vulva

. Tab. 11.13. Mögliches Nachsorgeschema beim Vulvakarzinom

Untersuchung

1.–3. Jahr

4.–5. Jahr

>5. Jahr

Gezielte Anamnese (Symptome?)

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Äußere klinische und gynäkologische Untersuchung

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Zytologie der Zervix/Vagina

Alle 6 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Bild gebende Verfahren (Thoraxröntgen, CT usw.)

Bei klinischem Rezidivverdacht

Bei klinischem Rezidivverdacht

Bei klinischem Rezidivverdacht

Laborwerte, Tumormarker SCC (Squamous Cell Cancer), CEA

Evtl. bei klinischem Rezidivverdacht

Evtl. bei klinischem Rezidivverdacht

Evtl. bei klinischem Rezidivverdacht

Gerade beim Vulvakarzinom ist die Prävalenz von Lymphödemen, sexuellen Dysfunktionen und psychischen Problemen besonders hoch. Es sei auf 7 Kap. 17, 7 Kap. 20 und 7 Kap. 22 verwiesen

. Tab. 11.14. Lokalisation, Diagnostik und Therapieoptionen beim Rezidiv oder Metastasen eines Vulvakarzinoms

Lokalisation

Symptome

Diagnosestellung durch

Therapieoptionen

Bemerkungen

Lokalrezidiv an der Vulva

Tumor der Vulva, Schmerzen, Dysurie, Defäkationsbeschwerden

Inspektion, Palpation

Möglichst Rezidivoperation bei Karnofsky-Status ≥70; alternativ oder additiv Radio-(Chemo-)Therapie

Mit 50–70% häufigste Rezidivlokalisation, relativ günstigste Prognose unter allen Rezidivlokalisationen

Inguinale Lymphknoten

Schmerzen in Leiste, Lymphödem, Becken-/tiefe Beinvenenthrombose

Palpation, (evtl. Ultraschall, CT)

Evtl. Rezidivoperation, Radiotherapie

Etwa 4-mal seltener als Lokalrezidive der Vulva, besonders ungünstige Prognose! (Stehman et al. 1992a,b)

Becken

Makrohämaturie, Harnsperre, absolute Harninkontinenz durch Fistel, Obstipation, Ileus

Klinische Palpation, Zystoskopie, Rektoskopie, CT

Beidseitige Nephrostomie; palliative Kolostomie; extrem selten Exenteration indiziert

Dritthäufigste Rezidivlokalisation, ungünstige Prognose

Hautmetastasen

Tumorknötchen, typischerweise an den Oberschenkeln, der Glutäalregion bzw. an der Bauchhaut

Äußere klinische Untersuchung; Hautbiopsie

Evtl. Versuch mit Miltefosin 10-ml-Lösung lokal; evtl. palliative Radiotherapie

Im fortgeschrittenen Stadium häufig

Skelettsystem

Schmerzen in den betroffenen Skelettanteilen

Röntgen, CT, MRT

Palliative Radiotherapie, Bisphosphonate

Selten

Lunge

Schmerzen im Thoraxbereich, Atemnot, Reizhusten

Thoraxröntgen, (CT)

Opioide

Selten und noch seltener isoliert

Leber

Schmerzen im Oberbauch, Inappetenz, Übelkeit

Oberbauchsonographie, (CT)

Symptomatisch

Sehr selten und noch seltener isoliert

11

174

Kapitel 11 · Maligne Tumoren der Vulva

11.17

Verruköses Karzinom (früher Riesenkondylom Buschke-Löwenstein)

Diese oft blumenkohlartigen Tumoren werden als Variante von Plattenepithelkarzinomen interpretiert. Daneben existieren häufig auch präinvasive Anteile (VIN III). Das verruköse Karzinom wächst lokal infiltrativ und destruierend, metastasiert aber selten in die inguinalen Lymphknoten oder anderswo. Die Therapie besteht aus der weiten, radikalen Exzision. Durch Radiotherapie ist eine Entdifferenzierung des Tumors mit rascher Progression möglich. Sie ist deshalb kontraindiziert.

11.18

Karzinom der Bartholin-Drüse

Es macht etwa 1–3% aller Vulvakarzinome aus. Das Prädilektionsalter liegt bei 55 Jahren und damit deutlich niedriger als bei den meisten anderen Vulvakarzinomen.

Klinische Symptomatik des Karzinoms der Bartholin-Drüse

11

Es besteht eine einseitige Schwellung der Vulva im Bereich der Bartholin-Drüse. Die Tumoren haben einen Durchmesser von im Durchschnitt 3–4 cm. Nicht selten wird der Tumor initial als Bartholin-Abszess oder Zyste fehlinterpretiert. Besonders bei postmenopausalen Patientinnen sollte frühzeitig an ein Malignom gedacht werden und eine histologische Abklärung durch Biopsie erfolgen. Oft liegen palpable inguinale Lymphknoten vor.

11.18.1 Ausbreitung

Es besteht eine Tendenz zur Metastasierung in die inguinalen Lymphknoten und in die Fossa ischiorectalis. Inguinale Metastasen treten in 30–50% der Fälle auf. Kontralaterale Lymphknotenmetastasen werden bei 5–10% aller Patientinnen beobachtet. Positive Beckenlymphknoten werden bei 18% der Patientinnen mit positiven inguinalen Lymphknoten und nur bei maximal 4% aller Patientinnen mit negativen inguinalen Lymphknoten beobachtet (Leuchter et al. 1982).

11.18.2 Prognosefaktoren

Der inguinale Lymphknotenstatus ist die wichtigste prognostische Determinante.

11.18.3 Operative Therapie

Sie besteht in einer radikalen Hemivulvektomie weit im Gesunden samt beidseitiger inguinaler Lymphadenektomie. Weil die Tumoren tief in der Vulva lokalisiert sind, muss die Resektion die Tiefe der Fossa ischiorectalis mit erfassen. Häufig wird eine adjuvante Radiotherapie angewendet, die die Lokalrezidivrate offenbar reduzieren kann (Copeland et al. 1986). Einige Autoren empfehlen bei positiven inguinalen Lymphknoten auch eine pelvine Lymphadenektomie. Sind die inguinalen Lymphknoten positiv, besteht die Indikation zur adjuvanten Radiotherapie (7 Abschn. 11.12). Bei besonders ausgedehnten Tumoren kann eine Teilresektion der Vagina, des Rektums sowie des R. inferior ossis pubis notwendig sein. Diesem Eingriff kann auch eine präoperative Radiotherapie vorangehen.

11.18.4 Histologie

Für ein Karzinom der Bartholin-Drüse sind die Lokalisation an der Grenze zwischen mittlerem und hinterem Drittel der Vulva tief im Labium majus und der Übergang von normalem Drüsenepithel in ein Karzinom beweisend. Bei ca. 40% handelt es sich um Plattenepithelkarzinome, bei einem Drittel um Adenokarzinome, in 17% um adenoidzystische Karzinome und beim Rest um seltenere Formen wie z. B. gemischte histologische Subtypen. Adenoidzystisches Karzinom. Es handelt sich um eine Sonderform mit besonders langsamem Wachstum, die selten Metastasen in die Leistenlymphknoten aufweist und zu lokalen Rezidiven neigt. Nach vielen Jahren Latenz sind auch Fernmetastasen möglich. Die Gesamtüberlebensrate ist mit jener der übrigen Karzinome der Bartholin-Drüse vergleichbar.

11.18.5 Radiotherapie

Hierzu wird auf 7 Abschn. 11.12 verwiesen.

175 Literatur

11.18.6 Chemotherapie

Tumoransprechen auf Doxorubicin wurde vereinzelt beschrieben.

11.18.7 Prognose

Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 70%. Das Karzinom neigt insbesondere zu (oft späten) Lokalrezidiven.

11.19

Malignes Melanom der Vulva

Diese Läsionen stellen die zweithäufigsten malignen Neoplasien der Vulva dar. Sie sind meist an der Klitoris oder den Labia minora lokalisiert und betreffen hauptsächlich postmenopausale Patientinnen. Ihr Staging erfolgt entsprechend den Melanomkriterien (Breslow-Tumordicke, Chung-Invasionstiefe, Clark-Invasionstiefe) und nicht dem FIGO-System. Die Therapie besteht bei einer Invasionstiefe <1 mm aus einer lokalen Exzision im Gesunden mit mindestens 1 cm breitem Sicherheitsabstand. Bei tieferer Invasion erfolgen eine Vulvektomie und inguinale Lymphadenektomie (Hacker 2000). Die Wertigkeit Letzterer und jener der Wächterlymphknotenentfernung (Sentinel-Lymphknotenbiopsie) ist unklar. Leistenrezidive nach negativer Wächterlymphknotenbiopsie sind beschrieben. Negative Prognosefaktoren stellen eine Invasionstiefe >1,5 mm, Mitosen >5/mm2 und einen Tumordurchmesser >2 cm dar. Das 5-Jahres-Überleben aller Patientinnen mit malignem Melanom liegt zwischen 21 und 37%. Sie sollten gemeinsam mit einem Dermatoonkologen behandelt und betreut werden.

+ + Zusammenfassung Das Vulvakarzinom ist selten und tritt bevorzugt zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr auf. Im Vordergrund der Therapie stehen die radikale Exzision des Primärtumors im Gesunden und die histologische Beurteilung der inguinalen Lymphknoten. Die systematische inguinale Lymphadenektomie gilt bei T1- und T2-Tumoren nach wie vor als Standard, kann 6

jedoch heute in vielen Zentren bei Vorliegen negativer Sentinel-Lymphknoten von einer alleinigen SentinelLymphknotenbiopsie abgelöst werden. Diese weist eine Treffsicherheit von > 95% auf. Sollte sich dieses Vorgehen auch weiter therapeutisch als sicher erweisen, könnte ca. 70% der Patientinnen mit Vulvakarzinom eine systematische inguinale Lymphadenektomie, die mit einer signifikanten Morbidität wie Lymphödemen behaftet ist, erspart werden. Eine primäre Radio(Chemo-)Therapie kann bei großen Primärtumoren und/oder inguinalen Lymphknotenmetastasen häufig den Tumor in Remission bringen und damit exenterative Therapien umgehen.

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11

176

Kapitel 11 · Maligne Tumoren der Vulva

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11

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12 12

Maligne Tumoren der Tube Ossi R. Köchli, Edgar Petru und Bernd-Uwe Sevin

12.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 178

12.2

Risikofaktoren

12.3

Screening, Früherkennung – 178

12.4

Tumorausbreitung

12.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging – 178

12.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten – 178

12.7

Prognosefaktoren

12.8

Operative Therapie

12.8.1

Prophylaktische Adnexexstirpation bei BRCA-1-/-2-Positivität

12.9

Histopathologie

– 180

12.10

Chemotherapie

– 180

12.11

Hormontherapie

12.12

Radiotherapie

12.13

Nachsorge

12.14

Rezidive, Metastasen

– 178

– 179 – 179

– 180

– 180

– 180

Zusammenfassung Literatur

– 178

– 181

– 180 – 181

– 179

178

Kapitel 12 · Maligne Tumoren der Tube

12.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Das Tubenkarzinom macht ca. 0,3% aller gynäkologischen Malignome aus. Seine Inzidenz liegt bei 0,4/100.000 Frauen. Der Altersgipfel liegt zwischen 60 und 65 Jahren.

und/oder Erhöhung des Tumormarkers CA-125 erkannt (7 Kap. 6). Die Unterscheidung zwischen Tuben- und Ovarialkarzinom ist weder möglich noch relevant.

12.4 12.2

Risikofaktoren

4 Höheres Lebensalter 4 Infertilität, Nulliparität bzw. niedrige Parität 4 Trägerinnen des Brustkrebsgens BRCA-1- häufiger als jene mit BRCA-2-Mutation betroffen Obwohl das Tubenkarzinom in ca. einem Drittel mit einer Tubeninfektion assoziiert ist, gilt die Adnexitis nicht als Risikofaktor.

Sie erfolgt ähnlich jener beim Ovarialkarzinom 4 Peritonealoberflächen 4 Lymphogen Die lymphatische Dränage der Tube erfolgt in erster Linie via Ligg. infundibulopelvica. Dieser Umstand ist primär für das häufige (frühe) Auftreten von paraaortalen Metastasen verantwortlich. Bei bis zu 40% der Frauen treten diese ohne den gleichzeitigen Befall der pelvinen Lymphknoten auf (Cormio et al. 1996).

12.5 12.3

Diagnosestellung, präoperatives Staging

Screening, Früherkennung

Ein Screening ist wegen der relativen Seltenheit nicht sinnvoll. Es wird im Frühstadium meist nur im Rahmen einer gynäkologischen Routineuntersuchung durch Palpation eines Adnextumors und/oder Vaginalsonographie

Klinische Symptome des Tubenkarzinoms

12

Tumorausbreitung

Im Gegensatz zum Ovarialkarzinom bewirken Tubenkarzinome häufig eine frühere klinische Symptomatik, weshalb sie öfter in früheren Stadien entdeckt werden. Typisch sind: 5 Unterbauchschmerzen: 60–70% aller Tubenkarzinome werden bereits im Stadium I oder II entdeckt, da die Expansion der Tube Schmerzen verursacht, die die Patientin zum Aufsuchen eines Arztes veranlasst 5 Abnorme vaginale Blutung 5 Abnormer vaginaler Fluor, oft wässrig-weißlich; pathognomonisch ist der seltene »Hydrops tubae profluens«, der eine plötzliche massive Entleerung einer Hydrosalpinx in die Vagina beschreibt 5 Zunahme des Bauchumfangs (v. a. durch Aszites), Meteorismus, Obstipation, Dyspnoe, Appetitlosigkeit und Oberbauchbeschwerden bei fortgeschrittenen Fällen

Eine präoperative Unterscheidung zwischen primärem Tubenkarzinom und Ovarialkarzinom ist nicht möglich. 4 Palpabler Adnextumor analog dem Ovarialkarzinom (7 Kap. 6) 4 Sonographie (7 Kap. 6), evtl. Saktosalpinx, häufig Aszites 4 Häufig Erhöhung des Tumormarkers CA-125 4 Beim Tubenkarzinom in 5–10% pathologischer Zervixabstrich mit Adenokarzinomzellen ohne Pathologie des Uterus 4 Bei Blutungsstörungen diagnostische Hysteroskopie und getrennte Kürettage zum Ausschluss eines Uteruskarzinoms

12.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten

Im Vergleich zum Ovarialkarzinom liegen die Überlebensraten beim Tubenkarzinom in den Stadien I und II im Trend niedriger (Rosen et al. 1994), während sie in den Stadien III und IV ähnlich (schlecht) sind (Moore et al. 2007) (. Tab. 12.1).

179 12.8 · Operative Therapie

. Tab. 12.1. FIGO- und TNM-Stadien beim primären Tubenmalignom, Häufigkeitsverteilung und 5-Jahres-Überlebensraten in Abhängigkeit vom Tumorstadium entsprechend dem aktuellen FIGO Annual Report

FIGO

TNM

Tumorausbreitung

Häufigkeit [%]

5-JahresÜberleben [%]

0

Tis

Carcinoma in situ

–

–

I

T1

Tumor auf die Tube(n) beschränkt

–

–

Ia

T1a

Tumor auf eine Tube beschränkt, kein Serosadurchbruch, kein Aszites

16

79

Ib

T1b

Tumor auf beide Tuben beschränkt, kein Serosadurchbruch, kein Aszites

4

75

Ic

T1c

Tumor auf eine oder beide Tuben beschränkt, Ausdehnung bis zur Tubenserosa oder darüber hinaus bzw. maligne Zellen im Aszites oder in der Peritonealzytologie

10

88

II

T2

Tumor auf eine oder beide Tuben beschränkt, Ausbreitung im Becken

–

–

IIa

T2a

Ausbreitung und/oder Metastasen im Uterus und/oder den Ovarien

9

61

IIb

T2b

Ausbreitung auf andere Beckenstrukturen

8

80

IIc

T2c

Ausbreitung im Becken mit malignen Zellen im Aszites oder der Peritonealzytologie

8

64

III

T3 und/oder N1

Tumor befällt eine oder beide Tube(n), Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens und/oder positive regionale Lymphknoten

IIIa

T3a

Mikroskopische Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens

5

57

IIIb

T3b

Makroskopische Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens mit einem maximalen Durchmesser ≤2 cm

9

57

IIIc

T3c und/oder jedes T+N1

Peritonealmetastasen >2 cm im größten Durchmesser und/oder positive regionale Lymphknoten

25

38

IV

M1

Fernmetastasen (exklusive Peritonealmetastasen)

8

33

12.7

Prognosefaktoren

Die wesentlichen günstigen Prognosefaktoren sind 4 Niedriges Tumorstadium 4 Fehlende oder geringe Resttumorgröße 4 Anwendung einer platinhaltigen Chemotherapie bei fortgeschrittenen Stadien (Peters et al. 1988) 4 Lebensalter <60 Jahren (Wolfson et al. 1998) 4 Hoher Differenzierungsgrad (Gadducci et al. 2001) 4 Niedriger prätherapeutischer CA-125-Wert (Hefler et al. 2000) 4 Fehlende intraoperative Tumorruptur im Stadium I (Baekelandt et al. 2000)

12.8

–

–

Operative Therapie

Die Therapierichtlinien für das Tubenkarzinom entsprechen grundsätzlich jenen des Ovarialkarzinoms (7 Kap. 6). Eine maximale zytoreduktive Operation steht im Mittelpunkt des Therapiekonzepts.

12.8.1 Prophylaktische Adnexexstirpation bei

BRCA-1-/-2-Positivität Nach Abschluss der Familienplanung ist diese Maßnahme bei nachgewiesener BRCA-Mutation sinnvoll, da insbesondere das Fimbrienende der Tube eine bevorzugte Tumorlokalisation darstellt.

12

180

Kapitel 12 · Maligne Tumoren der Tube

12.9

Histopathologie

Ein primäres Tubenmalignom kommt seltener als ein metastatischer Befall dieses Organs vor, v. a. bei primärem Ovarial- und Endometriumkarzinom. Für die Diagnose eines primären Karzinoms der Tube sollten folgende Kriterien erfüllt sein 4 Der Hauptanteil des Tumors betrifft die Tube 4 Mikroskopisch ist hauptsächlich die Tubenmukosa befallen 4 Histologischer Nachweis des Übergangs von benignem zu malignem Epithel 4 Nachweis papillärer Strukturen 4 Ausschluss einer tuberkulösen Salpingitis 4 Die Zellen sollten jenen der Endosalpinx ähnlich sein 4 Bei zusätzlichem Befall der Ovarien und/oder des Uterus sollten die Tumoren dieser Lokalisationen kleiner als die der Tube(n) sein Der Großteil der Karzinome tritt in den beiden distalen Dritteln der Tube auf. Ähnlich dem Ovarialkarzinom weisen Tubenkarzinome am häufigsten eine serös-papilläre Histologie auf. In absteigender Reihenfolge werden ein endometrioides, klarzelliges oder undifferenziertes Karzinom beobachtet. Beim Karzinosarkom, das ca. 3% aller Tubenkarzinome ausmacht, handelt es sich, analog dem Ovarialkarzinom, um eine besonders aggressiv verlaufende Erkrankungsform.

12.10 Chemotherapie

12

Wegen der relativen Seltenheit des Tubenkarzinoms und des Fehlens randomisierter Studien sind nur begrenzt Aussagen zu ihrer Wirksamkeit möglich. Die meisten Erfahrungen bestehen mit einer platinhaltigen Kombinationschemotherapie. Das Tubenkarzinom gilt dem Ovarialkarzinom vergleichbar als chemosensibel. An den meisten Kliniken wird es jeweils analog dem Ovarialkarzinom mit Carboplatin und einem Taxan zytostatisch therapiert (Kennedy et al. 2000; 7 Kap. 6).

12.11 Hormontherapie

Sie spielt beim Tubenkarzinom keine Rolle. Es gibt keine Studien, die gegen eine Hormonsubstitution nach Primärtherapie des Tubenkarzinoms sprechen.

12.12 Radiotherapie

Im Stadium I konnte für die adjuvante Radiotherapie des Beckens in einer retrospektiven Studie mit 51 Patientinnen ein Vorteil gegenüber der Chemotherapie nachgewiesen werden (Klein et al. 1994). Die Strahlentherapie spielt beim fortgeschrittenen Tubenkarzinom nur eine geringe Rolle. Es gelten ähnliche Überlegungen wie beim Ovarialkarzinom (7 Kap. 6). In der Palliativsituation, z. B. bei schmerzhaftem Beckenrezidiv, großen supraklavikularen Lymphknotenmetastasen oder Gehirnmetastasen hat die Radiotherapie, ähnlich wie beim Ovarialkarzinom, einen wesentlichen Stellenwert.

12.13 Nachsorge

Es gelten die Richtlinien des Ovarialkarzinoms (7 Kap. 6). Bei der Überwachung des Krankheitsverlaufs ist v. a. die Beachtung klinischer Symptome und des Tumormarkers CA-125 wertvoll.

12.14 Rezidive, Metastasen Peritoneale Rezidive, vorwiegend im Oberbauch, treten doppelt so häufig wie pelvine Rezidive oder Fernmetastasen auf (Wolfson et al. 1998). In gut einem Drittel der Fälle bestehen extraperitoneale Rezidive isoliert oder in Kombination mit peritonealen Rezidiven. Bevorzugt sind dabei periphere Lymphknoten inguinal, supraklavikular, axillär oder mediastinal befallen (Gadducci et al. 2001; Semrad et al. 1986). Seltener kommen Fernmetastasen in Lunge, Pleura, Leber, Vagina und dem Gehirn vor (Semrad et al. 1986). Auch beim Tubenkarzinom sind platinsensitive Rezidive, die später als 6 Monate nach Abschluss einer platinhaltigen Therapie auftreten, prognostisch günstiger als platinresistente mit einem therapiefreien Intervall <6 Monaten oder gar platinrefraktäre Rezidive, die während der ersten platinhaltigen Chemotherapie auftreten, einzustufen (7 Kap. 6). Auch beim Rezidiv werden Einzelsubstanzen oder Zytostatikakombinationen analog dem Ovarialkarzinom eingesetzt (Dunton u. Neufeld 2000).

181 Literatur

Literatur + + Zusammenfassung Das Tubenkarzinom macht ca. 0,3% aller gynäkologischen Malignome aus. Im Gegensatz zum Ovarialkarzinom bewirkt es häufig eine frühere klinische Symptomatik, weshalb Tubenkarzinome öfter in früheren Stadien entdeckt werden. Es breitet sich über das Peritoneum und bevorzugt lymphogen aus. Die lymphatische Dränage der Tube erfolgt in erster Linie via Ligg. infundibulopelvica. Bei bis zu 40% der Frauen treten paraaortale Metastasen ohne gleichzeitigen Befall der pelvinen Lymphknoten auf. Eine maximale zytoreduktive Operation steht, analog wie beim Ovarialkarzinom, im Mittelpunkt des Therapiekonzepts. Die Chemotherapie des Tubenkarzinoms erfolgt wie beim Ovarialkarzinom mit platinhaltigen Kombinationen. Bei der Überwachung des Krankheitsverlaufs ist v. a. die Beachtung klinischer Symptome und des Tumormarkers CA-125 wertvoll.

Baekelandt M, Nesbakken A, Kristensen G et al. (2000) Carcinoma of the fallopian tube. Cancer 89: 2076–2084 Cormio G, Lissoni A, Maneo A, Marzola M, Gabriele A, Mangioni C (1996) Lymph node involvement in primary carcinoma of the fallopian tube. Int J Gynecol Cancer 6: 405–409 Dunton CJ, Neufeld J (2000) Complete response to topotecan of recurrent fallopian tube carcinoma. Gynecol Oncol 76: 128–129 Gadducci A, Landoni F, Sartori E et al. (2001) Analysis of treatment failures and survival of patients with fallopian tube carcinoma: a cooperation task force study. Gynecol Oncol 81: 150–159 Hefler L, Rosen A, Graf A et al. (2000) The clinical value of serum concentrations of cancer antigen 125 in patients with primary fallopian tube carcinoma. Cancer 89: 1555–1560 Kennedy A, Markman M, Webster K et al. (2000) Combination chemotherapy of ovarian and fallopian tube cancers and primary peritoneal carcinoma with carboplatin and docetaxel. Proc ASCO 19: 395a Klein M, Rosen A, Graf A et al. (1994) Primary fallopian tube carcinoma – a retrospective survey of 51 cases. Arch Gynecol Obstet 255: 141–146 Moore K, Moxley K, Fader A et al. (2007) Serious fallopian tube carcinoma: A retrospective, multi-institutional case-control comparison to serious adenocarcinoma of the ovary. Gynecol Oncol 107: 398–403 Peters W, Andersen W, Hopkins M, Kumar N, Morley G (1988) Prognostic features of carcinoma of the fallopian tube. Obstet Gynecol 71: 757–762 Rosen A, Sevelda P, Klein M et al. (1994) A comparative analysis of management and prognosis in stage I and II fallopian tube carcinoma and epithelial ovarian cancer. Br J Cancer 69: 577–579 Semrad N, Watring W, Fu YS, Hallatt J, Ryoo M, Lagasse L (1986) Fallopian tube adenocarcinoma: common extraperitoneal recurrence. Gynecol Oncol 24: 230–235 Wolfson A, Tralins K, Greven K et al. (1998) Adenocarcinoma of the fallopian tube: results of a multiinstitutional retrospective analysis of 72 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 40: 71–76

12

13 13

Primäres Karzinom des Peritoneums Ossi R. Köchli, Edgar Petru und Bernd-Uwe Sevin

13.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 184

13.2

Risikofaktoren

13.3

Screening, Früherkennung – 184

13.4

Tumorausbreitung

13.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging – 184

13.6

Stadieneinteilung,Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten – 184

13.7

Prognosefaktoren

13.8

Operative Therapie

13.9

Histopathologie

– 185

13.10

Chemotherapie

– 185

13.11

Hormontherapie, Hormonsubstitution – 185

13.12

Radiotherapie

13.13

Nachsorge

13.14

Rezidive, Metastasen

– 184

– 184 – 185

– 185

– 185

Zusammenfassung Literatur

– 184

– 186

– 186 – 186

184

Kapitel 13 · Primäres Karzinom des Peritoneums

Das primäre Karzinom des Peritoneums wird auch als serös-papilläres Karzinom des Oberflächenepithels des Ovars, extraovariales papilläres seröses Karzinom, »normal-sized« Ovarialkarzinomsyndrom, multifokales extraovariales seröses Karzinom oder papillärer seröser Tumor der Peritonealoberfläche bezeichnet. Es wird angenommen, dass sich das primäre Peritonealkarzinom vom embryonalen Zölomepithel mit dem Potenzial der Müller-Gänge ableitet. Serös-papilläre Peritonealkarzinome können auch nach beidseitiger Ovarektomie auftreten. Das primäre Peritonealkarzinom ist vom Pseudomyxoma peritonei abzugrenzen, mit dem es biologisch keine Assoziation gibt (7 Abschn. 13.9).

13.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Das primäre serös-papilläre Karzinom des Peritoneums (PSPCP) kommt im Vergleich zum serös-papillären Ovarialkarzinom 7- bis 12-mal seltener vor (Dalrymple et al. 1989; Fromm et al. 1990). Patientinnen mit PSPCP sind mit einem mittleren Erkrankungsalter von ca. 65 Jahren älter als jene mit Ovarialkarzinom (Bloss et al. 2003). Nur wenige Studien beschreiben den Krankheitsverlauf von mehr als je 30 Patientinnen mit PSPCP (Bloss et al. 1993; Dalrymple et al. 1989; Fromm et al. 1990; Ransom et al. 1990).

13.2

13

Risikofaktoren

In den raren Studien mit nur geringen Patientenzahlen wurden bisher folgende Risikofaktoren identifiziert 4 Höheres Lebensalter 4 Späte Menarche 4 BRCA-1- und BRCA-2(Brustkrebsgen)-Positivität selten

Klinische Symptome des primären Peritonealkarzinoms Sie entsprechen prinzipiell jenen der malignen epithelialen Tumoren des Ovars (7 Kap. 6).

13.4

Sie erfolgt im Peritonealraum und entlang der retroperitonealen Lymphknotenbahnen und entspricht jener beim Ovarialkarzinom (7 Kap. 6).

13.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging

Im Vergleich zum Ovarialkarzinom ist die Aszitesmenge bei der Diagnosestellung meist größer, und es findet sich seltener ein palpabler Adnextumor (Barda et al. 2004; Ransom et al. 1990). Im Übrigen gelten die Feststellungen, die in 7 Kap. 6 getroffen wurden.

13.6

Stadieneinteilung, Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten

Die Stadieneinteilung erfolgt nach den Kriterien beim Ovarialkarzinom (7 Kap. 6). Die meisten Peritonealkarzinome werden mit einer Tumorausdehnung kranial des Beckens (Stadium III und IV bezogen auf die FIGO-Stadien des Ovarialkarzinoms) diagnostiziert. Die Gesamt-5-JahresÜberlebensrate liegt zwischen 15 und 25% (Bloss et al. 1993; Dalrymple et al. 1989; Fowler et al. 1994; Fromm et al. 1990; Ransom et al. 1990).

13.7 13.3

Tumorausbreitung

Prognosefaktoren

Screening, Früherkennung

Ein Screening ist wegen der Seltenheit des Peritonealkarzinoms nicht indiziert. Zur Früherkennung sei auf 7 Kap. 6 verwiesen.

Prognostisch günstig sind folgende Faktoren 4 Resttumorgröße <1 cm (Ransom et al. 1990) 4 Anwendung platin- und taxanhaltiger Chemotherapien (Oyan et al. 2003; Fowler et al. 1994; Fromm et al. 1990; Ransom et al. 1990; Mendevil et al. 2008) 4 Anwendung einer Kombinationschemotherapie (Fromm et al. 1990; Mendevil et al. 2008)

185 13.13 · Nachsorge

Die Prognose von Patientinnen mit primärem Peritonealkarzinom unterschied sich in kontrollierten Fallstudien nicht von jener mit primärem Ovarialkarzinom (Bloss et al. 1993, Dalrymple et al. 1989; Ransom et al. 1990).

13.8

Operative Therapie

Die maximale Zytoreduktion stellt, wie beim Ovarialkarzinom (7 Kap. 6), das chirurgische Therapieziel dar. Nach einer medianen Laparotomie sollten die Patientinnen, wie beim primären Ovarialkarzinom, einer abdominalen Hysterektomie, beidseitigen Adnexexstirpation, Omentektomie, Entfernung des tumorös befallenen Peritoneums, Appendektomie und einer retroperitonealen Lymphadenektomie unterzogen werden. Bei 81 Patientinnen, die sich nach adjuvanter Chemotherapie in kompletter klinischer Remission befanden, wurde bei der Second-look-Operation nur bei 12–27% histopathologisch Tumorfreiheit nachgewiesen (Fowley et al. 1994; Fromm et al. 1990; Ransom et al. 1990). Der prognostische Wert einer retroperitonealen Lymphadenektomie ist trotz des häufigen Befalls der pelvinen und paraaortalen Lymphknoten beim primären Peritonealkarzinom (Fromm et al. 1990; Petru et al. 1992) bis heute ungeklärt. Nach optimaler Zytoreduktion im Peritonealraum (Resttumor < 1 cm) erscheint jedoch eine retroperitoneale Lymphadenektomie indiziert.

13.9

Histopathologie

Histologisch gleicht das Peritonealkarzinom dem seröspapillären Ovarialkarzinom. Die Ovarien zeigen jedoch entweder überhaupt keinen oder lediglich einen mikroskopischen Tumorbefall. Die Diagnose »primäres Peritonealkarzinom« sollte beim Vorliegen einer pelvinen und/oder abdominellen Karzinomatose erst nach Ausschluss eines serös-papillären Karzinoms des Ovars, des Endometriums und des Pankreas gestellt werden. Immunhistochemische Färbungen unterstützen den Pathologen bei der Differenzialdiagnose. Zirka 60% der PPSPC sind HER2/neu-positiv. Das seltene Pseudomyxoma peritonei ist vom primären Peritonealkarzinom abzugrenzen. Es besteht kein biologischer Zusammenhang. Das Pseudomyxom beschreibt einen massiven Befall der Peritonealhöhle mit multiplen schleimbildenden Herden und vielen Litern an dickflüssigem, gelatinösem Material, das nur schwer entfernt

werden kann. Der Primärtumor liegt entweder in der Appendix oder im Ovar. Obwohl das Pseudomyxoma peritonei häufig mit Borderline-Tumoren oder gut differenzierten Tumoren assoziiert ist, sind Rezidive häufig, und die Prognose nach Rezidiven ist ungünstig. Die Haupttherapie besteht in einer möglichst kompletten zytoreduktiven Operation einschließlich Appendektomie. Platinhaltige Chemotherapien wurden mit wechselndem Erfolg eingesetzt. Das 5-Jahres-Überleben von Patientinnen mit Pseudomyxom liegt zwischen 50 und 60% (Galani et al. 2003).

13.10 Chemotherapie

Mit der Kombination aus Cisplatin und Cyclophosphamid, die vor der Einführung von Paclitaxel in die Erstlinienchemotherapie beim Ovarialkarzinom beim primären Peritonealkarzinom als Standard galt, bestehen am meisten Erfahrungen (Bloss et al. 1993; Fromm et al. 1990; Petru et al.1992; Ransom et al. 1990). In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass die Kombination von Carboplatin und Paclitaxel offenbar, analog dem Ovarialkarzinom, die höchste Effektivität beim primären Peritonealkarzinom aufweist. Deshalb kann sie als Standard angesehen werden (Eltabbakh et al. 1997).

13.11 Hormontherapie, Hormonsubstitution

Die Hormontherapie spielt beim primären Peritonealkarzinom keine Rolle. Gegen eine Hormonsubstitution mit Östradiol besteht bei prämenopausalen Patientinnen nach beidseitiger Adnexektomie kein Einwand.

13.12 Radiotherapie

Es existieren minimale Erfahrungen mit dieser Therapiemodalität. Bei 3 von 17 Patientinnen (18%), die einer Radiotherapie unterzogen wurden, konnten Remissionen erzielt werden, wovon eine komplett war (Fromm et al. 1990) (7 Kap. 6).

13.13 Nachsorge

Der Tumormarker CA-125 kann zur Überwachung des Therapieerfolgs herangezogen werden, sofern er präopera-

13

186

Kapitel 13 · Primäres Karzinom des Peritoneums

tiv erhöht war. Zusammen mit dem Erkennen von auffälligen Symptomen und der gynäkologischen Untersuchung zählt er zu den Eckpfeilern einer Nachsorge. Sie folgt prinzipiell den Empfehlungen aus 7Kap. 6. Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation muss insbesondere die Mamma in die Nachsorge mit einbezogen werden.

13.14 Rezidive, Metastasen

Die Symptomatik, Lokalisation und Therapie von Rezidiven und Metastasen entsprechen denen beim epithelialen Ovarialkarzinom (7 Kap. 6).

+ + Zusammenfassung Das serös-papilläre Karzinom des Peritoneums ist ca. 10-mal seltener als das primäre Ovarialkarzinom. Es gilt als chemosensibel, und seine Prognose ist in etwa mit jener des Ovarialkarzinoms vergleichbar. Seine Diagnostik und Therapie entsprechen in ihren Grundzügen jener beim Ovarialkarzinom. Die Resttumorgröße und Möglichkeit der Applikation einer platin- und taxanhaltigen Chemotherapie bestimmen seine Prognose.

13

Literatur Barda G, Menczer J, Chetrit A et al. (2004) Comparison between primary peritoneal and epithelial ovarian carcinoma: a populationbased study. Am J Obstet Gynecol 190: 1039–1045 Bloss J, Liao S, Buller R et al. (1993) Extraovarian peritoneal serous papillary carcinoma: a case-control retrospective comparison to papillary adenocarcinoma of the ovary. Gynecol Oncol 50: 347– 351 Bloss J, Brady M, Liao S et al. (2003) Extraovarian peritoneal serous papillary carcinoma: a phase II trial of cisplatin and cyclophosphamide with comparison to a cohort with papillary serous ovarian carcinoma – a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 89: 148–154 Dalrymple J, Bannatyne P, Russell P et al. (1989) Extraovarian peritoneal serous papillary carcinoma. Cancer 64: 110–115 Eltabbakh G, Piver S, Hempling R, Recio F (1997) Prospective trial of induction weekly cisplatin followed by monthly cisplatin and paclitaxel in women with advanced stage primary peritoneal adenocarcinoma. Proc ASCO 16: 369a Fowler J, Nieberg R, Schooler T, Berek J (1994) Peritoneal adenocarcinoma (serous) of Müllerian type: a subgroup of women presenting with peritoneal carcinomatosis. Int J Gynecol Cancer 4: 43–51 Fromm G, Gershenson D, Silva E (1990) Papillary serous carcinoma of the peritoneum. Obstet Gynecol 75: 89–95 Galani E, Marx G, Steer C et al. (2003) Pseudomyxoma peritonei: the controversial disease. Int J Gynecol Cancer 13: 413–418 Mendevil A, Hunter M, Han K, Tewari K (2008) Management of primary peritoneal and fallopian tube cancers in the platinate/taxane era. Gynecol Oncol 108: Suppl. 123 Oyan B, Abali H, Guler N et al. (2003) Primary papillary serous carcinoma of the peritoneum: a retrospective analysis of 13 cases. Proc ASCO 22: 488a Petru E, Heydarfadai M, Pickel H, Lahousen M, Tamussino K (1992) Primäres, papilläres seröses Karzinom des Peritoneums; ein Erfahrungsbericht. Geburtshilfe Frauenheilkd 52: 533–535 Ransom D, Patel S, Keeney G, Malkasian G, Edmonson J (1990) Papillary serous carcinoma of the peritoneum. Cancer 66: 1091–1094

14 14

Trophoblasttumoren Ossi R. Köchli, Edgar Petru und Bernd-Uwe Sevin

14.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 188

14.2

Risikofaktoren

14.3

Screening, Früherkennung – 188

14.4

Tumorausbreitung

14.5

Diagnosestellung

14.6

Stadieneinteilung und Prognosefaktoren – 189

14.7

Operative Therapie

14.7.1 14.7.2 14.7.3

Operative Therapie bei Blasenmole – 191 Operative Therapie maligner nichtmetastatischer Trophoblasttumoren – 191 Operative Therapie maligner metastatischer Trophoblasttumoren – 191

14.8

Histopathologie

14.8.1

Plazentabett-Tumor: Trophoblasttumor der Plazentainsertionsstelle – 192

14.9

Chemotherapie

14.9.1 14.9.2 14.9.3

Prophylaktische Chemotherapie bei Blasenmole – 192 Chemotherapie nichtmetastatischer Trophoblasttumoren – 192 Chemotherapie metastatischer Trophoblasttumoren – 195

14.10

Hormontherapie, Kontrazeption – 197

14.11

Strahlentherapie

14.11.1 14.11.2

Strahlentherapie bei Gehirnmetastasen – 197 Strahlentherapie bei Lebermetastasen – 197

14.12

Nachsorge

14.12.1 14.12.2

Nachsorge bei Blasenmole – 198 Nachsorge bei nichtmetastatischen und metastatischen Trophoblasttumoren – 198

14.13

Rezidive, Metastasen

14.14

Schwangerschaft nach Chemotherapie bei Trophoblasttumoren – 198

– 188

– 188

– 191

– 191 – 192

– 197

– 197

Zusammenfassung Literatur

– 188

– 199

– 198

– 198

188

Kapitel 14 · Trophoblasttumoren

Screening, Früherkennung

Unter den gestationsbedingten Trophoblasterkrankungen (GTE) werden Blasenmole, invasive Blasenmole und

14.3

Chorionkarzinom verstanden. GTE sind durch eine abnormale Proliferation von Trophoblastgewebe charakterisiert und leiten sich vom fetalen Gewebe ab. Die Blasenmole ist bei weitem die häufigste GTE und prinzipiell benigne. Nach Entfernung der Blasenmolenschwangerschaft tritt in >80% der Fälle Heilung ein. Beim Rest kommt es jedoch zum Auftreten einer persistierenden oder invasiven Mole (8–15%) oder zur Ausbildung eines Chorionkarzinoms (5%), worunter die eigentlichen malignen Trophoblasttumoren verstanden werden. Bei partiellen Blasenmolen liegt das Risiko einer malignen Entartung deutlich geringer (1–3%) als bei der häufigeren kompletten Blasenmole. Es handelt sich dann fast ausschließlich um invasive Molen und nur höchst selten um Chorionkarzinome (Seckl et al. 2000). Das Chorionkarzinom ist hochmaligne und tendiert aufgrund seiner Gefäßaffinität zu hämatogener Metastasierung. Bei Patientinnen mit Chorionkarzinom finden sich in der Anamnese meist eine Blasenmole, seltener ein Abort oder eine normale Schwangerschaft und sehr selten eine ektope Schwangerschaft. Es muss nicht in jedem Fall die unmittelbar vorangegangene (letzte) Schwangerschaft als Ursache einer GTE in Betracht kommen.

Ein Screening ist u. a. aufgrund der Seltenheit der GTE nicht möglich. Eine Früherkennung kann somit nur aufgrund der Anamnese und der klinischen Symptome erfolgen.

14.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Klinische Symptome der Trophoblasttumoren Folgende klinische Zeichen sollten an die Diagnose »GTE« denken lassen 5 Erstsymptome 5 Abnorme vaginale Blutungen (ca. 90%) nach Entbindung, Abort oder Extrauteringravidität 5 Spontaner Abgang von Bläschen aus der Vagina: pathognomonisch für Blasenmole 5 Gestosezeichen in der Frühschwangerschaft: Hyperemesis, Präeklampsie mit Hypertonie, Ödeme und Proteinurie 5 Okkulter Hyperthyreoidismus, der selten klinische Symptome bewirkt 5 Bei Metastasierung 5 Bluthusten und Atemnot 5 Vaginale Blutungen und tastbarer Knoten in der Scheide 5 Erbrechen, Lähmungserscheinungen, Bewusstseinsstörungen, Epilepsie 5 Abdominelle Schmerzen

In Europa tritt ein Trophoblasttumor etwa 1-mal/2000– 3000 Geburten auf. Diese Seltenheit weist darauf hin, dass

14

Tumorausbreitung

GTE unbedingt in einem Zentralkrankenhaus behandelt und auch nachkontrolliert werden sollten.

14.4

Die Altersverteilung zeigt eine Häufung vor dem 15. Lebensjahr bzw. hauptsächlich zwischen dem 40. und 55. Lebensjahr.

Die Trophoblasttumoren neigen zu hämatogener Fernmetastasierung. Folgende Organe werden in absteigender Reihenfolge befallen: Lunge, Vagina, Becken, Gehirn, Leber, Niere, Darm und Milz.

14.2

Risikofaktoren 14.5

4 Die Inzidenz von GTE ist in Asien, Afrika und Lateinamerika deutlich höher als in Europa 4 Frauen nach dem 45. Lebensjahr 4 Anamnese einer Blasenmole (20- bis 40fach erhöhtes Risiko) 4 Blasenmole als Risikofaktor für ein Chorionkarzinom

Diagnosestellung

Der Verdacht auf einen Trophoblasttumor ergibt sich aus folgenden Befunden 4 Positiver HCG(humanes Choriongonadotropin)-Test ohne Zeichen einer Schwangerschaft (typischerweise HCG z. B. 200.000 E) mit steigender oder gleich bleibender Tendenz. Prinzipiell ist die HCG-Bestimmung bei hohen Konzentrationen auch aus dem Morgenharn

189 14.6 · Stadieneinteilung und Prognosefaktoren

4 4 4 4 4

möglich. Allerdings hat sich die Serum-β-HCG-Bestimmung aufgrund ihrer höheren Sensitivität durchgesetzt (Nachweisgrenze ca. 5 mE/ml). Man sollte sich bewusst sein, dass selbst bei »negativem« β-HCG noch ca. 105 Trophoblastzellen im Körper nachgewiesen werden können Bei der Palpation vergrößerter Uterus von weicher Konsistenz wie bei Schwangerschaft Im Ultraschall fehlende fetale Strukturen bzw. Herzaktion, aber unterschiedlich echogene bläschenartige Areale im Cavum uteri (Lutein-)Zysten der Ovarien bei der Palpation bzw. im Ultraschall: Sie sind meist asymptomatisch und bilden sich innerhalb von 3–6 Monaten zurück Selten bläulich-rote Herde in der Vagina, v. a. suburethral bzw. im Fornixbereich Selten akutes Abdomen bei Perforation des Trophoblasttumors in die Bauchhöhle (Differenzialdiagnose: Extrauteringravidität)

Die operative Abklärung mit Gewinnung einer Histologie erfolgt durch 4 Vakuumaspiration (Saugkürettage) bei bestehender Blasenmole. Allerdings ergibt die histologische Untersuchung nur in ca. 60% aller GTE tatsächlich Trophoblastgewebe, was beweist, dass die Kürettage bei einem erheblichen Teil der Patientinnen selbst keinen therapeutischen Effekt auf die GTE hat 4 Diagnostische Kürettage (evtl. mit Hysteroskopie) bei azyklischer Metrorrhagie 4 Vaginaler Ultraschall des Uterus und übrigen Beckens (mit Farbdoppler aufgrund der gefäßreichen Läsionen) 4 Histologischer Nachweis von Chorionkarzinomgewebe (z. B. bei Vaginalmetastase), wenn primär nicht an eine GTE gedacht worden ist und eine Biopsie durchgeführt wurde. Ist bereits eine GTE bekannt, ist eine Biopsie von Vaginalläsionen aufgrund evtl. Blutungskomplikationen kontraindiziert. Um nach der Diagnose »GTE«, z. B. aufgrund persistierender HCG-Produktion eine Metastasierung nachweisen bzw. ausschließen zu können, sind im Anschluss an die histologische Diagnose umfassende Staginguntersuchungen notwendig. Die Diagnose »nichtmetastatische GTE« ist eine Ausschlussdiagnose!

> Cave Ohne die Durchführung der aufgeführten »Staginguntersuchungen« ist eine Zuordnung zur Gruppe nichtmetastatischer GTE unverantwortlich und könnte durch inadäquate Behandlung zu schwer wiegenden und u. U. letalen Folgen für die Patientin führen.

Folgende Untersuchungen sollten vorgenommen werden 4 Thoraxröntgen a.-p. und seitlich 4 Vaginalsonographie mit Doppler und evtl. MRT (Magnetresonanztomographie) des Beckens 4 Abdominalsonographie bzw. Abdomen-CT (Leber, Milz, Nieren) 4 CT/(MRT) des Schädels 4 Evtl. CT der Lungen: Selbst wenn der Thoraxröntgenbefund normal ist, weisen ca. 40% der Patientinnen Mikrometastasen in der Lunge auf Daneben werden Laborwerte wie Blutbild, Gerinnung, Harn, Leber-, Nierenparameter, Elektrolyte und TSH basal bestimmt. Beim Verdacht auf Gehirnmetastasen wird evtl. zusätzlich eine spinale Liquorpunktion einschließlich Zytologie und HCG-Bestimmung im Liquor vorgenommen. Normalerweise beträgt das Verhältnis zwischen HCG im Serum und Liquor ca. 60:1. Verringert sich diese Relation, ist eine Metastasierung ins ZNS anzunehmen. Eine neuerliche histologische Abklärung des Cavum uteri nach initialer Kürettage bei Persistenz oder Progression des HCG, z. B. zur Sicherung der Diagnose »Chorionkarzinom«, ist wegen der hohen Perforationsgefahr und meist fehlenden Aussagekraft der Histologie nicht (!) indiziert. Eine Therapieänderung erfolgt ohnedies auf klinischer Basis unter Zuhilfenahme des β-HCG-Verlaufs.

14.6

Stadieneinteilung und Prognosefaktoren

Lange existierte weltweit keine einheitliche Stadieneinteilung (Köchli 1994). Heute ist jedoch das FIGO-Staging unter weitgehender Einbeziehung des früher verwendeten WHO-Score-Systems gebräuchlich (Ngan 2004). Das Bewertungssystem enthält verschiedene individuelle Prognoseparameter, die nach Addition in einen Prognosegesamtscore münden (. Tab. 14.1, . Tab. 14.2). Damit können Patientinnen mit GTE mit einem erhöhten Risiko identifiziert werden, die primär eine aggressive Therapie erhalten sollten.

14

190

Kapitel 14 · Trophoblasttumoren

. Abb. 14.1 zeigt die klinisch wichtige Einteilung der GTE. Von Bedeutung ist in erster Linie, ob beim Staging eine Metastasierung nachgewiesen werden kann oder nicht. Danach richtet sich die Therapie.

. Tab. 14.1. Anatomisches FIGO-Staging Stadium

Ausprägung

I

Erkrankung auf den Uterus beschränkt

II

Erkrankung außerhalb des Uterus, aber auf das Genitale beschränkt

III

Lungenmetastasen±Befall des Genitaltrakts

IV

Alle anderen Metastasenlokalisationen

Zusammenfassend verschlechtert sich die Prognose v. a. beim Vorliegen folgender Faktoren

4 4 4 4

Metastasen in Gehirn, Leber, Niere, Milz oder Darm Inadäquates initiales Staging und Therapie (!) Histologische Diagnose eines Chorionkarzinoms Mehr als 4 Monate sind seit der letzten Schwangerschaft oder dem Therapieversagen vergangen

. Tab. 14.2. FIGO-Score zur Bewertung prognostischer Faktoren (Ngan 2004) Prognostischer Faktor

Scorea 0

1

2

4

Alter [Jahre]

<40

≥40

–

–

Vorausgegangene Schwangerschaft (SS)

Blasenmole

Abort

Ausgetragene SS

–

Intervall zwischen Ende der vorausgegangenen SS und Beginn der Chemotherapie [Monate]

<4

4–<7

7–<13

≥13

Serum-β-HCG [mE/ml] vor Behandlungsbeginn

<1000

1000–<10.000

10.000–<100.000

≥100.000

Größter Tumordurchmesser einschließlich Uterus [cm]

<3

3–<5

≥5

–

Metastasenlokalisation

Lunge

Milz, Nieren

Gastrointestinal

Leber, Gehirn

Anzahl der Metastasen

0

1–4

5–8

>8

Vorausgegangene Chemotherapie

–

–

Monotherapie

≥2 Medikamente

a

Ermittlung des Scorewerts durch Addition der einzelnen Punktwerte, Einstufung: 0–6 Punkte: niedriges Risiko; ≥7 Punkte: hohes Risiko.

14

. Abb. 14.1. Klinische Klassifikation der gestationsbedingten Trophoblasterkrankung (GTE)

191 14.8 · Histopathologie

4 Die letzte Schwangerschaft hat zu einer Termingeburt geführt 4 Der HCG-Titer beträgt vor Therapiebeginn >40.000 mE/ ml im Serum bzw. >100.000 E/24 h im Harn 4 Die Erstlinienchemotherapie war erfolglos Die 5-Jahres-Überlebensrate beim Chorionkarzinom liegt bei nicht metastasierten Fällen um 80–90% und bei metastasierten Patientinnen um 70%. Das 5-Jahres-Überleben bei den relativ seltenen Lebermetastasen und Gehirnmetastasen liegt nur bei ca. 30%.

14.7

Operative Therapie

14.7.2 Operative Therapie maligner nicht-

metastatischer Trophoblasttumoren Alle Fälle nichtmetastatischer GTE einschließlich des Chorionkarzinoms können unabhängig von deren uteriner Ausbreitung als durch die Chemotherapie allein heilbar angesehen werden. Erst wenn die Zytostatikatherapie fehlschlägt, d. h. eine Chemoresistenz oder Komplikationen wie starke Metrorrhagien auftreten, kann eine Hysterektomie erwogen werden. Als alleinige Therapie ist die Hysterektomie jedoch ungenügend.

14.7.3 Operative Therapie maligner metasta-

tischer Trophoblasttumoren Im Gesamtbehandlungskonzept der GTE spielt sie eine untergeordnete Rolle. Manchmal kann aber erst durch sie eine definitive Heilung, z. B. durch Resektion zytostatikaresistenter Foci, z. B. in der Lunge oder im Uterus erfolgen. Eine Hysterektomie kann außerdem in folgenden Situationen indiziert sein 4 Vitale Blutung ex utero 4 Spontanperforation des Tumors in die Bauchhöhle 4 Hysterektomie als Therapie der Wahl beim seltenen Trophoblasttumor der Plazentainsertionsstelle, da dieser Tumor als relativ chemoresistent gilt

14.7.1 Operative Therapie bei Blasenmole

Die Saugkürettage (Vakuumaspiration plus Nachkürettage) unter laufender Oxytozininfusion sollte bei einer Blasenmole wegen der hohen Perforationsgefahr besonders vorsichtig durchgeführt werden. Erfolgen primär eine Prostaglandin- bzw. Oxytozingabe zur Ausstoßung des »Schwangerschaftsprodukts« und erst danach eine Kürettage, ist die Wahrscheinlichkeit der Notwendigkeit einer Chemotherapie signifikant höher als ohne medikamentöse Ausstoßung (Bagshawe et al. 1986). Letzterer Umstand wird durch die inkomplette Entleerung des Cavum uteri erklärt. Wird primär eine Hysterektomie durchgeführt, ist eine konsequente Nachsorge mit regelmäßigen β-HCG-Kontrollen dennoch essenziell.

Isolierte, z. B. durch bildgebende Verfahren darstellbare Metastasen oder auch der Primärtumor im Uterus, die auf eine Chemotherapie nicht ansprechen und Anlass zu einem inkompletten Abfall des HCG-Titers geben, können im Einzelfall durch Resektion geheilt werden (z. B. Hysterektomie, Thorakotomie mit Lobektomie der Lunge, Kraniotomie, Resektion isolierter intraabdomineller Herde). Bei Chemoresistenz sollte aber zunächst unbedingt auch nach möglichen anderen Metastasen gesucht werden (sekundäres Staging). In jedem Fall muss vor einem operativen Eingriff bestätigt werden, dass es sich tatsächlich um einen Solitärherd handelt. Bei intrakranialen Blutungen infolge Gehirnmetastasen ist eine Kraniotomie indiziert, um den intrakranialen Druck zu reduzieren. Danach erfolgt eine Ganzhirnbestrahlung.

14.8

Histopathologie

Die histologische Diagnose einer GTE anhand von Kürettagematerial ist oft problematisch. Falsch-negative Diagnosen können durch regressive Veränderungen, eine vorausgegangene Chemotherapie oder nichtrepräsentative Einsendeproben, z. B. bei intramuralem Tumorsitz verursacht sein. Unzählige Versuche, die unterschiedlichen histopathologischen Klassifikationen und Terminologien für GTE zu vereinheitlichen, sind fehlgeschlagen. Die Notwendigkeit einer solchen Klassifikation wird aber auch infrage gestellt, da sich das therapeutische Vorgehen nahezu ausschließlich nach klinischen Gesichtspunkten richtet (βHCG-Spiegel, Metastasenlokalisation usw.). Aus klinischer Sicht ist eine GTE im Gefolge einer ausgetragenen Schwan-

14

192

Kapitel 14 · Trophoblasttumoren

gerschaft immer ein Chorionkarzinom. Alle Rezidive nach Blasenmole, Extrauteringravidität, Abort oder ausgetragener Schwangerschaft sind aufgrund des klinischen Bildes ebenfalls als Chorionkarzinom anzusehen. Schließlich kann auch der histologische Nachweis die Diagnose »Chorionkarzinom« sichern, was per se einen ungünstigen Prognosefaktor darstellt. Die WHO hat folgende histologische Klassifikation vorgeschlagen 4 Blasenmole: hydropisch degenerierte Zotten (Traubenmole) 5 Komplette (klassische) Blasenmole: keine fetalen Anteile 5 Partielle Blasenmole: fetale Anteile vorhanden 4 Invasive Mole 4 Chorionkarzinom: Chorionepitheliom – Proliferation des Zytotrophoblasten und Synzytiotrophoblasten, Fehlen von Chorionzotten 4 Plazentabett-Tumor: Trophoblasttumor der Plazentainsertionsstelle (»placental site trophoblastic tumor«)

nicht vollständige Verschwinden einer Lungenmetastase im Thoraxröntgenbild oder CT allein keineswegs, dass es sich um eine persistierende, therapiebedürftige GTE handelt, wenn der HCG-Titer permanent negativ ist und keine Symptome bestehen. Solche Läsionen entsprechen meist regressiv veränderten Arealen. Ein 5- bis 10facher Titerabfall in der Folge des ersten Chemotherapiezyklus stellt ein gutes, ein Abfall von weniger als 50% ein ungünstiges prognostisches Zeichen dar. Bei der Chemotherapie sollte bereits die initiale Dosis möglichst hoch angesetzt werden, um den notwendigen therapeutischen Effekt zu erzielen. Sie wird bei nichtmetastatischer und metastatischer Low-risk-GTE so lange fortgesetzt, bis eine komplette Titerremission, d. h. 3-mal negative (Serum-HCG <5 mE/ml) wöchentliche β-HCG-Kontrollen auftreten. Bei »high-risk« metastatischer GTE empfiehlt sich zusätzlich eine Fortführung der Chemotherapie über weitere 2–3 Zyklen. Nach Eintritt einer Remission gilt das Nachsorgeschema in . Abb. 14.2.

14.8.1 Plazentabett-Tumor: Trophoblasttumor

14.9.1 Prophylaktische Chemotherapie

der Plazentainsertionsstelle Er ist extrem selten. Nur ca. 100 Fälle sind weltweit beschrieben. Meist ist β-HCG nur mäßig erhöht, um ca. 130 E/ml. Als spezifischer Tumormarker gilt das HPL (»human placenta lactogen«). Prognostisch ungünstig sind eine Mitosezahl >5/10 HPF und das Vorhandensein von Metastasen. Therapeutisch steht die Hysterektomie im Mittelpunkt. Die Chemotherapie auch mit EMACO bzw. EP/EMA ist weniger effektiv als bei den klassischen Trophoblasttumoren (Newlands et al. 2000). Diese Tumoren können auch nach vielen Jahren metastasieren. Die Gesamtüberlebensrate nach 5 Jahren liegt bei 57% (Hoekstra et al. 2004).

14

14.9

Chemotherapie

Da Trophoblasttumoren ausgesprochen chemosensibel sind und sich viele Frauen mit GTE im reproduktiven Alter befinden, stellt mit Ausnahme der Blasenmole und des Trophoblasttumors der Plazentainsertionsstelle die Zytostase die Therapie der Wahl dar. Bei der Beurteilung des Behandlungserfolgs ist in erster Linie auf den HCGTiterverlauf zu achten. Andere Untersuchungen spielen nur eine untergeordnete Rolle. So bedeutet z. B. das noch

bei Blasenmole Zehn bis zwanzig Prozent aller Blasenmolen gehen in ihrem Verlauf in eine invasive Mole oder ein Chorionkarzinom über. Durch prophylaktische Methotrexatgabe konnte eine signifikante Reduktion invasiver GTE nachgewiesen werden. Das Langzeitüberleben wurde durch die Chemotherapieprophylaxe nicht verbessert. Sie erscheint daher nur bei Patientinnen, bei denen eine suffiziente Nachsorge nicht gewährleistet ist, gerechtfertigt.

14.9.2 Chemotherapie nichtmetastatischer

Trophoblasttumoren First-line-Therapie. Methotrexat und Actinomycin D sind bei nichtmetastatischen GTE als Einzelsubstanzen vergleichbar effektiv (ca. 90% primäre Remissionen). Nebeneffekte von Methotrexat sind selten Stomatitis±Ulzerationen. Actinomycin D bewirkt eine Alopezie, Nausea, Emesis sowie eine deutliche Myelosuppression. Die gebräuchlichsten Behandlungsschemata sind 4 Methotrexat-Folinsäure (Leukovorin, Citrovorum-Faktor)-Schema nach Goldstein-Berkowitz: Methotrexat 1 mg/kg/Tag i. m. Tag 1+3+5+7; Folinsäure 0,1 mg/kg/ Tag i. m. Tag 2+4+6+8; Wiederholung alle 2 Wochen

193 14.9 · Chemotherapie

. Abb. 14.2. Überblick über die Therapie und Nachsorge der Trophoblasttumoren, a β-HCG im Serum bei wöchentlichen Kontrollen unter der Nachweisgrenze (<5 mE/ml)

4 Alternativ: Methotrexat 40 mg/m2 1-mal/Woche i. m. oder 4 Actinomycin D 12 μg/kg/Tag i. v. Tag 1–5 alle 2 Wochen Second-line-Therapie. In ca. 10% der Fälle erweist sich eine maligne, nichtmetastatische GTE als resistent gegenüber der Standardmonochemotherapie. Wenn sich nach 2 Che-

motherapiezyklen kein signifikanter HCG-Abfall zeigt, sollte zunächst auf die jeweilige andere Monotherapie umgestellt werden (Actinomycin D auf Methotrexat und vice versa). Mit einer Second-line-Chemotherapie kann in nahezu 100% der Fälle eine definitive Heilung erreicht werden. Ansonsten ist eine »Salvage«-Behandlung notwendig (. Abb. 14.3, 7 auch Abschn. 14.9.3).

14

194

Kapitel 14 · Trophoblasttumoren

14 . Abb. 14.3. Therapieschema bei malignen, nichtmetastatischen bzw. metastatischen Trophoblasttumoren mit niedrigem Risiko. »Plateau« ist definiert als HCG-Titer, welcher innerhalb eines

Zeitraums von 3 Wochen weder sinkt noch sich verdoppelt. »Anstieg« ist definiert als doppelter oder größerer Anstieg des HCG-Titers über 2 Wochen

195 14.9 · Chemotherapie

. Abb. 14.4. Therapieschema bei metastatischen Trophoblasttumoren mit erhöhtem Risiko

14.9.3 Chemotherapie metastatischer

Trophoblasttumoren Die Chemotherapie ist auch hier hoch effektiv. Die definitive Heilungsrate liegt bei Low-risk-Patientinnen bei fast 100% und bei High-risk-Fällen zwischen 80 und 90%. Chemotherapie metastatischer Trophoblasttumoren mit niedrigem Risiko First-line-Therapie. Patientinnen mit metastatischer GTE und niedrigem Risiko (meist mit Lungenmetastasen) sollten wie jene mit malignen, nichtmetastasierenden GTE primär eine Monotherapie erhalten (Methotrexat oder Actinomycin D; 7 oben).

tikum (Methotrexat bzw. Actinomycin D) gewechselt werden (. Abb. 14.3). Chemotherapie metastatischer Trophoblasttumoren mit erhöhtem Risiko

Generell ist bei metastatischer GTE mit hohem Risiko in den meisten Fällen eine multimodale Behandlung mit intensiver Kombinationschemotherapie und u. U. selektiver chirurgischer bzw. radiologischer Therapie notwendig, um eine Heilung zu erzielen. Bei Metastasen des Gehirns sind primär eine Radiotherapie und danach eine systemische Chemotherapie indiziert. Daneben ist nach Lumbalpunktion eine intrathekale Therapie mit Methotrexat (12,5 mg Gesamtdosis) alle 2 Wochen indiziert (. Abb. 14.4). First-line-Kombinationstherapie. Meist erfolgt primär die

Second-line-Therapie. Bei Versagen der First-line-Chemo-

therapie sollte zuerst auf das jeweils andere Monotherapeu-

»Tripletherapie« mit Methotrexat, Actinomycin D und Cyclophosphamid alle 2 Wochen (MAC-Schema).

14

196

Kapitel 14 · Trophoblasttumoren

MAC-Schema Methotrexat Actinomycin D Cyclophosphamid Folinsäure

BEP-Schema 1 mg/kg/Tag i. v., Tag 1, 3, 5, 7 12 μg/kg/Tag i. v. (Maximum: 1 mg/Tag), Tag 1–5 3 mg/kg/Tag i. v., Tag 1–5 0,1 mg/kg/Tag i. m. (24 h nach Methotrexat) Tag 2, 4, 6, 8

Die MAC-Therapie führt in 50–70% der Fälle zur definitiven Heilung. Heute wird häufig, v. a. bei steigenden Risikoscores, das EMACO-Schema alle 2 Wochen verwendet.

Etoposid Cisplatin Bleomycin

Alternativ kann das APE-Schema alle 4 Wochen eingesetzt werden.

APE-Schema Actinomycin D kann bei Vorbehandlung mit dieser Substanz weggelassen werden. Actinomycin D

EMACO-Schema Tag 1

Tag 2

Tag 3 Tag 8

Etoposid 100 mg/m2 i. v. als Infusion Methotrexat 100 mg/m2 i. v. als Bolus; danach 200 mg/m2 als Infusion > 12 h Actinomycin D 0,5 mg, i. v. als Bolus Etoposid 100 mg/m2 i. v. als Infusion Actinomycin D 0,5 mg i. v. als Bolus Folinsäure 15 mg peroral alle 12 h, 2-mal (beginnend 24 h nach der Methotrexattherapie) Folinsäure 15 mg peroral alle 12 h, 2-mal Cyclophosphamid 600 mg/m2 i. v. als Infusion Vincristin 1 mg/m2 i. v. als Bolus

EMACO führt in 70–90% der Fälle zu Remissionen. Sein Toxizitätsprofil umfasst v. a. Nausea, Erbrechen, stärkere Myelotoxizität, Stomatitis und Alopezie.

100 mg/m2/Tag i. v. Tag 1–5 50 mg/m2/Tag i. v. Tag 1 15 E/24-h-Infusion Tag 1–5

Etoposid Cisplatin

0,3 mg/m2/Tag i. v., Tag 1, 2, 3, 14, 15, 16 100 mg/m2/Tag i. v., Tag 1, 2, 3, 14, 15, 16 100 mg/m2 i. v. Tag 1

Eine weitere Alternative ist das Cisplatin-Etoposid-Schema alle 2–3 Wochen (Soper et al. 1995).

Cisplatin-Etoposid-Schema Etoposid Cisplatin

100 mg/m2/Tag i. v. Tag 1–5 20 mg/m2/Tag i. v. Tag 1–5

Allerdings wurde unter dieser Behandlung eine deutliche Myelo- und renale Toxizität beobachtet. Das PEBA-Schema wird alle 3 Wochen verwendet (LiPai et al. 1995).

Second-line-Therapie. Für Patientinnen, die auf eine MAC-

14

Kombinationschemotherapie nicht primär mit einer Remission ansprechen, gibt es sog. »Rettungsprotokolle«. Die meisten enthalten Etoposid. Eines ist das oben beschriebene EMACO-Schema, das bei ca. 75% der Patientinnen, die nicht primär auf eine Chemotherapie ansprachen, eine Remission induziert. Bei refraktärer GTE besitzt auch Cisplatin ein hohes Aktivitätspotenzial (Newlands et al. 1991). Ein solches Rettungsprotokoll ist BEP alle 3 Wochen.

PEBA-Schema Cisplatin Etoposid Bleomycin Doxorubicin

20 mg/m2/Tag i. v. Tag 1–4 100 mg/m2/Tag i. v. Tag 1–4 10 mg/m2/Tag i. v. Tag 1–4 40 mg/m2/Tag i. v. Tag 1

Das EP-/EMA-Schema wird alle 2 Wochen eingesetzt (Newlands et al. 2000).

197 14.12 · Nachsorge

EP-/EMA-Schema Tag 1

Tag 8

Tag 9–10

Etoposid 150 mg/m2 i. v. (> 30 min) Cisplatin 75 mg/m2 i. v. (in 3 l 0,9% NaCl+60 mmol KCl > 12 h) Etoposid 100 mg/m2 i. v. (> 30 min) Methotrexat 300 mg/m2 i. v. > 12 h (in 1 l NaCl) Actinomycin D 0,5 mg i. v. als Bolus Folinsäure 4-mal 15 mg peroral alle 12 h (Beginn 24 h nach Methotrexat)

Auch Ifosfamid bzw. Paclitaxel haben sich bei der primär chemorefraktären GTE bewährt. In der therapierefraktären Situation kann u. U. auch die Hochdosischemotherapie in Einzelfällen noch Heilungen erreichen (Knox et al. 2002). Bei allen Patientinnen mit metastatischer GTE und hohem Risiko sollte die Chemotherapie nach dem ersten negativen HCG-Titer noch über 2–3 Zyklen fortgesetzt werden, um das Rezidivrisiko zu senken.

14.10

Hormontherapie, Kontrazeption

Damit eine Verlaufskontrolle der Erkrankung mittels HCG möglich ist, muss ab Diagnosestellung für mindestens 1 Jahr eine Schwangerschaft durch eine wirksame Kontrazeption mit oralen Ovulationshemmern verhindert werden.

14.11

Strahlentherapie

Bei der Therapie der Blasenmole und der nichtmetastatischen GTE besitzt sie keinen Stellenwert.

14.11.1

Strahlentherapie bei Gehirnmetastasen

Meist wird eine Ganzbestrahlung des Gehirnschädels mit 30 Gy (3-mal 10 Gy/Woche) durchgeführt. Sie sollte unverzüglich nach Diagnosestellung, v. a. wegen der großen Gefahr intrakranialer Blutungen erfolgen. Danach erfolgt in der Regel noch die Verabreichung einer Kombinationschemotherapie. Während der Radiotherapie

kann es v. a. zum Auftreten eines akuten Hirnödems kommen, dessen Symptome sich durch eine Kortikosteroidgabe (Dexamethason 40 mg/Tag i. v. Tag 1 mit danach kontinuierlich verringerter Dosis in Kombination mit einer 20%igen Mannitinfusion und Magenschutz) während der Bestrahlung reduzieren lassen. Später kann es u. U. zur feuchten Nekrose der Kopfhaut und Radionekrose des Gehirns kommen. Vereinzelt wurde von Zweittumoren (Glioblastomen), nicht jedoch über eine Beeinträchtigung der Intelligenz berichtet. Eine Heilung von Gehirnmetastasen kann bei ca. 60% der Patientinnen ohne zytostatische Vorbehandlung erreicht werden, während dies nach Chemotherapie nur bei ca. 40% und bei Patientinnen mit einer Tumorprogression unter Chemotherapie nur in ca. 15% der Fall ist. Prognostisch ist auch entscheidend, ob zusätzlich andere Lokalisationen von Fernmetastasen bestehen.

14.11.2

Strahlentherapie bei Lebermetastasen

Die Bestrahlung spielt bei Chemoresistenz eine Rolle. Eine Dosis von 20 Gy über 10 Tage zur Prävention von Blutungskomplikationen kann erwogen werden. Die Nebenwirkungen, z. B. Übelkeit, Erbrechen und Anorexie können ausgeprägt sein.

14.12

Nachsorge

Im Mittelpunkt der Nachsorge stehen 4 Beachtung klinischer Hinweise in der Anamnese 4 Klinische Untersuchung 4 Trophoblastspezifische β-HCG-Bestimmung im Serum 4 Thoraxröntgenkontrolle nach 1 Jahr (und 2 Jahren) 4 Effektive hormonelle Kontrazeption Eine schematische Übersicht über Therapie und Nachsorge gibt . Abb. 14.2. Das vom malignen Trophoblast im Fall eines Rezidivs gebildete HCG unterscheidet sich nicht von dem, das in einer normalen Schwangerschaft produziert wird. Deshalb ist eine effektive hormonelle Kontrazeption während des Follow-up unerlässlich. Ein Intrauterinpessar kann zur Uterusperforation führen.

14

198

Kapitel 14 · Trophoblasttumoren

14.12.1

Nachsorge bei Blasenmole

Der Umstand, dass in bis zu 20% der Fälle mit Blasenmole eine sekundäre GTE auftreten kann und davon ca. ein Fünftel metastatisch ist, weist auf die Notwendigkeit einer effektiven Nachsorge hin. Bei 4205 Patientinnen mit Blasenmole zeigte sich im Mittel nach 9–10 Wochen eine komplette HCG-Eliminierung (<5 mE/ml im Serum). Diese erfolgte in den allermeisten Fällen (97%) bis zur 22. Woche nach Evakuation des Cavum uteri. In 8% der Fälle war eine Weiterbehandlung wegen fehlenden HCGTiterabfalls nötig (Bagshawe et al. 1986). Nach der Evakuation einer Blasenmole sollte nach einer bzw. vier Wochen eine gynäkologische Untersuchung vorgenommen werden. Erfolgt ein spontaner HCG-Titerabfall, wird die Nachsorge bei symptomfreiem Verlauf mit monatlichen HCG-Kontrollen durch ein Jahr und einem Thoraxröntgen nach diesem Zeitraum abgeschlossen (. Abb. 14.2). Bei folgenden Befunden ist nach Blasenmole eine sofortige Behandlung indiziert 4 Nachweis einer Metastasierung im Zusammenhang mit erhöhten HCG-Werten 4 Ungenügender Abfall der HCG-Werte Wird ein Anstieg über 2 Wochen (3 Werte) registriert oder zeigt sich eine Plateaubildung der HCG-Produktion über 3 Wochen, ist eine Behandlung angezeigt. Der am meisten kritische Zeitraum der Nachsorge liegt zwischen 4 und 6 Wochen. 4 Metrorrhagien nach Evakuation (außer bei vorausgegangener inkompletter Entleerung). In den meisten Fällen kann eine Kürettage diese zum Stillstand bringen, wobei sich jedoch meist nur wenig Gewebe gewinnen lässt. Bei persistierender Blasenmole gelten entsprechend dem Staging die für nichtmetastatische bzw. metastatische GTE angegebenen Therapieschemata (. Abb. 14.3, . Abb. 14.4).

14.13

Rezidive, Metastasen

Die Tumorprogression zeigt sich durch Anstieg des β-HCG und/oder klinische Verschlechterung in erster Linie infolge Lungen-, Gehirn- oder Lebermetastasen. Bei kaum einem Tumortyp ist eine rasche Umstellung der Therapie (Kombinationschemotherapie, Radiotherapie, seltener operative Therapie) so lebensnotwendig wie beim malignen Trophoblasttumor. Bei vitaler vaginaler Blutung aus dem Uterus ist meist eine Hysterektomie zur Blutstillung am effektivsten. Bei vaginalen Metastasen kann eine angiographische Beckenembolisation die Blutung in der Regel zum Stillstand bringen.

14.14

Schwangerschaft nach Chemotherapie bei Trophoblasttumoren

Im Fall einer unter der Behandlung oder während des ersten Jahres des Follow-up eingetretenen Schwangerschaft ist ein Abbruch anzuraten. Trophoblasttumoren können heute trotz Erhalt der Reproduktionsfähigkeit mit der Chemotherapie in über 90% der Fälle geheilt werden. Frauen können nach Chemotherapie erfolgreich konzipieren. Nur vereinzelt haben Autoren über ein vermehrtes Auftreten von intrauterinem Fruchttod (Woolas et al. 1998) oder kindlichen Herzfehlern (Goto et al. 2004) berichtet. In den meisten, auch großen Serien wurden jedoch kein erhöhtes Schwangerschaftsrisiko und kindliches Risiko nach Chemotherapie beschrieben (z. B. Berkowitz et al. 1994). Im Fall einer Schwangerschaft sollten die Kontrollen besonders sorgfältig erfolgen und das »Schwangerschaftsprodukt« im Fall eines Aborts bzw. die Plazenta nach der Geburt genau untersucht werden. Nach jeder Folgeschwangerschaft sollte der HCG-Titer bis zum Negativwerden kontrolliert werden.

14 14.12.2

Nachsorge bei nichtmetasttischen und metastatischen Trophoblasttumoren

Besonders bei den metastatischen Trophoblasttumoren ist höchste Sorgfalt in der Nachsorge notwendig. Die erforderlichen Maßnahmen sind in . Abb. 14.2 aufgeführt. Sehr selten sind myeloische Leukämien als Folge der Etoposidtherapie.

+ + Zusammenfassung In Mitteleuropa sind Trophoblasttumoren, insbesondere die malignen, sehr selten. Meist werden sie durch extrem hohe HCG-Werte und Metrorrhagien bzw. Abortsymptome entdeckt. Nach Diagnosestellung ist ein rasches, bildgebendes Staging notwendig, um eine

6

199 Literatur

Metastasierung auszuschließen oder zu bestätigen. Trophoblasterkrankungen sind sehr chemosensibel. Deshalb stellt die Chemotherapie die wichtigste Therapieoption dar. In der Nachsorge ist die Überwachung des β-HCG essenziell.

Literatur Bagshawe K, Dent J, Webb J (1986) Hydatidiform mole in England and Wales 1973–1983. Lancet I: 673–677 Bagshawe K, Lawler S, Paradinas F, Dent J, Brown P, Boxer G (1990) Gestational trophoblastic tumours following initial diagnosis of partial hydatidiform mole. Lancet 335: 1074 Berkowitz R, Bernstein M, Laborde O, Goldstein D (1994) Subsequent pregnancy experience in patients with gestational trophoblastic disease. J Reprod Med 39: 228–232 Goto S, Ino K, Mitsui T et al. (2004) Survival rates of patients with choriocarcinoma treated with chemotherapy without hysterectomy: effects of anticancer agents on subsequent births. Gynecol Oncol 93: 529–535 Hoekstra A, Keh P, Lurain J (2004) Placental site trophoblastic tumor: a review of 7 cases and their implications for prognosis and treatment. J Reprod Med 49: 447–452 Knox S, Brooks S, Wong-You-Cheong J et al. (2002) Choriocarcinoma and epithelial trophoblastic tumor: successful treatment of relapse with hysterectomy and high-dose chemotherapy with peripheral stem cell support. Gynecol Oncol 85: 204–208

Köchli OR (1994) Staging der malignen Trophoblasterkrankungen: Ein Dilemma. Gynakol Geburtshilfe Rundsch 34: 3–6 Köchli OR, Schär G, Sevin BU et al. (1995) In vitro chemosensitivity of paclitaxel and other chemotherapeutic agents in malignant gestational trophoblastic neoplasms. Anti Cancer Drugs 6: 94– 100 Li-Pai C, Shu-Mo C, Jian-Xuan F, Zi-Ting L (1995) PEBA regimen (cisplatin, etoposide, bleomycin, and adriamycin) in the treatment of drug-resistant choriocarcinoma. Gynecol Oncol 56: 231– 234 Newlands E, Bagshawe K, Begent R, Rustin G, Holden L (1991) Results with the EMA/CO (etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, vincristine) regimen in high risk gestational trophoblastic tumors, 1979–1989. Br J Obstet Gynaecol 98: 550– 557 Newlands E, Mulholland P, Holden L et al. (2000) Etoposide and cisplatin/etoposide, methotrexate, and actinomycin D (EMA) chemotherapy for patients with high-risk gestational trophoblastic tumors refractory to EMA/cyclophosphamide and vincristine chemotherapy and patients presenting with metastatic placental trophoblastic tumors. J Clin Oncol 18: 854–859 Ngan H (2004) The practicability of FIGO 2000 staging for gestational trophoblastic neoplasia. Int J Gynecol Cancer 14: 202–205 Seckl M, Fisher R, Salerno G et al. (2000) Choriocarcinoma and partial hydatidiform moles. Lancet 356: 36–39 Soper J, Evans A, Rodriguez G et al. (1995) Etoposide-platin combination therapy for chemorefractory gestational trophoblastic disease. Gynecol Oncol 56: 421–424 Woolas R, Bower M, Newlands E et al. (1998) Influence of chemotherapy for gestational trophoblastic disease on subsequent pregnancy outcome. Br J Obstet Gynecol 105: 1032–1035

14

15 15

Chemotherapie und gezielte Tumortherapie Edgar Petru, Senta Kurschel, Christoph Benedicic und Raimund Winter

15.1

Klassifizierung des Aktivitätszustands von Tumorpatienten – 203

15.2

Klassifizierung von Nebenwirkungen – 203

15.3

Voraussetzungen für eine Chemotherapie – 203

15.4

Toxizitäten und supportive Maßnahmen

15.4.1 15.4.2 15.4.3 15.4.4 15.4.5 15.4.6 15.4.7 15.4.8 15.4.9 15.4.10 15.4.11 15.4.12 15.4.13 15.4.14 15.4.15 15.4.16 15.4.17 15.4.18 15.4.19 15.4.20 15.4.21 15.4.22 15.4.23 15.4.24

Neutropenie – 206 Febrile Neutropenie – 208 Anämie – 209 Thrombopenie – 211 Fatigue – 211 Übelkeit und Erbrechen – 211 Stomatitis, Mukositis – 212 Keratoconjuncitivitis sicca – 212 Epiphora – 212 Akutes cholinerges Syndrom und Diarrhö – 213 Diarrhö – 213 Kardiotoxizität – 213 Pulmonale Toxizität – 214 Nephrotoxizität – 214 Urotoxizität – 215 Hepatotoxizität – 215 Myalgien, Arthralgien – 215 Neurotoxizität – 215 ZNS-Toxizität (Ifosfamidenzephalopathie) – 216 Ototoxizität – 216 Flüssigkeitsretention – 216 Onycholysis – 216 Hypersensitivitätsreaktionen (Allgemeines) – 216 Paravasation – 217

– 206

15.5

Wesentliche Toxizitäten der einzelnen Zytostatika – 217

15.5.1 15.5.2 15.5.3 15.5.4 15.5.5 15.5.6 15.5.7 15.5.8 15.5.9 15.5.10 15.5.11 15.5.12 15.5.13 15.5.14 15.5.15 15.5.16 15.5.17 15.5.18 15.5.19 15.5.20 15.5.21 15.5.22 15.5.23 15.5.24 15.5.25 15.5.26 15.5.27

Actinomycin D – 217 Bleomycin – 217 Carboplatin – 218 Capecitabine – 218 Cisplatin – 218 Cyclophosphamid – 218 Dacarbazin – 218 Docetaxel (Taxotere) – 218 Doxorubicin (Adriamycin, Adriblastin, Doxorubicin) – 218 Pegyliertes liposomales Doxorubicin (Caelyx) – 218 Liposomales Doxorubicin (Myocet) – 219 Epidoxorubicin (Epirubicin, Farmorubicin) – 219 Mitoxantron (Novantron) – 219 Etoposid (Vepesid, Etoposid) – 219 5-Fluorouracil – 219 Gemcitabin (Gemzar) – 219 Ifosfamid (Holoxan) – 219 Irinotecan (Campto) – 219 Methotrexat – 219 Miltefosin (Miltex) – 219 Mitomycin C – 219 Mitoxantron (Novantron) – 219 Paclitaxel (Taxol, Ebetaxel) – 220 Topotecan (Hycamtin) – 220 Treosulfan (Ovastat) – 220 Vincristin (Onkovin) – 220 Vinorelbin (Navelbine) – 220

15.6

Wesentliche Toxizitäten der zielgerichteten Antikörper

15.6.1 15.6.2 15.6.3

Trastuzumab (Herceptin) – 220 Bevacizumab (Avastin) – 220 Erlotinib (Tarceva) – 221

15.7

Wesentliche Toxizitäten der Tyrosinkinase-Hemmer – 221

15.7.1

Lapatinib (Tyverb)

15.8

RECIST-Kriterien des Tumoransprechens – 221

– 221

Zusammenfassung Literatur

– 221

– 221

– 220

203 15.3 · Voraussetzungen für eine Chemotherapie

Die zytostatischen und zielgerichteten Therapien stellen bei den meisten gynäkologischen Tumoren essenzielle Therapiepfeiler dar. Besteht in der adjuvanten Therapiesituation eine kurative Intention, sollte jeweils die vorgesehene (Maximal-)Dosis pro Zyklus und Zeitintervall angestrebt werden. Liegt zum Zeitpunkt des nächsten Therapiezyklus z. B. eine Neutropenie vor, wird die Therapie meist um eine Woche verschoben. Im Allgemeinen ist es sinnvoller, bei Notwendigkeit das Intervall zu verlängern als die Dosis zu reduzieren. Bei der adjuvanten CMF-Therapie des Mammakarzinoms wurde nachgewiesen, dass eine Dosisintensität ≥85% mit einer besseren Prognose assoziiert ist als eine Dosisintensität <85%. Ähnliche Zusammenhänge wurden retrospektiv auch für die anthrazyklinhaltige Chemotherapie beim Mammakarzinom gefunden. In der Palliativsituation sind Dosisreduktionen aus Gründen der Toxizität vertretbar und nicht nachweisbar mit einer Verschlechterung der Prognose assoziiert.

Klassifizierung des Aktivitätszustands von Tumorpatienten

15.1

Die in . Tab. 15.1 aufgeführten Klassifizierungen haben sich in der Praxis bewährt.

15.2

Klassifizierung von Nebenwirkungen

Es existieren mehrere gebräuchliche Klassifizierungen u. a. der WHO oder jene des NCI (National Cancer Institute). Letztere sind in . Tab. 15.2 dargestellt.

15.3

Voraussetzungen für eine Chemotherapie

Die Durchführung einer äußeren klinischen Untersuchung, die Erhebung eines Karnofsky-Status ≥60, das Vorliegen eines aktuellen Blutbilds und der klinische Ausschluss einer akuten Infektion (Harnwegsinfekt, Stomatitis, Gastroenteritis usw.) stellen die Voraussetzung für jede zytostatische Therapie dar. Im Einzelnen müssen vor Beginn einer Chemotherapie die Laborwerte über den folgenden Mindestwerten liegen 4 Neutrophile Granulozyten >1500/mm3 (bzw. evtl. Leukozyten >3000/mm3) 4 Thrombozyten >100.000/mm3 4 Hämoglobin >8 g/100 ml 4 Serumkreatinin <1,25facher Normalwert 4 Serumbilirubin <1,25facher Normalwert (Ausnahme, wenn durch Lebermetastasen bedingt)

. Tab. 15.1. Klassifizierung des Aktivitätszustands von Tumorpatienten

Karnofsky-Index [%]

Aktivitätszustand

ECOG(Eastern Cooperative Group)-Index

100

Normale körperliche Aktivität

0

90

Nur geringe Einschränkungen der Aktivität

1

80

Normale Aktivität nur mit Anstrengung

1

70

Selbstständige Versorgung, jedoch keine aktive Arbeit möglich

2

60

Zeitweilig Hilfe notwendig, im Allgemeinen selbständige Versorgung

2

50

Häufig Hilfe notwendig, häufige medizinische Betreuung

3

40

Überwiegend bettlägerig, spezielle Hilfe notwendig

3

30

Dauernd bettlägerig; geschulte Krankenpflege notwendig; keine Lebensgefahr

4

20

Schwerkrank; Hospitalisation notwendig; aktive supportive Maßnahmen zur Lebenserhaltung nötig

4

10

Moribund

4

0

Verstorben

5

15

204

Kapitel 15 · Chemotherapie und gezielte Tumortherapie

. Tab. 15.2. Klassifizierung der Toxizität. (Adaptiert nach dem NCI-Common Toxicity Criteria-Score-System 1999)

15

Toxizität

Grad 0

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Alopezie

Keine

Gering

Ausgeprägt

–

–

Übelkeit

Keine

Nahrungsaufnahme möglich

Reduzierte Nahrungsaufnahme, Essen jedoch möglich

Keine Nahrungsaufnahme möglich, behandlungsbedürftig

–

Erbrechen

Keines

1-mal/Tag

2- bis 5-mal/Tag

6- bis 10-mal/Tag

Parenterale Ernährung oder Intensivüberwachung nötig oder Kreislaufkollaps

Diarrhö

Keine

Vermehrt, 2–3 Stühle/ Tag

Vermehrt, 4–6 Stühle/ Tag

Vermehrt, 7–9 Stühle/ Tag oder Inkontinenz oder schwere Krämpfe

≥10 Stühle/Tag oder blutige Diarrhöen oder parenterale Substitution nötig

Obstipation

Keine

Weizenkleie, Leinsamen usw. oder diätetische Modifikationen nötig

Laxanzien nötig

Manuelle rektale Ausräumung oder Einlauf nötig

Obstruktion oder toxisches Megakolon

Stomatitis/ Mukositis

Keine

Schmerzlose Ulzera, Erytheme oder mildes Wundsein

Schmerzhaftes Erythem, Ödeme oder Ulzera, Essen und Schlucken möglich

Schmerzhaftes Erythem, Ödeme oder Ulzera, i. v. Flüssigkeitsgabe nötig

Schwere Ulzera bzw. enterale Ernährung erforderlich oder prophylaktische Intubation nötig

Kreatinin

Normal

<1,5facher Normalwert

>1,5- bis 3,0facher Normalwert

>3,0- bis 6,0facher Normalwert

>6,0facher Normalwert

Leukozyten/ mm3

≥4000

3000–3999

2000–2999

1000–1999

<1000

Neutrophile/ mm3

≥2000

1500–1999

1000–1499

500–999

<500

Hämoglobin [mg/dl]

Normal

10,0–normal

8,0–9,9

6,5–7,9

<6,5

Thrombozyten/mm3

Normal

75.000–normal

50.000–74.999

10.000–49.999

<10.000

Blutung bei Thrombopenie Grad 3/4

Keine

Gering ohne Bluttransfusion

–

Bluttransfusion nötig

Massive Blutung, ungeplante große Intervention nötig

Febrile Neutropenie

Keine

–

–

Vorhanden

Lebensbedrohliche Sepsis (z. B. septischer Schock)

Fieber (ohne Neutropenie)

Keines

38,0–39,0°C

39,1–40,0°C

>40,0°C <24 h

>40,0°C >24 h

205 15.3 · Voraussetzungen für eine Chemotherapie

. Tab. 15.2 (Fortsetzung)

Toxizität

Grad 0

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Infektion ohne Neutropenie

Keine

Gering, nicht behandlungsbedürftig

Mäßiggradig, lokalisiert, lokale oder perorale Therapie nötig

Schwere systemische Infektion, i. v. antibiotische oder antimykotische Therapie oder stationäre Behandlung nötig

Lebensbedrohliche Sepsis (z. B. septischer Schock)

Periphere Neurotoxizität

Keine

Verlust der tiefen Sehnenreflexe oder Parästhesien, jedoch ohne Funktionsverlust

Mäßiger objektiver Sensibilitätsverlust oder funktionsbeeinträchtigende Parästhesien, die jedoch die täglichen Aktivitäten nicht behindern

Schwerer Sensibilitätsverlust oder Parästhesien, die die täglichen Aktivitäten beeinträchtigen

Bleibender Sensibilitätsverlust mit Funktionsbeeinträchtigung

Motorische Muskelschwäche (neuropathisch)

Keine

Asymptomatisch, Schwäche bei klinischer Prüfung

Symptomatische Schwäche mit Funktionsbeeinträchtigung, jedoch nicht bei täglichen Aktivitäten

Symptomatische Schwäche mit Funktionsbeeinträchtigung auch bei täglichen Aktivitäten

Bettlägrigkeit oder Behinderung

Ototoxizität

Keine

Nur audiometrisch messbarer asymptomatischer Hörverlust

Tinnitus oder Hörverlust, keine Hörhilfe oder Therapie nötig

Tinnitus oder Hörverlust, Korrektur mit Hörhilfe oder Therapie möglich

Schwerer, nicht korrigierbarer Hörverlust

Myalgien/Arthralgien bzw. Schmerzen

Keine

Gering, ohne Funktionseinschränkung

Mäßige Funktionseinschränkung, jedoch tägliche Aktivitäten möglich

Starke Einschränkung der Aktivitäten des täglichen Lebens

Arbeitsunfähigkeit

Hypersensitivitätsreaktion

Keine

Vorübergehendes Hautexanthem oder Arzneimittelfieber, <38°C

Urtikaria, Arzneimittelfieber >38°C, asymptomatischer Bronchospasmus

Symptomatischer Bronchospasmus, Ödeme/ Angioödeme±Urtikaria, parenterale Medikation nötig

Anaphylaxie

Ödeme

Keine

Asymptomatisch, keine Therapie nötig

Symptomatisch, Therapie nötig

Symptomatische, funktionsbeeinträchtigende und therapierefraktäre Ödeme oder Notwendigkeit des Absetzens der Medikation

Anasarka (schwere, generalisierte Ödeme)

Kardiale Arrhythmie

Keine

Asymptomatisch, keine Therapie nötig

Symptomatisch, keine Therapie nötig

Symptomatisch, Therapie nötig

Lebensbedrohlich (z. B. Arrhythmie assoziiert mit Herzinsuffizienz, Hypotension, Synkope, Schock)

Dyspnoe

Keine

–

Dyspnoe unter Belastung

Dyspnoe unter leichter Belastung

Ruhedyspnoe

15

206

Kapitel 15 · Chemotherapie und gezielte Tumortherapie

Kontraindikationen für die Durchführung einer Therapie stellen u. a. eine aktive Infektion wie Herpes labialis, Stomatitis, ein nicht abgeklärter Fieberzustand oder eine nicht abgeklärte Leukozytose (latente bakterielle Infektion?) dar. Unter laufender Chemotherapie hat sich in der Praxis generell eine Blutbildkontrolle nach 10–12 Tagen bewährt.

15.4

Toxizitäten und supportive Maßnahmen

Ciprofloxacin 2×500 mg/Tag über einen Zeitraum von 5–7 Tagen. Es wurden mehrere Leitlinien der ASCO, EORTC und NCCN für die Anwendung von Granulozytenkoloniestimulierenden Faktoren im klinischen Alltag veröffentlicht. Folgende Darstellungen sollen den Succus daraus abbilden. Eine primäre oder sekundäre prophylaktische G-CSF-Gabe sollte (nur) bei potenziell kurativem Ansatz erfolgen. Die Empfehlungen für den therapeutischen Einsatz von G-CSF gelten sowohl für den kurativen als auch für den palliativen Therapieansatz.

15.4.1 Neutropenie

Primärprophylaxe mit G-CSF bereits ab dem ersten Therapiezyklus

Die meisten konventionellen Zytostatika(-kombinationen) verursachen bei mehr als einem Drittel der Patientinnen eine Neutropenie Grad 3–4, ohne dass diese von der Patientin bemerkt wird, da sie nur von kurzer Dauer ist. Je niedriger die absolute Neutrophilenzahl (ANZ) und je länger die Neutropeniedauer, desto höher ist das Risiko von Infektionen. Die Wertigkeit eines breiten Einsatzes von Antibiotika bei hochgradiger Neutropenie ohne Fieber wird uneinheitlich beurteilt, aber von vielen Ärzten praktiziert:

Sie sollte ab einem febrilen Neutropenie-Risiko > 20% erfolgen. Dabei sind das Therapieschema, sein individuelles Risiko und Patientenfaktoren zu berücksichtigen. Unter diesen Faktoren sind in erster Linie zu erwähnen: 4 Alter > 65 Lebensjahre 4 Zustand nach vorausgegangener Radiotherapie des Mediastinums, des Paraaortalfelds und/oder des Beckens aufgrund eines anderen Malignoms

Mammakarzinom

Febriles Neutropenie-Risiko > 20%

15

Schema

Dosierung (mg/m2), Intervall

Doxorubicin/Docetaxel In Analogie: Epirubicin/Docetaxel (ET)

50/75 alle 3 Wochen 75/75 alle 3 Wochen

Doxorubicin/Paclitaxel In Analogie: Epirubicin/Paclitaxel

60/125−200 (3h) alle 3 Wochen 75/175 (3h) alle 3 Wochen

Docetaxel/Doxorubicin/Cyclophosphamid (TAC) In Analogie: Docetaxel/Epirubicin/Cyclophosphamid (TEC)

75/50/500 alle 3 Wochen 75/75/500 alle 3 Wochen

Dosisdichte Sequenztherapie: 4× Doxorubicin → 4× Paclitaxel → 4× Cyclophosphamid + Filgrastim 5 μg/kg KG/Tag, Tag 3−10

60/175/600 alle 2 Wochen

207 15.4 · Toxizitäten und supportive Maßnahmen

Febriles Neutropenie-Risiko 10−20% Schema

Dosierung (mg/m2), Intervall

Docetaxel

100 alle 3 Wochen

Doxorubicin/Cyclophosphamid (AC)

60/600 alle 3 Wochen

In Analogie: Epirubicin/Cyclophosphamid (EC)

90/600 alle 3 Wochen

5-Fluorouracil/Epirubicin/Cyclophosphamid (FEC)

500/75−90/500 alle 3 Wochen

4× Doxorubicin/Cyclophosphamid (AC) → 4× Paclitaxel

60/600 alle 3 Wochen 175 (3h) alle 3 Wochen

4× Epirubicin/Cyclophosphamid (EC) → 4× Paclitaxel

90/600 alle 3 Wochen 175 (3h) alle 3 Wochen

4× Doxorubicin/Cyclophosphamid (AC) → 4× Docetaxel

60/600 alle 3 Wochen 100 alle 3 Wochen

4× Epirubicin/Cyclophosphamid (EC) → 4× Docetaxel

90/600 alle 3 Wochen 100 alle 3 Wochen

Ovarialkarzinom

Febriles Neutropenie-Risiko > 20%: kein Schema Febriles Neutropenie-Risiko 10−20% Schema

Dosierung (mg/m2), Intervall

Carboplatin/Docetaxel

AUC 5/75 alle 3 Wochen

Zervixkarzinom

Febriles Neutropenie-Risiko > 20% oder 10–20%: kein Schema Endometriumkarzinom

Febriles Neutropenie-Risiko > 20% oder 10-20%: kein Schema

Maligner Müller-Mischtumor (Karzinosarkom) des Uterus/Ovars

Febriles Neutropenie-Risiko > 20%: kein Schema Febriles Neutropenie-Risiko 10−20% Schema

Dosierung (mg/m2)

Cisplatin/Doxorubicin/Paclitaxel (TAP)

50 (Tag 1)/45 (Tag 1)/160 (Tag 2) alle 3 Wochen

Cisplatin/Ifosfamid

20 (Tag 1-4)/1500 (Tag 1−4) alle 3 Wochen

15

208

Kapitel 15 · Chemotherapie und gezielte Tumortherapie

Sekundärprophylaxe mit G-CSF

Sekundärprophylaxe bedeutet, dass die Patientin im vorangegangenen Chemotherapiezyklus kein G-CSF erhalten hat. Die Indikation zur Sekundärprophylaxe besteht bei Patientinnen mit vorausgegangener febriler Neutropenie oder evtl. auch einer Neutropenie < 500/mm3. Therapie mit G-CSF Afebrile Neutropenie Grad 3 (Neutropenie < 1000/mm3). Eine G-CSF-Gabe ist nicht indiziert.

4 Bei Therapieschemata mit Applikation von Zytostatika am Tag 1 und 15 alle 4 Wochen kann bei Indikation eine Pegfilgrastim-Gabe am Tag 2 und 16 erfolgen. Nebenwirkungen von G-CSF

Bei etwa einem Viertel bis einem Drittel aller Patientinnen treten Knochenschmerzen auf. Diese können in den allermeisten Fällen mit Paracetamol (z.B. Mexalen 3× 500mg/Tag) gut beherrscht werden. Sehr selten sind Opioide wie z.B. Tramadol (z.B. Tramal) oder Morphin notwendig.

Afebrile Neutropenie Grad 4 (Neutropenie < 500/mm3).

Eine antibiotische Therapie, z.B. mit Ciprofoxacin 2× 500 mg/Tag p.o. ist zu erwägen. Eine G-CSF-Gabe zum Erhalt der Dosisdichte/intensität kann ebenso erwogen werden. Kurzfristige klinische Kontrollen sind indiziert. Dosierung und Verabreichungsmodus von G-CSF

15

4 Eine G-CSF-Gabe darf frühestens 24 h nach der letzten Chemotherapie erfolgen. 4 Von der letzten G-CSF-Gabe bis zur nächsten Chemotherapie sollte für die tägliche G-CSF-Gabe (Filgrastim, Lenograstim) ein zeitlicher Abstand von mind. 48 h gegeben sein. 4 Therapieziel der täglichen G-CSF-Gabe (Filgrastim, Lenograstim) nach Überwinden des Nadirs ist eine absolute Anzahl von Neutrophilen (ANC) von 3.000/ mm3. 4 Die minimale Dauer der täglichen G-CSF-Gabe (Filgrastim, Lenograstim) beträgt 3–5 Tage bzw. bis der ANC nach dem Nadir wieder den normalen Bereich erreicht hat. 4 Filgrastim-Dosierung: 5μg/kg Körpergewicht pro Tag s.c. 4 Pegfilgrastim-Dosierung: 6mg einmal pro Chemotherapiezyklus s.c. 4 Lenograstim-Dosierung: 5 μg/kg Körpergewicht pro Tag s.c. 4 Der therapeutische Einsatz von G-CSF nach Pegfilgrastim-Gabe im selben Chemotherapiezyklus ist auch bei einer febrilen Neutropenie oder einer Neutropenie Grad 4 nicht indiziert. 4 Bei wöchentlichen Chemotherapieschemata ist die Gabe von Pegfilgrastim kontraindiziert. 4 Bei Therapieschemata mit Applikation von Zytostatika am Tag 1 und 8 alle 3 Wochen muss bei Indikation eine Pegfilgrastim-Gabe am Tag 9 (und nicht am Tag 2!) erfolgen.

15.4.2 Febrile Neutropenie

Die ANZ (absolute Neutrophilenzahl) liegt <500/mm3. Die Temperatur ist erhöht und beträgt ≥38,2°C bei einmaliger axillarer Messung bzw. ≥38,0°C bei 2-maliger Messung im 1-h-Abstand. Infektionen entstehen bei neutropenischen Patientinnen meist durch Bakterien der Haut (z. B. Staphylococcus aureus) oder des Darms (v. a. E. coli, Klebsiella pneumoniae). Eintrittspforten für Infektionen sind v. a. der Oropharynx, die Haut, Punktionsstellen und die Atemwege. Überträger sind die Patienten selbst, Krankenpflegepersonal und Ärzte. Häufig bestehen trotz hochgradiger Neutropenie keine Infektionszeichen, sondern nur ein Status febrilis, der in dieser Situation jedoch ein akutes Alarmsymptom darstellt! Bei jeder hochgradig neutropenischen Patientin kann eine Infektion lebensbedrohlich sein. Die Mortalität beträgt bei febriler Neutropenie und gynäkologischem Malignom zwischen 5 und 10%. Pilzinfektionen treten meist erst sekundär nach einigen Tagen auf. Virusinfektionen spielen primär bei der neutropenischen Patientin eine untergeordnete Rolle. Bei manifester Herpesinfektion ist Aciclovir i. v. (Zovirax 3-mal 5–10 mg/kg/Tag) indiziert. Die Basisdiagnostik bei febriler Neutropenie umfasst 4 Blutbild, Differenzialblutbild, CRP, Nieren-, Leberparameter, Elektrolyte, Gerinnung 4 Thoraxröntgen zum Ausschluss einer Pneumonie 4 Harnsediment, Harnkultur, Sputumkultur 4 Blutkulturen anaerob und aerob bei Fieberschüben >38,5°C Die Therapie der febrilen Neutropenie erfolgt durch 4 Breitbandantibiotika [1. Linie i. v.: Piperacillin/Tazobactam (Tazonam) 3-mal 4/0,5 g/Tag+Aminoglykosid

209 15.4 · Toxizitäten und supportive Maßnahmen

4 4 4 4

Netilmicin (Certomycin) 1-mal 6 mg/kg/Tag oder Imipenem (Zienam) 4-mal 0,5 g/Tag; 2. Linie bei Nichtansprechen über 2–3 Tage und Reevaluation: Imipenem+Glykopeptidantibiotikum Vancomycin 2-mal 1 g/ Tag; wenn neuerlich kein Ansprechen: zusätzlich Amphotericin B i. v. (Amphocil) 1-mal 0,75–1 mg/kg/Tag] Munddesinfektion (Tantum-verde-Lösung), Antimykotika (7 Stomatitis) Unterbringung in keimarmem Einzelzimmer, evtl. in Isoliereinheit G-CSF subkutan. Die GCSF-Therapie reduziert jedoch die Gesamtmortalität nicht Niedermolekulares Heparin in prophylaktischer Dosierung, da sich während des stationären Aufenthalts die Thrombembolierate erhöht.

15.4.3 Anämie

Die Tumoranämie (Hämoglobin <12 g/dl) beeinträchtigt häufig die Leistungsfähigkeit von Patientinnen und ist mit Blässe, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Belastungsdyspnoe, Tachykardie und einer Reduktion sozialer Kontakte assoziiert. Folgende Umstände charakterisieren die meist normochrome Tumoranämie: Der Eisenspeicher (Ferritin) ist normal oder erhöht, und die Lebensdauer der Erythrozyten, die Eisenverwertung und das Ansprechen auf renales Erythropoetin sind reduziert. Bestimmte Zytostatika wie Cisplatin oder die Radiotherapie wirken direkt toxisch auf die Erythrozyten und auch nephrotoxisch, was mit einer reduzierten Erythropoetinproduktion einhergeht. Nutritive Mangelerscheinungen können die Anämie begünstigen.

Erythropoetin, Erythropoese-stimulierende Proteine A Therapieziele

4 Verbesserung der Lebensqualität 4 Prävention von Bluttransfusionen und deren Risiken, wie z.B. erhöhtes Infektionsrisiko, Gefahr immunologischer Früh- und Spätreaktionen, Eisen- und Volumenüberlastung B Indikation für Erythropoese-stimulierende Proteine

Klinisch relevante, symptomatische Chemotherapie-induzierte Anämie mit einem Hämoglobinwert (Hb) ≤10g/dl. Vor Therapiebeginn Ausschluss einer Anämie anderer Ursache (z.B. Blutungsanämie, Tumor-assoziierte Anämie ohne Chemotherapie, Eisenmangel, Hämolyse, chronische Infektionen, disseminierte intravasale Gerinnung, Vitamin-B12-Mangel). Eine ESP-Gabe bei Patientinnen unter Radiotherapie ohne gleichzeitige Chemotherapie wird ausdrücklich nicht empfohlen. > Cave Schwer symptomatische Patientinnen mit einer Hämoglobinkonzentration < 8 g/dl benötigen eine rasche Anhebung der Hämoglobinspiegel mittels Bluttransfusionen. Bei diesen Patientinnen ist eine alleinige Behandlung mit ESP aufgrund der längeren Dauer bis zum Ansprechen nicht indiziert, eine begleitende bzw. additive Gabe von ESP sehr wohl.

C Kontraindikationen für Erythropoese-stimulierende Proteine

4 Anamnestische und/oder bestehende arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt, ischämischer Insult) 4 Anamnestische und/oder bestehende venöse Thrombembolie (Pulmonalembolie, tiefe Beckenvenen- oder Beinvenenthrombose) 4 Schwere unkontrollierte arterielle Hypertonie

D Für die Therapie der Chemotherapie-induzierten Anämie zugelassene Erythropoese-stimulierende Proteine und deren Dosierungen Verabreichung Häufigkeit

Erythropoese-stimulierende Proteine

Dosierung

3× pro Woche

Epoetin alfa (Erypo) Epoetin beta (NeoRecormon)

10.000 U 3×/Woche 10.000 U 3×/Woche

Wöchentlich

Epoetin alfa (Erypo) Epoetin beta (NeoRecormon) Darbepoetin alfa (Aranesp)

40.000 U 1×/Woche 30.000 U 1×/Woche 150 μg 1×/Woche

Alle 3 Wochen

Darbepoetin alfa (Aranesp)

500 μg 1×/3 Wochen

15

210

Kapitel 15 · Chemotherapie und gezielte Tumortherapie

E Kriterien des Therapieerfolgs von Erythropoesestimulierenden Proteinen

H Dosissteigerung von Erythropoese-stimulierenden Proteinen

Hämoglobinzielbereich: Hb ≥11,0g/dl und ≤12,0g/dl. Auch nach Erreichen des Hb-Zielbereichs sind regelmäßige HbKontrollen indiziert. Die Erhaltungsdosis ist individuell durch Dosisreduktion und/oder Verlängerung des Therapieintervalls anzupassen.

Sie wird generell nicht empfohlen. Eine Dosissteigerung um bis zu 100% der Initialdosis bei Patientinnen, die innerhalb von 4 Wochen nicht auf die Therapie ansprechen, ist bei Epoetin alfa und beta prinzipiell möglich. Sie erreicht jedoch nur bei weniger als 20% der PatientInnen den gewünschten Therapieerfolg.

Hämoglobin-Ansprechkriterien (Studiendaten)

4 Hämoglobinansprechen: Anstieg der Hämoglobinkonzentration um ≥ 2g/dl innerhalb von 12–16 Wochen 4 Hämatopoetisches Ansprechen: Anstieg der Hämoglobinkonzentration um ≥ 2g/dl und/oder Erreichen eines Hämoglobinzielwerts von 12g/dl innerhalb von 12–16 Wochen Weitere Ansprechkriterien

Der zytotoxische Effekt der Chemotherapie auf die Erythropoese ohne ESP-Therapie kann in einem Zeitraum von 12 Wochen zu einem Hb-Abfall von bis zu 4g/dl führen. Deshalb kann als ESP-Therapieerfolg unter Chemotherapie auch gewertet werden: 4 Hb-Anstieg < 1g/dl in 4 Wochen 4 Stabilisierung des Hb-Werts F Evaluierung des Therapieerfolgs von Erythropoesestimulierenden Proteinen

4 Lebensqualität 4 Anämiesymptome, Karnofsky-Status (Anamnese und Klinik) 4 Hämoglobin 5 4 Wochen nach Therapiebeginn bei einer ESP-Gabe 3×/Woche (Epoetin alfa 10.000 IE, Epoetin beta 10.000 IE) 5 4 Wochen nach Therapiebeginn bei einer ESP-Gabe 1×/Woche (Epoetin alfa 40.000 IE, Epoetin beta 30.000 IE, Darbepoetin alfa 150 μg) 5 6 Wochen nach Therapiebeginn bei einer ESP-Gabe 1× alle 3 Wochen (Darbepoetin alfa 500 μg)

15

G Dauer der Therapie mit Erythropoese-stimulierenden Proteinen

4 Nach Beendigung der Chemotherapie kann die Therapie mit ESP bis zu 4 Wochen weitergeführt werden. 4 Wenn die definierten Ansprechkriterien innerhalb von 8–9 Wochen nach Beginn der ESP-Therapie nicht erfüllt werden, sollte diese beendet werden.

I Sicherheit von Erythropoese-stimulierenden Proteinen: Thromboserisiko

Der Hämoglobinzielbereich von 11–12 g/dl sollte nicht überschritten werden. Besonders Hämoglobinwerte ab 14 g/dl, ein Anstieg des Hb-Werts > 1 g/dl innerhalb von 14 Tagen und die Anwendung höherer ErythropoetinDosierungen als in der Fachinformation zugelassen sind mit einem signifikant erhöhten Thromboserisiko verknüpft (relatives Gesamtrisiko gegenüber Patienten ohne ESP 1,56–1,67). Die Thromboembolie erhöht auch die Mortalität mäßig (relatives Risiko 1,10). Weitere mögliche Nebenwirkungen sind: 4 Arterielle Hypertonie 4 Schmerzen bzw. Rötung an der Injektionsstelle (sehr selten) 4 Bildung von Antikörpern gegen ESP (in der Onkologie selten) J Tumorwachstum und Überleben

Auf vielen Tumoren wurden Erythropoetin-Rezeptoren nachgewiesen. Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Bindung von ESP an diese Rezeptoren und einem möglichen Proliferationsreiz von Malignomen ist nicht nachgewiesen worden. Ein solcher scheint aber auch nicht ausgeschlossen. Studien, die den Zusammenhang zwischen der Gabe von ESP und dem Überleben untersucht haben, haben zu unterschiedlichen Ergebnissen geführt. Konklusive Aussagen zu Tumorwachstum und Überleben im Zusammenhang mit einer ESP-Therapie können derzeit wegen widersprüchlicher Studienergebnisse nicht gemacht werden. K Eisensupplementation unter Gabe von Erythropoesestimulierenden Proteinen

Eine intravenöse Eisensupplementation (Fe-Glukonat, FeSukzinat) kann bei funktionellem Eisenmangel zum schnelleren Erreichen des Therapieziels einer ESP-Gabe durchgeführt werden mittels

211 15.4 · Toxizitäten und supportive Maßnahmen

4 4 4 4 4

Transferrinsättigung < 20% Normaler oder reduzierter Serumeisenspiegel Normales oder erhöhtes Ferritin Anteil hypochromer Erythrozyten > 5% Normaler mittlerer Erythrozyten-Hämoglobingehalt

Die Transferrinsättigung sollte regelmäßig kontrolliert werden und 50% nicht überschreiten. Eine perorale Eisensupplementation ist wegen fehlenden Ansprechens während einer Therapie mit ESP nicht indiziert.

15.4.4 Thrombopenie

Sie ist viel seltener als Neutropenien. Üblicherweise werden bei blutungsfreien Patienten bei einer Thrombopenie <10.000/mm3 Thrombozytenkonzentrate verabreicht. Diese sollten auch Patienten mit Thrombopenie <20.000/mm3 erhalten, wenn Blutungen wie Epistaxis, Meläna, Blutauflagerungen auf den Stuhl, Hämaturie oder Hämatome vorliegen oder zusätzlich andere schwer wiegende Komplikationen wie eine febrile Neutropenie bestehen. Thrombozytenkonzentrate müssen bei Raumtemperatur gelagert und möglichst rasch verabreicht werden. Thrombozyten weisen eine nur kurze Halbwertszeit auf, sodass sie mindestens 1-mal/Tag kontrolliert werden müssen.

15.4.5 Fatigue

Es handelt sich um ein komplexes und häufig schwer beeinflussbares Krankheitsbild, bei dem Patienten ständig über Müdigkeit und Leistungsschwäche klagen, obwohl sie in den meisten Fällen ausreichend schlafen. Risikofaktoren dafür sind u.a. 4 Progressive Tumorerkrankung 4 Myelosuppressive Chemotherapie, insbesondere Anämie 4 Radiotherapie 4 Antihormonelle Therapie oder Zustand nach Ovarektomie 4 Immuntherapie wie Trastuzumab oder andere zielgerichtete Therapien 4 Depression Therapie

Bei Anämie unter laufender Chemotherapie kommt eine Erythropoetin-Therapie infrage, bei bestehender Depres-

sion Antidepressiva [z.B. abends mit Trittico 75 mg 0/0/1 (Trazodon) und morgens mit Cipralex 10 mg 1/0/0 (Escitalopram)]. Eine Hormonsubstitution nach Mammakarzinom wird in den allermeisten Fällen nur in der Palliativsituation gegen belastende Wechselbeschwerden Einsatz finden, während sie beim Ovarial-, Zervix- und Endometriumkarzinom nach der Primäroperation möglich ist. In der Palliativphase der Erkrankung haben sich eine kurzfristige Therapie mit Kortikosteroiden (z.B. Fortecortin 8 mg morgens für 2–4 Wochen) unter Magenschutz oder eine Langzeittherapie mit Medroxyprogesteronazetat (2× 250 mg/Tag Farlutal) bewährt. In diesem Zusammenhang sei auch auf 7 Kap. 23 hingewiesen.

15.4.6 Übelkeit und Erbrechen

Cisplatin, Dacarbazin, Actinomycin, Doxorubicin, Epirubicin und Irinotecan sind in der gynäkologischen Onkologie die Substanzen mit dem größten emetogenen Potenzial. Risikofaktoren für das Erbrechen sind große (abdominelle) Tumorlast, weibliches Geschlecht, das Alter < 40 Jahre und der Zustand nach Erbrechen bei einer vorangegangenen Schwangerschaft. Prinzipiell nimmt die emetische Kontrolle durch eine (gleich bleibende) antiemetische Therapie von Therapiezyklus zu Therapiezyklus ab. Deshalb kommt in den meisten Zentren eine forcierte antiemetische Therapie bereits prophylaktisch ab dem ersten Therapiezyklus zum Einsatz. Die Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) empfiehlt die in . Tab. 15.3 dargestellten prophylaktischen Strategien bei mäßig und hoch emetogener Chemotherapie. Verzögerte/s oder persistierende/s Übelkeit/Erbrechen: 4 Metoclopramid (3 Amp. Primperan, Paspertin ad 200 ml 0,9% NaCl) i. v. oder p. o. (4× 10 mg/Tag), zusätzlich motilitätssteigernder Effekt 4 Lorazepam (Benzodiazepin: Temesta 1 mg bis 3×1/Tag) 4 Als ultima ratio Dihydrobenzperidol als Neuroleptikum i. v.: 5 mg ad 200 ml 0,9% NaCl in 30 min bis 6×/Tag Nebenwirkungen von Dexamethason sind Gewichtszu-

nahme, Unruhe und Schlaflosigkeit. Unter Therapie mit 5-HT3-Rezeptorantagonisten oder Aprepitant sind Kopfschmerzen sowie Obstipation möglich. Metoclopramid kann bei Überdosierung ein hyperkinetisches Syndrom auslösen.

15

212

Kapitel 15 · Chemotherapie und gezielte Tumortherapie

. Tab. 15.3. Empfehlungen gegen Übelkeit und Erbrechen bei mäßig und hoch emetogener Chemotherapie

Emetogenität

Tag 1

Tag 2–3

Tag 4

Hoch

5-HT3-Rezeptor Antagonist i.v.a

–

–

Dexamethason 12mg i.v.

Dexamethason 1- (bis 2×) 8 mg/Tag p.o.

Dexamethason 1× 8 mg/Tag p.o.

Aprepitant 80 mg/Tag p.o.

–

5-HT3-Rezeptor Antagonist i.v.

–

–

Dexamethason 12 mg i.v.

Dexamethason 1- (bis 2×) 8 mg/Tag p.o.

–

Aprepitant 80 mg/Tag p.o.

–

Aprepitantb 125 mg i.v. AC (Doxorubicin-Cyclophosphamid)-Chemotherapie

a

Aprepitant 125 mg i.v. Mäßig (Ausnahme AC)

a

b c

a

5-HT3-Rezeptor Antagonist i.v.

(Evtl. 5-HT3-Rezeptor Antagonist p.o.)

–

Dexamethason 12 mg i.v.

Dexamethason 1× 8 mg/Tag p.o. (alternativ 2× 4 mg/Tag p.o.)

–

Granisetron 3 mg i.v. (Keratril, Kytril) oder Tropisetron 5 mg i.v. (Navoban) oder Ondansetron 8 mg i.v. (Zofran) oder Palonosetron 0,25 mg i.v. (Aloxi) Emend p.o. 1 Tbl. 1 h vor der Chemotherapie. Granisetron 2 mg p.o. 1×1/Tag, Tropisetron 5 mg p.o. 1×1/Tag, Ondansetron 8 mg p.o. 2×1/Tag oder als Supp. 16 mg 1×/Tag.

15.4.7 Stomatitis, Mukositis

15

c

Unter Methotrexattherapie ist eine Stomatitisprophylaxe essenziell: Folinsäure (Citrovorumfaktor; Ca-Leukovorin, Calciumfolinat) 30 mg=1 Amp. in einem Glas Wasser gelöst 2- bis 3-mal/Tag zur Mundspülung (nicht schlucken!). Des Weiteren gibt es die Möglichkeit einer i. m.- oder i. v.-Prophylaxe mit Folinsäure. Hier ist die Dosierung vom individuellen Schema abhängig (. Kap. 14.9). Eine Stomatitis tritt häufiger unspezifisch bei hochgradiger Neutropenie auf. Die Behandlung erfolgt durch 4 Mundspülungen mit Salbeitee, Kamillenextrakten 4 Xylocain-Gel 2% lokal 4 Nystatinlösung (Mycostatin), 4-mal 2-6 ml/Tag zur Mundspülung (nicht schlucken) 4 Amphotericin-B(Ampho-Moronal)-Lutschtabletten, 3-mal 2/Tag 4 Fluconazol(Diflucan)-Tabletten, 100–400 mg/Tag 4 Itroconazollösung (Sporanox), peroral 4-mal 100 mg/ Tag 4 Mundspülung mit 1 Amp.=400 mcrg GM-CSF (Leucomax) in einem Glas Trinkwasser gelöst 4 Granulozytenkolonie-stimulierende Faktoren subkutan bei hochgradiger Neutropenie (7 oben)

4 Infusionstherapie 4 Schmerzmittel (Tramadol; Morphine) 15.4.8 Keratoconjuncitivitis sicca Keratoconjunctivitis sicca. Form der Mukositis. Zur Be-

handlung des Reibungsgefühls »wie durch Sand« in beiden Augen kommen künstliche Tränen in Form von Tropfen (z. B. Oculotect fluid) und abends die Applikation von Gel (z. B. Vidisicc) in Frage.

15.4.9 Epiphora

Form der Mukositis. Die verstärkte Tränensekretion durch Verschluss des Ductus nasolacrimalis ist eine typische, wenn auch seltene Nebenwirkung von Docetaxel besonders bei wöchentlicher Gabe. Eine möglichst rasche Diagnosestellung durch den Augenarzt ist nötig. Therapeutisch wird ein Tubus in den Ductus nasolacrimalis platziert. Ansonsten können wiederholte ophthalmologische Operationen notwendig werden.

213 15.4 · Toxizitäten und supportive Maßnahmen

15.4.10

Akutes cholinerges Syndrom und Diarrhö

Das akute cholinerge Syndrom mit Schwitzen, Diarrhö, abdominellen Krämpfen, Speichel- und Tränenfluss sowie Sehstörungen tritt bei ca. 2% der Patienten innerhalb der ersten 24 h nach der Irinotecan(Campto)-Infusion auf. Es erfordert eine Therapie mit 0,25 mg Atropin subkutan. Tritt nach Irinotecan eine verzögerte Diarrhö auf, ist sofort die Gabe von Loperamidkapseln (Imodium) (zunächst 1-mal 2 Kapseln zu je 2 mg, anschließend je 2 mg alle 2 h, bis 12 h nach dem letzten flüssigen Stuhlgang) indiziert. Die Gesamtdauer der Loperamidgabe darf 48 h nicht überschreiten. Hält der Durchfall länger als 48 h an, ist eine stationäre Aufnahme mit i. v.-Antibiotika (Ciprofloxacin 2-mal 400 mg/Tag) und parenteraler Flüssigkeitszufuhr indiziert, evtl. auch Octreotid (Sandostatin) subkutan 0,3 mg 2-mal/Tag.

15.4.11

Diarrhö

Beim Vorliegen einer Diarrhö unter myelosuppressiver Chemotherapie sollte immer an das gleichzeitige Bestehen einer Neutropenie gedacht werden, insbesondere wenn stark myelosuppressive Therapien, wie z.B. Docetaxel, zur Anwendung kommen. Eine Diarrhö kann natürlich auch im Rahmen einer Gastroenteritis auftreten. Bei Verdacht auf jegliche Form der Infektion ist eine Chemotherapie kontraindiziert. Eine Diarrhö kann eine typische Nebenwirkung bestimmter Zytostatika wie Irinotecan oder Capecitabin darstellen. Bei Capecitabin kann ausgeprägter Durchfall auftreten, insbesondere dann, wenn der seltene angeborene Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) besteht. Auch bestimmte Antikörper/Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Erlotinib oder Lapatinib können Diarrhöen auslösen. Durchfall kann auch Ausdruck einer Peritonealkarzinose (z.B. beim Ovarialkarzinom) sein, die zu einer erhöhten Darmmotilität führt. In letzterem Fall können Opiate + niedrig dosiertes Loperamid angewendet werden. Diese Therapie ist auch bei postradiogenen Durchfällen indiziert. Hier hat sich die individuelle Titration mit Tinctura opii sehr bewährt.

15.4.12

Kardiotoxizität

Sie ist bei Anthrazyklinen am höchsten ausgeprägt. Bei jedem Zyklus kommt es zum Untergang von Myozyten. Sie entsteht v. a. durch die Bildung freier Sauerstoffradikale aus einem Anthrazyklin-Eisen-Komplex. Die kumulativen Höchstdosen im Hinblick auf eine Kardiotoxizität betragen für Doxorubicin 450–550 mg/m2 und für Epirubicin 850–900 mg/m2. Bei Überschreiten dieser Grenzwerte steigt das Risiko für eine Kardiotoxizität exponentiell an. Daneben gelten vorbestehende Herzerkrankungen, pulmonale Hypertonie, chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen, Vorbestrahlung des Mediastinums, Diabetes und ein Lebensalter > 65 Jahre als Risikofaktoren. Die Bolusgabe des Anthrazyklins wirkt ebenso als Risikofaktor. Die Grenzdosis für Doxorubicin in der Kombination Doxorubicin/Paclitaxel beträgt 360 mg/m2. Als besonders kardiotoxisch hat sich die Kombination von Doxorubicin mit Trastuzumab erwiesen (bis 27% kardiale Dysfunktion). Trastuzumab (Herceptin) selbst ist nur gering kardiotoxisch, das Risiko für diese Toxizität steigt jedoch v. a. bei kurzem Intervall nach vorausgegangener Doxorubicintherapie, mit der Gesamtdosis von Doxorubicin und mit der Dauer der Trastuzumabexposition. Generell sollten bei kardiotoxischen Medikamenten wie Doxorubicin, Epirubicin, Trastuzumab oder Lapatimib vor Beginn und während der Therapie alle 3 Monate eine Echokardiographiekontrolle und Bestimmung der linksventrikulären Auswurffraktion (EF) erfolgen. Der Grenzwert für die EF vor Beginn der Therapie ist 50–55%. Bei Abfall des EF-Werts <50% absolut oder >10% des Ausgangswerts sollte die laufende kardiotoxische Therapie abgesetzt werden. Bei auffälliger kardialer Symptomatik ist auch bei negativen kardialen Untersuchungen das Absetzen einer potenziell kardiotoxischen Therapie indiziert. Kardioprotektive Substanzen wie Dexrazoxan sind als Prophylaxe entsprechend den aktuellen ASCO-Richtlinien nicht indiziert. Kontraindikationen für Paclitaxel sind Herzinsuffizienz, Zustand nach Herzinfarkt, ventrikuläre Arrhythmien, sinusaurikularer Block, AV-Block II.–III. Grades sowie kompletter Schenkelblock. Auch eine Hyperhydratation mit mehreren Litern Flüssigkeit, wie bei einer Cisplatin- oder Ifosfamidtherapie notwendig, kann eine Herzinsuffizienz auslösen. Kardiale Toxizitätszeichen können von geringen Blutdruckveränderungen, asymptomatischen EKG-Veränderungen über Tachykardie, Vorhofflimmerarrhythmien und

15

214

Kapitel 15 · Chemotherapie und gezielte Tumortherapie

Extrasystolen bis zur chronischen, irreversiblen Kardiomyopathie und akuter Dekompensation mit Ödemen und/oder Belastungsdyspnoe reichen. Eine Kardiotoxizität tritt selten akut und typischerweise erst 3–15 Jahre nach einer kardiotoxischen Chemotherapie auf. Die Therapie besteht in Bettruhe, Digitalisierung, Diuretikagabe, Therapie mit ACE-Hemmern zur Senkung der Nachlast des Herzens und Marcumarisierung bzw. Heparinisierung, weiterhin Flüssigkeitsrestriktion. Die Prognose einer Kardiotoxizität durch Anthrazykline ist signifikant ungünstiger als jene nach Trastuzumab. Liegen kardiale Risikofaktoren vor, können bei Notwendigkeit der Verabreichung von Anthrazyklinen folgende Optionen erwogen werden: 4 Liposomale Anthrazykline mit 3- bis 4fach erniedrigter Kardiotoxizität gegenüber konventionellem Anthrazyklin 4 Ersatz der Anthrazykline, z.B. durch Docetaxel-Cyclophosphamid-Kombination beim Mammakarzinom 4 Verkürzung der Therapiedauer von Trastuzumab durch frühe wöchentliche Gabe (×9) in Kombination mit Docetaxel 4 Kombination von Trastuzumab, Docetaxel und Carboplatin

15.4.13

15

Pulmonale Toxizität

Bei klinischem Verdacht auf Lungentoxizität (anhaltender, trockener Husten, Dyspnoe) ist eine Lungenfunktionsprüfung indiziert. Die Grenzdosis für Bleomycin beträgt 155 mg=E/m2 bzw. 270 mg absolut. Bei höheren Dosen tritt gehäuft eine Lungenfibrose mit fibrosierender Alveolitis auf, die meist fortgeschritten, irreversibel sowie häufig letal ist. Als Therapie einer manifesten Lungenfibrose ist eine Sauerstoffgabe kontraindiziert! Wesentlich ist v. a. die hochdosierte Gabe von Kortikosteroiden. Bei der Behandlung mit Mitomycin C sollte als Prämedikation immer Prednisolon 250 mg (Solu-Dacortin) zum Einsatz kommen. Die pulmonale Toxizität ist klinisch u.U. schwer von einer radiogenen Pneumonitis zu unterscheiden. Bei Letzterer kommt es zu zunehmender Dyspnoe typischerweise 1–5 Monate nach Abschluss der Radiotherapie der Brust. Im Computertomogramm des Thorax zeigt sich ein streifig-fleckiges Infiltrat. Die Therapie, beginnend mit Aprednisolon 50 mg/Tag mit meist 2-wöchentlicher Dosisreduktion ist indiziert.

15.4.14

Nephrotoxizität

Folgende Methoden stehen zur Bestimmung der Kreatininclearance zur Verfügung 4 Kreatininclearance aus dem Harn=Kreatinin im Harn×Harnvolumen [ml]×1,73 m2/Serumkreatinin× Sammelzeit [min]×Körperoberfläche [m2] 4 Jeliffe-Formel zur Berechnung der Kreatininclearance (Schätzmethode): Kreatininclearance=0,9×[98−0,8 (Alter−20)]×Körperoberfläche [m2]/Serumkreatinin [mg/100 ml]×1,73 4 Cockroft-Gault-Formel zur Berechnung der Kreatininclearance (Schätzmethode): Kreatininclearance=0,85× (140−Alter [Jahre])×Körpergewicht [kg]/72×Serumkreatinin [mg/100 ml] Cisplatin und Ifosfamid sind am meisten nephrotoxisch. Vor und während den Therapiezyklen sind Kontrollen der Nierenfunktion möglichst einschließlich der Kreatininclearance angezeigt. Letztere sollte prätherapeutisch über 60 ml/h liegen. Oft befindet sich der Serumkreatininwert noch im Normbereich, obwohl die Nierenfunktion bereits wesentlich gestört ist. Allerdings ist in der Routine unter Carboplatintherapie eine Bestimmung des Serumkreatinins ausreichend. Auf dessen Basis kann unter Einbeziehung des Alters und der Körperoberfläche die Berechnung der Dosis mithilfe eines einfachen Schiebers erfolgen (7 Abschn. 15.5.3). Vor und während einer Cisplatin- oder Ifosfamidtherapie ist eine ausreichende perorale und i. v. Hydrierung essenziell (1000 ml Infusionstherapie als Vorlauf und 500 ml als Nachlauf, forcierte Diurese mit 250 ml Mannit 20% i. v., danach Cisplatingabe über 1,5 h, Messung der Harnausscheidung mittels Dauerkatheter über 12–24 h). Die stündliche Harnmenge darf 80 ml nicht unterschreiten. Ist dies der Fall, werden zusätzlich 500 ml NaCl+250 ml Mannit 20% i. v. verabreicht. Als nächste Maßnahme wird Furosemid (Lasix, 20 mg i. v.) gegeben. Generell sollte bei gynäkologisch-onkologischen Patientinnen mit Niereninsuffizienz immer auch an ein mechanisches Harnabflusshindernis im Becken oder paraaortal gedacht werden. Die gynäkologische Palpation bzw. die Nierensonographie können hier rasch Klarheit schaffen. Bei mechanisch bedingtem Harnstau können eine retrograde transvesikale Ureterschienung oder eine Nephrostomie (±sekundäre antegrade Ureterschienung) die Nierenfunktion meist rasch verbessern.

215 15.4 · Toxizitäten und supportive Maßnahmen

15.4.15

Urotoxizität

Cyclophosphamid und Ifosfamid sind durch deren Acroleinbildung in der Harnblase urotoxisch. Deshalb ist eine prophylaktische Gabe von Mesna (Uromitexan; Amp. zu 200 mg) zur Verhinderung einer hämorrhagischen Zystitis bzw. der Entwicklung eines Harnblasenkarzinoms indiziert. Es werden 3-mal je 20% der Cyclophosphamid- bzw. Ifosfamiddosis zu den Stunden 0,4 und 8 i. v. gegeben. Anstelle der i. v.-Dosis zu den Stunden 4 und 8 kann Mesna auch peroral zu den Stunden 2 und 6 verabreicht werden (je 40% der Cyclophosphamid- bzw. Ifosfamiddosis).

15.4.16

Hepatotoxizität

Eine Funktionseinschränkung aufgrund von Lebermetastasen ist prognostisch günstiger einzustufen als jene durch medikamentöse (Vor-) schädigung. Eine Hyperbilirubinämie ist prognostisch ungünstiger zu bewerten als eine isolierte Erhöhung der Transaminasen. Besteht eine Hyperbilirubinämie aufgrund mechanischer Kompression des Ductus choledochus, lässt sich evtl. durch die Anwendung endoskopischer Verfahren, Dilatation und das Einlegen eines Stents eine vorübergehende Besserung der Leberfunktion erzielen. Generell ist bei der Anwendung von Zytostatika, die überwiegend oder ausschließlich über die Leber eliminiert werden, besondere Vorsicht geboten. Bei Einschränkung der Leberfunktion sollte die Indikation für Anthrazykline und Taxane besonders streng gestellt werden. Anpassungen der Dosis sind in . Tab. 15.4 ersichtlich. Methotrexat und Vinkaalkaloide sind deutlich hepatoxisch. Während 5-Fluoruracil selbst stark hepatotoxisch wirkt, gilt das für Capecitabin, welches erst in der Leber

zum aktiven 5-Fluoruracil umgewandelt wird, nicht. Auch zielgerichtete Medikamente wie Anti-EGFR (Erlotinib) oder Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Lapatinib (Tykerb) können lebertoxisch wirken.

15.4.17

Myalgien, Arthralgien

Vor allem Paclitaxel und seltener Docetaxel können vorübergehende oder anhaltende Myalgien typischerweise am 3.–5. Tag nach der Therapie auslösen. Als Therapie hat sich die Gabe von Diclofenac (Voltaren) mit bis 2-mal 100 mg/ Tag als Suppositorium bewährt. Als Prophylaxe kommt Dexamethason (Fortecortin) 2-mal 8 mg beginnend ab dem 1. Tag nach der Chemotherapie infrage.

15.4.18

Neurotoxizität

Sie ist bei Cisplatin stark ausgeprägt und kumulativ. Ihre Rate kann laut einer randomisierten Studie durch die Prophylaxe mit 300 mg Vitamin E peroral signifikant reduziert werden (Pace et al. 2003). Allerdings hat sie sich in der Praxis nicht durchgesetzt. Paclitaxel führt bei bis zu 70% aller Patientinnen zu kumulativer peripherer Neurotoxizität. Als Therapie der Neurotoxizität kommen das Absetzen von Paclitaxel, dessen Dosisreduktion, eine Verabreichung über den Zeitraum von 24 h und die Umstellung auf Docetaxel in Frage. Auch Oxaliplatin ist signifikant neurotoxisch. Am Tag der Infusion und einige Tage danach sind akute Dysästhesien mit Dyspnoe und Kälteempfindlichkeit an Fingern und Zehen, der Nase, der Mundregion und des Larynx typisch. Dies äußert sich v. a. beim Trinken kalter Getränke oder beim Berühren kalter Gegenstände. Als spezifische

. Tab. 15.4. Dosisanpassungen für Anthrazykline und Taxane bei Leberschädigung Anthrazykline

Taxane

Empfohlene Dosis [%]

Empfohlene Dosis [%]

< 1,5x Normalwert

100

100

1,5 - 3,0x Normalwert

75

75

3,1 – 5x Normalwert

50

50

> 5x Normwert

Keine Therapie

Keine Therapie

AST, ALT (IE/L), Bilirubin (mg/dL)

15

216

Kapitel 15 · Chemotherapie und gezielte Tumortherapie

Prophylaxe dieser Dysästhesien kommen 1 g Kalziumglukonat und 1 g 15%iges Magnesiumsulfat, gelöst in 125 ml Glukose 5% als 20-min-Infusion vor und nach Oxaliplatin in Frage (Gamelin et al. 2002). Daneben entwickelt sich häufig eine kumulative periphere Neuropathie. Die effektivste symptomatische Therapie der Neurotoxizität und insbesondere von Dysästhesien ist eine Gabapentingabe (Neurontin 300 mg 3-mal 1- bis 3-mal 2/Tag). Auch Carbamazepin (100 mg Tegretol peroral/Tag) wird erfolgreich eingesetzt. Ein weiterer Therapieansatz besteht in der abendlichen Anwendung des trizyklischen Antidepressivums Amitryptilin 10–50 mg/Tag (Saroten), wobei hier die Dosis schrittweise über mehrere Tage erhöht werden kann. Die Grenzdosis für das wie auch alle anderen Vinkaalkaloide neurotoxische Vincristin beträgt 2 mg als Einzeldosis.

15.4.19

ZNS-Toxizität (Ifosfamidenzephalopathie)

Risikofaktoren sind ein erniedrigter Serumalbumin- und Bikarbonatspiegel, eine eingeschränkte Nierenfunktion sowie ein reduzierter Karnofsky-Status. Typische Zeichen sind Halluzinationen, Konfusion, Agitation, Krampfanfälle, Inkontinenz, Somnolenz und Koma. Die Enzephalopathie ist meist reversibel. Als Therapie (und auch Prophylaxe) wurde vereinzelt Methylenblau als Antidot erfolgreich eingesetzt (Küpfer et al. 1994). Über 5 min wurden 50 mg Methylenblau in 1- bis 2%iger Lösung mit Aqua dest. bis zu 4-mal/Tag i. v. appliziert.

15.4.20

Ototoxizität

Cisplatin ist das am meisten gehörtoxische Zytostatikum.

15

Beim Auftreten eines »stechenden« Ohrenschmerzes, eines Hörverlusts oder von Ohrensausen ist eine Ototoxizität anzunehmen. Oft wird eine Audiometrie durchgeführt, die nicht selten keine Pathologie aufweist. Sicherheitshalber sollte aber auch nach dem Ausschluss einer Anämie und Hypotonie eine subjektiv empfundene Ototoxizität ohne audiometrisch nachweisbaren Hörverlust zum Absetzen von Cisplatin führen.

15.4.21

Flüssigkeitsretention

Die Ödembildung mit Gewichtszunahme, insbesondere an den unteren Extremitäten, die Entwicklung eines Pleurabzw. Perikardergusses oder von Aszites stellt eine typische kumulative Toxizität von Docetaxel dar. Als Prophylaxe steht die perorale Gabe von Dexamethason (Fortecortin) 2-mal 8 mg am Tag −1,1 und 2 in Bezug auf die Docetaxelverabreichung (Tag 1) zur Verfügung. Bei wöchentlich verabreichtem, niedriger dosiertem Docetaxel (meist 35 mg/m2) sind 2-mal 4 mg/Tag Dexamethason über 3 Tage ausreichend. Als Therapie der Ödeme kommen eine Dosisreduktion, die Gabe von Furosemid, 20–40 mg peroral, und Diosmin (Daflon 500 mg Tabletten bis 4-mal 1/Tag) als kapillarabdichtende Maßnahme bzw. das Absetzen von Docetaxel infrage.

15.4.22

Onycholysis

Hierbei handelt es sich um eine (teilweise) Ablösung der Finger- und Zehennägel. Sie tritt typischerweise bei der wöchentlichen Behandlung mit Taxanen und insbesondere mit Docetaxel auf. Dabei kann es zu typischen Nagelveränderungen mit Querrillenbildung kommen (Beau-ReilLinien), aber auch zu subungualen Schmerzen und Hämatombildung. Auch ein teilweiser Verlust von Finger- und Fußnägeln ist möglich.

15.4.23

Hypersensitivitätsreaktionen (Allgemeines)

Typische klinische Zeichen sind 4 Dyspnoe, retrosternales Druckgefühl, Schmerzen im Rückenbereich 4 Hautrötung (Flush), Hitzegefühl 4 Zyanose 4 Symptomatische Arrhythmien 4 Hypotension, seltener Hypertension 4 Gesichtsschwellung (Angioödem), Urtikaria 4 Bronchospasmus, Laryngospasmus 4 Selten anaphylaktischer Schock Zur Therapie werden eingesetzt 4 Diphenhydramin 50 mg i. v. (Dibondrin, Fenistil) 4 Prednisolon (Solu-Dacortin) 250–1000 mg i. v. 4 Ausreichend Volumen i. v.: z. B. Ringer-Lösung, Plasmaexpander

217 15.5 · Wesentliche Toxizitäten der einzelnen Zytostatika, Bevacizumab und Lapatimib

4 Bei Bronchospasmus Fenoteroldosieraerosol (Berodual) 2–3 Sprühstöße bzw. Aminophyllininfusion 5 mg/kg KG über 30 min 4 Bei Hypotension L-Adrenalin oder Epinephrin (Suprarenin) 0,5 mg in 250 ml 0,9%igem NaCl gelöst Diese Infusion wird je nach Blutdruck und Pulsverhalten titriert und kann, falls notwendig, nach 5–15 min wiederholt werden. Eine Sonderform ist die Hypersensitivitätsreaktion bei Paclitaxel (7 Abschn. 15.5.22).

15.4.24

Paravasation

Patientinnen mit Mammakarzinom sollten zur Vermeidung von Lymphödemen keine i. v.-Injektionen oder Infusionen in den Arm der operierten Seite erhalten. Generell stellt die sicherste Applikationsform die Injektion von Zytostatika in eine gut laufende i. v.-Infusionslösung, möglichst nicht auf dem Handrücken, dar. Bei schlechtem periphervenösem Zugang sollte frühzeitig an die subkutane Implantation eines Port-a-cath-Systems gedacht werden, die in den meisten Fällen in Lokalanästhesie gelingt. Symptome nach der paravenösen Injektion von Zytostatika sind Rötung, Schwellung und Verhärtung der Einstichstelle und Schmerzen. Nach Tagen bis Wochen können Nekrosen und Ulzerationen der Haut und Subkutis auftreten. Gewebe nekrotisierend nach Paravasation wirken folgende Zytostatika (»Vesicants«): Actinomycin D, Doxorubicin, Epidoxorubicin, Mitomycin C, Vinkaalkaloide wie Vincristin, Vinorelbin bzw. Paclitaxel. Gewebe reizend wirken Cisplatin, Dacarbazin, Docetaxel, liposomales Doxorubicin, Etoposid, Gemcitabin, Oxaliplatin und Treosulfan. Die übrigen Zytostatika in der gynäkologischen Onkologie sind nicht Gewebe schädigend. Sofortmaßnahmen (Mader et al. 2002) sind 4 Sofortige Beendigung der Injektion bzw. Infusion, jedoch ohne Entfernung der Kanüle(!), aus der Kanüle soviel Paravasat wie möglich mit einer mit 0,9% NaCl gefüllten Spritze aspirieren, aber keinen(!) Druck auf die Paravasatstelle ausüben 4 Hochlagerung der Paravasatstrecke der entsprechenden Extremität 4 Entfernen der Kanüle 4 Lokale Kälte: mit Ausnahme der Vinkaalkaloide bei allen anderen Zytostatika auf das betroffene Areal Auf-

legen eines Eisbeutels 4- bis 6-mal täglich für jeweils 30 min über 3 Tage 4 Lokale Wärme: bei den Vinkaalkaloiden lokale Applikation warmer Kompressen 4- bis 6-mal täglich für je 30 min über 3 Tage 4 Bei Actinomycin D, Cisplatin, Doxorubicin, Epirubicin, Mitomycin C, Mitoxantron Auftragen von 99%igem Dimethylsulfoxid (DMSO) mittels Watteträger steril, z. B. Kugeltupfer, lokal im Gebiet der Paravasation alle 8 h über 7 Tage ohne Druck(!), danach jeweils lufttrocknen lassen 4 Bei Vinkaalkaloiden und Paclitaxel: im Bereich des Paravasats subkutane Injektion von Hyaluronidase 150–1500 IE subkutan je nach Ausdehnung Kommt es nach Tagen bis Wochen zu einer starken Verschieblichkeit der Haut gegenüber dem subkutanen Gewebe, ist eine ausgedehnte und tiefe lokale Schädigung anzunehmen. Im Fall von Hautnekrosen ist oft eine chirurgische Exzision, später möglicherweise mit Hautplastik, indiziert.

15.5

Wesentliche Toxizitäten der einzelnen Zytostatika

Im Folgenden werden die einzelnen Zytostatika hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils in alphabetischer Reihenfolge dargestellt.

15.5.1

Actinomycin D

Dactinomycin; i. v.-Antitumorantibiotikum mit Hemmung der RNA- und Proteinsynthese Im Vordergrund der Toxizität stehen Myelosuppression, Übelkeit und Erbrechen, Stomatitis/Mukositis und Alopezie.

15.5.2

Bleomycin

I. v., i. m., i. p., i. pl., intraläsionales Antitumorantibiotikum mit DNA-Strang-Bruchbildung bzw. freier Radikalbildung Die Haupttoxizität betrifft die Lunge (Fibrose) ab einer Grenzdosis von 270 mg Gesamtdosis (7 oben), des Weiteren können nach der Infusion Fieber und Schüttelfrost sowie selten streifenförmige Hyperpigmentierungen der Haut auftreten.

15

218

Kapitel 15 · Chemotherapie und gezielte Tumortherapie

15.5.3

Carboplatin

I. v. Alkylans; DNA-Strangbruchbildung Im Vordergrund der Toxizität steht die Myelosuppression (nicht selten verspätete Thrombopenie nach etwa 21 Tagen). Weitere Nebenwirkungen sind gering Übelkeit/ Erbrechen, selten belastende periphere Neurotoxizität und kaum Nephrotoxizität.

15.5.7

Dacarbazin

I. v.-Nitrosoharnstoff; Alkylierung der DNA Im Vordergrund der Toxizität stehen Nausea/Erbrechen, Alopezie und eine ausgeprägte Myelotoxizität. Seltener sind Venen- und Hepatotoxizität.

15.5.8

Docetaxel (Taxotere)

Calvert-Formel zur Berechnung der Carboplatindosis

Carboplatingesamtdosis [mg]=AUC (»area under the curve«) [mg/ml×min]×(glomeruläre Filtrationsrate [ml/min]+25)

15.5.4

Capecitabin

Peroraler Antimetabolit; 5-Fluorouracil Haupttoxizitäten sind eine palmoplantare Erythrodysästhesie (PPE, Hand-Fuß-Syndrom), Diarrhö und seltener Stomatitis. Bei PPE bzw. Diarrhö ist eine Dosisreduktion indiziert.

15.5.5

Cisplatin

I. v.- und i. p.-Alkylans; Wirkung durch DNA-Strangbruchbildung Bei Verabreichung der Infusion ist Lichtschutz notwendig. Übelkeit/Erbrechen, Nephrotoxizität und periphere Neurotoxizität stehen im Vordergrund. Selten, aber klinisch hochrelevant ist die Ototoxizität (7 oben). Nicht selten ist auch eine Hypomagnesämie, jedoch besteht nur geringe Myelotoxizität.

15.5.6

15

Cyclophosphamid

I. v., peroral (Endoxan); DNA-Alkylans Als Nebenwirkungen treten v. a. Myelosuppression, mäßige Übelkeit/Erbrechen, Alopezie (dosisabhängig, v. a. nach peroraler Gabe) und selten eine hämorrhagische Zystitis auf. Zweittumoren wie Leukämien kommen extrem selten vor.

I. v.-Taxan; Stabilisierung der Mikrotubuli Als Nebenwirkungen treten v. a. Leuko-/Neutropenie, Fieber, Infektionen, Stomatitis/Mukositis und Diarrhö auf. Auch auf eine kumulative Ödembildung (peripher, Pleuraund Perikarderguss) ist zu achten (7 Abschn. 15.4.10). Fatiguesymptomatik, Onycholysis, eine periphere Neurotoxizität, Hepatotoxizität und Epiphora werden in absteigender Reihenfolge beobachtet.

15.5.9

Doxorubicin (Adriamycin, Adriblastin, Doxorubicin)

I. v.-Antitumorantibiotikum, Interkalation der DNA Vorwiegend kommt es zu Leuko-/Neutropenie, des Weiteren zu Übelkeit/Erbrechen und Kardiotoxizität (7 Abschn. 15.4.12).

15.5.10

Pegyliertes liposomales Doxorubicin (Caelyx)

I. v.; Interkalation der DNA Als Toxizitäten werden vorwiegend palmoplantare Erythrodysästhesie (PPE, Hand-Fuß-Syndrom) und Stomatitis/ Mukositis beobachtet. Als Prophylaxe gegen PPE und Stomatitis empfiehlt sich am Tag vor, am Tag der Chemotherapie sowie 3 Tage danach strikt Traumen der Handflächen und Fußsohlen zu reduzieren (keine längeren Märsche oder grobe Arbeiten mit den Händen, heißes Abwaschen oder heißes Duschen) und an diesen Tagen das Essen und Trinken besonders heißer und würziger Speisen bzw. Getränke zu vermeiden. Bei PPE werden Intervallverlängerung bzw. Dosisreduktion empfohlen. Unter PEG-liposomalem Doxorubicin werden kaum Erbrechen und Übelkeit, selten stärkere Myelotoxizität, keine Alopezie und minimale Kardiotoxizität beobachtet.

219 15.5 · Wesentliche Toxizitäten der einzelnen Zytostatika, Bevacizumab und Lapatimib

15.5.11

Liposomales Doxorubicin (Myocet)

I. v.; Interkalation der DNA Vorwiegend myelotoxisch, Alopezie, Übelkeit und Erbrechen, keine palmoplantare Erythrodysästhesie.

15.5.12

Epidoxorubicin (Epirubicin, Farmorubicin)

I. v.; Interkalation der DNA Vorwiegend werden Leukopenie und Neutropenie, des Weiteren Übelkeit/Erbrechen und Kardiotoxizität, die etwas geringer als jene bei Doxorubicin ist, gesehen.

15.5.13

Mitoxantron (Novantron)

I.v.-, i.p.-Anthrachinon; Interkalation der DNA Selten führt es zu ausgeprägter Alopezie und seltener als die konventionellen Anthrazykline zu Übelkeit, Erbrechen und Kardiotoxizität.

15.5.17

I. v.; Alkylierung der DNA Haupttoxizitäten sind Neutropenie, Übelkeit/Erbrechen, Alopezie, Nephrotoxizität, Enzephalopathie und Urotoxizität.

15.5.18

15.5.19

I. v., i. m., intrathekal; Antimetabolit; Folsäureantagonist Haupttoxizitäten umfassen Stomatitis, Leber- und Nierentoxizität sowie Diarrhö.

Miltefosin (Miltex)

Lokal; Alkylphosphocholin Es wird bei Hautmetastasen angewendet, ist jedoch an exulzerierten Stellen kontraindiziert (systemische Toxizität). Lokal können Rötung, Schuppung und Pruritus der Haut auftreten.

5-Fluorouracil 15.5.21

I. v.; Antimetabolit Toxizitäten umfassen v. a. Stomatitis, Diarrhö, Übelkeit/ Erbrechen und Lebertoxizität.

15.5.16

Methotrexat

Etoposid (Vepesid, Etoposid)

I. v., peroral; Spindelgift Haupttoxizitäten sind Alopezie, Leuko- und Neutropenie, mäßige Übelkeit/Erbrechen und seltener Stomatitis.

15.5.15

Irinotecan (Campto)

I. v.; Topoisomerase-I-Hemmer Haupttoxizitäten sind Diarrhö, Neutropenie, Infektionen, Übelkeit/Erbrechen, akutes cholinerges Syndrom, Fatigue und Alopezie.

15.5.20 15.5.14

Ifosfamid (Holoxan)

Mitomycin C

I. v.-Alkylierung der DNA; Tumorantibiotikum Haupttoxizitäten sind eine verzögerte Neutropenie, Lungentoxizität sowie mäßige Alopezie.

Gemcitabin (Gemzar) 15.5.22

I. v.; Antimetabolit Haupttoxizitäten sind Neutropenien und Thrombopenien. Selten sind Hepato-, Lungentoxizität und ein capillary leak syndrome. Es werden nur selten Alopezie und kaum Übelkeit/Erbrechen beobachtet.

Mitoxantron (Novantron)

I. v., i. p.; Interkalation der DNA Mäßige Myelosuppression und Alopezie, Übelkeit/ Erbrechen und Lebertoxizität sind typisch. Kardiotoxizität besteht ab 140 mg/m2.

15

220

Kapitel 15 · Chemotherapie und gezielte Tumortherapie

15.5.23

Paclitaxel (Taxol, Ebetaxel)

Taxan; Stabilisierung der Mikrotubuli Es müssen eine Infusionsflasche aus Glas und PVCfreies Infusionsbesteck mit Filter (Mikroporenmembran 0,22 mcrm; Inline-Filter) bei i. v.-Applikationen verwendet werden. Haupttoxizitäten sind Alopezie, kumulative periphere Neurotoxizität und Myalgien; selten stärkere Myelotoxizität. Wöchentliche Paclitaxelgaben führen seltener zur Neuropathie. Hypersensitivitätsreaktionen auf Paclitaxel Sie sind relativ häufig (3–5%). Die Prämedikation zur Prophylaxe einer solchen besteht 15 min vor der i. v.-Gabe

von Paclitaxel in 4 20 mg Dexamethason (Fortecortin) i. v. 4 Diphenhydramin 50 mg (Dibondrin, Fenistil) i. v. oder alternativ (1 Amp. Tavegil) 4 Ranitidin 50 mg i. v. (Zantac, Zantic, Ulsal) Treten leichte Hypersensitivitätsreaktionen während der 3-h-Infusion mit Paclitaxel auf, kann zur Überwindung der Hypersensitivitätsreaktion nach neuerlicher Prämedikation i. v. unter besonderer Observanz ein neuerlicher Therapieversuch mit verlängerter Infusionsdauer über 24 h erfolgen.

15.5.24

Topotecan (Hycamtin)

I. v.; Topoisomerase-I-Hemmer Haupttoxizitäten bei 5-tägiger Gabe sind Neutropenien, Anämie und Asthenie. Bei wöchentlicher Gabe kommt es nur selten zu therapiebedürftiger Myelotoxizität, evtl. zu Thrombopenie, selten Alopezie. Allerdings sind Dosisreduktionen aufgrund der Neutropenie häufig notwendig.

15.5.25

15

Treosulfan (Ovastat)

I. v., peroral; Alkylierung der DNA Haupttoxizitäten umfassen mäßige Neutropenie, Übelkeit/Erbrechen sowie geringe Alopezie.

15.5.26

Vincristin (Onkovin)

I. v.; Spindelgift, Vinkaalkaloid Es wirkt kumulativ peripher neurotoxisch.

15.5.27

Vinorelbin (Navelbine)

I. v., peroral; Spindelgift, Vinkaalkaloid Nach i. v.-Gabe können v. a. Venentoxizität, Übelkeit Obstipation sowie Neutropenie auftreten, nach peroraler Gabe v. a. Übelkeit/Erbrechen, Neutropenie und Diarrhö. Bei peroraler und i. v.-Gabe besteht jeweils eine mäßige kumulative Neurotoxizität.

15.6

Wesentliche Toxizitäten der zielgerichteten Antikörper

15.6.1

Trastuzumab (Herceptin)

I. v.; monoklonaler Antikörper gegen den HER2/neuRezeptor Er hat eine geringe Toxizität, die sich meist nur auf die Erstapplikation beschränkt und mit Grippesymptomatik, Fieber, Fatigue und Gliederschmerzen einhergeht. Dagegen ist Paracetamol (Mexalen) oder Metamizol (Novalgin) wirksam. Des Weiteren sind Flush-Symptomatik und Dyspnoe bekannt. Kardiotoxisch wirkt Herceptin v. a. in Kombination mit Doxorubicin. Dreimonatliche Echokardiographiekontrollen sind indiziert.

15.6.2

Bevacizumab (Avastin)

I.v.; Antikörper gegen den Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Bevacizumab ist beim Mammakarzinom im metastasierten Stadium in Kombination mit Taxanen etabliert. Als Hauptnebenwirkungen treten Blutdruckerhöhungen, Proteinurie und eine Verstärkung der Neuropathie auf. Beim Ovarialkarzinom wurden in der Spätphase der Erkrankung vermehrt Darmperforationen und Fistelbildungen beobachtet. Teilweise wurden in Studien bei nichtgynäkologischen Tumorentitäten vermehrt Thrombosen und Blutungskomplikationen berichtet.

221 Literatur

15.6.3

Erlotinib (Tarceva)

P.o.; Antikörper gegen den Her 1 = erb-1-Rezeptor = Epidermal growth factor receptor Dieser Antikörper wird als Monotherapie in der Dosierung von 150 mg/Tag peroral appliziert. Vor allem in den ersten 3-4 Wochen kommt es häufig zu einem akneartigen Hautexanthem mit nekrotisierender Follikulitis, Pustelund Krustenbildung der äußeren Haut, hauptsächlich im Gesicht, am Rumpf und am Hals. Auch die Nasenschleimhaut ist häufig befallen. Pruritus und Diarrhö kommen vermehrt vor. Als Prophylaxe empfiehlt sich die lokale Anwendung einer Feuchtigkeitscreme. Bei Pruritus sollte ein Antihistaminikum wie z.B. Cetirizin 10 mg abends zur Anwendung kommen, bei stärkerem Hautexanthem p. o. Tetrazykline (2×100 mg/Tag). Die übliche Aknetherapie ist nicht effektiv und kann die Hauterscheinungen sogar aggravieren. Studiendaten belegen, dass offenbar die Antitumorwirkung von Erlotinib im direkten Zusammenhang mit dem Grad der Dermatotoxizität steht. Loperamid kann die Diarrhö erfolgreich bekämpfen.

15.7

Wesentliche Toxizitäten der TyrosinkinaseHemmer

15.7.1 Lapatinib (Tyverb)

P.o., Antikörper gegen den Her 1 = erb-1-Rezeptor = Epidermal growth factor receptor1 und gegen Her 2 = erb 2-Rezeptor sowie Tyrosinkinase-Hemmer . Tab. 15.5. RECIST-Kriterien des Tumoransprechens. Die maximale Größe aller messbaren Zielläsionen wird addiert. Diese Summe stellt die Basis für alle Folgeuntersuchungen dar Definition

Größe der Summe aller messbaren Zielläsion(en) im Vergleich zur Voruntersuchung

Komplettes Ansprechen

Verschwinden aller Zielläsionen

Partielles Ansprechen

Rückgang >30 % der Summe aller Zielläsionen

Progression

Zunahme >20 % der Summe aller Zielläsionen und/oder Auftreten neuer Läsionen

Stabilisation

Rückgang <30 % der Summe aller Zielläsionen bzw. Zunahme <20 % der Summe aller Zielläsionen ohne das Auftreten neuer Läsionen

Lapatinib ist bei Resistenz gegen Trastuzumab nach Vortherapie mit Taxanen und Anthrazyklinen wirksam und hat auch bei Gehirnmetastasen Effektivität gezeigt. Die übliche Dosierung beträgt 1250 mg/Tag (= 1× 5 Tabletten/ Tag) entweder mindestens 1 h vor oder nach dem Essen mit Flüssigkeit eingenommen (kein Grapefruitsaft !). Nebenwirkungen sind Durchfall ein akneartiges Exanthem und sehr selten eine Kardiotoxizität.

15.8

RECIST-Kriterien des Tumoransprechens

Sie haben sich in der klinischen Routine durchgesetzt (7 Tab. 15.5). + + Zusammenfassung Cisplatin ist neurotoxisch, nephrotoxisch und ototoxisch. Paclitaxel weist insbesondere eine kumulative periphere Neurotoxizität auf. Docetaxel führt häufig zu ausgeprägter vorübergehender Neutropenie, die nicht selten auch mit Infektionen, Diarrhö und/oder Fieber assoziiert ist. Die palmoplantare Erythrodysästhesie (PPE) stellt eine typische Nebenwirkung des pegylierten liposomalen Doxorubicins und von Capecitabin dar.

Literatur Aapro MS et al. (2006) EORTC guidelines for the use of granulocytecolony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours. Eur J Cancer 42:2433–2453 Gamelin E, Gamelin L, Delva R et al. (2002) Prevention of oxaliplatin peripheral sensory neuropathy by Ca+ gluconate/Mg+ chloride infusions: a retrospective study. Proc ASCO 21: Abstr 624 Küpfer A, Aeschlimann C, Wermuth B et al. (1994) Prophylaxis and reversal of ifosfamide encephalopathy with methylen blue. Lancet 343: 763–764 Mader I, Fürst-Weger P, Mader R, Semenitz E, Terkola R, Wassertheurer S (Hrsg) (2002) Paravasation von Zytostatika. Springer, Berlin Heidelberg New York Pace A, Savarese A, Picardo M et al. (2003) Neuroprotective effect of vitamin E supplementation in patients treated with cisplatin chemotherapy. J Clin Oncol 21: 927–931 Petru E, Petru C, Klocker-Kaiser U, Klocker J (2008) Chemotherapie. Praxisorientierte Hilfe für Patienten und Angehörige. Unipress Graz Smith TJ et al. (2006) 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 24:3187–3205

15

16 16

Radiotherapie Dagmar Weder und Urs Martin Lütolf

16.1

Einleitung

– 224

16.2

Grundlagen der Strahlentherapie – 224

16.2.1 16.2.2 16.2.3 16.2.4 16.2.5

Biologische Wirkung der ionisierenden Strahlen Unterschiedliche Strahlenformen – 224 Perkutane Strahlentherapie – 225 Intrakavitäre Strahlentherapie – 225 Therapieplanung – 226

16.3

Strahlentherapeutische Überlegungen zu den wichtigsten gynäkologischen Karzinomen – 227

16.3.1 16.3.2 16.3.3

Zervixkarzinom – 227 Korpuskarzinom – 228 Mammakarzinom – 229

Zusammenfassung Literatur

– 230

– 230

– 224

224

Kapitel 16 · Radiotherapie

16.1

Einleitung

Die Strahlentherapie sieht bei der Behandlung gynäkologischer Tumoren auf eine lange Tradition zurück und nimmt mit ihrem Beitrag zur lokalen und regionalen Tumorkontrolle einen gut definierten Platz ein. Dieser rückte in den letzten Jahren duch die Entwicklung besserer Strahlentherapietechniken [konformierende Strahlentherapie, Radiochemotherapie, intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT), Hyperthermie] in ein neues Licht. In prospektiv randomisierten Studien wurde für viele gynäkologische Tumoren die Verbesserung der Tumorkontrolle etabliert. Das Nebenwirkungsspektrum der Bestrahlung ist dank systematischer Erfassung von Früh- und Spätnebenwirkungen sowie deren funktionell relevanter Klassifikation bekannt und steht für therapeutische Überlegungen zur Verfügung.

16.2

Grundlagen der Strahlentherapie

16.2.1 Biologische Wirkung der ionisierenden

Strahlen Durch die ionisierenden, hochenergetischen Strahlen bilden sich toxische Radikale, die im Bereich der DNA des Kerns zu Einzel- und Doppelstrangbrüchen führen können. Das verminderte Reparationsvermögen der Karzinomzelle führt zum strahleninduzierten Zelltod, während die normale Zelle einen Überlebensvorteil hat. Lange galten die am Kern und an der DNA bewirkten Veränderungen

. Abb. 16.1. Brachyteletherapie

16

als die einzigen Mechanismen der Strahlenwirkung. Ionisierende Strahlen wirken aber auch auf die intrazellulären Signalketten, sodass auch außerhalb des Zellkerns wesentliche zytotoxische Effekte erzielt werden. Die Modifikation dieser Signalketten durch Medikamente und die gleichzeitige Bestrahlung haben mit dem Erfolg der kombinierten Radiochemotherapie neue Wege geöffnet.

16.2.2 Unterschiedliche Strahlenformen

Die Verfügbarkeit von Photonen (hochenergetische elektromagnetische Wellen, ultraharte Röntgenstrahlen) von verschiedenen Energien erlaubt es, die Tiefendosis bei der Bestrahlung zu variieren. Die Hautschonung, die dank des Aufbaueffekts mit der maximalen Dosis erst nach einigen Millimetern unter der Haut erreicht wird, ist ein Vorzug der modernen Strahlentherapie (Hochvolttherapie mit Energien über 1 MeV). Die im Körperinneren bestrahlten Volumina können durch Strahlenmodifikationen weiter optimiert werden (7 unten). Die Anwendung der Elektronen eignet sich für oberflächlich gelegene Tumoren, da die Reichweite, in der die ionisierende Energie an die Materie übertragen wird, begrenzt ist. Im gynäkologischen Bereich werden sie bei oberflächlich erreichbaren Tumoren im Bereich des Damms und allenfalls intraoperativen Bestrahlungen mit extrem hohen Einzeldosen eingesetzt. Für die Brachytherapie (Therapie aus kurzer Distanz) werden γ-Strahlen verwendet; im Vordergrund steht

225 16.2 · Grundlagen der Strahlentherapie

. Abb. 16.2. Tiefendosis

. Tab. 16.1. Übersicht über die Formen der intrakavitären Therapie in der Gynäkologie Mit Applikatoren (in der Regel Afterloadingverfahren) (Cavum uteri, Vagina)

Weibliches Genitale

Zäsium 137 Kobalt 60 Iridium 192

Im Peritonealraum

Gold 198 Phosphor 32

In Harnblase

–

Iridium 192. Der Dosisabfall zur Tiefe hin wird durch die nahe Distanz der Quelle zum zu bestrahlenden Gebiet erreicht. Das Abstand-Quadrat-Gesetz wird wirksam (. Abb. 16.1).

16.2.3 Perkutane Strahlentherapie

Sie wird heute praktisch ausschließlich mit Linearbeschleunigern durchgeführt. Geräte mit Kobaltquellen, das Betatron, sind heute kaum mehr anzutreffen. Die Linearbeschleuniger erzeugen die ultraharte Röntgenstrahlung: Die Elektronen werden in einem kurzen Beschleunigerrohr beschleunigt und an dessen Ende abgebremst, wodurch Röntgenstrahlen im Energiebereich von 4–18 Mio. MeV erzeugt werden. Die Strahlenfelder können mit Blenden,

Bleilamellen und durch die Modulierung der Strahlungsintensität verändert werden. Die Nutzung der Elektronen zur Therapie, also kein Abbremsen und Umwandeln in ultraharte Röntgenstrahlen, wird v. a. für oberflächliche Tumoren genutzt (. Abb. 16.2). Als weitere Bestrahlungsform stehen an wenigen Zentren Protonen zur Verfügung. Sie geben ihre Energie abgestuft in einer definierten Tiefe ab und eignen sich für sehr präzise Bestrahlungen in der Nachbarschaft kritischer Organstrukturen wie ZNS oder peripherer Nerven. Mit großen Beschleunigern lassen sich auch schwere Ionen zur Therapie verwenden. Hier sind derzeit Projekte experimentellen Charakters klinisch in Erprobung.

16.2.4 Intrakavitäre Strahlentherapie

Das heute in Europa und Asien am meisten verwendete Verfahren ist die Brachytherapie mit hoher Dosisrate (HDR: high dose rate) in der Afterloadingtechnik (. Tab. 16.1). Dabei werden ein oder mehrere Applikatoren in Scheide und Korpushöhle bzw. Scheide eingebracht und nach Kontrolle der Lage z. B. mittels Durchleuchtung oder Röntgenaufnahme und Berechnung an einem Simulator die radioaktive Quelle (Iridium 192) nachgeladen (. Abb. 16.3). Während der nur einige Minuten dauernden Bestrahlung liegt die Patientin in einem speziell abgeschirmten Raum. Der Vorteil der kurzen Beladungszeit ist die bessere Kontrolle der Lage des Applikators verglichen

16

226

Kapitel 16 · Radiotherapie

16.2.5 Therapieplanung

. Abb. 16.3. High-dose-rate (HDR)-Gerät (7 Farbtafel)

. Abb. 16.4. Definitionen des Bestrahlungsvolumens (7 Farbtafel)

mit mehreren Stunden oder Tagen Liegezeit bei Verwendung von Radionukliden mit niedriger Dosisrate. Daneben entfallen die Probleme des Strahlenschutzes für das Personal während dieser meist auf einer Bettenstation verbrachten Applikationszeit. Durch die Mehrfachapplikation, sprich Fraktionierung, der HDR sind die Akut- und Langzeitnebenwirkungen gegenüber der Low-dose-Applikation nicht erhöht und die Tumorkontrolle durch die präzisere Dosisplatzierung tendenziell verbessert.

Der Einsatz der verschiedenen Strahlenqualitäten (7 oben) und der Strahlen modifizierenden Elemente (Blenden, Lamellen) ist heute dank fortgeschrittenen Therapieplanungssystemen in optimaler Weise möglich. Grundlage für die Therapieplanung ist eine in Bestrahlungsposition der Patientin angefertigte Computertomographie. Sie kann einerseits die Anatomie der Patientin erfassen, andererseits die Elektronendichte darstellen und für die Planungssysteme verfügbar machen. So können moderne Planungssysteme die echte Absorption im hohen Energiebereich berechnen und die Dosis auf wenige Prozent genau festlegen. Die Therapievolumina definieren sich aus dem makroskopisch fassbaren Tumor (»gross tumor volume«: GTV) und dem klinischen Zielvolumen, das die mikroskopische Ausbreitung und Erfahrungswerte von Rezidivanalysen berücksichtigt (»clinical target volume«: CTV). Als Vorgabe zur physikalischen Planung werden zusätzlich Bewegungsunsicherheiten bei der Patientenlagerung sowie Organbewegungen berücksichtigt (»planning target volume«: PTV) und gesunde Organe als Risikoorgane konturiert. Auf diese Weise kann die sie erreichende Dosis optimiert bzw. reduziert werden (. Abb. 16.4).

Konventionelle Computerplanung Sie geht von der Addition verschiedener Therapiefelder aus, die aus verschiedenen Richtungen auf das zu bestrahlende Volumen gerichtet sind. Die Modifikation der Feldgröße kann statisch sein (Ausblocken mit Bleilamellen des so genannten »multileaf collimators«), oder es können durch Einfahren der Blende (dynamische Keilfilter) An-

16 . Abb. 16.5. Dosisverteilung einer 3-D-computergeplanten Radiotherapie des Beckens (7 Farbtafel)

227 16.3 · Strahlentherapeutische Überlegungen zu den wichtigsten gynäkologischen Karzinomen

16.3

Strahlentherapeutische Überlegungen zu den wichtigsten gynäkologischen Karzinomen

16.3.1 Zervixkarzinom

Strahlentherapie oder Operation Obwohl die Operation in den frühen Stadien Ib‒IIa des Zervixkarzinoms als Standard gilt, ist eine Radiotherapie der Operation äquivalent (Landoni et al. 1997). Gemäß Landoni et al. (1997) sollte man bei der kombinierten Radiochemotherapie mit geringeren Langzeittoxizitäten rechnen können. . Abb. 16.6. Dosisverteilung beim intrakavitären Strahlenapplikator

passungen der Tiefendosis an die Körperkontur erreicht werden (. Abb. 16.5, . Abb. 16.6). Mit dieser konformierend genannten Therapietechnik lassen sich die jeweiligen Volumina, z. B. im Bereich des kleinen Beckens, sehr gut umschreiben. Nachteil dieser Technik bleibt, dass die Form der zu bestrahlenden Volumina nur in Grenzen modifiziert werden kann und wie bei der Abdomenbestrahlung kritische Dünndarmanteile mitbestrahlt werden, was unerwünscht oder unnötig ist.

IMRT (»intensity modulated radiation therapy«) Die intensitätsmodulierte Strahlentherapie nutzt die Fähigkeit der modernen Beschleuniger, während der Strahlentherapie die Blenden zu verschieben, partiell Stellen zu bestrahlen bzw. nicht zu bestrahlen und gleichzeitig den Strahl in der Intensität zu verändern (modulieren). Limitierend für den Einsatz dieser Technik ist der Planungsaufwand. Zusätzlich muss die Lagerung nochmals höheren Ansprüchen über einen größeren Zeitraum gerecht werden. Die potenziellen Verbesserungen der IMRT-Bestrahlung werden derzeit klinisch geprüft. Die Reduktion von Nebenwirkungen scheint sicher, der Gewinn an weiterer Tumorkontrolle wahrscheinlich.

Tumorgröße und Rezidivrisiko Das lokale Rezidivrisiko ist abhängig von der Größe des Primärtumors und in höheren Stadien (III) von dem Vorhandensein eines unilateralen oder bilateralen parametranen Befalls. In den inoperablen Stadien IIb‒IVa ist die perkutane und intrakavitäre Strahlentherapie mit konkomittierender Chemotherapie zu bevorzugen. Praktisches Vorgehen bei der Radiochemotherapie

Die perkutane Radiotherapie (Teletherapie) wird in Kombination mit cisplatinbasierter Chemotherapie verabreicht. Im kleinen Becken wird eine Dosis von 50 Gy über 5‒6 Wochen appliziert (bei Lymphknotenmetastasen mit Parametrienaufsättigung mindestens 60 Gy) und im zentralen Bereich des Zervixtumors 75‒90 Gy (Einzeldosen von 1,8‒2 Gy). Im deutschsprachigen Raum wird die Brachytherapie als High-dose-rate-Methode verwendet: 5 Applikationen mit jeweils 6‒7 Gy werden wöchentlich während oder nach der perkutanen Therapie durchgeführt. Für die intrakavitäre Therapie ist nicht immer eine Kurznarkose notwendig. In 5 randomisierten Studien wurde gezeigt, dass signifikant bessere Ergebnisse in Bezug auf Tumorkontrolle und Gesamtüberleben erzielt werden können, wenn simultan zur Radiotherapie eine Chemotherapie appliziert wird. Seither gilt diese Kombination bei negativen paraaortalen Lymphknoten als Standard. Als Chemotherapie ist die Applikation von Cisplatin (40 mg/m2 Körperoberfläche, 1-mal wöchentlich) etabliert (Empfehlungen des NCI 1999). Eine Kombination der Strahlentherapie mit anderen Substanzen wie 5-Fluorouracil hat keine Vorteile gezeigt. Um die Komplikationsrate möglichst klein zu halten, ist die Therapie mit einer einzigen Therapiemodalität anzustreben (entweder definitive Bestrahlung oder Chirurgie).

16

228

Kapitel 16 · Radiotherapie

Dennoch gibt es Indikationen, bei denen nach einer Operation wegen eines erhöhten lokalen Rezidivrisikos eine Bestrahlung erfolgen sollte: 4 Lymphknotenbefall 4 Lymphangiosis carcinomatosa 4 G3-Stadium 4 Tumordurchmesser >4 cm 4 Stromainvasion in Zervix >1/3 4 Adenokarzinom 4 Knappe Resektionsränder (<3 mm) 4 Evtl. sehr junge Patientinnen Nachgewiesen ist ein positiver Effekt einer alleinigen postoperativen perkutanen Radio- und Brachytherapie. Auf Letztere kann bei Mitnahme einer großen Scheidenmanschette bei der Operation verzichtet werden. Durch umfangreiche Studien ist gesichert, dass eine postoperative Radiotherapie simultan mit einer Chemotherapie durchgeführt werden sollte, um noch bessere Resultate in Bezug auf das Gesamtüberleben zu erzielen (Peters et al. 2000). Nach einer inkompletten Operation (R1-R2-Resektion, einfache Hysterektomie ohne Lymphknotendissektion oder lediglich durchgeführtes Lymphknotensampling) ist eine adjuvante simultane Radiochemotherapie indiziert. Eine Studie, die eine Radiotherapie mit simultaner Radiochemotherapie im postoperativen Setting verglichen hat, hat einen signifikanten Vorteil für die Radiochemotherapie ergeben (Peters et al. 2000).

Nebenwirkungen der Radiotherapie bzw. der kombinierten Radiochemotherapie

16

Nebenwirkungen werden nach ihrem Ausmaß/Stärke und dem Zeitpunkt des Auftretens klassifiziert (WHO, LentSOMA, RTOG/EORTC-Klassifikation). Von einer Akutreaktion spricht man beim Auftreten unter der Radiotherapie oder kurz nach deren Abschluss. Akut ist, falls Dünndarm bestrahlt wird, mit Diarrhö und Inappetenz sowie chemotherapiebedingt mit hämatologischen Veränderungen bzw. verstärkter Mukositis zu rechnen (etwa 50‒60%) ist. Von Spätreaktionen wird definitionsgemäß ab 90 Tagen nach Ende der Radiotherapie gesprochen. In Abhängigkeit von der Strahlentherapietechnik ist in bis zu 10% mit einer Proktitis und in weniger als 5% mit Dünndarmschäden im Sinn von Malabsorption, Obstruktion oder Perforation zu rechnen. Mit Fistelbildungen ist rektovaginal in 2% und vesikovaginal bzw. ureterovaginal in weniger als

1% zu rechnen. Urogenitale Nebenwirkungen, meist in Form einer Zystitis, können in 4‒9% auftreten. Beckenfrakturen treten bei 1‒2% auf. Zwischen 5 und 25 Jahren nach Therapieabschluss werden bei ca. 1% Sekundärmalignome festgestellt, was die erwartete Spontanrate aber nicht übertrifft.

16.3.2 Korpuskarzinom

Frühstadien In den Stadien IB G1 und IB G2 des Korpuskarzinoms wird durch eine intravaginale/intrakavitäre Radiotherapie im Bereich der Kolpotomienarbe die Lokalrezidivrate auf deutlich <5% gesenkt. Um die Nebenwirkungen wie Trockenheit der Vagina und Vaginalstenose niedrig zu halten, wurden im Lauf der vergangenen Jahre die Bestrahlungsdosen und Volumina so reduziert, dass bei einer Dosis von 4-mal 5 Gy (Dosisangabe in 5 mm Mukosatiefe) ohne Kompromiss für die Tumorkontrollrate nicht mehr mit dem Auftreten relevanter Nebenwirkungen wie der Verklebung der Vagina gerechnet werden muss. Für die Bestrahlung werden standardisierte Vaginalzylinder als Applikatoren verwendet. Die Therapie kann als LDR- oder HDRTherapie durchgeführt werden (7 Abschn. 16.2.4).

Fortgeschrittenere Stadien Für das Stadium IB G3 und ab dem Stadium IC ist die Kombination von Hysterektomie und perkutaner Radiotherapie in randomisierten Studien untersucht worden (Creutzberg et al. 2000). Die lokoregionäre Tumorkontrolle im Becken konnte signifikant verbessert werden (14% Beckenrezidive ohne Radiotherapie vs. 4% mit Radiotherapie). Ein Effekt auf das Gesamtüberleben wurde jedoch nicht nachgewiesen. Wird im Rahmen der Hysterektomie+Adnexektomie eine pelvine bzw. paraortale Lymphonodektomie ausreichenden Ausmaßes vorgenommen, kann bei negativen Lymphknoten auf die perkutane Radiotherapie des Beckens verzichtet werden. Bei transperitonealer Lymphonodektomie und Bestrahlung ist mit einer höheren Nebenwirkungsund Komplikationsrate zu rechnen. In höheren Tumorstadien kann eine kombinierte perkutane und intrakavitäre Radiotherapie die Tumorkontrolle im Becken verbessern. Ob sie präoperativ durchgeführt werden soll, kann diskutiert werden. Befallene pelvine Lymphknoten weisen auf ein deutlich schlechteres Gesamtüberleben hin, da sich der Krankheitsverlauf oft in einer Metastasierung außerhalb des Beckens entscheidet.

229 16.3 · Strahlentherapeutische Überlegungen zu den wichtigsten gynäkologischen Karzinomen

Eine kombinierte postoperative Radiochemotherapie ist in Erprobung.

Internistisch-anästhesiologisch inoperable Patientinnen Für Patientinnen, die aus verschiedenen medizinischen Gründen nicht operabel sind, besteht die Möglichkeit einer alleinigen definitiven und potenziell kurativen Strahlentherapie. Die Dosis wird mittels Brachytherapietechnik (LDR oder HDR) appliziert und kann mit einer perkutanen Radiotherapie kombiniert werden. Zielvolumen ist der gesamte Uterus, was eine individuelle Planung mittels Führungsapplikatoren im Cavum uteri erfordert (z. B. Heyman packing), um die lokale Tumorkontrolle weiter zu verbessern. Mit einem mittleren Überleben von ca. 65% und lokalen Kontrollraten von bis zu 75% stellt die Radiotherapie eine gute Alternative zur Operation dar.

Rezidivtherapie Die definitive Radiotherapie mit dem Ziel der Heilung kommt auch bei Patientinnen zum Einsatz, die nach Hysterektomie im Bereich des Vaginalabschlusses ein Rezidiv entwickeln. Um eine ausreichende Dosis zu erreichen, wird perkutan bestrahlt und mittels Brachytherapie die Boostdosis im Bereich des makroskopischen Tumors zusätzlich aufgesättigt.

Nebenwirkungen der Radiotherapie Als Akutreaktion unter perkutaner Radiotherapie können Diarrhö und Zystitis mit vermehrtem Harndrang und teilweise Dysurie auftreten, jeweils in Abhängigkeit vom Organanteil im Strahlenvolumen. Die Mitbestrahlung dieser Anteile lässt sich mit einer Computerplanung erkennen und reduzieren. Chronische Toxizität an Blase und Darm ist in ca. 10–15% möglich. Schwerwiegende Veränderungen, die operative Eingriffe erfordern, treten in <5% auf. Fistelbildungen und Vaginalnekrosen werden in <1% beobachtet. Unter einer alleinigen intravaginalen Brachytherapie treten selten in Abhängigkeit von der Dosierung und der bestrahlten Vaginallänge eine milde Zystitis und/oder Proktitis auf. Literaturangaben zum Auftreten einer signifikanten vaginalen Stenosierung durch Fibrosierung der Vaginalwände nach externer und/oder interner Radiotherapie variieren sehr stark (1,5‒57%). Prinzipiell ist das Auftreten einer Verengung der Scheide im oberen Anteil mit Beeinträchtigung des Geschlechtslebens und dem Risiko der Verklebung der Vaginalwände verbunden. Die Empfehlun-

gen zur Verhinderung dieser Nebenwirkungen sind sehr unterschiedlich und reichen von regelmäßigem Geschlechtsverkehr bis zur täglichen längeren Anwendung eines Vaginaldilatators (speziell geformter Plexiglasstab) zur Dehnung der Vagina. Prospektive Untersuchungen zur Therapie dieses Problems existieren nicht, es gibt aber Hinweise zur Effektivität der Verwendung eines Dilatators bei diesen Patientinnen.

16.3.3 Mammakarzinom Die Brust erhaltende Behandlung des Mammakarzinoms

(limitierte Operation und Nachbestrahlung) gilt heute als Standardtherapie bei frühen und mittleren Tumorstadien. Mit den heutigen Therapietechniken kann bei linksseitigem Mammakarzinom die Bestrahlung des Herzens vermieden werden, sodass die früher festgestellte erhöhte kardiale Morbidität und Mortalität als Risiko wegfallen. Die sehr seltene, symptomatische Strahlenpneumonitis bleibt allerdings bei älteren Patientinnen mit stark eingeschränkter Lungenfunktion zu bedenken. Fragen, die in neuerer Zeit untersucht wurden, betreffen die notwendige Dosis (»Boost« notwendig?) und das notwendige Volumen (Mitbestrahlung der Axilla?, Mitbestrahlung der Mammaria-interna-Kette?) (Overgaard et al. 1997). Die Bestrahlung der Thoraxwand nach Mastektomie kann das Risiko für Lokalrezidive senken. Es bleibt ein Ermessensspielraum, ab welcher Rezidivwahrscheinlichkeit sie sinnvoll ist. Bei einem Teil der Patientinnen ist das Auftreten eines Thoraxwandrezidivs Vorläufer und Indikator für Fernmetastasen. Für Patientinnen, bei denen das Rezidiv isoliert auftritt, besteht dagegen das Risiko, dass das Rezidiv Ausgangspunkt einer Metastasierung ist. Für diese Gruppe von Frauen kann das Verhindern des Rezidivs Einfluss auf das Überleben nehmen. Die Indikation zur Thoraxwandbestrahlung wird in der Regel bei großen Primärtumoren und/oder deutlichem axillarem Lymphknotenbefall gestellt.

Therapietechnik Die opponierende Bestrahlung der Brust bzw. der Brustwand mit Photonen (ultraharten Röntgenstrahlen des Linearbeschleunigers) gilt als Standardtechnik. Mit moderner Planung können Einzeldosen von 2,25‒2,5 Gy ohne kosmetische Einbuße angewendet werden, sodass die Therapiedauer auf 4‒5 Wochen (20-mal 2,25 oder 16-mal 2,5 Gy) beschränkt werden kann. Die notwendige Dosiserhöhung

16

230

Kapitel 16 · Radiotherapie

im Tumorbett (Boost) kann mit Elektronen oder ebenfalls tangential opponierend erfolgen. Typischerweise werden 4-mal 2,5 Gy als »Boost« appliziert. Bei knappen Resektionsrändern oder R1-Resektion ist die Erhöhung der Boostdosis sinnvoll. Die intraoperative Markierung des Tumorbetts mit röntgendichten Clips ist Voraussetzung für die präzise Boostapplikation und kann im Interesse einer guten Tumorkontrolle und Minimalisierung der Tumorvolumina nur immer wieder gefordert werden. Die Frage, ob eine intraoperative Einmalbestrahlung die Lokalrezidivrate genügend zu senken vermag, wird derzeit geprüft. Da in der Regel Rezidive auch in der Umgebung des Tumorbetts auftreten, ist die beschränkte Reichweite der intraoperativen Therapie (Elektronen oder sehr weiche Röntgenstahlen) mit Bedacht bei besonders ausgewählten Tumorstadien anzuwenden.

Strahlentherapie nach Brustaufbau Der primäre Brustaufbau mit Weichteilen (M. latissimus dorsi) evtl. mit Silikonprothese ist aus strahlentherapeutischer Sicht kein Problem, aus onkologischer Sicht aber zu überdenken. Die Rezidivrisikostellen können nach solchen plastischen Eingriffen oft nur unpräzise lokalisiert werden, und die Reduktion auf das Boostvolumen ist mit Unsicherheiten behaftet. Intraoperativ gelegte Clips können hilfreich sein, auch wenn eine mögliche Dislokation derselben bekannt ist.

tische Wellen, ultraharte Röntgenstrahlen) verschiedener Energien erlaubt es, die Tiefendosis bei der Bestrahlung zu variieren. Die Hautschonung, die dank des Aufbaueffekts mit der maximalen Dosis erst nach einigen Millimetern unter der Haut erreicht wird, ist ein Vorzug der modernen Strahlentherapie. Die im Körperinneren bestrahlten Volumina können durch Strahlenmodifikationen weiter verbessert werden. Die Anwendung der Elektronen eignet sich für oberflächlich gelegene Tumoren, da Elektronen eine begrenzte Reichweite haben, in der die ionisierende Energie an die Materie übertragen wird. Im gynäkologischen Bereich sind es oberflächlich erreichbare Tumoren im Bereich des Damms und allenfalls intraoperative Bestrahlungen mit extrem hohen Einzeldosen. Für die Brachytherapie (Therapie aus kurzer Distanz) werden γ-Strahlen verwendet. Der Dosisabfall zur Tiefe hin wird durch die nahe Distanz der Quelle zum zu bestrahlenden Gebiet erreicht. Die perkutane Strahlentherapie wird heute praktisch ausschließlich mit Linearbeschleunigern durchgeführt. Grundlage für die Therapieplanung ist eine in Bestrahlungsposition der Patientin angefertigte Computertomographie. Beim Zervixkarzinom sollte, um die Komplikationsrate möglichst klein zu halten, die Therapie mit einer einzigen Therapiemodalität angestrebt werden (entweder definitive Radiochemotherapie oder Chirurgie).

Nebenwirkungen Als Akutnebenwirkung ist eine Hautrötung die Regel. Nur selten kommt es zu umschriebener Epitheliolyse. Individuelle Überempfindlichkeiten sind sehr selten. Bei sehr voluminöser Brust ist gelegentlich eine Ödembildung zu beobachten, sodass individuelle Dosis- und Technikanpassungen in diesen Situationen notwendig sind. Mittelfristig kann die Konsistenz des Brustdrüsenkörpers etwas derber werden. Selten beschreiben Patientinnen eine Druckempfindlichkeit auch Monate nach Therapieabschluss. Bleibende Hautveränderungen (Teleangiektasien) sind selten.

+ + Zusammenfassung

16

Die Stärke der Strahlentherapie liegt im Beitrag zur lokalen und regionalen Tumorkontrolle. Die Verfügbarkeit von Photonen (hoch energetische elektromagne-

6

Literatur Creutzberg CL, Putten WL van, Koper PC et al. (2000) Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. Lancet 355: 1404–1411 Landoni F, Maneo A, Colombo A et al. (1997) Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib–IIa cervical cancer. Lancet 350: 535–540 Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J et al. (1997) Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 337: 949– 955 Peters WA, Liu PY, Barrett RJ et al. (2000) Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in highrisk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 18: 1606–1613 Whelan TJ, Julian J, Wright J et al. (2000) Does locoregional radiation therapy improve survival in breast cancer? A meta-analysis. J Clin Oncol 18: 1220–1229

17 17

Lymphödem Sandra Rückert, Michael Harder und Michael Untch

17.1

Definition

– 232

17.2

Häufigkeit

– 232

17.3

Risikofaktoren

17.4

Klinisches Bild und Diagnostik

17.5

Prävention – 233

17.6

Therapie

17.6.1 17.6.2

Konservative Therapie – 234 Operative Therapie – 234

– 232

– 234

Zusammenfassung Literatur

– 235

– 235

– 232

232

17

Kapitel 17 · Lymphödem

Mit zunehmender Lebenserwartung kommt der konsequenten Prävention und Behandlung von Folgeschäden von Therapien einer Tumorerkrankung wesentliche Bedeutung zu. Eine dieser Folgen ist das Lymphödem, das zu erheblichen Beschwerden und einer Minderung der Lebensqualität führen kann. Deshalb und um seine Progression zu verhindern, sollte es bereits im Anfangsstadium konsequent therapiert werden. Neben der lokoregionären Tumorkontrolle beim nodalpositiven Mammakarzinom dient die axilläre Lymphknotendissektion der histopathologischen Tumorklassifikation und der Prognoseeinschätzung. Mit der Lymphonodektomie weiter proximal gelegener Lymphknotenetagen steigt die postoperative Morbidität. Die Sentinel-node-Biopsie (Wächterlymphknotenbiopsie) als minimalinvasives Operationsverfahren hat sich mittlerweile als Standard für das axilläre Staging beim Mammakarzinom etabliert. Veronesi et al. (2003) konnten an einer Studie mit 516 Patientinnen mit Mammakarzinom zeigen, dass nach 46 Monaten Nachbeobachtung in der Sentinel-Node-Biopsie-Gruppe nicht mehr axilläre und supraklavikuläre Metastasen sowie Lokalrezidive und Fernmetastasen auftraten als in der Gruppe von Patientinnen mit kompletter axillärer Dissektion. Voraussetzung für die Anwendung dieses Verfahrens ist die Auswahl eines geeigneten Patientinnenkollektivs, ein standardisiertes operatives Vorgehen sowie eine diesbezügliche Qualitätssicherung. In einer multizentrischen, randomisierten Studie (ALMANAC-Studie; Mansel et al. 2006) an 991 Patientinnen mit klinisch nodalnegativem Mammakarzinom wurde die Arm-Schulter-Morbidität nach Sentinel-nodeBiopsie verglichen mit der axillären Lymphonodektomie. In der Gruppe mit axillärer Lymphonodektomie klagten signifikant mehr Patientinnen über ein mäßiges bis schweres Lymphödem. Bei der standardisierten klinischen Untersuchung zeigte sich ebenfalls ein signifikanter Unterschied zugunsten der Sentinel-Lymphknotenbiopsiegruppe, wobei dieser 12 Monate nach der Operation nur mehr als Trend nachweisbar war. Obwohl nach klinischer Evaluierung nach 12 Monaten nicht mehr signifikant, klagten dennoch in der Gruppe mit axillärer Dissektion mehr Patientinnen über Empfindungsstörungen und eine motorische Beeinträchtigung der Schulter-Arm-Region als nach Wächterlymphknotenbiopsie. Einschränkungen betrafen in erster Linie die Flexion und Abduktion. Die Gesamtlebensqualität wurde von Patientinnen in der Sentinel-NodeBiopsie-Gruppe besser bewertet.

Auch die inguinale Sentinel-Lymphknotenbiopsie findet zunehmend beim Vulvakarzinom Anwendung. Die Sensitivität und Spezifität sind gut, sodass dieses Verfahren auch in dieser Region klinische Akzeptanz findet und ebenso zur Reduktion der Morbidität durch das Lymphödem beitragen kann.

17.1

Definition

Das Lymphödem ist eine Schwellung des Interstitiums durch Einschränkung der Transportkapazität des Lymphgefäßsystems. Laut Földi u. Kubik (2002) ist das unkomplizierte Lymphödem Folge einer mechanischen Insuffizienz des Lymphgefäßsystems. Ein pathologischer Vorgang setzt die Transportkapazität so stark herab, dass die anfallende normale lymphpflichtige Last nicht bewältigt werden kann. Bei fehlender Standardisierung wird in den meisten Studien eine Differenz von >2 cm Arm-/Beinumfang als klinisch signifikant gewertet, ohne jedoch natürliche Variationen und Konstitution zu berücksichtigen. Im Gegensatz zu den primären (idiopathischen) ist bei den sekundären Lymphödemen die Ursache der mechanischen Insuffizienz (z. B. Tumor, Operation, Bestrahlung, Trauma, Entzündung) bekannt.

17.2

Häufigkeit

Die berichteten Inzidenzen des Lymphödems, z. B. nach Behandlung eines Mammakarzinoms, schwanken je nach Operationsmodus, Einsatz von Radiatio, Beobachtungszeitraum und Definition bzw. angewandter Methode zur Quantifizierung des Lymphödems zwischen 0 und 56%.

17.3

Risikofaktoren

Sie sind in . Tab. 17.1 aufgelistet.

17.4

Klinisches Bild und Diagnostik

Zwischen Behandlung und Beginn des Lymphödems können Wochen, Monate oder Jahre liegen. Merkmale des Lymphödems der Extremitäten sind 4 Meist einseitige Schwellung 4 Die Hautfarbe bleibt meist erhalten. Ausnahme: Bei Elefantiasis kommt es zur bräunlich/gräulichen Haut-

233 17.5 · Prävention

4 4 4 4 4

4

. Tab. 17.1. Risikofaktoren für ein Lymphödem

. Tab. 17.2. Stadieneinteilung des Lymphödems

Risikofaktor

Anmerkung

Stadium

Lymphonodektomie

Ausmaß und Technik der Resektion

0

Latenz

Keine Symptome; pathologisches Lymphszintigramm

Lymphknotenmetastasen

–

I

Reversibel

Additive Strahlentherapie

–

Operative Erfahrung

–

Eiweißreiches Ödem von weicher Konsistenz, Fingerdruck hinterlässt tiefe Delle, Hochlagerung reduziert die Schwellung

Postoperative Serombildung, Wundheilungsstörung

Wenig Daten, teilweise kontroverse Ergebnisse

II

Spontan irreversibel

Fibrosklerotische harte Schwellung, Hochlagerung ohne Wirkung

Operation am dominanten Arm

–

III

Lymphostatische Elefantiasis

Ausgedehnte Fibrosklerose, Papillomatose, invalidisierender Schweregrad

verfärbung, bei einer Kombination mit venöser Stauung zur lividen Verfärbung bzw. braunen Unterschenkelhaut im Endstadium der chronisch-venösen Insuffizienz Fuß- und Handrücken können von der Schwellung betroffen sein Stemmer-Hautfaltenzeichen Vertiefung der natürlichen Hautfalten Ein rein lymphogenes Ulkus kommt nicht vor Meist besteht keine Schmerzsymptomatik. Ausnahmen sind zu Beginn des Lymphödems ein »Spannungsschmerz« und Schmerz bei der Beteiligung von Sehnen, Periost, Synovialis oder bei malignem Lymphödem Ein sekundäres Lymphödem nach Ablatio/Radiatio beginnt oft stammnah im Gegensatz zum primären Lymphödem

Die Stadien des Lymphödems sind in . Tab. 17.2 aufgeführt. > Cave Hinter jedem Lymphödem kann sich ein malignes Lymphödem im Sinn einer Tumorinfiltration oder -kompression verbergen. Dafür sprechen akutes Auftreten, rasche Progression, starker Schmerz durch nervale Infiltration evtl. kombiniert mit Paresen und verstärkte Venenzeichnung. Eine Lymphangiosis carcinomatosa sowie Exulzerationen können ebenfalls wegweisend sein.

Bedingt durch die gestörte Infektabwehr im Lymphödemgebiet wird die Entstehung von Mykosen und Erysipel begünstigt. Wesentlich seltener kommt es zur lokalen Entwicklung eines Angiosarkoms (Stewart-Treves-Syndrom). Sich in 5‒32% entwickelnde Lymphzysten können sich infizieren oder zu Fistelbildung führen.

Charakteristika

Zur Komplettierung der Diagnostik können Lymphszintigraphie, indirekte Lymphographie sowie bei Verdacht auf malignes Lymphödem Ultraschall, CT oder MRT hinzugezogen werden. Die klassische ölige direkte Lymphographie gilt als obsolet. Umfangs-, Volumenmessung, Haut- und Weichteiltonometrie dienen der Therapiekontrolle.

17.5

Prävention

Die Empfehlungen zur Prävention zielen darauf ab, zum einen die lymphpflichtige Last nicht zu erhöhen und zum anderen die reduzierte Transportkapazität nicht weiter zu gefährden. Die präventiven Maßnahmen sollen dazu beitragen, eine Schwellung bzw. Infektion des betroffenen Körperteils zu verhindern. So sollten an der betroffenen Extremität Verletzungen, Überanstrengung sowie Hitze- und Kälteanwendungen vermieden werden. Unmittelbar postoperativ wird die betroffene Extremität mittels Bettkeil hochgelagert und ruhig gestellt. Isometrische Übungen werden angewandt. Abduktion und Elevation des Armes über die Horizontale und Pendeln des Armes sowie Flexion im Knie- und Hüftgelenk über 90° sollten postoperativ vermieden werden. Kleidung/Schuhe sollen nicht einschneiden, und auf eine gründliche Hautpflege und Sauberkeit soll geachtet werden. An dem betroffenen Arm sollten keine Blutdruckmessungen sowie Injektionen/Blutabnahmen vorgenommen werden. Infektionen müssen konsequent behandelt werden.

17

234

Kapitel 17 · Lymphödem

Hinsichtlich des operativen Vorgehens beim Mammakarzinom stellt die Sentinel-Lymphknotenbiopsie (Wächterlymphknotenbiopsie) in erfahrenen Händen eine Technik dar, in deren Folge die Morbidität deutlich niedriger ist als bei der konventionellen axillaren Lymphonodektomie.

17.6

Therapie

Das Lymphödem ist eine chronische Krankheit. Ziel der Therapie ist, die Krankheit in das Latenzstadium oder zumindest in das Stadium I zurückzudrängen durch 4 Verbesserung des Lymphabflusses 4 Erweichung fibrosklerotischer Gewebeveränderungen 4 Reduktion der Bindegewebevermehrung 4 Aufhebung oder Verbesserung der Funktionsdefizite der Gliedmaßen

> Cave Kontraindikationen der komplexen physikalischen Entstauungstherapie und insbesondere einer manuellen Lymphdränage sind 5 Malignes Lymphödem, Herzinsuffizienz; akute Entzündung 5 Hals: Herzrhythmusstörungen, hypersensitiver Sinus caroticus, Hyperthyreose, Alter >60 Jahre 5 Abdomen: Gravidität, Menstruation, radiogene Kolitis oder Zystitis, Zustand nach tiefer Beckenvenenthrombose, Zustand nach Ileus 5 Kompression: periphere arterielle Verschlusskrankheit, Herzinsuffizienz

17.6.1 Konservative Therapie

Die apparative intermittierende Kompressionstherapie (Pneumomassage) kann zeitlich begrenzt als Zusatz zur KPE eingesetzt werden, wobei sie wegen der Gefahr der zentralen Ödematisierung unter ärztlicher Überwachung erfolgt. Die Thermotherapie (Wärmeapplikation und Kompressionstherapie) ist noch nicht etabliert.

Physikalische Therapie

Medikamentöse Therapie

Die komplexe physikalische Entstauungstherapie (KPE) nach Földi u. Kubik (2002) besteht aus 4 Maßnahmen und ist in 2 Phasen gegliedert (. Tab. 17.3).

Diuretika. Bei der Behandlung des gutartigen Lymphödems

. Tab. 17.3. Phasen der komplexen physikalischen Entstauungstherapie

Physikalische Maßnahme

Phase I – Entstauung

Phase II – Konservierung

Hautpflege

Fortlaufend

Fortlaufend

Manuelle Lymphdränage

Zumindest 1-mal täglich

Individuell

Kompression

24-h-Kompression mit Kurzzugbandagen und Polsterung

Tagsüber elastischer Kompressionsstrumpf nach Maß

Bewegungstherapie

Täglich

Täglich

Therapiedauer

2–3 Wochen

Lebenslang

sind sie nicht indiziert. Schwere maligne Lymphödeme und die Kombination mit Krankheiten, die die Behandlung mit Diuretika erforderlich machen (z. B. Aszites bei Leberzirrhose), rechtfertigen ihren Einsatz. Antibiotika. Sie werden bei akutem oder bei rezidivierendem Erysipel angewendet. Es erfolgen kein prophylaktischer oder intermittierender Einsatz.

17.6.2 Operative Therapie

17

Mikrochirurgisch-rekonstruktive Verfahren Autologe Lymphgefäßtransplantation, lymphovenöse Anastomosierung. Vor der Operation sollten die Patien-

tinnen mindestens 6 Monate mit komplexer physikalischer Entstauungstherapie behandelt worden sein. Ferner müssen Rezidivfreiheit gesichert sein und die Transplantatentnahmestelle eine unauffällige Lymphsequenzszintigraphie aufweisen. Das Basisproblem der verminderten Lymphgefäßkapazität kann nicht immer gänzlich behoben werden, sodass ohne nachfolgende Kompression Rezidive auftreten können.

235 Literatur

Reduktionsverfahren Bei den resezierenden Verfahren werden überschüssiges Fett- und fibrosklerotisches Bindegewebe entfernt. Die teilweise propagierte Methode der Liposuktion kommt einer Amputation des suprafaszialen Raums gleich. Verletzungen von Blutgefäßen, Nerven oder intakten Lymphgefäßen stellen Komplikationen dar.

+ + Zusammenfassung Bei fehlender Standardisierung wird in den meisten Studien eine Differenz von >2 cm Arm-/Beinumfang als klinisch signifikant gewertet. Zwischen Behandlung und Beginn des Lymphödems können Wochen, Monate oder Jahre liegen. Hinter jedem Lymphödem kann sich ein malignes Lymphödem im Sinn einer Tumorinfiltration oder -kompression verbergen. Hinsichtlich des operativen Vorgehens beim Mammakarzinom stellt die Sentinel-Lymphknotenbiopsie (Wächterlymphknoten biopsie) in erfahrenen Händen eine Technik dar, in deren Folge die Morbidität deutlich niedriger ist als bei der konventionellen axillaren Lymphonodektomie. Das Lymphödem ist eine chronische Krankheit. Ziel der Therapie ist es, die Krankheit in das Latenzstadium oder zumindest in das Stadium I zurückzudrängen. Im Mittelpunkt der Therapie steht die komplexe physikalische Entstauungstherapie nach Földi u. Kubik (2002). Kontraindikationen dafür und insbesondere einer manuellen Lymphdränage sind v. a. ein malignes Lymphödem, Herzinsuffizienz und eine akute Entzündung.

Literatur Baumeister R, Frick A (2003) Die mikrochirurgische Lymphgefäßtrans plantation. Handchir Mikrochir Plast Chir 35: 202–209 Földi M, Kubik S (Hrsg) (2002) Lehrbuch der Lymphologie, 5. Aufl. Urban & Fischer, München Erickson V, Pearson ML, Ganz PA et al. (2001) Arm edema in breast cancer patients (review). J Natl Cancer Inst 93: 96–111 Hauspy J, Beiner M, Harley I et al. (2007) Sentinel lymph node in vulvar cancer. Cancer 110:1015–1023 Kim T, Giuliano AE, Lyman GH (2005) Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in early-stage breast carcinoma (a metaanalysis). Cancer 106: 4–16 Kuehn T, Bembenek A, Decker T et al. (2004) A concept for the clinical implementation of sentinel lymph node biopsy in patients with breast carcinoma with special regard to quality assurance. Cancer 103:451–461 Mansel RE, Fallowfield L, Kissin M et al. (2006) Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC trial. J Natl Cancer Inst 98: 599–609 Petrek J, Pressman PI, Smith RA (2000) Lymphedema: current issues in research and management (review). CA Cancer Clin J 50: 292–307 Veronesi U, Paganelli G, Viale G et al. (2003) A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 349: 546–553

17

18 18

Allgemeine supportive Maßnahmen in der gynäkologischen Onkologie Edgar Petru, Christoph Benedicic, Claudia Petru und Raimund Winter

18.1

Subileus und Ileus – 238

18.1.1 18.1.2

Subileus – 238 Ileus – 238

18.2

Maligner Aszites und Pleuraerguss – 239

18.3

Thrombembolien

18.4

Lebensbedrohliche vaginale Blutung – 239

– 239

18.5

Bisphosphonate bei Knochenmetastasen

18.5.1

Osteonekrose des Kiefers

18.6

Tumorinduzierte Hyperkalzämie

– 240

Zusammenfassung – 241 Literatur – 241

– 240

– 240

238

18

Kapitel 18 · Allgemeine supportive Maßnahmen in der gynäkologischen Onkologie

18.1

Subileus und Ileus . Tab. 18.1. Konservatives vs. operatives Vorgehen beim Ileus

Die meisten Patientinnen mit einem in das Cavum peritonei metastasiertem Karzinom des Genitales versterben mit dem klinischen Bild eines Ileus. Dies gilt insbesondere für das Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinom. Dabei besteht ein chronischer Subileus meist über mehrere Monate und ein voll ausgeprägter Ileus über wenige Wochen. Während Subileusbeschwerden vor der Primäroperation eines Karzinoms der Adnexe häufig als Folge einer Rektum- oder Sigma-Infiltration bestehen, handelt es sich im terminalen Stadium mit Peritonealkarzinose meist um einen Dünndarmileus.

18.1.1 Subileus

Meist wird anfangs noch eine palliative Chemotherapie eingesetzt, welche bei Chemosensitivität des Tumors die Subileussymptomatik über einige Monate rückgängig machen oder abschwächen kann. Ergänzend kommen Punktionen bei deutlichem Aszites, die Gabe von Metamizol (Novalgin, Novaminsulfon) als antiödematöse Maßnahme, transdermale Opioide (Durogesic, Transtec) als Maßnahme gegen die abdominellen Krämpfe, Metoclopramid (Paspertin, Primperan), Kortikosteroide peroral (Fortecortin), Laxantien wie Senna-Präparate (Colonorm), Natriumpicosulfat (Guttalax) oder Macrogol (Movicol) und verschiedene Klysmen (Relaxyl Klistier) zum Einsatz. Ein Elektrolytausgleich, z. B. bei Hypokaliämie oder Hypomagnesämie ist in dieser Phase oft ebenfalls notwendig.

18.1.2 Ileus

Die Symptome eines Subileus verstärken sich zu rezidivierendem Erbrechen, anhaltendem Völle- und Druckgefühl im Oberbauch auch nach kleinsten Mahlzeiten, Bauchkrämpfen, hochgradiger Obstipation bzw. Durchfall, und anhaltendem Meteorismus. Häufig leiden Patientinnen in dieser Phase unter einem Hungergefühl. . Tab. 18.1 zeigt im Überblick, welche klinischen Kriterien für eine konservative bzw. operative Therapie des Ileus herangezogen werden können. Beim Vorliegen eines Ileus sollte die Entscheidung für oder gegen eine Operation immer vom gynäkologischen Onkologen in Kenntnis der Gesamtsituation (Vortherapien, Platinresistenz usw.) erfolgen. Es sollte unbedingt ver-

Konservativ

Operativ

Karnofsky-Index

Reduziert

80–100

Vortherapie

Extensiv

Gering

Ileuslokalisation

Dünndarm

Dickdarm

Metastasenlokalisation im Oberbauch (CT, Ultraschall)

Vorhanden

Nicht vorhanden

Gynäkologischer Befund

Diffuse Peritonealkarzinose

Isoliertes Beckenrezidiv

Geschätzte Lebenserwartung

<1–2 Monate

>1–2 Monate

mieden werden, dass die Patientin in ihrer letzten Lebensphase von einer Untersuchungsstelle zur anderen gebracht und schließlich von einem Allgemeinchirurgen, der sie nur mit dem aktuellen Befund des Ileus kennen lernt, hinsichtlich weiterem Vorgehen beurteilt wird. Wird ein konservatives Vorgehen gewählt, sollte auch keine weitere bildgebende Diagnostik, sondern die Konzentration auf eine effiziente symptomatische Therapie erfolgen. Diese umfasst Flüssigkeitsrestriktion, die Gabe eines Protonenpumpeninhibitors i. v. [z. B. Omeprazol (Losec) 40 mg], HT3-Serotonin-Rezeptor-Antagonisten i. v. [z. B. Ondansetron (Zofran) bis 4-mal 4 mg/Tag], Metamizol i.v. (Novalgin, Novaminsulfon bis 6 g/Tag), Dexamethason i. v. (20–40 mg Fortecortin) und Spasmolytika i. v. bei krampfartigen Schmerzen [z.B. Hyoscin-N-Butylbromid (Buscopan) bis 6-mal 20 mg/Tag]. Octreotid subkutan (Sandostatin 0,05‒0,6 mg/Tag) reduziert die Darmsekretion. Selten ist die Platzierung einer Magensonde notwendig. Es sollte schluckweise getrunken werden, sorgfältige Mundpflege und ein ständiges Anfeuchten der Lippen sind ebenfalls wesentlich. Auf die Bauchdecke aufgebrachte Dunstwickel können evtl. vorübergehende Linderung bewirken. In der Terminalphase hat sich folgende Dreierkombination, mittels i. v.-Perfusoren appliziert, bewährt: Das Neuroleptikum Dihydrobenzperidol 50 mg/20 ml NaCl über 60 min bis 6-mal/Tag, Morphin (z. B. Vendal) 20 mg/50 ml NaCl, Anfangsdosis 1 ml/h (Steigerung um 0,1 ml/15 min) und Midazolam (Dormicum) 50 mg/50 ml NaCl, Beginn mit 0,5 ml/h zur Analgosedierung (Steigerung um 0,1 ml/ 15 min). Diese 3 Medikamente werden je nach Schmerz-

239 18.4 · Lebensbedrohliche vaginale Blutung

zustand titriert. Prinzipiell ist die Applikation dieser Medikamente auch s. c. möglich. Die Patientin hat gerade in der Terminalphase das Recht auf eine effektive Distanzierung und Schmerzausschaltung.

18.2

Maligner Aszites und Pleuraerguss

In vielen Fällen ist nach bzw. unter Ultraschalldarstellung durch die (wiederholte) Punktion von ausgeprägtem Aszites am Übergang des mittleren in das laterale Drittel der Verbindungslinie zwischen dem Nabel und der linken Spina iliaca anterior superior eine effektive Palliation, insbesondere auch von Subileusbeschwerden möglich. Ein Pleuraerguss kann klinisch durch Perkussion und Auskultation festgestellt und durch ein Thoraxröntgen bestätigt werden. Danach werden eine therapeutische Punktion bzw. bei günstiger Prognose (keine andere Metastasenlokalisation) evtl. auch eine dauerhafte medikamentöse Verklebung der Pleurablätter (Pleurodese) vorgenommen. Dieser Vorgang erfolgt stationär über mehrere Tage unter Thoraxsaugdränage oder Pleuroskopie.

18.3

merarrhythmie, ein p pulmonale, ein Rechtsschenkelblock sowie SI QIII. In der Echokardiographie zeigt sich evtl. eine Rechtsherzdilatation. Bei Verdacht auf eine Pulmonalarterienembolie sollten eine Perfusionsszintigraphie bzw. ein Spiral-CT der Lungen erfolgen. Bei Verdacht auf tiefe Bein- bzw. Beckenvenenthrombose sollte eine Dopplersonographie (evtl. Phlebographie) der unteren Extremität durchgeführt werden. Eine Bestimmung der D-Dimere, die bei Thrombembolien praktisch immer erhöht sind, ergänzt diese Untersuchungen. Nach Diagnosestellung werden als Therapie ein Kompressionsverband der unteren Extremitäten und initial die Gabe von höher dosiertem niedermolekularem Heparin (. Tab. 18.2) angeschlossen. Meist wird die Thrombosetherapie nach 5‒10 Tagen nach klinischer Kontrolle bzw. Kontrolle der Dopplersonographie mit reduzierter Dosis eines niedermolekularen Heparins über weitere 6 Monate fortgesetzt. Die über insgesamt 6 Monate verabreichte Gabe von Dalteparin hat gegenüber der Vergleichstherapie mit Warfarin [Marcoumar mit einer Ziel-INR (= International Normalized Ratio)] von 2,5 in einer Studie von Lee et al. (2004) zu einer klinisch relevanten Reduktion von ReThrombosen bzw. Re-Embolien geführt (9 vs. 17%). Das Risiko für Blutungen ist dabei für die Therapie mit niedermolekularem Heparin nicht erhöht.

Thrombembolien

Postoperativ sollten Patientinnen mit Genitalkarzinom prophylaktisch eine Antikoagulation für 4 Wochen erhalten. Dadurch reduziert sich die Thrombembolierate entscheidend (Lee et al. 2004). Zeichen einer Pulmonalarterienembolie (PAE) sind v.a. plötzliche Atemnot, Tachykardie und evtl. Hämoptoe. Als Akutdiagnostik sollte D-Dimer (falls negativ, ist eine PAE auszuschließen) bestimmt sowie eine arterielle Blutgasanalyse (Abfall von O2 und CO2) durchgeführt werden. Im EKG zeigt sich typischerweise eine tachykarde Flim-

18.4

Lebensbedrohliche vaginale Blutung

Sie wird zunächst notfallmäßig durch vaginale Applikation von Streifentamponaden, die mit einem Hämostyptikum angereichert sind, versorgt. Meist ist auch eine Gabe von Erythrozytenkonzentraten nötig. Wenn durch die Lokaltherapie die Blutung nicht zum Stillstand kommt, können nach vorhergehender Punktion der A. femoralis einer Seite und Arteriographie der Beckenarterien die (Haupt-)Blutungsquelle identifiziert und die zuführenden Gefäße selek-

. Tab. 18.2. Am häufigsten verwendete niedermolekulare Heparine bei Tumorpatienten mit einer Thromboembolie

Initial für 5–10 Tage

Ab 2. Woche bis Ende 4. Woche

2.–6. Monat

Enoxaparin (Lovenox)

2× 1mg/kg Körpergewicht/Tag s.c.

1× 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag s.c.

–

Dalteparin (Fragmin)

2× 100 I.E./kga Körpergewicht/ Tag s.c.

1× 200 I.E./kg Körpergewicht/ Tag s.c. (max. Dosis 18.000 I.E./Tag)

1× 150 I.E./kg Körpergewicht/ Tag s.c.

a

Alternativ 1× 200 E/kg/Tag; max. Einzeldosis 18.000 I.E./Tag.

18

240

18

Kapitel 18 · Allgemeine supportive Maßnahmen in der gynäkologischen Onkologie

tiv mittels verschiedener Embolisate wie Polyvinylalkohol, Silikonpartikeln oder Gelatine verschlossen werden (Beckenarterienembolisation). Alternativ kommen auch eine Laparotomie und Ligatur der Aa. iliacae internae beidseits infrage. Bei leichteren vaginalen Dauerblutungen ist die hämostyptische Bestrahlung (Brachytherapie) indiziert.

18.5

Bisphosphonate bei Knochenmetastasen

Sowohl bei osteoplastischen als auch bei osteolytischen Metastasen sind den Knochenabbau hemmende Bisphosphonate zur Reduktion der metastasenbedingten Morbidität des Skelettsystems indiziert. Heute stehen 2 Therapieformen im Vordergrund 4 Zoledronat (Zometa) 4 mg in 500 ml NaCl über 15 min alle 3‒4 Wochen 4 Ibandronat (Bondronat) 6 mg i. v. in 100 ml NaCl über 10 min alle 3‒4 Wochen Unter Zoledronattherapie sind regelmäßige Kontrollen des Serumkreatinin- und -kalziumwerts indiziert. Nebenwirkungen der Bisphosphonate umfassen Gliederschmerzen, Fieber, Übelkeit und Oberbauchbeschwerden. Außerdem kommen Osteonekrosen vor.

18.5.1 Osteonekrose des Kiefers

Eine relativ seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung der Therapie mit Bisphosphonaten ist die Osteonekrose des Ober- oder Unterkiefers. Zeichen für den Untergang von Knochengewebe sind Schmerzen und häufig auch eine Schwellung im Kiefer(-höhlen)bereich. Oft wird die Osteonekrose des Kiefers vom Zahnarzt als »Entzündung« gedeutet, und es erfolgt eine Zahnentfernung mit anschließenden ausgedehnten Nekrektomien und Spülungen. Dabei kann es zu besonders langen und verzögerten Heilungsverläufen kommen (. Abb. 18.1). Patienten sollten vor Beginn einer Bisphosphonattherapie ihren Zahnarzt darüber unterrichten, eine Untersuchung durchführen lassen und besonders auf Mundhygiene achten. Größere operative Eingriffe im Kieferbereich sollten während der Bisphosphonattherapie unbedingt vermieden werden. Ebenso sollte bis zum Abheilen des Knochennekroseherds keinesfalls eine Therapie mit Bisphosphonaten erfolgen.

. Abb. 18.1. Osteonekrose des rechten Oberkiefers nach 3 Jahren einer monatlichen i. v.-Zoledronattherapie bei einer 38-jährigen Patientin mit metastasiertem Mammakarzinom (7 Farbtafel)

Risikofaktoren für die Osteonekrose sind 4 i.v.-Bisphosphonattherapie 4 Rezenter operativer Eingriff an den Zähnen bzw. am Kiefer 4 Langzeittherapie: mittlere Therapiedauer vor Entwicklung einer Osteonekrose ca. 39 Monate 4 Multiples Myelom als Grunderkrankung

Die Behandlung der Osteonekrose sollte möglichst konservativ erfolgen. Sie ist langwierig, und eine Heilung tritt nur bei ca. einem Viertel der PatientInnen auf. Antikörper gegen den RANK-Liganden bei Knochenmetastasen und Osteoporose

Dabei handelt es sich um Denosumab, einen monoklonalen Antikörper gegen den RANK- (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B-) Liganden, der s.c. alle 6 Monate appliziert wird (60 mg), um die Osteoklastenfunktion zu blockieren. Diese Therapie wird derzeit bei Patienten mit Knochenmetastasen und als Begleittherapie zur Abschwächung bzw. Verhinderung von Osteoporose bei der Behandlung mit Aromatasehemmern untersucht.

18.6

Tumorinduzierte Hyperkalzämie

Sie wird meist aufgrund einer paraneoplastischen ektopen Sekretion von parathormonverwandten Proteinen bzw. aufgrund der Osteolyse bei Knochenmetastasen viel sel-

241 Literatur

tener beobachtet. Die klinischen Symptome umfassen Müdigkeit, Lethargie, Muskelschwäche, Verwirrtheit, Desorientiertheit, Krämpfe, Koma, Arrhythmie, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Polyurie, Polydipsie, Exsikkose und Obstipation. Die Therapie umfasst 4 Rehydratation(!) mit 2–5 l 0,9%igen NaCl-Infusionen/ 24 h 4 Forcierte Diurese (Furosemid, Lasix, 40–80 mg alle 4 h) nur nach Restitution des Zirkulationsvolumens 4 Kaliumsubstitution nach Bedarf (KCl ad infusionem) 4 Bisphosphonate (7 oben) i. v. (Zoledronat 4 mg/Tag; Ibandronat 2–6 mg/Tag) in Abhängigkeit vom Kalziumwert 4 Kalzitonin (Parathormonantagonist) i. v. (2–8 E/kg alle 6 h) in einer NaCl-Infusion > 6 h bei lebensbedrohlicher Hyperkalzämie > 3–4 Tage 4 Kortikosteroide 4 Effektive tumorspezifische Therapie (Chemotherapie usw.) 4 Bei zunehmendem Nierenversagen: Hämodialyse Im Allgemeinen dauert es 4–7 Tage, bis erhöhte Kalziumspiegel wieder in den Normbereich zurückkehren, wobei die Dauer der Hyperkalzämie vom initialen Kalziumwert abhängig ist.

+ + Zusammenfassung 5 Die kontinuierliche lebenslange Betreuung von Patientinnen mit Genitalmalignom bis zum Tod stellt aus Sicht der Autoren eine medizinischethische Grundregel dar. 5 Es kann den Patientinnen auch im Terminalstadium, z. B. bei Ileus, entscheidend durch effektive symptomatische und distanzierende Maßnahmen geholfen werden. Die Standardkombination umfasst das Neuroleptikum Dihydrobenzperidol, ein Morphin und Midozolam zur Analogsedierung.

Literatur Body J, Diel I, Lichinitser M et al. (2003) Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases. Ann Oncol 14: 1399–1405 Lee A, Levine M, Baker R (2004) Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 349: 146–153 Major P, Lortholary A, Hon J et al. (2001) Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 19: 558–567

18

19 19

Medikamentöse Schmerztherapie Alexander Reinthaller

19.1

Einleitung

– 244

19.2

Schmerzarten

19.2.1 19.2.2 19.2.3 19.2.4 19.2.5

Akuter Schmerz – 244 Chronischer Schmerz – 244 Somatogener Schmerz – 245 Viszeraler Schmerz – 245 Neuropathischer Schmerz – 245

19.3

Bewertung und Objektivierung von Schmerzen und Schmerztherapie – 245

19.4

Allgemeines zur Schmerztherapie – 246

19.5

WHO-Stufenplan zur Schmerztherapie – 246

19.5.1

Allgemeine Regeln für die Anwendung des WHO-Stufenplans

19.6

Nicht-Opioidanalgetika – 247

19.7

Opioide

19.7.1 19.7.2

Niedrigpotente Opioide – 249 Hochpotente Opioide – 249

19.8

Nebenwirkungen von Opioiden – 251

19.9

Koanalgetika

19.9.1 19.9.2 19.9.3 19.9.4 19.9.5 19.9.6

Antidepressiva – 251 Neuroleptika – 252 Antikonvulsiva – 252 Kortikosteroide – 252 Bisphosphonate – 252 Benzodiazepine – 252

– 244

– 248

– 251

Zusammenfassung Literatur

– 253

– 253

– 246

244

Kapitel 19 · Medikamentöse Schmerztherapie

19.1

19

Einleitung

Patienten, die an einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung leiden, haben sehr häufig Schmerzen, und diese Schmerzen sind eines jener Symptome, die die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. Ungefähr 70–90% der Tumorpatienten leiden während des Krankheitsverlaufs dauernd oder phasenweise unter therapiebedürftigen Schmerzen. Bei den therapeutischen Möglichkeiten muss zwischen einer Kausaltherapie (Operation, Chemo-, Strahlen-, Hormontherapie) und einer symptomatischen medikamentösen Therapie unterschieden werden. Zusätzlich können auch noch lokale Therapieverfahren wie Nervenblockaden, Neurostimulation, physikalische und Psychotherapie zum Einsatz kommen. Welche Therapiemodalität in erster Linie zum Einsatz kommt, hängt im Wesentlichen vom Krankheitsstadium, der Tumorlokalisation und -ausbreitung ab. Schmerzen bei Tumorpatienten sind in ca. 80% tumorbedingt und nur in 20% therapie- oder nicht tumorbedingt. Allerdings sollte, auch wenn eine kausale Therapie möglich ist, immer parallel mit einer symptomatischen medikamentösen Schmerzbehandlung begonnen werden. Im Jahr 1986 veröffentlichte die Weltgesundheitsorganisation (WHO 1986) Leitlinen zur Tumorschmerztherapie. Eine zweite, durch eine Expertengruppe vidierte Auflage wurde von der WHO 1996 publiziert. Die Publikation des WHO- Stufenschemas zur analgetischen Therapie stellt nicht nur eines der ersten, sondern noch immer eines der wenigen Beispiele für den Einsatz von Leitlinien in der Schmerztherapie dar. Mittlerweile konnten die Effektivität und Praktikabilität dieser Leitlinien in mehreren kontrollierten Studien nachgewiesen werden (Schug et al. 1990; Grond et al. 1991; Zech 1995). Es existieren nur wenige aussagekräftige Studien über die Einhaltung des WHO-Stufenplans in der Praxis. Die Auswertungen zweier Ärztebefragungen im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen ergaben in Deutschland eine große Diskrepanz zwischen der Kenntnis des WHO-Stufenschemas und dessen Anwendung (Radbruch 1999; Sabatowski 2001). In einer Untersuchung an der Universitätsklinik für Anästhesie in Wien zeigte sich nach Objektivierung des Schmerzausmaßes – in Relation zur eingesetzten Therapie mittels »Pain Management Index« (PMI) – dass 39% der teilnehmenden Tumorpatienten untertherapiert waren, und 38% der Therapien entsprachen nicht den Leitlinien. Durch exakte Einhaltung des WHO-Stufenplans konnte bei 72% der Patienten eine signifikante Verbesserung der Schmerzsymptomatik erzielt werden (Felleiter 2005).

19.2

Schmerzarten

»Schmerz ist eine unangenehme sensorische und gefühlsmäßige Erfahrung, die mit akuter oder potenzieller Gewebeschädigung einhergeht oder in Form solcher Schädigungen beschrieben wird.« Schmerzen können bei Krebspatienten sowohl in akuter als auch in chronischer Form auftreten. Da Schmerzen subjektiv sind, empfahl die Krankenschwester und Pflegeberaterin Margo McCaffery schon 1968 für Schmerzpatienten folgende Definition für die Verwendung in der klinischen Praxis: »Schmerz ist das, was der Betroffene über die Schmerzen mitteilt; sie sind vorhanden, wenn der Patient mit Schmerzen sagt, dass er sie hat.« Grundsätzlich unterscheidet man Schmerzen, die durch den Tumor selbst bedingt sind (60-80%), von Schmerzen, die durch die Tumortherapie hervorgerufen werden können (15–20%). Daneben können auch Schmerzen auftreten, die nicht auf den Tumor oder die Therapie zurückzuführen sind, sog. tumorassoziierte Schmerzen (ca.10%) oder gänzlich tumorunabhängige Schmerzen (3–10%). Tumorbedingte Schmerzzustände sind im Wesentlichen durch Ödembildung und Kompression mit folgender Durchblutungsstörung, Infiltration, Ulzeration und Perforation bedingt. Die Einteilung der Schmerzen nach ihrer Ätiologie ist wichtig für eine korrekte Diagnose und somit auch für die Schmerzbehandlung im Konkreten.

19.2.1 Akuter Schmerz

Der akute Schmerz wird durch ein eng umschriebenes, definiertes Ereignis ausgelöst und ist von vorübergehender Natur. Er funktioniert im Sinn eines Warn- und Alarmzeichens. Wird die Ursache des akuten Schmerzes gezielt behandelt, verschwindet der Schmerz normalerweise.

19.2.2 Chronischer Schmerz

Der chronische Schmerz beginnt meist schleichend, ohne dass sich der Patient genau an das erste Symptom erinnern kann. Definitionsgemäß (International Association for the Study of Pain) spricht man von chronischen Schmerzen, wenn diese mindestens 3 Monate andauern. Man findet jedoch in der Literatur auch widersprüchliche Meinungen darüber, wie lange Schmerzen bestehen müssen, bevor man sie als chronisch bezeichnet.

245 19.3 · Bewertung und Objektivierung von Schmerzen und Schmerztherapie

Der chronische Schmerz 4 hört nicht von alleine auf. 4 erfüllt nicht mehr die notwendige Alarmfunktion wie der akute Schmerz. 4 führt nicht nur zu einer Einschränkung der Körperfunktionen und der Leistungsfähigkeit, sondern bei ungenügender Behandlung auch zu einer Veränderung der Persönlichkeit und des psychosozialen Verhaltens. 4 beeinflusst seine Umwelt. Daraus resultiert, dass der chronische Schmerz nicht nur somatisch, sondern auch psychologisch und pflegerisch behandelt werden kann und muss. Der Tumorschmerz hat

19.2.5 Neuropathischer Schmerz

Der neuropathische Schmerz (Deafferenzierungsschmerz) entsteht durch Schädigungen des zentralen und/oder peripheren Nervensystems. Häufigste Ursachen für diese Schmerzart sind Tumorkompression oder -infiltration, aber auch therapiebedingte Schädigungen durch Operation oder Strahlentherapie. Er ist gekennzeichnet durch eine brennende, stechende oder elektrisierende, manchmal auch einschießende Schmerzqualität, oftmals kombiniert mit Sensibilitätsstörungen in seinem Ausbreitungsgebiet. Die Schmerzen können auch peripher in das Versorgungsgebiet der betroffenen Nerven ausstrahlen (Schmerzprojektion).

meist chronischen Charakter. 19.3 19.2.3 Somatogener Schmerz

Der somatogene Schmerz entsteht durch Aktivierung freier Nervenendigungen der Nozizeptoren in Knochen, Muskeln und Gelenken. Schmerzen bei Knochenmetastasen entstehen zum Beispiel meist durch Sensibilisierung und Aktivierung von Nozirezeptoren durch endogene algetische Mediatoren wie Bradykinin, Serotonin und Prostaglandin. Er ist meist gut lokalisiert, bewegungsunabhängig, konstant und wird als dumpf, stechend und/oder bohrend beschrieben. Er ist der am häufigsten auftretende Schmerz bei Krebspatienten, z.B. bei Knochenmetastasen. Somatogene Schmerzen sind durch Analgetika gut beeinflussbar.

19.2.4 Viszeraler Schmerz

Der viszerale Schmerz ist ebenfalls durch die Aktivierung von Nozirezeptoren bedingt. Er entsteht durch Infiltration, Kompression oder Dehnung von thorakalen oder abdominalen Organen aber auch durch Schleimhautulzerationen. Dieser Schmerz ist meist schlecht lokalisierbar und wird als pulsierend und gelegentlich krampfartig beschrieben. Manchmal wird der Viszeralschmerz nicht an seinem Entstehungsort, sondern an einem anderen Körperteil empfunden (Projektionsschmerz). Dies ist zum Beispiel beim Pankreaskarzinom, ausstrahlend in Richtung Wirbelsäule der Fall. Viszerale Schmerzen sind durch Analgetika ebenfalls gut beeinflussbar.

Bewertung und Objektivierung von Schmerzen und Schmerztherapie

Die Schmerzempfindlichkeit ist von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich. Manche Patienten haben eine recht hohe, andere wiederum eine sehr niedrige Schmerzschwelle. Beurteilungen von außen führen häufig zu einer Unterschätzung der Schmerzintensität. Deshalb ist der Schmerz, der behandelt werden muss, der Schmerz, den der Patient angibt. Eine gute Möglichkeit der subjektiven Schmerzschätzung ist die visuelle Analogskala. Der Patient schätzt den Schmerz auf einer Skala von null bis zehn und notiert Uhrzeit und Schmerzintensität. »Null« bedeutet kein Schmerz, »zehn« bedeutet unerträglicher Schmerz. Im Schmerzprotokoll werden dann für den Tag mehrfach die Schmerzintensität und der jeweilige Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme eingetragen. Es ist auch sinnvoll, Ereignisse zu notieren, die die Tumorschmerzen verstärken oder abschwächen. So bekommen Patient und Arzt einen Überblick über das Ausmaß der Schmerzen und können prüfen, wie die Schmerztherapie weiter verbessert werden kann. In der Folge sollte dann die Effektivität der eingeleiteten Schmerztherapie beurteilt werden. Dafür eignen sich Bewertungssysteme wie der »Pain Management Index« (PMI) in der folgenden Übersicht.

19

246

Kapitel 19 · Medikamentöse Schmerztherapie

Pain Management Index (PMI)

19

5 Schmerzfrei = 0 Punkte 5 VAS 1 – 4 = 1 Punkt 5 VAS 5 – 6 = 2 Punkte 5 VAS 7 – 10 = 3 Punkte 5 Keine Medikation = 0 Punkte 5 WHO-Stufe 1 = 1 Punkt 5 WHO-Stufe 2 = 2 Punkte 5 WHO-Stufe 3 = 3 Punkte PMI = Punkte Medikation minus Punkte VAS

Der PMI gibt die Differenz zwischen der analgetischen Therapie nach dem Stufenschema der WHO und der Schmerzintensität in 4 Stufen an. Negative Werte werden als Zeichen der Unterversorgung im Bereich der medikamentösen Schmerztherapie interpretiert. Ein von Radbruch et al. (1999) entwickeltes Bewertungsschema – später als WHO-Index bezeichnet – erweiterte die Beurteilungskriterien um die Applikationsart, die Applikationsintervalle und die Verordnung adjuvanter Medikamente.

19.4

Allgemeines zur Schmerztherapie

Zur Behandlung von Tumorschmerzen muss zunächst geklärt werden, ob eine kausale Behandlung des Tumors bzw. von Metastasen durch Operation, Strahlentherapie, zytostatische, hormonelle oder zielgerichtete Therapie möglich ist. Gleichzeitig mit der einsetzenden Schmerzdiagnostik sollte aber auch mit einer medikamentösen Therapie begonnen werden. Starke chronische Tumorschmerzen führen nicht zu einer »Gewöhnung« an den Schmerz. Ähnlich wie Muskeln durch Belastung trainiert werden und so effektiver arbeiten können, gibt es auch eine Anpassung der schmerzleitenden Strukturen an eine vermehrte Beanspruchung. Länger anhaltende Schmerzreize führen zu einem Absenken der Schmerzschwelle, sodass im Extremfall nach längerer Zeit sogar dann Schmerzsignale gesendet werden, wenn die Schmerzursache nicht mehr besteht. Länger bestehende starke Tumorschmerzen können auch den stabilsten und psychisch gesündesten Menschen zermürben, in Dauerstress bringen, den Schlafrhythmus zerstören und depressive Symptome erzeugen. Auch kontakt- und lebensfreudige Menschen kapseln sich bei starken Schmerzen

zunehmend ab, ziehen sich zurück und verlieren die Freude am Leben. Deshalb ist es das Ziel jeder Schmerztherapie, schmerzstillende Medikamente so zu dosieren, dass eine gleichmäßige Linderung der Tumorschmerzen erreicht wird. Bevor die Wirkung der Schmerzmedikamente nachzulassen beginnt, muss die nächste Dosis bereits eingenommen werden.

19.5

WHO-Stufenplan zur Schmerztherapie

Das WHO-Stufenschema ist seit mehr als 20 Jahren zur Tumorschmerztherapie in Verwendung. Eindeutige Stärken dieses Schemas: 4 Gültigkeit für alle Tumorentitäten 4 Einfachheit und überschaubare Anwendung 4 Betonung des nicht-invasiven Ansatzes, womit die Behandlung ambulant und zu Hause durchführbar ist 4 Gabe der Analgetika nach Wirkspiegeln 4 Betonung der individuell erforderlichen Dosis 4 Entstigmatisierung von Opioiden 4 Erfolgsraten von 80–90% Schwäche des Schemas ist der geringe Evidenzgrad. In diesem Zusammenhang muss jedoch bedacht werden, dass die Durchführung von randomisierten und kontrollierten Studien bei schwer kranken Schmerzpatienten eine extreme Herausforderung darstellt. Das WHOSchema gibt keine eindeutige Aussage zu den ca. 10–20% Therapieversagern (Opioid-Nonresponder oder Opioidtoxizität), keine eindeutige Definition der WHO-Stufe IV und die Überbetonung des pharmakologischen Ansatzes (. Abb. 19.1).

19.5.1 Allgemeine Regeln für die Anwendung

des WHO-Stufenplans Folgende allgemeine Regeln sollten bei der medikamentösen Schmerzbehandlung von Tumorpatienten beachtet werden: 4 Genaue Schmerzanamnese, Lokalisation und Art des Schmerzes, Bestimmung der Schmerzintensität mittels visueller Analogskala 4 Orale oder transdermale Verabreichung der ausgewählten Medikation, andere Verabreichungsformen nur bei entsprechender Indikation 4 Fixe Dosierungsintervalle nach Wirkungsdauer mit Uhrzeitangabe (nicht z.B. 3×1 Kaps./Tag)

247 19.6 · Nicht-Opioidanalgetika

. Abb. 19.1. WHO-Stufenplan der Tumorschmerztherapie

4 Verwendung von Monopräparaten, sinnvolle Kombinationen dieser, z.B. mit Koanalgetika 4 Retardpräparate bevorzugen 4 Opioide gegen den Schmerz titrieren, Dosisanpassung des Opioids in 30%-Schritten

4 Zusatzmedikation bei Durchbruchschmerzen mit ca. 20–30% der regulären Opioid-Tagesdosis unretardiert beginnen 4 Notwendige wirksame Dosis suchen 4 Nebenwirkungen (v.a. Übelkeit, Obstipation) vorbeugend behandeln 4 Einsatz von adjuvanten Therapien, insbesondere bei neuropathischem Schmerz

4 Nachkontrolle und Überprüfung der Therapieeffektivität und -verträglichkeit innerhalb weniger Tage nach Behandlungsbeginn 4 Regelmäßige Kontrolluntersuchungen, ggf. Dosisanpassung, Verwendung des »Pain-Management Index«

19.6

Nicht-Opioidanalgetika

Die nicht-opioidhaltigen Analgetika bilden die Basis nahezu jeder medikamentösen Schmerztherapie (. Tab. 19.1). In dieser Gruppe wird eine Reihe von Substanzen zusammengefasst, die unterschiedlichen Stoffklassen entstam-

. Tab. 19.1. Nicht-opioide Analgetika

Präparat

Handelsname (Beispiele)

Einzeldosis [mg]

Einnahme-Intervall [h]

Maximaldosis [mg/d]

Diclofenac retard

Voltaren retard

100

8–12

300

Ibuprofen

Avallone Ibuprofen Genericon

400

6–8

2400

Celecoxib

Celebrex

100–200

12

400

Parecoxib

Bextra

10–20

24

20

Paracetamol

Mexalen Ben-u-ron

500–1000

6–8

6000

Metamizol

Novalgin Novaminsulfon

400–600

6–8

2400

19

248

Kapitel 19 · Medikamentöse Schmerztherapie

. Tab. 19.2. Klinische Wirkung nicht-opioider Analgetika

19

Wirkung

Analgetisch

Antiphlogistisch

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) (Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Celecoxib)

+

+

Anilinderivate (Paracetamol)

+

Nicht-saure Pyrazole (Metamizol)

+

men. Die Gemeinsamkeit dieser Präparate besteht darin, dass sie nicht am Opiatrezeptor angreifen, aber andererseits neben ihrem peripheren Wirkmechanismus zusätzlich noch zentrale Effekte besitzen (. Tab. 19.2). Allen Präparaten gemeinsam ist die Tatsache, dass ab einer bestimmten Dosis keine Verbesserung der Analgesie zu erzielen ist (»Ceiling-Effekt«). Erhebliche Unterschiede weisen die einzelnen Präparate jedoch hinsichtlich Pharmakokinetik, analgetisch-antiphlogistischer Potenz und der Ausprägung von Nebenwirkungen auf. Die nicht-steroidalen Antirheumatika haben vorwiegend gastrointestinale Nebenwirkungen (Ulkusbildung). Die selektiven Cyclooxygenase-II-Inhibitoren weisen den Vorteil auf, dass gastrointestinale Komplikationen deutlich seltener auftreten (wie auch bei Parazetamol). Wegen der langen Halbwertszeit werden sie nur 1- bis 2-mal am Tag eingenommen. Metamizol ist aufgrund

Spasmolytisch

Antipyretisch +

+

+

+

seiner hohen analgetischen und auch spasmolytischen Potenz ein wichtiger Vertreter dieser Substanzklasse. Die schwerwiegende Agranulozytose als Nebenwirkung ist ein sehr seltenes Ereignis (1:20.000–1:1 Mio.).

19.7

Opioide

Die Opioide stellen die wichtigste Medikamentengruppe in der Tumorschmerztherapie dar. Sie entfalten ihre Wirksamkeit durch Bindung an Opiatrezeptoren vornehmlich im Zentralnervensystem, aber auch in der Körperperipherie. Bei identischem Wirkungsspektrum unterscheiden sich die Opioide in ihrer Affinität zum Opiatrezeptor und damit in ihren analgetischen Potenzen (. Tab. 19.3). Für die Klinik hat sich eine Einteilung in niedrig- und hochpotente Opioide bewährt. In der Regel lässt sich das Behandlungs-

. Tab. 19.3. Analgetische Potenz der Opioide

Substanz

Analgetische Potenz

Codein

1/10

Dihydrocodein

1/10

Tramadol (Tramal, Tramundin)

1/10

Morphin (Mundidol retard, M-dolor retard, M-beta retard, M-long retard, MST retard, MST-Continus retard)

1

Oxycodon (Oxycontin, Oxygesic, Eukodal)

2

Hydromorphon (Hydal, Palladon)

7,5

Buprenorphin (Temgesic)

60

Fentanyl (Transtec)

100

249 19.7 · Opioide

. Tab. 19.4. Niedrigpotente Opioide

Wirkstoff

Handelsnahme (Beispiele)

Einzeldosis [mg]

Tramadol

Tramal Tramundal

Tramadol retard

Tramal retard Tramundal

100–200

Dihydrocodein

Codidol retard

60–120

8–12

360

Codein

Codipront retard

60

4

360

50–100

ergebnis dadurch verbessern, dass zusätzlich zum Opioid ein nicht-opioides Analgetikum verordnet wird. Es ist jedoch sinnlos, verschiedene Opioide gleicher Wirkdauer oder unterschiedlicher Stärke miteinander zu kombinieren. Die Kombination eines langwirksamen Opioids (Retardpräparat) mit einem kurzwirksamen Opioid, insbesondere bei Durchbruchsschmerzen und Schmerzspitzen, ist hingegen sinnvoll.

19.7.1 Niedrigpotente Opioide

Zu den niedrigpotenten Opioiden gehören Tramadol, Dihydrocodein und Codein. Tramadol liegt als einziger Vertreter dieser Gruppe in sämtlichen Applikationsformen vor. Wie auch die übrigen schwachen Opioide (Codein, Dihydrocodein) besitzt auch Tramadol eine Höchstdosis (600 mg/Tag), die nicht überschritten werden sollte, da dies keine Verbesserung der analgetischen Wirkung erbringt. In diesem Fall muss die Medikation auf hochpotente Opioide umgestellt werden. Die Wirkungsdauer des Tramadols beträgt ca. 4 h. Die bevorzugt zu wählende Retardform ermöglicht Intervalle von 8-12 h. Bei Schluckstörungen kann Tramadol auch in Tropfenform appliziert werden. Als häufigste Nebenwirkung werden Übelkeit und Erbrechen beobachtet, insbesondere bei zu schneller intravenöser Injektion. Anfänglich ist daher vor Tramadolapplikation die Einnahme von Metoclopramid (Paspertin) sinnvoll. Zu beachten ist, dass Retardpräparate ihre Retardwirkung nur bei intakter Darreichungsform entfalten. Sie dürfen daher nicht halbiert oder gar zerrieben verabreicht werden (. Tab. 19.4).

Einnahmeintervall [h]

4–6

12

Maximaldosis [mg/d] 600

600

19.7.2 Hochpotente Opioide

Ist durch die Kombination nicht-opioidhaltiger Analgetika und niedrigpotenter Opioide der Tumorschmerz nicht mehr beherrschbar, kombiniert man in der dritten Stufe des WHO-Stufenplans das Nicht-Opioidanalgetikum mit einem potenten Opioid (. Tab. 19.5). Eine solche Umstellung sollte nicht hinausgezögert werden. Eine klinisch relevante Atemdepression, Suchterzeugung oder Toleranzentwicklung stellen bei richtiger Anwendung der gebräuchlichsten Formulierungen (peroral, transdermal) keine ernsthafte Gefährdung des Patienten dar. Bei sorgfältiger Dosierung können potente Opioide lange Zeit ohne Toleranzentwicklung eingesetzt werden. Innerhalb dieser Analgetikagruppe gilt Morphin als Medikament der ersten Wahl. Bei der Umstellung auf ein anderes Opioid ist auf die Äquipotenzdosis zu achten (. Tab. 19.6). Die Morphindosis sollte so lange erhöht werden, bis eine Schmerzfreiheit erzielt ist. Bei starken Nebenwirkungen oder im Verlauf geringer Wirksamkeit trotz adäquater Dosiserhöhung ist ggf. ein Opioidwechsel oder eine sog. »Opioidrotation« sinnvoll (z.B. Umstellung von Morphin auf Oxycodon oder Hydromorphon). Die retardierten Morphinpräparate stellen heute den Standard in der Tumorschmerztherapie dar. In der Regel wird bei einer Vorbehandlung mit 600 mg Tramadol/Tag mit 2x30 mg Morphin retard begonnen. Zusätzlich sollte bei Bedarf ein kurzwirksames, nicht-retardiertes Morphinpräparat in Höhe von einem Sechstel der Gesamttagesdosis verabreicht werden. Erfolgt diese Anforderung mehr als 3-mal innerhalb von 24 h, sollte die Retarddosis erhöht werden. Alternativ hat sich, insbesondere bei Problemen mit der oralen Medikation, der transdermale Einsatz eines Fen-

19

250

Kapitel 19 · Medikamentöse Schmerztherapie

. Tab. 19.5. Hochpotente Opioide

Wirkstoff

Präparat

Dosierung [mg]

Morphin

Morapid Vendal rapid Mundidol retard Vendal retard

Beginn 2× 10–30 Beginn 2× 10–30

Oxycodon

Oxycontin retard

Beginn 2× 10

12

Keine

Hydromorphon

Hydal

Beginn 1,3–6 Beginn 2× 4

4

Keine

19

Hydal retard

Fentanyl

Durogesic

Beginn 25 mcg/h

Buprenorphin

Temgesic

Beginn 0.8/d Beginn 35 mcg/h

Transtec TTS

Einnahmeintervall [h] 4

Maximaldosis [mg/d] Keine

12

12

72

Keine

4–5 6–8 72

. Tab. 19.6. Opioidumstellungstabelle

Wirkstoff

Dosis/24 h

Tramadol p.o.

150

300

600

Ceiling

–

mg/24h

Morphin p.o.

30

60

120

180

240

mg/24h

4

8

16

24

32

mg/24h

Oxycodon p.o.

15

30

60

90

120

mg/24h

Fentanyl TTS

12

25

50

75

100

mcg/24h

35–52,7

70

105

140

mcg/24h

Hydromorphon p.o.

Buprenorphin TTS Morphin i.v.

10

20

40

60

80

mg/24h

Piritramid i.v.

15

30

60

90

120

mg/24h

Tramadol i.v.

100

200

400

600

Ceiling

mg/24h

tanyl-TTS-Pflasters etabliert. Hierbei ist zu beachten, dass

stabile Plasmaspiegel nach der ersten Pflasterapplikation erst nach 12–24 h erzielt werden. Deshalb sollte in den ersten zwölf Stunden weiterhin das zuvor eingenommene Opioid in der gleichen Dosis und in den nächsten 12 h bedarfsorientiert in Form eines nicht-retardierten Morphins verabreicht werden. Die Pflaster werden alle 72 h gewech-

selt. Der Applikationsort sollte für den Patienten leicht erreichbar sein (z.B. Brust, Bauch oder Oberschenkel). Bei kachektischen Patienten muss das Pflaster manchmal auch alle 48 h gewechselt werden. Wird das TTS-System entfernt, muss mit einer langsamen Abflutung der Fentanylkonzentration über 12–24 h gerechnet werden, da aus dem Depot unter der Haut über diese Zeit hinweg das Medika-

251 19.9 · Koanalgetika

ment noch weiter in den Blutkreislauf abgegeben wird. Die Schmerzbehandlung eines opioid-naiven Patienten sollte immer mit der niedrigsten Pflasterstärke begonnen werden. Auch der Partialantagonist Buprenorphin ist als transdermales System (TTS) verfügbar.

4 4 4 4 4

Ondansetron (Zofran) 1–2× 4 mg/d p.o. Granisetron (Kytril) 1× 2 mg/d p.o. Dexamethason (Fortecortin) 2× 4–8 mg/d p.o. Dimenhydrinat (Vertirosan) 3× 100–200 mg/d p.o. Midazolam (Dormicum) 5–10 mg/d p.o.

H2-Antagonisten/Protonenpumpeninhibitoren 19.8

Nebenwirkungen von Opioiden

Schwache und starke Opioide haben ein ähnliches Nebenwirkungsprofil. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Myoklonien, Schwitzen. Zeichen einer Überdosierung sind Sedierung und Atemdepression. Übelkeit und Erbrechen treten meist nur

Indikation: Reflux, Sodbrennen, Therapie mit Nicht-Opioidanalgetika 4 Ranitidin (Zantac, Zantic, Ulsal) 150–300 mg/d p.o. abends 4 Pantoprazol (Pantoloc) 20 mg/d p.o. abends oder Omeprazol u.ä.

zu Beginn der Opioidtherapie auf und verschwinden aufgrund einer Toleranzentwicklung während der ersten 10-14 Tage. Alle Patienten sollten initial oder seltener dauerhaft ein Antiemetikum erhalten. Bei den anderen Nebenwirkungen kommt es zu keiner Toleranzentwicklung. Eine symptomatische Therapie der Nebenwirkungen oder auch eine Opioidrotation führen häufig zu einer Besserung. Die Obstipation ist eine praktisch immer auftretende, chronische Nebenwirkung, die prophylaktisch behandelt werden sollte. Daher sollten alle Patienten, die mit Opioiden behandelt werden, Laxantien erhalten.

Koanalgetika gehören nicht zu der Gruppe der Analgetika, können aber in Kombination mit Standardanalgetika eine weitere Schmerzreduktion bewirken und dienen damit der Ergänzung der Schmerztherapie. Ihr Einsatz erfordert eine sorgfältige Anamnese des Schmerzcharakters und Kenntnisse über die Schmerzart sowie über das Stadium der Tumorerkrankung. Folgende Koanalgetika können bei richtiger Indikation sehr hilfreich sein.

Laxantien

19.9.1 Antidepressiva

4 Lactulose (Laevulac) 1- bis 4× 15 ml/d p.o., Wirkungseintritt nach 8 h 4 Natriumpicosulfat (Guttalax) 10–30 Tropfen/d p.o., Wirkungseintritt nach 2–4 h 4 Bisacodyl (Dulcolax) 10 mg Supp./d, Wirkungseintritt nach 0,5 h 4 Macrogol (Movicol) 2–6 Beutel/d, Wirkungseintritt nach 8 h p.o. 4 Sennosid (Pursennid) 10 ml/d, Wirkungseintritt nach 10 h p.o. 4 Sorbitol- (Microclist-) Einlauf 4 Na-hydrogenphosphat- (Clysmol-) Einlauf

Antiemetika 4 Metoclopramid (Paspertin, Primperan) 3× 10 mg (3× 30 Tropfen)/d p.o. 4 Haloperidol (Haldol) 3× 0,5–1 mg (3× 5–10 Tropfen)/d p.o.

19.9

Koanalgetika

Indikation

Neuropathische Schmerzen, insbesondere kontinuierliche, brennende Schmerzen und depressive Verstimmung durch das Tumorleiden 4 Amitryptilin (Saroten) 40–150 mg/d, indifferent/sedierend 4 Clomipramin (Anafranil) 10–150 mg/d, antriebsfördernd Nebenwirkungen

4 4 4 4 4

Mundtrockenheit Herzrhythmusstörungen Miktionsstörungen Selten Leberfunktionsstörungen Benommenheit

Wichtig: einschleichende Dosierung, Wirkungsmaximum erst nach 10 Tagen

19

252

19

Kapitel 19 · Medikamentöse Schmerztherapie

19.9.2 Neuroleptika

19.9.4 Kortikosteroide

Indikation

Indikation

Neuropathische Schmerzen 4 Haloperidol (Haldol) 3× 0,5–1 mg (= 3× 5–10 Tropfen)/d 4 Levomepromazin (Nozinan) 50–300 mg/d

Antiphlogistisch/antiödematös bei Schmerzen durch Weichteilinfiltration, Nervenkompressionssyndrome, Lymphödem, intraabdominelle Tumoren, Hirndruck 4 Dexamethason (Fortecortin) initial i.v. Bolus von 20–40 mg, Erhaltungsdosis bei Wirksamkeit 4–8 mg/d

Nebenwirkungen

4 Extrapyramidalmotorische Syndrome 4 Anticholinerge Wirkungen wie Obstipation 4 Harnverhalt bei Prostataadenom 4 Akkommodationsstörungen und Mundtrockenheit 4 Herzrhythmusstörungen 4 Tachykardie Wichtig: einschleichende Dosierung

Nebenwirkungen

4 Stimmungsaufhellung 4 Appetitzunahme 4 Gastroduodenalulzera 4 Ödeme Wichtig: gleichzeitiger Magenschutz

19.9.5 Bisphosphonate 19.9.3 Antikonvulsiva Indikation Indikation

Einschießende, elektrisierende, neuropathische Schmerzen, z. B. bei Tumorinfiltration von nervalen Strukturen 4 Carbamazepin (Tegretol) 300–1200 mg/d

Osteolytische Prozesse durch Hemmung der Osteoklastenaktivität, Schmerzlinderung bei Skelettmetastasen 4 Zoledronat (Zometa) i.v.: 4 mg alle 4 Wochen 4 Ibandronat (Bondronat) i.v.: 2–6 mg/500 ml alle 4 Wochen

Nebenwirkungen

4 Schwindel 4 Ataxie 4 Hautreaktionen 4 Gastrointestinale Beschwerden 4 Selten Leuko- und Thrombopenie Wichtig: einschleichende Dosierung

Nebenwirkungen

4 Gabapentin (Neurontin) 900-3600 mg/d

19.9.6 Benzodiazepine

Nebenwirkungen

Indikation

4 Schwindel 4 Müdigkeit 4 Gastrointestinale Beschwerden 4 Ataxie Wichtig: einschleichende Dosierung

Agitiertheit 4 Diazepam (Valium) 5–20 mg/d p.o.

4 Gastrointestinale Beschwerden bei zu schneller Infusion Wichtig: bei Zoledronatgabe Beachtung der Nierenfunktion

Beachte: kritischer Einsatz, stark sedierende Wirkung in Zusammenhang mit Opioiden und paradoxe Reaktion bei älteren Patienten. Keine koanalgetische Wirkung

253 Literatur

Literatur + + Zusammenfassung Während des Krankheitsverlaufs leiden 70–90 % der Tumorpatienten dauernd oder phasenweise unter therapiebedürftigen Schmerzen. Bei den therapeutischen Möglichkeiten muss zwischen einer Kausaltherapie und einer symptomatischen medikamentösen Therapie unterschieden werden. Das Ziel jeder medikamentösen Schmerztherapie ist es, schmerzstillende Medikamente so zu dosieren, dass eine gleichmäßige Linderung der Tumorschmerzen erreicht wird. Das WHO-Stufenschema ist seit mehr als 20 Jahren zur Tumorschmerztherapie in Verwendung. Durch konsequente Anwendung dieses Schemas lassen sich 80–90% der Tumorpatienten erfolgreich behandeln. Wichtig sind die Erhebung einer genauen Schmerzanamnese und eine regelmäßige Überprüfung des Therapieerfolgs. Dem Nebenwirkungsprofil der eingesetzten Therapeutika sollte durch eine ausführliche Patientenaufklärung und geeignete Begleitmedikation Rechnung getragen werden. Nicht zuletzt kann der gezielte Einsatz von Ko-Analgetika wesentlich zum Therapieerfolg beitragen.

World Health Organization (1986) Cancer pain relief. World Health Organization, Geneva World Health Organization (1996) Cancer pain relief: with a guide to opioid availability. World Health Organization, Geneva Schug S A et al.(1990) Cancer pain management according to WHO analgesic guidelines. J Pain Symptom Manag 5: 27 Grond S et al. (1991) Validation of the WHO guidelines for cancer pain relief during the last days and hours of life. J Pain Symptom Manag 6: 411 Zech D F et al. (1995) Validation of the WHO guidelines for cancer pain relief: a 10-year prospective study. Pain 63: 65 Radbruch L et al. (1999) WHO-Empfehlungen zur Tumorschmerztherapie. Entwicklung eines Bewertungssystems. Schmerz 13: 259 Sabatowski R et al. (2001) Tumorschmerztherapie in Deutschland. Ergebnisse und Analysen einer Befragung von Ärzten. Schmerz 15: 241 Felleiter P et al. (2005) Einsatz der WHO-Leitlinien für die Tumorschmerztherapie vor Zuweisung in eine Schmerzklinik. Schmerz 19: 265

19

20 20

Psychische Probleme und Interventionen bei Krebspatientinnen Elfriede Greimel und Eva Mautner

20.1

Häufigkeit von psychischen Problemen – 256

20.1.1

Risikofaktoren für die Entwicklung psychischer Störungen

20.2

Aufklärung und Informationsvermittlung – 256

20.2.1

Schwierigkeiten in der Kommunikation zwischen Arzt und Patient

– 256

– 257

20.3

Phasen der Krankheitsverarbeitung und Interventionen – 257

20.3.1 20.3.2 20.3.3

Krisenintervention – 257 Sterbebegleitung – 258 Beratung von Angehörigen

Zusammenfassung Literatur

– 259

– 258

– 259

256

Kapitel 20 · Psychische Probleme und Interventionen bei Krebspatientinnen

20.1

20

Häufigkeit von psychischen Problemen

Etwa 30–50% der Patientinnen und Patienten entwickeln im Lauf einer Krebserkrankung psychische Symptome. Bei fast 4500 neu diagnostizierten Karzinompatientinnen wiesen 35% erhöhte psychische Stressreaktionen auf (Zabora et al. 2001). Bei Frauen mit gynäkologischen Malignomen liegt der Prozentsatz um 30%. . Tab. 20.1 gibt einen Überblick über die Prävalenz psychischer Symptome in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium. Krebspatientinnen weisen meist kein »klassisches« psychisches Störungsbild auf, sondern leiden neben körperlichen Beschwerden auch an psychischen Begleitsymptomen, die meist vorübergehend sind. Erst bei länger andauernden emotionalen oder kognitiven Beeinträchtigungen können sich psychische Störungen entwickeln, die nach den Kriterien der internationalen Klassifikation psychischer Störungen (ICD 10) diagnostiziert werden können.

20.1.1 Risikofaktoren für die Entwicklung

. Tab. 20.1. Prävalenz psychischer Symptome in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium. (In Anlehnung an Schwarz u. Krauß 2000)

Behandlungsphase

Kurativ [%]

Palliativ [%]

25–50

77

Final [%]

Emotionale Beeinträchtigungen Depressive Episode Major Depression Angststörungen

3 1–44

9

9–33

Generalisierte Angststörung

1

Anpassungsstörungen

8

Kognitive Beeinträchtigungen Neuropsychologische Symptome

20–44

Demenz

11

Amnesie

3

61

psychischer Störungen Etwa 5–10% aller onkologischen Patientinnen gehören einer psychosozialen Risikogruppe an und benötigen neben der medizinischen Versorgung eine professionelle psychologische Behandlung. Die Behandlungsbedürftigkeit ist für Ärztinnen und Ärzte nicht immer leicht erkennbar, da Patientinnen ihre psychische Symptomatik und ihren Leidensdruck selten offenbaren. Eine Früherkennung wäre aber wünschenswert, um komplizierte Krankheitsverarbeitungsverläufe zu verhindern. Folgende Risikofaktoren begünstigen die Entwicklung einer psychischen Symptomatik (Pouget-Schors u. Degner 2002) 4 Fortgeschrittene Tumorerkrankung mit ungünstiger Prognose 4 Schwere Beeinträchtigung von Körper- und Selbstbild bzw. der kommunikativen Funktionen durch Tumorerkrankung bzw. medizinisch-therapeutische Maßnahmen (z. B. Mammaamputation) 4 Anhaltende, somatisch nicht erklärbare Symptome: Schmerzsyndrome, Stimmungsschwankungen, innere Unruhe, Müdigkeit, Schlafstörungen und andere psychovegetative Begleitreaktionen 4 Psychosoziale Faktoren: mangelnder Rückhalt in Familie und beruflichem/sozialem Umfeld, anhaltende Konflikte in Partnerschaft und/oder Familie sowie

Suizidalität

0,2

0,027

Probleme aufgrund erkrankter naher Bezugspersonen 4 Tendenz zur Selbstgefährdung: latente bzw. manifeste Suizidalität (auch in der Familienanamnese) 4 Fehlende Ressourcen im Umgang mit Belastungen durch psychische Vorerkrankungen 4 Persönlichkeitsstörungen Die Behandlungsbedürftigkeit leitet sich aus der Schwere der psychischen Symptomatik, der Dauer des Bestehens, dem Grad der Beeinträchtigung in der Funktionsfähigkeit im Alltag und dem Leidensdruck der Patientin ab.

20.2

Aufklärung und Informationsvermittlung

Ärztliche Aufklärung über Erkrankung und Behandlung ist ein schrittweiser Prozess und erfordert ein hohes Maß an Einfühlungsvermögen. Grundsätzlich sollte die Aufklärung dem »Prinzip Hoffnung« folgen sowie die Abwehr- und Verarbeitungsmöglichkeiten der Patientin berücksichtigen.

257 20.3 · Phasen der Krankheitsverarbeitung und Interventionen

Wenn deutlich wird, dass die Patientin nicht mehr aufnahmefähig ist, sollte das Aufklärungsgespräch zu einem späteren Zeitpunkt wieder aufgenommen werden. Die Art und Weise der Informationsvermittlung sind für die Krankheitsverarbeitung entscheidend. Aufklärung sollte niemals ausschließlich sach- oder befundbezogen erfolgen. Die Gefühle der Patientin sollen beachtet und ein Mindestmaß an emotionaler Unterstützung vermittelt werden, was die Verarbeitung medizinischer Informationen erleichtert.

Voraussetzungen für eine effektive Gesprächsführung bzw. Aufklärung 5 Schaffung von räumlichen und zeitlichen Rahmenbedingungen 5 Aufbau einer vertrauensvollen Beziehung 5 Einbeziehen von Bezugspersonen nur auf Wunsch der Patientin 5 Erfragen von Vorinformationen 5 Berücksichtigen des bisherigen Wissensstands und Informationsbedürfnisses 5 Vermittlung der medizinischen Information in verständlicher Sprache 5 Eingehen auf Fragen; rückfragen, ob die Information verstanden wurde 5 Wahrnehmen des Gefühlszustands und Erkennen der psychischen Belastbarkeit 5 Anbieten von psychologischer Betreuung (je nach Situation und Bedarf )

. Tab. 20.2. Unterschiedliche Situation für Arzt/Ärztin und Patientin beim Aufklärungsgespräch. (In Anlehnung an Klusmann 2000)

Arzt

Patientin

Lebenssicht

Arbeitssituation

Existenzielle Bedrohung

Wissen

Expertenwissen

Laienwissen

Rolle

Aktiv

Passiv

Gefühle

Kontrolliert

Gefühlsverwirrung

Weltsicht

Im Leben stehend

Aus dem Leben gerissen

20.3

Phasen der Krankheitsverarbeitung und Interventionen

In zahlreichen Studien konnte nachgewiesen werden, dass psychologisch-psychotherapeutische Interventionen die emotionale Stressbelastung von Krebspatientinnen reduzieren und ihre Lebensqualität verbessern können. Das Behandlungsspektrum ist vielfältig und reicht von akuter Krisenintervention, psychologischer Einzelberatung, klinisch-psychologischer und psychotherapeutischer Behandlung, Rehabilitationsberatung bis hin zur Angehörigenberatung und Sterbebegleitung. . Tab. 20.3 zeigt unterschiedliche Interventionsmöglichkeiten in Abhängigkeit von den Krankheitsphasen.

20.3.1 Krisenintervention 20.2.1 Schwierigkeiten in der Kommunikation

zwischen Arzt und Patient Beim Aufklärungsgespräch befinden sich der Arzt/die Ärztin und die Patientin in einer nahezu konträren Situation. Der Arzt/die Ärztin ist in der professionellen Rolle und erledigt »Routinearbeit«. In strukturierter Form werden diagnose- und therapierelevante Inhalte vermittelt und Informationen über Untersuchungsergebnisse, Wirkung und Nebenwirkungen von Behandlungen weitergegeben. Die Patientin ist aus dem Alltagsleben herausgerissen und befindet sich in einer Ausnahmesituation. Sie ist mit emotionalen Themen und Ängsten in Zusammenhang mit Heilungschancen und Überleben beschäftigt. In . Tab. 20.2. sind diese konträren Lebensrealitäten dargestellt.

Krisensituationen treten vorwiegend nach Diagnosemitteilung oder Mitteilung eines Rezidivs auf. Eine Krisenintervention umfasst: 4 Gesprächs- und Beziehungsangebot herstellen 5 Offenes, einfühlsames Zuhören 5 Therapeutische Beziehung knüpfen 5 Vermittlung von Hoffnung 5 Evtl. Kontaktaufnahme mit Vertrauensperson 5 Bagatellisierung und Dramatisierung vermeiden 4 Krisenmanagement in der Akutsituation 5 Aktuellen Krisenanlass klären: Auslöser eruieren 5 Aktuellen Handlungsdruck abschätzen, z. B. bei Gefahr der Selbstgefährdung 5 Betreuungsangebote klären (ambulante/stationäre Behandlung) 5 Aufgestaute Emotionen zulassen

20

258

Kapitel 20 · Psychische Probleme und Interventionen bei Krebspatientinnen

. Tab. 20.3. Psychologisch-psychotherapeutische Interventionen in den unterschiedlichen Krankheitsphasen der Tumorerkrankung. (In Anlehnung an Tschuschke 2003)

Zeitpunkt

Interventionen

Diagnostische Phase

Krisenintervention

20

Emotional entlastende Gespräche Behandlungsphase

Therapie begleitende psychologische Einzelberatung Evtl. Gruppentherapie Entspannungsverfahren

Rehabilitationsphase

Rehabilitationsberatung zur Wiedereingliederung in den Alltag Förderung der Anpassung an veränderte Lebensumstände

Hinweise zur Kommunikation mit Sterbenden 5 Herstellen einer vertrauensvollen Beziehung 5 Vorsichtiger Umgang mit Abwehrmechanismen, Durchbrechen dieser nur, wenn sie für Sterbenden einen Vorteil bringen würden 5 Eingehen auf Bedürfnisse der Patientin, z. B. Ängste ansprechen 5 Einbeziehen der Familie des Erkrankten 5 Ansatzpunkte für Hoffnung vermitteln, wie z. B. Hoffnung auf Schmerzlinderung, gute Pflege, psychische Unterstützung 5 Hilfestellung bei Regelung letzter organisatorischer Dinge und ggf. die Erfüllung des letzten Willens (z. B. Testament, Begräbnis) 5 Akzeptieren ungerechtfertigt erscheinender »Gefühle« oder aggressiver Äußerungen

Sexualberatung Tumorprogression und terminale Phase

Krisenintervention Bearbeitung von existenziellen Themen Angehörigenberatung Sterbebegleitung

4 Krisenmanagement nach der Akutsituation 5 Klärung der weiteren Therapie 5 Gewohnte Lösungsstrategien aktivieren: Alltagsaktivitäten wieder aufnehmen, Kontakt mit Freunden 5 Evtl. nach neuen Lösungsmöglichkeiten suchen 5 Angebot der therapeutischen Begleitung

20.3.3 Beratung von Angehörigen

Angehörige sind durch die Krankheit mitbetroffen und durchlaufen, ähnlich wie Krebspatienten, verschiedene Verarbeitungsphasen. Die Krebsdiagnose kann zum funktionalen Zusammenbruch der Familie führen, v. a. dann, wenn die Patientin ihre alltägliche Rolle nicht mehr erfüllen kann. Bezugspersonen sollten daher möglichst früh in die Aufklärung und Therapieplanung miteinbezogen werden, sofern dies dem Wunsch der Patientin entspricht. Angehörige sind in ihrem Verhalten gegenüber der erkrankten Person oft verunsichert. Professionelle Hilfe und individuelle Beratungen können helfen, den Umgang mit der erkrankten Person zu erleichtern.

20.3.2 Sterbebegleitung

Eckpunkte der Kommunikation mit Angehörigen von Tumorpatientinnen

Tod und Sterben gehören heute nicht mehr zu den selbstverständlichen Lebenserfahrungen des Menschen. Das Sterben spiegelt die Einstellung einer Gesellschaft zum Tod wider. Mit der Verlagerung des Sterbens aus der Familie ins Krankenhaus werden professionelle Betreuer zu wichtigen Bezugspersonen.

5 Exploration der Angehörigen: Familienstruktur, soziale Rollen, Bedeutung von Krebs für die Familie, bisherige Erfahrungen mit Krisen 5 Emotionale Unterstützung der Angehörigen 5 Informative Unterstützung über Reaktionen im Krankheitsverlauf 6

259 Literatur

Literatur 5 Förderung der offenen Kommunikation innerhalb der Familie 5 Anleitung zum Verständnis und zum Umgang mit den Gefühlen des Krebskranken 5 Gemeinsame Gespräche mit Patientin und Angehörigen

+ + Zusammenfassung Etwa 30–50% der Patientinnen und Patienten entwickeln im Lauf einer Krebserkrankung psychische Symptome. Erst bei länger andauernden emotionalen oder kognitiven Beeinträchtigungen können sich psychische Störungen entwickeln, die nach den Kriterien der internationalen Klassifikation psychischer Störungen diagnostiziert werden können. Etwa 5–10% aller onkologischen PatientInnen gehören einer psychosozialen Risikogruppe an und benötigen neben der medizinischen Versorgung eine professionelle psychologische Behandlung. Die Früherkennung der Behandlungsbedürftigkeit wäre wünschenswert, um komplizierte Krankheitsverarbeitungsverläufe zu verhindern. Ärztliche Aufklärung über Erkrankung und Behandlung ist ein schrittweiser Prozess. Grundsätzlich sollte die Aufklärung dem »Prinzip Hoffnung« folgen und die Abwehr- und Verarbeitungsmöglichkeiten der Patientin berücksichtigen. Wenn deutlich wird, dass die Patientin nicht mehr aufnahmefähig ist, sollte das Aufklärungsgespräch zu einem späteren Zeitpunkt wieder aufgenommen werden. Krisensituationen treten vorwiegend nach Diagnosemitteilung oder Mitteilung eines Rezidivs auf. Eine Krisenintervention umfasst Gesprächsund Beziehungsangebote, Krisenmanagment in und nach der Akutsituation. Angehörige sind durch die Krankheit mitbetroffen und durchlaufen, ähnlich wie Krebspatienten, verschiedene Verarbeitungsphasen. Die Krebsdiagnose kann zum funktionalen Zusammenbruch der Familie führen, v. a. dann, wenn die Patientin ihre alltägliche Rolle nicht mehr erfüllen kann. Bezugspersonen sollten daher möglichst früh in die Aufklärung und Therapieplanung miteinbezogen werden, sofern dies dem Wunsch der Patientin entspricht.

Klusmann D (2000) Das ärztliche Aufklärungsgespräch. In: Verres R, Klusmann D (Hrsg) Strahlentherapie im Erleben der Patienten. Johann Ambrosius Barth, Heidelberg Leipzig Pouget-Schors D, Degener H (2000) Erkennen des psychosozialen Behandlungsbedarfs bei Tumorpatienten. Manual Psychoonkologie. Tumorzentrum, München/Zuckerschwerdt, München Schwarz R, Krauß O (2000) Palliativmedizin – psychologische Therapie. Internist 41: 612–618 Tschuschke V (2003) Psychologisch-psychotherapeutische Interventionen bei onkologischen Erkrankungen. Psychotherapeut 48: 100–108 Zabora J, Brintzenhofeszoc K, Curbow B, Hooker C, Piantadosi S (2001) The prevalence of psychological distress by cancer site. PsychoOncology 10: 19–28

20

21 21

Burn-out-Syndrom in der Arbeit mit Krebsbetroffenen Johann G. Klocker

21.1

Symptome

– 262

21.2

Ursachen

21.2.1 21.2.2 21.2.3 21.2.4 21.2.5

Arbeitsüberlastung – 262 Mangel an Kontrolle der eigenen Arbeitsleistung – 262 Unzureichende Belohnung – 262 Zusammenbruch der Gemeinschaft/Teamarbeit – 263 Fehlen von Fairness und widersprüchliche Wertvorstellungen

21.3

Mögliche Maßnahmen zur Überwindung des Burn-out-Syndroms (Fengler 1991) – 263

21.4

Präventivmaßnahmen – 264

– 262

Zusammenfassung Literatur

– 264

– 264

– 263

262

Kapitel 21 · Burn-out-Syndrom in der Arbeit mit Krebsbetroffenen

Burn-out, das Ausgebranntsein, nimmt unter den Arbeitskräften in der westlichen Welt ein erschreckendes Ausmaß ein. Ausbrennen bedeutet »sich entleeren« und die »eigenen körperlichen und seelischen Reserven zu erschöpfen«, des Weiteren, »sich selbst bei dem Versuch zu zerstören, unter Aufbringen aller Kräfte unrealistische Erwartungen zu erfüllen, die selbst gesetzt oder vom Wertesystem der Gesell-

21

schaft aufgezwungen sind« (Freudenberger 1980). Überall dort, wo Menschen bei ihrer Arbeit mit anderen Menschen in Kontakt kommen, v. a. in helfenden Berufen, können aufgrund einer zunehmenden psychosozialen Belastung emotionale, geistige und körperliche Ermüdung auftreten. Die Tatsache, dass unter dem Burn-outSyndrom nicht nur die betroffenen Helfer, sondern auch anvertrauten Patienten leiden, gibt ihm eine besondere gesellschaftliche Relevanz.

21.1

Symptome

Das Burn-out-Syndrom ist nach Maslach (2001) gekennzeichnet durch 4 Emotionale Erschöpfung 4 Entpersonalisierung 4 Verringertes Leistungsvermögen Entpersonalisierung bedeutet das Gefühl, »manche Pati-

enten als Objekte zu behandeln«, »durch die Arbeit Menschen gegenüber abgestumpfter und weniger mitfühlend geworden zu sein« oder »das Gefühl zu verspüren, dass einem Patienten bzw. deren Angehörige für manche Probleme die Schuld geben«. Diese Umstände führen zu gereizten, misstrauischen und rigiden Mitarbeitern. Als diagnostisches Instrument dient der MBI (»Maslach burn-out inventory«). Dabei werden u. a. Faktoren wie das Gefühl des Verbrauchtseins am Ende eines Arbeitstags, Müdigkeitsgefühl bereits am Morgen, Frustrationsgefühl bei der Arbeit und Stressgefühl beim direkten Kontakt mit Menschen berücksichtigt. Freudenberger (1980) hat in seinem Burn-out-Zyklus 12 Entwicklungsstadien beschrieben. Beginnend mit dem »Zwang, sich zu beweisen«, setzt sich das Kontinuum mit »verstärktem Einsatz« und der »subtilen Vernachlässigung eigener Bedürfnisse« fort. Als weitere Kennzeichen werden das »Verdrängen von Konflikten«, das »Umdeuten von Werten« und das »verstärkte Verleugnen der aufgetretenen Probleme« gesehen. »Rückzug«, »Verhaltensänderungen« und »Depersonalisierung« leiten zu »innerer

Leere«, »Depression« und »völliger Burn-out-Erschöpfung« über.

21.2

Ursachen

Sie sind nach Maslach (2001):

21.2.1 Arbeitsüberlastung

Sie kommt durch das vermehrte Arbeitsvolumen durch zunehmende therapeutische Möglichkeiten und gesteigerte Erwartungen im Hinblick auf eine ganzheitliche biopsychosoziale Betreuung zustande. Letzterem wird häufig aufgrund von Einsparungen im Gesundheitsbereich nicht durch Bereitstellung adäquater personeller Ressourcen Rechnung getragen. Tätigkeiten, wie ein vermehrtes Eingehen auf Bedürfnisse und Wünsche der Patienten und Angehörigen, im Speziellen Kommunikation und Interaktion, werden nicht immer entsprechend gewürdigt und teilweise von vorgesetzten Stellen lediglich als unbedeutende »Fleißaufgabe« gesehen.

21.2.2 Mangel an Kontrolle der eigenen

Arbeitsleistung Insbesondere im stationären onkologischen Behandlungsbereich fehlt dem Helfer oft die Information und somit die Kontrolle über sein Arbeitsergebnis, da Patienten, wenn überhaupt, im ambulanten Bereich nachgesorgt werden. Auf Krankenstationen kommen selektiv Patienten mit schlechten Behandlungsverläufen bzw. Rezidiven zur Aufnahme, sodass das Ergebnis ihrer Arbeit von den Beschäftigten häufig als negativ eingeschätzt wird.

21.2.3 Unzureichende Belohnung

Schlechte Arbeitsbedingungen, wie z. B. eine 15%ige Einsparung von Personal führen zum Abgang wertvoller Arbeitskräfte. Dadurch kommt es zum Verlust jahrelang erarbeiteter und verfügbarer Kenntnisse. Die Stimmung unter dem verbleibenden Personal, und die Akzeptanz des Krankenhauses verschlechtern sich zusehends. Obwohl das Krankenhaus kurzfristig Geld einspart, ist das Endergebnis durch den Abgang guter Arbeitskräfte schlechter.

263 21.3 · Mögliche Maßnahmen zur Überwindung des Burn-out-Syndroms (Fengler 1991)

Für die onkologisch Tätigen geht es weniger um die rein finanzielle Entlohnung, sondern um ein notwendiges Maß an Anerkennung und Wertschätzung der geleisteten Ar-

beit durch Mitarbeiter und Vorgesetzte.

21.2.4 Zusammenbruch der Gemeinschaft/

Teamarbeit Im Umgang mit Schwerkranken ist die Teamarbeit Grundvoraussetzung für ein funktionierendes Handeln. Wenn durch Ressourcenkürzungen Teamarbeit aufgrund fehlender Besprechungen, Kaffeepausen und dergleichen mehr nicht mehr möglich ist, leiden die Koordination und mit ihr auch das sorgfältige und kompetente Handeln. Die Arbeit wird konfus, kaum steuerbar und ist von einer hohen Fehleranfälligkeit begleitet.

weniger wertgeschätzt als jene, die, auch auf die Gefahr einer schlechteren Patientenbetreuung hin, Einsparungen durchzusetzen verstehen. Frustration kann aus der Widersprüchlichkeit entstehen, einerseits für Patienten das Beste machen zu wollen und andererseits über nicht ausreichend Ressourcen zu verfügen. Faktum ist, dass die teuerste Institution jene ist, in der die Anzahl der ausgebrannten Mitarbeiter, z. B. durch Krankenstände, am höchsten ist. »Burn-out« ist kein individuelles Problem, sondern ein Missverhältnis zwischen der arbeitenden Person und ihrem Arbeitsumfeld.

21.3

Mögliche Maßnahmen zur Überwindung des Burn-out-Syndroms (Fengler 1991)

4 Identifizierung und Beeinflussung von Stressquellen in der Person und ihrem Arbeitsumfeld 4 Frühzeitige Wahrnehmung der eigenen Belastungsreaktion

21.2.5 Fehlen von Fairness und

widersprüchliche Wertvorstellungen

4 Entwicklung eigener Bewältigungsstrategien 4 Präventive Beseitigung kumulativer Belastungsbe-

Aufgrund eines ökonomischen Drucks werden oft innovativ und engagiert handelnde Mitarbeiter von vorgesetzter Stelle

4 Soziale Unterstützung am Arbeitsplatz (7 Abschn. 21.1)

dingungen

. Abb. 21.1. Doppelter Ansatz zum Problemlösungsprozess bei Burn-out-Syndrom. (Nach Maslach 2001)

21

264

Kapitel 21 · Burn-out-Syndrom in der Arbeit mit Krebsbetroffenen

21.4

Präventivmaßnahmen

Dies sind v. a. soziale Unterstützung am Arbeitsplatz, Verbesserung der Arbeitsbedingungen, »On-Job-Training«, Selbsterfahrung und Körpertraining. Hingegen gelten »Arbeitsstellenwechsel, Lohnerhöhung und »Strategien, es mit Humor zu nehmen« und Ähnliches als wenig erfolgreiche Interventionen (Kleiber 1986).

21

+ + Zusammenfassung Ausbrennen bedeutet »sich entleeren« und die »eigenen körperlichen und seelischen Reserven zu erschöpfen«. Des Weiteren, »sich selbst bei dem Versuch zu zerstören, unter Aufbringen aller Kräfte unrealistische Erwartungen zu erfüllen, die selbst gesetzt oder vom Wertesystem der Gesellschaft aufgezwungen sind. Das Burn-out-Syndrom ist nach Maslach (2001) gekennzeichnet durch emotionale Erschöpfung, Entpersonalisierung und verringertes Leistungsvermögen. Mögliche Maßnahmen zur Überwindung des Burnout-Syndroms sind die Identifizierung und Beeinflussung von Stressquellen in der Person und ihrem Arbeitsumfeld, frühzeitige Wahrnehmung der eigenen Belastungsreaktion, Entwicklung eigener Bewältigungsstrategien, präventive Beseitigung kumulativer Belastungsbedingungen und soziale Unterstützung am Arbeitsplatz.

Literatur Fengler J (1991) Helfen macht müde. Zur Analyse und Bewältigung von Burnout und berufliche Deformation. Klett-Cotta, Stuttgart Freudenberger H (1980) Ausgebrannt. Kindler, München Gusy B (1995) Stressoren in der Arbeit, soziale Unterstützung und Burnout – eine Kausalanalyse. Profil, München Kleiber D (1986) Helfer-Leiden. In: Feuser G, Jantzen W (Hrsg) Jahrbuch für Psychopathologie und Psychotherapie, Bd 6. Pahl Rugenstein, Köln Maslach C (2001) Die Wahrheit über Burnout. Springer, Berlin Heidelberg New York

22 22

Sexualität nach der Therapie gynäkologischer Malignome Anton Bergant und Christian Marth

22.1

Sprache der Sexualität

22.2

Klassifikation und Epidemiologie von Sexualstörungen

22.3

Sexualmedizinische Befunde bei Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen – 267

22.4

Rückkehr in den Alltag – 267

22.5

Störende Faktoren der Sexualität nach Krebs – 267

22.6

Sexuelles Erleben nach chirurgischen Eingriffen infolge Krebs – 268

22.7

Hilfsmittel zur Unterstützung der sexuellen Reaktionsfähigkeit – 268 Zusammenfassung Literatur

– 269

– 266

– 268

– 266

266

22

Kapitel 22 · Sexualität nach der Therapie gynäkologischer Malignome

Sexualität ist eine im Biologischen verankerte, aber nicht notwendig manifest werdende Form des Erlebens (Buddeberg 2004). Nachdem sich die Wissenschaft lange Zeit vorwiegend auf biologische Faktoren der Krebserkrankung konzentriert hat, gewinnen die Lebensqualität und damit auch die Sexualität für die Forschung zunehmend an Bedeutung. In der Phase der Diagnostik und Therapie spielt Sexualität aufgrund der möglichen vitalen Bedrohung in der Regel eine untergeordnete Bedeutung. Sowohl die Krankheit als auch die Therapie hinterlassen körperliche Veränderungen – vorübergehende oder dauerhafte – welche seelische Spuren hinterlassen. Nach Wiedererlangung der psychophysischen Integrität wird der Themenbereich Sexualität unter geänderten Voraussetzungen aktuell. Studien zeigen, dass altersabhängig bis zu 80% der Patientinnen nach Krebserkrankung mehr Information bezüglich Sexualität wünschen.

zu kommunizieren, hängt von der inneren Bereitschaft der Gesprächspartner ab, darüber zu sprechen. Bestehen ärztlicherseits genügend Zeit bzw. ausreichende Kenntnisse darüber, um sich auf das Gesprächsoffert der Patientin einzulassen? Erfahrungsgemäß sollten solche Gespräche günstigerweise gemeinsam mit Arzt und dem Partner stattfinden, weil einerseits auch dieser häufig verunsichert ist und andererseits unklare Gesprächsinhalte durch den anderen Partner objektiviert werden können. Trotz zunehmender Veröffentlichung der »Sexualität« gelingt es oft nur schwer, über die eigene Intimität zu sprechen. In der deutschen Sprache besteht kaum ein wertfreies Vokabular für die Sexualität. Neben Vulgärausdrücken gibt es noch die lateinische Fachsprache, die der Allgemeinheit nicht bekannt ist, wodurch die verbale Kommunikation beeinträchtigt ist (Buddeberg 2004).

22.2 22.1

Sprache der Sexualität

Das Sexualleben von Menschen ist unabhängig von einer Erkrankung verschieden, sodass es keine sexuellen Normen gibt. Die individuellen Ansprüche, welche mit dem Partner oft non verbal »accordiert« werden, entscheiden über die diesbezügliche persönliche Zufriedenheit. Auftretende Aufklärungswünsche und Besprechung von Ängsten unterscheiden sich thematisch, ob die Patientin aktuell ohne oder in einer Partnerschaft lebt bzw. ob die bestehende Partnerschaft entsprechend befriedigend, Halt gebend und belastungsfähig ist. Falls keine aktuelle Partnerschaft besteht, können Ängste für die Partnerfindung bestehen. Bei jungen Frauen bestimmen oft Themen um die Familienplanung das Gespräch. Möglicherweise tauchen Ängste auf, wie dem neuen Partner die Krebserkrankung und die daraus resultierenden körperlichen Veränderungen mitgeteilt werden können. Für unbefriedigende konfliktbelastete Paarbeziehungen ist die Krebserkrankung einer Partnerin nicht selten eine Überforderung mit Gefährdung für den Weiterbestand der Partnerschaft. Günstig erlebte Partnerschaften können in ihrer Paarbeziehungsqualität durch die gemeinsame Erfahrung der Erkrankung gewinnen. Mehr als 75% der Patientinnen sprechen den Arzt/die Ärztin nicht auf sexuelle Probleme hin an. Über Sexualität

Klassifikation und Epidemiologie von Sexualstörungen

Als sexuelle Funktionsstörungen werden alle Beeinträchtigungen der Sexualität bezeichnet, die gekennzeichnet sind durch 4 Störung des sexuellen Verlangens oder der Befriedigung (Libidomangel, sexuelle Aversion) 4 Ausfall der für den Geschlechtsakt physiologischen Reaktion (Erregungsstörung) 4 Unfähigkeit, den Orgasmus zu steuern oder zu erleben 4 Schmerzen bei der sexuellen Interaktion (Dyspareunie) Die Störung tritt primär (lebenslang) oder sekundär (erworben) zur Aufnahme der sexuellen Aktivität auf, manifestiert sich situativ (z. B. partnerbezogen) oder generalisiert. Die Prävalenz sexueller Funktionsstörungen bei Frauen schwankt je nach Störungsbereich zwischen 25 und 63%. Am ausgeprägtesten sind bei Frauen die Libidostörung (41%), gefolgt von Orgasmusstörungen (19%), Dyspareunie (12%), Vaginismus (10%), sexueller Aversion (8%) und Erregungsstörungen (1%) (Bitzer u. Alder 2003).

267 22.5 · Störende Faktoren der Sexualität nach Krebs

22.3

Sexualmedizinische Befunde bei Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen

Wenn auch häufig ältere Publikationen zitiert werden, beschrieben Andersen u. Van der Does (1994) in einer Übersichtsarbeit und Bergmark et al. (1999) eine deutliche Reduktion der sexuellen Aktivität von Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen (Zervixkarzinom, Endometriumkarzinom, Ovarialkarzinom) im Vergleich zu gesunden Kontrollgruppen bzw. im Vergleich zur sexuellen Aktivität vor der Erkrankung. Die am häufigsten beschriebenen sexuellen Störungen (Libidostörung, Orgasmusstörung, Dyspareunie) gleichen jenen von Gesunden, jedoch auf einem quantitativ deutlich höheren Niveau. Generell geben ca. 50% der Patientinnen nach gynäkologischen Malignomen sexuelle Störungen an (Andersen et al 1997). Thranov u. Klee (1994) betonten einerseits das reduzierte sexuelle Verlangen bei den Patientinnen (74%) und deren Partner (42%) und andererseits die Altersabhängigkeit der sexuellen Aktivität nach gynäkologischen Malignomen (sexuell aktiv waren Patientinnen < 55 Jahren in 79% und Patientinnen > 55 Jahren in 37%). Interessant ist außerdem die Feststellung, dass die sexuelle Aktivität unabhängig vom Krankheitsstadium ist. Die chirurgische Therapie bei Brustkrebs betrifft in erster Linie das Körperbild und damit verbunden das Gefühl der sexuellen Attraktivität. Patientinnen profitieren diesbezüglich erheblich von der Brust erhaltenden Therapie im Vergleich zur Mastektomie mit bzw. ohne Rekonstruktion (Rowland et al. 2000). Das Sexualverhalten 1‒5 Jahre nach der Diagnosestellung und Therapie eines Mammakarzinoms bei 45- bis 64-jährigen Frauen entspricht dem einer Kontrollgruppe. Sexuelle Störungen sind tendenziell höher bei jüngeren Patientinnen, nach Polychemotherapie und ovarialem Funktionsverlust (Ganz et al 1998).

22.4

Rückkehr in den Alltag

In dem Zeitraum der Diagnostik, chirurgischen Therapie, evtl. Strahlentherapie oder adjuvanten Chemotherapie befinden sich die Patientinnen – trotz der erheblichen damit verbundenen Belastungen – innerhalb eines medizinisch strukturierten Settings, das in der Regel ein körperlich und psychisch unterstützendes Netz bietet. Nach Wegfall dieses engen Betreuungsnetzes und mit dem Start der 3-monatigen Nachsorge sehnen sich viele Patientinnen nach dem

Zustand »dass es wie vor der Erkrankung sei, als ob nichts geschehen wäre«. Auch wenn dies verständlich klingt, ist in der Realität ungeheuer viel passiert. Die körperlichen und seelischen Erfahrungen infolge der Erkrankung hinterlassen Spuren an der inneren und äußeren Lebensrealität, ob man es wahrhaben will oder nicht. Befriedigende, Halt gebende Partnerschaften, in denen eine gute kommunikative Basis besteht, sind die beste Grundlage für die entsprechende Auseinandersetzung über die Erkrankung und damit zur emotionalen Bewältigung (Coping). Davon profitieren in der Regel beide Partner, insbesondere unter dem Aspekt, dass auch die Partner der Patientinnen oft stark verunsichert sind. Nicht selten sind insbesondere ältere Partner aber in dieser Funktion als Promotor der seelischen Verarbeitung überfordert. Professionelle Hilfe in Form von psychoonkologisch orientierten Gesprächen, welche in den meisten Zentren heute angeboten wird, kann hier hilfreich sein. Auch in diesen Fällen ist der Einbezug des Partners für die Beziehung und in der Folge auch für die Sexualität vorteilhaft. Eine partnerschaftliche psychische Bewältigung der Krebserkrankung kann die Chance für eine Auseinandersetzung – im positiven Sinne – mit einer emotionalen Intensität bieten, welche sonst nach langjährigen Beziehungen oft nur schwer erlebbar wäre. Dies kann neu empfundene, tiefe Vertrautheit, partnerschaftliche Sicherheit und Intimität spürbar werden lassen.

22.5

Störende Faktoren der Sexualität nach Krebs

Der entscheidende »Störfaktor« befindet sich meist im Kopf der Patientin, allenfalls auch im Kopf des Partners (Norwegischer Krebsverein 1999). Mangelhaftes Wissen rund um die Erkrankung, mangelhafte Offenheit emotional wichtiger Sachverhalte und unausgesprochener Wunsch nach Zärtlichkeit fördern Unsicherheit und mangelhafte Selbstakzeptanz. Die Wiedererlangung des Selbstvertrauens ist auch eine Frage der Zeit. Erfahrungen, die man macht, bestätigen, dass das Leben weiter geht, dass man als Mensch nicht weniger wert ist, sondern vielmehr, dass man durch das, was man durchgemacht hat, gewachsen ist. Kann man sich erlauben – in Anbetracht der Schwere der Erkrankung – Fragen zur Sexualität zu stellen? Ermuntern wir unsere Patientinnen und deren Partner, indem wir weitgehende Offenheit zeigen und damit etwaiger Tabuisierung entgegenwirken? Fragen um intime Sachverhalte kön-

22

268

22

Kapitel 22 · Sexualität nach der Therapie gynäkologischer Malignome

nen auch Zeichen für eine vertrauensvolle Arzt-PatientenBeziehung sein. Es benötigt häufig ein hohes Maß an Selbstüberwindung, Offenheit zu Gelüsten und sexuellen Wünschen zu demonstrieren, insbesondere bei geringer Kommunikation über Sexualität vor der Erkrankung. Vielleicht ergibt sich dadurch die Möglichkeit, damit beim Partner Hemmungen abzubauen. »Was will ich, und wie artikuliere ich es?« Ermuntern wir unsere Patientinnen dazu, Stellung zu nehmen, um sich vor sich und dem Partner zu positionieren. Zärtlichkeit, Wärme und Nähe sind Grundbedürfnisse unserer Existenz. Nach schwer durchlebten Zeiten zeigen sich diesbezügliche Bedürfnisse in erhöhtem Maß. Zeitweilige regressive Verhaltensmuster fördern das »Icherleben«. Mit zunehmendem Alter nimmt in vielen Beziehungen »genitale Sexualität« ab und der Wunsch nach Zärtlichkeit – auch in Form von Körperkontakt – insbesondere bei Frauen zu. Nach Erkrankungen können wir dies verstärkt beobachten. Tief empfundene psychophysische Zärtlichkeit ist für viele wichtiger als das Orgasmuserleben.

22.6

22.7

Hilfsmittel zur Unterstützung der sexuellen Reaktionsfähigkeit

Die Verwendung von Hilfsmittel unterliegt häufig persönlichen Hemmungen, und es wird gelegentlich als Scheitern in natürlichen Bedürfnissen erlebt. Für die Trockenheit der Scheide, welche postmenopausal und nach therapeutischen Eingriffen gehäuft zu beobachten ist, werden ein Gleitgel oder eine Explorationscreme gut akzeptiert. Zu vermeiden sind Vaseline, Öle oder sonstige kosmetische Produkte, da lokale Reizungen provoziert und die Trockenheit verstärkt werden können. Die Strahlentherapie im Genitalbereich kann zur Konglutination der Vagina führen. Regelmäßiger Geschlechtsverkehr wäre prinzipiell die beste Prävention. Als Alternative ist nach Instruktion die Verwendung von Dilatatoren oder Stabvibratoren, wobei auch die Empfindlichkeit der Vagina verbessert wird, zu empfehlen. Die Verwendung von Vibratoren bzw. Massagegeräten verlangt üblicherweise eine gewisse Überwindung. Diese Geräte stimulieren sexuell sensible Körperregionen kräftig. Eine empathische sachliche Aufklärung zu Anwendungsmöglichkeiten solcher Geräte erleichtern den Gebrauch.

Sexuelles Erleben nach chirurgischen Eingriffen infolge Krebs + + Zusammenfassung

Inwieweit chirurgische Eingriffe die subjektive sexuelle Erlebnisfähigkeit beeinflussen, ist generell nicht zu beantworten. Aktuelle Arbeiten ergaben keinen Unterschied in der sexuellen Reaktionsfähigkeit zwischen totaler vs. subtotaler Hysterektomie (Zobbe et al. 2004). Ein Orgasmus besteht rein physiologisch in erster Linie aus rhythmischen Kontraktionen im Beckenboden nach Stimulation der Scheide bzw. des Introitus vaginae. Der Verlust der Klitoris nach Vulvaeingriffen stört die Erregungsbildung gehäuft. Eine Neovagina ist in der Regel weniger sensibel als die natürliche Vagina. Ähnlich verhält es sich nach Mastektomie und Brustrekonstruktion. Dabei können gleichzeitig andere Körperregionen empfänglicher für eine entsprechende Stimulation werden (Norwegischer Krebsverein 1999).

Körperliche und seelische Veränderungen nach Krebs beeinflussen insbesondere die intimen zwischenmenschlichen Lebensbereiche. Die komplexe Verarbeitung der Erkrankung stellt eine Herausforderung für die Patientin und deren Partner dar. Die Unterstützung zur verbalen offenen Auseinandersetzung inklusive sexueller Themenbereiche fördert die Entwicklung der Paarbeziehung in verschiedenen Bereichen. Möglicherweise ändert sich das sexuelle Erleben nach der Erkrankung, jedoch sollte oder muss es nicht darunter leiden. Denn letztendlich sind Nähe, physische und psychische Zärtlichkeit sowie unzählige Liebkosungen das, was in einer Liebesbeziehung am meisten zählt.

269 Literatur

Literatur Andersen BL, Van der Does J (1994) Surviving gynecologic cancer and coping with sexual morbidity: an international problem. Int J Gynecol Cancer 4: 225–240 Andersen BL, Woods XA, Copeland LJ (1997) Sexual self-schema and sexual morbidity among gynecologic cancer survivors. J Consult Clin Psychol 65: 221–229 Bergmark K, Avall-Lundquist E, Dickmann DW, Henningsohn L, Steineck G (1999) Vaginal changes and sexuality in women with a history of cervical cancer. N Engl J Med 340: 1383–1389 Bitzer J, Alder J (2003) Sexualmedizin für den Gynäkologen. Gynäkologe 36: 891–906 Buddeberg C (2004) Sexualmedizin. In: Buddeberg C (Hrsg) Psychosoziale Medizin, 3. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York, S 477

Ganz PA, Rowland JH, Desmond K, Meyerowitz BE, Wyatt GE (1998) Life after breast cancer: understanding women‘s health-related quality of life and sexual functioning. J Clin Oncol 16: 501– 514 Norwegischer Krebsverein (1999) Krebs und Sexualität, dtsch Ausgabe. EBEWE Arzneimittel Gesellschaft, Unterach, Österreich Rowland JH, Desmond KA, Meyerowitz BE, Belin TR, Wyatt GE, Ganz PA (2000) Role of breast reconstructive surgery in physical and emotional outcomes among breast cancer survivors. J Natl Cancer Inst 92: 1422–1429 Thranov I, Klee M (1994) Sexuality among gynecologic cancer patients – a cross-sectional study. Gynecol Oncol 52: 14–19 Zobbe V, Gimbel H, Andersen BM et al. (2004) Sexuality after total vs. subtotal hysterectomy. Acta Obstet Gynecol Scand 83: 191– 196

22

23 23

Ernährungsberatung während einer Chemo-/Hormontherapie Claudia Petru

23.1

Appetitlosigkeit – 272

23.2

Übelkeit, Erbrechen

23.3

Gewichtszunahme – 272

23.4

Gewichtsverlust, Kachexie – 273

23.5

Darmträgheit, Obstipation – 273

23.6

Blähungen

23.7

Durchfall

23.8

Neigung zu Infekten, Fatigue-Symptomatik

23.9

Mundschleimhautentzündung – 275

23.10

Mundtrockenheit

23.11

Veränderungen des Geruchs- und Geschmackssinns

23.12

Klimakterische Beschwerden

23.13

Osteoporose

– 274 – 274

– 276

– 274

– 275

– 276

Zusammenfassung Literatur

– 272

– 276

– 275

– 275

272

23

Kapitel 23 · Ernährungsberatung während einer Chemo-/Hormontherapie

Der Bedarf für eine Ernährungsberatung ist in absteigender Reihenfolge bei folgenden Beschwerdebildern gegeben 4 Appetitlosigkeit 4 Übelkeit, Erbrechen 4 Gewichtszunahme 4 Gewichtsabnahme, Kachexie 4 Darmträgheit, Obstipation 4 Blähungen 4 Durchfall 4 Neigung zu Infekten, Fatigue-Symptomatik 4 Mundschleimhautentzündung 4 Mundtrockenheit 4 Veränderungen des Geruchs- und Geschmacksinns 4 Klimakterische Beschwerden 4 Osteoporose Vor allem Frauen – und hier jene mit Mammakarzinom – legen besonderen Wert darauf, Änderungen ihrer Ernährungsgewohnheiten zu einem Bestandteil ihres onkologischen Therapiekonzepts zu machen.

23.1

Appetitlosigkeit

Als Nebenwirkung von Chemotherapien oder tumorbedingt kann ein völliger Verlust des Appetits bzw. Hungergefühls auftreten. Dieser Umstand löst häufig massive Ängste beim Patienten aus, der sich selbst oft bereits als abgemagerter, gezeichneter Krebspatient sieht. Die positive Wirkung vieler appetitanregender Tropfen aus der Apotheke beruht auf deren Alkoholgehalt, der die Magensaftproduktion angeregt. Nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt ist ein Aperitif, wie Campari, Martini, Wermut, Bier ca. 20 min vor dem Essen sinnvoll. Appetitanregend wirken auch bitterstoffhaltige Teesorten wie Wermut, Bitterklee, Kalmus, Tausendgüldenkraut, Enzianwurzel, Schafgarbe oder Salbei. Viele kleine Mahlzeiten, auch spät abends vor dem Schlafen, werden empfohlen. Die Nahrungsaufnahme in Gesellschaft wirkt sich positiv aus. Bei Appetitlosigkeit eignen sich vor allem verschiedene Suppen, wie z. B. Cremesuppen oder klare Suppen mit Einlage. Die Flüssigkeitszufuhr sollte nur zwischen den Mahlzeiten erfolgen, um einem Völlegefühl vorzubeugen. Bei starkem, raschem Gewichtsverlust wie 10 kg in 3 Monaten, sollte die zusätzliche Einnahme energiereicher Trinknahrung, z. B. mit Frucht- oder Kaffeegeschmack erwogen werden.

Auch Antidepressiva können den Appetit entscheidend steigern.

23.2

Übelkeit, Erbrechen

Patienten sollten vor Beginn der Chemotherapie nur wenig essen. Geruchsarme Nahrungsmittel wie Nudeln, Kartoffeln, Reis, Klöße/Knödel, Suppen, Brot und Gebäck werden nach der Chemotherapie meist gut toleriert. Als Eiweißquellen eignen sich Quark, Jogurt, Ei oder Tofu, besonders, wenn Fleisch oder Fisch geruchsmäßig nicht toleriert werden. Bei morgendlicher Übelkeit sollten »trockene« Nahrungsmittel wie Brötchen/Semmeln, Toastbrot, Knäckebrot, Butterkekse, Zwieback, Salzgebäck bereits 30 min vor dem eigentlichen Aufstehen gegessen werden. Flüssige oder breiige Nahrung wie klare und gebundene Suppen, pikante Soßen mit Kartoffelpüree, Puddings oder Mus werden meist gut toleriert. Ist eine Energieanreicherung nötig, kann diese über die Zugabe kleiner Mengen Sahne oder Butter erfolgen. Kühle Getränke wie Wasser, kohlensäurearmes Mineral- und Tafelwasser, kalte Tees, verdünnte Obst- und Gemüsesäfte werden angenehmer als heiße Getränke empfunden. Nach dem Essen sollte bevorzugt Pfefferminztee getrunken und/oder Mundhygiene betrieben werden, um den Geschmack des Essens im Mund zu verlieren. Bei Übelkeit und Erbrechen hat sich in der Praxis auch der Einsatz von Ingwer sehr bewährt. Die Teezubereitung kann am einfachsten durch die Verwendung einer frischen Ingwerwurzel erfolgen.

23.3

Gewichtszunahme

Dieses Problem zeigt sich v. a. bei Patientinnen mit Mammakarzinom unter Antihormontherapie. Diese essen anamnestisch dieselben Nahrungsmengen wie vor Therapiebeginn, nehmen aber dennoch kontinuierlich im Durchschnitt 1,5 kg/Jahr an Gewicht zu. Dies ist nur zum Teil auf eine Ödemeinlagerung zurückzuführen. Die unten angeführten Ratschläge sind lediglich Einstiegshilfen. Gewichtsreduktion erfordert Geduld, Konsequenz und möglichst Kontrolle einer medizinischen Fachperson. Das Führen eines Ernährungstagebuchs mit Zeitangabe des Verzehrs ist anzuraten. Dabei sind genaue Angaben über Ess- und Trinkmengen in Haushaltsmaßen

273 23.5 · Darmträgheit, Obstipation

wünschenswert, z. B. 1 Schöpfkelle, 1 Scheibe oder 1 Tasse. Die anzustrebende tägliche Flüssigkeitszufuhr liegt bei 2,5 l Wasser, Mineral-, Tafelwasser, ungesüßten Tees oder stark verdünnten Obst- und Gemüsesäften. Fünf Portionen Obst, Salat oder Gemüse sollten fix in den Speiseplan eingeplant werden. Jede Mahlzeit sollte mit einer Salatvorspeise beginnen. Die Fettangaben auf den Lebensmittelverpackungen sollten genauer gelesen werden. Die Lust auf Süßigkeiten sollte durch Konsum von Obst(salat) oder Jogurt mit frischen Früchten gestillt werden. Falsches Essverhalten wie zu schnelles Essen, Nahrungsaufnahme während des Kochens oder Fernsehens sollte korrigiert werden.

. Tab. 23.1. Klassifizierung von Trinknahrungen Bilanzierte Trinknahrung

Zur ausschließlichen Ernährung einsetzbar: 1–1,5 kcal/ml

Nährstoffdefinierte Trinknahrung

Energie-, eiweiß-, ballaststoffreich, pro zusätzlichen 1000 kcal/Tag=1 kg Gewichtszunahme/Woche

in jeder Apotheke erhältliche geschmacksneutrale Maltodextrin.

23.5 23.4

Darmträgheit, Obstipation

Gewichtsverlust, Kachexie

Behandlungsbedürftigkeit wird definiert durch 4 Body-mass-Index <18,5 und zusätzlich beeinträchtigter Allgemeinzustand 4 Ungewollter Gewichtsverlust >5% in den letzten 3 Monaten 4 ≥10 kg Gewichtsverlust in den letzten 3 Monaten 4 Voraussichtliche Nahrungsaufnahme entsprechend <500 kcal/Tag über >5 Tage 4 Veränderung von Laborwerten: erniedrigtes Gesamteiweiß, erniedrigtes Serumalbumin sowie Zunahme der Kreatinin-, Triglyzerid- und Cholesterinwerte Je früher mit einer Ernährungsintervention durch die zusätzliche Gabe von Trinknahrungen begonnen wird, desto geringer können irreversible Ernährungsdefizite bzw. Gewichtsverluste gehalten werden. Die Klassifizierung von Trinknahrungen ist in . Tab. 21.1 dargestellt. Wird die Trinknahrung ergänzend eingesetzt, sollte dies am besten als Spätmahlzeit erfolgen, um den Appetit tagsüber nicht zu verlieren. Es sollten bewusst eiweißreiche Lebensmittel wie Eier, Milch und Milchprodukte, Fleisch und Fleischwaren, Geflügel, Fisch und Tofu in den Speiseplan eingebaut werden. Um die biologische Wertigkeit von Eiweiß bestmöglich zu nutzen, sollte die Patientin im Idealfall tierische und pflanzliche Eiweißstoffe in einer Mahlzeit kombinieren, wie z. B. Röstkartoffeln und Spiegelei, Käsespätzle, Grießbrei u. Ä. Am Morgen ist der Appetit meist am größten. Deshalb ist bei Appetitlosigkeit besonderes Augenmerk auf ein reichhaltiges Frühstück zu legen. Zur Energieanreicherung der üblichen Mahlzeiten eignet sich das

Die meisten Chemotherapien, Schmerzmedikamente und Bewegungsmangel lösen eine vorübergehende oder chronische Darmträgheit bzw. Obstipation aus. Die tägliche Trinkmenge sollte mindestens 2 l betragen. Zu bevorzugende abführende Lebensmittel sind Sauerkrautsaft, lauwarmes Apfelmus, in Wasser eingeweichte Dörrpflaumen, im nüchternen Zustand am Morgen getrunkener Obstoder Gemüsesaft, Sauermilchprodukte und Jogurt. Es sollte eine Umstellung der Ernährung auf ballaststoffreiche Lebensmittel wie Vollkornbrot, Naturreis, Vollkornnudeln, Müsli, Salat, Gemüse, Hülsenfrüchte und frisches Obst erfolgen. Ballaststoffreiche Nahrung kann jedoch v. a. anfänglich zu unangenehmen Blähungen führen. Weitere natürliche Verdauungshilfen sind Weizenkleie, Leinsamen, Flohsamen und z. B. Präparate wie Benefiber (Fa. Novartis). Eine Dosis von 10–40 g/Tag (= 4 Esslöffel), ist möglich. Am besten sollten diese Verdauungshilfen in Jogurt, Sauermilchprodukte oder Fruchtsäfte eingerührt werden. ! Pro Esslöffel Kleie oder Leinsamen sind jedoch 200 ml zusätzliche Trinkflüssigkeit notwendig!

Bei besonders hartnäckiger Obstipation kann ein Versuch mit Hanf- oder Leinöl in der Dosierung von 1 Teelöffel morgens und 1 Esslöffel mittags gemacht werden. Dies bewährt sich v. a. auch bei Mastdarmentleerungsstörungen nach Wertheim-Radikaloperation. Eine Übersicht über stopfende/abführende Lebensmittel gibt . Tab. 23.2.

23

274

23

Kapitel 23 · Ernährungsberatung während einer Chemo-/Hormontherapie

. Tab. 23.2. Stopfend und abführend wirkende Nahrungsmittel

. Tab. 23.3. Blähende und blähungshemmende Nahrungsmittel

Stopfende Wirkung

Abführende Wirkung

Blähende Wirkung

Blähungshemmende Wirkung

Kartoffeln, Püree, polierter Reis

Rohes Gemüse, Kraut- und Kohlspeisen

Frisches Obst, insbesondere Birnen

Kümmel, Kümmelöl

Bananen

Rohes Obst und Fruchtsäfte, Trockenfrüchte, Feigen

Hülsenfrüchte

Fencheltee

Rotwein

Kaffee

Kraut

Anistee

Weißbrot, Toastbrot, Brötchen/Semmeln

Vollkorngebäck

Kohl

Pfefferminztee

Pilze

Kardamontee

Schwarztee – lange gezogen

Buttermilch, Sauermilch, Kefir Zwiebel

Obstkompott und Mus

Schokolade, heiße Schokolade

Fruchtzuckerhältige Bonbons und Säfte

Lauch

Sellerie

Knoblauch

Fenchel

Kohlensäurehältige Getränke

Karotten

Dörrfrüchte

23.6

Blähungen

Hier haben sich v. a. Fenchel-, Anis- oder Kümmeltee bewährt: 1 Teelöffel Gewürz wird kurz vor Gebrauch zerstoßen, mit etwa 150 ml siedend heißem Wasser übergossen und nach 10–15 min abgeseiht. Blähende und blähungshemmende Nahrungsmittel sind in . Tab. 23.3 zusammengestellt.

23.7

Durchfall

Die wichtigste Maßnahme ist das Trinken leicht gesüßten Schwarztees. Dieser muss mindestens 15–20 min ziehen. Eine von Patienten sehr geschätzte Alternative zur Elektrolytzufuhr ist die Zubereitung einer klaren Brühe/ Suppe. Hafer- oder Reisschleimsuppen, Reis, Nudeln, Kartoffeln, altbackenes Weißbrot, Zwieback und Schokolade mit 70% Kakaoanteil sind empfehlenswert. Als unterstützende Maßnahmen sind folgende Anregungen zu sehen: Geschabter Apfel. Zu jeder Mahlzeit sollten etwa 300 g

Apfel, geschält und gerieben, evtl. mit Zitronensaft verfeinert, um die Dunkelfärbung zu verhindern, eingenommen werden. Über den Tag verteilt wären 6 Apfelmahlzeiten anzustreben.

Vollmilch Frisches Brot

Getrocknete Heidelbeeren. Diese sind in Apotheken erhältlich. Für den Heidelbeertee werden 2 Esslöffel ge-

trocknete Heidelbeeren zerdrückt und mit 150 ml Wasser zum Kochen gebracht, 10 min ziehen gelassen, abgefiltert und leicht gesüßt. Für ein Kompott werden 2 Esslöffel getrocknete Heidelbeeren in 150 ml Wasser zum Kochen gebracht und leicht gesüßt. Auf eine dunkle bis schwarze Stuhlverfärbung sollte hingewiesen werden. Weitere Ernährungsmaßnahmen. Hier sind die Aufnahme von Karottensuppe, Reis- oder Haferschleimsuppe und von pürierten Bananen zu nennen.

23.8

Neigung zu Infekten, Fatigue-Symptomatik

Die Zufuhr vitaminreicher Säfte ist bei onkologischen Patienten mit Neigung zu Infekten und Fatigue-Symptomatik sinnvoll. Von der Einnahme von Multivitaminpräparaten in Kapselform ist aufgrund der geringen Bioverfügbarkeit abzuraten. Gemüsesäfte lassen sich geschmacklich durch Zugabe von Orangen- bzw. Apfelsaft oder pürierten Bana-

275 23.12 · Klimakterische Beschwerden

nen verfeinern. Frisches Obst kann am besten in Form von Obstsalaten oder mit Jogurt oder Quark kombiniert werden. Zum Marinieren von Salaten können, falls Essig als zu sauer empfunden wird, Zitronensaft oder Jogurtdressing verwendet werden. Bei nachgewiesenem Eisenmangel (Anämie, erniedrigter Transferrinsättigung, erniedrigter Ferritinwert) wird 1-mal/Woche eine Mahlzeit mit gerösteter Leber, Leberklößen/-knödeln oder Leberaufstrich empfohlen. Gemüse sollte sowohl in roher als auch gekochter Form zubereitet werden.

23.9

Mundschleimhautentzündung

oder Schafgarbe. Ein oftmaliges Kauen von zuckerfreiem Kaugummi oder Anis führt zur Anregung des Speichelflusses. Mundspülungen mit Speiseöl, Bier oder die Applikation von künstlichem Speichel verbessern die Gleitfähigkeit der Schleimhäute bei der Aufnahme von Speisen. Um eine verstärkte Schleimbildung der Mundschleimhaut zu verhindern, sollten Vollmilch oder Milchmixgetränke gemieden werden. Sauermilchprodukte wie Buttermilch, Joghurt, Kefir und auch Sojamilch bewirken keine vermehrte Schleimbildung.

23.11 Veränderungen des Geruchs-

und Geschmackssinns Lauwarme oder kühle Speisen werden als angenehmer empfunden. Speisen sollten mit süßen (Fruchtmus, Pudding, Joghurtcreme) oder pikanten Soßen (Tomaten-, Gurken-, Kartoffel-, Spinat-, Kürbis) weich gemacht werden. Runde Eiswürfel mit Ananassaft, der Bromelain enthält, wirken antibakteriell. Die runde Form verhindert ein Aufschürfen der irritierten Mundschleimhaut. Fruchtsäurehältige Säfte wie Orangensaft und Ähnliches sollten mit dem Trinkhalm getrunken werden. Tomaten-, Karotten- und andere Gemüsesäfte sind säurearm und damit reizarm. Bei ausgeprägter Stomatitis bewähren sich wiederholte Spülungen der Mundhöhle mit Salbeiund/oder Eibischtee: 2 Teelöffel Kräuter auf 100 ml heißes Wasser, 10 min ziehen lassen. Diese Tees sollten immer wieder frisch zubereitet werden. Mundspülungen mit lauwarmem Salzwasser, mit 1 Teelöffel Salz/250 ml Wasser zubereitet, sind aus hygienischer Sicht besonders sinnvoll. Beim Vorliegen von Schleimhautläsionen bewähren sich die lokale Applikation von Johanniskrautöl, VitaminE-Tropfen und Propolistinktur. Um den Speichelfluss zu maximieren, ist das Kauen von zuckerfreien Kaugummis sinnvoll. Ergänzend können zur Zahnpflege ein fluoridreiches Zahngel oder eine Zahncreme mit Sanguinariaextrakt verwendet werden.

Speisen, die plötzlich anders als vor der Tumortherapie schmecken, stellen eine massive Beeinträchtigung der Lebensqualität dar. Süßes wird als noch süßer und Speisen, die normalerweise pikant schmecken, als bitter empfunden. Salzig-pikante Speisen schmecken oft einheitlich fade. Nicht selten bemerken Patienten v. a. nach dem Essen einen metallischen Nachgeschmack. Der Gebrauch von Plastikbesteck anstelle des üblichen Metallbestecks ist in diesen Fällen ratsam. Der Genuss von Tonicwater oder Bitter Lemon kann den metallischen Nachgeschmack ebenfalls mildern. Die bewusste Verwendung verschiedenster Küchenkräuter wie Schnittlauch, Petersilie, Oregano oder Basilikum ist sinnvoll, da sie den Eigengeschmack von Speisen verstärkt. Bei Abneigung gegen Fleisch, Wurst oder Fisch sollten Eiweißquellen wie Eier, Milchprodukte und Tofu bewusst zum Einsatz kommen. Bei Geschmacksirritation durch Essig und Balsamico können diese durch Zitronensaft oder Joghurt ersetzt werden. Nach jeder Mahlzeit sollten konsequent Mundspülungen bzw. Zähneputzen erfolgen, um den unangenehmen Nachgeschmack wieder rasch zu neutralisieren. Bei massiver Einschränkung der Freude am Essen ist auch der Einsatz vor Zinktabletten ratsam.

23.10 Mundtrockenheit 23.12 Klimakterische Beschwerden

Sie kann als Nebenwirkung von verabreichten Chemotherapien, aber auch als Begleiterscheinung einer Behandlung mit Antidepressiva auftreten. Eiswürfel in Kugelform gefroren eignen sich gut, um die Mundhöhle ständig feucht zu halten. Empfehlenswert ist auch das Lutschen tiefgefrorener Tees von Salbei, Pfefferminz, Tausendgüldenkraut

Solche sind mit hierzulande üblichen Lebensmitteln wie Leinsamen, Sesam, Kohlgemüse oder Broccoli nicht beeinflussbar. Im Einzelfall können sie durch hohe Konzentrationen von Sojaprodukten gelindert werden. Während sehr wohl unser Speiseplan durch Sojagerichte erweitert werden

23

276

Kapitel 23 · Ernährungsberatung während einer Chemo-/Hormontherapie

kann, ist deren Anwendung in Tablettenform jedoch entsprechend einigen rezenten Publikationen onkologisch nicht als unbedenklich einzustufen, da sie u. U. zur Abschwächung der Wirkung von Antihormontherapien führen kann.

23.13 Osteoporose

23

Vor allem Antihormontherapien können einen stärkeren Verlust der Knochenmasse auslösen. Neben der Gabe von Medikamenten sollte man die Patientin auf die wichtige tägliche Kalzium- und Vitamin D-Zufuhr in der Nahrung hinweisen. Milchprodukte, wie Joghurt, Sauermilch, Buttermilch, Kefir, Quark u. Ä. sollten täglich – möglichst in einer fettarmen Variante – in den Speiseplan integriert sein. Unter den Käsesorten ist der Emmentaler hervorzuheben, da er den höchsten Kalziumgehalt aller Käsesorten aufweist. Auch Gemüsesorten wie Brokkoli, Grünkohl, Fenchel und ebenso grüne Bohnen sind kalziumreich. Wer keine Milch und Milchprodukte verträgt, sollte an die Möglichkeit des Genusses von kalziumreichen Mineralwässern denken.

+ + Zusammenfassung Vor allem Frauen – und hier jene mit Mammakarzinom – legen besonderen Wert darauf, Änderungen ihrer Ernährungsgewohnheiten zu einem Bestandteil ihres onkologischen Therapiekonzepts zu machen. Als Nebenwirkung von Chemotherapien oder tumorbedingt kann ein völliger Verlust des Appetits bzw. Hungergefühls auftreten. Dieser Umstand löst häufig massive Ängste beim Patienten aus, der sich selbst oft bereits als abgemagerter, gezeichneter Krebspatient sieht. Nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt ist ein Aperitif wie Campari, Martini, Wermut oder Bier etwa 20 min vor dem Essen sinnvoll. Appetitanregend wirken auch bitterstoffhaltige Teesorten wie Wermut, Bitterklee, Kalmus, Tausendgüldenkraut, Enzianwurzel, Schafgarbe oder Salbei. Viele kleine Mahlzeiten, auch spät abends vor dem Schlafen, werden empfohlen. Die Flüssigkeitszufuhr sollte nur zwischen den Mahlzeiten erfolgen, um Völlegefühl vorzubeugen. Bei starkem, raschem Gewichtsverlust wie 10 kg in 3 Monaten, sollte 6

die zusätzliche Einnahme energiereicher Trinknahrung, z. B. mit Frucht- oder Kaffeegeschmack erwogen werden. Auch Antidepressiva können den Appetit entscheidend steigern. PatientInnen sollten vor Verabreichung der Chemotherapie nur wenig essen. Geruchsarme Nahrungsmittel wie Nudeln, Kartoffeln, Reis, Klöße/Knödel, Suppen, Brot und Gebäck werden nach der Chemotherapie meist gut toleriert. Als Eiweißquellen eignen sich Quark, Joghurt, Ei, Tofu besonders, wenn Fleisch oder Fisch geruchsmäßig nicht toleriert werden. Bei morgendlicher Übelkeit sollten »trockene« Nahrungsmittel wie Brötchen/Semmeln, Toastbrot, Knäckebrot, Butterkekse, Zwieback, Salzgebäck bereits eine halbe Stunde vor dem eigentlichen Aufstehen gegessen werden. Das Problem der Gewichtszunahme zeigt sich v. a. bei Patientinnen mit Mammakarzinom unter Antihormontherapie. Das Führen eines Ernährungstagebuchs mit Zeitangabe des Verzehrs ist anzuraten. Die anzustrebende tägliche Flüssigkeitszufuhr liegt bei 2,5 l Wasser, Mineral-, Tafelwasser, ungesüßten Tees oder stark verdünnten Obst- und Gemüsesäften. Die Lust auf Süßigkeiten sollte durch Konsum von Obst(salat) oder Joghurt mit frischen Früchten gestillt werden. Falsches Essverhalten wie zu schnelles Essen, Nahrungsaufnahme während des Kochens oder Fernsehens sollte korrigiert werden.

Literatur Delbrück H (1999) Ernährung für Krebserkrankte. Kohlhammer, Stuttgart Kraft K (2000) Checkliste Phytotherapie. Thieme, Stuttgart New York Petru E, Petru C, Klocker J, Klocker-Kaiser U (2008) Chemotherapie – Praxisorientierte Hilfe für Patienten und Angehörige. Unipress, Graz

24 24

Komplementärmedizinische Maßnahmen Jutta Hellan, Claudia Petru, Leo Auerbach und Edgar Petru

24.1

Einleitung

– 279

24.2

Akupunktur, Akupressur – 279

24.3

Aloe-vera-Trinklösung – 279

24.4

Antidepressiv wirksame Medikamente – 279

24.5

Antioxidanzien – 279

24.6

Aromatherapie – 280

24.7

Bachblüten

24.8

Basenpulver

24.9

»Biologische Therapien« – 280

24.10

Bioresonanztherapie

24.11

Chinesische Kräuter und Kräutertees

24.12

Enzymtherapie – 281

24.13

Krebsdiäten

24.14

Gentherapien – 281

24.15

Homöopathie

– 281

24.16

Hyperthermie

– 281

24.17

Immuntherapien in Injektionsform – 282

24.18

Immuntherapien, »abwehrstärkende Therapien« in verschiedensten Darreichungsformen – 282

– 280 – 290

– 280 – 280

– 281

24.19

Johanniskrautpräparate

– 282

24.20

Logotherapie

24.21

Magnesium

24.22

Magnetfeldtherapie

24.23

Misteltherapie

24.24

Omega-3-Fettsäuren

24.25

Orthomolekulare Substanzen

24.26

Ozontherapie – 283

24.27

Qi Gong

24.28

Phytoöstrogene gegen Wechselbeschwerden

24.29

Psychotherapie

24.30

Religiösität, spirituelle Verfahren – 284

24.31

Schmerztherapie

24.32

Schüssler-Salze

24.33

Sportliche Aktivitäten – 284

24.34

Selen

24.35

Thymustherapie

24.36

Vitamine

24.37

Yoga

– 285

24.38

Zink

– 285

24.39

Abschließende Bemerkungen

– 283 – 283 – 283

– 283 – 283 – 283

– 284

– 284

– 284 – 284

– 285 – 285

– 285

Zusammenfassung Literatur

– 286

– 286

– 285

– 284

279 24.5 · Antioxidanzien

24.1

Einleitung

Viele Patienten möchten zusätzlich zu jenen Maßnahmen, welche die sog. »Schulmedizin« bietet, auch ergänzende (komplementäre) Schritte ergreifen. Krebstherapien sind heute zum Glück insgesamt verträglicher geworden. Dies wurde möglich durch die zusätzliche Anwendung unterstützender, von der Schulmedizin in umfangreichen und aufwändigen Studien entwickelte Substanzen, die zum Beispiel das Knochenmark in seiner Blutbildung anregen oder besonders wirksam gegen das Erbrechen sind. Anders verhält sich das leider bei den meisten, sog. komplementären, also ergänzenden Therapien. Oftmals wurden diese nicht in umfangreichen klinischen Untersuchungen an einer ausreichenden Anzahl von Patienten bestätigt. Daher ist deren Sicherheit und auch Wirksamkeit vielfach nicht ausreichend erwiesen. Warum viele dieser Präparate im freien Handel erhältlich sind, liegt u.a. daran, dass sie als Nahrungsergänzungsmittel relativ rasch zugelassen werden und nicht dem Arzneimittelgesetz unterliegen.

»Klassische« Arzneimittel müssen einen mehrstufigen medizinischen Erprobungsprozess durchlaufen, ehe sie behördlich zugelassen werden. Sie gelangen erst zur Anwendung am Patienten, wenn ihre Wirkung und Verträglichkeit ausreichend wissenschaftlich nachgewiesen wurde. Maßnahmen, die zusätzlich zur Standardkrebstherapie ergriffen werden, sollten daher mit großer Sorgfalt und Vorsicht eingesetzt werden und können niemals die eigentliche onkologische Behandlung ersetzen. Tatsache ist jedoch, dass viele Patienten eine komplementäre Therapie in Anspruch nehmen möchten. Deshalb sollte sie ihnen angeboten werden. Ansonsten würden sie evtl. in die Hände von Scharlatanen getrieben. Einige der in der Folge aufgeführten Mittel dürften nach heutigem Wissenstand zumindest keine Verschlechterung des Tumorgeschehens bewirken und damit nicht schaden.

24.2

Akupunktur, Akupressur

Beim Tumorpatienten können durch diese beiden Verfahren das Erbrechen, die Übelkeit oder auch Schmerzen positiv beeinflusst werden. Beurteilung: positiv

24.3

Aloe vera-Trinklösung

Das Trinken von Aloe vera und dessen Nutzen ist wissenschaftlich nicht belegt. Im Einzelfall kann Aloe vera jedoch die Stuhlregulierung unter Chemotherapie verbessern. Beurteilung: neutral

24.4

Antidepressiv wirksame Medikamente

Viele Patienten weisen nach der Diagnosestellung Krebs eine oftmals mehrere Monate andauernde (reaktive) Depression auf. Dieser Zustand ist allzu verständlich. Eine Depression äußert sich meist in Antriebslosigkeit, verminderter Leistungsfähigkeit, Angst- und Panikattacken sowie Schlafstörungen.

Falls vom Arzt eine begleitende antidepressive Therapie angeraten wird, sollte dieser Vorschlag sehr ernst genommen werden. Auch die Kombination mit einer Psychotherapie ist vorteilhaft. Bei antidepressiven Behandlungen besteht – im Gegensatz zu jener mit Beruhigungsmitteln – keine Suchtgefahr. Eine antidepressive Therapie beginnt mit der geringstmöglichen Dosis. Diese zieht oft nur geringe Nebenwirkungen nach sich, wie ggf. anfängliche Übelkeit und Schwindel. Meist erfolgt ein behutsames Einschleichen der Dosis. Ein günstiger Effekt tritt meist erst nach ca. 7–10 Tagen auf. Deshalb ist anfangs vonseiten des Patienten Geduld gefordert. Eine nicht behandelte Depression schwächt das Immunsystem (s. Johanniskrautpräparate). Beurteilung: positiv

24.5

Antioxidanzien

Die wichtigsten Antioxidanzien sind die Vitamine A, C und E sowie das Selen. Viele Nahrungsmittel wie Obst, Gemüse und Salat enthalten Antioxidanzien in natürlicher Form. Fruchtsäfte, Corn flakes, Müsli und etliche andere Produkte des täglichen Lebens enthalten Antioxidanzien als Zusätze. Dies geschieht unter anderem zur Farbgebung und besseren Haltbarmachung. Insbesondere unter gleichzeitiger Chemo- und Strahlentherapie ist die Anwendung von Antioxidanzien, die als Radikalfänger fungieren, in synthetischer Form abzulehnen, da sonst die (lebenswichtige) Therapiewirkung vermindert werden kann.

24

280

Kapitel 24 · Komplementärmedizinische Maßnahmen

Beurteilung: unter Chemo- und Strahlentherapie sehr kritisch

24.6

Aromatherapie

Das Hauptproblem der Aromatherapie ist die fehlende Standardisierung ätherischer Öle zur Anwendung am Krebspatienten. Auch wurde die Entwicklung von Allergien gegen ätherische Öle beschrieben. Vorsicht ist vor allem bei deren innerlicher Anwendung geboten. Beurteilung: eher kritisch

24.7

24

Basenpulver

Empfohlen wird dieses gegen die Übersäuerung des Körpers durch den beim Menschen häufig hohen tierischen Eiweißkonsum. Der pH-Wert des Körpers liegt nahezu konstant im leicht basischen Bereich. Dazu ist ein Zusammenspiel und das Funktionieren von Lunge, Niere, Haut und des Puffersystems des Blutes notwendig. Bei Einnahme von in Wasser gelöstem Basenpulver reagiert der Magen mit einer erhöhten Säureproduktion. Insgesamt kann durch die äußere Zufuhr von Basen kein Effekt auf den pH-Wert von Körperflüssigkeiten erreicht werden. Beurteilung: kritisch

24.9

24.10 Bioresonanztherapie

Es wird postuliert, dass in einem kranken Körper durch die Normalisierung der Bioresonanz bzw. der körpereigenen elektromagnetischen Schwingungen eine Heilung erzielt werden kann. Dies ist wissenschaftlich nicht belegt. Beurteilung: kritisch

Bachblüten

Dabei handelt es sich um eine willkürliche Auswahl von Blütenkonzentrationen, die wissenschaftlich nicht begründet ist. Diese Blütenkonzentrationen sollen in Tropfenform eingeträufelt den Seelenzustand günstig beeinflussen. Beurteilung: eher kritisch

24.8

Wenn diese Substanzen exklusiv über bestimmte und/ oder ausländische Vertreiber angeboten werden (z.B. via Internet-Versand aus den USA), ist besondere Vorsicht geboten. Beurteilung: kritisch

»Biologische Therapien«

Viele der heute wirksamen Chemotherapien, wie zum Beispiel die Therapie mit Taxanen (aus Eiben gewonnene Substanzen), werden aus Pflanzen hergestellt. Das bedeutet leider nicht, dass diese Substanzen auch geringe Nebenwirkungen haben. Das gilt ebenso für viele sog. »biologische Substanzen«, die Krebspatienten angeboten werden, ohne das Vorliegen von Daten aus klinischen Studien.

24.11 Chinesische Kräuter und Kräutertees

Die traditionelle chinesische Medizin gewinnt weltweit zunehmende Bedeutung. Das liegt u. a. auch daran, dass dem ausführlichen Gespräch und der nicht-apparativen Diagnostik besonderes Augenmerk geschenkt wird. Damit rückt der Rat suchende Patient in den Mittelpunkt der Betrachtungen. Während einer Chemo- oder Strahlentherapie stehen zur Begleittherapie mit Kräutern jedoch nur spärliche wissenschaftliche Informationen zur Verfügung, da weltweit unterschiedlichste Kräutermischungen in verschiedenster Form zur Anwendung kommen. Eine einzige wissenschaftlich fundierte Untersuchung aus dem Jahr 2007 wurde beim Dickdarmkrebs durchgeführt. Die Nebenwirkungen der Chemotherapie waren mit und ohne Kräuterteemischung vergleichbar. Insgesamt kann vom ernährungsphysiologischen Standpunkt – mit Ausnahme Herzkranker – das Trinken von reichlich Tee (z.B. grüner Tee) gerade in der Phase

der Chemotherapie empfohlen werden. Damit ist v.a. eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gewährleistet. Kräuterteemischungen, deren Herkunft unklar ist, sind zu vermeiden. Sie können aufgrund von nicht-standardisierten Lagerungsbedingungen Verunreinigungen und/ oder Schimmelpilze (Feuchtigkeit!) enthalten. Beurteilung: prinzipiell positiv

281 24.16 · Hyperthermie

24.12 Enzymtherapie

einflussung ganz bestimmter funktioneller Anteile von Tumorzellen. Beispiele für solche Therapien sind die über

Hierbei werden Enzympräparate, wie z.B. Wobenzym, meist in Form mehrerer Dragees pro Tag eingenommen. Von den Herstellern werden u.a. günstige Wirkungen auf das Immunsystem, eine Verbesserung der Verträglichkeit der Chemotherapie und eine Reduktion von Lymphödemen bzw. Schwellungen nach Thrombosen versprochen. Wissenschaftlich anerkannte klinische Studien konnten diese angegebenen Wirkungen bisher jedoch nicht bestätigen. Die durchschnittlich empfohlene Dosis bei diesen Enzympräparaten beträgt 3×5 Dragees/Tag. Enzympräparate können während einer Chemo- oder Radiotherapie eventuell eine gute Begleitung sein, jedoch in Einzelfällen zu Blähungen, Durchfall und Magenbeschwerden führen. Das Koenzym Q10 ist ein Schutzenzym für das Herz, das vom Körper selbst gebildet wird. Bei Krebskranken liegen keine positiven wissenschaftlichen Untersuchungen vor. Beurteilung: kritisch

zielgerichtete Antikörper wie Trastuzumab, Bevacizumab bzw. Cetuximab oder andere zielgerichtete biologische Substanzen wie Erlotinib oder Lapatinib. Viele neue zielgerichtete Therapien werden derzeit klinisch erprobt. Generell gilt: Die Gentherapie ist nicht bei allen Tumorarten, sondern nur bei Vorliegen ganz bestimmter Tumorkennzeichen wirksam und somit sinnvoll. Diese Tumormerkmale werden vom Pathologen mithilfe verschiedenster Tests anhand des Tumorzellmaterials nach der Operation bzw. Gewebeprobe bestimmt. Beurteilung: sind die notwendigen Tumormerkmale nachgewiesen, dann hoch positiv

24.15 Homöopathie

Die Homöopathie erfolgt praktisch immer erst nach einer ausführlichen Erhebung des Zustands des Patienten unter Beachtung seiner körperlichen und seelischen Merkmale: Größe, Gewicht und Konstitution, Charakter, Reak-

24.13 Krebsdiäten

Es gibt keine Krebsdiät im eigentlichen Sinn. Die BreussSaftkur beruht zum Beispiel darauf, dem Körper wochenlang ausschließlich flüssige Nahrung in Form von Saft aus Wurzelgemüse und Kräutertee anzubieten. Die Überlegung ist, dem Tumor durch das Fehlen energiereicher Nahrung Energie zu entziehen und ihn damit »auszuhungern«. Das gelingt zum Teil auch. Allerdings werden durch den Entzug von Eiweiß und Kohlenhydraten auch normale, lebensnotwendige Stoffwechselfunktionen und die Immunabwehr herabgesetzt. Somit führt eine solche Saftkur insgesamt zu einer Schwächung des Körpers und zu einer Prognoseverschlechterung. Beurteilung: kritisch Unter Chemotherapie können verschiedenste Ernährungsprobleme auftreten: Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit oder Darmverstopfung. Broschüren der nationalen Krebshilfegesellschaften - kostenlos anzufordern geben hier wesentliche und praktische Hilfestellungen.

24.14 Gentherapien

Bei vielen Krebserkrankungen existieren heute bereits gut etablierte Gentherapien. Sie wirken über die gezielte Be-

tion auf Umweltreize und vieles mehr. Diese ausführliche Beschäftigung mit dem Patienten kann als positiv hervorgehoben werden, sodass in diesem Zusammenhang eine entsprechende homöopathische Therapie medizinisch gerechtfertigt erscheint. Die Anwendung der Homöopathie als Begleittherapie hat in mehreren klinischen Untersuchungen bislang keinen Nutzen gezeigt. Sie scheint jedoch keine negativen Effekte zu besitzen, wenn die onkologische Standardtherapie verantwortungsvoll durch eine homöopathische Therapie ergänzt wird. Beurteilung: prinzipiell positiv

24.16 Hyperthermie

Die Hyperthermie soll durch Überwärmung bestimmter Körperregionen auf ca. 42o C das Tumorwachstum stoppen. Heute ist die Hyperthermie als Behandlungsart nur bei lokal fortgeschrittenen Tumoren des Hals-Nasen-OhrenBereichs, der Brust, der Brustwand, der Haut und des Beckens in Kombination mit der Strahlentherapie wissenschaftlich überprüft und medizinisch etabliert. Bei anderen Tumorausprägungen, wie z.B. Tumorabsiedlungen im Bauchraum oder Metastasen in der Leber ist die wissenschaftliche Datenlage für die Hyperthermie der-

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282

Kapitel 24 · Komplementärmedizinische Maßnahmen

zeit noch nicht ausreichend. Eine Hyperthermie dieser Körperregionen kann heute deshalb nur im Rahmen kontrollierter klinischer Studien empfohlen werden. Die Ganzkörperhyperthermie ist besonders kritisch zu beurteilen, da sie nur zur Erwärmung des gesamten Körpers ohne gezielte Überwärmung der Tumorregion führt und außerdem massive Kreislaufbeschwerden auslösen kann. Beurteilung: positiv in Kombination mit der Strahlenbehandlung bei lokal fortgeschrittenen Tumoren des HalsNasen-Ohren-Bereichs, der Brust/Brustwand, der Haut und des Beckens

24.17 Immuntherapien in Injektionsform

24

Es gibt verschiedenste Arten von Immuntherapien. Bei diesen wurden unterschiedlichste Effekte auf Abwehrzellen des Körpers beobachtet. Der Ablauf der Immunreaktionen ist hochkomplex. Eine bestimmte Zellsorte wird in ihrer Abwehr aktiviert, die andere wiederum unterdrückt. Die Veränderung an einer Stelle zieht unweigerlich auch die Veränderung an einer anderen Stelle nach sich. Dies gilt sowohl für Versuche in Gewebekulturen als auch im Tierversuch. Beim Menschen konnten in kleinen Studien teilweise günstige Behandlungsresultate erzielt werden. Auch sind bestimmte Immuntherapien, wie z.B. die mit Interleukinen, bei bestimmten Tumorerkrankungen als Behandlungsform etabliert. Aktuell wurden Daten einer bestimmten Immuntherapie beim Eierstockkrebs veröffentlicht. Es handelt sich dabei um eine Immuntherapieform, die bei einer schweren Lungenerkrankung bereits medizinisch etabliert ist. Diese Immuntherapie wurde zusätzlich zur Standardchemotherapie angewandt: 3×/Woche unter die Haut gespritzt. Die Immuntherapie führte jedoch leider zu schlechteren Überlebenszeiten als die Standardchemotherapie. Grund dafür war eine Verschlechterung des Blutbilds, was wiederum zu einer Dosisverminderung der Chemotherapie bei den Patientinnen, die zusätzlich eine Immuntherapie erhielten, geführt hat. Es ist somit nicht auszuschließen, dass bestimmte Immuntherapien bei bestimmten Tumorarten ähnlich negative Effekte auslösen könnten. Immuntherapien sollten deshalb nur zum Einsatz kommen, wenn sie vom betreuenden Onkologen ausdrücklich verordnet werden. Beurteilung: kritisch

24.18 Immuntherapien, »abwehrstärkende

Therapien« in verschiedensten Darreichungsformen Es gibt wenige, wissenschaftlich halbwegs schlüssige Daten zu »Immuntherapieformen« mit den unterschiedlichsten Bezeichnungen wie z.B. Faktor AF2. Das Abwehrsystem des Menschen ist ausgesprochen komplex und vernetzt. Es wird durch verschiedenste Faktoren, wie z.B. Schlafqualität und -dauer, Stress oder Lebensalter stark beeinflusst. Daher ist anzunehmen, dass bei unterschiedlichen Patienten eine solche »Immuntherapie« höchst unterschiedlich wirkt. Häufig sind Effekte von Immuntherapien sehr unspezifisch. So bedeutet zum Beispiel die Entwicklung von Fieber oder Unwohlsein nach einer Immuntherapie nicht automatisch, dass das Tumorgeschehen günstig beeinflusst wird. Ganz anders sind natürlich Immuntherapien einzustufen, die von behandelnden Onkologen nach dem Vorliegen ausreichender wissenschaftlicher Daten oder im Rahmen klinischer Studien vorgeschlagen werden. In diesen Fällen liegen ausreichende Erkenntnisse vor, um einen Einsatz zu rechtfertigen oder sogar zu empfehlen. Beurteilung: kritisch

24.19 Johanniskrautpräparate

Diese Präparate sind beliebt und werden oft eingesetzt, um auf »pflanzliche« Weise eine Gemütsverstimmung (Depression) zu behandeln. Allerdings wirken sie über ähnliche Mechanismen wie klassisch antidepressiv wirksame Medikamente (Wiederaufnahmehemmung von Seroto-

nin, Noradrenalin und Dopamin) zentral im Gehirn. Johanniskrautpräparate können aber zur Wirkungsabschwächung von Herzmedikamenten (z.B. Digoxin), von Blutverdünnungsmedikamenten (z.B. Marcoumar), der Pille zur Empfängnisverhütung und von Medikamenten zur Unterdrückung des Immunsystems wie z.B. Cyclosporin führen. Außerdem kann aus der Einnahme von Johanniskrautpräparaten eine erhöhte Empfindlichkeit der Haut gegenüber Sonneneinstrahlung resultieren. Beurteilung: kritisch

283 24.26 · Ozontherapie

24.20 Logotherapie

Sie wurde von Viktor Frankl entwickelt und beruht darauf, auch in den schlimmsten Lebenssituationen einen Sinn im Leben zu sehen und zu finden. Es gilt, trotz größter Schicksalsschläge »Ja« zum Leben zu sagen. Dabei können speziell ausgebildete Therapeuten mit einer Gesprächstherapie helfen, den Sinn des Lebens neu oder anders zu definieren. Beurteilung: sehr positiv

24.21 Magnesium

Viele Patienten nehmen Magnesium gegen Wadenkrämpfe ein, andere, um damit einen regelmäßigen Stuhlgang zu bewirken. Beurteilung: positiv

24.22 Magnetfeldtherapie

Erreicht werden soll eine verstärkte Durchblutung und verbesserte Aufnahme von Sauerstoff durch das Gewebe sowie eine anregende Wirkung auf den Zellstoffwechsel.

Bei Krebserkrankungen erscheint dieses Prinzip absolut sinnlos. Beurteilung: sehr kritisch

Blutzellen hinweisen kann, wird deshalb von einer Misteltherapie während Chemotherapien, die einen stärkeren Abfall der weißen Blutzellen bewirken, abgeraten. Nach Abschluss der Chemotherapie und/oder Strahlentherapie könnte im Einzelfall eine Misteltherapie zur Verbesserung der Lebensqualität angewendet werden. Bei Patienten mit weit fortgeschrittener Krebserkrankung kann nach dem Ausschöpfen medizinischer Standardmaßnahmen eine Misteltherapie eine sinnvolle Begleitung sein und unter Umständen über einige Zeit hinweg ein relativ gutes Allgemeinbefinden bewirken. Beurteilung: überwiegend positiv während einer Chemo-/Radiotherapie. Sehr positiv als Maßnahme nach Versagen der medizinischen Standardtherapie

24.24 Omega-3-Fettsäuren

Dies sind Fettsäuren, die aus Lachsöl oder auch aus Pflanzen, wie z.B. Leinsamen gewonnen werden. Bei Patienten, die 1- bis 2mal/Woche Fisch zu sich nehmen, die keinen Gewichtsverlust aufweisen und sich auch sonst ausgewogen ernähren (können), existiert kein Grund, Omega-3Fettsäuren, z.B. in Form von Kapseln, einzunehmen. Beurteilung: positiv bei Krebspatienten mit deutlicher Gewichtsabnahme

24.25 Orthomolekulare Substanzen 24.23 Misteltherapie

Diese gehört seit Jahrzehnten zu den beliebtesten komplementären Maßnahmen bei Tumorpatienten. Leider ist die wissenschaftliche Datenqualität bisher durchgeführter Studien kritisch zu beurteilen. Dieser Umstand schränkt den medizinischen Empfehlungsgrad stark ein. Das Mistelpräparat wird unter die Haut injiziert. Die Auswahl der Sorte, der Dosierung und der Behandlungsdauer hängt von der Art der Erkrankung und vom Allgemeinzustand der Patienten ab. In den meisten Fällen wird sie 2- bis 3mal/Woche durchgeführt. Ein durchaus erwünschter Begleiteffekt dieser Therapie sind Rötungen und/oder eine Schwellung an der Injektionsstelle. Nach dieser Reaktion richtet sich die Dosissteigerung. Manchmal kann es nach Misteltherapie, v.a. anfänglich, zu grippeähnlichen Erscheinungen mit leichter Temperaturerhöhung kommen. Da Fieber nach einer Chemotherapie auf einen ausgeprägten Abfall der weißen

Hierbei handelt es sich um Vitamine in hochdosierter Form (»Megavitamintherapie«), Mineralstoffe und Spurenelemente. Sie sollen Schutz vor oxidativem Stress bieten, indem sie freie Radikale abfangen. Vitamin C nimmt bei der orthomolekularen Therapie eine zentrale Stellung ein. Die empfohlene Dosis liegt bis zu 160x höher als jene, die von anerkannten Ernährungsgesellschaften angegeben wird. Unter anderem kann dadurch die Entwicklung von Nierensteinen begünstigt werden (s. Vitamine und Spurenelemente). Beurteilung: kritisch

24.26 Ozontherapie

Ozon soll vor Infektionen schützen. Unter anderem wird nach einer Blutabnahme aus der Vene die Blutmenge mit Ozon verschüttelt. Danach erfolgen Eigenblutinjekti-

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284

Kapitel 24 · Komplementärmedizinische Maßnahmen

onen (»Blutwäsche«). Spritzenabszesse, schwere allergische Reaktionen sowie die Übertragung schwerer Infektionen wie Leberentzündungen wurden beobachtet. Beurteilung: kritisch

24.27 Qi Gong

Chinesische Meditations- und Therapietechnik, die zu Entspannung und Beruhigung der Betroffenen führt. Beurteilung: positiv

24.28 Phytoöstrogene gegen Wechsel-

24.31 Schmerztherapie

Von der älteren Generation haben wir früher oft gehört: »Mit Schmerzen muss man einfach leben« oder »Ein bisschen Schmerz muss man schon aushalten« oder Ähnliches. Heute weiß man, dass Schmerzen auch bereits bei geringer Intensität bekämpft werden sollten, da sie sonst aufgrund der Entwicklung eines sog. »Schmerzgedächtnisses« später schwerer behandelbar sind. Außerdem führen unbehandelte Schmerzen beim Krebspatienten zu einer Unterdrückung der eigenen Immunabwehr, was unerwünscht ist. Beurteilung: positiv

beschwerden

24

Pflanzliche Östrogene in Form von Soja oder Rotkleepräparaten haben bei Brustkrebspatientinnen in den meisten wissenschaftlichen Untersuchungen keine (günstige) Beeinflussung der Wechselbeschwerden gezeigt. Auch können Phytoöstrogene die Wirkung bestimmter Antihormontherapien, wie z.B. mit Tamoxifen bei Brustkrebs, abschwächen oder gar aufheben. Beurteilung: kritisch

24.32 Schüssler-Salze

Hierbei handelt es sich um eine Therapie mit 12 verschiedenen Mineralstoffen, die, ähnlich der Homöopathie, in verschiedenen Potenzen angeboten werden. Ein wissenschaftlicher Beweis von deren Wirksamkeit steht aus. Beurteilung: neutral

24.33 Sportliche Aktivitäten 24.29 Psychotherapie

Psychologische Begleitung wird von vielen Krebspatienten sehr geschätzt und ist auch wissenschaftlich gut belegt. Die Psychotherapie kann u.a. durch das Erlernen von Entspannungstechniken verschiedenster Art oder Mediation helfen, Angststörungen besser zu bewältigen. Eine Psychotherapie kann bei Notwendigkeit durch eine antidepressive Behandlung ergänzt werden. Beurteilung: sehr positiv

24.30 Religiösität, spirituelle Verfahren

Gläubigkeit und Religiosität stellen eine wichtige Dimension in der Bewältigung der Erkrankung dar. Dadurch gelingt es häufig, neue Kraft zu schöpfen. Beurteilung: sehr positv

Ergebnisse klinischer Studien sprechen für den entscheidenden Nutzen sportlicher Aktivitäten bei Krebspatienten. Dies gilt insbesondere für Brust- und Prostatakrebs und ist dort bereits wissenschaftlich gut belegt. Erhöhte körperliche Aktivität hilft dem Krebspatienten, nicht oder nur wenig Gewicht zuzunehmen. Weniger Körperfett führt zu einer verminderten körpereigenen Bildung von Geschlechtshormonen. Fettreduktion äußert sich teilweise sogar in einem verbesserten Überleben.

Des Weiteren bietet eine vermehrte körperliche Aktivität Schutz vor Knochenabbau (Osteoporose) und kann das sog. Fatigue-Syndrom (chronischer Erschöpfungszustand) günstig beeinflussen. Wichtig ist, dass es sich bei der sportlichen Aktivität nicht um Hochleistungssport handelt. Ausdauersport, z.B. in Form von Jogging, Nordic Walking, Rad fahren oder Schwimmen mit einer Dauer von mindestens 3-4 h/Woche ist anzuraten. Beurteilung: sehr positiv

285 24.39 · Abschließende Bemerkungen

24.34 Selen

Selen kommt in unseren Breiten in der Nahrung, hauptsächlich in Getreide, teilweise nur in geringer Konzentration vor. Untersuchungen haben gezeigt, dass bei vielen Krebspatienten ein Selenmangel besteht, sodass eine Nahrungsergänzung mit Selen (in Tablettenform) überlegenswert ist. Präparate ausschließlich mit Selen sind in ihrer Wechselwirkung, z.B. mit Vitamin C, günstiger als Kombinationspräparate zu beurteilen. Für die intravenöse Verabreichung von Selen besteht keine wissenschaftliche Basis. In einigen kleineren Studien konnte eine Verminderung des Volumens des Lymphödems und des Rotlaufs nachgewiesen werden. Eine jährliche Kontrolle des Selenspiegels im Blut empfiehlt sich. Beurteilung: positiv in Form von Tabletten oder Trinkampullen

24.35 Thymustherapie Fremdeiweiß in Form von Thymuspräparaten stammt zum Beispiel von jungen Kälbern. Allergische Reaktionen, v.a.

nach »Spritzenkuren«, sind beschrieben worden. Wissenschaftlich abgesicherte Daten zu deren Wirksamkeit fehlen. Beurteilung: kritisch

Insbesondere unter gleichzeitiger Strahlentherapie ist die Anwendung antioxidativ wirksamer Vitamine wie Vitamin A, C und E in synthetischer Form abzulehnen. Die Wirkung der Strahlentherapie kann ansonsten abgeschwächt werden. Beurteilung: Multivitaminpräparate in synthetischer Form sehr kritisch

24.37 Yoga

Diese chinesische Körperübungsform kann einen Entspannungszustand bewirken.

Beurteilung: positiv

24.38 Zink

Zink weist günstige Effekte auf die Regeneration von Haaren, Haut und Nägeln auf. Zinkvergiftungen wurden bisher nicht beschrieben. Krebspatienten schränken oft ihren Verzehr von Fleisch und Wurstprodukten ein. Dadurch entsteht häufig ein relativer Zinkmangel. Deshalb wird im Einzelfall die Anwendung von reinen Zinkpräparaten empfohlen, um mögliche Wechselwirkungen mit anderen Substanzen gering zu halten oder gar zu vermeiden. Beurteilung: positiv

24.39 Abschließende Bemerkungen 24.36 Vitamine

Vitamine sind lebensnotwendig. Allerdings gibt die Evolution des Menschen vor, diese in Form natürlicher Nahrungsprodukte wie Salat, Gemüse, Obst und Vollkornprodukten zu sich zu nehmen. Die Aufnahme der Vitamine wird durch die gleichzeitige Aufnahme von anderen natürlichen (sekundären) Pflanzeninhaltsstoffen in diesen Lebensmitteln verstärkt. Möglichst häufiger Verzehr von Salat, Obst und Gemüse ist deshalb aus medizinisch-wissenschaftlicher Sicht besonders sinnvoll. Anders verhält es sich bei Vitaminpräparaten in Form von Kapseln, Tabletten oder Tropfen. Mehrere klinische Studien haben gezeigt, dass Vitaminpräparate u.U. sogar einen ungünstigen Effekt auf das Krebswachstum haben können. Beispiele hierfür sind Vitamin A, E, Karotin und Vitamin B12 (Cyancobalamin).

Leider kann der unkritische Gebrauch des Internets bei Fragen der Komplementärmedizin viel Schaden anrichten. Betroffene und Interessierte sollten bei euphorischen Stellungnahmen selbst ernannter Experten oder ausgesprochen kompetent klingender »internationaler wissenschaftlicher Forschungsinstitutionen« besonders kritisch sein. Aussagen sollten hinterfragt und mit den onkologisch behandelnden Ärzten, die Vertrauen genießen, besprochen werden.

Zuletzt sollte auch bedacht werden: Auch wenig geprüfte Maßnahmen würden, sollten sie tatsächlich gegen Krebs wirken, ein enormes Einsparungspotential für die Krankenkassen bedeuten. Hier wären es die Krankenkassen, die die Einführung solcher Therapien sicherlich fördern würden, weil sie so Kosten für weit teurere medizinische Standardtherapien einsparen könnten. Gesetzliche

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286

Kapitel 24 · Komplementärmedizinische Maßnahmen

Krankenkassen übernehmen nur die Kosten für Therapien, deren Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erwiesen sind. Leider gibt es auch Menschen, die sich mithilfe ungeprüfter komplementärer Maßnahmen finanziell bereichern. Damit wird das Unheil betroffener Familien oft noch verstärkt.

Für Ergänzungen und die Beantwortung spezifischer Fragen zu den komplementären Maßnahmen stehen den Patienten unabhängige Beratungszentren der nationalen Krebshilfe-Organisationen mit Experten aus den verschiedensten Medizinbereichen, Diätologen und Psychologen kostenlos zur Verfügung.

+ + Zusammenfassung

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Maßnahmen, die zusätzlich zur Standardkrebstherapie ergriffen werden, müssen mit großer Sorgfalt und Vorsicht eingesetzt werden und können niemals die eigentliche onkologische Behandlung ersetzen. Tatsache ist jedoch, dass viele Patienten eine komplementäre Therapie in Anspruch nehmen möchten. Deshalb sollte sie ihnen angeboten werden. Ansonsten würden sie evtl. in die Hände von Scharlatanen getrieben. Einige der aufgeführten Mittel dürften nach heutigem Wissenstand zumindest keine Verschlechterung des Tumorgeschehens bewirken und damit nicht schaden.

Literatur Bairati I, Meyer F, Gelinas M et al. (2005) Randomized trial of antioxidant vitamins to prevent acute adverse effects of radiation therapy in head and neck cancer patients. J Clin Oncol 23: 5805– 5813 Courneya K, Segal R, Mackey J et al. (2007) Effects of aerobic and resistance exercise in breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy: A multicenter randomized controlled trial. J Clin Oncol 25: 4396–4404 Velicer C, Ulrich C (2008) Vitamin and mineral supplement use among US adults after cancer diagnosis: A systematic review. J Clin Oncol 26: 665–673

Farbtafel

288

Farbtafel

. Abb. 1.3. Mammakarzinom: großer T3-Primärtumor rechts (5,5 cm)

. Abb. 2.4. Vaginalmetastase eines Endometriumkarzinoms

. Abb. 1.4. Inflammatorisches Mammakarzinom

. Abb. 1.5. Morbus Paget der Mamille

. Abb. 5.1. Leukoplakie/essigweißes Epithel bei der Kolposkopie der Zervix (histologisch CIN III)

289 Farbtafel

a c

b . Abb. 5.3. Invasives Zervixkarzinom

. Abb. 5.5. Villoglanduläres Zervixkarzinom

d

290

Farbtafel

a

. Abb. 5.7. CT-Rekonstruktion mit Darstellung des Tumors (rot), der Lymphabflussbahnen (türkis) und benachbarter gesunder Strukturen (Blase, orange) im »beams eye view«

b . Abb. 5.6. Zervixkarzinom FIGO IIIa. Abgrenzung von Primärtumor und Uterus (rot), der regionalen Lymphabflusswege (türkis), Blase (orange) und Rektum (braun), Ausblockung gesunder Strukturen durch computergesteuerte Metallblenden im Bestrahlerkopf (horizontale weiße Linien)

7 . Abb. 5.8. Iridium-192-HDR-Brachytherapie, Isodosenplan nach Insertion der Radionuklidträger in das Cavum uteri (türkis) und in die Vaginalfornizes (grün) in der x- und z-Ebene, Bestrahlungsziel wird von Isodose (Punkte gleicher Dosis) (rot) homogen umschlossen, grüne und orange Isodose verdeutlichen den steilen Dosisabfall

a

b

291 Farbtafel

c . Abb. 6.1. c Supraklavikularmetastase links bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom

a

b

. Abb. 6.3. Ovarialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium: Metastasen am Diaphragma (a) bzw. an der Darmoberfläche (b)

. Abb. 6.4. Invasives Ovarialkarzinom mit teilweisen Nekrosen

a . Abb. 6.5. a Zustand nach systematischer paraaortaler Lymphadenektomie (nach Ovarialkarzinom)

292

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. Abb. 6.6. Borderline-Tumor des Ovars

b

. Abb. 10.1. Klinischer Hinweis auf ein Vaginalkarzinom

. Abb. 11.1. b Zerfallene Lymphknotenmetastasen bei fortgeschrittenem Vulvakarzinom

293 Farbtafel

a

b

d

c

. Abb. 11.2. a Frühinvasives Vulvakarzinom, b Leukoplakie mit vulvärer intraepithelialer Neoplasie Grad III (VIN III) mit begleitendem Vulvakarzinom, c Morbus Bowen der Vulva (VIN III), d Vulvakarzinom (invasiv)

294

Farbtafel

. Abb. 16.3. High-dose-rate(HDR)-Gerät

. Abb. 16.4. Definitionen des Bestrahlungsvolumens

. Abb. 16.5. Dosisverteilung einer 3D-computergeplanten Radiotherapie des Beckens

. Abb. 18.1. Osteonekrose des rechten Oberkiefers nach 3 Jahren einer monatlichen i. v.-Zoledronattherapie bei einer 38-jährigen Patientin mit metastasiertem Mammakarzinom

Anhang 1 Praktische Zubereitung und Anwendung von Zytostatika, Antikörpern, Antiemetika und Supportiva Edgar Petru, Susanne Schwarz, Christoph Benedicic, Sissi Graf und Andreas Hüll

Zytostatika

– 297

Actinomycin D = Dactinomycin (Cosmegen) – 297 Bleomycin (BLEO-cell, Bleomycinum Mack, Bleomycin Lundbeck) – 297 Carboplatin (Paraplatin, Ribocarbo, Carboplat, Carboplatin Ebewe) – 297 Cisplatin (Platinol, Platinex, Cisplatin-Asta Medica, Cisplatin-Medac, Cisplatin-R.P., Platiblastin, Cisplatin Ebewe) – 297 Cyclophosphamid (Endoxan, Cyclostin, Cyclophosphamid biosyn) – 297 Dacarbazin (Detimedac, DTIC-Dome) – 297 Docetaxel (Taxotere) – 297 Doxorubicin = Adriamycin (Adriblastin, Adrimedac, DOXO-cell, Doxorubicin Ebewe) – 298 Doxorubicin (PEG-liposomal), (Caelyx) – 298 Doxorubicin (Liposomal), (Myocet) – 298 Epirubicin = Epi-Doxorubicin (Farmorubicin) – 298 Etoposid (VP-16), (Vepesid, Etopophos, Etoposid-Ebewe) – 298 5-Fluoruracil (5-Fluoruracil »Lederle«, Fluorblastin, Fluoruracil-biosyn, 5-Fluoruracil Ebewe) – 299 Gemcitabin (Gemzar) – 299 Ifosfamid (Holoxan) – 299 Irinotecan (Campto) – 299 Methotrexat (Methotrexat biosyn, Methotrexat Lederle, Methotrexat-HC Medac, Methotrexat-R.P., Methotrexat Ebewe) – 299 Mitomycin C (Mutamycin, Mitomycin Medac, Mitomycin C Kyowa) – 299 Mitoxantron (Novantron) – 299 Oxaliplatin (Eloxatin) – 300 Paclitaxel (Taxol, Ebetaxel) – 300 Topotecan (Hycamtin) – 300 Treosulfan (Ovastat) – 300

Vinblastin (Velbe) – 300 Vincristin (Onkovin) – 300 Vinorelbine (Navelbine) – 300

Antikörper – 301 Trastuzumab (Herceptin) – 301 Bevacizumab (Avastin) – 301

Antiemetische Therapie – 301 Variante 1 (30 min. vor der Chemotherapie) Variante 2 (30 min. vor der Chemotherapie)

Supportiva

– 301 – 301

– 301

Folinsäure = Kalziumfolinat = Kalzium-Leukovorin (Kalziumfolinat Ebewe) Ibandronat (Bondronat) – 301 Mesna (Uromitexan) – 301 Zoledronat (Zometa) – 302

Hinweise zu den nationalen Krebshilfe-Organisationen

– 302

– 301

297 Zytostatika

Zytostatika

Cyclophosphamid (Endoxan, Cyclostin, Cyclophosphamid biosyn)

Actinomycin D = Dactinomycin (Cosmegen) 4 Handelsübliche Menge: 0,5 mg (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: 1 Durchstechampulle zu 0,5 mg in 1,1 ml aqua ad injectionem 4 Injektionsdauer: Gesamtdosis von Actinomycin D als Bolus in 3 min in die Leitung einer laufenden i.v.0,9%igen NaCl-Infusion (250 ml) injizieren > Cave

4 Handelsübliche Mengen: 200, 500, 1000 mg (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: 1 Durchstichflasche zu 200 mg mit 10 aqua ad injectionem, 1 Durchstichflasche zu 500 mg mit 25 ml aqua ad injectionem und 1 Durchstichflasche zu 1000 mg mit 50 ml aqua ad injectionem 4 Gesamtdosis: ad 250 ml 0,9%igem NaCl 4 Infusionsdauer: 30 (bis 60) min

Paravasation

Dacarbazin (Detimedac, DTIC-Dome) Bleomycin (BLEO-cell, Bleomycinum Mack, Bleomycin Lundbeck) 4 Handelsübliche Menge: 15 E = 15 mg (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: Trockenstechampulle zu 15 E mit 10 ml 0,9%igem NaCl 4 Injektionsdauer: Gesamtdosis von Bleomycin als Bolus in 5 min

4 Handelsübliche Mengen: 100, 200, 500, 1000 mg (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: 100 mg der Trockensubstanz plus 9,9 ml aq. dest. 4 Gesamtdosis: ad 150 ml 0,9%igem NaCl (Lichtschutz) 4 Infusionsdauer: 15 (bis 30) min

Docetaxel (Taxotere) Alternativ gelöstes Bleomycin (s.o.) ad 250 ml NaCl und diese Infusion über 6 h mittels Perfusor verabreichen

Carboplatin (Paraplatin, Ribocarbo, Carboplat, Carboplatin Ebewe, Carbosol) 4 Handelsübliche Mengen: 50, 150, 450, 1000 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend 4 Gesamtdosis: max. 800 mg ad 500 ml 0,9%igem NaCl oder ad 500 ml 5%iger Glukose 4 Infusionsdauer: 30 (bis 60) min (Lichtschutz)

Cisplatin (Platinol, Platinex, Cisplatin-Asta Medica, Cisplatin-Medac, Cisplatin-R.P., Platiblastin, Cisplatin Ebewe) 4 Handelsübliche Mengen: 10, 50, 100 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend 4 Gesamtdosis: ad 1000 ml 0,9%igem NaCl

4 Handelsübliche Mengen: 20, 80 mg (Konzentrat) plus Lösungsmittel in Durchstichflasche 4 Auflösen: Konzentrat und Lösungsmittel in einer Durchstichflasche mischen. Danach 5 min bei Raumtemperatur stehen lassen. Im Normalfall entsteht eine homogene Lösung. Schaumbildung ist normal. 1 ml dieser Lösung enthält 10 mg Docetaxel 4 Gesamtdosis: bis max. 240 mg ad 250 ml 0,9%igem NaCl oder 250 ml 5%iger Glukose 4 Infusionsdauer: bei der 1. – 2. Docetaxel-Infusion empfohlen: in den ersten 10 min reduzierte Infusionsrate mit 40 ml/h, danach weiter über 1 h bei 3-wöchentlichem Schema bzw. 30 min bei wöchentlichem Schema 4 Prämedikation: am Tag vor der Chemotherapie, am Tag 1 (Tag der Chemotherapie) und Tag 2 jeweils 2 × 8 mg Dexamethason (Fortecortin) p.o. Zusätzlich Magenschutz

298

Anhang 1

Doxorubicin = Adriamycin (Adriblastin, Adrimedac, DOXO-cell, Doxorubicin Ebewe) 4 4 4 4

Handelsübliche Mengen: 10, 50, 200 mg (Konzentrat) Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend Gesamtdosis: ad 250 ml 0,9%igem NaCl Infusionsdauer: 20–30 min

> Cave Paravasation

Doxorubicin (PEG-liposomal), (Caelyx) 4 Handelsübliche Menge: 20 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend 4 Gesamtdosis: bis 90 mg ad 250 ml Glukose, Gesamtdosis > 90 mg ad 500 ml Glukose 4 Infusionsdauer: 60 min 4 Erstinfusion: in den ersten 15 min Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit auf 60 ml/h ! Parallel zur Zytostatikainfusion sollten über einen Seitenanschluss derselben i.v.- Leitung 250 ml einer 5%igen Glukoselösung verabreicht werden. Vor der Verabreichung von liposomalem Doxorubicin sollte das Antiemetikum in 100 ml einer 5%igen Glukoselösung verabreicht werden!

Doxorubicin (Liposomal), (Myocet) 4 Handelsübliche Menge: 50 mg. 3 Durchstechflaschen mit Myocet-Doxorubicin-HCl, Myocet-Liposomen und Myocet-Puffer 4 Auflösen: 4 Das verfügbare Wasserbad auf 55–60 oC erwärmen. Alternativ Erwärmung eines speziellen Heizblocks auf 75–76 oC 4 Mit einer Injektionsspritze 20 ml 0,9%iges NaCl aufziehen und dieses in die Myocet-DoxorubicinFlasche injizieren 4 Flasche kippen bzw. schütteln 4 Flasche 10 min in das vorgewärmte Wasserbad (55–60 oC) bzw. den vorgewärmten Heizblock (75– 76 oC) stellen 4 Mischen der Liposomen und des Puffers, indem 1,9 ml Liposomen in einer Spritze aufgezogen wer-

den und diese Menge in die Pufferflasche injiziert wird 4 Schütteln der Pufferflasche 4 10-minütige Erwärmung des Doxorubicins im Wasserbad / Heizblock 4 Schütteln der Doxorubicin-Flasche 4 Entfernen des sterilen Verschlussplättchens 4 Innerhalb von 2 min Hinzugabe des gesamten Liposomen-Gemischs 4 Drehen und Schütteln dieser Flasche Die endgültige Myocet-Doxorubicin-Lösung sollte eine trübe, rot-orange-farbene Dispersion sein. Sind dunkle Partikel sichtbar, ist der Einschlussprozess der Liposomen nicht vollständig erfolgt, und die Lösung darf nicht angewendet werden 4 Mindestens 10 min bei Raumtemperatur abwarten, bis Myocet-Doxorubicin angewendet werden kann 4 Mit 0,9%iger NaCl-Verdünnung von Doxorubicin auf eine Endkonzentration von 0,4–1,2 mg Doxorubicin/ml 4 Infusionsdauer: 60 min

Epirubicin = Epi-Doxorubicin (Farmorubicin) 4 Handelsübliche Mengen: 10, 50 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend 4 Infusionsdauer: Gesamtdosis ad 250 ml einer 0,9%igen NaCl-Infusion über 20-30 min > Cave Paravasation

Etoposid (VP-16), (Vepesid, Etopophos, Etoposid-Ebewe) 4 Handelsübliche Mengen: 100, 200, 400, 1000 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend (= 5 ml). Dosen bis 200 mg ad je 500 ml 0,9%igem NaCl bzw. 500 ml 5%iger Glukose verdünnen 4 Infusionsdauer: 30 (bis 60) min

299 Zytostatika

5-Fluoruracil (5-Fluoruracil »Lederle«, Fluorblastin, Fluoruracil-biosyn, 5-Fluoruracil Ebewe) 4 Handelsübliche Mengen: 250, 500, 1000, 5000 mg (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: 1 Trockenstechampulle zu 250 mg mit 5 ml, zu 500 mg mit 10 ml und zu 1000 mg mit 20 ml 0,9%igem NaCl bzw. 5 ml 0,9%iger Glukose. Gesamtmenge von 5-Fluoruracil ad 500 ml 0,9%igem NaCl bzw. 500 ml 5%iger Glukose 4 Infusionsdauer: 20 min, alternativ Dauerinfusion über 24 h

Gemcitabin (Gemzar) 4 Handelsübliche Mengen: 200, 1000 mg (Trockenstechampulle) Auflösen: 1 Trockenstechampulle zu 200 mg ad 5 ml 0,9%igem NaCl; 1 Trockenstechampulle zu 1000 mg ad 25 ml 0,9%igem NaCl. 4 Gesamtdosis: ad 250 ml 0,9%igem NaCl 4 Infusionsdauer: 30 min

Irinotecan (Campto) 4 Handelsübliche Menge: 40 mg = 2 ml (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend 4 Gesamtdosis: ad 250 ml 0,9%igem NaCl oder 250 ml 5%iger Glukose 4 Infusionsdauer: 90 min

Methotrexat (Methotrexat biosyn, Methotrexat Lederle, Methotrexat-HC Medac, Methotrexat-R.P., Methotrexat Ebewe) 4 Handelsübliche Mengen: 10, 50 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig; 10 mg/1 ml bzw. 50 mg/ 5 ml 4 Bis zu einer Gesamtdosis von 100 mg/m2 kein zusätzliches Infusionsmedium notwendig 4 Ab einer Gesamtdosis von 100 mg/m2: Gesamtdosis mit 100 ml NaCl verdünnen 4 Injektionsdauer: Bolus in 5 min

Mitomycin C (Mutamycin, Mitomycin Medac, Mitomycin C Kyowa)

Ifosfamid (Holoxan) 4 Handelsübliche Menge: 2000 mg = 2 g (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: 1 Trockenstechampulle zu 2000 mg ad 50 ml aqua ad injectionem 4 Gesamtdosis: ad 500 ml 0,9%igem NaCl 4 Infusionsdauer: 60 min 4 Empfohlene Prähydratation: 2 x 1000 ml einer Mischinfusion 2,5%iger Glukose plus 0,45% igem NaCl > 2 h Jeder Infusionsflasche 2 Amp. Natriumbikarbonat zur Alkalisierung des Harns beifügen. Vor der IfosfamidInfusion Harnstreifentest: pH-Wert des Harns muss > 7,5 betragen. Ist der Harn nicht alkalisch, neuerliche Gabe von 2 Amp. Natriumbikarbonat per infusionem (z.B. ad 200 ml NaCl über 15 min = 800 ml/h) 4 Verhinderung einer Urotoxizität: Zu Beginn der Ifosfamid-Injektion (= Stunde 0) Mesna (Uromitexan) als Bolus i.v. (20% der Ifosfamiddosis in mg), zusätzlich über die nächsten 24 h als kontinuierliche Infusion (Perfusor) 100% der Ifosfamiddosis (gelöst in 200 ml NaCl 0,9% = 9 ml/h)

4 Handelsübliche Mengen: 2, 10 mg (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: 10 mg ad 20 ml aqua ad injectionem 4 Prämedikation: 125 mg Aprednisolon (= ½ Ampulle Solu-Dacortin) i.v. 4 Injektionsdauer: Bolus ad 50 ml 0,9%igem NaCl in 5 min > Cave Paravasation

Mitoxantron (Novantron) 4 Handelsübliche Menge: 20 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend. Somit beträgt die Konzentration der Lösung 2 mg/ml 4 Gesamtdosis: ad 250 ml 0,9%igem NaCl oder 250 ml 5%iger Glukose 4 Infusionsdauer: 30 min

300

Anhang 1

Oxaliplatin (Eloxatin)

Treosulfan (Ovastat)

4 Handelsübliche Mengen: 50, 100 mg (Pulver) 4 Auflösen: mit je 20 ml aqua ad injectionem bzw. 5%iger Glukoselösung pro 100 mg Oxaliplatin (Konzentration 5 mg/ml) 4 Gesamtdosis: ad 500 ml 5%ige Glukose 4 Infusionsdauer: 240 (bis 360) min [4 (bis 6) h] 4 Prämedikation: > 20 min 4 Kalziumglukonat 10% (1 Amp = 10 ml) (Kalzium »Fresenius«) plus 4 Magnesiumchlorid 10 ml 0,5 molar ad 125 ml 5%ige Glukose 4 Postmedikation: neuerlich > 20 min 4 Kalziumglukonat plus Magnesiumchlorid (s.o.)

4 Handelsübliche Mengen: 1000, 5000 mg 4 Auflösen: je 5000 mg (= 5 g) ad 100 ml aqua ad injectionem (Infusionsflasche), das zuvor auf 30 oC erwärmt wurde 4 Infusionsdauer: 30 min

Paclitaxel (Taxol, Ebetaxel)

Vinblastin (Velbe) 4 Handelsübliche Menge: 10 mg (Trockensubstanz) 4 Auflösen: in 10 ml 0,9%igem NaCl (1 mg/1 ml) 4 Gesamtdosis: als Bolus in 1 min unverdünnt in eine laufende 0,9%ige NaCl-Infusion injizieren 4 Injektionsdauer: 1 min > Cave Paravasation

4 Handelsübliche Mengen: 30, 100 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig 4 Gesamtdosis: ad 1000 ml 0,9%igem NaCl bzw. 1000 ml 5%iger Glukose (Perfusor: 333 ml/h) 4 Infusionsdauer: 3 h (evtl. 24 h) > Cave Paravasation

4 Prämedikation: 30 min vor Applikation 4 (1) 20 mg Dexamethason (Fortecortin) (= 5 Amp. à 4 mg) ad 200 ml 0,9%igem NaCl > 15 min als Kurzinfusion (= 800 ml/h) 4 (2) 50 mg Ranitidin (Zantic, Zantac, Ulsal) oder 300 mg Cimetidin (Cimetag) plus 4 mg Dimetinden (Fenistil) bzw. 50 mg Diphenhydramin (Dibondrin) bzw. 2 mg Clemastin (Tavegil, Tavegyl) ad 100 ml NaCl als Kurzinfusion parallel schalten ! Nur PVC-freies Infusionsbesteck verwenden. Filter für die Infusionslösung notwendig

Topotecan (Hycamtin) 4 Handelsübliche Menge: 4 mg (Durchstechampulle) 4 Auflösen: 1 Durchstechampulle = 4 mg ad 2 ml aqua ad injectionem 4 Gesamtdosis: ad 100 ml 0,9%igem NaCl bzw. 100 ml 5%iger Glukose. 4 Infusionsdauer: 30 min

Vincristin (Onkovin) 4 Handelsübliche Mengen: 1, 2 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend 4 Gesamtdosis: als Bolus in 2–3 min unverdünnt in eine laufende 0,9%ige NaCl-Infusion injizieren 4 Injektionsdauer: 2–3 min > Cave Paravasation

Vinorelbin (Navelbine) 4 Handelsübliche Mengen: 10, 50 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend (10 mg/ml) 4 Gesamtdosis: ad 100 ml 0,9%igem NaCl (bzw. 100 ml 5%iger Glukose). Dieser Lösung werden unmittelbar vor der Infusion 25 ml 20%iges Humanalbumin zugesetzt 4 Infusionsdauer: nur 6–10 min ! Bei Kombinationschemotherapie stets Vinorelbine als erstes Zytostatikum verabreichen. Immer nach VinorelbineInfusion 500 ml NaCl nachhängen, um eine Venenirritation zu verhindern (Ausnahme: liegendes Port-a-cath-System)

301 Supportiva

Antikörper

Variante 2 (30 min vor der Chemotherapie)

Trastuzumab (Herceptin)

4 Metoclopramid (Paspertin, Primperan) Amp. zu 10, 50 mg Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht ad 200 ml 0,9%igem NaCl (max. 5 Einzeldosen/Tag) über 15 min als Kurzinfusion (= 800 ml/h)

4 Handelsübliche Menge: 150 mg (Durchstechampulle) 4 Auflösen: 1 Durchstechampulle = 150 mg ad 7,2 ml sterilem aqua ad injectionem. Endkonzentration = 21 mg/ml 4 Gesamtdosis: ad 250 ml 0,9%igem NaCl 4 Infusionsdauer: 90 min (erste Gabe: 4 mg/kg), ab der 2. Applikation 30 min (2 mg/kg), wenn die erste Applikation gut vertragen wurde. Wenn 3-wöchentliche Infusion, Erstapplikation mit 8 mg/kg in 2 h, ab 2. Applikation 6 mg/kg in 90 min

Bevacizumab (Avastin) 4 Handelsübliche Menge: 100 mg/4ml; 400 mg/16 ml Konzentrat (Durchstechflasche) 4 Auflösen: nicht notwendig, da bereits gelöst 4 Infusionsdauer: Gesamtdosis ad 100–200 ml NaCl 0,9% 4 Infusionsdauer 90 min (Erstinfusion) 4 Nach guter Verträglichkeit der Erstinfusion bei 2. Applikation Infusion in 60 min 4 Nach guter Verträglichkeit der 2. Applikation Infusion ab der 3. Applikation über je 30 min 4 Bevacizumab sollte immer nach der Chemotherapie verabreicht werden

Antiemetische Therapie Variante 1 (30 min vor der Chemotherapie) 4 4 4 4

Ondansetron 8 mg (= 1Amp. Zofran) bzw. Granisetron 3 mg (Keratril, Kytril) bzw. Tropisetron 5 mg (= 1Amp. Navoban) bzw. Palonosetron 0,25 mg (Aloxi) ad 100 ml 0,9%igem NaCl 4 Dexamethason (= 3 Amp. à 4 mg) ad 100 ml 0,9%igem NaCl über 10 min als Kurzinfusion

Supportiva Folinsäure = Kalziumfolinat = KalziumLeukovorin (Kalziumfolinat Ebewe) 4 Handelsübliche Mengen: 30, 100, 200 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig; 30 mg/3 ml bzw. 100 mg/ 10 ml bzw. 200 mg/20 ml 4 Gesamtdosis: intramuskulär bis max. 3 ml, ansonsten i.v.

Ibandronat (Bondronat) 4 4 4 4

Handelsübliche Menge: 6 mg (Konzentrat) Auflösen: Konzentrat ad 100 ml 0,9%igem NaCl Infusionsdauer: 15 min Bei Niereninsuffizienz: Dosisreduktion auf 2 mg

Mesna (Uromitexan) 4 Handelsübliche Menge: 200 mg/2 ml (Ampulle) 4 Auflösen: nicht notwendig: 200 mg/2 ml 4 Injektionsdauer: Bolus in 30 s bzw. als kontinuierliche Infusion in 250 ml NaCl. 4 i.v.-Gabe (Bolus) zur Stunde 0, 4, 8 in Bezug zur Chemotherapie: je 20% der CyclophosphamidDosis bzw. Ifosfamid-Dosis 4 i.v.-Gabe (kontinuierliche Infusion): > 24 h mittels Perfusor 100% der Ifosfamiddosis (gelöst in 250 ml NaCl) 4 p.o.-Gabe statt der i.v.-Gabe Stunde 4 und 8: zu Stunde 2 und Stunde 6 je 40% der Cyclophosphamid-Dosis oder Ifosfamid-Dosis

302

Anhang 1

Zoledronat (Zometa) 4 Handelsübliche Menge: 4 mg (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: mit beiliegendem Aqua ad injectionem (5 ml). Die Gesamtdosis ad 50 ml 0,9%igem NaCl (bzw. 50 ml 5%iger Glukose) 4 Infusionsdauer: 15 min

Hinweis zu den nationalen KrebshilfeOrganisationen 4 Deutsche Krebshilfe: www.krebshilfe.de 4 Österreichische Krebshilfe: www.krebshilfe.net 4 Krebsliga Schweiz: www.swisscancer.ch

Anhang 2 Häufig verwendete systemische Therapieschemata in der Gynäkologischen Onkologie Edgar Petru und Jacobus Pfisterer

304

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

»EC« Epidoxorubicin Cyclophosphamid

(60–)90 mg/m2 600 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 4–6 Zyklen

»AC« Doxorubicin Cyclophosphamid

50 mg/m2 600 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6 Zyklen

»ET« Epidoxorubicin Docetaxel

75 mg/m2 75 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6 Zyklen

»AP« Doxorubicin Paclitaxel

50–60 mg/m2 175 mg/m2

i.v. i.v. (3 h)

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6 Zyklen

»EP« Epidoxorubicin Paclitaxel

60–90 mg/m2 (Bolus) 175 mg/m2

i.v. i.v. (3 h)

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6 Zyklen

»FEC« 5-Fluoruracil Epidoxorubicin Cyclophosphamid

(500–) 600 mg/m2 (60–) 90 mg/m2 (500–) 600 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6 Zyklen

»FAC« 5-Fluoruracil Doxorubicin Cyclophosphamid

500 mg/m2 50 mg/m2 500 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6 Zyklen

»CMF I« Cyclophosphamid Methotrexat 5-Fluoruracil Folinsäure

600 mg/m2/Tag 40 mg/m2/Tag 600 mg/m2/Tag Je 30 mg

i.v. i.v. i.v. Mundspülung

Tag 1+8 Tag 1+8 Tag 1+8 Tag 1+8

Je 20% der Cyclophosphamid-Dosis

i.v.

Tag 1+8

Mesna

Alle 4 Wochen x 6 Zyklen Kann zusätzlich indiziert sein: Stunde 2+6 nach Methotrexatgabe Stunde 0 in Bezug auf die Cyclophosphamidgabe, zusätzlich Stunde 2+6: je 40% der Cyclophosphamiddosis p.o.

Anhang 2

. Tab. A2.1. Mammakarzinom (Auswahl)

100 mg/m2/Tag 40 mg/m2/Tag 600 mg/m2/Tag Je 30 mg

p.o. i.v. i.v. Mundspülung

Tag 1-14 Tag 1+8 Tag 1+8 Tag 1+8

Vinorelbin Epidoxorubicin

25 mg/m2/Tag 75 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1+8 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6 Zyklen

PEG-Liposomales Doxorubicin Gemcitabin

30 mg/m2 650 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1+8

Alle 4 Wochen

Liposomales Doxorubicin Cyclophosphamid

60 mg/m2 600 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen

Liposomales Doxorubicin Docetaxel

60 mg/m2 75 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen

PEG-Liposomales Doxorubicin

40–45 mg/m2

i.v.

Tag 1

Alle 4 Wochen

Gemcitabin

(1000–) 1250 mg/m2

i.v.

Tag 1+8+15

Alle 4 Wochen

2

Alle 4 Wochen × 6 Zyklen

Kann zusätzlich indiziert sein: Stunde 2+6

Vinorelbin p.o.

60–80 mg/m /Tag

p.o.

Tag 1+8+15+21

Alle 4 Wochen

Docetaxel

(80–)100 mg/m2

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen

Docetaxel

35 mg/m2/Tag

i.v.

Tag 1+8+15

Alle 4 Wochen

Paclitaxel

80–90 mg/m /Tag

i.v. (1 h)

Tag 1

Wöchentlich × 6, danach 4 Wochen Pause

Capecitabin

2500 mg/m2/Tag

p.o.

Tag 1–14

Alle 3 Wochen

2

2

75 mg/m

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen

Epidoxorubicin

75–90 mg/m2

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen

Mitoxantron

20 mg/m2

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen

»MMM« Methotrexat Mitoxantron Mitomycin C Folinsäure

35 mg/m2/Tag 7 mg/m2/Tag 7 mg/m2 15 mg/Tag

i.v. i.v. i.v. Mundspülung

Tag 1+22 Tag 1+22 Tag 2 Tag 2+23

Alle 6 Wochen × 6 Zyklen Alle 4 Stunden × 6

305

Doxorubicin

Häufig verwendete systemische Therapieschemata in der Gynäkologischen Onkologie

»CMF II« Cyclophosphamid Methotrexat 5-Fluoruracil Folinsäure

306

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

»NMC« Mitoxantron Methotrexat Cyclophosphamid Folinsäure

12 mg/m2 40 mg/m2 500 mg/m2 30 mg

i.v. i.v. i.v. Mundspülung

Tag 1 Tag 1 Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen Stunde 2, 4, 6 nach Methotrexatgabe

Vinorelbin 5-Fluoruracil

30 mg/m2/Tag 750 mg/m2/Tag

i.v. i.v. (kontinuierliche Infusion)

Tag 1+5 Tag 1–5

Alle 3 Wochen

Vinorelbin Epidoxorubicin 5-Fluoruracil

25 mg/m2/Tag 60 mg/m2 600 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

Tag 1+8 Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen

»MM« Methotrexat Mitoxantron

30 mg/m2 7 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen

Paclitaxel

175 mg/m2

i.v. (3 h)

Tag 1

Alle 3 Wochen

Trastuzumab

2 mg/kg

i.v.

Tag 1

Wöchentlich (1. Infusion 4 mg/kg)

Trastuzumab

6 mg/kg

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen (1. Infusion 8 mg/kg)

Carboplatin Docetaxel Trastuzumab

AUC 5 75 mg/m2 6 mg/kg

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen (1. Infusion 8 mg/kg)

Carboplatin Trastuzumab

AUC 6 6 mg/kg

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen (1. Infusion 8 mg/kg)

Paclitaxel Bevacizumab

80 mg/m2/Tag 15 mg/kg

i.v. i.v.

Tag 1+8+15 Tag 1

Alle 3 Wochen

2

Docetaxel Bevacizumab

100 mg/m /Tag (7,5–)15 mg/kg

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen

Capecitabin Lapatinib

2000 mg/m2 1250 mg

p.o. p.o.

Tag 1–14 Tag 1–21

Alle 3 Wochen

Lapatinib

1250 mg

p.o.

Tag 1–21

Alle 3 Wochen (palliativ bei Gehirnmetastasen)

Anhang 2

. Tab. A2.1 (Fortsetzung)

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

Cisplatin Doxorubicin

70 mg/m2 50 mg/m2

i.v. (1,5 h) i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

Carboplatin Paclitaxel

AUC 4–6 (laut Calvert-Schema) 175 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

Carboplatin Epidoxorubicin

AUC 5-6 (laut Calvert-Schema) 60 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

Carboplatin Epidoxorubicin Paclitaxel

AUC 4 (laut Calvert-Schema) 60 (–75) mg/m2 175 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

Carboplatin PEG-Liposomales Doxorubicin

AUC 5 (laut Calvert-Schema) 30 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 4 Wochen × 6

Paclitaxel

80 mg/m2/Tag

i.v.

Tag 1

Wöchentlich × 6 Zyklen, danach 4 Wochen Pause

. Tab. A2.3. Epitheliales Ovarial-, Tuben-, und Peritonealkarzinom (Auswahl)

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

Carboplatin Paclitaxel

AUC 5–6 (laut Calvert-Schema) 175 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

Carboplatin Docetaxel

AUC 5–6 (laut Calvert-Schema) 75 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

Carboplatin Gemcitabin

AUC 4 (laut Calvert-Schema) 1000 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1+8

Alle 3 Wochen × 6

Cisplatin Gemcitabin

75 mg/m2 (1,5 h) 1000 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1+8

Alle 3–4 Wochen × 6

Carboplatin PEG-Liposomales Doxorubicin

AUC 5 (laut Calvert-Schema) 30 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 4 Wochen × 6

Carboplatin Topotecan

AUC 5 0,75 mg/Tag

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1–3

Alle 3 Wochen × 6

307

Schema

Häufig verwendete systemische Therapieschemata in der Gynäkologischen Onkologie

. Tab. A2.2. Endometriumkarzinom (Auswahl)

308

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

Carboplatin Cyclophosphamid

AUC 6 (laut Calvert-Schema) 500 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

2

Cisplatin Etoposid

70 mg/m 100 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1–3

Alle 4 Wochen × 6

Carboplatin Etoposid

AUC 4–5 (laut Calvert-Schema) 100 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1–3

Alle 4 Wochen × 6

Carboplatin

AUC 4–6 (laut Calvert-Schema)

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

i.v. (1,5 h) i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

i.v. (1,5 h)

Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

2

Cisplatin Paclitaxel

70 mg/m 175 mg/m2

Cisplatin

70 mg/m2 2

Treosulfan Gemcitabin

5000 mg/m 1000 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

Treosulfan

5000–7000 mg/m2

i.v.

Tag 1

Alle 3-4 Wochen × 6

Treosulfan

750– (1000) mg/Tag (= 3–4 Tbl/Tag)

p.o.

Tag 1–28

Alle 8 Wochen

PEG-Liposomales Doxorubicin

(40–) 45 mg/m2

i.v.

Tag 1

Alle 4 Wochen × 6

2

i.v.

Tag 1+8+15

Alle 4 Wochen

Gemcitabin

1000–1250 mg/m

2

i.v.

Tag 1+8+15

Alle 4 Wochen

Gemcitabin

1250–1500 mg/m2

i.v.

Tag 1+15

Alle 4 Wochen

Paclitaxel

80 (–90) mg/m2/Tag

i.v.

Tag 1

Wöchentlich × 6, danach 4 Wochen Pause

i.v. (3 h)

Tag 1

Alle 3 Wochen

Topotecan

Paclitaxel

4 mg/m /Tag

175 mg/m

2

2

Docetaxel

(80–)100 mg/m

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen

Docetaxel

35 mg/m2/Tag

i.v.

Tag 1+8+15

Alle 4 Wochen

Etoposid

130 mg/m2/Tag

i.v.

Tag 1–3

Alle 4 Wochen

Anhang 2

. Tab. A2.3 (Fortsetzung)

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

Mitoxantron

20 mg Gesamtdosisa

i.p.

Tag 1

Alle 3–4 Wochen

a

Mit ca. 2 l auf 37oC vorgewärmter 0,9% NaCl- oder Ringer-Lösung; anschließend Lagewechsel über mehrere Stunden zur besseren intraperitonealen Verteilung

. Tab. A2.5. Maligne Stromatumoren des Ovars (Auswahl) Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

»BEP« Bleomycin Etoposid Cisplatin

30 mg/Tag 100 mg/m2/Tag 20 mg/m2/Tag

i.v. (Bolus) i.v. i.v.

Tag 1, 8, 15 Tag 1–5 Tag 1–5

Alle 3 Wochen × 3–4 Zyklen

»VAC« Vincristin Actinomycin D Cyclophosphamid

1,5 mg/m2 (max. 2 mg) 0,35 mg/m2/Tag 150 mg/m2/Tag

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1–5 Tag 1–5

Alle 2 Wochen × 12 Alle 4 Wochen × 6 Alle 4 Wochen × 6

»PAC« Cisplatin Doxorubicin Cyclophosphamid

50 mg/m2 50 mg/m2 500 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1 Tag 1

Alle 4 Wochen

i.v. i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1+2 Tag 2+15

Alle 4 Wochen über 3–4 Zyklen

Cisplatin Vincristin Bleomycin

2

20 mg/m /Tag 1 mg/m2/Tag 30 mg/Tag

Häufig verwendete systemische Therapieschemata in der Gynäkologischen Onkologie

. Tab. A2.4. Ovarial-, Tuben-, und Peritonealkarzinom: palliative intraperitoneale Chemotherapie nach vorheriger Entleerung des Aszites (adjuvante intraperitoneale Chemotherapie s. Kap. »Intraperitoneale Chemotherapie des Ovarialkarzinoms«)

309

310

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

»BEP I« (Cisplatin) Bleomycin Etoposid Cisplatin

30 mg/Tag 100 mg/m2/Tag 20 mg/m2/Tag

i.v. (Bolus) i.v. i.v.

Tag 1, 8, 15 Tag 1–5 Tag 1–5

Alle 3 Wochen × 4 Zyklen

»BEP II« (Carboplatin) Bleomycin Etoposid Carboplatin

15 mg/Tag 100 mg/m2/Tag AUC 4 (laut Calvert-Schema)

i.v. (kontinuierliche Infusion) i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1–5 Tag 1

Alle 4 Wochen × 3–4 Zyklen

2

Etoposid Cisplatin

100 mg/m /Tag 50 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1–3 Tag 1+2

Alle 3 Wochen

Cisplatin Vincristin Bleomycin

20 mg/m2/Tag 1 mg/m2/Tag 30 mg/Tag

i.v. i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1+2 Tag 2+15

Alle 4 Wochen über 4 Zyklen

»VAC« Vincristin Actinomycin D Cyclophosphamid

1,5 mg/m2 (max. 2 mg) 0,35 mg/m2/Tag 150 mg/m2/Tag

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1–5 Tag 1–5

Alle 2 Wochen × 12 Alle 4 Wochen × 6 Alle 4 Wochen × 6

»PAC« Cisplatin Doxorubicin Cyclophosphamid

50 mg/m2 50 mg/m2 500 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1 Tag 1

Alle 4 Wochen

Ifosfamid Mesna

1,2 g/m2/Tag 240 mg/Tag

i.v. (1 h) i.v. (Bolus)

Cisplatin

320 mg/Applikation 20 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1–5 (Beginn zugleich mit Ifosfamid) Tag 1–5 (alle 6 h × 4 /Tag) Tag 1–5

Alle 3 Wochen

Anhang 2

. Tab. A2.6. Maligne Keimzelltumoren des Ovars (Auswahl)

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

Cisplatin

40 mg/m /Tag

i.v. (1,5 h)

Tag 1

1×/Woche × 5–6

5-Fluoruracil (I)

1000 mg/m2/Tag

i.v. (kontinuierliche Infusion)

Tag 1-4 bzw. Tag 29-32

2 Zyklen

5-Fluoruracil (II)

750 mg/m2/Tag

i.v. (kontinuierliche Infusion)

Tag 1-5 bzw. Tag 29-33

2 Zyklen

2

. Tab. A2.8. Zervixkarzinom (Chemotherapie, Auswahl)

Schema Cisplatin

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

2

i.v. (1,5 h)

Tag 1

Alle 3 Wochen × 6

2

70 mg/m /Tag

Cisplatin Topotecan

50 mg/m 0,75 mg/m2/Tag

i.v. (1,5 h) i.v.

Tag 1 Tag 1–3

Alle 3 Wochen × 6

Paclitaxel

80–90 mg/m2/Tag

i.v. (1 h)

Tag 1+8+15

Alle 4 Wochen

»PVB« Cisplatin Vincristin Bleomycin

50 mg/m2/Tag 1 mg/m2/Tag 30 mg/Tag

i.v. (1,5 h) i.v. (Bolus) i.v. (in 250 ml NaCl, 6 h)

Tag 1 Tag 1 Tag 1–3

Alle 10 Tage × 3

2

Alle 3–4 Wochen

Cisplatin Ifosfamid Mesna

50 mg/m 2000 mg/m2/Tag 20% der Ifosfamid-Dosis

i.v. (1,5 h) i.v. (Infusion 1 h) i.v. (kontinuierliche Infusion >24 h)

Tag 1 Tag 1–3 Tag 1–3

Cisplatin Paclitaxel

60 mg/m2 60 mg/m2

i.v. (1,5 h) i.v. (1 h)

Tag 1 Tag 1

2

i.v. (1,5 h) i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3–4 Wochen

i.v.

Tag 1

Alle 6 Wochen

i.v. (30 min)

Tag 1

Alle 3 Wochen

70 mg/m 60 mg/m2/Tag

Mitomycin C

12 mg/m2

Irinotecan

2

300–350 mg/m

Alle 10 Tage × 3 Zyklen

311

Cisplatin Epidoxorubicin

Häufig verwendete systemische Therapieschemata in der Gynäkologischen Onkologie

. Tab. A2.7. Zervixkarzinom (begleitende Radio-Chemo-Therapie, Auswahl)

312

Schema

Dosierung

Applikationsform

Intervall, Bemerkungen

»Mitomycin-5-FU Schema I« Mitomycin C 5-Fluoruracil

15 mg/m2/Tag 750 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1 (= 1 Zyklus) Tag 1–5 und Tag 29–33 (= 2 Zyklen)

»Mitomycin-5-FU Schema II« Mitomycin C 5-Fluoruracil

10 mg/m2/Tag 1000 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1 (= 1 Zyklus) Tag 1–4 und Tag 29–32 (= 2 Zyklen)

Cisplatin 5-Fluoruracil

50 mg/m2/Tag 1000 mg/m2/Tag

i.v. i.v.

Tag 1+2 (= 1 Zyklus) Tag 1–4 (evtl. 1–5) und Tag 29–32 (evtl. 29–33) (= 2 Zyklen)

Während der begleitenden Radiotherapie (4–6 Wochen)

Während der begleitenden Radiotherapie (4–6 Wochen)

Während der begleitenden Radiotherapie (4–6 Wochen)

. Tab. A2.10. Karzinome der Vulva, Vagina und Bartholin-Drüse (Chemotherapie, Auswahl)

Schema

Dosierung 2

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

Methotrexat Vinblastin Doxorubicin Cisplatin

30 mg/m 3 mg/m2/Tag 30 mg/m2 70 mg/m2

i.v. i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 2+15 +22 Tag 2 Tag 2

Alle 4 Wochen

Cisplatin

70 mg/m2

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen

2

i.v.

Tag 1

Alle 6 Wochen

Mitomycin C

12 mg/m

Anhang 2

. Tab. A2.9. Vulvakarzinom (begleitende Radio-Chemo-Therapie, Auswahl)

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

Dacarbazin

4–6 mg/kg/Tag

i.v.

Tag 1–5

Alle 3-4 Wochen

. Tab. A2.12. Gynäkologische Sarkome (Auswahl)

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Cisplatin Ifosfamid Mesna

20 mg/m2/Tag 1,5 g/m2 (Infusion 1 h) 120 mg (Bolus, 15 min), danach 1,5 g/m2 (24 h)

i.v. i.v. i.v. i.v.

Tag 1–4 Tag 1–4 Tag 1 Tag 1–4

Carboplatin Paclitaxel

AUC = 5-6 (laut Calvert-Schema) 175 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen

Ifosfamid Mesna

2 g/m2/Tag 2 g/m2/Tag

i.v. i.v. (Infusion 24 h)

Tag 1–3 Tag 1–3

alle 3 Wochen

Ifosfamid Mesna

1,5 g/m2/Tag 300 mg/m2/Tag x 3 alle 4 Stunden

i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1–5

alle 3 Wochen

Ifosfamid Doxorubicin

1,5 g/m2 (1 h-Infusion) 50 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1

Alle 3–4 Wochen

Gemcitabin Docetaxel + GCSF

2

i.v. i.v. s.c.

Tag 1 + 8 Tag 8 Tag 9–15

Alle 3 Wochen

i.v. i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1–5 Tag 1–5

Alle 4 Wochen

»VAC« Vincristin Actinomycin D Cyclophosphamid

900 mg/m 100 mg/m2

1,5 mg/m2 (max. Einzeldosis 2 mg) 0,5 mg/m2/Tag 300 mg/m2/Tag

Intervall, Bemerkungen

Alle 3 Wochen (vor Chemotherapie-Applikation ausreichende Hydratation mit mind. 2 l NaCl 0,9% über mehrere Stunden)

313

Schema

Häufig verwendete systemische Therapieschemata in der Gynäkologischen Onkologie

. Tab. A2.11. Melanom der Vagina (Auswahl)

314

Schema

Dosierung

Applikationsform

Applikationstag

Intervall, Bemerkungen

»CYVADIC« Cyclophosphamid Vincristin Doxorubicin Dacarbazin

500 mg/m2 1 mg/m2/Tag 50 mg/m2 200 mg/m2/Tag

i.v. i.v. i.v. i.v.

Tag 2 Tag 1+5 Tag 2 Tag 1–5

Alle 3–4 Wochen

Cisplatin Dacarbazin Epidoxorubicin

20 mg/m2/Tag 200 mg/m2/Tag 80 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1–5 Tag 1

alle 4 Wochen

2

Etoposid Cisplatin Doxorubicin

100 mg/m /Tag 80 mg/m2 50 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

Tag 1+2 Tag 1 Tag 1

Alle 4 Wochen

Cisplatin Doxorubicin

100 mg/m2/Tag 50 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Alle 3–4 Wochen

Carboplatin PEG-Liposomales Doxorubicin

AUC 5 (laut Calvert-Schema) 30 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 1 Tag 1

Doxorubicin

Alle 4 Wochen 2

60 mg/m

i.v.

Tag 1

Alle 3 Wochen

Anhang 2

. Tab. A2.12 (Fortsetzung)

Schema

Dosierung

Applikationsform

Intervall, Bemerkungen

1 mg/kg/Tag 0,1 mg/kg/Tag

i.m. i.m.

Tag 1, 3, 5, 7 Tag 2, 4, 6, 8

Alle 2 Wochen

i.v.

Tag 1

Alle 2 Wochen

Monotherapie Methotrexat Folinsäure Actinomycin D

2

1,25 mg/m

Kombinationstherapie (erste oder zweite Linie) »MAC I« Methotrexat Actinomycin D Cyclophosphamid Folinsäure

1 mg/kg/Tag 12 μg/kg/Tag 3 mg/kg/Tag 0,1 mg/kg/Tag

i.v. i.v. i.v. i.m.

Tag 1, 3, 5, 7 Tag 1–5 Tag 1–5 Tag 2, 4, 6, 8

»MAC II« Methotrexat Actinomycin D Chlorambucil Folinsäure

1 mg/kg/Tag 12 μg/kg/Tag 8 mg/Tag 0,1 mg/kg/Tag

i.v. i.v. p.o. i.m.

Tag 1, 3, 5, 7 Tag 1–5 Tag 1–5 Tag 2, 4, 6, 8

100 mg/m2/Tag 100 mg/m2 200 mg/m2 0,5 mg/Tag 15 mg (alle 12 h × 2) 600 mg/m2 1 mg/m2

i.v. i.v. (Bolus) i.v. (als Infusion) i.v. (Bolus) i.m. oder p.o. i.v. i.v. (Bolus) über 12h)

Tag 1+2 Tag 1 Tag 1 Tag 1+2 Tag 2+3 Tag 8 Tag 8

»EMA-CO« Etoposid Methotrexat Actinomycin D Folinsäure Cyclophosphamid Vincristin

Alle 2 Wochen Nach Normalisierung des HCG-Titers noch 2–3 Zyklen !

Alle 2 Wochen Nach Normalisierung des HCG-Titers noch 2–3 Zyklen !

Häufig verwendete systemische Therapieschemata in der Gynäkologischen Onkologie

. Tab. A2.13. Maligner Trophoblasttumor (Auswahl)

Alle 2 Wochen Nach Normalisierung des HCG-Titers noch 2–3 Zyklen !

315

316

Schema

Dosierung

Applikationsform

»EP-EMA« Etoposid Cisplatin Etoposid Methotrexat Actinomycin D Folinsäure

150 mg/m2 75 mg/m2 100 mg/m2 300 mg/m2 0,5 mg 2×15 mg/Tag

i.v. i.v. i.v. i.v. (12 h) i.v. (Bolus) p.o.

Tag 1 Tag 1 Tag 8 Tag 8 Tag 8 Tag 9+10

20 mg/m2/Tag 0,3 mg/m2 /Tag (max. Einzeldosis 0,5 mg/Tag)

i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1–5

Cyclophosphamid Folinsäure

4× 500 mg/Tag 0,2 mg/Tag 1 mg/m2 100 mg/m2 200 mg/m2 500 mg/m2 14 mg/Applikation

p.o. i.v. i.v. (Bolus) i.v. (Bolus) i.v. (12 h) i.v. i.m.

Tag 1 Tag 2–5 Tag 2 Tag 2 Tag 2 Tag 3 Tag 3–5

Melphalan Doxorubicin

6 mg/m2 30 mg/m2

i.v. i.v.

Tag 8 Tag 8

100 mg/m2/Tag 20 mg/m2/Tag 15 mg = 15 E/Tag (Infusion 24 h)

i.v. i.v.

Tag 1–5 Tag 1–5

i.v.

Tag 1–5

Alle 3 Wochen

i.v. i.v. i.v.

Tag 1, 2, 3, 14, 15, 16 Tag 1, 2, 3, 14, 15, 16 Tag 1

Alle 4 Wochen

i.v. i.v. (3 h)

Tag 1 Tag 1

Alle 3 Wochen

Methotrexat Actinomycin D

»CHAMOCA« Hydroxyharnstoff Actinomycin D Vincristin Methotrexat

Intervall, Bemerkungen

Beginn 24 h nach Methotrexat Alle 2 Wochen Nach Normalisierung des HCG-Titers noch 2–3 Zyklen !

Alle 2–3 Wochen Nach Normalisierung des HCG-Titers noch 2–3 Zyklen !

Beginnend am Tag 3 abends (19 Uhr) für insgesamt 6 Dosen alle 6 Stunden Alle 3–4 Wochen Nach Normalisierung des HCG-Titers noch 2–3 Zyklen !

Zweit- oder Drittlinien-Schemata Etoposid Cisplatin Bleomycin Actinomycin D Etoposid Cisplatin Cisplatin Paclitaxel

2

0,3 mg/m /Tag 100 mg/m2/Tag 100 mg/m2 2

75 mg/m 175 mg/m2

Anhang 2

. Tab. A2.13 (Fortsetzung)

Stichwortverzeichnis

318

Stichwortverzeichnis

A A. smammaria interna 8, 9 Abdomen-CT 189 Abdomenspülzytologie 40, 42 Abdominalsonographie 102, 120, 189 Abdominelle Metastasierung 144 Ablatio 12, 13 Actinomycin D 192–197, 217, 297, 310, 311, 314, 316, 317 Adenocarcinoma in situ 172 Adenoid-zystisches Karzinom 7, 174 Adenokarzinom 69, 76, 79, 81, 83, 84, 90, 150, 154, 157, 170, 172, 174, 178 Adenoma malignum 81 Adenosarkom 54, 55, 57 Adenosquamöses Karzinom 81 Adhäsion 111, 127 Adhäsionsileus 119 Adipositas 21, 35, 47 Adjuvante Brachytherapie 45 Adjuvante Chemotherapie 16, 115 Adjuvante Hormontherapie 47 Adjuvante Radiochemotherapie 82 Adjuvante Radiotherapie 45, 46, 49, 55, 63, 78, 85, 174 Adjuvante Strahlentherapie 152 Adjuvante Teletherapie 90 Adjuvante Therapie 203 Adnexektomie 42, 62, 64, 108, 146, 185 Adnexexstirpation 79, 107, 109, 110, 122, 145, 185 Adnexitis 178 Adnexmetastase 37, 48, 79 Adnexmetastasierung 54 Adnextorsion 123 Adriamycin 18, 19, 25, 298 AFP 136–138 Afterloading 225 Afterloadingverfahren 87, 225 Akneartiges Hautexanthem 220 Aktivitätszustand 203 Akupressur 279 Akupunktur 279 Akutes cholinerges Syndrom 213, 219 Akuttoxizität 88 Alkohol 21

Alkylphosphocholin 219 Allergische Reaktion 285 Aloe vera 279 Alopezie 116, 118, 204, 218–220 Aminoglykosid 208 Amitryptilin 216, 251 Amphotericin-B 209, 212 Analgetika 27, 247 Anämie 76, 88, 89, 220, 275 Anaphylaktischer Schock 216 Anaphylaxie 205 Anastomoseninsuffizienz 113 Anastrozol 17 Androgen 138 Androgenisierung 140 Aneuploider Tumor 106 Aneuploidie 41 Angioödem 216 Angiosarkom 233 Angststörung 284 Anorexie 91 Anthrachinon 24 Anthrazyklin 18, 24, 27, 47, 115, 213, 215 Anthrazyklinhaltige Chemotherapie 17 Anti-EGFR-Therapie 119 Anti-HPV-Titer 84 Antibiotika 206, 213 Antidepressiva 21, 211, 272 Antidepressive Therapie 279 Antiemetika 88 Antiemetische Prophylaxe 130 Antiemetische Therapie 301 Antigen 163 Antihistaminikum 220 Antihormonelle Therapie 211 Antihormontherapie 64, 276 Antikonvulsiva 252 Antikörper 220, 301 Antimetabolit 25, 219 Antioxidanzie 279 5-Aminolävulinsäure 172 APE-Schema 196 APGAR-Wert 28 Apparative intermittierende Kompressionstherapie 234 Appendektomie 108, 109, 185

Appendix 144–146, 185 Appendixkarzinom 144 Appetitlosigkeit 272 Applikator 225, 228 Aprednisolon 214 Aprepitant 130, 212 Arm-Schulter-Morbidität 232 Aromatasehemmer 17, 18, 23, 47, 62, 63, 240 Aromatherapie 280 Arrhythmie 205 Arteriographie der Beckenarterien 239 Arthralgie 205, 215 Arzneimittelgesetz 279 ASCUS 70 Aspirationskürettage 38 Asthenie 220 Aszites 27, 102, 104, 107, 108, 111, 120, 123, 134, 144, 145, 178, 179, 184 Aszitespunktion 93 Atemdepression 249, 251 Atemnot 188 Atropin 213 Atypische duktale Hyperplasie 3 Atypische Hyperplasie 36, 39 Atypische lobuläre Hyperplasie 12 Audiometrie 216 Aufklärung 256 Aufklärungsgespräch 257 Axilläre Dissektion 232 Axilläre Lymphknotendissektion 232 Axillare Lymphonodektomie 10, 13–15, 21, 232, 235 Axilläre Metastase 232 Axillarer Lymphknoten 8 Axillarer Lymphknotenstatus 10

B Bachblüten 280 Bartholin-Abszess 174 Bartholin-Drüse 174 Basaliom 170 Basenpulver 280 Bauchumfang 178 Beckenabszess 80

319 Stichwortverzeichnis

Beckenarterienembolisation 240 Beckenembolisation 198 Beckenfraktur 228 Beckenrezidiv 56, 63, 119, 120, 157, 180 Beckenvenenthrombose 113 Beckenwandrezidiv 45, 93, 155 Behandlungsdauer 89 Behandlungsvolumen 226 Beinvenenthrombose 149, 161 Benacizumab 26 Benzodiazepine 252 BEP 196 BEP (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin) 154 BEP-Schema 137, 196 Bergesack 107, 110, 111 Bestrahlung der Restbrust 12 Bestrahlungsvolumen 224 Bestrahlungszielvolumen 86 Bethesda-Klassifikation 69 Bevacizumab 119, 220, 301, 307 BI-RADS-Klassifikation 6 Bilaterale Mastektomie 5 Bilirubin 215 Biologische Therapie 280 Biopsie 94, 150, 157 Bioptische Abklärung 152 Bioresonanztherapie 280 Bisacodyl 251 Bisphosphonat 26, 27, 240, 252 Blähung 272 Blasenentleerungsstörung 76, 151 Blasenmole 188, 190, 192, 198 Bleomycin 27, 137, 170, 196, 214, 217, 297, 310–312, 317 Bleomycin/Etoposid/Cisplatin (BEP) 136, 137, 139, 140 Blutdruckerhöhung 220 Blutkultur 208 Bluttransfusion 209 Blutung 204 Blutungsanämie 209 Body-mass-Index 273 Borderline-Tumor 99, 107, 113, 123, 185, 292 Bowenoide Papulose 170 Brachytherapie 46, 55, 56, 85, 87, 90, 155, 156, 224, 225, 227, 229, 240 BRCA-1 5, 99, 122, 184

BRCA-1-Gen 4 BRCA-1-Mutation 35, 178 BRCA-2 122, 184 BRCA-2-Gen 4 BRCA-2-Mutation 35, 178 BRCA-Mutation 179, 186 BRCA-Positivität 122 Breitbandantibiotika 208 Breuss-Saftkur 281 Bronchospasmus 216, 217 Brustaufbau 230 Brust erhaltende Behandlung 229 Brust erhaltende Chirurgie 19 Brust erhaltende Therapie 13 Brusterhaltung 16 Brustkrebsgen 184 Brustkrebsgenmutation 99 Brustrekonstruktion 15 Buprenorphin 250, 251 Buprenorphin TTS 250 Burn-out-Syndrom 262, 263 Buttermilch 274

C CA-125 57, 74, 90, 99, 102, 120, 122, 123, 178–181, 185 CA-125-Wert 122 Caelyx 25 Calvert-Formel 218 Cancer-Antigen 125 (CA-125) 157 Capecitabin 25, 215, 218, 306, 307 Capecitabine 24 Capillary leak syndrome 219 Carbamazepin 216, 252 Carboplatin 49, 83, 107, 115–117, 121, 123, 127, 130, 180, 185, 207, 214, 218, 297, 307–309, 311, 314, 315 Carboplatindosis 218 Carcinoma in situ 5, 8, 70, 151, 156, 163, 170, 179 CEA (karzinoembryonales Antigen) 74, 90, 163, 173 Ceiling-Effekt 248 Celecoxib 247, 248 Cerclage 94

A–C

Chemoendokrine Therapie 23 Chemoradiotherapie 77 Chemoresistenz 112, 115, 191, 197 Chemosensitivität 112, 238 Chemotherapie 78, 136, 137, 172, 180, 192, 227 Chemotherapie-induzierte Anämie 209 Chinesische Kräuter 280 Chiptechnologie 10 Chirurgisches Staging 116, 136, 137 Chlamydieninfektion 69 Chlorambucil 316 Chorionkarzinom 134, 135, 138, 188–192 Chronisch-venöse Insuffizienz 233 Cimicifuga 21 CIN (zervikale intraepitheliale Neoplasie) 84, 154 CIN I 81 CIN II 81, 84 CIN III 70, 81, 288 Cisplatin 47–49, 56, 83, 89, 92, 126, 127, 129, 130, 154, 156, 170, 185, 194– 197, 209, 214–218, 221, 227, 297, 308–315, 317 Cisplatin-Etoposid-Schema 196 Cisplatin/Bleomycin/Etoposid (BEP) 194, 195 Clomipramin 251 CMF 203 CO2-Laser-Therapie 151 Cockroft-Gault-Formel 214 Codein 249 Computerplanung 226 Computertomographie 226, 230 CT-gelenkte Punktion 91 CT der Lungen 189 CT des Abdomens 85, 103, 120, 122 CT des Abdomens und Beckens 74, 90, 91 CT des Beckens 171 CT des Gehirnschädels 120 CT des Schädels 189 CT des Thorax 90, 92, 144 Cyclooxygenase-II-Inhibitoren 248 Cyclophosphamid 18, 19, 24, 47, 48, 115, 126, 185, 196, 206, 207, 214, 215, 218, 297, 305–307, 309–311, 314–317

320

Stichwortverzeichnis

Cyclophosphamid/Adriamycin/Cisplatin (CAP) 139 CYVADIC 315

D D-Dimer 239 Dacarbazin 155, 218, 297, 314, 315 Dalteparin 239 Darbepoetin 209, 210 Darmblutung 144 Darmfistel 80 Darminfiltration 103 Darmkomplikation 93, 119 Darmperforation 119, 128, 131 Darmresektion 103, 109, 111, 113 Darmträgheit 272, 273 DCIS 10, 12, 15, 22 Debulking 101, 110 Defäkation 161 Denosumab 240 Deperitonealisierung des Zwerchfells 109 Depression 211, 279 Dermatomyositis 99 Destruierendes Verfahren 76 Dexamethason 197, 211, 212, 215, 220, 238, 251, 252 Diabetes 35, 47, 213 Diagnostische Kürettage 189 Diaphragma urogenitale 164 Diarrhö 88, 144, 204, 213, 218, 219, 221, 228, 229 Diazepam 252 Dickdarmteilresektion 109 Diclofenac 215, 247, 248 Diethylstilbestrol 154 Differenzierungsgrad 41, 116, 145, 179 Dihydrobenzperidol 211, 238 Dihydrocodein 249 Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) 213 Dimenhydrinat 251 Dimethylsulfoxid 217 Diphenhydramin 216, 220

Diuretika 234 Docetaxel 18, 25, 63, 64, 116, 118, 206, 207, 212, 214, 216, 218, 297, 305, 306, 308, 314 Dopplersonographie 102, 239 Dosisaufsättigung 87 Dosisintensität 203 Dosisrate 226 Dosisreduktion 203 Dottersacktumor 137 Doxorubicin 47–49, 63, 64, 155, 175, 194, 195, 206, 207, 213, 217, 218, 298, 305, 306, 308, 313–315 Ductus choledochus 215 Ductus nasolacrimalis 118, 212 Duktales Carcinoma in situ 3, 10 Dünndarmileus 90, 238 Dünndarmkomplikation 44 Dünnschichtzytologie 69, 71 Durchfall 119, 272, 274 Dysästhesie 215, 216 Dysgerminom 134–136, 140 Dyspareunie 161, 163, 171, 266 Dysplasie 69, 70, 81 Dyspnoe 205 Dysurie 161, 229

E Echokardiographie 220, 239 Echokardiographiekontrolle 213 ECOG-Index 203 Eierstockkrebs 282 Eigenblutinjektion 283 Einzel- und Doppelstrangbruch 224 Eisenmangel 209, 275 Eisensupplementation 210 Ektoderm 134 Elefantiasis 232, 233 Elektrokoagulation 76 Elektrokonisation 76 Elektron 224, 225, 230 Elektroresektion 169 EMA-CO 194–196 Embryonale Differenzierung 134 Embryonales Karzinom 134, 138

Embryonales Rhabdomyosarkom 153–155 Embryonales Zölomepithel 184 Emetogenes Potenzial 211 Endobag 107, 110 Endodermaler Sinustumor 134, 135, 137, 138, 140, 153, 154, 157 Endokrine Therapie 19, 23, 28 Endometranes Stromasarkom 82 Endometrialer Stromaknoten 61 Endometrialer Stromatumor 60, 62 Endometriales Stromasarkom 60–64 Endometrioides Adenokarzinom 115 Endometrioides Karzinom 81, 180 Endometriose 60, 115 Endometriumhyperplasie 39, 70 Endometriumkarzinom 17, 35, 39, 54, 99, 114, 139, 140, 150, 288 Endometriumpolyp 36 Energieanreicherung 273 Energiereiche Trinknahrung 272, 276 Enoxaparin 239 Entoderm 134 Entpersonalisierung 262 Enzymtherapie 281 EP-/EMA-Schema 197 Epi-Doxorubicin 298 Epidermaler Growth Factor 25 Epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 119 Epidoxorubicin 219, 305, 306, 308, 312, 315 Epilepsie 188 Epinephrin 217 Epiphora 118 Epirubicin 18, 25, 47, 63, 207, 213, 217, 219, 298 Epoetin 209, 210 Erbrechen 88, 89, 130, 131, 204, 218–221, 251, 272 Erlotinib 213, 215, 220, 221 Ernährungsintervention 273 Erypsel 167 Erysipel 21, 234 Erythroplasie Queyrat 170 Erythropoese-stimulierendes Protein 209, 210 Erythropoetin 85, 209, 211

321 Stichwortverzeichnis

Erythropoetin-Rezeptor 210 Erythrozytenkonzentrat 85, 239 Etoposid 196–198, 219, 298, 309–311, 315–317 Exemestan 17, 47 Exenteration 77, 80, 82, 92, 93, 151–155, 157 Externe Radiotherapie 85, 93 Externe Teletherapie 155 Extraembryonale Differenzierung 134 Extraovariales papilläres seröses Karzinom 184 Extraovariales seröses Karzinom 184 Extraperitoneales Rezidiv 180 Extrauteringravidität 188, 189, 192

F Familiäres Ovarialkarzinom 122 Familienplanung 108, 136 Fascia lata 164 Fatigue 88, 211, 219 Fatigue-Symptomatik 272, 274 Febrile Neutropenie 204, 206–208, 211 Feinnadelbiopsie 92, 109, 156 Feinnadelpunktion 6, 74, 92 Fencheltee 274 Fentanyl 249, 250 Fentanyl TTS 250 Fernmetastase 6, 9, 20–23, 37, 40, 42, 44, 49, 50, 61, 63, 64, 72, 80, 83, 91, 105, 151, 153, 157, 164, 179, 180, 197 Fernmetastasierung 22, 63 Ferritin 211, 275 Fertilität 136, 137, 140 Fertilitätserhalt 79 Fertilitätserhaltende Operation 62, 112 α-Fetoprotein 123, 137, 157 Fettreduktion 284 Fibrom 138 Fibrosarkom 138 Fieber 218 FIGO-Klassifikation 134 FIGO-Stadieneinteilung 74 FIGO-Stadium I 127

FIGO-Stadium IV 127 FIGO-Staging 72, 189 Filgrastim 208 Fistel 80, 91, 157 Fistelbildung 76, 88, 91, 113, 119, 220, 228, 229, 233 Fluconazol 212 Fluor 36 5-Fluoruracil 18, 89, 92, 154, 156, 170, 171, 207, 215, 218, 219, 227, 299, 305–307, 312, 313 Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) 10 Flüssigkeitszufuhr 272, 273, 276 Folinsäure 192, 196, 197, 212, 305–307, 316, 317 Folsäure 301 Folsäureantagonist 219 Forcierte Diurese 129, 241 Fossa ischiorectalis 174 Fraktionierte Kürettage 38, 139, 140, 150 Fraktionierung 226 Früherkennung 149 Frühgeburt 85 Frühgeburtlichkeit 94 Frühschwangerschaft 188 Fulvestrant 23 Funktionelle Zyste 123 Furosemid 214

G G-CSF 48, 206 G3-Differenzierung 111 Gabapentin 216, 252 Gallenblase 144, 145 Gammasonde 168 Ganzabdomenbestrahlung 48, 49, 55 Ganzkörperhyperthermie 282 Gastroenteritis 213 Gastroskopie 103, 144 GCSF 209 Gefäßeinbruch 60 Gefrierschnittuntersuchung 106, 113 Gehirn 121

Gehirnmetastase 26, 119, 180, 191, 195, 197, 198, 221 Gemcitabin 24, 25, 63, 64, 116–118, 127, 219, 299, 306, 308, 309, 314 Gemüse 273 Genchip 10 Genetische Beratung 4 Genmutation 4 Gentherapie 281 Geringe Alopezie 220 Geruchssinn 272, 275 Geschmacksinn 272, 275 Gestagen 23, 35, 47, 139, 145 Gestagentherapie 63 Gestose 188 Getrennte Kürettage 178 Gewebe nekrotisierend 217 Gewebe reizend 217 Gewichtsabnahme 272 Gewichtsreduktion 21, 272 Gewichtsverlust 91, 273, 276 Gewichtszunahme 272, 276 Glukosemetabolismus 92 GnRH-Analoga 12, 17, 139 GnRH-Analoga/LHRH-Analoga 18 Gonadoblastom 135 Gonadotropin-Releasing-Hormon 47 Gonadotropin-releasingHormon(GnRH)-Analoga 117 Goserelin 117 Grading 10 Granisetron 212, 251 Granulosa-Stroma-Zelltumor 138 Granulosazelltumor 138, 140 Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor 130, 206 Gravidität 135 Gripper-Nadel 128, 129 Gynäkologische Untersuchung 20 Gynandroblastom 138, 140

H H2-Antagonist 251 Haloperidol 251, 252 Hämangiosis carcinomatosa 17

C–H

322

Stichwortverzeichnis

Hämatogene Fernmetastase 149 Hämatogene Fernmetastasierung 188 Hämatogene Metastasierung 188 Hämatopoetisches Ansprechen 210 Hämatoxilin-Eosin 168 Hämodialyse 241 Hämoglobin-Ansprechkriterium 210 Hämolyse 209 Hämorrhagische Zystitis 88, 218 Hand-Fuß-Syndrom 118, 218 Harninkontinenz 76, 171, 173 Harnsperre 173 Harnstau 71, 76, 78, 91, 92, 120, 149, 214 Harnstauung 102 Harnwegsinfektion 113 Hautausschlag 119 Hautmetastase 22, 27, 172, 173, 219 Hautnekrose 217 β-HCG 191, 192, 194, 195, 197, 199 HCG 123, 136–138, 188, 189, 197, 198 HDR 226 HDR-Brachytherapie 87 HDR-Therapie 228 Hemivulvektomie 169, 174 Heparin 209 Hepatotoxizität 215 Her 1 = erb-1-Rezeptor 220 HER2/neu 185 HER2/neu-Rezeptor 10 HER2/neu-Überexpression 17, 18, 21, 24 Hereditäres Non-Polyposis-Kolonkarzinom 35 Herpes labialis 206 Herzfehler 198 Herzfunktion 25 Herzinsuffizienz 205, 234, 235 Herzrhythmusstörung 234 High grade squamous intraepithelial lesions 69 Hintere Exenteration 80 Hirnmetastase 23, 26, 27 Hirnödem 197 HIV-Infektion 69 Hochdosischemotherapie 197 Hochdosistherapie 24 Hochgradige Dysplasie 81

Hochrisikofamilie 5 Hochvolttherapie 224 Hodenkarzinom 5 Homöopathie 281 Homöopathika 21 Hormonelle Kontrazeption 197 Hormonersatztherapie 3, 20 Hormonrezeptor 16, 17, 21, 23, 24, 27, 41, 63, 84, 117, 145 Hormonrezeptorpositiv 17 Hormonrezeptorstatus 10, 18, 47, 117 Hormonsensitiv 47 Hormonsubstitution 3, 84, 117, 123, 180, 185, 211 Hormontherapie 47, 63, 84, 185 Hörverlust 205, 216 HPV 149 HPV (human papilloma virus) 149 HPV-16 69 HPV-18 69 HPV-Diagnostik 91 HPV-DNA 84 HPV-Impfung 84 HPV-Infektion 69, 161 HPV-Testung 71 HPV-Virustypisierung 84 5-HT3-Antagonist 130 5-HT3-Rezeptor Antagonist 212 HT3-Serotonin-Rezeptor-Antagonist 238 Humanes Choriongonadotropin 188 Human papilloma virus 149 Human placenta lactogen 192 Hyaluronidase 217 Hybrid-capture-2-Test 71 Hydrierung 214 Hydromorphon 250 Hydronephrose 80, 88 Hydroxyharnstoff 317 Hyperbilirubinämie 215 Hyperemesis 188 Hyperhydratation 213 Hyperkalzämie 27, 240, 241 Hyperkinetisches Syndrom 211 Hyperöstrogenisierung 35 Hyperplasie des Endometriums 139 Hypersensitivitätsreaktion 205, 216, 217, 220

Hyperthermie 224, 281 Hyperthyreoidismus 188 Hyperthyreose 234 Hypertonie 35, 188, 209, 213 Hypomagnesämie 218 Hysterektomie 60, 62, 63, 91, 92, 99, 108, 109, 112, 146, 149, 191, 192, 198, 228 Hysteroskopie 38, 40, 73, 139, 140, 150, 178, 189

I I. v. Pyelographie 103, 150 Ibandronat 240, 252, 301 Ibuprofen 247, 248 Ifosfamid 47, 56, 63, 64, 83, 115, 137, 155, 194, 197, 207, 214, 215, 219, 299, 311, 312, 314 Ifosfamidenzephalopathie 216 Ileus 111, 120, 238 Ileuszeichen 92 Imipenem 209 Imiquimod 84, 155, 171 Immunsuppression 161 Immuntherapie 84, 211, 282 Impfung HPV 171 Implantationsmetastase 79 In-vitro-Fertilisierung 99 Infekt 274 Infektion 69, 206, 233 Infertilität 99, 178 Infiltrationstiefe 76 Inflammatorisches Karzinom 8 Inflammatorisches Mammakarzinom 7, 14, 15, 18, 288 Infraklavikularer Lymphknoten 9 Inguinale Lymphadenektomie 152, 153, 169, 172, 174, 175 Inguinale Lymphknotenmetastase 105, 156, 162, 164, 166 Inguinaler Lymphknoten 72, 104, 153, 162–164, 166, 170–174 Inguinale Sentinel-Lymphknotenbiopsie 232 Inguinales Rezidiv 172

323 Stichwortverzeichnis

Iinguinofemorale Lymphadenektomie 162, 167, 168, 171 Inguinofemoraler Lymphknoten 149 β-Inhibin 139 Intensitätsmodulierte Strahlentherapie 224, 227 Intensity modulated radiation therapy 227 γ-Interferon 118 Interstitielle Brachytherapie 87 Interstitielle Strahlentherapie 156 Intervalldebulking 109, 110, 116 Intervalloperation 109, 110 Interventionsoperation 111 Intraabdominelle Metastase 27 Intraduktales Karzinom 13 Intraepitheliale Neoplasie 163 Intrakavitäre Brachytherapie 44, 156 Intrakavitäre Radiotherapie 156 Intrakavitäre Strahlentherapie 227 Intrakavitäre Therapie 225 Intrakraniale Blutung 191 Intramammäres Rezidiv 20, 22 Intraoperative Komplikation 78 Intraoperativer Schnellschnitt 168 Intraoperative Schnellschnittuntersuchung 106 Intraoperative Tumorruptur 179 Intraperitoneale Chemotherapie 126 Intrathekale Therapie 195 Intrauterinpessar 197 Intravaginale Brachytherapie 44 Introitusstenose 171 Invasionstiefe 166, 170, 175 Invasiv-duktales Mammakarzinom 19 Invasiv duktales Karzinom 7 Invasive Blasenmole 188 Invasive Mole 188, 190, 192 Invasives Zervixkarzinom 149, 289 Invasiv lobuläres Karzinom 7 Iridium-192-HDR-Brachytherapie 290 Iridium 192 225 Irinotecan 213, 219, 299, 312 Ischämischer Insult 209 Isodose 290 Isosulfanblau 168 Isthmuskarzinom 79 Itroconazol 212

J Johanniskrautpräparat 279, 282

K Kachexie 272, 273 Kalziumglukonat 216 Kalziumreiches Mineralwasser 276 Kapselruptur 104, 106 Kardiale Morbidität 229 Kardialer Risikofaktor 214 Kardiales Toxizitätszeichen 213 Kardiomyopathie 214 Kardiotoxisch 220 Kardiotoxizität 213, 218, 219, 221 Kardiovaskuläre Erkrankung 20 Karnofsky-Index 107, 203 Karnofsky-Status 87, 93, 117, 210 Karzinoembryonales Antigen 163 Karzinoid-Syndrom 115, 134 Karzinom des Kolons 144 Karzinosarkom 35, 63, 82, 114, 154, 155, 180, 207 Katheterschlauch 127 Kathetersystem 127, 128, 131 Keimstrang-Stroma-Tumor 134, 138, 140 Keimzell-Keimstrang-Stroma-Tumor 135 Keimzelltumor 134, 135, 140, 154 Keratoconjuncitivitis sicca 212 Ki-67 10 Kinderwunsch 94, 136 Klarzelliges (hellzelliges) Endometriumkarzinom 35 Klarzelliges Adenokarzinom 39 Klarzelliges Karzinom 81, 106, 111, 180 Kleinzelliges Karzinom 39, 76, 154 Kleinzelltumor 123 Klimakterische Beschwerde 118, 272, 275 Klimakterisches Syndrom 20 Klimakterium 20 Klysma 238 Knochenmetastase 26, 88, 93, 240

H–K

Knochenszintigraphie 91 Koagulationsnekrose 61 Koenzym Q10 281 Kolon 144, 145 Kolonkarzinom 4, 5, 144 Kolonosigmoidoskopie 103 Kolonoskopie 144 Kolorektalkarzinom 146 Kolostoma 80, 120 Kolpektomie 43, 79, 152 Kolposkopie 70–72, 79, 91, 94, 149, 150, 157, 163, 288 Kolpostate 156 Kombinationschemotherapie 49, 184 Kombinierte Radiochemotherapie 224 Komedonekrose 11 Komplette Blasenmole 188, 192 Komplexe atypische Hyperplasie 39 Komplexe physikalische Entstauungstherapie 234, 235 Komplikation 113 Kompression 234 Kompressionsstrumpf 234 Kondylom 69, 84 Konisation 73, 76, 85, 94 Konkomittierende Chemotherapie 227 Konsensusempfehlung St. Gallen 17, 18 Konsolidierungstherapie 119 Kontralaterale Lymphknotenmetastase 167, 174 Kontralateraler Lymphknoten 111 Kontralaterales Mammakarzinom 3 Kontrazeption 197 Körperbild 267 Kortikoid 26 Kortikosteroid 211, 214, 238, 241, 252 Kraniotomie 191 Kreatinin-Clearance 127, 214 Krebsdiät 281 Krisenintervention 258 Krisenmanagement 257 Krukenberg-Tumor 103, 115, 144 Kryotherapie 76 Kürettage 38, 60, 139, 193, 198

324

Stichwortverzeichnis

L L-Adrenalin 217 Lactulose 251 Laktatdehydrogenase 136 Langzeitnebenwirkung 226 Langzeittoxizität 227 Langzeitüberleben 144 Laparoskopie 100, 107–110, 116 Laparoskopische Adnexektomie 122 Laparoskopische Lymphadenektomie 79, 80 Laparoskopische Operation 44 Laparoskopisches Staging 80 Laparoskopische Stagingoperation 85 Lapatinib 25, 26, 213, 215, 221, 281, 307 Large loop excision of the transformation zone 77 Laryngospasmus 216 Laser 163 Laserdestruktion 152 Laserkonisation 76, 77 Laservaporisation 76 Laxantie 238, 251 LDH 123, 136, 137 LDR-Therapie 228 Lebensqualität 89, 128, 130, 131 Lebermetastase 27, 93, 103, 109, 116, 144, 191, 195, 197, 198, 215 Lebertoxizität 219 Leiomyom 61 Leiomyosarkom 54, 60, 61, 63, 82, 155, 170 Leistenlymphknoten 167 Leistenrezidiv 168 Lenograstim 208 Letrozol 18, 47 Leukämie 218 Leuko-/Neutropenie 218 Leukopenie 88 Leukoplakie 165, 288 Leukozytose 206 Levomepromazin 252 Leydig-Zelltumor 138 Libidomangel 266 Libidostörung 266 Lichen sclerosus et atrophicans 161

Lichen sclerosus et atrophicus 164 Ligg. infundibulo-pelvica 72, 101, 178, 181 Linearbeschleuniger 86, 224, 225, 230 Linksventrikuläre Auswurffraktion 213 Liposomales Anthrazyklin 214 Liposomales Doxorubicin 24, 25, 219, 306 Liposuktion 235 Liquorpunktion 189 Lnn. iliacae communes 79 Lnn. iliacae externae 79 Lobektomie der Lunge 191 Lobuläres Carcinoma in situ 12 Lobuläres Mammakarzinom 3 Logotherapie 283 Lokale Tumorkontrolle 89, 224 Lokalrezidiv 12, 20–22, 45, 55, 63, 164, 169, 172–175, 228, 229, 230, 232 Lokalrezidivrate 4, 157 Lokalrezidivrisiko 169 Lokoregionales Rezidiv 45 Lokoregionäre Tumorkontrolle 228, 232 Loperamid 213, 221 Lorazepan 211 Low grade endometriales Stromasarkom (ESS) 60, 62, 63, 64 Low grade squamous intraepithelial lesions 69 Lumbalpunktion 195 Lunge 144, 145 Lungenfibrose 214 Lungenmetastase 64, 77, 92, 190, 195, 198 Lungenreifeinduktion 94, 123 Lungentoxizität 219 Lutein-Zysten der Ovarien 189 Lymphabflussweg 290 Lymphadenektomie 79, 112, 121, 145 Lymphangiosis carcinomatosa 7, 14, 16, 41, 228, 233 Lymphdränage 21, 91, 235 Lymphgefäßeinbruch 76, 90 Lymphgefäßinvasion 60, 64, 167 Lymphgefäßtransplantation 234 Lymphknoten 42, 92, 114 Lymphknotenbefall 150, 228 Lymphknotenbiopsie 175

Lymphknotenmetastase 8, 9, 16, 37, 38, 60, 62, 77, 78, 93, 101, 104, 139, 162, 233, 292 Lymphknotenstaging 45 Lymphödem 6, 14, 21, 78–80, 91, 93, 99, 112, 161, 167, 172, 281, 285 Lymphogene Ausbreitung 149 Lymphogene Metastasierung 37, 55 Lymphographie 233 Lymphom 82, 154 Lymphonodektomie 43, 46, 136, 233 Lymphovenöse Anastomosierung 234 Lymphstau 71, 88 Lymphszintigramm 233 Lymphszintigraphie 15 Lymphzyste 78, 167, 233 Lymphzystenbildung 112 Lynch-II-Syndrom 99

M M.-latissimus-dorsi-Lappen 15 M. Paget 6 M. slatissimus dorsi 13 M. spectoralis minor 9 MAC-Schema 194–196 Macrogol 251 Magen 144, 145 Magenblutung 144 Magenkarzinom 103, 144, 146 Magnesium 283 Magnesiumsulfat 216 Magnetfeldtherapie 283 Magnetresonanztomographie 4, 6, 20 MagnetresonanztomographieUntersuchung 38 Maligner Dottersacktumor 134 Maligner gemischter mesodermaler Tumor 35 Maligner Keimzelltumor 136, 137 Maligner mesodermaler MüllerMischtumor 114 Maligner Müller-Mischtumor 35, 207 Malignes Lymphödem 233–235 Malignes Melanom 5, 175 Malignitätsrisiko 102

325 Stichwortverzeichnis

Malignitätsverdacht 100 Maltodextrin 273 Mamma 144, 145 Mammakarzinom 3, 4, 115, 122, 144–146, 288 Mammasonographie 5, 6, 20, 22 Mammatumor 144 Mammographie 3–6, 10, 20, 22, 23, 103 Mannit 214 Mannitinfusion 197 Manuelle Lymphdränage 234 Mastektomie 5, 16, 123, 267 Mediastinaler Lymphknoten 72 Mediastinum 213 Medroxyprogesteronazetat 47, 211 Medulläres Karzinom 7 Meigs-Syndrom 138 Meläna 144 Melanom 81, 153, 154, 170 Melphalan 317 Menarche 99 Meningeosis carcinomatosa 23, 26, 27 Menometrorrhagie 36 Menopause 3, 16, 99 Menstruation 102 Mesenterialwurzel 110, 116 Mesna 215, 301, 305, 311, 312, 314 Mesoderm 134 Messerkonisation 77 Metamizol 220, 238, 247, 248 Metaplastisches Karzinom 54 Metastasiertes Mammakarzinom 27 Methotrexat 18, 27, 192–197, 212, 215, 299, 305–307, 313, 316, 317 Methotrexat/Actinomycin/Cyclophosphamid (MAC) 138 Methylenblau 216 Metoclopramid 130, 211, 238, 249, 251 Metrorrhagie 36, 71, 99, 191, 198 Midazolam 238, 251 Mikroinvasion 114 Mikroinvasives Karzinom 81 Mikrokalk 11 Mikrokarzinom 76 Mikrometastasierung 13 Mikroverkalkung 19 Miktionsbeschwerde 149

Milchprodukt 276 Miltefosin 22, 219 Misteltherapie 283 Mitomycin C 170, 171, 214, 217, 219, 299, 307, 312, 313 Mitose-Index 10, 60–62, 64 Mitoxantron 27, 217, 219, 299, 306, 307, 310 Modifizierte radikale abdominelle Hysterektomie 78 Modifizierte radikale Mastektomie 13, 15 Morbus Bowen 165, 170, 293 Morbus Paget 172, 288 Morphin 208, 212, 238, 249, 250 Mortalität 99, 208 MRT (Magnetresonanztomographie) 22, 94, 227 MRT des Beckens 73, 79, 85, 103, 120, 122, 150, 189 MRT der Mamma 5 Mukositis 88, 204, 212, 218, 228 Müller-Drüseneinschlüsse 114 Müller-Gänge 184 Multifokal 7, 11 Multifokale Läsion 149 Multifokalität 162 Multivitaminpräparat 274 Multizentrisch 7, 12 Multizentrizität 4, 7, 15, 162 Mundschleimhautentzündung 272, 275 Mundtrockenheit 272, 275 Mutationsträgerin 5 Muzinöses Karzinom 7 Myalgie 205, 215, 220 Myeloische Leukämie 198 Myelosuppression 116, 118, 218 Myelosuppressive Chemotherapie 211 Myelotoxizität 83, 118, 218, 220 Myocet 25 Myokardinfarkt 209 Myom 60 Myometriuminfiltration 41 Myometriuminvasion 45

L–N

N N. thoracicus longus 13 Nachbestrahlung 11 Nachsorge 4, 21 Nahrungsergänzungsmittel 279 Natriumpicosulfat 238, 251 Nausea 88, 118, 218 NCI-Common Toxicity Criteria 204 Nebenwirkung 88, 228 Nekrotisierende Follikulitis 220 Neoadjuvante Chemotherapie 4, 12, 18, 19, 77, 80, 82, 109, 110, 116, 155 Neovagina 152, 268 Nephrostoma 91 Nephrostomie 121 Nephrotoxizität 218, 219 Nervenblockade 244 Netilmicin 209 Neuroendokrines kleinzelliges Karzinom 81 Neurokinin-1-Rezeptorblocker 130 Neuroleptika 252 Neuropathie 56, 220 Neurotoxizität 83, 89, 116, 118, 215, 216, 218, 220, 221 Neutropenie 57, 88, 203, 212, 213, 219–221 Neutropenie Grad 3 208 Nicht-steroidale Antirheumatika 248 Nicht-dysgerminaler Keimzelltumor 134, 140 Niedermolekulares Heparin 239 Nierenfunktion 89, 91, 92, 116, 216 Niereninsuffizienz 87, 214 Nierensonographie 73, 92 Nierentoxizität 219 Nierentransplantation 69 Nikotinabusus 69, 161 Nodalstatus 10 Nodi lymphatici iliaci interni 149 Nodi lymphatici obturatorii 149 Nozizeptor 245 Nulliparität 99, 178 Nystatin 212

326

Stichwortverzeichnis

O Oberbauchbeschwerden 122 Oberbauchsonographie 23 Obstipation 99, 144, 204, 251, 272, 273 Obstruktion 228 Octreotid 213, 238 Ödem 188, 205 Ödembildung 216 Ohrensausen 216 Okkultes Zervixkarzinom 79 Omega-3-Fettsäure 283 Omentektomie 42, 55, 108, 109, 140, 145, 146, 185 Omentumbiopsie 108, 112 Omentummetastase 42, 55 Omeprazol 238 Ondansetron 129, 212, 238, 251 Onkoplastische Technik 13 Onycholysis 216, 218 Operatives Staging 139 Opiat 213 Opiatrezeptor 248 Opioid 247, 249 Opioidrotation 249 Optimales Debulking 127 Orale Kontrazeption 69 Oraler Ovulationshemmer 197 Orangenhautphänomen 6 Orthomolekulare Substanz 283 Osteonekrose des Kiefers 240 Osteonekrose des Oberkiefers 294 Osteoporose 20, 240, 272, 284 Östrogen 3, 140, 145, 157, 171 Östrogen-Gestagen-Substitution 50 Östrogenmonotherapie 145 Östrogenproduktion 138 Östrogenrezeptor 62 Östrogensubstitution 35, 155 Ototoxizität 83, 89, 205, 218 Ovarektomie 5, 184 Ovarialfunktion 76, 85 Ovarialinsuffizienz 79 Ovarialkarzinom 4, 5, 122, 126, 127, 134, 144, 178, 180, 185, 207, 220, 238, 291 Ovarialkarzinomrisiko 5

Ovarialmetastase 60, 145 Ovarialzystenpunktion 103 Ovarsuppression 18, 23 Oxaliplatin 215, 300 Oxycodon 250 Oxytozin 191 Ozontherapie 283

P Paclitaxel 18, 25, 47, 49, 56, 57, 83, 107, 115, 117, 123, 126, 127, 129, 130, 185, 194, 197, 206, 207, 213, 215, 217, 220, 221, 300, 305–309, 312, 314, 317 Palliative Chemotherapie 24, 27, 152 Palliative Strahlentherapie 26 Palmo-plantare Erythrodysästhesie 118, 218, 219 Palonosetron 212 Pankreas 144, 145 Pankreaskarzinom 4, 5 Pantoprazol 251 PAP-Abstrich 92 PAP-Zytologie 70, 90, 91 Paraaortalbestrahlung 89 Paraaortale Lymphadenektomie 55, 77, 78, 92, 93, 107, 109, 153 Paraaortale Lymphknoten 80 Paraaortale Lymphknotenkette 85, 86, 89 Paraaortale Lymphknotenmetastase 43, 48, 55, 75 Paraaortale Lymphonodektomie 44, 62 Paraaortale Metastase 92, 121, 178 Paraaortale Radiotherapie 48 Paraaortaler Lymphknoten 37, 40, 41, 45, 61, 72, 88–90, 101, 103, 111, 114, 121, 227 Paraaortales Rezidiv 93 Paracetamol 208, 220, 247, 248 Parametrane Infiltration 76 Parametraner Befall 227 Parametrienexzision 79 Parametrium 78, 79 Parathormon 241 Paravasation 217

Parecoxib 247 Parenterale Ernährung 204 Partielle Blasenmole 188, 192 Patentblau 168 Pathologische Komplettremission 19 PEBA-Schema 196 PEG-liposomales Doxorubicin 116, 117, 118, 306, 308, 309, 315 Pegfilgrastim 208 Pegyliertes liposomales Doxorubicin 218, 221 Pelvine Lymphadenektomie 77, 94, 109, 111, 152, 172, 174 Pelvine Lymphknotenmetastase 43, 61, 75, 155, 162 Pelvine Lymphknotenmetastasierung 37 Pelvine Lymphonodektomie 62 Pelvine Radiotherapie 43, 45, 46, 48, 49, 63, 64 Pelviner Lymphknoten 37, 43, 45, 111, 149, 153, 162, 169, 170, 178, 181 Pelvines Rezidiv 49, 50, 55 Pelvine und paraaortale Lymphonodektomie 44 Perforation 119, 189, 228 Perikarderguss 27 Periphere Aromatisierung 140 Periphere Neuropathie 57 Periphere Neurotoxizität 205, 218 Peripherer Lymphknoten 180 Peritonealbiopsie 108 Peritoneales Implantat 114 Peritoneale Verwachsung 126 Peritonealkarzinom 5, 114, 127, 238 Peritonealkarzinose 80, 99, 111, 144, 213 Peritonealmetastase 105, 179 Peritonealzytologie 107, 108, 179 Perkutanbestrahlung 44 Perkutane Radiotherapie 44, 228, 229 Perkutane Strahlentherapie 225 PET (Positronenemissionstomographie) 74, 85, 92, 103 PET-CT 85, 91, 92 Photodynamische Therapie 172 Photon 224 Photosensibilisator 172

327 Stichwortverzeichnis

Phytoöstrogen 5, 284 Phytotherapeutika 21 Piperacillin 208 Piritramid 250 Placental site trophoblastic tumor 192 Plastisch-rekonstruktive Operation 15 Platin 47 Platin- und taxanhaltige Chemotherapie 184, 186 Platinhaltige Chemotherapie 115 Platinhaltige Kombinationschemotherapie 180 Platinrefraktäres Rezidiv 117, 180 Platinresistentes Rezidiv 117, 180 Platinresistenz 117, 238 Platinsensitives Rezidiv 117, 180 Plattenepithelkarzinom 39, 43, 76, 79, 81, 83, 90, 154, 170, 174 Plazentabett-Tumor 192 Pleuraerguss 27, 109, 121, 239 Pleurapunktion 23, 109, 121 Pleurodese 27, 121, 239 Pleuroskopie 239 Plexus sacralis 149 Pneumoperitoneum 44 Polychemotherapie 16, 24 Polyembryom 134, 135, 138 Polyneuropathie 130, 131 Polyp 54 Port-a-cath-System 217 Port-Implantation 128 Port-System 127 Porta hepatis 110, 116 Portioabschabung 76 Portioringbiopsie 76 Positiver Lymphknoten 78 Positronenemissionstomographie 80 Postmenopausale Blutung 36 Postoperative Radiochemotherapie 90 Postoperativer Resttumor 139 Postoperative Serombildung 233 Prädiktiver Parameter 7 Präeklampsie 188 Präkanzerose 69 Präparatradiographie 11 Prävention 4 Prednisolon 216 Primäre Prävention 4

Primäre Radiochemotherapie 82 Primäre Radiotherapie 150 Primäres Peritonealkarzinom 123 Primäre Strahlentherapie 152 Primärtumor 144, 145 Probelaparotomie 116 Progesteronrezeptor 47, 62 Prognosefaktor 7, 76, 88 Prophylaktische Adnexexstirpation 123 Prophylaktische Mastektomie 5 Prophylaktische Operation 4 Prophylaktische Ovarektomie 122 Prostatakarzinom 5 Proteinurie 188, 220 Proton 225 Protonenpumpeninhibitor 251 Pruritus 161, 220 Pseudomyxoma peritonei 105, 184, 185 Pseudopubertas praecox 138 Psychische Störung 256 Psychotherapie 284 Pulmonalarterienembolie 239 Pulmonalembolie 113, 209 Pulmonale Toxizität 214 Pyelographie 73

Q Qi Gong 284

R Radikalchirurgie 155 Radikale abdominelle Hysterektomie 76, 77 Radikale Hysterektomie 42, 77, 80, 81, 93, 152 Radikale Parametrienresektion 78 Radikale Trachelektomie 79 Radikale vaginale Hysterektomie 80 Radikale Vulvektomie 162, 169 Radikalfänger 279

O–R

Radikaloperation 85, 111, 153 Radioaktives 32P 119 Radiochemotherapie 76–78, 80, 85, 87–90, 154, 166, 169, 170, 171, 175, 224, 227, 228, 230 Radiochirurgie 121 Radiogene Pneumonitis 214 Radiojodtherapie 135 Radionekrose 197 Radionuklid 86, 87, 168 Radioresistenz 153 Radiosensitizer 89 Radiotherapie 45, 63, 76, 78, 85, 91, 93, 136, 139, 151, 169, 180, 194, 206, 209 Ranitidin 220, 251 RANK-Ligand 240 Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B- 240 Regionaler Lymphknoten 9 Reifes Teratom 135 Rektale Palpation 102 Rektosigmoideoskopie 85 Rektoskopie 73, 150, 163 Rektovaginalfistel 151, 153 Rektum 144 Religiösität 284 Reproduktionsfähigkeit 136, 198 Resektionsrand 11, 153, 162, 169, 228, 230 Resttumor 101, 107, 111, 119, 136, 145, 146, 185 Resttumorgröße 109, 179, 184, 186 Retrograde Schienung des Ureters 91 Retroperitoneale Lymphadenektomie 185 Retroperitoneale Lymphknotenmetastase 76 Retroperitonealer Lymphknoten 78, 79, 108, 111, 112, 184 Retroperitonealer Lymphknotenstatus 107 Retroperitoneales Rezidiv 42 Rezidiv 127 Rezidivlokalisation 120, 122 Rezidivoperation 110, 120 Rezidivtherapie 229 Rhabdomyosarkom 82, 156

328

Stichwortverzeichnis

Riesenkondylom Buschke-Löwenstein 174 Risiko 3 Risikofaktor 3 Röntgenstrahl 224, 225 Rückenmarkmetastase 26

S S-Phase-Fraktion 10 Saktosalpinx 178 Salpingitis 180 Samarium 26 Sarcoma botryoides 154 Sarkom 82, 154, 170 Satellitenmetastase 8 Sauerstoffradikal 213 Saugkürettage 191 SCC (Squamous Cell Cancer) 90, 91, 163, 173 Schauta 80 Scheidenmanschette 79, 228 Scheidenmetastase 150 Scheidenstumpfrezidiv 45 Schiller-Jodprobe 149, 150 Schlingenexzision 76, 77 Schmerztherapie 284 Schnellschnittdiagnostik 79 Schokolade 274 Schrumpfblase 88 Schüssler-Salz 284 Schwangerschaft 3, 15, 27, 28, 62, 94, 137, 188, 190, 191 Schwarztee 274 Schwenklappenplastik 13, 169 Screening 3, 36, 71, 99, 149, 184 Second-line-Therapie 117 Second-look-Operation 110, 119, 136, 185 Sectio caesarea 123 Segmentektomie 15 Sekundäres Debulking 110 Sekundäres Lymphödem 233 Sekundärmalignom 228 Selbstkatheterismus 80 Selbstuntersuchung der Brust 5

Selen 285 Sennosid 251 Sentinel-Lymphknoten 8, 14, 15, 79, 168 Sentinel-Lymphknotenbiopsie 13, 15, 232, 234, 235 Sentinel-node-Biopsie 10, 14, 232 Sepsis 204, 205 Serös-papilläres Adenokarzinom 111 Serös-papilläres Karzinom 180 Serös-papilläres Ovarialkarzinom 185 Seröses (serös-papilläres) Endometriumkarzinom 35 Seröses Adenokarzinom 39 Seröses Endometriumkarzinom 35, 41, 42, 49 Seröses Karzinom 81 Sertoli-Leydig-Zelltumor 138, 140 Sertoli-Stromazelltumor 138 Sertoli-Zelltumor 138 Serum-HCG 192 Serum-β-HCG 189, 190, 193 Serumeisenspiegel 211 Sexualstörung 266 Sexuelle Aversion 266 Siegelringzellkarzinom 145 Sigma-Infiltration 238 Silikonschlauch 127 Skelettröntgen 150 Skelettszintigraphie 23 Skinning Vulvektomie 169 Soja 5 Sojaprodukt 275 Solid-zystischer Tumor 144 Sonographie 4 Sorbitol 251 Spasmoloytika 238 Spätkomplikation 87 Spätnebenwirkung 224 Spätreaktion 228 Spättoxizität 90 Spindelgift 221 Spirituelles Verfahren 284 Splenektomie 121 Sportliche Aktivität 284 Spülzytologie 40, 41 Squamous cell cancer 163

Squamous cell carcinoma antigen 157 SSC (Serum Squamous Cell Cancer Antigen) 74 St. Gallen 2007 17 Stagingoperation 56 Staginguntersuchung 189 Stanzbiopsie 6, 162 Sterbebegleitung 258 Stereotaktische Biopsie 11 Sterilitätsbehandlung 99 Steroidzelltumor 138 Stomatitis 118, 204, 206, 218, 219 Strahlenapplikator 156 Strahlenatypie 157 Strahlenbelastung 27, 94, 103 Strahlendermatitis 172 Strahlenexposition 4 Strahlenfeld 225 Strahlenpneumonitis 229 Strahlenschutz 226 Strahlentherapie 15, 93, 195, 197, 279 Strahlentoleranz 88, 154, 155 Stromainvasion 90, 164, 228 Stromasarkom 60 Struma ovarii 134, 135 Subileus 238 Subileuszeichen 92 Suchterzeugung 249 Supportiva 301 Supraklavikular 92 Supraklavikulare Lymphknotenmetastase 88 Supraklavikulare Metastase 80, 121, 232, 291 Supraklavikulärer Lymphknoten 6, 9, 72, 99, 153 Supraklavikulares Rezidiv 119 Süßigkeit 273 Systematische Lymphadenektomie 109, 111, 291 Systematische pelvine Lymphadenektomie 78

329 Stichwortverzeichnis

T TAG-72 102 Tamoxifen 12, 16–18, 23, 35, 36, 47, 54, 117 Taxan 17, 18, 24, 25, 27, 63, 139, 180, 215, 220, 221 Tazobactam 208 Technetium 99 168 Teleangiektasie 230 Teletherapie 86, 92, 155, 156, 171 Teratom 123, 134, 137 Tetrazyklin 220 Thekom 138 Thekom-Fibrom 138 Thermotherapie 234 Thiotepa 27 Thorakotomie 93, 121, 191 Thoraxröntgen 23, 73, 90, 120–122, 144, 150, 189, 193, 197, 198, 208 Thoraxsaugdränage 239 Thoraxwandrezidiv 22, 229 Thrombembolie 47, 79, 80, 112, 113, 209, 239 Thrombembolierate 239 Thrombembolische Komplikation 151 Thrombopenie 118, 204, 211, 220 Thrombose 71, 281 Thromboserisiko 210 Thrombozytenkonzentrate 211 Thymustherapie 285 Thyreoglobulin 135 Thyreoidektomie 135 Thyrosinkinasehemmer 26 Tiefe Beckenvenen- oder Beinvenenthrombose 209 Tiefe Beckenvenenthrombose 234 Tiefe Beinvenenthrombose 239 Tiefe Myometriuminvasion 54 Tinctura opii 213 Tinnitus 205 TNM-Klassifikation 8 Toleranzdosis 86 Toleranzentwicklung 249, 251 Toluidinblauprobe 163 Tonnenkarzinom 73 Topoisomerase-I-Hemmer 219

Topotecan 83, 92, 118, 121, 127, 220, 300, 309, 312 Trachelektomie 77, 91 TRAM-Lappen 15 Tramadol 208, 212, 249, 250 Tränensekretion 212 Transaminase 215 Transdermales Opioid 238 Transferrinsättigung 211, 275 Transformationszone 69 Transposition der Ovarien 79 Transvaginale Sonographie 36, 37 Trastuzumab 10, 17, 18, 24, 26, 211, 213, 214, 220, 221, 301, 307 Treosulfan 118, 220, 300, 309 Trophoblastgewebe 188 Trophoblasttumor der Plazentainsertionsstelle 191, 192 Tropisetron 212 Tubenkarzinom 122, 126, 127, 238 Tubenligatur 99 Tubuläres Karzinom 7 Tumorassoziierter Proteolysefaktor 10 Tumordebulking 62, 64, 137, 139 Tumordurchmesser 61 Tumorgröße 76, 82, 90, 150, 166, 227 Tumorkachexie 27 Tumormarker 20, 38, 99, 122, 185 Tumormarkeranstieg 122 Tumormarkerbestimmung 23 Tumormarker CA-125 99 Tumorreduktion 101 Tumorrest 130 Tumorvolumen 226 Typ-2-Endometriumkarzinom 43 Tyrosinkinase 25 Tyrosinkinase-Hemmer 221 Tyrosinkinase-Inhibitor 215

U Übelkeit 83, 89, 130, 131, 204, 218–221, 251, 272 Übergangsepithelkarzinom 39 Überlaufblase 76 Ulkus 91

Ultraharte Röntgenstrahlung 225, 230 Ultraschall 92, 137, 189 Ulzerierter Lymphknoten 169 Undifferenziertes Karzinom 180 Undifferenziertes Sarkom 54 Undifferenziertes Stromasarkom 64 Unilaterale Adnexektomie 137, 140 Unilateraler Ovarbefall 139 Unreifes Teratom 135 Unterbauchschmerz 178 Ureteranomalie 103 Ureterfibrose 88 Ureterinfiltration 73 Ureterobstruktion 76 Ureterovaginalfistel 76 Ureterschienung 121, 214 Ureterstenose 73, 103 Ureterteilresektion 109 Urethrastenose 171 Urethravaginalfistel 151 Urogenitale Atrophie 20 Urotoxizität 215 Uterusperforation 197

V VAC (Vincristin, Actinomycin D, Cyclophosphamid) 154 VAC-Chemotherapie 137 VAC-Schema 153, 155 Vaginalatrophie 171 Vaginalbefall 43 Vaginaldilatator 157, 229 Vaginale Adenose 154 Vaginale Blutung 188 Vaginale Brachytherapie 45 Vaginale intraepitheliale Neoplasie (VAIN) 154 Vaginale intraepitheliale Neoplasie Grad III 151 Vaginaler Fluor 149, 178 Vaginaler Ultraschall 122 Vaginales Rezidiv 49 Vaginalkarzinom 154, 157, 292 Vaginalmelanom 153 Vaginalmetastase 119, 189, 288

R–V

330

Stichwortverzeichnis

Vaginalnekrose 229 Vaginalrezidiv 89, 145 Vaginalsarkom 153, 154 Vaginalsonographie 73, 102, 120, 150, 178, 189 Vaginalsonographisches Malignitätsrisiko 104 Vaginalstenose 87, 157, 228 Vaginalstenose/-fibrose 151 Vaginalstumpfrezidiv 45, 55, 56 Vaginalwandmetastase 37 Vaginalzylinder 228 Vaginismus 266 VAIN 151, 154, 157 VAIN III 151, 156 Vakuumaspiration 189, 191 Vakuumbiopsie 4 Van-Nuys-Prognoseindex 11, 12 Vancomycin 209 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 119, 220 Verres-Nadel 127 Verruköses Karzinom 81, 174 Vesikofistel 151, 153 Vesikovaginalfistel 76 Villoglanduläres Karzinom 81 Villoglanduläres Zervixkarzinom 289 Vinblastin 300, 313 Vincristin 196, 310–312, 314–317 Vincristin/Actinomycin/Cyclophosphamid (VAC) 136 VIN III 161, 163, 170, 293 Vinkaalkaloid 24, 25, 215, 217, 221 Vinorelbin 24, 25, 300, 306, 307 Virilisierung 140 Viszerale Metastasierung 24 Vitale vaginale Blutung 93 Vitamin-B12-Mangel 209 Vitamin D 276 Vitamin E 215

Vitaminpräparat 285 Vita sexualis 76, 151, 157 Völlegefühl 276 Vordere Exenteration 80 Vulvakarzinom 150, 232, 292, 293 Vulväre intraepitheliale Neoplasie 161, 164 Vulvatumor 149 Vulvektomie 153, 169, 172 Vulvitis 171

W Wächterlymphknoten 79, 168, 175 Wächterlymphknotenbiopsie 11, 163, 167, 232, 234, 235 Warfarin 239 Weichteilmetastase 23, 26, 27 Wertheim-Meigs 77 Wertheim-Radikaloperation 273 WHO-Score 189 WHO- Stufenschema 244, 246 Wunddehiszenz 170 Wundheilungsstörung 112, 167 Wundinfektion 113

Y Yoga 285

Z Zellabstrich 69 Zelluläre Atypie 60, 61

Zelodronattherapie 294 Zentrales Beckenrezidiv 93 Zentrales Scheidenrezidiv 155 Zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) 149 Zervikalkanalkürettage 38, 73, 76, 79, 90, 91 Zervikalkanalstenose 36, 38 Zervikalstenose 79 Zervixinsuffizienz 76 Zervixkarzinom 150, 152, 157, 227 Zielgerichteter Antikörper 281 Zielvolumen 226 Zink 285 ZNS-Toxizität 57 Zoledronat 240, 252, 302 Zweitkarzinom 4, 15, 50, 114 Zweittumor 197, 218 Zystadenom 123 Zystenausschälung 107 Zystenexstirpation 110 Zystitis 228, 229 Zystoskopie 73, 85, 150, 163 Zytologie 69–71, 91, 94, 120, 149, 150, 163 Zytologische Atypie 62 Zytologischer Abstrich 49 Zytoreduktion 106, 107, 110, 116, 123, 137, 185 Zytoreduktive Operation 179, 181 Zytostatikaresistent 191 Zytostatische Therapie 24