Atlas de alergia e inmunología clínica, 3a edición

Es una publicación

Versión en español de la 3.a edición de la obra original en inglés Atlas of Allergies and Clinical Immunology Copyright © MMVI Mosby Inc., an Elsevier Imprint Revisión: José Manuel Igea Aznar Doctor en Medicina y especialista en Alergología © 2007 Elsevier España, S.A. Infanta Mercedes, 90 – 7.a planta 28020 Madrid, España An Elsevier Imprint Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores...). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información. Traducción y producción editorial: GEA CONSULTORÍA EDITORIAL, S.L.L. ISBN edición original: 0-323-02495-5 ISBN edición española: ISBN-13: 978-84-8174-943-4 ISBN-10: 84-8174-943-5 Depósito legal: B-41.369-2006 Impreso en España por Grafos, S.A. Arte sobre papel Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El editor

Dedico esta tercera edición del Atlas de alergia e inmunología clínica a alguien que es muy especial para mí porque ha ejercido la influencia más profunda en mi vida, mi familia y mi carrera. Sin su apoyo este libro no se habría iniciado ni acabado. Ella es el amor de mi vida, mi esposa y mi mejor amiga: Marcia Levick Fireman.

Agradecimientos

Esta tercera edición del Atlas de alergia e inmunología clínica no habría sido posible sin las contribuciones y colaboraciones de mis colegas profesionales que escribieron o fueron coautores de sus capítulos respectivos. Soy muy afortunado por haber reclutado a un grupo sobresaliente de alergólogos e inmunólogos clínicos que encontraron tiempo en sus ya ocupadas carreras y vidas para ayudarme a completar este atlas. Estos clínicos, investigadores y educadores experimentados proporcionaron en conjunto el conocimiento que engloba los muchos y variados aspectos de estas enfermedades que afectan a nuestros pacientes. Les agradezco a todos ellos su esfuerzo excepcional. A mi ayudante administrativa, Mariann A. Stefanik, debo transmitir mi aprecio sincero por todo su duro trabajo. Sin sus ex-

celentes capacidades organizativas, informáticas y de secretaría no se hubiera completado esta aventura. Con su alegre actitud nos mantuvo a mí y a todos los colaboradores centrados en la consecución de nuestros objetivos. Además, hay otros sin cuyas habilidades y persistencia nunca se habría completado esta tercera edición. Doy mi gratitud sincera a la excelente ayuda editorial de los editores profesionales de Mosby, y ahora Elsevier, de los últimos 15 años. En concreto, deseo dar las gracias a Cathy Carroll, directora editorial; a Todd Hummel, que me ayudó a iniciar y perseguir esta tercera edición, y a los asociados editoriales Dana Lamparello, Rolla Couchman, Joan Sinclair y, en especial, a Carla Holloway, sin cuya experiencia y guía no habríamos concluido este proyecto.

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Prefacio

Esta tercera edición del Atlas de alergia e inmunología clínica se realizó con el apoyo, pero sin la participación activa, de mi amigo y colega profesional el Dr. Raymond Slavin. El Dr. Slavin y yo editamos juntos las dos primeras ediciones del Atlas de alergia y fue muy gratificante para ambos que tuvieran tan buena acogida. Esta respuesta positiva de tantos como leyeron el atlas me animó a continuar con esta tarea. Aprecio y agradezco al Dr. Slavin sus numerosas contribuciones al contenido de las dos primeras ediciones. En su ausencia he reclutado nuevos colaboradores, como los eminentes clínicos e investigadores los Dres. Vincent Beltrani, Emil Bardana, Wesley Burks, Ira Finegold, Paul Greenberger, Kevin Kelly, Tom Medsger, William Shearer y Ellen Wald. La visión editorial original de este atlas no ha cambiado; pero el ámbito de este nuevo Atlas de alergia e inmunología clínica se ha ampliado para incluir otros aspectos de la inmunología clínica además de las enfermedades alérgicas. Nuestra intención sigue siendo proporcionar una descripción concisa y precisa de los aspectos clínicos de las enfermedades alérgicas e inmunitarias utilizando material pictórico y gráfico, como gráficos, tablas, ilustraciones y fotografías. El texto narrativo une el material visual a la información clínica fundamental que es adecuada para entender la base, así como el reconocimiento, diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades. Este atlas se dirige a todos los clínicos, ya sean generalistas, especialistas o estudiantes, con la intención de proporcionar una pers-

pectiva amplia de la alergia y la inmunología clínica. Los últimos 10 años han sido testigos de una oleada casi sin precedentes de progreso en la ciencia y la tecnología médicas con muchos avances nuevos en el conocimiento de numerosas facetas de la base inmunitaria de estas enfermedades y de su tratamiento. Hemos incorporado, junto con los colaboradores, esta información en todos los capítulos actualizados y revisados. Además, el contenido del atlas se ha ampliado significativamente con nuevos capítulos sobre la alergia al látex y la inmunoterapia de las enfermedades alérgicas. La base inmunitaria de las enfermedades alérgicas ha ampliado el ámbito de la especialidad de la alergia para incluir la inmunología clínica. Asimismo, hemos añadido capítulos sobre las enfermedades reumatológicas y la vacunación, así como un capítulo separado sobre la enfermedad de la inmunodeficiencia adquirida junto al capítulo sobre las inmunodeficiencias primarias. Aprecio los esfuerzos de nuestros colaboradores por alcanzar la relevancia y concisión que este atlas muestra. Muchos colegas de la alergia y la inmunología clínica me han comentado el uso que han hecho de partes de este atlas para sus clases y conferencias. Preveo que esta tercera edición continuará siendo un recurso significativo para todos aquellos que estén interesados en las enfermedades alérgicas e inmunitarias. Philip Fireman, MD

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Prefacio

Esta tercera edición del Atlas de alergia e inmunología clínica se realizó con el apoyo, pero sin la participación activa, de mi amigo y colega profesional el Dr. Raymond Slavin. El Dr. Slavin y yo editamos juntos las dos primeras ediciones del Atlas de alergia y fue muy gratificante para ambos que tuvieran tan buena acogida. Esta respuesta positiva de tantos como leyeron el atlas me animó a continuar con esta tarea. Aprecio y agradezco al Dr. Slavin sus numerosas contribuciones al contenido de las dos primeras ediciones. En su ausencia he reclutado nuevos colaboradores, como los eminentes clínicos e investigadores los Dres. Vincent Beltrani, Emil Bardana, Wesley Burks, Ira Finegold, Paul Greenberger, Kevin Kelly, Tom Medsger, William Shearer y Ellen Wald. La visión editorial original de este atlas no ha cambiado; pero el ámbito de este nuevo Atlas de alergia e inmunología clínica se ha ampliado para incluir otros aspectos de la inmunología clínica además de las enfermedades alérgicas. Nuestra intención sigue siendo proporcionar una descripción concisa y precisa de los aspectos clínicos de las enfermedades alérgicas e inmunitarias utilizando material pictórico y gráfico, como gráficos, tablas, ilustraciones y fotografías. El texto narrativo une el material visual a la información clínica fundamental que es adecuada para entender la base, así como el reconocimiento, diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades. Este atlas se dirige a todos los clínicos, ya sean generalistas, especialistas o estudiantes, con la intención de proporcionar una pers-

pectiva amplia de la alergia y la inmunología clínica. Los últimos 10 años han sido testigos de una oleada casi sin precedentes de progreso en la ciencia y la tecnología médicas con muchos avances nuevos en el conocimiento de numerosas facetas de la base inmunitaria de estas enfermedades y de su tratamiento. Hemos incorporado, junto con los colaboradores, esta información en todos los capítulos actualizados y revisados. Además, el contenido del atlas se ha ampliado significativamente con nuevos capítulos sobre la alergia al látex y la inmunoterapia de las enfermedades alérgicas. La base inmunitaria de las enfermedades alérgicas ha ampliado el ámbito de la especialidad de la alergia para incluir la inmunología clínica. Asimismo, hemos añadido capítulos sobre las enfermedades reumatológicas y la vacunación, así como un capítulo separado sobre la enfermedad de la inmunodeficiencia adquirida junto al capítulo sobre las inmunodeficiencias primarias. Aprecio los esfuerzos de nuestros colaboradores por alcanzar la relevancia y concisión que este atlas muestra. Muchos colegas de la alergia y la inmunología clínica me han comentado el uso que han hecho de partes de este atlas para sus clases y conferencias. Preveo que esta tercera edición continuará siendo un recurso significativo para todos aquellos que estén interesados en las enfermedades alérgicas e inmunitarias. Philip Fireman, MD

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Colaboradores

ROBERT C. ARFFA, MD Clinical Assistant Professor, Department of Ophthalmology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania; University of Pittsburgh Medical Center, Pitisburgh, Pennsylvania Capítulo 12: Enfermedades oculares alérgicas CHRISTOPHER S. BALIGA, MD Clinical AIDS Research Fellow, Department of Pediatrics and Molecular Virology and Microbiology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas; Clinical AIDS Research Fellow, Department of Allergy and Immunology, Texas Children’s Hospital, Houston, Texas Capítulo 21: VIH/sida EMIL J. BARDANA, JR., MD Professor of Medicine, Division of Allergy and Clinical Immunology, Oregon Health and Science University, Portland, Oregon Capítulo 6: Asma y alergia ocupacional SERGEI N. BELENKY, MD, PhD Director, Division of Allergy, Asthma, and Immunology, Pediatric Alliance of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 7: Neumonitis por hipersensibilidad VINCENT S. BELTRANI, MD, FAAAAI Associate Clinical Professor, Department of Dermatology, Columbia University, New York, New York; Visiting Professor, Department of Allergy and Rheumatology, University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Newark, New Jersey Capítulos 14: Dermatitis de contacto y 15: Dermatitis atópica A. WESLEY BURKS, MD Professor and Chief, Pediatric Allergy and Immunology, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina Capítulo 13: Hipersensibilidad a los alimentos MARGARETHA CASSELBRANT, MD, PhD Interim Chief of Service, Division of Pediatric Otolaryngology, Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 11: Otitis media

IRA FINEGOLD, MD, MS Assistant Clinical Professor of Medicine, Columbia University, New York, New York; Chief of Allergy, Department of Medicine, St. Luke’s-Roosevelt Hospital Center, New York, New York; Director, R.A. Cooke Institute of Allergy, Roosevelt Hospital, New York, New York Capítulo 22: Inmunoterapia: vacunas para las enfermedades alérgicas GILBERT A. FRIDAY, JR, MD Clinical Professor of Pediatrics, University of Pittsburgh School of Medicine, Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 4: Anafilaxia y alergia a los insectos CARL R. FUHRMAN, MD Professor of Radiology, Chief, Division of Thoracic Radiology, Department of Radiology, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 7: Neumonitis por hipersensibilidad DEBORAH A. GENTILE, MD Assistant Professor of Pediatrics, Department of Pediatrics, Drexel University School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania; Member, Division of Allergy, Asthma, and Immunology, Department of Pediatrics, Allegheny General Hospital, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 3: Pruebas diagnósticas en la alergia LESLIE C. GRAMMER, MD Professor of Medicine, Division of Allergy and Immunology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois Capítulo 17: Alergia a los fármacos DAVID P. GREENBERG, MD Adjunct Associate Professor, Department of Pediatrics, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania; Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania; Director, Scientific and Medical Affairs, Aventis Pasteur, Swiftwater, Pennsylvania Capítulo 23: Vacunación

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COLABORADORES

PAUL A. GREENBERGER, MD Professor of Medicine, Department of Medicine, Division of Allergy-lmmunology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois Capítulo 8: Aspergilosis broncopulmonar alérgica KEVIN J. KELLY, MD Professor of Pediatrics and Medicine, Associate Dean of Clinical Affairs, Department of Allergy and Immunology, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin; Chief, Allergy and Immunology, Department of Medicine, Children’s Hospital of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin Capítulo 16: Alergia al látex MACY I. LEVINE, MD Clinical Professor of Medicine, Department of Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania; Attending Physician, Department of Medicine, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 18: Urticaria y angioedema ELLEN M. MANDEL, MD Associate Professor, Department of Otolaryngology and Pediatrics, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania; Research Pediatrician, Department of Pediatric Otolaryngology, Children’s Hospital, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 11: Otitis media THOMAS A. MEDSGER, JR, MD Professor of Medicine, Division of Rheumatology and Clinical Immunology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 19: Enfermedades reumatológicas ANDREJ PETROV, MD Instructor of Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, Division of Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 1: Inmunología de las enfermedades alérgicas e inmunitarias KLARA M. POSFAY-BARBE, MD, MS Instructor, Department of Pediatrics, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania; Division of Allergy, Immunology, and Infectious Diseases, Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 23: Vacunación

THARAKNATH RAO, MD, MS Associate Director, Department of Clinical R&D, Inflamation, Pfizer Global Rescarch and Development, Pfizer Inc., Ann Arbor, Itchigan; Clinical Adjunct Assistant Professor, Department of Internal Medicine/Rheumatology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan Capítulo 19: Enfermedades reumatológicas AMY M. SCURLOCK, MD Clinical Instructor, Department of Pediatrics, University of Arkansas for Medical Sciences/Arkansas Children’s Hospital, Little Rock, Arkansas Capítulo 13: Hipersensibilidad a los alimentos WILLIAM T. SHEARER, MD, PhD Professor of Pediatrics and Immunology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas; Chief, Allergy and Immunology Service, Texas Children’s Hospital, Houston, Texas Capítulo 21: VIH/sida DAVID P. SKONER, MD Director, Allergy, Asthma, and Immunology, Vice Chair, Clinical Research, Department of Pediatrics, Allegheny General Hospital, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 5: Asma RACHEL E. STORY, MD, MPH Fellow, Department of Medicine, Division of Allergy and Immunology, Northwest University School of Medicine, Chicago, Illinois Capítulo 17: Alergia a los fármacos MICHAEL D. THARP, MD Professor and Chairman, Department of Dermatology, Rush University Medical Center, Chicago, Illinois Capítulo 18: Urticaria y angioedema ELLEN R. WALD, MD Professor of Pediatrics and Otolaryngology, University of Pittsburgh School of Medicine, Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvanla; Chief, Division of Allergy, Immunology, and Infectious Diseases, Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania Capítulo 10: Sinusitis LEE A. WILEY, MD Associate Professor, Ophthalmology, West Virginia University Eye Institute, Morgantown, West Virginia Capítulo 12: Enfermedades oculares alérgicas

Andrej Petrov y Philip Fireman

1 Inmunología de las enfermedades alérgicas e inmunitarias Los síndromes que ahora se identifican como enfermedades alérgicas o inmunitarias se han descrito durante siglos, pero la idea de una base inmunitaria para estas enfermedades no se introdujo hasta el siglo XX. Durante los últimos 50 años los avances ocurridos en la inmunología han cambiado la práctica de la alergia y la inmunología clínica. Ahora comprendemos los mecanismos de muchas intervenciones diagnósticas y terapéuticas que se habían ideado en los últimos 100 años de forma empírica pero sin un registro bien controlado de su eficacia. Además, estos avances importantes en la inmunología han influido en las organizaciones profesionales de alergia e inmunología y en los programas de formación de residentes y becarios hasta tal punto que esta rama de la medicina se denomina ahora con frecuencia especialidad de «alergia e inmunología» o «inmunología clínica».

TERMINOLOGÍA (DEFINICIONES) Es importante definir los términos comunes de la práctica clínica. La manera en que a veces se utilizan las palabras inmunología, inmunidad, autoinmunidad, alergia, hipersensibilidad y atopia revela confusión respecto a su significado. La inmunología se describió inicialmente como el estudio de las interacciones antígeno-anticuerpo por las que el hospedador se hacía resistente a la enfermedad, y el término implicaba una defensa beneficiosa para el hospedador inducida por el antígeno. Este tipo de inmunidad se denomina inmunidad adaptativa o adquirida frente a un antígeno específico (cuadro 1-1). Pero hay mecanismos de defensa del hospedador que no son específicos de antígenos ni microorganismos dados; este tipo de inmunidad se denomina inmunidad innata o natural. Mientras que la definición limitada de inmunidad dada antes es adecuada para el estudio de las enfermedades infecciosas, no describe la respuesta del organismo a factores ambientales no infecciosos, como los pólenes, los fármacos y otros posibles antígenos, incluidas las neoplasias. La propiedad básica del sistema inmunitario es distinguir lo propio de lo ajeno. Esta distinción existe en un equilibrio delicado entre

CUADRO 1-1

Sistema inmunitario humano Inmunidad innata (inmunidad natural) Inmunidad adaptativa (inmunidad específica)

tolerancia frente a lo propio y respuesta o rechazo frente a lo que no lo es. La autoinmunidad define el trastorno en que se pierde la tolerancia frente a lo propio. Y si estas respuestas inmunitarias frente al hospedador ocurren con una reacción potenciada, pueden aparecer las enfermedades autoinmunitarias. La hipersensibilidad indica una respuesta inmunitaria exagerada que aparece tras más de una exposición a un antígeno dado. Hipersensibilidad suele considerarse sinónimo de alergia. Un antígeno responsable de una reacción alérgica es un alérgeno. El término alergia lo introdujo Clemens Von Pirquet en 1906 para referirse a una reactividad alterada a una sustancia extraña tras la experiencia previa con el mismo material, ya fuera esta respuesta útil o lesiva para el hospedador1. Este concepto de la alergia, popularizado por Gell y Coombs, tiene el mérito de que permite un abordaje organizado y sistemático de la patogenia de las enfermedades inmunitarias2. No obstante, el término alergia, como se usa habitualmente en la práctica clínica, indica una reacción adversa y describe las respuestas fisiopatológicas resultado de la interacción de un alérgeno con anticuerpos o linfocitos en un paciente expuesto y sensibilizado antes a ese alérgeno (figura 1-1). Esta definición inmunológica de la alergia la aceptan la mayoría pero no todos los alergólogos, ya que procesos no inmunitarios pueden influir en la patogenia de las enfermedades alérgicas con causas inmunitarias reconocidas. Los términos atopia y atópico se usan con frecuencia en referencia a las enfermedades alérgicas. Derivados de la palabra griega que significa «extraño», fueron introducidos por Coca y Cooke en 1923 para describir enfermedades alérgicas, como el asma, la rinitis alérgica (fiebre del heno) y la dermatitis atópica (eccema infantil), que mostraban una predilección familiar e implicaban una predisposición genética3. Otras enfermedades alérgicas, como la dermatitis por contacto y la enfermedad del suero, no mostraron ninguna tendencia familiar y no se consideraron atópicas. También se observó que el suero de estos sujetos alérgicos contenía un factor que después se describió como anticuerpo sensibilizador cutáneo. Este factor sérico termolábil podía sensibilizar de forma pasiva la piel de un sujeto no sensible y, tras una provocación intradérmica con el alérgeno específico, la piel sensibilizada de forma pasiva mostraba una reacción de habón y eritema positiva en menos de 20 minutos (figura 1-2). Esta prueba de transferencia pasiva, también conocida como prueba de Prausnitz-Kustner, o PK, proporcionó pruebas de la presencia de un anticuerpos sérico específico importante en la patogenia de las enfermedades alérgicas. Más del 90% de estos anticuerpos se identifican ahora como inmunoglobulina (Ig) E4. Muchos alergólogos usan el término atópico en lugar de alérgico para identificar a aquellas familias y pacientes con predisposición hereditaria al asma, la fiebre del heno, el eccema infantil o todas ellas.

1

2

INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS

SISTEMA INMUNITARIO DEL HOSPEDADOR

que existen antes que la infección y por tanto responden rápidamente cuando el hospedador se expone a los microorganismos. En contraste con la inmunidad innata, las respuestas inmunitarias adaptativas (específicas) están más evolucionadas y, una vez estimuladas, aumentan de magnitud con la posterior exposición a la sustancia específica. Pero estas dos respuestas inmunitarias no so excluyen entre sí y actúan como un sistema integrado para proteger al hospedador. Mientras que la respuesta inmunitaria adaptativa tarda días en proporcionar protección al hospedador, la inmunidad innata suele activarse pronto y contiene la infección hasta que la respuesta inmunitaria adaptativa la resuelve.

Una función significativa, aunque no exclusiva, del sistema inmunitario es la defensa frente a los microorganismos que provocan infecciones. Las primeras respuestas del hospedador las inicia la inmunidad innata, y en las respuestas tardías participan los sistemas inmunitarios adaptativos (véase cuadro 1-1). La inmunidad innata (inmunidad natural o espontánea) consta de mecanismos naturales del hospedador en el sentido de

Alérgeno

Exposición inicial

A

IgE

Exposiciones repetidas

B

IgE IgE

C

IgE

IgE IgE IgE

IgE

IgE

IgE

IgE

IgE

Hospedador no sensibilizado

Sin síntomas alérgicos

Hospedador sensibilizado

Síntomas alérgicos leves

IgE

IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE IgE

IgE

IgE

IgE IgE IgE

Figura 1-1. Hipersensibilidad y alergia. A. En la exposición inicial a un alérgeno no hay manifestaciones claras de la enfermedad alérgica porque el paciente no está sensibilizado. Pero el alérgeno iniciará una respuesta inmunitaria, lo que origina la síntesis de inmunoglobulina E (IgE) y la sensibilización del hospedador susceptible (atópico). B. En exposiciones posteriores repetidas, este sujeto sensibilizado sintetiza cantidades crecientes de IgE, con lo que se hará hipersensible. C. Desde ese momento, la reexposición a este alérgeno específico provoca las manifestaciones patentes de la enfermedad alérgica.

IgE

Hospedador hipersensibilizado

Síntomas alérgicos claros

Figura 1-2. Reacción de habón y eritema mediada por la inmunoglobulina E (IgE) en piel sensibilizada de forma pasiva. Esta imagen se tomó 20 minutos después de la inyección de alérgeno en una zona de la piel que contenía anticuerpos IgE frente al alérgeno. Esta prueba de Prausnitz-Kustner ya no se usa en la práctica clínica debido al riesgo de transferir enfermedades víricas. La reacción cutánea suele acompañarse de prurito. Comienza a los pocos minutos de inyectar el alérgeno y es máxima a los 20 minutos. La reacción suele desaparecer en menos de 1 hora, a no ser que surja una reacción de fase tardía mediada por la IgE. La reacción de fase tardía de la IgE puede empezar 2 a 6 horas después de la exposición al alérgeno y persistir hasta 24 horas.

INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS

El sistema inmunitario innato reconoce y responde a unas pocas estructuras muy conservadas presentes en los microorganismos5. Estas estructuras se denominan patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMP, del inglés pathogen-associated molecular patterns). Estos PAMP los producen sólo los microorganismos patógenos y no el hospedador. Comprenden lipopolisacáridos bacterianos, maninas, ARN y ADN bacterianos y otros constituyentes microbianos. Los receptores situados en los componentes celulares del sistema innato, que comprende los neutrófilos, los macrófagos y los linfocitos citolíticos naturales (NK, del inglés natural killer), reconocen estos PAMP. Una vez que estos receptores de reconocimiento del patrón interactúan con un PAMP en un microorganismo, las células efectoras (neutrófilos y macrófagos) responden de inmediato sin necesidad de mayor proliferación ni diferenciación. Esta rápida respuesta la distingue de las respuestas inmunitarias adaptativas. Hay tres grupos de receptores de reconocimiento del patrón: los secretados, los endocíticos y los transmisores de señales6. Las moléculas de reconocimiento secretadas actúan como opsoninas y pueden activar el complemento. Los receptores de reconocimiento del patrón transmisoras de señales (también conocidos como receptores de peaje o toll) conducen a la expresión de citocinas proinflamatorias e inmunomoduladoras. El grupo endocítico de receptores de reconocimiento del patrón media la captación de microorganismos por los macrófagos, que digieren y presentan los péptidos microbianos como antígenos. Esto sirve de nexo entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. En el cuadro 1-2 se enumeran los diversos componentes del sistema innato. Los principales componentes de la respuesta inmunitaria adaptativa son los linfocitos y los productos solubles que secretan7. Estos productos secretados son las inmunoglobulinas y diversas citocinas. La respuesta inmunitaria adaptativa tiene varias características que la distinguen de la inmunidad innata. Entre ellas están la especificidad, la diversidad, la memoria y la regulación por retroalimentación que da lugar a una discriminación entre los determinantes antigénicos propios y los ajenos. Durante el desarrollo y diferenciación del sistema inmunitario adaptativo se generan receptores específicos en el linfocito T y en el linfocito B para que cada linfocito con un receptor estructural único sea capaz de reconocer un microorganismo patógeno. Debido a que estos receptores únicos específicos no están codificados en la línea germinal, la diversidad del repertorio de receptores se genera de forma aleatoria y aumenta por expansión clonal al exponerse a un antígeno. Este mecanismo da lugar en potencia a un número muy elevado de especificidades antigénicas; por ejemplo, 1 × 1015 en el caso de los receptores del linfocito B, y 1 × 1018 en el caso del linfocito T. Estos diversos componentes del sistema inmunitario adaptativo se muestran en el cuadro 1-3.

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CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES INMUNITARIAS EN LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS Las manifestaciones y expresiones de las enfermedades alérgicas dependen de muchas variables, entre las que se encuentran la constitución genética del sujeto sensibilizado, la naturaleza del alérgeno implicado, la vía de administración del alérgeno del sujeto sensibilizado, las propiedades biológicas de los anticuerpos o las células sensibilizadas y la respuesta local del tejido a la interacción alérgeno-anticuerpo. Si se aplica en la piel o se inyecta un posible alérgeno en un sujeto alérgico sensibilizado previamente, se producen varias respuestas diferentes. Las reacciones cutáneas alérgicas o por hipersensibilidad pueden clasificarse como reacciones de hipersensibilidad inmediatas (fase tardía temprana y tardía de IgE) y reacciones de hipersensibilidad del linfocito T (48 horas).

RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATAS La reacción de hipersensibilidad inmediata cutánea suele aparecer en los 20 minutos siguientes a la provocación con el antígeno y se manifiesta en forma de respuesta cutánea de habón y eritema (véase figura 1-2). Los estudios han demostrado que un anticuerpo (habitualmente la inmunoglobulina E) presente en el suero o en los tejidos se une a un antígeno específico e inicia la secreción de mediadores de la inflamación y citocinas que son responsables de la respuesta de hipersensibilidad inmediata. La biopsia y el estudio microscópico de una reacción de hipersensibilidad cutánea inmediata a los 15-30 minutos revela poco infiltrado celular, quizá algunos neutrófilos y eosinófilos ocasionales, y cierto edema. La reacción de hipersensibilidad inmediata es la base de la mayor parte de las pruebas cutáneas alérgicas que realizan los alergólogos y los inmunólogos.

RESPUESTAS DE FASE TARDÍA Y RETARDADAS Dependiendo del anticuerpo IgE y de las concentraciones de alérgeno, un subgrupo de pacientes muestra una respuesta IgE alérgica cutánea tardía (de 2 a 6 horas) además de la reacción inmediata (de 15 a 30 minutos). La biopsia de la reacción IgE de fase tardía revela una inflamación celular moderada y un incremento del número de neutrófilos y linfocitos, con muchos basófilos y eosinófilos.

CUADRO 1-2

CUADRO 1-3

Sistema inmunitario innato humano

Sistema inmunitario adaptativo humano

Neutrófilos Macrófagos Células dendríticas Mastocitos Linfocitos citolíticos naturales Citocinas Complemento

Linfocitos T Linfocitos B Inmunoglobulinas (anticuerpos) Eosinófilos Mastocitos, basófilos Citocinas Complemento

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INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS

La reacción de hipersensibilidad retardada cutánea mediada por el linfocito T alcanza su máxima expresión a las 48-72 horas de la provocación con el antígeno y se caracteriza por eritema e induración locales (figura 1-3). Esta reacción retardada no depende de ningún anticuerpo sérico, sino de una reacción inmunitaria celular en la que participan linfocitos T sensibilizados. El estudio microscópico de una biopsia cutánea de una reacción cutánea de hipersensibilidad retarda-

A

B

Figura 1-3. Aspecto clínico e histológico de la hipersensibilidad de tipo retardado (tuberculínica). A. El eritema e induración de la piel son máximos 48-72 horas después de la inyección intradérmica del antígeno. B. En el estudio histológico de la hipersensibilidad retardada se ve un infiltrado dérmico denso de células mononucleares, incluidos pequeños linfocitos y macrófagos. (Reproducido con autorización de Roitt et al., 1995.)

Antígeno

Antígeno de superficie celular

da revela un infiltrado celular mononuclear moderado que consiste sobre todo en linfocitos pequeños. Estas manifestaciones cutáneas mediadas por la IgE y linfocitos T no se excluyen entre sí y pueden desencadenarse en el mismo hospedador dependiendo de las variables citadas antes.

CLASIFICACIÓN DE GELL Y COOMBS Para comprender mejor los conceptos de la alergia, incluidas las reacciones cutáneas inmediata y de hipersensibilidad retardada, Gell y Coombs propusieron una clasificación de los mecanismos inmunopatológicos2. Separaron las reacciones por las que un antígeno específico puede inducir una lesión celular y tisular en cuatro grupos: tipo I (inmediata o anafiláctica), tipo II (citotóxica o citolítica), tipo III (complejo antígeno-anticuerpo) y tipo IV (retardada o celular) (figura 1-4). Estos cuatro patrones de reacción no se excluyen entre sí; a menudo aparece más de uno de ellos en el mismo paciente. Por ello, algunos inmunólogos no aceptan utilizar este esquema8. Por ejemplo, puede haber varias reacciones inmunitarias alérgicas a penicilina. Puede aparecer una urticaria, que representa una respuesta del tipo I que implica a la IgE. En otros pacientes puede producirse una anemia hemolítica por la formación de inmunocomplejos compuestos de penicilina, anticuerpos IgG y complemento (tipo III). También puede aparecer una dermatitis por contacto mediada por linfocitos T sensibilizados que reaccionan con penicilina (tipo IV). Teniendo en cuenta la existencia de estas incoherencias, nosotros creemos que esta clasificación es útil para que el clínico entienda la patogenia de las enfermedades alérgicas e inmunitarias.

Anticuerpo

Polimorfonuclear

Receptor de Fc Depósito de inmunocomplejo

IgG

Antígeno

IgE Complemento

Receptor de Fc

Linfocinas

Anticuerpo Célula K

Acción citotóxica

Acción inflamatoria

Antígeno

Anticuerpo Tejido Complemento

El mastocito se desgranula Tipo I

Lisis celular mediada por el complemento Tipo II

Célula diana

Membrana basal Tipo III

Macrófago activado Tipo IV

Figura 1-4. Resumen de los cuatro tipos de reacción de hipersensibilidad. Tipo I: los mastocitos fijan inmunoglobulina E (IgE) a través de los receptores del Fc. Tras el encuentro con el antígeno, la IgE se entrecruza, lo que induce la desgranulación y liberación de mediadores. Tipo II: anticuerpos dirigidos contra antígenos presentes en las propias células del sujeto (células diana). Puede conducir a la lisis mediada por el complemento o a una acción citotóxica mediada por las células citolíticas. Tipo III: se depositan inmunocomplejos en los tejidos, se activa el complemento y los polimorfonucleares son atraídos a la zona de depósito del antígeno, lo que provoca una lesión local. Tipo IV: los linfocitos T sensibilizados al antígeno liberan linfocinas tras un contacto secundario con el mismo antígeno. Las linfocinas inducen reacciones inflamatorias, lo que activa y atrae a los macrófagos, con una liberación de mediadores. IgG, inmunoglobulina G.

INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS

Reacción del tipo I La reacción del tipo I de Gell y Coombs se denomina reacción inmediata, anafiláctica y por anticuerpos homocitotópicos. Esta reacción podría llamarse también fenómeno atópico, y es responsable de muchas de las enfermedades alérgicas comunes. Son ejemplos clínicos el asma, la fiebre del heno, la urticaria, el angioedema y la anafilaxia. En la reacción del tipo I, los mastocitos y los leucocitos basófilos de la sangre periférica se sensibilizan de forma pasiva con anticuerpos IgE homocitotrópicos, que sintetizan las células plasmáticas al ser estimuladas con los alérgenos adecuados. En la unión de la IgE a los mastocitos participa la porción Fc de la molécula de IgE y un receptor situado en la superficie celular. Durante la fase de sensibilización inicial no hay una reacción perjudicial clara en el hospedador. Pero en la provocación posterior, este mismo alérgeno se combina con su anticuerpo IgE específico en la membrana celular del mastocito o basófilo sanguíneo sensibilizado. Esta combinación de alérgeno y anticuerpo da lugar a una secuencia de reacciones enzimáticas que precisan energía, con una alteración de la membrana celular que inicia la síntesis y liberación de mediadores farmacológicos específicos de la reacción de hipersensibilidad inmediata del tipo I9. Estos mediadores pueden estar formados y almacenados previamente en los gránulos del mastocito o generarse a partir de los fosfolípidos de la membrana del mastocito o del basófilo. Los mediadores preformados son la histamina y el factor quimiotáctico del eosinófilo (ECF-A, del inglés eosinophil chemotactic factor). Los mediadores recién sintetizados de la anafilaxia son metabolitos del ácido araquidónico, en especial las prostaglandinas, que son productos de la vía de la cicloxigenasa, y los leucotrienos, que son el resultado de la vía de la lipoxigenasa. La reacción del tipo I suele tener lugar en los siguientes minutos a la exposición al antígeno adecuado, pero puede mantenerse durante 2-6 horas sin un contacto adicional con el antígeno como una reacción de fase tardía de la IgE. Después de que los mastocitos y los basófilos hayan pasado por un período refractario de varias horas, vuelven a sintetizar los mediadores farmacológicos de la hipersensibilidad y de nuevo se hacen capaces de responder a un alérgeno específico. Los acontecimientos bioquímicos intracelulares específicos que aparecen durante la respuesta del tipo I no se conocen completamente a nivel molecular, pero los estudios realizados en el laboratorio indican que la liberación de mediadores la promueven los procesos que reducen el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Se ha observado que las sustancias adrenérgicas, en especial los betadrenérgicos más selectivos, aumentan el monofosfato de adenosina cíclico intracelular y con ello inhiben la liberación de histamina. El monofosfato de adenosina cíclico es catabolizado normalmente por la fosfodiesterasa; si la fosfodiesterasa está inhibida por un inhibidor de fosfodiesterasa, aumenta el monofosfato de adenosina cíclico intracelular y se liberan menos histamina y otros mediadores. Teofilina, un derivado metilxantina, es un inhibidor de la fosfodiesterasa. El calcio y el magnesio parecen esenciales para la liberación de histamina por los mastocitos y basófilos sensibilizados en el laboratorio10. La interacción entre los anticuerpos IgE y un alérgeno en la membrana del mastocito no parece capaz de activar la secuencia del complemento por la vía clásica; pero el complemento puede activarse por la vía alternativa11. En la mayoría de las situaciones se ha visto que los efectores inmunitarios de la reacción de hipersensibilidad inmediata del tipo I son los anticuerpos IgE; pero debe subrayarse que son los mediadores inflamatorios (p. ej., histamina, prostaglandinas y leucotrienos) los responsables de los cambios fisiopatológicos observados en el paciente.

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Reacción del tipo II La reacción del tipo II tal y como la describieron Gell y Coombs se denomina reacción citotóxica o citolítica. En esta situación alérgica, los anticuerpos IgG e IgM circulantes reaccionan con antígenos que pueden ser en realidad porciones de células, como hematíes y sus membranas, o con un antígeno no relacionado, como un fármaco que se ha asociado a estas células. El hecho de que el antígeno sea una célula o un constituyente celular indica que esta reacción puede expresarse como una forma de autoinmunización o isoinmunización en situaciones clínicas. En la mayoría de los casos, la IgM y la IgG participan en esta reacción, así como el sistema del complemento. Los mediadores activados por el complemento son responsables de una reacción inflamatoria. La célula que actúa como antígeno o lleva el determinante antigénico apropiado suele destruirse o alterarse; pueden lesionarse hematíes, leucocitos y plaquetas, y en este mecanismo pueden participar otras reacciones citotóxicas. Ejemplos clínicos de reacciones del tipo II son la anemia hemolítica autoinmunitaria; las reacciones transfusionales; la enfermedad hemolítica del recién nacido; el síndrome de Goodpasture, y la anemia, leucopenia y trombocitopenia hemolíticas dependientes de anticuerpos e inducidas por fármacos. Es la destrucción o alteración de la célula diana lo que diferencia este tipo de lesión inmunitaria.

Reacción del tipo III La reacción del tipo III se denomina lesión por inmunocomplejos o tisular. En esta reacción inmunopatológica, los anticuerpos séricos IgG interaccionan con un antígeno pero no necesariamente en una superficie o membrana celular. Se forman complejos antígeno-anticuerpo, habitualmente con un exceso moderado de antígeno, cuando las concentraciones de antígeno y anticuerpo son adecuadas. Estos microprecipitados o complejos se agregan en los vasos sanguíneos y cerca de ellos. Inducen inflamación en los tejidos en los que se depositan, lo que conduce a la lesión vascular y la trombosis12. Con frecuencia estos complejos antígeno-anticuerpo se forman en zonas con un flujo sanguíneo elevado, y el depósito tiene lugar en estos tejidos, como los riñones, los pulmones y las paredes de los vasos sanguíneos pequeños12. Los complejos antígeno-anticuerpo activan el sistema del complemento, y los componentes C5, C6 y C7 atraen leucocitos polimorfonucleares a la zona de la reacción. La fagocitosis de los complejos por estos leucocitos, así como otros macrófagos, libera enzimas, citocinas y otros mediadores responsables de la inflamación y destrucción tisular observadas. Ejemplos clínicos de este tipo III de reacción son el síndrome de la enfermedad del suero, la glomerulonefritis postestreptocócica aguda y ciertas enfermedades vasculares del colágeno, en especial el lupus eritematoso sistémico.

Reacción del tipo IV La reacción del tipo IV de Gell y Coombs es la respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T o la reacción de hipersensibilidad retardada (véase figura 1-3). La respuesta inmunopatológica en la reacción del tipo IV parece depender de linfocitos T pequeños sensibilizados y de sus citocinas; en la patogenia de esta reacción inmunitaria no se ha implicado a anticuerpos séricos frente a los antígenos adecuados. Muchas de las citocinas identificadas son interleucinas. No hay ninguna interacción aparente entre el antígeno y los anticuerpos humorales, ni en la membrana celular ni en los tejidos, y se ha propuesto que los antígenos reaccionan directamente con los linfocitos sensibilizados.

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INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS

Tras la provocación con el antígeno, la reacción inmunitaria celular provoca la acumulación de células mononucleares en la zona de la inflamación tisular en las siguientes 24 a 48 horas. La activación de las células dendríticas, la proliferación local de los linfocitos y la liberación adicional de citocinas son importantes para el desarrollo de la hipersensibilidad retardada, la reacción inmunitaria celular. Estas citocinas son mediadores de la reacción de hipersensibilidad retardada celular y se comentarán con mayor detalle más adelante en este capítulo. No pa-

rece que el complemento participe en esta reacción. La hipersensibilidad retardada celular es la base fisiopatológica de la dermatitis de contacto, así como muchos aspectos del trasplante de órganos y del fenómeno del rechazo de injertos cutáneos. En ciertas enfermedades pulmonares (p. ej., tuberculosis, enfermedades micóticas y sarcoidosis), la lesión tisular y la inflamación observadas parecen deberse a respuestas de hipersensibilidad retardadas celulares del hospedador frente a varios antígenos.

Célula progenitora hematopoyética

Timo Linfocito T citotóxico (CD8)

Plaquetas

Megacariocito

Linfocito T cooperador (CD4) Neutrófilo Precursor mieloide

Precursor linfoide

Linfocito T

Eosinófilo

Linfocito B Basófilo Monocito Linfocito grande (NK) Célula plasmática

Mastocito

Célula dendrítica

Macrófago

Figura 1-5. Ontogenia de las células que participan en la respuesta inmunitaria alérgica. Todas estas células se diferencian de las células progenitoras hematopoyéticas pluripotenciales que se desarrollan en dos líneas diferentes: una para las células linfoides y otra para las mieloides. A partir de las células linfoides progenitoras, los linfocitos T se desarrollan bajo las influencias ambientales del timo. Después se diferencian en diversas subpoblaciones de linfocitos T, como los linfocitos T cooperadores (CD4) y citotóxicos (CD8). Otras células progenitoras linfoides dan lugar a los linfocitos B, que se diferencian en células plasmáticas secretoras de inmunoglobulinas. Las células linfoides también evolucionan a linfocitos granulares grandes, es decir, los linfocitos citolíticos naturales (NK). Las células mieloides se diferencian en neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos y monocitos. Los monocitos son precursores de los macrófagos o las células dendríticas, que también se conocen como células dendríticas del tipo I. Las células dendríticas también pueden surgir de células progenitoras mieloides, y entonces se llaman células dendríticas del tipo 2 (no mostradas en esta figura). (Modificado con autorización de Roitt et al., 1995.)

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CÉLULAS IMPLICADAS EN LAS REACCIONES INMUNITARIAS El sistema inmunitario humano consta de varios órganos linfáticos, como los ganglios linfáticos, el bazo, el timo y otros tejidos linfáticos de la médula ósea, la vía respiratoria y el intestino. Estos tejidos linfáticos contienen varias células diferentes que responden de varias formas a la exposición a un antígeno. Todas las células del sistema inmunitario derivan de células progenitoras hematológicas pluripotenciales, que probablemente se originan en el hígado primordial y después viajan al timo y la médula ósea. Estas células se diferencian a través de dos vías principales en células linfoides progenitoras o células mieloides progenitoras (figura 1-5). Esta diferenciación celular está influida por varias sustancias descritas como citocinas. Algunas citocinas, que favorecen la comunicación intercelular, así como la proliferación y el crecimiento celular, se denominan interleucinas y se comentan más adelante en este capítulo. Estas células linfoides son heterogéneas tanto desde el punto de vista morfológico como funcional.

LINFOCITOS Los linfocitos son actores clave en la inmunidad adquirida. Circulan en la sangre y entran en los tejidos linfáticos periféricos, donde buscan células presentadoras de antígeno en busca de antígenos extraños. Una vez que reconocen antígenos extraños, se activan y ejercen funciones reguladoras y efectoras. Los linfocitos T desempeñan una función esencial en la inmunidad celular; mientras que en la inmunidad humoral, los linfocitos B dan lugar a células plasmáticas que producen anticuerpos (figura 1-6A). Los linfocitos suponen alrededor del 65% de los linfocitos de la sangre periférica y maduran en el timo. Por otra parte, los linfocitos B constituyen el 5%-15% de los linfocitos de la sangre periférica y maduran en la médula ósea. Los linfocitos NK suponen el resto de los linfocitos de la sangre periférica, son mayores que los linfocitos T y B y contienen gránulos en su citoplasma (figura 1-6B). Los linfocitos NK responden pronto a la infección y por ello pertenecen al sistema inmunitario innato.

A

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Linfocitos T En la figura 1-7 se ilustra la vía de desarrollo de los linfocitos T a partir de la médula ósea a través del timo. Se agrupan en dos subclases principales en función de sus receptores13. Los linfocitos T CD8 se llaman también linfocitos T citotóxicos por su capacidad para matar células que contienen microorganismos patógenos intracelulares. Son capaces de reconocer antígenos extraños cuando estas células presentan el antígeno junto a la molécula del tipo 1 del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility complex). CD deriva su nombre de los anticuerpos monoclonales (grupos de diferenciación, del inglés clusters of differentiation) que identifican las mismas moléculas de la superficie celular. La molécula de la superficie celular se designa CD seguido de un número. Hay más de 200 moléculas CD conocidas. Los linfocitos T CD4 reconocen el antígeno extraño cuando se expresa junto a moléculas de la clase 2 del MHC sobre las células presentadoras de antígeno, y su función es regular las respuestas de otras células; por ello reciben el nombre de linfocitos T cooperadores (figura 1-8). La subclase CD4 de los linfocitos T cooperadores se divide a su vez en los subgrupos Th1 y Th2 (figura 1-9). El subgrupo Th1 secreta sobre todo interferón-γ (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral β (TNF-β)14. Estas citocinas sirven para activar a los macrófagos y suprimen las citocinas Th2. Al contrario que el subgrupo Th1, los linfocitos Th2 secretan sobre todo interleucina (IL)-4, IL-5 e IL-13. Estas citocinas suprimen las citocinas del tipo Th1 y estimulan la diferenciación del linfocito B en células plasmáticas, que secretan anticuerpos. (Más adelante se exponen con detalle las funciones de las citocinas.) Por tanto, estos subgrupos Th se influyen entre sí, y el predominio de uno se ha asociado a estados patológicos. Por ejemplo, la enfermedad de Crohn se caracteriza por una polarización Th1, mientras que el asma se caracteriza por un predominio Th215,16. Finalmente han aparecido nuevos datos que revelan otro subgrupo llamado linfocitos reguladores, o Tr, que controlan las respuestas Th1 y Th2 y desempeñan una función central en la evitación de las enfermedades autoinmunitarias y alérgicas. Se han propuesto dos tipos de linfocitos T reguladores: naturales y adaptativos (figura 1-10)17. Los linfocitos T reguladores naturales derivan de linfocitos CD4 CD25 del timo y bloquean a las células inmunitarias a través del contacto físico. Los linfocitos T reguladores adaptativos se inducen en la periferia y bloquean las células inmunitarias mediante la producción de citocinas.

B Figura 1-6. A. Microfotografía electrónica de un pequeño linfocito. La célula muestra un núcleo prominente, muy poco citoplasma y sólo unos gránulos. B. El linfocito granular grande (el linfocito citolítico espontáneo) contiene más gránulos citoplásmicos y azurófilos. Ambas muestras se prepararon con tinción de Wright (×6000). (Por cortesía de la Dra. Lila Penchansky, Children’s Hospital of Pittsburgh.)

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INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS

Linfocitos B Los linfocitos B se definen por la presencia de inmunoglobulinas que producen ellos mismos; estas moléculas se asocian a la membrana de superficie y actúan como receptores de antígenos específicos. Estos marcadores de membrana pueden detectarse tiñendo los linfocitos B con antinmunoglobulinas humanas (figura 1-11). La mayor parte de los linfocitos B de la sangre periférica expresa anticuerpos IgM e IgD de superficie, y menos IgG, IgA o IgE. Tras su desarrollo inicial en el hígado, el linfocito B madura en la médula ósea. Durante esta maduración en la médula ósea tienen lugar una serie de reordenamientos del ADN independientes del antígeno de los genes de la cadena pesada de la Ig y de los genes de la cadena ligera que posibilitan la producción de moléculas de inmunoglobulinas de membrana y secretoras. La diferenciación de los linfocitos B maduros en la sangre periférica o en los tejidos está dirigida por el antígeno y, en este estadio, su principal función es el reconocimiento del antígeno con la posterior diferenciación en células plasmáticas (figura 1-12). Pueden reconocerse dos tipos de linfocitos B maduros en función del tipo de receptores del linfocito B (BCR, del inglés B-cell receptor); los linfocitos B

vírgenes, que expresan a la vez receptores del linfocito B de los isotipos IgM e IgD, y los linfocitos B de memoria, que expresan un receptor del linfocito B de un solo isotipo (es decir, IgG, IgE, IgA o IgM). Tras la estimulación antigénica, estos linfocitos B vírgenes proliferan y se diferencian en células plasmáticas que producen anticuerpos del isotipo IgM. Ante un contacto de recuerdo con el mismo antígeno, muchos linfocitos B sufren un cambio de clase para producir anticuerpos del isotipo IgG o se convierten en linfocitos B de memoria que expresan un receptor del linfocito B de un isotipo único diferente18. Las células plasmáticas contienen inmunoglobulinas intracitoplásmicas y suelen encontrarse en los folículos germinales del tejido linfático (figura 1-13). Sintetizan y secretan inmunoglobulinas. Una sola célula plasmática es capaz de producir sólo un isotipo de inmunoglobulina.

Linfocitos citolíticos naturales Los linfocitos citolíticos naturales fueron descritos inicialmente en función de su capacidad «natural» de matar ciertas células tumorales en el laboratorio, un proceso conocido como «citólisis natural». Los linfocitos NK son linfocitos granulares grandes (véase figura 1-6B). No ex-

Médula ósea

Figura 1-7. Los linfocitos T intratímicos no manifiestan inicialmente ningún marcador de superficie y reciben el nombre de timocitos «con doble negatividad». Al madurar surgen dos líneas: los linfocitos CD3+ receptor del linfocito T αβ (mayoría) y los linfocitos CD3+ receptor del linfocito T γδ (minoría). Los linfocitos CD3+ receptor del linfocito T αβ adquieren también al principio receptores CD4 y CD8 y se denominan timocitos «con doble positividad». Después se dividen en linfocitos CD4 o CD8 y abandonan el timo hacia la sangre y los tejidos. (Modificado de Shearer WT, Fleisher TA: The immune system. In Adkinson NF Jr, Yunginger JW, Busse WW, et al. [eds]: Middleton’s Allergy Principles and Practice, 6th ed. St. Louis, C.V. Mosby, 2003, p. 3.)

Torrente sanguíneo

Timo

CD3– CD4–, CD8– TCRα–, β–

CD3+ CD4–, CD8– TCRγ+δ+

CD3+ CD4+, CD8+ TCRα+, β+

(Cooperador)CD4+ TCRα+β+

Torrente sanguíneo

Tejido linfático

CD8+ (citotóxico) TCRα+, β+

INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS

presan el receptor del linfocito T ni el receptor del linfocito B; en su lugar expresan tres tipos de receptores: activadores, inhibidores y coestimuladores. La susceptibilidad de las dianas tumorales a la citólisis espontánea se relaciona inversamente con la expresión en la célula diana de moléculas de la clase I del MHC. Los linfocitos NK buscan en los tejidos la expresión de estas moléculas. Si faltan estas moléculas de la clase I del MHC que se expresan de forma ubicua, los linfocitos NK quedan liberados de la influencia negativa de estas moléculas y lisan al

Clase II del MHC

AG

a

b

CD28

TCR

CD4

Linfocito T

Figura 1-8. Activación de los linfocitos T CD4+ con unión del receptor del linfocito T (TCR) al complejo antígeno-complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de la clase II en la célula presentadora de antígeno y de la molécula accesoria CD28 al CD80/86. El TCR consta de dos cadenas polipeptídicas diferentes denominadas cadenas TCRα y TCRβ. (Modificado de Shearer WT, Fleisher TA: The immune system. In Adkinson NF Jr, Yunginger JW, Busse WW, et al. [eds]: Middleton’s Allergy Principles and Practice, 6th ed. St. Louis, C.V. Mosby, 2003, p. 5.)

TH 1 IFN-g TNF-b

TH2 IL-4,IL-5 IL-9,IL-13

• IgG2a • Macrófagos activados

• • • •

IgE Eosinófilos Mastocitos Moco

objetivo. Se cree que los defectos en el desarrollo del linfocito NK podrían conducir a la transformación maligna y la formación del cáncer en los seres humanos. Los linfocitos NK son también cruciales para la defensa innata del hospedador frente a los microorganismos patógenos, sobre todo frente a las infecciones víricas. Los linfocitos NK usan los mismos mecanismos para combatir los tumores y las infecciones, lo que es importante. Finalmente, en los linfocitos NK humanos parece haber un «reparto de trabajo», de manera que un subgrupo de linfocitos NK tiene capacidad citolítica y el otro realiza una función reguladora mediante la producción de citocinas como el IFN-γ, el TNF, la linfotoxina (LT-β), el factor estimulante de colonias de granulocito-macrófago (GM-CSF), la IL-10 y la IL-1319.

MACRÓFAGOS

Célula presentadora de antígeno (AG)

CD80/86

9

Los macrófagos fueron descubiertos y nombrados por el inmunólogo ruso Elie Mechnikoff en 1892. La definición de macrófago en griego es «gran comedor» por la capacidad de los macrófagos de ingerir sustancias extrañas y microorganismos. Los macrófagos derivan de la médula ósea y se diferencian en varios tipos morfológicos (figura 1-14). Residen en los tejidos y en la sangre, donde se denominan monocitos. Los monocitos son las células sanguíneas normales más grandes y constituyen el 8%-10% de los leucocitos sanguíneos (figura 1-15). Los macrófagos tisulares derivan de los monocitos y se distribuyen por todo el cuerpo. Los monocitos y los macrófagos tisulares forman el sistema fagocítico mononuclear (sistema reticuloendotelial a.k.a.). Los macrófagos participan en la inmunidad innata y adquirida específica. En la inmunidad innata, los macrófagos actúan como células basurero en los tejidos, junto a los leucocitos polimorfonucleares. Fagocitan microorganismos y sustancias extrañas, así como hematíes, leucocitos y otros tejidos lesionados o muertos. Además, estas células secretan enzimas, óxido nítrico y mediadores lipídicos, como las prostaglandinas, que controlan la diseminación de la infección, pero también contribuyen a la inflamación y la lesión. Los macrófagos también producen citocinas (IL-1, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-12) y factores de crecimiento, que también participan en la inflamación. Los fagocitos mononucleares actúan como células presentadoras de antígeno y células efectoras de la respuesta inmunitaria adaptativa20. Como células presentadoras de antígeno, los macrófagos expresan en su superficie proteínas que favorecen la activación del linfocito T. A su vez, el linfocito T (en especial los linfocitos Th1) activan los macrófagos, lo que les convierte en células efectoras de la inmunidad celular.

Defensa inmunitaria frente a: microorganismos patógenos intracelulares Respuestas desfavorables a: autoantígenos (diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal)

Defensa inmunitaria frente a parásitos: ectoparásitos nematodos intestinales Respuestas desfavorables a: alérgenos (asma, alergia)

Figura 1-9. Funciones del linfocito T cooperador 1 (TH1) y del linfocito T cooperador 2 (TH2). IFN-γ, interferón-γ; Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina; TNF-β, factor de necrosis tumoral β. (Modificado de Herrick CA, Bottomly K: To respond or not to respond: T-cells in allergic asthma. Nature Rev Immunol 2003;3:405-412.)

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INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS

A

B

APC

TReg

APC

TH

TReg

TH

TReg

TReg

Dependiente del contacto

TGF-b IL-10

TH

APC

Figura 1-10. Dos clases de linfocitos T reguladores. A. En este diagrama, los linfocitos reguladores naturales (TReg) (azul) suprimen las respuestas inmunitarias a través del contacto físico y actúan en la homeostasis general bloqueando las acciones de los linfocitos T autoinmunitarios (rojo) en las situaciones sin inflamación. B. Los linfocitos TReg adaptativos suprimen la respuesta inmunitaria mediante la secreción de citocinas en situaciones de inflamación. Los linfocitos TReg adaptativos pueden desarrollarse a partir de linfocitos TReg naturales (azul rayado) o alterando la actividad de los linfocitos T cooperadores (rojo rayado; TH). APC, célula presentadora de antígenos; IL-10, interleucina 10; TGF-β, factor transformador del crecimiento β. (Modificado de Bluestone, JA, Abbas AK: Natural versus adaptive regulatory T-cells. Nature Rev Immunol 2003;3:253-257.)

INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS

11

Figura 1-11. A. Linfocitos B teñidos con anticuerpos frente a las inmunoglobulinas de superficie. Los linfocitos B humanos de la sangre periférica teñidos con un antisuero frente a la inmunoglobulina M (IgM) humana muestran una fluorescencia superficial parcheada cuando se observan con luz ultravioleta. B. La microscopia óptica con contraste de fase revela que sólo dos de las seis células en este campo son realmente linfocitos B. (Reproducido con autorización de Roitt et al., 1995.)

A

B

Maduración y diferenciación de los linfocitos B

Figura 1-12. Los linfocitos B vírgenes reconocen el antígeno por medio de sus receptores del linfocito B, habitualmente isotipos de inmunoglobulina (Ig) M y D. Las células proliferan intensamente en los centros germinales y parte de ellas se diferencian en células plasmáticas productoras de anticuerpos IgM, mientras que otras sufren un cambio de clase y maduran en linfocitos B de memoria que expresan receptores del linfocito B de un isotipo diferente (p. ej., IgG) y mayor afinidad por el antígeno que indujo el proceso. Cuando los linfocitos B se diferencian en células plasmáticas, su función cambia de la captura/reconocimiento del antígeno (a través de los receptores del linfocito B) a la producción de anticuerpos. (Holgate ST, Church MK, Lichtenstein LM [eds]: Allergy, 2nd ed. St. Louis, C.V. Mosby, 2001.)

Contacto de recuerdo con el antígeno

Primer contacto con el antígeno

IgG IgM

IgD Maduración Cambio de clase

B

Linfocito B de memoria

Linfocito B virgen

Pro

B

Pro

l i fe r a c i ó n

Diferenciación

l i fe r a c i ó n

Diferenciación

IgM IgM

Célula plasmática

IgG IgG

Célula plasmática

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INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS

A

B Figura 1-13. A. Microfotografía que muestra abundantes células plasmáticas por debajo del epitelio escamoso de la amígdala. Las células plasmáticas tienen núcleos ovales excéntricos con una condensación similar a un reloj de la cromatina y citoplasma (azul) anfofílico con un aclarado paranuclear. La muestra se tiñó con hematoxilina y eosina y se amplió ×75. B. Tinción histoquímica de la inmunoglobulina intracitoplásmica en las células plasmáticas. Las células plasmáticas humanas tratadas con antinmunoglobulina G humana (IgG; cadena pesada) conjugada con inmunoperoxidasa muestran una tinción intracitoplásmica considerable. La muestra se aumentó ×210. (Por cortesía del Dr. Ronald Jaffe, Children´s Hospital of Pittsburgh.)

Médula ósea

Sangre

Tejidos

APC Macrófagos activados Células epitelioides Células gigantes

Activación Célula progenitora

Monoblasto

Monocito

Macrófago Diferenciación

Microglía (SNC) Células de Kupffer (hígado) Macrófagos alveolares (pulmón) Osteoclastos

Figura 1-14. Maduración de los fagocitos mononucleares desde las células progenitoras y los monoblastos en la médula ósea hasta los monocitos en la sangre periférica y los macrófagos en los tejidos. Se encuentran macrófagos en todos los órganos y tejidos conjuntivos. En localizaciones concretas, los anatomopatólogos diferencian a estos macrófagos como células de la microglía del sistema nervioso central (SNC), células de Kupffer que recubren los sinusoides hepáticos, macrófagos alveolares en las vías respiratorias pulmonares y osteoclastos en el tejido óseo. La activación de los macrófagos favorece las reacciones inmunitarias naturales y específicas. Actúan como células accesorias con presentación del antígeno y activación del linfocito. Cuando las células presentadoras de antígeno (APC) se activan, pueden cambiar su aspecto histológico en células epitelioides y gigantes.

INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS

Son más eficientes en la fagocitosis que los macrófagos no estimulados antes. Debido a que los macrófagos también expresan receptores para los anticuerpos y proteínas del complemento, pueden unirse a partículas cubiertas de anticuerpos y fagocitarlas con mucha mayor avidez que las sustancias que forman complejos con sustancias diferentes a los anticuerpos. De esta forma, los macrófagos también participan en la respuesta inmunitaria humoral. La capacidad de los macrófagos y los linfocitos de estimularse entre sí constituye un mecanismo de amplificación importante para la inmunidad.

CÉLULAS DENDRÍTICAS Las células dendríticas (CD) comprenden dos grupos importantes de células. Uno deriva de la médula ósea y está especializado en la captación, transporte, procesamiento y presentación de antígenos a los linfocitos T. Otra población que mantiene la memoria inmunitaria es la de CD foliculares de origen celular estromal no hematopoyético. Las CD están presentes en muchos lugares del organismo. En la epidermis se las denominó inicialmente células de Langerhans. Las CD pueden encontrarse en el tejido submucoso de los aparatos respiratorio y digestivo y en el intersticio del corazón, los pulmones, el hígado y otros órganos. Las CD también están en los ganglios linfáticos y en el timo21. Las células dendríticas tienden a capturar antígenos por su forma estrellada y sus múltiples procesos citoplásmicos, que proporcionan una superficie más extensa. Las CD pasan a través de varios estadios de activación cuando se encuentran con el antígeno. Antes de este encuentro, las CD se consideran inmaduras y no expresan moléculas coestimuladoras. Tras capturar antígenos, las CD se activan y migran a los órganos linfáticos, donde inician la activación de aquellos linfocitos T específicos frente a esos antígenos (figura 1-16). (Véase también «Activación del linfocito T».) Una vez activadas, las CD ya no son capaces de capturar antígenos, pero expresan moléculas coestimuladoras en su superficie necesarias para la activación del linfocito T. Finalmente, las CD también

Figura 1-15. Morfología del monocito. Los monocitos de la sangre periférica tienen núcleos típicos en forma de herradura. Son más grandes que la mayoría de los linfocitos de la sangre periférica. Esta célula puede actuar como macrófago fagocítico y como célula presentadora de antígeno. La muestra se preparó con tinción de Wright y se aumentó ×4500. (Por cortesía de la Dra. Lila Penchansky, Children’s Hospital of Pittsburgh.)

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pueden permanecer en reposo cuando son suficientemente maduras para expresar concentraciones moderadas de moléculas coestimuladoras, pero no están completamente activadas y su función podría ser mediar en la tolerancia del linfocito T (figura 1-17)22. Las CD foliculares son una excepción en este grupo porque se cree que retienen inmunocomplejos y participan en el mantenimiento de los linfocitos B de memoria y en la regulación de los centros germinales en los ganglios linfáticos23. En conclusión, las CD actúan como porteros del sistema inmunitario capturando antígenos. Son instrumentos para estimular la respuesta del sistema inmunitario frente a los microorganismos y las células neoplásicas y en la inducción de tolerancia frente a muchos alérgenos y autoantígenos. Desde un punto de vista clínico, la manipulación terapéutica de las células dendríticas y de sus citocinas se ha convertido en el principal objetivo de investigación en las enfermedades alérgicas e infecciosas, la autoinmunidad, la oncología y el trasplante de órganos. Se prevé que en un futuro cercano conoceremos mejor la capacidad funcional de las CD.

GRANULOCITOS Las células mieloides precursoras también pueden diferenciarse en granulocitos polimorfonucleares bajo la influencia del GM-CSF, que también producen los linfocitos T estimulados. Estos granulocitos representan el 60%-70% de los leucocitos de la sangre periférica y tienen una vida relativamente corta: unos 2 o 3 días. Por el contrario, los monocitos, los macrófagos y los linfocitos T pueden circular durante meses o años. En función de la tinción histológica de sus gránulos citoplásmicos, los granulocitos se dividen en neutrófilos, eosinófilos o basófilos.

Neutrófilos Los neutrófilos representan el 80%-90% de los granulocitos en la sangre periférica (figura 1-18). Su principal función es la fagocitosis, y la lisis de los microorganismos ingeridos es un componente crítico de la inmunidad innata natural. Estas células no tienen aparentemente ninguna especificidad inmunitaria pero son muy importantes en la inflamación aguda y crónica. La IL-1 potencia la acumulación y liberación de neutrófilos en la médula ósea, y la IL-6 influye en la maduración de los neutrófilos. Los neutrófilos, así como otras células que participan en la respuesta inmunitaria, usan moléculas de adhesión para emigrar a la zona de la inflamación. Las moléculas de adhesión se dividen en tres grupos: las selectinas, las integrinas y las proteínas de la superfamilia de las inmunoglobulinas24. Las selectinas se localizan en la superficie de las células endoteliales activadas y facilitan la unión inicial de los neutrófilos a las células endoteliales. Después tiene lugar una interacción más fuerte entre las integrinas presentes en los neutrófilos y las moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas (moléculas de adhesión intercelular y molécula de adhesión celular vascular [VCAM, del inglés vascular cell adhesion molecule]) que están presentes en las células endoteliales activadas. La unión fuerte resultante de los neutrófilos a las células endoteliales permite a los neutrófilos abandonar la circulación sanguínea al abrirse paso entre las células endoteliales y extravasarse a los tejidos.

Eosinófilos Los eosinófilos (figura 1-19) suponen el 2%-5% de los leucocitos de la sangre periférica en los sujetos sanos normales. Participan en el proceso inflamatorio y su número aumenta en los tejidos, las secreciones y la sangre periférica (>600/mm3) de muchos pacientes con enfermedades

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alérgicas. Las concentraciones de eosinófilos también están elevadas en las enfermedades parasitarias. La IL-5 y el GM-CSF favorecen la diferenciación y proliferación de los eosinófilos. Como los neutrófilos, los eosinófilos son también capaces de fagocitar y matar los microorganismos ingeridos, especialmente los parásitos, pero esta no es su principal función con respecto a las enfermedades alérgicas. Son atraídos a las zonas de inflamación por factores quimiotácticos liberados por los linfocitos T, los basófilos y los mastocitos. Tras la desgranulación, liberan varias proteínas tóxicas, denominadas proteína principal básica (MBP, del inglés major basic protein), proteína catiónica del eosinófilo (ECP, del inglés eosinophil cationic protein) y neurotoxina derivada del eosinófilo, así como histaminasa, peroxidasa del eosinófilo y arilsulfatasa. Los eosinófilos son también una fuente importante del leucotrieno cisteinílico C4 (LTC4) y de sus metabolitos activos LTD4 y LTE4. Los eosinófilos, junto con los mastocitos y basófilos, son la principal célula

productora de LTC4-sintasa en la mucosa bronquial del asmático. Los eosinófilos son capaces de producir varias citocinas, como la IL-1, el TGF-β, la IL-3, la IL-4, la IL-5, la IL-8 y el TNF-α25. Pero los eosinófilos producen cantidades menores de citocinas que otras células inflamatorias, como los linfocitos T.

Basófilos Los basófilos derivan de las células progenitoras hematopoyéticas CD34+, maduran en la médula ósea y después circulan en la sangre periférica (figura 1-20). Los basófilos son los leucocitos menos numerosos, y suponen menos del 0,5% de los leucocitos circulantes. Los basófilos tienen una vida corta de varios días. La IL-3 favorece la producción y supervivencia de los basófilos en el laboratorio e induce la basofilia in vivo.

Linfático aferente

Macrófago (APC) Corteza (zona de linfocitos B)

Célula dendrítica folicular (APC) en centro germinal

Paracorteza (zona dependiente de linfocitos T)

Célula interdigitante (APC)

Vénula poscapilar

Médula

Célula de Langerhans (APC) con gránulo de Birbeck

Ganglio linfático

Corteza Célula folicular interdigitante (APC)

Piel

Médula

Timo

Figura 1-16. Células presentadoras de antígeno (APC), que son células derivadas de la médula ósea que se encuentran en elevado número en la piel, el tejido linfático y otros órganos. En la piel, las APC se identifican como células de Langerhans, que se encuentran en la epidermis. Su citoplasma contiene gránulos de Birbeck, cuya función se desconoce. Hay determinantes antigénicos del locus de histocompatibilidad (HLA-DR) en las membranas celulares de las APC. Tras el procesamiento del antígeno, estas células dendríticas migran a través de los linfáticos aferentes a los ganglios linfáticos regionales, donde interactúan y se interdigitan con los linfocitos. Los macrófagos que se encuentran en la paracorteza de los ganglios linfáticos también actúan como APC. (Adaptado con autorización de Roitt et al., 1995).

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APC en reposo Péptido-MHC TCR TReg

CD28 CD80/CD86 APC madura

Efector

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Figura 1-17. Modelo de dos vías de la activación del linfocito T. Las células dendríticas en reposo presentan el antígeno en un marco libre de las citocinas producidas por el sistema inmunitario innato o quizá sin la presentación eficaz del péptido-complejo principal de histocompatibilidad (MHC). En estas condiciones no inflamatorias se induce el subgrupo de linfocitos reguladores naturales (TReg), y la coestimulación CD28 actúa de hecho favoreciendo la supresión. Por el contrario, los linfocitos T efectores (rojo) se generan de una forma similar pero en condiciones inflamatorias asociadas a células dendríticas maduras, lo que conduce al desarrollo de la respuesta inmunitaria. APC, célula presentadora de antígeno; TCR, receptor del linfocito T. (Modificado de Bluestone JA, Abbas AK: Natural versus adaptive regulatory T-cells. Nature Rev Immunol 2003;3:253-257.)

Citocinas

Figura 1-18. Morfología de los neutrófilos. Esta microfotografía de una extensión de sangre periférica teñida con hematoxilina y eosina muestra la forma polimorfonuclear y el citoplasma neutrofílico típicos de los neutrófilos. (Por cortesía de la Dra. Lila Penchansky, Children’s Hospital of Pittsburgh.)

Figura 1-19. Morfología del eosinófilo. Esta microfotografía de una extensión de sangre muestra un eosinófilo con su núcleo multilobulado y gránulos citoplásmicos teñidos de rojo. La muestra se preparó con tinción de Wright y se aumentó ×4500. (Por cortesía de la Dra. Lila Penchansky, Children’s Hospital of Pittsburgh.)

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Los mediadores almacenados en los gránulos citoplásmicos son los sulfatos de condroitina, las proteasas y la histamina. Los basófilos son la fuente de la mayor parte de la histamina que se encuentra en la sangre. También se ha visto que la activación de los basófilos puede inducir la producción y secreción del leucotrieno C4 y la liberación de IL-4 e IL-1326. Los basófilos de los sujetos normales expresan el marcador del basófilo Bsp-1, mientras que no expresan el kit de superficie ni la triptasa, quimasa ni carbopeptidasa asociadas a la célula.

Figura 1-20. Morfología del basófilo. Esta microfotografía de una extensión de sangre periférica muestra un basófilo típico con sus gránulos violeta azulados oscuros. La muestra se tiñó con Wright y se aumentó ×4500. (Por cortesía de la Dra. Lila Penchansky, Children’s Hospital of Pittsburgh.)

A

MASTOCITOS Los mastocitos derivan de las células progenitoras hematopoyéticas CD34+ pero no suelen circular en la sangre. Tienen una vida muy larga y pueden conservar su capacidad de proliferar en ciertas circunstancias. Se encuentran alrededor de los vasos sanguíneos y los nervios periféricos y por debajo de la superficie epitelial de la vía respiratoria, el tubo digestivo y la piel (figura 1-21). Su desarrollo y supervivencia están regulados por múltiples citocinas y factores de crecimiento, como el factor de célula progenitora, la IL-3,la IL-4, la IL-9 y la IL-1027. Los gránulos de los mastocitos contienen proteoglucanos, proteasas e histamina. El sulfato de condroitina y la heparina son proteoglucanos que se unen a proteasas y a la histamina y contribuyen al almacenamiento de estas moléculas. La heparina es única de los mastocitos, una característica que les distingue de los basófilos. Las proteasas neutras de los mastocitos son la quimasa, la triptasa, la carboxipeptidasa y la catepsina G. Los mastocitos también secretan mediadores lipídicos que son metabolitos del ácido araquidónico a través de la cicloxigenasa y la lipoxigenasa. El principal producto de la cicloxigenasa de los mastocitos es la PGD2, y el principal producto de la lipoxigenasa es el LTC4 y sus derivados LTD4 y LTE4. Los mastocitos producen menores cantidades de LTB4 y factor de activación plaquetaria (PAF, del inglés platelet activation factor). Los mastocitos son también fuente de una gran variedad de citocinas: IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, IL-16, GM-CSF, TNF-α, TGF-β y varias citocinas27. Algunos mastocitos contienen reservas de TNF-α para su liberación inmediata. Los mastocitos humanos son heterogéneos con dos fenotipos distinguibles por su contenido de proteinasa. El fenotipo MCT contiene sólo triptasa y el fenotipo MCTC contiene triptasa y quimasa28. Aunque inicialmente se pensaba que se distinguían por su localización en tejido mucoso o conjuntivo, se encuentran cantidades variables de cada tipo en cualquier tejido dado. Se ha señalado que el fenotipo MCT pa-

B Figura 1-21. A. Aspecto histológico de la dermis. Las células inflamatorias, sobre todo células plasmáticas, rodean a un pequeño vaso en la dermis. Hay un mastocito. Obsérvese que el núcleo del mastocito maduro es más pequeño y redondeado que el de la célula plasmática y que, en la tinción con hematoxilina y eosina, apenas se ven los gránulos citoplásmicos del mastocito (aumento ×210). B. Espacio dérmico perivascular parecido al mostrado en la parte A. La tinción con Giemsa revela los mastocitos al teñir los gránulos intensamente metacromáticos (púrpuras). Hay al menos cinco mastocitos en este campo, que está aumentado ×210. (Por cortesía del Dr. Ronald Jaffe, Children’s Hospital of Pittsburgh.)

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rece relacionarse con el sistema inmunitario pero el fenotipo MCTC no, con funciones en la angiogenia y la reestructuración tisular en lugar de en la protección inmunitaria (tabla 1-1).

INTERACCIÓN CELULAR Y REGULACIÓN INMUNITARIA CITOCINAS

mento transmembranario con su N terminal fuera y su C terminal dentro. Los complejos receptor-citocina de esta familia modulan una amplia variedad de respuestas inflamatorias inmunitarias y hormonales. La IL-4 es fundamental para la diferenciación de los linfocitos Th2 e induce la producción de IgE29. La IL-5 promueve la producción y supervivencia de los eosinófilos. La IL-4, la IL-5 y la IL-13 median la inflamación alérgica,

MCT

MCTC

MC asociado a sistema inmunitario

MC no asociado al sistema inmunitario

Proteasas Triptasa

Proteasas Triptasa Quimasa Carboxipeptidasa Catepsina G

Características Aumentan alrededor de zonas de activación del linfocito T cooperador

Características Aumentan en enfermedad fibrótica

Disminuyen en sida e inmunodeficiencias crónicas

No cambian en enfermedades alérgicas y parasitarias No cambian en sida ni en inmunodeficiencias crónicas

Características de los dos tipos de mastocitos (MC). Los MCT parece que están relacionados con el sistema inmunitario, no así los MCTC. (Holgate ST, Church MK, Lichtenstein LM [eds]: Allergy, 2nd ed. St. Louis, C.V. Mosby, 2001.)

Linfocito T

IL

Linfocito T Paracrina

Autocrina

Linfocito T IL

TABLA 1-1 Características de los dos tipos de mastocitos

Aumentan en enfermedades alérgicas y parasitarias

IL

Linfocito T

Las citocinas son proteínas de masa molecular baja producidas por diferentes células y que influyen en el comportamiento de otras células. Las citocinas participan en casi cualquier aspecto de la inmunidad y la inflamación desde las respuestas de fase aguda innatas a todos los componentes de la inmunidad adquirida. Suelen actuar de forma autocrina (en la célula que las produce), paracrina (en células cercanas) o endocrina (células distantes) (figura 1-22). Tras su unión a receptores específicos de la superficie celular, las citocinas inician una cascada que lleva a la inducción, potenciación o inhibición de varios genes regulados por citocinas y, finalmente, a una alteración del comportamiento celular (figura 1-23). Este libro no pretende dar una descripción detallada y completa de las vías de transmisión de señales de las citocinas. Las citocinas tienen muchos nombres. Las IL, los IFN, los CSF, los TNF, los factores de crecimiento, las quimiocinas y muchas otras proteínas con la palabra factor en su nombre pueden considerarse citocinas. Las citocinas y sus receptores se dividen en cuatro grupos en función de su estructura proteica tridimensional (cuadro 1-4). Las citocinas del tipo I, o familia hematopoyética, tienen estructuras en forma de cuatro hélices similares, y cada receptor tiene un solo seg-

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Linfocito T Endocrina

Figura 1-22. Modelo de las acciones de las citocinas. Las citocinas pueden actuar de forma autocrina sobre la propia célula que produce la citocina. Las citocinas pueden actuar, además, de forma paracrina sobre las células en la vecindad de la célula que produce la citocina. Finalmente, algunas citocinas se secretan en concentraciones mucho mayores y su función es actuar sobre células distantes como una hormona. IL, interleucina. (Modificado de Borish L, Rosenwasser LJ: Cytokines in allergic inflammation. In Adkinson NF Jr, Yunginger JW, Busse WW, et al. [eds]: Middleton’s Allergy Principles and Practice, 6th ed. St. Louis, Mosby, 2003, p. 136.)

CUADRO 1-4

Citocinas Familia del tipo 1 o hematopoyética Familia del tipo 2 Familia del factor de necrosis tumoral (TNF) Quimiocinas

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Citocina

Figura 1-23. Mecanismo de acción de las citocinas sobre la célula. Se muestran los principales niveles de regulación desde la interacción inicial entre la citocina y su receptor hasta la síntesis de la proteína que cambia el comportamiento celular. (Modificado de Kelso A: Cytokines: Principles and prospects. Immunol Cell Biol 1998;76[4]:300-317.)

Receptor

Transmisión de señales ADN

Transcripción ARNm (Pro-proteína)

Degradación del ARNm Traducción Procesado de la proteína

Proteína

Secreción

Liberación Proteína secretada o membranaria

Figura 1-24. Vías inmunitarias de la inflamación alérgica. La interleucina (IL) 4 es un actor clave en la patogenia de los trastornos atópicos. La IL-4 favorece el desarrollo del linfocito T cooperador 2 (TH2). Después, las citocinas TH2 promueven las enfermedades alérgicas por diversos mecanismos. La IL-4 y la IL-13 inducen el cambio de isotipo en el linfocito B y la producción de inmunoglobulina E, y también induce la expresión de quimiocinas por las células epiteliales y otros tipos de células. La IL-5 promueve la producción de eosinófilos y la secreción de citocinas. Las citocinas TH2 también influyen directamente en las células musculares lisas. Los mastocitos secretan mediadores inflamatorios después de que el alérgeno se encuentra con la inmunoglobulina E (IgE) unida a la membrana del mastocito. (Modificado de Li-Weber M, Krammer PH: Regulation of IL-4 gene expression by T cells and therapeutic perspectives. Nature Rev Immunol 2003;3:534-543.)

CD4+ virgen

IL-4

T H2

IL-4, L-13 IL-5

Linfocito B

Epitelio

Eosinófilo

IL-4 IL-13

IgE

Mastocito

Alérgeno Citotoxinas IL-5 Quimiocinas CCL11 CCL5

Histamina mediadores lipídicos IL-4, IL-5 Inflamación alérgica, contracción de célula muscular lisa

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incluidas el asma inducida por alérgenos, la rinitis alérgica y la anafilaxia (figura 1-24). Las células dendríticas y los fagocitos producen IL-12 en respuesta a los microorganismos durante la infección. La IL-12 estimula la producción de IFN-γ, estimula la respuesta inmunitaria innata y favorece la diferenciación de la respuesta del linfocito Th130. La familia de citocinas del tipo II y sus receptores se caracterizan por una estructura común. A pesar de sus similitudes estructurales, las acciones de las citocinas de la clase II son divergentes. Puede verse una mejor ilustración de estas actividades diferentes, y a veces antagonistas, comparando la IL-10 y el IFN-γ. El IFN-γ es una citocina proinflamatoria importante por su capacidad de activar los macrófagos y las células endoteliales. Por el contrario, la IL-10 reduce la producción de citocinas inflamatorias por los macrófagos. Luego es necesario un equilibrio entre la producción de IFN-γ y de IL-10 para mantener la homeostasis de los procesos inflamatorios31. En fechas más recientes se han descrito linfocitos T reguladores CD4 que producen grandes cantidades de IL-10, y se ha indicado que desempeñan una función fundamental en la tolerancia a los autoantígenos y los alérgenos. Además, el IFN-γ de los linfocitos Th1 favorece el desarrollo de la inmunidad celular del sistema inmunitario adquirido. Los interferones son las citocinas más antiguas conocidas, descritas por primera vez en 1957 por Isaacs y Lindemann. El IFN-α se expresa de forma preferente en células de origen linfoide y el IFN-β se expresa prácticamente en todas las células. Hay citocinas cruciales que orquestan las respuestas antivíricas. Una función adicional del IFN-α está en el tratamiento de los cánceres, porque suprime el crecimiento celular. El IFN-γ tiene actividad

Hematopoyesis

Protección de infección bacteriana

antinflamatoria que se ha demostrado en pacientes con esclerosis múltiple, en los cuales el IFN-γ reduce el número de células secretoras de IFN-γ, así como la frecuencia de las recaídas. Además, se ha visto que las recién descubiertas IL-28A, IL-28B e IL-29 tienen actividad antivírica y también se las conoce por IFNλ-2, IFNλ-1 e IFNλ-331. Otro gran grupo de citocinas y receptores pertenece a la familia del TNF. En este momento se han identificado 19 citocinas TNF diferentes. Las citocinas TNF son sobre todo proteínas transmembranarias. Actúan a través de 29 receptores del TNF. Tras unirse al receptor, los miembros de la superfamilia de los TNF median la apoptosis (muerte celular programada), la supervivencia, la diferenciación o la proliferación. Los estudios realizados durante los últimos dos decenios han demostrado que el TNF y los miembros de su superfamilia han ejercido actividades beneficiosas y lesivas. Aunque el TNF y los miembros de su superfamilia son fundamentales para la hematopoyesis, la protección frente a las infecciones bacterianas, la vigilancia inmunitaria y la regresión tumoral, la alteración de su función contribuye a muchas enfermedades (figura 1-25). Por otra parte, el conocimiento del TNF y de los miembros de su superfamilia y sus mecanismos de acción ha conducido al descubrimiento de anticuerpos monoclonales como infliximab y etanercept, que se están usando para tratar la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide, respectivamente32. Las quimiocinas son la mayor familia de citocinas de los mamíferos. Tienen estructuras moleculares especiales y son únicas entre las citocinas por sus propiedades quimiotácticas y su capacidad para estimular la migración y activación de las células, en especial en las respuestas in-

Inmunidad innata

Regresión tumoral

Vigilancia inmunitaria

Sida

Lupus eritematoso sistémico

Enfermedad de Crohn

Osteoporosis/ resorción ósea

Enfermedad de Alzheimer

Shock séptico Enfermedades linfoproliferativas

Esclerosis múltiple TNF Rechazo del trasplante

Fibrosis pulmonar

Diabetes (tipo II)

Tumorogenia

Artritis reumatoide

Metástasis tumoral

Insuficiencia cardíaca

Fiebre Aterosclerosis

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Hepatopatía

Asma alérgica

Figura 1-25. Principales efectos fisiológicos y patológicos ligados a los miembros de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF). Diferentes estudios indican que aunque el TNF y los miembros de su familia son fundamentales para la hematopoyesis, la protección de la infección bacteriana, la vigilancia inmunitaria y la regresión tumoral (verde), la alteración de su regulación provoca varias enfermedades (azul). (Modificado de Aggarwal BB: Signalling pathways of the TNF superfamily: A double-edged sword. Nat Rev Immunol 2003;3:745-756.)

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flamatorias. Comparadas con muchas otras citocinas, las quimiocinas son relativamente pequeñas (7 a 10 kDa), con unos 70-80 aminoácidos. Las quimiocinas se subdividen en cuatro subclases: la C-C, la C-X-C y la C-X3-C, dependiendo de la localización de las primeras dos cisteínas en su secuencia proteica. Hasta ahora se han identificado 24 quimiocinas humanas C-C (CC1-CC28), 15 quimiocinas C-X-C (CXC1-CXC15) y una de cada una de las subclases de quimiocinas CX3X y C33. Las quimiocinas regulan el transporte de células inflamatorias (células dendríticas, leucocitos, linfocitos y linfocitos NK) a los tejidos a través de la adhesión de las células a las células endoteliales, la iniciación de la migración transendotelial y la invasión tisular. Por ejemplo, las quimiocinas CC actúan a través de sus receptores reclutando los leucocitos que median la inflamación crónica, como los eosinófilos y los linfocitos T en el asma y los monocitos/macrófagos y los linfocitos T en enfermedades autoinmunitarias como la esclerosis múltiple (figura 1-26). Además de las respuestas inmunitarias, las quimiocinas actúan como factores de crecimiento para ciertos tumores. (CXC8, también llamada IL-8, actúa como factor de crecimiento autocrino directo para el melanoma maligno y los tumores hepáticos, pancreáticos y colónicos.) Se ha demostrado que la IL-8 induce la actividad de enzimas como las metaloproteinasas de la matriz facilitando la transmigración a través de membranas basales y favoreciendo las metástasis. Algunas otras quimiocinas actúan como factores angiógenos estimulando la proliferación de factores endoteliales, lo que da lugar al crecimiento del tumor. Otros estu-

dios indican que ciertas quimiocinas, como CXC4 (factor 4 plaquetario 1), CXC9 y CXC10, pueden inhibir el crecimiento tumoral al interferir con la angiogenia34. La manipulación de las quimiocinas es una nueva herramienta terapéutica en la inmunoterapia experimental de los cánceres y otras enfermedades que implican al sistema inmunitario.

ACTIVACIÓN DE MASTOCITOS Y BASÓFILOS Los mastocitos y los basófilos comparten la capacidad de fijar anticuerpos IgE al RI para Fc épsilon, el receptor de afinidad elevada de la IgE. El entrecruzamiento de la IgE por el antígeno induce la desgranulación y liberación de mediadores preformados y también induce la síntesis nueva y secreción de mediadores lipídicos y citocinas (figura 1-27). Los mastocitos que expresan muchos Fc son capaces de secretar más citocinas y factores de crecimiento que las células que expresan pocos. La expresión de RI para Fc épsilon está regulada por las concentraciones de IgE. Los mastocitos y los basófilos en sujetos con concentraciones altas de IgE (como en los pacientes alérgicos) tienen una mayor capacidad de secretar citocinas. Los mastocitos se han asociado clásicamente a las fases temprana y tardía de la inflamación alérgica adquirida mediada por la IgE. Además, participan en la inmunidad innata frente a infecciones bacterianas, así como en la inmunidad adquirida frente a los parásitos, la reestructuración del asma y la inflamación alérgica crónica35. De manera que estas células

¿Asma? CXCR6

XCR1

CX3CR1

CXCR5

Sida Cáncer

CCR8

CXCR4

CCR6

CCR10

CXCR1 Septicemia Aterosclerosis

CCR11

CXCR2

CCR7

CXCR3

CCR5

CCR1 CCR4

EM Trasplante AR Asma Nefritis EEI Sida

CCR3

¿Asma? ¿Asma?

EM AR Trasplante

CCR2

EM AR Trasplante Asma Aterosclerosis

EM Trasplante AR Asma Nefritis

Figura 1-26. Receptores de las quimiocinas en trastornos patológicos. Las quimiocinas y sus receptores desempeñan una función significativa en muchas enfermedades. Por ejemplo, el CXCR4 es, junto con el receptor del CD4, uno de los principales receptores para la entrada del VIH en el linfocito CD4. AR, artritis reumatoide; EEI, enfermedad inflamatoria intestinal; EM, esclerosis múltiple. (Modificado de Proudfoot AEI: Chemokine receptors: Multifaceted therapeutic targets. Nat Rev Immunol 2002;2:106-115.)

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pueden participar en la inflamación que no está mediada por la IgE. Los gránulos de los mastocitos contienen mediadores de la inflamación, especialmente histamina, así como enzimas, como la triptasa. Otros mediadores, incluidas las prostaglandinas y los leucotrienos, se generan a partir de los fosfolípidos membranarios de estas células durante la inflamación (figura 1-28). Estos mediadores favorecen los cambios fisiopatológicos responsables de muchos de los síntomas de los pacientes alérgicos.

ACTIVACIÓN DEL LINFOCITO T Para realizar sus funciones, los linfocitos T vírgenes necesitan activarse. La activación linfocitaria se produce a través de dos señales: la señal 1 se produce cuando un antígeno específico es reconocido por los linfocitos y la proporciona la interacción del péptido antigénico-MHC con el receptor del linfocito T. La señal 2 la proporcionan las molécu-

Antígeno

Ca++ Ca++ Citocinas AMPc

Ca++

Fosfolipasa A2

Liberación de gránulos

Fosfolipasa A2 activada

Ácido araquidónico

Vía de la cicloxigenasa

Liberación de histamina, enzimas proteolíticas, heparina, factores quimiotácticos Mediadores preformados

21

Prostaglandinas

Vía de la lipoxigenasa

Leucotrienos

Mediadores recién sintetizados

Figura 1-27. Activación del mastocito. Los desencadenantes inmunitarios (antígeno o inmunoglobulina E [IgE]) perturban la membrana del mastocito provocando una entrada de iones de calcio (Ca++), que es esencial para la desgranulación. La formación de microtúbulos y el movimiento de los gránulos a la membrana celular provoca la fusión de los gránulos con la membrana plasmática. De esta manera, los mediadores asociados al gránulo se liberan al espacio intercelular. La activación de la membrana plasmática permite a la fosfolipasa A2 liberar ácido araquidónico, que después es metabolizado por las enzimas lipoxigenasa o cicloxigenasa, dependiendo del tipo de mastocito. Los productos finales de estas dos vías diferentes son las prostaglandinas y el tromboxano (vía de la cicloxigenasa) y los leucotrienos (vía de la lipoxigenasa). Después de la activación también se sintetizan citocinas, como la interleucinas (IL) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 13, 16, el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), el factor de necrosis tumoral (TNF)-α y el TNF-β. AMPc, monofosfato de adenosina cíclico. (Reproducido con autorización de Roitt et al., 1995.)

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las coestimuladoras de la superficie celular expresadas en las células presentadoras de antígeno. Sin coestimulación, los linfocitos T se hacen anérgicos, es decir, no responden a la estimulación antigénica. La unión inicial de la célula dendrítica al linfocito T está mediada por moléculas de adhesión (véase apartado «Neutrófilos»). Por ejemplo, la molécula de adhesión intercelular 3 en el linfocito T virgen se une a la lectina del tipo C DC-SIGN situada en la célula dendrítica36. La vía B7-1/B7-2-CD28/CTLA-4 es la mejor caracterizada de las vías coestimuladoras del linfocito T37. Las moléculas B7-1 y B7-2 se localizan en las células presentadoras de antígeno y proporcionan señales coestimuladoras importantes para aumentar y sostener la activación del linfocito T mediante la interacción con el CD28. Por otra parte, las moléculas B7-1 y B7-2 también se unen a la molécula CTLA-4 presente en los linfocitos T, lo que inhibe la transmisión de señales mediadas por el receptor del linfocito T y la molécula CD28 (figura 1-29). Una vez activado el linfocito T, expresa el ligando del CD40, que se une al CD40 presente en las células presentadoras de antígeno. La unión del CD40 al ligando del CD40 estimula a las células presentadoras de antígeno a que expresen las moléculas B7, lo que aumenta la proliferación del linfocito T. Además se han descubierto nuevas vías coestimuladoras (ICOS/ ligando de ICOS, PD-1/ligando de PD-1), que pueden ejercer más de una función reguladora en la respuesta inmunitaria. Una vez activado, el linfocito T secreta IL-2 de forma autocrina y aumenta la expresión del receptor para la IL-2. La IL-2 constituye un estímulo para que el linfocito T empiece a proliferar y migrar a los tejidos periféricos, donde ejer-

ce sus funciones efectoras. Una vez que un linfocito T se ha diferenciado en una célula efectora, los encuentros con su antígeno específico dan lugar a un ataque inmunitario sin necesidad de coestimulación36. En conclusión, el resultado de la respuesta inmunitaria implica un equilibrio entre la activación del linfocito T mediada por el CD28 y la inhibición mediada por el CTLA-4. El equilibrio de señales estimuladoras e inhibidoras tiene una importancia central en la maximización de las respuestas inmunitarias protectoras mientras se mantiene la tolerancia inmunitaria y se evita la autoinmunidad.

DIFERENCIACIÓN DEL LINFOCITO T Las respuestas de los linfocitos Th1, Th2 y T reguladores se plantean en una interrelación compleja entre antígenos y respuestas inmunitarias innata y adaptativa. En el caso de la infección, el PAMP activa a las células dendríticas inmaduras a través de sus receptores de reconocimiento de microorganismos patógenos6,38. Las células dendríticas activadas presentan los antígenos al linfocito T y tienen lugar su activación y diferenciación. El que el linfocito T virgen se convierta en linfocito Th1, Th2 o regulador depende de varios factores: el tipo de PAMP situado sobre el microorganismo patógeno y los receptores que le reconocen y las citocinas secretadas por las células inflamatorias (células dendríticas, linfocitos NK, macrófagos y otras) (figura 1-30). Por ejemplo, si predominan las citocinas IFN-γ e IL-12 (p. ej., infecciones víricas

Quimiotácticos celulares

Antígeno

Mediadores preformados

Mediadores generados Mastocito o basófilo activado por alérgeno-IgE

NCF

Neutrófilos

ECF-A

Eosinófilos, monocitos

LTB4

Linfocitos

Sustancias inflamatorias Histamina

Vasodilatación, permeabilidad vascular

PAF

Formación de microtrombos, lesión tisular

Triptasa*

Proteólisis, activación de C3a

Cininas

Vasodilatación, edema

Espasmógenos, secreción de moco Histamina

Contracción del músculo liso bronquial

PGD2* Secreción de moco LTC4 Edema de mucosa LTD4 *Triptasa y PGD2 producidos por la mayoría de las células

Figura 1-28. Efectos fisiopatológicos e inflamatorios de los mediadores derivados de los mastocitos y los basófilos. Los mediadores preformados (asociados a los gránulos) y los generados a partir de los fosfolípidos de la membrana celular a través de la cascada del ácido araquidónico ejercen múltiples acciones. Las sustancias quimiotácticas atraen muchas células, como los neutrófilos, los eosinófilos, los monocitos y los linfocitos, hacia la zona de la reacción alérgica. Estos mediadores también favorecen la inflamación por acción directa sobre los tejidos, lo que provoca vasodilatación, edema, contracción muscular lisa y secreción de moco. ECF, factor quimiotáctico del eosinófilo; IgE, inmunoglobulina E; LT, leucotrieno; NCF, factor quimiotáctico del neutrófilo; PAF, factor de activación de las plaquetas; PG, prostaglandinas. (Adaptado con autorización de Roitt et al., 1995.)

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APC

APC

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APC

CD80/86

MHC

CD80/86

TCR

CTLA-4

CD28

Linfocito T

Linfocito T

Apoptosis Anergia

Linfocito T

Proliferación Diferenciación Función efectora

Detención del ciclo celular

Figura 1-29. Activación del linfocito T y moléculas coestimuladoras. El reconocimiento simultáneo de un complejo péptido-complejo principal de histocompatibilidad (MHC) específico por el receptor del linfocito T (TCR) y del CD80 o el CD86 por el receptor coestimulador CD28 da lugar a la activación y producción de citocinas, proliferación y diferenciación del linfocito T. Sin la unión a CD28, los linfocitos T sufren una apoptosis o se hacen anérgicos. Tras la activación del linfocito T y el aumento del antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), la unión del TCR y del CTLA-4 detiene el ciclo celular y termina la activación del linfocito T. APC, célula presentadora de antígeno. (Modificado de Legre ML, Frauwirth KA, Thompson CB: T-cell regulation by CD28 and CTLA-4. Nat Rev Immunol 2001;1:220-228.)

Tipo 1 PAMP/TF

Factor polarizador TH1 PRR

Linfocito TH virgen

Péptido-MHC clase II

Célula dendrítica

PRR

TH1

IFN-g TFN-b

TH2

IL-4 IL-5 IL-13

Señal polarizadora TH1 3 TCR

Señal 1

CD28

Señal 2

CD40L

CD40

Señal polarizadora TH2 3

CD80/CD86 Tipo 2 PAMP/TF

Factor polarizador TH2

Figura 1-30. La estimulación del linfocito T en la polarización T cooperador (TH) 1/TH 2 exige tres señales derivadas de la célula dendrítica. La señal uno es la específica del antígeno que está mediada por el receptor del linfocito T (TCR) que desencadenan los péptidos asociados a la clase 2 del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) que proceden de microorganismos patógenos tras su interiorización mediante receptores especializados del reconocimiento del patrón (PRR). La señal dos es la señal coestimuladora, mediada sobre todo por la activación del CD28 por el CD80 y el CD86, que expresan las células dendríticas tras la unión de los PRR, como los receptores del tipo toll especializados en la detección de la infección mediante el reconocimiento de los patrones moleculares asociados a los microorganismos patógenos (PAMP) o los factores tisulares inflamatorios (TF). La señal tres es la señal polarizadora que está mediada por varios factores solubles o membranarios, como la interleucina (IL)-12 y la IL-14, que favorecen el desarrollo de los linfocitos TH1 o TH2. IFN-γ, interferón-γ; TNF-β, factor de necrosis tumoral β. (Modificado de Kapsenberg ML: Dendritic cell control of pathogen-driven T-cell polarization. Nat Rev Immunol 2003;3:984-993.)

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y bacterianas) surgirá una respuesta Th1. Aparece una respuesta Th2 si la IL-4 es la citocina predominante, como es el caso de la exposición a los helmintos y ciertos microorganismos patógenos. La IL-10 ha formado parte tradicionalmente de la respuesta Th2, aunque ahora se cree que regula la expansión de los linfocitos T reguladores16. A los linfocitos T reguladores se les ha considerado clave en la evitación de las enfermedades alérgicas y autoinmunitarias. Por ejemplo, la «teoría de la

A

Respuesta DC

higiene» mantiene que las infecciones recidivantes son protectoras en las primeras fases de la infancia porque estimulan el desarrollo de linfocitos T reguladores que limitan respuestas inmunitarias no deseadas16. Luego, en el marco de infecciones infrecuentes y de la exposición al alérgeno, no se desarrollan linfocitos T reguladores, con la activación descontrolada posterior de los linfocitos Th2 (figura 1-31), así como las consecuencias de la inflamación alérgica mediada por la IgE.

Respuesta de linfocito T efector TH2 o TH1

Microorganismo patógeno (PAMP elevado) iDC

mDC

B

mDC

Linfocitos T reguladores

Antígeno no microbiano (sin PAMP) iDC

iDC

Linfocitos T reguladores TH2

C

TH2

Activación de DC (sin producción de IL-12) Alérgeno (PAMP bajo) iDC

mDC

Linfocitos T reguladores

Figura 1-31. Tipos de respuestas inmunitarias. A. En el primer modelo, las señales producidas por los microorganismos (exposición intensa a patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos [PAMP]) conducen a respuestas del linfocito T CD4+ (T cooperador [TH] 1 o TH 2) efector y a la inducción de linfocitos T reguladores. Se cree que esto forma parte de un mecanismo homeostático natural que regula el nivel de respuestas inmunitarias. B. En el segundo modelo, la exposición al antígeno sin PAMP no genera linfocitos T efectores, pero induce linfocitos T reguladores. En este caso, la falta de activación de la célula dendrítica (DC) se ha implicado en la generación del linfocito T regulador. C. En el tercer modelo, en el marco de infecciones leves o infrecuentes, parece que los alérgenos generan linfocitos TH2 efectores sin inducir linfocitos T reguladores. iDC, célula dendrítica inmadura; IL, interleucina; mDC, célula dendrítica madura. (Modificado de Kapsenberg ML: Dendritic cell control of pathogen-driven T-cell polarization. Nat Rev Immunol 2003;3:984-993.)

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INMUNOGLOBULINAS Y ANTICUERPOS El sistema linfático y sus componentes celulares son fundamentales para la síntesis de los anticuerpos implicados en la reacción alérgica. Tras ser procesados por las células presentadoras de antígeno y presentados al sistema linfático, los determinantes antigénicos del alér-

25

geno activan a los linfocitos T. Estos linfocitos T CD4 cooperadores activados, a través de la interacción intercelular y la elaboración de citocinas, ayudan a los linfocitos B derivados de la médula ósea a iniciar la síntesis de anticuerpos. Los linfocitos B maduran y se diferencian en células plasmáticas que sintetizan y secretan los anticuerpos inmunoglobulínicos específicos (figura 1-32). Tras la sensibilización, los linfocitos T y B continúan cooperando para aumentar y reducir la síntesis de inmunoglobulinas39. Sin esta capacidad de reducir la producción de

Maduración y diferenciación de los linfocitos B pre-B

B inmaduro IgM

B virgen IgM

Célula plasmática IgD Ag IgM

Maduración

IgA

IgA

Diferenciación

+Ag

Linfocitos B de memoria

Maduración

IgG

+Ag IgG

IgE

+Ag IgE

Figura 1-32. Desarrollo del linfocito B con maduración y diferenciación en células plasmáticas que secretan inmunoglobulinas específicas. Los prelinfocitos B de la médula ósea maduran a partir de linfocitos B inmaduros que expresan la inmunoglobulina (Ig) M en un linfocito B maduro, que puede encontrarse en la sangre periférica y expresar a la vez IgM e IgD. Estos linfocitos B vírgenes, al interaccionar con el antígeno (Ag), se diferencian en células plasmáticas productoras de IgM o maduran más al exponerse al antígeno en linfocitos B de memoria que sufren un cambio de clase a IgG, IgA o IgE. (Modificado de Holgate ST, Church MK, Lichtenstein LM [eds]: Allergy, 2nd ed. St. Louis, C.V. Mosby, 2001.)

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anticuerpos, el paciente normal acabaría con una concentración excesiva de inmunoglobulinas, como se ve en algunas enfermedades proliferativas tales como el mieloma múltiple o la macroglobulinemia de Waldenström.

CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES DE LAS INMUNOGLOBULINAS Las inmunoglobulinas son un grupo de glucoproteínas presentes en el suero y en los tejidos. Todos los seres humanos, excepto los pocos pacientes que presentan un síndrome de deficiencia de inmunoglobulinas (véase capítulo 20), producen moléculas de inmunoglobulinas con actividad de anticuerpo. La molécula de inmunoglobulina se construye de forma que sirve a dos funciones primordiales del anticuerpo. Una región de la molécula confiere la capacidad de reconocer y unirse a un número enorme de determinantes antigénicos presentes en bacterias, virus, hongos, plantas y animales. El ser humano normal puede sintetizar unas 107 moléculas de anticuerpos con diferentes propiedades de unión al antígeno. Una región diferente de la molécula media los efectos biológicos de las reacciones antígeno-anticuerpo mediante la interacción específica con proteínas y células inflamatorias del hospedador. Las inmunoglobulinas existen en una forma unida a la membrana que sirve de receptor para el antígeno al linfocito B y también en una forma soluble en el líquido vascular e intersticial, donde median las respuestas humorales de anticuerpos.

Isotipos de inmunoglobulinas En la mayoría de los mamíferos superiores se reconocen cinco clases (isotipos) de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. Difieren entre sí en el tamaño, la carga y la composición química. Aunque comparten la estructura básica de cuatro cadenas polipeptídicas que se muestra en la figura 1-33. Los cuatro polipéptidos (dos cadenas ligeras y dos pesadas) están unidos por enlaces disulfuro más fuerzas intermoleculares. Si se les trata con la enzima papaína, la molécula se escinde en tres fragmentos: dos fragmentos Fab idénticos, que constan de extremos aminoterminales de las cadenas pesadas con cadenas ligeras unidas, y un fragmento Fc, que consta de los extremos carboxi terminales de las cadenas pesadas. La designación Fab se refiere a los fragmentos que se unen al antígeno del anticuerpo inmunoglobulínico, que están especialmente adaptados para combinarse con un único determinante antigénico o uno muy similar. Las regiones variables de la cadena pesada (VH) y la cadena ligera (VL) muestran una variación acentuada en

Regiones hipervariables de la cadena ligera

la secuencia de aminoácidos y la composición en las diferentes moléculas de anticuerpo. Estas secuencias de aminoácidos determinan la especificidad de las zonas de unión al antígeno del fragmento Fab. El fragmento Fc de la molécula contiene la zona que determina el depósito de antígenos que se unen a la porción Fab de la molécula. El fragmento Fc porta la zona de interacción con los componentes del sistema del complemento y la unión a varias células, incluidos los neutrófilos, los monocitos y los macrófagos40.

Cadenas pesadas y ligeras Los cinco isotipos de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgD e IgE) difieren entre sí en la estructura de sus respectivas cadenas pesadas (H, del inglés heavy), que se designan por las letras griegas correspondientes γ, α, μ, δ y ε, respectivamente. Hay dos tipos de cadenas ligeras (L) designadas γ y κ. De las moléculas de IgG, el 65% tiene dos cadenas κL y dos cadenas γH y el 35% dos cadenas λL y dos cadenas γH. Se encuentra una distribución análoga en las moléculas de IgA e IgM. Las diferencias entre las diferentes inmunoglobulinas se muestran en la figura 1-33. La IgG y la IgE están en el suero en forma de estructuras monoméricas con masas moleculares de 150.000 y 180.000, respectivamente, mientras que la IgM sérica es un pentámero con una masa molecular de 900.000. La IgA también está en el suero pero también es la inmunoglobulina secretora predominante en las secreciones exocrinas nasales, salivales, bronquiales, oculares e intestinales. La IgA secretora existe en forma dimérica en la que dos monómeros de IgA se unen entre sí a través de una proteína sintetizada por las células epiteliales que se llama pieza secretora, o de transporte. La IgA suele estar presente en el suero en forma monomérica o polimérica. La IgE también se ha detectado en las secreciones, pero la IgE secretora, al contrario que la IgA secretora, parece tener propiedades fisiológicas y químicas similares a la IgE sérica y no contiene pieza secretora. La IgG comprende cuatro subclases designadas como subtipos 1, 2, 3 y 4 (tabla 1-2). La IgA tiene dos subtipos, mientras que la IgM, la IgD y la IgE tienen sólo uno. Las propiedades de estas diferentes subclases están determinadas por diferencias en las cadenas L. Se han descubierto marcadores genéticos en las cadenas H específicas de clase y en las L de las inmunoglobulinas que permiten clasificar a los individuos en función de estas diferencias41. En la IgG, estos marcadores se llaman alotipos Gm, y se han identificado casi 30. Se ha demostrado que la inyección de IgG de un alotipo Gm da lugar a la formación de anticuerpos frente a la IgG inyectada. Las moléculas de anticuerpos pueden distinguirse por los determinantes antigénicos expresados en las regiones variables de la molécula. Estos determinantes

Cadena ligera Cadena pesada

V

L

V

Unión al antígeno

H

Fab

C

L

C

Regiones hipervariables de cadena pesada

H1

Fc Enlaces disulfuro dentro de la cadena

CH3

Mediación de actividad biológica

Región de unión al complemento CH2

Enlaces disulfuro entre cadenas

Hidrato de carbono VL y VH = regiones variables CL y CH = regiones constantes

Figura 1-33. Características estructurales de las inmunoglobulinas. Todas las inmunoglobulinas exhiben una estructura polipeptídica básica con dos cadenas ligeras (L) y dos cadenas pesadas (H) unidas por enlaces disulfuro. El tratamiento enzimático con papaína produce tres péptidos: dos fragmentos Fab idénticos, que contienen las cadenas L y las porciones posteriores de las cadenas H, y un solo fragmento Fc, que contiene los extremos carboxilos de la cadena H.

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se denominan idiótopos, y un grupo de idiótopos se denomina idiotipo. Debido a que el número de regiones variables que un sujeto expresa es elevado, existen muchos más idiotipos que alotipos o isotipos. Los estudios clínicos adjudican un puesto a los anticuerpos antidiotípicos autógenos en varios trastornos autoinmunitarios.

Concentraciones de inmunoglobulinas (concentraciones normales y anormales) La inmunoglobulina G constituye la mayor parte de las inmunoglobulinas que se encuentran en el suero humano normal (70%-80%). Hay cantidades menores de IgA (10%-15%) e IgM (5%-10%) y cantidades mínimas de IgE (<1%) e IgD (<0,1%) (figura 1-34). Las inmunoglobulinas tienen diferente movilidad electroforética, pero estas diferencias no son útiles en la clínica para cuantificar las concentraciones séricas de cada isotipo. Las concentraciones de IgE se miden mejor en el suero mediante radioinmunoanálisis o análisis inmunoenzimático sobre adsorbentes sensibles; la nefelometría o las técnicas de precipitación en agar, como las usadas para la medida de la IgG, la IgA y la IgM, no son suficientemente sensibles. La concentración sérica normal en el adulto de la IgG es de 10 mg/ml. La de IgA es de 2 mg/ml; la de la IgM, de 1,5 mg/ml, y la de IgE, de 0,0002 mg/ml. La concentración sérica de cada inmunoglobulina se determina por su tasa sintética y catabólica. La semivida normal biológica de la IgG es de 23 días, la más duradera de las cinco inmunoglobulinas. La IgE tiene la semivida más corta (es decir, 2,3 días). La IgG, la IgA y la IgE se distribuyen casi por igual entre los compartimientos intravascular y extravascular, mientras que la IgM y la IgD se encuentran sobre todo en el compartimiento intravascular. Hay concentraciones séricas de IgE estadísticamente superiores en los pacientes con enfermedades alérgicas, como el asma y la rinitis alérgica, pero no todos los pacientes con enfermedades alérgicas tienen elevadas la IgE sérica (figura 1-35). Pueden verse elevaciones acentuadas de la IgE sérica en los pacientes con dermatitis atópica, aspergilosis broncopulmonar e infecciones por helmintos. Se encuentran concentraciones séricas medias de IgG en muchos pacientes con artritis reumatoide u otras enfermedades crónicas que manifiestan inflamación.

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Se encuentran concentraciones séricas bajas de varias inmunoglobulinas en varias inmunodeficiencias (véase capítulo 20).

Inmunoglobulinas y desarrollo fetal Pueden demostrarse linfocitos B con receptores membranarios para la IgG, la IgE, la IgA, la IgG y la IgD en el feto entre las semanas 10 y 12 de gestación, y pueden alcanzar recuentos de adultos al final del segundo trimestre. Pero la síntesis de las cantidades correspondientes de inmunoglobulinas séricas no suele comenzar hasta después del nacimiento, a no ser que el feto se infecte o los antígenos accedan al tejido fetal. En estos casos pueden sintetizarse inmunoglobulinas séricas (habitualmente IgM e IgG) en cantidades apreciables antes del nacimiento. Al contrario que la IgG materna, la IgM y la IgA no atraviesan la placenta. En consecuencia, la madre que es alérgica no puede sensibilizar de forma pasiva al feto; el feto está, en cierto sentido, protegido de los

IgG1=66% IgG2=20% IgG3=10% IgG4=4%

IgG=75%

IgA =15% IgM=10% IgE =<1% IgD =<0,1%

Figura 1-34. Concentraciones relativas en los adultos de varias inmunoglobulinas séricas (Ig). La IgG sérica supone el 75% de las inmunoglobulinas séricas, mientras que la IgE supone menos del 1% de las concentraciones séricas en adultos normales. De las subclases de IgG, la subclase 1 supone el 66% de la concentración total de IgG.

TABLA 1-2 Propiedades estructurales y metabólicas de las inmunoglobulinas Inmunoglubulinas Subclases de IgG IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

IgM

IgA1**

IgA2**

slgA*

IgE

Cadena pesada

γ1

γ2

γ3

γ4

μ

α1

α2

α1, α2

ε

Concentración sérica medida en adulto (mg/ml)

6

3

1

0,5

1,5

3

0,5

0,05

5 × 10–5

Masa molecular

1,5 × 105

1,5 × 105

1,7 × 105

1,5 × 105

1 × 106

1,6 × 105

1,6 × 105

3,8 × 105

1,9 × 105

Transferencia placentaria

+

+

+

+

–

–

–

–

–

Fijación del complemento ++

+

+++

–

+++

–

–

–

–

En secreciones

–

–

–

–

–

–

++

+

*IgA secretora; **subclases de IgG.

–

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INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS

anticuerpos de la alergia maternos. Luego, con la excepción de la IgG, que procede de la madre, el lactante carece de otras inmunoglobulinas al nacer. A medida que se cataboliza la IgG materna, la concentración sérica de toda la IgG se reduce desde el nacimiento hasta los 3-6 meses de edad, momento en que aumenta la síntesis de la propia IgG del niño. La IgG endógena, junto a la IgM, la IgA y la IgE, aumenta de forma gradual

durante el primer año de vida, pero no alcanza concentraciones de adulto hasta los 3-6 años de edad. La IgE sérica aumenta por encima de los valores del adulto antes y durante la adolescencia, se estabiliza durante la mediana edad y se reduce gradualmente en la tercera edad.

ASPECTOS FUNCIONALES DE LAS INMUNOGLOBULINAS Actividad biológica de los isotipos

Aspergilosis broncopulmonar alérgica Dermatitis atópica

Asma alérgica Rinitis alérgica perenne Rinitis alérgica

Adulto normal

2,4

24

240

2400

24.000

IgE sérica total (pg/ml)

Figura 1-35. Las concentraciones séricas de inmunoglobulina E (IgE) (expresadas en pg/ml) aumentan en alrededor de un 33% de los pacientes adultos con rinitis alérgica estacional o perenne y en alrededor del 66% de los pacientes adultos con asma alérgica. Aunque las concentraciones séricas medias de IgE en los dos grupos son estadísticamente superiores a lo normal, un tercio de los pacientes con asma alérgica y dos tercios de aquellos con rinitis alérgica tienen concentraciones normales de IgE. Alrededor del 90% de los pacientes con dermatitis atópica y el 99% de los pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica tienen concentraciones séricas elevadas de IgE.

La función del sistema inmunitario humoral es eliminar el carácter lesivo a las sustancias extrañas y microorganismos que lo son. El sistema inmunitario humoral también debe diferenciar los antígenos propios de los extraños y ser capaz de reconocer una amplia variedad de determinantes antigénicos. Como se mencionó antes, se ha demostrado actividad de anticuerpos en todos los tipos de inmunoglobulinas excepto la IgD (tabla 1-3). Hay diferencias en las actividades biológicas de los anticuerpos desarrollados en los diferentes isotipos de inmunoglobulinas. Estas diferencias residen en la porción variable de las cadenas pesadas que son únicas en cada inmunoglobulina. La IgG sérica, la IgM sérica y la IgA secretora son capaces de neutralizar los virus, pero no la IgA ni la IgE séricas. La neutralización de toxinas la lleva a cabo la IgG sérica, pero no la IgM ni la IgE séricas. La actividad bactericida contra los microorganismos gramnegativos la desempeña en su mayor parte la IgM, con una implicación menor de la IgG. El subtipo 1 de la IgG contiene la mayor parte de los anticuerpos frente a los antígenos proteicos, como el toxoide tetánico; el subtipo 2 de la IgG contiene anticuerpos frente a los polisacáridos capsulares antigénicos de Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Los anticuerpos de los subtipos 3 y 4 de la IgG están peor definidos. Pero los antígenos extraños se inactivan sobre todo a través de la interacción adicional de proteínas y células del hospedador con anticuerpos específicos frente al antígeno. La activación del complemento, los neutrófilos, los monocitos, las plaquetas y los linfocitos es el principal mecanismo a través del cual los anticuerpos específicos pueden eliminar antígenos extraños. La interacción del alérgeno con la IgE de los mastocitos o los basófilos es el acontecimiento central de la hipersensibilidad del tipo inmediato. La evolución usual de la respuesta inmunitaria de anticuerpos implica la producción inicial de IgM específica seguida de un cambio a IgG es-

TABLA 1-3 Actividades de anticuerpo de las inmunoglobulinas Inmunoglobulinas Subclases de IgG IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

IgM

IgA

sIgA*

IgE

Actividad de anticuerpo

+

+

+

+

+

+

+

+

Neutralización de virus

+

+

+

±

+

–

+

–

Neutralización de toxinas

+

?

?

?

–

?

?

–

Actividad bactericida (gramnegativos)

–

–

–

–

+

–

–

–

Anticuerpo frente a antígeno polisacárido

±

++

–

–

–

–

–

–

Reactividad de habón y eritema

–

–

–

±

–

–

–

++

*IgA secretora.

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pecífica (o IgA o IgE). Las citocinas regulan el cambio de clase sobre todo a través de la inducción o supresión de transcriptos de línea germinal, junto a la colaboración del linfocito T y B a través de las señales producidas por el CD4042. El cambio normal de isotipo en el linfocito B requiere dos señales: 1) una señal de activación proporcionada a través de la unión del CD40 situado en la superficie del linfocito B con el ligando del CD40 situado en los linfocitos T, y 2) señales reguladoras proporcionadas por las citocinas. Las citocinas IL-4 e IL-13 pueden cambiar directamente a la IgE, y la IFN-γ inhibe el cambio a la IgE43. El TGF-β cambia directamente a la IgA. Puede producirse un cambio secuencial desde la IgM a la IgG y la IgE desde todas las subclases de IgG. Los pacientes con una inmunodeficiencia con hiperinmunoglobulinemia M no expresan el ligando del CD40 y son capaces de realizar el cambio normal de isotipo desde la IgM a la IgG (véase capítulo 20). Una de las características identificadoras de los sujetos alérgicos sensibilizados es la presencia, en el suero y en los tejidos, de un anticuerpo que es capaz de provocar una reacción de habón y eritema en los 20 minutos siguientes a una provocación cutánea con el alérgeno. Inicialmente se pensaba que la síntesis de anticuerpos sensibilizadores cutáneos, sobre todo IgE aunque no exclusivamente, era un fenómeno limitado a los sujetos con una constitución llamada atópica. Pero ahora se acepta que la producción de IgE puede inducirse en casi todos los seres humanos mediante un estímulo o inmunización adecuada con el alérgeno. Además de la producción de IgA, en los pacientes alérgicos se producen varias respuestas inmunitarias tras la exposición natural a un antígeno dado o a la inmunización intencionada. Estas respuestas comprenden el desarrollo de linfocitos T sensibilizados responsables de las respuestas inmunitarias celulares y la producción de un espectro de anticuerpos de los tipos IgG, IgA, IgM e IgE. Aunque se ha visto que los anticuerpos IgE se sintetizan en respuesta a diversos antígenos, incluidos parásitos, bacterias y otros microorganismos infecciosos, en general carecen de actividad neutralizadora, bactericida u opsonizadora. Las actividades de anticuerpo de la IgE secretora parecen similares a los de la IgE sérica o tisular. Por el contrario, la IgA secretora muestra capacidades antivíricas, pero no la IgA sérica.

Unión al antígeno La unión al antígeno tiene lugar a través del receptor para el antígeno del linfocito B. El receptor para el antígeno del linfocito B está compuesto de un complejo molecular que contiene una inmunoglobulina y un heterodímero unido por enlaces disulfuro membranarios (figura 1-36). La unión del antígeno a la inmunoglobulina membranaria provoca el entrecruzamiento de los receptores para el antígeno y la activación de las tirosina cinasas de las familias src, syk y Jak. Como se muestra en la figura 1-36, la activación de las tirosina cinasas provoca finalmente la activación de la transcripción del linfocito B. Los defectos genéticos en las tirosina cinasas pueden alterar el desarrollo del linfocito B y originar inmunodeficiencias (véase capítulo 20). Un anticuerpo IgG es divalente, y una molécula de antígeno se une a dos moléculas de IgG a través de la porción Fab de las moléculas de anticuerpo. La IgE y la IgA también son divalentes, y la IgM puede tener hasta 10 zonas de unión al antígeno. El péptido Fc de la IgE reacciona con receptores de afinidad alta situados en las membranas de los mastocitos y los basófilos periféricos y sanguíneos y representa el medio por el cual la IgE es capaz de unirse a los tejidos. Los fragmentos Fc pueden bloquear la sensibilización pasiva de la piel por anticuerpos IgE en la prueba de Prausnitz-Kustner. Si el fragmento Fc de la IgE se trata con mercaptoetanol, que rompe los enlaces disulfuro, pierde su capacidad de unirse a los receptores del mastocito o del basófilo.

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Entrecruzamiento por el antígeno

Ig de membrana

Iga Igb

Iga Igb

ss

ss

Tirosina cinasas

Fosfolipasa

Cascada Ras Cinasa MAP

Calcio intracelular Proteína cinasa C

Factores de transcripción

Activación del linfocito B

Figura 1-36. Diagrama del receptor para el antígeno del linfocito B que consta de una inmunoglobulina (Ig) membranaria asociada a heterodímeros Igα-Igβ ligados por enlaces disulfuro. El entrecruzamiento por parte del antígeno de los receptores para el antígeno del linfocito B da lugar a la activación de las tirosina cinasas seguido de varias secuencias enzimáticas intermedias. Esto conduce a la inducción de factores de transcripción y a la activación del linfocito B.

Interacciones entre inmunoglobulinas y mastocitos Aunque hay una concentración relativamente baja de IgE en el suero, la IgE tiene una afinidad muy alta por los mastocitos y los basófilos sanguíneos43. La afinidad por la IgE de los basófilos se calculó en 109 por mol, comparado con 105 por mol de la IgG. Aunque la sensibilización cutánea con anticuerpos IgE puede persistir semanas, la semivida de la IgE en la circulación es de sólo 2,3 días, comparada con la de 3-4 semanas de la IgG. En general hay entre 10.000 y 30.000 moléculas de IgE en la superficie de un basófilo sanguíneo, y una saturación completa puede indicar que hay hasta 100.000 receptores para la IgE en esa célula. La afinidad por la IgE de los mastocitos o basófilos parece la misma en los sujetos alérgicos y no alérgicos. Debido a la mayor síntesis de IgE, los receptores del basófilo o del mastocito de los sujetos alérgicos estarán probablemente más saturados que los de los sujetos normales. De este modo, los sujetos normales tienen más receptores de IgE ocupados en sus mastocitos y basófilos tisulares.

COMPLEMENTO El suero normal contiene una serie de proteínas (los componentes del complemento) que interactúan entre sí en una secuencia en cascada

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INMUNOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS E INMUNITARIAS

de forma que median diversas respuestas del hospedador de las reacciones inmunitarias innatas y adaptativas. Estas proteínas se sintetizan en gran parte en el hígado. Este sistema de proteínas, muchas enzimas, implementan de forma inespecífica el sistema inmunitario innato. Además, varios péptidos generados durante la cascada del complemento tienen múltiples efectos en la activación de los fenómenos inflamatorios y celulares que intervienen en la defensa del hospedador y en trastornos reumáticos del colágeno vascular (figura 1-37). Las proteínas del sistema del complemento forman tres cascadas enzimáticas interrelacionadas denominadas vías clásica (lectina), de unión a manosa y alternativa, que constituyen tres vías para la escisión del C3, el actor central del sistema del complemento (figura 1-38). Cada precursor enzimático es activado por el componente o complejo previo del complemento, que a menudo tiene actividad de proteinasa44,45. Este convierte el precursor enzimático en su forma catalítica activa. Durante esta proteólisis limitada se escinde un fragmento peptídico y se expone una zona de unión de la membrana, lo que inicia la siguiente secuencia del complemento. Como cada enzima

Lisis de células extrañas (C5-9)

puede amplificar varios precursores enzimáticos, este sistema puede amplificar esta cascada de acontecimientos.

PROTEÍNAS DEL COMPLEMENTO Los componentes clásicos del complemento se numeran C1 a C9, pero la secuencia de su activación no sigue el orden numérico (véase figura 1-38). En cambio interactúan en la siguiente secuencia: C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9. El complejo C1 está compuesto de C1q, C1r y C1s. Hay un inhibidor de proteinasa en la vía clásica, que es específico de C1, una serina proteinasa. Este inhibidor de C1 se comenta después, en el contexto de la deficiencia de la proteína del angioedema hereditario (véase capítulo 18). La vía alternativa implica a varias proteínas séricas adicionales, los factores B, D y H y la properdina. La vía alternativa elude la activación de C1, C4 y C2. La vía de la (lectina) de unión a manosa también elude la activación de C1, C4, y C2. La vía de la unión a manosa la amplifican dos proteínas, las proteínas asocia-

Aumento de la permeabilidad vascular (C3a, C5a)

Contracción suave del músculo liso (C3a, C5a)

Lisis de bacterias (C5-9) Activación del complemento Activación y quimiotaxis del neutrófilo (C3)

Desgranulación del mastocito (C3a, C5a)

Opsonización y fagocitosis de bacterias (C3)

Localización de complejos en centros germinales (C3)

Figura 1-37. Múltiples efectos de la activación del complemento. Los componentes del complemento participan en varios aspectos de la inflamación. Tras iniciarse la reacción del complemento, la generación de C3a y de C5a aumenta la permeabilidad vascular, contrae el músculo liso y desgranula los mastocitos. El C3 facilita la acción de los inmunocomplejos y la opsonización y fagocitosis de las bacterias opsonizadas. El C3 y el C5 activan los neutrófilos, atrayéndolos por quimiotaxis para fagocitar las bacterias opsonizadas. Los componentes C5 a C9 se unen a las membranas celulares, lo que provoca la lisis de las bacterias, los hematíes o las células extrañas. (Adaptado con autorización de Roitt et al., 1995.)

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das a la unión a manosa (MASP1 y MASP 2). Una deficiencia primaria o secundaria de los componentes del complemento es una consideración importante en la evaluación de los pacientes con una susceptibilidad a la infección (véase capítulo 20) y enfermedades reumatológicas (véase capítulo 19).

ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO La IgG y la IgM, pero no la IgA ni la IgE, tienen la capacidad de activar la secuencia clásica del complemento. Como la activación del complemento es importante para la fagocitosis o lisis de las bacterias, la IgG y la IgM desempeñan una función importante en la inmunidad adaptativa frente a las enfermedades infecciosas. La unidad de reconocimiento del sistema del complemento es el complejo C1, y el proceso comienza cuando el componente C1 se une a la inmunoglobulina. Sólo ciertas subclases de IgG (IgG1 e IgG2), así como la IgM, pueden fijar C1. Cuando C1q, C1r y C1s interactúan, se genera C1-esterasa. El C1s escinde el péptido C4a, que libera C4b, que reacciona con C2b para formar la enzima C14b,2b. Esta enzima escinde la anafilotoxina del C3 (C3a) del C3. Lo que sobra, C3b, actúa sobre C5 para formar C5a. El C5b se queda fijado a la membrana celular y a esto le sigue la interacción secuencial de C6, C7, C8 y C9 para formar el complejo C5b,6,7,8, que rompe la membrana celular y produce una citólisis. La vía alternativa y la vía de la lectina de unión a manosa eluden C1, C4 y C2 y activan directamente a C3, iniciando la cascada del complemento. Las vías alternativa y de la lectina de unión a manosa constituyen aspectos importantes de la inmunidad innata.

EFECTOS BIOLÓGICOS DE C3a Y C5a Las anafilotoxinas C3a y C5a pueden imitar una reacción mediada por la IgE. Es importante que los alergólogos y los inmunólogos clínicos sepan que la activación del complemento puede dar lugar a un síndrome que parece mediado por la IgE. Por ejemplo, el C3a causa una con-

Vía clásica Complejos antígeno/anticuerpo

C1 (C1q, C1r, C1s)

Vía de la (lectina) de unión a manosa

C4

MASP1 y MASP2

C2

Microorganismos

Properdina

C3 Factor B + Factor D

C5 Vía alternativa

C6

C7

C8

C9

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tracción del músculo liso (es decir, broncoespasmo) y reacciona con los mastocitos liberando histamina y otros mediadores. También potencia la permeabilidad vascular, con la urticaria y angioedema resultantes. El C5a es 10 a 20 veces más activo que el C3a, con una actividad biológica más amplia. Pero puede estar presente en concentraciones menores. También contrae el músculo liso, desgranula los mastocitos e incrementa la permeabilidad vascular. El C5a cambia la producción por el neutrófilo de leucotrieno B4. La vía alternativa también puede iniciarse sin una interacción entre el anticuerpo y el antígeno. Y es más, esta vía activa el C3a, que se une al factor B. En presencia de properdina, la vía alternativa se potencia y prolonga. El C3 y el C5 activados son importantes para eliminar inmunocomplejos, que junto a otras actividades biológicas generadas por el complemento, son importantes en la patogenia de las enfermedades reumáticas.

ASPECTOS INMUNOGENÉTICOS DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS (ATÓPICAS) La naturaleza familiar de las enfermedades alérgicas se conoce desde hace años, y se ha descrito el antecedente familiar de enfermedades atópicas en alrededor del 75% de los pacientes alérgicos. Aunque la tendencia a presentar enfermedades alérgicas es claramente familiar, la reacción alérgica clínica específica no se hereda directamente, ya que las respuestas del hospedador dependen de una exposición ambiental adecuada. Si no hay exposición al alérgeno, no hay enfermedades alérgicas, sea cual sea la predisposición familiar. Los estudios familiares que comparan el fenotipo alérgico con IgE elevada con el fenotipo no alérgico con IgE baja indican una herencia recesiva para las concentraciones altas de IgE. Pero los estudios de las concentraciones de IgE en gemelos monocigóticos y dicigóticos no han sido concluyentes. Aunque una porción importante de la variación de las concentraciones de IgE es genética, es probable que haya implicados otros factores ambientales.

Figura 1-38. Activación de tres vías del complemento. La activación de la vía clásica se inicia cuando los complejos antígeno-anticuerpo actúan sobre el complejo C1. El C1qrs activado actúa sobre el C4, que activa al C2. Este, a su vez, escinde el C3. La vía de la lectina de unión a manosa la amplifican dos factores (MASP1 y MASP2), cuya actividad enzimática amplifica la relación con las bacterias por medio de la cual la escisión directa del C3 ataca a la membrana del microorganismo. La vía alternativa, habitualmente iniciada por factores no inmunitarios, como la properdina, implica la escisión directa del C3, obviando el C1, el C4 y el C2. Después, la activación del C3 y del C5 inicia la siguiente secuencia: el C5 actuando sobre el C6, el C7, el C8 y el C9 para formar el complejo de ataque de la membrana C5-C9.

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Las investigaciones de animales endogámicos han señalado que la síntesis de anticuerpos específicos frente a un antígeno bien caracterizado está controlada, en parte, por los genes de la respuesta inmunitaria (Ir) ligados al antígeno del locus del de histocompatibilidad tisular principal (HLA). Se han descrito genes Ir análogos ligados al HLA en los seres humanos. Los síntomas de la rinitis alérgica al polen de ambrosía y la prueba cutánea positiva con el antígeno E de la ambrosía muy purificado se correlacionan mucho con un haplotipo de HLA particular en generaciones sucesivas de familias alérgicas. El haplotipo observado varió de una familia a otra, lo que indica que los genes Ir de esta respuesta están ligados (no asociados) al HLA. Las respuestas a múltiples alérgenos complejos, como los que se usan en la práctica clínica, pueden estar dominados por el nivel general de producción de IgE en lugar de por la presencia de genes Ir ligados a HLA específicos. Recientemente se ha descubierto un rasgo autosómico dominante en familias alérgicas mediante el uso de enzimas restrictivas, y el gen de la respuesta inmunitaria IgE se ha ligado al cromosoma 11. Pero estos resultados no se han extendido a otras poblaciones, y otros estudios refieren que el gen se localiza en el cromosoma 5. En los últimos 10 años ha habido otros estudios de ligamiento y de asociación sobre la susceptibilidad genética a las enfermedades alérgicas. También se ha propuesto un modo multifactorial de herencia, y muchos investigadores creen que varios loci participan en la expresión de las enfermedades alérgicas; también es importante la interacción con las exposiciones ambientales46. A los progenitores les preocupa a menudo el riesgo de tener un niño alérgico si uno o los dos tienen problemas alérgicos o ya tienen un niño afectado. Los estudios familiares retrospectivos indican que cuando están afectados los dos progenitores, la enfermedad alérgica está presente en alrededor del 60% de la descendencia, y cuando sólo lo está uno se afectan el 30% de los niños (figura 1-39). Cuando la exposición ambiental es probablemente la misma en los hermanos de una familia, el riesgo de sufrir una enfermedad alérgica es probablemente la misma en cada embarazo, a no ser que la familia inicie tácticas preventivas para reducir la exposición antigénica. Muchos clínicos aconsejan la lactancia materna durante el primer año de vida para reducir la posibilidad de alergia a la leche de vaca. Queda por demostrar que la evitación de los aeroalérgenos durante la lactancia reduzca la incidencia de alergia respiratoria.

Porcentaje de niños con enfermedades alérgicas

70 60 50 40 30 20 10 0

Ninguno Uno Ambos Progenitores con antecedentes de enfermedad alérgica

Figura 1-39. Riesgo de alergia en familias con ningún, uno o ambos progenitores con antecedentes de enfermedad alérgica. Cuantos más antecedentes de enfermedad alérgica hay en los progenitores, mayor es el riesgo de atopia en la descendencia.

CONCLUSIONES Los avances en la inmunología ocurridos en los últimos decenios han potenciado nuestro conocimiento de las enfermedades alérgicas e inmunitarias. La inmunología ha proporcionado a los clínicos un mecanismo racional para muchas de las medidas diagnósticas y terapéuticas aceptadas. Se prevé que la inmunología será en el futuro la base de un conocimiento mejor y nuevo del diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades. Los capítulos posteriores de este libro definirán y describirán mejor las principales enfermedades alérgicas e inmunitarias y los mecanismos inmunitarios subyacentes.

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Philip Fireman

2 Alérgenos

Los alérgenos son aquellos antígenos responsables de las enfermedades alérgicas clínicas. Suelen ser proteínas o glucoproteínas capaces de inducir la síntesis de anticuerpos del tipo de la inmunoglobulina (Ig) E, y por tanto de sensibilizar a personas potencialmente alérgicas. Tras volver a exponerse al mismo antígeno, el paciente antes sensibilizado manifiesta los signos y síntomas de la alergia a medida que el alérgeno reacciona con los anticuerpos IgE situados en las células y estos generan los mediadores de la inflamación. Es obligado que los clínicos relacionen las circunstancias de la enfermedad alérgica con la exposición al alérgeno, ya que los alérgenos son factores causales importantes en la patogenia de la alergia. Como se muestra en el cuadro 2-1, los alérgenos pueden clasificarse en función de la naturaleza o manera en que el paciente se expone. Los alérgenos responsables de las enfermedades respiratorias alérgicas, incluidas el asma alérgica y la rinitis alérgica, son sobre todo aeroalérgenos. Estos aeroalérgenos, que pueden estar en el interior y en el exterior, son responsables de la mayor parte de las enfermedades alérgicas. Los alimentos y otras sustancias que se ingieren, incluidos los fármacos, son también importantes, en especial para las enfermedades digestivas y cutáneas alérgicas. Las sustancias que se tocan son sobre todo responsables de la dermatitis por contacto alérgica. Además de los fármacos, en el grupo de sustancias que se inyectan se encuentran los venenos y la saliva de los insectos. Este capítulo se limita a exponer los aeroalérgenos, ya que otros alérgenos se describen en los otros capítulos dedicados a la alergia a los alimentos, la alergia a los fármacos, la dermatitis de contacto y la anafilaxia. Los aeroalérgenos pueden agruparse tal y como se muestra en el cuadro 2-2. Los pólenes son las primeras causas conocidas de enfer-

medades respiratorias alérgicas, y se identificaron en el siglo XIX. Siguen siendo los más reconocidos hoy en día. Las esporas de los hongos, a menudo denominados mohos por los clínicos, son especialmente importantes cuando pasan al aire en aquellos ambientes en que la humedad apoya su crecimiento. Los productos derivados de los animales, tanto de mamíferos como de artrópodos, se han ido reconociendo cada vez más a lo largo del siglo XX como factores causales en las enfermedades alérgicas, como otros polvos orgánicos e inorgánicos a los que los pacientes se exponen en el hogar y en el trabajo. Las algas son aeroalérgenos relativamente infrecuentes.

DETECCIÓN DEL ALÉRGENO La detección y cuantificación de los aeroalérgenos ha proporcionado a los clínicos la base para comprender la causa de las enfermedades respiratorias alérgicas1. Los métodos de detección y medida de los aeroalérgenos se enumeran en la tabla 2-1. Un estudio ambiental basado en la anamnesis aportada por el paciente o la inspección visual del ambiente proporciona información valiosa sobre las posibles fuentes de aeroalérgenos y puede ofrecer pistas sobre la fuente del alérgeno. El examen microscópico directo es el medio más empleado para detectar y contar pólenes y esporas de hongos2. La cuantificación de los pólenes se ha realizado tradicionalmente recogiendo granos de polen en portas de microscopio cubiertos de una capa de vaselina usando el sistema de gravedad de Durham. Sólo durante los últimos dos o tres decenios se han usado los captadores de impacto (Rotorod) y los de aspiración (Burjard, Kramer-

CUADRO 2-1

CUADRO 2-2

Clasificación de los alérgenos según la vía a través de la cual entran en el organismo

Clasificación de los aeroalérgenos

Aeroalérgenos Exterior Interior Por ingestión Por contacto Por inyección

Pólenes Hongos (mohos) Productos animales Mamíferos Artrópodos Polvos Algas

35

36

ALÉRGENOS

Collins y Andersen), que proporcionan medios realmente cuantitativos de medir estos alérgenos (tabla 2-2). Como se describirá después, los granos de polen tienen características microscópicas únicas que son identificables, lo que permite contarlos cuando se tiñen y se examinan con un microscopio. Los granos de polen aerotransportados tienen entre 5 y 60 μm. Se depositan sobre todo en la vía respiratoria superior y, debido a su tamaño relativo, no pueden alcanzar los bronquios. Recientemente se han obtenido técnicas inmunoquímicas que pueden identificar los alérgenos solubles del polen de la ambrosía, así como de otros alérgenos como los ácaros del polvo. Usando captadores de aire aerodinámicos se han identificado partículas alergénicas menores que el grano intacto de polen, no sólo durante las estaciones del polen de la ambrosía, sino también antes y después3. Tales observaciones indican que estas pequeñas partículas de alérgeno de ambrosía, que no pueden identificarse con el microscopio, pueden penetrar en la vía respiratoria superior y en los bronquios y bronquiolos. Estos tipos de estudios se han hecho muy importantes para el recuento de otros aeroalérgenos amorfos que no pueden identificarse con el microscopio. Puede usarse la propagación de

microorganismos no viables en los medios de cultivo dependiendo del material en estudio y del tipo de datos deseados.

NOMENCLATURA DE LOS ALÉRGENOS Utilizando la tecnología de la biología molecular, se han aislado y caracterizado muchos de los aeroalérgenos con importancia clínica y se ha definido su estructura4. El Allergen Nomenclature Committee de la International Union of Immunological Societies (IUIS) ha ideado un sistema de nomenclatura unificado para los alérgenos purificados5. A los alérgenos se les designa de forma fenotípica con las tres primeras letras del género seguidas de un espacio, la primera letra de la especie, otro espacio y finalmente un número arábigo; en ocasiones hay que añadir una letra más a la designación del género o la especie. Los genes de los alérgenos se designan con letras en cursiva; por ejemplo, los dos genes que codifican las dos cadenas polipeptídicas del alérgeno principal del

TABLA 2-1 Detección y medida de aeroalérgenos Métodos

Aplicación

Inspección visual o retrospectiva

Estudio clínico del ambiente (sin captador)

Análisis microscópico

Identificación y enumeración de granos de polen y esporas micóticas

Inmunoanálisis

Detección y medida de alérgenos específicos

Propagación (cultivo)

Identificación de microorganismos viables

TABLA 2-2 Medida cuantitativa de alérgenos Aparato

Descripción

Ventajas

Desventajas

Captador de Durham

Depósito positivo de partículas aéreas en portaobjetos de microscopio con cubierta adhesiva

Sencillo, barato, duradero

No proporciona datos volumétricos

Captador Rotorod

Impactador por rotación: captura partículas en varillas cubiertas de adhesivo

Proporciona datos volumétricos; no le afecta la velocidad del viento

No capta caídas episódicas de partículas aéreas

Captador de Burkard

Captador por aspiración: deposita Eficiente; proporciona datos volumétricos; partículas en una cinta que se mueve no hay sobrecarga de partículas lentamente

Caro

Captador de Kramer-Collins

Captador por aspiración: deposita partículas en un tambor que gira

No capta caídas episódicas de partículas aéreas

Captador de Andersen

Captador por aspiración: deposita Eficiente; identifica esporas de hongos partículas viables en placas de cultivo difíciles de visualizar

Eficiente; proporciona datos volumétricos; coste moderado; orientado por el viento

Caro

ALÉRGENOS

gato doméstico (Felis domesticus) Fel d 1 se designan Fel d 1A y Fel d 1B. La IUIS mantiene en Internet una lista completa y actualizada de los alérgenos purificados6.

PÓLENES Los pólenes son células germinales masculinas viables que son esenciales para la reproducción de la mayoría de las plantas con semillas. Las fuentes de pólenes son los árboles, las gramíneas y las malezas (cuadro 2-3). Debido a que la producción del polen se relaciona con el ciclo vital de una planta dada, los pólenes suelen aparecer en la atmósfera de forma cíclica o estacional. En función de esta variabilidad estacional del polen atmosférico, el paciente que presenta una alergia al polen manifiesta síntomas estacionales, como la rinitis alérgica estacional. Pero en algunas regiones tropicales y subtropicales del mundo las condiciones climáticas muestran pocas variaciones anuales, y el polen puede ser perenne con una rinitis alérgica crónica. Thommen propuso por primera vez en 1931 guías para caracterizar aquellos pólenes que pueden convertirse en alérgenos potentes (cuadro 2-4). Los pólenes transportados por el viento (anemófilos) tienen en general mayor importancia clínica que los transportados por los insectos (entomófilos). Debido a ello, los pólenes de las plantas con flores atractivas y colores vivos no suelen causar enfermedades alérgicas. Estos pólenes transportados por insectos suelen ser pesados, adherentes y menos numerosos. Por ejemplo, los pólenes de las rosas y el solidago o vara de oro son incriminados a veces incorrectamente de aeroalérgenos importantes, debido a que sus flores florecen en los climas templados en los momentos más intensos de la estación del polen de las gramíneas y la ambrosía, respectivamente. Pero los floristas, jardineros, aficionados y otros cuyas actividades recreativas o profesionales aumentan su exposición llegan a sensibilizarse a los pólenes de las plantas con flor. La flotabilidad, tamaño relativo y densidad de un polen pueden contribuir a su dispersión. El polen de ambrosía tiene una vida de permanencia en el aire larga y se ha detectado a miles de kilómetros en lagos y océanos. Ciertas plantas muestran una amplia distribución y producen grandes cantidades de polen: una sola planta de ambrosía

37

puede liberar 1 millón de granos al día. Los árboles, en especial las coníferas como el pino, pueden liberar nubes de polen (figura 2-1), pero este es en general menos alergénico que la ambrosía. El inicio de la floración de muchos pólenes se suele poder predecir dentro de un margen de una semana o menos, una característica que es importante para el diagnóstico clínico. Pero el calentamiento global y los recientes acontecimientos de El Niño pueden cambiar los patrones de floración. Los patrones estacionales respecto a la presencia de pólenes aerotransportados individuales se comentan más adelante; los clínicos deben conocer los pólenes alergénicos más frecuentes en su zona, así como su aparición estacional7-9. Las distribuciones mundiales de muchos de los pólenes comunes se muestran en las figuras 2-2 a 2-4. Aunque la aparición estacional del polen sea predecible, la cantidad producida en una estación dada varía en función de las condiciones climáticas. Los períodos largos de sequía durante el desarrollo y crecimiento de la planta reducen la producción posterior de polen. Además, un día lluvioso durante la estación del polen reduce la cantidad de polen en el aire ese día, mientras que un día seco y ventoso aumenta su concentración en el aire. Además de la exposición alergénica, la alergenicidad del polen es otro factor importante. No se sabe qué determina que ciertos pólenes sean alérgenos más potentes que otros. Como se comenta en otros capítulos, sólo un subgrupo (10%-20%) de la población se sensibiliza y muestra síntomas alérgicos, aunque toda la comunidad se exponga a los alérgenos.

MALEZAS Las malezas suelen definirse como aquellas plantas anuales que crecen de forma salvaje y tienen escaso valor decorativo y agrícola (tabla 2-3). Los pólenes de las malezas son causas comunes de rinitis alérgica estacional. La distribución en todo el mundo de los pólenes de las malezas se muestra en las figuras 2-2 a 2-4. La más notoria en Norteamérica es la ambrosía, y es más prevalente en el medio oeste y el noreste de Norteamérica, donde es generalizada. Las ambrosías alergénicas más frecuentes son la enana (Ambrosia artemisiifolia) y la gigante (Ambrosia trifida); la última puede alcanzar unos imponentes 3,7 metros de altura (figura 2-5), y la primera, que se muestra en la figura 2-6, se encuen-

CUADRO 2-3

Las tres principales fuentes de pólenes alergénicos Árboles Gramíneas Malezas

CUADRO 2-4

Factores que contribuyen a la alergenicidad de los pólenes Transporte por el viento (anemófilos) Flotantes (partículas de pequeño tamaño) Producidos en grandes cantidades Antígeno potente Figura 2-1. Nube de polen liberada por un enebro.

38

ALÉRGENOS

tra ahora por toda Norteamérica. Su polen se libera en zonas templadas a medida que los días se hacen más cortos, con recuentos máximos de polen en el noreste y el medio oeste de EE.UU. de mediados de agosto a mediados de septiembre. En los estados del sur y del sudoeste, el polen de ambrosía (figura 2-7) puede pasar al aire a lo largo de la primavera, el verano y el otoño. Aunque la ambrosía es originaria de Norteamérica, se ha expandido como una especie extraña a otras partes del mundo, en especial Europa y Japón, probablemente debido a los viajes internacionales.

La ambrosía es miembro de la misma familia de compuestas Asteraclae que muchas plantas con flor, como los crisantemos, las maravillas, las margaritas y los girasoles. Pero estas otras sólo son preocupantes para los floristas y jardineros que las manejan regularmente. La piretrina es un insecticida hecho a partir de las flores de ciertos crisantemos, y la inhalación de este compuesto puede provocar síntomas en los pacientes alérgicos a la ambrosía. Se han aislado y caracterizado los alérgenos principales de la ambrosía como Amb a 1 (antígeno E) y Amb a 2 (antígeno K). La Food and Drug Administration estadounidenEl texto continúa en la página 43.

Norte de EE.UU. Árboles

Sur de EE.UU. Europa, norte de Asia Australia

Australasia, sur de África Norte de EE.UU. Sur de EE.UU.

Gramíneas

Europa, norte de Asia

S. de África

Australasia, Sudamérica (sur) Norte de EE.UU. Sur de EE.UU.

Malezas

Europa, norte de Asia Australia, Sudamérica (sur)

Sur de África

Ene

Feb

Mar

Abr

May

Jun

Jul

Ago

Sep

Oct

Nov

Dic

Estacionalidad del polen

Figura 2-2. Estaciones del polen en el hemisferio norte (EE.UU., Europa y norte de Asia) y en el hemisferio sur (Australasia, sur de África y Sudamérica). (Adaptado de Sicherer SH, Eggelston PA: Environmental allergens. In Liebermann P, Anderson J [eds]: Allergic Diseases: Diagnosis and Treatment. Totowa, New Jersey, Humana Press, 2000.)

Familia

Género/especie

Nombre vulgar

Asteraceae

Ambrosia trifida

Ambrosía gigante

Ambrosia artemisiifolia

Ambrosía enana

Salvia officinalis

Salvia

Ambrosia vulgaris

Artemisia

Xanthium strumarium

Cadillo

Kochia scoparia

Pinito japonés

Amaranthaceae

Amaranthus retroflexus

Amaranto

(Chenopodiaceae)

Chenopodium album

Cenizo

Salsola kali

Salsola

Plantaginaceae

Plantago lanceolata

Plantago

Polygonaceae

Rumex acetosa

Acedera

Urticaceae

Urtica dioica

Ortiga

TABLA 2-3 Selección de malezas alergénicas comunes

ALÉRGENOS

39

A

Figura 2-3. Distribución geográfica de pólenes alergénicos comunes en varias regiones de Norteamérica a lo largo de 1 año. Árboles Gramíneas Malezas Noreste de EE.UU. y este de Canadá Medio oeste de EE.UU. y zona media de Canadá Sudeste de EE.UU.

Ene

Feb

Mar

Abr

May

Jun

Jul

Ago

Sep

Oct

Nov

Dic

Fresno Abedul Olmo Nogal Arce Roble Pino Álamo Sauce Gramíneas Chen.-Amaran. Acedera Plantago Ambrosía Fresno Saúco Olmo Roble Plátano de sombra Gramíneas Chen.-Amaran. Acedera Cáñamo Plantago Ambrosía Fresno Árbol de la cera Abedul Olmo Cedro Arce Morera Roble Pacana Sauce Gramíneas Chen.-Amaran. Acedera Cenizo Plantago Ambrosía

(Continúa)

40

Figura 2-3. (Cont.)

ALÉRGENOS

B

Árboles Gramíneas Malezas Montañas occidentales de EE.UU. y Canadá Sudoeste de EE.UU. y norte de México Noroeste de EE.UU. y oeste de Canadá Florida y regiones del Golfo de México

Ene Aliso Abedul Cedro Álamo Sauce Gramíneas Ambrosía Salvia Salsola Olmo Cedro Olivo Álamo Gramíneas Chen.-Amaran. Ambrosía Salvia Remolacha azuc. Aliso Fresno Abedul Avellano Cedro Arce Álamo Sauce Gramíneas Chen.-Amaran. Acedera Plantago Ambrosía Árbol de la cera Casuarina Olmo Cedro Roble Tejo Gramíneas Chen.-Amaran. Eupat. Bacch.

Feb

Mar

Abr

May

Jun

Jul

Ago

Sep

Oct

Nov

Dic

ALÉRGENOS

Árboles Gramíneas Malezas Norte y centro de Escandinavia Norte de Europa, Gran Bretaña e Irlanda Europa central Europa alpina Este de Europa Sur de Europa Mediterráneo

A

Ene

A

Feb

41

Figura 2-4. Distribución estacional del polen en Europa.

B

Mar

Abr

May

Jun

Jul

Ago

Sep

Oct

Nov

Dic

Aliso Abedul Ciprés Pino Avellano Olivo Roble Gramíneas Acedera Plantago Salvia-artermisia Ortiga Aliso Abedul Ciprés Pino Avellano Olivo Roble Gramíneas Acedera Plantago Salvia-artermisia Ortiga Chenop. Aliso Abedul Ciprés Avellano Pino Olivo Roble Castaño Gramíneas Acedera Plantago Salvia-artemisia Ortiga Chenop.

(Continúa)

42

Figura 2-4. (Cont.)

ALÉRGENOS

B Ene Aliso Abedul Ciprés Pino Avellano Olivo Roble Castaño Gramíneas Acedera Plantago Salvia-artermisia Ortiga Chenop. Aliso Abedul Ciprés Pino Avellano Olivo Roble Castaño Gramíneas Acedera Plantago Salvia-artermisia Ortiga Chenop. Aliso Abedul Ciprés Pino Avellano Olivo Roble Castaño Gramíneas Acedera Plantago Salvia-artemisia Ortiga Chenop. Aliso Abedul Ciprés Pino Avellano Olivo Roble Gramíneas Acedera Plantago Salvia-artemisia Ortiga Chenop.

Feb

Mar

Abr

May

Jun

Jul

Ago

Sep

Oct

Nov

Dic

ALÉRGENOS

43

se exige ahora estandarizar los extractos comerciales de polen de ambrosía usados en las pruebas clínicas de alergia y en la inmunoterapia en función de su contenido en Amb a 110. Dependiendo de su localización geográfica, otras malezas pueden ser ahora también aeroalérgenos importantes. El plantago (figura 2-8) puede provocar una rinitis alérgica significativa, que puede confundirse con la alergia al polen de las gramíneas porque el plantago (llantén) florece en mayo, junio y julio, la misma estación durante la cual florecen las gramíneas en EE.UU. y el noreste y medio oeste de Canadá. La artemisia (figura 2-9) se encuentra en el sudoeste de EE.UU. y el norte de México y tiene relación con la ambrosía, con la que a veces muestra reactividad cruzada. También son frecuentes en esta región los pólenes de la salsola y del arbusto ardiente (Euonymus alata) (figura 2-10). Otros arbustos alergénicos con reactividad cruzada son el cenizo y el amaranto (figura 2-11), cuyos pólenes tienen un aspecto microscópico similar y por tanto se agrupan juntos bajo el nombre de la familia ChenopodaceaeAmaranthaceae, una combinación de dos familias que tiene pólenes con un aspecto similar y fuerte reactividad cruzada.

Figura 2-5. Ambrosía gigante (Ambrosia trifida). Una de las dos formas comunes de ambrosía en Norteamérica, esta planta puede alcanzar alturas de hasta 3,7 m.

Figura 2-7. Granos de polen de ambrosía. Microfotografía en inmersión en aceite, ×450. (Por cortesía de Greer Laboratories.)

Figura 2-6. Ambrosía enana (Ambrosia artemisiifolia). Más extendida que la ambrosía gigante, esta planta se encuentra ahora en gran parte de Norteamérica, así como en otras partes del mundo, y prolifera en climas más templados. El polen puede pasar al aire durante todo el año en algunas regiones; los recuentos máximos suelen ocurrir durante agosto y septiembre en el hemisferio norte templado.

Figura 2-8. Plantago inglés. Esta planta florece durante la misma estación que las gramíneas. Puede desencadenar rinitis alérgica en algunos sujetos, lo que puede confundirse con una respuesta alérgica a los pólenes de las gramíneas.

44

ALÉRGENOS

Excepto por la ambrosía, los arbustos más comunes por todo el mundo son parecidos a los que se encuentran en Norteamérica. Entre ellos están la ortiga, el plantago, la acedera, la salvia, el cenizo y el amaranto. Dependiendo del clima y de la geografía local, la floración de los arbustos coincide con frecuencia con la de las gramíneas en muchas regiones templadas del mundo.

GRAMÍNEAS En Europa, Sudamérica, Asia y África, las gramíneas son las causas más importantes de alergia al polen; las gramíneas también provocan enfermedades alérgicas significativas en Norteamérica (tabla 2-4). La rinitis alérgica la describió originariamente en Inglaterra Blackey en 1889 como fiebre del heno por la asociación entre los síntomas nasales y la recolección de la gramínea del forraje, el fleo, que se usa para hacer el heno (figura 2-12). La mayoría de las gramíneas se cultivan para la agricultura o la ornamentación y abundan allí donde viven las personas. La producción considerable de polen por estas plantas ubicuas contribuye a la frecuencia de los síntomas asociados a las gramíneas. Los pólenes de las diferentes gramíneas varían de tamaño entre los 20 y 40 μm, y tienen un solo poro germinal, lo que hace que sea difícil distinguirlos en el microscopio (véase figura 2-12C). Sólo alrededor de una docena de más de 5000 especies de gramíneas son alérgenos importantes, ya que muchas de las gramíneas no producen mucho polen. El grueso del polen de gramíneas aerotransportado en el hemisferio norte, EE.UU., Canadá, Europa y norte de Asia, aparece al final

Figura 2-9. Salvia. Esta es otra de las plantas alergénicas comunes de las regiones occidentales de Norteamérica. (Por cortesía de Greer Laboratories.)

A

B Figura 2-10. Salsola, también conocida como arbusto de fuego mexicano (izquierda, primer plano) y cardo ruso. Son plantas alergénicas comunes, a menudo con reactividad cruzada, en la pradera y oeste de Norteamérica.

Figura 2-11. A. Cenizo (Chenopodium album). B. Amaranto (Amaranthus retroflexus). La similitud microscópica entre los granos de polen de estas dos plantas ha llevado a clasificarlas bajo el nombre combinado de familia Chenopodaceae-Amaranthaceae.

ALÉRGENOS

45

Subfamilia

Género/especie

Nombre vulgar

Pooideae

Phleum pratensis

Fleo

Dactylis glomerata

Dactilo

Festuca pratensis

Festuca

Lolium perenne

Ballica inglesa

Poa pratensis

Cañuela

Agrostis tenuis

Heno ahumado

Anthoxanthum odoratum

Grama de color

Cloridorideae

Cynodon dactylon

Grama

Panicoideae

Paspalum dilatatum

Pasto miel

Sorgham halepense

Hierba Johnson

TABLA 2-4 Selección de gramíneas alergénicas (familia Poaceae)

A

B

C

Figura 2-12. A. Fleo tal y como aparece en el campo. B. Imagen de cerca que muestra el detalle de la planta fleo, que se cultiva ampliamente como heno. (Por cortesía de Hollister-Stier Laboratories.) C. Polen de fleo. Microfotografía con aceite de inmersión, ×450. (Por cortesía de Greer Laboratories.)

46

ALÉRGENOS

B Figura 2-13. Dactilo (A) en el campo y (B) de cerca. El polen alergénico de esta gramínea alcanza concentraciones máximas a principios del verano. (Por cortesía de Hollister-Stier Laboratories.)

A

A

B Figura 2-14. Cañuela (A), heno ahumado (B) y ballica (C). Aunque diferentes desde el punto de vista alergénico, estas tres gramíneas muestran una reactividad cruzada importante. (A y B, por cortesía de Greer Laboratories.)

C

ALÉRGENOS

de la primavera y principios del verano: desde mayo a julio. Mientras que en el hemisferio sur, incluidas Australia, Sudamérica, el sur de Asia y el sur de África, las estaciones están invertidas (véanse figuras 2-2 a 2-4). Las gramíneas tempranas importantes son la grama de color, la vernal y dactilo (figura 2-13), a las que siguen el fleo, la cañuela, la festuca, el heno ahumado y el centeno perenne (figura 2-14A y C). Todas estas gramíneas muestran una extensa reactividad cruzada, pero son diferentes desde el punto de vista alergénico de las gramíneas meridionales. En las regiones subtropicales y tropicales del mundo, incluido el sur de EE.UU., la grama se encuentra a lo largo de casi todo el año, y la hierba Johnson y el pasto salado también muestran estaciones largas (figura 2-15A y C). En el sur de Europa y en las regiones mediterráneas, las gramíneas pueden florecer de febrero a octubre.

ÁRBOLES Los pólenes de los árboles son frecuentes en todo el mundo, pero debido a su estación polínica corta en la mayoría de los países, no producen enfermedades alérgicas como las gramíneas y las malezas (tabla 2-5). Los árboles frutales, como el manzano, el peral y el melocotonero, polinizan a través de los insectos y sus pólenes entomófilos no tienen rele-

A

vancia en la alergia clínica. Pero los árboles no deben ignorarse. En gran parte de Norteamérica, Europa y regiones templadas del mundo, las estaciones del polen de los árboles suelen preceder a las de las malezas y las gramíneas, lo que a veces facilita relacionar los primeros síntomas con los pólenes de los árboles. Existe menos reactividad cruzada antigénica entre los pólenes de los árboles que entre los de los pólenes. En la región mediterránea y en el sur de Europa, los pólenes del ciprés y del avellano pueden aparecer tan pronto como en enero, mientras que en los bosques norteños de Norteamérica y Europa, los primeros pólenes de árboles aparecen en marzo y abril, con la liberación de polen de abedul, olmo, arce, fresno, aliso y avellano (figura 2-16A y D). El abedul es un alérgeno importante en los países escandinavos. Los robles (figura 2-17A y C) liberan más polen que muchas otras plantas y están presentes en toda Europa y norteamérica, excepto Alaska, Hawai y otros climas cálidos, tropicales o muy fríos. En el hemisferio norte hay pólenes de roble en el aire en abril y mayo, mientras que en el hemisferio sur estos y otros pueden aparecer durante agosto y septiembre. En general, las coníferas (pino) producen grandes cantidades de polen pero provocan síntomas de alergia moderados, con la excepción del cedro de montaña de Texas (figura 2-18) y el cedro japonés de California, Japón y otras partes de Asia.

C Figura 2-15. Grama (A), hierba Johnson (B) y pasto salado (C). Estas tres plantas tienen estaciones largas en las regiones subtropicales y tropicales del mundo. (A y B, por cortesía de Hollister-Stier Laboratories.)

B

47

48

ALÉRGENOS

Familia

Género/especie

Nombre vulgar

Aceraceae

Acer saccharum

Arce plateado

Betalaceae

Betula populifolia

Abedul blanco

Cupressaceae

Juniperus ashei

Cedro de montaña

Hamamelidaceae

Liquidambar styraciflua

Árbol del ámbar

Fagaceae

Quercus alba

Roble blanco

Quercus velutina

Roble negro

Olea europaea

Olivo

Fraxinus pennsylvanica

Fresno

Plantanaceae

Platanus occidentalis

Plátano

Salicaceae

Populus deltoides

Chopo

Populus alba

Álamo blanco

Salix nigra

Sauce negro

Ulmaceae

Ulmus americaria

Olmo

Juglandaceae

Juglans nigra

Nogal

Carya alba

Nogal americano

Oleaceae

A

B

C

D

TABLA 2-5 Selección de pólenes de árboles alergénicos comunes

Figura 2-16. El abedul (A), el fresno (B), el arce (C) y el arce rojo (D) florecen en primavera en el hemisferio norte. Los pólenes de estos árboles comienzan a alcanzar concentraciones máximas muy al principio de la primavera. (Por cortesía de Hollister-Stier Laboratories.)

ALÉRGENOS

49

HONGOS (MOHOS)

A

Los hongos son organismos saprofitos presentes en la mayor parte del mundo. Muchos hongos producen esporas que pasan al aire y pueden convertirse en aeroalérgenos importantes. Como alérgenos, los hongos pueden detectarse en el exterior y el interior y pueden tener presencia estacional o perenne11. Muchos clínicos y pacientes se refieren a los hongos como mohos, y los términos son intercambiables. En la práctica clínica resulta útil agrupar las esporas de los hongos en función de la exposición ambiental, es decir, en de exterior (estacionales) o de interior (perennes), aunque esta clasificación puede no ser precisa porque los hongos de interior se adquieren de fuentes externas (tabla 2-6). Como los pólenes, algunos hongos pueden recogerse e identificarse con el microscopio mediante recolectores de aire de exterior, y tienden a mostrar patrones estacionales en climas cálidos12. Su número aumenta en el aire durante los meses cálidos, se reduce cuando las heladas impiden su crecimiento y se hace nulo cuando la nieve cubre el suelo. En aquellas regiones del mundo sin estación invernal, las esporas de los hongos del exterior pueden ser aeroalérgenos perennes. Las especies de Alternaria y Cladosporium (Hormodendrum) (figura 2-19) son las más numerosas a finales del verano y principios del otoño en el hemisferio norte. Estos hongos son saprofitos y crecen en las hojas caídas y las plantas muertas. A menudo aumentan en la atmósfera durante el día. Algunas, como Drechslera (Helminthosporium) crecen en abundancia sobre las gramíneas, los cultivos de cereales y el suelo y son numerosas en climas subtropicales.

B

Figura 2-18. Cedro de montaña. Es una de las coníferas que causan respuestas alérgicas en las personas sensibles. (Por cortesía de Hollister-Stier Laboratories.)

C Figura 2-17. Aspecto del roble blanco (A) y el roble negro (B) en primavera. C. Microfotografía con aceite de inmersión de polen de roble, ×450. (Por cortesía de Greer Laboratories.)

TABLA 2-6 Clasificación de las esporas de hongos (mohos) alergénicas comunes Exterior (estacional)

Interior (perenne)

Alternaria

Aspergillus

Cladosporium (Hormodendrum)

Penicillium

Helminthosporium (Drechslera)

Epicoccum

50

ALÉRGENOS

El agua (humedad) es el principal factor que controla el crecimiento de los hongos, tanto de exterior como de interior. Diferentes hongos colonizan materiales de interior susceptibles en diferentes condiciones de humedad13. En climas fríos, el aire cálido y húmedo del interior difunde a través de las paredes y al contacto con las barreras frías se condensa, con el crecimiento de hongos. De esta forma, hongos como Aspergillus,

Penicillium (figura 2-20) y Stachybotrys pueden crecer en el interior con una humedad inferior al 85%. Se trata de microorganismos que se encuentran habitualmente en cobertizos, graneros y casas, en especial en sótanos y bajo cubiertas. Aspergillus también se encuentra con frecuencia en graneros asociado a los granos y verduras almacenadas. Penicillium es el «moho» que suele verse en los artículos almacenados en los sótanos húmedos. Stachybotrys se denomina a menudo «moho negro». Epicoccum puede encontrarse en zonas de almacén y en el exterior como aeroalérgeno estacional. Los hongos también pueden encontrarse en baños húmedos y en plantas de interior. Los vaporizadores, los humidificadores y los acondicionadores del aire que tienen unidades de almacén de agua pueden estar contaminados por hongos y entonces se convierten en una fuente de esporas de hongos aerosolizadas. El potencial de la alergia a los hongos no debe ignorarse, ya que estudios recientes han indicado que muchos asmáticos de ciudades grandes dan inmediatamente positivo en pruebas cutáneas frente a Alternaria y Penicillium13. Pueden detectarse hongos de almacén en un ambiente del interior colocando placas destapadas de medios de crecimiento, como el de Sabouraud, en la zona sospechosa de la habitación durante 10 minu-

A

A B

B C Figura 2-19. Microfotografía de esporas de Alternaria (A) (por cortesía del Dr. William Solomon), Cladosporium (B) y Drechslera (Helminthosporium) (C). (B y C, por cortesía de Greer Laboratories.)

Figura 2-20. Microfotografías de esporas de Penicillium (A) y de Aspergillus flavus (B). Estos dos mohos comunes de almacén crecen en condiciones de baja humedad. Tienden a encontrarse en cobertizos, graneros y sótanos. (Por cortesía de Greer Laboratories.)

ALÉRGENOS

tos. Tras incubar la placas, se identifican y numeran las colonias de hongos que crecen. Puede usarse el muestreo aerodinámico del aire para inocular placas de cultivo, y recientemente se ha empleado la detección inmunoquímica de los alérgenos micóticos para detectar alérgenos de hongos en edificios de oficinas con sistemas de aire acondicionado o ventilación contaminados por hongos. Lamentablemente no hay estándares generalmente aceptados para interpretar las concentraciones de hongos en el aire de interior o de exterior14. En este momento el mejor abordaje para controlar los hongos de interior es el control de la humedad en el ambiente de interior.

ALÉRGENOS DE INTERIOR Los aeroalérgenos de interior son causas importantes de alergia clínica15. Se sabe desde hace años que la exposición en el interior al polvo, bien doméstico o ocupacional, puede provocar alergia respiratoria (cuadro 2-5). Durante años se debatió la fuente de alérgeno en el polvo doméstico, pero en 1967 se descubrió que su principal componente aler-

CUADRO 2-5

Selección de alérgenos de interior Ácaros Ácaros del polvo Mamíferos Gato, perro, conejo, hurón, cobaya, jerbo, ratón, rata Insectos Cucaracha Hongos Aspergillus, Epicoccum

génico era un ácaro16. Los ácaros del polvo doméstico o de los colchones (Dermatophygoides), así como otras especies de ácaros, se encuentran en todo el mundo (figura 2-21). D. pteronyssius es más común en Europa, junto con Euroglyphus maynei, D. farinae y D. pteronyssius, que se encuentran en EE.UU. y Japón. El ácaro tropical Blomia tropicalis se ha detectado en Brasil, Venezuela, Puerto Rico y Florida y probablemente se encuentre en muchas zonas tropicales. Estos artrópodos ciegos de ocho patas no pueden verse sin aumento, pero pueden identificarse con el microscopio con lentes de poca potencia (figura 2-22). Se alimentan de epitelio humano o animal y de otros restos ricos en proteínas que se encuentran en el polvo del entorno humano. Las mayores concentraciones de ácaros se han encontrado en los colchones, las almohadas, las alfombras, el mobiliario tapizado y las bolsas de aspiradores. Los ácaros no buscan ni beben agua, sino que la absorben de la humedad ambiental. Para una propagación óptima, los ácaros precisan temperaturas de 25 °C30 °C y una humedad mayor del 50%. En climas templados, su número es mayor al principio del otoño, pero pueden sobrevivir muchos meses a temperaturas y humedades inferiores. Las temperaturas mayores de 54 °C o menores de 0 °C pueden matar a los ácaros. Raramente se encuentran en climas áridos o árticos ni a altitudes elevadas. El alérgeno principal de los ácaros se ha encontrado en sus partículas fecales esféricas. Su forma y tamaño (10-35 μm de diámetro) hacen a estas partículas comparables a los pólenes. Se encuentran cantidades comparables de alérgeno de los ácaros en la cutícula corporal. Los dos alérgenos principales de los ácaros se han purificado e identificado como alérgeno I de D. pteronyssius (Der p 1) y Der p 2 y Der f 1 y Der f 2 de D. farinae17. Estos alérgenos Der p 1 purificados son homólogos a las cisteína proteinasas, tienen actividad enzimática y muestran reactividad cruzada con Der f 1. Pero estos alérgenos Der p y Der f sólo muestran una reactividad cruzada parcial con el ácaro del polvo tropical (B. tropicalis). En EE.UU. e Inglaterra, el 10% de la población y el 80%-90% de los asmáticos alérgicos tienen pruebas cutáneas inmediatas positivas al alérgeno purificado del ácaro del polvo. Las reducciones de la exposición a los ácaros disminuyendo la concentración ambiental de ácaros da lugar a menores concentraciones de anticuerpos IgE específicos y a menos síntomas alérgicos. Alrededor del 10% de los pacientes sintomáticos en los

Distribución mundial de los ácaros del polvo

Dermatophagoides pteronyssinus Blomia tropicalis y D. pteronyssinus

51

D. farinae y D. pteronyssinus Euroglyphus maynei

Figura 2-21. Distribución mundial de los ácaros del polvo. (Tomado de Holgate, Church, Lichtenstein. Allergy, segunda edición).

52

ALÉRGENOS

interiores en EE.UU. no reaccionan a las pruebas cutáneas con ácaros del polvo; reaccionan a otro constituyente alergénico presente en el polvo de su casa. Otro importante aeroalérgeno de interior es la cucaracha, que puede introducir importantes aeroalérgenos en el polvo doméstico de ciertos ambientes. Las diversas especies de cucaracha asociadas a enfermedades respiratorias alérgicas se enumeran en el cuadro 2-6. Los estudios que comparan las muestras de aire en viviendas muy pobladas de Nueva York con casas suburbanas de clase media muestran concentraciones comparables de alérgeno de los ácaros del polvo doméstico pero concentraciones mucho mayores de alérgeno de cucaracha germánica en los apartamentos urbanos antiguos, con una asociación significativa entre los anticuerpos IgE frente a la cucaracha y el asma18. Como con el ácaro del polvo, los alérgenos principales de la cucaracha se relacionan con el aparato digestivo o las heces y son mayores de 10 μm; pero son necesarios más estudios. Otro artrópodo, la mosca efímera o de mayo, puede ser un aeroalérgeno de exterior durante los meses de verano en los Grandes Lagos. Se cree que el alérgeno principal de la mosca efímera está en el cuerpo, y que pasa al aire durante el vuelo.

ALÉRGENOS DE ANIMALES MAMÍFEROS Las mascotas domésticas son una fuente muy común de aeroalérgenos de interior que provocan síntomas respiratorios significativos en muchos pacientes con asma y rinitis alérgica19. Más del 50% de las casas estadounidenses tiene mascotas domésticas. Los síntomas alérgicos pueden aparecer no sólo en los dueños, la familia y los amigos de

Figura 2-22. Ácaro del polvo doméstico (Dermatophygoides farinae). Esta y otras especies de ácaros suponen el principal componente alergénico del polvo de casa común.

los perros, gatos u otras mascotas, sino también en veterinarios y granjeros, así como en trabajadores de laboratorio expuestos a caballos, vacas, ovejas y roedores, incluidos ratas, conejos, ratones y cobayas. En un principio se consideraba alergénico el pelo de estos animales, pero en realidad el pelo no flota ni tiene un tamaño adecuado para convertirse en un aeroalérgeno. Después se ha mostrado que el epitelio descamado que se adhiere al pelo se aerosoliza y se convierte en alérgeno potente. La descamación epitelial es un proceso constante en los mamíferos y es una fuente continua de proteínas aerosolizadas muy alergénicas, así como las excreciones corporales (tabla 2-7). Es común que los sujetos alérgicos a los animales presenten urticaria en los lugares donde un gato o un perro les lama o arañe con sus uñas o dientes. Entre las mascotas de las casas, el gato parece provocar síntomas más prominentes. Pero los perros emplean más tiempo fuera de la casa, es menos frecuente que permanezcan en dormitorios o camas y se les limpia con más frecuencia que a los gatos. Estudios recientes han demostrado que los alérgenos del gato se encuentran en la piel, la saliva y las glándulas sebáceas de la piel. También se ha señalado que la orina del gato puede aerosolizarse a partir del cajón de las deposiciones, y las proteínas urinarias pueden actuar como aeroalérgenos. Se han demostrado alérgenos del perro en la piel y las descamaciones, la saliva y las proteínas séricas. Se ha dicho que algunas razas de perro son menos alergénicas que otras, pero esto puede ser más cuantitativo que cualitativo y relacionarse con la frecuencia de la limpieza. El alérgeno principal del gato, Fel d 1, se ha purificado a partir de soluciones de lavado del gato y de la piel. Se cree que los alérgenos preparados a partir de extractos del pelo son menos representativos de la exposición natural porque contienen una concentración relativamente alta de proteínas tisulares del gato (p. ej., albúmina). Cuando se lava a los gatos repetidamente, el alérgeno recuperado se reduce progresivamente. Estas observaciones llevaron a recomendar lavar a los gatos como una forma de reducir la exposición al alérgeno en los pacientes alérgicos a los gatos. Pero no todos los gatos toleran el lavado, y este efecto dura poco, menos de 1 semana. Para que sea eficaz, el lavado de gatos o perros debe repetirse con frecuencia, al menos una vez a la semana. También se ha purificado el alérgeno principal del perro (Can f 1). La identificación de los alérgenos principales del gato y del perro ha permitido obtener inmunoanálisis ambientales específicos. Usando estos análisis se han demostrado concentraciones significativas de alérgenos de gato y perro, no sólo en las casas de los propietarios de mascotas sino también en el polvo de los colegios20. Artículos recientes señalan que la exposición diaria persistente a los alérgenos de los perros y los gatos desde el principio de la época de la lactancia puede dar lugar a un número estadísticamente menor de síntomas alérgicos que la exposición intermitente o la exposición diaria en niños mayores o adultos21. Estas observaciones deben confirmarse y pueden proporcionar medios futuros de inducir tolerancia inmunitaria a los alérgenos de los animales.

TABLA 2-7 Aeroalérgenos comunes de fuentes animales CUADRO 2-6

Especies de cucaracha Blattella germanica (germánica) Periplaneta americana (americana) Blatta orientalis (oriental)

Epidermis

Excreciones

Epitelio descamado

Saliva

Cutícula (cuerpo)

Orina Heces

ALÉRGENOS

Los aeroalérgenos de los roedores producen enfermedad en alrededor del 20% de los trabajadores de laboratorio expuestos. Son las proteínas urinarias de los ratones, las ratas y los cobayas, así como el epitelio, las que pueden ser alergénicas. Se han encontrado concentraciones notables de aeroalérgenos de ratón y de rata en viviendas antiguas de Nueva York, comparadas con las casas suburbanas más nuevas de clase media y alta22. Las plumas de los pájaros domésticos, las gallinas, los patos y los gansos son una fuente significativa de aeroalérgenos, como las plumas usadas en las almohadas, los edredones y la ropa. No está claro si es la pluma pulverizada u otra proteína asociada la que se convierte en alérgeno aerosolizado.

OTROS POLVOS AMBIENTALES Se han definido varios aeroalérgenos para diferentes ocupaciones, que se describen con detalle en el capítulo 6. Comprenden polvos orgánicos, como la harina del panadero, el polvo del molino de grano y las enzimas usadas en los detergentes para la ropa, así como el anhídrido trimelítico, el ácido plicático del polvo de la madera, el diisocianato de tolueno y las sales del níquel, del cromo y del platino. El kapok, una fibra vegetal del árbol kapok, es muy elástico y se ha usado en almohadas y muebles tapizados. Es impermeable al agua, lo que lo convierte en un material útil para acolchado de barcos y salvavidas. Cuando se pulveriza y pasa al aire, el kapok es un alérgeno potente. Está siendo reemplazado por varios polímeros sintéticos en almohadas y acolchados. En ocasiones, los alimentos se convierten en alérgenos aerosolizados durante el cocinado. Si los inhala una persona sensible, ciertos alérgenos de alimentos pueden provocar una alergia respiratoria grave. Pero la mayoría de los sujetos alérgicos a los alimentos manifiesta reacciones, que pueden incluir síntomas respiratorios, tras la ingestión de alimentos específicos (véase capítulo 13). Muchos clínicos piensan que los síntomas respiratorios relacionados con nuestro ambiente han aumentado en los últimos decenios. Se han acuñado términos como el síndrome del edificio enfermo para describir alergias que podrían relacionarse con la exposición a sustancias inhaladas procedentes de ambientes cerrados con una ventilación inadecuada. Algunos de estos síntomas pueden relacionarse con aeroalérgenos específicos, como los hongos. Pero al evaluar a estos pacientes el clínico debe tener cuidado de no etiquetar irritantes químicos o físicos como alérgenos, aunque estos provoquen síntomas de asma y rinitis. Tales irritantes no antigénicos, que pueden exacerbar la enfermedad respiratoria alérgica, son el dióxido de azufre, el humo de los cigarrillos, el aire frío, el humo de los tubos de escape de los automóviles, las lacas del pelo, los ambientadores y los vapores de los disolventes. Estas sustancias pueden provocar directamente la activación de mediadores de la inflamación, como la histamina y los leucotrienos, que pueden causar síntomas respiratorios sin la mediación de una reacción entre el anticuerpo IgE y el alérgeno. Si se combina con la exposición a un alérgeno como los ácaros del polvo o los hongos, estos irritantes no alérgicos pueden potenciar o exacerbar una enfermedad respiratoria alérgica. Por tanto, no debe ignorarse la exposición a estos factores tóxicos

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y deben recomendarse precauciones. Pero para identificarlas e incriminarlas como alérgenos, estas sustancias deben inducir una respuesta inmunitaria mediada por la IgE, así como síntomas respiratorios.

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Deborah A. Gentile

3 Pruebas diagnósticas en la alergia El diagnóstico de las enfermedades alérgicas debe empezar siempre con una anamnesis cuidadosa del paciente y una exploración física adecuada. Cuando se sospecha un trastorno alérgico en función de la información clínica, pueden usarse varias intervenciones para confirmar el diagnóstico. Las pruebas diagnósticas pueden ser también útiles para excluir trastornos alérgicos y aclarar antígenos o alérgenos específicos responsables.

PRUEBAS CUTÁNEAS Las pruebas cutáneas son la herramienta más utilizada para diagnosticar la alergia clínica1. La intervención básica consiste en colocar una solución acuosa del antígeno por debajo del estrato córneo y la zona de barrera de la epidermis. A medida que el antígeno se combina con el anticuerpo inmunoglobulina (Ig) E fijado a los mastocitos, éstos libe-

Figura 3-1. Pruebas cutáneas del prick con alérgeno de polen de gramíneas en un paciente con una rinitis alérgica estival típica. Las pruebas cutáneas se realizaron 5 horas (izquierda) y 20 minutos (derecha) antes de tomar la fotografía. Las pruebas en el lado derecho muestran una titulación típica a punto final de una reacción de habón y eritema inmediata del tipo I. La reacción cutánea tardía (izquierda) puede aparecer claramente a las 5 horas, en especial cuando la ha precedido una gran respuesta inmediata. Se dan cifras sobre la dilución del alérgeno. (Reproducido con autorización de Roitt et al., 2001.)

ran mediadores, sobre todo histamina. Los mediadores provocan una vasodilatación y un aumento de la permeabilidad capilar a nivel local. La reacción de habón y eritema aparece en los siguientes 15 a 20 minutos (figuras 3-1 y 3-2)2. Se enumera un sistema de puntuación típico en la tabla 3-13. A las reacciones de habón y eritema inmediatas les siguen a menudo reacciones tardías. Hay pruebas de que si hay suficiente concentración de antígeno, el 100% de las reacciones inmediatas progresan a fases tardías. Estas reacciones tardías en la piel también se manifiestan en la mucosa nasal y en los bronquios (véase figura 3-11). Hay dos tipos de reacciones cutáneas: la epicutánea, también conocida como de la escarificación, la punción o del prick (figura 3-3), y la intracutánea, o prueba intradérmica.

PRUEBAS EPICUTÁNEAS El método epicutáneo tiene muchas ventajas. Es fácil y seguro de realizar y provoca escasas molestias. Es barato y las soluciones de prueba son estables porque se suspenden en glicerina al 50%. Las pruebas epicutáneas positivas se correlacionan bien con los síntomas clínicos (tabla 3-2). Una posible desventaja de este método es que puede originar falsas reacciones negativas debido a la falta de sensibilidad (tabla 3-3).

TABLA 3-1 Sistema de puntuación usado habitualmente para graduar la respuesta a las pruebas cutáneas de hipersensibilidad Grado

Habón

Eritema

0(–)

<3 mm

0-5 mm

1+

3-5 mm

0-10 mm

2+

5-10 mm

5-10 mm

3+

10-15 mm

>10 mm

4+

>15 mm o con seudópodos

>20 mm

55

56

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN LA ALERGIA

Antígeno

Área de reacción (mm 3)

100 80 60

40 20 0 0

A

6

12 Horas

18

24

C

B

Figura 3-3. Una aguja usada para elevar y romper la piel en la técnica de la prueba epicutánea.

Figura 3-2. Reacciones cutáneas inmediata y tardía. Usando el método intradérmico de prueba cutánea, a una reacción de habón y eritema le sigue a menudo una reacción tardía. A. Esta fase tardía puede durar 24 horas, y la reacción es mayor y generalmente más edematosa que la respuesta inmediata. B. El tipo inmediato de reacción (ejemplificado aquí por una biopsia de una urticaria crónica) muestra un infiltrado celular escaso alrededor de los vasos dérmicos, que consta sobre todo de neutrófilos. C. La reacción tardía tiene un infiltrado denso con muchos basófilos. La reacción tardía puede verse tras una provocación cutánea, nasal y bronquial, y puede ser particularmente importante en el desarrollo del asma crónica. (Reproducido con autorización de Roitt et al., 2001.)

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN LA ALERGIA

57

PRUEBAS INTRACUTÁNEAS

RESULTADOS DE LA PRUEBA

Las pruebas intracutáneas son más reproducibles que las epicutáneas y son 100-1000 veces más sensibles. Por ello se acompañan de menos falsas reacciones negativas. Los inconvenientes de las pruebas intradérmicas son que se tardan más en hacer, son tediosas y a menudo producen molestias y un mayor riesgo de reacciones sistémicas. Incluso más importante, es más probable que produzca falsos resultados positivos por su mayor sensibilidad. Las reacciones intradérmicas ligeramente positivas no se consideran relevantes en la clínica. Recientemente se ha popularizado un aplicador desechable de múltiples pruebas por su comodidad y por la reproducibilidad de los resultados que ofrece (figura 3-4); pueden aplicarse ocho pruebas epicutáneas de una vez (figura 3-5). Los resultados son más favorables que los obtenidos con las pruebas intracutáneas.

El valor de las pruebas cutáneas, como el de cualquier intervención diagnóstica, depende del conocimiento del que la interpreta. Para que sean informativas, las pruebas deben relacionarse con el contexto clínico de la anamnesis y exploración física del paciente. La selección de antígenos y la administración de las pruebas exigen experiencia y conocimiento. El médico debe ser consciente de las muchas razones de que aparezcan falsos positivos y negativos para interpretar adecuadamente los resultados de la prueba.

TABLA 3-2 Ventajas de las pruebas cutáneas epicutáneas frente a las intracutáneas

Falsos resultados negativos Varias circunstancias pueden ser responsables de los resultados negativos en un paciente que tiene una verdadera enfermedad alérgica media-

TABLA 3-3 Desventajas de las pruebas cutáneas epicutáneas frente a las intracutáneas

Epicutáneas

Intracutáneas

Fáciles de realizar

Más reproducibles

Epicutáneas

Intracutáneas

Seguras

Más sensibles

Menos sensibles

Llevan más tiempo

Escasas molestias

Más difíciles de realizar

Baratas

Más molestias

Soluciones de prueba estables

Mayor riesgo de reacción sistémica

Se correlacionan bien con los síntomas

Más falsos resultados positivos

Figura 3-4. El aplicador de múltiples pruebas. (Por cortesía de Lincoln Diagnostics, Inc., Decatur, IL.)

Figura 3-5. Un aplicador de múltiples pruebas administra ocho antígenos a la vez, lo que simplifica las pruebas epicutáneas. (Por cortesía de Lincoln Diagnostics, Inc., Decatur, IL.)

58

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN LA ALERGIA

da por la IgE (cuadro 3-1). Si se almacena inadecuadamente el antígeno en solución (una proteína), puede perder potencia con el tiempo, la exposición o el calor, lo que da lugar a un falso resultado negativo. Las soluciones de antígeno deben conservarse refrigeradas y reemplazarse a intervalos apropiados. Puede aparecer un falso resultado negativo por una administración inadecuada de una prueba. Una escarificación o prick demasiados superficiales o una inyección intracutánea demasiado profunda impedirán que la solución de alérgeno alcance la zona de la piel en que se localizan los mastocitos. La edad del paciente también debe tenerse en cuenta cuando un resultado cutáneo sea negativo. La piel de los lactantes y los ancianos es en general menos reactiva que la de otros grupos de edad. En el mismo sujeto, la piel del anciano es menos reactiva que la de la espalda, y la reactividad es menor a primera hora de la mañana que al final del día. El período refractario de una prueba también puede contribuir a un falso resultado negativo. Poco después de una reacción sistémica a un alérgeno, como el veneno de un insecto, penicilina o un alimento, el paciente entra en un período refractario durante el que la respuesta a una prueba cutánea puede ser negativa. La razón es que se consume la IgE específica en la reacción alérgica grave, de forma que es necesario un período de 3-4 semanas para que se acumulen los suficientes anticuerpos de la alergia hasta alcanzar su valor previo a la reacción. Luego, si un paciente tiene una reacción sistémica frente a un alérgeno, es mejor esperar 4 semanas antes de realizar las pruebas cutáneas. Finalmente, varios fármacos, sobre todo los antihistamínicos, pueden inhibir la reactividad cutánea y por ello deben suspenderse al menos 72 horas antes de las pruebas cutáneas. Siempre que se realice una prueba cutánea debe incluirse la histamina como control positivo. Si la prueba cutánea con la histamina es negativa, las demás pruebas deben diferirse. En el cuadro 3-2 se ofrece una lista más completa de fármacos que pueden inhibir la reactividad cutánea inmediata. Los corticosteroides, teofilina, cromoglicato, los modificadores de los leucotrienos, los agonistas betadrenérgicos y los descongestionantes no tienen ningún efecto inhibidor conocido en este momento.

Falsos resultados positivos Cuando una prueba cutánea es positiva en presencia de un cuadro clínico negativo, pueden ofrecerse varias explicaciones (cuadro 3-3). Muchos factores contribuyen a la producción de soluciones irritantes inespecíficas en las pruebas cutáneas. El cambio de un pH fisiológico o

de una osmolalidad correcta puede dar lugar a un falso resultado positivo. Los extractos pueden contener irritantes de masa molecular baja, y es necesario dializar estas sustancias antes de utilizarlas como reactivos en las pruebas cutáneas. La glicerina, que se usa con frecuencia como conservante en los extractos alergénicos, produce una irritación inespecífica en una concentración del 6% si se inyecta por vía intradérmica. Inyectar un volumen demasiado grande por vía intradérmica también puede provocar falsas reacciones positivas. El volumen óptimo de inyección es de 0,02 ml. Las sustancias urticariformes pueden producir habón y eritema en las pruebas cutáneas en todos los sujetos con independencia de la IgE. Son ejemplos morfina y codeína. Algunos extractos de alimentos, sobre todo los del queso, tienen un elevado contenido de histamina y pueden dar lugar a falsas reacciones positivas. El dermografismo también puede ser responsable de un falso resultado positivo. Aparece en el 5%-20% de la población, dependiendo del grado de presión aplicada. Las pruebas cutáneas deben incluir también un control negativo con solución salina para asegurarnos de que el paciente no tiene dermografismo. Una respuesta positiva a la solución salina hará sospechar obviamente de la positividad de otras pruebas cutáneas. La reactividad positiva de las pruebas cutáneas puede persistir en un sujeto en que la sensibilidad clínica ha desaparecido bien de manera espontánea o con la inmunoterapia. Además, los falsos resultados positivos anteceden a menudo a una futura sensibilidad. El inicio de los síntomas clínicos de la rinitis alérgica viene precedido generalmente de una prueba del prick positiva con el polen. La aparición de la rinitis alér-

CUADRO 3-2

Fármacos que pueden inhibir la reactividad cutánea inmediata Todos los antihistamínicos H1 Variable: hidroxicina, alto; ciproheptadina, bajo Ranitidina Amitriptilina Desipramina Nortriptilina Imipramina Protriptilina Trimipramina Triavil

CUADRO 3-1

Razones de los falsos resultados negativos de las pruebas cutáneas

CUADRO 3-3

Almacén inadecuado de los antígenos Administración inadecuada Factores inherentes del hospedador Edad Área de piel Momento del día Temperatura de la piel Período refractario Fármacos inhibidores

Preparación y administración inadecuadas de solución de alérgeno Liberación inespecífica de histamina Dermografismo Resto de sensibilidad anterior Precursor de sensibilidad futura Disparidad con sensibilidad clínica

Razones de los falsos resultados positivos de las pruebas cutáneas

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN LA ALERGIA

gica en universitarios mayores que durante su primer año no tenían manifestaciones clínicas de alergia es más de 10 veces superior en los estudiantes que tenían inicialmente unas pruebas de escarificación positivas con pólenes que en los estudiantes sin tales pruebas positivas4. Luego el riesgo de sufrir un trastorno alérgico es considerablemente mayor en los sujetos con resultados positivos en las pruebas cutáneas (tabla 3-4)1. Quizá la razón más importante de las falsas reacciones cutáneas positivas sea que el médico no reconozca que una prueba cutánea positiva no es necesariamente un indicador de la sensibilidad clínica. En cualquier grupo de pacientes estudiados hay un cierto número de respuestas positivas que es mejor considerar como desprovistas de importancia clínica que como falsos positivos. Varios estudios han señalado la elevada incidencia de reactividad cutánea inmediata en una población adulta normal (tabla 3-5).

ANÁLISIS DE INMUNOADSORCIÓN LIGADO A ENZIMAS DETERMINACIÓN DE INMUNOGLOBULINA E SÉRICA TOTAL El descubrimiento de la IgE como anticuerpo responsable de las reacciones alérgicas en los seres humanos condujo al desarrollo de técnicas avanzadas de medida de la IgE. Los dos métodos más empleados para medir la IgE son el radioinmunoanálisis (RIA) y el inmunoanálisis enzimático (EIA, del inglés enzyme-linked immunoassay). El EIA ha reemplazado en gran medida al radioinmunoanálisis porque no es isotópico, los reactivos tienen una semivida larga y no hay problemas con la retirada de los residuos (figura 3-6). Es un análisis de tipo competitivo.

TABLA 3-4 Valor predictivo de las pruebas cutáneas inmediatas Pruebas epicutáneas

Incidencia de rinitis alérgica 3 años después

Negativa

1,7%

Positiva

18,2% (p = 0,01)

Estudio

Método

Alérgeno

Las concentraciones de inmunoglobulina E están a menudo elevadas en los casos de enfermedades alérgicas, pero estos valores no pueden considerarse signos patognomónicos de la alergia. Las concentraciones de IgE varían ampliamente, tanto en los sujetos alérgicos como en los no alérgicos. Una concentración normal de IgE no excluye la alergia (figura 3-7), mientras que pueden verse concentraciones definitivamente elevadas en personas no atópicas2,5.

DETERMINACIÓN DE ANTICUERPOS ESPECÍFICOS FRENTE A ALÉRGENOS DEL TIPO INMUNOGLOBULINA E Se usan habitualmente EIA del tipo sándwich para cuantificar la cantidad de anticuerpos IgE que se dirigen frente a un alérgeno específico (figura 3-8)2,6,7. El EIA ha sustituido al RAST (prueba de radioalergoadsorción, del inglés radioallergosorbent test), la prueba original de detección de IgE. En la técnica EIA se une un alérgeno a un derivado de celulosa sobre una superficie. Se añade el suero del paciente, y cualquier IgE en el suero que sea específico frente a ese alérgeno se adhiere a la superficie. Después se añade el anticuerpo frente a la IgE marcado con una enzima. Así el anticuerpo específico en el suero se combina con el alérgeno específico que está fijado a la superficie de celulosa y después actúa como antígeno frente al anticuerpo anti-IgE marcado con la enzima. Después se mide la cantidad de actividad enzimática generada que se relaciona directamente con el anticuerpo IgE específico presente en el suero. Esta prueba es muy rápida, precisa y reproducible, lo que contribuye a darle una sensibilidad y especificidad altas. Esta técnica tiene una eficacia diagnóstica significativamente mayor que los métodos disponibles antes.

CONCENTRACIONES DE ANTICUERPOS ESPECÍFICOS FRENTE A ALÉRGENOS DEL TIPO INMUNOGLOBULINA E FRENTE A PRUEBAS CUTÁNEAS Existe desacuerdo sobre el significado preciso de las concentraciones séricas de anticuerpos IgE específicos en la práctica alergológica diaria8. No hay duda de que las primeras son más caras que las últimas, pero los partidarios de las medidas de los anticuerpos IgE específicos en el suero mantienen que esta técnica ofrece varias ventajas sobre las pruebas cutáneas. Entre ellas están una mayor seguridad, unos resultados cuantitativos mejores, la protección frente a la interferencia farmaco-

Alérgeno (%)

1

ID

Ácaro del polvo: concentrado

2

ID

Ácaro del polvo: 1:100

4

3

ID

Varios

9

4

EC

Varios

4

ID

Gramíneas

6

EC

Varios

EC, epicutáneo; ID, intradérmico.

59

50

12

TABLA 3-5 Frecuencia de pruebas cutáneas positivas en pacientes asintomáticos

60

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN LA ALERGIA

lógica, la mayor estabilidad del alérgeno, su preferencia en los pacientes problemáticos y el menor número de inyecciones. La tabla 3-6 enumera estas ventajas propuestas con las refutaciones apropiadas.

luarse con ejercicio o con la inhalación de sustancias químicas a las cuales los sujetos asmáticos son más sensibles que los no asmáticos (tabla 3-7).

PRUEBAS DE PROVOCACIÓN

PRUEBAS INESPECÍFICAS Ejercicio

La prueba cutánea y la medida de la IgE total y la IgE específica en el suero son análisis indirectos del estado alérgico. La provocación directa, mediante la inhalación o ingestión de antígenos, puede ser muy útil9. Además de la provocación con el antígeno, el estado de hiperreactividad general de la vía respiratoria asociado al asma puede eva-

El ejercicio físico es un factor precipitante importante del asma bronquial. El diagnóstico del asma puede hacerse habitualmente a los 6-8 minutos del ejercicio y antes y después de las pruebas de función pulmonar (figura 3-9). El paciente muestra inicialmente un efecto

1,8

Conjugado anti-IgE humana-enzima

Suero humano (fuente de IgE)

Unidades de absorbencia

1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2

Anti-IgE humana monoclonal

1

A

Micropocillos

10

100

1000

UI/ml IgE

B

Figura 3-6. A. Inmunoanálisis enzimático. En este análisis se cubren series de micropocillos con anticuerpos monoclonales contra la inmunoglobulina (Ig) E humana. Se añade el suero de prueba y se captura la IgE. Tras el lavado para eliminar las proteínas no unidas, se añade al pocillo el conjugado peroxidasa-anti-IgE humana (u otra enzima adecuada). El anticuerpo ligado a la enzima que se ha unido se cuantifica añadiendo una solución de sustrato que cambia de color cuando es hidrolizado por la enzima. Luego, cuanta más concentración de IgE haya, más anti-IgE ligada a la enzima se unirá, y se producirá un cambio de color más intenso, lo que puede analizarse con un espectrofotómetro. B. Curva estándar normal típica de la IgE.

10.000

IgE sérica total (UI/ml)

Figura 3-7. Concentraciones de inmunoglobulina (Ig) E en pacientes alérgicos. Cada punto de este gráfico representa la concentración sérica de IgE de un paciente. Las concentraciones de IgE varían mucho, pero en los pacientes atópicos suelen estar elevadas por encima de los valores de sujetos normales de la misma edad. En muchos sujetos atópicos, con enfermedades menos graves, las concentraciones séricas de IgE caen dentro de los límites normales. Los valores de IgE suelen expresarse en unidades internacionales por mililitro, por referencia a sueros estándar, donde 1 UI = 2,4 ng. El límite normal de la IgE en un sujeto no atópico está sombreado. (Adaptado con autorización de Roitt et al., 2001.)

Límites normales

1000

100

10

1

Rinitis alérgica estacional

Rinitis perenne

Asma

Eccema atópico

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN LA ALERGIA

broncodilatador junto a un incremento del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1). En el paciente con una broncoconstricción inducida por el ejercicio, a los 6-8 minutos del ejercicio suele haber una reducción del 20% o mayor del FEV110.

Provocaciones bronquiales El asma se caracteriza por un aumento de la hiperreactividad bronquial. Esta hiperreactividad puede manifestarse en la clínica por la

Fase sólida IgE Antígeno

2. Añadir IgE (suero de prueba)

Bloquear disco

Lavar

respuesta adversa del asmático al aire frío, el humo del tabaco, los humos, los cambios de tiempo y otros estímulos que tienen poco efecto o ninguno en un paciente no asmático. En la consulta del médico, la hiperreactividad puede demostrarse por la respuesta del paciente a una provocación bronquial, como la inhalación de metacolina o histamina (figura 3-10). Una reducción mayor del 20% del FEV1 tras la inhalación de una solución de metacolina a una concentración menor de 25 mg/ml es indicativa de una respuesta positiva10.

Figura 3-8. Inmunoanálisis enzimático (EIA) de tipo sándwich. Esta prueba mide la IgE específica frente a antígenos en un EIA donde el ligando es un anticuerpo anti-IgE marcado con enzima. El antígeno (alérgeno) se une de forma covalente a una superficie de celulosa. Tener mucho más antígeno disponible en la superficie aporta la elevada sensibilidad necesaria para ligar las pequeñas cantidades de IgE presentes en el suero. (Adaptado con autorización de Roitt et al., 2001.)

Anti-IgE marcada

1. Añadir antígeno (alérgeno)

3. Añadir anti-IgE (ligando)

Lavar y contar

TABLA 3-6 EIA frente a pruebas cutáneas Ventajas del EIA

Refutaciones

Mayor seguridad

Casi no hay riesgo con pruebas epicutáneas realizadas y administradas con cuidado

Resultados cuantitativos

Aunque proporciona resultados cuantitativos, el EIA adolece de problemas técnicos. Los estudios han demostrado una variabilidad tremenda en los resultados de un laboratorio a otro

No le influyen los fármacos

Suspender los antihistamínicos 72 horas antes de las pruebas cutáneas obvia cualquier interferencia con medicamentos en esta técnica

Mayor estabilidad del alérgeno

Los extractos para las pruebas epicutáneas almacenados en glicerina son tan estables como los alérgenos del EIA

Preferible en niños

En realidad hay menor traumatismo físico y emocional en niños pequeños en las pruebas epicutáneas

Preferible en pacientes con dermografismo

El dermografismo puede superarse usando los antihistamínicos adecuados y menor presión cuando se realizan las pruebas epicutáneas

Preferible en pacientes con dermatitis generalizada

Es raro encontrar un trastorno cutáneo tan intenso que no pueda encontrarse un pequeño parche de piel normal para las pruebas cutáneas

Menos inyecciones de inmunoterapia

Los defensores del EIA dicen que una modificación del EIA posibilita situar a los pacientes en diferentes clases clínicas de manera que pueda comenzarse la inmunoterapia con concentraciones mayores, con lo que se reduce el número total de inyecciones. Un estudio reciente bien controlado demostró que en el 98% de los pacientes alérgicos la dosis de inicio era la misma que hubiera usado un alergólogo «tradicional»

EIA, inmunoanálisis enzimático.

61

62

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN LA ALERGIA

PRUEBAS ESPECÍFICAS

Provocaciones nasales

La reactividad específica de la vía respiratoria puede evaluarse midiendo la respuesta bronquial del paciente a la inhalación de ciertas soluciones de alérgenos. Se ha demostrado que las pruebas cutáneas se correlacionan generalmente bien con los resultados de la prueba de provocación bronquial. Por ello no son necesarias generalmente las pruebas de provocación bronquial con alérgenos específicos en la práctica diaria. Pero puede haber casos especiales, como el asma ocupacional (véase capítulo 6) o en el campo de la investigación en que están indicadas las pruebas de provocación bronquial específicas. Se han registrado varias respuestas bronquiales tras la inhalación de soluciones de antígenos. La figura 3-11 ilustra las respuestas inmediata, dual y tardía observadas. La respuesta asmática «clásica» a los alérgenos inhalados se considera la inmediata, que aparece en todos los casos en pocos minutos, aunque ahora se calcula que alrededor del 50% de los asmáticos alérgicos muestra una respuesta dual inmediata y tardía. Se observa una respuesta tardía aislada en muchos casos de asma ocupacional. El tratamiento previo con diferentes medicamentos puede alterar las respuestas bronquiales a la inhalación del antígeno. Los agonistas betadrenérgicos bloquean la reacción tardía pero no tienen ningún efecto sobre la respuesta inmediata, y el tratamiento previo con cromoglicato inhibe las dos respuestas bronquiales.

También pueden usarse soluciones de antígeno inhaladas para provocar la mucosa nasal con el fin de diagnosticar la rinitis alérgica. La respuesta puede calibrarse midiendo la resistencia de la vía nasal a través de la rinomanometría anterior o posterior o los cambios en el contenido de células o mediadores del moco nasal. La técnica de la provocación nasal es útil para estudiar la fisiopatología de la nariz, la acción de los fármacos y los casos de rinitis ocupacional (véase capítulo 6).

Provocaciones orales En los casos en que se ingiere un alérgeno sospechoso puede realizarse una provocación oral. La provocación puede ser abierta, en cuyo caso el médico y el paciente conocen el contenido de la sustancia ingerida; a sim-

100 Porcentaje de FEV1 control

Provocaciones bronquiales

90 Metacolina (umbral)

80

70

Asmático Inhalación de solución salina Control

60 0

0,15

0,30

0,60 1,25 2,50 Metacolina (mg/ml)

TABLA 3-7 Pruebas de provocación Inespecífica

Específica (antígeno)

Ejercicio

Bronquial

Evaluación de reactividad de vía respiratoria Histamina Metacolina Aire frío

Nasal Oral

5

10

25

Figura 3-10. El efecto de la inhalación de metacolina sobre un paciente asmático. El sujeto asmático muestra una reducción mayor del 20% del FEV1 tras la inhalación de 5 mg/ml de metacolina. La inhalación de solución salina no cambió el FEV1. Un paciente control inhala una concentración de metacolina de 25 mg/ml y no muestra cambios del FEV1.

Inyección Anestésicos locales Insectos picadores

Provocación

3,6

FEV1 (Iitros)

Cambio porcentual en pruebas de función pulmonar

3,4

+20 Basal

3,2 3 2,8 2,6

–20

Respuesta bronquial inmediata Respuesta bronquial dual Respuesta bronquial tardía

2,4 –40 2,2

Ejercicio

0

–60 0

5

10 15 Tiempo (horas)

20

25

Figura 3-9. Una respuesta clásica en el asma inducida por ejercicio.

20

40

Minutos

60

2

4

6

8

10

12

14

16

Horas

Figura 3-11. Los diferentes patrones de respuesta bronquial tras una provocación bronquial.

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN LA ALERGIA

ple ciego, donde sólo el médico conoce el contenido, o a doble ciego, donde ni el médico ni el paciente saben el contenido de la provocación. El alimento o fármaco pueden administrarse completos o en un preparado liofilizado dentro de una cápsula opaca. Las provocaciones orales tienen varios objetivos. En primer lugar, las provocaciones con alimento a doble ciego y controladas con placebo distinguen las sensibilidades alimentarias mediadas por la IgE (véase capítulo 13). En segundo lugar, las provocaciones orales también pueden ayudar a diagnosticar la sensibilidad a sustancias ingeridas, como el ácido acetilsalicílico o los sulfitos, en cuyo caso la sensibilidad no se apoya en la IgE (figura 3-12). En tales casos no serían útiles las pruebas cutáneas ni la medida de la concentración de IgE.

Inyecciones Cuando un antígeno que causa una respuesta alérgica mediada por la IgE se administra por vía parenteral, las pruebas cutáneas o la medida de las concentraciones de IgE específica son intervenciones diagnósticas adecuadas. Ejemplos de alergia por vía parenteral son fenómenos

naturales como las picaduras de los insectos (véase capítulo 4) o la administración de penicilina por vía subcutánea o intramuscular (véase capítulo 17). Como en las provocaciones orales, algunas sustancias que se inyectan pueden causar reacciones que no están mediadas por la IgE. Los anestésicos locales son ejemplos de sustancias en las que ni las pruebas cutáneas ni la medida de las concentraciones de IgE específica son útiles para detectar la sensibilidad. En estos casos puede utilizarse un tipo graduado de provocación hasta la dosis terapéutica plena (tabla 3-8). En algunos centros médicos se han realizado inyecciones naturales en forma de picaduras de insectos de la familia Hymenoptera. Esto se ha hecho para determinar si un ciclo previo de inmunoterapia con veneno de ese insecto en particular ha sido satisfactorio. En este momento se trata de una técnica experimental que sólo debe hacerse en condiciones muy controladas.

TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS Y TEORÍAS SIN DEMOSTRAR En este capítulo hemos comentado técnicas diagnósticas que tienen validez científica y que se han sometido a una evaluación cuidadosa. Un grupo de profesionales que a menudo denominan a su práctica clínica «ecología clínica» ofrece a los pacientes alérgicos formas alternativas de diagnosticar la alergia; estas no tienen ninguna base científica ni se han sometido a un escrutinio controlado cuidadoso11. La tabla 3-9 enumera varias técnicas diagnósticas y teorías sin demostrar y que en algunos casos se han demostrado inválidas. La prueba citotóxica se basa en la teoría no demostrada de que la alergia alimentaria altera la forma de los leucocitos. Varios estudios con diseño ciego han demostrado que la prueba es completamente inváli-

3,5

3

FEV1 (litros)

63

2,5

2

1,5

TABLA 3-8 Esquema aconsejado para la provocación con anestésico local

Paracetamol 10 mg de ácido acetilsalicílico 30 mg de ácido acetilsalicílico 100 mg de ácido acetilsalicílico

1 0 Provocación

1 2 Tiempo (horas)

3

4

Figura 3-12. Una provocación con ácido acetilsalicílico en un asmático sensible a este fármaco. Un aumento gradual de la dosis de ácido acetilsalicílico produjo una reducción significativa del FEV1 1 hora después de ingerir 100 mg. La provocación con paracetamol es negativa.

Técnica

Dosis

Punción

Máxima concentración

Intradérmica

0,02 ml diluidos 1:100

Intradérmica

0,02 ml de máxima concentración

Subcutánea

0,10 ml de máxima concentración

Subcutánea

0,50 ml de máxima concentración

Técnicas diagnósticas no demostradas

Teorías no demostradas

Pruebas citotóxicas

Sensibilidad a múltiples sustancias químicas

Provocación-neutralización

Síndrome de hipersensibilidad a Candida

Cinesiología aplicada IgG frente a alimentos o inmunocomplejos IgG, inmunoglobulina G.

TABLA 3-9 Técnicas diagnósticas y teorías no demostradas

64

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN LA ALERGIA

da. En la técnica de la provocación-neutralización se administran dosis crecientes de una sustancia por vía subcutánea o sublingual hasta que el paciente experimenta una «sensación». Entonces se administran mayores concentraciones hasta que el paciente refiere la falta de síntomas. Un estudio a doble ciego y controlado con placebo no demostró ninguna diferencia entre la sustancia de prueba y el placebo. La cinesiología aplicada se basa en la pretensión de que la alergia reduce la fuerza del músculo esquelético. No hay ninguna base científica para esto, y faltan estudios clínicos sobre su eficacia. Las pruebas de laboratorio pueden, de hecho, detectar anticuerpos IgG frente a los alimentos e inmunocomplejos, pero esto no es prueba de que sean responsables de las enfermedades alérgicas mediadas por la IgE. Por ejemplo, hay anticuerpos IgG contra el gluten en ciertos pacientes que tienen una enfermedad celíaca provocada por el gluten (trigo). La sensibilidad a múltiples sustancias químicas incorpora la idea de que la exposición a cantidades habituales de sustancias químicas sintéticas de nuestro ambiente puede provocar una gran cantidad de síntomas en el sujeto. El síndrome se caracteriza sólo por síntomas subjetivos; no hay observaciones físicas ni trastorno. No hay pruebas científicas de que esta entidad exista, pero el número de pacientes que se atribuyen esta sensibilidad continúa aumentando. La hipersensibilidad a Candida se basa en la idea de que la presencia normal de Candida albicans en el cuerpo puede provocar una enfermedad subjetiva multisistémica y polisintomática. Se aconseja a los pacientes seguir una dieta estricta y tomar antimicoticos. Un estudio bien controlado demostró que los antimicoticos no tenían más efecto que el placebo, y este tipo de tratamiento es inadecuado.

DESARROLLO FUTURO En este capítulo hemos revisado las pruebas diagnósticas en la alergia e intentado colocar en el contexto clínico adecuado las diversas técnicas que se usan hoy en día. Se prevé que la investigación que se realiza en la actualidad conseguirá diagnósticos más precisos de las enfermedades alérgicas en el futuro. En particular, las nuevas técnicas inmunoquímicas de purificación de alérgenos son muy prometedoras. Con antígenos mejor definidos, caracterizados y estandarizados que puedan usarse para las pruebas en vivo y de laboratorio, las capacida-

des diagnósticas pueden mejorar mucho. Otros avances excitantes son la medida del óxido nítrico exhalado y de otros mediadores inflamatorios para ayudar al diagnóstico y tratamiento de los pacientes con asma y trastornos alérgicos12,13.

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Gilbert A. Friday, Jr., y Philip Fireman

4 Anafilaxia y alergia a los insectos El término anafilaxia se ha usado para definir la reacción alérgica adversa caracterizada por manifestaciones clínicas sistémicas que aparecen en un sujeto que se ha sensibilizado a una sustancia extraña al volver a exponerse por cualquier vía, ya sea inhalativa, oral o parenteral, al mismo material. La anafilaxia, un síndrome clínico potencialmente mortal, la definieron por primera vez Portier y Richet en 1902 como una reacción mortal a la inyección de una proteína extraña tolerada antes durante el tratamiento profiláctico de perros con antisueros. El término anafilaxia deriva de la palabra griega a- (contra) y filaxia (inmunidad, protección)1. Hace unos 4500 años, los egipcios describieron reacciones mortales a las picaduras de los Hymenoptera, que probablemente eran anafilaxias. Con los años anafilaxia ha venido a significar síndrome agudo peligroso para la vida debido a la liberación rápida de grandes cantidades de mediadores químicos de la inflamación a partir de los mastocitos y los basófilos en respuesta a un alérgeno específico en un hospedador sensibilizado previamente. Los alérgenos responsables de las reacciones pueden ser proteínas, conjugados hapteno-proteína, lipoproteínas o polisacáridos. Las manifestaciones clínicas de la anafilaxia se deben a un mecanismo inmunitario, pero también se producen anafilaxias no inmunitarias. La anafilaxia inmunitaria está mediada por anticuerpos del tipo inmunoglobulina (Ig) E o inmunocomplejos. Quizá las causas más comunes de anafilaxia hoy en día sean las reacciones adversas a los fármacos, especialmente a penicilina. La anafilaxia no inmunitaria aparece en relación con las sustancias que desgranulan el mastocito, como los opiáceos, los contrastes radiológicos y los antinflamatorios no esteroideos. Puede haber anafilaxias idiopáticas. Los términos anafiláctico y anafilactoide se refieren a síndromes parecidos si no idénticos, pero algunos clínicos los han usado en el pasado para referirse a las reacciones sistémicas mediadas por la IgE y a las no mediadas por la IgE, respectivamente. En este capítulo se presentan más adelante ejemplos clínicos detallados de los tipos inmunitario y no inmunitario de anafilaxia provocados por reacciones a fármacos, picaduras de insectos y ejercicio.

EPIDEMIOLOGÍA No disponemos de datos sobre la incidencia global de anafilaxia, ya que no es una enfermedad declarable en EE.UU. El riesgo calculado de anafilaxia en EE.UU. es del 1% al 3%2,3. Se han descrito reacciones anafilácticas en alrededor del 2,5 por 1000 (0,25%) de las inyec-

ciones administradas en la inmunoterapia con aeroalérgenos en enfermedades respiratorias alérgicas4. Se ha referido la anafilaxia mortal debida a la alergia a penicilina en el 0,002% de las inyecciones parenterales y es mucho menos frecuente en el tratamiento con penicilina por vía oral5. Los antibióticos son en general responsables de 1 muerte por cada 50.000-100.000 ciclos. La incidencia de anafilaxia en el período perioperatorio se calcula en 1:5000 casos, con un 3%-4% de muertes. La anafilaxia por picadura de himenópteros es responsable probablemente de unas 50 muertes al año6. En EE.UU. se calcula que fallecen al año 150 personas por anafilaxia inducida por alimentos7.

ETIOLOGÍA MECANISMOS INMUNITARIOS Reacciones mediadas por la IgE Una amplia variedad de sustancias son posibles responsables de la anafilaxia mediada por la IgE; en el cuadro 4-1 se ofrece una lista parcial de las más comunes. Los antibióticos, como las penicilinas y las cefalosporinas, producen reacciones anafilácticas a través de un mecanismo iniciado por el hapteno-proteína y mediado por la IgE. También pueden ser responsables las proteínas (incluidas insulina, quimiotripsina y venenos), así como sustancias terapéuticas (como las vacunas para la alergia y otras diversas vacunas). Los alimentos son una fuente significativa de anafilaxia mediada por la IgE, y las reacciones son más comunes con los huevos, los mariscos y los frutos secos7.

Mecanismos no mediados por la IgE La anafilaxia puede producirse durante la administración de sangre y hemoderivados mediante un mecanismo de inmunocomplejos no relacionado con la IgE (probablemente IgG). Estas reacciones las provoca la producción de anticuerpos frente a antígenos de los hematíes o las proteínas plasmáticas (como las inmunoglobulinas), se consideran mediadas por la activación del complemento y también pueden inducir la anafilaxia a través de la fijación del complemento. Pero la administración de hemoderivados que contienen IgA en pacientes con una deficiencia selectiva de la IgA puede inducir la producción de anticuerpos IgE frente a la IgA, lo que podría mediar una reacción anafiláctica.

65

66

ANAFILAXIA Y ALERGIA A LOS INSECTOS

MECANISMOS NO INMUNITARIOS

PRESENTACIÓN CLÍNICA

El cuadro 4-2 enumera las sustancias que producen anafilaxia por mecanismos no inmunitarios. Se ha visto que los desgranuladores directos del mastocito, como los opiáceos, los relajantes musculares del tipo del curare, los polisacáridos expansores del plasma (dextrano), ciertos antibióticos y los contrastes radiológicos yodados, liberan histamina de los basófilos y los mastocitos. También se sabe que el ácido acetilsalicílico produce anafilaxia mediante mecanismos inciertos. Los pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico también pueden mostrar intolerancia a otros antinflamatorios no esteroideos, como ibuprofeno, indometacina y tolmetina. La importancia de tartracina y otros colorantes en la producción de anafilaxia es un tema polémico. Los pacientes con mastocitosis sistémica también pueden manifestar reacciones parecidas a la anafilaxia debido a la liberación de histamina y otros mediadores de los mastocitos abundantes y excesivos sin un mecanismo inmunitario claro.

La anafilaxia sistémica afecta con frecuencia a múltiples sistemas orgánicos del cuerpo, como la piel y los sistemas respiratorio, digestivo, genital, cardíaco y nervioso. Las manifestaciones clínicas se muestran en el cuadro 4-3. Las características más importantes y peligrosas para la vida son las que afectan al sistema cardiovascular y a la vía respiratoria. Las manifestaciones de la anafilaxia varían mucho en los diferentes sujetos, especialmente en la forma en que comienzan y evolucionan. Pueden aparecer con rapidez y alcanzar una gravedad máxima en 5-30 minutos. Pueden aparecer reacciones tardías 6-12 horas más tarde que pueden durar 5-30 horas a pesar del tratamiento. El paciente típico presenta prurito generalizado seguido de enrojecimiento cutáneo, urticaria, ocupación faríngea, sensación de «ansiedad» y después opresión torácica, mareo y finalmente pérdida de la conciencia. Austen describió las observaciones clínicas y necrópsicas en seis casos de anafilaxia humana mortal, y llamó la atención sobre el hecho de que el intervalo entre la administración parenteral de un alérgeno y la muerte varió de 16 minutos a 2 horas10.

ANAFILAXIA IDIOPÁTICA En varios pacientes se reconoce la existencia de una anafilaxia idiopática, durante la cual los síntomas aparecen sin ninguna causa identificable8. Se cree que este tipo de reacción puede ser la forma más grave de un espectro de reacciones del tipo inmediato debidas a una activación anormal e inadecuada de mastocitos y basófilos. La anafilaxia inducida por el ejercicio puede incluirse en esta categoría. Se ha dicho que estos sujetos presentan la anafilaxia con mayor facilidad después de comer ciertos alimentos, como el apio, justo antes del ejercicio. Otro subgrupo de pacientes con anafilaxia idiopática ha sido clasificado como un trastorno somatoforme indiferenciado, porque los síntomas parecen los de una anafilaxia idiopática pero no se correlacionan con datos físicos objetivos ni responden al tratamiento adecuado9.

SÍNTOMAS CUTÁNEOS Y RESPIRATORIOS Pueden predominar las manifestaciones cutáneas, incluidos el prurito, el angioedema y la urticaria (figura 4-1A). A la tumefacción aguda, como se ve en una picadura de abeja en la figura 4-1B, puede seguir una tumefacción en la vía respiratoria superior y una insuficiencia respiratoria. La afectación de los ojos, la nariz y la boca, con lagrimeo, enrojecimiento ocular, rinorrea, congestión nasal y estornudos, puede acompañarse o aparecer en concierto con signos respiratorios superiores y síntomas de ronquera o una sensación de estrechamiento de la garganta, con estridor, edema uvular y finalmente en algunos casos una obstrucción laríngea completa. Entre los síntomas respiratorios

CUADRO 4-1

Ejemplos de sustancias que causan anafilaxia a través de mecanismos inmunitarios Mediada por la IgE 1. Antibióticos (haptenos) Penicilina, cefalosporina, tetraciclina, aminoglucósido, estreptomicina, anfotericina B, nitrofurantoína, sulfametoxazol 2. Hormonas Insulina, TSH, corticotropina, progesterona, ATCH 3. Enzimas Estreptocinasa, penicilinasa, quimiotripsina, tripsina 4. Antisuero Tétanos, difteria, antitoxinas, antitimocito, globulina antilinfocitaria 5. Venenos (y saliva) Hymenoptera (abeja, véspidos y Polistes, hormiga de fuego), Chrysops (mosca del ciervo), triatoma (chinche besador) ACTH, corticotropina; Ig, inmunoglobulina; TSH, tirotropina.

6. Vacunas Tétanos, vacunas que contienen huevo (gripe), vacunas de alérgenos 7. Alimentos Leche, huevo, trigo, pescado y marisco, legumbres (cacahuetes), frutos secos; ejercicio tras ciertos alimentos 8. Varios Látex, líquido seminal; proteínas animales o humanas; polisacáridos Mediada por el complemento 1. Reacciones transfusionales asociadas a deficiencia de IgA 2. Citotóxicas (antígeno fijado a célula, reacciones transfusionales a elementos celulares, IgG, IgM) 3. Agregados (inmunoglobulinas intravenosas)

ANAFILAXIA Y ALERGIA A LOS INSECTOS

pueden encontrarse la hiperventilación, las sibilancias asociadas al broncoespasmo y el asma, la reducción del intercambio gaseoso, el uso de los músculos accesorios y finalmente la apnea con parada respiratoria. Cuanto más rápido es el inicio de los signos y síntomas de la anafilaxia tras la exposición a un estímulo causal, más probable es que la reacción adquiera gravedad y ponga en peligro la vida.

SÍNTOMAS CARDIOVASCULARES Y NEUROLÓGICOS Los signos cardiovasculares son muy frecuentes en la anafilaxia y pueden variar desde una taquicardia acentuada hasta la bradicardia o las arritmias. La tabla 4-1 enumera los cambios electrocardiográficos en 186 pacientes con colapso cardiovascular debido a una anafilaxia clínica. La hipotensión puede conducir finalmente a la parada cardíaca. Se han descrito casos de infarto de miocardio como complicación de la

67

anafilaxia. Parece que los mediadores químicos de la anafilaxia afectan directamente al miocardio. El receptor del tipo 1 de la histamina (H1) media la vasoconstricción coronaria y aumenta la permeabilidad vascular, mientras que el H2 aumenta las fuerzas contráctiles auriculares y ventriculares, la frecuencia auricular y provoca una vasodilatación arterial coronaria. La interacción del estímulo H1 y H2 parece mediar la reducción de la presión diastólica y el aumento de la presión del pulso. Los H3 podrían desempeñar una función moduladora. La ecocardiografía, las pruebas de imagen nucleares y las medidas hemodinámicas confirman la presencia de la función miocárdica. El aumento de la permeabilidad vascular durante la anafilaxia puede transferir el 50% del líquido intravascular al espacio extravascular en menos de 10 minutos11. Este desplazamiento del volumen sanguíneo efi-

CUADRO 4-3

Manifestaciones clínicas de la anafilaxia 1. Cutáneas Prurito, eritema, urticaria, angioedema

CUADRO 4-2

Ejemplos de mecanismos o trastornos no inmunitarios que causan anafilaxia (independiente de la inmunoglobulina E) 1. Sustancias liberadoras directas de histamina Relajantes musculares, ciprofloxacino, vancomicina, pentamidina, contrastes radiológicos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, opiáceos, polisacáridos expansores del plasma (dextrano) 2. Mediados por araquidonato Ácido acetilsalicílico y antinflamatorios no esteroideos 3. Físicos Ejercicio, temperatura (frío, calor)

2. Respiratorias Estornudos, rinorrea, ronquera, disfonía, masa en la garganta, edema en la vía respiratoria superior (lengua, úvula, cuerdas vocales), taquipnea, broncoespasmo (sibilancias, reducción de sonidos respiratorios), apnea, asfixia 3. Cardiovasculares Taquicardia, arritmia, colapso vascular, parada cardíaca (infarto de miocardio) 4. Digestivas Náuseas, vómitos, dolor cólico, dolor, heces acuosas o sanguinolentas 5. Genitales Dolor cólico uterino

4. Idiopática 5. Anafilaxia idiopática somatomorfa indiferenciada Síntomas inorgánicos que imitan a la anafilaxia

6. Neuropsiquiátricas Convulsiones, sensación de «muerte inminente», inconsciencia

Figura 4-1. A. Urticaria aguda asociada a anafilaxia. B. Tumefacción facial (angioedema) tras la picadura de un himenóptero asociada a anafilaxia.

A

B

68

ANAFILAXIA Y ALERGIA A LOS INSECTOS

Cambios ECG

TABLA 4-1 Cambios electrocardiográficos (ECG) en 186 pacientes con colapso cardiovascular debido a una anafilaxia clínica

Pacientes (n)

Taquicardia supraventricular

153

Taquicardia supraventricular con taquicardia sinusal

8

Taquicardia supraventricular con fibrilación ventricular

4

Taquicardia supraventricular tras bradicardia sinusal transitoria

6

Bradicardia sinusal en presencia de betabloqueantes

4

Bradicardia y asistolia

2

Fibrilación auricular rápida

4

Otros

5

Reproducido con autorización de Fisher M: Anaphylaxis. Disease-a-Month 1987;33:433.

Activación anafiláctica

Activación anafiláctica por péptidos del complemento C3a

Antígeno (proteína o haptenación de estructura macromolecular)

C5a IgE Adenilciclasa Ca++

Proteína cinasa dependiente del AMP cíclico

Mediadores lipídicos (productos del ácido araquidónico) LTB 4 LTC 4 PAF PGD2

Mastocito Aumento de tamaño de los gránulos

Liberación de los gránulos

Mediadores primarios preformados

LT, leucotrieno PAF, factor activador de las plaquetas PG, prostaglandina

Efectos Contracción del músculo liso

Aminas vasoactivas (histamina) Aumento de la permeabilidad vascular Factores quimiotácticos de eosinófilo y neutrófilo Factor activador de las plaquetas Proteasas Enzimas

Atracción de eosinófilos y neutrófilos Activación de las plaquetas Efectos de proteasas Actividad cininogenasa

Figura 4-2. Activación del mastocito. Ca++, ion calcio; IgE, inmunoglobulina E.

ANAFILAXIA Y ALERGIA A LOS INSECTOS

caz activa el sistema renina-angiotensina y causa una liberación compensadora de catecolaminas, ambos con efectos clínicos variables desde un punto de vista cardiovascular. Debido a que los anticuerpos unidos a los receptores de los mastocitos pueden desencadenar su desgranulación, esto podría provocar un vasoespasmo. Se ha planteado la hipótesis de que cualquier reacción alérgica podría facilitar la ruptura de una placa de una arteria coronaria, lo que asociado al vasoespasmo podría provocar un infarto de miocardio. Los síntomas neurológicos pueden ser secundarios a la hipoxia y son el mareo, la debilidad, las convulsiones e incluso la sensación de «muerte inminente».

69

tran el factor activador de las plaquetas y los mediadores derivados del ácido araquidónico, los leucotrienos (LT), las prostaglandinas, las lipoxinas y los tromboxanos.

LIBERACIÓN DE MEDIADORES El mediador del mastocito identificado con más frecuencia en la anafilaxia es la histamina, y los tejidos ricos en mastocitos son los tejidos diana primarios en la anafilaxia. La figura 4-4 relaciona las concentraciones plasmáticas de histamina con algunos síntomas y manifestaciones de la anafilaxia12. La histamina activa los receptores H1 y H2. El prurito, la rinorrea, la taquicardia y el broncoespasmo se deben a la activación de los H1 mientras que los H1 y los H2 median la cefalea, el enrojecimiento y la hipotensión. A los H3 se les ha implicado en el mode-

PATOGENIA MEDIACIÓN DE LA INMUNOGLOBULINA E La mediación de la inmunoglobulina E se ha considerado responsable de la anafilaxia causada por los antibióticos, las proteínas extrañas, los alimentos, los fármacos, los conservantes y los venenos. La anafilaxia mediada por la IgE puede aparecer en sujetos atópicos y no atópicos, lo que indica que el antecedente de rinitis alérgica, dermatitis atópica y asma no define necesariamente un mecanismo mediado por la IgE como operativo en una situación anafiláctica especial. De hecho, la anafilaxia raramente es una consecuencia de la exposición natural de un sujeto atópico a un alérgeno. Los anticuerpos IgE situados en la superficie de los mastocitos median la anafilaxia al unirse a antígenos completos o a determinantes antigénicos formados por la unión covalente de haptenos (antígenos incompletos) a moléculas grandes como la albúmina (figura 4-2). Esta interacción libera varios mediadores preformados de los mastocitos, que se enumeran en el cuadro 4-4. Además, esta respuesta inmunitaria IgE inicia la síntesis de un grupo de mediadores derivados de los fosfolípidos cuyas vías sintéticas se muestran en forma de diagrama en la figura 4-3. Entre ellos se encuen-

Fosfolípido

15-LO

Clases de mediadores mastocitarios humanos preformados 1. Aminas biógenas (histamina) 2. Proteasas neutras (triptasa, quimasa, carboxipeptidasa) 3. Hidrolasas ácidas (arisulfatasa) 4. Enzimas oxidativas (superóxido, peroxidasa) 5. Factores quimiotácticos (eosinófilo, neutrófilo) 6. Proteoglucanos (heparina) 7. Factor liberador de histamina

PAF Lipoxinas PAF

PLA2

15-HETE Lipoxinas

CUADRO 4-4

Acetiltransferasa

COX-1/COX-2

Ácido araquidónico

PGG2 PGH2

5-LO FLAP

Tromboxanosintetasa PG-sintasas/ isomerasas

LTA4 LTA4-hidrolasa

LTB4

LTC4-sintasa

LTC4

LTD4

LTE4

PGD2 PGF2a PGE2 Prostaciclina

TXA2

Figura 4-3. Vías de síntesis de mediadores lipídicos. COX, cicloxigenasa; FLAP, proteína activadora de 5-lipoxigenasa; HETE, ácido hidroxieicosatetranoico; LO, lipoxigenasa; LT, leucotrieno; PAF, factor activador de las plaquetas; PG, prostaglandina; PLA2, fosfolipasa A2; TXA2, tromboxano A2.

70

ANAFILAXIA Y ALERGIA A LOS INSECTOS

lo canino de anafilaxia13. No se han estudiado las posibles implicaciones de los H3 en los seres humanos y la anafilaxia. Las triptasas se concentran en los gránulos secretores de los mastocitos humanos, y su liberación se correlaciona con la gravedad clínica. La β-triptasa se almacena en los gránulos secretores del mastocito y su liberación puede ser más específica de la activación que la de α-protriptasa, que parece secretarse de forma constitutiva14. Otros factores patogénicos que deben considerarse son el óxido nítrico, un potente vasodilatador autacoide, así como los metabolitos del ácido araquidónico, los LT y las prostaglandinas, que son productos de las vías de la lipoxigenasa y la cicloxigenasa. El LTB4 podría contribuir a la fase tardía de la anafilaxia y a las reacciones prolongadas. La anafilaxia también puede seguir a la liberación de mediadores tras una activación masiva del complemento, lo que genera anafiloto-

Histamina plasmática y signos y síntomas en pacientes con anafilaxia Normal Taquicardia Enrojecimiento Cefalea Hipotensión

xinas C3a y C5a (véase figura 4-2). Estas anafilotoxinas se unen a los receptores de los mastocitos, alteran la membrana celular e inician la desgranulación del mastocito. Los mecanismos por los que el ácido acetilsalicílico y otros antinflamatorios no esteroideos con estructuras diferentes causan la anafilaxia no se comprende completamente. Cuando se introduce el ácido acetilsalicílico, se inhibe la cicloxigenasa en todas las células del cuerpo, y se agotan rápidamente las LT y la prostaglandina E2. Sin la prostaglandina E2, la 5-lipoxigenasa sintetiza rápidamente más LT, lo que produce las reacciones respiratorias adversas que se ven cuando se afecta todo el cuerpo. Una teoría alternativa es que el ácido acetilsalicílico altera la cicloxigenasa 2 y sintetiza un nuevo metabolito, el ácido 15-hidroxieicosatetranoico, que es convertido por la 5-lipoxigenasa leucocitaria en 15 epilipoxina, una de una clase recién descubierta de mediadores que modulan la inflamación reduciendo la actividad leucocitaria15. Su capacidad inductora de la anafilaxia podría relacionarse con su potencial inhibidor de la síntesis de prostaglandinas al cambiar el metabolismo del ácido araquidónico a las vías dependientes de la lipoxigenasa o activar las plaquetas. Se han observado trastornos de la hemostasia durante la anafilaxia, probablemente relacionados con la liberación de heparina de los mastocitos o con una alteración de las plaquetas u otros componentes de la hemostasia y de los coagulantes. La participación de mediadores específicos en la patogenia de la anafilaxia sigue siendo especulativa. Podemos suponer que actúa en concierto un número diverso de mediadores para dar lugar a las observaciones clínicas patológicas.

Shock

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Shock profundo 10 20 Concentraciones de histamina (μg/ml)

30

El principio anatómico y observaciones microscópicas de la anafilaxia mortal son el enfisema pulmonar (figura 4-5), el edema laríngeo (figura 4-6), la congestión visceral, el edema pulmonar, la hemorragia

Figura 4-4. Síntomas y signos asociados a las concentraciones plasmáticas de histamina en sujetos normales y en pacientes que experimentan anafilaxia con diversa gravedad. (Modificado con autorización de Fisher M: Anaphylaxis. Disease-a-Month 1987;33:433.)

Figura 4-5. Enfisema pulmonar.

Figura 4-6. Edema laríngeo.

ANAFILAXIA Y ALERGIA A LOS INSECTOS

intralveolar, la urticaria y el angioedema. Estas observaciones se deben a la hipoxia y la hipovolemia. Las observaciones necrópsicas pueden complicarse por las medidas terapéuticas (intervenciones yatrógenas). Pueden encontrarse signos microscópicos (figura 4-7) de un infarto de miocardio, una hemorragia pulmonar, un edema, un aumento de las secreciones bronquiales, una congestión vascular peribronquial y un infiltrado eosinofílico de las paredes bronquiales. Hay una acumulación de líquido no inflamatorio en la lámina propia de la hipofaringe, la epiglotis y la laringe en hasta dos tercios de los casos mortales. Otras observaciones menos específicas asociadas a la anafilaxia sistémica son la congestión hepática, esplénica y de otras vísceras abdominales, con un mayor número de eosinófilos en la pulpa roja del bazo. También puede verse una gastritis hemorrágica.

DIAGNÓSTICO EVALUACIÓN FÍSICA El diagnóstico de la anafilaxia sistémica se ha basado en el reconocimiento de las manifestaciones clínicas. Suelen ser aparentes pero no siempre fáciles de interpretar. La urticaria y el angioedema son las manifestaciones más comunes de la anafilaxia seguidas de los síntomas respiratorios, el mareo, el síncope y los síntomas digestivos. Cuanto más rápida se produce la anafilaxia después del estímulo causal, más probable es que la reacción sea grave y pueda poner en peligro la vida. Un colapso vasovagal (una reacción neuropsicológica) puede confundirse con una anafilaxia. Esto suele ocurrir en circunstancias estresantes, como la venopunción o la inyección. El paciente está pálido, se queja de náuseas, muestra sudoración, tiene bradicardia y mantiene en general una presión arterial normal. No hay prurito, urticaria, taquicardia ni angioedema. Si hay edema laríngeo durante la anafilaxia, aparecen ronquera o afonía. Puede considerarse el globo histérico, la sensación subjetiva molesta de una masa en la garganta que se ve en la histeria de conversión/trastornos de la conducta. Pero suele ser más leve, no progresa y carece de signos de cambios anatómicos en la faringe o la hipofaringe. En el cuadro 4-5 se enumeran otros trastornos médi-

cos que en ocasiones se confunden con la anafilaxia. Este diagnóstico diferencial comprende las arritmias cardíacas, la embolia pulmonar, las convulsiones, el accidente cerebrovascular, la hiperventilación, el angioedema hereditario y la hipoglucemia.

EVALUACIÓN DE LABORATORIO La evaluación de laboratorio del paciente con hipersensibilidad anafiláctica pretende identificar los posibles antígenos o sustancias causales. Puede realizarse mediante pruebas cutáneas en vivo con ciertas sustancias y mediante pruebas de laboratorio con otras. Pueden detectarse anticuerpos IgE frente a venenos de insectos o penicilina mediante las pruebas epicutáneas más sensibles (prick como modificación de la escarificación) usando las precauciones adecuadas. Aunque es menos sensible, puede ser más seguro realizar al principio pruebas de laboratorio en búsqueda de anticuerpos IgE séricos frente a alérgenos provocadores de la anafilaxia, como los alimentos, que están peor caracterizados. Estas pruebas, como el análisis de radioalergoadsorción (RAST) o el análisis de inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA), eliminan el riesgo de inducir anafilaxia poniendo el alérgeno sobre o dentro de la piel. La liberación de histamina de los leucocitos de los sujetos sensibles en una provocación de laboratorio no es todavía adecuada para la práctica clínica y en este momento se limita a estudios de investigación. El consumo del complemento no se ha utilizado para definir los mecanismos anafilácticos, aunque se ha observado su falta en vivo en la anafilaxia inducida por el ejercicio. Las concentraciones séricas de histamina se han medido y correlacionado con los síntomas de la anafilaxia pero todavía no son prácticas en el diagnóstico clínico de la anafilaxia por su rápido catabolismo. Las concentraciones urinarias de histamina pueden estar elevadas, pero raramente tienen utilidad clínica. Pero deben usarse las concentraciones séricas de triptasa como indicadores de la anafilaxia. Las concentraciones séricas elevadas de triptasa pueden persistir hasta 18 horas después del episodio. Pueden realizarse estudios de provocación oral con diversos alimentos, sustancias químicas y fármacos, pero pueden ser peligrosos si la experiencia previa ha puesto en peligro la vida. Pero la sensibilidad al ácido acetilsalicílico y otros antinflamatorios no esteroideos puede

CUADRO 4-5

Trastornos que se confunden con la anafilaxia 1. Trastornos cardíacos Arritmias, infarto de miocardio, parada 2. Problemas endocrinos Tumor carcinoide, feocromocitoma, hipoglucemia 3. Émbolos pulmonares Neumotórax, hiperventilación, asma grave, cuerpo extraño traqueal (alimento, etc.) 4. Trastornos neurológicos Traumatismo craneal, epilepsia, accidente cerebrovascular 5. Otros problemas Angioedema hereditario, reacciones a alcohol/fármacos, estridor simulado, urticaria por frío Figura 4-7. Cambios microscópicos: pulmón.

71

72

ANAFILAXIA Y ALERGIA A LOS INSECTOS

confirmarse mediante una provocación oral cuidadosamente graduada con monitorización cercana, observación y medida de la función pulmonar y de la presión arterial.

TRATAMIENTO DE LA ANAFILAXIA El tratamiento de la anafilaxia puede salvar la vida. Es fundamental un reconocimiento rápido, ya que la muerte puede producirse en minutos. El tratamiento, como se muestra en el cuadro 4-6, debe iniciarse aun en el caso de que haya dudas sobre el diagnóstico, como en el caso de una reacción neurógena vasovagal tras la administración parenteral de una vacuna o un extracto alergénico2,16,17. La anoxia es peligrosa para la vida, y es esencial una vía respiratoria adecuada con oxígeno complementario cuando está disponible. En la figura 4-8 se muestra el equipo útil en esta situación de urgencia.

CUADRO 4-6

Tratamiento de la anafilaxia supervisada por el médico 1. Evaluar con rapidez (vía respiratoria, respiración, circulación y estado mental adecuado) 2. Colocar en decúbito y elevar extremidades inferiores 3 Suspender la sustancia o alérgeno causal 4. Inyectar epinefrina, 1:1000, 0,01 ml/kg (máximo 0,30,5 ml) por vía intramuscular, preferiblemente en región anterolateral del muslo o en el brazo (deltoides). Repetir cada 5 minutos cuando sea necesario para controlar los síntomas y la presión arterial. Puede utilizarse una dilución de epinefrina al 1:10.000 en sujetos moribundos 5. Establecer y mantener la vía respiratoria. Puede necesitar epinefrina racémica por nebulizador en un tubo traqueal

TRATAMIENTO MÉDICO El tratamiento inicial de la anafilaxia con epinefrina es crucial para: • Apoyar la presión arterial. • Reducir el broncoespasmo, lo que ayuda a mantener una vía respiratoria eficaz. • Reducir el edema laríngeo, especialmente cuando se administra en forma de aerosol de epinefrina racémica. • Reducir la absorción de las sustancias inyectadas si se infiltra pronto la zona de la inyección. También puede colocarse un manguito neumático por encima de la zona de inyección, porque esto puede reducir y comprimir el retorno venoso en la zona de la inyección y reducir la absorción sistémica del antígeno. Debe aflojarse 1 de cada 3 minutos. Es esencial mover al paciente lo antes posible a una sala de urgencias o unidad de cuidados intensivos hospitalaria que pueda tratar complicaciones importantes, como las arritmias cardíacas, la parada respiratoria, las convulsiones, el infarto de miocardio, la hipovolemia y la obstrucción de la vía respiratoria. Se aconsejan los antihistamínicos (H1 y H2) que pueden reducir la probabilidad de arritmias cardíacas y la vasodilatación periférica, así como la posible urticaria/angioedema y los síntomas digestivos. Los corticosteroides, aunque precisan de varias horas para ejercer efectos beneficiosos, están indicados y pueden evitar las reacciones tardías. La anafilaxia recidivante o bifásica aparece a las 8-12 horas de la crisis inicial en hasta el 20% de los sujetos que sufren una anafilaxia. Si sufre una anafilaxia un sujeto que está tomando betabloqueantes, como propranolol para la hipertensión, las cefaleas vasculares, el prolapso mitral o las arritmias cardíacas, el tratamiento puede verse entorpecido. El tratamiento puede requerir la infusión masiva de líquido (soluciones salinas o coloides) para apoyar la circulación alterada por la reducción de la resistencia periférica. Además, puede estar indicada la administración prudente de epinefrina para conseguir actividad adrenérgica α y de isoproterenol para intentar superar el bloqueo β. Cuando el tratamiento betabloqueante complica el tratamiento pueden administrarse 1-5 mg de glucagón (20-30 μg/kg [1 mg como máximo] en niños) por vía intravenosa durante 5 minutos seguido de una infusión de 5-15 μg/minuto.

6. Proporcionar oxígeno complementario si es necesario (6-8 l/min) 7. Establecer una vía IV para mantener la presión arterial con líquidos IV (salino o expansores del plasma), hipertensores (clorhidrato de dopamina, 2-10 μ/kg/min, o bitartrato de norepinefrina, 2-4 μg/min) 8. Administrar 1,25 mg/kg de difenhidramina (máx. 50 mg) IV en 3-5 minutos 9. Pueden diluirse 50 mg de ranitidina (1 mg/kg en niños) en solución de glucosa al 5% hasta un total de 20 ml e inyectarse por vía intravenosa en 3-5 minutos. Pueden ser útiles β-agonistas inhalados (salbutamol o levalbuterol) o 5 mg/kg de aminofilina en 30 minutos en el broncoespasmo grave (0,5-1 mg/kg/h) 10. Proporcionar 5 mg/kg de hidrocortisona (máx. 100 mg) IV cada 6 horas o 1-2 mg/kg por 24 horas de metilprednisolona

Figura 4-8. Equipo para mantener la vía respiratoria en caso de anafilaxia.

ANAFILAXIA Y ALERGIA A LOS INSECTOS

La parada cardiopulmonar que aparece durante la anafilaxia puede precisar una dosis alta de epinefrina administrada por vía intravenosa (dilución 1:10.000). La expansión rápida del volumen es también obligada, como el uso de atropina y de marcapasos transcutáneos.

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SELECCIÓN DE EJEMPLOS DE ANAFILAXIA ANAFILAXIA INMUNITARIA

PREVENCIÓN Es muy importante evitar posibles y futuras anafilaxias. Deben darse los pasos para limitar la exposición a sustancias que sabemos precipitan y agravan la anafilaxia (cuadro 4-7). En general, las sustancias que se administran por vía oral, en lugar de parenteral, provocan anafilaxia con mucha menor frecuencia. Esto es especialmente cierto para penicilina y otros antibióticos, debido a su menor absorción cuando se administran por vía oral. Si se elige la vía parenteral, debe observarse al paciente durante 20-30 minutos tras las inyecciones. Si sabe que un fármaco ha causado una anafilaxia en el pasado y es necesario con urgencia para tratar una enfermedad peligrosa para la vida, puede realizarse una desensibilización para minimizar la gravedad de la reacción esperada. Esta intervención se describe después. Los pacientes deben llevar información médica sobre la sensibilidad anafiláctica conocida y ponerse un brazalete. Se recomienda la administración previa de corticosteroides y antihistamínicos (H1 y H2) para evitar la anafilaxia en ciertas situaciones, como la sensibilidad conocida a los contrastes radiológicos. Deben utilizarse otros medicamentos, especialmente antibióticos. Ahora también es posible sustituir un contraste no iónico para reducir la posibilidad de reacciones anafilácticas a medios de contraste en pacientes susceptibles. Hay que evitar los betabloqueantes en los pacientes con antecedente de anafilaxia. Se debe ser cauto y juicioso al realizar pruebas cutáneas a pacientes alérgicos que reciben betabloqueantes por diversas enfermedades, como la hipertensión, la migraña y el glaucoma. La inmunoterapia debe evitarse en los pacientes que toman betabloqueantes hasta que puedan instituirse regímenes farmacológicos alternativos al betabloqueante. Otros factores de riesgo de la anafilaxia relacionada con la inmunoterapia son el asma coexistente o exacerbado y el aumento de la concentración de dosis de alérgeno en pacientes con una sensibilidad alta al alérgeno durante una exposición intensa en su estación activa.

Anafilaxia por veneno de insectos himenópteros Las reacciones sistémicas generalizadas a los himenópteros picadores se consideran fenómenos que ponen en peligro la vida y que están relacionados con anticuerpos IgE frente a varios componentes del veneno de la abeja, la avispa chaqueta amarilla, el avispón de cara blanca, el avispón amarillo y Polistes (figuras 4-9 a 4-11). Las hormigas de fuego importadas infestan ahora grandes regiones del sur de EE.UU. Las hormigas de fuego se clasifican en el orden Hymenoptera (figura 4-12). Las hormigas de fuego pueden producir anafilaxia, así como grandes reacciones cutáneas locales. La mayoría de las reacciones mortales al veneno de los insectos se produce en adultos, como se señala en la tabla 4-2. El diagnóstico de la hipersensibilidad IgE al veneno del insecto se determina mejor mediante pruebas cutáneas. Para un diagnóstico y tratamiento adecuados es importante definir el veneno del insecto específico responsable de la reacción. Como las reacciones locales sin anafilaxia sistémica no aconsejan las pruebas de alergia, es importante establecer claramente la anafilaxia en la anamnesis antes de realizar pruebas diagnósticas. Se usan venenos específicos como reactivos para las pruebas cutáneas en el diagnóstico de la alergia al veneno de la abeja, Polistes, el avispón y la avispa chaqueta amarilla. En el diagnóstico de la alergia a la hormiga de fuego se usa como reactivo de las pruebas cutáneas un extracto de cuerpo entero. La tabla 4-3 enumera las diversas indicaciones clínicas para seleccionar a los pacientes para las pruebas cutáneas con los venenos, así como las indicaciones para la inmunoterapia. Si no se dispone de pruebas cutáneas, para el diagnóstico pueden usarse pruebas de detección en el suero de anticuerpos IgE. Los niños de 16 años o menores que han experimentado sólo manifestaciones cutáneas que no han sido peligrosas para la vida en sus reacciones alérgicas (es decir, urticaria generalizada) no precisan

TABLA 4-2 Muertes por picaduras de insectos en EE.UU. CUADRO 4-7

Prevención de la anafilaxia

Edad (a)

1979

1983

1998

0-9

1

2

1

10-19

1

3

0

1. Evitar exponerse a sustancias que se sabe causan anafilaxia

20-29

1

9

4

2. Usar medicamentos por vía oral en lugar de parenteral

30-39

4

8

4

3. Hacer que los pacientes lleven consigo información sobre la sensibilidad anafiláctica

40-49

10

9

13

50-59

7

9

13

4. Evitar los betabloqueantes en los pacientes con tendencia a la anafilaxia

60-69

13

10

4

70+

1

8

8

Total

38

58

47

5. Tratar antes con esteroides y antihistamínicos si el paciente precisa una intervención (contrastes radiológicos) o debe tomar medicamentos

Tomado del National Center for Health Statistics, Atlanta, 2000.

74

ANAFILAXIA Y ALERGIA A LOS INSECTOS

A

B

C

D Figura 4-9. Hymenoptera (abeja). A. Vista lateral. B. Vista dorsal. C. Picadura con el aguijón con barbas. D. Aguijón con barbas que queda en la piel después de la picadura.

Clasificación de la reacción a la picadura por anamnesis

Pruebas cutáneas con veneno

Inmunoterapia con veneno

Local

+/–

No

Local extensa

+/–

No

+

Sí

Adulto

+

Sí

Niño (<16 años)

+

No

Tóxica

+/–

No

Tardía (>24 h)

+/–

No

Sistémica Peligrosa para la vida No peligrosa para la vida

TABLA 4-3 Selección de pacientes para pruebas cutáneas e inmunoterapia con venenos

ANAFILAXIA Y ALERGIA A LOS INSECTOS

inmunoterapia con veneno, ni siquiera en presencia de anticuerpos IgE. A los adultos con anafilaxia que ponga o no en peligro la vida y con pruebas cutáneas positivas se les debe tratar con inmunoterapia con veneno. Si se decide tratar con inmunoterapia con veneno, debe seguirse un esquema como el que se ilustra en la figura 4-13. Debido a que no disponemos de veneno purificado para la inmunoterapia con hormiga de fuego, el tratamiento emplea extractos de cuerpo entero en una concentración peso-volumen. Se puede proteger casi al 100% de los pacientes tras incrementar la dosis de veneno a 100 μg, que es aproximadamente el equivalente a la cantidad de veneno de dos picaduras. El intervalo entre inyecciones de inmunoterapia tras alcanzar la dosis de mantenimiento se sitúa en 4 y 8 semanas. La duración de la inmunoterapia debe ser de al menos 5 años. Algunos clínicos aconsejan períodos más largos de tratamiento, quizá incluso toda la vida, en aquellos que han tenido reacciones graves, pero no se ha establecido definitivamente en este momento. No hay pruebas definitivas que ayuden al clínico a decidir cuándo suspender la inmunoterapia con veneno. La protección se relaciona probablemente con la pérdida de la reactividad alérgica IgE, que puede manifestarse en unas pruebas cutáneas alérgicas negativas, aunque esto no se ha establecido en la práctica clínica. Pasados 3 meses de inmunoterapia con veneno, los pacientes están protegidos pero todavía tienen unas prue-

A

C

75

bas cutáneas positivas. Pasados 5 años de inmunoterapia con veneno, menos del 50% de los pacientes tiene pruebas cutáneas negativas con el veneno. Aun así, la mayoría de ellos puede suspender la inmunoterapia y tolerar posteriores picaduras sin presentar anafilaxia18.

Anafilaxia inmunomediada por penicilina La hipersensibilidad a hapteno-proteína puede ilustrarse con la alergia a penicilina. Se calcula que la anafilaxia a penicilina es responsable de 200-500 muertes al año en EE.UU. o del 97% de las muertes por anafilaxias frente a fármacos19. El antecedente de una erupción macular o urticarial mientras se tomaba penicilina hace pensar en la alergia. Pero el exantema puede asociarse a la infección para la que se recetó penicilina y no a la alergia a penicilina. Es importante considerar el antecedente de una anafilaxia que haya puesto en peligro la vida en un paciente que precise tratamiento con penicilina. El determinante antigénico en la mayor parte de los casos de alergia a penicilina es el producto metabólico de penicilina llamado peniciloil. Se usan pruebas cutáneas con bencilpeniciloil-polilisina, el conjugado sintético peniciloil-polipéptido, y penicilina acuosa recién preparada para demostrar la alergia mediada por IgE (tabla 4-4). Si no se produce ninguna reacción cutánea con estos fármacos, entonces puede administrarse penicilina con precaución. Si las pruebas cutáneas son

B

D Figura 4-10. Hymenoptera (avispas). A. Chaqueta amarilla. B. Avispón amarillo. C. Avispón de cara blanca. D. Detalle del aguijón.

76

ANAFILAXIA Y ALERGIA A LOS INSECTOS

positivas, entonces puede realizarse la desensibilización de un sujeto con una alergia demostrada por vía oral, subcutánea, intramuscular o intravenosa (tabla 4-5). Durante las intervenciones, es obligada la observación personal por el médico y la disponibilidad de fármacos y equipo para tratar la anafilaxia (véanse figura 4-8 y cuadro 4-6). Las sensibilidades a otros antígenos hapteno-proteína, como los anestésicos locales, las cefalosporinas y la insulina, pueden evaluarse y probarse de una forma parecida. No disponemos de pruebas cutáneas para los macrólidos, las sulfamidas, las tetraciclinas ni la fluoroquinolonas. Las provocaciones con antibióticos, en especial los preparados parenterales, son peligrosas y deben evitarse o realizarse bajo una supervisión médica constante. Las pruebas cutáneas negativas con penicilina son una garantía frente a una anafilaxia significativa en el 98% de los pacientes, pero no excluyen reacciones alérgicas tardías.

Posología de la inmunoterapia con veneno Semana n.°

Concentración del vial (μg/ml)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

ANAFILAXIA NO INMUNITARIA Contrastes radiológicos Un ejemplo de anafilaxia no inmunitaria es la que se manifiesta tras la administración de contrastes iónicos yodados (sales de meglumina de

Comenzar mantenimiento cada 4 semanas 25 Continuar mantenimiento cada 4 semanas hasta el final del primer año (52 semanas), después cada 6 semanas (si la concentración de IgG frente al veneno es >3 μg/ml)

Volumen (ml/cm3)

1 1 1 1 10 10 10 10 100 100 100 100 100 100 100 100 Sin inyección 100 Sin inyección Sin inyección 100

0,05 0,1 0,2 0,4 0,05 0,1 0,2 0,4 0,05 0,1 0,2 0,4 0,6 0,8 1 cm3 1 cm3

100

1 cm3

100

1 cm3

1 cm3

1 cm3

A Dosis de mantenimiento

100

μg/ml

Figura 4-11. Hymenoptera: Polistes.

0 2

4

6

8 10 12 14 Semanas

16

1 2 3 4 5 6 7 8 Meses

B Figura 4-13. A. Posología de la inmunoterapia con veneno de abeja, Polistes, avispón o avispa chaqueta amarilla. B. Esquema de tratamiento.

Figura 4-12. Hymenoptera: hormiga de fuego.

ANAFILAXIA Y ALERGIA A LOS INSECTOS

sodio de ácidos iónicos). La incidencia publicada de reacciones graves es de 1 cada 1000 usos de contrastes; la incidencia publicada de muertes es de 1 cada 1200 a 1 cada 75.000 estudios con contraste20. Esta reacción puede ser sobre todo cutánea, en forma de prurito o urticaria, o sistémica, con edema en la vía respiratoria superior y contracción del músculo liso. Pueden aparecer disnea debida al broncoespasmo o shock debido a la dilatación capilar y el aumento de la permeabilidad y, si no se revierten, puede ser mortales. No disponemos de ninguna prueba de laboratorio. El antecedente de una reacción anafiláctica es un criterio importante para un tratamiento profiláctico si el paciente precisa futuras pruebas de imagen con contrastes. Puede ser en forma de tratamiento previo con antihistamínicos H1 y H2 (difenhidramina y cimetidina), corticosteroides (prednisona o metilprednisolona) y, con menor frecuencia, betadrenérgicos (efedrina). El uso de antihistamínicos H1 y H2 puede reducir posibles arritmias cardíacas y la vasodilatación periférica. Los corticosteroides pueden evitar posibles reacciones tardías. El cuadro 4-8 ofrece opciones para evitar esta posible reacción anafiláctica21. La introducción reciente de contrastes no iónicos de osmolalidad baja (iodixanol, iohexol, iopamidol, iopromida, ioversol, ioxaglato, ioxilán, iotalamato de sodio y mitrizoato de sodio) ha reducido mucho el riesgo de reacciones anafilácticas graves a los contrastes yodados. La sustitución de los contrastes yodados iónicos y relativamente hiperosmolares por estas sustancias debe estar precedida todavía de medicamentos profilácticos, como se ha señalado, si el paciente tiene antecedente de anafilaxia a los contrastes iónicos.

cicio al primer signo de anafilaxia inminente, como el prurito. Una vez que la reacción ha comenzado, se indica el tratamiento habitual de la anafilaxia como se ha señalado. El tratamiento antihistamínico profiláctico no ha sido eficaz, pero los antihistamínicos pueden aminorar las manifestaciones cutáneas22.

CUADRO 4-8

Opciones terapéuticas farmacológicas para la prevención de la anafilaxia por contrastes radiológicos 1. Corticosteroides 50 mg VO de prednisona 13, 7 y 1 h antes de la intervención 2. Antihistamínicos H1 Difenhidramina VO 1 h antes de la intervención 3. Antihistamínicos H2 5 mg/kg de cimetidina (máx. 300 mg)

Anafilaxia inducida por el ejercicio Otro ejemplo de anafilaxia no inmunitaria aparece de forma infrecuente en algunos sujetos que manifiestan una tendencia a sufrir anafilaxia durante el ejercicio. Los signos y síntomas comienzan con prurito generalizado seguido de enrojecimiento, urticaria, angioedema, colapso, ahogo con dificultad respiratoria, dolor cólico abdominal y cefalea. En casos raros al ejercicio le precede la ingestión de alimentos específicos, como apio, pescado o marisco, en las 2-4 horas previas al ejercicio e incluso 12 horas antes. Es aconsejable dejar de hacer ejer-

Punción

Tamaño del habón y eritema

77

1 mg/kg de ranitidina (máx. 50 mg) VO o IV cada 6 h, 18-24 h o inmediatamente antes de la intervención 4. Betadrenérgicos

Intradérmica

Bencilpeniciloilpolilisina

Bencilpeniciloilpolilisina

Penicilina G acuosa 100 U 1000 U 10.000 U

Penicilina G acuosa 100 U 1000 U 10.000 U

Diluyente como control

Diluyente como control

Control con histamina 1:1000

Control con histamina 1:10000

0,5 mg/kg de efedrina (máx. 25 mg) VO 1 hora antes de la intervención, a no ser que esté contraindicada por angina, hipertensión o arritmias

Tamaño del habón y eritema

TABLA 4-4 Prototipo de cuadro de pruebas cutáneas de alergia a penicilina

78

ANAFILAXIA Y ALERGIA A LOS INSECTOS

TABLA 4-5 Protocolo de desensibilización oral* Protocolos de desensibilización con penicilina Paso†

Penicilina (mg/ml)

Cantidad (ml)

Dosis administrada (mg)

Dosis acumulada (mg)

1

0,5

0,1

0,05

0,05

2

0,5

0,2

0,1

0,15

3

0,5

0,4

0,2

0,35

4

0,5

0,8

0,4

0,75

5

0,5

1,6

0,8

1,55

6

0,5

3,2

1,6

3,15

7

0,5

6,4

3,2

6,35

8

5

1,2

6

12,35

9

5

2,4

12

24,35

10

5

5

25

49,35

11

50

1

50

100

12

50

2

100

200

13

50

4

200

400

14

50

8

400

800

Protocolo de desensibilización intravenosa con fármacos añadidos a infusión con catéter en Y* †

Paso

Penicilina (mg/ml)

Cantidad (ml)

Dosis administrada (mg)

Dosis acumulada (mg)

1

0,1

0,1

0,1

0,01

2

0,1

0,2

0,2

0,03

3

0,1

0,4

0,4

0,07

4

0,1

0,8

0,8

0,15

5

0,1

1,6

0,16

0,31

6

1

0,32

0,32

0,63

7

1

0,64

0,64

1,27

8

1

1,2

1,2

2,47

9

10

0,24

2,4

4,87

10

10

0,48

4,8

10

11

10

1

10

20

12

10

2

20

40

13

100

0,4

40

80

14

100

0,8

80

160

15

100

1,6

160

320

16

1000

0,32

320

640

17

1000

0,64

640

1280

*Observar al paciente durante 30 minutos y después administrar la dosis terapéutica completa por la vía deseada. † El intervalo entre dosis es de 15 minutos. Adaptado de Sullivan TJ: Drug allergy. In Middleton E, Reed CE, Ellis EF, et al. (eds): Allergy: Principles and Practice, 4th ed. St. Louis, C.V. Mosby, 1993, pp. 1726-1746; con autorización.

ANAFILAXIA Y ALERGIA A LOS INSECTOS

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David P. Skoner

5 Asma

El asma, una enfermedad de la vía respiratoria inferior caracterizada por un aumento de la reactividad frente a diferentes estímulos y que se manifiesta en forma de una obstrucción que cambia espontáneamente o con tratamiento, es una enfermedad frecuente en los niños y en los adultos1-5. La definición más ampliamente aceptada de asma comprende las siguientes características (figura 5-1): • Obstrucción de la vía respiratoria inferior que es reversible parcial o completamente, bien de forma espontánea o con tratamiento broncodilatador o antinflamatorio. • Inflamación crónica de la vía respiratoria. • Aumento de la reactividad de la vía respiratoria a varios estímulos, como el aire, el frío o el ejercicio en el ambiente natural y metacolina o histamina inhaladas en un ambiente de laboratorio, con episodios recidivantes de sibilancias, tos y disnea. Al asma se la considera cada vez más un síndrome clínico, o un grupo de enfermedades, todas las cuales comparten una presentación clínica común (inflamación de la vía respiratoria) pero tienen múltiples vías patogénicas (es decir, diferentes tipos y causas de inflamación). Parece que un fondo genético adecuado, junto a ciertas exposiciones ambientales (virus, alérgenos) a edades críticas del desarrollo, forma la base para el desarrollo de esta enfermedad (figura 5-2). Además, cada vez se considera más al asma una enfermedad progresiva6,7 en la que la inflamación de la vía respiratoria conduce a su reestructuración y provoca cambios estructurales que pueden dar lugar a

Mecanismos subyacentes a la definición de asma Factores de riesgo ambientales (causas)

Inflamación

Hiperreactividad de la vía respiratoria

Obstrucción del flujo aéreo Factores precipitantes

Síntomas

Figura 5-1. Mecanismos subyacentes a la definición de asma.

una pérdida cada vez mayor de la función pulmonar y de la reversibilidad. Este capítulo revisa nuestro conocimiento actual sobre la causa, la evolución natural, los síntomas, la identificación y el tratamiento ambulatorio y hospitalario del asma.

EPIDEMIOLOGÍA La carga del asma ha aumentado progresivamente en todo el mundo en lo que respecta a la prevalencia, el coste, la morbilidad y la mortalidad8. Alrededor de 26 millones de personas en EE.UU. han recibido un diagnóstico de asma en algún momento de su vida, y de ellos 8,6 millones tenían menos de 18 años. La prevalencia por grupos de edad se muestra en la figura 5-3. El inicio del asma en los niños se produce antes de los 2 años de edad en el 50% y antes de los 5 años en el 80%. El asma es ahora la enfermedad crónica más frecuente en la infancia y es la principal causa de absentismo escolar. La prevalencia ha aumentado en todo el mundo, como se ilustra en la figura 5-4, y llega a afectar hasta el 32% de la población en algunos países. La prevalencia aumentó en particular en los niños estadounidenses entre 1982 y 1992. Según la hipótesis de la higiene ampliamente aceptada, la occidentalización y las condiciones de vida más limpias han hecho que el sistema inmunitario se desarrolle de una forma que favorezca la mayor expresión de las enfermedades alérgica y asmática. Luego parece que los cambios ambientales son una fuerza rectora predominante del cambio de al menos algunos de los cambios epidemiológicos observados. La hospitalización aumentó el 17,2% entre 1980 y 1999. El mayor incremento tuvo lugar en el grupo de edad preescolar. Sólo en los niños el ama se asoció a más de 3,5 millones de visitas al médico, a unas 650.000 visitas al departamento de urgencias y a 190.000 hospitalizaciones en 1999. El aumento en los ingresos por asma en el Children’s Hospital of Pittsburgh se ilustra en la figura 5-5. Lamentablemente, la mortalidad asociada al asma también ha aumentado, en especial en los niños (figura 5-6). Sorprende que alrededor de un tercio de las muertes relacionadas con el asma ocurriera en niños con una enfermedad leve. Además, el conocimiento del asma es un problema importante, porque el 10%-15% de los niños en edad escolar tiene un asma no diagnosticada. El asma mata a unas 5000 personas al año en EE.UU. La mayoría de las hospitalizaciones y muertes relacionadas con el asma es prevenible prestando una atención adecuada a la gravedad, los factores desencadenantes y el tratamiento. Muchas de las tendencias epidemiológicas se expresan de forma desproporcionada en los niños afroamericanos. Sus posibles explicaciones son la falta de acceso a una asistencia médica adecuada y la pobre-

81

82

ASMA

Orígenes y evolución natural del asma

Figura 5-2. Orígenes y evolución natural del asma. Los síntomas de asma pueden comenzar en la infancia o en la edad adulta. Los niños afectados pueden presentar aparentes remisiones, con posibles recaídas posteriores, o experimentar una enfermedad progresiva (pérdida de función pulmonar e irreversibilidad). Parece que los virus, los alérgenos y los genes participan en el desarrollo del asma. A, antecedente.

Factores genéticos (atopia)

Remisión

Virus

Sibilancias

Recaída o progresión de la enfermedad

ASMA

A. familiar de asma Exposición pasiva al tabaco Enfermedades atópicas Nuevo comienzo Alérgenos Inflamación y reestructuración

Tendencias en la prevalencia del asma por edad en EE.UU. (1985-1996)

Prevalencia aumentada de asma en niños/adolescentes

80 1979 Frecuencia/1000 habitantes

Suecia 70

1991 1989

60

Reino Unido

1994

50 1982 EE.UU. 40

1992 1975

30

Nueva Zelanda

1989

20 86

Edad (años) <18

87

88

18-44

89

90 91 Año

45-64

65;

92

93

94

95

1982

96

Australia

Total (todas las edades)

Figura 5-3. Prevalencia de asma por grupo de edad y año, desde 1985 a 1996. (Adaptado con autorización de Grant EN, Wagner R, Weiss KB: Observation on emerging patterns of asthma in our society. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S1-S9.)

Figura 5-5. Hospitalizaciones por asma en el Children’s Hospital of Pittsburgh por año que muestra aumentos acentuados. (Tomado de Skoner DP: Why we must do a better job controlling asthma. Contemporary Pediatrics 2001;18[8]:49-62.)

1992 0

5

10

15 20 Prevalencia (%)

25

30

35

Figura 5-4. Aumentos dependientes del tiempo de la prevalencia de asma internacionalmente desde 1979 a 1992 (GINA). (Adaptado de la presentación en diapositivas de GINA, www.ginasthma.com. Diapositiva 21.) Los ingresos por asma en el Children’s Hospital of Pittsburgh están aumentando 900 800 La mayoría son preescolares, con bajo nivel socioeconómico 700 y no tratados con controladores 600 500 400 300 200 100 0

Ingresos

85

1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 Años

ASMA

za, como la que existe a menudo en el interior de las ciudades, así como el estilo de vida sedentario y una exposición intensa al humo del tabaco y a alérgenos como las cucarachas. Un factor importante es el uso insuficiente de los medicamentos controladores. Las sibilancias son muy comunes en los niños pequeños y sólo a veces se deben al asma. Algunos estudios de cohortes desde el nacimiento han descrito hasta un 50% de niños que experimenta un episodio de sibilancias en el primer año de vida9. Pero a los 6 años de edad sólo alrededor del 40% de estos niños tiene sibilancias persistentes y asma,

Mortalidad pediátrica por asma 5 0-4 años de edad 5-14 años de edad

3

mientras que el resto tiene un trastorno denominado sibilancias benignas transitorias de la lactancia (figura 5-7). Los factores ligados al primer grupo pero no al último son una sensibilización temprana a alérgenos y las sibilancias fuera de los catarros. Los lactantes con sibilancias transitorias y benignas parecen nacer con vías respiratorias pequeñas que les predisponen a las sibilancias cuando sufren infecciones víricas. A medida que sus vías respiratorias crecen, los síntomas desaparecen. Por el contrario, los que tienen sibilancias persistentes y asma nacen con una función pulmonar normal pero, compatible con la hipótesis de que el asma es una enfermedad progresiva, ya tienen una función pulmonar anormal a los 6 años de edad. También compatible con esa hipótesis, estudios epidemiológicos grandes han demostrado una pérdida progresiva de la función pulmonar con el tiempo en los asmáticos10 (figura 5-8). Este grupo de estudios ha conducido a la idea ampliamente promovida de que una ventana de intervención temprana podría evitar tal progresión. En la infancia los niños se afectan un 30% más que las niñas y tienden a tener una enfermedad más grave. Más allá de la pubertad, la distribución por sexos es igual, y en algunos estudios predominan las mujeres. El asma se considera un componente de la marcha atópica, de

1

0

1980* 1985

1990

1995 1996 Año

1997

1998

1999†

*Código 493 de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Manual of the international statistical classification of diseases, injuries, and causes of death. 9th revision. Geneva, Switzerland: WHO, 1977; †Códigos J45-J46 de la OMS. Manual of the international statistical classification of diseases, injuries, and causes of death. 10th revision. Geneva, Switzerland: WHO, 1999.

Figura 5-6. Mortalidad por asma pediátrica por año que ilustra que las muertes por asma han aumentado más del doble en los niños de 0 a 14 años entre 1980 y 1999. (Adaptado de Centers for Disease Control and Prevention MMWR 1998;47[SS-1]:1-26.) Asma y sibilancias en los primeros 6 años de vida Significación de las sibilancias a los 3 años De los pacientes con sibilancias antes de los 3 años, estas persistieron a los 6 años de edad en el 40% Sibilancias transitorias Menor calibre de la vía respiratoria Sin hiperreactividad bronquial Las sibilancias se resolvieron a los 6 años de edad

Sibilancias persistentes Atopia Hiperreactividad bronquial Deterioro significativo de la función pulmonar a los 6 años de edad

Figura 5-7. Asma y sibilancias en los primeros 6 años de vida. Entre los niños con sibilancias menores de 3 años, la mayoría tiene un trastorno transitorio que desaparece antes de los 6 años de edad, mientras que alrededor del 40% tiene sibilancias persistentes que indican asma. Se ilustran las características de los dos grupos. (Tomado de Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al.: Asthma and wheezing in the first six years of life. N Engl J Med 1995;332:133-138.)

FEV1 ajustado por edad (litros)

1,7 2

Mujer

1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 0,3 20

30

40

50 Edad

Fumadoras Sin asma (n = 9490) Asma (n = 733)

1,7 FEV1 ajustado por edad (litros)

Muertes por millón

4

83

60

70

80

No fumadoras Sin asma (n = 8561) Asma (n = 454)

Varón

1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 0,3 20

30

40

50 Edad

Fumadores Sin asma (n = 9332) Asma (n = 630)

60

70

80

No fumadores Sin asma (n = 5480) Asma (n = 314)

Figura 5-8. Cambios con la edad del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ajustado por edad según el sexo, el estado o no de fumador y la presencia o no de asma. (Lange P, Parner J, Vestbo J, et al.: A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998;339[17]:1197.)

ASMA

manera que los lactantes con una predisposición genética presentan un eccema (a menudo con alergia alimentaria) poco después del nacimiento que a menudo desaparece a medida que presentan una sensibilidad a aeroalérgenos y una rinitis alérgica a los 2-4 años de vida y, muy a menudo, síntomas de asma. El término asma intrínseca se ha aplicado a aquellos en que no se detectan anticuerpos del tipo inmunoglobulina (Ig) E mediante pruebas cutáneas. Pero un estudio demostró un aumento de las concentraciones séricas de IgE en una gran cohorte de asmáticos (figura 5-9), lo que indica que la prevalencia del asma se asocia a las concentraciones de IgE11. Pero en ciertos pacientes el anticuerpo IgE específico implicado no puede detectarse usando métodos habituales, como las pruebas cutáneas o de detección en el suero de anticuerpos IgE (por ello asma intrínseca). En consecuencia, ya no se usan los términos extrínseco (que implica a la IgE) ni intrínseco para caracterizar el asma. Las infecciones víricas que sólo pueden detectarse en la vía respiratoria superior pueden asociarse a la hiperreactividad bronquial y la disfunción de la vía respiratoria pequeña. Las infecciones víricas suponen hasta el 80% de los episodios de sibilancias en los niños pequeños durante el otoño y el invierno12. El virus sincitial respiratorio predomina en los niños menores de 2 años, mientras que los rinovirus predominan en los mayores de 2 años (figura 5-10). Mycoplasma pneumoniae puede causar más del 50% de los episodios de sibilancias en los adolescentes. El virus sincitial respiratorio puede causar la bronquiolitis del lactante, que generalmente se manifiesta en forma de sibilancias en los niños pequeños y a veces debe diferenciarse del asma (tabla 5-1). Casi todos los pacientes sufren una infección por el virus sincitial respiratorio durante los primeros 2 años de vida, pero sólo algunos presentan una bronquiolitis. De hecho, la afectación de la vía respiratoria

inferior durante estas infecciones es un factor de riesgo fuerte de las sibilancias persistentes y del diagnóstico posterior de asma. Hasta el 50% de los niños con asma, en especial de aquellos con grados leves, muestra una remisión clínica y se hacen asintomáticos durante el período de seguimiento de 10 a 20 años. Pero en estas personas los estudios de biopsias de la vía respiratoria han registrado una inflamación activa y una reestructuración de la vía respiratoria, y muchos experimentan una recrudescencia de los síntomas durante años de seguimien-

Relación entre la concentración de IgE total y el asma 30 Prevalencia de asma (%)

84

20

10

0

<:1,5

:1,5 a<:0,5 :0,5 a<0,5 0,5 a<1,5 Intervalos de puntuación Z de IgE sérica

Figura 5-9. Relación entre concentración de inmunoglobulina (Ig) E total y prevalencia de asma. Obsérvese la fuerte relación. (Tomado de Burrows B, Martinez FD, Haloren M, et al.: Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens. N Engl J Med 1989;320:271-277.)

TABLA 5-1 Características que diferencian el asma de la bronquiolitis en los niños Asma

Bronquiolitis

Causa principal de los síntomas

Virus, alérgenos, ejercicio, etc.

Virus sincitial respiratorio, metaneumovirus

Edad de inicio

50% a los 2 años

<24 meses

80% a los 5 años Sibilancias recidivantes

Sí (característica)

70% (dos episodios) 30% progresa a asma (tres episodios)

Inicio de las sibilancias

Agudo si está inducida por alergia o ejercicio

Insidioso

Síntomas concomitantes de infección respiratoria superior

Sí, si es infecciosa

Sí

Antecedente familiar de alergia y asma

Frecuente

Infrecuente en niños con dos episodios

Eosinofilia nasal

Con rinitis alérgica

Falta

Auscultación torácica

Si es vírica, como en la bronquiolitis No vírica: sibilancias espiratorias de tono alto

Crepitantes sibilantes finos y sibilancias inspiratorias y espiratorias gruesas

Manifestaciones alérgicas concomitantes

Si es asma alérgica

Suelen faltar

Concentración de IgE

Elevada

Normal

Respuesta a broncodilatador

Sí (característica)

No responde o parcialmente

Ig, inmunoglobulina.

1,5 ;

ASMA

to. Como mínimo esto exige una vigilancia y monitorización cuidadosa si se suspende el tratamiento controlador. Pero esta observación, junto con las pruebas de que el asma es una enfermedad progresiva, ha llevado a la mayoría de los clínicos a recomendar el tratamiento prolongado sin interrupciones con medicamentos controladores antinflamatorios a diario.

FISIOPATOLOGÍA FISIOPATOLOGÍA GENERAL Aunque el trastorno subyacente en el asma es la inflamación de la vía respiratoria, las manifestaciones clínicas del asma se manifiestan con la aparición periódica de una obstrucción de la vía respiratoria (figura 5-11). Cuando se les evalúa, los pacientes con asma intermitente o persistente leve pueden no tener signos detectables de obstrucción al flujo aéreo en las pruebas de función pulmonar habituales. Pero los que tienen asma persistente moderada o grave pueden tener anomalías detectables en la exploración física y en las pruebas de función pulmonar (espirometría en la consulta y medidas del flujo espiratorio máximo en el domicilio). A pesar de la variabilidad en la presencia y grado de la obstrucción al flujo aéreo durante las sucesivas visitas a la consulta, la anamnesis suele revelar que los pacientes con asma manifiestan síntomas clínicos (y por ello limitación al flujo aéreo) tras exponerse a alérgenos, irritantes ambientales, infecciones víricas, ejercicio y aire frío1 (tabla 5-2). Esta tendencia a presentar obstrucción en la vía respiratoria en respuesta a sustancias ambientales normalmente inocuas se conoce como hiperreactividad de la vía respiratoria. Su presencia puede demostrarse en el laboratorio de pruebas de función pulmonar usando pruebas de provocación bronquial, en las que se monitoriza la función pulmonar mientras los pacientes inhalan concentraciones crecientes de metacolina o histamina con el fin de establecer la concentración que reduce un 20% el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1). Casi todos los pacientes con asma tienen hiperreactividad de la vía respira-

85

toria, aunque también pueden tenerla en menor grado pacientes con otros trastornos como la fibrosis quística. Otros estímulos que pueden usarse para medir el grado de hiperreactividad de la vía respiratoria son sustancias farmacológicas como la hiperventilación con aire frío y seco y con ejercicio. De hecho, la gravedad clínica del asma (y con ello las necesidades de medicamentos) tienden a ir paralelas al grado de hiperreactividad de la vía respiratoria. La hiperreactividad grave de la vía respiratoria da lugar a un grado considerable de labilidad bronquial en los asmáticos, de manera que pueden producirse reducciones del flujo de la vía respiratoria de forma brusca e inesperada. Uno de los signos de la hiperreactividad de la vía respiratoria en los pacientes con asma es una fluctuación exagerada de los flujos espiratorios matutinos y vespertinos (figura 5-12). Esta evaluación se ha incorporado a las directrices del asma para clasificar la gravedad del asma. La variabilidad diurna normal del flujo aéreo en los sujetos que no son asmáticos es de alrededor del 10% o menor, pero la variabilidad puede aumentar espectacularmente en los pacientes con grados altos de hiperreactividad de la vía respiratoria y asma grave. Los mecanismos propuestos para el desarrollo de la hiperreactividad de la vía respiratoria son la inflamación de la vía respiratoria, las anomalías en la integridad del epitelio bronquial, los cambios de la función del músculo liso bronquial, los cambios en el control nervioso autónomo de la vía respiratoria (reducción de las respuestas betadrenérgicas y aumento de las alfadrenérgicas y colinérgicas) y del grado de obstrucción basal al flujo aéreo. Uno de los mecanismos primarios responsables de la aparición de la hiperreactividad de la vía respiratoria es la inflamación de la vía respiratoria, que ahora se ha demostrado directamente usando biopsias mucosas13 (figura 5-13). La inflamación de la vía respiratoria es compleja y variable pero está presente en todos los grados de gravedad del asma persistente y muy al principio en la evaluación de la enfermedad en los adultos y los niños. Los linfocitos Th2, los mastocitos y los eosinófilos parecen los principales orquestadores de la inflamación, pero los neutrófilos podrían participar en los casos más graves7,14. Los eosinófilos, cuya migración tisular y activación pueden estar dirigidas por

Positivo (%)

Identificación de virus en lavados nasales 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Antígeno o cultivo de VSR Rinovirus por RT-PCR

*

Sibilancias Control (n=22) (n=17) Menores de 2 años

Cultivo de rinovirus Otros virus

*

Sibilancias Control (n=48) (n=42) 2-16 años

*p < 0,005 en sibilancias frente a sujetos control en grupo de edad.

Figura 5-10. Identificación de virus en lavados nasales de niños con sibilancias y control en función de la edad. RT-PCR, reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa; VSR, virus sincitial respiratorio. (Tomado de Rakes GP, Arruda E, Ingram JM, et al.: Rhinovirus and respiratory syncytial virus in wheezing children requiring emergency care. IgE and eosinophil analyses. Am J Respir Crit Care Med 1999;159[3]:785-790.)

TABLA 5-2 Desencadenantes del asma 1. Infecciones

Virus Sinusitis bacteriana

2. Alérgenos

Pólenes Productos animales Hongos Polvo Cucarachas Aire frío

3. Factores de la vía respiratoria

Hiperventilación (p. ej., llanto, risa) Ejercicio

4. Irritantes

Gases nocivos, olores Humo de cigarrillo

5. Farmacológicos

Ácido acetilsalicílico

6. Psicológicos

Emociones

86

ASMA

Cambios anatomopatológicos en las vías respiratorias de los asmáticos Vasodilatación

Nuevos vasos

Fuga de plasma Exudación de plasma

Descamación del epitelio Tapón de moco

Hiperplasia de célula caliciforme Paso de aire

Hiperplasia de glándulas mucosas Engrosamiento de la membrana basal Fibrosis subepitelial

Edema

Hipertrofia y contracción del músculo liso

A

Infiltración de neutrófilos y eosinófilos

Los cambios crónicos se identifican con la cursiva y el resto son cambios agudos. Normal

Espesor normal de la pared de la vía respiratoria Calibre basal normal de la vía respiratoria

Asma crónica con reestructuración de la vía respiratoria

Espesor aumentado de la pared de la vía respiratoria Calibre basal reducido de la vía respiratoria

B Figura 5-11. Cambios anatomopatológicos en las vías respiratorias de los asmáticos (A) y en el proceso de reestructuración de la vía respiratoria en el asma (B).

ASMA

Calibre de la vía respiratoria

Asma

Vía respiratoria normal

4:00 h 16:00 h

Tiempo (24 horas del reloj)

Figura 5-12. Ilustración de la variabilidad diurna del calibre de la vía respiratoria en los pacientes con asma y en los sujetos normales.

87

los productos secretados por los mastocitos, los macrófagos y las células epiteliales de los pulmones, se han ligado a alteraciones de la integridad epitelial, anomalías en el control nervioso autónomo del tono de la vía respiratoria y mayor reactividad del músculo liso respiratorio. Otra célula con una función clave en estos acontecimientos es el linfocito T. De hecho, esta célula, una vez activada por el antígeno, puede dirigir el desarrollo y mantenimiento de la inflamación de la vía respiratoria mediante la secreción de citocinas proinflamatorias solubles como la interleucina (IL) 4 y la IL-5, que tienen la capacidad de influir en el estado de activación de varias células inflamatorias de forma autocrina y paracrina. La inflamación latente se acompaña, además, de un proceso de reestructuración que comprende la ruptura epitelial, el edema, los haces hipertrofiados e hiperplásicos de músculo liso, el aumento de los vasos, el incremento de la secreción de moco y un engrosamiento notable de la membrana basal reticular debido al depósito de colágeno (véanse figuras anteriores). Esta reestructuración puede relacionarse con la reducción prolongada de la función pulmonar y la pérdida de reversibilidad observada en los pacientes asmáticos. Los mediadores inflamatorios también desempeñan una función importante en la patogenia de ciertas características del asma, como los

B

A

Luz Mucosa Membrana basal

Luz Células inflamatorias y moco

Submucosa Cristales de Charcot-Leyden

Músculo liso de la vía respiratoria

C

D

Figura 5-13. Aspecto histopatológico de la vía respiratoria. A. Obsérvese el infiltrado eosinofílico difuso en la submucosa y en la luz, el moco intraluminal, la hipertrofia del músculo liso y el aspecto de la membrana basal engrosada, que puede representar el depósito de colágeno a lo largo de la membrana basal. B. Obsérvese la tinción roja de los cristales de Charcot-Leyden derivados del eosinófilo, rodeada por moco y eosinófilos en la luz de la vía respiratoria. C. Diagrama de la parte A con etiquetas en las zonas del tejido. D. Diagrama de la parte B con etiquetas en las zonas del tejido. (Por cortesía del Dr. Ronald Jaffe, Children’s Hospital of Pittsburgh.)

88

ASMA

procesos de inflamación y reestructuración (figura 5-14). Entre ellos están los leucotrienos cisteinílicos (figura 5-15). Algunas de las células que liberan estos potentes mediadores, como los eosinófilos, los basófilos y los mastocitos, tienen un grado inherente de liberabilidad de mediadores en el asma, lo que proporciona una posible explicación a las elevaciones observadas de las concentraciones plasmáticas de mediadores durante el asma aguda provocada en el laboratorio y la adquirida espontáneamente. En la patogenia del asma participan la genética y el ambiente. Los antecedentes familiares revelan a menudo hermanos, padres u otros familiares de primer grado afectados. Todavía no se ha identificado ningún gen específico del asma, pero los recientes avances en la biología molecular prometen definir mejor la base genética del asma (figura 5-16). Ciertos factores ambientales pueden ser un requisito para su presentación clínica. Por ejemplo, la tendencia a presentar hiperreactividad de la vía respiratoria puede heredarse, pero la exposición adecuada a ciertos alérgenos, virus respiratorios, sustancias químicas o estímulos psicosociales son desencadenantes asociados para su expresión clínica en forma de asma. Los experimentos de laboratorio han demostrado que la inhalación de un alérgeno relevante por un paciente con asma alérgica provoca una reducción aguda del FEV1 y el inicio de los síntomas de asma en los 30 minutos que siguen a la exposición (figura 5-17). Este tipo de desencadenante puede hacer que los mastocitos, los macrófagos y las células epiteliales del bronquio liberen mediadores inflamatorios, que después

desencadenan el broncoespasmo. En las horas siguientes la función de la vía respiratoria se normaliza en la mayoría de los pacientes. Si se monitoriza su progreso, alrededor del 50% de estos pacientes experimenta después una segunda reducción del FEV1 unas 4-8 horas después de la exposición, lo que se denomina reacción alérgica tardía (véase figura 5-17). Es importante que el grado de hiperreactividad bronquial a estímulos inespecíficos aumenta en los pacientes que experimentan reacciones alérgicas tardías. Se cree que esto se relaciona con la intensa inflamación de la vía respiratoria que surge en estos pacientes, que se manifiesta por un mayor número de eosinófilos en las vías respiratorias junto a otras células. La migración de los eosinófilos a las vías respiratorias y su activación pueden estar dirigidas por los mediadores inflamatorios liberados poco después de la reacción alérgica inmediata. De hecho, los pacientes que experimentan reacciones bronquiales tardías secuenciales podrían mostrar valores progresivamente mayores de hiperreactividad de la vía respiratoria, como se ve en el asma. Las infecciones víricas también intervienen en la fisiopatología del asma con la aparición de mayores valores de hiperreactividad de la vía respiratoria y una mayor frecuencia de reacciones asmáticas de fase tardía al alérgeno durante las infecciones agudas. De hecho, los aumentos de la hiperreactividad de la vía respiratoria que siguen a una infección vírica respiratoria pueden persistir durante semanas tras la infección. Los posibles factores que contribuyen a estos fenómenos son la lesión epitelial directa, la producción de anticuerpos IgE específicos frente al virus, la mayor producción de anticuerpos IgE específicos frente a otros antíge-

Patogenia del asma

GM-CSF, IL-3, IL-5

TH2

Alérgeno Célula presentadora F de antígeno -CS GM

Estímulos inespecíficos

IL-4

IL-4

IL-6

Eosinófilo

IL-3

IL-13

IL-9 IgE

Linfocito B Mastocito Macrófago

Basófilo

ECP

Histamina Triptasa

TNF-a IL-1

LTC4, LTD4, moléculas de adhesión, NO, O2-, PG, PAF Lesión epitelial

Fuga de vaso sanguíneo Edema

Proliferación Contracción del músculo del músculo liso liso bronquial Proliferación del fibroblasto Síntesis de colágeno

Hipersecreción de moco Hiperreactividad bronquial

Estrechamiento de la vía respiratoria

Síntomas

Figura 5-14. Células y mediadores que interaccionan para dar lugar a la fisiopatología del asma. ECP, proteína catiónica del eosinófilo; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; IL, interleucina; LT, leucotrieno; NO, óxido nítrico; O2-, superóxido; PAF, factor activador de las plaquetas; PG, prostaglandinas; TH, linfocito T cooperador; TNF, factor de necrosis tumoral.

ASMA

Biosíntesis de los leucotrienos y bloqueo

Ácido araquidónico

Inhibidores directos de 5-lipoxigenasa o FLAP

CO FLAP 5-LO PG

TX

89

nos, el aumento de las vías inflamatorias neurógenas y el incremento de la liberación de mediadores de las células inflamatorias. Además de los virus y los alérgenos, otras sustancias ambientales, como el ozono inhalado, pueden inducir una inflamación e hiperreactividad de la vía respiratoria. Una vez que la hiperreactividad de la vía respiratoria está presente (y con ello los síntomas comunes del asma de sibilancias y disnea), puede desencadenarse la obstrucción bronquial con valores inferiores al umbral de exposición a irritantes ambientales inespecíficos, como el humo de los cigarrillos y el dióxido de azufre.

5-HPETE Leucotrienos cisteinílicos

FISIOPATOLOGÍA DE LAS EXACERBACIONES DEL ASMA

LTA 4

LTC 4 LTD 4

LTB 4

LTE 4

Broncoespasmo, edema, ↑ moco Antagonistas del receptor CysLT1

Tto

CysLT1 Receptor

Figura 5-15. Vías biosintéticas de los leucotrienos y bloqueo. Obsérvese la interacción entre los leucotrienos cisteinílicos y el receptor CysLT1 (leucotrieno) y la función de los antagonistas del receptor. Este tipo de receptor está en la superficie de células como las musculares lisas de la vía respiratoria y los eosinófilos. HPETE, ácido hidroperoxieicosatetranoico; PG, prostaglandinas; Tto, tratamiento; TX, tromboxano.

Modelo genético de trastornos atópicos Rinitis alérgica

Fenotipo

?? Clima frío

??

Asma

Eccema

Alérgenos

??

=

IgE HRB total IgE específica/prueba cutánea

Genotipo

??

+

?? ??

Infecciones

Ambiente

Ejercicio

Humo de cigarrillo ??

La aparición de los síntomas típicos del asma aguda (empeoramiento progresivo de la tos, disnea, sibilancias y opresión torácica) se acompaña de reducciones de los flujos espiratorios. La contracción del músculo liso bronquial es uno de los principales factores que contribuye a la obstrucción de la vía respiratoria. Otros factores son los cambios inflamatorios, como el edema de la mucosa y los tapones de moco, que dan lugar al atrapado del aire y la hiperinsuflación. Los cambios fisiológicos que progresan a medida que el proceso agudo empeora son las alteraciones clínicas y de laboratorio. Clínicamente, los pacientes con una obstrucción progresiva de la vía respiratoria usan los músculos accesorios de la respiración (músculos esternocleidomastoideos) para mantener el estado de hiperinsuflación. Esto hace posible a su vez que los pacientes mantengan la permeabilidad de la vía respiratoria y con ello el intercambio gaseoso adecuado. De hecho, el uso de los músculos accesorios para respirar se correlaciona muy bien con la gravedad de un episodio de asma aguda y es superior a la disnea y las sibilancias como indicador de un episodio grave. La gravedad del asma aguda se evalúa no obstante mejor con las pruebas de función pulmonar. Durante el asma aguda se observan cambios progresivos en la capacidad residual funcional (aumentada), el FEV1 (reducido), el flujo espiratorio máximo (reducido) y la capacidad vital forzada (reducida o normal). El último cambio se correlaciona con el grado de hiperinsuflación. La evaluación de los gases sanguíneos puede revelar hipoxemia por el emparejamiento incorrecto entre la ventilación y la perfusión. La hipocapnia (reducción de las concentraciones arteriales de dióxido de carbono) y la alcalosis respiratoria (aumento del pH) son las manifestaciones usuales de las primeras fases del asma aguda, porque en estas fases se mantiene la ventilación alveolar. Pero en la obstrucción más grave la ventilación se reduce y las concentraciones arteriales de dióxido de carbono aumentan (hipercapnia) con una reducción del pH y una acidosis respiratoria. Esta última observación señala la aparición de la insuficiencia respiratoria aguda y la presencia de un FEV1 menor del 25% del valor predicho. Otros cambios fisiológicos que aparecen en el asma son el aumento de la resistencia vascular pulmonar y de la poscarga en el ventrículo izquierdo debido a las presiones pleurales negativas elevadas resultado de la hiperinsuflación pulmonar. La manifestación clínica de estos cambios es el pulso paradójico, que es una reducción exagerada de la presión sistólica durante la inspiración. Su presencia se correlaciona con un FEV1 menor del 50% del valor predicho en ese paciente.

HRB, hiperreactividad bronquial

Figura 5-16. Modelo genético de trastornos atópicos en el que el fenotipo (expresión de la enfermedad) está determinado por el genotipo y la exposición al ambiente. Muchos de los genes son desconocidos, pero algunos están bien caracterizados. Ig, inmunoglobulina.

PRESENTACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El asma puede manifestarse de diferentes formas, desde el antecedente de síntomas asociados a una infección respiratoria superior o a la exposición a alérgenos, la tos crónica aislada o las sibilancias relacio-

90

ASMA

El diagnóstico de asma precisa la demostración de la obstrucción episódica de la vía respiratoria y la reversibilidad de esa obstrucción, preferiblemente usando la espirometría en niños mayores de 5 años y las exploraciones clínicas repetidas en los niños menores, así como la exclusión de otros diagnósticos. Estos diagnósticos alternativos pueden incluir trastornos como la disfunción de las cuerdas vocales en el paciente mayor y el anillo vascular en el niño pequeño (tablas 5-3 y 5-4). La presencia de tos recurrente o de sibilancias desencadenadas por la noche o por el ejercicio o la exposición al aire frío, en especial

Provocación con alérgeno

FEV1

nadas con el ejercicio hasta los episodios repetidos de sibilancias, disnea y taquipnea con diversos grados de intensidad y que requieren varios niveles de intervención (p. ej., visita al departamento de urgencias, hospitalización, estancia en unidad de cuidados intensivos). El asma que se diagnostica en la clínica representa probablemente un grupo heterogéneo de trastornos con muchas posibles causas subyacentes. Esta heterogeneidad es probablemente responsable de la variabilidad observada en su presentación en diferentes pacientes con asma, así como en el mismo sujeto en diferentes momentos.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Horas

A

Respuestas temprana y tardía en la vía respiratoria inducidas por el alérgeno

B

0

8

1

Músculo liso

Vaso sanguíneo

Pared de la vía respiratoria

Receptor FcεRI

Tiempo (h)

Infiltración celular

Histamina PGD2 LTC 4 PAF Triptasa IL-3 IL-5 GM-CSF

Alérgeno

ECP MBP

Proteasa PAF

TNF TGF Eosinófilo

Neutrófilo

Mastocito IgE Alérgeno Linfocito T

Figura 5-17. A. Respuestas asmáticas temprana y tardía del FEV1 (volumen espiratorio forzado en 1 segundo) a la provocación con alérgeno inhalado. B. Respuestas temprana y tardía en el tejido de la vía respiratoria inducidas por el alérgeno. Es notable que la hiperreactividad de la vía respiratoria aumente después de las respuestas asmáticas tardías. ECP, proteína catiónica del eosinófilo; FcεRI, receptor de Fcε; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina; LTC4, leucotrieno C4; MBP, proteína principal básica; PAF, factor activador de las plaquetas; PGD2, prostaglandinas D2; TGF, factor transformador del crecimiento; TNF, factor de necrosis tumoral.

ASMA

91

TABLA 5-3 Diagnóstico diferencial de las sibilancias (causas diferentes al asma) Pistas diagnósticas

Posible causa

Inicio brusco de sibilancias, asfixia o tos; sibilancias recidivantes, tos persistente o neumonía recidivante

Aspiración de cuerpo extraño

Sibilancias crónicas que no responden a broncodilatadores ni a corticosteroides; las sibilancias pueden aumentar con la alimentación, el llanto, los cambios de postura o la flexión del cuello

Anillos vasculares

Estridor y sibilancias persistentes presentes desde el nacimiento

Membranas laríngeas

Respiración ruidosa, en especial en inspiración; respiración ruidosa y sibilancias intermitentes que aumentan cuando el lactante está en decúbito supino; estridor desde el nacimiento; antecedentes de dificultad para alimentarse

Laringotraqueomalacia

Síntomas de infección de la vía respiratoria superior (tos, fiebre, rinitis); taquipnea, retracciones, cianosis

Bronquiolitis

Retraso del crecimiento, fiebre, diarrea, neumonía recidivante

Fibrosis quística

Antecedente de prematuridad e intubación; aumento de la hiperreactividad de la vía respiratoria, dificultad respiratoria grave

Displasia broncopulmonar

Vómitos frecuentes; irritabilidad durante la alimentación; sibilancias recidivantes

Reflujo gastroesofágico

Sibilancias y neumonía recidivantes; episodios de tos o cianosis asociados a la alimentación

Fístula traqueoesofágica

Sinusitis, otitis media y neumonía recidivantes

Inmunodeficiencia primaria

Tomado de Fausnight TB, Gentile DA, Skoner DP: Determining the cause of recurrent wheezing in infants. J Respir Dis Pediatrician 2002;4:126-131.

Sospecha diagnóstica

Selección de pruebas diagnósticas

Cuerpo extraño

Radiografía de tórax inspiratoria y espiratoria, broncoscopia

Anillos vasculares

Esofagografía con bario

Membrana laríngea

Laringoscopia directa

Laringotraqueomalacia

Laringoscopia directa, radioscopia de vía respiratoria

Ganglios linfáticos aumentados de tamaño/tumores

Radiografía de tórax, TC, biopsia

Bronquiolitis

Lavado nasal en busca de VSR

Fibrosis quística

Prueba del sudor, pruebas genéticas

Reflujo gastroesofágico

pHmetría, endoscopia

Fístula traqueoesofágica

Esofagografía con bario y radioscopia

Inmunodeficiencia primaria

Hemograma con recuento diferencial, concentraciones de Ig

Asma

Ensayo con broncodilatadores y corticosteroides

Cardiopatía congénita

Radiografía de tórax, ECG, ECO

ECO, ecocardiografía; ECG, electrocardiograma; TC, tomografía computarizada; VSR, virus sincitial respiratorio. Tomado de Fausnight TB, Gentile DA, Skoner DP: Determining the cause of recurrent wheezing in infants. J Respir Dis Pediatrician 2002;4:126-131.

TABLA 5-4 Selección de pruebas diagnósticas para la evaluación de las sibilancias

92

ASMA

en el contexto de antecedentes familiares, es una pista particularmente útil para establecer el diagnóstico de asma. Algunos pacientes acuden con tos como única manifestación del asma. Estos pacientes suelen tener unas pruebas de función pulmonar normales, con cierta mejoría tras el broncodilatador, y manifiestan hiperreactividad de la vía respiratoria frente a estímulos provocadores, como la metacolina, el ejercicio o el aire frío (véase capítulo 3). Durante la anamnesis y la exploración física debe prestarse una atención particular al patrón de crecimiento de los niños. El asma grave puede suprimir el crecimiento de los niños pequeños15, pero un retraso del crecimiento es una característica predominante de muchos simuladores del asma, como la fibrosis quística. Además, debe observarse la presencia de signos respiratorios superiores compatibles con la rinitis alérgica (cornetes nasales edematosos y pálidos, congestión venosa suborbitaria [«ojeras»], pliegue nasal, líneas de Denie [véase capítulo 9]) y de las manifestaciones cutáneas de la dermatitis atópica (véase capítulo 15). La exploración debe centrarse en la aparición del tórax hiperexpandido, la presencia de cianosis, el grado de dificultad respiratoria, el uso de músculos accesorios, las sibilancias, la reducción del cociente inspiración-espiración, los roncus y otros signos de la auscultación que podrían indicar una neumonía o atelectasias. La exploración cardíaca debe dirigirse a la identificación de cardiopatías congénitas en los niños pequeños y de la insuficiencia cardíaca congestiva en los adultos. Los síntomas del asma aguda suelen consistir en una sensación progresiva de respiración insuficiente (disnea), tos y dificultad para respirar con o sin rinorrea, febrícula y otras manifestaciones de una infección respiratoria superior. En la auscultación, las sibilancias espiratorias o una fase espiratoria prolongada pueden ser la única manifestación de un

Respiración normal

Obstrucción de la vía respiratoria inferior

Volumen teleinspiratorio

A

Volumen telespiratorio

asma leve. Pero a medida que progresa el proceso obstructivo, la fase espiratoria se alarga (figura 5-18) y los roncus agudos musicales se hacen más intensos. Sin un tratamiento y reversión adecuados aparecen los signos de la hiperinsuflación (atrapado de aire), con una depresión de los diafragmas, una menor excursión de la pared torácica con la respiración y una hiperresonancia a la percusión. El paciente experimenta opresión torácica y ansiedad y trabaja intensamente para respirar. Aparece el uso de los músculos accesorios (contracciones visibles de los músculos escalenos, esternocleidomastoideos o ambos) y las retracciones (depresiones visibles en la pared torácica durante la inspiración) con o sin un grado acentuado de sibilancias en la auscultación. El paciente suele asumir una postura erecta para maximizar el intercambio de aire. A medida que los músculos respiratorios se cansan, el paciente se pone letárgico y cianótico, incluso con complementos de oxígeno. El máximo esfuerzo para respirar produce un intercambio de aire superficial, lo que se manifiesta por una menor intensidad y duración de los ruidos respiratorios inspiratorios a medida que se reduce el intercambio de aire. En consecuencia, un paciente con una obstrucción grave y un fracaso respiratorio inminente puede no tener sibilancias audibles porque ventila demasiado poco aire como para crear un sonido. Con la fatiga extrema, los músculos respiratorios fracasan, las retracciones disminuyen y el fracaso respiratorio es inminente a no ser que se inicie pronto un tratamiento adecuado. Tras la exploración inicial, una evaluación seriada del grado de dificultad respiratoria usando un sistema de puntuación clínico estandarizado (tabla 5-5), facilita la determinación de la respuesta al tratamiento y asegura una detección temprana del fracaso respiratorio inminente

Obstrucción de la vía respiratoria superior

Flujo de aire normal o relativamente mayor

B

Flujo de aire reducido

Duración de la fase inspiratoria

C

Duración de la fase espiratoria

Figura 5-18. Cambios característicos de los volúmenes pulmonares y duración de las fases respiratorias en las enfermedades obstructivas de la vía respiratoria superior e inferior. Respiración normal (A). En la auscultación, la fase espiratoria se prolonga en las enfermedades de la vía respiratoria inferior (B) y la fase inspiratoria lo hace en las enfermedades de la vía respiratoria superior (C). Obsérvese el aumento de los volúmenes pulmonares (hiperinsuflación) durante las dos fases respiratorias en las enfermedades de la vía respiratoria inferior. (Adaptado con autorización de Skoner D, Stillwagon P, Friedman R, Fireman P: Pediatric Allergy and Immunology. In Davis H, Zitelli B [eds]: Atlas of Pediatric Physical Diagnosis. London, Gower Press, 1987.)

ASMA

o de otras complicaciones. Cualquier cambio del estado de conciencia exige una evaluación rápida de un fracaso respiratorio inminente. Entre los episodios de asma aguda las observaciones físicas varían con la cronicidad del proceso morboso. En los asmáticos leves, la exploración suele ser completamente normal, pero pueden desencadenarse sibilancias en los niños mediante una compresión manual suave de la pared torácica, lo que limita la expansión e incrementa el trabajo respiratorio. Por el contrario, los asmáticos graves con un antecedente largo de obstrucción de la vía respiratoria que no han recibido tratamiento adecuado pueden tener signos de enfermedad pulmonar crónica. Esto incluye una escasez de tejido graso subcutáneo y una configuración en barril (figura 5-19A). Los adultos con asma crónica pueden producir mucho esputo. En la auscultación se encuentran con frecuencia crepitantes, sibilancias, roncus y una menor intensidad y duración de la fase inspiratoria de la respiración. La radiografía de tórax puede mostrar zonas de atelectasia (figura 5-19B). El asma debe considerarse parte del diagnóstico diferencial de cualquier paciente con síntomas o signos respiratorios inferiores crónicos o recidivantes de obstrucción. Aunque debe mantenerse un índice alto de sospecha, los diagnósticos pueden ser excesivos o erróneos si se

93

hacen apresuradamente sin pruebas de apoyo adecuadas. Debe enseñarse a los pacientes o a sus padres que la evaluación del médico es esencial durante los episodios de sospecha de asma de forma que puedan registrarse las sibilancias u otros signos de obstrucción de la vía respiratoria inferior y la reversibilidad, si están presentes. El asma es la causa más común de episodios recidivantes de tos y sibilancias en adultos y niños. Pero el asma se diagnostica con frecuencia mal o de forma insuficiente, en especial en niños pequeños que tienen sibilancias sólo durante las infecciones respiratorias y que están etiquetados de bronquitis, bronquiolitis o neumonía. No obstante, el diagnóstico diferencial del asma comprende otros varios trastornos, dependiendo del grupo de edad que se considera (véanse figuras previas). A cualquier paciente con asma aguda que presenta síntomas de dolor torácico pleurítico, disnea grave, cianosis y taquipnea, así como signos físicos de reducción o falta de ruidos respiratorios en un lado, se le debe hacer una radiografía para buscar un neumotórax (figura 5-20A). Con el neumotórax a tensión la tráquea, el mediastino y los bordes cardíacos pueden desplazarse al lado opuesto (figura 5-20B). El neumomediastino y el enfisema subcutáneo, que afectan habitualmente al cuello y las regiones supraclaviculares, son más comunes que el neumotórax.

TABLA 5-5 Estimación de la gravedad de las exacerbaciones agudas del asma en los niños* Signo/síntoma

Leve

Moderada

Grave

70%-90% de predicho o mejor valor personal

50%-70% de predicho o mejor valor personal

<50% de predicho o mejor valor personal

Frecuencia respiratoria, en reposo o dormido

Normal a 30% de aumento sobre la media

30%-50% de aumento sobre la media

Aumento mayor del 50% sobre la media

Alerta

Normal

Normal

Puede estar reducida

Disnea‡

Nula o leve; dice frases completas

Moderada; dice frases o frases parciales; el lactante llora con menos intensidad y duración; el lactante tiene dificultades para mamar y alimentarse

Grave; sólo dice palabras o frases cortas; el lactante llora con menor intensidad y duración; hiperinsuflación torácica

Pulso paradójico§

<10 mm Hg

10-20 mm Hg

20-40 mm Hg

Uso de músculos accesorios

No a retracciones intercostales leves

Retracción intercostal moderada con retracción traqueoesternal; uso de músculos esternocleidomastoideos; hiperinsuflación pulmonar

Retracciones intercostales intensas; retracciones traqueoesternales con aleteo nasal durante la inspiración; hiperinsuflación torácica

Color

Bueno

Pálido

Posiblemente cianótico

Auscultación

Sólo sibilancia telespiratoria

Sibilancias durante toda la espiración Los ruidos respiratorios se hacen e inspiración inaudibles

Saturación de oxígeno

>95%

90%-95%

<90%

PCO2

<35

<40

>40

PEFR

+

*Dentro de cada categoría, la presencia de varios parámetros, pero no necesariamente de todos, indica la clasificación general de la exacerbación. † En niños mayores de 4 años. ‡ Impresión del médico o de los padres del grado de disnea del niño. § El pulso paradójico no se correlaciona con la fase de la respiración en los niños pequeños. PEFR, flujo espiratorio máximo.

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ASMA

Cuando es leve, puede ser asintomático y detectarse accidentalmente en una radiografía (figura 5-20C). En una disección aérea más extensa, el paciente puede quejarse de dolor en el cuello y en el tórax, y el enfisema subcutáneo (véase figura 5-20A) puede ser evidente en forma de una tumefacción de las partes blandas del cuello y del tórax que crepita (sonido de crujido) a la palpación. También pueden detectarse manifestaciones cardiovasculares durante el asma aguda. La frecuencia cardíaca y la presión arterial están con frecuencia elevadas. El pulso paradójico, una reducción exagerada de la presión arterial sistólica durante la inspiración, puede servir de indicador de la gravedad y guiar el tratamiento. El pulso paradójico y el uso exagerado de los músculos accesorios se correlacionan mucho con el grado de obstrucción de la vía respiratoria. En los pacientes que acuden con insuficiencia respiratoria o sibilancias por primera vez, debe realizarse un diagnóstico diferencial completo de todas las causas de procesos obstructivos de la vía respiratoria superior e inferior. En el niño mayor o adulto con episodios infrecuentes y leves de sibilancias que responden al tratamiento broncodilatador, el asma suele ser fácil de diagnosticar. Pero con las sibilancias diarias, las exacerbaciones frecuentes, la falta de respuesta a los broncodilatadores o el retraso del crecimiento, deben considerarse otros diagnósticos. Entre ellos están la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la fibrosis quística, la deficiencia de α1-antitripsina, el síndrome carcinoide y una inmunodeficiencia asociada (véanse capítulo 20 y tablas previas). La enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que comprende la bronquitis crónica, el enfisema, las bronquiectasias y la displasia broncopulmonar, se distingue por la falta de reversibilidad significativa con el tratamiento broncodilatador. La fibrosis quística, una enfermedad multisistémica, puede manifestarse con tos crónica, sibilancias e infecciones recidivantes, en especial sinusitis. Además, son frecuentes la malabsor-

A

ción con heces voluminosas y de mal olor, el retraso del crecimiento y las acropaquias. De hecho, las acropaquias son un signo muy raro de asma crónica y, si están presentes en un paciente que tiene sibilancias, indican otra enfermedad pulmonar crónica. La deficiencia de α1-antitripsina, una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, se caracteriza por el inicio de un enfisema progresivo en adultos, especialmente en aquellos que fuman cigarrillos, pero también puede manifestarse en forma de enfermedad hepática en el recién nacido y el niño pequeño. En los lactantes con sibilancias, el diagnóstico diferencial comprende trastornos que son exclusivos de este grupo de edad (véanse las tablas previas), en especial la bronquiolitis. En muchos lactantes la bronquiolitis es la manifestación inicial del asma, y en ocasiones es difícil diferenciarlas. Aunque estas dos enfermedades comparten manifestaciones clínicas, secuelas y una posible patogenia comunes, la distinción entre ellas sigue teniendo utilidad clínica por las siguientes razones: 1. Muchos niños con bronquiolitis no presentan asma y pueden ser etiquetados de forma inadecuada como asmáticos. 2. Los niños menores de 2 años no responden con frecuencia a los broncodilatadores inhalados ni inyectados. Aunque el tratamiento agudo es el mismo, el clínico debe intentar en general diferenciar, basándose en datos clínicos, entre los episodios de sibilancias inducidos por virus u otros factores. Si se sospechan sibilancias debidas a la exposición a alérgenos u otros aeroalérgenos por la anamnesis, debe realizarse una evaluación adecuada de los anticuerpos IgE frente a los alérgenos y aplicar después las técnicas de evitación para evitar futuras exacerbaciones. El estado asmático, una complicación del asma, se diagnostica por la falta de mejora significativa tras el tratamiento broncodilatador adecua-

B

Figura 5-19. A. Configuración del tórax en barril en el asma crónica. Las observaciones físicas son un diámetro anteroposterior del tórax aumentado y una reducción de la excursión respiratoria de la pared torácica. (Por cortesía del Dr. Meyer B. Marks y con autorización de Skoner D, Stillwagon P, Friedman R, Fireman P: Pediatric Allergy and Immunology. In Davis H, Zitelli B (eds.): Atlas of Pediatric Physical Diagnosis. London, Gower Press, 1987.) B. Radiografía de tórax que muestra una atelectasia del lóbulo superior derecho y del lóbulo inferior izquierdo en un paciente con asma aguda. (Por cortesía del Dr. Beverly Newman, Children’s Hospital of Pittsburgh.)

ASMA

do e indica la necesidad de hospitalización. Se manifiesta por sibilancias después del tratamiento, elevaciones de la frecuencia respiratoria y anomalías en el cociente inspiración-espiración. El deterioro progresivo de la función respiratoria en el contexto de un tratamiento médico máximo para el estado asmático indica un fracaso respiratorio inminente si no se trata. El diagnóstico del fracaso respiratorio inminente se basa en la observación en la gasometría arterial de una PaO2 menor de 70 con una

A

95

FiO2 del 40% y una PaCO2 mayor de 45 (o una PaCO2 creciente en las gasometrías seriadas) en el marco clínico adecuado. En los niños mayores de 5 años deben realizarse estudios de laboratorio específicos para demostrar el asma o excluir otros trastornos que la imiten. Se muestra un algoritmo para diagnosticar el asma en la figura 5-21. Las pruebas de función pulmonar en el asma muestran obstrucción en la vía respiratoria a nivel basal o tras la provocación con

B Figura 5-20. A. Radiografía de tórax que muestra un neumotórax en el lado derecho en un paciente intubado con asma aguda e insuficiencia respiratoria. Además, obsérvese la hiperinsuflación acentuada de los pulmones, lo que puede dar lugar a una compresión cardíaca (sombra cardíaca estrecha) y reducir el retorno venoso, y el enfisema subcutáneo extenso en el lado derecho. (Por cortesía del Dr. Beverly Newman, Children’s Hospital of Pittsburgh.) B. Radiografía de tórax que muestra un neumotórax a tensión en el lado derecho. Obsérvese el desplazamiento del mediastino hacia la izquierda. C. Radiografía lateral del cuello que muestra un neumomediastino espontáneo en un niño con asma. Obsérvese la disección del aire en las partes blandas justo por delante de las vértebras. Entre sus manifestaciones clínicas se encuentra la disfagia. (Por cortesía del Dr. Beverly Newman, Children’s Hospital of Pittsburgh.)

C

96

ASMA

metacolina y además demuestran la reversibilidad de la obstrucción tras la administración de un broncodilatador en aerosol. En niños menores de 5 años o personas mayores en los que las pruebas no son fiables, el diagnóstico debe hacerse sólo basándose en la anamnesis y las observaciones físicas, junto con la respuesta clínica a los broncodilatadores. La falta de una respuesta rápida a los broncodilatadores no elimina, sin embargo, el asma como consideración diagnóstica. Al evaluar a los niños preescolares con sibilancias, que sólo a veces son debidas al asma, el riesgo de asma es ahora medible16 (figura 5-22). Los pacientes con tos crónica aislada o sibilancias inducidas por el ejercicio pueden diagnosticarse por la reversibilidad de sus síntomas con un broncodilatador. Cuando es necesario, la impresión puede confirmarse con unas pruebas de función pulmonar positivas o una provocación bronquial con metacolina. En los pacientes que han mostra-

do un inicio brusco de sibilancias y dificultad respiratoria, el diagnóstico diferencial de los trastornos de la vía respiratoria inferior comprende las infecciones respiratorias, la insuficiencia ventricular izquierda y la aspiración de un cuerpo extraño. Las infecciones respiratorias inferiores (neumonía) producen en general fiebre y signos más localizados de crepitancias, reducción y cambio de los sonidos respiratorios y egofonía. El antecedente de cardiopatía y los signos auscultatorios de crepitantes difusos, crepitantes basales y un tercer tono cardíaco ayudan a distinguir entre la insuficiencia ventricular izquierda con edema pulmonar y el asma. En los niños, especialmente en los que empiezan a caminar, la aspiración de un cuerpo extraño que se aloja en un bronquio principal puede producir sibilancias que a veces responden parcialmente al tratamiento broncodilatador (figura 5-23). El antecedente de un episodio

Inicio

Síntomas (sobre todo si son episódicos): tos, sibilancias, disnea, intolerancia al ejercicio

Realizar pruebas de función pulmonar

Obstrucción al flujo aéreo No Hacer monitorización de PEFR en casa durante 2-4 semanas

Sí

Obstrucción al flujo aéreo

Usar broncodilatador

Sí

No Obstrucción revertida

Hacer prueba de broncoprovocación

No Tratamiento intensivo durante 2-6 semanas con broncodilatadores y antinflamatorios y monitorización del PEFR

Resultado positivo Sí Asma bastante probable. Considerar antecedentes médicos y personales y otras pruebas. Considerar otras enfermedades

No

Obstrucción revertida

Sí

Sí

No No

¿Indica asma?

Sí

La obstrucción revierte sólo de forma parcial o mínima. Considerar otras enfermedades ¿Es el asma el diagnóstico más probable? No

Sí

Otras enfermedades

Asma de larga duración, crónica y grave

Figura 5-21. Algoritmo para el diagnóstico de asma. PEFR, flujo espiratorio máximo.

Asma

ASMA

de atragantamiento y las sibilancias y la hiperresonancia unilaterales ayudan a distinguir la aspiración del asma, pero no confirman el diagnóstico. La compresión de la vía respiratoria por vasos anómalos o masas es a menudo distinguible de una bronquiolitis por la falta de signos de infección y del asma por la falta de respuesta a los broncodilatadores. Los estudios radiológicos, como el tránsito esofágico con bario con radioscopia, pueden ser muy útiles para distinguir entre estas entidades (figura 5-24A). El reflujo gastroesofágico puede asociarse al asma y se diagnostica mediante pHmetría o radiografías (figura 5-24B). La tos secundaria a los fármacos (p. ej., inhibidores de la enzima conver-

¿Puede predecirse el asma en los niños? El niño <3 años con sibilancias tiene un mayor riesgo de asma si:

1 criterio principal Asma en progenitores Eccema

O

2 criterios principales Rinitis alérgica Eosinofilia (4%) Sibilancias independientes de catarros

Figura 5-22. Criterios para determinar si un niño menor de 3 años con sibilancias tiene un mayor riesgo de asma. (Tomado de CastroRodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD: A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403-1406.)

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tidora de la angiotensina [ECA]) debe considerarse en los pacientes que acuden con tos como principal manifestación. Los pacientes con un diagnóstico oscuro deben remitirse a un especialista en el tratamiento del asma. Las pruebas de función pulmonar son importantes para confirmar la sospecha de asma1. Entre los episodios de asma aguda, las observaciones dependen de la cronicidad y gravedad de la enfermedad. La función pulmonar puede ser completamente normal en los asmáticos leves, pero la inhalación de metacolina puede inducir una obstrucción aguda de la vía respiratoria. Por el contrario, puede haber reducciones basales acentuadas de los flujos espiratorios en los asmáticos graves que se observan de modo característico en mayor grado durante el asma aguda. Pero una reducción del flujo espiratorio debido al asma, que es una enfermedad pulmonar obstructiva, debe diferenciarse de la debida a enfermedades pulmonares restrictivas, como la fibrosis quística (figura 5-25A). La obstrucción de la vía respiratoria, cuando está presente, puede o no revertir con broncodilatadores. Si se detecta la obstrucción, debe determinarse su reversibilidad con broncodilatadores, como se ilustra de forma conceptual en la figura 5-25B, y usarse para guiar la formulación del régimen terapéutico. La eficacia del broncodilatador debe relacionarse con la contribución relativa de la contracción del músculo liso frente a la inflamación como causa de la obstrucción de la vía respiratoria.

A

Zanahoria Bronquio principal derecho Carina

B

Bronquio principal izquierdo

Figura 5-23. A. Fragmento de zanahoria alojado en el bronquio principal izquierdo justo por debajo de la carina, tal y como se visualiza con broncoscopia. Los cuerpos extraños como este pueden obstruir la vía respiratoria y esta obstrucción puede revertir parcialmente con broncodilatadores. B. Diagrama de parte A con tejido marcado. (Por cortesía del Dr. Sylvan Stool, Children’s Hospital of Pittsburgh).

A

B

Figura 5-24. A. Tránsito esofágico con bario (radiografía lateral de tórax) que muestra una compresión de la vía respiratoria superior por un cayado aórtico derecho con una subclavia izquierda aberrante y un divertículo en el origen de la subclavia izquierda. Obsérvese la muesca redondeada en la pared posterior del esófago y el desplazamiento anterior y compresión de la tráquea, lo que provoca sibilancias e imita al asma. B. Radiografía que demuestra reflujo gastroesofágico. Obsérvese que el esfínter gastroesofágico está muy abierto, y el reflujo de bario se extiende sobre toda la longitud del esófago. Esto puede provocar una aspiración y sibilancias, lo que imita al asma. (Por cortesía del Dr. Beverly Newman, Children’s Hospital of Pittsburgh.)

98

ASMA

El clínico que realiza la evaluación de laboratorio ambulatoria del asma debe considerar siempre una causa inmunitaria e incluir las pruebas de alergia adecuadas para evitar posibles sustancias incitadoras. El método más económico y fiable es el de las pruebas cutáneas de alergia, y las pruebas de anticuerpos IgE específicos séricos sirven de método alternativo cuando las pruebas cutáneas están contraindicadas (véase capítulo 3). Las concentraciones de IgE pueden ser un complemento útil que indique una causa alérgica. Además, pueden estar indicadas las radiografías de senos en ciertos pacientes, porque la sinusitis crónica puede exacerbar el asma (véase capítulo 10). Suele haber eosinofilia en la sangre periférica y en el esputo durante el asma recidivante y crónica. Algunos médicos, sobre todo los que atienden a adultos, usan el recuento de eosinófilos en el esputo o la sangre para guiar el tratamiento, ya que los descensos de los recuentos se acompañan generalmente de mejoría clínica. Las características radiológicas del asma aguda no complicada son la hiperinsuflación, los manguitos peribronquiales y las atelectasias. La sangre arterial (tabla 5-6) suele mostrar hipoxemia, hipocapnia y alcalosis respiratoria debido a la hiperventilación durante las primeras fases del asma aguda. Pero a medida que aumenta el grado de obstrucción de la vía respiratoria o se

agotan los músculos respiratorios, la hipoxemia persiste y es detectable una retención de dióxido de carbono (hipercapnia), lo que da lugar a una acidosis respiratoria. Esto indica un fracaso respiratorio inminente. La identificación de una causa vírica usando pruebas con anticuerpos fluorescentes o análisis de inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA)

TABLA 5-6 Cambios de los gases arteriales durante asma aguda Gravedad PO2 PCO2 ↓*

Leve

Moderada ↓↓ Grave**

↓↓↓

pH

Exceso de bases

↓

↑*

Alcalosis respiratoria

Normal

Normal

Normal

↑

↓

Acidosis metabólica/ respiratoria

*↓, bajo; ↑, alto; **, estado asmático (fracaso respiratorio).

10

10

9

9

8

8

Valores predichos normales

7 Valores predichos normales 6

6 Vmáx (l/s)

Flujo aéreo (l/s)

7

5 4

5 4

3

3

2

2

1

1 0

0 9

8

7

6 5 4 3 Volumen pulmonar (l)

Enfermedad pulmonar obstructiva

2

1

11

0

10

9

8

7 6 5 4 Volumen pulmonar (l)

3

2

Antes del broncodilatador

Enfermedad pulmonar restrictiva

Después del broncodilatador Normal Capacidad inspiratoria

A

Volumen de reserva espiratorio

Volumen residual

Normal Capacidad inspiratoria

Volumen de reserva espiratorio

Volumen residual

B Figura 5-25. A. Los flujos espiratorios máximos están reducidos en las enfermedades pulmonares obstructivas, como el asma, y en las enfermedades pulmonares restrictivas. Pero en el asma el flujo aéreo está limitado a volúmenes pulmonares altos, al contrario que en las enfermedades pulmonares restrictivas, en las que el flujo aéreo está limitado porque el volumen pulmonar está reducido. (Con autorización de Cherniack, 1987, p. 91.) B. La broncoconstricción característica de las vías respiratorias hiperreactivas suele ser reversible. Los índices del flujo aéreo espiratorio en los pacientes asmáticos mejora de este modo tras la inhalación de un broncodilatador nebulizado (p. ej., agonista β2-adrenérgico). (Con autorización de Cherniak, 1987.)

1

0

ASMA

influye poco en el tratamiento agudo debido a la escasez de medicamentos antivíricos disponibles y debe limitarse a pacientes muy graves o al inicio de una epidemia para registrar sus características epidemiológicas.

TRATAMIENTO El tratamiento del asma se administra en varios marcos, como el ambulatorio (domicilio o clínica), el departamento de urgencias y el hospitalario.

TRATAMIENTO AMBULATORIO DEL ASMA CRÓNICA

99

metría son fundamentales para diagnosticar el asma y evaluar su gravedad. La importancia que tiene obtener estas medidas la subraya la observación de que los síntomas del paciente y la evaluación por parte del médico de la gravedad no se correlacionan a menudo con la gravedad de la obstrucción al flujo aéreo. La espirometría realizada en la consulta debe hacerse en la evaluación inicial de todos los pacientes con sospecha de asma y durante las evaluaciones posteriores de forma periódica. Para evaluar la respuesta al tratamiento en la consulta, el departamento de urgencias o el hospital pueden utilizarse la espirometría o el flujo espiratorio máximo. Debe utilizarse la medida del flujo espiratorio máximo (PEFR, del inglés peak expiratory flow-rate) con un medidor del flujo máximo (figura 5-26) para monitorizar la evolución del asma

Los objetivos del tratamiento ambulatorio del asma se muestran en el cuadro 5-11,2. Varios principios generales deben guiar al médico en la administración del tratamiento del asma. En primer lugar, el asma es una enfermedad crónica con exacerbaciones periódicas agudas. En segundo lugar, el tratamiento debe basarse en un conocimiento de la fisiopatología del asma, reforzado por el uso profiláctico de las medidas de control ambiental y los fármacos antinflamatorios para tratar la inflamación subyacente y el uso «a demanda» de los broncodilatadores de acción corta para tratar el broncoespasmo agudo periódico. Las guías recientes se han centrado en cuatro componentes importantes del tratamiento ambulatorio del asma: 1) la evaluación y monitorización; 2) el control de los factores que contribuyen a aumentar la gravedad del asma; 3) la educación del paciente para conseguir su cooperación, y 4) el tratamiento farmacológico. El asma se considera una enfermedad «muy reactiva a su asistencia».

Evaluación y monitorización

A

Las dos principales medidas objetivas de la función pulmonar son la espirometría realizada en la consulta y las medidas del flujo espiratorio máximo en el domicilio. Los estudios de función pulmonar mediante espiroLR ASSEFLSOWS METER PEAK

CUADRO 5-1

Escala (l/min)

375

Objetivos del tratamiento del asma

325

■ Sin síntomas continuos

275

■ Función pulmonar normal o casi normal

225

■ Niveles normales de actividad

175

■ Sin exacerbaciones recidivantes

125

225

350 300

200 175 150

■ Sin absentismo escolar ni laboral por asma

75

■ Sin interrupción del sueño

Pistón

250 200 150

Indicador azul

100 50

Muelle

■ Sin necesidad (o mínima) de visitas al departamento de urgencias ni hospitalizaciones ■ Tratamiento óptimo con mínimos efectos adversos

250

Abertura

Boquilla

■ Cumplimiento de las expectativas y satisfacción del paciente y la familia Tomado de NAEPP. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. NIH publication 97-4051A, May, 1997, National Heart, Lung, and Blood Institute: Global Initiative for Asthma. November, 1998, NIH publication 96-3659B. American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology: Pediatric Asthma: Promoting Best Practice: Guide for Managing Asthma in Children, Rochester, NY, Academic Services Consortium.

B Figura 5-26. Ejemplo de (A) un paciente que usa un medidor de flujo máximo y (B) un medidor de flujo máximo típico usado para monitorizar la gravedad del asma.

100

ASMA

moderada a grave en el domicilio y en respuesta al tratamiento en pacientes mayores de 5 años de edad. Estos valores pueden proporcionar información valiosa al médico sobre la gravedad del asma y la necesidad de añadir o quitar medicamentos. Es fundamental educar a los pacientes a los que se prescribe el medidor de flujo máximo sobre el uso adecuado del instrumento y la interpretación de los valores. Para esto último pueden usarse los valores normales predichos publicados para un sujeto dado. Pero como los valores de muchos pacientes son siempre mayores o menores que los normales predichos, una alternativa aceptable es establecer un valor de PEFR «personal mejor». El paciente y el clínico usan entonces este valor como estándar para evaluar medidas posteriores. Los mejores valores personales de PEFR pueden establecerse realizando dos medidas diarias del PEFR durante un período «bueno» o un período de tratamiento máximo. Este valor debe volver a establecerse todos los años. Los valores de PEFR deben registrarse por la mañana y a última hora de la tarde, tanto antes como después del uso de cualquier medicamento inhalado. Puede que los asmáticos muy estables no tengan que monitorizar continuamente el PEFR, aunque la capacidad de detectar el inicio temprano de la obstrucción puede verse reducido cuando no se hace a diario durante los períodos asintomáticos. Mediante el uso de los valores normales predichos o de los mejores valores personales, deben obtenerse zonas de PEFR. Las zonas verdes (80%-100% del predicho o mejor personal) indican valores normales. Las zonas amarillas (50%-80%) señalan precaución y una posible necesidad de un incremento temporal de los medicamentos. También puede estar indicado un incremento del tratamiento profiláctico. Finalmente, las zonas rojas (debajo del 50%) indican una urgencia médica, por lo que debe usarse de inmediato un broncodilatador inhalado y debe avisarse al médico si los valores no aumentan a las zonas amarillas o verdes (figura 5-27). Puede estar indicado el traslado a un departamento de urgencias si la respuesta es inadecuada. Esto también establece la necesidad de aumentar los medicamentos (como los corticosteroides sistémicos).

Figura 5-27. Medida del flujo máximo típica. Este paciente cayó en la zona amarilla el 19 de enero y se recuperó después de usar un β2-agonista de acción corta. El paciente entró en la zona roja el 22 de enero y mejoró gradualmente tras empezar el tratamiento con corticosteroides sistémicos. (National Asthma Education and Prevention Program: Practical Guide for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD, National Heart, Lung, and Blood Institute; National Institutes of Health, 1997.)

Control de los factores que contribuyen a aumentar la gravedad del asma La identificación de los desencadenantes del asma es fundamental para tratar el asma. Se aconseja evaluar la presencia de anticuerpos IgE específicos frente a los alérgenos en cualquier paciente que tenga asma persistente o requiera medicamentos a diario. Esto suele conseguirse con las pruebas cutáneas de la punción (véase capítulo 3). También pueden usarse pruebas de laboratorio con suero, que proporcionan la misma información que las pruebas cutáneas. Pero estas pruebas suelen ser menos sensibles y más caras. Están indicadas las pruebas en busca de IgE frente a un grupo de aeroalérgenos, pero no frente a los alimentos. Una posible excepción es el lactante o niño pequeño con asma, que puede ser alérgico o mostrar sibilancias en asociación a la ingestión de leche, soja o (raramente) otros alimentos, como el cacahuete, el huevo o el trigo (véase capítulo 13). Los alérgenos alimentarios son desencadenantes infrecuentes de los síntomas de asma en niños mayores y adultos. Las pruebas de alergia debe dirigirlas y supervisarlas el médico, que interpreta los resultados en el contexto de la anamnesis y la exploración física y que recomienda un tratamiento adecuado. Tras identificar los alérgenos causales, deben ponerse en marcha medidas de evitación exhaustivas en la vivienda y el ambiente laboral del paciente. Esto puede incluir medidas para controlar la exposición a los alérgenos de exterior, como la estancia en interiores con ventanas cerradas en ambientes con aire acondicionado (en especial durante el mediodía y la primera hora de la tarde, momento en que los recuentos de pólenes y esporas pueden ser altos), y la reducción de la exposición a alérgenos de interior como los hongos, los ácaros del polvo, las cucarachas y las mascotas. La humedad interior debe mantenerse al 35%-50%. Otras medidas diversas pueden ser particularmente útiles, como el aire acondicionado y el uso de dispositivos de limpieza del aire interior, como los filtros mecánicos (filtros de partículas en el aire de eficiencia elevada o HEPA) y los filtros eléctricos

Janie Doe

Altura 150 cm

Normal predicho 300

Mejor valor personal 260

Instrucciones Fecha

18 ene

19 ene

20 ene

21 ene

22 ene

23 ene

24 ene

Fármacos

7am 7pm 7am 7pm 7am 7pm 7am 7pm 7am 7pm 7am 7pm 7am 7pm Hora

300 Zona verde (60 -100%)

Zona amarilla (50 -100%)

200

100 Zona roja < ( 50%)

ASMA

(precipitador electrostático). Los aspiradores tienden a movilizar los alérgenos respirables finos y a provocar síntomas cuando los usan las personas alérgicas al polvo, que deben usar una mascarilla, un sistema de limpieza por aspiración centralizado con una bolsa de recogida situada en el exterior o un limpiador adaptado a un filtro de partículas en el aire de eficiencia elevada. Además, los irritantes de interior no alergénicos, como el humo del tabaco, el humo de las estufas de leña, los olores y pulverizadores fuertes y los contaminantes químicos del aire, en especial el ozono y el dióxido de azufre, pueden contribuir a exacerbar el asma. La exposición a estos irritantes también debe reducirse. Si no es posible evitar los alérgenos y los medicamentos adecuados no controlan los síntomas del asma alérgica, puede considerarse la inmunoterapia con alérgenos17. Se ha demostrado que la inmunoterapia con alérgenos reduce los síntomas de asma asociados a diversos alérgenos, como el polvo doméstico, el epitelio de gato, el polen de las gramíneas y la alternaria. Estudios más recientes han demostrado que los niños monosensibilizados tienen menos probabilidades de presentar nuevas sensibilidades a alérgenos y que los niños con sólo rinitis alérgica tienen menos probabilidades de sufrir asma cuando reciben inmunoterapia con alérgenos. Los detalles específicos de la inmunoterapia con alérgenos se presentan en el capítulo 22. Las reacciones adversas tras la inmunoterapia con alérgenos son mayores en los pacientes con asma, de manera que son necesarias una vigilancia y precauciones adicionales para evitar las exacerbaciones del asma. A los padres se les debe preguntar sobre la asistencia a guarderías de los lactantes y niños pequeños porque esto puede dar lugar a una exposición repetida a virus respiratorios, que son los principales desencadenantes de las sibilancias en este grupo de edad. La reducción en la frecuencia de infecciones respiratorias superiores causadas por virus puede dar lugar a una mejora clínica significativa.

Educación del paciente para conseguir su cooperación La educación sobre el asma y el establecimiento de una cooperación entre el paciente, la familia y el médico tienen una importancia fundamental en el tratamiento del asma. Los temas educativos deben incluir una definición del asma, los desencadenantes del asma y cómo evitarlos, los puntos clave sobre los signos y síntomas del asma, los cambios característicos de las vías respiratorias con el asma, la función de los diferentes tipos de medicamentos (antinflamatorios, broncodilatadores), el tratamiento y los miedos del paciente respecto a los medicamentos. También debe incluir la educación sobre el uso correcto de los inhaladores, los criterios de la premedicación para evitar los síntomas, el uso óptimo de la monitorización en casa del PEFR y la provisión de planes escritos sobre tratamientos recomendados para el tratamiento diario (plan de mantenimiento) y las exacerbaciones episódicas del asma aguda (plan de acción). Deben proporcionarse guías específicas e individualizadas sobre la búsqueda de asistencia en el médico o el departamento de urgencias. Se ha demostrado que este tipo de educación en el asma reduce la morbilidad asociada al asma y mejora su control.

Tratamiento farmacológico Objetivos del tratamiento En el pasado se consideraba que las visitas al departamento de urgencias, las hospitalizaciones y el absentismo escolar y laboral eran una consecuencia inevitable del asma. Las directrices publicadas recientemente han establecido nuevos estándares que desafían la capacidad del sistema de

101

asistencia sanitaria de aplicar los nuevos avances a los pacientes afectados. Como se ilustra en la tabla 5-7, los objetivos generales del tratamiento son maximizar la capacidad para el ejercicio y la función pulmonar y minimizar los síntomas, las exacerbaciones y los efectos adversos de los medicamentos. Disponemos en la actualidad de las herramientas y el conocimiento necesarios para conseguir tales objetivos. El asma es una enfermedad que responde muy bien a su asistencia, por lo que un médico puede ejercer casi siempre un impacto significativo sobre la calidad de vida del paciente si invierte tiempo y tiene la base teórica adecuada. Pero también está claro que la atención inadecuada a los detalles del tratamiento del asma puede dejar a un paciente con una mala calidad de vida y en situación de riesgo de sufrir todas las complicaciones conocidas de la inflamación mal controlada de la vía respiratoria. Lamentablemente, entre ellos están la supresión del crecimiento en los niños, los cambios estructurales permanentes en las vías respiratorias y la muerte. El tratamiento inadecuado contribuye de forma fundamental a la morbilidad y mortalidad del asma. Para maximizar el cumplimiento de los objetivos, cada paciente debe disponer de planes de mantenimiento y acción escritos. El primero resume el uso diario de los medicamentos cuando el asma está controlada y el último ilustra la respuesta cuando se reduce o pierde el control. El plan de acción debe detallar la respuesta del paciente al aumento de los síntomas de asma o a las reducciones del flujo espiratorio máximo y debe incluir provisiones para aumentar el uso de salbutamol, posiblemente doblar la dosis de corticosteroides inhalados durante 1 a 2 semanas, usar un ciclo de corticosteroides por vía oral (como prednisona) (3 a 10 días, 2 mg/kg/día [60 mg/día como máximo] sin reducción progresiva) y llamar a la consulta del médico.

Abordaje general Tratamiento inicial: tratamiento de alivio/rescate Todo paciente con asma de cualquier gravedad requiere un acceso ininterrumpido al uso a demanda de un broncodilatador de acción corta. Como se indicó en las Rules of TwoTM (reglas del dos) (cuadro 5-2), la renovación de uno de estos «inhaladores de alivio rápido» más de dos veces al año puede servir de indicador útil de los pacientes cuya enfermedad está mal controlada. Además, el uso de más de un envase en 1 mes indica un control inadecuado y la necesidad de más tratamiento antinflamatorio. Generalmente no se recomienda el uso diario y regular de β2-agonistas de acción corta debido a su falta de actividad antin-

CUADRO 5-2

Para tomar el control de su asma pueden ayudarle las Rules of TwoTM * ¿Toma el inhalador de alivio rápido más de DOS VECES A LA SEMANA? ¿Se despierta por la noche con asma más de DOS VECES AL MES? ¿Recambia el inhalador de alivio rápido más de DOS VECES AL AÑO? Si responde sí a cualquiera de estas cuestiones, pregunte a su médico o farmacéutico sobre los medicamentos antinflamatorios controladores a largo plazo ¡Un medicamento controlador a largo plazo puede ayudarle a mejorar la respiración y evitar las visitas a urgencias!

102

ASMA

flamatoria. Salbutamol suele ser el fármaco de elección para aliviar el broncoespasmo, aunque está compuesto de una mezcla racémica 50/50 de dos esteroisómeros de salbutamol. Disponemos de levosalbutamol, el estereoisómero que proporciona el beneficio terapéutico, cuando la respuesta al salbutamol es mala o incluye efectos adversos. Tratamiento inicial: tratamiento controlador Definir la gravedad: El tratamiento debe considerarse inmediatamente después del diagnóstico porque el aumento de la gravedad de la enfermedad se ha ligado a la mayor duración de la enfermedad descontrolada. El abordaje terapéutico general hace hincapié en el uso temprano e intensivo de los medicamentos controladores con actividad antinflamatoria para el asma persistente. Tras el diagnóstico del asma pero antes de comenzar el tratamiento debe definirse la gravedad del asma del paciente (véase tabla 5-7). Es especialmente importante diferenciar entre asma intermitente y persistente, ya que las directrices recomiendan un medicamento controlador diario para la última pero no para la primera. Aunque cada nuevo grupo de directrices internacionales tiende a reducir el umbral de gravedad para definir la persistencia, las directrices estadounidenses actuales establecen la marca en los síntomas diurnos en más de dos veces a la semana, en los síntomas nocturnos en más de dos veces al mes o en el FEV1 bajo en las pruebas de función pulmonar1,2. Se recomienda hacer pruebas de función pulmonar porque los sujetos con mínimos síntomas debido a la aclimatación o la mala percepción pueden tener valores muy anormales de FEV1. La gravedad asignada se basa en el nivel más alto conseguido en cualquiera de los parámetros, lo que es un hecho importante. Por ejemplo, un paciente que cumplió los criterios respecto a los síntomas de asma persistente leve sería asignado a una categoría persistente moderada si el FEV1 fuera anormal. Como las pruebas de función pulmonar son difíciles de hacer en los niños menores de 6 años, sólo pueden usarse síntomas para definir la gravedad en el asma preescolar. Algunas directrices actualizadas recientemente han dado recomendaciones sobre el momento de iniciar el tratamiento controlador en los niños preescolares con asma (cuadro 5-3). La gravedad debería reducirse tras la iniciación del tratamiento adecuado. El asma del paciente puede volver a clasificarse tras conseguir el tratamiento óptimo en función del nivel de tratamiento necesario para mantener el control. Son como sigue: 1) no es necesario controlador diario para el asma intermitente leve; 2) un controlador diario necesa-

rio para el asma persistente leve; 3) corticosteroides inhalados (CI) con o sin medicamentos controladores adicionales prolongados necesarios para el asma persistente, y 4) múltiples medicamentos controladores prolongados, incluidas dosis altas de CI y posiblemente corticosteroides por vía oral como prednisona para el asma persistente grave. Existen varios problemas a la hora de asignar la gravedad a pacientes con asma. En primer lugar, la gravedad de la enfermedad puede cambiar con el tiempo en cualquier dirección. Además, los pacientes cuya asma se clasifica como «leve» (y de hecho cualquier paciente con asma) pueden tener una exacerbación grave que podría dar lugar a la muerte en cualquier momento. Finalmente, los pacientes, sobre todo los niños, con sibilancias inducidas por virus pueden sufrir episodios graves con una falta completa de síntomas durante meses entre los episodios. Tratamiento ajustado a la gravedad: Tras asignar un nivel de gravedad, las opciones terapéuticas pueden seleccionarse en función de ella (figura 5-28). Para el tratamiento de primera línea, las directrices no recomiendan ningún controlador diario para el asma intermitente; los corticosteroides inhalados diarios (CI; tabla 5-8) para el asma persistente leve (dosis baja), moderada (dosis media) y grave (dosis alta), y la consideración de varias alternativas diferentes a los CI, como los antagonistas del receptor de los leucotrienos, en los niños con asma persistente leve. Hay dos abordajes terapéuticos generales: el ascendente (empezar bajo e intensificar si es necesario) y descendente (empezar alto y reducir progresivamente). Empezar el tratamiento con una alternativa diferente a los CI y después aumentar hasta que es necesario un CI en un paciente con asma persistente leve constituye un ejemplo de abordaje ascendente. Otro ejemplo es empezar con dosis bajas de CI y después aumentar hasta una dosis media si es necesario en un paciente con asma persistente moderada. Se recomienda generalmente un abordaje descendente con corticosteroides para controlar rápidamente la inflamación. Un ejemplo de este abordaje es comenzar en el paciente con asma persistente moderada con uno de los siguientes regímenes y después reducirlo progresivamente hasta la menor dosis posible: una dosis alta o media de CI más un ciclo corto de prednisolona. Para dar poder al paciente y negociar su cumplimiento hay que intentar amoldar las guías a los pacientes en lugar de los pacientes a las guías. Deben tenerse en cuenta factores específicos del paciente, como la edad, la capacidad de usar los inhaladores, la fobia a los esteroides y la percepción de la enfermedad, así como los específicos del cuidador, como el

TABLA 5-7 Manifestaciones clínicas del asma: clasificación de la gravedad Para niños >5 años que pueden hacer una espirometría o usar un medidor de flujo máximo Clasificación

Días con síntomas

Noches con síntomas

FEV1 o PEF (% valor normal predicho)

Variabilidad del PEF

Persistente grave

Continuos

Frecuente

≤60%

>30%

Persistente moderada

Diarios

≥5/mes

>60%-<80%

>30%

Persistente leve

>2/semana

3-4/mes

≥80%

20%-30%

Intermitente leve

≤2/semana

≤2/mes

≥80%

<20%

FEV1, volumen espiratorio forzado en un segundo. American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology: Pediatric Asthma: Promoting Best Practice. Guide for Managing Asthma in Children. Rochester, NY, Academic Services Consortium 1999;1-139.

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103

Tratamiento controlador para el asma persistente en niños >5 años

CUADRO 5-3

Leve Preferido: dosis bajas de CI

Cuándo iniciar el tratamiento diario del asma en lactantes y niños menores de 5 años

Alternativo: cromoglicato, ARL, nedocromilo o teofilina LR

• Tres o más episodios/año de sibilancias que duran más de 1 día y afectan al sueño con Dermatitis atópica, asma en los padres o ambas O dos de las siguientes: diagnóstico por parte del médico de rinitis alérgica, eosinófilos periféricos y sibilancias separadas de catarros • Tratamiento sintomático más de dos veces a la semana • Dos o más exacerbaciones separadas por menos de 6 semanas Guideliness for Diagnosis and Management of Asthma—Update on Selected Topics 2002. Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. June 2002, Publication No. 02-5075.

Moderada Preferido: dosis baja a media de CI + BAAL Alternativo: ↑ CI en dosis media o dosis baja a media de CI + ARL o teofilina

Grave Preferido: dosis alta de CI + BAAL y si es necesario corticosteroides sistémicos

ARL, antagonistas de receptores de leucotrienos; BAAL, β2-agonistas de acción larga; CI, corticosteroides inhalados; LR, liberación retardada

Figura 5-28. Tratamiento controlador para el asma persistente en niños mayores de 5 años. (Tomado de Executive Summary of the NAEPP Expert Panel Report: Guidelines for the diagnosis and management of asthma–update on selected topics 2002. National Institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood Institute. Bethesda, MD, Publication No. 02-5075, June 2002.)

TABLA 5-8 Estimación de dosis diarias comparativas de corticosteroides inhalados Dosis diaria baja Fármaco

Dosis diaria media

Dosis diaria alta

Adulto

Niño*

Adulto

Niño*

Beclometasona CFC 42 u 84 μg/pulver.

168-504 μg

84-336 μg

504-840 μg

336-672 μg

>840 μg

>672 μg

Beclometasona HFA 40 u 80 μg/pulver.

80-240 μg

80-160 μg

240-480 μg

160-320 μg

>480 μg

>320 μg

Budesonida DPI 200 μg/inhalación

200-600 μg

200-400 μg

600-1200 μg

400-800 μg

>1200 μg

>800 μg

Suspensión de inhalación para nebulización (dosis infantil)

0,5 mg

Adulto

1 mg

Niño*

2 mg

Flunisolida 250 μg/pulver.

500-1000 μg

500-750 μg

1000-2000 μg

1000-1250 μg

>2000 μg

>1250 μg

Fluticasona MDI: 44, 110 o 220 μg/pulver.

88-264 μg

88-176 μg

264-660 μg

176-440 μg

>660 μg

>440 μg

100-300 μg

100-200 μg

300-600 μg

200-400 μg

>600 μg

>400 μg

400-1000 μg

400-800 μg

1000-2000 μg

800-1200 μg

>2000 μg

>1200 μg

DPI: 50, 100 o 250 μg/inhalación Acetónido de triamcinolona 100 μg/pulver.

DPI, inhalador de polvo seco; MDI, inhalador con válvula dosificadora. National Heart Lung and Blood Institute: The NAEPP Expert Panel Report: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma—Update on Selected Topics 2002. 1. Medications. J Allergy Clin Immunol 2002;110:S147-S193.

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tiempo disponible para la visita. El uso adecuado del inhalador y el depósito en la vía respiratoria del CI dependen de la selección del dispositivo de administración adecuado a la edad del paciente (figura 5-29) y del tiempo empleado en educar al paciente o al progenitor. La incidencia elevada de asma persistente leve y el margen único de las alternativas no esteroideas como controladores aconseja dar una consideración especial a esta categoría de enfermedad. Debido a muchos factores, incluidas las directrices, el sistema de salud estadounidense y las preferencias del paciente, los dos controladores más empleados para el asma persistente leve pediátrica son los CI en dosis bajas y los antagonistas del receptor de los leucotrienos (ARL). Como se comenta después, otros medicamentos controladores tienen limitaciones importantes en cuanto a su utilidad a este respecto. Aunque los mayores efectos y mejores resultados son esperables con los CI18,

los beneficios y riesgos reales a largo plazo de los CI y los ARL no se han comparado directamente en niños. El programa CAMP (Childhood Asthma Management Program)19 estudió más de 1000 niños de 5 a 12 años con asma leve a moderada. Los resultados del estudio no mostraron ninguna diferencia en el crecimiento pulmonar entre los niños tratados durante 5 años con placebo, nedocromilo sódico inhalado o CI, aunque los beneficios clínicos fueron mayores con los CI. Este estudio indicó que las vías respiratorias de los niños con asma no resultaban dañadas sin CI. Pero varios de los beneficios histológicos y clínicos deseables que se han demostrado sólo con los CI son las reducciones en la inflamación de la vía respiratoria evaluada con biopsias (figura 5-30) y una reducción en la mortalidad por asma20 (figura 5-31). Finalmente, la elección de un controlador de primera línea se basa en aspectos muy especiales de cada encuentro entre el paciente y el médico. Debe educarse para dotar al paciente o al progenitor del suficiente conocimiento para comprometerse y comprender sus necesidades como sigue: 1. Para el uso del tratamiento diario (aunque los síntomas sean mínimos). 2. Para continuar usando el fármaco incluso cuando los síntomas mejoran. 3. No esperar un beneficio inmediato de un fármaco controlador (al contrario que su fármaco aliviador). 4. Maximizar el depósito del fármaco en la vía respiratoria (si se elige un inhalador o un nebulizador). 5. Comprender los posibles efectos adversos del medicamento, los beneficios esperados y las alternativas terapéuticas.

Figura 5-29. Los dispositivos para la administración de medicamentos inhalados dependiendo de la edad son las cámaras espaciadoras con o sin mascarillas.

Figura 5-30. Inflamación de la vía respiratoria del asmático mediante biopsia. A. Antes de la inhalación de corticosteroides. E, epitelio; MB, membrana basal. (Tomado de Laitinen LA. J Allergy Clin Immunol 1992 Jul;90[1]:32-42.)

Debe exponerse el inicio previsto de acción para minimizar las posibilidades de una terminación prematura y posiblemente perjudicial del tratamiento. Aunque hay una variación individual acentuada en las respuestas, el inicio de acción de los CI suele tener lugar en 7-10 días y el de los ARL en 1 a 2 días.

E E MB

MB

A

B

ASMA

Reevaluación tras el inicio del tratamiento: La reevaluación debe hacerse generalmente a los 3 meses de la visita inicial, momento en el que debe evaluarse el control de la enfermedad mediante los despertares y tos nocturnos, los síntomas con el ejercicio, el uso de betagonistas de rescate mínimos o nulos y las pruebas de función pulmonar o los valores de flujo espiratorio máximo normales. Si esta evaluación revela un control adecuado de la enfermedad y el tratamiento inicial fue con CI, entonces se recomienda una reducción de la dosis del 25%-50% si se tolera. Si el controlador de primera línea proporcionó un control incompleto o nulo, se aconsejan consideraciones adicionales. Deben considerarse o eliminarse diagnósticos alternativos con los datos clínicos o de laboratorio. Entre ellos se encuentran la fibrosis quística, las inmunodeficiencias y las anomalías congénitas de la vía respiratoria. Además deben considerarse y tratarse si están presentes trastornos simultáneos que aumentan la gravedad del asma, como la sinusitis y la enfermedad por reflujo gastroesofágico. También deben evaluarse el cumplimiento y la técnica de administración. Es posible que los pacientes que digan que son cumplidores no lo sean, lo que podría descubrirse durante un examen de las recetas que se renuevan. Además es posible que un fármaco excelente no ofrezca ningún beneficio por un depósito inadecuado en la vía respiratoria por una mala técnica o un dispositivo de administración inadecuado. Las exposiciones ambientales al tabaco o los alérgenos podrían determinar la gravedad de la enfermedad, de manera que ningún medicamento ni combinación de medicamentos consiguiera controlar por completo la enfermedad. Si estas consideraciones no proporcionan la causa de la falta de respuesta al tratamiento, entonces debe considerarse la remisión a un especialista en asma (alergólogo o neumólogo) y ajustar el tratamiento farmacológico. Las posibilidades son doblar la dosis de CI o añadir un segundo controlador (como ARL o β2-agonista de acción larga si la elección inicial fue un CI) o la sustitución del controlador inicial por otro (como sustituir un ARL por un CI). Reevaluación continua: Tras establecer el control de la enfermedad, deben programarse visitas periódicas a la consulta cada 12 meses en el asma intermitente, cada 6 meses en el asma persistente leve, cada 3 meses

Dosis bajas de corticosteroides inhalados y prevención de muerte por asma

Mortalidad relativa por asma

2,5

2

1,5

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en el asma persistente moderada y cada mes en el asma persistente grave. Estas visitas periódicas programadas cambiarán casi con toda certeza y de forma positiva la práctica actual en la que las visitas por asma aguda superaban a las visitas de «mantenimiento». En cada visita debe subrayarse la educación sobre el uso de los medicamentos y de los inhaladores. Deben ajustarse las dosis de fármacos y el número de fármacos, con el objetivo de usar la mínima dosis eficaz y el mínimo número de fármacos. Pero incluso signos sutiles de mal control de la enfermedad, como los síntomas ocasionales con el ejercicio, deben verse como una prueba contra la reducción o eliminación del tratamiento. Criterios para una posible interrupción del tratamiento controlador: En ocasiones los pacientes con asma se quedan asintomáticos durante períodos largos y se aconseja considerar la interrupción del tratamiento. Algunos estudios han detectado una inflamación y reestructuración activas de la vía respiratoria en estos pacientes. No hay reglas firmes para tomar esta decisión, pero a continuación se ofrece un posible abordaje. Los pacientes, en especial los niños, que toman una dosis baja de un solo fármaco, han estado asintomáticos durante al menos 12 meses (a lo largo de las cuatro principales estaciones del año) y tienen un PEFR o un FEV normal son los mejores candidatos para la interrupción. La atención periódica a la reducción o anulación de la dosis permite a aquellos diagnosticados errónea e inadvertidamente de asma suspender un tratamiento farmacológico que no es esencial. Los niños en los que se interrumpe el tratamiento controlador deben monitorizarse con atención en busca de signos de recrudescencia de la actividad de la enfermedad, lo que se ha descrito varios meses después de la interrupción del tratamiento controlador antinflamatorio prolongado. Broncoconstricción inducida por el ejercicio: Casi todos los pacientes con asma crónica típica tienen una broncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE) de grados variables, pero a veces la BIE puede aparecer aislada sin ningún otro signo de asma crónica. El abordaje terapéutico del primer tipo se resumió antes y comprende el tratamiento diario controlador. Pero incluso los pacientes con asma bien controlada pueden seguir teniendo BIE. La mayoría de los pacientes puede en general evitar los síntomas usando un β2-agonista de acción corta 15 minutos antes del ejercicio. Pero salbutamol no siempre es eficaz y hay que considerar medicamentos alternativos. Cromoglicato inhalado puede evitar la BIE y carece de los posibles efectos adversos de los β2-agonistas, como el temblor. En los pacientes que se mantienen activos períodos prolongados, como 2 horas o más, puede considerarse un β2-agonista o un ARL porque ambos han demostrado un efecto prolongado y pueden administrarse en casa. Finalmente, se ha visto que los CI reducen la gravedad del BIE y podrían usarse a diario para reducir el impacto del BIE.

Consideraciones sobre cada fármaco

1

0,5

0 1

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Número de envases de corticosteroides inhalados por año

12

Figura 5-31. Dosis bajas de corticosteroides inhalados y prevención de muerte por asma. (Tomado de Suissa S, Ernst P, Benayoun S, et al.: Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343:332-336.)

Corticosteroides inhalados Los corticosteroides inhalados son el tratamiento prolongado de referencia del asma de adultos y niños porque se ha demostrado que reducen los síntomas de asma, los medicamentos de rescate, los marcadores de la inflamación de la vía respiratoria y, como característica especial, la mortalidad por el asma. La intervención temprana con CI puede conservar la función pulmonar y evitar una obstrucción irreversible, reestructuración e hiperreactividad de la vía respiratoria. Recientemente se han registrado los beneficios de la intervención temprana con CI en casos leves con un comienzo reciente21. Estos tremendos beneficios pueden y deben sopesarse frente a los riesgos bien definidos y tratables de los posibles efectos adversos sistémicos, como el retraso del crecimiento en los niños. Los efectos locales sobre la vía

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respiratoria, como la candidiasis orofaríngea y la disfonía, son raros cuando se usan cámaras espaciadoras y enjuagues bucales. Fuentes y determinantes de la biodisponibilidad sistémica de los corticosteroides inhalados: Aunque los CI se idearon para sustituir a los corticosteroides por vía oral que tienen una elevada biodisponibilidad, pueden no obstante ser absorbidos en la circulación sistémica. Alrededor del 20% de la dosis de un CI entra en la vía respiratoria, y el resto (80%) se traga15,22 (figura 5-32). Los CI pueden absorberse a partir de la mucosa del aparato digestivo y la vía respiratoria, pero, en especial con los CI más nuevos, la mayor parte del fármaco biodisponible procede de la vía respiratoria. Luego los factores que aumentan el grado de depósito en la vía respiratoria con la esperanza de aumentar el beneficio del fármaco también aumentan generalmente su biodisponibilidad sistémica. Son necesarias técnicas de medida muy sensibles para detectar el pequeño efecto que los fármacos con biodisponibilidad sistémica tienen sobre el crecimiento en la infancia. Corticosteroides inhalados y sus dispositivos de administración: La fracción deglutida del CI se absorbe y metaboliza en «primer paso» en el hígado. Fluticasona y mometasona son inactivados casi por completo (alrededor del 99%) en el hígado y budesonida y triamcinolona también son inactivadas en un 90% y un 80%-90%, respectivamente. Pero dipropionato de beclometasona se metaboliza en compuestos acti-

vos y por este motivo muestra el mayor grado de biodisponibilidad digestiva. Esta diferencia proporciona a los nuevos CI un perfil de seguridad mejor que el de dipropionato de beclometasona. Pero la mayor parte del fármaco presente en la sangre se origina en la vía respiratoria inferior, donde no hay metabolismo local después de la absorción. Por tanto, la minimización de la biodisponibilidad digestiva seleccionando CI nuevos o usando cámaras espaciadoras no eliminará necesariamente la posibilidad de que haya biodisponibilidad sistémica. Además, los factores que aumentan la dosis y depósito en la vía respiratoria (es decir, el aumento de la dosis de microgramos, el uso de espaciadores, los cambios en la formulación que consiguen tamaños de partícula menores [propelentes hidrofluoroalcano-134a (HFA) frente a clorofluorocarbono (CFC)], mejora de la técnica de inhalación) pueden ser beneficiosos pero también aumentar la biodisponibilidad sistémica del fármaco. Consideraciones sobre la gravedad de la enfermedad: En los pacientes con asma leve, las vías respiratorias son más permeables que en aquellos con asma grave. Debido a ello el depósito y absorción del fármaco, y con ello el riesgo de efectos adversos sistémicos, puede ser mayor. Varios estudios y líneas indirectas de trabajo apoyan esa posibilidad, y los efectos sobre el crecimiento de los CI han sido generalmente mayores en aquellos con el grado más leve (véase más adelante). La supresión del eje suprarrenal inducida por los CI se relacionó directamente con la función de la vía respiratoria en un estudio de pacientes

Destino de los corticosteroides inhalados Eficacia

10%-40% de depósito pulmonar Absorción completa desde el pulmón

Pulmón Boca y faringe Circulación sistémica

Fracción disponible por vía oral

Hígado

Absorción intestinal 60%-90% deglutido (reducido con espaciador o enjuague bucal)

Efectos adversos sistémicos

Inactivación por primer paso Aparato digestivo

Figura 5-32. Destino de los corticosteroides inhalados. Obsérvese que el principal origen de la eficacia (depósito pulmonar) es también el principal origen de biodisponibilidad sistémica y de problemas de seguridad.

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asmáticos. No obstante, los resultados van a favor del abordaje que suele emplearse con más frecuencia: el uso de dosis bajas de CI para los casos más leves o considerar alternativas diferentes a los esteroides. Supresión del crecimiento: Antes de estudiar los posibles efectos de los CI sobre el crecimiento, es importante reconocer que el asma mal controlada y los ciclos de corticosteroides sistémicos pueden influir de forma negativa sobre el crecimiento. La Food and Drug Administration publicó recientemente unas directrices nuevas para el etiquetado de todos los corticosteroides, tanto inhalados como nasales, para reflejar la posibilidad de un pequeño grado de supresión del crecimiento. Es probable que muchos factores influyan en este riesgo, como la dosis total, el dispositivo de administración y la técnica, la predisposición genética, la edad, el cumplimiento y la gravedad del asma. Influencia de la gravedad del asma sobre la supresión del crecimiento inducida por los corticosteroides inhalados (término intermedio): Tres estudios de 1 año compararon el crecimiento de los niños desde los 6 meses a los 8 años de edad tratados con una suspensión de budesonida nebulizada o un tratamiento tradicional del asma. En estos estudios, el grupo de niños con la menor gravedad manifestó un grado pequeño de supresión del crecimiento, mientras que los dos grupos con la mayor gravedad no mostraron tales signos. La mayor parte de los estudios anteriores que examinan los efectos sobre el crecimiento también reclutaron niños con grados mayores de enfermedad porque el asma mal controlada y los ciclos frecuentes de prednisona (en los pacientes más graves) también pueden tener efectos adversos sobre el crecimiento. Uso prolongado de corticosteroides inhalados: El crecimiento lineal se examinó en niños con asma en el programa CAMP (Childhood Asthma Management Program)19. Comparados con los niños que recibían placebo o nedocromilo de sodio, el grupo de tratamiento con budesonida mostró una pequeña reducción de la velocidad de crecimiento durante el primer año que no se mantuvo en el estudio realizado a los 4-5 años. Este estudio fue tranquilizador e indicó que el efecto de los CI sobre el crecimiento era transitorio y se limitaba al primer año de un ciclo de tratamiento continuo de 4-5 años. Un segundo estudio con un diseño diferente obtuvo también resultados tranquilizadores. En ese estudio, los niños tratados con budesonida durante una media de 9,2 años alcanzaron la edad de adulto objetivo calculada, en función de la altura de los progenitores, comparados con 18 pacientes asmáticos control que no habían recibido CI y 51 hermanos sanos23. Este estudio demostró que, incluso aunque los CI suprimieran el crecimiento durante el primer año de tratamiento, más adelante se «alcanza» el nivel de crecimiento normal. Tratamiento del riesgo. Estrategias para equilibrar la seguridad y la eficacia de los corticosteroides inhalados: El método más obvio es el abordaje descendente en el tratamiento con CI, en el que el paciente empieza con una dosis alta para conseguir un control rápido de la inflamación de la vía respiratoria y gradualmente la disminuye hasta la dosis mínima eficaz que debería continuarse para mantener el control prolongado y tenga menos probabilidades en procesos susceptibles como el crecimiento. Determinar y mantener una dosis eficaz mínima «baja» podría depender de prestar atención a otros aspectos de la asistencia del asma, como los controles ambientales rigurosos del tabaco y los alérgenos, el diagnóstico y tratamiento de enfermedades concomitantes que pudieran empeorar el asma (es decir, la rinitis, la sinusitis, la enfermedad por reflujo gastroesofágico) y el uso adecuado de tratamientos complementarios. La seguridad de los CI puede manejarse y optimizarse prestando atención a otros aspectos de la asistencia. El momento del día de admi-

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nistración de los CI (mañana o última hora de la tarde en aquellos que están estables con una sola dosis diaria) puede modificar el riesgo de supresión del crecimiento. Un estudio de 4 semanas de duración de niños con asma exploró los efectos supresores del crecimiento de budesonida (800 mg) administrados con dos estrategias de dosificación diferentes. Durante un período se administró una dosis por la mañana; durante otro se administraron dos dosis divididas: 400 μg por la mañana y 400 μg a última hora de la tarde. El crecimiento de las piernas fue significativamente menor en los niños que recibían la dosis vespertina que en los que recibían sólo la dosis matutina. Los resultados de este estudio indican que en los pacientes que están estables con una dosis al día, la mañana es el momento más seguro para la administración. Debido a que el momento de la administración no maximiza el cumplimiento ni la eficacia, deben considerarse otros factores a la hora de diseñar una estrategia terapéutica individualizada. Cuando los CI no proporcionan el control suficiente, las opciones son doblar la dosis de CI o añadir un segundo controlador no esteroideo. Esta última posibilidad la ha apoyado un estudio reciente que demuestra que, en niños tratados con CI, dividir la dosis a la mitad y añadir un segundo fármaco no esteroideo se asoció a un crecimiento a corto plazo de la pierna más rápido sin pérdida del control del asma que mantener la dosis original mayor de CI. Este resultado apoya las recomendaciones mantenidas por muchos sobre el uso de la menor dosis eficaz y, en pacientes mal controlados, de añadir un tratamiento diferente a los CI en lugar de doblar la dosis del CI. Para aumentar la seguridad se debe además monitorizar el crecimiento cada 3-6 meses e interpretar las medidas y los cambios resultantes. La boca debe enjuagarse tras la administración del CI para minimizar la porción deglutida del fármaco. Además, debe prestarse una atención cuidadosa a las diferencias de potencia cuando se administran CI, en especial cuando se cambia de un CI de potencia baja a otro de potencia alta. Por ejemplo, una dosis equipotente de fluticasona y dipropionato de beclometasona puede diferir en el doble: unos 400 μg de dipropionato de beclometasona equivalen a unos 200 μg de fluticasona. Antagonistas del receptor de los leucotrienos Los leucotrienos favorecen la contracción del músculo liso y la inflamación. No es sorprendente que los ARL reduzcan los marcadores de la inflamación y la contracción del músculo liso. Por ello las guías del asma pediátrico establecen que los ARL pueden ser una alternativa al tratamiento con dosis bajas de CI en el asma persistente moderada. Zafirlukast, el primer ARL aprobado en EE.UU., se mostró eficaz en el tratamiento del asma leve a moderada. Mejoró la función pulmonar y redujo los síntomas clínicos del asma, así como la necesidad de CI. Zafirlukast está indicado para el tratamiento por vía oral dos veces al día del asma en niños de hasta tan sólo 7 años. Como puede inhibir la isoenzima del CYP450 CYP34A, puede aumentar las concentraciones de ciertos medicamentos concomitantes como teofilina. Los alimentos también pueden reducir la biodisponibilidad de zafirlukast; luego, según el prospecto, debe tomarse 1 hora antes o 2 horas después de una comida. Los estudios clínicos controlados han demostrado que montelukast, otro ARL aprobado, es eficaz en el tratamiento del asma de adultos y niños. Montelukast está indicado en forma de dosis única diaria para el tratamiento del asma leve a moderada en niños de hasta tan sólo 12 meses y no tiene interacciones farmacológicas conocidas ni restricciones alimentarias. Su eficacia se demostró inicialmente en adultos y en niños de 6 a 14 años de edad24 y, más recientemente, en niños menores. Montelukast proporcionó efectos beneficiosos adicionales al uso de betagonistas que se notaron el primer día y proporcionaron la misma mejoría de la función pulmonar recibiera o no el paciente CI. Puede usarse un preparado en gránulos para tratar a niños de tan sólo 1 año. Además, un

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estudio controlado reciente demostró que, en niños tratados con CI con asma persistente, la adición de montelukast mejoró la función pulmonar y los síntomas, con una reducción significativa del uso de β2-agonistas. Cromonas Cromoglicato de sodio se ha usado durante más de 30 años como estabilizador inhalado del mastocito en el tratamiento del asma persistente. Su eficacia se ha demostrado en adultos y puede conseguirse en pacientes de tan sólo 2 años usando un nebulizador. Aunque los pacientes que toman cromoglicato han experimentado efectos adversos leves como la tos, no se han observado efectos adversos importantes. La seguridad del producto ha sido la principal fuerza que ha impulsado su uso a lo largo de los años, incluso en el contexto de una eficacia escasa. Los estudios clínicos controlados realizados en niños pequeños han demostrado que cromoglicato es seguro y eficaz como monoterapia o combinado con β2-agonistas. Pero un estudio con distribución aleatoria de más de 200 niños de 1 a 4 años de edad con asma moderada demostró que cromoglicato no era más eficaz que placebo. Además, cromoglicato añadió escaso o ningún beneficio al tratamiento con CI, lo que apoya las directrices pediátricas actuales que no recomiendan cromoglicato como tratamiento complementario a los CI. Estos resultados, combinados con la necesidad de administrarlo tres o cuatro veces al día y la necesidad de un inhalador con válvula dosificadora (MDI)/espaciador o nebulizado, han llevado a una reducción general del uso de cromoglicato y a no recomendarlo como tratamiento preventivo de primera línea. Nedocromilo de sodio inhalado parece tener un mecanismo de acción y un perfil clínico parecidos a cromoglicato, con la principal ventaja de la seguridad y la principal desventaja de su mínima eficacia. Además, su sabor amargo es una queja frecuente de los usuarios habituales de nedocromilo. En el estudio CAMP, nedocromilo redujo significativamente el número de visitas a urgencias (p = 0,02) y los ciclos de prednisona (p = 0,01), pero fue similar a placebo en todos los demás criterios de valoración, incluida la hiperreactividad de la vía respiratoria, el FEV1 previo y posterior al broncodilatador, la frecuencia de hospitalización, la puntuación diaria de síntomas y el uso de broncodilatadores de rescate. Una diferencia con cromoglicato es que, añadido al tratamiento con CI, nedocromilo fue modestamente beneficioso en adultos asmáticos. Debido a que no se demostró su eficacia en niños, las directrices del asma pediátrica no recomiendan usar nedocromilo como tratamiento complementario a los CI. Metilxantinas Teofilina se ha usado para tratar el asma durante más de 60 años. Teofilina es un inhibidor de la fosfodiesterasa, relaja el músculo liso de las vías respiratorias (broncodilatación, con lo que mejora la función de la vía respiratoria) y puede tener efectos antinflamatorios. Pero no está del todo claro su mecanismo de acción en el asma. Teofilina se ha mostrado eficaz en el tratamiento del asma leve a moderada en los niños. Los niños con asma dependientes de los esteroides también mostraron un beneficio añadido cuando se añadió teofilina al tratamiento con CI. En la práctica suele ser el tercer fármaco añadido tras los ARL y los β-agonistas de acción larga. Aunque puede considerarse un tratamiento de primera línea alternativo, no se prefiere para el asma persistente. El uso de teofilina en los niños se ha ligado a cambios en la conducta y en el rendimiento escolar. Estos efectos adversos son más comunes cuando las concentraciones sanguíneas superan los límites terapéuticos superiores (10 μg/l a 20 μg/l en adultos y 5 μg/l a 15 μg/l en niños), pero también pueden verse en concentraciones terapéuticas. También se han descrito con frecuencia efectos adversos, como la cefalea y otros efectos sobre el sistema nervioso central, el temblor, las náuseas, los vómitos y la irritación gástrica, en pacientes que toman teofilina. Teofilina tiene

numerosas interacciones farmacológicas que alteran sus concentraciones plasmáticas. Como resultado de estos aspectos relacionados con la seguridad, así como de la necesidad de vigilar las concentraciones plasmáticas de teofilina, el uso de teofilina se ha reducido espectacularmente en los últimos años a pesar de su coste relativamente bajo.

β2-agonistas de acción larga Salmeterol es un β2-agonistas de acción larga indicado para su uso prolongado que está disponible en aerosol e inhalador de polvo seco. El último está aprobado en niños de tan sólo 4 años. Salmeterol no está indicado en el tratamiento de los síntomas ni exacerbaciones agudas debido a su inicio lento de acción. Por ello es fundamental educar al paciente sobre la función de este medicamento. Salmeterol fue más eficaz que los β2-agonistas de acción corta y placebo en el tratamiento de los niños asmáticos leves a moderados con efectos (broncodilatación) de hasta 12 horas. Aunque sus beneficios están bien establecidos en los adultos, un artículo de revisión reciente planteó dudas sobre si los niños tratados experimentaban el mismo grado de beneficio y compartían los mismos procesos morbosos que los adultos. Puede aparecer tolerancia con el uso prolongado de salmeterol, lo que puede reducir la broncoprotección frente a la provocación con metacolina y la broncoconstricción inducida por el ejercicio. Aunque salmeterol tiene un efecto protector contra el asma inducida por el ejercicio, la duración de este efecto puede disminuir incluso durante el tratamiento regular una vez al día con salmeterol, a pesar de la menor frecuencia de administración y el uso concomitante de CI en los niños. Las directrices actuales sobre el asma recomiendan no reemplazar el tratamiento antinflamatorio por β2-agonistas de acción larga, sino considerarlo como un complemento. En niños con asma moderada a grave, la combinación de salmeterol con budesonida mejoró el PEFR matutino y vespertino y los días sin síntomas de asma y redujo el uso de medicamentos de rescate. Debe enseñarse a los pacientes a no interrumpir el tratamiento antinflamatorio mientras toman salmeterol aunque sus síntomas mejoren significativamente. Además, se ha vuelto a formular salmeterol recientemente para incluir fluticasona en un solo inhalador. Como tal, el inhalador de polvo seco con fluticasona/salmeterol puede ser una opción útil en pacientes que no son cumplidores o que requieren un tratamiento combinado, ya que reduce el número de inhalaciones diarias. En EE.UU. se ha aprobado un segundo fármaco, formoterol, para adultos y niños mayores de 12 años. Formoterol tiene un inicio de acción más rápido que salmeterol. Las ventajas y limitaciones de los controladores del asma a largo plazo, incluidos los β2-agonistas de acción larga, se resumen en la tabla 5-9. Corticosteroides por vía oral Los corticosteroides administrados por vía oral o parenteral están indicados en el tratamiento agudo y a corto plazo de las exacerbaciones graves de asma. El tratamiento con corticosteroides sistémicos está indicado en el tratamiento del asma aguda y es obligado en el del estado asmático. Con una intervención oportuna con corticosteroides, el médico puede beneficiar al paciente y reducir las hospitalizaciones. Dado que la acción de los corticosteroides depende de su interiorización celular, el tratamiento debe instituirse pronto una vez establecida su indicación. Los pacientes suelen empezar con prednisona (2 mg/kg/día o un máximo de 60 mg/día) al inicio de la exacerbación aguda y continuar el tratamiento durante 3 a 10 días. También pueden usarse preparados orales en forma de tratamiento de mantenimiento en el asma persistente grave. Aunque el tratamiento a corto plazo con dosis altas de corticosteroides es relativamente seguro en los trastornos que ponen en peligro la vida, la administración sistémica continua en pacientes con asma grave tiene un riesgo significativo de efectos adversos, como la

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supresión del crecimiento, la supresión suprarrenal, la osteoporosis, las fracturas, las cataratas y el glaucoma, el aumento de peso y la hipertensión. Las complicaciones detectables en la exploración física son el aumento de peso, la cara de «luna», el hirsutismo, la policitemia (complexión rubicunda) y la estatura corta (figura 5-33). Estos efectos adversos del tratamiento excesivo con esteroides para el asma crónica deberían ser complicaciones evitables, y la exposición a los corticosteroides por vía oral puede reducirse usando corticosteroides inhalados. Fármacos anticolinérgicos En el marco ambulatorio, los fármacos anticolinérgicos como bromuro de ipratropio pueden tener un posible beneficio aditivo a los β2-agonistas de acción larga en las exacerbaciones graves y pueden usarse como posible alternativa broncodilatadora en niños que no toleran los β2-agonistas. Anticuerpos contra la inmunoglobulina E Recientemente se ha demostrado la eficacia del anticuerpo monoclonal humanizado contra la IgE humana en el asma alérgica25,26. Este anticuerpo se administra por vía subcutánea y reduce espectacularmente las concentraciones séricas de IgE. El fármaco mejoró varios resultados en el asma pero no indujo su remisión y también benefició a los pacientes con rinitis alérgica. Los efectos desaparecieron cuando el fármaco se interrumpió. Su posición futura estará probablemente en asmáticos graves que están usando dosis altas de CI o mantenimiento con corticosteroides por vía oral, y posiblemente en aquellos que no cumplen el tratamiento controlador diario (porque la anti-IgE se administra cada varias semanas). El coste tendrá mucho que ver con su utilización. Inmunoterapia con alérgeno La inmunoterapia con alérgeno ha demostrado su eficacia y se utiliza ampliamente para tratar la rinitis alérgica, incluso en pacientes con

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asma. El puesto de la inmunoterapia con alérgeno está peor definido en los pacientes con asma, y algunos estudios plantean dudas sobre sus efectos beneficiosos en tales casos. La preocupación sobre su seguridad también es mayor en los pacientes con asma que en los que tienen una rinitis alérgica no complicada. Cuando la usan de forma adecuada especialistas en asma, la inmunoterapia con alérgeno puede ser una opción viable en los pacientes con asma desencadenado por alérgenos y que no puede controlarse con tratamiento farmacológico. Es muy probable que en los siguientes decenios mejoren la eficacia y la seguridad de este abordaje terapéutico. Otros tratamientos Disponemos de otros tratamientos para los pacientes que no responden adecuadamente a los medicamentos expuestos aquí, pero generalmente los utilizan los especialistas en asma debido a problemas con su eficacia y seguridad. La mayoría de los pacientes que son candidatos viables para estos tratamientos ya ha fracasado con las dosis altas de CI y el mantenimiento con corticosteroides por vía oral. Estas sustancias tienen efectos inmunodepresores y antinflamatorios y son metotrexato (un antimetabolito), ciclosporina A (un metabolito micótico inmunodepresor) y tratamientos citocínicos. En los adultos y niños con asma suficientemente grave como para precisar un seguimiento médico periódico u hospitalizaciones se recomienda la vacuna anual de la gripe.

Aspectos relacionados con el cumplimiento en el asma Lograr el cumplimiento de una estrategia terapéutica es una de las claves del tratamiento satisfactorio del asma, y las barreras a este cumplimiento son parecidas a las que se encuentran en otras enfermedades crónicas como la hipertensión y la diabetes. En el asma, las cifras de cum-

TABLA 5-9 Ventajas y limitaciones de los controladores prolongados del asma Clase farmacológica

Ventajas

Desventajas

Corticosteroides inhalados

• Reducen exacerbaciones

• Aumentan el riesgo de efectos adversos sistémicos con dosis altas prolongadas

• Mejoran función pulmonar • Reducen reactividad de vía respiratoria • Reducen inflamación de vía respiratoria Antagonistas de leucotrienos • Reducen síntomas • Mejoran función pulmonar • Reducen broncoespasmo inducido por ejercicio

β2-agonistas de acción larga

• Información limitada sobre su uso prolongado en niños • Información limitada sobre su uso en niños pequeños • Información limitada sobre la reducción de inflamación de vía respiratoria • Ningún efecto aparente en la reactividad de la vía respiratoria

• Evitan inflamación inducida por alérgeno

• Ninguna información sobre el impacto en la evolución natural del asma

• Reducen exacerbaciones

• Menor efecto con un tratamiento prolongado

• Mejoran función pulmonar

• Ningún efecto aparente sobre la inflamación

• Reducen hiperreactividad de la vía respiratoria • Ninguna información sobre su uso en niños pequeños • Atenúan el broncoespasmo inducido por el ejercicio National Heart, Lung, and Blood Institute: The NAEPP Expert Panel Report: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma—Update on Selected Topics 2002.

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plimiento publicadas son generalmente bajas. Uno de los objetivos del médico es seleccionar los fármacos que se han mostrado eficaces en estudios controlados y aprovechar su eficacia en el mundo real. Esta eficacia está muy influida por el cumplimiento del paciente, que puede ser especialmente difícil de conseguir en pacientes con el asma más leve, el que provoca la menor carga de enfermedad. En estudios clínicos controlados y en contraste con el mundo real en el que viven los pacientes, el cumplimiento se vigila y se optimiza con educación. El seguimiento de un régimen recetado para el asma está influido por muchos factores, como el modo de administración, la frecuencia de las dosis, el inicio de acción, la eficacia percibida y los efectos adversos previstos, así como factores de riesgo de muerte por asma (cuadro 5-4). Un estudio demostró una relación inversa significativa entre la hospitalización por asma y el cociente entre el uso de CI y β2-agonistas, lo que ilustra la importancia del cumplimiento y el uso adecuado de los CI.

Tratamiento de la exacerbación del asma en el domicilio/departamento de urgencias Las directrices respecto al tratamiento de las exacerbaciones del asma en el domicilio, el departamento de urgencias y el hospital se resumen en las figuras 5-34 y 5-35. El estado asmático (mala respuesta al protocolo terapéutico del departamento de urgencias) se trata con corticosteroides IV, oxígeno y un β2-agonista nebulizado de forma regular, frecuente (cada 1-2 horas) o continua. El fármaco se reduce a medida que los pacientes mejoran. Si el paciente recibía tratamiento de mantenimiento ambulatorio con teofilina, también debe instituirse tratamiento

parenteral con teofilina. La mayoría de los pacientes pediátricos mejora con su régimen terapéutico y es dada de alta en menos de 3 días, pero los adultos suelen responder con menor rapidez y requieren períodos largos de hospitalización. En general, los intervalos entre dosis de betadrenérgicos menores de 2 horas exigen observación y monitorización en una unidad de cuidados intensivos. El paciente con estado asmático debe monitorizarse de cerca durante las primeras 6 a 12 horas de hospitalización en busca de un fracaso respiratorio inminente de manera que pueda instituirse un tratamiento que impida la progresión al fracaso. El tratamiento del fracaso respiratorio inminente consiste en la corrección de los desequilibrios acidobásicos en una unidad de cuidados intensivos, donde pueden monitorizarse de cerca las funciones cardíaca y respiratoria. Si sobreviene el fracaso respiratorio a pesar de un tratamiento médico intenso, está indicada la ventilación mecánica artificial.

Tratamiento del asma durante el embarazo Es fundamental que se mantenga una función pulmonar y una oxigenación sanguínea adecuadas durante el embarazo para proporcionar al feto un aporte adecuado de oxígeno. Un asma mal controlada puede dar lugar a un aumento de la mortalidad perinatal, un aumento de la pre-

CUADRO 5-4

Factores de riesgo de muerte por asma Antecedentes de exacerbaciones graves ■ Antecedentes de exacerbaciones graves bruscas ■ Intubación previa por asma ■ Ingreso previo por asma en una unidad de cuidados intensivos Hospitalizaciones y visitas a urgencias por asma ■ Dos o más hospitalizaciones en el último año ■ Tres o más visitas a urgencias en el último año ■ Hospitalización o visita a urgencias en el último mes Uso de β2-agonistas de esteroides por vía oral ■ Uso de más de dos envases al mes de β2-agonistas de acción corta inhalados ■ Uso actual de esteroides por vía oral o su interrupción reciente Problemas de salud que complican la situación ■ Otras enfermedades (p. ej., enfermedades cardiovasculares o EPOC) ■ Enfermedad psiquiátrica grave, incluida la depresión, o problemas psicosociales ■ Consumo de drogas

Figura 5-33. La estatura corta, una complicación del tratamiento con corticosteroides sistémicos en el asma crónica, se ilustra en este asmático de 16 años dependiente de los esteroides situado junto a un no asmático de 16 años de tamaño normal. (Con autorización de Skoner D, Stillwagon P, Friedman R, Fireman P: Pediatric Allergy and Immunology. In Davis H, Zitelli B [eds.]: Atlas of Pediatric Physical Diagnosis. London, Gower Press, 1987.)

Otros factores ■ Mala percepción de obstrucción al flujo aéreo o de su gravedad ■ Sensibilidad a Alternaria (un hongo de exterior) ■ Estado socioeconómico bajo o residencia en ciudad EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

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Tratamiento de las exacerbaciones del asma: tratamiento domiciliario Evaluar síntomas/flujo máximo*

Exacerbación leve a moderada PEF 59%-80% del predicho o mejor valor personal o Signos y síntomas: • Tos, disnea, sibilancias u opresión torácica (se correlacionan de forma imperfecta con gravedad de la exacerbación), o • Despertar nocturno por el asma, o • Capacidad reducida para hacer actividades usuales

Exacerbación grave PEF <50% del predicho o mejor valor personal o Signos y síntomas: • Sibilancias y disnea acentuadas • Cianosis • Dificultad para caminar o hablar por el asma • Uso de músculos accesorios • Retracciones supraesternales

Instrucciones al paciente β2-agonistas de acción corta inhalados: • Hasta tres tratamientos de 2-4 pulverizaciones por MDI a intervalos de 20 minutos, o • Un solo tratamiento nebulizado Evaluar síntomas, flujo máximo o ambos tras 1 hora

Buena respuesta (exacerbación leve) PEF >80% del predicho o mejor valor personal y/o Signos y síntomas: • Sin sibilancias, disnea, tos ni opresión torácica, y • Respuesta a β2-agonistas mantenida durante 4 horas

Respuesta incompleta (exacerbación moderada) PEF 50%-80% del predicho o mejor valor personal o Signos y síntomas: Sibilancias, disnea, tos u opresión torácica persistentes

Mala respuesta (exacerbación grave) PEF <50% del predicho o mejor valor personal o Signos y síntomas: • Sibilancias, disnea, tos u opresión torácica acentuadas • Disnea grave y no responde • La respuesta a β2-agonistas dura <2 horas

Instrucciones al paciente • Puede continuar con 2-4 pulverizaciones de β2-agonistas cada 3-4 horas durante 24-48 horas a demanda • En pacientes con esteroides inhalados doblar la dosis durante 7-10 días • Contactar con médico en 48 horas para obtener instrucciones

Instrucciones al paciente • Tomar 2-4 pulverizaciones de β2-agonistas cada 2-4 horas durante 24-48 horas a demanda • Añadir esteroides por vía oral** • Contactar con el médico urgentemente (el mismo día) para obtener instrucciones

Instrucciones al paciente Inmediatamente: • Tomar hasta 3 tratamientos de 4-6 pulverizaciones de β2-agonistas cada 20 minutos a demanda • Empezar con esteroides por vía oral** • Contactar con el médico • Acudir al departamento de urgencias o llamar a la ambulancia

* Los pacientes con riesgo alto de muerte relacionada con el asma deben recibir atención clínica inmediata tras el tratamiento inicial. Puede ser necesario un tratamiento más intensivo. **Dosis de esteroides por vía oral: Adulto: 40-60 mg, en una dosis o en 2 dosis divididas durante 3-10 días. Niños: 1-2 mg/kg/día, máximo 60 mg/día, durante 3-10 días.

Figura 5-34. Tratamiento domiciliario de las exacerbaciones del asma. MDI, inhalador con válvula dosificadora; PEF, flujo espiratorio máximo. (Tomado del National Asthma Education and Prevention Program: Practical Guide for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD, NIH Publication Number 97-4053, October 1997, p. 27; National Heart, Lung, and Blood Institute; National Institutes of Health, 1997.)

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Figura 5-35. Tratamiento en el departamento de urgencias y en el hospital de las exacerbaciones del asma. FEV1, volumen espiratorio forzado en 1 segundo; O2, oxígeno; PEF, flujo espiratorio máximo. (Tomado de National Asthma Education and Prevention Program: Practical Guide for the diagnosis and management of asthma. NIH Publication Number 97-4053. Bethesda, MD, National Heart, Lung, and Blood Institute of Health, 1997.)

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Tratamiento de las exacerbaciones del asma: departamento de urgencias y hospital Evaluación inicial Anamnesis, exploración física (auscultación, uso de músculos accesorios, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria), PEF, FEV1, saturación de oxígeno y otras pruebas cuando esté indicado

FEV1 o PEF >50% • Oxígeno para conseguir saturación de O2 ≥90% • β2-agonistas inhalados a través de inhalador con válvula dosificadora o nebulizador, hasta tres tratamientos en la primera hora • Esteroides por vía oral si no hay respuesta inmediata o el paciente tomó recientemente esteroides por vía oral

FEV1 o PEF <50% (exacerbación grave) • Oxígeno para conseguir saturación de O2 ≥90% • Dosis altas de β2-agonistas inhalados y anticolinérgicos por nebulización cada 20 minutos o de forma continua durante 1 hora • Esteroides por vía oral

Repetir evaluación Síntomas, exploración física, PEF, saturación de O2, otras pruebas cuando sea necesario

Parada respiratoria inminente o real • Intubación y ventilación mecánica con O2 al 100% • β2-agonista y anticolinérgico nebulizados • Esteroides por vía intravenosa

Ingreso en cuidados intensivos hospitalarios (véase más abajo)

Exacerbación grave FEV1 o PEF <50% del predicho/mejor valor personal Exploración física: síntomas graves en reposo, uso de músculos accesorios, retracción torácica Anamnesis: paciente de riesgo alto No mejora tras el tratamiento inicial • Oxígeno • β2-agonistas de acción corta inhalados cada hora o continuamente + anticolinérgicos inhalados • Esteroides sistémicos

Exacerbación moderada FEV1 o PEF 50%-80% del predicho/ mejor valor personal Exploración física: síntomas moderados • β2-agonistas de acción corta inhalados cada 60 minutos • Esteroides sistémicos • Continuar tratamiento 1-3 horas siempre que haya mejoría

Buena respuesta

Respuesta incompleta • FEV1 o PEF ≥50% pero <70% • Síntomas leves a moderados

• FEV1 o PEF ≥70% • Respuesta mantenida 60 minutos después de último tratamiento • Sin insuficiencia respiratoria • Exploración física: normal

Mala respuesta • FEV1 o PEF <50% • PCO2 ≥42 mm Hg • Exploración física: síntomas graves, somnolencia, confusión

Decisión individualizada: hospitalización

Alta domiciliaria • Continuar tratamiento con β2-agonistas inhalados • Continuar ciclo de esteroides por vía oral • Educación del paciente –Revisión de uso de medicamentos –Revisión/iniciación de plan de acción –Recomendar seguimiento médico cercano

Ingreso en una habitación del hospital • β2-agonistas inhalados + anticolinérgicos inhalados • Esteroides sistémicos • Oxígeno • Monitorizar FEV1 o PEF y saturación de O2

Mejora Alta domiciliaria • Continuar tratamiento con β2-agonistas inhalados • Continuar ciclo de esteroides por vía oral • Educación del paciente –Revisión de uso de medicamentos –Revisión/iniciación de plan de acción –Recomendar seguimiento médico cercano

Ingreso en la unidad de cuidados intensivos • β2-agonistas inhalados cada hora o continuos + anticolinérgicos inhalados • Esteroides por vía intravenosa • Oxígeno • Posible intubación y ventilación mecánica

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maturidad y un peso bajo en el nacimiento. Respecto a la mayoría de los fármacos usados para tratar el asma, hay pocas pruebas que indiquen un mayor riesgo para el feto. Las excepciones son los corticosteroides y epinefrina. El tratamiento con las dosis menores posibles de los menos medicamentos posibles será el objetivo en el asma durante el embarazo.

Identificación de pacientes con riesgo de muerte por asma La asistencia de los pacientes debe incluir la identificación de los pacientes con riesgo de muerte relacionada con el asma (véase cuadro 5-4). Son indicativos de ello la presencia de exacerbaciones previas de asma que hayan puesto en peligro la vida, la falta de una asistencia médica adecuada y continua que proporcione un seguimiento adecuado y un tratamiento profiláctico y una depresión significativa o problemas conductuales psicosociales.

Asma como parte de una enfermedad de toda la vía respiratoria Existe una fuerte relación entre lo que ocurre en las vías respiratorias superiores e inferiores, que mantienen un nexo epidemiológico y fisiopatológico. El concepto que está surgiendo es el de «una vía respiratoria, una enfermedad». Esto ha llevado al establecimiento de un grupo de directrices denominado ARIA, por Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma17. Estas directrices recomiendan evaluar en el asma persistente la enfermedad nasal (rinitis alérgica) y viceversa (véase capítulo 9). Además se recomienda un abordaje terapéutico combinado que tenga en cuenta la seguridad y la eficacia.

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Emil J. Bardana, Jr.

6 Asma y alergia ocupacional La OSHA (Occupational Safety and Health Administration) ha calculado que hay unas 575.000 sustancias químicas potencialmente peligrosas en el lugar de trabajo. A más de 250 de estas sustancias químicas y polvos orgánicos se las ha implicado en el origen de la rinitis y el asma ocupacional de nuevo comienzo así como en otros trastornos por hipersensibilidad. Además de las sustancias químicas y los polvos industriales, hay otros factores ambientales comunes, como la contaminación ambiental por el humo del tabaco y otras sustancias, que pueden contribuir al desarrollo de la enfermedad respiratoria en el

CUADRO 6-1

Clasificación de las reacciones ocupacionales con ejemplos seleccionados de los tipos de exposición que las causan Reacciones molestas Perfumes Humos de escapes Limpiadores Humo de tabaco en la ropa Reacciones irritativas Humo del tabaco Contaminación Quema de campo/hierba Humos de pintura Reacciones inmunitarias (IgE) Proteínas animales Papaína Látex Sales de platino Anhídridos ácidos Reacciones corrosivas Cloro Amoníaco anhídrido Cloruro de vinilo Ácido clorhídrico IgE, inmunoglobulina E.

lugar de trabajo. Esta revisión se centra en la clasificación, patogenia y evaluación del asma ocupacional y de los trastornos respiratorios asociados. Después de la piel, los pulmones son el órgano más frecuentemente afectado por alérgenos e irritantes en el lugar de trabajo. Los pulmones son el punto de impacto inicial de una amplia variedad de polvos, gases, humos y vapores industriales. La exposición puede inducir síntomas relacionados con la dosis en el trabajador expuesto. En un extremo de un espectro continuo de síntomas, las concentraciones bajas de irritantes ligeros u olores desagradables pueden provocar reacciones molestas. Las concentraciones moderadas de irritantes solubles pueden inducir reacciones inflamatorias transitorias en las vías respiratorias superiores. En el otro extremo del espectro, numerosos tóxicos potentes pueden provocar quemaduras cutáneas, conjuntivitis y cambios inflamatorios agudos en las vías respiratorias superiores por sus propiedades corrosivas inherentes. Finalmente, hay sustancias industriales que pueden provocar una respuesta inmunitaria; es decir, una sensibilización (cuadro 6-1). Las secuelas para la salud que siguen a una exposición dada a un tóxico aerotransportado dependen de sus propiedades fisicoquímicas; es decir, polvo, gas, humo o vapor (figura 6-1), así como de una miríada de factores del hospedador. Algunos gases o vapores irritantes tienen la capacidad de provocar una lesión tisular directa, y la zona y grado de la lesión dependen en gran medida de su solubilidad en el agua. Los gases muy solubles, como el amoníaco y el formaldehído, precipitan la irritación nasofaríngea y posiblemente la irritación laríngea. También se afectan la piel y los tejidos oculares, con una lesión inflamatoria, es decir, la conjuntivitis y las quemaduras cutáneas. Debido a que los gases muy solubles se absorben de forma significativa en la vía respiratoria superior, las secuelas en la vía respiratoria inferior suelen ser menores con estas sustancias (véase figura 6-1). Por otra parte, los gases insolubles como el fosgeno, el ozono y los óxidos de nitrógeno causan ninguna o pocas lesiones en la vía respiratoria superior y una inflamación significativa en la vía respiratoria distal pequeña, en forma de trastornos como la bronquiolitis, la alveolitis e incluso el edema pulmonar. Algunos de estos últimos procesos tardan semanas en manifestarse. La característica fundamental del asma ocupacional es la obstrucción variable de la vía respiratoria asociada a una hiperreactividad bronquial. La precipita la inflamación bronquial secundaria a la inhalación de polvos, gases, humos o vapores del ambiente que se producen o aparecen de forma fortuita en el lugar de trabajo2,3. Puede haber otras enfermedades pulmonares previas (p. ej., el enfisema).

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ASMA Y ALERGIA OCUPACIONAL

EPIDEMIOLOGÍA

SUSTANCIA OCUPACIONAL

POLVO

GAS

HUMO

VAPOR

SÓLIDOS SUSPENDIDOS EN EL AIRE

FASE GASEOSA DE LÍQUIDO O SÓLIDO

PARTÍCULAS MÍNIMAS DE COMBUSTIÓN DE METALES

ESTADO GASEOSO DE UN SÓLIDO O LÍQUIDO VOLÁTIL

SOLUBLE • Soja • Pólenes • Proteínas animales • Polvo de café verde

• • • •

Amoníaco Cloro Ácido HCl Sulfuro de hidrógeno

• Óxido de aluminio • Óxidos de cadmio y níquel • Sales de platino

• Diisocianatos • Anhídridos ácidos • Formaldehído • Aminas epoxi • Mercurio

INSOLUBLE • Óxidos de nitrógeno • Ozono • Fosgeno

Figura 6-1. Las formas físicas básicas de las sustancias inhaladas de origen laboral que determinan qué parte de los pulmones se afectará probablemente y la naturaleza de la respuesta fisiológica. HCl, hidroclorhídrico. (Adaptado con autorización de Bardana EJ: Occupational asthma and allergies. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S530.)

Existen pocos estudios longitudinales prospectivos prolongados sobre la prevalencia del asma ocupacional. Muchos de los estudios epidemiológicos realizados en esta área se han apoyado en datos subjetivos para identificar el asma bronquial. Por ello, no podemos excluir la posibilidad de que exista un asma no ocupacional que produzca pocos síntomas y no se haya diagnosticado y que se atribuya a la exposición a ciertos ambientes laborales. Tampoco es posible excluir la presencia de una hiperreactividad bronquial que contribuya al desarrollo del asma asociada a una infección vírica, un irritante ambiental o la exposición a un antígeno sin ninguna relación laboral. Observaciones recientes han demostrado que la hiperreactividad bronquial asintomática persiste a través de la vida adolescente y adulta temprana y que no se modifica con el tratamiento corticosteroide inhalado. Sencillamente se desconoce si la presencia de hiperreactividad bronquial predispone a la aparición posterior del asma ocupacional1. Dadas estas imprecisiones en la información básica, se supone que el asma ocupacional constituye el 2%-6% de la población asmática. Un estudio reciente realizado en una población extensa calculó que entre el 5% y el 10% de los casos de asma en adultos europeos era secundario a exposiciones ocupacionales4.

FACTORES PREDISPONENTES Varios factores predisponentes pueden influir o facilitar la aparición del asma ocupacional (cuadro 6-2). Entre ellos están los factores industriales, climáticos y genéticos5-7. Además, los hábitos personales como el consumo de tabaco o de drogas pueden tener un efecto adverso sobre

CUADRO 6-2

Factores predisponentes del asma ocupacional Factores industriales Características del trabajo Puesta en marcha de prácticas de seguridad Disponibilidad de información de FDSM Naturaleza y concentración de sustancias químicas Condiciones meteorológicas Presencia de partículas de combustión de motores de gasóleo Concentraciones altas de contaminantes oxidantes Condiciones del viento Inversiones térmicas Presencia de alérgenos estacionales e irritantes industriales accidentales Influencias genéticas Los sujetos atópicos tienen mayor probabilidad de presentar asma ocupacional cuando se exponen a alérgenos de masa molecular alta La sensibilización pueden facilitarla los polimorfismos del HLA Consumo de tabaco El abuso de tabaco se ha implicado como un potencial factor predisponente y agravante del asma ocupacional

El consumo de tabaco facilita la morbilidad asociada a las infecciones de la vía respiratoria Consumo de drogas Hay pruebas de que el consumo de hachís y tabaco tiene un efecto adictivo Infección respiratoria Las infecciones víricas se consideran cada vez más desencadenantes importantes de las exacerbaciones del asma La sinusitis también se asocia al deterioro del asma subyacente Hiperreactividad bronquial Se cree que la hiperreactividad bronquial representa la vía fisiológica común de varios mecanismos que conducen a un umbral menor de estrechamiento de la vía respiratoria a los estímulos broncoconstrictores Varios factores Síndrome de sensibilidad al ácido acetilsalicílico Reflujo gastroesofágico Tratamiento accidental con fármacos, por ejemplo, betabloqueantes

FDSM, ficha de datos de seguridad de los materiales; HLA, antígeno de histocompatibilidad del leucocito.

ASMA Y ALERGIA OCUPACIONAL

la salud pulmonar. Otros aspectos médicos como las infecciones víricas respiratorias, la presencia de hiperreactividad bronquial subclínica y farmacoterapias diversas pueden influir en los pulmones de manera adversa8,9. Estos factores se presentan en el cuadro 6-2.

cir asma ocupacional. Aunque en ocasiones se generan anticuerpos IgE e IgG, la patogenia sólo se ha aclarado parcialmente. Los estudios realizados en tejido bronquial muestran un número elevado de linfocitos T activados en una localización peribronquial, lo que indica que desempeñan una función activa en el desencadenamiento de la inflamación inmunitaria10. La mayoría de estas células es del fenotipo CD8 capaz de producir interferón-γ e interleucina 5, pero poca interleucina 4; es decir, que el mecanismo es polinmunitario. La presentación clínica de un trabajador con asma ocupacional alérgica sería paralela a los síntomas en la mayoría de los pacientes con trastornos alérgicos clásicos. En muchos casos hay síntomas previos o concomitantes oculares y respiratorios superiores en forma de rinoconjuntivitis. Después pueden aparecer síntomas de obstrucción bronquial relacionados con el trabajo caracterizados por opresión torácica, tos y disnea que generalmente aumentan a lo largo de la semana laboral. Los síntomas al exponerse al trabajo pueden ser inmediatos, tardíos o bifásicos (duales), en consonancia con las respuestas alérgicas inmediata y tardía (figura 6-3).

PATOGENIA El asma ocupacional puede clasificarse de varias formas. Desde una perspectiva clínica y patogénica, el asma ocupacional nueva puede dividirse en las variantes inmunitaria y no inmunitaria1,9. La variante inmunitaria puede dividirse a su vez en los tipos mediados por la inmunoglobulina (Ig) E o polinmunitarios. La variante no inmunitaria puede dividirse en el síndrome de disfunción reactiva de la vía respiratoria (SDRVR), la broncoconstricción farmacológica y la broncoconstricción refleja (figura 6-2).

ASMA OCUPACIONAL ALÉRGICA El asma alérgica relacionada con el trabajo pueden desencadenarla varios alérgenos de masa molecular alta. Se trata en general de proteínas derivadas de animales, plantas, alimentos y enzimas (cuadro 6-3). En la mayoría de los casos de asma ocupacional interviene una respuesta de linfocitos T cooperadores del tipo 2 con la producción de anticuerpos IgE específicos. Normalmente debe haber un período latente de sensibilización que puede ir de semanas a algunos meses o incluso varios años. Sólo se afecta un número seleccionado de trabajadores expuestos. Pero la sensibilidad al alérgeno causal aumenta generalmente con el tiempo; cuanto más tiempo se exponga el trabajador, más probable es que se produzca una reacción grave1,9. Hay varios alérgenos de masa molecular baja, como los isocianatos, los anhídridos ácidos y el ácido plicático, que son capaces de indu-

ASMA OCUPACIONAL NO ALÉRGICA El asma industrial no alérgica puede dividirse en diversas variantes clínicas dependiendo de su patogenia. La variante más común y mejor conocida la describió por primera vez Gandevia en 1970 y la denominó «broncoconstricción inflamatoria aguda»11. El inicio se relacionó con la exposición accidental a concentraciones elevadas de irritantes corrosivos; por ejemplo, cloro, sulfuro de hidrógeno y fosgeno. La obstrucción al flujo aéreo se manifiesta a las horas de la exposición, debido a una bronquitis o bronconeumonía química12. Muchos trabajadores afectados continúan manifestando asma crónica o hipe-

Material industrial reactivo Período latente (meses o años)

Concentraciones altas de irritantes corrosivos Amoníaco, cloro, ácido clorhídrico, acroleína, fosgeno

Mediado por IgE Látex, penicilina, proteínas animales, semilla de ricino, café verde, gomas vegetales, polvo de huevo

Sensibilización

Liberación directa de histamina

Broncoconstricción refleja mediada por vago

Broncoconstricción inflamatoria o síndrome de disfunción reactiva de la vía respiratoria (SDRVR)

Asma/rinitis ocupacional Diagnóstico tardío o exposición prolongada

Parcialmente reversible

Período latente (meses o años)

Broncoconstricción refleja Aire frío, ejercicio, ozono, SO2, polvos inertes, freón

Farmacológico Insecticidas organofosforados y carbamatos, algodón, cáñamo, lino y extractos proteicos de sisal

Diagnóstico a tiempo y retirada del trabajo

Completamente reversible

117

Polinmunitario Sales compuestas de platino, níquel y cromo, anhídridos ácidos (PA, TMA), disocianatos (TDI, HDI, MDI), compuestos de aminoepóxidos Sensibilización

Presencia de hiperreactividad bronquial inespecífica Diagnóstico tardío o exposición prolongada

Trastorno restrictivo/obstructivo mixto permanente

Figura 6-2. Varios mecanismos patogénicos de la obstrucción de la vía respiratoria de origen laboral. FEV1, volumen espiratorio forzado en 1 segundo; HDI, hexametileno diisocianato; Ig, inmunoglobulina; PA, anhídrido ftálico; SO2, dióxido de azufre; TDI, diisocianato de tolueno; TMA, anhídrido trimelítico. (Adaptado con autorización de Bardana EJ: Occupational asthma and allergies. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S530.)

118

ASMA Y ALERGIA OCUPACIONAL

CUADRO 6-3

Clasificación de algunas sustancias productoras de asma por masa molecular Masa molecular alta Proteínas animales Papaína Proteínas aviarias Alérgenos derivados del pescado Harina de trigo Tripsina Polvo de soja Psilio Látex de la goma natural Semillas (linaza, lino) Masa molecular baja Sales de platino Níquel Vanadio Anhídrido ftálico Anhídrido trimelítico Colofonia Diisocianatos Ácido plicático Penicilinas Sulfamidas

rreactividad bronquial asintomática dependiendo de las propiedades corrosivas de la exposición precipitante. En 1981, Brooks y Lockey acuñaron el término SDRVR para describir un trastorno visto en 13 trabajadores que se expusieron de forma aguda a un irritante industrial (véase figura 6-2). Las sustancias incriminadas en la inducción del SDRVR se presentan en el cuadro 6-4. En los años siguientes, el SDRVR ha sustituido al término de «broncoconstricción inflamatoria»13. Aunque ha habido una controversia significativa respecto a este diagnóstico, la comunidad médica general lo ha aceptado gradualmente. Se han propuesto unos criterios principales y secundarios del SDRVR (cuadro 6-5)14,15. Se cree que el mecanismo de la lesión en el SDRVR es un desprendimiento excesivo del epitelio bronquial debido a una inflamación mantenida de la vía respiratoria. Con el tiempo se produce una descamación epitelial con la llegada de linfocitos, que puede persistir durante meses13. El asma ocupacional no alérgica también pueden inducirla sustancias que actúan por una acción farmacológica directa sobre la mucosa respiratoria, como los insecticidas organofosforados y del tipo carbamato. En dosis suficientes, estas sustancias pueden inhibir la acetilcolinesterasa, lo que a su vez potencia el efecto de la acetilcolinesterasa liberada por las fibras vagales que inervan el músculo liso bronquial (véase figura 6-2)1,9. El mecanismo final operativo en la inducción del asma ocupacional se llama broncoconstricción refleja. Es diferente del SDRVR en virtud de la intensidad de la exposición. La broncoconstricción refleja implica en general reacciones irritativas leves a moderadas a las sustancias presentadas en el cuadro 6-1. No es probable que sea la causa del asma ocupacional nueva. Pero los trabajadores que tienen asma o bronquitis preexistente pueden responder de forma inespecífica a los

Tardía

Figura 6-3. Asma alérgica ocupacional donde las respuestas inmediata y tardía siguen a la activación mastocitaria por el antígeno. La respuesta inmediata es en esencia de broncoespasmo con cierta hiperreactividad bronquial leve transitoria. La respuesta tardía se caracteriza por la llegada de células inflamatorias. (Adaptado con autorización de Bardana EJ: Occupational asthma and related respiratory disorders. Disease-a-Month 1995;61:141-2000.)

ASMA Y ALERGIA OCUPACIONAL

irritantes. Esta broncoconstricción refleja se debe al efecto directo de tales sustancias sobre receptores de irritantes en la pared bronquial (véase figura 6-2)9.

DIAGNÓSTICO ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN En la evaluación de los trabajadores con sospecha de asma ocupacional es crítico definir los parámetros diagnósticos que los distinguirán de

CUADRO 6-4

Selección de sustancias que se han citado como causa del SDRVR Amoníaco anhídrido Cloro Dietilenodiamina Ácido acético glacial Ácido clorhídrico Sulfato de hidrógeno Fosgeno Ácido fosfórico Ácido sulfúrico Diisocianato de tolueno SDRVR, síndrome de disfunción reactiva de la vía respiratoria.

CUADRO 6-5

Criterios para el diagnóstico del SDRVR (American College of Chest Physicians) Principales Falta de enfermedad o síntomas pulmonares previos Una sola exposición precipita el inicio de los síntomas Presencia de concentraciones altas de una sustancia química corrosiva Los síntomas aparecen en las 24 h siguientes a la exposición y duran 3 meses o más Continuación de los síntomas de asma Espirometría con obstrucción al flujo aéreo, presencia de hiperreactividad bronquial inespecífica o ambas Otros trastornos respiratorios excluidos Secundarios No hay signos de estado alérgico No hay eosinofilia pulmonar ni periférica El trabajador no ha fumado en los últimos 10 años Provocación positiva con metacolina con una PC20 de 8 mg/ml o menor Estudio histopatológico o lavado broncoalveolar muestran inflamación linfocitaria leve SDRVR, síndrome de disfunción reactiva de la vía respiratoria.

119

diversos trastornos muy próximos (cuadro 6-6). Pero el obstáculo inicial es estar completamente seguro de que el paciente tiene asma en virtud de la presencia de una obstrucción reversible. Una vez establecido el diagnóstico de asma, debemos demostrar que el asma se debe a una sustancia industrial. Debe tomarse una anamnesis detallada sobre el ambiente laboral del paciente. El médico debe aclarar no sólo los materiales con los que el paciente trabaja directamente, sino otras sustancias con las que se puede encontrar accidentalmente en el lugar de trabajo. Es útil saber si hay algún otro trabajador con una afectación similar. La temporalidad de los síntomas respecto a una sustancia laboral puede ser muy útil (p. ej., si los síntomas remiten en los fines de semana o las vacaciones). Debido a lo importante de una anamnesis completa, deben revisarse los historiales médicos previos. Es importante establecer si el trabajador tiene una predisposición atópica1,9. La anamnesis debe reflejar todos los empleos anteriores, las reclamaciones previas relacionadas con el trabajo y los aspectos relacionados con la higiene industrial en el lugar de trabajo. La información adquirida debe proporcionar un conocimiento detallado del equipo protector usado por el trabajador, incluidos la mascarilla, las protecciones auditivas, las gafas, los guantes y el uniforme (figura 6-4). El explorador debe preguntar sobre los detalles de cualquier protección respiratoria: ¿se instruyó al paciente para su utilización?; ¿se comprobó su ajuste?; ¿con qué frecuencia se cambió el cartucho?; ¿se usaron prefiltros? (figura 6-5). La presencia o falta de vello facial es crítica siempre que se lleva una máscara.

VISITA AL LUGAR La visita al lugar de trabajo es muy importante para establecer la causa precisa de la alergia ocupacional. El trabajador puede tener sólo un conocimiento parcial de los procesos industriales implicados y de las posibles sustancias químicas que se generan (figura 6-6). Visitar el lugar de trabajo permite al médico ver al trabajador en acción y obtener un cuadro mucho más preciso de los tipos de exposición y de las medidas de higiene industrial puestas en práctica (figura 6-7). La ley OSHA de 1986 del «derecho a saber» obliga al empresario a proporcionar «fichas de datos de seguridad de los materiales», que proporcionan una información detallada sobre las sustancias a las cuales puede haberse

CUADRO 6-6

Criterios diagnósticos del asma ocupacional nuevo Ningún diagnóstico previo de asma Síntomas relacionados en el tiempo con un alérgeno ocupacional conocido Muestra obstrucción variable persistente de la vía respiratoria Muestra anticuerpos IgE específicos en pruebas cutáneas estándar o pruebas de laboratorio Demostración fisiológica de obstrucción reversible de la vía respiratoria con concentraciones subirritantes de la sustancia sospechosa Mejora o desaparición de los síntomas con diagnóstico a tiempo y eliminación de alérgeno incriminado IgE, inmunoglobulina E.

120

ASMA Y ALERGIA OCUPACIONAL

expuesto el trabajador, la protección que se exige y los posibles efectos adversos sobre la salud de cada uno de ellos (figura 6-8).

EXPLORACIÓN FÍSICA La exploración debe tratar todos los sistemas orgánicos importantes. El explorador debe centrarse en los signos que apoyan la atopia subyacente; es decir, la dermatitis atópica, el dermografismo, los signos de rinoconjuntivitis alérgica y, lo que es más importante, los signos de broncoespasmo. Al asma pueden asociarse signos de sinusitis paranasal con o sin poliposis, que pueden indicar la existencia de un síndrome de idiosincrasia al ácido acetilsalicílico o una inmunodeficiencia. Debe prestarse atención a los signos de consumo de tabaco, incluidos la tinción de los dientes y los dedos por la nicotina y el olor de tabaco en el aliento o la ropa.

ESTUDIOS DE LABORATORIO Figura 6-4. Diversos equipos protectores usados por los trabajadores. (Reproducido con autorización de Bardana EJ: Occupational asthma. In Lieberman PI, Blaiss MS [eds]: Atlas of Allergic Diseases. Philadelphia, Current Medicine, 2002, pp. 191-201.)

Figura 6-5. Respirador facial parcial. El evaluador debe registrar de forma detallada el equipo protector usado por el trabajador. Los datos importantes son la marca de la mascarilla usada, cómo se comprobó su ajuste, la frecuencia de cambio del cartucho y los tipos de prefiltros usados. (Reproducido con autorización de Bardana EJ: Occupational asthma. In Lieberman PI, Blaiss MS [eds]: Atlas of Allergic Diseases. Philadelphia, Current Medicine, 2002, pp. 191-201.)

El valor diagnóstico de las pruebas cutáneas y de los análisis de laboratorio se limita a los casos en los que la sensibilidad aparece frente a un

Figura 6-6. Visita a una planta de espuma de isocianato con signos de vertido blanco.

ASMA Y ALERGIA OCUPACIONAL

121

alérgeno de masa molecular alta o una selección de sustancias de masa molecular baja para los que existen análisis. En el último caso, disponemos de análisis estandarizados que pueden tener una utilidad limitada. Como en las pruebas de laboratorio, la fuerza que se da a los datos debe considerarse en el contexto de todo el cuadro clínico. La sensibilización cutánea o serológica no es suficiente por sí misma para concluir que el alérgeno es responsable del asma ocupacional del paciente. La presencia de un anticuerpo no puede interpretarse como más que un signo de exposición previa a ese alérgeno. No se iguala necesariamente al estado sintomático. Por la misma causa, una prueba negativa, en especial en análisis en que se utilizan antígenos de masa molecular baja, no excluye necesariamente la sensibilización.

ESTUDIOS DE IMAGEN El puesto de las radiografías de tórax y otras pruebas de imagen avanzadas pretende sobre todo excluir trastornos no relacionados como la fibrosis pulmonar, las bronquiectasias, el enfisema y las neoplasias. En los adultos con asma relacionada con el trabajo, los signos radiológicos son casi siempre normales. Figura 6-7. Visita a un banco de pintura de un astillero. El personal de seguridad está comprobando la aspiración de gases por una bomba extractora de humos. (Reproducido con autorización de Bardana EJ: Occupational asthma. In Lieberman PI, Blaiss MS [eds]: Atlas of Allergic Diseases. Philadelphia, Current Medicine, 2002, pp. 191-201.) FICHA DE DATOS DE SEGURIDAD DE LOS MATERIALES I. IDENTIFICACIÓN DEL PRODUCTO TELÉFONO HABITUAL N.° TELÉFONO DE URGENCIA N.°

NOMBRE DEL FABRICANTE DIRECCIÓN NOMBRE COMERCIAL SINÓNIMOS

II. INGREDIENTES PELIGROSOS DATOS DE SEGURIDAD

MATERIAL O COMPONENTE

III. DATOS FÍSICOS PUNTO DE EBULLICIÓN A 760 mm Hg

PUNTO DE FUSIÓN

DENSIDAD (H2O*1)

PRESIÓN DE VAPOR

DENSIDAD DEL VAPOR (AIRE*1)

SOLUBILIDAD EN H2O % POR PESO

% VOLÁTILES POR VOL.

EVAPORACIÓN DE ACETATO DE ISOBUTILO II

ESTUDIOS DE FUNCIÓN PULMONAR Los estudios de función pulmonar son críticos para el diagnóstico y evaluación del deterioro en el asma ocupacional. El diagnóstico demanda una observación inequívoca de una obstrucción reversible al flujo aéreo que se ha definido como un incremento mínimo del 12% en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo con un broncodilatador. Es importante tener en cuenta que, cuando se evalúan datos espirométricos procedentes de médicos de asistencia primaria, menos del 20% de las pruebas espirométricas realizadas por ellos cumplen los criterios de la American Thoracic Society. Puede utilizarse una prueba de provocación con metacolina para demostrar la presencia de hiperreactividad bronquial subyacente. Aunque una prueba positiva no es específica del asma, una prueba negativa, siempre que el trabajador no esté tomando ningún fármaco antiasmático, iría en contra de la presencia de asma. Puede alcanzarse una relación provisional de causa y efecto con una sustancia ocupacional mediante la determinación seriada de los flujos espiratorios máximos durante un período prescrito de abstinencia laboral seguido de un retorno al trabajo (figura 6-9). Pero los resultados de tales pruebas deben interpretarse con cautela, ya que la prueba depende del esfuerzo y estudios recientes han demostrado que hasta el 50% de los valores enviados se inventan o se registran de forma inadecuada16. Un abordaje diagnóstico más fiable evaluaría el grado de hiperreactividad bronquial antes y después del retorno al trabajo tras un período de 2-3 semanas de descanso. Un cambio de la hiperreactividad bronquial mayor de dos concentraciones (al doble) se considera muy fiable17. Un tercer abordaje podría apoyarse en medidas espirométricas en turnos de trabajo. Se ha usado la realización de espirometrías para comparar el volumen espiratorio forzado en 1 segundo antes y después de un cambio de turno laboral durante al menos 1 semana con el fin de verificar la degradación laboral de la función pulmonar17.

ASPECTO Y OLOR

Figura 6-8. Formato de una ficha de datos de seguridad de los materiales. (Adaptado con autorización de Bardana EJ: Occupational asthma and allergies. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S530.)

ESTUDIOS DE PROVOCACIÓN BRONQUIAL Las pruebas de provocación bronquial se consideran de referencia en el diagnóstico del asma bronquial. El abordaje pragmático inicial pre-

122

ASMA Y ALERGIA OCUPACIONAL

700

tendía recrear el lugar de trabajo y el alérgeno sospechoso; es decir, una «provocación laboral simulada». Estas pruebas se realizaron con polvos químicos, harina, vapores de pintura y otras sustancias. Los controles se preparaban para que parecieran similares a la sustancia de la provocación. A pesar de la imprecisión de las concentraciones de provocación se conseguía una simulación laboral razonable y resultados utilizables. La provocación bronquial directa se usa sólo raramente y en general en un centro hospitalario especializado. Hay varias razones para realizar esta prueba. La más importante es estudiar una sustancia no reconocida antes como posible causa de asma. Otra razón es diferenciar los antígenos causales del ambiente laboral, con frecuencia complejo. Finalmente, este tipo de prueba debe emplearse para confirmar con precisión el diagnóstico e identificar la sustancia culpable (figura 6-10). La prueba lleva tiempo y puede ser peligrosa, por lo que precisa protocolos diseñados con cuidado y el consentimiento del paciente1,9,17.

600

500

400 PEFR 300

200

100

1

3

5

8

11

14

2

Días PACIENTE ESTABLE: MEDICAMENTOS REGULARES

Interrupción del trabajo

4 Días

6

SIN CAMBIOS EN LOS MEDICAMENTOS

Vuelta al trabajo

Figura 6-9. Flujos espiratorios máximos dibujados durante un período de abstinencia laboral y después de la vuelta al trabajo. PEFR, flujo espiratorio máximo. (Reproducido con autorización de Bardana EJ: Occupational asthma and allergies. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S530.)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El médico que determina si un asma del trabajador está ligada a su ambiente debe siempre eliminar la posibilidad de que el asma sea secundaria a desencadenantes no laborales. El trabajador atópico que tenía un asma subclínica previa constituye siempre un desafío diagnóstico. Estudios recientes han demostrado que los pacientes cuya asma infantil se creía «superada» muestran la presencia continua de anomalías asintomáticas de la función pulmonar, así como hiperreactividad bronquial. La expresión transitoria de un asma subclínica previa por irritantes en el lugar de trabajo es algo frecuente. Además deben excluirse otras variantes del asma, como la aspergilosis broncopulmonar alérgica, la sensibilidad al ácido acetilsalicílico y la granulomatosis

6,5

Figura 6-10. Estudio de provocación controlada. Resultados espirométricos de un estudio de provocación bronquial controlada con diisocianato de tolueno (TDI) que indica una respuesta inmediata positiva. FEV1, volumen espiratorio forzado en 1 segundo. (Adaptado de Bardana EJ: Occupational asthma. In Lieberman PI, Blaiss MS [eds]: Atlas of Allergic Diseases. Philadelphia, Current Medicine, 2002, pp. 191-201.)

6 5,5 FEV1 (litros) 5 4,5 4 3,5 3 5 ppb de TDI (15 min)

2,5

2 pulverizaciones de isoproterenol

2

Provocación simulada (30 min)

1,5 Provocación 1 0,5

FEV1 basal establecido en varios días

10 30 60 90 Minutos

2

4

6

8 10 12 14 16 18 20 Horas

Horas después de la provocación

ASMA Y ALERGIA OCUPACIONAL

alérgica de Churg-Strauss. También hay que excluir trastornos no relacionados que imitan al asma (cuadro 6-7).

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO La forma más deseable de reducir los casos de asma ocupacional es sin duda aislar a los trabajadores de riesgo alto de posibles sustancias peligrosas. Los empresarios deben poner en marcha y reforzar el uso de la protección laboral más avanzada para reducir o eliminar los irritantes e inmunógenos conocidos. Además, muchas industrias realizan procesos periódicos de vigilancia de la producción; es decir, medida de concentraciones ambientales de sustancias químicas peligrosas y monitorización obligatoria de la salud respiratoria del trabajador.

123

De este modo, el tratamiento del asma ocupacional es idéntico al del asma sin relación laboral (véase capítulo 5). Pero el aspecto más importante de este asma laboral es la retirada del trabajador de cualquier exposición adicional a la sustancia causal.

PRONÓSTICO Los factores clave operativos en la determinación del pronóstico del trabajador con asma ocupacional son la duración de la exposición al alérgeno sospechoso, la gravedad del asma en el momento del diagnóstico y los mecanismos patogénicos implicados en la inflamación de la vía respiratoria. También intervienen diversos factores comórbidos (cuadro 6-8)18.

BIBLIOGRAFÍA CUADRO 6-7

Diagnóstico diferencial en el marco del asma ocupacional Aspergilosis broncopulmonar alérgica Síndrome de sensibilidad al ácido acetilsalicílico Granulomatosis de Churg-Strauss Síndrome de disfunción de las cuerdas vocales Bronquitis industrial Insuficiencia cardíaca congestiva Neumonitis por hipersensibilidad Traqueobronquitis aguda Enfermedad por reflujo gastrointestinal Síndrome del polvo orgánico tóxico

CUADRO 6-8

Factores que afectan al pronóstico del asma ocupacional Duración total de la exposición al alérgeno laboral causal Gravedad del asma ocupacional en el momento del diagnóstico Grado de hiperreactividad bronquial en el momento del diagnóstico Mecanismos patogénicos que subyacen a la inflamación de la vía respiratoria Consumo previo o actual de cigarrillos Presencia de sinusitis crónica Presencia de reflujo gastroesofágico

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Sergei N. Belenky y Carl R. Fuhrman

7 Neumonitis por hipersensibilidad El acceso fácil a antígenos potentes y la presencia de un gran número de células inmunocompetentes, incluidos linfocitos sensibilizados, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, células plasmáticas y sustancias mediadoras, contribuyen a convertir al pulmón en un órgano de choque inmunitario importante (tabla 7-1). Además de estas categorías, algunas enfermedades inmunitarias, como la neumonitis por hipersensibilidad (NH), pueden deberse a una combinación de respuestas inmunitarias. Mientras que la actual era de interés en las enfermedades pulmonares por hipersensibilidad comenzó hace más de 50 años con la primera descripción del pulmón del granjero, una enorme cantidad de estudio y la mayor conciencia en la NH han animado a la disponibilidad reciente de nuevas técnicas inmunitarias. Estas han ayudado al diagnóstico y a definir mejor su patogenia. Los sinónimos de la NH son el síndrome de hipersensibilidad pulmonar y la alveolitis alérgica extrínseca. Este último término es quizá el mejor y el más descriptivo. «Extrínseco» se refiere a un antígeno o alérgeno exógeno. «Alérgico» indica que la enfermedad tiene una base de hipersensibilidad. «Alveolitis» se refiere a la parte del pulmón que está más afectada por el proceso morboso. Sea cual sea el término que se use, nosotros nos referimos a la misma entidad patógena, un trastorno causado por la sensibilidad a la inhalación de polvos orgánicos.

EPIDEMIOLOGÍA No hay estudios definitivos que determinen la prevalencia de NH porque la enfermedad representa un grupo de síndromes en lugar de una sola enfermedad con una causa. La prevalencia de un síndrome

de NH, el pulmón del granjero, varía entre países y dentro de ellos y se sitúa entre el 1,6% y el 7%1. Varios factores determinan la naturaleza de la respuesta de un sujeto a la inhalación de polvo orgánico (cuadro 7-1). En primer lugar está la reactividad inmunitaria básica del hospedador. Un sujeto atópico o alérgico suele responder a la inhalación de polvo orgánico con la producción de anticuerpos sensibilizadores cutáneos del tipo inmunoglobulina (Ig) E. Un sujeto no alérgico o no atópico tiende a responder a la inhalación de polvo orgánico con la producción de un anticuerpo precipitante IgG. Un segundo factor que influye en la respuesta es la naturaleza y la fuente del antígeno. Quizá lo más importante es el tamaño de la partícula de polvo. El tamaño óptimo de penetración en la vía respiratoria pequeña es de menos de 5 μm. Las partículas mayores de 10 μm quedan atrapadas en la vía respiratoria superior y no alcanzan los alvéolos en cantidades suficientes como para provocar lesiones. Un tercer factor que determina la respuesta al polvo orgánico es la naturaleza y circunstancia de la exposición. Una exposición intensa pero intermitente da lugar a un cuadro clínico diferente al de una exposición menos intensa de mayor duración. Un buen ejemplo de esto es la respuesta a los antígenos aviarios. La exposición intermitente e intensa de corta duración, como la experimentada por el cuidador de palomas que limpia el palomar dos veces a la semana, produce una forma aguda de NH que suele ser reversible. Pero el empleado a tiempo parcial de una tienda de animales puede tener una exposición más continua de duración relativamente más corta que da lugar a una forma insidiosa y subaguda que también suele ser reversible. La exposición prolongada, como la experimentada por un anciano confinado en su casa con dos periquitos, puede dar lugar a una enfermedad crónica e irreversible (tabla 7-2).

Clasificación de Gell y Coombs

Características inmunitarias

Manifestación pulmonar

Tipo I

Mediada por IgE

Asma bronquial alérgica

Tipo II

Autoinmunitaria, citotóxica

Síndrome de Goodpasture

Tipo III

Inmunocomplejo, anticuerpo precipitante

Poliarteritis

Tipo IV

Celular, por linfocito

Tuberculosis

TABLA 7-1 El pulmón como órgano de choque inmunitario

IgE, inmunoglobulina E.

125

126

NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD

Varios antígenos pueden dar lugar a la NH2. A medida que nuestra conciencia de la enfermedad aumenta y se producen otras formas de exposición ambiental, la lista continúa expandiéndose. La tabla 7-3 muestra las categorías generales de antígenos con ejemplos seleccionados de cada uno de ellos.

PRESENTACIÓN CLÍNICA Las manifestaciones clínicas de la NH son prácticamente las mismas sea cual sea el antígeno causal, pero pueden variar dependiendo de la intensidad y frecuencia de la exposición. La tabla 7-4 contrasta las características de las tres formas de NH definidas en la tabla 7-23. En la forma aguda asociada a la exposición intensa e intermitente al antígeno, los principales síntomas son la fiebre, la tiritona, la tos, la disnea, la cefalea, las mialgias y el malestar, que aparecen 4-6 horas después de la inhalación de polvo orgánico.

CUADRO 7-1

Factores que determinan la respuesta a la inhalación de polvos orgánicos 1. Reactividad inmunitaria del hospedador Atópico, no atópico 2. Naturaleza y fuente del antígeno Tamaño de partícula, crecimiento en la vía respiratoria 3. Naturaleza y circunstancias de la exposición Intensa e intermitente frente a mantenida y de baja intensidad

La exposición intermitente pero prolongada da lugar a la forma subaguda de NH caracterizada por una astenia creciente, disnea, pérdida de peso y tos productiva. Los crepitantes se hacen más generalizados. En la forma crónica causada por la exposición prolongada al polvo orgánico, los síntomas vistos en la forma subaguda progresan, lo que da lugar a una fibrosis pulmonar y una insuficiencia respiratoria4.

OBSERVACIONES RADIOLÓGICAS Las observaciones radiológicas en el tórax en la NH se clasifican por comodidad en las tres presentaciones clínicas de la enfermedad: aguda, subaguda y crónica. El registro radiológico de la progresión entre estas fases es infrecuente, y los estudios de imagen previos realizados en la mayoría de los pacientes con la forma crónica no han confirmado los estadios agudo o subagudo de la enfermedad. Las pruebas de imagen del tórax, incluida la tomografía computarizada de resolución alta (TCRA), son particularmente útiles para señalar el diagnóstico correcto en los pacientes con síntomas clínicos adecuados y el antecedente de exposición al antígeno. La mejora de las radiografías de tórax tras la retirada del antígeno y la recidiva de las anomalías radiológicas después de la reexposición al antígeno son importantes para confirmar una sospecha clínica de NH. La forma aguda de la enfermedad suele aparecer después de una exposición intensa y corta al antígeno (de 4 a 8 horas). La radiografía de tórax puede ser completamente normal, incluso cuando una biopsia posterior confirma la enfermedad intersticial. El aspecto radiológico típico de la NH aguda consiste en zonas de consolidación extensa del espacio aéreo, que suelen afectar a las zonas media e inferior del pulmón y suelen respetar los vértices pulmonares (figura 7-1A). Puede haber pequeñas opacidades micronodulares (figura 7-1B), pero estos nódulos no suelen verse en las radiografías de tórax habituales (aunque pueden verse en la TCRA). Las observaciones radiológicas se con-

Exposición

Ejemplo

Enfermedad

Intermitente, corta

Cuidador de palomas

Aguda, reversible

Intermitente, larga

Empleado de una tienda de animales

Subaguda, habitualmente reversible

Larga

Dueño de un periquito

Crónica, irreversible

TABLA 7-2 Naturaleza de la enfermedad relacionada con la exposición

TABLA 7-3 Antígenos causantes de la neumonitis por hipersensibilidad Categoría de antígeno

Enfermedad

Microorganismos termofílicos Micropolyspora faeni Thermoactinomyces sacchari Hongos Aspergillus clavatus Penicillium roqueforti

Pulmón del granjero Bagazosis Pulmón del trabajador de Malta Pulmón del trabajador del queso

Categoría de antígeno

Enfermedad

Animal Proteína aviar Proteína de jerbo Ameba (Naegleria gruberi)

Pulmón del cuidador de palomas Pulmón del dueño de jerbo Pulmón del humidificador

Sustancias químicas Diisocianato de tolueno (TDI) Anhídrido ftálico

Pulmón del pintor Pulmón de la resina epoxi

NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD

funden a menudo con las de la neumonía bacteriana o vírica. Estos pacientes ingresan a menudo en el hospital, y la mejoría clínica y radiológica rápida se atribuye entonces al tratamiento antibiótico (en lugar de a la eliminación del antígeno). La resolución radiológica suele ser completa a los 7-10 días. Los ingresos hospitalarios repetidos por «neumonía bilateral» que mejora rápidamente pueden ser la primera pista que lleve al diagnóstico correcto de la NH aguda. La forma subaguda de la NH da lugar a radiografías o TC de tórax anormales en alrededor del 90% de los pacientes. La observación más

127

común es la presencia de nódulos pulmonares bilaterales pequeños (de 2 a 4 mm de diámetro) que afectan a porciones de los dos pulmones con una mayor afectación de las zonas media e inferior (figura 7-2). Los bordes de los nódulos pueden estar muy o poco definidos. Los nódulos pueden ser difusos y producir un patrón de vidrio esmerilado en el que no se reconocen con facilidad los diferentes nódulos. Esta forma de enfermedad causa a menudo un patrón característico en la TCRA indicativo de NH y mostrará los cambios intersticiales (incluidos los nódulos centrolobulares) mucho mejor que las radiografías de tórax

TABLA 7-4 Presentación clínica de la neumonitis por hipersensibilidad Características

Aguda

Subaguda

Crónica

Tiritona y fiebre

+

Disnea

+

+

+

Tos

Seca

Productiva

Productiva

Malestar y mialgias

+

+

+

+

+

Pérdida de peso Crepitantes

Bibasales

Generalizados

Generalizados

Radiografía de tórax

Infiltrados nodulares

Infiltrados nodulares

Fibrosis pulmonar

Precipitinas

+

+

+

Función pulmonar

Restrictiva

Restrictiva y obstructiva

Restrictiva y obstructiva

Reversibilidad

Sí

Sí

No

Figura 7-1. A. Radiografía de tórax que muestra infiltrados difusos, bilaterales y granulares finos característicos de la neumonitis alveolar o intersticial. Obsérvese el respeto de los campos pulmonares superiores. B. Imagen ampliada de la radiografía de tórax que muestra densidades micronodulares parcheadas. (Por cortesía del Dr. Raymond Slavin, St. Louis University School of Medicine, St. Louis, MO.)

A

B

128

NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD

habituales, que suelen ser inespecíficas. Las observaciones de la TCRA son las opacidades en vidrio esmerilado (figura 7-3), los nódulos centrolubulares, los nódulos subpleurales (figura 7-4), el engrosamiento de los paquetes broncovasculares y las zonas focales de atrapado del aire en las imágenes de TC obtenidas durante la espiración (compatible con enfermedad de vía respiratoria pequeña y bronquiolitis). La forma subaguda de la NH puede solaparse con la forma aguda (zonas de consolidación del espacio aéreo) y la forma crónica (fibrosis) (figura 7-5). Las observaciones radiológicas en la NH subaguda pueden resolverse en 10 días a 3 meses tras la retirada del antígeno. Las zonas de cicatrización no suelen mejorar. La NH subaguda la suelen indicar las observaciones hechas en la TCRA de los pacientes remitidos por anomalías en las radiografías de tórax y en las pruebas de función pulmonar indicativas de una enfermedad intersticial del pulmón.

En la forma crónica de la enfermedad, los cambios intersticiales reflejan la fibrosis del parénquima y consisten en pequeñas opacidades lineales irregulares, distorsión de la arquitectura y bronquiectasias por tracción, panal de abeja y zonas de enfisema adyacentes a fibrosis. La fibrosis afecta a menudo a las zonas media y superior del pulmón y puede aparecer después de varios episodios. La fibrosis surge de forma más lenta en relación a una exposición continua a dosis bajas sin episodios agudos. A menudo hay un solapamiento con la fase subaguda de la enfermedad, y la presencia de micronódulos y opacidades en vidrio esmerilado (en las zonas medias e inferiores) es una observación radiológica importante que ayuda a distinguir la forma crónica de NH de la fibrosis pulmonar idiopática y otras enfermedades pulmonares intersticiales fibróticas crónicas. La fibrosis puede ser tan extensa que la radiografía de tórax se parezca a la de un paciente con una sarcoidosis avanzada o una neumoconiosis complicada con fibrosis masiva progresiva. La fibrosis es irreversible, pero las características asociadas de la NH subaguda pueden mejorar tras la retirada del antígeno.

ESTUDIOS DE FUNCIÓN PULMONAR Los estudios de función pulmonar en la NH aguda revelan un tipo restrictivo de deterioro ventilatorio asociado a una capacidad vital baja y a una saturación arterial de oxígeno baja que se reduce más con el ejercicio. En las formas subaguda y crónica también se observan defectos obstructivos.

A

B Figura 7-2. A. Obsérvense los innumerables pequeños nódulos centrolobulares de 1 a 2 mm de diámetro en esta TC. Estos nódulos están en el centro del lóbulo pulmonar que corresponde a la localización de los bronquíolos terminales. Esta mujer de 30 años comenzó con síntomas respiratorios poco después de trasladarse a un apartamento nuevo donde su compañero tenía un pájaro. B. Desaparición casi completa de los nódulos unos 3 meses más tarde. (Por cortesía del Dr. Carl Fuhrman.)

Figura 7-3. En esta TC hay zonas difusas de opacidad en «vidrio esmerilado» en los dos pulmones. Opacidades en vidrio esmerilado se refiere a zonas de opacificación parenquimatosa en que las marcas pulmonares son todavía visibles. Además, hay zonas geográficas de mayor negrura pulmonar que corresponden a zonas de atrapado del aire. Esta mujer de 45 años comenzó a experimentar síntomas respiratorios graves poco después de comenzar un trabajo como cajera en una tienda de animales. (Por cortesía del Dr. Carl Fuhrman.)

NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD

129

PRUEBAS DE PROVOCACIÓN BRONQUIAL Las pruebas de provocación bronquial pueden ser útiles cuando se duda sobre el diagnóstico específico por la relevancia de la exposición particular. En condiciones muy bien controladas se administra un extracto acuoso del antígeno en cuestión en los bronquios. Un resultado positivo se identifica por elevación de la temperatura, tiritona, tos, disnea, leucocitosis y cambios en la función pulmonar después de 4-6 horas (figura 7-6). Las provocaciones bronquiales no deben realizarse de forma habitual y hay que utilizarlas con mucha precaución por sus posibles efectos sistémicos graves, incluidas la tos, la fiebre y la disnea5.

Pulmón Figura 7-5. Esta TC se obtuvo 6 meses después del inicio de síntomas pulmonares. Además del engrosamiento intersticial y la nodularidad subpleural, hay una fibrosis temprana con distorsión de la arquitectura de los paquetes broncovasculares y los lóbulos pulmonares. (Por cortesía del Dr. Carl Fuhrman.)

A 0 Cambio porcentual respecto a control

Pulmón

25

50

FVC FVC 1

1 2 Control Provocación

B Figura 7-4. A. Hay una nodularidad y «arrosariamiento» a lo largo de las fisuras que corresponden a la formación de granulomas en los linfáticos subpleurales. Además, hay un engrosamiento de los paquetes broncovasculares e intersticial con líneas septales. Esta mujer de 39 años empezó a notar síntomas poco después de empezar a trabajar en una tienda de animales. La tomografía computarizada inicial se obtuvo 6 semanas después del inicio de síntomas que no respondían al tratamiento antibiótico. B. Resolución completa 2 meses después. (Por cortesía del Dr. Carl Fuhrman.)

DLCO Leucocitos Temp. qC

3

35 4200 36,666

4

5

6 7 Tiempo (h)

10.200 37,7

8 20 18.750 39,44

9

24

9000 36,6 6

Figura 7-6. Resultados de la provocación bronquial con extracto acuoso en un caso de neumonitis por hipersensibilidad. DLCO, capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono; FVC, capacidad vital forzada. (Reproducido con autorización de Fink JN, Zacharisen MC: Hypersensitivity pneumonitis. In Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW, et al. [eds]: Middleton’s Allergy Principles and Practices, 6th ed. Philadelphia, Mosby, 2003, pp. 1373-1390.)

130

NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD

CUADRO ANATOMOPATOLÓGICO Las observaciones de la NH al realizar una biopsia pulmonar varían dependiendo del estadio de la enfermedad6. Al principio hay una inflamación intersticial y peribronquial parcheada con un predominio de linfocitos y células plasmáticas (figuras 7-7 y 7-8). Se ven con frecuencia macrófagos con citoplasma espumoso y células gigantes (figura 7-9). En el estadio subagudo aparecen granulomas no caseificantes que progresan en el estadio crónico a la fibrosis intersticial (figura 7-10).

PATOGENIA Los anticuerpos séricos precipitantes dirigidos contra el antígeno causal se consideraban antes una característica inmunológica de la NH

Figura 7-7. Infiltrado perilobular de linfocitos y células plasmáticas. (Por cortesía del Dr. Carlos Bedrossian, St. Louis University School of Medicine, St. Louis.)

Figura 7-8. Infiltrado intersticial de linfocitos y células plasmáticas alrededor de los espacios aéreos distales. (Por cortesía del Dr. Carlos Bedrossian, St. Louis University School of Medicine, St. Louis.)

(figura 7-11). Durante algún tiempo se pensó que la respuesta inmunitaria del tipo III caracterizada por la presencia de inmunocomplejos desempeñaba una función importante en la patogenia de la NH. Varias pruebas sólidas, presentadas en el cuadro 7-2, discuten esto. El anticuerpo precipitante se ve generalmente en la NH, pero no es en absoluto patognomónico de la enfermedad, porque hasta el 50% de los sujetos expuestos pero asintomáticos tiene títulos tan altos como los vistos en los sujetos sintomáticos. Se han creado modelos experimentales de NH en cobayas, conejos, ratones y monos. Tras la inmunización, que ocasiona la producción de anticuerpos séricos precipitantes, la transferencia de suero a animales no afectados seguida de una provocación inhalativa adecuada no ocasiona la enfermedad. Cuando se provoca a pacientes con NH con antígeno, el complemento sérico no se reduce y, finalmente, no suele verse ninguna vasculitis en la biopsia pulmonar de la NH.

Figura 7-9. Infiltración linfocitaria y de células plasmáticas de las paredes alveolares. Los alvéolos están llenos de macrófagos espumosos. (Por cortesía del Dr. Carlos Bedrossian, St. Louis University School of Medicine, St. Louis.)

Figura 7-10. Estadio final de neumonitis por hipersensibilidad que muestra una fibrosis densa.

NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD

Ahora parece que las respuestas inmunitarias celulares constituyen el mecanismo principal de lesión pulmonar que se ve en la NH. El cuadro 7-3 resume las pruebas de la contribución vital de la respuesta inmunitaria del tipo IV. En un modelo de conejo de NH, la enfermedad aguda se relaciona más con formas de inmunización que favorecen la hipersensibilidad celular que con la presencia de anticuerpos séricos precipitantes. Los criadores de palomas con enfermedad sintomática muestran una proliferación de los linfocitos en el laboratorio en respuesta al antígeno de las palomas, al contrario que los criadores asintomáticos con precipitinas, que no muestran tal reactividad. Como se

131

ha señalado antes, las biopsias pulmonares de los pacientes con NH muestran un gran número de linfocitos y granulomas no caseificantes, ambos compatibles con una respuesta inmunitaria celular. Finalmente, el líquido del lavado broncoalveolar de los pacientes con NH crónica contiene un gran número de linfocitos, la mayoría del tipo T7. Un análisis adicional revela que el subgrupo predominante de linfocitos T es el que expresa el CD8 o el linfocito T supresor. El líquido del lavado también contiene concentraciones significativamente elevadas de proteínas, IgG e IgM. Las concentraciones de C4 y C6 en el líquido del lavado son parecidas a las de los controles, lo que indica que no hay pruebas directas de reacciones locales mediadas por el complemento. Un estudio reciente ha demostrado un incremento acentuado, del orden de 1000 veces, del número de mastocitos en el líquido del lavado de la NH. Los investigadores señalan que la desgranulación del mastocito es importante para regular el número de células inmunitarias e inflamatorias en el pulmón y que la reacción tardía iniciada por la desgranulación inducida por el mastocito puede ser importante en la patogenia de la NH. La figura 7-12 muestra la patogenia sugerida de la NH. Combina una vía no inmunitaria (activación del macrófago que da lugar a la liberación de enzimas, metabolitos del oxígeno, fibronectina y factor de crecimiento del fibroblasto) con una vía inmunitaria (interleucinas que dan lugar a la proliferación del linfocito T y a la liberación de linfocinas).

DIAGNÓSTICO A

Micropolyspora faeni Aureobasidium pullulans Suero humano

B

Suero de paloma

Figura 7-11. Placa de doble difusión en gel que muestra bandas de precipitinas positivas entre el suero del paciente (pocillo central) y el suero de paloma. Otros dos antígenos de neumonitis por hipersensibilidad son negativos.

Los criterios diagnósticos de la NH se resumen en el cuadro 7-4. El índice diagnóstico de sospecha debe ser alto y sospechar con fuerza la enfermedad en cualquier caso de neumonía recidivante, neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar. Una anamnesis detallada puede revelar signos y síntomas de la enfermedad asociados a la exposición y su remisión con la evitación. Una radiografía de tórax tomada en el estadio agudo muestra infiltrados granulares finos y difusos limitados al campo pulmonar inferior. (Véase «Observaciones radiológicas»). En las pruebas de función pulmonar se ve un patrón restrictivo, así como precipitinas séricas frente al antígeno causal. La anamnesis, la radiografía de tórax, las pruebas de función pulmonar y las precipitinas séricas

CUADRO 7-3

Pruebas del tipo IV como la respuesta inmunitaria más importante en la neumonitis por hipersensibilidad CUADRO 7-2

Pruebas contra el tipo III como la respuesta inmunitaria más importante en la neumonitis por hipersensibilidad 1. El anticuerpo precipitante está presente en el 50% de los sujetos expuestos pero asintomáticos 2. El suero solo no puede transferir la enfermedad desde los animales experimentales afectados a los no afectados 3. El complemento sérico no se reduce cuando los pacientes con neumonitis por hipersensibilidad inhalan el antígeno en una provocación 4. No se ve vasculitis en la biopsia pulmonar

1. En animales experimentales, la aparición de la neumonitis por hipersensibilidad se relaciona mejor con la inmunidad celular 2. La proliferación del linfocito frente al antígeno en el laboratorio 3. La producción en el laboratorio del factor inhibidor de la migración del macrófago 4. Gran número de linfocitos y granulomas no caseificantes en la biopsia pulmonar 5. El líquido del lavado broncoalveolar muestra un gran número de linfocitos con predominio de linfocitos T supresores activados

132

NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD

deben ofrecer pruebas de presunción de la NH. Sólo en circunstancias inusuales tenemos que acudir a la provocación bronquial, el lavado broncoalveolar o la biopsia pulmonar8. En 1989 el subcomité de NH de la American Academy of Allergy, Asthma and Immunology propuso guías para la evaluación clínica de la NH9. En 1992, Schuyler y Cormier avanzaron estas guías y propusieron la confirmación del diagnóstico de NH si se cumplían cuatro de los criterios principales y al menos dos de los secundarios10. Estas directrices también implican la exclusión de otras enfermedades con signos y síntomas similares.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Deben excluirse varias enfermedades pulmonares al considerar el diagnóstico de la NH (cuadro 7-5). Una enfermedad que a menudo confunde el médico en su mente con la NH es la aspergilosis broncopulmonar alérgica. El cuadro 7-5 resume la distinción clara entre estas dos entidades. La sarcoidosis es una enfermedad pulmonar intersticial que también puede confundirse con la NH. Una característica diferenciadora está en el lavado broncoalveolar. El líquido del lavado en los pacientes con NH muestra un predominio de linfocitos supresores CD8,

Antígeno inhalado

Figura 7-12. Patogenia sugerida de la neumonitis por hipersensibilidad. (Reproducido con autorización de Stankus RP,

DeShazo RD: Hypersensitivity pneumonitis. In Schwartz MI, King TE Jr [eds]: Interstitial Lung Disease. Toronto, B.C. Decker, 1988, pp. 111–121.)

Macrófago alveolar

Linfocito alveolar

Interleucina 1

Proliferación de linfocitos T y liberación de linfocinas

Liberación de fibronectina y factor de crecimiento del fibroblasto

Activación y liberación de enzimas y metabolitos del oxígeno

Inflamación del parénquima y lesión

Fibrosis intersticial

Alveolitis linfocitaria

Formación de granuloma

Interleucina II Factores quimiotácticos de célula mononuclear Ayuda de linfocito β

Hiperglobulinemia en líquido que recubre los alvéolos

CUADRO 7-4

Criterios diagnósticos de la neumonitis por hipersensibilidad Criterios principales 1. Síntomas compatibles con neumonitis por hipersensibilidad que aparecen o empeoran en las horas siguientes a la exposición al antígeno 2. Confirmación de la exposición a la sustancia casual por anamnesis, investigación del ambiente, prueba de precipitinas séricas y anticuerpos en el líquido del lavado broncoalveolar 3. Cambios compatibles en la radiografía de tórax o tomografía computarizada de resolución alta del tórax

5. Cambios histológicos compatibles si se realiza la biopsia pulmonar 6. «Provocación natural» positiva (reproducción de síntomas y anomalías de laboratorio tras la exposición al ambiente sospechoso) o mediante provocación inhalativa controlada Criterios secundarios 1. Crepitantes basilares 2. Reducción de la capacidad de difusión 3. Hipoxemia arterial, en reposo o con el ejercicio

4. Linfocitosis en el líquido del lavado broncoalveolar, si se realiza el lavado broncoalveolar Adaptado de Patel AM, Ryu JH, Reed CE: Hypersensitivity pneumonitis: Current concepts and future questions. J Allergy Clin Immunol 2001;108:661-670.

NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD

mientras que en el lavado de los pacientes con sarcoidosis suele verse un predominio de linfocitos T CD4.

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO El aspecto más importante del tratamiento de la NH es claramente el reconocimiento y evitación del antígeno casual. Una vez que se sospecha la enfermedad, debe realizarse un estudio ambiental cuidadoso del trabajo, el hogar y las aficiones del paciente para buscar la presencia de antígenos casuales11. Cuando la enfermedad se diagnostica y se reconocen los antígenos, el tratamiento definitivo es la evitación temprana. La NH puede causar finalmente la muerte debido a una insuficiencia respiratoria progresiva. En el cuadro 7-6 se ofrece un abordaje general para la prevención de la NH. Varias intervenciones reducen la formación de antígenos en los ambientes conducentes. Por ejemplo, el crecimiento de las esporas de actinomicetos termofílicos puede suprimirse con una solución al 1% de ácido propiónico. El agua que permanece períodos largos en unidades de aire acondicionado o humidificación puede convertirse en una fuente fértil para el crecimiento de microorganismos termofílicos. Luego es necesario cambiar el agua y limpiar la unidad de

CUADRO 7-5

Diagnóstico diferencial de la neumonitis por hipersensibilidad Estadio agudo Traqueobronquitis aguda, bronquiolitis o neumonía Exposición aguda a endotoxina Síndrome tóxico del polvo orgánico Aspergilosis broncopulmonar alérgica Síndrome de disfunción reactiva de la vía respiratoria Embolia/infarto pulmonar Neumonitis por aspiración Bronquiolitis obliterante con neumonía organizada Lesión alveolar difusa Estadio subagudo Neumonía recidivante Aspergilosis broncopulmonar alérgica Enfermedad pulmonar granulomatosa Infección (micobacterias, hongos) Beriliosis Silicosis Talcosis Histiocitosis de células de Langerhans Síndrome de Churg-Strauss Granulomatosis de Wegener Sarcoidosis Estadio crónico Fibrosis pulmonar idiopática Enfermedad pulmonar obstructiva crónica con fibrosis pulmonar Bronquiectasias/bronquiolectasia Enfermedad pulmonar por Mycobacterium avium complex Adaptado de Patel AM, Ryu JH, Reed CE: Hypersensitivity pneumonitis: Current concepts and future questions. J Allergy Clin Immunol 2001;108:661-670.

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forma periódica. Los sistemas de ventilación contaminados deben limpiarse y sustituirse. Airear el heno almacenado con aire frío puede ayudar a evitar el crecimiento de mohos. Recolectar la cosecha cuando la humedad es baja reduce la exposición a polvos orgánicos. En situaciones laborales donde es inevitable generar polvo orgánico, debe hacerse todo lo posible para reducir la exposición del trabajador. En espacios cerrados, los materiales muy polvorientos deben manejarlos máquinas. Los materiales como la caña de azúcar deben almacenarse en el exterior, y al ganado se le debe alimentar en el exterior siempre que sea posible para diluir los polvos orgánicos asociados en el aire ambiental. En términos de eliminación del polvo del aire, la mejora de la ventilación puede ayudar considerablemente. Los purificadores de aire electrostáticos pueden ayudar en casos en que las concentraciones del polvo no sean demasiado grandes. El uso de respiradores o mascarillas personales está limitado por su incomodidad. Un filtro del tipo IIB es muy eficaz en el filtrado de partículas pequeñas, pero causa tal resistencia al flujo aéreo que las personas que trabajan intensamente son incapaces de llevarlas. Un casco al que una bomba eléctrica bombea aire a través de un filtro y hacia la zona respiratoria es pesado e incómodo de llevar. Incluso el mejor dispositivo tiene una capacidad de filtro máximo del 99% para las partículas finas. El 1% restante puede provocar nuevos ataques en los sujetos muy sensibles. Cuando la enfermedad todavía no es manifiesta, incluso un filtro con una capacidad de filtrado del 95% es adecuado. Se han descrito buenos resultados con una mascarilla desechable de 3M, modelo 8719 (figura 7-13). Cuando estas medidas de control ambiental no pueden ponerse en marcha o son inadecuadas, debe retirarse al paciente de la zona de trabajo. Esto puede conllevar un cambio del lugar de trabajo o del tipo de trabajo o, en casos extremos, un cambio de ocupación. No se sabe cuánto tiempo o nivel de exposición es necesario para producir cambios pulmonares irreversibles. Si la capacidad de difusión no se ha normalizado en los siguientes 3 meses, debe aconsejarse al sujeto que deje el lugar de trabajo. El tratamiento de la NH se resume en el cuadro 7-7. En muchos casos no es necesario ningún tratamiento salvo la evitación del antíge-

CUADRO 7-6

Prevención de la neumonitis por hipersensibilidad 1. Menor formación de antígenos microbianos Añadir sustancias químicas para evitar el crecimiento de microorganismos Cambiar el agua con frecuencia en unidades de humidificación o aire acondicionado Utilizar secadoras en el heno y la paja Cosechar cuando la humedad sea baja 2. Reducir la exposición a polvos orgánicos y sustancias químicas Manejo de materiales pulvígenos en espacios cerrados por máquinas Eliminar el polvo del aire ambiental Llevar respiradores personales o mascarillas 3. Retirar al trabajador del ambiente causante de enfermedad Reproducido con autorización de Terho EO; Extrinsic allergic alveolitis: Management of established cases. Eur J Respir Dis 1982;123:101.

134

NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD

no causal. Pero el tratamiento corticosteroide puede acelerar mucho la mejora clínica y debe considerarse en los pacientes muy afectados con anomalías radiológicas o fisiológicas, como la hipoxemia12. La prednisona por vía oral en dosis diarias de 40 a 60 mg suele ser adecuada y debe continuarse hasta que haya una mejoría significativa clínica, radiológica y de las pruebas de función pulmonar. Prednisona puede entonces reducirse paulatinamente hasta que se resuelvan los signos clínicos y radiológicos. La duración total del tratamiento no supera en general las 4-6 semanas siempre que se evite la exposición al antígeno. Debe subrayarse reiteradamente al paciente que los corticosteroides no son un sustituto de la identificación y evitación del antígeno. En los casos de hipoxemia grave en la fase aguda, debe administrarse oxígeno en cantidades suficientes para mantener la presión parcial de oxígeno entre 60 y 100 mm Hg. Otras medidas de apoyo son los antitusígenos y los antipiréticos. En ocasiones, a pesar del máximo esfuerzo del médico, el paciente puede elegir volver al mismo lugar de trabajo u ocu-

Figura 7-13. Una mascarilla desechable de 3M, modelo 8710, que resulta útil para evitar la neumonitis por hipersensibilidad. (Por cortesía de 3M Center, St. Paul, MN.)

CUADRO 7-7

Tratamiento de la neumonitis por hipersensibilidad Forma aguda Retirar al paciente de la exposición: puede exigir hospitalización Administrar oxígeno si está hipóxico o disneico Recetar 40-60 mg/día de prednisona por vía oral con reducción lenta Usar medidas de apoyo: reposo, antitusígenos, antipiréticos Forma aguda o subaguda repetida Reducir la exposición al máximo posible Administrar corticosteroides de forma prolongada haciendo hincapié en el tratamiento en días alternos Forma crónica Ensayo con corticosteroides, pero continuar sólo si las observaciones radiológicas y las pruebas fisiológicas indican una respuesta

pación. En estos casos puede ser necesaria la administración continua de corticosteroides. Debemos luchar por un programa en días alternos que utilice la menor dosis posible que controle los síntomas del paciente. La forma crónica de NH aparece de forma insidiosa tras episodios agudos repetidos o como resultado de una exposición prolongada de nivel bajo. Puede darse un ensayo terapéutico con esteroides sólo si los signos radiológicos y las pruebas fisiológicas indican una respuesta beneficiosa.

PRONÓSTICO El pronóstico global de la NH es muy bueno siempre que el diagnóstico se establezca en un estadio temprano de la enfermedad y se interrumpa la exposición a la sustancia causal a tiempo13. La mejoría clínica suele verse en 1 a 6 meses. En la NH aguda, el defecto restrictivo de la función pulmonar y la difusión pulmonar reducida al monóxido de carbono se normalizan en varias semanas. En la NH subaguda, el granuloma y la bronquiolitis tienden a resolverse más lentamente, incluso con corticosteroides. El pronóstico a largo plazo en la forma del pulmón del granjero de la NH es malo; pero las consecuencias fisiológicas del pulmón del granjero parecen progresar incluso tras la eliminación de los factores causales14. En el estudio de Cormier y Belanger, 24 de 61 granjeros con NH aguda que no trabajaron en granjas durante 3 a 5 años todavía mostraban una reducción continua de la capacidad de difusión pulmonar al monóxido de carbono y de la capacidad pulmonar total15. Varios investigadores encontraron también un mayor riesgo de enfisema en la forma del pulmón del granjero de NH7. El estadio crónico de la NH (fibrosis) es una forma lentamente progresiva e irreversible de la enfermedad que conduce a complicaciones potencialmente mortales, como la insuficiencia respiratoria crónica y la cardiopatía pulmonar. El pronóstico en los niños con NH diagnosticados pronto y tratados adecuadamente es excelente16. En un estudio de 67 casos de NH pediátrica con resultados publicados, 1 presentó una enfermedad progresiva y 1 falleció tras varios años de exposición a periquitos y otros pájaros, a pesar del tratamiento combinado con corticosteroides y D-penicilamina17.

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Paul A. Greenberger

8 Aspergilosis broncopulmonar alérgica La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) suele aparecer en pacientes con asma o fibrosis quística y da lugar a infiltrados pulmonares que pueden verse en las radiografías de tórax o en la tomografía de tórax1. Los infiltrados afectan a menudo a los lóbulos superiores o al lóbulo medio y pueden provocar relativamente pocos síntomas comparados con el mismo aspecto mostrado por una neumonía bacteriana, que produciría tiritona, rigidez, fiebre, tos productiva e incluso dolor torácico. En la ABPA, los infiltrados pueden dar lugar a una tos ligera o a una tos productiva con tapones de esputo firmes y un grado moderado de disnea. Los infiltrados de la ABPA pueden ser asintomáticos o dar lugar a una disnea acentuada si ya hay presentes bronquiectasias extensas. La ABPA puede identificarse en algunos pacientes con sinusitis micótica alérgica, pero la mayoría de los pacientes con ABPA no tiene esta forma de sinusitis. La ABPA se ha detectado en algunos pacientes con el síndrome de la hipergammaglobulinemia (Ig) E y la enfermedad granulomatosa crónica. Algunos ejemplos de enfermedades causadas por especies de Aspergillus se presentan en el cuadro 8-1. Los pacientes con ABPA tienen asma y son muy reactivos a la inhalación de esporas de Aspergillus. De hecho se han producido reacciones bronquiales duales (temprana y tardía), como se ve en la figura 8-1, que demuestran reducciones del 50% y 75% en el volumen espiratorio máximo en 1 segundo (FEV1) durante las respuestas temprana (20 minutos) y tardía (8 horas). Algunos pacientes refieren también mialgias y malestar general con elevaciones de la temperatura. Había eosinofilia en la sangre periférica

a los 15 minutos y durante la respuesta tardía. Pueden aparecer respuestas intensas en pacientes con ABPA expuestos a concentraciones altas de Aspergillus, como mantillo mohoso o astillas de madera, montones de fertilizante orgánico y filtraciones en los tejados que afectan a las paredes.

DEFENSAS FRENTE A ASPERGILLUS En la ABPA se inhalan esporas de Aspergillus fumigatus que después crecen de forma saprofítica en el moco bronquial. Otras especies de Aspergillus o de hongos pueden causar también síndromes broncopulmonares. Algunas de las defensas del hospedador frente a la aspergilosis invasora son: 1) la muerte por los neutrófilos polimorfonucleares y los macrófagos alveolares; 2 ) un epitelio pulmonar intacto, aparentemente no dañado, como barrera; 3) la vía alternativa del complemento y, quizá, 4) las plaquetas. En los pacientes que han recibido quimioterapia, las células epiteliales pulmonares pueden haberse lesionado, lo que podría facilitar la entrada de Aspergillus en el intersticio y los vasos pulmonares. Afortunadamente, los pacientes con ABPA no son neutropénicos, de manera que no se ve una aspergilosis invasora. En la

3,2 2,8

Enfermedades causadas por especies de Aspergillus en los seres humanos Asma alérgica Rinitis alérgica Sinusitis micótica alérgica Aspergilosis broncopulmonar alérgica Neumonitis por hipersensibilidad (pulmón del trabajador de malta) Neumonía necrosante crónica Aspergilosis invasora Micetoma pulmonar (aspergiloma) Traqueítis ulcerosa

FEV (l/s)

2,4

CUADRO 8-1

2 1,6 1,2

Control Agonista beta pre-Tto Prednisona pre-Tto Cromoglicato pre-Tto

0,8

0

20 40 60 Minutos

2

4

6

8

10

12

Horas

Figura 8-1. La respuesta respiratoria dual tras la provocación bronquial con Aspergillus. FEV, volumen espiratorio forzado; Tto, tratamiento.

137

138

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA

sinusitis alérgica por Aspergillus puede haber tapones mucosos en los senos con adelgazamiento óseo o desviación septal manifiesta si no se ha instituido una intervención quirúrgica adecuada2.

PATOGENIA Las esporas de A. fumigatus se inhalan y son capaces de crecer en el moco bronquial (figura 8-2). El crecimiento es saprofítico en forma de hifas (2 a 3,5 μm) y en apariencia convierte el moco en una sustancia firme. Se desconocen los factores de supervivencia o virulencia específicos. Pero en experimentos con algunos de los 22 alérgenos biotecnológicos de A. fumigatus se han observado ciertos hechos, como la actividad enzimática de estos alérgenos. Asp f 1 contiene una ribonucleasa que es citotóxica, ya que inhibe la síntesis de proteínas. Asp f 2 daña las células epiteliales y Asp f 5 es una metaloproteasa. Asp f 6 actúa como una superóxido manganeso-dismutasa y Asp f 13 y Asp f 18 como unas proteasas de serina. Algunos de estos alérgenos pueden servir de ribotoxinas, que rompen la síntesis de proteínas, y se ha demostrado que se puede inducir a algunas cepas de A. fumigatus para que produzcan colagenasa. Aspergillus fumigatus puede estimular a los linfocitos T y B para que produzcan anticuerpos isotípicos IgE, IgG e IgA, así como IgE total. Aspergillus fumigatus, cuando se incuba con eosinófilos y sus factores de crecimiento interleucina 3, interleucina 5 y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, alarga la supervivencia de los eosinófilos. Los clones de linfocitos T generados por pacientes con ABPA son del fenotipo Th2 y en algunos pacientes están restringidos por la clase II del complejo principal de histocompatibilidad6. El papel de estas acciones individuales en la producción del ensanchamiento de la pared bronquial y de las cavidades o fibrosis pulmonar no está claro, pero es ciertamente sugerente. Podríamos especular con que la información genética del hospedador (respuestas inmunitarias inicialmente inadecuadas y después hipersensibles) quizá redujera las defensas frente a hifas de A. fumigatus, y que factores de virulencia de A. fumigatus participarían en la exposición a este hongo ubicuo para producir

la ABPA en el 1%-2% de los pacientes con asma persistente y en el 1%-3% de pacientes con fibrosis quística7. Hay hifas de Aspergillus fumigatus en los tapones de esputo pero no tras el tratamiento con corticosteroides por vía oral o la remisión de la ABPA. Después vuelven cuando hay una exacerbación de la ABPA (doblando la concentración sérica total de IgE y con nuevos infiltrados radiológicos; véanse figuras 8-4 y 8-5). Las enzimas liberan enzimas, proteínas y alérgenos e inducen respuestas inmunitarias intensas a nivel local en los bronquios. Se produce una activación del mastocito junto a una activación de los linfocitos T y B, los eosinófilos y los macrófagos. Los antígenos de A. fumigatus tienen entre 10 y 100 kD de masa molecular, y se han visto unos 40 componentes que ligan anticuerpos IgE.

CRITERIOS CLÍNICOS DE ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA CRITERIOS DIAGNÓSTICOS En los cuadros 8-2 y 8-3 se presentan los criterios diagnósticos en el asma y la fibrosis quística1. Casi todos los pacientes con ABPA tienen asma; pero, en ocasiones, parece no haber síntomas reconocidos de asma y el paciente presenta una radiografía de tórax anormal y un

CUADRO 8-2

Criterios diagnósticos de la aspergilosis broncopulmonar alérgica En pacientes con asma Criterios esenciales mínimos Asma Bronquiectasias centrales (2/3 internos de campo torácico de TC) Concentración sérica de IgE total >417 KU/l (1000 ng/ml) Reactividad cutánea inmediata frente a A. fumigatus o especies de Aspergillus Elevación en el suero de anticuerpos IgE frente a A. fumigatus, anticuerpos IgG frente a A. fumigatus o ambos* Otros criterios (no esenciales para el diagnóstico) Infiltrados en la radiografía o TC de tórax Anticuerpos precipitantes séricos frente a A. fumigatus

Figura 8-2. Tinción con anticuerpos frente a Aspergillus fumigatus marcados con peroxidasa en un paciente con aspergilosis broncopulmonar alérgica. Se ven fragmentos de hifas tabicadas dicotómicas en el parénquima pulmonar. (Reproducido con autorización de Slavin RG, Bedrossian CW, Hutcheson PS, et al.: A pathologic study of allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol 1988;81:718-725.)

En pacientes con asma sin bronquiectasias (ABPA seropositiva) Asma Concentración sérica de IgE total >417 KU/l (1000 ng/ml) Reactividad cutánea inmediata frente a A. fumigatus o especies de Aspergillus Elevación en el suero de anticuerpos IgE frente a A. fumigatus, anticuerpos IgG frente a A. fumigatus o ambos*

*Los sueros se comparan con los de pacientes con asma y reactividad cutánea inmediata frente a Aspergillus, pero sin suficientes criterios de ABPA. ABPA, aspergilosis broncopulmonar alérgica; TC, tomografía computarizada; Ig, inmunoglobulina.

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA

colapso lobar. El reconocimiento de la eosinofilia en la sangre periférica conduce al diagnóstico de ABPA con la posibilidad de que el paciente no tenga asma intermitente ni persistente. Aunque esto puede pasar, ¡es la excepción a la regla! Algunos pacientes sólo admiten un asma leve inducida por ejercicio antes del inicio de los infiltrados pulmonares y por tanto se habrían clasificado como poseedores de un asma intermitente si se hubiera reconocido. Por el contrario, el asma puede ser de leve a grave, incluida el asma dependiente de prednisona.

SÍNTOMAS Y SIGNOS La aspergilosis broncopulmonar alérgica debe sospecharse en pacientes muy atópicos y en aquellos con rinitis alérgica, asma alérgica, alergia a alimentos o medicamentos o asma que ha empeorado por razones inexplicadas. Por el contrario, en algunos pacientes con asma, la presencia de tos llevará al médico a ordenar una radiografía de tórax, que revela una masa sospechosa de linfoma, lo que conduce al diagnóstico de ABPA. En algunos pacientes no está claro que haya habido una excesiva exposición a los hongos. La exploración física va desde una exploración normal del tórax a detectar crepitantes localizados en las zonas de infiltrados pulmonares. En los pacientes con bronquiectasias habrá crepitantes que no desaparecerán con la tos, y puede haber crepitantes en los vértices pulmonares. Esta localización es parecida a la de la tuberculosis pulmonar. Puede haber acropaquias y cianosis si hay bronquiectasias extensas con o sin fibrosis quística. Los pacientes con ABPA pueden tener sinusitis aguda o crónica (más de 12 semanas de síntomas) y se les debe explorar en busca de pólipos nasales o aumento de los cornetes nasales. Un paciente con ABPA puede presentarse en casos raros con un estado asmático; en ese caso habrá roncus generalizados en la auscultación pero ningún signo claro de egofonía ni crepitantes. La radiografía de tórax de ingreso muestra uno o más infiltrados que plantean la posibilidad de una ABPA.

139

reactivos. Si la prueba del prick no es reactiva, se usa una inyección intradérmica. Algunos extractos de mezclas de especies de Aspergillus para inyección intradérmica no contienen A. fumigatus. Alrededor del 25% de los pacientes con asma tendrá reacciones inmediatas positivas en las pruebas cutáneas con A. fumigatus. Si las pruebas cutáneas bien realizadas con prick e inyecciones intradérmicas son negativas excluyen prácticamente la ABPA. Pero si hay infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax con eosinofilia en la sangre periférica y se sospecha un síndrome broncopulmonar, otras especies de Aspergillus u otros géneros de hongos, como Curvalaria o Pseudoallescheria, podrían ser la causa de la ABPA.

PRUEBAS DE LABORATORIO La concentración sérica de IgE total está elevada en la ABPA, en especial cuando hay infiltrados pulmonares nuevos. La concentración sérica de IgE total debe ser mayor de 417 KU/l (1000 ng/ml) y a menudo es mucho mayor. Algunos pacientes tienen concentraciones de IgE total fuera de las exacerbaciones de 2000-7000 KU/l que se doblan o triplican en el momento de los infiltrados radiológicos. Por el contrario, en pacientes con ABPA que tienen asma persistente dependiente de prednisona y ningún infiltrado actual, la IgE total puede ser menor de 417 KU/l. Casi toda la IgE total no reacciona con epítopos de A. fumigatus. Esto ha llevado a la idea de que A. fumigatus produce anticuerpos IgE «inespecíficos». Por el contrario, los sueros de los pacientes con ABPA contienen grandes cantidades de anticuerpos IgG e IgA frente a A. fumigatus, así como anticuerpos IgE, comparados con los sueros de los pacientes con asma que no tienen ABPA. Los sueros de los pacien-

PRUEBAS CUTÁNEAS Todos los pacientes tienen reactividad cutánea inmediata a especies de Aspergillus (mezclas) o frente a A. fumigatus. Se presenta un ejemplo de una reacción positiva a A. fumigatus en la prueba del prick (percutánea) en la figura 8-3. Sigue siendo muy importante utilizar extractos

CUADRO 8-3

Criterios diagnósticos de la aspergilosis broncopulmonar alérgica en pacientes con fibrosis quística Deterioro clínico que consiste en aumento de la tos, intolerancia al ejercicio, reducciones de parámetros de la función pulmonar, aumento de la producción de esputo Concentración sérica de IgE total >417 KU/l o 1000 ng/ml Reactividad cutánea inmediata frente a A. fumigatus o anticuerpos IgE frente a A. fumigatus Radiografía de tórax anormal (cambio desde radiografía previa, infiltrados o tapones de moco) Ig, inmunoglobulina.

Figura 8-3. Una prueba del prick positiva con Aspergillus fumigatus en un paciente con aspergilosis broncopulmonar alérgica. La reacción de habón y eritema 15 minutos después de realizar la prueba cutánea.

140

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA

tes con ABPA y asma alérgica tienen cantidades mucho mayores de IgE frente a A. fumigatus que los sueros de los controles no atópicos. Los anticuerpos IgG séricos frente a A. fumigatus precipitan en la difusión en gel en hasta el 97% de los pacientes con ABPA. Los sueros deben concentrarse hasta cinco veces, y son necesarios extractos de A. fumigatus reactivos. Se ha cuestionado la utilidad diagnóstica de los anticuerpos precipitantes, ya que prácticamente el 100% de los pacientes con un aspergiloma, el 9% de los pacientes hospitalizados y el 10% de los pacientes ambulatorios con asma pueden tener anticuerpos precipitantes frente a A. fumigatus. Un ejemplo de reacción de precipitinas dentro de un gel frente a A. fumigatus se presenta en la figura 8-4. La reacción de precipitinas en gel es representativa de grandes cantidades de anticuerpos IgG frente a A. fumigatus. Los anticuerpos IgG frente a A. fumigatus detectados con análisis de inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA) comentados antes ayudan a diferenciar el suero de la ABPA del suero del asma y son diferentes en el sentido de que el suero está diluido a 1:1000 y 1:5000. El suero del paciente puede tener muy pocas cantidades de estos anticuerpos IgG frente a A. fumigatus por ELISA comparado con los sueros de los pacientes con asma y no atópicos pero ningún anticuerpo precipitante en el gel. Debido a las diferencias en estas determinaciones (uno sueros concentrados, otros sueros muy diluidos), es posible que un paciente con ABPA no tenga anticuerpos precipitantes pero una IgG frente a A. fumigatus muy alta por ELISA. Puede esperarse una eosinofilia periférica (mayor de 1000/μl) en el momento de los infiltrados radiológicos, en especial si el paciente no ha sido tratado con corticosteroides por vía oral. Por ejemplo, la mayoría de los pacientes tiene una eosinofilia de 1000 a 3000/μl, mientras que un pequeño número tiene recuentos de eosinófilos mayores de

3000/μl. Puede esperarse una eosinofilia en el esputo en todos los pacientes que expectoran. El recuento total de leucocitos puede ser normal o alto, y en la mayoría de los pacientes es inferior a 15.000/μl. Si se obtiene, la velocidad de sedimentación es mayor de 20 mm/h.

PRUEBAS DE FUNCIÓN PULMONAR Cuando hay infiltrados pulmonares, las pruebas de función pulmonar pueden parecer de naturaleza restrictiva, con reducciones de la capacidad vital forzada, el FEV1, la capacidad pulmonar total, la capacidad de difusión y la capacidad residual funcional. La capacidad de difusión debe ser normal o incluso alta en pacientes con asma sin ABPA. Pero con fibrosis pulmonar y bronquiectasias en la ABPA, la capacidad de difusión se reducirá. Tras el tratamiento y resolución de los infiltrados, las pruebas de función pulmonar pueden manifestar algún grado de obstrucción como ocurre en el asma. Si estamos en un estadio terminal, la ABPA fibrocavitaria, puede haber una obstrucción grave de la vía respiratoria, con reducciones del FEV1 menores de 0,8 litros y de la capacidad vital forzada (CVF) con FEV1/FVC menor del 50%. Puede haber más de un 12% de mejoría con salbutamol en estos pacientes, pero hay poca mejoría adicional de los valores espirométricos o del estado respiratorio. Como se muestra en la figura 8-1, cuando se realizaron pruebas de provocación bronquial con un extracto de A. fumigatus, se produjeron reducciones graves del FEV1 durante las respuestas temprana y tardía, lo que incluso dio lugar a un estado asmático en algunos pacientes. Por ello no es adecuado realizar estas pruebas, ya que pueden dar lugar a respuestas obstructivas graves. Se sabe que cromoglicato inhibe parte de las respuestas temprana y tardía como hace con otros alérgenos. Salbutamol puede inhibir la respuesta temprana y los corticosteroides inhalados la respuesta tardía. Los corticosteroides por vía oral o inhalada, si se administran durante una semana o más en las provocaciones con otros alérgenos en pacientes con asma pero sin ABPA, también pueden inhibir parte de las respuestas tempranas. No existen datos de este tipo sobre la ABPA.

OBSERVACIONES RADIOLÓGICAS

Figura 8-4. Se colocan 10 mg/ml de Aspergillus fumigatus en el pocillo central. El suero normal está en el pocillo superior. Se colocan sueros de pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica en los otros pocillos con fechas que señalan cuándo se obtuvieron los sueros. Con el tiempo y la mejoría clínica, la banda de precipitina disminuye. La banda de precipitinas grande borrosa que aparece cerca y alrededor del pocillo en el que está el suero de prueba representa una reacción entre la proteína C-reactiva y un polisacárido somático presente en ciertos extractos de Aspergillus. No tiene importancia inmunológica. (Reproducido con autorización de Slavin RG, Laird TS, Cherry JD: Allergic bronchopulmonary aspergillosis in a child. J Pediatr 1970;76:416.)

La radiografía de tórax y la tomografía computarizada de resolución alta (TCRA) del tórax son modalidades útiles en la ABPA. La TCRA utiliza secciones finas (1-2 mm) en lugar de las secciones habituales de 10 mm3. Los cortes pueden obtenerse cada 10 mm. Las bronquiectasias proximales o centrales se refieren a bronquios dilatados en comparación con la arteria bronquial adyacente en los dos tercios internos del campo de visión. Las bronquiectasias pueden ser cilíndricas si el bronquio no disminuye gradualmente y si tiene al menos 1,5 veces el diámetro de la arteria bronquial con que se compara. Las bronquiectasias pueden ser también quísticas o varicosas. En la radiografía de tórax, las bronquiectasias pueden detectarse cuando los bronquios dilatados muestran sombras anulares de 1-2 cm de diámetro. Estos bronquios se visualizan en perspectiva; cuando el bronquio se identifica en un plano coronal, la zona bronquiectásica se refiere como sombra en líneas paralelas. En la ABPA, la radiografía de tórax de presentación puede revelar zonas grandes de infiltrados homogéneos, habitualmente en los lóbulos superiores o en el lóbulo medio. Los infiltrados pueden ser generalizados (figuras 8-5 y 8-6) y transitorios (figuras 8-7 y 8-8). Estos infiltrados pueden parecer un linfoma pero se deben a tapones mucosos, que dan lugar a un colapso lobar o incluso de todo un pulmón. Los

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA

141

infiltrados repetidos, en especial si no se tratan con corticosteroides por vía oral, pueden causar más bronquiectasias, fibrosis pulmonar, bolsas o cavidades con niveles hídricos. Estos infiltrados pueden atribuirse a tapones de moco que causan una obstrucción distal o a trastornos parenquimatosos como la neumonía eosinofílica o la granulomatosis broncocéntrica. Estudios recientes hechos con TCRA han demostrado algunos bronquios dilatados compatibles con bronquiectasias, incluso en pacientes con asma persistente que no tenían ABPA. En un estudio, el 29% de los pacientes tenía unos pocos bronquios dilatados cilíndricos. En comparación, en la ABPA hay múltiples bronquios dilatados en diferentes lóbulos con bronquiectasias cilíndricas, varicosas y quísticas (figuras 8-9 y 8-10). Algunos pacientes tienen bronquiectasias varicosas y quísticas, acumulación de moco y cicatrices inflamatorias que

A

B Figura 8-5. Radiografía anteroposterior en un varón de 60 años con una exacerbación de aspergilosis broncopulmonar alérgica. La concentración sérica de inmunoglobulina E total aumentó de 7160 KU/l a 15.160 KU/l en un período de 2 meses. Tenía disnea y tos con tapones de esputo. Hay infiltrados bilaterales.

A

Figura 8-6. Radiografía lateral de tórax en el mismo paciente de la figura 8-5 que muestra infiltrados en el lóbulo superior e inferior.

Figura 8-7. Radiografías de tórax que muestran infiltrados fugaces en el caso de la aspergilosis broncopulmonar alérgica. A. Infiltrados nodulares blandos en el lóbulo superior derecho indicativos de una tuberculosis. B. Catorce días después hay un cierto aclarado en el lado derecho con un infiltrado nuevo en el campo pulmonar medio izquierdo. C. Diez días después, el infiltrado pulmonar medio izquierdo desapareció, pero había un nuevo infiltrado en el lóbulo superior. (Reproducido con autorización de Slavin RG: Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin Rev Allergy 1985;3:167.)

142

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA

Figura 8-8. Radiografías de tórax de una niña de 9 años con aspergilosis broncopulmonar alérgica. A. Se ve una consolidación en el lóbulo inferior derecho y medio derecho. B. Afectación general de todos los lóbulos en el lado derecho con afectación del lóbulo superior izquierdo y de la língula izquierda 5 meses después. C. Tras un intervalo de 1-1,5 años hay un infiltrado en el lóbulo superior derecho con atelectasia y colapso total del pulmón izquierdo con hernia a través de la zona media. D. Seis semanas después del inicio del tratamiento, los infiltrados han desaparecido pero se ven bronquios dilatados. (Reproducido con autorización de Slavin RG, Laird TS, Cherry JD: Allergic bronchopulmonary aspergillosis in a child. J Pediatr 1970;76:416.)

A

B

C

D

Figura 8-9. Tomografía computarizada de resolución alta del pulmón en una mujer de 59 años con una aspergilosis broncopulmonar alérgica prolongada. Hay grandes zonas quísticas en el lóbulo superior, en especial en el derecho. Este caso se trató con 20 mg de prednisona en días alternos, y la paciente no tuvo síntomas respiratorios importantes, a pesar de las anomalías.

Figura 8-10. El mismo paciente de la figura 8-11, pero la tomografía computarizada está a un nivel más bajo. Hay bronquiectasias quísticas y varicosas en los lóbulos inferiores.

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA

143

mostrarán escasa mejoría con los corticosteroides por vía oral (figura 8-11). Las bronquiectasias pueden ser extensas y dar lugar a un patrón restrictivo en las pruebas de función pulmonar debido a la pérdida de volumen pulmonar. Antes se usaba la broncografía para demostrar bronquios irregulares y dilatados. Como se ilustra en la figura 8-12, hay contraste radiológico en múltiples bronquios proximales, lo que no ocurriría en un paciente sin bronquiectasias.

ESPUTO

Figura 8-11. Tomografía computarizada del tórax en un paciente con aspergilosis broncopulmonar alérgica. Se ven bronquios dilatados en los dos pulmones con una respuesta inflamatoria acentuada en el campo pulmonar posterior izquierdo.

El esputo puede expectorarse en forma de tapones marrones dorados y firmes que contienen eosinófilos e hifas tabicadas de A. fumigatus (figura 8-13)4. En otros pacientes el moco puede obtenerse durante la broncoscopia. Pero la ABPA puede sospecharla el médico tras explorar a un paciente con infiltrados pulmonares cuyos bronquios están obstruidos por moco espeso que no puede extraerse. Un número limitado de pacientes con ABPA tendrá sinusitis micótica alérgica y producirá secreciones nasales espesas que contienen eosinófilos. A. fumigatus en el esputo o las secreciones sinusales no es diagnóstica de ABPA, ya que A. fumigatus es detectable en pacientes con asma u otras enfermedades pulmonares y con sinusitis crónica.

BIOPSIA PULMONAR Hay una necesidad infrecuente de hacer biopsias pulmonares en pacientes con ABPA. Pero cuando se obtienen, hay signos de bronquiectasias con tapones de moco y varios diagnósticos histológicos. Por ejemplo, hay zonas de neumonía eosinofílica (figura 8-14), bronquiolitis granulomatosa, granulomatosis broncocéntrica, bronquiolitis obliterativa, bronquiolitis exudativa, neumonía lipídica o una combinación de ellas5. No está claro por qué ciertos pacientes tienen estos patrones histológicos diversos.

Figura 8-12. Broncografía de un paciente con aspergilosis broncopulmonar alérgica que muestra una afectación proximal sacular con respeto periférico. (Reproducido con autorización de Slavin RG: Allergic bronchopulmonary aspergillosis. In Fireman P, Slavin RG [eds]: Atlas of Allergies, 2nd ed. London, MosbyWolfe, 1996, p. 134.)

Figura 8-13. Extensión de esputo de un paciente con aspergilosis broncopulmonar alérgica que muestra eosinofilia con una buena conservación del citoplasma. Contratinción con gomorimetenamina argéntica-Giemsa. (Reproducido con autorización de Slavin RG, Laird TS, Cherry JD: Allergic bronchopulmonary aspergillosis in a child. J Pediatr 1970;76:416.)

144

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ABPA Los casos clásicos de ABPA cumplen todos los criterios listados en la tabla 8-1 o el cuadro 8-2 y pueden tener tapones de esputo y eosinofilia en la sangre periférica. En el cuadro 8-4 se presentan algunos trastornos que pueden estar en el diagnóstico diferencial. En pacientes con

A

B

Figura 8-14. Biopsia pulmonar de un paciente con aspergilosis broncopulmonar alérgica. A. Tinción con eosina y hematoxilina está en el lado izquierdo. B. La misma sección está teñida con anticuerpos frente a la proteína principal básica marcados con fluoresceína (×400). (Reproducido con autorización de Slavin RG, Bedrossian CW, Hutcheson PS, et al.: A pathologic study of allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol 1988;81:718-725.)

asma que tienen infiltrados pulmonares y eosinofilia pero no tienen ABPA, puede haber una micosis broncopulmonar alérgica. El cultivo de esputo en busca de hongos o la identificación de un hongo en particular en las pruebas cutáneas inmediatas o mediante pruebas de detección de precipitinas pueden ayudar a encontrar la causa.

TRATAMIENTO Tras hacer el diagnóstico, resulta útil determinar el estadio de la ABPA (véase tabla 8-1). Están indicadas las medidas de evitación de hongos, animales y ácaros del polvo, como en cualquier paciente con asma. Deben arreglarse las fugas de agua en la casa presentes en tejados, sótanos y tuberías. Debe informarse al paciente sobre la necesidad, al menos al principio, de tomar corticosteroides por vía oral para tratar los infiltrados pulmonares. En el cuadro 8-5 se presenta un abordaje empírico que comienza con 2 semanas de prednisona al día. Después puede emplearse prednisona en días alternos, lo que evita los principales efectos adversos de los corticosteroides, como la obesidad cushingoide, la diabetes mellitus, la hipertensión y las infecciones graves. Pasados 2-3 meses, prednisona puede reducirse gradualmente y suspenderse. En el tratamiento de los pacientes con ABPA se recomiendan los corticosteroides inhalados para el asma. Pero incluso dosis altas de corticosteroides inhalados potentes no han sido útiles para tratar o impedir nuevos infiltrados radiológicos. El tratamiento con prednisona resolverá los infiltrados agudos, como se muestra en las figuras 8-5 y 8-6, lo que reduce o elimina los tapones de esputo si se expectoran, mejora el estado respiratorio global y los parámetros de función pulmonar y reduce al menos un 33% la concentración sérica de IgE total. Prednisona puede suspenderse tras una reducción progresiva. Algunos pacientes sufrirán de hecho un asma dependiente de prednisona tras el inicio de la ABPA. Pero muchos pacientes no necesitarán seguir tomando prednisona. Las concentraciones séricas de IgE total pueden determinarse después cada 2-3 meses el primer año para establecer el valor basal a partir del cual las elevaciones del 100% se asocian a menudo a nuevos infiltrados radiológicos.

TABLA 8-1 Estadios de la aspergilosis broncopulmonar alérgica Estadio

Signos/comentario

1. Agudo

Los infiltrados desaparecen con prednisona; la IgE total disminuye un 33% en 6 semanas

2. Remisión

Ningún infiltrado y sin prednisona durante 6 meses; la IgE total puede estar normal o elevada

3. Exacerbación

Los infiltrados nuevos se resuelven con prednisona; la IgE total es el doble de la basal o de las remisiones y se reduce con prednisona, como en el estadio agudo

4. Asma dependiente de corticosteroides

El asma precisa prednisona y corticosteroides inhalados; puede haber aún infiltrados; puede haber cicatrización en las radiografías de tórax; las concentraciones de IgE total pueden ser desde bajas hasta elevadas

5. Estadio terminal fibrótico

Enfermedad obstructiva o restrictiva fija; lesiones fibrocavitarias en las radiografías de tórax; los infiltrados nuevos pueden deberse a Pseudomonas aeruginosa; si el FEV1 es <0,8 l, el pronóstico es malo

FEV1, volumen espiratorio forzado en 1 s; IgE, inmunoglobulina E.

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA

CUADRO 8-4

Diagnóstico diferencial de la aspergilosis broncopulmonar alérgica Asma con atelectasias por tapones de moco Asma con eosinofilia en sangre periférica Neumonía adquirida en la comunidad Síndrome de Churg-Strauss Fibrosis quística con inicio de sibilancias o asma Neumonía eosinofílica crónica Infiltrados y eosinofilia pulmonar por hipersensibilidad a fármacos Infiltrados y eosinofilia pulmonar por una neoplasia, como una nodular esclerosante Enfermedad de Hodgkin Síndrome del tapón de moco (debe excluirse la ABPA) Granulomatosis bronconcéntrica (debe excluirse la ABPA) Parasitación con afectación pulmonar Micosis broncopulmonar alérgica (curvulariosis, drescleriosis, seudoalesqueriasis, etc.) Síndrome hipereosinofílico idiopático (>1500 eosinófilos/μl 6 meses sin causa) ABPA, aspergilosis broncopulmonar alérgica.

CUADRO 8-5

Abordaje terapéutico de la aspergilosis broncopulmonar alérgica 1. Medidas de evitación, en especial de hongos en el hogar 2. Prednisona, 0,5 mg/kg/día durante 2 semanas para infiltrados radiológicos y después 0,5 mg/kg/día en días alternos durante 2 meses; después reducir y suspender 3. Corticosteroides inhalados (con o sin broncodilatadores) en el asma persistente 4. Concentración sérica de IgE total cada 2 meses después de un infiltrado el primer año, para establecer un patrón y el valor basal 5. En pacientes con tapones continuos de esputo, considerar itraconazol o un tratamiento antimicótico y planificar interacciones farmacológicas 6. Explicar los efectos adversos comparados con un deterioro pulmonar adicional; asegurar una ingestión adecuada de calcio y vitamina D; considerar la densidad mineral ósea y tratamientos adicionales IgE, inmunoglobulina E.

145

Casi no hay pruebas de la eficacia del tratamiento concomitante antimicótico con itraconazol en los infiltrados pulmonares. Nosotros hemos visto múltiples fracasos, de manera que hacen falta muchos éxitos para conseguir cualquier significación clínica o estadística. Un estudio controlado concluyó que los pacientes que más se benefician son los que no tienen bronquiectasias 8. Además, itraconazol, un antimicótico, puede tener efectos antinflamatorios y antieosinofílicos en el tratamiento del asma en pacientes con ABPA9. Quizá un fármaco fungicida, voriconazol, pueda ejercer un verdadero beneficio clínico, probablemente como complemento de los corticosteroides por vía oral. La inmunoterapia con alérgeno de A. fumigatus no se ha estudiado en la ABPA y se ha evitado por el miedo a inducir reacciones alérgicas locales o sistémicas o empeorar la enfermedad pulmonar. Los pacientes con ABPA son muy atópicos y tienen a menudo rinitis alérgica junto a asma alérgica. Luego puede administrarse la inmunoterapia con especies de Aspergillus si está indicada. El pronóstico de la ABPA es bueno si el trastorno se diagnostica antes de que aparezcan muchas bronquiectasias. Si ya hay muchas bronquiectasias (véanse figuras 8-9 y 8-10), el estado respiratorio del paciente empeorará y podrá aparecer esputo purulento debido a la presencia de Staphylococcus, Pseudomonas o micobacterias atípicas. En pacientes terminales pueden ser necesarios asistencia de apoyo, ADNasa, técnicas de limpieza pulmonar y oxígeno. Afortunadamente, con un diagnóstico y tratamiento tempranos de la ABPA, pocos pacientes evolucionarán a este estadio. Por otra parte, no debemos tratar en exceso con prednisona al paciente con ABPA que no tiene infiltrados radiológicos pero cuya concentración de IgE total es de 3000 KU/l. Esta concentración puede ser la basal del paciente, aunque pueden verse elevaciones futuras del 100%.

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Philip Fireman

9 Rinitis alérgica

La rinitis alérgica es la enfermedad alérgica más común; afecta de forma crónica a más de 40 millones de personas en EE.UU. y a muchos más en todo el mundo1. Aunque no pone en peligro la vida, esta enfermedad frecuente causa una morbilidad considerable y ocasiona el gasto de miles de millones de dólares en asistencia sanitaria directa e indirecta y la pérdida de millones de días laborales y escolares2. La rinitis alérgica está provocada por la exposición a factores ambientales antigénicos denominados alérgenos, con estornudos, prurito nasal, rinorrea, edema de la mucosa nasal y obstrucción nasal resultantes inducidos por una respuesta mediada por la inmunoglobulina (Ig) E. Los síntomas pueden ser episódicos o perennes; debido a que los síntomas pueden recidivar todos los años durante ciertos meses, el síndrome se llama en ocasiones rinitis alérgica estacional (tabla 9-1). Los alérgenos predominantes que causan rinitis alérgica estacional son los pólenes de exterior, como los de los árboles, las gramíneas o la ambrosía. La rinitis alérgica no suele aparecer hasta que el paciente se ha sensibilizado en dos o más estaciones. La rinitis alérgica estacional se denomina con frecuencia fiebre del heno o catarro estival, pero estos términos son confusos y deben rechazarse porque la fiebre no es un

CUADRO 9-1

Clasificación clínica de la rinitis alérgica 1. Duración a. Intermitente (estacional): síntomas presentes • Menos de 4 días/semana o • Menos de 4-6 semanas/año b. Persistente (perenne): síntomas presentes • Más de 4 días/semana y • Más de 6 semanas 2. Gravedad a. Leve: los síntomas no afectan al estilo de vida b. Moderada-grave: los síntomas afectan al estilo de vida • Trastorno del sueño • Afectan a actividades de ocio o deportivas • Afectan al colegio o el trabajo Tomado de Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N: Allergic rhinitis and its impact on asthma. ARIA Workshop report. J Allergy Clin Immunol 2001;108:S147–S374.

síntoma de la rinitis alérgica ni el virus del catarro común su causa. La rinitis alérgica perenne puede ser constante o recidivante y aparecer a lo largo de todo el año. Puede acompañarse de exacerbaciones estacionales. Las directrices recientes para el tratamiento de la rinitis alérgica han vuelto a definir la enfermedad como intermitente o persistente en lugar de estacional y perenne (cuadro 9-1)3. El principal impulso de esta nueva clasificación es que es frecuente la sensibilización a múltiples pólenes en los sujetos sensibilizados a los pólenes, como los de árboles, gramíneas y malezas. Estas múltiples alergias pueden acompañarse de una enfermedad larga que puede extenderse muchos meses en varios climas templados del mundo. En climas subtropicales y tropicales, la exposición prolongada al polen puede provocar síntomas a lo largo de todo el año. Por ello, los alérgenos estacionales típicos en un clima pueden provocar una enfermedad perenne en otro. Por el contrario, la sensibilización a los alérgenos perennes típicos como los alérgenos de animales puede provocar síntomas intermitentes o transitorios en los sensibilizados que no se exponen a diario a las mascotas. La rinitis intermitente se define cuando los síntomas están presentes durante menos de 4 días a la semana y menos de 4 semanas (véase tabla 9-1). Si los síntomas duran más de 4 días a la semana o han durado más de 4 semanas sin importar el número de días a la semana, la enfermedad se clasifica como rinitis alérgica persistente. Además, la gravedad de los síntomas debe denominarse leve o moderada a grave (véase cuadro 9-1). Una gran parte de la bibliografía publicada sobre la farmacoterapia de la rinitis alérgica se ha construido sobre pacientes clasificados como padecedores de una enfermedad estacional o perenne. Esta nueva clasificación de la rinitis alérgica en intermitente y persistente puede causar confusión al revisar la bibliografía.

EPIDEMIOLOGÍA La rinitis alérgica era relativamente infrecuente antes de la revolución industrial a principios del siglo XX, mientras que ahora es mucho más común. Datos procedentes de muchas fuentes y países apoyan estas observaciones. Además, el reconocimiento diagnóstico de la enfermedad ha mejorado mucho en los últimos 100 años. Los soldados del ejército sueco tenían una prevalencia de rinitis alérgica estacional del 4,4% en 1971, que aumentó al 8,4% en 19814. Broder et al.5, en un estudio (1970) mediante cuestionario de una población bien definida de Tecumseh, Michigan, encontraron que la incidencia de rinitis alérgica aumentó durante la infancia de menos del 1% durante la época de la lactancia al 4%-5% entre los 5 a 9 años de edad, al 9% en la adoles-

147

148

RINITIS ALÉRGICA

cencia y al 15%-16% tras la adolescencia. Aunque la rinitis alérgica estacional es infrecuente en niños muy pequeños, la rinitis alérgica persistente se ha detectado en lactantes e incluso en recién nacidos. En un estudio prospectivo más reciente de niños seguidos desde el nacimiento en un HMO de Tucson, Arizona, los médicos diagnosticaron la rinitis alérgica en el 40% de los niños de 6 años de edad y la confirmaron mediante pruebas cutáneas de alergia en el 40% de los niños cuyas familias consintieron en realizar esta prueba6. Aunque en el estudio de Tecumseh se demostró que la rinitis alérgica estacional (intermitente) era casi dos veces más frecuente que la rinitis alérgica perenne (persistente), el estudio de Tucson, más reciente, mostró lo contrario. En Inglaterra, un estudio hecho mediante cuestionario en adolescentes y adultos demostró una prevalencia del 16% de rinitis alérgica; el 8% tenía sólo rinitis perenne (persistente), el 6% una combinación de rinitis estacional (intermitente) y perenne (persistente) y el 2% sólo rinitis estacional (intermitente)7. La incidencia de rinitis alérgica sigue siendo constante en adultos jóvenes, pero se reduce gradualmente durante la mediana edad y en la tercera edad (figura 9-1). Por razones que no están claras se afectan más niños que niñas, en una proporción de 2 a 1, por rinitis alérgica antes de la adolescencia, mientras que las mujeres se afectan ligeramente más después de la adolescencia. La prevalencia de rinitis alérgica puede variar dentro y entre países. Por ejemplo, la rinitis alérgica es más frecuente en zonas metropolitanas de países industrializados y desarrollados que en naciones en desarrollo. La rinitis alérgica es una enfermedad familiar con influencias genéticas. Pero los estudios de migración indican que los factores ambientales pueden tener la misma importancia. Los hijos de inmigrantes en un nuevo país se parecen a los niños nativos en cuanto a prevalencia y evolución natural de su rinitis. En EE.UU. no se ha encontrado ninguna diferencia en la rinitis alérgica declarada por el propio paciente entre adultos blancos y de otras razas.

20

Prevalencia de rinitis alérgica (porcentaje de población)

Varón Mujer 15

10

5

0 0

20

40

60

80+

Edad

Figura 9-1. Prevalencia de rinitis alérgica. La máxima incidencia tiene lugar en el paciente que acaba de pasar la adolescencia. Debido a que los anticuerpos IgE no atraviesan la placenta, los lactantes no nacen con rinitis alérgica, sino que adquieren el síndrome tras exponerse a los alérgenos durante los primeros años de vida. La prevalencia se estabiliza durante los años adultos y se reduce gradualmente durante la mediana edad y la edad avanzada. (Bousquet J: Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108:S147–S336.)

La base del aumento de la prevalencia de alergia en los últimos años no se ha establecido, pero algunos estudios indican que son importantes el estilo de vida moderno, el menor número de infecciones o el ambiente. Los estudios realizados en niños suizos han demostrado que los síntomas de rinitis alérgica, así como la presencia de anticuerpos IgE específicos frente a alérgeno, eran menores en los hijos de granjeros que en otros niños de las mismas zonas rurales8. Otra idea, la también conocida como «hipótesis de la higiene», propone que la reducción de infecciones en la infancia o la falta de exposición a los microorganismos infecciosos o a sus productos (es decir, endotoxina) durante los primeros meses o años de vida es responsable del aumento de las enfermedades alérgicas. Los niños nacidos de familias con varios hermanos mayores tienen un menor riesgo de sensibilización alérgica en la edad escolar que los niños en edad escolar sin hermanos9. Los estudios realizados en niños preadolescentes que acudieron a una guardería en el período de lactancia muestran que estos tienen menos enfermedades alérgicas que los niños que no acudieron a una guardería. Estas observaciones pueden ser compatibles con los aspectos inmunopatogénicos de las enfermedades alérgicas que se exponen más adelante en este capítulo.

ETIOLOGÍA La aparición de la rinitis alérgica requiere dos condiciones: la predisposición atópica familiar a la aparición de la alergia y la exposición ambiental del paciente sensibilizado al alérgeno. Los pacientes no nacen con alergia sino que tienen la capacidad de presentar síntomas de forma espontánea mediante la exposición repetida a los alérgenos en su ambiente. Luego es fundamental conocer los factores ambientales (alérgenos) que provocan la alergia para diagnosticar y tratar las enfermedades alérgicas (véase capítulo 2). Los aeroalérgenos son los principales alérgenos responsables de la rinitis alérgica y pueden estar presentes en el interior y en el exterior. Estas partículas microscópicas aerotransportadas son los pólenes de malezas, gramíneas y árboles; las esporas de hongos (mohos); los productos animales, y los polvos ambientales, ya sean del hogar o del ambiente laboral. La rinitis alérgica intermitente (estacional) la inducen sobre todo los pólenes procedentes de la germinación de la vegetación «sin flores». En los climas templados, los más importantes son los pólenes de árboles en la primavera, los pólenes de las gramíneas al final de la primavera y principios del verano y las malezas (en especial la ambrosía en EE.UU.) a finales del verano y principios del otoño. Como hay variaciones entre una zona geográfica y otra, es necesario que todos los médicos se familiaricen con los patrones de floración de su región. La vegetación «que tiene flores», como las rosas y las flores de los frutales, raramente causa rinitis alérgica porque sus pólenes pesan demasiado como para permanecer en el aire y su germinación se ve facilitada por la acción de las abejas y otros insectos. Pero estos pólenes de flores no pueden ignorarse como posibles alérgenos en floristas, jardineros y aficionados a las flores. En los climas subtropicales o tropicales cálidos, las esporas de los hongos pueden pasar al aire a lo largo de todo el año. En estos climas en los que hay nieve y heladas en los meses de invierno, hay esporas de hongos de forma intermitente durante la primavera, el verano y el otoño que disminuyen tras una helada significativa. En pacientes con rinitis alérgica persistente (perenne), las esporas de hongos pueden ser un aeroalérgeno de interior significativo, junto al polvo doméstico. El principal alérgeno en el polvo doméstico puede variar, pero la principal parte se debe al ácaro del polvo doméstico Dermatophagoides. Se han identificado varias especies de ácaros del polvo doméstico con distribución geográfica diferente. Se han detectado alérgenos del polvo

RINITIS ALÉRGICA

doméstico en su cutícula y en las heces. El epitelio de los animales, así como las proteínas salivales, las proteínas urinarias y las plumas, especialmente de mascotas como gatos, perros y pájaros, son posibles aeroalérgenos. La mayoría de los alérgenos, incluidos los pólenes, sólo se ha caracterizado parcialmente, y cada uno consta de múltiples determinantes antigénicos. Los alérgenos de los alimentos no deben ignorarse, en especial en niños pequeños, pero tienen menor importancia como causa de rinitis alérgica que los aeroalérgenos. Los alimentos son alérgenos especialmente importantes en la lactancia, probablemente por la inmadurez del proceso digestivo e inmunitario del intestino que aumenta la sensibilización frente a sustancias ingeridas. La alergia a los alimentos puede aparecer a cualquier edad, pero es más frecuente al principio de la vida. Los síntomas digestivos son los más comunes, pero la alergia a los alimentos puede producir síntomas respiratorios altos de rinitis alérgica, así como asma, urticaria, angioedema, eccema e incluso anafilaxia. La sensibilidad al alimento se reduce con frecuencia cuando el niño se hace mayor, pero puede durar toda la vida, en especial en las reacciones alérgicas a los frutos secos, el pescado y el marisco. Los pacientes pueden ser sensibles a uno o múltiples alérgenos. Aunque es un hecho bien establecido que la exposición a un alérgeno es necesaria para el desarrollo de la sensibilidad y los síntomas, no se sabe por qué los sujetos alérgicos, a veces incluso gemelos con una exposición similar, se hacen sensibles a ciertos alérgenos pero no a otros. El umbral de reactividad a cada alérgeno varía mucho de un paciente a otro; ciertos sujetos reaccionan a pequeñas provocaciones con el alérgeno, mientras que otros toleran grandes dosis de alérgeno antes de presentar síntomas. Además de los alérgenos, otros factores no alergénicos pueden provocar síntomas que se parecen a los de la rinitis alérgica, excepto porque no hay anticuerpos IgE específicos frente a estas sustancias no alergénicas. Estos factores son el humo del tabaco; los cosméticos aerosolizados; los humos industriales, y los cambios de temperatura, humedad y presión barométrica. El estrés psicológico y social y la ansiedad también contribuyen o exacerban los síntomas nasales. La importancia de estos factores adicionales varía mucho de un paciente a otro y no deben pasarse por alto en el tratamiento del paciente. Aunque no es posible predecir con certeza el paciente potencialmente alérgico, la naturaleza autosómica familiar de la rinitis alérgica se conoce desde hace años, y se ha registrado el antecedente familiar de atopia en el 50%-75% de los pacientes con rinitis alérgica. Las concentraciones séricas elevadas de IgE se asocian con frecuencia a enfermedades alérgicas, y se ha indicado una influencia genética recesiva. La mayoría de los investigadores cree que varios loci genéticos intervienen en la expresión de la enfermedad alérgica y que la herencia es multifactorial. Varios estudios poblacionales con técnicas de clonación posicional y cartografía genética han identificado genes o loci candidatos que podrían estar implicados en la rinitis alérgica. Un locus candidato de la alergia está en el cromosoma 5q, cerca del grupo génico que codifica la interleucina (IL) 3, la IL-4, la IL-5, la IL-9, la IL-13 y el receptor de la IL-410. Otro locus candidato está en el cromosoma 11q13, que es la localización del gen que codifica el receptor de afinidad alta de la IgE11. Los estudios hechos en animales han mostrado que la síntesis de anticuerpos específicos frente a antígenos bien caracterizados está controlada en parte por genes de la respuesta inmunitaria (Ir), que están ligados al locus de histocompatibilidad tisular principal (HLA). Los estudios de Levine y cols. han señalado que la rinitis alérgica a la ambrosía y las respuestas inmunitarias al antígeno E purificado de la ambrosía están ligadas a un haplotipo particular del locus de histocompatibilidad en generaciones sucesivas de familias alérgicas12. Marsh y cols. publicaron una correlación significativa entre el haplotipo 7 del locus de histocompati-

149

bilidad y el aumento de anticuerpos IgE frente al antígeno de la ambrosía purificado de masa molecular baja (Ra5) en un grupo de pacientes con rinitis alérgica sensibles a esta pequeña porción del alérgeno de la amborsía13. Deben llevarse a cabo estudios análogos con otros alérgenos purificados en la rinitis alérgica porque las respuestas a alérgenos más complejos, como los usados en la práctica clínica, pueden o no estar controlados por influencias genéticas parecidas o diferentes.

INMUNOPATOLOGÍA La rinitis alérgica, el asma alérgica y la urticaria alérgica se consideran desde el punto de vista inmunitario como síndromes de hipersensibilidad y están mediadas en parte por anticuerpos IgE. Los sujetos alérgicos (atópicos) producen concentraciones altas de anticuerpos IgE en respuesta a alérgenos particulares, mientras que los sujetos no alérgicos sintetizan generalmente otros isotipos de Ig, como anticuerpos IgM e IgG y anticuerpos IgE mínimos frente al alérgeno específico. La regulación de la síntesis de IgE depende de la tendencia de un sujeto a montar una respuesta de linfocitos T cooperadores (Th2) específicos frente a un alérgeno. Esta tendencia está influenciada por varios factores, como los genes familiares, la naturaleza del alérgeno y la exposición previa al alérgeno. De este modo, el paciente alérgico hereda el riesgo, pero los factores ambientales, incluida la exposición, determinan la naturaleza y extensión de la rinitis alérgica. Ante la primera exposición a un antígeno, un sujeto con una predisposición genética a montar una respuesta alérgica puede sensibilizarse a ese antígeno. Durante esta exposición se reclutan en la zona de exposición aquellas células responsables de la iniciación de la respuesta inflamatoria. Ante exposiciones posteriores al mismo antígeno, estas células se consideran «imprimadas» y pueden responder rápidamente al antígeno mediante la liberación inmediata de factores que provocan cambios inflamatorios. En el caso de la rinitis alérgica puede haber una reacción temporal dual con una respuesta inmediata o temprana que se manifiesta con prurito nasal, estornudos, rinorrea y congestión. Además, el 50% de los pacientes con rinitis alérgica tiene una respuesta de fase tardía caracterizada sobre todo por congestión. A nivel celular, esto es la consecuencia de una activación celular que comienza en la fase temprana. Las interacciones celulares de la rinitis alérgica comienzan con la captación del antígeno y su procesado por la célula presentadora de antígeno. Las células presentadoras de antígeno se identifican como macrófagos y células dendríticas en la mucosa y submucosa nasal, y muestran péptidos procesados en forma de péptidos asociados a la clase II del complejo principal de histocompatibilidad. Los linfocitos T vírgenes, también llamados linfocitos Th0, migran hacia las células presentadoras de antígeno y el antígeno procesado y se estimulan al reconocer el complejo péptido-antígeno principal de histocompatibilidad en la célula presentadora de antígeno. Al reconocer el antígeno, el linfocito Th0 se activa y se expande de forma clonal. La progenie de los linfocitos Th0 estimulados por el antígeno se diferencia en células efectoras que producen grupos diferentes de citocinas y realizan diferentes funciones. Estos subgrupos son dos poblaciones, los linfocitos T cooperadores 1 (Th1) y Th215. Los linfocitos Th1 participan en la producción de interferón-γ y factor de necrosis tumoral β y los linfocitos Th2 pueden producir IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13 y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos. La producción de IgE está facilitada por la IL-4, la IL-6 y la IL-13; la producción de eosinófilos por la IL-4 y la IL-5, y los mastocitos y basófilos por la IL-4, la IL-9 y la IL-10. A medida que continúa la respuesta alérgica, los mastocitos, los linfocitos B, los linfocitos citolíticos naturales, los eosinófilos y las células epiteliales también pueden liberar citocinas Th2. De este modo, el lin-

150

RINITIS ALÉRGICA

focito Th2 y sus citocinas son críticos y responsables de la creación y mantenimiento de la respuesta alérgica (figura 9-2). Ante la provocación posterior con el alérgeno, este se combina con su anticuerpo IgE específico en la membrana celular del mastocito tisular y el basófilo sanguíneo sensibilizados. Cuando el alérgeno entrecruza la IgE unida, esto provoca la desgranulación del mastocito16. La desgranulación comienza una cascada que se caracteriza por dos fases: una reacción inmediata o temprana que aparece en los 60 minutos

siguientes y una reacción tardía que tiene su máxima expresión a las 3-6 horas pero puede estar presente durante 8-24 horas (figura 9-3). La combinación de alérgeno y anticuerpo IgE da lugar a una secuencia de reacciones enzimáticas que dependen del calcio y de la energía, con una alteración de la membrana del mastocito o del basófilo, lo que inicia un proceso de liberación, síntesis y transcripción de mediadores. Los factores que se liberan de inmediato son los mediadores preformados del mastocito, como la histamina y la triptasa. Los

Célula presentadora de antígeno

B7-2

MHC

CD28

TCR Alérgeno

CD40 Linfocito Th2

IgE Linfocito B

IL-9 IL-4, IL-13

IL-5

IgE Eosinófilo

Mastocito

Provocación con ambrosía Descongestionante

Histamina (ng/ml)

Descongestionante Control Ambrosía

10

PGD2 (pg/0,1 ml)

Cininas (ng/ml)

10 0,9 0,5 0,1 300 200 100 26 48 Minutos

72

2

4

6 Horas

8

Figura 9-2. El linfocito T cooperador (Th2) reconoce el alérgeno unido a la célula presentadora de antígeno y producirá diversas citocinas como se muestra en este diagrama. La interleucina (IL)-4 y la IL-13 favorecen el cambio en el linfocito B hacia la producción de inmunoglobulina (IgE). La IL-5 favorece la producción y supervivencia de los eosinófilos. La IL-9 actúa sobre el eosinófilo para aumentar la expresión de IL-5. Los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos también producen citocinas del tipo Th2 que amplificarán la respuesta inflamatoria alérgica. Una vez que la IgE se entrecruza sobre los basófilos y los mastocitos, se libera histamina, los eosinófilos se desgranulan y se producen mediadores lipídicos, lo que aumenta la inflamación alérgica. MHC, complejo principal de histocompatibilidad; TCR, receptor del linfocito T. (Adaptado de Robinson DS: Th-2 cytokines in allergic disease. Brit Med Bull 2000;56:956-968.)

10

12 34 Minutos

Figura 9-3. Perfil de ciertos mediadores presentes en las secreciones nasales recogidas mediante lavado nasal en pacientes con rinitis alérgica durante las respuestas temprana, tardía y a la reprovocación con alérgeno de ambrosía. El momento de cada lavado nasal está indicado con una flecha. Es necesario el tratamiento previo con descongestionantes porque hay algunos mediadores presentes en los lavados nasales tras las provocaciones iniciales. Hay histamina, cininas, triptasa y prostaglandina D2 (PGD2) a los pocos minutos (fase temprana) de la provocación con el alérgeno de ambrosía. En estos experimentos, sin alérgeno adicional, la histamina y las cininas reaparecen en los lavados nasales 2-8 horas después de la exposición inicial (fase tardía). Obsérvese que no hay PGD2 ni está en las secreciones durante la reacción tardía. En la reexposición ulterior al alérgeno durante una nueva provocación hay un incremento rápido de estos mediadores en los lavados nasales. Estos datos ayudan a explicar los síntomas casi continuos (diarios) que experimentan muchos pacientes con rinitis alérgica.

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mediadores lipídicos recién generados, como el leucotrieno C4 y la prostaglandina D2, se sintetizan a partir de los constituyentes lipídicos de la membrana del mastocito a través de la vía del metabolismo del ácido araquidónico. Además se transcriben citocinas, como la IL-4 y la IL-1316. La interacción entre el antígeno (alérgeno) y el anticuerpo (IgE) en la membrana del mastocito también favorece la síntesis de otros mediadores, como el factor activador de las plaquetas (PAF), la bradicinina y las interleucinas IL-4 e IL-5, así como del factor de necrosis tumoral y del factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos. La expresión de las reacciones alérgicas temprana y tardía se representa en la figura 9-3. Los mediadores mostrados en la figura 9-3 aumentan la permeabilidad vascular, el edema local y las secreciones cargadas de eosinófilos que se ven en la rinitis alérgica. La fase temprana de la reacción alérgica aparece a los pocos minutos de la exposición a los alérgenos. Por el contrario, los pacientes que manifiestan la reacción alérgica tardía mediada por la IgE manifiestan una inflamación tisular prolongada. La inflación alérgica completa puede resolverse en horas, pero puede persistir días, semanas o meses dependiendo de la extensión y duración de la exposición al alérgeno. La histamina liberada pronto de los mastocitos, así como de los basófilos, parece un mediador químico importante en la alergia nasal. El mecanismo por el cual la histamina produce edema tisular se basa en su capacidad para producir vasodilatación y aumentar la permeabilidad capilar. La histamina estimula los receptores H1 y H2 en la nariz, aunque el efecto H2 en la nariz es probablemente mínimo. El aumento de la permeabilidad vascular generado por la histamina conduce indirectamente a la producción de cininas, incluida la bradicinina, que precisa calicreína para su formación. Los leucotrienos (LT), LTC4, LTD4 y LTE4 se encuentran en las secreciones nasales después de las provocaciones con alérgeno y aire frío. Se ha visto que todos aumentan la permeabilidad vascular y la secreción de moco. También se ha visto que el LTB4 aumenta la expresión de la molécula de adhesión del leucocito y que actúa como quimiotáctico del neutrófilo y el eosinófilo. La prostaglandina D2 es el único mediador estudiado en la actualidad que se encuentra elevado durante la reacción nasal inmediata pero no en la fase tardía17. Dado que esta prostaglandina la producen los mastocitos y no los basófilos, se ha señalado que los mastocitos participan sobre todo en la reacción alérgica temprana, mientras que los basófilos contribuyen a la reacción tardía. Estos mediadores pueden afectar directamente al lecho vascular de la nariz, y el edema y la congestión de los tejidos nasales pueden romper el equilibrio del control nervioso autónomo de la función nasal. Debido a que los pacientes con una enfermedad alérgica reaccionan en exceso a los estímulos colinérgicos, puede ocurrir que se agraven la dilatación vascular y la hipersecreción por el trastorno y desequilibrio resultantes del control autónomo. Se ha señalado la participación de péptidos neurohumorales y vasoactivos, incluidos factores como la sustancia P y el péptido intestinal vasoactivo, pero hay que definir sus funciones. Se ha demostrado que los efectores inmunitarios de la reacción alérgica de hipersensibilidad inmediata son los anticuerpos IgE en la mayoría de las situaciones. Pero debe subrayarse que son los mediadores, como la histamina, los leucotrienos, las prostaglandinas y el factor quimiotáctico de los eosinófilos de la anafilaxia, los responsables de la fisiopatología de la reacción de hipersensibilidad inmediata. La característica principal de la enfermedad alérgica es el eosinófilo18. El estudio histológico de la mucosa nasal después de la provocación con el alérgeno muestra que los tejidos están infiltrados por eosinófilos y linfocitos T con escasez de neutrófilos. Hay células caliciformes distendidas en presencia de glándulas mucosas congestionadas y aumentadas de tamaño, así como una alteración del batido ciliar y cierta exfoliación epitelial. Los espacios intracelulares están aumentados de tamaño y la membrana basal engrosada. Hay mastocitos en el epitelio

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nasal y la lámina propia que representan más del 80% de las células metacromáticas (mastocitos y basófilos) vistos en las biopsias nasales, con mastocitos desgranulados aumentados de forma significativa 20 minutos después de una provocación con alérgeno. Se ha propuesto que los mastocitos son heterogéneos, con la existencia de mastocitos mucosos en el epitelio y de mastocitos del tejido conjuntivo en la lámina propia. Los basófilos son el tipo de célula metacromática predominante de la secreción nasal y pueden aumentar durante las reacciones tardías.

FISIOPATOLOGÍA La rinitis alérgica afecta de forma adversa a la función nasal normal, que junto a su participación en la vía respiratoria (figura 9-4A y B) comprende la filtración de partículas del aire inspirado, la humidificación del aire, el olfato y la fonación. El paciente con rinitis alérgica tiene una alteración no sólo en la función nasal, sino también en otras partes de la vía respiratoria contigua, incluidos la trompa de Eustaquio, los senos y los bronquios, que pueden verse afectados (figura 9-5). Se ha detectado la obstrucción de la trompa de Eustaquio no sólo después de la provocación intranasal, sino también durante la exposición natural y estacional al polen19 (véase capítulo 11). La provocación bronquial con alérgeno, metacolina o histamina provoca una obstrucción de la vía respiratoria inferior (es decir, asma) en el 30% de los pacientes con rinitis alérgica (véase capítulo 5). También se ha dicho que la rinitis alérgica puede contribuir a la patogenia de la sinusitis (véase capítulo 10).

PRESENTACIÓN CLÍNICA La rinitis alérgica estacional (intermitente) comienza con estornudos frecuentes, prurito nasal y rinorrea transparente y después progresa a la obstrucción nasal (tabla 9-1). La rinitis alérgica perenne (persistente) tiende a manifestar más congestión. Los pacientes hacen hincapié en los síntomas matutinos tempranos y vespertinos tardíos, y la obstrucción nasal puede interrumpir el sueño. También se quejan de prurito en los ojos, la faringe, los oídos y la nariz (figura 9-6). Para aliviar el prurito nasal, algunos niños pueden presionar la palma o el brazo contra la nariz en un «saludo alérgico» (figura 9-7). El frotado constante de la nariz pruriginosa puede dar lugar a un pliegue nasal transverso, un surco horizontal a través del tercio medio de la nariz (figura 9-8). Con la obstrucción nasal, el paciente pasa a respirar por la boca, de manera que aparece el ronquido nocturno (figura 9-9). La respiración oral puede contribuir a las anomalías dentales orofaciales que exigen intervenciones de ortodoncia, pero esto no se ha establecido de forma definitiva. La rinitis alérgica estacional (intermitente) se acompaña con frecuencia de conjuntivitis alérgica (véase capítulo 12). Cuando los síntomas de obstrucción nasal son intensos, pueden afectarse los senos adyacentes y provocar dolor facial o cefalea. Los pacientes con una disfunción de la trompa de Eustaquio se quejan de plenitud o acúfenos en los oídos. La pérdida de audición en un niño con una rinitis alérgica perenne (persistente) indica una hipoacusia de conducción asociada a otitis media con derrame (véase capítulo 11). También se ha descrito la pérdida del sentido del olfato y del gusto. Algunos pacientes pueden quejarse de malestar generalizado, irritabilidad y astenia, que pueden relacionarse con la interrupción del sueño. Los pacientes con polinosis estacional (intermitente) describen aumento de los síntomas a medida que la estación progresa, en especial en los días secos y ventosos; los síntomas pueden continuar más allá de la estación. La exposición repetida a los alérgenos aumenta la reactividad nasal e «imprima» la mucosa nasal, de manera que con-

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FUNCIÓN NASAL: ASPECTOS IMPORTANTES

Mucosa de pared lateral Cornete medio

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Cornete superior

Tabique nasal (cortado)

Narina

Paso de aire Humidificación Calentamiento del aire Filtro del aire Acción mucociliar Olfato Fonación

B

Coana

Vestíbulo

Orificio de la trompa de Eustaquio

Cornete inferior

Nasofaringe

A Figura 9-4. A. El interior de la nariz, que muestra cómo el aire inspirado, después de entrar en la nariz, circula sobre, debajo y alrededor de los cornetes nasales inferior, medio y superior. Este patrón de circulación facilita que la mucosa nasal filtre, humedezca y caliente el aire de forma mucho más eficaz. B. Principales aspectos de la función nasal.

Figura 9-5. Los trastornos clínicos que pueden acompañar a la rinitis alérgica debido a sus relaciones anatómicas continuas dentro de la vía respiratoria. Cuando se evalúa una posible causa de rinitis alérgica, el médico debe explorar con atención todos los órganos respiratorios y las estructuras anatómicas relacionadas.

Sinusitis

Conjuntivitis alérgica

Rinitis alérgica

Obstrucción de la trompa de Eustaquio Otitis media

Asma

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TABLA 9-1 Rinitis alérgica: síntomas, fisiopatología y mediadores efectores Síntomas

Fisiopatología

Mediadores efectores

Cosquilleo, prurito, frotado nasal, «saludo» alérgico

Prurito

Histamina, prostaglandinas

Estornudos

Estornudos

Histamina, leucotrienos

Congestión nasal, obstrucción nasal, respiración oral, ronquido

Edema mucoso, aumento de la permeabilidad vascular

Histamina, leucotrienos, bradicinina, PAF

Rinorrea, goteo retrofaríngeo, expulsión de secreciones faríngeas

Rinorrea, secreción de moco

Histamina, leucotrienos

PAF, factor activador de las plaquetas.

Figura 9-6. El prurito nasal en el paciente con rinitis alérgica provoca con frecuencia gestos y torsiones faciales. Estos síntomas los reconocen familiares y amigos y también pueden ser obvios durante la exploración física. (Reproducido con autorización de Skoner DP, Stillwagon PK, Friedman R, Fireman P: Pediatric allergy and immunology in Zitelli BJ and Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis, 3rd ed. New York, Gower, 1987.

Figura 9-7. Los niños con rinitis alérgica tienden especialmente a frotarse con fuerza la nariz hacia arriba usando los dedos y la palma de la mano. Este saludo «alérgico» puede convertirse en un hábito y lo notan con frecuencia los padres. (Reproducido con autorización de Skoner DP, Stillwagon PK, Friedman R, Fireman P: Pediatric allergy and immunology in Zitelli BJ and Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis, 3rd ed. New York, Gower, 1987.)

Figura 9-8. El frotado crónico de la nariz da lugar a menudo a un pliegue nasal en los pacientes con rinitis alérgica. (Reproducido con autorización de Skoner DP, Stillwagon PK, Friedman R, Fireman P: Pediatric allergy and immunology in Zitelli BJ and Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis, 3rd ed. New York, Gower, 1987.)

Figura 9-9. La respiración con la boca abierta es típica de los pacientes con una rinitis alérgica prolongada. Este comportamiento también se ve en pacientes con hipertrofia adenoidea que obstruye la nasofaringe. (Reproducido con autorización de Skoner DP, Stillwagon PK, Friedman R, Fireman P: Pediatric allergy and immunology in Zitelli BJ and Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis, 3rd ed. New York, Gower, 1987.)

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centraciones habitualmente inocuas de alérgenos y otros factores ambientales provocan síntomas. El patrón de síntomas ayuda a distinguir la rinitis alérgica estacional (intermitente) de la perenne (persistente). En climas subtropicales puede no ser obvio un patrón de exposición estacional a los aeroalérgenos, ya que las estaciones del polen se prolongan muchos meses y puede haber hongos en el aire todo el año. En gran parte de EE.UU., así como en otros climas cálidos, los árboles florecen en primavera, las gramíneas a finales de la primavera y en el verano y las malezas durante el final del verano y principios del otoño (véase capítulo 2). El sudoeste árido de EE.UU. no solía tener polen, pero la llegada de la irrigación y el aumento de la vegetación han cambiado la ecología. Se observan aumentos de las concentraciones de pólenes (y con ello quejas frecuentes de más síntomas) en zonas con alta densidad de plantas. No obstante, los pólenes aerotransportados pueden propagarse a lo largo de kilómetros y provocar síntomas. Si hay un contacto directo con cantidades considerables de polen, los pacientes pueden tener angioedema, en especial en los ojos y la garganta. Los pacientes con síntomas perennes (persistentes) son algo más que un desafío diagnóstico. La exposición continua a factores ocupacionales o del hogar puede inducir síntomas persistentes, porque la congestión de las mucosas no se normaliza durante las pocas horas libres de exposición al alérgeno. En estos pacientes, los irritantes aero-

solizados no alergénicos, como el humo del tabaco, los humos, los contaminantes industriales y los cosméticos, provocan cada vez más síntomas. Otros factores no alergénicos son los cambios en la presión barométrica, la temperatura y la humedad. La exploración de la mucosa nasal exige el uso de un espejo nasal con una fuente de luz adecuada (figura 9-10). Aunque la rinoscopia con fibra óptica no es necesaria en la mayoría de los casos, puede ser un complemento valioso en una exploración más completa de la nariz y de la nasofaringe (figura 9-11A y B). Con el desarrollo de la alergia nasal son evidentes secreciones nasales transparentes. La mucosa aparece pálida, congestionada, de color azul grisáceo y edematosa sin mucho eritema (figura 9-12A y B). Los cornetes se tumefactan y obstruyen la vía aérea nasal. Cuando esto ocurre, puede ser necesario contraer la mucosa y usar un vasoconstrictor para demostrar los pólipos nasales, que aparecen en el 10%-15% de los pacientes adultos (figura 9-13). El edema y la hiperemia conjuntival, junto a las líneas de Dennie (figura 9-14), son frecuentes. Los pacientes con rinitis alérgica con obstrucción nasal importante y congestión venosa, sobre todo los niños, muestran edema y oscurecimiento por debajo de los ojos (figura 9-15). Estas «ojeras del alérgico» no son patognomónicas de la rinitis alérgica; también pueden verse en pacientes con congestión nasal y sinusal recidivante de cualquier origen.

A

Figura 9-10. Inspección de la mucosa nasal. Se introduce un espejo nasal iluminado en las narinas para ver aumentadas las estructuras nasales anteriores. Esto permite al médico ver la parte anterior de las fosas nasales e inspeccionar el cornete medio. El espejo debe dirigirse para permitir la visualización del cornete inferior o superior. Esta forma de exploración no permite visualizar la parte anterior ni posterior de la nasofaringe. (Reproducido con autorización de Skoner DP, Stillwagon PK, Friedman R, Fireman P: Pediatric allergy and immunology in Zitelli BJ and Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis, 3rd ed. New York, Gower, 1987.)

Figura 9-11. Imágenes lateral (A) y frontal (B) de la rinoscopia con fibra óptica que puede usarse para una exploración más exhaustiva de las fosas nasales, en especial de la parte anterior y posterior de la nasofaringe, que no pueden verse con el espejo. Esta exploración también aumenta las estructuras nasales.

B

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A

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B

Figura 9-12. A. El cornete nasal inferior de un paciente con rinitis alérgica tal y como se ve a través de un rinoscopio de fibra óptica. La mucosa está tumefacta, pálida y edematosa, con un aumento de secreciones nasales, que pueden ser acuosas o mucoides. B. Obstrucción nasal debida a una mucosa nasal ingurgitada y tumefacta. Obsérvense las secreciones acuosas transparentes de la rinitis alérgica.

Figura 9-13. Aspecto de los pólipos nasales en la rinoscopia. Son pálidos, grisaceoazulados y prácticamente gelatinosos. Estos pólipos, que obstruyen la vía respiratoria nasal, se ven mejor después de aplicar un vasoconstrictor para contraer la mucosa nasal. (Foto por cortesía del Dr. Sylvan Stool, Department of Otolaryngology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA.)

Figura 9-14. Líneas de Dennie en el párpado inferior de un paciente con rinoconjuntivitis alérgica. Estas líneas se originan en el canto interno y atraviesan de la mitad a un tercio de la longitud del párpado inferior en un arco casi paralelo a su margen. (Reproducido con autorización de Skoner DP, Stillwagon PK, Friedman R, Fireman P: Pediatric allergy and immunology in Zitelli BJ and Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis, 3rd ed. New York, Gower, 1987.)

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DIAGNÓSTICO El análisis citológico de las secreciones nasales expelidas o de los raspados de la mucosa nasal obtenidos con una sonda nasal de plástico flexible puede ayudar al diagnóstico diferencial de la rinitis recidivante. Las secreciones nasales expelidas durante la exacerbación de la rinitis alérgica contienen un aumento de eosinófilos mayor del 3% en las

Figura 9-15. Congestión venosa suborbitaria, edema y oscurecimiento de los tejidos debajo de los ojos. Este trastorno se ve con frecuencia en los pacientes con rinitis alérgica crónica y se denomina «ojera del alérgico». La rinitis alérgica de este paciente obstruía la respiración nasal, lo que daba lugar a una respiración con la boca abierta. (Foto por cortesía del Dr. Meyer B. Marcks, Division of Pediatric Allergy and Immunology, University of Miami School of Medicine, Miami, FL.)

EOSINÓFILOS Y CÉLULAS EPITELIALES Figura 9-16. Secreciones nasales de un paciente con rinitis alérgica teñidas con tinción de Wright. Esta microfotografía de aumento elevado muestra eosinófilos típicos con gránulos teñidos de rojo entre las células epiteliales nasales teñidas de azul. (Por cortesía de los Dres. A. Jalowaryski y E. Meltzer, Division of Allergy and Immunology, University of California, San Diego, San Diego, CA.)

extensiones teñidas (figura 9-16). La eosinofilia nasal puede no ser evidente durante una infección añadida o durante el tratamiento esteroideo. El aumento de basófilos (figura 9-17), mastocitos y eosinófilos en la mucosa nasal se ve en el raspado nasal no sólo de la rinitis alérgica, sino de la rinitis no alérgica eosinofílica y de la mastocitosis nasal primaria. El estudio citológico de las infecciones víricas muestra un predominio de leucocitos polimorfonucleares (figura 9-18).

Figura 9-17. Raspados nasales de un paciente con rinitis alérgica. Obtenido con una sonda de plástico flexible, este material se extendió en un porta y se tiñó con tinción de Wright. Esta microfotografía de aumento elevado muestra varios leucocitos basófilos con gránulos citoplásmicos azul oscuro entre un grupo de leucocitos eosinófilos, con sus gránulos citoplásmicos rojizos. (Por cortesía de los Dres. A. Jalowaryski y E. Meltzer, Division of Allergy and Immunology, University of California, San Diego, San Diego, CA.)

Figura 9-18. Secreciones nasales fotografiadas con bajo aumento de un paciente con infección nasal. Vemos muchos leucocitos polimorfonucleares y bacterias sin eosinófilos. En la rinitis vírica también puede haber muchos leucocitos polimorfonucleares. (Por cortesía de los Dres. A. Jalowaryski y E. Meltzer, Division of Allergy and Immunology, University of California, San Diego, San Diego, CA.)

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La detección en el laboratorio de anticuerpos IgE frente a alérgenos específicos es a menudo útil para confirmar el diagnóstico clínico de la rinitis alérgica y para reforzar el cumplimiento del paciente (véase capítulo 3). Las pruebas deben realizarse cuando no es evidente un patrón estacional. Las pruebas cutáneas con los alérgenos sospechosos son obligadas en todos los pacientes antes de la inmunoterapia (hiposensibilización) con extractos de alérgenos, porque la intensidad de la reacción cutánea ayuda a determinar la dosis inicial del tratamiento. Se ha aconsejado la titulación al punto final como guía para la posología inicial. Pero nosotros no lo recomendamos porque es caro y carece de suficientes datos controlados que demuestren su validez. Los médicos deben ser selectivos; sólo deben elegirse los alérgenos comunes con importancia clínica en función de la prevalencia en el ambiente del paciente (véase capítulo 2). Los alérgenos más útiles en el estudio de la rinitis alérgica son los aeroalérgenos, en especial los pólenes, los mohos (hongos), el polvo doméstico y los derivados animales (cuadro 9-2). Pocas veces están indicadas las pruebas con alimentos20. Los inmunoanálisis en el suero (la prueba de radioalergoadsorción [RAST], la prueba de alergoadsorción fluorescente [FAST] y el análisis de inmunoadsorción ligado a enzimas [ELISA]) para evaluar la presencia de anticuerpos IgE séricos frente a varios alérgenos son un 10%20% menos sensibles que las pruebas cutáneas, y otra desventaja es su mayor coste. Sólo en casos raros hay anticuerpos IgE en las secreciones nasales que no se detectan en el suero o no son evidentes en las pruebas cutáneas. La prueba de laboratorio del suero citotóxico sobre los leucocitos con alimentos y otros alérgenos no se ha validado ni se recomienda. Una prueba de provocación nasal realizada introduciendo el alérgeno en la fosa nasal del paciente alérgico desencadena prurito local, estornudos, rinorrea y edema. La provocación sublingual con alérgeno no es una prueba diagnóstica útil de la rinitis alérgica. La obstrucción nasal provocada puede medirse con rinomanometría. Hay dos abordajes, anterior y posterior, para medir las relaciones entre la presión y el flujo de aire en la nariz (figura 9-19A y B). La rinomanometría anterior exige una mínima cooperación del paciente, pero no se ve afectada por el fenómeno normal del ciclo nasal por el que el flujo de aire predomina en una narina durante 2-3 horas y después cambia al otro lado (figura 9-20A y B). Esto requiere medir la resistencia en las dos fosas nasales o la resistencia total de la vía respiratoria nasal. Por otra parte, la rinomanometría posterior mide la presión faríngea posterior

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a través de un tubo oral mientras se monitoriza el flujo aéreo nasal usando una mascarilla facial muy bien ajustada sobre la nariz. Pero el 10% de los adultos no puede realizar esta prueba. La rinomanometría posterior requiere un osciloscopio de almacén porque es necesario para establecer que se ha conseguido una curva de presión-volumen sin artefactos antes de hacer las medidas de la resistencia nasal. El

A

CUADRO 9-2

Algunos aeroalérgenos útiles en la evaluación y pruebas de la rinitis alérgica Pólenes (varían con la zona geográfica) Malezas (ambrosía, plantago, etc.) Gramíneas (fleo, centeno, etc.) Árboles (roble, arce, etc.) Hongos (mohos) Estacionales (p. ej., Alternaria) De almacén (p. ej., Aspergillus) Productos animales Ácaros del polvo doméstico (cutícula, heces) Perros, ganado (epitelio, saliva) Pájaros (plumas, heces)

B Figura 9-19. A. La rinomanometría posterior utiliza una mascarilla que primero se ajusta alrededor de la nariz. El flujo de aire se mide a través de un transductor unido a una mascarilla. La presión nasofaríngea se mide con una boquilla de plástico que se sujeta con los dientes, con los labios cerrados. La resistencia nasal se calcula a partir de las medidas del flujo aéreo y la presión, que pueden monitorizarse y calcularse con la ayuda de un ordenador. B. La rinomanometría anterior utiliza un sistema por el que se mide el flujo aéreo nasal en una narina, mientras se mide la presión nasal en la otra.

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RINITIS ALÉRGICA

desarrollo de la rinomanometría informatizada la ha convertido en un sistema rápido y preciso. Aunque parece que la rinomanometría se utilizará más ampliamente en el futuro, todavía no se ha estandarizado para la práctica clínica habitual.

CUADRO 9-3

Diagnóstico diferencial de la rinitis crónica y la obstrucción nasal Rinitis Rinitis alérgica: estacional o perenne Rinitis infecciosa: crónica o aguda (recidivas frecuentes) Cuerpo extraño obstructivo Rinitis secundaria a descongestionante tópico, rinitis medicamentosa Rinitis no alérgica con eosinofilia (RNAE) Rinitis vasomotora no alérgica (colinérgica) Rinitis hormonal: embarazo o hipotiroidismo Rinitis atrófica

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Los pacientes que acuden al médico con síntomas de rinorrea y obstrucción nasal pueden tener síntomas debidos no sólo a la alergia sino a diversos trastornos, como las infecciones, los cambios estructurales, las reacciones a los fármacos, las neoplasias o los cuerpos extraños (cuadro 9-3). En su inicio, una infección respiratoria superior vírica, con su rinorrea transparente y sus estornudos, se parece a una rinitis alérgica (figura 9-21). El enrojecimiento de la mucosa nasal es característico y, tras varios días, la rinorrea purulenta indica una infección. La demostración del predominio de neutrófilos en una extensión de secreciones nasales (véase figura 9-18) confirma esta impresión, pero recuerde que las infecciones nasales pueden producirse sobre la rinitis alérgica.

Otras causas de obstrucción nasal Rinosinusitis Anomalías anatómicas (p. ej., tabique desviado, adenoides aumentadas de tamaño) Pólipos nasales Tumor (p. ej., angiofibroma) Fuga de líquido cefalorraquídeo secundaria a perforación de la lámina cribiforme por fractura o tumor Enfermedades granulomatosas (p. ej., granulomatosis de Wegener, sarcoidosis)

OBSTRUCCIONES La obstrucción nasal y la rinorrea purulenta pueden deberse a cuerpos extraños alojados en las fosas nasales (figura 9-22), pero los síntomas unilaterales diferencian este trastorno de la rinitis alérgica o infecciosa. Junto a los pólipos nasales (véase figura 9-13), las causas de obstrucción nasal unilateral son la desviación del tabique nasal (figura 9-23) y las neoplasias; ambas se detectan con una exploración visual. Fármacos como reserpina pueden simular una rinitis alérgica, y su

Tabique nasal

3 2,8 2,6 2,4 Resistencia nasal (cm H2O/100 ml/s)

2,2 Cornete medio

2 1,8

Cornete superior

1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2

A

9

10

11 12 Tiempo (h)

13

14

B

Seno maxilar

Cornete inferior

Figura 9-20. A. El ciclo nasal normal durante el cual el sujeto respira sobre todo por una o por la otra fosa nasal. Durante varias horas, la respiración tiene lugar por una fosa nasal, como indica la resistencia nasal baja. La resistencia nasal aumenta entonces en esa fosa nasal pero se reduce en la otra, y la respiración pasa a la segunda fosa nasal. B. El cambio alternante del flujo aéreo nasal se acompaña de una reducción funcional de la vía aérea nasal en una fosa nasal y de un aumento en la otra.

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interrupción establece el diagnóstico. La rinopatía farmacológica más frecuente es la rinitis medicamentosa que sigue a la administración de vasoconstrictores tópicos durante más de 3-5 días. La mucosa se enrojece e irrita o palidece y edematiza. Otras causas de congestión nasal son el embarazo, el hipotiroidismo y la rinitis perenne no alérgica.

RINITIS PERENNE (PERSISTENTE) ALÉRGICA Y NO ALÉRGICA El diagnóstico diferencial entre la rinitis persistente alérgica y no alérgica puede ser a menudo difícil. La rinitis alérgica perenne es más frecuente en los adultos y puede haber una causa inmunitaria. Las pruebas de alergia no revelan ninguna causa específica para los síntomas. En la rinitis no alérgica, las mucosas edematosas están a menudo pálidas con secreciones acuosas, pero no contienen eosinófilos. Cuando hay eosinofilia, el síndrome se diagnostica como rinitis no alérgica con eosinofilia (RNAE). La rinitis vasomotora es una categoría indefinida de enfermedad nasal no alérgica crónica, típica en mujeres adultas. Estas pacientes parecen tener una conciencia inusual de sus síntomas y se quejan de hiperreactividad en la nariz frente a cambios mínimos de temperatura, humedad y olores. No se usa la inmunoterapia (hiposensibilización) en estas enfermedades, y el tratamiento farmacológico con antihistamínicos y descongestionantes no siempre controla los síntomas. Ipatropio o esteroides por vía intranasal pueden ser útiles en algunos de estos pacientes. En la tabla 9-2 se comparan los diferentes tipos de rinitis.

Figura 9-21. Secreciones nasales acuosas y transparentes con cornetes tumefactos y rojizos visualizados a través de una rinoscopia con fibra óptica en un paciente durante los primeros días de una rinitis vírica. A menudo las secreciones se hacen mucopurulentas pasados varios días.

Figura 9-22. Espuma de plástico amarillo alojada en la fosa nasal de un niño. Este cuerpo extraño, que provoca una obstrucción nasal unilateral y una secreción mucopurulenta, no pudo verse hasta que se introdujo un espejo en la narina para inspeccionar la mucosa. (Foto por cortesía del Dr. Sylvan Stool, Department of Otolaryngology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA.)

Figura 9-23. Desviación del tabique nasal. Este trastorno puede verse con una inspección visual de la nariz. Con frecuencia da lugar a una obstrucción nasal unilateral. Si es intensa, puede corregirse con cirugía. (Foto por cortesía del Dr. Sylvan Stool, Department of Otolaryngology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA.)

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TRATAMIENTO CONSIDERACIONES GENERLES El tratamiento satisfactorio de la rinitis alérgica implica tres consideraciones principales: el control ambiental mediante la identificación y evitación de alérgenos específicos y de otros factores que contribuyen1, el tratamiento farmacológico2 y la inmunoterapia (desensibilización) para alterar la respuesta inmunitaria al alérgeno3,20 (cuadro 9-4). En la tabla 9-7 se muestra un algoritmo para el tratamiento de la rinitis alérgica. El tratamiento con éxito comprende la identificación de los factores precipitantes específicos y la iniciación de las medidas de control ambiental adecuadas (véase más adelante). Al mismo tiempo debe evaluarse la anamnesis del paciente y basarse en los síntomas. Los casos deben clasificarse en intermitentes (estacionales) o persistentes (perennes) y deben definirse además como leves, moderados o graves en función de los síntomas y de la respuesta a la farmacoterapia. Los síntomas leves pueden controlarse con medicamentos que no precisan receta, mientras que la rinitis moderada precisará un tratamiento diario con tratamientos con receta para controlar los síntomas del paciente. Los síntomas persistentes o intermitentes graves son los que afectan de forma intensa a las actividades diarias, en especial los efectos adversos sobre el rendimiento escolar y laboral, las dificultades para dormir o el fracaso de medicamentos previos para controlar los síntomas. Los pacientes con síntomas moderados a graves que no se controlan con el control ambiental ni los medica-

mentos con receta necesitan una evaluación profunda mediante la remisión a un especialista en alergia. El tratamiento adicional puede incluir la inmunoterapia con inyección de alérgeno. Aunque se han usado las medidas rinomanométricas del flujo aéreo nasal en la investigación clínica y de laboratorio, no se han validado a nivel clínico para ayudar al médico a definir mejor estas categorías de rinitis leve, moderada y grave.

CONTROL AMBIENTAL La evitación completa de los alérgenos es el mejor tratamiento de la enfermedad alérgica: sin exposición, la reacción alérgica no tendrá lugar21. Una vez identificados los alérgenos responsables de los síntomas, el paciente debe hacer un esfuerzo para reducir la exposición a estos alérgenos. La eliminación de la exposición a un epitelio animal retirando una almohada de plumas o un animal de la casa o eliminando un alérgeno alimentario de la dieta puede proporcionar un alivio completo o parcial de los síntomas. Puede ser más difícil evitar alérgenos más ubicuos como los pólenes, el polvo y los hongos. Los pacientes sensibles a los pólenes de las gramíneas deben evitar una exposición elevada a través de labores de jardinería y corte del césped durante la estación del polen de las gramíneas. Los pacientes sensibles a la ambrosía deben evitar las acampadas y las comidas campestres durante la estación del polen de la ambrosía. El polen frotado contra la nariz y los ojos puede producir un edema local intenso, un punto particularmente importante a recordar a la hora de tratar con niños, que a menudo jue-

Alérgica Anamnesis

No alérgica RNAE

Vasomotora

Aparición

Estacional, perenne

Perenne

Perenne

Edad

Niños, adultos

Sobre todo adultos

Sobre todo adultos

Sexo

Varón, mujer

Varón, mujer

Sobre todo mujeres

Edema

Moderado, acentuado

Moderado

Moderado

Secreciones

Acuosas

Acuosas

Mucoides, acuosas

Eosinófilos nasales

Comunes

Comunes

Coincidente

Pruebas alérgicas

Positivas

Coincidentes

Coincidente

Antihistamínicos

Beneficiosos

Raramente útiles

Raramente útiles

Descongestionantes

Útiles

Útiles a veces

Útiles a veces

Esteroides

Beneficiosos

Útiles

Raramente útiles

Cromoglicato

Beneficioso

Inútil

Inútil

Ipratropio

Inútil

No estudiado

Útil

Inmunoterapia

Beneficiosa

No indicada

No indicada

Exploración física

Pruebas de laboratorio

Tratamiento

RNAE, rinitis no alérgica con eosinofilia.

TABLA 9-2 Comparación entre la rinitis alérgica y la no alérgica

RINITIS ALÉRGICA

gan en el exterior en estrecho contacto con las plantas que florecen. Los pacientes deben evitar el contacto directo con las plantas que emiten polen. Las medidas de control de los ácaros del polvo doméstico, en especial en el dormitorio, pueden ser eficaces en el tratamiento de los pacientes alérgicos a estos ácaros. Entre ellas se encuentran las fundas impermeables al aire de goma o plástico para almohadas, colchones y canapés; el uso de telas sintéticas para la ropa de cama, y la eliminación del dormitorio de muñecos de peluche, muebles tapizados, cortinas gruesas y superficies que cojan polvo como las estanterías de libros. Entre las medidas de control ambiental también debe estar la retirada de alfombras de pelo y, si es factible, el sellado de los conductos y rejillas de ventilación de la calefacción por aire en el dormitorio. Mediante una limpieza y aspirado semanal completos de la ropa de cama y alfombrillas en el dormitorio se reduce de forma eficaz la concentración de alérgeno de ácaros domésticos. El lavado de la ropa de cama en agua caliente (55 ºC o más) matará a los ácaros del polvo doméstico. Los filtros de aire de eficiencia alta (HEPA) colocados en sistemas de calefacción o refrigeración centrales con aire son la forma más eficaz de eliminar alérgenos de aire de la habitación. Las unidades de filtro del aire colocadas en habitaciones no son tan eficaces. En los sis-

161

temas centrales de calefacción y aire acondicionado por aire pueden instalarse precipitadores electrostáticos, que reducen sustancialmente el polvo doméstico, los pólenes y otras partículas aerotransportadas. Los aires acondicionados de una sola habitación, que recirculan el aire, también pueden reducir el polen en el dormitorio. Debido a que las unidades precipitadoras electrostáticas de una sola habitación son menos eficaces y pueden generar ozono irritante, no se recomiendan. A los pacientes sensibles a los hongos se les debe advertir sobre rastrillar hojas, ya que los hongos del exterior, en especial Alternaria y Cladosporium, crecen en las hojas y la vegetación cortada. Los sótanos y papel de pared húmedos, así como las cabinas de ducha de cristal, son con frecuencia fuente de hongos en el hogar, y la eliminación de la fuente de humedad eliminará la proliferación de los hongos. Si no puede eliminarse la humedad, pueden incorporarse retardadores de hongos en las pinturas de la casa o usarlos para lavar las paredes. Los hongos de los sótanos húmedos pueden reducirse aerosolizando paraformaldehído u otros antimicóticos. Es lamentable que muchos pacientes no tengan la suficiente motivación como para poner en práctica intervenciones de evitación adecuadas para controlar los síntomas.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Si el paciente no puede o no desea evitar los alérgenos responsables de sus síntomas, los síntomas alérgicos pueden aliviarse en muchos casos con medicamentos. Pero, por varias razones, no todos los pacientes mejoran o responden a los mismos medicamentos. Los medicamentos que son útiles para el tratamiento de la rinitis alérgica difieren en sus mecanismos. Estas diferencias se traducen en diferencias en la mejora de los síntomas del paciente. La tabla 9-3 enumera varias categorías de medicamentos usados en el tratamiento de la alergia nasal y compara su beneficio en el alivio de diversos síntomas de la rinitis alérgica. Mientras que un paciente puede responder a una familia de medicamentos, otra puede responder en parte o nada en absoluto. Por ejemplo, los antihistamínicos por vía oral alivian los estornudos, el prurito y la rinorrea, pero no la congestión nasal. Si el paciente con rinitis alérgica tiene congestión nasal además de prurito nasal y estornudos, el antihistamínico proporcionará sólo un alivio parcial porque no es un

CUADRO 9-4

Tratamiento de la rinitis alérgica: consideraciones generales Evitación Alérgenos específicos Factores inespecíficos

Tratamiento farmacológico Revierte los síntomas Evita los síntomas

Inmunoterapia (hiposensibilización) Evita los síntomas

TABLA 9-3 Comparación de los medicamentos para el alivio de los síntomas de la rinitis alérgica y no alérgica Antihistamínico Antihistamínico Descongestionante Esteroide Antagonista de Anticolinérgico Cromoglicato Inmunoterapia oral intranasal oral o nasal nasal receptor de LT nasal intranasal con alérgeno Estornudos

+

+

–

+

+

–

–

+

Prurito

+

+

–

+

–

–

+

+

Rinorrea

+

+

+

+

+

+

+

+

Congestión

–

–

+

+

+

–

–

+

Conjuntivitis

+

–

–

–

+

–

–

+

Rinitis vasomotora

–

–

+

+

–

+

–

–

Rinitis infecciosa

–

–

+

–

–

+

–

–

LT, leucotrieno.

162

RINITIS ALÉRGICA

descongestionante. Sería adecuado usar un tratamiento combinado con un antihistamínico y un descongestionante o usar un corticoesteroide nasal. Los síntomas oculares alérgicos no deben ignorarse y requieren a menudo un tratamiento combinado. Los medicamentos intranasales suelen ejercer un beneficio moderado en el alivio de la alergia ocular. Es necesario el tratamiento antihistamínico sistémico (oral) y en colirios para tratar la conjuntivitis alérgica (véase capítulo 12). Como se señala en el algoritmo (tabla 9-4), los síntomas intermitentes leves pueden controlarse con antihistamínicos a demanda o cromoglicato intranasal, que no precisa receta, junto al control ambiental. Si los síntomas son moderados a graves y persistentes, se recomienda el uso de esteroides intranasales junto a un antihistamínico de segunda generación. Los pacientes con respuestas inadecuadas al control ambiental y la farmacoterapia deben remitirse a un especialista para la realización de pruebas de alergia y la consideración de la inmunoterapia con alérgeno. Los casos de rinitis alérgica persistente grave se controlan con frecuencia con la combinación de esteroides intranasales y un antihistamínico de segunda generación con un descongestionante. Estudios recientes señalan que montelukast, un antagonista del receptor de los LT, también es beneficioso en el tratamiento de la rinitis alérgica21. En ocasiones puede ser necesario el tratamiento con un ciclo corto de corticosteroides por vía oral para controlar los síntomas. La mayoría de los médicos no recomienda la inyección intranasal de corticosteroides ni las inyecciones intramusculares de esteroides de liberación retardada. Se comenta con mayor detalle cada categoría de medicamentos.

ANTIHISTAMÍNICOS Los antihistamínicos bloquean el receptor H1 y actúan compitiendo con la histamina por los receptores H1 que hay en las células. A menu-

do se usan como medicamentos de primera línea para tratar la rinitis alérgica leve y en la actualidad son el tratamiento más recetado para la rinitis alérgica22. La mayoría de los médicos los clasifica en productos de primera y segunda generación (tabla 9-5). Los antihistamínicos de primera generación más antiguos son lipofílicos, atraviesan la barrera hematoencefálica y producen sedación. Tienen una acción de menor duración y efectos anticolinérgicos, pero tienen la misma eficacia que los antihistamínicos de segunda generación. Estos fármacos están disponibles en preparados orales, y están disponibles en dosis bajas sin receta. Los representantes de los antihistamínicos de primera generación son difenhidramina, azatadina, clemastina, clorfeniramina, bronfeniramina e hidroxicina. Muchos de estos medicamentos están disponibles combinados con descongestionantes o un analgésico. Los antihistamínicos tomados a primera hora de la mañana o por la noche pueden controlar bien los síntomas de prurito, estornudos y rinorrea, pero no alivian la congestión ni la obstrucción nasal. Pueden tomarse más dosis a intervalos de 4-6 horas. Los efectos secundarios, que incluyen la somnolencia y los efectos anticolinérgicos, interfieren con frecuencia con la eficacia de los antihistamínicos clásicos. Debe avisarse a los pacientes respecto a la conducción de automóviles o la operación de maquinaria tras tomar antihistamínicos de primera generación. Los antihistamínicos de segunda generación los prefieren la mayoría de los alergólogos porque son en general menos sedantes y no interfieren con el rendimiento escolar ni laboral comparados con los antihistamínicos de primera generación. Son lipofóbicos, tienen un tamaño molecular mayor, poseen una carga electrostática y no entran fácilmente en el sistema nervioso central. Tienen una duración de acción más larga, carecen de los efectos adversos anticolinérgicos de los de la primera generación y se toleran bien en el anciano. Los productos aprobados actualmente por la Food and Drug Administration son lorata-

TABLA 9-4 Algoritmo escalonado para el tratamiento de la rinitis alérgica Intermitente (estacional) Leve

Persistente (perenne)

Moderada-grave

Leve

Moderada-grave

Control ambiental

Control ambiental

Control ambiental

más

más

más

Antihistamínico (a demanda)

Antihistamínico (a demanda)

Antihistamínico (a demanda)

± descongestionante

± descongestionante

± descongestionante

o

más

o

más

Corticosteroide nasal

Corticoesteroide nasal

Corticoesteroide nasal

Corticoesteroide nasal

o

o

o

o

Antagonista receptor de LT

Antagonista receptor de LT

Antagonista receptor de LT

más

considerar

más

Remisión a especialista

Remisión a especialista

Remisión a especialista

Control ambiental más Antihistamínico (a demanda) ± descongestionante

Cromoglicato sódico o Antagonista receptor de LT

LT, leucotrieno.

considerar

considerar

Inmunoterapia con alérgeno

Inmunoterapia con alérgeno

RINITIS ALÉRGICA

dina; desloratadina, el metabolito de loratadina; cetiricina, el metabolito de hidroxicina, y fexofenadina, el metabolito de terfenadina. La sedación es parecida a la del placebo (5%) en estudios de loratadina, desloratadina y fexofenadina. Los efectos sedantes de cetiricina son mayores y afectan a alrededor del 10%-15% de los pacientes. Todos estos antihistamínicos de segunda generación son eficaces comparados con el placebo en estudios controlados con placebo a doble ciego. Los datos también han mostrado un beneficio parecido con los preparados de antihistamínicos para pulverizadores nasales, azelastina y levocabastina23. Pero el 10%-15% se queja de sedación con estos antihistamínicos intranasales. Astemizol y terfenadina fueron los primeros antihistamínicos de segunda generación introducidos, pero la Food and Drug Administration los ha retirado por interacciones farmacológicas y su asociación al torsades de pointes. La eficacia de los antihistamínicos aumenta si los fármacos se toman de forma profiláctica o al inicio de los síntomas. Al contrario de lo que se cree habitualmente, no aparece taquifilaxia, y su beneficio insuficiente suele relacionarse con la falta de cumplimiento. En la actualidad no hay estudios controlados con placebo y a doble ciego que comparen la eficacia clínica de los cuatro antihistamínicos disponibles de segunda generación. Varios han comparado dos de los antihistamínicos de segunda generación con el placebo, y se han descrito ligeras diferencias. Cada uno de estos productos y sus posologías se presentan en la tabla 9-5.

163

CORTICOSTEROIDES INTRANASALES Los corticosteroides intranasales (tópicos) son muy eficaces en el tratamiento de la rinitis alérgica24. Se ha demostrado que todos los esteroides intranasales reducen los síntomas nasales de prurito, estornudos, rinorrea y obstrucción comparados con el placebo. Los corticosteroides intranasales pueden afectar a las respuestas alérgicas temprana y tardía tras la provocación experimental con el alérgeno. El tratamiento prolongado puede inhibir las respuestas tardías inducidas por el alérgeno que se acompañan del reclutamiento y activación de los linfocitos T, la secreción de citocinas Th2 y la eosinofilia25. Se ha demostrado que los esteroides intranasales reducen el número de eosinófilos y basófilos en los lavados nasales y reducen el número de linfocitos activados y mediadores químicos. El uso de los corticosteroides intranasales como primera línea de tratamiento se ha visto frenado por la idea errónea de que no son seguros o de que pueden tardar en hacer efecto. Los fármacos más nuevos tienen una elevada liposolubilidad, mayor potencia, mejor perfil de seguridad, mejor eficacia y un inicio de acción más rápido. Ejemplos de fármacos nuevos con estas características son budesonida, flunisolida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona y triamcinolona. La tabla 9-6 enumera estos esteroides intranasales y sus posologías. Los estudios que han comparado esteroides intranasales frente a placebo han demostrado una disminución de las

TABLA 9-5 Preparados y posologías de algunos antihistamínicos H1 Antagonista del receptor H1

Preparado

Dosis recomendada

Clorfeniramina

Comprimidos: 4 mg, 8 mg, 12 mg Jarabe: 10 mg/5 ml Solución parenteral: 10 mg/ml

Adulto: 8-12 mg/12 h Niño: 0-0,35 mg/kg/24 h

Hidroxicina

Cápsulas: 25 mg, 50 mg Jarabe: 10 mg/5 ml

Adulto: 25-50 mg/12 h Niño: 2 mg/kg/24 h

Difenhidramina

Cápsulas: 25 mg, 50 mg Elixir: 12,5 mg/5 ml Jarabe: 6,25 mg/5 ml Solución parenteral: 50 mg/ml

Adulto: 25-50 mg/8 h Niño: 5 mg/kg/24 h

Cetiricina

Comprimido: 10 mg Jarabe: 5 mg/5 ml

Adulto: 10 mg/día Niño 2-6 años: 2,5-5 mg/día >6 años: 5-10 mg/día

Fexofenadina

Comprimidos: 30 mg, 60 mg, 180 mg*

Adulto: 60 mg/12 h o 180 mg/24 h Niño 6-11 años años: 30 mg/12 h >12 años: 60 mg/12 h o 180 mg/24 h

Comprimidos: 10 mg Comprimidos SL: 10 mg Jarabe: 1 mg/1 ml

Adulto: 10 mg/día Niño >3 años: >30 kg: 5 mg/24 h >3 años: >30 kg: 10 mg/24 h

Comprimidos: 5 mg

Adulto: 5 mg/día Niño >12 años: 5 mg/24 h

Primera generación (selección)

Segunda generación

Loratadina

Desloratadina *Preparado de liberación retardada. H1, receptor de histamina del tipo 1; SL, sublingual.

164

RINITIS ALÉRGICA

concentraciones de histamina en los lavados nasales de los tratados con esteroides, lo que se ha asociado a mejoras significativas de las puntuaciones de síntomas nasales, el uso de medicamentos de rescate y del número de días sin síntomas. Estos fármacos se han mostrado eficaces en adultos, adolescentes y niños. Puede usarse un ciclo de 3-5 días de un descongestionante tópico como oximetazolina cuando se empieza el tratamiento corticosteroideo en los pacientes con rinitis alérgica grave para optimizar el depósito intranasal del corticosteroide en la mucosa nasal. La preocupación sobre los efectos adversos sistémicos en los niños ha llevado a realizar numerosos estudios sobre el crecimiento usando esteroides intranasales. En un estudio largo de niños prepuberales de 6 a 9 años con rinitis alérgica perenne tratados con 168 μg de dipropionato de beclometasona dos veces al día, el crecimiento general fue significativamente menor, de 1 cm, que en el grupo tratado con placebo26. La diferencia en la velocidad de crecimiento fue evidente tan sólo al cabo de 1 mes de tratamiento. No se encontró ninguna diferencia significativa entre los grupos en la evaluación del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal. En un estudio parecido de 1 año se trató a pacientes prepuberales de 3 a 9 años de edad con rinitis alérgica perenne con 100 μg de furoato de mometasona acuoso en pulverizador nasal una vez al día. Después de 1 año no se observó ninguna supresión del crecimiento en los sujetos tratados con furoato de mometasona, y las alturas medias fueron mayores en el grupo de mometasona que en el de placeo en todos los momentos evaluados27. Entre los acontecimientos adversos locales asociados a los corticosteroides intranasales está la perforación del tabique nasal, que es rara, y que suele relacionarse con una administración inadecuada dirigida

hacia el tabique en lugar de hacia la zona lateral de la cavidad nasal. Es frecuente una molestia en forma de gusto, olor y sensación de goteo.

DESCONGESTIONANTES Los descongestionantes contienen fármacos simpaticomiméticos que activan los receptores α y producen vasoconstricción, lo que reduce la congestión nasal (véase tabla 9-5). Los preparados orales disponibles son seudoefedrina y fenilefrina. Basándose en un artículo reciente sobre el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico en pacientes que recibían fenilpropanolamina, la Food and Drug Administration estadounidense la ha retirado del mercado. La dosis eficaz de seudoefedrina es de 1 mg/kg cuatro veces al día en niños menores de 6 años; de 30 mg cuatro veces al día en niños de 6 a 12 años, y de 60 mg cuatro veces al día o 120 mg en liberación retardada dos veces al día en pacientes mayores de 12 años. Lamentablemente, algunos pacientes experimentan efectos adversos de la seudoefedrina, como nerviosismo, irritabilidad, taquicardia, palpitaciones, cefalea e insomnio. Estos fármacos deben usarse con precaución, ya que pueden provocar retención urinaria y aumento de la presión arterial en sujetos mayores e hipertrofia de próstata en varones. El uso prolongado de descongestionantes por vía oral puede dar lugar a síntomas por abstinencia al retirarlos como cefalea y astenia. Tienen una acción limitada sobre otros síntomas de rinitis, como la rinorrea, los estornudos y el prurito. Las combinaciones de antihistamínicos y descongestionantes son cómodas para el paciente y le proporcionan alivio sintomático. Seudoefedrina combinada con fexofenadina, cetiricina y loratadina son ejemplos de estos productos.

TABLA 9-6 Preparados y posologías de corticosteroides intranasales Nombre genérico

Preparado habitual

Dosis en niños

Dosis en adultos

Beclometasona

Pulverizador 42 μg

6-12 años 1 pulv/12 h

>12 años 1-2 pulv/12 h

Dipropionato monohidrato

84 μg

>6 años 1-2 pulv/12 h

1–2 pulv/24 h

Dipropionato de beclometasona

Aerosol en inhalación 42 μg

6-12 años 1 pulv/12 h

> 12 años 1 pulv/12-24 h

Budesonida

Pulverizador 32 μg

> 6 años 1 pulv/24 h

1 pulv/24 h

Flunisolida

Solución al 0,025%

6-14 años 2 pulv/12 h

> 14 años 2 pulv/12 h

Propionato de fluticasona

Pulverizador 50 μg

>4 años 1 pulv/24 h

1-2 pulv/24 h

Furoato de mometasona, monohidrato

Pulverizador 50 μg

3-11 años 1 pulv/24 h

> 12 años 2 pulv/24 h

Triamcinolona

Pulverizador 55 μg

6-12 años 1 pulv/24 h

> 12 años 2 pulv/12 h

Acetónido

50 μg

>12 años 2 pulv/24 h

2 pulv/24 h

RINITIS ALÉRGICA

ESTABILIZADORES DEL MASTOCITO Cromoglicato de sodio intranasal es un estabilizador del mastocito no esteroideo disponible sin receta. Aunque sigue sin conocerse su mecanismo de acción, tiene propiedades antinflamatorias y bloquea claramente las respuestas de fase temprana y tardía en el laboratorio. Se ha demostrado que alivia los estornudos, la rinorrea, la congestión nasal y el prurito. Todavía en estudios clínicos comparativos, los corticosteroides intranasales son más eficaces que cromoglicato. Cromoglicato tiene un perfil de seguridad excelente, puede usarse inmediatamente antes de la exposición prevista para impedir los síntomas y se recomienda su administración cuatro veces al día. Cromoglicato intranasal se considera tratamiento de primera línea en la paciente embarazada con rinitis alérgica.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LOS LEUCOTRIENOS Varios estudios han identificado incrementos claros de las concentraciones de leucotrienos en el líquido del lavado nasal asociados a una respuesta nasal inmediata al alérgeno29. Los estudios de provocación nasal muestran que el LTC4 y el LTD4 inducen un aumento de la resistencia nasal medida con rinometría. El antagonista del receptor de los leucotrienos, montelukast, está aprobado en la actualidad en EE.UU. para el tratamiento de la rinitis alérgica. Montelukast bloquea selectivamente el receptor que media la función de varios leucotrienos. Diversos estudios clínicos han demostrado la eficacia de montelukast en el tratamiento de la rinitis alérgica frente al placebo, y su eficacia es comparable a la de los antihistamínicos30.

CORTICOSTEROIDES POR VÍA ORAL Un ciclo corto (3-5 días) de esteroides por vía oral puede ser adecuado en algunos pacientes con síntomas muy graves o para obtener el control de los síntomas durante las exacerbaciones agudas. La dosis de prednisona es de 1 mg/kg/día en pacientes pediátricos hasta un máximo de 60 mg/día. A los adultos se les puede tratar con 40-60 mg/día en dosis divididas durante 3-5 días. El tratamiento diario prolongado con esteroides por vía oral está contraindicado, en su lugar se recomienda el control de mantenimiento de los síntomas con esteroides intranasales. Los esteroides intranasales deben comenzarse al mismo tiempo que un ciclo de esteroides por vía oral.

INMUNOTERAPIA Cuando el tratamiento farmacológico sintomático y la evitación no pueden controlar los síntomas, debe considerarse la inmunoterapia (hiposensibilización) (véase una exposición más detallada de la inmunoterapia en el capítulo 22). Varios estudios controlados a doble ciego han mostrado que la inmunoterapia tiene una eficacia del 80% en la reducción de los síntomas de la rinitis alérgica estacional (véase tabla 9-6) y perenne. Los síntomas del paciente deben correlacionarse estrechamente con la presencia de anticuerpos IgE específicos. Las pruebas de alergia positivas que no confirman la presentación clínica son falsas reacciones positivas y contribuyen a una inmunoterapia innecesaria y sin éxito. Tras tomar la decisión de iniciar la inmunoterapia, la magnitud de la reacción cutánea local debe ser una guía para determinar la dosis ini-

165

cial de alérgeno. Nosotros no estamos de acuerdo con la recomendación de iniciar la inmunoterapia en función de los resultados de la detección de anticuerpos IgE séricos. No sólo carece de un registro y una confirmación clínica adecuados esta hipótesis, sino que favorece la provisión de asistencia clínica por parte de profesionales paramédicos que no ven ni exploran al paciente. También se ha recomendado la titulación a punto final con pruebas cutáneas como guía para iniciar la inmunoterapia, pero esto aumenta considerablemente el coste de las pruebas cutáneas y requiere un registro más controlado antes de su aceptación. El clínico comienza con inyecciones relativamente débiles de soluciones acuosas o prepicitadas en hidróxido de aluminio de alérgenos. Estas se aumentan de forma gradual en volumen y concentración hasta la máxima dosis tolerada, lo que indica una reacción local moderada. En la tabla 9-7 se muestra un protocolo terapéutico típico. Es imperativo que el tratamiento no induzca síntomas sistémicos ni exacerbe la rinitis alérgica. Tras alcanzar la máxima dosis tolerada se aumenta gradualmente el intervalo entre inyecciones desde una vez a la semana a cada 2 semanas y mensual. El tratamiento se administra de forma continua durante varios años. El cuadro 9-5 señala varios posibles mecanismos de la inmunoterapia, aunque se desconoce cómo la inmunoterapia favorece la mejora clínica en la rinitis alérgica. Es de esperar que la inmunoterapia consiga una mejoría clínica significativa en más del 80% de los pacientes con rinitis alérgica inducida por el polen. Si no se consigue la mejoría tras un ensayo de 2 años, debe volver a evaluarse al paciente y considerar la interrupción de la inmunoterapia. La duración de las inyecciones de inmunoterapia en

TABLA 9-7 Posología de inmunoterapia perenne Intervalo (periodicidad)

Concentración de alérgeno

Semanal

1:10.000*

Volumen de dosis (ml) 0,05

”

0,1

”

0,2

”

0,4

”

0,5

”

1:1000

0,05

”

0,1

”

0,2

”

0,4

”

0,5 Progresar desde 1:100 ↓ 1:10 en secuencia parecida†

*Los pacientes muy sensibles deben comenzar en 1:100.000; esta situación es rara. † Cuando se alcanza la máxima dosis tolerada de alérgeno, comenzar con periodicidad bisemanal y después avanzar gradualmente a trisemanal y finalmente mensual.

166

RINITIS ALÉRGICA

los pacientes que consiguen un beneficio clínico depende de la respuesta clínica global del paciente. En respuesta a las mejorías clínicas, al paciente se le debe dar la oportunidad de detener el tratamiento tras unos 3 a 5 años de inyecciones. Muchos niños con rinitis alérgica tienden a mejorar con la edad y con el tiempo. No es que la alergia «desaparezca con el crecimiento», porque la mejoría no se relaciona con el crecimiento físico, sino con un fenómeno todavía sin definir que se relaciona con la edad. No hay sitio para la inmunoterapia con alérgenos que pueden evitarse o eliminarse fácilmente. Esto es especialmente cierto en el caso de los alérgenos alimentarios. El uso de inmunoterapia con epitelios de animales debe limitarse a aquellos sujetos, como los veterinarios, que no pueden evitar exponerse a los alérgenos de los animales. Se ha dicho que la inmunoterapia en los niños para la rinitis alérgica estacional puede reducir su probabilidad de presentar asma inducida por el polen, pero esta hipótesis está abierta a muchas cuestiones y necesita sustentarse. Por lo general, los pacientes con rinitis alérgica estacional responden mejor a la inmunoterapia que los que tienen rinitis alérgica perenne. Los factores responsables de la mejora clínica son múltiples. Ciertos pacientes sufren exacerbaciones de los síntomas tras una remisión espontánea o inducida por varias razones, y la inmunoterapia puede reiniciarse sin complicaciones. El pronóstico de la rinitis alérgica es en general mejor que el de la rinitis no alérgica.

CUADRO 9-5

Respuestas inmunitarias asociadas a la inmunoterapia con alérgeno Aumento de anticuerpos bloqueantes (IgG) específicos frente al alérgeno Elevación y disminución de anticuerpos IgE específicos Reducción de liberación de histamina en basófilos en respuesta al alérgeno Aumento de los linfocitos T supresores específicos frente al alérgeno Reducción de respuesta de linfocitos-citocinas al alérgeno

Ig, inmunoglobulina.

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Ellen R. Wald

10 Sinusitis

La infección de los senos paranasales es un trastorno médico muy común en los niños y en los adultos. En este capítulo exponemos la estructura y función de los senos paranasales, cómo se protegen a sí mismos de la infección y cómo los trastornos locales y generales pueden predisponer a un sujeto a la sinusitis. La presentación clínica de la sinusitis puede ser muy sutil; luego el clínico debe tener un índice de sospecha alto. En este capítulo se colocan en perspectiva los síntomas clínicos, las observaciones físicas y las pruebas diagnósticas (sobre todo las pruebas de imagen). El tratamiento médico adecuado es en general eficaz para tratar la sinusitis aguda, la sinusitis aguda recidivante y las exacerbaciones agudas de la sinusitis crónica. En ocasiones es necesaria la intervención quirúrgica. Finalmente se expone una complicación de la sinusitis (sobre todo el asma bronquial).

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN Hay cuatro parejas de senos paranasales: etmoidales, maxilares, frontales y esfenoidales. Los senos paranasales se forman como invaginaciones de las mucosa de la cavidad nasal, de manera que la mucosa que recubre los senos contiene el mismo epitelio columnar seudoestratificado ciliado con células caliciformes de la nariz. La relación entre la nariz y los senos paranasales se muestra en la figura 10-1. La nariz está dividida en la línea media por el tabique nasal. De la pared lateral de la nariz proceden tres estructuras en forma de concha llamadas cornetes inferior, medio y superior (que se ven mejor en la sección sagital). Por debajo de los cornetes medio y superior hay un meato que drena dos o más senos paranasales. El maxilar, el frontal y los etmoidales ante-

Seno frontal

Seno frontal

Seno etmoidal

Seno etmoidal Seno esfenoidal Seno maxilar

Seno maxilar

Faringe Laringe

A

B Figura 10-1. Proyecciones frontal (A) y lateral (B) de la cabeza que muestran la anatomía de los cuatro pares de senos paranasales.

167

168

SINUSITIS

riores drenan en el meato medio; los etmoidales posteriores y el esfenoidal drenan en el meato superior, y sólo el conducto lagrimal drena en el meato inferior. Es importante señalar la vía de salida del seno maxilar situada alta en la pared medial del seno. La posición inconveniente de la vía de salida predispone a la sinusitis maxilar como una complicación de una infección vírica respiratoria superior. Los numerosos senos etmoidales drenan cada uno a través de un orificio muy pequeño independiente en el meato medio. El calibre muy estrecho de estos orificios de drenaje favorece la obstrucción que ocurre a menudo durante una infección vírica respiratoria alta. La figura 10-2 muestra la anatomía de los cornetes. La parte A muestra los cornetes inferior y medio en el plano coronal. La bulla etmoidal es la más inferior de las celdillas aéreas etmoidales. Si está aumentada de tamaño puede invadir la vía de salida del seno maxilar. El complejo osteomeatal es la zona que hay entre los cornetes inferior y medio; representa la confluencia del drenaje de los senos frontal, etmoidal y maxilar. Dentro del complejo osteomeatal hay varias zonas en las que la mucosa colinda con la mucosa. Cuando esto ocurre, la función ciliar puede estar alterada incluso sin una obstrucción física real. En la parte B, vemos una imagen sagital de la nariz y los senos paranasales que muestra la relación entre los cornetes inferior, medio y superior, que se originan en la pared lateral de la nariz. Por debajo de los cornetes medio y superior hay un meato que drena dos o más de los senos paranasales. La tabla 10-1 muestra el desarrollo de los senos paranasales. En el nacimiento, el seno maxilar es una cavidad en forma de hendidura que discurre en una dirección anteroposterior paralela al tercio medio de la nariz. El seno maxilar aumenta gradualmente de anchura y altura hasta que en el adulto alcanza un volumen de 15 ml. Los senos frontales se desarrollan embriológicamente del etmoides anterior y se mue-

TABLA 10-1 Desarrollo de los senos paranasales Aparición anatómica

Aparición radiográfica

Maxilar

3.º-5.º mes prenatal

Lactancia

Etmoidal

3.º-5.º mes prenatal

Lactancia

Frontal

6.º-12.º mes posnatal

6.º-10.º año de vida

Esfenoides

er

3 año de vida

9.º año de vida

CUADRO 10-1

ven a veces desde una posición infraorbitaria a una supraorbitaria entre los 6 y 10 años de edad. Los senos frontales se invaginan en el hueso frontal y pueden no formarse completamente hasta el final de la adolescencia. Las funciones precisas de los senos paranasales no están claras (cuadro 10-1). Algunas sugerencias han sido su participación en el olfato, la resonancia de la voz, la producción de moco protector, la amortiguación de los cambios bruscos de presión en la nariz durante la respiración, la reducción del peso del cráneo y el acondicionamiento del aire inhalado al aportar calor y humedad.

PROTECCIÓN FRENTE A LA INFECCIÓN Aunque las inmunoglobulinas secretoras y los lisosomas protegen a los senos de la infección, el principal mecanismo de defensa es un aparato mucociliar activo (cuadro 10-2). Los microorganismos y las partículas extrañas que escapan al mecanismo de filtro en la nariz quedan atrapados en el moco de los senos. Los cilios subyacentes empujan entonces el manto o capa de moco fuera de la cavidad sinusal a través del orificio. La infección bacteriana aparece cuando se altera este mecanismo de autolimpieza. El moco se acumula, se estanca y se infecta por bacterias que están normalmente presentes en la nariz y en la nasofaringe. La retención de secreciones en los senos paranasales puede deberse a diferentes factores: • Tumefacción de la mucosa de la nariz, que reduce la permeabilidad de los orificios. • Una reducción cuantitativa de los cilios, un retraso del movimiento ciliar y una coordinación insuficiente de los cilios seguidos de una menor capacidad de transporte. • Una producción excesiva o un cambio en la viscosidad de las secreciones. La permeabilidad del orificio es el factor más importante en la aparición de la sinusitis. La obstrucción del orificio prolonga el tiempo de vaciado del seno y el intercambio de gas, lo que reduce la tensión de oxígeno y provoca una presión negativa en los senos paranasales. La presión negativa favorece la aspiración de moco cargado de bacterias de la nariz y la nasofaringe. Volviendo ahora a la exposición previa sobre la anatomía del seno paranasal es fácil ver por qué la sinusitis maxilar es tan común. El orificio a través del cual drena el seno maxilar se localiza en una posición superior. De manera que, para que la secreción caiga a la nariz cuando se está en posición erecta, los cilios del seno maxilar deben mover la capa de moco en sentido cefálico, de nuevo contra la fuerza de la gravedad, para drenar el orificio. Dado el mecanismo que protege los senos frente a la infección, ahora es adecuado mirar en la tabla 10-2 una enumeración de aque-

Posibles funciones de los senos paranasales Olfato Proporciona resonancia a la voz Produce moco protector Amortigua cambios bruscos de presión en la nariz durante la respiración Aminora el peso del cuerpo Acondiciona el aire inhalado con calor y humedad

CUADRO 10-2

Protección contra la sinusitis Moco con la viscosidad adecuada Número adecuado de cilios que baten activamente Orificios permeables

SINUSITIS

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Seno maxilar Bulla etmoidal Celdillas etmoidales Seno frontal Apófisis uncinada Cornete medio Cornete inferior Tabique nasal Complejo osteomeatal

169

A

Cornete medio

Seno frontal

Cornete superior

Seno esfenoidal

Cornete inferior

B Figura 10-2. Anatomía de los cornetes nasales. A. Diagrama coronal de la relación entre los cornetes nasales y la anatomía sinusal. B. Diagrama sagital de la relación entre los cornetes nasales y la anatomía sinusal. (Tomado de Wald ER: Sinusitis. In Brook I [ed]: Atlas of Infectious Disease, vol IV: Upper Respiratory and Head and Neck Infections.)

170

SINUSITIS

llos trastornos que pueden predisponer a un sujeto a la sinusitis. Encabezando la enumeración de trastornos locales están la infección respiratoria superior y la rinitis alérgica. Ambos trastornos provocan un edema de la mucosa nasal y una obstrucción del orificio, con un descenso de la acción del aparato mucociliar en los senos. La presión negativa en los senos predispone a la infección bacteriana secundaria y a la conversión del moco en moco purulento. El moco purulento dificulta más la función ciliar y aumenta la tumefacción alrededor del orificio cuando sale a la nariz, lo que perpetúa un círculo vicioso. Hay otros factores sistémicos que predisponen a un sujeto a la sinusitis, como la fibrosis quística, los trastornos inmunitarios y los cilios inmóviles. Otros factores que predisponen a la sinusitis por una obstrucción del orificio sinusal son la desviación del tabique nasal, los pólipos nasales, los tumores, los cuerpos extraños y el aumento de tamaño de las adenoides.

MICROBIOLOGÍA DE LA SINUSITIS El conocimiento de la microbiología de la sinusitis (tabla 10-3) procede de los aspirados del seno maxilar obtenidos por punción antral directa o recogida de muestras directa durante la cirugía1. Las extensiones y cultivos nasales no son útiles para predecir la microbiología de la infección sinusal. La primera parte de la tabla 10-3 muestra la microbiología de la sinusitis aguda en los adultos. Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae son responsables de la mitad de todos los casos en los adultos, así como en los niños. Las causas menos frecuentes son Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, los rinovirus, el virus de la gripe y las bacterias anaerobias. La segunda parte de la tabla 10-3 muestra la microbiología de la sinusitis aguda en los niños. Los datos derivan de aspiraciones del seno maxilar realizadas en 50 pacientes sintomáticos. Streptococcus pneumoniae es la causa más común de sinusitis aguda en todos los grupos de edad, tanto en niños como en adultos, y H. influenzae (no tipificable) es la segunda causa más común en los dos grupos. Moraxella catarrhalis (antes conocida como Neisseria catarrhalis o Branhamella catarrhalis) también es frecuente en aislados del seno maxilar en niños. En la actualidad casi el 100% de M. catarrhalis produce betalactamasa. Los

estafilococos y los anaerobios se recuperan con menor frecuencia de los pacientes con sinusitis aguda. Los virus, que se obtienen en los aspirados del seno maxilar en alrededor del 20% de los pacientes, son los adenovirus, el virus de la parainfluenza y el virus de la gripe.

ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA La figura 10-3 muestra las tres presentaciones clínicas de la sinusitis aguda que deben diferenciarse de la de una infección vírica no complicada de la vía respiratoria alta2. En el paciente con una infección respiratoria superior vírica, la fiebre, si está presente, aparece pronto en el curso de la enfermedad, habitualmente en concierto con otros síntomas constitucionales como las mialgias y la cefalea. La fiebre se resuelve en un día o dos y después destacan los síntomas respiratorios. Los síntomas respiratorios como la rinorrea (de cualquier tipo: serosa, mucosa o purulenta), la congestión nasal y la tos son máximos en 510 días. Aunque el paciente no suele estar asintomático a los 10 días, los síntomas suelen haber disminuido o es aparente la mejoría. En los pacientes con una sinusitis aguda «grave», la fiebre persiste y la rinorrea es purulenta (espesa, coloreada y opaca). En los pacientes con

TABLA 10-3 Microbiología de la sinusitis maxilar aguda en los adultos Especies bacterianas

Porcentaje

Streptococcus pneumoniae

31

Haemophilus influenzae (no encapsulado)

21

Bacterias gramnegativas

9

Bacterias anaerobias

6

S. pneumoniae y H. influenzae combinados

5

Moraxella catarrhalis

2

Especies de virus Rinovirus

TABLA 10-2 Factores que predisponen a la sinusitis a través de la obstrucción del orificio sinusal Tumefacción mucosa

Obstrucción mecánica

Enfermedad sistémica IRS vírica Inflamación alérgica Fibrosis quística Trastorno inmunitario Cilio inmóvil

Atresia de coanas Tabique desviado Pólipo nasal Cuerpo extraño Tumor Adenoides hipertrofiadas

Lesión local Traumatismo facial Natación o buceo Rinitis medicamentosa IRS, infección respiratoria superior.

Virus de la gripe

15 5

Microbiología de la sinusitis maxilar aguda en los niños Especies bacterianas

Porcentaje

S. pneumoniae

30

H. influenzae (50% de aislados producen betalactamasa)

20

M. catarrhalis (100% de aislados producen betalactamasa)

20

Otras

6

Estéril

30

Especies de virus

10

SINUSITIS

«sinusitis aguda persistente» la fiebre es baja o no existe, pero los síntomas respiratorios (rinorrea de cualquier tipo, tos diurna o ambas) persisten más allá de 10 días sin signos de mejora. En la sinusitis que «empeora», un paciente que empezaba a recuperarse empeora bruscamente, lo que se manifiesta con fiebre y un aumento de los síntomas respiratorios (tos y rinorrea). El cuadro 10-3 muestra las formas en que puede sospecharse y confirmarse el diagnóstico de sinusitis.

171

Si no se inicia el tratamiento o es sólo parcialmente eficaz, entonces la sinusitis aguda puede entrar en una fase subaguda o crónica. Un paciente sin dolor ni síntomas sistémicos dificulta al médico el diagnóstico de la sinusitis crónica basándose sólo en la anamnesis. El paciente con sinusitis crónica presenta generalmente congestión nasal, hiposmia, rinorrea anterior o posterior purulenta, dolor faríngeo, halitosis, malestar general y en ocasiones tos. En la exploración física, una mucosa nasal edematosa e hiperémica está bañada generalmente en moco purulento (cuadro 10-4).

CUADRO 10-3

TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS

Diagnóstico de la sinusitis Anamnesis Exploración física Rinofaringoscopia con fibra óptica Imágenes Radiografías simples Tomografía computarizada (TC) Ecografía Aspiración del seno

SECRECIONES NASALES Las secreciones nasales en la sinusitis aguda pueden ser de cualquier tipo: espesas, finas, serosas, mucosas o purulentas. La técnica de la nasofaringoscopia con fibra óptica (figuras 10-4 a 10-6) proporciona una excelente oportunidad para visualizar mejor los orificios de drenaje de los senos infectados y obtener muestras para el cultivo. Pero sólo hay algunos estudios que correlacionan los resultados del aspirado sinusal y los cultivos obtenidos del meato medio.

Figura 10-3. Tres presentaciones clínicas de la sinusitis aguda (B, C, D) que deben diferenciarse de la de una infección respiratoria superior vírica sin complicaciones (A).

Gravedad

Gravedad

Presentaciones clínicas de la sinusitis aguda

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0

Día

A

1

2

4

B

6

7

8

9

10

8

9

10

Sinusitis aguda «intensa»

Gravedad

Gravedad

5

Día

Infección respiratoria superior vírica sin complicaciones

0

C

3

1

2

3

4

5

6

7

Día Sinusitis aguda «persistente»

8

9

10

0

1

2

D

Fiebre Rinorrea purulenta Rinorrea de cualquier tipo, tos diurna o ambas

3

4

5

6

7

Día Sinusitis aguda que «empeora»

172

SINUSITIS

RADIOGRAFÍAS

TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA

Un complemento usado con frecuencia en el diagnóstico de la sinusitis es la radiografía. La proyección occipitomentoniana, o de Waters (con la cabeza ligeramente inclinada hacia atrás), consigue la mejor imagen de los senos maxilares. La proyección occipitofrontal, o de Caldwell, muestra los senos etmoidales y frontales. El seno esfenoidal sólo se ve en la proyección lateral. En la figura 10-7 se muestra una proyección de Waters normal que muestra la radiolucidez normal de los senos maxilares con un mucoperiostio fino. Los estudios que correlacionan las observaciones radiológicas con la punción antral directa han mostrado aspirados positivos (elevada densidad de bacterias) con un engrosamiento mucoso de más de 4 mm en los niños y de 5-8 mm en los adultos (figura 10-8), niveles hidroaéreos (figura 10-9) y opacificación difusa (figura 10-10). Deberían mencionarse especialmente las radiografías de los senos en niños. Al contrario de lo que se veía en un principio, el llanto no es una causa de las radiografías del seno maxilar anormales en niños menores de 1 año; en estos, las radiografías sinusales anormales están relacionadas por lo general con la inflamación de los senos secundaria a una infección viral o bacteriana.

Se acepta que la tomografía computarizada (TC) puede dibujar las alteraciones sinusales con mayor claridad que la radiografía simple; revela la extensión de la enfermedad y la destrucción ósea y distingue la opacificación del engrosamiento mucoso (figura 10-11). Las TC de los pacientes con radiografías de senos normales pueden mostrar zonas de enfermedad en los etmoidales anteriores (figura 10-12). Se ha demostrado que una TC coronal de cuatro cortes de los senos paranasales proporciona proyecciones excelentes de los senos paranasales. El coste se ha reducido de forma espectacular de modo que en el futuro sustituirá sin duda a la radiografía simple en el diagnóstico de la sinusitis. Las indicaciones de la TC de los senos se enumeran en el cuadro 10-5.

CUADRO 10-4

Signos de presentación de la sinusitis crónica Obstrucción nasal Secreción purulenta nasal, paranasal o de ambos tipos Otitis media coexistente (en niños) Hiposmia Halitosis Dolor faríngeo Malestar general Tos Sibilancias

Figura 10-4. Introducción de un nasofaringoscopio con fibra óptica.

Figura 10-5. Imagen endoscópica de la fosa nasal izquierda. Un gran pólipo que surge en el hiato semilunar llena la porción anterior del meato medio izquierdo. (Por cortesía del Dr. David W. Kennedy, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA.)

Figura 10-6. Imagen endoscópica del receso esfenoetmoidal izquierdo. Está drenando pus de la zona del orificio del seno esfenoidal. (Por cortesía del Dr. David W. Kennedy, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA.)

SINUSITIS

A

Seno frontal Seno etmoidal

Seno maxilar

B Figura 10-7. A. Proyección radiográfica de Waters de senos paranasales normales. Los senos frontales, etmoidales y maxilares son radiolúcidos y el mucoperiostio es fino. B. Diagrama de la radiografía (A) con los senos frontales, etmoidales y maxilares identificados.

Figura 10-8. Proyección de Waters de los senos. Hay un engrosamiento mucoperióstico acentuado de los dos senos maxilares.

Figura 10-9. Proyección de Waters de los senos. Se ve un nivel hidroaéreo (flecha) en el seno maxilar izquierdo.

Figura 10-10. Proyección de Waters de los senos. Los dos senos maxilares están opacificados.

173

174

SINUSITIS

Es fundamental recordar que las imágenes de cualquier tipo (radiografías simples, TC o resonancia magnética) no pueden considerarse solas como prueba de enfermedad sinusal. Estos estudios sólo pueden confirmarse en los pacientes con signos y síntomas sugerentes del diagnóstico. Hay numerosos ejemplos de estudios en los que se han observado anomalías significativas cuando se han hecho TC de los senos a pacientes con una infección respiratoria superior activa o que se acaban de recuperar de una infección respiratoria superior. Las imágenes revelan anomalías de la mucosa, pero no informan sobre la causa de la mucositis, es decir, si se debió a virus, bacterias o a una inflamación química.

ASPIRACIÓN SINUSAL La aspiración del seno es la prueba de referencia para el diagnóstico de la sinusitis aguda (figura 10-13). El trócar se pasa por debajo del cornete inferior y a través de la pared nasal lateral. Las secreciones se aspiran en una jeringa y se envían al laboratorio para una tinción de Gram y un cultivo. La zona situada por debajo del cornete debe esterilizarse para que el cultivo no se contamine con la flora nasal normal. La infección se define por la recuperación de recuentos muy altos de colonias de bacterias, de al menos 104 unidades formadoras de colonias por ml. Pero la aspiración sólo se realiza en pacientes seleccionados que están muy afectados o es

CUADRO 10-5

Indicaciones de la tomografía computarizada de los senos Fracaso terapéutico Mostrar anomalías anatómicas Localizar la enfermedad para una posible intervención quirúrgica Buscar complicaciones infecciosas

Figura 10-11. Tomografía axial computarizada. Los dos senos etmoidales están opacificados.

Figura 10-12. Tomografía computarizada coronal que muestra el nivel hidroaéreo en el seno maxilar derecho y un engrosamiento mucoperióstico acentuado en el seno maxilar izquierdo.

Figura 10-13. Aspiración del seno. (Tomado de Wald ER: Sinusitis. In Brook I [ed]: Atlas of Infectious Disease, vol IV: Upper Respiratory and Head and Neck Infections.)

SINUSITIS

probable que alberguen microorganismos inusuales en sus cavidades sinusales. La aspiración está indicada en pacientes que no responden al tratamiento antibiótico, los que presentan complicaciones intracraneales graves o las personas inmunodeprimidas en las que la causa puede ser una amplia variedad de microorganismos (cuadro 10-6).

PRUEBAS DE LABORATORIO COMPLEMENTARIAS Para la sinusitis crónica resistente deben considerarse otras pruebas diagnósticas. La inmunodeficiencia humoral puede diagnosticarse cuantificando las inmunoglobulinas séricas, las respuestas de anticuerpos séricos específicos y las subclases de inmunoglobulina (Ig) G. La alergia subyacente puede determinarse con pruebas cutáneas de alergia. La información sobre los microorganismos causales de la sinusitis crónica sólo puede conseguirse a través de aspirados sinusales, no con cultivos nasofaríngeos (cuadro 10-7).

TRATAMIENTO MÉDICO El tratamiento médico de la sinusitis comprende los analgésicos y los antibióticos para el control de la infección (cuadro 10-8). Los descongestionantes tópicos o sistémicos pueden ser un tratamiento complementario en casos seleccionados. Los descongestionantes tópicos pueden ayudar mucho a favorecer el drenaje sinusal, pero pueden provocar el también conocido como fenómeno de rebote si se usan de forma

175

continua. En esta situación, el medicamento provoca una vasoconstricción inmediata. Cuando esta cede, la vasodilatación resultante y la consiguiente congestión nasal pueden superar las presentes inicialmente. Los preparados de acción prolongada usados de la forma aconsejada en intervalos de 12 horas no producen un fenómeno de rebote de vasodilatación usándolos durante varios días. En algunos casos de rinosinusitis hiperplásica pueden estar indicados los corticosteroides tópicos o sistémicos en un período corto. Otros complementos inespecíficos son la humidificación y la irrigación local o los lavados nasales con solución salina. El antibiótico de primera elección en el tratamiento de la sinusitis aguda no complicada es amoxicilina porque es eficaz la mayoría de las veces, seguro, barato y con un espectro estrecho3. En muchos casos, las bacterias responsables de la sinusitis se hacen resistentes a penicilina y a las cefalosporinas al producir enzimas betalactamasas que destruyen el núcleo betalactámico de estos antibióticos o alteran las proteínas que se unen a penicilina. Se ha introducido el ácido clavulánico, un inhibidor de la enzima betalactamasa, combinado con amoxicilina. Otros antibióticos útiles en las infecciones debidas a los microorganismos productores de betalactamasa s son cefuroxima, cefprozil y cefdinir. Claritromicina y azitromicina pueden usarse en pacientes con hipersensibilidad el tipo 1 a los betalactámicos. La duración del tratamiento ha sido objeto de pocos estudios sistemáticos. Los antibióticos deben darse durante al menos 10 días o hasta que el paciente esté asintomático más de 7 días, la pauta que sea más larga.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO Los episodios persistentes o recidivantes de sinusitis, a pesar de un tratamiento médico adecuado, exigen considerar un tratamiento quirúrgico. Las tareas de los otorrinolaringólogos son aliviar la obstrucción de

CUADRO 10-6

Indicaciones de la aspiración del seno Complicaciones supurativas de la sinusitis aguda Orbitarias Sistema nervioso central Fracaso del tratamiento antibiótico Síntomas o toxicidad intensos Huésped inmunodeprimido

CUADRO 10-7

Pruebas de laboratorio complementarias de la sinusitis crónica Estudios inmunológicos Inmunoglobulinas cuantitativas Respuestas de anticuerpos específicos: difteria, tétanos, Streptococcus pneumoniae Subclases de IgG Pruebas cutáneas de alergia Estudios bacteriológicos: punción antral IgG, immunoglobulin G.

CUADRO 10-8

Tratamiento médico de la sinusitis Analgésicos Inespecíficos: líquidos, reposo, inhalación de vapor, paño caliente en la zona de la nariz Antibióticos Amoxicilina Amoxicilina/clavulanato K Cefdinir Cefuroxima Cefpodoxima Claritromicina Acitromicina Considerar descongestionantes Tópicos: oximetazolina, fenilefrina Oral: seudoefedrina, fenilefrina Considerar los corticosteroides en pacientes con alergia subyacente Tópicos: beclometasona, flunisolida, budesonida, fluticasona en pacientes con alergia subyacente Orales: prednisona en pacientes con alergia subyacente

176

SINUSITIS

los orificios, resecar los tejidos inflamados o infectados y proporcionar una vía para el drenaje de todos los compartimientos nasales y sinusales4. Se han usado diversas intervenciones quirúrgicas para el tratamiento de la sinusitis, pero la cirugía endoscópica funcional ha surgido como la técnica de elección en la mayoría de los casos. La utilidad de la técnica se basa en la prueba de que el complejo meato medioetmoides anterior (unidad osteomeatal) participa intensamente en la patogenia de la sinusitis. La disponibilidad de endoscopios con diferentes ángulos de visión ha expandido mucho la utilidad de esta técnica. Su ventaja es el mínimo traumatismo que produce en las estructuras normales de los senos paranasales al extirpar de forma conservadora el tejido enfermo, lo que consigue un retorno más rápido y completo de la fisiología natural y de la limpieza mucociliar y función de los senos. En el diagrama de flujo (figura 10-14) se ofrece un abordaje global del tratamiento de la sinusitis.

Figura 10-14. Tratamiento de la sinusitis. TC, tomografía computarizada.

SINUSITIS Y ASMA Desde hace varios años se conoce la relación que hay entre la enfermedad de los senos paranasales y el asma bronquial. Se han realizado numerosas observaciones sobre la mayor incidencia de sinusitis demostrada con radiografías en niños y adultos asmáticos. Pero esto no significa necesariamente que haya una relación causa-efecto. Varios estudios realizados en animales experimentales y en seres humanos han demostrado que el estímulo de los receptores nasales y nasofaríngeos puede provocar una broncoconstricción refleja. Esto podría ser responsable de la asociación clínica entre la sinusitis y el asma. Esta asociación se ha explorado en niños y adultos. Rachelefsky et al.6, en un estudio de 48 niños con sinusitis y asma, demostró que el 70% era capaz de suspender los broncodilatadores tras la resolución de su sinusitis con un tratamiento antibiótico (tabla 10-4). Las características de los pacientes adultos con enfermedad sinusal y asma

Tratamiento de la sinusitis

Diagnóstico (anamnesis, exploración física)

Tratamiento médico (antibióticos)

Desaparece, pero recidiva en unas semanas

Desaparece o continúa

Otro ciclo de tratamiento médico (antibióticos ampliados a 3-4 semanas) No desaparece o recidiva en poco tiempo

Desaparece

TC limitada de los senos

Sinusitis confirmada

Otras consideraciones diagnósticas (considerar otro tratamiento antibiótico)

Alergia subyacente (anamnesis cuidadosa, pruebas cutáneas)

Remisión a alergólogo; control ambiental, farmacoterapia, inmunoterapia

Inmunodeficiencia (inmunoglobulinas, CH50, título de Ac frente a neumococo antes y después de vacuna)

Anatómica (exp. con fibra óptica, TC completa de los senos)

Remisión a otorrinolaringólogo Remisión a alergólogo/inmunólogo o infectólogo

SINUSITIS

TABLA 10-4 Caracterización de la enfermedad antes y después del tratamiento de la sinusitis en 48 niños con asma Característica

Antes (%)

Después (%)

Tos

100

29

Sibilancias

100

15

0

67

100

21

PFP normales Uso de broncodilatador

177

se ven en el cuadro 10-97. En la gran mayoría de los casos, el asma siguió a la aparición de la sinusitis. La mayoría de los pacientes no era atópica y más de la mitad era sensible a aspirina. Una pista clínica sobre la asociación entre la sinusitis y el asma es la dependencia de los esteroides, y debe llevar al clínico a considerar la sinusitis subyacente. En resumen, hay pruebas indicativas de que en niños y adultos el tratamiento médico o quirúrgico de la sinusitis consigue una mejoría significativa del estado asmático. En cualquier caso de asma dependiente de los corticosteroides debe considerarse una posible sinusitis subyacente.

BIBLIOGRAFÍA Adaptado de Rachelefsky GS, Katz RM, Siegel SC: Chronic sinus disease with associated reactive airway disease in children. Pediatrics 1984;73:526. PFP, pruebas de función pulmonar.

CUADRO 10-9

Características de los pacientes adultos con sinusitis y asma La sinusitis precedió al asma en más del 90% Dos tercios no eran atópicos, en función de la anamnesis y las pruebas cutáneas Más de la mitad era sensible a aspirina Más de la mitad recibía corticosteroides Dos tercios notaron mejoría de su asma tras el tratamiento médico, quirúrgico o de ambos tipos de la sinusitis

1. Wald ER: Microbiology of acute and chronic sinusitis in children and adults. Am J Med Sci 1998;316:13–20. 2. Nash DR, Wald ER: Pediatric sinusitis. Pediatr Rev 2001;22:111–116. 3. American Academy of Pediatrics. Subcommittee on Management of Sinusitis and Committee on Quality Improvement: Clinical practice guideline: Management of sinusitis. Pediatrics 2001;108:798–808. 4. Sinus and Allergy Health Partnership: Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis. Supplement to Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130:1–45. 5. Orlandi RR, Kennedy DW: Surgical management of rhinosinusitis. Am J Med Sci 1998;316:29–38. 6. Rachelefsky GS, Katz RM, Siegel SC: Chronic sinus disease with associated reactive airway disease in children. Pediatrics 1984;73:526. 7. Slavin RG: Complications of allergic rhinitis: Implications for sinusitis and asthma. J Allergy Clin Immunol 1998;101:S357–S360.

Ellen Mandel, Margaretha Casselbrant y Philip Fireman

11 Otitis media

La otitis media (OM) es una enfermedad muy común caracterizada por una inflamación aguda o crónica de la mucosa del oído medio1. El término OM incluye la otitis media aguda (OMA) y la OM con derrame (OMD). El diagnóstico de la OMA suele basarse en la observación de al menos un síntoma y un signo otoscópico de inflamación del oído medio. Los síntomas son la fiebre, la otalgia (o inicio reciente de molestias en el oído) y la irritabilidad. Los signos otoscópicos son el eritema u opacificación blanquecina (diferente de la cicatrización) del tímpano, la plenitud o abombamiento del tímpano, un nivel líquido blanquecino y la otorrea por la perforación de un tímpano antes intacto. La OMD se define como un derrame asintomático del oído medio (DOM; es decir, sin los síntomas de inflamación que se encuentran en la OMA) y puede diagnosticarse en una exploración habitual como un trastorno oculto, quizá tras una inflamación subclínica o prolongada del oído medio. La OMD puede ser crónica o recidivante y con frecuencia es una secuela de la OMA. Se han empleado muchos sinónimos durante los últimos 50 años para designar la OMD, como OM serosa, OM secretora, otitis mucoide, «oído de pegamento», OM no supurativa, otitis catarral, catarro tubotimpánico y OM alérgica. Estos términos descriptivos han creado mucha confusión. Es difícil determinar sólo por la anamnesis y la inspección visual del tímpano las características específicas del derrame del oído medio. Sin una aspiración diagnóstica, el clínico no puede estar seguro de si el líquido es seroso, mucoso o purulento, y sin un cultivo del aspirado no pueden identificarse las características microbiológicas del derrame. Por tanto, deben desecharse estos términos descriptivos y se recomienda el término genérico de OMD. La posibilidad de que la alergia contribuya a la OM no es una idea nueva; su participación se ha señalado durante años2. Por tanto, esta enfermedad tiene un interés considerable para los alergólogos. Si se estableciera una relación causal entre la alergia y la enfermedad del oído medio, entonces esperaríamos que el tratamiento antialérgico redujera la morbilidad que acompaña a la OM. Tal tratamiento sería capaz de evitar o resolver la enfermedad y con ello de reducir el tiempo con hipoacusia y evitar posibles retrasos en el habla y el lenguaje que pueden aparecer en lactantes y niños debido a la presencia de líquido en la cavidad del oído medio. Este capítulo revisa la anamnesis, la exploración física y los estudios de laboratorio asociados a la OM y desarrolla el concepto de la OM como una enfermedad multifactorial. Como se ilustra en la figura 11-1, no sólo hay que considerar la infección y la disfunción de la trompa de Eustaquio, sino la alergia y los defectos defensivos del hospedador para conocer la base de la OM.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL SISTEMA DEL OÍDO MEDIO La otitis media parece relacionarse con un funcionamiento anormal de la trompa de Eustaquio3. Conocer y diagnosticar esta enfermedad exige familiarizarse con la anatomía y fisiología de la vía respiratoria superior, que está compuesta de la cavidad nasal, la nasofaringe, la trompa de Eustaquio, el oído medio y las celdillas aéreas mastoideas (figura 11-2). La trompa de Eustaquio proporciona una comunicación anatómica entre la nasofaringe y el oído medio y está en una posición única para efectuar cambios en el oído medio secundarios a reacciones en la nariz. En relación al oído medio y la nasofaringe, la trompa de Eustaquio puede considerarse análoga en parte al árbol bronquial en relación al pulmón y la nasofaringe. Como la mucosa de cualquier otro lugar de la vía respiratoria, la mucosa que recubre la trompa de Eustaquio contiene células productoras de moco, células ciliadas, células plasmáticas y mastocitos. Al contrario que el árbol bronquial, la trompa de Eustaquio suele estar colapsada y así cierra la nasofaringe y su contenido (véase figura 11-2B). La apertura activa de la trompa de Eustaquio

Obstrucción de la trompa de Eustaquio

Infección bacteriana

Alergia

Infección vírica

Defecto inmunitario en el hospedador

Figura 11-1. Patogenia de la otitis media con ilustración de las interacciones propuestas entre la obstrucción tubárica, la infección vírica, el defecto inmunitario del hospedador y la alergia.

179

180

OTITIS MEDIA

Nariz

Nasofaringe Mastoides

A

Oído medio Trompa de Eustaquio

Paladar

Trompa de Eustaquio (cerrada)

Antro mastoideo

Oído medio (cavidad timpánica)

B

Músculo tensor del velo del paladar (en reposo)

Trompa de Eustaquio (abierta)

Tímpano

C

Músculo tensor del velo del paladar (contraído)

Figura 11-2. A. Vía respiratoria superior y sistema del oído medio (que después se muestra en el cuadro). El cuadro muestra la trompa de Eustaquio como parte de la vía respiratoria, que proporciona una comunicación anatómica entre la nasofaringe y el oído medio. B y C. La función de la trompa de Eustaquio en la ventilación del oído medio se muestra en las figuras ampliadas del cuadro de la parte A. La función tubárica está gobernada en parte por el músculo tensor del velo del paladar. Con este músculo en reposo (parte B), la trompa está casi siempre cerrada. La trompa se abre (parte B) cuando el músculo se contrae durante la deglución, el bostezo, el llanto o los estornudos. La obstrucción de la trompa desempeña una función central en la patogenia de la otitis media. (Adaptado con autorización de Fireman P: New concepts in the pathogenesis of otitis media with effusion. Immunol Allergy Clin Noth Am 1987;7:133-150.)

se consigue contrayendo el músculo tensor del velo del paladar durante la deglución, el bostezo o el llanto (véase figura 12-2C). A este respecto, la trompa de Eustaquio, como la vía respiratoria bronquial, sirve a varias funciones fisiológicas: protección, drenaje y ventilación: la protección de las secreciones nasofaríngeas, el drenaje en la nasofaringe de las secreciones producidas en el oído medio y la ventilación del oído medio para equilibrar la presión del aire con la presión atmosférica (figura 11-3).

EPIDEMIOLOGÍA La otitis media es un problema de salud mundial; en EE.UU. es el diagnóstico más frecuente en las consultas de los médicos en los niños menores de 15 años. Aunque no es tan frecuente como en niños pequeños, la OM afecta a niños mayores y adultos. Alrededor del 3%15% de los pacientes con OM remitidos a clínicas otorrinolaringológicas son adultos. Varios estudios han demostrado que del 20% al 62% de los niños ha tenido al menos un episodio de OMA al año de edad; a los 3 años de edad, el 50%-84% ha tenido al menos un episodio4. Son frecuentes los episodios recidivantes de OMA. Al año de edad se han descrito tres o más episodios en el 10%-19% de los niños. A los 3, 5 y 7 años se han encontrado tres o más episodios de OMA en el 50%, 65% y 75% de los niños, respectivamente. La incidencia de OMD, que es por definición «asintomática», es más difícil de saber, pero se ha calculado en varias poblaciones usando timpanometría sola o timpanometría y otoscopia. En un estudio de niños daneses de 4 años de edad, al 32% de los oídos se les diagnosticó una OMD al menos una vez en cinco estudios de cribado realizados en un período de 1 año5. En EE.UU., el DOM se encontró al menos una vez en el 22% de 111 niños en edad escolar (5 a 12 años de edad) en exploraciones mensuales que consistían en una otoscopia y una timpanometría6. Se consideran importantes varios factores de riesgo en la aparición y persistencia de la enfermedad del oído medio. Estos factores pueden relacionarse con el hospedador (edad, sexo, raza, anomalías craneofaciales, predisposición genética, alergia e inmunocompetencia) o el ambiente (infección de la vía respiratoria superior, estacionalidad, guarderías, hermanos, exposición al humo del tabaco, lactancia materna, uso del chupete y estado socioeconómico) (cuadro 11-1). La mayor incidencia de OMA se produce entre los 6 y los 11 meses de edad. Los niños cuyo primer episodio de OMA ocurre antes de los 6 meses de edad tienen una tendencia mucho mayor a tener una OMA recidivante. Algunos estudios han observado que los niños varones tienen una mayor incidencia de OMA y más episodios recidivantes que las niñas, pero esto no ha sido constante en todos los estudios. Algunas poblaciones, como los americanos nativos y los nativos de Alaska, tienen mayores frecuencias de enfermedad del oído medio. Se ha pensado que los niños afroamericanos tienen menos OM que los niños estadounidenses de raza blanca, pero cuando los estudios han evaluado a niños de las dos razas procedentes del mismo nivel socioeconómico ha habido poca diferencia o ninguna en su padecimiento de la OM7. Los niños con anomalías craneofaciales, como el paladar hendido y el síndrome de Down, tienen frecuencias altas de enfermedad del oído medio. Se ha observado un componente genético de la OM en estudios de gemelos, que han encontrado una mayor concordancia en gemelos homocigóticos que en gemelos dicigóticos en el antecedente de la enfermedad8. Otra prueba del componente genético es el agrupamiento familiar de la OM y la observación de ciertos antígenos del locus de histocompatibilidad (HLA) con más frecuencia en niños con OMA recidivante o OMD crónica que en niños sin estos problemas.

OTITIS MEDIA

Ventilación (regulación de la presión)

A Drenaje

B

Secreciones

Protección

Los factores ambientales figuran de modo prominente en la aparición de la enfermedad del oído medio. Desde hace tiempo se sabe que la OMA y la OMD son más frecuentes en los meses de otoño e invierno, en paralelo a la aparición de las infecciones de la vía respiratoria superior (IRS) víricas9. Se ha observado que las IRS víricas son un factor de riesgo de la disfunción de la trompa de Eustaquio y el desarrollo de la OM. Las IRS asociadas al virus sincitial respiratorio, el virus de la gripe o los adenovirus suelen preceder a los episodios de OMA. Se ha visto que los niños que van a guarderías tienen un mayor riesgo de sufrir una OM que los niños cuidados en su hogar y que también tienen más probabilidades de que se les coloque un tubo de timpanostomía10. Además se ha visto que el orden de nacimiento se asocia al riesgo de OM y, como las guarderías, probablemente se relaciona con la exposición. Los niños nacidos primero tienen menores frecuencias de OM y un DOM de menor duración que los niños con hermanos mayores. La relación entre la exposición pasiva al humo del tabaco y la aparición de la OM no está clara, pero se han encontrado frecuencias mayores de enfermedad del oído medio con las concentraciones mayores de cotinina (un metabolito de la nicotina y un marcador de la exposición al tabaco), en lugar de con la exposición medida por cuestionario dado a los padres. El uso de chupetes también se ha ligado a frecuencias más altas de OM. En la mayoría de los estudios se ha encontrado que la lactancia materna protege frente a la OM, pero se desconoce la duración necesaria de la lactancia materna para este efecto protector. El efecto del estado socioeconómico, otro factor que se menciona con frecuencia en conexión con la aparición de la OM, no está claro.

PATOGENIA Como se ilustra en la figura 11-1, las causas mejor conocidas son la disfunción de la trompa de Eustaquio y la infección, tanto bacteriana como vírica11. Además, la alergia y los defectos en la defensa del hospedador pueden participar directa o indirectamente en la aparición de la OM12,13.

CUADRO 11-1

Factores de riesgo de otitis media en niños

C

Secreciones

Figura 11-3. Funciones fisiológicas de la trompa de Eustaquio en relación al oído medio. A. La apertura de la trompa de Eustaquio ventila el oído medio y equilibra la presión en el oído medio con la atmosférica. B. La apertura de la trompa permite el drenaje y eliminación de las secreciones del oído medio. C. Cuando está cerrada, la trompa de Eustaquio protege al oído medio de las secreciones nasofaríngeas. Estas funciones son parecidas a las del árbol bronquial. Como la mucosa del resto del aparato respiratorio, el recubrimiento de la trompa de Eustaquio contiene mastocitos, linfocitos, macrófagos y células plasmáticas. (Adaptado con autorización de Bluestone CD, Doyle WJ: Anatomy and physiology of eustachian tube and middle ear related to otitis media. J Allergy Clin Immunol 1988;81:997-1006.)

181

Relacionados con el hospedador Edad Sexo Raza Anomalías craneofaciales Predisposición genética Alergia Inmunocompetencia Ambientales Infección respiratoria superior Estacionalidad Guarderías Hermanos Exposición a humo del tabaco Lactancia materna Uso de chupete Estado socioeconómico

182

OTITIS MEDIA

DISFUNCIÓN DE LA TROMPA DE EUSTAQUIO

OBSTRUCCIÓN MECÁNICA Intrínseca

En la función tubárica normal, la apertura intermitente de la trompa mantiene una presión casi similar a la ambiental en la cavidad del oído medio. Cuando la apertura activa de la trompa no supera la resistencia tubárica, la trompa permanece colapsada, lo que origina una presión cada vez más negativa en el oído medio. Si la presión negativa en el oído medio persiste y no se produce una ventilación eficaz, puede producirse una trasudación de derrame estéril en el oído medio hacia el tímpano, como consecuencia de la absorción constante de nitrógeno por el epitelio del oído medio. Dado que la apertura tubárica es posible en un oído medio con derrame, podrían aspirarse las secreciones nasofaríngeas, creando así la situación clínica en la que aparecen juntos el derrame persistente y la OMA recurrente. También se han identificado presiones negativas moderadas a elevadas en el oído medio mediante timpanometría en muchos niños sin DOM, probablemente debido a la apertura tubárica que se produce, pero es infrecuente. La presión negativa alta persistente en el oído medio con retracción intensa o colapso del tímpano se ha denominado atelectasia del tímpano; puede haber o no derrame. De este modo, la función anormal de la trompa de Eustaquio puede predisponer al oído medio a la atelectasia, la infección o el derrame.

Inflamación alérgica o infecciosa

Extrínseca

OBSTRUCCIÓN DE LA TROMPA DE EUSTAQUIO Tumor o adenoides

Dos tipos de obstrucción de la trompa de Eustaquio podrían dar lugar a una OM aguda o crónica: la obstrucción mecánica o la funcional14. La figura 11-4 muestra una clasificación de enfermedades comunes asociadas a esta obstrucción. La obstrucción mecánica intrínseca puede deberse a una inflamación por una infección o alergia, y la obstrucción extrínseca a unas adenoides aumentadas o a tumores. Experimentalmente, la rinitis alérgica provocada en pacientes con antecedentes de rinitis se ha asociado a la aparición de una obstrucción en la trompa de Eustaquio15. Esta obstrucción, relacionada con el edema y la inflamación de la parte posterior de la nasofaringe, podría ser extrínseca e intrínseca. Un colapso persistente de la trompa de Eustaquio durante la deglución puede provocar una obstrucción funcional, que parece relacionarse con un aumento de la distensibilidad tubárica, un mecanismo de apertura activo insuficiente por el músculo tensor del velo del paladar o ambos. La obstrucción funcional de la trompa de Eustaquio es común en lactantes y niños pequeños, ya que la cantidad y rigidez de apoyo cartilaginoso de la trompa de Eustaquio son menores que en niños mayores o adultos. Además, parece existir una diferencia de edad acentuada en la angulación de la base craneofacial, lo que resta eficiencia al músculo tensor del velo del paladar antes de la pubertad. La patogenia del DOM en los lactantes y los niños con paladar hendido se asocia a una obstrucción funcional de la trompa de Eustaquio.

INFECCIÓN Se han cultivado bacterias a partir del 70%-80% de los DOM en niños con OMA y se ha visto que son similares a las que se encuentran en la nasofaringe (figura 11-5A)16. Streptococcus pneumoniae se ha cultivado en alrededor del 35% y es claramente el microorganismo más común en todos los grupos de edad; alrededor del 30%-50% es resistente a penicilina, pero esta cifra varía con la población estudiada. Haemophilus influenzae, no tipificable, se ha encontrado en alrededor del 23% de los derrames agudos del oído medio, de los cuales alrededor del 30%-45% produce betalactamasa. En el pasado, la incidencia de Moraxella catarrhalis era de alrededor del 5%, pero ahora es del 14%, con más de un 90%

A OBSTRUCCIÓN FUNCIONAL

«Trompa blanda»

Mala función del TVP

B Figura 11-4. Fisiopatología de la disfunción de la trompa de Eustaquio que muestra que la trompa puede estar anormalmente permeable u obstruida. Esto ilustra varios tipos de problemas en la trompa de Eustaquio que contribuyen al DOM. A. La obstrucción mecánica puede ser intrínseca, debida a la inflamación producida por la infección o la alergia, o extrínseca, producida por problemas peritubulares como las adenoides hipertróficas o los tumores. B. La obstrucción funcional, común en los lactantes, hace que la trompa de Eustaquio no se abra durante la deglución. Esto puede deberse a un colapso persistente del cartílago tubárico por flacidez («demasiado blando») o a una función inadecuada del músculo tensor del velo del paladar. (Adaptado con autorización de Bluestone CD, Doyle WJ: Anatomy and physiology of eustachian tube and middle ear related to otitis media. J Allergy Clin Immunol 1988;81:997-1006.)

OTITIS MEDIA

de cepas productoras de betalactamasa. La frecuencia de Streptococcus betahemolítico del grupo A era del 3%. La aparición de microorganismos resistentes a antibióticos ha ejercido un impacto importante en la elección de los antibióticos para el tratamiento. Las bacterias anaerobias y los virus se han cultivado pocas veces en los aspirados del oído medio de niños con OMA, pero se han identificado antígenos víricos usando inmunoanálisis en el 10%-20% de los DOM en pacientes con OMA y en alrededor del 50% usando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con transcriptasa inversa17. Se desconoce por qué ha sido difícil cultivar virus a partir del DOM. Que la OM bacteriana sea secundaria a una IRS previa que diera lugar a una obstrucción de la trompa de Eustaquio se ha señalado por las observaciones de que los niños tienen una obstrucción más intensa de la trompa de Eustaquio durante una IRS vírica que antes de la IRS. Las IRS experimentales provocadas por rinovirus o virus de la gripe A en voluntarios adultos jóvenes normales susceptibles dieron lugar a una obstrucción de la trompa de Eustaquio y a presiones negativas en el oído medio en el 70%-80%18,19. Menos del 5% de los voluntarios infectados por rinovirus presentó un DOM, mientras que el 20% de los voluntarios susceptibles infectados por el virus de la gripe A presentó un DOM. Un sujeto sufrió una OMA; el aspirado del oído medio contenía secuencias de ADN genómico del virus de la gripe A y bacterias S. pneumoniae (detectado por reacción en cadena de la polimerasa), aunque en los aspirados no crecieran bacterias ni virus patógenos. Además, muchos niños tienen síntomas de IRS antes de los síntomas de OMA.

Otitis media aguda (n = 2807 oídos)

183

Antes se suponía que los derrames crónicos del oído medio eran estériles, en especial tras un tratamiento antibiótico aparentemente adecuado. En varios estudios se encontraron bacterias en alrededor del 50% de los derrames crónicos y persistentes en el oído medio. El estudio microbiológico fue análogo al encontrado en la OMA excepto en que H. influenzae se recuperaba más a menudo que S. pneumoniae (figura 11-5B). Un sistema de defensa inadecuado del hospedador puede contribuir a las infecciones respiratorias recidivantes, así como a la OM. El más común de estos problemas inusuales es la deficiencia de inmunoglobulina (Ig) A, pero no hay que pasar por alto otras inmunodeficiencias de Ig o celulares, así como el síndrome del cilio inmóvil (véase capítulo 20).

ALERGIA El que las reacciones alérgicas mediadas por la IgE participen en la patogenia de la OM lo han señalado las observaciones clínicas que refieren una prevalencia mayor de OM en los pacientes alérgicos, pero estos estudios eran retrospectivos y carecían de los controles y el diseño experimental adecuados. La participación de la alergia en la OM puede implicar a uno o más de los siguientes mecanismos (figura 11-6): • La mucosa del oído medio funciona como órgano diana. • La tumefacción inflamatoria de la trompa de Eustaquio con la obstrucción resultante.

Otitis media con derrame (n = 4589 oídos)

Figura 11-5. A. Porcentaje de bacterias cultivadas a partir de los oídos medios en niños con otitis media aguda en el momento de la timpanocentesis. B. Porcentaje de bacterias cultivadas de oídos medios de niños con otitis media con derrame en el momento de la timpanocentesis. H, Haemophilus; M, Moraxella; P, Pseudomonas; S. aureus, Staphylococcus aureus; S. pneumoniae, Streptococcus pneumoniae; Estrep., Streptococcus.

16% 28%

30%

1%

45%

3% 3% 1%

35%

7%

14% 15%

23% 10%

2% 3% 1%

A

B Otras bacterias Sin crecimiento

S. pneumoniae H. influenzae

3) Obstrucción nasal «fenómeno de Toynbee»

M. catarrhalis S. aureus

3%

Estrep. del grupo A Estrep. alfa

4) Aspiración, reflujo o insuflación de secreciones nasofaríngeas a través de la trompa de Eustaquio hacia el oído medio

P. aeruginosa

Figura 11-6. Los cuatro posibles mecanismos de implicación de la alergia en la patogenia de la otitis media.

1) Oído medio como órgano diana 2) Obstrucción de la trompa de Eustaquio

184

OTITIS MEDIA

• La obstrucción inflamatoria de la nariz y de la nasofaringe. • El reflujo, la insuflación o la aspiración de secreciones nasofaríngeas cargadas de bacterias en la cavidad del oído medio. Los tres últimos mecanismos se asociarían a una función anormal de la trompa de Eustaquio. Aunque la histamina y otros mediadores de la inflamación están presentes en los derrames del oído medio, existen pocas pruebas de que la mucosa del oído medio actúe como «órgano de choque» alérgico a través de la reacción entre el alérgeno y el anticuerpo IgE. Pero parece haber una relación entre las IRS, la alergia y la disfunción de la trompa de Eustaquio. Un estudio prospectivo realizado en niños con una enfermedad crónica o recidivante del oído medio y una obstrucción funcional de la trompa de Eustaquio mostró una obstrucción más intensa (mecánica) en la trompa cuando se producía la IRS20. Se ha descrito una relación parecida entre la alergia en la vía respiratoria superior y la obstrucción de la trompa de Eustaquio en una serie de estudios de provocación intranasal con alérgeno21. La obstrucción nasal también puede participar en la patogenia de la OM. La deglución cuando la nariz está obstruida (inflamación o adenoides obstructivas) crea una cámara nasofaríngea cerrada. Durante la deglución, a una presión nasofaríngea inicial positiva del aire le sigue una fase de presión negativa dentro del sistema cerrado. Estas presiones tienen dos posibles efectos sobre un tubo distensible: con una presión nasofaríngea negativa, las secreciones podrían insuflarse hacia el oído medio, en especial cuando el oído medio tiene una presión negativa alta, o con presiones nasofaríngeas negativas podría impedirse que la trompa se abriera y presentara una obstrucción funcional. Esto se ha denominado fenómeno de Toynbee. Se ha propuesto que en un paciente con alergia respiratoria y OM ocurriría la siguiente secuencia de acontecimientos. Lo más probable es que haya una disfunción básica de la trompa de Eustaquio en ciertos lactantes y niños cuya función tubárica se vea afectada por la presencia de alergia en la vía respiratoria superior, de forma parecida a la obstrucción tubárica causada por la IRS. La alergia en la vía respiratoria superior puede causar cierta obstrucción mecánica intrínseca y extrínseca en los pacientes con una función normal de la trompa de Eustaquio, pero su mecanismo de apertura activo normal (es decir, tracción por el músculo tensor del velo del paladar) es capaz de superar esta obstrucción. Luego los pacientes con una obstrucción funcional debida a una mala apertura muscular tendrían un mayor riesgo de sufrir una obstrucción mecánica suficiente para originar una enfermedad del oído medio. Muchos niños, como parte del desarrollo normal, tienen dificultades para abrir de manera activa la trompa de Eustaquio; son la población con mayor riesgo de manifestar una OM.

La otitis media aguda y la OMD se asocian a menudo a la rinitis, y es importante decidir si la rinitis es infecciosa o alérgica (figura 11-7A y B). La diferenciación entre infección y rinitis alérgica perenne puede ser difícil. Los síntomas de IRS, como la fiebre y el malestar con rinorrea aguda profusa, indicarían una infección. La presencia de una enfermedad aguda parecida en miembros de la familia o contactos también indicaría una infección. Por supuesto, la rinorrea purulenta o la faringitis indicarían una infección. Pero la rinitis alérgica estacional o

A

DIAGNÓSTICO DE LA OTITIS MEDIA ANAMNESIS Los primeros signos de la OMA suelen ser el dolor y las molestias en el oído, que son difíciles de discernir en un niño demasiado pequeño para hablar. El niño puede estar irritable y tirarse del oído afectado. Con el DOM debido a una OMA o una OMD puede haber una hipoacusia de conducción; puede haber o no una mayor torpeza. En la OMD no suele haber síntomas óticos acompañantes aparte de la hipoacusia o la torpeza.

B Figura 11-7. La otitis media se acompaña con frecuencia de rinitis. A. Fotografía de la mucosa nasal de un niño con rinitis infecciosa. B. Fotografía de la mucosa nasal de un niño con rinitis alérgica.

OTITIS MEDIA

recidivante con prurito y estornudos indicaría una base alérgica, como la inflamación bilateral rojiza, pruriginosa, tumefacta y no purulenta de los ojos, todas ellas manifestaciones de la rinoconjuntivitis alérgica (véase capítulo 9).

185

Aunque la obstrucción de la trompa de Eustaquio sea mínima, los pacientes con rinitis alérgica pueden tener síntomas leves de disfunción de la trompa de Eustaquio, como «ruidos secos» y «chasquidos» en el oído. Estos síntomas pueden agravarse durante un viaje en avión.

Figura 11-8. Otoscopio neumático y varios tamaños de espejos. La otoscopia neumática exige el equipo adecuado, que comprende una cabeza de otoscopio neumático con un bulbo conectado y un espejo del tamaño adecuado para conseguir un buen sellado del aire. Cuando a pesar del tamaño adecuado de espejo es difícil conseguir un buen sellado, debe comprobarse la existencia de fugas de aire en la cabeza y en el tubo. Si no se encuentra ninguna, la aplicación de un segmento de tubo de goma al final del espejo (que se muestra en el espejo unido al otoscopio) o el uso de un espejo más blando puede solucionar el problema. (Reproducido con autorización de Bluestone CD: Pediatric otolaryngology. In Zitelli BJ, Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis. St. Louis, Mosby, 1987, p. 20.7.)

Otoscopio neumático

A

-

+

Presión positiva

Presión negativa

Al soltar el bulbo se aplica una presión negativa

Al apretar el bulbo se consigue una presión positiva

B

C

D

E

F

Osículos

Mucosa rosada

+ Conducto auditivo

Tímpano

Movilidad normal

-

+

Derrame purulento Otitis media aguda (OMA)

-

-

+

+

Derrame

Derrame seroso

Otitis media con nivel hidroaéreo (OMD)

Otitis media con derrame (OMD)

+

Presión negativa alta sin derrame

Figura 11-9. Técnica y observaciones de la otoscopia neumática. A. El espejo se introduce en el conducto auditivo hasta conseguir un sellado hermético. El bulbo se exprime entonces suave y lentamente y se suelta mientras se evalúa la movilidad del tímpano. Al apretar el bulbo se aplica una presión positiva; al soltarlo se aplica una presión negativa. B. Con una movilidad normal, el tímpano se mueve hacia dentro y después hacia fuera. C. En casos de otitis media aguda en que el oído medio está lleno de material purulento, el tímpano se abomba hacia el explorador y se mueve muy poco. D. En casos de otitis media con un nivel hidroaéreo, la movilidad puede ser casi normal. Pero en algunos pacientes el tímpano puede estar retraído, lo que indica una presión negativa elevada. La movilidad puede estar reducida cuando se aplica presión positiva, pero ser casi normal o sólo ligeramente menor cuando se aplica una presión negativa, como se ve en la otitis media con derrame (E). F. En casos de presiones negativas sin derrame, la aplicación de una presión positiva produce poco o ningún movimiento. Con la presión negativa, el tímpano se abomba hacia el explorador. (Adaptado con autorización de Bluestone CD: Pediatric otolaryngology. In Zitelli BJ, Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis. St. Louis, Mosby, 1987, p. 20.7.)

186

OTITIS MEDIA

Muchos pacientes experimentan estos síntomas y progresan hacia otros, como la hipoacusia, las molestias óticas, los acúfenos y, a veces, el vértigo durante los peores períodos de la rinitis alérgica. Estos síntomas pueden no manifestarse en un niño que no habla. El antecedente familiar de alergia junto a una rinorrea estacional y un «catarro» constante deben plantear la sospecha de una diátesis alérgica. Otros trastornos alérgicos asociados a la rinitis alérgica son la dermatitis atópica y el asma alérgica. La rinitis alérgica estacional aparece de forma episódica, sobre todo en la Norteamérica templada durante las estaciones de floración de las gramíneas y la ambrosía, mientras que la rinitis alérgica perenne provoca síntomas todo el año y puede deberse a alérgenos no estacionales presentes en el hogar, en especial en el dormitorio, o en el lugar de trabajo. Entre ellos están el polvo doméstico, los ácaros del polvo, las esporas de mohos de almacén, los productos animales o los alérgenos ocupacionales.

pano. La falta total del movilidad del tímpano también puede deberse a una apertura en el tímpano por un tubo o una perforación. La inspección otoscópica requiere la visualización del tímpano y, con frecuencia, puede ser necesario extraer el cerumen del conducto auditivo externo para permitir una exploración adecuada. El equipo necesario para limpiar el conducto auditivo se muestra en la figura 11-10. El tímpano normal es fino, translúcido, colocado en posición neutra y móvil. Generalmente se ven los osículos, sobre todo el martillo, a través de él. Una evaluación adecuada requiere que el médico tome nota de las

Cuadrante posterosuperior Cuadrante anterosuperior

Yunque

TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS Otoscopia neumática El reconocimiento del DOM durante la exploración física exige el uso del otoscopio neumático con un bulbo de aire conectado (figura 11-8). El médico debe elegir el tamaño correcto de espejo para que se ajuste al conducto auditivo del paciente. Es necesario obtener un buen sellado impermeable al aire durante la exploración otoscópica para asegurarnos de la movilidad del tímpano al aplicar suavemente aire a presión con el bulbo que se maneja con la mano. La técnica y observaciones de la otoscopia neumática se muestran en la figura 11-9. La movilidad nula o reducida del tímpano en esta intervención indica una pérdida de la distensibilidad del tímpano debido a un DOM por detrás del tímpano o a una mayor rigidez por cicatrización o engrosamiento del tím-

Apófisis lateral del martillo Ombligo

Cuadrante posteroinferior

Manubrio

Reflejo luminoso Cuadrante anteroinferior

A

Figura 11-10. Equipo para limpiar el conducto auditivo externo. La legra (1) es la herramienta más usada para extraer el cerumen. El uso de la cabeza del otoscopio quirúrgico (2) facilita mucho el proceso. Otras herramientas son las mechas de algodón (3) y una punta de aspiración (4) para la extracción de la secreción y la cera húmeda, las pinzas de cocodrilo (5) para la extracción de cuerpos extraños, una jeringa otológica (6) y un aparato de irrigación motorizado (7) para la extracción de objetos duros o cerumen impactado. El lavado está contraindicado cuando puede haber una perforación timpánica. Si se usa el aparato motorizado para la irrigación, debe mantenerse en la mínima potencia posible para evitar traumatizar el tímpano.

B Figura 11-11. A. Las referencias normales del tímpano. B. Fotografía de un tímpano normal.

OTITIS MEDIA

principales características del tímpano: su grosor, el grado de transparencia, la posición y la movilidad a la presión aplicada. El tímpano normal y sus referencias se ilustran en la figura 11-11A y puede reconocerse fácilmente en el tímpano normal que se muestra en la figura 11-11B. La plenitud del tímpano se debe a un aumento de la presión del aire, un derrame o ambos y se ve inicialmente en su porción posterosuperior, ya que es la parte más distensible de esta membrana. El tímpano que se abomba de la figura 11-12 indica la presencia de líquido en el oído medio, que llena el sistema oído medio-mastoides. La presencia de un eritema acentuado y de hiperemia con plenitud o abombamiento, acompañada de síntomas de inflamación aguda (fiebre, otalgia o irritabilidad), señala el diagnóstico de OMA. La OMA puede, en virtud de la presión elevada en el oído medio, dar lugar a una perforación del tímpano. En la presentación, el conducto puede estar lleno de pus. La extracción cuidadosa del pus con una mecha de algodón suele revelar un tímpano inflamado y perforado. Las burbujas de aire (figura 11-13) o los niveles de líquido son indicadores obvios de DOM. La presencia de un tímpano retraído señala una presión negativa y posiblemente una atelectasia del oído medio. La figura 11-14 muestra un tímpano muy retraído con derrame. El colesteatoma, una acumulación de epitelio queratinizado, puede ser adquirido o congénito. Un colesteatoma adquirido es con frecuencia el resultado de una bolsa de retracción intensa en el cuadrante posterosuperior o en la región flácida. Un colesteatoma congénito puede ser intratimpánico (parece una «perla» en la parte superior de un tímpano intacto, como se ve en la figura 11-15) o parecer una masa blanca por detrás del tímpano intacto (figura 11-16). La persistencia de un DOM a pesar de un tratamiento adecuado de más de 4-6 meses o la aparición de más de tres

Figura 11-12. Otitis media aguda. Este es un tímpano abombado y eritematoso típico como se ve en la otoscopia. La movilidad y el reflejo luminoso están reducidos, y las referencias están parcialmente oscurecidas.

187

Figura 11-13. Las burbujas de aire en la otoscopia conducen al diagnóstico de otitis media con derrame. Se pierden las referencias normales.

Figura 11-14. Un tímpano derecho opaco y muy retraído con pérdida de las referencias típicas, un ejemplo de otitis media con derrame.

188

OTITIS MEDIA

Figura 11-15. Colesteatoma timpánico. Esta masa, que es un quiste epitelial, crece dentro del tímpano. (Reproducido con autorización de Bluestone CD: Pediatric otolaryngology. In Zitelli BJ, Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis. St. Louis, Mosby, 1987, p. 20.7.)

Figura 11-16. Colesteatoma del oído medio visualizado a través de una perforación en el tímpano derecho. (Tomado de Bluestone CD, Klein JO: Otitis Media in Infants and Children, 3rd ed. Philadelphia, W.B. Saunders, 2001; con autorización.)

Figura 11-17. Tímpano con tubo de timpanostomía. El tubo sirve para ventilar el oído medio, mejorar la audición y reducir la frecuencia de infección.

Figura 11-18. Perforación central grande y «seca» en el tímpano derecho. (Tomado de Bluestone CD, Klein JO: Otitis Media in Infants and Children, 3rd ed. Philadelphia, W.B. Saunders, 2001, Fig. 7.15; con autorización.)

OTITIS MEDIA

A

189

B

Figura 11-19. A. Ejemplo de uno de los tipos de timpanómetros y olivas disponibles. B. Ejemplo de lectura del timpanómetro de un oído medio normal. Las medidas obtenidas con la timpanometría son el volumen del conducto, la presión en el oído medio, la distensibilidad del tímpano y el gradiente (incluida la anchura timpanométrica), que se usan para describir el estado del oído medio. El pico refleja la presión en el oído medio.

A

D

B

E

C Figura 11-20. Timpanografía de admitancia. A. Audición normal en oído de adulto. El volumen del conducto auditivo se calculó +400 dPa, la presión del aire se barrió de positiva a negativa comenzando a +400 dPa y se usó un tono de sonda de 226 Hz. (Presión máxima timpanométrica = –10 dPa; admitancia máxima = 1,1 ms o ml, y gradiente [medido a la anchura timpanométrica] = 85 dPa). B. Timpanografía de admitancia de un oído adulto con audición normal con admitancia máxima baja (0,3 ml), pero una presión máxima timpanométrica y una anchura timpanométrica (gradiente) dentro de los límites normales. C. Timpanografía de admitancia con admitancia máxima y anchura timpanométrica (gradiente) dentro de los límites normales, pero con una presión timpanométrica máxima negativa alta. D. Timpanografía de admitancia de un oído de un niño con DOM. La timpanografía tiene una forma redondeada baja con una admitancia máxima a 0,1 ml y una anchura timpanométrica (gradiente) igual a 240 dPa. E. La timpanografía de admitancia del oído de un lactante de 12 meses con DOM. La falta de un pico discernible hace que el instrumento registre «NP» (no pico) para los valores de admitancia. (Tomado de Nozza RJ: The assessment of Hearing and Middle Ear Function in Children. In Bluestone CD, Casselbrandt ML, Stool SE, et al. [eds]: Pediatric Otolaryngology. Philadelphia, PA, Saunders, 2003, p. 197.)

OTITIS MEDIA

episodios de OMA en 6 meses o más de cuatro episodios de OMA en 12 meses es una indicación de una miringotomía y de inserción de tubos de timpanoplastia (figura 11-17)22. La perforación del tímpano puede ser el resultado de un traumatismo, una OMA o una OM crónica supurativa (con o sin otorrea, drenaje del oído) o puede permanecer tras la extrusión de un tubo de timpanostomía. En la figura 11-18 se muestra una gran perforación central.

anticuerpos funcionales séricos específicos, subclases de IgG en el suero, linfocitos T y B y función del complemento se exponen con detalle en el capítulo 20.

Nivel de audición en decibelios (dB)

190

Timpanometría

Audiometría La audiometría también es necesaria para tratar el DOM recidivante o crónico. La evaluación de una posible hipoacusia de conducción debida a un DOM es un aspecto importante del tratamiento del paciente. La figura 11-21 ilustra las audiometrías de los pacientes con pérdida de conducción (A) , pérdida neurosensitiva (B) y pérdida mixta (C).

Alergia

Inmunodeficiencias La posibilidad de una inmunodeficiencia debe incluirse en el diagnóstico diferencial si el médico decide que el niño tiene una susceptibilidad anormal a las infecciones. Cuando un niño con OMA recidivante tiene sinusitis, neumonía u otras infecciones recidivantes además de las IRS recurrentes está indicada una evaluación de una posible inmunodeficiencia. La prueba de laboratorio inicial realizada debe incluir la cuantificación de la IgG, la IgA y la IgM séricas, así como un recuento sanguíneo completo, incluidos los leucocitos y el recuento diferencial para ver el número absoluto de linfocitos. Puede realizarse una prueba cutánea de hipersensibilidad retardada frente a cándidas para valorar la inmunidad celular. Otras pruebas de laboratorio para evaluar

250

500 1000 2000 4000 Frecuencia en hertzios (Hz)

8000

125

250

500 1000 2000 4000 Frecuencia en hertzios (Hz)

8000

125

250

500 1000 2000 4000 Frecuencia en hertzios (Hz)

8000

-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

B Nivel de audición en decibelios (dB)

Si se sospecha la alergia (en concreto rinitis alérgica) por la anamnesis y se confirma con la exploración física como un factor de riesgo para la aparición de la OM, se aconseja una evaluación alergológica para confirmar la sospecha. Se prefieren las pruebas cutáneas del prick a las pruebas serológicas (p. ej., prueba de radioalergoadsorción, prueba fluoroalergoadsorbente, análisis inmunoenzimático sobre adsorbente) para detectar anticuerpos IgE frente a alérgenos específicos por su mayor sensibilidad y menor coste (véase capítulo 3). Las concentraciones séricas de IgE total no suelen ser especialmente útiles para evaluar la rinitis alérgica porque sólo un tercio de los pacientes con rinitis alérgica tiene una elevación de la IgE total sérica. Además, la IgE total sérica no ayuda a definir la sensibilidad a alérgenos específicos.

125

A Nivel de audición en decibelios (dB)

El uso del timpanómetro para evaluar el potencial de enfermedad ótica se ha considerado un complemento valioso en el tratamiento de la OM. Cuando las observaciones otoscópicas no son claras o la otoscopia es difícil de realizar, la timpanometría puede ser muy útil para evaluar a niños mayores de 6 meses. Este instrumento (figura 11-19A), que usa la inmitancia acústica, mide la admitancia compensada máxima (estática), la presión timpanométrica máxima, el reflejo acústico y la anchura timpanométrica (una medida del gradiente) (figura 11-19B). Se dibuja un gráfico de la inmitancia del oído medio en función de la presión del aire en el conducto auditivo (figura 11-20). La timpanometría puede combinarse con la otoscopia para evaluar el estado del oído medio, en particular para determinar la presencia o no de un derrame en el oído medio y la presencia o no de una perforación timpánica.

-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

C Figura 11-21. Audiometrías que muestran tres tipos diferentes de hipoacusia. A. Hipoacusia de conducción (oído derecho). B. Hipoacusia neurosensitiva (bilateral). C. Hipoacusia mixta (bilateral). Conducción ósea ([ ]); conducción aérea en el oído derecho (•); conducción aérea en el oído izquierdo (▲).

OTITIS MEDIA

TRATAMIENTO OTITIS MEDIA AGUDA El abordaje terapéutico de la OMA se muestra en el algoritmo de la figura 11-2223. El tratamiento antibiótico sigue siendo la piedra angular del tratamiento de la OMA. En la OMA no complicada, amoxicilina (45 mg/kg en dos dosis diarias) se considera el fármaco de elección. Si el niño ha sido tratado de OM en los meses previos o reside en una zona con una frecuencia alta de S. pneumoniae resistente a penicilina, debe sospecharse un microorganismo resistente, y debe usarse un antibiótico de «segunda línea», como amoxicilina-clavulanato, «dosis altas» de amoxicilina (90 mg/kg/día) o una cefalosporina24. En la OMA no complicada debe buscarse el microorganismo causal obteniendo líqui-

191

do del oído medio para un cultivo mediante timpanocentesis (aspiración con aguja del líquido del oído medio). El tratamiento puede empezar de forma empírica y cambiarlo, si es necesario, cuando se conozcan los resultados del cultivo. Si un niño tiene una OMA recidivante, definida como más de tres episodios en 6 meses o más de cuatro episodios en 12 meses, deben considerarse factores de riesgo como las guarderías, la exposición secundaria al humo del tabaco, la alergia, las inmunodeficiencias y la hipertrofia de las adenoides. La vacunación con S. pneumoniae y gripe puede ser beneficiosa. En niños que continúan teniendo OMA recidivante, una opción es el tratamiento quirúrgico con tubos de timpanoplastia, con o sin adenoidectomía. Se ha demostrado que la profilaxis con un antibiótico, como amoxicilina, reduce el número de episodios de OMA, pero debido a la resistencia creciente de las bacterias patógenas, este método se reserva sólo para niños muy seleccionados que no son buenos candidatos quirúrgicos.

Otitis media (OM) aguda

Complicada

Complicaciones extracraneales o intracraneales

Inmunodepresión

Cambio de tratamiento en función del cultivo

No complicada

Síntomas persistentes con antibióticos de 2.a línea

Recién nacido

Timpanocentesis y cultivo; tratar de forma empírica hasta obtención del resultado

Tóxico o séptico

OM el mes previo

Los síntomas persisten 48-72 horas

Antibiótico de 2.a línea

Los síntomas se resuelven en 48-72 horas

Antecedente de OM aguda recidivante

Reevaluar a los 10-14 días Sí

Sin OM en mes previo

Los síntomas persisten 48-72 horas

Amoxicilina

Los síntomas se resuelven en 48-72 horas

No Reevaluar a las 4-6 semanas Control del factor de riesgo ambiental Vacunas Considerar miringotomía y tubo o profilaxis antibiótica

Reevaluar a las 4-6 semanas

Derrame en oído medio

Sin derrame en oído medio

Véase figura 11-24

No es necesario ningún seguimiento

Figura 11-22. Algoritmo para el tratamiento de la otitis media (OM) aguda. La otitis media aguda «complicada» indica que es necesaria una timpanocentesis (aspiración con aguja a través del tímpano del contenido del oído medio) antes de iniciar el tratamiento médico con el fin de estar seguros del diagnóstico de otitis media aguda o del diagnóstico bacteriológico preciso. (Modificado de Mandel EM, Casselbrant ML: Acute otitis media in decision making. In Alper CM, Myers EN, Eibling DE [eds]: Decision Making in Ear, Nose, and Throat Disorders. Philadelphia, W.B. Saunders, 2001, p. 32.)

192

OTITIS MEDIA

Figura 11-23. La persistencia del derrame en el oído medio tras un episodio inicial de otitis media con derrame (OMD) tratado con amoxicilina durante 10 días. El 70% de los niños tiene todavía un derrame en el oído medio 2 semanas después; el 40% tiene un derrame en el oído medio 1 mes después; el 20% tras 2 meses, y el 10% tras 3 meses. (Modificado con autorización de Teele DW, Klein JO, Rosner BA: Epidemiology of otitis media in children. Ann Otol Rhinol Laryngol 1980; 89:5.)

Porcentaje de niños con OMD

100

70%

50 40%

20% 10%

0 4

2 Otitis aguda

8

12

Semanas

Otitis media con derrame (OMD)

«Riesgo alto» Hipoacusia persistente Trastorno del equilibrio Retraso en el lenguaje hablado Retraso del crecimiento Anomalías craneofaciales

Sin riesgo alto

Tratamiento antibiótico adicional Reevaluar a las 4-6 semanas

Derrame durante <3 meses

Considerar audiometría

Control de factor de riesgo ambiental Tratamiento antibiótico oral opcional si «asintomático» Reevaluar a intervalos de 4-6 semanas

Audición normal en al menos un oído

Hipoacusia bilateral Derrame persistente

Derrame resuelto

Derrame durante t3 meses

Tratamiento antibiótico previo

Sin tratamiento antibiótico previo

Consulta quirúrgica

Tratamiento antibiótico oral

Tratamiento antibiótico previo

Reevaluar a los 3 meses

Primera intervención

Intervenciones repetidas

Obstrucción nasal

Sin obstrucción nasal

Hipertrofia de adenoides

Considerar alergia

Miringotomía y tubo

Miringotomía y tubo r adenoidectomía

Miringotomía y tubo r adenoidectomía

Derrame bilateral durante t4 meses, derrame unilateral durante t6 meses

Derrame resuelto

Reevaluar a los 3 meses Reevaluar a las 4-6 semanas

Derrame persistente

Considerar alergia

Figura 11-24. Algoritmo para el tratamiento de la otitis media con derrame (OMD). (Adaptado de Mandel EM, Casselbrant ML: Acute otitis media. In Alper CM, Myers EN, Eibling DE [eds]: Decision Making in Ear, Nose, and Throat Disorders. Philadelphia, W.B. Saunders, 2001, pp. 32-33; con autorización.)

OTITIS MEDIA

OTITIS MEDIA CON DERRAME La otitis media con derrame, el DOM asintomático, es una observación frecuente en niños y no suele precisar un tratamiento inmediato. La OMD es frecuente tras un episodio tratado de OMA, pero sólo alrededor del 10% de los niños continúa teniendo el derrame 3 meses después del episodio sin un tratamiento adicional (figura 11-23). En la figura 11-24 se muestra un abordaje terapéutico del DOM25. Debido a la frecuencia alta de resolución espontánea, pueden observarse niños sin un riesgo alto. Si el DOM bilateral persiste durante 3 meses o el DOM unilateral persiste durante 6 meses, debe realizarse una audiometría y considerar un ciclo de antibióticos antes de la intervención quirúrgica si el niño no ha recibido antes antibióticos para este episodio. Si el niño no se ha sometido antes a cirugía por una OM, se recomiendan la miringotomía bilateral y la inserción de un tubo (BM&T); si el niño tiene una obstrucción nasal, debe considerarse una adenoidectomía. Si al niño se le había colocado antes un tubo, se recomienda la adenoidectomía además del tubo, haya o no obstrucción nasal. También se recomiendan la evaluación y tratamiento de la alergia si la OM se acompaña de síntomas nasales. Aunque los descongestionantes pueden ayudar a aliviar los síntomas nasales, no han solucionado la OMD en estudios clínicos controlados. Los esteroides sistémicos e intranasales también son eficaces en el tratamiento de los síntomas nasales alérgicos y se han aconsejado en el tratamiento de la OMD crónica. Pero la eficacia de los esteroides no se ha confirmado adecuadamente en estudios controlados y, por tanto, los esteroides no se recomiendan en el tratamiento prolongado de la OMD.

7.

8. 9. 10.

11.

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Lee A. Wiley, Robert C. Arffa y Philip Fireman

12 Enfermedades oculares alérgicas

ANATOMÍA OCULAR NORMAL

Las enfermedades oculares alérgicas e inmunitarias están influidas por la anatomía y fisiología únicas del ojo y los anejos oculares. Para un diagnóstico y tratamiento adecuados es importante que el médico esté bien familiarizado con la anatomía del ojo y sus estructuras acompañantes, como se ilustra en las figuras 12-1 a 12-3. En este capítulo vamos a describir cómo los procesos inmunitarios se han adaptado para enfrentarse con eficacia a los antígenos ambientales que continuamente impactan en el ojo y cómo estos procesos pueden contribuir a las enfermedades alérgicas. De estas enfermedades oculares se exponen después sus presentaciones clínicas, patologías y tratamientos.

CONJUNTIVA La conjuntiva, la mucosa de la superficie ocular, es comparable a otros epitelios. La superficie ocular está sometida a un aluvión de antígenos y microorganismos. La conjuntiva y los tejidos linfáticos regionales acompañantes captan y procesan antígenos para producir linfocitos T y B sensibilizados, lo que proporciona un mecanismo de respuesta inmunitaria bien adaptado a la vigilancia de una superficie expuesta1.

Glándula lagrimal

Punto lagrimal (superior e inferior) Canalículos (superior e inferior)

Saco lagrimal Limbo Pupila

Conducto nasolagrimal

Conjuntiva bulbar sobre la esclerótica Flujo de lágrima Cavidad nasal

A

B

Figura 12-1. A. Las referencias externas de un ojo normal. B. Representación esquemática de las referencias externas de un ojo y un sistema lagrimal normales.

195

196

ENFERMEDADES OCULARES ALÉRGICAS

Grasa orbitaria

Fondo de saco conjuntival superior Lámina tarsal

Conjuntiva tarsal

Conjuntiva bulbar

Glándula de Meibomio en lámina tarsal Fondo de saco conjuntival inferior

Músculo recto inferior Músculo oblicuo inferior

Figura 12-2. Vista sagital de los párpados y de la órbita ocular.

Vena del vórtice

Cápsula del cristalino

Esclerótica

Zónula

Coroides

Retina

Red trabecular

Retina Cámara anterior

Vítreo

Cristalino

Mácula Epitelio pigmentado de la retina Coriocapilar

Pupila Papila óptica Iris Córnea Conducto de Schlemm

Esclerótica

Conjuntiva Cámara posterior Arteriolas y venas de la retina Epitelio pigmentado de la retina

Figura 12-3. Estructuras internas del ojo.

Cuerpo ciliar Ora serrata

ENFERMEDADES OCULARES ALÉRGICAS

Las poblaciones celulares con reactividad inmunitaria varían entre las diferentes capas y regiones anatómicas de la conjuntiva (figura 12-4). Los linfocitos del epitelio conjuntival son sobre todo CD8. Las células dendríticas de Langerhans, que actúan en la rama aferente como células presentadoras de antígeno, son más abundantes en la conjuntiva epibulbar y de los fondos de saco. La sustancia propia de la conjuntiva está poblada por una proporción casi igual de linfocitos T CD8 (citotóxicos/supresores) y CD4 (cooperadores/inductores). En los fondos de saco hay una pequeña población de linfocitos B dispuestos en agregados linfáticos (véase figura 12-4). Los mastocitos están presentes en la sustancia propia de la conjuntiva y los tejidos del párpado, como las células dendríticas. Las células plasmáticas están junto al tejido lagrimal accesorio. Los linfáticos de la conjuntiva y del párpado drenan en la zona lateral en los ganglios preauriculares y parotídeos y en la zona medial en los ganglios submandibulares. La sensibilización a un alérgeno tiene lugar cuando el antígeno difunde a través de la mucosa conjuntival y después es procesado por células presentadoras de antígeno (células de Langerhans o macrófagos). Los linfocitos T responden a los alérgenos procesados por la célula presentadora de antígeno elaborando citocinas que, a su vez, estimulan a los linfocitos B a producir inmunoglobulina (Ig) E específica frente al antígeno. La molécula de IgE específica frente al alérgeno se asocia después a la superficie de los mastocitos, que ahora están imprimados para realizar una respuesta alérgica2.

LAS GLÁNDULAS LAGRIMALES Las glándulas lagrimales se localizan en las regiones superotemporales de las órbitas y son responsables de la producción del componente

acuoso de las lágrimas (figura 12-5; véase figura 12-1). Las lágrimas contienen anticuerpos IgA secretores y muchas otras sustancias, como lisozima, que pueden ser importantes en la defensa del hospedador. Los agregados linfáticos compuestos de linfocitos B, macrófagos, células dendríticas y linfocitos T CD4 (cooperadores/inductores) participan en el procesamiento local del antígeno, lo que da lugar a la formación de células plasmáticas productoras de IgA. Estos agregados asociados a los conductos intralobulares de la glándula lagrimal tienen una elevada proporción de células plasmáticas, la mayoría productoras de IgA (véase figura 12-5). Esta IgA es captada por las células acinares de la glándula lagrimal, a lo que contribuyen las piezas secretoras de IgA que permiten el transporte de la IgA secretora dimérica a la luz de la glándula. En las lágrimas también están los componentes de los sistemas clásico y alternativo del complemento. Los conductos linfáticos de la glándula lagrimal drenan en los ganglios preauriculares y cervicales.

LA CÓRNEA La córnea es el principal componente óptico transparente y avascular del ojo (véase figura 12-3). No tiene vasos sanguíneos ni linfáticos, pero en el ojo sin inflamación se encuentran células de Langerhans en su epitelio, con una mayor densidad en el limbo que se reduce hacia la parte central de la córnea. Como en la conjuntiva, las células de Langerhans expresan el antígeno de la clase II del MHC. Las células de Langerhans con antígeno emigran a los ganglios linfáticos tributarios, donde participan en la activación de los linfocitos T. Se encuentran componentes del complemento por todo el estroma corneal. Las enfermedades inmunitarias por inmunocomplejos afectan al principio a la periferia de la córnea, probablemente como resultado de su proxi-

Célula caliciforme

Epitelio

Membrana basal

Sustancia propia

Glándula de Krause

Células dendríticas diferentes a las de Langerhans Linfocito cooperador

Célula dendrítica de Langerhans

Linfocito T supresor

Mastocito

Linfocito B

Célula plasmática

197

Figura 12-4. Un esquema de las características inmunohistológicas de la conjuntiva. Sólo hay linfocitos T en el epitelio, con un predominio de linfocitos T supresores/citotóxicos. También hay células de Langerhans dendríticas en el epitelio. La sustancia propia contiene una proporción igual de linfocitos T cooperadores y supresores. En la sustancia propia también hay células dendríticas diferentes a las de Langerhans y mastocitos. Se encuentran agregados de células linfáticas, incluidos linfocitos B y células plasmáticas, asociados a las glándulas lagrimales accesorias, también conocidas como glándulas de Krause. (Adaptado de Sacks EH, Wieczorek R, Jakobiec FA, Knowles DM: Lymphocyte subpopulations in the normal human conjunctiva: A monoclonal antibody study. Ophthalmology 1986;93(10): 1276-1283; con autorización.)

198

ENFERMEDADES OCULARES ALÉRGICAS

midad a los vasos del limbo. La vascularización de la córnea se acompaña del desarrollo de conductos linfáticos, y ambos disminuyen el privilegio inmunitario relativo de la córnea (véanse figuras 12-16 y 12-17).

EL CRISTALINO El cristalino es una estructura biconvexa localizada en la cámara posterior por detrás de la pupila. Ayuda a formar una imagen enfocada en la zona fotorreceptora, la retina (véase figura 12-3). Se ha propuesto que, debido a que las proteínas del cristalino están «secuestradas» del sistema inmunitario, podrían ser reconocidas como antígenos extraños. La tolerancia a los antígenos del cristalino podría superarse cuando se libera una gran cantidad de material del cristalino junto a una inflamación inducida por un traumatismo, una contaminación microbiana o ambos.

ENFERMEDADES ALÉRGICAS CONJUNTIVALES Y CORNEALES Los trastornos oculares alérgicos que se ven con más frecuencia son la conjuntivitis alérgica (fiebre del heno), la queratoconjuntivitis vernal, la queratoconjuntivitis atópica y la conjuntivitis papilar gigante. La gravedad de estos trastornos puede ser desde una conjuntivitis alérgica con síntomas mínimos a una queratoconjuntivitis atópica que ponga en peligro la visión. Aunque la inmunopatogenia de estas enfermedades varía, los mastocitos desempeñan una función significativa, ya que muchos de ellos están presentes en la sustancia propia de la conjuntiva y el párpado (véase figura 12-4). Los basófilos también participan en el infiltrado celular de varios trastornos oculares alérgicos. Las manifestaciones clínicas de los trastornos que los distinguen se muestran en la tabla 12-1.

Placa de Peyer en el tubo digestivo Células dendríticas de Langerhans

sIgA

Macrófago Linfocito T cooperador Agregado linfático

Célula plasmática

IgA Células acinares

Luz acinar

Pieza secretora

Linfocito T supresor

Ganglio linfático regional

Figura 12-5. La estructura inmunitaria de la glándula lagrimal. Hay células plasmáticas por todo el intersticio de la glándula lagrimal. Producen una inmunoglobulina A (IgA) dimérica que difunde al interior de las células acinares. Se añade una pieza secretora, que permite el transporte de la inmunoglobulina a la luz acinar (sIgA). Dentro del epitelio de la glándula lagrimal, los linfocitos T supresores superan a los linfocitos T cooperadores, lo que también ocurre en el intersticio de la glándula. Los linfocitos B se encuentran en agregados periductales, a veces asociados a las células dendríticas de Langerhans o los macrófagos, que procesan y presentan antígenos. La interacción con otros tejidos linfáticos mucosos, como la placa de Peyer del intestino, así como los ganglios linfáticos regionales, es posible a través de los linfocitos que emigran. (Adaptado de Wieczorek R, Jakobiec FA, Sacks EH, Knowles DM: Immunoarchitecture of the normal human lacrimal gland: Relevancy for understanding pathologic conditions. Ophthalmology 1988;95(1):100-109; con autorización.)

ENFERMEDADES OCULARES ALÉRGICAS

CONJUNTIVITIS ALÉRGICA (FIEBRE DEL HENO) Presentación clínica Los pacientes con conjuntivitis alérgica se quejan de prurito, tirantez y tumefacción alrededor de los ojos. Afecta a personas de todas las edades y es un trastorno muy común que se acompaña a menudo de otras enfermedades atópicas, como la rinitis alérgica (véase capítulo 9). Puede ser estacional o perenne en función de los antígenos causales, y a menudo hay antecedentes familiares de alergia. Aunque puede haber edema conjuntival, inyección y tumefacción palpebral, los síntomas superan en gran medida a los signos objetivos (figura 12-6). Aunque puede haber eosinófilos en la sustancia propia conjuntival, raramente se encuentran en el epitelio y no suelen detectarse en un raspado conjuntival. Además de la anamnesis, las pruebas cutáneas o la determinación de anticuerpos IgE en el laboratorio constituyen el principal método de identificación de los alérgenos causales (véase capítulo 3).

Patogenia En la patogenia de la conjuntivitis alérgica participa una reacción de hipersensibilidad del tipo I que inicia la unión del antígeno a una molé-

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cula de IgE específica receptora situada sobre el mastocito sensibilizado. La unión específica del alérgeno da lugar a la generación y liberación de mediadores inflamatorios mastocitarios, como la histamina, los leucotrienos, las prostaglandinas y factores quimiotácticos de neutrófilos y eosinófilos. Los tejidos del ojo pueden manifestar reacciones alérgicas mediadas por la IgE tempranas (15 a 60 minutos) y tardías (2 a 6 horas).

Tratamiento El tratamiento de la conjuntivitis alérgica puede verse muy facilitado por la identificación y eliminación del alérgeno causal. Las compresas frías aplicadas en las zonas orbitarias consiguen cierto alivio sintomático, y a los pacientes se les debe decir que el frotado intensifica los síntomas. Las combinaciones de antihistamínicos-vasoconstrictores tópicos como fosfato de antazolina al 0,05%/clorhidrato de nafazolina al 0,5% pueden ser suficientes en casos leves. Levocabastina al 0,05% es un antihistamínico H1 potente con una eficacia demostrada en el alivio del prurito ocular. Este antihistamínico se combina a menudo con un estabilizador del mastocito como lodoxamida al 0,1% en aquellos sujetos con una exposición continua al alérgeno3. La combinación estabilizador del mastocito/antihistamínico (tabla 12-2) aporta la comodidad de la posología de dos veces al día, pero tiende a ser más activa en el

TABLA 12-1 Características clínicas de las conjuntivitis alérgica, vernal y atópica Conjuntivitis alérgica

Queratoconjuntivitis vernal

Queratoconjuntivitis atópica

Patogenia

Reacción de hipersensibilidad mediada por IgE del tipo I frente a antígeno ambiental

Reacción de hipersensibilidad combinada Hipersensibilidad mediada por IgE mediada por IgE del tipo I y celular del tipo I crónica del tipo IV Inmunidad celular reducida

Variación estacional

A menudo estacional; empeora con recuentos altos de polen Se asocia a rinitis alérgica

Se exacerba en primavera y verano

Sin variación estacional

Más frecuente en climas cálidos

Comienza al final de la

Edades afectadas

Todas las edades

3-25 años; 80% de los casos en pacientes menores de 14 años

Enfermedad conjuntival

Inyección y edema (quemosis) conjuntival

Conjuntiva tarsal superior con papilas gigantes La forma límbica muestra papilas gelatinosas en el limbo

adolescencia; muchos casos remiten a los 40-50 años Conjuntivitis papilar de la conjuntiva palpebral inferior Puede haber cicatrización conjuntival y simbléfaron

Complicaciones corneales Sin úlceras ni cicatrices corneales Úlcera vernal superficial con vascularización

Vascularización corneal profunda y fusión corneal en casos graves

Raspado conjuntival

Raramente se ven eosinófilos

A menudo muchos eosinófilos y gránulos eosinofílicos libres Más de dos eosinófilos por campo de aumento alto es patognomónico

Eosinófilos raros y sin gránulos eosinofílicos libres

Párpados

Edema periorbitario y palpebral

Tumefacción y ptosis de los párpados superiores

Dermatitis atópica de los párpados Mala aposición al globo debido a la cicatrización de la piel del párpado

Ig, inmunoglobulina.

200

ENFERMEDADES OCULARES ALÉRGICAS

prurito que en el enrojecimiento. Etabonato de loteprednol al 0,2% es un corticosteroide modificado que pretende minimizar los efectos adversos inducidos por el esteroide mientras controla la inflamación de la superficie ocular. Los preparados de corticosteroides tópicos más potentes pueden precipitar un glaucoma y cataratas esteroideas o exacerbar infecciones microbianas. A los pacientes con rinoconjuntivitis alérgica les puede ser beneficiosa la hiposensibilización con alérgeno.

Figura 12-6. Conjuntivitis alérgica con edema conjuntival acentuado y ligera inyección. Esto se acompaña a menudo de una rinitis alérgica (fiebre del heno). (Reproducido de Spalton DJ, Hitchings RA, Hunter PA: Atlas of Clinical Ophthalmology. London, Gower, 1984, pp. 5.2, 10.9; con autorización.)

QUERATOCONJUNTIVITIS VERNAL Presentación clínica La queratoconjuntivitis vernal es una conjuntivitis bilateral y recidivante que afecta a personas de 3 a 25 años. El término vernal se refiere a la exacerbación primaveral (primavera y verano) de los síntomas. Pero puede no haber una asociación directa entre los síntomas y los alérgenos estacionales. Este trastorno es más prevalente en climas cálidos y puede remitir en los más fríos. Los síntomas del prurito y la fotofobia pueden ser intensos, y es una suerte que la mayoría de los pacientes se quede asintomática entre los 20 y 30 años de edad. Hay dos formas de la enfermedad: la palpebral y la límbica. La forma palpebral afecta a la conjuntiva tarsal superior, con la aparición de elevaciones aplanadas grandes denominadas papilas gigantes. Estas papilas, que suelen tener más de 1 mm de diámetro, pueden verse fácilmente (sin aumentos) al evertir el párpado superior (figura 12-7). La forma límbica muestra una hipertrofia papilar gelatinosa de la conjuntiva límbica (figura 12-8), a menudo con concreciones de eosinófilos llamadas gránulos de Trantas. La córnea puede afectarse, con una pérdida punteada fina de células epiteliales o una úlcera corneal vernal (figura 12-9). En algunos pacientes aparecen opacidades en el cristalino. El raspado conjuntival suele revelar muchos eosinófilos. Puede haber concentraciones séricas elevadas de IgE, así como anticuerpos IgE específicos frente a alérgenos ambientales. La mayoría de los pacientes tiene antecedentes personales y familiares de otros trastornos atópicos.

TABLA 12-2 Medicamentos para la alergia ocular Categoría farmacológica

Medicamento

Combinación de antihistamínico y vasoconstrictor

Nafazocina Nafazolina con feniramina HCl de nafazolina/maleato de feniramina HCl de nafazolina/fosfato de antazolina

Posología Hasta 4/día

AINE tópicos

Ketorolaco trometamina al 0,5%

4/día

Antagonistas del receptor H1

HCl de levocabastina Difumarato de emedastina

Hasta 4/día

Estabilizadores del mastocito

Cromoglicato sódico Cromoglicato sódico al 4% Lodoxamida trometamina al 0,1%

4/día

Antagonistas del receptor H1 y estabilizador del mastocito

Clorhidrato de olopatandina

2/día

Antagonistas del receptor H1, estabilizador del mastocito y AINE

HCl de acelastina al 0,05% Nedocromilo al 2% Pemirolast potásico al 0,1% Fumarato de ketotifeno al 0,025%

2/día

Corticosteroides modificados

Etabonato de loteprednol al 0,2%

4/día

AINE, antinflamatorio no esteroideo; HCl, ácido hidroclórico.

ENFERMEDADES OCULARES ALÉRGICAS

Patogenia Aunque el gran número de eosinófilos y mastocitos desgranulados hace pensar en la participación importante de la hipersensibilidad del tipo I, este mecanismo no puede explicar todas las observaciones. Las papilas gigantes contienen colágeno recién sintetizado y un número enorme de mastocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos. Se ha dicho que en el proceso interviene una hipersensibilidad tardía mediada por linfocitos T. Los mediadores químicos inflamatorios como la proteína básica principal del eosinófilo son citotóxicos para el epitelio corneal y pueden contribuir a la formación de una úlcera vernal que ponga en peligro la visión.

Tratamiento

201

ción de antihistamínico/estabilizador del mastocito (véase tabla 12-2) puede favorecer el cumplimiento de la posología de dos veces diarias, una particular ventaja en los niños. Otros inmunomoduladores tópicos, como ciclosporina, pueden ser una opción terapéutica, sobre todo cuando no pueden reducirse los corticosteroides. La úlcera vernal puede amenazar la visión, en especial en niños susceptibles a la aparición de ambliopía. Una vez controlada la inflamación ocular, la queratectomía superficial para eliminar la placa vernal favorece a menudo el crecimiento de epitelio sano. El segundo componente del tratamiento requiere la intervención de un alergólogo que pueda ayudar a identificar y eliminar el alérgeno del ambiente.

QUERATOCONJUNTIVITIS ATÓPICA

La desgranulación mantenida del mastocito con el reclutamiento consiguiente de eosinófilos indica que la estabilización del mastocito es clave en el tratamiento. Los fármacos como lodoxamida al 0,1% o cromoglicato disódico al 2% se combinan a menudo con un ciclo corto de corticosteroides tópicos para componer un régimen eficaz. La combina-

Figura 12-7. Conjuntivitis vernal, forma palpebral. Las elevaciones papilares gigantes se ven fácilmente sin aumentos.

Presentación clínica La queratoconjuntivitis atópica es una queratoconjuntivitis bilateral crónica que aparece en pacientes con dermatitis atópica. Los síntomas de prurito y quemazón pueden ser intensos. Los casos avanzados tienen a menudo una secreción mucopurulenta fibrosa. El trastorno alérgico es más frecuente en los varones adultos y varones adolescentes y tiende a remitir a los 50 años de edad. Los párpados están engrosados, indurados y liquenificados (figura 12-10A), a veces con suficiente cicatrización como para impedir la aposición del párpado sobre el globo. A menudo hay una infección estafilocócica crónica de los bordes palpebrales, con una hiperemia del borde palpebral y depósitos costrosos en los párpados. La conjuntiva palpebral inferior y del fondo de saco está afectada por una conjuntivitis papilar crónica (figura 12-10B). La conjuntiva límbica puede estar engrosada con elevaciones gelatinosas. Los cambios corneales pueden ser intensos: la cicatrización superficial, la vascularización, las úlceras epiteliales recidivantes y la perforación corneal pueden ser complicaciones que pongan en peligro la visión (figura 12-10C). Alrededor del 10% de los pacientes con dermatitis atópica presenta cataratas (figura 12-11).

Patogenia La patogenia de la queratoconjuntivitis atópica puede parecerse a la de la dermatitis atópica (véase capítulo 15). La IgE total y los anticuerpos

A

Elevaciones papilares gelatinosas

B Figura 12-8. Conjuntivitis vernal, forma límbica. Obsérvense las elevaciones papilares gelatinosas del tejido límbico.

Figura 12-9. Conjuntivitis vernal con úlcera corneal vernal.

202

ENFERMEDADES OCULARES ALÉRGICAS

IgE específicos frente al alérgeno en el suero están elevados en la mayoría de los pacientes, y a veces aumentan y disminuyen con los síntomas. Los recuentos de mastocitos están elevados en los tejidos inflamados. En la dermatitis atópica se ha detectado IgE de superficie no sólo en los mastocitos y en los basófilos sino en los macrófagos y las células dendríticas, lo que señala otra vía por la que la IgE puede desencadenar la inflamación. La deficiencia de linfocitos T supresores en la dermatitis atópica, un trastorno relacionado, proporciona más apoyo a una alteración de la inmunidad celular.

Tratamiento Puede emplearse un régimen análogo al de otras enfermedades alérgicas, apoyado en un estabilizador del mastocito y un antihistamínico. En los casos resistentes puede añadirse al régimen ciclosporina por vía tópica. Hay que tener una precaución especial con los corticosteroides tópicos debido a la tendencia a la fusión e infección corneales. La predisposición de los pacientes a adquirir infecciones por el herpes simple es una amenaza constante, y el eccema herpético requiere tratamiento con aciclovir por vía oral y triflurotimidina por vía tópica. En ocasiones hacen falta corticosteroides o corticosteroides y ciclosporina sistémicos.

OTROS TRASTORNOS RELACIONADOS Hay otras enfermedades conjuntivales y corneales que hay que señalar. La conjuntivitis papilar gigante (figura 12-12) aparece cuando el párpado superior se encuentra con un cuerpo extraño, como una lente de contacto, una prótesis o una sutura expuesta. Las papilas, compuestas de colágeno, muestran una intensa infiltración por eosinófilos, basófilos y mastocitos. Una limpieza escrupulosa para eliminar los depósitos de proteínas de la lente, el cambio a una lente con un diseño diferente y el uso de cromoglicato o de un antinflamatorio por vía tópica pueden permitir al paciente seguir llevando lentes. La piel periocular inflamada y descamativa; la hiperemia del borde palpebral, y la inyección conjuntival son características de la dermatoconjuntivitis de contacto (figura 12-13). Pueden producirse una cicatrización de la conjuntiva de los fondos de saco, el cierre del orificio lagrimal y el acortamiento de la piel del párpado inferior, con una mala aposición al globo. Esta respuesta de hipersensibilidad del tipo IV puede ocurrir en reacción a la aplicación tópica de muchas sustancias, como los cosméticos y los medicamentos oftálmicos, como neomicina, epinefrina y atropina. En la queratoconjuntivitis flictenular (figura 12-14), una lesión corneal inflamada y elevada suele ulcerarse y después se resuelve

Secreción mucopurulenta

D A

Figura 12-10. A. Queratoconjuntivitis atópica con párpados engrosados e indurados. Obsérvese la pérdida de pestañas. En el ojo izquierdo se ha aplicado adhesivo tisular para una perforación corneal. B. Queratoconjuntivitis atópica con conjuntivitis papilar crónica. Obsérvese la secreción mucopurulenta filante que se ve a menudo en este trastorno. C. Queratoconjuntivitis atópica con cicatrización y vascularización corneal.

B

C

Figura 12-11. Catarata en paciente con dermatitis atópica.

ENFERMEDADES OCULARES ALÉRGICAS

Figura 12-12. Lesiones características de la conjuntivitis papilar gigante. Estas elevaciones en forma de clavos de botas en la conjuntiva tarsal superior, evidentes al evertir el párpado superior, aparecen cuando este párpado se encuentra con un cuerpo extraño, como una lente de contacto o una sutura expuesta.

203

espontáneamente en varias semanas dejando una cicatriz visible. Se cree que este trastorno es una respuesta de hipersensibilidad del tipo IV a antígenos microbianos de especies de Staphylococcus, especies de Candida o la tuberculosis. La limpieza palpebral y los antibióticos tópicos pueden acelerar la resolución de la inflamación limitando la cicatrización del eje visual. Los infiltrados marginales catarrales empiezan en el estroma corneal anterior, paralelos al limbo, y muestran un intervalo lúcido de córnea transparente (figura 12-15). Este proceso autolimitado puede deberse al depósito de inmunocomplejos en la córnea provocado por microorganismos infecciosos. El trastorno responde a menudo al tratamiento de la blefaritis asociada con limpieza del párpado, antibióticos y el uso prudente de corticosteroides tópicos. La queratitis ulcerosa periférica (figura 12-16) aparece junto a las enfermedades vasculares del colágeno, como la artritis reumatoide, la policondritis recidivante, la esclerosis sistémica progresiva, la granulomatosis de Wegener y la poliarteritis nudosa. Se manifiesta en forma de inflamación, úlceras y adelgazamiento de la córnea y la esclerótica adyacente. El control de la enfermedad sistémica es el abordaje terapéutico más eficaz. En una serie de pacientes con artritis reumatoide y escleritis necrosante o queratitis ulcerosa periférica se observó una menor mortalidad con el uso de inmunodepresores sistémicos. La úlcera de Mooren (figura 12-17) es una enfermedad inflamatoria crónica y rara de la periferia de la córnea caracterizada por un adelgazamiento progresivo y una pérdida del estroma corneal anterior. Los esteroides por vía tópica, la resección de la conjuntiva límbica inflamada adyacente a la úlcera y la inmunosupresión sistémica son el abordaje escalonado que más se usa para tratar esta enfermedad. La úlcera de Mooren se ha asociado recientemente a la hepatitis C crónica; estos casos han respondido al tratamiento con interferón α-2b.

ENFERMEDADES DE LA ESCLERÓTICA

Figura 12-13. Dermatoconjuntivitis de contacto a neomicina, con piel periocular inflamada y descamativa característica, hiperemia en el borde palpebral e inyección conjuntival. Pueden aparecer una cicatrización de la conjuntiva de los fondos de saco, un cierre de los puntos y un acortamiento de la piel del párpado inferior con mala aposición al globo.

La pared opaca del globo ocular se llama esclerótica (véase figura 12-3). Es avascular y está compuesta sobre todo de colágeno y tejido elástico. La epiesclerótica es una membrana fibrovascular que rodea la esclerótica, la nutre, permite el movimiento suave del globo y, junto a las vainas musculares con las que se fusiona, evita un movimiento excesivo. El ojo y la órbita pueden considerarse como una articulación de bola y hueco modificada en la que la epiesclerótica es análoga a la sinovial. Muchas de las enfermedades vasculares del colágeno que provocan la inflamación de las articulaciones también producen una escleritis o una epiescleritis (cuadro 12-1). Normalmente la inflamación de estas estructuras profundas puede diferenciarse de la inflamación conjuntival por la anamnesis y la exploración clínica. En la inflamación de la esclerótica se produce dolor ocular profundo, pero en la conjuntivitis no. Lo más importante es la exploración de la esclerótica con luz de sol. La inflamación vascular profunda aparece violeta, y al aumentar el adelgazamiento de la esclerótica, puede observarse mejor la coroides más oscura. Como la escleritis es a menudo bilateral y recurrente, el adelgazamiento escleral puede verse en el otro ojo o en zonas inflamadas del mismo ojo. El tejido afectado es doloroso a la palpación; esto no ocurre en la conjuntivitis. Puede conseguirse el blanqueado de los vasos conjuntivales más superficiales con fenilefrina tópica al 10% (figura 12-18), lo que revela una inflamación persistente de los vasos epiesclerales.

204

ENFERMEDADES OCULARES ALÉRGICAS

A

A

Intervalo lúcido

B Figura 12-15. Infiltrados marginales catarrales. Comienzan en el estroma corneal anterior, paralelos al limbo y muestran un intervalo lúcido de córnea transparente. Estas lesiones, que a menudo son múltiples, se propagan de forma circunferencial y, cuando se ulceran, parecen úlceras corneales infecciosas.

B

Lesión corneal vascularizada

C Figura 12-14. A. La cicatriz corneal vascularizada y triangular característica de la queratoconjuntivitis flictenular. B. Imagen ampliada que detalla la lesión corneal elevada y con inflamación activa. Esta zona elevada suele ulcerarse y después se resuelve espontáneamente en varias semanas, dejando una cicatriz que dificulta la visión.

Figura 12-16. Inflamación, úlcera y adelgazamiento de la córnea y de la esclerótica adyacente, característico de la queratitis ulcerosa periférica. Este trastorno aparece junto a otras enfermedades vasculares del colágeno, como la artritis reumatoide (como en este caso), el lupus eritematoso sistémico, la policondritis recidivante, la esclerosis sistémica progresiva, la granulomatosis de Wegener y la poliarteritis nudosa.

ENFERMEDADES OCULARES ALÉRGICAS

EPIESCLERITIS Y ESCLERITIS Presentación clínica La epiescleritis es con frecuencia asintomática pero puede acompañarse de una sensación de calor o de pinchazos en el ojo. El inicio suele ser brusco. La ingurgitación vascular epiesclerótica puede producirse en tres patrones: sectorial, difuso o nodular (figura 12-19). No se observa ninguna necrosis ni edema escleral. El ojo raramente duele a la palpación y la visión siempre es normal. Por el contrario, la escleritis suele tener un comienzo gradual y desarrollarse en varios días. En la mayoría de los casos, el síntoma predominante es un dolor profundo y penetrante que puede ser intenso y radiarse hacia las estructuras adyacentes. Puede haber lagrimeo y fotofobia, y la agudeza visual puede estar reducida, sobre todo en la escleritis posterior.

205

En la clínica, la escleritis puede dividirse en cinco tipos diferentes4: 1. La escleritis anterior nodular tiene una o más zonas localizadas de inflamación escleral sin necrosis. Al contrario que la epiescleritis nodular, estos nódulos son dolorosos y no se mueven sobre el tejido subyacente. 2. La escleritis anterior difusa se caracteriza por una afectación escleral anterior más difusa (figura 12-20). 3. La escleritis anterior necrosante con inflamación se asocia a la mayor morbilidad, debida a regiones de oclusión vascular y pérdida de la sustancia escleral (figura 12-21). Las crisis pueden llevar a la destrucción total de la esclerótica con abultamiento del contenido ocular o incluso perforación y pérdida del ojo. 4. La escleromalacia perforante produce una pérdida de esclerótica sin signos ni síntomas de inflamación y aparece casi exclusivamente en los pacientes con artritis reumatoide crónica (figura 12-22). 5. La escleritis posterior no se acompaña de inflamación anterior y con frecuencia no se diagnostica. La exploración de la retina puede indicar desprendimientos exudativos, coroiditis y pliegues coroideos o vitritis (figura 12-23). En la figura 12-24 se muestra una tomografía computarizada de un paciente con una escleritis posterior que muestra la mayor radiodensidad de la esclerótica derecha afectada.

Patogenia Varias enfermedades se han asociado a la escleritis y la epiescleritis (véase cuadro 12-1). La artritis reumatoide es la más común, pero

CUADRO 12-1 A

Enfermedades asociadas a la epiescleritis y la escleritis Enfermedades infecciosas Herpes simple Herpes zóster Tuberculosis Enfermedad de Lyme Sífilis Enfermedades cutáneas Pioderma gangrenoso Porfiria Acné rosácea

B Figura 12-17. La úlcera de Mooren es una enfermedad inflamatoria crónica rara de la periferia de la córnea, caracterizada por un adelgazamiento progresivo y pérdida del estroma corneal anterior. La progresión circunferencial y central se ilustra por el aspecto de la lesión en el momento de la presentación (A) y 3 meses después (B). El infiltrado celular en la conjuntiva adyacente a la úlcera y la prueba de la estimulación linfocitaria por el antígeno corneal indican un fenómeno autoinmunitario.

Enfermedades reumatológicas Artritis reumatoide Granulomatosis de Wegener Enfermedad inflamatoria intestinal Enfermedades reumáticas asociadas al HLA-B27 Policondritis recidivante Poliarteritis nudosa Arteritis de células gigantes Enfermedad de Behçet Sarcoidosis Polimiositis Nefropatía por IgA HLA, antígeno de histocompatibilidad del leucocito; Ig, inmunoglobulina.

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ENFERMEDADES OCULARES ALÉRGICAS

A

B Figura 12-18. Epiescleritis difusa (A) y el mismo ojo varios minutos después de aplicar fenilefrina al 10% tópica (B). Obsérvese que el vasoconstrictor tópico blanquea los vasos conjuntivales, pero que los vasos epiesclerales inflamados persisten.

Figura 12-19. Epiescleritis nodular.

Figura 12-20. Escleritis anterior difusa.

Zona de isquemia

A

B Figura 12-21. Escleritis anterior necrosante con un patrón de inflamación nodular. Obsérvese la zona isquémica del nódulo.

ENFERMEDADES OCULARES ALÉRGICAS

no puede identificarse ninguna causa en más del 50% de los pacientes. Se ha observado un infiltrado linfocitario en la epiescleritis, pero en la escleritis la respuesta inflamatoria es granulomatosa, con necrosis fibrinoide rodeada de fibroblastos en empalizada, linfocitos, células plasmáticas, polimorfonucleares y células gigantes ocasionales. También se ve una vasculitis por inmunocomplejos que puede intervenir en la inflamación escleral asociada a las enfermedades del tejido conjuntivo. La escleritis en los pacientes con artritis reumatoide y una afectación articular y extrarticular grave indica un mal pronóstico; si no se trata, la mayoría de estos pacientes fallece en menos de 5 años5. La escleritis puede señalar actividad sistémica en el lupus eritematoso.

207

Tratamiento La epiescleritis suele resolverse sin tratamiento en 2 a 3 semanas, aunque la forma nodular puede durar hasta 2 meses. Si los síntomas lo aconsejan, los esteroides tópicos pueden acelerar la resolución. Las crisis recidivan a menudo, pero no causan ninguna lesión permanente ni afectan a la visión. Sólo en casos raros la epiescleritis evoluciona a una escleritis. Los esteroides tópicos raramente son suficientes para el tratamiento de la escleritis. Los antinflamatorios no esteroideos sistémicos son a menudo eficaces en la enfermedad no necrosante y deben ser la primera elección en los episodios primarios o recidivas leves; a menudo son eficaces 70-100 mg/día de indometacina o 600-1800 mg/día de tolmetina. Si hay zonas avasculares o en la enfermedad grave o que no remite son necesarios 80-120 mg/día de prednisona sistémica. Se administra el tratamiento suficiente para aplacar la inflamación, permitiendo el paso gradual a fármacos antinflamatorios no esteroideos o inmunodepresores, como metotrexato o azatioprina. La escleritis puede ser un aviso importante de la necesidad de tratar una enfermedad autoinmunitaria sistémica.

Figura 12-22. Escleromalacia perforante en un paciente con artritis reumatoide.

D

I

A

Inflamación escleral

B Figura 12-23. Retina de un paciente con una escleritis posterior. Obsérvese las zonas de inflamación coroidea.

Figura 12-24. Tomografía computarizada de un paciente con una escleritis posterior. Obsérvese la zona de inflamación en la esclerótica derecha.

208

ENFERMEDADES OCULARES ALÉRGICAS

UVEÍTIS La úvea está compuesta del iris, el cuerpo ciliar y la coroides (véase figura 12-3). Son estructuras vasculares muy pigmentadas cuya principal función es aportar nutrición al ojo. Además, los músculos del iris y del músculo ciliar, respectivamente, controlan la apertura pupilar y la acomodación del cristalino. La uveítis es una inflamación de cualquier parte de la úvea o la retina y puede deberse a diversos microorganismos infecciosos y enfermedades sistémicas (cuadro 12-2). Pero en muchos casos no se encuentra ninguna causa6. La uveítis se clasifica a menudo en función del foco primario de inflamación. La iritis (uveítis anterior) aparece con frecuencia en las enfermedades relacionadas con el antígeno B27 del locus de histocompatibilidad (HLA), como la espondilitis anquilosante, el síndrome de Reiter y la artritis psoriásica. La iridociclitis se caracteriza por una infla-

CUADRO 12-2

Enfermedades asociadas a la uveítis anterior y posterior

mación del iris y del cuerpo ciliar. La iridociclitis crónica que se ve sobre todo en la artritis reumatoide juvenil pauciarticular (figura 12-25) ejemplifica las secuelas de esta inflamación. La inflamación ocular es con más frecuencia una enfermedad pauciarticular seronegativa con anticuerpos antinucleares que puede causar una lesión grave a pesar de una esclerótica y conjuntiva aparentemente normales y sin inflamación. Es importante la evaluación oftalmológica periódica de los pacientes con artritis reumatoide juvenil, ya que el diagnóstico temprano y el tratamiento rápido con esteroides tópicos y fármacos dilatadores reducen las complicaciones oculares (tabla 12-3). La uveítis intermedia manifiesta una inflamación más generalizada del vítreo, con muchas células vítreas que se juntan para formar cúmulos y velos (figura 12-26). Puede empezar a formarse una membrana fibrovascular y una capa de restos celulares en la periferia de la retina, un trastorno conocido como pars planitis (véase figura 12-26B). En la retinitis y la coroiditis (uveítis posterior), las principales zonas de inflamación son la retina y la coroides vascular. Puede haber signos de inflamación en la cámara anterior y en el vítreo. La enfermedad de Behçet muestra con frecuencia una arteritis oclusiva de la retina y una periflebitis (figura 12-27). Los pacientes con una enfermedad de Behçet muestran muchas veces úlceras aftosas en la boca y en los genitales, eritema nudoso, poliartritis y trastornos del sistema nervioso central,

Uveítis anterior (iritis, iridociclitis) Enfermedades del tejido conjuntivo Espondilitis anquilosante Síndrome de Reiter Artritis psoriásica Artritis reumatoide juvenil Enfermedades asociadas al HLA-B27 Enfermedades infecciosas Herpes zóster Herpes simple Sífilis Otras Sarcoidosis Crisis de glaucomatociclitis Iridociclitis heterocrómica Uveítis predominantemente posterior (que afecta a coroides, retina, vasos de la retina, nervio óptico, vítreo) Enfermedades infecciosas Retinocoroiditis toxoplásmica Herpes zóster Herpes simple Citomegalovirus Sífilis Cándida Tuberculosis Posible histoplasmosis ocular Granuloma por nematodo Otras Pars planitis Sarcoidosis Coriorretinitis en perdigonada Enfermedad de Behçet Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada Oftalmía simpática

A

Ojo blanco Catarata Sinequias posteriores Queratopatía en banda

B Figura 12-25. La iridociclitis crónica de la artritis reumatoide juvenil. Este proceso morboso puede provocar adherencias del iris, cataratas, depósito de calcio en la córnea y glaucoma. Puede producirse una lesión aunque la esclerótica y la conjuntiva no estén inflamadas y sean aparentemente normales. El diagnóstico temprano y el tratamiento rápido con esteroides tópicos y dilatadores son fundamentales para impedir o limitar la lesión ocular. (Reproducido de Spalton DJ, Hitchings RA, Hunter PA: Atlas of Clinical Ophthalmology. London, Gower, 1984, pp. 5.2, 10.9; con autorización.)

ENFERMEDADES OCULARES ALÉRGICAS

además de anomalías en la retina. Hay una fuerte asociación entre esta enfermedad y el HLA-B51. El tratamiento corto con corticosteroides es útil, pero parece más eficaz la inmunosupresión sistémica prolongada con azatioprina o ciclosporina. El síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (figura 12-28) y la oftalmía simpática (figura 12-29) afectan sobre todo a la coroides. La primera, una uveítis granulomatosa difusa, afecta a los vasos coroideos y al epitelio pigmentado situado por encima, así como a la retina. Los pacientes con este síndrome muestran a menudo una falta de pigmentación en las pestañas (poliosis) junto a vitíligo y alopecia. Las manifestaciones en el sistema nervioso central del síndrome de Vogt-KoyanagiHarada son la sordera, los acúfenos y las convulsiones. Los corticosteroides sistémicos, por vía tópica o mediante inyección periocular, son las modalidades adecuadas para esta enfermedad. La oftalmía simpática se caracteriza por la presencia de nódulos de Dalens-Fuchs (grupos de células inflamatorias por debajo del epitelio pigmentado de la reina) que aparecen en los dos ojos tras una lesión de uno de ellos. A través de un mecanismo desconocido, la penetración en un ojo da lugar a la formación de estos nódulos en el otro (simpatizante). El proceso puede comenzar en cualquier lugar entre 10 días y decenios después de una intervención quirúrgica o un traumatismo ocular penetrante. Pero si el ojo lesionado se extrae antes del comienzo de la inflamación en el otro ojo, no aparece la oftalmía simpática.

209

ser difícil de diferenciar de la conjuntivitis sin una exploración biomicroscópica (lámpara de hendidura), pero el dolor y la sensibilidad a la luz son más acentuados en la iritis. La conjuntiva está inyectada, en especial alrededor de la córnea (figura 12-30). La pupila puede ser más pequeña en el ojo inflamado. Pueden formarse precipitados inflamatorios, llamados precipitados queratósicos (figura 12-31), en la parte posterior de la córnea. Pueden aparecer nódulos inflamatorios en el iris o en el borde de la pupila (nódulos de Koeppe) (figura 12-32), y pueden formarse adherencias entre el iris y la córnea o el cristalino (véase figura 12-25). Pueden observarse células inflamatorias en el vítreo que pueden juntarse y formar opacidades visibles para el paciente como «flotadores» (véase tabla 12-3). La vasculitis se caracteriza por exudación, man-

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Un paciente con una iritis aguda suele experimentar enrojecimiento, fotofobia, lagrimeo, dolor y reducción de la visión bruscos. Esto puede

A

TABLA 12-3 Directrices respecto a la frecuencia de exploraciones oftalmológicas en niños con ARJ* Edad de inicio Subtipo de ARJ al inicio

<7 años†

≥7 años‡

Pauciarticular ANA + ANA –

H§ M

M M

Poliarticular ANA + ANA –

H§ M

M M

Sistémica

B

B

*Riesgo alto (H) indica exploraciones oftalmológicas cada 3-4 meses. Riesgo medio (M) indica exploraciones oftalmológicas cada 6 meses. Riesgo bajo (B) indica exploraciones oftalmológicas cada 12 meses. † Todos los pacientes se consideran de riesgo bajo 7 años después del inicio de la artritis y se les deben hacer exploraciones anuales de forma indefinida. ‡ Todos los pacientes se consideran de riesgo bajo 4 años después del inicio de la artritis y se les deben hacer exploraciones anuales de forma indefinida. § Los pacientes de riesgo alto se consideran de riesgo medio 4 años después del inicio de la artritis. ANA, anticuerpos antinucleares; ARJ, artritis reumatoide juvenil. Tomado de Guidelines for ophthalmologic examinations in children with juvenile rheumatoid arthritis. Sections on rheumatology and section on ophthalmology. Pediatr 1993;92:295.

B Figura 12-26. A. Opacidades de la uveítis intermedia. Los restos inflamatorios del vítreo pueden unirse y formar opacidades vítreas, visibles para el paciente en forma de «flotadores» oscuros. Estas opacidades vítreas inflamatorias puede verlas el explorador mediante retroiluminación como partículas brillantes contra el reflejo rojizo de la retina. B. Apretando sobre la porción inferioranterior de la esclerótica cerca del limbo, puede ponerse a la vista la parte anterior de la retina (región plana) de este paciente. Está cubierta por una membrana inflamatoria blanca que se extiende al interior del vítreo. Este trastorno también puede asociarse a la papilitis del nervio óptico y el edema macular.

210

ENFERMEDADES OCULARES ALÉRGICAS

Isquemia con hemorragia Arteria ocluida

A

B

Figura 12-27. Vasculitis retiniana oclusiva en la enfermedad de Behçet. Obsérvese la arteria ocluida y blanqueada. Distal a la oclusión vascular hay una zona de isquemia retiniana con hemorragia.

B

A

Figura 12-28. A. La coroiditis exudativa difusa del síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada. Esta uveítis granulomatosa crónica y difusa afecta a los vasos coroideos, el epitelio pigmentado situado por encima y a la retina. B. A menudo se observa una pérdida de la pigmentación de las pestañas (poliosis) junto a vitíligo y alopecia.

Nódulos de Dalen-Fuchs

A

B

Figura 12-29. Las lesiones amarillas mostradas aquí son nódulos de Dalen-Fuchs: grupos de células inflamatorias por debajo del epitelio pigmentado de la retina. Son características de la oftalmía simpática. Este trastorno es una panuveítis crónica bilateral que sigue a una lesión penetrante de un ojo. El mecanismo por el que la penetración en un ojo provoca esta respuesta en el ojo simpático todavía se desconoce.

ENFERMEDADES OCULARES ALÉRGICAS

211

Figura 12-30. Iritis con enrojecimiento perilímbico. Obsérvese el anillo de inyección perilímbica tan característico de la iritis.

Precipitados inflamatorios (queratósicos)

A

B Figura 12-31. Precipitados inflamatorios (queratósicos) vistos en la superficie posterior de la córnea.

Nódulos de Koeppe

A

B Figura 12-32. Uveítis con nódulos en el iris (nódulos de Koeppe).

212

ENFERMEDADES OCULARES ALÉRGICAS

guitos en los vasos, hemorragia y cierre vascular (figura 12-33). La retina puede volverse edematosa por las fugas procedentes de los vasos, lo que reduce la visión. El exudado inflamatorio en la retina y la coroides aparece blanco o amarillo. La fuga desde los vasos coroideos inflamados da lugar a menudo a una acumulación de líquido por debajo de la retina, lo que provoca un desprendimiento seroso. En los ojos con unos medios turbios, es necesaria la exploración por parte de un oftalmólogo entrenado en el uso del oftalmoscopio indirecto para evaluar toda la extensión de la enfermedad.

TRATAMIENTO El tratamiento se aborda mejor identificando y tratando la enfermedad sistémica subyacente. Pero a menudo esto no es posible, y el tratamiento inespecífico de la uveítis suele iniciarse con un corticosteroide por vía tópica, como acetato de prednisolona al 1% y dilatación pupilar/cicloplejía con atropina o escopolamina. La inflamación más grave puede requerir antinflamatorios no esteroideos por vía oral (p. ej., indometacina) o corticosteroides. Las inyecciones perioculares de corticosteroides pueden controlar la inflamación y minimizar los efectos adversos. En los casos recalcitrantes o en pacientes intolerantes a los esteroides pueden ser eficaces metotrexato o ciclosporina7,8. El tratamiento tópico no es suficiente para la inflamación de la úvea posterior, la retina ni la coroides. Es necesaria la administración sistémica o periocular de corticosteroides. Si esto no resulta, pueden usarse otros inmunodepresores.

AGRADECIMIENTO Los autores agradecen la excelente ayuda fotográfica de Diane Curtin y Joseph Warnicki.

BIBLIOGRAFÍA A

Necrosis Manguitos vasculares

B Figura 12-33. Manguitos vasculares, edema, necrosis y hemorragia en la retina. Estas observaciones son características de la retinitis por citomegalovirus.

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Amy M. Scurlock y A. Wesley Burks

13 Hipersensibilidad a los alimentos La hipersensibilidad a los alimentos es un problema alérgico clínico común. Las reacciones adversas a los alimentos se clasifican en alergia a los alimentos o intolerancia a los alimentos1,2. La utilización de estos términos ha permitido una mejor comunicación respecto a diversas reacciones a los componentes de los alimentos. Reacción adversa a los alimentos es un término general que puede aplicarse a una repuesta clínica anormal a un alimento ingerido o a un aditivo alimentario. Las reacciones adversas a los alimentos pueden ser secundarias a la hipersensibilidad a los alimentos (alergia) o a la intolerancia a los alimentos. La hipersensibilidad a los alimentos (alergia) (cuadro 13-1) es una reacción inmunitaria debida a la ingestión de un alimento o un aditivo alimentario. Esta reacción se produce sólo en algunos pacientes, puede aparecer después de comer sólo pequeñas cantidades de la sustancia y no se relaciona con ningún efecto fisiológico del alimento ni del aditivo alimentario. Para la mayoría de los médicos, el término es sinónimo a las reacciones en las que interviene la inmunoglobulina E (IgE), de las cuales la anafilaxia es el ejemplo clásico. La intolerancia a los alimentos (cuadro 13-2) es un término general que describe una respuesta fisiológica anormal a un alimento ingerido o a un aditivo alimentario. No se ha demostrado que esta reacción sea de naturaleza inmunitaria y puede deberse a muchos factores, como

CUADRO 13-1

Hipersensibilidad (alergia) a los alimentos: espectro inmunitario Mediada por IgE

contaminantes tóxicos (p. ej., histamina en la intoxicación por pescado escombroide, toxinas secretadas por especies de Shigella, Salmonella y Campylobacter), las propiedades farmacológicas de los alimentos (p. ej., cafeína en el café, tiramina en los quesos envejecidos), las características del hospedador como los trastornos metabólicos (p. ej., la deficiencia de lactasa) y las respuestas idiosincrásicas. El término intolerancia a los alimentos se ha usado a menudo en exceso y, como el término alergia a los alimentos, se ha aplicado incorrectamente a todas las reacciones adversas a los alimentos. La hipersensibilidad mediada por la IgE (tipo I) es responsable de la mayoría de las reacciones alérgicas bien caracterizadas a los alimentos, aunque se cree que mecanismos inmunitarios no mediados por la IgE son responsables de diversos trastornos por hipersensibilidad. En este capítulo estudiamos las reacciones adversas que están mediadas por la IgE, las no mediadas por la IgE o las que tienen características de ambas.

PREVALENCIA La verdadera prevalencia de reacciones adversas a los alimentos es todavía desconocida. Hasta el 25% de las personas cree que puede ser alérgico a algún alimento. Pero los mejores estudios disponibles indican que la prevalencia real de alergia a los alimentos es del 1,5%-2% de la población adulta3. La prevalencia de reacciones adversas a los alimentos en niños pequeños se calcula en el 6%-8%. Varios estudios bien controlados han revelado que la gran mayoría de las reacciones alérgicas a los alimentos ocurre en el primer año de vida.

No mediada por IgE

Síndrome de alergia oral Anafilaxia Urticaria Esofagitis eosinofílica Gastritis eosinofílica Gastroenteritis eosinofílica Dermatitis atópica Enterocolitis inducida por proteínas Enteropatía inducida por proteínas Proctitis eosinofílica Dermatitis herpetiforme

CUADRO 13-2

Intolerancia a los alimentos: reacciones adversas no inmunitarias Tóxica/farmacológica Intoxicación alimentaria por bacterias Intoxicación por metales pesados Intoxicación por pescados escombroides Cafeína Tiramina Histamina

No tóxica/intolerancia Deficiencia de lactasa Galactosemia Insuficiencia pancreática Enfermedad biliar/hepática Hernia de hiato Rinitis gustatoria Anorexia nerviosa

213

214

HIPERSENSIBILIDAD A LOS ALIMENTOS

FISIOPATOLOGÍA INMUNOGLOBULINA E Varias respuestas de hipersensibilidad a un antígeno alimentario ingerido pueden deberse a la falta de desarrollo de la tolerancia oral en un paciente con una predisposición genética o la rotura de esta tolerancia en su aparato digestivo. La falta de desarrollo o la rotura de la tolerancia oral dan lugar a la producción de un exceso de anticuerpos IgE espe-

cíficos frente a los alimentos (figura 13-1). Estos anticuerpos específicos frente a los alimentos se unen a receptores FcεI de afinidad alta en los mastocitos y los basófilos y a receptores FcεII de afinidad baja en los macrófagos, los monocitos, los linfocitos, los eosinófilos y las plaquetas2. Después de que el alérgeno alimentario se una a los anticuerpos específicos frente a él que hay en los mastocitos o los basófilos, se liberan mediadores como la histamina, las prostaglandinas y los leucotrienos. Estos mediadores favorecen entonces la vasodilatación, la contracción del músculo liso y la secreción de moco, lo que da lugar a los síntomas de la hipersensibilidad inmediata. Los mastocitos activados también

Antígeno (cacahuete)

Mucosa

Anticuerpo Mastocito

Liberación de mediadores (histamina, PGD2, etc.)

Piel

Aparato digestivo

Contracción del músculo liso, vómitos

Pulmones

Dilatación de vasos sanguíneos, urticaria, angioedema

Contracción del músculo liso, broncoespasmo

Figura 13-1. Esquema de los acontecimientos inmunitarios que subyacen a los síntomas reconocibles de la hipersensibilidad a los alimentos. Estos procesos se ponen en marcha cuando un sujeto hipersensible se expone a un alimento antigénico, como los cacahuetes. El componente antigénico del alimento, habitualmente una proteína, se une al anticuerpo inmunoglobulínico situado en la superficie de los mastocitos. Este desencadena la desgranulación y activación de los mastocitos y la liberación y generación de una amplia variedad de mediadores inflamatorios (histamina, PGD2 [prostaglandina D2], etc.). Esto da lugar a varios cambios de órgano final característicos de la alergia a los alimentos.

HIPERSENSIBILIDAD A LOS ALIMENTOS

pueden liberar diversas citocinas que forman parte de la respuesta de fase tardía mediada por la IgE. Con la ingestión repetida de un alérgeno alimentario específico, se estimula a las células mononucleares para que secreten factores liberadores de histamina. La generación «espontánea» de factores liberadores de histamina por las células mononucleares activadas en el laboratorio se ha asociado a una mayor irritabilidad cutánea en los niños con dermatitis atópica. Se ha producido un aumento en las concentraciones plasmáticas de histamina junto a la aparición de síntomas alérgicos mediados por la IgE tras provocaciones con el alimento con enmascaramiento (figura 13-2). En las reacciones digestivas mediadas por la IgE, el estudio endoscópico ha revelado una vasodilatación local, edema, secreción de moco y hemorragias petequiales. Se ha visto un aumento de la prostaglandina E2 y F2 en el suero y en las heces tras provocaciones con alimentos causantes de diarrea.

215

SIN INMUNOGLOBULINA E Aunque varios artículos han comentado otros mecanismos inmunitarios causantes de reacciones alérgicas a los alimentos, las pruebas científicas que apoyan estos mecanismos son limitadas. Las reacciones de hipersensibilidad del tipo III (mediadas por inmunocomplejos) se han evaluado en varios estudios. Aunque se ven con frecuencia complejos IgE-alimento en pacientes con hipersensibilidad a los alimentos, hay pocos apoyos de que se trate de una enfermedad mediada por inmunocomplejos con el antígeno alimentario. La hipersensibilidad del tipo IV (celular) se ha comentado en varios trastornos donde los síntomas clínicos no aparecen hasta varias horas después de la ingestión del alimento sospechoso. Este tipo de respuesta inmunitaria puede contribuir en ciertas reacciones adversas a alimentos (es decir, enterocolitis), pero carecemos de pruebas significativas que apoyen una hipersensibilidad celular específica.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA HIPERSENSIBILIDAD A LOS ALIMENTOS HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR LA INMUNOGLOBULINA E Reacciones digestivas de hipersensibilidad a los alimentos

A

B Figura 13-2. Exacerbación de dermatitis atópica en los brazos (A) y la cara (B) de un niño tras una provocación enmascarada con el alimento. (Imágenes por cortesía del Dr. Hugh A. Sampson, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD.)

Los signos y síntomas de la alergia digestiva mediada por IgE e inducida por alimentos en los seres humanos pueden ser secundarios a diversos síndromes, como el síndrome de la alergia oral, la hipersensibilidad digestiva inmediata y un pequeño subgrupo de gastroenteritis eosinofílicas alérgicas4. El síndrome de la alergia oral (cuadro 13-3) se considera una forma de urticaria de contacto que se limita casi exclusivamente a la orofaringe y que raramente afecta a otros órganos diana. Los síntomas son el prurito y angioedema rápidos de los labios, la lengua, el paladar y la faringe. Los síntomas suelen resolverse con rapidez. Este síndrome suele seguir a la ingestión de frutas y verduras frescas, alimentos no procesados. Los pacientes con rinitis alérgica secundaria a ciertos pólenes aerotransportados (en especial pólenes de ambrosía y abedul) se ven afectados con frecuencia por este síndrome, lo que es un hecho interesante. Los pacientes con alergia a la ambrosía pueden sufrir estos síntomas tras el contacto con ciertos melones (p. ej., sandía, cantalupo, melón dulce) y plátanos. Los pacientes con sensibilidad al abedul tienen a menudo síntomas después de comer patatas crudas, zanahorias, apio, manzanas y avellanas. El diagnóstico de este síndrome se hace después de una anamnesis indicativa y pruebas cutáneas del prick positivas con las frutas y verduras frescas implicadas5. El problema de este síndrome es que los extractos alergénicos comercializados de frutas y verduras pueden ser termolábiles y a menudo no ofrecen la fiabilidad de un alérgeno procedente del alimento fresco. Puede ser preciso usar el método del prick-by-prick, en el que el dispositivo usado para introducir el alérgeno en la piel se ha «pinchado» primero en el alimento. La hipersensibilidad digestiva inmediata (cuadro 13-4) es una forma de hipersensibilidad digestiva mediada por la IgE que puede acompañar a manifestaciones alérgicas en otros órganos diana6,7. Los síntomas varían pero pueden ser las náuseas, el dolor o los calambres abdominales, los vómitos y la diarrea. En estudios de niños con dermatitis atópica y alergia a los alimentos, la ingestión frecuente de un alérgeno ali-

216

HIPERSENSIBILIDAD A LOS ALIMENTOS

CUADRO 13-3

Síndrome de la alergia oral (alergia a los alimentos asociada al polen) Manifestaciones orales Quemazón Tumefacción Prurito Eritema Inicio inmediato de los síntomas Edad de inicio Más allá de la lactancia Típico <5 años Proteínas implicadas Alérgenos de fruta fresca y verduras termolábiles Polen y látex con reactividad cruzada Patología Anticuerpos inmunoglobulina E Tratamiento Evitación Cocinado del alimento Evolución natural Desconocida Tomado de Sampson HA, Anderson JA: Summary and recommendations: Classification of gastrointestinal manifestations due to immunologic reactions to foods in infants and young children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30(suppl 1):588.

CUADRO 13-4

Hipersensibilidad digestiva inmediata

mentario parece inducir una desensibilización parcial de los mastocitos digestivos, lo que reduce la intensidad de los síntomas. El diagnóstico de estos síntomas se hace por una anamnesis indicativa, unas pruebas cutáneas del prick positivas, la eliminación completa del alérgeno alimentario sospechoso durante hasta 2 semanas con resolución de los síntomas y las provocaciones orales con el alimento. Tras la evitación de un alimento en particular durante 10-14 días, no es inusual que los vómitos recidiven durante una provocación incluso cuando el paciente había ingerido antes el alimento sin vómitos.

Reacciones cutáneas y respiratorias de hipersensibilidad a los alimentos Los síntomas respiratorios y oculares son manifestaciones concurrentes comunes de reacciones mediadas por la IgE frente a los alimentos2,7. Los síntomas pueden ser el eritema periocular, el prurito y el lagrimeo; la congestión nasal, el prurito, los estornudos y la rinorrea, y la tos, los cambios de voz y las sibilancias. Los síntomas nasoculares aislados son una manifestación infrecuente de las reacciones de hipersensibilidad a los alimentos. La piel es un órgano diana frecuente en las reacciones de hipersensibilidad mediadas por IgE a los alimentos. La ingestión de los alérgenos alimentarios puede llevar a síntomas cutáneos inmediatos o agravar síntomas más crónicos. La urticaria y el angioedema agudos (véase capítulo 18) son probablemente las manifestaciones cutáneas más comunes de las reacciones de hipersensibilidad a los alimentos, y aparecen generalmente a los minutos de la ingestión del alérgeno alimentario (figura 13-3). Los alimentos que causan habitualmente estas reacciones en los niños son los huevos, la leche, los cacahuetes y los frutos secos. En los adultos, la lista comprende el pescado, el marisco, los frutos secos y los cacahuetes. La dermatitis atópica (véase capítulo 15) es una enfermedad cutánea crónica que empieza generalmente al principio de la lactancia y se caracteriza por una distribución típica, prurito extremo, curso crónico con recaídas y su asociación al asma y la rinitis alérgica8. Hasta un tercio de los niños con dermatitis atópica tiene al menos una reacción alérgica a los alimentos. Los alimentos con los que suelen reaccionar son la leche,

Manifestaciones Náuseas, dolor abdominal y vómitos en 1-2 horas Diarrea en 2-6 horas Se acompaña con frecuencia de enfermedad atópica Anticuerpos inmunoglobulínicos específicos frente a alimentos Radiográficas: hipotonía gástrica y espasmo pilórico Edad de inicio Lactancia, infancia Proteínas implicadas Leche, huevo, cacahuete, soja, cereal, pescado Patología Mediado por inmunoglobulina E Tratamiento Eliminación de proteínas Evolución natural El 80% de los casos se resuelve tras una dieta de eliminación de proteínas (excepto en el caso de la alergia al cacahuete y al pescado) Tomado de Sampson HA, Anderson JA: Summary and recommendations: Classification of gastrointestinal manifestations due to immunologic reactions to foods in infants and young children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30(suppl 1):588.

Figura 13-3. Angioedema labial. Esta reacción ocurrió en un niño tras la ingestión de pescado durante una provocación objetiva con el alimento.

HIPERSENSIBILIDAD A LOS ALIMENTOS

CUADRO 13-5

Alérgenos implicados con frecuencia en las reacciones alérgicas a alimentos en la infancia Leche Huevo Cacahuete Soja Trigo Pescado Frutos secos

CUADRO 13-6

Grastroenterocolitis eosinofílica alérgica Manifestaciones Dolor abdominal Anorexia Saciedad temprana Retraso del crecimiento Obstrucción en la salida del estómago Hemorragia gástrica o colónica ±70% de los casos atópicos Aumento de inmunoglobulina E ±Inmunoglobulina E específica del alimento 50% de los casos con eosinofilia periférica Radiográficas: obstrucción antral, enfermedad de Ménétrier, reflujo gastroesofágico, edema de la pared intestinal, vómitos, diarrea, enteropatía pierde-proteínas, reducción de albúmina

217

el huevo, el cacahuete, la soja, el trigo, el pescado y los frutos secos (cuadro 13-5). Pueden ser necesarias provocaciones con los alimentos para ayudar a diagnosticar la alergia a los alimentos en estos niños.

COMBINACIÓN DE REACCIONES MEDIADAS Y NO MEDIADAS POR LA INMUNOGLOBULINA E La gastroenteropatía eosinofílica alérgica (cuadro 13-6) es un trastorno caracterizado por la infiltración de las paredes gástrica o intestinal por eosinófilos, la falta de vasculitis y con frecuencia eosinófilos periféricos4,9. Los pacientes que presentan este síndrome tienen muchas veces náuseas y vómitos posprandiales, dolor abdominal, diarrea, esteatorrea ocasional y retraso del crecimiento (lactantes pequeños) o pérdida de peso (adultos). Parece que hay un subgrupo de pacientes con gastroenteritis eosinofílica alérgica con síntomas secundarios a alimentos. Estos pacientes suelen tener la forma mucosa de esta enfermedad con células que expresan IgE en el tejido yeyunal, aumento de IgE en el líquido duodenal, enfermedad atópica, aumento de las concentraciones séricas de IgE, pruebas cutáneas del prick positivas frente a varios alimentos y aeroalérgenos, eosinófilos en la sangre periférica, anemia ferropénica e hipoalbuminemia (figura 13-4). El diagnóstico de esta entidad se basa en una anamnesis adecuada y en una biopsia digestiva que muestre una infiltración eosinofílica (figura 13-5). Puede ser necesario biopsiar múltiples sitios (hasta ocho) para excluir realmente una gastroenteritis eosinofílica, porque los infiltrados eosinofílicos pueden estar muy parcheados. Los pacientes con la forma mucosa de la enfermedad pueden tener síntomas atópicos, como alergia a los alimentos, aumento de las concentraciones séricas de IgE, pruebas cutáneas o de radioalergoadsorción (RAST) positivas y eosinofilia perifé-

Edad de inicio Recién nacido a adolescencia Proteínas implicadas Leche de vaca, huevo, pescado, soja, cereales <50% de especificidad de la prueba cutánea Patología Infiltración eosinofílica acentuada de la mucosa y la submucosa; antro gástrico, esófago, duodeno y colon Tratamiento El 50% de los pacientes responde a eliminación dietética del alérgeno demostrado Respuesta excelente a fórmula de hidrolizados de proteínas en pacientes <2 años Respuesta excelente a fórmula de L-aminoácidos Respuesta a esteroides Evolución natural El trastorno suele ser prolongado Tomado de Sampson HA, Anderson JA: Summary and recommendations: Classification of gastrointestinal manifestations due to immunologic reactions to food in infants and young children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30(suppl 1):588.

Figura 13-4. Microfotografía que demuestra una biopsia de mucosa yeyunal con las observaciones típicas de la gastroenteritis eosinofílica. (Tomado de Mitros FA [ed]: Atlas of Gastrointestinal Pathology. New York, Gower Medical Publishing 1988, p. 5.11.)

218

HIPERSENSIBILIDAD A LOS ALIMENTOS

rica. Otros estudios de laboratorio compatibles con esta enfermedad son los cristales de Charcot-Leyden en las heces, la anemia, la hipoalbuminemia y las pruebas de D-xilosa anormales. Puede ser necesaria una dieta de eliminación de hasta 12 semanas para obtener una resolución completa de los síntomas y una normalización del aspecto histológico del intestino.

HIPERSENSIBILIDAD A LOS ALIMENTOS NO MEDIADA POR LA INMUNOGLOBULINA E La enterocolitis por proteínas de la dieta (también conocida como intolerancia proteica) (cuadro 13-7) es un trastorno que suele presentar en niños de 1 día a 1 año de edad. Los síntomas típicos se limitan al aparato digestivo y consisten en vómitos o diarrea recidivantes. Los síntomas pueden ser lo suficientemente graves para causar una deshidratación. La leche de vaca o la proteína de la soja (sobre todo en fórmulas para lactantes) suelen ser las responsables de este síndrome, aunque se ha descrito la sensibilidad al huevo en pacientes más mayores. Los niños muestran a menudo heces con sangre oculta, neutrófilos polimorfonucleares y eosinófilos y con frecuencia sustancias reductoras (que indican azúcares mal absorbidos). Las pruebas cutáneas del prick frente a la presunta proteína culpable suelen ser negativas. Las biopsias yeyunales revelan habitualmente vellosidades aplanadas, edema y un mayor número de linfocitos, eosinófilos y mastocitos (figuras 13-6 y 13-7). Una provocación alimentaria con la proteína responsable suele dar lugar a vómitos y diarrea en minutos a varias horas, lo que en ocasiones puede provocar el shock4,10. No es infrecuente encontrar niños que son intolerantes a la leche de vaca y a la proteína de la soja. Este trastorno tiende a desaparecer a los 18 a 24 meses de edad. La eliminación del alérgeno causal suele dar lugar a la mejora o resolución de los síntomas en menos de 72 horas, aunque la deficiencia de disacaridasa puede permanecer más tiempo. Las provocaciones orales con el alimento, que deben hacerse con vigilancia médica porque pueden inducir vómitos intensos, diarrea, deshidratación o hipotensión, consisten en la administración de 0,6 g/kg de peso del alérgeno alimentario sospechoso. La proctitis por proteínas de la dieta se presenta en los primeros meses de vida y a menudo es secundaria a la hipersensibilidad a la leche de vaca

o las proteínas de la soja11. Los lactantes con este trastorno no suelen parecer enfermos y tienen una heces bien formadas. Este problema suele descubrirse por la presencia de sangre (macroscópica u oculta) en las heces. Las lesiones digestivas se confinan al intestino grueso y consisten en edema mucoso con eosinófilos en el epitelio y la lámina propia. Si las lesiones son acentuadas con destrucción de las criptas, los neutrófilos son también prominentes12. Se cree, aunque sin contar con estudios bien controlados, que la colitis inducida por la leche de vaca y las proteínas de la soja se resuelve tras 6 meses a 2 años de evitación del alérgeno. La eliminación del alérgeno alimentario causal resuelve la hematoquecia en menos de 72 horas, pero las lesiones mucosas pueden tardar hasta un mes en desaparecer y van desde la inyección mucosa parcheada a la friabilidad intensa con pequeñas úlceras aftosas y hemorragia. La enfermedad celíaca es una enteropatía extensa que da lugar a una mala absorción. La atrofia vellosa total y el infiltrado celular extenso se asocian a una sensibilidad a la gliadina, la porción soluble en alcohol del gluten que se encuentra en el trigo, la avena, el centeno y la cebada (figura 13-8). Se cree que su incidencia general es de 1 cada 4000, pero se ha informado de su incidencia hasta en 1 de cada 500 en

CUADRO 13-7

Enterocolitis por proteínas de la dieta (intolerancia a proteínas) Manifestaciones Diarrea con hemorragia Anemia Emesis Distensión abdominal Retraso del crecimiento Hipotensión Leucocitos fecales Inmunoglobulina E normal Provocación con el alimento: vómitos en 3-4 h; diarrea en 5-8 h Edad de inicio 1 día a 1 año Proteínas implicadas Leche de vaca, soja, arroz, carne de pollo, pescado Patología Lesión vellosa parcheada y colitis Tratamiento El 80% o más de los casos responde a fórmulas de hidrolizados de caseína, y los síntomas desaparecen en 3-10 días Hasta el 20% de los casos precisa una fórmula de L-aminoácidos o tratamiento intravenoso temporal

Figura 13-5. Microfotografía de una muestra de biopsia de intestino delgado con un infiltrado denso de eosinófilos en la lámina propia. (Tomado de Metcalfe DD, Sampson HA, Simon RA, et al. [eds]: Food Allergy: Adverse Reactions to Foods and Food Additives, 2nd ed. Cambridge, MA, Blackwell Science, 1997, p. 272.)

Evolución natural En general: con tratamiento se resuelve el 50% de los casos a los 18 meses; el 90% de los casos se resuelve a los 36 meses Leche de vaca: con tratamiento se resuelve el 50% de los casos a los 18 meses; el 90% de los casos se resuelve a los 36 meses. Soja: la enfermedad es a menudo persistente Tomado de Sampson HA, Anderson JA: Summary and recommendations: Classification of gastrointestinal manifestations due to immunologic reactions to food in infants and young children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30(suppl 1):588.

HIPERSENSIBILIDAD A LOS ALIMENTOS

Figura 13-6. Sección de biopsia de intestino delgado de un varón de 9 meses que sufría una diarrea profusa y recidivante debida a una enteropatía por leche de vaca. Aunque se desconoce el mecanismo del aplanamiento de la mucosa yeyunal y de otros cambios histopatológicos, hay pruebas sólidas que indican la participación del sistema inmunitario.

A

219

Figura 13-7. Microfotografía de una muestra de biopsia del colon de un lactante de 6 semanas con una enterocolitis inducida por proteínas de soja. (Tomado de Metcalfe DD, Sampson HA, Simon RA, et al. [eds]: Food Allergy: Adverse Reactions to Foods and Food Additives, 2nd ed. Cambridge, MA, Blackwell Science, 1997, p. 272.)

B Figura 13-8. Microfotografías digitales (A, aumento bajo; B, aumento alto) que muestran una atrofia de vellosidades e infiltrado celular característicos de la enfermedad celíaca. (Imágenes proporcionadas por la Dra. Marcia Gottfried, Department of Pathology, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina.)

220

HIPERSENSIBILIDAD A LOS ALIMENTOS

Irlanda. Los pacientes parecen tener una predisposición genética a esta enfermedad: alrededor del 90% de los pacientes tiene el HLA-B8, y casi el 80% el HLA-DW3. Los pacientes tienen a menudo los síntomas de presentación de diarrea o esteatorrea franca; distensión abdominal y flatulencia; pérdida de peso, y en ocasiones náuseas y vómitos. No son comunes las úlceras orales ni otros síntomas extraintestinales secundarios a la mala absorción.

DIAGNÓSTICO DE LAS REACCIONES ADVERSAS A LOS ALIMENTOS Como en todos los trastornos médicos, el abordaje diagnóstico del paciente con una sospecha de reacción adversa a los alimentos comienza con la anamnesis y la exploración física. En función de la información obtenida de estos primeros pasos, pueden ser útiles diversas pruebas de laboratorio (cuadro 13-8)13-15. El verdadero valor de la anamnesis depende en gran medida de la recolección de los síntomas por parte del paciente y de la capacidad del explorador de diferenciar trastornos provocados por la hipersensibilidad a los alimentos de otras causas. La anamnesis puede ser directamente útil para diagnosticar la alergia a los alimentos en episodios agudos (p. ej., anafilaxia sistémica tras la ingestión de pescado). Pero en muchos casos, menos del 50% de las reacciones alérgicas a los alimentos descritas puede demostrarse con una provocación a doble ciego y controlada con placebo del alimento (PDCCPA)7,16. Son importantes varios componentes de la información1 para establecer que se ha producido una reacción alérgica (cuadro 13-9): el alimento sospechoso de haber provocado la reacción2, la cantidad de alimento ingerido3, el tiempo transcurrido entre la ingestión y la aparición de los síntomas4, una descripción de los síntomas provocados5, si aparecieron síntomas parecidos en otras ocasiones en que se consumió el alimento6, si son necesarios otros factores (p. ej., el ejercicio)7 y el tiempo transcurrido desde la última reacción. Cualquier alimento puede provocar una reacción alérgica, aunque sólo algunos alimentos son responsables del 90% de las reacciones. En los niños, estos alimentos son el huevo, la leche, los cacahuetes, la soja y el trigo (más el pescado en los países escandinavos). En los trastornos crónicos como la dermatitis atópica, la anamnesis es a menudo un indicador poco fiable del alérgeno causal. Se ha utilizado con frecuencia un dietario como complemento a la anamnesis. Se pide a los pacientes que registren de forma cronológica todos los alimentos ingeridos en un período especificado y que recojan cualquier síntoma que experimenten durante ese tiempo. El diario

puede revisarse entonces en una visita para determinar si hay alguna relación entre los alimentos ingeridos y los síntomas experimentados. Este método pocas veces detecta una asociación no reconocida entre un alimento y los síntomas del paciente. En contraste con la anamnesis, podemos recoger información de forma prospectiva que no depende de la memoria del paciente ni de un progenitor. Con frecuencia se usa una dieta de eliminación en el diagnóstico y el tratamiento de las reacciones adversas a los alimentos. Si se sospecha que un cierto alimento o alimentos provocan una reacción, se eliminan por completo de la dieta. El éxito de una dieta de eliminación depende de varios factores, como la identificación correcta del alérgeno(s) implicado(s), la capacidad del paciente de mantener una dieta completamente libre de todas las formas del posible alérgeno causal y la suposición de que otros factores no provocarán síntomas parecidos durante el período de estudio. La probabilidad de cumplir todas estas premisas es a menudo escasa, y las dietas de eliminación raramente son diagnósticas de la alergia a los alimentos, en particular en trastornos crónicos como la dermatitis atópica o el asma. Por ejemplo, en un lactante que reacciona a una fórmula de leche de vaca, la resolución de los síntomas seguida de la sustitución por una fórmula de soja o un hidrolizado de caseína es muy indicativa de una alergia a la leche de vaca, pero también podría hacer pensar en una intolerancia a la lactosa. Se recomienda evitar los alérgenos alimentarios sospechosos antes de cualquier provocación con el alimento porque esto puede potenciar las reacciones durante la provocación. Las pruebas cutáneas del prick son muy reproducibles17 y se usan a menudo para cribar pacientes con sospecha de alergia a los alimentos mediadas por la IgE. Se aplican los extractos de alimentos glicerinados (1:10 o 1:20)7 y los controles positivo (histamina) y negativo (solución salina) mediante prick o punción. Un alérgeno alimentario que desencadene un habón (sin incluir el eritema) al menos 3 mm mayor que el control negativo se considera positivo; todo lo demás es negativo. Hay dos partes importantes de información que se obtienen de las pruebas cutáneas del prick. En primer lugar, una prueba cutánea positiva a un alimento indica la posibilidad de que el paciente tenga una reactividad sintomática a ese alimento específico. (En general, el valor predictivo positivo es menor del 50%.) En segundo lugar, una prueba cutánea negativa confirma la falta de una reacción mediada por la IgE.

CUADRO 13-9

Criterios relativos a la anamnesis útiles para el diagnóstico de la alergia a los alimentos CUADRO 13-8

Métodos usados para evaluar las reacciones alérgicas a los alimentos Anamnesis Registro dietético Dieta de eliminación Pruebas cutáneas del prick (PCP) Pruebas de radioalergoadsorción (RAST) Análisis de liberación de histamina del basófilo (LHB) Liberación de histamina del mastocito intestinal (LHMI) Provocación a doble ciego y controlada con placebo con alimento (PDCCPA)

1. El alimento sospechoso de haber provocado la reacción 2. La cantidad de alimento ingerido 3. El tiempo transcurrido entre la ingestión y la aparición de los síntomas 4. Una descripción de los síntomas provocados 5. Si aparecieron síntomas parecidos en otras ocasiones en que se comió el alimento 6. Si son necesarios otros factores (p. ej., el ejercicio) para provocar la reacción 7. El tiempo transcurrido desde la última reacción

HIPERSENSIBILIDAD A LOS ALIMENTOS

(En general, el valor predictivo negativo es mayor del 95%.) Ambas afirmaciones están justificadas si se utilizan extractos alimentarios de buena calidad. La prueba cutánea del prick debe considerarse un medio excelente de excluir la alergia a los alimentos mediada por la IgE pero sólo es «indicativa» en presencia de alergia clínica. Hay algunas pequeñas excepciones a esta afirmación general1: la sensibilidad mediada por la IgE a varias frutas y verduras (p. ej., manzanas, naranjas, plátanos, peras, melones, patatas, zanahorias, apio) no se detecta con frecuencia con reactivos comerciales, probablemente por la inestabilidad del alérgeno responsable2; los niños menores de 1 año pueden tener alergia a los alimentos mediada por la IgE sin una prueba cutánea positiva, y los niños menores de 2 años pueden tener habones pequeños, posiblemente debido a la falta de reactividad cutánea3. Por el contrario, una prueba cutánea positiva a un alimento ingerido de forma aislada que produzca una reacción anafiláctica grave puede considerarse diagnóstica. Una prueba cutánea intradérmica es una herramienta más sensible que una prueba cutánea del prick, pero es mucho menos específica cuando se compara con una PDCCPA. En este estudio ningún paciente con una prueba cutánea del prick negativa pero con una prueba intradérmica frente a un alimento específico tenía una PDCCPA positiva con ese alimento. Además, las pruebas cutáneas intradérmicas aumentan el riesgo de inducción de reacciones sistémicas comparadas con las pruebas cutáneas del prick. Las pruebas de radioalergoadsorción y análisis de laboratorio parecidos (como los análisis de inmunoadsorción ligado a enzimas) se utilizan para identificar anticuerpos IgE específicos frente al alimento. Estas pruebas se usan a menudo para cribar alergias a alimentos mediadas por la IgE. Aunque en general se consideran algo menos sensibles que las pruebas cutáneas, un estudio que comparaba Phadebos RAST® con PDCCPA encontró que las pruebas cutáneas del prick y el RAST tenían una sensibilidad y especificidad parecidas cuando se consideraba positiva una puntuación de Phadebos de 3 o más19. En este estudio, si se consideraba positiva una puntuación de 2, había una ligera mejoría en la sensibilidad, mientras que la especificidad se reducía de forma

221

significativa. Las medidas de laboratorio de la IgE sérica específica frente a los alimentos realizadas en laboratorios de gran calidad proporcionan en general una información parecida a las pruebas cutáneas del prick. La más nueva generación de estudios de laboratorio de la IgE específica es el CAP-RAST. En pacientes con sospecha de alergia a los alimentos ahora hay valores aceptados de IgE específica que tienen un valor predictivo mayor del 95% de que un paciente sea alérgico a ese alimento15. Esta prueba es mejor usarla en pacientes con posibles reacciones alérgicas a la leche, el huevo y los cacahuetes (y posiblemente el trigo, la soja y el pescado) (tabla 13-1). La provocación a doble ciego y controlada con placebo con el alimento se considera la «prueba de referencia» en el diagnóstico de la alergia a los alimentos4. Esta prueba la han usado con éxito muchos investigadores en niños y adultos durante los últimos años para estudiar una amplia variedad de síntomas relacionados con los alimentos. Los alimentos que se van a estudiar en la provocación oral se basan en la anamnesis, la prueba del prick o el RAST. Una PDCCPA es el mejor medio de controlar la variabilidad de los trastornos crónicos (p. ej., urticaria crónica, dermatitis atópica, cualquier posible efecto temporal y las exacerbaciones agudas secundarias a la reducción o suspensión de los medicamentos). En particular se eliminan los factores psicógenos y el sesgo del observador. Los falsos resultados negativos son raros en una PDCCPA, pero pueden aparecer cuando un paciente recibe material insuficiente durante la provocación como para provocar la reacción o cuando la liofilización del antígeno alimentario ha alterado los epítopos alergénicos relevantes (p. ej., pescado). La PDCCPA ha demostrado ser el método más preciso de diagnosticar la alergia a los alimentos en este momento. Las provocaciones abiertas con alimentos (o las provocaciones a simple ciego) pueden utilizarse en muchos casos para diagnosticar a pacientes con alergia a los alimentos. Disponemos de diversos esquemas para la administración del alimento en una provocación oral. En la tabla 13-2 se muestra un protocolo para una provocación oral abierta. El cuadro 13-10 enumera los vehículos en los que puede ocultarse el alimento para la provocación.

TABLA 13-1 Concentraciones de IgE específica frente a alimentos que predicen reactividad clínica Alérgeno

Punto de decisión (KU/l)

Huevo

7

Lactante ≤2 años

2

Leche Lactante ≤2 años

15

Sensibilidad

Especificidad

61

95

VPP 98

VPN 38

95 57

94

5

95

53

95

Cacahuete

14

57

100

100

36

Pescado

20

25

100

100

89

Soja

30

44

94

73

82

Trigo

26

61

92

74

87

–

~95

Frutos secos

~15

–

VPN, valor predictivo negativo; VPP, valor predictivo positivo. Datos tomados de Boyano MT, Garcia-Ara C, Diaz-Penal M, et al.: Validity of specific IgE antibodies in children with egg allergy. Clin Exp Allergy 2001;31(9):1464-1469 and Garcia-Ara C, Munoz-Lopez F, Reche-Frutos M, et al.: Specific IgE levels in the diagnosis of immediate hypersensitivity to cows’ milk protein in the infant. J Allergy Clin Immunol 2001;107(1):185-190.

222

HIPERSENSIBILIDAD A LOS ALIMENTOS

TABLA 13-2 Ejemplo de provocación oral abierta con mantequilla de cacahuete Tiempo (min) Dosis a

Cantidad y vía

0

1.

0,03125 de cucharada* de MC, toque labial

15

2.a

25

3.a

35

4.a

45 55 65 75

5.a 6.a 7.a 8.a

0,03125 de cucharada de MC, dentro de la boca 0,03125 de cucharada de MC, en la lengua 0,0625† de cucharada de MC, ingerida 0,25 de cucharada de MC, ingerida 0,25 de cucharada de MC, ingerida 1 cucharada de MC, ingerida MC restante hasta un total de 2 cucharadas

ABORDAJE DIAGNÓSTICO PRÁCTICO DE LA ALERGIA A LOS ALIMENTOS El diagnóstico de la alergia a los alimentos sigue siendo un ejercicio clínico que utiliza una anamnesis bien recogida, unas pruebas cutáneas del prick o RAST selectivos (si se sospecha un trastorno mediado por la IgE), una dieta de exclusión adecuada y una provocación con enmascaramiento (cuadros 13-11 a 13-13). Otras pruebas diagnósticas que no parecen tener un valor significativo son las concentraciones de anticuerpos IgG o IgG4 específicos frente a los alimentos, los complejos antígeno alimentario-anticuerpo, los signos de activación linfocitaria (p. ej., captación, producción de interleucina 2, factor inhibidor del leucocito) y la provocación sublingual o intracutánea. Las provocaciones con simulación pueden no ser necesarias en sospechas de trastornos digestivos en que se usan valores de laboratorio y biopsias antes y después de las provocaciones. Debe hacerse una dieta de exclusión que elimine todos los alimentos sospechosos en función de la anamnesis y las pruebas cutáneas del prick (o el RAST) en los trastornos mediados por la IgE durante al menos 2 semanas. La tabla 13-3 enumera los posibles alérgenos con reactividad cruzada que hay que considerar. En algunos trastornos digestivos puede

*0,03125 de cucharada es el tamaño de tres granos de arroz. † 0,0625 de cucharada es el tamaño de un grano de maíz. MC, manteca de cacahuete.

CUADRO 13-12 CUADRO 13-10

Vehículos en los que pueden ocultarse las provocaciones con alimentos* Fórmulas infantiles Helados; fórmulas con aroma de vainilla Salsa de manzana Batidos lácteos Polos Cápsulas (opacas, gelatina) *Los pacientes no deben ser alérgicos al vehículo usado en la provocación.

CUADRO 13-11

Abordaje diagnóstico: enfermedades no mediadas por la IgE Comprende enfermedades con mecanismos desconocidos Alergia a aditivos alimentarios Dietas de eliminación (puede necesitar dieta elemental) Provocaciones orales Secuencia temporal/dosis/abordaje individualizado para la enfermedad El síndrome de la enterocolitis puede provocar un shock Enteropatía/gastroenteritis eosinofílica: la alimentación prolongada puede provocar síntomas PDCCPA preferida Puede precisar pruebas complementarias (endoscopia/biopsia) IgE, inmunoglobulina E; PDCCPA, provocación a doble ciego controlada con placebo con el alimento.

Abordaje diagnóstico: alergia a los alimentos mediada por la IgE Prueba de anticuerpos IgE específicos Negativa: reintroducir el alimento* Positiva: empezar la dieta de eliminación Dieta de eliminación No hay resolución: reintroducir el alimento Resolución Provocaciones abiertas/a simple ciego para «cribado» PDCCPA en provocaciones abiertas dudosas *Si no hay una anamnesis convincente, aconsejar una provocación supervisada. IgE, inmunoglobulina E; PDCCPA, provocación a doble ciego controlada con placebo con el alimento.

CUADRO 13-13

Prevención de la alergia a los alimentos Dirigida a recién nacidos de «riesgo alto» Antecedentes familiares positivos: los dos progenitores o progenitor/hermano La lactancia materna suele tener un efecto protector sobre la alergia Destete/complemento con hidrolizado proteico hipoalergénico muy hidrolizado Introducción tardía de alimentos sólidos >6 meses Leche de vaca/productos lácteos: 6-12 meses Huevo: 12-24 meses Cacahuete, frutos secos, pescado y marisco: >24-48 meses

HIPERSENSIBILIDAD A LOS ALIMENTOS

ser necesario alargar la dieta de exclusión hasta 12 semanas tras las biopsias adecuadas. Si no se observa ninguna mejoría tras la dieta, es improbable que haya alergia a los alimentos. En el caso de algunas enfermedades crónicas, como la dermatitis atópica o el asma crónica, otros factores precipitantes pueden dificultar la discriminación entre los efectos del alérgeno alimentario y otros factores provocadores. Las provocaciones abiertas o a simple ciego en una clínica pueden ser útiles para detectar alérgenos alimentarios sospechosos. El diagnóstico de presunción de alergia a los alimentos basado en la anamnesis del paciente y la prueba cutánea del prick o el RAST ya no es aceptable. Hay excepciones a esto, como los pacientes con una anafilaxia grave tras la ingestión aislada de un alimento específico. Es importante que el médico haga un diagnóstico inequívoco de la alergia a los alimentos. Si continúa la práctica actual, más de una cuarta parte de la población mundial continuará modificando sus hábitos dietéticos por ideas equivocadas sobre la alergia a los alimentos.

TRATAMIENTO Una vez establecido el diagnóstico de la alergia a los alimentos, el único tratamiento demostrado es la eliminación estricta del alimento de la dieta del paciente. Las dietas de eliminación pueden conducir a la malnutrición o los trastornos de la alimentación, en especial si estas dietas excluyen un gran número de alimentos o se utilizan durante períodos largos. Los estudios han demostrado que la sensibilidad sintomática a los alimentos se pierde generalmente con el tiempo, excepto la sensibilidad a los cacahuetes, los frutos secos, el pescado y el marisco. La sensibilidad sintomática a los alimentos suele ser muy específica, de manera que los pacientes raramente reaccionan a más de un miembro de una familia botánica o especie animal. Ciertos factores

TABLA 13-3 Reactividad entre alérgenos: resumen Si es alérgico a

Riesgo de reacción a

Riesgo

Una leguminosa

Otras leguminosas

5%-10%

Un fruto seco

Otros frutos secos

40%

Un pescado

Otros pescados

50%

Un marisco

Otros mariscos

50%-75%

Un cereal

Otros cereales

20%

Huevo

Pollo

5%

Leche de vaca

Vaca

10%

Leche de vaca

Leche de cabra

>90%

Leche de vaca

Leche de yegua

4%

Polen

Frutas/verduras

50%

Melón

Otras frutas (melón, plátano, aguacate)

90%

Látex

Frutas

35%

Frutas

Látex

10%

223

sitúan a algunos sujetos en una situación de mayor riesgo de sufrir una reacción anafiláctica: 1) el antecedente de reacción anafiláctica; 2) la presencia de asma, especialmente si está mal controlada; 3) la alergia a los cacahuetes, los frutos secos, el pescado y el marisco; 4) la necesidad de betabloqueantes o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), y 5) posiblemente el sexo femenino.

Medicamentos Se han usado diversos medicamentos para intentar proteger a los pacientes con hipersensibilidad a los alimentos, como cromoglicato por vía oral, los antihistamínicos H1 y H2, ketotifeno, corticosteroides e inhibidores de la sintetasa de las prostaglandinas. Algunos de estos medicamentos pueden modificar los síntomas de la alergia a los alimentos, pero en general tienen una eficacia mínima o efectos adversos inaceptables. El uso de epinefrina es muy importante en la anafilaxia aguda. Es esencial usar rápidamente epinefrina cuando aparecen síntomas de reacciones sistémicas. Pueden administrase por vía intramuscular o subcutánea (los estudios más recientes indican que es mejor la vía intramuscular), con una dosis de epinefrina de 0,01 mg/kg hasta un máximo de 0,3 mg.

Inmunoterapia Los estudios recientes controlados con placebo de inmunoterapia rápida para el tratamiento de la hipersensibilidad al cacahuete fueron eficaces en un pequeño número de pacientes20. La frecuencia de reacciones adversas fue significativa y excluye su aplicación clínica general en este momento. Se están obteniendo nuevos tipos de vacunas para la inmunoterapia concebidos para tratar de forma específica la anafilaxia inducida por alimentos21 como el tratamiento con anticuerpos monoclonales humanizados anti-IgE2, la inmunoterapia con ADN en plásmidos3, los fragmentos peptídicos (péptidos «que se solapan»)4, la inmunoterapia modulada con citocinas5, la inmunoterapia modulada con secuencias inmunoestimuladoras6, la inmunoterapia con alérgeno encapsulado en bacterias7 y la inmunoterapia con proteínas biotecnológicas «fabricadas». Además, se han usado anticuerpos monoclonales humanizados anti-IgE en estudios en fase I para pacientes con alergia al cacahuete22. Este tipo de tratamiento parece una opción prometedora en los pacientes con anafilaxia inducida con alimentos o con alergia a alimentos que los pone en riesgo de sufrir futuras reacciones anafilácticas.

Educación del paciente La educación y apoyo del paciente son fundamentales en la alergia a los alimentos. Hay que informar en particular a los adultos y a los niños mayores que tienden a la anafilaxia (y a sus padres) de forma directa pero amablemente, teniendo en cuenta que estas reacciones pueden ser mortales. Cuando se come fuera de casa, los sujetos sensibles a los alimentos deben sentirse cómodos a la hora de solicitar información sobre el contenido de los alimentos preparados. El American Academy of Pediatrics Committee of School Health ha recomendado equipar a los colegios para que traten la anafilaxia en los estudiantes alérgicos. A los niños mayores de 7 años se les suele enseñar a que se inyecten a sí mismos la epinefrina. El médico debe estar dispuesto a explicar y, con los padres, ayudar a enseñar al personal del colegio sobre estos asuntos. En el hogar, considerar la necesidad de eliminar el alérgeno incriminado o, si esto no es práctico, de colocar etiquetas de aviso en los alimentos con los antígenos causales.

224

HIPERSENSIBILIDAD A LOS ALIMENTOS

En EE.UU., varios grupos proporcionan ayuda, apoyo y educación, como The Food Allergy and Anaphylaxis Network (10400 Easton Place, Suite 107, Fairfax, VA 22030-5647; www.foodallergy.org), National Allergy and Asthma Network (3554 Chain Bridge Road, Suite 200, Faifax, VA 22030-2709), y Asthma and Allergy Foundation of America (1125 15th Street, NW, Suite 502, Washington, DC 20005).

PRONÓSTICO Para muchos niños pequeños diagnosticados de anafilaxia por alimentos, como la leche, el huevo, el trigo y la soja, hay muchas posibilidades de que se supere la sensibilidad clínica en varios años9,23,24. Los niños que adquieren su sensibilidad después de los 3 años de edad tienen menos probabilidad de perderla en un período de varios años. Los pacientes que sufren reacciones muy leves (sólo síntomas cutáneos) a los cacahuetes al principio de la vida (primeros 12 a 24 meses) pueden superar sus síntomas25,26. La alergia a alimentos como los frutos secos, el pescado y el marisco no suele superarse sea cual sea la edad en la que aparezca. Los sujetos con este tipo de alergia parecen conservar su sensibilidad alérgica durante toda la vida. En consecuencia, varios grupos están evaluando nuevas estrategias para «desensibilizar» a los pacientes frente a estos alimentos.

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Vincent S. Beltrani

14 Dermatitis de contacto

La dermatitis de contacto (DC) es la inflamación objetiva o disestesia subjetiva de la piel inducida por el contacto con una sustancia exógena. Es un problema muy frecuente que da lugar a 7,8 millones de visitas al médico todos los años y que puede ser un impedimento significativo para la calidad de vida de un sujeto. Cuando la DC aparece asociada a la exposición ocupacional, el impacto económico sobre los pacientes y los empleadores puede ser considerable. El espectro de reacciones cutáneas debido a sustancias exógenas que tocamos varía desde la quemazón subjetiva a la exfoliación completa (cuadro 14-1). La respuesta clínica a la sustancia casual puede deberse a un mecanismo inmunitario o no inmunitario. La DC alérgica (DCA) es considerada la reacción inmunitaria de hipersensibilidad retardada prototípica y la DC irritativa (DCI) como una reacción no inmunitaria. Se calcula que hay más de 85.000 sustancias que pueden provocar reacciones cutáneas en el ambiente. Cuando estas sustancias entran en contacto con la piel, la mayoría de ellas tiene más posibilidades de inducir una reacción irritativa; hay unas 2800 que son alérgenos y pueden causar una reacción de hipersensibilidad por contacto (en sujetos sensibilizados; cuadro 14-2).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS La distinción entre la DCI y la DCA cada vez es más confusa. La diferencia se demuestra mejor en ejemplos extremos y peor en las reacciones más leves. Se han ofrecido pautas morfológicas para distinguir las dos enfermedades, pero no son útiles en las reacciones leves a moderadas1.

DERMATITIS DE CONTACTO IRRITATIVA (DCI) La DCI se considera el tipo más común de DC. Se trata de un síndrome muy polimorfo, ya que cada irritante muestra características únicas en función de su composición química y del individuo. Como la DCI no es una reacción inmunitaria, no requiere una sensibilización previa frente a la sustancia causal. Los irritantes tienen más posibilidades de provocar síntomas y signos en minutos a horas (mientras que los alérgenos tardan días). Los «irritantes» comunes se enumeran en el cuadro 14-3. Las reacciones a irritantes suelen ser episodios citotóxicos debidos a varios grados de lesión epidérmica inducida por la sustancia nociva. La respuesta inflamatoria depende de la dosis y del tiempo. La presentación clínica de la DCI se limita a la zona de piel en contacto directo con la sustancia casual. No se observa ninguna reacción más allá de la zona de contacto (figura 14-1). Se han descrito varias manifestaciones clínicas diferentes de la DCI2.

CUADRO 14-1

Reacciones de «contacto» que tienen lugar en la piel Disestesia (p. ej., escozor, quemazón) Prurito Dermatitis de contacto irritativa Dermatitis de contacto alérgica (espongiótica) (hipersensibilidad del tipo IV) Urticaria (de contacto) (hipersensibilidad del tipo I) Erupciones acneiformes Hipopigmentación, hiperpigmentación o ambas Reacciones de fotosensibilidad Púrpura Atrofia Reacciones dérmicas

CUADRO 14-2

Clases de sustancias que pueden causar dermatitis de contacto Agua, disolventes Plantas (p. ej., Rhus [hiedra venenosa], Alstroemeria) Metales (p. ej., níquel, cromo, cobalto) Sustancias químicas comerciales (48.253) Aditivos alimentarios (8627) Cosméticos (3410) Pesticidas (3350) Fármacos (1815)

225

226

DERMATITIS DE CONTACTO

La DCI aguda suele deberse al contacto accidental con un irritante potente (ácidos y álcalis). El paciente experimenta una quemazón brusca, escozor y dolor en la(s) zona(s) de contacto. Objetivamente pueden verse eritema, edema, ampollas y una posible necrosis (véase figura 14-1). Los bordes están muy bien marcados. El pronóstico es bueno3. La DCI tardía aguda es característica de ciertos irritantes, como la tretinoína, la antralina (figura 14-2) y otros. Sus manifestaciones clínicas son parecidas a las de la DCI, excepto porque la inflamación visible y las molestias subjetivas aparecen de 8 a 24 horas o más después de la exposición. La DCI reactiva se reconoce por la descamación, el enrojecimiento, las pequeñas vesículas, las pústulas y las erosiones en los sujetos expuestos a un trabajo húmedo (figura 14-3), como los peluqueros y los manipuladores de alimentos. Suele comenzar debajo de los anillos y después propagarse por los dedos hasta las manos y los antebrazos. Suele verse en lactantes en forma de exantema «del pañal». Afortunadamente este

trastorno se resuelve espontáneamente como resultado del «endurecimiento» de la piel, pero a veces progresa hasta una dermatitis irritativa acumulativa. La DCI acumulativa es una consecuencia de múltiples lesiones cutáneas por debajo del umbral frente a irritantes débiles cuando el tiempo entre exposiciones es demasiado corto para que se restaure la barre-

CUADRO 14-3

Irritantes cutáneos importantes Jabones, detergentes Limpiadores Desinfectantes Disolventes, desgrasantes Aceites, grasas Resinas plásticas Pinturas, tintas, barnices Pegamentos, adhesivos Gasolina, gasóleo y queroseno Líquidos de trabajo con metales

Polvo, suciedad, agua residual Cemento, argamasa, escayola Fibra de vidrio Ácidos, álcalis Insectos, frutas, verduras Gramíneas, malezas, arbustos Champús Soluciones de permanente Pesticidas, herbicidas, fungicidas Fertilizantes

Figura 14-2. Dermatitis de contacto irritativa tardía aparecida 24 horas después de la aplicación de antralina como tratamiento de la psoriasis.

Figura 14-1. Prueba del parche irritante aguda positiva causada por monoetanolamina, una sustancia cáustica.

Figura 14-3. «Manos de barreño» debidas al trabajo en condiciones de humedad con detergente.

DERMATITIS DE CONTACTO

ra cutánea. Sus síntomas son el prurito y el dolor debido a la fisuración de la piel hiperqueratósica. La piel aparece seca, eritematosa, vesiculosa, liquenificada e hiperqueratósica. La dermatitis xerótica es el tipo más frecuente de dermatitis tóxica acumulativa (figura 14-4). El eccema atetósico se ve en sujetos mayores con el antecedente de duchas o baños frecuentes sin hidratación (especialmente en invierno). Los pacientes sufren prurito intenso, y la piel aparece seca, descamativa y fisurada con islotes eritematosos de eccema (figura 14-5). Las lesiones son difusas con reticulación irregular, en especial en las extremidades. Cuando las fisuras aparecen en zonas secas y enrojecidas, se denominan eccema craquelé (figura 14-6). La DCI traumática aparece después de un traumatismo cutáneo agudo, como quemaduras, laceraciones y DCI aguda. Estas lesiones eccematosas cicatrizan muy lentamente, por lo que persisten muchas semanas. La DCI pustular y acneiforme se debe a la exposición a ciertos irritantes, como el aceite de cortón, el aceite mineral, los alquitranes, las grasas (hidrocarburos clorados) y la naftalina. Las pústulas son estériles y transitorias. Este acné es resistente al tratamiento y precisa la evitación de las sustancias formadoras del acné.

Figura 14-4. Piel seca y descamativa (xerosis) que suele verse e invierno en sujetos mayores.

Figura 14-5. Eccema atetósico.

227

La DCI no eritematosa se define como una forma subclínica de DCI con cambios en la función de barrera epidérmica sin ningún correlato clínico. La DCI subjetiva es otra experiencia subjetiva sin signos clínicos. Los pacientes sienten un escozor o quemazón tras el contacto con ciertas sustancias químicas, como el ácido láctico, el mentol y el alcohol. Esta DCI subjetiva se modifica por factores externos (p. ej., el tipo de irritante, la exposición, la presión mecánica, la temperatura y la humedad).

DERMATITIS DE CONTACTO ALÉRGICA La DCA es la reacción cutánea inmunitaria inducida por antígenos debida al contacto con un hapteno en la piel previamente sensibilizada. Estas reacciones eccematosas pueden identificarse en función de los síntomas y el aspecto histológico en aguda, subaguda y crónica. El «eccema» de la DCA se debe a citocinas específicas liberadas por linfocitos Th1 sensibilizados tras su activación por el hapteno (antígeno). La secuencia de acontecimientos de la reacción «tardía» se muestra en la figura 14-7. La reacción inicial tiene un período latente más largo, mientras que en cada exposición posterior aparece con mayor rapidez (una respuesta anamnésica). La DCA aguda tiene su mejor ejemplo en la DCA más frecuente, la dermatitis por plantas del género Rhus o por la hiedra venenosa. La dermatitis comienza con prurito y enrojecimiento, que evoluciona a bandas de eritema o papulovesículas en disposiciones lineales. La oleorresina (urusiol) de la savia de las plantas Rhus contiene catecoles, que son las sustancias químicas sensibilizadoras. La dermatitis por plantas del género Rhus puede adquirirse sin tocar las plantas al exponerse al pelo de animales contaminado con oleorresinas, los utensilios de jardinería, los palos y bolas de golf y otros artículos. El rascado, que libera el líquido de las vesículas (suero), no propaga el exantema. Estas plantas del género Rhus pertenecen a la familia de plantas conocida como Anardiaceae (tabla 14-1 y figuras 14-8 a 14-10). Puede haber reactividad cruzada con plantas relacionadas. Pueden producirse erupciones indistinguibles de las causadas por la hiedra venenosa (figura 14-11) en sujetos sensibilizados cuando entran en contacto con las sustancias enumeradas en el cuadro 14-4 con las que tienen reactividad cruzada. Aunque las pruebas del parche con oleorresinas Rhus no deben hacerse de forma sistemática, la prueba del parche (véase más adelante)

Figura 14-6. Eccema craquelé.

228

DERMATITIS DE CONTACTO

Hapteno Rama eferente Rama aferente IL1

H

H

H H H

IL1

IL1

IL1

IL1 H

CL

H

H H

H

H CL

H H

H

H

Espongiosis

H H

H TH1

IL2

H

H

H

H

H

H

-

Vesícula

H

H

GM-CSF

H

o

Sen

sibiliz TH1

ad

H

CL TH0

No s

d iza o

sib en il TH1

Ganglio linfático de drenaje

Endotelio con adresinas

Figura 14-7. La respuesta inmunitaria patogénica de la dermatitis de contacto alérgica. Rama aferente: el hapteno debe atravesar el estrato córneo y activar los queratinocitos subyacentes, que liberan citocinas. Las células de Langerhans (CL) haptenadas migran a los ganglios linfáticos de drenaje (en menos de 24 horas). Los haptenos son entonces presentados a los linfocitos Th0 en los ganglios linfáticos y 1 de 100-500 se convierte en un linfocito Th1 sensibilizado. Rama eferente: los linfocitos Th1 sensibilizados, que poseen receptores de migración selectiva a la piel, entran en la circulación y son atraídos a las CL presentadoras del antígeno en la zona de su entrada. Cuando se presenta el antígeno al linfocito Th1 sensibilizado, libera sus citocinas, lo que produce la espongiosis (del eccema) en menos de 12 a 36 horas. (Tomado de Kalish RS: Recent developments in the pathogenesis of allergic contact dermatitis. Arch Dermatol 1991;127:1558-1563.)

TABLA 14-1 Características de las plantas «venenosas» del género Rhus Nombre

Hábitat

Hojas

Crecimiento

Hiedra venenosa común (Rhus radicans)

EE.UU., excepto sudoeste extremo; por todo Canadá

Grupos de tres hojas, bordes lisos o con escotaduras, verdes en verano y rojas en otoño

Como hiedra leñosa en forma de cuerda; como arbusto trepador en el suelo o erecto sin soporte

Grupos de tres hojas; la hoja central parece una hoja de roble

Arbusto de crecimiento bajo

Hiedra venenosa de hoja de Sudeste de EE.UU., desde roble (Rhus diversiloba) Nueva Jersey hasta el este de Texas Roble venenoso occidental (Rhus toxicodendron)

Costa del Pacífico, desde el sur Grupos de tres hojas; hoja central Arbusto erecto, puede crecer en de California hasta Canadá de roble y hojas laterales de formas grupos grandes de 2 m de altura; irregulares en bosques se convierte en una trepadora de hasta 9 m

Zumaque venenoso (Rhus vernix)

Zonas húmedas y pantanosas De 7 a 13 hojas dispuestas en parejas por todo EE.UU., sobre todo a lo largo de un tallo central con al este del Misisipí una sola hoja al final

Arbusto tosco y leñoso, o como árbol; nunca como trepadora

DERMATITIS DE CONTACTO

sigue siendo la prueba de referencia y, cuando se usa adecuadamente, proporciona apoyo para el diagnóstico de la DCA. El NACDG (North American Contact Dermatitis Group) publica periódicamente los resultados de su grupo multicéntrico de pruebas del parche con el objetivo de guiar a los médicos en la elección de las sustancias químicas que se deben usar en las pruebas del parche y de qué incluir o excluir de los

preparados tópicos. Recientemente han concluido que la utilidad de las pruebas del parche se potencia con el número de alérgenos probados4,5. Los resultados de las pruebas del parche en 3120 pacientes se enumeran (según la frecuencia de resultados positivos) en la tabla 14-2. La edad media de la población de pacientes fue de 47 años (límites, de 4 a 96 años), y el 62% eran mujeres.

Figura 14-8. Dermatitis aguda por plantas del género Rhus (hiedra venenosa). Obsérvese la configuración lineal (fenómeno de Koebner) que ejemplifica que el eccema (vesiculoampolla) aparece sólo en las zonas de depósito del antígeno Rhus. Como la hiedra venenosa, el zumaque venenoso y el roble venenoso contienen el mismo antígeno Rhus y producen erupciones idénticas.

Figura 14-10. Hojas de zumaque venenoso.

Figura 14-9. Hiedra venenosa trepando por un tronco de árbol. Recuerde el dicho: «Hojas de a tres, déjalas ser».

CUADRO 14-4

Sustancias con reactividad cruzada con las plantas del género Rhus Aceite de cáscara de anacardo Corteza de mango «Árbol de la nuez de la India» (causa prurito dhobi) Árbol de la laca japonés Pulpa de la fruta del árbol gingko (presente en comprimidos de Gingko biloba)

229

Figura 14-11. Exacerbación inducida por Gingko biloba de una antigua dermatitis por plantas del género Rhus.

230

DERMATITIS DE CONTACTO

El níquel es un alérgeno de contacto ubicuo. La exposición casi continua al níquel se refleja en el número creciente de pacientes sensibilizados a él. El níquel produce más casos de DCA que todos los demás metales combinados6. Las mujeres se sensibilizan más a sustancias no ocupacionales (joyas; figuras 14-12 y 14-13). Los varones se sensibilizan más por exposición industrial. Las soluciones industriales atraviesan los guantes de goma (en su lugar deben usarse guantes de vinilo de resistencia alta). El níquel de la dieta puede contribuir al empeoramiento de la dermatitis en algunas personas sensibles al níquel. La reducción de su ingestión o el uso de disulfiram, un quelante del níquel, ha mejorado a algunos de estos pacientes. La dermatitis de las manos es muy común (se produce en el 10% de las mujeres y en el 4,5% de los varones), y el diagnóstico diferencial puede ser difícil. La DCA raramente se aprecia en las palmas y es más frecuente en la piel más fina que hay entre los dedos y en el dorso de las manos. Es el tipo más frecuente de dermatitis de contacto laboral. Los tiruam son los sensibilizadores más comunes entre los componentes de las gomas que se encuentran en los guantes (resultados del North American Contact Dermatitis Group) (figuras 14-14 y 14-15)5.

El cromo hexavalente es el principal alérgeno del cemento, pero también se usa para teñir el cuero y detener la oxidación en pinturas y ciertos materiales fotográficos (figura 14-16). La DCA facial suele ser el resultado de un alérgeno transferido a la cara desde otras regiones del cuerpo. Considerando los millones de aplicaciones diarias de innumerables cosméticos, la incidencia de dermatitis debida a su uso es baja. Aun así, no es inusual que un sujeto use un cosmético particular durante años sin reaccionar y después adquiera bruscamente una hipersensibilidad alérgica. La parafenilenodiamina (PFDA), un tinte capilar de tipo oxidativo, sigue siendo la causa más común de dermatitis facial. Por ello, realizar una prueba del parche antes de cada aplicación de un pigmento capilar de parafenilenodiamina es un requisito legal (figuras 14-17 y 14-18). Es curioso que ni la parafenilenodiamina no oxidada ni el producto final negro sean los sensibilizadores; en cambio se cree que lo son las quinonas oxidadas intermedias. Por ello, el pigmento debe prepararse justo antes de que el paciente se haga «la prueba a sí mismo»6. Los perfumes, la lanolina, los emolientes, las sustancias emulsionantes o los conservantes pueden ser sensibilizadores en las cremas

TABLA 14-2 Resultado de las pruebas del parche (1994-1996) frente a las 20 sustancias más comunes Sustancia de prueba

Alérgicos (%)

Relevancia definida (%)

Relevancia probable (%)

Relevancia previa (%)

Sulfato de níquel al 2,5%

14,3

5,6

39,2

40

Neomicina al 20%

11,6

11,1

30,2

36

Bálsamo del Perú al 25%

10,4

5,8

70

6,2

Formaldehído ac. al 1%

9,2

10,1

65

4,2

Quaternium 15 al 2%

9,2

18,2

67

5,6

p-fenilenodiamina al 1%

6,8

6,7

41

14

Mezcla tiuram al 1%

6,8

18,4

64

6

Mezcla carba al 3%

5,7

15,9

56

7,4

Alcohol de lana al 30%

3,3

16,7

66

4,9

DHCl de etilenodiamina al 1%

2,9

2,2

20

p-tert-butilfenol

2,7

10,6

48

Benzocaína al 5%

2,6

9,9

31

33

Colofonia al 20%

2,6

9,9

40

12

Imidazolidinil urea ac. al 2%

2,6

14,6

65

3,7

Aldehído cinámico al 1%

2,4

5,3

80

2,6

Mezcla de goma negra al 0,6%

2,3

7

50

7

Resina epoxi al 1%

2,2

16,4

46

3

Mezcla mercapto al 1%

2,2

17,4

66

5

Mercaptobenzotiazol al 1%

2,1

16,9

62

7

Dicromato potásico al 0,25%

2

8,1

51

15

ac., acuoso; DHCl, deshidrocolesterol.

22 4,7

DERMATITIS DE CONTACTO

231

Figura 14-13. Dermatitis de contacto alérgica al níquel por el botón metálico de los vaqueros.

Figura 14-12. Dermatitis de contacto alérgica al níquel (crónica) por pendientes.

Figura 14-14. La dermatitis de contacto alérgica subaguda ocupacional casi siempre aparece en el dorso de las manos. Se debe al tiuram (de los guantes). Figura 14-15. Dermatitis de contacto alérgica crónica al cromato.

232

DERMATITIS DE CONTACTO

faciales. La alergia a los perfumes es la causa más frecuente de dermatitis de contacto por cosméticos. Los pacientes se sensibilizan a un producto cosmético perfumado y no a un perfume o colonia usado solo7. Hay muchas fuentes ocultas de perfume. Debido a la popularidad creciente de la aromaterapia (un tratamiento que usa aceites esenciales), esta debe considerarse una causa de DCA en los pacientes que la usan.

La lanolina es un producto natural que ha sido un sensibilizador cuestionable. La sensibilidad a la lanolina rara vez se ve en la piel sin eccema, se ve en ocasiones en atópicos y suele verse en pacientes con una dermatitis por estasis y úlceras. Los pacientes sensibles a la lanolina pueden tolerar en ocasiones un preparado con lanolina, pero no otro (figura 14-19)8. Los medicamentos tópicos cada vez se consideran más una posible causa de DCA. Los anestésicos, los antibióticos (figuras 14-20 y 14-21)

Figura 14-16. Dermatitis de contacto alérgica crónica ocupacional al cromo.

Figura 14-18. Dermatitis de contacto alérgica facial notada 36 horas después de aplicarse un tinte capilar. Los resultados de la prueba del parche fueron positivos frente a p-fenilenodiamina.

Figura 14-17. Dermatitis de contacto alérgica facial (con edema palpebral) 48 horas después de aplicarse un tinte capilar (p-fenilenodiamina) en el cuero cabelludo. El paciente había usado el mismo tinte todos los meses durante años.

Figura 14-19. Dermatitis facial inducida por lanolina.

DERMATITIS DE CONTACTO

233

y los corticosteroides tópicos deben sospecharse como causa de cualquier erupción eccematosa persistente. Cuando se aplican en la piel, neomicina, nitrofurazona, doxepina y yodoclorohidroxiquina son sensibilizadores potentes (figuras 14-22 y 14-23). También se ha visto que los corticosteroides tópicos son sensibilizadores. Neomicina es el antibiótico tópico más usado y es el segundo después del níquel en la lista de resultados positivos más frecuentes en las

pruebas del parche. Neomicina es particularmente sensibilizadora cuando se usa en úlceras de estasis, otitis crónica externa y trastornos eccematosos crónicos. La sensibilidad alérgica a neomicina no es fácil de sospechar, ya que la DCA a neomicina se produce lentamente, se propaga poco a poco y a menudo produce sequedad y descamación en lugar de eccema y exudación. Su aspecto clínico es el de un agravamiento insidioso de una dermatitis previa en lugar del de una DCA obvia9. Aunque neomicina y bacitracina no tienen ninguna relación química, a menudo se reacciona a ambos. El yodo es un irritante primario, pero los preparados de yodo inorgánico tópicos como povidona yodada pueden sensibilizar en ocasiones. En los pacientes sensibles puede mostrar reactividad cruzada con yodo radiopaco inyectable (usado en los contrastes radiológicos; véase figura 14-21). Los vendajes adhesivos médicos tienen un adhesivo sensible a la presión y una parte posterior que contiene un adhesivo, que puede ser un sensibilizador. Los compuestos de las gomas y la colofonia son los sensibilizadores habituales de las cintas adhesivas. Se han ideado adhesivos a base de colofonia acrilato para evitar sensibilizaciones alérgicas. Aunque las reacciones alérgicas a estos últimos son raras, son posibles (figura 14-24).

Figura 14-20. Dermatitis de contacto alérgica inducida por doxepina.

Figura 14-22. Dermatitis de contacto alérgica aguda causada por povidona yodada aplicada en la fosa antecubital.

Figura 14-21. Dermatitis de contacto alérgica aguda causada por povidona yodada aplicada en la fosa antecubital.

Figura 14-23. Dermatitis de contacto alérgica de los labios menores y mayores de la paciente de la figura 14-22 (aumentados de tamaño).

234

DERMATITIS DE CONTACTO

EVALUACIÓN CLÍNICA (DIAGNÓSTICO) Como la evitación es el mejor tratamiento (y quizá el único realmente eficaz) de la DC, son fundamentales un diagnóstico preciso y una identificación satisfactoria de la sustancia causal. Una recogida cuidadosa de la anamnesis, una exploración física meticulosa y las pruebas del parche (si es necesario) son esenciales para hacer el diagnóstico.

ANAMNESIS La sospecha de la DC es el primer paso para llegar al diagnóstico. Para que se produzca la DC, la zona de afectación debe estar en contacto directo con la sustancia causal. Al principio la zona puede escocer, picar, quemar o pinchar. Se piensa que los irritantes causan síntomas y signos en minutos a horas mientras que los alérgenos tardan días. (Lamentablemente hay excepciones.) La evolución de la lesión depende de múltiples factores, como la alergenicidad y capacidad irritante de la sustancia, el antecedente de reacciones, el estado inmunitario de los pacientes (es decir, la inmunosupresión debida a la enfermedad o los medicamentos). Debe estudiarse con atención la anamnesis laboral. Las aficiones y actividades fuera del trabajo como la jardinería, el macramé, la pintura, la cerámica, la carpintería y la fotografía pueden ser fuentes de exposición a otras sustancias sensibilizadoras. Las remisiones y exacerbaciones pueden relacionarse con los fines de semana, la actividad en vacaciones y el horario laboral. En ocasiones un alérgeno administrado por vía sistémica a sujetos sensibilizados produce una dermatitis de contacto de tipo hematógeno que debuta en forma de reactivaciones focales en las zonas de dermatitis previa, pero pueden aparecer erupciones generalizadas (véase figura 14-11)10. La anamnesis debe incluir también la respuesta al tratamiento usado hasta la fecha y su efecto.

EXPLORACIÓN FÍSICA La clave para hacer el diagnóstico de la DC es siempre la localización. De esta forma, la zona de mayor afectación refleja la zona de mayor contacto con la sustancia causal, y la distribución regional de la lesión puede indicar la causa (figuras 14-25 y 14-26). La DCA suele ser una enfermedad eccematosa. Las lesiones eccematosas se manifiestan en forma de pápulas pruriginosas, enrojecidas, descamativas (véase figura 14-16) y agrupadas (véase figura 14-11), vesículas (véase figura 14-17) o ampollas (véase figura 14-8). La DCI puede presentarse como una lesión inespecífica en la piel, pero a menudo se presenta con lesiones notablemente parecidas a las de la DCA (cuadro 14-5). La dermatitis de contacto regional indica a menudo la sustancia causal. Las manos son la localización anatómica más frecuente referida por los afectados por la DC (tabla 14-3). Las dermatosis ocupacionales son más frecuentes en las manos. La DCA que afecta a la piel

Figura 14-25. Dermatitis de contacto alérgica inducida por formaldehído después de que un paciente sudara mientras llevaba una nueva camiseta que no se arrugaba. Obsérvese el respeto del vértice de la axila.

CUADRO 14-5

Tipos clínicos de dermatitis de contacto irritativa

Figura 14-24. Dermatitis de contacto alérgica aguda debida a un acrílico presente en una cinta adhesiva «hipoalergénica».

Aguda Aguda retardada Reacción irritativa Acumulativa Eccema atetósico

Traumática Pustular y acneiforme No eritematosa Subjetiva

DERMATITIS DE CONTACTO

más fina de la cara (en especial de los párpados) suele deberse a cosméticos, medicamentos y plantas.

PRUEBAS DEL PARCHE La prueba del parche es el estudio diagnóstico estandarizado de elección en la DCA. La paradoja de la prueba del parche está en su engañosa simplicidad. Aunque la aplicación de antígenos en las pruebas del parche es bastante simple, la selección del antígeno y la interpretación de la prueba requiere mucha experiencia por parte del médico que la realiza, en especial para la evaluación final de la relevancia de los resultados de la prueba.

Figura 14-26. Dermatitis de contacto alérgica axilar inducida por desodorante (perfume). Obsérvese la afectación de toda la cúpula axilar.

235

La técnica de la prueba del parche puede pensarse en cinco fases (cuadro 14-6): 1. A quién hacer la prueba del parche: cuanto mayor sea la sospecha de DCA, más frecuentemente se hará el diagnóstico. La prueba del parche se aconseja en cualquier paciente con una dermatitis eccematosa o liquenificada crónica, pruriginosa o recurrente, y en cualquier paciente en que se sospeche una DC. 2. Cómo hacer la prueba del parche: los aspectos técnicos de la prueba del parche están bien descritos en los libros de texto11 y comprenden detalles sobre el encargo de los antígenos y los materiales a aplicar, los formularios para el registro de los datos, la preparación de las zonas en que se colocan los parches, la aplicación de los antígenos y la interpretación de las pruebas «positivas» y «negativas». El único grupo de pruebas del parche estandarizado disponible en EE.UU. es la prueba epicutánea de uso rápido en capa fina (TRUE, del inglés thin-layer rapid-use epicutaneous), que contiene 23 antígenos estandarizados y un control negativo (tabla 14-4). Los materiales de prueba se suspenden en un vehículo y se unen a la parte adhesiva trasera, que se aplica sobre la piel de la espalda del paciente (figuras 14-27 a 14-30). Estos alérgenos se dispersan

CUADRO 14-6

La técnica de la prueba del parche Comprender la fisiopatología de la dermatitis de contacto alérgica Seleccionar al paciente adecuado para la prueba Aplicar correctamente las pruebas Leer correctamente la prueba del parche Determinar la relevancia e instruir al paciente

TABLA 14-3 Localizaciones descritas con más frecuencia de la dermatitis de contacto Localización

Frecuencia (%)

Manos

37

Cara

21

Brazo

16

Pierna

11

Tronco

10

Generalizada

9

Pie

8

Cuello

8

Párpados

7

Figura 14-27. Equipo para la prueba epicutánea de uso rápido en capa fina (TRUE, del inglés thin-layer rapid-use epicutaneous).

236

DERMATITIS DE CONTACTO

TABLA 14-4 Grupo de antígenos estándar del test TRUE Sustancia

Origen

Sulfato de níquel Alcoholes de la lana (lanolina) Sulfato de neomicina Dicromato potásico Mezcla de caínas (benzocaína, clorhidrato de tetracaína, clorhidrato de dibucaína) Mezcla de perfumes Colofonia Mezcla de parabenos Control negativo Bálsamo del Perú

Objetos metálicos Pomadas, cremas, lociones, jabones Cremas, lociones y pomadas antibióticas Cemento, sustancias químicas industriales Anestésicos tópicos

Diclorhidrato de etilenodiamina Dicloruro de cobalto Resina de p-tert-butilfenol formaldehído Resina epoxi Mezcla carba Mezcla de goma negra Cl + me-isotiazolinona Quaternium 15 Mercaptobenzotiazol p-fenilenodiamina Formaldehído Mezcla de mercapto Timerosal Tiuram

Artículos de tocador, perfumes, aromatizantes Adhesivos, selladores, limpiadores con aceite de pino Cosméticos, cremas, vendajes de pasta Resina usada en cosméticos, perfumes, aromatizante de jarabes para la tos, pastillas, chicle y velas Estabilizador, emulsionante y conservante en fungicidas tópicos, antibióticos tópicos, colirios y gotas nasales Objetos metalizados y bisutería Adhesivos resistentes al agua, artículos de cuero Adhesivos, cubiertas, pinturas Estabilizador de productos de goma, pesticidas, pegamentos Antioxidante y antiozono en casi todos los productos de goma negra (p. ej., neumáticos, mangueras) Conservante antibacteriano en champús, cremas, lociones y otros productos para el cuidado de la piel Conservante en champús, lociones, jabones y otros productos para el cuidado de la piel Acelerador de la vulcanización usado en la mayoría de los productos de goma y algunos adhesivos Tintes capilares permanentes y semipermanentes Materiales de construcción e industria del plástico Aceleradores encontrados en productos de goma Conservantes con mercurio en cosméticos y gotas nasales y óticas Antimicrobianos y antioxidantes en productos de goma

TRUE, prueba epicutánea de uso rápido en capa fina.

Figura 14-29. Colocación de las marcas para la prueba epicutánea de uso rápido en capa fina (TRUE). Figura 14-28. Aplicación de los antígenos de prueba epicutánea de uso rápido en capa fina (TRUE).

DERMATITIS DE CONTACTO

en vaselina y se llenan en jeringas de 5 ml, que se aplican en un disco de papel de filtro o una cámara de aluminio Finn y se colocan sobre la espalda del paciente (figuras 14-31 a 14-33). 3. Cuándo realizar la prueba del parche: las pruebas del parche deben hacerse cuando no haya una dermatitis «aguda» ni grave y cuando el paciente no esté tomando inmunodepresores sistémicos (es decir, corticosteroides, ciclosporina). Siempre es preferible estudiar a un paciente después de suspender el tratamiento durante al menos 1 semana. Las pruebas del parche no deben aplicarse si el paciente va a realizar una actividad que haga que se desprendan los parches. La prueba del parche no debe hacerse a un paciente con síntomas de erupción inmediata de tipo urticarial. 4. Lectura de la prueba del parche: la prueba del parche debe retirarse y leerse a las 48 horas y hacer una segunda lectura a las 72 horas

de la aplicación inicial. Al retirar los parches, la zona debe marcarse (con un rotulador permanente de punta de fieltro). La primera lectura debe retrasarse hasta que desaparezcan las marcas de presión de los discos (unos 15 a 30 minutos). El North American Contact Dermatitis Group (tabla 14-5; figura 14-34A-D) ha establecido un código morfológico de lectura de la prueba del parche. La distinción entre irritación y alergia no es siempre fácil y en algunos casos puede ser difícil. 5. Determinar la importancia clínica: al final, y más importante, tras la identificación de un alérgeno está determinar la importancia clínica. Esto se basa en la anamnesis y la identificación de la fuente del antígeno en el ambiente del paciente. Además de explicar la exposición al paciente, deben hacerse sugerencias para el uso de sustancias sustitutivas seguras. (Véase «Instrucciones para evitar recidivas».)

Figura 14-32. Aplicación del antígeno en la cámara Finn. Figura 14-30. Lectura con la plantilla de antígenos de la prueba epicutánea de uso rápido en capa fina (TRUE).

Figura 14-31. Colocación del papel de filtro en la cámara Finn al preparar las pruebas.

237

Figura 14-33. Aseguramiento de la prueba del parche.

238

DERMATITIS DE CONTACTO

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL «ECCEMA» TABLA 14-5 Código morfológico para lectura de las pruebas del parche Graduación de la prueba Interpretación clínica de del parche la graduación 0 = sin reacción

Sin signo de alergia de contacto

? (+/–) = eritema leve

Existencia dudosa de alergia de contacto

1+ = eritema con edema

Posible alergia de contacto

2+ = eritema papular

Probable alergia de contacto

3+ = eritema con vesículas

Alergia de contacto definitiva

La dermatitis de contacto debe incluirse en el diagnóstico diferencial de toda erupción eccematosa (cuadro 14-7), en especial de lesiones eccematosas que no respondan a un tratamiento adecuado o cualquier lesión cutánea que se exacerbe (como un eccema agudo) tras un tratamiento tópico. Hay pocas dudas respecto al hecho de que cuanto más a menudo se considere la DC, más a menudo se identificará una sustancia causal. Lamentablemente, el aspecto histológico (es decir, la dermatitis espongiótica) de todos los eccemas es el mismo. Luego, mientras que una biopsia puede confirmar la espongiosis, es la anamnesis la que indica la DC, y las pruebas del parche pueden confirmar la DCA.

TRATAMIENTO La identificación de la sustancia casual es la clave para el éxito del tratamiento de los pacientes con DC. Todas las demás medidas se dirigen al alivio de los síntomas con la supresión de la reacción inflamatoria resultante. La intensidad del tratamiento recetado debe determinarse en función de las limitaciones sobre la calidad de vida impuestas por la DC. La DC aguda localizada aconseja un tratamiento diferente que otras cir-

A

C

B

D

Figura 14-34. A. ?(+/–) eritema macular. B. 1+ eritema indurado. C. 2+ pápulas y vesículas. D. 3+ vesículas confluentes.

DERMATITIS DE CONTACTO

cunstancias especiales, es decir, la dermatitis ocupacional y la dermatitis de contacto crónica (cuadro 14-8).

EVITACIÓN Sólo después de identificar la sustancia causal puede instituirse la evitación (véase «Instrucciones para evitar recidivas»). A no ser que la sustancia causal se elimine, todas las demás modalidades terapéuticas serán paliativas.

239

se usan adecuadamente), y los nuevos inhibidores de calcineurina (tacrolimús, pimecrolimús), que son al menos tan eficaces como los corticosteroides de potencia baja a moderada. Estas sustancias tópicas pueden tratar casos de DC localizada en menos del 10% de la superficie corporal. Los corticosteroides no fluorados de potencia baja o los inhibidores de la calcineurina se recomiendan en la piel más fina (es decir, la cara, los párpados, las zonas genitales) y los de potencia más alta en otros tipos de piel, especialmente si las lesiones están liquenificadas y el trastorno es «crónico» (cuadro 14-9). La cantidad de medicamento a aplicar sigue siendo un asunto desconcertante en el tratamiento de las enfermedades cutáneas. En la figura 14-35 se ofrece una guía para una aplicación apropiada de las cremas.

ANTIPRURIGINOSOS TÓPICOS En la fase aguda, cuando el prurito, el edema y la exudación son patentes, resultan útiles las compresas de agua fría a las que se ha añadido hielo picado. El frío suele ser un antipruriginoso eficaz, mientras que la adición de calamina, avena coloidal u otras sustancias suavizantes tiene un valor dudoso; difenhidramina por vía tópica debe evitarse de forma estricta por el riesgo de sensibilización cutánea.

ANTINFLAMATORIOS TÓPICOS Disponemos de dos clases de antinflamatorios tópicos. Los corticosteroides tópicos tienen un registro largo de eficacia y seguridad (cuando

CUADRO 14-7

Diagnóstico diferencial del «eccema» Dermatitis de contacto (alérgica o irritativa) Dermatitis seborreica* Dermatitis atópica polimorfa Eccema numular Dermatitis por estasis 7Eccema ateatósico Liquen simple crónico Autosensibilización o reacciones «id» Dermatofitosis* Pitiriasis rosada*

Dermatitis fotoalérgica Dermatitis por fotocontacto Erupción solar Eccema inducido por fármacos Enfermedad de WiskottAldrich Acrodermatitis enteropática Deficiencias de vitaminas Pelagra Deficiencia de riboflavina Enfermedad de Hartnup Síndrome de hiper IgE

*Espongiosis a nivel histológico, pero sin aspecto clínico de eccema. IgE, inmunoglobulina E.

CUADRO 14-8

Tratamiento de la dermatitis de contacto 1. Evitación 2. Antipruriginosos tópicos 3. Antinflamatorios tópicos 4. Antinflamatorios sistémicos

CUADRO 14-9

Clasificación de algunos nombres comerciales de esteroides tópicos* Grupo I: Superpotentes (actividad antinflamatoria >1500) Temovate 0,05% Diprolene 0,05% Ultravate 0,05% Psorocon 0,05% Grupo II: Potencia elevada (actividad antinflamatoria = 100-500) Lidex 0,05% Halog 0,05% Cyclocort 0,05% Topicort 0,25% Diprosone 0,05% Elocon 0,1% Florone 0,05% Maxiflor 0,05% Lotrisone 0,05% Grupo III: Potencia media (actividad antinflamatoria = 10-100) Synalar 0,025% Kenalog 0,1% Aristocort 0,1% Cordran 0,05% Locoid 0,1% Cultivate 0,05% Westcort 0,2% Cloderm 0,1% Valisone 0,1% Benisone 0,028% Grupo IV: Potencia baja (actividad antinflamatoria = 1-10) Hydrocortisone (1% es medicamento sin receta; >1% con receta) Tridesilon 0,05% DesOwen 0,05% Aclovate 0,05% Decadron 0,1% Medrol 1% Meltiderm 0,5%

5. Instrucciones para evitar recidivas *La composición individual puede subir hacia arriba en la clasificación de potencia al cambiar la base de crema a ungüento o la concentración de la medicación tópica.

240

DERMATITIS DE CONTACTO

Otra guía se denomina «prueba del pañuelo»: cuando una zona tratada se toca suavemente con un pañuelo de papel no debe revelar nada de «grasa». Si queda algo en el pañuelo, se ha aplicado demasiado medicamento.

ANTINFLAMATORIOS SISTÉMICOS Los antinflamatorios sistémicos están indicados en los pacientes que se sienten más incómodos. La inmunodepresión suele ser más adecuada durante los estadios eruptivos agudos. La dermatitis aguda por hiedra venenosa es el ejemplo más común de dermatitis de contacto alérgica aguda muy molesta. Prednisona (de 0,5 a 1 mg/kg/día) es el tratamiento de elección. Esta dosificación debe reducirse progresivamente (a la mitad y después suspenderla) tras resolverse la fase aguda. El tiempo de tratamiento suele ser de 10 a 14 días. La reducción demasiado rápida del tratamiento da lugar con demasiada frecuencia a un rebote de la dermatitis inicial. No es necesaria una reducción más gradual, y los efectos adversos esteroideos, aunque posibles, son muy raros con esta duración del tratamiento.

UNA GUÍA PARA PADRES SOBRE EL USO DEL TRATAMIENTO TÓPICO

Uso de la unidad de punta del dedo (UPD) como guía

Una unidad de punta del dedo (UPD) de adulto El diagrama del niño (más abajo) muestra cuántas unidades de punta del dedo de adulto de crema o pomada son necesarias para cubrir cada zona del cuerpo del niño

Cara y cuello

Brazo y mano

Edad

Pierna y pie

Tronco (frente)

Tronco (espalda) inc. nalgas

Ciclosporina por vía oral en dosis de 3 mg/kg/día debe considerarse en pacientes con una DCA más crónica (6 semanas o más) y en los diabéticos. Los antihistamínicos por vía oral, aunque muy eficaces en la urticaria de contacto, alivian muy poco el prurito en la DCA.

INSTRUCCIONES PARA EVITAR RECIDIVAS Debe enseñarse al paciente a evitar la causa de la DC una vez que se identifica. Las sustancias con reactividad cruzada deben incluirse en la lista que hay que evitar. En Internet disponemos de una base de datos de la Mayo Clinic (la Contact Allergen Replacement Database [CARD]) que ayuda a los pacientes a evitar antígenos identificados en la prueba del parche (para miembros de la American Contact Dermatitis Society; www.contactderm.org). Otras fuentes de información sobre los alérgenos por contacto son las siguientes: 1. Cosmetic, Toiletries and Fragrances Association, Inc (CFTA): proporciona un diccionario de ingredientes de cosméticos. 2. Las hojas de datos de seguridad de los materiales (MSDS, del inglés Material Safety Data Sheets): a. Disponible por imposición legal a todos los empleados. b. Más útil para dermatosis ocupacionales. c. Lista todas las posibles sustancias peligrosas y tóxicas. d. No proporciona una lista completa de ingredientes.

RESUMEN La dermatitis de contacto representa un espectro de reacciones cutáneas inflamatorias inducidas por la exposición a sustancias externas. Es un trastorno cutáneo frecuente y debe considerarse en el diagnóstico diferencial de cualquier erupción eccematosa. Es fundamental identificar cualquier erupción sustancia casual. La prueba del parche es de referencia en el diagnóstico de la DCA. Cuando no se consigue evitar la sustancia causal, el trastorno se hace crónico e incapacitante y provoca un deterioro importante de la calidad de vida del sujeto.

BIBLIOGRAFÍA

Número de UPD

3-6 m

1

1

11/2

1

11/2

1-2 a

11/2

11/2

2

2

3

3-5 a

11/2

2

3

3

31/2

6-10 a

2

21/2

41/2

31/2

5

Reproducido con autorización de Long CC, Mills CM, Finlay AY. A practical guide to topical therapy in children. Br J Dermatol. 1998;138(2):293-296.

Figura 14-35. Una guía para padres sobre el uso del tratamiento tópico. (Tomado de Long CC, Millis CM, Finlay AY: A practical guide to topical therapy in children. Br J Dermatol 1998;138[2]:293-296.)

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DERMATITIS DE CONTACTO

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241

11. Marks JG, DeLeo VA (eds): Contact and Occupational Dermatology, 2nd ed. St Louis, Mosby, 1997, pp 61–132. 12. Blauvelt A, Hwang ST, Udey MC: Allergic and immunologic disease of the skin. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S560–S570.

Vincent S. Beltrani

15 Dermatitis atópica

INTRODUCCIÓN La dermatitis atópica (DA) es el síndrome cutáneo de la tríada atópica; se asocia a menudo al asma alérgica y a la rinitis alérgica, pero puede aparecer sola. Entre los términos descriptivos asignados a este trastorno cutáneo pruriginoso, crónico e inflamatorio (incluido el de eccema atópico, eccema infantil y neurodermatitis) está el de «asma de la piel», lo que implica su nexo con la entidad pulmonar hiperreactiva. Aunque la primera descripción registrada de este exantema pruriginoso la hizo Willan en 1808, hasta 1935 Wise y Sulzberger no introdujeron el término eccema atópico, que es todavía la nomenclatura preferida en muchos países europeos. Cada uno de los anteriores términos describe una característica del espectro clínico de la DA. Pero como Leung1 subraya claramente: «Conocer la base inmunitaria de la DA es la clave para las importantes implicaciones clínicas de nuestro abordaje diagnóstico y terapéutico de la DA». La importancia de los aspectos inmunitarios no se apreció hasta el último decenio. Sin las aberraciones inmunitarias reconocidas que son únicas de la DA, su «eccema» clínico no podría diferenciarse de ninguna otra erupción eccematosa. Es la «atopia» la que identifica este síndrome. La atopia es la expresión de una gran cantidad de aberraciones poligénicas y fenotípicas en las que puede aparecer un espectro de reacciones inflamatorias en varios sistemas orgánicos (p. ej., la nariz, los pulmones y/o la piel) inducida por la respuesta de linfocitos T específicos asociados a una elevación de la inmunoglobulina E (IgE) sérica y la eosinofilia. Hay que señalar que los linfocitos T efectores pueden activarse por secretagogos inmunitarios y no inmunitarios, y es la tendencia atópica hacia una dominancia de linfocitos T (Th) 2 cooperadores lo que diferencia los atópicos de los no atópicos2.

EPIDEMIOLOGÍA (PREVALENCIA) La dermatitis atópica es muy común. El 80% de los pacientes con esta enfermedad la presenta antes de los 5 años de edad (tabla 15-1). La prevalencia a lo largo de la vida en niños en edad escolar en EE.UU. y Europa se calcula de forma conservadora en el 10%-20%. En los adultos, la prevalencia publicada es del 2%-10%, con una prevalencia mayor en regiones frías del norte. Varios estudios poblacionales consideran que al menos el 80% de la población con DA tiene un eccema leve (figura 15-1), que tiene un pronóstico más favorable. Hay una característica anamnésica, ya que el 80% de las dermatosis «ocupacionales» aparece en trabajadores asintomáticos con antecedente de DA. A principios de los años sesenta comenzó un aumento de la incidencia

de DA y de enfermedades respiratorias atópicas, y se cree que en algunas sociedades puede haberse alcanzado la incidencia máxima de casos de DA. La incidencia máxima de DA parece haberse producido sobre todo en sociedades que se han industrializado rápidamente. Los factores de riesgo que influyen en la incidencia de DA se listan en el cuadro 15-13.

PATOGENIA (ETIOLOGÍA) La causa y la progresión de la DA son multifactoriales, sin que domine ningún factor. El espectro de observaciones clínicas y el comportamiento inmunitario del síndrome pueden adscribirse a los factores comunes listados en el cuadro 15-2. Sin embargo, la genética y el ambiente son definitivamente factores clave en la generación de la gama de epifenómenos reconocidos.

GENÉTICA Existen pocas dudas sobre el hecho de que varios genes participan en el desarrollo de la DA, así como de las enfermedades alérgicas. Las interacciones complejas entre esos genes se consideran necesarias para la expresión de la atopia. La predisposición genética a la atopia se ha encontrado en el cromosoma 11q13. El cromosoma 3q21 es el principal locus de susceptibilidad de la DA. El cromosoma 5q31-33 se ha considerado el determinante de todas las citocinas Th2 (atópicas) importantes (es decir, la interleucina [IL]-3, la IL-4, la IL-5, la IL-13, el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos).

TABLA 15-1 Edad de inicio de la dermatitis atópica Edad, años

Porcentaje

<1 1-5 6-15 16-25 26-40

58 26 8 8 3

Total

100

Tomado de dos estudios escandinavos de un total de 411 pacientes por Hellestrom, Norrlind y Nexmand.

243

244

DERMATITIS ATÓPICA

Aunque todavía no se ha identificado, debe suponerse que los signos y síntomas característicos del prurito, la xerosis y el comportamiento vascular observados en la DA también están sometidos a una influencia genética.

AMBIENTE Los factores ambientales desencadenan la evolución de la DA, con respuestas exageradas a estímulos comunes que no tienen lugar en sujetos no atópicos. En los sujetos atópicos, la combinación de la predisposición genética y la exposición ambiental da lugar a un espectro de aberraciones inmunitarias (cuadro 15-3). Por ello no es sorprendente que, como resultado de las posibles combinaciones y permutaciones genéticas, combinadas con la interacción de vicisitudes fenotípicas (ambientales), cada sujeto atópico posea una «huella dactilar atópica» y con ello manifestaciones clínicas diversas entre la gama de signos y síntomas atópicos. En este momento podemos asociar la DA a posibles rasgos genéticos y sus consecuentes aberraciones inmunitarias.

PRURITO El picor de la DA también es multifactorial; se debe a la xerosis (sequedad), la inflamación y probablemente (por mecanismos genéticos) a una regulación alterada de la sensación del prurito en el sistema nervioso central3. El picor de la DA debe considerase algo más que el resultado de un «umbral reducido». Se ha descrito con acierto como una percepción innata de la estimulación mecánica en forma de «picor» y no como toque. También desencadenaría la alocinesia, la capacidad de la piel vecina de reaccionar a estímulos ligeros iniciales con más prurito. No hay receptores especializados para el prurito en la piel. En cambio, hay receptores polimodales (es decir, activados por sustancias químicas, temperatura, presión) en los procesos dendríticos de la epidermis y alrededor de la unión dermoepidérmica. En la piel inflamada, los mediadores pruritógenos (p. ej., la histamina, la IL-2, las proteasas, los neuropéptidos) liberados de las células efectoras (linfocitos Th2, mastocitos y eosinófilos) provocan el prurito por acción directa sobre los receptores.

CUADRO 15-1

Factores de riesgo que aumentan la incidencia de dermatitis atópica Antecedentes de atopia o DA en progenitores: el factor de riesgo más fuerte. Atopia materna >>> atopia paterna Mujer:varón: 1,13:1. Clase social: superior (35%) >> inferior (14%) Estructura familiar: la prevalencia de DA se relaciona inversamente con el tamaño familiar. El factor predictivo más fuerte de DA fue el menor número de hermanos mayores Hipótesis de la higiene: la falta relativa de infecciones causadas por virus, bacterias y helmintos durante la lactancia Migración: la migración al ambiente urbano aumenta el riesgo de presentar atopia Tabaquismo materno: el tabaco durante el embarazo y la lactancia aumenta el riesgo de atopia Factores cuestionables: edad gestacional prolongada, aumento de la ingestión de grasa polinsaturada, el agua dura y el mes de nacimiento DA, dermatitis atópica.

CUADRO 15-2

Factores patogénicos

Figura 15-1. Dermatitis atópica facial típica con respeto característico de la piel de la nariz (el signo de la «luz frontal»).

Genética, ambiente Aberraciones inmunitarias Prurito Xerosis Anomalías farmacológicas y vasculares Anomalías en la sudoración térmica Deficiencia de antimicrobiano epidérmico y de actividad de «barrera»

DERMATITIS ATÓPICA

Las prostaglandinas, aunque no son intrínsecamente pruritógenas, potencian el prurito debido a otros mediadores provocadores del prurito, como la histamina. Los mediadores asociados al prurito en la DA se listan en la tabla 15-2. Parece que el prurito intenso de los atópicos no se debe exclusivamente a la histamina, y su base sigue siendo desconocida4,5.

XEROSIS (PIEL SECA) La «piel seca» se considera la observación cutánea más común de los sujetos atópicos. La piel xerótica no sólo actúa como «desencadenante» del prurito, sino que también contribuye a la alteración de la barrera cutánea que se observa en la DA, lo que puede ser importante en el desarrollo de la DA. La piel seca de la DA se caracteriza por una disminución de la barrera frente al agua y una deficiencia inherente de las propiedades retenedoras del agua (aumento de la pérdida transepidérmica de agua [PTEA]). La piel xerótica afectada y no afectada de los pacientes con DA tiene un menor contenido en ceramidas que la piel sana6. Esta deficiencia en ceramida se nota en otros trastornos xeróticos y atetósicos.

ANOMALÍAS FARMACOLÓGICAS Y VASCULARES Los vasos sanguíneos pequeños de la DA tienen tendencia a la vasoconstricción (cuadro 15-4)7; aunque ninguna de estas observaciones es

CUADRO 15-3

Algunas aberraciones inmunitarias observadas en la dermatitis atópica El aumento del número de linfocitos Th2 (secretores de IL-4 e IL-5) da lugar a Aumento de las concentraciones de IgE con anticuerpos específicos Eosinofilia con su aumento asociado de Proteína catiónica del eosinófilo Proteína principal básica del eosinófilo Neurotoxina derivada del eosinófilo Proteína X del eosinófilo en la orina Menor número de linfocitos Th1 (secretores de IFN-γ) Aumento de la liberación espontánea de histamina en el basófilo (y el mastocito) Mayor expresión de CD23 en las células mononucleares Activación crónica del macrófago con Mayor secreción de GM-CSF Mayor secreción de PGE2 Mayor secreción de IL-10 Aumento de las concentraciones séricas del receptor soluble de IL-2 Receptores de migración a la piel en linfocitos T (antígeno asociado al linfocito cutáneo) en lugar de receptores de migración al pulmón Mayor número de células de Langerhans que expresan receptores de afinidad alta para la IgE GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; IFN, interferón; Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina; PGE, prostaglandina; Th, linfocito T cooperador.

245

patognomónica, se observan sobre todo en la DA y con menor frecuencia en otros trastornos atópicos.

ALTERACIONES EN LA SUDORACIÓN TÉRMICA Los pacientes atópicos tienen un patrón anormal de termorregulación, lo que puede reflejar un trastorno intrínseco del sistema parasimpático e influye en la patogenia de la DA8. La sudoración inducida por el calor y el ejercicio es un inductor muy común del prurito que exacerba la DA. Se cree que la urticaria colinérgica inducida por el calor y el ejercicio ocurre sólo en los pacientes atópicos9.

DEFICIENCIA DEL PÉPTIDO ANTIMICROBIANO EPIDÉRMICO Los pacientes con DA tienen una mayor tendencia a presentar infecciones bacterianas y micóticas. Staphylococcus aureus se encuentra en más del 90% de las lesiones cutáneas de la DA. La colonización por S. aureus de la piel inflamada por la DA sin impetiginización clínica puede ser elevada, y junto a la impetiginización, S. aureus puede exacerbar o mantener la inflamación cutánea en la DA al actuar como superantígeno (al estimular una activación acentuada de los linfocitos T y los macrófagos). Incluso los pacientes sin infección manifiesta muestran una reducción de la gravedad de las lesiones cutáneas cuando se les trata con antibióticos antiestafilocócicos10. En 2002, la mayor susceptibilidad de los pacientes con DA a la infección cutánea por S. aureus se adscribió a una deficiencia inherente en la expresión de péptidos antimicrobianos (catelicidinas y β-defensinas)11. También se sabe que la deficiencia de ceramida (véase antes) da lugar a una deficiencia de esfingomielina (un antibiótico «natural» de la superficie cutánea), lo que hace a la piel seca más susceptible a la infección.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la DA puede hacerse mediante el reconocimiento clínico de tres criterios esenciales (cuadro 15-5). Cada una de las características esenciales de la DA tiene aspectos particulares que diferencian el síndrome de otras entidades parecidas o relacionadas. Cada criterio se expone de forma individual, y se comentan sus implicaciones clínicas.

ATOPIA ¡Sería difícil de hecho hacer el diagnóstico de DA sin la atopia! La simple definición de atopia es un antecedente personal o familiar de DA, asma o rinitis alérgica. La presencia de una concentración de IgE elevada o de una prueba cutánea del prick o una prueba radioalergoasorbente (RAST) positivas es una prueba de cierta objetividad de la atopia. Pero estos criterios son epifenómenos de lo que la atopia es realmente. De este modo, es la inversión transitoria del linfocito Th1/Th2, con sus perfiles citocínicos específicos resultantes, la que es especial en el paciente con DA (figura 15-2). El cociente Th1/Th2 es crucial para una inmunidad eficaz, y muchos factores influyen en este cociente, lo que explica muchas de las observaciones de la DA (cuadro 15-6).

246

DERMATITIS ATÓPICA

Aumento de la respuesta de anticuerpos IgE específicos frente a antígenos comunes Se han observado concentraciones elevadas de IgE con aumento de los anticuerpos IgE específicos en el 43%-82% de los pacientes con DA12,13. De hecho, las mayores concentraciones séricas de IgE (superiores a 1000) se observan cuando la DA coexiste con enfermedades atópicas respiratorias (figura 15-3). La IgE es un producto del linfocito B inducido por la IL-4, la IL-13 o ambas. En los sujetos atópicos se liberan cantidades excesivas de IL-4 e IL-13 de los linfocitos Th2 activados y de los mastocitos.

La presencia de anticuerpos IgE puede identificarse de forma objetiva mediante una prueba cutánea del prick o una prueba de detección de IgE en el suero, que identifican la rama aferente de una posible reacción inmunitaria. Un órgano de choque reactivo (piel, pulmón o nariz) contribuye a la rama eferente, que es necesaria para una reacción inmunitaria clínica «de tipo inmediato». Alrededor del 85% de los pacientes con DA tiene una prueba cutánea o una prueba serológica positiva frente a aeroalérgenos, alérgenos alimentarios o ambos. Sin embargo, ha sido difícil establecer una relación directa entre la reactividad de la prueba cutánea frente a los alérgenos implicados y la evolución clínica de la DA14. De hecho, muchas de las pruebas cutáneas

Respuesta pruriginosa*

Mecanismo

Aminas Histamina Serotonina

+++ +

Directo ¿Liberación de histamina?

Proteasas y cininas Tripsina Quimasa Papaína Calicreína Bradicinina

+++ +++ +++ +++ +

¿Liberación de histamina? ¿Liberación de histamina? Directo† Directo† Liberación de histamina Potencian el prurito‡

Metabolitos del ácido araquidónico Prostaglandinas HETE LT

(+) 0 0

Neuropéptidos Sustancia P VIP Neurotensina Secretina CGRP

+++ +++ + + 0

Opiáceos Morfina β-endorfina metencefalina

TABLA 15-2 Sustancias que producen prurito tras inyección intradérmica en voluntarios sanos

Liberación de histamina Liberación de histamina Liberación de histamina Liberación de histamina Potencian el prurito‡

+ + +

*0, sin prurito; (+), prurito muy leve, +, prurito leve; +++, prurito muy acentuado. † Prurito doloroso y con punzadas, no inhibido por antihistamínicos, sin triple respuesta. ‡ Efecto débil o no pruritógeno, pero potenciación de prurito de histamina. CGRP, péptido relacionado con el gen de la calcitonina; HETE, ácido hidroxieicosatetranoico; LT, leucotrieno; VIP, polipéptido intestinal vasoactivo.

CUADRO 15-4

Anomalías vasculares de la dermatitis atópica Palidez cutánea Temperatura baja en los dedos Vasoconstricción pronunciada al exponerse al frío Dermografismo blanco Reacciones anormales (paradójicas) a la histamina en la piel afectada Reacciones blancas a ésteres del ácido nicotínico Blanqueo tardío con acetilcolina

CUADRO 15-5

Los criterios esenciales para el diagnóstico de la dermatitis atópica Atopia Prurito Eccema

DERMATITIS ATÓPICA

IgE total sérica ng/ml

at óp ico Ec ce ma

La acumulación anormal de eosinófilos en la sangre o en el tejido puede tener efectos clínicos profundos por su capacidad proinflamatoria. La causa más común de eosinofilia (moderada a intensa: 1500 a más de 5000 células por milímetro cúbico) en todo el mundo son las infecciones helmínticas. En las naciones industrializadas, la eosinofilia (leve a moderada: 350 a 1500 células por milímetro cúbico) se ve más en los atópicos, debido a la activación de la célula progenitora por la IL-5 liberada por sus linfocitos Th2. La eosinofilia tisular se ha considerado la célula efectora de la respuesta de fase tardía inducida por el alérgeno de las reacciones de hipersensibilidad inmediata. La proteína principal básica del eosinófilo (EMB, del inglés eosinophil major basic protein) se deposita extensamente en la piel de los pacientes con DA, y su concentración se correlaciona con la actividad de la enfermedad. A nivel terapéutico, los efectos beneficiosos de los glucocorticosteroides se asocian a una reducción de la eosinofilia15.

Ri nit is pe re nn e As ma

Eosinofilia

Casi cualquier cosa puede hacer que el paciente con DA sienta prurito. Los desencadenantes más comunes del prurito en la DA se encuentran en la tabla 15-316,17. Pero el espectro completo de desencadenantes identificables del prurito en la DA se muestra en el cuadro 15-718,19. En ninguna dermatosis está la relación entre los componentes físicos y emocionales tan entrelazada y tan compleja como en la DA. Los pacientes pueden inducir fácilmente (y con frecuencia) una reactiva-

Ri nit is alé rg ica

positivas, en especial frente a alimentos, no se correlacionan a menudo con las provocaciones orales a doble ciego con el alimento.

247

24.000

2400

PRURITO 240

El prurito puede considerarse la «lesión primaria» de la DA, y el diagnóstico de la DA no debe hacerse si no hay antecedentes de prurito. El prurito es variable, fluctuando entre leve y muy intenso.

24

MODELOS DE CITOCINAS DE LINFOCITOS T 2,4 REGULACIÓN CRUZADA

Adultos

Figura 15-3. Concentración sérica de inmunoglobulina (Ig) E en la diátesis atópica.

LINFOTOXINA

ACTIVACIÓN DEL MACRÓFAGO

LTC

SUPRESIÓN DEL MACRÓFAGO

ESTIMULACIÓN RESPUESTAS DEL DEL EOSINÓFILO LINFOCITO B

Figura 15-2. Paradigma del linfocito T cooperador (Th). IFN, interferón; IL, interleucina; LTC, linfocito T citotóxico.

TABLA 15-3 Los provocadores más comunes del prurito en los pacientes con dermatitis atópica Provocador

Prevalencia (%)

Calor y sudoración

96

Irritantes (p. ej., lana)

91

Estrés emocional

81

Factores que influyen en la diferenciación de los linfocitos T

Ciertos alimentos (vasodilatador >> alérgico)

49

Alcohol

44

Fondo genético del hospedador Actividad de moléculas ambientales coestimuladoras y hormonas Dosis de antígeno El perfil citocínico provocado por el antígeno Células presentadoras de antígeno y citocinas que producen

Infecciones víricas (p. ej., infecciones respiratorias altas)

36

Ácaro del polvo doméstico («contacto»)

35

CUADRO 15-6

Datos de Wahlgren CF: Itch and atopic dermatitis: Clinical and experimental studies. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1991;165:1-53 and Beltrani VS: The role of house dust mites in atopic dermatitis. Dermatol Clin North Am 2003;(21)3:177-182.

248

DERMATITIS ATÓPICA

ción de su eccema mediante el rascado. Cualquier cosa que incremente el flujo sanguíneo a través de la piel (como el calor, el alcohol, las enfermedades febriles y la variación diurna hemodinámica normal) genera prurito en el paciente atópico20. Evitar los desencadenantes del prurito en los pacientes con DA es la clave de un tratamiento satisfactorio.

CUADRO 15-7

El espectro completo de «desencadenantes» del prurito en la dermatitis atópica Rascado Xerosis Irritantes Disolventes lipídicos (p. ej., jabones, detergentes) Desinfectantes (p. ej., lejía, limpiadores químicos) Ropa de cama tosca Irritantes en trabajo o aficiones Líquidos del hogar (p. ej., zumos de frutas frescas, verduras, carnes) Lana Perfumes

ECCEMA El eccema es un síntoma clínico. Todos los eccemas son dermatitis espongióticas en el estudio histológico, pero no todas las dermatosis espongióticas son eccemas en la clínica (figura 15-4). La espongiosis es el resultado de la activación del linfocito T y de los diversos mediadores proinflamatorios liberados por los linfocitos T, y los variados secretagogos incitadores producen el espectro de presentaciones clínicas. Las ampollas y las vesiculoampollas de la dermatitis de contacto alérgica aguda dirigida por linfocitos Th1 nunca se ven en las lesiones papulovesiculares dirigidas por linfocitos Th2 de la DA. El eccema de la DA es casi exclusivamente isomórfico: no es el prurito el que provoca la erupción por sí mismo, sino un prurito que erupciona cuando se rasca (o frota). Las características clínicas del eccema de la DA son las siguientes: 1. Aparece sobre todo en una edad temprana (habitualmente entre los 2 y 5 meses de edad; véase tabla 15-1). Hay una correlación entre la edad de inicio de la DA y su gravedad. Cuando antes sea el inicio, más grave será su evolución21. 2. La distribución por edades muestra la característica isomórfica del trastorno (figura 15-5). Se ve una afectación simétrica y generali-

Dermatitis atópica: aspecto histológico

Progresión de la dermatitis atópica

Alérgenos de contacto Animales con pelo (gato más que perro) Ácaros del polvo doméstico Pólenes (estacional) Hongos Epitelio humano («caspa») Microorganismos Virus (incluidas infecciones respiratorias altas) Staphylococcus aureus (como patógeno o «superantígeno») Pityrosporon Candida (raramente) Dermatophytes (raramente)

Aguda

Subaguda

Crónica

A. Infiltración perivascular inicial. B. Edema dérmico papilar. C. Escala anormal. D. Hiperplasia. E. Hiperqueratosis Tomado de Murphy GF. Dermatopathology. Philadelphia, Pa: WB Saunders Company; 1995:53.

Figura 15-4. El aspecto histológico del eccema.

Alimentos Vasodilatadores (alcohol, especias) >> sustancias por contacto > alérgenos Psicológicos Estrés Ansiedad Enfermedades crónicas Privación de sueño Otros

2-9 MESES

9-18 MESES

18-36 MESES

3-4 AÑOS

MÁS DE 4 AÑOS

Clima Especialmente el calor y la sudoración Tiempo frío y seco Cambios extremos o bruscos de la temperatura y la humedad Hormonas Pubertad Ciclo menstrual

Figura 15-5. Distribución de la dermatitis atópica en función de la edad.

DERMATITIS ATÓPICA

zada de la DA más a menudo en las exacerbaciones agudas (figura 15-6). En los estadios subagudo o crónico las lesiones suelen tender a localizarse más en zonas del cuerpo que son accesibles al rascado (figuras 15-7 a 15-13). En los estadios tardíos es común ver todos los estadios del eccema (es decir, el agudo, el subagudo y el crónico) más zonas de hipopigmentación e hiperpigmentación postinflamatorias. Cuando un sujeto atópico tiene una erupción eccematosa pruriginosa crónica o en recaídas, aunque se limite casi exclusivamente a una sola localización (p. ej., los párpados, los pezones, los labios), esto forma todavía parte del espectro de la DA (figura 15-14). (Las fosas y pliegues «calientes y sudorosos» se afectan con mayor frecuencia; véanse figuras 15-8 y 15-9.) Las excoriaciones (figuras 15-15 y 15-16) son un signo «secundario» del intenso prurito de los pacientes con DA, al contrario que el prurito inducido por la histamina de la urticaria, en el que nunca se ven excoriaciones. 3. La dermatitis atópica es un eccema crónico y recidivante. Aunque la evolución natural de la DA puede ser muy variable, la mayoría de los casos se resuelve a los 2 años de edad, y en el resto de los pacien-

249

Figura 15-7. Eccema facial «clásico» en un lactante (por el roce de la cara con las sábanas de la cuna; obsérvese el respeto nasal).

Figura 15-8. Eccema poplíteo (subagudo), resultado del rascado de la piel caliente y sudorosa.

Figura 15-6. Rascado del niño con prurito generalizado y dermatitis atópica.

Figura 15-9. Eccema antecubital (subagudo/crónico). Un lugar muy accesible al rascado.

250

DERMATITIS ATÓPICA

Figura 15-10. Eccema del pezón (agudo) en una adolescente atópica.

Figura 15-11. La dermatosis plantar juvenil, que se trata con frecuencia como «pie de atleta», es el eccema plantar de los atópicos. El respeto de los espacios interdigitales y el intenso prurito deben hacer pensar seriamente en una causa tópica. A menudo este (con o sin afectación plantar) es el único signo cutáneo.

Figura 15-13. Este paciente con dermatitis atópica se había frotado las cejas por un intenso prurito (signo de Hertoe). A este paciente se le estudió con frecuencia en busca de un hipotiroidismo.

Figura 15-14. Queilitis atópica (subaguda) en un adolescente que se chupaba constantemente los labios.

Dermatitis atópica: aspecto histológico

Dermatitis atópica: características clínicas

Tomado de Fitzpatrick TB, et al. Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology. 2nd ed. New York, NY: McGraw-Hill, Inc; 1991:27.

Figura 15-12. Dermatitis palpebral (crónica) en una adulta con hiperpigmentación postinflamatoria. Esta mujer admitió frotarse constantemente los ojos pruriginosos.

Figura 15-15. Excoriaciones profundas por rascado intenso en la fosa antecubital liquenificada.

DERMATITIS ATÓPICA

tes es frecuente la mejora en la pubertad. En un estudio realizado por Wurthrich22, el 11,3% de los pacientes se consideraba «curado» y se observó una frecuencia de «persistencia» del 63%. El 26% de los pacientes «quedó limpio» en la pubertad, pero el 20% de ellos refirió exacerbaciones episódicas en fases posteriores de la vida. (El autor también señaló que el 60% de los pacientes con antecedente de DA manifestó alergias respiratorias a los 23 años de edad.)

EL ESPECTRO COMPLETO DE LA DERMATITIS ATÓPICA Cuando el eccema es la única observación en los pacientes con DA, podría ser adecuado el término de eccema atópico que prefieren algunos en Europa; pero hay otras observaciones no eccematosas que se ven con frecuencia en los pacientes con DA. Estas observaciones no eccematosas (probablemente genotípicas) se han llamado factores «secundarios» o no esenciales para el diagnóstico de la DA. Se trata de observaciones que también se ven en sujetos no atópicos, pero que se ven más en atópicos (cuadro 15-8; figuras 15-17 a 15-22).

251

CUADRO 15-8

Características «secundarias» o no esenciales de la dermatitis atópica Xerosis («piel seca») Queratosis pilar («piel de gallina»; véase figura 15-18) Acentuación perifolicular (véase figura 15-19) «Ojeras» del alérgico (véase figura 15-17) Líneas de Dennie-Morgan (véase figura 15-17) Pitiriasis alba (véanse figuras 15-20 y 15-21) Pliegue anterior en el cuello Hiperlinearidad palmar o plantar (véase figura 15-22) Milio perifolicular Cataratas capsulares anteriores Queratocono

Figura 15-17. Las «ojeras» alérgicas son oscurecimientos azul grisáceos asintomáticos y simétricos de la piel periorbitaria que se observan en el 60% de los atópicos con o sin dermatitis atópica y en el 38% de los no atópicos. Las líneas de Dennie-Morgan son pliegues simétricos por debajo de los bordes de los párpados que se observan en el 60%-80% de los atópicos.

Figura 15-16. Excoriaciones generalizadas en un adulto con dermatitis atópica generalizada desde la lactancia.

Figura 15-18. Queratosis pilar («piel de gallina»), un defecto de la queratinización folicular. Suele aparecer en la cara extensora de la parte superior de los brazos, los muslos, las nalgas y las mejillas y se observa en el 55% de los atópicos y en el 15% de los no atópicos.

252

DERMATITIS ATÓPICA

Figura 15-19. Acentuación perifolicular.

Figura 15-20. Pitiriasis alba en una joven afroamericana.

Figura 15-21. Pitiriasis alba en un varón blanco.

Figura 15-22. Hiperlinearidad de las palmas en un paciente con dermatitis atópica.

DERMATITIS ATÓPICA

COMPLICACIONES DE LA DERMATITIS ATÓPICA Todas las complicaciones de la DA pueden atribuirse a las aberraciones inmunitarias notadas en el trastorno. Estas son: 1) impetiginización (causada por la deficiencia del péptido antimicrobiano epidérmico; figura 15-23A); 2) la «superantigenicidad» (causada por la deficiencia del péptido antimicrobiano epidérmico; figura 15-23B), y 3) la mayor susceptibilidad a algunas infecciones víricas cutáneas (debida a una inversión Th1/Th2; figuras 15-24 a 15-27).

253

ra consideración. Sin embargo, esta asociación a otros síntomas persistentes (p. ej., infecciones sistémicas, diarrea, candidiasis crónica ungueal), debe hacer pensar en otros diagnósticos (cuadro 15-9). El diagnóstico diferencial de los adultos con eccema es a menudo más complicado (cuadro 15-10). Como pueden ser necesarias pruebas especiales para confirmar los «otros» eccemas, se aconseja consultar con los especialistas adecuados (p. ej., pediatra, dermatólogo). Pueden ser necesarias biopsias cutáneas, y se recomienda que un dermatopatólogo las interprete. La prueba del parche de cualquier erupción ecce-

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El eccema aparece en muchos trastornos. Cuando hay un exantema pruriginoso durante la lactancia y la infancia, la DA debe ser la prime-

B A

Figura 15-25. Infección por el virus del herpes simple en un paciente con dermatitis atópica. El contacto casual con el herpes labial dio lugar a estas pústulas, costras y lesiones en sacabocados que respondieron bien al tratamiento antivírico sistémico.

Figura 15-23. A. Dermatitis atópica impetiginizada (debida a Staphylococcus aureus). B. Dermatitis atópica superantigenizada (causada por endotoxinas).

Figura 15-24. Infección por virus de la vacuna (viruela) en un paciente con dermatitis atópica. El hermano de este joven recibió la vacuna de la viruela y un contacto casual dio lugar a la inoculación del virus en la barrera epidérmica deteriorada del paciente.

Figura 15-26. Erupción herpetiforme de Kaposi (herpes simple generalizado) en un paciente con dermatitis atópica. Antes del tratamiento antivírico sistémico eficaz, este trastorno tenía con frecuencia un resultado mortal. Su reconocimiento temprano y la iniciación del tratamiento adecuado lo han convertido hoy en día en una complicación relativamente benigna.

254

DERMATITIS ATÓPICA

Figura 15-27. Múltiples verrugas en un joven con dermatitis atópica. Aunque las verrugas no son más frecuentes en los sujetos atópicos, se ven múltiples infecciones extensas e indoloras con más frecuencia en los sujetos atópicos.

CUADRO 15-9

Diagnóstico diferencial de los eccemas del niño Acrodermatitis enteropática Agammaglobulinemia Ataxia-telangiectasia Dermatitis atópica Dermatitis seborreica Enfermedad de Hartnup Fenilcetonuria Sarna Síndrome de hiper-IgE Síndrome de Netherton Síndrome de Wiskott-Aldrich Ig, inmunoglobulina.

CUADRO 15-10

Diagnóstico diferencial de los eccemas del adulto Dermatitis de contacto alérgica Dermatitis de contacto irritativa Dermatitis seborreica Erupciones psoriasiformes Linfoma cutáneo de linfocito T Pelagra Pitirasis roja pilar Sarna Síndrome del glucagonoma

matosa debe incluirse en el algoritmo diagnóstico y terapéutico de la dermatitis de contacto eccematosa (véase capítulo 14). El diagnóstico de la DA sigue siendo en esencia clínico. La anamnesis y la exploración física deben llevar al diagnóstico en casi todos los casos. Sólo cuando no se cumplen los criterios esenciales y las observaciones complementarias son atípicas están indicadas pruebas específicas. Los resultados de las concentraciones de IgE total, la prueba cutánea del prick o las pruebas de detección de anticuerpos IgE específicos ofrecen una guía, pero no son absolutas para el tratamiento ambiental específico de la gran mayoría de los pacientes con DA. La alergia a los alimentos debe considerarse en especial en lactantes y niños con una DA generalizada moderada a grave. Sicherer y Sampson señalaron que sólo el 33% de su grupo (selecto) tenía una DA influida por alimentos23. La leche, el huevo, la soja, el trigo, el cacahuete, los frutos secos, el pescado y el marisco suelen ser los alimentos responsables, y la DA provocada por la leche, el huevo, la soja y el trigo se resuelve con frecuencia tras la época de la lactancia. La alergia a los alimentos se observa en menos del 2% de los adultos con DA grave. La prueba de detección de anticuerpos IgE en el suero (Pharmacia CAP System) es la prueba serológica más fiable, con valor predictivo (mayor del 95%) en niños (especialmente en el caso del huevo, la leche, el cacahuete y el bacalao). Las dietas de eliminación deben imponerse sólo con alimentos frente a los que se encuentren valores de IgE específica de las clases III o IV. Una provocación oral con el alimento a doble ciego será la prueba diagnóstica definitiva y debe supervisarla un médico con experiencia en el tratamiento de las reacciones anafilácticas. La prueba del parche, especialmente en pacientes que notan una reactivación con la aplicación de cualquier medicamento tópico (sobre todo corticosteroides tópicos fluorados), debe considerarse en pacientes seleccionados (véase capítulo 14). Las biopsias cutáneas están indicadas para establecer el diagnóstico específico, en especial en los atópicos adultos con observaciones atípicas.

TRATAMIENTO Para evitar decepciones en el paciente y desilusión en el médico debe comprenderse con claridad que la DA no puede curarse con ningún medicamento. El médico debe hacer hincapié en que la DA suele resolverse de forma espontánea en el 60%-70% de los niños en la pubertad (aunque puede haber recaídas), y que el tratamiento puede ofrecer sólo cierto grado de bienestar. Hay que subrayar el primum non nocere (primero no hacer daño). Los recordatorios repetidos para evitar todos los posibles desencadenantes del prurito (véase la sección previa) deben ser el objetivo terapéutico principal en el cuidado de los pacientes con DA. A pesar de la proliferación de opciones terapéuticas para la DA, la elección del tratamiento debe apoyarse en datos basados en pruebas. El éxito de cualquier tratamiento depende completamente de su uso en el diagnóstico adecuado. Por ejemplo, los antinflamatorios sólo son eficaces en las dermatosis inflamadas, y no son necesarios para la xerosis («piel seca»). Los lubricantes hacen poco en la piel inflamada. Los antimicóticos están indicados sólo en las infecciones micóticas demostradas.

EMOLIENTES Aunque hay una falta casi total de estudios clínicos con distribución aleatoria sobre el uso de emolientes en la DA, la mayoría de los expertos subraya su importancia, en especial cuando se usan junto a corti-

DERMATITIS ATÓPICA

costeroides tópicos. La intención de los emolientes e hidratantes es hidratar la piel, lo que potencia la penetración del medicamento y su función de barrera (véase sección previa). La vaselina sigue siendo el modelo para conseguir estos objetivos; lamentablemente no tiene buenas propiedades cosméticas. Hay pocas pruebas de que la adición de otros ingredientes (p. ej., aloe, vitaminas) tenga un efecto beneficioso. Deben evitarse los preparados con perfumes. Se ha visto que una crema con ceramidas al 8% repara la función de barrera dañada y potencia la función retenedora del agua, además de mejorar significativamente la xerosis.

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menudo dificultado por una falta de cumplimiento intencionada o inconsciente. El atractivo cosmético de un producto es probablemente el aspecto más importante de un tratamiento tópico para un paciente. No importa la eficacia del preparado, si los pacientes lo encuentran irritante, desagradable o difícil de usar, se pone en peligro la eficacia de ese producto. En la DA, las pomadas suelen ser más eficaces que las cremas, las lociones o los geles; pero siempre hay que tener en cuenta el atractivo cosmético. Los pacientes que han usado de forma continua corticosteroides tópicos sin éxito no serán buenos candidatos para su uso continuo. A muchos de estos pacientes les beneficiarán los corticosteroides, junto a los nuevos inmunomoduladores.

CORTICOSTEROIDES TÓPICOS Los corticosteroides tópicos han sido la piedra angular del tratamiento de la DA durante decenios. Pero no es probable que la monoterapia con corticosteroides tópicos controle la DA. También es muy importante el cuidado complementario de la piel con una educación de los padres/paciente. Basándonos en datos apoyados en pruebas sólidas, los corticosteroides tópicos una o dos veces al día constituyen el tratamiento de primera línea en todos los pacientes con DA. La potencia de los corticosteroides seleccionados debe basarse en varios factores (cuadro 15-11). Cuando menor sea el paciente más suave debe ser el tratamiento. Las zonas faciales, genitales e intertriginosas deben tratarse con corticosteroides muy suaves (hidrocortisona al 1% o 2,5%). Las manos y los pies requieren corticosteroides tópicos de potencia mayor (pomada de triamcinolona al 0,1%). De forma parecida, las placas liquenificadas aconsejan preparados de potencia mayor. El cuadro 15-12 clasifica algunos esteroides tópicos de superpotentes (grupo I) a menos potentes (grupo IV). La potencia de los corticosteroides usados para tratar la dermatitis aguda puede no ser la misma que la de los preparados usados para el mantenimiento. El estudio del cumplimiento en varios trastornos crónicos indica que entre el 30%-40% de los medicamentos no se usa como se receta. El tratamiento satisfactorio de los trastornos dermatológicos se ve a

CUADRO 15-11

Factores que se deben considerar al elegir un corticosteroide tópico para la dermatitis atópica Gravedad de la enfermedad Área de superficie corporal afectada Extensión de la afectación Cronicidad de la enfermedad Otras características cutáneas Edad del paciente Localización de la afectación Facial, genital, intertriginosa Manos, pies Placas liquenificadas Tratamientos previos Preparado usado Patrón de uso Cumplimiento

CUADRO 15-12

Clasificación de algunos nombres comerciales de esteroides tópicos* Grupo I: superpotentes (actividad antinflamatoria >1500) Temovate 0,05% Diprolene 0,05% Ultravate 0,05% Psorocon 0,05% Grupo II: potencia elevada (actividad antinflamatoria = 100-500) Lidex 0,05% Halog 0,05% Cyclocort 0,05% Topicort 0,25% Diprosone 0,05% Elocon 0,1% Florone 0,05% Maxiflor 0,05% Lotrisone 0,05% Grupo III: potencia media (actividad antinflamatoria = 10-100) Synalar 0,025% Kenalog 0,1% Aristocort 0,1% Cordran 0,05% Locoid 0,1% Cultivate 0,05% Westcort 0,2% Cloderm 0,1% Valisone 0,1% Benisone 0,028% Grupo IV: potencia baja (actividad antinflamatoria = 1-10) Hydrocortisone (1% es medicamento sin receta; >1%, con receta) Tridesilon 0,05% DesOwen 0,05% Aclovate 0,05% Decadron 0,1% Medrol 1% Meltiderm 0,5% *Todos los compuestos pueden moverse hacia arriba o hacia abajo en la clasificación de la potencia cambiando la base o la concentración del medicamento tópico.

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DERMATITIS ATÓPICA

INMUNOMODULADORES TÓPICOS Desde el año 2000, los inmunomoduladores tópicos (inhibidores de calcineurina) han ganado un puesto firme en el algoritmo terapéutico de la DA y ofrecen una opción terapéutica adicional, bien como monoterapia o combinados con corticosteroides tópicos. Lo más atractivo es su perfil de seguridad y eficacia potenciada, sobre todo en el eccema que afecta a la cabeza y el cuello, y el hecho de que suprimen la inflamación a través de vías independientes a las utilizadas por los corticosteroides. Existe una cierta preocupación sobre un mayor riesgo de neoplasias con su uso prolongado que se basa en estudios realizados en animales. La pomada de tacrolimús en concentraciones del 0,03% y del 0,1% fue aprobada por la Food and Drug Administration en diciembre de 2000. La crema de pimecrolimús al 1% fue aprobada en 2002. Ambos son inhibidores de la calcineurina que se han mostrado eficaces en la DA leve a moderadamente grave a corto y a largo plazo (hasta 3 años de uso) sin ningún aumento de las infecciones. Los efectos adversos más comunes (ligeramente mayores con tacrolimús que con pimecrolimús) aparecieron en la zona de aplicación, como la quemazón (hasta 23%), el prurito (22%) y el eritema (8%). Los pacientes que usan inmunomoduladores experimentaron menos reactivaciones y mostraron una necesidad menor del 50% de corticosteroides tópicos. En este momento algunos médicos usan al principio inmunomoduladores tópicos y la mayoría continúa usando corticosteroides tópicos. Pero tan pronto como el caso sea refractario y precise tratamiento prolongado, la tendencia es introducir los moduladores tópicos. En la figura 15-28 puede encontrarse un algoritmo para el tratamiento recomendado para la dermatitis atópica.

ANTIBIÓTICOS

Gravedad de la enfermedad

La relación entre la colonización cutánea y la infección secundaria por S. aureus y la actividad de la DA sigue siendo oscura. Se sabe que S. aureus abunda en la DA, tanto en zonas con afectación como en zonas sin ella, y que la densidad aumenta con la gravedad de la lesión. Pocos dudan de la necesidad de tratamiento antibiótico para la lesión con una infección obvia, pero el tratamiento de la piel sin una infección clínica es menos cierto. En la infección localizada suele ser suficiente mupirocina tópica. Los antibióticos sistémicos son necesarios en pacientes con infecciones multifocales o impétigo. El antibiótico sistémico preferido es cefuroxi-

Tratamiento prolongado de la dermatitis atópica Sólo piel seca

Inicio de prurito o signos de inflamación

Reactivación intensa

Tratamiento

Esteroides tópicos

ma por vía oral durante 10 días en dosis de 15 mg/kg. Si no hay ninguna mejoría clínica tras 2 semanas de tratamiento antibiótico, debe realizarse un cultivo para evaluar la sensibilidad bacteriana.

ANTIHISTAMÍNICOS Los antihistamínicos se han recetado durante mucho tiempo en la DA porque se creía que bloqueaban el prurito inducido por el receptor del tipo 1 de la histamina (H1); pero, como se ha señalado antes, la histamina es uno de los muchos mediadores que pueden inducir prurito en la DA. Los antihistamínicos sedantes pueden aportar cierto alivio por este efecto sedante; pero nosotros preferimos usar sedantes más eficaces (p. ej., hidrato de cloral) para obtener una mejor sedación en pacientes adultos. Los estudios que comparan los antihistamínicos sedantes y no sedantes con placebo para el prurito en la DA no muestran ningún beneficio claro derivado de los fármacos activos. Doxepina tópica ha aliviado parte del prurito de la DA; pero fue más eficaz en los pacientes que experimentaron sedación, y hubo una incidencia del 13% de dermatitis de contacto alérgica en los que usaban el fármaco.

OPCIONES TERAPÉUTICAS SISTÉMICAS En la DA grave, en especial cuando fracasan otros tratamientos, se recomiendan corticosteroides sistémicos (p. ej., 0,05-1 mg/kg/día de prednisona hasta un máximo de 60 mg al día; 0,04-0,08 mg/kg/día de metilprednisolona) para tratar a corto plazo la actividad de la enfermedad. Debe evitarse la administración prolongada de corticosteroides sistémicos para la DA. Ciclosporina (0,3-0,5 mg/kg/día) es una alternativa excelente para el tratamiento a corto plazo de la enfermedad refractaria, en especial si se consideran ciclos repetidos de prednisona. Los pacientes con DA que requieren tratamiento sistémico deben remitirse a médicos con experiencia en el tratamiento de los casos difíciles.

FOTOTERAPIA Cuando los fármacos tópicos fracasan en el tratamiento de la DA moderadamente grave a grave, la fototerapia puede ser una modalidad útil. La forma preferida de fototerapia es el ultravioleta B de banda estrecha (disponible en centros médicos seleccionados). La fotoquimioterapia, que combina metoxaleno con luz ultravioleta A, se ha mostrado eficaz en la DA. La administración de fototerapia debe limitarse a los especialistas. Hay que recordar que cuanto más compleja sea la intervención más precario es el cociente riesgo-beneficio.

ASPECTOS PSICOLÓGICOS DE LA DERMATITIS ATÓPICA Y SU IMPACTO EN LA CALIDAD DE VIDA

Inhibidores de calcineurina Emolientes

Figura 15-28. Un algoritmo para el tratamiento de la dermatitis atópica.

Las medidas psicométricas cuantitativas que evalúan la calidad de vida sitúan repetidamente la DA en el más triste de los trastornos dermatológicos, con un gran impacto en la calidad de vida del niño. El impacto de la DA no se limita sólo al bienestar físico, psicológico y social, sino que también influye negativamente en la calidad del vida de los padres y en la dinámica familiar.

DERMATITIS ATÓPICA

Los niños con DA tienen una mayor ansiedad y depresión y se caracterizan a menudo por su dependencia y timidez24,25. La incidencia de trastornos psicológicos y conductuales se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Los niños con DA tienen dificultades para dormirse, tienen un sueño más inquieto y menos eficiente, se despiertan con frecuencia durante la noche, tienen dificultades para despertarse por la mañana y muestran menos horas de sueño que la población sana. Está bien aceptado que el estrés emocional puede empeorar la DA y viceversa. Las técnicas psicoterapéuticas y de relajación como complemento de los tratamientos dermatológicos han demostrado su eficacia en el tratamiento de los jóvenes con DA26. Modell et al.27 observaron una mejora estadísticamente significativa en 6 de 10 pacientes con DA que tomaban bupropión.

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Kevin J. Kelly

16 Alergia al látex

El látex (también conocido como el látex de la goma) se ha usado ampliamente en dispositivos médicos y comerciales durante más de un siglo debido a una gran cantidad de propiedades, entre las que se encuentran la resistencia, la flexibilidad, el aguante al rasgado, la elasticidad y la impermeabilidad. Los guantes de látex se idearon en la segunda mitad del siglo XIX debido a la facilidad que suponía fabricar productos de látex por inmersión y a las cualidades superiores en cuanto al tacto del producto resultante. La llegada de las «precauciones universales» en los años ochenta (ahora denominadas «precauciones estándar») ampliaron el uso de los guantes de látex (de exploración) no estériles, lo que dio lugar a un incremento de casi 100 veces en el uso de los guantes en el campo de la medicina. Se vendieron más de 20.000 millones de pares en EE.UU. en 1999 (figura 16-1). Durante el siglo XX, el principal problema encontrado con el uso de guantes de látex fue la mayor prevalencia de dermatitis de contacto. Se trataba de una dermatitis de contacto alérgica del tipo IV a los aditivos químicos usados en la fabricación del látex o a una irritación inespecífica de las manos asociada al uso de guantes. Los artículos iniciales de reacciones anafilácticas o urticaria al látex que aparecieron hace poco más de 2 decenios no se preveían. Se identificaron inicialmente tres grupos diferentes de riesgo alto: los pacientes con espina bífida; los pacientes sometidos a estudios radiológicos que utilizan balones de retención de enema de bario de látex, y los sujetos que usan guantes de látex con frecuencia en su trabajo diario, en especial los profesionales sanitarios1-6.

Miles de millones (unidades)

1980 1991 1995 1998

Guantes no estériles

Guantes estériles

Guantes quirúrgicos

Figura 16-1. El principal aumento en ventas de guantes tuvo lugar en los de exploración no estériles y empolvados. El uso de guantes de exploración estériles y de guantes quirúrgicos no aumentó de forma significativa.

Este capítulo resume la biología del látex natural, las manifestaciones clínicas de las reacciones adversas al látex, la fabricación de dispositivos que contienen látex, los aspectos inmunológicos (como los alérgenos, la reactividad cruzada y la alergia a los alimentos), el tratamiento y las estrategias preventivas.

BIOLOGÍA DEL LÁTEX El látex natural es un citosol intracelular derivado del árbol de la goma Hevea brasiliensis, que es una de las numerosas plantas lactíferas del mundo (tabla 16-1) que pertenece a la familia Euphorbiaceae7. La mayor parte del látex usado en la fabricación de los productos de látex se obtiene de los países del sudeste asiático, en especial de Malasia. El árbol de la goma se originó en Sudamérica, pero estos árboles sufrieron una plaga que ocasionó su desaparición. Las plantas lactíferas tienen una naturaleza especial. Contienen células que secretan una sustancia lechosa que circula en tubos ramificados que atraviesan los tejidos de la planta en dirección longitudinal, conduciendo sustancias y actuando como reservorio secretor (figura 16-2). En el caso del árbol de la goma, el látex es rico en cis-1,4-polisopreno, que se entrecruza para formar un tapón natural que arregla los cortes en la superficie de una planta lactífera. Muchas de las plantas lactíferas producen flores y se usan para la decoración (p. ej., la flor de pascua) en

TABLA 16-1 Plantas comunes de la familia Euphorbiaceae Género y especie

Nombre común

Acalypha hispida

Felpilla

Acalypha wilkesiana

Acalifa

Euphorbia splendens

Corona de espino

Manikot esculenta

Tapioca

Ricinus communis

Ricino

Euphorbia pulcherrima

Flor de pascua

Hevea brasiliensis

Árbol de la goma

259

260

ALERGIA AL LÁTEX

casas o negocios en todo el mundo. Los fabricantes han aprovechado los constituyentes del látex para hacer numerosos e indispensables productos de goma. La tabla 16-2 ilustra los numerosos componentes del látex, entre los que destaca para esta exposición la concentración de proteínas hidrosolubles y unidas a la membrana7. El uso de la electroforesis en gel bidimensional ha demostrado 240 péptidos en el látex fresco no amoniacado8. Muchas de estas proteínas son resistentes al calor, así como a otras condiciones de fabricación, lo que lleva a que se retenga el alérgeno intacto en el producto acabado. Esta conservación de proteínas alergénicas en los productos finales (un subgrupo de 50 o más de los 240 péptidos), unida a una mayor exposición, culminó en una

nueva epidemia de alergia en los años noventa. De hecho sigue siendo una epidemia que afecta más a los profesionales sanitarios que a los propios pacientes. Basado en las propiedades ligadoras de inmunoglobulina E (IgE), el Allergen Nomenclature Subcommittee de la IUIS (International Union of Immunological Societies) ha aceptado 13 proteínas como alérgenos del látex (www.allergen.org/List.htm)9-16. En los últimos 5 años, los alérgenos biotecnológicos han permitido obtener pruebas más sensibles y específicas para los pacientes con alergia al látex (tabla 16-3). La centrifugación del látex, que se realiza con frecuencia para concentrar las partículas de isopreno, da lugar a la separación del látex en tres capas diferentes. La fracción inferior contiene lutoides, u organelas del látex. La fracción central, o suero C, contiene muchas proteínas hidrosolubles. La capa superior es rica en partículas de goma, que tienen diferentes tamaños con cantidades variables de alérgenos unidos a membranas. Por ejemplo, Hev b 1 se encuentra sobre todo en partículas grandes (mayores de 350 nm de diámetro), mientras que Hev b 3 se encuentra en partículas pequeñas (menores de 70 nm de diámetro). Diferentes alérgenos se concentran en estas capas diversas.

ELONGACIÓN DEL POLISOPRENO Y COAGULACIÓN DEL LÁTEX

Figura 16-2. Un trabajador corta con precisión la corteza del árbol Hevea brasiliensis lesionando las células lactíferas. Las células y la circulación del látex secretan un líquido blanco lechoso rico en cis1,4-polisopreno. (Por cortesía de Kathy Nightingale, Creative Education Options LLC; Latex Allergy CD ROM, Kevin J. Kelly, MD, 2000, Hartland, Wisconsin.)

El primer alérgeno del látex bien caracterizado, el factor de elongación de la goma (REF, del inglés rubber elongation factor, o Hev b 1), permite a la enzima preniltransferasa alargar las cadenas de polisopreno añadiendo varios miles de subunidades de isopreno. El factor de elongación de la goma está muy fuertemente unido a partículas de goma grandes en la interfase que hay entre la capa acuosa, y la capa superior insoluble consta de moléculas de polisopreno. Hev b 3, otro factor de elongación de la goma homólogo presente en la superficie de las partículas de goma pequeñas, interviene en la síntesis del polisopreno de cadena larga12. La heveína (Hev b 6.02) es una de las proteínas más abundantes que se encuentran en la fracción lutoide del látex de Hevea. La heveína se libera de las células cuando la planta se daña e interactúa con los receptores de glucoproteínas de los sacos alrededor de las partículas de goma, lo que da lugar a la coagulación del látex10. La proteína del citosol Hev b 7 con actividad de esterasa inhibe la biosíntesis de la goma, al restringir la incorporación de difosfato de isoprenilo15.

TABLA 16-2 Composición del látex natural Componente Cis-1,4-polisopreno

Látex fresco (%) 25-45

Coagulado con ácido (%)

Centrifugado (%)

93,5

60

Proteínas y aminoácidos

1-2,4

2

1

Hidratos de carbono

1-2

0,5

0,2

Lípidos

1-1,5

3,5

2

Contenido inorgánico

0,4–0,6

0,2

0,4

Agua

–

0,3

Amoníaco (bajo a alto)

–

–

36 0,2-0,7

ALERGIA AL LÁTEX

FUNCIÓN RELACIONADA CON LA DEFENSA DE LAS PLANTAS El alérgeno del látex Hev b 2 con propiedades de β-1,3-glucanasa cataliza la escisión hidrolítica de los polímeros de β-1,3-glucanos, el componente esencial de la pared celular de la mayoría de los hongos. Por ello esta proteína parece participar en la protección de la planta frente a las infecciones de hongos, degradando la pared celular de los hongos patógenos. Las quitinasas son proteínas comunes en una amplia variedad de plantas productoras de semillas. El alérgeno del látex recién caracterizado Hev b 11 muestra actividad de endoquitinasa y podría participar en la escisión hidrolítica de la quitina, el principal componente estructural de la pared celular de muchos hongos, así como del exoesqueleto de los insectos. La reactividad cruzada entre las endoquitinasas de la clase 1 del aguacate, el plátano, la castaña y el látex se ha asociado al síndrome látex-frutas17-19. La hevamina, una proteína básica de la fracción lutoide actúa como enzima bifuncional

261

relacionada con la defensa con actividad de quitinasa y de lisozima. La hevamina cataliza la escisión de los enlaces β-1,4-glucosídicos de la quitina y las estructuras hidrocarbonadas de los peptidoglucanos de la superficie celular.

ENZIMAS COMUNES Y PROTEÍNAS ESTRUCTURALES DEL LÁTEX DE HEVEA Hev b 5 rico en prolina con una estructura secundaria predominantemente aleatoria muestra una homología de secuencia de aminoácidos del 46% con una proteína ácida del kiwi9. La profilina del látex Hev b 8 es una proteína ligadora de actina que parece intervenir en la organización de la red de actina del citoesqueleto de la planta. La enolasa del látex Hev b 10 con actividad de MnSOD protege a la planta frente a los radicales de oxígeno muy tóxicos producidos durante el procesamiento fagocítico de microorganismos extraños.

TABLA 16-3 Caracterización inmunológica de los alérgenos del látex de Hevea brasiliensis

Alérgenos

Nombre del alérgeno

Masa Número molecular (kDa) de entrada

Función

Importancia de los alérgenos

Hev b 1

Factor de elongación

14,6 tetrámero -58

X56535

Biosíntesis de goma

Importante

Hev b 2

1,3-glucanasa

34/36

U22147

Proteína de defensa

Importante

Hev b 3

Factor de elongación

23

AF 051317

Biosíntesis de goma

Importante

ND

Proteína de defensa

Importante

16

U51361 U42640

– –

Importante

20

M36986

Proteína de defensa

Importante

M36986

Proteína de defensa

Importante

AJ223388 Hev b 4

Complejo de microhélices

Hev b 5

50-57 dímero 100-115

Hev b 6.01

Proheveína

Hev b 6.02

Heveína

Hev b 6.03

Heveína C-terminal

14

M36986

Proteína de defensa

Importante

Hev b 7

Homólogo a patatina

42,9

AJ220388

Proteína de defensa

Secundaria

4,7

Inhibe biosíntesis de goma Hev b 8

Profilina del látex

14

Y15402

Proteína estructural

Secundaria

Hev b 9

Enolasa del látex

51

AJ132580

–

Secundaria

Hev b 10

Mn superóxido dismutasa

26

L11707

AJ249148

Secundaria

AJ238579

Proteína de defensa

Secundaria

AY057860

Proteína de defensa

Importante

P83269

–

Importante

AJ249148 Hev b 11

Quitinasa de la clase 1

Hev b 12

Proteína de transferencia de lípidos Esterasa del látex

Hev b 13 ND, no disponible.

33 9,3 42

262

ALERGIA AL LÁTEX

FABRICACIÓN DE LOS PRODUCTOS DE LÁTEX La mayor parte del látex (88%) se coagula con ácido a un pH de alrededor de 4,5 y se hace láminas secas o migas de goma7. Esto se utiliza para fabricar miles de productos, como diafragmas moldeados por inyección, pelotas de tenis o neumáticos. La vulcanización con calor azufrado de estos tipos de productos a temperaturas extremas y tiempos prolongados para entrecruzar el isopreno da lugar a que se retenga poca proteína alergénica en el producto final. Por ello la mayor parte de los productos de látex fabricados por este método tienen un riesgo bajo de causar reacciones alérgicas a los sujetos alérgicos al látex. Esto lo confirma el porcentaje relativamente bajo de reacciones alérgicas publicadas por la Food and Drug Administration con este tipo de goma natural (tabla 16-4). Sólo el 12% del látex se usa en estado no coagulado7. Se trata con amoníaco al 0,7% (látex muy amoniacado) o una combinación de amo-

Figura 16-3. Guantes de látex fabricados por un método de inmersión introduciendo un molde de porcelana embadurnado con un coagulante. El látex forma una capa fina que después forma enlaces entrecruzados mediante vulcanización con calor azufrado. (Por cortesía de Kathy Nightingale, Creative Education Options LLC; Latex Allergy CD ROM, Kevin J. Kelly, MD, 2000, Hartland, Wisconsin.)

níaco al 0,2% con tiuram (látex poco amoniacado). Este látex se usa para fabricar productos como preservativos y guantes por un método de «inmersión» (figura 16-3). Aunque sólo una pequeña parte de los productos se hace con este método, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad inmediatas del tipo I comunicadas por la Food and Drug Administration deriva de estos productos (figura 16-4). La literatura médica y la práctica clínica de la alergia también muestran que la mayoría de las reacciones alérgicas individuales se asocia al contacto con un producto de látex fabricado por el método de la inmersión. Estas observaciones indican que puede identificarse un umbral de contenido de alérgeno del látex que es capaz de inducir una reacción alérgica20. A su vez, esto permitirá a la industria fabricante establecer un contenido de alérgeno máximo permisible en los productos acabados antes de su distribución pública. Lamentablemente, es improbable que los sujetos sensibilizados al látex sean capaces de usar con seguridad estos productos, ya que el contenido de alérgeno alcanzable no es de cero. El látex se recoge de los árboles de una plantación, se conserva en concentraciones de amoníaco bajas o altas, lo obtienen los trabajadores, es transportado a una estación colectora, se centrifuga para concentrar el látex y después se almacena hasta que esté listo para su uso (véase figura 16-4A a D). La cantidad de látex obtenida de un árbol en particular depende de la estación, de la frecuencia de golpeteo del árbol, de la edad del árbol, de los tratamientos hormonales como con etepón para aumentar la producción de látex y de otros factores. La presión para producir más productos de látex con la introducción de las precauciones médicas universales llevó a una reducción del tiempo de almacenamiento de 6 meses a tan sólo unas semanas (Paul Caccioli, PhD, comunicación personal). Además, el golpeteo más frecuente de los árboles y el uso de sustancias químicas potenciadoras puede haber aumentado el contenido de alérgeno del látex, lo que resulta perjudicial. Se sabe que estas dos últimas intervenciones inducen la producción de proteínas de defensa, lo que puede haber tenido la consecuencia no intencionada de producir una cantidad desproporcionadamente mayor de proteínas alergénicas. Esto puede haber dado lugar a que los productos finales contengan más alérgeno en los últimos decenios. No se han realizado hasta la fecha experimentos científicos para confirmar si estos efectos conocidos de las sustancias químicas y de la frecuencia del golpeteo dan lugar realmente a un mayor contenido de alérgeno en un producto de látex acabado. El proceso real de fabricación tiene numerosos pasos que pueden influir en el contenido final de alérgenos del látex en el producto acabado. Durante un proceso de fabricación por inmersión se cubren moldes

TABLA 16-4 Ejemplos de productos comunes hechos del látex Productos hechos por inmersión o películas de látex (más alergénicos)

Productos hechos con látex coagulado (menos alergénicos)

Guantes: quirúrgicos, exploración, del hogar

Neumáticos

Globos

Gomas de borrar

Preservativos

Pelotas de tenis

Catéteres vesicales

Bolsas de agua caliente

Catéter de retención de enema de bario

Tapones de viales de múltiples dosis

Diques dentales

Juguetes moldeados

Bandas de goma

Antideslizantes de alfombras

ALERGIA AL LÁTEX

A

B

C

D

263

Figura 16-4. A. El látex se recoge del árbol Hevea brasiliensis lesionando la circulación lactífera. El látex se secreta y se recoge en un balde con amoníaco y tiuram para evitar que se coagule. B. El látex se lleva a una estación recolectora donde se mezcla el procedente de diferentes árboles. C. El látex se centrifuga para concentrar las partículas de goma. D. El látex se almacena después en grandes tanques de depósito hasta su uso. (Por cortesía de Kathy Nightingale, Creative Education Options LLC; Latex Allergy CD ROM, Kevin J. Kelly, MD, 2000, Hartland, Wisconsin.)

264

ALERGIA AL LÁTEX

específicos (p. ej., formas de mano en porcelana) con un coagulante como carbonato cálcico, y después se introducen en el látex líquido durante un tiempo específico para obtener un producto del espesor adecuado. Se añaden múltiples aceleradores y antioxidantes químicos para asegurar la consistencia correcta y producir un producto final satisfactorio. El calentamiento, junto a los aceleradores químicos, convierte la película líquida de látex en una capa sólida que cubre el molde de porcelana, pero con un entrecruzamiento incompleto del polisopreno. Después, los guantes de látex se lixivian (lavan) para eliminar las proteínas y las sustancias químicas residuales. Este lixiviado es incompleto y permite la presencia de proteínas y sustancias químicas que pueden dar lugar a efectos adversos sobre la salud en los sujetos que tengan contacto con el producto acabado. Los guantes se vulcanizan después con calor azufrado a una temperatura relativamente baja (100 ºC) comparados con los productos de goma coagulada, hasta completar el entrecruzamiento. A menudo se aplica un lodo de polvo de harina de maíz para reducir la adherencia de los guantes. En otros casos puede usarse la halogenación con cloro para producir productos sin polvo. El polvo de harina de maíz raramente causa reacciones alérgicas, pero puede favorecer la adherencia de proteínas. Las proteínas proceden del propio producto, pero también de los baños en lodo de harina de maíz, que puede estar contaminados, con un exceso de proteína procedente de los productos de látex que pasan a través de él. Este polvo, cuando se seca, puede aerosolizarse con la inducción consiguiente de síntomas alérgicos en los sujetos hipersensibles (figu-

ra 16-5A y B). A finales de los años ochenta y noventa, el contenido alergénico de los guantes de goma de látex era muy diferente entre los fabricantes, lo que probablemente se debía a múltiples factores. En la actualidad, la menor liberación de alérgeno se encuentra en los guantes sin polvo, clorados o muy lavados (tabla 16-5). Las concentraciones de aeroalérgenos se relacionan con el uso de polvo de harina de maíz transportador de alérgeno en el aire21-24.

ASPECTOS CLÍNICOS EN LA ALERGIA AL LÁTEX Los médicos afrontan un gran número de problemas cuando se enfrentan a un paciente con un riesgo alto de sensibilización o que ya ha empezado a manifestar signos y síntomas de reacciones adversas al látex. Hay que considerar la anamnesis, la exploración física, la evaluación de los factores de riesgo, las herramientas diagnósticas, el tratamiento, las consecuencias laborales, el hogar y la escuela, así como la prevención a la hora de proporcionar asistencia al sujeto alérgico al látex. Véase en la figura 16-6 un algoritmo diagnóstico25. Los pacientes con alergia al látex mediada por IgE suelen quejarse de urticaria en la zona de contacto con un producto fabricado por inmersión en látex como un guante o un preservativo (figura 16-7). El angioedema localizado o generalizado, la rinitis, el prurito, el enrojeci-

B

A

Figure 16-5. A. Un globo es un producto de látex hecho por inmersión cubierto a menudo de polvo de harina de maíz. B. La rotura del globo muestra que el polvo de harina de almidón se aerosoliza y puede causar reacciones por inhalación.

Aumenta el alérgeno del látex

Reduce el alérgeno del látex

Golpeteo frecuente del árbol de la goma

Menor frecuencia de golpeteo

Tratamiento hormonal (p. ej., etepón)

Vulcanización a temperatura alta

Inducción de proteína de defensa

Tiempo de vulcanización largo

Vulcanización a temperatura baja

Sin polvo

Proceso de inmersión

Lixiviado antes y después de la vulcanización

Tiempo corto de almacén

Coagulación ácida

Polvo de harina de maíz

Halogenación

TABLA 16-5 Técnicas de obtención y fabricación que pueden influir en el contenido de alérgeno de látex en productos de goma natural acabados

ALERGIA AL LÁTEX

265

Evaluación de la alergia al látex Anamnesis Exploración física

Asintomático*

Síntomas inmediatos Dermatitis, urticaria, angioedema, rinitis, asma, anafilaxia

Síntomas tardíos Dermatitis aguda o crónica

PARAR Sin alergia al látex Pruebas no indicadas

Pruebas indicadas Pruebas serológicas de IgE frente a látex Pruebas del parche (dermatitis)

Pruebas indicadas Pruebas del parche

Pruebas serológicas Pruebas negativas No más pruebas

PARAR: prueba positiva No más pruebas** Alergia al látex confirmada

Parche Prueba positiva Dermatitis de contacto

Prueba negativa Dermatitis irritativa***

Prueba cutánea del prick Extracto de guante de látex diluido

Prueba negativa Más pruebas

Prueba positiva No más pruebas Alergia al látex confirmada

Uso de prueba de provocación

Prueba negativa Sin alergia al látex

Prueba positiva No más pruebas Alergia al látex confirmada

* A los pacientes con espina bífida se les debe atender en un ambiente seguro respecto al látex desde el nacimiento. ** Si es enfermedad ocupacional: pruebas de función pulmonar y provocación con metacolina. En otros países fuera de EE.UU. se ha usado un reactivo autorizado para pruebas cutáneas como prueba diagnóstica inicial de elección. *** Algunos artículos implican a las proteínas del látex como causa de dermatitis de contacto. No disponemos de reactivo estandarizado para tales pruebas que no incluya una posible contaminación de aditivos químicos.

Figura 16-6. Algoritmo para el diagnóstico de la alergia al látex en EE.UU., donde la Food and Drug Administration no ha autorizado ningún reactivo para la prueba cutánea diagnóstica.

Figura 16-7. Urticaria aguda por contacto directo con un guante de látex.

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ALERGIA AL LÁTEX

miento, el lagrimeo, la anafilaxia o la muerte pueden acompañar a estos síntomas. Algunos sujetos tienen episodios agudos de broncoespasmo al entrar en contacto con el látex, bien directamente o tras la inhalación de alérgeno de látex transportado por partículas de harina de maíz procedente de productos que usan este polvo para la lubricación. Productos como los globos o los guantes usan este polvo para reducir la fricción al inflado o colocación de los productos respectivos (figuras 16-8A y B y 16-9A y B). La evaluación del profesional sanitario con alergia al látex mediante prueba de inhalación con metacolina ha demostrado que más del 50% muestra reactividad bronquial23. Esto tiene consecuencias laborales, ya que ahí puede inhalarse látex. Los médicos están más familiarizados con este escenario cuando el personal médico trabaja en ambientes donde se usan los guantes de goma de látex con polvo en la

asistencia del paciente. A pesar de la evitación personal de los productos de goma de látex, estos trabajadores pueden experimentar reacciones alérgicas cuando otros trabajadores usan estos guantes. Estos sujetos con alergia al látex y asma ocupacional muestran las observaciones históricas generales de otras asmas ocupacionales mediadas por la IgE, como las asociadas a la exposición al cedro rojo o al cangrejo blanco (véase capítulo 6). Puede haber una enfermedad progresiva, a menudo asociada a la exposición al alérgeno ocupacional causal. Lamentablemente varios sujetos alérgicos al látex seguirán teniendo asma a pesar de la retirada del alérgeno del látex causal. La anamnesis en la alergia al látex exige conocer los factores de riesgo de la enfermedad. Ciertos trastornos médicos predisponen a estos sujetos a la alergia al látex a través de una combinación de genética (atopia), trastorno médico (espina bífida) y situaciones ambienta-

Figura 16-8. A. Paciente con alergia al látex mediada por IgE antes de la provocación. B. Paciente con prurito ocular, angioedema facial y lagrimeo 20 minutos después de una provocación inhalativa con látex. (Por cortesía del Dr. Henning Allmers.)

A

B

FVL-B (l/s)

FVL-A (l/s)

10

10

*

5

5

* *

*

*

0

* 1

A

5

2

3

4

*

* *

0 5

1

B

2

* 3

4

5

Figura 16-9. A. Función pulmonar de un paciente con asma por látex antes de la provocación (FVL-B) con látex. B. Asa flujo-volumen después de la provocación inhalativa (FVL-A) con látex. (Por cortesía del Dr. Henning Allmers.)

5

ALERGIA AL LÁTEX

267

les (trabajo y exposición personal)2,4,12,21,23,26-33. Además, el médico debe ser consciente de que las reacciones alérgicas en ciertos marcos clínicos indican a menudo la posibilidad de que la alergia al látex sea la causa. La anafilaxia durante o poco después de la administración de bario mediante un catéter con balón de goma de látex en la punta, la colocación de una sonda vesical o la anafilaxia inexplicada durante las operaciones quirúrgicas debe plantear al médico la sospecha de que esté implicada la alergia al látex (figura 16-10). Otras situaciones en las que el material de látex entra en contacto con mucosas (p. ej., intervenciones dentales) o sistemas vasculares (figura 16-11) y dan lugar a angioedema u otras manifestaciones alérgicas son convincentes y plantean dudas sobre la posibilidad de una alergia al látex. En las situaciones en que los materiales de látex no están siempre en contacto con la piel parece que la dermatitis no es un problema destacado. Pero cuando el paciente usa con frecuencia materiales de goma de látex, tiene con frecuencia dermatitis. La mayoría de los profesionales sanitarios con alergia al látex refiere dermatitis en la zona de contacto con el guante de goma de látex. Esta dermatitis es a menudo de naturaleza irritativa, rompe la barrera cutánea y puede permitir el acceso de proteínas al sistema inmunitario. Esto puede conducir a su vez al desarrollo de la alergia al látex mediada por la IgE. Como el 30% de los profesionales sanitarios sin alergia al látex puede tener una dermatitis irritativa, su presencia no es diagnóstica. El lavado frecuente de las manos, los cambios múltiples de guantes, el polvo de los guantes y el no secarse bien las manos pueden contribuir a esta dermatitis frecuente. La dermatitis irritativa puede reconocerse fácilmente por la observación de una superficie cutánea seca y fisurada; el prurito; y el eritema que no se acompaña de vesículas, ampollas ni exudación cutánea. Esta dermatitis puede responder a los guantes de algodón, la reducción del empolvado, el secado exhaustivo de las manos, las cremas de barrera sin vaselina que degradan el látex, así como los hidratantes.

Otros pueden presentar una dermatitis de contacto, una respuesta inmunitaria celular del tipo IV (figura 16-12). Esta dermatitis se distingue de la dermatitis irritativa por su aspecto vesicular y exudativo junto a la dermatitis que se extiende fuera de la zona de contacto directo con el material de látex. Esto se debe al hecho de que los linfocitos y las células de Langerhans pueden viajar a lugares lejanos de la zona de contacto, pero se activan al contacto con el alérgeno causal. La dermatitis de contacto por aditivos químicos del látex suelen inducirla los derivados tiuram y mercaptobenzotiazol. Puede diagnosticarse con pruebas del parche estándar (véase capítulo 14). Recientemente se han descrito informes de dermatitis de contacto por proteínas del látex. No disponemos de ningún reactivo estandarizado para las pruebas del parche con proteínas de látex que nos permita una evaluación sistemática y segura de un paciente. Es fundamental que el médico entienda que puede haber o no dermatitis en un paciente con alergia al látex. Ni la presencia ni la falta de dermatitis es diagnóstica de la alergia al látex del tipo I mediada por la IgE, pero la acompaña a menudo. Otros factores aumentan el riesgo de presentar alergia al látex. Entre ellos están la necesidad de múltiples intervenciones o ventilación mecánica, las derivaciones ventriculoperitoneales en los niños y la hospitalización de niños prematuros. Todos tienen perfiles muy parecidos de exposición al látex, en especial a los guantes de exploración. Ha surgido una preocupación y confusión considerables respecto a la prevalencia de la alergia al látex en la población general32,35,36. Una prevalencia ligeramente elevada de la enfermedad sería motivo de preocupación por el riesgo de que esto ocurriera en millones de personas con un contacto incluso casual con el látex, en especial en la asistencia médica habitual. Este no parece el caso, ya que las reacciones alérgicas clínicas al látex en la población general siguen siendo muy inusuales. Por ello es importante identificar sólo a los sujetos con alergia clínica o riesgo de reacción. Esto exige una definición clara y consensuada de la alergia al látex. La presencia de IgE circulante en el suero no es suficiente para

Figura 16-10. El sistema buretrol se implicó en la anafilaxia inducida por látex en pacientes con espina bífida. Obsérvese que hay válvulas internas en el buretrol y en la vía intravenosa. Los puertos de inyección son comunes, pero no las válvulas.

Figura 16-11. La transferencia de alérgeno de látex en viales de múltiples dosis al medicamento ha sido motivo de preocupación. Aunque son detectables reacciones alérgicas, raramente se comunican. (Por cortesía de Kathy Nightingale, Creative Education Options LLC; Latex Allergy CD ROM, Kevin J. Kelly, MD, 2000, Hartland, Wisconsin.)

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ALERGIA AL LÁTEX

hacer el diagnóstico de alergia al látex. La anamnesis y la exploración física, unidas a la confirmación con el laboratorio, son necesarias para confirmar el diagnóstico cuando sea posible. Los reactivos diagnósticos insuficientemente sensibles y específicos han complicado esta tarea. Esto puede llevar a no diagnosticar a algunos sujetos con hipersensibilidad al látex y a que algunos sin este tipo de alergia sean erróneamente diagnosticados. El médico debe emplear el juicio clínico cuando las pruebas no se correspondan con la anamnesis ni la exploración8,31,34-37. En las actividades diarias de la medicina, los médicos raramente encuentran los síntomas de la alergia al látex en su práctica general. Un estudio de más de 3000 sujetos seleccionados (vistos en una clínica por un problema médico) a los que se hicieron pruebas alérgicas al látex en una clínica de alergia/dermatología en Finlandia mostró reactividad cutánea en alrededor del 1,1%38. Otro gran estudio de Italia de más de 1000 sujetos confirma que las pruebas cutáneas muestran con poca frecuencia resultados positivos (<1%) en una población de niños seleccionada de forma aleatoria39. Incluso más importante, todos los niños con pruebas cutáneas positivas no tenían datos clínicos discernibles de reacciones alérgicas al látex. Una pequeña serie de casos de niños mostró reactividad al látex en alrededor del 3% de la población mediante pruebas cutáneas. Lamentablemente, el tamaño de la muestra del estudio es demasiado pequeño como para extraer conclusiones33. En cambio, dos estudios de donantes de sangre que usaron sólo pruebas serológicas encontraron anticuerpos IgE circulantes contra el látex en el 6% de la población34,35. Dadas la sensibilidad y especificidad actuales de las pruebas serológicas disponibles, sin la adición de la anamnesis o de pruebas cutáneas confirmatorias, el cálculo estadístico estándar confirma que es probable que la frecuencia de falsas pruebas serológicas positivas sea significativa en poblaciones donde hay una prevalencia baja de enfermedad31. De hecho, no se recomienda el cribado de la población general en busca de alergia al látex mediante una prueba sanguínea por esta razón, excepto en el ámbito de la investigación37.

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN LA ALERGIA AL LÁTEX Las pruebas para la alergia al látex se han visto entorpecidas en EE.UU. por la falta de un reactivo estandarizado aprobado por la Food and Drug Administration. A pesar de un estudio multicéntrico de pruebas cutáneas que confirmó que un reactivo no amoniacado era seguro y fiable, no hay ningún producto que vaya a autorizarse próximamente40,41. Por el contrario, Europa y Canadá han utilizado reactivos de látex durante casi un decenio. Estos reactivos son el látex de Stallergenes (Francia), Lofarma (Italia) y Bencard (Canadá), que ya no está disponible. Los productos francés e italiano son extractos de látex amoniacados. En Finlandia, un grupo de investigadores que usó un producto acabado (guante de goma de látex rico en alérgeno) como fuente de material mostró una fiabilidad alta también en las pruebas cutáneas. Lamentablemente, el médico carece de un producto final estandarizado para este tipo de pruebas. Los intentos de usar materiales acabados en la práctica de la consulta de alergia pueden obtener falsas reacciones negativas porque el producto fuente tiene poco alérgeno o incluso dar lugar a reacciones adversas por el excesivo contenido alergénico. Para combatir este último problema, la mayoría de los alergólogos en ejercicio ha usado múltiples diluciones secuenciales para evitar el riesgo de reacciones sistémicas. Los artículos iniciales de reacciones adversas a las pruebas cutáneas de nuestra clínica pueden haber reducido el entusiasmo en las pruebas cutáenas36. La Mayo Clinic demostró que las reacciones adversas a las pruebas cutáneas en la alergia al látex son más fre-

Figura 16-12. Dermatitis irritativa con superficie cutánea seca y fisurada, pero sin vesículas, ampollas ni extensión más allá del contacto con un guante.

cuentes comparadas con las pruebas cutáneas diagnósticas para las alergias ambientales comunes42,43. La frecuencia de reacciones sistémicas por pruebas cutáneas con látex en la Mayo Clinic fue de 152 a 200 por 10.000 pruebas cutáneas. Esta elevada frecuencia no es inesperada, ya que se sabe que los alérgenos del látex provocan reacciones anafilácticas peligrosas para la vida en los pacientes sensibilizados, mientras que los alérgenos ambientales comunes raramente provocan anafilaxias. El riesgo no debe desalentar la liberación y uso de los reactivos para pruebas cutáneas con látex. La incapacidad de confirmar un diagnóstico de alergia al látex por la falta de disponibilidad de reactivos para las pruebas cutáneas puede suponer más riesgo para el paciente, que continuará exponiéndose al látex (p. ej., un profesional sanitario) y sufrirá reacciones peligrosas para la vida o asma. El segundo método disponible para detectar IgE específica frente al látex son las pruebas serológicas. Las tres pruebas comercializadas son el inmunoanálisis enzimático fluorescente (FEIA) CAP; AlaSTAT y, por último HY-TEC-EIA. La sensibilidad de CAP y AlaSTAT son parecidas, con un 25% aproximado de falsos negativos. HY-TEC tiene un 27% de falsos resultados positivos. Estas pruebas son muy útiles cuando se unen a la anamnesis, pero no muestran una fiabilidad diagnóstica completa. Las pruebas serológicas en algunos centros de investigación han mostrado también una sensibilidad y especificidad altas. La mayoría de los análisis recientes indica que la sensibilidad diagnóstica del sistema CAP puede ser menor por la falta de Hev b 5 y, en potencia, Hev b 13. Pharmacia hace ahora un CAP nuevo con alérgeno enriquecido con Hev b 5 añadido. Los datos procedentes de la investigación indican que las provocaciones específicas con guantes, las cámaras de exposición con campana y la provocación nasal pueden mejorar la sensibilidad diagnóstica. En la actualidad no son prácticas, dada la falta de reactivos o guantes estandarizados para tales provocaciones. El médico debe usar el juicio para discernir el diagnóstico y tratamiento adecuados de un paciente con una anamnesis positiva y una prueba serológica negativa, porque el 25% de los sujetos con alergia al látex tiene una prueba serológica negativa. Otras pruebas, como la citometría de flujo, la proliferación celular y las pruebas del parche, han sido útiles, pero el médico en ejercicio no siempre dispone de ellas.

ALERGIA AL LÁTEX

TRATAMIENTO DEL PACIENTE ALÉRGICO AL LÁTEX El tratamiento satisfactorio del paciente alérgico a la goma de látex (GL) es crítico para evitar reacciones alérgicas no deseadas y asma ocupacional44-48. Evitar el contacto con productos de GL ha sido la piedra angular del tratamiento (cuadro 16-1). El que sea o no posible un ambiente sin látex depende de una definición estricta. Pero es más práctico hablar de una ambiente seguro respecto al látex. Han surgido algunas preocupaciones sobre los pacientes que se mantienen demasiado vigilantes y tienen reacciones fóbicas cuando están cerca de productos de GL tras avisos estrictos para adherirse a un ambiente sin látex. Un ambiente seguro es aquel donde no hay contacto directo con GL a través de la piel, las mucosas ni el aire en la persona alérgica a la GL. En la actualidad, los productos de GL fabricados por el método de la inmersión con un lubricante de polvo son los que tienen más probabilidades de provocar reacciones graves por contacto directo o inhalación. Algunos ejemplos de esto son los guantes, los balones y las bandas de goma. El polvo del pulverizado de la GL de una planta de fabricación de muñecas es un problema infrecuente, pero predecible. En el pasado era muy improbable que los productos de goma fabricados tras la coagulación y un procesamiento extremo indujeran reacciones sin un contacto directo con la piel o las mucosas. Se ha aconsejado dar a los pacientes listas largas de productos de goma, sin un contenido de alérgeno designado ni riesgo de reactividad, con ejemplos de sustitutos alternativos que no contengan GL. En el futuro tendrá sentido estratificar los riesgos de estos productos para permitir a un

CUADRO 16-1

Precauciones en cuanto al látex en el hospital y el entorno clínico en la alergia al látex demostrada o sospechada Usar sólo guantes sin látex Banda de alerta de alergia para el paciente «Precauciones en cuanto al látex» en la puerta de la habitación del paciente Comprobar el contenido en látex de todos los dispositivos médicos Evitar contacto del látex con la piel o mucosas del paciente (evitar inhalación) Evitar vía intravenosa con válvulas Inyectar medicamentos a través de vías de tres pasos en lugar de puertos situados en tubos Quirófano: programar como primer caso del día si se han usado antes guantes empolvados en el quirófano Frascos de múltiples dosis: quitar el tapón o cambiar la aguja tras extraer el medicamento Medicación previa: no es necesario cuando se ponen en práctica medidas estrictas para evitar el látex Ideal: los guantes de látex usados en los pacientes que no son alérgicos al látex no deben tener polvo y deben tener un contenido bajo en látex Prohibir los productos de látex empolvados fabricados por inmersión en el edificio (p. ej., balones)

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paciente abordar de forma racional y segura las medidas de evitación. Esto precisará un refinamiento del etiquetado actual de los productos médicos de GL que estratifique la etiqueta del producto en riesgo alto o bajo de tener alérgeno. Aunque los dispositivos médicos de GL se etiquetan con su contenido y advertencias, no se ha hecho ninguna estratificación del riesgo hasta la fecha. Un producto de GL vulcanizado a 600 ºC durante 1 hora tendrá mucho menos alérgeno que un producto vulcanizado a 100 ºC durante unos minutos. Las precauciones de «seguridad» respecto a la GL en el quirófano han permitido realizar una anestesia sin complicaciones en la mayoría de los pacientes con alergia a la GL (véase cuadro 16-1). Se ha usado la premedicación con antihistamínicos y corticosteroides, pero no hay pruebas de que esto mejore el resultado del paciente. En ocasiones las precauciones de seguridad no han evitado una reacción alérgica en ciertos sujetos. Sin embargo, no está claro si la institución que comunicaba las reacciones evitaba realmente el látex. Algunas de esas instituciones todavía usaban claramente guantes de látex empolvados, excepto durante ese caso concreto. Como la concentración de aeroalérgenos en el quirófano se reduce cuando no hay actividad, se ha aconsejado que la primera operación del día sea la de los pacientes alérgicos al látex para evitar la exposición a los aeroalérgenos. Pero un estudio prospectivo demostró que pueden detectarse aeroalérgenos en el quirófano incluso cuando no se ha operado en él, aunque en valores menores que en los días de cirugía. Probablemente el alérgeno residual procedente del uso previo de guantes o la recirculación por los sistemas de ventilación puede ser la causa de estas reacciones. Luego la evitación del alérgeno de la GL debe incluir un cambio institucional en la política de compras hacia guantes sin polvo que no liberen aeroalérgeno de GL. Muchas instituciones no han podido adoptar este tipo de políticas debido a limitaciones presupuestarias y la preferencia individual de los trabajadores por tipos específicos de guantes. Colocar las necesidades del paciente alérgico a la GL en primer lugar por seguridad requerirá estos cambios en la asistencia sanitaria. Además de en el quirófano, es necesaria una asistencia segura de estos pacientes en la ambulancia, la sala de urgencias, el laboratorio, la sala de radiología, las salas generales, la unidad de cuidados intensivos y la clínica. La literatura médica demuestra de forma repetida que los guantes de GL con polvo son los principales contribuyentes al alérgeno transferible. La evitación estricta del uso de guantes de GL empolvados es necesaria en todas las zonas, ya que es imposible predecir cuándo un paciente alérgico a la GL puede acudir en busca de asistencia. No sólo el paciente debe llevar una identificación adecuada sobre su alergia a la GL, sino que la sala o la zona en que recibe asistencia debe marcarse claramente para evitar una exposición accidental (p. ej., al llevar un globo de GL empolvado a la habitación). Son necesarias normas y procedimientos para asistir a estos pacientes cuando sea necesario. El departamento de compras debe controlar las prácticas de prescripción y mantener listas de productos alternativos. Afortunadamente, las etiquetas obligatorias con el contenido y advertencias en los envoltorios de los dispositivos médicos han hecho innecesarias y engorrosas las listas centrales de productos que contienen GL. Los productos para el consumidor no están etiquetados en el momento actual, y es necesaria cierta vigilancia para evitar exposiciones accidentales. Con estas medidas, la alergia a la GL disminuirá en frecuencia y gravedad en el futuro.

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ALERGIA AL LÁTEX

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Leslie C. Grammer y Rachel E. Story

17 Alergia a los fármacos

Las reacciones adversas inmunitarias a los fármacos o la alergia o hipersensibilidad a los fármacos son responsables del 6%-10% de todos los efectos farmacológicos adversos. La tabla 17-1 proporciona una visión general de las reacciones adversas a los fármacos. Hay varias características específicas que suelen ser útiles para distinguir la alergia a los fármacos de otras reacciones adversas a ellos. Tienden a aparecer sólo en una pequeña parte de los pacientes, son reproducibles con cantidades mínimas del fármaco, pueden imitar a otras reacciones alérgicas y no se parecen a otros efectos farmacológicos conocidos. Estas características diferenciadoras se enumeran en el cuadro 17-1. Muchas reacciones de hipersensibilidad a los fármacos pueden clasificarse siguiendo el esquema revisado de Gell y Coombs. La tabla 17-2 es una sinopsis de las manifestaciones clínicas y mecanismos de cada tipo de reacción. Penicilina se ha asociado a todas ellas. Estos mecanismos se muestran de forma esquemática en la figura 17-1. En el tipo I, o anafiláctico, el alérgeno es reconocido por la inmunoglobulina (Ig) E unida por receptores a los mastocitos o los basófilos. El entrecruza-

miento de la IgE por el alérgeno da lugar a la liberación celular de mediadores, como la histamina, los leucotrienos y las prostaglandinas. El mecanismo citotóxico, o tipo II, implica el reconocimiento por anticuerpos del antígeno unido a las células; este anticuerpo fija el complemento, lo que lesiona la célula. En el mecanismo del tipo III, o de Arthus, se forman enrejados o complejos de antígeno-anticuerpo; se fija el complemento, y algunos componentes de la cascada del complemento actúan como sustancias quimiotácticas para las células que median la inflamación. Los linfocitos T sensibilizados reconocen el antígeno presentado por los macrófagos en el mecanismo de hipersensibilidad tardía, o del tipo IV. Este reconocimiento da lugar a la activación del linfocito T y a la liberación de citocinas, que después median la inflamación, sobre todo mediante el reclutamiento de células no sensibilizadas. El tipo IVa1 de reacción de hipersensibilidad retardada es responsable de la dermatitis de contacto que aparece cuando el antígeno se presenta a los linfocitos CD4+, que liberan citocinas y atraen a otras células, lo que produce la inflamación. La reacción de hipersensibilidad

TABLA 17-1 Clasificación de las reacciones adversas a los fármacos

Reacción

Ejemplo

Reacciones adversas predecibles en pacientes normales Dosis excesiva o toxicidad

Insuficiencia hepática

Efectos colaterales

Retención urinaria con medicamentos anticolinérgicos

Efectos secundarios o indirectos

Colitis por Clostridium difficile con ampicilina

Interacciones farmacológicas

Aumento de concentraciones sanguíneas de teofilina con eritromicina

Reacciones adversas impredecibles Alergia y reacciones de hipersensibilidad (mediadas por IgE)

Anafilaxia por antibiótico betalactámico

Reacciones seudoalérgicas (acontecimientos no mediados por la IgE que se parecen a otros sí mediados por ella)

Anafilaxia con contraste radiológico

Intolerancia

Anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de G6PD expuestos a primaquina

Reacciones idiosincrásicas

Acúfenos tras una dosis de ácido acetilsalicílico

Adaptado de Abraham D, Saltoun CA: Overview of adverse drug reaction. In Grammer LC, Greenberger PA (eds): Drug Allergy and Protocols for Management of Drug Allergies. Providence, OceanSide Publications, 2003, con autorización.

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272

ALERGIA A LOS FÁRMACOS

CUADRO 17-1

Principales características de la alergia y la hipersensibilidad a los fármacos Aparece sólo en una pequeña fracción de los pacientes tras una sensibilización previa Puede reproducirse incluso con dosis pequeñas del fármaco Desaparece en unos días a semanas tras suspender el fármaco Produce manifestaciones que difieren de cualquier acción farmacológica conocida del medicamento Puede simular otras reacciones alérgicas conocidas, como la enfermedad del suero o la anafilaxia Hipersensibilidad, que puede manifestarse como infiltrados pulmonares con eosinofilia, fiebre por fármacos o síndrome lúpico El inicio suele ser rápido (horas o días), pero puede aparecer varios meses después de la administración de un fármaco Es demostrable un mecanismo inmunitario o el mecanismo supuesto

retardada del tipo IVb es responsable de la necrólisis epidérmica tóxica y aparece cuando los linfocitos CD8+ citotóxicos reconocen fragmentos de antígeno en la superficie de las células diana y exhiben una citotoxicidad específica del fármaco contra las células dérmicas. Además de estas hipersensibilidades a los fármacos que pueden clasificarse según el esquema de Gell y Coombs, hay otras reacciones adversas que parecen mediadas por mecanismos inmunitarios, pero que no se ajustan a este esquema. Son ejemplos los infiltrados pulmonares por nitrofurantoína y la nefritis intersticial por meticilina. Además, hay reacciones adversas a los fármacos que se parecen mucho a las reacciones mediadas por mecanismos inmunitarios, pero no puede demostrarse ningún mecanismo inmunitario. Un ejemplo serían las reacciones anafilactoides a los opiáceos que se han descrito en ciertos casos.

EPIDEMIOLOGÍA La frecuencia de reacciones adversas a los fármacos no se conoce con precisión. En estudios de pacientes hospitalizados en salas médicas, los cálculos de prevalencia de reacciones adversas a los fármacos se sitúan entre el 15% y el 30%1. De todas las reacciones adversas se cree que alrededor del 6%-10% representa una hipersensibilidad al fármaco2. En 1998 las reacciones de hipersensibilidad a los fármacos fueron responsables de 137.000-230.000 ingresos hospitalarios en EE.UU., con un coste estimado de 275 a 600 millones de dólares al año3. Se ha calcula-

TABLA 17-2 Ejemplos de alergia a fármacos según la clasificación revisada de reacciones de Gell y Coombs

Tipo de presentación clínica Anafilaxia, broncoespasmo, urticaria, angioedema

Tipo de reacción de Gell y Coombs revisada Tipo I: anafiláctica

Anemia hemolítica debida a unión del fármaco Tipo IIa: citotóxica a los hematíes, trombocitopenia, nefritis intersticial Tipo IIb: estimulante celular

Enfermedad del suero, fiebre por fármacos

Tipo III: inmunocomplejos

Dermatitis de contacto por aplicación tópica

Tipo IV1: hipersensibilidad por mediación celular

Reacciones alérgicas retardadas

Tipo IVa2: hipersensibilidad mediada por células

Necrólisis epidérmica tóxica (NET)

Tipo IVb: lesión tisular por linfocitos T citotóxicos

Ig, inmunoglobulina; Th, T cooperador.

Mecanismo Entrecruzamiento de IgE en la superficie celular, lo que libera mediadores El antígeno unido a la célula reacciona con anticuerpos IgG o IgM, lo que activa el complemento y lesiona las células El anticuerpo IgG estimulante celular interacciona con receptores de la superficie celular implicados en la producción de señales Formación de complejos antígeno-anticuerpo que activan el complemento, lo que provoca el reclutamiento de macrófagos y leucocitos que provocan lesión tisular El antígeno es presentado a linfocitos T CD4+ (linfocitos Th1) que liberan citocinas que atraen a otras células, lo que provoca inflamación tisular El antígeno se presenta sobre todo a linfocitos T CD4+ sensibilizados (linfocitos Th2); también pueden participar linfocitos T CD8+ sensibilizados (linfocitos Th2) Los linfocitos T CD8+ citotóxicos reconocen fragmentos de antígeno en la superficie de las células diana

ALERGIA A LOS FÁRMACOS

do que el riesgo de reacción alérgica es del 1%-3% en la mayoría de los fármacos. En la práctica, penicilinas y sulfamidas suponen una proporción significativa de la alergia a los fármacos. Aunque en apariencia no se deben a un mecanismo inmunitario, el ácido acetilsalicílico y otros antinflamatorios no esteroideos (AINE) son también causas frecuentes de reacciones adversas que imitan una alergia a un fármaco: la urticaria, el angioedema y el broncoespasmo. El término seudoalergia se aplica a menudo a estas reacciones. Los fármacos que se han implicado con frecuencia en las reacciones alérgicas se enumeran en el cuadro 17-2.

Suelen ser necesarias una masa molecular de al menos 3-5 kDa y la multivalencia para que un compuesto sea inmunógeno. Luego, a excepción de algunos fármacos proteicos, como la insulina o la estreptocinasa, muy pocos fármacos son antígenos completos. La gran mayoría de los fármacos son sustancias químicas orgánicas con masas moleculares menores de 1 kDa que actúan como ligandos univalentes. Basados en los artículos clásicos de Landsteiner en los años veinte, se reconoce en general que los fármacos de masa molecular baja (haptenos) no son inmunógenos a no ser que estén unidos a una sustancia de masa molecular alta (>5 kDa), habitualmente una proteína (portador). Los antibióticos betalactámicos reaccionan con proteínas y pueden haptenizar directamente proteínas transportadoras. Sin embargo, la mayoría de los fármacos no forma enlaces químicos con las proteínas. Es probable que los haptenos de la mayoría de los fármacos sean metaboli-

Complemento Anticuerpo

IgE

tos reactivos del compuesto progenitor que después se unen a las proteínas transportadoras; ciertamente este es el caso de los metabolitos de penicilina. Los estudios de la IgE humana frente a las sulfamidas han demostrado que el determinante N4-sulfamidoil es el principal determinante hapténico de las sulfamidas4. En la mayoría de los otros fármacos alergénicos, la formación de metabolitos reactivos y su conjugación a proteínas transportadoras son algo especulativas. Sin haptenos farmacológicos relevantes, la evaluación inmunológica es, por supuesto, imposible.

PRESENTACIÓN CLÍNICA

INMUNOGENICIDAD DE LOS FÁRMACOS

Antígeno

273

Las presentaciones clínicas de la alergia a los fármacos pueden tomar formas muy diferentes y generalmente no son patognomónicas de la hipersensibilidad a los fármacos. Es decir, que presentaciones clínicas parecidas pueden ser el resultado de la exposición a otros alérgenos, o pueden asociarse a otras enfermedades no inmunitarias. Las manifestaciones cutáneas son las más comunes de la alergia a los fármacos. Pero muchos otros sistemas orgánicos pueden verse afectados, bien solos o combinados, en un paciente con alergia a los fármacos. Debe apreciarse que en muchas reacciones que se consideran alergia a los fármacos no se ha establecido un mecanismo inmunitario definitivo. En el cuadro 17-3 se presenta una lista de las presentaciones clínicas de la alergia a los fármacos. La anafilaxia, una enfermedad que puede poner en peligro la vida, puede incluir una o todas las siguientes: hipotensión, broncoespasmo, edema laríngeo, angioedema y urticaria generalizada. Si el antígeno se ha ingerido pueden destacar los síntomas digestivos, como las náuseas, los vómitos, la diarrea o el dolor cólico abdominal. Los síntomas sue-

Macrófago

Antígeno Anticuerpo

Antígeno

Mastocito

Antígeno

Complemento

Linfocito T

Liberación de mediadores Tipo I

Leucocito polimorfonuclear

Hematíe

Tipo II

Tipo III

Citocinas

Tipo IV

Figura 17-1. Representación esquemática de los mecanismos que subyacen a los cuatro tipos de reacciones de Gell y Coombs. El tipo I, o reacción anafiláctica, surge cuando un alérgeno farmacológico entrecruza moléculas de inmunoglobulina (Ig) E en la superficie de los mastocitos, lo que precipita la liberación de mediadores inflamatorios. La reacción del tipo II, o citotóxica, aparece cuando los anticuerpos se unen a antígenos unidos a su vez a células. Los anticuerpos fijan el complemento, lo que provoca la lisis de las células. La reacción del tipo III, o fenómeno de Arthus, consiste en la formación de complejos antígeno-anticuerpo que fijan el complemento, del que varios componentes son quimiotácticos de células que producen la inflamación. La reacción del tipo IV, hipersensibilidad retardada, aparece cuando los linfocitos T sensibilizados reconocen antígenos presentados por los macrófagos. Ese proceso activa a los linfocitos T, lo que libera citocinas.

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ALERGIA A LOS FÁRMACOS

len empezar en los 30 minutos siguientes a la exposición al fármaco y generalmente desaparecen en menos de 24 horas. Penicilina es un fármaco con el que se comunican con frecuencia reacciones anafilácticas; los cálculos van del 0,01% al 0,05% de los ciclos terapéuticos5. Otros fármacos que se han implicado con frecuencia en síntomas anafilácticos son los contrastes radiológicos, los expansores del plasma y los AINE, como el ácido acetilsalicílico. No se cree que ninguno de estos fármacos cause una anafilaxia mediada por la IgE. Las reacciones parecidas a la enfermedad del suero suelen aparecer de 1 a 3 semanas después de la exposición al fármaco. Debido a este período de latencia, es imperativo preguntar al paciente sobre cualquier fármaco que puede haber tomado el mes anterior. Los síntomas pueden ser la fiebre, la urticaria y el angioedema, las artralgias, el derrame articular, la linfadenopatía y, en ocasiones, la neuritis (plexo braquial). La enfermedad renal no suele detectarse en los seres humanos, aunque es destacada en los modelos animales. Los síntomas pueden durar de varios días a varias semanas. Otras presentaciones clínicas multisistémicas de la alergia a los fármacos son la fiebre por fármacos, el lupus eritematoso inducido por fármacos y la vasculitis. De todos los sistemas orgánicos afectados por la alergia a los fármacos, el que lo hace con mayor frecuencia es la piel (cuadro 17-4). Aunque los exantemas son las manifestaciones más comunes, la alergia a los fármacos puede dar lugar a cualquier tipo de erupción. Otras manifestaciones cutáneas comunes son la urticaria, el angioedema y (por los

CUADRO 17-2

Lista de grupos farmacológicos más implicados en las reacciones alérgicas y seudoalérgicas Ácido acetilsalicílico y antinflamatorios no esteroideos Alopurinol Anestésicos (relajantes musculares, tiopental) Antiarrítmicos (quinidina, procainamida) Antiepilépticos (hidantoína, tegretol) Antihipertensivos (hidralacina, metildopa, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina) Antipalúdicos Antisueros y vacunas (antitoxinas, anticuerpos monoclonales) Antituberculosos (isoniacida, rifampicina) Cisplatino Contrastes radiológicos Enzimas (quimiopapaína, L-asparraginasa, estreptocinasa) Extractos de órganos (hormona adrenocorticotrópica, insulina) Fenolftaleína Griseofulvina Metales pesados (oro) Nitrofuranos Opiáceos (codeína, morfina) Penicilamina Penicilinas y cefalosporinas Sedantes-hipnóticos (barbitúricos) Sulfamidas Tranquilizantes antipsicóticos (fenotiacinas, tricíclicos)

Adaptado de Ditto AM: Drug allergy. In Grammer LC, Greenberger PA [eds]: Patterson’s Allergic Diseases, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2002, pp. 295-360; con autorización.

medicamentos tópicos) la dermatitis de contacto. Son presentaciones menos comunes las erupciones fijas por fármacos como fenolftaleína, la fotosensibilidad por fármacos como doxiciclina y el eritema multiforme por penicilinas y sulfamidas. En raras ocasiones las manifestaciones cutáneas son tan intensas que ponen en peligro la vida. Entre ellas están la dermatitis exfoliativa y el síndrome de Stevens-Johnson, una variante fulminante del eritema multiforme con afectación cutánea y mucosa. Las presentaciones cutáneas infrecuentes de la alergia a los fármacos son la púrpura, el eritema nudoso y la NET (necrólisis epidérmica tóxica) o síndrome de Lyell. En las figuras 17-2 a 17-5 se muestran otras manifestaciones cutáneas. Aunque la piel es la más frecuentemente afectada, la alergia a los fármacos puede afectar a otros órganos de forma aislada. Serían ejemplos de ello las reacciones pulmonares inducidas por nitrofurantoína,

CUADRO 17-3

Lista de diversas manifestaciones en uno o varios órganos de la alergia a los fármacos Afectación de un solo sistema orgánico Manifestaciones cutáneas (véase cuadro 17-4) Manifestaciones respiratorias o pulmonares Asma Reacciones infiltrativas agudas (probablemente alérgicas) Neumonía por hipersensibilidad Infiltrados pulmonares con eosinofilia Reacciones a nitrofurantoínas Edema pulmonar no cardiógeno Manifestaciones sanguíneas Eosinofilia Citopenias inmunitarias inducidas por fármacos Trombocitopenia Anemia hemolítica Agranulocitosis Manifestaciones hepáticas Colestasis Lesión hepatocelular Patrón mixto Manifestaciones renales Glomerulonefritis Síndrome nefrótico Nefritis intersticial aguda Manifestaciones del sistema linfático Seudolinfoma Síndrome similar a la mononucleosis infecciosa Afectación multisistémica Reacciones generalizadas inmediatas Anafilaxia Reacciones anafilactoides Enfermedad del suero Fiebre por fármacos Autoinmunidad inducida por fármacos (lupus eritematoso) Vasculitis Adaptado de Ditto AM: Drug allergy. In Grammer LC, Greenberger PA [eds]: Patterson’s Allergic Diseases. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2002, pp. 295-360; con autorización.

ALERGIA A LOS FÁRMACOS

CUADRO 17-4

Las manifestaciones cutáneas son los síntomas más comunes de las reacciones alérgicas a los fármacos* Más comunes Erupciones exantemáticas o morbiliformes Urticaria Angioedema Dermatitis de contacto

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la trombocitopenia inducida por sulfamidas, la hepatitis inducida por halotano y la nefritis intersticial aguda inducida por meticilina.

NUEVOS FÁRMACOS En los últimos años nuevas clases de fármacos se han utilizado de forma generalizada y merecen una consideración especial. Estas clases

Menos comunes Erupciones fijas por fármacos Eritema multiforme Síndrome de Stevens-Johnson Dermatitis exfoliativa generalizada Fotosensibilidad Infrecuentes Púrpura Necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) Eritema nudoso *En orden de frecuencia. Adaptado de Ditto AM: Drug allergy. In Grammer LC, Greenberger PA [eds]: Patterson’s Allergic Diseases. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2002, pp. 295-360; con autorización.

Figura 17-2. Erupción por fármacos causada, en este caso, por la alergia a ampicilina. Estas lesiones suelen ser pruriginosas y confluentes y tienden a ser generalizadas. (Reproducido de du Vivier A: Drug and toxic eruptions of the skin. In Atlas of Clinical Dermatology, Philadelphia, W.B. Saunders, 1986, pp. 14.1–14.20; con autorización.)

Figura 17-3. Lesión única redonda roja y bien delimitada de una erupción fija por fármacos. La principal característica de esta reacción es que aparece en el mismo lugar cada vez que se ingiere un alérgeno concreto. Las lesiones aparecen a las horas de la ingestión y desaparecen rápidamente, dejando en ocasiones la piel con una hiperpigmentación característica. (Reproducido de du Vivier A: Drug and toxic eruptions of the skin. In Atlas of Clinical Dermatology, Philadelphia, W.B. Saunders, 1986, pp. 14.1-14.20; con autorización.)

Figura 17-4. Lesiones del tipo iris del eritema multiforme. Estas lesiones aparecen de forma característica en las extremidades, sobre todo en las manos, los antebrazos y los pies. Puede precipitarlas la exposición a varios fármacos, como las sulfamidas, los barbitúricos y fenilbutazona. (Reproducido de du Vivier A: Drug and toxic eruptions of the skin. In Atlas of Clinical Dermatology, Philadelphia, W.B. Saunders, 1986, pp. 14.1–14.20; con autorización.)

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ALERGIA A LOS FÁRMACOS

son los anticuerpos monoclonales, las citocinas, los inhibidores de la cicloxigenasa 2 (COX-2) y los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Los anticuerpos monoclonales se usan para tratar muchos trastornos como el linfoma, el cáncer de mama, la enfermedad inflamatoria intestinal y la artritis reumatoide. Muchos anticuerpos monoclonales se quimerizan con proteínas múridas y dan lugar a reacciones de hipersensibilidad. Por ejemplo, rituximab es un anticuerpo quimérico con un pequeño componente múrido que se une al CD20 en los linfocitos B y se usa en el tratamiento del linfoma no hodgkiniano. Con frecuencia aparecen reacciones durante la infusión, como la fiebre, la rigidez, la diaforesis, la hipotensión con enrojecimiento, el broncoespasmo, la disnea y una sensación de tumefacción lingual y faríngea. Estas reacciones a la infusión son frecuentes con otros anticuerpos monoclonales y se tratan fácilmente reduciendo la velocidad de infusión y, en algunos pacientes, tratando previamente con antihistamínicos, paracetamol y corticosteroides. También hay informes raros de reacciones alérgicas como la anafilaxia, el angioedema, la enfermedad del suero, la trombocitopenia inmunitaria y la anemia6. El síndrome de liberación de citocinas (o tormenta citocínica) aparece cuando la unión del complejo anticuerpo monoclonal-célula diana a través del receptor del Fc activa los macrófagos en el hígado, el bazo o el pulmón. Esta activación aumenta las concentraciones del factor de necrosis tumoral α y de la interleucina 6 de forma proporcional al número de linfocitos malignos7. El tratamiento con citocinas como el interferón (IFN)-β en la esclerosis múltiple y como el IFN-α en la hepatitis C se ha generalizado en los últimos años. El IFN-β en el tratamiento de la esclerosis múltiple se asocia con frecuencia a síntomas gripales y a reacciones locales en el punto de inyección. Hay informes de casos de síndrome de fuga capilar, anafilaxia y síndrome del tipo púrpura trombocitopénica trombótica en pacientes que reciben INF-β. Pueden aparecer anticuerpos neutralizantes de INF-β que reduzcan la eficacia del tratamiento. Los informes sobre la prevalencia de anticuerpos neutralizantes en pacientes que reciben IFN-α para el tratamiento de la hepatitis C varían del 1,2% al 20,2%8. El ácido acetilsalicílico (AAS) y los AINE no selectivos son inhibidores de la cicloxigenasa 1 capaces de producir broncoconstricción, urticaria y anafilaxia por mecanismos no inmunitarios. Los inhibidores selectivos de la cicloxigenasa 2 celocoxib y rofecoxib son bien tolerados

por los pacientes con asma e intolerancia al ácido acetilsalicílico, los pacientes con antecedente de angioedema con ácido acetilsalicílico y los pacientes con reacciones adversas respiratorias y cutáneas a los AINE9. Ha habido informes de pacientes con urticaria desencadenada por AINE que sufren urticaria tras la exposición a los inhibidores de la COX-2. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina se asocian a angioedema en el 0,1%-0,5% de los pacientes que los usan, y los síntomas aparecen en el mes siguiente al tratamiento en la mayoría de los pacientes10. Como parece haber reactividad cruzada entre los inhibidores de la ECA, toda la clase está contraindicada en un paciente que ha presentado angioedema. Los antagonistas de la angiotensina II se usan como alternativa a los inhibidores de la ECA y no están contraindicados en los que tienen angioedema inducido por inhibidores de la ECA. Pero se ha informado de pacientes con angioedema secundario a inhibidores de la ECA que después sufren angioedema mientras toman un antagonista de la angiotensina II. Por ello hay que tener cuidado cuando se administran antagonistas de la angiotensina II a pacientes con antecedente de angioedema por inhibidores de la ECA.

DIAGNÓSTICO En ocasiones el diagnóstico de la alergia a los fármacos es bastante sencillo, pero este no suele ser el caso. Como se indica en el cuadro 17-5, la herramienta diagnóstica más importante es la anamnesis. En primer lugar es imperativo completar una lista completa y precisa de los fármacos tomados por el paciente en el mes previo. Si el médico no pregunta concretamente sobre fármacos que no precisan receta, como el ácido acetilsalicílico, puede que el paciente no dé voluntariamente esta información. En segundo lugar, es necesario estudiar las manifestaciones del paciente para saber si son compatibles con las manifestaciones alérgicas conocidas del fármaco. Como se comentó antes, es importante reconocer la naturaleza diversa de la alergia a los fármacos y que no se limita a los exantemas. Finalmente es importante considerar la relación temporal entre la(s) exposición(es) al fármaco y el comienzo de las manifestaciones clínicas. Si un paciente está recibiendo el fármaco por primera vez, la alergia no suele producirse hasta que no han pasado varios días. Pero suele ocurrir en varios meses. Es decir, si un paciente ha estado recibiendo un fármaco

CUADRO 17-5

Directrices para el diagnóstico de la alergia a los fármacos Anamnesis Anamnesis exhaustiva y cuidadosa Manifestaciones clínicas compatibles con alergia a los fármacos; una relación temporal entre la exposición a los fármacos y el inicio de manifestaciones clínicas compatibles con la alergia a los fármacos Pruebas de laboratorio Herramienta de investigación En general sin valor clínico

Figura 17-5. Dermatitis exfoliativa de la mano en un paciente con un síndrome de Stevens-Johnson secundario a la administración de alopurinol.

Pruebas en vivo Indicadas en casos seleccionados Pruebas cutáneas Prueba de provocación progresiva

ALERGIA A LOS FÁRMACOS

a diario durante más de un año, no es probable que ese fármaco sea la causa de la alergia. Si un paciente ha recibido un fármaco en el pasado, la sensibilización puede haberse producido ya y aparecer la alergia al fármaco inmediatamente después de la nueva administración. Hay numerosas pruebas de laboratorio que se han utilizado en la investigación de la alergia a los fármacos. Entre ellas están la liberación de histamina, las pruebas de radioalergoadsorción (RAST) de detección de IgE específica a los fármacos, los inmunoanálisis en busca de IgG o IgM específica, la reactividad linfocitaria medida por producción de linfocinas o la transformación linfocitaria y la aglutinación y lisis de células sanguíneas en presencia del fármaco sospechoso y el suero del paciente. Con la excepción de esta última, que puede ser útil en la clínica en la evaluación de las citopenias inmunitarias, las pruebas de laboratorio raramente tienen valor clínico, aunque sean herramientas de investigación útiles. Los estudios indican que se encuentran concentraciones elevadas de perforina, granzima B, factor de necrosis tumoral α y Fas-L en las reacciones cutáneas tardías a los fármacos11. Es posible que puedan usarse en el futuro estos marcadores para vigilar la respuesta del linfocito T citotóxico en las reacciones tardías a los fármacos. Las pruebas en vivo de la alergia a los fármacos (es decir, las pruebas cutáneas o las pruebas de provocación progresivas) pueden estar indicadas en ciertos casos. Debe tenerse en cuenta que una limitación importante de las pruebas cutáneas es la escasez de reactivos multivalentes o de metabolitos adecuados para las pruebas. Esto se debe sobre todo a que se desconocen los determinantes antigénicos responsables de la alergia a la mayoría de los fármacos. Si un paciente tiene una anamnesis compatible con alergia a los fármacos, las pruebas cutáneas son negativas y hay una indicación clara para administrar el fármaco, puede considerarse la provocación progresiva. En este método de prueba, la dosis inicial es la que no causaría una reacción grave. Las dosis posteriores serán cada vez mayores. Se da un ejemplo en la tabla 17-3. Con cada incremento de dosis es imperativo asegurarse de si se ha producido o no cualquier síntoma antes de proceder a la siguiente. Es importante apreciar la diferencia entre la prueba de provocación progresiva y la desensibilización. La primera describe la administración progresiva de un fármaco al cual el paciente no tenga probablemente una alergia mediada por la IgE, aunque la anamnesis sea

TABLA 17-3 Protocolo típico de prueba de provocación progresiva en un paciente con una anamnesis compatible con alergia a penicilina* Si un paciente tiene pruebas del prick e intradérmicas negativas con peniciloil-polilisina, el determinante principal, y con la mezcla de determinantes secundarios (si está disponible), o con penicilina G potásica, puede realizarse la provocación como sigue: Vía

Cantidad

IV

1/1000 de dosis completa

IV

1/100 de dosis completa

IV

1/10 de dosis completa

IV

Dosis completa

*Después de cada incremento de dosis es necesario evaluar al paciente y determinar si ha aparecido algún síntoma de alergia.

277

sugerente de una reacción alérgica. Por otra parte, si hay una verdadera alergia mediada por IgE, la administración progresiva del fármaco se denomina desensibilización, ya que pasa al paciente de un estado de sensibilidad a otro de falta de sensibilidad al fármaco. El mecanismo no está del todo claro, pero puede ser el resultado de una unión gradual del antígeno a la IgE específica o a una liberación controlada de mediadores. En la tabla 17-4 se da un ejemplo de esquema de desensibilización con penicilina en una mujer embarazada con sífilis; pero como se asocia tan estrechamente a las pruebas cutáneas y de provocación gradual, se considera también diagnóstica. El cuadro 17-6 indica los fármacos

TABLA 17-4 Esquema para la desensibilización de penicilina (PCN) en una mujer embarazada con sífilis Concentración†

Dosis

1 U/ml de PCN

0,1 U SC

10 U/ml de PCN

1 U SC

100 U/ml de PCN

10 U SC

1000 U/ml de PCN

100 U SC

10.000 U/ml de PCN

1000 U SC

100.000 U/ml de PCN

10.000 U SC

1.000.000 U/ml de PCN

100.000 U SC 200.000 U IM 2,1 millones U IM

*Aunque los protocolos pueden ser parecidos, es importante apreciar la diferencia entre la prueba de provocación y la desensibilización. La primera es una técnica diagnóstica; la segunda es un tratamiento. † Debe usarse la vía SC porque las pruebas ID con >10.000 U/ml de PCN causan reacciones irritantes. IM, intramuscular; SC, subcutánea. Adaptado de Vemuri P, Tripathi A: Penicillin and other β-lactam antibiotics. In Grammer LC, Greenberger PA [eds]: Drug Allergy and Protocols for Management of Drug Allergies. Providence, OceanSide Publication, 2003, pp. 1-4; con autorización.

CUADRO 17-6

Fármacos sobre los que se han publicado protocolos de desensibilización Ácido acetilsalicílico Alopurinol Aminoglucósidos Antisueros heterólogos Dapsona Furosemida Insulina Penicilina Sulfamidas Toxoide tetánico Vacuna del sarampión, parotiditis y rubéola Vancomicina

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ALERGIA A LOS FÁRMACOS

con los que puede hacerse la desensibilización. Antes de las pruebas cutáneas, la prueba de provocación progresiva o la desensibilización, es importante que haya una indicación clara del fármaco; que los riesgos y beneficios de la administración del fármaco se hayan explicado al paciente; y que los registros médicos muestren las indicaciones, el consentimiento informado y el esquema de administración.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN Si se sospecha la alergia a los fármacos, es importante suspender el fármaco causal. En general es adecuado suspender todos los fármacos que no son esenciales y sustituir cualquier fármaco necesario por otros sin reactividad cruzada. En algunas circunstancias muy inusuales puede ser necesario continuar administrando un fármaco al que el paciente es alérgico. Un ejemplo sería continuar con sulfamidas en un paciente con sida, un absceso encefálico por toxoplasma y alergia a las sulfamidas. Esto sólo se haría con un consentimiento informado y la consideración cuidadosa de los riesgos y beneficios. Pueden ser necesarios corticosteroides para permitir la administración continua de un fármaco esencial no reemplazable al cual es alérgico el paciente. El tratamiento de las erupciones cutáneas depende de la gravedad. Si las manifestaciones cutáneas son leves, los antihistamínicos serán suficientes. Pero si la erupción cutánea es intensa o progresiva se administrarán 60 mg una o dos veces al día de prednisona hasta la mejoría; tras ella se reduce la dosis rápidamente. El tratamiento de la anafilaxia debida a la alergia a los fármacos es comparable al de la anafilaxia debida a otras causas. El tratamiento inicial en los adultos consiste en 0,3 ml de epinefrina al 1:1000 subcutánea o intramuscular; esto puede repetirse dos veces a intervalos de 15 minutos. Dependiendo de las manifestaciones de la anafilaxia, puede estar indicado un tratamiento adicional. Por ejemplo, los pacientes que son hipotensos pueden necesitar líquidos y vasopresores; los pacientes que tienen broncoespasmo pueden necesitar un β2-agonista aerosolizado o aminofilina por vía intravenosa 6 mg/kg en 30 minutos. Los que tienen edema laríngeo pueden precisar una traqueotomía. Si un paciente tiene una indicación verdaderamente esencial de contrastes radiológicos (CR), el tratamiento previo ha reducido el número de reacciones anafilactoides repetidas. El contraste de osmola-

CUADRO 17-7

Medidas clave para la prevención de la alergia a los fármacos Recetar los fármacos sólo si son esenciales Antes de recetar fármacos, obtener una anamnesis farmacológica cuidadosa; no deben recetarse fármacos a los cuales los pacientes hayan tenido reacciones ni fármacos de reactividad cruzada Realizar pruebas cutáneas antes de administrar antisueros heterólogos Si se produce una reacción alérgica, informar completamente al paciente; los registros médicos deben reflejar el incidente Comunicar las reacciones adversas a los fármacos, como la alergia, a la Food and Drug Administration; esto es especialmente importante en los fármacos recién introducidos

ridad baja también reduce el riesgo. Los medicamentos para el tratamiento previo son 60 mg de prednisona 13 horas, 7 horas y 1 hora antes del CR; 50 mg de clorhidrato de difenhidramina 1 hora antes, y 4 mg de salbutamol 1 hora antes12. Salbutamol puede estar contraindicado si el paciente tiene una enfermedad arterial coronaria o una arritmia. Por supuesto es necesario demostrar los riesgos y beneficios de los CR y obtener el consentimiento informado del paciente. La prevención de la alergia a los fármacos es obviamente un objetivo deseable. En el cuadro 17-7 se listan varias pautas preventivas importantes. En primer lugar está el principio obvio de recetar sólo fármacos cuando estén claramente indicados. Después, debe preguntarse a los pacientes sobre reacciones previas a los fármacos de manera que no reciban fármacos a los que puedan ser alérgicos. Hay algunos fármacos, como los antisueros heterólogos, a los que muchos pueden ser alérgicos; deben realizarse pruebas cutáneas antes de su administración. Si un paciente experimenta una reacción alérgica, el paciente o la persona responsable deben ser informados de si pueden evitar el fármaco en el futuro. La historia médica debe reflejar esta información y, en pacientes selectos, pueden ser adecuadas etiquetas de alerta médica. Finalmente, las reacciones adversas como la alergia a los fármacos deben comunicarse a los organismos competentes, en especial en el caso de los fármacos relativamente nuevos. En EE.UU. se alienta a los médicos a llamar o escribir a las empresas farmacéuticas y a la Food and Drug Administration (FDA) a través de MedWatch (FDA Medical Products Reporting Program, FDA, 5600 Fisher Lane, Rockville, MD 20852-9787). Pueden obtenerse formularios de comunicación voluntaria (formulario 3500) de la FDA y del Physician´s Desk Reference y en línea en www.accessdata.FDA.gov/scripts/medwatch. La comunicación obligatoria no está disponible en Internet. Puede llamarse a MedWatch (24 horas al día) en el 800-332-1088. En situaciones de urgencia, puede contactarse con la FDA en el 301-443-1240.

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Michael D. Tharp, Macy I. Levine y Philip Fireman

18 Urticaria y angioedema

La urticaria, llamada con frecuencia habones, se caracteriza por tumefacciones localizadas pálidas o eritematosas en la piel que varían en tamaño y forma, sin descamación superficial. Rodeadas a veces por un halo rojo, estas lesiones pueden juntarse y siempre se acompañan de prurito. El angioedema, también conocido como urticaria gigante, se manifiesta por una tumefacción más generalizada de la piel debida a un edema dérmico profundo y subcutáneo. De este modo, estas lesiones tienen bordes mal definidos y a menudo conservan el color normal de la piel. El angioedema suele afectar a los párpados, los labios, la lengua, los genitales, las manos, los pies y, en ocasiones, la laringe, el aparato digestivo o la vejiga urinaria. La urticaria y el angioedema son trastornos muy frecuentes en la población general que aparecen hasta en el 20%-25% de todas las personas en algún momento de su vida1. En un estudio con un gran número de pacientes, el 49% había tenido ambos trastornos, el 40% sólo urticaria y el 11% sólo angioedema2. Estos trastornos pueden clasificarse en agudos (los síntomas duran hasta 6 semanas) y crónicos (la presencia de habones o angioedema la mayoría de los días durante más de 6 semanas). Los trastornos agudos y crónicos suelen exponerse juntos porque suelen tener causas y tratamientos parecidos3. Los pacientes con urticaria o angioedema buscan con frecuencia atención médica en un especialista en el tratamiento de las enfermedades alérgicas o cutáneas. Los médicos deben ser conscientes de que algunos trastornos cutáneos primarios y enfermedades sistémicas con manifestaciones cutáneas pueden imitar estas lesiones, y una parte de este capítulo se dedica al diagnóstico diferencial de estos trastornos.

más común en pacientes con urticaria aguda, pero esta asociación no parece un factor importante en los pacientes con urticaria o angioedema crónicos.

PRESENTACIÓN CLÍNICA Como son tan frecuentes, las lesiones de urticaria suele diagnosticarlas correctamente el paciente. Esta erupción aparece en forma de habones blancos o eritematosos redondos a ovales (figura 18-1). Puede haber o no eritema alrededor. El tamaño de la lesión va de unos milímetros a varios centímetros de diámetro (figura 18-2). Con menor frecuencia,

EPIDEMIOLOGÍA La urticaria y el angioedema pueden aparecer en todos los grupos de edad. La enfermedad aguda es más frecuente en adultos jóvenes y niños, a veces por la activación de los mastocitos cutáneos a través de anticuerpos del tipo inmunoglobulina (Ig) E específicos frente al antígeno. La forma crónica de la urticaria o el angioedema es mucho más frecuente en los adultos, sobre todo en mujeres de mediana edad. Los datos disponibles sobre la evolución natural de estas reacciones cutáneas entre grandes grupos de pacientes indican que la mayoría de los sujetos que tienen sólo urticaria quedan sin lesiones al cabo de 1 año, aunque unos pocos continúan teniéndola durante varios años. De forma parecida, alrededor de la mitad de los pacientes que tienen sólo angioedema adquirido continúa experimentando el trastorno durante más de 1 año. El antecedente personal o familiar de atopia puede ser

Figura 18-1. Lesiones urticariales de diferentes tamaños entre 1 mm a varios centímetros de diámetro. Las lesiones eritematosas pueden juntarse, como se muestra aquí.

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280

URTICARIA Y ANGIOEDEMA

las lesiones urticariales pueden asumir configuraciones anulares, arqueadas o serpiginosas (figura 18-3). La expresión clínica de las lesiones urticariales se debe sobre todo a un edema e inflamación de la porción superior de la dermis. Esto se manifiesta en la clínica como: • Marcas normales de la superficie de la piel (sin descamación). • Pigmentación normal. • Eritema, que es indicativo de vasodilatación. Las lesiones urticariales suelen ser pruriginosas y generalmente duran menos de 24 horas. Al contrario que la urticaria, las reacciones de angioedema ocurren en la profundidad de la dermis y pueden afectar al tejido subcutáneo (figura 18-4A y B). Estas lesiones aparecen en forma de zonas grandes y ligeramente eritematosas con marcas de la superficie epidérmica normales y bordes mal definidos. Estas tumefacciones subcutáneas son a menudo asintomáticas, pero pueden ser ligeramente dolorosas. Las lesiones de angioedema suelen ser simétricas.

ETIOLOGÍA

Figura 18-2. Imagen de cerca de lesiones urticariales típicas, que pueden variar mucho en tamaño.

Se ha implicado a numerosas sustancias en la provocación de la urticaria o el angioedema, entre las que se encuentran medicamentos, sueros heterólogos, alimentos, aditivos alimentarios, infecciones, picaduras de insectos, sustancias que se tocan, sustancias que se respiran y factores físicos (p. ej., calor, frío, presión, vibración, agua, luz). Se ha demostrado que un subgrupo de pacientes con urticaria crónica tiene anticuerpos IgG circulantes frente a los receptores de la IgE, la IgE presente en la superficie de los mastocitos o ambos, lo que ha conducido al término urticaria autoinmunitaria4,5. Los estudios han demostrado que alrededor del 30% de los pacientes con urticaria crónica idiopática tiene estos anticuerpos circulantes. Aunque sigue sin conocerse la causa y efecto de estos anticuerpos IgG en la urticaria, parece que la unión de la IgG a la IgE del mastocito o a su receptor de IgE activa el complemento y genera las anafilotoxinas C3a, C4a y C5a6. Se ha planteado la hipótesis de que C5a podría ser responsable de la estimulación del mastocito en este grupo de pacientes. Los pacientes con urticaria y estos anticuerpos frente a la IgE y el receptor de la IgE muestran con frecuencia los antígenos leucocitarios humanos DR4 y DQ8 y una mayor incidencia de enfermedades autoinmunitarias, como las

CUADRO 18-1

Posibles causas de las reacciones urticariales

Figura 18-3. Paciente con urticaria crónica con lesiones anulares en la parte superior y media del tórax y lesiones arqueadas en la zona del abdomen. Se ven las típicas lesiones serpiginosas en el cuadrante abdominal superior.

Alimentos Medicamentos Sueros Infecciones Picaduras de insectos Sustancias que se inhalan y se tocan Anticuerpos frente a IgE o receptor de IgE Factores físicos (calor, frío, presión, vibración, agua y luz) Factores psicológicos (estrés) Ejercicio Ig, inmunoglobulina.

URTICARIA Y ANGIOEDEMA

enfermedades tiroideas, la diabetes mellitus insulinodependiente, la artritis reumatoide y la anemia perniciosa. Leznoff y Sussman7 y Leznoff et al.8 encontraron que un número significativo de pacientes con urticaria crónica idiopática tenía anticuerpos contra el microsoma tiroideo y la tiroglobulina, y señalaron la presencia de autoinmunidad tiroidea. El estrés emocional también puede exacerbar estas reacciones. Además, los patrones de reacción urticarial se han asociado a ciertos trastornos genéticos, el embarazo, las enfermedades del tejido conjuntivo y las neoplasias (cuadro 18-1). Aunque a veces puede detectarse el origen de la urticaria aguda, a menudo es difícil establecer el factor causal o precipitante de la enfermedad crónica. La asociación entre la urticaria y enfermedades sistémicas subyacentes es relativamente infrecuente, aunque este patrón de reacción cutánea se ha ligado a algunos trastornos (cuadro 18-2). Como es cierto para las reacciones urticariales, no suele determinarse una causa definitiva en muchos pacientes con angioedema cró-

CUADRO 18-2

Enfermedades sistémicas asociadas a las erupciones urticariales Lupus eritematoso sistémico Enfermedad del suero, crioglobulinemia Artritis reumatoide juvenil Hipertiroidismo, hipotiroidismo Neoplasias Mastocitosis

A

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nico. Pero el angioedema hereditario debe considerarse en cualquier paciente con lesiones recidivantes, y se expondrá más adelante.

PATOLOGÍA CAMBIOS HISTOLÓGICOS Las biopsias cutáneas de las lesiones de urticaria han revelado sorprendentemente pocas alteraciones histopatológicas. La dilatación e ingurgitación de los vasos superficiales y de los linfáticos asociadas al edema dérmico son prominentes y es típico observar un infiltrado mononuclear perivascular moderado con pocos eosinófilos (figura 18-5A)9. Los casos con este tipo de infiltrado inflamatorio se han denominado urticaria de predominio linfocitario. Pero puede observarse un gran espectro de cambios histopatológicos en pacientes con lesiones cutáneas. Las muestras de biopsia cutánea pueden demostrar un infiltrado perivascular que consiste en neutrófilos y eosinófilos además de células mononucleares, sin signos de vasculitis (figura 18-5B). Estos casos se han etiquetado de urticaria de predominio polimorfonuclear9. Es raro observar una verdadera vasculitis en las muestras de biopsia de las lesiones, que se caracteriza por un infiltrado perivascular rico en neutrófilos asociado a una leucocitoclasia y al depósito fibrinoide alrededor de los vasos dérmicos (figura 18-5C). Los estudios de inmunofluorescencia directa de tales lesiones demuestran la presencia de inmunoglobulinas, C3 y/o fibrina, lo que lleva a pensar en una enfermedad por inmunocomplejos (figura 18-5D). Aunque las alteraciones histopatológicas en las lesiones de angioedema no se han investigado extensamente, son comunes la vasodilatación y el edema asociados a un infiltrado celular mixto. Al contrario

B

Figura 18-4. A. Angioedema que afecta a las dos zonas periorbitarias debido a la exposición al alérgeno. B. El aspecto facial normal de la paciente tras la resolución de la reacción.

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URTICARIA Y ANGIOEDEMA

que los cambios dérmicos superficiales de la urticaria, estas alteraciones se observan sobre todo en la dermis profunda y en el tejido subcutáneo.

PATOGENIA Numerosos estudios clínicos y fisiopatológicos señalan la participación primaria del mastocito tisular en la expresión de la urticaria, el angioedema o ambos6. La estimulación del mastocito puede deberse a diferentes mecanismos inmunitarios y no inmunitarios que se enumeran en el cuadro 18-3. Uno de estos factores o una combinación de ellos son importantes para desencadenar las lesiones de urticaria. Los primeros cambios vasculares observados en estas erupciones cutáneas pueden atribuirse fácilmente a la liberación del mediador preformado

histamina, pero también pueden intervenir la prostaglandina D2 y los leucotrienos derivados del mastocito. Los mastocitos tisulares pueden liberar también varios factores quimiotácticos (histamina, factor quimiotáctico del neutrófilo, factores quimiotácticos del eosinófilo de la anafilaxia, factor de necrosis tumoral α y posiblemente leucotrieno B4) que dan lugar a la llegada de células inflamatorias a la zona principal de activación del mastocito. Es probable que la infiltración de leucocitos activados en la zona lleve a la liberación de más mediadores inflamatorios, lo que dará lugar a una lesión tisular y posiblemente provoque una segunda onda de activación del mastocito tisular10,11. Aunque en teoría esta serie de acontecimientos podría explicar toda la patogenia de la urticaria/angioedema, las pruebas indican que puede intervenir la liberación local de neuropéptidos en las terminaciones nerviosas sensitivas en la expresión de estas erupciones cutáneas, en especial en los pacientes con la enfermedad crónica12. En los ner-

A

B

C

D Figura 18-5. Microfotografías del espectro de cambios histológicos en los pacientes con lesiones urticariales. A. Urticaria típica con edema dérmico y un infiltrado perivascular escaso de células mononucleares. B. Con menor frecuencia puede verse la acumulación de células plasmáticas dérmicas y la infiltración de neutrófilos alrededor de los vasos sin signos de vasculitis en la piel lesionada de algunos pacientes con urticaria. C. En la vasculitis urticarial la observación histológica característica es la acumulación perivascular intensa de neutrófilos con lesión de estas células (citoclasia) y de las células endoteliales. D. El estudio inmunofluorescente demuestra la presencia de complemento (C3) e inmunoglobulina (Ig) G e IgM alrededor de los vasos en las lesiones tempranas de la vasculitis urticarial. Este aspecto histológico lo describieron Jones et al. en 19839.

URTICARIA Y ANGIOEDEMA

vios sensitivos de la dermis se han identificado varios neuropéptidos diferentes, como la sustancia P, el polipéptido intestinal vasoactivo, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y el neuropéptido Y, mediante métodos inmunocitoquímicos. Cuando se liberan en la piel humana, estas sustancias inducen una reacción de habón y eritema. En la figura 18-6 se muestra un modelo de la posible interacción entre los nervios sensitivos y los mastocitos dérmicos. Cuando se activan los nervios sensitivos cutáneos por algunos estímulos, pueden generarse potenciales de acción ortodrómicos (anterógrados) y antidrómicos (retrógrados). Estos impulsos retrógrados pueden llevar posteriormente a la liberación de uno o más neuropéptidos en la dermis. Tomado todo a la vez, puede proponerse que la liberación de mediadores de los mastocitos conduce a la vasodilatación, la extravasación de plasma, la quimiotaxis de células inflamatorias y la estimulación de nervios sensitivos. La generación posterior de potenciales antidrómicos en los nervios sensitivos podría, a su vez, provocar la liberación local de neuropéptidos, lo que también induce vasodilatación y edema por sus efectos directos sobre las células endoteliales, así como un estímulo adicional del mastocito. Finalmente, el número y tipo de leucocitos que infiltran puede dictar la intensidad y duración de la reacción inflamatoria. Como se sabe que los leucocitos estimulan la liberación de mediadores del mastocito, es concebible que estas células puedan perpetuar la reacción inicial. Además, la elaboración de enzimas lisosomales derivadas del leucocito y de otros mediadores inflamatorios en el ambiente local puede estimular más los nervios sensitivos y provocar la liberación de neuropéptidos. Por ello, con lo que sabemos hasta ahora, parece que la expresión clínica de la urticaria o el angioedema se debe a una combinación de acontecimientos fisiopa-

CUADRO 18-3

Posibles mecanismos de la activación del mastocito en la urticaria clínica Mecanismos inmunitarios Reacción del antígeno con anticuerpo IgE específico en la membrana del mastocito Estimulación mediante anafilotoxina del complemento (C3a y C5a) de receptores específicos asociados al mastocito Activación del mastocito por la proteína principal básica derivada del eosinófilo Factor(es) de liberación de histamina derivado(s) del leucocito, estimulación del mastocito Anticuerpos frente a IgE o receptores de IgE Factores no inmunitarios que estimulan los mastocitos Neuropéptidos (sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, polipéptido intestinal vasoactivo, neurocinina Y) Hormonas (gastrina, estrógenos, ACTH) Medicamentos (ácido acetilsalicílico, antinflamatorios no esteroideos, codeína, curare, succinilcolina, polimixina B, tiamina) Estímulos físicos (calor, frío, presión, luz) Venenos Contrastes radiológicos ACTH, corticotropina; Ig, inmunoglobulina.

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tológicos. En diferentes grados puede comprender la activación del mastocito, la elaboración de mediadores, la liberación local de péptidos de los nervios sensitivos y la infiltración de diferentes grupos de células inflamatorias.

DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Aunque las lesiones de la urticaria y el angioedema son fáciles de reconocer, hay casos en los que otros trastornos cutáneos pueden parecerse a estas erupciones. En estos casos es esencial considerar con atención todas las posibilidades diagnósticas13.

PÁPULAS URTICARIALES PRURIGINOSAS Y PLACAS DEL EMBARAZO El término pápulas urticariales pruriginosas y placas del embarazo (PUPPE) se refiere a una erupción muy pruriginosa que se observa en ocasiones en las mujeres embarazadas14. Las pacientes con este trastorno suelen presentar pápulas urticariales eritematosas y placas durante el último trimestre del embarazo (figura 18-7). Estas lesiones suelen empezar en la parte central del abdomen y se extienden hasta afectar a los muslos, las nalgas y la parte distal de las extremidades. La zona facial suele respetarse. En algunas pacientes sólo se afectan las extremidades inferiores. Aunque el mecanismo fisiopatológico de esta enfermedad es desconocido, las biopsias cutáneas de la lesión muestran cambios histológicos parecidos a los observados en otras reacciones urticariales y, por tanto, indican la participación importante del mastocito. Las lesiones cutáneas maternas suelen resolverse poco después del parto, y no se han descrito anomalías ni reacciones adversas asociadas en los niños de madres con PUPPE. Las pacientes que presentan PUPPE en su primer embarazo no tienen un riesgo mayor de recidiva en posteriores embarazos.

VASCULITIS URTICARIAL IDIOPÁTICA Otro trastorno que puede manifestarse con lesiones similares a la urticaria es el síndrome llamado vasculitis urticarial idiopática15. Este trastorno es más frecuente en mujeres que en varones y se acompaña de lesiones recurrentes parecidas a la urticaria. Las manos, los codos, los tobillos y las rodillas son los más afectados, y el paciente suele experimentar dolor o molestias en las lesiones cutáneas además del prurito (figura 18-8A y B). También son frecuentes el dolor y la rigidez articulares, que suelen ir paralelos a la actividad de la enfermedad. Los síntomas digestivos, incluidos el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y la diarrea, se han asociado temporalmente a la afectación cutánea y articular. Otros síntomas encontrados con menor frecuencia en los pacientes con vasculitis urticarial son las cefaleas, el dolor ocular y el dolor torácico recidivantes. Además de la artritis, otros signos clínicos de afectación sistémica en estos pacientes son la linfadenopatía generalizada, el broncoespasmo, la uveítis, la epiescleritis y, más raramente, los signos neurológicos, como el seudotumor cerebral, la meningitis y la mononeuritis. El diagnóstico de vasculitis urticarial idiopática se establece por los cambios histológicos en la biopsia cutánea. En la mayoría de los pacientes son evidentes las características de la vasculitis necrosante en las lesiones cutáneas e indican una enfermedad por inmunocomplejos. Los

284

URTICARIA Y ANGIOEDEMA

Estímulo

Antígeno

Antígeno IgE Mastocito

PG

Mastocito

LT

S

HI

Ac anti-IgE

Vaso sanguíneo SP HIS LTB4 CGRP NKY

SP

Ac antirreceptor de IgE MBP

HRF

VIP Neutrófilo

NCF

CG

RP

VI

P

ECF-A

NK

Y

Nervio sensitivo Eosinófilo

Ganglio de la raíz dorsal

Mediadores del mastocito Histamina (HIS) Prostaglandinas (PG) Leucotrienos (LT) Factor quimiotáctico del neutrófilo (NCF) Factor quimiotáctico del eosinófilo de la anafilaxia (ECF-A)

Médula espinal Linfocito

Neurotransmisores Sustancia P (SP) Polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) Péptido del gen relacionado con la calcitonina (CGRP) Neurocinina Y (NKY) Mediadores del leucocito Factor liberador de histamina (HRF) Proteína principal básica (MBP)

Figura 18-6. Patogenia de la urticaria crónica. La estimulación del mastocito y la liberación de mediadores puede iniciarse mediante el entrecruzamiento por el antígeno o anticuerpos de la inmunoglobulina (Ig) E o receptores para la IgE unidos a la superficie o por factores liberadores de histamina elaborados por los leucocitos que se han activado por células extrañas u otros estímulos inmunitarios. La histamina, la prostaglandina D2 y los leucotrienos derivados de los mastocitos tienen efectos dilatadores directos sobre los vasos sanguíneos, lo que provoca el edema dérmico. Estos mediadores también tienen propiedades quimiotácticas que atraen leucocitos a los tejidos. Los factores quimiotácticos neutrofílicos y eosinofílicos derivados del mastocito también fomentan la infiltración local leucocitaria. La histamina, la prostaglandina D2 y posibles mediadores derivados del leucocito son capaces de estimular los nervios sensitivos en la piel. Aunque podría esperase que los neuroimpulsos ortodrómicos transmitieran señales al sistema nervioso central a través de la médula espinal, la neurotransmisión antidrómica o retrógrada es también posible en teoría, y estos impulsos pueden llevar a la liberación de neuropéptidos en la piel. Neuropéptidos como la sustancia P, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, el polipéptido intestinal vasoactivo y la neurocinina Y son capaces de causar una vasodilatación adicional y, posiblemente, la desgranulación del mastocito.

URTICARIA Y ANGIOEDEMA

estudios de inmunofluorescencia directa de la piel con lesiones de algunos (aunque no todos) los pacientes con este síndrome muestran complemento, inmunoglobulinas o ambos dentro de los vasos dérmicos, la unión dermoepidérmica o en ambas localizaciones (véase figura 18-5D). Alrededor del 50%-60% de los pacientes con vasculitis urticarial tiene una hipocomplementemia detectable, de manera que la mayoría muestra concentraciones reducidas de los primeros componentes de la vía clásica (C2 y C4). Además, se han descrito precipitinas de C1q de masa molecular baja (7S) en el suero de algunos pacientes con vasculitis urticarial. Probablemente las lesiones urticariales aparecen como resultado de un depósito de inmunocomplejos en la piel que lleva a la activación del complemento y a la formación de las anafilotoxinas C3a y C5a. Estos componentes activados del complemento estimulan a su vez al mastocito para que libere histamina y otros mediadores. Pocos pacientes con este trastorno presentan una afectación renal, que va desde una glomerulonefritis necrosante focal hasta un proceso proliferativo difuso. Artículos más recientes indican que algunos pacientes con vasculitis urticarial podrían tener una enfermedad pulmonar obstructiva crónica acelerada. Otras pruebas (anticuerpos antinucleares, anticuerpos frente al ADN bicatenario, crioglobulinas, factores reumatoides circulantes, falsos positivos en la prueba del Venereal Disease Research Laboratory, antígeno de superficie de la hepatitis B) que se emplean con frecuencia en el diagnóstico de las enfermedades del tejido conjuntivo o en enfermedades mediadas por inmunocomplejos suelen ser negativas o positivas en un título bajo en pacientes con vasculitis urticarial, lo que limita su valor diagnóstico en este contexto.

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lesiones del tipo urticaria tras la exposición al frío. Pero la presencia de lesiones purpúricas palpables (vasculitis), fenómeno de Raynaud y úlceras cutáneas ayuda a distinguir estos pacientes de los que padecen una urticaria sin complicaciones. La mayoría de los pacientes con enfermedad del suero presenta un patrón de reacción urticarial al principio de la enfermedad. Estas lesiones muestran los cambios histológicos típicos de la urticaria o una inflamación más significativa en forma de vasculitis. Las pápulas y placas del tipo urticaria también se han descrito en niños con artritis reumatoide juvenil, pero, al contrario que los habones comunes, estas lesiones no suelen ser pruriginosas. Las lesiones de la urticaria aguda y crónica también se han descrito en pacientes con hipotiroidismo, hipertiroidismo y linfomas ocultos. Los pacientes con mastocitosis pueden tener dermografismo o una erupción urticarial espontánea en focos de infiltrados cutáneos de mastocitos (figura 18-9)17. Al contrario que la urticaria, las lesiones de la mastocitosis son persistentes y fáciles de identificar por su color moreno (en niños) o rojizo marronáceo (en adultos). Este trastorno se ha llamado urticaria pigmentosa debido a su aspecto.

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO Y OTRAS ENFERMEDADES Se ha publicado que las lesiones urticariales aparecen en el raro paciente con lupus eritematoso sistémico16. En algunos casos, estas lesiones tienen los cambios histológicos típicos de la urticaria, mientras que en otros hay signos de vasculitis leucocitoclásica. Algunos pacientes con crioglobulinemia mixta esencial también pueden tener inicialmente

A

B Figura 18-7. Erupción de tipo urticarial de las pápulas y placas urticariales del embarazo. Estas lesiones eritematosas empiezan de forma característica en el abdomen de las pacientes durante el último trimestre del embarazo y pueden extenderse a la parte proximal de las extremidades.

Figura 18-8. Lesiones de vasculitis urticarial. A. Es frecuente la afectación palmar en estos pacientes, que puede imitar las lesiones del eritema multiforme. B. Signos de púrpura en las lesiones urticariales vasculíticas.

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URTICARIA Y ANGIOEDEMA

También se han descrito episodios recidivantes de urticaria y angioedema en adolescentes con el raro trastorno hereditario descrito por primera vez por Muckle y Wells18. Estos niños experimentan erupciones urticariales recidivantes acompañadas de malestar y tiritona. La sordera neural progresiva y la amiloidosis renal aparecen después de un período variable. El síndrome de Schnitzler representa una rara enfermedad caracterizada por pápulas urticariales no pruriginosas y una gammapatía monoclonal19. Los pacientes también pueden experimentar varios signos y síntomas, como el angioedema, la fiebre, el dolor óseo, la pérdida de peso, la hepatoesplenomegalia y la linfadenopatía. Además de una gammapatía monoclonal IgM, estos pacientes pueden tener también un aumento de la velocidad de sedimentación y una elevación de las concentraciones de fibrinógeno. Las biopsias de la piel con lesiones pueden mostrar grados variables de infiltrado neutrofílico con o sin vasculitis. Hay que considerar otras enfermedades cutáneas bien definidas en el diagnóstico diferencial de la urticaria o el angioedema (cuadro 18-4). La forma anular o arqueada de algunas lesiones urticariales debe distinguirse de un grupo de enfermedades denominadas eritemas figurativos. Este grupo comprende el eritema anular centrífugo (figura 18-10A), el eritema crónico migratorio y el eritema marginado. Al contrario que la urticaria, estas erupciones no suelen ser pruriginosas. El eritema anular centrífugo, que se parece mucho al patrón de reacción urticarial, puede identificarse por un anillo descamativo característico que sigue a su borde rojo que avanza. Las lesiones individuales del eritema multiforme pueden asumir también una forma urticarial. Pero también suelen estar presentes las lesiones más típicas en forma de diana (figura 18-10B).

Al principio de la evolución, algunos trastornos, sobre todo ampollosos, pueden parecer urticariales. En particular las enfermedades ampollosas autoinmunitarias (figura 18-10C) y el penfigoide ampolloso20 pueden manifestar pápulas pruriginosas. El herpes simple y el herpes zóster pueden comenzar en forma de lesiones urticariales dolorosas y en algunos casos puede no aparecer la expresión clínica completa de vesículas agrupadas (figura 18-10D). Pero la disposición de las lesiones (agrupada) y una distribución anatómica focal proporcionan características clínicas importantes para diferenciar las lesiones herpéticas de las lesiones típicas de la urticaria (figura 18-10E).

ANGIOEDEMA HEREDITARIO En pacientes con angioedema recidivante (figura 18-11) deben considerarse varios trastornos en el diagnóstico diferencial, como el angioedema hereditario (AH), la deficiencia adquirida del inhibidor de la fracción esterasa del componente 1 del complemento (C1) y el síndrome de angioedema-eosinofilia. El angioedema hereditario es un trastorno autosómico dominante caracterizado por tumefacción subcutánea episódica, no pruriginosa e indolora de horas a días de duración21. Las lesiones las desencadenan a menudo un traumatismo local o un estrés emocional y suelen ser asimétricas. Al contrario que el angioedema adquirido, no hay un patrón de reacción urticarial en los pacientes con este trastorno. Además, en esta población de pacientes es común el antecedente de náuseas, vómitos y dolor cólico abdominal recidivantes por un edema intestinal localizado. El inicio del AH suele situarse en la infancia o la primera parte de la fase adulta. A menudo hay un antecedente familiar de síntomas parecidos. Es importante diferenciar el AH de otras causas de angioedema, porque los pacientes con este trastorno pueden tener mayor riesgo de edema laríngeo que conduzca a una muerte súbita. El mecanismo subyacente del AH es una deficiencia parcial hereditaria de una alfa-2-glucoproteína, denominada inhibidor de la fracción esterasa del componente 1 del complemento (C1 INH). Esta proteína sérica inactiva normalmente el primer componente del complemento, C4. De este modo, los pacientes con AH tienen una reducción continua de las concentración séricas de C4, y durante las crisis agudas están reducidas las concentraciones de C4 y C2. En alrededor del 85% de los pacientes, las concentraciones de C1 INH son bajas, mientras que en el 15% restante la proteína está en cantidades normales. En este último grupo, la actividad inhibidora de C1 INH es anormal; por ello es necesario un análisis funcional de C1 INH para identificar correctamente a este subgrupo de AH.

CUADRO 18-4

Diagnóstico diferencial de la urticaria

Figura 18-9. Reacción urticarial en lesiones de la mastocitosis. El frotado de las lesiones cutáneas de la mastocitosis da lugar a una respuesta urticarial (signo de Darier). Estas pápulas amarillentas oscuras suelen llamarse urticaria pigmentosa.

Urticaria del embarazo (PUPPE) Vasculitis urticarial Eritemas figurativos Eritema multiforme Dermatitis herpetiforme Penfigoide ampolloso Herpes simple, herpes zóster Mastocitosis PUPPE, pápulas urticariales pruriginosas y placas del embarazo.

URTICARIA Y ANGIOEDEMA

Los mecanismos subyacentes del angioedema hereditario parecen situarse en la activación del complemento y en las vías plasmáticas de formación de cininas. Sin actividad de C1 INH, la estimulación de la cascada del complemento se produce prácticamente sin inhibición tras estímulos ligeros. Es de esperar que la generación de las anafilotoxinas, C3a y C5a, en tales circunstancias provoque la liberación de mediado-

287

res en los mastocitos y los basófilos. C1 INH también inhibe la calicreína, fragmentos del factor de Hageman y la plasmina. Tras un traumatismo tisular se genera rápidamente calicreína a partir de la precalicreína molecular en un paciente con AH y, como resultado de la actividad inadecuada de C1 INH, activa el cininógeno, lo que lleva a la generación de bradicinina, un potente polipéptido vasoactivo (figura 18-12).

A

B

C

D Figura 18-10. Trastornos cutáneos que pueden parecer una urticaria. A. Eritema anular centrífugo. B. Eritema multiforme que afecta a la palma. Ambos pertenecen al grupo de trastornos conocidos como eritemas figurativos. C. Dermatitis herpetiforme. Puede verse una erupción de tipo urticarial en las lesiones tempranas de esta enfermedad ampollosa. D. Placas edematosas que parecen urticariales en el herpes zóster. E. Lesiones agrupadas más típicas del herpes zóster.

E

288

URTICARIA Y ANGIOEDEMA

Las inyecciones subcutáneas de C1 o calicreína dan lugar a lesiones angioedematosas en los pacientes con AH, lo que señala la participación de otros factores del complemento y de la vía plasmática formadora de cinina. Las dos variantes del AH responden al tratamiento con estanazolol o danazol.

DEFICIENCIA ADQUIRIDA DEL INHIBIDOR DE LA FRACCIÓN ESTERASA DEL COMPONENTE 1 DEL COMPLEMENTO En ocasiones ciertos trastornos neoplásicos, como los linfomas o el mieloma múltiple, así como los carcinomas de pulmón y colon, se han asociado a un síndrome clínico parecido al AH22. Pero al contrario que los pacientes con AH, estos tienen a menudo lesiones urticariales acompañando al angioedema. Denominado deficiencia adquirida del C1 INH sérico, este trastorno puede detectarse porque se acompaña de una reducción de las concentraciones de C4 y C2, así como del inhibidor de C1. Pero al contrario que los pacientes con AH, las concentraciones de C1q están reducidas en los pacientes con deficiencia adquirida de C1 INH.

SÍNDROME DE ANGIOEDEMA-EOSINOFILIA Recientemente se ha descrito un trastorno menos frecuente caracterizado por episodios recidivantes de angioedema y urticaria asociados a fiebre, aumento de peso prominente y eosinofilia en la sangre periférica. Estos pacientes presentan de forma característica un angioedema

que persiste hasta 7-10 días y se acompaña de un aumento de peso de 7-10 kg. La alteración de laboratorio más llamativa es un aumento acentuado de los eosinófilos en la sangre periférica (de 2760 a 95.040 células por mm3). Las biopsias de las lesiones cutáneas muestran un edema dérmico e infiltrados linfocitarios perivasculares con eosinófilos dispersos. A pesar de los pocos eosinófilos tisulares demostrables, la inmunofluorescencia en busca de la proteína principal básica derivada del gránulo del eosinófilo es positiva en todas las biopsias cutáneas. Un estudio extenso de todos los casos en busca de una infección parasitaria o estímulo antigénico ha mostrado resultados negativos. El pronóstico de estos pacientes parece bueno, en el sentido de que responden a los corticosteroides sistémicos. Dos sujetos habían padecido este trastorno durante al menos 10 años sin ninguna enfermedad diseminada significativa ni complicaciones. Hay varios trastornos que pueden manifestar lesiones similares al angioedema. Entre ellos están la paniculitis, la celulitis localizada, la tromboflebitis, la linfangitis y la queilitis granulomatosa (cuadro 18-5).

EVALUACIÓN DEL PACIENTE Una vez establecido el diagnóstico de urticaria o angioedema y excluidos otros trastornos, prestar una atención cuidadosa a la forma y distribución anatómica de las lesiones puede proporcionar información sobre los posibles factores causales. Los habones pequeños (1-3 mm) con zonas grandes alrededor de eritema indican el diagnóstico de urticaria colinérgica (figu-

C–1 INH HF Factor de Hageman a Activado

Plasmina

C –1

C1

C3a y C5a

Cininógeno

Activación del complemento

Liberación de mediadores del mastocito

Bradicinina

Angioedema

Angioedema

Calicreína

HF

Figura 18-11. Angioedema hereditario. En esta enfermedad, la tumefacción suele afectar a la cara, incluida la orofaringe. El edema no suele ser eritematoso ni pruriginoso. Estas lesiones pueden ser extensas y afectar a la dermis profunda y a los tejidos subcutáneos.

HFa

Precalicreína

Figura 18-12. Patogenia del angioedema hereditario. La deficiencia del inhibidor de la fracción esterasa del primer componente del complemento (C1) (C1 INH) da lugar a una activación sin inhibición del complemento y a la formación de anafilotoxinas (C3a, C5a), que a su vez estimula la liberación de mediadores mastocitarios. También se produce la activación del factor de Hageman al no haber C1 INH, lo que origina la formación del vasodilatador bradicinina.

URTICARIA Y ANGIOEDEMA

289

ra 18-13). Las lesiones urticariales focales con formas geométricas (lineal, angular, bordes rectos) indican la presencia de influencias externas, como puede verse en la urticaria por presión o el dermografismo (figura 18-14A). De forma análoga, las lesiones localizadas en zonas expuestas indican la posibilidad de reacciones solares (figura 18-14B) o inducidas por el frío (véase figura 18-14C). En pacientes con afectación de la parte distal de las extremidades únicamente, debe considerarse el diagnóstico de urticaria papu-

CUADRO 18-5

Diagnóstico diferencial del angioedema Angioedema hereditario (AH) Deficiencia adquirida del inhibidor de C1 Síndrome de angioedema-eosinofilia Paniculitis, celulitis Tromboflebitis, linfangitis Queilitis granulomatosa

Figura 18-13. Lesiones típicas de la urticaria colinérgica. Suelen verse pápulas de 1 a 3 mm de diámetro con eritema alrededor, en especial tras el ejercicio o el aumento de la temperatura corporal.

C1, primer componente del complemento.

A

B Figura 18-14. Urticarias físicas. A. Urticaria por presión. Esta fotografía muestra una respuesta típica 20 minutos después de aplicar presión frotando firmemente la piel con un depresor lingual. B. Urticaria solar. Esta fotografía se tomó después de 30 minutos de exposición a la luz del sol sin protección. C. Urticaria al frío. Una respuesta urticarial minutos después de retirar un hielo aplicado en la piel durante 5 minutos.

C

290

URTICARIA Y ANGIOEDEMA

lar o vasculitis urticarial (véase figura 18-8), mientras que las pápulas urticariales pequeñas con una disposición folicular indican la posibilidad de una urticaria acuógena. Cuando la anamnesis y la exploración física no descubren ningún posible factor causal, en la urticaria crónica se aconseja una biopsia cutánea. Los pacientes con una urticaria de predominio polimorfonuclear tienen a menudo lesiones que queman y escuecen además de picar. Los pacientes que presentan con frecuencia este cambio histológico serán resistentes al tratamiento con antihistamínicos solos. Raramente resultan útiles los estudios de laboratorio extensos, como el recuento sanguíneo completo, la velocidad de sedimentación, el análisis de orina, la bioquímica sérica, las pruebas de alergia y las radiografías de senos y dentales. La figura 18-15 presenta un algoritmo para el diagnóstico y tratamiento de la urticaria o angioedema crónicos que no responden al tratamiento.

TRATAMIENTO El abordaje terapéutico más eficaz de la urticaria o el angioedema es la identificación y eliminación de las causas. En pacientes con erupciones inducidas por medicamentos o alimentos, por ejemplo, la evitación de estas sustancias es curativa. En los casos de urticaria física, una explicación del proceso morboso y de los factores que lo inician permite al paciente modificar su estilo de vida. A los que tienen urticaria por frío se les debe avisar sobre el peligro potencial de bucear o nadar en agua helada o fría y de que nunca naden solos. Medidas de sentido común, como llevar calcetines y guantes de abrigo y protegerse la cara del aire frío, pueden reducir mucho la frecuencia de episodios sintomáticos. A los pacientes con urticaria solar se les debe enseñar a usar pantallas solares frente a ultravioletas A y B y se les debe aconsejar contra la exposición directa al sol. Además, un incremento gradual en la expo-

Biopsia cutánea

Otras enfermedades cutáneas

Urticaria/angioedema

Vasculitis urticarial

Eritema anular centrífugo Eritema marginado Eritema crónico migratorio Eritema multiforme Dermatitis herpetiforme Penfigoide ampolloso Herpes simple/zóster Mastocitosis Paniculitis Tromboflebitis

Posibles causas Medicamentos Alimentos Infecciones Sustancias por contacto Factores físicos

Estudios de laboratorio AAN, VSG, concentraciones séricas del complemento, pruebas de función renal, pruebas de función pulmonar

Tratamiento Eliminar/evitar causa, antihistamínicos

AAN positivos, reducción del complemento sérico

LES u otras enfermedades del tejido conjuntivo

Causa desconocida

Causa identificada

Reducción de PFT

Estudios de laboratorio AAN, C1-INH, concentraciones séricas del complemento, pruebas de función tiroidea (PFT)

Reducción de C1 INH Reducción de complemento sérico

Enfermedad tiroidea AH o angioedema adquirido

Tratamiento Danazol Estanazolol

Tratamiento Dapsona, colchicina, AINE, corticosteroides orales

Normal Idiopática

La biopsia cutánea muestra pocos PMN

Tratamiento Evitar AINE, antihistamínicos, corticosteroides

La biopsia cutánea muestra muchos PMN

Tratamiento Antihistamínicos, colchicina, dapsona, AINE, corticosteroides

Figura 18-15. Algoritmo para el diagnóstico y el tratamiento de la urticaria crónica y el angioedema. AAN, anticuerpos antinucleares; AH, angioedema hereditario; AINE, antinflamatorio no esteroideo; C1, primer componente del complemento; C1 INH, inhibidor de la fracción esterasa de C1; LES, lupus eritematoso sistémico; PMN, neutrófilos polimorfonucleares; VSG, velocidad de sedimentación glomerular.

URTICARIA Y ANGIOEDEMA

sición a la luz natural o artificial puede inducir tolerancia a la luz en los pacientes con urticaria solar. Cloroquina puede controlar a algunos pacientes con urticaria solar. Es obvio que los pacientes con infecciones subyacentes u otras enfermedades sistémicas deben tratarse con modalidades dirigidas específicamente a estas enfermedades23. Lamentablemente, en más del 75% de los pacientes con urticaria o angioedema crónico no puede identificarse ningún factor casual. Pero debido al prurito y a las características cutáneas desagradables de estas erupciones cutáneas, suele ser necesaria alguna forma de tratamiento. En las siguientes secciones se presenta un abordaje racional, aunque empírico, del tratamiento de la urticaria o angioedema crónicos.

EVITACIÓN DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y DE LOS FÁRMACOS ANTINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Algunos pacientes con urticaria o angioedema crónicos pueden presentar exacerbaciones de sus síntomas clínicos al tomar ácido acetilsalicílico o fármacos relacionados. Luego, se recomienda evitar el ácido acetilsalicílico y los fármacos antinflamatorios no esteroideos de forma empírica. En los casos en que es evidente la sensibilidad a estos fármacos, los pacientes deben evitar también los pigmentos azo y los benzoatos.

ANTIHISTAMÍNICOS Como los mastocitos cutáneos y los mediadores que liberan desempeñan una función central en las reacciones urticariales, está indicado el tratamiento dirigido a bloquear los efectos de la histamina derivada del mastocito como tratamiento de primera línea. Los antagonistas del receptor 1 de la histamina (H1), tanto de primera como de segunda generación, se han mostrado eficaces en el control de muchos casos de urticaria, pero no en todos. Aunque la mayoría de los antihistamínicos H1 de primera generación tiene propiedades parecidas, cada paciente puede notar una respuesta terapéutica superior con una clase o un fármaco en particular, como difenhidramina o hidroxizina. Se ha dicho que ciproheptadina es más eficaz que otros antihistamínicos H1 en los casos de urticaria colinérgica. En algunos casos, la combinación de dos antihistamínicos H1 diferentes es superior a cualquiera de ellos por separado24. En este último caso se recomienda que los dos fármacos sean de dos clases diferentes de antihistamínicos H1 para obtener el máximo beneficio terapéutico. Los antihistamínicos menos sedantes de segunda generación fexofenadina, loratadina y desloratadina, así como cetiricina, parecen tener la misma eficacia que los otros antagonistas H1 en el control de las lesiones de la urticaria crónica, y debido a su mayor semivida requieren dosis menos frecuentes. Como la histamina media su efecto a través de receptores de la histamina H1 y H2, se han usado antagonistas H2 como cimetidina y ranitidina combinados con antihistamínicos H1 en el tratamiento de a urticaria crónica24,25. Aunque la eficacia de esta combinación sigue en duda, la adición de un antagonista H2 a un antihistamínicos H1 puede ser útil en algunos pacientes que no responden a los antihistamínicos H1 solos.

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS Si la urticaria crónica no responde a los antihistamínicos H1, puede considerarse el uso de antidepresivos tricíclicos, que se sabe que son potentes antagonistas H1. Se ha demostrado en el laboratorio que doxepina, una variación heterocíclica de amitriptilina, es 800 veces más activa en

291

el receptor H1 en base molar que el antagonista H1 difenhidramina y ha resultado útil en el tratamiento de la urticaria aguda y crónica26. En un estudio a doble ciego se ha referido que doxepina es superior a hidroxicina y ciproheptadina en el tratamiento de la urticaria inducida por el frío.

FÁRMACOS ADRENÉRGICOS El uso de epinefrina por vía intramuscular puede ser útil en el tratamiento de la urticaria o angioedema agudos. Debido a que los efectos clínicos de este fármaco duran sólo unas horas, es imperativo tratar además al paciente con otro medicamento, como un antihistamínico H1. Terbutalina y efedrina por vía oral también pueden controlar la urticaria y el angioedema en algunos pacientes combinados con un tratamiento antihistamínico.

CORTICOSTEROIDES SISTÉMICOS El uso de los corticosteroides sistémicos está indicado a veces en los pacientes que experimentan reacciones urticariales agudas, en especial si se acompañan de angioedema extenso o anafilaxia. Los corticosteroides también pueden ser eficaces en el control de las exacerbaciones graves en los pacientes con urticaria crónica idiopática. Pero deben evitarse de forma prolongada en el tratamiento de los casos de urticaria crónica. Sólo debe emplearse un ciclo de corticosteroides de 3 a 5 días mientras se introduce un régimen alternativo. Una excepción a esta afirmación es el tratamiento de los pacientes con vasculitis urticarial o el síndrome de angioedema-eosinofilia, que pueden necesitar tratamiento esteroideo sistémico a diario o en días alternos.

OTROS TRATAMIENTOS Se ha publicado que la tiroxina es eficaz en el tratamiento de los casos con urticaria crónica hipotiroidea y eutiroidea en los que hay pruebas de anticuerpos antitiroideos circulantes. El antagonista del calcio nifedipino se ha demostrado eficaz en el tratamiento de la urticaria crónica combinado con antihistamínicos H1. Colchicina y dapsona combinados con antihistamínicos H1 han sido eficaces en el control de los casos de urticaria de predominio polimorfonuclear. Un subgrupo de estos pacientes puede responder mal a este tratamiento combinado y precisa tratamiento con ciclosporina A, plasmaféresis o ambas para controlar sus síntomas27.

CONCLUSIONES La urticaria y el angioedema son patrones de reacción cutánea de los que se han encontrado muchos factores causales. La evaluación inicial de los pacientes con urticaria o angioedema debe centrarse en una anamnesis completa y en una exploración física. Cuando se duda del diagnóstico cutáneo, debe realizarse una biopsia cutánea. Las pruebas diagnósticas adicionales vienen dictadas por la información obtenida en la exploración inicial del paciente. El tratamiento de la urticaria y el angioedema se dirige a la eliminación de las causas cuando sea posible. En los casos en que no pueden identificarse estos factores ni eliminarse, el tratamiento empírico debe comprender la evitación del ácido acetilsalicílico y los fármacos relacionados y el uso de antagonistas H1 (y posiblemente H2). Al principio pueden ser necesarios corticosteroides por vía

292

URTICARIA Y ANGIOEDEMA

oral para controlar los síntomas del paciente, pero no deben usarse de forma continua. A medida que mejora nuestro conocimiento de las fuerzas responsables de la expresión de la urticaria o el angioedema, surgirán abordajes terapéuticos más eficaces.

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Thomas A. Medsger, Jr., y Tharaknath Rao

19 Enfermedades reumatológicas En este capítulo describimos las seis «enfermedades del tejido conjuntivo» más frecuentes (figura 19-1). Estos trastornos tienen en común varias características, y se cree que en todos ellos participan anomalías inmunitarias y mecanismos inmunitarios.

ARTRITIS REUMATOIDE La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica sistémica caracterizada por una poliartritis simétrica que lleva a menudo a una lesión y deformidad articular progresiva1.

EPIDEMIOLOGÍA La artritis reumatoide tiene una distribución mundial y afecta dos veces más a los varones que a las mujeres. El inicio máximo tiene lugar entre los cuarenta y setenta años de edad. Las estimaciones de prevalencia en Norteamérica se sitúan entre el 0,3% y el 1,5% y se han dado cifras tan altas como del 6% en algunas poblaciones de nativos americanos. La falta de un agrupamiento morboso identificable en el espacio y el tiempo y la imposibilidad de identificar asociaciones infecciosas o ambientales apoya la participación de los factores genéticos en la pro-

Vasculitis

AR

ES

LES SS

1) Afectan sobre todo a mujeres 2) Enfermedades multisistémicas 3) Manifestaciones clínicas compartidas (solapamiento) 4) Objetivo común: vasos sanguíneos 5) Mecanismos inmunitarios implicados en la lesión tisular

MII

Figura 19-1. Diagrama de las enfermedades del tejido conjuntivo. Vasculitis. AR, artritis reumatoide; ES, esclerosis sistémica; LES, lupus eritematoso sistémico; MII, miopatía idiopática inflamatoria; SS, síndrome de Sjögren.

vocación de la enfermedad. Una fuerte tendencia a la agregación familiar, con una concordancia mayor entre gemelos monocigóticos (12%-15%) que dicigóticos (4%) y una mayor prevalencia en ciertas poblaciones endogámicas (p. ej., los nativos americanos pima y chippewa), apoya la participación de genes de susceptibilidad. La presencia de alelos del antígeno leucocitario humano (HLA DR4, sobre todo los alelos del subtipo DRB1 *401 y *0404 se asocia a una mayor gravedad de la enfermedad y de la lesión radiológica.

PATOGENIA La membrana sinovial es el principal lugar de activación inmunitaria e inflamación en la AR2. Los principales cambios identificables son el edema y la exudación de fibrina, lo que da lugar a una lesión microvascular, una hiperplasia del recubrimiento superficial y una infiltración por linfocitos y macrófagos. Predominan los linfocitos T sobre los linfocitos B, y la mayoría pertenece al fenotipo de memoria. En los estadios más avanzados de inflamación se encuentran con frecuencia células plasmáticas. Los acontecimientos característicos en la capa sinovial son: 1) la activación endotelial y la expresión de moléculas de expresión; 2) la neoangiogenia con la formación de células de endotelio alto adecuadas para proporcionar oxígeno y nutrición y facilitar la salida de los leucocitos, y 3) la fibrosis tisular. La fase destructiva que es responsable de la lesión ósea y cartilaginosa está dirigida por la formación de una masa invasora a nivel local y visualizable en el estudio histológico de tejido sinovial conocida como paño (figura 19-2). Los factores (quimiocinas y citocinas) desempeñan una función central en la patogenia de la enfermedad de todos los estadios de la inflamación3. El factor de necrosis tumoral ·α, la interleucina (IL) 1, la IL-6, la IL-8, el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, la IL-12, la IL-15 y la IL-18 (derivados del monocito y del fibroblasto) y el interferón-γ, la IL-2 y la IL-17 (derivados del linfocito T) favorecen la respuesta inflamatoria, mientras que la IL-10 y la IL-4 muestran funciones antinflamatorias (figura 19-3). Los factores reumatoides (FR) son autoanticuerpos dirigidos contra determinantes antigénicos de los fragmentos Fc de la inmunoglobulina (Ig) G y se encuentran en el suero de alrededor del 80% de los pacientes con AR. Los FR se encuentran también en otras muchas enfermedades (tabla 19-1) y en ocasiones en sujetos sanos. Los FR en la AR tienden a no ser específicos de isotipo (el isotipo más frecuente es la IgM) y muestran afinidad y especificidad altas por la IgG humana. El isotipo IgG es el que más se encuentra en pacientes con una enfermedad grave y el isotipo IgA parece asociarse a una afectación extrarticular.

293

294

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

Fémur

Cartílago Articulación de la rodilla normal Sinovial Fémur Cápsula Cápsula

Cartílago

Sinovial

Tibia

Sinoviocitos

Artritis reumatoide establecida Tibia

Primeras fases de artritis reumatoide Angiogenia extensa

Vellosidades sinoviales Formación de capilares

Neutrófilos Célula plasmática

Membrana sinovial hiperplásica Sinoviocitos hipertróficos

Linfocitos T

Linfocitos B

Paño Hueso erosionado

Neutrófilos

Figura 19-2. Patogenia de la artritis reumatoide. En la articulación normal de la rodilla, la membrana sinovial consta de una membrana (habitualmente de una o dos capas de espesor) y de tejido conjuntivo laxo subyacente. En las primeras fases de la artritis reumatoide hay una hiperplasia e hipertrofia de las células sinoviales. Se forma una red extensa de vasos sanguíneos nuevos en la membrana sinovial. Los linfocitos T (sobre todo CD4+) y los linfocitos B (algunos de los cuales se convierten en células plasmáticas) la infiltran. Estos linfocitos también se encuentran en el líquido sinovial, junto a un gran número de neutrófilos. En las primeras fases de la enfermedad, la membrana sinovial comienza a transformarse en tejido inflamatorio, el paño. El tejido invade y destruye el cartílago y hueso adyacentes. (Modificado de Choy EHS, Panayi GS: Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001;344(12):907-916; con autorización.)

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

Los epítopos peptídicos generados por la citrulinación o desaminación de las argininas han surgido recientemente como objetivos específicos que son reconocidos por los autoanticuerpos reumatoides. El factor antiperinuclear, los anticuerpos frente a la queratina y los autoanticuerpos anti-Sa pertenecen a esta clase y parecen mostrar en su conjunto una sensibilidad (40%-70%) y especificidad (92%-99%) altas en la AR.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS La mayoría de los pacientes experimenta un inicio insidioso de dolor y tumefacción articular asociados a rigidez que afecta sobre todo a las articulaciones periféricas pequeñas, sobre todo a las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales. La afectación simétrica se hace evidente a medida que la enfermedad progresa.

Figura 19-3. Factores solubles en la patogenia de la artritis reumatoide. Los monocitos son atraídos a la articulación reumatoide, donde se diferencian en macrófagos y se activan. Secretan el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina (IL) 1. El TNF aumenta la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales, que reclutan más células. Las quimiocinas, como la proteína quimiotáctica del monocito 1 (MCP 1) y la IL-8, las secretan los macrófagos y atraen a más células a la articulación. La IL-1 y el TNF inducen a los fibroblastos sinoviales a que expresen citocinas (como la IL-6), quimiocinas (como la IL-8), factores de crecimiento (como el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; GM-CSF) y metaloproteinasas de la matriz (MMP), que contribuyen a la destrucción del cartílago y del hueso. El TNF estimula la activación y diferenciación de los osteoclastos. Además, la IL-1 media la degradación del cartílago induciendo directamente la expresión de las MMP por los condrocitos. (Modificado de Pope RM: Apoptosis as a therapeutic tool in rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol 2002;2:527-535; con autorización).

Endotelio

Linfocito T Sangre

Monocito Moléculas de adhesión

Activación MCP1 IL-8

Activación IL-1

Macrófago

Activa

TNF

Fibroblasto sinovial

MMP

Activa

GM-CSF IL-6 IL-8

Osteoclasto

Condrocito

Destrucción del cartílago y del hueso

295

296

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

La evolución clínica de la AR varía desde una sinovitis leve, a menudo autolimitada o episódica, a una enfermedad multisistémica progresiva que pone en peligro la vida. La edad avanzada al inicio suele pronosticar una enfermedad de mayor gravedad. Aunque la sinovitis suele seguir un patrón fluctuante, la lesión estructural progresa como una función lineal de la cantidad de sinovitis previa. Más del 70% de los pacientes muestra signos radiológicos de destrucción articular en los primeros 2 años. Pueden detectarse cambios erosivos tan sólo 4 meses después del inicio usando modalidades de imagen más sensibles como la resonancia magnética.

Manifestaciones articulares Los signos que se relacionan con la sinovitis, como el calor y la tumefacción, se aprecian mejor en las articulaciones superficiales con cápsulas distensibles. Un signo acompañante frecuente es una reducción de la amplitud de movimiento articular debida al dolor o la distensión por líquido. La rigidez subjetiva prolongada tras un período extendido de inmovilización articular es una característica constante en casi todos los tipos de artritis inflamatoria y tiende a correlacionarse bien con el grado de inflamación sinovial. Esta rigidez se experimenta con mayor frecuencia por las mañanas y suele durar más de 1 hora. El espectro de lesiones estructurales en la AR comprende la pérdida de cartílago, las erosiones focales del hueso marginal y subcondral y la osteoporosis yuxtarticular4. Las consecuencias son el estrechamiento del espacio articular (figura 19-4), las deformidades articulares dolorosas, la inestabilidad articular y el mayor riesgo de fracturas, todos los cuales contribuyen a una incapacidad funcional significativa. Las deformidades articulares se deben a la destrucción ósea y articular producida por el paño, las alteraciones (contractura, alargamiento o ruptura) de las estructuras de las partes blandas de apoyo y estabilización (ligamentos, tendones y tejido fibroso) o como consecuencia de la contractura articular que acompaña a la inmovilización articular voluntaria prolongada que intenta minimizar el dolor. La afectación de la columna cervical tiene lugar en las articulaciones diartrodiales y se manifiesta en forma de rigidez en el cuello acompañada de reducción de la movilidad. La inestabilidad C1-C2 precipitada por una erosión de la apófisis odontoides o la laxitud o ruptura del

ligamento cervical transverso, posiblemente secundaria a una tenosinovitis de las estructuras adyacentes, puede provocar una mielopatía cervical. La artritis de las articulaciones apofisarias también puede contribuir a la inestabilidad del cuello. La enfermedad reumatoide de la mano muestra una predilección por las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales y tiende a respetar las articulaciones interfalángicas distales. La afectación metacarpofalángica que conduce a una subluxación volar y una desviación cubital produce una anomalía característica (figura 19-5). La pérdida del apoyo del ligamento colateral en la articulación interfalángica proximal predispone a la aparición de dos deformidades clásicas: el cuello de cisne y la deformidad en ojal, caracterizadas por una hiperextensión y una flexión fija de la articulación interfalángica proximal, respectivamente. La tenosinovitis de los tendones flexores del dedo es frecuente; los dedos afectados pueden bloquearse de forma dolorosa en flexión durante su uso («dedo en resorte»). La afectación de la muñeca debuta a menudo como una pérdida de la extensión activa, lo que lleva a una supinación-subluxación seguida de una subluxación volar y cubital del carpo, a veces acompañada de colapso de la muñeca. Las neuropatías por compresión de los nervios mediano y cubital de la muñeca son secundarias a la sinovitis y la tumefacción. La sinovitis de la rodilla y el derrame resultante puede dar lugar a la formación de un quiste poplíteo (de Baker). Este quiste lleno de líquido suele aparecer en la cara posteromedial de la cápsula articular y aumenta como resultado de un mecanismo de válvula de bola interno que impide la descompresión. Los síntomas pueden deberse a efectos de presión, en especial con la flexión de la rodilla, la inflamación dentro del quiste o la ruptura del quiste en la pantorrilla, lo que produce signos parecidos a los de la tromboflebitis (figura 19-6). La afectación del pie y del tobillo afecta sobre todo a las articulaciones metatarsofalángica, astragalonavicular y subastragalina. La afectación metatarsofalángica lleva a la subluxación de la cabeza metatarsiana con deformidades de «gallo» en los dedos de los pies, una causa común de marcha dolorosa en la AR. La afectación de las articulaciones astragalonavicular y subastragalina da lugar a deformidades del pie en pronación y eversión y a un pie plano. La compresión del nervio tibial posterior en el túnel del tarso debida a la sinovitis da lugar a parestesias en la planta, los que interfiere aún más con la deambulación.

TABLA 19-1 Enfermedades asociadas con frecuencia al factor reumatoide Categoría

Enfermedades

Enfermedades reumáticas

Artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, síndrome de Sjögren

Infecciones víricas

Sida, mononucleosis, hepatitis, gripe y muchas otras; tras vacunación (muchas pueden dar lugar a elevaciones falsas de anticuerpos antivíricos)

Infecciones parasitarias

Tripanosomiasis, kala-azar, paludismo, esquistosomiasis, filariasis y otras

Infecciones bacterianas crónicas

Tuberculosis, lepra, bubas, sífilis, brucelosis, endocarditis bacteriana subaguda, salmonelosis

Neoplasias

Tras irradiación o quimioterapia

Otros estados hiperglobulinémicos

Púrpura hipergammaglobulinémica, crioglobulina, enfermedades hepáticas crónicas, sarcoidosis, otras enfermedades pulmonares crónicas

Tomado de Carson DA: Rheumatoid factor. In Kelley WN, Harris ED Jr., Ruddy S, et al. [eds]: Textbook of Rheumatology, 4th ed. Vol. 1. Philadelphia, WB Saunders, 1993, p. 155; con autorización.

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

A

B

C

Figura 19-4. Cambios progresivos en la articulación metacarpofalángica en la artritis reumatoide. A. Tumefacción de partes blandas. B. Mínimo estrechamiento del espacio articular. C. Estrechamiento del espacio articular y erosión marginal. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

A

B Figura 19-5. Cambios clínicos y radiográficos crónicos en las manos con artritis reumatoide. A. Desviación cubital, subluxación de articulación metacarpofalángica, atrofia de músculos intrínsecos y nódulos reumatoides. B. Estrechamiento acentuado, subluxación y desviación cubital en las articulaciones metacarpofalángicas. Las articulaciones interfalángicas proximales y los espacios del carpo también están estrechados, y hay erosiones en el carpo y en la estiloides cubital. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

297

298

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

Manifestaciones extrarticulares La artritis reumatoide puede afectar a muchos sistemas orgánicos y dar lugar a varias manifestaciones extrarticulares (tabla 19-2)4. En la mayoría de los casos, esta afectación puede adscribirse al FR circulante y a la formación de inmunocomplejos intravasculares fijadores del complemento. La extensión y gravedad de la afectación extrarticular se relaciona con la duración y gravedad de la enfermedad articular. Los nódulos reumatoides son nódulos subcutáneos de consistencia variable que surgen sobre las superficies extensoras del olécranon y en la parte proximal del cúbito y que aparecen en el 20%-35% de los pacientes con una AR definida (figura 19-7). Los pacientes con nódulos reumatoides casi siempre tienen FR circulante, y los nódulos son raros sin una artritis obvia. Se cree que el acontecimiento iniciador de la formación del nódulo es la vasculitis. Histológicamente, el nódulo reumatoide maduro muestra una zona central de necrosis fibrinoide cercada de una corona de fibroblastos e histiocitos en empalizada rodeada a su vez de una cápsula de colágeno. También puede haber nódulos en zonas diferentes a la piel, como el corazón, los pulmones, el hueso, la esclerótica, la laringe y el sistema nervioso central, que en ocasiones tienen consecuencias clínicas (figura 19-8). La vasculitis de los vasos pequeños es un acontecimiento crucial en el desarrollo de la sinovitis. Puede aparecer una vasculitis abierta en pacientes con una enfermedad nodular erosiva con FR, con una mayor tendencia a afectar a varones que a mujeres. Las manifestaciones pueden ser la vasculitis de los dedos, la vasculitis cutánea que produce púrpura palpable y las úlceras cutáneas, la afectación visceral y la neuropatía isquémica periférica. El depósito vascular de inmunocomplejos, que con frecuencia se refleja en una reducción del complemento, subyace a la inflamación de la pared vascular. El cuadro histológico se caracteriza por una inflamación panarterial que lleva a una necrosis fibrinoi-

TABLA 19-2 Afectación extrarticular en la artritis reumatoide Sistema orgánico

Afectación

Piel

Nódulos reumatoides, vasculitis

Ocular

Queratoconjuntivitis seca, iritis, epiescleritis

Oral

Inflamación de la glándula salival (síntomas de sequedad)

Respiratoria

Fibrosis pulmonar, derrame pleural, inflamación cricoaritenoidea

Cardíaca

Inflamación pericárdica, formación de nódulos valvulares, miocarditis

Nerviosa

Mononeuritis, compresión nerviosa, inestabilidad cervical

Hepática

Aumento de concentraciones de aminotransferasa

Sanguínea

Anemia, trombocitosis, leucocitosis, linfadenopatía Síndrome de Felty: esplenomegalia, trombocitopenia

Vascular

Vasculitis

Reproducido de Lee DM, Weinblatt ME: Rheumatoid arthritis. Lancet 2001; 358:903-911.

Figura 19-6. Un quiste poplíteo (de Baker) en la artritis reumatoide. A. Tumefacción pronunciada en la parte posteromedial de la pantorrilla. B. Artrografía que muestra el quiste que se extiende a la bolsa serosa del semimembranoso con extensión o ruptura en la parte distal de la pantorrilla. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

A

B

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

de, la formación de un trombo luminal y una endarteritis obliterativa. La vasculitis reumatoide respeta el sistema nervioso central y el riñón. La afectación pulmonar en la AR puede afectar a la vía respiratoria superior e inferior. El espectro de afectación respiratoria inferior comprende la pleuritis, la afectación parenquimatosa en forma de fibrosis intersticial y la enfermedad pulmonar nodular, la bronquiolitis y la arteritis pulmonar que lleva a una hipertensión portal y una enfermedad de la vía respiratoria pequeña. Los nódulos pulmonares en los pacientes con AR tienden a aparecer solos o en grupos que se juntan; pueden cavitarse y dar lugar a una fístula broncopleural. La afectación cardíaca en la AR puede deberse a la formación de un granuloma miocárdico o endocárdico (válvula cardíaca) o a la vasculitis. Las consecuencias de la formación del granuloma pueden ser la miocarditis, la incompetencia valvular o los defectos de conducción. La pericarditis es común en los pacientes que tienen FR y conduce a menudo a derrames pericárdicos exudativos y fibrinosos.

299

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO La artritis reumatoide es una enfermedad pleomórfica con una expresión muy variable de la enfermedad. Los criterios de 1987 del American College of Rheumatology (tabla 19-3) sirven de marco de referencia para el diagnóstico. La adopción de medidas validadas del resultado clínico para evaluar la actividad de la enfermedad y los resultados terapéuticos representa un avance clave en el tratamiento de la AR. Los objetivos últimos en el tratamiento de la AR son la reducción del dolor, la prevención de la lesión articular y la limitación de la incapacidad. Un conocimiento en evolución de la patogenia de la lesión articular en la AR es la base del énfasis reciente puesto en el diagnóstico temprano y en la intervención oportuna. Esto ha llevado a un abordaje terapéutico «piramidal», que aconseja un tratamiento conservador inicial con antinflamatorios no esteroideos hasta que aparezca una prueba definitiva de una lesión erosiva, momento en que son reemplazados por un

Figura 19-7. Nódulo subcutáneo sobre el olécranon en la artritis reumatoide. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

A

B Figura 19-8. Escleromalacia que conduce a la escleromalacia perforante y la hernia en la artritis reumatoide. A. Formación de nódulo reumatoide en la esclerótica. B. Adelgazamiento escleral acentuado que lleva a la hernia del tejido pigmentado uveal más oscuro. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

300

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

tratamiento más intensivo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad para evitar una lesión posterior5. Los antinflamatorios no esteroideos, las inyecciones intrarticulares de glucocorticosteroides y las dosis bajas por vía oral de corticosteroides se usan con frecuencia en el control sintomático de la enfermedad. Las guías actuales alientan la iniciación de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad en los primeros 3 meses de diagnóstico en la mayoría de los pacientes (figura 19-9)6. La iniciación de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad puede hacerse de forma «escalonada» con una monoterapia inicial seguida de la adición de otros fármacos en función de la respuesta terapéutica; por otra parte, puede utilizarse un régimen combinado al principio con una eliminación «escalonada» a medida que mejore el control de la enfermedad (véase figura 19-9). Es necesario vigilar con pruebas de laboratorio los efectos tóxicos en función del tipo específico de fármaco antirreumático modificador de la enfermedad seleccionado. También se recomienda la evaluación radiológica periódica en busca de daños estructurales para vigilar la idoneidad de la intervención. Un mejor conocimiento de la función clave desempeñada por las citocinas proinflamatorias factor de necrosis tumoral α e IL-1 en la patogenia de la enfermedad ha llevado a la obtención de sustancias biológicas conseguidas con ingeniería genética para bloquear de forma selectiva estos mediadores7,8. Hasta la fecha, los antagonistas del factor de necrosis tumoral α (etanercept, infliximab y adalimumab) han demostrado la mayor eficacia clínica además de un impacto positivo definitivo en la conservación estructural y la función física. El tratamiento eficaz de la AR también comprende la educación e introducción de modalidades no farmacológicas como la fisioterapia y el tra-

tamiento ocupacional en el curso de la enfermedad, ya que se ha demostrado que estas se reflejan en una mejora de los resultados del paciente.

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO El lupus eritematoso sistémico (LES, o lupus) es una enfermedad multisistémica crónica con recaídas que se manifiesta en una variedad diversa de síntomas constitucionales y orgánicos y signos que son desde triviales a peligrosos para la vida9.

EPIDEMIOLOGÍA El lupus afecta sobre todo a mujeres en edad reproductiva (15-45 años). El cociente general femenino:masculino es de 6-10:1, pero es menor (2:1) en la infancia y en los años avanzados. La prevalencia mundial de LES se calcula en 10-60 por 100.000 sujetos, y los informes indican una triplicación de la incidencia durante los últimos cuatro decenios. Se observa una incidencia mayor de cuatro veces en mujeres africanas-caribeñas, asiáticas y nativas americanas que en mujeres blancas. La mayor tendencia a la agregación familiar, el aumento significativo del riesgo entre familiares de primer grado y una concordancia mayor de 10 veces en parejas de gemelos monocigóticos que dicigóticos indican la participación central de los factores genéticos en su patogenia. Además, el LES se agrupa a otras enfermedades autoinmunitarias (p. ej., tiroiditis, anemia hemolítica y púrpura trombocitopénica idiopática) den-

TABLA 19-3 Criterios de clasificación de la artritis reumatoide del American College of Rheumatology* Criterio

Definición

Rigidez matutina

Rigidez matutina en las articulaciones o alrededor de ellas que dura al menos 1 hora antes de la mejoría máxima

Artritis de tres o más zonas articulares

Al menos tres zonas articulares que tienen simultáneamente tumefacción de partes blandas o líquido (no sólo crecimientos óseos), observado por un médico (las 14 posibles zonas articulares son [de derecha a izquierda] las IFP, las MCF, la muñeca, el codo, la rodilla, el tobillo y las articulaciones MTF)

Artritis de las manos

Al menos una zona articular tumefacta (como antes en articulaciones de la muñeca) MCF o IFP

Artritis simétrica

Afectación simultánea de las mismas zonas articulares (como en el criterio 2) en los dos lados del cuerpo (la afectación bilateral de articulaciones IFP, MCF o MTF es aceptable sin una simetría absoluta)

Nódulos reumatoides

Nódulos subcutáneos sobre prominencias óseas o superficies extensoras, o en regiones yuxtarticulares, observado por un médico

Factor reumatoide sérico

Demostración de cantidades anormales de «factor reumatoide» sérico por cualquier método que sea positivo en menos del 5% de los sujetos de control normales

Cambios radiológicos

Cambios típicos de la AR en las radiografías PA de la mano y la muñeca, que deben incluir erosiones o descalcificación ósea indudable localizada o más marcada junto a las articulaciones afectadas (no valen sólo cambios de la artrosis)

AR, artritis reumatoide; IFP, interfalángica proximal; MCF, metacarpofalángica; MTF, metatarsofalángica; PA, posteroanterior. *Para la clasificación, se dice que un paciente tiene artritis reumatoide si satisface al menos cuatro de los siete criterios. Los criterios 1 al 4 deben estar presentes durante al menos 6 semanas. Tomado de Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al.: The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315-324; con autorización.

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

tro de familias extendidas. Por otra parte, la discrepancia observada en el LES clínico entre parejas de gemelos monocigóticos y la aparición esporádica predominante global de la enfermedad implican la participación de factores ambientales, varios de los cuales se han propuesto como inductores/propagadores de la enfermedad, como la luz ultravioleta, las hormonas sexuales y la exposición a ciertos medicamentos.

PATOGENIA Se cree que el lupus se debe a una producción excesiva de anticuerpos patogénicos10. Los autoanticuerpos séricos dirigidos contra los antígenos nucleares (anticuerpos antinucleares, AAN) aparecen en más del 95% de los pacientes (figura 19-10). Estos autoanticuerpos se unen al ADN, el ARN, las proteínas y los antígenos nucleoproteicos presentes dentro de los núcleos como componentes de grandes complejos proteínas-áci-

301

dos nucleicos (p. ej., nucleosomas). Los anticuerpos específicos se dirigen contra el ADN bicatenario, el antígeno de Smith, la ribonucleoproteína, el antígeno A del síndrome de Sjögren (SSA o Ro), el antígeno B del síndrome de Sjögren (SSB o La) y otros. Las pruebas acumuladas apuntan a estos complejos nucleoproteicos en lugar de a sus componentes individuales como objetivos reales de la autorreactividad. Los posibles mecanismos propuestos para explicar la autoinmunidad en el LES son la alteración de la regulación inmunitaria, la hiperactivación anormal de los linfocitos B y T cooperadores, la apoptosis acelerada que da lugar a la expresión de autoantígenos intracelulares en la superficie celular y la eliminación inadecuada de células apoptósicas e inmunocomplejos de la circulación debido a deficiencias en los primeros componentes del complemento (cuadro 19-1). La susceptibilidad a la enfermedad y la expresión clínica están determinadas por interacciones complejas en las que intervienen factores genéticos y ambientales, como el sexo y el ambiente hormonal (figura 19-11).

¿Sospecha de AR? ¿Factores de riesgo de incapacidad/erosiones? Factor reumatoide Múltiples articulaciones tumefactas Aumento de reactivos de fase aguda DR4 → (epítopo compartido) Erosiones en la radiografía Incapacidad

Sí Envío rápido a un reumatólogo

Sí

No

Tratamiento temprano intensivo

Inhibidor de Cox o hidroxicloroquina No respondedores

Respondedores Continuar

Monoterapia o tratamiento combinado con FARMD Monoterapia con metotrexato ± HQC ± SSA ± dosis baja de glucocorticoide Volver a evaluar a las 6-8 semanas

Respondedores

Respondedores parciales Añadir

Toxicidad

Cambiar

Cambiar

No respondedores Añadir

Cambiar

Continuar Leflunomida Tratamiento triple Anti-TNF Antagonista de R de IL-1 Ciclosporina

?

Leflunomida Anti-TNF Antagonista de R de IL-1 Sulfasalacina

Leflunomida Tratamiento triple Anti-TNF Antagonista de R de IL-1 Ciclosporina

?

Figura 19-9. Modelo de decisión para tratar a los pacientes con artritis reumatoide (AR). La evaluación de los indicadores pronósticos y la iniciación temprana de un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARMD) son importantes para maximizar las posibilidades de un buen resultado. Los interrogantes denotan que los datos clínicos son insuficientes para apoyar la recomendación, pero pueden usarse los fármacos listados debajo de «Añadir» cuando es necesario cambiar los medicamentos. CCP, péptido citrulinado cíclico; HQC, hidroxicloroquina; IL, interleucina; SSA, sulfasalacina; TNF, factor de necrosis tumoral. (Modificado de Goldbach-Mansky R, Lipsky PE: New concepts in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rev Med 2003;54:197-216; con autorización.)

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ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

Figura 19-10. Anticuerpos antinucleares, composición (microfotografías). En orden de las agujas del reloj, de arriba abajo, los patrones de inmunofluorescencia periférico, difuso, nucleolar y moteado. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

CUADRO 19-1

Anomalías inmunitarias en el lupus eritematoso sistémico Linfocitos B activados El número de linfocitos B activados productores de Ig aumenta en la sangre periférica Hay anomalías en el linfocito B en miembros de la familia no afectados que pueden preceder a la aparición del LES Los linfocitos B en el lupus tienden más a activarse de forma policlonal por antígenos específicos El aumento de las concentraciones de IL-6 e IL-10 puede favorecer la hiperactividad del linfocito B Las respuestas del linfocito B a las señales activadoras son anormales Linfocitos T hiperactivados El número de linfocitos T activados está aumentado en la sangre periférica Acontecimientos tempranos anormales de activación del linfocito T Función del linfocito T desplazada hacia la cooperación del linfocito B y la producción de Ig Los linfocitos T del lupus producen poca IL-2 al estimularles

Funciones fagocitarias anormales Las células fagocitarias no pueden captar inmunocomplejos de forma eficiente o procesarlos Está reducida la fagocitosis de células apoptósicas Inmunorregulación anormal Eliminación defectuosa de inmunocomplejos y materiales apoptósicos por defectos cualitativos o cuantitativos en las primeras proteínas del complemento (C2, C4, C1q), Fcγ, CR1 y receptores de C1q en las superficies celulares La actividad supresora de linfocitos T y linfocitos NK en la red de linfocitos T y B activada es inadecuada Hay una alteración en la regulación del control idiotípico de la producción de anticuerpos

Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina; NK, citolítico natural; LES, lupus eritematoso sistémico. Reproducido de Mok CC, Lau CS: Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J Clin Pathol 2003;56:481-490; con autorización.

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

Aunque muy sensibles para establecer el diagnóstico de LES, los AAN pueden aparecer en otras muchas enfermedades y también esporádicamente en adultos mayores sanos. Los anticuerpos dirigidos contra el ADN bicatenario y el antígeno de Smith, una pequeña ribonucleoproteína nuclear, parecen únicas del LES. Las concentraciones séricas de anticuerpos frente al ADN bicatenario varían con el tiempo y tienden a relacionarse con la actividad de la enfermedad.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas del LES se deben a una combinación de la lesión tisular mediada por autoanticuerpos o inmunocomplejos y las consecuencias de la inflamación del vaso sanguíneo (isquemia, hemorragia) causadas por el depósito vascular de inmunocomplejos fijadores del complemento. Los acontecimientos vasculares pueden ir desde la vasculopatía blanda hasta la vasculitis franca11.

Afectación mucocutánea La afectación mucocutánea en el LES es extremadamente frecuente. Las manifestaciones cutáneas, además de ayudar al diagnóstico, pro-

Desencadenantes ambientales

porcionan a menudo una ventana excelente para evaluar la actividad de la enfermedad. El exantema malar con frecuencia fotosensible en forma de mariposa aparece en el 30%-60% de los pacientes y se asocia con fuerza al LES (figura 19-12). Las lesiones anulares superficiales no cicatriciales del lupus cutáneo subagudo se asocian a la presencia de autoanticuerpos anti-Ro (SSA) y a menudo afectan a zonas de la piel expuestas al sol (figura 19-13). El lupus discoide aparece en el 15%-30% de los pacientes con LES y tiene el peor impacto sobre la piel, lo que da lugar a lesiones descamativas circunscritas parecidas a placas y cicatrices. La alopecia puede ser difusa o parcheada, reversible o permanente, en especial cuando es secundaria a lesiones discoides cicatriciales del cuero cabelludo. Las lesiones mucosas pueden afectar a la nariz, la zona anogenital y, con mayor frecuencia, a la boca. Las úlceras orales en el LES suelen ser indoloras y afectan con frecuencia al paladar duro. Las manifestaciones cutáneas atribuibles a la afectación vascular son la livedo reticular, la púrpura palpable, las úlceras en los dedos o los pliegues ungueales, el eritema periungueal y la urticaria. La fotosensibilidad es una manifestación recidivante en varias formas diferentes de lupus cutáneo y probablemente refleja la tendencia de la luz ultravioleta a potenciar la apoptosis en los elementos dermoepidérmicos expuestos y en consecuencia a activar las vías inflamatorias regionales.

Sistema neuroendocrino

Múltiples genes

303

Sexo y ambiente de hormonas sexuales

Alteración de la regulación inmunitaria

Pérdida de actividades supresoras y control del idiotipo

Defectos en los mecanismos de eliminación

ADN, células apoptósicas

Linfocitos B

APC

Exceso de citocinas cooperadoras

Linfocitos T

Autoanticuerpos

Eliminación defectuosa

Inmunocomplejos Activación del complemento

Lesión tisular

Figura 19-11. La patogenia del lupus eritematoso sistémico. APC, células presentadoras de antígeno. (Reproducido de Mok CC, Lau CS: Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J Clin Pathol 2003;56:481-490; con autorización.)

304

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

Afectación osteomuscular La artritis no erosiva y no deformante puede afectar a articulaciones grandes y pequeñas de extremidades y con frecuencia debuta en forma de artralgias migratorias con ninguna tumefacción o mínima. Una variante no erosiva más inusual denominada artropatía de Jaccoud conduce a cambios articulares reducibles parecidos a los reumatoides, que da lugar a desviación cubital en las articulaciones metacarpofalángicas. La deformidad también se debe a la afectación de las partes blandas pararticulares como las cápsulas articulares, los ligamentos y los tendones. Es común la afectación de las partes blandas en forma de tenosinovitis y bursitis.

Afectación sanguínea Aunque frecuentes, las anomalías sanguíneas relacionadas con el lupus raramente son una manifestación inicial. La anemia de la enfermedad crónica es más frecuente que la anemia hemolítica con una prueba de Coombs positiva. Esta última se caracteriza por una lisis celular mediada por anticuerpos. La leucopenia aparece en más del 50% de los pacientes debido a un agotamiento de los linfocitos circulantes y, sin un tratamiento inmunodepresor concurrente, indica actividad inmunitaria. La trombocitopenia es común, en especial junto al síndrome antifosfolipídico. La púrpura trombótica fulminante es una complicación rara pero grave.

Afectación renal La afectación renal en el lupus es frecuente. Con técnicas histológicas sensibles pueden discernirse anomalías en casi todas las biopsias renales del LES. Los indicadores clínicos son la proteinuria, las células y moldes celulares en las muestras de orina y la reducción de la eliminación de creatinina. En el estudio histológico se observa el depósito de inmu-

nocomplejos en el mesangio glomerular y en los lados subendotelial y subepitelial de la membrana basal glomerular, junto a una expansión reactiva de los componentes celular mesangial y de la matriz, una oclusión microvascular y necrosis y, finalmente, la fibrosis. La Organización Mundial de la Salud clasifica la nefritis lúpica en seis clases en función del tipo y grado de afectación glomerular en la biopsia. El tipo IV o glomerulonefritis proliferativa difusa tiene el riesgo más alto de progresión a la insuficiencia renal (figura 19-14) y se asocia más al depósito de Ig y componentes del complemento en los glomérulos (figura 19-15) y anticuerpos circulantes frente al ADN bicatenario12. Otros marcadores pronósticos adversos son la hipertensión concomitante, la reducción de la albúmina sérica, las concentraciones séricas bajas del complemento y la linfopenia absoluta. Son frecuentes las recaídas o reactivaciones en la nefritis lúpica y aparecen en hasta una tercera parte de los pacientes tras suspender el tratamiento inmunodepresor. La afectación renal también puede deberse a una trombosis arterial o venosa asociada a la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos.

Afectación cardiopulmonar No es infrecuente que el lupus afecte al sistema respiratorio y produzca una amplia variedad de manifestaciones clínicas. La lesión mediada por autoanticuerpos/inmunocomplejos de los capilares alveolares es la base de dos complicaciones muy graves aunque infrecuentes: la neumonitis lúpica aguda y la hemorragia alveolar. En casos más raros se produce un proceso más crónico caracterizado por una afectación intersticial difusa que progresa a la fibrosis y la enfermedad pulmonar restrictiva. Es frecuente la afectación pleural que debuta en forma de pleuritis con dolor pleural y derrame. El síndrome del pulmón contraído es una rara complicación que se cree debida a una afectación del músculo diafragmático o del nervio frénico. La hipertensión pulmonar en el LES tiene una fuerte asociación al fenómeno de Raynaud y tiende a ser progresiva de forma gradual, con lo que se

Figura 19-12. Exantema facial del lupus eritematoso sistémico. Una erupción eritematosa confluente sobre el puente de la nariz y las mejillas crea la típica distribución en «mariposa». (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

A

B

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

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B

A Figura 19-13. El exantema del lupus cutáneo eritematoso subagudo. A. Lesiones papuloescamosas que se parecen a las de la psoriasis. B. Lesiones anulares policíclicas con borde eritematoso y aclarado central. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

Figura 19-14. Microfotografía de la glomerulonefritis lúpica proliferativa difusa. La arquitectura del glomérulo está muy obliterada con una hipercelularidad acentuada y una pérdida de luces capilares. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

Figura 19-15. Depósito glomerular de inmunoglobulina G en la nefritis lúpica. La membrana basal está parcialmente perfilada por depósitos «grumosos y desiguales» de complejos antígeno-anticuerpo que se han teñido con antisuero de conejo conjugado con fluoresceína frente a la inmunoglobulina G humana. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

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ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

parece mucho a la hipertensión pulmonar idiopática primaria. La embolia pulmonar y la hipertensión pulmonar pueden dar lugar a una oclusión vascular pulmonar en el marco del síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos. La pericarditis aparece en alrededor del 25% de los pacientes con LES, y no es infrecuente que provoque un derrame que se acumula rápidamente y que exige una intervención urgente. Las valvulopatías lúpicas son las lesiones de Libman-Sacks y las anomalías de las valvas debidas a inflamación, fibrosis o degeneración fibrinoide. Las lesiones de Libman-Sacks son vegetaciones estériles verrucosas de plaqueta-fibrina que suelen afectar a las válvulas mitral y aórtica y aparecen con frecuencia asociadas al síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos. La afectación miocárdica primaria en el LES es infrecuente y puede manifestarse como una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Se cree que la activación endotelial debida a inmunocomplejos circulantes es un factor importante que contribuye a la aparición prematura de la aterosclerosis en el LES, una complicación que ha recibido una atención considerable.

Afectación neuropsiquiátrica Aparecen manifestaciones neuropsiquiátricas en el 15%-75% de los pacientes con LES y pueden afectar a los sistemas nervioso central, periférico y autónomo. La vasculopatía blanda es la observación histológica más frecuente, y la verdadera vasculitis del sistema nervioso central es decididamente rara (figura 19-16). Sus manifestaciones clínicas son los síndromes psiquiátricos, las convulsiones focales o generalizadas, los trastornos del movimiento (sobre todo la corea), los accidentes

cerebrovasculares, la meningitis aséptica, la mielopatía, la mielitis transversa y las neuropatías periférica o craneal13. La disfunción neurológica difusa puede manifestarse en forma de defectos cognitivos, como las deficiencias en la atención y la memoria, así como estados de confusión agudos fluctuantes. No es infrecuente que las complicaciones tromboembólicas cerebrales sean la base de los accidentes cerebrovasculares, sobre todo en pacientes con el síndrome antifosfolipídico. El nervio óptico es el nervio craneal más afectado en el LES.

DIAGNÓSTICO La diversidad de presentaciones clínicas y la evolución fluctuante complican con frecuencia el diagnóstico del LES. La presencia de AAN circulantes es una anomalía de laboratorio unificadora y se detecta en el 97% de los pacientes con LES en algún momento de su enfermedad. Numerosas anomalías de laboratorio pueden asociarse al LES; se presentan en el cuadro 19-1. Los criterios para la clasificación del American College of Rheumatology, revisados por última vez en 1997, incorporan las principales manifestaciones clínicas de la enfermedad y los parámetros de laboratorio relevantes y facilitan el diagnóstico y la evaluación del paciente (tabla 19-4). Las directrices actuales exigen que estén presentes al menos 4 de los 11 criterios, pero no necesariamente de forma simultánea. La detección de la hematuria microscópica y de los moldes celulares en el análisis microscópico de la orina es una herramienta poderosa para diagnosticar la glomerulonefritis, y la evaluación semicuantitativa es un medio sensible de vigilar la actividad de la nefri-

F

L L

A

B

Figura 19-16. Resonancia magnética del encéfalo en el lupus eritematoso sistémico. A. La imagen axial potenciada en T2 revela numerosas zonas puntiformes con aumento de la señal (blanca) en la sustancia blanca de los hemisferios cerebrales que representa microinfartos o vasculitis cerebral. B. Microfotografía que muestra una oclusión de vasos pequeños por leucoagregados (L) y trombos de fibrina (F) sin signos de vasculitis. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

tis. La detección de estas observaciones debe llevarnos a realizar una biopsia renal antes de iniciar un tratamiento definitivo para distinguir la nefritis inmunitaria de la lesión crónica e irreversible. Las pruebas de imagen del encéfalo son una modalidad diagnóstica clave en los pacientes con LES neuropsiquiátrico. Se prefiere la resonancia magnética y no es infrecuente que revele pequeñas lesiones puntiformes en la sustancia blanca (cuadro 19-2). Son observaciones menos frecuentes la atrofia cortical, los cambios en la sustancia blanca periventricular, la dilatación ventricular, las anomalías difusas en la sustancia blanca y los infartos macroscópicos.

TRATAMIENTO Las estrategias preventivas en los pacientes con LES son la evitación de una exposición excesiva al sol mediante el uso de cremas solares y ropa adecuada, la reducción del estrés, el abandono del tabaco, el cribado de una enfermedad aterosclerótica incipiente, el tratamiento intensivo de la hiperlipidemia con estatinas y dosis bajas de ácido acetilsalicílico y la inhibición de la vía de la renina-angiotensina en los pacientes con afectación renal. El tratamiento farmacológico del LES viene dado por la gravedad de la enfermedad y por la presencia de manifestaciones tratables que pongan en peligro los órganos14. Los síntomas osteomusculares, cutáneos y constitucionales suelen responder bien al tratamiento con fármacos antipalúdicos (cloroquina, hidroxicloroquina o quinacrina). Los antinflamatorios no esteroideos mejoran la fiebre, el dolor osteomuscular y de la serositis y los síntomas constitucionales. Los esteroides tópicos, las cremas solares y la ropa especial retardante de la luz ultravioleta ayudan en el exantema cutáneo. La afectación que no pone en peligro ningún órgano raramente exige dosis de prednisona mayores de 15 mg/día. El lupus grave que pone en peligro la función de los órganos se trata a menudo con un ciclo de 4 a 6 semanas de dosis altas por vía oral de prednisona (1 mg/kg/día o equivalente). La afectación pulmonar, del sistema nervioso central y renal puede exigir la administración de pulsos intraveno-

307

sos mensuales de ciclosporina (CYC) (750 mg/m2/ciclo). Una vez alcanzada la remisión es razonable la «reducción de escalón» a un fármaco menos tóxico para mantener la inmunosupresión, con lo que se minimiza la toxicidad acumulada asociada al CYC. Metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetil y leflunomida son algunos de los fármacos inmunodepresores que pueden usarse en esta situación, además del tratamiento primario de la enfermedad menos grave o por sus efectos ahorradores de esteroides. A menudo se usan dosis altas (pulsos) de esteroides como 1000 mg de Solumedrol por vía intravenosa diarios administrados por vía intravenosa durante 1 a 3 días para saltar al tratamiento inmunodepresor cuando los órganos están muy amenazados. En la actualidad se están evaluando varias sustancias dirigidas contra varios mediadores inflamatorios específicos o vías coestimuladoras15. Finalmente, el reconocimiento y tratamiento de los factores de riesgo reversibles que llevan a la hipertensión, la enfermedad cardiovascular prematura y la osteoporosis, muchos de los cuales se relacionan con el uso de dosis moderadas a altas de corticosteroides, merece una atención especial.

ESCLEROSIS SISTÉMICA La esclerosis sistémica (ES) se caracteriza por un endurecimiento o engrosamiento (esclero-) de la piel (-derma), los vasos sanguíneos, las articulaciones/tendones, el músculo esquelético y los órganos internos, sobre todo el tubo digestivo, el pulmón, el corazón y el riñón. La enfermedad se clasifica según el grado y extensión del engrosamiento cutáneo, como se ilustra en el cuadro 19-2, y puede solaparse con la polimiositis/dermatomiositis o el síndrome de Sjögren y en ocasiones con el LES, pero raramente con la AR16.

EPIDEMIOLOGÍA La incidencia anual de ES es de más de 20 nuevos casos por millón de habitantes. La incidencia aumenta con la edad y alcanza un máximo a

TABLA 19-4 Criterios de clasificación actualizados en 1997 del lupus eritematoso sistémico del American College of Rheumatology* Tipo de criterio

Criterio

Criterios cutáneos

Exantema en mariposa (exantema lúpico en las mejillas y la nariz) Exantema discoide (un exantema denso discoide habitualmente en zonas expuestas al sol) Sensibilidad al sol (exantema tras exponerse a la luz ultravioleta) Úlceras orales (úlceras recidivantes en la boca o la nariz)

Criterios sistémicos

Artritis (inflamación de al menos dos articulaciones periféricas) Serositis (pleuresía, pericarditis) Trastorno renal (proteinuria, moldes celulares) Trastorno neurológico (convulsión o psicosis)

Criterios de laboratorio

Anemia hemolítica, leucopenia o trombocitopenia Anticuerpos antifosfolipídicos, anticoagulante lúpico, anti-ADN, anti-Sm en falso positivo de la prueba de la sífilis Anticuerpos antinucleares

*Con fines clasificadores, 4 de los 11 criterios deben estar presentes en algún momento durante la enfermedad. Reproducido de Hochberg MC: Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725; con autorización.

308

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

los 55-64 años17. El cociente mujer:varón es de 3:1 y la enfermedad es más frecuente en afroamericanos que en blancos, en especial en pacientes de 15 a 45 años de edad. La esclerosis sistémica es rara en la infancia. Se han descrito varios «desencadenantes» ambientales de síndromes parecidos a la esclerodermia, como la inhalación de polvo de sílice, cloruro de polivinilo y otras aminas aromáticas.

CUADRO 19-2

Clasificación de la esclerodermia I.

Sistémica (esclerosis sistémica) Con esclerodermia cutánea difusa: fibrosis cutánea generalizada y simétrica que afecta a la parte distal y proximal de las extremidades y a menudo al tronco y a la cara; tendencia a progresión rápida de los cambios cutáneos, y aparición temprana de afectación visceral Con esclerodermia cutánea limitada: fibrosis cutánea restringida y simétrica que afecta a la parte distal de las extremidades (limitada a menudo a los dedos) y a la cara; aparición tardía prolongada de manifestaciones internas características (p. ej., hipertensión arterial pulmonar), y prominencia de calcinosis y telangiectasias Con «solapamiento»: fibrosis cutánea difusa o limitada y manifestaciones típicas de una o más de las otras enfermedades del tejido conjuntivo

PATOGENIA

II. Localizada Morfea: una o varias placas de fibrosis cutánea Esclerodermia lineal: una o múltiples bandas de fibrosis cutánea; comprende la esclerodermia en golpe de sable (con o sin hemiatrofia facial) Fascitis eosinofílica: fibrosis facial o subcutánea profunda Síndrome de eosinofilia-mialgia Síndrome del aceite tóxico

Tomado de Medsger TA Jr.: Systemic sclerosis (scleroderma): Clinical aspects. In Koopman WJ [ed]: Arthritis and Allied Conditions, 14th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p. 1590; con autorización.

La hipótesis de trabajo actual es que la esclerosis sistémica se debe a anomalías en los vasos sanguíneos, el sistema inmunitario y los fibroblastos (figura 19-17)18. Hay pruebas abundantes de una lesión endotelial generalizada, mediada posiblemente por linfocitos T activados circulantes. Los resultados son una mayor permeabilidad vascular y activación de las células endoteliales, que después participan en la atracción de otras células mononucleares y contribuyen al vasoespasmo (liberación de endotelina 1) y menor riego sanguíneo y a la mayor trombogenia. Los infiltrados perivasculares contienen sobre todo linfocitos T cooperadores CD4+ y dependientes de la IL-2, que pueden hacerse profibróticos con la liberación de citocinas como el factor transformador del crecimiento ‚ y la IL-4. Los mecanismos precisos de activación del linfocito T son desconocidos. Los autoanticuerpos séricos anti-SSC, que identifican a casi el 90% de los pacientes, no se encuentran en los tejidos afectados; son marcadores importantes para el diagnóstico de la enfermedad pero no tienen una función reconocida en la patogenia. Los fibroblastos cutáneos de la esclerodermia producen cantidades aumentadas de colágeno y otras proteínas de la matriz a un nivel previo a la traducción, lo que se basa en la detección de cantidades aumentadas del ARNm correspondiente. Un efecto autocrino del factor de crecimiento β puede contribuir a la activación continua del fibroblasto. De nuevo se desconocen los mecanismos subyacentes del aumento de los genes responsables de la acumulación excesiva de la matriz.

5

1

2 3

6

2 2 4

Figura 19-17. Fisiopatología de la esclerosis sistémica con posibles lugares para la intervención terapéutica. El tratamiento racional debería diseñarse para: 1) evitar la lesión de la célula endotelial; 2) alterar la comunicación entre las células mononucleares; 3) evitar la estimulación de los fibroblastos por parte de las células mononucleares; 4) evitar la desgranulación del mastocito; 5) bloquear la producción y extrusión de procolágeno en el fibroblasto, o 6) aumentar la solubilización del colágeno preformado. (Reproducido de Koopman WJ [ed]: Arthritis and Allied Conditions, 14th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p. 1610; con autorización.)

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Vasos sanguíneos Tiene fenómeno de Rynaud más del 95% de los pacientes (figura 19-18). Consiste en episodios cortos y repetidos (5-30 minutos) de blanqueado o cianosis de las puntas de los dedos al exponerse al frío o con el estrés emocional seguidos de hiperemia reactiva al volver a calentarse. A diferencia de la enfermedad de Raynaud, donde no hay ningún trastorno sistémico asociado, el fenómeno de Raynaud se debe a una combinación de cambios, como el engrosamiento de la pared arteriolar por una proliferación subíntima del tejido conjuntivo, un estrechamiento de la luz y el vasoespasmo (figura 19-19). El estudio microscópico de campo amplio de los capilares del lecho ungueal identifica anomalías estructurales, como la marginación y la dilatación. Estos cambios no son únicos de la ES y también ocurren en los pacientes con otras enfermedades del tejido conjuntivo (ETC). El fenómeno de Raynaud puede asociarse a la isquemia de la punta de los dedos, lo que da lugar a cicatrices puntiformes en los dedos, úlceras y gangrena.

309

tribución parecida a la AR. La ES se caracteriza por una tendencia a las contracturas articulares tempranas, que se deben a menudo a una fibrosis o acortamiento del tendón o de la vaina tendinosa. El roce por la fricción del tendón, una sensación de «roce del cuero» palpable sobre las articulaciones o tendones en movimiento, es casi patognomónico de la ES, especialmente del tipo cd.

Músculo esquelético La debilidad muscular proximal puede asociarse a una afectación de la articulación del hombro o ser una miopatía primaria. La mayoría de las miopatías encontradas en los pacientes con ES no son inflamatorias ni progresivas, pero en ocasiones hay un solapamiento con la polimiosi-

Normal

Piel El engrosamiento cutáneo es palpable y da lugar a unos dedos «hinchados» e indurados o, cuando es más intenso, a la incapacidad para mover la piel. Este proceso casi siempre comienza en los dedos y puede propagarse lentamente (en meses o años) hasta el dorso de las manos en la ES limitada a la piel (lp) o más rápidamente hasta afectar al antebrazo, la parte superior de los brazos, el tórax y el abdomen en la ES cutánea difusa (cd). Es frecuente la hiperpigmentación. La «cara de la esclerodermia» se caracteriza por una nariz «pellizcada» y pliegues verticales por encima y por debajo de la boca (figura 19-20A), junto a numerosas telangiectasias en la ESlp (figura 19-20B). La biopsia revela un engrosamiento acentuado de la dermis con grupos variables de células mononucleares, sobre todo linfocitos T.

Articulaciones/tendones

Fenómeno de Raynaud primario

Esclerosis sistémica

Figura 19-19. Respuestas del vaso sanguíneo del dedo a la exposición al frío.

A menudo hay poliartralgias, poliartritis o ambas simétricas, que afectan sobre todo a las articulaciones pequeñas de las manos en una dis-

A

Figura 19-18. Fenómeno de Raynaud. Obsérvese la palidez acentuada de los tres dedos. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

B

Figura 19-20 A. Cara de una mujer con una esclerodermia difusa. B. Cara de una mujer con una esclerodermia limitada. Obsérvense las múltiples telangiectasias. (Reproducido de Koopman WJ [ed]: Arthritis and Allied Conditions, 14th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p. 1593; con autorización.)

310

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

tis, en cuyo caso la creatina cinasa sérica se eleva, el electromiograma es anormal y la biopsia muscular muestra una típica polimiositis.

Tubo digestivo Tres cuartas partes de los pacientes con ES tiene una disfagia distal para alimentos sólidos (pan, carne) y un reflujo gastroesofágico (pirosis). Estos síntomas se deben a la hipomotilidad y dilatación de la porción distal del músculo liso esofágico (figura 19-21) y a la laxitud del esfínter gastroesofágico, respectivamente. La esofagitis distal erosiva puede deberse a un reflujo no tratado o a una estenosis esofágica por una lesión ácida prolongada en la parte distal del esófago, pero estas complicaciones son infrecuentes con los potentes regímenes protectores actuales. La hipomotilidad del intestino delgado conduce a una mala mezcla de los alimentos y a episodios de dilatación del intestino delgado con íleo funcional (seudobstrucción) y puede dar lugar a una malabsorción intestinal. La hipomotilidad colónica puede causar estreñimiento y la incompetencia rectal hace que se pierda el control del esfínter con una pérdida rectal de heces. El «estómago en melón» es un trastorno en que hay ectasias venulares en el antro gástrico que pueden sangrar profusamente y precisar una transfusión.

dad de difusión del monóxido de carbono) y una radiografía de tórax que muestra cambios fibróticos en el lóbulo inferior que pueden confirmarse con un estudio histológico (figura 19-22A y B)19. Por el contrario, la HAP presenta una disnea rápidamente progresiva (en 6 a 12 meses); un componente pulmonar fuerte del segundo tono cardíaco; una capacidad vital forzada normal; una reducción desproporcionada de la difusión del dióxido de carbono en los pulmones; unos campos pulmonares claros con arterias pulmonares agrandadas en la radiografía, a veces con hipertrofia ventricular derecha y signos histológicos de hipertrofia medial de arterias pulmonares pequeñas, y una proliferación subíntima del tejido conjuntivo con casi oclusión de la luz vascular20. Cuando son avanzadas, la fibrosis pulmonar y la HAP pueden llevar a una ICC derecha con distensión de las venas del cuello, insuficiencia tricuspídea, hepatomegalia dolorosa, ascitis y edema periférico. La fibrosis pulmonar es más frecuente en la EScd y la HAP en la ESlp. La pleuritis es infrecuente como manifestación clínica, pero se encuentra engrosamiento/fibrosis pleural en la mayoría de los pacientes con ES en la necropsia.

Pulmón Las dos consecuencias más graves de la afectación pulmonar son la alveolitis que conduce a la fibrosis intersticial pulmonar y la hipertensión arterial pulmonar (HAP). La fibrosis pulmonar da lugar a una disnea lentamente progresiva a lo largo de varios años, a crepitantes teleinspiratorios bibasales audibles, una restricción en las pruebas de función pulmonar (reducción de la capacidad vital forzada, reducción paralela de la capaci-

A

B

Figura 19-21. Esófago dilatado debido a hipomotilidad en la esclerodermia. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

Figura 19-22. A. Radiografía que muestra una fibrosis pulmonar en la esclerodermia. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.) B. Aspecto histológico de la fibrosis pulmonar. Hay una distorsión acentuada del parénquima pulmonar. Esta tinción tricrómica muestra un depósito extenso de colágeno (azul).

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

Corazón La afectación cardíaca grave es infrecuente (menos del 5% de los pacientes) y es más frecuente en los pacientes con EScd. Las principales manifestaciones son la pericarditis sintomática con o sin derrame pericárdico, las anomalías de la conducción sistémica (debidas a sustitución fibrótica) con diferentes arritmias o la miocardiopatía con ICC por infiltración fibrótica del miocardio funcional del ventrículo izquierdo.

Riñón La observación clásica es la «crisis renal esclerodérmica» que aparece en hasta el 20% de los pacientes con EScd pero raramente en los pacientes con ESlp. Es una enfermedad aguda caracterizada por una hipertensión arterial acelerada y una insuficiencia renal oligúrica rápidamente progresiva. Los pacientes suelen presentar cefalea, trastornos visuales, astenia intensa o disnea. Las manifestaciones acompañantes características son la hematuria microscópica y la anemia hemolítica microangiopática con trombocitopenia. La hipertensión se debe a la hiperreninemia y, antes de la disponibilidad de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, esta complicación era casi siempre mortal21. Los cambios angiográficos y en la biopsia renal son diagnósticos de una angiopatía de vasos medianos (interlobulares) y pequeños.

EVOLUCIÓN NATURAL DE LA ENFERMEDAD La forma más instructiva de describir la evolución natural de la ES es considerar los cambios en el espesor de la piel con el tiempo (figura 19-23). En la ESlp, los primeros años (o decenios) se caracterizan por el fenómeno de Raynaud, la isquemia de los dedos y la enfermedad esofágica; sólo más tarde hay problemas que amenazan la vida, como la HAP. Por el contrario, la mayoría de las complicaciones de la EScd aparecen pronto (durante los 3 a 4 primeros años), mientras que el engrosamiento cutáneo es rápidamente progresivo. Tras alcanzar el máximo espesor cutáneo (habitualmente en los 3 años que siguen al inicio de la enfermedad), es infrecuente que aparezcan otras afectaciones internas. En nuestra experiencia, la supervivencia acumulada a los 10 años en la EScd es del 75% y en la ESlp del 85%.

311

fenómeno de Raynaud y anomalías en el lecho capilar o autoanticuerpos séricos relacionados con la ES.

TRATAMIENTO La medida del resultado en la ES se ha visto frenada por la falta de instrumentos fiables que sirvan a este propósito. En 1999 se ideó un índice de gravedad de la enfermedad validado. En 2002 se publicó una escala de la actividad, y se ha publicado que las concentraciones séricas de diversas citocinas se relacionan con la evaluación global del médico de la actividad de la enfermedad. El Health Assessment Questionnaire completado por el propio paciente, ideado para la AR, se ha mostrado útil a la hora de razonar el estado de salud de los pacientes con ES.

Fármacos modificadores de la enfermedad Lamentablemente no hay fármacos que se hayan mostrado eficaces en la ES en estudios clínicos a doble ciego y controlados22. El abordaje primario, basado en teorías sobre la patogenia, pequeñas series de pacientes y observaciones incontroladas, ha sido usar tratamientos inmunodepresores o inmunomoduladores en la EScd, como metotrexato, ciclofosfamida, D-penicilamina, ciclosporina A, interferón-γ e incluso el trasplante de células progenitoras autógenas. Los corticosteroides deben usarse con precaución, ya que se acompañan de un mayor riesgo de crisis renal. En el futuro, con un mayor conocimiento de los mecanismos moleculares, se probarán indudablemente fármacos modificadores de la respuesta biológica dirigidos a sustancias efectoras específicas.

Tratamiento de órganos específico La tabla 19-5 resume los abordajes de la enfermedad que afectan a sistemas orgánicos individuales. Es importante señalar que, en los últi-

Contracturas articulares Digestivo, pulmón, corazón, riñón

DIAGNÓSTICO

Se han ideado criterios para describir una amplia serie de pacientes en los estudios de investigación, a diferencia del diagnóstico de pacientes individuales. El principal criterio es el cambio cutáneo esclerodérmico proximal a las articulaciones metacarpofalángicas y los criterios secundarios son cualquiera dos de los siguientes: la esclerodactilia, las cicatrices puntiformes digitales o la fibrosis pulmonar bibasilar en la radiografía de tórax. Estos criterios son muy sensibles y específicos de la EScd, pero no funcionan bien en la ESlp, donde puede excluirse hasta al 25% de los pacientes. Más del 95% de los pacientes con ES tiene AAN. Hay varios autoanticuerpos séricos relacionados con la ES. En nuestra experiencia, siete autoanticuerpos séricos están en el 85%-90% de los pacientes con ES. Cada uno de estos anticuerpos se asocia a ciertas manifestaciones clínicas. Un sistema de clasificación combinado proporciona puntos de vista adicionales e identifica subgrupos únicos de pacientes (figura 19-24). Se ha propuesto que el diagnóstico de ES se extienda a pacientes con

I Espesor de la piel

Clasificaciones clínica y serológica

Cutánea difusa Cutánea limitada

A, T

Hipertensión pulmonar, malabsorción

I E I, T

E 0

5

A, T 10

20

Duración de la enfermedad (años)

Figura 19-23. Evolución natural del espesor cutáneo y momento de aparición de las complicaciones graves durante el curso de la esclerosis sistémica con las dos variantes principales de la enfermedad. A, atrofia; E, edema; I, induración; T, telangiectasia. (Reproducido de Koopman WJ [ed]: Arthritis and Allied Conditions, 14th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p. 1594.)

312

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

mos 20 años, la mortalidad y la morbilidad se han reducido gradualmente, sobre todo en lo que se refiere a las complicaciones vasculares periféricas, esofágicas y renales.

MIOPATÍAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS CLASIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO La clasificación de la enfermedad en las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) sirve para identificar subgrupos clínicos homogéneos de pacientes. La mayoría de los métodos publicados separa la dermatomiositis (DM) de la polimiositis (PM), así como el inicio en la infancia del de la fase adulta, y distingue la miositis asociada a las neoplasias malignas o a otras enfermedades del tejido conjuntivo (ETC) (síndromes de solapamiento). También resulta útil la complementación de esta clasificación clínica con la prueba de detección de anticuerpos asociados a la miositis. Los criterios diagnósticos más ampliamente aceptados son los propuestos por Bohan y Peter en 1975 (cuadro 19-3). Su sensibilidad es del 70% en la DM o PM definitiva y del 90% en la DM o PM definitiva o probable; la especificidad respecto al lupus y la esclerodermia supera el 90%.

Limitada

Difusa Anti-topoisomerasa I (Scl-70)

EPIDEMIOLOGÍA La incidencia anual de MII es de unos 10 casos al año por millón de habitantes en riesgo. El patrón de incidencia por edad indica máximos en la infancia y la fase adulta con una escasez de pacientes diagnosticados en la adolescencia y juventud (15-24 años). El cociente global mujer:varón es de 2,5:1. Los afroamericanos se afectan tres veces más que los blancos e incluso más durante el principio de la vida adulta. No hay ninguna asociación convincente entre la aparición de las MII y factores genéticos, ambientales u ocupacionales.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Músculo La presentación clásica es en forma de debilidad muscular proximal simétrica, indolora e insidiosa (en varias semanas o meses) de los músculos flexores del cuello, la cintura escapular y la cintura pélvi-

TABLA 19-5 Tratamientos por órganos en la esclerosis sistémica Órgano

Tratamientos

Vascular periférico

Vasodilatadores; simpatectomía digital

Articulaciones

Ejercicios; AINE

Músculo

Corticosteroides; inmunodepresores

Esófago

Procinéticos, antiácidos

Fibrosis pulmonar

Corticosteroides; inmunodepresores; vasodilatadores; bloqueantes endoteliales

Hipertensión pulmonar Corticosteroides; inmunodepresores Anti-centrómero Anti-ARN polimerasa III

Riñón

Inhibidores de la ECA

ECA, enzima convertidora de la angiotensina; AINE, antinflamatorios no esteroideos.

Anti-Th

Anti-U3RNP

CUADRO 19-3

Criterios diagnósticos de Bohan y Peter de la polimiositis (PM)/dermatomiositis (DM)*

Anti-U1RNP Anti-PM-Scl

Solapamiento

Figura 19-24. Clasificación de la esclerosis sistémica por subgrupos clínicos y tipos de autoanticuerpos. (Reproducido de Koopman WJ [ed]: Arthritis and Allied Conditions, 14th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p. 1592.)

Debilidad muscular proximal y simétrica en la exploración Aumento de las enzimas musculares en el suero Anomalías miopáticas en la electromiografía Cambios típicos de miositis en la biopsia muscular Exantema típico de la dermatomiositis *PM definitiva, 4/5 criterios; PM probable, 3/5 criterios. DM definitiva, exantema + 3/4 de otros criterios; DM probable, exantema + 2/4 de otros criterios. Modificado de Bohan A, Peter JB: Polymyositis and dermatomyositis. N Engl J Med 1975;292:344-347; con autorización.

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

ca23. Una persona afectada puede ser incapaz de levantar la cabeza de la almohada, elevar un objeto por encima de su cabeza, levantarse de una silla o del inodoro sin usar los brazos para «irse» o subir escalones sin dificultad. La debilidad faríngea es menos frecuente, pero si está presente puede dar lugar a ronquera, una calidad nasal de la voz y dificultad para iniciar la deglución (sobre todo de líquidos) con regurgitación nasal y aspiración al árbol bronquial. La debilidad de los músculos respiratorios es inusual, pero puede conducir a la insuficiencia ventilatoria. Más adelante en el curso de la enfermedad es evidente la atrofia muscular. Los signos objetivos de miositis son un aumento de la concentración sérica de creatina cinasa y, en menor grado, otras enzimas musculares, como la aldolasa y las transaminasas (SGOT, SGPT). El electrocardiograma es una herramienta diagnóstica sensible pero inespecífica; los músculos afectados muestran potenciales «miopáticos» de unidad motora (aumento de la actividad espontánea; potenciales polifásicos de duración corta y amplitud baja con la contracción muscular). Más del 90% de los pacientes con miositis tiene un electrocardiograma anormal, y este estudio es útil para seleccionar un lugar adecuado para la biopsia (lado opuesto). La observación histológica patognomónica es cierta combinación de degeneración y regeneración miofibrilar junto a un infiltrado crónico de células inflamatorias en las localizaciones perivascular e intersticial (figura 19-25). El infiltrado es de predominio linfocitario, pero a menudo comprende también histiocitos y células plasmáticas. Otros cambios crónicos son el aumento del tejido fibroso entre los fascículos musculares y la sustitución grasa de las miofibrillas dañadas. En la DM, las inmunoglobulinas y componentes del complemento (complejo de ataque de la membrana) se depositan en las paredes de los vasos sanguíneos. La resonancia magnética con supresión de la grasa es un método muy sensible pero caro que se ha visto que se relaciona con los signos clínicos de actividad de la enfermedad y los cambios inflamatorios en la biopsia muscular.

313

son los párpados superiores; la zonas malares; el puente de la nariz y los pliegues nasolabiales; la zona «V» de la parte anterior del tórax y del cuello; la parte superior de la espalda; las superficies extensoras de los codos; las rodillas y las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales, y las regiones periungueales. Las lesiones son eritematosas (a menudo violáceas) y papulares con descamación prominente que con el tiempo se hacen finas y atróficas con numerosas telangiectasias. Las manifestaciones histológicas en la piel son parecidas a las del LES con degeneración vacuolar e inflamación perivascular en la unión dermoepidérmica, pero en la DM la inmunofluorescencia en busca del complemento y las inmunoglobulinas es negativa.

Articulaciones Son comunes las poliartralgias o poliartritis inflamatorias, en especial en los síndromes de «solapamiento» con otras ETC. La distribución es

Piel El exantema de la dermatomiositis es casi patognomónico de este trastorno (figuras 19-26 a 19-28). Las zonas más frecuentemente afectadas

Figura 19-25. Microfotografía de biopsia muscular en la dermatomiositis que muestra un infiltrado mononuclear intersticial difuso y la degeneración de una fibra muscular grande. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

Figura 19-26. Exantema eritematoso y descamativo periorbitario y nasolabial de la dermatomiositis.

Figura 19-27. Exantema en V, en el cuello y la parte anterior del tórax, de la dermatomiositis. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

314

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

parecida a la encontrada en la AR. La artritis suele ser leve y desaparece con el tratamiento corticosteroideo de la miositis, pero puede ser grave. Puede haber una artropatía erosiva o no deformante y productora de subluxaciones, sobre todo con el síndrome por anticuerpos contra la sintetasa.

Pulmón La afectación pulmonar en la miositis puede ser secundaria a la debilidad de los músculos respiratorios (diafragma, músculos intercostales) o a una enfermedad pulmonar intersticial. Esta última tiene las mismas características clínicas, fisiológicas e histológicas que la enfermedad pulmonar intersticial que se ve en otras ETC, pero es particularmente grave en los pacientes con anticuerpos frente a la sintetasa, donde puede culminar en un síndrome de dificultad respiratoria del adulto.

Corazón La afectación cardíaca con repercusión clínica es infrecuente. Las observaciones más frecuentes son las anomalías electrocardiográficas, como los defectos de conducción, pero pueden aparecer arritmias que pongan en peligro la vida debido a la sustitución fibrosa del sistema de conducción. La ICC es rara aunque grave; puede deberse a inflamación (miocarditis) o fibrosis del miocardio funcional.

Tubo digestivo

Sistema vascular periférico El fenómeno de Raynaud es frecuente en las MII y puede provocar isquemia en las puntas de los dedos. La calcificación de las partes blandas e intramuscular es en ocasiones una complicación incapacitante de la DM de inicio en la infancia, en especial cuando ha habido un retraso prolongado en el tratamiento de la miositis activa (figura 19-29). En varones mayores de 50 años, la DM (pero no la PM) se asocia a neoplasias malignas. En la gran mayoría de los casos, el diagnóstico de la miositis y el del tumor se hace con una diferencia de 1 año. Se ha publicado que el tratamiento primario de la neoplasia maligna remite la DM, lo que hace pensar que esta última es un proceso paraneoplásico.

Miositis por cuerpos de inclusión La miositis por cuerpos de inclusión se caracteriza por una debilidad muscular proximal y distal indolora y de progresión muy lenta (en años), sobre todo en varones mayores24. Faltan los signos extramusculares, los autoanticuerpos séricos y las neoplasias malignas coexistentes. La concentración sérica de creatina cinasa (CK) es normal o está ligeramente aumentada. El electromiograma muestra anomalías miopáticas o neurógenas, y en la biopsia muscular se encuentran cambios celulares parecidos a los de la PM y también vacuolas con gránulos basofílicos e inclusiones tubulofilamentosas intranucleares e intracitoplasmáticas. Los pacientes con una miositis por cuerpos de inclusión no responden bien a los corticosteroides ni a los fármacos inmunodepresores, lo que es característico.

La disfagia proximal en los pacientes con miositis es secundaria a la debilidad de los músculos estriados faríngeos y puede dar lugar a una aspiración traqueobronquial con neumonitis química. Por el contrario, la disfagia distal se debe a la afectación del músculo liso esofágico de forma parecida a como ocurre en la esclerosis sistémica. Una manifestación grave de la DM de inicio en la infancia son las úlceras en la mucosa digestiva y la hemorragia debida a la vasculitis.

Figura 19-28. Cambios de Gottron sobre las caras extensoras de las articulaciones de las manos en la dermatomiositis. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

Figura 19-29. Radiografía que muestra la calcinosis del tejido subcutáneo, la fascia y el músculo del muslo en la dermatomiositis. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

Síndrome por anticuerpos con la sintetasa Alrededor del 20% de todos los pacientes con MII tiene anticuerpos anticitoplasmáticos contra una de diversas enzimas aminoacil-ARNt sintetasa25. El más común es el anti-Jo1, que se dirige contra la histidina-ARNt sintetasa. El resultado es un síndrome distintivo que incluye la PM más a menudo que la DM, artralgias o artritis que pueden ser deformantes o parecidas a las de la AR, fenómeno de Raynaud, «manos mecánicas» (figura 19-30) e enfermedad pulmonar intersticial. La subluxación de la articulación interfalángica distal del pulgar (signo del pulgar blando; figura 19-31) es una observación radiográfica característica. Se han identificado otros anticuerpos séricos asociados a la MII, y algunos tienen asociaciones clínicas características. Por ejemplo, los anticuerpos anti-Mi2 se asocian a la DM clásica; los anti-U1 RNP identifican a pacientes con «solapamiento», y en los pacientes con anticuerpos anti-SRP es más frecuente la afectación cardíaca.

315

PATOGENIA Aunque la causa y la patogenia de las MII son desconocidas, hay pruebas importantes de que la autoinmunidad interviene de forma importante26. Participan mecanismos celulares y humorales, como se resume en el cuadro 19-4. La inmunización de los animales de laboratorio puede producir una «miositis autoinmunitaria experimental» y hay un modelo múrido de miositis crónica inducida por virus de Coxsackie del grupo B.

EVOLUCIÓN NATURAL DE LA ENFERMEDAD Los estudios publicados durante la era de los corticosteroides apoyan claramente un mejor pronóstico. Hoy en día, la supervivencia esperada en casos incidentes de PM o DM (aparte de los asociados a neoplasias malignas) es mayor del 90% a los 5 años del diagnóstico inicial. Las características con pronóstico adverso son la edad avanzada, las neoplasias malignas, la afectación faríngea con aspiración, la iniciación tardía del tratamiento con corticosteroides y las complicaciones de los corticosteroides y de los fármacos inmunodepresores. El pronóstico a largo plazo en cuanto a la fuerza muscular difiere en función del subtipo de enfermedad y de los autoanticuerpos séricos (figura 19-32)27. Por ejemplo, los pacientes con miositis por cuerpos de inclusión tienen una mala perspectiva funcional porque su debilidad muscular tiende a progresar a pesar del tratamiento, aunque su supervivencia es buena debido a la falta de afectación visceral. Cada exacerbación importante de la miositis da lugar a menudo a una reducción de la fuerza muscular, pero el tratamiento casi nunca devuelve al paciente al nivel previo de masa y fuerza muscular.

CUADRO 19-4

Anomalías inmunitarias en la MII Figura 19-30. «Manos mecánicas» en la dermatomiositis. Hay fisuración y agrietado de la piel de los dedos. (Tomado de la 19721999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

1. Inmunidad celular a. Linfocitos T activados (DR+) y macrófagos muy cerca de las miofibrillas b. Linfocitos T citotóxicos en las miofibrillas c. Las miofibrillas expresan antígenos de las clases I y II d. Las CMSP proliferan en respuesta al músculo propio e. Las CMSP viajan al músculo f. Mayor expresión de activación del linfocito T en la SP 2. Inmunidad humoral a. Aumento del cociente CD4:CD8 en la DM; linfocitos CD4+ muy cerca de linfocitos B b. Depósito de Ig y complemento en el endotelio vascular en la DM c. Alteración de la regulación inmunitaria: hipergammaglobulinemia, hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia d. Autoanticuerpos séricos asociados a la miositis

Figura 19-31. Radiografías de las manos de un paciente con miopatía inflamatoria idiopática (MII). Hay una subluxación de las articulaciones interfalángicas distales (signo del pulgar blando). (Por cortesía de C.V. Oddis, University of Pittsburhg, Pittsburgh, PA.)

CMSP, célula mononuclear de la sangre periférica; DM, dermatomiositis; Ig, inmunoglobulina; MII, miopatía inflamatoria idiopática; SP, sangre periférica. Modificado de Medsger TA Jr., Oddis CV: Polymyositis and dermatomyositis. In Belch JJF, Zurier RB [eds]: Connective Tissue Diseases. London, Chapman & Hall Medical, 1995, p. 81; con autorización.

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

TRATAMIENTO Nos vemos limitados en nuestra capacidad para evaluar a los pacientes con miositis a la hora de tomar decisiones terapéuticas. La evaluación manual de la fuerza muscular es tosca y la CK sérica es útil pero a veces impredecible como medida de la actividad de la enfermedad. La capacidad funcional puede ser el indicador más crítico de la respuesta terapéutica. Se ha obtenido mediante consenso una herramienta de evaluación preliminar de la miositis, pero todavía no se usa ampliamente. Los corticosteroides son la piedra angular del tratamiento farmacológico28. Suelen administrarse 60-80 mg/día de prednisona o equivalente en dosis divididas hasta que la concentración de CK se sitúe en los límites normales (habitualmente después de 4 a 6 semanas).

Fuerza

Normal

Después prednisona se reduce generalmente cada 3-4 semanas y se consolida en una sola dosis diaria. Cuando se alcanza una dosis de mantenimiento baja de 5 a 10 mg de prednisona diarios, esta dosis se continúa hasta que el paciente ha recibido un mínimo de 12 meses completos de tratamiento antes de considerar su interrupción. Pasado el cuarto mes más o menos, pueden administrarse esteroides en días alternos para minimizar la toxicidad (figura 19-33). Puede superponerse una miopatía por corticosteroides, pero en este caso la CK sérica debería ser normal. Para evitar la osteoporosis inducida por corticosteroides, sobre todo en sujetos mayores, se administran calcio (1000-1500 mg/día) y vitamina D (800 UI/día) profilácticos desde el comienzo junto a un bifosfonato. En los pacientes que no responden adecuadamente a los corticosteroides o son intolerantes a ellos, suele añadirse un fármaco inmunodepresor. Los más útiles son metotrexato y azatioprina, pero también pueden administrarse ciclofosfamida o clorambucilo (fármacos alquilantes) y ciclosporina. Aunque muy caras, las Ig intravenosas son otro tratamiento que se ha mostrado beneficioso, pero su eficacia a largo plazo no está bien establecida. Los ejercicios pasivos en el arco de movilidad para evitar las contracturas deben empezarse en los pacientes muy débiles. Tan pronto como se hayan «normalizado» las enzimas musculares o sean estables, debería iniciarse un programa de ejercicio isométrico activo, seguido de ejercicios contra resistencia, según la tolerancia, con el fin de aumentar la fuerza y mejorar la resistencia.

Dosis diaria de prednisona (mg)

316

Tiempo Tratamiento Solapamiento con miositis Dermatomiositis

Polimiositis Miositis por cuerpos de inclusión

Normal

60 Dosis diaria dividida Una sola dosis diaria

40

20

0

4

8

12

16 20 Semanas

24

28

32

52

Tiempo Tratamiento Mi-2/MAS

Sintetasa

80

160 Una sola dosis diaria Conversión a días alternos (véanse detalles en el texto) Dosis en días alternos

60

120

40

80

20

40

0

4

8

12

16 20 Semanas

24 28

32 36

52

Dosis de prednisona en días alternos (mg)

Fuerza

Dosis diaria de prednisona (mg)

A

0

SRP

B Figura 19-32. La miositis generalizada evoluciona en diferentes subgrupos clínicos (arriba) y serológicos (abajo) de miopatía inflamatoria idiopática. SRP, partícula de reconocimiento de la señal. (Reproducido de Koopman WJ [ed]: Arthritis and Allied Conditions, 14th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p. 1575; con autorización.)

Figura 19-33. Comparación de dos regímenes terapéuticos corticosteroideos diferentes en el tratamiento de la miositis. (Reproducido de Medsger TA Jr., Oddis CV: Polymyositis and dermatomyositis. In Belch JJF, Zurier RB [eds]: Connective Tissue Diseases. London, Chapman & Hall Medical, 1995, p. 85; con autorización.)

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

SÍNDROME DE SJÖGREN CLASIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO El síndrome de Sjögren puede aparecer solo (primario) o junto a otras enfermedades autoinmunitarias (secundario) (cuadro 19-5)29. Un grupo de estudio europeo ha ideado un grupo de criterios para el diagnóstico del síndrome de Sjögren que comprende la sequedad ocular por la anamnesis, la sequedad oral por la anamnesis, las pruebas objetivas de reducción del lagrimeo, la biopsia labial anormal, las pruebas objetivas de aumento de tamaño de las glándulas salivales y la presencia de uno de los siguientes autoanticuerpos: anti-SSA, anti-SSB, AAN o factor reumatoide30. Un paciente con al menos tres de los seis criterios se considera que tiene la enfermedad de Sjögren, siempre que las observaciones no pueda explicarlas otra enfermedad, por ejemplo, la xerostomía inducida por radiación. Además de su estrecha relación con las ETC, el síndrome de Sjögren coexiste a menudo con otras enfermedades autoinmunitarias. El hipotiroidismo autoinmunitario subclínico (con anticuerpos séricos antitiroideos y aumento de las concentraciones de hormona estimuladora del tiroides) está presente en hasta el 50% de los pacientes con síndrome de Sjögren. La cirrosis biliar primaria es otra asociación, caracterizada por hepatomegalia, aumento de la fosfatasa alcalina sérica y anticuerpos antimitocondriales séricos. La biopsia hepática muestra una inflamación linfocítica crónica de los conductos biliares intrahepáticos. Entre todos los pacientes con cirrosis biliar primaria se han observado características de Sjögren en hasta el 50%.

CUADRO 19-5

Síndrome de Sjögren

317

Otros trastornos que pueden causar un aumento de tamaño de la glándula paratiroides y xerostomía, como en el síndrome de Sjögren, son la sarcoidosis, algunas hiperlipoproteinemias, la amiloidosis y la infección por el VIH.

EPIDEMIOLOGÍA La prevalencia de síndrome de Sjögren primario es desconocida. El cociente mujer:varón es de 9:1, y la enfermedad se encuentra con mayor frecuencia entre los 30 y 60 años de edad y se considera rara en la infancia. El síndrome de Sjögren secundario aparece en el 20%-30% de los pacientes con AR y ES.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Ojo seco (xeroftalmía) Los pacientes suelen quejarse de una sensación quemante de cuerpo extraño o de «arenilla» o «picor» como si tuvieran arena en el ojo. Es frecuente la sensibilidad a la luz. La menor producción de lágrima conduce a la destrucción del epitelio corneal y conjuntival. Los signos físicos son la dilatación de los vasos de la conjuntiva bulbar, la inyección pericorneal, la irregularidad de la imagen corneal y el aumento de tamaño de las glándulas lagrimales. Pueden obtenerse pruebas objetivas de un lagrimeo inadecuado por diversos medios. Un simple estudio de cribado es la prueba de la lágrima de Schirmer, en la que se coloca un filtro de papel por debajo del párpado inferior y se mide la cantidad de humedad en la tira tras 5 minutos (lo normal es que sea mayor de 5 mm; figura 19-34). El rosa de Bengala, un pigmento del tipo anilina, tiñe el epitelio corneal desvitalizado o dañado y deja depósitos puntiformes que pueden verse usan-

Definición Una enfermedad autoinmunitaria inflamatoria y lentamente progresiva que afecta sobre todo a las glándulas exocrinas Los infiltrados linfocitarios reemplazan al epitelio funcional, con lo que se reducen las secreciones exocrinas (exocrinopatías) Se producen autoanticuerpos característicos, Ro (SS-A) y La (SS-B) Manifestaciones clínicas Sequedad mucosa manifestada en forma de queratoconjuntivitis seca, xerostomía, sequedad traqueal y sequedad vaginal Aumento de tamaño de glándulas salivales principales y gastritis atrófica Poliartritis no erosiva; fenómeno de Raynaud sin telangiectasias ni úlceras en los dedos Enfermedad extraglandular que afecta a los pulmones, los riñones, los vasos sanguíneos y los músculos Asociación a otras enfermedades autoinmunitarias (AR, LES, esclerosis sistémica) Mayor riesgo de neoplasias linfáticas malignas

AR, artritis reumatoide; LES, lupus eritematoso sistémico. Tomado de Tzioufas AG, Moutropoulos HM: Sjögren’s syndrome. In Hochberg MC, Silman AG, Smolen JS, et al. [eds]: Rheumatology, 3rd. ed. Philadelphia, Elsevier Limited, 2003, p. 1431; con autorización.

Figura 19-34. La prueba de Schirmer en el síndrome de Sjögren muestra un menor humedecimiento de la tira de papel de filtro, lo que confirma una menor producción de lágrima. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

318

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

do una lámpara de hendidura. El tiempo de «ruptura» rápido de la película lagrimal es otra observación común en el síndrome de Sjögren.

Boca seca (xerostomía) Este síntoma se debe a una menor producción de saliva. Los pacientes se quejan a menudo de dificultad para tragar alimentos secos, astenia al hablar continuamente, sensación del gusto anormal, una sensación de quemazón en la boca, un aumento de caries dentales y problemas al llevar dentaduras completas. La exploración física revela una mucosa oral seca, eritematosa y «pegajosa», escasa cantidad de saliva en el

espacio sublingual y una atrofia papilar en el dorso de la lengua (figura 19-35). Hay un aumento de tamaño de las glándulas parótida y submandibular en más de la mitad de los pacientes con enfermedad de Sjögren primaria y menos en el Sjögren secundario (figura 19-36). El flujo salival determinado por sialometría es variable en las personas normales, y por ello ningún valor único define la enfermedad de Sjögren. La sialografía con medios hidrosolubles muestra dilatación y ectasia del sistema ductal salivar (figura 19-37). La prueba de referencia es una biopsia de una glándula salival secundaria situada en la cara interna del labio inferior. Las observaciones clásicas son la sustitución linfocitaria del epitelio salival y la presencia de islotes epimioepiteliales compuestos de células epiteliales que contienen queratina31.

Disfunción de otras glándulas exocrinas La sequedad puede afectar a la nariz y a la vía respiratoria superior y provocar ronquera, bronquitis recidivante o neumonía. Son frecuentes la sequedad dérmica y la vaginal.

Manifestaciones extraglandulares

Figura 19-35. Boca seca (xerostomía) en el síndrome de Sjögren. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

Los síntomas constitucionales como la astenia, la febrícula y las mialgias son frecuentes. Las poliartralgias, y en ocasiones la verdadera poliartritis, son comunes y afectan de manera simétrica a las articulaciones pequeñas de las manos con una rigidez matutina prominente. Esta distribución recuerda a la de la AR, pero no aparecen cambios óseos erosivos. Hay un fenómeno de Raynaud en un tercio de los pacientes. Puede haber una enfermedad pulmonar intersticial parecida a la que se encuentra en otras ETC. La disfagia suele ser proximal y deberse a sequedad faríngea, pero en ocasiones se encuentra una hipomotilidad esofágica, en especial cuando el síndrome de Sjögren aparece en pacientes con esclerosis sistémica. Puede encontrarse una gastritis crónica atrófica. La reducción del flujo secretor pancreático puede dar lugar a una pérdida de la función pancreática y a episodios de pancreatitis. La infiltración linfocitaria en el intersticio renal puede dar lugar a una falta de acidificación de la orina y a una acidosis tubular renal distal con hipopotasemia e hipercloremia. En casos raros hay una glome-

A

Figura 19-36. Aumento de tamaño de la glándula parótida en el síndrome de Sjögren. (tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

B

Figura 19-37. Dilatación localizada en el conducto parotídeo en una sialografía en el síndrome de Sjögren. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

rulonefritis membranosa o membranoproliferativa; cuando está presente, suele acompañarse de crioglobulinemia e hipocomplementemia. La vasculitis es una complicación grave pero infrecuente del síndrome de Sjögren que aparece en menos del 5% de los pacientes. El paciente suele tener púrpura palpable y una neuropatía sensitiva periférica y su aspecto histológico es el de una vasculitis leucocitoclástica con hipergammaglobulinemia, factor reumatoide, anticuerpos antiSSA y unas concentraciones séricas bajas del complemento. Se ha publicado la afectación del sistema nervioso periférico y central, incluyendo casos de afectación multifocal, recidivante y progresiva. Las manifestaciones son la hemiparesia, los defectos hemisensitivos, las convulsiones, los trastornos del movimiento, la mielopatía transversa, la meningitis aséptica y la encefalopatía. Pero la frecuencia de tales observaciones es polémica en la bibliografía médica.

ANOMALÍAS DE LABORATORIO Las observaciones más frecuentes son la anemia leve de la enfermedad crónica, la leucopenia, el aumento de la velocidad de sedimentación, los AAN, el factor reumatoide, la hipergammaglobulinemia y la hipocomplementemia. Las pruebas más específicas son los anticuerpos antiSSA o anti-SSB, pero se detectan sólo en el 50% de los pacientes y se encuentran en algunos con un diagnóstico clínico de LES32.

PATOGENIA La manifestación unificadora de todos los órganos afectados en la enfermedad de Sjögren es la infiltración linfocitaria (figura 19-38). Las células predominantes en los infiltrados en las glándulas salivales labiales secundarias son los linfocitos T (CD4+). Expresan la molécula de adhesión LFA-1 y otros marcadores del linfocito T, como CD2 y LFA-3, que median una interacción dependiente del antígeno y aumentan tras la producción de factor reumatoide y otras Ig. Se ha implicado a virus como el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr en el desencadenamiento de la enfermedad de Sjögren, y se cree que contribuyen los factores genéticos. La expresión de neoantígenos en las células epiteliales infectadas podría ser el acontecimien-

319

to iniciador, lo que da lugar a la llegada de linfocitos T de memoria cooperadores/inductores y de linfocitos B. Finalmente se produce la destrucción tisular local y la expansión de linfocitos B. Los anticuerpos se dirigen contra las partículas ribonucleoproteicas Ro (SSA) y La (SSB). Estos anticuerpos séricos se asocian a un inicio más temprano de la enfermedad, un aumento de tamaño recidivante de la glándula parótida, una linfadenopatía, una esplenomegalia y una vasculitis en el síndrome de Sjögren primario.

EVOLUCIÓN NATURAL DE LA ENFERMEDAD La activación del linfocito B se considera la aberración inmunorreguladora más constante en los pacientes con el síndrome de Sjögren33. Comienza con una activación policlonal, evoluciona a una activación oligoclonal y monoclonal y puede transformarse finalmente en una proliferación monoclonal maligna (linfoma)34. El término seudolinfoma se usa cuando hay infiltración extraglandular con grupos seudotumorales de linfocitos que no cumplen los criterios de malignidad. Los pacientes con síndrome de Sjögren tienen un riesgo 40 veces mayor de presentar linfoma que una población sana con características demográficas parecidas. Estos linfomas son sobre todo de origen B y expresan IgM kappa en su citoplasma. El linfoma debe sospecharse en un paciente con síndrome de Sjögren que presenta adenopatías, organomegalias o un aumento de tamaño unilateral de glándulas salivales principales.

TRATAMIENTO La lubricación de los ojos secos con lágrimas artificiales debe hacerse con la frecuencia necesaria para aliviar los síntomas. Varios preparados comerciales disponibles difieren entre sí sobre todo en la viscosidad y el conservante usado; los pacientes suelen probar varios antes de determinar cuál es el más adecuado. Para su uso nocturno se recomienda a veces un gel. La oclusión puntual puede aumentar el reservorio de lágrimas. Las medidas propias del sentido común son evitar el viento, la humedad baja, el humo del tabaco y los fármacos con efectos adversos colinérgicos. En algunos pacientes son útiles los colirios de ciclosporina. El tratamiento de la boca seca es un problema más difícil, ya que los sustitutos de la saliva no son eficaces. La estimulación del flujo salival con pastillas aromatizadas sin azúcar (para minimizar la progresión de la caries) resulta útil, y deben evitarse los alimentos secos, el humo del tabaco y los fármacos con efectos anticolinérgicos. Una buena higiene oral después de las comidas y el tratamiento con flúor o pasta de dientes retrasa la lesión de la superficie dental. Ahora disponemos de varios preparados de pilocarpina para la vía oral que mejoran la sequedad oral en algunos sujetos. Pueden usarse fármacos antinflamatorios no esteroideos para las artralgias y la artritis. La hidroxicloroquina es útil para tratar la astenia y las manifestaciones articulares. Los corticosteroides sistémicos y los fármacos inmunodepresores se reservan generalmente para la enfermedad extraglandular grave, como la neumonitis intersticial, la glomerulonefritis, la vasculitis y las complicaciones neurológicas35. El tratamiento del linfoma debe dirigirlo un oncólogo con experiencia.

VASCULITIS Figura 19-38. Microfotografía de la glándula parótida en el síndrome de Sjögren que muestra una sustitución del parénquima por una acumulación difusa de linfocitos. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

Las vasculitis sistémicas primarias son un grupo heterogéneo de síndromes idiopáticos en los que la lesión de la pared vascular mediada por mecanismos inmunitarios da lugar a diversas consecuencias clíni-

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ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

cas, desde la isquemia tisular secundaria al estrechamiento vascular o la formación de un trombo intramural hasta la hemorragia o la formación de aneurismas debido a la lesión y el debilitamiento de la pared36. En los síndromes vasculíticos secundarios, la inflamación vascular se precipita por un desencadenante reconocible en el contexto de una enfermedad primaria preexistente (p. ej., fármacos, infecciones e inmunocomplejos circulantes en las ETC [LES, AR con FR]), infecciones (VIH, hepatitis B y C) o neoplasias malignas. La presentación clínica está determinada por el tipo, tamaño y distribución de los vasos sanguíneos afectados y los órganos diana específicos afectados. Las vasculitis sistémicas se clasifican ampliamente en los grupos de vasos grandes, medianos y pequeños (figura 19-39)37,38. Habitualmente se usan dos grupos de esquemas de clasificación conforme a este paradigma general: los criterios del American College of Rheumatology (1990), ideados para ayudar a clasificar a los pacientes para los estudios clínicos y las definiciones posteriores de la Chapel Hill Consensus Conference (1994), que se basan en características clínicas e histopatológicas (tabla 19-6)39.

granulomatosa crónica es un ejemplo de vasculitis de vasos grandes, al contrario que las vasculitis de vasos medianos y pequeños en los que la inflamación necrosante es prominente. Los anticuerpos contra el citoplasma del neutrófilo (ANCA) reconocen antígenos en los gránulos de los neutrófilos y los lisosomas del monocito y se detectan con frecuencia en varias vasculitis de vasos pequeños: granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica y síndrome de Churg-Strauss41. Se reconocen dos tipos de ANCA: cANCA, dirigidos contra la proteinasa 3 y responsables de un patrón de inmunofluorescencia citoplasmático en los neutrófilos fijados con etanol, y pANCA, dirigidos contra la mieloperoxidasa, responsables de una tinción inmunofluorescente perinuclear (figura 19-41). Los ANCA pueden aparecer en otros trastornos diversos, como las infecciones sistémicas y las ETC, pero no reconocen la mieloperoxidasa ni la proteinasa 3. Hay pruebas considerables que apoyan el papel activo de la mieloperoxidasa y la proteinasa 3 en la inducción o aumento de la inflamación vascular. La presencia de muchos linfocitos T activados y macrófagos en el infiltrado inflamatorio vascular plantea la posibilidad de respuestas mediadas por linfocitos T específicos dirigidas contra antígenos de la pared vascular intrínsecos o de origen exógeno. Por ejemplo, la hepatitis B induce una poliarteritis nudosa, en la que inmunocomplejos circulantes en las primeras fases de la infección desencadenan la formación de lesiones vasculares. Los inmunocomplejos también son causa de la vasculitis y la crioglobulinemia asociadas a la hepatitis C. Otros mecanismos exógenos que subyacen a la inflamación vascular son la invasión directa por microorganismos infecciosos, en especial por rickettsias y clamidias. También se ha implicado a la imitación molecular como un posible mecanismo de lesión vascular.

EPIDEMIOLOGÍA Los estudios publicados sobre la epidemiología de las vasculitis sistémicas primarias han emergido sobre todo de centros médicos terciarios y universitarios en lugar de poblaciones y por ello se ven debilitados por un sesgo de referencia debido a unas poblaciones denominadoras mal definidas. La incidencia se calcula entre 10 a 20 casos por millón al año.

PATOGENIA

VASCULITIS DE VASOS GRANDES

El reclutamiento activo inicial de leucocitos circulantes en la pared del vaso implica interacciones mediadas por una disposición compleja de receptores de superficie de la célula endotelial conocidos como moléculas de adhesión40. El proceso está dirigido en gran medida por quimiocinas derivadas de la célula endotelial (figura 19-40). Las citocinas y los factores de crecimiento, también de origen endotelial, sirven para amplificar la respuesta inflamatoria. La angiogenia, en especial en la adventicia vascular, lleva a la formación de nuevos vasos que expresan grandes cantidades de moléculas de adhesión endotelial, con lo que forman nuevas puertas de entrada para más leucocitos. La inflamación

Arteritis de células gigantes y polimialgia reumática La arteritis de células gigantes es la forma más común de vasculitis sistémica y afecta sobre todo a poblaciones mayores (por encima de los 50 años) en el hemisferio occidental. Se dirige sobre todo a arterias medianas y grandes, a menudo con una distribución segmentaria o parcheada, con una clara preferencia por arterias específicas, incluidas

Figura 19-39. Lugares preferidos de afectación vascular de ciertas vasculitis. VLC, vasculitis leucocitoclástica. (Reproducido de Jennette JC, Falk RJ: Small vessel vasculitis. N Engl J Med 1997;337[21]:1512-1523; con autorización.)

Vasculitis de vasos pequeños (p. ej., poliangitis microscópica, granulomatosis de Wegener) Vasculitis de vasos medianos (p. ej., poliarteritis nudosa, enfermedad de Kawasaki)

Vasculitis de vasos grandes (p. ej., arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu)

Capilar Arteriola

Vénula Vena

Arterias Síndrome de Goodpasture VLC cutánea aislada

Aorta

Púrpura de Henoch-Schöenlin y vasculitis crioglobulinémica Poliangitis nudosa, granulomatosis de Wegener y síndrome de Churg-Strauss

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TABLA 19-6 Chapel Hill Consensus Conference sobre la nomenclatura de las vasculitis sistémicas: definiciones

Vasculitis de vasos grandes Arteritis de células gigantes

Arteritis granulomatosa de la aorta y de sus ramas principales con predilección por las ramas extracraneales de la arteria carótida. Afecta con frecuencia a la arteria temporal. Suele aparecer en pacientes mayores de 50 años y se acompaña a menudo de polimialgia reumática

Arteritis de Takayasu

Inflamación granulomatosa de la aorta y de sus principales ramas. Suele ocurrir en pacientes menores de 50 años

Vasculitis de vasos medianos Poliarteritis nudosa (poliarteritis nudosa clásica)

Inflamación necrosante de las arterias de tamaño mediano o pequeño sin glomerulonefritis ni vasculitis en arteriolas, capilares ni vénulas

Enfermedad de Kawasaki

Arteritis que afecta a las arterias grandes, medianas y pequeñas y que se asocia a un síndrome linfático y mucocutáneo. Se afectan con frecuencia las arterias coronarias. Pueden afectarse las venas y la aorta. Suele afectar a niños

Vasculitis de vasos pequeños Granulomatosis de Wegener

Inflamación granulomatosa de la vía respiratoria y vasculitis necrosante que afecta a vasos pequeños y medianos (p. ej., capilares, vénulas, arteriolas y arterias). Es frecuente la glomerulonefritis necrosante

Síndrome de Churg-Strauss

Inflamación granulomatosa y rica en eosinófilos que afecta a la vía respiratoria y vasculitis necrosante que afecta a vasos pequeños a medianos y que se acompaña de asma y eosinofilia

Poliangitis microscópica (poliarteritis microscópica)

Vasculitis necrosante, con ninguno o pocos depósitos inmunitarios, que afecta a los vasos pequeños (es decir, capilares, vénulas o arteriolas) Puede haber una arteritis necrosante que afecta a arterias pequeñas o medianas. La glomerulonefritis necrosante es muy común. A menudo hay una capilaritis pulmonar

Púrpura de Henoch-Schöenlin

Vasculitis con predominio de depósitos inmunitarios de IgA que afecta a vasos pequeños (es decir, capilares, vénulas o arteriolas). Afecta de forma característica a la piel, el intestino y los glomérulos y se asocia a artralgias o artritis

Vasculitis crioglobulinémica esencial

Vasculitis, con depósitos inmunitarios crioglobulinémicos, que afecta a vasos pequeños (es decir, capilares, vénulas o arteriolas) y con crioglobulinas asociadas en el suero. Se afectan a menudo la piel y los glomérulos

Vasculitis cutánea leucocitoclástica Angitis leucocitoclástica cutánea aislada sin vasculitis sistémica ni glomerulonefritis

Ig, inmunoglobulina. Reproducido de Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al.: Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37:187192; con autorización.

las ramas extracraneales de las arterias carótidas, las arterias vertebrales, las arterias subclavias y la aorta. El estrechamiento vascular se debe a una hipertrofia concéntrica postinflamatoria de la íntima. El inicio de la enfermedad varía entre abrupto e insidioso. Con frecuencia hay un intenso síndrome inflamatorio sistémico caracterizado por síntomas constitucionales acentuados, como el malestar, la fiebre, las mialgias, la anorexia y la pérdida de peso. La mayoría de los pacientes experimenta polimialgia reumática, una artropatía axial con dolor y rigidez acentuados en el cuello, la cintura escapular y la cintura pelviana y una rigidez matutina muy acentuada en estos lugares. El término mialgia es confuso, ya que no se trata de una enfermedad de los músculos proximales; falta una verdadera debilidad y las pruebas objetivas, incluidas las concentraciones de CK, la electromiografía y la biopsia muscular, suelen ser normales. El diagnóstico diferencial de la polimialgia reumática comprende la infección, el hipotiroidismo, otras ETC

y las neoplasias malignas. Una respuesta sintomática espectacular a dosis bajas o moderadas de glucocorticosteroides sirve de criterio sustituto para confirmar el diagnóstico de la polimialgia reumática. Puede haber una artritis periférica similar a la reumatoide. Los síntomas relacionados directamente con la inflamación vascular dependen del tipo de lecho vascular afectado y del patrón de isquemia tisular. La cefalea, que se refiere a menudo como de carácter intenso, pesado o lancinante, aparece en dos tercios o más de los pacientes. Se acompaña a menudo de dolor localizado a la presión en las regiones de la arteria temporal u occipital inflamada (figura 19-42). La claudicación mandibular, la diplopía, las crisis isquémicas transitorias, la neuropatía óptica isquémica que provoca pérdida de visión y el accidente cerebrovascular son consecuencias relacionadas con una reducción del flujo sanguíneo. La ceguera puede deberse a la arteritis de las ramas de las arterias oftálmica y ciliar posterior. Pueden aparecer la claudicación de

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Adhesión y migración por unión estrecha Activación de integrina

Rodadura

Selectinas/carbohidratos

Proteínas de la matriz extracelular

Integrinas

Citocinas

Moléculas parecidas a las inmunoglobulinas

Quimiocinas

A

Figura 19-40. Pasos secuenciales y moléculas de adhesión principales implicadas en las interacciones leucocitarias con las células endoteliales necesarias para la infiltración tisular. (Reproducido de Cid MC, Vilardell C: Tissue targeting and disease patterns in systemic vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2001;15[2]:259–279; con autorización.)

B

Figura 19-41. Patrones de tinción con anticuerpos contra el citoplasma del neutrófilo. A. Patrón citoplásmico fino granular difuso, característico de los anticuerpos frente al citoplasma del neutrófilo con patrón de inmunofluorescencia citoplásmico en neutrófilos fijados con etanol muy específicos de la granulomatosis de Wegener. B. Patrón de tinción perinuclear inespecífico visto en la poliarteritis nudosa, la vasculitis asociada a las enfermedades del tejido conjuntivo y la policondritis recidivante. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

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la extremidad superior y la formación de aneurismas de aorta torácica secundarias a la inflamación y debilitamiento de la pared vascular. Las observaciones histopatológicas clave durante la fase aguda de la inflamación son la inflamación adventicial de las arterias grandes, que a veces afecta a los vasa vasorum, y una hiperplasia íntima acentuada debido a la proliferación de los miofibroblastos y el depósito de mucopolisacáridos (figura 19-43). Las células gigantes multinucleadas derivadas del macrófago y los granulomas son las observaciones características. La mayoría de los pacientes tiene anemia y una elevación acentuada de la velocidad de sedimentación, habitualmente de 60 a 110 mm/h. Otro marcador inflamatorio sistémico útil es la concentración plasmática de IL-6. Una biopsia diagnóstica de 5-6 cm de arteria temporal es la mejor prueba de confirmación. Las observaciones de la biopsia son la panarteritis con infiltrados monocitarios y linfocitarios predominantes en alrededor del 50% de los pacientes y la observación clásica de la inflamación granulomatosa con células gigantes multinucleadas en el resto. Una biopsia en la arteria contralateral mejora el rendimiento diagnóstico si una biopsia negativa acompaña a signos clínicos sospechosos. La angiografía es una herramienta valiosa para estudiar vasos como la aorta o sus ramas proximales grandes que no son accesibles a la biopsia.

Arteritis de Takayasu La arteritis de Takayasu, también conocida como «enfermedad sin pulso», es una arteritis inflamatoria crónica que afecta sobre todo a la aorta y a sus ramas principales, lo que provoca un engrosamiento de la pared, una estenosis y la formación de un trombo42. Las manifestaciones clínicas van desde los soplos vasculares asintomáticos o la falta/reducción de los pulsos con discrepancias en la presión sanguínea detectadas accidentalmente en la exploración a la claudicación intermitente con el uso de las extremidades o, de forma infrecuente, las complicaciones cardiovasculares y neurológicas catastróficas. Las manifestaciones de la inflamación sistémica son el malestar general, la pérdida de peso, la fiebre, las artralgias y las mialgias. En la fase crónica hay una fibrosis de todas las capas de la pared vascular, lo que lleva a estenosis parcheadas y a la formación de aneurismas. La hipertensión se debe con frecuencia a una estenosis postinflamatoria de la arteria renal. La afectación de la raíz aórtica que provoca un estrechamiento del orificio de la arteria coronaria puede manifestarse en forma de angina de pecho, ICC o miocardiopatía dilatada. Las manifestaciones neurológicas pueden deberse a la isquemia o a la hipertensión. La afectación de la arteria pulmonar es común y puede dar lugar a una hipertensión arterial pulmonar. Aunque la angiografía constituye la prueba diagnóstica de referencia, pueden ser útiles modalidades incruentas como la angiografía por resonancia magnética, la tomografía computarizada o la angiografía por sustracción digital (figura 19-44). Puede usarse la ecografía Doppler para evaluar la intensidad de la inflamación de la pared vascular. El diagnóstico histológico suele ser impracticable dado el tipo de afectación vascular, pero puede obtenerse cuando es necesaria una intervención quirúrgica. Las observaciones histopatológicas en la arteritis de Takayasu reflejan las de la arteritis de células gigantes, con la excepción de que los granulomas y las células gigantes son decididamente raros.

VASCULITIS DE VASOS DE TAMAÑO MEDIANO Poliarteritis nudosa La poliarteritis nudosa (PAN) es una vasculitis necrosante que afecta sobre todo a las arterias de tamaño mediano de forma parcheada y que

Figura 19-42. Inflamación de la arteria temporal que da lugar a ramas dilatadas y tortuosas en la arteritis de células gigantes. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

A

B

Figura 19-43. La arteritis de células gigantes de la arteria temporal. A. Inflamación transmural de la arteria temporal con infiltrados granulomatosos en la media y células gigantes en el borde entre la media y la íntima. B. Imagen ampliada de un segmento de media con varias células gigantes multinucleadas adyacentes a fragmentos de la lámina elástica interna. (Reproducido de Weyand CM, Goronzy JJ: Medium and large vessel vasculitis. N Engl J Med 2003;349[2]:160-169; con autorización.)

a menudo da lugar a aneurismas. Se afectan sobre todo las circulaciones cutánea, digestiva, renal (no glomerular), cardíaca y del sistema nervioso periférico. El inicio suele ser insidioso, con semanas o meses de síntomas constitucionales salpicados por acontecimientos vasculares bruscos. La fiebre, el dolor abdominal, la pérdida de peso, las mialgias y las artralgias son síntomas sistémicos comunes. Hasta una tercera parte de los pacientes presenta signos cutáneos, sobre todo púrpura palpable acompañada a veces de úlceras. La hipertensión grave de nuevo comienzo indica afectación vascular renal, y un dolor intenso en el flanco puede señalar un infarto renal o la ruptura espontánea de un aneurisma intrarrenal. La mononeuritis múltiple se refiere a un tipo de neuropatía parcheada, asimétrica, a menudo generalizada y sensitivomotora debi-

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Figura 19-44. Angiografía por resonancia magnética (izquierda) y tomografía computarizada tridimensional (derecha) que muestran una estenosis de la arteria subclavia izquierda y la formación de aneurismas en las dos arterias carótidas. (Reproducido de Numano F, Okawara M, Inomata H, Kobayashi Y: Takayasu’s arteritis. Lancet 2000;356:1023-1025; con autorización.)

Las anomalías de laboratorio en la PAN, además de las pertenecientes a la afectación orgánica, reflejan la respuesta inflamatoria sistémica subyacente y son la anemia, la leucocitosis y el aumento de los marcadores inflamatorios (velocidad de sedimentación, proteína C-reactiva). Los ANCA faltan, lo que es característico. Puede detectarse una antigenemia de la hepatitis B. La poliarteritis nudosa causa una lesión necrosante en la pared del vaso conocida como necrosis fibrinoide, con la acumulación de proteínas plasmáticas, incluidos factores de la coagulación, en las zonas de lesión vascular (figura 19-45). Otras observaciones patológicas son la leucocitoclasia, la infiltración prominente de monocitos y neutrófilos y la trombosis vascular superpuesta. Lamentablemente, las muestras tisulares pueden dar resultados inespecíficos. Las biopsias cutáneas y renales pueden mostrar una inflamación no diagnóstica, y una biopsia muscular «ciega» llega al diagnóstico la mitad de las veces. La arteriografía visceral es la intervención de elección en los pacientes con un dolor abdominal importante, y a menudo revela la formación generalizada de aneurismas en las circulaciones mesentérica y renal (figura 19-46). La biopsia de los nervios sural y peroneo común suele ser recompensadora en los pacientes con pruebas electrodiagnósticas y clínicas de neuropatía.

VASCULITIS DE VASOS PEQUEÑOS Poliangitis microscópica

da a una lesión isquémica de los nervios grandes. Se afectan con frecuencia los nervios peroneo, mediano, cubital y sural, y la afectación neural es a menudo abrupta e irreversible. Las manifestaciones cardíacas son la pericarditis, el infarto de miocardio secundario a la vasculitis coronaria, las anomalías del sistema de conducción y la ICC como resultado de la afectación miocárdica. La vasculitis mesentérica produce un dolor abdominal sordo y constante que a menudo empeora con la ingestión. El dolor y la tumefacción testiculares pueden ser el resultado de una arteritis isquémica.

La poliangitis microscópica es una vasculitis necrosante «pauci-inmunitaria» que afecta sobre todo a los vasos sanguíneos de tamaño pequeño (es decir, capilares, vénulas o arteriolas), con una predilección por las circulaciones renal y pulmonar. La presentación clínica puede ir de insidiosa hasta una glomerulonefritis rápidamente progresiva y una hemorragia pulmonar; al aparecer juntos, estos síntomas se conocen como síndrome pulmonar-renal. La enfermedad renal casi siempre está presente, habitualmente en forma de insuficiencia renal con sedimento urinario activo (hematuria microscópica con o sin moldes de hematíes). La lesión característica es

Figura 19-45. Biopsia del nervio sural en poliarteritis nudosa. Arteritis necrosante en el perineuro del nervio sural con infiltración celular extensa de la pared del vaso. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

Figura 19-46. Angiografía mesentérica en la poliarteritis nudosa. La arteria mesentérica superior tiene múltiples aneurismas saculares que varían en tamaño y forma. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

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una glomerulonefritis necrosante con necrosis segmentaria y medias lunas extravasculares, con ninguno o pocos depósitos inmunitarios visibles en el estudio inmunopatológico. La afectación pulmonar (más del 50% de los casos) consiste en hemorragias alveolares difusas con infiltrados parcheados o alveolares difusos en las pruebas de imagen (figura 19-47). Puede haber disnea y hemoptisis, pero no están siempre presentes. Los síntomas constitucionales acompañantes son las artralgias, las mialgias, la fiebre y la afectación cutánea en forma de púrpura palpable. La mayoría de los pacientes con poliangitis microscópica tienen ANCA frente a la mieloperoxidasa, lo que es útil para confirmar el diagnóstico. A nivel histológico, la poliangitis microscópica produce a menudo una vasculitis necrosante con un aspecto histológico idéntico al de la poliarteritis nudosa.

Síndrome de Churg-Strauss El síndrome de Churg-Strauss (SCS) es una vasculitis de los vasos sanguíneos de tamaño pequeño y mediano que se distingue por tres observaciones histopatológicas principales: inflamación necrosante, infiltración eosinofílica y formación de granulomas extravasculares43. El antecedente de rinitis alérgica, el asma bronquial de inicio en el adulto y la hipereosinofilia acompañan de forma constante al síndrome de Churg-Strauss, lo que indica una aparición más que coincidente de la vasculitis en los pacientes con asma subyacente. En la mayoría de los pacientes con síndrome de Churg-Strauss tienen lugar tres fases clínicas secuenciales diferentes: el asma, la eosinofilia tisular y la vasculitis. La infiltración eosinofílica tisular puede conducir a la neumonía eosinofílica (síndrome de Loeffler) con infiltrados pulmonares fugaces e inespecíficos y gastroenteritis eosinofílica. Hay una afectación del nervio periférico en la mayoría de los pacientes que se manifiesta en forma de mononeuritis múltiple o polineuropatía simétrica o asimétrica. Pueden afectarse otros órganos como la piel, el corazón, el músculo esquelético, las articulaciones y los ojos. La afectación cutánea se caracteriza por la púrpura palpable. La afectación cardíaca puede provocar

Figura 19-47. Tomografía computarizada del tórax en la poliangitis microscópica que muestra infiltrados en «vidrio esmerilado» indicativos de una hemorragia alveolar. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

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una disfunción ventricular como consecuencia de la formación de nódulos granulomatosos epicárdicos, y con menos frecuencia por una arteritis coronaria. La afectación del sistema nervioso central y la afectación renal son inusuales. Los recuentos sanguíneos de eosinófilos suelen superar los 10.000/mm3 y las concentraciones séricas de IgE suelen estar aumentadas. Los lugares típicos de biopsia son el nervio periférico, el músculo y el pulmón cuando hay signos clínicos de afectación (figura 19-48). Los granulomas extravasculares subcutáneos con núcleos eosinofílicos, que difieren de los de la sarcoidosis, aumentan más la especificidad diagnóstica.

Granulomatosis de Wegener La granulomatosis de Wegener (GW) es una vasculitis necrosante granulomatosa que afecta sobre todo a vasos de tamaño mediano y pequeño, con una predilección por la vía respiratoria superior e inferior y por el riñón. La enfermedad es desde asintomática hasta rápidamente progresiva y, si hay una remisión, la recaída no es infrecuente. La GW afecta con frecuencia a la vía respiratoria superior, lo que provoca obstrucción nasal, rinorrea, secreción nasal serosanguinolenta, úlceras orales o nasales y perforación y colapso del tabique nasal; esto último da lugar a una deformidad de la nariz en «silla de montar» (figura 19-49). La mayoría de los pacientes tiene sinusitis, acompañada de signos radiológicos de erosión ósea. La afectación del oído medio e interno provoca una otitis media con hipoacusia de conducción y neurosensitiva, y la afectación laringotraqueal produce de forma característica una estenosis subglótica. Se ve afectación pulmonar en la mayoría de los pacientes, y son síntomas comunes la tos, la disnea, la hemoptisis y la pleuresía. Las observaciones radiológicas más frecuentes son los infiltrados y los nódulos pulmonares en hasta una tercera parte de los pacientes, incluso sin síntomas respiratorios. Los nódulos pulmonares

Figura 19-48. Una pequeña arteria pulmonar submucosa en la vasculitis de Churg-Strauss. Hay un infiltrado eosinofílico pronunciado, de predominio medial, acompañado de necrosis fibrinoide de la pared interna. (Reproducido de Bili A, Condemi J, Bottone SM, Ryan CK: Seven cases of complete and incomplete forms of Churg-Strauss syndrome not related to leukotriene receptor antagonists. J Allergy Clin Immunol 1999;105[5]:1060-1065; con autorización.)

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suelen ser periféricos, múltiples, bilaterales y con frecuencia cavitados, mientras que los infiltrados tienden a ser de naturaleza fugaz. La hemorragia pulmonar difusa se acompaña de una mortalidad elevada y afortunadamente no es nada frecuente. La afectación renal suele seguir a la afectación respiratoria, con una presentación clínica desde asintomática a una glomerulonefritis fulminante. Las observaciones histopatológicas típicas son la glomerulonefritis focal y segmentaria con diversos grados de necrosis fibrinoide y cambios proliferativos. Las medias lunas epiteliales y las lesiones escleróticas marcan a menudo un deterioro renal irreversible. La inmunofluorescencia y la microscopia electrónica no muestran depósitos de inmunocomplejos. Las manifestaciones oculares, neurológicas, osteomusculares y neurológicas aparecen en hasta la mitad de los pacientes con GW. Pueden afectarse todos los compartimientos oculares, lo que conduce a una obstrucción del conducto nasolagrimal, una queratitis, una conjuntivitis, una escleritis, una epiescleritis, una uveítis, una neuritis óptica, una oclusión de vasos de la retina y un seudotumor retrorbitario. Las manifestaciones cutáneas son las úlceras, la púrpura palpable, los nódulos subcutáneos, las pápulas y las vesículas. Las mialgias, las artralgias y la artritis son comunes. Se han publicado la pericarditis, la miocarditis, la endocarditis, la valvulitis, las arritmias, los defectos de conducción y la vasculitis coronaria que provoca isquemia miocárdica. La neuropatía periférica, a menudo en forma de mononeuritis múltiple, es la manifestación neurológica más común. Las anomalías de laboratorio son la anemia normocrómica normocítica, la leucocitosis, la trombocitosis y el aumento de la velocidad de sedimentación. Los anticuerpos ANCA frente a la proteinasa 3 en el suero son muy sensibles (alrededor del 90%) y muy específicos (más

Figura 19-49. «Nariz en silla de montar» en la granulomatosis de Wegener. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

del 90%) de la GW, pero los títulos de estos anticuerpos tienen una utilidad limitada en la evaluación de la actividad de la enfermedad o la predicción de las recaídas. La tomografía computarizada es la modalidad de imagen preferida para detectar la enfermedad de la vía respiratoria. El análisis microscópico de la orina es útil, y la presencia de moldes de hematíes confiere un valor predictivo positivo cercano al 100% de actividad de la enfermedad. La tríada de necrosis, cambios granulomatosos y vasculitis en las lesiones inflamatorias tipifica los cambios histológicos característicos que aparecen en la GW (figura 19-50). Las biopsias pulmonares abiertas tienen con diferencia el mejor rendimiento y la biopsia nasofaríngea es diagnóstica sólo en la mitad de los casos. El tejido renal muestra de forma característica una glomerulonefritis necrosante segmentaria y focal sin vasculitis ni cambios granulomatosos.

Vasculitis por hipersensibilidad La vasculitis por hipersensibilidad se refiere a una familia de síndromes vasculíticos en los que se considera causal una respuesta inmunitaria aberrante a un estímulo extrínseco. La lesión aguda característica, la inflamación leucocitoclástica de las vénulas poscapilares dérmicas, subyace a la manifestación cutánea característica que es la púrpura palpable en las zonas en declive del cuerpo (parte inferior de las piernas, pies; figura 19-51)44. Estas lesiones se resuelven con hiperpigmentación residual. Los síntomas constitucionales pueden ser las artralgias generalizadas, la fiebre y el malestar, pero la verdadera sinovitis es infrecuente. Las observaciones de laboratorio son inespecíficas pero reflejan marcadores inflamatorios anormales. El estudio histopatológico revela

Figura 19-50. Aspecto histopatológico del pulmón en la granulomatosis de Wegener. El parénquima pulmonar ha sido completamente obliterado por una reacción inflamatoria granulomatosa que bordea grandes zonas de necrosis. (Tomado de la 1972-1999 American College of Rheumatology Clinical Slide Collection; con autorización.)

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leucocitoclasia, que se refiere a la presencia de material residual que se tiñe oscuro procedente de polimorfonucleares degenerados en las paredes de los vasos, y necrosis fibrinoide. Una anamnesis detallada proporciona con frecuencia pistas sobre el antígeno desencadenante, habitualmente un fármaco. Deben considerarse otras causas de vasculitis cutánea, como se dijo antes, en el diagnóstico diferencial. Si hay afectación visceral (p. ej., el pulmón y el riñón), la poliangitis microscópica puede ser el mejor diagnóstico.

Púrpura de Henoch-Schöenlin La púrpura de Henoch-Schöenlin (PSH) es una vasculitis de vasos pequeños multisistémica que afecta sobre todo a niños pequeños y se manifiesta con frecuencia con un componente cutáneo prominente44. La enfermedad sigue a menudo a una infección respiratoria, y los microorganismos implicados son el estreptococo, los parvovirus, los adenovirus y el micoplasma. Un exantema urticarial o palpable clásico que afecta a las superficies extensoras parecido al que se ve en la vasculitis por hipersensibilidad es una característica importante de la enfermedad (véase figura 19-51). La mayoría de los pacientes (60%-80%) experimenta artralgias en los tobillos y las rodillas. Las manifestaciones digestivas aparecen en alrededor de las tres cuartas partes de los pacientes y van desde el dolor cólico abdominal, las náuseas y los vómitos hasta la hemorragia y la invaginación intestinales. La afectación renal se ha publicado en el 20%-100% y puede seguir a crisis repetidas de púrpura cutánea, a lo largo de semanas o meses. Es frecuente la hematuria con o sin proteinuria, aunque puede haber nefritis aguda con insuficiencia renal y pro-

Figura 19-51. Púrpura en la parte inferior de las piernas en la vasculitis leucocitoclástica, que también se ve en la púrpura de Henoch-Schöenlin. (Reproducido de Jennette JC, Falk RJ: Small vessel vasculitis. N Engl J Med 1997;337[21]:1512-1523; con autorización.)

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teinuria en valores nefróticos. Todas las manifestaciones de la PSH tienden a resolverse espontáneamente, y el pronóstico renal suele ser excelente. En una minoría, en especial en niños pequeños y adultos, la afectación renal puede progresar a la insuficiencia renal crónica. Se han descrito varias anomalías relacionadas con la IgA en la PSH, como el aumento de las concentraciones séricas de IgA, los inmunocomplejos con IgA circulantes y los autoanticuerpos de la clase IgA. El estudio histopatológico revela habitualmente una vasculitis leucocitoclástica, con una inmunofluorescencia que revela depósitos vasculares de IgA. La lesión renal primaria consiste en una glomerulonefritis proliferativa, con una gravedad que va desde la proliferación mesangial focal a la formación de medias lunas francas y el depósito mesangial de IgA acompañada de IgG, C3 y fibrina.

PRINCIPIOS TERAPÉUTICOS La elección del tratamiento depende en gran medida del tipo de vasculitis, la actividad y estadio de la enfermedad y el cociente riesgo:beneficio asociado a la intervención propuesta45. El principal desafío está en identificar los regímenes que son eficaces pero con un efecto tóxico mínimo. El tratamiento inmunodepresor de la vasculitis activa puede imaginarse en dos fases: la fase inicial de inducción hasta conseguir la remisión de la enfermedad y una fase de mantenimiento para conservar la remisión y evitar la recaída. La mayor parte de los datos sobre el tratamiento de la vasculitis sistémica deriva de estudios hechos en la GW. Se ha mostrado superior una estrategia que combina dosis bajas diarias de CYC con glucocorticosteroides en pacientes con la enfermedad que pone de inmediato en peligro la vida. Los efectos tóxicos altos de la exposición prolongada a CYC han llevado a la aparición de regímenes estadificados que utilizan esta combinación para inducir la remisión seguido de la transición a un fármaco menos tóxico (p. ej., metotrexato, azatioprina o micofenolato mofetilo) para mantener la remisión. El uso de metotrexato con glucocorticosteroides se ha mostrado eficaz para inducir la remisión en los pacientes que no tienen enfermedades que amenacen la vida. Sin estudios prospectivos largos hasta la fecha que acometan el tratamiento óptimo de la poliangitis microscópica, a los pacientes con una enfermedad activa grave (hemorragia pulmonar, glomerulonefritis) se les trata de una forma parecida a los pacientes con GW. Los esfuerzos para identificar un régimen con una eficacia óptima en la PAN condujeron al establecimiento de la «puntuación de factor cinco» para estadificar la enfermedad inicial. La insuficiencia renal, la proteinuria, la afectación digestiva, la miocardiopatía y la afectación del sistema nervioso central influyen de forma adversa en el resultado, y se ha visto que la aparición acumulada de estos factores se relaciona con la mayor mortalidad. En la actualidad se recomienda un régimen inicial combinado de CYC y glucocorticosteroides en pacientes con una enfermedad que ponga en peligro la vida o una puntuación de factor cinco que indique un mal pronóstico. En pacientes seleccionados con una enfermedad activa pero no grave merece la pena considerar el tratamiento con prednisona sola con la opción de añadir después CYC para la enfermedad que no responde o empeora. Es importante instituir un tratamiento antivírico concomitante de la PAN asociada a la hepatitis B y retirar rápidamente la inmunosupresión primaria una vez que la vasculitis primaria ha disminuido. Los glucocorticosteroides son la piedra angular del tratamiento de las vasculitis de vasos grandes como la arteritis de Takayasu y la arteritis de células gigantes. Se consideran otros tratamientos inmunodepresores en los pacientes con una enfermedad activa persistente a pesar de un tratamiento glucocorticosteroideo óptimo o en los que no toleran las

328

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS

dosis necesarias de glucocorticosteroides, aunque pruebas insuficientes hasta la fecha apoyan la eficacia de metotrexato o azatioprina como fármaco ahorrador de esteroides. La púrpura de Henoch-Schöenlin y las vasculitis por hipersensibilidad son enfermedades autolimitadas en la mayoría de los casos. Los glucocorticosteroides parecen intervenir en la mejora de los síntomas digestivos y articulares en la PSH. La reducción de la función renal, la proteinuria (mayor de 1,5 g/día) y la hipertensión en el momento de la presentación son factores pronósticos adversos en los adultos con PSH, y se ha visto que un tratamiento intensivo con glucocorticosteroides y un fármaco citotóxico influyen de forma positiva en el resultado en tales casos.

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Philip Fireman

20 Inmunodeficiencias primarias Las inmunodeficiencias son desde trastornos graves que ponen en peligro la vida hasta trastornos leves y asintomáticos. En ocasiones hay que tenerlas en cuenta en el diagnóstico diferencial de las enfermedades alérgicas. En estos casos, una o más anomalías del sistema inmunitario reducen las defensas del hospedador y provocan una mayor susceptibilidad a las infecciones. La inmunodeficiencia debe sospecharse en cualquier paciente con infecciones frecuentes o recidivantes. Pero las inmunodeficiencias son relativamente infrecuentes y muchas otras enfermedades pueden predisponer a un paciente a infecciones repetidas. El cuadro 20-1 enumera y agrupa estas diversas enfermedades según los mecanismos por los que predisponen a los pacientes a infecciones repetidas. Si el sistema inmunitario está intacto, algunas de las enfermedades enumeradas, como el síndrome del cilio disfuncional, pueden manifestar en realidad una hipergammaglobulinemia en forma de respuesta inmunitaria aumentada a las infecciones repetidas. En los

síntomas respiratorios persistentes o recidivantes también puede sospecharse la alergia. Una anamnesis y una exploración física completas identifican muchas de estas enfermedades, y el diagnóstico correcto puede confirmarse con las pruebas de laboratorio adecuadas. Si el médico ha considerado y excluido estos otros síndromes clínicos más frecuentes, entonces es razonable sospechar un defecto o deficiencia del mecanismo inmunitario del paciente. Como se muestra en el cuadro 20-1, la inmunodeficiencia puede ser primaria o secundaria. Las inmunodeficiencias primarias se dividen en cuatro categorías principales en función de la parte del sistema de defensa del hospedador que se afecta1. Como se muestra en el cuadro 20-2, estos defectos inmunitarios primarios comprenden deficiencias en los anticuerpos (linfocitos B), la inmunidad celular (linfocitos T), las células fagocitarias y el sistema del complemento. Las inmunodeficiencias secundarias aparecen en sujetos previamente sanos que, debido a

CUADRO 20-1

Trastornos que aumentan la susceptibilidad del hospedador a las infecciones con algunos ejemplos Inmunodeficiencias primarias Hipogammaglobulinemia ligada a X Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) Síndrome de DiGeorge

Trastornos circulatorios Anemia falciforme Diabetes Cardiopatías congénitas

Inmunodeficiencias secundarias Sida Linfoma Malnutrición Tratamiento inmunodepresor

Cuerpos extraños Catéteres venosos y urinarios Objetos aspirados Válvulas cardíacas artificiales

Trastornos de la barrera mucosa o cutánea Síndrome del cilio inmóvil Eccema Quemaduras Trastornos sinusales

Factores microbiológicos inusuales Crecimiento excesivo por antibióticos Equipo respiratorio contaminado Contacto infeccioso

Trastornos obstructivos Fibrosis quística Asma Obstrucción de la trompa de Eustaquio

329

330

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

enfermedades intercurrentes o exposiciones, manifiestan respuestas inmunitarias reducidas o defectuosas2. La más grave y devastadora de ellas es el sida. Aunque el sida es hasta la fecha irreversible, otros defectos inmunitarios secundarios son reversibles si el trastorno o enfermedad subyacente se corrige. Las inmunodeficiencias secundarias se muestran en el cuadro 20-3 y son mucho más frecuentes que las primarias.

EPIDEMIOLOGÍA La verdadera prevalencia de las inmunodeficiencias es desconocida. Es difícil obtener buenos datos porque no se exige a los médicos que comuniquen estos diagnósticos. Además, a medida que se obtengan nuevas técnicas inmunológicas, se diagnosticarán más enfermedades. Se calcula que se produce un caso de inmunodeficiencia primaria cada 10.000 sujetos3. Las deficiencias primarias de origen genético son raras. En EE.UU. se calcula que la hipogammaglobulinemia ligada a X aparece con una frecuencia de 1:50.000 y la inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) de 1:200.000 nacidos vivos. Muchas inmunodeficiencias primarias son hereditarias y congénitas. Por ello la mayoría se reconoce en la infancia, y los sujetos menores de 20 años suponen alrededor del 80% de los casos. Durante la infancia hay un cociente 5:1 de varones:mujeres en estas enfermedades. Esto se invierte en los adultos, con un ligero predominio de mujeres (1:1,4). A medida que se obtengan mejores métodos de diagnóstico y tratamiento de estos síndromes, se anticipa que muchos de estos pacientes sobrevivirán hasta la vida adulta. Entre las inmunodeficiencias, los defectos del linfocito B o de las inmunoglobulinas son más comunes. De hecho, la deficiencia aislada de inmunoglobulina (Ig) A puede tener una incidencia de 1 por cada 700 sujetos4. Si se excluye la deficiencia de IgA, los defectos del linfocito B suponen alrededor del 50% de las inmunodeficiencias (figura 20-1). Las deficiencias del linfocito T suponen alrededor del 30%, y un 10% son defectos del linfocito T y un 20% son defectos combinados del linfocito T y de anticuerpos. Luego hay un defecto de la función del linfocito B en más del 70% de todos los defectos inmunitarios primarios. Diversos defectos de la función del neutrófilo y del fagocito suponen alrededor del 20%, y las anomalías del complemento son las menos comunes (menos del 1%).

CUADRO 20-3

Inmunodeficiencias secundarias y algunos ejemplos Enfermedades infecciosas Sida Citomegalovirus Mononucleosis infecciosa (virus de Epstein-Barr) Rubéola congénita Sarampión Sustancias terapéuticas (medicamentos) Esteroides Radiación Inmunodepresores (cáncer) Suero antilinfocitario T Enfermedades neoplásicas y sanguíneas Linfoma (enfermedad de Hodgkin) Leucemia Mieloma Neutropenia Anemia aplásica Anemia falciforme Enfermedades metabólicas Enteropatía con pérdida de proteínas Síndrome nefrótico Diabetes Malnutrición Traumatismo y cirugía Quemaduras Esplenectomía Anestesia Varios Lupus eritematoso Hepatitis crónica Síndrome de Down

<1% 50%

CUADRO 20-2

Las cuatro principales categorías de inmunodeficiencias primarias

20%

10%

Deficiencia de anticuerpos (linfocito B) Deficiencia celular (linfocito T) Deficiencia de linfocito T solo o con deficiencia de linfocito B Deficiencia de fagocitos Deficiencia del complemento

20%

Deficiencia de linfocitos B Deficiencia combinada de linfocitos T y B Deficiencia de linfocitos T Deficiencia de fagocitos Deficiencia del complemento

Figura 20-1. La distribución relativa de las inmunodeficiencias primarias.

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

DESARROLLO DEL SISTEMA INMUNITARIO La inmunidad celular (linfocito T) y humoral (linfocito B) surge a partir de células progenitoras hematopoyéticas pluripotenciales (figura 20-2). Los progenitores pluripotenciales iniciales se detectan alrededor de la 4.ª semana de gestación. En la 5.ª-6.ª semanas de gestación, estas células aparecen en el hígado, que en este momento es el principal lugar de desarrollo. Se encuentran células precursoras en el timo en la 8.ª semana. Las células progenitoras no aparecen en la médula ósea hasta la 12.ª semana de gestación5. Estas mismas células progenitoras de la médula ósea también son fuente de leucocitos polimorfonucleares, macrófagos y monocitos, que también participan en la defensa del hospedador. En respuesta a señales procedentes del ambiente interno del hospedador, las células progenitoras generan un gran número de linfocitos que madu-

ran en linfocitos T y B que se hacen capaces de reaccionar a los antígenos6. Los linfocitos T dependientes del timo se hacen reactivos para las respuestas inmunitarias celulares dirigidas contra microorganismos patógenos comunes, como virus y hongos. Los pacientes con defectos del linfocito T sufren diversas infecciones por microorganismos como las cándidas que suelen provocar infecciones leves o limitadas en los sujetos normales. Los linfocitos T también son importantes en la expresión de la citotoxicidad tumoral y el rechazo de homoinjertos. Los linfocitos T colaboran en la inmunorregulación de la función del linfocito B a través de subpoblaciones de linfocitos T cooperadores (Th; CD4) y supresores (CD8). Las deficiencias aisladas de los linfocitos T son infrecuentes. También derivados de las células progenitoras pluripotenciales, los linfocitos B favorecen el desarrollo de las células plasmáticas. Las células plasmáticas secretan las Ig que tienen capacidad funcional para reconocer el antígeno y se definen como anticuerpos. Una falta de uno o más de los isotipos de Ig (IgG, IgA, IgM) constituye una inmunodefi-

Figura 20-2. Desarrollo de linfocitos T y B a partir de las células progenitoras. Las flechas indican varios lugares posibles de desarrollo anormal. Los defectos inmunitarios celulares a lo largo de la vía A dan lugar a inmunodeficiencias combinadas T y B. Los defectos a lo largo de varios lugares de las vías B y C dan lugar a varias deficiencias de linfocitos T y B. Linfocito T CD4 (cooperador), CD8 (supresor); Hte, hematíes; Ig, inmunoglobulinas.

Célula progenitora pluripotencial

Neutrófilo

Hte

A

C

Plaquetas

Monocito

B Célula progenitora Bolsas faríngeas

Pre-linfocito B Timo

Linfocito T CD4

Linfocito T

Linfocito B Linfocito T CD8

IgG Célula plasmática

IgA

IgM IgE

331

Citocina

332

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

ciencia humoral o de anticuerpos séricos, que puede acompañarse o no de una disminución de los linfocitos B en la sangre periférica. Pocos pacientes con un número normal de linfocitos B y células plasmáticas, así como con concentraciones séricas normales de Ig, son sin embargo inmunodeficientes porque carezcan de anticuerpos funcionales. Las inmunodeficiencias primarias se deben a una expresión anormal de linfocitos B con la deficiencia resultante de anticuerpos o de linfocitos T. En el feto en desarrollo, los linfocitos T comienzan a aparecer entre la 8.ª y 10.ª semanas de gestación y se acompañan pronto de linfocitos B (figura 20-3). Pero no suele haber una síntesis apreciable de Ig dirigida por estos linfocitos B durante el desarrollo fetal; la IgG materna comienza a aparecer en el suero fetal en la mitad del segundo trimestre. Mediante un mecanismo de transporte placentario activo, la IgG materna continúa aumentando en el suero fetal y en el momento del nacimiento alcanza una concentración en el suero del cordón del 110% de la del adulto. La IgM, la IgA y la IgE séricas maternas no atraviesan normalmente la placenta. Tras el parto, la IgG materna disminuye por catabolismo en el suero del lactante con una semivida de 3 semanas; no suele detectarse pasados los 6 meses de edad. La síntesis de IgM, IgG, IgA e IgE séricas endógenas del lactante aumenta tras el nacimiento, como se indi-

120

Linfocitos T y B

ca en la figura 20-3. Luego, durante los primeros meses de edad, la IgG sérica del lactante es una suma de la IgG materna (exógena) y la del lactante (endógena). Hay concentraciones menores de IgG a los 3 o 4 meses de edad. Si la síntesis endógena de IgG del lactante se retrasa temporalmente puede aparecer una hipogammaglobulinemia transitoria o fisiológica de la lactancia, como se describe después7. Si hay una infección intrauterina con estímulo antigénico, el feto puede sintetizar una cantidad apreciable de IgM junto a cantidades menores de IgA e IgG antes del parto. Esta IgM es detectable en la sangre del cordón para el diagnóstico serológico de las enfermedades intrauterinas.

DEFICIENCIAS DE ANTICUERPOS (LINFOCITO B) Las deficiencias de anticuerpos, también llamadas inmunodeficiencias humorales, se caracterizan por concentraciones bajas de una o más Ig, un deterioro en las respuestas de anticuerpos frente a varios antígenos o ambas. Esto puede deberse a un defecto intrínseco de la función del linfocito B o un fracaso en la comunicación entre los linfocitos T y B. La

Inmunoglobulinas séricas

100

% de valores del adulto

80

60

40 IgM

IgG

IgE

IgA

Linfocitos T

20

IgG materna transplacentaria

3

6

Edad del feto (meses)

9

Nacimiento

1

2

3

4

6

8

10

12

14

16

Edad del niño (años)

Figura 20-3. Los linfocitos T y B aparecen en los tejidos fetales tan sólo a las 8-12 semanas de desarrollo. Los linfocitos B capaces de iniciar la síntesis de inmunoglobulinas (Ig) G, IgA e IgM están presentes en la 12.a semana de gestación. Se presentan la IgG, la IgA, la IgM y la IgE séricas en forma de porcentajes de los valores normales de adulto en el feto, el niño, el adolescente y el adulto.

Adulto

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

inmunidad celular expresada por la función del linfocito T está intacta. La tabla 20-1 agrupa las deficiencias humorales de anticuerpos en función de los defectos génicos conocidos y aquellos síndromes clínicos bien definidos en los que no se conoce todavía una base genética.

HIPOGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA A X Esta enfermedad fue la primera inmunodeficiencia reconocida y la describió en 1952 Colonel Bruton8. Por ello esta enfermedad se denomina con frecuencia «hipogammaglobulinemia de Bruton». Se debe a un defecto en la proteína transductora de señales conocida como tirosina cinasa de Bruton9. La tirosina cinasa de Bruton transduce señales procedentes del receptor para la Ig del linfocito B y se expresa en los linfocitos B en todos los estadios de desarrollo. Su falta provoca una alteración del desarrollo del linfocito B en el paso de pro-linfocito B a pre-linfocito B. Sólo se afectan los varones, y las mujeres son las portadoras de este defecto congénito10. Durante los primeros meses de vida, los lactantes afectados suelen estar asintomáticos debido a los anticuerpos maternos adquiridos por vía placentaria, que proporcionan inmunidad pasiva. A medida que los anticuerpos maternos se catabolizan con una semivida de 3 a 4 semanas, estos lactantes presentan infecciones recidivantes o crónicas a los 6-12 meses de edad por bacterias virulentas, como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. A pesar de una inmunidad celular (linfocito T) normal, estos niños tienden a sufrir ciertas infecciones víricas, en especial por enterovirus y la poliomielitis asociada a la vacuna viva. Pero no suelen ser susceptibles al sarampión grave ni a las infecciones por hongos. Las más frecuentes son las infec-

ciones respiratorias superiores e inferiores, como la sinusitis, la otitis media y la neumonía. También ocurren la septicemia, la meningitis y las infecciones cutáneas. Como resultado de estas infecciones pueden aparecer bronquiectasias, como tos crónica, aumento de la producción de esputo y radiografías de tórax anormales (figura 20-4A). Estos niños tienen escaso tejido adenoideo, amigdalar y linfático de otro tipo (figura 20-5); los tejidos linfáticos que poseen carecen de células plasmáticas capaces de producir Ig y de la capacidad de formar folículos germinales en respuesta al antígeno (figura 20-4B). En cualquier niño que tenga infecciones recidivantes por bacterias virulentas, debe considerarse el diagnóstico de hipogammaglobulinemia y confirmarse por una reducción acentuada de la IgG, IgA e IgM séricas, así como una reducción de los linfocitos B circulantes. Es posible la supervivencia hasta la vida adulta con un diagnóstico temprano y el tratamiento mensual con gammaglobulinas, acompañado de un tratamiento antibiótico temprano dirigido contra los microorganismos infecciosos.

HIPOGAMMAGLOBULINEMIA AUTOSÓMICA RECESIVA Se han descrito algunos pacientes con hipogammaglobulinemia con una herencia autosómica recesiva. Como se muestra en la tabla 20-1, se han descrito varias mutaciones genéticas que pueden detener el desarrollo del linfocito B en un estadio temprano11. Estos pacientes muestran un fenotipo parecido al de la hipogammaglobulinemia ligada a X y también deben recibir inmunoglobulinas intravenosas mensuales y los antibióticos adecuados para las infecciones.

Clasificación

Defecto genético

Base genética definida Agammaglobulinemia ligada a X (de Bruton) debida a mutación de tirosina cinasa de Bruton (Btk)

Btk

Agammaglobulinemia autosómica recesiva debida a Mutación de región constante de IgM (Cμ) Mutación de molécula de transducción de la señal Ig-α· Mutación de cadena ligera sustituta Mutación de proteína ligadora de linfocito B

IGHM CD79A CD179B BLNK

Síndrome de hipergammaglobulinemia M Ligado a X debido a mutación de miembro 5 de superfamilia de factor de necrosis tumoral (CD154, ligando de CD40) Autosómica recesiva debida a mutación de citidina-desaminasa inducida por la activación

Base genética desconocida Inmunodeficiencia variable común Deficiencia de IgA Deficiencia de subclases de IgG Deficiencia de anticuerpos específicos con inmunoglobulinas normales Hipogammaglobulinemia transitoria de la lactancia Ig, inmunoglobulina.

333

TNFSF5 AICDA

TABLA 20-1 Clasificación de las inmunodeficiencias humorales

334

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

INMUNODEFICIENCIA CON HIPERGAMMAGLOBULINEMIA M Esta enfermedad recesiva ligada a X de los varones, a veces denominada «síndrome de hipergammaglobulinemia M», se caracteriza por una reducción de la IgG y la IgA con una IgM normal o policlonal elevada, con un número normal de linfocitos B (véase tabla 20-1). Las cifras de linfocitos T son también normales, pero están alteradas las interacciones entre los linfocitos T y las células presentadoras de antígeno. En los primeros 2 años de vida, estos pacientes tienen más infecciones respiratorias piógenas recidivantes y también pueden tener neutropenia y enfermedades autoinmunitarias. Tienden a sufrir infecciones

A

A

B Figura 20-4. A. Broncografía que muestra bronquiectasias en el lóbulo inferior izquierdo en un niño mayor con hipogammaglobulinemia. Los síntomas consistían en tos crónica y producción de esputo. El niño fue tratado con antibióticos y reposición de gammaglobulinas. B. Microfotografía de bajo aumento de una biopsia de un ganglio linfático de un niño de 1 año de edad con hipogammaglobulinemia. No es visible ningún ganglio linfático ni se detectan centros germinales. La mayor parte del ganglio es paracorteza, caracterizada por la presencia de vénulas de endotelio alto y un aspecto en «cielo estrellado». No se detectó ninguna célula plasmática productora de inmunoglobulinas en esta sección. (Tinción de hematoxilina y eosina, ×121.) (A, reproducido de Skoner DP, Stillwagen PK, Friedman R, Fireman P: Pediatric Allergy and Immunology. In Zittelli BJ, Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis. New York, Gower, 1987, p. 4.16; con autorización. B, por cortesía del Dr. Ronald Jaffe, Children’s Hospital, Pittsburgh, PA.)

B Figura 20-5. A. Radiografía lateral del cuello que muestra la falta de sombra adenoide en un niño con hipogammaglobulinemia congénita. B. Radiografía lateral del cuello que muestra sombras adenoideas normales en un niño sin inmunodeficiencia. (Reproducido de Skoner DP, Stillwagen PK, Friedman R, Fireman P: Pediatric Allergy and Immunology. In Zittelli BJ, Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis. New York, Gower, 1987, p. 4.16; con autorización.)

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

oportunistas por Pneumocystis y hongos. Esta inmunodeficiencia se debe a una mutación del gen 5 de la superfamilia del factor de necrosis tumoral12. Esta molécula también se llama CD154 o ligando de CD40. Como este defecto molecular del linfocito T impide el cambio de clase de Ig de IgM a IgG, algunos inmunólogos consideran esta enfermedad una inmunodeficiencia combinada T y B. El tratamiento es el mismo que el de la hipogammaglobulinemia ligada a X. Se ha descrito una forma autosómica dominante de hipergammaglobulinemia M (véase tabla 20-1), pero su fisiopatología es idéntica y se afectan las mismas interacciones celulares.

INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMÚN Los pacientes con inmunodeficiencia variable común también presentan infecciones recidivantes (véase tabla 20-1). Hay una variabilidad considerable en la evolución clínica de este síndrome, así como en las concentraciones de IgG, IgA e IgM (que pueden ser en ocasiones incluso normales)13. Este síndrome engloba probablemente un grupo de trastornos diferentes que suelen manifestarse entre los 10 y los 40 años de edad. Puede haber una proliferación linfática generalizada con adenopatías y esplenomegalia. También hay un mayor riesgo de neoplasias malignas digestivas y linfáticas. Aunque se ha descrito un patrón familiar en algunos pacientes, todavía no se ha establecido ningún defecto molecular bien definido. Al contrario que la hipogammaglobulinemia ligada a X, puede haber linfocitos B en la sangre y en los tejidos de los pacientes con una inmunodeficiencia variable común, aunque sean deficientes en los tejidos las células plasmáticas. Además de las infecciones sinopulmonares recidivantes, estos pacientes tienen con frecuencia síntomas digestivos y pueden manifestar una gastroenteropatía. También tienen un mayor número de autoanticuerpos y pueden manifestar síntomas de enfermedad vascular del colágeno. Es útil registrar cualquier deficiencia funcional de los anticuerpos. Se ha descrito una regulación defectuosa del linfocito T en algunos pacientes, pero raramente se observa la expresión clínica de la deficiencia del linfocito T. Está indicado el tratamiento sustitutivo con infusiones intravenosas de inmunoglobulinas y es útil para reducir las infecciones y las complicaciones.

335

terapéutico de antibióticos profilácticos y, si no tiene éxito, la institución de tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas.

DEFICIENCIA SELECTIVA DE INMUNOGLOBULINA A La deficiencia selectiva de inmunoglobulina A es la deficiencia de anticuerpos más frecuente y afecta a 1 de cada 700 sujetos4. Menos del 50% de los sujetos afectados manifiesta infecciones recidivantes, mientras que el resto, a pesar de las deficiencias de la IgA mucosa, secretora y sérica, está asintomático. Estos pacientes suelen tener concentraciones normales de IgG e IgM. La mayoría de los casos es esporádica, pero algunos hermanos pueden manifestar deficiencias de IgA u otras inmunodeficiencias. Las infecciones recidivantes de los senos (figura 20-6) y del oído medio son frecuentes, pero la enfermedad respiratoria inferior es inusual, a no ser que coexista otra forma de inmunodeficiencia, como la deficiencia de la subclase IgG2, con la deficiencia de IgA15. Los pacientes con deficiencia de IgA tienen una mayor incidencia de alergia, diarrea crónica, neoplasias, trastornos vasculares del colágeno y síndromes autoinmunitarios. Aunque la deficiencia de IgA se ha descrito en algunas familias, no se ha encontrado ningún defecto genético. El tratamiento con gammaglobulinas está contraindicado por el riesgo de anafilaxia secundaria a la presencia o desarrollo de anticuerpos frente a la IgA.

HIPOGAMMAGLOBULINEMIA TRANSITORIA DE LA LACTANCIA La hipogammaglobulinemia transitoria de la lactancia es una deficiencia de anticuerpos autolimitada que comienza a los 3 a 6 meses de edad y

DEFICIENCIA DE SUBCLASES DE INMUNOGLOBULINA G La inmunoglobulina G consta de cuatro subclases: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. La subclase IgG4 es responsable del 67% del total de IgG y muestra actividad de anticuerpo frente a la mayoría de los antígenos proteicos, como el tétanos y la difteria. La subclase IgG2 es responsable del 23% de la IgG total y contiene anticuerpos frente a antígenos polisacáridos microbianos, como los antígenos capsulares de S. pneumoniae y H. influenzae. La actividad de los anticuerpos IgG3 supone alrededor del 7% de la IgG total. Los anticuerpos IgG4 (3% del total de IgG) pueden imitar a los anticuerpos IgE en su capacidad de iniciar la liberación de histamina de los basófilos y los mastocitos. Se ha visto que algunos pacientes con infecciones recidivantes y concentraciones normales-bajas de IgG tienen una deficiencia de IgG1, IgG2 o ambas14. Hay controversia respecto a este diagnóstico por las variaciones en la determinación de las subclases de IgG dependiendo de los métodos de laboratorio y la edad y raza de los pacientes. Estos pacientes tienen infecciones recidivantes de la vía respiratoria, pero no suelen tener escasez de tejido linfático. La confirmación en el laboratorio de estas deficiencias de subclases de IgG también exige demostrar una deficiencia funcional de anticuerpos antes de iniciar un programa

Figura 20-6. Sinusitis maxilar en esta proyección radiológica de Waters de un niño con deficiencia de inmunoglobulina A. (Por cortesía del Dr. Gilbert Friday, Childrens’s Hospital, Pittsburgh, PA.)

336

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

suele resolverse espontáneamente a los 24 a 48 meses de edad7. Estos lactantes pueden tener o no una mayor susceptibilidad a las infecciones, y la exploración física puede revelar una escasez de amígdalas y ganglios linfáticos. Pero este no es siempre el caso. La candidiasis oral es infrecuente. Estos lactantes muestran la declinación habitual de Ig transferidas por vía placentaria en los primeros meses de vida, pero no sintetizan IgG hasta mucho más tarde de lo normal. La IgM y la IgA séricas aparecen normalmente y ayudan a distinguir la hipogammaglobulinemia transitoria de la hipogammaglobulinemia ligada a X. Los linfocitos B circulantes son normales o casi en número y distribución, y se ve el timo en la radiografía de tórax. Estos pacientes tienen respuestas de anticuerpos normales a los toxoides diftérico y tetánico, habitualmente antes de que las concentraciones de IgG se normalicen. Los niños prematuros tienden especialmente a padecer este trastorno por sus bajas concentraciones de IgG transplacentaria en el nacimiento (véase figura 20-3). Aunque en ocasiones se usa un tratamiento sustitutivo con gammaglobulinas, es temporal hasta que el trastorno se recupera espontáneamente. Las concentraciones de Ig se normalizan a los 2 a 4 años de edad. Tras la recuperación, no hay recidiva ni prueba de anomalía permanente del sistema inmunitario.

DEFICIENCIA DE ANTICUERPOS ESPECÍFICOS CON INMUNOGLOBULINAS NORMALES Hay un grupo raro de pacientes con infecciones recidivantes y malas respuestas de anticuerpos, sobre todo a antígenos polisacáridos neumocócicos, que tienen concentraciones normales de IgG, IgA, IgM y subclases de IgG. Este síndrome se ha llamado también deficiencia de anticuerpos funcionales16. Estos pacientes suelen tener infecciones sinopulmonares recidivantes y un comportamiento clínico muy parecido al de los pacientes con deficiencias de subclases de IgG. Pero otros inmunólogos clasifican este trastorno como una variante de la inmunodeficiencia variable común. No se ha identificado ningún defecto genético.

INMUNODEFICIENCIA DEL LINFOCITO T Los linfocitos T son componentes esenciales de la respuesta inmunitaria. A través de su actividad citolítica y liberadora de citocinas Th1 (interferón), los linfocitos T aumentan la resistencia innata frente a los microorganismos patógenos intracelulares. Los linfocitos T también interactúan con los linfocitos B y las células presentadoras de antígeno y generan citocinas solubles como la interleucina (IL) 4 y la IL-10 para iniciar y montar respuestas de anticuerpos dependientes de T que contribuyen a la defensa inmunitaria adaptativa contra los microorganismos patógenos extracelulares. Los defectos en el desarrollo del linfocito T pueden dar lugar a la IDCG, un grupo heterogéneo de trastornos graves con infecciones importantes desde el principio de la lactancia. A no ser que reciban células progenitoras o un trasplante de médula ósea, los pacientes con IDCG suelen morir a una edad temprana por infecciones repetidas. Además, hay varios síndromes clínicos en los que hay una alteración de la función del linfocito T pero sin la reducción grave en el desarrollo del linfocito T que se ve en la IDCG.

INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE La inmunodeficiencia combinada grave consiste en un grupo heterogéneo de inmunodeficiencias que presentan un fenotipo clínico e inmunológico especial (cuadro 20-4). Todas las formas de IDCG se caracteri-

zan por un inicio temprano de infecciones bacterianas, víricas o micóticas graves y recidivantes en la lactancia17. Estas infecciones son la neumonitis intersticial, la diarrea crónica y la candidiasis persistente (figura 20-7). Es frecuente la neumonía debida a Pneumocystis carinii, citomegalovirus o bacterias virulentas, y el timo suele faltar en la radiografía de tórax (figura 20-8). Son frecuentes las amígdalas y ganglios linfáticos hipoplásicos, como el timo displásico o ausente (figura 20-9). También son frecuentes las manifestaciones cutáneas, con eritrodermia generalizada o erupción eccematoide frecuentes. Estos exantemas pueden ser una manifestación de la enfermedad de injerto contra hospedador debido a la transferencia transplacentaria de linfocitos T maternos alorreactivos. Las infecciones recidivantes que sólo responden parcialmente al tratamiento antibiótico retrasan o detienen a menudo el crecimiento. Los resultados del laboratorio muestran una linfopenia en la sangre periférica con un número reducido de linfocitos T CD3+ circulantes. Las Ig séricas (IgG, IgA, IgM) son muy bajas. La respuesta proliferativa en el laboratorio a la fitohemaglutinina es muy baja o nula. Las observaciones fenotípicas y de laboratorio de la IDCG se resumen en el cuadro 20-4. Como se muestra en la tabla 20-2, la IDCG se debe a diferentes mutaciones génicas que manifiestan proteínas o deficiencias enzimáticas únicas. La tabla 20-2 agrupa estas variantes de la IDCG en función de la presencia de linfocitos T o B o de defectos en el metabolismo de las purinas.

INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE CON REDUCCIÓN DE LINFOCITOS T Y PRESENCIA DE LINFOCITOS B La inmunodeficiencia combinada grave ligada a X es la forma más común de IDCG, con una incidencia calculada de 1:150.000 nacimientos. Esta enfermedad ligada a X se caracteriza por la falta de linfocitos T

CUADRO 20-4

Características fenotípicas clínicas y de laboratorio de la inmunodeficiencia combinada grave Características clínicas Presentación en épocas tempranas de la vida (primeros 4 a 6 meses) Infecciones respiratorias graves (neumonía intersticial) Diarrea prolongada Retraso del crecimiento Candidiasis persistente (candidiasis oral) Exantema, eritrodermia Antecedente familiar positivo (ligado a X, consanguinidad de los padres) Características de laboratorio Linfopenia (recuento absoluto de linfocitos <2000/μl) Número reducido (<1500/μl) de linfocitos T CD3+ en la circulación Concentraciones muy bajas a indetectables de inmunoglobulinas séricas* Respuesta proliferativa en el laboratorio de muy baja a nula, a mitógenos (como fitohemaglutinina)

*Las concentraciones séricas de la inmunoglobulina G pueden ser normales al principio por el paso transplacentario de inmunoglobulina G materna.

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

337

A

Figura 20-8. Radiografía de tórax de un lactante con una inmunodeficiencia combinada grave. Obsérvese la falta de sombra tímica y los infiltrados pulmonares bilaterales. Las suturas indican la zona de la biopsia pulmonar, que demostró la presencia de Pneumocystis carinii.

B

A

C Figura 20-7. Dermatitis diseminada por Candida albicans en el tronco (A), la boca (B) y las uñas (C) de un niño con inmunodeficiencia combinada grave. Obsérvese el aspecto distrófico de las uñas.

B Figura 20-9. Aspecto histológico del timo normal (A), comparado con el del timo displásico encontrado en la inmunodeficiencia combinada grave (B). Obsérvese la falta de lobulación y de diferenciación corticomedular normal, el menor número de linfocitos y la falta de corpúsculos de Hassall en el timo en la inmunodeficiencia combinada grave.

338

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

y linfocitos citolíticos naturales con conservación de linfocitos B. La enfermedad se debe a una mutación del gen que codifica la cadena gamma común del receptor de la IL-2 (IL-2Rγc, γc) localizado en el cromosoma X en Xq 12-13.118. Este defecto afecta no sólo al receptor de la IL-2, sino también a los receptores de la IL-4, la IL-7, la IL-9, la IL15 y la IL-21. Este fenotipo parece ser una compleja asociación de todas estas vías de receptores citocínicos. Algunas mutaciones en estas vías pueden reducir pero no abolir completamente las señales de las citocinas, lo que puede dar lugar a una presentación clínica atípica. La inmunodeficiencia combinada grave debida a una deficiencia de Jak-3 es indistinguible desde el punto de vista clínico e inmunológico de la IDCG-X excepto por su patrón autosómico recesivo de herencia19. Jak-3 es una tirosina cinasa citoplasmática que se asocia a γc en todos los receptores de citocinas que contienen γc y media la transducción de señales a través de IL-2R, IL-4R e IL-7R y otras diversas IL. El gen Jak3 se localiza en el cromosoma 19. Otra forma autosómica dominante de IDCG se debe a una deficiencia de IL-/7R20. Las mutaciones que reducen la expresión de IL-7R dan lugar a un bloqueo temprano en el desarrollo del linfocito T con una conservación del desarrollo de los linfocitos B y citolíticos espontáneos. Se han descrito dos pacientes con IDCG en los que la enfermedad se asociaba a una falta completa de la proteína CD54, una fosfatasa que modula la transmisión de señales a través del complejo TCR/CD321,22. La deficiencia de la tirosina cinasa intracelular ZAP-70 también da lugar a una variante de la IDCG23.

INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE CON REDUCCIÓN DE LINFOCITOS T Y DE LINFOCITOS B En los seres humanos, el segundo fenotipo más común de IDCG se caracteriza por una falta completa de linfocitos T y B en la sangre periférica. Un subgrupo de estos pacientes tiene defectos en las regiones de reconocimiento del antígeno de las Ig y los receptores del linfocito T, que se denominan segmentos génicos variables/diversidad/unión. Este proceso de reconocimiento se inicia cuando las proteínas RAG1 y RAG2 reconocen señales procedentes de los segmentos génicos variables/diversidad/unión. Un subgrupo de pacientes con IDCG tiene mutaciones en los genes RAG1 o RAG224. Un segundo subgrupo tiene una mutación en el gen Artemis, que participa en la fase tardía de la recombinación de los segmentos variables/diversidad/ unión25. Además de una susceptibilidad especial a las infecciones, típica de la IDCV, los pacientes con el síndrome de Omenn presentan una eritrodermia exudativa, una hepatoesplenomegalia, diarrea, hipoproteinemia y eosinofilia26. El síndrome de Omenn tiene una herencia autosómica recesiva y puede expresar mutaciones en los genes RAG1 y RAG2. La deficiencia de adenosina-desaminasa (ADA), que se hereda como rasgo autosómico recesivo, da lugar a una variante de la IDCG27. La ADA es una enzima que convierte la adenosina en inosina y la desoxiadenosina en desoxinosina (figura 20-10). La deficiencia de ADA da lugar a la acumulación intracelular de desoxinosina y de sus metabolitos fosforilados, que son tóxicos para los precursores linfáticos. Esto lleva a una deficiencia de linfocitos T y B con las consecuencias resultantes de la IDCG. La deficiencia parcial de ADA puede dar lugar a una presentación clínica menos grave de la IDCG con síntomas de inicio tardío después de la lactancia. El gen ADA se sitúa en el cromosoma 20. Una deficiencia de la enzima nucleósido-fosforilasa (PNP) heredada en forma de rasgo autosómico recesivo también puede causar una variante de la IDCG28. La deficiencia de PNP da lugar a la acumulación de metabolitos de la desoxiguanina fosforilados que inhiben la síntesis

de ADN. La deficiencia de PNP es especialmente lesiva para el desarrollo del linfocito T, lo que se manifiesta en forma de una linfopenia T progresiva; esto es responsable de la expresión clínica de este fenotipo de la IDCG. El gen PNP se sitúa en el cromosoma 20.

OTRAS INMUNODEFICIENCIAS DEL LINFOCITO T Síndrome (anomalía) de DiGeorge El síndrome de DiGeorge se caracteriza por linfocitos T deficientes con linfocitos B e IgG, IgA e IgM séricas normales o casi normales. Esta deficiencia pura del linfocito T se debe a un desarrollo anormal de la tercera y cuarta bolsas branquiales durante la embriogenia y manifiesta una hipoplasia tímica29. Como las glándulas paratiroides y el sistema cardiovascular también derivan de las mismas bolsas branquiales, estos pacientes manifiestan a menudo signos de tetania hipocalcémica, convulsiones y cardiopatías congénitas en los primeros días de vida. Las anomalías asociadas pueden ser la atresia esofágica, el hipotiroidismo y la cara inusual (figura 20-11). Debido a estas múltiples anomalías se ha propuesto que este trastorno se denomine anomalía de DiGeorge; puede ser un defecto de campo politípico de causas diversas que afecta a las células de la porción cefálica de la cresta neural. Este síndrome también se llama CATCH22 (defecto Cardíaco, cara Anormal; hipoplasia Tímica, paladar hendido (del inglés Cleft), Hipocalcemia, cromosoma 22). Los pacientes con este trastorno deben someterse a un estudio de una monosomía del cromosoma 22q11 mediante hibridación in situ fluorescente (FISH). El timo proporciona el microambiente adecuado para que el tejido linfático madure en linfocitos T funcionales. Con un timo defectuoso no se produce el desarrollo normal del linfocito T y la inmunodeficiencia T se manifiesta en forma de infección abrumadora por hongos o virus en un pequeño subgrupo de estos pacientes. El defecto del linfocito T puede ser transitorio y resolverse espontáneamente. Estos lactantes se han tratado con éxito mediante implantes de timo fetal28.

Síndrome de Wiskott-Aldrich El síndrome de Wiskott-Aldrich es una enfermedad recesiva ligada a X caracterizada por eccema y trombocitopenia con petequias cutáneas (figura 20-12). Las infecciones recidivantes suelen empezar en la lactancia. El defecto inmunitario más frecuentemente comunicado es la incapacidad para formar anticuerpos frente a antígenos independientes del linfocito T, antígenos polisacáridos capsulares bacterianos, pero algunos pacientes también manifiestan una reducción progresiva de las respuestas del linfocito T. El gen defectuoso responsable, llamado WASP, codifica una proteína implicada en la reorganización citoesquelética en las células hematopoyéticas30. El único tratamiento curativo es el trasplante de médula ósea.

Ataxia-telangiectasia La ataxia telangiectasia es un síndrome multisistémico con telangiectasias, ataxia progresiva e inmunodeficiencia variable. La mayoría de los pacientes presenta telangiectasias oculares (figura 20-13) y ataxia cerebelosa durante los primeros 6 años de vida. Esta inmunodeficiencia progresiva y variable suele tener una función deprimida del linfocito T. Se han publicado también deficiencias de IgG, IgA y las subclases de IgG. Son bastante frecuentes las sinusitis y las infecciones pulmonares. Estos pacientes, como los pacientes con otras inmunodeficiencias, tienen una elevada incidencia de neoplasias. Esta enferme-

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

dad se debe a una mutación del gen ATM, que codifica una proteína grande que participa en la reparación del ADN roto y controla el ciclo celular y la apoptosis celular31.

339

Desoxi ATP

Desoxi GMP

Desoxi AMP y AMP

Candidiasis mucocutánea crónica

IMP

GMP y desoxi GMP

Inosina

Guanosina

ADA

La candidiasis mucocutánea crónica se caracteriza por infecciones superficiales, persistentes y recidivantes por cándidas en las mucosas, la piel y las uñas (figura 20-14). A menudo se asocia una endocrinopatía, y las variantes de este síndrome pueden ser el hipoparatiroidismo y la poliendocrinopatía. Esta enfermedad puede ser esporádica o familiar, y la edad de inicio de los síntomas varía. Las anomalías inmunológicas son la falta de hipersensibilidad cutánea tardía a Candida y la falta de producción de linfocinas por los linfocitos T estimulados con Candida. Los recuentos de linfocitos T y B y las Ig séricas y los anticuerpos funcionales parecen normales. El tratamiento prolongado con antimicóticos como ketoconazol, administrados por vía oral, ha mejorado espectacularmente los síntomas y reducido la morbilidad (figura 20-15).

Desoxiadenosina y adenosina

PNP

PNP

Hipoxantina

Guanina

Xantina

Ácido úrico

ENFERMEDADES POR DEFICIENCIAS DE NEUTRÓFILOS Los neutrófilos maduran en la médula ósea a partir de la célula progenitora mielocítica en unos 14 días, período en que tiene lugar su diferenciación y proliferación. Los neutrófilos maduros contienen gránulos en su citoplasma y circulan en el compartimiento vascular durante 6 a 8 horas. La adhesión al endotelio vascular y la diapedesis de los neutrófilos hacia las zonas de inflamación están facilitadas por varias moléculas de adhesión del leucocito, que se clasifican en integrinas y selectinas. Como parte del sistema inmunitario innato, los neutrófilos tienen actividad fagocitaria y bactericida. La función deficiente o defectuosa del neutrófilo dará lugar a una susceptibilidad mayor a infecciones recidi-

Figura 20-10. Pasos en la vía catabólica de las purinas. Una forma de inmunodeficiencia combinada grave se asocia a un defecto de adenosina-desaminasa (ADA), que cataliza la conversión de adenosina en inosina y desoxiadenosina en desoxinosina. En la deficiencia de nucleósido purina-fosforilasa (PNP), la enzima PNP que cataliza la conversión de inosina en hipoxantina y de guanosina en guanina (y sus derivados desoxi) falta o es anormal. AMP, monofosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; GMP, monofosfato de guanosina; GTP, trifosfato de guanosina; IMP, monofosfato de inosina.

TABLA 20-2 Características genéticas e inmunológicas de algunas inmunodeficiencias combinadas graves (IDCG) Linfocitos circulantes Enfermedad

Defecto genético

Herencia

T

B

NK

IDCG con reducción de linfocitos T y linfocitos B presentes IDCG ligada a X IL2RG Deficiencia de Jak-3 Jak-3 Deficiencia de IL-7R IL7RA Deficiencia de CD45 CD45 ZAP-70 deficiencia de ZAP70 Deficiencia de CD25 IL2RA

LX AR AR AR AR AR

↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓ (↓↓ CD8) ↓

N/↑ N/↑ N/↑ ↑ N N

↓↓ ↓↓ N ↓ N N

IDCG con reducción de linfocitos T y de linfocitos B Disgenesia reticular ? Deficiencia de RAG, IDCG T–B– RAG1, RAG2 Síndrome de Omenn RAG1, RAG2 Sensible a radiación, IDCG T–B– Artemis

AR AR AR AR

↓↓ ↓↓ ↓/N ↓↓

↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓

↓↓ N N/↑ N

Deficiencia de metabolismo de las purinas Deficiencia de adenosina-desaminasa Deficiencia de nucleósido-fosforilasa

AR AR

↓↓ ↓↓

↓ ↓/N

↓ ↓/N

ADA PNP

AR, autosómica recesiva; N, normal; NK, citolítico natural; LX, ligada a X; ↑, aumentado; ↓↓, reducido.

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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

vantes y graves por bacterias y hongos, especialmente por microorganismos inusuales o localizaciones infrecuentes con formación de abscesos. Las infecciones víricas no suelen aumentar en estos pacientes. Las enfermedades por deficiencias del neutrófilo pueden clasificarse en dos grupos: 1) trastornos cuantitativos con neutropenia y 2) trastornos funcionales con fracaso de actividades metabólicas específicas (cuadro 20-5). Se describen con detalle varias de estas deficiencias del neutrófilo.

DEFICIENCIA DEL NEUTRÓFILO CON NEUTROPENIA

edad en el 50% y a los 6 meses en el 90%. Sus manifestaciones son la onfalitis, los abscesos cutáneos y hepáticos y las infecciones respiratorias. La neutropenia crónica (menos de 200 neutrófilos por microlitro) se debe a una parada en la maduración del granulocito en la médula ósea en la fase de promielocito o mielocito con patrones de herencia variables. Algunos de estos pacientes tienen mutaciones en el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y también manifiestan un mayor riesgo de desarrollo de leucemia mielocítica aguda32. Se ha visto que otro grupo de estos pacientes tiene mutaciones en el gen que codifica la elastasa del neutrófilo33. El tratamiento con G-CSF biotecnológica ha mejorado la evolución de algunos de estos pacientes, con reducciones de las infecciones y cierto aumento de la esperanza de vida.

Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann) Los pacientes con neutropenia congénita grave son un grupo heterogéneo de lactantes con neutropenia cuyas infecciones empiezan al mes de

Neutropenia cíclica La neutropenia cíclica suele heredarse en forma de rasgo autosómico dominante con reducciones cíclicas de los neutrófilos así como de todas

Figura 20-11. Imágenes frontal (A) y lateral (B) de las características faciales de un niño con síndrome de DiGeorge. Obsérvense la micrognatia, el hipertelorismo, la malformación de los pabellones auriculares y la cicatriz de toracotomía en la línea media por la reparación de un defecto cardíaco congénito. C. Microfotografía de una adenoide resecada de un niño con un defecto aislado del linfocito T asociado a un síndrome de DiGeorge. Los folículos linfáticos están bien formados, con porciones claras y oscuras y un manto alrededor de células pequeñas. Pero la paracorteza entre los folículos está casi desprovista de linfocitos T. Hay células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas. Este tejido linfático es una imagen en espejo de la mostrada en la figura 20-4B. (Tinción de hematoxilina y eosina, ×121). (A y B, reproducidos de Skoner DP, Stillwagen PK, Friedman R, Fireman P: Pediatric Allergy and Immunology. In Zittelli BJ, Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis. New York, Gower, 1987, p. 4.18; con autorización. C, por cortesía de Dr. Ronald Jaffe, Children’s Hospital, Pittsburgh, PA.)

A

B

C

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

las líneas hematopoyéticas. Los ciclos de neutropenia acentuada (menos de 200/μl) aparecen cada 3-4 semanas aproximadamente y duran de 3 a 10 días. Las úlceras orales, la gingivitis, la faringitis, la amigdalitis y los abscesos cutáneos son comunes y empiezan al principio de la infancia. La gingivitis puede dar lugar a la pérdida de los dientes. Durante los períodos de neutropenia, la médula ósea mostrará una parada de la maduración en el estadio de mielocito. En todos los pacientes estudiados se ha encontrado una mutación en los genes de la elastasa del neutrófilo33. El tratamiento con G-CSF mejora los recuentos de neutrófilos y ha mejorado el pronóstico de estos pacientes.

Síndrome con verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatesis (WHIM) Se trata de un síndrome congénito autosómico con neutropenia crónica acentuada; pero durante las infecciones los recuentos de neutrófilos pueden aumentar. Al contrario que otros síndromes neutropénicos congénitos, la médula ósea muestra una hipercelularidad mieloide en todos los estadios de diferenciación. Las verrugas, la hipogammaglobulinemia, las infecciones y la mielocatesis (síndrome WHIM) se asocian con frecuencia a este trastorno34. Se ha demostrado que el tratamiento con G-CSF y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos reduce las infecciones, mejora las concentraciones de gammaglobulinas y moviliza a los neutrófilos maduros de la médula ósea.

Neutropenia inmunitaria La neutropenia inmunitaria es un síndrome raro causado por la destrucción de neutrófilos o sus precursores por autoanticuerpos séricos o linfocitos T sensibilizados en la médula ósea. La neutropenia autoinmunitaria puede ser primaria o secundaria a otras enfermedades inmunitarias como el lupus eritematoso sistémico, las infecciones víricas (virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, VIH), la leucemia o la enfermedad de Hodgkin35. Los recuentos de neutrófilos son inferiores a 1.500/μl, pero

Figura 20-12. Niño con síndrome de Wiskott-Aldrich. Las erupciones cutáneas en el tronco y en la cara son eccematosas y pruriginosas y no siempre parecidas a las de la dermatitis atópica que se distribuye en las flexuras. Muchos de estos pacientes tienen trombocitopenia, lo que da lugar a petequias de distribución e intensidad variables.

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mayores de 500/μl. Los pacientes presentan infecciones cutáneas, infecciones respiratorias recidivantes y, en ocasiones, neumonía. A pesar de los bajos recuentos de neutrófilos, algunos pacientes pueden no manifestar ninguna susceptibilidad especial a las infecciones. Los recuentos de neutrófilos pueden aumentar durante la infección y la médula ósea es normal o hipocelular. Se han encontrado anticuerpos frente a varios antígenos del neutrófilo. El pronóstico de la neutropenia autoinmunitaria primaria es bueno porque suele ser autolimitado y se resuelve en varios años. El tratamiento de las infecciones graves incluye ahora G-CSF así como antibióticos. La neutropenia autoinmunitaria secundaria responde mejor al tratamiento dirigido a la enfermedad subyacente. La neutropenia neonatal autoinmunitaria es una forma de neutropenia inmunitaria en la que hay una transferencia transplacentaria de anticuerpos IgG maternos dirigidos contra un receptor de Ig (FcγRIIIb) que causa la destrucción de los neutrófilos neonatales. Este síndrome aparece en lactantes por lo demás normales de madres aparentemente normales. Pueden aparecer la onfalitis, la celulitis y la neumonía, pero muchos lactantes no manifiestan infecciones. La neutropenia mejorará con el catabolismo de los anticuerpos maternos, pero puede durar hasta 6 meses.

TRASTORNOS POR LA ALTERACIÓN DE LA FUNCIÓN DEL NEUTRÓFILO Enfermedad granulomatosa crónica La enfermedad granulomatosa crónica es una enfermedad con una base genética heterogénea causada por defectos en la forma reducida de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato-oxidasa, la enzima responsable del estallido respiratorio del fagocito y de la generación de superóxido. La frecuencia de la enfermedad granulomatosa crónica en EE.UU. se calcula en 1:100.000. El genotipo más común en las dos terceras partes de los pacientes está ligado a X, y en el resto es autosómico recesivo. Se producen infecciones recidivantes y crónicas con formación de gra-

Figura 20-13. Telangiectasias esclerales típicas de la ataxiatelangiectasia. Otras observaciones características de esta enfermedad son la ataxia cerebelosa y la inmunidad variable del linfocito T y B. (Reproducido de Skoner DP, Stillwagen PK, Friedman R, Fireman P: Pediatric Allergy and Immunology. In Zittelli BJ, Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis. New York, Gower, 1987, p. 4.19; con autorización.)

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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

nulomas en la piel, los pulmones, los ganglios linfáticos, el hígado, el aparato digestivo y la vía genitourinaria. Los microorganismos infecciosos más comunes son Staphylococcus aureus, cepacia de Burkholder, Serratia marcescens y especies de Nocardia y Aspergillus. El diagnóstico de la enfermedad granulomatosa crónica se hace midiendo directamente la producción de superóxido, quimioluminiscencia, reducción de nitroazul de tetrazolio u oxidación de dihidrorrodamina. Debe buscarse en todos los casos el defecto genético preciso para el asesoramiento genético y el pronóstico, porque las formas autosómicas tienen mejor pronóstico que las ligadas a X36. Trimetroprima/sulfametoxazol profiláctico reduce la frecuencia de infecciones importantes, en especial de infecciones estafilocócicas cutáneas. En un estudio multicéntrico controlado con placebo se ha demostrado que interferón-γ reduce el número y gravedad de las infecciones en la enfermedad granulomatosa crónica en un 70%. Muchos médicos también incluyen la profilaxis con itraconazol junto a los otros dos fármacos. El trasplante de médula ósea se ha realizado con éxito, pero las complicaciones del trasplante limitan este tratamiento a unos pocos pacientes seleccionados con una histocompatibilidad adecuada con la médula ósea del donante.

Deficiencia de mieloperoxidasa La deficiencia de mieloperoxidasa es un rasgo autosómico recesivo y el trastorno primario del fagocito más común. Los estudios de laboratorio han demostrado que los neutrófilos con una deficiencia de peroxidasa tienen una actividad microbicida mucho menor que los neutrófilos normales; pero las infecciones recidivantes y graves debidas a la deficiencia de mieloperoxidasa son raras excepto si se asocia a la diabetes.

Deficiencias de la adhesión del leucocito La adhesión del leucocito al endotelio, otros leucocitos y a los microorganismos es crítica para las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Diferentes familias de moléculas de adhesión facilitan este proceso, que es esencial para la expresión de la inflamación como lucha contra la infección.

A A

B B Figura 20-14. Afectación mucocutánea difusa por Candida albicans en un paciente con candidiasis mucocutánea crónica. Casi siempre hay lesiones en la mucosa oral (A) y los lechos ungueales (B) que son recalcitrantes al tratamiento con antimicóticos tópicos y sistémicos.

Figura 20-15. Paciente con candidiasis mucocutánea crónica antes (A) y después (B) del tratamiento con ketoconazol por vía oral. (Reproducido de Skoner DP, Stillwagen PK, Friedman R, Fireman P: Pediatric Allergy and Immunology. In Zittelli BJ, Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis. New York, Gower, 1987, p. 4.18; con autorización.)

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

La deficiencia de la adhesión del leucocito (DAL) del tipo I es una enfermedad autosómica recesiva con un fenotipo grave y moderado37. El fenotipo grave manifiesta una separación tardía del ombligo y una onfalitis, una gingivitis grave y una periodontitis con una pérdida asociada de la dentición. Las infecciones recidivantes de la piel, las vías respiratorias superior e inferior y las zonas rectales suelen deberse a S. aureus o bacilos gramnegativos. Las infecciones responden mal al tratamiento, aunque sea evidente una leucocitosis en la sangre periférica (715.000/μl). Hay una peor curación de las infecciones y de las heridas traumáticas o quirúrgicas. En el fenotipo grave hay menos de un 1% de expresión normal de CD18 (integrina β2) en los neutrófilos. El fenotipo moderado de DAL 1 tiene un 1%-30% de expresión normal de CD18 con menos infecciones graves. Estos pacientes viven más y tienen una separación del cordón umbilical normal. Pero manifestarán una cicatrización tardía de las heridas, enfermedad periodontal y leucocitosis persistente. En este momento, el trasplante de médula ósea es el único tratamiento definitivo cuando el tratamiento antibiótico y la profilaxis antibiótica son inadecuados. La deficiencia de la adhesión del leucocito del tipo 2 es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva muy rara que se caracteriza por una separación tardía del cordón umbilical y escasa formación de pus; leucocitosis, e infecciones de la piel, los pulmones y las encías. También hay retraso mental y estatura corta. Pero al contrario que la DAL 1, la frecuencia y gravedad de las infecciones mejoran con la edad. Estos pacientes tienen una deficiencia de proteínas fucosiladas, que actúan como ligandos para las selectinas endoteliales que median la adhesión de los neutrófilos a lo largo de las vénulas poscapilares38. La deficiencia de adhesión del leucocito del tipo 3 con expresión deficiente de la selectina E se ha descrito en una paciente. La evolución clínica de esta paciente es análoga a la de la DAL 1, excepto en que esta paciente tiene leucopenia ligera. La DAL 4 con deficiencia de la actividad de la enzima Rho GTP-asa se ha descrito en un varón. La susceptibilidad especial a las infecciones es parecida a la de la DAL 1, excepto porque la quimiotaxis y la producción de superóxido están reducidas. El paciente mejoró tras un trasplante de médula ósea.

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CUADRO 20-5

Enfermedades por deficiencias del neutrófilo Trastornos cuantitativos: neutropenia Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostsmann) Neutropenia cíclica Síndrome con verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexis (WHIM) Neutropenia inmunitaria Trastornos funcionales Enfermedad granulomatosa crónica Defectos en forma reducida de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato-oxidasa Deficiencia de la adhesión del leucocito Síndrome de Chédiak-Higashi Síndrome de la hipergammaglobulinemia E (de Job)

reducción de la quimiotaxis de los leucocitos en las pruebas de laboratorio, pero el mecanismo patogénico de este síndrome es desconocido.

DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO Las deficiencias del complemento son raras, pero no reconocer una deficiencia del complemento puede llevar a consecuencias graves para el paciente. El sistema del complemento participa en los sistemas inmu-

Síndrome de Chédiak-Higashi El síndrome de Chédiak-Higashi es una enfermedad autosómica recesiva rara peligrosa para la vida caracterizada por albinismo oculocutáneo, infecciones piógenas frecuentes y neutropenia. La enfermedad se asocia a una mutación en el gen del tráfico lisosómico (LYST)39. Se ven gránulos azurófilos gigantes formados por la fusión de los gránulos primarios en el citoplasma de los neutrófilos, los eosinófilos y los basófilos. La quimiotaxis de los neutrófilos está reducida, la fagocitosis es normal, pero la actividad microbicida está reducida. Se han descrito neuropatía progresiva, convulsiones y retraso mental. En ocasiones, este síndrome puede progresar a la hemofagocitosis con fiebre, citopenia, hepatoesplenomegalia y linfadenopatía. Sin un trasplante de médula ósea, este trastorno puede empeorar y conducir a la muerte39.

Síndrome de hipergammaglobulinemia E e infecciones recidivantes El síndrome de la hipergammaglobulinemia E, o síndrome de Job, es una rara enfermedad autosómica en la que los pacientes tienen infecciones recidivantes en la piel y la vía respiratoria con eccema, concentraciones altas de IgE, eosinofilia y anomalía faciales con hipertelorismo, prognatismo y características faciales toscas40 (figura 20-16). Son especialmente comunes las infecciones estafilocócicas cutáneas recidivantes así como la neumonía estafilocócica con abscesos pulmonares y formación de neumatoceles (figura 20-17). Se ha descrito que estos pacientes tienen una

Figura 20-16. Características faciales toscas de una niña con un síndrome de hipergammaglobulinemia E (izquierda). Su hermana (derecha) tiene una deficiencia de inmunoglobulina A. Aunque estos síndromes son diferentes, en este caso ilustra la frecuencia con que se observan inmunodeficiencias en familiares de los pacientes con deficiencia de inmunoglobulina A. (Reproducido de Skoner DP, Stillwagen PK, Friedman R, Fireman P: Pediatric Allergy and Immunology. In Zittelli BJ, Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis. New York, Gower, 1987, p. 4.19; con autorización.)

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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

nitario innato y adaptativo en la defensa del hospedador frente a las infecciones bacterianas y algunas víricas, en la eliminación de restos celulares y moleculares, como los mediadores de la inflamación inmunitaria, y en la amplificación de las respuestas inmunitarias específicas. Hay tres vías separadas para activar la cascada del complemento. Como se muestra en la figura 20-18, cada vía está activada por una fase de reconocimiento. El reconocimiento que activa la vía clásica está mediado por anticuerpos IgM e IgG de la respuesta inmunitaria adaptativa. Estos anticuerpos se unen y activan a las enzimas del primer componente del complemento (C1), que es un complejo de tres subunidades, C1q, C1r y C1s. C1 activado escinde después a los componentes cuarto (C4) y segundo (C2) del complemento. C4 y C2 se asocian en una enzima que escinde el componente más abundante del complemento, C3, que a su vez activa la cascada del complemento. La activación de la vía alternativa se resume en la figura 20-18, que muestra la amplificación de la escisión adicional de C3 por dos proteínas, los factores B y D. La tercera y segunda vías de activación son parte del sistema inmunitario innato. La unión de la lectina a la manosa de la superficie de las bacterias es la fase de reconocimiento de la tercera vía. Las actividades enzimáticas de las dos proteínas, proteínas asociadas a la unión a manosa (MASP1 y MASP2), amplifica esta vía. Los fragmentos resultantes de la escisión de C3 (C3a y C3b) median muchos aspectos de la inflamación. C3b puede participar en la escisión de la siguiente proteína de esta cascada, C5. Cuando esto ocurre se activan las proteínas restantes, C6, C7, C8 y, finalmente, C9. La activación de estos componentes del complemento favorece la adherencia y el reconocimiento de

partículas de fagocitos, la contracción del músculo liso, la permeabilidad vascular, la desgranulación del mastocito y del basófilo, la quimiotaxis y otros efectos proinflamatorios. Como se muestra en la tabla 20-3, las deficiencias genéticas del sistema del complemento se caracterizan por cuatro patrones de síntomas clínicos: 1) susceptibilidad aumentada a las infecciones; 2) manifestaciones reumáticas; 3) anemia hemolítica, y 4) angioedema41. Los pacientes con una deficiencia de C3 sufren infecciones repetidas por bacterias encapsuladas como S. pneumoniae y H. influenzae42. Es un rasgo autosómico recesivo, y los sujetos heterocigóticos son asintomáticos. Algunos pacientes con deficiencia de C3 también manifiestan enfermedades por inmunocomplejos como el lupus eritematoso sistémico. Las deficiencias de las proteínas del complemento C5, C6, C7, C8 y C9 se asocian a una mayor susceptibilidad a las infecciones por neisserias, meningitis meningocócia, meningococemia y enfermedades invasoras por gonococos43. Las deficiencias de los compo-

Clásica C1 qrs MASP2

C4 C2

MBP

C3

C5

C6

C7

C8

B MASP1

C3b Asa de D retroalimentación

Alternativa

Reconocimiento-amplificación

Foco

Ataque de membrana

Control de regulación

Figura 20-18. Cascada del complemento. C, componente del complemento; MBP, proteína básica de la mielina.

TABLA 20-3 Deficiencias genéticas del sistema del complemento Presentación clínica

Deficiencia genética

Infección recidivante Bacterias encapsuladas piógenas

C3, factor I, CD11b/18

Especies de Neisseria Figura 20-17. Neumatocele claramente definido en el pulmón derecho de un paciente con un síndrome de hipergammaglobulinemia E. Este tipo de lesión se asocia con frecuencia a la neumonía por Streptococcus aureus. (Reproducido de Skoner DP, Stillwagen PK, Friedman R, Fireman P: Pediatric Allergy and Immunology. In Zittelli BJ, Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis. New York, Gower, 1987, p. 4.10; con autorización.)

C5, C6, C7, C8 properdina

Reumatológica

C1q, C1r, C1s, C2, C4, factor H (nefritis)

Anemia hemolítica

CD59, PIG-A (adquirido)

Angioedema

Inhibidor de C1

PIG-A, fosfatidilinositol glucano clase A.

C9

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

nentes de activación de la vía clásica C1, C2 y C4 se asocian al lupus y otras enfermedades reumatológicas.

TRASTORNOS DE LA BARRERA MUCOSA Y CUTÁNEA Las mucosas y la piel son barreras cruciales para evitar la entrada de microorganismos y antígenos al organismo. A los mecanismos de defensa mucosos respiratorios y digestivos del hospedador colaboran los anticuerpos secretores (sobre todo IgA) en la faringe, los bronquios y los intestinos. Además, otros factores como la lisocima salival, las enzimas intestinales y la tos forzada ayudan a eliminar microorganismos patógenos.

SÍNDROME DEL CILIO DISFUNCIONAL Llamado inicialmente síndrome de Kartagener, el síndrome del cilio disfuncional se caracteriza por un transporte mucociliar defectuoso y la tríada de sinusitis crónica, bronquiectasias y transposición visceral (figura 20-19), aunque esta última no es universal. Algunos pacientes son infértiles, con espermatozoos con escasa movilidad. La disfunción ciliar impide la eliminación del moco y produce los siguientes: inicio temprano de rinorrea crónica, otitis media crónica, pólipos nasales,

Figura 20-19. Dextrocardia y transposición de los órganos abdominales en un paciente con un síndrome de Kartagener y síndrome de cilio disfuncional. El movimiento ciliar anormal se considera el resultado de una rotación inadecuada durante la embriogenia. (Reproducido de Skoner DP, Stillwagen PK, Friedman R, Fireman P: Pediatric Allergy and Immunology. In Zittelli BJ, Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis. New York, Gower, 1987, p. 4.23; con autorización.)

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sinusitis crónica con senos opacos en la radiografía, tos crónica productiva, bronquiectasias y acropaquias. El análisis con microscopio electrónico de los cilios obtenidos en una biopsia de la mucosa nasal o traqueobronquial (figura 20-20) o el análisis de la movilidad de los espermatozoides demuestran la anomalía. El tratamiento con antibióticos sirve de apoyo.

DIAGNÓSTICO En todos los casos de inmunodeficiencia son necesarias pruebas de laboratorio para confirmar el diagnóstico. Si se sospecha una inmunodeficiencia de linfocitos T o B, las pruebas de laboratorio iniciales (véase figura 20-20) son un recuento sanguíneo completo y diferencial y un recuento de plaquetas y una medida de la IgG, la IgM y la IgA séricas. El recuento sanguíneo completo establece la anemia, la trombocitopenia o la neutropenia. La linfopenia (menor de 1500 células/ml) hace pensar en una inmunodeficiencia T. Las concentraciones séricas de Ig, así como los recuentos de linfocitos, deben interpretarse con atención teniendo en cuenta las variaciones relacionadas con la edad. En los niños mayores y en los adultos, una concentración de IgG menor de 300 mg/dl indica una deficiencia significativa de Ig. Si las pruebas de cribado son normales puede excluirse la mayoría de las inmunodeficiencias B. Pero si la anamnesis es muy sospechosa deben hacerse más pruebas avanzadas. En los sujetos vacunados pueden usarse los títulos de anticuerpos frente a antígenos del tétanos, la difteria, la rubéola, la poliomielitis, H. influenzae o S. pneumoniae para evaluar la función de la IgG. En pacientes no vacunados los títulos de anticuerpos deben obtenerse antes y 4 semanas después de la vacunación del tétanos u otras enfermedades. Una respuesta inadecuada (aumento del título menor de cuatro veces) indica una deficiencia de anticuerpos, sea cual sea la concentración de Ig. Los pacientes con inmunodeficiencia nunca deben recibir vacunas con microorganismos vivos (atenuados) porque pueden ser incapaces de inactivarlos. Todos los seres humanos, excepto los lactantes y los sujetos con sangre del tipo AB, tienen isohemaglutininas IgM (anticuerpos anti-A, anti-B o ambos). Estos anticuerpos faltan de forma selectiva en ciertas inmunodeficiencias (p. ej., síndrome de Wiskott-Aldrich). Las determinaciones de las subclases de IgG están indicadas si las concentraciones de IgG son normales o casi normales pero la función de los anticuerpos es deficiente. Estas determinaciones deben hacerse también en la deficiencia sintomática selectiva de IgA, ya que hay una deficiencia de la subclase IgG2 en algunos de estos casos. Si las infecciones locales son intensas, pueden medirse las concentraciones de IgA secretora (p. ej., en lágrimas o saliva). Si las concentraciones de Ig son bajas, deben contarse los linfocitos B. Lo normal es que el 5%-10% de los linfocitos de la sangre periférica tenga Ig en su membrana. Las faltas aisladas de IgE son raras y no tienen gran importancia clínica. Las concentraciones de IgE son altas en los trastornos quimiotácticos, las inmunodeficiencias parciales del linfocito T, las enfermedades alérgicas y el parasitismo. La presencia de linfopenia es indicativa de una inmunodeficiencia T; pero puede no haber siempre una linfopenia. La falta de la sombra tímica en una radiografía de tórax en el período neonatal indica una deficiencia del linfocito T, sobre todo antes del inicio de infecciones u otros factores estresantes que encogen el timo. La prueba cutánea de hipersensibilidad retardada con Candida es útil para detectar deficiencias de linfocitos T pasados los 2 a 3 años de edad. En la evaluación avanzada de las inmunodeficiencias celulares es fundamental contar los linfocitos T (tabla 20-4). La mayoría de los laboratorios usa diversos antisueros monoclonales que reaccionan con receptores de superficie del linfocito T, lo que permite contar subpo-

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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

blaciones de linfocitos T mediante la clasificación automatizada de células activadas por fluorescencia. Los anticuerpos monoclonales frente al CD8 definen los linfocitos T supresores/citotóxicos y los anticuerpos monoclonales frente al CD4 los linfocitos T cooperadores/inductores. La relación entre linfocitos T cooperadores y supresores, que suele ser de alrededor de 2:1, puede estar invertida en el sida de forma característica, lo que proporciona información diagnóstica valiosa. Los anti-

A

cuerpos monoclonales también identifican a los linfocitos T activados, los linfocitos citolíticos naturales y otros receptores del linfocito T. Otras pruebas «avanzadas» útiles miden la proliferación del linfocito cuando se cultivan en presencia de mitógenos (p. ej., fitohemaglutinina, concavalina A, leucocitos alógenos irradiados) o antígenos (p. ej., tétanos, Candida) frente a los cuales se ha expuesto previamente el paciente. Las inmunodeficiencias de linfocitos T manifiestan respuestas proliferati-

B

Figura 20-20. A. Microfotografía electrónica de cilios de un paciente con síndrome del cilio disfuncional. Obsérvese la falta de brazos de dineína en los dobletes externos. B. Cilios normales con brazos de dineína. (Reproducido de Skoner DP, Stillwagen PK, Friedman R, Fireman P: Pediatric Allergy and Immunology. In Zittelli BJ, Davis HW [eds]: Atlas of Pediatric Diagnosis. New York, Gower, 1987, p. 4.23; con autorización.)

TABLA 20-4 Pruebas de laboratorio para el diagnóstico de las inmunodeficiencias de linfocitos T y B Pruebas de cribado

Pruebas avanzadas

Deficiencia de linfocitos B

Concentraciones séricas de IgG, IgM e IgA Ac preexistentes (p. ej., poliomielitis, rubéola, tétanos, difteria, isohemaglutininas)

Recuento de linfocitos B (CD19) Radiografía lateral del cuello para ver el tamaño de los adenoides Respuestas de Ac a vacunas, como toxoide tetánico, poliomielitis muerta, polisacárido neumocócico

Deficiencia de linfocitos T

Recuento y forma de leucocitos Tamaño del timo en la radiografía de tórax

Subgrupos de linfocitos T: CD3, CD4, CD8, CD40, CD16 Respuestas proliferativas a mitógenos, antígenos, células alógenas Análisis de citocinas (p. ej., IL-2)

Pruebas cutáneas retardadas (p. ej., especies de Candida, especies de Trychophyton, toxoide tetánico)

Pruebas serológicas de VIH Ac, anticuerpos; Ig, inmunoglobulinas.

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

vas pobres. También disponemos de pruebas para evaluar la producción de citocinas tras estímulos con mitógenos o antígenos. En algunas formas de inmunodeficiencias T, las enzimas de la vía de las purinas, ADA o PNP son deficientes y pueden medirse. Puede estar indicada la biopsia de un ganglio linfático en presencia de una linfadenopatía o para excluir una neoplasia maligna. Finalmente, la biopsia de la piel, el hígado o el timo puede tener valor en ciertos pacientes. Las pruebas de las deficiencias de los fagocitos o el complemento (tabla 20-5) están indicadas en los pacientes con anamnesis convincentes de infecciones repetidas que tienen una función normal de los linfocitos T y B. Además del recuento de leucocitos total y diferencial en la sangre, el cribado inicial debe incluir la determinación de las concentraciones de IgE y una prueba del nitroazul de tetrazolio. Las pruebas avanzadas son la tinción especial de los granulocitos; la biopsia de la médula ósea, y los análisis cuantitativos de la mieloperoxidasa, la fosfatasa alcalina y la esterasa. Otras pruebas especializadas para definir defectos fagocíticos son el análisis de productos de oxidación del granulocito, como el superóxido por quimioluminiscencia, y la movilización del granulocito. Las deficiencias de la adhesión del leucocito (p. ej., CD18, CD15) se miden por citometría de flujo. El cribado de las anomalías del complemento se hace midiendo la actividad total (CH50). Sus valores bajos pueden seguirse de la medida de los componentes individuales del complemento. Los análisis de las actividades opsonizadora, quimiotáctica o bactericida del suero también pueden medir la función del complemento.

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO TRATAMIENTOS SUSTITUTIVOS El reconocimiento de la inmunodeficiencia como causa de las infecciones repetidas del paciente indica la puesta en marcha de un programa terapéutico que no sólo invertirá la evolución clínica de la infección actual, sino que además evitará la susceptibilidad especial del paciente a futuras infecciones. Como se señala en la tabla 20-6, este abordaje exige disponer de intervenciones o sustancias terapéuticas que corrijan, sustituyan o modulen la inmunodeficiencia del hospedador. Las primeras de tales sustancias terapéuticas fueron las gammaglobulinas, reunidas a partir de sueros humanos con actividad de anticuerpos. En 1953, Colonel Bruton demostró que la gammaglobulina intramuscular men-

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sual reducía la frecuencia y gravedad de las infecciones bacterianas asociadas a la deficiencia de anticuerpos funcionales8. El desarrollo de gammaglobulinas para su administración intravenosa es otra dimensión del tratamiento sustitutivo, ya que podían administrarse cantidades mucho mayores de IgG. Los pacientes con una deficiencia aislada de IgA sérica que no se acompaña de deficiencias de subclases de IgG ni de anticuerpos funcionales no deben recibir tratamiento con gammaglobulinas. Están contraindicadas en el tratamiento de la deficiencia aislada de IgA, ya que varios casos de anafilaxia tras la administración de gammaglobulinas se atribuyeron a anticuerpos IgE frente a cantidades mínimas de IgA presentes en el preparado de IgG.

TRATAMIENTOS RECONSTITUYENTES Trasplantes El desarrollo del trasplante de médula ósea ha dado la oportunidad de reconstituir deficiencias inmunitarias en ciertos pacientes con deficiencias graves de linfocitos T. El uso de este tipo de técnica ha sido muy útil para la reconstitución de pacientes con IDCG cuando se dispone de un hermano o de células de un banco de donantes que sean compatibles. Como las deficiencias de linfocitos T y B de los pacientes con IDCG suprimen en gran medida la reacción de rechazo del injerto, suele haber pocas necesidades de inmunodepresión antes o después del trasplante de médula ósea. El uso de médulas óseas con diferencias en la histocompatibilidad da lugar a una reacción mortal de injerto contra hospedador en el receptor con IDCG, a no ser que los linfocitos T maduros se eliminen de las células de la médula ósea del donante mediante técnicas de separación con lecitina o anticuerpos monoclonales. El uso de estos preparados de médula ósea desprovistos de linfocitos T ha dado a los médicos la opción de usar a progenitores o hermanos con un haplotipo idéntico al del paciente con IDCG como donantes. Las células progenitoras obtenidas de sangre de cordón también se han usado para la reconstitución. El uso de implantes tímicos o hepáticos fetales para el tratamiento de la IDCG ya no se recomienda. Pero los implantes fetales tímicos han reconstituido con éxito los sistemas inmunitarios de los pacientes con síndrome de DiGeorge. El uso de la reposición enzimática con fuentes naturales de ADA o PNP para estas deficiencias ha obtenido un beneficio clínico limitado, pero ha proporcionado la base para futuros intentos con la tecnología del ADN recombinante.

TABLA 20-5 Pruebas de laboratorio para la detección de deficiencias fagocitarias y del complemento

Deficiencia fagocitaria

Pruebas de cribado

Pruebas avanzadas

Recuento diferencial de leucocitos y forma de neutrófilos Prueba de nitroazul de tetrazolio u otras pruebas de actividad oxidativa del neutrófilo Concentración de inmunoglobulina E

Citometría de flujo (D18, CD15) Mieloperoxidasa

Deficiencia del complemento Actividad total (CH50) Concentraciones de C3 y C4

C, componente del complemento.

Análisis de citocinas (interferón-γ) Biopsia de médula ósea Concentraciones de C2, C4, C5, C6 Opsonización

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BIBLIOGRAFÍA

Genoterapia La identificación y clonación de genes específicos implicados en la patogenia de ciertas inmunodeficiencias ha hecho posible la iniciación de una nueva era de posibles reconstituciones génicas. El gen de la ADA se ha clonado e insertado a través de un vector vírico en linfocitos T maduros con un éxito limitado. El uso de células progenitoras hematopoyéticas de la sangre del cordón ha proporcionado algunos resultados prometedores preliminares utilizando un vector retrovírico que contiene ADNcγc44.

TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS El tratamiento complementario con interferón ha mejorado la evolución clínica de los pacientes con una enfermedad granulomatosa crónica. Otras citocinas, como los factores de crecimiento de linfocitos y granulocitos y las IL, han proporcionado sustancias terapéuticas adicionales para las inmunodeficiencias. El uso prudente de los antibióticos sigue desempeñando una función importante en el tratamiento de los pacientes con infecciones recidivantes debidas a inmunodeficiencias. Los antibióticos deben usarse en dosis máximas para revertir los procesos infecciosos agudos o recidivantes. Además, los antibióticos profilácticos merecen a veces la atención de estudios clínicos para evitar infecciones.

TABLA 20-6 Programas para el tratamiento de varias inmunodeficiencias Tipo de tratamiento

Inmunodeficiencia

Reconstitución Trasplante de médula ósea Timo Genoterapia

IDCG Síndrome de DiGeorge IDCG (experimental)

Reposición Gammaglobulinas intravenosas Hipogammaglobulinemia con deficiencia de IgG Enzimas (ADA, PNP) Deficiencias de subclases, de anticuerpos funcionales y de ADA y PNP Complementario Citocinas

Interferón

Enfermedad granulomatosa crónica, neutropenia

Antimicrobianos

Antivíricos Antimicóticos Antibióticos

Sida Candidiasis mucocutánea crónica Inmunodeficiencia con infecciones bacterianas graves

ADA, adenosina-desaminasa; IDCG, inmunodeficiencia combinada grave; Ig, inmunoglobulina; PNP, nucleósido-fosforilasa.

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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

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Christopher S. Baliga y William T. Shearer

21 VIH/sida

En la segunda mitad del siglo XX parecía que la medicina había ganado la batalla en la guerra contra las enfermedades infecciosas. Con la ayuda de los antibióticos y las vacunas se habían eliminado en gran medida infecciones como la viruela y la tuberculosis en las naciones industrializadas. Un brote de neumonías por Pneumocystis carinii en varones homosexuales previamente sanos en Los Ángeles y, posteriormente, la ciudad de Nueva York en el verano de 1981 precedió a la llegada de una nueva arremetida microbiana. En 1982 tenía un nombre, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o sida, y en 1983 se identificó el virus causal, el virus de la inmunodeficiencia humana, VIH. Más de 20 años después el mundo sigue luchando por dominar a esta moderna epidemia.

EPIDEMIOLOGÍA PERSPECTIVA GLOBAL A finales de 2002, 42 millones de personas vivían con VIH/sida y de ellos, 3 millones eran niños (figura 21-1). Cinco millones de personas se infectaron en 2002 y 3,1 millones fallecieron de sida el mismo año.

Europa oriental Europa occidental y Asia central 1,2 millones Norteamérica 570.000 980.000 Asia oriental y Pacífico Norte de África 1,2 millones Caribe y Oriente Medio Sur y sudeste 440.000 550.000 asiático África 6 millones Latinoamérica subsahariana Australia 1,5 millones 29,4 millones y Nueva Zelanda 15.000

Total: 42 millones

Figura 21-1. Distribución global de adultos y niños que se calcula que vivían con infecciones por el VIH a finales de 2002. (Modificado del Programa de las Naciones Unidas sobre el VIH/sida.)

Aunque ciertas regiones del globo se han afectado más que otras por la epidemia del VIH/sida, ninguna ha sido respetada. El África subsahariana tenía 29,4 millones de personas viviendo con VIH/sida en 2002, lo que da una prevalencia en adultos del 8,8%. Norteamérica, en comparación, tenía 980.000 sujetos infectados, lo que da una prevalencia en adultos del 0,6%. A comienzos de 2003 se habían producido 28 millones de muertes debidas al sida desde el inicio de la epidemia. Las estimaciones actuales establecen que 14.000 sujetos nuevos se infectan cada día. La prevalencia en adultos supera el 20% en siete países africanos subsaharianos, y Botsuana tiene la cifra más alta, con un 38,8%. Sudáfrica, con 5 millones de ciudadanos infectados, tiene la mayor población infectada por el VIH del mundo. India se sitúa en segundo lugar con casi 4 millones de sujetos infectados1.

PERSPECTIVA EN EE.UU. A finales de 2001 había 506.154 casos comunicados de VIH/sida en EE.UU., con una prevalencia estimada de 900.00 sujetos infectados. Las cifras de pacientes con sida por 100.000 habitantes eran mayores en Nueva York (39,3/100.000) y menores en Dakota del Norte (0,5/100.000) (tabla 21-1). En una comparación de ciudades, Washington DC tenía la prevalencia más alta de sida, con un 152,1/100.000, seguida de Nueva York (65,9/100.000) y Miami (53,8/100.000). Se calcula que todos los años se producen 40.000 casos nuevos de infección por el VIH en EE.UU. Los pacientes varones suponen el 60%

TABLA 21-1 Principales cinco estados de EE.UU./Commonwealths en cuanto a la prevalencia de sida en 2001 Estado/Commonwealth

Prevalencia de sida

1. Nueva York

39,3/100.000

2. Maryland

34,6/100.000

3. Puerto Rico

32,3/100.000

4. Florida

31,3/100.000

5. Delaware

31,1/100.000

351

352

VIH/SIDA

de las nuevas infecciones, y el porcentaje de mujeres infectadas aumenta cada año. El 42% de los sujetos recién infectados son varones que tienen relaciones sexuales con otros varones (VRSV), mientras que la transmisión heterosexual y por consumo de drogas por vía intravenosa suponen el 33% y el 25%, respectivamente (figura 21-2). Desde una perspectiva racial, los afroamericanos soportan la mayor parte de las infecciones nuevas, responsables del 54% de los casos nuevos a pesar de constituir sólo el 12% de la población estadounidense. Los blancos y los hispanos suponen el 26% y el 19% de las nuevas infecciones, respectivamente (figura 21-3). El patrón de infección difiere espectacularmente entre los sexos. En las mujeres, el 75% de los casos nuevos de VIH proceden de la transmisión heterosexual, y el consumo de drogas por vía intravenosa supone el 25%. De las mujeres recién infectadas, el 64% son afroamericanas, el 18% hispanas y el 18% blancas. En los varones el patrón morboso difiere: los varones que tienen relaciones sexuales con varones suponen el 60% de los casos nuevos, y la transmisión heterosexual y el consumo de drogas por vía intravenosa constituyen el 15% y el 25%, respectivamente. El 50% de los pacientes varones nuevos son afroamericanos, el 20% hispanos y el 30% blancos. Las minorías, sobre

todo varones afroamericanos que tienen relaciones sexuales con varones, forman el mayor grupo de infecciones nuevas por el VIH. Los éxitos iniciales en el control de la propagación del VIH en EE.UU. han vacilado en los últimos años. La incidencia de casos nuevos de sida en afroamericanos e hispanos se ha estabilizado e incluso ha empezado a aumentar (figura 21-4). La incidencia de sida varía entre la comunidad VRSV y en los heterosexuales comienza a aumentar lentamente (figuras 21-5 y 21-6), lo que indica la necesidad de renovar esfuerzos para controlar la propagación del VIH2.

MODO DE TRANSMISIÓN Las tres formas de adquirir el VIH son la sexual, la perinatal y la parenteral (tabla 21-2). Un estadio avanzado de la enfermedad, un recuento bajo de linfocitos CD4+ y una carga de VIH alta se correlacionan positivamente con el riesgo de transmisión del VIH3. Por ejemplo, en un caso de transmisión sexual, cuanto mayor sea la carga vírica en la persona de origen, mayor es el riesgo de infección a su pareja.

Infecciones nuevas por VIH en EE.UU. en 2001

Incidencia del sida en EE.UU.: 1990-2001

30.000

Blancos Afroamericanos Hispanos Asiáticos/islas del Pacífico Nativos estadounidenses

VRSV Transmisión heterosexual UDI

Casos nuevos

25.000 20.000 15.000 10.000 5000 VRSV, varones que tienen relaciones sexuales con otros varones UDI, usuarios de drogas por vía intravenosa

Figura 21-2. Vía de infección de las infecciones nuevas por VIH en EE.UU. en 2001.

0 1990

1992

1994

1996 Año

1998

2000

Figura 21-4. Incidencia del sida en EE.UU. por raza de 1990 a 2001.

Distribución racial de infecciones nuevas por VIH en 2001

Incidencia del sida en mujeres estadounidenses: 1990-2001

8000

UDI Contacto heterosexual

Afroamericanos Blancos Hispanos

Casos nuevos

7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 1990

1992

1994

1996 Año

1998

2000

UDI, usuarias de drogas por vía intravenosa

Figura 21-3. Distribución racial de infecciones nuevas por VIH en EE.UU. en 2001.

Figura 21-5. Incidencia del sida en mujeres estadounidenses por vía de infección de 1990 a 2001.

VIH/SIDA

Transmisión sexual La transmisión sexual, responsable del 75% de las infecciones, es con diferencia la vía más común de infección en todo el mundo1. El receptor de una relación sexual penetrante tiene en general el mayor riesgo de infectarse4. La relación sexual anal tiene más probabilidad de propagar el virus que la vaginal, y la oral tiene las menores posibilidades de hacerlo5. La presencia de una enfermedad de transmisión sexual concomitante, en especial de tipo ulceroso como el herpes simple y la sífilis, también aumenta el riesgo de infección por el VIH6. En EE.UU., la transmisión homosexual es todavía el modo de transmisión más común, aunque la transmisión heterosexual está aumentando2.

Transmisión perinatal En la población pediátrica, la transmisión perinatal representa el modo más común de infección por el VIH. Hay tres posibles oportunidades para que se produzca la infección perinatal: dentro del útero, durante el parto y después del parto/lactancia.

Incidencia del sida en varones estadounidenses: 1990-2001

35.000

VRSV UDI Contacto heterosexual

Casos nuevos

30.000 25.000

353

Los hijos de madres infectadas por el VIH que no siguen tratamiento antirretrovírico tienen una probabilidad de alrededor del 25% de contraer el VIH durante la gestación o el parto7,8. Se cree que la mayoría de estos casos ocurre poco después del parto o en su transcurso, aunque varios estudios han mostrado frecuencias mayores de aborto espontáneo y baja fertilidad en las poblaciones infectadas por el VIH9,10. Esto indica que el VIH puede alterar desfavorablemente el ambiente intrauterino o infectar mortalmente al feto durante la gestación. Estas infecciones intrauterinas representan probablemente el paso del virus al principio de la gestación. La transmisión durante el parto se define en la clínica como la negatividad de las pruebas diagnósticas del VIH en las primeras 48 horas de vida con positivización posterior de las pruebas11. Estos casos representan alrededor de la mitad de los casos de transmisión perinatal del VIH y se deben a la exposición fetal a la sangre materna y las secreciones cervicales y vaginales durante el parto. Algunos estudios indican que el modo de entrada del virus puede ser la deglución de líquidos infectados por el VIH por parte del feto mientras atraviesa el conducto del parto o la exposición de las mucosas fetales12. El resto de las infecciones perinatales se produce a través de la leche materna. La lactancia materna proporcionada por una madre infectada por el VIH aumenta otro 15%-29% el riesgo de infección por el VIH para el niño13. Los factores que influyen positivamente en la transmisión a través de la lactancia materna son la carga vírica de la madre, el síndrome retrovírico agudo de la madre, la duración de la lactancia materna y la prematuridad del niño14. Se ha encontrado VIH en la leche sin células15. También se sabe que la leche materna contiene macrófagos y linfocitos que podrían estar infectados por el VIH.

20.000

Transmisión parenteral

15.000 10.000 5000 0 1990

1992

1994

1996 Año

1998

2000

VRSV, varones que tienen relaciones sexuales con otros varones UDI, usuarios de drogas por vía intravenosa

Figura 21-6. Incidencia del sida en varones estadounidenses por vía de infección de 1990 a 2001.

TABLA 21-2 Modos globales de transmisión del VIH Modo de transmisión

Casos (%)

Sexual Relación sexual vaginal Relación sexual anal

70-80 60-70 5-10

Perinatal Durante el parto Tras el parto

5-10 2,5-5 2,5-5

Parenteral Consumo de drogas intravenosas Transfusiones sanguíneas

8-15 5-10 3-5

La transmisión parenteral, o inoculación directa del VIH en el cuerpo del hospedador, es el segundo modo más frecuente de transmisión del VIH. El consumo de drogas por vía intravenosa, la transfusión de sangre o hemoderivados, las agujas reutilizadas o mal esterilizadas y los pinchazos en profesionales sanitarios son ejemplos de transmisión parenteral. En muchas zonas del mundo, el consumo de drogas por vía intravenosa es responsable de una gran proporción, si no la mayoría, de los casos recién infectados. La epidemia de VIH en Europa oriental y federación Rusa, por ejemplo, se está viendo salpicada de brotes importantes entre la población que consume drogas por vía intravenosa. Las cifras oficiales rusas implican al consumo de drogas por vía intravenosa en el 90% de sus casos nuevos de VIH/sida. Los estudios de prevalencia en partes del sur y sudeste de Asia muestran que el 50% de los consumidores de drogas por vía intravenosa está infectado por el VIH1. El 36% de los casos acumulados de sida en EE.UU. se ha atribuido al consumo de drogas por vía intravenosa2. Las agujas/cánulas mal limpiadas o reutilizadas han provocado epidemias de infecciones hospitalarias de VIH en Rusia, China y muchos países en desarrollo. Los productos sanguíneos contaminados han dado lugar a numerosos brotes en todo el mundo. El ejemplo rumano es especialmente trágico: se infectaron más de 8.000 niños por transfusiones en su mayor parte innecesarias de sangre contaminada por el VIH16.

PRESENTACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO La evolución natural de la infección por el VIH comprende tres estadios: un síndrome retrovírico agudo, una fase asintomática y una fase sintomática que precede a la progresión hacia el sida.

354

VIH/SIDA

SÍNDROME RETROVÍRICO AGUDO Tras la exposición al VIH, a un período de incubación de días a 6 semanas le sigue un período de cargas víricas altas y el desarrollo de una respuesta inmunitaria frente al VIH. Este estadio se caracteriza con una enfermedad vírica inespecífica que dura una media de 14 días. La mayoría de los pacientes busca atención médica para su enfermedad; pero como sus síntomas son algo genéricos, es frecuente un diagnóstico erróneo. Las manifestaciones clínicas típicas se enumeran en el cuadro 21-117. Cualquier paciente con el antecedente de conducta de alto riesgo o exposición al VIH que presente estos síntomas debe estudiarse en busca del VIH. Hay que señalar que el análisis de inmunoadsorción ligado a enzimas para el diagnóstico del VIH no reacciona hasta después de esta fase aguda, habitualmente 22 a 27 días después de la inyección. En el caso de sospecha de seroconversión, las pruebas de detección de ARN o ADN del VIH son la prueba diagnóstica de elección, aunque pueden hacerse análisis del antígeno p24, menos sensibles, o cultivos víricos, que llevan más tiempo.

FASE ASINTOMÁTICA Y SÍNDROME PREVIO AL SIDA Se trata de un período de replicación activa del VIH con la pérdida resultante de los linfocitos T CD4+, que son los que dirigen el reperto-

CUADRO 21-1

Manifestaciones clínicas de la infección aguda por el VIH Síntomas Fiebre Astenia Pérdida de peso Exantema Cefalea Dolor faríngeo Mialgias Artralgias fugaces Náuseas Vómitos Diarrea

rio de las respuestas inmunitarias18. El organismo es capaz de producir un número enorme de linfocitos T CD4+, que controlan la infección un tiempo variable19. Un sujeto no tratado tarda una media de 8 a 10 años en progresar desde la infección inicial al sida20. En la duración de la latencia clínica influyen la edad (los niños pequeños muestran la progresión más rápida y los adolescentes tienen un período asintomático más largo que los adultos) y el nivel de viremia del VIH tras la enfermedad por seroconversión aguda, el punto de equilibrio vírico. Un punto de equilibrio mayor se correlaciona positivamente con un período más corto de latencia clínica21. Al principio los sujetos infectados no notan que tienen el VIH. Aunque se encuentran bien, son contagiosos y pueden transmitir la enfermedad a terceros. Sin tratamiento, este período se caracteriza de forma casi invariable por una reducción del recuento de linfocitos T CD4+ y un aumento incesante del VIH en la sangre. A medida que la enfermedad progresa aparece un pre sida. Se caracteriza por una linfadenopatía generalizada persistente en el 30%-60% de los pacientes, astenia, fiebre, sudoración nocturna, diarrea y pérdida de peso. Las manifestaciones mucocutáneas se hacen más frecuentes, como las infecciones cutáneas micóticas, las úlceras aftosas, el herpes simple recidivante, el molusco contagioso (figura 21-7), los condilomas acuminados (figura 21-8), la psoriasis, las erupciones inducidas por fármacos y la dermatitis seborreica. Las infecciones bacterianas recidivantes se hacen más comunes a medida que se reducen las respuestas de anticuerpos, a pesar de un aumento policlonal de las inmunoglobulinas. Una enfermedad bacteriana en particular, la tuberculosis, se ha convertido en sinónimo de la infección por el VIH en muchos países. También puede aparecer una trombocitopenia a medida que las plaquetas son destruidas en un proceso autoinmunitario. Estos trastornos ilustran la regulación alterada creciente del sistema inmunitario. A medida que el número de linfocitos T CD4+ se reduce progresivamente, aparecen otras enfermedades más graves, como la angiomatosis bacilar, la candidiasis oral, la candidiasis vulvovaginal, la displasia cervical, el carcinoma in situ, la fiebre o la diarrea de más de 1 mes, la leucoplaquia vellosa oral (figura 21-9), el herpes zóster recidivante o en múltiples dermatomas (figura 21-10), la púrpura trombocitopénica idiopática, la listeriosis, la enfermedad inflamatoria pélvica, la neuropatía periférica y la toxoplasmosis (figura 21-11)22. En los niños, los

Signos Linfadenopatía dolorosa Faringitis Manifestaciones de meningitis aséptica Úlceras orales o genitales Exantema morbiliforme o maculopapular no pruriginoso en la cara y el tronco Pruebas de laboratorio Trombocitopenia Leucopenia Aumento de enzimas hepáticas ADN o ARN del VIH positivo por reacción en cadena de la polimerasa Antígeno p24 Cultivo del virus

Figura 21-7. Múltiples nódulos cutáneos y palpebrales del molusco contagioso. (Por cortesía de Richard Allen Lewis, MD, MS, Baylor College of Medicine, Houston, TX.)

VIH/SIDA

355

problemas pueden ser la anemia, la neutropenia o la trombocitopenia de más de 1 mes; la meningitis, la neumonía o la septicemia bacteriana; la candidiasis orofaríngea de más de 2 meses de duración en niños mayores de 6 meses; la miocardiopatía; la infección por citomegalovirus (CMV) antes del primer mes de edad; la diarrea recidivante o crónica; la hepatitis; la estomatitis recidivante por herpes simple; la bron-

quitis, la neumonitis o la esofagitis por virus del herpes simple (VHS) con inicio antes del 1 mes de edad; el herpes zóster; el leiomiosarcoma; la neumonía intersticial linfoide o el complejo de la hiperplasia linfática pulmonar; la nefropatía; la nocardiasis; la fiebre persistente de más de 1 mes; la toxoplasmosis con inicio antes del primer mes de edad, y la varicela diseminada23.

Figura 21-8. Múltiples pápulas hiperqueratósicas verrucosas de condilomas acuminados a lo largo del dorso del pene. (Por cortesía de la American Academy of Dermatology, Schaumburg, IL.)

Figura 21-10. Numerosas costras en una distribución en múltiples dermatomas del herpes zóster con una placa psoriásica. (Por cortesía de la American Academy of Dermatology, Schaumburg, IL.)

Figura 21-9. Placa adherente blanca de leucoplaquia vellosa oral localizada de forma característica a lo largo del borde lateral de la lengua. (Por cortesía de Bruce Carter, DDS, Texas Children’s Hospital, Houston, TX; Edina Moylett, MD, Baylor College of Medicine, Houston, TX, y el Journal of Allergy and Clinical Immunology.)

Figura 21-11. Necrosis central aguda y edema neuroepitelial en la retinitis toxoplásmica. (Por cortesía de Richard Allen, Lewis, MD, MS, Baylor College of Medicine, Houston, TX.)

356

VIH/SIDA

CUADRO 21-2

Enfermedades definidoras del sida Candidiasis del esófago, los bronquios, la tráquea o los pulmones (véase figura 21-12) Cáncer cervical invasor Coccidiomicosis, diseminada o extrapulmonar Criptococosis extrapulmonar (p. ej., meningitis) Criptosporidosis intestinal crónica (más de 1 mes de duración) Enfermedad por citomegalovirus del cualquier órgano excepto el hígado, el bazo o los ganglios linfáticos (véase figura 21-13) Retinitis por citomegalovirus con pérdida de la visión (véase figura 21-14) Encefalopatía relacionada con el VIH Herpes simple: úlcera(s) crónica (más de 1 mes de duración) o bronquitis, neumonitis o esofagitis Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar Isosporiasis intestinal crónicas (más de 1 mes de duración) Sarcoma de Kaposi (véase figura 21-15) Linfoma de Burkitt Linfoma no hodgkiniano (inmunoblástico) Linfoma primario del encéfalo Mycobacterium avium complejo o Mycobacterium kandasii diseminado o extrapulmonar (véase figura 21-16) Mycobacterium tuberculosis, cualquier zona Otras especies de Mycobacterium, infección diseminada o extrapulmonar Neumonía por Pneumocystis carinii (véanse figuras 21-17 y 21-18) Neumonía recidivante Leucoencefalopatía multifocal progresiva Septicemia recidivante por salmonela Toxoplasmosis encefálica Síndrome de emaciación por el VIH

Figura 21-12. Numerosas hifas de Candida infiltrando el epitelio esofágico. (Por cortesía de Edwina Popek, DO, Baylor college of Medicine, Houston, TX.)

SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA El síndrome de la inmunodeficiencia adquirida es un estadio avanzado de infección por el VIH que se caracteriza por recuentos de linfocitos T CD4+ menores de 200 células por mililitro y ciertas enfermedades definidoras, como las enumeradas en el cuadro 21-2 y mostradas en las figuras 21-12 a 21-1820,21. La infección por el VIH puede dañar también directamente varios sistemas orgánicos como el corazón, el encéfalo, los riñones y las retinas (figura 21-19). Sin tratamiento, la mayoría de

Figura 21-13. Cuerpos de inclusión característicos en «ojo de lechuza» de la neumonitis por citomegalovirus con hemorragia en los espacios alveolares. (Por cortesía de Edwina Popek, DO, Baylor College of Medicine, Houston, TX.)

Figura 21-14. Patrón clásico de retinitis por citomegalovirus con retinitis necrosante aguda en la principal, márgenes en expansión, algunas hemorragias superficiales y una zona lúcida central de tejido destruido. (Por cortesía de Richard Allen Lewis, MD, MS, Baylor College of Medicine, Houston, TX.)

VIH/SIDA

357

Figura 21-17. Radiografía de tórax que muestra infiltrados difusos bilaterales de predominio en el lóbulo inferior. El lavado broncoalveolar confirmó el diagnóstico de neumonía por Pneumocystis carinii. (Por cortesía de Richard Hamill, MD, Baylor College of Medicine, Houston, TX.) Figura 21-15. Múltiples nódulos del sarcoma de Kaposi en un patrón folicular a lo largo de la pared torácica. (Por cortesía de la American Academy of Dermatology, Schaumburg, IL.)

Figura 21-16. Infección por Mycobacterium avium complejo del hígado que muestra un granuloma y cambios grasos y pérdida de la arquitectura normal en el parénquima hepático. (Por cortesía de Edwina Popek, DO, Baylor College of Medicine, Houston, TX.)

Figura 21-18. Numerosos quistes de Pneumocystis carinii visibles en los espacios alveolares. (Por cortesía de Edwina Popek, DO, Baylor College of Medicine, Houston, TX.)

VIH/SIDA

los pacientes presentará sida 8-10 años después de la infección y fallecerá 1,3 años después de la aparición del sida24,25.

DIAGNÓSTICO En un paciente con una anamnesis y observaciones clínicas compatibles debe confirmarse el diagnóstico de infección por el VIH. Disponemos de varias pruebas diagnósticas (cuadro 21-3). En la mayoría de los casos la prueba de elección es el análisis de inmunoadsorción ligado a enzimas, que es simple y rápido. Esta prueba mide la presencia de anticuerpos frente a la cubierta del VIH en el suero de los pacientes. Como prueba de cribado, los análisis de inmunoadsorción ligados a enzimas se diseñan para tener una sensibilidad alta a expensas de la especificidad. Esto significa que están sesgados para detectar falsos positivos en lugar de falsos negativos. Para confirmar el diagnóstico se ordena un inmunoanálisis Western blot en busca de anticuerpos en el suero frente a la cubierta. La mayoría de los pacientes muestra una seroconversión; es decir, presenta anticuerpos mensurables frente al VIH 6-8 semanas después de la infección, y el 90% a los 3 meses (figura 21-20). En los casos de sospecha de infección aguda o en lactantes de madres infectadas por el VIH se usan otras pruebas para apoyar el diagnóstico

de VIH. Se usan ampliamente análisis de reacción en cadena de la polimerasa que detectan ADN o ARN del VIH. La reacción en cadena de la polimerasa es un análisis muy sensible y específico de detección del VIH. Otros análisis más antiguos que todavía se emplean, pero tienen una menor sensibilidad y son complicados de usar, son los análisis de detección del antígeno p24 vírico y los cultivos víricos26.

FISIOPATOLOGÍA ETIOLOGÍA El virus de la inmunodeficiencia humana es un miembro de la subfamilia retrovirus de los lentivirus. Tiene un genoma ARN bicatenario con una cápside y una cubierta lipídica (figura 21-21). Se cree que el VIH surgió en África occidental como resultado de una enfermedad de los chimpancés provocada por el virus de la inmunodeficiencia de los simios cruzado con especies de seres humanos27. Hay dos tipos principales de VIH, el VIH-1 y el VIH-2. El VIH-1 es más frecuente y más patógeno. El VIH-2 se encuentra sobre todo en África occidental y sigue una evolución clínica más benigna. El VIH-1 está compuesto de tres grupos: M (principal, del inglés major), O (externo, del inglés outlier) y N (nuevo o no M, no O). El grupo M se subdivide en subtipos. El subtipo B es la forma más frecuente de VIH-1 en América, Europa occidental y Japón. El subtipo C, por otra parte, es la forma más común en todo el mundo, y es muy prevalente en África e India. En el sudeste asiático predomina el subtipo E (también llamado AE)28. El genoma del VIH-1 consta de ARN bicatenario de 9,8 kbp que codifica proteínas estructurales, proteínas accesorias y proteínas reguladoras (figura 21-22). Las proteínas estructurales están codificadas por los genes Gag, Pol y Env. El gen Gag da lugar a la proteína p55, que ayuda a la producción de yemas víricas en las células infectadas. Después se escinde en cuatro componentes: matriz (p17), cápside (p24), nucleocápside (p9) y p6. Pol codifica la transcriptasa inversa, la integrasa, la ARNasa H y la proteasa del virus. Env da lugar a la producción

Viremia plasmática

Figura 21-19. Numerosas manchas de algodón en la retinopatía primaria por el VIH. (Por cortesía de Richard Allen Lewis, MD, MS, Baylor College of Medicine, Houston, TX.)

1400

Número de linfocitos T CD4+ Título frente al virus en plasma con PCR o análisis de ADNc Título frente al virus en plasma con cultivo o antígeno p24

106 105

1200 1000

104

800

103

600

102

400

101

200

CUADRO 21-3

Pruebas diagnósticas de la infección por el VIH ELISA Inmunotransferencia de Western PCR ADN PCR ARN Antígeno p24 Cultivo vírico ELISA, análisis de inmunoadsorción ligado a enzimas; PCR, reacción en cadena de la polimerasa.

1

Síntomas

5 Tiempo (años)

10

Recuento de CD4

358

12

Síntomas

Figura 21-20. Cambios en los linfocitos T CD4+ y carga vírica con el tiempo en un caso no tratado de VIH. PCR, reacción en cadena de la polimerasa.

VIH/SIDA

de gp160, que se procesa a su vez en gp120 y gp41. gp41 es el dominio transmembranario de Env, y gp120 se apoya en la superficie del virión unido a gp41. Las proteínas reguladoras, Tat y Rev, son fundamentales para la replicación del VIH. Tat es un activador de la transcripción, y Rev facilita la transición de la expresión de genes tempranos del VIH a genes tardíos. Las proteínas accesorias no son necesarias para la supervivencia del VIH, pero aumentan la buena forma del virus. Son Nef, Vif, Vpr y Vpu. Nef tiene muchas funciones en el aumento de la virulencia del virus. Entre ellas está la disminución del CD4 y de las moléculas de la clase I del complejo principal de histocompatibilidad, lo que interfiere con las vías de transducción de señales y aumenta la infecciosidad de los viriones del VIH en un factor de 10. Vpr ayuda al

359

VIH a infectar a células que no se están dividiendo. Se cree que Vif contrarresta a un factor antivírico intracelular. Vpu reduce la expresión de CD4 y facilita la liberación del virión de las células infectadas29,30.

INMUNOPATOGENIA La mayoría de las infecciones comienza en las células de Langerhans mucosas. La infección inicial suele ser por cepas de virus macrofagotróficas o, más recientemente, virus R5. El nombre R5 deriva de la necesidad de esta cepa de unirse al receptor de quimiocinas CCR5 presente en los macrófagos31. El VIH es fagocitado por las células de Langerhans a

Membrana lipídica

Figura 21-21. Estructura del VIH.

gp120

ARN

gp41

Cápside Matriz

Transcriptasa inversa

Figura 21-22. Secuencia genómica del VHI-1.

Rev

Gag

Vif

Vpu

LTR

Env

Nef LTR

Pol

Vpr

Tat

360

VIH/SIDA

través de una interacción con DC-SIGN (molécula de adhesión intercelular-agarre no integrina específica de célula dendrítica) y el gp120 vírico. Esto conduce a la interiorización del virus, pero no a su fusión con la célula. Como resultado de ello, el VIH se interioriza intacto en fagosomas, y los viriones intactos de VIH son transportados a la superficie de las células. Se ha señalado que el ambiente ácido del fagosoma actúa imprimando o potenciando la infecciosidad del virus32. Las células de Langerhans migran a los ganglios linfáticos regionales y en estudios de primates se ha encontrado en los ganglios linfáticos ilíacos internos de drenaje 3 días después de la infección33. En menos de 5 días puede cultivarse el virus a partir de la sangre periférica34. Es dentro de los ganglios linfáticos donde las células de Langerhans presentan los viriones del VIH a los linfocitos T CD4+28. La glucoproteína gp120 de la superficie del virión del VIH se une al receptor CD4 situado en los linfocitos T y después al correceptor CCR5. Esto induce un cambio conformacional en la cubierta del VIH, lo que permite al dominio de fusión de gp41 interaccionar con la membrana celular. gp41 del VIH es una proteína en forma de espiral que cuando se activa «arponea» al linfocito T CD4+ como un muelle. Esto permite interactuar a la célula y al virus de forma que el contenido del virus entra en el citoplasma de la célula35. Una vez dentro, el ARN vírico está descubierto y tiene lugar la transcripción mediada por la transcriptasa inversa en ADN. El ADNc vírico se transporta entonces al núcleo donde se integra de forma aleatoria en el ADN del hospedador usando la enzima integrasa. Tras la activación celular, el ADN vírico se transcribe en ARNm vírico, que después se transporta al citoplasma. Las cadenas peptídicas víricas se traducen a partir del ARN vírico y son escindidas por proteinasas víricas. El virus se ensambla después en una unidad completa con proteínas y ARN y se libera de la célula por gemación o lisis (figura 21-23)36.

Inhibidores de la transcriptasa inversa

Adhesinas análogas de quimiocinas

Penetración

Más adelante en la evolución de la infección, los virus R5 son reemplazados por virus X4. Estos virus linfocitotróficos T se unen al correceptor CXCR4 e inducen el sincitio. Los virus R5 no inducen sincitio y son más comunes en las primeras fases de la infección37. Aunque el VIH puede infectar a células activadas e inactivadas, la infección de células activadas es la que da lugar a la replicación productiva del VIH38. Los estudios indican que la mayoría de los viriones presentes en la sangre procede de linfocitos T CD4+ recién infectados en los ganglios linfáticos y en el bazo39,40. Pueden producirse hasta 10.000 millones de viriones en los pacientes no tratados, pero la mayoría no son infecciosos41,42. La semivida plasmática del VIH es menor de 6 horas, y la semivida de los linfocitos T con una infección productiva es de 1 a 2 días43. Una de las características del VIH es su variabilidad. En cualquier momento puede haber miles de cepas con virus con un genoma diferente en una persona. Esto se debe al hecho de que la transcriptasa inversa tienen un grado alto de infidelidad y a que el VIH tiene un grado alto de recambio. La transcriptasa inversa no produce copias exactas del genoma patrón, con sustituciones de nucleótidos hasta en 1 de cada 1500 a 4000 bases27. Esto, junto al hecho de que se producen diariamente 10.000 millones de viriones en sujetos no tratados, significa que cada día es posible la sustitución de cualquiera de los aminoácidos. Estas propiedades ayudan al VIH a evadir cualquier respuesta inmunitaria del hospedador, así como permitirle producir resistencia a medicamentos antirretrovíricos. La característica inmunológica definidora de la infección por el VIH es la pérdida profunda de linfocitos T CD4+ del organismo con el tiempo. Tras una reducción inicial del número de linfocitos T CD4+ que se corresponde con el período inicial de viremia intensa (no son infrecuentes cargas víricas superiores a 10 millones), el número de poblaciones de linfocitos T CD4+ se estabiliza, pero a base de un aumento

Transcripción inversa

Descubierta

Genoterapia

Integración

Inhibidores de la proteasa Tratamientos inmunitarios

Transcripción

Translocación

VIH

Ensamblaje y liberación

VIH

ADN ADN bicatenario provírico no integrado

Cromosoma del hospedador

ADNc

CD4/receptor de quimiocina

ARN genómico

ARNm vírico Núcleo Citoplasma

Figura 21-23. Ciclo vital del VIH, con los lugares de acción de los fármacos antirretrovíricos o los tratamientos frente al VIH.

VIH/SIDA

extraordinario del recambio celular44. La infección activa por el VIH no sólo mata a linfocitos T específicos infectados por el VIH, sino a otros linfocitos T CD4+17. Durante un período variable, habitualmente de 7 a 10 años en adultos no tratados, el organismo es capaz de mantenerse contra el ataque del VIH, pero el virus es implacable. Un aspecto poco entendido de la infección por el VIH es la idea de un punto de equilibrio vírico. Tras la fase inicial de viremia, la carga vírica se estabiliza a un nivel que se mantendrá durante varios años45. Un punto de equilibrio alto del VIH es un mal indicador pronóstico, ya que los pacientes con este trastorno tienden a progresar más rápidamente al sida. Por el contrario, un punto de equilibrio bajo es un buen indicador pronóstico46. Se desconocen los correlatos de lo que determina el punto de equilibrio. Se cree que un punto de equilibrio del VIH alto indica un menor control inicial de la infección por el VIH por los linfocitos T citotóxicos o los anticuerpos neutralizantes47. En respuesta a la infección por el VIH, el cuerpo monta un ataque en dos flancos, las respuestas humoral y celular. Ambas fracasan finalmente. Se producen anticuerpos neutralizantes frente a una variedad de epítopos de la superficie del VIH48. Pero la capacidad del VIH de mutar para alejarse de la presión inmunitaria selectiva del hospedador anula esta respuesta. De forma parecida, el cuerpo monta una respuesta eficaz de linfocitos T citotóxicos frente a diversos epítopos del VIH. Esta presión positiva, unida a la tendencia del virus a mutar, empuja al VIH a la producción de «mutantes de escape», que se evaden de las respuestas inmunitarias 49. Durante algún tiempo (el período asintomático de la infección del VIH) surgen linfocitos T específicos frente a un nuevo mutante. La capacidad del organismo de regenerar el sistema inmunitario se ve finalmente sobrepasada, posiblemente por un agotamiento o eliminación clonal mediante una apoptosis acelerada, y lo que una vez fue una reducción gradual de los linfocitos T CD4+ aumenta de velocidad50. A medida que el número de CD4 se reduce, el organismo intenta mantener el número total de linfocitos T, aumentando el número de linfocitos T CD8+17. Pero sin la ayuda de las poblaciones de linfocitos T cooperadores, el sistema inmunitario cesa para montar una respuesta eficaz frente a los microorganismos invasores, debido a la falta de inmunidad celular. Hay en particular un fracaso de los linfocitos T citotóxicos para combatir las infecciones debidas a una escasez de citocinas producidas por linfocitos T CD4+ como la interleucina 251. Los linfocitos B también sufren alteraciones. Hay una activación policlonal de células plasmáticas, que a su vez secretan anticuerpos. Esta estimulación inespecífica de los linfocitos B y de las células plasmáticas es el resultado de gp120 actuando como superantígeno y de la capacidad de gp120 de inducir la producción del factor de necrosis tumoral α52,53. También hay una menor capacidad de responder a antígenos de recuerdo en el laboratorio. Además, el organismo pierde su capacidad de montar respuestas de anticuerpos eficaces frente a antígenos nuevos54. La disminución del receptor del linfocito B por gp120

361

y la pérdida de linfocitos T cooperadores son posibles explicaciones de estos fenómenos55. Como resultado, los sujetos infectados por el VIH tienden a sufrir infecciones. Padecen el mismo espectro de enfermedades que las personas con una inmunodeficiencia primaria T, la infección por microorganismos como P. carinii y especies de Candida y la aparición de neoplasias como el sarcoma de Kaposi y el linfoma. La de sida es una definición algo arbitraria de la gravedad de la enfermedad a lo largo del espectro de enfermedad por el VIH. Pero por debajo de 200 células por mililitro, las infecciones oportunistas empiezan a dominar al paciente. Los macrófagos y la microglia CD4+ del encéfalo también se infectan por el VIH, habitualmente por la migración de los monocitos sanguíneos infectados al sistema nervioso central. Se cree que la lesión neuronal se debe a toxinas de los macrófagos, la microglia y los astrocitos, ya que VIH no infecta las neuronas56. También se ha descrito la apoptosis neuronal57. Finalmente aparecen secuelas neurológicas como la demencia asociada al VIH y la leucoencefalopatía multifocal.

TRATAMIENTO A pesar de los esfuerzos de la comunidad médica, el VIH sigue siendo una enfermedad incurable. Luego el mejor tratamiento es la prevención. Excepto eso, la llegada del tratamiento antirretrovírico muy activo (TARMA) ha revolucionado la asistencia del VIH/sida en los países desarrollados. Desde su introducción en 1996, la incidencia del sida se ha reducido un 32%2. La mayor experiencia en el tratamiento de las infecciones oportunistas también ha contribuido a reducir la mortalidad del sida. Con estos dos factores, hay más personas con VIH/sida viviendo que nunca. Se espera que en los pacientes cumplidores que toleran los TARMA el VIH haya pasado de ser una sentencia de muerte a una enfermedad crónica tratable. El tiempo aclarará si esto es sólo una ilusión. La piedra angular del tratamiento del VIH es el TARMA, que es un tratamiento combinado para el VIH. Consiste en dos nucléotidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NITI) más un fármaco distinto. Estos combinados terapéuticos consiguen una reducción espectacular de las cargas víricas, recuperaciones de los recuentos de linfocitos T CD4+ y, con el tiempo, un grado variable de reconstitución inmunitaria. Lo ideal es introducir lo antes posible a los pacientes recién diagnosticados de infección por el VIH en el sistema sanitario para un seguimiento cercano. Será necesario tiempo para aconsejar a los pacientes sobre los riesgos y beneficios del TARMA y la necesidad de un cumplimiento completo. Además, llevará algún tiempo reclutar a pacientes indigentes en los programas de asistencia local de manera que puedan superarse los formidables obstáculos económicos asociados a la receta del TARMA. La cuestión de cuándo empezar el TARMA no es fácil. La tabla 21-3 enumera las directrices estadounidenses actuales para iniciar el tratamien-

TABLA 21-3 Indicaciones para iniciar el TARMA: adultos Estado clínico

Recuento de linfocitos T CD4+

ARN de VIH plasmático

Recomendación

Sida o sintomático

<200 linfocitos/ml

Cualquier valor

Tratar

Asintomático

>200 linfocitos/ml, pero <350 linfocitos/ml >350 linfocitos/ml > 350 linfocitos/ml

Cualquier valor >55.000 copias/ml <55.000 copias/ml

Tratar Tratar o vigilar de cerca Vigilar de cerca

TARMA, tratamiento antirretrovírico muy activo.

362

VIH/SIDA

to58. Aunque algunos médicos argumentan contra el consejo de comenzar el tratamiento cuando los recuentos de linfocitos T CD4+ son menores de 200 células por mililitro, los expertos no están de acuerdo cuando los recuentos de CD4+ son superiores a 200. Hay un riesgo del 30% de presentar sida en 3 años cuando el ARN vírico es superior a 55.000 copias por mililitro y los recuentos de CD4+ son superiores a 350 células por mililitro. Por otra parte, el riesgo de presentar sida es menor del 15% cuando los recuentos de CD4+ son superiores a 350 células por mililitro y el ARN vírico plasmático es inferior a 55.000. Las directrices nacionales son un punto de comienzo en el proceso de toma de decisiones, y hay que considerar cada caso de manera individual. La decisión real de iniciar el TARMA debe hacerse sólo después de considerar varios factores. Lamentablemente, deben abordarse problemas prácticos como la capacidad del paciente de poder permitirse el tratamiento y su acceso a los medicamentos. El médico debe asegurarse de que el paciente toma regularmente los antirretrovíricos y comprende completamente el régimen terapéutico. Deben comentarse los riesgos y beneficios de retrasar el tratamiento o comenzarlo precozmente. Estos se reflejan en la tabla 21-456. En función de esta información, se debe permitir a los pacientes tomar sus propias decisiones sobre cuándo empezar el TARMA. Los regímenes no son fáciles de seguir, con muchos efectos adversos, y los efectos sobre la calidad de vida del paciente no son triviales. Si el paciente no está totalmente convencido de la necesidad de tomar el TARMA regularmente, hay un riesgo muy real de que el VIH cree resistencias a uno o más fármacos antirretrovíricos o clase de estos fármacos. La falta de cumplimiento de los regímenes farmacológicos es quizá el mayor factor que influye en el desarrollo de resistencias farmacológicas en la era posterior a los TARMA. Hay cuatro clases de fármacos aprobados por la Food and Drug Administration para tratar el VIH: los NITI, los INOTI, los inhibidores de la proteasa y los inhibidores de la fusión. La tabla 21-5 enumera los fármacos autorizados por la Food and Drug Administration59. La figura 21-23 muestra sus lugares de acción en el ciclo vital del virus. Los NITI también se llaman análogos de nucleósidos. Actúan como inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa y pueden incorporarse en el ADNc transcrito. Una vez incorporados en la cadena de ADNc en crecimiento se bloquea su alargamiento. Los INOTI se unen a la transcriptasa inversa e inhiben las actividades de esta enzima dependientes del ARN y del ADN.

Son específicos frente al VIH-1, mientras que otros antirretrovíricos actúan sobre VIH-1 y VIH-2. Los inhibidores de la proteasa actúan inhibiendo la proteasa del VIH, que escinde el gran polipéptido Gag-Pol en las proteínas funcionales necesarias para que el VIH sea infeccioso60. La clase más nueva de antirretrovíricos autorizados es la de los inhibidores de la fusión, y los anticuerpos monoclonales frente a las proteínas de superficie del VIH están en estudios clínicos. Estos fármacos y sustancias biológicas actúan impidiendo la penetración del VIH en las células susceptibles. La rápida capacidad del virus de la inmunodeficiencia humana de alterar su genotipo de tal forma que la hace resistente a los antirretrovíricos ha acosado a los médicos desde los primeros intentos de tratar el VIH. La monoterapia con NITI, INOTI, inhibidores de la proteasa e inhibidores de las proteínas de la fusión se asocia a una rápida aparición de resistencias62-65. Como con otras infecciones en las que la resistencia es un problema, se usa el tratamiento combinado para controlar rápidamente la replicación vírica66. Mientras que la probabilidad de que se produzca una mutación que confiera resistencia a un fármaco es alta, la probabilidad de que se produzcan múltiples mutaciones simultáneas que hagan ineficaces a tres fármacos es baja. La estrategia controla el VIH en la mayoría de los casos cuando el paciente toma sus medicamentos regularmente. Este régimen no es fácil de seguir, ya que debe tomarse un número significativo de pastillas varias veces al día67. La falta de control del virus, lo que se ve por un aumento de la carga vírica y una reducción de los recuentos de linfocitos T CD4+, aconseja una evaluación genotípica y fenotípica del virus para determinar su sensibilidad farmacológica68. Usando esa información, puede aconsejarse una nueva combinación de fármacos para controlar el virus. En los casos bien controlados donde el recuento de linfocitos T CD4+ permanece por encima de 200 células por microlitro, el TARMA es la piedra angular del tratamiento del VIH. La característica del sida y de su progresión clínica es la aparición de infecciones oportunistas. Estas reducen mucho la calidad de vida y en muchos casos son la causa de la muerte en los pacientes con sida. Para combatir estas infecciones se han ideado directrices profilácticas, como se muestra en la tabla 21-669. Tras la introducción del TARMA muchos pacientes experimentan en grados variables una reconstitución de sus sistemas inmunitarios maltratados70. Sólo en unos días, las cargas víricas disminuyen de forma

TABLA 21-4 Riesgos y beneficios del TARMA temprano frente al tardío

Tratamiento temprano

Beneficios

Riesgos

Más fácil controlar el virus y mantener la supresión vírica

Reduce la calidad de vida debido al régimen farmacológico Aumenta el riesgo de acontecimientos adversos debidos a los medicamentos Aumenta el riesgo de aparición temprana de resistencia del virus si la supresión no es óptima Limita las futuras opciones antirretrovíricas

Retrasa o evita la inmunodepresión Reduce el riesgo de resistencia a supresión vírica completa Reduce el riesgo de transmisión del VIH Tratamiento tardío

Impide menor calidad de vida debido al régimen terapéutico Impide acontecimientos adversos de los medicamentos Retrasa la aparición de resistencia a fármacos Conserva las opciones antirretrovíricas para cuando el riesgo es mayor

TARMA, tratamiento antirretrovírico muy activo.

Aumenta el riesgo de lesión irreversible del sistema inmunitario Aumenta la dificultad de alcanzar una máxima supresión vírica Aumenta el riesgo de transmisión del VIH

VIH/SIDA

363

TABLA 21-5 Agentes antirretrovirales

Fármacos antirretrovíricos aprobados por la Food and Drug Administration Nombre genérico

Abreviatura

Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa

Cidovudina Didanosina Zalcitabina Estavudina Lamivudina Abacavir Tenofir DF Emtricitabina

AZT, ZDV Ddl DdC d4T 3TC ABC TDF FTC

Inhibidor de fusión

Enfuvirtida

T-20

Inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa

Nevirapina Delvirdina Efavirenz

NVP DLV EFV

Inhibidores de la proteasa

Saquinavir

SQV, hgc SQV, sgc RTV IDV NFV APV

Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir Atazanavir

TABLA 21-6 Profilaxis de las infecciones oportunistas Factor de riesgo

Microorganismo

Medicamento profiláctico

Recuento de linfocitos T CD4+ <200 células/ml

Pneumocystis carinii Coccidiomicosis

Trimetoprima-sulfametoxazol Fluconazol o itraconazol

Recuento de linfocitos T CD4+ <100 células/ml

Toxoplasma gondii Histoplasmosis

Trimetoprima-sulfametoxazol Itraconazol

Recuento de linfocitos T CD4+ <50 células/ml

Complejo Mycobacterium avium Criptococosis Citomegalovirus

Macrólido (claritromicina o acitromicina) Fluconazol o itraconazol Ganciclovir

PPD >5 mm de induración o contacto reciente con tuberculosis

Mycobacterium tuberculosis

Rifampicina + piracinamida o INH + piridoxina

Contacto con varicela o vesículas en sujetos con pruebas serológicas negativas a varicela-zóster

Varicela-zóster

Inmunoglobulinas frente a varicela-zóster

Infectado por el VIH

Streptococcus pneumoniae

Pneumovax

Negatividad de antinúcleo de hepatitis B o antisuperficie de hepatitis B

Hepatitis B

Hepatitis B biotecnológica o Energex-B

Pruebas serológicas negativas frente a hepatitis A

Hepatitis A

Havrix

INH, isoniacida.

364

VIH/SIDA

precipitada y hay un incremento rápido de los recuentos de linfocitos periféricos. La mayor parte de este incremento temprano se debe a linfocitos T y B de memoria, que se redistribuyen desde el compartimiento linfático71. Con el tiempo, el timo es capaz de repoblar el organismo con linfocitos T y B vírgenes. Esto ocurre en niños y en adultos, lo que es un dato interesante72.

PREVENCIÓN La prevención es la clave en cualquier estrategia de control del sida, ya que la infección por el VIH no puede curarse una vez que ha tenido lugar. La actividad sexual es la principal forma de transmisión en todo el mundo, lo que hace necesario hacer hincapié en unas prácticas sexuales seguras. Los preservativos masculinos de látex se han mostrado una forma rentable de evitar la transmisión del VIH. Se calcula que los preservativos podrían reducir el riesgo de transmisión del VIH en un 85%73. Se ha visto que las intervenciones dirigidas a estas poblaciones de riesgo alto son más rentables que las dirigidas al público general74. Ejemplos de ellos son asegurar el uso de agujas estériles a los consumidores de drogas por vía intravenosa y la provisión de preservativos a las personas con promiscuidad sexual o que comercian con el sexo. También hay que eliminar las fuentes de infecciones hospitalarias. Todos los hemoderivados deben estudiarse en busca del VIH entre otros microorganismos patógenos antes de administrarlos a los pacientes. Las agujas y los instrumentos quirúrgicos deben esterilizarse. Se calcula que del 3,9% al 7% de los casos nuevos de infección por VIH en el mundo son de origen hospitalario, debido a la reutilización de agujas, instrumentos quirúrgicos y tubos de diálisis mal esterilizados o a un cribado inadecuado de los hemoderivados75.

EXPOSICIÓN OCUPACIONAL A finales de 2001 había en EE.UU. 57 casos conocidos de infección por el VIH debido a una exposición ocupacional76. Los pinchazos, las lesiones

penetrantes y la exposición a líquidos corporales son una preocupación real para los profesionales sanitarios. Las medidas sencillas como las precauciones universales, la colocación de dos guantes, el no introducir las agujas en sus capuchones, el uso adecuado de contenedores para objetos cortantes y la colocación de mascarillas en situaciones de riesgo alto puede reducir la probabilidad de pinchazos o exposición a líquidos corporales. En el caso de una exposición, el riesgo de contraer el VIH a partir de una lesión penetrante es del 0,3%. Las recomendaciones actuales para la profilaxis en la exposición ocupacional son dos NITI más un inhibidor de proteasa durante 4 semanas tras la exposición. Los estudios realizados en animales indican que el tratamiento profiláctico debe comenzar al cabo de 1 a 2 horas de la exposición y no más allá de 24 a 36 horas de ella77.

TRANSMISIÓN PERINATAL En la mayoría de los países, la principal fuente de infección infantil por el VIH es la transmisión materna. El estudio Pediatric AIDS Clinical Trial Group 076 publicó una llamativa reducción del 66% en la transmisión del VIH de la madre al niño, una transmisión del 27,5% en el grupo placebo del estudio y de un 7,9% en el grupo de intervención78. Este estudio revolucionario forma la base de las directrices estadounidenses actuales para la prevención de la transmisión perinatal del VIH. El Public Health Service recomienda un ciclo de cidovudina por vía oral de la 14.a a la 36.a semana de gestación, una infusión intravenosa continua de cidovudina durante el parto y 6 semanas de cidovudina por vía oral al niño durante 6 semanas79. Se han diseñado protocolos más sencillos y baratos para lugares con pocos recursos. Ejemplos de ellos son los ciclos cortos de cidovudina, las combinaciones cidovudina/lamivudina y un régimen de dos dosis de nevirapina (una dosis materna al principio del parto y una dosis neonatal a las 48-72 horas de vida)80-82. Aunque la mayoría de estos protocolos alternativos son beneficiosos, lo son menos que el protocolo del Pediatric AIDS Clinical Trial Group 076. Hay ciertas controversias sobre el modo óptimo de parto en una madre infectada por el VIH, sobre todo porque los estudios realizados

TABLA 21-7 Algunas estrategias para la vacuna del VIH en estudios clínicos Nombre de la vacuna

Componente de imprimación

Componente de recuerdo

ALVAC vCP1452

Vector canarypox (subtipo B Env, Gag, Pro, RT, Nef)

Subunidad proteica (Env de subtipo B)

NefTat + gp120W61 D

Proteína (proteína de fusion Nef-Tat de subtipo B, subunidad Env de subtipo B)

PGA2/JS2 DNA

Plásmido de ADN (Env, Gag, Pro, RT, Tat, Vpu, Rev de subtipo B)

AVX-101

Vector EEV (Gag de subtipo C)

HIVAX-GS

Saccharomyces cerevisiae biotecnológico muerto con calor (Gag de subtipo B)

VRC-HIVDNA-010

Vectores adenovíricos no replicantes (Gag-Pol-Nef de subtipo B; Env de subtipos A, B y C)

TBC-M358; TBC-M335

Vector MVA (Env, Gag, Tat, Rev, Pol, Nef de subtipo B)

EEV, encefalitis equina venezolana; MVA, vacuna de Ankara modificada.

Vector MVA (Env, Gag, Pro, RT, Tat, Vpu, Rev de subtipo B)

Vectores de viruela aviar (Env, Gag, Tat, Rev, Pol, Nef de subtipo B)

VIH/SIDA

para responder a la cuestión se hicieron antes de la era del TARMA y pueden no reflejar la realidad actual. Las pruebas procedentes de estudios anteriores demostraron que la frecuencia de infección en una cesárea programada antes del inicio del parto con membranas intactas en una paciente que recibe cidovudina fue del 2% comparado con un 7,3% en otras modalidades de parto, y si la madre no recibió cidovudina, la frecuencia de infección fue del 3,4%-10% frente al 10,2%19%83,84. Las directrices del Current American College of Obstetricians and Gynecologists recomiendan considerar una cesárea programada sólo si la madre tiene una carga vírica mayor de 1000 copias por mililitro, el parto acaba de empezar o no ha comenzado todavía y las membranas están intactas o se acaban de romper. No hay pruebas que apoyen la cesárea programada como profilaxis del VIH si la carga vírica de la mujer es menor de 1000 copias por mililitro85. Un factor de riesgo adicional para la transmisión del VIH es la lactancia materna. Las recomendaciones actuales de la Organización Mundial de la Salud desaconsejan la lactancia materna de hijos de madres infectadas por el VIH. En lugares donde no haya alternativas seguras o soportables a la leche materna, la Organización Mundial de la Salud considera que los riesgos de privar de lactancia materna al niño son mayores que el riesgo de contraer el VIH86.

VACUNAS El tratamiento actual con TARMA, aunque eficaz, es muy caro y conlleva una logística compleja. Hay una imposibilidad económica para los países en desarrollo de asumir la enorme carga económica necesaria. En algunos casos, el tratamiento incluiría a más del 20% de la población del país. Considerando que la mayoría de los pacientes que necesitan tratamiento antirretrovírico en los países en desarrollo apenas sabe leer y que es improbable que obtengan una supervisión cercana de apoyo, es manifiesta la necesidad de una solución alternativa. Una vacuna eficaz sería una gran esperanza para invertir la ola epidémica, aunque años de esfuerzos y recursos importantes han obtenido sólo resultados parciales en modelos no humanos. Hay dos posibles objetivos para los encargados de idear una vacuna contra el VIH: una vacuna profiláctica que proteja al receptor de la infección y una vacuna terapéutica que altere favorablemente la evolución clínica de la infección por el VIH. El objetivo principal de la vacuna profiláctica, la protección de la infección, sigue siendo esquivo. Sólo en macacos rhesus se ha conseguido el objetivo con vacunas vivas atenuadas. La preocupación sobre su capacidad para revertir a un virus patógeno ha impedido el progreso de abordajes similares con el VIH87. Pero las vacunas terapéuticas en modelos no humanos de primate han reducido el punto de equilibrio vírico y prolongado el período de latencia clínica88,89. Las estrategias actuales empleadas por los expertos en vacunas contra el VIH son el uso de virus completos muertos; virus vivos atenuados; proteínas biotecnológicas como gp120 y gp160; fragmentos peptídicos como Nef y la transcriptasa inversa; fragmentos de ADN o plásmidos que codifiquen Gag, Pol o Env; replicones (es decir, virus o bacterias con modificaciones genéticas para que expresen varios componentes del VIH), y seudoviriones. Los abordajes más recientes se centran en varias combinaciones de estas estrategias. La tabla 21-7 enumera ejemplos de estudios en marcha sobre vacuna contra el VIH90. El VIH es un enemigo formidable, en especial en lo que se refiere al diseño de vacunas. Desde hace tiempo sabemos que los pacientes infectados por el VIH producen anticuerpos neutralizantes, así como respuestas de linfocitos T citotóxicos. El VIH con su transcriptasa inversa tendente a errores, capacidad para recombinarse con otras cepas de VIH y frecuencia alta de replicación, es capaz de producir cambios rápi-

365

dos en su estructura antigénica, lo que le posibilita eludir las respuestas inmunitarias existentes posiblemente mediante la creación de escudos de glucano (cubiertas glucoproteicas de carácter/localización cambiante)91. Por estas razones, el organismo no puede controlar finalmente al virus. Los diseñadores de vacunas están intentando superar estos obstáculos y hacer lo que el organismo no puede hacer, una respuesta inmunitaria eficaz contra el VIH. Un abordaje es simular una respuesta inmunitaria celular y humoral contra unos pocos epítopos muy eficaces, de manera que después de la exposición al virus, el sistema inmunitario ahora imprimado del hospedador pueda obtener un punto de apoyo en el organismo. Esto no daría al VIH la oportunidad de replicarse ni mutar para escapar al control inmunitario. Otro abordaje es inducir anticuerpos neutralizantes y respuestas de linfocitos T citotóxicos frente a epítopos del VIH que no cambian con la replicación del virus. Esto debería asegurar que la inmunidad inducida por el virus siguiera siendo eficaz contra el virus aunque mutara92.

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Ira Finegold

22 Inmunoterapia: vacunas para las enfermedades alérgicas PERSPECTIVA HISTÓRICA El siglo XIX marcó el comienzo de la aparición de un enorme conocimiento del sistema inmunitario y de cómo protege y lesiona. Cuando los investigadores del siglo XIX descubrieron que el sistema inmunitario podía reforzarse para que protegiera a las personas de la enfermedad mediante la vacunación, las inoculaciones y otras, quedó claro que había que intentar hacer lo mismo con respecto a la alergia. La alergia estacional fue descrita por primera vez por Leonardo Botallo en Europa en 15651. Pero hasta 1819 Bostock no describió en Londres un caso clásico de fiebre del heno basado en sus propios síntomas2. Un médico estadounidense, Morrill Giman, identificó la ambrosía como causa del «catarro otoñal» al esnifar polen de ambrosía en 18723. Un año después, Blackley publicó sus observaciones de que la fiebre del heno se debía al polen de las gramíneas4. En 1900 Curtis usaba extractos acuosos de pólenes para inmunizar a los pacientes con rinitis o asma5. Noon comenzó en 1910 experimentos con inyecciones subcutáneas de extractos de pólenes usando el primer intento de estandarizar la dosis mediante el establecimiento de las unidades Noon en función del peso5. Cooke adoptó y adaptó el trabajo de Noon y Freeman y presentó los resultados con inyecciones de extractos de gramíneas6. Los primeros tres decenios del siglo XX sobresalieron por el descubrimiento de varias sustancias provocadoras que causaban la enfermedad alérgica. Estaban los pólenes, las esporas de los hongos, las pica-

CUADRO 22-1

Extractos estandarizados disponibles en la actualidad que están aprobados por la FDA Pelo de gato, epitelio de gato Ácaros del polvo: Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae Ambrosía Grama, cañuela, ballico, dactilo, fleo, festuca, heno ahumado, grama de color Venenos de himenópteros: avispa chaqueta amarilla, abeja, véspula, avispón, avispón de cara blanca

FDA, Food and Drug Administration.

duras de los insectos, los epitelios de los animales y el polvo doméstico sin elaborar. Finalmente se vio que la presencia de ácaros del polvo era el principal ingrediente del polvo sin elaborar que causaba reacciones alérgicas al exponerse a él. En los años setenta se dispuso de extractos de ácaros del polvo para el diagnóstico, el tratamiento y su estudio. Los extractos de ácaros del polvo fueron los primeros reactivos (vacunas) para la inmunoterapia con alérgeno que estandarizó en EE.UU. la Food and Drug Administration. En la actualidad hay 19 alérgenos estandarizados por la Food and Drug Administration que se usan para el tratamiento de la alergia (cuadro 22-1). Estandarización significa para el médico y el paciente que la potencia puede asegurarse siempre que las vacunas se manejen de la forma adecuada. Esto incluye el mantenimiento de estos productos refrigerados, la observación de la fecha de caducidad y su dilución adecuada. Las vacunas con alérgenos estandarizadas son también más seguras, ya que su potencia se define de forma más precisa que la del material sin estandarizar. Luego, con estos nuevos, específicos y más potentes alérgenos podrán hacerse investigaciones para determinar con precisión qué sucede cuando se trata a los pacientes con inmunoterapia específica con alérgeno, lo que se llama comúnmente «inyecciones para la alergia». En los últimos 5 años se han producido avances significativos en el tratamiento de las enfermedades alérgicas con la inmunoterapia. Entre ellos están la preparación y alteración de los reactivos, la estandarización, las mejores técnicas de administración y el conocimiento de muchos de los procesos implicados en la inmunoterapia. La inmunoterapia no sólo comprende el tratamiento con vacunas de alérgenos, sino la introducción reciente de un anticuerpos, monoclonal anti-IgE para el tratamiento del asma alérgica y otros tratamientos propuestos como tratamientos anticitocínicos o vacunas con alérgenos modificados. Estudios recientes con materiales estandarizados y técnicas a doble ciego controladas con placebo han reafirmado la eficacia de la inmunoterapia con alérgeno en el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica7, la hipersensibilidad a las picaduras de los himenópteros8 y el asma9. Además de los informes sobre su eficacia, ahora se ha demostrado bien el papel preventivo de la inmunoterapia con alérgenos en el asma10,11.

INMUNOTERAPIA CON VACUNAS DE ALÉRGENOS: MECANISMOS Una descripción de la típica reacción al alérgeno ayudará a comprender cómo la alergia se modifica con la inmunoterapia con vacunas de alérgenos. Por ejemplo, el polen de ambrosía se inhala y deposita en la mucosa nasal; a su vez es degradado al ser engullido por las células

369

370

INMUNOTERAPIA: VACUNAS PARA LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS

que recubren las vías nasales o quizá absorbido pasivamente en la mucosa nasal hasta alcanzar los mastocitos que tienen una inmunoglobulina específica contra la ambrosía (IgE) en su superficie (figura 22-1). Cuando un fragmento molecular derivado del polen de la ambrosía (o alérgenos para otros tipos de alergia) se une a dos anticuerpos IgE específicos situados en el mastocito, se liberan y generan mediadores de la inflamación. Estos mediadores, algunos preformados, otros recién generados, son la histamina, los leucotrienos, las prostaglandinas y otros que provocan los diferentes síntomas de las reacciones alérgicas: estornudos, prurito, vasodilatación, rinorrea nasal acuosa, broncoespasmo, angioedema, urticaria y, en casos graves, el choque anafiláctico e incluso la muerte. Las vacunas de alérgenos o la inmunoterapia con anti-IgE modifican e incluso pueden abolir estas reacciones (figura 22-2). Las vacunas de alérgenos derivan de los mismos alérgenos que causan la reacción alérgica. Se inyectan por vía subcutánea y su destino se ha estudiado bien, pero todavía no se conoce completamente. Lo

que sí se sabe es que las sustancias con probabilidad alta de causar reacciones alérgicas, cuando se administran de forma gradual, dan lugar a un estado de tolerancia frente a la sustancia a la que reaccionan (figura 22-3)12. Una de las primeras explicaciones del mecanismo de la mejora clínica con la inmunoterapia con alérgeno fue la inducción de anticuerpos bloqueantes. Finalmente se identificó la IgG4 como anticuerpo bloqueante. Se pensó que el anticuerpo bloqueante competía con los determinantes del alérgeno y que cuanto más anticuerpo bloqueante hubiera, debido a las inyecciones repetidas, mejor sería el resultado clínico. Pero la respuesta clínica no siempre podía relacionarse con las concentraciones de anticuerpo bloqueante. Los estudios también demostraron que a medida que se administraban inyecciones repetidas, la IgE específica aumentaba y después se reducía. También hay un despuntado del aumento estacional de IgE específica con el tratamiento. En este momento hay observaciones adicionales respecto a los mecanismos de la inmunoterapia. En concreto, forman parte del proceso la reducción de los linfocitos T cooperadores (Th)2 y el aumen-

IgE IgE

no

IgE

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no

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e lérg

A

IgE Linfocito B (célula plasmática)

Mediadores

IgE

Histamina Leucotrienos Prostaglandinas Triptasa Citocinas

Figura 22-1. Como consecuencia de la reacción alérgica mediada por la inmunoglobulina E, el alérgeno se une a dos moléculas de inmunoglobulina E en la superficie del mastocito, lo que inicia la liberación de mediadores.

Mastocito

IgG

IgG IgE

Vacuna con alérgeno

Alérgeno IgG

Linfocito B (célula plasmática)

IgG IgG IgE

IgE

Mastocito Menor reacción

Reducción de mediadores inflamatorios

Anticuerpo IgG bloqueante

Figura 22-2. Entre los numerosos cambios que siguen a la inmunoterapia con alérgeno está la formación de anticuerpos bloqueantes o inmunoglobulina IgG4. Este anticuerpo IgG reacciona con el alérgeno, lo que evita la reacción del mastocito y, por tanto, la liberación de mediadores causantes de la enfermedad. La célula plasmática genera más IgG que IgE a medida que la inmunoterapia progresa.

INMUNOTERAPIA: VACUNAS PARA LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS

to de los Th1 (figura 22-4). En este momento, algunas otras observaciones asociadas a la inmunoterapia13,14 son: • Reducción de las respuestas temprana y tardía frente a antígenos específicos en los tejidos cutáneo, conjuntival, nasal y bronquial. • Reducción en la provocación bronquial inespecífica con histamina. • Reducción de la inflamación tisular, las células metacromáticas, los basófilos y los eosinófilos. • Aumentos iniciales y descensos tardíos de la IgE específica: se amortigua el ascenso estacional. • Aumento de IgG específica: temprano, predominantemente IgG1; tardío, predominantemente IgG4. • Basófilos: pérdida inespecífica de reactividad inmunitaria. • Cambios en los linfocitos y las células mononucleares de la sangre periférica. • Reducción de la proliferación linfocitaria.

1.000.000

• Generación de linfocitos T D8+ específicos frente al alérgeno. • Aumento de células cutáneas que expresan el antígeno leucocitario humano (HLA) DR y el CD25 (receptor de la IL-2). • Reducción de liberación estimulada del factor inhibidor del macrófago, los factores liberadores de histamina, las interleucina (IL) 4 e IL-5, el factor activador de las plaquetas y el factor de necrosis tumoral. • Actividad quimiotáctica del eosinófilo. • Aumento de concentraciones de ARNm estimulado de IL-2, IL-12 e interferón γ. • Reducción de la expresión de IL-5 y del aumento estacional de eosinófilos, lo que se relaciona con la mejora de los síntomas y la reducción de la necesidad de medicamentos15,16. • Reducción de células productoras de IL-4 e IL-13 en la sangre periférica17. • Reducción de las medianas de concentración de la IL-1β‚ y el factor de necrosis tumoral α durante la inmunoterapia específica (ITE) junto a aumentos en el suero de la IL-2 e IL-6.

Vacuna con placebo

Alérgeno

Umbral (SQ-U/ml)

100.000

10.000

APC Linfocito T CD4+

1000 IL-12

100

10

Pre

+

Post

A 1.000.000

Inmunoterapia

TH1

TH2

Vacuna con alérgeno

100.000 Umbral (SQ-U/ml)

371

IFN-g

IL-4

IL-5

IgG

IgE

Eosinófilos

10.000

1000

100

10

Pre

Post

B Figura 22-3. Umbrales en la provocación conjuntival con alérgeno antes y después del tratamiento con vacuna de alérgeno o placebo. La línea punteada es el límite umbral. Las puntuaciones por encima de esa línea no representan ninguna reacción a la concentración máxima de alérgeno probada. De este modo, el tratamiento con vacuna de alérgeno aumentó la concentración de alérgeno necesaria para provocar una respuesta alérgica y es un signo de desensibilización. (Adaptado de Varney VA, Edwards J, Tabbah K, et al.: Clinical efficacy of specific immunotherapy to cat dander: A double-blind placebo-controlled trial. Clin Exp Allergy 1997;27:860-867; con autorización.)

-

+ Reacción de fase tardía

Figura 22-4. Después de que la célula presentadora de antígeno procese el alérgeno, este influye en el linfocito T CD4+ para convertirse en linfocito cooperador (Th)2 o Th1. Como consecuencia de la vía Th2, se producen interleucina (IL) 4, así como otras citocinas. Estas estimulan la producción de IgE y se produce IL-5, que estimula a los eosinófilos. Por otra parte, la inmunoterapia empuja al sistema hacia la producción de linfocitos Th1, lo que potencia las citocinas que estimulan la producción de IgG. (Adaptado de Durham SR, Till SJ: Immunologic changes associated with allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1998;102:157–164; con autorización.)

372

INMUNOTERAPIA: VACUNAS PARA LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS

INDICACIONES: VACUNA CON ALÉRGENO En los últimos años han aparecido numerosos estudios que demuestran el efecto beneficioso de la inmunoterapia sobre la mayoría si no todas las enfermedades alérgicas. Las enfermedades alérgicas cuya mejoría se acepta generalmente con la inmunoterapia son la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, el asma alérgica y la hipersensibilidad a las picaduras de los insectos. Para enfermedades como la alergia a los alimentos, la urticaria y la dermatitis atópica, la inmunoterapia no está indicada en este momento. Es evidente que para que la inmunoterapia sea eficaz deben cumplirse ciertas condiciones. La primera sería el diagnóstico de la enfermedad alérgica. Esto se hace después de completar la anamnesis, la exploración física, las pruebas cutáneas y las pruebas de laboratorio de alergia y otras pruebas e intervenciones que resulten adecuadas. Después se resumen estos datos y se recomienda un plan terapéutico, que puede implicar la evitación del alérgeno, los medicamentos y, si es adecuado, la inmunoterapia. El cuadro 22-2 enumera las indicaciones aceptadas en la actualidad para iniciar la inmunoterapia en la rinoconjuntivitis alérgica, el asma alérgica y la alergia al veneno de los insectos picadores (himenópteros). La segunda condición es que la inmunoterapia debe administrarse en cantidades suficientes para alcanzar una dosis eficaz. La tabla 22-1 da ejemplos de dosis diana de alérgenos seleccionados11. Estas dosis deben repetirse a intervalos semanales a mensuales durante un período adecuado. Los datos actuales indican que probablemente son necesarios 3 años como mínimo18. En la actualidad la inmunoterapia por vía subcutánea es la única vía aprobada por la Food and Drug Administration para la administración de alérgenos en EE.UU. La decisión de comenzar la inmunoterapia reposa en la consideración de estos factores, así como en la necesidad de que el paciente cumpla el curso terapéutico. El paciente debe conocer el principio que esto implica. En general el tratamiento comienza con 4-6 meses de inyecciones semanales o bisemanales que se administran en la consulta del médico, con una progresión de los intervalos entre inyecciones a cada 4 semanas. Deben completarse al menos 3 años de tratamiento. A medida que aumenta la dosis puede haber reacciones tisulares localizadas, habitualmente de menos de 24 horas de duración. Debido a que se trata de sustancias biológicas, siempre debe estar presente la posibilidad de anafilaxia a estas inyecciones, de modo que los pacientes deben esperar siempre al menos 30 minutos en la consulta del médico tras una inyección. Dado que la mayor actividad puede acelerar la absorción de los alérgenos, no se recomienda el ejercicio intenso hasta que han pasado varias horas después de una inyección. Las reacciones sistémicas (anafilácticas) son raras, pero debe informarse al paciente de esta posibilidad. También hay métodos alternativos de administración de la inmunoterapia (inmunoterapia agrupada) con ciclos abreviados, lo que permite alcanzar la desensibilización en varias horas o días. La inmunoterapia agrupada debe usarse en pacientes con alergia a insectos picadores y que necesitan desensibilizarse con rapidez por un riesgo ocupacional, es decir, un granjero o un apicultor. Tras una exposición educativa y un consentimiento informado se inicia la inmunoterapia. El extracto puede proporcionarse al médico de atención primaria del paciente para su administración. La etiqueta de la vacuna debe listar su contenido, la fecha en que se preparó, la fecha de caducidad y el nombre y número de identificación o fecha de nacimiento del paciente, de manera que no haya confusiones entre pacientes con el mismo nombre. En los últimos 10 años la investigación ha determinado la dosis óptima de muchos alérgenos; ya no se aumenta la dosis hasta el máxi-

mo tolerado. Las dosis óptimas aceptadas en la actualidad se listan en la tabla 22-1. El protocolo aceptado ahora es conseguir la máxima dosis recomendada si es posible. Pero los pacientes extremadamente sensibles pueden no ser capaces de conseguir estos niveles y experimentan reacciones locales molestas o síntomas alérgicos generales indeseables. Una vez alcanzado el nivel de mantenimiento u óptimo, las inyecciones se espacian a cada 2 semanas y después, gradualmente, a cada 4 a 6 semanas. En 1999, Durham et al.18 demostraron que después de

CUADRO 22-2

Indicaciones clínicas de la inmunoterapia A. Indicaciones de la inmunoterapia con alérgeno en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica: 1. Síntomas de rinoconjuntivitis alérgica tras la exposición natural a aeroalérgenos y pruebas demostrables de IgE específica con relevancia clínica (y uno o más de los siguientes) 2. Mala respuesta al tratamiento farmacológico y la evitación de alérgeno 3. Efectos adversos inaceptables de los medicamentos 4. Deseo de reducir o evitar el tratamiento farmacológico a largo plazo y el coste de los medicamentos 5. Rinitis y asma alérgicas coexistentes 6. Niños preadolescentes, ya que la inmunoterapia puede evitar la aparición del asma en los niños (no aceptado por todos los alergólogos) B. Indicaciones de la inmunoterapia con alérgeno en pacientes con asma alérgica (FEV1 de los pacientes con asma debe ser del 70% del valor predicho o más): 1. Síntomas de asma tras la exposición natural a los aeroalérgenos y prueba demostrable de IgE específica con relevancia clínica (y uno o más de los siguientes) 2. Mala respuesta al tratamiento farmacológico y la evitación de alérgeno 3. Efectos adversos inaceptables de los medicamentos 4. Deseo de reducir o evitar el tratamiento farmacológico a largo plazo y el coste de los medicamentos 5. Rinitis y asma alérgicas coexistentes C. Indicación de la inmunoterapia con alérgeno en los pacientes con alergia a picaduras de Hymenoptera: 1. Antecedente de reacción sistémica a picadura de Hymenoptera (síntomas respiratorios o cardiovasculares) con pruebas cutáneas positivas o IgE específica en el suero 2. Mayores de 16 años con reacciones sistémicas limitadas a la piel (los pacientes menores de 16 años con reacciones sólo cutáneas pueden no precisar inmunoterapia) 3. Pacientes, incluidos adultos y niños, con antecedentes de reacción sistémica a algunas especies, incluida la hormiga de fuego y hormiga roja FEV1, volumen espiratorio forzado en 1 segundo; Ig, inmunoglobulina. Tomado de Li JT, Lockey RF, Portnoy JM, et al.: Immunotherapy: A practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;90:S1-S4.

INMUNOTERAPIA: VACUNAS PARA LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS

3 años de tratamiento de mantenimiento con alérgeno de gramíneas, las inyecciones pueden suspenderse en los pacientes adultos alérgicos al polen de las gramíneas, porque 3 años son el período alrededor del cual se consiguen los efectos beneficiosos del tratamiento (figuras 22-5 y 22-6). La inmunoterapia debe mantenerse en general un mínimo de 3 años y posiblemente más según lo exija la respuesta del paciente. En la práctica clínica pueden ser necesarias mayores duraciones de inmunoterapia para conseguir el máximo beneficio. Además de ser eficaz para tratar las enfermedades mencionadas aquí, se ha demostrado que la inmunoterapia de la alergia evita la aparición del asma, en especial en niños con rinitis alérgica moderada a grave. Esta fue la intención específica del estudio PAT (Tratamiento de prevención para la alergia, del inglés Preventive Allergy Treatment)19 de 205 niños procedentes de seis clínicas de alergia pediátrica del norte de Europa de 6 a 14 años

373

(media de edad, 10,7 años) con alergia al polen de las gramíneas, el abedul o ambos. Los niños se distribuyeron de forma aleatoria para recibir ITE durante 3 años o a un grupo control. Los niños diagnosticados sólo de rinitis alérgica se sometieron a una provocación con metacolina en la evaluación basal. El 20% de estos niños que no había sido diagnosticado de asma tenía un estudio de provocación anormal con metacolina. Los niños tratados con ITE tenían significativamente menos síntomas de asma pasados 3 años en función del diagnóstico clínico (odds ratio 2,52; p < 0,05). Los resultados de las pruebas de provocación con metacolina mejoraron en el grupo activo (p < 0,05). La conclusión fue que los pacientes tratados con inmunoterapia específica tenían menos asma que los grupos control no tratados (figura 22-7). La hipótesis de que el asma puede evitarse usando ITE precozmente en el curso de la enfermedad alérgica no es nueva. En 1968,

TABLA 22-1 Dosis terapéutica eficaz* de alérgenos purificados y concentración eficaz de extractos estandarizados y sin estandarizar en función de los estudios publicados Antígeno

Potencia

Dosis eficaz

Mantenimiento recomendado

Ácaro del polvo (Der pl)

124 μg/10.000 BAU

7-11,9 μg Der pl

600 AU

Ácaro del polvo (Der fl)

50 μg/10.000 BAU

10 μg Der fl

2000 AU

Gato

57 μg/10.000 BAU

11-17 μg Fel dl

2000-3000 BAU

Polen de gramíneas

370 μg/10.000 BAU

15 μg

4000 BAU

Polen de ambrosía

325 μg/1:10 w/v

6-24 μg Amb al

1:30-1:250 p/v

Otros pólenes

1:30-1:100 p/v

Hongos

1:30-1:100 p/v

*Suponiendo 0,5 ml por inyección. AU, unidades de alergia; BAU, unidades de alergia bioequivalentes.

La inmunoterapia redujo las puntuaciones de síntomas en un período de 3 años

80

1993

1994

1995

40

0 Abril

Mayo

Junio

Julio

Agosto

Abril

Control

Mayo

Junio

Detención de IT

Julio

Agosto

Abril

Mayo

Junio

Julio

Agosto

Continuación de IT

Figura 22-5. Se administró inmunoterapia (IT) a pacientes alérgicos a las gramíneas y los árboles durante 3 años como mínimo; los síntomas mejoraron en aquellos pacientes que continuaron recibiendo inmunoterapia durante 4, 5 y 6 años y en los que recibieron inyecciones de placebo 3 años más comparados con los pacientes no tratados durante los años indicados. (Adaptado de Durham S, Walker S, Varga E, et al.: Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Engl J Med 1999;341:468-475; con autorización.)

TA

374

INMUNOTERAPIA: VACUNAS PARA LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS

Johnstone y Dutton demostraron que tras 4 años de inmunoterapia en el grupo tratado, el 70% de los 82 niños estaba libre de asma comparado con el 18% de los niños del grupo placebo20. Pero el estudio PAT fue el primer estudio en utilizar extractos estandarizados y provocaciones con metacolina en una población comparativa. La inmunoterapia puede reducir la tendencia de los pacientes alérgicos a presentar nuevos procesos alérgicos. Esto lo demostraron Des Roches et al. en 199721 (figura 22-8) y Pajno et al. en 200122, que demostraron que 52 de 69 niños (75,4%) en el grupo de ITE no mostraron nuevas sensibilizaciones comparados con 18 de 54 niños (33,3%) del grupo control (p < 0,0002). Una revisión retrospectiva señaló resultados análogos23.

Otro estudio investigó la aparición de nuevas sensibilidades alérgicas en pacientes que recibían sólo inmunoterapia con gramíneas y a los que se evaluó 6 años después de suspender la vacuna con alérgenos24. Mientras que el 61% de los niños sensibilizados inicialmente al polen presentó sensibilizaciones adicionales nuevas a uno o más alérgenos perennes, se demostraron nuevos procesos alérgicos en el 100% del grupo control (p < 0,05). Se demostraron reducciones de las puntuaciones de síntomas indicativas de beneficios clínicos significativos derivados de la inmunoterapia 6 años después de suspender la inmunoterapia prestacional con polen de gramíneas en los niños. Las vacunas de la alergia alivian los síntomas de la rinoconjuntivitis y el asma alérgicas, y reducen las necesidades de medicamentos, mejoran la función pulmonar en los pacientes

La inmunoterapia redujo el uso de medicamentos en un período de 3 años

120

1993

1994

1995

80

40

0 Abril

Mayo

Junio

Julio

Agosto

Abril

Control

Mayo

Junio

Detención de IT

Julio

Agosto

Abril

Mayo

Junio

Julio

Agosto

Continuación de IT

Figura 22-6. Se administró inmunoterapia (IT) a pacientes alérgicos a las gramíneas y los árboles durante más de 3 años; los síntomas mejoraron en aquellos pacientes que continuaron recibiendo inmunoterapia durante 4, 5 y 6 años y en los que recibieron inyecciones de placebo 3 años más comparados con los pacientes no tratados durante los años indicados. (Adaptado de Durham S, Walker S, Varga E, et al.: Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Engl J Med 1999;341:468-475; con autorización.)

14

Porcentaje de niños con asma tras 3 años de ITE Asma Sin asma

60

Control Activo

12

40 32 19

Sensibilidades nuevas

80 70 60 50 40 30 20 10 0

10

(n=44)

8 6 4 2

ITE

Control

Figura 22-7. Los niños tratados con inmunoterapia específica (ITE) durante 3 años presentaron menos asma que el grupo control. La aparición del asma tuvo lugar en 19 pacientes tratados con inmunoterapia comparados con 32 pacientes del grupo no tratado, y no hubo asma en 60 pacientes tratados comparados con 40 del grupo control. (Adaptado de Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA, et al.: Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis [the PAT-study]. J Allergy Clin Immunol 2002;109:251-256; con autorización.)

0

Ninguna

Gato

Perro

Alternaria Gramíneas

Figura 22-8. Aparecieron menos sensibilidades alérgicas nuevas a los alérgenos del gato, el perro, la alternaria y las gramíneas en los pacientes tratados con inmunoterapia (activo) durante 3 años que en los sujetos no tratados con inmunoterapia (control). (Adaptado de Des Roches A, Paradis L, Menardo JL, et al.: Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. VI. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in children. J Allergy Clin Immunol 1997;99:450-453; con autorización.)

INMUNOTERAPIA: VACUNAS PARA LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS

con asma y reducen los costes médicos directos e indirectos25. Además, la adición de nuevas alergias se reduce y también la probabilidad de progresión al asma. Estudios de mayor duración han mostrado que hay menos asma en los pacientes tratados con inmunoterapia con alérgeno que suspendieron las vacunas más de 10 años antes20,26. Luego la inmunoterapia con alérgeno tiene efectos beneficiosos a largo y corto plazo.

DESVENTAJAS: VACUNA CON ALÉRGENOS El cumplimiento es un problema significativo. Los pacientes pueden no entender ni saber la necesidad de continuar el tratamiento durante varios años. Al iniciar el tratamiento, debe estar claro que es un tratamiento

CUADRO 22-3

Acciones para reducir el riesgo de anafilaxia 1. Deben usarse extractos más diluidos al principio en algunos pacientes que parecen tener una mayor sensibilidad en función de la anamnesis o los resultados de las pruebas de detección de anticuerpos específicos del tipo inmunoglobulina E 2. Debe instruirse a los pacientes a esperar en la consulta del médico durante al menos 20-30 minutos tras la inyección de inmunoterapia. Los pacientes con mayor riesgo de reacciones por inmunoterapia con alérgeno (p. ej., aquellos con mayor sensibilidad al alérgeno, antecedentes de reacción sistémica previa) o los pacientes con antecedentes de reacciones iniciadas pasados 30 minutos pueden necesitar esperar más 3. Debe evaluarse con atención a los pacientes con reacciones tardías a la inyección de inmunoterapia. En el momento de la inyección debe evaluarse el estado médico general del paciente (p. ej., la presencia de una infección respiratoria de la vía superior o una exacerbación asmática) 4. Protocolos para evitar errores administrativos o de enfermería 5. Debe tenerse en cuenta que pueden ser necesarios ajustes de la dosis con extractos/vacunas recién preparados si el paciente ha tenido una interrupción significativa del esquema de inmunoterapia 6. Debe disponerse de inmediato de equipo y medicamentos adecuados para tratar la anafilaxia si esta ocurre 7. Antes de elegir la inmunoterapia con alérgeno como tratamiento, el médico debe educar al paciente sobre los beneficios y riesgos de la inmunoterapia y de las formas de reducir los riesgos. Hay que informar al paciente de que a pesar de las precauciones adecuadas pueden aparecer reacciones sin los signos o síntomas de alarma precedentes

Tomado de Li JT, Lockey RF, Portnoy JM, et al.: Immunotherapy: A practice parameter, Ann Allergy Asthma Immunol 2003;90:S1-S4.

375

prolongado que durará por lo menos 3 o más años. Aunque la inmunoterapia se considera segura, siempre hay la posibilidad de una reacción anafiláctica secundaria a las inyecciones de alérgeno. El cuadro 22-3 enumera las acciones que hay que acometer para minimizar el riesgo. Los pacientes también deben saber que deben esperar en la consulta del médico 30 minutos por si aparece una reacción alérgica sistémica (anafilaxia) a la vacuna con alérgeno. Lockey et al.27 han demostrado que las reacciones alérgicas sistémicas aparecen por lo general en los primeros 30 minutos, pero hay casos aislados de reacciones posteriores. Los médicos que administran el tratamiento deben tener los materiales necesarios para tratar la anafilaxia si quieren administrar vacunas a sus pacientes. La incidencia global de reacciones sistémicas es baja. Lin et al.28 publicaron un estudio prospectivo de 13 años en una consulta de alergia del noreste sobre 10.000 pacientes y 513.368 inyecciones. Vieron que la probabilidad de una reacción sistémica por inmunoterapia era del 2,9% y que la mayoría de esas reacciones ocurría con el tratamiento con polen de gramíneas. Este estudio se realizó antes de que se estandarizaran los extractos de gramíneas. Tinkelman et al.29 encontraron en un estudio de 1 año sobre 151.837 visitas de pacientes para inmunoterapia que hubo 36 reacciones sistémicas (1 de cada 1063 inyecciones). La mayoría de las reacciones se controla fácilmente con el uso rápido de epinefrina. Hubo una incidencia extremadamente baja de muertes por anafilaxia sistémica: alrededor de 1 cada 60 millones de inyecciones30. Algunas muertes ocurrieron cuando epinefrina se administró tarde o no se administró en cantidades adecuadas. Las recomendaciones actuales sobre la dosis de epinefrina son de 0,3-0,5 ml de solución al 1/1000 (1 mg/ml) inyectada por vía intramuscular en la cara lateral del muslo y, en niños, de 0,01 mg/kg hasta un máximo de 0,5 mg. Los betabloqueantes interfieren con los efectos de epinefrina y no deben usarse en pacientes que reciben inmunoterapia.

INMUNOTERAPIA CON VACUNAS DE ALÉRGENOS PARA EL ASMA ALÉRGICA A pesar de dos metanálisis independientes9,31que demuestran la eficacia de las vacunas con alérgenos en pacientes con asma alérgica, todavía hay debate sobre este asunto32,33. Una conferencia que tuvo lugar en Nueva York en agosto de 2000 trató este tema. Esta conferencia de consenso llegó a las siguientes conclusiones34: 1. Se ha demostrado, mediante estudios bien controlados, que la inmunoterapia específica con alérgeno (inyecciones de vacuna) es eficaz en el tratamiento del asma alérgica. 2. Hay pruebas emergentes de que la inmunoterapia con alérgeno pueden ser una forma eficaz de evitar el inicio del asma en los niños con rinitis alérgica. 3. La inmunoterapia específica con alérgeno debe considerarse una forma de tratamiento en todos los pacientes con asma alérgica y trastornos que predispongan al asma, como la rinitis alérgica, tras un diagnóstico adecuado. 4. El control ambiental, el uso adecuado de la farmacoterapia y la inmunoterapia con alérgeno son modalidades terapéuticas a considerar cuidadosamente con respecto a la intervención terapéutica para el paciente con enfermedades respiratorias alérgicas. 5. Se anima a llevar a cabo investigaciones en la estandarización de alérgenos, la posología adecuada, los métodos de tratamiento, la mejora de la seguridad, el uso de nuevos reactivos, la calidad de vida y el cumplimiento.

376

INMUNOTERAPIA: VACUNAS PARA LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS

Los parámetros actuales11 indican que los niños menores de 5 años pueden tener dificultades para cooperar con un programa de inmunoterapia y que deben considerarse cuidadosamente los riesgos y beneficios de la inmunoterapia en este grupo de edad. Un estudio de 2002 realizado por DiBernardino et al.35 evaluó a 28 pacientes con asma y rinitis inducidas por Dermatophagoides tratados con inmunoterapia subcutánea a los que comparó con un grupo control. Confirmaron la seguridad y eficacia de la ITE en niños menores de 5 años. Otra forma de inmunoterapia con alérgeno usa la vía sublingual para administrar el alérgeno desensibilizador y se está utilizando en Europa. No se ha demostrado que las dosis bajas de inmunoterapia sean eficaces, pero se ha mostrado recientemente que las dosis altas son útiles comparadas con el placebo. No se ha demostrado hasta ahora que este método induzca los cambios prolongados que acompañan a la inmunoterapia por vía subcutánea y su uso no se ha aprobado en EE.UU. Passalacqua y Canonica36 han escrito una revisión exhaustiva sobre la inmunoterapia específica con alérgeno por vía sublingual36.

INMUNOTERAPIA CON ANTI-IGE PARA EL ASMA La inmunoterapia con omalizumab, un anticuerpo monoclonal biotecnológico humanizado frente a la IgE, se ha autorizado en EE.UU. para el tratamiento del asma alérgica grave. Este tipo de tratamiento es un posible método adicional de tratamiento de otras enfermedades alérgicas mediadas por la IgE. La anti-IgE actúa bloqueando la unión de la IgE a los mastocitos (figura 22-9) y también formando complejos de IgE que se unen al alérgeno, con lo que elude al mastocito. Uno de los estudios clínicos clave de omalizumab demostró que la adición de omalizumab

redujo las exacerbaciones del asma un 9%. Los corticosteroides por vía oral se redujeron en el 75% del grupo tratado con omalizumab comparado con el 50% del grupo tratado con placebo. Los síntomas generales mejoraron en el grupo tratado (61%) comparado con el grupo placebo (38%)37. Además, se ha publicado que el tratamiento con antiIgE reduce los síntomas de rinitis alérgica38 y la alergia alimentaria al cacahuete, pero todavía no se ha aprobado para el tratamiento de estas enfermedades alérgicas en el momento de publicar este libro39. La inmunoterapia se ha combinado con la administración de anti-IgE con resultados sinérgicos40.

CONCLUSIONES La inmunoterapia específica con alérgeno se ha usado para el tratamiento de los pacientes con rinoconjuntivitis y asma alérgicas durante casi 100 años. No sólo se ha demostrado su eficacia en estas enfermedades, sino que también el tratamiento evita la extensión de estas enfermedades en la transición de la rinitis alérgica al asma y disminuye la aparición de nuevas alergias. Continuamente aparecen datos que demuestran los cambios beneficiosos que este tratamiento tiene en el sistema inmunitario. La era de la biología molecular y la ingeniería genética ha introducido un nuevo método de inmunoterapia para las enfermedades alérgicas que usa un anticuerpo monoclonal biotecnológico humanizado anti-IgE. La futura tecnología molecular podrá emplear péptidos de alérgenos o alterar los alérgenos uniendo el ADN a ellos41. El objetivo de estas técnicas es producir una sustancia que sea inmunógena sin ser alergénica. Así podrán ser productos más seguros para la futura inmunoterapia.

Molécula de IgE

Omalizumab (anticuerpo anti-IgE)

Omalizumab (anticuerpo anti-IgE)

Bloquea la unión al mastocito Receptor FceRI

Mastocito Evita la liberación de mediadores de la inflamación

Figura 22-9. Omalizumab (anticuerpo anti-IgE) se combina con las moléculas de IgE y bloquea su unión al mastocito a través del receptor de la IgE (FCεRI) situado en la membrana del mastocito. Esto bloquea la liberación de mediadores de la alergia.

INMUNOTERAPIA: VACUNAS PARA LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS

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Klara M. Posfay-Barbe y David P. Greenberg

23 Vacunación

HISTORIA DE LA VACUNACIÓN El desarrollo de vacunas para proteger a los seres humanos frente a las enfermedades infecciosas comenzó probablemente alrededor del siglo VII en India y China, pero los aspectos específicos de estos descubrimientos no se registraron hasta el siglo XVII1. La variolización se usó con éxito para proporcionar inmunidad frente a la viruela en la Inglaterra de 1721. Consistió en la introducción de material infectado de las pústulas de la viruela en la piel de los receptores sanos, pero la eficacia de la intervención era impredecible y a veces provocaba la viruela y la muerte. Edward Jenner usó un virus animal, el de la viruela vacuna, para proporcionar protección cruzada, con lo que evitó las complicaciones graves de la inoculación directa con el virus de la viruela. Jenner publicó su trabajo en 1798, con lo que hizo el primer intento de proteger de forma sistemática frente a una enfermedad infecciosa mediante la vacunación. En la segunda mitad del siglo XIX, los estudios de Louis Pasteur sobre el cólera aviar y el carbunco demostraron que podía protegerse a los animales frente a enfermedades naturales mediante la vacunación con un microorganismo atenuado que se había cultivado en el laboratorio mediante varios pases. Su éxito al crear estas vacunas reproducibles es considerado por muchos la señal del comienzo de la moderna investigación científica en la vacunología. Pero la idea de usar microorganismos patógenos potencialmente mortales, aunque atenuados, se ha encontrado con una fuerte oposición. Incluso después de la vacunación satisfactoria frente a la rabia de Pasteur en 1885, la mayoría de los científicos condenó la vacunación. En la década de los noventa del siglo XIX se obtuvieron vacunas muertas frente a infecciones humanas, como la fiebre tifoidea, la rabia y el cólera. De manera simultánea, una importante investigación en Europa y EE.UU. contribuyó a conocer mejor la inmunidad activa y pasiva y la inmunidad humoral y celular. A comienzos del siglo XX, nuevas técnicas frente a toxinas bacterianas inactivas condujeron a la producción de vacunas de toxoides contra la difteria y el tétanos. También durante este período se produjo por primera vez el bacilo de Calmette-Guérin con el fin de prevenir la tuberculosis. Se logró un avance importante en el desarrollo de las vacunas víricas cuando los investigadores fueron capaces de hacer crecer virus humanos en embriones de pollo. Las vacunas víricas contra la fiebre amarilla y la gripe se obtuvieron en los años treinta. Después, a finales de los años cuarenta, se usaron con éxito fibroblastos humanos para hacer crecer virus en el laboratorio. Esta técnica abrió la puerta al desarrollo de muchas vacunas víricas nuevas. En los últimos 50 años se han obtenido más de 20 vacunas diferentes2. La vacunación se considera el medio más rentable de evitar enfermedades infecciosas en todos los grupos de edad3. El impacto de la vacunación en la reducción de la incidencia de enfermedades infeccio-

sas en EE.UU. se muestra en la tabla 23-1. En 1978 se erradicó la viruela del mundo. El último caso de poliomielitis endémica en el hemisferio occidental ocurrió en 1991, y la OMS (Organización Mundial de la Salud) está trabajando en su erradicación global en 20054.

INMUNIDAD FRENTE A MICROORGANISMOS INFECCIOSOS Hay dos mecanismos básicos de inmunidad frente a los microorganismos infecciosos: inmunidad pasiva y activa5,6. La inmunidad pasiva la proporciona la administración de anticuerpos preformados frente a un receptor. Son ejemplos de ello los anticuerpos que un lactante recibe dentro del útero durante el embarazo y los anticuerpos procedentes de animales u otros seres humanos que se administran a los pacientes. Los anticuerpos maternos del tipo inmunoglobulina (Ig) G atraviesan la placenta durante los últimos 2 meses de embarazo. Los recién nacidos a término tienen anticuerpos frente a una amplia variedad de microorganismos y están protegidos frente a algunas enfermedades infecciosas durante varios meses. Las mujeres vacunadas antes con el toxoide del tétanos transfieren el anticuerpo a través del útero, con lo que protegen de forma pasiva al niño contra el tétanos neonatal. Esta inmunización pasiva transplacentaria es temporal; los anticuerpos IgG maternos disminuyen gradualmente tras varios meses, porque la semivida catabólica de la IgG es de unos 23 días. Las fuentes de anticuerpos pasivos usados en la práctica clínica son mezclas de anticuerpos humanos homólogos (globulina inmunizadora), globulinas homólogas humanas hiperinmunizadoras, inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) y suero heterólogo hiperinmunizador (antitoxina). La globulina inmunizadora consiste en mezclas de plasma procedentes de miles de donantes (95% IgG) y se administra mediante inyección sobre todo en la profilaxis posterior a la exposición contra el sarampión y el virus de la hepatitis A (VHA). Las globulinas hiperinmunizadoras se preparan a partir de plasma de donantes con títulos altos de anticuerpos frente a microorganismos patógenos específicos como resultado de una enfermedad previa o de una vacunación. Estos preparados se administran por vía intramuscular y se usan para evitar infecciones específicas causadas por el tétanos, el virus de la hepatitis B (VHB), la rabia, la varicela, los citomegalovirus y el virus sincitial respiratorio. Las IGIV constan de mezclas de plasma de miles de donantes y es IgG en el 95%. Los trastornos en los que están indicadas las IGIV son las inmunodeficiencias primarias, la enfermedad de Kawasaki, la infección infantil por el VIH, la leucemia linfocítica B crónica, el trasplante de médula ósea, la trombocitopenia inmunitaria y la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica. Las antitoxinas obtenidas de animales, habitualmente caballos, contienen anticuerpos

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VACUNACIÓN

TABLA 23-1 Impacto de la vacunación sobre diferentes enfermedades en EE.UU. Enfermedad

Morbilidad anual basal (año)

Morbilidad 2003

Reducción (%)

Viruela

48.164 (1900-1904)

0

100

Poliomielitis paralítica

16.316 (1951-1954)

0

100

Tétanos

1314 (<1947)

Difteria

20

98,5

175.885 (1920-1922)

1

>99,9

Tos ferina

147.271 (1922-1925)

11.647

92,1

Haemophilus influenzae de tipo B <5 años

20.000 (<1985)

32

99,8

Sarampión

503.282 (1958-1962)

56

>99,9

Parotiditis

152.209 (<1968)

231

99,8

Rubéola Rubéola congénita

47.745 (1966-1968) 823

7 1

>99,9 99,9

*Datos tomados de Centers for Disease Control and Prevention: Summary of Notifiable Diseases—United States, 2003. MMWR 2005;52(54):1-85.

frente a un solo microorganismo patógeno. Se han usado anticuerpos equinos para evitar o tratar la rabia, el tétanos, la difteria y el botulismo, pero se hace raramente por posibles reacciones de hipersensibilidad, y algunos de estos productos ya no están disponibles en EE.UU. La inmunidad activa se adquiere estimulando el sistema inmunitario para que produzca anticuerpos específicos frente al antígeno (inmunidad humoral) o respuestas de linfocitos (inmunidad celular)7. La inmunidad activa se adquiere con más frecuencia a través de una infección por el microorganismo natural. Pero puede conseguirse una inmunidad análoga administrando todo o parte del microorganismo patógeno que se ha purificado o alterado (p. ej., polisacárido, proteína de superficie celular o toxoide). Al contrario que la inmunización pasiva, la inmunización activa suele procurar una protección duradera que puede persistir muchos años o toda la vida. De forma parecida a la enfermedad natural, la vacunación induce memoria inmunitaria. Tras la reexposición a un antígeno u microorganismo, los linfocitos T y B de memoria se activan y esto potencia la protección por mecanismos humorales o celulares anamnésicos. Las respuestas a las vacunas dependen de factores del hospedador como la edad, el trastorno médico subyacente y los medicamentos, así como factores de la vacuna como el contenido antigénico, la forma de administración de la vacuna, el número de dosis administradas y la presencia de adyuvantes8.

CLASIFICACIÓN DE LAS VACUNAS Las vacunas pueden dividirse en dos grupos: vacunas con microorganismos vivos atenuados y vacunas con microorganismos inactivados5,6,9.

VACUNAS CON MICROORGANISMOS VIVOS ATENUADOS Las vacunas con microorganismos vivos atenuados derivan de virus o bacterias naturales que están debilitados, de manera que no causan ninguna enfermedad o muy poca en el receptor, aunque inducen una

inmunidad protectora. La atenuación se ha inducido habitualmente mediante pases seriados en el laboratorio, lo que da lugar a la introducción de mutaciones puntuales que vuelven al microorganismo no patógeno. Este abordaje empírico ha llevado a la obtención de vacunas eficaces frente al sarampión, la parotiditis, la rubéola, la varicela y la poliomielitis (vacuna oral de la poliomielitis). Con el fin de intentar producir vacunas víricas vivas más estables desde un punto de vista genético (p. ej., menor probabilidad de reversión a una cepa virulenta), se ha utilizado la mutagenia dirigida. Apuntando a genes específicos, las mutaciones pueden diseñarse de forma que sea casi imposible una mutación retrógrada a una forma virulenta. Se usan técnicas moleculares para construir virus que produzcan péptidos de otros microorganismos. El sistema inmunitario considera la proteína biotecnológica como un producto de un virus vivo, con lo que induce una respuesta inmunitaria amplia (p. ej., virus de la vacuna, virus de la viruela del canario y adenovirus que expresan epítopos del VIH). En algunos casos los virus de los animales tienen antígenos parecidos a sus correlatos humanos, pero causan poca o ninguna enfermedad en los hospedadores humanos. Tales cepas muestran una atenuación natural en los seres humanos (p. ej., viruela vacuna [vacuna]), rotavirus bovinos y virus de la parainfluenza). Las vacunas con microorganismos vivos atenuados reagrupadas derivan de cocultivos de dos virus, como los rotavirus reagrupados compuestos sobre todo de genes de una cepa de rhesus y un gen que codifica una glucoproteína de superficie que provoca la producción de anticuerpos neutralizantes específicos de serotipo contra el rotavirus humano. Aunque esta vacuna compuesta de virus reagrupados rhesus fue muy eficaz frente a las enfermedades producidas por los rotavirus, se asoció a una invaginación intestinal y se retiró del mercado10. Usando otras estrategias, los virus mutados pueden propagarse en el laboratorio seleccionando cepas que crezcan a temperaturas inferiores a 37 ºC (cepas sensibles a la temperatura o adaptadas al frío). Esta técnica se usó para producir una vacuna viva atenuada de la gripe que se acaba de autorizar. Las vacunas de bacterias vivas atenuadas han sido más difíciles de producir. Pero un ejemplo de una bacteria atenuada de la forma clásica es Mycobacterium bovis contenido en la vacuna del bacilo de Calmette-

VACUNACIÓN

Guérin. Este microorganismo ha pasado 231 veces por el laboratorio en un período de 13 años. La mutagenia química se ha usado para producir bacterias atenuadas (p. ej., Ty21a de Salmonella typhi para la prevención de la fiebre tifoidea). Como en las vacunas víricas, la ingeniería genética puede producir cepas de bacterias atenuadas, pero el proceso es más difícil debido al genoma tan complejo de las bacterias. Se han usado técnicas para eliminar genes específicos de virulencia con el fin de producir vacunas atenuadas del cólera y Shigella. Y lo que es más importante, se han construido bacterias que expresan inmunógenos extraños, como polipéptidos, de otros microorganismos. Se han producido vectores vivos atenuados usando S. typhi, Shigella flexneri, Vibrio cholerae, Listeria monocytogenes, el bacilo de Calmette-Guérin y otros. Comparadas con las vacunas de microorganismos muertos, las ventajas de las vacunas con microorganismos vivos atenuados son que pueden estimular respuestas inmunitarias más amplias (incluidas respuestas celulares y mucosas), necesitan menos dosis y proporcionan una protección más larga. La inmunidad mucosa se ha mostrado importante en el control de la poliomielitis en todo el mundo y es probable que desempeñe una función vital en la protección frente a virus respiratorios, enfermedades de transmisión sexual e infecciones digestivas. Las vacunas víricas y bacterianas vivas deben replicarse en el receptor para inducir una respuesta inmunitaria. La replicación de las cepas de la vacuna de la poliomielitis en el aparato digestivo de los niños se ha mostrado fundamental para el control de la enfermedad a través de la inmunidad de grupo. Es decir, que los niños vacunados excretan las cepas de la vacuna en sus heces, con lo que exponen a otros niños y adultos a los poliovirus atenuados a pesar de no haber recibido la vacuna. Una desventaja de las vacunas vivas es que pueden causar enfermedades graves en los sujetos inmunodeprimidos. Como los recipientes de las vacunas pueden eliminar microorganismos atenuados, los pacientes inmunodeficientes que están en estrecho contacto con la vacuna pueden llegar a infectarse, lo que da lugar a consecuencias graves e incluso la muerte (p. ej., vacuna de poliovirus oral o vacuna de la viruela [vacuna]). Un problema común de las vacunas vivas es que su replicación puede inhibirse con IgG humoral circulante, lo que hace ineficaz a la vacuna. Por ejemplo, la vacuna del sarampión-parotiditis-rubéola (MMR) y la de la varicela no pueden darse por debajo de los 12 meses de edad debido a la posible presencia de anticuerpos IgG adquiridos de la madre. Una desventaja adicional es que las cepas de vacunas vivas podrían revertir a una forma patógena. Este tipo de reversión en cepas de la vacuna de la poliomielitis ha producido la poliomielitis paralítica. Uno de cada 2 a 3 millones de receptores de la vacuna de la poliomielitis oral o sus contactos presentó en EE.UU. una poliomielitis paralítica asociada a la vacuna, y es por esto por lo que se ha sustituido por una vacuna de poliovirus inactivada en este país. En el cuadro 23-1 se presenta una lista de vacunas de microorganismos vivos usadas en la actualidad.

VACUNAS CON MICROORGANISMOS INACTIVADOS Las vacunas inactivadas contienen virus o bacterias enteras muertas o antígenos inactivados derivados del microorganismo. Las vacunas de microorganismos muertos tienen varias ventajas importantes sobre las vacunas de microorganismos vivos, como la facilidad de fabricación y reproducibilidad. Son en general muy seguras y provocan pocas reacciones adversas. Al contrario que las vacunas vivas, las respuestas inmunitarias a las vacunas inactivadas no son inhibidas generalmente por anticuerpos adquiridos de forma pasiva. Además, las vacunas muertas no tienen riesgo de infección en sujetos inmunodeprimidos. Sus desventajas son la necesidad de administrar múltiples dosis en un período prolonga-

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do para conseguir una inmunidad duradera. Las vacunas inactivadas desencadenan a menudo respuestas inmunitarias humorales sin respuestas celulares. Además, es necesario añadir un adyuvante a alguna de las vacunas muertas para conseguir concentraciones de anticuerpos lo suficientemente altas como para proporcionar una protección significativa. Las primeras vacunas inactivadas procedían de microorganismos completos muertos con calor o sustancias químicas. Las vacunas de bacterias completas muertas se purifican poco si es que algo; con ello, el producto final contiene una amplia variedad de constituyentes celulares que contribuyen significativamente a los efectos adversos sistémicos o en la zona de inyección (p. ej., vacuna celular completa de tos ferina). Por el contrario, las vacunas víricas completas muertas suelen tolerarse bien, en parte porque las partículas víricas son fáciles de purificar. En el cuadro 23-2 se muestra una lista de vacunas inactivadas de células completas.

CUADRO 23-1

Vacunas de microorganismos vivos atenuados Víricas Sarampión Parotiditis Rubéola Vacuna (viruela) Varicela Fiebre amarilla Poliomielitis oral* Rotavirus† Gripe‡ Bacterianas BCG Tifoidea oral *Ya no disponible en EE.UU. † Ya no se distribuye por su asociación a la invaginación. ‡ Vacuna administrada mediante pulverizador nasal. BCG, bacilo de Calmette-Guérin.

CUADRO 23-2

Vacunas de microorganismos inactivados: vacunas de célula completa Víricas Gripe Poliomielitis Rabia Hepatitis A Bacterianas Tos ferina* Tifoidea* Cólera* Rabia* *Ya no disponible en EE.UU.

382

VACUNACIÓN

Las vacunas de subunidades pueden ser proteicas o de polisacáridos (tabla 23-2). Las vacunas proteicas son muy útiles, sobre todo cuando se conocen epítopos específicos que inducen anticuerpos protectores. Las primeras vacunas para el VHB contenían antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) purificado a partir del plasma de pacientes con infecciones crónicas. Las vacunas de subunidades proteicas para la tos ferina han reemplazado a la versión previa de vacunas de células completas y ofrecen la misma protección. Otras vacunas proteicas están compuestas de toxinas bacterianas inactivadas (toxoides). Por ejemplo, la vacunas del tétanos y la difteria están compuestas de toxinas purificadas que se destoxifican con sustancias químicas como el formol o el glutaraldehído. Las antitoxinas inducidas por estas vacunas no impiden la infección, sino que neutralizan los efectos patológicos de las toxinas excretadas. Una alternativa a la inactivación química de las toxinas es la inactivación genética (introducción de mutaciones en el genoma), que tiene la ventaja de producir toxoides más estables que tienen menos probabilidades de revertir a una forma patógena. Usando técnicas moleculares, pueden expresarse secuencias génicas en una célula hospedadora (p. ej., Escherichia coli) y el polipéptido biotecnológico usado para la vacunación (p. ej., vacuna biotecnológica para el CHV). El gen S del VHB que codifica HBsAg se ha clonado e introducido en levaduras del pan (Saccaharomyces cerevisiae). Las técnicas recombinantes se usan para producir una amplia variedad de polipéptidos como las glucoproteínas del VIH y del virus del herpes simple. Las vacunas de polisacáridos bacterianos están compuestas de polisacáridos puros de la pared celular o un conjugado en el que el polisacárido está ligado a una proteína transportadora. Las vacunas de polisacáridos sencillas autorizadas en EE.UU. son las vacunas 23-valente neumocócica y la cuadrivalente meningocócica. Están compuestas de cadenas largas de polisacáridos capsulares localizados en la superficie de la bacteria. Los anticuerpos frente a la cápsula median la opsonización de las bacterias, lo que proporciona eficacia protectora frente al microorganismo patógeno invasor. Los polisacáridos son antígenos independientes del linfocito T; estimulan a los linfocitos B sin la ayuda de los linfocitos T cooperadores y son poco inmunógenos en los niños menores de 2 años por la relativa inmadurez del sistema inmunitario de los niños pequeños. En cualquier edad, las vacunas de polisacáridos sencillas no estimulan la memoria inmunitaria, ni se potencia la respuesta con dosis repetidas, la respuesta inmunitaria es poco duradera y no tienen efecto sobre el estado de portador nasofaríngeo del microorganismo, y los anticuerpos tienen menos actividad funcional que los inducidos por proteínas. Para potenciar su inmunogenicidad, recientemente se han ligado de forma covalente (conjugado) polisacáridos a transportadores proteicos. Se han autorizado en EE.UU. vacunas de conjugados de proteínas y polisacáridos

para H. influenzae del tipo b, Streptococcus pneumoniae (heptavalente) y Neisseria meningitidis (serogrupos A, C, Y y W-135). La conjugación convierte la respuesta inmunitaria a una dependiente del linfocito T, lo que aumenta la inmunogenicidad en lactantes y niños pequeños. Estas vacunas inducen memoria de linfocitos T y B (lo que proporciona una protección más larga que los polisacáridos simples), generan anticuerpos de afinidad y avidez alta, inducen respuestas de refuerzo ante dosis repetidas y reducen el estado de portador nasofaríngeo del microorganismo. En los últimos años se han obtenido vacunas de ADN para varios microorganismos patógenos. Las células de los mamíferos pueden transformarse con un plásmido que contenga ADN que codifique un antígeno de interés. Las células de los mamíferos transcriben y secretan el antígeno, con lo que inducen una respuesta inmunitaria. En estudios de animales y estudios clínicos se ha administrado ADN descubierto por vía IM, lo que ha dado lugar a respuestas inmunitarias humorales y celulares. Las ventajas de esta técnica son la facilidad para producir estas vacunas y la capacidad de inducir la síntesis de múltiples copias de un solo antígeno o de dirigir la síntesis de múltiples antígenos de forma simultánea. Además, las vacunas de ADN inducen respuestas de linfocitos T citotóxicos de forma más eficiente que otros tipos de vacunas11.

ADYUVANTES Y SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN Los adyuvantes son sustancias que potencian las respuestas humorales o celulares a los antígenos contenidos en una vacuna que se administra a la vez. Las sales de aluminio son las únicas sales autorizadas para uso humano en EE.UU. El aluminio apoya las respuestas de anticuerpos de los linfocitos T cooperadores (Th) del tipo 2, pero no las respuestas de los linfocitos citotóxicos. Este adyuvante se incluye en las vacunas de difteria-tétanos-tos ferina acelular (DTaP) y del VHB, pero no es útil para muchas otras vacunas, en especial las destinadas a una administración mucosa. Se están desarrollando muchos otros adyuvantes o se han probado en estudios clínicos. Por ejemplo, el monofosforil lípido A induce una respuesta Th1, que puede ser muy importante para estimular el interferón γ y la inmunidad celular. Algunas vacunas administradas en mucosas (p. ej., oral, intranasal o vaginal), la toxina del cólera y la toxina termolábil de E. coli se han comportado como potentes adyuvantes. En los últimos años se han explorado nuevos y ampliados métodos de administrar las vacunas12. La inmunidad mucosa es importante para proteger frente a virus respiratorios e intestinales y algunas infecciones de transmisión sexual. Por ejemplo, FluMist es una vacuna viva atenuada de la gripe recién autorizada que se administra mediante un

TABLA 23-2 Vacunas de microorganismos inactivados: vacunas de proteínas fraccionadas y polisacáridos Proteicas

Polisacáridos

Subunidad

Toxoide

Polisacáridos puros

Polisacáridos conjugados

Hepatitis B

Difteria

Neumocócica (23-valente)

Neumocócica (heptavalente)

Gripe

Tétanos

Meningocócica (tetravalente)

meningocócica (tetravalente)

Haemophilus influenzae de tipo B*

Haemophilus influenzae de tipo B

Tos ferina acelular

Tifoidea Vi *Ya no disponible en EE.UU..

VACUNACIÓN

pulverizador nasal. La vacuna induce respuestas inmunitarias humorales (mucosa y sistémica) y celulares. Otro abordaje para administrar las vacunas es estimular a las células dendríticas en la dermis mediante la administración transcutánea. Se han evaluado antígenos como el toxoide tetánico aplicándolos en la piel junto a ciertos adyuvantes (p. ej., toxina lábil) con un parche. Además, se han expresado antígenos de vacunas (p. ej., HBsAg) en plantas. Los estudios en animales han demostrado buenas respuestas inmunitarias, y se están realizando estudios clínicos para evaluar si serían prácticas en seres humanos las vacunas comestibles.

VACUNACIÓN UNIVERSAL EN NIÑOS Varias organizaciones de médicos publican todos los años un esquema armonizado de vacunación sistemática de los niños (figura 23-1). Pueden encontrarse recomendaciones actualizadas para vacunaciones sistemáticas y de captación en niños, adolescentes y adultos en www.cdc.gov/nip/home-hcp.htm. El esquema armonizado más reciente puede encontrase en la página web de la American Academy of Pediatrics en www.aap.org. (Véanse en el cuadro 23-5 otras páginas web de interés.) Puede encontrarse

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información de la OMS sobre el Expanded Program on Immunization en la página web de la OMS www.cho.int/vaccines/.

VACUNACIÓN UNIVERSAL EN ADULTOS Los CDC (Centers for Disease Control and Prevention) publican recomendaciones para la vacunación de los adultos que se resumen en la figura 23-2A para sujetos sanos y en la figura 23-2B para sujetos con enfermedades médicas. Se puede acceder a los esquemas más recientes en la página web del National Immunization Program en www.cdc.gov/nip.

DESCRIPCIÓN CLÍNICA DE LAS ENFERMEDADES QUE SE EVITAN MEDIANTE LA VACUNACIÓN SISTEMÁTICA Lo que sigue es una breve descripción de las enfermedades infecciosas para las cuales se administran vacunas de forma habitual a niños, y a veces adultos, en EE.UU.13,14.

Esquema recomendado de vacunación en niños y adolescentes: EE.UU., 2005 Límites de edad recomendada Edad Nacimiento

Vacuna Hepatitis B

1 mes

2 meses

Con madre HBsAg(–) 4 meses

6 meses

Difteria, tétanos, tos ferina

15 meses

18 meses

24 meses

4-6 años

HepB #3

DTaP

DTaP

DTaP

Haemophilus influenzae del tipo B

Hib

Hib

Hib

Poliovirus inactivado

IPV

IPV

Sarampión, parotiditis, rubéola Varicela

11-12 años 13-18 años

Serie HepB DTaP

DTaP

PCV

PCV

PCV

Td

Td

Hib IPV

IPV

MMR #1

MMR #2

Varicela

Neumocócica

Hepatitis A

12 meses

Evaluación preadolescente

HepB #1 HepB #2

Gripe

Vacunación de recuperación

PCV

Gripe (anual) Las vacunas por debajo de esta línea son para poblaciones seleccionadas

MMR #2

Varicela PCV

PPV Gripe (anual) Serie hepatitis A

Para obtener más información sobre las vacunas listadas aquí y sus contraindicaciones, visite la página web del National Immunization Program en www.cdc.gov/nip o llame al teléfono 800-232-2522 (inglés) o 800-232-0233 (español). Los acontecimientos adversos con importancia clínica que sigan a la vacunación deben comunicarse al Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Las guías sobre cómo obtener un formulario completo para el VAERS están disponibles en vaers.hhs.gov o en el teléfono 800-822-7967.

Figura 23-1. Esquema recomendado de vacunación en adolescentes y adultos en EE.UU., 2005. El esquema indica las edades recomendadas para la administración sistemática de las vacunas infantiles autorizadas en la actualidad, 1 de diciembre de 2004, para niños hasta los 18 años de edad. Cualquier dosis no administrada a la edad recomendada debe darse en cualquier visita posterior, cuando esté indicado y sea factible. La columna sombreada representa grupos de edad que merecen un esfuerzo especial a la hora de administrar aquellas vacunas que no se han administrado previamente. Pueden autorizarse y recomendarse otras vacunas durante el año. Las vacunas combinadas autorizadas pueden usarse siempre que esté indicado cualquiera de sus componentes y los demás no estén contraindicados. Los profesionales deben consultar el prospecto de la vacuna en busca de detalles sobre las recomendaciones. (Tomado de Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA.)

384

VACUNACIÓN

DIFTERIA

La difteria nasal produce rinorrea purulenta y una enfermedad sistémica leve. La difteria faríngea produce una membrana blanca en las amígdalas y el paladar blando, y la linfadenopatía anterior en el cuello y el edema dan el aspecto de un «cuello de toro«. Los efectos de la absorción de la toxina son la postración grave, la palidez, la taquicardia, la miocarditis, la neuritis, la alteración del estado mental, el coma y la muerte. La difteria cutánea se manifiesta con un exantema descamativo o úlceras con bordes claramente demarcados y una membrana. El toxoide diftérico contenido en la vacuna se produce tratando la toxina con formaldehído. El toxoide se absorbe en sales de aluminio y se combina con el toxoide tetánico (DT pediátrico o Td de adulto) o toxoide tetánico y antígenos de la tos ferina (DTP y DTaP pediátrica).

La difteria se debe a Corynebacterium diphteriae, un bacilo grampositivo aerobio. Los seres humanos son su único reservorio; los portadores suelen se asintomáticos. La transmisión de una persona a otra se hace a través de las secreciones respiratorias. En los años veinte se producían al año en EE.UU. hasta 200.000 casos y 15.000 muertes. En los últimos 20 años se ha publicado sólo una media de dos a tres casos. El 43% de los casos ocurrió en personas mayores de 40 años. La vacunación universal ha vuelto rara la enfermedad en los países industrializados; pero se han producido epidemias importantes en los países de la antigua Unión Soviética, con más de 157.000 casos y unas 5000 muertes publicadas desde 1990.

Esquema recomendado de vacunación en adultos: EE.UU., 2004-2005 Para todas las personas de este grupo

Grupo de edad (años) Vacuna

Para las personas que carecen de documentación de vacunación o pruebas de la enfermedad 19-49

Tétanos, difteria (Td)*

1 dosis anual

Meningocócica (polisacárido)

1 dosis

3 dosis (0, 1-2, 4-6 meses)

Hepatitis A*

Varicela*

1 dosis anual

1 dosis

Hepatitis B*

Sarampión, parotiditis, rubéola (MMR)*

≥65

50-64

1 dosis de recuerdo cada 10 años

Gripe

Neumocócica (polisacárido)

Para personas en riesgo (es decir, con indicaciones médicas/exposición)

2 dosis (0, 6-12 meses)

1 o 2 dosis

2 dosis (0, 4-8 semanas)

1 dosis

A Figura 23-2. A. Esquema recomendado de vacunación en adultos en EE.UU., 2004-2005. El esquema indica los grupos de edad recomendados para la administración sistemática de las vacunas autorizadas en la actualidad para personas de al menos 19 años de edad. Las vacunas combinadas autorizadas pueden usarse siempre que esté indicado cualquiera de sus componentes y los demás no estén contraindicados. Los profesionales deben consultar el prospecto de la vacuna en busca de detalles sobre las recomendaciones. Comunicar todas las reacciones posvacunales con importancia clínica al Vaccine Adverse Event Reporting System. Las guías sobre cómo obtener formularios y completarlos están disponibles en vaers.hhs.gov o en el teléfono 800-822-7967. Para obtener más información sobre las vacunas listadas aquí y sus al teléfono 800-232-2522 (inglés) o 800-232-0233 (español). El asterisco indica que la enfermedad está cubierta por el Vaccine Injury Compensation Program. Para obtener información sobre cómo presentar una reclamación llame al 800-338-2382 o 202-219-9657, visite www.hrsa.gov/osp/vicp o escriba a la United States Court of Federal Claims, 717 Madison Place, NW, Washington, DC 2005.

VACUNACIÓN

385

Esquema recomendado de vacunación en adultos por vacuna e indicaciones médicas y de otro tipo: EE.UU., octubre de 2004-septiembre de 2005 Para todas las personas de este grupo Indicación

Embarazo

Vacuna

Para las personas que carecen de documentación de vacunación o pruebas de la enfermedad Inmunodeficiencias congénitas, implantes Diabetes, cardiopatías, cocleares, leucemia, linfoma, neoplasia enfermedades pulmonares crónicas, maligna generalizada, tratamiento con hepatopatía crónica fármacos alquilantes, (incluido alcoholismo antimetabolitos, crónico) CSF**, radiación o grandes cantidades de corticosteroides

Para personas en riesgo (es decir, con indicaciones médicas/exposición)

Insuficiencia renal/nefropatía terminal, receptores de hemodiálisis o concentrados de factores de la coagulación

Asplenia (incluida asplenia selectiva y deficiencias de componentes terminales del complemento)

Infección por el VIH***

Contraindicado

Profesionales sanitarios

Tétanosdifteria (Td)* Gripe

A, B

Neumocócica (polisacárido)

C

B

D

D, E, F

D, G

H

Hepatitis B*

Hepatitis A*

I

L

Sarampión, parotiditis, rubéola (MMR)*

J

K

Varicela*

*Cubierta por el Vaccine Injury Compensation Program. ** Líquido cefalorraquídeo. ***Virus de la inmunodeficiencia humana. Véanse notas especiales para indicaciones médicas y de otro tipo más abajo.También ver notas al pie y esquema recomendado de vacunación en adultos. Notas especiales para indicaciones médicas y de otro tipo A. Aunque las hepatopatías crónicas y el alcoholismo no son indicaciones para la vacuna de la gripe, administrar 1 dosis anual si el paciente tiene al menos 50 años, tiene otras indicaciones para la vacuna de la gripe o solicita vacunarse. B. El asma es una indicación para la vacuna de la gripe, pero no para la vacuna neumocócica. C. No existen datos específicos sobre el riesgo de gripe grave o complicada entre las personas con asplenia. Pero la gripe es un factor de riesgo de infecciones bacterianas secundarias que pueden causar una enfermedad grave entre las personas con asplenia. D. Para las personas <65 años, revacunar una vez tras ≥5 años transcurridos desde la vacunación inicial. E. Administrar la vacuna meningocócica y considerar la vacuna de Haemophilus influenzae de tipo B. F. En personas sometidas a esplenectomía programada, vacunar ≥2 semanas antes de la cirugía. G. Vacunar lo antes posible tras el diagnóstico.

H. En pacientes en hemodiálisis, use una formulación especial de la vacuna (40 mg/ml) o dos dosis de 20 mg/ml administradas en una zona corporal. Vacunar pronto en el curso de la enfermedad renal. Evaluar los títulos de anticuerpos frente al antígeno de superficie de la hepatitis B (anti-HB) una vez al año. Administrar dosis adicionales si las concentraciones de anti-HB disminuyen por debajo de 10 mIU/ml. I. Para todas las personas con hepatopatía crónica. J. Evitar las vacunas MMR o que contengan sarampión en las personas infectadas por el VIH con signos de inmunodepresión grave (véase MMWR 1998;47 [No. RR-8]:21-2 y MMWR 2002;51 [No. RR-2]:22-4). K. Pueden vacunarse personas con alteración de la inmunidad humoral pero con una inmunidad celular intacta (véase MMWR 1999;48[No. RR-6]). L. Ningún dato apoya esta recomendación.

B Figura 23-2. (Cont.) B. Esquema recomendado de vacunación en adultos con enfermedades médicas en EE.UU., 2004-2005. Para obtener más información sobre las vacunas enumeradas aquí y sus contraindicaciones, visite la página web del National Immunization Program en www.cdc.gov/nip o llame al teléfono 800-232-2522 (inglés) o 800-232-0233 (español).

386

VACUNACIÓN

La vacuna Td del adulto (para mayores de 7 años) contiene alrededor de un cuarto a un tercio de la cantidad del toxoide diftérico de los preparados pediátricos (para niños menores de 7 años). Se calcula que la vacuna de la difteria tiene una eficacia del 97%. El esquema de vacunación en niños comprende una serie primaria de cuatro dosis a los 2, 4, 6 y 15 a 18 meses de edad, una dosis de recuerdo a los 4-6 años y dosis de recuerdo adicional cada 10 años en los adultos (véanse figuras 23-1 y 23-2A y B).

TÉTANOS El tétanos se debe a Clostridium tetani, un bacilo grampositivo anaerobio formador de esporas que está en el suelo. La transmisión se produce por contaminación de heridas con suciedad, heces, polvo o saliva. Además, las heridas necróticas o gangrenosas, las congelaciones, los aplastamientos, las avulsiones y las quemaduras tienden a la infección por C. tetani. El número de casos en EE.UU. era de 500-600 anuales en los años cuarenta, y es de 25-50 desde 1992. El tétanos neonatal es frecuente en algunos países en desarrollo; aparecen más de 270.000 casos en todo el mundo cada año. El tétanos es más frecuente en jóvenes consumidores de drogas por vía intravenosa y en personas sanas por

encima de los 40 años. Los factores de riesgo aparte del consumo de drogas son el no haber sido vacunado nunca o el no haber recibido una dosis de recuerdo en los últimos 10 años, y el antecedente reciente de herida punzante (en especial aplastarse una uña), las laceraciones, las abrasiones, la perforación corporal, el tatuaje, las mordeduras de animales y las lesiones por astillas. El tétanos localizado presenta espasmo muscular limitado a la zona de la lesión, y el tétanos generalizado se manifiesta con trismo (bloqueo mandibular), rigidez en el cuello, dificultad para tragar y rigidez en los músculos abdominales. Las complicaciones son el laringoespasmo, las convulsiones tetánicas, las fracturas de la columna o los huesos largos, la hipertensión, las arritmias cardíacas, la neumonía por aspiración y la muerte. El tétanos neonatal aparece cuando la madre no ha recibido la vacuna y el muñón umbilical se contamina (figura 23-3). La vacuna con el toxoide tetánico se fabrica tratando la toxina con formaldehído. El toxoide está disponible adsorbido en sales de aluminio (precipitado) o como preparado líquido. La vacuna se fabrica como producto único, combinado con toxoide diftérico (DT pediátrica o Td de adulto) o combinada con toxoide diftérico y antígenos de tos ferina (DTP y DTaP pediátrico). La cantidad de toxoide tetánico es parecida en todos los preparados. La eficacia de la vacuna se considera cercana al 100%. El esquema de vacunación es el mismo que el del toxoide diftérico, como se comentó antes (véanse figuras 23-1 y 23-2). Además de las vacunaciones sistemáticas, la vacuna con toxoide tetánico está indicada después de heridas (tabla 23-3).

TOS FERINA

Figura 23-3. Tétanos neonatal. (Tomado de Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA.)

Herida leve limpia

1

La tos ferina es una enfermedad muy contagiosa causada por Bordetella pertussis, un bacilo gramnegativo aerobio. Los seres humanos son el único reservorio conocido y la transmisión tiene lugar por contacto directo con gotículas aerotransportadas de las personas infectadas. Los adolescentes y los adultos son a menudo la fuente de infección para los lactantes vacunados y no vacunados. Hasta el 80% de los contactos caseros susceptibles presenta la enfermedad. Antes de disponer de la vacuna se comunicaban al año hasta 200.000 casos en EE.UU. El número de casos publicados se redujo a sólo 1000 a 2000 casos al año en los años setenta, pero la incidencia ha aumentado desde 1980. En 2004, el número provisional de casos publicado por los CDC fue de 18.957. El número de casos comunicados ha aumentado más significativamente entre los adolescentes y los adultos y puede deberse a un mayor reconocimiento y diagnóstico en estos grupos de edad. En todo el mundo se producen todos los años al menos 20 millones de casos de

Todas las demás heridas*

Antecedentes de toxoide tetánico absorbido Td1

TIG

Td1

TIG

Desconocido o <3 dosis

Sí

No

Sí

Sí

≥3 dosis

No2

No

No3

No

Para los menores de 7 años, se prefiere difteria-tétanos-tos ferina acelular a toxoide tetánico solo. Usar DT (toxoides diftérico y tetánico en potencia pediátrica) si está contraindicada la vacuna de la tos ferina. 2 Sí, si pasaron 10 años desde última dosis de toxoide tetánico. 3 Sí, si pasaron >5 años desde última dosis de toxoide tetánico. Td, toxoides tetánico y diftérico en potencia de adulto; TIG, inmunoglobulina frente al tétanos. *Contaminado con suelo, heces, saliva, suciedad; punciones; avulsiones, o heridas debidas a proyectiles, aplastamiento, quemaduras o congelaciones. (Tomado de Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA.)

TABLA 23-3 Directrices para el tratamiento de las heridas

VACUNACIÓN

tos ferina, la mayoría en países en desarrollo, lo que da lugar a una estimación de 200.000-300.000 muertes al año. Aquí se describen las tres fases clínicas de la tos ferina clásica. En la fase catarral, los síntomas clínicos no son diferentes de una infección respiratoria superior habitual. La fase paroxística está precedida por brotes bruscos de tos intensa (paroxismos de tos) seguidos de un sonido inspiratorio de tono alto. Puede haber cianosis y vómitos después de la tos. El paciente parece normal entre los episodios de tos. Tras un período de 2 a 6 semanas, la tos mejora gradualmente durante la convalecencia. Los niños muy pequeños pueden no tener tos, pero en cambio manifiestan apnea. Los adolescentes y adultos pueden tener formas más leves de la enfermedad, pero algunos toserán semanas o meses. Las complicaciones son más frecuentes en los niños pequeños y son la neumonía primaria o secundaria, las convulsiones, la encefalopatía y la malnutrición. Casi todas las muertes debidas a la tos ferina tienen lugar en lactantes menores de 6 meses. Las vacunas de células completas de tos ferina (combinadas con los toxoides tetánico y diftérico) se usaban en los años cuarenta hasta que fueron sustituidas en EE.UU. por la vacuna de tos ferina acelular (DTaP) en 1991 (dosis de recuerdo) y 1996 (serie primaria). En la actualidad hay autorizadas tres vacunas de DTaP en EE.UU.: DAPTACEL, Tripedia e Infarix. Cada vacuna contiene un número diferente de antígenos de B. pertussi y cantidades variables de cada antígeno. Las tres vacunas disponibles en la actualidad han mostrado eficacias frente a la tos ferina entre el 84% y el 93%. El esquema de vacunación es el mismo que el de los toxoides diftérico y tetánico, como se expuso antes (véase figura 23-1). Además, dos vacunas combinadas contienen componentes de DTaP. Tripedia está disponible en forma combinada con ActHIB, comercializada, pero sólo puede darse para la cuarta dosis de recuerdo a niños pequeños. Infanrix está disponible en forma de vacuna combinada con la vacuna del VHB y de la poliomielitis activada (IPV) autorizada para la serie primaria. No se ha dispuesto de vacunas para la tos ferina en EE.UU. para sujetos mayores de 7 años. Pero en 2005 se han autorizado en EE.UU. dos vacunas acelulares para la tos ferina combinadas con Td (Tdap). Boostrix está indicada en adolescentes de 10 a 18 años y Adacel en adolescentes y adultos de 11 a 64 años.

Hasta el 95% de las personas que adquirieron la poliomielitis está asintomática, aunque pueden transmitir la infección a otros. Alrededor del 4%-8% de los casos son una enfermedad leve (poliomielitis abortada) sin afectación del sistema nervioso central. Alrededor del 1%-2% de las infecciones da lugar a una meningitis aséptica no paralítica, y menos del 1% de las infecciones da lugar a una parálisis flácida. La parálisis es asimétrica y ocurre sin pérdida de sensibilidad ni de nivel cognitivo. Muchos sujetos se recuperan completamente, algunos recuperan parte de la función y otros sufren secuelas permanentes. La figura 23-4 muestra una deformación de una extremidad tras una poliomielitis. En EE.UU. sólo se dispone de una IPV aislada: IPOL. La IPV contiene los tres serotipos de poliovirus inactivados con formaldehído: el tipo 1 (Mahoney, 40 unidades de antígeno D), el tipo 2 (MEFI, 8 unidades de antígeno D) y el tipo 3 (Saukott, 32 unidades de antígeno D). La vacuna es casi un 100% inmunógena y eficaz después de tres dosis. El esquema consta de tres dosis primarias a los 2, 4 y 6-18 meses de edad y una dosis de recuerdo a los 4-6 años de edad (véase figura 23-1)15. La IPV también está disponible combinada con DTaP y HBV, que se administra en la serie primaria a los 2, 4 y 6 meses de edad. En ocasiones los adultos necesitan una o más dosis de IPV por el viaje a una zona endémica u otra exposición al virus (véase www.cdc.gov/travel/diseases/polio.htm).

HAEMOPHILUS INFLUENZAE DEL TIPO B Haemophilus influenzae es un cocobacilo aerobio granmnegativo. Las cepas no encapsuladas causan infecciones sobre todo no invasoras como la otitis media, la sinusitis y la bronquitis. Las cepas encapsuladas están cubiertas de un polisacárido, polirribosilribitol fosfato (PRP). Existen seis serotipos de este microorganismo designados hasta la F, pero el tipo B (Hib) es el más común de H. influenzae que causa enfer-

POLIOMIELITIS Los poliovirus pertenecen al subgrupo Enterovius de la familia Picornaviridae. Hay tres serotipos de poliovirus (tipos 1, 2 y 3). La poliomielitis es neurotrópica e infecta a células del sistema nervioso central. El virus se propaga sobre todo por la vía fecal-oral. Es muy contagioso, con frecuencias de infección de casi el 100% entre los contactos caseros susceptibles. En EE.UU. y antes de disponerse de la vacuna se producían epidemias estivales de poliomielitis, y se comunicaban todos los años hasta 20.000 casos de poliomielitis paralítica. La incidencia de la enfermedad se redujo bruscamente con la introducción de la vacuna IPV en 1955 y con la vacuna de poliovirus oral (OPV) en 1961. El último caso de poliomielitis endémica natural en EE.UU. ocurrió en 1979. La transmisión del poliovirus natural ha cesado en casi todos los países industrializados y gran parte del mundo en desarrollo como resultado de programas de vacunación intensivos. En 2004 la mayoría de los 1227 casos publicados en todo el mundo tuvo lugar en Nigeria, India, Sudán y Pakistán. Lamentablemente, un brote en el norte de Nigeria ha provocado la importación de poliovirus naturales a 13 países que no tenían poliomielitis, cinco de los cuales han reestablecido la transmisión. Este brote ha dificultado los esfuerzos para alcanzar una erradicación global de la poliomielitis.

387

Figura 23-4. Pierna deformada tras poliomielitis en una niña pequeña. (Tomado de la Organización Mundial de la Salud.)

388

VACUNACIÓN

medades invasoras en los niños. La transmisión tiene lugar a través de gotículas respiratorias; los seres humanos son los únicos reservorios. Antes de finales de los años ochenta se producían todos los años alrededor de 20.000 casos de enfermedad invasora por Hib en EE.UU. en niños menores de 5 años. La incidencia de la enfermedad se redujo de manera espectacular tras la introducción de las vacunas de conjugados de Hib (figura 23-5). En la actualidad se comunican al año menos de 100 casos de enfermedad invasora por Hib en niños menores de 5 años en EE.UU.16. Las manifestaciones más comunes de enfermedad invasora por Hib son la meningitis, la septicemia, la neumonía, la celulitis facial, la epiglotitis, la osteomielitis y la artritis séptica. Aparecen secuelas neurológicas en el 15%-30% de los pacientes y la muerte en el 2%-5%. En la actualidad se han autorizado tres vacunas Hib en EE.UU. que ya están disponibles. Cada vacuna contiene PRP conjugado a un transportador proteico. ActHIB contiene el polisacárido PRP conjugado al toxoide tetánico (PRP-T); HibTITER contiene el oligosacárido PRP conjugado a CRM197, una forma mutada del toxoide diftérico (HbOC); y PedvaxHIB contiene el polisacárido PRP conjugado al complejo proteico de la membrana externa del serogrupo B de N. meningitidis (PRP-OMP). Además, PRP-OMP está disponible en una vacuna combinada con HBsAg. El esquema de vacunación comprende una serie de dos o tres dosis en los primeros 6 meses de vida y una dosis de recuerdo a los 12-15 meses de edad (véase figura 23-1).

ENFERMEDAD NEUMOCÓCICA Streptococcus pneumoniae es un microorganismo anaerobio facultativo encapsulado con forma de lanceta. Se han identificado más de 90 sero-

Estados que los publican Niños menores de 5 años

2 Ratio

1,5 1

Personas de ≥5 años

0,5 0

1987

89 91 93 Año

1989

95 97

1991

1993

1995

1997

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Número de estados

Tasa

87

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Año *Por 100.000 niños <5 años Por 100.000 niños ≥5 años al bajo número de estados que publicaban datos de vigilancia durante 1987-1990, las tasas para esos años estaban ajustadas a la raza según la población de 1990 en EE.UU.

†

§Debido

Figura 23-5. Incidencia de la enfermedad invasiva Haemophilus influenzae en niños menores de 6 años y número de estados que publicaban datos de vigilancia de H. influenzae en EE.UU. de 1987 a 1997. (Tomado de Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA.)

tipos en función de la estructura de su polisacárido capsular y la unión de antisueros específicos de tipo. Es frecuente la colonización nasofaríngea asintomática por neumococos (hasta el 70%), en especial en niños que acuden a guarderías. La infección se adquiere por contacto directo de persona a persona mediante gotículas respiratorias. Los factores conocidos de enfermedad neumocócica invasora se proporcionan en el cuadro 23-3. Hasta hace poco, S. pneumoniae causaba unos 570.000 casos calculados de neumonía, 55.000 casos de bacteriemia, 6000 casos de meningitis y 5 millones de casos de otitis media al año. Las mayores frecuencias de enfermedad neumocócica invasora se dan en niños menores de 2 años. El número de episodios de enfermedad invasora en niños se ha reducido de forma significativa desde la autorización de la vacuna con el conjugado neumocócico en 2000. Streptococcus pneumoniae causa varias enfermedades clínicas, como la neumonía, la meningitis y la bacteriemia. En los adultos, la morbilidad es del 5%-7% con la neumonía, del 20% con la bacteriemia y del 30% con la meningitis, pero las frecuencias son mucho mayores en los ancianos, las personas con asplenia y otros con enfermedades médicas subyacentes significativas. Las enfermedades no invasoras causadas habitualmente por neumococos en los niños son la otitis media, la sinusitis y la bronquitis. Existen dos tipos de vacunas de neumococos en EE.UU.; la 23-valente de polisacárido sola y la heptavalente de conjugado proteína-polisacárido. La vacuna sencilla de polisacárido contiene un polisacárido capsular purificado de 23 serotipos, responsables de alrededor del 90% de las cepas que producen enfermedades invasoras en adultos en EE.UU. La vacuna consta de 25 μg de polisacárido de cada serotipo (total = 575 μg). No es inmunógeno en niños menores de 2 años debido a la naturaleza independiente del linfocito T del polisacárido capsular. La eficacia global de la vacuna 23-valente contra la enfermedad neumocócica invasora es del 60%-70%. La vacuna debe administrarse a adultos mayores de 65 años y a todas las personas mayores de 2 años con enfermedades médicas de riesgo alto (cuadro 23-4). La revacunación no se recomienda en la mayoría de los sujetos; pero se recomienda una sola revacunación en las personas con riesgo muy alto de enfermedad neumocócica y en los que tienen probabilidad de experimentar una reducción rápida en sus títulos de anticuerpos (véanse figuras 23-1 y 23-2). La vacuna con el conjugado heptavalente contiene los polisacáridos capsulares de siete serotipos que suponen alrededor del 80% de

CUADRO 23-3

Factores de riesgo de enfermedad neumocócica invasora en niños Edad <24 meses Asistencia a guardería durante los 3 meses previos Ciertos grupos étnicos (afroamericanos, nativos de Alaska, nativos americanos) Drepanocitosis y otras hemoglobinopatías Asplenia y disfunción esplénica Infección por VIH Inmunodeficiencias congénitas o adquiridas de anticuerpos o del complemento Fuga de líquido cefalorraquídeo

VACUNACIÓN

las cepas que causan enfermedades invasoras en los niños estadounidenses menores de 5 años17. Cada polisacárido está unido mediante enlaces covalentes a un toxoide de la difteria mutado (CRM197). Al contrario que la vacuna que tiene sólo el polisacárido, esta vacuna conjugada es muy inmunógena en lactantes y niños pequeños. En un estudio clínico extenso realizado en el norte de California, la eficacia de la vacuna fue de alrededor del 95% frente a la enfermedad invasora, del 18% frente a la neumonía con signos radiológicos positivos y del 6%-7% frente a la otitis media (todas las causas)18,19. La vacuna conjugada se recomienda en todos los niños menores de 24 meses y en niños de 24 a 59 meses de edad con enfermedades con riesgo alto20. La serie en el lactante se da a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edad. En algunos niños de riesgo alto (p. ej., los infectados por el VIH, asplénicos o con drepanocitosis) se recomienda un régimen mixto: dos dosis de vacuna conjugada heptavalente separadas entre sí 8 semanas, seguidas de una dosis de polisacárido 23-valente y una segunda dosis de vacuna 23-valente 3-5 años después21.

HEPATITIS B El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus que tiene en parte ADN bicatenario de la familia Hepadnaviridae. Los seres humanos son los únicos anfitriones naturales conocidos, y la transmisión se produce a través de los líquidos corporales infectados. El VHB se transmite mediante contacto sexual, inoculación percutánea por agujas o jeringas contaminadas (p. ej., consumo de drogas por vía intravenosa, pinchazos con agujas, tatuajes, perforación corporal y acupuntura) y contacto directo de sangre o suero contaminado con heridas recientes cutáneas o mucosas. Puede tener lugar la transmisión perinatal a partir de

CUADRO 23-4

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una madre infectada a su hijo. El número calculado de casos de infección aguda por el VHB en EE.UU. alcanzó su máximo a mediados de los años ochenta con unos 300.000 casos anuales, pero se ha reducido a unos 80.000 casos al año. Hay unos 1-1,25 millones de portadores crónicos del VHB en EE.UU., con 5000-8000 portadores nuevos cada año. Los factores de riesgo más comunes de infección por el VHB en EE.UU. son los contactos heterosexuales (41%) u homosexuales (9%), el consumo de drogas por vía intravenosa (15%), los contactos caseros (2%) y los profesionales sanitarios expuestos (1%); alrededor del 30% de los pacientes no tiene riesgo conocido de exposición. La infección por el VHB puede ser asintomática, especialmente en lactantes y niños, pero también en alrededor de la mitad de los adultos. La hepatitis clínica se manifiesta con malestar general, anorexia, molestias abdominales, náuseas, vómitos, cefalea, mialgias, artralgias o artritis, exantema y orina oscura después de la aparición de ictericia en algunos casos. Se produce una hepatitis fulminante en el 1%-2% de los casos. El riesgo de infección crónica por el VHB se relaciona con la edad en el momento de la adquisición; el 5%-10% de los adultos, el 30%-50% de los niños de 1-5 años y el 90% de los recién nacidos con una infección perinatal llega a presentar una infección crónica por el VHB. Algunos sujetos tienen un riesgo a lo largo de su vida del 15%25% de presentar una insuficiencia hepática y la muerte debido a una hepatitis crónica activa, una cirrosis o un carcinoma hepatocelular. Se han autorizado dos vacunas del VHB en EE.UU.: Engerix-B y Recombivax HB. Las dos se producen con tecnología del ADN recombinante insertando con un plásmido el gen que codifica HBsAg en S. cerevisiae; no hay ningún virus infeccioso contenido en las vacunas. La cantidad de HBsAg difiere en las dos vacunas. Además, Engerix-B se incluye en una vacuna combinada DTaP-Hep-IPV, y en una vacuna combinada de hepatitis A y B (sólo para adultos). Recombivax HB se incluye en una vacuna combinada Hib-Hep B. Las vacunas del VHB inducen inmunidad protectora en más del 90% de los lactantes, niños y adultos jóvenes; pero la proporción disminuye a alrededor del 75% en adultos mayores de 40 años. La eficacia de la vacuna se calcula en el 80%-100% en niños y adultos y en alrededor del 95% en los niños infectados en el período perinatal

Recomendaciones respecto a la vacuna de polisacáridos neumocócica Adultos ≥65 años Personas ≥2 años con Enfermedades crónicas Enfermedades cardiovasculares (insuficiencia cardíaca congestiva, miocardiopatía) Enfermedades pulmonares (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema) Diabetes mellitus Alcoholismo Hepatopatía (cirrosis) Fuga de líquido cefalorraquídeo Asplenia anatómica o funcional (drepanocitosis, esplenectomía) Nativos de Alaska, nativos estadounidenses Inmunodeprimidos Infección por VIH Leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, neoplasia maligna generalizada Insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico Otros trastornos asociados a inmunodepresión o tratamiento inmunodepresor

TABLA 23-4 Profilaxis tras la exposición de la infección por el virus de la hepatitis B en las personas susceptibles (p. ej., no vacunadas antes) Tipo de exposición

Vacunación

HBIG

Perinatal

Sí

Sí

Sexual, pareja con infección aguda

Sí

Sí

Sexual, pareja con infección crónica

Sí

No

Contacto casero con una persona HBsAg+

Sí

No

Contacto casero en un caso agudo y exposición a sangre

Sí

Sí

Lactante, caso agudo en cuidador primario

Sí

Sí

Exposición percutánea o mucosa a sangre

Sí

+/–

HBIG, inmunoglobulina frente a hepatitis B; HBsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B.

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VACUNACIÓN

cuando la vacuna se administra en el nacimiento junto a inmunoglobulina frente a la hepatitis B (IGHB) en las primeras 12 horas siguientes al nacimiento. El esquema habitual para los lactantes depende de la situación de la madre respecto al HBsAg (véase figura 23-1). Los adolescentes no vacunados antes deben recibir una serie de vacuna del VHB a los 11-12 años de edad. A los adultos hay que vacunarlos si tienen un riesgo alto de exposición al virus (véase figura 23-2). Además, la vacuna del VHB se recomienda como profilaxis en ciertas exposiciones (tabla 23-4; página web de los CDC: www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5011a1.htm).

SARAMPIÓN El sarampión es una infección muy contagiosa por un paramixovirus, un virus ARN unicatenario. Los seres humanos son la única fuente de infección; la transmisión se produce entre personas a través de grandes gotículas respiratorias y por transmisión a través del aire de núcleos de gotículas. Tienen lugar frecuencias de ataque secundario mayores del 90% entre los sujetos susceptibles expuestos. En la era previa a las vacunas casi todos los niños adquirían el sarampión (3-4 millones de casos al año), lo que daba lugar a 500 muertes al año en EE.UU. La vacuna del sarampión se introdujo en 1963; el número de casos anuales se redujo a alrededor de 1500 en 1982. Pero entre 1989 y 1991, como resultado de la baja frecuencia de vacunación, se produjo un brote de más de 55.000 casos, lo que dio lugar a más de 11.000 hospitalizaciones y 123 muertes. Las mayores frecuencias de vacunación condujeron a una reducción de los casos a sólo 56 comunicados en 2003. Pero en países en desarrollo el sarampión es responsable de casi 1 millón de muertes al año. La enfermedad debuta habitualmente con un pródromo de fiebre, seguida de tos, coriza, conjuntivitis y un enantema transitorio de manchas de Koplik (manchas blancas azuladas) en las mucosas. El exantema del sarampión es una erupción maculopapular que comienza en la cara y el cuello y procede hacia abajo por el cuerpo respetando las manos y los pies en un período de 5 a 6 días. Complicaciones comunes son la diarrea, la otitis media y la neumonía. En casos raros las convulsiones, la encefalitis y las muertes pueden producirse de forma aguda, y puede verse la panencefalitis esclerosante subaguda como una complicación tardía. La vacuna del sarampión está disponible en forma de vacuna combinada MMR (M-M-R-II) y como producto aislado en suministro limitado. La vacuna consta de la cepa atenuada de Edmonston-Enders. La vacuna induce inmunidad protectora en el 95% de los niños vacunados a los 15 meses de edad y en el 98% de los vacunados a los 12 meses de edad. Dos dosis después del primer cumpleaños confieren protección en más del 99% de los receptores y probablemente proporcionan inmunidad toda la vida. El esquema de la vacuna MMR consiste en dos dosis separadas de al menos 4 semanas; la primera dosis en el primer cumpleaños o después de él22. La segunda dosis suele darse a la edad de 4 a 6 años, antes de la entrada en la guardería (véase figura 23-1). Hay que asegurarse en los adultos nacidos en 1957 o después que tienen un mayor riesgo de exposición de que han recibido dos dosis de vacuna MMR o de que hay pruebas aceptables de inmunidad (véase figura 23-2).

PAROTIDITIS La parotiditis se debe a un paramixovirus, un virus ARN monocatenario. Los seres humanos son la única fuente de infección; la transmisión tiene lugar de persona a persona a través de gotículas respiratorias grandes y por transmisión por el aire de núcleos de gotículas aerosolizadas. En los años sesenta se comunicaban unos 200.000 casos al año

en EE.UU. La vacuna de la parotiditis se autorizó en 1967, y el número de casos anuales en EE.UU. se ha reducido ahora al menor número de casos registrado nunca (231 casos en 2003). Tras un pródromo de síntomas inespecíficos (fiebre, malestar general, cefalea, mialgias y anorexia), alrededor del 30%-40% de los pacientes presenta una parotiditis unilateral o bilateral y una tumefacción de una o más glándulas salivales. Hasta el 20% de las parotiditis son asintomáticas, y el 40%-50% se manifiesta sólo por síntomas inespecíficos. Hasta el 60% de los pacientes con parotiditis presenta una parotiditis aséptica asintomática y otro 15% una meningitis aséptica con síntomas típicos. La encefalitis es una complicación rara. La orquitis aparece hasta en el 50% de los varones pospuberales. Alrededor de la mitad de los pacientes con orquitis presenta atrofia testicular, pero la esterilidad es rara. La ooforitis aparece en el 5% de las mujeres pospuberales. Otras complicaciones son la miocarditis, la pancreatitis, la sordera, las artralgias/artritis y la nefritis. La vacuna de la parotiditis está disponible combinada en la vacuna MMR o aislada. La vacuna consta de la cepa viva atenuada de Jeryl Lynn. Es inmunógena en el 97% de los receptores, y la eficacia calculada es de alrededor del 95%. La inmunidad es probablemente duradera. El esquema de la vacuna MMR se describió antes y se muestra en las figuras 23-1 y 23-222.

RUBÉOLA La rubéola se debe a un togavirus, un virus ARN con envoltura. Los seres humanos son la única fuente de infección; la transmisión tiene lugar entre personas a través de gotículas respiratorias grandes y contacto directo. En 1964 y 1965 ocurrieron en EE.UU. unos 12,5 millones de casos de rubéola y 20.000 casos de síndrome de la rubéola congénita (SRC). La vacuna de la rubéola se autorizó en 1969, y en 1983 el número anual de casos se redujo a menos de 1000. Desde 1980 el número de casos de SRC ha sido de una media de cinco o seis casos de año. La mayoría de los lactantes con SRC nace de madres procedentes de países donde la vacuna de la rubéola no es sistemática. Los niños con rubéola suelen tener una enfermedad leve con exantema como primera manifestación. Los adolescentes y los adultos pueden experimentar un pródromo con febrícula, malestar general, linfadenopatía y síntomas respiratorios superiores antes del exantema. El exantema comienza en la cara y progresa en sentido inferior por el cuerpo. Dura unos 3 días y es menos intenso que el del sarampión. La linfadenopatía afecta a los ganglios postauriculares, cervicales posteriores y suboccipitales. Las complicaciones son más frecuentes en los adultos; hasta el 70% de las mujeres adultas experimenta artralgias o artritis. Otras complicaciones son la orquitis, la neuritis, la encefalitis, la trombocitopenia y la lesión vascular que da lugar a hemorragias digestivas, cerebrales o intrarrenales. En el feto, la rubéola tiene efectos devastadores cuando la infección aparece durante el primer trimestre. En el SRC la rubéola puede no causar defectos en ningún sistema orgánico, pero los más comunes son los oftalmológicos (p. ej., cataratas), los cardíacos (p. ej., conducto arterioso permeable), los auditivos (p. ej., sordera) y los neurológicos (p. ej., retraso mental). Otras manifestaciones del SRC son la hepatitis, la esplenomegalia, la trombocitopenia y la púrpura. La vacuna de la rubéola está disponible combinada en la vacuna MMR o aislada). La vacuna consta de la cepa RA 27/3 viva atenuada. La vacuna es inmunógena en el 95% de los receptores, y la eficacia calculada es mayor del 90%. Es probable que la inmunidad dure toda la vida. El esquema de la vacuna MMR se describió antes y se muestra en las figuras 23-1 y 23-222.

VACUNACIÓN

VARICELA El virus de la varicela zóster (VVZ) es un virus ADN muy contagioso del grupo herpes. El virus puede persistir de forma latente en los ganglios de los nervios sensitivos y resurgir para causar un herpes zóster años después de la infección primaria. El único reservorio del VVZ es el ser humano. La transmisión es entre personas a partir de gotículas infectadas transportadas por el aire, el contacto directo o la inhalación de aerosoles a partir del líquido vesicular de lesiones cutáneas. La frecuencia de ataque entre contactos caseros susceptibles de un sujeto con varicela es de alrededor del 90%. En la era previa a las vacunas, casi todos los niños estadounidenses sufrían varicela (alrededor de 4 millones de casos al año). La incidencia máxima aparecía en niños de 1 a 9 años de edad. En 2000, la incidencia de varicela descendió un 71%-84% (dependiendo del grupo de edad) comparado con la de 1995, cuando se autorizó la vacuna de la varicela23. Se calcula que se producen al año unos 300.000 casos de zóster. El riesgo aumenta con la edad avanzada. La infección primaria por el VVZ (varicela) puede debutar con un pródromo corto y después empieza un exantema pruriginoso en el cuero cabelludo y el tronco que se disemina de forma centrífuga hacia las extremidades. Las máculas progresan a pápulas y vesículas que se abren y forman costras. Aparecen unas 200 a 500 lesiones en un período de 4 días, incluidas las que aparecen en mucosas. Las complicaciones de la varicela son las infecciones bacterianas secundarias, la neumonía, la afectación del sistema nervioso central y el síndrome de Reye. Antes de disponer de la vacuna, la varicela producía unas 11.000 hospitalizaciones y 100 muertes a año. En sujetos inmunodeprimidos, la varicela puede causar una enfermedad grave, y la mortalidad llega a ser hasta del 7%-10%. La infección neonatal debida al inicio materno de la enfermedad cerca del momento del parto se asocia a una mortalidad del 30%. La infección congénita puede causar múltiples anomalías, como la atrofia de las extremidades, cicatrices cutáneas en las extremidades, encefalitis, coriorretinitis y microencefalia. El herpes zóster (conocido comúnmente como «culebrilla«) se debe a la reactivación de la infección latente por el VVZ. Las vesículas aparecen de forma unilateral en la distribución de un dermatoma. Un pródromo de dolor y parestesias puede preceder al inicio de la erupción vesicular. Las complicaciones son la afectación ocular y la neuralgia (dolor) postherpética en la zona del exantema, que puede persistir hasta 1 año después de que se resuelva la erupción. La vacuna de la varicela contiene un VVZ vivo atenuado (cepa Oka). Es inmunógena en el 97% de los niños de 12 meses a 12 años con una sola dosis y en el 99% de los adolescentes y adultos con dos dosis. Se calcula que su eficacia es de alrededor del 80% frente a todas las gravedades de la enfermedad y del 95% frente a la enfermedad grave. Se desconoce la duración de la inmunidad, aunque algunos expertos creen que dura toda la vida. No obstante, alrededor del 1%-3% de los sujetos vacunados presenta brotes de VVZ cada año. Estos brotes suelen ser leves, sin fiebre y a menudo con menos de 50 lesiones que pueden no llegar a hacerse vesiculares. La vacuna de la varicela debe comenzar en todos los niños sanos a los 12-18 meses de edad (véase figura 23-1). Sólo es necesaria una dosis en cualquier niño menor de 13 años de edad, pero son necesarias dos dosis administradas con un intervalo de 4-8 semanas en adolescentes y adultos de al menos 13 años de edad24.

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nos, cerdos y pájaros. La gripe del tipo B tiende a causar una enfermedad más leve que la del tipo A y sólo infecta a seres humanos. Se produce un cambio antigénico por la recombinación de cepas humanas y animales que provoca cambios importantes en los antígenos de superficie H o N de la gripe del tipo A, y puede dar lugar a pandemias mundiales. El cambio antigénico se debe a mutaciones de aminoácido y puede afectar a las cepas A o B. Estos cambios ligeros producen epidemias anuales en EE.UU. y otros lugares. Como resultado de los cambios rápidos de antígenos de superficie se evalúan todos los años las cepas de la gripe incluidas en la vacuna con el fin de que sean eficaces frente a las cepas que se espera circulen el siguiente invierno. La transmisión tiene lugar por vía aérea o contacto directo con gotículas respiratorias. La enfermedad clínica puede variar entre la infección asintomática y la mortal. Los pacientes suelen experimentar con rapidez fiebre, tiritona, dolor faríngeo y tos seca acompañados a menudo de cefalea, coriza, mialgias y postración. Sus complicaciones son la neumonía y el síndrome de Reye (raro). La gripe provoca unas 200.000 hospitalizaciones y 36.000 muertes al año en EE.UU. La vacuna de la gripe inactivada consta de un «virus escindido», que se llama así porque el virus completo se trata con disolventes y detergentes que rompen su estructura. La vacuna de la gripe comprende dos cepas del tipo A (H1N1 y H3H2) y una cepa del tipo B. La eficacia contra la gripe es tan baja como del 30% en niños pequeños sin contacto previo y en los ancianos, y tan alta como del 90% en adultos jóvenes y sanos. La vacunación es más protectora frente a la enfermedad grave, la hospitalización y la muerte. Como la protección obtenida por la vacuna dura generalmente sólo una estación, es necesaria la revacunación anual. Sólo es necesaria una dosis al año, excepto en niños de 6 meses a 9 años de edad, que necesitan dos dosis administradas con un intervalo de 1 mes si nunca habían recibido antes una dosis (véase figuras 23-1 y 23-2)25. Las personas que deben vacunarse todos los años son los que tienen 50 o más años de edad y los que tengan cualquier edad con enfermedades médicas subyacentes (véanse figuras 23-1 y 23-2). El Advisory Committee on Immunization Practices recomienda el uso de la vacuna de la gripe en todos los niños de 6 a 23 meses de edad (y sus contactos caseros) por el mayor riesgo de hospitalización secundario a la gripe en este grupo de edad joven. Además de las vacunas inactivadas parenterales, en 2003 se ha autorizado la vacuna viva atenuada de la gripe administrada mediante pulverizador nasal para personas sanas de 5 a 49 años de edad. La vacuna contiene un virus completo que se ha atenuado mediante su adaptación a temperaturas frías. Se replica en la vía respiratoria superior más fría, con lo que induce respuestas inmunitarias sistémicas y mucosas amplias, pero no se replica en la vía respiratoria inferior más caliente. La cepa maestra adaptada al frío se cultiva con cepas naturales espontáneas para producir tipos que contienen los antígenos H y N de las cepas naturales. La eficacia de la vacuna ha sido de alrededor del 85%-95% en los estudios clínicos realizados hasta ahora. La Food and Drug Administration ha solicitado más información sobre su seguridad e inmunogenicidad antes de considerar la autorización en niños menores de 5 años y adultos mayores de 4926,27.

HEPATITIS A GRIPE El virus de la gripe es un virus ARN monocatenario que pertenece a la familia ortomixovirus. Las cepas del tipo A se subdividen por sus antígenos hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N); infectan a seres huma-

El virus de la hepatitis A (VHA) es un picornavirus ARN sin envoltura. Los seres humanos son el único anfitrión natural y la transmisión tiene lugar por la vía fecal-oral. La adquisición del VHA ocurre por contacto directo con una persona infectada o consumo de alimentos o agua contaminados. Los factores de riesgo son los contactos caseros

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VACUNACIÓN

o sexuales con una persona infectada, el consumo de drogas por vía intravenosa y la asociación a un brote reciente. Pero alrededor de la mitad de las personas infectadas no ha tenido una exposición identificable al virus. Se calcula que se producen 180.000 casos de infección por el VHA al año en EE.UU. Hasta hace poco la mayor incidencia tenía lugar en las zonas occidentales de EE.UU.; 11 estados occidentales (22% de la población estadounidense) acumulaban el 50% de todos los casos. El uso generalizado de las vacunas del VHA ha reducido espectacularmente la incidencia de esta infección en los estados occidentales. Una infección aguda por el VHA se manifiesta con un inicio brusco de fiebre, malestar, anorexia, náuseas y dolor abdominal seguido de la aparición de ictericia y orina oscura unos días después. Los síntomas aparecen hasta en el 90% de los pacientes adultos (70% con ictericia), pero en una minoría de niños pequeños. Sus complicaciones son la hepatitis fulminante, que provoca unas 100 muertes al año en EE.UU. La mortalidad aumenta con la edad y alcanza el 4% en los que tienen más de 60 años. La frecuencia de hospitalizaciones varía entre el 11% y el 22%, y los adultos pierden una media de 27 días laborales debido a la enfermedad. En EE.UU. existen dos vacunas inactivadas del VHA: Havrix y VAQTA constan de un virus completo que se lisa, purifica y trata con formol para asegurar su inactivación completa, y se adsorbe en adyuvante de aluminio. Estos productos inducen respuestas de anticuerpos protectoras en más del 95% de las personas tras una dosis y en casi el 100% después de dos dosis. La eficacia se ha calculado en el 94% para Havrix en un estudio tailandés y en un 100% para VAQTA en un estudio neoyorquino. Es probable que la protección se mantenga al menos 20 años después de la serie de dos dosis. Las dos dosis de la vacuna deben administrarse separadas 6-12 meses (véanse figuras 23-1 y 23-2). El Advisory Committee on Immunization Practices y la American Academy of Pediatrics recomiendan la vacuna en todos los niños de 2 años o más en los estados, condados o comunidades donde la incidencia anual media de VHA durante 1987 a 1997 fuera mayor de 20 casos por 100.000 habitantes, y considerar la vacunación en zonas donde la incidencia anual media durante 1987 a 1997 estuviera entre 10 y 20 casos por 100.000 habitantes28,29. Además, deben vacunarse otras personas con mayor riesgo de adquirir el VHA (véase antes y figura 23-2) u otros con mayor riesgo de complicaciones (p. ej., cualquiera con una hepatopatía crónica). No disponemos de ninguna vacuna para niños menores de 2 años; los anticuerpos maternos interfieren con la respuesta inmunitaria a la vacuna. Disponemos de una vacuna combinada para el VHA y el VHB, para sujetos con al menos 18 años de edad.

ENFERMEDAD MENINGOCÓCICA Neisseria meningitidis es un diplococo gramnegativo encapsulado. Se han identificado al menos 13 serogrupos mediante aglutinación con antisueros. En EE.UU. la mayor parte de las infecciones meningocócicas se deben a los serogrupos B, C e Y, y pocos casos se deben al grupo W135. La transmisión se produce por contacto directo entre personas a partir de gotículas respiratorias. El estado de portador asintomático de N. meningitidis aparece hasta en el 15%-25% de los adultos y con menor frecuencia en lactantes y niños. Se producen unos 2.600 casos de enfermedad meningocócica al año en EE.UU., y la mitad son meningitis. La mayor frecuencia de ataque tiene lugar en lactantes menores de 1 año, y aparece un segundo valor máximo en adolescentes y adultos jóvenes. Los factores de riesgo de esta enfermedad son el hacinamiento, el estado socioeconómico bajo, la raza negra, el tabaco, una infección res-

piratoria previa (sobre todo la gripe), las deficiencias del C3 y C5-9 del complemento, la asplenia, la hipogammaglobulinemia y la infección por el VIH. Además, la frecuencia de ataque es mayor en estudiantes universitarios, sobre todo estudiantes de primer año que viven en residencias. En África subsahariana se producen grandes epidemias causadas por el serogrupo A en una zona que cruza el continente entre Senegal y Etiopía (el «cinturón de la meningitis»). La meningitis meningocócica comienza bruscamente con cefalea intensa, fiebre, náuseas, vómitos, fotofobia, rigidez en el cuello y signos neurológicos. La enfermedad es mortal en el 5%-10% de los casos, incluso con tratamiento antibiótico temprano. Entre los sujetos que sobreviven, hasta el 20% tiene secuelas neurológicas permanentes. La meningococemia aparece bruscamente con fiebre, letargo y un exantema inespecífico que progresa rápidamente a las petequias y la púrpura, el colapso circulatorio y la muerte. Se han observado mortalidades del 40% en algunos estudios. Otras complicaciones son la necrosis de grandes zonas de piel, los dedos o las extremidades y la afectación de otros sistemas orgánicos con neumonía, miocarditis, pericarditis, artritis, endoftalmitis y secuelas neurológicas. Hasta hace poco la única vacuna autorizada contra el meningococo en EE.UU. era Menomune, que contiene polisacáridos de los serogrupos A, C, Y y W135 (50 μg de polisacáridos de cada serogrupo). Es una vacuna simple que contiene sólo polisacáridos y es independiente del linfocito T; por ello no es muy inmunógena en personas menores de 2 años. Menomune tiene una eficacia del 80%-100% contra la enfermedad invasora debida a los serogrupos contenidos en la vacuna. En enero de 2005 se autorizó una vacuna tetravalente conjugada de meningococo-difteria en EE.UU. (Menactra) para personas de 11 a 55 años de edad. Esta vacuna contiene los mismos cuatro serogrupos de Menomune, pero cada polisacárido se conjuga al toxoide diftérico. La conjugación proteica induce la cooperación del linfocito T, memoria inmunitaria, protección prolongada y respuestas de recuerdo con la revacunación. Menactra puede reducir el estado de portador nasofaríngeo del microorganismo y dar lugar a una inmunidad de grupo. La American Academy of Pediatrics y los Centers for Disease Control and Prevention recomiendan administrar una dosis de la vacuna Menactra a todos los adolescentes30. Los momentos adecuados para administrar la dosis son los 11-12 años de edad (visita preadolescente) o la entrada en el instituto. Además, todas las personas con riesgo alto de enfermedad deben recibir Menactra (11-55 años de edad) o Menomune (2-10 años y >55 años). Las personas de riesgo alto son los militares, los estudiantes de primer año universitario que viven en residencias y los sujetos que viajan a regiones endémicas (p. ej., África subsahariana), tienen deficiencias de C3 o C5-9, tienen una asplenia funcional o anatómica o se exponen a N. meningitidis como parte de su trabajo.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD A LAS VACUNAS Las reacciones adversas a las vacunas pueden dividirse en tres categorías: locales, sistémicas y alérgicas. Las reacciones adversas más comunes (hasta el 50% de las dosis de vacuna) son reacciones en la zona de inyección, que también son las menos graves. Se manifiestan en forma de un dolor leve a moderado, tumefacción y enrojecimiento en la zona de inyección. Estas reacciones son más comunes con las vacunas inactivadas, sobre todo si contienen un adyuvante (p. ej., DTaP). Aparecen a las pocas horas de la inyección y suelen ser leves y autolimitadas. En pocas ocasiones son graves. Algunas se creen debidas a títulos altos de

VACUNACIÓN

anticuerpos, en especial después de dosis repetidas de la vacuna, y aparecen con mayor frecuencia con vacunas que contienen tétanos y difteria. Alrededor del 1%-4% de los niños que reciben dosis de recuerdo de la vacuna DTaP presenta una tumefacción en el muslo o parte superior del brazo. Es una reacción autolimitada de causa desconocida. Las reacciones sistémicas a las vacunas pueden ser la fiebre, el malestar general, el dolor muscular, la cefalea, la pérdida de apetito y otras. La fiebre y el exantema que siguen a la vacunación con microorganismos vivos atenuados pueden ser la expresión de la replicación del virus de la vacuna. Estos síntomas suelen aparecer 1 a 2 semanas después de la vacunación. Muchas organizaciones nacionales de salud pública y fabricantes de vacunas tienen líneas telefónicas para comunicar acontecimientos adversos que puedan estar relacionados con las vacunas. En EE.UU., los CDC vigilan esto a través del Vaccine Adverse Reporting System. Las reacciones alérgicas son muy raras (menos de 1 por cada 500.000 dosis), pero pueden poner en peligro la vida. Pueden deberse al propio antígeno de la vacuna o algún otro componente (p. ej., antí-

TABLA 23-5 Posibles causas de reacciones de hipersensibilidad a vacunas*

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genos del cultivo celular, estabilizador o conservantes). Las posibles causas de las reacciones de hipersensibilidad se resumen en la tabla 23-531. Los sujetos con alergia al huevo, incluso aquellos con una reacción de hipersensibilidad grave a los huevos, tienen un riesgo bajo de anafilaxia a vacunas que contienen sarampión y parotiditis. A estos sujetos se les puede vacunar sin hacerles antes pruebas cutáneas; las pruebas cutáneas con la vacuna MMR diluida no predicen reacciones alérgicas. Por otra parte, las personas con reacciones anafilácticas graves a los huevos no deben ser vacunadas con la vacuna de la gripe por el riesgo de inducir una reacción grave, la necesidad de una vacunación anual y la disponibilidad de quimioprofilaxis para evitar la gripe. El timerosal es un conservante que contiene mercurio y se usa en algunas vacunas para evitar la contaminación bacteriana y micótica. Pero se ha retirado de casi todas las vacunas recomendadas en niños y adolescentes. Algunos sujetos han mostrado reacciones de hipersensibilidad a este conservante. Los antibióticos, incluidos los contenidos en las vacunas IPV, MMR y de la varicela, pueden inducir reacciones alérgicas. Ninguna vacuna recomendada en la actualidad contiene penicilina. La gelatina es un estabilizador de algunas vacunas, y a las personas con antecedente de alergia alimentaria a la gelatina se les debería hacer pruebas cutáneas antes de administrarles tales vacunas. Las personas con una hipersensibilidad significativa a las levaduras podrían experimentar una reacción alérgica a la vacuna del VHB, aunque esto no se ha demostrado completamente.

PACIENTES INMUNODEPRIMIDOS

Posible hipersensibilidad a

Vacuna

Neomicina

MMR, varicela, IPV, rabia

Polimixina B

IPV

Estreptomicina

IPV

Gentamicina

Gripe

Anfotericina B

Rabia

Tetraciclina

Rabia

Gelatina

MMR, varicela, DTaP, fiebre amarilla, rabia, tifoidea

Proteína del huevo

Gripe, fiebre amarilla, sarampión, parotiditis, rabia

Proteína de levadura

Hepatitis B

Aluminio

Hepatitis A, hepatitis B, conjugado neumocócico, DTaP, DT, tétanos

2-fenoxietanol

Hepatitis A IPV DTaP

Timerosal

Polisacárido neumocócico, gripe, polisacárido meningocócico, rabia, virus de la encefalitis japonesa

*No es una lista exhaustiva; hay muchos componentes no citados aquí. Compruébese el contenido en el prospecto de todas las vacunas. DT, toxoides tetánico y diftérico en potencia pediátrica; DTaP, difteria-tétanos-tos ferina acelular; IPV, vacuna de la poliomielitis inactivada; MMR, sarampión, parotiditis y rubéola.

El número de pacientes inmunodeprimidos ha aumentado espectacularmente en los últimos decenios. Es una población heterogénea de pacientes sobre los que hay una experiencia limitada con vacunas específicas32. Los pacientes inmunodeprimidos pueden recibir en general vacunas con microorganismos inactivados, muertos y subunidades, pero no vacunas vivas. Lamentablemente, sus respuestas inmunitarias a las vacunas inactivadas pueden ser inadecuadas para proporcionar una protección prolongada33.

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Los pacientes con deficiencias de linfocitos T y B no deben recibir vacunas vivas, aunque las vacunas del sarampión y de la varicela pueden considerarse en pacientes con trastornos aislados del linfocito B. Los pacientes incapaces de montar respuestas de anticuerpos a las vacunas deben recibir dosis habituales de IGIV y pueden requerir preparados específicos de inmunoglobulinas para la profilaxis posterior a la exposición. Algunos pacientes con un defecto aislado de IgA pueden recibir vacunas vivas (excepto la de la poliomielitis oral) con precaución. No hay restricciones respecto al uso de vacunas vivas en personas con deficiencias del complemento, pero a los pacientes con trastornos fagocitarios no se les debe vacunar con vacunas de bacterias vivas.

INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS La mayoría de los pacientes con inmunodeficiencias secundarias no debe recibir vacunas con microorganismos vivos. Pero los pacientes infectados por el VIH pueden recibir la vacuna MMR si los recuentos de linfocitos CD4 son superiores al 15% del total de linfocitos, y debe considerarse la vacuna de la varicela si el recuento de linfocitos CD4 es superior al 25%. La vacuna de la varicela puede considerarse en

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VACUNACIÓN

pacientes con leucemia linfática aguda en remisión34. Las vacunas de virus vivos deben evitarse al menos hasta 3 meses después de suspenderse la quimioterapia inmunodepresora. A algunos pacientes les beneficiarán las vacunas contra H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis, sobre todo a los que tienen asplenia, disfunción esplénica o deficiencias del complemento. Los contactos caseros de los pacientes con inmunodeficiencias no deben recibir la vacuna de la poliomielitis oral, pero sí la MMR y la de la gripe inactivada. La vacuna de la varicela se recomienda en contactos caseros susceptibles, porque la transmisión del virus de la vacuna a partir de un receptor sano es rara, y las consecuencias de la varicela natural en un anfitrión inmunodeprimido pueden ser graves. Pero si la vacuna produce un exantema variceloide, el receptor debe evitar el contacto directo con el hospedador inmunodeprimido hasta que el exantema se resuelva. Los sujetos que toman corticosteroides pueden estar inmunodeprimidos. Las personas que toman más de 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente o más de 20 mg/día pesando más de 10 kg deben considerarse en general inmunodeprimidos y no deben recibir vacunas de microorganismos vivos. Si los corticosteroides se han administrado menos de 14 días, pueden considerarse las vacunas de microorganismos vivos una vez que se han suspendido los corticosteroides, pero si estos se han administrado durante más de 14 días, entonces las vacunas de virus vivos deben retrasarse hasta al menos 1 mes después de la suspensión. Los pacientes con la enfermedad de Hodgkin deben recibir las vacunas Hib, meningocócica y neumocócica. Las vacunas deben darse al menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, pero si eso no es posible, las vacunas pueden darse 3 meses después de suspenderse la quimioterapia.

La capacidad de los receptores de trasplantes de médula ósea (TMO) de responder a las vacunas depende de la experiencia inmunitaria del donante, la fuente del trasplante (p. ej., célula autógena, alógena, progenitora), el tiempo transcurrido desde el trasplante, el tratamiento inmunodepresor y la presencia de enfermedad de injerto contra hospedador. Los pacientes con TMO responden bien a la administración inmediatamente después del trasplante de los toxoides tetánico y diftérico si el donante recibió las mismas vacunas antes del trasplante. Pueden esperarse respuestas análogas a otras vacunas con microorganismos inactivados. Los pacientes con un TMO responden bien a las vacunas DTaP, Td, IPV, VHB e Hib cuando se administran 12, 14 y 24 meses después del trasplante. Se desconoce el esquema óptimo de la vacuna neumocócica. Los receptores de TMO autógenos mantienen buenas concentraciones de anticuerpos Hib cuando se les vacuna antes de la obtención de la médula. La vacuna MMR puede darse 2 años después del TMO si el paciente es inmunocompetente. De una forma análoga puede considerarse la vacuna de la varicela 2 años después del trasplante bajo protocolo. Comenzando 6 meses después del TMO, estos pacientes deben recibir la vacuna de la gripe anual. Hay menos información sobre la vacunación de pacientes que han recibido trasplantes de órganos sólidos. Siempre que sea posible, a los candidatos al trasplante se les debe vacunar completamente antes de realizar el trasplante. Las vacunas MMR y de la varicela deben darse al menos 1 mes antes del trasplante, y los títulos deben evaluarse 1 o más años después del trasplante. Hay pocos datos respecto a las vacunas de virus vivos tras el trasplante, por lo que sólo deben administrarse en protocolos de investigación. Los contactos caseros y cercanos de receptores de trasplantes deben vacunarse completamente y recibir todos los años la vacuna de la gripe.

TABLA 23-6 Vacunas en pacientes infectados por el VIH* Indicada

Comentarios

DTaP

Sí

OPV

No

IPV

Sí

MMR

Sí

Haemophilus influenzae de tipo B

Sí

Neumocócica

Sí

Gripe (inactivada)

Sí

Anual + contactos caseros

VVZ

Considerar

Si CD4 ≥25% de total de linfocitos

Hepatitis A

Sí

Hepatitis B

Sí

BCG

No

Si hubo exposición a TB, usar un tratamiento preventivo de TB

Tifoidea (viva)

No

Usar vacuna Vi tifoidea si es necesario

Fiebre amarilla

No

La vacuna puede causar encefalitis

Viruela

No

La vacuna puede causar la muerte

No dar a contactos caseros

Excepto en muy inmunodeprimidos

*Puede inducirse una respuesta subóptima a vacunas recomendadas en pacientes infectados por el VIH. BGC, bacilo de Calmette-Guérin; DTaP, difteria-tétanos-tos ferina acelular; IPV, vacuna de la poliomielitis inactivada; MMR, sarampión, parotiditis, rubéola; OPV, poliomielitis oral; TB, tuberculosis; VVZ, virus de la varicela zóster.

VACUNACIÓN

El estado inmunitario de los pacientes infectados por el VIH se deteriora a menudo con el tiempo; por ello, las vacunas que pueden ser adecuadas al principio de la enfermedad pueden no serlo después. El deterioro inmunitario avanzado puede conducir a un riesgo elevado de complicaciones debidas a la vacunación (p. ej., replicación de virus vivos atenuados) o a respuestas inmunitarias reducidas a los componentes de la vacuna. La tabla 23-6 enumera las vacunas que deben administrarse a los niños y adultos con VIH. Deben administrase dos dosis de la vacuna MMR separadas 1 mes entre sí a no ser que el paciente tenga una inmunodeficiencia grave. Debe considerarse la vacuna de la varicela en los pacientes infectados por el VIH con un recuento de linfocitos CD4 de más del 25% del total de linfocitos si son susceptibles. También debe administrarse todos los años la vacuna de la gripe inactivada. Los contactos caseros y cercanos deben vacunarse como se ha dicho antes. Los pacientes con asplenia congénita, quirúrgica o funcional tienen un riesgo más alto de septicemia mortal debida a microorganismos encapsulados como Hib, S. pneumoniae y N. meningitidis. Todos los pacientes con asplenia deben recibir las vacunas Hib y neumocócica, y la vacuna meningocócica debe administrarse a pacientes de al menos 2 años de edad.

VACUNAS PARA VIAJEROS Los viajeros no deben suponer que están libres de adquirir enfermedades contra las que han sido vacunados. Todas las demás medidas preventivas deben seguirse cuidadosamente. Muchos departamentos de

salud locales y clínicas del viajero ofrecen consejo experto y actualizado a los viajeros. Los CDC mantienen una línea telefónica (888-2323299) y una página web (www.cdc.gov/travel) que sirven de excelentes recursos para los profesionales sanitarios y el público general que precisa información sanitaria y viajera actualizada de todas las regiones del mundo. Además, la OMS tiene una página web completa en www.who.int/ith. En la tabla 23-7 se ofrece una lista de vacunas que se administran con frecuencia a los viajeros. La revisión de las indicaciones y uso adecuado de las vacunas de los viajeros está fuera del objetivo de este capítulo, de manera que se anima al lector a consultar las páginas web dadas aquí y en el cuadro 23-5, a revisar recursos específicos como el libro rojo de la American Academy of Pediatrics o a buscar ayuda en departamentos de salud locales o estatales. Los viajeros deben recibir las vacunas que se administran habitualmente a niños y adultos, las recomendadas para zonas de riesgo alto y las obligadas para la entrada en países específicos. Para planificar un viaje, el sujeto debe dejar un tiempo amplio (al menos 4 a 6 semanas) para obtener la protección adecuada de la vacunación, dependiendo del tipo y número de dosis de vacuna y de si se ha vacunado antes. Algunas vacunas infantiles (es decir, los toxoides tetánico y diftérico) requieren dosis periódicas de recuerdo durante toda la vida para mantener un nivel eficaz de inmunidad. La planificación del viaje debe incluir dosis de recuerdo de vacunas administradas antes o un curso completo de vacunas primarias para las personas que no hayan sido vacunadas nunca. Para evaluar qué vacunas deben administrarse antes

CUADRO 23-5

Páginas web útiles

TABLA 23-7 Vacunas para viajeros Categoría

Vacuna

Vacunación sistemática

Difteria-tétanos-tos ferina (DTaP), DT o Td Hepatitis B Haemophilus influenzae de tipo B Sarampión (MMR) Poliomielitis (IPV)

Uso selectivo en viajeros

Gripe Hepatitis A Encefalitis japonesa Meningocócica Neumocócica Rabia Encefalitis transmitida por garrapatas Tuberculosis (BCG) Fiebre tifoidea Fiebre amarilla (para protección individual)

Vacuna obligada

Fiebre amarilla (para protección en países vulnerables) Meningocócica (para La Meca)

BCG, bacilo de Calmette-Guérin; IPV, vacuna de la poliomielitis inactivada; MMR, sarampión, parotiditis, rubéola; Td, vacuna de tétanos-difteria en potencia de adulto. Adaptado de recomendaciones de la OMS: www.who.int/ith.

395

www.cdc.gov/nip: página web de CDC’s National Immunization Program (información general, actualizaciones, folletos) www.aap.org: American Academy of Pediatrics (esquema actualizado una vez al año para niños e información) www.cispimmunize.org: American Academy of Pediatrics (iniciativas de vacunación) www.who.int/vaccines: página web general de vacunas de la OMS www.vaccinealliance.org: Global Alliance for Vaccines & Immunization (OMS; proyectos mundiales, información general) www.cdc.gov/travel/index.htm: CDC (recomendaciones para viajeros) www.who.int/ith/: OMS (recomendaciones para viajeros) vaers.hhs.gov: Vaccine Adverse Events Reporting System (CDC y FDA: programa de vigilancia de seguridad tras comercialización; formularios de comunicación descargables) www.niaid.nih.gov: página web de National Institutes of Health Infectious Diseases (información sobre enfermedades prevenibles con vacunas) www.vaccinesafety.edu: Institute for Vaccine Safety, John Hopkins (aspectos relacionados con la seguridad) www.immunize.org: Immunization Action Coalition (organización no lucrativa que da información sobre vacunas para todas las edades)

396

VACUNACIÓN

de un viaje, el profesional sanitario debe tener en cuenta la edad del paciente, el estado de salud, el antecedente de vacunaciones, los factores de riesgo especiales, las reacciones a las dosis previas de vacunación y la alergia. La vacunación obligatoria, autorizada por las International Health Regulations, comprende en la actualidad la de la fiebre amarilla y la meningocócica. Los viajeros deben vacunarse si planean visitar países endémicos de fiebre amarilla y están obligados a vacunarse si visitan un país que exija esta vacuna como condición de entrada. La vacuna frente a las enfermedades meningocócicas es requerida en Arabia Saudí para los peregrinos que visitan La Meca y en algunos países para los peregrinos que regresan de allí. A los viajeros se les debe dar un registro escrito de todas las vacunas administradas, incluido el certificado internacional de vacunación, necesario en el caso de la vacuna de la fiebre amarilla.

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Índice alfabético Nota: los números de página seguidos de c se refieren a cuadros; los seguidos de f se refieren a figuras; los seguidos de t se refieren a tablas.

A Abedul, 47, 48f, 48t blanco, 47, 48t, 49f Abejas. Véase Hymenoptera, alergia. Ácaros, 51c, 51f, 51-52, 52f de los colchones, 51c, 51f, 51-52, 52f del polvo doméstico, 51c, 51f, 51-52, 52f Acelastina, clorhidrato, para conjuntivitis alérgica, 200t Acer saccharum, 47, 48f, 48t Acetónido, para rinitis alérgica, 164t Ácido acetilsalicílico alergia, 276 evitación, para urticaria y angioedema, 291 reacciones anafilácticas, 66 ActHIB, 388 Adenosina-desaminasa, deficiencia, 338f, 339 ADN, vacunas, 382 Adrenérgicos, para urticaria y angioedema, 291 Adyuvantes, para vacunas, 382-383 Aeroalérgenos animales, 52t, 52-53 asma y, 88, 90f detección, 35-36, 36t hongos, 49t, 49-51, 50f interior, 51c, 51f, 51-52, 52c, 52f nomenclatura, 36-37 pólenes, 37, 37c, 37f-42f de árboles, 47, 48f, 48t, 49f de gramíneas, 44, 45t, 45f-47f, 47 de malezas, 37-38, 38t, 43f, 43-44, 44f polvos ambientales, 53 Agammaglobulinemia autosómica recesiva, 333 ligada a X, 333, 334f β2-agonistas, para asma, 108, 109t Agrostis tenuis, 45t, 46f Álamo blanco, 48t oriental, 48t Aldehído cinámico, dermatitis de contacto, 230t Alérgeno(s), 1, 35-53. Véanse también alérgenos específicos. aeroalérgenos. Véase Aeroalérgenos. de animales, 52t, 52-53 clasificación, 35, 35c inhalados. Véase Aeroalérgenos. de interior, 51c, 51f, 51-52, 52c, 52f vacunas. Véase Vacuna(s), alérgenos.

Alergia definición, 1, 2f oral, síndrome, 215, 216c Alimento(s) como aeroalérgenos, 53 hipersensibilidad, 213c, 213-224 diagnóstico, 220c, 220-223, 221t, 222c, 222t, 223t fisiopatología, 214-215 mediada por inmunoglobulina E fisiopatología, 214f, 214-215, 215f manifestaciones clínicas, 215-216, 216c mixta mediada y no mediadas por inmunoglobulina E manifestaciones clínicas, 5c, 5f, 5-6, 6f no mediada por inmunoglobulina E manifestaciones clínicas, 218, 218c, 219f, 220 prevalencia, 213 prevención, 222c pronóstico, 224 tratamiento, 223 intolerancia, definición, 213 reacciones anafilácticas, 65 Aliso, 47 Alternaria, 49, 49t, 50f Alveolitis alérgica extrínseca. Véase Neumonitis por hipersensibilidad. Amaranthus retroflexus, 43, 44f Amaranto, 43, 44f Ambrosía, 37-38, 43, 43f dosis de inmunoterapia, 373t gigante, 37, 43f Ambrosia artemisiifolia, 37-38, 43f Ambrosia trifida, 37, 43f Aminofilina para anafilaxia, 72c para asma, 108 Ampicilina, erupción farmacológica causada por, 275 Anafiláctico, definición, 65 Anafilactoide, definición, 65 Anafilaxia definición, 65 diagnóstico, 71 evaluación física, 71, 71c de laboratorio, 71 epidemiología, 65

etiología, 65-66 mecanismos no inmunitarios, 66, 67c reacciones mediadas por IgE, 65 no mediadas por IgE, 65 idiopática, 66 inducida por fármacos, 273-274 tratamiento, 278 con inmunoterapia, reducción de riesgo, 375, 375c por mecanismos inmunitarios, 73-76 Hymenoptera, 73, 73t, 74t, 74f-76f, 75 penicilina, 75-76, 77t, 78t no mediada por mecanismos inmunitarios, 77 contrastes radiológicos, 77, 77c inducida por ejercicio, 77 patogenia, 69-70 liberación de mediadores, 69-70, 70f mediación de la inmunoglobulina E, 68f, 69, 69c, 69f patología, 70f, 70-71, 71f presentación clínica, 66-69, 67c cardiovascular y neurovascular, 67, 68t, 69 cutánea y respiratoria, 66-67, 67f prevención, 73, 73c síntomas neurológicos, 69 respiratorios, 66-67 trastornos que se confunden, 71 tratamiento, 72c, 72f, 72-73 Andersen, captador de, 36c Anestésico local, provocación, 63, 63t Angioedema, 286-291 cambios histológicos, 281-282 deficiencia adquirida del inhibidor de la fracción esterasa del complemento 1, 288 diagnóstico diferencial, 283, 288, 289c epidemiología, 279 etiología, 280-281 evaluación del paciente, 288-290, 289f, 290f hereditario, 286-288, 288f en hipersensibilidad a alimentos, 216, 216f patogenia, 282-283 en síndrome de angioedema-eosinofilia, 288 tratamiento, 290-291 Animales mamíferos, alérgenos, 52t, 52-53 Anomalías inmunitarias, en miopatías inflamatorias idiopáticas, 315, 315c

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Anomalías (cont.) inmunorreguladoras, en lupus eritematoso sistémico, 302c Antagonistas de receptores de leucotrienos para asma, 104, 107, 109t para rinitis alérgica, 165 Anthoxanthum odoratum, 45t Antibióticos. Véanse también Fármacos antimicrobianos; antibióticos específicos. reacciones anafilácticas, 65 para sinusitis, 175, 175t Anticolinérgicos intranasales, para rinitis, 161t Anticuerpos. Véase también Inmunoglobulina(s). anti-IgE, para asma, 109 frente a citoplasma del neutrófilo, en vasculitis, 321, 322f monoclonales, reacciones, 276 Antidepresivos tricíclicos, para urticaria y angioedema, 291 Antígenos causantes de neumonitis por hipersensibilidad, 126, 126t unión, 29, 29f Antihistamínicos. Véanse también fármacos específicos. intranasales, para rinitis, 161t orales para dermatitis atópica, 256 para rinitis, 161t alérgica, 162-163, 163t para urticaria y angioedema, 291 tópicos, para dermatitis atópica, 256 Antinflamatorios no esteroideos alergia, 276 evitación, en urticaria y angioedema, 291 para síndrome de Sjögren, 319 tópicos. Véase también Antinflamatorios no esteroideos. para dermatitis de contacto, 239c, 240, 240f Antipruriginosos tópicos, para dermatitis de contacto, 239 Antisintetasa, síndrome, 315, 315f Aplicador de múltiples pruebas, 57, 57f Arce, 47, 48f, 48t rojo, 51f Arteritis de células gigantes, 321c, 322-323, 323f oclusiva de la retina, 208 de la temporal, 321c, 322-323, 323f Articulaciones en esclerosis sistémica, 309-310 en miopatías inflamatorias idiopáticas, 314 Artritis reumatoide, 293-300 diagnóstico, 300, 300t epidemiología, 293 manifestaciones clínicas, 295-299 articulares, 296, 297f, 298, 298f extrarticulares, 298t, 298-299, 299f patogenia, 293, 294f, 295, 295f, 296t tratamiento, 300, 301f Asma, 81f, 81-113, 82f alérgica, inmunoterapia anti-IgE, 376, 376f vacuna para la alergia, 375-376

ÍNDICE ALFABÉTICO

antagonistas del receptor de los leucotrienos, 104, 107, 109t base genética, 88, 89f como componente de toda la vía respiratoria, 113 epidemiología, 81, 82f-85f, 83-85, 84t exacerbaciones cálculo de la gravedad, 93t fisiopatología, 89 extrínseca, 84 fisiopatología, 85-89 de exacerbaciones agudas, 89 general, 85, 85t, 86f-90f, 87-89 gravedad control de factores que contribuyen, 100-101 tratamiento ajustado, 102, 103f-105f, 104 intrínseca, 84, 84f muerte relacionada, identificación del riesgo del paciente, 110c, 113 ocupacional, 115c, 115-123, 116f alérgica, 117, 118c, 118f diagnóstico, 119-122 anamnesis y exploración, 119, 119c, 120f diferencial, 122-123, 123c estudios de función pulmonar, 121, 122f de laboratorio, 120-121 de provocación bronquial, 121-122, 122f radiológicos, 121 exploración física, 120 visita al lugar, 119, 120f, 121f epidemiología, 115-116 factores predisponentes, 116c, 116-117 no alérgica, 117-118, 119c patogenia, 117, 117f prevención y tratamiento, 123 pronóstico, 123, 123c presentación clínica y diagnóstico diferencial, 89-90, 91t, 92f, 92-99, 93t, 94f-98f, 98t sinusitis y, 176-177, 177c, 177t tratamiento, 99c, 99-113 abordaje general, 101c, 101-105, 103c, 103f-105f β2-agonistas, 108, 109t anticolinérgicos, 109 anticuerpo anti-IgE, 109 control de factores que contribuyen a la gravedad del asma y, 100-101 corticosteroides inhalados, 105-107, 106f,109t orales, 108-109, 110f cromonas, 107-108 cumplimiento y, 109-110 educación del paciente, 101 embarazo, 110, 113 evaluación y monitorización, 99f, 99-100, 100f para exacerbaciones, 110, 111f, 112f inmunoterapia, 109 metilxantinas, 108 objetivos, 101, 102t Aspergilosis broncopulmonar alérgica, 137c, 137f, 137-145 biopsia pulmonar, 143, 144f criterios diagnósticos, 138c, 138-139, 139c

defensas frente a Aspergillus y, 137-138 diagnóstico diferencial, 144, 144t, 145c esputo, 143, 143f observaciones radiológicas, 140-141, 141f-143f, 143 patogenia, 138, 138f pronóstico, 145 pruebas cutáneas, 139, 139f de función pulmonar, 140 de laboratorio, 139-140, 140f signos y síntomas, 139 tratamiento, 144-145, 145c Aspergillus, enfermedad granulomatosa crónica y, 342 Aspergillus flavus, 50f Aspiración sinusal, 174f, 174-175, 175c Ataxia telangiectasia, 340, 340f Atopia definición, 1 en dermatitis atópica, 245-247, 247c, 247f Audiometría, en otitis media, 190, 190f Autoinmunidad, definición, 1 Avellano, 47 Avispas. Véase Hymenoptera, alergia. Avispón. Véase Hymenoptera, alergia.

B Bacilo de Calmette-Guérin, 380, 381 Bailarín, 52 Baker, quiste, en artritis reumatoide, 296 Bálsamo del Perú, dermatitis de contacto, 230t Barrera, trastornos de la cutánea, 345 mucosa, 345 Basófilos, 6f, 14, 16, 16f activación, 20-21, 21f, 22f Beclometasona para asma, 103t para rinitis alérgica, 164t dipropionato, 164t Bencilpeniciloil-polilisina, provocación, 75, 77t Benzocaína, dermatitis de contacto, 230t Betula populifolia, 47, 48f, 48t Biopsia pulmonar, en aspergilosis broncopulmonar alérgica, 143, 144f Blomia tropicalis, 51, 51f Boca seca, en síndrome de Sjögren, 317-318, 318f, 319 Bordetella pertussis, vacuna, 379t, 382t, 386-387 Broncoconstricción inducida por ejercicio, 105 Bronquiolitis, asma diferenciada, 84, 84t Budesonida para asma, 103t para rinitis alérgica, 164, 164t Burkard, recolector de, 36c Burkholderia cepacia, enfermedad granulomatosa crónica y, 342 p-tert-butilfenol, dermatitis de contacto debida a, 230t

C Cadenas ligeras, 26f, 26-27, 27t pesadas, 26f, 26-27, 27t Calcinosis, en dermatomiositis, 314f

ÍNDICE ALFABÉTICO

Calcio, para miopatías inflamatorias idiopáticas, 316 Candida, hipersensibilidad, 64 Candidiasis en inmunodeficiencia combinada grave, 336, 337f mucocutánea crónica, 340, 341f en VIH/sida, 356f Cañuela, 45t, 46f «Cara de la esclerodermia», 309, 309f Cardo, 43, 44f Carya alba, 48t Cataratas, en queratoconjuntivitis atópica, 201, 202f Cedro de montaña, 47, 48t, 49f Cefuroxima oral, para dermatitis atópica, 256 Celecoxib, alergia, 276 Célula(s) B. Véase Linfocitos B. dendríticas, 6f, 13, 14f, 15f plasmáticas, 6f progenitoras hematopoyéticas, 6f pluripotenciales, 331f, 331-332, 332f T. Véase Linfocitos T. Cenizo, 43, 44f Centeno, 45t, 46f Cetiricina, para rinitis alérgica, 163t, 165 Chédiak-Higashi, síndrome de, 343 Chenopodium album, 43, 44f Churg-Strauss, síndrome de, 320c, 325, 325f Ciclofosfamida, para lupus eritematoso sistémico, 307 Ciclosporina para dermatitis atópica, 256 de contacto, 240 para urticaria y angioedema, 291 Cilios disfuncionales, síndrome, 345, 345f Cimetidina para prevención de anafilaxia por contrastes radiológicos, 77c para urticaria y angioedema, 291 Ciproheptadina, para urticaria y angioedema, 291 Citocinas, 17, 17c, 17f-20f, 19-20 acciones autocrinas, 17, 17f endocrinas, 17, 17f paracrinas, 17, 17f reacciones, 276 del tipo I, 17, 18f, 19 del tipo II, 19 TNF, 19, 19f Cladosporium, 49, 49t, 50f Clorfeniramina, para rinitis alérgica, 163t Clostridium tetani, vacuna, 379t, 382t, 386, 386f, 386t Colchicina, para urticaria y angioedema, 291 Cólera, vacuna, 380, 381 Colesteatoma congénito, 187, 188f Colofonia, dermatitis de contacto, 230t Complemento, deficiencias, 343-345, 344f, 344t Compuestos de la goma. Véase también Látex, alergia. dermatitis de contacto, 233, 234f

Condilomas acuminados, en VIH/sida, 354, 355f Conjuntiva, anatomía normal, 195, 197, 197f Conjuntivitis, 198-202. Véanse también Dermatoconjuntivitis de contacto; Queratoconjuntivitis. alérgica, 44, 199t, 199-200, 200t atópica, 199t, 201-202, 202f papilar gigante, 202, 2031 vernal, 199t, 200-201, 201f Contrastes radiológicos alergia, tratamiento, 278 anafilaxia, 77, 77c Control ambiental, para rinitis alérgica, 160-161 Córnea, anatomía normal, 197-198 Coroiditis, 208-209, 210f Corticosteroides. Véanse también fármacos específicos. inhalados, para asma, 105-107, 106f, 109t intranasales, para rinitis alérgica, 163-164, 164t retraso del crecimiento relacionado, 106-107 sistémicos para asma, 108-109, 110f para rinitis alérgica, 165 para urticaria y angioedema, 291 tópicos, para dermatitis atópica, 255, 255c de contacto, 239c, 240 vacunas y, 394 Corynebacterium diphtheriae, vacuna, 379t, 382t, 384, 386 Cristalino, anatomía normal, 198 Cromo hexavalente, dermatitis, 230, 232f Cromoglicato sódico para asma, 107-108 para conjuntivitis alérgica, 200t para rinitis, 161t, 165 Cucarachas, 52, 52c «Culebrilla», vacuna, 391 Cynodon dactylin, 45t, 47, 47f

D Dactilo, 45t, 46f Dactylis glomerata, 45t, 46f Dalens-Fuchs, nódulos de, 209, 210f Dapsona, para urticaria y angioedema, 291 DAPTACEL, 387 «Dedo en resorte», en artritis reumatoide, 296 Deficiencias de adhesión del leucocito, 343 Dermatitis atópica, 243-257 anomalías farmacológicas y vasculares, 245, 246c en la sudoración por calor, 245 aspectos psicológicos e impacto en calidad de vida, 256-257 complicaciones, 253, 253f, 254f deficiencia de péptido antimicrobiano epidérmico en, 245 diagnóstico, 245-251, 246c atopia y, 245-247, 247c, 247f diferencial, 253-254, 254c eccema y, 248-249, 248f-251f, 251 prurito y, 247t, 247-248, 248c

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epidemiología, 243, 243t, 244c, 244f espectro, 251, 251c, 251f, 252f impetiginizada, 253f inducida por alimentos, 216-217 patogenia, 243-244, 244c factores ambientales, 244, 245c genética, 243-244 prurito, 244-245, 246t tratamiento, 254-256 antibióticos, 256 antihistamínicos, 256 corticosteroides tópicos, 255, 255c emolientes, 254-255 fototerapia, 256 inmunomoduladores tópicos, 256, 256f opciones sistémicas, 256 xerosis, 245 de contacto, 225c, 225-241 alérgica, 225, 227, 228f, 228t, 229c, 229f, 230t, 231f-233f, 232-233 facial, 230 diagnóstico, 234-239 anamnesis, 234 diferencial del eccema y, 238-239, 239c exploración física, 234c, 234f, 234-235, 235f, 235t pruebas del parche, 235, 235c, 235f-238f, 236t, 237-238, 238t educación del paciente, 240 irritativa, 225-227, 226c, 226f, 227f acneiforme, 227 no eritematosa, 227 pustular, 227 subjetiva, 227 mezcla de carba, 230t goma negra, 230t mercapto, 230t tiuram, 230t tratamiento, 239c, 239-240 antinflamatorios sistémicos, 240 tópicos, 239c, 240, 240c antipruriginosos tópicos, 239 evitación, 239 traumática irritativa, 227 herpetiforme, 286, 287f palpebral, 250f por plantas del género Rhus, 227, 228f, 228t, 229, 229f Dermatoconjuntivitis de contacto, 202, 203f Dermatografismo, 289, 289f Dermatomiositis. Véase Miopatías inflamatorias idiopáticas. Dermatophagoides, 51, 51f, 52f Dermatosis plantar juvenil, 250f Dermografismo, 58 Desarrollo fetal, inmunoglobulinas y, 27-28 Descongestivos para rinitis, 161t alérgica, 164-165 Desensibilización para alergia a los fármacos, 277, 277c, 277t para prevención de anafilaxia, 73 Desloratadina, para rinitis alérgica,163t Diarios dietéticos, 220 Dieta(s) de eliminación, 220

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Difenhidramina, clorhidrato para alergia a los fármacos, 278 para anafilaxia, 72c para prevención de anafilaxia por contrastes radiológicos, 77c para rinitis alérgica, 163t Difteria, vacuna, 379t, 382t, 384, 386 DiGeorge, síndrome de, 339f, 339-340 Disfagia, en síndrome de Sjögren, 318 Doble ciego, provocación con alimentos, controlada con placebo, 220, 221 Dopamina, clorhidrato, para anafilaxia, 72c Doxepina dermatitis atópica, 256 de contacto, 233, 233f para urticaria y angioedema, 291 Drechslera, 49, 49t, 50f DTaP, vacuna, 387 Durham, recolector de, 36c

E Eccema antecubital, 249f asteatósico, 227, 227f en dermatitis atópica, 248-249, 248f-251f, 251 diagnóstico diferencial, 238-239, 239c facial, 249f del pezón, 250f poplíteo, 249f Edema. Véase también Angioedema. laríngeo, en anafilaxia, 70, 70f Edificio enfermo, síndrome, 53 Educación del paciente sobre la dermatitis de contacto, 240 sobre la hipersensibilidad a los alimentos, 223 para el tratamiento del asma, 100 Efedrina, para prevención de anafilaxia por contrastes radiológicos, 77c Ejercicio anafilaxia, 77 asma inducida, pruebas de provocación, 60, 62f broncoconstricción inducida, 105 Eliminación, dietas, 220 Embarazo tratamiento del asma durante, 110, 113 urticaria, 283, 285f Emedastina, difumarato, para conjuntivitis alérgica, 200t Emolientes, para dermatitis atópica, 254-255 Enfermedad(es) celíaca, 218, 219f, 220 esclerales, 203-207, 205c, 206f granulomatosa crónica, 342-343 meningocócica, vacuna, 382, 392-393 neumocócica, vacuna, 388c, 388-389, 389c sin pulso, 321c, 323, 323f reumatológicas. Véanse también Artritis reumatoide; Esclerosis sistémica; Lupus eritematoso sistémico; Miopatías inflamatorias idiopáticas; Sjögren, síndrome de; Vasculitis. relación, 293, 293f del suero, reacciones del tipo, a fármacos, 274

ÍNDICE ALFABÉTICO

del tejido conjuntivo. Véanse también Artritis reumatoide; Esclerosis sistémica; Lupus eritematoso sistémico; Miopatías inflamatorias idiopáticas; Sjögren, síndrome de; Vasculitis. relación, 293, 293f Enfisema pulmonar, en anafilaxia, 70, 70f Enterocolitis por proteínas de la dieta, 218, 218c, 219f Enzima(s), como aeroalérgenos, 53 Eosinofilia, en dermatitis atópica, 247 Eosinófilo(s), 6f, 13-14, 15f Epicoccum, 50 Epiescleritis, 205-207 patogenia, 207 presentación clínica, 205, 206f, 207f tratamiento, 207 Epinefrina, para anafilaxia, 72c, 72-73 Eritema anular centrífugo, 286, 287f multiforme, 275, 286, 287f Erupción fija medicamentosa, 275 herpetiforme de Kaposi, en dermatitis atópica, 253f Escleritis, 205-207 patogenia, 207 presentación clínica, 205, 206f, 207f tratamiento, 207 Esclerodermia. Véase también Esclerosis sistémica. clasificación, 308c Escleromalacia perforante, 205, 207f Esclerosis sistémica, 307-312 diagnóstico, 311, 312f epidemiología, 308 evolución natural, 311, 311f manifestaciones clínicas, 309-311 en articulaciones y tendones, 309-310 cardíacas, 311 cutáneas, 309, 309f intestinales, 310, 310f en músculo esquelético, 310 pulmonares, 310f, 310-311 renales, 311 vasculares, 309, 309f patogenia, 308f, 308-309 tratamiento, 311-312, 312t Esputo, en aspergilosis broncopulmonar alérgica, 143, 143f Estabilizadores del mastocito, para rinitis alérgica, 165 Esteroides. Véanse también Corticosteroides; esteroides específicos. nasales, para rinitis, 161t Etilenodiamina, dermatitis de contacto, 230t Euroglyphus maynei, 51, 51f Excoriación, en dermatitis atópica, 2 50f, 251f

F Fab, fragmentos, 26 Factor(es) de elongación de la goma, 260 reumatoides, enfermedades asociadas, 293, 295, 296t Fagocitos, en lupus eritematoso sistémico, 302c

Familia hematopoyética, citocinas, 17, 18f, 19 Fármaco(s). Véanse también fármacos específicos y tipos de fármacos. alergia, 27lt, 271-278, 272c, 272t, 273f diagnóstico, 276c, 276-278, 277c, 277t epidemiología, 272-273, 274c informe, 278 inmunogenicidad de los fármacos y, 273 nuevos fármacos y, 275-276 presentación clínica, 273-275, 274c, 275c, 275f, 276f tratamiento y prevención, 278, 278c antimicrobianos. Véanse también Antibióticos; fármacos específicos. orales para dermatitis atópica, 256 para inmunodeficiencias, 348 tópicos, para dermatitis atópica, 256 pruebas cutáneas y, 58, 58c tópicos, dermatitis de contacto, 232-233, 233f Fenilpropanolamina, para rinitis alérgica, 164 Festuca pratensis, 45t Festuca, 45t Fexofenadina, para rinitis alérgica, 163t, 165 Fibrosis pulmonar, en neumonitis por hipersensibilidad, 128, 129f Fiebre del heno, 44, 199t, 199-200, 200t Fleo, 45f, 45t Flujo espiratorio máximo, en monitorización del asma, 99f, 99-100, 100f Flunisolida para asma, 103t para rinitis alérgica, 164, 164t Fluticasona para asma, 103t propionato, para rinitis alérgica, 164, 164t Formaldehído, dermatitis de contacto, 230t Formoterol, para asma, 108 Fosfato de antazolina/clorhidrato de nafazolina, para conjuntivitis alérgica, 199, 200t Fototerapia, para dermatitis atópica, 256 Fraxinus pennsylvanica, 47, 48f, 48t Fresno, 47, 48f, 48t

G Gasometría arterial, en asma, 98, 98t Gastroenteropatía eosinofílica alérgica, 217c, 217f, 217-218, 218f Gato, alérgenos, 52 dosis de inmunoterapia, 373t Gell y Coombs, esquema de clasificación de, 4f, 4-5 Genista, 43, 44f Genoterapia, para inmunodeficiencias, 347-348 Glándulas lagrimales, anatomía normal, 197, 198f salivales, en síndrome de Sjögren, 318, 318f Glucagón, para anafilaxia, 72 Gottron, pápulas, en dermatomiositis, 314f Grama, 45t, 47, 47f de color, 45t Gramíneas salinas, 47, 47f Granulocitos, 13-16. Véanse también Basófilos; Eosinófilos; Neutrófilos. Gripe, vacuna, 382t, 391-392

ÍNDICE ALFABÉTICO

H Habón(es). Véase también Urticaria. y eritema, reacción, 2f Haemophilus influenzae en otitis media, 182, 183f sinusitis, 170, 170t de tipo B, vacuna, 379t, 382, 388, 388f Helminthosporium, 49, 49t, 50f Hemorragia alveolar, en lupus eritematoso sistémico, 306 Heno ahumado, 45t, 46f Henoch-Schönlein, púrpura de, 320c, 327 Hepatitis A, vacuna, 392 B, vacuna, 382t, 389t, 389-390 Herpes simple, infección en dermatitis atópica, 253f lesiones, 286, 287f zóster, infección lesiones, 286, 287f vacuna, 391 en VIH/sida, 354, 355f Hertoe, signo de, 250f Hevea brasiliensis, 259-260, 260f. Véase también Látex, alergia. Hib, vacunas, 379t, 382, 388, 388f HibTITER, 388 Hidrocortisona, para anafilaxia, 72c Hidroxicina, para rinitis alérgica, 163t Hiedra venenosa, 228t. Véase también Dermatitis por plantas del género Rhus. occidental, 228t. Véase también Dermatitis por plantas del género Rhus. Hierba de Johnson, 45t, 47, 47f Hiperinmunoglobulinemia E, síndrome, 343, 343f, 344f M, inmunodeficiencia, 334-335 Hipersensibilidad definición, 1, 2f inmediata digestiva, 215-216, 216c pulmonar, síndrome. Véase Neumonitis por hipersensibilidad. Hipogammaglobulinemia transitoria de la lactancia, 335-336 Histamina, anafilaxia e, 66, 69, 70f Hodgkin, enfermedad de, vacunas, 394 Hongo(s), 49t, 49-51, 50f dosis de inmunoterapia, 373t negro, 50 Hormiga de fuego. Véase Hymenoptera, alergia. Hormodendrum, 49, 49t, 50f Hospedador, sistema inmunitario, 1c, 2-3, 3c Huevos, alergia, vacunas y, 393 Hymenoptera, alergia, 63, 65 anafilaxia, 73, 73t, 74t, 74f-76f

I Imidazolidinil urea, dermatitis de contacto, 230t Infecciones víricas. Véanse también infecciones específicas. respiratorias asma diferenciada, 84, 84t, 85f fisiopatología del asma y, 88-89 síndrome de Sjögren e, 319

Infiltración linfocitaria, en síndrome de Sjögren, 318 Infiltrados marginales catarrales, 204, 204f Inflamación, vía(s) inmunitarias, 18f, 19 respiratoria, en asma, 85, 87-88, 87f-89f Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, alergia, 276 Inmunidad activa, 380 adaptativa (adquirida; específica), 1, 1c innata (natural), 1, 1c pasiva, 380 Inmunoanálisis enzimático, 59 concentraciones de inmunoglobulina E específica en el suero usando, frente a pruebas cutáneas, 59, 61t determinación de inmunoglobulina E específica frente al alérgeno usando, 59, 61f sérica total usando, 59, 60f sándwich, 59, 61f Inmunocomplejos, lesión, 5 Inmunodeficiencia(s), 329c, 329-349, 330c. Véase también VIH/sida. adquirida, síndrome. Véase VIH/sida. combinada grave, 336, 336c, 337f, 338t con reducción de linfocitos T y B, 336, 338f, 338-339 deficiencias del complemento, 343-345, 344f, 344t del linfocito B, 332-336, 333t T, 336-340 del neutrófilo, 341-343, 342c desarrollo del sistema inmunitario e, 331f, 331-332, 332f diagnóstico, 345-347, 346f, 346t, 347t epidemiología, 330, 330f otitis media, 190, 190f trastornos de las barreras mucosa y cutánea e, 345 tratamiento suplementos, 348 tratamientos reconstituyentes, 347-348 sustitutivos, 347, 348t variable común, 335 Inmunogenética, de las reacciones alérgicas, 31-32, 32f Inmunoglobulina(s), 25f, 25-29 A, deficiencia selectiva, 335, 335f cadenas pesadas y ligeras, 26f, 26-27, 27t concentraciones, 27, 27f, 28f deficiencias, 332-336, 333t desarrollo fetal y, 27-28 E en anafilaxia, 68f, 69, 69c, 69f concentración(es), 27, 28f sérica(s) específicas, EIA frente a pruebas cutáneas para determinar, 59, 61t total, determinación por EIA, 59, 60f específica frente a alérgeno en dermatitis atópica, 246-247, 247f determinación por EIA, 59, 61f

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G concentración, 27, 27f, 28f subclase, deficiencia, 335 interacciones con el mastocito, 29 isotipos, 26, 26f actividad biológica, 28t, 28-29 para miopatías inflamatorias idiopáticas, 316 normal, deficiencias de anticuerpos específicos, 336 unión al antígeno y, 29, 29f Inmunomoduladores tópicos, para dermatitis atópica, 256 Inmunoterapia. Véase también Vacuna(s). para asma, 109 para aspergilosis broncopulmonar alérgica, 145 para hipersensibilidad a alimentos, 223 oral, 165t, 165-166, 166c para rinitis, 161t Interferón para inmunodeficiencias, 348 reacciones, 276 Inyecciones, para pruebas de provocación, 63, 63t Ipratropio, bromuro, para asma, 109 IPV, vacuna, 387 Iridociclitis, 208, 208f Iritis, 208 Isoproterenol, para anafilaxia,72 Itraconazol, para aspergilosis broncopulmonar alérgica, 145

J Jaccoud, artropatía de, 304 Job, síndrome de, 343, 343f, 344f Juglans nigra, 48t Juniperus ashei, 47, 48t, 49f

K Kapok, 53 Kaposi, sarcoma de, en VIH/sida, 357f Kawasaki, enfermedad de, 320c Ketorolaco trometamina, para conjuntivitis alérgica, 200t Ketotifeno, fumarato, para conjuntivitis alérgica, 200t Koeppe, nódulos de, 209, 211f Kostmann, síndrome de, 341-342 Kramer-Collins, captador de, 36c

L Lactancia, hipogammaglobulinemia transitoria, 335-336 Lanolina, dermatitis de contacto, 230t, 232, 232f Látex, alergia, 259f, 259-270 aspectos clínicos, 264, 265f-268f, 266-268 biología del látex y, 259-261, 259t-26lt, 260f alargamiento del polisopreno y coagulación del látex y, 260 enzimas comunes y proteínas estructurales del látex y, 261 función relacionada con la defensa de las plantas y, 261 fabricación de productos del látex y, 261-262, 262f-264f, 262t, 264, 264t pruebas diagnósticas, 268-269 tratamiento, 269c, 269-270

402

Lesión tisular, 5 Leucocitoclástica, vasculitis cutánea, 320c Leucoplaquia vellosa, en VIH/sida, 354, 355f Leucotrienos, en anafilaxia, 70 Levalbuterol, para anafilaxia, 72c Levocarbastina, para conjuntivitis alérgica, 199, 200t Líneas de Dennie, en rinitis alérgica, 154, 155f Linfocito(s), 7f, 7-9 grandes, 6f, 8-9 B, 6f, 8, 11f, 12f deficiencia, 332-336, 333t pruebas de laboratorio, 345, 346t hiperactivados, en lupus eritematoso sistémico, 302c CD4, 6f, 7, 8f-10f CD8, 6f, 7, 8f citolíticos espontáneos, 6f, 8-9 T, 6f, 7, 8f-10f activación, 21-22, 23f citotóxicos, 6f, 7, 8f cooperadores, 6f, 7, 8f-10f deficiencias, 336-340 pruebas de laboratorio, 345, 346t diferenciación, 22, 23f, 24, 24f hiperactivados, en lupus eritematoso sistémico, 302c regulador (Tr), 7, 10f respuesta inmunitaria mediada por linfocito T y, 5-6 Listeria monocytogenes, vacuna, 380, 381 Lodoxamida, trometamina, para conjuntivitis alérgica, 200t Lolium perenne, 45t, 46f Loratadina, para rinitis alérgica, 163t, 165 Loteprednol, etabonato, para conjuntivitis alérgica, 200t Lupus eritematoso sistémico, 300-307 diagnóstico, 307, 307f, 308c discoide, 304 epidemiología, 300-301 manifestaciones clínicas, 303-306 cardiopulmonares, 306 mucocutáneas, 303-304, 304f, 305f neuropsiquiátricas, 306, 306f osteomusculares, 304 renales, 304, 305f sanguíneas, 304 patogenia, 301, 302c, 302f, 303, 303f tratamiento, 307 urticaria, 285-286, 286c, 286f, 287f

M Macrófagos, 6f, 9, 12f, 13, 13f Manchas de algodón, en retinopatía del VIH, 358f Manifestaciones cardíacas en artritis reumatoide, 299 en esclerosis sistémica, 311 en miopatías inflamatorias idiopáticas, 314 cardiopulmonares, en lupus eritematoso sistémico, 306 cardiovasculares, en anafilaxia, 67, 68t, 69 cutáneas en anafilaxia, 66-67, 67f

ÍNDICE ALFABÉTICO

en esclerosis sistémica, 309, 309f inducidas por fármacos, 274, 275c, 275f, 276f tratamiento, 278 en lupus eritematoso sistémico, 303-304, 304f, 305f en miopatías inflamatorias idiopáticas, 313, 313f, 314f digestivas, en miopatías inflamatorias idiopáticas, 314 intestinales, en esclerosis sistémica, 310, 310f neuropsiquiátricas, en lupus eritematoso sistémico, 306, 306f oculares. Véanse también trastornos específicos. en síndrome de Sjögren, 317, 317f orales, en síndrome de Sjögren, 317-318, 318f osteomusculares en esclerosis sistémica, 310 en lupus eritematoso sistémico, 304 en miopatías inflamatorias idiopáticas, 313, 313f pulmonares en artritis reumatoide, 299 en esclerosis sistémica, 310f, 310-311 en miopatías inflamatorias idiopáticas, 314 renales en esclerosis sistémica, 311 en lupus eritematoso sistémico, 304, 305f sanguíneas, en lupus eritematoso sistémico, 304 vasculares. Véanse también trastornos específicos. en miopatías inflamatorias idiopáticas, 314, 314f Manos dermatitis, 230, 231f mecánicas, en miopatía inflamatoria idiopática, 315, 315f Mascarillas desechables, 133, 134f Mastocito(s), 6f, 16f, 16-17, 17t activación, 20-21, 21f, 22f interacciones de las inmunoglobulinas, 29 Mastocitosis, 285, 286f Mecanismos inmunopatológicos, esquema de clasificación de Gell y Coombs, 4f, 4-5 Megacariocitos, 6f Mercaptobenzotiazol, dermatitis de contacto, 230t Metabolitos del ácido araquidónico, en anafilaxia, 70 Metilprednisolona para anafilaxia, 72c oral, para dermatitis atópica, 256 Metilxantinas, para asma, 108 Microorganismos patógenos, patrones moleculares asociados, 3 Mieloperoxidasa, deficiencia, 343 Miopatías inflamatorias idiopáticas, 312-316 clasificación, 312 diagnóstico, 312, 312c epidemiología, 312 evolución natural, 315, 316f manifestaciones clínicas, 313-315 en articulaciones, 314 cardíacas, 314 cutáneas, 313, 313f, 314f digestivas, 314 miositis por cuerpos de inclusión, 314

muscular, 313, 313f pulmonar, 314 síndrome antisintetasa, 315, 315f vascular, 314, 314f patogenia, 315, 315c tratamiento, 316, 316f Miositis por cuerpos de inclusión, 314 MMR, vacuna, 390 Mohos, 49t, 49-51, 50f dosis de inmunoterapia, 373t Molusco contagioso, en VIH/sida, 354, 354f Mometasona, furoato, para rinitis alérgica, 164, 164t Monocitos, 6f Mooren, úlcera, 204, 205f Moraxella catarrhalis en otitis media, 183, 183f sinusitis, 170, 170t Muerte relacionada con el asma, identificación de pacientes con riesgo, 110c, 113 Mupirocina tópica, para dermatitis atópica, 256 Músculo esquelético, en esclerosis sistémica, 310 Mycobacterium avium, complejo, infección, en VIH/sida, 357f Mycobacterium bovis, 380

N Nafazolina, clorhidrato/feniramina, maleato, para conjuntivitis alérgica, 200t Nedocromilo para conjuntivitis alérgica, 200t sódico, para asma, 107 Neisseria meningitidis, vacuna, 382, 392-393 Neomicina, dermatitis de contacto, 230t, 233 Neumonitis citomegalovirus, en VIH/sida, 356f por hipersensibilidad, 125t, 125-135 anatomía patológica, 130f, 130-131 diagnóstico, 131-132, 132c diferencial, 132-133, 133c epidemiología, 125-126, 126c, 126t estudios de función pulmonar, 128 observaciones radiológicas, 126-128, 127f-129f patogenia, 130-131, 131c, 131f, 132f presentación clínica, 126, 127t prevención, 133, 133c, 134f pronóstico, 134 pruebas de provocación bronquial, 129, 129f tratamiento, 133-134, 134c lupus, 306 Neutrófilos, 6f, 13, 15f deficiencia, 341-343, 342c con función defectuosa del neutrófilo, 342-343 con neutropenia, 341-342 Neutropenia congénita grave, 341-342 cíclica, 342 inmunitaria, 342 Nifedipino, para urticaria y angioedema, 291 Níquel, dermatitis de contacto, 229-230, 230t, 231f Nocardia, enfermedad granulomatosa crónica y, 342

ÍNDICE ALFABÉTICO

Nódulos reumatoides, en artritis reumatoide, 298, 299f subpleurales, en neumonitis por hipersensibilidad, 128, 129f Nogal, 48t

O Obstrucción nasal diagnóstico diferencial, 158-159, 159f en otitis media, 184 Oftalmía simpática, 209, 210f Oído medio, estructura y función, 179-180, 180f, 181f «Ojeras» del alérgico, 154, 156f en dermatitis atópica, 251f Ojo(s) anatomía normal, 195, 195f, 196f, 197-198 seco, en síndrome de Sjögren, 317, 317f, 319 Olea europaea, 48t Olivo, 48t Olmo, 47, 48t americano, 47, 48t Olopatandina, clorhidrato, para conjuntivitis alérgica, 200t Omalizumab, para asma alérgica, 376, 376f Opacidades en vidrio esmerilado, en neumonitis por hipersensibilidad, 128, 128f Otitis media, 179f, 179-193 diagnóstico, 184-190 alergia y, 190 anamnesis, 184f, 184-186 audiometría, 190, 190f otoscopia neumática, 185f-188f, 186-187, 190 síndrome de inmunodeficiencia y, 190 timpanometría, 189f, 190 epidemiología, 180-181, 181c estructura y función del oído medio y, 179-180, 180f, 181f para otitis media con derrame, 192f, 193 patogenia, 181-184 alergia, 183f, 183-184 disfunción de trompa de Eustaquio, 182 infección, 182-183, 183f obstrucción de trompa de Eustaquio, 182, 182f tratamiento, 191-193 para otitis media aguda, 191, 191f Otoscopia neumática, en otitis media, 185f-188f, 186-187, 190 Óxido nítrico, en anafilaxia, 70

P Pacientes inmunodeprimidos. Véanse también Inmunodeficiencia(s); VIH/sida. vacunas, 393-395 con inmunodeficiencia primaria, 393-394 secundaria, 394t, 394-395 Palmas, hiperlinearidad, 252f Papilas gigantes, 200, 201f Pápulas y placas urticariales pruriginosas del embarazo, 283, 285f Parada cardiopulmonar, durante anafilaxia, 72-73

Parafenilenodiamina, dermatitis de contacto, 230, 230t, 232f Parotiditis, vacuna, 379t, 390 Paspalum dilatatum, 45t Pasto miel, 45t Pemirolast potásico, para conjuntivitis alérgica, 200t Penicilina alergia, diagnóstico, 277t anafilaxia, 75-76, 77t, 78t Penicillium, 50, 50f Perfumes, dermatitis de contacto alérgica, 230 Pericarditis, en lupus eritematoso sistémico, 306 Perro, alérgenos, 52 Pezones, eccema, 250f Phleum pratensis, 45f, 45t «Pie de atleta», 250f Piel de «gallina», en dermatitis atópica, 251f seca, en dermatitis atópica, 245 Pimecrolimús, crema, para dermatitis atópica, 256 de contacto, 240 Pitiriasis blanca, 252f Plantago, 43, 43f Plaquetas, 6f Plasmaféresis, para urticaria y angioedema, 291 Plátano de sombra, 48t Platanus occidentalis, 48t Pluripotenciales, células progenitoras hematopoyéticas, 331f, 331-332,332f Pneumocystis carinii, infección, en VIH/sida, 357f Poa pratensis, 45t, 46f Pólen(es), 37, 37c, 37f-42f de árboles, 47, 48f, 48t, 49f dosis de inmunoterapia, 373t de gramíneas, 44, 45t, 45f-47f, 47 alérgeno, dosis de inmunoterapia, 373t de malezas, 37-38, 38t, 43f, 43-44, 44f Poliangitis microscópica, 320c, 324-325, 3251 Poliarteritis nudosa, 320c, 324, 324f Polisopreno, 260 Polimiositis. Véase Miopatías inflamatorias idiopáticas. Poliomielitis, vacuna, 379t, 380, 381, 387, 387f Poliovirus, vacuna oral, 387 Polvo(s) ambiental, 53 doméstico, alérgeno, dosis de inmunoterapia, 373t orgánicos, 53 Populus alba, 48t Populus deltoides, 48t Potasio, dicromato, dermatitis de contacto, 230t Precipitados queratósicos, 209, 211f Precursores linfáticos, 6f mielocíticos, 6f Prednisona para alergia a los fármacos, 278 para asma, 108-109, 110f para aspergilosis broncopulmonar alérgica, 144, 145c

403

para dermatitis atópica, 256 de contacto, 240 para lupus eritematoso sistémico, 307 para miopatías inflamatorias idiopáticas, 316 para prevención de anafilaxia a contrastes radiológicos, 77c vacunas y, 394 Proctitis, proteínas de la dieta y, 218 Propranolol, tratamiento de anafilaxia y, 72 Prostaglandinas, en anafilaxia, 70 Proteína(s) de la dieta, proctitis, 218 intolerancia, 218, 218c, 219f reacciones anafilácticas, 65 PRP-OMP, 388 Prueba(s) citotóxicas, 63-64 cutáneas, 55f, 55t, 55-59, 56f para Aspergillus, 139, 139f con bencilpeniciloil-polilisina, 76, 77t intradérmicas, para hipersensibilidad a alimentos, 221 del parche, para dermatitis de contacto, 235, 235c, 235f-238f, 236t, 237-238, 238t prick, para hipersensibilidad a alimentos, 220-221 resultados negativos falsos, 57-58, 58t positivos falsos, 58t, 58-59, 59t técnicas y teorías no demostradas, 63t, 63-64 diagnósticas, 55-64. Véanse también Pruebas de función pulmonar; pruebas específicas. inmunoanálisis enzimático, 59 concentraciones de inmunoglobulina E específica sérica usando, frente a pruebas cutáneas, 59, 61t determinación de inmunoglobulina E específica frente a alérgeno usando, 59, 61f sérica total usando, 59, 60f epicutáneas, 55, 57t de función pulmonar en asma, 97, 98f ocupacional, 121, 122f para aspergilosis broncopulmonar alérgica, 140 en neumonitis por hipersensibilidad, 128 intracutáneas, 57, 57f de provocación, 60-63, 62t con ácido acetilsalicílico, 63 con alimentos, a doble ciego controladas con placebo, 220, 221 bencilpeniciloil-polilisina, 76, 77t bronquial, 61-62, 62f en asma ocupacional, 121-122, 122f en neumonitis por hipersensibilidad, 129, 129f ejercicio, 60, 62f inyecciones, 63, 63t con metacolina, 61, 62f nasal, 62 para rinitis alérgica, 157 oral, 62-63, 63f de radioalergoadsorción, para hipersensibilidad a los alimentos, 221

404

Prurito, en dermatitis atópica, 244-245, 246t, 247t, 247-248, 248c Pulgar blando, signo, en miopatía inflamatoria idiopática, 315, 315f Púrpura trombocitopénica idiopática, en VIH/sida, 354

Q Quaternium, dermatitis de contacto, 230t Queilitis atópica, 250f Queratitis ulcerosa periférica, 204, 204f Queratoconjuntivitis atópica 201-202, 202f flictenular, 202, 203f, 204 Queratosis pilar, en dermatitis atópica, 251f Quercus alba, 48t, 49f Quercus velutina, 48t, 49f Quimiocinas, 19-20, 20f Quistes poplíteos, en artritis reumatoide, 296

R Ranitidina para prevención de anafilaxia por contrastes radiológicos, 77c para tratamiento de anafilaxia, 72c para urticaria y angioedema, 291 Raynaud, fenómeno de, en esclerosis sistémica, 309,309f Reacción(es) adversas a los alimentos. Véase Alimentos. alérgicas, inmunogenética, 31-32, 32f anafiláctica(s), 5 citolítica, 5 citotóxica, 5 de hipersensibilidad cutánea a los alimentos, 216-217, 217c digestivas a los alimentos, 215-216, 216c inmediatas, 2f, 3 retardada, 3-4, 4f, 5-6 homocitotópica, 5 inmediata, 5 respiratorias de hipersensibilidad a alimentos, 216, 216f del tipo I, 55 del tipo II, 5 del tipo III, 5 del tipo IV, 5-6 Reactividad cruzada, en dermatitis por plantas del género Rhus, 227, 229f Refecoxib, alergia, 276 Resina, dermatitis de contacto, 233, 234f epoxi, 230t Respuesta(s) de fase tardía, 3-4, 4f, 88 inmunitaria mediada por el linfocito T, 5-6 Retinitis, 208-209, 210f citomegalovirus, en VIH/sida, 356f Rinitis alérgica, 147-166 diagnóstico, 156-158, 156f-158f, 157c diferencial, 158c, 158-159, 159f obstrucción y, 158-159, 159f rinitis no alérgica, 159, 160t epidemiología, 147-148, 148f estacional, 151, 154 etiología, 148-149 fisiopatología, 151, 152f

ÍNDICE ALFABÉTICO

inmunopatología, 149-151, 150f presentación clínica, 151, 153t, 153f-156f, 154 tratamiento, 160-165, 161c control ambiental, 160-161 farmacológico, 16lt, 161-165, 162t Rinomanometría, en rinitis alérgica, 157f, 157-158,158f Roble, 47, 48t negro, 48t, 49f venenoso, 228t. Véase también Dermatitis por plantas del género Rhus. Roedores, alérgenos, 52-53 Rotorod, captador, 36c Rubéola, vacuna, 379t, 390-391

S Salbutamol para anafilaxia, 72c para asma, 108 Salix nigra, 48t Salmeterol, para asma, 108 Salmonella typhi, vacuna, 380, 381 Salvia, 43, 44f Sarampión, vacuna, 379t, 390 Sauce negro, 48t Schirmer, prueba de, en síndrome de Sjögren, 317, 317f Schnitzler, síndrome de, 286 SDRA, 118, 119c Sensibilidad a múltiples sustancias químicas, 64 Serratia marcescens, enfermedad granulomatosa crónica y, 342 Seudoalergia, 273 Seudoefedrina, para rinitis alérgica, 164-165 Shigella, vacuna, 381 Sialometría, en síndrome de Sjögren, 318 Sibilancias, 83. Véase también Asma. diagnóstico diferencial, 91t de la lactancia transitorias benignas, 83, 83f pruebas diagnósticas, 91t Sida. Véase VIH/sida. Sinusitis, 167-177 anamnesis y exploración física, 170-171, 171c, 171f, 172c asma y, 176-177, 177c, 177t diagnóstico, 171-175 aspiración sinusal, 174f, 174-175, 175c pruebas de laboratorio complementarias, 175, 175c radiografías, 172, 173f secreciones nasales y, 171, 172f tomografía computarizada, 172, 174, 174c, 174f estructura y función de senos paranasales y, 167f, 167-168, 168c, 168t, 169f mecanismos de defensa, 168, 168c, 170, 170t microbiología, 170, 170t tratamiento médico, 175, 175c quirúrgico, 175-176, 176f Sistema(s) de administración, para vacunas, 382-383 del complemento, 29-31, 30f, 31f activación, 31 cascadas enzimáticas, 30, 31f

efectos biológicos de anafilotoxinas C3a y C5a y, 31 proteínas, 30-31, 31f inmunitario, 1c, 2-3, 3c desarrollo, 331f, 331-332, 332f del hospedador, 2-3, 3c Sjögren, síndrome de, 317-319 alteraciones de laboratorio, 319 clasificación y diagnóstico, 317, 317c epidemiología, 317 evolución natural, 319 manifestaciones clínicas, 317-319 exocrinas, 318 extraglandular, 318-319 ocular, 317, 317f oral, 317-318, 318f patogenia, 319, 319f tratamiento, 319 Sorgham halepense, 45t, 47, 47f Stachybotrys, 50 Staphylococcus aureus en dermatitis atópica, 245 enfermedad granulomatosa crónica y, 342 Streptococcus pneumoniae en otitis media, 182, 183f resistente a penicilina, otitis media, 191 sinusitis, 170, 170t vacuna, 382, 388c, 388-389, 389c Subgrupos Th1 y Th2, 7, 9f

T Tacrolimús tópico para dermatitis atópica, 256 de contacto, 240 Takayasu, arteritis de, 321c, 323, 323f Tartracina, reacciones anafilácticas, 66 Tendones, en esclerosis sistémica, 309-310 Teofilina, para asma, 108 Termorregulación, anomalías, en dermatitis atópica, 245 Tétanos, vacuna, 379t, 382t, 386, 386f, 386t Timerosal, en vacunas, 393 Timo, 6f en inmunodeficiencia combinada grave, 336, 337f Tímpano, perforación, 188f, 190 Timpanometría, en otitis media, 189f, 190 Tinte(s) capilar, dermatitis de contacto, 230, 232f reacciones anafilácticas, 66 Tiroxina, para urticaria y angioedema, 291 Torniquetes, en anafilaxia, 72 Tos ferina, vacuna, 379t, 382t, 386-387 Toxoplasmosis, en VIH/sida, 354, 355f Toynbee, fenómeno de, 184 Transfusiones sanguíneas, reacciones anafilácticas, 65 Trasplante de médula ósea para inmunodeficiencias, 347 vacunas y, 394-395 Tríada atópica, 243 Triamcinolona acetónido, para asma, 103t para rinitis alérgica, 164t Tripedia, 387 Triptasas, en anafilaxia, 69

ÍNDICE ALFABÉTICO

Trompa de Eustaquio, otitis media disfunción, 182 obstrucción, 182, 182f Tubos de timpanostomía, 188f, 190

U Urticaria, 279-286 alérgenos de animales y, 52 en alergia al látex, 265f, 266 autoimmunitaria, 280 cambios histológicos, 281, 282f diagnóstico diferencial, 283, 285-288, 286c, 286f, 287f en embarazo, 283, 285f en enfermedad del suero, 285 epidemiología, 279 etiología, 280c, 280-281, 281c gigante. Véase Angioedema. en hipersensibilidad a alimentos, 216 inducida por el frío, 289, 289f en lupus eritematoso sistémico, 285 patogenia, 282-283, 283c, 284f pigmentosa, 285 de predominio linfocitario, 281, 282f presentación clínica, 279-280, 279f-281f por presión, 289, 289f solar, 289, 289f tratamiento, 290-291 en vasculitis urticarial idiopática, 283, 285, 285f Uveítis, 208c, 208f-210f, 208-212, 209t manifestaciones clínicas, 209, 211f, 212, 212f tratamiento, 212

V Vacuna(s), 379-396 ADN, 382 adyuvantes y sistemas de administración, 382-383 alérgeno, 369-377 para asma alérgica, 375-376 desventajas, 375, 375c indicaciones, 372c, 372-375, 373f, 373t, 374f mecanismo de acción, 369-371, 370f, 371f perspectiva histórica, 369, 369c en dermatitis atópica, 253f para difteria, 384, 386 para enfermedad meningocócica, 382, 392-393 neumocócica, 388c, 388-389, 389c para la gripe, 391-392 para Haemophilus influenzae de tipo B, 379t, 382, 388, 388f para hepatitis A, 392

B, 382t, 389t, 389-390 inmunidad frente a microorganismos infecciosos y, 380 microorganismos inactivados, 381c, 381-382, 382t vivos atenuados, 380-381, 381c en pacientes inmunodeprimidos, 393-395 con inmunodeficiencias primarias, 393-394 secundarias, 394t, 394-395 para parotiditis, 379t, 390 perspectiva histórica, 379t, 379-380 para poliomielitis, 379t, 380, 381, 387, 387f reacciones de hipersensibilidad, 393, 393t para rubéola, 379t, 390-391 para sarampión, 379t, 390 para tétanos, 379t, 382t, 386, 386f, 386t para tos ferina, 379t, 382t, 386-387 vacunación universal para adultos y, 383, 384f, 385f infantil y, 383, 383f para varicela, 391 para viajeros, 395c, 395t, 395-396 para VIH/sida, 364t, 365 Vacunación. Véase Vacuna(s). universal en adultos, 383, 384f, 385f infantil, 383, 383f VAQTA, 392 Varicela, vacuna, 391 Vasculitis, 319, 320f, 320t, 321-327 en artritis reumatoide, 298-299 cutánea leucocitoclástica, 320c epidemiología, 321 esencial crioglobulinémica, 320c hipersensibilidad, 326, 327f patogenia, 321, 321f, 322f retina, 209, 212f en síndrome de Sjögren, 318-319 tratamiento, 327 urticarial idiopática, 283, 285, 285f vasos grandes, 320c, 322-323, 323f medianos, 320c, 324, 324f pequeños, 320c, 324-327, 325f-327f Vasoconstricción, en dermatitis atópica, 245, 246c Vendajes adhesivos, dermatitis de contacto, 233 Veneno, inmunoterapia, para alergia a Hymenoptera, 75 Verrugas en dermatitis atópica, 254f hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexis, síndrome, 342

405

Vía(s) del complemento alternativa, 30, 31f clásica, 30, 31f de la lectina, 30, 31f de unión a manosa, 30, 31f Viajeros, vacunas, 395c, 395t, 395-396 Vibrio cholerae, vacuna, 380, 381 VIH/sida, 351-367 diagnóstico, 358, 358c, 358f epidemiología, 351f, 351-353 modo de transmisión y, 352-353, 353t perspectiva en Estados Unidos, 351t, 351-352, 352f, 353f global, 351, 351f etiología, 358-359, 359f inmunopatología, 359-361, 360f presentación clínica, 353-356 en fase asintomática y síndrome pre-sida, 354f, 354-355, 355f en sida, 356, 356c, 356f-358f en síndrome retrovírico agudo, 354, 354c prevención, 364-365 exposición laboral y, 364 transmisión perinatal y, 364-365 vacunas, 364t, 365 tratamiento antirretrovírico, 361-362, 361t-363t vacunas, 394t, 395 Viruela en dermatitis atópica, 253f vacuna, 379t Virus de la inmunodeficiencia humana. Véase VIH/sida. Virus sincitial respiratorio, asma diferenciado, 84, 84t, 85f Vogt-Koyanagi-Harada, síndrome de, 209, 210f

W Wegener, granulomatosis, 320c, 325-326, 326f Wiskott-Aldrich, síndrome de, 340, 340f

X X, hipogammaglobulinemia ligada a, 333, 334f Xeroftalmía, en síndrome de Sjögren, 317, 317f, 319 Xerosis, en dermatitis atópica, 245 Xerostomía, en síndrome de Sjögren, 317-318, 318f, 319

Y Yodo, dermatitis de contacto, 233

Z Zumaque venenoso, 228t. Véase también Dermatitis por plantas del género Rhus.