Arzneiverordnungs-Report 2005: Aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare

U. Schwabe/D. Paffrath (Hrsg.) Arzneiverordnungs-Report 2005 Ulrich Schwabe und Dieter Paffrath (Hrsg.) Arzneiverord...

Author: Ulrich Schwabe | Dieter Paffrath

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U. Schwabe/D. Paffrath (Hrsg.) Arzneiverordnungs-Report 2005

Ulrich Schwabe und Dieter Paffrath (Hrsg.)

ArzneiverordnungsReport 2005 Aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare

Mit Beiträgen von Manfred Anlauf Rainer H. Böger Volker Dinnendahl Thomas Eschenhagen Uwe Fricke Judith Günther Karl-Friedrich Hamann Hans-Georg Joost Winfried V. Kern Gerald Klose Björn Lemmer Martin J. Lohse Anna Lorenzen

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Klaus Mengel Joachim Mössner Bernd Mühlbauer Bruno Müller-Oerlinghausen Katrin Nink Hartmut Oßwald Thomas Rabe Gerhard Schmidt Helmut Schröder Ulrich Schwabe Anette Zawinell Jens Zeller Reinhard Ziegler

Prof. Dr. med. Ulrich Schwabe Pharmakologisches Institut der Universität Heidelberg Im Neuenheimer Feld 366 69120 Heidelberg Dr. rer. soc. Dieter Paffrath Bachstraße 29 50858 Köln ISBN-10 3-540-28368-4 Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York ISBN-13 978-3-540-28368-3 Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York Bibliografische Information Der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag Ein Unternehmen von Springer Science+Business Media Springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 2006 Printed in Italy Wichtiger Hinweis Die Erkenntnisse in der Medizin unterliegen laufendem Wandel durch Forschung und klinische Erfahrungen. Sie sind darüber hinaus vom wissenschaftlichen Standpunkt der Beteiligten als Ausdruck wertenden Dafürhaltens geprägt. Wegen der großen Datenfülle sind Unrichtigkeiten gleichwohl nicht immer auszuschließen. Alle Angaben erfolgen insoweit nach bestem Wissen aber ohne Gewähr. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daß solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen können Autoren, Herausgeber und Verlag keine Gewähr übernehmen. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen und anhand der Beipackzettel der verwendeten Präparate in eigener Verantwortung auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Dr. Rolf Lange, Heidelberg Projektmanagement: Hiltrud Wilbertz, Heidelberg Einbandgestaltung: design & production, Heidelberg Satz: SDS, Leimen Gedruckt auf säurefreiem Papier 19/3152/Re 543210

Vorwort der Herausgeber

Der Arzneiverordnungs-Report 2005 wird geprägt von den einschneidenden Veränderungen, die das GKV-Modernisierungsgesetz (GMG) bei den vertragsärztlichen Arzneiverordnungen verursacht hat. Große Einschnitte sind in erster Linie bei den nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln eingetreten, die ab 2004 weitgehend aus der vertragsärztlichen Versorgung ausgeschlossen wurden und die daher noch einmal in einem eigenen Kapitel dargestellt werden. Als Schwerpunktthema der diesjährigen Analysen haben wir die Arzneiverordnungen im Kindesalter gewählt, die besondere Probleme durch den Off-labelGebrauch von Arzneimitteln und den immer noch hohen Anteil umstrittener Arzneimittel bieten. Dankenswerterweise wurden uns die Verordnungsdaten des GKV-Arzneimittelindex, der vom Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) erstellt wird, wie bisher von den Projektträgern (Spitzenverbände der Gesetzlichen Krankenversicherung, Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in der Bundesrepublik Deutschland) zur Verfügung gestellt. Allen unseren Autoren danken wir für ihre tatkräftige Mitarbeit. Besonders hervorheben möchten wir das langjährige Engagement von Professor Karl Hans Holtermüller (Autor von 1994 bis 2004) und Professor Hasso Scholz (Autor von 1986 bis 2004), die mit Eintritt in den Ruhestand ihre Mitwirkung am Arzneiverordnungs-Report beendet haben. Herr Professor Harald Schmidt steht nach Berufung ins Ausland nicht mehr zur Verfügung. Wertvolle Anregungen haben wir von allen Beratern der Herausgeber erhalten, denen wir ebenfalls vielmals danken. Unser Dank gilt weiterhin Frau Katrin Nink und Herrn Helmut Schröder vom Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) für die Erstellung des statistischen Teils und die sorgfältige Datenkontrolle des Gesamtwerks, ebenso für die Mitwirkung von Herrn Kenan Ajanovic, Frau Gudrun Billesfeld, Frau Gabi Brückner, Herrn Kai Bungarz, Frau Sylvia Ehrle, Frau Andrea Hall, Frau Sandra Heric, Herrn Andreas Kel-

VI

Vorwort der Herausgeber

ler, Frau Manuela Steden, Frau Marie-Luise Watty und Frau Dr. Anette Zawinell. Besonders danken wir Frau Rosemarie LeFaucheur im Pharmakologischen Institut der Universität Heidelberg, die seit acht Jahren das Manuskript des Buches in bewährter Weise für den Druck vorbereitet. Schließlich gilt unser Dank Herrn Dr. Rolf Lange vom SpringerVerlag für die verantwortungsvolle Planung und Betreuung der diesjährigen Ausgabe und Herrn Bernd Reichenthaler für die sorgfältige Herstellung des Buches. Heidelberg und Köln, 17. August 2005

Ulrich Schwabe Dieter Paffrath

Autorenverzeichnis

Prof. Dr. med. Manfred Anlauf, Friedrich-Plettke-Weg 12, 27570 Bremerhaven, e-mail: [email protected] Prof. Dr. med. Rainer H. Böger, Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie, Universitäts-Krankenhaus Eppendorf, Martinistraße 52, 20246 Hamburg, e-mail: [email protected] Prof. Dr. rer. nat. Volker Dinnendahl, Deutsches Apothekerhaus, Ginnheimer Straße 26, 65760 Eschborn, e-mail: v.dinnendahl@abda. aponet.de Prof. Dr. med. Thomas Eschenhagen, Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie, Universitäts-Krankenhaus Eppendorf, Martinistraße 52, 20246 Hamburg, e-mail: [email protected] Prof. Dr. rer. nat. Uwe Fricke, Institut für Pharmakologie der Universität zu Köln, Gleueler Straße 24, 50924 Köln, e-mail: Uwe.Fricke @medizin.uni-koeln.de Dr. rer. nat. Judith Günther, Ludwigstraße 37, 79104 Freiburg, e-mail: [email protected] Prof. Dr. med. Karl-Friedrich Hamann, Hals-Nasen-Ohrenklinik und Poliklinik der Technischen Universität München, Ismaninger Straße 22, 81675 München Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Hans-Georg Joost, Deutsches Institut für Ernährungsforschung, Arthur-Scheunert-Allee 114–16, 14558 Bergholz-Rehbrücke, e-mail: [email protected] Prof. Dr. med. Winfried V. Kern, Universitätsklinikum Freiburg, Innere Medizin II/Infektiologie, Hugstetter Str. 55, 79106 Freiburg, e-mail: [email protected]

VIII Autorenverzeichnis

Prof. Dr. med. Gerald Klose, Medizinische Klinik, Zentralkrankenhaus links der Weser, Senator-Weßling-Straße 1, 28277 Bremen, e-mail: klose.g @zkhldw.de Prof. Dr. med. Dr. h. c. Björn Lemmer, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg, Maybachstraße 14–16, 68169 Mannheim, e-mail: bjoern. [email protected] Prof. Dr. med. Martin J. Lohse, Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Würzburg, Versbacher Straße 9, 97078 Würzburg, e-mail: [email protected] Privatdozentin Dr. med. Anna Lorenzen, Uferstraße 1, 69168 Wiesloch, email: [email protected] Dr. med. Klaus Mengel, Höferstraße 15, 68199 Mannheim, email: [email protected] Prof. Dr. med. Joachim Mössner, Medizinische Klinik und Poliklinik II der Universität Leipzig, Philipp-Rosenthal-Straße 27, 04103 Leipzig, email: [email protected] Prof. Dr. med. Bernd Mühlbauer, Institut für Klinische Pharmakologie, Zentralkrankenhaus Sankt-Jürgen-Straße, 28205 Bremen, e-mail: [email protected] Prof. Dr. med. Bruno Müller-Oerlinghausen, Jebenstraße 3, 10623 Berlin, e-mail: [email protected] Katrin Nink, Wissenschaftliches Institut der AOK, Kortrijker Straße 1, 53177 Bonn, e-mail: [email protected] Prof. Dr. med. Hartmut Oßwald, Pharmakologisches Institut der Universität, Wilhelmstraße 56, 72074 Tübingen, e-mail: hartmut.osswald @uni-tuebingen.de Prof. Dr. med. Dr. h. c. Thomas Rabe, Universitäts-Frauenklinik, Voßstraße 9, 69115 Heidelberg, e-mail: [email protected]. de

Autorenverzeichnis

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Prof. Dr. med. Gerhard Schmidt, Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität, Robert-Koch-Straße 40, 37075 Göttingen, email: [email protected] Helmut Schröder, Wissenschaftliches Institut der AOK, Kortrijker Straße 1, 53177 Bonn, e-mail: [email protected] Prof. Dr. med. Ulrich Schwabe, Pharmakologisches Institut der Universität Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 366, 69120 Heidelberg, e-mail: [email protected] Dr. rer. nat. Anette Zawinell, Wissenschaftliches Institut der AOK, Kortrijker Straße 1, 53177 Bonn, e-mail: [email protected] Prof. Dr. med. W. Jens Zeller, Deutsches Krebsforschungszentrum, Abt. Perinatale Toxikologie, Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg Prof. Dr. med. Reinhard Ziegler, Mozartstraße 20, 69121 Heidelberg

Berater der Herausgeber

Frau Dr. med. R. Alten, Schlossparkklinik, Abteilung Rheumatologie, Heubnerweg 2, 14059 Berlin Dr. med. Jürgen Bausch, Bad Sodener Straße 19, 63628 Bad Soden-Salmünster Prof. Dr. med. Michael Böhm, Universitätskliniken des Saarlandes, Klinik und Poliklinik, Innere Medizin III, Kirrberger Straße 40, 66424 Homburg, Saar Prof. Dr. med. Wolfgang Brech, Salmansweiler Hof, 88709 Hagenau Dr. med. Falk Buettner, Admiral-Scheer-Straße 23, 24340 Eckernförde Prof. Dr. med. Franz Daschner, Institut für Umweltmedizin und Krankenhaushygiene, Hugstetter Straße 55, 79106 Freiburg Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener, Neurologische UniversitätsKlinik, Hufelandstraße 55, 45122 Essen Prof. Dr. med. Kurt Dreikorn, Urologische Klinik – Transplantationszentrum Klinikum Bremen-Mitte GmbH, St.-Jürgen-Straße 1, 28177 Bremen Prof. Dr. med. Erland Erdmann, Klinik III für Innere Medizin der Universität zu Köln, Joseph-Stelzmann-Straße 9, 50924 Köln Prof. Dr. med. Roland Gugler, Rolandstraße 33, 76135 Karlsruhe Privatdozent Dr. med. Harald Hampel, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Ludwig-Maximilians-Universität, Nussbaumstraße 7, 80336 München Dr. med. Leonhard Hansen, Kassenärztliche Vereinigung Nordrhein, Tersteegenstraße 9, 40474 Düsseldorf Dr. med. Hans Harjung, Bessunger Straße 101, 64347 Griesheim

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Berater der Herausgeber

Wolfgang Hartmann-Besche, Volksgartenstraße 36, 50677 Köln Wolfgang Kaesbach, Saturnstraße 2 b, 45277 Essen Prof. Dr. med. Karl M. Koch, Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung Nephrologie, Zentrum Innere Medizin und Dermatologie, Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover Prof. Dr. med. Michael M. Kochen, Georg-August-Universität Göttingen, Zentrum Innere Medizin, Abteilung Allgemeinmedizin, Humboldtallee 38, 37073 Göttingen Prof. Dr. med. Johannes Köbberling, Zentrum für Innere Medizin, Kliniken St. Antonius, Carnaper Straße 48, 42283 Wuppertal Prof. Dr. med. Thomas Meinertz, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin, Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinikum HamburgEppendorf, Martinistraße 52, 20246 Hamburg Prof. Dr. med. Hans F. Merk, Hautklinik, Universitätsklinikum der RWTH Aachen, Pauwelsstraße 30, 52074 Aachen Prof. Dr. med. Wilhelm Niebling, Scheuerlenstraße 2, 79822 TitiseeNeustadt Birger Rostalski, Kurfürstenstraße 67, 56218 Mülheim-Kärlich Norbert Schleert, Löwenburgstraße 20, 50321 Brühl Prof. Dr. med. Hannsjörg Seyberth, Lazarettgarten 23, 76629 Landau Prof. Dr. med. Ralf Wettengel, Schillbachstraße 19, 07743 Jena Prof. Dr. med. Volker Wienert, Hautklinik, Dermatologische Phlebologie, Universitätsklinikum der RWTH Aachen, Pauwelsstraße 30, 52074 Aachen

Inhaltsverzeichnis

Teil I Allgemeine Verordnungs- und Marktentwicklung 1. Arzneiverordnungen 2004 im Überblick U. Schwabe 2. Neue Arzneimittel U. Fricke, U. Schwabe . . . . . . . 3. Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel U. Schwabe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4. Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 K. Nink, H. Schröder . . . . . . . . . .

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Teil II Indikationsgruppen 5. ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonisten M. Anlauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6. Analgetika R. H. Böger, G. Schmidt . . . . . . . . . . . . . . 7. Antiallergika A. Zawinell, U. Schwabe . . . . . . . . . . . . 8. Antianämika K. Mengel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9. Antiarrhythmika T. Eschenhagen . . . . . . . . . . . . . . . 10. Antibiotika und Chemotherapeutika W. V. Kern . . . . . . . 11. Antidementiva U. Schwabe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12. Antidiabetika H.-G. Joost, K. Mengel . . . . . . . . . . . . . 13. Antiemetika und Antivertiginosa K.-F. Hamann . . . . . . 14. Antiepileptika U. Schwabe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15. Antihypertonika M. Anlauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16. Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer U. Schwabe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17. Antimykotika U. Fricke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18. Antirheumatika und Antiphlogistika R. H. Böger, G. Schmidt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

247 277 291 307 318 325 350 369 388 394 406 429 443 460

XIV Inhaltsverzeichnis

19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50.

Antitussiva und Expektorantien B. Lemmer . . . . . . Betarezeptorenblocker B. Lemmer . . . . . . . . . . . Bronchospasmolytika und Antiasthmatika B. Lemmer Calciumantagonisten T. Eschenhagen . . . . . . . . . . Corticosteroide U. Schwabe . . . . . . . . . . . . . . . Dermatika und Wundbehandlungsmittel U. Fricke . . Diuretika H. Oßwald , B. Mühlbauer . . . . . . . . . . Durchblutungsfördernde Mittel U. Schwabe . . . . . . Gichtmittel B. Mühlbauer, G. Schmidt . . . . . . . . . . Gynäkologika U. Schwabe, T. Rabe . . . . . . . . . . . Hämorrhoidenmittel V. Dinnendahl . . . . . . . . . . Hypnotika und Sedativa M. J. Lohse, B. Müller-Oerlinghausen . . . . . . . . . . . . . . . . . Hypophysen- und Hypothalamushormone U. Schwabe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Immuntherapeutika und Zytostatika J. Zeller . . . . . Kardiaka T. Eschenhagen . . . . . . . . . . . . . . . . . Koronarmittel T. Eschenhagen . . . . . . . . . . . . . . Lipidsenkende Mittel G. Klose, U. Schwabe . . . . . . . Magen-Darm-Mittel und Laxantien J. Mössner . . . . Migränemittel J. Günther . . . . . . . . . . . . . . . . . Mineralstoffpräparate und Osteoporosemittel U. Schwabe, R. Ziegler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mund- und Rachentherapeutika J. Günther . . . . . . Muskelrelaxantien J. Günther . . . . . . . . . . . . . . Ophthalmika M. J. Lohse . . . . . . . . . . . . . . . . . Parkinsonmittel U. Schwabe . . . . . . . . . . . . . . . Psychopharmaka M. J. Lohse, A. Lorenzen, B. Müller-Oerlinghausen . . . . . . . . . . . . . . . . . Rhinologika und Otologika K.-F. Hamann . . . . . . . Schilddrüsentherapeutika R. Ziegler, U. Schwabe. . . . Sexualhormone U. Schwabe, T. Rabe . . . . . . . . . . Spasmolytika U. Schwabe . . . . . . . . . . . . . . . . Urologika B. Mühlbauer, H. Oßwald . . . . . . . . . . Venenmittel U. Fricke . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vitamine und Neuropathiepräparate K. Mengel, A. Zawinell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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481 503 515 534 547 556 607 623 632 637 645

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663 672 686 691 698 716 739

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749 765 775 784 808

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820 865 879 888 912 920 941

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Inhaltsverzeichnis XV

Teil III Arzt- und Patientengruppen 51. Überblick über die Arzneiverordnungen nach Arztgruppen K. Nink, H. Schröder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52. Arzneimittelverordnungen nach Alter und Geschlecht K. Nink, H. Schröder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53. Arzneiverordnungen im Kindesalter U. Schwabe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

969 980 993

Teil IV Anhang 64. Ergänzende statistische Übersicht K. Nink, H. Schröder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1053 Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1157

Teil I Allgemeine Verordnungsund Marktentwicklung

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Arzneiverordnungen 2004 im Überblick Ulrich Schwabe

2004 war bisher das erfolgreichste Jahr für die Senkung der Arzneimittelausgaben in der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV). Der Arzneimittelumsatz für Fertigarzneimittel ist von dem bisherigen Höchstwert von 24,1 Mrd. € im Jahre 2003 um 2,5 Mrd. € (–10,2%) auf 21,7 Mrd. € zurückgegangen (Abbildung 1.1). Selbst nach der Einführung des Arzneimittelbudgets durch das Gesundheitsstrukturgesetz (GSG) hatten der Arzneimittelumsatz im Jahre 1993 nur um 2,1 Mrd. € abgenommen, wiewohl der prozentuale Abfall damals mit 12% sogar noch größer war. Noch stärker ist der Rückgang der Verordnungen ausgefallen, die von 749 Mio. Packungen im Jahre 2003 auf nur noch 570 Mio. Packungen (–23,9%) abgenommen haben. Damit sind 189 Mio. Arzneimittelpackungen, d. h. ein Viertel des bisherigen Verordnungsvolumens, weniger verordnet worden. Die massive Reduktion der GKV-Arzneimittelkosten hat wesentlich dazu beigetragen, daß die Gesamtausgaben der GKV 2004 auf 142,2 Mrd. € (Vorjahr 144,5 Mrd. €) zurückgegangen sind und daß ein Überschuß von 4,0 Mrd. € ausgewiesen wurde (Bundesministerium für Gesundheit und Soziales 2005). Auch die Bedeutung der Arzneimittelausgaben als ein wesentlicher Kostenfaktor der GKV ist rückläufig. Nach der BMGS-Statistik liegen sie jetzt mit Gesamtausgaben von 21,8 Mrd. € unter den Kosten für ärztliche Behandlungen (23,0 Mrd. €) an dritter Stelle. Das über viele Jahre überproportionale Wachstum des Arzneimittelsektors ist gebremst worden, so daß der Ausgabenanteil für Arzneimittel an den GKV-Leistungsausgaben 2004 auf 15,6% (Vorjahr 16,7%) abgenommen hat. Die Senkung der Arzneimittelausgaben war eines der wichtigsten Ziele des Gesetzes zur Modernisierung der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV-Modernisierungsgesetz – GMG) vom 14.11.2003. Die

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Ulrich Schwabe

folgenden gesetzlichen Regelungen haben die Verordnungsentwicklungen des Jahres 2004 maßgeblich beeinflußt: – Grundsätzlicher Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung (§ 34 Abs. 1 SGB V), – Zusätzlicher Kassenrabatt in Höhe von 10% auf verschreibungspflichtige Arzneimittel ohne Festbetrag begrenzt auf 2004, – Festsetzung von Festbeträgen für Arzneimittel mit patentgeschützten Wirkstoffen ohne therapeutische Verbesserungen (§ 35 Abs. 1a SGB V), die ab 2005 in Kraft traten, – Erhöhung der Zuzahlungen zu Arzneimitteln auf 10% des Abgabepreises, jedoch mindestens 5 € und höchstens 10 € (§ 61 SGB V), – Einführung einer Zuzahlung für ambulante ärztliche Leistungen (Praxisgebühr) von 10 € (§ 28 Abs. 4 SGB V), – Änderung der Arzneimittelpreisverordnung (§ 3 Abs. 1) mit der Einführung eines einheitlichen Festzuschlages von 3% zuzüglich 8,10 € pro Fertigarzneimittel. Den größten Einfluß auf den Rückgang der Arzneimittelumsätze hatte der grundsätzliche Ausschluß rezeptfreier Arzneimittel aus dem Leistungsumfang der gesetzlichen Krankenversicherung. Dadurch ist das Umsatzvolumen dieses Arzneimittelsektors von 2.147 Mio. € im Jahre

Abbildung 1.1: Entwicklung von Verordnungen und Umsatz 1991 bis 2004 im GKVFertigarzneimittelmarkt (ab 2001 mit neuem Warenkorb)

Arzneiverordnungen 2004 im Überblick

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2003 um 1.431 Mio. € (–67%) auf 705 Mio. € im Jahre 2004 gefallen (siehe auch Kapitel 3, Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel). Damit sind über die Hälfte der erzielten Einsparungen durch die Minderverordnung rezeptfreier Arzneimittel realisiert worden. Zugleich ist durch diesen Markteingriff die Qualität der vertragsärztlichen Versorgung verbessert worden, da überwiegend rezeptfreie Arzneimittel mit umstrittener therapeutischer Wirksamkeit weniger verordnet wurden (siehe Abschnitt umstrittene Arzneimittel). Festbetragsgruppen für Arzneimittel mit patentgeschützten Wirkstoffen ohne therapeutischen Zusatznutzen wurden vom Gemeinsamen Bundesausschuss erstmals wieder im Juni und Juli 2004 für vier Arzneimittelgruppen (Protonenpumpenhemmer, Sartane, Triptane, Statine) beschlossen (Gemeinsamer Bundesausschuss 2004a, 2004b). Die Festbeträge traten mit Beginn des Jahres 2005 in Kraft und konnten damit noch keine Auswirkung auf die Arzneiverordnungen des Jahres 2004 haben. Der im Vorgriff für die festzusetzenden Festbeträge von 6% auf 16% erhöhte Kassenrabatt für verschreibungspflichtige Arzneimittel ohne Festbetrag für das Jahr 2004 hat eine Einsparung von ca. 1,0 Mrd. € erbracht (siehe Kapitel 4, Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes). Die von den Patienten zu leistenden Zuzahlungen zu Arzneimitteln sind im Jahre 2004 trotz deutlicher Verordnungsrückgänge auf 2,2 Mrd. € (Vorjahr 1,8 Mrd. €) angestiegen, wodurch eine Kostenentlastung der Krankenkassen um knapp 500 Mio. € eingetreten ist. Die erhöhte Arzneimittelzuzahlung hat neben anderen Änderungen (z. B. Praxisgebühr) vermutlich einen dämpfenden Effekt auf die Inanspruchnahme von Arzneimitteln gehabt. Der Verordnungsrückgang macht sich in allen führenden Indikationsgruppen bemerkbar. In den ersten Monaten des Jahres 2004 war er zusätzlich noch von ausbleibenden Verordnungen infolge eines Vorzieheffektes im Dezember 2003 überlagert, wodurch ein Umsatzvolumen von 630 Mio. € in das Jahr 2003 transferiert worden ist (Klauber und Selke 2005). Die erstmalige Einführung einer Praxisgebühr hat einen nachhaltigen Einfluß auf die Inanspruchnahme ambulanter ärztlicher Leistungen gehabt. Die Fallzahlen sind 2004 gegenüber dem Vorjahr insgesamt um 8,7% zurückgegangen (Koch und Brenner 2005). Damit ist vermutlich auch eine ähnliche Abnahme der Arzneiverordnungen verbunden. Ein Hinweis auf diese Entwicklung ist die im verschreibungspflichtigen Arzneimittelmarkt eingetretene Abnahme der Verordnungen um 9,7%, die sogar noch etwas höher als der Fallzahlrückgang

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Ulrich Schwabe

ausgefallen ist und weit über dem Durchschnitt der vergangenen Jahre liegt (siehe Kapitel 4, Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes). Die Abnahme der Verordnungen rezeptpflichtiger Arzneimittel ging mit einem Umsatzrückgang von 4,7% entsprechend einem Umsatzvolumen von 1,0 Mrd. € einher. Die Einführung eines einheitlichen Apothekenzuschlages für verschreibungspflichtige Fertigarzneimittel war in etwa umsatzneutral und hat somit nicht zu einer wesentlichen Änderung der GKV-Arzneimittelausgaben geführt. Diese Änderung hat jedoch erhebliche Auswirkungen auf die Preisstruktur von Fertigarzneimitteln in den verschiedenen Preisgruppen gehabt. Durch den einheitlichen Festzuschlag sind Distributionskosten von 3,5 Mrd. €, die im Bereich der Apotheken anfallen, von teueren Arzneimitteln mit Packungspreisen über 30 € auf solche mit niedrigeren Preisen unter 30 € verlagert worden. Die Folge war eine massive Verteuerung kleiner und preiswerter Arzneimittelpackungen bis teilweise um das Fünffache, auf der anderen Seite bei großen und teuren Arzneimittelpackungen eine Kostenentlastung, die maximal etwa 30% pro Packung betrug. Die Hauptlast der geänderten Arzneimittelpreisverordnung hatten preiswerte Generika zu tragen, die in Deutschland erfreulicherweise einen hohen Anteil von 55% an den Verordnungen des Gesamtmarktes haben (siehe Abbildung 1.7). Die distributionsbedingte Verteuerung von Generika mit gleichzeitiger Preissenkung teurer Arzneimittelpackungen ist eine verdeckte Subventionierung teurer Original- und Analogpräparate auf Kosten preiswerter Arzneimittel und Generika. Zugleich werden die Preisunterschiede innerhalb der Generika und Originalpräparate in doppelter Weise reduziert (siehe Abschnitt Generika). Resultat ist eine massive Reduktion der Einsparpotentiale von Generika. Die neue Arzneimittelpreisverordnung ist also kontraproduktiv für die Realisierung von Einsparpotentialen im Bereich von Generika und Analogpräparaten. Die hier dargestellten Einsparungen der einzelnen gesetzlichen Neuregelungen des GMG summieren sich auf einen Betrag von 4,6 Mrd. €, der deutlich höher liegt als der tatsächlich eingetretene Umsatzrückgang von 2,5 Mrd. €. Darin kommt zum Ausdruck, daß die bekannten Auftriebskräfte des Arzneimittelmarktes durch die Einführung neuer und teurer Arzneimittel weiterhin wirksam waren. Auch die Komponentenanalyse der Umsatzentwicklung läßt die unterschiedlichen Einflußfaktoren erkennen (Abbildung 1.2). Der Rückgang des Arzneimittelumsatzes ist vor allen durch die massive

Arzneiverordnungen 2004 im Überblick

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Abbildung 1.2: Komponentenanalyse der Umsatzentwicklung 2003/2004

Abnahme der Verordnungen (–23,9%) zusammen mit einem auffälligen Preisrückgang (–4,1%) bedingt. Die ungewöhnlich hohe Strukturkomponente (+23,0%) mit einem ähnlich hohen Intermedikamenteneffekt ist ein Zeichen der enormen Marktumwälzungen durch den Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel. Wesentlich geringer ist der sogenannte Intramedikamenteneffekt, bei dem aller-

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Ulrich Schwabe

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Abbildung 1.3: Entwicklung des Verordnungsvolumens nach definierten Tagesdosen für den Gesamtmarkt und den Generikamarkt

dings ein erneut angestiegener Packungsgrößeneffekt (+2,4%) auffällt. Auch bei dem therapeutisch maßgebenden Verordnungsvolumen nach definierten Tagesdosen (DDD) haben die gesetzlichen Regelungen des GMG tiefe Spuren hinterlassen. Die bisherige Konstanz des DDD-Volumens über annähernd 12 Jahre ist 2004 mit einem massiven Abfall um 5,3 Mio. DDD abrupt unterbrochen worden (Abbildung 1.3). Selbst nach dem Gesundheitsstrukturgesetz (GSG) im Jahr 1993 war der damalige DDD-Rückgang wesentlich geringer. Das DDD-bezogene Verordnungsvolumen der Generika zeigt nach einem kontinuierlichen Anstieg in den letzten sechs Jahren eine ähnliche Abwärtsbewegung wie der Gesamtmarkt. Die Generika haben beim DDD-Volumen im Jahre 2004 einen Anteil von 54,2% am Gesamtmarkt (Vorjahr 52,2%) erreicht. Damit liegt der Generikaanteil in einem ähnlichen Bereich wie bei den packungsbezogenen Verordnungen (vgl. Abbildung 1.7). Verordnungsschwerpunkte

Einen ersten Überblick über die wichtigsten Verordnungsschwerpunkte und ihre Veränderungen vermittelt die Zusammenstellung der

Arzneiverordnungen 2004 im Überblick

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Tabelle 1.1: Die verordnungsstärksten Indikationsgruppen 2004 Rang

Indikationsgruppe

2004

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Analgetika/ Antirheumatika Beta-, Ca-Bl., Angiotensinhemmst. Antibiotika/Antiinfektiva Psychopharmaka Magen-Darm-Mittel Antihypertonika Broncholytika/ Antiasthmatika Antidiabetika Antitussiva/ Expektorantien Dermatika Diuretika Ophthalmika Schilddrüsentherapeutika Sexualhormone Lipidsenker Rhinologika/ Sinusitismittel Koronarmittel Corticoide (Interna) Hypnotika/Sedativa Urologika

Summe der Ränge 1 bis 20 Gesamtmarkt GKV-Rezepte mit Fertigarzneimitteln

Verordnungen

Umsatz

1 Kosten*

(Mio. €) % Änd.

(Mio. €) % Änd.

–25,6

1903,1

9,7

1658,7

9,7

52,6

–10,4

1485,1 –15,3

1358,6

–13,1

38,7 34,5 30,9 30,8 25,1

–7,5 –10,0 –25,8 –6,3 –8,4

1210,9 4,0 1466,8 0,0 1375,5 –9,8 1619,8 –15,3 1125,0 –7,7

1047,8 1291,1 1204,5 1440,6 980,7

2,1 1,5 –9,6 –12,2 –6,3

24,9 20,6

–5,7 –42,4

1300,1 –11,0 199,3 –11,7

1187,2 174,2

–5,7 –15,6

19,7 18,7 16,8 16,5

–30,0 –12,2 –35,9 –13,2

391,4 398,7 382,8 251,8

338,1 361,4 325,2 216,4

–6,4 –4,0 –0,9 29,5

12,7 12,2 11,5

–22,9 –4,2 –42,1

360,5 –17,7 903,5 –26,5 78,5 –35,8

306,9 –20,7 779,4 –24,6 69,3 –37,8

10,3 7,6 7,5 6,2

–18,5 –4,8 –22,7 –36,3

238,1 –13,6 151,5 23,1 107,3 20,7 369,8 –27,6

216,5 132,9 91,2 325,3

–13,2 20,6 12,0 –26,4

467,1 570,2

–19,5 –23,9

15319,5 –7,9 13506,1 21663,2 –10,2 19103,1

–6,9 –9,5

(Mio.)

% Änd.

69,2

–3,6 –4,9 2,2 36,3

* Die Kosten umfassen Ausgaben der GKV sowie die Zuzahlung der Versicherten. Im Gegensatz zum Fertigarzneimittelumsatz sind jedoch Rabatte auf den verschiedenen Ebenen der Distributionskette in Höhe von 2560,1 Mio. € bereits abgezogen.

20 führenden Indikationsgruppen des Jahres 2004 (Tabelle 1.1). Mit 467 Mio. Verordnungen und 15,3 Mrd. € Umsatz bzw. 13,5 Mrd. € Arzneimittelkosten (ohne Kassenrabatte) umfassen sie 81,9% der gesamten Verordnungen und 70,7% des Umsatz- bzw. Kostenvolumens. Eine vollständige Übersicht über alle Indikationsgruppen findet sich in der Tabelle 54.3 der ergänzenden statistischen Übersicht (Kapitel 54).

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In allen 20 führenden Indikationsgruppen sind die Verordnungen mehr oder weniger ausgeprägt zurückgegangen. Massive Abnahmen der Verordnungen sind vor allem in Indikationsgruppen mit einem hohen Anteil nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aufgetreten, die größtenteils aus der vertragsärztlichen Versorgung ausgeschlossen sind. Analgetika/Antirheumatika blieben trotz eines erheblichen Verordnungsrückganges weiterhin die verordnungsstärkste Indikationsgruppe (Tabelle 1.1). Der Umsatz ist erneut angestiegen (+9,7%), hauptsächlich infolge der weiter stark ansteigenden Verordnungen von Opioidanalgetika und COX-2-Hemmern. An zweiter Stelle folgt wie bisher die Gruppe der Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten und Hemmstoffe des Angiotensinsystems (ACE-Hemmer, AT1Rezeptorenblocker) mit einer unerwarteten Abnahme von Verordnungen und Umsatz, die deutlich über den Ausgleich des Vorzieheffektes aus dem Dezember 2003 hinausgeht. Möglicherweise ist der Verordnungsrückgang dieser therapeutisch wichtigen Arzneimittel auch durch die rückläufigen Fallzahlen infolge der Praxisgebühr bedingt und wäre dann Vorzeichen einer möglichen Unterversorgung. Die Psychopharmaka haben die stark rückläufigen Magen-DarmMittel überflügelt und sind dadurch auf Rang 4 vorgerückt (Tabelle 1.1). Das gleiche gilt für die Antihypertonika, die nur einen geringen Verordnungsrückgang aufweisen und dadurch vor die massiv rückläufigen Antitussiva und Expektorantien (–42,4%) auf Rang 6 vorgerückt sind. Ebenso haben sich Broncholytika/Antiasthmatika um zwei Ränge verbessert, während Dermatika, Ophthalmika und Rhinologika/Sinusitismittel durch überproportionale Abnahmen weit zurückgefallen sind. Thrombozytenaggregationshemmer, Mineralstoffpräparate und Antiallergika sind wegen stark rückläufiger Verordnungen nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel nicht mehr unter den 20 führenden Indikationsgruppen vertreten. An ihre Stelle sind Corticoide, Hypnotika/Sedativa und Urologika getreten. Die wichtigsten Verordnungsveränderungen der führenden Indikationsgruppen sind in der graphischen Übersicht über die Absteiger zusammengefaßt (Abbildung 1.4). Durch die aufsteigende Darstellung der prozentualen Veränderungen wird hier noch einmal verdeutlicht, daß Lipidsenker, Antidiabetika, Antihypertonika und Antibiotika am wenigsten zurückgegangen sind. Diese Verordnungsabnahmen sind zum Teil mit der Verordnungsdelle (–3%) im ersten Quartal 2004 nach den Vorzieheffekten im Dezember 2003 erklärbar.

Arzneiverordnungen 2004 im Überblick

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Abbildung 1.4: Verordnungsentwicklung verordnungsstarker Indikationsgruppen 2004

Spezialpräparate

Die Gruppe der Spezialpräparate ist vor einigen Jahren durch ein besonders dynamisches Umsatzwachstum aufgefallen, das 1996 mit einem sprunghaften Anstieg begann und sich in den Folgejahren mit weit überdurchschnittlichen Steigerungen fortgesetzt hat (Abbildung 1.5). Als Spezialpräparate werden Arzneimittel bezeichnet, die in der Regel für spezielle Therapieverfahren in klinischen Zentren und Spezialambulanzen eingesetzt werden und später in der ambulanten Nachsorge weiter verordnet werden. Typische Spezialpräparate werden in der Transplantationsmedizin, in der Onkologie, bei AIDSPatienten und in der Reproduktionsmedizin angewendet. Im Gegensatz zu der Verordnungs- und Umsatzentwicklung der letzten 10 Jahre ist der Umsatz der Spezialpräparate im Jahre 2004 erstmals um 8,5% auf 4,0 Mrd. € zurückgegangen. Deutlich geringer ausgefallen ist der Rückgang der Verordnungen um 1,2%. Daraus läßt sich ableiten, daß die Umsatzabnahme im wesentlichen durch die Ände-

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Abbildung 1.5: Entwicklung von Verordnungen und Umsatz der Spezialpräparate von 1995–2004 (ab 2001 neuer Warenkorb)

rung der Arzneimittelpreisverordnung für verschreibungspflichtige Arzneimittel bedingt ist, die in einer Umwandlung des bisherigen prozentualen Apothekenaufschlags auf den Herstellerabgabepreis in einen einheitlichen Festzuschlag von 3% zuzüglich 8,10 € besteht. Bei den teueren Arzneimitteln der Spezialpräparate mit ihren hohen Packungspreisen hat das generell zu einer Senkung der Apothekenverkaufspreise geführt. Durch weitere Sondereinflüsse haben sich die Verordnungen in den einzelnen Teilbereichen der Spezialpräparate sehr unterschiedlich entwickelt. In der Gruppe der Blutbildungs- und Blutgerinnungsmittel sind Erythropoetin, Heparine, ADP-Rezeptorantagonisten und Gerinnungsfaktoren zusammengefaßt worden. Der größte Umsatzanteil entfällt nach wie vor auf die Erythropoetinpräparate, bei denen die leichte Verordnungszunahme fast ausschließlich auf dem 2002 eingeführten Darbepoetin alfa (Aranesp) beruht (siehe Kapitel 8). Die in den letzten Jahren stark gestiegenen Verordnungen der ADP-Rezeptorantagonisten sind 2004 erstmals rückläufig gewesen. Sie werden im Kapitel Thrombozytenaggregationshemmer ausführlicher dargestellt (siehe Kapitel 16). Die Verordnungsmengen der Gerinnungsfaktoren haben 2004 auffällig zugenommen, da sogenannte Direktlieferanten bei der Datenerfassung besser erfaßt werden.

Arzneiverordnungen 2004 im Überblick

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Tabelle 1.2: Verordnungen und Umsatz von Spezialpräparaten 2004 Arzneimittelgruppen*

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Blutbildungs- und Blutgerinnungsmittel Erythropoietin 907,8 Niedermolekulare Heparine 2434,5 Standardheparine 103,6 ADP-Rezeptorantagonisten 1929,4 Gerinnungsfaktoren 52,3 5427,6 HIV-Therapeutika Nukleosidanaloga 434,2 NNRT-Inhibitoren 107,2 HIV-Proteasehemmer 53,7 Fusionshemmer 2,4 597,5 Hypophysenhormone Gonadotropine 221,8 Gonadorelinantagonisten 9,5 Wachstumshormon 57,0 288,2 Immuntherapeutika Interferone 459,3 Immunmodulatoren 82,6 Immunsuppressiva 1425,1 Hyposensibilisierungsmittel 699,5 Immunglobuline 133,0 2799,5 Onkologische Präparate Zytostatika 660,6 Calciumfolinat 50,3 Gonadorelinanaloga 408,1 Gestagene, Estramustin 40,2 Antiöstrogene 493,1 Antiandrogene 174,3 Aromatasehemmer 225,0 Koloniestimulierende Faktoren 90,8 Bisphosphonate 115,1 Spezielle Antiemetika 368,7 Somatostinanaloga 23,8 Somatotropinrezeptorantagonisten 1,6 2651,6 Weitere Spezialpräparate Acamprosat 33,0 Riluzol 27,2 Dornase alfa 14,7 Imiglucerase 1,5 76,4 Summe

11840,8

1

Umsatz Mio. € Änd. %

2,0 8,4 13,5 –4,5 48,4 2,7 –3,0 –1,1 31,9 217,6 0,0 –59,9 –73,3 8,0 –55,0 4,3 14,7 3,8 5,7 0,2 4,5 –5,5 –14,6 –3,7 –11,9 –11,4 –4,7 14,5 18,8 –11,3 23,8 –8,3 459,6 –1,5 –17,4 0,3 –2,1 –35,3 –9,5

383,3 223,6 2,9 338,4 43,2 991,3 203,2 42,0 28,4 4,8 278,5 40,0 1,5 141,0 182,4 545,0 87,9 560,6 179,3 79,4 1452,3 351,8 17,8 211,8 14,2 25,8 41,4 104,7 85,4 46,5 44,0 47,9 6,4 997,6 2,0 12,4 13,6 48,7 76,7

–9,9 –6,0 –2,1 –9,0 43,9 –7,2 –19,1 –21,8 23,7 184,8 –15,5 –76,0 –83,7 –1,3 –42,8 –5,5 7,6 2,9 –3,2 –12,0 –1,8 4,4 –26,1 –18,1 –31,8 –5,6 –23,9 –3,4 4,2 –21,5 –5,8 –6,0 477,5 –6,8 –22,8 –18,5 –20,2 2,5 –7,4

–1,2

3978,8

–8,5

* Es werden nur Gruppen mit mindestens 1.000 Verordnungen ausgewiesen. Nicht dargestellt werden daher Laronidase und Miglustat

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Bei den HIV-Therapeutika sind erstmals keine weiteren Zuwächse zu beobachten, die in den vorangehenden Jahren die Regel waren. Auffällig ist der starke Verordnungsanstieg der HIV-Proteasehemmer (Tabelle 1.2), deren Akzeptanz bisher vor allem durch metabolische Nebenwirkungen (schwere Lipodystrophie) beeinträchtigt war. Diese Entwicklung ist unter anderem durch die Einführung von Atazanavir (Reyataz) bedingt, das geringere Störungen des Lipidstoffwechsels aufweist und in Kombination mit Ritonavir einmal täglich gegeben werden kann (siehe Kapitel 2, Neue Arzneimittel). Die Verordnungen der Hypophysenhormone sind um über die Hälfte zurückgegangen, da die Kostenübernahme für die künstliche Befruchtung durch das GKV-Modernisierungsgesetz ab 2004 auf 50% begrenzt wurde (§ 27 Abs. 3, SGB V) (siehe auch Kapitel 31, Hypophysen- und Hypothalamushormone). Besonders ausgeprägt war der Rückgang bei den Gonadorelinantagonisten Ganirelix (Orgalutran) und Cetrorelix (Cetrotide), die nach kontrollierter ovarieller Stimulation zur Verhinderung eines vorzeitigen Eisprungs eingesetzt werden. Die Immuntherapeutika haben sich seit vielen Jahren zur umsatzstärksten Gruppe der Spezialpräparate entwickelt. Der größte Teil des Umsatzes entfällt 2004 erstmals auf die Immunsuppressiva, die insbesondere in der Transplantationsmedizin zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen eingesetzt werden. Die zweite große Gruppe bilden jetzt die Interferone, die weiterhin bei Patienten mit multipler Sklerose in Form der Betainterferone und für die Behandlung der Hepatitis C in Form der pegylierten Alfainterferone Bedeutung haben. Die Umsätze der Immunglobuline gehen weiter zurück. In der Gruppe der onkologischen Fertigarzneimittel entfällt der Hauptteil der Kosten auf die klassischen Zytostatika und die Gonadorelinanaloga. Außerdem werden spezielle Hormontherapeutika (Gestagene, Estramustin, Antiöstrogene, Antiandrogene, Aromatasehemmer) sowie Arzneimittel für die supportive Therapie mit Bisphosphonaten und spezielle Antiemetika aus der Gruppe der 5HT3-Antagonisten zusammengefaßt. Die Verordnungen dieser Arzneimittelgruppe sind 2004 mit wenigen Ausnahmen zurückgegangen, zu denen Aromatasehemmer, koloniestimulierende Faktoren und spezielle Antiemetika (5-HT3-Antagonisten) gehören. Der Umsatz ist auch hier wegen des Preisrückgangs teurer Arzneimittelpackungen infolge der geänderten Arzneimittelpreisverordnung stärker rückläufig.

Arzneiverordnungen 2004 im Überblick

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Generika

Der langjährige Trend zur vermehrten Verordnung von Generika ist 2004 weiterhin wirksam, hat aber in mehreren Punkten Abwandlungen durch Sonderfaktoren erfahren. Diese Gruppe von Arzneimitteln enthält patentfreie Wirkstoffe, die entweder mit dem internationalen Freinamen (international nonproprietary name, INN) oder als sogenannte Markengenerika unter einem neuen Handelsnamen auf den Markt gebracht werden. Generika können zu günstigeren Preisen angeboten werden, da anders als bei neuen Wirkstoffen keine Entwicklungskosten anfallen. Daneben besteht durch die große Zahl der Generikaanbieter ein reger Wettbewerb, der bei der als selbstverständlich vorausgesetzten Qualität primär über den Preis, oft aber auch über Naturalrabatte an Apotheken stattfindet. Bei vielen therapeutisch bedeutsamen Wirkstoffen sinkt der Preis nicht nur bei der ersten Ausbietung nach Ablauf des Patentschutzes, sondern als Zeichen des Preiswettbewerbs auch in den Folgejahren. Der Generikawettbewerb sichert damit langfristig erhebliche Kostenvorteile für die Arzneimittelversorgung. Die Verordnungsentwicklung der Generika ist auf den einzelnen Ebenen unterschiedlich verlaufen. Im generikafähigen Arzneimittelmarkt, d. h. im Markt der patentfreien oder nicht mehr patentgeschützten Arzneimittel, ist der Verordnungsanteil der Generika seit 1981 von 27,3% bis 2003 fast kontinuierlich auf 75,0% gestiegen, 2004 aber leicht zurückgegangen (Abbildung 1.6). Im Vergleich zu den im Vorjahr publizierten Daten, ergeben sich wiederum Abweichungen, weil abermals eine geänderte Zahl von 427 generikafähigen Wirkstoffen (2003: 466) ausgewertet wurde. Die Abnahme der analysierten Wirkstoffe beruht 2004 auf den starken Verordnungsrückgängen nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel unter die definierte Grenze von mindestens 10000 Verordnungen pro Jahr. Auf der anderen Seite sind aber auch mehrere umsatzstarke Wirkstoffe neu hinzugekommen, wie z. B. Carvedilol, Amlodipin, Mirtazapin, Pravastatin, Prednicarbat und Xipamid. Ein vollständiger Überblick über den prozentualen Anteil der Generikaverordnungen wird in der ergänzenden statistischen Übersicht gegeben (Kapitel 54, Tabelle 54.7). Im Gesamtmarkt ist der Verordnungsanteil der Generika von 10,9% im Jahr 1981 auf 55,2% im Jahr 2004 angestiegen und hat sich damit in diesem Zeitraum etwa verfünffacht (Abbildung 1.7). Die größten prozentualen Zunahmen entwickelten sich 1991 infolge der Wiederver-

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Abbildung 1.6: Anteil der Zweitanmelder am generikafähigen Markt 1981 bis 2004 (ab 1991 mit den neuen Bundesländern, ab 2001 mit neuem Warenkorb)

Abbildung 1.7: Anteil der Zweitanmelder am Gesamtmarkt 1981 bis 2004 (ab 1991 mit den neuen Bundesländern, ab 2001 mit neuem Warenkorb)

Arzneiverordnungen 2004 im Überblick

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einigung durch die Einbeziehung zahlreicher Generika aus den neuen Bundesländern und 1993 nach Einführung der Budgetierung. Nach einer kurzen Phase der Stagnation im Jahre 1998 sind die Generikaverordnungen wieder weiter auf dem Vormarsch und haben im Jahre 2004 um knapp einen Prozentpunkt zugenommen. Der Umsatzanteil der Generika im Gesamtmarkt zeigte zunächst eine ähnliche Entwicklung wie der Verordnungsanteil. Seit 1995 ist der Umsatzanteil jedoch rückläufig und fiel im Jahre 2001 erstmals wieder unter die 30%-Grenze. Diese Entwicklung ist vor allem auf die starke Umsatzzunahme teurer Arzneimittelinnovationen und Spezialpräparate zurückzuführen. Teilweise dürfte sie auch dadurch bedingt sein, daß seit 1996 alle patentgeschützten Arzneimittel von der Festbetragsregelung ausgenommen waren und seit 1999 aufgrund von Gerichtsurteilen auch Festbeträge der Stufe 1 zeitweise nicht mehr festgesetzt werden konnten. Seit 2003 ist der Umsatzanteil der Generika wieder über 30% angestiegen und hat 2004 sogar 34,3% erreicht. Dieser ungewöhnlich hohe Zuwachs beruht einzig und allein auf der Verteuerung preiswerter Generika durch die neue Arzneimittelpreisverordnung (§ 3 Abs. 1) mit einem einheitlichen Festzuschlag von 3% zuzüglich 8,10 € pro Fertigarzneimittel. Die Verordnung von Generika trägt seit vielen Jahren zur Dämpfung der Arzneimittelausgaben bei. Wenn die derzeitigen Durchschnittskosten einer Originalpräparatverordnung von 28,78 € (Vorjahr 26,24 €) mit den Kosten einer Generikaverordnung von 23,62 € (Vorjahr 18,04 €) verglichen werden, dann war jede Originalpräparatepackung 5,16 € (Vorjahr 8,20 €) teurer als eine Generikapackung. Da von den 570 Mio verordneten Arzneimittelpackungen des Gesamtmarktes 315 Mio. Packungen als Generika (55,2%, Abbildung 1.7) verordnet wurden, haben die deutschen Vertragsärzte allein durch Verschreibung von Generika im Jahre 2004 insgesamt 2,16 Mrd. € (Vorjahr 3,27 Mrd. €) für die gesetzlichen Krankenkassen eingespart. Für den generikafähigen Teilmarkt der generikafähigen Wirkstoffe mit einem Umsatzvolumen von 10,6 Mrd. € (Vorjahr 10,9 Mrd. €) läßt sich für das Jahr 2004 ein zusätzliches Einsparpotential von 1.060 Mio. € berechnen, wenn jeweils der günstigste Preis für Generika mit mindestens 10.000 Verordnungen ohne die umstrittenen Arzneimittel zugrunde gelegt wird (Tabelle 1.3). Damit hat sich das Einsparpotential des generikafähigen Marktes gegenüber dem Jahr 2003 (1.455 Mio. €) deutlich um 395 Mio. € vermindert.

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Tabelle 1.3: Einsparpotentiale von Generika 2004 Wirkstoff

Tatsächlicher Umsatz bei Mögliche Einsparung Umsatz günst. Preis Einsparung (kumuliert) (Mio. €) (Mio. €) (Mio. €) (Mio. €)

Metoprolol Omeprazol Enalapril Levothyroxin Simvastatin Insulin (human Mischinsuline) Theophyllin Insulin (human kurzwirkend) Carvedilol Ciclosporin Amlodipin Torasemid Ibuprofen Pankreatin Ramipril und Hydrochlorothiazid Budesonid Diclofenac Ramipril Moxonidin Captopril

293,6 409,6 197,0 164,6 279,1 232,4 84,6 186,1 60,5 91,3 138,3 93,6 142,8 50,4 85,1 110,7 216,4 114,3 70,6 76,3

230,5 352,1 164,5 133,4 247,9 202,9 57,1 160,4 35,8 68,7 118,5 74,8 124,7 33,7 68,6 94,8 201,1 100,1 56,4 63,0

63,1 57,5 32,5 31,2 31,2 29,5 27,5 25,8 24,7 22,7 19,8 18,9 18,1 16,8 16,5 15,9 15,3 14,2 14,2 13,4

Summe dieser 20 Wirkstoffe 3097,5 Summe aller Generika-Wirkstoffe 9890,3

2588,8 8830,2

508,6 1060,0

63,1 120,6 153,1 184,3 215,5 245,0 272,5 298,3 323,0 345,6 365,4 384,3 402,4 419,1 435,7 451,6 466,9 481,1 495,3 508,6

Bei der Berechnung des günstigsten Preises wurden nur unumstrittene Präparate mit ausreichender Marktabdeckung berücksichtigt.

Die Hälfte der Einsparmöglichkeiten konzentriert sich auf 20 führende Wirkstoffe, für die ein Einsparvolumen von 509 Mio. € berechnet wurde (Tabelle 1.3). An der Spitze der Wirkstoffe mit besonders hohen Einsparpotentialen steht weiterhin Metoprolol. Allerdings beträgt die Einsparsumme nur noch 63,1 Mio. € und ist damit gegenüber dem Vorjahr (114,7 Mio. €) fast um die Hälfte gesunken. Dieser Rückgang beruht aber nur zu einem geringen Teil auf einer vermehrten Verordnung von Metoprololgenerika, sondern überwiegend auf einer geringeren Preisdifferenz zwischen teuren Originalpräparaten und Generika infolge der bereits mehrfach erwähnten Änderung der Arzneimittelpreisverordnung. Dadurch sanken die Tagestherapiekosten des Originalpräparates Beloc 2004 auf 0,66 € (Vorjahr 0,83 €), während

Arzneiverordnungen 2004 im Überblick

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gleichzeitig die der Metoprololgenerika auf 0,36 € (Vorjahr 0,31 €) anstiegen. Anders ist die Situation bei Omeprazol, das mit dem zweitgrößten Einsparpotential folgt. Hier hat das Einsparvolumen nur wenig auf 57,7 Mio. € (Vorjahr 66,4 Mio. €) abgenommen. In diesem Fall beruht die Abnahme des Einsparpotentials auf einem weiteren Verordnungsrückgang des Originalpräparates Antra (–27,8%) (Tabelle 36.3). Die Tagestherapiekosten haben dagegen 2004 sowohl für das Originalpräparat (2,10 €) wie auch für die Omeprazolgenerika (1,19 €) gegenüber den Werten des Vorjahres (2,66 € bzw. 1,40 €) abgenommen, da die neue Arzneimittelpreisverordnung in beiden Fällen dazu geführt hat, daß die bisher relativ hohen Packungspreise gesunken sind. Eine erfolgreiche Realisierung von Einsparpotentialen ist auch bei Simvastatin zu erkennen. Hier sank das Einsparpotential auf 31,2 Mio. € (Vorjahr 69,5 Mio. €). Mit bemerkenswerten generischen Einsparpotentialen sind erstmals Carvedilol, Amlodipin, Torasemid, Ramipril und Moxonidin unter den 20 führenden Wirkstoffen vertreten. Analogpräparate

Analogpräparate enthalten neue Wirkstoffmoleküle mit analogen pharmakologischen und klinischen Wirkungen wie bereits bekannte Arzneimittel. Sie sind damit chemische Innovationen mit pharmakologisch vergleichbaren Wirkungen ohne indikationsspezifische therapeutische Vorteile für die Patienten zum Zeitpunkt der Markteinführung. Derartige neue Substanzen sind patentfähig und ermöglichen dem Erfinder in großen Indikationsgruppen einen profitablen Marktanteil. Produkte mit solchen Molekülvariationen werden wegen ihrer Ähnlichkeit zu bereits eingeführten Wirkstoffen auch als Metoo-Präparate bezeichnet. In vielen Ländern mit einer produktiven pharmazeutischen Industrie besteht ein großer Teil der jährlich neu eingeführten Wirkstoffe aus solchen Analogsubstanzen. So wurden in den USA von 1989 bis 1993 insgesamt 127 Arzneimittel mit neuen Molekülstrukturen zugelassen, von denen jedoch nur eine kleine Minderheit klare Vorteile gegenüber bestehenden Therapieprinzipien hatte (Kessler et al. 1994). In Deutschland kamen seit Inkrafttreten des Arzneimittelgesetzes im Jahre 1978 bis 2004 insgesamt 731 neue Wirkstoffe auf den Markt, davon jedoch nur 194 Wirkstoffe mit therapeutisch bedeutsamen neuen Wirkprinzipien. Weitere 184 Wirkstoffe wiesen gegenüber bereits im Handel befindlichen Arzneimitteln Ver-

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besserungen pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Eigenschaften auf (siehe Neue Arzneimittel, Kapitel 2). Der Rest von 353 neuen Wirkstoffen gehört fast ausschließlich zur Gruppe der Analogpräparate ohne therapeutischen Zusatznutzen. Diese Zahlen belegen, daß auch der deutsche Arzneimittelmarkt durch die Dominanz der Analogpräparate geprägt wird. Zur Substitution der Analogpräparate wird für jede Analogpräparategruppe eine pharmakologisch-therapeutisch geeignete Leitsubstanz dargestellt, die für die Substitution der übrigen pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Wirkstoffe vorgeschlagen wird. In der Regel kommen für die Substitution von Analogpräparaten die Generika des Innovationsproduktes einer Arzneimittelgruppe in Frage, wenn nach Ablauf des Patentschutzes die ersten Generika auf dem Markt erscheinen. Eine weitergehende Forderung der therapeutischen Äquivalenz bezieht sich auf die Beleglage durch Langzeitstudien. Mit dem Innovationsprodukt sind häufig die besten Belege für Langzeitwirkungen eines neuen Wirkprinzips erarbeitet worden. Sind Analogpräparate oder ihre Generika innerhalb einer Arzneimittelgruppe preisgünstiger als das Originalpräparat, ist die Verwendung als Leitsubstanz nur vertretbar, wenn ein vergleichbares wissenschaftliches Evidenzniveau für harte Endpunkte vorliegt, wie z. B. die Senkung der Morbidität oder Mortalität. Die bisher zur Substitution ausgewählten 33 Leitsubstanzen für die einzelnen Arzneimittelgruppen sind im Arzneiverordnungs-Report 2003 und 2004 dargestellt worden. In diesem Jahr sind keine weiteren Analogpräparategruppen hinzugekommen. Die Berechnung der Einsparpotentiale für die 33 Arzneimittelgruppen erfolgte wiederum mit den Kosten vergleichbarer Arzneiformen, Packungsgrößen und Wirkstoffstärken der verwendeten Leitsubstanzen analog zu der Berechnung der Einsparpotentiale bei den Generika (Tabelle 1.3). Wie in den Auswertungen der vergangenen Jahre sind die Einsparmöglichkeiten durch preislich günstige Generika (generische Substitution) bereits berücksichtigt. Die Bedeutung der Analogpräparate für die Ausschöpfung von Wirtschaftlichkeitsreserven hatte seit vielen Jahren zugenommen. Die berechneten Einsparpotentiale waren seit 1998 von 900 Mio. € auf 2,1 Mrd. € im Jahre 2003 angestiegen. Nun ist 2004 gegenüber dem Vorjahr erstmals ein bemerkenswerter Rückgang des Einsparpotentials für Analogpräparate um 849 Mio. € auf 1.220 Mio. € eingetreten (Tabelle 1.4). Hauptgrund für diese Entwicklung ist der Patentablauf

Arzneiverordnungen 2004 im Überblick

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Tabelle 1.4: Entwicklung der Einsparpotentiale durch Substitution von Analogpräparaten mit pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Wirkstoffen 2004. Arzneimittelgruppen

Umsatz Mio. € 2004

Präparategruppen mit sinkenden Potentialen Calciumantagonisten, Dihydropyridine 335,5 ACE-Hemmer, lang wirkend 272,9 Statine 504,8 ACE-Hemmer-Diuretika-Kombi200,7 nationen, lang wirkend Schleifendiuretika 117,1 Betarezeptorenblocker, Herzinsuffizienz/ 86,8 Hypertonie Antidiabetika, insulinotrop 128,1 Follitropine 25,3 Antihistaminika, wenig sedierend 80,6 Thiaziddiuretika 40,8 Nichtsteroidale Antiphlogistika, 225,4 systemisch Antidepressiva, SSRI 198,0 Betarezeptorenblocker, Hypertonie 393,7 Alpharezeptorenblocker, Urologika 163,0 Protonenpumpenhemmer 549,8 Antidepressiva, trizyklisch 137,1 Glucocorticoide, systemisch 43,5 Glucocorticoide, inhalativ 67,3 Nitrate 94,8 Tranquillantien, lang wirkend 13,0 Calciumantagonisten, Verapamil 25,6 und Diltiazemtyp Antimykotika, topische 1,9 Oralpenicilline 5,3 Triptane 68,4 Tranquillantien, mittellang wirkend 49,3 Benzodiazepinhypnotika, lang wirkend 11,4 Tetracycline 10,1 Thyreostatika 8,9 Glaukommittel, Betarezeptorenblocker 7,2 9,4 H2-Rezeptorantagonisten Rhinologika, glucocorticoidhaltige 39,7 Summe der gesunkenen Potentiale 3.915,6 Präparategruppen mit steigenden Potentialen Glaukommittel, Prostaglandinderivate 66,4 Digoxinderivate 31,6 Summe der gestiegenen Potentiale 98,0 Gesamtsumme

4.013,6

Einspar- Einspar- Änderung potential potential Mio. € Mio. € Mio. € 2003 2004 301,0 134,8 354,8 86,9

145,7 22,2 277,6 20,3

–155,3 –112,6 –77,3 –66,6

86,3 77,8

20,6 19,6

–65,7 –58,1

120,8 60,9 33,1 36,9 70,5

70,3 14,2 2,0 10,7 47,2

–50,4 –46,6 –31,1 –26,2 –23,3

135,6 101,3 41,9 214,9 63,8 24,2 20,0 27,3 10,1 12,6

117,1 85,4 26,3 200,1 49,5 14,7 11,0 19,3 4,9 7,5

–18,5 –15,9 –15,6 –14,9 –14,2 –9,5 –9,0 –8,0 –5,2 –5,0

5,3 4,5 13,5 4,0 3,9 3,8 0,8 2,2 0,8 2,6 2.056,8

0,7 1,5 10,8 1,5 1,4 1,7 –0,6 1,1 0,6 2,5 1.207,3

–4,6 –3,0 –2,8 –2,5 –2,5 –2,1 –1,4 –1,1 –0,2 –0,1 –849,4

12,6 –1,3 11,4

13,0 –0,8 12,2

0,4 0,5 0,9

2.068,1

1.219,6

–848,5

1

22

1

Ulrich Schwabe

mehrerer umsatzstarker Analogpräparate. Allein durch den Patentablauf von Norvasc und die Verordnung zahlreicher Amlodipingenerika ist ein großer Teil der bisher berechneten Einsparpotentiale bei Calciumantagonisten realisiert worden. Ähnlich ist die Entwicklung auch bei den langwirkenden ACE-Hemmern durch die Einführung und Anwendung von Ramiprilgenerika, die mit sehr günstigen Tagestherapiekosten angeboten werden (siehe Tabelle 5.3). Auch die bereits 2003 eingeführten Simvastatingenerika haben dazu beigetragen, daß durch die fortschreitende Substitution von Analogpräparaten der Gruppe der Statine 2004 weitere 77 Mio. € eingespart wurden (Tabelle 1.4). Kräftig abgenommen haben aber auch die Einsparpotentiale von langwirkenden ACE-Hemmerkombinationen (67 Mio. €), Schleifendiuretika (66 Mio. €), Betarezeptorenblockern (58 Mio. €) und insulinotropen Antidiabetika (50 Mio. €). In der Gruppe der Follitropine hat sich der massive Umsatzrückgang infolge der gesetzlich geänderten Kostenerstattung durch die Krankenkassen auch eine starke Senkung des bisher berechneten Einsparvolumens um 47 Mio. € zur Folge gehabt. Bei den Präparategruppen mit steigenden Einsparpotentialen sind 2004 nur zwei Indikationsgruppen vertreten, die jedoch nur kleine und wenig geänderte Einsparmöglichkeiten aufweisen (Tabelle 1.4). Um die Einsparpotentiale der Analogpräparate auf der Ebene der einzelnen Arzneimittel deutlicher darzustellen, wurden zusätzlich auch die Substitutionskosten auf der Basis von durchschnittlichen DDD-Kosten der Einzelpräparate errechnet, um einen direkten Vergleich der Präparate zu erleichtern (Tabelle 1.5). Als Substitutionsvorschläge werden hier nur Arzneimittel als Beispiele genannt, die auch tatsächlich 2004 in der Gruppe der 3000 verordnungshäufigsten Präparate vertreten sind. Durch inzwischen eingetretene Preisänderungen sind die ausgewiesenen Einsparpotentiale nur für die Marktsituation des Jahres 2004 repräsentativ und können nicht ohne weiteres auf die Marktverhältnisse des Jahres 2005 übertragen werden. Die 30 umsatzstärksten Analogpräparate erreichen zusammen ein Einsparvolumen von 1.015 Mio. €, das bereits 83% des Einsparvolumens aller 33 Analogpräparategruppen ausmacht (Tabelle 1.5). Das höchste Einsparpotential ergibt sich erwartungsgemäß bei dem Statin Sortis (Atorvastatin) mit 164,7 Mio. € (Vorjahr 266,2 Mio. €), wenn eine Substitution mit einem preisgünstigen Simvastatingenerikum (z. B. Simvahexal) vorgenommen wird. Die starke Abnahme um über 100 Mio. € zeigt, daß bereits vor Inkrafttreten der neuen Festbetragsregelung für

Arzneiverordnungen 2004 im Überblick

23

Tabelle 1.5: Einsparpotentiale umsatzstarker Analogpräparate 2004. Angegeben sind die 30 umsatzstärksten Präparate mit definierten Tagesdosen (DDD), Umsatz, Substitutionsvorschlägen mit den durchschnittlichen DDD-Kosten, Substitutionskosten und dem resultierenden Einsparpotential. Analogpräparat

Umsatz Mio. €

DDD Substitutionsin vorschläge Mio. (Beispiele)

DDD- Substi- EinsparKosten tutions- potential € kosten Mio. € Mio. €

Sortis Pantozol Nexium Mups Beloc Norvasc Amaryl Nebilet Omnic Pravasin Alna

335,8 232,1 211,1 120,5 89,7 84,2 62,0 57,4 57,0 54,6

475,3 101,1 121,7 181,3 173,3 239,3 89,1 58,3 46,5 55,4

Simvahexal Omeprazol AbZ Omeprazol AbZ Atenolol AL Nitrendipin AL Glibenclamid AL Atenolol AL Uriduct Simvahexal Uriduct

0,36 1,02 1,02 0,29 0,18 0,21 0,29 0,94 0,36 0,94

171,1 103,1 124,2 52,6 31,2 50,3 25,8 54,8 16,8 52,1

164,7 129,1 86,9 67,9 58,5 33,9 36,2 2,6 40,3 2,5

Metoprololratiopharm Rifun Xalatan Dilatrend Locol Zoloft Carmen Torem Agopton Pentalong

53,0

133,1

Atenolol AL

0,29

38,6

14,4

52,6 51,6 50,3 48,0 43,7 42,6 38,6 38,2 35,7

22,6 56,1 34,9 56,9 40,8 100,6 112,6 17,0 62,9

Omeprazol AbZ Lumigan Bisogamma Simvahexal Fluoxa Nitrendipin AL Fusid Omeprazol AbZ Nitrosorbon

1,02 0,73 0,33 0,36 0,30 0,18 0,10 1,02 0,22

23,0 40,9 11,5 20,5 12,2 18,1 11,3 17,4 13,8

29,5 10,7 38,8 27,5 31,5 24,5 27,4 20,8 21,9

Insidon NovoNorm Metohexal Unat Aquaphor Maxalt Cranoc Querto Cipramil Nasonex

35,3 31,3 28,8 27,0 26,6 24,5 23,2 22,8 22,7 22,5

42,3 26,1 70,2 62,1 94,8 2,4 28,4 16,6 19,5 24,9

Amineurin Glibenclamid AL Atenolol AL Fusid HCT von ct Imigran Simvahexal Bisogamma Fluoxa Aquacort

0,44 0,21 0,29 0,10 0,17 8,28 0,36 0,33 0,30 0,43

18,6 5,5 20,4 6,2 16,1 20,2 10,2 5,5 5,8 10,7

16,7 25,8 8,5 20,8 10,5 4,2 13,0 17,3 16,9 11,8

Summe hier 2.023,3 Alle 33 4.013,6 Analogpräparategruppen

2.566,3 6.655,1

1.008,5 2.794,0

1.014,8 1.219,6

1

24

1

Ulrich Schwabe

patentgeschützte Arzneimittel ohne therapeutischen Zusatznutzen ein großer Teil des berechneten Einsparpotentials von Sortis durch die Vertragsärzte umgesetzt worden ist. Weitere hohe Einsparpotentiale haben die beiden Protonenpumpenhemmer Pantozol (129,1 Mio. €) und Nexium (86,9 Mio. €) sowie der Calciumantagonist Norvasc (58,5 Mio. €), das Antidiabetikum Amaryl (33,9 Mio. €) und die drei Betarezeptorenblocker Beloc (67,9 Mio. €), Dilatrend (38,8 Mio. €) und Nebilet (36,2 Mio. €). Insgesamt hat der Umsatz der substituierbaren Analogpräparate in den dargestellten 33 Arzneimittelgruppen im Jahr 2004 einen Anteil von 18,5% (Vorjahr 19,8%) am gesamten Arzneimittelumsatz. Diese Entwicklung zeigt, daß Einsparmöglichkeiten bei den Analogpräparaten erstmals abgenommen haben, aber die der Generika und umstrittenen Arzneimittel für zukünftige Wirtschaftlichkeitsüberlegungen weiterhin übertreffen. Umstrittene Arzneimittel

Im Jahre 2004 hat sich die seit 1992 rückläufige Verordnungsentwicklung der umstrittenen Arzneimittel mit einem massiven Umsatzrückgang um 917 Mio. € (–48%) fortgesetzt (Tabelle 1.6). Damit haben die Ausgaben für umstrittene Arzneimittel um 846 Mio. € (Vorjahr 222 Mio. €) abgenommen. Als umstrittene Arzneimittel werden Wirkstoffe oder Fertigarzneimittel bezeichnet, deren therapeutische Wirksamkeit nicht oder nicht in ausreichendem Maße durch kontrollierte klinische Studien nachgewiesen worden ist oder deren Nutzen-Risiko-Verhältnis negativ bewertet wird. Zur Verbesserung der Transparenz des deutschen Arzneimittelmarkts sind Arzneimittelgruppen mit umstrittener Wirksamkeit seit 1986 im Arzneiverordnungs-Report dargestellt worden. Die erste Aufstellung umfaßte damals elf Arzneimittelgruppen, auf die 1985 ein Verordnungsvolumen von umgerechnet 1,7 Mrd. € entfiel (Arzneiverordnungs-Report ’86). Mit der Ausdehnung der pharmakologisch-therapeutischen Analyse auf weitere Indikationsgebiete, die in den ersten Ausgaben des Arzneiverordnungs-Reports noch nicht evaluiert worden waren, kamen in den nachfolgenden Jahren weitere Indikationen hinzu, so daß im letztjährigen ArzneiverordnungsReport 71 Arzneimittelgruppen dargestellt wurden, die überwiegend oder ausschließlich Arzneimittel mit umstrittener Wirksamkeit ent-

Arzneiverordnungen 2004 im Überblick

25

Tabelle 1.6: Arzneimittel mit umstrittener Wirksamkeit 2004. Arzneimittelgruppen

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Antacidakombinationen Antiarrythmikakombinationen Antiarthrotika u. Antiphlogistika Antibiotika (pflanzliche) Antidementiva Antidiarrhoika (sonstige) Antidysmenorrhoika Antiemetikakombinationen Antihypotonika Antipruriginosa Antitussivakombinationen Antivertiginosa Carminativa Clenbuterolkombinationen Clofibrinsäureester Codeinkombinationen (sonstige) Cromoglicinsäurekombinationen Darmfloramittel Dermatika (Antibiotikakombinationen) Dermatika (AntimykotikaCorticoidkombinationen) Dermatika (Bäder) Dermatika (Haarwuchsmittel) Dermatika (Keratolytika) Dermatika (sonstige) Dimenhydrinatkombinationen Durchblutungsfördende Mittel Enzymkombinationen (oral) Expektorantien Expektorantien-Antibiotika-Kombinationen Grippemittel Gynäkologika (sonstige) Hämorrhoidenmittel Hypnotika (pflanzliche) Immunstimulantien Immunstimulantien (Zytostatika) Immunstimulation (bronchial) Kardiaka (pflanzliche) Klimakteriumstherapeutika Koronardilatatoren Laxantien Lebertherapeutika Lipidsenker (andere) Magnesiumpräparate Migränemittelkombinationen Mund- und Rachentherapeutika

1 Umsatz

in Mio. € Änd. %

139 44 247 307 1.559 313 71 80 540 1.145 413 1.048 729 1.450 36 383 907 843 354 1.837

–52,0 –24,1 –85,8 –57,9 –62,1 –57,4 –88,1 –89,1 –67,3 –54,6 –62,6 –5,1 –63,8 –3,5 –34,3 –46,2 –14,4 –64,3 –28,5 –10,1

5,1 3,3 7,0 3,9 50,1 2,9 1,5 1,8 11,9 7,8 4,7 17,5 7,8 24,1 1,6 5,2 54,7 8,8 6,2 39,1

–40,9 –34,9 –83,3 –59,5 –63,0 –58,3 –83,9 –81,1 –56,7 –59,1 –47,5 11,8 –69,8 50,1 –48,2 42,0 –24,9 –67,9 4,4 11,3

170 97 473 77 499 2.355 37 12.989 1.815 504 98 870 357 420 309 78 78 315 82 399 37 16 485 311 1.279

–61,8 –79,0 3,9 –40,8 2,0 –23,2 –89,5 –50,1 –11,7 –56,5 –75,8 –58,6 –78,8 –59,5 –33,2 –23,3 –93,1 –80,5 –68,5 –53,0 –89,6 –83,3 –90,9 –55,5 –68,4

2,0 2,1 7,9 2,6 12,7 68,7 1,4 98,3 22,0 4,9 1,9 14,6 2,4 7,2 24,9 2,7 1,9 8,6 1,8 3,6 2,0 1,0 6,2 7,3 9,5

–65,4 –75,5 45,4 25,8 10,8 –19,9 –86,3 –37,0 126,5 –47,6 –61,8 –41,4 –88,7 –50,1 –31,2 –22,8 –92,1 –70,4 –58,4 –51,8 –87,1 –76,1 –90,8 –41,1 –65,1

26

1

Ulrich Schwabe

Tabelle 1.6: Arzneimittel mit umstrittener Wirksamkeit 2004 (Fortsetzung). Arzneimittelgruppen

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Neuropathiepräparate Ophthalmika (sonstige) Ophthalmikakombinationen (Antibiotika) Ophthalmikakombinationen (Glucocortikoide) Otologikakombinationen (Antibiotika) Otologikakombinationen (Corticoide) Prokinetika (pflanzliche) Prostatamittel (pflanzliche) Psychopharmaka (pflanzliche) Rheumamittel (Externa) Rhinologikakombinationen Spasmolytika (sonstige) Tiaprid Urologika (Antiinfektiva + pflanzliche) Urologika (Spasmolytika) Venentherapeutika Vitaminkombinationen Wundbehandlungsmittel (Dexpanthenol etc.) Wundbehandlungsmittel (sonstige) Weitere Einzelpräparate Summe

270 589 2.642 124 660 755 228 105 519 3.725 1.651 784 277 726 2.050 236 48 500 261 464

–87,7 –79,8 –3,9 –21,8 –24,0 –34,7 –80,8 –95,0 –73,0 –59,7 –68,1 –58,4 –7,9 –57,6 –5,7 –91,5 –77,2 –71,5 –60,1 –72,2

53.207 –56,8

Umsatz

in Mio. € Änd. %

12,9 5,7 37,0 2,1 9,3 9,2 2,1 3,9 14,3 44,2 12,3 17,4 16,1 17,9 106,4 3,3 1,1 2,4 5,8 10,4

–86,8 –69,3 81,5 7,5 19,9 12,1 –84,9 –94,9 –67,8 –22,5 –68,1 –38,9 –18,7 –50,7 –6,2 –92,6 –74,1 –72,5 –51,6 –55,7

917,2 –48,0

hielten. Für die Verordnungsanalyse des Jahres 2004 werden 65 Gruppen dargestellt, da bei sechs Gruppen die Umsätze auf weniger als 1 Mio. € gesunken sind. Diese Gruppen wurden mit den weiteren Einzelpräparaten zusammengefaßt (Tabelle 1.6). Zu dem Umsatzrückgang haben vor allem fünf große Indikationsgruppen mit umstrittenen Arzneimitteln beigetragen. Dazu gehören Antidementiva mit einem Rückgang von 85,1 Mio. € (–63,0%), Neuropathiepräparate 84,9 Mio. € (–86,8%), pflanzliche Prostatamittel 71,7 Mio. € (–94,9%), Magnesiumpräparate 61,3 Mio. € (–90,8%) und Expektorantien 57,7 Mio. € (–37,0%) (Tabelle 1.6). Hauptgrund für die massiven Umsatzeinbrüche von teilweise über 90% ist der grundsätzliche Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Präparate aus der vertragsärztlichen Versorgung (§ 34 Abs.1 SGB V). Nur in wenigen Indikationsgruppen sind die Umsätze verschreibungspflichtiger umstrittener Arzneimittel gestiegen, wie z. B. Expektorantien-Antibiotika-Kombinationen (+126,5%) und Ophthalmikakombinationen mit Antibiotika (+81,5%). Diese und weitere Verschiebungen in Richtung

Arzneiverordnungen 2004 im Überblick

27

1

Abbildung 1.8: Verordnungen und Umsatz umstrittener Arzneimittel 1991 bis 2004

zu den verschreibungspflichtigen Arzneimitteln haben allerdings dazu geführt, daß der Gesamtrückgang von 846 Mio. € ausschließlich durch rezeptfreie umstrittene Arzneimittel erreicht wurde, während der Umsatz der rezeptpflichtigen umstrittenen Arzneimittel sogar geringfügig um 1,6 Mio. € angestiegen ist. Viele der umstrittenen Arzneimittel sind in den USA, Großbritannien und den skandinavischen Ländern nicht erhältlich oder nur als Nahrungsergänzungsmittel im Handel. Daher wurde schon vor vielen Jahren gefolgert, daß wir ohne Nachteil für unsere Patienten auf diese umstrittenen Arzneimittel verzichten können (Gysling und Kochen 1987). Die Verordnungsentwicklung der letzten 13 Jahre hat diese Prognose eindrucksvoll bestätigt. Gegenüber dem Spitzenwert von 5,1 Mrd. € im Jahre 1992 sind die Ausgaben 2004 um 82% zurückgegangen, so daß in den letzten zwölf Jahren insgesamt Einsparungen von 4,2 Mrd. € in diesem Bereich erzielt worden sind (Abbildung 1.8). Das noch verbleibende Umsatzvolumen der umstrittenen Arzneimittel in Höhe von 917 Mio. € ist nicht in vollem Umfang für Einsparungen verfügbar, weil ein großer Teil durch wirksame Arzneimittel ersetzt werden kann. Tatsächlich stehen für die nicht ausreichend wirksamen oder mit negativem Nutzen-Risiko-Verhältnis behafteten Präparate in 45 der 65 Indikationsgruppen wirksame Substitutionsmöglichkeiten zur Verfügung (Tabelle 1.7). In 10 Arzneimittelgruppen

28

1

Ulrich Schwabe

Tabelle 1.7: Substitutionsvorschläge für umstrittene Arzneimittel 2004. Bei Substitutionsvorschlägen durch nichtmedikamentöse Therapie sind Substitutionskosten nicht bezifferbar (n.b.), durch rezeptfreie Arzneimittel (Ap) nicht erstattungsfähig. Arzneimittelgruppen

DDD Umsatz in Mio.

Antacidakombinationen 1,5 Antiarrythmikakombinationen 2,2 Antiarthrotika u. Antiphlogistika 6,0 Antibiotika (pflanzliche) 4,3 Antidementiva Antidiarrhoika (sonstige) Antidysmenorrhoika Antiemetikakombinationen Antihypotonika Antipruriginosa Antitussivakombinationen Antivertiginosa

71,6 0,9 5,8 2,8 20,1 33,2 1,6 43,1

Carminativa 4,6 Clenbuterolkombinationen 8,7 Clofibrinsäureester 3,3 Codeinkombinationen (sonstige) 1,8 Cromoglicinsäurekombi38,6 nationen Darmfloramittel 4,0 Dermatika (Antibiotika4,3 kombinationen) Dermatika (Antimykotika30,7 Kortikoidkombinationen) Dermatika (Bäder) 6,2 Dermatika (Haarwuchsmittel) 3,8 Dermatika (Keratolytika) 24,6 Dermatika (sonstige) 1,2 Dimenhydrinatkombinationen 12,0 Durchblutungsfördende Mittel 67,3 Enzymkombinationen (oral) 0,9 Expektorantien 171,3 Expektorantien-Antibiotika19,9 Kombinationen Grippemittel 15,3 Gynäkologika (sonstige)

1,4

Substitution

in Mio. €

DDDKosten

5,1 Ranitidin 3,3 Verapamil 7,0 Diclofenac 3,9 Phenoxymethylpenicillin 50,1 nichtmedikamentös 2,9 Loperamid 1,5 Verhaltenstherapie 1,8 Meclozin 11,9 nichtmedikamentös 7,8 Hydrocortisonsalbe 4,7 Codein 17,5 Diphenhydramin (Ap) 7,8 Diätumstellung 24,1 Salbutamol 1,6 Gemfibrozil 5,2 Codein + Paracetamol 54,7 Salbutamol 8,8 Loperamid 6,2 Gentamicin

0,48 0,39 0,31 1,47

n.b. 0,6 0,67 2,11

5,2 2,2 3,9

0,6

23,2

1,94 1,18

7,8 5,1

2,0 2,1 7,9 2,6 12,7 68,7 1,4 98,3 22,0

Leistungsausschluß n.b. Leistungsausschluß n.b. Salicylsäure (Ap) Povidon-Iod (Ap) Diphenhydramin (Ap) Gehtraining n.b. Pankreatin 4,03 Hydratation n.b. Doxycyclin 0,62

1,9

0,7 0,8 1,9 6,4

22,6 3,1

Clotrimazol (Ap)

Leistungs ausschluß ab 18 J. Metronidazol

Mio. €

n.b. 1,94 n.b. 0,88 n.b. 0,68 1,98

39,1

4,9

Substitution

1,7 2,5

3,7 12,3

n.b. 4,83

6,9

Arzneiverordnungen 2004 im Überblick

29

Tabelle 1.7: Substitutionsvorschläge für umstrittene Arzneimittel 2004. Bei Substitutionsvorschlägen durch nichtmedikamentöse Therapie sind Substitutionskosten nicht bezifferbar (n.b.), durch rezeptfreie Arzneimittel (Ap) nicht erstattungsfähig (Fortsetzung). Arzneimittelgruppen

DDD Umsatz in Mio.

Hämorrhoidenmittel Hypnotika (pflanzliche)

10,2 3,6

Immunstimulantien 2,9 Immunstimulantien 13,3 (Zytostatika) Immunstimulation (bronchial) 4,4 Kardiaka (pflanzliche) 3,2 Klimakteriumstherapeutika 24,8 Koronardilatatoren Laxantien

3,2 11,2

Lebertherapeutika 1,5 Lipidsenker (andere) 0,5 Magnesiumpräparate 14,0 Migränemittelkombinationen 5,7 Mund- und Rachentherapeutika 12,4 Neuropathiepräparate Ophthalmika (sonstige) Ophthalmikakombinationen (Antibiotika) Ophthalmikakombinationen (Glucocortikoide) Otologikakombinationen (Antibiotika) Otologikakombinationen (Corticoide) Prokinetika (pflanzliche) Prostatamittel (pflanzliche) Psychopharmaka (pflanzliche) Rheumamittel (Externa) Rhinologikakombinationen Spasmolytika (sonstige) Tiaprid Urologika (Antiinfektiva + pflanzliche)

15,2 30,8 50,7

Substitution

DDDKosten

Substitution

14,6 Cinchocainsalbe 1,48 2,4 Diphenhydramin (Ap) 7,2 nichtmedikamentös n.b. 24,9 Supportive Therapie n.b.

15,1

in Mio. €

2,7 Doxycyclin 1,9 Digoxin 8,6 Östrogensubstitution 1,8 Isosorbiddinitrat 3,6 Leistungsausschluß ab 18 J. 2,0 Alkoholkarenz 1,0 diätetisch 6,2 Normalkost 7,3 Paracetamol (Ap) 9,5 Leistungsausschluß ab 18 J. 12,9 Amitriptylin 5,7 Filmbildner (Ap) 37,0 Tobramycin

Mio. €

0,62 0,16

2,7 0,5

0,31 0,22 n.b.

7,7 0,7

n.b. n.b. n.b. n.b. 0,44

6,7

0,49

24,8

2,1 Prednisolon

0,17

0,6

10,9

9,3

Ciprofloxacin

1,25

13,6

8,2

9,2

Dexamethason

0,31

2,6

2,2 9,6 32,4 44,5 28,8 14,0 6,6 13,0

2,1 3,9 14,3 44,2 12,3 17,4 16,1 17,9

Metoclopramid Doxazosin Amitriptylin Diclofenac Xylometazolin (Ap) Loperamid Haloperidol Co-trimoxazol

0,96 0,94 0,44 0,31

2,1 9,0 14,3 13,8

1,94 0,53 1,28

27,2 3,5 16,6

3,5

1

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1

Ulrich Schwabe

Tabelle 1.7: Substitutionsvorschläge für umstrittene Arzneimittel 2004. Bei Substitutionsvorschlägen durch nichtmedikamentöse Therapie sind Substitutionskosten nicht bezifferbar (n.b.), durch rezeptfreie Arzneimittel (Ap) nicht erstattungsfähig (Fortsetzung). Arzneimittelgruppen

Urologika (Spasmolytika) Venentherapeutika Vitamin-Kombinationen Wundbehandlungsmittel (Dexpanthenol etc.) Wundbehandlungsmittel (sonstige) Weitere Einzelpräparate Summe

DDD Umsatz

Substitution

DDDKosten

in Mio.

in Mio. €

73,8 8,2 1,5 13,8

106,4 Physiotherapie n.b. 3,3 Kompression n.b. 1,1 Leistungsausschluß n.b. 2,4 Zinkoxid (Ap)

9,0

5,8

13,6

10,4

1.114,7

917,2

chirurgisch

Substitution

Mio. €

n.b. 0,18

2,4 274,0

wurden bisher nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel zur Substitution vorgeschlagen, die nach den neuen gesetzlichen Bestimmungen nicht mehr erstattungsfähig sind. Daher werden diese Substitutionskosten nicht mehr bei den Einsparpotentialen berücksichtigt. In den übrigen Indikationsgebieten, in denen wir nicht oder noch nicht über eine wirksame Arzneitherapie verfügen, werden unter anderem nichtmedikamentöse Therapieverfahren vorgeschlagen, deren Wirksamkeit in einigen Fällen ebenfalls gut belegt ist. Bei einigen Indikationsgruppen können aus mehreren Gründen keine anderen Arzneimittel empfohlen werden. Dazu gehören sieben Gruppen, für die ein Leistungsausschluß festgelegt wurde. Häufig handelt sich um die Behandlung geringfügiger Gesundheitsstörungen, die eine hohe Selbstheilungstendenz haben und den leistungsrechtlichen Verordnungsausschlüssen nach § 34 Abs. 1 SGB V unterliegen. Dazu gehören Erkältungskrankheiten und grippale Infekte, bei denen die Anwendung von Schnupfenmitteln, Schmerzmitteln sowie von hustendämpfenden und hustenlösenden Mitteln im Vordergrund steht. Weitere Arzneimittel für geringfügige Gesundheitsstörungen sind Mundund Rachentherapeutika (Ausnahme Pilzinfektionen), Abführmittel und Arzneimittel gegen Reisekrankheiten. Darüber hinaus sind einige dieser Arzneimittel auch bezüglich ihres therapeutischen Nutzens zweifelhaft. Dazu gehören Expektorantien (hustenlösende Mittel),

Arzneiverordnungen 2004 im Überblick

31

Laxantien, Grippemittel sowie Mund- und Rachentherapeutika ausgenommen Antimykotika. Bei den Grippemitteln entfällt der größte Teil der Verordnungen auf homöopathische Komplexpräparate, die auch von den Vertretern der klassischen Hahnemannschen Homöopathie nicht anerkannt werden. Bei den Rhinologika (Schnupfenmittel) und Sinusitismitteln ist die Wirksamkeit aller Kombinationspräparate nicht ausreichend gesichert. Aber auch für umstrittene Arzneimittel, die bei schweren Krankheiten eingesetzt werden, stehen nur in beschränktem Umfang wirksame arzneitherapeutische Alternativen zur Verfügung. Dazu gehören Antidementiva, durchblutungsfördernde Mittel, urologische Spasmolytika und Venentherapeutika. Unter den 65 Indikationsgruppen mit umstrittenen Arzneimitteln ist bei 20 Gruppen keine sinnvolle medikamentöse Substitution vertretbar. Begründungen zu den arzneitherapeutischen Substitutionsvorschlägen für umstrittene Arzneimittel sind mehrfach in vorangehenden Ausgaben des ArzneiverordnungsReports dargestellt worden, zum Teil unter Verweis auf die jeweiligen Kapitel eines Indikationsgebietes (siehe Arzneiverordnungs-Report 2000, Kapitel 50). Der Verordnungsrückgang umstrittener Arzneimittel tritt noch deutlicher in Erscheinung, wenn er im Zusammenhang mit dem steigenden Verordnungsvolumen des Gesamtmarkts betrachtet wird. So wird erkennbar, daß der prozentuale Verordnungsanteil dieser Arzneimittelgruppe in den letzten 12 Jahren kontinuierlich von 38,7% auf 9,3% abgenommen hat (Abbildung 1.9). Der Umsatzanteil ist sogar noch stärker von 30,7% auf 4,2% gefallen. Einsparerfolge und Einsparpotentiale

Im Jahre 2004 ist das gesamte Einsparpotential für die drei Arzneimittelgruppen der Generika, Analogpräparate und umstrittenen Arzneimittel erstmals gegenüber dem Vorjahr deutlich um 1,6 Mrd. € zurückgegangen. Es beträgt jetzt insgesamt nur noch 2,9 Mrd. € (Vorjahr 4,5 Mrd. €) (Tabelle 1.8). Damit ist ein beachtlicher Erfolg im Bemühen um eine rationale Arzneitherapie zu den niedrigsten Kosten für den Patienten und die Allgemeinheit im Sinne der WHO-Definition gelungen (World Health Organization 1997). Analogpräparate erreichten mit 785 Mio. € die größte Abnahme bei den Wirtschaftlichkeitsreserven, liegen aber weiterhin mit einem Wert

1

32

Ulrich Schwabe

1

Abbildung 1.9: Anteile der umstrittenen Arzneimittel am Gesamtumsatz und Gesamtverordnungen von 1991–2004

von 1,2 Mrd. € (Vorjahr 2,0 Mrd. €) an der Spitze der drei Gruppen. Bei den umstrittenen Arzneimitteln sank das Einsparpotential unter Berücksichtigung einer Substitution durch wirksame Arzneimittel um 376 Mio. €, bei den Generika um 395 Mio. €. Die Nutzung von Einsparpotentialen ist in allen drei Sektoren durch die allgemein rückläufige Verordnungsentwicklung im gesamten Arzneimittelmarkt unterstützt worden. Daneben hat aber auch der Patentablauf mehrerer umsatzstarker Wirkstoffe bei Generika und Analogpräparaten zur verbesserten Realisierung der Wirtschaftlichkeitsreserven beigetragen. Weiterhin haben die neuen gesetzlichen Regelungen des GKV-Modernisierungsgesetzes vor allem bei den umstrittenen Arzneimitteln durch den Ausschluß rezeptfreier Präparate einen großen Teil der Einsparerfolge ermöglicht. In diesem Sektor haben zusätzlich die aktiven Leistungen der Vertragsärzte zu dem erreichten Einsparvolumen beigetragen, da die Verordnung umstrittener Arzneimittel der besonderen Therapierichtungen (z. B. Ginkgoextrakt bei Demenz, Johanniskrautextrakt bei Depression, Colibakterien bei Colitis ulcerosa, Mistelkrautextrakt zur Palliativtherapie von Tumoren) trotz der Ausnahmeliste des Gemeinsamen Bundesausschusses um 30–80% eingeschränkt wurde. Die Tatsache, daß die Einsparpotentiale bei den umstrittenen Arzneimitteln seit mehreren Jahren kontinuierlich sinken, zeigt, daß sich

Arzneiverordnungen 2004 im Überblick

33

Tabelle 1.8: Entwicklung der Einsparpotentiale durch Generika, Analogpräparate und umstrittene Arzneimittel im Jahr 2004 Arzneimittelgruppe

Umsatz 2003 Umsatz 2004 Differenz Mio. € Mio. € Mio. €

Generikafähige Wirkstoffe Umsatz aller generikafähigen Wirkstoffe Umsatzanteil am Gesamtmarkt Gesamtumsatz ohne umstrittene Wirkstoffe Preisgünstigster Umsatz ohne umstrittene Wirkstoffe Einsparpotential

10.818,1 44,8 % 9.527,3 8.072,4

10.600,1 48,9% 9.890,3 8.830,2

–218,0

1.454,9

1.060,0

–394,9

Analogpräparate Gesamtumsatz Umsatzanteil am Gesamtmarkt Umsatz nach generischer Substitution Umsatz nach Wirkstoffsubstitution Einsparpotential

4.781,2 19,8% 4.424,0 2.420,0 2.004,0

4.013,6 18,5% 3.722,9 2.503,3 1.219,6

–767,7

Umstrittene Arzneimittel Gesamtumsatz Umsatzanteil am Gesamtmarkt Substitution durch wirksame Arzneimittel Einsparpotential

1.762,1 7,3% 743,3 1.018,8

917,2 4,2% 274,0 643,2

–844,9

4.477,7 18,6%

2.922,8 13,5%

–1.554,9

Gesamtsumme der Einsparpotentiale Umsatzanteil am Gesamtmarkt

–784,5

–375,6

das Verordnungsverhalten in diesem Sektor ohne gesetzliche Nutzenbewertung, z. B. durch eine Positivliste, grundsätzlich geändert hat. Seit 1992 sind hier insgesamt Arzneimittelausgaben in Höhe von 4,2 Mrd. € eingespart worden. Auch bei den Generika haben die Kassenärzte bemerkenswerte Sparerfolge von ebenfalls 2,2 Mrd. € erzielt. Damit sind in diesen beiden Arzneimittelsektoren kumulativ 6,4 Mrd. € über einen Zeitraum von 10 Jahren als Wirtschaftlichkeitsreserven auf dem GKV-Arzneimittelmarkt mobilisiert worden. Zusammen mit den noch vorhandenen Einsparpotentialen des Jahres 2004 (2,8 Mrd. €) ergibt sich ein rechnerischer Gesamtbetrag von 9,2 Mrd. € von bisherigen Einsparungen und zukünftigen Einsparmöglichkeiten. Von diesem insgesamt möglichen Einssparvolumen hat die Ärzteschaft bereits 70% realisiert. Die Bilanz der bisherigen Bemühungen

1

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Ulrich Schwabe

um eine wirtschaftliche Verordnungsweise ist also durchaus positiv und zeigt, daß bereits ein großer Teil der berechneten Wirtschaftlichkeitsreserven ausgeschöpft wurde. Um die noch bestehenden Einsparpotentiale schneller zu mobilisieren, sollte erwogen werden, neben den Vertragsärzten, die schon seit langem zur wirtschaftlichen Verordnung von Arzneimitteln verpflichtet sind, auch die Patienten verstärkt in die Bemühungen um Kostenstabilität einzubinden. Entsprechende Regelungen sind in das GKV-Modernisierungsgesetz aufgenommen worden. So können Krankenkassen Verträge zu integrierten Versorgungsformen abschließen (§ 140a SGB V) und in diesem Rahmen auch die Zuzahlungen zu Arzneimitteln für ihre Versicherten ermäßigen (§ 65a SGB V). Entsprechende Verträge sind bereits abgeschlossen worden. Ein weiterer wirksamer Anreiz ist mit der Neuregelung der Arzneimittelzuzahlung im GKV-Modernisierungsgesetz geschaffen worden. Seit Januar 2004 ist generell eine 10%ige Zuzahlung zu leisten. Diese begrüßenswerte Regelung wird aber in ihrer Wirkung erheblich eingeschränkt, da sie mit einer Mindestzuzahlung von 5 € beginnt und bis zu einer Obergrenze von 10 € reicht. Damit beschränkt sich die Wirkung der prozentualen Zuzahlung nur auf einen engen Bereich von Arzneimittelpackungen mit Preisen von 50 bis 100 €. Der überwiegende Teil der verordneten Arzneimittelpackungen kostet weitaus weniger als 50 €, so daß mögliche Sparanreize durch die hohe Mindestzuzahlung kaum zum Tragen kommen. So lagen die Durchschnittskosten einer Originalpräparatverordnung 2004 bei 28,78 € und einer Generikaverordnung 23,62 € (siehe Abschnitt Generika). Somit zahlt der Patient eben nicht die im Gesetz stehende 10%ige Selbstbeteiligung, sondern wird über seine Mindestzuzahlung von 5 € unter Durchschnittsbedingungen bei Originalpräparaten mit 17% und bei Generika mit 21% der Arzneimittelkosten belastet. Es ist daher verständlich, wenn die Mindestzuzahlung von 5 € gerade bei preiswerten Arzneimitteln von den Patienten als übermäßige Belastung empfunden wird. Für den größten Teil der Arzneimittel ist die derzeitige Zuzahlung für die Patienten weiterhin eine rein fiskalische Eintrittsgebühr in den Arzneimittelmarkt ohne wettbewerbsfördernde Steuerungsanreize. Wir haben daher mehrfach eine einheitliche prozentuale Zuzahlung zu den Arzneimitteln mit der derzeit festgelegten Obergrenze von 10 € vorgeschlagen, so daß der Patient bei preiswerten Arzneimitteln wenig und bei teuren Arzneimitteln entsprechend mehr zuzahlen muß. Dieser Vorschlag wurde inzwischen vom Sachverständigenrat zur

Arzneiverordnungen 2004 im Überblick

35

Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen (2005) sowie vom Verband Pro Generika (2005) aufgegriffen. Mit einer durchgängigen prozentualen Selbstbeteiligung würde ein wirksamer Anreiz zum Sparen geschaffen werden, da die Patienten selbst einen sichtbaren Vorteil von der Verschreibung preisgünstiger Arzneimittel haben. Bei einer echten 10%igen Zuzahlung für alle Arzneimittelpackungen kostet die durchschnittliche Zuzahlung für Originalpräparate nur 2,88 € und für Generika sogar nur 2,36 €. Noch besser läßt sich der Effekt einer durchgehenden prozentualen Zuzahlung an einem konkreten Verordnungsbeispiel bei einem häufig verordneten Arzneimittel aus dem Bereich der Cholesterinsenker zeigen. Bei einer 10%igen Zuzahlung und einer Obergrenze von 10 € müßte der Patient beispielsweise für eine Initialdosis von Simvastatin (100 Tabletten mit 10 mg) bei dem Originalpräparat Zocor (Packungspreis 60,90 €) dann 6,09 € und für das preiswerte Simvastatingenerikum simvastatin-corax (Packungspreis 29,24 €) nur noch 2,92 € zuzahlen. Der Patient würde dann also direkt an der Zuzahlung die großen Preisunterschiede zwischen Generika und Originalpräparaten erkennen, die in diesem speziellen Fall über 50% betragen.Vielleicht ließe sich auf diese Weise das Problem der schwer kontrollierbaren Naturalrabatte ohne dirigistische Markteingriffe besser lösen. Auch bei den oft überdimensionierten Großpackungen würde die Preistransparenz verbessert, da der Patient bei kurzdauernden Akutkrankheiten allein aus Kostengründen Kleinpackungen bevorzugen würde. Mit einer einheitlichen Zuzahlung von 10% läge der Gesamtbetrag der Eigenleistungen der GKV-Patienten nach den Arzneimittelkosten des Jahres 2004 deutlich niedriger als die für 2005 zu erwartende Zuzahlungssumme. Die zur erwartenden Einnahmeausfälle der Krankenkassen in Höhe von 940 Mio. € würden durch das gestärkte Preisbewußtsein der Patienten und den dadurch erhöhten Preiswettbewerb der pharmazeutischen Unternehmen wieder ausgeglichen. Insgesamt wird mit der stärkeren Eigenverantwortlichkeit der Patienten der Mut zum Sparen an der richtigen Stelle gestärkt. Um die Patienteninteressen stärker in eine kostengünstige Arzneiverordnung einzubinden, ist es natürlich notwendig, daß Vertragsärzte die Patienten über die Möglichkeiten einer günstigen Zuzahlung in Abhängigkeit von Kosten und Nutzen der Arzneimittel informieren. Das verbesserte Zusammenwirken von Ärzten und Patienten auf der Kostenebene ist eine wichtige Basis, um die Wirtschaftlichkeitsreserven im Arzneimittelsektor zu nutzen.

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Literatur Bundesministerium für Gesundheit und Soziales (2005): Krankenkassen mit 4 Milliarden Euro Überschuss – Ulla Schmidt: Die Gesundheitsreform wirkt. Pressemitteilung vom 02.03.2005. Im Internet aufgesucht am 21.06.2005 unter: www.bmgs.bund.de/deu/gra/themen/gesundheit/index_6892.php Gemeinsamer Bundesausschuss (2004a): Gemeinsamer Bundesausschuss beschließt erste Festbetragsgruppen unter Einbeziehung patentgeschützter Arzneimittel. Pressemitteilung vom 15.06.2004. Im Internet aufgesucht am 21.06.2005 unter: www.g-ba.de/cms/upload/pdf/abs5/pm/2004-06-15-Festbetragsgruppen-PM.pdf Gemeinsamer Bundesausschuss (2004b): Gemeinsamer Bundesausschuss beschließt Festbetragsgruppe für Statine. Pressemitteilung vom 20.07.2004. Im Internet aufgesucht am 21.06.2005 unter: www.g-ba.de/cms/upload/pdf/abs5/ pm/2004-07-20-Festbetragsgruppen-PM.pdf Gysling E, Kochen M (1987): Beschränkung als Prinzip rationaler Pharmakotherapie. Pharma-Kritik 9: 1–4. Kessler DA, Rose JL, Temple RJ, Schapiro R, Griffin JP (1994): Therapeutic class wars – drug promotion in a competitive marketplace. N Engl J Med 331: 1350–1353. Klauber J, Selke G (2005): Die Kostenbremse klemmt. Gesundheit und Gesellschaft 8: 28–33. Koch H, Brenner G (2005): Dauerhafter Rückgang der Inanspruchnahme durch Praxisgebühr bestätigt. Im Internet aufgesucht am 21.06.2005 unter: www.kbv.de/ publikationen/6448. htm Pro Generika (2005): Günstiger gesund! Sieben Eckpunkte zur Bundestagswahl. Pressemitteilung vom 02.06.2005. Im Internet aufgesucht am 21.06.2005 unter: www.progenerika.de/ Sachverständigenrat zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen (2005): Koordination und Qualität im Gesundheitswesen. Gutachten 2005, Seite 730–731. Im Internet aufgesucht am 21.06.2005 unter: www.svr-gesundheit.de/ Gutachten/Gutacht05/Langfassung2.pdf World Health Organization (1997): Managing drug supply. The selection, procurement, distribution and use of pharmaceuticals. USA, Management Sciences for Health in collaboration with the World Health Organization.

2.

Neue Arzneimittel Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

auf einen blick

Trend Im Jahre 2004 sind fast doppelt so viele Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen (33) wie im Vorjahr (17 Wirkstoffe) in Deutschland eingeführt worden.Über die Hälfte entfällt auf therapeutische Innovationen (15 Wirkstoffe) und Wirkstoffe mit verbesserten Eigenschaften (3 Wirkstoffe).

Bewertung Bei einem Teil der Neueinführungen ist der therapeutische Stellenwert trotz innovativer Eigenschaften nicht ausreichend gesichert.Aus der großen Gruppe der Analogpräparate sind aus Kostengründen der Calciumantagonist Manidipin (Manyper) und die beiden H1-Rezeptorantagonisten Epinastin (Relestat) und Olopatadin (Opatanol) wenig empfehlenswert, da in diesen beiden Gruppen deutlich preiswertere Vertreter zur Verfügung stehen.

Kosten Das Marktsegment der in den letzten zehn Jahren neu eingeführten Arzneimittel zeigt infolge der geänderten Arzneimittelpreisverordnung erstmals einen Umsatzrückgang (–5,6%). Dadurch ist 2004 auch ihr Anteil am Gesamtumsatz des Arzneimittelmarktes leicht zurückgegangen (28%,Vorjahr 30%).

Die Zahl der jährlich neu eingeführten Arzneimittel ist seit 1986 mit wenigen Unterbrechungen kontinuierlich angestiegen und hat 1997 mit 41 neuen Wirkstoffen einen einstweiligen Höhepunkt erreicht (Abbildung 2.1). Seitdem geht in Deutschland die Markteinführung neuartiger Arzneimittel zurück. Eine ähnliche Entwicklung zeichnet sich weltweit ab (Taylor 2003). Nach einer steilen Abwärtsbewegung im Jahr 2003 wurden 2004 wieder 33 neue Wirkstoffe in die Therapie eingeführt und damit eine ähnliche Zahl wie seit 1998. Die Arzneimit-

2

38

2

Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

tel mit neuen Wirkstoffen werden seit 1987 im ArzneiverordnungsReport mit den Bewertungen von Fricke und Klaus (siehe Fricke 2000) tabellarisch dargestellt. Seit dem Jahr 2000 verfassen wir zusätzlich kurze Charakterisierungen der einzelnen neuen Wirkstoffe und geben Empfehlungen zu ihrer Anwendung.

Neue Wirkstoffe des Jahres 2004 Im Jahr 2004 wurden in Deutschland 2510 Humanarzneimittel neu zugelassen (Vorjahr 2398). Darunter befinden sich 275 Fertigarzneimittel mit neuen, bisher wissenschaftlich nicht allgemein bekannten Arzneistoffen nach § 49 AMG sowie 86 Fertigarzneimittel, die durch die Europäische Kommission in Brüssel aufgrund eines Votums der European Medicines Evaluation Agency (EMEA) zugelassen wurden. Bei diesen Zahlen ist zu berücksichtigen, daß die EU-Zulassung nicht nur – wie von der nationalen Zulassung gewohnt – unterschiedliche Darreichungsformen und Dosisstärken als jeweils separates Fertigarzneimittel wertet, sondern auch unterschiedliche Packungsgrößen. Damit liegt die Arzneimittelzulassung auch 2004 auf dem hohen Niveau der letzten Jahre. Der Anteil der Fertigarzneimittel mit neuen

Abbildung 2.1: Markteinführung neuer Arzneistoffe mit der Anzahl innovativer und verbesserter Wirkstoffe in den Jahren 1986 bis 2003

Neue Arzneimittel

39

Wirkstoffen an den insgesamt neu zugelassenen Fertigarzneimitteln hat sich allerdings mit 14% gegenüber dem Vorjahr (19%) nochmals verringert und liegt damit im unteren Bereich der Innovationsrate der früheren Jahre (15–20%). Unter den 361 Fertigarzneimitteln mit bisher nicht allgemein bekannten Wirkstoffen befinden sich 33 neue Arzneistoffe, die in Deutschland im Jahr 2004 erstmals in die Therapie eingeführt wurden (Tabelle 2.1). Davon wurden 21 Wirkstoffe EU-weit zentral zugelassen. Die pharmazeutischen Unternehmer machen damit zunehmend von diesem Verfahren Gebrauch. Seit dem 1. Januar 1998 besteht die Verpflichtung für das zentrale europäische Zulassungsverfahren, wenn ein Arzneimittel gentechnisch hergestellt wurde. Das EU-Zulassungsverfahren ist optional, wenn neue oder noch innovative Wirkstoffe in mehr als einem Mitgliedstaat der EU in den Verkehr gebracht werden sollen. Daneben gibt es noch das nationale Zulassungsverfahren durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) sowie das dezentrale Zulassungsverfahren als gegenseitiges Anerkennungsverfahren innerhalb von 90 Tagen, wenn eine Zulassung bereits in einem anderen Mitgliedsstaat der EU besteht. Die therapeutische Bewertung der neuen Wirkstoffe zeigt, daß 15 Substanzen als wirklich innovativ (Kategorie A) klassifiziert wurden (Fricke 2004). Darunter sind allerdings fünf Arzneimittel vertreten, die trotz eines neuartigen Wirkprinzips bisher in ihrem therapeutischen Stellenwert nicht ausreichend gesichert sind. Drei weitere Wirkstoffe weisen gegenüber bereits verfügbaren Arzneistoffen mit gleicher Indikation Verbesserungen auf, die sowohl pharmakodynamische als auch pharmakokinetische Eigenschaften betreffen (Tabelle 2.1). Damit stellen 54,5% der neuen Arzneistoffe einen Fortschritt für die Arzneitherapie dar. Die Innovationsrate (Kategorie A + B) ist damit zwar deutlich geringer als im Vorjahr (70,6%), entspricht aber weitgehend dem Durchschnitt früherer Jahre. Weitere 15 Wirkstoffe wurden dagegen lediglich als Analogpräparate eingestuft, da sie gegenüber bereits eingeführten Präparaten keine oder nur marginale Unterschiede aufweisen und damit keinen therapeutischen Zusatznutzen gegenüber den bisher am Markt vorhandenen Arzneimitteln haben. Auffälligerweise haben von den 33 neu eingeführten Arzneimitteln bereits zwölf Präparate im Jahr ihrer Einführung mehr als 10.000 Verordnungen erreicht (Tabelle 2.2), die jedoch bis auf drei Substanzen lediglich als Analogpräparate klassifiziert wurden.

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40

2

Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

Tabelle 2.1: Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2004. Die Bewertung wurde von Fricke (2004) übernommen: A: Innovative Struktur bzw. neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz, B: Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Eigenschaften bereits bekannter Wirkprinzipien, C: Analogpräparat mit keinen oder nur marginalen Unterschieden zu bereits eingeführten Präparaten, D: Nicht ausreichend gesichertes Wirkprinzip oder unklarer therapeutischer Stellenwert. Wirkstoff

Handelsname (Einführungsdatum)

Indikation

Bewertung

Aripiprazol Atazanavir Bivalirudin Bortezomib Carglumsäure

Abilify (14.06.2004) Reyataz (22.03.2004) Angiox (15.10.2004) Velcade (09.02.2004) Carbaglu (01.09.2004

C C B A A

Cetuximab

Erbitux (30.06.2004)

Choleraschluckimpfstoff Cinacalcet

Dukoral (27.10.2004)

Schizophrenie HIV-Infektion Antikoagulans Multiples Myelom N-Acetylglutamatsynthasemangel Metastasierendes Kolorektalkarzinom Aktive Choleraimpfung

Duloxetin Efalizumab Eflornithin Epinastin Eplerenon Everolimus

Yentreve (09.09.2004) Raptiva (01.10.2004) Vaniqa (01.10.2004) Relestat (15.01.2004) Inspra (05.11.2004) Certican (15.03.2004)

Etoricoxib

Arcoxia (23.08.2004)

Fosamprenavir Fulvestrant

Telzir (01.09.2004) Faslodex (11.03.2004)

Gadotersäure IbritumonabTiuxetan Insulin detemir Insulin glulisin Levobupivacain Manidipin Melagatran

Dotarem (12.01.2004) Zevalin (01.04.2004)

Mitotan

Mimpara (15.12.2004)

Levemir (30.08.2004) Apidra (18.10.2004) Chirocain (01.07.2004) Manyper (15.04.2004) Melagatran Astra Zeneca (21.06.2004) Lysodren (15.08.2004)

Sekundärer Hyperparathyreoidismus Belastungsinkontinenz Psoriasis vulgaris Hirsutismus Allergische Konjunktivitis Aldosteronantagonist Prophylaxe der Trans– plantatabstoßung Arthrose, rheumatoide Arthritis HIV-Infektion Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom MRT-Kontrastmittel Non-Hodgkin-Lymphom Diabetes mellitus Diabetes mellitus Lokalanästhesie Arterielle Hypertonie Thromboembolieprophylaxe Fortgeschrittenes Nebennierenrindenkarzinom

A A A A/D A A/D C B C C C B/C C A C C C C A/D A/D

Neue Arzneimittel

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Tabelle 2.1: Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2004. Die Bewertung wurde von Fricke (2004) übernommen: A: Innovative Struktur bzw. neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz, B: Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Eigenschaften bereits bekannter Wirkprinzipien, C: Analogpräparat mit keinen oder nur marginalen Unterschieden zu bereits eingeführten Präparaten, D: Nicht ausreichend gesichertes Wirkprinzip oder unklarer therapeutischer Stellenwert (Fortsetzung). Wirkstoff

Handelsname (Einführungsdatum)

Indikation

Bewertung

Nadifloxacin Olopatadin Pemetrexed

Nadixa (01.01.2004) Opatanol (01.01.2004) Alimta (01.11.2004)

C/D C A

Pregabalin

Lyrica (01.09.2004)

Racecadotril Solifenacin Strontiumranelat

Tiorfan (01.08.2004) Vesikur (08.09.2004) Protelos (15.10.2004)

Ximelagatran

Exanta (21.06.2004)

Acne vulgaris Allergische Konjunktivitis Pleuramesotheliom, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom Neuropathische Schmerzen, Epilepsie Diarrhö bei Kindern Dranginkontinenz Postmenopausale Osteoporose Thromboembolieprophylaxe

C A C A A/D

Die pharmakologisch-therapeutischen Eigenschaften der neuen Wirkstoffe werden im folgenden unter Berücksichtigung der wichtigsten kontrollierten klinischen Studien dargestellt. Darüber hinaus werden Informationen zu den rechnerisch mittleren Tagesbehandlungskosten mit den Preisen des Jahres 2004 (Stand 31. März 2004) gegeben. Sie werden unter Berücksichtigung sämtlicher Darreichungsformen und Packungsgrößen auf der Basis der von der WHO (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2004) festgelegten definierten Tagesdosen (DDD) berechnet. Sind keine entsprechenden Angaben verfügbar, werden die Herstellerempfehlungen zur Ermittlung der DDD herangezogen. Aripiprazol

C

Aripiprazol (Abilify) ist ein weiteres atypisches Neuroleptikum zur Behandlung der Schizophrenie mit ähnlichen Eigenschaften wie Risperidon und Olanzapin (Tabelle 2.2). Anders als andere atypische

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Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

Tabelle 2.2: Eigenschaften atypischer Neuroleptika. Angegeben sind die zur ambulanten Akuttherapie verwendeten Dosierungen. Zur Erhaltungstherapie können die Dosierungen niedriger liegen. Nebenwirkungen nach Angaben von Bridler und Umbricht (2003). EPM: Akute extrapyramidalmotorische Störungen, HWZ: Halbwertszeit, Met: Halbwertszeit aktiver Metaboliten. Wirkstoffe

Präparate Einfüh- EPM (Beispiele) rung

Sedation

Prolaktinanstieg

HWZ (Std.)

Dosisbereich mg/Tag

Clozapin Zotepin

Leponex Nipolept

1974 1990

0 ++

+++ +

(+) +

100–400 100

Risperidon

Risperdal

1994

+/++ (+)

+/++

Olanzapin Amisulprid Quetiapin Ziprasidon Aripiprazol

Zyprexa Solian Seroquel Zeldox Abilify

1996 1999 2000 2002 2004

(+) (+) 0 0 (+)

(+) +++ (+) (+) 0

16 14–16 Met 12 3 Met 24 30-52 12 15–18 7 75

++ 0 +/++ ++ (+)

2–6 5–10 200–800 600–800 80–160 15–30

Neuroleptika ist Aripiprazol ein partieller D2-Rezeptoragonist mit hoher Affinität zu präsynaptischen Dopaminrezeptoren. Zusätzlich wirkt es an Serotoninrezeptoren als partieller 5-HT1A-Agonist und – wie die anderen Atypika – als 5-HT2A-Antagonist. Aripiprazol hat nach oraler Gabe eine Bioverfügbarkeit von 87% und eine lange Halbwertszeit von 75 Stunden, so daß ein konstanter Plasmaspiegel aufgrund der Kumulation erst nach 14 Tagen eintritt. Die Elimination erfolgt vorwiegend hepatisch über CYP3A4 und CYP2D6, wobei vor allem der aktive Metabolit Dehydroaripiprazol entsteht. Bei der Behandlung schizophrener Rezidivpatienten über ein Jahr war Aripiprazol (30 mg/Tag) genauso wirksam wie Haloperidol (10 mg/Tag), verursachte aber kaum extrapyramidale Symptome (Kasper et al. 2003). Die geringe Häufigkeit extrapyramidaler Symptome wird – neben der auch von anderen Atypika bekannten 5-HT2A-antagonistischen Wirkung – mit der zusätzlichen partialagonistischen D2-Aktivität erklärt. Klinische Vergleichsstudien gegen Risperidon (31%) bzw. Olanzapin (16%) weisen jedoch auf etwa vergleichbare Inzidenzen extrapyramidaler Symptome (einschl. Akathisie, Dystonie, Parkinsonoid) unter Aripiprazol (18–32%) hin (Harrison und Perry 2004). Häufigste Nebenwirkungen von Aripiprazol waren Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Unruhe und Ängstlichkeit. Dagegen treten weitere Nebenwirkun-

Neue Arzneimittel

43

Tabelle 2.3: Verordnungen von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen 2004. Angegeben sind Verordnungen und Umsätze der Präparate mit mindestens 10.000 Verordnungen im Jahr 2004. Präparat

Wirkstoff

Verordnungen 2004 in Tsd. Änd. %

Umsatz 2004 in Mio. € Änd. %

Antiallergika Opatanol Relestat

Olopatadin Epinastin

56,6 24,4

(neu) (neu)

1,0 0,5

(neu) (neu)

Antidiabetika Levemir

Insulin detemir

35,8

(neu)

4,0

(neu)

Antiepileptika Lyrica

Pregabalin

89,9

(neu)

6,3

(neu)

Antiphlogistika Arcoxia Etoricoxib

99,0

(neu)

5,1

(neu)

Antiretrovirale Therapeutika Reyataz Atazanavir

19,1

(neu)

12,5

(neu)

Dermatika Nadixa

Nadifloxacin

42,9

(neu)

1,0

(neu)

Magen-Darm-Mittel Tiorfan Racecadotril

18,2

(neu)

0,3

(neu)

Neuroleptika Abilify

Aripiprazol

22,6

(neu)

6,8

(neu)

Urologika Vesikur Yentreve

Solifenacin Duloxetin

31,4 20,5

(neu) (neu)

3,2 1,5

(neu) (neu)

Zytostatika Faslodex

Fulvestrant

11,9

(neu)

6,3

(neu)

472,5

(neu)

48,5

(neu)

Summe

gen atypischer Neuroleptika wie Gewichtszunahme, Hyperprolaktinämie, Diabetes und QT-Intervallverlängerung seltener auf. Mit einem Rote-Hand-Brief (Februar 2005) hat der Hersteller ferner mitgeteilt, daß bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierten Psychosen oder Verhaltensstörungen unter der Therapie mit Aripiprazol unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse (TIA, Schlaganfall) einschließ-

2

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2

Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

lich Todesfälle häufiger waren als unter Placebo. Allerdings ist Aripiprazol für die Behandlung von mit Demenz einhergehenden Psychosen nicht zugelassen und wird für diese Indikation auch nicht empfohlen. Nach einem Cochrane-Review unterscheidet sich Aripiprazol nicht sehr von typischen und atypischen Neuroleptika in Bezug auf Ansprechrate, Wirksamkeit und Verträglichkeit (El-Sayeh und Morganti 2004). Die Therapiekosten von Abilify liegen bei einer Tagesdosis von 15 mg bei 7,03 €/Tag und damit im Bereich anderer Atypika. Lediglich die generikafähigen Atypika Clozapin und Amisulprid sind deutlich kostengünstiger. Abilify wurde bereits im Jahr seiner Markteinführung so häufig verordnet, daß es unter den Arzneimitteln mit mehr als 10.000 Verordnungen vertreten ist (Tabelle 2.3). Empfehlung: Aripiprazol (Abilify) ist ein weiteres atypisches Neuroleptikum ohne wesentliche Unterschiede zu den bisherigen Vertretern. Die Tagestherapiekosten liegen im Bereich anderer neuerer Atypika. Deutlich kostengünstiger sind lediglich die generikafähigen Atypika Clozapin und Amisulprid. Atazanavir

C

Atazanavir (Reyataz) ist der siebte HIV-Proteasehemmer zur antiviralen Kombinationsbehandlung HIV-infizierter Patienten mit ähnlichen Eigenschaften wie Saquinavir (Tabelle 2.4). Angaben zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Gleichzeitige Einnahme mit einer Mahlzeit mit geringem oder hohem Fettanteil erhöht die Plasmaspiegelkurve (AUC) um 70% bzw. 35% und vermindert die interindividuelle Schwankungsbreite der Serumspiegel etwa auf die Hälfte. Die Halbwertszeit beträgt 5,3 Stunden. Atazanavir wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert, so daß durch gleichzeitige Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors Ritonavir die Plasmaspiegel von Atazanavir erhöht und die Dosis halbiert werden kann (Boosterung). Die Kombinationstherapie mit Atazanavir senkt die Viruslast im Plasma über 48–72 Wochen ähnlich wie andere HIV-Proteasehemmer (Übersicht bei Goldsmith und Perry 2003). Vorteilhaft ist die einmal tägliche Gabe von Atazanavir in Kombination mit Ritonavir. Bedeutsam ist auch, daß Atazanavir die Plasmaspiegel von LDL-Cholesterin und Triglyzeriden im Gegensatz zu anderen Proteasehemmern nicht erhöht. Übliche Nebenwirkungen sind Infektionen, Übelkeit, Diarrhö,

Neue Arzneimittel

45

Tabelle 2.4: HIV-Proteasehemmer. Angegeben sind Jahr der Einführung, Halbwertszeit (HWZ), Tagesdosis und wesentliche Nebenwirkungen nach den Deutsch-Österreichischen Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion (Stand Mai 2004, www.daignet.de/media/ART_Erwachsene_Dt.pdf) Wirkstoff

Präparate

Einfüh- HWZ rung (Std.)

Tagesdosis

Wichtige Nebenwirkungen

Saquinavir

1996

7

3 mal 600 mg

Indinavir

Invirase Fortovase Crixivan

1996

1,8

3 mal 800 mg

Ritonavir

Norvir

1996

3–5

2 mal 600 mg

Nelfinavir Amprenavir

Viracept 1998 Agenerase 2000

3,5–5 7–11

2 mal 1250 mg 2 mal 1200 mg

Lopinavir + Ritonavir

Kaletra

2001

6

2 mal 500 mg

Atazanavir

Reyataz

2004

5,3

1 mal 300 mg

2004

7–11

2 mal 700 mg

Diarrhö, Übelkeit Nephrolithiasis, Hyperbilirubinämie, trockene Haut und Schleimhäute, Onychodystrophie Diarrhö, Übelkeit, Hypertriglyzeridämie Diarrhö, Übelkeit Diarrhö, Kopfschmerz, Hautexanthem Diarrhö, Übelkeit, Fettstoffwechselstörungen Hyperbilirubinämie, Diarrhö, Kopfschmerzen Diarrhö

Fosamprenavir Telzir

Bauschschmerzen, Kopfschmerzen, periphere Neuropathie und Hautexantheme. Eine Ausnahme ist das erhöhte Risiko einer asymptomatischen Hyperbilirubinämie (22–47%), die auf einer kompetitiven Hemmung der Uridindiphosphatglukuronyltransferase beruht. Atazanavir ist mit Tagestherapiekosten von 23,21 € (in Kombination mit 100 mg Ritonavir als „Booster“ 24,90 €) der derzeit teuerste Vertreter unter den Monopräparaten der HIV-Proteasehemmer. Trotz der höheren Therapiekosten wurde Reyataz so häufig verordnet, daß es bereits im Jahr seiner Markteinführung unter den Arzneimitteln mit mehr als 10.000 Verordnungen vertreten ist (Tabelle 2.3).

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2

Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

Empfehlung: Der HIV-Proteasehemmer Atazanavir (Reyataz) ist nach kontrollierten Studien in Kombination mit Reverse-Transkriptaseinhibitoren anderen Proteasehemmern therapeutisch weitgehend äquivalent. Vorteilhaft sind die einmal tägliche Gabe in Kombination mit Ritonavir und geringere Störungen des Lipidstoffwechsels. Aufgrund des von anderen Proteaseinhibitoren abweichenden Resistenzmusters wird Atazanavir nicht für die initiale antiretrovirale Therapie, sondern nach Eintreten einer Resistenz empfohlen. Bivalirudin

B

Bivalirudin (Angiox) ist ein weiteres Hirudinderivat, das speziell zur Prophylaxe ischämischer Komplikationen bei perkutaner Koronarangioplastie zugelassen ist (Tabelle 2.5). Zwei weitere Hirudine haben andere indikative Schwerpunkte. Desirudin (Revasc) wird zur Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen nach Hüft- oder Kniegelenksoperationen eingesetzt. Lepirudin (Refludan) kommt für den Spezialfall einer Gerinnungshemmung bei Heparin-assoziierter Thrombozytopenie TYP II (HIT-II) in Betracht, wenn Heparin kontraindiziert ist. Bivalirudin ist ein synthetisches Polypeptid mit 20 Aminosäuren, bestehend aus der C-terminalen Dodecapeptidsequenz (53–64) von Hirudin und einer N-terminalen Tetrapeptidsequenz (D-Phe-ProArg-Pro), die über vier Glycinreste miteinander verknüpft sind. Bivalirudin bindet als direkter Thrombininhibitor wie Hirudin mit der Nterminalen Sequenz am aktiven katalytischen Zentrum und mit der C-terminalen Region an die Fibrinogenbindungsstelle (Exosite 1) von Thrombin. Im Gegensatz zur nahezu irreversiblen Bindung von Hirudin ist die Bindung von Bivalirudin durch eine Thrombin-induzierte langsame Abspaltung vom aktiven Zentrum (bei erhaltener Blockade der Fibrinogenbindungsstelle) reversibel, woraus ein möglicherweise geringeres Blutungsrisiko abgeleitet wird. Im Gegensatz zu Heparin wirkt Bivalirudin wie Hirudin unabhängig von Antithrombin III, hemmt freies und fibringebundenes Thrombin und vermindert dadurch die thrombininduzierte Thrombozytenaggregation. Ein Antidot für Bivalirudin ist nicht bekannt. In direkt vergleichenden Studien war Bivalirudin hinsichtlich eines kombinierten Endpunktes (Tod, Myokardinfarkt, Revaskularisation, schwere Blutung) einer Behandlung mit Heparin plus Gp-IIb/IIIaInhibitor (Abciximab, Eptifibatid) klinisch äquivalent (Lincoff et al.,

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Tabelle 2.5: Eigenschaften und Indikationen von Thrombininhibitoren. Angegeben sind Jahr der Einführung, Halbwertszeit (HWZ), Tagesdosis und Indikation Wirkstoff

Präparate

Einfüh- HWZ Tagesdosis rung (Std.)

Indikation

Hirudinderivate Desirudin Revasc

1998

2–3

2 mal 15 mg s.c.

Lepirudin

Refludan

1997

1

Initial 0,4 mg/ kg i.v., dann 0,15 mg/kg/Std. als Infusion

Bivalirudin

Angiox

2004

0,42

Initial 0,75 mg/ kg i.v., dann 1,75 mg/kg/Std. als Infusion

Thromboseprophylaxe bei elektivem Hüftoder Kniegelenkersatz Gerinnungshemmung bei Heparin-assoziierter Thrombozytopenie Typ II Prophylaxe ischämischer Komplikationen bei perkutaner Koronarangioplastie

Synthetische Peptide Melagatran Melagatran 2004 Astra Zeneca Ximelagatran Exanta

2004

1,5–5 3 mg 2 mal/Tag s.c. 4–8 Std. postoperativ für 1–2 Tage 4

2 mal 24 mg/Tag oral für 8– 11 Tage

Thromboseprophylaxe bei elektivem Hüftoder Kniegelenkersatz Thromboseprophylaxe bei elektivem Hüftoder Kniegelenkersatz

REPLACE-2 Investigators 2003). Blutungen waren jedoch signifikant seltener. Bivalirudin bindet weder an Plasmaproteine, noch an Erythrozyten oder Plättchenfaktor 4 und wird zu ca. 80% durch Proteolyse hepatisch eliminiert, der Rest wird in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt 25 Minuten und ist bei schwerer Niereninsuffizienz auf 57 Minuten verlängert. Die mittleren Therapiekosten von Bivalirudin (Angiox) betragen auf der Basis der Dosierung in der oben zitierten REPLACE-2-Studie (im Mittel 142 mg pro Eingriff) 511,36 € und sind damit je nach Vergleichsmedikation

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Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

(Heparin plus Abciximab oder Heparin plus Eptifibatid) halb bzw. doppelt so hoch wie diese.

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Empfehlung: Bivalirudin (Angiox) ist ein Hirudinderivat zur Prophylaxe ischämischer Komplikationen bei perkutaner Koronarangioplastie, das die bisherigen Behandlungsmöglichkeiten mit niedermolekularen Heparinen plus Gp-IIb/IIIa-Inhibitoren durch eine Senkung des Blutungsrisikos verbessert. Bortezomib

A

Bortezomib (Velcade) ist der erste therapeutisch verfügbare antineoplastische Proteasominhibitor und wird zur Behandlung des multiplen Myeloms eingesetzt. Über 80% aller zellulären Proteine unterliegen einem Proteasom-abhängigen Abbau, darunter viele regulatorische Proteine, die an Apoptose, Zellzyklusregulation und Zellwachstum beteiligt sind. Das 26S Proteasom ist ein Multienzymkomplex, der in großen Mengen im Zytoplasma und Zellkern vorkommt und eine wesentliche Rolle bei der Elimination zellulärer Proteine spielt. Abzubauende Proteine werden zunächst mit einer Ubiquitinkette markiert und an den Enzymkomplex gebunden. Nach Erkennung des Substrats wird die Ubiquitinkette entfernt und dann das Protein in einem zentral gelegenen Kanal des Proteasoms durch mehrere dort lokalisierte Proteasen abgebaut. Von besonderem Interesse ist die Proteolyse des endogenen Inhibitors IkBa des Transkriptionsfaktors NF-kB. Der Abbau von IkBa aktiviert NF-kB und führt damit zu einer Hochregulierung der Transkription von Proteinen, die das Zellwachstum stimulieren und die Empfindlichkeit für Apoptose reduzieren. Substrate der Ubiquitinierung und der anschließenden Proteolyse sind auch Proteine, die an der Regulation von Chemotaxis, Angiogenese und Zelladhäsion beteiligt sind. Das Proteasom ist also ein wesentlicher Bestandteil des Zellstoffwechsels. Bortezomib ist ein modifiziertes Borsäuredipeptid aus Leucin und Phenylalanin, das spezifisch die Chymotrypsin-ähnliche Aktivität des Proteasoms hemmt. Die tumorhemmende Wirkung wurde zunächst in experimentellen Modellen nachgewiesen. Bortezomib induziert eine Apoptose in Myelomzellinien, vermindert die Expression von Adhäsionsmolekülen und senkt die Transkription und Sekretion von Zytokinen im Knochenmark. Die für die Wirkung bedeutsamen molekularen

Neue Arzneimittel

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Mechanismen reichen über die Hemmung von NF-kB hinaus. Außerdem werden antineoplastische Wirkungen anderer Zytostatika verstärkt. Bortezomib wird in 3–5 Sekunden intravenös gegeben, verschwindet schnell aus dem Gefäßraum und hat nach einmaliger i.v. Injektion eine Halbwertszeit von 5,5 Stunden, nach mehrmaliger Gabe von 20 Stunden. Das Proteasom wird mit einer biologischen Halbwertszeit von ungefähr 24 Stunden gehemmt. In einer offenen Phase-2-Studie an 202 Patienten mit multiplem Myelom und Therapieresistenz gegen konventionelle Zytostatika erreichte Bortezomib eine Ansprechrate von 35% und ein medianes Überleben von 16 Monaten (Richardson et al. 2003). Häufige schwere Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie (28%), periphere Neuropathie (12%) und Neutropenie (11%). Ein ähnliches Ergebnis hatte eine weitere Phase-2-Studie an 54 Patienten mit rezidiviertem oder therapieresistentem multiplem Myelom. Zusätzliche Gabe von 2-mal 20 mg Dexamethason pro Therapiezyklus erhöhte die Ansprechrate (CR + PR) von 38% auf 50% und verlängerte das mittlere Überleben auf mehr als 27 Monate (Jagannath et al. 2004). Eine Phase-3-Studie an 669 Patienten, in der Bortezomib mit hoch dosiertem Dexamethason verglichen wurde, zeigte eine deutliche Überlegenheit von Bortezomib bei der Zeit bis zur Krankheitsprogression und der Überlebenszeit und wurde daher vorzeitig beendet (Richardson et al. 2005). Weiterhin wird Bortezomib bei anderen hämatologischen Neoplasien und bei soliden Tumoren klinisch geprüft. Die Kosten für einen Therapiezyklus mit Velcade (2-mal 1,3 mg/m2 Körperoberfläche/Woche über 2 Wochen, 1 Woche Therapiepause) betragen 5.500 € bzw. bei maximaler Ausschöpfung der 8 Therapiezyklen 44.400 €. Empfehlung: Bortezomib (Velcade) ist der erste Vertreter der Proteasominhibitoren, der zur Behandlung des rezidivierenden multiplen Myeloms zugelassen wurde. Die Substanz ist bisher sehr teuer, eröffnet aber möglicherweise durch eine Sensitivierung von Tumorzellen gegen andere Zytostatika Fortschritte bei der Behandlung weiterer Tumorkrankheiten. Carglumsäure

A

Carglumsäure (Carbaglu) ist ein N-Acetylglutamatanalogon (N-Carbamoyl-Glutaminsäure) zur Behandlung der Hyperammonämie auf-

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Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

grund eines N-Acetylglutamatsynthasemangels. Dieses Enzym katalysiert die Bildung von N-Acetylglutamat, das als essentieller allosterischer Aktivator der Carbamylphosphatsynthetase I, des ersten Enzyms des Harnstoffzyklus, benötigt wird. In Abwesenheit von N-Acetylglutamat ist die Carbamylphosphatsynthetase I praktisch inaktiv, so daß es zu einer Blockade des Harnstoffzyklus kommt. Die Folge ist ein Anstau von Ammoniak und die Entwicklung einer Hyperammonämie. Der N-Acetylglutamatsynthasemangel ist eine sehr seltene angeborene Stoffwechselkrankheit des Harnstoffzyklus, die in den letzten 20 Jahren nur bei 42 Patienten in 28 Familien diagnostiziert wurde. Der schwere Defekt der Ammoniakentgiftung ist in den meisten Fällen tödlich oder führt zu erheblichen Entwicklungsstörungen und geistiger Behinderung. Die Prävalenz des N-Acetylglutamatsynthasemangels wird auf 0,125 pro 1 Million Einwohner geschätzt. Daher wurde Carglumsäure als Orphan-Arzneimittel für die Behandlung dieser Stoffwechselkrankheit klassifiziert. Obwohl in vitro ein schwächerer Aktivator der hepatischen Carbamoylphosphatsynthetase als der natürliche Aktivator N-Acetylglutamat, ist Carglumsäure in vivo wirkungsvoller. Bei Patienten mit N-Acetylglutamatsynthasemangel normalisiert Carglumsäure den Ammonialspiegel im Plasma innerhalb von 24 Stunden. Maximale Plasmaspiegel werden 3 Stunden nach oraler Gabe erreicht, 5% der Dosis werden unverändert renal eliminiert. Die terminale Halbwertszeit beträgt 5,6 Stunden. Da die Krankheit außerordentlich selten ist, stützt sich die Beurteilung der klinischen Wirksamkeit von Carglumsäure auf die retrospektive Auswertung von Einzelfallberichten von 12 Patienten, die größtenteils postpartal diagnostiziert wurden (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 2004a). Die Ammoniakspiegel normalisierten sich bei 6 der Patienten innerhalb von 24 Stunden. Die Patienten wurden bisher im Mittel 3,6 Jahre behandelt und vertrugen das Arzneimittel in der Regel gut. Wachstum und psychologische Entwicklung waren normal. In einigen Fällen wurden vermehrtes Schwitzen und erhöhte Transaminasewerte berichtet. Die Erhaltungsdosis beträgt täglich 10–100 mg/kg oral. Dementsprechend liegen die jährlichen Therapiekosten von Carbaglu für ein Kind (20 kg) im Durchschnitt bei 370.000 €. Unter diesen Bedingungen kommt der humangenetischen Beratung betroffener Familien und der pränatalen Diagnostik dieser sehr seltenen Krankheit (etwa 10 Patienten in Deutschland) in Zukunft eine besondere Bedeutung zu.

Neue Arzneimittel

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Empfehlung: Mit Carglumsäure (Carbaglu) steht erstmals eine wirksame Behandlung des N-Acetylglutamatsynthasemangels zur Verfügung, wodurch eine annähernd normale Entwicklung bei Patienten mit dieser sehr seltenen Stoffwechselkrankheit ermöglicht wird. Cetuximab

A

Cetuximab (Erbitux) ist ein chimärer monoklonaler Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), der zur Behandlung des EGFR-exprimierenden metastasierenden Kolorektalkarzinoms in Kombination mit Irinotecan (Campto) nach Versagen von Irinotecan zugelassen ist. Die systemische Chemotherapie hat die Prognose des metastasierenden kolorektalen Karzinoms in den letzten Jahren zunehmend verbessert. Ohne Zytostatika betrug die mittlere Überlebenszeit 8 Monate. Mit 5-Fluorouracil stieg sie auf 12 Monate. Mit der Anwendbarkeit von 3 zytotoxischen Substanzen (5-Fluorouracil, Irinotecan, Oxaliplatin) wurde sie weiter auf 21 Monate ausgedehnt. Die Hemmung von Wachstumsfaktoren durch Cetuximab bietet eine weitere therapeutische Option. Der EGFR-Rezeptor gehört zur Familie der humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (HER), die als transmembranäre Tyrosinkinaserezeptoren an der Zelloberfläche lokalisiert sind und in vielen Tumorarten dysreguliert sind. Die Bindung von hochaffinen endogenen Liganden wie epidermaler Wachstumsfaktor (EGF) oder transformierender Wachstumsfaktor-a (TGF-a) an der extrazellulären Domäne führt zur einer Dimerisierung des Rezeptors mit anschließender Autophosphorylierung der intrazellulären Tyrosinkinase. Dadurch wird eine vielstufige Signalkaskade angestoßen, die schließlich zu einer erhöhten Zellproliferation in normalen und malignen Zellen führt. Eine erhöhte EGFR-Genexpression kommt bei 60–80% der kolorektalen Karzinome vor und ist mit geringem Überleben assoziiert. Die erhöhte EGFR-Signaltransduktion verstärkt wesentliche Prozesse der Tumorprogression wie Zellüberleben, Angiogenese, Invasion und Metastasierung. Der EGFR ist daher ein weiteres wichtiges Ziel der Tumortherapie geworden (Huang und Harari 1999). Cetuximab bindet an den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor mit höherer Affinität als der endogene Ligand. Die Antikörperbedingte Hemmung der EGFR-Wirkung hat einen deutlichen tumorhemmenden Effekt. Beteiligte Mechanismen sind eine Blockade des

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Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

Zellzyklus in der G1-Phase, erhöhte Expression eines Zellzyklusinhibitors, Downregulation von Metalloproteinasen mit Bedeutung für Metastasierung, Hemmung der Angiogenese und Förderung der Apoptose. Außerdem verstärkt Cetuximab die Wirkungen von Irinotecan und der Radiotherapie. Bei Patienten mit Irinotecan-refraktärem kolorektalem Karzinom erhöhte die kombinierte Gabe von Cetuximab und Irinotecan die Ansprechquote im Vergleich zur Monotherapie mit Cetuximab (56% versus 32%). Komplette Remissionen wurden nicht beobachtet, partielle Remissionen nahmen von 11% auf 23% zu. Die Überlebenszeit änderte sich jedoch nicht signifikant (8,6 versus 6,9 Monate) (Cunningham et al. 2004). Die Halbwertszeit beträgt nach i.v. Gabe 70–100 Stunden. Bei der Kombinationstherapie treten als Nebenwirkungen sehr häufig Diarrhö, Asthenie, Akne (korreliert mit der Ansprechquote) und Neutropenie auf, außerdem häufig Überempfindlichkeitsreaktionen, Übelkeit und Erbrechen. Die monatlichen Therapiekosten von Erbitux (initial 400 mg/m2, gefolgt von 250 mg/m2, 1 mal/Woche) betragen 5.201 €. Empfehlung: Cetuximab (Erbitux) ist ein Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) zur Behandlung des EGFR-exprimierenden metastasierenden Kolorektalkarzinoms. Die Kombinationstherapie mit Irinotecan erhöht die Ansprechquote im Vergleich zur Monotherapie mit Cetuximab (56% versus 32%), die Überlebenszeit änderte sich jedoch nicht signifikant. Daher ist abzuwarten, wie die Ergebnisse weiterer Studien mit Cetuximab als Komponente einer Erstlinientherapie ausfallen. Choleraschluckimpfstoff

A

Die Sterblichkeit der unbehandelten schweren Cholera beträgt ungefähr 50%. Die heutige Behandlung der Cholera ist sehr wirksam und einfach. Sie beruht auf dem Prinzip des Flüssigkeitsersatzes mit Elektrolytlösungen mit einer ähnlichen Zusammensetzung wie die enteralen Flüssigkeitsverluste. Durch schnellen Flüssigkeitsersatz werden fast alle Todesfälle vermieden (Sack et al. 2004). In Entwicklungsländern, in denen die Cholera auftritt, gibt es jedoch nach wie vor viele Todesfälle, da die Standardtherapie nicht immer verfügbar ist. Neben den allgemeinen Regeln zur Infektionsprophylaxe wurden daher Choleraimpfstoffe angewendet, die jedoch nur kurz wirksam waren, er-

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hebliche Nebenwirkungen hatten und die Ausbreitung von Choleraepidemien nicht verhinderten. Außerdem waren sie für die Bevölkerung in den Entwicklungsländern zu teuer. Neue orale Impfstoffe versprechen einen besseren Schutz ohne wesentliche Nebenwirkungen. Der Choleraschluckimpfstoff (Dukoral) enthält ganze, abgetötete Cholerabakterien mehrerer Stämme und eine nichttoxische rekombinante Choleratoxin-B-Untereinheit. Er kann zur aktiven Immunisierung von Erwachsenen und Kleinkindern ab 2 Jahren bei Reisen in endemische oder epidemische Gebiete eingesetzt werden. Bei Feldversuchen in Peru betrug der Impfschutz bei Erwachsenen und Kindern nach 6 Monaten 76% und nach 2 Jahren 60% (Taylor et al. 2000). Studien an Reisenden in endemische/epidemische Gebiete liegen bisher nicht vor. Der Choleraschluckimpfstoff wird zur Choleraprophylaxe in Flüchtlingslagern empfohlen. Nach den Angaben der Ständigen Impfkommission (STIKO) wird eine Impfung gegen Cholera nur noch im Ausnahmefall auf Verlangen des Ziel- oder Transitlandes durchgeführt, da keine WHO-Empfehlung besteht. Empfehlung: Der Choleraschluckimpfstoff (Dukoral) bietet nach 6 Monaten nur einen Impfschutz von 76% und nach 2 Jahren von 60%. Er wird daher von der Ständigen Impfkommission (STIKO) als Reiseimpfung nur im Ausnahmefall empfohlen. Cinacalcet

A

Cinacalcet (Mimpara) ist ein Calcimimetikum zur Senkung des Calciumserumspiegels bei sekundärem Hyperparathyreoidismus und Nebenschilddrüsenkarzinom. Die derzeitige Arzneitherapie zur Hemmung der Parathormonproduktion bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus besteht in einer Senkung des Serumphosphatspiegels sowie einer Gabe von Calciumsalzen und Vitamin D. Zur Phosphatsenkung werden neben der Reduktion der Phosphataufnahme mit der Nahrung Phosphatbinder zur Hemmung der enteralen Phosphatresorption eingesetzt. Calciumhaltige Phosphatbinder wie Calciumacetat (z. B. Phos-Ex) oder Calciumcarbonat (z. B. CC-Nefro) sind preisgünstig, haben aber den Nachteil, daß sie den Calciumspiegel im Serum erhöhen. Calciumfreie Polymere wie Sevelamer (Renagel) vermeiden einen Anstieg der Calciumspiegels im Serum und Cal-

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Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

ciumablagerungen in den Gefäßwänden, sind aber nicht in der Lage, den erhöhten Parathormonspiegel zu senken. Mit Cinacalcet steht erstmals eine elegante Möglichkeit zur Verfügung, den Parathormonspiegel zu senken, ohne die Serumspiegel von Calcium und Phosphat zu erhöhen. Die calcimimetische Wirkung von Cinacalcet wird über eine erhöhte Empfindlichkeit des calciumsensitiven Rezeptors der Nebenschilddrüse vermittelt. Normalerweise wird der Rezeptor durch erhöhtes extrazelluläres Calcium aktiviert, wodurch die Parathormonsekretion gesenkt wird. Unter dem Einfluß des Calcimimetikums signalisiert der Calciumrezeptor schon bei normalem Calciumspiegel einen höheren Wert, so daß die Sekretion von Parathormon abnimmt. Cinacalcet hat aufgrund eines hohen FirstPass-Effektes nur eine orale Bioverfügbarkeit von 20–25% (bei Einnahme mit dem Essen von ca. 30%), wird vorwiegend durch CYP3A4 und CYP1A2 zu inaktiven Metaboliten abgebaut und in dieser Form zu 80% renal mit einer terminalen Halbwertszeit von 30–40 Stunden eliminiert. In einer 26wöchigen Studie an Hämodialysepatienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus senkte Cinacalcet den Parathormonspiegel um 43%, während in der Placebogruppe ein Anstieg bei 9% der Patienten eintrat. Den primären Endpunkt (Senkung des Parathormonspiegels auf Werte ≤ 250 pg/ml) erreichten unter Cinacalcet 43% (versus 5% unter Placebo) der Patienten (Block et al. 2004). Bei Patienten mit einem Nebenschilddrüsenkarzinom reduzierte Cinacalcet die erhöhten Calciumserumspiegel in einer kleinen offenen Studie sogar in 71% der Fälle (Silverberg et al. 2004). Häufigste Nebenwirkungen waren Übelkeit (32%) und Erbrechen (30%), die jedoch nur gelegentlich zu einem Abbruch der Therapie führten. Mimpara ist bei maximaler Dosierung (180 mg/d) mit Tagestherapiekosten von 43,68 € etwa 40fach teurer als die derzeitige Standardtherapie mit Phosphatbindern. Empfehlung: Cinacalcet (Mimpara) ist das erste Calcimimetikum zur Senkung des Calciumserumspiegels bei sekundärem Hyperparathyreoidismus und Nebenschilddrüsenkarzinom. Die Behandlung ist aber sehr teuer und kommt daher bei Versagen der Standardtherapie mit Phosphatbindern in Frage.

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Duloxetin

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A/D

Duloxetin (Yentreve) ist ein Serotonin-Noradrenalin-RückaufnahmeInhibitor (SNRI) mit einem ähnlichen Wirkungsmechanismus wie das Antidepressivum Venlafaxin (Trevilor). Die Substanz wurde 2004 zunächst zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Belastungsinkontinenz der Frau eingeführt, ist aber seit Februar 2005 auch als Antidepressivum (Cymbalta) auf dem Markt. Duloxetin steigert den Tonus des Harnröhrenschließmuskels über spinale Mechanismen und erhöht dadurch die Blasenkapazität. Es hat eine variable orale Bioverfügbarkeit (32–80%) und wird in der Leber über CYP2D6 und CYP1A2 metabolisiert, Halbwertszeit 8–17 Stunden. Bei Frauen mit Stressinkontinenz wurde die wöchentliche Inkontinenzrate in 3 kontrollierten Studien über einen Zeitraum von 12 Wochen durch Duloxetin (50–54%) etwas stärker als durch Placebo (28–40%) gesenkt (Übersicht bei Zinner et al. 2004). Bei schwach ausgeprägter Stressinkontinenz wurde kein klinischer Nutzen nachgewiesen. Vor übertriebenen Erwartungen sollte daher gewarnt werden (Oelke et al. 2005). Auch die europäische Zulassungsbehörde (EMEA) bescheinigt Duloxetin nur eine bescheidene Wirksamkeit und sieht eine mögliche klinische Bedeutung nur, weil pharmakologische Alternativen in dieser Indikation fehlen. Häufigste Nebenwirkungen waren Übelkeit (23%), Schlaflosigkeit (14%), Mundtrockenheit (12%) und Obstipation (10%). Ein weiteres potentielles Risiko ist eine erhöhte Suizidalität, da bisher ein Suizid und ein Suizidversuch im Zusammenhang mit der Einnahme von Duloxetin vorgekommen sind (European Medicines Agency 2004a). Dementsprechend wird in der Fachinformation darauf hingewiesen, daß die Patientinnen über dieses Risiko informiert werden müssen. Die Tagestherapiekosten von Yentreve betragen 2,52 € und liegen damit höher als die Kosten von urologischen Spasmolytika aus der Gruppe der Anticholinergika (Tabelle 2.6). Trotz der deutlich höheren Therapiekosten und seiner zusätzlichen Risiken wurde Yentreve so häufig verordnet, daß es bereits im Jahr seiner Markteinführung unter den Arzneimitteln mit mehr als 10.000 Verordnungen vertreten ist (Tabelle 2.3). Empfehlung: Duloxetin (Yentreve) ist ein Serotonin-NoradrenalinRückaufnahme-Inhibitor (SNRI) zur Behandlung der Belastungsinkontinenz der Frau. Die Substanz ist in dieser Indikation – bei fehlenden pharmakologischen Alternativen – etwas stärker wirksam als

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Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

Tabelle 2.6: Spasmolytische Urologika zur Behandlung der Dranginkontinenz. Angegeben sind das Jahr der Einführung, Halbwertszeit (HWZ), Tagesdosis und DDD-Kosten nach den Angaben im Kapitel Urologika (Tabelle 48.3). Wirkstoff Anticholinergika Trospiumchlorid Propiverin Oxybutynin Tolterodin Solifenacin

Präparate

Einführung

HWZ (Std.)

Tagesdosis

Spasmex Mictonorm Dridase Detrusitol Vesikur

1968 1985 1987 1998 2004

5–15 20 2–3 2–3 45–68

3 mal 15 mg 2–3 mal 15 mg 2–3 mal 5 mg 2 mal 2 mg 1 mal 5–10 mg

1,10 1,59 0,97 1,87 1,61

2 mal 40 mg

2,52

Selektive Serotoninrückaufnahmeinhibitoren Duloxetin Yentreve 2004 8–17

DDD-Kosten in €

Placebo, hat jedoch eine Reihe von Nebenwirkungen, darunter relativ häufig Übelkeit und in seltenen Fällen eine von anderen Antidepressiva bekannt gewordene Suizidalität. Bis zur genaueren Abklärung der zusätzlichen Risiken von Duloxetin sollten bei Belastungsinkontinenz zunächst nichtmedikamentöse Maßnahmen wie Beckenbodentraining in Betracht gezogen werden. Efalizumab

A

Efalizumab (Raptiva) ist ein humanisierter, rekombinanter monoklonaler CD11a-Antikörper zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ, wenn andere systemische Therapien nicht wirksam oder anwendbar sind. Efalizumab bindet an CD11a, eine Untereinheit des Leukocyte Function-associated Antigen-1 (LFA-1), das auf der Oberfläche von T-Lymphozyten exprimiert wird und an wichtigen T-Zellfunktionen sowie an der Adhäsion an Endothelzellen und der nachfolgenden Migration in das Gewebe beteiligt ist. Als eine pathogenetische Ursache der Psoriasis gelten T-Zellaktivierung durch bisher unbekannte Antigene (Lipide, Keratinozyten-abgeleitete Peptide) mit kutaner Reaktivierung gefolgt von einer Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (z. B. TNFa, IFNg, IL-2) und gesteigerter Keratinozytenproliferation. Durch Bin-

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dung an CD11a greift Efalizumab in diesen Prozess auf mehreren Ebenen ein. So verhindert der Antikörper nicht nur die T-Zellaktivierung in den Lymphknoten, sondern auch die Adhäsion der T-Zellen an das Gefäßendothel, die Migration sowie die Reaktivierung in der Dermis und damit letztlich Hyperproliferation und abnorme Differenzierung der Keratinozyten (Jullien et al. 2004). Efalizumab hat nach subkutaner Injektion eine Bioverfügbarkeit von 41% und wird durch Internalisierung und intrazellulären Abbau zu kleineren Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut, die nach glomerulärer Filtration mit einer Halbwertszeit 5,5–10,5 Tagen ausgeschieden werden. Die erste Placebo-kontrollierte Studie an 556 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis zeigte über 12 Wochen bei 27% der Patienten (Placebo 4%) eine über 75%ige Besserung des PASI (Psoriasis Area and Severity Index) Scores (Gordon et al. 2003). Eine offene Langzeitstudie über 24 Monate belegte eine anhaltende PASI-75-Responserate bei 40–50% der Patienten (Übersicht bei Leonardi 2004). Nach bisherigen Studienergebnissen war die Verträglichkeit von Efalizumab im allgemeinen zufriedenstellend. Die häufigsten Nebenwirkungen waren grippeähnliche Symptome (Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Muskelschmerzen), die vor allem zu Beginn der Therapie auftraten (Leonardi 2004). Trotz der immunsuppressiven Eigenschaften von Efalizumab war die Infektionsrate insgesamt nur geringfügig höher als in der Placebogruppe (27% versus 24%) (European Medicines Agency 2004b). Von Postmarketing-Beobachtungen sind jedoch inzwischen vereinzelt Fälle von hämolytischer Anämie (4–6 Wochen nach Behandlungsbeginn), Thrombozytopenie sowie weitere Berichte über nekrotisierende Fasziitis, tuberkulöse Pneumonie, schwere Pneumonie mit Neutropenie, Verschlimmerung von Infektionen (z. B. Pneumonie) und bakterielle Sepsis bekannt geworden, die den Hersteller in den USA dazu veranlaßt haben, entsprechende Warnhinweise in die Fachinformation aufzunehmen (U.S. Food and Drug Administration 2005). Die monatlichen Therapiekosten von Raptiva (1 mg/kg s.c., 1 mal/Woche) betragen 1354 € und sind damit 3–70 mal so hoch wie die Kosten bereits verfügbarer systemischer Antipsoriatika, z. B. Ciclosporin oder Methotrexat.Andere mit gleicher Indikation zugelassene sogenannte Biologika wie Etanercept (Enbrel) verursachen allerdings etwa doppelt so hohe Kosten wie Efalizumab.

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Empfehlung: Efalizumab (Raptiva) ist ein humanisierter, rekombinanter monoklonaler Antikörper zur T-Zellblockade bei der Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ. Die Therapie ist auch in der Langzeitbehandlung etwa bei der Hälfte der Patienten wirksam und relativ gut verträglich. Aufgrund der hohen Behandlungskosten kommt Efalizumab nur in Betracht, wenn andere systemische Therapien nicht wirksam oder anwendbar sind. Eflornithin

A/D

Eflornithin (Vaniqa) ist ein irreversibler Hemmstoff der Ornithindecarboxylase zur Behandlung des Hirsutismus bei Frauen. Eflornithin wurde zunächst als Zytostatikum synthetisiert und wird seit 1982 erfolgreich zur parenteralen Behandlung der Schlafkrankheit eingesetzt. Die Ornithindecarboxylase katalysiert einen obligaten Schritt bei der Biosynthese von Polyaminen aus Ornithin. Die biosynthetischen Produkte (Putrescin, Spermidin, Spermin) spielen in allen Zellen eine wichtige Rolle bei der Zellteilung und Zelldifferenzierung. In ruhenden Zellen ist die Aktivität der Ornithindecarboxylase und die Konzentration von Putrescin niedrig, in proliferierenden Zellen dagegen hoch, wie z. B. in wachsenden Haarfollikeln. Nach topischer Applikation von Eflornithin wird die Ornithindecarboxylase in den Haarfollikeln und dadurch auch das Haarwachstum gehemmt, z. B. bei Frauen mit Hirsutismus. Eflornithin wird nach topischer Applikation weniger als 1% resorbiert. Der kleine resorbierte Anteil wird nicht metabolisiert und mit einer Halbwertszeit von 8–11 Stunden über die Niere ausgeschieden. Systemische Effekte (Myelosuppression, Hörstörungen, Hörverlust, Alopezie), die bei parenteraler Anwendung beobachtet wurden, sind damit nicht zu erwarten. In zwei Vehikel-kontrollierten Doppelblindstudien führte Eflornithin nach 24 Wochen zu einer Besserung bei 24–44% der Frauen (Vehikel 4–13%) (Übersicht bei Balfour und McClellan 2001). Eine Verminderung des Haarwachstums um ≥ 50% wurde nach einer Video-gestützten Analyse lediglich bei 6–9% der Frauen beobachtet (European Medicines Agency 2004c). Absetzen der Behandlung hatte innerhalb von 8 Wochen einen Zustand wie vor Behandlungsbeginn zur Folge. Die Behandlung mit Eflornithin ist damit eine Dauerbehandlung. Die Studiendaten sind bisher nur als Poster bei einer Tagung gezeigt worden und entziehen sich damit einer genaueren Bewertung. Eine offene unkontrollierte

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Langzeitstudie weist nach 12 Monaten allerdings nur eine Besserung bei 24% der Frauen aus, 34% brachen die Behandlung ab. Die Tagestherapiekosten von Vaniqa (2 mal täglich 1 g Salbe pro 100 cm2) betragen 3,67 €. Empfehlung: Mit Eflornithin (Vaniqa) ist erstmals eine topische Behandlung des Hirsutismus bei Frauen möglich. Der Nutzen ist jedoch nur begrenzt, da bei der erforderlichen Dauertherapie nur 24% der Frauen eine Besserung zeigten. Eflornithin kommt daher allenfalls in ausgewählten Fällen als zusätzliche Maßnahme zur physikalischen Haarentfernung (Rasieren, Epilationscreme) in Betracht. Epinastin

C

Epinastin (Relestat) ist der fünfte Vertreter der H1-Rezeptorantagonisten zur topischen Behandlung der allergischen Konjunktivitis (Tabelle 2.7). Im Vergleich zu den systemisch angewendeten Antihistaminika ermöglichen topische Zubereitungen bei rein konjunktivaler Symptomatik durch die direkte Wirkung eine schnellere Besserung. Darüber hinaus haben sie aufgrund der geringeren Dosen auch weniger Nebenwirkungen als die systemischen Präparate. Ein weiterer Vorteil ist ihre längere Wirkungsdauer im Vergleich zu den ebenfalls lokal applizierten Mastzellstabilisatoren wie z. B. Cromoglicinsäure. Epinastin hat ein ähnliches Wirkprofil wie Ketotifen und hemmt neben der Tabelle 2.7: Topische Antihistaminika zur Behandlung der allergischen Konjunktivitis. Angegeben sind das Jahr der Einführung, die Tagesdosis und die DDD-Kosten nach den Angaben im Kapitel Ophthalmika (Tabelle 41.5). Wirkstoff

Azelastin

Präparate

Allergodil Loxin Levocabastin Livocab Emedastin Emadine Ketotifen Zaditen ophtha Epinastin Relestat Olopatadin Opatanol

Einfüh- Tagesdosis pro Auge rung 1992 1999 1994 1999 2002 2004 2004

2 mal 1 Tropfen 0,05% 2 mal 1 Tropfen 0,05% 2 mal 1 Tropfen 0,05% 2 mal 1 Tropfen 0,05% 2 mal 1 Tropfen 0,025% 2 mal 1 Tropfen 0,05% 2 mal 1 Tropfen 0,1%

DDD-Kosten in € 0,21 0,21 0,43 0,77 0,77 0,77 0,70

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H1-Rezeptorblockade die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen. Nach topischer Applikation gelangen nur geringe Mengen in die systemische Zirkulation, die Halbwertszeit beträgt 8 Stunden. In einer achtwöchigen Studie an 298 Patienten mit saisonaler allergischer Konjunktivitis war der okulare Juckreiz nach Behandlung mit Epinastin deutlich geringer als nach Vehikel (Whitcup et al. 2004). Epinastin war genauso wirksam wie das ebenfalls untersuchte Levocabastin. Ferner war Epinastin nach konjunktivaler Allergenprovokation zwar initial etwa vergleichbar effektiv wie das ebenfalls 2004 neu in den Markt eingeführte Olopatadin (Opatanol, siehe unten), die Wirkung lässt aber offensichtlich schneller nach als bei diesem (Lanier et al. 2004). Auch die Nebenwirkungen von Epinastin unterscheiden sich nicht wesentlich von den anderen topischen Antihistaminika (Bielory et al. 2005). Die Tagestherapiekosten von Relestat liegen mit 0,77 € in einem ähnlichen Bereich wie die der meisten neueren Vertreter der topischen Antihistaminika. Deutlich geringere Kosten weisen die beiden Azelastinpräparate (0,21 €) auf (Tabelle 2.7). Trotz der höheren Verordnungskosten wurde Relestat so häufig verordnet, daß es bereits im Jahr seiner Markteinführung zu den Arzneimitteln mit mehr als 10.000 Verordnungen gehört (Tabelle 2.3). Empfehlung: Epinastin (Relestat) ist ein weiteres Antihistaminikum zur topischen Behandlung der allergischen Konjunktivitis mit ähnlichen Eigenschaften wie die übrigen Vertreter dieser Stoffklasse. Da mit Azelastin (Allergodil, Loxin) ein Wirkstoff mit deutlich geringeren Therapiekosten verfügbar ist, kann eine Anwendung derzeit nicht empfohlen werden. Eplerenon

B

Eplerenon (Inspra) ist der erste Vertreter der selektiven Aldosteronantagonisten. Er blockiert den Aldosteronrezeptor mit nur minimalen Effekten auf andere Steroidrezeptoren und hat dadurch möglicherweise deutlich weniger hormonale Nebenwirkungen als Spironolacton. Besonders hervorzuheben ist, daß der Androgenrezeptor im Vergleich zu Spironolacton erst mit 370fach höheren Konzentrationen gehemmt wird, so daß die typischen antiandrogenen Effekte von Spironolacton (Impotenz, Gynäkomastie) ausbleiben (Übersicht bei Keating und Plosker 2004). Nach oraler Gabe wird Eplerenon schnell

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resorbiert und erreicht bereits nach 1,3 Stunden maximale Plasmaspiegel. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 70%. Die Substanz wird in der Leber vorwiegend über CYP3A4 zu inaktiven Metaboliten abgebaut, die vor allem renal eliminiert werden. Die Halbwertszeit beträgt 4–6 Stunden. Bei Patienten mit akutem Herzinfarkt und linksventrikulärer Dysfunktion senkte die zusätzliche Gabe von Eplerenon zur Standardtherapie die Letalität in 16 Monaten von 16,7% auf 14,1% (Pitt et al. 2003, EPHESUS-Studie). Entsprechende, mit einer Senkung der Letalität von 46% auf 35% aber noch deutlichere Effekte wurden bereits früher auch mit Spironolacton erzielt (Pitt et al. 1999, RALESStudie). Weiterhin hat Eplerenon bei Hochdruckpatienten vergleichbare blutdrucksenkende Wirkungen wie andere Antihypertonika sowie bei Diabetikern mit Hypertonie nephroprotektive Effekte. Trotz allgemein guter Verträglichkeit kommt es häufig zu Hyperkaliämien, die vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion, älteren Patienten und gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Inhibitoren gefährlich werden können. Andererseits sind auch Wechselwirkungen mit CYP3A4Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut) zu vermeiden, die zu einer Wirkungsabnahme von Eplerenon führen. Die Tagestherapiekosten von Inspra betragen 2,88 € und liegen damit mehr als fünfmal so hoch wie die DDD-Kosten von Spironolacton (0,51 €) (siehe Tabelle 25.5). Empfehlung: Eplerenon (Inspra) ist der erste Vertreter der selektiven Aldosteronantagonisten zur Behandlung der Herzinsuffizienz nach akutem Herzinfarkt zusätzlich zur Standardtherapie einschließlich Betarezeptorenblocker. Aufgrund der erheblich höheren Therapiekosten sollte Eplerenon nur in Betracht gezogen werden, wenn Spironolacton wegen Unverträglichkeit nicht einsetzbar ist. Etoricoxib

C

Etoricoxib (Arcoxia) wurde im September 2004 als fünfter Vertreter der COX-2-selektiven nichtsteroidalen Antiphlogistika eingeführt (Tabelle 2.8). Im Vergleich zu den anderen Substanzen hemmt Etoricoxib die COX-2 mit der bisher höchsten Selektivität von 106 im humanen Vollblutassay (Riendeau et al. 2001). Die lange Halbwertszeit von 22 Stunden ermöglicht eine einmal tägliche Gabe. Als Indikationsgebiete wurden Arthrose, rheumatoide Arthritis und Gichtarthritis zu-

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Tabelle 2.8: COX-2-selektive Antiphlogistika. Angegeben sind das Jahr der Einführung, die Halbwertszeit (HWZ), die Tagesdosis und die Indikationen.

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Wirkstoff

Präparate

Einfüh- HWZ rung (Std.)

Tagesdosis mg

Indikationen

Rofecoxib

1999

17

12,5–50

rheumatoide Arthritis, Arthrose, Dysmenorrhö

Celecoxib

Vioxx (außer Handel 9/2004) Celebrex

2000

10–12

200–400

Parecoxib*

Dynastat

2002

8–11

40–80

Valdecoxib

Bextra (außer Handel 4/2005) Arcoxia

2003

8–11

10–20

Arthrose, rheumatoide Arthritis postoperative Schmerzen Arthrose, rheumatoide Arthritis, Dysmenorrhö

2004

22

60–120

Etoricoxib

Arthrose, rheumatoide Arthritis, Gichtarthritis

* Prodrug von Valdecoxib

gelassen. Nach der weltweiten Marktrücknahme von Rofecoxib (Vioxx) am 30. September 2004 hat sich jedoch die Risikobewertung aller COX-2-Hemmer grundsätzlich geändert. Bereits am 3. Dezember 2004 empfahl die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2004) eine Reihe von Einschränkungen für die Verordnung von COX2-Hemmern. Am 17. Februar 2005 hat die Europäische Arzneimittelbehörde (EMEA) für alle COX-2-Inhibitoren eine Kontraindikation für Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder Schlagfall eingeführt (European Medicines Agency 2005). Speziell für Etoricoxib wurde als zusätzliche Maßnahme eine Kontraindikation bei Patienten mit Hypertonie und ungenügender Blutdruckkontrolle festgelegt. Am 7. April 2005 wurde auf Betreiben der amerikanischen Food and Drug Administration auch Valdecoxib (Bextra) von der Herstellerfirma vom Markt genommen (FDA Alert 2005). Schon lange vor der Marktrücknahme von Rofecoxib wurden potentielle kardiovaskuläre Risiken von Etoricoxib in einem Editorial kritisch analysiert (Day 2002). In zwei Studien an Patienten mit rheumatoider Arthritis waren jeweils in der Etoricoxibgruppe mehrere

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kardiovaskuläre Nebenwirkungen (transiente ischämische Attacke, Herzinfarkt, Angina pectoris, Lungenembolie) aufgetreten, obwohl Patienten mit kardiovaskulären Risiken im Studienprotokoll ausgeschlossen waren (Matsumoto et al. 2002, Collantes et al. 2002). Die Therapiekosten von Arcoxia betragen bei der WHO-DDD von 60 mg/Tag 1,21 € und liegen damit in einem ähnlichen Bereich wie die von Celecoxib (Celebrex) (siehe Tabelle 18.3). Vermutlich hat die Marktrücknahme von Vioxx (Rofecoxib) durch die gleiche Herstellerfirma dazu geführt, daß Arcoxia bereits im Jahr seiner Markteinführung am häufigsten von allen neueingeführten Arzneimitteln verordnet wurde (Tabelle 2.3). Beigetragen haben möglicherweise auch strukturelle Besonderheiten, da Etoricoxib im Gegensatz zu Celecoxib keine Sulfonamidgruppe enthält und damit eine entsprechende Kontraindikation bei bekannter Sulfonamidallergie nicht beachtet werden muß. Das wird sich vermutlich nach der zusätzlich aufgenommenen Kontraindikation für Arcoxia bei Hochdruckpatienten künftig ändern. Empfehlung: Etoricoxib (Arcoxia) ist der fünfte Vertreter der COX-2selektiven nichtsteroidalen Antiphlogistika zur Behandlung von Arthrose, rheumatoider Arthritis und Gichtarthritis. Nach den Bekanntmachungen der Europäischen Arzneimittelbehörde ist Etoricoxib nicht nur bei koronarer Herzkrankheit und Schlagfall, sondern auch bei nicht ausreichend kontrollierter Hypertonie kontraindiziert. Da Etoricoxib bisher nur wenige Monate auf dem Markt ist und dementsprechend nur begrenzte praktische Erfahrungen vorliegen, empfiehlt es sich, bei Unverträglichkeit der traditionellen nichtsteroidalen Antiphlogistika unter den selektiven COX-2-Hemmern nur solche Substanzen auszuwählen, bei denen das Risikopotential besser bekannt ist. Everolimus

C

Everolimus (Certican) wird als Immunsuppressivum zur Prophylaxe der Organabstoßung nach Nieren- oder Herztransplantationen in Kombination mit Ciclosporin und Glucocorticoiden angewendet. Everolimus ist ein Derivat von Sirolimus (Rapamune) und entwickelt seine immunsuppressiven Eigenschaften wie Sirolimus durch Bindung an ein Immunophilin (FK-Bindungsprotein-12). Bei Nierentransplan-

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tationspatienten war Everolimus bezüglich der Prophylaxe der Transplantatabstoßung genauso wirksam wie Mycophenolatmofetil, bei Herztransplantatempfängern waren Abstoßungsreaktionen signifikant seltener als unter Azathioprin (Übersicht bei Chapman und Perry 2004a). Nach oraler Gabe wird Everolimus schnell resorbiert und erreicht maximale Plasmaspiegel nach 1–2 Stunden. Die Metabolisierung läuft vor allem über das Cytochrom P450-Enzym CYP3A4. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt nach wiederholter Gabe 19 Stunden. Sehr häufige Nebenwirkungen sind Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie und Leukopenie. Die Tagestherapiekosten von Certican sind mit 18,17 € um den Faktor 1,3 bzw. 6,4 höher als unter der in den klinischen Studien geprüften Vergleichsmedikation Mycophenolatmofetil bzw. Azathioprin. Empfehlung: Everolimus (Certican) ist ein weiteres Immunsuppressivum zur Prophylaxe der Organabstoßung nach Nieren- oder Herztransplantationen. Aus den bisher vorliegenden Untersuchungen ist nicht erkennbar, ob das Präparat Vorteile gegenüber den anderen Vertreter dieser Gruppe hat, die bereits schon länger therapeutisch angewendet werden. Fosamprenavir

C

Fosamprenavir (Telzir) ist der achte Vertreter der Proteasehemmer zur antiretroviralen Kombinationstherapie von HIV-Patienten (Tabelle 2.4). Als Calciumphosphatester des bereits im Jahr 2000 eingeführten Amprenavir (Agenerase) ist Fosamprenavir ein Prodrug, das aufgrund seiner guten Wasserlöslichkeit einen deutlich geringeren Anteil an Hilfsstoffen benötigt als die Muttersubstanz und damit die hohe Tablettenbelastung durch Amprenavir von 8 auf 2 Tabletten verringert. In internationalen Leitlinien hat Fosamprenavir aus diesem Grund Amprenavir als Kombinationspartner einer antiretroviralen Therapie vollständig verdrängt (Yeni et al. 2004). Nach oraler Gabe wird Fosamprenavir bereits in der Darmschleimhaut fast vollständig dephosphoryliert, so daß im Körper praktisch nur Amprenavir vorhanden ist. Maximale Plasmaspiegel des freigesetzten Amprenavir werden 1,5 Stunden nach oraler Gabe von Fosamprenavir erreicht. Die Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen wesentlichen Einfluß auf die Resorption (Übersicht bei Chapman et al. 2004). Die

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Plasmaspiegel von Amprenavir zeigten nach Gabe von Fosamprenavir oder Amprenavir im Mittel keine wesentlichen Unterschiede, wenn auch die initialen Maximalwerte nach Gabe des Prodrugs niedriger und die späteren Talkonzentrationen etwa 30% höher als die nach Amprenavir lagen. Amprenavir wird überwiegend über das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A4 metabolisiert, die Halbwertszeit beträgt 7,7 Stunden. Durch Kombination mit dem CYP3A4-Inhibitor Ritonavir (Norvir) wird der Amprenavirspiegel zweifach erhöht und die Halbwertszeit auf 15–23 Stunden verlängert. Damit ist die Kombination für eine tägliche Einmalgabe geeignet. In einer offenen Vergleichsstudie an 649 Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion über 48 Wochen senkte die Kombination aus Fosamprenavir und 100 mg Ritonavir als Booster (1 mal/Tag) die Viruslast genauso gut wie die Kombination aus Nelfinavir und Ritonavir (2 mal/Tag), wobei beide Gruppen außerdem noch zwei weitere antiretrovirale Mittel (Abacavir, Lamivudin) erhielten (Gathe et al. 2004, SOLO-Studie). Mit Tagestherapiekosten von 17,46 € liegt Fosamprenavir (Telzir) in einem ähnlichen Bereich wie andere HIV-Proteasehemmer, z. B. Nelfinavir (Viracept, 16,86 €/Tag). Empfehlung: Fosamprenavir (Telzir) ist ein weiterer Vertreter der Proteasehemmer zur antiretroviralen Kombinationstherapie von HIVPatienten. In der Kombination mit 100 mg Ritonavir (Norvir) als Booster ist eine einmal tägliche Gabe möglich, die gut verträglich ist und eine langdauernde antivirale Suppression ermöglicht. Aufgrund seiner Compliance-fördernden Eigenschaften (deutlich geringere Tablettenbelastung) hat Fosamprenavir Amprenavir aus den internationalen Therapieempfehlungen vollständig verdrängt. Fulvestrant

B/C

Fulvestrant (Faslodex) ist ein Östrogenrezeptorantagonist zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten östrogenrezeptorpositiven Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen nach Progression unter adjuvanter Antiöstrogentherapie. Bei der endokrinen Therapie des Mammakarzinoms werden Antiöstrogene, Gonadorelinanaloga, Aromatasehemmer und Gestagene eingesetzt (Tabelle 2.9). Die weitaus größte praktische Bedeutung hat bisher das nichtsteroidale Antiöstrogen Tamoxifen. Es ist Mittel der Wahl für die

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Tabelle 2.9: Endokrine Therapie des Mammakarzinoms. Angegeben sind das Jahr der Einführung, die Halbwertszeit (HWZ) und die Dosis.

2

Wirkstoff

Präparate (Beispiele)

Gonadorelinanaloga Leuprorelin Enantone Goserelin Zoladex Antiöstrogene Tamoxifen Toremifen Fulvestrant

HWZ

Dosis

1984 1988

3 Std. 2–4 Std.

1 mal 3,75 mg s.c./Monat 1 mal 3,6 mg s.c./28 Tage

7–10 Tage 5 Tage 50 Tage

1 mal 20–40 mg/d oral 1 mal 60 mg/d oral 1 mal 60 mg/d oral

1984

7 Std.

2 mal 250 mg/d oral

1994 1996 1997 2000

5–7 Tage 40–50 Std. 2 Tage 24 Std.

250 mg i.m./14 Tage 1 mal 1 mg/d oral 1 mal 2,5 mg/d oral 1 mal 25 mg/d oral

1968

24–50 Std.

500–1000 mg/d oral

Tamoxifen AL 1975 Fareston 1996 Faslodex 2004

Aromatasehemmer AminoOrimeten glutethimid Formestan Lentaron Anastrozol Arimidex Letrozol Femara Exemestan Aromasin Gestagene Medroxyprogesteron

Einführung

Clinovir

adjuvante endokrine Therapie des hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms und senkt die Brustkrebsmortalität in 5 Jahren um 25%. Tamoxifen blockiert die Bindung von Estradiol an seinen Rezeptor, ist aber kein reines Antiöstrogen, sondern hat als partieller Antagonist auch östrogene Eigenschaften, die bei der Langzeittherapie in seltenen Fällen zu Thromboembolien und Endometriumkarzinomen führen können. Fulvestrant ist der erste reine steroidale Östrogenrezeptorantagonist ohne die agonistische Restaktivität von Tamoxifen. Seine Affinität an den Östrogenrezeptor entspricht der von Estradiol, ist aber höher als die von Tamoxifen (Übersicht bei McKeage et al. 2004). Außerdem blockiert Fulvestrant die Rezeptordimerisierung und verhindert damit die nukleäre Translokation des Rezeptors. Weiterhin wird das Östrogenrezeptorprotein wegen der Instabilität des FulvestrantRezeptorkomplexes beschleunigt abgebaut, so daß die Signaltransduktion komplett unterbrochen wird. Fulvestrant erreicht 7 Tage nach i.m.

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Injektion maximale Plasmaspiegel, die nach 28 Tagen auf ein Drittel abfallen. Der Abbau geschieht hepatisch über das Cytochrom-P450Enzym CYP3A4 ohne wesentliche Interaktionen mit CYP3A4-Inhibitoren oder Induktoren. Die Halbwertszeit beträgt ca. 50 Tage. In zwei klinischen Studien an insgesamt 851 postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, das unter adjuvanter Tamoxifentherapie eine Progression gezeigt hatte, war Fulvestrant bezüglich Gesamtüberleben genauso wirksam wie der Aromatasehemmer Anastrozol (26,4 versus 24,2 Monate) (Howell et al. 2002, Osborne et al. 2002). Bei direktem Vergleich von Fulvestrant und Tamoxifen als Firstline-Therapie des fortgeschrittenem Mammakarzinoms zeigten sich über einen Zeitraum von 14,5 Monaten jedoch keine Unterschiede für die Zeit bis zur Tumorprogression oder in der Ansprechrate (Howell et al. 2004). Die unerwünschten Wirkungen entsprechen den zu erwartenden Nebenwirkungen eines Östrogenentzugs. Unklar ist derzeit aufgrund seiner rein östrogenantagonistischen Wirkung ein im Gegensatz zu Tamoxifen oder Raloxifen möglicher negativer Einfluß von Fulvestrant auf den Lipidstoffwechsel sowie auf die Knochendichte. Die monatlichen Therapiekosten von Faslodex liegen mit 528,66 € etwa dreifach höher als die von Anastrozol (Arimidex) und etwa 40fach höher als die von preisgünstigen Tamoxifengenerika (13,65 €). Faslodex wurde bereits im Jahr seiner Markteinführung so häufig verordnet, daß es unter den Arzneimitteln mit mehr als 10.000 Verordnungen vertreten ist (Tabelle 2.3). Empfehlung: Fulvestrant (Faslodex) ist ein reiner Östrogenrezeptorantagonist zur Behandlung des fortgeschrittenen östrogenrezeptorpositiven Mammakarzinoms ohne die östrogene Restaktivität von Tamoxifen. Trotz seiner pharmakologischen Vorteile hatte Fulvestrant keinen klinischen Zusatznutzen im Vergleich mit Tamoxifen oder Anastrozol. Unklar ist derzeit ein im Gegensatz zu Tamoxifen möglicher negativer Einfluß von Fulvestrant auf den Lipidstoffwechsel sowie auf die Knochendichte. Wegen der erheblich höheren Therapiekosten kommt Fulvestrant daher nur bei Patientinnen in Betracht, bei denen Kontraindikationen gegen Anastrozol oder Tamoxifen bestehen.

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Gadotersäure

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C

Gadotersäure (Dotarem) ist ein weiterer Vertreter der paramagnetischen Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRT) mit ähnlichen Eigenschaften wie Gadopentetsäure (Magnevist) und wird zur besseren Darstellung bzw. Abgrenzung von Läsionen des Gehirns, Rückenmarks und des umgebenden Gewebes sowie von Läsionen der Leber, Nieren, des Pankreas, des Beckens, der Lunge, des Herzens, der Brust sowie des muskuloskelettalen Systems und zur Kontrastverstärkung in der MR-Angiographie der Nierenarterien eingesetzt. Die kontrastgebende Wirkung der Gadotersäure beruht auf dem zu den seltenen Erden gehörenden Gadolinium, das mit seinen 7 ungepaarten Elektronen über starke paramagnetische Eigenschaften verfügt. Da freies Gadolinium hochtoxisch ist, wird es in einem stabilen Komplex mit 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N’,N’’,N’’’-Tetraessigsäure (DOTA) eingesetzt. Gadotersäure ist ein ionischer Gadoliniumkomplex und liegt als Megluminsalz vor. Die kontrastverstärkte MRT kann unmittelbar nach i.v. Injektion beginnen und liefert 45 Minuten lang gute Kontraste. Mit den Gadoliniumverbindungen wird die Untersuchungszeit verkürzt und z. B. der Kontrast zwischen Hirntumoren, Metastasen und normalem Hirngewebe erhöht. Gadotersäure wird in unveränderter Form fast vollständig renal eliminiert, die Halbwertszeit beträgt 90 Minuten. Die Kosten pro Einmalanwendung beim Erwachsenen liegen mit 99,05 € im Bereich bereits verfügbarer MRTKontrastmittel. Empfehlung: Gadotersäure (Dotarem) ist ein weiterer Vertreter der paramagnetischen Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRT) mit ähnlichen Eigenschaften und Kosten wie Gadopentetsäure (Magnevist). Ibritumonab-Tiuxetan

A

Ibritumonab-Tiuxetan (Zevalin) ist nach Kopplung mit Yttrium-90 zur Radioimmuntherapie des nach Behandlung mit Rituximab (MabThera) rezidivierenden follikulären Non-Hodgkin-Lymphoms vom BZell-Typ zugelassen. Follikuläre Lymphome sind mit 30% die häufigste Untergruppe der indolenten Non-Hodgkin-Lymphome. Die mittlere Überlebenszeit beträgt 6–10 Jahre. Lange Zeit gab es für diese

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Patienten keine gesicherten Behandlungsmöglichkeiten. Mit der Einführung von Rituximab im Jahr 1998 war erstmals eine Remission bei etwa der Hälfte der Patienten mit therapierefraktärem Non-HodgkinLymphom erreichbar (McLaughlin et al. 1998). Rituximab ist gegen das epitheliale Oberflächenantigen CD20 gerichtet, das auf mehr als 95% der B-Zellen des Non-Hodgkin-Lymphom vorkommt und die frühen Schritte der Zelldifferenzierung reguliert. Bei der Monotherapie mit Rituximab entwickelt sich bei allen Patienten innerhalb relativ kurzer Zeit eine Resistenz. Wesentlich erfolgreicher war daher die Kombination von Rituximab mit einer standardmäßig angewendeten Chemotherapie aus Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison (CVP). Bei zuvor unbehandelten Patienten mit follikulärem NonHodgkin-Lymphom stieg die Ansprechrate durch die Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie mit Rituximab von 41% auf 81% und die Zeit bis zur Krankheitsprogression von 15 Monaten auf 27 Monate (Marcus et al. 2005). Aufgrund der hohen Strahlenempfindlichkeit der Non-HodgkinLymphome bot sich bei therapierefraktären Patienten als weiterer Schritt die Radioimmuntherapie an. Ibritumonab-Tiuxetan (Zevalin) ist ein Radioimmunkonjugat aus dem monoklonalen murinen CD20Antikörper Ibritumonab und dem b-Strahler Yttrium-90, der über den Metallchelator Tiuxetan an den Antikörper stabil konjugiert ist. Nach der Bindung entwickelt der CD20-Antikörper eine intrinsische Zytotoxizität, die den Effekt des [90Y]-Immunkonjugats steigert. Gleichzeitig wird die zytotoxische b-Strahlung durch die spezifische Bindung von Ibritumonab-Tiuxetan gezielt auf die CD20-positiven Non-Hodgkin-Lymphomzellen gerichtet, so daß Nichttumorzellen weitgehend ausgespart bleiben. Die b-Strahlung von Yttrium-90 hat im Gewebe eine Reichweite von etwa 5 mm entsprechend 100–200 Zellen, wodurch auch benachbarte Tumorzellen in schlecht durchblutetem Tumorgewebe erreicht werden. Die biologische Halbwertszeit von Ibritumonab-Tiuxetan beträgt 28 Stunden, die physikalische Halbwertszeit von Yttrium-90 64 Stunden. Die geschätzten absorbierten Strahlendosen für gesunde Organe lagen nach Gabe von 11–15 MBq/kg deutlich unterhalb der anerkannten Sicherheitsgrenzen. Bei therapierefraktärem Non-Hodgkin-Lymphom lag die Gesamtansprechrate mit [90Y]-Ibritumonab-Tiuxetan deutlich höher als mit Rituximab (80% vs. 56%), die Zeit bis zur Krankheitsprogression zeigte jedoch keinen wesentlichen Unterschied (11,2 versus 10,1 Monate) (Witzig et al. 2002). Die wichtigste Nebenwirkung war eine ver-

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zögert einsetzende reversible Knochenmarkdepression, die zu Thrombozytopenie (61%) und Neutropenie (57%) führte. Der Abfall begann nach 3 Wochen, erreichte den Nadir nach 6–9 Wochen und kehrte nach 12–14 Wochen auf die Ausgangswerte zurück. Bei den nichthämatologischen Nebenwirkungen standen Schwächegefühl, Übelkeit, Infektionen, Fieber, Bauchschmerzen und Dyspepsie im Vordergrund. AntiMaus-Antikörper sind in 1,4% der Fälle beobachtet worden. Daten zur wiederholten Anwendung von [90Y]-Ibritumomab-Tiuxetan liegen derzeit nicht vor. Die Kosten eines Therapiezyklus mit Zevalin betragen ohne die Kosten für Yttrium-90 13.000 €, wobei zusätzlich noch die Vorbehandlung mit Rituximab (2 mal 250 mg/m2) mit Kosten von 3.280 € hinzukommen. Sie liegen damit deutlich höher als die Kosten eines vierwöchigen Therapiezyklus mit Rituximab (MabThera) in Höhe von 9.835 €. Empfehlung: Ibritumonab-Tiuxetan (Zevalin) wird in Verbindung mit Yttrium-90 zur Radioimmuntherapie des rezidivierenden follikulären Non-Hodgkin-Lymphoms vom B-Zell-Typ eingesetzt. Trotz verbesserter Ansprechquoten wurde die Zeit bis zur Krankheitsprogression nicht verlängert. In Anbetracht der hohen Therapiekosten bleibt daher abzuwarten, ob mit diesem neuen Wirkprinzip Vorteile bei der Kombination mit einer Chemotherapie möglich sind, die kürzlich mit dem CD20-Antikörper Rituximab (MabThera) nachgewiesen wurden. Insulin detemir

C

Insulin detemir (Levemir) ist nach Insulin glargin (Lantus) der zweite Vertreter der langwirkenden Insulinanaloga (Tabelle 2.10). Als erstes langwirkendes Insulinpräparat wurde 1936 Protamininsulin aus Insulin und dem basischen Protein Protamin hergestellt, um die Zahl der täglich notwendigen Insulininjektionen zu reduzieren. Es wird aufgrund seiner geringen Löslichkeit im Gewebe nur sehr langsam resorbiert. Wenige Jahre später wurde das Neutral-Protamin-HagedornInsulin (NPH-Insulin) eingeführt, das bei neutraler Reaktion als Suspension in kristalliner Form vorliegt und kein freies Insulin oder Protamin mehr enthält. Es kann daher mit Normalinsulin gemischt werden, ohne daß dessen schneller Wirkungseintritt beeinträchtigt wird. Nach Einführung des Humaninsulins ist Protamininsulin in

Neue Arzneimittel

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Tabelle 2.10: Langwirkende Insuline. Angegeben sind das Jahr der Einführung, die Wirkungsdauer und die Tagestherapiekosten (DDD-Kosten) nach den Angaben im Kapitel Antidiabetika (Tabelle 12.1). Wirkstoff

Präparat

Verzögerungsinsuline Insulin human Huminsulin Basal Insulin human Protaphane Insulin human Berlinsulin H Basal Insulin human Insuman Basal Insulin human Insulin Braun ratiopharm Basal Insulinanaloga Insulin glargin Insulin detemir

Lantus Levemir

Einführung

Wirkungs- Wirkungs- DDDbeginn dauer Kosten Std. Std. € pro 40 IE

1982 1982 1994 1999 2000

2–9 4–12 4–6 4–6 4–8

18–20 bis 24 11–20 11–20 ca. 17

1,22 1,23 1,22 1,22 1,07

2000 2004

4–12 6–8

22–24 18–24

1,97 1,94

Form des NPH-Insulins das praktisch bedeutsamste Verzögerungsinsulin geworden. Mit der Entwicklung von Insulin glargin wurde erstmals das Insulinmolekül selbst modifiziert, um seine Löslichkeit zu verzögern und damit ein langwirkendes Insulin ohne Zusatz eines weiteren Proteins zu gewinnen. Bei Insulin glargin führen die Molekülveränderungen (Austausch von Glycin gegen Asparagin an der Position A21 der A-Kette, Insertion von zwei Argininmolekülen am aminoterminalen Ende der B-Kette) zu einer pH-Verschiebung des isoelektrischen Punktes (von 5,4 auf 6,7), so daß es bei physiologischem pH im Unterhautgewebe präzipitiert und langsamer resorbiert wird. Bei dem jetzt neu eingeführten Insulin detemir ist die letzte Aminosäure im C-Terminus der B-Kette des Humaninsulins (B30-Threonin) deletiert und die Aminogruppe des B29-Lysin mit einer langkettigen Fettsäure mit 14 Kohlenstoffatomen verestert. Dadurch bildet das Insulinanalogon langsamer dissoziierende Komplexe und bindet über die Fettsäuremodifikation fester an Fettsäurebindungsstellen im Serumalbumin. Beide Mechanismen tragen zu dem verzögerten Wirkungseintritt bei. Maximale Serumkonzentrationen werden nach 6–8 Stunden erreicht. Die Wirkungsdauer entspricht etwa der von

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Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

NPH-Insulin. In fast allen klinischen Studien wurde Insulin detemir zweimal täglich gegeben, während Insulin glargin nur einmal täglich angewendet wird. Insulin detemir ist bei neutralem pH löslich und bleibt daher bei physiologischem pH im Gewebe in gelöster Form, woraus im Vergleich zu den kristallinen Depots von Protamininsulin oder dem präzipitierten Insulin glargin eine geringere Variabilität der Wirkung resultieren soll (Übersicht bei Chapman und Perry 2004b). Die Fettsäuremodifikation führt allerdings zu einer deutlichen Verminderung der Wirkungsstärke von Insulin detemir auf 25% des normalen Humaninsulins (Kurtzhals et al. 2000). Aus diesem Grunde ist die molare Konzentration von Insulin detemir in der Injektionslösung vierfach höher (14,2 mg/100 I.E.) als die von normalem Humaninsulin (3,5 mg/100 I.E.). Nach den bisher vorliegenden klinischen Studien ist die Blutzuckerkontrolle mit Insulin detemir mindestens genauso wirksam wie mit NPH-Insulin. Bei den HbA1C-Werten sind jedoch bis auf eine Studie, bei der nachträglich eine Adjustierung nach Ausgangswert, Ländern und Therapie vorgenommen wurde, keine signifikanten Unterschiede vorhanden (Tabelle 2.11). Auffällig ist allerdings, daß mit Insulin detemir keine wesentliche Gewichtszunahme im Vergleich zu NPH-Insulin beobachtet wurde (Tabelle 2.11). Das Hypoglykämierisiko soll im Vergleich zu NPH-Insulin ähnlich oder sogar geringer sein, insbesondere für nächtliche Hypoglykämien (Übersicht bei Chapman und Perry 2004 b). Insulin detemir wird daher als eine vielversprechende neue Option als Basalinsulin zur Behandlung des Typ-1 und Typ-2-Diabetes angesehen. Diese Interpretation der Studiendaten ist jedoch irreführend, wenn alle Ergebnisse der 9 bisher publizierten Studien berücksichtigt werden. In 5 Studien zeigte die Hypoglykämiehäufigkeit keine signifikanten Unterschiede zwischen Insulin detemir und NPH-Insulin, in drei weiteren Studien lagen keine Unterschiede für schwere oder nächtliche Hypoglykämien vor (Tabelle 2.11). Bei der Durchsicht der aufgelisteten Studien fällt weiterhin auf, daß es sich ausschließlich um offene Studien handelt, so daß keine sicheren Aussagen über die Hypoglykämiehäufigkeit und auch über die Gewichtsänderung möglich sind, da bei diesen Nebenwirkungen subjektive Faktoren eine Rolle spielen können. Schließlich ist es ungewöhnlich, daß bei 7 der 9 Studien Mitarbeiter der Firma Novo Nordisk als Autoren beteiligt waren, die mit ihren Interpretationen offenbar vor allem Herstellerinteressen vertreten. Die unausgewogene Interpretation der Studien mit Insulin detemir ist auch von klinischer Seite

Neue Arzneimittel

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Tabelle 2.11: Vergleich von Insulin detemir mit NPH-Insulin. Angegeben sind die Methoden (Patientenzahl, Studiendauer, Studientyp, Art der Insulindosierung), HbA1C-Wert bei Studienende sowie Unterschiede in der Hypoglykämiehäufigkeit und bei der Änderung des Körpergewichts mit Insulin detemir im Vergleich zu NPH-Insulin. ns = nicht signifikant. Studie

Methode

Typ-1-Diabetes Vague et al. 448 Pat., 6 Mo., (2003) offen, 2 mal tgl. Pieber et al. (2003) Home et al. (2004)

400 Pat., 16 Wo., offen, 2 mal tgl. 408 Pat., 16 Wo., offen, 2 mal tgl.

Russel-Jones et al. (2004) Hermansen et al. (2004) Standl et al. (2004) De Leeuw et al. (2005)

747 Pat., 6 Mo., offen, 1 mal tgl. 595 Pat., 18 Wo., offen, 2 mal tgl. 421 Pat., 12 Mo., offen, 2 mal tgl. 308 Pat., 12 Mo., offen, 2 mal tgl.

Typ-2-Diabetes Raslowa et al. 395 Pat., 22 Wo., (2004) offen, 2 mal tgl. Haak et al. 505 Pat., 26 Wo., (2005) offen, 1–2 mal tgl.

HbA1c-Wert detemir NPH

Hypoglykämie

Körpergewicht

7,88% ns

7,78%

–0,98 kg p< 0,001

7,67% ns

7,73%

symptomatische + schwere ns ns

7,75% ns

7,94%

–0,12%ns 7,88% 8,11% adjustiert p< 0,001 7,88% ns 7,78%

schwere + nächtliche ns nächtliche p< 0,003 schwere ns ns

7,53% ns

7,59%

ns

7,46% ns

7,52%

ns

7,60% ns

7,50%

ns

–1,30 kg p< 0,001 –0,84 kg p< 0,018 –0,54 kg p< 0,024 –0,95 kg p< 0,001 –1,66 kg p< 0,002 –1,34 kg p< 0,001 –0,62 kg p< 0,038 –0,80 kg p< 0,017

kritisiert worden (Kiess et al. 2004). Die Therapiekosten von Levemir betragen bei einer Dosis von 40 IE 1,91 € und liegen damit fast doppelt so hoch wie für humanes NPH-Insulin (Tabelle 2.10). Vermutlich haben die irreführenden Interpretationen der Studien dazu beigetragen, daß Levemir bereits im Jahr seiner Markteinführung zu den Arzneimitteln mit mehr als 10.000 Verordnungen gehört (Tabelle 2.3). Empfehlung: Insulin detemir (Levemir) ist das zweite langwirkende Insulinanalogon zur Behandlung des Diabetes mellitus, das in der Wirkungsdauer ungefähr dem NPH-Insulin entspricht. Die bisher

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Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

publizierten klinischen Studien sind mit einem offenen Design durchgeführt worden und belegen daher keine gesicherten Unterschiede zwischen Insulin detemir und NPH-Insulin. Die behaupteten Vorteile (geringere Hypoglykämiehäufigkeit, geringerer Gewichtsanstieg) folgen vor allem der Interpretation der Herstellerfirma. Daher kann die Verordnung von Levemir auch in Anbetracht der fast doppelt so hohen Tagestherapiekosten nicht empfohlen werden. Insulin glulisin

C

Insulin glulisin (Apidra) ist nach Insulin lispro (Humalog) und Insulin aspart (NovoRapid) der dritte Vertreter der kurzwirkenden Insulinanaloga (Tabelle 2.12). In der B-Kette des Humaninsulins sind an der Position B3 Asparaginsäure gegen Lysin und an der Position B29 Lysin gegen Glutaminsäure ausgetauscht. Dadurch wird die Dissoziation der dimeren und hexameren Insulinkomplexe erleichtert und die Diffusion des Wirkstoffs in das Blut beschleunigt. Insulin glulisin erreicht maximale Blutspiegel bereits nach 56 Minuten, Normalinsulin erst nach 99 Minuten. Infolgedessen setzt die Wirkung von Insulin glulisin Tabelle 2.12: Kurzwirkende Insuline. Angegeben sind das Jahr der Einführung, die Wirkungsdauer und die Tagestherapiekosten (DDD-Kosten) nach den Angaben im Kapitel Antidiabetika (Tabelle 12.1). Wirkstoff

Humaninsulin Insulin human Insulin human Insulin human Insulin human Insulin human Insulinanaloga Insulin lispro Insulin aspart Insulin glulisin

Präparat

Einführung

Wirkungs- Wirkungs- DDDbeginn dauer Kosten Minuten Std. € pro 40 IE

Huminsulin Normal Actrapid Berlinsulin H Basal Insuman Rapid Insulin Braun ratiopharm Rapid

1982 1982 1994 1999 2000

30 30 30 30 30

5–8 5–8 11–20 6–8 ca. 6

1,19 1,21 1,22 1,26 1,06

Humalog Novorapid Apidra

1997 1999 2004

15 10–20 10–20

2–5 3–5 2–4

1,59 1,56 1,69

Neue Arzneimittel

75

schon nach 10–20 Minuten ein, ist nach 60 Minuten maximal und hält ca. 2–4 Stunden an (Halbwertszeit 37–75 min). Der Spritz-Essabstand entfällt oder ist kürzer als mit Normalinsulin. Mit Insulin glulisin wurden bisher drei klinische Studien durchgeführt. In zwei bisher nicht veröffentlichten Studien an Typ-1-Diabetikern ergab der Vergleich mit normalem Humaninsulin (12 Wochen) und Insulin lispro (26 Wochen) keine Unterschiede für den HbA1CWert und die Hypoglykämiehäufigkeit (European Medicines Agency 2004d). In einer publizierten Studie an 878 Typ-2-Diabetikern wird dagegen suggeriert, daß Insulin glulisin die Blutzuckerkontrolle im Vergleich zu regulärem Humaninsulin verbessert (Dailey et al. 2004). Auch diese Publikation ist wieder ein Musterbeispiel für die einseitige Interpretation von Studiendaten durch einen Autor der Herstellerfirma. Die HbA1C-Werte zeigten zwar einen statistisch signifikanten Unterschied für Insulin glulisin (7,11%) gegenüber normalem Humaninsulin (7,22%), der jedoch von fraglicher klinischer Relevanz ist. Die Hypoglykämiehäufigkeit war in beiden Gruppen ähnlich. Im übrigen widerspricht das Studiendesign allen Therapieleitlinien für den Typ2-Diabetes, da trotz eines enormen Übergewichts (Body-Mass-Index 34,6 kg/m2) keinerlei Maßnahmen zur nichtmedikamentösen Behandlung erwähnt werden. Stattdessen wurden 58% der Patienten gleichzeitig auch noch mit oralen Antidiabetika behandelt. Die Insulindosierung betrug bei Studienbeginn 90 I.E. pro Tag, so daß offenbar schon eine beträchtliche Insulinresistenz vorlag. Nach 26 Wochen lagen die Dosierungen mit Insulin glulisin (100,9 I.E.) und normalem Humaninsulin (99,7 I.E.) noch höher. Die Folgen blieben nicht aus, das Körpergewicht stieg in beiden Gruppen weiter um 1,8 kg bzw. 2,0 kg an. Vor einer solchen Übertherapie kann nur nachhaltig gewarnt werden, da makro- und mikroangiopathische Risiken schon bei einem BodyMass-Index von 26–27 kg/m2 massiv erhöht sind (Nationale Versorgungs-Leitlinie Diabetes mellitus Typ 2 2002). Die Herstellerinteressen sind stattdessen auf eine breite Umstellung der Typ-2-Diabetiker auf kurzwirkende Analoginsuline gerichtet, weil der Markt natürlich mit fast 90% aller Diabetespatienten wesentlich größer als für die Typ-1Diabetiker ist. Hinzu kommt, daß Insulin glulisin (Apidra) 34% bis 60% höhere Tagestherapiekosten als normales kurzwirkendes Humaninsulin aufweist (Tabelle 2.12). Empfehlung: Insulin glulisin (Apidra) ist der dritte Vertreter der kurzwirkenden Insulinanaloga. Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes hat die-

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Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

ses Insulinanalogon im Vergleich zu normalem Humaninsulin keine Vorteile bezüglich Blutzuckerkontrolle und Hypoglykämiehäufigkeit. Bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern führt es zu einer weiteren Zunahme des Körpergewichts und erhöht damit makro- und mikroangiopathische Risiken. Aus diesen Gründen kann die Verordnung von Apidra nicht empfohlen werden, zumal auch noch die Tagestherapiekosten 34–60% höher liegen als bei normalem kurzwirkenden Humaninsulin. Levobupivacain

C

Levobupivacain (Chirocain) ist das S-Enantiomer des langwirkenden Lokalanästhetikums Bupivacain. Es wurde als zweites enantiomerselektives Lokalanästhetikum nach Ropivacain (Naropin) eingeführt (Tabelle 2.13). Racemisches Bupivacain, das seit über 30 Jahren verwendet wird, ist weiterhin das am häufigsten angewendete langwirkende Lokalanästhetikum, obwohl es eine geringere therapeutische Breite als die schwächer wirkenden Substanzen Lidocain und Mepivacain hat. Aufgrund seiner langen Wirkungsdauer wirkt Bupivacain über seine natriumkanalblockierende Wirkung stärker kardiotoxisch und kann bei versehentlicher intravasaler Gabe meist schon während der Injektion Herzkreislaufkollaps und Krämpfe hervorrufen, die oftmals gegenüber sofort eingeleiteten Wiederbelebungsmaßnahmen refraktär sind. Aus diesem Grunde besteht seit langem Interesse an Substanzen mit den wünschenswerten lokalanästhetischen Wirkungen des Bupivacain, die aber einen größeren Sicherheitsabstand zwischen therapeutischer und toxischer Dosis haben und damit eine verbesserte therapeutische Breite aufweisen. Schon kurz nach der Einführung von Bupivacain wurde in einer tierexperimentellen Studie festgestellt, daß Levobupivacain eine geringere Toxizität und eine längere lokalanästhetische Wirkungsdauer als das Racemat und Dextrobupivacain aufweist (Aberg 1972). Daraufhin ist Levobupivacain in zahlreichen präklinischen und klinischen Untersuchungen mit Bupivacain verglichen worden und hat in vielen, aber nicht in allen Studien Hinweise auf eine geringere systemische Toxizität gezeigt (Übersicht bei Foster und Markham 2000). Auch in einer Crossover-Studie an 14 gesunden Probanden wurde die Herzmuskelkontraktion durch die intravenöse Gabe von Levobupivacain weniger eingeschränkt als durch racemisches Bupivacain (Schlagindex –9,7%

Neue Arzneimittel

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Tabelle 2.13: Vergleich der Lokalanästhetika. Angegeben sind das Jahr der Einführung, die Anwendungskonzentration, die Halbwertszeit (HWZ), Wirkungsdauer und die Tagestherapiekosten (DDD-Kosten, berechnet nach kostengünstigster Darreichungsfom) bezogen auf die Grenzdosis für den Erwachsenen. Wirkstoff

Präparat (Beispiele)

Einfüh- AnwenHWZ Wirkungs- DDDrung dungsStd. dauer Kosten konzentration Std. €

Kurzwirkende Lokalanästhetika Lidocain Xylocain 1948 Mepivacain Scandicain 1957 Articain Ultracain 1975 Langwirkende Lokalanästhetika Bupivacain Carbostesin 1968 Ropivacain Naropin 1997 Levobupivacain Chirocain 2004

0,5–2% 0,5–2% 1–2% 0,25–0,5% 0,2–1,0% 0,25–0,75%

1,7 h 2–3 h 0,66 h

1,5 1,5–3 1–3

1,65 2,66 4,63

1,5–5,5 1,8 h 1,3 h

4–8 3–6 6–9

9,86 13,43 10,34

versus –21,4%, Ejektionsfraktion –3,9% versus –6,6%) (Bardsley et al. 1998). Da beide Lokalanästhetika ähnliche maximale Blutspiegel erreichten, sprechen diese humanpharmakologischen Daten für eine geringere Kardiotoxizität von Levobupivacain. Die lokalanästhetische Wirkung tritt nach 15 Minuten ein und hält abhängig vom Anästhesieverfahren 6–9 Stunden an. Periphere Nervenblockaden können bis zu 17 Stunden andauern. Bei Epiduralanästhesie ist die motorische Blockade mit Levobupivacain geringer, aber länger anhaltend als mit Bupivacain. Levobupivacain wird ähnlich wie Bupivacain fast vollständig hepatisch über CYP3A4 und CYP1A2 metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 80 Minuten. In zahlreichen kontrollierten Studien wurde mit Levobupivacain und Bupivacain eine wirksame Lokalanästhesie ohne klinisch bedeutsame Unterschiede erreicht (Übersicht bei Foster und Markham 2000). Unter diesen Bedingungen sehen viele Autoren aufgrund der tierexperimentellen Daten und der humanpharmakologischen Befunde einen möglichen Sicherheitsvorteil in der Anwendung von Levobupivacain.Verglichen mit Bupivacain können neuere Lokalanästhetika wie Levobupivacain zwar als „sicherer“ angesehen werden, aber sie sind damit immer noch nicht „sicher“, da eine Spritze gefüllt mit Ropivacain oder Levobupivacain immer noch eine potentiell tödliche Dosis enthält (Mather und Chang 2001). Weiterhin wird zu bedenken gegeben, daß der mögliche klinische Nutzen auch mit den höheren Kosten vergli-

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Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

chen werden muß, da Levobupivacain in bestimmten Darreichungsformen etwa 60% teurer als Bupivacain ist (Gristwood 2002).

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Empfehlung: Levobupivacain (Chirocain) ist ein langwirkendes Lokalanästhetikum vom Säureamidtyp mit ähnlichen Wirkungen wie Bupivacain. Nach tierexperimentellen und humanpharmakologischen Daten hat die neue Substanz möglicherweise einen Sicherheitsvorteil, kann aber bei versehentlicher intravenöser Injektion in gleicher Weise lebensgefährliche Nebenwirkungen auslösen. Manidipin

C

Manidipin (Manyper) ist ein weiterer Calciumantagonist aus der Gruppe der Dihydropyridine zur Behandlung der arteriellen Hypertonie (Tabelle 2.14). Wie alle Dihydropyridine senkt auch Manidipin den Blutdruck vorwiegend über eine gefäßerweiternde Wirkung, während eine potentielle kardiodepressive Wirkung über die kardialen Calciumkanäle zu vernachlässigen ist. Manidipin unterliegt nach oraler Gabe einem hohen First-Pass-Effekt infolge eines starken hepatischen Metabolismus über CYP-Enzyme. Maximale Plasmaspiegel werden 1–4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nach Nahrungsaufnahme liegen die Plasmaspiegel höher. Manidipin wird nach dem Abbau in der Leber vorwiegend mit den Fäzes ausgeschieden. Obwohl Manidipin mit einer Halbwertszeit von 4–8 Stunden relativ schnell eliminiert wird, ist eine einmal tägliche Gabe ausreichend. Die Substanz gehört zu den stark lipophilen Calciumantagonisten, die sich verstärkt in die Phospholipidschicht der Zellmembran einlagern und von dort aus langsam an die Calciumkanäle freigesetzt werden sollen. In einer Vergleichsstudie an 489 Hypertonikern über 48 Wochen senkte Manidipin (1 mal 10–20 mg/Tag) den Blutdruck (basal 158/ 102 mm Hg, nach 8 Wochen 141/92 mm Hg) genauso wie Amlodipin (5–10 mg/Tag) (basal 158/101 mm Hg, nach 8 Wochen 143/93 mm Hg) (Zanchetti et al. 2001). Fußknöchelödeme traten in der Manidipingruppe (20 von 245 Patienten) seltener als in der Amlodipingruppe auf (51 von 244 Patienten auf). Auch in einer dreijährigen Vergleichstudie von Manidipin mit dem ACE-Hemmer Delapril an 1748 Hypertonikern ergaben sich keine Unterschiede in der Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse (19,7 versus 22,5 Ereignisse pro 1000 Patientenjahre) (Ogihara 2000). Ähnlich wie bei anderen Calciumantagonisten sind

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Tabelle 2.14: Calciumantagonisten aus der Gruppe der Dihydropyridine. Angegeben sind das Jahr der Einführung, die Halbwertszeit (HWZ), die Tagesdosis und die Tagestherapiekosten (DDD-Kosten) nach den Angaben in den Tabellen 22.2 bis 22.4. Wirkstoff

Präparat (Beispiele)

Einführung

Kurzwirkende Calciumantagonisten Nifedipin Adalat 1974 Nicardipin Antagonil 1990 Langwirkende Calciumantagonisten Nitrendipin Nitrendipin1985 ratiopharm Isradipin Vascal 1990 Nisoldipin Baymycard 1990 Felodipin Felodipin1991 ratiopharm Nilvadipin Escor 1992 Amlodipin Norvasc 1994 Lacidipin Motens 1998 Lercanidipin Carmen 2000 Manidipin Manyper 2004

HWZ Std.

Dosis mg/Tag

DDDKosten €

1,7–3,4 2–4

15–60 60–90

0,37 1,60

8–12

10–20

0,19

9 10–20 20–25

5–10 10–20 5–10

0,70 0,94 0,39

15–20 35–50 13–19 8–10 4–8

8–16 5–10 2–4 10–20 10–20

0,56 0,52 0,82 0,42 0,63

die häufigsten Nebenwirkungen Fußknöchelödeme (6%), Kopfschmerzen (4%), Herzklopfen (3%), Flush (2%) und Müdigkeit (2%). Damit ist Manidipin ein weiterer Calciumantagonist ohne zusätzlichen therapeutischen Nutzen gegenüber den bisher verwendeten Standardtherapeutika. Vor allem fehlen Langzeitbelege über die Risikoreduktion klinisch relevanter Endpunkte, wie z. B. die Schlaganfallsreduktion durch Nitrendipin (Staessen et al. 1997, Syst-Eur). Obendrein sind die durchschnittlichen Tagestherapiekosten von Manidipin (Manyper) mit 0,63 € auch noch deutlich höher als die von Nitrendipin oder Amlodipin (Tabelle 2.14). Empfehlung: Manidipin (Manyper) ist der siebte Vertreter der langwirkenden Calciumantagonisten ohne zusätzlichen therapeutischen Nutzen gegenüber den bisher verwendeten Standardtherapeutika. Darüber hinaus fehlen die Langzeiterfahrungen, die mit anderen Calciumantagonisten gewonnen wurden. Aus allen diesen Gründen kann die Verordnung von Manyper nicht empfohlen werden, zumal auch noch die Tagestherapiekosten erheblich höher liegen.

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Melagatran

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A/D

Melagatran (Melagatran AstraZeneca) ist der erste Vertreter der synthetischen Thrombininhibitoren zur parenteralen Thromboseprophylaxe bei Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen. Die bisher eingeführten Thrombininhibitoren rekrutieren sich aus der Gruppe der Hirudinderivate und haben zum Teil andere Anwendungsgebiete (Tabelle 2.5). Melagatran ist ein synthetisches Dipeptid mit lipophilen Eigenschaften und geringer oraler Bioverfügbarkeit (5%) (Übersicht bei Evans et al. 2004). Als Prodrug wurde das oral wirksame Ximelagatran (siehe dort) mit einer Bioverfügbarkeit von 20% entwickelt, das schnell in Melagatran umgewandelt wird. Aufgrund einer Strukturanalogie mit einer NH2-terminalen Sequenz des Fibrinogens bindet Melagatran spezifisch an das katalytische Zentrum von Thrombin und blockiert dadurch die Spaltung von Fibrinogen. Damit unterscheidet sich Melagatran von den direkten Thrombininhibitoren aus der Hirudingruppe (Desirudin, Lepirudin), die als große Polypeptide auch die Bindung von Fibrinogen an der Exosite 1 des Thrombins hemmen. Melagatran wirkt auf freies wie auch auf fibringebundenes Thrombin und ist dabei als direkter Thrombininhibitor im Gegensatz zu Heparin unabhängig von Antithrombin III. Es gibt kein spezifisches Antidot für Melagatran. Melagatran hat eine geringe Proteinbindung, wird kaum metabolisiert und zu 80% renal eliminiert. Die Halbwertszeit beträgt bei jungen Patienten 1,5–2 Stunden und bei 70 Jahre alten Patienten 4–5 Stunden, bei schwerer Niereninsuffizienz ist sie noch länger. Die sequentielle Gabe von subkutanem Melagatran und oralem Ximelagatran hatte als Kurzzeitprophylaxe bei Hüft- und Kniegelenkersatzoperationen eine vergleichbare Wirksamkeit auf die Thromboembolierate wie niedermolekulare Heparine. In der EXPRESS-Studie an 2835 Patienten war die Gesamtrate venöser Thromboembolien bei präoperativem Beginn der Thromboseprophylaxe mit den Thrombininhibitoren niedriger als mit Enoxaparin (20,3% versus 26,6%) (Eriksson et al. 2003a). Schwere Blutungen waren allerdings unter Ximelagatran dreifach häufiger als unter Enoxaparin (3,1% versus 1,1%). Bei postoperativem Beginn der Thromboseprophylaxe traten mit Enoxaparin etwas weniger Thromboembolien auf (Eriksson et al. 2003b, METHRO-III-Studie). Das Blutungsrisiko war hier in beiden Gruppen etwa vergleichbar. Aufgrund der geringeren Blutungsgefahr stellt die postoperative Thromboseprophylaxe mit einem allerdings kleinen Zeitfenster (frühestens 4 h, spätestens 8 h postoperativ) die

Neue Arzneimittel

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zugelassene Form der Dosierung dar. So beschränken sich die Vorteile des neuen Wirkprinzips auf die Möglichkeit der Fortführung der oralen Thromboseprophylaxe nach der Entlassung der Patienten aus dem Krankenhaus. Nach den bisherigen Auswertungen treten bei der Kurzzeitprophylaxe keine hepatotoxischen Effekte auf, die bei der oralen Langzeitprophylaxe mit Ximelagatran (siehe dort) beobachtet wurden. Nachteilig sind die erheblich höheren Tagestherapiekosten von Melagatran AstraZeneca, die 12,63 € betragen und damit um 55% höher als mit niedermolekularen Heparinen (8,17 €) liegen, wie z. B. Enoxaparin (Clexane). Empfehlung: Melagatran (Melagatran AstraZeneca) ist ein synthetischer Thrombininhibitor zur parenteralen Thromboseprophylaxe bei Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen mit einer vergleichbaren Wirksamkeit wie niedermolekulare Heparine. Wegen der erheblich höheren Therapiekosten ist die standardmäßige Anwendung jedoch nicht empfehlenswert. Mitotan

A/D

Mitotan (Lysodren) wird als Zytostatikum zur symptomatischen Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren, metastasierenden oder rezidivierenden) Nebennierenrindenkarzinoms eingesetzt. Das Nebennierenrindenkarzinom ist ein seltener Tumor mit einer Inzidenz von 1–2 Fällen pro Million Einwohner und Jahr, also jährlich 80 bis 160 Neuerkrankungen in Deutschland (Allolio et al. 2004). Die Prognose ist ungünstig. Nach einer Übersichtsarbeit über 551 Patienten beträgt die mittlere Fünfjahresüberlebensrate nur 35% (Wooten und King 1993). Die komplette chirurgische Resektion ist nach wie vor die Therapie der Wahl. Bei den meisten Patienten entwickeln sich jedoch lokale Rezidive oder Metastasen, die seit langem mit mehreren adjuvanten Therapieformen behandelt werden. Die Anfänge der zytostatischen Therapie mit Mitotan reichen mehr als 40 Jahre zurück. Die Substanz wurde zunächst bei toxikologischen Untersuchungen des Insektizids DDT (Clofenotan, Dichlor-diphenyltrichlorethan) als Ursache für eine zytotoxische Nebennierenrindenatrophie bei Hunden identifiziert (Nelson und Woodard 1949). Daraufhin wurde Mitotan bei Patienten mit metastasierendem Nebennierenkarzinom eingesetzt, wodurch erstmals eine Tumorregression

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eintrat (Bergenstal et al. 1960). Es ist bisher das einzige Arzneimittel, mit dem Langzeitremissionen, Lebensverlängerungen und in einigen Fällen auch Heilungen beschrieben wurden. Die Rolle von Mitotan für die adjuvante Therapie des Nebennierenkarzinoms ist jedoch nach wie vor strittig, da bisher keine kontrollierten klinischen Studien durchgeführt wurden (Allolio et al. 2004). Die Zulassung durch die Europäische Arzneimittelbehörde (EMEA) wurde daher unter der Voraussetzung erteilt, daß der Hersteller mindestens zwei kontrollierte Studien vorlegt (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 2004b). Mitotan (o,p-DDD, Dichlor-2-(o-chlorphenyl)-2-(p-chlorphenyl)ethan) ist ein Abkömmling des Insektizids DDT, das sich in der Nebennierenrinde anreichert und zytotoxisch auf maligne und normale Nebennierenrindenzellen wirkt. Der genaue Wirkungsmechanismus ist noch nicht bekannt. Es gibt Hinweise dafür, daß in der Nebenniere aus der Dichlormethylgruppe des Mitotan nach lokaler metabolischer Aktivierung ein Acylchlorid als reaktiver Metabolit gebildet wird, der nach kovalenter Bindung an adrenale Makromoleküle zytotoxisch wirkt (Cai et al. 1995). Außerdem senkt Mitotan als Hemmstoff der 3bDehydrogenase die erhöhten Cortisolspiegel und schafft symptomatische Linderung der sonst infausten Krankheit. Cortisol muß ggf. substituiert werden. Mitotan (5–10 g/d oral) induziert bei ca. 50% der Patienten eine Remission für 6–10 Monate. Als Zielwerte werden Plasmaspiegel von 14–20 µg/ml Mitotan angestrebt (Baudin et al. 2001). Hohe Mitotandosen sind schlecht verträglich und erzeugen bei über 80% der Patienten zahlreiche Nebenwirkungen. Die häufigsten sind gastroenterologische Störungen in Form von Anorexie, Übelkeit und Erbrechen (80%), neurologische Störungen (40%) und vorübergehende Hauterscheinungen (15%). Nach oraler Gabe wird Mitotan zu 40% resorbiert und wegen seiner hohen Lipophilie vor allem im Fettgewebe gespeichert, aus dem es nur sehr langsam freigesetzt wird. Die terminale Halbwertszeit beträgt 18–159 Tage. Die Tagestherapiekosten von Lysodren betragen 27,42 €. Empfehlung: Mitotan (Lysodren) wird als Zytostatikum zur symptomatischen Behandlung des fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinoms eingesetzt. In unkontrollierten Studien wurden Langzeitremissionen, Lebensverlängerungen und in einigen Fällen auch Heilungen beschrieben, in anderen dagegen nicht (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 2004b). Daher wurde die Zulassung

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unter der Voraussetzung erteilt, daß der Hersteller mindestens zwei kontrollierte Studien vorlegt.

2 Nadifloxacin

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Nadifloxacin (Nadixa) ist ein topisch anwendbares Fluorchinolon zur Behandlung der Acne vulgaris. Wichtigste pathophysiologische Faktoren für die Entwicklung der Akne sind Follikelhyperkeratose, erhöhte androgeninduzierte Talgproduktion und lokale Entzündung durch Besiedlung mit Propionibacterium acnes (Dreno 2004). Ein wichtiges Ziel der Aknetherapie ist daher die Beseitigung der Propionibakterien durch Benzoylperoxid oder topische Antibiotika. Nadifloxacin wurde bereits 1989 in Japan entwickelt und weist eine weitgehend ähnliche Struktur wie Ofloxacin auf. Seine bakterizide Wirkung erstreckt sich auf grampositive und gramnegative Aerobier und Anaerobier einschließlich Propionibacterium acnes und Staphylococcus epidermidis. Bei In-vitro-Untersuchungen wirkte Erythromycin allerdings in achtfach geringeren Konzentrationen als Nadifloxacin auf Propionibakterien (Vogt et al. 1995). Die perkutane Resorption von Nadifloxacin bei gesunden Probanden ist gering. Bei Aknepatienten werden im Plasma 1–3 µg/l erreicht, die Plasmaspiegel systemisch eingesetzter Fluorchinolone liegen damit um den Faktor 1000 höher. Nadifloxacin wird in unveränderter und metabolisierter Form über die Niere und mit den Fäzes ausgeschieden. Die Halbwertzeit beträgt ca. 13 Stunden. Die klinische Datenlage ist außerordentlich spärlich. In einer vierwöchigen Untersuchung an 28 Aknepatienten wurde die Zahl der Propionibakterien durch eine 1% Nadifloxacincreme deutlich im Vergleich zu der Cremegrundlage gesenkt (Kurokawa et al. 1991). In einer Vergleichstudie mit Erythromycin an insgesamt 48 Patienten zeigten klinische Endpunkte (Komedonen, Pusteln, Papeln) nach 10 Wochen eine ähnliche Abnahme wie mit Nadifloxacin (Gollnick et al. 1994). Unerwünschte Wirkungen insbesondere Juckreiz und Hautausschlag waren häufiger als unter Erythromycin. Aufgrund der potentiellen phototoxischen Eigenschaften der Gyrasehemmer sollten Patienten unter der Behandlung mit Nadifloxacin Sonnenlicht bzw. UV-Exposition meiden. Generell sollten topische Antibiotika wegen der möglichen Resistenzentwicklung nur zurückhaltend eingesetzt werden und dann auch stets in Kombination mit topischen Retinoiden, bei Unver-

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träglichkeit alternativ mit Azelainsäure. Dies steigert die Effektivität, verkürzt die Behandlungsdauer und verzögert die Resistenzentwicklung. Eine Kombinationstherapie mit Nadifloxacin ist nach aktuellem Zulassungsstatus allerdings kontraindiziert. Der Einsatz von Nadifloxacin zur lokalen Aknetherapie wird aufgrund der zu erwartenden weiteren Ausbreitung der Chinolonresistenz daher „nicht nur als überflüssig, sondern sogar als eine bedenkliche Neuentwicklung angesehen“ (Lohde und Stahlmann 2004). Zudem sind die durchschnittlichen Tagestherapiekosten von Nadixa mit 1,56 € deutlich höher als die von Erythromycin (0,75 €) oder Clindamycin (0,97 €) (vgl. Tabelle 24.9 im Kapitel 24). Trotz der beschränkten Beleglage und der höheren Kosten ist Nadixa bereits im Jahr seiner Einführung häufig verordnet worden und damit unter den 3000 führenden Arzneimitteln vertreten (Tabelle 2.3) Empfehlung: Nadifloxacin (Nadixa) ist ein topisch anwendbares Fluorchinolon zur Behandlung der Acne vulgaris. Die antibakterielle Wirkungsstärke auf die aknetypischen Propionibakterien ist geringer als die von topischem Erythromycin. Die Therapiekosten liegen jedoch fast doppelt so hoch. Aus diesen Gründen und vor allem aufgrund der zu erwartenden weiteren Ausbreitung der Chinolonresistenz kann Nadifloxacin nicht für die Routinebehandlung der Acne vulgaris empfohlen werden. Olopatadin

C

Olopatadin (Opatanol) ist neben Epinastin (Relestat) der zweite H1Rezeptorantagonist, der im Jahre 2004 zur topischen Behandlung der allergischen Konjunktivitis eingeführt wurde (Tabelle 2.7). Insgesamt sind jetzt sechs Wirkstoffe dieser Gruppe auf dem Markt vertreten. Die Augentropfen von Olopatadin wurden bereits 1996 in den USA zugelassen. Olopatadin hat ein ähnliches Wirkprofil wie Ketotifen und hemmt neben der H1-Rezeptorblockade die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen. Nach topischer Applikation ist die systemische Verfügbarkeit gering, die Halbwertszeit beträgt 7–9 Stunden. Bei 98 Patienten mit allergischer Konjunktivitis senkte eine Vorbehandlung mit Olopatadin am Modell der konjunktivalen Allergenbelastung Juckreiz und Rötung im Vergleich zu Placebo (Abelson 1998). Gegenüber Azelastin zeigte Olopatadin am gleichen Modell eine statistisch signifikant stär-

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kere Wirkung auf den Juckreiz mit einem Unterschied von 0,31 Punkten, die jedoch nicht den Wert einer klinisch bedeutsamen Besserung (> 1,0 Punkte) erreichten (Spangler et al. 2001). Im Vergleich mit Ketotifen war Olopatadin mit einer Differenz von 0,59 Punkten dagegen schwächer wirksam (Berdy et al. 2000). Die Tagestherapiekosten von Opatanol liegen mit 0,70 € in einem ähnlichen Bereich wie die meisten neueren Vertreter der topischen Antihistaminika. Deutlich geringere Kosten weisen die beiden Azelastinpräparate (0,21 €) auf (Tabelle 2.7). Trotz der höheren Tagestherapiekosten wurde Olopatadin bereits im Jahr seiner Markteinführung so häufig verordnet, daß es unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln vertreten ist (Tabelle 2.3). Empfehlung: Olopatadin (Opatanol) ist ein weiteres H1-Antihistaminikum zur topischen Behandlung der allergischen Konjunktivitis mit ähnlichen Eigenschaften wie die bereits verfügbaren Vertreter dieser Stoffklasse. Da mit Azelastin (Allergodil, Loxin) ein Wirkstoff mit deutlich geringeren Therapiekosten verfügbar ist, kann die Anwendung von Olopatadin derzeit nicht empfohlen werden. Pemetrexed

A

Pemetrexed (Alimta) ist ein Zytostatikum zur Behandlung des Pleuramesothelioms und des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms. Das Bronchialkarzinom ist mit jährlich 38500 Todesfällen weiterhin die häufigste letale Neoplasie in Deutschland. Der weitaus größte Teil entfällt auf das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom (Häufigkeit 80–85%). Bei der Mehrzahl der Patienten wird der Tumor erst in fortgeschrittenen Stadien (IIIB, IV) entdeckt, in denen keine realistische Chance auf Heilung besteht. Die eingesetzte Chemotherapie hat daher meistens palliativen Charakter, um die Lebenszeit zu verlängern und die Symptome zu lindern. Am häufigsten werden bisher Cisplatin-haltige Zweifachkombinationen (plus Etoposid, Vinorelbin, Gemcitabin oder Taxan) eingesetzt, wodurch Ansprechraten um 30% und mittlere Überlebenszeiten von 9–10 Monaten erreicht werden. Sehr viel seltener ist derzeit noch das Pleuramesotheliom, dessen Ursache fast ausschließlich auf den Kontakt mit Asbestfasern zurückzuführen ist. Die Latenz zwischen erstmaliger Exposition und Auftreten klinischer Symptome ist lang und beträgt selten weniger als 15 Jahre und übersteigt häufig 60 Jahre. Schätzungen gehen von dra-

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matisch ansteigenden Todesraten in den nächsten Jahrzehnten mit einem Maximum im Jahr 2020 aus. Die Prognose ist sehr schlecht, die meisten Patienten versterben innerhalb eines Jahres nach Diagnose (Hodgson et al. 2005). In Deutschland werden derzeit jährlich 700 Fälle als Berufskrankheit anerkannt. Weder chirurgische oder strahlentherapeutische Maßnahmen noch systemische Therapien haben bisher zu einer Verlängerung der Überlebenszeit geführt (European Medicines Agency (2004e). Pemetrexed ist ein Folsäureantagonist und hemmt drei Folsäureabhängige Enzyme (Thymidylatsynthase, Dihydrofolatreduktase, Glycinamidribonucleotidformyltransferase), die eine besondere Rolle für die Neusynthese von Pyrimidin- und Purinnukleotiden spielen. Die Thymidylatsynthase wandelt bei der Pyrimidinsynthese Desoxyuridinmonophosphat in Desoxythymidinmonophosphat um, die Dihydrofolatreduktase bildet Tetrahydrofolsäure und die Glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) ist an der Pyrimidinsynthese beteiligt. Obwohl Pemetrexed als Hemmstoff der Thymidylatsynthase ähnlich wie 5-Fluorouracil wirkt, kann es durch die zusätzliche GARFT-Hemmung eine Resistenz der Thymidylatsynthase durchbrechen. Pemetrexed gelangt vorwiegend über den reduzierten Folsäuretransporter in Zellen. Dort wird es als eines der besten Substrate der Folylpolyglutamatsynthase zu entsprechenden Polyglutamaten umgewandelt. Die Polyglutamatformen von Pemetrexed verbleiben sehr lange in den Zellen und haben eine 100fach höhere Affinität für die Thymidylatsynthase und die GARFT als die Muttersubstanz. Pemetrexed wird praktisch nicht metabolisiert und hemmt keines der typischen CYP-Isoenzyme. Es wird in unveränderter Form vorwiegend über die Niere mit einer Halbwertszeit von 3,5 Stunden eliminiert. Die Monotherapie mit Pemetrexed wurde bisher nur in einer PhaseIII-Studie als Secondline-Therapie an 571 Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom im Vergleich mit Docetaxel untersucht (Hanna et al. 2004). Ansprechraten (9,1% versus 8,8%) und Überlebenszeiten (8,3 versus 7,9 Monate) zeigten keine Unterschiede. Die hämatologische Verträglichkeit von Pemetrexed war jedoch günstiger, da deutlich weniger Neutropenien (5,3% versus 40,2%) auftraten. Bei Patienten mit malignem Pleuramesotheliom verlängerte die Kombination von Pemetrexed mit Cisplatin die Überlebenszeit im Vergleich zur Monotherapie mit Cisplatin (12,1 versus 9,3 Monate) (Vogelzang et al. 2003). Die häufigsten Nebenwirkungen von Pemetrexed bestehen in Neutropenie (39–42%), Hautschäden

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(31–39%), Alopezie (20%), Leberenzymanstiegen (6–20%), Diarrhö (3–9%), Mukositis (5–6%), und Erbrechen (8–9%). Die Therapiekosten von Alimta betragen pro Therapiezyklus (alle 3 Wochen) 3.150 €. Empfehlung: Pemetrexed (Alimta) ist ein Folsäureantagonist mit verbreitertem Wirkungsspektrum zur Behandlung des Pleuramesothelioms und des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms. In der Behandlung des Pleuramesothelioms ist Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin die bisher einzige Therapie mit lebensverlängernder Wirkung. In der Behandlung des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms wurden gegenüber der bisherigen Chemotherapie allerdings nur kleine Fortschritte in der Verträglichkeit und den Überlebenszeiten erzielt. Pregabalin

C

Pregabalin (Lyrica) ist ein Antiepileptikum zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen und für die Zusatztherapie partieller Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung. Die Substanz ist ein lipophiles Derivat der g-Aminobuttersäure (GABA) (S-(+)-3-Isobutyl-GABA) mit einem ähnlichen pharmakologischen Profil wie Gabapentin (Neurontin, Gabapentin Hexal). Trotz der strukturellen Ähnlichkeit zu GABA wirkt Pregabalin nicht auf GABAerge Mechanismen, sondern hemmt durch Bindung an den spannungsabhängigen Calciumkanal (a2d-Untereinheit) den Depolarisations-abhängigen Calciumeinstrom und moduliert die Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter (Übersicht bei Frampton und Scott 2004). Pregabalin wird schnell und mit einer oralen Bioverfügbarkeit von über 90% resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 1,3 Stunden und Gleichgewichtskonzentrationen nach 24–48 Stunden erreicht. Pregabalin wird nahezu unverändert über die Nieren mit einer Halbwertszeit von 6,3 Stunden ausgeschieden. Es hat keine Effekte auf das hepatische CytochromP450-System und verursacht damit keine pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen. Lediglich bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung erforderlich. Wirksamkeit und Sicherheit von Pregabalin wurden als Zusatztherapie bei therapieresistenter partieller Epilepsie an 1052 Patienten in drei placebokontrollierten Studien über 12 Wochen geprüft (Übersicht bei Brodie 2004). Die Ansprechrate lag dosisabhängig bei bis zu 51%.

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Eine Anfallsfreiheit wurde bei 6–17% der Patienten erreicht. Die Wirkung bei diabetischer Neuropathie wurde in 5 kontrollierten Studien über 5–12 Wochen geprüft (Übersicht bei Frampton und Scott 2004). Dabei wurde mit Pregabalin eine 50%ige Schmerzreduktion bei 39–48% der Patienten im Vergleich zu Placebo (15–18%) erreicht. Häufigste Nebenwirkungen waren Schwindel, Schläfrigkeit, Ataxie, Gewichtszunahme, Amblyopie, Diplopie und periphere Ödeme. Die Tagestherapiekosten von Lyrica liegen mit 3,83 € im gleichen Bereich wie die der meisten Gabapentinpräparate (3,79 bis 4,35 €) (Tabelle 14.3, Kapitel 14). Lyrica wurde bereits im Jahr seiner Markteinführung so häufig verordnet, daß es unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln vertreten ist (Tabelle 2.3). Empfehlung: Pregabalin (Lyrica) ist ein weiteres Antiepileptikum zur Behandlung neuropathischer Schmerzen und partieller epileptischer Anfälle. Die Substanz ist ein Derivat der g-Aminobuttersäure (GABA) mit einem ähnlichen pharmakologischen Profil wie Gabapentin (z. B. Neurontin, Gabapentin Hexal). Ein möglicher Vorteil ist das Fehlen pharmakokinetisch bedingter Arzneimittelinteraktionen. Die Tagestherapiekosten liegen im gleichen Bereich wie die der meisten Gabapentinpräparate. Racecadotril

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Racecadotril (Tiorfan) ist ein Antidiarrhoikum zur ergänzenden symptomatischen Behandlung akuter Durchfälle bei Säuglingen über drei Monate und Kindern, wenn die Standardtherapie mit oralem Flüssigkeits- und Elektrolytersatz allein nicht ausreichend ist. Racecadotril ist ein lipophiler Doppelester des Enkephalinaseinhibitors Thiorphan, der als Prodrug oral gegeben wird und durch Esterasen zu dem aktivem Metaboliten Thiorphan hydrolysiert wird. Durch die Hemmung von Enkephalinasen erhöht Thiorphan die Verfügbarkeit von endogenen Opioiden, die im Gastrointestinaltrakt über d-Opioidrezeptoren die Sekretion von Wasser und Elektrolyten hemmen (Übersicht bei Matheson und Noble 2000). Obwohl Enkephaline über µ-Rezeptoren auch die Peristaltik hemmen, verringerte Racecadotril in Tierversuchen und in Untersuchungen an gesunden Erwachsenen die Darmmotilität nicht. Wirkungen auf das Zentralnervensystem wurden nach oraler Gabe von Racecadotril nicht beobachtet, wahrscheinlich weil

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Thiorphan die Blut-Hirn-Schranke nicht penetriert. Racecadotril wird schnell aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die Elimination erfolgt überwiegend renal in Form inaktiver Metaboliten. Die Halbwertszeit beträgt 3 Stunden. Racecadotril wurde an Kindern und Erwachsenen zusätzlich zur oralen Rehydratationstherapie klinisch geprüft. In einer südamerikanischen Studie an 135 Kindern (3 Monate bis 4 Jahre alt) mit akuter Diarrhö senkte Racecadotril das Stuhlgewicht in den ersten 48 Stunden um 46% im Vergleich zu Placebo und verkürzte außerdem die Dauer der Durchfälle um 1–2 Tage (Salazar-Lindo et al. 2000). Ein ähnliches Ergebnis hatte eine französische Studie an 172 Kindern (Cezard et al. 2001). Dagegen waren die Resultate bei der Behandlung von Erwachsenen widersprüchlich (Übersicht bei Huijghebaert et al. 2003). So hatte Racecadotril bei der schweren Cholera von Erwachsenen keinen zusätzlichen Effekt auf Ausmaß und Dauer der Diarrhö (Alam et al. 2003). Die Verträglichkeit von Racecadotril zeigte bei Kindern in den beiden kontrollierten Studien praktisch keinen Unterschied zu den Placebogruppen. Die Tagestherapiekosten von Racecadotril (Tiorfan) liegen für Kinder unter 2 Jahren zwischen 2,30 € und 4,59 €. Bei älteren Kindern errechnen sich DDD-Kosten von 3,16 €, die dann deutlich höher sind als die von Loperamid (2,59 €), das für diese Altersgruppe zugelassen ist. Trotz der höheren Therapiekosten wurde Tiorfan so häufig verordnet, daß es bereits im Jahr seiner Markteinführung unter den Arzneimitteln mit mehr als 10.000 Verordnungen vertreten ist (Tabelle 2.3). Empfehlung: Racecadotril (Tiorfan) ist der erste Enkephalinaseinhibitor zur Behandlung akuter Durchfälle von Säuglingen und Kindern bei ungenügender Wirksamkeit der Standardtherapie mit oralem Flüssigkeits- und Elektrolytersatz. Bei Erwachsenen ist die Beleglage für die Wirksamkeit widersprüchlich. Neben der Standardtherapie mit Rehydratationslösungen bietet Racecadotril erstmals die Möglichkeit, Säuglinge und Kleinkinder unter 2 Jahren zusätzlich zu behandeln, bei denen Loperamid kontraindiziert ist. Bei älteren Kindern liegen die Therapiekosten von Racecadotril allerdings deutlich höher als die von Loperamid.

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Solifenacin

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Solifenacin (Vesikur) ist ein weiteres urologisches Spasmolytikum aus der Gruppe der Anticholinergika zur Behandlung von Dranginkontinenz und Pollakisurie (Tabelle 2.6). Ein häufiges Problem dieser Arzneimittelgruppe sind anticholinerge Nebenwirkungen in Form von Mundtrockenheit, Akkommodationsstörungen mit erhöhtem Augeninnendruck, Tachykardie, Obstipation und kognitiven Störungen, die den Einsatz ausreichend hoher Dosen oft limitieren. Ein Weg zu einer verbesserten Verträglichkeit ist daher die Entwicklung von Anticholinergika mit höherer Selektivität für die muscarinischen Acetylcholinrezeptoren im Harnblasenwandmuskel (Detrusor). Die Kontraktion des Detrusors bewirkt die Entleerung der Harnblase. Unwillkürliche Kontraktionen des Detrusors sind aber auch die Hauptursache der Dranginkontinenz. Der vorherrschende Muscarinrezeptortyp im Detrusor ist beim Menschen der M2-Rezeptor mit einem Anteil von 80%. Die restlichen 20% entfallen auf den M3-Rezeptor, der vor allem für die Detrusorkontraktion verantwortlich ist (Übersicht bei Oelke et al. 2005). Die beiden anderen funktionell bedeutsamen Muscarinrezeptoren sind M1-Rezeptoren im Gehirn, die an der Kognition und Gedächtnisfunktionen beteiligt sind, sowie die kardialen M2-Rezeptoren, welche die parasympathisch induzierte Bradykardie vermitteln. Aber auch die M3-Rezeptoren kommen nicht nur in der Harnblase, sondern auch in den Speicheldrüsen, im Auge und im Gehirn vor, so daß es schwierig ist, blasenselektive Anticholinergika zu entwickeln. Solifenacin ist ein Muscarinrezeptorantagonist mit leichter Selektivität für den M3-Rezeptor. Nach Radioligandenbindungsstudien an exprimierten menschlichen Muscarinrezeptoren war die Bindungsaffinität für die M3-Rezeptoren (Ki 10 nmol/l) nur 2,5fach stärker als für den M1-Rezeptor (Ki 25 nmol/l) und zeigte damit eine ähnliche Selektivität wie Oxybutinin (Ikeda et al. 2002). Eine 10-fache Selektivität hat der im Januar 2005 in den Markt eingeführte M3-Rezeptorantagonist Darifenacin (Emselex). Solifenacin hat eine hohe Bioverfügbarkeit von 90% und erreicht maximale Plasmaspiegel 3–8 Stunden nach oraler Gabe. Es wird hauptsächlich hepatisch über CYP3A4 metabolisiert. Die terminale Halbwertszeit beträgt 45–68 Stunden. Damit ist eine einmal tägliche Gabe möglich. In einer 12wöchigen Phase-III-Studie an 907 Patienten mit überaktiver Blase verminderte Solifenacin (1 mal 5 mg und 10 mg/Tag) im

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Vergleich zu Placebo die Zahl der Miktionen (2,4 und 2,8 versus 1,6 pro Tag), während die Zahl der Inkontinenzepisoden nur geringfügig abnahm (1,63 und 1,57 versus 1,25 pro Tag) (Cardozo et al. 2004). In einer weiteren Phase-III-Studie an 1077 Patienten über 12 Wochen wurde Solifenacin (5 mg und 10 mg/Tag) mit Tolterodin (2 mal 2 mg/ Tag) verglichen. In allen Therapiearmen war die Abnahme der Inkontinenzhäufigkeit nahezu identisch mit (Solifenacin –59% bzw. –47%, Tolterodin –59%), allerdings im Vergleich zu Placebo (–29%) relativ begrenzt (Chapple et al. 2004). Häufigste Nebenwirkung war in beiden Studien die Mundtrockenheit (14–23%). Die Tagestherapiekosten von Vesikur betragen 1,61 € und liegen damit in einem mittleren Bereich der urologischen Spasmolytika aus der Gruppe der Anticholinergika (Tabelle 2.6). Trotz der geringen Wirkung auf die Inkontinenzfrequenz wurde Vesikur so häufig verordnet, daß es bereits im Jahr seiner Markteinführung unter den Arzneimitteln mit mehr als 10.000 Verordnungen vertreten ist (Tabelle 2.3). Empfehlung: Solifenacin (Vesikur) ist ein weiterer Vertreter der Anticholinergika zur Behandlung von Dranginkontinenz und Pollakisurie. Die Hervorhebung als M3-Rezeptorantagonist spielt nur eine marginale Rolle, da die Selektivität gegenüber dem M1-Rezptor nur 2,5fach ist und damit kaum praktische Bedeutung hat. Die klinische Wirkungsstärke ist nicht wesentlich besser als die anderer Anticholinergika, auch sind typische anticholinerge Nebenwirkungen relativ häufig. Bei Dranginkontinenz sollten daher weiterhin primär nichtmedikamentöse Maßnahmen wie Blasentraining in Betracht gezogen werden. Strontiumranelat

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Mit Strontiumranelat (Protelos) steht ein neues Therapieprinzip für die Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zur Verfügung. Die meisten Osteoporosemittel sind sogenannte Antiresorptiva (Bisphosphonate, Raloxifen, Calcitonin), die den Knochenabbau durch eine Hemmung der osteoklastären Knochenresorption vermindern. Eine zweite Gruppe bilden die Osteoanabolika (Fluoride, Parathormonanaloga), welche die Knochenneubildung durch Stimulation der Osteoblasten steigern. Strontiumranelat greift in beide Prozesse ein, da es sowohl antiresorptiv wie auch osteoanabol wirkt.

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Strontium hat seinen Namen von dem schottischen Dorf Strontian, wo es vor über 200 Jahren in den Bleibergwerken entdeckt wurde. Es kommt als Spurenelement im Wasser und vielen Nahrungsmitteln vor. Bei oraler Aufnahme wird nur ein geringer Anteil resorbiert, der jedoch zu 50–80% in neugebildeten Knochen aufgenommen wird. Als zweiwertiges Erdalkalimetall hat es ähnliche chemische Eigenschaften wie Calcium und reichert sich genauso im Knochen an. Die Aufnahme in den Knochen erfolgt vor allem durch Substitution von Calcium an den kristallinen Oberflächen der Knochenmatrix, wobei zusätzlich die Hydroxylapatitkristalle stabilisiert werden (Übersicht bei Marie et al. 2001). Ob Strontiumranelat auch noch calcimimetisch auf den Calcium-sensitiven Rezeptor der Nebenschilddrüse wirkt, bedarf weiterer Klärung. Nach Absetzen nimmt der Strontiumgehalt im Knochen zunächst mit einer Halbwertszeit von 41 Tagen und später mit einer Halbwertszeit von 3 Jahren ab, wobei die zweite langsame Phase vermutlich auf der Elimination aus alten Hydroxylapatitkristallen beruht. Wegen seiner „knochensuchenden“ Eigenschaften wurde Strontium bereits vor 50 Jahren für die Osteoporosebehandlung eingesetzt, bald aber wieder wegen Mineralisationsdefekten verlassen, weil damals zu hohe Dosen bei gleichzeitig calciumarmer Ernährung verwendet wurden. Tierexperimentelle Untersuchungen bestätigten später, daß hohe Strontiumdosen die Knochenmineralisation stören und die Calcitriolsynthese hemmen. Niedrige Dosen fördern dagegen den Knochenaufbau und hemmen gleichzeitig den Knochenabbau. Diese und weitere Befunde waren schließlich der Anlaß, das alte Strontium in Form von Strontiumranelat zu einem neuen Arzneimittel für die Osteoporosebehandlung zu entwickeln. Strontiumranelat hat eine orale Bioverfügbarkeit von 25%, wenn es zwischen den Mahlzeiten eingenommen wird. Nahrungsmittel, Milch und Milchprodukte senken die Bioverfügbarkeit um 60–70%. Maximale Plasmaspiegel werden nach 3–5 Stunden erreicht, die effektive Eliminationshalbwertszeit beträgt 60 Stunden. Die Wirksamkeit von Strontiumranelat wurde in zwei großen Phase-III-Studien an Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose geprüft. In der SOTI-Studie mit 1649 Patientinnen traten nach 3jähriger Gabe von Strontiumranelat (2 g/Tag) bei 20,9% der Patientinnen und bei 32,8% in der Placebogruppe neue Wirbelfrakturen auf, was einer absoluten Abnahme um 11,9% und einer relativen Risikoreduktion um 41% entspricht (Meunier et al. 2004). Außerdem erhöhte Strontiumranelat in Kombination mit Calcium und Vitamin D die Knochendichte der Len-

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denwirbelsäule (+12,7%) und des Schenkelhalses (+7,2%), während sie unter der Basistherapie allein um 1,7% bzw. 0,9% abnahm. Allerdings ist etwa die Hälfte der durch Strontium erhöhten Knochendichte auf die höhere Röntgendichte von Strontium im Vergleich zu Calcium zurückzuführen. In der TROPOS-Studie mit 5091 Patientinnen traten nach drei Jahren mit Strontiumranelat (2 g/Tag) 233 nichtvertebrale Frakturen (11,2%) und mit Placebo 276 nichtvertebrale Frakturen (12,9%) auf (Reginster et al. 2005). Auch in dieser Studie steigerte Strontiumranelat die Knochendichte im Hüftknochen (+9,8%) und am Schenkelhalsknochen (+8,2%). Arzneimittelnebenwirkungen waren unter Strontiumranelat etwas häufiger als unter Placebo und betrafen vor allem Diarrhö (6,1% versus 3,6%) und erhöhte Kreatininkinaseaktivität im Serum (3,4% versus 1,8%). Unklar ist derzeit die Bedeutung venöser Thromboembolien, die im Rahmen der klinischen Prüfung häufiger aufgetreten sind als in der Kontrollgruppe (3,3% versus 2,2%). Darüber hinaus sind 6 Todesfälle (versus 3 unter Kontrollmedikation) aufgrund von Lungenembolie beschrieben (European Medicines Agency (2004f). Bei Patientinnen mit erhöhtem Risiko für venöse Thromboembolien sollte Strontiumranelat daher nur mit besonderer Vorsicht angewandt werden. Die Tagestherapiekosten von Protelos liegen bei 1,85 €. Bei einer Number-needed-to-treat (NNT) von 9 ergeben sich somit Kosten für eine verhinderte Wirbelkörperfraktur in Höhe von 14.000 €. Diese liegen im gleichen Bereich wie die der wichtigsten Vertreter der Bisphosphonate (vgl. Tabelle 38.3 im Kapitel 38). Empfehlung: Strontiumranelat (Protelos) ist ein innovatives Arzneimittel zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose. Anders als die bisher verfügbaren Osteoporosemittel hat Strontiumranelat mit seinen osteoanabolen und antiresorptiven Wirkungen einen doppelten Angriffspunkt auf den Knochenstoffwechsel. In klinischen Studien wurde eine Abnahme von Wirbelsäulen- und Hüftfrakturen über einen Zeitraum von drei Jahren nachgewiesen. Strontiumranelat kann daher als eine weitere Therapieoption für die Osteoporose empfohlen werden, zumal auch die Therapiekosten im Bereich anderer wirksamer Osteoporosemittel liegen.

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Ximelagatran

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Ximelagatran (Exanta) ist der erste direkte orale Thrombininhibitor. Er ist bisher nur zur Kurzzeitprophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse nach elektiver Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation für maximal 11 Tage zugelassen. Als einzige oral anwendbare Antikoagulantien werden seit über 60 Jahren die Vitamin-K-Antagonisten (Phenprocoumon, Warfarin) eingesetzt. Ihre Domäne ist die Langzeittherapie bei zahlreichen Indikationen wie Vorhofflimmern, venösen Thromboembolien, koronarer Herzkrankheit und angeborener oder erworbener Thrombophilie. Trotz jahrzehntelanger Erfahrungen, häufiger Gerinnungskontrollen und sorgfältiger Dosisanpassungen kommen durch Überdosierung immer wieder schwere Blutungen bei 1,2–7% der Patienten vor (Gurewich 2005). Gründe sind die geringe therapeutischen Breite, die schlechte Steuerbarkeit und große individuellen Wirkungsunterschiede bei den behandelten Patienten. Ohne Frage besteht seit langem ein Bedarf für besser steuerbare orale Antikoagulantien. Ximelagatran wurde als oral wirksames Prodrug von Melagatran entwickelt, das ebenfalls 2004 eingeführt wurde (siehe oben). Melagatran hat eine ungenügende orale Bioverfügbarkeit von unter 5% und ist daher nur parenteral anwendbar. Ximelagatran unterscheidet sich von Melagatran durch eine zusätzliche Hydroxylgruppe an der Amidinogruppe sowie durch die Veresterung der Carboxylgruppe. Mit diesen beiden Modifikationen erreicht Ximelagatran eine orale Bioverfügbarkeit von 20%, ist aber biologisch inaktiv und muß in der Leber wieder in den aktiven Metaboliten Melagatran zurückverwandelt werden. Melagatran bindet spezifisch an das katalytische Zentrum von Thrombin und blockiert dadurch die Spaltung von Fibrinogen (weiteres siehe unter Melagatran). Nach oraler Gabe des Prodrugs beträgt die Halbwertszeit von Melagatran 4 h. Die Kurzzeitprophylaxe mit sequentieller Gabe von subkutanem Melagatran und oralem Ximelagatran hatte bei elektiven Hüft- und Kniegelenksersatzoperationen über einen Zeitraum bis zu 11 Tagen eine vergleichbare Wirksamkeit auf die Thromboembolierate wie niedermolekulare Heparine (Studien siehe Melagatran). Auf der Basis der Apothekenverkaufspreise sind die Tagestherapiekosten von Exanta (5,56 €) geringer als mit niedermolekularen Heparinen, wie z. B. Enoxaparin (Clexane) (7,82 €).

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Außerdem wurde die orale Langzeitprophylaxe mit Ximelagatran in mehreren großen Studien über 6–20 Monate untersucht. Bei der Sekundärprophylaxe von Venenthrombosen und Herzinfarkten zeigte Ximelagatran eine deutliche Überlegenheit gegenüber Placebo (Schulman et al. 2003, Wallentin et al. 2003). Bei Patienten mit Vorhofflimmern verhinderte Ximelagatran Schlaganfälle und Embolien genauso wirksam wie Warfarin (Olsson et al. SPORTIF III 2003, Albers et al. SPORTIF V 2005). Eine mit Warfarin vergleichbare Wirksamkeit ergab sich auch bei der Behandlung tiefer Venenthrombosen (Fiessinger et al. 2005, THRIVE). In allen diesen Studien wurden jedoch unter Ximelagatran deutlich häufiger Leberfunktionsstörungen in Form erhöhter Alanin-Aminotransferase-Werte (6–10%) als in den jeweiligen Kontrollgruppen (1–2%) beobachtet. Nach Ximelagatran traten insgesamt drei Todesfälle infolge von Leberversagen auf, die einer Häufigkeit von einem Todesfall auf 2300 Patienten entsprechen (O’Brien and Gage 2005). Bei der Kurzzeitprophylaxe hatten sich aus den Studien keine Hinweise auf eine Leberschädigung ergeben. Wegen der Lebertoxizität hat die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) eine Zulassung von Ximelagatran für die orale Langzeitbehandlung vorerst abgelehnt (AstraZeneca International 2004). Empfehlung: Ximelagatran (Exanta) ist der erste direkte orale Thrombininhibitor zur Kurzzeitprophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse nach elektiver Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation. Er hat eine vergleichbare Wirksamkeit auf die Thromboembolierate wie niedermolekulare Heparine und ist auf der Basis der Apothekenverkaufspreise auch kostengünstiger als diese. Eine Zulassung von Ximelagatran für die orale Langzeitprophylaxe bei Patienten mit Vorhoffflimmern und Venenthrombosen hat die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) wegen der Lebertoxizität vorerst abgelehnt.

Neue Wirkstoffe seit 1995 Anders als in den vergangenen Jahren ist der Umsatzanteil der in den letzten zehn Jahren neu eingeführten Wirkstoffe am Gesamtmarkt erstmals seit vielen Jahren zurückgegangen. Der Umsatzanteil ist auf 28,0% abgefallen und liegt damit deutlich unter dem Wert des Vorjahres (30,0%) (Tabelle 2.15). Auch der absolute Wert des Umsatzes war

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Tabelle 2.15: Erfolgreiche Neueinführungen 1995 bis 2004. Angegeben sind Verordnungen und Umsatz von Präparaten, die seit 1995 neu eingeführt wurden und 2004 zu den 30 umsatzstärksten neuen Wirkstoffen zählen. Präparat Sortis Nexium Plavix Zyprexa Rebif Iscover Betaferon Glivec Vioxx/ Vioxx Dolor Enbrel Fosamax Lantus Aranesp Avonex Humalog Spiriva Copaxone Amaryl NovoRapid Foradil Trevilor Remergil Prograf Zometa Actonel 5/35 Nebilet Arimidex Cabaseril Omnic Humira

Wirkstoff

Jahr

Verordnungen 2004 Umsatz 2004 in Tsd. Änd. % in Mio. € Änd. %

Atorvastatin Esomeprazol Clopidogrel Olanzapin Interferon beta-1a Clopidogrel Interferon beta-1b Imatinib Rofecoxib

1997 2000 1998 1996 1997 1998 1996 2001 1999

3.111,6 3.008,4 968,8 955,5 116,6 823,2 112,6 41,2 2.289,5

–24,9 21,6 –2,1 –3,0 3,5 –2,8 4,4 22,9 –17,9

335,8 211,3 176,6 168,0 157,7 152,5 145,3 122,2 120,2

–34,9 14,4 –7,6 –12,9 –3,6 –8,2 -4,3 46,0 –23,1

Etanercept Alendronsäure Insulin glargin Darbepoetin alfa Interferon beta-1a Insulin lispro Tiotropiumbromid Glatirameracetat Glimepirid Insulin aspart Formoterol Venlafaxin Mirtazapin Tacrolimus Zoledronsäure Risedronsäure Nebivolol Anastrozol Cabergolin Tamsulosin Adalimumab

2000 1996 2000 2001 1997 1996 2002

118,5 1.164,9 1.031,4 197,3 93,4 914,7 973,9

82,6 11,2 8,0 37,6 11,2 –5,4 42,7

118,7 118,7 113,7 112,0 103,7 102,5 90,3

70,4 –2,5 –5,1 16,0 1,6 –17,3 30,0

2001 1996 1999 1997 1996 1996 1995 2001 2000 1997 1996 1995 1996 2003

82,1 1.898,6 738,0 1.047,9 571,2 677,0 176,0 100,0 606,6 1.028,5 127,2 186,5 667,8 23,6

14,0 –10,9 10,5 –4,6 12,4 –25,0 1,1 33,5 35,3 1,9 27,2 –5,8 4,0 373,3

87,4 84,2 80,1 74,9 72,3 66,9 63,5 62,8 62,7 62,0 60,3 59,4 57,4 56,8

6,8 –17,0 –5,3 –7,6 –0,6 –35,0 –15,4 14,7 18,2 –7,4 9,3 –14,7 –10,2 386,2

20.740,9 54.112,6

2,3

2.963,9 6.045,5

–5,6

Summe Summe aller Neueinführungen Anteil aller Neueinführungen am Gesamtmarkt (%)

9,5

28,0

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im Vergleich zum Vorjahr rückläufig (–5,6%). Diese Entwicklung ist vor allen auf die Änderung der Arzneimittelpreisverordnung nach Inkrafttreten des GKV-Modernisierungsgesetztes im Januar 2004 zurückzuführen. Durch die Umstellung des früheren prozentualen Apothekenaufschlages auf eine einheitliche Abgabegebühr von 8,10 € sind alle Arzneimittelpackungen mit einem Apothekenverkaufspreis von über 30 € bis zu 25% billiger geworden. Das hat sich insbesondere auf die relativ teuren Neueinführungen ausgewirkt. Diese Interpretation der Umsatzentwicklung wird auch dadurch gestützt, daß der Verordnungsanteil der neu eingeführten Wirkstoffe weiter auf 9,5% angestiegen ist (Vorjahr 8,6%). Die Zahl der erfolgreichen Präparate mit einem Umsatz von mehr als 100 Mio. € im Jahre 2003 liegt mit 15 Präparaten geringfügig niedriger als im Vorjahr (17 Präparate). Trotz eines massiven Umsatzrückganges von 34,9% führt der Cholesterinsenker Atorvastatin (Sortis) weiterhin das Feld der erfolgreichsten Präparate mit weitem Abstand an (Tabelle 2.15). Auffällig an dieser Entwicklung ist die Tatsache, daß Atorvastatin erst 1997 auf den Markt kam und bereits nach drei Jahren das meist verordnete Statin wurde. Auch weltweit steht Atorvastatin (Sortis, Lipitor) mit einem Umsatz von 12,0 Mrd. $ an der Spitze der zehn führenden Arzneimittel im Jahre 2004 (IMS Health 2005) (Tabelle 2.16). Möglicherweise beruht der Markterfolg von Atorvastatin auf der langen Halbwertszeit (14 Stunden), der damit – im Gegensatz zu den sonstigen verfügbaren Statinen mit schnellerer Elimination – gegebenenfalls verbundenen höheren intrahepatischen Verfügbarkeit und der daraus resultierenden relativ starken cholesterinsenkenden Wirkung, die bereits mit der niedrigsten im Handel befindlichen Dosis (10 mg) erreicht wird. In den vergangenen Jahren haben zu der erfolgreichen Entwicklung auch die niedrigen Verordnungskosten von Sortis beigetragen, die mit 0,95 € pro definierte Tagesdosis (10 mg) im Vergleich zu allen anderen am Markt befindlichen Statinpräparaten besonders günstig sind (Tabelle 33.2). Allerdings spielt dieser Vorteil nach der Markteinführung der Simvastatingenerika seit dem 15. Mai 2003 keine wesentliche Rolle mehr, da diese inzwischen etwa 70% billiger sind als die Originalpräparate von Simvastatin (Zocor, Denan) und damit auch deutlich unter den Verordnungskosten von Sortis liegen. Die zweite erfolgreiche Substanz unter den Neueinführungen ist der Protonenpumpenhemmer Esomeprazol (Nexium), der im Jahre 2000 eingeführt wurde und 2004 den höchsten Umsatzanstieg unter den Protonenpumpenhemmern aufweist. Nexium ist in den letzten

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Tabelle 2.16: Die weltweit führenden Arzneimittel im Jahr 2004. Umsätze enthalten direkte und indirekte Verkäufe von Herstellern und Großhändlern mit Herstellerpreisen nach IMS World Review 2004 (www.imshealth.com). Rang Wirkstoff (2003)

Handelsname

Herstellerfirma

1 2 3 4 5 6 7

Lipitor/Sortis Zocor Plavix Nexium Zyprexa Norvasc Seretide, Advair, Viani Erypo Ogastro, Agopton Effexor, Trevilor

Pfizer 12,0 Merck Sharp & Dohme 5,9 Sanofi-Synthelabo 5,0 AstraZeneca 4,8 Lilly 4,8 Pfizer 4,8 GlaxoSmithKline 4,7

(1) (2) (8) (7) (3) (4) (9)

Atorvastatin Simvastatin Clopidogrel Esomeprazol Olanzapin Amlodipin Fluticason + Salmeterol 8 (5) Epoetin alfa 9 (6) Lansoprazol 10 (–) Venlafaxin

Umsatz Änderung Mrd. $ in % +13,8 –6,4 +31,4 +25,3 –3,5 +1,2 +22,5

Janssen-Cilag Takeda

4,0 3,8

–4,1 –3,5

Wyeth

3,7

+20,1

48,3 550,0

+8,6 +7,0

Summe Rang 1–10 Weltweite Arzneimittelumsätze insgesamt

Jahren mit jährlichen Steigerungsraten von 40–65% wesentlich stärker als die Gesamtgruppe der Protonenpumpenhemmer angestiegen, obwohl die DDD-Kosten (1,73 €) höher liegen als von Omeprazolgenerika (z. B. Omep mit 1,21 €). Esomeprazol zeigte in klinischen Studien verschiedener Protonenpumpenhemmer zur Behandlung der Refluxösophagitis, des Duodenalulkus und der Helicobacter-pylori-Eradikation keine klinisch bedeutsamen Unterschiede (Übersicht bei Stedman und Barclay 2000). Der Markterfolg beruht daher wie bei vielen teuren Analogpräparaten nicht auf klinisch belegten Therapievorteilen, sondern auf einem geschickten Marketing marginaler Unterschiede im Vergleich zu dem Standardpräparat Omeprazol. Der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel ist sogar mit zwei Präparaten (Plavix, Iscover) unter den führenden erfolgreichen Neueinführungen vertreten. Auch international gehört Plavix mit einem Weltumsatz von 5,0 Mrd. $ zu den zehn führenden Arzneimitteln des Jahres 2004 und hat sich hier schon auf den dritten Platz hinter den beiden führenden Statinen vorgeschoben (Tabelle 2.4). Diese erfolgreiche Marktentwicklung beruht vor allem auf der Anwendung beim akuten Koronarsyndrom und der intrakoronaren Stentimplanta-

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tion bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators 2001, Metha et al. 2001). Dagegen hat Clopidogrel im Vergleich zu Acetylsalicylsäure oder in Kombination mit Acetylsalicylsäure bei der Schlaganfallsprophylaxe keine überlegene Wirkung (CAPRIE Steering Committee 1996, Diener et al. 2004). Durch die Sonderbedingungen des GKV-Modernisierungsgesetzes ist der Umsatz der seit 1995 eingeführten Wirkstoffe im Jahre 2004 erstmals zurückgegangen (–5,6%). Diese Sonderentwicklung hat zu einer Senkung der Arzneimittelkosten 2004 um 339 Mio. € geführt. Dieser Rückgang erklärt aber nur 14% der Abnahme im Gesamtmarkt in Höhe von 2.458 Mio. € (Tabelle 1.1).

Literatur Abelson MB (1998): Evaluation of olopatadine, a new ophthalmic antiallergic agent with dual activity, using the conjunctival allergen challenge model. Ann Allergy Asthma Immunol 81: 211–218. Aberg G (1972): Toxicological and local anaesthetic effects of optically active isomers of two local anaesthetic compounds. Acta Pharmacol Toxicol 31: 273–286. Alam NH, Ashraf H, Khan WA, Karim MM, Fuchs GJ (2003): Efficacy and tolerability of racecadotril in the treatment of cholera in adults: a double blind, randomised, controlled clinical trial. Gut 52: 1419–1423. Albers GW, Diener HC, Frison L, Grind M, Nevinson M, Partridge S, Halperin JL, Horrow J, Olsson SB, Petersen P, Vahanian A; SPORTIF Executive Steering Committee for the SPORTIF V Investigators (2005): Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA 293: 690–698. Allolio B, Hahner S, Weismann D, Fassnacht M (2004): Management of adrenocortical carcinoma. Clin Endocrinol 60: 273–287. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2004): „Aus der UAW-Datenbank“, Kardiovaskuläre Nebenwirkungen sind ein Klasseneffekt aller Coxibe: Konsequenzen für ihre künftige Verordnung. Dtsch Ärztebl 101: A 3365. AstraZeneca International (2004): AstraZeneca receives action letter from FDA for Exanta (ximelagatran). Pressemitteilung vom 11. Oktober 2004. Publiziert im Internet: http://www. astrazeneca.com/pressrelease/3285. aspx, aufgerufen am 18.04.2005. Balfour JA, McClellan K (2001): Topical eflornithine. Am J Clin Dermatol 2: 197–201. Bardsley H, Gristwood R, Baker H, Watson N, Nimmo W (1998): A comparison of the cardiovascular effects of levobupivacaine and rac-bupivacaine following intravenous administration to healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 46: 245–249.

2

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2

Baudin E, Pellegriti G, Bonnay M, Penfornis A, Laplanche A, Vassal G, Schlumberger M (2001): Impact of monitoring plasma 1,1-dichlorodiphenildichloroethane (o,p’DDD) levels on the treatment of patients with adrenocortical carcinoma. Cancer 92: 1385–1392. Berdy GJ, Spangler DL, Bensch G, Berdy SS, Brusatti RC (2000): A comparison of the relative efficacy and clinical performance of olopatadine hydrochloride 0.1% ophthalmic solution and ketotifen fumarate 0.025% ophthalmic solution in the conjunctival antigen challenge model. Clin Ther 22: 826–833. Bergenstal DM, Hertz R, Lipsett MB, Moy RH (1960): Chemotherapy of adrenocortical cancer with o,p-DDD. Ann Intern Med 53: 672–82. Bielory L, Lien KW, Bigelsen S (2005): Efficacy and tolerability of newer antihistamines in the treatment of allergic conjunctivitis. Drugs 65: 215–228. Block GA, Martin KJ, de Francisco AL, Turner SA, Avram MM, Suranyi MG et al. (2004): Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med 350: 1516–1525. Bridler R, Umbricht D (2003): Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Swiss Med Wkly 133: 63–76. Brodie MJ (2004): Pregabalin as adjunctive therapy for partial seizures. Epilepsia 45 Suppl 6: 19–27. Cai W, Counsell RE, Djanegara T, Schteingart DE, Sinsheimer JE, Wotring LL (1995): Metabolic activation and binding of mitotane in adrenal cortex homogenates. J Pharm Sci 84: 134–138. CAPRIE Steering Committee (1996): A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 348: 1329–1339. Cardozo L, Lisec M, Millard R, van Vierssen Trip O, Kuzmin I, Drogendijk TE, Huang M, Ridder AM (2004): Randomized, double-blind placebo controlled trial of the once daily antimuscarinic agent solifenacin succinate in patients with overactive bladder. J Urol 172: 1919–1924. Cezard JP, Duhamel JF, Meyer M, Pharaon I, Bellaiche M, Maurage C et al. (2001): Efficacy and tolerability of racecadotril in acute diarrhea in children. Gastroenterology 120: 799–805. Chapman TM, Plosker GL, Perry CM (2004): Fosamprenavir: a review of its use in the management of antiretroviral therapy-naive patients with HIV infection. Drugs 64: 2101–2124. Chapman TM, Perry CM (2004 a): Everolimus. Drugs 64: 861–872. Chapman TM, Perry CM (2004 b): Insulin detemir: a review of its use in the management of type 1 and 2 diabetes mellitus.. Drugs 64: 2577–2595. Chapple CR, Rechberger T, Al-Shukri S, Meffan P, Everaert K, Huang M, Ridder A; YM-905 Study Group (2004): Randomized, double-blind placebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU Int 93: 303–310. Collantes E, Curtis SP, Lee KW, Casas N, McCarthy T et al., Etoricoxib Rheumatoid Arthritis Study Group (2002): A multinational randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. BMC Fam Pract. 3:1–10.

Neue Arzneimittel 101 Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A et al. (2004): A randomised comparison of cetuximab monotherapy and cetuximab plus Irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351: 337–45. Dailey G, Rosenstock J, Moses RG, Ways K (2004): Insulin glulisine provides improved glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 27: 2363–2368. Day R (2002): Another selective COX-2 inhibitor: more questions than answers? J Rheumatol. 29: 1581–1582. De Leeuw I, Vague P, Selam JL, Skeie S, Lang H, Draeger E, Elte JW (2005): Insulin detemir used in basal-bolus therapy in people with type 1 diabetes is associated with a lower risk of nocturnal hypoglycaemia and less weight gain over 12 months in comparison to NPH insulin. Diabetes Obes Metab 7: 73–82. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, Leys D, Matias-Guiu J, Rupprecht HJ; MATCH investigators (2004): Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 364: 331–337. Dreno B (2004): Topical antibacterial therapy for acne vulgaris. Drugs 64: 2389– 2397. El-Sayeh HG, Morganti C (2004): Aripiprazole for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2004 (2): CD004578. Eriksson BI, Agnelli G, Cohen AT, Dahl OE, Lassen MR et al.; EXPRESS Study Group (2003a): The direct thrombin inhibitor melagatran followed by oral ximelagatran compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement: the EXPRESS study. J Thromb Haemost 1: 2490–2496. Eriksson BI, Agnelli G, Cohen AT, Dahl OE, Mouret P et al.; METHRO III Study Group (2003b): Direct thrombin inhibitor melagatran followed by oral ximelagatran in comparison with enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement. Thromb Haemost 89: 288–296. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (2004a): Carbaglu. European Public Assessment Report (EPAR), CPMP/5346/02, 24. Januar 2004. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (2004b): Lysodren. European Public Assessment Report (EPAR), CPMP/712/04, 28. April 2004. European Medicines Agency (2004a):Yentreve. European Public Assessment Report (EPAR), CHMP/1006/04, 11. August 2004. European Medicines Agency (2004b): Raptiva. European Public Assessment Report (EPAR), CHMP/65656/04, 20. September 2004. European Medicines Agency (2004 c): Vaniqa. European Public Assessment Report (EPAR), EMEA/H/C/325, 20. März 2001. European Medicines Agency (2004d): Apidra. European Public Assessment Report (EHAR), CPMP/1218/04, 27. September 2004. European Medicines Agency (2004e): Alimta. European Public Assessment Report (EPAR), CHMP/1020/04, 20. September 2004. European Medicines Agency (2004f): Protelos. European Public Assessment Report (EPAR), CHMP/1216/04, 21. September 2004.

2

102 Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

2

European Medicines Agency (2005): European Medicines Agency announces regulatory action on COX-2 inhibitors. Public Statement EMEA/62838/ 2005, 17. Februar 2005. Evans HC, Perry CM, Faulds D (2004): Ximelagatran/Melagatran: a review of its use in the prevention of venous thromboembolism in orthopaedic surgery. Drugs 64: 649–678. FDA Alert (2005): Valdecoxib (marketed as Bextra). http://www.fda.gov/ cder/drug/ InfoSheets/HCP/valdecoxibHCP.pdf Fiessinger JN, Huisman MV, Davidson BL, Bounameaux H, Francis CW, Eriksson H et al. THRIVE Treatment Study Investigators (2005): Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a randomized trial. JAMA 293: 681–689. Foster RH, Markham A (2000): Levobupivacaine: a review of its pharmacology and use as a local anaesthetic. Drugs 59: 551–579. Frampton JE, Scott LJ (2004): Pregabalin in the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy. Drugs 64: 2813–2820. Fricke U. (2000): Arzneimittelinnovationen – Neue Wirkstoffe: 1978–1999. Eine Bestandsaufnahme. In: Klauber J., Schröder H., Selke G.W. (Hrsg.): Innovation im Arzneimittelmarkt, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, pp. 85–97. Fricke U (2004): Neue Arzneimittel – Ein Überblick. Therapiesymposium 2004. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft,Düsseldorf/Hamburg. Gathe JC Jr, Ive P, Wood R, Schurmann D, Bellos NC, DeJesus E, Gladysz A, Garris C, Yeo J (2004): SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir /ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. AIDS 18: 1529–1537. Goldsmith DR, Perry CM (2003): Atazanavir. Drugs 63: 1679–1693. Gollnick HPM, Vogt K, Herrmann J, Blume U, Hahn H, Haustein U-F, Orfanos CE (1994): Topical quinolone OPC-7251: A clinical and microbiological study in acne. Eur J Dermatol 4: 210–215. Gordon KB, Papp KA, Hamilton TK, Walicke PA, Dummer W, Li N, Bresnahan BW, Menter A; Efalizumab Study Group (2003): Efalizumab for patients with moderate to severe plaque psoriasis: a randomized controlled trial. JAMA 290: 3073–3080. Gristwood RW (2002): Cardiac and CNS toxicity of levobupivacaine: strengths of evidence for advantage over bupivacaine. Drug Saf 25:153–163. Gurewich V (2005): Ximelagatran – promises and concerns. JAMA 293: 736–739. Haak T, Tiengo A, Draeger E, Suntum M, Waldhausl W (2005): Lower within-subject variability of fasting blood glucose and reduced weight gain with insulin detemir compared to NPH insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 7: 56–64. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, Pereira JR, De Marinis F, von Pawel J et al. (2004): Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 22: 1589–1597. Harrison TS, Perry CM (2004): Aripiprazole A Review of its Use in Schizophrenia and Schizoaffective Disorder. Drugs 64: 1715-1736.

Neue Arzneimittel 103 Hermansen K, Fontaine P, Kukolja KK, Peterkova V, Leth G, Gall MA (2004): Insulin analogues (insulin detemir and insulin aspart) versus traditional human insulins (NPH insulin and regular human insulin) in basal-bolus therapy for patients with type 1 diabetes. Diabetologia 47: 622–629. Hodgson JT, McElvenny DM, Darnton AJ, Price MJ, Peto J (2005): The expected burden of mesothelioma mortality in Great Britain from 2002 to 2050. Br J Cancer 92: 587–593. Home P, Bartley P, Russell-Jones D, Hanaire-Broutin H, Heeg JE, Abrams P, LandinOlsson M, Hylleberg B, Lang H, Draeger E; Study to Evaluate the Administration of Detemir Insulin Efficacy, Safety and Suitability (STEADINESS) Study Group (2004): Insulin detemir offers improved glycemic control compared with NPH insulin in people with type 1 diabetes: a randomized clinical trial. Diabetes Care 27: 1081–1087. Howell A, Robertson JFR, Quaresma Albano J, Aschermannova A, Mauriac L et al. (2002): Fulvestrant (ICI 182,780) is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing progressing after prior endocrine treatment. J Clin Oncol 20: 3396–3403. Howell A, Robertson JF, Abram P, Lichinitser MR, Elledge R et al. (2004): Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, double-blind, randomized trial. J Clin Oncol 22: 1605–1613. Huang SM, Harari PM (1999): Epidermal growth factor receptor inhibition in cancer therapy: biology, rationale and preliminary clinical results. Invest New Drugs 17:259-269. Huighebaert S, Awouters F, Tytgat GN (2003): Racecadotril versus loperamide: antidiarrheal research revisited. Dig Dis Sci 48: 239–250. Ikeda K, Kobayashi S, Suzuki M, Miyata K, Takeuchi M, Yamada T, Honda K (2002): M(3) receptor antagonism by the novel antimuscarinic agent solifenacin in the urinary bladder and salivary gland. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 366: 97–103. IMS Health (2005): IMS reports 2004 global pharmaceutical sales grew 7 percent to $550 billion. Press Room, February 15 2005. http://www.imshealth.com/ media Jagannath S, Barlogie B, Berenson J, Siegel D, Irwin D et al. (2004): A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma. Br J Haematol 127: 165–172. Jullien D, Prinz JC, Langley RGB, Carod I, Dummerd W, Joshid A, Dedricke R, Nattaf P (2004): T-cell modulation for the treatment of chronic plaque psoriasis with efalizumab (Raptiva™): Mechanisms of action. Dermatol 208: 297–306. Kasper S, Lerman MN, McQuade RD, Saha A, Carson WH, Ali M, Archibald D, Ingenito G, Marcus R, Pigott T (2003): Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 6: 325–337. Keating GM, Plosker GL (2004): Eplerenone : a review of its use in left ventricular systolic dysfunction and heart failure after acute myocardial infarction. Drugs 64: 2689–2707.

2

104 Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

2

Kiess W, Raile K, Galler A, Kapellen T (2004): Insulin detemir offers improved glycemic control compared with NPH insulin in people with type 1 diabetes. Diabetes Care 27: 2567–2568. Kurokawa I, Akamatsu H, Nishijima S, Asada Y, Kawabata S (1991): Clinical and bacteriologic evaluation of OPC-7251 in patients with acne: a double-blind group comparison study versus cream base. J Am Acad Dermatol 25: 674– 681. Kurtzhals P, Schaffer L, Sorensen A, Kristensen C, Jonassen I, Schmid C, Trub T (2000): Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes 49: 999–1005. Lanier BQ, Finegold I, D’Arienzo P, Granet D, Epstein AB, Ledgerwood GL (2004): Clinical efficacy of olopatadine vs epinastine ophthalmic solution in the conjunctival allergen challenge model. Curr Med Res Opin 20: 1227–1233. Leonardi CL (2004): Efalizumab in the treatment of psoriasis. Dermatol Ther 17: 393–400. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, Feit F, Kleiman NS et al., REPLACE-2 Investigators (2003): Bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intervention: REPLACE-2 randomized trial. JAMA 289: 853–863. Lohde H, Stahlmann R (Hrsg.) (2004): Nadifloxacin – irrationaler Einsatz eines Fluorchinolons zur lokalen Aknetherapie Zeitschr Chemother 25: 27–29. Marcus R, Imrie K, Belch A, Cunningham D, Flores E et al. (2005): CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma.. Blood 105: 1417–1423. Marie PJ, Ammann P, Boivin G, Rey C (2001): Mechanisms of action and therapeutic potential of strontium in bone. Calcif Tissue Int 69: 121–129. Mather LE, Chang DH (2001): Cardiotoxicity with modern local anaesthetics: is there a safer choice? Drugs 61: 333–42. Matheson AJ, Noble S (2000): Racecadotril. Drugs 59:829–835. Matsumoto AK, Melian A, Mandel DR, et al. (2002): A randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 29: 1623–1630. McKeage K, Curran MP, Plosker GL (2004): Fulvestrant: a review of its use in hormone receptor-positive metastatic breast cancer in postmenopausal women with disease progression following antiestrogen therapy. Drugs 64: 633– 648. McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, Levy R, Czuczman MS et al. (1998): Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 16: 2825–2833. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJG, Bertrand ME, Lewis BL, Katarajan MK et al. for the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators (2001): Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients underoing percutaneous coronary intervention: The PCI-CURE study. Lancet 358: 527–533.

Neue Arzneimittel 105 Meunier PJ, Roux C, Seeman E, Ortolani S, Badurski JE, Spector TD et al. (2004): The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 350: 459–468. Nationale Versorgungs-Leitlinie Diabetes mellitus Typ 2 (2002). Z Ärztl Fortbild Qual Sich 96 (Suppl II): 1–24. Nelson AA, Woodard G (1949): Severe adrenal cortical atrophy (cytotoxic) and hepatic damage produced in dogs by feeding 2,2-bis-(parachlorophenyl)-1,1dichlorethane (DDD or TDE). Arch Pathol 48: 387–393. O’Brien CL, Gage BF (2005): Costs and effectiveness of ximelagatran for stroke prophylaxis in chronic atrial fibrillation. JAMA 293: 699–706. Oelke M, de la Rosette JJ, Michel MC, Jonas U (2005): Medikamentöse Therapie der Harninkontinenz. Internist 46: 75–82. Ogihara T (2000): Practitioner’s Trial on the Efficacy of Antihypertensive Treatment in the Elderly Hypertension (The PATE-Hypertension Study) in Japan. Am J Hypertens 13: 461–467. Olsson SB; Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators (2003): Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 362: 1691–1698. Osborne CK, Pippen J, Jones SE, Parker LM, Ellis M et al. (2002): A double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant with anastrozole in post-menopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: Results of a North American trial. J Clin Oncol 20: 3386–3395. Pieber T, Grill V, Kristensen A et al. (2003): Treatment with insulin detemir allows flexible timing of administration in subjects with type 1 diabetes [abstract no. 558-P]. Diabetes 2003 Jun; 52 Suppl. 1: A130. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J (1999): The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 341: 709–717. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bittman R, Hurley S, Kleiman J, Gatlin M; Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators (2003): Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 348: 1309–1321. Raslova K, Bogoev M, Raz I, Leth G, Gall MA, Hancu N (2004): Insulin detemir and insulin aspart: a promising basal-bolus regimen for type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 66: 193–201. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, Adami S, Compston J, Phenekos C, Devogelaer JP, Curiel MD, Sawicki A, Goemaere S, Sorensen OH, Felsenberg D, Meunier PJ (2005): Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of peripheral osteoporosis (TROPOS) Study. J Clin Endocrinol Metab 90: 2816–2822. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Jagannath S et al. (2003): A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med. 348: 2609–2617.

2

106 Uwe Fricke und Ulrich Schwabe

2

Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Irwin D, Stadtmauer EA, Facon T et al; Assessment of Proteasome Inhibition for Extending Remissions (APEX) Investigators (2005): Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 352: 2487–2498. Riendeau D, Percival MD, Brideau C, Charleson S, Dube D et al. (2001): Etoricoxib (MK-0663): preclinical profile and comparison with other agents that selectively inhibit cyclooxygenase-2. J Pharmacol Exp Ther 296: 558–566. Russell-Jones D, Simpson R, Hylleberg B, Draeger E, Bolinder J (2004): Effects of QD insulin detemir or neutral protamine Hagedorn on blood glucose control in patients with type I diabetes mellitus using a basal-bolus regimen. Clin Ther. 26: 724–736. Sack DA, Sack RB, Nair GB, Siddique AK (2004): Cholera. Lancet 363: 223–233. Salazar-Lindo E, Santisteban-Ponce J, Chea-Woo E, Gutierrez M (2000): Racecadotril in the treatment of acute watery diarrhea in children. N Engl J Med 343: 463–467. Schulman S, Wahlander K, Lundstrom T, Clason SB, Eriksson H; THRIVE III Investigators (2003): Secondary prevention of venous thromboembolism with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran. N Engl J Med 349: 1713–1721. Silverberg SJ, Fairman C, Bilezikian JP et al. (2004): Cinacalcet HCl effectively treats hypercalcemia in patients with parathyroid carcinoma (abstract no. SA495). J Bone Miner Res 19 Suppl. 1: S103. Spangler DL, Bensch G, Berdy GJ (2001): Evaluation of the efficacy of olopatadine hydrochloride 0.1% ophthalmic solution and azelastine hydrochloride 0.05% ophthalmic solution in the conjunctival allergen challenge model. Clin Ther 23: 1272–1280. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG et al. (1997): Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (SystEur) Trial Investigators. Lancet 350: 757–764. Standl E, Lang H, Roberts A (2004): The 12-month efficacy and safety of insulin detemir and NPH insulin in basal-bolus therapy for the treatment of type 1 diabetes. Diabetes Technol Ther. 6: 579–588. Stedman CAM, Barclay ML (2000): Review article: comparison of the pharmacokinetics, acid suppression and efficacy of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 14: 963–978. Taylor D (2003): Fewer new drugs from the pharmaceutical industry. Brit Med J 326: 408–409. Taylor DN, Cardenas V, Sanchez JL, Begue RE, Gilman R, Bautista C, Perez J, Puga R, Gaillour A, Meza R, Echeverria P, Sadoff J (2000): Two-year study of the protective efficacy of the oral whole cell plus recombinant B subunit cholera vaccine in Peru. J Infect Dis. 181: 1667–1673. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators (2001): Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without st-segment elevation. N Engl J Med 345: 494–502. U.S. Food and Drug Administration (2005): 2005 Safety alerts for drugs, biologics, medical devices, and dietary supplements: Raptiva (efalizumab). Im Internet

Neue Arzneimittel 107 aufgesucht am 29.08.2005 unter: www.fda.gov/medwatch/safety/2005/safety05. htm#Raptiva Vague P, Selam JL, Skeie S, De Leeuw I, Elte JW, Haahr H, Kristensen A, Draeger E (2003): Insulin detemir is associated with more predictable glycemic control and reduced risk of hypoglycemia than NPH insulin in patients with type 1 diabetes on a basal-bolus regimen with premeal insulin aspart. Diabetes Care 26: 590–596. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaukel E, Ruffie P et al. (2003): Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 21: 2636–2644. Vogt K, Hahn H, Hermann J, Haustein UF, Blume U, Gollnick H, Orfanos CE (1995): Antimicrobial evaluation of nadifloxacin (OPC-7251), a new topical quinolone, in acne vulgaris. Drugs 49 Suppl 2: 266–268. Wallentin L, Wilcox RG, Weaver WD, Emanuelsson H, Goodvin A, Nystrom P, Bylock A; ESTEEM Investigators (2003): Oral ximelagatran for secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial. Lancet 362: 789–797. Whitcup SM, Bradford R, Lue J, Schiffman RM, Abelson MB (2004): Efficacy and tolerability of ophthalmic epinastine: a randomized, double-masked, parallelgroup, active- and vehicle-controlled environmental trial in patients with seasonal allergic conjunctivitis. Clin Ther 26: 29–34. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2004): ATC-Index mit DDD. Oslo, Norwegen. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, Czuczman MS, Emmanouilides C et al. (2002): Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 20: 2453–2463. Wooten MD, King DK (1993): Adrenal cortical carcinoma. Epidemiology and treatment with mitotane and a review of the literature. Cancer 72: 3145–3155. Yeni PG, Hammer SM, Hirsch MS, Saag MS, Schechter M et al. (2004): Treatment for adult HIV infection: 2004 recommendations of the International AIDS SocietyUSA Panel. JAMA 292:251-265. Zanchetti A, Omboni S, La Commare P, De Cesaris R, Palatini P (2001): Efficacy, tolerability, and impact on quality of life of long-term treatment with manidipine or amlodipine in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 38: 642–650. Zinner NR, Koke SC, Viktrup L (2004): Pharmacotherapy for stress urinary incontinence: present and future options. Drugs 64: 1503–1516.

2

3.

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel Ulrich Schwabe

3 auf einen blick

Verordnungstrend Verordnungen und Umsatz nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel des GKV-Arzneimittelmarktes sind 2004 als Folge des GKV-Modernisierungsgesetzes massiv zurückgegangen.Der Umsatz ist um 67% auf 705 Mio.€ gefallen,die Verordnungen um 64% auf 72 Mio. Packungen. Auf dem stark erniedrigten Niveau sind weiterhin Magen-Darm-Mittel (80 Mio. €), Mineralstoffpräparate (60 Mio. €) und Antitussiva/Expektorantien (55 Mio. €) die umsatzstärksten rezeptfreien Indikationsgruppen. Die Verordnungsabnahmen von rezeptfreien Arzneimitteln der Ausnahmeliste waren in den meisten Fällen weniger stark ausgeprägt (Wundbehandlungsmittel,Antianämika,Zytostatika,Vitamine),bei einigen Indikationsgruppen (pflanzliche Antidementiva und Psychopharmaka) aber überdurchschnittlich.

Kostenentwicklung Durch den Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung ist bei der gesetzlichen Krankenversicherung eine Kostenentlastung um 1,1 Mrd. € eingetreten. Diese Einsparungen liegen höher als erwartet, da die Vertragsärzte auf die Verordnung vieler umstrittener Arzneimittel aus der Ausnahmeliste verzichtet haben. Die Patienten haben offenbar nur einen kleinen Teil der nicht mehr erstattungsfähigen rezeptfreien Arzneimittel selbst bezahlt, da die Ausgaben für die Selbstmedikation im Apothekenmarkt 2004 nur um 500 Mio. € auf 5,0 Mrd. € angestiegen sind.

Mit dem grundsätzlichen Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der Leistungspflicht der gesetzlichen Krankenkassen durch das GKV-Modernisierungs-Gesetz (GMG) (§ 34, Absatz 1, SGB V) ist eine radikale Änderung in der Erstattung von Arzneimittelkosten vollzogen worden. Der Umsatz nicht verschreibungspflichtiger

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 109

3

Abbildung 3.1: Zeitverlauf der Verordnungen rezeptpflichtiger und rezeptfreier Arzneimittel von 1992 bis 2004

Arzneimittel im GKV-Arzneimittelmarkt ist von 2.147 Mio. € im Jahre 2003 um 1.442 Mio. € (–67,0%) auf 705 Mio. € im Jahre 2004 gefallen (Tabelle 3.1). In ähnlichem Umfang sind auch die Verordnungen um 63,6% zurückgegangen. Damit liegt der Anteil der rezeptfreien Arzneimittel am gesamten GKV-Arzneimittelmarkt nur noch bei 3,3% des Umsatzes und 12,6% der Verordnungen. Die rückläufige Entwicklung der nicht rezeptpflichtigen Arzneimittel ist schon seit 1992 zu beobachten, während die Verordnungen rezeptpflichtiger Arzneimittel von 1993 bis 2003 praktisch konstant geblieben sind und die Umsätze um 91% angestiegen sind (Abbildung 3.1 und 3.2). Damit läßt sich die seit vielen Jahren zu beobachtende Abnahme der Verordnungen im Gesamtmarkt (vgl. Kapitel 1, Abbildung 1.1) fast ausschließlich dem Bereich der rezeptfreien Arzneimittel zuordnen.

Rahmenbedingungen für nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel (rezeptfreie Arzneimittel, Over-the-counter drugs, OTC-Arzneimittel) sind von der grundsätz-

110 Ulrich Schwabe Tabelle 3.1: Die umsatzstärksten Indikationsgruppen nicht verschreibungspflichtiger (rezeptfreier) Arzneimittel 2004. Angegeben sind Umsätze und Verordnungen der rezeptfreien Mittel und deren Änderungsraten zum Vorjahr. Rang

Indikationsgruppe

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

Magen-Darm-Mittel Mineralstoffpräparate Antitussiva/Expektorantien Infusionslösungen usw. Rhinologika/Sinusitismittel Wundbehandlungsmittel Dermatika Antianämika Zytostatika usw. Urologika Analgetika/Antirheumatika Vitamine Laxantia Antiallergika Thrombozytenaggr.-Hemmer Antimykotika Antidementiva Psychopharmaka Neuropathiepräparate Hepatika Antiemetika/Antivertiginosa Ophthalmika Mund- u. Rachentherapeutika Antiparasitäre Mittel (extern) Schilddrüsentherapeutika Broncholytika/Antiasthmatika Acidosetherapeutika Biomat./med. Kunstst./Varia Immunmodulatoren Desinfizientia/Antiseptika Otologika Antibiotika/Antiinfektiva Karies- und Parodontosemittel Diagnostika usw. Grippemittel Antiphlogistika Spasmolytika Gynäkologika Hypnotika/Sedativa Lokalanästhetika

3

Summe Rang 1–40 Anteil an allen Indikationen Alle Indikationsgruppen

Mio. €

Umsatz % Änd.

79,7 59,9 55,2 50,7 32,1 28,5 27,4 27,4 26,8 25,3 24,8 23,8 22,7 19,2 17,2 16,6 14,8 14,6 12,9 10,4 9,4 8,9 8,5 6,8 6,1 5,3 5,1 4,5 4,1 4,0 4,0 3,9 3,9 3,7 3,6 3,5 3,4 3,3 2,6 2,2 686,7 97,4% 704,9

Verordnungen Mio. % Änd.

–61,1% –66,4% –55,0% 5,2% –61,8% –45,0% –67,7% –49,9% –32,4% –81,1% –72,1% –34,7% –50,1% –72,2% –57,0% –79,7% –84,1% –69,0% –86,8% –70,1% –72,5% –87,4% –66,2% –13,3% –62,6% –47,0% –13,8% –30,6% –59,0% –58,1% –26,1% –59,7% –30,2% –54,1% –60,1% –85,8% –82,7% –93,0% –86,9% –53,1%

3,7 2,9 10,9 2,5 9,2 1,8 3,0 1,8 0,3 0,8 9,4 3,0 1,5 2,0 4,1 1,7 0,3 0,5 0,3 0,3 1,4 1,2 1,3 0,5 0,9 0,2 0,2 0,3 0,4 0,5 0,5 0,3 0,6 0,3 0,4 0,3 0,4 0,3 0,4 0,2

–68,9% –72,9% –50,4% –16,5% –47,4% –67,3% –65,2% –52,4% –34,1% –81,8% –59,8% –30,3% –53,4% –68,2% –60,7% –73,8% –86,9% –74,1% –88,0% –71,5% –57,8% –88,0% –66,8% –20,3% –61,1% –48,0% –14,2% –31,2% –55,9% –62,0% –37,1% –58,2% –30,4% –58,3% –62,7% –82,7% –82,4% –93,1% –76,9% –54,0%

–65,4

70,8 98,5% 71,9

–62,4%

–67,0%

–63,6%

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 111

3

Abbildung 3.2: Zeitverlauf der Umsätze rezeptpflichtiger und rezeptfreier Arzneimittel von 1992 bis 2004

lich bestehenden Verschreibungspflicht für Arzneimittel ausgenommen (§ 48 Arzneimittelgesetz). Sie sind dadurch gesetzlich definiert, daß sie die Gesundheit des Menschen bei bestimmungsgemäßem Gebrauch nicht gefährden. Sie können daher ohne Vorlage eines ärztlichen Rezeptes vom Apotheker an die Patienten abgegeben werden. Damit werden die Patienten in die Lage versetzt, Arzneimittel ohne Konsultierung eines Arztes für die Selbstmedikation einzusetzen. Dementsprechend sollen mit der Selbstmedikation keine Krankheiten geheilt werden, sondern in erster Linie geringfügige Gesundheitsstörungen, Mißbefindlichkeiten und sonstige Alltagsbeschwerden behoben werden (Winkelmann 1986). Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel können aber auch seit jeher vom Arzt verordnet werden. Die rezeptfreien Arzneimittel hatten bisher in Deutschland einen beträchtlichen Anteil an den ärztlichen Verordnungen. So entfielen von den 1.665 Mio. Arzneimittelpackungen, die 2003 insgesamt im Apothekenmarkt abgegeben wurden, 269 Mio. Packungen auf ärztliche Verordnungen rezeptfreier Arzneimittel (16,2%), 638 Mio. Packungen auf die Selbstmedikation (38,3%) und 714 Mio. Packungen auf rezeptpflichtige Arzneimittel (45,5%) (ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände 2004). Am Gesamtumsatz des Apothekenmarktes für Arzneimittel in Höhe

112 Ulrich Schwabe

3

von 31,5 Mrd. € hatten die rezeptfreien Arzneimittel einen geringeren Anteil, da sie im Durchschnitt deutlich billiger als die rezeptpflichtigen sind. Hier entfiel mit 24,1 Mrd. € der weitaus größte Teil auf rezeptpflichtige Arzneimittel (71,8%), während ärztlich verordnete rezeptfreie Mittel nur 2,8 Mrd. € (8,3%) und die Selbstmedikation 4,5 Mrd. € (13,4%) erreichten (siehe auch Tabelle 3.32). Mit dem grundsätzlichen Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung hat sich Deutschland der Vorgehensweise in vielen Staaten der Europäischen Union angeschlossen, in denen rezeptfreie Arzneimittel ganz oder teilweise von der Erstattung durch gesetzliche Krankenversicherungen oder nationale Gesundheitsdienste ausgeschlossen wurden (Rosian et al. 2001). In den einzelnen Mitgliedstaaten gelten unterschiedliche Ausnahmen für Rentner, chronisch Kranke und Kinder sowie für bestimmte Krankheiten oder Arzneimittel. Auffällig sind die erheblichen Unterschiede der Umsatzanteile rezeptfreier Arzneimittel in den einzelnen Ländern. In Frankreich, Deutschland und Großbritannien hatten die nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel 1999 einen Umsatzanteil von 28–29%, in Österreich, Portugal und Schweden lag er unter 10% (Rosian et al. 2001). Ähnlich wie in einem großen Teil der EU-Staaten hat der Gesetzgeber mit dem GMG den Leistungsanspruch der GKV-Versicherten auf Leistungen zur Verhütung, Früherkennung und Behandlung von Krankheiten (§ 11 SGB V) bezüglich Arzneimittel wesentlich enger gefaßt als bisher. Konkret wird damit die Selbstmedikation aus dem Leistungsrecht der Krankenkassen ausgeschlossen. Nach der bereits zitierten Definition zielt die Selbstmedikation auf die Behebung von Gesundheitsstörungen, Befindlichkeitsstörungen und sonstige Alltagsbeschwerden und nicht auf die Behandlung von Krankheiten (Winckelmann 1986). Die Selbstmedikation mit rezeptfreien Arzneimitteln hat daher noch nie zum Leistungsumfang der gesetzlichen Krankenversicherung gehört. Dementsprechend waren schon bisher zahlreiche Gruppen rezeptfreier Arzneimittel aus der Erstattung ausgeschlossen, wie z. B. die sogenannten Bagatellarzneimittel aus den Gruppen der Schnupfenmittel, Hustenmittel, Mund- und Rachentherapeutika, Abführmittel und Arzneimittel gegen Reisekrankheiten, die üblicherweise bei geringfügigen Gesundheitsstörungen eingesetzt werden (§ 34, Abs.1, Satz 1, SGB V). Andererseits ist unstrittig, daß zahlreiche rezeptfreie Arzneimittel auch zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden und damit

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 113

nicht der Selbstmedikation zugerechnet werden können. Dem hat der Gesetzgeber dadurch Rechnung getragen, daß der Vertragsarzt nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel ausnahmsweise verordnen kann, die bei der Behandlung schwerwiegender Erkrankungen als Therapiestandard gelten (§ 34, Absatz 1, Satz 2, SGB V). Wie gesetzlich vorgeschrieben, hat der Gemeinsame Bundesausschuß (2004) in den Arzneimittelrichtlinien die zugelassenen Ausnahmen festgelegt und eine sogenannte Ausnahmeliste der schwerwiegenden Erkrankungen und Standardtherapeutika zu deren Behandlung mit 41 Positionen am 16. März 2004 veröffentlicht und seitdem zweimal geändert (Tabelle 3.2). Weitere Ausnahmeregelungen gelten für versicherte Kinder bis zum vollendeten 12. Lebensjahr und für Jugendliche bis zum vollendeten 18. Lebensjahr mit Entwicklungsstörungen. Allerdings hat der Gemeinsame Bundesausschuß auch Arzneimittel der Homöopathie und Anthroposophie zur Kostenerstattung zugelassen, wenn die Anwendung als Therapiestandard in der jeweiligen Therapierichtung anerkannt ist (Nr. 16.5). Nach Auffassung kompetenter Vertreter der kardiovaskulären Pharmakologie werden damit wieder durch die Hintertür nicht evidenzbasierte therapeutische Interventionen zur Kostenerstattung akzeptiert (Ravens und Erdmann 2004). Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel wurden erstmals im Arzneiverordnungs-Report des vergangenen Jahres als eigenständige Arzneimittelgruppe dargestellt. Mit dem weitgehenden Ausschluß dieser Arzneimittel aus der Arzneimittelversorgung der gesetzlichen Krankenversicherung hat sich für Patienten und Ärzte eine grundsätzlich neue Situation ergeben. Ärzte können diese Arzneimittel seit dem 1. Januar 2004 nicht mehr in der bisherigen Form an GKV-Patienten verordnen. Es bleibt nur noch die Möglichkeit, ein Privatrezept zu verschreiben, oder es kann bei gegebener Indikation versucht werden, auf verschreibungspflichtige Arzneimittel auszuweichen. Patienten müssen jetzt rezeptfreie Arzneimittel genauso wie bisher die Selbstmedikation selbst bezahlen oder auf die Anwendung dieser Mittel verzichten. In vielen Fällen liegen die Kosten nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel jedoch unter der Mindestzuzahlung von 5 €, so daß die Patienten nicht zusätzlich belastet werden. Darauf wird bei der Besprechung der Arzneimittel in den einzelnen Indikationsgruppen hingewiesen (siehe unten). Insbesondere empfiehlt sich ein Preisvergleich bei den rezeptfreien Arzneimitteln, da es häufig preiswerte Generika mit erheblichen Preisunterschieden zu den Originalpräparaten gibt. Patienten können aktuelle Preisvergleiche von Arzneimitteln

3

114 Ulrich Schwabe Tabelle 3.2: Ausnahmeliste nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel vom 16.03.2004, die gemäß § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V bei schwerwiegenden Krankheiten als Therapiestandard gelten, mit den Änderungen vom 15.06.2004 und 21.12.2004. Nummer Arzneimittel

3

16.4.1

16.4.2 16.4.3 16.4.4 16.4.5

16.4.6 16.4.7 16.4.8 16.4.9

16.4.10

16.4.11 16.4.12 16.4.13 16.4.14 16.4.15

Abführmittel nur zur Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit Tumorleiden, Megacolon, Divertikulose, Divertikulitis, Mukoviszidose, neurogene Darmlähmung, vor diagnostischen Eingriffen, bei phosphatbindender Medikation bei chronischer Niereninsuffizienz, Opiat- und Opioidtherapie und in der Terminalphase Acetylsalicylsäure (bis 300 mg/Dosiseinheit) als Thrombozytenaggregationshemmer in der Nachsorge von Herzinfarkt und Schlaganfall sowie nach arteriellen Eingriffen Acetylsalicylsäure und Paracetamol nur zur Behandlung schwerer und schwerster Schmerzen in Co-Medikation mit Opioiden Acidosetherapeutika nur zur Behandlung von dialysepflichtiger Nephropathie und chronischer Niereninsuffizienz sowie bei Neoblase Antihistaminika – nur in Notfallsets zur Behandlung bei Bienen-, Wespen-, Hornissengift-Allergien – nur zur Behandlung schwerer, rezidivierender Urticarien – nur bei schwerwiegendem, anhaltendem Pruritus Antimykotika nur zur Behandlung von Pilzinfektionen im Mund- und Rachenraum Antiseptika und Gleitmittel nur für Patienten mit Selbstkatheterisierung Arzneistofffreie Injektions/Infusions-, Träger- und Elektrolytlösungen Calciumverbindungen (mind. 300 mg Calcium-Ion/Dosiereinheit) und Vitamin D (freie oder fixe Kombination) – nur zur Behandlung der manifesten Osteoporose – nur zeitgleich zur Steroidtherapie bei Erkrankungen, die voraussichtlich einer mindestens sechsmonatigen Steroidtherapie in einer Dosis von wenigstens 7,5 mg Prednisolonäquivalent bedürfen – nur bei Patienten mit Skelettmetastasen (zur Senkung der skelettbezogenen Morbidität) gemäß Angabe in der jeweiligen Fachinformation des Bisphosphonats Calciumverbindungen als Monopräparate nur – bei Pseudohypo- und Hypoparathyreoidismus – bei Bisphosphonat-Behandlung gemäß Angabe in der jeweiligen Fachinformation bei zwingender Notwendigkeit (aufgehoben) Citrate nur zur Behandlung von Harnkonkrementen E. coli Stamm Nissle 1917 nur zur Behandlung der Colitis ulcerosa in der Remissionsphase bei Unverträglichkeit von Mesalazin Eisen-(II)-Verbindungen nur zur Behandlung von gesicherter Eisenmangelanämie Flohsamenschalen nur zur unterstützenden Quellmittel-Behandlung bei Morbus Crohn, Kurzdarmsyndrom und HIV assoziierter Diarrhoen

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 115 Tabelle 3.2: Ausnahmeliste nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel vom 16.03.2004, die gemäß § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V bei schwerwiegenden Krankheiten als Therapiestandard gelten, mit den Änderungen vom 15.06.2004 und 21.12.2004 (Fortsetzung). Nummer Arzneimittel 16.4.16 16.4.17 16.4.18 16.4.19 16.4.20 16.4.21 16.4.22 16.4.23 16.4.24 16.4.25 16.4.26 16.4.27 16.4.28 16.4.29 16.4.30 16.4.31 16.4.32 16.4.33 16.4.34 16.4.35

Folsäure und Folinate nur bei Therapie mit Folsäureantagonisten sowie zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms Ginkgo biloba-Blätterextrakt (Aceton-Wasser-Auszug, standardisiert) nur zur Behandlung der Demenz Hypericum-perforatum-Extrakt (hydroalkoholischer Extrakt, mind. 300 mg pro Applikationsform) nur zur Behandlung mittelschwerer depressiver Episoden Iodid nur zur Behandlung von Schilddrüsenerkrankungen Iod-Verbindungen nur zur Behandlung von Ulcera und Dekubitusgeschwüren Kaliumverbindungen als Monopräparate nur zur Behandlung der Hypokaliämie Lactulose und Lactitol nur zur Senkung der enteralen Ammoniakresorption bei Leberversagen im Zusammenhang mit der hepatischen Enzephalopathie Lösungen und Emulsionen zur parenteralen Ernährung einschließlich der notwendigen Vitamine und Spurenelemente Magnesiumverbindungen, oral, nur bei angeborenen Magnesiumverlusterkrankungen Magnesiumverbindungen, parenteral, nur zur Behandlung bei nachgewiesenem Magnesiummangel und zur Behandlung bei erhöhtem Eklampsierisiko Mexitenhydrochlorid nur zur Behandlung des Parkinson-Syndroms Mistelpräparate, parenteral, auf Mistellektin normiert, nur in der palliativen Therapie von malignen Tumoren zur Verbesserung der Lebensqualität Niclosamid nur zur Behandlung von Bandwurmbefall Nystatin nur zur Behandlung von Mykosen bei immunsupprimierten Patienten Ornithinaspartat nur zur Behandlung des hepatischen (Prae-)Coma und der episodischen, hepatischen Enzephalopathie Pankreasenzyme nur zur Behandlung chronischer, exokriner Pankreasinsuffizienz oder Mucoviszidose Phosphatbinder nur zur Behandlung der Hyperphosphatämie bei chronischer Niereninsuffizienz und Dialyse Phosphatverbindungen bei Hypophosphatämie, die durch eine entsprechende Ernährung nicht behoben werden kann Salicylsäurehaltige Zubereitungen in der Dermatotherapie als Teil der Behandlung der Psoriasis und hyperkeratotischer Ekzeme Synthetischer Speichel nur zur Behandlung krankheitsbedingter Mundtrockenheit bei rheumatischen oder onkologischen Erkrankungen

3

116 Ulrich Schwabe Tabelle 3.2: Ausnahmeliste nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel vom 16.03.2004, die gemäß § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V bei schwerwiegenden Krankheiten als Therapiestandard gelten, mit den Änderungen vom 15.06.2004 und 21.12.2004 (Fortsetzung).

3

Nummer Arzneimittel 16.4.36

16.4.37 16.4.38 16.4.39

16.4.40

16.4.41

16.4.42 16.4.43

Synthetische Tränenflüssigkeit bei Sjögren-Syndrom mit deutlichen Funktionsstörungen des Grades 2, Epidermolysis bullosa, okulärem Pemphigoid, Fehlen oder Schädigung der Tränendrüse, Fazialisparese oder bei Lagophthalmus Vitamin K als Monopräparate nur bei nachgewiesenem, schwerwiegendem Vitaminmangel, der durch eine entsprechende Ernährung nicht behoben werden kann Wasserlösliche Vitamine auch in Kombinationen nur bei der Dialyse Wasserlösliche Vitamine, Benfotiamin und Folsäure als Monopräparate nur bei nachgewiesenem, schwerwiegendem Vitaminmangel, der durch eine entsprechende Ernährung nicht behoben werden kann (Folsäure: 5 mg/ Dosiseinheit) Zinkverbindungen als Monopräparat nur zur Behandlung der enteropathischen Akrodermatitis und durch Haemodialysebehandlung bedingten nachgewiesenen Zinkmangel sowie zur Hemmung der Kupferaufnahme bei Morbus Wilson Arzneimittel zur sofortigen Anwendung – Antidote bei akuten Vergiftungen – Lokalanaesthetika zur Injektion – Apothekenpflichtige nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel, die im Rahmen der ärztlichen Behandlung zur sofortigen Anwendung und in der Praxis verfügbar sein müssen, können verordnet werden, wenn entsprechende Vereinbarungen zwischen den Verbänden der Krankenkassen und der Kassenärztlichen Vereinigungen getroffen wurden. Topische Anästhetika und/oder Antiseptika nur zur Selbstbehandlung schwerwiegender blasenbildender Hauterkrankungen (z. B. Epidermolysis bullosa, hereditaria; Pemphigus) L-Methionin nur zur Vermeidung der Steinneubildung bei Phosphatsteinen bei neurogener Blasenlähmung, wenn Ernährungsempfehlungen und Blasenentleerungstraining erfolglos geblieben sind

im Internet über die frei zugängliche ifab amico Medikamentendatenbank des Service-Instituts für Ärzte und Apotheker GmbH durchführen (www.medikamente.focus.msn.de). Mit der vom Gemeinsamen Bundesausschuß erstellten Ausnahmeliste (Tabelle 3.2) ist jedoch sichergestellt, daß rezeptfreie Arzneimittel, die bei schwerwiegenden Erkrankungen als Therapiestandard gelten, vom Vertragsarzt ausnahmsweise verordnet werden können. Die

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 117

Ausnahmeliste nicht verschreibungsfähiger Arzneimittel bezieht sich nicht nur auf Arzneimittel sondern auch auf Indikationen, die bei unserer Verordnungsanalyse nicht erfaßt werden und daher nicht genau berücksichtigt werden können. Auch die Altersgrenze für Kinder bis zu 12 Jahren kann aus den Daten des GKV-Arzneimittelindex bisher nicht erfaßt werden, so daß hilfsweise die Grenze bis 14 Jahre verwendet wird. Für die Arzneiverordnungen an entwicklungsgestörte Jugendliche stehen keine Daten zur Verfügung, so daß dieser sicher nicht sehr große Umsatzanteil gar nicht dargestellt werden kann.

Verordnungsspektrum Die Aufgliederung der Verordnungen nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel nach Indikationsgruppen zeigt, daß im Jahre 2004 97,4% des Umsatzes und 98,5% der Verordnungen auf die ersten 40 Indikationsgruppen entfallen (Tabelle 3.1). Damit ist eine nahezu vollständige Übersicht über die kostenrelevanten Arzneimittelgruppen möglich. Trotz des stark reduzierten Umsatzvolumens entfallen die größten Umsätze rezeptfreier Mittel weiterhin auf Magen-Darm-Mittel (80 Mio. €), Mineralstoffpräparate (60 Mio. €), Antitussiva/Expektorantien (55 Mio. €) und Infusionslösungen (51 Mio. €). Dabei fällt besonders auf, daß die Mineralstoffpräparate hier aufgrund des hohen Anteils rezeptfreier Präparate bereits an zweiter Stelle stehen, während sie im Gesamtmarkt nur eine untergeordnete Bedeutung haben. Im folgenden werden die wichtigsten Indikationsgruppen der nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel pharmakologisch-therapeutisch analysiert. Darüber hinaus wird der Versuch unternommen, die in der Ausnahmeliste aufgeführten Arzneimittel oder Arzneimittelgruppen den einzelnen Indikationsgruppen und Untergruppen zuzuordnen, um eine Abschätzung über die medizinische und wirtschaftliche Bedeutung der Ausnahmeliste zu gewinnen. Da schwerwiegende Krankheiten bei einigen der ausnahmsweise verordnungsfähigen Arzneimittel nur einen kleinen Teilbereich der zugelassenen Indikationen umfassen, wird es nicht immer möglich sein, die wirtschaftliche Bedeutung aller auf der Ausnahmeliste aufgeführten Arzneimittel abzuschätzen. Aus Gründen der Übersichtlichkeit wurde die Verordnungsanalyse auf die rezeptfreien Fertigarzneimittel mit einem Mindestumsatz von 0,5 Mio € begrenzt, die im Jahre 2003 für GKVPatienten verordnet wurden.In diesem Marktsegment wurden 587 Arz-

3

118 Ulrich Schwabe

neimittel mit einem kumulativen Marktanteil von 85% des Gesamtumsatzes aller nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel erfaßt.

3

Analgetika

In der Indikationsgruppe der Analgetika und Lokalanästhetika ist der Umsatz der erfaßten 18 rezeptfreien Präparate um 44% auf 20,8 Mio. € zurückgegangen (Tabelle 3.3). Von den drei vertretenen Standardmitteln stehen Paracetamol und Acetylsalicylsäure auf der Ausnahmeliste und können weiterhin zur Behandlung schwerer und schwerster Schmerzen in Komedikation mit Opioiden eingesetzt werden. Wegen des nicht genau erfaßbaren Anteils dieser Indikation wurden die Umsätze von Paracetamol und Acetylsalicylsäure nicht in die Berechnung der Kosten der Ausnahmeregelung einbezogen. Außerdem werden vor allem Paracetamolpräparate häufig bei Kindern eingesetzt, für die der Ausschluß rezeptfreier Präparate ebenfalls nicht gilt. Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Ibuprofen sind bei Schmerzen gut wirksam und auch kostengünstig. Nach den aktuellen Preisen kosten die am häufigsten verwendeten Packungen mit 30 Tabletten zu 500 mg bei Acetylsalicylsäure 1,55 bis 2,30 € und bei Paracetamol 1,55 bis 1,89 €. Diese Schmerzmittel liegen damit in den Standardpackungen deutlich unter der Mindestzuzahlung von 5 €. Mit dem grundsätzlichen Ausschluß dieser Analgetika aus der vertragsärztlichen Versorgung ist daher keine zusätzliche Kostenbelastung für zuzahlungspflichtige Patienten verbunden. Bei Ibuprofen ist die Kostensituation anders und wesentlich komplexer, da viele Ibuprofenpräparate sowohl in rezeptfreien wie auch in rezeptpflichtigen Packungsgrößen auf dem Markt sind. Führendes Präparat ist hier das rezeptfreie Nurofen, das als Nurofen Junior Fiebersaft in einer Packungsgröße von 100 ml Saft mit insgesamt 2 g Ibuprofen mit einem aktuellen Apothekenverkaufspreis von 3,51 € sowie als Packung mit 10 Zäpfchen mit 125 mg zu 2,97 € im Handel ist. Diese rezeptfreien Präparate sind 2004 gegenüber dem Vorjahr fast 16fach häufiger verordnet worden und haben einen Umsatz von 2,6 Mio. € erreicht (Tabelle 3.3). Insgesamt sind von Nurofen 6,8 Mio. definierte Tagesdosen (DDD) mit einem Umsatz von 10,6 Mio. € an GKV-Patienten verordnet worden (siehe Tabelle 18.2, Kapitel Antirheumatika und Antiphlogistika). Das bedeutet, daß Nurofen 2004 überwiegend als rezeptpflichtiges Arzneimittel verordnet worden ist. Die Tagesthera-

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 119 Tabelle 3.3: Nicht verschreibungspflichtige Analgetika und Lokalanästhetika 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

4,04 1,75 1,64 1,08 0,66 0,62 0,61 0,55 10,95

-54,0% -40,1% -27,8% -54,4% -49,9% -35,9% -46,3% -68,6% -49,1 %

Paracetamol Paracetamol-ratiopharm ben-u-ron Paracetamol AL Paracetamol STADA Paracetamol Hexal ParaCetaMol Lichtenstein Paracetamol BC paracetamol von ct

Paracetamol Paracetamol Paracetamol Paracetamol Paracetamol Paracetamol Paracetamol Paracetamol

Acetylsalicylsäure ASS Hexal ASS-ratiopharm ASS STADA ASS-1A Pharma ASS von ct

Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure

1,82 1,50 0,52 0,31 0,01 4,16

-57,5% -58,6% -54,3% -48,6% -98,8% -61,0 %

Ibuprofen Nurofen Dolormin/-Migräne Ibu-ratiopharm Urem/-forte

Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen

2,55 1,73 0,16 0,08 4,52

1479,2% 28,4% -70,7% -87,0% 68,9 %

Lokalanästhetika Emla

Lidocainkombination

1,15 1,15

-46,8% -46,8 %

20,79 74,6% 27,87 1,4%

–43,9%

Summe aller 18 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

–71,9%

piekosten von Nurofen liegen 2004 mit 1,56 € fast doppelt so hoch wie im Vorjahr (0,84 €) (Tabelle 18.2). Es gibt nämlich noch ein weiteres rezeptpflichtiges Präparat (Nurofen für Kinder Fiebersaft) in einer identischen Packungsgröße (100 ml Saft mit 2 g Ibuprofen) wie das rezeptfreie Präparat aber mit einem dreifach höheren Preis von 10,99 €. Es könnte also viel Geld gespart werden, wenn nur das rezeptfreie Nurofen verordnet würde. Grund dieses Unterschiedes ist die

3

120 Ulrich Schwabe Tabelle 3.4: Preisvergleich rezeptfreier und rezeptpflichtiger Ibuprofenpräparate Präparat

3

Packung 400 mg (N2)

Festbetrag €

ApothekenVerkaufspreis, €

Rezeptfrei Ibu -1A Pharma Filmtbl Ibubeta 400 akut Filmtbl. Ibuprofen PB Ibu KD akut Filmtbl. IbuHEXAL akut ibuTAD gegen Schmerzen Urem forte überzogene Tbl. Ibuflam akut Filmtbl. Ibuprofen Sandoz akut Filmtbl. IBU-ratiopharm 400 akut DOLO-PUREN 400 T Filmtbl. Gyno-Neuralgin Filmtbl. ibudolor 400 20 Filmtbl. Analgin Akut 400

20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl.

4,70 4,70 4,70 4,70 4,70 4,70 4,70 4,70 4,70 4,70 4,70 4,70 4,70 4,70

3,70 3,85 3,98 4,42 4,45 4,45 4,67 4,70 4,85 4,85 4,92 5,60 5,60 6,45

Rezeptpflichtig Ibu 400 -1 A PharmaFilmtbl. Ibu AbZ Filmtbl. Ibuprofen AL 400 Filmtbl. Fibraflex Filmtbl. Ibu-400 L.U.T. Filmtbl. Ibubeta 400 Filmtbl. IbuHEXAL 400 Filmtbl. Ibuprofen-CT Filmtbl. Ibuprofen Heumann Filmtbl. Ibuprofen Sandoz Filmtbl. Ibuprofen STADA Filmtbl. Ibu-ratiopharm 400 Filmtbl. Ibuflam Lichtenstein Filmtbl. Esprenit Filmtbl. Ibu KD Filmtbl. Ibumerck Filmtbl. Dolgit 400 überzogene Tbl. ibu-Attritin N Filmtabletten Ibuprofen Klinge Filmtbl. ibuTAD Filmtbl.

20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl. 20 Filmtbl.

11,74 11,74 11,74 11,74 11,74 11,74 11,74 11,74 11,74 11,74 11,74 11,74 11,74 11,74 11,74 11,74 11,74 11,74 11,74 11,74

10,75 10,75 10,75 10,95 11,26 11,38 11,38 11,38 11,38 11,38 11,38 11,38 11,60 11,70 11,72 11,72 11,74 11,74 11,74 11,74

Preise nach Gelber Liste 01.07.2005

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 121

neue Arzneimittelpreisverordnung mit einem einheitlichen Festzuschlag für rezeptpflichtige Arzneimittel in Höhe von 8,10 € und freier Preisgestaltung für nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel. Diese neue Regelung führt dazu, daß auch Ibuprofen Tabletten in der Packungsgröße von 20 Tabletten mit je 400 mg als rezeptfreies Arzneimittel je nach Hersteller 3,70 bis 6,45 € und als rezeptpflichtiges Arzneimittel 10,75 bis 11,74 € kosten und dann ebenfalls wieder bis zu dreimal teurer sind (Tabelle 3.4). Dieses Beispiel zeigt mit aller Deutlichkeit, daß die neue Arzneimittelpreisverordnung für rezeptpflichtige Arzneimittel zu einer enormen Verteuerung preisgünstiger Arzneimittel führt. Ärzte und Patienten sollten also wissen, daß die rezeptfreien Packungen von Ibuprofen erheblich billiger als die rezeptpflichtigen sind und in den meisten Fällen deutlich unter der Zuzahlung von 5 € liegen. Bei den rezeptfreien Ibuprofenpräparaten gibt es aber erstaunlicherweise 6 von den 14 Herstellerfirmen, die mit ihrem Preis sogar über dem Festbetrag von 4,70 € für diese Packungsgröße liegen (Tabelle 3.4). Antiallergika

In der Indikationsgruppe der rezeptfreien Antiallergika sind ausschließlich Arzneimittel aus der Gruppe der H1-Antihistaminika vertreten. Die hier aufgelisteten 24 Präparate hatten im Jahre 2004 einem Umsatz von 20,5 Mio. €, der im Vergleich zum Vorjahr um 72% zurückgegangen ist (Tabelle 3.5). Der größte Teil der Verordnungen entfällt auf die beiden Hauptvertreter der wenig sedierenden Präparate (Cetirizin, Loratadin), die vor allem für die Behandlung der allergischen Rhinitis eingesetzt werden. Bis auf eine Ausnahme sind alle aufgelisteten Antiallergika wirksam und für die angegebenen Indikationen empfehlenswert. Lediglich das topische Präparat Fenistil Gel gehört zu den umstrittenen Arzneimitteln, da es bei längerer Anwendung allergische Reaktionen an der Haut auslösen kann (siehe Antiallergika, Kapitel 7). Entgegen unseren Erwartungen sind die Verordnungen rezeptfreier Präparate aus der Gruppe der wenig sedierenden H1-Antihistaminika 2004 deutlich zurückgegangen, obwohl die durchschnittlichen Tagestherapiekosten von Loratadingenerika (0,31 €) und Cetirizingenerika (0,55 €) niedriger liegen als bei neueren Wirkstoffen (siehe Tabelle 7.1, Kapitel 7, Antiallergika). Entscheidender Grund ist die Substitution

3

122 Ulrich Schwabe Tabelle 3.5: Nicht verschreibungspflichtige Antiallergika 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat

Bestandteile

3

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

Cetirizin Zyrtec Cetirizin Hexal Cetirizin-ratiopharm Cetirizin STADA Cetirizin beta Zetir Cetirizin AL Cetirizin– 1A Pharma CetiLich Cetirizin AZU Cetalerg

Cetirizin Cetirizin Cetirizin Cetirizin Cetirizin Cetirizin Cetirizin Cetirizin Cetirizin Cetirizin Cetirizin

2,64 2,21 1,18 0,92 0,22 0,20 0,20 0,13 0,08 0,08 0,07 7,92

–74,0% –64,4% –71,3% –74,4% –70,8% –86,7% –68,2% –77,9% –88,8% –92,7% –87,6% –73,5%

Loratadin Lorano Loratadin-ratiopharm Loratadin STADA Lisino Lora-Lich Loraderm Loragalen Loratadin AZU

Loratadin Loratadin Loratadin Loratadin Loratadin Loratadin Loratadin Loratadin

0,67 0,32 0,16 0,14 0,08 0,05 0,05 0,03 1,51

–87,9% –87,5% –88,5% –72,9% –91,0% –90,9% –90,9% –94,6% –88,1 %

Levocabastin Livocab/-direkt Nasenspray Livocab/-direkt Augentropfen

Levocabastin Levocabastin

2,40 0,56 2,96

–72,6% –74,3% –72,9 %

Sedierende H1-Antihistaminika Fenistil/-retard Tavegil

Dimetinden Clemastin

5,90 1,14 7,04

–52,4% –65,8% –55,2 %

Topische H1-Antihistaminika Fenistil Gel

Dimetinden

1,08 1,08

–64,8% –64,8 %

20,50 34,1% 60,18 8,2%

–71,6%

Summe aller 24 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

–73,1%

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 123 Tabelle 3.6: Preisvergleich rezeptfreier und rezeptpflichtiger H1-Antihistaminika Präparat

Packung 20 Tbl. N1

Festbetrag €

ApothekenVerkaufspreis, €

3

Loratadin (rezeptfrei) Loragalen Tbl Loratadin-1A Pharma Tbl. Loravis 10 mg Tbl. Loratadin AL 10 mg Tabletten Loratadin acis 10 mg Tbl. Loralerg Tabletten Lobeta gegen Allergien Tbl. Loraderm Tabletten Lora-Lich 10 mg Tabletten Lorano Tabletten Lora-Puren Tabletten Loratadin 10 Heumann Tbl. Loratadin-ratiopharm Tbl. Loratadin Sandoz 10 mg Tbl. Loratadin STADA 10 mg Tbl. Loratadin von ct Tbl. Loratagamma 10 mg Tabletten

10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg

9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26

5,60 5,60 5,60 5,61 6,39 6,43 6,45 6,45 6,45 6,45 6,45 6,45 6,45 6,45 6,45 6,45 6,45

Cetirizin (rezeptpflichtig) Cetirizin-1A Pharma Tbl. Cetalerg Filmtabletten Cetirizin AL 10 mg Filmtabletten Cetiderm 10 mg Tbl. CetiLich 10 mg Filmtabletten Ceti-Puren 10 mg Filmtabletten Cetirigamma 10 mg Filmtabletten Cetirizin beta Filmtbl. Cetirizin von ct 10 mg Filmtbl. Cetirizin Heumann 10 mg Filmtbl. Cetirizin Hexal Filmtabletten Cetirizin-ratiopharm Fimtabletten Cetirizin Sandoz 10 mg Filmtbl. Cetirizin STADA 10 mg Filmtbl. Ceterifug Filmtabletten Cetir Filmtabletten Zyrtec Filmtabletten

10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg

9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26 9,26

6,39 6,43 6,43 6,45 6,45 6,45 6,45 6,45 6,45 6,45 6,45 6,45 6,45 6,45 9,52 9,69 16,85

Rezeptpflichtig Telfast (Fexofenadin) Filmtbl. Aerius (Desloratadin) Filmtbl. Xusal (Levocetirizin) Filmtbl. Preise nach Gelber Liste 01.07.2005

120 mg 5 mg 5 mg

20,86 21,08 21,08

124 Ulrich Schwabe

3

durch neuere, noch rezeptpflichtige Mittel wie z. B. Levocetirizin (Xusal, 078 €/Tag), Desloratadin (Aerius, 0,78 €/Tag) oder Ebastin (Ebastel, 0,76 €/Tag). Diese neueren Vertreter haben keinerlei therapeutische Vorteile gegenüber den seit 15 Jahren verwendeten Substanzen Loratadin und Cetirizin, sind aber verschreibungspflichtig und damit auch bei Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren weiterhin zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnungsfähig. Die Packungspreise der rezeptpflichtigen H1-Antihistaminika liegen etwa 3–4 mal höher als die Loratadin- oder Cetirizingenerika (Tabelle 3.6). Antianämika

Der Hauptteil der Verordnungen von rezeptfreien Antianämika entfällt auf die Eisenpräparate zur Behandlung der Eisenmangelanämie (13 Präparate). Weitere Verordnungen betreffen Folsäure als Monopräparate zur Behandlung des Folsäuremangels (3 Präparate) und Eisen-Folsäure-Kombinationen (5 Präparate). Mit diesen drei Gruppen rezeptfreier Präparate wird der größte Teil der Antianämika erfaßt. Lediglich parenterale Eisenpräparate und Erythropoetinpräparate sind rezeptpflichtig. Überraschenderweise sind die Umsätze der rezeptfreien Antianämika 2004 um fast die Hälfte auf 27,4 Mio. € zurückgegangen (Tabelle 3.7). Von der rückläufigen Verordnungsentwicklung sind alle Präparategruppen betroffen, am stärksten die Eisen-Folsäurekombinationen. Obwohl Eisen- und Folsäurepräparate nicht verschreibungspflichtig sind,war diese starke Abnahme als Folge des GKV-Modernisierungsgesetzes (GMG) nicht zu erwarten. Denn Eisenpräparate und Folsäuremonopräparate sind weiterhin erstattungsfähig, da sie als Standardtherapeutika bei den auf der Ausnahmeliste genannten schwerwiegenden Krankheiten gemäß § 34 Abs. 1 SGB V ausnahmsweise verordnungsfähig sind (Tabelle 3.2). Ausgeschlossen sind lediglich Eisen-FolsäureKombinationen. Sie sind als fixe Kombinationen aus mehreren Gründen wenig sinnvoll (siehe Antianämika, Kapitel 8).Wenn tatsächlich ein gleichzeitiger Eisen- und Folsäuremangel vorliegt, ist die freie Kombination besser dosierbar und damit auch sicherer. Insgesamt entstehen damit durch das GMG im Bereich der Antianämika keine zusätzlichen Kostenbelastungen für die Patienten.

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 125 Tabelle 3.7: Nicht verschreibungspflichtige Antianämika 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Eisenpräparate ferro sanol/duodenal (§ 34) Eryfer (§ 34) Ferrum Hausmann Sirup/ Tr. (§ 34) Vitaferro Kaps. (§ 34) Tardyferon (§ 34) Eisendragees-ratiopharm (§ 34) Haemoprotect (§ 34) Dreisafer (§ 34) Lösferron (§ 34) Haematopan (§ 34) Plastufer (§ 34) Ferrum Hausmann Kaps. (§ 34) Eisensulfat-STADA (§ 34)

Eisen(II)glycinsulfat Eisen(II)sulfat Eisen(III)-hydroxidPolymaltose-Komplex Eisen(II)sulfat Eisen(II)sulfat Eisen(II)sulfat Eisen(II)sulfat Eisen(II)sulfat Eisen(II)gluconat Eisen(II)sulfat Eisen(II)sulfat Eisen(II)fumarat Eisen(II)sulfat

Folsäure Folsan (§ 34) Folsäure-ratiopharm (§ 34) Folsäure-Stada (§ 34) Eisen-Folsäure-Kombinationen Plastulen N Ferro-Folsan Drag. ferro sanol gyn Tardyferon-Fol Folicombin

Änderung in %

13,45 0,97 0,90

–39,9% –51,0% –24,8%

0,80 0,79 0,74 0,71 0,61 0,45 0,40 0,32 0,26 0,11 20,50

–55,6% –44,6% –54,5% –56,0% –47,2% –57,8% –54,3% –55,2% –57,0% –86,4% –44,9%

Folsäure Folsäure Folsäure

1,01 0,51 0,26 1,79

–58,8% –50,9% –56,7% –56,5 %

Eisen(II)-sulfat + Folsäure Eisen(II)-sulfat + Folsäure Eisen(II)glycinsulfat + Folsäure Eisen(II)-sulfat + Folsäure Ammoniumeisen(II)sulfatkombination + Folsäure

0,97

–67,4%

0,23

–70,3%

0,21

–77,0%

0,17

–77,2%

0,12

–76,8%

1,70

–71,3 %

23,99 87,6% 27,38 6,4%

–49,2%

Summe aller 21 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

–49,9%

3

126 Ulrich Schwabe

Antimykotika

3

In der gesamten Gruppe der rezeptfreien Antimykotika ist der Umsatz 2004 sehr stark um 80% auf 16,6 Mio. € gefallen (Tabelle 3.8). Die hier aufgelisteten 29 Präparate repräsentieren damit immerhin 81,5% aller rezeptfreien Antimykotika. Alle diese rezeptfreien Antimykotika sind wirksame Lokaltherapeutika zur Behandlung von Pilzinfektionen der Haut und Schleimhäute. Ein großer Teil des Umsatzes entfällt auf die topischen Azolantimykotika. Hauptvertreter dieser Gruppe ist Clotrimazol mit sechs Präparaten. Die Preise der Clotrimoxazolpräparate unterscheiden sich erheblich. Eine Packung mit 50 g 1%iger Clotrimazolcreme kostet in Form des ursprünglichen Originalpräparates Canesten 12,98 €, bei vielen Generika (Antifungol, Canifug) 7,05 € und bei dem preisgünstigsten Generikum Clotrimazol-1A Pharma nur 4,40 €, das allerdings nicht unter den umsatzstärksten Präparaten vertreten ist, weil es so billig ist. Trotz des Ausschlusses der rezeptfreien Clotrimazolpräparate aus der Erstattung entsteht für die Patienten also bei der Selbstmedikation keine höhere Kostenbelastung, da die Zuzahlung, wie schon mehrfach betont, mindestens 5 € beträgt. Diese Überlegungen gelten aber nicht nur für die wirkstoffgleichen Clotrimazolpräparate sondern für alle anderen wirkungsäquivalenten Arzneimittel der topischen Azolantimykotika. Die meisten Analogpräparate (Mycospor, Mykosert, Zalain) sind noch teurer und kosten in der beispielhaft genannten 50 g Packung 16,81 €. Bei kostenorientierter Auswahl von topischen Azolantimykotika haben die Patienten also keine Nachteile. Ähnlich ist die Situation bei den topischen Nystatinpräparaten. Hier kostet die kleinste Packung des Marktführers Multilind Heilpaste mit 25 g Salbe 7,80 €, als preisgünstiges Generikum (Mykoderm Heilsalbe) dagegen nur 5,00 €, so daß auch hier durch die neue Erstattungsregelung keine zusätzliche Belastung der Patienten eintreten muß. Insgesamt sind die Verordnungen der topischen Nystatinpräparate von allen Antimykotika am wenigsten zurückgegangen, da sie häufig bei Säuglingen und Kindern angewendet werden, die vom Ausschluß der rezeptfreien Arzneimittel ausgenommen sind. Stärker ist die Abnahme dagegen bei den oralen Antimykotika, die wesentlich höhere Packungspreise als die topischen Mittel haben (50 Tbl. 28,47 €). Alle hier gelisteten oralen Nystatinpräparate haben identische Preise, die dem Festbetrag entsprechen, so daß hier keine Einsparungen durch Auswahl preisgünstiger Mittel möglich sind.

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 127 Tabelle 3.8: Nicht verschreibungspflichtige Antimykotika 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

Orale Antimykotika Nystatin Lederle Filmtbl.etc Moronal Susp./Drag. Nystatin STADA Mykundex Drag. etc. Nystaderm/-S Biofanal Drag. etc. Adiclair Tabl./Susp.

Nystatin Nystatin Nystatin Nystatin Nystatin Nystatin Nystatin

0,68 0,55 0,48 0,47 0,42 0,20 0,17 2,96

–63,0% –56,3% –80,4% –61,7% –68,7% –85,2% –69,3% –70,4 %

Topische Nystatinpräparate Multilind Heilpaste Mykoderm Heilsalbe Mykundex Heilsalbe Nystaderm Creme etc. Candio-Hermal Creme etc. Nystatin Lederle Creme etc.

Nystatin + Zinkoxid Nystatin Nystatin + Zinkoxid Nystatin Nystatin Nystatin

2,32 0,99 0,95 0,42 0,41 0,18 5,26

–58,6% –25,4% –49,4% –60,6% –59,3% –69,0% –54,0 %

Topische Clotrimazolpräparate Fungizid-ratioph. Creme etc. Clotrimazol AL Creme etc. Canesten Creme etc. Canifug-Creme etc. Cloderm Antifungol Creme etc.

Clotrimazol Clotrimazol Clotrimazol Clotrimazol Clotrimazol Clotrimazol

0,41 0,18 0,15 0,13 0,10 0,10 1,07

–85,0% –82,6% –80,2% –85,4% –93,1% –85,1% –85,8 %

Weitere topische Antimykotika Infectosoor Zinksalbe Batrafen Creme etc. Loceryl Epi–Pevaryl Creme etc. Terzolin Mykosert Mycospor Creme etc. Mycospor-Nagelset Zalain Bifon

Miconazol + Zinkoxid Ciclopirox Amorolfin Econazol Ketoconazol Sertaconazol Bifonazol Bifonazol + Harnstoff Sertaconazol Bifonazol

1,25 1,03 0,63 0,45 0,25 0,19 0,17 0,15 0,07 0,04 4,22

–6,1% –93,7% –93,8% –85,9% –89,9% –87,4% –85,8% –92,2% –89,0% –94,8% –89,3 %

13,52 81,5% 16,59 10,1%

–80,3%

Summe aller 29 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

–79,7%

3

128 Ulrich Schwabe

3

Eine Sonderstellung hat das topische Antimykotikum Ciclopirox (Batrafen). Es war bisher das mit Abstand am häufigsten verordnete Präparat. Ciclopirox zeigt das gleiche breite Wirkungsspektrum wie die topischen Azolantimykotika. Trotz eines massiven Rückgangs wird es etwa zur Hälfte in Form von Nagel Batrafen zur Behandlung von Onychomykosen verordnet. Bei dieser speziellen Indikation soll es nach einer pharmaökonomischen Analyse deutliche Vorteile gegenüber anderen topischen Antimykotika haben (siehe Kapitel 17), obwohl die topische Behandlung von Pilzinfektionen der Nägel insgesamt als wenig effektiv angesehen wird, da die mykologischen Heilungsraten mit Ciclopirox nach strengen Kriterien nur bei 29–36% lagen (Reinel 2004). Bei Pilzinfektionen der Haut hatte Ciclopirox äquivalente Wirkungen wie Clotrimazol (Bogaert et al. 1986). Damit besteht bei dieser Indikation die Möglichkeit, auf preisgünstige Clotrimazolgenerika wie Clotrigalen zurückzugreifen, da die 50 g Packung von Batrafen Creme (21,08 €) besonders teuer ist. Antirheumatika und Antiphlogistika

Bei den 26 rezeptfreien Antirheumatika und Antiphlogistika in der Tabelle 3.9 sind die Umsätze um durchschnittlich 91% zurückgegangen, wobei die einzelnen Präparate nur geringe Unterschiede in den Veränderungsraten aufweisen. Über die Hälfte der Verordnungsumsätze entfällt auf topische Antirheumatika, die in Form der sogenannten Rheumasalben auf schmerzende Gelenke oder Prellungen aufgetragen werden. Acht der hier aufgelisteten Externa gehören zur Gruppe der nichtsteroidalen Antiphlogistika, darunter Diclofenac und Ibuprofen, die bei oraler Gabe gut wirksam sind. Die Diskussion über Wirksamkeit von Rheumasalben wird dagegen seit langem kontrovers geführt (siehe Kapitel 18, Antirheumatika und Antiphlogistika). Nach einer Metaanalyse über 13 Placebo-kontrollierte Studien mit 1983 Patienten können topische nichtsteroidale Antiphlogistika nicht für eine längerdauernde Anwendung empfohlen werden, da nach 14 Tagen kein Effekt mehr nachweisbar war (Lin et al. 2004). Außerdem waren sie weniger wirksam als orale Präparate. Bei den pflanzlichen Präparaten wird seit langem Bromelaine verwendet, ein Komplex pflanzlicher Proteasen aus Ananas (Ananas comosus). Nach tierexperimentellen Daten soll Bromelaine zu 40%

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 129 Tabelle 3.9: Nicht verschreibungspflichtige Antirheumatika und Antiphlogistika 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Topische Antirheumatika Dolobene Gel Dimethylsulfoxidkombination Diclo-ratiopharm Gel Diclofenac Kamillosan Lösung Kamillenblütenextrakt Traumeel/S Salbe Homöopathikakombination Diclac-Gel Diclofenac Enelbin-Paste N Salicylsäurekombination Kytta Plasma F/Salbe F Beinwellwurzelextrakt Mobilat aktiv Salicylsäurekombination Dolgit/Trauma-Dolgit Ibuprofen Ibutop Creme/Gel Ibuprofen arthrex Cellugel Diclofenac Effekton Creme Diclofenac Pflanzliche Mittel Bromelain-POS traumanase/-forte Drag. Hox alpha Rheuma-Hek Phytodolor/N

Bromelaine Bromelaine Brennnesselblätterextrakt Brennnesselblätterextrakt Zitterpappelextraktkombination Teufelskralle-ratiopharm Teufelskrallenextrakt Teltonal Teufelskrallenextrakt Rivoltan Teufelskrallenextrakt Sogoon Teufelskrallenextrakt Sonstige Mittel Dona 200-S Drag. Phlogenzym Traumeel/S Zeel comp./comp. N Lymphdiaral Drainage

Glukosamin Bromelainekombination Homöopathikakombination Homöopathikakombination Homöopathikakombination

Summe aller 26 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

Änderung in %

0,46

–81,3%

0,39 0,37 0,29 0,29 0,26 0,12 0,09 0,08 0,06 0,04 0,01 2,46

–88,0% –73,6% –77,4% –90,9% –82,5% –91,4% –85,2% –92,5% -92,4% –94,0% –99,4% –87,0 %

0,29 0,19 0,16 0,06 0,05

–89,8% –82,8% –94,8% –96,4% –95,8%

0,05 0,04 0,04 0,04 0,91

–97,5% –96,6% –95,9% –97,0% –93,9 %

0,45 0,44 0,26 0,16 0,09 1,40

–92,4% –92,4% –87,2% –91,7% –85,8% –91,4 %

4,78 16,6% 28,76 1,5%

–90,5% –75,2%

3

130 Ulrich Schwabe

3

resorbiert werden, dagegen waren in einer Resorptionsstudie an Probanden nach Gabe von 3 g Bromelaine pro Tag nur 0,01 mg im Plasma nachweisbar, also nur eine Resorptionsquote von 0,0003% (Castell et al. 1997). In einer unkontrollierten Beobachtungsstudie wurde eine Hemmung entzündlicher Schwellungen beobachtet (Masson 1995), in einer Placebo-kontrollierten Studie hatte Bromelaine dagegen keine signifikanten entzündungshemmenden Effekte (Hotz et al. 1989). Brennesselblätterextrakt wird traditionell zur Durchspülung bei entzündlichen Harnwegsinfektionen angewendet, ist aber von der Kommission E beim vormaligen Bundesgesundheitsamt auch zur unterstützenden Behandlung rheumatischer Beschwerden positiv bewertet worden (Bundesgesundheitsamt 1987). Über die klinischtherapeutischen Effekte der Extrakte gibt es bisher bestenfalls fragmentarische Daten (Obertreis et al. 1996). Teufelskrallenwurzelextrakt enthält als Leitsubstanz das Iridoidglykosid Harpagosid und wurde von der Kommission E des vormaligen Bundesgesundheitsamts zur unterstützenden Therapie degenerativer Erkrankungen des Bewegungsapparats positiv bewertet. In zwei neueren Placebo-kontrollierten Studien wurden signifikante Besserungen der Schmerzempfindlichkeit der Rückenmuskulatur und eine Senkung des Tramadolverbrauchs beschrieben (Chrubasik et al. 1999, Göbel et al. 2001). Die klinische Bedeutung ist marginal, da nur 9–15% der Patienten mit Teufelskrallenwurzelextrakt im Vergleich zu 5% der Placebopatienten nach vier Wochen schmerzfrei wurden (Chrubasik et al. 1999). Unter den sonstigen rezeptfreien Mitteln ist neben drei homöopathischen Kombinationspräparaten das Antiarthrotikum D-Glucosaminsulfat (Dona 200-S-Dragees) vertreten, das für die orale Behandlung der Gonarthrose zugelassen ist. Es wird unter der Vorstellung eingesetzt, daß die Biosynthese von Glucosaminglykanen erhöht und degenerative Prozesse im Gelenkknorpel gehemmt werden. Nach oraler Gabe wird Glucosaminsulfat bis zu 90% resorbiert, wobei kein freies Glucosamin im Plasma zu finden ist (Setnikar et al. 1993). Nach pharmakologischen Kriterien ist daher schwer beurteilbar, wie die klinischen Effekte zustande kommen, die nach oraler Gabe in einigen älteren Placebo-kontrollierten Studien beobachtet wurden (Drovanti et al. 1980, Pujalte et al. 1980, Rovati 1992). In einer neueren kontrollierten Studie war Glucosamin bei 98 Gonarthrosepatienten nicht besser wirksam als Placebo (Rindone et al. 2000). Damit bestätigen sich Vorbehalte gegen die Qualität früherer Studien und der Verdacht eines

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 131

Publikationsbias mit selektiver Veröffentlichung positiver Studien (McAlindon et al. 2000, Towheed und Anastassiades 2000). In einer Langzeitstudie über drei Jahre wurden bei Gonarthrose geringfügige Unterschiede der Gelenkspaltabnahme (Placebo 0,31 mm, Glucosaminsulfat 0,06 mm) beobachtet (Reginster et al. 2001). Bei Phlogenzym sind die beanspruchten Anwendungsgebiete breit gestreut und reichen von Ödemen und Thrombophlebitis bis hin zu Durchblutungsstörungen, Entzündungen des Urogenitaltrakts und rheumatischen Krankheiten, obwohl keine der vielen Indikationen durch Wirksamkeitsnachweise aus publizierten klinischen Studien belegt ist. Antitussiva und Expektorantien

Der Umsatz der rezeptfreien Antitussiva und Expektorantien ist 2004 gegenüber dem Vorjahr erwartungsgemäß zurückgegangen. Das Ausmaß des Umsatzrückganges ist bei Antitussiva (–47%) und und den einzelnen Gruppen der Expektorantien (–52% bis –56%) im Durchschnitt deutlich geringer als bei anderen großen Indikationsgruppen rezeptfreier Arzneimittel (Tabelle 3.10). Das ausgewählte Marktsegment von 37 Arzneimitteln erfaßt einen Umsatz von 57,6 Mio. € und erreicht damit 86% des Gesamtumsatzes aller rezeptfreien Mittel dieser Indikationsgruppe. Außerdem sind noch drei rezeptfreie Grippemittel in die Tabelle aufgenommen worden, da sie ebenfalls bei erkältungsbedingten Krankheiten der Atemwege angewendet werden sollen. Antitussiva. Unter den führenden Antitussiva gibt es nur noch drei rezeptfreie Präparate mit einem Umsatz von 4,3 Mio. € (Vorjahr 8,1 Mio. €). Der Rückgang beruht in erster Linie darauf, daß der Hersteller von zwei Kombinationspräparaten mit Dextromethorphan (Rhinotussal Saft, Rhinotussal Kaps.) im Juni 2003 auf die fiktive Zulassung im Rahmen der Nachzulassung verzichtet hatte. Die verbleibenden Präparate haben nur einen sehr geringen Anteil an der gesamten Indikationsgruppe, da zur Hustendämpfung überwiegend codeinhaltige Antitussiva eingesetzt werden, die verschreibungspflichtig sind (siehe Tabelle 19.1, Kapitel Antitussiva und Expektorantien). Mit dem Ausschluß der rezeptfreien Antitussiva aus der vertragsärztlichen Versorgung entsteht den Patienten kein Nachteil, da schon bisher überwie-

3

132 Ulrich Schwabe Tabelle 3.10: Nicht verschreibungspflichtige Antitussiva, Expektorantien und Grippemittel 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat

Bestandteile

3 Antitussiva Sedotussin Silomat Tussed Hustenstiller Rhinotussal Saft Rhinotussal Kaps.

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

2,29 1,61 0,40 *

–28,4% –30,9% –23,2% –100,0%

*

–100,0%

4,30

–46,9 %

2,80 2,30 0,28 5,38

–11,0% –60,3% –88,1% –52,4 %

6,86 1,91 1,75 1,12 0,33 0,30 0,24 0,19 12,69

–44,1% –66,9% –47,2% –49,9% –35,9% –82,7% –64,0% –71,7% –53,3 %

10,60 3,91 2,57

–16,3% –59,5% –33,4%

2,04 1,96

–25,0% –19,8%

1,50 0,98

–56,6% 2,0%

0,97 0,93 0,86 0,78 0,59 0,59

–30,9% –12,7% –95,1% –14,7% –13,6% –42,1%

Pentoxyverin Clobutinol Clobutinol Dextromethorphankombination Dextromethorphankombination

Acetylcystein Fluimucil ACC NAC-ratiopharm

Acetylcystein Acetylcystein Acetylcystein

Ambroxol Mucosolvan Ambroxol-ratiopharm Ambroxol AL AmbroHEXAL frenopect Ambroxol Heumann Ambrobeta ambroxol von ct

Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol

Pflanzliche Expektorantien Prospan Efeublätterextrakt Umckaloabo Pelargoniumwurzelextrakt Bronchipret Saft/Tropfen Efeublätterextraktkombination Sinuc Efeublätterextrakt Monapax Saft/Supp./ Homöopathikakombination Tropfen Bronchicum / -S Thymianextraktkombination Sinuforton Saft Thymiankrautextrakt– kombination Hedelix Efeublätterextrakt Tussamag Husten Thymianextrakt Gelomyrtol/-forte Myrtol Thymipin N Thymianextrakt Babix-Inhalat N Eucalyptusölkombination Soledum Hustensaft/ Thymianextrakt -Tropfen

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 133 Tabelle 3.10: Nicht verschreibungspflichtige Antitussiva, Expektorantien und Grippemittel 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V (Fortsetzung). Präparat

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

0,58 0,44 0,32 0,25 0,08

–24,2% –22,2% –81,5% –94,9% –94,3%

29,95

–55,7 %

2,92 2,30 0,09 5,31

–53,4% –37,7% –83,9% –49,4 %

57,63 86,2% 66,82 2,6%

–53,8%

Pflanzliche Expektorantien Melrosum Hustensirup Thymianextrakt Sedotussin Efeu Efeublätterextrakt Aspecton Saft Thymianextrakt Soledum Kapseln Cineol Bronchipret TP Thymiankrautextraktkombination Grippemittel Meditonsin Lösung Contramutan/-D/-N Metavirulent

Homöopathikakombination Homöopathikakombination Homöopathikakombination

Summe aller 37 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

–55,8%

* weniger als 1000 Verordnungen

gend die rezeptpflichtigen und stärker wirksamen Codeinpräparate verordnet wurden. Expektorantien. Alle Expektorantien gehören zur Gruppe der Arzneimittel mit umstrittener Wirksamkeit. Diese pharmakologischtherapeutische Bewertung wird in dem entsprechenden Indikationsgruppenkapitel (Kapitel 19) ausführlich begründet. Wenn diese Arzneimittel nicht mehr erstattungsfähig sind, wird ein Schritt vollzogen, der in anderen europäischen Ländern auf der Basis einer wissenschaftlichen Nutzenbewertung schon früher umgesetzt wurde. So hat die französische Arzneimittelüberwachungsbehörde bereits 2001 den Nutzen aller Expektorantien als negativ („insuffisant“) klassifiziert (siehe Kapitel 9, Antitussiva und Expektorantien). Damit entsteht den Patienten durch den Verordnungsausschluß der rezeptfreien Expektorantien ebenfalls kein therapeutischer Nachteil.

3

134 Ulrich Schwabe

3

Das Umsatzvolumen der rezeptfreien Expektorantien ist 2004 im Vergleich zum Vorjahr etwa um die Hälfte zurückgegangen (Tabelle 3.10). Diese im Vergleich zu anderen Indikationsgruppen unterdurchschnittliche Abnahme beruht vor allem auf einer Verordnung an Kinder unter 12 Jahren, die von dem Ausschluß rezeptfreier Arzneimittel ausgenommen sind. Entgegen unseren Vermutungen wurde bei Acetylcystein aber nicht von der Möglichkeit Gebrauch gemacht, bei Verordnungen von Expektorantien auf rezeptpflichtige Präparate auszuweichen. Der Grund ist vermutlich, daß rezeptfreie Acetylcysteinpräparate aufgrund der schon erwähnten neuen Arzneimittelpreisverordnung erheblich billiger als rezeptpflichtige Präparate sind. Das läßt sich beispielsweise an der am häufigsten verordneten Packungsgröße (20 Tabletten 200 mg) erkennen (Tabelle 3.11), trifft aber auch für die meisten anderen Arzneiformen von Acetylcystein zu. Ähnlich wie bei den Ibuprofenpräparaten (Tabelle 3.4) fällt auch hier wieder auf, daß identische Packungsgrößen mehrerer Hersteller sowohl als rezeptfreie wie auch als rezeptpflichtige Arzneimittel im Handel sind. Auch die Umsätze der pflanzlichen Expektorantien haben insgesamt um 55,7% abgenommen (Tabelle 3.10). Die Rückgänge waren allerdings bei den einzelnen Präparaten sehr unterschiedlich und reichten von 13% (Tussamag) bis zu 95% (Gelomyrtol, Soledum Kapseln). Ein Präparat (Sinuforton) wurde 2004 sogar mehr verordnet. Diese großen Unterschiede der Umsatzentwicklung haben wahrscheinlich nichts mit den verschiedenen pflanzlichen Bestandteilen zu tun, sondern beruhen allein auf der Tatsache, daß bestimmte Präparate traditionell an Kinder verordnet werden (siehe Verordnungen im Kindesalter, Kapitel 53). Grippemittel. Die Umsätze der aufgelisteten Grippemittel sind 2004 ebenfalls fast um die Hälfte zurückgegangen (Tabelle 3.10). In allen drei Fällen handelt es sich um homöopathische Kombinationspräparate mit unterschiedlichen Indikationsansprüchen. Meditonsin Lösung ist in der Roten Liste als Grippemittel eingeordnet und soll bei akuten Entzündungen des Hals-, Nasen- und Rachenraumes angewendet werden. Schon vor Jahren haben wir darauf hingewiesen, daß dieses homöopathische Komplexmittel immer noch Quecksilbercyanid in einer Konzentration enthält, die vierfach über der Grenzkonzentration im Trinkwasser liegt (siehe Arzneiverordnungs-Report 1999). Contramutan wird in der Roten Liste als homöopathischer

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 135 Tabelle 3.11: Vergleich rezeptfreier und rezeptpflichtiger Acetylcysteinpräparate Präparat

Rezeptfrei NAC 200 akut -1A-Pharma Acemuc 200 akut Acetyst PB 200 mg Fluimucil 200 Tabs NAC-ratiopharm akut 200 Hustenlöser NAC Sandoz Hustenlöser 200 ACC akut 200 Hustenlöser NAC-ratiopharm akut 200 Hustenlöser Rezeptpflichtig NAC 200 -1 A Pharma NAC 200 mg AbZ Brausetbl NAC AL 200 Brausetbl. Acemuc 200 Brausetbl. NAC-STADA 200 mg Tabs NAC 200 von ct Brause NAC Sandoz 200 mg Brausetbl. NAC-STADA 200 mg ACC 200 Brausetbl. ACC 200 tabs Acetylcystein 200 Heumann Fluimucil 200 mg Brausetbl. NAC-ratiopharm 200 Brausetbl. NAC-ratiopharm 200 Trinktbl.

Packung 200 mg N1

Festbetrag €

ApothekenVerkaufspreis,€

3 20 Brausetbl. 20 Brausetbl. 20 Brausetbl. 20 Tbl. 20 Trinktbl.

4,40 4,40 4,40 4,40 4,40

3,46 3,54 4,40 4,40 4,40

20 Brausetbl. 20 Brausetbl. 20 Brausetbl.

4,40 4,40 4,40

4,40 4,85 4,85

20 Brausetbl. 20 Brausetbl. 20 Brausetbl. 20 Brausetbl. 20 Tabs 20 Brausetbl. 20 Brausetbl. 20 Brausetbl. 20 Brausetbl. 20 Tbl. 20 Brausetbl. 20 Brausetbl. 20 Brausetbl. 20 Trinktbl.

12,09 12,09 12,09 12,09 12,09 12,09 12,09 12,09 12,09 12,09 12,09 12,09 12,09 12,09

11,48 11,48 11,50 11,55 11,66 11,84 11,84 11,99 12,08 12,09 12,09 12,09 12,09 12,09

Preise nach Gelber Liste 01.07.2005

Immunmodulator bezeichnet und enthält unter anderem Echinacea als homöopathische Urtinktur. Es soll bei fieberhaften und grippalen Infekten, Katarrhen und Entzündungen im Nasen- und Rachenraum angewendet werden. Metavirulent enthält noch immer die umstrittenen Nosoden und soll ebenfalls bei grippalen Infekten angewendet werden. Der Ausschluß dieser Homöopathika aus der ver-

136 Ulrich Schwabe

3

tragsärztlichen Versorgung ist aus pharmakologisch-therapeutischer Sicht zu begrüßen. Unverständlich ist aber, daß Mittel wie Meditonsin Lösung weiterhin für Kinder im Alter bis zu 12 Jahren erstattungsfähig sind, obwohl es Bestandteile enthält, die toxikologisch nicht über jeden Zweifel erhaben sind. Dermatika

Der Umsatz der rezeptfreien Dermatika hat 2004 insgesamt um 68% auf 27,4 Mio. € (Vorjahr 83,8) abgenommen (Tabelle 3.12). Dadurch ist ihr Anteil an der Gesamtgruppe der Dermatika von bisher 20% im Jahre 2003 auf nunmehr 7% zurückgegangen. Der massive Rückgang nicht verschreibungspflichtiger Dermatika hat dazu geführt, daß auch die Gesamtgruppe der Dermatika als eine der bisher führenden Indikationsgruppen einen hohen Verordnungsrückgang um 30% aufweist (siehe Tabelle 1.1, Kapitel 1). Als wirksame rezeptfreie Dermatika sind vor allem die Benzoylperoxidpräparate zu nennen, die als topische Aknemittel zur Standardtherapie gehören (siehe Dermatika und Wundbehandlungsmittel, Kapitel 24). Durch den Ausschluß dieser Präparate aus der vertragsärztlichen Versorgung hält sich die zusätzliche Kostenbelastung der Patienten in Grenzen, da die Preise kleiner Packungsgrößen von Benzaknen 5% (25 g, 5,07 €) und Cordes BPO 5% (30 g, 5,66 €) nur geringfügig über der Mindestzuzahlung von 5 € liegen. Auch die rezeptfreien Hautschutzmittel sind in mittleren Packungsgrößen von 50 g noch relativ preisgünstig, wie z. B. Linola Creme (6,09 €) oder harnstoffhaltige Zubereitungen (z. B. Basodexan) (6,90 €). Der größere Teil der rezeptfreien Dermatika gehört jedoch zur Gruppe der Arzneimittel mit umstrittener Wirksamkeit (siehe Dermatika, Kapitel 24). Dazu gehören vor allem zahlreiche juckreiz- und entzündungshemmende Mittel mit Bufexamac oder synthetischem Gerbstoff (Tabelle 3.12). Weiterhin sind einige Präparate der sogenannten Lifestylarzneimittel zur Verbesserung des Haarwuchses (Ell-Cranell alpha, Pantostin) vertreten, die durch die Arzneimittelrichtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 16. März 2004 ausgeschlossen wurden (§ 34, Abs. 1 SGB V).

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 137 Tabelle 3.12: Nicht verschreibungspflichtige Dermatika 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat Hautschutzmittel Linola/-Fett Optiderm/-F Basodexan Remederm Widmer Elacutan Linola Urea Eucerin Urea Nubral

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Ungesättigte Fettsäuren Harnstoffkombination Harnstoff Harnstoffkombination Harnstoff Harnstoff Harnstoff Harnstoff

Juckreiz- und Entzündungshemmer Tannosynt Gerbstoffe Anaesthesulf Lotio Polidocanol Tannolact Gerbstoffe Parfenac Bufexamac Windol Bufexamac Ichtholan/-T Ammoniumbituminosulfonat duradermal Bufexamac Bufexamac-ratiopharm/- Fett Bufexamac Delagil Gerbstoffe

Änderung in %

4,69 1,23 0,34 0,22 0,20 0,16 0,13 0,12 7,08

–54,4% –79,2% –80,0% –67,6% –86,9% –79,9% –80,6% –87,7% –68,5 %

2,92 2,42 1,25 0,68 0,29 0,27

–43,3% –26,1% –67,8% –55,3% –42,5% –79,8%

0,23 0,22 0,15 8,45

–64,0% –61,9% –70,0% –51,6 %

Aknemittel PanOxyl Benzaknen Sanoxit/MT Cordes BPO

Benzoylperoxid Benzoylperoxid Benzoylperoxid Benzoylperoxid

0,09 0,09 0,04 0,04 0,28

–93,9% –94,4% –92,1% –93,4% –93,8 %

Sonstige Mittel Linola Gamma Duofilm Contractubex Halicar Sweatosan N Ell-Cranell alpha Salvysat Bürger Pantostin

Nachtkerzensamenöl Salicylsäurekombination Heparinkombination Cardiospermum Ø Salbeiblätterextrakt Alfatradiol Salbeiblätterextrakt Alfatradiol

0,55 0,55 0,39 0,33 0,11 0,10 0,09 0,02 2,14

–42,8% –66,3% –78,6% –59,3% –93,9% –96,7% –83,5% –97,7% –81,7 %

17,94 65,4% 27,43 7,0%

–68,0%

Summe aller 29 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

–67,7%

3

138 Ulrich Schwabe

Gynäkologika

3

Der Umsatz der rezeptfreien Gynäkologika ist 2004 durch einen Rückgang um 93% auf einen kleinen Restbetrag von 3,3 Mio. € (Vorjahr 47,2 Mio. €) geschrumpft (Tabelle 3.13). Die aufgelisteten 14 Präparate haben jetzt nur noch einen Anteil von 3,8% am Gesamtumsatz der Indikationsgruppe. Die gynäkologischen Antiinfektiva sind mit sechs Präparaten vertreten, darunter vier wirksame Antimykotika, die alle Clotrimazol enthalten. Zur Behandlung der Candidakolpitis wird als Standardpackung am häufigsten die Dreierpackung mit 200 mg ClotrimazolTabelle 3.13: Nicht verschreibungspflichtige Gynäkologika 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat Gynäkologische Antiinfektiva Fluomycin N Vagi-Hex Kadefungin Canifug Vaginal Fungizid-ratiopharm Vaginal Clotrimazol AL vaginal Pflanzliche Gynäkologia Remifemin plus Remifemin Agnucaston Mastodynon Agnolyt Klimaktoplant H Klimadynon Cefakliman Tabletten

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

Dequalinium Hexetidin Clotrimazol Clotrimazol Clotrimazol Clotrimazol

0,43 0,26 0,25 0,13 0,10 0,05 1,22

-85,0% -87,2% -94,6% -93,2% -88,1% -94,0% –90,7 %

Johanniskrautkombination Cimicifugawurzelextrakt Mönchspfefferextrakt Homöopathikakombination Mönchspfefferextrakt Homöopathikakombination Cimicifuga-Wurzelextrakt Homöopathikakombination

0,44 0,14 0,11 0,10 0,06 0,05 0,05 0,03

-95,7% -96,0% -95,1% -93,9% -94,3% -94,4% -94,0% -95,5%

0,99

–95,3 %

2,21 66,3% 3,34 3,8%

–93,6%

Summe aller 14 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

–93,0%

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 139

Vaginaltabletten für eine Dreitagetherapie verordnet. Auch hier bestehen wieder deutliche Preisunterschiede zwischen den einzelnen Clotrimazolpräparaten. Das bisher am häufigsten verordnete Kadefungin kostet in dieser Packungsgröße 6,55 €, das am wenigsten verordnete Clotrimazol AL dagegen nur 3,79 €. Dieser Preisunterschied wird vermutlich dazu führen, daß die teuren Clotrimazolgenerika Fungizid-ratiopharm Vaginal, Canifug Vaginal und Kadefungin zukünftig seltener verwendet werden, wenn die Patienten den vollen Preis bezahlen müssen. Mit dem Ausschluß rezeptfreier Präparate besteht bei den gynäkologischen Antimykotika durchaus die Möglichkeit, daß bisher ungenutzte generische Einsparpotentiale durch die Patientinnen schneller genutzt werden und gleichzeitig eine Entlastung bei der Standardzuzahlung von 5 € eintritt. Die pflanzlichen Gynäkologika haben im Durchschnitt 95% des Umsatzes verloren. Es handelt sich um fünf Phytotherapeutika und drei Homöopathika. Gesicherte Belege aus klinischen Studien liegen nicht vor (siehe Gynäkologika, Kapitel 28). Hals-Nasen-Ohren-Mittel

Unter der Bezeichnung Hals-Nasen-Ohren-Mittel werden Arzneimittel zusammengefaßt, die überwiegend von Hals-Nasen-Ohren-Ärzten verordnet werden. Dazu rechnen Rhinologika (Schnupfenmittel), Antiemetika/Antivertiginosa und Otologika (Tabelle 3.14). Der Umsatz der rezeptfreien Präparate dieser drei Arzneimittelgruppen ist 2004 um 66,4% auf 64,7 Mio. € zurückgegangen, wodurch der Anteil am Gesamtumsatz nur noch 14% (Vorjahr 43,7%) beträgt. Die erfaßten 28 rezeptfreien HNO-Präparate erreichen einen Anteil von 61,6% des Gesamtumsatzes aller rezeptfreien Mittel in dieser Indikationsgruppe. Damit ist die Verordnungsanalyse mit dem ausgewählten Marksegment relativ vollständig. Rhinologika. Die größte Gruppe der Rhinologika bilden die Sympathomimetika zur Schleimhautabschwellung (6 Präparate), gefolgt von antiallergisch wirkenden Cromoglicinsäurepräparaten (4 Präparate) und wirkstofffreien Salzlösungen zur Schleimverflüssigung (4 Präparate). Die Sympathomimetika werden nur kurzfristig über einige Tage eingesetzt, für die kleine Packungsgrößen mit 10 ml Nasentropfen oder Nasenspray gut geeignet sind. Die Preise liegen mit 1,98 € (Nasen-

3

140 Ulrich Schwabe Tabelle 3.14: Nicht verschreibungspflichtige Hals-Nasen-Ohren-Mittel 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

4,25 3,81 2,69 2,61 1,26

–49,8% –28,5% –16,5% –18,6% –50,1%

0,61 15,23

–62,6% –37,5%

Cromoglicinsäure Cromoglicinsäure

0,65 0,27

–70,9% –73,5%

Cromoglicinsäure Cromoglicinsäure

0,25 0,15 1,32

–77,4% –77,1% –73,6%

Emser Salz Meerwasser Natriumchlorid Natriumchloridkombination

1,81 1,00 0,53 0,14

–48,8% –43,9% –11,1% –72,6%

3,48

–45,8%

4,60

–80,5%

1,37

–36,5%

0,21

–73,2%

0,18

–88,6%

0,12

–88,2%

0,10

–81,1%

0,05 6,64

–95,7% –78,5%

3 Symphatomimetische Rhinologika Nasengel/Spray/Tr.-ratioph. Xylometazolin Olynth Xylometazolin Otriven Lösung etc. Xylometazolin Nasivin Oxymetazolin Nasic Xylometazolinkombination Nasengel/Spray/Tropfen AL Xylometazolin Antiallergische Rhinologika Cromohexal Nasenspray Cromoglicin-ratioph. Nasensp. Vividrin Nasenspray cromo pur von ct Nasenspray Salzlösungen Emser Salz Nase Siemens Rhinomer Olynth Salin Nisita

Sonstige Rhinologika Sinupret Euphorbium comp. SN/Spray Sinuselect Coldastop Sinusitis Hevert N Heuschnupfenmittel DHU Sinuforton

Enzianwurzelkombination Homöopathikakombination Homöopathikakombination Retinolpalmitatkombination Homöopathikakombination Homöopathikakombination Anisölkombination

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 141 Tabelle 3.14: Nicht verschreibungspflichtige Hals-Nasen-Ohren-Mittel 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V (Fortsetzung). Präparat

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

Antivertiginosa Vomex A/N Vertigo-Vomex S Vomacur Emesan Vertigoheel

Dimenhydrinat Dimenhydrinat Dimenhydrinat Diphenhydramin Homöopathikakombination

4,97 1,63 1,48 0,84 0,42 9,34

–50,1% –87,0% –26,3% –35,2% –94,7% –72,3%

Otologika Otovowen Otalgan

Homöopathikakombination Phenazonkombination

2,83 0,98 3,80

0,2% –44,7% –17,0%

39,82 61,6% 64,66 14,0%

–62,1%

Summe aller 28 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

–66,4%

tropfen AL) bis 3,57 € (Olynth 0,1% Lösung) alle unter der regulären Zuzahlung und sind daher im Vergleich zu der bisherigen Regelung keine zusätzliche Kostenbelastung für die Patienten. Sieben sonstige Rhinologika wurden als Arzneimittel mit umstrittener Wirksamkeit klassifiziert, darunter allein vier homöopathische Kombinationspräparate. Den höchsten Umsatz aller Rhinologika erreicht trotz eines Rückganges um 81% das pflanzliche Kombinationspräparat Sinupret. Die vorgelegten Wirksamkeitsbelege halten jedoch einer wissenschaftlichen Überprüfung nicht stand (siehe Rhinologika, Kapitel 44). Trotz der ungesicherten Wirksamkeit sind Sinupret Dragees wesentlich teurer als sympathomimetische Nasentropfen. Die kleinste Packung mit 50 Dragees, die für eine Behandlung von 8 Tagen ausreichen, kostet 8,85 € und sind damit etwa viermal so viel wie die wenigstens kurzfristig Linderung schaffenden Nasentropfen der Sympathomimetika.

3

142 Ulrich Schwabe

3

Antiemetika/Antivertiginosa. Wichtigste Präparate dieser Gruppe sind vier H1-Antihistaminika mit Dimenhydrinat oder Diphenhydramin als Wirkstoffe zur Behandlung von Schwindel und Übelkeit. Für kleine Packungen mit 20 Tabletten oder Dragees betragen die Preise zwischen 3,40 € (Emesan) und 5,92 € (Vomex A). Auch hier wird den Patienten durch einen Preisvergleich die Möglichkeit geboten, die Kostenbelastung unter der Zuzahlung zu halten. Einziges Präparat mit ungesicherter Wirksamkeit ist das Homöopathikum Vertigoheel. Das Präparat ist in der kleinsten Packung (100 Tbl. 9,80 €) deutlich teurer als die Antihistaminika und hatte 2004 den höchsten Umsatzrückgang mit 95%. Otologika. Die beiden aufgelisteten Otologika sind Arzneimittel mit umstrittener Wirksamkeit. Das gilt sowohl für das oral anwendbare Homöopathikum Otovowen wie auch für die topisch angewendeten Otalgan Ohrentropfen, eine Kombination aus Phenazon und Procain. Beide Präparate sollen bei akuter Mittelohrentzündung angewendet werden. Bei dieser Indikation werden jedoch als Standardtherapie Sympathomimetika-haltige Nasentropfen zur Schleimhautabschwellung, systemische Analgetika und ggf. Antibiotika empfohlen (Deutsche Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde 2001). Die Belege zur Wirksamkeit einer Lokaltherapie mit Phenazon und Lokalanästhetika sind widersprüchlich (Weippl et al. 1985, Hoberman et al. 1997). Mit dem Homöopathikum Otovowen sind vielleicht Placeboeffekte zu erwarten, die mit 11,41 € für die kleinste Packung relativ teuer sind. Auffällig ist auch hier der praktisch unveränderte Umsatz, wiederum ein Zeichen dafür, daß dieses Homöopathikum offenbar überwiegend bei Kindern bis zu 12 Jahren verordnet wird, für die der Ausschluß rezeptfreier Präparate aus der vertragsärztlichen Versorgung nicht gilt. Hepatika

Die Umsätze der rezeptfreien Hepatika sind 2004 um 70,1% auf 10,4 Mio. € zurückgegangen (Tabelle 3.15). Die 12 hier vertretenen Präparate repräsentieren mit einem Anteil von 86,3% fast das gesamte rezeptfreie Segment der Indikationsgruppe. Ornithinaspartat und Lactulose werden zur Behandlung der hepatischen Enzephalopathie eingesetzt und sind bei dieser schweren Krankheit als Standardthera-

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 143 Tabelle 3.15: Nicht verschreibungspflichtige Hepatika 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

Omithinaspartat Hepa-Merz Gran. etc. (§ 34)

Ornithinaspartat

4,73

–45,1%

Lactulose Lactulose-ratiopharm (§ 34) Lactulose-saar (§ 34)

Lactulose Lactulose

2,53 0,47 3,00

–64,6% –74,4% –66,6 %

Silymarin Legalon silymarin von ct Silymarin Stada Hepa-Merz Sil Silibene Silimarit Silicur Hepa-Loges N

Silymarin Silymarin Silymarin Silymarin Silymarin Silymarin Silymarin Silymarin

0,49 0,16 0,13 0,11 0,07 0,05 0,05 0,04 1,11

–87,6% –90,0% –90,0% –83,9% –88,6% –91,4% –92,8% –94,3% –89,1 %

Sonstige Mittel Essentiale N/300 mg

EPL-Substanz

0,11

–88,8%

8,95 86,3% 10,37 88,5%

–68,9%

Summe aller 12 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

–70,1%

peutika auf der Ausnahmeliste nach § 34 Abs. 1 SGB V enthalten und damit weiterhin verordnungsfähig (Tabelle 3.2). Aber auch bei diesen beiden Präparaten sind die Umsätze um 45% bzw. 67% zurückgegangen. Die acht Silymarinpräparate und das Phospholipidpräparat Essentiale N gehören zur Gruppe der Arzneimittel mit umstrittener Wirksamkeit (siehe Arzneiverordnungs-Report 2002, Leber- und Gallenwegstherapeutika, Kapitel 33). Das Silymarinpräparat Legalon Protect soll nach Herstellerangaben bei toxischen Leberschäden wie z. B. der

3

144 Ulrich Schwabe

3

Alkoholzirrhose eingesetzt werden. Mehrjährige klinische Studien haben jedoch keinen Einfluß der Silymarinbehandlung auf die Mortalität von Patienten mit Alkohol-bedingter Leberzirrhose gezeigt. Entscheidend für den Verlauf dieser Krankheit ist die frühzeitige Alkoholabstinenz. In Anbetracht des fehlenden therapeutischen Nutzens sind die Silymarinpräparate sehr teuer. So kostet die einzige am Markt vertretene Packung von Legalon Protect (100 Kapseln) 38,63 €. Die neue Erstattungsregelung hat dazu geführt, daß die Umsätze der Silymarinpräparate zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen 2004 um 89% zurückgegangen sind (Tabelle 3.15). Wir können nur empfehlen, auch außerhalb der vertragsärztlichen Versorgung auf die Anwendung dieser seit langem kritisierten Präparate zu verzichten. Herz-Kreislauf-Mittel

Die nicht verschreibungspflichtigen Herz-Kreislauf-Mittel rekrutieren sich aus den Indikationsgruppen der Kardiaka, Antihypertonika, Antihypotonika, Thrombozytenaggregationshemmer, Venenmittel und Infusionslösungen (Tabelle 3.16). Der Umsatz der rezeptfreien Präparate dieser sechs Arzneimittelgruppen ist 2004 im Mittel um 54,7% zurückgegangen und hat damit nur noch einen Anteil von 14,6% an der Gesamtgruppe der Herzkreislaufmittel (Vorjahr 26,6%). In den einzelnen Untergruppen sind die rezeptfreien Umsatzanteile und die Umsatzentwicklungen jedoch sehr unterschiedlich. Bei den Thrombozytenaggregationshemmern gibt es nur einen geringen Anteil von 4,6%, im wesentlichen bedingt durch die hohen Umsätze der beiden rezeptpflichtigen Clopidogrelpräparate Plavix und Iscover. Andererseits sind viele Venenmittel nicht rezeptpflichtig (Anteil 64,6%). Bei Kardiaka (Anteil 1,9%), Antihypotonika (Anteil 9,6%) und Infusionslösungen (Anteil 56,9%) liegen die rezeptfreien Umsatzanteile nur noch sehr niedrig. Kardiaka. Die aufgelisteten acht Präparate sind 2004 mit einem Umsatzrückgang von 95% praktisch vom GKV-Arzneimittelmarkt verschwunden (Tabelle 3.16). Der bisher relativ hohe Anteil der rezeptfreien Arzneimittel in dieser Arzneimittelgruppe ist dadurch von 36,8% auf 1,9% im Jahre 2004 gefallen. Der massive Rückgang gilt auch für den einstigen Marktführer Crataegutt in der Gesamtgruppe der Kardiaka, dessen Umsatz 2004 auf 660.000 € gefallen ist (Vorjahr

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 145 Tabelle 3.16: Nicht verschreibungspflichtige Herz-Kreislauf-Mittel 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat Kardiaka Crataegutt Miroton Faros Cefavora Orthangin N Kytta-Cor Diacard Liquidum Craegium Antihypertonika Homviotensin Ginkgo biloba comp.

Antihypotonika Carnigen/Mono Effortil/Depot Thomasin Gutron Novadral (§ 34)

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

Weißdornextrakt Meerzwiebelextraktkombination Weißdornextrakt Homöopathikakombination Weißdornextrakt Weißdornextrakt Homöopathikakombination Weißdornextrakt

0,66 0,16

–94,6% –94,3%

0,07 0,05

–94,5% –95,9%

0,04 0,04 0,03

–95,5% –95,9% –96,8%

0,03 1,07

–95,1% –94,8 %

Homöopathikakombination Homöopathikakombination

0,12

–92,8%

0,07

–92,6%

0,20

–92,7 %

0,56 0,49 0,12 * * 1,17

–89,5% –86,4% –85,5% –91,1% –100,0% –89,6 %

5,79 4,47

–46,1% –58,0%

3,87 1,26 0,84 0,43 16,64

–64,5% –68,2% –41,4% –64,2% –57,1 %

0,32 0,24 0,19 0,12 0,11

–96,2% –89,4% –96,3% –94,6% –91,5%

Oxilofrin Etilefrin Etilefrin Midodrin Norfenefrin

Thrombozytenaggregationshemmer Aspirin protect (§ 34) Acetylsalicylsäure ASS-ratiopharm Acetylsalicylsäure 100 TAH (§ 34) HerzASS-ratiopharm (§ 34) Acetylsalicylsäure Godamed (§ 34) Acetylsalicylsäure ASS mini/TAH von ct (§ 34) Acetylsalicylsäure ASS-Isis (§ 34) Acetylsalicylsäure Venenmittel Venoruton Tropfen etc. Heparin-ratiopharm Venostasin N/–retard/-S Venalot Depot Exhirud-Gel etc.

Hydroxyethylrutoside Heparin Roßkastanienextrakt Cumarinkombination Blutegelextrakt

3

146 Ulrich Schwabe Tabelle 3.16: Nicht verschreibungspflichtige Herz-Kreislauf-Mittel 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V (Fortsetzung). Präparat

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

Heparin Heparin Heparin Heparin

0,09 0,09 0,08 0,08

–95,1% –89,4% –94,5% –92,5%

Roßkastaniensamenextr. Troxerutinkombination Roßkastaniensamenextr. Roßkastaniensamenextr. Roßkastaniensamenextr. Roßkastaniensamenextr.

0,05

–97,1%

0,05

–94,9%

0,04

–97,2%

*

–96,7%

*

–97,0%

*

–96,8%

1,53

–95,1 %

Aminosäuren + Elektrolyte Natriumchlorid

17,76

132,5%

10,73

–13,6%

Natriumchlorid

3,10

–21,6%

Natriumchlorid

1,91

–13,4%

Sojabohnenölkombination Natriumchloridkombination Natriumchloridkombination Thiaminkombination Retinolkombination Natriumchloridkombination Fettemulsionen

1,48

–68,0%

1,13

–4,5%

1,10

–11,3%

1,07 0,87 0,81

76,7% 53,1% –15,1%

0,81

–11,2%

3 Venenmittel Thrombareduct Heparin AL Vetren Gel/Salbe Hepa-Gel/Salbe Lichtenstein Aescusan/-retard/-mono Perivar/-Forte Venoplant retard S Venopyronum N forte/ retard (§ 34) Aescorin N/forte (§ 34) Venentabs retardratiopharm (§ 34) Infusionslösungen Oliclinomel (§ 34) Isotone Kochsalzlsg. Braun (§ 34) Isot. Kochsalzlsg. Fresenius (§ 34) Isot. Natriumchlorid Delta (§ 34) Clinomel GF-E (§ 34) Ringer Lsg. DAB7 Braun (§ 34) Sterofundin (§ 34) Soluvit N (§ 34) Vitalipid (§ 34) Ringer-lactat Braun (§ 34) Lipovenoes (§ 34)

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 147 Tabelle 3.16: Nicht verschreibungspflichtige Herz-Kreislauf-Mittel 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V (Fortsetzung). Präparat Infusionslösungen Freka Vit wasserlöslich (§ 34) Freka Vit fettlöslich (§ 34) Clinimix g-e (§ 34) Isot. Kochsalzlsg. Baxter (§ 34) Jonosteril (§ 34) Kochsalzlsg.0,9 % Eifelfango (§ 34) Ringerlösung Fresenius (§ 34)

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

Thiaminkombination

0,71

53,1%

Retinolkombination

0,65

93,9%

Aminosäurenkombination Natriumchlorid

0,64

35,1%

0,61

12,7%

Natriumchloridkombination Natriumchlorid

0,61

–6,9%

0,49

–32,0%

Natriumchloridkombination

0,42

–30,9%

44,89

12,0%

65,50 67,4% 97,14 14,6%

–54,7%

Summe aller 54 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

–54,1%

* weniger als 1000 Verordnungen

12,1 Mio. €). Neben fünf Crataeguspräparaten und der Digitaloidkombination Miroton sind auch noch zwei Homöopathikakombinationen vertreten. Alle Präparate gehören zu den Arzneimitteln mit umstrittener Wirksamkeit, da keine gesicherten Belege für die therapeutische Wirksamkeit vorliegen (siehe Arzneiverordnungs-Report 2004, Kardiaka, Kapitel 33). Diese Mittel sind durchschnittlich vierfach teurer als die wirksamen Herzglykoside und sollten daher keinesfalls den Patienten im Rahmen einer Selbstmedikation empfohlen werden. Antihypertonika. In der Gruppe der rezeptfreien Antihypertonika waren immer noch zwei Homöopathika vertreten, deren Umsatz 2004 um mehr als 90% zurückgegangen ist (Tabelle 3.16). Insbesondere Homviotensin ist von uns wiederholt als irrationales Mittel kritisiert

3

148 Ulrich Schwabe

worden (siehe Arzneiverordnungs-Report 2004, Kapitel Antihypertonika). Man kann nur hoffen, daß dieses Mittel nicht in die Selbstmedikation abgewandert ist, weil dadurch eine rechtzeitige wirksame Behandlung auch leichter Hypertonieformen versäumt wird.

3

Antihypotonika. Bei den Antihypotonika hat sich der schon seit vielen Jahren zu beobachtende Verordnungsrückgang nach dem Ausschluß der nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel verstärkt fortgesetzt. Der Umsatz der gesamten Indikationsgruppe ist seit 1992 von 158 Mio. € auf 30,3 Mio. € im Jahre 2003 zurückgegangen und ist 2004 weiter auf 13,8 Mio. €. gefallen (Tabelle 54.4). Entsprechend den neuen gesetzlichen Vorgaben ist der Rückgang bei den nicht verschreibungspflichtigen Präparaten mit 89,6% besonders stark, von denen hier fünf aufgelistet sind (Tabelle 3.16). Aber auch die rezeptpflichtigen Antihypotonika sind bis auf eine Ausnahme um 2–19% weniger verordnet worden (Tabelle 54.6), so daß die vor allem von Seiten der pharmazeutischen Industrie geäußerte Vermutung einer vermehrten Substitution rezeptfreier Präparate durch teurere rezeptpflichtige Arzneimittel bei den Antihypotonika nicht eingetreten ist. Die hier aufgelisteten rezeptfreien Antihypotonika sind in ihrer Wirksamkeit umstrittene Arzneimittel (siehe ArzneiverordnungsReport 1999, Kapitel Antihypotonika). Bei niedrigem Blutdruck werden als erstes nichtmedikamentöse Maßnahmen eingesetzt. Arzneimittel sind nur unter ganz speziellen Bedingungen indiziert, für die dann in der Regel rezeptpflichtige Mittel aus den Gruppen der Mineralocorticoide oder Betarezeptorenblocker in Frage kommen. Die ständig zurückgegangene therapeutische Bedeutung der Antihypotonika hat schon vor mehreren Jahren dazu geführt, daß diese Indikationsgruppe nicht mehr in einem eigenen Kapitel im Arzneiverordnungs-Report dargestellt wird. Thrombozytenaggregationshemmer. Die aufgeführten sechs rezeptfreien Arzneimittel dieser Indikationsgruppe enthalten Acetylsalicylsäure, die aufgrund ihrer hervorragend dokumentierten Wirksamkeit in breitem Umfang zur Sekundärprophylaxe des Herzinfarkts und des Schlaganfalls eingesetzt wird (siehe Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer, Kapitel 16). Acetylsalicylsäure ist als Standardtherapeutikum bei den auf der Ausnahmeliste genannten schwerwiegenden Krankheiten weiterhin verordnungsfähig (Tabelle 3.2). Trotzdem sind die Umsätze der sechs Präparate um 57,1% zurückge-

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 149

gangen. Der wesentliche Grund dürfte sein, daß die meisten niedrig dosierten Acetylsalicylsäurepräparate auch niedrige Packungspreise aufweisen (z. B. HerzAss-ratiopharm 100 Tbl. 100 mg 3,49 €), die unter der Mindestzuzahlung von 5 € liegen und daher wohl häufig von den Patienten ohne Rezept selbst bezahlt werden. Noch preiswerter sind ASS AL 100 TAH (100 Tbl. 2,80 €), dreifach teurer dagegen Aspirin protect 100mg (90 Tbl. 9,59 €). Venenmittel. Die 15 Präparate der Venenmittel sind 2004 auf einen Restumsatz von 1,5 Mio. € abgesunken (Vorjahr 31 Mio. €). Das ist der Endpunkt der Entwicklung einer Indikationsgruppe, in der die Arzneimittelausgaben 1992 noch 400 Mio. € betrugen. Mit der Herausnahme der rezeptfreien Venenmittel aus der Erstattungsfähigkeit entsteht für die Patienten keine zusätzliche Kostenbelastung, da die therapeutische Wirksamkeit dieser Venenmittel seit langem umstritten ist (siehe Venenmittel, Kapitel 49). Wichtigste therapeutische Maßnahme bei Venenkrankheiten ist die Kompressionsbehandlung. Infusionslösungen. Alle Präparate werden vorwiegend als Trägerlösungen für parenteral infundierte Arzneimittel oder als Lösungen zur parenteralen Ernährung verwendet. Beide Gruppen sind nach der Ausnahmeliste weiterhin verordnungsfähig. Diese Regelung ist für diese beiden Arzneimittelgruppen uneingeschränkt umgesetzt worden, so daß der Umsatz 2004 im Vergleich zum Vorjahr leicht angestiegen ist (Tabelle 3.2 und 3.16). Hypnotika

Der Umsatz rezeptfreier Hypnotika ist 2004 um 86,9% auf 2,6 Mio. € (Vorjahr 19,3 Mio. €) gefallen und hat damit nur noch einem Anteil von 2,4% (Vorjahr 21,8%) an der gesamten Indikationsgruppe (Tabelle 3.17). Hier sind elf Präparate aufgeführt, darunter neun pflanzliche Arzneimittel und zwei homöopathische Kombinationspräparate. Die pflanzlichen Mittel enthalten Baldrianextrakt als Monopräparat oder Baldrianextraktkombinationen meistens mit Hopfenzapfenextrakten. Pflanzliche Hypnotika sind bezüglich ihrer Wirksamkeit umstritten, da valide Belege aus kontrollierten Studien fehlen (siehe Hypnotika und Sedativa, Kapitel 30). Bei den Homöopathika fällt der geringe Umsatzrückrang von nur 10% bei Viburcol N auf. Es handelt

3

150 Ulrich Schwabe

3

sich um ein Säuglings- und Kinderzäpfchen, das bei Unruhezuständen mit und ohne Fieber eingesetzt werden soll. Wegen der Ausnahmeregelung für rezeptfreie Arzneimittel für Kinder bis zu 12 Jahren ist dieses Mittel weiterhin verordnungsfähig, obwohl auch hier nur Placeboeffekte zu erwarten sind.

Tabelle 3.17: Nicht verschreibungspflichtige Hypnotika 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat Baldrianextrakt Kytta Sedativum Dragees Euvegal/-Entspann. u. Einschl. Sedariston Tropfen/-plus Luvased Psychotonin-sed. Sedacur Euvegal Balance Ivel Kytta-Sedativum f

Homöopathika Viburcol N dysto-loges/-N

Bestandteile

Baldrianwurzelextraktkombination Baldrianwurzelextraktkombination Baldrianwurzelextraktkombination Baldrianwurzelextraktkombination Baldrianwurzelextraktkombination Baldrianwurzelextraktkombination Baldrianwurzelextraktkombination Baldrianwurzelextraktkombination Baldrianwurzelextraktkombination

Homöopathikakombination Homöopathikakombination

Summe aller 11 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe * weniger als 1000 Verordnungen

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

0,12

–89,1%

0,12

–93,1%

0,09

–93,5%

0,07

–96,4%

0,06

–93,9%

0,05

–96,2%

0,03

–98,2%

*

–97,0%

*

–100,0%

0,55

–95,8 %

1,14

–9,6%

0,09

–91,8%

1,24

–49,0 %

1,79 69,5% 2,58 2,4%

–88,5% –86,9%

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 151

Wirksame rezeptfreie Alternativen sind H1-Antihistaminika wie z. B. Diphenhydramin. Preisgünstige Präparate sind z. B. Hevert-Dorm (10 Tbl. 25 mg 2,20 €) oder Nervo-OPT N (20 Tbl. 50 mg 3,85 €). Die Baldrianpräparate sind dagegen auch in den kleinsten Packungen deutlich teurer: Kytta Sedativum Dragees 40 Tbl. 9,20 €, Luvased 50 Tbl. 7,64 €, Euvegal Balance 40 Tbl. 10,70 €. Dieser Vergleich zeigt, daß die pflanzlichen Hypnotika neben ihrer ungesicherten Wirksamkeit meistens in zu großen Packungen für eine gelegentliche Anwendung bei Schlafstörungen angeboten werden und bis zu fünffach höhere Preise haben als wirksame Hypnotika aus der Gruppe der H1Antihistaminika. Der starke Umsatzrückgang pflanzlicher Hypnotika ist somit nicht nur sozialgesetzlich sondern auch wirtschaftlich und therapeutisch gut begründbar. Laxantien

In der Indikationsgruppe der Laxantien sind fast alle Arzneimittel rezeptfrei. Der rezeptfreie Umsatz der gesamten Indikationsgruppe ist 2004 um 86,9% auf 26,4 Mio. € (Vorjahr 45,5 Mio. €) zurückgegangen (Tabelle 3.18). Die 17 erfaßten Einzelpräparate verteilen sich auf 7 Lactulosepräparate, 4 Macrogolpräparate und 6 sonstige Laxantien. Lactulosepräparate bildeten bisher die größte Stoffgruppe der Laxantien, stehen aber nach einer überdurchschnittlichen Abnahme (–65,4%) jetzt an zweiter Stelle hinter den Macrogolpräparaten. Lactulose ist aufgrund einer milden laxierenden Wirkung und der dadurch ausgelösten erhöhten Stuhlfrequenz gut für die Behandlung von Patienten mit chronischer Obstipation geeignet. Nach neueren Studien ist auch Macrogol (Polyethylengykol), das zunächst zur Darmreinigung vor diagnostischen und operativen Eingriffen eingesetzt wurde, ein sicheres und wirksames Laxans zur Therapie der chronischen Obstipation (DiPalma 2003). Aus diesem Grunde wird es zunehmend bei Tumorpatienten mit Opioid-induzierter Obstipation eingesetzt, wenn sie die notwendige Flüssigkeitsmenge aufnehmen können (Klaschik et al. 2003). Die Umsätze der Macrogolpräparate (–35,9%) sind vermutlich aus diesem Grunde weniger als bei Lactulose zurückgegangen. Diese beiden osmotischen Laxantien werden daher bevorzugt zu den Abführmitteln gerechnet, die bei schweren Krankheiten entsprechend der Ausnahmeliste gemäß § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V weiterhin verordnungsfähig sind.

3

152 Ulrich Schwabe

3

Klistierpräparate (Microklist, Practo-Clyss) sind nur kurzfristig anwendbar und kommen daher für die Dauerbehandlung einer chronischen Obstipation bei den genannten schweren Krankheiten nicht in Frage. Diese beiden Laxantien werden bevorzugt vor diagnostischen Eingriffen angewendet und stehen mit dieser Indikation auch Tabelle 3.18: Nicht verschreibungspflichtige Laxantien 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

1,76 1,73 1,52 0,52 0,30 0,23 0,18 6,26

–61,3% 68,9% –66,1% –57,5% –54,8% –77,1% –68,4% –65,4 %

Lactulose Bifiteral (§ 34) Lactulose STADA (§ 34) Lactulose AL (§ 34) Lactulose-1A Pharma (§ 34) Lactulose Hexal (§ 34) Lactulose Neda (§ 34) Lactulose Heumann (§ 34)

Lactulose Lactulose Lactulose Lactulose Lactulose Lactulose Lactulose

Macrogolpräparate Movicol Pulver (§ 34) Isomol Pulver (§ 34) Klean Prep (§ 34) Endofalk (§ 34)

Macrogolkombination Macrogolkombination Macrogolkombination Macrogolkombination

7,43 1,34 1,34 0,55 10,65

–29,5% –45,4% –45,3% –53,2% –35,9 %

Natriumcitratkombination Natriumpicosulfat Natriumdihydrogenphosphatkombination Bisacodyl Paraffin, dickflüssig Schöllkrautextraktkombination

2,18

–31,6%

1,31 1,17

–46,4% –45,5%

0,58 0,31 0,05

–49,8% –41,0% –93,3%

5,60

–45,2%

22,51 85,3% 26,39 88,8%

–49,9%

Sonstige Laxantien Microklist (§ 34) Laxoberal Practo-Clyss (§ 34) Dulcolax Obstinol mild/M Chol-Kugeletten Neu

Summe aller 17 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

–50,7%

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 153

auf der Ausnahmeliste (Tabelle 3.2). Auch hier sind die Umsätze weniger als im Durchschnitt der Laxantien zurückgegangen. Hydragoge Laxantien (Laxoberal, Dulcolax) können nach längerer Anwendung durch den dauerhaften Kaliumverlust zu einer Hypokaliämie mit sekundärem Hyperaldosteronismus führen, wodurch die Obstipation sogar verstärkt wird. Bei dem Gleitmittel Paraffin (Obstinol mild) besteht das Risiko der Entwicklung von Fremdkörpergranulomen und pulmonaler Paraffinose. Bei Schöllkrautextrakt (Chol-Kugeletten Neu) sind Leberenzymanstiege und Hepatitisfälle beobachtet worden (Arzneiverordnungs-Report 2002, Kapitel 33). Der besonders starke Rückgang dieses Präparates (–93%) ist daher auch aus Gründen der Arzneimittelsicherheit von Vorteil. Magen-Darm-Mittel

In der Gruppe der Magen-Darm-Mittel sind Enzympräparate, Carminativa, Antacida/Gastritismittel und Antidiarrhoika sowie drei weitere Präparate aus den Gruppen der Anthelmintika und Spasmolytika zusammengefaßt worden. Die Gruppe der rezeptfreien Magen-DarmMittel im engeren Sinne (ohne Anthelmintika und Spasmolytika) sind trotz eines starken Umsatzrückganges um 61,1% auf 79,7 Mio. € (Vorjahr 205,2 Mio. €) im Jahre 2004 weiterhin die umsatzmäßig größte Indikationsgruppe unter den rezeptfreien Arzneimitteln (Tabelle 3.1). Die hier aufgelisteten 50 Präparate hatten im Jahre 2004 einen Umsatz von 79,5 Mio. € entsprechend einem Anteil von 90,2% des Gesamtumsatzes aller rezeptfreien Mittel dieser Indikationsgruppen (Tabelle 3.19). Sie verteilen sich auf 12 Enzympräparate, 7 Carminativa, 9 Antacida/Gastritismittel und 19 Antidiarrhoika sowie ein Anthelmintikum und zwei Spasmolytika. Enzympräparate. Bis auf eine Ausnahme handelt es sich bei diesen Präparaten um Pankreasenzymextrakte zur Behandlung der chronischen Pankreasinsuffizienz, die nach der Ausnahmeliste bei dieser schweren Krankheit als Standardtherapeutika weiterhin verordnungsfähig sind (Tabelle 3.2). Trotzdem sind die Umsätze dieser Präparate um durchschnittlich 40,8% zurückgegangen. Das ist möglicherweise ein Hinweis darauf, daß diese Präparate vielfach ungerechtfertigt zur Behandlung dyspeptischer Beschwerden wie Druck- und Völlegefühl eingesetzt wurden (siehe Kapitel 36, Magen-Darm-Mittel und Laxan-

3

154 Ulrich Schwabe

3

tien). Besonders stark abgenommen haben die Verordnungen der Enzym-Acida-Kombination Enzynorm, das traditionell als mild wirkendes Arzneimittel zur Unterstützung der Magenfunktion angewendet wurde. Es gilt schon seit langem als problematisches Arzneimittel, da die gesamte Pepsin-Salzsäure-Therapie schon vor über 30 Jahren als reine Sugestivmaßnahme angesehen wurde (Buchs 1971). Carminativa. Unter den Carminativa werden Simeticonpräparate und pflanzliche Mittel mit ätherischen Ölen zusammengefaßt, welche die Magen-Darm-Motorik anregen und dadurch Völlegefühl und Blähungen beseitigen sollen. Diese Präparate gehören ohne Ausnahme zu den Arzneimitteln mit umstrittener Wirksamkeit (siehe Magen-DarmMittel und Laxantien, Kapitel 36). Die Umsätze dieser Präparate sind durchschnittlich um 65% zurückgegangen (Tabelle 3.19). Eine Ausnahme macht der Marktführer sab simplex (–45%), der vermutlich immer noch häufig bei Säuglingskoliken eingesetzt wird und damit weiterhin erstattungsfähig ist, da die Verordnung rezeptfreier Arzneimittel an Kinder von dem Ausschluß aus der vertragsärztlichen Versorgung ausgenommen ist. Aber auch bei dieser Indikation wirken Simeticonpräparate nicht besser als Placebo (siehe Kapitel 36, MagenDarm-Mittel und Laxantien). Antacida und Gastritismittel. Die Umsätze der rezeptfreien Antacida sind 2004 durchweg um 90% zurückgegangen (Tabelle 3.19). Sie waren lange Zeit Standardtherapeutika bei Ulkuskrankheiten und Gastritis. Seit etwa 20 Jahren wurden sie in steigendem Maße durch die besser wirksamen H2-Rezeptorantagonisten und später durch die Protonenpumpenhemmer ersetzt, so daß sie heute nur noch eine untergeordnete Rolle spielen. Wenn trotzdem zur kurzfristigen symptomatischen Therapie eine Selbstmedikation mit Antacida gewünscht wird, liegen die Kosten von Kleinpackungen im Bereich der Standardzuzahlung von 5 €, wie z. B. bei dem Kombinationspräparat Maaloxan (20 Tbl. 5,85 €). Bei Magaldrat ist das ursprüngliche Originalpräparat Riopan (20 Tbl. 800 mg 6,75 €) wiederum fast doppelt so teuer wie die preiswerten Generika Magaldrat-ratiopharm (3,70 €) oder Magastron (3,39 €). Für das pflanzliche Kombinationspräparat Iberogast werden mehrere Anwendungsgebiete (funktionelle und motilitätsbedingte Magenstörungen, Gastritis, Magen- und Darmspasmen, Ulcus ventriculi et duodeni) in Anspruch genommen. Eine 4-wöchige Studie bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie fand eine Überlegenheit gegenüber

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 155 Tabelle 3.19: Nicht verschreibungspflichtige Magen-Darm-Mittel 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat Enzympräparate Kreon (§ 34) Panzytrat (§ 34) Pangrol (§ 34) Ozym (§ 34) Pankreon (§ 34) Pankreatin-ratiopharm (§ 34) Cotazym (§ 34) Pankreatan/forte (§ 34) Pankreatin Stada (§ 34) Enzynorm forte Enzym Lefax forte Pankreatin (§ 34) Cholspasminase N/ Mikro (§ 34) Carminativa sab simplex Lefax Espumisan Enzym-Lefax Neu/Forte Meteozym Pankreoflat Enteroplant

Antacida/Gastritismittel Iberogast Maaloxan Riopan Talcid Maalox Gelusil/Lac Magaldrat-ratiopharm Kompensan Liquid/Tabl. Marax

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

23,72 7,68 7,06 3,74 2,99 1,63

–31,3% –42,4% –36,9% –51,7% –47,4% –46,5%

Pankreatin Pankreatin Pankreatin Magenschleimhautextr.kombination Pankreatin

1,21 1,05 0,50 0,19

–49,1% –48,1% –47,2% –85,0%

0,19

–88,9%

Pankreatin

0,08

–87,9%

50,04

–40,8%

4,32 2,36 0,49 0,25 0,19 0,10 0,05

–44,9% –62,0% –63,0% –93,3% –88,5% –83,3% –95,6%

7,76

–65,3%

2,06

–84,7%

0,72

–92,1%

0,39 0,14 0,13

–92,2% –94,5% –90,9%

0,13 0,09 0,08 0,03 3,77

–93,1% –93,6% –95,7% –94,6% –89,9%

Pankreatin Pankreatin Pankreatin Pankreatin Pankreatin Pankreatin

Dimeticon Dimeticon Dimeticon Dimeticonkombination Simethiconkombination Dimeticonkombination Pfefferminzölkombination

Iberisextraktkombination Aluminiumoxidkombination Magaldrat Hydrotalcit Aluminiumhydroxidkombination Simaldrat Magaldrat Carbaldrat Magaldrat

3

156 Ulrich Schwabe Tabelle 3.19: Nicht verschreibungspflichtige Magen-Darm-Mittel 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V (Fortsetzung). Präparat

Bestandteile

3 Antidiarrhoika Perenterol Mutaflor (§ 34) Oralpädon 240 Lacteol Symbioflor I Diarrhoesan Perocur Mucofalk (§ 34) Kaoprompt-H Omniflora N Colibiogen Symbioflor II Hamadin/ -N Lopedium Flosa (§ 34) Tannacomp Elotrans Santax S Infectodiarrstop GG (§ 34) Anthelmintika Molevac Spasmolytika Buscopan Buscopan plus

Umsatz 2004 Mio. €

Saccharomyces boulardii Escherichia coli Natriumchloridkombination Lactobacillus acidophilus Enterococcus faecalis Apfelpektinkombination Saccharomyces boulardii Flohsamenschalen Kaolinkombination Lactobacilluskombination Escherichia coli-Lysat Escherichia coli Saccharomyces boulardii Loperamid Flohsamenschalen Tanninalbuminatkombination Natriumchloridkombination Saccharomyces boulardii Lactobacillen

Änderung in %

3,99 2,67 1,19 1,07

–66,5% –64,8% –10,9% 0,2%

1,04 0,85 0,59 0,58 0,55 0,46 0,25 0,24 0,19 0,18 0,18 0,15 0,11 0,09 *

–60,6% –23,7% –75,3% –72,4% –37,9% –72,9% –70,9% –68,2% –72,1% –84,7% –77,4% –87,5% –80,1% –85,3% –100,0%

14,38

–64,4%

Pyrvinium

0,68 0,68

–40,1% –40,1%

Butylscopolamin Butylscopolaminkombination

1,50 1,36

–77,1% –83,3%

2,86

–80,5%

79,49 90,2% 88,13 3,5%

–60,3%

Summe aller 50 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe * weniger als 1000 Verordnungen

–62,7%

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 157

Placebo (Madisch et al. 2001), jedoch lassen die kleine Patientenzahl, kurze Studiendauer und fehlende Komponentenanalyse zahlreiche Fragen zum Wirksamkeitsnachweis offen. Daher ist dieses Phytotherapeutikum mit seinen vielen Anwendungsgebieten weiterhin als umstrittenes Arzneimittel zu bewerten. Antidiarrhoika. Die Antidiarrhoika sind die zahlenmäßig größte Präparategruppe der rezeptfreien Magen-Darm-Mittel. Die Umsätze sind 2004 im Durchschnitt um 64% zurückgegangen, wobei große Unterschiede bei den einzelnen Präparaten zu erkennen sind (Tabelle 3.19). So ist die Abnahme bei Oralpädon (–11%), einer sinnvollen Elektrolyt-Glucose-Kombination zur Rehydratation und Elektrolytsubstitution bei Durchfallerkrankungen, relativ gering, bei vielen anderen Präparaten aber über 70%. In den meisten Fällen handelt es sich um pflanzliche oder bakterielle Arzneimittel mit umstrittener Wirksamkeit (siehe Magen-Darm-Mittel und Laxantien, Kapitel 36). Die unterschiedlichen Verordnungsrückgänge sind aber nicht durch Wirksamkeitskriterien zu erklären, sondern allein durch die Verordnung bei Kindern, die von dem Ausschluß rezeptfreier Arzneimittel ausgenommen sind. Ein wirksames Antidiarrhoikum ist Loperamid (Lopedium), das 2004 nur noch für 180.000 € in rezeptfreier Form (Vorjahr 1,2 Mio. €) verordnet wurde. Lopedium ist aber auch als verschreibungspflichtiges Fertigarzneimittel auf dem Markt, ähnlich wie das bereits für andere Wirkstoffe (Ibuprofen, Acetylcystein) erwähnt wurde (siehe Tabellen 3.4 und 3.11). Ein weitaus größerer Teil der Verordnungen von Lopedium entfällt 2004 auf die verschreibungspflichtige größere Packung (20 Kapseln zu 2 mg), da insgesamt rezeptfreie und rezeptpflichtige Packungen für 4,0 Mio. € verordnet wurden (siehe Tabelle 36.8, Kapitel 36). Das Umsatzvolumen ist im Vergleich zum Vorjahr (3,6 Mio. €) angestiegen. Grund dieses Unterschiedes ist die Tatsache, daß Lopedium in rezeptfreien und rezeptpflichtigen Packungen am Markt ist. Wie ebenfalls erwähnt, sind rezeptpflichtige Packungen von Loperamid als Folge der neuen Arzneimittelpreisverordnung erheblich teurer als identische rezeptfreie Packungen. Diese neue Regelung führt dazu, daß Loperamid in der gleichen Packungsgröße von 10 Kapseln oder Tabletten mit je 2 mg als rezeptfreies Arzneimittel je nach Hersteller 2,38 bis 3,49 € und als rezeptpflichtiges Arzneimittel 10,76 bis 11,34 € kostet und damit je nach Vergleichsgröße drei- bis fünfmal teurer ist (Tabelle 3.20). Diese Preisunterschiede sind ein weiteres Beispiel

3

158 Ulrich Schwabe Tabelle 3.20: Preisvergleich rezeptfreier und rezeptpflichtiger Loperamidpräparate Präparat

3

Packung 2 mg

Festbetrag €

ApothekenVerkaufspreis,€

2,95 2,95 2,95 2,95 2,95 2,95 2,95 2,95 2,95

2,38 2,38 2,42 2,58 2,93 2,95 2,95 2,95 3,49

Rezeptfrei Lopalind akut Tabletten Loperamid akut-1 A Pharma Loperamid AL akut loperamid von ct Hartkaps Loperamid STADA akut Lopedium akut Kaps. Lopedium T akut Loperamid Sandoz Hartkaps. Loperamid-ratiopharm akut

N1 10 Kaps. 10 Kaps. 10 Kaps. 10 Kaps. 10 Kaps. 10 Kaps. 10 Tbl. 10 Kaps. 10 Tbl.

Rezeptpflichtig Loperamid-1 A Pharma Hartkaps. Loperamid AL 2 mg Loperamid-Puren Kaps. Loperhoe Tbl. Loperamid Sandoz Hartkaps. duralopid 2 mg Hartkaps. Loperamid 2 Heumann Loperamid-ratiopharm Filmtbl. Imodium Kapseln Imodium lingual Plättchen

N1 10 Kaps. 10 Kaps. 10 Kaps. 10 Tbl. 10 Kaps. 10 Kaps. 10 Tbl. 10 Tbl. 10 Kaps. 10 Plätt.

11,34 11,34 11,34 11,34 11,34 11,34 11,34 11,34 11,34

10,76 10,78 10,85 10,85 11,10 11,14 11,30 11,30 11,34 11,34

Rezeptpflichtig Lopalind Tabletten Loperamid-1 A Pharma Hartkaps. Loperamid-Puren Kaps. Loperhoe Tbl. loperamid von ct Hartkaps. duralopid 2 mg Hartkaps. Lopedium akut Kaps. Lopedium T Tbl. Loperamid 2 Heumann Loperamid AL 2 mg Loperamid-ratiopharm Filmtbl. Loperamid STADA Hartkaps. Imodium lingual Plättchen

N2 20 Tbl. 20 Kaps. 20 Kaps. 20 Tbl. 20 Kaps. 20 Kaps. 20 Kaps. 20 Kaps. 20 Tbl. 20 Tbl. 20 Tbl. 20 Kaps. 20 Plätt.

12,84 12,84 12,84 12,84 12,84 12,84 12,84 12,84 12,84 12,84 12,84 12,84

12,45 12,45 12,52 12,52 12,54 12,79 12,79 12,79 12,79 12,79 12,79 12,79 12,84

Preise nach Gelber Liste 01.07.2005

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 159

dafür, daß die neue Arzneimittelpreisverordnung für rezeptpflichtige Arzneimittel zu einer enormen Verteuerung preisgünstiger Arzneimittel geführt hat. Die Tagestherapiekosten für Loperamid haben sich allein dadurch von 1,35 € im Jahre 2003 auf 2,59 € im Jahre 2004 fast verdoppelt (siehe Tabelle 36.8, Kapitel 36). Ärzte und Patienten sollten also wissen, daß Loperamid in Form der rezeptfreien Kleinpackungen erheblich billiger als in rezeptpflichtigen Packungen ist und dann auch deutlich unter der Zuzahlung von 5 € liegt, selbst wenn gegebenenfalls zwei Kleinpackungen mit je 10 Tabletten benötigt werden. Mineralstoffpräparate

Die Umsätze der rezeptfreien Mineralstoffpräparate sind 2004 im Durchschnitt um 59% zurückgegangen (Tabelle 3.21). Trotzdem stehen sie nach den Magen-Darm-Mitteln weiterhin an zweiter Stelle der rezeptfreien Arzneimittelgruppen. In den einzelnen Untergruppen sind die rezeptfreien Umsatzanteile und die Umsatzentwicklungen sehr unterschiedlich. In dem hier aufgelisteten Marktsegment sind 50 Präparate mit einen Umsatz von 76,7 Mio. € entsprechend einem Marktanteil von 82,7% vertreten. Die Hauptgruppen bilden 15 Magnesiumpräparate, 21 Calciumpräparate, 5 Kaliumpräparate, 2 Zinkpräparate, 5 Fluoridpräparate und 2 Bikarbonatpräparate. Magnesiumpräparate. Der Umsatz der Magnesiumpräparate ist mit 91% am stärksten innerhalb der einzelnen Gruppen von Mineralstoffpräparaten zurückgegangen (Tabelle 3.21). Damit hat sich der seit vielen Jahren kritisierte übermäßige Verbrauch von Magnesiumpräparaten auf ein medizinisch vertretbares Maß reduziert. Die wichtigste Indikation von Magnesiumsalzen sind Magnesiummangelzustände, die aber bei üblicher Kost relativ selten sind, da Magnesium in der Nahrung weit verbreitet ist. Dagegen wird bei stationären Patienten öfter eine Hypomagnesiämie beobachtet (siehe Mineralstoffpräparate und Osteoporosemittel, Kapitel 38). Aus diesem Grunde sind orale Magnesiumpräparate bei angeborenen Magnesiumverlustkrankheiten und parenterale Präparate bei nachgewiesenem Magnesiummangel sowie bei erhöhtem Eklampsierisiko nach der Ausnahmeliste weiterhin verordnungsfähig (Tabelle 3.2). Bei zahlreichen anderen Indikationen (z. B. Herzinfarkt) sind die Daten aus kontrollierten Studien widersprüchlich (siehe Kapitel 38). In diesen

3

160 Ulrich Schwabe Tabelle 3.21: Nicht verschreibungspflichtige Mineralstoffpräparate 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat

Bestandteile

3 Magnesium Tromcardin Amp./ Drag./Tabl. Magnesium Verla N Drag. Magnetrans forte Magium K Magnesium-Diasporal N/orange Magnesiocard galacordin Magnesium Verla Tabl./N Konz magno sanol Kalium-Mag.-Apogepha Zentramin Bastian N Tabl. Magnesium Jenapharm Lösnesium Magnesium-Diasporal 150 Mg 5-Longoral/Granulat Calcium Calcimagon-D3 (§ 34) Ossofortin forte/ fortissimo (§ 34) Osteoplus Brause (§ 34) Ideos (§ 34) Calcium D3 STADA (§ 34) Calcium Sandoz Brausetabl. (§ 34) Calcilac KT (§ 34)

Magnesiumhydrogenaspartat-Kombination Magnesiumcitratkombination Magnesiumoxid Kaliumaspartat Magnesiumaspartat Magnesiumcitrat Magnesiumaspartatkombination Magnesiumaspartatkombination Magnesiumsalzkombination Magnesiumoxid Magnesiumsalzkombination Magnesiumcitratkombination Magnesiumcarbonat Magnesiumoxidkombination Magnesiumoxid Magnesiumaspartat

Calciumcarbonat + Colecalciferol Calciumcarbonat + Colecalciferol Calciumcarbonat + Colecalciferol Calciumcarbonat + Colecalciferol Calciumcarbonat + Colecalciferol Calciumsalzkombination Calciumcarbonat + Colecalciferol

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

1,68

–89,8%

0,90

–91,9%

0,75 0,47

–89,6% –91,8%

0,32

–92,6%

0,28

–89,1%

0,26

–92,2%

0,21

–92,0%

0,20 0,19

–90,0% –88,1%

0,16

–94,6%

0,15 0,08

–88,0% –88,8%

0,05 0,05 5,75

–90,1% –91,6% –90,9 %

8,57

–41,8%

4,42

–61,3%

3,23

–24,8%

3,06

–48,8%

2,97

–43,0%

2,54

–67,9%

2,45

–47,3%

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 161 Tabelle 3.21: Nicht verschreibungspflichtige Mineralstoffpräparate 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V (Fortsetzung). Präparat Calcium Calcigen D (§ 34) Calcivit D (§ 34) Sandocal D (§ 34) Calcium D3-ratiopharm (§ 34) Calcium Hexal (§ 34) Calcium-dura (§ 34) Sandocal D (§ 34) Calcimed D3 forte (§ 34) Calcium Sandoz D (§ 34) Calcium-dura Vit. D3 (§ 34) Calcium Verla Btbl./ Ftbl. (§ 34) Calcimagon (§ 34) Calcium STADA (§ 34) Calcium AL (§ 34) Kalium Kalinor-Brausetabl. (§ 34) Kalinor/retard (§ 34) Kalium-Duriles (§ 34) Kalitrans-Brausetabl. (§ 34)

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

2,16

–39,2%

1,98

–42,8%

1,33

9743,6%

1,05

–36,9%

0,93 0,91 0,77

–50,1% –67,1% –83,8%

0,63

–51,5%

0,59

–44,3%

0,53

–46,3%

0,27

–59,6%

0,24 0,19 0,16 38,99

–66,9% –70,3% –73,1% –50,2 %

6,07 2,33 1,72 0,56

–48,0% –44,4% –40,9% –50,5%

0,37 11,05

–45,7% –46,3 %

Calciumcarbonat + Colecalciferol Calciumcarbonat + Colecalciferol Calciumcarbonat + Colecalciferol Calciumcarbonat + Colecalciferol Calciumcarbonat Calciumcarbonat Calciumcarbonat + Colecalciferol Calciumcarbonat + Colecalciferol Calciumcarbonat + Colecalciferol Calciumcarbonat + Colecalciferol Calciumcarbonat Calciumcarbonat Calciumcarbonat Calciumcarbonat

Rekawan (§ 34)

Kaliumcitratkombination Kaliumchlorid Kaliumchlorid Kaliumhydrogencarbonatkombination Kaliumchlorid

Zink Zinkorotat (§ 34) Unizink (§ 34)

Zinkorotat Zinkhydrogenaspartat

0,22 0,16 0,38

–87,2% –84,5% –86,2 %

Fluorid D-Fluoretten (§ 34) Zymafluor D (§ 34)

Natriumfluoridkombination Natriumfluoridkombination

6,23 5,24

–5,3% –0,7%

3

162 Ulrich Schwabe Tabelle 3.21: Nicht verschreibungspflichtige Mineralstoffpräparate 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V (Fortsetzung). Präparat

Bestandteile

3 Fluorid Fluoretten Zymafluor Tabl. Fluor-Vigantoletten (§ 34)

Bikarbonat bicaNorm (§ 34) Nephrotrans (§ 34)

Natriumfluorid Natriumfluorid Natriumfluoridkombination

Natriumhydrogencarbonat Natriumhydrogencarbonat

Summe aller 50 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

2,45 1,24 0,57

–23,6% –21,3% 0,0%

15,74

–8,6%

2,59

675,3%

2,19

–21,4%

4,78

53,2%

76,69 82,7% 92,76 78,7%

–58,5% –59,0%

Fällen ist die therapeutische Wirksamkeit der Magnesiumpräparate daher umstritten. Calciumpräparate. Hauptindikationen der Calciumpräparate sind ernährungs- oder resorptionsbedingte Calciummangelzustände, Osteoporose und Hypoparathyreoidismus. Bei der Therapie der Osteoporose sind Calciumpräparate nach den derzeitigen Therapieempfehlungen die Basistherapie für alle anderen differenzierten Arzneimittel (Bisphosphonate, Raloxifen, Teriparatid, Strontiumranelat). Primär soll eine ausreichende Calciumaufnahme mit der Nahrung sichergestellt werden. Daher gehören Calciumpräparate und Vitamin D in freier oder fixer Kombination zur Ausnahmeliste nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel (Tabelle 3.2). Trotzdem sind die Umsätze der Calciumpräparate 2004 um durchschnittlich 50% zurückgegangen (Tabelle 3.21).

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 163

Kaliumpräparate. Auch die rezeptfreien Kaliumpräparate sind 2004 deutlich weniger (–46%) verordnet worden (3.21). Sie dienen zur Korrektur einer Hypokaliämie, die am häufigsten durch eine Diuretikatherapie oder gastrointestinale Kaliumverluste infolge von Durchfallerkrankungen bedingt ist. Nach der Ausnahmeliste sind Kaliumpräparate bei diesen Indikationen weiterhin verordnungsfähig (Tabelle 3.2). Zinkpräparate. Ein Zinkmangel kann bei Dialysepatienten und bei langdauernder parenteraler Ernährung auftreten. Aus diesem Grunde sind Zinksalze bei dem durch Hämodialyse bedingten Zinkmangel und zwei weiteren speziellen Krankheiten als Standardtherapeutika weiterhin verordnungsfähig (Tabelle 3.2). Die beiden hier vertretenen Präparate haben mit einem Umsatzrückgang von 86% deutlich stärker als die Calcium- und Kaliumpräparate abgenommen. Mund- und Rachentherapeutika

Als sogenannte Bagatellarzneimittel sind Mund- und Rachentherapeutika schon seit langem aus der vertragsärztlichen Versorgung gemäß § 34 Abs. 1 SGB V grundsätzlich ausgeschlossen. Trotzdem hat der Ausschluß der rezeptfreien Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung zu einem deutlichen weiteren Rückgang des Umsatzes um 66% geführt (Tabelle 3.22). Wie bisher sind Antimykotika zur Behandlung von Pilzinfektionen im Mund- und Rachenraum ausgenommen (Tabelle 3.2). Das hauptsächlich eingesetzte Präparat Ampho-Moronal Lutschtabletten ist rezeptpflichtig und daher von der neuen Regelung nicht betroffen. Deutlich abgenommen hat auch das Präparat Glandosane (synthetischer Speichel), obwohl es zur Behandlung krankheitsbedingter Mundtrockenheit bei rheumatischen und onkologischen Krankheiten auf der Ausnahmeliste steht (Tabelle 3.2). Das einzige ausreichend wirksame Arzneimittel unter den aufgelisteten rezeptfreien Mund- und Rachentherapeutika ist das Lokalanästhetikum Lidocain (Dynexan Mundgel), das zur Behandlung von Schmerzen an Mundschleimhaut, Zahnfleisch und Lippen angewendet wird. Die Kosten für eine 10 g Packung liegen mit 5,75 € etwas über der Zuzahlung von 5 €. Alle übrigen Präparate gehören zu den Arzneimitteln mit umstrittener Wirksamkeit (siehe Mund- und Rachenthera-

3

164 Ulrich Schwabe Tabelle 3.22: Nicht verschreibungspflichtige Mund- und Rachentherapeutika 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat

Bestandteile

3 Antiseptika Chlorhexamed Dobendan Hexoral Betaisodona Mundantiseptikum Corsodyl

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

Chlorhexidindigluconat Cetylpyridiniumchlorid Hexetidin Povidon-Iod

0,84 0,41 0,37 0,21

–81,5% –55,4% –68,8% –75,5%

Chlorhexidin

0,02 1,85

–97,3% –78,0%

Lokalanästhetika Dynexan Mundgel

Lidocain

0,59 0,59

–58,5% –58,5%

Künstlicher Speichel Glandosane (§ 34)

Carmelosekombination

0,29 0,29

–58,9% –58,9%

Tyrothricinkombination Homöopathikakombination Lidocain Kamillenblütentinktur Benzocainkombination Homöopathikakombination

1,17 1,16

–48,1% –55,0%

0,64

–40,7%

0,36 0,28 3,61

–73,9% –65,4% –55,5%

6,35 74,8% 8,49 60,7%

–66,0%

Kombinationspräparate Lemocin Tonsilgon/-N Drag./ Tropf. Kamistad N Dolo-Dobendan Tonsiotren H

Summe aller 12 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

–66,2%

peutika, Kapitel 39) und können daher auch nicht für die Selbstmedikation empfohlen werden. Neurologische Präparate

Als neurologische Präparate sind rezeptfreie Arzneimittel aus mehreren Indikationsgruppen zusammengefaßt worden, die vorzugsweise

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 165

für neurologische Krankheiten eingesetzt werden. Hauptgruppe bilden die Neuropathiepräparate (a-Liponsäure, Vitaminkombinationen), während Muskelrelaxantien, Parkinsonmittel und Migränemittel nur mit jeweils einem rezeptfreien Arzneimittel vertreten sind. Die Umsätze der aufgelisteten 24 Präparate sind 2004 um 86% auf 15,4 Mio. € zurückgegangen (Tabelle 3.23). Hauptvertreter der rezeptfreien Neuropathiepräparate sind aLiponsäure (15 Präparate) und verschiedene Vitaminkombinationen (6 Präparate). In beiden Gruppen sind die Umsätze durchschnittlich um über 86% bzw. 89% zurückgegangen. Bei allen hier aufgelisteten Neuropathiepräparaten handelt es sich um Arzneimittel mit umstrittener therapeutischer Wirksamkeit (siehe Vitamine und Neuropathiepräparate, Kapitel 50). Standardtherapie chronisch-schmerzhafter Neuropathien ist die Gabe rezeptpflichtiger trizyklischer Antidepressiva oder ggf. Gabapentin (Nationale Versorgungs-Leitlinie Diabetes mellitus Typ 2, 2002). Daher ist eine Selbstmedikation mit aLiponsäure oder den hier gezeigten Vitaminkombinationen aus medizinischen Gründen nicht notwendig. Limptar N (Chininsulfat) wird zur Prophylaxe und Therapie nächtlicher Wadenkrämpfe eingesetzt. Die Belege aus kontrollierten Studien sind allerdings widersprüchlich (siehe Kapitel 40, Muskelrelaxantien). Der Umsatz ist stark zurückgegangen (Tabelle 3.23). Tremarit (Metixen) ist eines der wenigen rezeptfreien Parkinsonmittel aus der Gruppe der synthetischen Anticholinergika mit ähnlichen Wirkungen wie Biperiden. Es gibt genügend rezeptpflichtige Alternativen in der Gruppe der Anticholinergika, die zudem geringere Tagestherapiekosten haben (siehe Tabelle 42.3, Kapitel 42). Obwohl Metixen auf der Ausnahmeliste steht, ist der Umsatz ist um fast 50% gefallen (Tabelle 3.23). Petadolex (Pestwurzextrakt) ist ein pflanzliches Migränemittel, das die Leukotriensynthese über eine Calciumkanalblockade hemmen soll. Nach Übersichtsarbeiten ist Pestwurzextrakt möglicherweise wirksam, die bisher veröffentlichen Daten reichen jedoch nicht aus, um die therapeutische Wirksamkeit bei der Migränebehandlung zu belegen (Floer et al. 2003, Bigal et al. 2003). In einer weiteren Placebo-kontrollierten Studie wurde nach viermonatiger prophylaktischer Einnahme von Pestwurzextrakt eine Reduktion der Migräneattackenfrequenz um 48% (Placebo 26%) beobachtet (Lipton et al. 2004). Spontanmeldungen zu schwerwiegenden Leberschädigungen aus Deutschland haben Anfang 2004 die Schweizerische Zulassungs-

3

166 Ulrich Schwabe Tabelle 3.23: Nicht verschreibungspflichtige neurologische Präparate 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

a-Liponsäure a-Liponsäure a-Liponsäure a-Liponsäure a-Liponsäure a-Liponsäure a-Liponsäure a-Liponsäure a-Liponsäure a-Liponsäure a-Liponsäure a-Liponsäure a-Liponsäure a-Liponsäure a-Liponsäure

1,78 1,72 1,62 0,91 0,65 0,56 0,50 0,41 0,31 0,25 0,21 0,15 0,14 0,13 * 9,41

–81,8% –85,9% –85,8% –87,9% –83,8% –84,6% –87,8% –91,5% –88,8% -85,2% –85,1% –84,1% –82,7% –88,1% –94,4% –86,1%

1,40

–90,9%

milgamma NA/100 Neurotrat S Neuro-ratiopharm N Neuro-Lichtenstein Neuro STADA uno

Uridinmonophosphatkombination Benfotiaminkombination Thiamin + Pyridoxin Thiamin + Pyridoxin Thiamin + Pyridoxin Benfotiaminkombination

0,60 0,27 0,24 0,12 0,03 2,65

–81,9% –85,9% –90,0% –90,7% -94,7% –89,3%

Muskelrelaxantien Limptar N

Chininsulfat

1,15

–86,9%

Parkinsonmittel Tremarit (§ 34)

Metixen

1,66

–47,2%

Migränemittel Petadolex

Pestwurzextrakt

0,52

–86,9%

15,39 37,0% 41,60 5,9%

–85,8%

3 a-Liponsäure Thioctacid Neurium Liponsäure-ratiopharm biomo-lipon Alpha-Lipon STADA Thiogamma Tromlipon espa-lipon Alpha-Vibolex Alpha Lipon AL 600 duralipon Alpha Liponsäure von ct Alpha Lipogamma Verla Lipon Azulipont Neuropathiepräparate Keltican N

Summe aller 24 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe * weniger als 1000 Verordnungen

–72,9%

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 167

behörde Swissmedic dazu veranlasst, die Zulassung des schweizerischen Pestwurz-haltigen Mittels gleicher Zusammensetzung zu widerrufen. Nach Ansicht der Behörde fällt das Risiko-Nutzen-Verhältnis des Pestwurzpräparates negativ aus, vor allem da geeignete Alternativen in der Migräneprophylaxe zur Verfügung stehen (Swissmedic 2004). Die Verordnungen von Petadolex sind 2004 nach dem Ausschluß aus der vertragsärztlichen Versorgung sehr stark zurückgegangen (Tabelle 3.23). Ophthalmika

Der Umsatz nicht verschreibungspflichtiger Ophthalmika ist 2004 bei den meisten Präparaten um mehr als 90% zurückgegangen (Tabelle 3.24). Mit einem Umsatz von 8,9 Mio. € ist der Anteil der rezeptfreien Präparate auf 2,3% am Gesamtumsatz der Indikationsgruppe (Vorjahr 18,2%) gesunken und damit praktisch nicht mehr verordnungsrelevant. Die Hauptgruppe der rezeptfreien Präparate bilden die Filmbildner, die mit 19 Präparaten in der Tabelle 3.24 vertreten sind. Sie wurden bisher in großem Umfang beim Syndrom des trockenen Auges verordnet. Es handelt sich bei diesen sogenannten Tränenersatzmitteln um Lösungen mit pharmakologisch inerten Substanzen, die eine längere Verweildauer der Flüssigkeit im Bindehautsack bewirken sollen. Standardpackungen mit 10 ml Lösung kosten in den günstigsten Fällen 3,00 € (Lacophthal). Daher ändert sich durch die Ausgrenzung rezeptfreier Präparate nichts an der Kostenbelastung der Patienten. Nur teurere Präparate liegen über der üblichen Zuzahlung von 5 €, wie z. B. Oculotect 5,73 €, Protagent 6,28 € und Thilo-Tears 6,16 €. Deutlich teurer sind Eindosispipetten mit einzeln abgepackten Einzeldosen von 0,5 ml, wie z. B. Arufil uno mit 30 Einzeldosen für 10,80 €. Eine kleinere Gruppe sind drei Dexpanthenolpräparate, die zur „unterstützenden Behandlung“ von Schleimhautläsionen am Auge eingesetzt werden sollen. Diese zurückhaltende Indikationsbeschreibung weist darauf hin, daß keine validen Belege für die Wirksamkeit dieser Präparate vorliegen (siehe Ophthalmika, Kapitel 41). Auch diese Präparate sind preisgünstig, können aber wegen der ungesicherten Wirksamkeit nicht für die Selbstmedikation empfohlen werden.

3

168 Ulrich Schwabe Tabelle 3.24: Nicht verschreibungspflichtige Ophthalmika 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

Hypromellose Carbomer Hypromellose Povidonkombination Povidon Povidon Hypromellosekombination Hypromellosekombination Carbomer Carbomer Povidon Carbomer Polyvinylalkohol Povidon Povidon Polyvinylalkoholkombination Carbomer Polyvinylalkoholkombination Carbomer

0,37 0,19 0,19 0,18 0,17 0,16 0,16 0,13 0,13 0,13 0,11 0,08 0,08 0,07 0,07 0,05 0,04 0,04 0,03 2,41

–90,7% –90,4% –94,8% –90,6% –95,4% –91,6% –94,9% –93,5% –90,2% –88,6% –94,8% –94,5% –91,9% –92,9% –96,3% –95,5% –94,6% –94,8% –95,0% –93,2%

Dexpanthenol

0,73

–76,0%

Dexpanthenol Dexpanthenol

0,44 0,09 1,26

–87,7% –90,6% –83,4%

3,67 41,3% 8,87 2,3%

–91,5%

3 Filmbildner Artelac Vidisic Sic Ophtal Lacrimal O.K. Lacophtal Protagent Lacrisic Oculotect Liposic Thilo-Tears Oculotect fluid Visc-Ophtal/-sine Liquifilm Vidisept Arufil/-uno Siccaprotect Liquigel Dispatenol Siccapos Dexpanthenol Bepanthen Roche Augen/Nasen Corneregel Pan Ophtal

Summe aller 22 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

–87,4%

Psychopharmaka und Antidementiva

Mit den rezeptfreien Psychopharmaka und Antidementiva werden zwei Arzneimittelgruppen zusammengefaßt, die fast ausschließlich pflanzliche Arzneimittel enthalten. Die beiden Hauptvertreter dieser Phytotherapeutika, Johanniskrautextrakt und Ginkgoblätterextrakt,

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 169

sind beide auf der Ausnahmeliste gemäß § 34 Abs. 1 SGB V vertreten (Tabelle 3.2). Trotz dieser Ausnahmeregelung ist der Umsatz der rezeptfreien Psychopharmaka 2004 um 68% auf 13,7 Mio. € und in der Gruppe der rezeptfreien Antidementiva um 84% auf 14,2 Mio. € zurückgegangen (Tabelle 3.25). Psychopharmaka. Als rezeptfreie Psychopharmaka sind mit Ausnahme eines Homöopathikums (Zincum valerianicum Hevert) nur Johanniskrautextrakte als Mono- oder Kombinationspräparate verordnet worden. Bei leichten bis mäßig ausgeprägten Depressionen wurden positive Wirkungen für Johanniskrautextrakte festgestellt. In zwei amerikanischen Studien ließ sich dagegen kein Unterschied zu Placebo nachweisen (siehe Psychopharmaka, Kapitel 43). Weiterhin ist ungeklärt, ob die Wirksamkeit von Johanniskrautextrakten der von anderen Antidepressiva gleichwertig ist. Darüber hinaus sind in den vergangenen Jahren zahlreiche zum Teil lebensbedrohliche Interaktionen berichtet worden, insbesondere auch mit trizyklischen Antidepressiva (siehe Psychopharmaka, Kapitel 43). Aus allen diesen Gründen sind Johanniskrautpräparate als Arzneimittel mit umstrittener Wirksamkeit und einem nicht unerheblichen Risikopotential zu bewerten. Keineswegs können die Johanniskrautpräparate bei der Behandlung schwerer Depressionen als Therapiestandard angesehen werden. Trotzdem hat der Gemeinsame Bundesausschuß Johanniskrautextrakte auf die Ausnahmeliste für nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel gesetzt (Tabelle 3.2), eine Entscheidung, die nach wissenschaftlichen Kriterien auf ziemlich wackeligen Füßen steht. Obendrein wird die Solidargemeinschaft mit dieser Entscheidung auch nach wirtschaftlichen Kriterien stärker belastet, als wenn diese Präparate aus der Erstattungsfähigkeit herausgenommen worden wären. So betragen die Tagestherapiekosten rezeptpflichtiger Antidepressiva bei Verwendung preisgünstiger Präparate bei dem trizyklischen Antidepressivum Amitriptylin 0,36 €, bei dem SSRI-Antidepressivum Fluoxetin 0,30 €, dagegen bei den führenden Johanniskrautpräparaten Laif 0,38 € und Jarsin 0,51 € (siehe Tabellen 43.3, 43.5 und 43.11, Kapitel 43, Psychopharmaka). Johanniskrautpräparate haben also nicht nur den Nachteil einer ungenügend abgesicherten Wirkung, sondern sind auch teurer als wirksame rezeptpflichtige Standardmittel der antidepressiven Therapie. Trotz der gesetzlichen Ausnahmeregelung sind viele Vertragsärzte den Prinzipien der rationalen Arzneitherapie gefolgt

3

170 Ulrich Schwabe Tabelle 3.25: Nicht verschreibungspflichtige Psychopharmaka und Antidementiva 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

Johanniskrautextrakt Johanniskrautextrakt Johanniskrautextrakt Johanniskrautextrakt Johanniskrautextrakt Johanniskrautextrakt

3,81 3,66 2,53 1,57 0,33 0,32

–51,7% –52,3% –60,6% –68,3% –69,7% –68,8%

Johanniskrautkombination Johanniskrautextrakt Johanniskrautextrakt Johanniskrautextrakt Johanniskrautextrakt Johanniskrautextrakt Johanniskrautextrakt Johanniskrautextrakt Johanniskrautkombination Johanniskrautkombination

0,28

–94,7%

0,19 0,19 0,15 0,15 0,14 0,12 0,12 0,10

–71,3% –80,6% –86,5% –85,4% –82,3% –81,3% –88,4% –92,6%

0,07

–91,5%

13,74

–67,9%

*

–98,6%

5,73 3,65 1,38 1,26 0,98 0,40 0,24 0,16 0,11 0,10

–80,5% –81,2% –86,2% –88,5% –86,4% –88,3% –86,9% –87,2% –92,4% –85,7%

3 Johanniskrautextrakt Laif (§ 34) Jarsin (§ 34) Neuroplant (§ 34) Felis (§ 34) Texx (§ 34) Johanniskrautratiopharm (§ 34) Sedariston Konzentrat Kaps. Hypericum STADA (§ 34) Psychotonin M/N/300 Remotiv (§ 34) Hyperforat (§ 34) Helarium (§ 34) Spilan (§ 34) Esbericum (§ 34) Hyperesa Neurapas balance

Homöopathika Zincum valerianicumHevert

Homöopathikakombination

Antidementiva Tebonin (§ 34) Gingium (§ 34) Natil (§ 34) Ginkobil (§ 34) rökan (§ 34) Kaveri (§ 34) Ginkgo Stada (§ 34) Gingobeta (§ 34) Gingopret (§ 34) Gingiloba (§ 34)

Ginkgoblätterextrakt Ginkgoblätterextrakt Cyclandelat Ginkgoblätterextrakt Ginkgoblätterextrakt Ginkgoblätterextrakt Ginkgoblätterextrakt Ginkgoblätterextrakt Ginkgoblätterextrakt Ginkgoblätterextrakt

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 171 Tabelle 3.25: Nicht verschreibungspflichtige Psychopharmaka und Antidementiva 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V (Fortsetzung). Präparat Antidementiva Ginkgo von ct (§ 34) Ginkopur (§ 34) Ginkgo Syxyl Ginkodilat (§ 34)

Bestandteile

Ginkgoblätterextrakt Ginkgoblätterextrakt Ginkgoblätterextrakt Ginkgoblätterextrakt

Summe aller 22 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

0,09 0,05 0,05 0,04 14,23

–84,2% –92,5% –93,5% –96,4% –83,9%

27,98 93,5% 29,93 1,9%

–78,9% –79,1%

* weniger als 1000 Verordnungen

und haben die Verordnung von Johanniskrautpräparaten um zwei Drittel reduziert. Antidementiva. In der Gruppe der rezeptfreien Antidementiva enthalten mit Ausnahme eines Arzneimittels alle übrigen 13 Präparate Ginkgoextrakt. Die Ergebnisse klinischer Studien bei Demenzpatienten sind widersprüchlich und zusätzlich methodisch angreifbar (siehe Antidementiva, Kapitel 11). Aus diesen Gründen haben Ginkgopräparate keine Aufnahme in die Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und die Leitlinie der American Academy of Neurology zur Behandlung der Demenz gefunden. Auch hier hat der Gemeinsame Bundesausschuß anders entschieden und Ginkgoextrakt zur Behandlung der Demenz auf die Ausnahmeliste für nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel gesetzt (Tabelle 3.2). Die Diskrepanz zu der Bewertung von Ginkgoextrakt in anderen Ländern ist frappierend. So werden Ginkgoextrakte in den USA als Nahrungsergänzungsmittel (dietary supplement) vertrieben und tragen den Hinweis der amerikanischen Arzneimittelbehörde, daß diese Produkte nicht für die Diagnose, Behandlung, Heilung oder Prävention irgendeiner Krankheit bestimmt sind. Der um mehr als 80% gesunkene Umsatz von Ginkgopräparaten ist auch bei dieser

3

172 Ulrich Schwabe

Indikation ein deutliches Votum der Vertragsärzte für eine rationale Arzneitherapie.

3

Schilddrüsentherapeutika

Als einziges rezeptfreies Schilddrüsentherapeutikum wurde lediglich Iodid häufig verordnet (Tabelle 3.26). Trotz der Plazierung der Iodidpräparate auf der Ausnahmeliste ist der Umsatz der hier vertretenen Präparate 2004 um 62,5% auf 5,6 Mio € (Vorjahr 14,8 Mio. €) zurückgegangen. Die Erklärung für diesen eigentlich unerwarteten Rückgang liegt aber mit großer Wahrscheinlichkeit in den niedrigen Packungspreisen von Kaliumiodid, die häufig unter der Mindestzuzahlung von 5 € liegen. So kostet eine Standardpackung (100 Tbl. 100 µg), die für die Iodprophylaxe über drei Monate ausreicht, von Jodetten und Jodid Tabletten 4,67 € und von Jodid-ratiopharm sogar nur 4,08 €. Selbst die doppelt so hohe Dosis von Kaliumiodid (100 Tbl. 200 µg) liegt mit Kosten von 6,55 € nur wenig über der Zuzahlungsgrenze. Die Verordnung von Iodid ist wegen des verbreiteten Iodmangels in Deutschland zur Kropfprophylaxe erforderlich. Wesentlich effektiver ist allerdings die generelle Kropfprophylaxe mit iodiertem Speisesalz oder noch besser mit Jodzusatz zu wichtigen Nahrungsmitteln, die in

Tabelle 3.26: Nicht verschreibungspflichtige Schilddrüsentherapeutika 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat Iodid Jodid Tabletten (§ 34) Jodetten (§ 34) Jodid-ratiopharm (§ 34)

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

Kaliumiodid Kaliumiodid Kaliumiodid

2,82 1,61 1,11 5,55

–64,8% –62,1% –55,8% –62,5%

5,55 91,1% 6,08 2,4%

–62,5%

Summe aller 3 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

–62,9%

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 173

vielen europäischen Nachbarländern erfolgreich durchgeführt wird (siehe Schilddrüsentherapeutika, Kapitel 45). Unter den derzeitigen Bedingungen in Deutschland war es daher sicher richtig, daß Iodid auf die Ausnahmeliste nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel gesetzt wurde (Tabelle 3.2). Urologika

Der Umsatz der rezeptfreien Urologika ist 2004 um 79% auf 29,8 Mio. € (Vorjahr 132,3 Mio. €) sehr stark zurückgegangen (Tabelle 3.27). Damit ist ihr Anteil an der gesamten Indikationsgruppe (8%) nicht mehr von nennenswerter praktischer Bedeutung. Größte Gruppe der rezeptfreien Urologika waren bisher die pflanzlichen Prostatamittel (19 Präparate), gefolgt von 9 Urolithiasismitteln, 7 pflanzlichen Urologika, 4 Phosphatbindern, 4 Kathetermitteln, einem urologischen Spasmolytikum und einem Blasenmittel (Tabelle 3.27). Pflanzliche Prostatamittel. Der Umsatz der 19 vertretenen Prostatamittel ist 2004 im Durchschnitt um 95% gefallen. Die Wirksamkeit pflanzlicher Prostatamittel wird seit langer Zeit kontrovers beurteilt (siehe Urologika, Kapitel 48). Daher ist nach aktuellen Leitlinien die Anwendung dieser Mittel zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie nicht zu rechtfertigen. Als wirksame Alternativen stehen rezeptpflichtige Alpha1-Rezeptorenblocker und 5a-Reduktasehemmer zur Verfügung, die darüber hinaus teilweise sogar preisgünstiger als pflanzliche Urologika sind. Aus allen diesen Gründen kann eine Selbstmedikation mit den umstrittenen pflanzlichen Prostatamitteln nicht empfohlen werden. Pflanzliche Urologika. Auch bei den pflanzlichen Urologika sind die Umsätze durchschnittlich um 95% zurückgefallen (Tabelle 3.27). Bei diesen Präparaten handelt es sich um eine heterogene Gruppe pflanzlicher Arzneimittel, die zur Behandlung von Miktionsstörungen und Harnwegsinfektionen angeboten werden. Ihre Anwendung basiert auf veralteten Therapiekonzepten, die sogar gefährlich sein können, wenn dadurch eine rasche und wirksame antibiotische Therapie versäumt wird (siehe Urologika, Kapitel 48). Bei Bärentraubenblätterpräparaten (z. B. Cystinol akut) kommt außerdem hinzu, daß potentielle Risiken einer krebsauslösenden Wirkung nicht hinreichend abgeklärt worden

3

174 Ulrich Schwabe Tabelle 3.27: Nicht verschreibungspflichtige Urologika 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat

Bestandteile

3 Prostatamittel Bazoton

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

Talso Azuprostat Harzol Prostagutt mono Prostess Prosta Fink forte utk Cernilton N SERENOA-ratiopharm Prosta-Urgenin Sabalvit Sabal Stada Uno Sabal uno Apogepha Eviprostat S Uno/-S Sabal Winar Sita Sabal Uropharm

Brennnesselwurzelextrakt Sabalfruchtextraktkombination Sabalfruchtextrakt Beta-Sitosterin Beta-Sitosterin Sabalfruchtextrakt Sabalfruchtextrakt Kürbissamenextrakt Brennnesselwurzelextrakt Pollenextrakt Sabalfruchtextrakt Sabalfruchtextrakt Sabalfruchtextrakt Sabalfruchtextrakt Sabalfruchtextrakt Sabalfruchtextrakt Brennnesselwurzelextrakt Sabalfruchtextrakt Sabalfruchtextrakt

Pflanzliche Urologika Urol mono/-Brause Uvirgan mono Nomon mono CYSTO FINK Mono Cystinol akut Cystinol long Cysto Urgenin Kaps.

Goldrutenkrautextrakt Kürbissamenextrakt Kürbissamenextrakt Goldrutenkrautextrakt Bärentraubenblätterextrakt Goldrutenkrautextrakt Kürbiskernöl

0,17 0,12 0,11 0,09 0,06 0,05 0,04 0,64

–91,1% –96,1% –95,6% –95,9% –94,9% –95,5% –95,3% –95,0 %

Citronensäurekombination L-Methionin Kalium-natriumhydrogencitrat Citronensäurekombination L-Methionin

1,74

–47,9%

1,29 0,75

–77,7% –58,4%

0,53

–24,0%

0,19

–84,8%

Prostagutt forte

Urolithiasismittel Blemaren N (§ 34) Acimethin (§ 34) Uralyt-U Granulat (§ 34) Blanel Brause (§ 34) Methionin Stada (§ 34)

0,63

–94,1%

0,60

–95,5%

0,33 0,29 0,29 0,25 0,25 0,16 0,11 0,08 0,08 0,05 0,03 0,03 * * * * * 3,29

–90,2% –96,1% –93,8% –95,4% –95,1% –96,3% –94,9% –96,4% –94,6% –94,8% –97,3% –96,8% –97,1% –97,8% –97,0% –95,4% –96,5% –95,1%

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 175 Tabelle 3.27: Nicht verschreibungspflichtige Urologika 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V (Fortsetzung). Präparat

Bestandteile

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

Urolithiasismittel Methiotrans (§ 34) Methionin AL (§ 34) Uromethin (§ 34) Acimol (§ 34)

L-Methionin L-Methionin L-Methionin L-Methionin

0,16 0,15 0,13 0,09 5,04

–85,3% –81,4% –86,1% –86,8% –69,4 %

Kathetermittel Peha Katheterset (§ 34) Kochsalzlsg.Fresenius Spül Instillagel (§ 34) Katheterset Tyco (§ 34)

Lidocainkombination Natriumchlorid Lidocainkombination Lidocainkombination

3,37 2,73 1,81 0,65 8,57

–30,5% –41,2% –22,5% –27,9% –32,8 %

2,65 1,83 1,75

–17,7% –32,8% –20,5%

0,58 6,81

38,1% –20,5 %

Phosphatbinder Anti-Phosphat (§ 34) Aluminiumhydroxid Calciumacetat-Nefro (§ 34) Calciumacetat Phosphonorm (§ 34) Aluminiumchloridhydroxid-Komplex Phos-Ex (§ 34) Calciumacetat

Urologische Spasmolytika Spasuret

Flavoxat

0,31

–78,8%

Blasenmittel Cystistat Cytochemia

Hyaluronsäure

0,59

–18,2%

25,25 84,8% 29,77 8,0%

–79,0%

Summe aller 45 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe * weniger als 1000 Verordnungen

–78,8%

3

176 Ulrich Schwabe

sind. Daher ist auch hier eine Selbstmedikation mit den rezeptfreien Mitteln abzulehnen.

3

Urolithiasismittel. Citrathaltige Präparate (Blemaren N, Uralyt-U Granulat, Blanel Brause) werden zur Prophylaxe von Cystin- und Harnsäuresteinen eingesetzt und sind deshalb auf der Ausnahmeliste nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel enthalten (Tabelle 3.2). Die Umsatzrückgänge dieser Untergruppe sind mit 24–58% daher deutlich moderater ausgefallen als bei den pflanzlichen Prostatamitteln und Urologika. Weiterhin wurden in dieser Gruppe 6 Methioninpräparate verordnet. Sie werden zur Harnansäuerung angewendet, um das Bakterienwachstum zu hemmen und die Wirkung von Antibiotika zu verstärken. Es gibt nur spärliche Belege für die Wirksamkeit dieses Konzeptes (Fünfstück et al. 1997). Da auch die Tagestherapiekosten (1,38 €, Tabelle 48.4, Kapitel Urologika) deutlich höher liegen als für wirksame rezeptpflichtige Standardtherapeutika von Harnwegsinfektionen (z. B. Amoxicillin 1,09 €, Tabelle 10.2, Kapitel 10), ist Acimethin für diese Indikation nicht empfehlenswert. Diese Situation hat vermutlich wesentlich dazu beigetragen, daß die Verordnungen der Methioninpräparate im Mittel um über 80% abgenommen haben (Tabelle 3.27). Mit der zweiten Änderung der OTC-Ausnahmeliste ist L-Methionin zur Prophylaxe von Phosphatsteinen bei neurogener Blasenlähmung von dem Verordnungsausschluß ausgenommen, wenn Ernährungsempfehlungen und Blasenentleerungstraining erfolglos geblieben sind (Tabelle 3.2). Kathetermittel. Ebenfalls verordnungsfähig bleiben vier Kathetermittel. Auch hier sind die Umsatzabnahmen mit 23–41% relativ moderat (Tabelle 3.27). Phosphatbinder. Phosphatbinder werden zur Behandlung der Hyperphosphatämie bei chronischer Niereninsuffizienz, insbesondere bei Dialysepatienten eingesetzt. Bevorzugt werden calciumhaltige Präparate (z. B. Calciumacetat-Nefro, Phos-Ex). Dagegen werden Aluminiumhydroxid-haltige Präparate (Anti-Phosphat, Phosphonorm) nur noch in niedriger Dosis bei ungenügender Wirkung der Calciumtherapie eingesetzt, da als Nebenwirkungen Hyperaluminämie und Aluminiumenzephalopathie auftreten können. Alle vier Präparate stehen auf der Ausnahmeliste nicht verschreibungspflichtiger Arzneimit-

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 177

tel (Tabelle 3.2) und sind damit weiterhin verordnungfähig. Dementsprechend hält sich der Verordnungsrückgang im Vergleich zu den anderen rezeptfreien Urologika in Grenzen (Tabelle 3.27). Urologische Spasmolytika. Nicht empfehlenswert ist die Anwendung von Flavoxat (Spasuret) aus der Gruppe der urologischen Spasmolytika, da diese Präparate zu den Arzneimitteln mit umstrittener Wirksamkeit gehören (siehe Urologika, Kapitel 48). Der Umsatz dieses Präparates hat 2004 um 79% abgenommen (Tabelle 3.27). Blasenmittel. Hyaluronsäure (Cystistat) wird als intravesikale Instillation zur Prophylaxe rezidivierender Harnwegsinfektionen angewendet. Das Mittel wurde bisher nur in unkontrollierten Studien mit retrospektiven Vergleichsperioden an kleinen Patientenkollektiven untersucht, die keine validen Belege der therapeutischen Wirksamkeit liefern (Morales et al. 1996, Morales et al. 1997, Constantinides et al. 2004). Die Anwendung von Cystistat kann daher nicht empfohlen werden, zumal die einmalige wöchentliche Anwendung von 50 ml Hyaluronsäurelösung 215 € kostet. Die Verordnungen dieses nicht verschreibungspflichtigen Mittels sind 2004 nur wenig zurückgegangen (Tabelle 3.27). Das ist allein der Tatsache zuzuschreiben, daß es als apothekenpflichtiges Medizinprodukt nicht den Bestimmungen des GKV-Modernisierungsgesetzes über den Ausschluß rezeptfreier Arzneimittel unterliegt. Wundbehandlungsmittel

In der Dermatologie und der Chirurgie werden Wundbehandlungsmittel verwendet, die überwiegend rezeptfrei sind. Auf die hier aufgelisteten 22 Präparate entfallen mit 29,8 Mio. € knapp 50% des Gesamtumsatzes der rezeptfreien Wundbehandlungsmittel (Tabelle 3.28). Die Umsätze dieses Bereiches sind 2004 um 40% gegenüber dem Vorjahr zurückgegangen. Die meisten Wundbehandlungsmittel werden aufgrund absorbierender und abdeckender Eigenschaften eingesetzt und bestehen teilweise auch aus wirkstofffreien Wundauflagen. Zinkoxidhaltige Präparate sind nach kontrollierten Studien wirksam (siehe Dermatika und Wundbehandlungsmittel, Kapitel 24). Sie sind auch relativ kostengünstig, wie z. B. Mirfulan Salbe (50 g 6,60 €) oder die hier nicht vertretene Zinksalbe Lichtenstein (40 g 4,96 €).

3

178 Ulrich Schwabe Tabelle 3.28: Nicht verschreibungspflichtige Wundbehandlungsmittel 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat

Bestandteile

3 Zinkoxidpräparate Mirfulan Mitosyl/-N Desitin Salbe/Salbenspray

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

1,10

–81,2%

0,43 0,12

–64,6% –76,7%

1,64

–78,3%

10,24 2,63 2,00 1,64 1,48 1,26 0,71 0,58 0,52 21,07

15,6% –10,2% 191,7% –32,3% 0,0% 3,1% –17,9% 5,6% 76,3% 18,2%

Zinkoxidkombinationen Zinkoxid Zinkoxidkombinationen

Wundverbände Actisorb Silver Oleo-Tüll Traumasive Film/Plus Algoplaque Sofra Tüll sine Algosteril Trionic Tenderwet SeaSorb Branolind

Silber-Aktivkohle Weißes Vaselin Hydrokolloid Carmellose Weißes Vaselin Alginatkombination Polyacrylatwundkissen Alginatkombination Vaselin, weißes

Povidon-Iod Betaisodona Salbe etc. (§ 34) Freka-cid (§ 34) Braunovidon (§ 34) PVP-Jod-ratiopharm (§ 34) Polysept Lösung/Salbe (§ 34)

Povidon-Iod Povidon-Iod Povidon-Iod Povidon-Iod Povidon-Iod

2,86 0,41 0,36 0,34 0,26 4,23

–67,1% –74,8% –65,3% –74,8% –70,8% –68,9%

Ethacridinlactat Dexpanthenol

0,93 0,66

–66,4% –72,3%

Dexpanthenol Dexpanthenol Natriumbituminosulfonat

0,58 0,54 0,12

–76,9% –72,5% –81,8%

2,83

–72,5%

29,77 49,7% 59,95 14,1%

–39,5%

Sonstige Mittel Rivanol Bepanthen Wund- u. Heilsalbe Panthenol-ratiopharm Panthenol Lichtenstein Leukichtan

Summe aller 22 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

–59,0%

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 179

Damit kann auch hier die Kostenbelastung für die Patienten in einem Rahmen gehalten werden, der im Bereich der üblichen Zuzahlung von 5 € liegt. Die umsatzmäßig größte Gruppe bilden die Wundverbände, die entweder Hautschutzmittel (weißes Vaselin) sowie hochmolekulare Hydrokolloide (Carmellose, Polyacrylat) oder Aktivkohle zur Absorption von Wundexudaten enthalten. Die Wundverbände sind Medizinprodukte und unterliegen nicht den Bestimmungen über den Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel. Damit wird verständlich, daß der Umsatz in der Gruppe der Wundverbände im Gegensatz zu allen anderen Wundbehandlungsmitteln zugenommen hat (Tabelle 3.28). Weiterhin wird zur Wundbehandlung relativ häufig das desinfizierend wirkende Povidon-Iod (z. B. Betaisodona) eingesetzt, das hier mit fünf Präparaten vertreten ist. Es gehört zu den Iodverbindungen, die nach der Ausnahmeliste zur Behandlung von Ulzera und Dekubitusgeschwüren weiterhin erstattungsfähig bleiben (Tabelle 3.2). Umstrittene Wundbehandlungsmittel wie Dexpanthenol (siehe Dermatika und Wundbehandlungsmittel, Kapitel 24) können daher ohne weiteres durch wirksame Arzneimittel substituiert werden. Zytostatika

Die Hauptgruppe der rezeptfreien Zytostatika bilden fünf Mistelpräparate mit einem Umsatz von 24,6 Mio. €. Im Jahre 2004 ist gegenüber dem Vorjahr im Durchschnitt ein Rückgang um 29% eingetreten (Tabelle 3.29). Da eine eindeutige tumorhemmende Wirksamkeit der Mistelextrakte beim Menschen nicht belegt ist (siehe Immuntherapeutika und Zytostatika, Kapitel 32), sind sie als Arzneimittel mit umstrittener Wirksamkeit zu bewerten. Trotzdem wurden die Mistelpräparate für die palliative Therapie maligner Tumoren zur Verbesserung der Lebensqualität auf die Ausnahmeliste gesetzt (Tabelle 3.2). Bei der Trypsinkombination Wobe-Mugos E ist dagegen der Umsatz 2004 um über 80% zurückgegangen. Dieses Mittel enthält eine Kombination aus proteolytischen Enzymen (Papain, Trypsin, Chymotrypsin) und soll nach Herstellerangaben bei der Langzeitbehandlung bösartiger Tumoren, als Zusatzbehandlung während der Strahlentherapie und zur Metastasenprophylaxe angewendet werden. In einer Placebokontrollierten Untersuchung an 65 Patienten, die nach kurativer Ope-

3

180 Ulrich Schwabe Tabelle 3.29: Nicht verschreibungspflichtige Zytostatika 2004. Angegeben sind der Umsatz im Jahre 2004 mit den Änderungsraten zum Vorjahr und die zugelassenen Ausnahmen nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V. Präparat

Bestandteile

3

Umsatz 2004 Mio. €

Änderung in %

10,58 6,79 6,17 0,52 0,50 24,57

–30,1% –30,9% –22,3% –40,2% –38,9% –29,0%

Mistelkrautextrakt Iscador (§ 34) Lektinol (§ 34) Helixor (§ 34) Eurixor (§ 34) Cefalektin (§ 34)

Mistelkrautextrakt Mistelkrautextrakt Mistelkrautextrakt Mistelkrautextrakt Mistelkrautextrakt

Calciumfolinat Leucovorin (§ 34) Lederfolat (§ 34)

Calciumfolinat Calciumfolinat

1,14 0,40 1,54

–17,3% –41,7% –25,4%

Sonstige Mittel Wobe-Mugos E

Trypsinkombination

0,25 0,25

–82,9% –82,9%

26,36 48,6% 54,17 4,8%

–30,9%

Summe aller 8 Präparate Anteil an allen rezeptfreien Präparaten Alle rezeptfreien Präparate Anteil an der Indikationsgruppe

–42,5%

ration eine adjuvante Strahlentherapie des Beckens erhielten, hatte die prophylaktische Gabe des proteolytischen Enzymgemisches keinen Effekt auf die akuten gastrointestinalen Strahlenreaktionen, die Dauer der Behandlungsunterbrechungen und die Menge der supportiven Medikation (Martin et al. 2002).

Auswirkungen Die Auswirkungen des Ausschlusses nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der Arzneimittelversorgung der gesetzlichen Krankenversicherung auf die Verordnungen des Jahres 2004 sind wesentlich stärker gewesen, als zu erwarten war. Im vergangenen Jahr hatten wir bei der Abschätzung der Auswirkungen des GMG dargestellt, daß

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 181

die gesetzliche Krankenversicherung vorrausichtlich um 1,1 Mrd. € entlastet wird. Dieser Betrag ergab sich aus dem Gesamtumsatz von 2,1 Mrd. € für rezeptfreie Arzneimittel im Jahre 2003, wenn die bisherigen Zuzahlungen und die Ausnahmeregelungen für Kinder und schwerwiegende Erkrankungen berücksichtigt werden (siehe Arzneiverordnungs-Report 2004, Kapitel 3). Tatsächlich lag der Umsatzrückgang rezeptfreier Arzneimittel 2004 jedoch um 300 Mio. € höher und betrug 1,4 Mrd. €. Das hat vor allem zwei Ursachen. Schon seit Jahren ist ein kontinuierlicher Verordnungsrückgang rezeptfreier Arzneimittel zu beobachten. So haben die Verordnungen in dem Zeitraum von 1992 bis 2003 um mehr als die Hälfte abgenommen, wobei anzumerken ist, daß die Werte der Jahre 1992 bis 1996 im vergangenen Jahr etwas zu niedrig angegeben wurden und jetzt korrekt dargestellt sind (Abbildung 3.1 und 3.2).Auch die Umsätze rezeptfreier Mittel sind in diesem Zeitraum von 4,4 auf 2,1 Mrd. € zurückgegangen, Dieser rückläufige Basistrend hat sich mit einem Anteil von etwa 5–10% vermutlich auch im Jahre 2004 fortgesetzt. Er wurde durch die gesetzlich vorgenommenen Ausschlüsse erheblich verstärkt. Ein zweiter Grund für die stärker als erwartete rückläufige Entwicklung der rezeptfreien Arzneimittel sind die starken Umsatzabnahmen in vielen Indikationsgruppen der OTC-Ausnahmeliste, in der für schwerwiegende Krankheiten solche Ausnahmen festgelegt worden waren. Besonders ausgeprägt war dieses Phänomen bei den Antidementiva, deren Umsatz trotz der Ausnahmeregelung für Ginkgoextrakt von 88 Mio. € auf 14 Mio. € zurückging (Tabelle 3.25). Auch für Mineralstoffpräparate, Magen-Darm-Mittel und pflanzliche Psychopharmaka (Johanniskrautextrakt) gingen die Umsätze stärker zurück, als nach den jeweiligen Ausnahmeregelungen zu erwarten war. In allen diesen Indikationsgruppen sind fast ausschließlich umstrittene Arzneimittel von den zusätzlichen Verordnungsrückgängen betroffen. Weiterhin war aufgrund der besonderen Ausnahmeregelung für rezeptfreie Arzneimittel der Homöopathie und Anthroposophie (Arzneimittelrichtlinien F Nr. 16.5) befürchtet worden, daß hier eine Kostenbelastung durch Erstattung von Arzneimitteln ohne ausreichende Evidenz eintreten könnte. Insgesamt hat aber die Verordnungsentwicklung in den einzelnen Indikationsgruppen gezeigt, daß auch die Umsätze der Homöopathika und Anthroposophika im Jahre 2004 überall deutlich zurückgegangen sind. Darüber hinaus zeigt die tabellarische Zusammenstellung führender homöopathischer Arzneimittel, daß die Umsätze nur einen sehr geringen Anteil am Gesamt-

3

182 Ulrich Schwabe Tabelle 3.30: Verordnungen homöopathischer Arzneimittel 2004 Präparat

3

Meditonsin Lösung Otovowen Contramutan/-D/-N Monapax Saft/Supp./Tropfen Euphorbium comp. SN/Spray Viburcol N Vertigoheel Halicar Traumeel/S Salbe Tonsiotren H Traumeel/S Sinuselect Zeel comp./comp. N Homviotensin Sinusitis Hevert N Mastodynon Heuschnupfenmittel DHU dysto-loges/-N Lymphdiaral Drainage Metavirulent Ginkgo biloba comp. Klimaktoplant H Ginkgo Syxyl Cefavora Cefakliman Tabletten Diacard Liquidum Zincum valerianicum-Hevert Summe Anteil an Homöopathika in % Summe aller Homöopathika Anteil Gesamtmarkt in % * weniger als 1000 Verordnungen

Gesamtumsatz 2004 Mio. €

Umsatz für Kinder bis 14. J. Mio. €

Differenz Mio. €

2,92 2,83 2,30 1,96 1,37 1,14 0,42 0,33 0,29 0,28 0,26 0,21 0,16 0,12 0,12 0,10 0,10 0,09 0,09 0,09 0,07 0,05 0,05 0,05 0,03 0,03 *

2,80 2,76 2,22 1,91 1,32 1,12 0,01 0,29 0,25 0,27 0,14 0,19 0,01 0,00 0,10 0,01 0,09 0,05 0,04 0,07 – – 0,00 0,00 – 0,01

0,13 0,07 0,08 0,05 0,05 0,03 0,41 0,03 0,04 0,02 0,12 0,02 0,15 0,12 0,02 0,10 0,01 0,05 0,05 0,01 0,07 0,05 0,05 0,05 0,03 0,02

15,50 85,3% 18,17 0,1%

13,66

1,83

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 183

3

Abbildung 3.3: Umsatzanteile rezeptfreier Arzneimittel 2003/2004

markt haben (Tabelle 3.30). Schließlich ist auch deutlich erkennbar, daß die aufgelisteten Homöopathika fast ausschließlich für Kinder bis 14 Jahre verordnet wurden. Die einzigen anthroposophischen Arzneimittel mit nennenswerten Verordnungen im GKV-Arzneimittelmarkt sind Iscador und Helixor, die bei den rezeptfreien Zytostatika aufgelistet sind (Tabelle 3.29). Sie sind bereits aufgrund einer entsprechenden Ausnahmeregelung für Mistelpräparate in der palliativen Therapie maligner Tumoren verordnungsfähig. Die Kostenerstattung für umstrittene Homöopathika und Anthroposophika ist zwar weiterhin eine Provokation der rationalen Arzneitherapie. Die gesonderte Ausnahmeregelung dieser Mittel auf der OTC-Ausnahmeliste hat aber keine weitere Ausweitung dieser Therapierichtungen induziert. Nach dem grundsätzlichen Verordnungsausschluß rezeptfreier Arzneimittel betrug das Umsatzvolumen in diesem Bereich 2004 noch 705 Mio. €. Diese Summe läßt sich fast vollständig durch die bisher schon geleisteten Zuzahlungen und die Ausnahmeregelungen für rezeptfreie Arzneimittel erklären. Von dem Gesamtbetrag von 705 Mio. € sind als erstes die Zuzahlungsbeträge in Höhe von 88 Mio. € abzurechnen, die von den Patienten für ärztlich verordnete, aber rezeptfreie Präparate aufgewendet wurden (Abbildung 3.3). Weiterhin ergeben die Verordnungen für Kinder bis zum vollendeten 14. Lebens-

184 Ulrich Schwabe Tabelle 3.31: Die umsatzstärksten Indikationsgruppen nicht verschreibungspflichtiger (rezeptfreier) Arzneimittel 2004. Angegeben sind Umsätze aller rezeptfreien Mittel, der rezeptfreien Mittel an Kinder bis 14 Jahre, der zugelassenen Ausnahmen und der umstrittenen Arzneimittel in den Indikationsgruppen.

3

Rang Indikationsgruppe

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36

Umsatz rezeptfreie Arzneimittel in Mio. € Gesamt für AusumKinder nahme strittene bis Arznei14 Jahre mittel

Magen-Darm-Mittel Mineralstoffpräparate Antitussiva/Expektorantia Infusionslösungen usw. Rhinologika/Sinusitismittel Wundbehandlungsmittel Dermatika Antianämika Zytostatika usw. Urologika Analgetika/Antirheumatika Vitamine Laxantia Antiallergika Thrombozytenaggregationshemmer Antimykotika Antidementiva (Nootropika) Psychopharmaka Neuropathiepräparate usw. Hepatika Antiemetika/Antivertiginosa Ophthalmika Mund- und Rachentherapeutika Antiparasitäre Mittel (extern) Schilddrüsentherapeutika Broncholytika/Antiasthmatika Acidosetherapeutika Biomat./med. Kunstst./Varia Immunmodulatoren Desinfizientia/Antiseptika Otologika Antibiotika/Antiinfektiva Karies- und Parodontosemittel Diagnostika usw. Grippemittel Antiphlogistika

79,7 59,9 55,2 50,7 32,1 28,5 27,4 27,4 26,8 25,3 24,8 23,8 22,7 19,2 17,2 16,6 14,8 14,6 12,9 10,4 9,4 8,9 8,5 6,8 6,1 5,3 5,1 4,5 4,1 4,0 4,0 3,9 3,9 3,7 3,6 3,5

20,92 0,8 50,5 6,0 28,8 4,3 18,5 1,7 0,2 0,6 16,3 13,3 3,3 11,2 0,1 8,7 0,1 0,2 0,0 0,6 5,7 3,0 6,0 6,4 0,8 4,3 0,1 0,0 3,7 1,0 3,7 3,7 3,8 0,1 3,4 1,4

53,3 50,4 – 41,6 – 3,3 – 22,9 25,7 13,7 – 18,1 15,0 – 16,6 – 14,2 13,2 – 7,7 – – 0,3 – 5,5 – 4,8 4,0 – 0,9 – – – – – –

22,5 6,2 50,1 0,0 9,0 3,0 8,6 0,8 24,9 5,9 3,3 1,0 3,5 1,5 – 0,0 14,8 14,6 12,8 2,0 0,4 2,3 7,1 0,2 0,1 0,0 – – 4,1 0,1 3,8 3,9 0,0 – 3,5 3,5

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 185 Tabelle 3.31: Die umsatzstärksten Indikationsgruppen nicht verschreibungspflichtiger (rezeptfreier) Arzneimittel 2004. Angegeben sind Umsätze aller rezeptfreien Mittel, der rezeptfreien Mittel an Kinder bis 14 Jahre, der zugelassenen Ausnahmen und der umstrittenen Arzneimittel in den Indikationsgruppen (Fortsetzung). Rang Indikationsgruppe

37 38 39 40

Spasmolytika Gynäkologika Hypnotika/Sedativa Lokalanästhetika/Neuraltherap.

Summe Rang 1–40 Alle Indikationsgruppen

Umsatz rezeptfreie Arzneimittel in Mio. € Gesamt für AusumKinder nahme strittene bis Arznei14 Jahre mittel 3,4 3,3 2,6 2,2

0,6 0,1 1,8 0,7

– – – –

1,9 1,5 2,3 0,0

686,7 704,9

236,6 241,0

311,3 312,9

219,3 228,5

jahr 2003 einen Umsatz von 241 Mio. € (Tabelle 3.31). Durch die ausnahmsweise Verordnung rezeptfreier Arzneimittel bei schwerwiegenden Erkrankungen bleiben 313 Mio. € weiterhin verordnungsfähig (Tabelle 3.31), die abzüglich der Zuzahlungsbeträge und der Ausnahmen für Kinder die Gesamtbelastung der Patienten um 240 Mio. € vermindern (Abbildung 3.3). Nach Berücksichtigung der Zuzahlungen und der Ausnahmeregelungen bleibt noch ein Restbetrag von 133 Mio. € für rezeptfreie Arzneimittel übrig, der 2004 weiterhin von den gesetzlichen Krankenkassen erstattet worden ist (Abbildung 3.3). Dieser Betrag ist damit zu erklären, daß bis zum Inkrafttreten der OTC-Ausnahmeliste am 16. März 2004 grundsätzlich noch alle rezeptfreien Arzneimittel für die Behandlung schwerer Krankheiten verordnungsfähig waren. Weiterhin sind einige Einzelindikationen der Ausnahmeliste unserer Verordnungsanalyse nicht berücksichtigt worden, wenn sie nur einen kleinen Anteil an der gesamten Verordnungsmenge eines Arzneimittels hatten, z. B. Paracetamol und Acetylsalicylsäure zur Behandlung schwerer Schmerzen in Komedikation mit Opioiden. Es ist daher zu erwarten, daß die Restmenge von Kosten für nichtverschreibungspflichtige Arzneimittel, die nicht durch entsprechende Ausnahmeregelungen für schwere Krankheiten und Kinder begründbar ist, im Jahre 2005 noch weiter zurückgehen wird.

3

186 Ulrich Schwabe

3

Durch den Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel ist für die gesetzliche Krankenversicherung im Jahre 2004 eine Umsatzentlastung von 1,4 Mrd. € entsprechend einer Nettoentlastung von 1,1 Mrd. € nach Berücksichtigung von Rabatten und Zuzahlungen realisiert worden. Diese Einsparungen liegen deutlich über der ursprünglich erwarteten Summe, da die Vertragsärzte vor allem umstrittene Arzneimittel der OTC-Ausnahmeliste nicht verordnet haben. Auf der anderen Seite wurden die gesetzlich versicherten Patienten mit einer entsprechenden Kostenbelastung konfrontiert. Konkret bedeutete das zunächst, daß die Kosten für ausgeschlossene rezeptfreie Arzneimittel in Höhe von 1,4 Mrd. € in den Selbstmedikationsbereich verlagert wurden und nunmehr von den Patienten aus eigner Tasche bezahlt werden mußten, wenn sie diese Mittel in gleichem Umfang wie bisher für die Behandlung ihrer Krankheiten einsetzen wollten. Wie sich die betroffenen Patienten tatsächlich entschieden haben, kann anhand der Verordnungsdaten des GKV-Arzneimittelindex nicht beantwortet werden, da hier nur ärztlich verordnete Arzneimittel erfaßt werden. Angaben über den Selbstmedikationsmarkt werden Tabelle 3.32: Umsatzstruktur deutscher Apotheken nach Angaben der ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (2003, 2004) Umsatzart Apothekengesamtumsatz Arzneimittel Verschreibungspflichtige Arzneimittel (gesamt) Apothekenpflichtige Arzneimittel (nicht verschreibungspflichtig) nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel (verordnet) nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel (nicht verordnet) Frei verkäufliche Arzneimittel Krankenpflegeartikel Apothekenübliches Ergänzungssortiment Arzneimittelverordnungsvolumen der GKV und PKV und sonstige Selbstmedikation

Umsatz 2003 Mrd. €

Umsatz 2004 Mrd. €

Änderung in Mrd. €

33,6 31,5 24,1

32,5 30,1 23,5

–0,9 –1,4 –0,6

6,6

5,8

–0,8

2,8

1,6

–1,2

3,8

4,2

+0,4

0,7 1,2 0,9

0,8 1,3 1,1

+0,1 +0,1 +0,2

26,9

25,1

–1,8

4,5

5,0

+0,5

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 187

jedoch jährlich in dem Bericht der ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (2003) veröffentlicht. Nach den aktuellen Zahlen des Jahres 2004 betrug der gesamte Arzneimittelumsatz der deutschen Apotheken 32,5 Mrd. €, davon 30,1 Mrd. € für Arzneimittel (Tabelle 3.32) (ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände 2005). Der Umsatz für die Selbstmedikation betrug 2004 5,0 Mrd. €, wobei ein Anstieg von 500 Mio. € gegenüber dem Vorjahr eingetreten ist. Nach dem relativ stabilen Verlauf der Umsätze im Selbstmedikationsmarkt in den vorangehenden Jahren kann man davon ausgehen, daß die gestiegene Selbstmedikation vor allem durch die erhöhte Nachfrage der GKV-Versicherten nach rezeptfreien Arzneimitteln bedingt ist. Das wiederum bedeutet, daß etwa nur ein Drittel des Umsatzvolumens der rezeptfreien Arzneimittel, das nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet worden ist, von den Patienten als Selbstmedikation bezahlt wurde. Nach diesen Daten liegt die von den GKV-Patienten tatsächlich übernommene Kostenbelastung mit 500 Mio. € deutlich niedriger als die 1,1 Mrd. €, die wir im vergangenen Jahr auf der Basis der Umsatzdaten des Jahres 2003 berechnet hatten (siehe Arzneiverordnungs-Report 2004, Kapitel 3). Bei Verzicht auf umstrittene Arzneimittel hätte die Kostenbelastung der Patienten im Jahre 2004 346 Mio. € betragen. Offenbar haben die GKV-Patienten vor allem auf rezeptfreie Arzneimittel mit umstrittener Wirksamkeit verzichtet. Diese Interpretation ließe sich aber nur dann bestätigen, wenn der Markt der nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel pharmakologisch-therapeutisch analysiert werden könnte, was beispielsweise in Dänemark möglich ist. Es wäre natürlich besser, wenn die Nutzenbewertung rezeptfreier Arzneimittel nicht den Patienten bei der einzelnen Kaufentscheidung in der Apotheke auferlegt würde. Eine klare und unabhängige Nutzenbewertung war im Jahre 2003 mit der Erstellung einer Arzneimittelpositivliste versucht worden. Auf dem Wege des politischen Kompromisses ist jedoch auf die Positivliste verzichtet worden und durch den Ausschluß rezeptfreier Arzneimittel aus der Arzneimittelversorgung in der gesetzlichen Krankenversicherung ersetzt worden. Damit ist der Gesetzgeber einer Nutzenbewertung rezeptfreier Arzneimittel ausgewichen und überläßt diese nicht immer einfache Entscheidung dem einzelnen Patienten. Um trotzdem eine möglichst weitgehende Entlastung der Patienten von unnötigen Kosten zu erreichen, sollten Patienten im Rahmen der Gesundheitsberichterstattung auch verstärkt über den Nutzen rezeptfreier Arzneimitteln informiert werden.

3

188 Ulrich Schwabe

Literatur

3

ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (2004): Bericht für den Zeitraum vom 1. Juli 2003 bis 30. Juni 2004. Pharmazeut Ztg, Heft 36. Im Internet aufgesucht am 01.07.2005 unter: http://www. abda-online.org/index.php?id= jahresbericht ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (2005): Bericht für den Zeitraum vom 1. Juli 2004 bis 30. Juni 2005. Pharmazeut. Ztg. Heft 33. Buchs S (1971): Zur Problematik der Säure- und Fermentsubstitution bei Magenleiden. Dtsch Med Wochenschr 96: 1925–1929. Bigal ME, Krymchantowski AV, Rapoport AM (2003): New developments in migraine prophylaxis. Expert Opin Pharmacother 4: 433–443. Bogaert H, Cordero C, Ollague W, Savin RC, Shalita AR, Zaias N (1986): Multicentre double-blind clinical trials of ciclopirox olamine cream 1% in the treatment of tinea corporis and tinea cruris. J Int Med Res 14: 210–216. Bundesgesundheitsamt (1987): Monographie der Kommission E über Brennesselkrautextrakt. Bundesanzeiger Nr. 76 vom 23. April 1987. Castell JV, Friedrich G, Kuhn CS, Poppe GE (1997): Intestinal absorption of undegraded proteins in men: presence of bromelain in plasma after oral intake. Am J Physiol 273: G139–G146. Chrubasik S, Junck H, Bretschwerdt H, Conradt C, Zappe H (1999): Effectiveness of Harpagophytum extract WS 1531 in the treatment of exacerbation of low back pain: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Eur J Anaesthesiol 16: 118–129. Constantinides C, Manousakas T, Nikolopoulos P, Stanitsas A, Haritopoulos K, Giannopoulos A (2004): Prevention of recurrent bacterial cystitis by intravesical administration of hyaluronic acid: a pilot study. BJU Int 93: 1262–1266. Deutsche Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde (2001): Leitlinie akute Otitis media. AWMF-Leitlinien-Register Nr. 017/005. http://leitlinien.net. DiPalma JD (2004): Current treatment options for chronic constipation. Rev Gastroenterol Disord 4 (Suppl 2): S34–S42. Drovanti A, Bignamini AA, Rovati AL (1980): Therapeutic activity of oral glucosamine sulfate in osteoarthrosis: a placebo-controlled double-blind investigation. Clin Ther 3: 260–272. Eccles M, Freemantle N, Mason J (1998): North of England evidence based guideline development project: summary guideline for non steroidal anti-inflammatory drugs versus basic analgesia in treating the pain of degenerative arthritis. Brit Med J 317: 526–530. Floer B, Butzlaff M, Koneczny N, Isfort J (2003): Leitlinie Kopfschmerzen und Migräne, Version 4/2003. http://www.evidence.de/Leitlinien/leitlinien-intern/ Kopfschmerzen_Start/Kopfschmerzen_Impressum/kopfschmerzen_impressum. html Fünfstück R, Straube E, Schildbach O, Tietz U (1997): Verhinderung der Reinfektion durch L-Methionin bei Patienten mit rezidivierenden Harnwegsinfektionen. Med Klinik 92: 574–581.

Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel 189 Gemeinsamer Bundesausschuss (2004): Gemeinsamer Bundesausschuss beschließt „Ausnahmeliste“. Pressemitteilung des Gemeinsamen Bundesausschusses gemäß § 91 Abs. 5 SGB V vom 16.03.2004. http://www.g-ba.de. Göbel H, Heinze A, Ingwersen M, Niederberger U, Gerber D (2001): Harpagophytum-Extrakt LI 174 (Teufelskralle) bei der Behandlung spezifischer Rückenschmerzen. Schmerz 15: 10–18. Hoberman A, Paradise JL, Reynolds EA, Urkin J (1997): Efficacy of Auralgan for treating ear pain in children with acute otitis media. Arch Pediatr Adolesc Med 151: 675–678. Hotz G, Frank T, Zoller J, Wiebelt H (1989): Antiphlogistic effect of bromelaine following third molar removal. Dtsch Zahnärztl Z 44: 830–832. Klaschik E, Nauck F, Ostgathe C (2003): Constipation – Modern laxative therapy. Support Care Cancer. 11: 679–685. Lin J, Zhang W, Jones A, Doherty M (2004): Efficacy of topical non-steroidal antiinflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: metaanalysis of randomised controlled trials. Brit med J 329: 324–326. Lipton RB, Gobel H, Einhaupl KM, Wilks K, Mauskop A (2004): Petasites hybridus root (butterbur) is an effective preventive treatment for migraine. Neurology 63: 2240–2244. Madisch A, Melderis H, Mayr G, Sassin I, Hotz J (2001): Ein Phytotherapeutikum und seine modifizierte Rezeptur bei funktioneller Dyspepsie. Ergebnisse einer doppelblinden plazebokontrollierten Vergleichsstudie. Z Gastroenterol 39: 511– 517. Martin T, Uhder K, Kurek R, Roeddiger S, Schneider L,Vogt HG, Heyd R, Zamboglou N (2002): Does prophylactic treatment with proteolytic enzymes reduce acute toxicity of adjuvant pelvic irradiation? Results of a double-blind randomized trial. Radiother Oncol 65:17–22. Masson M. (1995): Bromelain in blunt injuries of the locomotor system. A study of observed applications in general practice. Fortschr. Med. 113: 303–306. McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT (2000): Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis. A systematic quality assessment and metaanalysis. JAMA 283: 1469–1475. Morales A, Emerson L, Nickel JC, Lundie M(1996): Intravesical hyaluronic acid in the treatment of refractory interstitial cystitis. J Urol 156:45–48. Morales A, Emerson L, Nickel JC (1997): Intravesical hyaluronic acid in the treatment of refractory interstitial cystitis. Urology 49 (5A Suppl): 111–113. Nationale Versorgungs-Leitlinie Diabetes mellitus Typ 2 (2002). Z Ärztl Fortbild Qual Sich 96 (Suppl II): 1–24. Obertreis B, Giller K, Teucher T, Behnke B, Schmitz H (1996): Antiphlogistische Effekte von Extractum Urticae dioicae foliorum im Vergleich zu Kaffeoyläpfelsäure. Arzneim Forsch 46: 52–56. Pujalte JM, Llavore EP, Ylescupidez FR (1980): Double-blind clinical evaluation of oral glucosamine sulphate in the basic treatment of osteoarthrosis. Curr Med Res Op 7: 110–114. Ravens U, Erdmann E (2004): Kardiovaskuläre Pharmakologie. Dtsch Med Wochenschr 129: 799.

3

190 Ulrich Schwabe

3

Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, Lee RL, Lejeune E, Bruyere O et al (2001): Longterm effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 357: 251–256. Reinel D (2004): Onychomykosen. Hautarzt 55: 143–149. Rindone JP, Hiller D, Collacott E, Nordhaugen N, Arriola G (2000): Randomized, controlled trial of glucosamine for treating osteoarthritis of the knee. West J Med 172: 91–94. Rosian I, Habl C, Vogler S, Weigl M (2001): Arzneimittelausgaben. Strategien zur Kostendämpfung in der Europäischen Union. Österreichisches Bundesinstitut für Gesundheitswesen, Wien. Rovati LC (1992): Clinical research in osteoarthritis: design and results of shortterm and long-term trials with disease-modifying drugs. Int. J. Tiss. Reac. 14: 243–251. Setnikar I, Palumbo R, Canali S, Zanolo G (1993): Pharmacokinetics of glucosamine in man. Arzneim Forsch 43: 1109–1113. Swissmedic 2004 Widerruf der Zulassung von gewissen Pestwurz-haltigen Arzneimitteln. Swissmedic Journal 03: 21; http://www.swissmedic.ch/files/pdf/ 01_2004.pdf Towheed TE, Anastassiades TP (2000): Glucosamine and chondroitin for treating symptoms of osteoarthritis: evidence is widely touted but incomplete. JAMA 283: 1483–1484. Verband Forschender Arzneimittelhersteller (2002): Statisics. Die Arzneimittelindustrie in Deutschland 2002.www.vfa.de Weippl G, Michos N, Stocker H (1985): Clinical experience and results of treatment with suprofen in pediatrics. 4th communication: Assessment of pain in babies and infants. Analgesic effect of suprofen syrup in otitis media. Arzneimittelforschung 35: 1732–1734. Winckelmann HJ (1986): Selbstmedikation. In: Dölle W, Müller-Oerlinghausen B, Schwabe U (Hrsg): Grundlagen der Arzneimitteltherapie. Entwicklung, Beurteilung und Anwendung von Arzneimitteln. Wissenschaftsverlag, Bibliographisches Institut, Mannheim Wien Zürich, S. 449–456.

4.

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 Katrin Nink und Helmut Schröder

4 auf einen blick

Trend

Im Jahr 2004 sind die GKV-Arzneimittelumsätze erstmals seit 1997 gegenüber dem Vorjahr gesunken, und zwar um 10,2% auf 21,7 Mrd. €. Die Gründe für diesen Rückgang sind die Auswirkungen des 2004 in Kraft getretenen GKV-Modernisierungsgesetzes (GMG). Eine wesentliche Rolle spielten der weitgehende Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus dem Leistungskatalog der GKV, Änderungen der Zuzahlungsregelungen und der Arzneimittelpreisverordnung sowie die Erhöhung der Herstellerabschläge. Ein Großteil der erzielten Einsparungen wurde durch eine höhere finanzielle Beteiligung der Versicherten erreicht. Auch 2004 hat der Trend zu teureren Verordnungen angehalten und im verschreibungspflichtigen Marktsegment mit 10,6% eine Umsatzsteigerung um 2,2 Mrd. € verursacht.

Arzneimittelhersteller Erstmals werden die Umsatzanteile führender Arzneimittelhersteller im GKVArzneimittelmarkt dargestellt und das firmenbezogene Produktsortiment in den Marktsegmenten der patentierten, generikafähigen, rezeptfreien und umstrittenen Arzneimittel analysiert.

Im Jahr 2004 hat die Gesetzliche Krankenversicherung (GKV) erstmals seit vier Jahren ihren Haushalt wieder mit einem Überschuß von 4 Mrd. € abgeschlossen. Eine Ursache für die defizitären Haushalte bei der GKV waren dabei die steigenden Arzneimittelausgaben seit Aufhebung der Arzneimittelbudgets ab 2001. Mit dem GKV-Modernisierungsgesetz (GMG), das zum Jahresbeginn 2004 in Kraft getreten ist, wurden die Arzneimittelausgaben erstmals seit 1997 wieder gesenkt. Mit einem Ausgabenrückgang von 2,5 Mrd. € gegenüber dem Vorjahr sanken die Ausgaben für Arzneimittel aus Apotheken um knapp 11% (Bundesministerium für Gesundheit und soziale Sicherung 2004, 2005a).

192 Katrin Nink und Helmut Schröder

4

Nach der faktischen Aufhebung der Arzneimittelbudgets ab dem Jahr 2001 war es zunächst mit zwei Folgegesetzen, dem Arzneimittelausgaben-Begrenzungsgesetz (AABG) ab Februar 2002 und dem Beitragssatzsicherungsgesetz (BSSichG) ab Januar 2003 nicht gelungen, den Ausgabenanstieg bei Medikamenten zu bremsen. Die Regelungen des GMG umfassen einschneidende Änderungen im GKV-Arzneimittelmarkt mit deutlich stärkeren finanziellen Belastungen der Patienten durch erhöhte Zuzahlungen und weitgehende Ausgrenzung von nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln aus dem Leistungskatalog für Versicherte ab zwölf Jahren. Die zahlreichen Einschnitte des GMG bei Patienten, Leistungserbringern und pharmazeutischer Industrie haben bislang jedoch noch nicht die erhofften Beitragssatzsenkungen der GKV ermöglicht. Lag der durchschnittliche Beitragssatz der GKV im Jahr 2003 bei 14,31%, ist er im Jahr 2004 nur geringfügig auf 14,23% gesunken (BMGS 2005a), da die fiskalische Entlastung der GKV durch das GMG primär zum Abbau der in den Vorjahren aufgelaufenen Verschuldung genutzt wurde und somit nicht zu einer größeren Beitragsentlastung führen konnte.

Gesetzliche Maßnahmen und deren Auswirkungen Die gesetzlichen Regelungen der vorangegangenen Jahre wurden bereits ausführlich beschrieben (vgl. Nink und Schröder, Arzneiverordnungs-Report 2002 bis 2004). Mit dem GMG sollten die Kassen nach Berechnungen des Bundesministeriums für Gesundheit und soziale Sicherung (BMGS) im Jahr 2004 um insgesamt 9,8 Mrd. € entlastet werden. Nach Schätzungen des BMGS wurden diese Erwartungen mit Einsparungen in der Größenordnung von 9–10 Mrd. € erfüllt. Im Arzneimittelbereich gab es zahlreiche Veränderungen, die sowohl struktureller Natur sind als auch zu einer Umverteilung der Lasten führen: – Erhöhung der bisherigen Zuzahlung für Arzneimittel von 4 bis 5 € je Packung auf eine prozentuale Zuzahlung von 10%, mindestens 5 € und höchstens 10 € je Packung. – Abschaffung der Härtefallregelungen und Neuregelung der Überforderungsklausel für alle erwachsenen Versicherten auf 2% der jährlichen Bruttoeinnahmen zum Lebensunterhalt bzw. 1% für chronisch Kranke.

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 193

Insgesamt sind die Zuzahlungen für Arzneimittel im Jahr 2004 gegenüber dem Vorjahr um rund 470 Mio. € auf einen Gesamtbetrag von 2,2 Mrd. € angestiegen. Damit haben die Versicherten trotz des Rückgangs der Zahl der Verordnungen um fast ein Viertel einen um knapp 27% höheren Eigenanteil aufbringen müssen. – Grundsätzlicher Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der Versorgung durch die GKV mit Ausnahmetatbeständen für Kinder und ausgewählte Arzneimittelgruppen in bestimmten Indikationen sowie Ausschluß von sogenannten Lifestyle-Medikamenten. Der Umsatz für nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel ist um rund 1,4 Mrd. € gesunken. Durch diesen weitgehenden Ausschluß der OTC-Arzneimittel aus der Erstattung durch die GKV müssen diese Arzneimittel bei Bedarf ebenfalls vom Patienten selbst bezahlt werden. Nach Abzug von gesetzlichen Abschlägen (Rabatte) und Zuzahlungen der Versicherten bedeutet das eine Nettoentlastung der GKV um 1,1 Mrd. €. – Änderung der Arzneimittelpreisverordnung in einen 3%igen Aufschlag auf den Apothekeneinkaufspreis zuzüglich eines Festzuschlags von 8,10 € je Fertigarzneimittel. Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel unterliegen lediglich bei Abgabe zu Lasten der GKV weiterhin der bis zum 31.12.2003 gültigen Arzneimittelpreisverordnung, ansonsten sind ihre Preise für den Apotheker frei kalkulierbar. – Halbierung der Großhandelsspanne bei gleichzeitigem Wegfall des Großhandelsabschlags an die GKV. Die Änderung der Arzneimittelpreisverordnung bedeutet eine fast vollständige Abkoppelung der Apothekenhonorierung von steigenden Preisen bei Arzneimitteln. Für das Jahr 2004 haben, neben einem verstärkten Preiswettbewerb bei den umsatzstarken Statinen, die Änderung der Arzneimittelpreisverordnung sowie die Festbetraganpassungen im April 2004 zu deutlich sinkenden Preisen geführt. Ingesamt sind die Preise um rund 4% gegenüber dem Vorjahr gesunken: Das bedeutet einen Umsatzrückgang um knapp 1 Mrd. €. – Neben dem Wegfall des Großhandelsabschlags gelten als geänderte Rabattregelungen 2 € fixer Apothekenabschlag je Arzneimittel im verschreibungspflichtigen Markt sowie ein erhöhter Herstellerab-

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194 Katrin Nink und Helmut Schröder

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schlag von 16% für verschreibungspflichtige Nichtfestbetragsarzneimittel im Jahr 2004. Aufgrund des auch 2004 noch geltenden Preismoratoriums erhöhte sich der Herstellerabschlag im Falle einer Anhebung des Herstellerabgabepreises um die Differenz zum alten Abgabepreis. – Die Erhöhung des Herstellerabschlags bis Ende des Jahres 2004 steht dabei in Zusammenhang mit einer weiteren Regelung des GMG zu Festbeträgen: Patentgeschützte Wirkstoffe, die keine therapeutische Verbesserung bewirken, können wieder in die Festbetragsregelung eingeschlossen werden. Darüber hinaus ermöglicht das GMG, Festbetragsgruppen der Stufe 2 zu bilden, die ausschließlich patentgeschützte Analogwirkstoffe enthalten. Der erhöhte Herstellerabschlag für verschreibungspflichtige Nichtfestbetragsarzneimittel sollte dabei die Zeit überbrücken, bis die neuen Festbeträge in Kraft treten. Die Herstellerabschläge sind aufgrund dieser Regelung im Jahr 2004 um 1 Mrd. € angestiegen und betragen damit 7,2% des gesamten Fertigarzneimittelumsatzes, während dieser Anteil im Jahr 2003 noch bei 2,4% lag. Der Apothekenabschlag ist hingegen um knapp 900 Mio. € gesunken. Insgesamt sind die Rabattzahlungen jedoch gegenüber dem Vorjahr um knapp 500 Mio. € gesunken, verursacht durch den zusätzlichen Wegfall des Großhandelsabschlags und die rückläufigen Verordnungszahlen. Der fehlende Großhandelsabschlag wird jedoch durch die Halbierung der Großhandelsspanne bei den Arzneimittelpreisen mehr als kompensiert. Apotheken- und Herstellerabschläge umfaßten im Jahr 2004 11,8% des gesamten Fertigarzneimittelumsatzes (2003: 10,1%), bei gleichzeitiger Umverteilung der Hauptlast der gesetzlichen Abschläge auf die Hersteller. Entsprechend der Methodik des GKV-Arzneimittelindex wird dabei auch im Jahr 2004 statt der Arzneimittelausgaben der Kassen weiterhin der Fertigarzneimittelumsatz betrachtet, der zusätzlich die gesetzlichen Abschläge sowie die Zuzahlungen der Patienten enthält, und damit Veränderungen des Marktes unabhängig von sich wandelnden gesetzlichen Rahmenbedingungen darstellt (Abbildung 4.1). Das GMG enthält neben der genannten Einführung von Festbeträgen für patentgeschützte Me-too-Präparate einige Regelungen, die sich nicht unmittelbar auf die Umsatzentwicklung im Arzneimittelbereich auswirken, mittelfristig aber Marktwirkung entfalten werden:

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 195

4

Abbildung 4.1: Entwicklung von Ausgaben, Zuzahlungen und Abschlägen für Arznei-, Verband- und Hilfsmittel aus Apotheken von 1999 bis 2004

– Neuordnung der Bundesausschüsse durch Schaffung eines Gemeinsamen Bundesausschusses sowie Gründung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). – Das Mehrbesitzverbot bei Apotheken wurde gelockert. Ein Apotheker darf nun drei Filialapotheken zusätzlich zu einer Hauptapotheke betreiben. – Der Versandhandel mit Arzneimitteln ist in einem engen gesetzlichen Rahmen zulässig. Die verschiedenen Regelungen des GMG haben die Entwicklung der Arzneimittelumsätze bereits im Vorfeld auffällig beeinflußt (Abbildung 4.2). Nach relativ kontinuierlich steigendem Verlauf in den Jahren 2001 und 2002 brachte das Jahr 2003 erhebliche Schwankungen. Nach einem deutlichen Anstieg der Umsätze im ersten Quartal waren die Arzneimittelumsätze im zweiten Quartal leicht rückläufig. Der sehr hohe Anstieg im vierten Quartal 2003 ist zu einem erheblichen Teil durch einen Vorzieheffekt im Hinblick auf das GMG zu erklären. So wurden den Patienten vor dem Jahreswechsel vermehrt Arzneimittel verordnet, da sie ab 1. Januar 2004 erhöhte Zuzahlungen für Arzneimittel zu leisten hatten. Als weitere Belastung kamen der Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der Erstattung durch

196 Katrin Nink und Helmut Schröder

4

Abbildung 4.2: GKV-Fertigarzneimittelumsätze in den Quartalen von 2001 bis 2004

die GKV und die neu eingeführte Praxisgebühr hinzu. Nach diesem Vorzieheffekt ist auch der Rückgang des Umsatzes im ersten Quartal 2004 deutlich erkennbar. Im Jahresverlauf steigen dann die Umsätze wieder an. Im Jahr 2005 wird hingegen wieder mit steigenden Arzneimittelumsätzen gerechnet. So sind die Ausgaben der Gesetzlichen Krankenversicherung für Arzneimittel im ersten Quartal 2005 gegenüber dem Vorjahresquartal um circa 20 % gestiegen, wie übereinstimmend die Daten der amtlichen Ausgabenstatistik (Bundesministerium für Gesundheit und soziale Sicherung 2005b), der GKV-Arzneimittelschnellinformation (GAmSi) und der Apothekenrechenzentren zeigen. Dieser Anstieg kann nur zum Teil auf den Vorzieheffekt des GMG zurückgeführt werden. Gleichzeitig enden kostendämpfende Regelungen des GMG, die auf das Jahr 2004 begrenzt waren: – So galt der erhöhte Herstellerrabatt von 16% für verschreibungspflichtige festbetragsfreie Arzneimittel nur für das Jahr 2004 und wurde mit Jahresbeginn 2005 wieder auf 6% zurückgeführt. – Dem steht gegenüber, daß zum Jahresbeginn 2005 entsprechend der Regelungen des GMG Festbeträge in Kraft traten, die nun auch wieder patentgeschützte Analogpräparate betreffen. Dabei wurden

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 197

sowohl Gruppen gebildet, die nach Wiederaufleben der „alten“ Regelung patentfreie und patentgeschützte Wirkstoffe enthalten als auch Gruppen, die nach der „neuen“ Regel ausschließlich patentgeschützte Analogwirkstoffe umfassen. Insgesamt wird das Einsparpotential für diese und noch im Jahresverlauf 2005 folgende Festbetragstranchen auf 770 Mio. € geschätzt (Klauber und Selke 2005). – Weiterhin endete ein faktisches Preismoratorium, da bis zum Ende des Jahres 2004 Preiserhöhungen der Hersteller für festbetragsfreie Arzneimittel gleichzeitig zu einer Erhöhung des Herstellerabschlags um den gleichen Betrag führten. Geht man von einer Preisentwicklung aus, wie sie nach Ende des letzten Preismoratoriums im Jahr 1995 stattgefunden hat, so ist mit Preiserhöhungen in der Größenordnung von 2,4% bzw. rund 300 Mio. € zu rechnen (Klauber und Selke 2005). Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte und der gleichzeitigen Annahme, daß eine Strukturkomponente (Verschiebung der Verordnung zu anderen teureren Präparaten) vergleichbar den vergangenen Jahren in einer Größenordnung von 10% zu erwarten ist, ist mit Umsatzsteigerungen im Arzneimittelbereich im zweistelligen Prozentbereich zu rechnen, die damit auch für die Beitragssätze der Kassen relevant werden (Klauber und Selke 2005).

Entwicklung der Marktkomponenten Im Jahr 2004 ist der Fertigarzneimittelumsatz erstmals seit 1997 gesunken, und zwar deutlich um 10,2%. Der Hauptgrund für die Umsatzsenkung liegt in den um 23,9% verminderten Verordnungszahlen. Gleichzeitig ist der Wert je Verordnung mit durchschnittlich 37,99 € um 18% angestiegen. Damit hat sich der Umsatz je Arzneimittelverordnung in den vergangenen zehn Jahren von 17,24 € im Jahr 1994 bis zum Jahr 2004 mehr als verdoppelt (Abbildung 4.3). Dieser Umsatzanstieg je Verordnung wird erheblich von einer Strukturkomponente in Höhe von 23,0% bestimmt (Tabelle 4.1) Die Ursachen für die extremen Ausschläge in der Komponentenzerlegung sind in den Auswirkungen des GMG zu suchen. So haben die weitgehende Ausgrenzung der nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel für Versicherte über zwölf Jahren aus dem Leistungskatalog der GKV, der Vorzieheffekt im 4. Quartal 2003 sowie möglicherweise

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Abbildung 4.3: Entwicklung von Verordnungen und Wert je Verordnung von 1981 bis 2004 (ab 1991 mit den neuen Bundesländern, ab 2001 mit neuem Warenkorb)

Tabelle 4.1: Umsatz-, Mengen- und Strukturentwicklung im GKV-Fertigarzneimittelmarkt 1993 bis 2004 (Erläuterungen zum neuen Warenkorb 2001 siehe Nink und Schröder 2004b). Jahr

1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

Wert je Verordnung € Änd. (%) 15,98 17,24 17,38 18,86 20,91 22,65 24,03 25,80 28,02 29,80 32,21 37,99

7,9 0,8 8,5 10,8 8,3 6,1 7,4 6,3 8,1 18,0

Verordnungen Mio. 944 915 973 939 834 807 783 749 760 761 749 570

Änd. (%)

–3,1 6,3 –3,5 –11,3 –3,2 –3,0 –4,3 0,2 –1,6 –23,9

Umsatz Mio. € 15.085 15.781 16.909 17.720 17.425 18.265 18.802 19.333 21.298 22.689 24.121 21.663

Änd. (%)

Strukturkomponente Änd. (%)

4,6 7,1 4,8 –1,7 4,8 2,9 2,8

9,0 0,7 8,7 11,3 8,1 5,6 6,7

6,5 6,3 –10,2

6,6 9,1 23,0

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 199

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Abbildung 4.4: Komponentenanalyse der Umsatzentwicklung im rezeptpflichtigen Markt 2003/2004

auch die neu eingeführte Praxisgebühr und die daraus resultierende Zahl sinkender Arztbesuche zu der gesunkenen Verordnungsmenge geführt. Gleichzeitig hat sich dieser neue „Produktmix“ im Warenkorb auf den Wert je Verordnung und die Strukturkomponente ausgewirkt. Um die Entwicklung der Marktkomponenten darzustellen, ist es daher notwendig, zusätzlich auch die Komponentenzerlegung für das verschreibungspflichtige Marktsegment heranzuziehen (Abbildung 4.4).

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Diese Betrachtung blendet die Einflüsse der OTC-Ausgrenzung weitgehend aus. Erwartungsgemäß werden damit auch die Ausschläge in der Komponentenzerlegung moderater. Auch im verschreibungspflichtigen Segment ist der Umsatz gesunken, jedoch nur um 4,7%. Das entspricht einem Umsatzrückgang von rund 1 Mrd. €. Auch in diesem Segment ist eine Verminderung der Verordnungsmenge – nämlich um 9,7% – für den Umsatzrückgang verantwortlich. Auf der Basis der Verordnungsrückgänge hätte der Umsatz um 2,2 Mrd. € sinken müssen. Dieser Effekt wird jedoch teilweise durch einen um 5,5% gestiegenen Wert je Verordnung kompensiert. Dieser Anstieg liegt niedriger als in den vorangegangenen Jahren, da die Preise im verschreibungspflichtigen Segment gleichzeitig um 4,6% gesunken sind: Das entspricht einem Umsatzrückgang von rund 1 Mrd. €. Die Preisrückgänge sind dabei auf die Änderung der Arzneimittelpreisverordnung und die Festbetragsanpassungen im April 2004 zurückzuführen. Die Strukturkomponente liegt mit 10,6% höher als in den vergangenen Jahren für den Gesamtmarkt und entspricht einem Umsatz von 2,2 Mrd. €. Hauptursache für die Strukturkomponente ist wie in den vergangenen Jahren der Intermedikamenteneffekt, also eine Verschiebung zu anderen, teureren Präparaten, der mit einem Plus von 7,7% allein für 1,6 Mrd. € Mehrkosten verantwortlich ist. Der Intramedikamenteneffekt von 2,7% beschreibt Strukturänderungen, die durch eine Verordnung anderer Stärken und Darreichungsformen einerseits sowie anderer Packungsgrößen andererseits verursacht werden. Hier spielt insbesondere die Verordnung größerer Packungen eine Rolle, deren Effekt mit 2,6% höher liegt als in den Vorjahren. Es ist zu vermuten, daß die neu eingeführte Praxisgebühr und die geänderte Zuzahlungsregelung hier eine Rolle spielen dürften. So ist der Anteil von Großpackungen (Normpackungsgröße N3) im Jahr 2004 auf knapp 42% an allen Verordnungen gestiegen, während er im Vorjahr noch bei knapp 39% lag (Abbildung 4.5). Diese Großpackungen reichen 2004 im Durchschnitt für eine medikamentöse Therapie von 77 Tagen, im Vergleich zu N2 mit 40 und N1 mit 16 Tagen. So ist die Menge der verordneten Tagesdosen (DDD) im verschreibungspflichtigen Marksegment lediglich um 4% – und damit deutlich weniger als die Verordnungen – gegenüber dem Vorjahr gesunken. Der Packungsgrößeneffekt schlägt damit mit knapp +550 Mio. € zu Buche, während der Effekt durch die Verordnung anderer Stärken oder Darreichungsformen mit +0,1% kaum eine Rolle spielt.

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 201

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Abbildung 4.5: Verordnungen nach Packungsgrößen im verschreibungspflichtigen Marktsegment im Vergleich zum Vorjahr

Arzneimittelpreise

Die Preise für Arzneimittel sind während der vergangenen 15 Jahre weitgehend stabil geblieben und haben im Jahr 2004 durch die dargestellten Regelungen des GMG noch einmal deutlich nachgegeben. Insgesamt liegt das Preisniveau im Gesamtmarkt der Arzneimittel, die zu Lasten der GKV verordnet wurden, im Jahr 2004 sogar unter dem Niveau des Jahres 1985 (Abbildung 4.6). Das Jahr 1989 markiert dabei als Einführungsjahr der Festbeträge eine Trendwende in der Entwicklung der Arzneimittelpreise. Waren die Preise seit Anfang der Preisbeobachtung durch das Forschungsprojekt GKV-Arzneimittelindex Anfang der 80er Jahre noch regelmäßig stark angestiegen, wurde diesem Trend mit Einführung der ersten Festbeträge als Erstattungsobergrenze für Arzneimittel mit dem Gesundheitsreformgesetz (GRG) erstmals Einhalt geboten. Jedoch erst nach dem Preismoratorium in den Jahren 1993 und 1994 sank der Preisindex deutlich. Seitdem ist die Entwicklung hauptsächlich aufgrund der Festbeträge durch eine Preisstabilität geprägt, so daß der Preisindex erst ab 1998 wieder anstieg und der Wert des Jahres 1989 erstmals wieder im Jahr 2001 überschritten wurde. Als Gründe hierfür sind neben der 7. SGB V-Novelle, die 1996

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Abbildung 4.6: Entwicklung des Preisindexes von 1983 bis 2004 (1983=100)

patentgeschützte Wirkstoffe generell von der Festbetragsregelung ausschloß, insbesondere die kartellrechtlichen Auseinandersetzungen um die Festbeträge ab 1998 zu nennen, die die Festlegung neuer Festbeträge durch die Spitzenverbände der Krankenkassen blockiert hatten. Nachdem das BMGS erstmals per Rechtsverordnung eine Anpassung der Festbeträge zum 1. Januar 2002 vorgenommen hatte, sank der Preisindex erneut. Nach juristischer Klärung durch das Bundesverfassungsgericht Ende 2002 und danach auch durch den Europäischen Gerichtshof (EuGH) wird jetzt das bewährte Verfahren der Festbetragsbildung durch die gemeinsame Selbstverwaltung wieder fortgesetzt (siehe auch Abschnitt zu Festbeträgen weiter unten). Neben den Festbeträgen hat die mit dem AABG ab Februar 2002 geschaffene Aut-idem-Regelung ebenfalls Auswirkungen auf die Preise im entsprechenden Marksegment gezeigt. Mit dieser Regelung (§ 129 SGB V) wurden die Apotheker verpflichtet, ein preisgünstiges wirkstoffgleiches Arzneimittel gleicher Stärke und Packungsgröße abzugeben, wenn der Arzt nicht selbst ein preisgünstiges Arzneimittel verordnet oder die Substitution aktiv durch Ankreuzen des Aut-idem-Feldes unterbunden hatte. Als preiswert galten bei dieser Regel Präparate aus dem unteren Preisdrittel einer Arzneimittelgruppe mit gleichem Wirkstoff, gleicher Packungsgröße und Indikation sowie vergleichbarer Darreichungsform. Die Preislinien des unteren Preisdrittels wurden

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quartalsweise von den Spitzenverbänden der Krankenkassen veröffentlicht. Bei weniger als fünf Präparaten im unteren Preisdrittel galt jedes der fünf preiswertesten Präparate als preisgünstig.Ausgangsbasis für die Festlegung gegeneinander austauschbarer Präparate waren dabei die Hinweise des Bundesausschusses zur Austauschbarkeit von Darreichungsformen. Die Wirkung der Aut-idem-Regelung läßt sich anhand der Entwicklung der Preise in diesem Segment belegen, die von Januar 2002 bis Dezember 2003 um rund 6% zurückgegangen sind (vgl. hierzu auch Nink und Schröder 2004a). Die jährlichen Einsparungen spielen sich dabei in einer Größenordnung zwischen 170 Mio. € (BKK Bundesverband 2003) und 230 Mio. € (Deutscher Bundestag 2003a) ab. Eine genaue Bezifferung ist nicht möglich, da andere Einflußfaktoren nicht vollständig ausgeblendet werden können. Die Aut-idem-Regelung hat also grundsätzlich positive fiskalische Effekte bewirkt. Die Strategieanfälligkeit und der hohe administrative Aufwand müssen jedoch in die andere Waagschale geworfen werden. Mit dem GMG hat nun der Gesetzgeber die bisherigen Erfahrungen aus der Umsetzung aufgegriffen und in die Festbetragsbildung überführt, indem das Prinzip des unteren Preisdrittels aus der Aut-idemRegelung auf die Festbeträge verlagert wird. Mit Wirkung zum 1. April 2004 haben die Spitzenverbände der Krankenkassen erstmalig nach der Vorgabe des GMG Festbeträge für Gruppen mit wirkstoffgleichen Arzneimitteln (Stufe 1) im unteren Preisdrittel festgelegt und damit die Voraussetzung zur Aufhebung der Preislinien im Rahmen der Autidem-Regelung geschaffen. In § 129 SGB V sowie dem seit April 2004 vorliegenden Rahmenvertrag über die Arzneimittelversorgung nach § 129 SGB V wird u. a. geregelt, daß die Abgabe eines preiswerten Arzneimittels seitens der Apotheke immer dann stattfinden muß, wenn der Arzt dies nicht durch Ankreuzen des Aut-idem-Feldes auf dem Rezept aktiv ausschließt. Hat der Arzt nur einen Wirkstoff statt eines Handelsnamens verordnet, kann der Apotheker unter den drei preisgünstigsten Präparaten auswählen. Wurde ein konkretes Handelspräparat verordnet, besteht die Möglichkeit, dieses oder eines der drei preiswertesten vergleichbaren Präparate abzugeben. Damit sind die Substitutionsmöglichkeiten der Apotheker erweitert worden, ohne daß zusätzliche Anreize geschaffen worden wären, daß diese auch tatsächlich besonders preiswerte Präparate abgeben. Darüber hinaus läßt sich kaum feststellen, inwieweit die Apotheken ihrer Verpflichtung zur Substitution nachkommen (Sachverständigenrat zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen 2005).

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Neben der Einführung zahlreicher preiswerter Generika ist die Preiskonstanz in den letzten Jahren vor allem auf die Festbeträge, die Aut-idem-Regelung sowie das Preismoratorium zurückzuführen. Mit dem GMG hat nun der Gesetzgeber die Arzneimittelpreise in Deutschland auf eine neue Basis gestellt. Galt bis Ende 2003 ein einheitlicher Apothekenabgabepreis für alle apotheken- und verschreibungspflichtigen Arzneimittel basierend auf prozentualen Großhandels- und Apothekenzuschlägen, wurde die Struktur des Arzneimittelpreisgefüges 2004 völlig neu gestaltet. Um die Honorierung des Apothekers von der Preisentwicklung auf Herstellerebene abzukoppeln – bislang profitierte der Apotheker von dem langjährigen Trend zu teureren Verordnungen, ohne daß er einen höheren Arbeitsaufwand erbringen mußte – erhalten Apotheker ab 2004 für verschreibungspflichtige Medikamente neben einem 3%igen Aufschlag einen Festzuschlag von 8,10 €. Der Apothekenabschlag beträgt bei diesen Arzneimitteln 2 €. Des weiteren wurde die Großhandelsmarge unter gleichzeitigem Verzicht auf den Großhandelsabschlag faktisch halbiert. Anders stellt sich die Situation im nicht verschreibungspflichtigen Marktsegment dar, in dem die Apotheker nun ihre Preise im sogenannten Handverkauf frei kalkulieren können. Bei Abgabe nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel zu Lasten der GKV gilt hingegen weiterhin die „alte“ bis zum 31.12.2003 gültige Arzneimittelpreisverordnung sowie ein 5%iger Apothekenabschlag. Diese gesetzliche Änderung führt zu einer grundsätzlichen Änderung in der Preisstruktur. Dies hat ehemals preiswerte Präparate im Preis erhöht und bei teuren Präparaten (oberhalb circa 30 € Apothekenverkaufspreis) den Preis gesenkt. Dies wirkt sich in den verschiedenen Marktsegmenten unterschiedlich aus, da sich beispielsweise im Festbetragssegment überwiegend preiswertere Präparate befinden, im Nichtfestbetragssegment hingegen überwiegend teurere Medikamente (Abbildung 4.7, siehe unten). Mit Hilfe des Preissockeleffektes im Januar 2004 läßt sich berechnen, wie sich die Preisänderungen zum Jahreswechsel, die sich zum weitaus größten Teil durch die Änderung der Arzneimittelpreisverordnung ergeben haben, im Gesamtjahr auswirken. Der Preissockeleffekt von –2,2% im Januar 2004 beschreibt die Preisänderung im Gesamtjahr 2004, wenn in den anschließenden Monaten Preiskonstanz geherrscht hätte, da jede Preisänderung im Verlauf eines Jahres die Folgeperioden belastet, auch wenn keine weiteren Preisänderungen eintreten. Bezogen auf den Warenkorb des Jahres

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Abbildung 4.7: Preisindex nach Marktsegmenten seit 1989 (ab 1991 mit den neuen Bundesländern). Zur Jahresmitte werden jeweils aktuelle Warenkörbe der Preisindexberechnung zugrunde gelegt. Durch neue Festbetragsgruppen und Preisanpassungen einzelner Festbetragsgruppen kann es zu Preisniveausprüngen kommen.

2003 mit einem Gesamtumsatz von 24,1 Mrd. € führen damit die Preisänderungen zum Jahreswechsel zu Einsparungen in der Größenordnung von rund 500 Mio. €. Im Gesamtmarkt haben die Preise im Jahr 2004 sogar um 4,1% nachgegeben, was neben der Änderung der Arzneimittelpreisverordnung insbesondere auf die Anpassung der Festbeträge im April 2004 zurückzuführen ist. Im verschreibungspflichtigen Marktsegment – das nicht-verschreibungspflichtige Segment ist durch die Änderung der Preisbildung nicht betroffen – liegt die beobachtete Preissenkung sogar bei 4,6%. Mit der Änderung der Arzneimittelpreisverordnung ist damit der Fehlanreiz zur Abgabe möglichst teurer Präparate in der Apotheke weggefallen. Die beabsichtigte Wirkung wird sich auf Kassenseite aber auch mittelfristig bemerkbar machen, da die Apotheker zukünftig an dem seit Jahren beobachtbaren Trend hin zu hochpreisigen Arzneimitteln weniger stark partizipieren werden als in der Vergangenheit.

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Festbeträge

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Nach den Regelungen des § 35 SGB V bestimmt der Gemeinsame Bundesausschuß, für welche Gruppen von Arzneimitteln Festbeträge festgesetzt werden können. Im einzelnen handelt es sich dabei um Arzneimittel mit – denselben Wirkstoffen, – pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Wirkstoffen, insbesondere mit chemisch verwandten Stoffen, – therapeutisch vergleichbarer Wirkung, insbesondere Arzneimittelkombinationen. Die zum 1. Januar 1989 mit dem Gesundheitsreformgesetz in Kraft gesetzte Regelung, die zu ersten Festbetragsfestsetzungen am 1. September 1989 führte, ist seither eine erfolgreiche Maßnahme zur Kostensenkung geworden. Festbeträge stellen dabei eine indirekte Form der Preiskontrolle dar, da sie nicht direkt in die Preisfestlegung eingreifen, sondern Erstattungshöchstgrenzen für die nationalen Kostenträger der GKV setzen. Damit zählt Deutschland neben Dänemark und den Niederlanden zu den wenigen europäischen Ländern, in denen die Hersteller nach wie vor Arzneimittelpreise ohne jegliche staatliche Regulierung frei festlegen können (Ess et al. 2003). Deutschland gehört im internationalen Vergleich zu den Pionieren bei der Etablierung von so genannten Referenzpreissystemen. Auf die Einführung der deutschen Festbeträge 1989 folgten 1991 die Niederlande, 1993 Dänemark und Schweden, Spanien im Jahr 2000 sowie Belgien und Italien 2001 (Kanavos und Reinhardt 2003). Die Preisstabilität für Arzneimittel im deutschen Arzneimittelmarkt seit 1989 ist im wesentlichen ein Erfolg der Festbeträge (Kanavos und Reinhardt 2003). So sind die Preise zwischen 1983 und 1988 – dem Jahr vor der Festbetragseinführung – um 9,1% angestiegen. Dies entspricht einer jährlichen Steigerungsrate von +1,8% (Abbildung 4.7). Dagegen zeigt sich im Festbetragssegment zwischen Januar 1989 und Dezember 2003 ein Rückgang um knapp 33%, während die Preise im Nichtfestbetragssegment im gleichen Zeitraum um knapp 27% gestiegen sind. Der Preisanstieg im Festbetragssegment im Januar 2004 ist hingegen allein auf die mit dem GMG geänderte Arzneimittelpreisverordnung zurückzuführen, die zu einer Verteuerung der preiswerten Arzneimittel unter Festbetrag geführt hat (siehe oben). Die

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 207

stärksten Preissenkungen gab es im September 1989, als die umsatzstärksten ersten zehn Festbetragsgruppen der Stufe 1 mit denselben Wirkstoffen festgesetzt wurden. Auch zum Januar und Juli 1990 sind noch deutliche Preisrückgänge eingetreten. Mit der sukzessiven Definition weiterer Festbetragsgruppen haben sich seit 1989 stufenweise Preisanpassungen nach unten im Markt durchgesetzt (Abbildung 4.7). Naturgemäß werden solche Effekte jedoch immer kleiner, da zusätzliche neue Festbetragsgruppen immer geringere Marktanteile umfassen. Im Juli 2004 umfaßte das Festbetragsmarktsegment 60,2% der Verordnungen und 35,8% des Umsatzes. Damit hat die Marktbedeutung der Festbeträge seit 1997 mit einer Umsatzabdeckung von immerhin knapp 60% bis 2004 deutlich abgenommen (BKK Bundesverband 2003 und 2004a). Ab 1998 wurde die Festsetzung neuer sowie die Anpassung bestehender Festbeträge durch die Spitzenverbände der Krankenkassen wegen kartellrechtlicher Auseinandersetzungen blockiert. Schließlich hat der Gesetzgeber mit dem Festbetrags-Anpassungsgesetz vom 27. Juli 2001 die Anpassung der Festbeträge bis Ende 2003 dem jetzigen Bundesministerium für Gesundheit und soziale Sicherung (BMGS) übertragen, das einmalig zum 1. Januar 2002 von dieser Möglichkeit Gebrauch gemacht hat. Nachdem das Bundesverfassungsgericht Ende 2002 die Rechtmäßigkeit des Verfahrens der Festbetragsfestsetzung durch die Spitzenverbände der Krankenkassen bestätigt hat (Az. 1BvL 28/95 u. a. vom 17. Dezember 2002), liegt seit 16. März 2004 nunmehr auch die Entscheidung des Europäischen Gerichtshofs vor (C-264/01 u. a.): Danach gelten die gesetzlichen Krankenkassen nicht als Unternehmen und die Spitzenverbände der Krankenkassen nicht als Unternehmensvereinigungen im Sinne des EG-Vertrages, wenn sie Festbeträge für Arzneimittel festsetzen. Ein Verstoß gegen den EG-Vertrag liegt somit nicht vor. Mit dem GMG wurde die Festbetragsregelung ab dem Jahr 2004 wieder der Selbstverwaltung überantwortet. Damit kann das Festbetragsverfahren, das in den letzten 15 Jahren im Durchschnitt zu jährlichen Einsparungen in Höhe von 1,2 Mrd. € geführt hat, auch zukünftig wirkungsvoll Wirtschaftlichkeitsreserven erschließen (BKK Bundesverband 2004b). Durch die Anpassung der Festbeträge an eine geänderte Marktlage zum 1. April 2004 wurde ein Einsparvolumen von 2,5 Mrd. € realisiert (BKK 2005). Die Gründe für den Erfolg der deutschen Festbeträge sind darin zu suchen, daß ein hohes Preisniveau mit großen Preisdifferenzen zwischen den wirkstoffgleichen Produkten

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und ein generischer Wettbewerb vorhanden waren. Dieser Erfolg läßt sich jedoch nicht direkt auf andere Länder übertragen, da dort spezifische Konstellationen und Regulierungsmechanismen vorhanden sind (López-Casasnovas und Puig-Junoy 2000, Danzon und Furukawa 2003). Damit haben Unternehmen in Deutschland das Recht bzw. die Möglichkeit einer freien Preisbildung auch für ihre Produkte unter Festbetrag. Dies unterscheidet das Instrument der Festbeträge von einer staatlichen Preisfixierung und behindert in Deutschland keinesfalls den Wettbewerb, was man anhand der großen Zahl der knapp 300 pharmazeutischen Anbieter im Festbetragsmarkt des Jahres 2004 sehen kann. Die Wirksamkeit des Festbetragssystems kann darüber hinaus gesteigert werden, wenn gemäß GMG Festbeträge der Stufen 2 und 3 auch für patentgeschützte Arzneimittel ohne therapeutische Verbesserung festgelegt werden. Zwischen 1996 und 2003 waren diese Arzneimittel von der Festbetragsregelung ausgenommen und damit den echten therapeutischen Innovationen unter den patentgeschützten Arzneimitteln gleichgestellt. Mit der Abschaffung dieser Sonderregelung lebt die „alte“ Regel wieder auf, daß patentgeschützte Analogpräparate in eine Festbetragsgruppe mit bereits patentfreien Wirkstoffen fallen können. Darüber hinaus hat das GMG eine „neue“ Regel geschaffen, nach der Festbetragsgruppen gebildet werden können, die ausschließlich patentgeschützte Analogsubstanzen enthalten. Die neuen Möglichkeiten bei den Festbeträgen sollen die Kassen ab 2005 jährlich um circa 1 Mrd. € entlasten (Deutscher Bundestag 2003b). Parallel hierzu wurde als Übergangslösung, bis die neuen Festbeträge greifen können, mit dem GMG für die Dauer eines Jahres ein um 10 Prozentpunkte erhöhter Herstellerabschlag im verschreibungspflichtigen Nicht-Festbetragssegment eingeführt. Zum 1.1.2005 traten erstmals Festbeträge im Rahmen der erweiterten Möglichkeiten für patentgeschützte Analogpräparate in Kraft. Der Gemeinsame Bundesausschuß hat vier Festbetragsgruppen mit patentgeschützten Wirkstoffen gebildet. Bei den Protonenpumpenhemmern und den Statinen handelt es sich dabei um Gruppen nach „altem“ Recht, die sowohl patentgeschützte als auch patentfreie Wirkstoffe enthalten. Die Festbetragsgruppen der Sartane und der Triptane enthalten hingegen ausschließlich patentgeschützte Analogsubstanzen und entsprechen der „neuen“ Regel nach dem GMG. Diese vier Gruppen umfassen insgesamt 24 Wirkstoffe mit einem Umsatzvolumen von 2,1 Mrd. € und sollen die GKV-Ausgaben jährlich um 340 Mio. € entla-

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 209

sten (Kaesbach 2004). Damit bleiben die neuen Festbeträge zunächst deutlich hinter der angestrebten Größenordnung von 1 Mrd. € zurück. Es bleibt Aufgabe des Bundesausschusses, weitere Festbetragsgruppen zu definieren, um die Wirtschaftlichkeitspotentiale bei den Analogwirkstoffen zu realisieren. Nach Kanavos und Reinhardt (2003) zählt der Einschluß von patentgeschützten Wirkstoffen in Festbetragsgruppen 2 oder 3 zu den Themen, die das größte Konfliktpotential bergen. So ist es nicht weiter erstaunlich, daß die Festlegung der neuen Festbetragsgruppen im Sommer 2004 auf den Widerstand der pharmazeutischen Industrie, insbesondere der Firma Pfizer stieß. Der Tagesspiegel vom 14. Januar 2005 analysiert, daß Pfizer weltweit ein Fünftel seines Jahresumsatzes mit dem bis 2011 patentgeschützten Analogwirkstoff Atorvastatin realisiert. Eine Preissenkung auf Festbetragsniveau im für Referenzpreissysteme bedeutenden Markt Deutschland erschien daher für Pfizer mit Hinblick auf das weltweite Geschäft nicht akzeptabel. In einer beispiellosen Kampagne versuchte die Firma, Patienten und Ärzteschaft für ihre Ziele zu instrumentalisieren. Die unnachgiebige Haltung der Firma Pfizer führt dazu, daß Patienten bei dem Präparat Sortis zuzahlen müssen. Die Firma hat dadurch den Verlust großer Marktanteile in Kauf genommen, da die Umsätze im ersten Quartal 2005 um über 80% zurückgegangen sind. Ab 1. Juli 2005 werden Festbeträge für weitere sieben Gruppen der Stufe 2 mit patentgeschützten Präparaten ohne therapeutischen Zusatznutzen festgelegt. Patentmarkt: Innovative Arzneimittel und Analogpräparate

In der Regel führen neu in den Markt gebrachte patentgeschützte Wirkstoffe zu höheren Kosten. Der Umsatzanteil dieser Arzneimittel hat sich innerhalb der letzten elf Jahre von 10,2% im Jahre 1993 auf 35,3% 2004 mehr als verdreifacht (Abbildung 4.8). Diese Entwicklung scheint nicht weiter überraschend, da innovative neue Produkte teurer als die bereits im Markt vorhandenen Wirkstoffe sind. Dies ist jedoch mit der Erwartung verknüpft, daß mit diesen Produkten ein mehr als marginaler therapeutischer Zusatznutzen verbunden ist. Die seit 1986 im Arzneiverordnungs-Report vorgenommene Analyse der neuen Wirkstoffe eines Jahres nach ihrer therapeutischen Bedeutung belegt jedoch, daß längst nicht jedes neue Produkt eine therapeutische Verbesserung für den Patienten bedeutet. Bei dieser Bewertung wird – anders als im Zulassungsverfahren – insbesondere der Innovations-

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charakter einer Substanz anhand des therapeutischen Zusatznutzens gegenüber bereits bekannten Wirkstoffen bewertet. Als Grundlage dient hierfür die Klassifikation nach Fricke und Klaus (siehe Neue Arzneimittel, Kapitel 2). Bei den seit 1986 nach diesem Schema klassifizierten neuen Wirkstoffen erreichen die Analogpräparate einen Anteil von knapp 49%, während auf innovative Wirkstoffe der Kategorie A lediglich 32,4% entfallen. Offensichtlich ist die Entwicklung eines sogenannten Metoo-Präparats mit seinen Marktchancen und Entwicklungsrisiken besser kalkulierbar und somit ökonomisch attraktiv. Die Umsatzentwicklung patentgeschützter neuer Wirkstoffe zeigt, daß diese Strategie der Hersteller auch im Jahr 2004 aufgegangen ist. Patentgeschützte Wirkstoffe erzielten im Jahr 2004 einen Umsatz von 7,6 Mrd. €, allein 3,4 Mrd. € entfielen auf Analogpräparate, die damit einen Umsatzanteil von knapp 15,5% am gesamten Fertigarzneimittelumsatz erreicht haben (Abbildung 4.8). Der deutliche Rückgang des Umsatzes für patentgeschützte Wirkstoffe ist auf die Änderung der Arzneimittelpreisverordnung zurückzuführen: Dabei haben sich Arzneimittel ab einem Preis von ca. 30 € verbilligt. Insgesamt liegen die patentgeschützten Analogpräparate mit einem durchschnittlichen Wert je Verordnung von 75,17 € (Kategorie C) deutlich über dem Mittelwert des Gesamtmarktes von 37,99 €

Abbildung 4.8: Umsatzanteil patentgeschützter Wirkstoffe 1993 bis 2004

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 211

bzw. dem entsprechenden Vergleichswert von 23,62 € je Generikaverordnung. Zugleich kosten diese Präparate deutlich weniger als innovative Präparate mit einem Durchschnittswert von 182,90 € für patentgeschützte Präparate der Kategorie A und 146,33 € für die B-Kategorie. Daraus läßt sich jedoch nicht das Argument ableiten, daß Analogpräparate sparen helfen, denn die Kosten je Tagesdosis für patentgeschützte Analogsubstanzen (DDD-Kosten 0,60 €) betragen ein Drittel mehr als die Kosten der vergleichbaren bereits generikafähigen Leitsubstanz (DDD-Kosten 0,42 €). Gleichwohl können Analogpräparate sparen helfen, solange kein generischer Wettbewerb bei der Leitsubstanz besteht. Der Rückgang der Umsatzanteile im patentgeschützten Marktsegment ist auch auf die im Jahr 2004 eingetretene Generikafähigkeit von verschiedenen umsatzstarken Wirkstoffen zurückzuführen. Damit stehen durch den Patentauslauf im Jahr 2004 zusätzlich jährlich insgesamt 683,9 Mio. € Umsatz im generischen Wettbewerb zur Verfügung (siehe Tabelle 4.2). Trotz der Chancen, mit einer innovativen Substanz deutlich höhere Preise und entsprechend höhere Gewinne erzielen zu können, scheint sich die Entwicklung von Analogsubstanzen zu lohnen. Die tatsächlichen Forschungskosten sind schwer zu ermitteln: Genannt werden von pharmazeutischen Herstellern immer wieder Zahlen zwischen 632 und 802 Millionen Dollar Forschungs- und Entwicklungskosten pro neuem Arzneimittel (beispielsweise Barell 2004). Eine pharmaunabhängige Studie geht aber vielmehr davon aus, daß diese Kosten eher in der Nähe von 100 Millionen Dollar liegen. Diese große Differenz kommt dadurch zustande, daß viele Firmen die Kosten für Werbung wie auch die geschätzten Gewinne, die der Firma entgangen sind, weil sie das Forschungs- und Entwicklungsbudget nicht anderweitig an den Finanzmärkten investiert hat, in den Forschungsetat mit einrechnen (Angell 2005). Gleichzeitig setzen die Hersteller auf den Glauben der Ärzte und Patienten, daß jedes neue Arzneimittel besser sei und somit auch teurer sein dürfe, flankiert von entsprechenden Marketingmaßnahmen und einseitigen Informationen (Kessler et al. 1994). Als ein Grund für die vergleichsweise hohen Kosten der Me-too-Präparate wird angeführt, daß Hersteller rund 30% ihrer Einnahmen für Marketing und Verwaltung, aber nur 12% für Forschung und Entwicklung aufwenden (Angell und Relman 2002). Darüber hinaus werde mittlerweile ein großer Teil der Forschung nach wirklich innovativen Substanzen aus öffentlichen Mit-

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teln finanziert, aber von pharmazeutischen Herstellern patentiert und vermarktet, wie die Beispiele neuerer Aids- und Krebsmittel zeigen (Angell 2005, Angell und Relman 2002). Für die Nutzenbewertungen von insbesondere neuen Arzneimitteln ist durch das GMG das „Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen“ geschaffen worden, das Aufträge vom Gemeinsamen Bundesausschuß oder vom BMGS erhält. Damit werden neutrale Informationen für Arzt und Patient zur Verfügung stehen. Durch das Institut sollen jedoch keine Kosten-Nutzen-Bewertungen, sondern ausschließlich Nutzen-Bewertungen vorgenommen werden. KostenNutzen-Bewertungen hatten in British Columbia dazu geführt, daß nur 69 der insgesamt 1130 neuen patentierten Produkte, die zwischen 1988 und 2001 in den Markt eingeführt wurden, als substantielle Neuerungen anerkannt wurden. Das „Patented Medicine Prices Review Board“ (PMPRB) stufte 48% dieser neuen Produkte als Me-TooPräparate und 45% als Schrittinnovationen ein, die in die Festbetragsbildung mit einbezogen wurden (Morgan et al. 2003). Dennoch ist auch in Deutschland nunmehr erstmals der Weg beschritten worden, daß die Wirtschaftlichkeitspotentiale bei Analogpräparaten genutzt werden können. Generikamarkt

Der hohe Anteil von Generika im deutschen Arzneimittelmarkt trägt maßgeblich zum Erfolg des Festbetragssystems bei. Generika sind Arzneimittel mit patentfreien Wirkstoffen. Ihr Marktanteil hat sich seit 1981 stark erhöht (Kapitel 1, Abbildung 1.7). Bei einem internationalen Vergleich von fünf europäischen Ländern wurde in Deutschland 1996/97 der höchste Generikaanteil am Gesamtmarkt festgestellt (Garattini und Tediosi 2000). Nach aktuellen Vergleichsstudien nimmt Deutschland weiterhin einen Spitzenplatz in den verschriebenen Volumina ein, jedoch werden die generischen Produkte in Ländern wie Kanada, Chile, Frankreich oder Großbritannien deutlich preiswerter angeboten (Danzon und Furukawa 2003, de Joncheere et al. 2003). Trotz der steigenden Generikaausschöpfung bestehen in Deutschland mit knapp 1,1 Mrd. € noch erhebliche Wirtschaftlichkeitspotentiale. Im generikafähigen Markt entfallen 70,1% des Umsatzes auf generische Produkte (74,1% der Verordnungen). Allerdings verliert das generikafähige Marksegment jährlich an ökonomischer Bedeu-

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 213

tung im Gesamtmarkt, da es im Jahr 1993 noch 67,7% des Umsatzes, 2004 aber nur noch einen Anteil von 48,9% umfaßte. Bei der Beurteilung der Kennzahlen im Generikasegment für das Jahr 2004 müssen darüber hinaus auch die Wirkungen des GMG berücksichtigt werden. So ist der Anstieg des Umsatzanteils der Generika im Gesamtmarkt und im generikafähigen Markt darauf zurückzuführen, daß durch die Änderung der Arzneimittelpreisverordnung die preisgünstigen Generikaprodukte im Vergleich zum Gesamtmarkt überproportional teurer wurden. Damit steigt ihr Umsatzanteil, ohne daß gleichzeitig entsprechend mehr Generika verordnet wurden. Der Anteil der Generikaverordnungen am generikafähigen Markt ist mit 74,1% erstmals seit 1993 leicht rückläufig. Die Wirkung der geänderten Arzneimittelpreisverordnung zeigt sich auch in der Entwicklung der Preisdifferenzen zwischen Generika und Originalpräparaten. So haben sich in den vergangenen Jahren die Generikapreise zunehmend den Originalpreisen angenähert. Dieser Unterschied ist 2004 auf 17,9% zusammengeschmolzen, während er noch im Jahr 2003 bei 31,3% lag (Abbildung 4.9). Damit ist das gegenüber 2003 gesunkene generische Einsparpotential weniger auf eine vermehrte Verordnung zurückzuführen, sondern vielmehr auf die erhebliche Verteuerung der Generika durch das GMG. Daher stellt sich die Frage, wie Wirtschaftlichkeitspotentiale zukünftig realisiert werden können. Insbesondere ist zu berücksichtigen, daß rund 600 Mio. € des gesamten generischen Potentials von 1,1 Mrd. € allein in der Substitution teurer Generika durch preiswerte Generika bestehen. Die Gründe hierfür sind offensichtlich in der Preispolitik der Generikahersteller zu suchen, da längst nicht jedes Generikum auch tatsächlich preiswert ist. Als Hauptproblem für die ausstehende Realisierung der Abgabe besonders preiswerter Generika sieht der Sachverständigenrat zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen in seinem aktuellen Gutachten, daß derzeit die Abgabe preiswerter Präparate im Rahmen der Aut-idem-Regelung durch die Apotheker nicht sichergestellt ist. Dies zeige sich daran, daß Generikahersteller erhebliche Rabatte an Apotheken gewähren, die den Krankenkassen nicht zugute kommen. Rabatte von 15 bis 25% bzw. Naturalrabatte in Form von einer „geschenkten“ Packung beim Erwerb von zwei (2+1) oder drei (3+1) Packungen seien keine Seltenheit. Dies können in der genannten Größenordnung jedoch nur große Akteure am Markt gewähren und führe zu einer verstärkten Marktkonzentration im Generikabereich, worunter wiederum der Preiswett-

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214 Katrin Nink und Helmut Schröder

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Abbildung 4.9: Differenz der mittleren Preise im generikafähigen Markt 1981 bis 2004

bewerb leide (Sachverständigenrat zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen 2005). So stieg der Anteil der drei umsatzstärksten generischen Hersteller Ratiopharm, Hexal und Stada im Jahr 2004 auf 37% des Umsatzes (Vorjahr 32%) sowie auf 40% der Verordnungen im generischen Marktsegment (2003: 36%). Eine Möglichkeit, die Rabattgewährung in den Apotheken den Kassen und damit den Versicherten zu Gute kommen zu lassen, bestehe nach dem Gutachten damit in dem Abschluß von Rabattverträgen zwischen Herstellern und Krankenkassen. Dabei muß gleichzeitig sichergestellt werden, daß diese Verträge auch von den verordnenden Ärzten und den abgebenden Apothekern durch Einbindung in entsprechende Verträge unterstützt werden. Darüber hinaus ist es erforderlich, daß die Ärzteschaft frühzeitig über Patentausläufe informiert wird, damit die Verordnung schnell auf entsprechende Generika umgestellt werden kann. Die Patentabläufe der Jahre 2002 bis 2004 zeigen, daß der Verordnungsanteil von ehemals patentgeschützten und zwischenzeitlich generisch gewordenen Wirkstoffen deutlich differiert (Tabelle 4.2). So wurde der Generikaanteil von 86 % bei Simvastatin vergleichsweise rasch erreicht. Ein möglicher Grund für die schnelle Realisierung des Einsparpotentials der Originalpräparate von Simvastatin

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 215 Tabelle 4.2: Wirkstoffe mit Patentablauf in den Jahren 2001 bis 2005 (Quelle: eigene Recherchen, u. a. nach NDC Health, Accenture Analyse 2005) Beginn generischer Wettbewerb Jahr/Monat

Wirkstoff

Umsatz Generikain anteil am Mio. € Umsatz in %

Einsparpotential in Mio. €

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2002 2 3 7 7 9 9 10 12

Cetirizin Citalopram Enalapril und Hydrochlorothiazid Pipamperon Itraconazol Pamidronsäure Ceftriaxon Terazosin

8,4 86,3 56,2 16,4 24,7 18,0 9,3 16,8 236,1

68,5 71,8 84,0 27,5 58,1 33,5 16,4 54,2 63,7

1,3 10,6 1,7 1,1 1,8 0,7 0,0 1,5 18,7

2 2 2 3 3 3 5 7 10 10 11 11

Flecainid Opipramol Trazodon Fluconazol Lovastatin Simvastatin Gabapentin Cefixim Moxonidin Tiaprid Ramipril Torasemid

16,0 45,3 3,4 25,7 17,5 280,4 79,4 22,7 70,6 16,1 116,3 98,0 791,4

15,7 22,1 37,2 55,0 35,5 86,4 45,9 42,5 53,3 15,6 48,2 33,0 57,0

2,4 1,7 0,1 4,2 7,2 31,2 7,0 1,4 14,2 – 14,2 18,9 102,5

1 1 4 4 4 4 4 4 5 6 6 9 11 12

Amlodipin Pergolid Carvedilol Lisinopril und Hydrochlorothiazid Mirtazapin Prednicarbat Quinapril Xipamid Paclitaxel Amisulprid Pravastatin Ceftazidim Clarithromycin Formoterol

138,4 17,2 86,8 23,5 90,4 18,2 6,5 30,2 3,4 37,0 80,4 0,6 52,7 98,8 683,9

35,2 20,6 15,8 26,8 25,7 7,0 6,6 11,9 0,1 15,3 12,3 2,0 3,0 0,4 17,3

19,8 1,9 24,7 4,0 9,3 0,0 0,0 2,7 0 2,8 10,9 0,0 1,9 1,1 79,0

2003

2004

216 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 4.2: Wirkstoffe mit Patentablauf in den Jahren 2001 bis 2005 (Quelle: eigene Recherchen, u. a. nach NDC Health, Accenture Analyse 2005) (Fortsetzung) Beginn generischer Wettbewerb Jahr/Monat

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Wirkstoff

Umsatz Generikain umsatz Mio. € in %

Einsparpotential in Mio. €

2005 1 3 4 5 5 6 6 6 7 8 8 8 10 11 12

Terbinafin Flupentixol Lamotrigin Acamprosat Fluticason Benazepril Mometason Nafarelin Fosinopril Amorolfin Cefpodoxim Cilazapril Salmeterol Lacidipin Lansoprazol

Summe hier Durchschnitt (2002 bis 2004)

34,1 12,7 77,4 2,0 2,4 11,2 35,7 1,8 11,6 0,6 20,7 2,8 25,6 7,0 40,9 286,7

– – – – – – – – – – – – – – –

1998,2

– – – – – – – – – – – – – – – 200,2

42,1

(Zocor, Denan) ist die hohe Preisdifferenz zwischen Originalpräparat (0,89 € je Tagesdosis) und Simvastatingenerika (0,37 € je Tagesdosis). Diese war zum Zeitpunkt des Patentauslaufs von Simvastatin im Jahr 2003 mit 1,25 € gegenüber 0,48 € – vor Änderung der Arzneimittelpreisverordnung – entsprechend noch deutlicher. Ingesamt wurden mit der Verordnungsumstellung auf generische Präparate bereits vor der Festsetzung von Festbeträgen für den Wirkstoff Simvastatin in den Jahren 2003 und 2004 rund 560 Mio. € eingespart. Deutlich langsamer erfolgt hingegen die Umstellung bei umsatzstarken Wirkstoffen wie Amlodipin, Carvedilol und Mirtazapin, obwohl diese bereits frühzeitig im Jahr 2004 patentfrei wurden. Im Jahr 2005 sind die Patentabläufe von 15 weiteren Wirkstoffen wie Lamotrigin, Lansoprazol, Mometason oder Terbinafin zu erwarten (Tabelle 4.2). Damit wird ein Umsatz von weiteren 290 Mio. € generikafähig. Hinzu kommt der Ablauf des Verfahrenspatents für Fentanyl-

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 217

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Abbildung 4.10: Verteilung des Fertigarzneimittelumsatzes nach Distributionsstufen 2004

haltige Pflaster zur Schmerztherapie, womit nochmals ein Umsatz in der Größenordnung von knapp 260 Mio. € für den generischen Wettbewerb zur Verfügung steht. Arzneimitteldistribution

Auf seinem Weg vom Hersteller bis zum Patienten steigt der Preis eines Arzneimittels nahezu um die Hälfte. In internationalen Vergleichen wird deutlich, daß die Distributionskosten für Arzneimittel in Deutschland höher liegen als in anderen europäischen Ländern (Österreichisches Bundesinstitut für Gesundheitswesen 1998a, BASYS 2002, Santésuisse 2005, vgl. auch Nink und Schröder 2004b). Durch die Änderung der Arzneimittelpreisverordnung, die geänderten Regelungen der gesetzlichen Abschläge sowie die Änderung des Warenkorbs durch die weitgehende OTC-Ausgrenzung hat sich die Verteilung der Umsatzanteile in den einzelnen Distributionsstufen gegenüber dem Vorjahr verschoben.Von 100 € GKV-Fertigarzneimittelumsatz des Jahres 2004 entfallen auf die Hersteller 53,60 €, die Distribution 20,80 €, die Mehrwertsteuer 13,80 € und die gesetzlichen Abschläge 11,80 € (Abbildung 4.10).

218 Katrin Nink und Helmut Schröder

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Lag der Anteil der Apotheken im Jahr 2003 ohne gesetzliche Abschläge noch bei 14,3%, hat er im Jahr 2004 einen Wert von 16,7% erreicht. Damit profitieren die Apotheken von den gesetzlichen Änderungen des GMG. Trotz deutlich gesunkener Verordnungen und Umsätze hat der Nettoumsatz in den Apotheken (ohne gesetzliche Abschläge und Steuern) im Jahr 2004 um rund 170 Mio. € gegenüber dem Vorjahr zugenommen und liegt nun bei rund 3,6 Mrd. €. Damit zählen die Apotheken eindeutig zu den Gewinnern des GMG. Die Änderung der Arzneimittelpreisverordnung hat zwar den Umsatz der Apotheken von steigenden Preisen bzw. der Verordnungsverschiebung zu teureren Präparaten abgekoppelt, schafft aber gleichzeitig auch Unabhängigkeit von Preisänderungen wie etwa Preissenkungen im Festbetragsmarkt. Trotz deutlich höherer Herstellerabschläge liegt der Umsatzanteil der Hersteller im Jahr 2004 weiterhin mit 53,6% nur geringfügig unter dem Herstelleranteil im Jahr 2003 mit 54,1%. Hierbei spielt auch der veränderte Warenkorb durch Ausschluß der nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel eine Rolle, da dieser nun überwiegend teurere verschreibungspflichtige Medikamente mit einem entsprechend hohen Herstelleranteil am Fertigarzneimittelumsatz enthält. Deutlich zurückgegangen ist der Anteil des Großhandels mit 4,1% des Fertigarzneimittelumsatzes. Damit hat die Halbierung des Großhandelsaufschlags den Wegfall des Großhandelsabschlags mehr als kompensiert. Die Belastung der Arzneimittelausgaben durch die Mehrwertsteuer liegt in Deutschland im internationalen Vergleich nach wie vor ausgesprochen hoch (vgl. Nink und Schröder 2004). Die aktuelle Diskussion über eine Erhöhung der Mehrwertsteuer um 2% würde bezogen auf das Verordnungsjahr 2004 allein im Arzneimittelbereich zu Mehrausgaben der GKV von 370 Mio. € führen. Eine Senkung der Last auf einen verminderten Mehrwertsteuersatz von 7%, wie bereits mehrfach gefordert, würde hingegen Einsparungen bei der GKV von knapp 1,7 Mrd. € bedeuten und damit immerhin eine Größenordnung von fast 0,2 Beitragssatzpunkten erreichen. Bei den gesetzlichen Abschlägen (Rabatten) hat es durch die Regelungen des GMG entsprechende Änderungen sowohl in der Gesamthöhe als auch in der Verteilung auf die Marktbeteiligten gegeben. Der Gesamtrabatt ist im Jahr 2004 gegenüber dem Vorjahr um knapp 500 Mio. € gesunken und umfaßt nur noch 11,8% des Fertigarzneimittelumsatzes (12,5% im Jahr 2003). Blendet man den Großhandelsabschlag des Jahres 2003 aus, dessen Wegfall im Jahr 2004 durch die

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 219

geänderte Arzneimittelpreisverordnung mehr als kompensiert wurde, hat sich die Summe aus Apotheken- und Herstellerabschlag jedoch gegenüber dem Vorjahr um rund 120 Mio. € erhöht. Die Verteilung der Abschläge auf Hersteller und Apotheken hat sich jedoch deutlich geändert. So ist der Apothekenrabatt um knapp 900 Mio. € gesunken. Dabei ist nur ein Teil des Rückgangs auf die gesunkene Verordnungszahl zurückzuführen, da der durchschnittliche Apothekenabschlag je Verordnung von 2,53 € im Jahr 2003 auf 1,77 € im Jahr 2004 gesunken ist. Vor dem Hintergrund der gestiegenen Apothekenumsätze und der gesunkenen Rabatte ist auch der Streit um die Nachzahlungsforderungen der Apotheken zu bewerten, der im Mai 2005 beigelegt wurde. Die Apotheker hatten basierend auf der Regelung nach § 130 Abs. 1a SGB V, die sicherstellt, daß den Apotheken aufgrund der veränderten Packungszahl bei den abgegebenen verschreibungspflichtigen Medikamenten in 2004 gegenüber 2002 keine finanziellen Nachteile entstehen sollen, Nachzahlungen in Höhe von 390 Mio. € gefordert. Im Rahmen eines Kompromisses zwischen Krankenkassen und Apothekern wird der Abschlag für verschreibungspflichtige Arzneimittel im 2. Halbjahr 2005 von 2,00 € auf 1,85 € gesenkt. Dies entspricht einem Umsatz von circa 40 Mio. €, den die Apotheken zusätzlich für 2004 erhalten werden. Neben der Änderung der Arzneimittelpreisverordnung können weitere Änderungen in der Arzneimitteldistribution durch das GMG erste Schritte in Richtung einer wirtschaftlicheren Arzneimittelversorgung darstellen. So zeigen Erfahrungen aus anderen europäischen Ländern, daß durch den Aufbau von Apothekenketten die Arzneimitteldistribution deutlich preiswerter erbracht werden kann (Glaeske et al. 2003, Klauber et al. 2003). Auch wenn nach dem GMG seit dem Jahreswechsel 2003/2004 Apotheker bis zu drei zusätzliche Filialen betreiben können – das Fremdbesitzverbot blieb unangetastet – spricht der Sachverständigenrat in seinem Gutachten (2005) von zunftähnlichen Vertriebsstrukturen, die Wirksamkeit und Wirtschaftlichkeit der korporativen Koordination behindern. Wirtschaftlichkeitsreserven können sich dann ergeben, wenn unter weiter geänderten gesetzlichen Rahmenbedingungen Apotheker oder Apothekenketten untereinander in einen Preiswettbewerb gegenüber allen oder einzelnen Kassen treten können. Ähnliches gilt für den Versandhandel mit Arzneimitteln, der durch die neuen Regelungen des GMG unter Einhaltung definierter Qualitätsstandards erstmals in Deutschland möglich ist. Dieser spielt derzeit eine untergeordnete Rolle und hat nach der amtlichen

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Statistik (KV45) im Jahr 2004 bei der GKV Ausgaben von rund 65 Mio. € verursacht. Der Versandhandel kann finanzielle Vorteile bringen, wenn Verbraucher und Kassen Preisvorteile der Versender aus anderen Ländern nutzen oder den deutschen (Versand)-Apotheken entsprechende gesetzliche Änderungen Preisnachlässe gegenüber der GKV oder auch einzelnen Kassen ermöglichen. Mögliche Einsparpotentiale durch den Versand von Arzneimittel aus den Niederlanden wurden bereits ausführlich beschrieben (Nink und Schröder 2003).

Zuzahlung der Versicherten Die Eigenbeteiligung der Versicherten war in den vergangenen Jahren ein häufiger Ansatzpunkt für gesetzliche Änderungen. Ab Ende der 80er Jahre gehörte die Änderung von Zuzahlungsregelungen zum „Standardrepertoire“ jedes kleineren oder größeren Reformansatzes. Nachdem zunächst seit den 30er Jahren Zuzahlungen in Form einer sogenannten Rezeptblattgebühr erhoben wurden, erfolgte ab 1977 die Umstellung auf eine fixe Gebühr je Verordnung. Ab 1993 wurden dann mit dem Gesundheitsstrukturgesetz erstmals gestaffelte Zuzahlungen eingeführt, zunächst für ein Jahr preisgestaffelt, ab 1994 dann gestaffelt nach Packungsgrößen. Allein in den 90er Jahren wurden die Regelungen fünfmal geändert, was in der Regel eine höhere Belastung der Patienten nach sich gezogen hat (vgl. Nink und Schröder 2004b, Abbildung 4.11) Mit dem GMG wurden die Zuzahlungsregelungen wiederum geändert, wobei erstmals seit dem Regierungswechsel die Patienten wieder stärker belastet werden. Dabei wurde die bislang nach Packungsgrößen gestaffelte Zuzahlung auf eine prozentuale Zuzahlung umgestellt. Hiernach zahlen die Patienten 10% – mindestens jedoch 5 € und höchstens 10 € – des Abgabepreises. Darüber hinaus wurden die Befreiungsmöglichkeiten grundsätzlich neu gestaltet. Die Härtefallregelung, nach der bestimmte Personengruppen vollständig von bestimmten Zuzahlungen befreit waren, wurde abgeschafft. Chronisch kranke Versicherte müssen zukünftig jedes Jahr Zuzahlungen bis zu einer Belastungsgrenze von 1% der Bruttoeinnahmen zum Lebensunterhalt erbringen, alle anderen erwachsenen Versicherten erbringen jährlich Zuzahlungen bis zu einer Grenze von 2% der Einnahmen. Im Rahmen dieser neuen Regelung sind die Zuzahlungen auf 2,2 Mrd. € angestiegen und umfassen damit 10,4% des gesamten Fertigarznei-

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 221

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Abbildung 4.11: Eigenbeteiligung der GKV-Versicherten bei Fertigarzneimitteln und Anteil der Zuzahlungen am Umsatz seit 1987

mittelumsatzes (Vorjahr 7,4%). Nicht berücksichtigt sind in dieser Rechnung Zahlungen, die die Versicherten aufgrund des Ausschlusses von nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln ebenfalls zusätzlich erbringen müssen, soweit diese nicht besonderen Ausnahmeregelungen (OTC-Ausnahmeliste und Kinder) unterliegen. Darüber hinaus muß ebenfalls berücksichtigt werden, daß die vorliegenden Zahlen Zuzahlungen bzw. Zuzahlungsbefreiungen anhand des Verordnungsstatus bestimmen. Nachträglich zurückerstattete Zuzahlungen an die Versicherten durch die Kasse können bei diesen Berechnungen nicht berücksichtigt werden, so daß der tatsächlich geleistete Zuzahlungsbetrag für Kassenrezepte insgesamt etwas niedriger liegen dürfte. Ebenfalls deutlich angestiegen ist der Anteil der Verordnungen, die zuzahlungspflichtig sind. So waren im Jahr 2003 mit rund 48% fast die Hälfte aller Verordnungen zu Lasten der GKV von den Zuzahlungen befreit, im Jahr 2004 lag dieser Anteil hingegen nur noch bei rund 29%. Die Ursache hierfür liegt in der Abschaffung der „Härtefallregelung“ und Änderung der „Chronikerregel“, so daß alle erwachsenen Versicherten vom Sozialhilfeempfänger bis zum Diabetiker zunächst 2% bzw. 1% (Chroniker) ihres Bruttoeinkommens zum Lebensunterhalt als Zuzahlung erbringen müssen. Der Quartalsverlauf zeigt, daß im laufenden Kalenderjahr die zuzahlungsbefreiten Verordnungen

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erwartungsgemäß zunehmen. Liegt ihr Anteil im 1. Quartal 2004 noch bei rund 19%, hat er sich im 4. Quartal mit knapp 41% mehr als verdoppelt. Analysiert man, wie sich die Zuzahlungsbelastungen im Verordnungsjahr 2004 nach dem Geschlecht der Versicherten verteilen, wird deutlich, daß Patientengruppen mit einer hohen Zahl an Arzneimittelverordnungen (vgl. Kapitel 52) mehr Zuzahlungen zu leisten haben. Frauen haben im Jahr 2004 im Durchschnitt 36,08 € und Männer 26,77 € an gesetzlicher Zuzahlung geleistet. Aus anderen Kontexten ist bekannt, daß insbesondere ältere Frauen einem stärkeren Armutsrisiko ausgesetzt sind. Dies hat sich in den vergangenen Jahren in dem erhöhten Anteil zuzahlungsbefreiter Verordnungen niedergeschlagen. Durch die Abschaffung der Härtefallregel sowie die Änderung der „Chronikerregelung“ werden auch diese finanziell eher schlecht situierten Versicherten mit einer Zuzahlung bis zu der entsprechenden Belastungsgrenze für die Finanzierung der GKV herangezogen. Dies führt einerseits dazu, daß die Zuzahlungen auf mehr „Schultern“ verteilt werden, anderseits wird das Solidarprinzip der GKV – reich zahlt für arm und gesund zahlt für krank – hiermit ein Stück weit außer Kraft gesetzt. Die durchschnittliche Zuzahlungsbelastung von 31,97 € je Versicherter ist dabei nur ein unzureichender Indikator, wenn man zusätzlich berücksichtigt, daß sich ein großer Teil der Gesundheitsausgaben auf einen kleinen Teil der Versicherten konzentriert, wie aus verschiedenen Untersuchungen bekannt ist (Winkelhake et al. 2002). Bei den AOK-Arzneimittelumsätzen in Westfalen-Lippe konzentrieren sich beispielsweise 80% des Umsatzes auf nur knapp 18% der Versicherten und 80% der Zuzahlungen auf rund 17% der Versicherten (vgl. Nink und Schröder 2004b). Hinzu treten weitere Zuzahlungen, die durch das GMG eingeführt wurden, wie beispielsweise für Heil- und Hilfsmittel sowie die neu eingeführte Praxisgebühr von jeweils 10 € je Quartal bei Inanspruchnahme ärztlicher und zahnärztlicher Behandlung für Patienten über 18 Jahre. Ausgenommen sind Folgebehandlungen auf Überweisung, Leistungen zur Verhütung von Zahnerkrankungen, für Gesundheitsuntersuchungen sowie für Schutzimpfungen. Mit diesen Änderungen wurde den Argumenten kein Gehör geschenkt, die diesen Maßnahmen nur wenig sinnvoll steuerndes Potential zusprechen. So wurde in der gesundheitspolitischen Diskussion verschiedentlich angeführt, daß eine prozentuale Zuzahlung eine steuernde Wirkung entfalten könne, da sie für die Patienten Anreize zu

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einem wirtschaftlicheren Inanspruchnahmeverhalten schaffe. Internationale Erfahrungen etwa in der Schweiz oder in den Niederlanden deuten jedoch darauf hin, daß es sehr schwierig ist, eine prozentuale Zuzahlungsregelung so zu gestalten, daß einerseits ein wirtschaftliches Verhalten der Patienten gefördert wird, aber andererseits die Zuzahlung nicht so hoch liegt, daß ärmere Patienten, um Kosten zu sparen, auf dringend notwendige Medikamente verzichten. So wurde eine 1997 erstmals in den Niederlanden eingeführte Selbstbeteiligungsregelung, die unter anderem eine 20prozentige Eigenbeteiligung bei Arzneimitteln beinhaltete, bereits zwei Jahre später wieder eingestellt, da weder finanzierungs- und nachfragebegrenzende Effekte ersichtlich wurden, noch die betroffenen Personen dieses System akzeptierten. Insgesamt sank der Arzneimittelverbrauch jedoch in den unteren Einkommensschichten, und es konnte letztlich nicht ausgeschlossen werden, daß notwendige Medikamente aus finanziellen Erwägungen nicht mehr eingenommen wurden (Müller 1999). Erste Ergebnisse aus dem Frühjahr 2004 und somit nach der Einführung der Praxiseintrittsgebühr von 10 € je Quartal zeigen, daß zunächst nahezu jeder fünfte Befragte mit einem geringen Haushaltsnettoeinkommen unter 1000 € wegen der neu eingeführten Praxisgebühr auf einen Arztbesuch verzichtet hat, nach aktuellen Befragungen im Frühjahr 2005 sind die Zahlen jedoch rückläufig (GKV-Monitor 2004, WIdO-Monitor 2005). Des weiteren wird aus kanadischen Ergebnissen deutlich, daß eine höhere Eigenbeteiligung die Medikamentenausgaben zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen und des Bluthochdrucks sowie für Psychopharmaka verringern, daß sich jedoch die Gesamtausgaben zur Behandlung dieser chronisch kranken Patienten erhöhen, da vermehrt stationäre Aufenthalte notwendig waren (Holst und Laaser 2003). So kann vermutet werden, daß eine Steuerungswirkung ausschließlich bei unteren Einkommensschichten oder Chronikern erreicht werden kann, die dann durch die geringere finanzielle Leistungsfähigkeit einerseits und das generell höhere Krankheitsrisiko andererseits gleich doppelt betroffen wären – in der Literatur ist dieses Phänomen als „soziales Dilemma“ bekannt. Dieses Problem hat Dänemark dahingehend gelöst, daß ein bedarfsabhängiges Erstattungssystem eingerichtet wurde. Patienten mit höheren Arzneimittelausgaben erhalten dort eine höhere Erstattung bzw. müssen weniger zuzahlen (Schneider et al. 2004). Der Appell nach „mehr Eigenverantwortung“ suggeriert einen Grad an Freiheit, über den große Teile der Bevölkerung nicht verfügen, und

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weckt falsche Erwartungen, was die Wirkung eines gesundheitsbewußten Verhaltens angeht. Darüber hinaus wird als zentrale Kritik an dem Modell einer Nachfragesteuerung durch wirtschaftliche Anreize für Patienten angeführt, daß der Versicherte wenig Einfluß auf Preis und Menge der Leistung in einer ungleichen Arzt-Patienten-Beziehung habe und daher weder das Bild des aufgeklärten „autonomen“ Kunden noch das des sogenannten „homo oeconomicus“ im Gesundheitswesen die Realität widerspiegelt (Klose und Schellschmidt 2001, Österreichisches Bundesinstitut für Gesundheitswesen 2002). Des weiteren ist grundsätzlich zu berücksichtigen, daß jede Eigenbeteiligung der Versicherten eine Abweichung sowohl von der paritätischen Finanzierung der Krankenkassenbeiträge durch Arbeitgeber und Arbeitnehmer als auch vom Ausgleichsgedanken einer Versicherung – Gesunde zahlen für Kranke – bedeutet (Holst und Laaser 2003). Bis heute bleibt die Arzneimittelzuzahlung das empirische Argument schuldig, daß sie eine steuernde Wirkung entfaltet und nicht nur eine rein fiskalische. Auch eine prozentuale Zuzahlung, die aus marktwirtschaftlicher Sicht als sinnvoll erachtet werden muß, kann nicht darüber hinwegtäuschen, daß die möglichen Steuerungswirkungen unter anderem aufgrund der hohen Quote an Zuzahlungsbefreiungen nur sehr begrenzt ausfallen würden. Darüber hinaus könnte eine prozentuale Zuzahlung unter heutigen Marktbedingungen ausschließlich im generikafähigen Markt entsprechende direkte Anreize setzen. Damit würde sich jedoch der adressierbare Umsatz deutlich reduzieren (Klauber et al. 2003). Unter den durch das GMG gegebenen Rahmenbedingungen würde sich der adressierbare Umsatz dann vergrößern, wenn die untere Kappungsgrenze von 5 € aufgehoben würde, da dann auch Präparate unterhalb eines Apothekenverkaufspreises von 50 € eingeschlossen würden. Das betrifft immerhin rund 80% aller rezeptpflichtigen Verordnungen des Jahres 2004. Würde man in diesem Preissegment bis 50 € anstatt einer fixen Zuzahlung von 5 € eine 10prozentige Zuzahlung erheben, würde dies die Patienten auf der Basis der Verordnungen und der Zuzahlungsbefreiungen des Jahres 2004 um rund 940 Mio. € entlasten. Das Gutachten des Sachverständigenrates spricht sich für eine derartige prozentuale Zuzahlung mit einer Obergrenze von maximal 10 € aus, um die Anreize für den Kauf preiswerterer Präparate auf Patientenseite zu stärken. Gleichzeitig sehen die Gutachter aber die Gefahr, daß sozial schwächer gestellte Patienten durch die Zuzahlung und die neue Praxisgebühr etwa die Zahl ihrer Arztbesuche

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stärker einschränken als Mitglieder anderer Gruppen und damit durch ein Verschleppen von Erkrankungen zukünftig zu höheren Kosten der Gesundheitsversorgung führen würden (Sachverständigenrat zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen 2005). Aus diesem Grunde sprechen sich die Gutachter für eine empirische Begleitung der neuen Zuzahlungsregelungen aus.

Rolle der pharmazeutischen Industrie Die pharmazeutische Industrie hat 2004 Arzneimittel mit einem GKVFertigarzneimittelumsatz von 21,7 Mrd. € produziert, die von knapp 130.000 Kassenärzten an 70 Mio. GKV-Versicherte verordnet und in über 21.000 öffentlichen Apotheken zu Lasten der rund 260 Gesetzlichen Krankenkassen abgegeben wurden. Erstmalig analysiert der Arzneiverordnungs-Report, welche Hersteller an der Arzneimittelversorgung in Deutschland beteiligt sind: Insgesamt 413 Hersteller – mit jeweils einem GKV-Fertigarzneimittelumsatz von mehr als 100.000 € – haben dazu im Jahr 2004 ihren Beitrag geleistet. Informationen über Marktverteilungen wurden bisher zumeist von Seiten der pharmazeutischen Industrie genutzt, um Analysen der Wettbewerbssituation im deutschen Arzneimittelmarkt vorzunehmen. Doch auch für die anderen Marktbeteiligten gewinnen diese Informationen zunehmend an Bedeutung, gibt doch das Sozialgesetzbuch in § 130a den Kassen die Möglichkeit, Rabattverträge bezüglich der zu ihren Lasten abgegebenen Arzneimittel mit den pharmazeutischen Unternehmen zu vereinbaren. Eine der Voraussetzungen dafür, daß entsprechende Vertragsverhandlungen zwischen Krankenkassen und pharmazeutischen Herstellern sinnvoll geführt werden können, ist größere Markttransparenz. So muß die verhandelnde Krankenkasse umfassende Kenntnisse über einzelne Hersteller hinsichtlich Qualität und Art des Produktsortiments sowie der Preisgestaltung erwerben. Ein erster Kooperationsvertrag wurde im März 2003 zwischen der AOK und dem Generikaanbieter Hexal beim Markteintritt des generisch verfügbaren Cholesterinsenkers Simvastatin geschlossen. Dieser Vertrag wurde jedoch von Seiten des Arzneimittelherstellers aufgrund des Firmenboykotts durch Apotheken und Ärzte Ende Juni 2003 wieder gekündigt. Nach diesem Versuch, der für 36% aller gesetzlich Krankenversicherten gegolten hätte, nutzt seit Anfang Juni 2005 die Barmer Ersatzkasse – mit bundesweit knapp 11% aller Versicherten –

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die gesetzlich vorgegebene Möglichkeit und hat gleich mit mehreren Generikaherstellern Rabattvereinbarungen in Zusammenhang mit Verträgen zur integrierten Versorgung geschlossen. Ärzte und Apotheken werden – nach dem Barmer-Vertrag durch entsprechende Beteiligungen zu je 30 Prozent an den Arzneimitteleinsparungen – eingebunden, damit sie ein entsprechendes Verordnungs- und Abgabeverhalten zeigen. Zwischenzeitlich hat auch die AOK Sachsen-Anhalt mit dem Generikahersteller betapharm und unter gleichzeitiger Einbindung der KV Sachsen-Anhalt einen Rabattvertrag abgeschlossen. Diese Zeichen deuten auf einen zukünftigen Wettbewerb zwischen Apotheken, Herstellern und anderen Leistungsanbietern hin, um sich durch entsprechende Verhandlungen Wettbewerbsvorteile zu verschaffen. Die einzelnen Krankenkassen erhoffen sich von dem Vertragswettbewerb unter anderem eine Senkung ihrer jeweiligen Beitragssätze. Ab 2003 wurden durch die beschriebene Möglichkeit der Rabattvereinbarungen die Krankenkassen als Nachfrager in ihren vertraglichen Möglichkeiten deutlich gestärkt. Profitierte von den Herstellerrabatten bisher ausschließlich die Distributionskette, können diese nun auch den Krankenkassen zufließen. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, daß bei zunehmender Nutzung dieser Möglichkeit durch die Kassen, der Preiswettbewerb während der Vertragslaufzeit in dem jeweiligen Segment faktisch ausgeschaltet wird. Dies kann zu neuen Preisstrategien der Hersteller führen, wonach der „Listenpreis“ nur noch als Ausgangspunkt für Rabattverhandlungen fungiert. Es muß sorgfältig beobachtet werden, wie sich dies auf vorhandene Instrumente, wie das Festbetragssystem, auswirkt. Hersteller im deutschen Arzneimittelmarkt

Im Jahr 2003 gab es in der pharmazeutischen Industrie im Inland insgesamt 120.000 Beschäftige. Dabei hat sich die Zahl der Beschäftigten zwischen 1992 und 1999 deutlich reduziert und stagniert seitdem (Verband forschender Arzneimittelhersteller 2004). Gleichzeitig zählt die pharmazeutische Industrie zu den wachstumsstärksten Branchen in Deutschland (siehe Abbildung 4.12). Dabei wird deutlich, daß die jährlichen Zuwachsraten der pharmazeutischen Hersteller über denen des sonstigen produzierenden Gewerbes liegen. Insbesondere in den

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 227

4

Abbildung 4.12: Produktion pharmazeutischer Erzeugnisse im Vergleich zum gesamten verarbeitenden Gewerbe in Deutschland (1980=100). (Quelle: Statistisches Bundesamt nach Verband forschender Arzneimittelhersteller 2005).

Jahren seit 2000 hebt sich der Arzneimittelsektor klar von der Stagnation des gesamten produzierenden Gewerbes ab. Betrachtet man die umsatzstärksten Hersteller des deutschen Marktes 2004, zeigt sich – wie auf dem Weltmarkt – eine deutliche Marktkonzentration. Dabei erreichen die dargestellten pharmazeutischen Anbieter mit mindestens 100 Mio. € Umsatz einen Umsatzanteil von 81% und vereinigen nahezu drei Viertel aller Verordnungen des Jahres 2004 auf sich (Tabelle 4.3). Konzentriert man sich auf die 20 umsatzstärksten Hersteller, wird dort bereits ein Umsatzanteil von nahezu 60% entsprechend 12,7 Mrd. € erreicht. Marktführer nach Umsatz ist Aventis mit einen Anteil von 7,1% am Gesamtumsatz, gefolgt von dem Generikahersteller Ratiopharm, dem US-amerikanischen Unternehmen Pfizer und dem generischen Anbieter Hexal, seiner Mutterfirma Novartis sowie Astra/Zeneca. Damit befindet sich unter diesen sechs umsatzstärksten Arzneimittelherstellern mit rund 1 Mrd. € Umsatz im Jahr 2004 nach der Übernahme von Hexal durch Novartis mit Ratiopharm nur ein deutsches Unternehmen. Zieht man in die Analyse die Besitzverhältnisse nach Länderherkunft der 50 umsatzstärksten Arzneimittelhersteller mit ein, zeigt sich, daß 18 Firmen deutsche Eigentümer haben, gefolgt von Unternehmen aus den

228 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 4.3: Umsatzstarke Hersteller im Verordnungsjahr 2004

Rang Hersteller/ Vertrieb

4

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35

Aventis Ratiopharm Pfizer Hexal Novartis Astra/Zeneca Janssen-Cilag Hoffmann-La Roche Kohlpharma Glaxo Smithkline Boehringer Ingelheim Stada Novo Nordisk Lilly Bristol-Myers-Squibb MSD Sharp und Dohme Altana Berlin Chemie Wyeth Essex Betapharm Takeda CT Arzneimittel Abbott Aliud Merck Schering Schwarz Serono Bayer Vital Mundipharma Amgen Sandoz Eurim Pharm Grünenthal

Verordnungen in Anteil Mio. in % 34,3 83,1 16,9 45,6 18,0 14,0 4,8 6,7 8,2 6,5 9,0 16,0 5,3 3,9 3,3 4,8 4,7 8,3 2,8 4,2 9,9 1,6 13,1 5,1 13,1 11,9 2,3 4,0 0,2 4,9 2,0 0,2 6,5 2,9 4,4

6,0 11,4 3,0 8,0 3,2 2,5 0,8 1,2 1,4 1,1 1,6 2,8 0,9 0,7 0,6 0,8 0,8 1,5 0,5 0,7 1,7 0,3 2,3 0,9 2,3 2,1 0,4 0,7 0,0 0,9 0,3 0,0 1,1 0,5 0,8

GKV-Fertigarzneimittelumsatz in Anteil Mio. € in % 1.534 1.234 1.165 1.134 951 942 596 590 563 519 454 411 401 395 372 355 309 296 263 256 250 245 237 236 221 218 217 214 188 181 178 169 159 158 148

7,1 5,7 5,4 5,2 4,4 4,4 2,8 2,7 2,6 2,4 2,1 1,9 1,9 1,8 1,7 1,6 1,4 1,4 1,2 1,2 1,2 1,1 1,1 1,1 1,0 1,0 1,0 1,0 0,9 0,8 0,8 0,8 0,7 0,7 0,7

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 229 Tabelle 4.3: Umsatzstarke Hersteller im Verordnungsjahr 2004 (Fortsetzung)

Rang Hersteller/ Vertrieb 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

Fujisawa Neurax Winthrop MTK Pharma Emra-Med MSD Chibropharm UCB Chemie Organon Alpharma-Isis Arzneimittelwerk Dresden Heumann 1A Pharma Biogen Merck Dura Solvay

Summe hier Summe gesamt

Verordnungen in Anteil Mio. in %

GKV-Fertigarzneimittelumsatz in Anteil Mio. € in %

3,1 5,6 8,0 2,1 2,3 1,4 3,7 2,2 4,5 4,8 5,4 5,7 0,1 3,9 3,4

0,5 1,0 1,4 0,4 0,4 0,2 0,7 0,4 0,8 0,8 0,9 1,0 0,0 0,7 0,6

144 136 134 133 125 119 118 116 114 113 111 106 104 103 100

0,7 0,6 0,6 0,6 0,6 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

438,7 569,1

73,9 100,0

17.537 21.629

81,1 100,0

USA (13), der Schweiz (6), Großbritannien (3) und Frankreich (2). Da sich unter diesen deutschen Unternehmen zahlreiche Generika- und Reimportanbieter – mit hohen Verordnungswerten, aber einem vergleichsweise geringen Umsatzanteil – befinden, werden nur knapp 30% des Umsatzes von deutschen Herstellern erwirtschaftet. Dagegen führt ein überwiegend aus Originalpräparaten bestehendes Produktsortiment von Herstellern aus der Schweiz (Novartis, Hoffmann-La Roche oder Serono) und den USA (z. B. Pfizer, Janssen-Cilag) dazu, daß wenige Firmen einen hohen Umsatzanteil im deutschen Arzneimittelmarkt haben. Neben den Besitzverhältnissen, die einen Hinweis darauf geben, wo die Unternehmensentscheidungen getroffen werden, zeigt die regionale Analyse der Unternehmen, wo in Deutschland geforscht oder produziert wird. Die Firmensitze der in Deutschland am Arzneimittelmarkt agierenden Unternehmen liegen zu 21% in Bayern (z. B. Hexal,

4

230 Katrin Nink und Helmut Schröder

4

Novartis, Bristol-Myers-Squibb, MSD Sharp & Dohme), zu 19% in Nordrhein-Westfalen (z. B. Janssen-Cilag, Wyeth, Takeda), zu 16% in Baden-Württemberg (z. B. Ratiopharm, Pfizer), sowie zu 14% in Hessen (z. B. Aventis, Stada, Lilly). Dabei können die vielen am Markt agierenden einzelnen Anbieter mit ihren deutschen Firmensitzen nicht darüber hinwegtäuschen, daß sich nach den Fusions- und Beteiligungswellen der letzten Jahre große Firmengruppen gebildet haben. Berücksichtigt man auch die Herstellerverflechtungen der relevanten Anbieter im deutschen Arzneimittelmarkt, zeigen sich nach Umsatz drei große Konzerne: – Sanofi-Aventis, ehemals Aventis – einstmals aus Hoechst und Rhône-Poulenc entstanden – mit Winthrop (Joergens 2005), – die Schweizer Firma Novartis mit zahlreichen Tochterfirmen wie Hexal, Sandoz oder 1A Pharma und – Pfizer. Auffallend bei den Fusionen der letzten Jahre ist, daß deutsche Firmen von Konzernen aus der Schweiz, Frankreich oder den USA übernommen werden. So finden sich in der Liste der 2000 weltweit führenden Unternehmen des Jahres 2005 mit Merck und Schering nur zwei deutsche pharmazeutische Unternehmen (Forbes 2005). Hersteller und ihr Produktsortiment

Insgesamt wurden im Jahr 2004 2.500 Wirkstoffe mit knapp 10.000 verschiedenen Standardaggregaten (siehe Statistischer Anhang, Kapitel 54) verordnet. Das Produktsortiment der einzelnen Hersteller ist naturgemäß davon abhängig, welche Unternehmenspolitik verfolgt wird: So vertreibt beispielsweise die Firma Biogen mit dem 1997 eingeführten hochpreisigen Wirkstoff Interferon beta-1a nur ein Arzneimittel (Avonex) zur Behandlung der multiplen Sklerose. Auch die Firma Amgen hat sich auf gentechnologisch hergestellte Präparate konzentriert. Im Gegensatz dazu haben Generikahersteller ein breites Produktsortiment, das wie bei Ratiopharm 260 Wirkstoffe mit 290 Standardaggregaten umfaßt und nur noch von den Reimporteuren übertroffen wird. Umsatzstarke forschende Unternehmen wie z. B. Aventis (124 Wirkstoffe), Pfizer (97 Wirkstoffe), Novartis (87 Wirkstoffe) oder Astra/Zeneca (51 Wirkstoffe) bieten dagegen ein deutlich

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 231

kleineres, häufig auf bestimmte Indikationen konzentriertes Arzneimittelspektrum an. Darüber hinaus gibt es deutliche Unterschiede in der Verteilung auf Marktsegmente wie Festbeträge, rezeptfreie Arzneimittel, Generika, patentgeschützte Arzneimittel oder umstrittene Arzneimittel (Tabelle 4.4). Erwartungsgemäß entspricht der Produktmix der 50 umsatzstärksten Firmen weitgehend dem des Gesamtmarktes und weist im Durchschnitt etwa einen ähnlich hohen Umsatzanteil am Festbetragsund generikafähigen Markt auf. Dabei sind die generischen Anbieter wie beispielsweise Ratiopharm, Hexal oder Stada an ihren hohen Generikaumsätzen zu erkennen, die sich auch in einem hohen Festbetragsanteil niederschlagen. Forschende Hersteller wie Pfizer, Hoffmann-La Roche oder Boehringer Ingelheim haben hingegen ihren Umsatzschwerpunkt im patentgeschützten Markt mit Umsatzanteilen von über 50% in diesem Segment. Rezeptfreie und umstrittene Arzneimittel erreichen bei den 50 umsatzstärksten Arzneimitteln hingegen kaum relevante Anteile. Auch forschende Firmen wie Aventis, Novartis, Abbott oder Bayer erreichen mit ihren einstmals patentgeschützten und mittlerweile generikafähigen Wirkstoffen immerhin einen Umsatzanteil von 40% im generikafähigen Markt. Unter den insgesamt neun Herstellern, die einen geringen generikafähigen Umsatzanteil von unter 10% aufweisen, befindet sich nur Schering in deutscher Hand. Von den restlichen haben fünf Hersteller ihren Sitz in den USA und jeweils einer in der Schweiz und Japan. Die Unternehmensstrategie dieser Hersteller ist primär auf innovative Produkte ausgerichtet. Der Umsatz patentgeschützter, innovativer oder die Therapie verbessernder Arzneimittel, die nach der Fricke-Klaus-Klassifikation mit A oder B eingestuft wurden, kommt zu 39% von Firmen aus den USA, zu 18,5% von deutschen Firmen und zu 18% von Firmen aus der Schweiz. Aber auch beim Umsatz der patentgeschützten nachahmenden Arzneimittel (Me-too-Arzneimittel), die nach der Klassifikation als Analogpräparate (Gruppe C) eingestuft sind, erreichen die US-amerikanischen Firmen einen Umsatzanteil von 36%, gefolgt von deutschen Firmen mit 23%. Die Umsatzanteile umstrittener Arzneimittel haben seit Jahren abgenommen. Anders als im Patentmarkt wird in diesem schrumpfenden Segment des Arzneimittelmarktes von knapp einer Mrd. € 42% des Umsatzes von deutschen Firmen erzielt. Deutlich wird aber auch, daß bei den 50 umsatzstärksten Herstellern mit rezeptfreien, aber

4

232 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 4.4: Anteile des GKV-Fertigarzneimittelumsatzes der pharmazeutischen Industrie nach Marktsegmenten 2004 Rang Hersteller/ Vertrieb

4

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34

unter Festbetrag

Aventis Ratiopharm Pfizer Hexal Novartis Astra/Zeneca Janssen-Cilag Hoffmann-La Roche Kohlpharma Glaxo Smithkline Boehringer Ingelheim Stada Novo Nordisk Lilly Bristol-Myers-Squibb MSD Sharp und Dohme Altana Berlin Chemie Wyeth Essex Betapharm Takeda CT Arzneimittel Abbott Aliud Merck Schering Schwarz Serono Bayer Vital Mundipharma Amgen Sandoz Eurim Pharm

36,1 75,9 15,6 65,5 20,9 22,1 2,9 17,8 14,4 12,9 8,3 57,9 64,9 17,0 8,3 2,0 10,3 48,4 7,9 6,9 67,7 1,5 82,9 28,0 80,1 76,0 7,3 19,3 0,0 33,8 9,4 – 64,8 22,2

rezeptfrei 1,1 3,0 0,4 2,7 0,1 0,3 0,0 0,0 0,9 – 0,8 0,0 – 0,2 0,0 – 0,0 3,1 0,4 0,1 0,8 – 1,7 4,3 3,4 3,1 0,0 0,9 – 3,4 2,0 – 1,6 0,8

generika- patentumfähig geschützt stritten 43,7 99,7 31,4 99,2 39,6 27,8 9,8 31,0 36,1 12,8 12,8 99,9 70,2 26,9 26,4 6,5 16,6 49,6 14,2 3,3 99,9 1,8 100,0 41,5 100,0 94,2 3,9 19,8 6,8 40,5 99,9 – 99,3 40,7

43,8 – 64,5 0,5 44,7 49,2 45,8 67,3 54,2 38,9 60,4 – 21,7 72,4 62,6 88,6 75,7 46,1 76,0 90,8 – 82,6 – 48,7 – 0,8 76,2 44,3 93,2 38,0 – 100,0 – 42,9

3,2 3,5 3,9 4,3 4,3 0,0 0,6 0,0 2,3 – 6,4 1,7 – 0,4 0,0 – 3,3 0,2 0,0 2,8 1,7 0,3 4,7 2,8 4,2 6,2 3,5 4,6 – 4,7 0,1 – 1,5 3,7

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 233 Tabelle 4.4: Anteile des GKV-Fertigarzneimittelumsatzes der pharmazeutischen Industrie nach Marktsegmenten 2004 (Fortsetzung) Rang Hersteller/ Vertrieb 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

unter Festbetrag

Grünenthal Fujisawa Neurax Winthrop MTK Pharma Emra-Med MSD Chibropharm UCB Chemie Organon Alpharma-Isis Arzneimittelwerk Dresden Heumann 1A Pharma Biogen Merck Dura Solvay

Summe hier Summe gesamt

rezeptfrei

generika- patentumfähig geschützt stritten

32,6 32,9 82,2 81,7 29,2 23,1 0,6 17,8 9,9 79,7 56,8 77,7 79,9 – 66,7 48,7

0,0 0,3 – 5,7 1,0 1,4 – 8,5 0,4 0,7 1,0 1,2 1,7 – 2,3 29,1

35,9 45,6 100,0 98,8 47,6 39,3 0,6 22,7 68,2 94,5 59,5 99,0 100,0 – 99,2 76,3

39,1 51,7 – – 48,3 48,1 53,3 64,7 25,2 0,6 29,6 0,0 – 100,0 – 0,0

1,8 3,8 3,9 4,0 1,7 2,4 – 9,9 1,2 4,8 0,6 3,0 1,8 – 4,0 10,0

33,4 33,7

1,2 3,3

48,4 48,9

40,6 37,1

2,5 4,2

auch den umstrittenen Arzneimitteln ein unterdurchschnittlicher Umsatzanteil erwirtschaftet wird. Lediglich bei der belgischen Firma Solvay erreicht allein das rezeptfreie Enzympräparat Kreon, das jedoch für die Behandlung von Pankreasinsuffizienz oder Mukoviszidose nach der Ausnahmeliste gemäß § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V erstattungsfähig ist, knapp ein Viertel des GKV-Fertigarzneimittelumsatzes. Die potentielle Betroffenheit der Hersteller bei gesetzlichen Änderungen fällt damit auch unterschiedlich aus. So hat die Änderung der Erstattungsfähigkeit von nicht rezeptpflichtigen Arzneimitteln zu Umsatzrückgängen insbesondere bei deutschen mittelständischen Arzneimittelherstellern geführt, die nicht zu den gelisteten umsatzstärksten Arzneimittelherstellern des Jahres 2004 zählen. Firmen wie Schaper und Brümmer, Dr. Willmar Schwabe, Trommsdorff oder Bionorica haben 2004 einen Umsatzrückgang im GKV-Arzneimittelmarkt

4

234 Katrin Nink und Helmut Schröder

4

nach Bruttoabgabepreisen von mehr als 80% im Vergleich zu 2003 hinnehmen müssen. Aber auch Festbetragsneufestsetzungen und -anpassungen haben für die Hersteller im entsprechenden Festbetragssegment Auswirkungen. So belief sich beispielsweise der Umsatz mit Arzneimitteln im Festbetragssegment bei der Firma Pfizer im Jahr 2004 auf 15,6%. Unter der ab 2005 in Kraft getretenen Festbetragsfestsetzung bei Statinen erhöht sich dieser Umsatzanteil – bei konstanter Menge – auf 44,4%. Einsparpotentiale nach Herstellern

Die Analysen des Arzneiverordnungs-Reports zeigen Einsparpotentiale von 2.923 Mio. € im Jahr 2004, entsprechend 13,5% des Arzneimittelumsatzes (s. Tabelle 1.8, Kapitel 1). Auf die 50 umsatzstärksten Anbieter entfallen 81% des gesamten Einsparpotentials, nach Teilsegmenten 83% des Generika-Einsparpotentials, 90% bei Analogpräparaten und 42% bei umstrittenen Arzneimitteln (siehe Tabelle 4.5). Bei den Generika entfällt knapp ein Viertel des gesamten Einsparpotentials auf die umsatzstarken Generikaanbieter wie Ratiopharm, Hexal oder Stada. Arzneimittel der großen Generikaanbieter bieten somit ein überdurchschnittliches generisches Einsparpotential. Durch eine preisgünstigere Wahl von generikafähigen Arzneimitteln könnten bei den Präparaten von Ratiopharm 7,6%, Hexal 7,0%, Stada 7,2%, Sandoz 9,1% und CT Arzneimittel 6,6% eingespart werden. Dies ist ein Hinweis darauf, daß diese Firmen weniger auf den Preiswettbewerb sondern vielmehr auf den Rabattwettbewerb in den Apotheken setzen. Preiswertere Generikaanbieter wie Aliud oder 1A Pharma haben dahingegen nur ein Einsparpotential von 3,5% ihres Gesamtumsatzes. Das größte Einsparpotential mit 13% des Herstellerumsatzes könnte bei dem japanischen Anbieter Fujisawa realisiert werden, wenn die Versorgung mit Wirkstoffen wie Theophyllin, Beclometason oder Budesonid durch preiswertere generische Produkte erbracht werden würde. Bei den großen Anbietern einstmals patentgeschützter Arzneimittel (z. B. Aventis, Astra/Zeneca, Novo Nordisk) liegt der Anteil der generischen Einspareffekte zwischen 6,3% und 9,7%. Analysiert man das Marktsegment der Analogpräparate und deren Wirtschaftlichkeitspotentiale nach Herstellern, nimmt Pfizer unter anderem mit den Wirkstoffen Atorvastatin (Sortis) und Amlodipin (Norvasc) mit einem Einsparpotential von 24% einen der vorderen

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 235 Tabelle 4.5: Einsparpotentiale bei Generika, Analogpräparaten und umstrittenen Arzneimittel des GKV-Fertigarzneimittelumsatzes nach pharmazeutischen Firmen 2004

Rang 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35

Hersteller/ Vertrieb Aventis Ratiopharm Pfizer Hexal Novartis Astra/Zeneca Janssen-Cilag Hoffmann-La Roche Kohlpharma Glaxo Smithkline Boehringer Ingelheim Stada Novo Nordisk Lilly Bristol-Myers-Squibb MSD Sharp und Dohme Altana Berlin Chemie Wyeth Essex Betapharm Takeda CT Arzneimittel Abbott Aliud Merck Schering Schwarz Serono Bayer Vital Mundipharma Amgen Sandoz Eurim Pharm Grünenthal

Umsatz 2004 in Mio. € 1.534 1.234 1.165 1.134 951 942 596 590 563 519 454 411 401 395 372 355 309 296 263 256 250 245 237 236 221 218 217 214 188 181 178 169 159 158 148

Einsparpotential in % durch Substitution Generika Analoga Umstrittene 6,3% 7,6% 3,5% 7,0% 4,4% 6,7% 0,4% 7,0% 3,6% 1,7% 0,5% 7,2% 9,7% 4,2% 4,3% 3,1% 4,4% 6,7% 1,2% 0,4% 5,8% 0,0% 6,6% 4,1% 3,5% 9,8% 0,3% 2,0% 1,4% 7,3% 6,7% – 9,1% 3,5% 3,7%

4,3% 3,5% 24,0% 3,4% 5,3% 9,2% 0,0% 2,9% 5,3% 2,3% 7,1% 4,4% 2,5% 1,3% 9,6% 1,7% 30,8% 26,0% 0,2% 1,0% 3,8% 5,6% 3,3% 0,8% 2,8% 0,9% – 12,7% 4,8% 4,4% – – 4,2% 4,4% –

0,8% 2,1% 3,9% 3,7% 3,3% 0,0% 0,4% 0,0% 1,6% – 5,0% 0,3% – 0,4% 0,0% – – 0,2% 0,0% 1,9% 1,6% 0,3% 4,0% 1,6% 1,9% 6,2% 0,6% 4,4% – 3,9% 0,1% – 0,8% 2,4% 0,7%

4

236 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 4.5: Einsparpotentiale bei Generika, Analogpräparaten und umstrittenen Arzneimittel des GKV-Fertigarzneimittelumsatzes nach pharmazeutischen Firmen 2004 (Fortsetzung)

Rang

4

36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

Hersteller/ Vertrieb Fujisawa Neurax Winthrop MTK Pharma Emra-Med MSD Chibropharm UCB Chemie Organon Alpharma-Isis Arzneimittelwerk Dresden Heumann 1A Pharma Biogen Merck Dura Solvay Summe hier Anteil hier an gesamt Summe gesamt

Umsatz 2004 in Mio. €

Einsparpotential in % durch Substitution Generika Analoga Umstrittene

144 136 134 133 125 119 118 116 114 113

13,0% 3,6% 7,8% 5,1% 3,8% 0,2% 2,1% 8,6% 7,3% 4,8%

9,0% 11,5% 2,7% 4,1% 3,4% 0,0% 8,1% 4,3% 15,8% 6,8%

2,1% 3,4% 0,4% 1,2% 1,8% – 6,7% 1,0% 4,6% 0,6%

111 106 104 103 100

8,3% 3,5% – 8,4% 18,3%

1,4% 3,7% – 5,1% –

2,3% 1,8% – – –

17.537 81,1% 21.629

880,1 83,0% 1.060,0

1.098,7 90,1% 1.219,6

273,0 42,4% 643,2

Plätze ein. Dabei tritt zu dem Analogeinsparpotential beim Amlodipin noch ein generisches Einsparpotential des seit Anfang 2004 patentfreien Wirkstoffs. Die Einsparpotentiale nach GKV-Fertigarzneimittelumsatz liegen bei der Firma Altana mit dem Wirkstoff Pantoprazol (Pantozol) bei entsprechender Substitution auf die Leitsubstanz Omeprazol sogar bei 31% ihres Umsatzes, aber auch für Berlin Chemie bei 26%, wenn unter anderem Nebivolol (Nebilet) durch Atenolol ersetzt würde. Die höchsten prozentualen Einsparpotentiale bei umstrittenen Arzneimitteln, die bei den 50 führenden Herstellern eine untergeordnete Rolle spielen, finden sich bei UCB Chemie (6,7%) und Merck (6,2%).

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 237 Tabelle 4.6: Kennwerte des europäischen Pharmamarktes 2003 Land

Beschäftigte

Produktion in Mio. €

Herstellerumsatz in Mio. €

Frankreich Vereinigtes Königreich Deutschland Italien Irland Schweiz Spanien Dänemark Niederlande Schweden Belgien Portugal Österreich Finnland Norwegen Griechenland

98.900 73.000 119.800 84.088 21.000 29.613 39.000 15.131 15.500 21.600 26.390 10.691 9.200 7.032 4.603 11.200

31.296 21.685 21.262 17.989 14.293 12.338 9.374 5.985 5.811 5.758 4.245 1.560 1.325 724 550 437

21.320 16.713 22.670 14.606 1.130 2.549 9.890 1.351 3.477 2.553 3.291 2.715 2.148 1.571 1.197 3.020

Gesamt

586.748

154.632

110.201

Datenquelle: European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations 2005

Deutscher Arzneimittelmarkt im Ländervergleich Im globalen Vergleich hat Deutschland nach den USA und Japan den drittstärksten Markt nach Umsätzen (Gambardella et al. 2000, IMS 2005). Innerhalb des europäischen Pharmamarktes – mit seinen 110 Mrd. € Umsätzen zu Herstellerabgabepreisen und seinen knapp 590 Tsd. Beschäftigen – belegt Deutschland den Spitzenplatz. Bei den Herstellerumsätzen und bei den Beschäftigten liegt Deutschland mit einem Anteil von mehr als 20% auf Platz 1, gefolgt von Frankreich (siehe Tabelle 4.6). Betrachtet man jedoch die Arzneimittelproduktion, liegt Deutschland hinter Frankreich und dem Vereinigten Königreich auf Platz drei. Unter den 50 umsatzstärksten pharmazeutischen Herstellern des Jahres 2003 mit 75% des weltweiten Umsatzes in Höhe von 466 Mrd. €

4

238 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 4.7: Die weltweit 50 umsatzstärksten pharmazeutischen Unternehmen im Jahr 2003 mit ihren weltweiten Umsätzen nach Land des Herstellers Sitz des Herstellers

4

Anzahl der Hersteller unter den Top 50

Umsatz in Mrd. $

USA Großbritannien Japan Schweiz Frankreich Deutschland Dänemark Israel Niederlande Belgien

20 3 11 4 2 6 1 1 1 1

168,9 49,9 31,8 31,5 28,1 25,8 3,4 3,3 3,1 2,1

Summe hier Anteil an gesamt Gesamt

50

347,9 74,7 466,0

Umsatzanteil an Top 50 48,6% 14,3% 9,1% 9,1% 8,1% 7,4% 1,0% 0,9% 0,9% 0,6%

Datenquelle: Pharm Exec 50

sind nur sechs deutsche pharmazeutische Hersteller zu finden (Sellers 2004). Insbesondere amerikanische Firmen – angeführt durch Pfizer – dominieren den Weltmarkt mit einem Umsatzanteil dieser Auswahl von nahezu 50% (Tabelle 4.7). Die drei umsatzstarken britischen Firmen GlaxoSmithKline, Astra/Zeneca und Shire erreichen 14%, gefolgt von elf japanischen Firmen wie Takeda oder Sankyo mit einem Anteil von 9% an den Umsätzen der 50 umsatzstärksten Firmen. Auch die Schweiz hält mit Novartis, Roche, Serono und Alcon Labs einen Anteil von 9%, gefolgt von Frankreich mit Aventis und Sanofi-Synthelabo mit einem Anteil von insgesamt 8%. Deutschland erreicht mit Boehringer Ingelheim, Schering AG, Bayer, Merck, Altana und Schwarz Pharma einen Umsatzanteil von 7%. Auch die Beschäftigtenzahlen zeigen, daß die deutsche pharmazeutische Industrie überwiegend mittelständisch geprägt ist. Rund 90% der Arzneimittelhersteller hatten 2001 weniger als 500 Mitarbeiter (Bundesverband der pharmazeutischen Industrie 2005).

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 239

Standort Deutschland Angesichts der Dominanz der amerikanischen Hersteller hat die Europäische Kommission im Jahre 2003 bei ihrer Problemanalyse des europäischen Pharmamarktes beschrieben, – daß die Märkte nicht hinreichend wettbewerbsfähig sind, – Forschung und Entwicklung in Europa durch nicht koordinierte Forschungssysteme und durch das fehlende Zusammenspiel zwischen öffentlichem und privatem Sektor gehemmt werden und – die Aufwendungen für Forschung und Entwicklung nur geringfügig steigen. Dabei wird den USA durch ihre Förderung von Anbietern neuer Technologien und Innovationsspezialisten eine Vorreiterrolle zugeschrieben. Die Europäische Kommission beabsichtigt im Rahmen ihrer industriepolitischen Strategie, einen Innovationsschub auszulösen, indem sie mit dem 7. Forschungsrahmenprogramm insbesondere Forschungs- und Entwicklungsprojekte fördert, ein mit 2,6 Mrd. € dotiertes Programm für unternehmerische Initiative und Innovation ausgeschrieben hat, aber auch angeregt hat, daß eine größere öffentlich-private Kooperation auf europäischer Ebene gefördert werden soll (Verheugen 2005). Dabei soll die Pharmaindustrie einerseits mit ihren Innovationen die medizinische Versorgung in Deutschland voranbringen und Arbeitsplätze sichern und andererseits auch bei der Kostenentlastung der gesetzlichen Krankenversicherung mitwirken. Zur Verbesserung des Forschungsstandortes Deutschland wurde 2003 eine „Task Force zur Verbesserung der Standortbedingungen und der Innovationsmöglichkeiten der pharmazeutischen Industrie in Deutschland“ gegründet (Task Force 2004). Die Krankenkassen agieren dabei im nationalen Rahmen und sind primär an einer qualitativ hochwertigen und gleichzeitig preiswerten Arzneimittelversorgung interessiert, im Gegensatz zu den pharmazeutischen Herstellern, die sowohl in einem europäischen Binnenmarkt als auch im Weltmarkt agieren und maximale Gewinne erreichen wollen (Sachverständigenrat zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen 2005). Ziel des deutschen Ansatzes sollte es sein, sowohl die Forschung als auch die Beschäftigung zu stärken. Dabei ist zu berücksichtigen, daß aufgrund der spezifischen Verflechtung bei der Herstellung von

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240 Katrin Nink und Helmut Schröder

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pharmazeutischen Erzeugnissen mit der übrigen Wirtschaft, die Pharmaindustrie Beschäftigung in den anderen Produktionsbereichen schafft: Im Jahre 2004 war neben jedem Arbeitsplatz in der Pharmaindustrie eine weitere Person in der übrigen Wirtschaft beschäftigt (Weiß et al. 2004). Die Frage, wie der Forschungsstandort Deutschland gestärkt werden kann, wurde in verschiedenen Studien aufgegriffen. Dabei zeichnet sich ab, daß die Standortentscheidung für international agierende pharmazeutische Hersteller zwar abhängig ist von einer Reihe von Faktoren, die Forschungsförderung jedoch eine maßgeblich Rolle spielt (Gaisser et al. 2005, Bundesministerium für Bildung und Forschung 2004, Nusser 2005). Die Innovationskraft der deutschen pharmazeutischen Industrie kann dann gestärkt werden, wenn die – durch öffentliche und private Hand – finanzierte Forschungssituation optimiert wird. Auch die pharmazeutische Industrie erkennt an, daß die Forschung im Pharmabereich optimiert werden muß (Schlingensief 2005). Als Investition in die Zukunft muß dabei auf eine interdisziplinäre und übergreifende Zusammenarbeit – sowohl innerhalb als auch zwischen den Universitäten und der Industrie – gesetzt werden. In den USA gelingt dies im Zusammenspiel zwischen öffentlicher und privater Forschung (Angell 2005). Die genaue Ausgestaltung derartiger Kooperationen muß jedoch sorgfältig überdacht werden.

Literatur Accenture (2005): Die Bedeutung der Generikaindustrie für die Gesundheitsversorgung in Deutschland. Juni 2005, Fachhochschule Ingolstadt. Im Internet aufgesucht am 29.06.2005 unter www.progenerika.de/downloads/993/filename Angell M (2005): Der Pharma-Bluff – Wie innovativ die Pillenindustrie wirklich ist. Kompart-Verlag, Bonn, Bad-Homburg. Angell M, Relman AS (2002): Patents, profits & American medicine: conflicts of interest in the testing & marketing of new drugs. Daedalus Spring. 102–111. Barral PE (2004): 26 Years of Pharmaceutical Research (unveröffentlichtes Arbeitspapier). Paris. BASYS (2002): Auswirkungen staatlicher Eingriffe auf das Preisniveau im Bereich Humanarzneimittel, Augsburg. BKK Bundesverband (2003): Arzneimittel Vertragspolitik. Essen. BKK Bundesverband (2004a): Arzneimittel Vertragspolitik. Essen. BKK Bundesverband (2004b): Arzneimittel-Festbeträge: Europäischer Gerichtshof gibt grünes Licht für die Spitzenverbände der Krankenkassen – 2,5 Milliarden Euro Einsparung alleine in diesem Jahr. Pressemeldung vom 16. März 2004.

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 241 BKK Bundesverband (2005): Neuregelung für Arzneimittel-Festbeträge unverzichtbar – 390 Millionen Euro Einsparvolumen für 2005 sind realistisch. Pressemeldung vom 25. Januar 2005. Bundesministerium für Bildung und Forschung (2004): Hochschulmedizin der Zukunft: Ziele und Visionen für die klinische Spitzenforschung. Gemeinsamer Workshop von BMBF, DFG und Wissenschaftsrat am 10./11.Mai 2004. Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung (2004): Gesetzliche Krankenversicherung: Kennzahlen und Faustformeln. Im Internet aufgesucht am 28.06.2005 unter http://www.bmgs.bund.de Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung (2005a): Krankenkassen mit 4 Mrd. € Überschuss – Ulla Schmidt: Die Gesundheitsreform wirkt. Im Internet aufgesucht am 28.06.2005 unter http://www.bmgs.bund.de Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung (2005b): Finanzentwicklung im 1. Quartal 2005 – gesetzliche Krankenversicherung schreibt weiterhin schwarze Zahlen. Im Internet aufgesucht am 28.06.2005 unter http://www. bmgs.bund.de Bundesverband der pharmazeutischen Industrie (2005): Pharma-Daten 2004. Danzon PM, Furukawa MF (2003): Prices and Availability of pharmaceuticals: Evidence from nine countries. Health Affairs, W3, 521–536. De Joncheere K, Rietveld AH, Huttin C (2003): Experiences with generics. In: Duks MNG, Haaijer-Ruskamp FM, de Joncheere CP, Rietveld AH (eds.) (2003): Drugs and Money. Prices, affordability and cost containment. World Health Organisation. Netherlands. Deutscher Bundestag (2003a): Unterrichtung durch die Bundesregierung. Berichte der Bundesregierung zu Erfahrungen mit der Anwendung der neuen Aut-idemRegelung. Drucksache 15/2283 vom 18.12.2003. Deutscher Bundestag (2003b): Entwurf eines Gesetzes zur Modernisierung der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV-Modernisierungsgesetz – GMG). Drucksache 15/1525. Im Internet aufgesucht am 26.07.2005 unter: http://dip. bundestag.de/btd/15/015/1501525.pdf Ess SM, Schneeweiss S, Szucs TD (2003): European healthcare policies for controlling drug expenditure. PharmacoEconomics. 21: 89–103. European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (2005): The Pharmaceutical Industry in Figures. Key Data 2005 update. Forbes (2005): The Forbes Global 2000. Im Internet aufgesucht am 29.06.2005 unter http://www.forbes.com/2005/03/30/05f2000land. html. Gaisser S, Nusser M (2005): Stärkung des Pharma-Innovationsstandortes Deutschland. Karlsruhe. Gambardella A, Orsenigo L, Pammolli F (2000): Global Competitiveness in Pharmaceuticals. A European Perspective. Report prepared for the Directorate General Enterprise of the European Commission, Brüssel. Garattini L, Tediosi F (2000): A comparative analysis of generic markets in five European countries. Health Policy 51: 149–162. GKV-Monitor (2004): Wie verhalten sich die Versicherten? WIdO, Bonn. Glaeske G, Klauber J, Lankers CHR, Selke GW (2003): Stärkung des Wettbewerbs in der Arzneimittelversorgung zur Steigerung von Konsumentennutzen, Effizienz

4

242 Katrin Nink und Helmut Schröder

4

und Qualität. Gutachten im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit und Soziale Sicherung (BMGS). Im Internet aufgesucht am 27.07.2005 unter: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_ gut-bmgs-lg_0403.pdf Holst J, Laaser U (2003): Zuzahlungen im Gesundheitswesen: Unsozial, diskriminierend und ineffektiv. Dtsch Ärztebl Heft 51–52, A3358–A3361. IMS (2005): IMS Retail Drug Monitor Dezember 2004. Im Internet aufgesucht am 29.06.2005 unter http://www.imshealth.de/de/artikel/id/7919. Joergens P (2005): Unternehmensverflechtungen in der Deutschen Pharmazeutischen Industrie. Planegg. Kaesbach W (2004): Arzneimittel-Festbeträge – die Erfolgsgeschichte geht weiter. Die BKK, 12/2004, S.530-537. Kanavos P, Reinhardt U (2003): Reference Pricing for drugs: Is it compatible with U.S. health care? Health Affairs, Volume 22, 16–30. Kessler DA, Rose JL, Temple RJ, Schapiro R, Griffin JP (1994): Therapeutic-class wars – drug promotion in a competitive marketplace. N. Engl. J. Med. 331: 1350–1353. Klauber J, Selke GW (2005): Arzneimittelausgaben: Die Kostenbremse klemmt. Gesundheit und Gesellschaft, 1/05, 8. Jg., 29-33. Klauber J, Lankers CHR, Selke GW (2003): Reform des Arzneimittelmarktes – Ein Plädoyer für mehr Wettbewerb. Gesundheits- und Sozialpolitik, 5–6/2003. Klose J, Schellschmidt H (2001): Finanzierung und Leistungen der Gesetzlichen Krankenversicherung. WIdO, Bonn. Kommission der Europäischen Gemeinschaften (2003): Die pharmazeutische Industrie Europas zum Wohl der Patienten stärken: was zu tun ist. KOM (2003) 383. López-Casasnovas G, Pui-Junoy J (2000): Review of the literature on reference pricing. Barcelona. Morgan SG, Barer ML, Agnew JD (2003): Whither Seniors pharmacare: Lessons from (and for) Canada. Health Affairs, Volume 22, Number 3, 49–59. Müller J (1999): Das niederländische Gesundheitssystem – Modell für Deutschland? Arbeit und Sozialpolitik 1–2, 20–32. Nink K, Schröder H (2004a): Der Arzneimittelmarkt in der Bundesrepublik Deutschland. In: Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report 2004. Springer-Verlag, Heidelberg, 137–175. Nink K, Schröder H (2004b): Der Arzneimittelmarkt in der Bundesrepublik Deutschland. In: Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report 2003. Springer-Verlag, Heidelberg, 915–958. Nink K, Schröder H (2003): Der Arzneimittelmarkt in der Bundesrepublik Deutschland. In: Schwabe U, Paffrath D (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2002. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg. Nusser M (2005): Pharma-Innovationsstandort Deutschland: Leistungsfähigkeit, Innovationshemmnisse und Handlungsempfehlungen. In: Gesundheit und Gesellschaft 3/2005. Österreichisches Bundesinstitut für Gesundheitswesen (1998a): Arzneimittel. Vertrieb in Europa, Wien. Österreichisches Bundesinstitut für Gesundheitswesen (1998b): Arzneimittel. Steuerung der Arzneimittelmärkte in neun europäischen Ländern, Wien.

Ökonomische Aspekte des deutschen Arzneimittelmarktes 2004 243 Österreichisches Bundesinstitut für Gesundheitswesen (2002): Selbstbeteiligung. Internationaler Vergleich und Implikationen für Österreich, Wien. Sachverständigenrat zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen (2005): Koordination und Entwicklung im Gesundheitswesen. Gutachten 2005. Im Internet aufgesucht am 28.06.2005 unter www.svr-gesundheit.de/Gutachten/Gutacht05/Langfassung2.pdf Santésuisse (2005): Arzneimittel-Preisvergleich zwischen der Schweiz, Österreich, Frankreich, Italien und Belgien. Im Internet aufgesucht am 29.06.2005 unter www.santesuisse.ch/datasheets/files/200504191017571.pdf Schlingensief KH (2005): Pharmastandort Deutschland und Europa.Vortrag auf der Veranstaltung: EU-Erweiterung – Auswirkungen auf Qualität und Wettbewerb in der Gesundheitsversorgung, 28. Februar 2005, Dresden. Schneider M, Hofmann U, Köse A (2004): Zuzahlungen im internationalen Vergleich. Kurzexpertise 2003. Strukturdaten 1980-2000 für 20 Länder. Augsburg. Sellers LJ (2004): Special Report Pharm Exec 50. Pharmaceutical Executive. Im Internet aufgesucht am 29.06.2005 unter http://www.pharmexec.com/pharmexec/article/articleDetail.jsp?id=95192 Task Force zur Verbesserung der Standortbedingungen und der Innovationsmöglichkeiten der pharmazeutischen Industrie in Deutschland (2004): Bericht und Aktionsplan der Task Force zur Verbesserung der Standortbedingungen und der Innovationsmöglichkeiten der pharmazeutischen Industrie in Deutschland, Berlin, Juni 2004. Verband forschender Arzneimittelhersteller (2005): Statistics 2005 – Die Arzneimittelindustrie in Deutschland. Verheugen G (2005): Future Post-G10/Pharmaceutical Strategy. Annual Meeting of European Federation of Pharmaceutical Industry and Association (EFPIA). Brussels, 1 June 2005. Weiß J-P, Raab S, Schintke J (2004): Die pharmazeutische Industrie im gesamtwirtschaftlichen Kontext: Ausstrahlung auf Produktion und Beschäftigung in den Zulieferbereichen. Endbericht im Auftrag des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller (VFA), DIW Berlin: Politikberatung kompakt 4. WIdO (2005): Praxisgebühr stärkt den Hausarzt. Im Internet aufgesucht am 27.07.2005 unter: http://wido.de/meldungakt+M541ab59db34. html Winkelhake O, Miegel U, Thormeier K (2002): Die personelle Verteilung von Leistungsausgaben in der Gesetzlichen Krankenversicherung 1998 und 1999. Sozialer Fortschritt 3: 58–61.

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Teil II Indikationsgruppen

5.

ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonisten Manfred Anlauf

auf einen blick

Verordnungsprofil ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonisten gehören zu den besonders erfolgreichen Arzneimitteln zur Behandlung kardiovaskulärer und renaler Krankheiten.

Trend Das Verordnungsvolumen der ACE-Hemmer stagnierte 2004 und wuchs nur gering bei Angiotensinrezeptorantagonisten (Sartane). Hinweise auf eine besondere Vorratshaltung 2003 bestehen nicht. Die wiederholt dokumentierte Unterversorgung könnte sich nur verbessert haben, wenn gleichzeitig nachzuweisen ist, daß mehr Patienten als bisher die verordneten Medikamente auch eingenommen haben.

Bewertung Hinweise, daß die Hemmstoffe des Angiotensinsystems bei Risikopatienten unabhängig von ihrer blutdrucksenkenden Wirkung eine zusätzliche Bedeutung haben, gelten nicht nur für die Herzinsuffizienz sondern auch für ihre nephroprotektiven und antidiabetogenen Effekte. Über günstige Kombinationswirkungen von ACE-Hemmern und Angiotensinrezeptorantagonisten wurde berichtet. Bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten sinkt aber möglicherweise der Nutzen dieser Substanzgruppe, wenn gleichzeitig eine effektive Lipidsenkung mit Statinen erfolgt. Für die antihypertensive Primärtherapie erscheinen allerdings nach den vorliegenden Studien ACE-Hemmer und Diuretika als weitgehend gleichwertig. Der Nachweis der Überlegenheit von Losartan gegenüber Atenolol bei der Behandlung von älteren Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie (LIFE-Studie) zeigte sich vor allem bei Diabetikern und Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie und gilt möglicherweise auch für den plötzlichen Herztod sowie für Auftreten und Prognose absoluter Arrhythmien.

5

248 Manfred Anlauf

5

Die Wirkung einer medikamentösen ACE-Hemmung besteht in einer verminderten Bildung von Angiotensin II aus Angiotensin I. An dieser Bildung sind allerdings auch andere Enzymsysteme beteiligt. Ebenfalls gehemmt wird der Abbau von Bradykinin. Angiotensin II wirkt stark vasokonstringierend im arteriellen, aber auch im venösen System. Es führt zu einer vermehrten Freisetzung von Aldosteron und Catecholaminen. Nachgewiesen wurden außerdem trophische Effekte in Zellkulturen, die Bedeutung für die vaskulären und kardialen Veränderungen bei Hochdruck- und Nierenkrankheiten haben, hemmende Wirkungen auf intravaskuläre Entzündungsprozesse u. a. nicht unmittelbar mit der Blutdruckregulation zusammenhängende Effekte. Untersuchungen mit Angiotensinrezeptorantagonisten („Sartane“) zeigten, daß die Rezeptoren für Angiotensin II in mindestens zwei Gruppen, AT1- und AT2-Rezeptoren, mit teilweise gegensätzlichen Effekten gegliedert werden müssen. Die antihypertensive Wirkung erfolgt über AT1-Rezeptorblockade, während der AT2-Rezeptor weiterhin der Wirkung des Angiotensins ausgesetzt ist. Für einzelne Sartane wurde eine Affinität zu einem nukleären Hormonrezeptor (PPAR-g) nachgewiesen mit der Möglichkeit einer Verbesserung des Glucoseund Lipidstoffwechsels. Dies und der nicht gehemmte Abbau von Bradykinin gestatten nicht die ungeprüfte Annahme einer gleichen klinischen Wirksamkeit von ACE-Hemmern und Angiotensinrezeptorantagonisten oder gar die voreilige Behauptung, Angiotensinrezeptorantagonisten seien lediglich besser verträgliche ACE-Hemmer. Im Jahre 2004 fanden sich unter den meistverordneten Substanzen zwölf ACE-Hemmer und sieben Angiotensinrezeptorantagonisten. Unterschiede zwischen den ACE-Hemmern liegen vor allem in der Kinetik. Während Captopril und Lisinopril keine „Prodrugs“ sind, müssen Benazepril, Cilazapril, Enalapril, Fosinopril, Imidapril, Moexipril, Perindopril, Spirapril, Quinapril, Ramipril und Trandolapril in der Leber in die aktive Substanz umgewandelt werden. Die Plasmahalbwertszeiten der Wirksubstanzen liegen zwischen 2 (Captopril) und 24 Stunden. Für die Dosierung bei Dauertherapie haben sie jedoch nur eine untergeordnete Bedeutung, eine ein- oder zweimal tägliche Gabe ist in der Regel ausreichend, für Captopril wird eine 2–3 mal tägliche Gabe empfohlen. Fosinopril, in geringerem Maße auch Benazepril, Moexipril, Quinapril, Ramipril, Spirapril und Trandolapril haben neben einem renalen auch einen hepatischen Ausscheidungsweg. Die Unterschiede der ACE-Hemmer in Wirkungen und Nebenwirkungen sind gering. Für

ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonisten 249

die Behandlung der Hypertonie sind alle Präparate, für die Herzinsuffizienz (Rote Liste 2004) alle Monopräparate außer Cilazapril, Moexipril und Spirapril, für die diabetische Nephropathie aber nur Captopril zugelassen, für kardiovaskuläre Hochrisikopatienten und nicht-diabetische glomeruläre Nephropathie nur Ramipril. Unterschiede zwischen den sieben in dieser Liste vertretenen Angiotensinrezeptorantagonisten bestehen vor allem in der Pharmakokinetik. Trotz etwas unterschiedlicher Halbwertszeiten wird eine einmal (bei Lorzaar auch zweimal) tägliche Gabe empfohlen. Der Prozentsatz renal eliminierter Substanz liegt zwischen 2% (Telmisartan) und 59% (Candesartan). Als erster Vertreter dieser Gruppe wurde Losartan zur Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassen „zusätzlich zu Diuretika und in der Regel auch Digitalis“ (Fachinformation 9/2000), Irbesartan „zur Behandlung der Nierenerkrankung bei … Hypertonie und Diabetes mellitus Typ 2“ (Fachinformation 6/2002). Inzwischen erhielten auch Valsartan und Candesartan die Zulassung für die Indikation Herzinsuffizienz.

Verordnungsspektrum Hemmstoffe des Angiotensinsystems (ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorantagonisten) zeigen im Jahr 2004 nur einen kleinen Anstieg der Verordnungen um 19 Mio. definierte Tagesdosen (DDD), im Vorjahr waren es noch 537 Mio. DDD (Abbildung 5.1). Erstmals seit Einführung der ACE-Hemmer sanken ihre Verordnungen um 13 Mio. DDD. Die kostenintensiveren Angiotensinrezeptorantagonisten stiegen mit 32 Mio. DDD deutlich geringer als im Vorjahr mit 148 Mio. DDD (Abbildung 5.1). Da die Verordnungsanstiege bis 2003 stetig waren, fehlen Hinweise auf das Anlegen von Vorräten in den letzten von Praxisgebühren freien Quartalen. ACE-Hemmer

Aus der Gruppe der ACE-Hemmer wurden 2004 2839 Mio. DDD verordnet, die für die Behandlung von 7,8 Mio. Patienten ausreichend sind. Der Hauptteil der Patienten wurde mit einem der hier genannten ACE-Hemmermonopräparate (2096 Mio. DDD, 75%) behandelt, während auf die fixen ACE-Hemmerkombinationen nur 690 Mio.

5

250 Manfred Anlauf

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Abbildung 5.1: Verordnungen von ACE-Hemmern und Angiotensinrezeptorantagonisten 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

DDD (25%) entfielen (Tabellen 5.1 bis 5.3). Mit Ausnahme von Moexipril (Fempress), das nur in einer Fixkombination repräsentiert ist, befanden sich alle ACE-hemmenden Substanzen zumindest mit einem Monopräparat in der Gruppe der meistverordneten Arzneimittel. Zulegen konnten unter den ACE-Hemmern allein Ramiprilpräparate (+35,6%) jedoch ausschließlich wegen der seit November 2003 zahlreich angebotenen Generika. Alle übrigen Monopräparate nahmen ab, am stärksten Perindopril (Coversum), der nach DDD-Kosten teuerste ACE-Hemmer (Tabellen 5.1 bis 5.3). Die mittleren Tagesbehandlungskosten für ACE-Hemmermonopräparate lagen im Berichtszeitraum zwischen 0,16 € (verschiedene Ramiprilgenerika) und 0,62 € (Perindopril), für Captopril betrugen sie mit 0,28 € 0,05 € mehr als im Vorjahr, für Enalapril 0,28 €, für Lisinopril 0,26 €, für Ramipril 0,19 € und für die übrigen 0,30 € (Cilazapril) und mehr. Im Vergleich zum Vorjahr zeigt sich wiederum eine Senkung des Preisniveaus. Die Anteile der Originalpräparate an der Verordnung nicht mehr patentgeschützter Substanzen betrugen: für Captopril 2,6%, für Enalapril 2,8%, für Lisinopril 4,1%, für Ramipril jedoch noch 45%. Dabei liegen allerdings die DDD-Kosten der Originalpräparate Delix und Vesdil mit 0,22 bzw. 0,23 € unter denen der meisten Enalapril- und Lisinoprilgenerika. Dennoch bleibt festzu-

ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonisten 251 Tabelle 5.1: Verordnungen von Captopril 2004 (Monopräparate).Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Captohexal ACE-Hemmer-ratiopharm Captobeta Captopril AL Captogamma capto von ct Captopril Heumann Captopril STADA Capto AbZ Captopril-1A Pharma Adocor Captoflux Captopril Sandoz Lopirin Capto-Isis Captopril Pfleger capto-corax Tensostad Acenorm Capto-dura Tensiomin Capto Puren Jucapt tensobon Captopril Verla Captopril Basics Coronorm Captomerck Summe

Bestandteil in Mio.

DDD in %

Änderung DDD-Kosten in €

Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril Captopril

70,5 44,7 22,3 14,6 14,3 9,3 9,3 7,8 7,1 6,7 5,9 5,4 5,4 5,1 3,8 3,4 2,9 2,9 2,4 2,3 1,9 1,8 1,8 1,7 1,5 1,5 1,3 1,2

(–17,2) (–21,9) (–22,5) (–17,3) (–22,7) (–15,9) (–23,2) (–10,2) (–4,5) (–15,8) (–26,5) (–15,5) (> 1000) (–28,0) (–26,3) (–28,7) (–10,8) (–29,6) (–78,0) (–28,1) (–32,0) (–30,6) (–12,9) (–32,0) (–23,4) (–26,4) (–31,4) (–30,3)

0,27 0,27 0,25 0,25 0,25 0,29 0,30 0,30 0,22 0,24 0,28 0,27 0,28 0,54 0,46 0,33 0,24 0,30 0,41 0,39 0,41 0,41 0,26 0,52 0,42 0,30 0,40 0,41

258,9

(–20,4)

0,28

stellen, daß 2004 ein Einsparpotential allein in der Gruppe der Ramiprilpräparate (Delix, Vesdil) von 16,8 Mio € nicht genutzt wurde. Es errechnet sich bei Substitution aller Verordnungen der Originalpräparate durch preiswerte Generika. Zu beachten ist, daß es auch im Generikaanteil hochpreisige Präparate gibt. Beispiele sind Capto-Isis, Captopril Verla, Enalapril Verla, deren DDD-Kosten über 0,30 € liegen. Die Entwicklung fixer Diuretikakombinationen war unterschiedlich. Captoprilkombinationen waren stark rückläufig (Tabellen 5.4). Die Generika langwirkender ACE-Hemmer nahmen deutlich zu,

5

252 Manfred Anlauf Tabelle 5.2: Verordnungen von Enalapril und Lisinopril 2004 (Monopräparate). Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

5

Enalapril Enahexal Enalapril-ratiopharm Benalapril Enalapril STADA Corvo Enabeta Enalapril AL enalapril von ct Enalapril Sandoz Xanef Enalapril-1A Pharma Enalagamma Enadura Enalapril Heumann enalapril-corax Ena Henning Ena Puren Enalapril KSK Enalapril AZU Jutaxan Ena AbZ Enalapril Verla Pres Lisinopril Lisinopril-ratiopharm Lisihexal Lisinopril STADA Lisinopril Sandoz Lisinopril AL Lisibeta lisinopril von ct Acerbon Lisi-Lich Lisinopril-Heumann Lisodura Lisigamma Lisinopril-1A Pharma Lisi-Puren Lisinopril TAD Lisi Hennig

Bestandteil in Mio.

DDD in %

Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril

172,1 133,4 79,9 58,8 37,6 37,5 25,8 23,5 18,0 17,9 17,9 16,5 13,0 11,4 10,0 6,9 6,6 5,4 3,3 3,0 2,6 1,7 1,5

(–3,6) (–0,9) (–14,7) (–1,2) (–10,0) (–6,1) ( +4,9) (–10,1) (> 1000) (–28,9) (+70,5) (–18,6) (–15,2) (–13,5) (+25,0) (–1,9) (–26,2) (+17,5) (–85,7) (+76,7) (+15,0) (–20,2) (–46,0)

0,27 0,28 0,30 0,28 0,26 0,27 0,24 0,29 0,27 0,39 0,23 0,25 0,28 0,29 0,22 0,28 0,29 0,25 0,29 0,23 0,21 0,35 0,45

704,4

(–5,3)

0,28

102,8 83,8 42,9 19,4 17,1 17,0 14,8 14,5 13,8 13,0 12,5 11,3 9,0 8,4 7,0 5,8

(–3,4) (–3,9) (–2,0) (> 1000) (–1,8) (–9,7) (–7,0) (–25,2) (–14,6) (–16,6) (–22,1) (–13,9) (+87,7) (–23,9) (+15,8) (+0,8)

0,26 0,25 0,25 0,25 0,23 0,25 0,27 0,38 0,25 0,27 0,25 0,24 0,23 0,27 0,24 0,25

Lisinopril Lisinopril Lisinopril Lisinopril Lisinopril Lisinopril Lisinopril Lisinopril Lisinopril Lisinopril Lisinopril Lisinopril Lisinopril Lisinopril Lisinopril Lisinopril

Änderung DDD-Kosten in €

ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonisten 253 Tabelle 5.2: Verordnungen von Enalapril und Lisinopril 2004 (Monopräparate). Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat Lisinopril Lisinopril-Azu Lisi AbZ lisinopril-corax Coric

Summe

Bestandteil

Lisinopril Lisinopril Lisinopril Lisinopril

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

4,1 3,5 2,7 1,9 405,1

(–86,1) (+14,8) (+300,9) (–33,0) (–6,6)

0,27 0,21 0,22 0,36 0,26

1109,5

(–5,8)

0,27

unter den Originalpräparaten ausschließlich die beiden PerindoprilIndapamidkombinationen. Kombinationen von ACE-Hemmern mit Diuretika (Tabellen 5.4 und 5.5) verstärken die Blutdrucksenkung. Als fixe diuretische Kombinationspartner für ACE-Hemmer wurde mit drei Ausnahmen (Arelix ACE, Coversum combi, Preterax) Hydrochlorothiazid verwendet. Mit Ausnahme der Captoprilkombinationen sind diese Fixkombinationen im Vergleich zu den Monopräparaten teuer, die DDD-Kosten sind bis zu mehr als doppelt so hoch (siehe z. B. Ramiprilkombinationen) wie die der Monopräparate. Eine freie Kombination gleicher Dosierung kann deutlich preiswerter sein. Dennoch ergeben sich auch durch die Einführung dieser Generikakombinationen bei den langwirkenden ACE-Hemmer-Diuretika-Kombinationen Einsparpotentiale. Generische Kombinationen von Lisinopril tauchen erstmals in dieser Liste auf. Die fixen Kombinationen von ACE-Hemmern und Calciumantagonisten zeigen insgesamt eine Stagnation der Verordnungen (Tabelle 5.6). Die fixe Kombination aus einem ACE-Hemmer (Trandolapril, Ramipril bzw. Enalapril) und einem Calciumantagonisten (Verapamil, Felodipin bzw. Nitrendipin) ist prinzipiell sinnvoll (s. Kapitel Antihypertonika). Von den fünf mit DDD-Kosten zwischen 0,76 und 1,04 € relativ teuren Präparaten dieser Liste verzeichnete die EnalaprilNitrendipin-Kombination (Eneas) deutliche Zuwächse. Es handelt sich nach Hersteller und Preis nicht um ein generisches Präparat, wie die Bestandteile Enalapril (10 mg) und Nitrendipin (20 mg) vermuten lassen könnten. Frei kombiniert sind bei gleicher Dosierung deutlich niedrigere Tagesbehandlungskosten möglich.

5

254 Manfred Anlauf Tabelle 5.3: Verordnungen von weiteren langwirkenden ACE-Hemmern 2004 (Monopräparate). Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

5

Ramipril Delix/-protect Ramipril HEXAL Ramipril-ratiopharm Ramipril beta Vesdil Ramipril Stada Ramipril Sandoz Ramipril-1A Pharma Ramipril AL RamiLich Rami/Ramipril TAD Ramipril von ct Ramicard Ramipril AbZ Fosinopril Fosinorm Dynacil

Bestandteile

Ramipril Ramipril Ramipril Ramipril Ramipril Ramipril Ramipril Ramipril Ramipril Ramipril Ramipril Ramipril Ramipril Ramipril

Fosinopril Fosinopril

Andere langwirkende ACE-Hemmer Cibacen Benazepril Accupro Quinapril Coversum Perindopril Quadropril Spirapril Dynorm Cilazapril Udrik Trandolapril Tanatril Imidapril

Summe

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

244,1 164,8 57,8 44,9 31,1 21,6 11,3 6,7 5,5 5,5 5,4 4,4 4,1 3,7

(–34,0) (+977,3) (> 1000) (> 1000) (–51,2) (neu) (neu) (neu) (> 1000) (neu) (neu) (neu) (neu) (neu)

0,22 0,16 0,16 0,16 0,23 0,17 0,16 0,16 0,16 0,16 0,17 0,16 0,16 0,17

610,8

(+35,6)

0,19

21,9 8,0

(–18,3) (–20,6)

0,38 0,40

29,9

(–18,9)

0,39

31,8 14,6 13,9 12,6 9,5 2,1 2,0

(–18,2) (–25,6) (–37,7) (–21,0) (–22,3) (–35,1) (–20,9)

0,35 0,41 0,62 0,61 0,30 0,46 0,52

86,6

(–24,6)

0,44

727,3

(+20,8)

0,23

Angiotensinrezeptorantagonisten

Der Verordnungszuwachs von Mono- und Kombinationspräparaten war 2004 deutlich geringer als in den Vorjahren (Abbildung 5.1). Fixe Kombinationen legten etwas stärker zu als Monopräparate. Vier der sechs Monopräparate zeigten Einbußen trotz zum Teil deutlicher Preissenkungen. Im Gegensatz zu den Entwicklungen der Vorjahre hat

ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonisten 255 Tabelle 5.4: Verordnungen von Captopril-Kombinationen mit Diuretika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Captohexal comp. ACE-Hemmer-ratiopharm comp Adocomp Capto-ISIS plus Captopril HCT Sandoz Captobeta comp. capto comp. von ct Captopril HCT Stada Capto comp-1A Pharma Capto AbZ comp. Captogamma HCT Captopril/HCT AL Capozide Acenorm HCT tensobon comp Captopril comp. Heumann capto-corax comp. Jutacor comp. Summe

Bestandteile Captopril Hydrochlorothiazid Captopril Hydrochlorothiazid Captopril Hydrochlorothiazid Captopril Hydrochlorothiazid Captopril Hydrochlorothiazid Captopril Hydrochlorothiazid Captopril Hydrochlorothiazid Captopril Hydrochlorothiazid Captopril Hydrochlorothiazid Captopril Hydrochlorothiazid Captopril Hydrochlorothiazid Captopril Hydrochlorothiazid Captopril Hydrochlorothiazid Captopril Hydrochlorothiazid Captopril Hydrochlorothiazid Captopril Hydrochlorothiazid Captopril Hydrochlorothiazid Captopril Hydrochlorothiazid

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

59,0

(–15,7)

0,23

19,9

(–14,8)

0,23

9,7

(–23,4)

0,23

9,2

(–25,5)

0,25

9,2

(> 1000)

0,23

9,1

(–19,6)

0,23

8,9

(–19,4)

0,23

8,9

(–13,0)

0,23

5,7

(–4,5)

0,21

5,1

(–7,3)

0,21

4,9

(–16,0)

0,23

4,3

(–11,5)

0,21

4,1

(–33,6)

0,51

3,4

(–82,0)

0,24

2,6

(–29,7)

0,52

2,4

(–22,1)

0,23

2,0

(–10,4)

0,21

1,8

(–8,5)

0,21

170,2

(–18,7)

0,24

5

256 Manfred Anlauf Tabelle 5.5: Verordnungen von langwirkenden ACE-Hemmer-Diuretika-Kombinationen 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

5

Bestandteile

Enalapril und Hydrochlorothiazid Enahexal comp Enalapril Hydrochlorothiazid Enabeta comp. Enalapril Hydrochlorothiazid Renacor Enalapril Hydrochlorothiazid Pres plus Enalapril Hydrochlorothiazid Enalapril HCT Sandoz Enalapril Hydrochlorothiazid Enalapril plus-1 A Enalapril Pharma Hydrochlorothiazid Ramipril und Diuretika Delix plus Ramipril Hydrochlorothiazid Ramipril HEXAL Ramipril comp. Hydrochlorothiazid Arelix ACE Ramipril Piretanid Vesdil plus Ramipril Hydrochlorothiazid Ramipril-ratiopharm. Ramipril comp Hydrochlorothiazid Ramiplus Stada Ramipril Hydrochlorothiazid Ramipril beta comp. Ramipril Hydrochlorothiazid Ramipril comp. von ct Ramipril Hydrochlorothiazid RamiLich comp. Ramipril Hydrochlorothiazid Ramipril Dura plus Ramipril Hydrochlorothiazid

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

66,1

(+35,7)

0,46

28,4

(+18,7)

0,46

11,7

(–41,0)

0,54

5,1

(–42,9)

0,53

3,9

(> 1000)

0,46

2,7

(+232,5)

0,46

117,9

(+15,4)

0,47

73,7

(–34,3)

0,55

52,3

(+996,3)

0,42

22,7

(–16,0)

0,92

15,7

(–50,1)

0,55

14,9

(neu)

0,41

4,2

(> 1000)

0,41

3,9

(neu)

0,42

2,1

(neu)

0,42

1,9

(neu)

0,42

1,7

(> 1000)

0,42

193,1

(+10,1)

0,54

ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonisten 257 Tabelle 5.5: Verordnungen von langwirkenden ACE-Hemmer-Diuretika-Kombinationen 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

Bestandteile

Lisinopril und Diuretika Acercomp Lisinopril Hydrochlorothiazid Lisihexal comp. Lisinopril Hydrochlorothiazid Coric plus Lisinopril Hydrochlorothiazid Lisinopril-ratiopharm Lisinopril comp. Hydrochlorothiazid

Weitere ACE-Hemmer und Diuretika Accuzide Quinapril Hydrochlorothiazid Cibadrex Benazepril Hydrochlorothiazid Coversum combi Perindopril Indapamid Dynorm Plus Cilazapril Hydrochlorothiazid Fosinorm comp Fosinopril Hydrochlorothiazid Preterax Perindopril Indapamid Dynacil comp. Fosinopril Hydrochlorothiazid Fempress plus Moexipiril 15 mg/25 mg Hydrochlorothiazid

Summe

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

28,0

(–26,4)

0,54

6,6

(neu)

0,39

3,6

(–30,9)

0,54

3,5

(neu)

0,39

41,7

(–3,6)

0,51

36,5

(–18,1)

0,51

31,9

(–17,3)

0,57

16,0

(+13,8)

0,88

8,3

(–21,3)

0,54

8,1

(–19,1)

0,86

3,4

(+450,7)

0,86

2,7

(–18,9)

0,86

2,0

(–9,9)

0,76

109,0

(–12,1)

0,63

461,8

(+3,8)

0,54

5

258 Manfred Anlauf Tabelle 5.6: Verordnungen von ACE-Hemmer-Calciumantagonisten-Kombinationen 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004.

5

Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDD-Kosten in €

Delmuno

Ramipril Felodipin Trandolapril Verapamil Ramipril Felodipin Enalapril Nitrendipin Trandolapril Verapamil

26,3

(+0,9)

1,00

10,3

(–7,2)

0,83

9,8

(–19,3)

1,04

7,9

(+96,5)

0,76

3,2

(–29,1)

0,83

57,6

(–0,7)

0,93

Tarka Unimax ENEAS Udramil Summe

sich der Anteil der Angiotensinrezeptorantagonisten an den Hemmstoffen des Renin-Angiotensin-Systems mit 23,2% nur noch wenig erhöht (Vorjahr 22,5%). Die mittleren Tagesbehandlungskosten für Angiotensinrezeptorantagonisten sind im Vergleich zum Vorjahr zwar um 0,12 € gesunken, sie liegen mit 0,83 € aber immer noch deutlich höher als die der ACE-Hemmerpräparate (Tabelle 5.7). Die höchsten Zuwachsraten aller Monopräparate zeigen die beiden Olmesartanpräparate (Votum, Olmetec), deren DDD von der WHO jetzt auf 20 mg festgelegt wurde, im vorjährigen Arzneiverordnungs-Report jedoch nach Herstellerangaben noch mit 10 mg berechnet wurde.

Therapeutische Aspekte Herzinsuffizienz und koronare Herzkrankheit

Zur Behandlung der Herzinsuffizienz mit ACE-Hemmern liegt neben der ersten Studie (CONSENSUS Trial Study Group 1987) eine Reihe weiterer Studien vor. Die in der AIRE-Studie (The Acute Infarction Ramipril Efficacy Study Investigators 1993) belegte Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeit durch Ramipril bei herzinsuffizienten

ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonisten 259 Tabelle 5.7: Verordnungen von Angiotensinrezeptorantagonisten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

Losartan Lorzaar

Losartan

52,9

(–9,3)

0,90

Valsartan Diovan Provas

Valsartan Valsartan

77,0 26,0

(–5,6) (–6,2)

0,66 0,66

103,0

(–5,8)

0,66

87,1 63,4

(+2,0) (–7,6)

0,60 0,61

150,5

(–2,3)

0,60

42,8 30,4

(–1,4) (–5,8)

0,73 0,75

73,2

(–3,3)

0,74

31,1 19,5

(+73,9) (+62,4)

0,71 0,72

50,6

(+69,3)

0,72

45,0 10,3 8,5

(–6,6) (+238,1) (–24,4)

0,62 0,63 0,87

63,7

(+2,1)

0,66

79,2

(+9,5)

1,00

58,9

(–15,0)

0,93

56,3

(+9,8)

1,04

43,5

(+2,9)

1,13

Candesartan Atacand Blopress Irbesartan Aprovel Karvea Olmesartan Votum Olmetec

5

Candesartan Candesartan

Irbesartan Irbesartan

Olmesartan Olmesartan

Weitere Monopräparate Micardis Telmisartan Kinzalmono Telmisartan Teveten Eprosartan

Diuretikakombinationen Codiovan Valsartan Hydrochlorothiazid Lorzaar plus Losartan Hydrochlorothiazid Atacand plus Candesartan Hydrochlorothiazid Coaprovel Irbesartan Hydrochlorothiazid

260 Manfred Anlauf Tabelle 5.7: Verordnungen von Angiotensinrezeptorantagonisten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

5

Bestandteile

Diuretikakombinationen Blopress Plus Candesartan Hydrochlorothiazid Karvezide Irbesartan Hydrochlorothiazid Provas comp./maxx Valsartan Hydrochlorothiazid Micardis plus Telmisartan Hydrochlorothiazid Kinzalkomb Telmisartan Hydrochlorothiazid Emestar plus Eprosartan Hydrochlorothiazid Teveten plus Eprosartan Hydrochlorothiazid

Summe

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

36,2

(+8,0)

1,03

29,5

(–2,0)

1,11

21,8

(+15,0)

1,01

20,1

(+48,2)

1,08

10,4

(+233,0)

1,09

5,7

(+377,8)

0,89

4,6

(+75,2)

0,88

366,0

(+8,2)

1,03

860,0

(+3,9)

0,83

Patienten nach akutem Myokardinfarkt war auch fünf Jahre nach Therapiebeginn noch nachweisbar (Hall et al. 1997). Überwiegend handelte es sich um Patienten mittleren Alters mit koronarer Herzkrankheit oder dilatativer Kardiomyopathie. Dabei wurden ACE-Hemmer in der Regel als Zusatz zu einer Basistherapie mit Diuretika, Digitalisglykosiden oder Koronarmitteln verwendet. Bei guter Verträglichkeit und Zunahme der Leistungsfähigkeit wurde eine Senkung der Morbidität, in einzelnen Studien auch der Letalität beobachtet. Damit hat die ACEHemmergabe einen festen Platz in der Behandlung der Herzinsuffizienz. Zu beachten sind die sehr niedrigen Erstdosen (z. B. 2 mal 2,5 mg Enalapril) aber auch die durchaus hohen Zieldosen (z. B. Enalapril 2 mal 10 mg) (Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft 2002). Zur Vermeidung einer Herzinsuffizienz bei arterieller Hypertonie ist offenbar die auf einem ACE-Hemmer aufbauende Hochdruckthera-

ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonisten 261

pie einer Diuretika-basierten nicht überlegen. In ALLHAT erkrankten unter Lisinopril mit 1,45/100 Patientenjahre signifikant mehr an einer Herzinsuffizienz als unter Chlortalidon mit 1,3/100 Patientenjahre bei identischer Letalität (The ALLHAT Officers and Coordinators 2002). In ANBP2 schnitt die ACE-Hemmerbehandlung nur um 0,08/100 Patientenjahre und nicht signifikant besser ab als die Diuretikabasierte Therapie (Wing et al. 2003). Erfahrungen in der routinemäßigen oralen Anwendung von Captopril bei Verdacht auf einen akuten Myokardinfarkt haben zu einer Reduktion der Todesrate um 5 pro 1000 Patienten im ersten Monat geführt (ISIS-4 Collaborative Group 1995). Eine Analyse der Daten von 12763 Patienten aus verschiedenen Studien kam bereits vor fünf Jahren zu dem Schluß, daß die Gabe von ACE-Hemmern Teil des Routinevorgehens bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder Herzinsuffizienz mit oder ohne durchgemachtem Herzinfarkt sein sollte (Flather et al. 2000). Mehr als nach der Wirkung auf den Blutdruck zu erwarten war, senkte Perindopril auch bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit ohne Herzinsuffizienz die Rate koronarer Ereignisse (The European Trial 2003). Dagegen konnten mit Trandolapril bei einem ähnlichen Patientenkollektiv trotz signifikant stärkerer Blutdrucksenkung als in der Vergleichsgruppe nicht mehr primäre Endpunkte vermieden werden. Post hoc Analysen zeigten allerdings ein selteneres Auftreten von Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus (The PEACE Trial 2004, Diskussion siehe unten). Vergleichsstudien von ACE-Hemmern und Angiotensinrezeptorantagonisten haben bisher keine eindeutige Überlegenheit für Losartan ergeben (Pitt et al. 2000, Dickstein et al. 2002). Weitere Studien untersuchten, ob wegen der Unterschiede in den Wirkmechnismen eine Kombination von Sartanen mit den übrigen bei Herzinsuffizienz etablierten Substanzgruppen wie ACE-Hemmern und Betarezeptorenblockern sinnvoll ist. Im Valsartan Heart Failure Trial (Val-Heft) an Patienten mit Herzinsuffizienz wurde der Effekt einer relativ hohen Dosis von Valsartan (160 mg zweimal täglich) in Kombination mit einem ACE-Hemmer geprüft. Nach Intention-to-Treat-Analyse sank zwar die Rate kombinierter Endpunkte von 32,1% auf 28,8%, wenn die ACE-Hemmerbehandlung um Valsartan und nicht um ein Placebo ergänzt wurde. Die Subgruppenanalyse zeigte jedoch, daß die Signifikanz des Unterschiedes durch jene 7% der Studienpatienten bedingt war, die entgegen dem Studienplan keinen ACE-Hemmer sondern nur Valsartan bzw. Placebo erhalten hatten. Bei ihnen sanken Mortalität

5

262 Manfred Anlauf

5

um 30% sowie Klinikeinweisungen um 44,5%. Wenn Patienten eine Kombination aus ACE-Hemmer und Betarezeptorenblocker bekamen, ergab sich sogar ein Trend zu ungünstigerem Studienausgang für Valsartan (Cohn et al. 2001). In der VALIANT-Studie an Patienten mit akutem Herzinfarkt, die zusätzlich eine Herzinsuffizienz oder eine linksventrikuläre Dysfunktion aufwiesen, waren Valsartan und Captopril gleich effektiv, die Kombination beider Substanzen steigerte die Wirksamkeit nicht, erhöhte aber die Rate unerwünschter Wirkungen wie Hypotonie und Niereninsuffizienz (Pfeffer et al. 2003a). Eine negative Interaktion mit einer Betarezeptorenblockertherapie, die etwa ein Drittel der Patienten erhielt, wurde hier jedoch nicht beobachtet. Die bisher umfangreichste placebokontrollierte Studie zum Stellenwert der Angiotensinrezeptorantagonisten bei der Herzinsuffizienz stellt mit 7601 Patienten und einer mittleren Beobachtungszeit von 37,7 Monaten das CHARM-Programm mit Candesartan dar (Pfeffer et al. 2003b, White 2003). Es besteht aus drei Teilen. In „CHARM-Added“ (McMurray et al. 2003) erhielten Patienten mit einer Ejektionsfraktion von 40% und niedriger trotz optimaler ACE-Hemmerdosierung zusätzlich bis zu 32 mg Candesartan täglich. Umgerechnet auf ein Jahr mußten 78 Patienten behandelt werden, um einen kombinierten Endpunkt d. h. kardiovaskulärer Tod oder Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz zu vermeiden. In „CHARM-Alternative“ (Granger et al. 2003) wurden bei gleichen Einschlußkriterien, gleichen Endpunkten und gleicher Candesartandosierung Patienten mit einer ACEHemmerunverträglichkeit (in 72% Husten) aufgenommen. Die Zahl der zu behandelnden Patienten (number needed to treat, NNT) über 1 Jahr betrug hier 39. In „CHARM-Preserved“ wurden Patienten mit vorwiegend diastolischer Dysfunktion behandelt (Yusuf et al. 2003). Die Ejektionsfraktion lag entsprechend über 40%. Etwa jeder zweite erhielt einen Betarezeptorenblocker, jeder fünfte einen ACE-Hemmer. Erst nach statistischer Adjustierung der Ausgangsdaten waren die Krankenhauseinweisungen schwach signifikant unterschiedlich. Inzwischen deuten sich auch Wirksamkeitsunterschiede zwischen ACE-Hemmern und Sartanen an. Nach einer kurzen Studienübersicht (Verma und Strauss 2005) wird die koronare Morbidität und Mortalität durch Sartane möglicherweise weniger gesenkt als durch ACEHemmer. Dabei wird unter anderem eine schädigende Wirkung der Sartane durch eine Überstimulation von AT2-Rezeptoren diskutiert (Levy 2004). Andererseits wurde in einer Studie eine günstige Wirkung eines Sartans im Vergleich zu einem Betarezeptorenblocker auf Ent-

ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonisten 263

stehung (Wachtell et al. 2005b) und Verlauf (Wachtell et al. 2005a) der absoluten Arrhythmie bei Vorhofflimmern beobachtet. Diabetische Nephropathie und andere Nierenerkrankungen

Insulinresistenz ist möglicherweise eine gemeinsame pathophysiologische Ursache verschiedener kardiovaskulärer Risiken. Sie kann durch ACE-Hemmer vermindert werden. In einer Langzeitstudie an Typ-2-Diabetikern (UK Prospective Diabetes Study Group 1998) wurde – bei heute indiskutabel hohen Zielblutdruckwerten – allerdings keine Überlegenheit von Captopril im Vergleich zu Atenolol bei der Vermeidung diabetischer Komplikationen nachgewiesen. Lediglich die Therapietreue war unter dem ACE-Hemmer besser. Nach einigen Studien sind ACE-Hemmer bei Nephropathie infolge Diabetes mellitus Typ 1 (Lewis et al. 1993 mit Captopril), aber auch bei anderen Nierenerkrankungen (Maschio et al. 1996 mit Benazepril, The GISEN Group 1997, Ruggenenti et al. 1998 mit Ramipril) besser als andere Antihypertensiva in der Lage, die Progression einer Niereninsuffizienz aufzuhalten. Dieser Effekt tritt offenbar auch unabhängig von der Blutdrucksenkung auf (Kasiske et al. 1993). Bei Diabetes mellitus Typ 1 (The EUCLID Study Group 1997 mit Lisinopril) und 2 (Ruggenenti at al. BENEDICT-Study Group 2004 mit Trandolapril) gelang die Prävention einer diabetischen Nephropathie. In der EUCLID Study wurde zudem die Progression der diabetischen Retinopathie durch ACE-Hemmer vermindert. Patienten mit Diabetes mellitus oder Niereninsuffizienz haben ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. ACE-Hemmer (z. B. Ramipril 10 mg / Tag) sind offenbar in der Lage, die absolute Komplikationsrate bei diesen Patienten stärker zu senken als bei den übrigen Patienten (Mann et al. 2001, The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study 2000a und 2000b). Dagegen hatte eine einmal tägliche niedrige Dosis von Ramipril (1,25 mg) keinen Einfluß auf das kardiovaskuläre und renale Schicksal von Typ-2-Diabetikern mit Albuminurie (DIABHYCAR, Marre et al. 2004). Wegen der unterschiedlichen Wirkmechanismen von ACE-Hemmern und Angiotensinrezeptorantagonisten wurde bei nicht-insulinabhängigen Diabetikern mit Mikroalbuminurie der Versuch einer Kombinationsbehandlung gemacht. So senkte die Kombination aus Candesartan und Lisinopril den Blutdruck stärker als die Einzel-

5

264 Manfred Anlauf

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substanzen (Mogensen et al. 2000). Bei nicht-diabetischen Nierenerkrankungen, vorwiegend Glomerulonephritiden, hatte in einer japanischen Studie bei gleich niedriger Blutdruckeinstellung in den drei Therapiearmen die Kombination von Losartan und Trandolapril einen deutlich günstigeren Effekt auf Proteinurie und Progression der Niereninsuffizienz als die Einzelsubstanzen (Nakao et al. 2003). Es gibt jedoch auch die Beobachtung, daß allein mit einer hochdosierten ACE-Hemmertherapie (z. B. 40 mg Lisinopril) bereits eine optimale Senkung der Proteinurie erreicht werden kann (Laverman et al. 2002). 2001 erschienen drei Studien, in denen der Einfluß eines Angiotensinrezeptorantagonisten auf Entstehung und Progression einer Nephropathie bei Diabetes mellitus Typ 2 geprüft wurde. In der ersten Studie senkte die zusätzliche Gabe von 150 mg Irbesartan bei Diabetikern mit Mikroalbuminurie die Manifestation einer diabetischen Nephropathie von 14,7% (Placebo) auf 9,7% innerhalb von 2 Jahren, die Gabe von 300 mg Irbesartan sogar auf 5,2% (Parving et al. 2001). Dabei unterschieden sich die mittleren diastolischen Blutdruckwerte zwischen den Gruppen nicht, systolisch betrugen sie maximal 3 mm Hg. In der zweiten Studie mit mittleren Ausgangswerten des Serumkreatinins um 1,67 mg/dl wurden in 2,6 Jahren unter zusätzlicher Placebogabe 17,8% der Patienten terminal niereninsuffizient, unter 10 mg Amlodipin 18,3%, unter 300 mg Irbesartan nur 14,2% (Lewis et al. 2001). Hierbei lag allerdings nur der Unterschied zwischen Amlodipin und Irbesartan an der Signifikanzgrenze. Signifikante Mortalitätsunterschiede traten nicht auf, signifikant und relevant besser als Placebo bzw. Amlodipin war Irbesartan jedoch in der Verhinderung einer Verdopplung der Serumkreatininkonzentration als Progressionsparameter. Die Dauer der dritten Studie war mit 3,4 Jahren länger, die Ausgangskreatininwerte lagen mit 1,9 mg/dl etwas höher (Brenner et al. 2001). Mit im Mittel 85 mg Losartan wurde im Vergleich zu Placebo auch hier kein Mortalitätsunterschied erzielt. Signifikant weniger Patienten wurden aber terminal niereninsuffizient (19,6% bzw. 25,5%) oder verdoppelten ihre Serumkreatininkonzentration (21,6% bzw. 26%). Vor allem in Anbetracht der zurzeit noch hohen Kosten für Angiotensinrezeptorantagonisten wurde das Fehlen eines ACE-Hemmerarms in den genannten Studien kritisiert. Für Nationen mit guter Dialyseversorgung reduziert sich das Problem, da nach Überschlagsrechnungen durch Aufschieben der Dialysebehandlung mehr an Kosten gespart, wie sie durch Gabe eines Angiotensinrezeptorantago-

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nisten verursacht werden. Im übrigen ist jedoch von einer weitgehenden Gleichwertigkeit der Sartane und ACE-Hemmer auszugehen. So fanden sich über 5 Jahre keine Unterschiede in der Abnahme der Nierenfunktion bei Typ-2-Diabetikern mit Mikro- oder Makroalbuminurie, wenn Enalapril oder Telmisartan gegeben wurde (Barnett et al. 2004). Eine wirkungsvolle Blockade des Renin-AngiotensinSystems schützt bei diabetischer Nephropathie die Niere stärker als auf Grund der Blutdrucksenkung zu erwarten ist. Dies ist vor allem deswegen von Bedeutung, weil selbst unter den Bedingungen der hier zitierten Studien die von verschiedenen Gesellschaften definierten Zielblutdruckwerte von unter 130/80 mm Hg bei diabetischer Nephropathie im Mittel systolisch nie, diastolisch nicht immer erreicht wurden. Eine Metaanalyse von ACE-Hemmerstudien bestätigt allerdings die renal progressionshemmende Wirkung einer Senkung des systolischen Blutdrucks auf Werte zwischen 110 und 129 mm Hg, wenn eine Proteinurie von über 1g/Tag vorliegt. Niedrigere systolische Werte waren allerdings eher progressionsfördernd (AIPRD, Jafar et al. 2003). Dies ist auch bei Disease Management Programmen zu berücksichtigen. Im Vergleich zu Diuretika und Betarezeptorenblocker ist es weniger wahrscheinlich, unter einem Hemmstoff des Renin-Angiotensinsystem einen Diabetes mellitus zu entwickeln. Dies wurde in zahlreichen Studien nicht nur für ACE-Hemmer sondern auch für Sartane belegt und hat wegen steigender Adipositas- und damit auch Diabetes-Inzidenzen zunehmende Bedeutung. Ursächlich ist wohl nicht nur eine sogenannte Stoffwechselneutralität der Hemmstoffe. So binden verschiedene Sartane an einen nukleären Hormonrezeptor (PPARg), der unter anderem die Insulinsensitivität verbessert (Schupp et al. 2004). Hypertonie

Die Attraktivität der ACE-Hemmer für die Behandlung der Hypertonie besteht in der guten subjektiven Verträglichkeit, sieht man von dem häufig auftretenden Reizhusten (ca. 10%) und anderen, sehr seltenen, aber teils lebensbedrohlichen Nebenwirkungen (s. unten) ab. Das Captopril Prevention Project (CAPPP), eine Studie mit 10 985 Patienten über 6,1 Jahre, zeigte, daß Captopril im Vergleich zu einer konventionellen Hochdrucktherapie mit Diuretika und Betarezepto-

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renblockern keine Unterschiede in der Morbidität und Letalität bewirkt (Hansson et al. 1999). Eine besonders sorgfältig, bereits vor Abschluß der einbezogenen Studien geplante Metaanalyse zur ACE-Hemmertherapie bei Hypertonie (Neal et al. 2000) hatte folgendes Ergebnis: In vier Studien wurden ACE-Hemmer bzw. Placebo jeweils als Zusatztherapie bei häufig komplexer übriger Medikation eingesetzt, so daß bereits die Ausgangsblutdruckwerte mit im Mittel unter 140/80 mm Hg im normotonen Bereich lagen (weitere Überlegungen s. unten). In diesen Studien wurde während der zwei- bis fünfjährigen Behandlungszeiten die Gesamtmortalität im Mittel um 16%, die Schlaganfallrate um 30%, die Rate koronarer Ereignisse um 20% gesenkt. Die Metaanalyse der drei Vergleichsstudien (CAPPP, STOP2 und UKPDS-HDS) zwischen ACEHemmern einerseits und Diuretika/Betarezeptorenblockern andererseits ergab für keinen Endpunkt signifikante Unterschiede. In allen drei Studien waren die mittleren Ausgangsblutdruckwerte deutlich hyperton. Mit großer Spannung waren die Ende 2002 publizierten Ergebnisse einer direkten Konfrontationsstudie erwartet worden, bei der ein Diuretikum (Chlortalidon) einerseits mit einem ACE-Hemmer (Lisinopril) und andererseits mit einem Calciumantagonisten (Amlodipin) verglichen wurde (The ALLHAT Officers and Coordinators 2002) (siehe auch Kapitel 13). Mit über 33 000 Teilnehmern im Alter über 54 Jahre ist dies die bisher größte Hochdruckstudie. Nicht signifikant waren kleine Unterschiede in den primären Endpunkten tödliche koronare Herzkrankheit und nicht-tödlicher Herzinfarkt zu Gunsten von Lisinopril und von Amlodipin. Signifikante Unterlegenheiten zum Diuretikum errechneten sich bei der Herzinsuffizienz für Amlodipin. Wurden 240 Patienten über ein Jahr mit Amlodipin statt Chlortalidon behandelt, so trat ein Fall von Herzinsuffizienz mehr auf (NNH: number needed to harm). Ferner bestanden Unterlegenheiten für Lisinopril im Vergleich zu Chlortalidon beim Auftreten einer Angina pectoris (NNH 400), einer Herzinsuffizienz (NNH 600, siehe auch S. 419 unten) und eines Schlaganfalls (NNH 857). Dagegen aufzuwiegen ist die signifikant häufigere Diabetesmanifestation unter dem Diuretikum (NNH 114 bzw. 235) im Vergleich zu Lisinopril bzw. Amlodipin. Eine Reihe von Gründen lassen vor einer Überinterpretation der ohnehin kleinen, häufig nur wegen der großen Patientengruppen signifikanten Differenzen warnen, somit auch vor den Schlußfolgerungen der Autoren der Studie: „Diuretika vom Thiazidtyp sind in der Präven-

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tion von einem oder mehreren schwereren Herzkreislauferkrankungen überlegen und billiger. Für die erste Stufe der antihypertensiven Behandlung sollten sie vorgezogen werden.“ (siehe auch Kapitel 15). Die Studienbevölkerung in ALLHAT bestand zu einem Drittel aus Schwarzen, der mittlere Body Mass Index (BMI) war mit 29,7 kg/m2 höher als in den oben zitierten Studien, das mittlere Alter betrug 66,9 Jahre. Rasse (Wright et al 2005), Alter und Adipositas haben aber Einfluß auf die Wirkung von Antihypertensiva. Die mögliche Kombinationsbehandlung, die bei etwa 60% der Patienten durchgeführt wurde, entsprach nicht den üblichen Regeln. Systolisch ergab sich eine über den gesamten Studienverlauf deutlich bessere Blutdruckeinstellung unter Chlortalidon, diastolisch eine etwas bessere unter Amlodipin. Amlodipin und das bei uns selten eingesetzte Chlortalidon haben eine lange Halbwertszeit. Compliancefehler machen sich daher weniger bemerkbar als bei kürzer wirkenden Diuretika, Calciumantagonisten und ACE-Hemmern. ALLHAT ist eine sehr wichtige Versorgungsstudie für eine amerikanische Bevölkerung und hat daher zu Recht ihren Niederschlag in der jüngsten nationalen Therapieempfehlung (JNC VII) gefunden (Chobanian et al. 2003). Das ACE-Hemmerergebnis läßt sich jedoch nicht ohne weiteres auf europäische Länder übertragen, da ACE-Hemmer bei Schwarzen einen schwächeren Blutdruckeffekt haben (Saunders et al. 1990). Wer die ALLHAT-Daten unter diesen Aspekten und Vorbehalten interpretiert, war nicht von den Ergebnissen einer im Februar 2003 publizierten Studie aus Australien (ANBP2, Wing et al. 2003 siehe Kapitel 13) überrascht, in die ausschließlich Weiße über 65 Jahre mit einem mittleren BMI von 27 kg/m2 einbezogen wurden. Es gelang eine nahezu identische Blutdruckeinstellung unter einer ACE-Hemmer (vorzugsweise Enalapril) und einer Diuretika-basierten (vorzugsweise Hydrochlorothiazid) Behandlung. Primäre Endpunkte, d. h. alle kardiovaskulären Ereignisse und Tod jedweder Ursache, traten unter ACE-Hemmer seltener auf als unter Diuretika (NNH 270). Eine Subgruppenanalyse nach Männern und Frauen zeigte den Vorteil einer ACE-Hemmertherapie jedoch ausschließlich bei Männern, wofür bisher keine schlüssige Erklärung vorliegt. Für den Angiotensinrezeptorantagonisten Losartan wurde für manche wider Erwarten eine Überlegenheit im Vergleich zum Betarezeptorenblocker Atenolol gefunden. In die LIFE-Studie (Dalhöf et al. 1998 und 2002, Lindholm et al. 2002, Kjeldsen et al. 2002) wurden Patienten im Alter von durchschnittlich 66,9 Jahren mit einem Blutdruck von

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160–200 mm Hg systolisch sowie 95–115 mm Hg diastolisch und elektrokardiographisch nachgewiesener linksventrikulärer Hypertrophie aufgenommen. Die Rate kombinierter Endpunkte aus kardiovaskulärer Mortalität, Schlaganfällen und Myokardinfarkten betrug in der Losartangruppe 2,38/100 Patientenjahre, in der Atenololgruppe 2,79/100 Patientenjahre und war damit unter Losartan um 15% niedriger als unter Atenolol.Verantwortlich für die Überlegenheit von Losartan waren vor allem um 25% seltener auftretende Schlaganfälle. Außerdem wurde unter Losartan seltener die Erstmanifestation eines Diabetes mellitus beobachtet. Bei Patienten mit Diabetes bereits bei Studienbeginn betrug die Reduktion primärer Endpunkte 24%, bei Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie 25%. Hier wurden durch Losartan auch kardiovaskuläre und gesamte Mortalität verringert. Legt man die zu behandelnden Patienten zur Verhinderung eines Ereignisses (z. B. 270 Patienten pro Jahr für die Verhinderung eines Schlaganfalles) sowie die Kostendifferenz zwischen Losartan und Atenolol zugrunde, so ergäbe ein undifferenziertes Umsetzen der antihypertensiven Therapie bei allen Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie erhebliche Mehrkosten (Anlauf 2003). Auch von theoretischem Interesse ist das Ergebnis einer weiteren post hoc Analyse der LIFE-Daten, wonach bei Diabetikern durch Losartan der Tod infolge kardialer Arrhythmien besser verhindert werden kann als durch Atenolol (Lindholm et al. 2003) mit 5 im Vergleich zu 10 pro 1000 Patientenjahre. Während für Diuretika und Betarezeptorenblocker diabetogene Effekte nachweisbar sind, treten diese bei Calciumantagonisten und ACE-Hemmern nicht auf. Eine Fixkombination aus Verapamil und Trandolapril senkte bei Typ-2-Diabetikern über 20 Wochen den Blutdruck etwas geringer als eine freie Kombination von Atenolol und Chlortalidon. Dafür blieb aber der HbA1c-Wert konstant, während er unter der zweiten Kombination um 0,8 mg/dl stieg (Holzgreve et al. 2003). Zur Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall wurden Ergebnisse einer Studie mit Perindopril (PROGRESS Collaborative Group 2001) publiziert. Dabei war die Kombination aus Perindopril plus Indapamid erfolgreich, nicht aber Perindopril allein. Indapamid allein wurde leider nicht geprüft. In der SCOPE-Studie fand sich mit Candesartan bei 70–87jährigen Hypertoniepatienten im Vergleich zur Kontrolltherapie (Diuretika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten) kein signifikanter Unterschied im primären Endpunkt (kardiovaskuläre

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Todesfälle, nichttödliche Schlaganfälle und Herzinfarkte) (Lithell et al. 2003). Lediglich nichttödliche Schlaganfälle traten seltener auf. Eine Therapiestudie nach Schlaganfall wurde vorzeitig beendet, weil nach 12 Monaten die kumulative Mortalität in der Candesartangruppe deutlich niedriger war als in der Placebogruppe (Schrader et al. 2003). Ob sich aus diesen beiden Studien ein präferentieller Einsatz von Angiotensinrezeptorantagonisten bei Schlaganfallpatienten ergibt, bleibt fraglich, da wiederum ein Vergleich mit ACE-Hemmern fehlt. Unerwünschte Wirkungen

Seltene schwere Nebenwirkungen der ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonisten sind Angioödem im Schlundbereich (häufiger bei ACE-Hemmern),Verstärkung allergisch-anaphylaktischer Reaktionen (bei ACE-Hemmern), dialysepflichtige Niereninsuffizienz (z. B. bei Stenosen der Nierenarterien), Leukopenie (auch als Wechselwirkung mit Allopurinol), Leberveränderungen oder Hautveränderungen. Vor allem seitdem Aldosteronantagonisten (Spironolacton, Eplerenon) sich als effektive Zusatzmedikation bei Herzinsuffizienz erwiesen haben, wurden vermehrt Fälle bedrohlicher Hyperkaliämien dokumentiert (Juurlink et al. 2004). Risikofaktoren sind Niereninsuffizienz, diabetische Nephropathie und potentiell nephrotoxische Pharmaka. Das weitgehende Fehlen des Hustens nach Gabe von Angiotensinrezeptorantagonisten (s. oben) beweist, daß, wie vermutet, die Wirkung der ACE-Hemmer auf den Bradykininstoffwechsel für diese Nebenwirkung verantwortlich ist. Dies scheint für das angioneurotische Ödem nicht zuzutreffen, das auch unter Losartan beobachtet wurde, allerdings seltener als unter ACE-Hemmern. Die in der Regel sehr gute Verträglichkeit der Substanzen sollte einzelne sehr seltene oder ggf. sehr schwere Nebenwirkungen nicht vergessen lassen, z. B. kindliche Mißbildungen bei Nichtbeachtung der Kontraindikation Schwangerschaft.

Ausblick Der Stellenwert von ACE-Hemmern und Angiotensinrezeptorantagonisten wird unter anderem bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten und zum Teil unabhängig von ihrer blutdrucksenkenden Potenz

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gesucht. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Studie (2000) mußte vorzeitig abgebrochen werden, weil bei Hochrisikopatienten ohne Herzinsuffizienz die Gabe von 10 mg Ramipril pro Tag die Rate von Todesfällen, Herzinfarkten und Schlaganfällen deutlich reduzierte. Dabei lagen die Blutdruckwerte bei Studienbeginn im Mittel bei 139/79 mm Hg und sanken unter der Therapie lediglich auf 136/ 76 mm Hg. Ramipril erhielt daraufhin als einziger ACE-Hemmer eine erweiterte Indikation für Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko. Bei einer kleinen Gruppe der HOPE-Patienten zeigte die 24Stunden-Blutdruckmessung jedoch eine Unterschätzung der tatsächlichen Blutdrucksenkung durch den ACE-Hemmer. Diese erfolgte wegen der abendlichen Gabe des Medikamentes vor allem nachts (Svensson et al. 2001). Inwieweit diese Erfolge mit Angiotensinrezeptorantagonisten allein oder in Kombination mit ACE-Hemmern zu reproduzieren sind, soll der Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) an Hochrisikopatienten aber ohne Herzinsuffizienz klären helfen mit einer Parallel-Studie Telmisartan gegen Placebo (TRANSCEND) bei Patienten, die ACE-Hemmer nicht vertragen (Yusuf 2002). Eine sehr breite, den Thrombozytenaggregationshemmern vergleichbare Anwendung der Präparate liegt nahe. Um dabei die Medikalisierung der Bevölkerung zu begrenzen, bleibt immer noch zu klären, welche Patienten von einer Behandlung profitieren (Anlauf und Weber 2005) und welche Kombinationsbehandlungen sinnvoll und notwendig sind. Nach einer Metaanalyse mindert die gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure zwar den klinisch bedeutsamen Nutzen einer ACE-Hemmertherapie, ohne ihn jedoch aufzuheben (Teo et al. 2002). Auch die Bilanzeffekte der in der Praxis üblichen und in vielen Situationen empfohlenen gleichzeitigen Gabe von einerseits ACEHemmern und Sartanen, andererseits Statinen sind völlig unzureichend geklärt. Als eine mögliche Erklärung für die enttäuschenden Effekte eines ACE-Hemmers in der PEACE-Studie (siehe oben, Pitt 2004) wird neben anderen diskutiert, daß viele Patienten mit einem Statin behandelt wurden und relativ niedrige Lipidwerte aufwiesen. Weiterhin richten sich die Hoffnungen auch auf genetische Marker zur vorzeitigen Identifikation von Therapieversagern. Bisher wurden einzelne physiologisch interessante Polymorphismen der Gene für ACE, Angiotensinogen und AT1-Rezeptor beschrieben, ohne daß jedoch allgemein bedeutsame therapeutische Konsequenzen gefunden wurden. Erfolge in diesem Bereich der Pharmakogenetik könnten zu einer

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wesentlichen Senkung der zu behandelnden Patienten (number needed to treat) führen. Dies ist aber kaum im primären Interesse der pharmazeutischen Industrie. Nach den aktuellen Erfahrungen dürfen wir wohl nur auf wenige weitere vergleichende klinische Studien wie ONTARGET (siehe oben) hoffen, die klären, ob die Angiotensinrezeptorantagonisten den ACE-Hemmern überlegen, gleichwertig oder unterlegen sind. Hersteller von Angiotensinrezeptorantagonisten, die erfreulicherweise viel früher als bei Calciumantagonisten und ACE-Hemmern geschehen, durch kontrollierte Studien eine Evidenzbasis für Ihre Präparate erarbeiten, haben kein Interesse an einer weiteren Profilierung der ACEHemmer und anderer patentfreier Antihypertensiva. Wegen der epidemiologischen Bedeutung von Herz-Kreislaufkrankheiten wird daher vorgeschlagen, entsprechende Studien, z. B. solche zur Pharmakogenetik, aus öffentlichen Mitteln als ökonomisch, sogar ethisch notwendig zu finanzieren. Die Bedeutung derartiger Studien dürfte in nächster Zeit durch Arzneimittelinnovationen nicht bedroht werden, da es wenig Hinweise auf die Entwicklung von Herz-Kreislaufmitteln gibt, die bei gleicher Wirksamkeit ähnlich gut vertragen werden wie die bereits vorhandenen. Ein großer Teil der pharmazeutischen Forschung hat sich daher bereits anderen Indikationsschwerpunkten zugewandt.

Literatur Anlauf M (2003): Sartane für alle Hypertoniker? In: Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft: Arzneiverordnungen in der Praxis. 4/2002–1/2003. Anlauf M, Weber F (2005): Bedeutung der Therapie mit Antihypertensiva für die kardiovaskuläre Prävention. In: Bundesärztekammer Berlin (Hrsg.): Fortschritt und Fortbildung in der Medizin. Band 29, Deutscher Ärzteverlag. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (2002): Evidenzbasierte Therapieleitlinien. Empfehlungen zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz. Deutscher Ärzteverlag Köln. Barnett AH, Bain SC, Bouter P, Karlberg B et al (2004): Angiotensin-receptor blockade versus converting–enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 351: 1952–1961. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH et al (2001): Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 345: 861–869. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr et al and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee (2003): The seventh report on the joint National Committee on Prevention,

5

272 Manfred Anlauf

5

Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA 289: 2560–2572. Cohn JN, Tognoni G for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators (2001): A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 345: 1667–1675. CONSENSUS Trial Study Group (1987): Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 316: 1429–1435. Dahlöf B, Devereux RB, Julius S, Kjeldsen SE, Beevers G, de Faire U et al (1998): Characteristics of 9194 patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study. Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension. Hypertension 32: 989–997. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, Faire U et al for The LIFE Study Group (2002): Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 359: 995–1003. Dickstein K, Kjekshus J, and the OPTIMAAL Steering Committee, for the OPTIMAAL Study Group (2002): Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet 360: 752–60. Flather MD, Yusuf S, Kober L, Pfeffer M et al (2000): Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 355: 1575–1581. Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S, Held P et al (2003): Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 362: 772–776. Hall AS, Murray GD, Ball SG (AIREX Study Group Investigators) (1997): Follow-up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heart failure after myocardial infarction: AIRE extension (AIREX) study. Lancet 349: 1493–1497. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, Luomanmaki K, Dahlof B, de Faire U, Morlin C, Karlberg BE, Wester PO, Bjorck JE (1999): Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 353: 611–616. Holzgreve H, Nakov R, Beck K, Janka HU (2003): Antihypertensive therapy with verapamil SR plus trandolapril versus atenolol plus chlorthalidone on glycemic control. Am J Hypertens 16: 381–386. ISIS-4 Collaborative Group (1995): ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral Captopril, oral mononitrate and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 345: 669–685. Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, Landa M (2003): Progression of chronic kidney disease: The role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensinconverting enzyme inhibition. A patient-level meta-analysis. Ann Intern Med 139: 244–252.

ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonisten 273 Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, Kopp A et al (2004): Rates of hyperkalemia after publication of the randomized aldactone evaluation study. N Engl J Med 2004; 351:543–551. Kasiske BL, Kalili RSN, Ma JZ, Liao M, Keane WF (1993): Effect of antihypertensive therapy on the kidney in patients with diabetes: a meta-regression analysis. Ann Intern Med 118: 129–138. Kjeldsen SE, Dahlöf B, Devereux RB, Julius S, Aarup P, Edelman J et al (2002): Effects of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hypertrophy: a Losartan Intervention for Endpoint Reduction (LIFE) substudy. JAMA 288: 1491–1498. Laverman GD, Navis G, Henning RH, de Jong D, de Zeeuw D (2002): Dual reninangiotensin system blockade at optimal doses for proteinuria. Kidney Int 62: 1020–1025. Levy BI (2004): Can angiotensin II Type 2 receptors have deleterious effects in cardiovascular disease? Circulation 109: 8–13. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD for the Collaborative Study Group (1993): The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 329: 1456–1462. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Leiws JB et al (2001): Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 345: 851–60. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U et al for The LIFE Study Group (2002): Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 359: 1004–1010. Lindholm LH, Dahlöf B, Edelman JM, Ibsen H et al LIFE study group (2003): Effect of losartan on sudden cardiac death in people with diabetes: data from the LIFE study. Lancet 362: 619–620. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B et al for the SCOPE Study Group (2003): The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 21: 875–886. Mann JF, Gerstein HC, Pogue J, Bosch J, Yusuf S (2001): Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann Intern Med 134: 629–636. Maschio G, Albert D, Ganin G, Locatelli F, Mann JFE et al (1996): Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. N Engl J Med 334: 939–945. Marre M, Lievre M, Chatellier G, Mann JFE et al (2004): Effects of low dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin: randomised, double blind, placebo controlled trial (the DIABHYCAR study). BMJ, doi:10.1136/bmj.37970.629537.0D McMurray JJV, Östergren J, Swedberg K, Granger CB et al (2003): Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARMAdded trial. Lancet 362: 767–771.

5

274 Manfred Anlauf

5

Morgensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts RW, Cooper ME (2000): Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the Candesartan And Lisinopril Microalbuminuria (CALM) Study. Brit Med J 321: 1440–1444. Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T (2003): Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-convertingenzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet 361: 117–124. Neal B, MacMahon S, Chapman N for the Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (2000): Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 356: 1955–1964. Parving H-H, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R (2001): The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 345: 870–878. Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, Rouleau J-L et al for the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators (2003a): Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 349: 1893–1906. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P et al (2003b): Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARMOverall programme. Lancet 362: 559–766. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA et al (2000): Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial – the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 355: 1582–1587. Pitt B (2004): ACE inhibitors for patients with vascular disease without left ventricular dysfunction – may they rest in PEACE? N Engl J Med 351: 2115–2117. PROGRESS Collaborative Group (2001): Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 358: 1033–1041. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Gaspari F, Benini R, Remuzzi G for the GISENGroup (1998): Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Lancet 352: 1252–1256. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP et al for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators (2004): Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes . N Engl J Med 351:1941-51. Saunders E, Weir MR, Kong BW, Hollifield J, Gray J, Vertes V et al (1990): A comparison of the efficacy and safety of a beta-blocker, a calcium channel blocker, and a converting enzyme inhibitor in hypertensive blacks. Arch Intern Med 150: 1707–1713. Schrader J, Lüders S, Kulschewski A, Berger J et al on behalf of the ACCESS Study Group (2003) The ACCESS Study. Evaluation of acute candesartan cilexetil therapy in stroke survivors. Stroke 34: 1699–1703.

ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonisten 275 Svensson P, de Faire U, Sleight P,Yusuf S, Jan Östergren J (2001): Comparative effects of ramipril on ambulatory and office blood pressures. A HOPE substudy. Hypertension 38: e28–e32 Schupp M, Janke J, Clasen R, Unger T, Kintscher U (2004): Angiotensin type 1 receptor blockers induce peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activity. Circulation 109:2054–2057. Teo KK, Yusuf S, Pfeffer M, Torp-Pedersen C, Kober L, Hall A et al and the ACE Inhibitors Collaborative Group (2002): Effects of long-term treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors in the presence or absence of aspirin: a systematic review. Lancet 360: 1037–1043. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators (1993): Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 342: 821–828. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group (2002): Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 288: 2981–2997. The EUCLID Study Group (1997): Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Lancet 349: 1787–1792. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators (2003): Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 362: 782–787 The GISEN Group (1997): Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 349: 1857–1863. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators (2000a): Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, Ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 342: 145–153. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators (2000b): Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 355: 253–259. The PEACE Trial Investigators (2004): Angiotensin-converting–enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 351:2058–2068. UK Prospective Diabetes Study Group. (1998): Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 317: 713–720. Verma S, Strauss M (2004): Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction. These drugs may increase myocardial infarction – and patients may need to be told. BMJ 329: 1248–1249. Wachtell K, Hornestam B, Lehto M, Slotwiner DJ et al (2005a): Cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive patients with a history of atrial fibrillation:

5

276 Manfred Anlauf

5

The Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol. 45:705–711 Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, Olsen MH et al (2005b): Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol. 45: 712–719. White HD (2003): Commentary. Candesartan and heart failure: the allure of CHARM. Lancet 362: 754–755. Wing LMH, Reid MC, Ryan P, Beilin LJ et al for the Second Australian National Blood Pressure Study Group (2003): A comparison of outcomes with angiotensinconverting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 348: 583–592. Wright JT Jr, Dunn JK, Cutler JA, Davis BR et al ALLHAT Collaborative Research Group (2005): Outcomes in hypertensive black and nonblack patients treated with chlorthalidone, amlodipine, and lisinopril. JAMA 293:1595–608. Yusuf S (2002): From the HOPE to the ONTARGET and the TRANSCEND studies: challenges in improving prognosis. Am J Cardiol 89 (2A): 18A–25A. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB et al (2003): Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 362: 777–781.

6.

Analgetika Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt

auf einen blick

Trend Im Gegensatz zu den Opioidanalgetika, deren Verordnung auch 2004, besonders bei den starken Opioidanalgetika, weiter zugenommen hat (+16 %), sind die Verordnungszahlen bei den nicht opioiden Analgetika 2004 gegenüber dem Vorjahr stark abgesunken (–38%). Das ist Folge der Regelung, daß die rezeptfreien Präparate von Paracetamol und Acetylsalicylsäure bis auf Ausnahmen nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verschrieben werden dürfen. Demgegenüber hat das rezeptpflichtige Metamizol, dem Trend der letzten Jahre folgend, auch 2004 weiter zugenommen. In der Substitutionsbehandlung opioidabhängiger Personen sind Methadon und Buprenorphin vermehrt verordnet worden, während die nicht sachgerechte Verwendung von Dihydrocodein kaum noch eine Rolle spielt.

Für die Schmerzbehandlung werden in erster Linie Opioide und nichtopioide Analgetika eingesetzt. Die nichtopioiden Analgetika wirken zusätzlich antipyretisch, einige auch entzündungshemmend. In manchen Fällen bereitet es Schwierigkeiten, eine eindeutige Trennung von Analgetika gegenüber den Antirheumatika und Antiphlogistika vorzunehmen. So wird Acetylsalicylsäure besonders in Deutschland vorzugsweise zur Behandlung von Schmerzen eingesetzt. Sie wirkt aber in höheren Dosen auch antiphlogistisch. Seit mehreren Jahren wird das nichtsteroidale Antiphlogistikum Ibuprofen, neuerdings auch Naproxen und Diclofenac, in geringerer Dosis als rezeptfreies Schmerzmittel verwendet.

6

278 Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt

Verordnungsspektrum

6

Die Verordnungsentwicklung von Schmerzmitteln ist seit 1996 von einem kontinuierlichen Rückgang der nichtopioiden Analgetika und einem gegenläufigen Anstieg der Opioidanalgetika geprägt (Abbildung 6.1). 2004 sind die Verordnungen der opioiden Analgetika gegenüber dem Vorjahr weiter angestiegen. Gründe für diese Entwicklung sind in diesem Jahr vor allem die erneut stark angestiegenen Verordnungen von Fentanyl, Buprenorphin, Hydromorphon und Oxycodon. Die Tramadolverordnungen sind gegenüber dem Vorjahr unverändert geblieben, während die Verordnungen von Tilidin/Naloxon weiter angestiegen sind. Insgesamt entspricht dieser Trend zur Mehrverordnung von opioiden Analgetika den Empfehlungen zur besseren Umsetzung des WHO-Stufenschemas zur Tumorschmerztherapie und der seit 1998 geltenden Vereinfachung der betäubungsmittelrechtlichen Verordnungsvorschriften. Bei nichtopioiden Analgetika sind die Verordnungszahlen für Acetylsalicylsäure und Paracetamol 2004 als Folge der Herausnahme rezeptfreier Arzneimittel aus dem Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherung um die Hälfte zurückgegangen. Sie dürfen nur in begründeten Ausnahmefällen und bei Kindern zu Lasten der GKV

Abbildung 6.1: Verordnungen von Analgetika 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Analgetika 279

verordnet werden. Das rezeptpflichtige Metamizol ist demgegenüber entsprechend einem langjährigen Trend auch 2004 in den Verordnungszahlen weiter angestiegen (Tabelle 6.5 und Abbildung 6.3).

Opioidanalgetika Bei der Verordnung von Opioiden als Monopräparate ist das von der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung ausgenommene Arzneimittel Tramadol in der Verordnungshäufigkeit gegenüber dem Vorjahr etwa gleich geblieben. Die Substanz ist weiterhin das am meisten verordnete Opioid. (Tabelle 6.2). Die Verordnungszahlen für Morphin, welches in oraler Form fast nur als Retardpräparat zur Behandlung von Tumorschmerzen verschrieben wird, sind 2004 gegenüber dem Vorjahr leicht zurückgegangen. Einen weiteren Anstieg verzeichneten die Buprenorphinpräparate (Tabelle 6.1). Subutex, das seit 1999 zur Substitutionsbehandlung Opioidabhängiger zur Verfügung steht, weist erneut einen starken Verordnungszuwachs von fast 40% gegenüber dem Vorjahr auf. Buprenorphin ist ein partieller Agonist an opioiden µ- und k-Rezeptoren mit hoher Affinität, der nicht durch Morphin oder Heroin vom Rezeptor verdrängt werden kann. Auch als transdermale Applikationsform (Transtec) wies Buprenorphin 2004 einen weiteren Verordnungsanstieg auf. Aufgrund der vorliegenden Daten weist Buprenorphin in transdermaler Darreichungsform eine lange Wirkdauer auf. Der beschriebene Ceiling-Effekt spielt in analgetisch relevanten Dosierungen offenbar keine Rolle (Budd 1990). Unerwünschte Wirkungen (zentralnervöse Wirkungen, Obstipation, Atemdepression) traten nach transdermaler Buprenorphingabe im Vergleich zu anderen Opioiden selten auf. So zeigte eine neuere Studie an gesunden Probanden, daß Buprenorphin aufgrund des Ceiling-Effektes auch in hohen Dosierungen im Gegensatz zu Fentanyl keine Apnoe induziert (Dahan et al. 2005). Auffällig ist der nochmalige Zuwachs des Opioids Fentanyl (Durogesic) als Membranpflaster zur transdermalen Opioidzufuhr, wobei anzumerken ist, daß die transdermale DDD für Fentanyl von der WHO im Jahre 2004 von bisher 0,6 mg auf 1,2 mg erhöht wurde. Das besonders gut an Haut und Blut-Hirnschranke penetrierende Opioid Fentanyl eignet sich zur Dauertherapie schwerer chronischer Schmerzen. Der Einsatz von Fentanyl als Membranpflaster erstreckt sich nicht

6

280 Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt Tabelle 6.1: Verordnungen von stark wirkenden Opioidanalgetika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

6

Morphin MST/MSR/MSI Mundipharma Morphin-ratiopharm M Stada M-Dolor Morphin Merck/-retard Sevredol M Long M-beta Buprenorphin Transtec Subutex Sublingual Temgesic Andere Opioide Durogesic OXYGESIC Palladon retard L-Polamidon DHC Mundipharma Dolantin Dilaudid Dipidolor

Summe

Bestandteile

Morphin Morphin Morphin Morphin Morphin Morphin Morphin Morphin

Buprenorphin Buprenorphin Buprenorphin

Fentanyl Oxycodon Hydromorphon Levomethadon Dihydrocodein Pethidin Hydromorphon Piritramid

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

7,2 1,8 1,5 1,2 1,2 0,9 0,8 0,7

( -5,3) (+14,3) (+8,2) (–5,8) (–6,7) (+12,4) (–10,7) (+1,7)

4,61 3,36 3,26 3,35 5,00 7,66 4,19 3,30

15,4

(–1,4)

4,35

10,2 2,1 1,1

(+30,0) (+38,5) (+1,6)

5,24 4,07 5,53

13,4

(+28,3)

5,08

37,5 11,3 5,1 3,4 1,1 0,2 0,1 0,1

(+16,3) (+27,7) (+42,6) (+1,5) (–11,7) (–5,9) (+4,8) (–6,3)

6,87 7,23 6,47 0,87 3,89 5,93 6,48 9,64

58,8

(+18,5)

6,51

87,5

(+15,7)

5,91

nur auf die Therapie von Tumorschmerzen, es wird neuerdings vermehrt auch bei anderen chronischen Schmerzzuständen (z. B. stärkere Rückenschmerzen, neuropathische Schmerzen) verwendet. Allerdings gibt es dazu bisher keine Daten aus Placebo-kontrollierten Studien (Breivik 2001). Die unerwünschten Wirkungen von Fentanyl am Gastrointestinaltrakt (spastische Obstipation) sind etwas geringer als

Analgetika 281 Tabelle 6.2: Verordnungen von Tramadol 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Tramadol Tramadolor Tramal Tramadol-ratiopharm Tramadol STADA Tramundin Tramabeta Tramagit Tramadol AL Amadol Tramadura Tramadol- 1 A Pharma T-long Trama AbZ Tramadol Sandoz tramadol von ct Trama KD Tramagetic Tramadol Heumann Tramadol-Lichtenstein Jutadol Tramadolkombinationen Zaldiar Summe

Bestandteile

Tramadol Tramadol Tramadol Tramadol Tramadol Tramadol Tramadol Tramadol Tramadol Tramadol Tramadol Tramadol Tramadol Tramadol Tramadol Tramadol Tramadol Tramadol Tramadol Tramadol

Tramadol Paracetamol

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

20,0 16,7 11,9 5,7 5,7 4,6 3,9 3,8 2,6 1,7 1,6 1,5 1,1 1,0 0,6 0,5 0,4 0,4 0,3 0,3

(+3,9) (–2,2) (–4,4) (+3,4) (–18,2) (–3,7) (–2,0) (–2,0) (–14,4) (–11,9) (+47,9) (> 1000) (–13,7) (> 1000) (–12,0) (–21,7) (–73,5) (–20,8) (–22,9) (–1,9)

1,63 1,71 1,56 1,54 1,64 1,70 1,55 1,40 1,74 1,61 1,65 1,82 1,39 1,50 1,41 1,81 1,66 1,55 1,81 1,48

84,2

(–1,2)

1,62

1,3

(> 1000)

2,41

85,5

(+0,2)

1,63

bei anderen Opioiden. Das liegt daran, daß aufgrund der guten Lipidlöslichkeit von Fentanyl der Anteil, welcher in das Gehirn eindringt, größer ist als bei anderen therapeutisch verwendeten Opioiden. Das Verhältnis von zentralnervöser analgetischer Wirkung zu peripherer Darmmotilitätshemmung ist deshalb bei Fentanyl besonders günstig. Oxycodon, ein seit 80 Jahren bekanntes Opioidanalgetikum, das in Deutschland bis 1989 als Eukodal im Handel war und im August 1998 unter dem Namen Oxygesic in Retardform wieder auf den Markt

6

282 Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt

6

gebracht wurde, weist auch 2004 wieder einen kräftigen Zuwachs gegenüber dem Vorjahr auf. Ähnlich wie Morphin ist es für die orale Dauertherapie schwerer bis sehr schwerer Schmerzen geeignet, hat aber durch eine höhere orale Verfügbarkeit (65%) und eine längere Halbwertszeit (4–6 Stunden) pharmakokinetische Vorteile gegenüber Morphin. Hydromorphon ist ein weiteres klassisches Opioidanalgetikum, das bereits 1926 zur parenteralen Gabe unter dem Handelsnamen Dilaudid eingeführt wurde (Gottlieb 1926). Seit 1999 ist es auch als orales Retardpräparat (Palladon) am Markt, das in den letzten Jahren hohe jährliche Zuwachsraten aufwies und auch 2004 um über 40% zugenommen hat (Tabelle 6.1). Hydromorphon unterscheidet sich von Morphin nur durch eine 6-Oxogruppe und ist wie Morphin ein voller m-Rezeptoragonist. Auch die pharmakokinetischen Eigenschaften (orale Bioverfügbarkeit 40%, Halbwertszeit 2,6 Stunden) sind ähnlich wie bei Morphin. Nach einem Cochrane-Review ist Hydromorphon ein potentes Opioidanalgetikum mit einer etwa achtfach höheren Wirkungsstärke als Morphin und einem ähnlichen Nebenwirkungsprofil wie andere m-Rezeptoragonisten (Quigley 2002). Bei Levomethadon als Fertigarzneimittel (L-Polamidon) ist im Jahr 2004 nur eine geringe Veränderung eingetreten. Wesentlich höher liegen die Verordnungsmengen von racemischem D,L-Methadon in Form von Rezepturen aus Apotheken. Mit der Verwendung von Methadon zur oralen Substitutionsbehandlung von Opioidabhängigen, die 1993 durch eine Änderung der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtmVV) eingeführt wurde, haben die Methadonrezepturen in den letzten Jahren stark zugenommen, sind aber 2004 mit 1.022 kg (Vorjahr 1.045 kg) erstmals leicht rückläufig gewesen.Von Levomethadon wurden dagegen in Form des Fertigarzneimittels L-Polamidon nur 181 kg (2003: 170 kg) in Apotheken abgegeben (Bundesopiumstelle 2005). Wenn man diese Mengenangaben unter Zugrundelegung der definierten Tagesdosen der WHO von 25 mg für Methadon und 12,5 mg für Levomethadon umrechnet, wurden im Jahr 2004 41 Mio. DDD von Methadon als Rezeptur (Abbildung 6.2) und 14,5 Mio. DDD von Levomethadon verordnet, von letzterem 3,4 Mio. DDD für GKVVersicherte (Tabelle 6.1). Der Einsatz von DHC-Mundipharma (Dihydrocodein) ist mit 1,1 Mio. Tagesdosen gegenüber 2003 erneut zurückgegangen (Tabelle 6.1). Wesentlich mehr Tagesdosen (7,0 Mio.) entfallen auf die als Antitussiva im Handel befindlichen Dihydrocodeinpräparate Paracodin und

Analgetika 283

Tiamon Mono (Tabelle 19.1). Die Verordnungsmengen sind allerdings nur bedingt vergleichbar, da die nach Herstellerangaben berechnete DDD für DHC-Mundipharma mindestens 120 mg Dihydrocodein (als Hydrogentartrat) entspricht, während die Antitussivapräparate im Mittel nur halb so hoch dosiert sind. Danach folgen die Verordnungsmengen von Dihydrocodeinrezepturen, die von 38 kg im Jahre 1990 auf 6020 kg im Jahre 1995 angestiegen sind und 2004 mit 330 kg weiter stark rückläufig waren (Goedecke et al. 1994, Bundesopiumstelle 2005). Die Relation zu den verordneten Fertigarzneimitteln wird auch hier deutlicher, wenn die Dihydrocodeinrezepturen auf eine definierte Tagesdosis von 120 mg Dihydrocodein (als Hydrogentartrat) umgerechnet werden, wie es in Abbildung 6.2 geschehen ist. Die früheren hohen Verbrauchsmengen von Dihydrocodeinrezepturen resultierten fast ausschließlich aus der nicht sachgerechten Substitutionsbehandlung von Drogenabhängigen, die mit wesentlich höheren Tagesdosen durchgeführt wurde und zu einer alarmierenden Zunahme von Dihydrocodein-assoziierten Todesfällen geführt hatte (Penning et al. 1993). Aus diesem Grunde ist die Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtmVV) zum 1. Februar 1998 geändert worden. Es wurde dort festgelegt, daß zur Substitution opioidabhängiger Patienten „nur

Abbildung 6.2: Verordnungen von Dihydrocodein und Methadon 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

6

284 Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt

6

Zubereitungen von Levomethadon, Methadon oder ein zur Substitution zugelassenes Arzneimittel oder in anders nicht behandelbaren Ausnahmefällen Codein oder Dihydrocodein“ verschrieben werden dürfen. Die Landesbehörden können für diese nicht anders zu behandelnden Ausnahmefälle nähere Festlegungen treffen. Der anhaltende Rückgang der Dihydrocodeinverordnungen weist darauf hin, daß die unkritische Substitutionsbehandlung Opioidabhängiger mit Dihydrocodein reduziert wurde. Unter den Kombinationspräparaten mit Opioiden nehmen Tilidinkombinationen insofern eine Sonderstellung ein, als sie für die Bekämpfung schwerer Schmerzen in ähnlicher Weise verwendet werden können wie stark wirkende Opioide, die unter der BtmVV stehen. Durch den Zusatz von Naloxon, welches nach intravenöser Zufuhr die Wirkung von Tilidin antagonisiert, nach oraler Zufuhr jedoch infolge First-pass-Metabolismus weitgehend inaktiviert wird und die analgetische Wirkung von Tilidin ungeschwächt zuläßt, sind diese Tilidinkombinationen aus der Bestimmung der BtmVV ausgenommen. Die Verordnung aller Tilidinkombinationen einschließlich des Originalpräparats Valoron N weist 2004 gegenüber dem Vorjahr wieder einen deutlichen Zuwachs auf (Tabelle 6.3). Bei den Kombinationspräparaten von Codein und Paracetamol ist die Verordnungshäufigkeit gegenüber dem Vorjahr deutlich zurückgegangen (Tabelle 6.4). Nach Metaanalysen verstärkt Codein die analgetische Wirkung von Acetylsalicylsäure (Zhang und Po 1997) und Paracetamol wenig bis gar nicht (Zhang und Po 1996). Bei den anderen Codeinkombinationen ist Cibalgin compositum N 2004 wieder deutlich weniger als im Vorjahr verschrieben worden. Es ist das Nachfolgepräparat von Spasmo-Cibalgin comp. S, das zusätzlich zu Codein und Propyphenazon noch das Anticholinergikum Drofenin enthielt. Als Drofenin auf die Negativliste gesetzt wurde und damit nicht mehr zu Lasten der GKV verordnungsfähig war, wurde es von der Herstellerfirma aus der Kombination Spasmo-Cibalgin comp. S herausgenommen, aber die Indikation für Schmerzzustände im Bereich der Gallenwege, des Magen-Darm-Traktes sowie des Urogenitalsystems beibehalten. Studien zur Wirksamkeit der Codein-PropyphenazonKombination liegen nach einer Medline-Recherche nicht vor. Lediglich akzidentelle Vergiftungen durch Codein-Propyphenazon-Suppositorien bei Kindern sind berichtet worden (Grubbauer et al. 1985).

Analgetika 285 Tabelle 6.3: Verordnungen von Tilidinkombinationen 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Valoron N Tilidin-ratiopharm plus Tilidin comp/Tilidalor Hexal Tilidin AL comp. Tilidin comp. STADA Andolor Tili comp–1A Pharma Tilicomp beta Tilidin N Lichtenstein Tili AbZ Tilidin N Sandoz Summe

Bestandteile Tilidin Naloxon Tilidin Naloxon Tilidin Naloxon Tilidin Naloxon Tilidin Naloxon Tilidin Naloxon Tilidin Naloxon Tilidin Naloxon Tilidin Naloxon Tilidin Naloxon Tilidin Naloxon

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

44,6

(+9,8)

2,16

13,1

(–0,0)

1,36

7,9

(–1,6)

1,50

3,1

(+8,9)

1,27

2,8

(+0,0)

1,38

1,2

(–4,0)

1,24

1,0

(+5,1)

1,31

1,0

(+7,6)

1,53

0,9

(–5,0)

1,37

0,8

(–2,8)

1,23

0,7

(> 1000)

1,32

76,9

(+6,6)

1,83

Nichtopioide Analgetika Bei den nichtopioiden Analgetika hat sich die Tendenz zum Einsatz von Monopräparaten fortgesetzt. Die Verordnung ist bei Metamizol erneut gegenüber dem Vorjahr angestiegen, bei Paracetamol und bei Acetylsalicylsäure aufgrund der Regelungen des GKV-Modernisierungsgesetzes um die Hälfte zurückgegangen (Abbildung 6.3, Tabelle 6.5).

6

286 Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt

6

Abbildung 6.3: Verordnungen von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Metamizol 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Monopräparate

Mit der Neuregelung, daß ab 2004 nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel grundsätzlich von der Leistung der GKV ausgeschlossen sind und nur in begründeten Einzelfällen und bei Kindern zu Lasten der GKV verordnungsfähig sind, sind die Verordnungszahlen für Paracetamol und Acetylsalicylsäure auf die Hälfte abgesunken. Die zu Lasten der GKV abgerechneten Verordnungszahlen von Paracetamol und Acetylsalicylsäure waren auch in den Jahren zuvor zurückgegangen, weil die Patienten diese rezeptfreien Analgetika in Form der preiswerten Generika ohne Verordnung selbst bezahlt haben, zumal die Zuzahlungsbeträge meist über dem Gesamtpreis der Packungen lagen. Bei dem verschreibungspflichtigen Metamizol ist erneut eine Zunahme der Verschreibungen eingetreten (Tabelle 6.5). Es ist immer wieder darauf hingewiesen worden, daß die Gefahr der Sensibilisierung und Auslösung von Agranulozytosen und Schockreaktionen (nach i.v. Gabe) zu einer Einschränkung der Indikation für die Verwendung von Metamizol führen muß. Die zuverlässige schmerzstillende Wirkung von Metamizol durch intravenöse Anwendung z. B. bei Steinkoliken wäre sicherer, wenn nicht durch Einsatz bei leichten

Analgetika 287 Tabelle 6.4: Verordnungen von Codeinkombinationen 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Codein mit Paracetamol Paracetamol comp. STADA talvosilen Gelonida Schmerz Nedolon P Paracetamol AL comp. Lonarid Titretta Schmerztabletten

Bestandteile

DDD in Mio.

Paracetamol Codein Paracetamol Codein Paracetamol Codein Paracetamol Codein Paracetamol Codein Paracetamol Codein Paracetamol Codein

3,0

(–5,7)

2,11

1,9

(–10,0)

2,24

1,6

(–29,5)

3,94

0,5

(–19,6)

3,92

0,2

(–22,8)

3,80

0,2

(–17,4)

3,76

0,1

(+68,2)

3,86

7,5

(–14,1)

2,76

1,4

(–11,5)

4,84

1,4

(–9,0)

1,46

1,2

(–44,7)

2,74

1,0

(–19,0)

2,74

0,8

(–31,1)

1,87

0,6

(–14,6)

2,90

0,2

(–25,1)

5,04

6,6

(–23,9)

2,90

14,1

(–19,0)

2,83

Andere Codeinkombinationen Cibalgin compositum N Propyphenazon Codeinphosphat Voltaren plus Diclofenac Codein dolomo TN Acetylsalicylsäure Paracetamol Coffein/Codein Combaren Diclofenac Codein Titretta S/T Propyphenazon Codein Azur compositum Paracetamol Codein Coffein Dolviran N Acetylsalicylsäure Codein

Summe

Änderung DDD-Kosten in % in €

6

288 Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt Tabelle 6.5: Verordnungen von nichtopioiden Analgetika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

6

Salicylate ASS-ratiopharm ASS Hexal ASS STADA ASS-1A Pharma Aspisol Paracetamol Paracetamol-ratiopharm Paracetamol AL ben-u-ron Paracetamol STADA Paracetamol Hexal ParaCetaMol Lichtenstein Paracetamol BC paracetamol von ct Paracetamol-1A Pharma Captin Paracetamol Heumann Paracetamol Sandoz RubieMol Pyrazolderivate Novaminsulfon-ratiopharm Novalgin/–akut Novaminsulfon Lichtenstein Metamizol Hexal Berlosin Analgin Andere Analgetika Katadolon Trancopal Dolo Kombinationen Paedisup K/S Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure Lysin-Acetylsalicylat

Paracetamol Paracetamol Paracetamol Paracetamol Paracetamol Paracetamol Paracetamol Paracetamol Paracetamol Paracetamol Paracetamol Paracetamol Paracetamol

Metamizol Metamizol Metamizol Metamizol Metamizol Metamizol

Flupirtin Flupirtin

Paracetamol Doxylaminsuccinat

Änderung DDD-Kosten in % in €

31,8 17,2 5,6 3,9 0,5

(–55,3) (–57,2) (–49,7) (–47,8) (–14,9)

0,05 0,11 0,09 0,08 5,91

58,9

(–54,8)

0,12

9,5 4,1 3,8 2,4 1,6 1,5 1,4 1,3 0,4 0,2 0,2 0,1 0,1

(–55,8) (–31,6) (–37,0) (–55,9) (–52,9) (–33,4) (–43,6) (–69,2) (–65,3) (–28,9) (–72,9) (> 1000) (–14,8)

0,43 0,40 0,46 0,45 0,41 0,42 0,43 0,44 0,39 0,43 0,42 0,37 0,36

26,4

(–50,2)

0,43

23,7 13,7 12,8 2,5 1,4 0,6

(+7,2) (+11,5) (+6,4) (+299,0) (–41,2) (–39,1)

1,50 1,76 1,58 1,80 3,32 3,32

54,7

(+8,5)

1,66

8,9 1,2

(+6,1) (–20,3)

2,84 3,07

10,1

(+2,2)

2,87

0,3

(–8,3)

0,76

150,4

(–38,4)

0,92

Analgetika 289

Schmerz- und Fieberzuständen die Sensibilisierungsrate gegenüber Pyrazolanalgetika kritiklos gesteigert würde. Obwohl das Anwendungsgebiet von Metamizol aus diesem Grunde erheblich eingeschränkt und die Rezeptpflicht angeordnet wurde (Arzneimittelkommission 1986), und obwohl das Bundesgesundheitsamt 1987 für alle metamizolhaltigen Kombinationspräparate die Zulassung widerrufen hat, hält der Trend zur Mehrverordnung dieser Substanz über die letzten sechs Jahre an (Abbildung 6.3). Katadolon enthält den Wirkstoff Flupirtin mit einem vermutlich spinal bedingten analgetischen und muskelrelaxierenden Effekt, der allerdings unabhängig von Opioidrezeptoren vermittelt wird (Szelenyi et al. 1989). Die Wirkungsstärke liegt zwischen der von Codein und Morphin. Die Verordnungszahlen von Flupirtin haben 2004 gegenüber dem Vorjahr weiter leicht zugenommen. Auch die Kombinationspräparate von Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein fallen, da nicht rezeptpflichtig, unter die Regelung, daß sie ab 2004 nicht mehr zu Lasten der GKV verschrieben werden dürfen. Da Kinder von der Regelung ausgenommen sind, ist Paedisup K/S als einziges Kombinationspräparat zur ausschließlichen Behandlung bei Kindern unter den 3000 zu Lasten der GKV verordneten Arzneimitteln übrig geblieben. Die Prinzipien einer rationalen Schmerztherapie sind nach der Einführung des modifizierten WHO-Stufenschemas (WHO 1986) überarbeitet worden. Nach diesen Empfehlungen sollen möglichst Einzelsubstanzen verwendet werden, solange der Schmerz damit beherrscht werden kann. Reicht die Monotherapie, z. B. mit einem Cyclooxygenasehemmer nicht aus, sollen gemäß Stufe 2 des WHOStufentherapieschemas zur Tumorschmerztherapie diese Substanzen mit schwach wirksamen Opioiden kombiniert werden (z. B. Dihydrocodein, Tramadol, Tilidin plus Naloxon). Zur Behandlung schwerster Schmerzen können potente Opioidanalgetika wie Morphin, Fentanyl eingesetzt werden, wobei auch hier die Kombination mit einem Cyclooxygenasehemmer beibehalten werden soll. Erfahrungen aus der Dauertherapie von Schmerzpatienten haben gezeigt, daß Sucht- und Abhängigkeitserscheinungen nicht nennenswert zunehmen. Dies läßt es gerechtfertigt erscheinen, chronische Schmerzpatienten dauerhaft mit retardierten Opioiden zu behandeln. Entscheidend ist jedoch die wiederholte Feststellung und Dokumentation von Wirksamkeit und Verträglichkeit. Es gibt keine Einigkeit darüber, ob Analgetika so hoch dosiert werden sollen, daß eine voll-

6

290 Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt

ständige Schmerzfreiheit erzielt wird („Schmerzgedächtnis löschen“), oder ob eine Schmerzlinderung um mehr als 50% (z. B. anhand einer visuellen Analogskala) in Anbetracht der besseren Verträglichkeit ausreicht. Eine individuelle Abstimmung der Therapie für den jeweiligen Patienten ist notwendig.

Literatur

6

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (1986): Bundesgesundheitsamt schränkt Anwendungsgebiet von Metamizol-haltigen Monopräparaten ein. Dtsch Ärztebl 83: 3267. Breivik H (2001): Opioids in cancer and chronic non-cancer pain therapy – indications and controversies. Acta Anaesthesiol Scand 45: 1059–1066. Budd K (1990): Experience with partial antagonists in the treatment of cancer pain. In: Doyle D (Ed). Opioids in the treatment of cancer pain. Royal Society of Medicine, International Congress and Symposium Series No. 146, pp. 51–54. Bundesopiumstelle (2005): Persönliche Mitteilung vom 02.05.2005. Dahan A, Yassen A, Bijl H, Romberg R, Sarton E, Teppema L, Olofsen E, Danhof M (2005): Comparison of the respiratory effects of intravenous buprenorphine and fentanyl in humans and rats. Br J Anaesth 94: 825–834. Goedecke H, Lander C, Menges K (1994): Dihydrocodein/Codein – keine Mittel zur Substitution bei Drogenabhängigen. Bundesgesundheitsblatt 37: 207–212. Gottlieb R: Dilaudid. Münch. Med. Wschr. 78: 595 (1926). Grubbauer HM, Deutsch J, Trop M, Sacher M, Dremsek P (1985): Combined propyphenazone and codeine poisoning in childhood (analysis of 6 patients with Spasmoplus poisoning). Wien Klin Wochenschr 97: 425–427. Penning R, Fromm E, Betz P, Kauert G, Drasch G, von Meyer L (1993): Drogentodesfälle durch dihydrocodeinhaltige Ersatzmittel. Dtsch Ärztebl 90: C-345–346. Quigley C (2002): Hydromorphone for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2002 (1): CD003447. Szelenyi I, Nickel B, Borbe HO, Brune K (1989): Mode of antinociceptive action of flupirtine in the rat. Br J Pharmacol 97: 835–842. WHO (World Health Organization) (1986): Cancer Pain Relief. WHO Publications, Genf. Zhang WY, Po AL (1996): Analgesic efficacy of paracetamol and its combination with codeine and caffeine in surgical pain – a metaanalysis. J Clin Pharm Ther 21: 261–282. Zhang WY, Po AL (1997): Do codeine and caffeine enhance the analgesic effect of aspirin? A systematic overview. J Clin Pharm Ther 22: 79–97.

7.

Antiallergika Anette Zawinell und Ulrich Schwabe

auf einen blick

Verordnungsprofil Größte Gruppe der Antiallergika sind die wenig sedierenden H1-Antihistaminika, die vor allem zur Behandlung des Heuschnupfens, der allergischen Bindehautentzündung und der Urtikaria eingesetzt werden.

Trend Die Verordnungen der Antiallergika haben 2004 stark abgenommen. Insbesondere sind die Verordnungsvolumina rezeptfreier generikafähiger Antihistaminika mit den Wirkstoffen Loratadin und Cetirizin zugunsten neuerer rezeptpflichtiger Arzneimittel drastisch zurückgegangen. Daraus ergeben sich Mehrkosten von 47 Mio. €, die pharmakologisch-therapeutisch nicht begründbar sind. Die spezifischen Immuntherapeutika zur Hyposensibilisierung sind 2004 dagegen nahezu unverändert eingesetzt worden, wobei ein großer Teil auf die bisher nicht ausreichend belegten Allergenmischungen entfällt.

Antiallergika werden zur Behandlung der allergischen Rhinitis und Konjunktivitis, des Asthma bronchiale, allergischer Hautreaktionen (z. B. Urtikaria, Pruritus) und generalisierter allergischer Krankheiten (z. B. Insektengiftallergien, anaphylaktische Reaktionen) eingesetzt. In diesem Kapitel werden schwerpunktmäßig H1-Antihistaminika und Hyposensibilisierungsmittel besprochen. Weitere Arzneimittel für allergische Indikationen werden in den Kapiteln über Bronchospasmolytika (Kapitel 21), Corticosteroide (Kapitel 23), Dermatika (Kapitel 24), Ophthalmika (Kapitel 41) und Rhinologika (Kapitel 44) dargestellt. Das Gesamtvolumen der Antiallergika ist von 307 Mio. verordneten Tagesdosen im Vorjahr auf 214 Mio. Tagesdosen gesunken (Abbildung 7.1, Tabellen 7.4 und 7.5).

7

292 Anette Zawinell und Ulrich Schwabe

H1-Antihistaminika

7

Systemisch anwendbare Antihistaminika sind zur Linderung der Symptome der allergischen Rhinitis und der Urtikaria geeignet. Bei infektiöser Rhinitis sind sie dagegen nur von begrenztem Wert. Hauptsächlich werden wenig sedierende H1-Antihistaminika verwendet, die deutlich geringere zentrale Effekte als die traditionellen Antihistaminika haben (Tabelle 7.1). Infolgedessen haben sich die wenig sedierenden H1-Antihistaminika bereits vor 15 Jahren zur verordnungsstärksten Gruppe der Antiallergika entwickelt und sind bis zum Jahr 2002 durch weitere Neueinführungen mit nur wenigen Unterbrechungen kontinuierlich gewachsen. Da ein Großteil der Antihistaminika nicht verschreibungspflichtig ist, gab es im Jahr 2004 als Folge des GKV-Modernisierungs-Gesetzes (GMG) auffällige Veränderungen. Die Gruppe der wenig sedierenden H1-Antihistaminika verringerte sich gegenüber dem Vorjahr um 42% auf 114 Millionen Tagesdosen, die sedierenden Antihistaminika um 52% auf 10 Millionen Tagesdosen und das Verordnungsvolumen der topischen Antiallergika sank von 6 Millionen auf 2 Millionen Tagesdosen (Abbildung 7.1) Die Verordnungen des bisher führenden Vertreters Cetirizin haben 2004 um 76% abgenommen (Tabelle 7.1). Cetirizin ist der Hauptmetabolit des Tranquilizers Hydroxyzin und scheint nach einigen klini-

Abbildung 7.1: Verordnungen von Antiallergika 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Antiallergika 293

schen Studien in der üblichen therapeutischen Dosis stärker sedierend zu wirken als Loratadin oder Terfenadin, aber weniger als die traditionellen Antihistaminika (Spencer et al. 1993). Die bisherige Führungsrolle von Cetirizin hat stattdessen das rezeptpflichtige Nachfolgepräparat Levocetirizin (Xusal) übernommen, das weiterhin für alle Patienten zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnungsfähig ist. Levocetirizin ist der enantiomerselektive Wirkstoff des racemischen Cetirizin. In der Anwendung ergeben sich für das R-Isomer jedoch keine klinisch relevanten Vorteile (Fricke und Klaus 2003). Auch die Verordnungen von Loratadin, des zweiten bisher führenden Vertreters der wenig sedierenden H1-Antihistaminika, sind 2004 drastisch zurückgegangen. Insgesamt befinden sich unter den 3000 am häufigsten verordneten Arzneimitteln nur noch zwei Loratadinpräparate (Vorjahr 12). Loratadin ist chemisch mit den beiden sedierenden H1-Antihistaminika Ketotifen und Azatadin verwandt, hat aber nur wenig diesbezügliche Nebenwirkungen, weil es kaum in das Gehirn eindringt. Das rezeptpflichtige Nachfolgepräparat Desloratadin (Aerius) hat ebenfalls gegenüber Loratadin Marktanteile gewonnen, wenn auch deutlich weniger als Levocetirizin (Tabelle 7.1). Desloratadin (Descarboethoxyloratadin) ist der aktive Metabolit von Loratadin und hat eine längere Halbwertszeit (27 Stunden) als Loratadin (12 Stunden). Da aber Loratadin in der Leber sowieso fast vollständig in Desloratadin umgewandelt wird und die klinischen Wirkungen somit durch den aktiven Metaboliten vermittelt werden, ergibt sich aus der längeren Pharmakokinetik kein therapeutischer Vorteil. Desloratadin hat daher keinen wesentlichen therapeutischen Zusatznutzen und ist lediglich als Analogpräparat zu bewerten, das die höheren DDD-Kosten (0,78 €) im Vergleich zu Loratadingenerika (0,31 €) nicht rechtfertigt. Ein weiterer verschreibungspflichtiger Vertreter der wenig sedierenden H1-Antihistaminika ist Fexofenadin (Telfast). Seine Verordnungen sind anders als bei den beiden anderen verschreibungspflichtigen Präparaten Levocetirizin und Desloratadin im Jahr 2004 leicht zurückgegangen (Tabelle 7.1). Fexofenadin wurde als aktiver Metabolit von Terfenadin identifiziert, der die klinische Antihistaminwirkung vermittelt, aber anders als Terfenadin nicht arrhythmogen wirkt. Daher wurde es im Dezember 1997 als Nachfolgepräparat von Terfenadin eingeführt. Das Ursprungsprodukt Terfenadin (Terfenadinratiopharm, Terfenadin AL) ist als Generikum am Markt vertreten und

7

294 Anette Zawinell und Ulrich Schwabe Tabelle 7.1: Verordnungen von wenig sedierenden H1-Antihistaminika 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

7

Cetirizin Cetirizin Hexal Cetirizin-ratiopharm Zyrtec Cetirizin STADA Cetirizin AL Cetirizin Sandoz Loratadin Lorano Loratadin-ratiopharm Mizolastin Zolim Mizollen Azelastin Allergodil Allergodil Tabs Terfenadin Terfenadin Stada Terfenadin AL

Bestandteile

Cetirizin Cetirizin Cetirizin Cetirizin Cetirizin Cetirizin

Loratadin Loratadin

Mizolastin Mizolastin

Azelastin Azelastin

Terfenadin Terfenadin

Weitere wenig sedierende Antihistaminika XUSAL/A/-akut Levocetirizin Aerius Desloratadin Telfast Fexofenadin Ebastel Ebastin

Summe

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

4,5 3,1 2,6 2,2 0,5 0,4

(–74,7) (–76,4) (–79,1) (–79,7) (–74,8) (> 1000)

0,49 0,39 1,02 0,41 0,39 0,45

13,3

(–76,3)

0,55

2,2 1,1

(–87,8) (–87,3)

0,31 0,30

3,2

(–87,6)

0,31

5,9 3,2

(+0,8) (–14,4)

0,82 0,76

9,1

(–5,1)

0,80

3,0 0,9

(+54,1) (+77,4)

0,93 0,90

4,0

(+59,0)

0,92

0,9 0,6

(+54,1) (+49,5)

0,63 0,64

1,5

(+52,3)

0,63

29,4 24,2 20,7 5,3

(+85,8) (+20,7) (–0,4) (+123,6)

0,78 0,78 0,67 0,76

79,6

(+34,9)

0,75

110,7

(–28,4)

0,72

Antiallergika 295

hat 2004 sogar stark zugenommen. Der Verordnungszuwachs dieses potentiell risikoreichen H1-Antihistaminikums stimmt nachdenklich, da allein in Großbritannien 21 Todesfälle im Zusammenhang mit Terfenadin berichtet wurden (Routledge et al. 1999). Unverständlicherweise sind aber nur die höher dosierten Arzneiformen von Terfenadin (120 mg/Tbl.) nach einer Entscheidung der European Medicines Evaluation Agency (EMEA) wegen ihres arrhythmogenen Potentials im September 1998 aus dem Handel genommen worden. Ebenfalls abgenommen hat der Wirkstoff Mizolastin (Mizollen, Zolim), der ähnliche Wirkungen wie Cetirizin und Loratadin aufweist. Die Verordnungen des 2002 in Deutschland eingeführten Ebastin (Ebastel) haben sich gegenüber dem Vorjahr 2004 mehr als verdoppelt. Die Tagestherapiekosten liegen mehr als doppelt so hoch wie bei Loratadin- oder Cetirizingenerika, obwohl ein klinischer Zusatznutzen gegenüber den bereits verwendeten Wirkstoffen nicht gesichert ist (Fricke und Schwabe 2004). Mit den Generika von Loratadin können bei allen anderen teuren Analogpräparaten der wenig sedierenden H1-Antihistaminika Einsparpotentiale realisiert werden. Wenn die Therapiekosten auf der Basis der DDD-Kosten eines kostengünstigen Loratadingenerikums (z. B. Loratadin-ratiopharm) mit 0,30 € zugrundegelegt werden, können die jeweiligen Substitutionskosten und zugehörigen Einsparpotentiale berechnet werden (Tabelle 7.2). Die höchsten Einsparpotentiale ergeben sich bei den patentgeschützten und rezeptpflichtigen Wirkstoffen Levocetirizin (Xusal), Desloratadin (Aerius) und Fexofenadin (Telfast) (Tabelle 7.2). Insgesamt errechnet sich ein Einsparpotential von 47 Mio. €. Diese Summe ist aber unter den gegenwärtigen gesetzlichen Bedingungen kaum realisierbar, weil die Patienten bei rezeptfreien Loratadingenerika den vollen Packungspreis zahlen müssen. Er liegt bei kleinen Packungen (20 Tbl. 10 mg, 6,45 €) zwar nur etwas höher als die Mindestzuzahlung von 5 €, beträgt aber bei großen Packungen (100 Tbl. 10 mg, 28,10 €) ein Vielfaches davon. Bei verschreibungspflichtigen Präparaten liegen die Packungspreise zwar noch viel höher, wie z. B. Aerius (100 Tbl. 5 mg 63,27 €), der Patient braucht aber nur eine Zuzahlung in Höhe von 10%, d. h. 6,33 € zu zahlen. Aus pharmakologisch-therapeutischen Gründen wäre es daher sinnvoll und gut begründbar, wenn die bisher zugelassenen Indikationen auf der Ausnahmeliste nach § 34 Abs.1 SGB V um die schwere allergische Rhinitis und Konjunktivitis ergänzt würden, da Loratadin und Cetirizin bei diesen Indikationen über die beste Evidenz verfügen

7

296 Anette Zawinell und Ulrich Schwabe Tabelle 7.2: Einsparpotentiale für wenig sedierende H1-Antihistaminika. Eigenschaften Mio. €

7

Cetirizin Mizolastin Azelastin Terfenadin Levocetirizin Desloratadin Fexofenadin Ebastin Summe

Umsatz Mio. €

DDD Mio.

Substitutionskosten* Mio. €

Einsparpotential Mio. €

7,3 7,3 3,7 0,9 22,9 18,9 13,9 4,0

13,3 9,1 4,0 1,5 29,4 24,2 20,7 5,3

4,0 2,7 1,2 0,5 8,8 7,3 6,2 1,6

3,4 4,6 2,5 0,4 14,1 11,6 7,7 2,4

78,8

107,5

32,3

46,7

* Auf der Basis von DDD-Kosten für Loratadin-ratiopharm (0,30 €)

und seit vielen Jahren als Therapiestandard gelten. Eine entsprechende Erweiterung der OTC-Ausnahmeliste wurde inzwischen vom Gemeinsamen Bundesausschuß (2005) beschlossen. Die Verordnungen der sedierenden H1-Antihistaminika waren im Jahr 2004 rückläufig, wovon die rezeptfreien Präparate (Fenistil, Tavegil) deutlich stärker betroffen waren als die verschreibungspflichtigen Arzneimittel mit dem Wirkstoff Hydroxyzin (Atarax, AH 3N) (Tabelle 7.3). Stark abgenommen haben auch die Verordnungen der rezeptfreien topischen Antiallergika (Tabelle 7.3). Die lokale Anwendung von Antihistaminika auf der Haut ist aus dermatologischer Sicht problematisch. Sie sind wenig wirksam und können bei längerer Anwendung Sensibilisierungen auslösen (O’Neill und Forsyth 1988).

Hyposensibilisierungsmittel Die allergenspezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierung) ist eine wirksame Behandlung für Patienten mit allergischer Rhinokonjunktivitis, allergisch bedingtem Asthma bronchiale und Insektengiftallergien (WHO Position Paper 1998, Abramson et al. 2003). Eine Indikation zur Immuntherapie mit Allergenen ist gegeben, wenn eine

Antiallergika 297 Tabelle 7.3: Verordnungen von weiteren Antiallergika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Sedierende H1-Antihistaminika Fenistil/-retard Dimetinden Atarax Hydroxyzin Tavegil Clemastin AH3 N Hydroxyzin Topische Antihistaminika Fenistil Gel Dimetinden Systral Gel/Creme Chlorphenoxamin Soventol Gel Bamipin

Summe

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

5,5 2,7 1,3 0,7

(–58,8) (–2,0) (–71,4) (–6,7)

1,06 1,12 0,84 1,19

10,3

(–52,6)

1,06

1,6 0,2 0,1

(–66,2) (–67,9) (–67,3)

0,66 0,68 0,68

1,9

(–66,4)

0,66

12,2

(–55,5)

1,00

wirksame Allergenkarenz nicht möglich ist oder eine Arzneitherapie zur Kontrolle von Symptomen nicht ausreicht (Austen 2001). Voraussetzung für die Anwendung ist der Nachweis einer spezifischen Sensibilisierung der Patienten durch Hautteste, der Nachweis der IgE sowie die Ursache dieses Allergens für die Beschwerden der Patienten (z.B. durch Provokationstestung) und die Verfügbarkeit standardisierter Allergenextrakte. Undefinierte Allergengemische (z. B. Hausstaub, Bakterien) sollten nicht eingesetzt werden, da keine Wirksamkeit in kontrollierten Studien nachgewiesen wurde. Nach den Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation gliedert sich die allergenspezifische Immuntherapie in eine Phase von ansteigenden Allergenkonzentrationen und eine anschließenden Erhaltungsphase. Der Trend geht dahin, die zeitaufwendige klassische Behandlung durch spezielle Therapieschemata zu verkürzen. Hier muß jedoch auf eine ausreichende Sicherheit geachtet werden, da Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen einer allergenspezifischen Immuntherapie abhängig von den Dosierungsschemata sind und die meisten Reaktionen während der Dosissteigerungsphase auftreten (WHO Position Paper 1998, Mellerup et al. 2000). Zunehmend gewinnt die sublinguale Immuntherapie (SLIT) an Bedeutung.

7

298 Anette Zawinell und Ulrich Schwabe

7

Unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln sind inzwischen sieben Präparate Alk 7/-depot SQ Frühblüher, Alk-depot Gräser und Roggen, Allergovit Graes./Roggen, Allergovit Graes./Getreide,Alk-depot SQ Milbe, Novo-Helisen D.farin./ptero und Allergovit Birke/Erle/Haseln (Vorjahr vier) vertreten. Um die Verordnungsentwicklung der Hyposensibilisierungsmittel umfassender darzustellen, wurden alle Präparate mit mindestens 3000 Verordnungen analysiert und für die Monopräparate (Tabelle 7.4) und die Kombinationspräparate (Tabelle 7.5) dargestellt damit insgesamt 48 Präparate erfaßt (Tabelle 7.4 und 7.5) Diese erweiterte Auswertung ist aufgrund der Vollerfassung der Verordnungsdaten möglich. Die Verordnung der Präparate zur Hyposensibilisierung ist im Jahr 2004 sowohl bei den Monopräparaten (Tabelle 7.4), als auch bei den Kombinationspräparaten nahezu konstant geblieben (Tabelle 7.5). Die allergenspezifische Verordnungsanalyse ist therapeutisch bedeutsam, da die Erfolgsaussichten entscheidend von der Art des Allergens geprägt werden. Der größte Teil der Verordnungen (67%) entfiel 2004 auf die Monopräparate. An erster Stelle standen Gräserpollenextrakte einschließlich Gräser-Getreidemischungen, gefolgt von Baumpollenpräparaten, Milbenpräparaten und Insektengiftpräparaten (Tabelle 7.4). Bei IgE-vermittelten Insektengiftallergien ist die spezifische Immuntherapie ein wirksames Behandlungsverfahren, um anaphylaktische Reaktionen durch Bienen- oder Wespengifte zu verhindern (WHO Position Paper 1998). Entscheidend war die Einführung reiner Giftpräparationen, da Insektengesamtextrakte nicht besser als Placebo wirkten (Hunt et al. 1978). Patienten, bei denen die Hyposensibilisierung mit der Standarddosis von 100 µg nicht ausreichend wirkt, können mit höheren Erhaltungsdosen geschützt werden (Ruëff et al. 2001). Zwei aktuelle Übersichten zur praktischen Behandlung von Insektengiftallergien wurden kürzlich publiziert (Moffitt et al. 2004, Golden 2005). Die Verordnungen der Insektengiftpräparate sind 2004 um 15% gestiegen. Für den deutlichen Zuwachs sind die beiden Präparate Alk-depot/lyophil SQ Wespe und Alk-depot/lyophil SQ Biene verantwortlich (Tabelle 7.4). Präparate zur spezifischen Immuntherapie mit Pollen- und Milbenextrakten sind zur oralen, sublingualen und subkutanen Anwendung verfügbar. Während die orale Applikation vor allem wegen des Allergenabbaus während der gastrointestinalen Passage keinen Effekt zeigt, liegen für Präparate zur sublingualen und subkutanen Anwen-

Antiallergika 299

dung Wirkungsbelege aus Placebo-kontrollierten Studien vor (Canonica und Passalacque 2003, Wilson et al. 2003, Wilson 2005). Die größte Gruppe der spezifischen Immuntherapeutika zur Hyposensibilisierung bilden die Gräserpollenextrakte (Tabelle 7.4). Ihre Wirksamkeit ist nicht nur für die allergische Rhinokonjunktivitis sondern auch für das Asthma bronchiale belegt (Übersicht siehe bei Abrahamson et al. 2003). Bei 40 Patienten mit Graspollen-induzierter allergischer Rhinitis trat nach subkutaner Immuntherapie eine symptomatische Besserung ein, die noch mehrere Jahre nach Therapieende anhielt (Durham et al. 1999). Bei 205 Kindern mit allergischer Rhinokonjunktivitis infolge Gras- oder Birkenpollenallergie entwickelte sich ein Asthma bronchiale seltener in der Immuntherapiegruppe (20%) als in der Kontrollgruppe (44%) (Möller et al. 2002). Leicht rückläufig waren die Verordnungen der Milbenpräparate. Eine erfolgreiche Hyposensibilisierung wurde in mehreren Placebokontrollierten Studien mit definierten Hausstaubmilben (Dermatophagoides pteryssimus, Dermatophagoides farinae) beschrieben (Warner et al. 1978, Bousquet et al. 1988, Olsen et al. 1997). Dagegen wurden mit Milbenmischpräparaten keine konsistenten klinischen Effekte im Vergleich zu Placebokontrollen erzielt (Pichler et al. 1997, Bousquet et al. 1999, Guez et al. 2000). Teilweise wurde die mangelhafte Wirkung mit dem Erfolg einer gleichzeitig eingeleiteten Allergenkarenz erklärt, die natürlich immer versucht werden sollte (Guez et al. 2000). In einer Anschlußstudie über drei Jahre wurde eine Besserung allergenspezifischer Parameter beobachtet, allerdings fehlte hier eine Kontrollgruppe, so daß möglicherweise nur der natürliche Krankheitsverlauf erfaßt wurde (Pichler et al. 2001). Es fällt daher auf, daß 2003 überwiegend Milbenmischpräparate verordnet wurden, während die gut belegten Monopräparate nicht unter den häufig verordneten Arzneimitteln vertreten sind (Tabelle 7.4). Eine weitere klinisch bedeutsame Gruppe sind die Baumpollenpräparate. Nach epidemiologischen Daten aus mehreren europäischen Ländern ist die Birke ein wesentlicher Pollenallergie-verursachender Baum. Kürzlich wurde erstmals in einer Placebo-kontrollierten Zweijahresstudie an 49 Patienten gezeigt, daß eine spezifische Immuntherapie mit Birkenpollenextrakten (Alutard SQ) den mittleren Symptomenscore (Schnupfen, Niesen, verstopfte Nase, Augensymptome, Bronchialsymptome) in der Pollensaison von April bis Juni gegenüber Placebo (2,6 versus 4,3) signifikant senkte (Arvidsson et al. 2002). Eine vorangehende Studie mit einer Baumpollenkombination (Holunder,

7

300 Anette Zawinell und Ulrich Schwabe Tabelle 7.4: Verordnungen von Hyposensibilisierungsmitteln (Monopräparate) 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Insektengiftpräparate Alk-depot/lyophil SQ Wespe Alk-depot/lyophil. SQ Biene Venomil Wespe Reless Wespe

Bestandteile

Allergovit Graes./–Roggen Allergovit Graes./ Getreide Purethal Gräser Alk7 Gräser/Roggen Novo-Helisen dep. Gräs./Rogg. Novo-Helisen dep. Gräs/Getr. TA-Bencard Gräserpollen Staloral Gräser/ Getreide+Ro. Staloral Gräser+Roggen Staloral Gräser/Getreide

Änderung DDD-Kosten in % in €

Wespengift

6,0

(+21,0)

1,34

Bienengift

1,3

(+9,2)

0,99

Wespengift Wespengift

0,8 0,5

(+3,1) (–7,4)

1,30 2,21

8,6

(+15,1)

1,33

10,2

(–2,4)

1,02

1,8

(+0,9)

2,87

1,8

(–4,8)

2,87

1,4

(+6,5)

2,70

0,9

(–9,4)

4,62

0,6

(+4,7)

1,98

0,6

(+15,2)

1,97

0,4

(–11,3)

4,48

0,4

(+148,1)

2,63

0,4

(+156,0)

2,61

0,3

(+143,7)

2,62

18,8

(+1,9)

1,90

7 Gräserpollenpräparate Alk-depot SQ Gräser+Roggen

DDD in Mio.

Allergene aus: Gräserpollen Roggenpollen Allergoid-Depot aus: Gräserpollen Roggenpollen Allergoid-Depot aus: Gräserpollen Getreidepollen Allergoid-Depot aus Gräserpollen Allergene aus: Gräserpollen Roggenpollen Allergenextrakte aus: Gräserpollen Roggenpollen Allergenextrakte aus: Gräserpollen Getreidepollen Allergenextrakte aus Gräserpollen Allergenextrakte aus: Gräserpollen Getreidepollen Allergenextrakte aus: Gräserpollen Roggenpollen Allergenextrakte aus: Gräserpollen Getreidepollen

Antiallergika 301 Tabelle 7.4: Verordnungen von Hyposensibilisierungsmitteln (Monopräparate) 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat Milbenpräparate Alk-depot SQ Milbe Novo-Helisen D.farin./ptero. Purethal Milben Mischung Staloral Milben D.far./D.pt. BU-Pangramin Milbe SLIT

Bestandteile

Allergene aus Milben Allergenextrakte aus: Dermatophag. farinae Dermatop.pteronyssinus Allergoid-Depot aus Dermatophag. farinae Dermatop.pteronyssinus Allergenextrakte aus: Dermatophag. farinae Dermatop.pteronyssinus Allergenextrakte aus: Dermatop.pteronyssinus Dermatophag. farinae

Baumpollenpräparate Alk 7/-depot SQ Allergenextrakte aus: Frühblüher Birkenpollen Erlenpollen Haselstrauchpollen Allergovit Allergoid-Depot aus: Birke/Erle/Haseln Birkenpollen Erlenpollen Haselstrauchpollen Purethal-Bäume Allergoid-Depot aus Baumpollen Novo-Helisen dep. Allergenextrakte aus: Birk, Erl, Ha Birkenpollen Erlenpollen Haselstrauchpollen Alk 7/-depot SQ Allergene aus Birke Birkenpollen Staloral Birke/ Allergenextrakte aus: Erle/Haseln. Birkenpollen Erlenpollen Haselstrauchpollen Allergovit Birke Allergoid-Depot aus Birkenpollen TA-Bencard Allergen-Extrakte aus Baumpollen Baumpollen

Summe

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

7,2 6,2

(–2,3) (–1,1)

1,00 1,05

0,8

(+49,5)

2,70

0,6

(+129,4)

2,62

0,5

(–52,0)

2,08

15,2

(–1,2)

1,20

8,6

(+7,1)

1,44

3,0

(+16,3)

2,86

1,3

(+30,2)

2,70

0,8

(+22,9)

1,97

0,8

(–0,3)

1,46

0,6

(+174,0)

2,78

0,5

(+16,1)

2,87

0,4

(+8,6)

4,48

16,0

(+13,7)

2,01

58,7

(+5,8)

1,66

7

302 Anette Zawinell und Ulrich Schwabe Tabelle 7.5: Verordnung von Hyposensibilisierungsmitteln (Kombinationspräparate) 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Depigoid Leti Tyrosin Tu T.O.P.

7 Allerbio indiv. Zubereitung Novo Helisen indiv. Zubereitung Slit One Staloral indiv. Zubereitung Sublivac indiv. Zubereitung Allergovit indiv. Zubereitung BU-Pangramin SLIT Oralvac plus indiv. Zubereitung Depot-HAL F.I.T.

Alk Specific BU/-N Komb. Purethal Gräser u. Bäume Alustal indiv. Zubereitung Pollinex quattroBencard

Bestandteile Allergenextrakte nach individueller Rezeptur Allergenextrakte aus: Pollen Milben Schimmelpilzen Tierepithelien (einzeln od. nach individueller Rezeptur) Allergenextrakte nach individueller Rezeptur Allergenextrakte nach individueller Rezeptur Allergenextrakte nach individueller Rezeptur Allergenextrakte nach individueller Rezeptur Allergenextrakte nach individueller Rezeptur Allergoid-Depot nach individueller Rezeptur Allergene nach individueller Rezeptur Allergenextrakte nach individueller Rezeptur Allergenextrakte aus: Pollen Pilzen Milben Epithelien (einzeln oder nach inidividueller Rezeptur) Allergene nach individueller Rezeptur Allergoid-Depot aus : Gräserpollen Baumpollen Allergenextrakte nach individueller Rezeptur Allergenextrakte aus: Gräserpollen Baumpollen Kräuterpollen

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

3,8

(+74,4)

1,47

3,5

(–5,3)

1,09

2,9

(+10,4)

1,26

2,7

(–10,2)

1,53

2,2

(+805,9)

3,36

1,9

(–3,5)

2,62

1,6

(+6,6)

2,72

1,3

(+15,4)

2,87

1,3

(–49,1)

1,95

1,2

(+43,5)

3,00

1,2

(–15,6)

1,73

1,1

(–1,1)

1,18

0,9

(+8,6)

2,70

0,8

(–38,8)

1,42

0,8

(+22,5)

11,30

Antiallergika 303 Tabelle 7.5: Verordnung von Hyposensibilisierungsmitteln (Kombinationspräparate) 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat Allergovit Graes./Getr./Baum Purethal Gräser u. Birke Igevac Pollen Allergovit Graes./Birke/Rogg TA MIX top Summe

Bestandteile Allergoid-Depot aus: Gräserpollen Getreidepollen Baumpollen Allergoid-Depot aus: Gräserpollen Birkenpollen Allergenextrakte nach individueller Rezeptur Allergoid-Depot aus: Gräserpollen Birkenpollen Roggenpollen Allergene nach individueller Rezeptur

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

0,5

(–2,2)

2,88

0,5

(+2,7)

2,71

0,5

(+1,5)

2,26

0,4

(+0,8)

2,89

0,3

(- 8,7)

4,69

29,3

(+8,0)

2,24

Birke, Haselnuß) war nicht Placebo-kontrolliert (Petersen et al. 1988). Der größte Teil der verordneten Baumpollenpräparate enthält Pollenkombinationen, für die bisher keine Belege aus Placebo-kontrollierten Studien publiziert wurden (Tabelle 7.4). Zahlreiche Hyposensibilisierungsmittel werden als Kombinationspräparate überwiegend nach individueller Rezeptur des Arztes verordnet. Bei den meisten Kombinationspräparaten können bis zu maximal vier Allergene vom Arzt für einen Patienten rezeptiert werden. Derartige Mischungen von Allergenextrakten werden in der Immuntherapie von Allergien häufig benutzt, sind aber bisher wenig in kontrollierten Studien untersucht worden. In einer Studie mit einem Fusariumextrakt ist gezeigt worden, daß durch eine Mischung mit Birken- oder Timothypollen eine starke Abnahme der allergenen Potenz durch schnellen und vollständigen Abbau einiger Allergene auftrat, während andere unbeeinflußt blieben (Hoff et al. 2002). Ein weiterer Hinweis auf die Problematik von Mischpräparaten ist eine amerikanische Studie, in der Mischpräparate mit bis zu sieben Aeroallergenen verwendet wurden. Dabei war die subkutane Immuntherapie

7

304 Anette Zawinell und Ulrich Schwabe

7

in einer kontrollierten Studie über 30 Monate im Vergleich zu einer adäquat durchgeführten Arzneitherapie ohne erkennbaren Nutzen (Adkinson et al. 1997). Die meisten der in Tabelle 7.5 aufgelisteten Präparate können in Form von Einzelallergenen oder als Mischungen vom Arzt rezeptiert werden. Aus den Verordnungsdaten ist daher nicht eindeutig ersichtlich, ob Einzelallergene oder Mischungen eingesetzt wurden. Um diese Analyse transparent durchführen zu können, wäre es wünschenswert, daß die Arzneimittelhersteller über die jeweiligen Pharmazentralnummern der einzelnen Darreichungsformen eine saubere Trennung in Einzel- und Mischpräparate vornehmen. Ohne eine solche genaue Deklaration der Präparatebestandteile ist nicht sicher beurteilbar, ob die vielen Kombinationspräparate zweckmäßig eingesetzt wurden. Wesentliches Risiko der Immuntherapie mit Allergenen sind anaphylaktische Reaktionen. In den USA wurden von 1985 bis 1989 insgesamt 17 Todesfälle im Rahmen einer Immuntherapie berichtet (Reid et al. 1993), in Deutschland von 1977 bis 1994 28 tödliche Zwischenfälle (Lüderitz-Püchel et al. 1996). Daher soll dieses Verfahren nur durch in der Indikationsstellung erfahrene Ärzte durchgeführt werden, die Anaphylaxiesymptome frühzeitig erkennen und eine geeignete Notfalltherapie einleiten können (WHO Position Paper 1998). Bei der vom Patienten zumeist selber zu Hause durchgeführten sublingualen Extraktanwendung sollte sich der verordnende Arzt von der Verträglichkeit des Präparates für den Patienten vergewissern.

Literatur Abramson M, Puy R,Weiner J (2003): Allergen immunotherapy for asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2003. Oxford: Update Software. Adkinson NF, Eggleston PA, Eney D, Goldstein EO, Schuberth KC et al. (1997): A controlled trial of immunotherapy for asthma in allergic children. N Engl J Med 336: 324–331. Arvidsson MB, Löwhagen O, Rak S (2002): Effect of 2-year placebo-controlled immunotherapy on airway symptoms and medication in patients with birch pollen allergy. J Allergy Clin Immunol 109: 777–783. Austen KF (2001): Allergies, anaphylaxis, and systemic mastocytosis. In: Braunwald E et al. (eds): Harrison’s principles of internal medicine. McGraw-Hill Medical Publishing Division, New York, pp. 1913–1922. Bousquet J, Hejjaoui A, Clauzel AM, Guerin B, Dhivert H, Skassa-Brociek W, Wichel FB (1988): Specific immunotherapy with a standardized Dermatophagoides

Antiallergika 305 pteronyssinus extract. II. Prediction of efficacy of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 82: 971–977. Bousquet J, Scheinmann P, Guinnepain MT, Perrin-Fayolle M, Sauvaget J, Tonnel AB et al. (1999): Sublingual-swallow immunotherapy (SLIT) in patients with asthma due to house-dust mites: a double-blind, placebo-controlled study. Allergy 54: 249–260. Canonica GW, Passalacqua G (2003): Noninjection routes for immunotherapy. J Allerg Clin Immunol 111: 437–448. Durham SR, Walker SM, Varga EM, Jacobson MR, O’Brian F, Noble W et al. (1999): Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Engl J Med 341: 468–475. Fricke U. Klaus W. (2003): Neue Arzneimittel, Band 13 Fakten und Bewertungen von 1998 bis 2001 zugelassenen Arzneimitteln. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. Fricke U, Schwabe U (2004): Neue Arzneimittel. In Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report 2003. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, S. 24–87. Gemeinsamer Bundesausschuss (2005): Gemeinsamer Bundesausschuss schlägt Erweiterung der OTC-Liste vor. Pressemitteilung vom 19. Juli 2005. Im Internet aufgesucht am 28.07.2005 unter: www.g-ba.de/cms/upload/pdf/abs5/pm/ 2005-07-19-OTC-Enteral-PM.pdf Golden DB (2005): Insect sting allergy and venom immunotherapy: a model and a mystery. J Allergy Clin Immunol 115: 439–47. Guez S, Vatrinet C, Fadel R, Andre C (2000): House-dust-mite sublingual-swallow immunotherapy (SLIT) in perennial rhinitis: a double-blind, placebo-controlled study. Allergy 55: 369–375. Hoff M, Krail M, Kästner M, Haustein D, Vieths S (2002): Fusarium culmorum causes strong degradation of pollen allergens in extract mixtures. J Allergy Clin Immunol 109: 96–101. Hunt KJ,Valentine MD, Sobotka AK, Benton AW,Amodio FJ, Lichtenstein LM (1978): A controlled trial of immunotherapy in insect hypersensitivity. N Engl J Med 299: 157–161. Lüderitz-Püchel U, May S, Haustein D (1996): Zwischenfälle nach Hyposensibilisierung. Münch Med Wschr 138: 129–132. Mellerup MT, Hahn GW, Poulsen LK, Malling HJ (2000): Safety of allergen-specific immunotherapy. Relation between dosage regimen, allergen extract, disease and systemic side-effects during induction treatment. Clin Exp Allergy. 30: 1423–1429. Möller C, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Høst A, Jacobsen L et al. (2002): Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-Study). J Allergy Clin Immunol 109: 251–256. Moffitt JE, Golden DB, Reisman RE, Lee R, Nicklas R, Freeman T, deshazo R, Tracy J, Bernstein IL, Blessing-Moore J, Khan DA, Lang DM, Portnoy JM, Schuller DE, Spector SL, Tilles SA (2004): Stinging insect hypersensitivity: a practice parameter update. J Allergy Clin Immunol 114: 869–886. Olsen OT, Larsen KR, Jacobsan L, Svedsen UG (1997): A 1-year placebo-controlled, double-blind house-dust-mite immunotherapy study in asthmatic adults. Allergy 52: 853–859.

7

306 Anette Zawinell und Ulrich Schwabe

7

O’Neill SM, Forsyth A (1988): Urticaria. Prescribers J 28: 14–20. Petersen BN, Janniche H, Munch EP, Wihl JA, Bowadt H, Ipsen H, Lowenstein H (1988): Immunotherapy with partially purified and standardized tree pollen extracts. I. Clinical results from a three-year double-blind study of patients treated with pollen extracts either of birch or combinations of alder, birch and hazel. Allergy 43: 353–362. Pichler CE, Helbling A, Pichler WJ (2001): Three years of specific immunotherapy with house-dust-mite extracts in patients with rhinitis and asthma: significant improvement of allergen-specific parameters and of nonspecific bronchial hyperreactivity. Allergy 56: 301–306. Pichler CE, Marquardsen A, Sparholt S, Lowenstein H, Bircher A, Bischof M, Pichler WJ (1997): Specific immunotherapy with Dermatophagoides ptheronyssinus and D. farinae results in decreased bronchial hyperreactivity.Allergy 52: 274–283. Reid MJ, Lockey RF, Turkeltaub PC, Platts-Mills TA (1993): Survey of fatalities from skin testing and immunotherapy 1985–1989. J Allergy Clin Immunol 92: 6–15. Routledge PA, Lindquist M, Edwards IR (1999): Spontaneous reporting of suspected adverse reactions to antihistamines: a national and international perspective. Clin Exp Allergy 29 (Suppl 3): 240–246. Ruëff F, Wenderoth A, Przybilla B (2001): Patients still reacting to a sting challenge while receiving conventional Hymenoptera venom immunotherapy are protected by increased venom doses. J Allergy Clin Immunol 108: 1027–1032. Spencer CM, Faulds D, Peters DH (1993): Cetirizine: a reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in selected allergic disorders. Drugs 46: 1055–1080. Warner JO, Price JF, Soothill JF, Hey EN (1978): Controlled trial of hyposensitisation to Dermatophagoides pteronyssinus in children with asthma. Lancet 2: 912–915. WHO Position Paper (1998): Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 53 (Suppl 1): 1–42. Wilson DR, Lima MT, Durham SR (2005): Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis. Allergy 60: 4–12. Wilson DR, Torres LI, Durham SR (2003): Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2003. Oxford: Update Software.

8.

Antianämika Klaus Mengel

auf einen blick

Verordnungsprofil Die Verordnungen der Antianämika erstrecken sich auf Eisenpräparate, Folsäure, Eisenkombinationen und Epoetinpräparate.

Trend Als Folge des GKV-Modernisierungsgesetzes gingen die Verordnungen nicht verschreibungspflichtiger Eisen- und Folsäurepräparate drastisch zurück, obwohl sie wirksame Standardtherapeutika bei Eisenmangel- oder Folsäuremangelanämien sind und nach der Ausnahmeliste bei schweren Krankheiten weiterhin erstattungsfähig sind. Das Verordnungsvolumen der rezeptpflichtigen Epoetinpräparate ist seit 1995 zehnfach angestiegen und hat auch 2004 erneut um 10% zugenommen.

Eine Anämie liegt vor, wenn das Hämoglobin unter definierte Normwerte abfällt. Sie kann zahlreiche Ursachen haben, die vor Beginn der Therapie mit Antianämika geklärt werden sollten. Am häufigsten ist die Eisenmangelanämie, die überwiegend durch Blutverlust infolge gastrointestinaler Blutungen oder gesteigerter Mensesblutungen, aber auch durch nutritiven Eisenmangel bedingt ist. Hinzu kommen Störungen der Eisenresorption bei älteren Patienten. Daneben gibt es sekundäre Anämien bei Leber- oder Nierenkrankheiten, Tumoren, Infektionen oder Zytostatikatherapie sowie weitere Anämieformen mit gestörter Erythrozytenbildung (z. B. aplastische Anämie) und mit gesteigertem Erythrozytenabbau (hämolytische Anämien verschiedener Art).

8

308 Klaus Mengel

8 Abbildung 8.1: Verordnungen von Antianämika 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Verordnungsspektrum Unter den 3000 Präparaten, die im Jahr 2004 am häufigsten verordnet wurden, befinden sich in der Gruppe der Antianämika 12 Eisenpräparate, 4 Folsäurepräparate, nur noch 2 Kombinationspräparate (Eisen + Folsäure) und weiterhin drei Erythropoetinpräparate. Das Verordnungsvolumen hat 2004 im Vergleich zum Vorjahr mit Ausnahme der Erythropoetinpräparate (Erypo, NeoRecormon, Aranesp) drastisch abgenommen (Tabellen 8.1 und 8.2 sowie Abbildung 8.1 und 8.2). Die Verordnungszahlen sind etwas größer als hier angegeben, weil die Vitamin B12-Präparate von den Herstellern der Gruppe der Vitamine zugeordnet werden und daher hier nicht mit erfaßt sind, obwohl Vitamin B12 nur bei perniziöser Anämie und ihren neurologischen Begleitsymptomen indiziert ist (American Medical Association 1986), von der Diskussion um die umstrittene Therapie bei Hyperhomocysteinämie abgesehen.

Antianämika 309

Eisenpräparate Die Verordnung von Eisenpräparaten wird durch mehrere Entwicklungen geprägt. Die Verordnungen der Monopräparate nach definierten Tagesdosen (DDD) verliefen bis 2003 relativ konstant, sackten aber 2004 um fast die Hälfte ab. Die Kombinationspräparate zeigten bereits seit 1999 eine kontinuierliche Abnahme und gingen 2004 nochmals um fast 70% zurück (Abbildung 8.1). Der Grund für diesen drastischen Rückgang ist wenig plausibel. Eisenpräparate sind zwar nicht verschreibungspflichtig, gehören aber als wirksame Standardtherapeutika einer gesicherten Eisenmangelanämie nach der Ausnahmeliste gemäß § 34 Abs. 1 SGB V weiterhin zu den erstattungsfähigen Arzneimitteln. Die Behandlung einer Eisenmangelanämie sollte möglichst auf oralem Wege und mit zweiwertigen Eisenverbindungen erfolgen. Zweiwertiges Eisen wird wesentlich besser als dreiwertiges resorbiert. Nüchterneinnahme erhöht die Bioverfügbarkeit, aber auch die Nebenwirkungen. Wenn Nebenwirkungen auftreten, kann das Präparat auch nach dem Frühstück eingenommen werden. Da die Kapazität der Erythrozytopoese begrenzt ist, ist es zwecklos, das tägliche orale Eisenangebot von 50–100 mg zu überschreiten (Begemann und Rastetter 1993). Mit höherer Dosierung (WHO-Empfehlung) steigt meist nur noch die Unverträglichkeitsrate. Oft besteht keine ausgesprochene Eile, d. h. die Dauer der oralen Behandlung kann sich bis zur Normalisierung des Blutbildes etwa zwei Monate oder länger hinziehen. In jedem Fall sollte zur Aufsättigung des Speichereisens nochmals über dieselbe Zeit therapiert werden. Die einfachste und billigste Art der Eisentherapie ist die Anwendung von anorganischem Eisen(II)-sulfat (Wollenberg 2005). Andere Ferrosalze wie Gluconat, Fumarat, Ascorbat, Succinat werden therapeutisch als gleichwertig angesehen (Büchner 2003). Die unterschiedlichen Verbindungen bedingen keine wesentlichen Resorptionsunterschiede im Vergleich zu dem gut resorbierbaren Sulfat. Da der Eisengehalt der einzelnen Eisensalze unterschiedlich ist, wurde die definierte Tagesdosis der Monopräparate für Erwachsene früher nach den Angaben der Preisvergleichsliste einheitlich mit 100 mg Eisen berechnet, seit 1997 jedoch auf die WHO-DDD von 200 mg umgestellt. Das Eisen(II)-glycinsulfat enthaltende Ferro sanol/duodenal wird nach wie vor am häufigsten verordnet (Tabelle 8.1). Die Duodenalform setzt das Eisen erst im Duodenum frei, wodurch lokale Reizerschei-

8

310 Klaus Mengel Tabelle 8.1: Verordnungen von Eisenpräparaten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

8

Eisensulfat Eryfer Vitaferro Kaps. Haemoprotect Eisendrageesratiopharm Tardyferon Dreisafer Haematopan Weitere Eisensalze ferro sanol/duodenal Ferrum Hausmann Sirup/Tr. Ferrlecit Amp. Lösferron Plastulen Eisen

Bestandteile

Änderung DDD-Kosten in % in €

Eisen(II)sulfat Eisen(II)sulfat Eisen(II)sulfat Eisen(II)sulfat

1,8 1,7 1,7 1,6

(–50,7) (–55,1) (–55,5) (–55,5)

0,54 0,46 0,43 0,46

Eisen(II)sulfat Eisen(II)sulfat Eisen(II)sulfat

1,3 1,3 0,7

(–44,3) (–47,0) (–54,2)

0,60 0,46 0,58

10,1

(–52,2)

0,50

23,9 1,5

(–39,5) (–25,2)

0,56 0,61

1,1

( +0,7)

10,50

0,7 0,5

(–57,2) (> 1000)

0,60 0,63

27,7

(–37,4)

0,97

3,7

(–67,0)

0,26

0,6

(–69,6)

0,40

4,3

(–67,3)

0,28

42,1

(–46,4)

0,78

Eisen(II)glycinsulfat Eisen(III)-hydroxidPolymaltose-Komplex Natrium-Eisen(III)gluconat-Komplex Eisen(II)gluconat Eisen(II)sulfat

Eisensulfatkombinationen Plastulen N Eisen(II)sulfat Folsäure Ferro-Folsan Drag. Eisen(II)-sulfat Folsäure

Summe

DDD in Mio.

nungen im Magen umgangen werden. Einige andere Präparate zeigen auch noch im Dünndarm eine verzögerte Freigabe und erreichen dadurch Darmabschnitte, die Eisen schlechter resorbieren. Ferro sanol/duodenal hat jedoch eine genügend hohe Resorptionsquote (Heinrich 1986). Lösferron enthält Eisen(II)-gluconat, das genauso gut wirksam ist wie das Sulfat. Wegen der geringen Löslichkeit kann es bei anaziden Patienten allerdings auch unwirksam sein. Ferrum Haus-

Antianämika 311

mann (Sirup, Lösung/Tropfen) bietet den Vorteil der individuellen Dosierung bei Kindern, enthält andererseits dreiwertiges Eisen, das schlecht resorbierbar ist (Kaltwasser et al. 1987). Ferrlecit Amp. ist das einzige hier vertretene Eisenpräparat zur parenteralen Anwendung, die wegen zahlreicher Risiken nur selten indiziert ist. Die parenterale Gabe führt gegenüber der oralen Applikation zu keinem besseren Therapieeffekt (Kaltwasser 2003). Einzige Ausnahmen bilden die Eisensubstitution bei Erythropoetintherapie der renalen Anämie (MacDougall 1999, Thomas et al. 2005) oder das Vorliegen von Kontraindikationen wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Die Verordnung der wenig sinnvollen Eisensulfatkombinationen mit Folsäure ist noch stärker als die der Monopräparate zurückgegangen (Tabelle 8.1). Wenn auch Eisen und Folsäure für die Anämieprophylaxe in der Schwangerschaft grundsätzlich in Frage kommen, ist jedoch festzuhalten, daß gesunde Schwangere keine Eisensubstitution benötigen. Außerdem ist die Supplementation mit einer fixen Eisen/Folsäure-Kombination generell nicht sinnvoll. Folsäure wird im ersten Trimenon benötigt und eine Eisensubstitution kommt erst im zweiten Trimenon in Frage, wenn der Eisenbedarf ansteigt.

Folsäure Aus den oben schon genannten Gründen hat auch die Verordnung der rezeptfreien Folsäurepräparate stark abgenommen (Tabelle 8.2). Folsäure ist aber nach der Ausnahmeliste weiterhin bei der Therapie mit Folsäureantagonisten zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnungsfähig. Folsan steht weiterhin an der Spitze. Dieses Präparat ist in zwei Stärken verfügbar (0,4 und 5 mg pro Tbl.). Die Tabletten mit der großen Wirkstoffmenge sind u. a. zur Behandlung klinischer Folsäuremangelzustände sowie in besonderen Fällen der Schwangerschaft vorgesehen, während die Tabletten mit der kleinen Wirkstoffmenge vor allem der Routineprophylaxe in der Schwangerschaft dienen. Diese Dosierung von 0,4 mg/d ist allgemein anerkannt und ausreichend. Die Verordnung von Folsäure steht zum Teil in Zusammenhang mit der Empfehlung einer präkonzeptionellen Folsäuregabe zur Prävention von Neuralrohrdefekten (Koletzko und Pietrzik 2004). Folsäuremangel oder ein genetisch bedingter Folsäurestoffwechseldefekt kön-

8

312 Klaus Mengel Tabelle 8.2: Verordnungen von weiteren Antianämika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Folsäure Folsan Folsäure-ratiopharm Folcur Folsäure-Stada

8

Bestandteile

Folsäure Folsäure Folsäure Folsäure

Erythropoetinpräparate NeoRecormon Epoetin beta Erypo Epoetin alfa Aranesp Darbepoetin alfa

Summe

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

2,8 1,4 0,8 0,7

(–51,8) (–51,1) (–43,2) (–58,1)

0,36 0,38 0,31 0,39

5,6

(–51,5)

0,36

8,7 8,1 7,8

(+6,2) (–5,3) (+39,6)

16,26 15,91 14,56

24,6

(+10,1)

15,61

30,2

(–10,9)

12,77

nen mit einer Inzidenz von ca. 1,5:1000 eine Störung der fetalen Neuralrohrentwicklung auslösen (z. B. Anenzephalie, Spina bifida). Neuerdings wird auch auf Folatrezeptorantikörper hingewiesen, die ursächlich in Frage kommen (Rothenberg et al. 2004). Ohne zusätzliche Einnahme von Folsäure läßt sich eine wirksame Vorbeugung praktisch nicht erzielen. Nur etwa die Hälfte der Schwangeren nehmen Folsäure ein, und nur wenige zum richtigen Zeitpunkt. Die Entwicklung des Neuralrohrs ist nach dem 28. Tag der Schwangerschaft abgeschlossen. Infolgedessen ist eine wirksame Vorbeugung nur dann zu erzielen, wenn Frauen bereits 4 Wochen vor Beginn einer Schwangerschaft bis etwa 8 Wochen nach deren Eintritt Folsäure einnehmen. Eine längere Einnahme ist unschädlich. Bei Frauen mit anamnestischer Belastung durch eine vorausgegangene Schwangerschaft mit Neuralrohrdefekt wird eine Folsäuresupplementierung mit einer Dosis von 4 bzw. 5 mg/Tag empfohlen (Wald 2004). Dadurch läßt sich das Risiko, daß ein weiteres Kind geschädigt wird, um mehr als 80% vermindern. Neben der Prävention von Neuralrohrdefekten wird seit einigen Jahren empfohlen, bei genetisch bedingter Hyperhomocysteinämie und bei erhöhter Neigung zu thromboembolischen Komplikationen

Antianämika 313

≥0,4 mg Folsäure zu verordnen (Baker und Bick 1999). Aktuelle Metaanalysen kommen aber zu dem Ergebnis, daß die Hyperhomocysteinämie allenfalls ein geringer Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse ist (Homocysteine Studies Collaboration 2002, Hanley 2004). In der VISP-Studie an 3680 Patienten wurde zwar der Homocysteinspiegel durch Folsäure, Pyridoxin und Cobalamin gesenkt, aber nicht die Zahl der Schlaganfallrezidive und der koronaren Ereignisse (Toole et al. 2004). Bei Patienten, bei denen zuvor eine erfolgreiche koronare Stentimplantation durchgeführt worden war, war das Risiko einer Restenosierung durch die Gabe dieser Vitamine sogar erhöht (Lange et al. 2004).

Erythropoetin Das Glykoprotein Erythropoetin (Epoetin, EPO, rhEPO) wird bei Erwachsenen vorwiegend in den Nieren gebildet und von dort ins Blut sezerniert. Eine Anämie ist der stärkste Anreiz für eine vermehrte Synthese und damit für eine Stimulation der Erythropoese im Knochenmark. Rekombinantes humanes Epoetin alfa (Erypo, Eprex) wurde 1988 in die Therapie eingeführt. Wenig später folgte Epoetin beta (NeoRecormon). Sie werden in großem Umfang bei Dialysepatienten mit renaler Anämie und zunehmend auch bei onkologischen Patienten verwendet. Beide Präparate werden vielfach auch durch die Dialysezentren direkt von den Herstellern bezogen. Im Juni 2001 wurde das Epoetinanalogon Darbepoetin alfa (Aranesp) eingeführt. Es unterscheidet sich von Epoetin in der Struktur des Kernproteins und durch zwei zusätzliche Kohlenhydratketten, die den Abbau des Proteins verzögern und die Halbwertszeit um den Faktor 2–3 verlängern. Dadurch kann das Dosierungsintervall auf einmal pro Woche bei gleicher Wirksamkeit ohne zusätzliche Therapiekosten verlängert werden (Ibbotson und Goa 2001). Das Verordnungsvolumen der Epoetinpräparate ist in den 10 Jahren mehr als zehnfach angestiegen (Abbildung 8.2). Auch 2004 setzte sich diese stürmische Entwicklung mit einem weiteren Anstieg insgesamt um 10% fort (Tabelle 8.2). Damit erreichten die Umsatzkosten 384 Mio. €. Eine wesentliche Ursache der immer weiter steigenden Verordnung ist die zunehmend praktizierte Anhebung des Hb-Wertes bei anämischen Hämodialysepatienten sowie die zusätzliche Anwendung

8

314 Klaus Mengel

8 Abbildung 8.2: Verordnungen weiterer Antianämika 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

bei onkologischen Patienten (O’Riordan und Foley 2001). Größte Bedeutung bei der Behandlung der renalen Anämie mit Epoetin hat die Einstellung des Hämoglobinwertes. Bei Dialysepatienten sind Hämoglobinwerte unter 11 g/dl entsprechend einem Hämatokrit von 30% mit einem um 18–40% erhöhten Letalitätsrisiko assoziiert (Collins et al. 1998). Eine Normalisierung des Hämatokrits wird jedoch nicht empfohlen, da die Letalität herzkranker Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz durch Erhöhung des Hämatokrits von 30% auf 42% nicht signifikant vermindert wird (Besarab et al. 1998). Es gab sogar einen Trend zu mehr nichttödlichen Myokardinfarkten. Nach einer aktuellen Übersicht zu dieser wichtigen Frage wird ein oberer Hämoglobinwert von 11–12 g/dl empfohlen (Hörl und Vanrenterghem 2005). Die Pathogenese der Anämie ist bei Tumoren und chronisch-entzündlichen Krankheiten multifaktoriell (Dührsen 2002). Hinzu kommen die durch deren Therapie ausgelösten Anämien. Insbesondere platinhaltige Zytostatika führen zu verminderter Erythropoetinbildung. Jedoch nur ein Teil der Tumorpatienten profitiert von einer Epoetintherapie (Marsh und Rascati 1999, Dührsen 2002). Nach einer aktuellen Metaanalyse wurde bei Tumorpatienten der Transfusionsbedarf vermindert und möglicherweise die Überlebenszeit verlängert

Antianämika 315

(Bohlius et al. 2005). Bei normalen Hämoglobinwerten ist die Gabe von Epoetin nicht sinnvoll, da Epoetin-behandelte Patienten mit KopfHals-Tumoren oder Mammakarzinom sogar geringere Überlebensraten als unbehandelte Patienten hatten (Henke et al. 2003, LeylandJones 2003). Als schwerste unerwünschte Wirkungen von Epoetin gelten der Anstieg des Hämatokrits mit thrombotischen Komplikationen sowie eine arterielle Hypertonie. Weiterhin wurden vor einigen Jahren bei nephrologischen Patienten vermehrt transfusionsbedürftige isolierte Erythroblastopenien (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) nach Gabe einzelner Präparatechargen gemeldet, die mit dem Auftreten neutralisierender Antikörper gegen rekombinantes und endogenes Epoetin einhergingen (Casadevall et al. 2002, Eckardt und Casadevall 2003). Insbesondere stand das Epoetinpräparat Eprex nach subkutaner Gabe im Verdacht (Wooltorton 2002). Die intensive Suche nach der Ursache legte den Schluß nahe, daß Zusatzstoffe für die schweren immunologischen Reaktionen verantwortlich waren. Diese Faktoren scheinen jetzt vonseiten des Herstellers ausgeschaltet worden zu sein (Boven et al. 2005). Als Folge des erwünschten therapeutischen Effektes von Epoetin kann es zum sekundären Eisenmangel kommen, falls nicht rechtzeitig mit Gabe von Eisen dem zu erwartenden erhöhten Bedarf vorgebeugt wird (Thomas et al. 2005). Eisen (hier in der Regel nur nach i.v. Applikation effektiv, nicht nach oraler Gabe) vermindert auch die notwendige Epoetindosis (Fishbane et al. 1999). Weiterhin vermindert werden kann die Epoetindosis, die zur Stützung des gewünschten Hämatokritwerts notwendig ist, durch s.c. Verabreichung von Epoetin im Vergleich zur i.v. Anwendung sowie auch durch lediglich einmal wöchentliche s.c. Gabe (Kaufman et al. 1998, Weiss et al. 2000).

Literatur American Medical Association (1986): Drug evaluations (6th Edition). Saunders Company Philadelphia, London, pp. 589–601. Baker WF, Bick RL (1999): Treatment of hereditary and acquired thrombophilic disorders. Semin Thromb Hemost 25: 387–406. Begemann H, Rastetter J (Hrsg) (1993): Klinische Hämatologie, Kapitel „Anämien“. Georg-Thieme-Verlag Stuttgart, New York, S. 237–418. Besarab A, Bolton WK, Browne JK, Egrie, JC, Nissenson AR et al (1998): The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac

8

316 Klaus Mengel

8

disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl J Med 339: 584–590. Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G, Seidenfeld J, Piper M, Bennett C, Engert A (2005): Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer patients: results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Inst 97: 489–498. Boven K, Knight J, Bader F, Rossert J, Eckardt KU, Casadevall N (2005): Epoetinassociated pure red cell aplasia in patients with chronic kidney disease: solving the mystery. Nephrol Dial Transplant 20, Suppl 3: iii33–40. Büchner T (2003): Anämien. In: Therapie Innerer Krankheiten (Hrsg Paumgartner G, Steinbeck G). Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 10. Aufl., S. 1015. Casadevall N, Nataf J, Viron B, Kolta A, Kiladjian J et al (2002): Pure red-cell aplasia and antierythropietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin. N Engl J Med 346: 469–475. Collins AJ, Ma JZ, Xia A, Ebben J (1998): Trends in anemia treatment with erythropoietin usage and patient outcomes. Am J Kidney Dis 32 (Suppl 4): S 133–S141. Dührsen U (2002): Gibt es Indikationen für Erythropoetin in der Onkologie? Dtsch Ärztebl 99: A3470–A3475. Eckardt KU, Casadevall N (2003): Pure red-cell aplasia due to anti-erythropoietin antibodies. Nephrol Dial Transplant 18: 865–869. Fishbane S, Mittal SK, Maesaka JK (1999): Beneficial effects of iron therapy in renal failure patients on hemodialysis. Kidney Int 55: 67–70. Hanley DF (2004): The challenge of stroke prevention. JAMA 291: 621–622. Heinrich HC (1986): Bioverfügbarkeit und therapeutischer Wert oraler Eisen(II)und Eisen(III)-Präparate. Dtsch Apoth Ztg 126: 681–690. Henke M, Laszig R, Rube C, Schafer U, Haase KD, Schilcher B, Mose S, Beer KT, Burger U, Dougherty C, Frommhold H (2003): Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 362: 1255–1260. Homocysteine Studies Collaboration (2002): Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA 288: 2015–2022. Hörl WH, Vanrenterghem Y (2005): Optimal treatment of renal anaemia (OPTA): improving the efficacy and efficiency of renal anaemia therapy in haemodialysis patients receiving intravenous epoetin. NephrolDialTransplant 20, Suppl. 3: iii25–32. Ibbotson T, Goa KL (2001): Darbepoetin alfa. Drugs 61: 2097–2104. Kaltwasser JP (2003): Eisenmangelanämie. In: Berdel WE, Böhm M, Classen M, Diehl V, Kochsiek K, Schmigel W (Hrsg): Innere Medizin. 5. Auflage, Urban & Fischer, München Jena, S. 706–711. Kaltwasser JP, Werner E, Niechzial M (1987): Bioavailability and therapeutic efficacy of bivalent and trivalent iron preparations. Arzneim Forsch 37: 122–129. Kaufman JS, Reda DJ, Fye CL, Goldfarb DS, Henderson WG et al. (1998): Subcutaneous compared with intravenous epoetin in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med 339: 578–583. Koletzko B, Pietrzik K (2004): Gesundheitliche Bedeutung der Folsäurezufuhr. Dtsch Ärztebl 101: A 1670–1681.

Antianämika 317 Lange H, Suryapranata H, De Luca G, Böner C, Dille J, Kallmayer K et al (2004): Folate therapy and in-stent restenosis after coronary stenting. N Engl J Med 350: 2673–2681. Leyland-Jones B; BEST Investigators and Study Group (2003): Breast cancer trial with erythropoietin terminated unexpectedly. Lancet Oncol 4: 459–460. MacDougall IC (1999): Strategies for iron supplementation: Oral versus intravenous. Kidney Int 55: 61–66. Marsh WA, Rascati KL (1999): Meta-analyses of the effectiveness of erythropoetin for end-stage renal disease and cancer. Clin Ther 21: 1443–1455. O’Riordan E, Foley RN (2001): When should we start erythropoietin therapy? Nephrol Dial Transplant 16: 891–892. Rothenberg SP, da Costa MP, Sequeira JM, Cracco J, Roberts JL et al (2004): Autoantibodies against folate receptors in women with a pregnancy complicated by a neural-tube defect. N Engl J Med 350: 134–142. Thomas L, Thomas C, Heimpel H (2005): Neue Parameter zur Diagnostik von Eisenmangelzuständen. Dtsch Ärztebl 102: A 580-586 (Heft 9) Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, Spence JD, Pettigrew LC et al (2004): Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarktion, and death: the vitamin intervention for stroke prevention (VISP). JAMA 291: 565–575. Wald NJ (2004): Folic acid and the prevention of neural-tube defects. N Engl J Med 350: 101–103. Weiss LG, Clyne N, Divino Fihlho J, Frisenette-Fich C, Kurkus J, Svensson B (2000): The efficacy of once weekly compared with two or three times weekly subcutaneous epoetin ß: results from a randomized controlled multicentre trial. Swedish Study Group. Nephrol Dial Transplant 15: 2014–2019. Wollenberg P (2005): Eisen – Pharmakotherapie des Eisenmangels. In: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie (Hrsg. Aktories K, Förstermann U, Hofmann F, Starke K) Urban & Fischer Verlag München, Jena, 9. Aufl., S. 737–747 Wooltorton E (2002): Epoetin alfa (Eprex): reports of pure red cell aplasia. Can Med Assoc J 166: 480.

8

9.

Antiarrhythmika Thomas Eschenhagen

auf einen blick

Trend

9

Die Antiarrhythmikaverordnungen insgesamt haben 2004 den seit vielen Jahren rückläufigen Trend fortgesetzt. Innerhalb der Gruppe nimmt der Anteil der Klasse III (Amiodaron) weiter zu und der der Klasse I ab. Auffällig ist besonders der Rückgang von Detajmiumbitartrat und der Chinidinkombination Cordichin. Als Folge der CAST-Studie und anderer Studien, die keinen Nutzen oder sogar einen durch Antiarrhythmika verursachten Schaden gezeigt haben, sind damit die Antiarrhythmikaverordnungen seit 1995 um 53% zurückgegangen.

Antiarrhythmika sind Substanzen, die zur Behandlung von tachykarden Rhythmusstörungen verwendet werden. Die Behandlung von Bradyarrhythmien erfolgt vorwiegend nichtmedikamentös, Parasympatholytika wie Ipratropiumbromid oder Betasympathomimetika sind nur überbrückend geeignet. Lebensbedrohliche tachykarde Herzrhythmusstörungen werden heute auch überwiegend nichtmedikamentös behandelt (Moss et al. 2002). Substanzen zur Behandlung supraventrikulärer und ventrikulärer Tachyarrhythmien werden in Anlehnung an E. M. Vaughan Williams (1975) nach ihren elektrophysiologischen Wirkungen in vier Klassen eingeteilt: I. Membranstabilisierende Substanzen bewirken eine Hemmung des schnellen Na+-Einstroms. Die einzelnen Substanzen unterscheiden sich vor allem in der Beeinflussung der Aktionspotentialdauer. Chinidinartige (Klasse I A) verbreitern das Aktionspotential, während solche vom Lidocaintyp (Klasse I B) das Aktionspotential verkürzen. Flecainid und Propafenon (Klasse I C) beeinflussen die Aktionspotentialdauer nicht wesentlich und weisen chinidin- und lidocainähnliche Eigenschaften auf. Bei Propa-

Antiarrhythmika 319

fenon kommen noch betarezeptorenblockierende Eigenschaften hinzu. II. Betarezeptorenblocker hemmen vor allem die durch Ca++ vermittelten arrhythmogenen und herzfrequenzsteigernden Wirkungen von Catecholaminen. Sie sind die einzigen Antiarrhythmika, für die lebensverlängernde Wirkungen bei strukturellen Herzerkrankungen nachgewiesen sind. III. Repolarisationshemmende Substanzen verbreitern das Aktionspotential und führen dadurch zu einer Verlängerung der Refraktärzeit. In diese Gruppe gehören Amiodaron und der Betarezeptorenblocker Sotalol. IV. Calciumantagonisten blockieren den langsamen Ca++-Einstrom. Prototypen dieser Gruppe sind Verapamil und Diltiazem. Mit ähnlicher Indikation wie Calciumantagonisten werden Herzglykoside, Adenosin und eventuell Parasympathomimetika wegen ihrer negativ dromotropen Wirkung am AV-Knoten eingesetzt. Sie bilden eine eigene Antiarrhythmika-Klasse V. Die heute übliche Einteilung der Antiarrhythmika zur Behandlung tachykarder Rhythmusstörungen darf in ihrer Bedeutung für die klinische Differentialtherapie nicht überschätzt werden, da sich die Wirksamkeit einer bestimmten Substanz bei einer bestimmten Arrhythmieform nur bedingt vorhersagen läßt. Eine Vorbedingung jeder antiarrhythmischen Medikation ist eine eindeutige kardiologische Diagnose und eine Klassifikation der Rhythmusstörung. Aufgrund der allen Antiarrhythmika eigenen proarrhythmischen Wirkungen muß die Indikationsstellung streng erfolgen. Dies gilt insbesondere für eine Kombinationstherapie, bei der es zu unübersichtlichen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Interaktionen kommen kann. Wenn überhaupt sollte diese in der Regel nicht mit fixen Kombinationen durchgeführt werden, die eine individuelle Dosierung nicht zulassen und die Beurteilung etwaiger unerwünschter Wirkungen erschweren. Es sollten nur Substanzen mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen aus verschiedenen Klassen kombiniert werden.

Verordnungsspektrum Unter den 3000 am häufigsten verordneten Präparaten befinden sich 2004 14 Antiarrhythmika. Dazu gehören das Klasse-III-Antiarrhythmi-

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320 Thomas Eschenhagen

9

kum Amiodaron, die Natriumkanalblocker (Klasse I A, I C), das Parasympatholytikum Itrop und die Antiarrhythmikakombination Cordichin aus dem Natriumkanalblocker Chinidin und dem Calciumantagonisten Verapamil (Tabelle 9.1). Das Klasse III Antiarrhythmikum Sotalol, das zusätzlich betarezeptorenblockierende Wirkungen besitzt (im L-Enantiomer) wird zwar unter Betarezeptorenblockern besprochen (Kapitel 20), spielt aber mit 87 Mio. DDD gerade als Antiarrhythmikum eine wichtige Rolle (Tabelle 20.3). Das Verordnungsvolumen der Antiarrhythmika hat gegenüber 2003 um 6,0% (Vorjahr –0,9%) abgenommen (Tabelle 9.1). Das ist angesichts der fehlenden Wirksamkeit und des arrhythmogenen Potentials verständlich. In der Klasse I A ist nur noch das in den neuen Bundesländern verbreitete Detajmiumbitartrat (Tachmalcor) vertreten, das sich vom Ajmalin ableitet. Die Verordnung von Mexiletin, dem einzigen Vertreter der Klasse I B, ist um 21% zurückgegangen. Die Natriumkanalblocker der Klasse I C machen noch 39% des Marktsegments aus. Sie werden vermutlich überwiegend bei supraventrikulären Arrhythmien eingesetzt. Bemerkenswert ist die führende Position von Amiodaron, dessen Verordnung seit 1995 gegen den Trend um 78% zugenommen hat. Die fixe Kombination Cordichin hat gegenüber 1995 um 89% abgenommen und steht auf dem achten Rang der Verordnungstabelle (Tabelle 9.1).

Therapeutische Gesichtspunkte Die Gruppe der Antiarrhythmika bietet seit 1989 besondere Auffälligkeiten, weil die Zulassung zunächst für Tambocor erheblich eingeschränkt wurde, nachdem in der CAST-Studie bei Patienten nach Myokardinfarkt mit Flecainid oder Encainid eine größere Häufigkeit von Herzstillständen und Todesfällen als bei der Placebogruppe beobachtet worden war (Echt et al. 1991). Das ähnlich wie Flecainid wirkende Propafenon ist in der CAST-Studie nicht untersucht worden. Zur Zeit ist Flecainid für folgende Indikationen zugelassen: Symptomatische und behandlungsbedürftige tachykarde supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen wie z. B. AV-junktionale Tachykardien oder supraventrikuläre Tachykardien bei WPW-Syndrom oder paroxysmales Vorhofflimmern; schwerwiegend symptomatische ventrikuläre tachykarde Herzrhythmusstörungen, wenn diese nach Beurteilung des

Antiarrhythmika 321 Tabelle 9.1: Verordnungen von Antiarrhythmika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

Klasse I A (Chinidintyp) Tachmalcor

Detajmiumbitartrat

1,6

(–18,5)

2,01

Klasse I B (Lidocaintyp) Mexitil

Mexiletin

0,4

(–21,2)

2,84

Klasse I C Tambocor Rytmonorm Propafenon-ratiopharm Propafenon AL Flecainid Isis Propafenon Heumann

Flecainid Propafenon Propafenon Propafenon Flecainid Propafenon

7,2 5,2 3,0 1,1 1,0 0,8 18,2

(–7,7) (–15,7) (–9,4) (–4,9) (+164,1) (–11,0) (–7,3)

1,86 0,74 0,65 0,55 1,58 0,65 1,20

Klasse III Cordarex Amiohexal Amiodaron-ratiopharm Amiodaron Stada

Amiodaron Amiodaron Amiodaron Amiodaron

12,0 5,9 4,8 2,3 24,9

(–9,5) (–3,5) (+22,4) (+13,4) (–1,3)

1,03 0,97 1,00 0,99 1,01

Parasympatholytika Itrop

Ipratropiumbromid

0,7

(–21,2)

3,68

Verapamil Chinidin

2,2

(–23,2)

1,55

48,0

(–6,0)

1,20

Kombinationen Cordichin Summe

Arztes lebensbedrohend sind. Außerdem wurde folgender Hinweis in die Gebrauchsinformation aufgenommen: „Für die Dauerbehandlung von Herzrhythmusstörungen mit Klasse-I-Antiarrhythmika ist ein lebensverlängernder Effekt nicht erwiesen.“ Seit 1993 gelten die gleichen Indikationsbeschränkungen auch für alle anderen Antiarrhythmika der Klassen I A und I C sowie in abgeschwächter Form für die Substanzen der Klassen I B und III. Insgesamt hat sich die Erkenntnis durchgesetzt, dass Klasse I Antiarrhythmika bei struktureller Herz-

9

322 Thomas Eschenhagen

9

krankheit, z. B. Herzinsuffizienz oder koronare Herzkrankheit nach abgelaufenem Infarkt, mehr Schaden als Nutzen bewirken. Zur Verhinderung des arrhythmogenen plötzlichen Herztodes sind nicht medikamentöse Maßnahmen wie die Implantation eines elektrischen Defibrillators/Kardioverters (ICD) der medikamentösen Therapie überlegen (Moss et al. 2002). Häufig werden Amiodaron oder Betarezeptorenblocker adjuvant zur Reduktion der Auslösewahrscheinlichkeit von ICD-Schocks gegeben. In den letzten Jahren sind mit dem besseren Verständnis der molekularen Ursachen des genetisch bedingten LQT-Syndroms auch die durch Arzneimittel verursachten Formen des LQT-Syndroms in das Bewußtsein gelangt. Viele der proaarhythmischen Wirkungen von Antiarrhythmika sind Folge einer Hemmung kardialer Kaliumkanäle mit Aktionspotentialverlängerung und dem Risiko für Torsade de pointes-Arrhythmien. Dies gilt nicht nur für das prototypische Klasse III-Antiarrhythmikum D-Sotalol (als solches nicht im Handel; Waldo et al. 1996, SWORD), sondern auch für Chinidin („Chinidinsynkope“) und andere Vertreter der Klasse 1A (Ajmalin, Disopyramid, Procainamid) sowie in geringerem Umfang auch für Amiodaron. Amiodaron hat neben seiner Kaliumkanal-blockierenden, Klasse III-Wirkung ein breites Spektrum von Wirkungen auf Natrium- und Calciumkanäle sowie Alpha- und Betarezeptoren. Wahrscheinlich ist daher sein arrhythmogenes Potential deutlich geringer als das anderer Antiarrhythmika. Trotz seiner unerwünschten Wirkungen auf die Schilddrüsenfunktion wegen des hohen Iodgehalts von etwa 35% und seiner Einlagerung in zahlreiche Gewebe wird dieses Mittel häufiger als früher zur Behandlung sonst therapierefraktärer supraventrikulärer und ventrikulärer Rhythmusstörungen eingesetzt. Dies geschieht zu Recht, denn die Nebenwirkungen von Amiodaron sind dosisabhängig, bei den zur Zeit verwendeten niedrigen Dosen relativ selten und meist reversibel. Außerdem hat Amiodaron keine klinisch relevante negativ inotrope Wirkung und erwies sich in klinischen Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz oder Vorhofflimmern mindestens als prognoseneutral (Farre et al. 1999, Letelier et al. 2003). Seit vielen Jahren wird ein besonderes Risiko der Kombination von Chinidin und Verapamil (Cordichin) diskutiert. 1994 wurde aufgrund einer hohen Zahl von Spontanberichten unerwünschter Arzneimittelwirkungen (201 Verdachtsfälle, davon 58 Todesfälle; Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker 1995) ein Stufenplanverfahren durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

Antiarrhythmika 323

eingeleitet. In diesem Rahmen willigte die Herstellerfirma ein, zwei klinische Studien mit Cordichin durchzuführen, die erstmals die Wirksamkeit der Kombination bei der medikamentösen Prophylaxe des Vorhofflimmerns belegen sollten. Die erste Studie (PAFAC) untersuchte die Prophylaxe nach elektrischer Konversion von chronischem Vorhofflimmern (Fetsch et al. 2004), die zweite (SOPAT) die Anfallsprophylaxe bei symptomatischem paroxysmalem Vorhofflimmern und Vorhofflattern (Patten et al. 2004). Beide zeigen nun, daß Cordichin in den zwei untersuchten Dosen von 320/160 mg und 480/240 mg Chinidin/Verapamil nicht weniger wirksam war und auch nicht mehr unerwünschte Wirkungen hatte als Sotalol. Wichtig erscheint aber, daß beide Behandlungen sich als relativ ineffektiv in der Verhinderung von erneutem Vorhofflimmern erwiesen und, vor allem im PAFAC-Kollektiv, in einem relevanten Umfang lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen, bei Sotalol vor allem torsade de pointes, ausgelöst haben. Zusammen mit der AFFIRM-Studie (Wyse et al. 2002) sprechen diese Daten dafür, daß man sich bei Vorhofflimmern in der Regel auf eine Kontrolle der Frequenz (und Antikoagulation) beschränken und die medikamentöse Rhythmuskontrolle auf hochsymptomatische Patienten beschränken sollte. Bei Verwendung von Cordichin sollten die genannten Dosen nicht überschritten werden.

Literatur Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker (1995): Cordichin Filmtabletten. Pharm Ztg 140: 4–5, 88–90. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, Peters RW, Obias-Manno D, Barker AH et al. (1991): Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. N Engl J Med 324: 781–788. Farre J, Romero J, Rubio JM, Ayala R, Castro-Dorticos J (1999): Amiodarone and „primary“ prevention of sudden death: critical review of a decade of clinical trials. Am J Cardiol 83: 55D–63D. Fetsch T, Bauer P, Engberding R, Koch HP, Lukl J, Meinertz T, Oeff M, Seipel L, Trappe HJ, Treese N, Breithardt G (2004): Prevention of atrial fibrillation after cardioversion: results of the PAFAC trial. Eur Heart J. 25: 1385–94. Letelier LM, Udol K, Ena J, Weaver B, Guyatt GH (2003) Effectiveness of amiodarone for conversion of atrial fibrillation to sinus rhythm: a meta-analysis. Arch Intern Med 163: 777–85. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, Klein H, Wilber DJ, Cannom DS, Daubert JP, Higgins SL, Brown MW, Andrews ML for the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II Investigators (2002): Prophylactic implantation of a defibrillator in

9

324 Thomas Eschenhagen patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 346: 877–883. Patten M, Maas R, Bauer P, Luderitz B, Sonntag F, Dluzniewski M, Hatala R, Opolski G, Muller HW, Meinertz T; SOPAT Investigators (2004) Suppression of paroxysmal atrial tachyarrhythmias-results of the SOPAT trial. Eur Heart J 25: 1395-404 Vaughan Williams EM (1975): Classification of antidysrhythmic drugs. Pharmac Ther B 1: 115–138. Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H, et al. for the SWORD Investigators (1996): Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction. Lancet. 348: 7–12. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, Kellen JC, Greene HL, Mickel MC, Dalquist JE, Corley SD; Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators (2002): A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 347: 1825–1833.

9

10.

Antibiotika und Chemotherapeutika Winfried V. Kern

auf einen blick

Trend Betalaktamantibiotika, an erster Stelle Amoxicillin, sind 2004 wie schon in den letzten Jahren die am häufigsten verordneten Antibiotika geblieben, gefolgt von Tetracyclinen und Makrolidantibiotika. Wichtiger Trend war die weiterhin zunehmende Verordnung von Fluorchinolonen, die inzwischen häufiger als Trimethoprim und Sulfonamid-Kombinationen verschrieben werden. Deutlich vermehrt wurden die jeweils preisgünstigsten Generikapräparate verordnet. Unter den Virostatika haben Tenofovir und Brivudin zugenommen. Die Verordnungen von Virostatika haben insgesamt jedoch nicht zugenommen.

Unter den Antiinfektiva bilden die Antibiotika, darunter vor allem die Betalaktame, neben den antibakteriellen Chemotherapeutika aus dem Bereich der Sulfonamide, Chinolone (Gyrasehemmer) und Nitroimidazole sowie den Virostatika weiterhin die praktisch bedeutsamste Gruppe. Hauptindikation für eine antimikrobielle Therapie im ambulanten Bereich ist die Atemwegsinfektion. Dabei muß immer wieder darauf hingewiesen werden, daß akute obere Atemwegsinfektionen, vor allem die akute Bronchitis, in mehr als 90% der Fälle durch Viren ausgelöst und daher keine primäre Indikation für Antibiotika darstellen. Bei der Auswahl eines Antibiotikums sind neben den pharmakologischen Eigenschaften des Wirkstoffs die Art der Infektion und die klinische Situation des Patienten maßgebend. Grundsätzlich sollen daher folgende Punkte beachtet werden (Archer und Polk 2001): – Bei schweren Infektionen sollte vor Beginn einer Antibiotikatherapie Material zur bakteriologischen Untersuchung und zur Erstellung des Antibiogramms gewonnen werden. So kann nach Erreger-

10

326 Winfried V. Kern

identifizierung eine gezielte Therapie mit einem Antibiotikum mit schmalem Spektrum ausgewählt werden. – Es muß das pharmakokinetische Profil, das Nebenwirkungsprofil und die klinische Wirksamkeit aus kontrollierten Studien berücksichtigt werden. – Bei Gleichheit aller Faktoren sollte das kostengünstigste Präparat ausgewählt werden.

10

Bei den häufigen Atemwegs- und Harnwegsinfektionen bieten viele neuere Wirkstoffe keine wesentlichen Vorteile gegenüber den älteren, weniger kostspieligen Antibiotika. Die aktuelle Situation bezüglich bakterieller Resistenzentwicklung bei den Erregern ambulant erworbener Infektionen ist dabei jedoch sorgfältig zu verfolgen. Dies gilt vor allem bezüglich der Empfindlichkeit von Pneumokokken und AStreptokokken gegenüber Penicillin und Makroliden sowie der Empfindlichkeit von Escherichia coli gegenüber Trimethoprim (bzw. Cotrimoxazol) und Fluorchinolonen. Die klassischen Betalaktamantibiotika (Penicilline, Aminopenicilline, Cephalosporine) stehen seit über 10 Jahren uneingeschränkt an führender Position (Abbildung 10.1). Unter den antibakteriell wirkenden Arzneimitteln machten sie im Jahr 2004 fast 50% aller verord-

Abbildung 10.1: Verordnungen von Antibiotika 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Antibiotika und Chemotherapeutika 327

neten Tagesdosen aus. Ihre Dominanz beruht nach über 50jähriger Anwendung auf der bisher unübertroffenen Kombination pharmakologischer Eigenschaften mit einer hohen antibakteriellen Aktivität, geringer Toxizität und der daraus resultierenden großen therapeutischen Breite. Der weitaus größte Teil der Betalaktamverordnungen entfällt auf die klassischen Oralpenicilline und Aminopenicilline (Abbildung 10.2). Als zweite Hauptgruppe sind die Tetracycline seit 1993 überwiegend rückläufig. Makrolidantibiotika, die sich durch die Einführung neuer Vertreter mit höherer Wirksamkeit, besserer Verträglichkeit und günstigeren pharmakokinetischen Eigenschaften zu einer häufig verwendeten Antibiotikagruppe entwickelt haben, sind seit einigen Jahren ebenfalls leicht rückläufig. Zur vierthäufigsten Gruppe mit weiterer Wachstumstendenz ist inzwischen die Gruppe der Gyrasehemmer geworden (Abbildung 10.2). Die Antibiotika und Chemotherapeutika sind unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln mit nahezu 200 Präparaten vertreten (Tabellen 10.1–10.9). Wie in den letzten Jahren ist das starke Wachstum von Generikapräparaten zu beobachten. Die Verfügbarkeit von Generikapräparaten von Ciprofloxacin hat wesentlich zum Mehrverbrauch und vermutlich zu einer nicht immer gerechtfertigten Auswei-

Abbildung 10.2: Verordnungen von Antibiotika und Chemotherapeutika 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

10

328 Winfried V. Kern

tung der Indikation dieser Substanz geführt. Unter den Generika wurden deutlich vermehrt die preisgünstigen Präparate verordnet. Als neuer Wirkstoff ist das antiretrovirale Atazanavir (Reyataz) in die Gruppe der 3000 meistverordneten Arzneimittel gelangt.

Betalaktamantibiotika Basispenicilline

10

Die Gruppe der Oralpenicilline hat im Jahre 2004 erneut abgenommen, wie in den Vorjahren vor allem das vergleichsweise teure Propicillin (Baycillin), das gegenüber Phenoxymethylpenicillinpräparaten keine besonderen therapeutischen Vorteile bietet (Tabelle 10.1). Bei den Aminopenicillinen ohne Betalactamaseinhibitor entfällt der größte Teil der Verordnungen auf Amoxicillin. Orales Ampicillin wird zu Recht kaum noch verordnet. Im Vergleich zu den Oralpenicillinen haben die Aminopenicilline ein breiteres Wirkungsspektrum im gramnegativen Bereich (vor allem Haemophilus). Durch die hohen Serum- und Gewebespiegel und hohe Aktivität gerade auch gegenüber Pneumokokken gilt Amoxicillin inzwischen als best geeignetes orales Betalaktam bei Pneumonien (Mandell et al. 2003). Indikationen sind darüber hinaus obere Atemwegsinfektionen wie Otitis media und akute Sinusitis (Elies at al. 2003). Amoxicillin eignet sich auch zur Behandlung von Harnwegsinfektionen, allerdings sollte hier ein entsprechendes Antibiogramm vorliegen (gezielte Therapie). Die Durchschnittskosten der definierten Tagesdosen (1,09 €) sind jedoch gegenüber dem Vorjahr (0,72 €) wegen der geänderten Arzneimittelpreisverordnung mit einer einheitlichen Apothekenabgabegebühr von 8,10 € pro Packung relativ stark angestiegen (Tabelle 10.2). Aminopenicillin-Betalaktamaseinhibitor-Kombinationen

Zwei verschiedene Kombinationspräparate sind zur oralen Verabreichung erhältlich, Amoxicillin/Clavulansäure und Ampicillin/Sulbactam (in Form von Sultamicillin, eine Doppelesterverbindung von Ampicillin und Sulbactam, Unacid PD oral). Vorteil dieser Substanzen im Vergleich zu Amoxicillin ist das um Moraxella, Klebsiella, Staphylococcus aureus und Anaerobier erweiterte Spektrum. Die gelegentlich

Antibiotika und Chemotherapeutika 329 Tabelle 10.1: Verordnungen von Penicillinen 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Phenoxymethylpenicillin Penicillin V-ratiopharm Penhexal Infectocillin Megacillin oral Isocillin Penicillin V STADA Penbeta Mega Penicillin V AL Penicillin Sandoz Penicillin V Heumann Penicillat Arcasin Pen Mega-1A Pharma penicillin V von ct Penicillin V Wolff Penicillin V dura Weitere Oralpenicilline InfectoBicillin Baycillin Staphylex Depotpenicilline Tardocillin Summe

Bestandteile

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

Phenoxymethylpenicillin

6,5

(–5,7)

1,72

Phenoxymethylpenicillin Phenoxymethylpenicillin Phenoxymethylpenicillin Phenoxymethylpenicillin Phenoxymethylpenicillin Phenoxymethylpenicillin Phenoxymethylpenicillin Phenoxymethylpenicillin Phenoxymethylpenicillin Phenoxymethylpenicillin Phenoxymethylpenicillin Phenoxymethylpenicillin Phenoxymethylpenicillin Phenoxymethylpenicillin Phenoxymethylpenicillin

3,7 2,9 2,6 2,6 2,1 1,3 1,3 1,2 0,9 0,7 0,7 0,4 0,3 0,3 0,2

(–5,7) (+1,3) (–21,2) (–30,3) (–5,3) (–15,1) (–16,6) (> 1000) (–11,7) (–73,5) (–26,8) (–1,0) (–13,3) (–20,1) (+14,9)

1,63 1,76 1,80 1,91 1,70 1,73 1,80 1,61 1,59 1,75 1,88 1,51 1,47 2,25 1,64

27,7

(–13,6)

1,74

1,2

(+12,3)

3,00

0,7 0,4

(–54,7) (–2,3)

2,46 8,04

2,3

(–23,6)

3,69

0,0

(–2,7)

75,90

30,0

(–14,4)

1,91

PhenoxymethylpenicillinBenzathin Propicillin Flucloxacillin

BenzylpenicillinBenzathin

auftretenden b-Laktamase-positiven Haemophilus-Spezies werden ebenfalls erfaßt, die Hälfte der amoxicillinresistenten Escherichia coli ist empfindlich gegenüber Amoxicillin-Clavulansäure. Nachteile sind die gastrointestinalen Störungen, die häufiger im Vergleich zu Basispenicillinen zu sein scheinen. Insgesamt kam es 2004 erneut zu einer

10

330 Winfried V. Kern Tabelle 10.2: Verordnungen von Aminopenicillinen 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

10

Amoxicillin Amoxicillin-ratiopharm Amoxihexal Amoxicillin AL Amoxypen Amoxi-1A Pharma Amoxi-Wolff Infectomox amoxi von ct Amoxicillin STADA Amoxicillin Heumann Amoxibeta Amoxi-Sandoz Jutamox Amoxi Hefa Amoxi Lichtenstein Amoxi AbZ Amoxillat/Amoxicillin-Azu Andere Aminopenicilline Unacid PD Ampicillin-ratiopharm Ampicillin Stada Kombinationen Amoclav/-forte Amoxicillin-ratiopharm comp. Amoxi Clavulan STADA Augmentan Flanamox

Bestandteile

Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin Amoxicillin

Sultamicillin Ampicillin Ampicillin

Amoxicillin Clavulansäure Amoxicillin Clavulansäure Amoxicillin Clavulansäure Amoxicillin Clavulansäure Amoxicillin Flucloxacillin

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

21,2 7,0 5,2 4,7 4,1 4,0 3,9 3,1 3,1 2,9 2,4 1,3 0,7 0,6 0,6 0,5 0,4

(–3,0) (–0,3) (–13,4) (–21,8) (+7,8) (–9,4) (–12,1) (–14,7) (+2,2) (–0,6) (–21,2) (> 1000) (+3,2) (–23,1) (–37,2) (–14,8) (–74,9)

1,07 1,12 1,01 1,31 0,95 1,27 1,25 1,01 1,04 1,00 1,04 1,04 1,03 1,00 1,01 0,97 1,08

65,9

(–7,4)

1,09

0,8 0,3 0,2

(+12,6) (–18,2) (+2,1)

8,62 2,33 2,40

1,3

(+1,1)

6,13

1,0

(+16,6)

6,22

0,8

(+20,3)

6,78

0,6

(+14,0)

7,01

0,5

(–16,6)

8,52

0,5

(+13,3)

3,79

Antibiotika und Chemotherapeutika 331 Tabelle 10.2: Verordnungen von Aminopenicillinen 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

Kombinationen Amoxclav Sandoz Amoxidura plus amoxiclav von ct

Summe

Bestandteile

Amoxicillin Clavulansäure Amoxicillin Clavulansäure Amoxicillin Clavulansäure

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

0,2

(> 1000)

6,88

0,1

(–12,4)

6,99

0,1

(–20,5)

7,05

3,8

(+13,3)

6,54

71,0

(–6,3)

1,48

10 Zunahme der Verordnung dieser Substanzen, was nicht mit einer entsprechenden Zunahme von Resistenzen begründet werden kann. Während im Fall von Amoxicillin/Clavulansäure mehrere Generika kräftig zunahmen (Tabelle 10.2), wurde wie bereits im Jahr 2003 ungewöhnlicherweise auch Sultamicillin als relativ teure Kombination (Tagesdosiskosten 8,62 €), die keine Vorteile gegenüber der Kombination Amoxicillin/Clavulansäure (Tagesdosisdurchschnittskosten 6,54 €) bietet, vermehrt verordnet. Cephalosporine

23% aller 2004 verordneten Betalactamtagesdosen waren Cephalosporine. Oralcephalosporine entsprechen in ihrem Wirkungsspektrum weitgehend den Aminopenicillinen und werden daher üblicherweise bei unzureichender Wirksamkeit der Penicilline oder bei Penicillinallergie eingesetzt. Wegen ihrer Wirkung auf penicillinresistente Staphylokokken sind sie außerdem eine Alternative zu den penicillinasefesten Penicillinen. In dieser Gruppe hat das bereits 1978 eingeführte Cefaclor (Panoral) seit 1995 eine auffällige Renaissance erlebt. In den letzten fünf Jahren hat es sich durch mehrere preisgünstige Generika als führender Wirkstoff etabliert (Tabelle 10.3).

332 Winfried V. Kern Tabelle 10.3: Verordnungen von Cephalosporinen 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

10

Bestandteile

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

Cefaclor CEC Cefaclor-ratiopharm Infectocef Cefa Wolff Cefaclor STADA Cefaclor-1A Pharma Cefaclor AL cephaclor von ct Panoral Cefaclor Sandoz Cefaclor Heumann

Cefaclor Cefaclor Cefaclor Cefaclor Cefaclor Cefaclor Cefaclor Cefaclor Cefaclor Cefaclor Cefaclor

Cefuroximaxetil Cefuroxim-ratiopharm oral Cefuhexal Elobact Cefuroxim STADA Cefuroxim von ct Cefuroxim AL Zinnat Cefuroxim Heumann Cefudura

3,0 2,3 1,0 0,7 0,6 0,4 0,4 0,3 0,2 0,2 0,2 9,3

(+0,6) (+4,0) (+1,2) (+4,9) (+15,3) (+38,9) (+3,9) (–15,5) (–18,2) (> 1000) (–11,6) (+5,3)

3,44 3,43 3,04 3,23 3,29 3,23 3,38 3,57 3,57 3,46 3,78 3,37

Cefuroximaxetil Cefuroximaxetil Cefuroximaxetil Cefuroximaxetil Cefuroximaxetil Cefuroximaxetil Cefuroximaxetil Cefuroximaxetil Cefuroximaxetil

Cefixim Suprax Cefixim-ratiopharm Cephoral Cefixdura

3,3 2,3 0,7 0,6 0,5 0,4 0,4 0,3 0,2 8,8

(+25,8) (+20,9) (–12,0) (+10,8) (+23,1) (+25,9) (–34,8) (+35,5) (–7,8) (+14,0)

4,65 4,84 6,04 4,53 4,52 4,40 5,28 4,37 4,77 4,81

Cefixim Cefixim Cefixim Cefixim

Weitere Cephalosporine Grüncef Keimax Podomexef Orelox Lorafem Cephalexin-ratiopharm Cedrox Rocephin cephalex von ct

1,6 1,4 0,6 0,5 4,1

(–39,0) (+220,8) (–26,6) (+201,1) (–0,2)

5,78 5,26 6,05 5,30 5,59

Cefadroxil Ceftibuten Cefpodoxim Cefpodoxim Loracarbef Cefalexin Cefadroxil Ceftriaxon Cefalexin

2,1 2,1 1,8 1,3 0,6 0,4 0,3 0,2 0,1 8,9

(–6,1) (–13,6) (+9,1) (–1,6) (+14,1) (+2,6) (+6,8) (+14,0) (–1,7) (–2,3)

3,36 6,47 6,74 6,65 7,53 4,13 3,41 39,93 4,09 6,37

31,0

(+4,5)

4,93

Summe

Antibiotika und Chemotherapeutika 333

Cefuroximaxetil ist das zweithäufigste Oralcephalosporin. Die Substanz hat gegenüber Cefaclor ein im gram-negativen Bereich erweitertes Spektrum und kann so auch als Alternative bei Harnwegsinfektionen eingesetzt werden. Die mittleren Tagestherapiekosten (4,81 €) sind im Vergleich zum Vorjahr deutlich gesunken, was möglicherweise zu einem Mehrverbrauch geführt hat. Die neueren Oralcephalosporine Cefixim und Cefpodoximproxetil (Orelox, Podomexef) sind im Wirkungsspektrum gegenüber Cefuroxim wiederum um gram-negative Bakterien erweitert, wirken gegenüber Pneumokokken jedoch nicht besser Cefuroximaxetil. Ceftibuten (Keimax) und Loracarbef (Lorafem) sind weitere neue Oralcephalosporine. Eine klinische Überlegenheit dieser neueren Präparate gegenüber Cefuroxim bei der Behandlung von Atemwegsinfektionen ist nicht gesichert. Ihre Indikationen sollten daher kritisch überprüft werden.

Tetracycline Tetracycline haben ein relativ breites Wirkungsspektrum. Sie sind sehr aktiv gegenüber Haemophilus und Moraxella, wirken gut gegen Erreger der sogenannten atypischen Pneumonie und sind Mittel der Wahl bei der Chlamydienurethritis. Die Tetracyclinresistenz von Pneumokokken hat in den letzten Jahren in Deutschland abgenommen; Tetracycline sind hier heute effektiver als Makrolide. Doxycyclin ist das meistverordnete Tetracyclin (Tabelle 10.4). Der seit 1993 rückläufige Verordnungstrend hat sich allerdings im Jahre 2004 weiter fortgesetzt (Abbildung 10.1). Verordnungszunahmen weisen vor allem die besonders preisgünstigen Generika auf. Die mittleren Tagestherapiekosten sind im Jahre 2004 (0,71 €) im Vergleich zu 2003 deutlich angestiegen, im Vergleich zu anderen Substanzen aber nach wie vor sehr günstig. Minocyclin hat ein identisches Wirkungsspektrum wie Doxycyclin, muß aber aus pharmakokinetischen Gründen doppelt so hoch wie Doxycyclin dosiert werden und ist insgesamt zweifach teurer. Minocyclin ist besonders lipophil, was als Vorteil bei der Aknebehandlung angesehen wird. Nach einem aktuellen Cochrane-Review gibt es jedoch keine zuverlässige Evidenz für eine Überlegenheit gegenüber anderen Aknetherapeutika (Garner et al. 2003).

10

334 Winfried V. Kern Tabelle 10.4: Verordnungen von Tetracyclinen 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

10

Doxycyclin Doxycyclin-ratiopharm Doxycyclin STADA Doxyhexal Doxy-1A Pharma Doxy-Wolff Doxycyclin AL doxy von ct Doxycyclin Heumann Doxymono Doxyderma Doxycyclin Sandoz Doxy AbZ Supracyclin Azudoxat Doxy Komb Antodox Doxy-Tablinen Minocyclin Skid Minocyclin-ratiopharm Minocyclin Hexal Minakne Mino-Wolff Skinocyclin Udima Tetracyclin Tetracyclin Wolff Tefilin

Summe

Bestandteile

Doxycyclin Doxycyclin Doxycyclin Doxycyclin Doxycyclin Doxycyclin Doxycyclin Doxycyclin Doxycyclin Doxycyclin Doxycyclin Doxycyclin Doxycyclin Doxycyclin Doxycyclin Doxycyclin Doxycyclin

Minocyclin Minocyclin Minocyclin Minocyclin Minocyclin Minocyclin Minocyclin

Tetracyclin Tetracyclin

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

11,4 6,3 5,1 4,7 4,3 4,0 3,8 3,2 2,1 1,3 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4

(–5,0) (+7,3) (–2,1) (+9,7) (–21,0) (–12,5) (–14,7) (–11,0) (–21,7) (–4,0) (> 1000) (–9,7) (–35,8) (–73,1) (–16,8) (–16,1) (–33,4)

0,74 0,67 0,69 0,67 0,76 0,66 0,74 0,65 0,70 0,62 0,75 0,71 0,83 0,84 1,09 0,66 0,84

51,3

(–8,9)

0,71

2,3 0,8 0,4 0,4 0,4 0,4 0,2

(+2,8) (+10,5) (+70,0) (–16,1) (–4,9) (–22,6) (–15,5)

1,62 1,47 1,53 1,42 1,46 1,47 1,71

4,9

(+1,4)

1,55

0,5 0,2

(+1,0) (–11,8)

1,20 1,47

0,7

(–3,4)

1,28

56,9

(–8,0)

0,79

Antibiotika und Chemotherapeutika 335

Makrolidantibiotika und Clindamycin Makrolidantibiotika haben eine gute antibakterielle Aktivität gegen gram-positive Bakterien mit zusätzlichen Wirkungen gegen Legionellen, Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter und Chlamydien. Die Wirkung der meisten Substanzen gegenüber Haemophilus ist nicht überzeugend (Sahm et al. 2000). Seit 1992 wird eine zunehmende Resistenzentwicklung bei Pneumokokken und A-Streptokokken in Deutschland beobachtet (Reinert et al. 2002). Die Verordnungen sind im Jahr 2004 bei der älteren Substanz Erythromycin aber auch bei Roxithromycin zurückgegangen (Tabelle 10.5). Clarithromycin (z. B. Klacid) sowie Azithromycin (Zithromax) haben ein dem Roxithromycin vergleichbares Wirkspektrum. Clarithromycin wird als antibiotische Komponente der Tripeltherapie für die Eradikation von Helicobacter pylori bei der Therapie peptischer Ulzera eingesetzt, auch erkennbar an dem Präparat Biaxin HP, das speziell in einer therapiegerechten Packungsgröße für die siebentägige Behandlung angeboten wird. Azithromycin (Zithromax) hat eine ungewöhnlich hohe Gewebsaffinität und eine lange terminale Halbwertszeit (2–4 Tage), so daß sie noch bis zur vierten Woche nach der letzten Gabe im Urin ausgeschieden wird. Deshalb wirkt eine 3–5tägige Therapie genauso gut wie eine zehntägige Erythromycintherapie. Als problematisch werten einige Experten die im Körper lang anhaltenden subinhibtorischen Konzentrationen, die möglicherweise die Resistenzentwicklung bei Pneumokokken und A-Streptokokken fördern (Baquero 1999, Granizo et al. 2000). Das 2001 zur Behandlung von Atemwegsinfektionen neu eingeführte Telithromycin (Ketek) hat ein verbessertes antibakterielles Wirkungsspektrum gegenüber makrolidresistenten Streptokokken. Die relativ lange Halbwertszeit (9,8 Stunden) ermöglicht eine einmal tägliche Gabe. Klinische Vergleichsuntersuchungen haben allerdings keine Überlegenheit zu den bisherigen Standardantibiotika gezeigt. Wie bei anderen Makrolidantibiotika wurde auch Telithromycin mit Verschlimmerung einer Myasthenia gravis mit verstärkter Muskelschwäche, Dyspnoe und akuter Ateminsuffizienz in Zusammenhang gebracht (Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker 2003). Akute Verschlimmerungen einer Myasthenia gravis sind für Erythromycin (Howard 1990, May und Calvert 1990, Absher und Bale 1991, Pauker und Kopelman 1993), Clarithromycin (Pijpers et al. 1996) und Azithromycin (Cadisch et al. 1996) beschrieben worden.

10

336 Winfried V. Kern Tabelle 10.5: Verordnungen von Makrolidantibiotika und Clindamycin 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Erythromycin Eryhexal Erythromycin-ratiopharm Infectomycin Erythromycin STADA Erythromycin Wolff Erybeta Paediathrocin Monomycin Erythro von ct

10

Roxithromycin Roxithromycin-ratiopharm Roxithromycin STADA Roxihexal Roxidura Roxithromycin Sandoz Roxi-1A Pharma Roxibeta Rulid Roxithromycin AL Roxigrün Roxithro-Lich Roxithromycin AZU Roxi-Puren Roxithromycin Heumann Roxi Basics Roxi von ct Roxi Saar Roxi Q Infectoroxit Andere Makrolidantibiotika Klacid Zithromax Ketek Biaxin HP Clarithromycin-ratiopharm

Bestandteile

Erythromycin Erythromycin Erythromycin Erythromycin Erythromycin Erythromycin Erythromycin Erythromycin Erythromycin

Roxithromycin Roxithromycin Roxithromycin Roxithromycin Roxithromycin Roxithromycin Roxithromycin Roxithromycin Roxithromycin Roxithromycin Roxithromycin Roxithromycin Roxithromycin Roxithromycin Roxithromycin Roxithromycin Roxithromycin Roxithromycin Roxithromycin

Clarithromycin Azithromycin Telithromycin Clarithromycin Clarithromycin

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

2,6 1,2 1,0 0,7 0,4 0,3 0,3 0,2 0,2

(+2,9) (–43,3) (+8,2) (+0,8) (–1,5) (–20,0) (–15,0) (–21,3) (–25,1)

2,25 2,31 4,17 2,06 2,51 2,17 2,79 3,23 1,79

7,1

(–13,0)

2,57

4,7 2,9 2,4 1,4 0,9 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,5 0,4 0,4 0,4 0,3 0,3 0,2 0,2 0,1

(–13,4) (–18,5) (+5,4) (–21,2) (> 1000) (+24,8) (–3,8) (–46,9) (–7,9) (–52,2) (–29,9) (–73,5) (–41,3) (–12,9) (+102,3) (–18,5) (+26,2) (+193,8) (–12,9)

2,73 2,74 2,77 2,83 2,85 2,67 2,75 2,97 2,69 2,96 2,73 2,88 2,77 2,71 2,62 2,74 2,74 2,62 3,81

18,5

(–15,1)

2,77

12,2 7,7 1,0 0,3 0,1

(+9,7) (–0,7) (–22,9) (–33,9) (neu)

4,08 5,58 7,18 4,24 3,98

21,3

(+3,4)

4,77

Antibiotika und Chemotherapeutika 337 Tabelle 10.5: Verordnungen von Makrolidantibiotika und Clindamycin 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

Clindamycin Clinda-saar ClindaHEXAL Clindamycin-ratiopharm Sobelin Clindastad Clin-Sanorania Clinda/Clindamycin-1A Pharma Clindamycin AL Clindamycin Sandoz

Bestandteile

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

Clindamycin Clindamycin Clindamycin Clindamycin Clindamycin Clindamycin Clindamycin

2,1 1,2 0,9 0,7 0,3 0,2 0,1

(–14,9) (+3,2) (+14,3) (–36,3) (–28,8) (–33,1) (–1,1)

3,76 4,74 4,07 5,32 5,33 5,27 4,71

Clindamycin Clindamycin

0,1 0,1

(–5,0) (> 1000)

4,89 5,30

5,8

(–11,6)

4,41

52,6

(–7,8)

3,73

Summe

Clindamycin hat ein ähnliches Wirkungsspektrum wie die Makrolidantibiotika, ist jedoch erheblich teurer und führt häufiger zu gastrointestinalen Nebenwirkungen (z. B. pseudomembranöse Colitis). Anwendung findet Clindamycin bei schweren Anaerobier- und Staphylokokkeninfektionen. Das Verordnungsvolumen ist im Jahr 2004 nach einem Anstieg 2003 wieder zurückgegangen (Tabelle 10.5).

Sulfonamid-Kombinationen Sulfonamide und Trimethoprim bewirken nach dem Prinzip der Sequentialblockade eine synergistische Hemmung der bakteriellen Folsäuresynthese und stellen ein wirksames Kombinationsprinzip mit einem breiten antibakteriellen Wirkungsspektrum dar. Auch aus pharmakokinetischen Gründen ist die Kombination sinnvoll, weil beide Komponenten nahezu gleiche Eliminationshalbwertszeiten haben und zusammen renal eliminiert werden. Sie sind Mittel der Wahl bei Harnwegsinfektionen, daneben auch bei Pneumocystis-Pneumonien und einigen anderen opportunistischen Infektionen. Allerdings ist bei

10

338 Winfried V. Kern

Escherichia coli als häufigster Erreger von Harnwegsinfektionen eine zunehmende Resistenzentwicklung (15–25%) zu beachten (http:// www. antiinfectives-intelligence.de/peg/ag_resistenz/main. htm). Cotrimoxazol kann auch zur gezielten Therapie als therapeutische Alternative bei akuter Exazerbation einer chronischen Bronchitis, Otitis media und verschiedenen Enteritiden eingesetzt werden. Die Verordnungen der Sulfamethoxazol-Trimethoprim-Kombination (Co-trimoxazol) sind weiter rückläufig (Tabelle 10.6). Einige der preisgünstigeren Generika (Cotrim-1A Pharma, Cotrim Hexal) sind von diesem Trend nicht betroffen.

Gyrasehemmer

10

Fluorchinolone sind inzwischen zur viertstärksten Verordnungsgruppe geworden (nach Betalaktamen, Tetracyclinen und Makroliden) und haben seit wenigen Jahren hier die Sulfonamide abgelöst. Die zunehmende Verordnung hat zu einem Resistenzanstieg vor allem bei gram-negativen Erregern geführt. Für Escherichia coli, den häufigsten Erreger von Harnwegsinfektionen wurde aus deutschen Laboratorien 2001 eine Ciprofloxacin-Resistenzrate von 14% mitgeteilt (http://www. antiinfectives-intelligence.de/peg/ag_resistenz/ main. htm). Die Fluorchinolone können in einer therapeutisch ausgerichteten Klassifikation dargestellt werden. Die erste Gruppe bilden die Harnwegs-Fluorchinolone, zu denen Norfloxacin und Enoxacin (Enoxor) gehören (Tabelle 10.7). Der erste Vertreter dieser Gruppe war das 1984 eingeführte Norfloxacin (Barazan), das 1998 patentfrei wurde und seitdem Konkurrenz durch mehrere Generika bekommen hat (Tabelle 10.7). Enoxacin (Enoxor) hat ein ähnliches Wirkungsspektrum wie Ofloxacin, wird jedoch aufgrund einer schwächeren antibakteriellen Wirkungsstärke im wesentlichen nur bei Harnwegsinfektionen eingesetzt (Naber und Adam 1998). Die Verordnungen der Norfloxacinpräparate und von Enoxacin (Enoxor) blieben 2004 im Vergleich zu den Vorjahren weitgehend konstant. Die nächste Gruppe bilden systemisch anwendbare Fluorchinolone mit breiter Indikation, die heute auch als Standardfluorchinolone bezeichnet werden. Dazu gehören Ofloxacin, Ciprofloxacin und Levofloxacin, die enantiomerselektive Nachfolgesubstanz von Ofloxacin (Tabelle 10.7). Eine weitere Verordnungszunahme wie im Vorjahr von über 20% zeigt Ciprofloxacin bei zahlreich angebotenen Generika

Antibiotika und Chemotherapeutika 339 Tabelle 10.6: Verordnungen von Sulfonamiden 2004 (Kombinationspräparate).Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Cotrim-ratiopharm Kepinol cotrim forte von ct Cotrim Hexal Cotrimoxazol AL Cotrimstada Cotrim- 1 A Pharma Cotrim Sandoz Bactoreduct Berlocombin TMS Tabletten/Kindersaft Cotrim Heumann Cotrimox-Wolff Cotrim Diolan Eusaprim Supracombin Berlocid Summe

Bestandteile

Trimethoprim Sulfamethoxazol Trimethoprim Sulfamethoxazol Trimethoprim Sulfamethoxazol Trimethoprim Sulfamethoxazol Trimethoprim Sulfamethoxazol Trimethoprim Sulfamethoxazol Trimethoprim Sulfamethoxazol Trimethoprim Sulfamethoxazol Trimethoprim Sulfamethoxazol Trimethoprim Sulfamerazin Trimethoprim Sulfamethoxazol Trimethoprim Sulfamethoxazol Trimethoprim Sulfamethoxazol Trimethoprim Sulfamethoxazol Trimethoprim Sulfamethoxazol Trimethoprim Sulfamethoxazol Trimethoprim Sulfamethoxazol

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

9,1

(+5,5)

1,69

3,5

(–9,3)

1,72

2,6

(–8,5)

1,75

1,1

(+41,3)

1,77

0,9

(–9,9)

1,63

0,9

(+3,8)

1,65

0,6

(+43,8)

1,61

0,5

(> 1000)

1,60

0,5

(–68,3)

1,52

0,5

(–14,3)

1,78

0,4

(–6,6)

1,85

0,4

(–17,4)

1,77

0,3

(–10,1)

1,67

0,3

(–20,2)

1,28

0,3

(–17,3)

1,69

0,1

(–38,0)

1,53

0,1

(–19,2)

1,81

22,2

(–3,3)

1,69

10

340 Winfried V. Kern Tabelle 10.7: Verordnungen von Gyrasehemmern 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Harnwegs-Fluorchinolone Firin Norfloxacin STADA Norflosal Norfloxacin-ratiopharm Enoxor Norflox Sandoz Norflohexal Barazan Norflox-AZU Norflox-1A Pharma

10

Ciprofloxacin Ciprohexal Ciprofloxacin-ratiopharm Ciprofloxacin STADA Ciprobeta/Uro Ciprobay Keciflox Ciproflox Sandoz Ciprofloxacin AL Cipro Basics Cipro-1A Pharma Ciprofloxacin Heumann Ciprodura Ciprofloxacin Real Ciproflox von ct Ciprofloxacin AbZ Ciprofloxacin AWD Ciprofloxacin TAD Ofloxacin Ofloxacin-ratiopharm Tarivid Oflohexal Ofloxacin STADA Ofloxacin AL oflox ct Oflox BASICS Oflox Sandoz

Bestandteile

Norfloxacin Norfloxacin Norfloxacin Norfloxacin Enoxacin Norfloxacin Norfloxacin Norfloxacin Norfloxacin Norfloxacin

Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ciprofloxacin

Ofloxacin Ofloxacin Ofloxacin Ofloxacin Ofloxacin Ofloxacin Ofloxacin Ofloxacin

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

1,2 0,6 0,5 0,4 0,4 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1

(–10,1) (+5,2) (–1,6) (+20,2) (–10,1) (> 1000) (+36,9) (–11,2) (–71,3) (+38,3)

3,06 2,99 2,99 2,72 5,35 3,13 3,10 2,72 3,23 3,22

3,8

(–1,6)

3,22

2,1 2,1 1,6 1,1 1,0 0,4 0,4 0,3 0,3 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1

(+14,2) (+25,5) (+18,3) (+5,0) (–8,8) (+27,0) (> 1000) (+46,5) (+40,3) (+56,3) (+15,5) (–8,9) (+45,5) (+4,4) (+52,1) (neu) (–21,4)

6,25 6,33 6,43 6,21 11,69 6,33 6,50 6,43 5,56 5,93 6,80 6,79 6,12 6,49 5,94 6,14 6,49

10,5

(+21,4)

6,81

0,8 0,7 0,5 0,5 0,2 0,2 0,2 0,1 3,2

(+4,4) (–17,2) (+1,9) (+1,4) (+24,9) (+7,1) (+10,3) (> 1000) (+2,3)

4,28 5,64 4,21 4,22 4,30 4,46 4,12 4,40 4,56

Antibiotika und Chemotherapeutika 341 Tabelle 10.7: Verordnungen von Gyrasehemmern 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

Weitere Fluorchinolone Avalox Tavanic Actimax

Summe

Bestandteile

Moxifloxacin Levofloxacin Moxifloxacin

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

5,9 4,8 0,2

(+3,1) (+24,7) (neu)

6,23 5,97 6,66

10,9

(+14,4)

6,12

28,4

(+12,9)

5,82

(Tabelle 10.7). Bei ambulant erworbener Pneumonie, aber auch den meisten anderen ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen ist Ciprofloxacin wegen der schlechten Wirksamkeit gegenüber Pneumokokken nicht indiziert. Zu einer dritten Gruppe der Fluorchinolone mit verbesserter Aktivität gegen grampositive und atypische Erreger sowie gegen Anaerobier („Atemwegsinfektions“-Fluorchinolone) gehört das 1999 eingeführte Moxifloxacin (Avalox). Moxifloxacin hat im Vergleich zu Ciprofloxacin eine etwa achtfach verbesserte antibakterielle Aktivität gegen Staphylokokken, Pneumokokken und Bacteroides fragilis, aber eine verminderte Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa und andere gram-negative Bakterien (Balfour und Wisemann 1999). Vorteil ist die längere Wirkungsdauer (Halbwertszeit 12 Stunden) mit einmal täglicher Dosierung. Das Präparat hat Bedeutung als Reservemittel bei ambulant erworbenen Pneumonien und bei akuten Exazerbationen chronischer Bronchitiden erlangt.

Antiretrovirale Mittel Als derzeitige Standardtherapie bei HIV-Infektion wird eine Kombination von mindestens drei antiretroviralen Substanzen empfohlen, die typischerweise einen Proteaseinhibitor oder einen nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) enthalten (http:// www.daignet.de/media/ART_Erwachsene_Dt.pdf).

10

342 Winfried V. Kern

10

Durch die breite Anwendung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) wurde die Prognose HIV-infizierter Patienten entscheidend verbessert. Während die Letalitätsrate von HIV-infizierten Patienten 1995 noch 23% betrug, sank sie in dem Zeitraum vom September 1997 bis März 1998 auf 4,1% (Mocroft et al. 1998). Zwanzig Substanzen stehen inzwischen zur Verfügung. Vor allem Substanzen mit langer Halbwertszeit, die eine einmal tägliche Einnahme erlaubt und so die Compliance verbessert, werden zunehmend verordnet. Beispiel ist das relativ neue, einmal täglich zu verabreichende Tenofovir (Viread) (Tabelle 10.8). Der in Kaletra enthaltene HIV-Proteaseinhibitor Lopinavir hat eine zehnfach höhere antiretrovirale Aktivität als Ritonavir, wird aber so schnell in der Leber inaktiviert, daß keine wirksamen Plasmaspiegel erreicht werden. Erst durch die Kombination mit dem ebenfalls Protease-hemmenden Ritonavir, das gleichzeitig ein starker Hemmstoff des CYP3AA-Enzyms in der Leber ist, werden die Plasmaspiegel von Lopinavir mehr als 100fach erhöht und eine ausreichende Plasmahalbwertszeit erreicht (Hurst und Faulds 2000). Als neuer Wirkstoff ist das antiretrovirale Atazanavir (Reyataz) in die Gruppe der 3000 meistverordneten Arzneimittel gelangt. Vorteilhaft sind die einmal tägliche Gabe in Kombination mit Ritonavir und geringere Störungen des Lipidstoffwechsels (siehe auch Neue Arzneimittel, Kapitel 2).

Weitere Virostatika Aciclovir ist ein Virostatikum zur Behandlung von Herpes-simplexund Varicella-zoster-Virusinfektionen. Es hemmt nach Phosphorylierung zu Aciclovirtriphosphat die DNS-Polymerase und damit die Virus-DNS-Replikation. Die Verordnung von Aciclovir hat 2004 nicht zugenommen (Tabelle 10.9). Ribavirin (Rebetol, Copegus) ist ein weiteres antivirales Mittel aus der Gruppe der Nukleosidanaloga, das 2004 leicht zugenommen hat (Tabelle 10.9). Das Guanosinanalogon wurde bereits Anfang der 70er Jahre synthetisiert und erhielt 1986 die Zulassung zur inhalativen Behandlung kindlicher Bronchialinfektionen durch Respiratory-Syncytial-Viren (RSV) in den USA. Im Jahre 1992 folgte die Zulassung von Ribavirin (Virazole) für diese Indikation auch in Deutschland. Später wurde die Anwendung von Ribavirin bei der chronischen Hepatitis C in Kombination mit Interferon alfa (Roferon, Intron A) wesentlich

Antibiotika und Chemotherapeutika 343 Tabelle 10.8: Verordnungen antiretroviraler Mittel 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD Änderung in Mio. in %

Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) Combivir Lamivudin Zidovudin Epivir Lamivudin Viread Tenofovir disoproxil Videx Didanosin Trizivir Abacavir Lamivudin Zidovudin Zerit Stavudin Ziagen Abacavir

DDDKosten in €

2,5

(–1,1)

18,63

2,1 2,0 1,0 0,9

(–0,7) (+37,6) (–12,4) (–12,1)

8,51 14,74 12,92 34,72

0,8 0,7

(–33,4) (–16,6)

10,49 12,34

10,2

(–3,1)

15,50

Nichtnukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) Sustiva Efavirenz 1,7 Viramune Nevirapin 1,5

(–1,5) (–0,6)

13,67 12,67

3,2

(–1,1)

13,19

1,6

(+8,2)

21,50

0,6

(neu)

20,43

2,2

(+49,7)

21,20

15,6

(+2,5)

15,84

Proteasehemmer Kaletra Reyataz

Summe

Lopinavir Ritonavir Atazanavir

bedeutsamer. In mehreren klinischen Studien führte eine sechsmonatige Kombinationstherapie von Interferon alfa und Ribavirin bei 46–75% der Patienten mit reaktivierter Hepatitis C zu einer anhaltenden Viruselimination (Übersicht bei Cummings et al. 2001). Daraufhin wurde Ribavirin für diese neue Indikation zugelassen und kam im Mai 1999 mit dem Handelsnamen Rebetol auf den deutschen Markt. Die Verordnung des Virostatikums Brivudin (Zostex) hat auch 2004 weiter kräftig zugenommen. Es wird zur Behandlung von Herpes zoster bei immunsupprimierten Patienten eingesetzt und kann auf-

10

344 Winfried V. Kern Tabelle 10.9: Weitere Virostatika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Aciclovir Aciclovir-ratioph.Tabl./p.i. Acic Hexal Tbl./Amp. Aciclostad Aciclovir AL Aciclovir-1A Pharma Virzin Aciclovir Heumann Tabl. Zovirax oral/i.v.

10

Bestandteile

Aciclovir Aciclovir Aciclovir Aciclovir Aciclovir Aciclovir Aciclovir Aciclovir

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

0,5 0,4 0,3 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1

(+4,3) (+2,5) (–8,9) (–2,6) (+15,8) (–22,2) (+1,1) (+14,6)

5,64 5,57 5,59 5,35 5,30 5,84 5,50 14,74

2,0

(–0,7)

5,88

Valaciclovir Valtrex

Valaciclovir

0,1

(–4,2)

19,88

Ribavirin Copegus Rebetol

Ribavirin Ribavirin

0,9 0,8

(+125,2) (–33,3)

27,49 29,43

1,7

(+6,3)

28,40

Brivudin Zostex

Brivudin

0,8

(+26,4)

13,67

Neuraminidasehemmer Tamiflu

Oseltamivir

0,3

(–62,4)

6,29

4,9

(–5,0)

15,46

Summe

grund einer fast vollständigen Resorption oral gegeben werden. Vergleichsuntersuchungen mit intravenös appliziertem Aciclovir haben eine klinisch äquivalente Wirksamkeit gezeigt (Wutzler et al. 1995). Oseltamivir (Tamiflu) ist ein zur Therapie und Prophylaxe der Influenza zugelassener oral verabreichbarer Neuraminidaseinhibitor. Die Substanz liegt als Phosphat vor. Sie wird rasch resorbiert und nahezu vollständig in den aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) umgewandelt. Der Wirkstoff wird unverändert renal mit einer Halbwertzeit von etwa 6–10 h eliminiert; eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz wird empfohlen. Die empfohlene Behandlungsdauer

Antibiotika und Chemotherapeutika 345

beträgt 5 Tage. Bei prophylaktischer Indikation (postexpositionell) genügt die halbe Tagesdosis bei einer empfohlenen Gesamtbehandlungsdauer von dann 7 Tagen. Übelkeit und Erbrechen, vor allem an den ersten beiden Behandlungstagen, sind häufig. Sie lassen sich bei gleichzeitiger Medikamenteneinnahme mit den Mahlzeiten reduzieren. Nach einer britischen Metaanalyse von 24 kontrollierten Studien ist Oseltamivir klinisch wirksam zur Behandlung und Prävention von Grippeinfektionen. Die Evidenz für die Behandlung bestimmter Patientengruppen, insbesondere Risikopatienten, ist jedoch begrenzt und zeigt nur eine Verkürzung der symptomatischen Krankheitsdauer von 10 Stunden (Cooper et al. 2003). Leitlinien zum Einsatz dieser Substanz in Deutschland liegen nicht vor, und es wurde u. a. auch seitens der kassenärztlichen Bundesvereinigung (http://www.kbv.de/themen/ 799. htm) zurecht darauf hingewiesen, daß die Verfügbarkeit dieser und ähnlicher Substanzen (wie Zanamivir) nicht über die Notwendigkeit der jährlichen Influenzaimpfung zur Reduktion von Morbidität und Mortalität hinwegtäuschen darf.

Nitroimidazole Hauptvertreter der Nitroimidazole ist Metronidazol, das speziell bei Trichomoniasis, Amöbenruhr, Lambliasis und Anaerobierinfektionen wirksam ist. Weiterhin bedeutsam ist sein Einsatz bei der Tripeltherapie zur Eradikation des Helicobacter pylori bei der Therapie des Ulcus ventriculi et duodeni. Die Verordnungen der Metronidazolpräparate haben 2004 gegenüber dem Vorjahr nicht zugenommen (Tabelle 10.10).

Trimethoprim Trimethoprim (TMP-ratiopharm, Infectotrimet) kann zur Behandlung unkomplizierter Harnwegsinfektionen als Alternative zu Co-trimoxazol bei Sulfonamidunverträglichkeit eingesetzt werden. In vitro wirkt das Monopräparat schwächer als die Kombination aus Sulfamethoxazol und Trimethoprim (Co-trimoxazol). Es ist etwas teurer als Co-trimoxazolpräparate (siehe Tabelle 10.6), wird jedoch wegen etwas besserer Verträglichkeit in allgemeinmedizinischen Leitlinien bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen empfohlen (http://www.degam. de/leitlinien/01_brennen/LL_BrennenNetz.pdf).

10

346 Winfried V. Kern Tabelle 10.10: Verordnungen sonstiger Chemotherapeutika und Antibiotika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Nitroimidazole Clont oral Metronidazol-ratiopharm Arilin oral Metronidazol Heumann Metronidazol STADA Metronidazol AL Vagimid oral metronidazol von ct Metronidazol Artesan Tabl.

10

Trimethoprim Infectotrimet TMP-ratiopharm Andere Mittel Resochin Monuril Pflanzliche Mittel Umckaloabo Summe

Bestandteile

Metronidazol Metronidazol Metronidazol Metronidazol Metronidazol Metronidazol Metronidazol Metronidazol Metronidazol

Trimethoprim Trimethoprim

Chloroquin Fosfomycin

Pelargoniumwurzelextrakt

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,0

(+2,1) (+1,4) (–9,2) (–3,9) (+14,1) (+1,1) (–1,5) (+1,6) (–26,6)

4,52 4,72 5,43 5,03 4,79 4,55 5,31 4,63 6,85

1,1

(–1,3)

4,92

0,7 0,5

(+81,7) (–27,6)

2,39 2,00

1,2

(+14,2)

2,24

0,9 0,1

(–10,7) (–8,4)

0,92 16,02

1,0

(–10,5)

2,26

4,3

(–59,9)

0,90

7,7

(–45,6)

1,88

Andere Mittel Monuril (Fosfomycin-Trometamol) ist ein Reservemedikament zur Therapie von Harnwegsinfektionen; die Substanz wird auch zur parenteralen Therapie bei komplizierten Staphylokokkeninfektionen verwendet. Sie ist in der Regel nur indiziert, wenn eine Penicillin- und Cephalosporinallergie und Resistenz gegen andere Antibiotika oder Multiresistenz vorliegt. Die oft zitierten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Vorteile der Substanz aufgrund ihrer geringen Molekülgröße sind in klinischen Studien nicht gut dokumentiert.

Antibiotika und Chemotherapeutika 347

Umckaloabo besteht aus einem Pelargoniumwurzelextrakt südafrikanischer Geranienarten, der Cumarine und Gerbsäuren enthält und schwache antibakterielle Wirkungen in Konzentrationen von 5–10 g/l hat (Kayser und Kolodziej 1997). In der Roten Liste wurde das Mittel bisher als pflanzliches Antibiotikum bezeichnet. Neuerdings wird es als Expektorans aufgelistet und vom Hersteller für die Behandlung von Atemwegsinfektionen in tropfenweiser Dosis empfohlen. Da Umckaloabo nur 8,2 mg Extrakt pro ml Lösung enthält, ist das Präparat mindestens 1000fach unterdosiert, um selbst unter optimalen Resorptionsbedingungen wirksam zu sein. Zur Wirksamkeit und Verträglichkeit des Präparates gibt es lediglich unkontrollierte, offene Beobachtungsstudien, die nur den üblichen Spontanverlauf der akuten Bronchitis bei Kindern mit Abklingen der Symptome nach 7–14 Tagen bestätigten (Haidvogl et al. 1996). Kürzlich wurde eine Placebo-kontrollierte Studie an 468 Patienten mit akuter Bronchitis publiziert, in der nach sieben Tagen der Bronchitis-Score durch den Pelargoniumextrakt signifikant (5,9 versus 3,2) gesenkt wurde (Matthys et al. 2003). Da kein Erregernachweis geführt wurde, bleibt die therapeutische Bedeutung der Studie unklar. Die Verordnungen von Umckaloabo sind 2004 erstmals seit vielen Jahren deutlich (um nahezu 60%) gesunken, da es als nicht verschreibungspflichtiges Mittel nur noch bei Kindern bis zu 12 Jahren zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnungsfähig ist.

Literatur Absher JR, Bale JF Jr (1991): Aggravation of myasthenia gravis by erythromycin. J Pediatr 119: 155–156. Archer G.L., Polk R.E. (2001): Approach to therapy for bacterial diseases. Braunwald E. et al. (eds.): Harrison’s principles of internal medicine. McGraw-Hill Medical Publishing Division, New York, pp. 867–882. Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker (2003): Rote-Hand-Brief: Telithromycin (Ketek®). Pharm Ztg 148: 1421. Baquero F (1999): Evolving resistance patterns of Streptococcus pneumoniae: a link with long-acting macrolide consumption? J Antimicrob Chemother 11 (Suppl 1): 35–43. Balfour JAB, Wiseman LR (1999): Moxifloxacin. Drugs 57: 363–373. Cadisch R, Streit E, Hartmann K (1996): Exazerbation einer Myasthenia gravis pseudoparalytica nach Azithromycin (Zithromax®). Schweiz Med Wochenschr 126: 308–310.

10

348 Winfried V. Kern

10

Cooper NJ, Sutton AJ, Abrams KR, Wailoo A, Turner D, Nicholson KG (2003): Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analaysis of randomised controlled trials. Brit Med J 326: 1235. Cummings KJ, Lee SM, West ES, Cid-Ruzafa J, Fein SG, Aoki Y, Sulkowski MS, Goodman SN (2001): Interferon and ribavirin vs interferon alone in the re-treatment of chronic hepatitis C previously nonresponsive to interferon: A meta-analysis of randomized trials. JAMA 285: 193–199. Elies W, Grünewald T, Kern WV (2003): Infektionen der oberen Luftwege. In: Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (Hrsg.): Rationelle Diagnostik und Therapie in der Inneren Medizin. Urban & Fischer, München, Ergänzungslieferung 14, Kapitel L3. Garner SE, Eady EA, Popescu C, Newton J, Li WA (2003): Minocycline for acne vulgaris: efficacy and safety. Cochrane Database Syst Rev 2003 (1): CD002086. Granizo JJ, Aguilar L, Casal J, dal Re R, Baquero F (2000): Streptococcus pyogenes resistance to erythromycin in relation to macrolide consumption in Spain (1986-1997). J Antimicrob Chemother 46: 959–964. Haidvogl M, Schuster R, Heger M (1996): Akute Bronchitis im Kindesalter. Multizenter-Studie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit des Phytotherapeutikums Umckaloabo. Z Phytother 17: 300–313. Howard JF Jr (1990): Adverse drug effects on neuromuscular transmission. Semin Neurol 10: 89–102. Hurst M, Faulds D (2000): Lopinavir. Drugs 60: 1371–1379. Kayser O, Kolodziej H (1997): Antibacterial activity of extracts and constituents of Pelargonium sidoides and Pelargonium reniforme. Planta Med 63: 508–510. Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF, File TM, Musher DM, Whitney CW (2003): Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 37: 1405–1433. Matthys H, Eisebitt R, Seith B, Heger M (2003): Efficacy and safety of an extract of Pelargonium sidoides (EPs 7630) in adults with acute bronchitis. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Phytomedicine 10 (Suppl 4): 7–17. May EF, Calvert PC (1990): Aggravation of myasthenia gravis by erythromycin. Ann Neurol 28: 577–579. Mocroft A, Vella S, Benfield TL, Chiesi A, Miller V et al. (1998): Changing patterns of mortality across Europe in patients infected with HIV-1. Lancet 352: 1725–1730. Naber K.G., Adam D. (1998): Einteilung der Fluorchinolone. Chemotherapie Journal 7: 66–68. Pauker SG, Kopelman RI (1993): Weak reasoning: diagnosis by drug reaction. N Engl J Med 328: 336–339. Pijpers E, van Rijswijk RE, Takx-Kohlen B, Schrey G (1996): A clarithromycin-induced myasthenic syndrome. Clin Infect Dis 22: 175–176. Reinert RR, Al-Lahham A, Lemperle M, Tenholte C, Briefs C, Haupts S et al. (2002): Emergence of macrolide and penicillin resistance among invasive pneumococcal isolates in Germany. J Antimicrob Chemother 49: 61–68.

Antibiotika und Chemotherapeutika 349 Sahm DF, Johnes ME, Hickey ML, Diakun DR, Mani SV, Thornsberry C (2000): Resistance surveillance of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis isolated in Asia and Europe 1997-1998. J Antimicrob Chemother 45: 457–466. Wutzler P, De Clercq E, Wutke K, Farber I (1995): Oral brivudin vs. intravenous acyclovir in the treatment of herpes zoster in immunocompromised patients: a randomized double-blind trial. J Med Virol 46: 252–257.

10

11.

Antidementiva Ulrich Schwabe

auf einen blick

Trend Die Verordnungen der traditionellen Antidementiva (Ginkgoextrakt, Sekalealkaloide, Piracetam) sind 2004 massiv zurückgegangen (–60%). Cholinesterasehemmer und Memantin zeigen dagegen einen weiteren Verordnungszuwachs und haben jetzt einen Anteil von 36% am Verordnungsvolumen der Antidementiva erreicht.

Bewertung 11

Die Fehlversorgung mit den älteren Antidementiva wurde weiter abgebaut. Der symptomatische Nutzen der Cholinesterasehemmer bei Patienten mit Alzheimerdemenz ist begrenzt. Das britische NICE beabsichtigt, seine ursprüngliche positive Therapieempfehlung zu revidieren. Aktuelle Studien zur Behandlung der leichten kognitiven Störung sind teilweise ermutigend, geben aber auch Hinweise auf potentielle Risiken der Langzeittherapie.

Die Demenz ist eine Krankheit des höheren Lebensalters und hat sich durch den steigenden Anteil der älteren Bevölkerung in vielen Industrieländern zu einem großen Gesundheitsproblem entwickelt. Häufigste Ursache ist die Alzheimersche Krankheit. Die Prävalenz nimmt ab dem 60. Lebensjahr rasch zu und erreicht bei 85jährigen 24% der Bevölkerung (Bickel 2001). Bei 10–15% der Demenzkranken liegen potentiell reversible Grundkrankheiten vor, die sich nach rechtzeitiger Diagnose und anschließend spezifischer Therapie teilweise oder vollständig rückbilden können. Die Alzheimerdemenz ist eine progressive neurodegenerative Krankheit, die zu einem irreversiblen Verlust von Nervenzellen führt. Klinische Symptome sind ein zunehmender Verlust von Gedächtnis, Urteilsfähigkeit, Orientierung und Sprache. Bei vielen Alzheimer-

Antidementiva 351

patienten kommen Verhaltensveränderungen und psychiatrische Störungen hinzu, die eine enorme Belastung für die Betreuungspersonen und die Kosten nach Aufnahme in institutionalisierte Pflegeeinrichtungen darstellen. Nach aktuellen epidemiologischen Daten leiden in Deutschland ca. 1 Mio. Patienten an dementiellen Erkrankungen, davon 650.000 an der Alzheimerschen Demenz (Bickel 2001). Für die nächsten Jahrzehnte wird aufgrund der Altersentwicklung der Bevölkerung eine Steigerung der Zahl der Erkrankten prognostiziert. Die zur Zeit führende Hypothese zur Krankheitsentstehung besagt, daß Ablagerungen des Betaamyloidpeptids eine zentrale Rolle für die Pathogenese der Alzheimerschen Krankheit spielen (Cummings 2004). Als mögliche Folgeerscheinungen werden die Bildung von Neurofibrillenbündeln, Lipidperoxidation, glutamaterge Exotoxizität, Entzündung und Aktivierung der Apoptosekaskade angesehen. Zelluläre Dysfunktion und Zelltod sind wesentlich für die Störungen der synaptischen Neurotransmission in spezifischen Hirnarealen. Eine besondere Bedeutung hat die Hypothese des cholinergen Defizits der Alzheimerschen Krankheit bekommen, die bereits vor mehr als 25 Jahren aufgestellt wurde (Davies und Maloney 1976). Auffällig ist die Abnahme der Zahl cholinerger Neurone im basalen Vorderhirn (vor allem Nucleus basalis Meynert) und ein entsprechender Verlust cholinerger Axone im Cortex von Alzheimerpatienten. Diese Hirnareale sind mit Lernen, Gedächtnis, Funktionssteuerung, Verhalten und emotionalen Reaktionen assoziiert. Aktuelle Behandlungsstrategien zur Behebung des cholinergen Defizits zielen daher auf eine Steigerung cholinerger Funktionen durch Cholinesterasehemmstoffe, die den Abbau von Acetylcholin oder Butyrylcholin hemmen. Ein grundsätzliches Problem bei der Beurteilung von Arzneimitteln zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit sind allgemein akzeptierte Kriterien für den Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit. In der Richtlinie der Europäischen Gemeinschaft werden als Hauptziele der Behandlung der Alzheimerschen Krankheit eine symptomatische Besserung, eine Progressionsverzögerung der Symptome und eine Primärprävention der Krankheit im präsymptomatischen Stadium genannt (Committee for Proprietary Medicinal Products 1998). Eine symptomatische Besserung soll in den folgenden drei Beobachtungsebenen nachgewiesen werden: – Neuropsychologischer Status, gemessen durch objektive Tests, z. B. den ADAS-cog (kognitive Endpunkte),

11

352 Ulrich Schwabe

– Aktivitäten des täglichen Lebens (funktioneller Endpunkt), – klinische Gesamtwirksamkeit, erfaßt durch globale ärztliche Beurteilung, z. B. anhand des CIBIC-plus (globaler Endpunkt). Klinische Studien sollen signifikante Unterschiede in mindestens zwei primären Variablen zeigen.

Verordnungsspektrum

11

Die Verordnung von Antidementiva ist auch 2004 von zwei gegenläufigen Entwicklungen geprägt worden. Bei den traditionellen Antidementiva (Ginkgoextrakt, Sekalealkaloide, Piracetam) hat sich der seit 1994 rückläufige Trend fortgesetzt, insbesondere ist es bei Ginkgoextrakt zu einem massiven Einbruch der Verordnungen mit einem Rückgang von 82% gekommen (Abbildung 11.1). Die Cholinesterasehemmstoffe und die beiden neu eingeführten Memantinpräparate weisen dagegen auch 2004 wieder deutliche Zuwächse auf (Tabelle 11.1). Trotz dieser Aufwärtsentwicklung erreichen jedoch diese beiden neuen Stoffgruppen zusammen bisher nur 36% (Vorjahr 16%) der verordneten Tagesdosen (DDD) in der Indikationsgruppe der Antidementiva.

Abbildung 11.1: Verordnungen von Antidementiva 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Antidementiva 353

Cholinesterasehemmer

In den letzten fünf Jahren hat die Gruppe der Cholinesterasehemmer durch jährliche Steigerungsraten von 20–50% eine beachtliche Marktposition unter den Antidementiva erreicht. Das gilt vor allem für den Umsatzanteil, der mit 86 Mio. € inzwischen 49% des Umsatzes der gesamten Indikationsgruppe beträgt. Hauptgrund für diese auffällige Umsatzentwicklung sind die hohen Tagestherapiekosten, die fast sechsfach höher als bei den traditionellen Antidementiva liegen. Ein weiterer Grund ist aber auch die zunehmende Zahl der Wirkstoffe in dieser Arzneimittelgruppe. Nach der im Jahre 1997 erfolgten Einführung von Donepezil (Aricept) sind 1998 Rivastigmin (Exelon) und 2001 Galantamin (Reminyl) hinzugekommen. Der größte Teil der Verordnungen entfällt weiterhin auf Donepezil (Tabelle 11.1). Zu Donepezil (Aricept) liegen mehrere große klinische Studien vor. In einer 24wöchigen Studie bei Patienten mit leichter bis mittlerer Demenz besserte Donepezil (10 mg/Tag) den globalen klinischen Effekt, gemessen anhand der siebenstufigen CIBIC-plus Skala, um 0,44 Punkte. Die kognitive Leistung der mit Donepezil behandelten Patienten war auf der 70-stufigen ADAS-cog-Skala im Vergleich zu Placebo im Durchschnitt um 2,88 Punkte besser (Rogers et al. 1998). Damit

Tabelle 11.1: Verordnungen von Cholinesterasehemmern und NMDA-Rezeptorantagonisten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Cholinesterasehemmer Aricept Reminyl Exelon NMDA-Rezeptorantagonisten Axura Ebixa

Summe

Bestandteile

Donepezil Galantamin Rivastigmin

Memantin Memantin

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

13,8 6,0 2,4

(+14,8) (+35,4) (+19,1)

3,63 4,01 5,09

22,2

( +20,2)

3,89

9,2 4,3

(+2,0) (+46,4)

3,77 3,78

13,5

(+12,8)

3,78

35,6

(+17,3)

3,85

11

354 Ulrich Schwabe

11

wurde allerdings nicht die Besserung um vier Punkte erreicht, die von einer Expertengruppe als klinisch bedeutsam angesehen wurde (Food and Drug Administration 1989). In einem Cochrane-Review über acht Placebo-kontrollierte Studien fanden sich leichte Besserungen kognitiver Funktionen und eine positivere globale ärztliche Beurteilung, jedoch keine Besserung in der Lebensqualität nach der Patientenselbstbeurteilung (Birks et al. 2002b). Die praktische Bedeutung dieser Veränderungen für Patienten und Betreuer ist unklar. Zwei bisher publizierte Einjahresstudien mit Donepezil hatten unterschiedliche Ergebnisse. In einer amerikanischen Studie verlängerte Donepezil die Zeit bis zu einem klinisch evidenten Funktionsverlust gegenüber Placebo um fünf Monate (Mohs et al. 2001). Nach einem Jahr lag der Anteil der Alzheimerpatienten ohne Funktionsverlust in der Donepezilgruppe höher als in der Placebogruppe (59% vs 44%). Allerdings waren in dieser Studie die Dropoutraten (Donepezilgruppe 28%, Placebogruppe 26%) sehr hoch. In einer europäischen Einjahresstudie verfehlte die Besserung der Demenzsymptome nach der GottfriesBråne-Steen-Skala (mögliche Punktzahlen 0–162) als primärem Endpunkt mit einem Unterschied von 3,7 Punkten bezogen auf den Ausgangswert von 30 Punkten die Signifikanzgrenze (p=0,054) (Winblad et al. 2001). In einer neueren Übersichtsarbeit werden die Ergebnisse von zehn Placebo-kontrollierten Studien mit Donepezil dargestellt und auf methodische Mängel hingewiesen (Kaduszkiewicz et al. 2004). Bei der Behandlung leichter kognitiver Störungen wurde die Progression zur Alzheimerschen Krankheit durch Donepezil in den ersten 12 Monaten geringfügig verzögert, jedoch nicht über einen Zeitraum von 3 Jahren (Petersen et al. 2005, ADCS-Studie). Bei Trägern von Apolipoprotein Ee4 Allelen war der Donepezileffekt über den gesamten Dreijahreszeitraum nachweisbar. Der zweite Cholinesterasehemmer Rivastigmin (Exelon) ermöglicht ähnlich wie Donepezil eine begrenzte Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit im Unterschied zu Placebo (Corey-Bloom et al. 1998). Neben der Acetylcholinesterase wird auch die Butyrylcholinesterase gehemmt. In der Studie von Corey-Bloom et al. (1998) erreichte Rivastigmin in der Intention-to-Treat-Analyse 3,78 Punkte Unterschied auf der ADAS-cog-Skala, blieb damit aber ebenfalls unter dem Zielwert der FDA-Experten. Nach einer Cochrane-Metaanalyse über insgesamt sieben Studien verbessert Rivastigmin im Vergleich zu Placebo kognitive Funktionen, Alltagsaktivität und den Schweregrad in Dosen von 6–12 mg täglich (Birks et al. 2000).

Antidementiva 355

Galantamin (Reminyl) hat von allen Cholinesterasehemmern den stärksten Verordnungsanstieg erreicht (Tabelle 11.1). Neben seiner Acetylcholinesterase-blockierenden Wirkung bindet Galantamin allosterisch an den nicotinischen Acetylcholinrezeptor und verstärkt dadurch zusätzlich die Wirkung des endogenen Acetylcholins auf seinen Rezeptor. Einen ähnlichen Effekt hatte auch Tacrin (Cognex), das jedoch wegen hepatotoxischer Effekte keine breitere Anwendung gefunden hat. Galantamin wurde in mehreren großen Placebo-kontrollierten Studien untersucht und erreichte für die 16 mg-Behandlungsgruppe eine Besserung kognitiver Leistungen um 3,1 Punkte auf der ADAS-cog-Skala (Tariot et al. 2000). In einem Cochrane-Review über sieben Studien war das Ausmaß der Wirksamkeit ähnlich wie bei den anderen Cholinesterasehemmern (Olin und Schneider 2002). In zwei Studien an Patienten mit leichten kognitiven Störungen war die Sterblichkeit in der Galantamingruppe (13/1026) gegenüber der Placebogruppe (1/1022) über einen Zeitraum von zwei Jahren erhöht. Die noch nicht publizierten Ergebnisse waren Anlaß für einen Hinweis in einem Herstellerschreiben, daß Galantamin nicht für die Behandlung leichter kognitiver Störungen zugelassen ist (Ortho-McNeil Neurologics 2005). In einer vergleichenden Metaanalyse der drei Cholinesterasehemmer, in die 16 klinische Studien mit insgesamt 7954 Patienten einbezogen wurden, wurde ein signifikanter therapeutischer Nutzen für 9% der behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beschrieben (Lanctot et al. 2003). Dabei ist es zur Zeit nicht möglich vorherzusagen, welche Patienten von der Behandlung profitieren werden. Die Subanalyse der einzelnen Cholinesterasehemmer ergab für alle drei Wirkstoffe eine ähnliche Wirksamkeit, aber Unterschiede in der Verträglichkeit. Typische Nebenwirkungen der Cholinesterasehemmer sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Gewichtsverlust. Am häufigsten erscheinen Nebenwirkungen bei Rivastigmin, etwas seltener bei Galantamin und deutlich seltener bei Donepezil. So litten z. B. maximal 58% der mit Rivastigmin behandelten Patienten an Übelkeit (Forette et al. 1999), 44% der mit Galantamin (Raskind et al. 2000) und maximal 24% der mit Donepezil Behandelten (Burns et al. 1999). Direkte Vergleichsstudien der Cholinesterasehemmer sind bisher nur in Form vorläufiger Daten verfügbar, die keine definitive Aussage ermöglichen. Für zukünftige Studien erscheint es wichtig, daß klinisch bedeutsame Therapieziele genauer analysiert werden, wie z. B. die Verzögerung der Aufnahme in institutionalisierte Pflegeeinrichtungen,

11

356 Ulrich Schwabe

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Entlastung der pflegenden Angehörigen und Erhalt der Alltagsaktivität (Lanctot et al. 2003). Genau diese Fragen sind in der ersten kontrollierten Langzeitstudie mit Donepezil untersucht worden, die eine intensive Diskussion über den Wert der Cholinesterasehemmer entfacht hat. Die AD2000-Studie an 565 ambulanten Alzheimerpatienten, die vom britischen National Health Service initiiert wurde, bestätigte die bekannten leichten Verbesserungen des kognitiven Status (0,8 Punkte der Mini Mental State Examination, MMSE, 30-Punkteskala) und der funktionellen Alltagsaktivität (1,0 Punkte der Bristol Activities of Daily Living Scale, BADLS, 60-Punkteskala) erstmals über einen Zeitraum von zwei Jahren (AD2000 Collaborative Group 2004). Dagegen hatte Donepezil nach 3 Jahren keinen signifikanten Nutzen in den primären Endpunkten der Studie, Beginn der institutionalisierten Pflegebedürftigkeit (42% der Donepezilpatienten, 44% der Placebopatienten) oder Progression der Alltagsbeeinträchtigung (58% versus 59%). In ähnlicher Weise wurden keine signifikanten Unterschiede in Verhaltensstörungen und psychologischen Symptomen der betroffenen Patienten sowie bei der psychischen Belastung der Betreuer beobachtet. Die Interpretation der Autoren der Studie lautet: Donepezil ist nicht kosteneffektiv und liegt mit seinem Nutzen unter einer minimal relevanten Schwelle. Nicht weniger deutlich hebt das zugehörige Lancet-Editorial hervor, daß die AD2000-Studie trotz geringer Patientenzahlen in wichtigen Punkten Klarheit geschaffen habe (Schneider 2004). Die Aussagefähigkeit der Studie ist aufgrund methodischer Mängel (z. B. Rekrutierung von weniger Patienten als vorgesehen, Therapieunterbrechungen) nur eingeschränkt beurteilbar. Dennoch können die von Industriegesponserten Studien abgeleiteten Behauptungen, daß Donepezil den kognitiven Verlust stabilisiert (Matthews et al. 2000) oder die Pflegeheimeinweisung um 2–5 Jahre verzögert (Lopez et al. 2002, Geldmacher et al. 2003), angesichts von AD2000 nicht mehr als plausibel angesehen werden (Schneider 2004). Die Ergebnisse von AD2000 haben inzwischen dazu geführt, daß das britische National Institute for Clinical Excellence (NICE) eine Revision seiner ursprünglichen positiven Therapieempfehlung für Cholinesterasehemmer (O’Brien et al. 2001) beabsichtigt (Kmietowicz 2005). Auch nach einer aktuellen Metaanalyse von 22 klinischen Studien ist die wissenschaftliche Basis für die Empfehlung von Cholinesterasehemmern zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit wegen fehlerhafter Methoden und wegen eines geringen klinischen Nutzens fraglich (Kaduszkiewicz et al. 2005).

Antidementiva 357

Andere Institutionen und Leitlinienkommissionen halten bisher an einer positiven Empfehlung der Cholinesterasehemmer und von Memantin als Standard der Alzheimertherapie fest. NMDA-Rezeptorantagonisten

Seit einiger Zeit werden N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Antagonisten als weitere Arzneimittel zur Beeinflussung von Lernen und Gedächtnis diskutiert (Marin und Davis 1995). Erste Hinweise auf kognitive Verbesserungen bei Patienten mit schwerer Demenz zeigte der NMDARezeptorantagonist Memantin in einer 12wöchigen Studie (Winblad und Poritis 1999).Allerdings bestand das untersuchte Kollektiv zu 49% aus Patienten mit Alzheimerdemenz und zu 51% aus Patienten mit Demenz vom vaskulären Typ, weshalb nicht sicher ist, welche Patientengruppe von der Behandlung profitiert. In einer 28wöchigen Studie an 252 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimerscher Krankheit unterschied sich Memantin (20 mg/Tag) bezüglich des klinischen Gesamteindruckes (CIBIC-plus) mit 0,3 Punkten Differenz knapp nicht von der Placebogruppe (p=0,06), verbesserte hingegen die Alltagsaktivität im Vergleich zu Placebo um 2,1 Punkte auf der 54stufigen ADCS-ADLsev Skala (Reisberg et al. 2003). In einer weiteren Studie an 288 Patienten mit vaskulärer Demenz ergab sich über 28 Wochen eine leichte Besserung kognitiver Leistungen (ADAS-cog-Differenz 2,0 Punkte) (Orgogozo et al. 2002). In einem Cochrane-Review wurden die positiven Effekte von Memantin auf Kognition und funktionelle Parameter sowie die relativ gute Verträglichkeit beschrieben (Areosa und Sherriff 2003). Das Verordnungsvolumen von Memantin ist gegenüber dem Vorjahr weiter angestiegen (Tabelle 11.1). Weiterhin ist eine erste Publikation über eine kombinierte Anwendung von Memantin und einem Cholinesterasehemmer erschienen. In einer 24wöchigen Studie war Memantin auch bei Alzheimerpatienten wirksam, die gleichzeitig eine schon zwei Jahre bestehende Therapie mit Donepezil (Aricept) erhielten (Tariot et al. 2004). In der Kombinationsstudie waren die kognitiven Effekte von Memantin mit 3,4 Punkten auf der Severe Impairment Battery (mit einer Skala von 0 bis 100 Punkten) allerdings deutlich schwächer als in einer früheren Monotherapiestudie mit 6,1 Punkten (Reisberg et al. 2003). Damit fehlt bisher eine methodisch überzeugende Evidenz dafür, ob mit den beiden unterschiedlichen Therapieprinzipien ein additiver Effekt möglich ist.

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358 Ulrich Schwabe

Solange keine weiteren validen Daten vorliegen, sollte eine verschiedentlich propagierte Kombinationstherapie nur mit größter Zurückhaltung in Betracht gezogen werden. Ginkgoextrakt

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Das Verordnungsvolumen der Ginkgopräparate ist 2004 drastisch um über 80% zurückgegangen (Tabelle 11.2). Statt der früheren zehn Präparate sind jetzt nur noch vier vertreten. Hauptursache dürfte der weitgehende Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der Erstattungspflicht der gesetzlichen Krankenversicherung sein. Allerdings hatte der gemeinsame Bundesausschuß Ginkgopräparate zur Behandlung der Demenz auf die Ausnahmeliste für nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel gemäß § 34 Abs. 1 SGB V gesetzt, die bei schweren Krankheiten als Therapiestandard gelten, obwohl Ginkgopräparate keine Aufnahme in wichtige deutsche und amerikanische Therapieempfehlungen gefunden hatten (Doody et al. 2001, Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2004). Die Verordnungsentwicklung des letzten Jahres zeigt jedoch, daß nur wenige Ärzte den Empfehlungen des gemeinsamen Bundesausschusses gefolgt sind. Die weitere Abwärtsentwicklung ist vermutlich auf die insgesamt mangelhafte Evidenz für Ginkgopräparate zurückzuführen. In eine erste größere Metaanalyse waren 40 kontrollierte Studien einbezogen worden, von denen jedoch nur zehn Studien, darunter acht Studien bei zerebraler Insuffizienz, als methodisch akzeptabel bewertet wurden (Kleijnen und Knipschild 1992). Auch eine weitere Ginkgostudie mit drei primären Wirksamkeitsparametern ist nicht überzeugend (Kanowski et al. 1996). Die Responderanalyse erfaßte zwei von drei Primärparametern und ergab nach 24wöchiger Behandlung einen Arzneimitteleffekt bei 18% der Patienten (Ginkgogruppe 28%, Placebogruppe 10%). Wurden alle drei Primärparameter ausgewertet, resultierte nur ein marginaler Arzneimitteleffekt von 8%. Weitere Mängel der Studie sind fehlende Effekte auf die Alltagsaktivität, unvollständige Subgruppenanalyse für Alzheimer- und Multiinfarktdemenz sowie fehlende Zuordnung unabhängiger Beobachter für die drei Merkmalsgruppen. Ebenso erreichte eine in den USA durchgeführte Ginkgostudie nur bescheidene Änderungen (Le Bars et al. 1997). Die kognitiven Leistungen zeigten nach 52 Wochen mit Ginkgoextrakt gegenüber Placebo im ADAS-Cog Score nur eine Zunahme um 1,4 Punkte. Die klinische Glo-

Antidementiva 359 Tabelle 11.2: Verordnungen von sonstigen Antidementiva 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Ginkgo-biloba-Extrakt Tebonin Gingium Ginkobil rökan Sekalealkaloide Hydergin Sermion DCCK ergobel Orphol nicergolin von ct Piracetam Piracetam-ratiopharm Nootrop piracetam von ct Piracetam-neuraxpharm Piracebral Piracetam AL Normabrain Piracetam Abz Piracetam STADA Weitere Antidementiva Cinnarizin R.A.N. Natil Nimotop

Summe

Bestandteile

Ginkgoblätterextrakt Ginkgoblätterextrakt Ginkgoblätterextrakt Ginkgoblätterextrakt

Dihydroergotoxin Nicergolin Dihydroergotoxin Nicergolin Dihydroergotoxin Nicergolin

Piracetam Piracetam Piracetam Piracetam Piracetam Piracetam Piracetam Piracetam Piracetam

Cinnarizin Cyclandelat Nimodipin

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

7,8 5,1 1,7 1,3

(–79,7) (–80,8) (–88,2) (–86,2)

0,73 0,72 0,73 0,73

16,0

(–82,1)

0,73

2,4 2,1 1,6 1,5 1,3 0,6

(–23,8) (–23,2) (–28,4) (+16,3) (–25,7) (+1,7)

0,52 0,67 0,51 0,72 0,53 1,04

9,5

(–19,0)

0,62

8,2 4,3 3,4 3,4 2,8 2,4 1,9 1,7 1,6

(–8,8) (–13,4) (–11,4) (–6,5) (–8,5) (–4,6) (–23,3) (–10,1) (+11,1)

0,61 0,74 0,57 0,67 0,54 0,54 0,76 0,51 0,58

29,8

(–9,5)

0,62

2,4 1,8 0,4

(+82,1) (–86,2) (–26,8)

0,38 0,75 6,14

4,7

(–69,2)

0,99

60,0

(–59,8)

0,68

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balbeurteilung ergab gar keine Unterschiede zwischen Ginkgo- und Placebogruppe. Die relativ gute Verträglichkeit von Ginkgo hatte nicht den erwarteten Vorteil, da die Abbruchquote (56%) in der einjährigen Studie ebenfalls ungewöhnlich hoch lag. In einer weiteren Ginkgostudie zur Behandlung von Patienten mit Alzheimerdemenz und altersbedingten Gedächtnisstörungen wurde auf allen drei Beobachtungsebenen kein Unterschied zu Placebo gefunden (van Dongen et al. 2000). Die Resultate bei der Prüfung von Gedächtnisfunktionen gesunder Erwachsener waren widersprüchlich (Mix und Crews 2002, Solomon et al. 2002). In einem Cochrane-Review wurde festgestellt, daß viele der älteren Studien mangelhafte Methoden verwendeten und daß ein Publikationsbias nicht ausgeschlossen ist. Trotz einiger Hinweise auf verbesserte kognitive und funktionelle Fähigkeiten zeigen aber auch neuere Studien keine konsistenten Ergebnisse (Birks et al. 2002). In Anbetracht dieser zunehmend negativen Ergebnisse stellt sich die berechtigte Frage, ob Ginkgopräparate überhaupt noch eine Zulassung als Arzneimittel beanspruchen können. In den USA werden Ginkgoextrakte als Nahrungsergänzungsmittel (dietary supplement) vertrieben und tragen den Hinweis, daß diese Produkte nicht für die Diagnose, Behandlung, Heilung oder Prävention irgendeiner Krankheit bestimmt sind. Die amerikanische Vorgehensweise wird dadurch bestätigt, daß Ginkgoextrakt auch bei Tinnitusbehandlung, einer weiteren in Deutschland zugelassenen Indikation, nicht besser als Placebo wirkte (Drew und Davies 2001). Piracetam

Auch die Piracetamverordnungen sind weiter rückläufig (Tabelle 11.2). Auf der Basis tierexperimenteller Befunde wird Piracetam seit 25 Jahren bei Hirnleistungsstörungen älterer Patienten zur Steigerung von Lernen und Gedächtnis in Tagesdosen von 2,4–4,8 g/Tag eingesetzt. Die älteren Studien wurden an unterschiedlichen Patientengruppen durchgeführt und hatten widersprüchliche Ergebnisse (Vernon und Sorkin 1991). Eine Langzeitstudie, die nach den heutigen Empfehlungen in mehreren Beobachtungsebenen über einen Zeitraum von 12 Monaten durchgeführt wurde, zeigte trotz sehr hoher Dosierung (8 g/Tag) keine Effekte auf den globalen psychopathologischen Status sowie auf Verhalten und Alltagsaktivität (Croisile et al. 1993). Lediglich im

Antidementiva 361

Bereich kognitiver Leistungen ergab sich bei drei Einzel-Gedächtnistests eine Verlangsamung der Progression gegenüber Placebo. Eine häufige unerwünschte Nebenwirkung von Piracetam ist vermehrte, vor allem nächtliche Unruhe. Trotz der amtlichen Zulassung wird Piracetam daher bei der Behandlung von Demenzpatienten als entbehrlich angesehen (Hollister und Gruber 1996). Sekalealkaloidderivate

Bei den Sekalealkaloidderivaten ist im Jahr 2004 abermals ein starker Verordnungsrückgang eingetreten (Tabelle 11.2). Dihydroergotoxin (z. B. Hydergin) ist in zahlreichen Placebo-kontrollierten Studien an Patienten mit seniler zerebraler Insuffizienz untersucht worden. Mehrfach wurden statistisch signifikante Ergebnisse beobachtet (Gaitz et al. 1977, Kugler et al. 1978). Nach wie vor ist aber umstritten, ob das Ausmaß der beobachteten Verbesserungen eine klinisch relevante therapeutische Wirksamkeit belegen kann. Bei Alzheimerpatienten wurden mit Dihydroergotoxin keine signifikanten Effekte erzielt (Thompson et al. 1990). Nicergolin (z. B. Sermion) ist trotz eines weiteren Verordnungsrückgangs noch unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln vertreten. Nach einem systematischen Cochrane-Review hatte Nicergolin positive Effekte auf kognitive Parameter und das Verhalten, die jedoch nicht mit der derzeit methodischen Studienqualität gemessen worden sind (Fioravanti und Flicker 2001). Calciumantagonisten und Cinnarizin

Im Bereich der Calciumantagonisten sind die Verordnungen des rezeptfreien Cyclandelat (Natil) ebenfalls massiv zurückgegangen (Tabelle 11.2). Dieses Mittel wird als vasoaktiver oder atypischer Calciumantagonist bezeichnet und bei verschiedenen Formen zerebraler Durchblutungsstörungen angewendet. Mehrere ältere unkontrollierte Studien erfüllen nicht die heutigen Anforderungen zum Nachweis der klinischen Wirkung bei dieser Indikation. Gleiches gilt für eine neuere Placebo-kontrollierte Studie mittels quantitativer EEG-Analyse und psychophysiologischen Testskalen an Patienten mit kognitiven Störungen (Schellenberg et al. 1997).

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Cinnarizin wurde ursprünglich als Antihistaminikum entwickelt und für die Behandlung von vestibulären Störungen empfohlen. Seine Bedeutung hat weiter abgenommen, nachdem es in der Indikation Hirnleistungsstörungen von der Aufbereitungskommission beim vormaligen Bundesgesundheitsamt negativ bewertet und deshalb auf die Negativliste gesetzt wurde.

Wirtschaftliche Aspekte

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Der Überblick über die Antidementivaverordnungen der letzten 13 Jahre zeigt mehrere auffällige Entwicklungen. Trotz der steigenden Bedeutung dementieller Erkrankungen im höheren Lebensalter haben die Verordnungen von Antidementiva nach den Daten des Arzneiverordnungs-Reports seit 1992 kontinuierlich abgenommen. Damals wurden noch 516 Mio. definierte Tagesdosen (DDD) von Antidementiva mit einem Umsatz von 467 Mio. € verordnet (ArzneiverordnungsReport 2002, Abbildung 11.1), mit denen rein rechnerisch täglich 1,4 Mio. Patienten behandelt werden konnten. Bis zum Jahr 2004 sind die Antidementiva-DDD um 80% auf 104 Mio. zurückgegangen. Damit können 285.000 Patienten behandelt werden. Die pharmakologisch-therapeutische Analyse hat jedoch ergeben, daß sich viele in Deutschland verwendete Antidementiva trotz des starken Rückgangs der Ginkgoverordnungen weiterhin aus der Gruppe der Arzneimittel ohne ausreichend belegte Wirksamkeit rekrutieren. Dazu gehörten Ginkgoextrakt, Piracetam, Sekalealkaloide und eine Gruppe weiterer Antidementiva (Cyclandelat, Cinnarizin, Nimodipin) (Tabelle 11.2). Das dürfte auch der Hauptgrund sein, daß die Verordnungen dieser in ihrer Wirksamkeit umstrittenen Arzneimittel seit 1992 so stark zurückgegangen sind. Parallel dazu sind auch die Verordnungskosten von 467 Mio. € auf 40 Mio. € gefallen. Die Verordnungsanalyse hat weiterhin ergeben, daß bei Cholinesterasehemmstoffen und NMDA-Antagonisten eine gegenläufige Entwicklung stattgefunden hat. Hier wurden im Jahr 2004 insgesamt 35,5 Mio. Tagesdosen mit einem Kostenaufwand von 137 Mio. € verordnet, die für eine Dauerbehandlung von täglich 97.000 Patienten ausreichend sind. Weitere Kosten in Höhe von 40 Mio. € wurden für zweifelhaft wirksame Antidementiva aufgewendet. Damit ist der Kostenaufwand gegenüber dem Vorjahr (117 Mio. €) massiv zurückgegangen, so daß die bisher kritisierte Fehlversorgung weiter abgebaut worden ist.

Antidementiva 363

Ob die Kosten für die Cholinesterasehemmer tatsächlich gerechtfertigt sind, wird durch die beiden neuen Langzeitstudien über Donepezil (AD2000 Collaborative Group 2004, Petersen et al. 2005) in Frage gestellt. Mit Spannung wird daher die angekündigte Therapieleitlinie des britischen NICE (Kmietowicz 2005) zu erwarten sein. Bisher ist immer noch nicht gesichert, welche Patienten auf die Therapie ansprechen und wie lange dann im Einzelfall eine Dauertherapie sinnvoll ist. Mit der derzeitigen Therapie besteht lediglich die Möglichkeit, die Symptome durch eine temporäre Besserung zu lindern (Cummings 2004).

Ausblick Trotz zunehmender Kenntnisse über die Pathogenese der Alzheimerschen Krankheit ist bisher nicht abschätzbar, ob in naher Zukunft neue Therapieformen entstehen, die den Prozeß der Demenzentwicklung aufhalten können. Seit vielen Jahren wird ein präventiver Effekt von nichtsteroidalen Antiphlogistika auf die Entstehung der Alzheimerschen Krankheit diskutiert. Eine erste Bestätigung ergab eine prospektive Kohortenstudie an 6.989 Patienten über einen Zeitraum von 6,8 Jahren, in der eine mehr als zweijährige Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika das relative Risiko einer Alzheimerdemenz auf 20% im Vergleich zu einer Kontrollgruppe senkte (in’t Veld et al. 2001). Eine Einjahresstudie mit dem COX-2-Hemmer Rofecoxib an 692 Alzheimerpatienten zeigte dagegen keine Unterschiede gegenüber einer Placebogruppe (Reines et al. 2004). Häufig werden Antioxidantien zur Progressionsverzögerung der Alzheimerschen Krankheit empfohlen. In einer Placebo-kontrollierten Studie an 341 Alzheimerpatienten über zwei Jahre wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen Vitamin E (2000 I.E./Tag), Selegilin (10 mg/Tag) und Placebo gefunden (Sano et al. 1997). Erst bei nachträglicher Adjustierung der kognitiven Leistungen in den einzelnen Gruppen ergaben sich Hinweise auf eine Progressionsverzögerung, die jedoch methodisch zweifelhaft sind. Auch die dreijährige Gabe von Vitamin E hatte keinen Nutzen bei Patienten mit leichten kognitiven Störungen (Petersen et al. 2005). Ebenso hatte eine einjährige Östrogensubstitution keinen Effekt auf die Krankheitsprogression bei Alzheimerpatientinnen (Mulnard et al. 2000). Im Rahmen der Woman’s Health Initiative-Studie wurde sogar ein erhöhtes Demenz-

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risiko durch die Hormonersatztherapie bei Frauen über 65 Jahre beobachtet (Shumaker et al. 2003). Besonders enttäuschend war der Abbruch einer klinischen Phase-IIStudie mit einem Alzheimer-Impfstoff (AN-1792) zur Erzeugung von Antikörpern gegen b-Amyloid, da bei 18 von 198 Patienten eine Enzephalomyelitis aufgetreten war (Orgogozo et al. 2003). Die erste neuropathologische Untersuchung bei einer verstorbenen Patientin, die 8 Monate lang eine Immuntherapie mit AN-1792 erhalten hatte, zeigte einen weitgehenden Schwund der b-Amyloidplaques bei jedoch persistierenden Neurofibrillenbündeln und bestätigte die Meningoenzephalitis mit ausgeprägter Makrophageninfiltration (Nicoll et al. 2003). Eine weitere unerwartete Komplikation der b-Amyloid-Immunisierung war eine erhöhte Abnahme des Hirnvolumens bei Antikörperrespondern (Fox et al. 2005). Zukünftige immuntherapeutische Strategien zielen auf die Aufklärung der Rolle von b-Amyloidautoantikörpern und eine Immuntherapie mit sicheren und verträglichen humanen Immunglobulinen und eine präklinische Prüfung der b-Amyloid-Immuntherapie an Patienten (Dodel et al. 2003, Walker et al. 2005). Durch intravenöse passive Immunisierung mit b-Amyloidantikörpern aus einem humanen Immunglobulinpräparat wurden in einer ersten Pilotstudie an 5 Alzheimerpatienten die b-Amyloidspiegel im Liquor um 30% gesenkt und der ADAS-cog um 3,7 Punkte verbessert (Dodel et al. 2004). Für die symptomatische Therapie steht bisher eine Reihe von nichtmedikamentösen und medikamentösen Maßnahmen zur Verfügung. Mit der Demenz assoziierte Verhaltensstörungen, wie z. B. Depression, Unruhe und Angst, können mit milieutherapeutischen und psychotherapeutischen Maßnahmen oder mit spezifischen Psychopharmaka aus dem Bereich der Antidepressiva und Neuroleptika gelindert werden, die wegen ihrer Nebenwirkungen aber problematisch sein können (orthostatische Dysregulation, Verschlechterung der kognitiven Funktionen, extrapyramidale Symptome). Darüber hinaus werden seit einigen Jahren weitere Therapieansätze untersucht, die auf dem Neurotransmitterverlust oder theoretischen Überlegungen zur Entzündungshemmung, zur Antioxidation und zur Hemmung der Amyloidbildung durch g-Sekretaseinhibitoren basieren. Vielversprechend erscheint der Ansatz, die Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins mit Hilfe der Hemmung der spezifischen Phosphokinaseaktivität zu verhindern. Dies könnte ein Weg sein, die Aggregation des Tau-Proteins in gepaarten helikalen Filamenten und schließlich in neurofibrillären Bündeln zu hemmen.

Antidementiva 365

Literatur AD2000 Collaborative Group (2004): Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet 363: 2105–2115. Areosa SA, Sherriff F (2003): Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 3: CD003154. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (2004): Empfehlungen zur Therapie der Demenz. Arzneiverordnung in der Praxis, Band 31, Sonderheft 4, 3. Auflage. Bickel H (2001): Demenzen im höheren Lebensalter: Schätzungen des Vorkommens und der Versorgungskosten. Z Gerontol Geriat 34: 108–115. Birks J, Grimley EV,Van Dongen M (2002a): Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev (4): CD003120. Birks J, Iakovidou V, Tsolaki M (2000): Rivastigmine for Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2: CD001191. Birks JS, Melzer D, Beppu H (2002b): Donepezil for mild and moderate Alzheimer’s disease (Cochrane-Review). The Cochrane Library, Issue 2, 2002, Oxford: Updated Software. Burns A, Rossor M, Hecker J, Gauthier S, Petit H, Möller HJ, Rogers SL, Friedhoff LT and the International Donepezil Study Group (1999): The effects of donepezil in Alzheimer´s disease – results from a multinational trial. Dement Geriatr Cogn Disord 10: 237–244. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) (1998): Note for guidance on medicinal products in the treatment of Alzheimer’s disease. Corey-Bloom J, Anand R, Veach J for the ENA 713 B352 Study Group (1998): A randomized trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychopharmacol 1: 55–65. Croisile B, Trillet M, Fondarai J, Laurent B, Mauguière F, Billardon M (1993): Longterm and high-dose piracetam treatment of Alzheimer’s disease. Neurology 43: 301–305. Cummings JL (2004): Alzheimer’s disease. N Engl J Med 351: 56–67. Davies P, Maloney AJ (1976): Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimer’s disease. Lancet 2: 1403. Dodel RC, Hampel H, Du Y (2003): Immunotherapy for Alzheimer’s disease. Lancet Neurology 2: 215–220. Dodel RC, Du Y, Depboylu C, Hampel H, Frolich L, Haag A et al. (2004): Intravenous immunoglobulins containing antibodies against beta-amyloid for the treatment of Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75: 1472–1474. Doody RS, Stevens JC, Beck C, Dubinsky RM, Kaye JA, Gwyther L et al (2001): Practice parameter: Management of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 56: 1154–1166. Drew S, Davies E (2001): Effectiveness of Ginkgo biloba in treating tinnitus: double blind, placebo controlled trial. Brit Med J 322: 1–6.

11

366 Ulrich Schwabe

11

Fioravanti M, Flicker L (2001): Efficacy of nicergoline in dementia and other age associated forms of cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev 2001 (4): CD003159. Food and Drug Administration (1989): Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee Meeting, July 7, 1989. Rockville MD: Dept. of Health and Human Services, Public Health service 1989: 227. Forette F, Anand R, Gharabawi G (1999): A phase II study in Patients with Alzheimer’s disease to assess the preliminary efficacy and maximum tolerated dose of rivastigmine (Exelon®). Eur J Neurol 6: 423–429. Fox NC, Black RS, Gilman S, Rossor MN, Griffith SG, Jenkins L, Koller M (2005): Effects of Ab immunization (AN1792) on MRI measures of cerebral volume in Alzheimer disease. Neurology. 2005 Apr 7; [Epub ahead of print] Gaitz CM, Varner RV, Overall J E (1977): Pharmacotherapy for organic brain syndrome in late life. Evaluation of an ergot derivative vs placebo. Arch Gen Psychiatry 34: 839–845. Geldmacher DS, Provenzano G, McRae T, Mastey V, Ieni JR (2003): Donepezil is associated with delayed nursing home placement in patients with Alzheimer’s disease. J Am Geriatr Soc 51: 937–44. Hollister L, Gruber N (1996): Drug treatment of Alzheimer’s disease. Effects on caregiver burden and patient quality of life. Drugs Aging 8: 47–55. In’t Veld BA, Riutenberg A, Hofman A, Launer LJ, van Duijn CM, Stijnen T et al (2001): Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of Alzheimer’s disease. N Engl J Med 345: 1515–1521. Kaduszkiewicz H, Beck-Bornholdt HP, van den Bussche H, Zimmermann T (2004): Fragliche Evidenz für den Einsatz des Cholinesterasehemmers Donepezil bei Alzheimer-Demenz – eine systematische Übersichtsarbeit. Fortschr Neurol Psychiatr. 72: 557–563. Kaduszkiewicz H, Zimmermann T, Beck-Bornholdt HP, van den Bussche H (2005): Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer’s disease: systematic review of randomised clinical trials. BMJ 331: 321–327. Kanowski S, Herrmann WM, Stephan K, Wierich W, Hörr R (1996): Proof of efficacy of the Ginkgo biloba special extract Egb 761 in outpatients suffering from mild to moderate primary degenerative dementia of the Alzheimer type or multiinfarct dementia. Pharmacopsychiatry 29: 47–56. Kleijnen J, Knipschild P (1992): Ginkgo biloba. Lancet 340: 1136–1139. Kmietowicz Z (2005): NICE proposes to withdraw Alzheimer’s drugs from NHS. Brit Med J 330: 495. Kugler J, Oswald WD, Herzfeld U, Seus R, Pingel J, Welzel D (1978): Langzeittherapie altersbedingter Insuffizienzerscheinungen des Gehirns. Dtsch Med Wochenschr 103: 456–462. Lanctot KL, Herrmann N, Yau KK, Khan LR, Liu BA, LouLou MM, Einarson TR (2003): Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Canad Med Ass J 169: 557–564. Le Bars PL, Katz MM, Berman N, Itil TM, Freedman AM, Schatzberg AF (1997): A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. JAMA 278: 1327–1332.

Antidementiva 367 Lopez OL, Becker JT, Wisniewski S, Saxton J, Kaufer DI, DeKosky ST (2002): Cholinesterase inhibitor treatment alters the natural history of Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 72: 310–14. Marin DB, Davis KL (1995): Experimental therapeutics. In: Bloom FE, Kupfer DJ (eds): Psychopharmacology: The fourth generation of progress. Raven Press Ltd, New York, pp 1417–1426. Matthews HP, Korbey J, Wilkinson DG Rowden J (2000): Donepezil in Alzheimer’s disease: eighteen month results from Southampton Memory Clinic. Int J Geriatr Psychiatry 15: 713–20. Mix JA, Crews WDJr (2002): A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of Ginkgo biloba exctract EGb 761 in a sample of cognitively intact older adults: neuropsychological findings. Hum Psychopharmacol 17: 267–277. Mohs RC, Doody RS, Morris JC, Ieni JR, Rogers SL, Perdomo CA, Pratt RD for the „312“ Study Group (2001): A 1-year, placebo-controlled preservation of function survival study of donepezil in AD patients. Neurology 57: 481–488. Mulnard RA, Cotman CW, Kawas C, van Dyck CH, Sano M, Doody R et al (2000): Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease. JAMA 283: 1007–1015. Nicoll JAR, Wilkinson D, Holmes C, Steart P, Markham H, Weller RO (2003): Neuropathology of human Alzheimer disease after immunization with amyloid-b peptide: a case report. Nature Med 9: 448–452. O’Brien JT, Ballard CG (2001): Drugs for Alzheimer’s disease. Brit Med J 323: 123–124. Olin J, Schneider L (2002): Galantamine for Alzheimer’s disease (Cochrane Review). In: Cochrane Library, Issue 1, 2002 Oxford: Update Software. Orgogozo J-M, Gilman S, Dartigues JF, Laurent B, Puel M, Kirby LC et al. (2003): Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Abeta42 immunization. Neurology 61: 46–54. Orgogozo J-M, Rigaud A-S, Stöffler A, Möbius HJ, Forette F (2002): Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia. A randomized, placebo-controlled trial (MMM 300). Stroke 33: 1834–1839. Ortho-McNeil Neurologics (2005): Important Prescribing Information vom 31.03.2005. Internetadresse: http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2005/reminylDDL march.pdf Petersen RC, Thomas RG, Grundman M, Bennett D, Doody R, Ferris S, Galasko D, Jin S, Kaye J, Levey A, Pfeiffer E, Sano M, van Dyck CH, Thal LJ (2005): Vitamin E and Donepezil for the Treatment of Mild Cognitive Impairment. N Engl J Med. 2005 Apr 13; [Epub Raskind MA, Peskind ER, Wessel T, Yuan W and the Galantamine USA-1 Study Group (2000): A 6-month randomized, placebo-controlled trial with a 6-month extension. Neurology 54: 2261–2268. Reisberg B, Doody R, Stöffler A, Schmitt F, Ferris S, Möbius HJ for the Memantine Study Group (2003): Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med 348: 1333–1341. Reines SA, Block GA, Morris JC, Liu G, Nessly ML et al (2004): Rofecoxib. No effect on Alzheimer’s disease in a 1-year, randomized, blinded, controlled study. Neurology 62: 66–71.

11

368 Ulrich Schwabe

11

Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs R, Friedhoff LT and the Donepezil Study Group (1998): A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Neurology 50: 136–145. Sano M, Ernesto C, Thomas RG, Klauber MR, Schafer K, Grundman M et al for the Members of the Alzheimer’s Disease Cooperative Study (1997): A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer’s disease. N Engl J Med 336: 1216–1222. Schellenberg R, Todorova A, Wedekind W, Schober F, Dimpfel W (1997): Pathophysiology and psychopharmacology of dementia – a new study design. 2. Cyclandelate treatment – a placebo-controlled double-blind clinical trial. Neuropsychobiology 35: 132–142. Schneider LS (2004):AD2000: donepezil in Alzheimer’s disease.Lancet 363: 2100–2101. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L,Wallace RB Ockene JK et al for the WHIMS Investigators (2003): Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women. The Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 289: 2651–2662. Solomon PR, Adams F, Silver A, Zimmer J, DeVeaux R (2002): Ginkgo for memory enhancement: a randomized controlled trial. JAMA 288: 835–840. Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, Graham SM, McDonald S, Gergel I for the Memantine Study Group (2004): Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil. JAMA 291: 317–324. Tariot PN, Solomon PR, Morris JC, Kershaw P, Lilienfeld S, Ding C et al (2000): A 5month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD. Neurology 54: 2269–2276. Thompson TL II, Filley CM, Mitchell WD, Culig KM, LoVerde M, Byyny RL (1990): Lack of efficacy of hydergine in patients with Alzheimer’s disease. N Engl J Med 323: 445–448. Van Dongen MCJM, van Rossum E, Kessels AGH, Sielhorst HJG, Knipschild PG (2000): The efficacy of ginkgo for elderly people with dementia and age-associated memory impairment: new results of a randomized clinical trial. J. Am Ger Soc 48: 1183–1194. Vernon MW, Sorkin EM (1991): Piracetam. An overview of its pharmacological properties and a review of its therapeutic use in senile cognitive disorders. Drugs Aging 1: 17–35. Walker LC, Ibegbu CC, Todd CW, Robinson HL, Jucker M, LeVine H 3rd, Gandy S (2005): Emerging prospects for the disease-modifying treatment of Alzheimer’s disease. Biochem Pharmacol 69: 1001–1008. Winblad B, Engedal K, Soininen H, Verhey F, Waldemar G, Wimo A et al and the Donepezil Nordic Study Group (2001): A 1-year, randomised, placebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology 57: 489–495. Winblad B, Poritis N (1999): Memantine in severe dementia: results of the 9M-Best Study (Benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine). Int J Geriat Psychiatry 14: 135–146.

12.

Antidiabetika Hans-Georg Joost und Klaus Mengel

auf einen blick

Trend Die Arzneitherapie des Diabetes mellitus hat in den letzten zehn Jahren stetig zugenommen. Die Insulinverordnungen haben sich in diesem Zeitraum mehr als verdoppelt. Die Biguanidverordnungen sind sogar mehr als vierfach angestiegen, während die der Sulfonylharnstoffe viele Jahre annähernd konstant geblieben sind und erst 2004 einen leichten Rückgang aufweisen.

Kosten Der Umsatz der Antidiabetika ist 2004 um 11% gegenüber dem Vorjahr zurückgegangen. Dieser Effekt beruht hauptsächlich auf der geänderten Arzneimittelpreisverordnung, durch die sich teure Arzneimittel (Insulin, Glinide, Glitazone) deutlich verbilligt haben, während preisgünstige Präparate (Glibenclamid, Metformin) überproportional teurer wurden. Auch unter diesen Bedingungen ergeben sich weiterhin beträchtliche Einsparpotentiale bei regulären Humaninsulinen (68 Mio. €) und insulinotropen Antidiabetika (79 Mio. €).

Ziele der Diabetestherapie sind Symptomfreiheit, Verbesserung der Lebensqualität und Vermeidung von Spätkomplikationen. Dieses wird nach den Daten mehrerer Studien durch eine möglichst optimale Blutzuckereinstellung erreicht. Für den Typ-1-Diabetes ist die Wirkung der Blutzuckereinstellung durch die DCCT-Studie gesichert (Diabetes Control and Complications Trial Research Group 1993). Für den Typ2-Diabetes haben die Ergebnisse der UKPDS-Studie gezeigt, daß eine intensivierte Diabetestherapie mit einem HbA1c-Wert unter 7% über die ersten zehn Jahre nach der Diagnose die Häufigkeit mikrovaskulärer und – in geringerem Ausmaß – makrovaskulärer Komplikationen senkt (UK Prospective Diabetes Study Group 1998a, Stratton et al. 2000).

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370 Hans-Georg Joost und Klaus Mengel

12

Grundlage jeder Diabetestherapie ist die Diätbehandlung des Patienten. Beim Typ-1-Diabetes ist zudem immer die Gabe von Insulin erforderlich. Die Ersteinstellung übergewichtiger Typ-2-Diabetiker gelingt häufig allein durch Diät und Normalisierung des Körpergewichts. Gewichtsabnahme und körperliche Betätigung reduzieren die Progredienz einer gestörten Glucosetoleranz zur Nüchternhyperglykämie um 60% (Tuomilehto et al. 2001) und sind somit die wirksamsten therapeutischen Maßnahmen. Eine Lebensstiländerung senkte das Diabetesrisiko übergewichtiger Patienten in drei Jahren um 50% (Knowler et al. 2002). Erst bei unzureichendem Erfolg von Diät und Bewegungstherapie ist die Gabe oraler Antidiabetika, im weiteren Verlauf der Erkrankung oft auch von Insulin, angezeigt. In den letzten zehn Jahren hat die Arzneitherapie des Diabetes stetig zugenommen. Die Insulinverordnungen haben sich seit 1995 ungefähr verdoppelt (Abbildung 12.1). Das Verordnungsvolumen der Biguanide ist etwa vierfach angestiegen, während die Sulfonylharnstoffe nach weitgehender Konstanz bis 2003 im Jahre 2004 deutlich abgenommen haben. Trotz leichter Zuwächse bei Gliniden, Metformin und Glitazonen ist die Zahl der verordneten Tagesdosen (DDD) in der gesamten Indikationsgruppe damit erstmals seit vielen Jahren leicht rückläufig.

Abbildung 12.1: Verordnungen von Antidiabetika 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Antidiabetika 371

Zur Therapie des Diabetes mellitus haben die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft und die Deutsche Diabetesgesellschaft Evidenz-basierte Therapie-Leitlinien herausgegeben (http://www. akdae.de/; http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/).

Insuline Insulinpräparate werden nach Eintritt und Dauer ihrer Wirkung in drei Gruppen eingeteilt: Kurzwirkende Insuline (Normalinsulin, Insulin lispro und Insulin aspart), Verzögerungsinsuline mit mittellanger Wirkungsdauer und Mischinsuline, die aus kurzwirkenden und verzögert wirkenden Insulinzubereitungen zusammengesetzt sind. Bei den Humaninsulinen wird, um eine problemlose Mischung mit Normalinsulin zu ermöglichen, bevorzugt Protamin als Depotfaktor (NPHPrinzip) verwendet. Die länger wirkenden Zinkinsuline sind nahezu bedeutungslos geworden. In den letzten 25 Jahren sind drei grundsätzliche Neuerungen in die Insulinbehandlung des Diabetes mellitus eingeführt worden. Seit 1982 stand Humaninsulin als semisynthetisches oder gentechnisch hergestelltes Produkt zur Verfügung (Karam und Etzwiler 1983). Die Insulintherapie wurde in einem kontinuierlichen Anpassungsprozeß über viele Jahre von Rinder- und Schweineinsulin auf Humaninsulin umgestellt (Abbildung 12.2). Die Umstellung ist seitdem mit Ausnahme eines Schweineinsulinpräparats, das sogar deutlich zunahm, weitgehend abgeschlossen (Tabelle 12.1). Die zweite wichtige Neuerung war die Einführung der intensivierten Insulintherapie nach dem Basis-Bolus-Prinzip (Holman et al. 1983). Dabei wird für den Basalbedarf ein Verzögerungsinsulin einbis zweimal täglich gegeben und der nahrungsbedingte Insulinbedarf durch 3–4 zusätzliche Einzelinjektionen eines kurzwirkenden Insulins gedeckt. Die intensivierte Insulintherapie ist heute die Standardtherapie bei Typ-1-Diabetes und wird auch bei einem Teil der Typ-2-Diabetiker durchgeführt. Injektionshilfen (z. B. Novopen, Optipen) erleichtern die praktische Handhabung des Verfahrens. Als Zeichen der praktischen Umsetzung dieses Therapieprinzips hat die Verordnung kurzwirkender Insuline seit über zehn Jahren einen ungewöhnlich starken Aufschwung erfahren und hat auch 2004 weiter zugenommen (Tabelle 12.1).

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372 Hans-Georg Joost und Klaus Mengel Tabelle 12.1: Verordnungen von Insulinpräparaten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Kurzwirkende Insuline Actrapid human Insuman Rapid/ -Infusat Berlinsulin H-Normal Huminsulin Normal Insulin Bbm ratio Rapid Verzögerungsinsuline Protaphan Insuman Basal Huminsulin Basal / -Long Berlinsulin H Basal Insulin Novo Semilente Insulin Bbm ratio Basal

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Mischinsuline Actraphane Insuman Comb Berlinsulin H Insulin B. Braun ratio Comb Huminsulin Profil Kurzwirkende Insulinanaloga Humalog NovoRapid Humalog Mix NovoMix 30 Langwirkende Insulinanaloga Lantus Levemir

Summe

Bestandteile

Humaninsulin Humaninsulin Humaninsulin Humaninsulin Humaninsulin

Humaninsulin Humaninsulin Humaninsulin Humaninsulin Schweineinsulin Humaninsulin

Humaninsulin Humaninsulin Humaninsulin Humaninsulin Humaninsulin

Insulin lispro Insulin aspart Insulin lispro Insulin aspart

Insulin glargin Insulin detemir

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

84,8 48,2 11,5 7,1 5,0

(+5,3) (–1,3) (+15,4) (+0,2) (+41,2)

1,21 1,26 1,20 1,19 1,06

156,7

(+4,4)

1,22

53,6 22,8 12,2 6,9 4,5 3,2

(–2,3) (–8,4) (–11,5) (+11,2) (+21,1) (+32,2)

1,23 1,22 1,22 1,22 1,16 1,09

103,2

(–2,5)

1,22

97,8 72,8 12,5 5,3 4,1

(–10,0) (–15,7) (–7,3) (+14,1) (–22,4)

1,24 1,21 1,21 1,07 1,19

192,5

(–11,9)

1,22

64,4 51,4 13,3 5,1

(–1,8) (+14,6) (–15,5) (+44,8)

1,59 1,56 1,61 1,63

134,3

(+3,4)

1,58

57,8 2,1

(+8,1) (> 1000)

1,97 1,94

59,8

(+12,0)

1,97

646,5

(–1,7)

1,36

Antidiabetika 373

Abbildung 12.2: Verordnungen von Insulinen 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Insulinanaloga Die dritte Neuerung war die Einführung der Insulinanaloga. Kurzwirkende Analoga (Insulin lispro, Humalog; Insulin aspart, NovoRapid) des Humaninsulins werden nach s.c. Injektion schneller resorbiert; die Wirkung setzt bereits nach 15 Minuten ein und hält nur 2–3 Stunden an. Ihr Vorteil wird darin gesehen, daß der für Normalinsuline notwendige Spritz/Ess-Abstand entfällt, die postprandialen Blutzuckerspiegel niedriger sind und Zwischenmahlzeiten zur Vermeidung von Hypoglykämien unnötig werden (Wilde und McTavish 1997). Allerdings kann auch reguläres kurzwirkendes Humaninsulin unmittelbar vor dem Essen injiziert werden, ohne daß signifikante Unterschiede zu der Injektion mit dem konventionellen Spritzeßabstand im Blutzuckerverlauf auftreten (Scheen et al. 1999). Bei direktem Vergleich der Injektion ohne Spritzeßabstand bewirkt reguläres Insulin morgens und präprandial geringere Blutzuckerwerte, Insulin lispro dagegen nur postprandial (Gale et al. 2000). Auf die Langzeitkontrolle des Diabetes ließ sich nur in einem Teil der bisher durchgeführten kontrollierten Studien ein moderater Effekt der Analoga (Senkung der HbA1c-Werte um 0,2–0,4%) nachweisen (Koivisto 1998, Lalli et al. 1999, Home et al. 2000, Heinemann und Heise 2001).

12

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12

In einem aktuellen Cochrane-Review über 42 kontrollierte Studien mit insgesamt 7933 Teilnehmern wurde in erster Linie die geringe methodische Qualität der meisten Beiträge kritisiert (Siebenhofer et al. 2004). Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ergab sich bei den HbA1cWerten nur eine geringe Abnahme von 0,1% zugunsten der kurzwirkenden Insulinanaloga, während bei Patienten mit Typ-2-Diabetes kein Unterschied nachweisbar war. Auch bei der Summe aller Hypoglykämien waren die Unterschiede mit –0,2% pro Patient und Monat bei beiden Diabetestypen gering. Die Inzidenz schwerer Hypoglykämien betrug beim Typ-1-Diabetes mit den kurzwirkenden Insulinanaloga 20,3 pro 100 Patientenjahre im Vergleich zu 37,2 Episoden mit regulärem Humaninsulin, d. h. ein Unterschied von 0,17 Hypoglykämien pro Patient und Jahr. Bei Typ-2-Diabetes unterschied sich die Hypoglykämiefrequenz nur noch marginal (0,6% versus 2,8% pro 100 Patientenjahre). Die Schlußfolgerung der Autoren ist ernüchternd: „Unsere Analyse läßt nur einen geringen Nutzen der kurzwirkenden Insulinanaloga bei insulinbehandelten Diabetikern vermuten. Solange noch keine Langzeitdaten und keine ausreichenden Sicherheitsdaten (Schwangere, Kinder) vorliegen, empfehlen wir eine vorsichtige Reaktion auf die massive Promotion der Insulinanaloga“ (Siebenhofer et al. 2004). Deutlich weiter zugenommen hat die Verordnung der beiden langwirkenden Insulinanaloga Insulin glargin (Lantus) und Insulin detemir (Levemir). Beim Insulin glargin resultiert durch Einführung von zwei Argininresten eine bessere Löslichkeit bei schwach saurem pH. Die Zubereitung ist eine klare Lösung, aus der der Wirkstoff nach Injektion präzipitiert und damit ein gleichmäßiger resorbierbares Depot bildet (Heinemann et al. 2000). Als Vorteil von Insulin glargin wird gesehen, daß es bei einmaliger Injektion/Tag gleichmäßiger als NPH-Insulin wirkt, und daß die Häufigkeit nächtlicher Hypoglykämien etwas geringer ist (Dunn et al. 2003). Vor drei Jahren wurden 49 Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen nach Insulin glargin berichtet, wobei in sechs Berichten eine Retina- oder Glaskörperblutung mit der Applikation von Insulin glargin in Verbindung gebracht wurde (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2002). Obwohl diese Komplikation auch unter anderen Insulinen vorkommt, sollte Insulin glargin bei Retinopathie nur bei zwingender Indikation eingesetzt werden. Insulin detemir (Levemir) ist das zweite langwirkende Insulinanalogon, bei dem die lange Wirkung durch Veresterung mit einer C14-

Antidiabetika 375

Fettsäure und dadurch bedingter festerer Bindung an Serumalbumin erreicht wird (Chapman und Perry 2004). Ob Insulin detemir Vorteile gegenüber NPH-Insulinen hat, ist trotz zahlreicher Studien nicht gesichert, da bisher nur offene Studien vorliegen, die keine validen Aussagen über Hypoglykämiehäufigkeit und Gewichtszunahme ermöglichen (siehe auch Neue Arzneimittel, Kapitel 2). Insulinanaloga sind 30–60% teurer als vergleichbare Humaninsulinpräparate. Trotz der höheren Verordnungskosten ist der Anteil der Insulinanaloga am Gesamtvolumen der Insulinverordnungen 2004 auf 30% angestiegen (Vorjahr 28%). Die Verordnungskosten aller Insulinpräparate betrugen 2004 879 Mio. €, so daß sich gegenüber dem Vorjahr (1051 Mio. €) ein deutlicher Rückgang ergibt, der allerdings ausschließlich auf der neuen Arzneimittelpreisverordnung mit einem einheitlichen Apothekenzuschlag von 8,10 € pro Arzneimittelpackung anstelle des früher üblichen prozentualen Zuschlages beruht. Aber auch unter diesen Bedingungen ergeben sich allein für die regulären Humaninsuline generische Einsparpotentiale von 68 Mio. €.

Orale Antidiabetika Insulinotrope Antidiabetika

Als insulinotrope Antidiabetika werden Sulfonylharnstoffderivate sowie seit 1999 Benzoesäurederivate (Glinide) eingesetzt (Tabelle 12.2). Sie steigern die Sekretion von Insulin aus den B-Zellen der Pankreasinseln. Eine noch vorhandene Funktionsfähigkeit des Inselorgans ist daher Voraussetzung für ihre Anwendung. Die Wirkung setzt vor allem zu den postprandialen Blutzuckeranstiegen ein, kann aber auch bei niedrigen Blutglucosekonzentrationen auftreten. Hypoglykämien sind daher möglich. Neben der Wirkung an den Inselzellen werden seit Einführung der Sulfonylharnstoffderivate auch extrapankreatische Wirkungen diskutiert, die jedoch wahrscheinlich therapeutisch nur von untergeordneter Bedeutung sind. Glibenclamid ist der bislang einzige insulinotrope Wirkstoff, für den ein positives Langzeitergebnis auf diabetische Sekundärkomplikationen nachgewiesen wurde (UK Prospective Diabetes Study Group 1998a). Die Anwendung von Glibenclamid ist dadurch belastet, daß seine Kombination mit Metformin mit einer ca. 100%igen Zunahme von Diabetes-assoziierten Todesfällen assoziiert war (UK Prospective

12

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Diabetes Group 1998b). Ein ähnliches Ergebnis wurde bei retrospektiver Analyse von zwei anderen Studienpopulationen erhalten (Olsson et al. 2000, Fisman et al. 2001), in einer großen Kohorte von 8488 Patienten jedoch nicht bestätigt (Gulliford und Latinovic 2004). Es ist möglich, daß die erhöhte Mortalität durch mehr Patienten mit besonders hohem kardiovaskulärem Risiko in der behandelten Gruppe erklärbar ist. Dennoch wird in deutschen Therapieempfehlungen zum

Tabelle 12.2: Verordnungen von insulinotropen Antidiabetika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

12

Glibenclamid Glibenclamid-ratiopharm/-S Glibenhexal Euglucon Maninil Glibenclamid AL gliben von ct Glibenclamid Heumann Glukovital Duraglucon Glib ABZ Glibenbeta Glibenclamid Sandoz Glimidstada Gliben-Lich Andere Sulfonylharnstoffe Amaryl Glurenorm Glinide NovoNorm Starlix

Summe

Bestandteile

Glibenclamid Glibenclamid Glibenclamid Glibenclamid Glibenclamid Glibenclamid Glibenclamid Glibenclamid Glibenclamid Glibenclamid Glibenclamid Glibenclamid Glibenclamid Glibenclamid

Glimepirid Gliquidon

Repaglinid Nateglinid

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

39,5 33,3 29,6 26,4 13,2 9,2 6,4 4,2 3,9 3,8 3,7 2,8 2,7 1,7

(–14,4) (–12,7) (–24,2) (–17,6) (–7,7) (–9,3) (–13,3) (–18,5) (–25,2) (–0,2) (–11,4) (> 1000) (–7,7) (–27,6)

0,24 0,22 0,25 0,31 0,21 0,25 0,22 0,24 0,24 0,21 0,22 0,24 0,25 0,24

180,3

(–14,4)

0,24

239,3 2,6

(–8,1) (+5,8)

0,35 0,46

242,0

(–8,0)

0,35

26,1 7,2

(+4,1) (–3,4)

1,20 1,55

33,3

(+2,4)

1,28

455,5

(–10,0)

0,38

Antidiabetika 377

zurückhaltenden Einsatz dieser Wirkstoffkombination geraten (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2002a). Glibenclamid war 30 Jahre lang der am häufigsten verordnete Wirkstoff unter allen oralen Antidiabetika, ist 2002 aber von dem 1996 eingeführten Sulfonylharnstoff Glimepirid (Amaryl) (Langtry und Balfour 1998) überholt worden (Abbildung 12.3). Auch im Jahr 2004 sind die Glibenclamidverordnungen weiter zurückgegangen (Tabelle 12.2). Allerdings waren auch die Glimepiridverordnungen erstmals rückläufig. Glimepirid verbessert die Stoffwechselkontrolle von Typ-2-Diabetikern vergleichbar wie andere Sulfonylharnstoffe, hat aber keine überlegene Wirkung auf Nüchternplasmaglucose und HbA1c-Werte (Dills und Schneider 1996, Draeger et al. 1996). Die Einführung des Glimepirid wurde begründet mit einer niedrigeren Hypoglykämieinzidenz, insbesondere bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, und der längeren Wirkungsdauer, die eine nur einmalige tägliche Gabe erlauben soll. Diese möglichen Vorteile sind jedoch nicht gut gesichert. Der initial beobachtete Trend zu einer geringeren Hypoglykämieinzidenz unter Glimepirid verglichen mit Glibenclamid (Draeger et al. 1996) war zwar in einer nachfolgenden Studie signifikant (Holstein et al. 2001), Schweregrad und Empfindlichkeit niereninsuffizienter Patienten scheinen jedoch gleich zu sein (Holstein et al. 2003). Die gleiche Wirksamkeit einer Einmalgabe der Tagesdosis im Vergleich mit einer zweimaligen Gabe wurde nur mit supratherapeutischen Tagesdosen von 8 mg und 16 mg nachgewiesen (Rosenstock et al. 1996), während der Hersteller in seiner Fachinformation festlegt, daß 6 mg Glimepirid als tägliche Maximaldosis nicht überschritten werden sollten, und daß Tagesdosen über 4 mg nur in Einzelfällen die Wirkung verbessern. Die Vorzüge von Glimepirid werden daher nicht einheitlich beurteilt. Während viele Diabetologen Glimepirid gegenüber anderen b-zytotropen Substanzen bevorzugen (McCall 2001), faßte eine niederländische Autorengruppe ihre Beurteilung mit dem kritischen Kommentar zusammen: ‚Ein neuer Stoff, ein altes Rezept? (Veneman et al. 1998). Die Datenlage hat sich seither nicht wesentlich verändert. Die Tagesdosis von Glimepirid ist 40–65% teurer als die generischer Glibenclamidpräparate. Deshalb verursachte die Verordnung von Amaryl im Jahr 2004 Mehrkosten gegenüber preiswerten Glibenclamidgenerika von 34 Mio. €. Mit den Gliniden Repaglinid (NovoNorm) und Nateglinid (Starlix) sollte nach den Angaben der Hersteller ein neues Therapiekonzept,

12

378 Hans-Georg Joost und Klaus Mengel

12

die Mahlzeiten-angepaßte Sekretionssteigerung (prandiale Therapie), eingeführt werden. Repaglinid und Nateglinid haben eine Eliminationshalbwertszeit von 1–2 Stunden. Repaglinid wird hauptsächlich hepatisch eliminiert, dennoch scheint die Clearance bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vermindert zu sein. Aufgrund der kurzen Wirkdauer könnte man erwarten, daß durch Repaglinid eine bessere Blutzuckereinstellung bei geringerer Hypoglykämiehäufigkeit als mit Glibenclamid erreicht werden kann (Moses 2000). Eine dreitägige Studie der Herstellerfirma zeigte, daß nach Auslassen der Mittagsmahlzeit in der Glibenclamidgruppe (ohne Dosisreduktion) häufiger Hypoglykämien auftraten als in der Repaglinidgruppe mit gleichzeitigem Fortfall der Mittagsdosis (Damsbo et al. 1999). Bei Patienten, die eine zeitlich flexible Nahrungsaufnahme wünschen, ist das Therapieprinzip daher vorteilhaft (Landgraf et al. 2000). Bei regelmäßiger Nahrungsaufnahme sind die Vorteile bislang nicht gesichert, da mehrere Vergleichsstudien über 3–12 Monate keine Unterschiede in Stoffwechseleinstellung oder Hypoglykämiehäufigkeit zwischen Repaglinid- und Glibenclamid-behandelten Typ-2-Diabetikern zeigten (Wolffenbüttel et al. 1999, Landgraf et al. 1999, Marbury et al. 1999). Nateglinid wirkte in einer Vergleichsstudie schwächer blutzuckersenkend als Glibenclamid, senkte aber trotzdem nicht die Hypoglyk-

Abbildung 12.3: Verordnungen von insulinotropen Antidiabetika 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Antidiabetika 379

ämiehäufigkeit (Hollander et al. 2001). Während Repaglinid zur Monotherapie zugelassen ist, darf Nateglinid nur zur Kombinationstherapie mit Metformin eingesetzt werden, wenn Patienten nicht ausreichend mit einer maximal tolerierbaren Metformindosis einstellbar sind. Für beide Glinide fehlen Langzeitstudien mit harten klinischen Endpunkten (Panten und Rustenbeck 2005). Bei der Beurteilung der Substanzen sollte berücksichtigt werden, daß auch ein Sulfonylharnstoff mit kurzer Wirkungsdauer (Gliquidon) für das Therapiekonzept einsetzbar sein könnte. Die Tagestherapiekosten von NovoNorm und Starlix sind 5–6 mal höher als die preiswerter Glibenclamidgenerika (Tabelle 12.2). Der Verordnungsanteil von NovoNorm und Starlix an den insulinotropen Substanzen beträgt zwar nur 7%. Dieser kleine Anteil verursacht aber im Vergleich mit Glibenclamidgenerika schon jetzt deutliche Mehrkosten. Bei insulinotropen Antidiabetika ermöglicht deshalb die Substitution teurer Analogpräparate durch preisgünstige Glibenclamidgenerika erhebliche Einsparpotentiale. Der Therapiekostenvergleich auf der Basis der WHO-Tagesdosis und der größten Packungsgrößen mit aktuellen Preisen (Stand Juli 2005) ergibt bei Glimepirid (Amaryl), Repaglinid (NovoNorm) und Nateglinid (Starlix) rechnerische Einsparpotentiale von insgesamt 79 Mio. € (Tabelle 12.3).

Tabelle 12.3: Therapiekostenvergleich insulinotroper Antidiabetika Eigenschaften WHO-Tagesdosis Packungsgröße, 120 Tbl. Preis 120 DDD 2005, € Umsatz, Mio. € 2004 DDD, Mio. 2004 Substitution Wirkstoff Präparat (Beispiel) Packungsgröße 120 Tbl. Preis 120 DDD 2005, € Einsparung/120 DDD, € Einsparpotential, Mio. €

Glimepirid Amaryl 2 mg 2 mg 43,88 83,8 239,3 Glibenclamid Glib AbZ 7 mg 24,84 19,04 38,0

Repaglinid NovoNorm

Nateglinid Starlix

6 mg 2 mg 73,07 31,3 26,1

360 mg 120 mg 174,93 11,2 7,2

Glibenclamid Glibenclamid Glibenclamid AL Glibenbeta 7 mg 7 mg 24,81 25,68 148,26 149,25 32,2

9,0

12

380 Hans-Georg Joost und Klaus Mengel

Biguanide

12

Aus der Gruppe der Biguanide wird seit langer Zeit nur noch Metformin angewendet (Tabelle 12.4). Es senkt die hepatische Glucoseabgabe und steigert die periphere Glucoseutilisation bei erhöhter Insulinempfindlichkeit (Stumvoll et al. 1995). Im Gegensatz zu den insulinotropen Antidiabetika löst Metformin keine Hypoglykämien und keine Gewichtszunahme aus und wird daher vor allem für übergewichtige Typ-2-Diabetiker empfohlen (Dunn und Peters 1995, Bailey et al. 1996). Metformin senkte bei Typ-2-Diabetikern mit ungenügender Diätkontrolle in einer 29wöchigen Studie Blutglucose- und HbA1 cWerte gegenüber Placebo, aber auch als Zusatztherapie zu Glibenclamid (DeFronzo und Goodman 1995). Die Laktatspiegel ändern sich unter den therapeutischen Dosierungen nicht. Bei Beachtung der Kontraindikationen (z. B. Niereninsuffizienz, Leberfunktionsstörungen, schwere Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz) ist das Auftreten einer Laktazidose daher sehr unwahrscheinlich. Die therapeutische Aufwertung von Metformin ist durch die Ergebnisse der UKPDS-Studie zum Teil bestätigt worden. In einem Zeitraum von 10 Jahren senkte die intensivierte Blutglucosekontrolle mit Metformin die Gesamtletalität von übergewichtigen Typ-2-Diabetikern um 36% im Vergleich zu Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen (Glibenclamid, Chlorpropamid) oder Insulin behandelt wurden (UK Prospective Diabetes Study Group 1998b). Die Metformin-behandelten Patienten zeigten außerdem eine geringere Gewichtszunahme und seltener Hypoglykämien. Die Autoren schlossen daraus, daß Metformin zukünftig die Therapie der ersten Wahl bei übergewichtigen Typ2-Diabetikern werden könnte. Seit 2004 ist Metformin zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 10 Jahren zugelassen. Die Verordnung von Metformin ist seit 1987 kontinuierlich angestiegen (siehe Arzneiverordnungs-Report ’97, Abbildung 12.4). Auch 2004 ist ein weiterer Zuwachs eingetreten (Tabelle 12.4). a-Glukosidasehemmer

Als weitere orale Antidiabetika stehen die a-Glukosidaseinhibitoren Acarbose und Miglitol zur Verfügung (Tabelle 12.5). Diese Substanzen verzögern den Abbau von Di- und Polysacchariden im Darm und hemmen damit die Resorption von Glucose. Acarbose vermindert

Antidiabetika 381 Tabelle 12.4: Verordnungen von Metformin 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Glucophage Metformin-ratiopharm Siofor Metformin STADA Meglucon Metformin Sandoz Metformin AL Diabesin Mediabet Metformin-1A Pharma metformin von ct Metformin-Lich Metfogamma Metformin-Basics Met betapharm Mescorit Metformin Heumann Diabetase Metformin dura Glucobon metformin-biomo Metform/Metformin AbZ Metformin HEXAL Juformin espa-formin Metformin KSK METFORMIN-PUREN Biocos Summe

Bestandteile Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

69,7 50,7 41,0 21,8 19,4 13,5 12,9 12,2 11,2 10,1 8,0 6,8 6,4 6,2 5,7 5,7 5,1 4,7 3,7 3,6 3,1 3,0 2,2 1,9 1,9 1,6 1,2 1,0

(+0,9) (+25,2) (–2,1) (+18,1) (–9,6) (> 1000) (+8,4) (–7,5) (–17,9) (+25,9) (+7,4) (–3,9) (–6,4) (–2,4) (–10,4) (–23,9) (+6,4) (–80,2) (+570,7) (–16,0) (+1,5) (+6,6) (> 1000) (+9,0) (–1,1) (+12,2) (–21,8) (–8,5)

0,39 0,41 0,44 0,42 0,41 0,41 0,41 0,41 0,49 0,42 0,41 0,40 0,41 0,43 0,41 0,44 0,42 0,42 0,37 0,41 0,40 0,41 0,38 0,41 0,42 0,38 0,41 0,39

334,3

(+2,3)

0,41

bei Typ-2-Diabetikern selektiv postprandiale Hyperglykämien und senkt das glykosylierte Hämoglobin (Chiasson et al. 1994, Holman et al. 1999). Zudem reduziert Acarbose nach der STOP-NIDDM-Studie (3 mal tgl. 100 mg) das Fortschreiten von gestörter Glucosetoleranz zu Typ-2-Diabetes um ca. 25% (Chiasson et al. 2002) und scheint auch das Herzinfarktrisiko zu senken (Hanefeld et al. 2004). Der

12

382 Hans-Georg Joost und Klaus Mengel

Abbildung 12.4: Verordnungen von Metformin und Acarbose 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

12

Effekt von Acarbose relativiert sich jedoch dadurch, daß allein durch eine Lebensstiländerung (Gewichtsreduktion, niedrigkalorische Kost, 150 Minuten Bewegung pro Woche) das Diabetesrisiko übergewichtiger Patienten in drei Jahren um 50% gesenkt werden kann (Knowler et al. 2002). Auch die Inzidenz des metabolischen Syndroms wurde durch Lebensstiländerung um 41% im Vergleich zu Placebo gesenkt (Orchard et al. 2005). Der Einsatz von Acarbose in der Diabetestherapie wird unterschiedlich bewertet. Acarbose kann bei unzureichender Wirkung anderer oraler Antidiabetika als zusätzliche Medikation gegeben werden (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2002a) und wurde zudem bereits für die Erstbehandlung von diätetisch nicht mehr einstellbaren Typ-2-Diabetikern (Laube 2002) sowie zur Diabetes-Prävention bei gestörter Glucosetoleranz empfohlen (Scheen 2003). Von anderen Diabetologen wurde jedoch die Meinung vertreten, daß man ohne Acarbose auskommen kann (Berger et al. 1996). Die Verordnung der a-Glukosidasehemmer hat seit 1996 um 65% abgenommen (Abbildung 12.4). Das 1999 als zweiter Glukosidasehemmstoff eingeführte Diastabol (Miglitol) hat diesen Rückgang nicht kompensiert. Seine Verschreibung ist noch stärker rückläufig (Tabelle 12.5).

Antidiabetika 383 Tabelle 12.5: Verordnungen von a-Glucosidasehemmern und Glitazonen 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat a-Glucosidasehemmer Glucobay Diastabol Glitazone Actos Avandia Avandamet

Summe

Bestandteile

Acarbose Miglitol

Pioglitazon Rosiglitazon Rosiglitazon Metformin

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

26,8 3,1

(–16,0) (–26,6)

1,28 1,45

30,0

(–17,3)

1,30

17,9 12,9 4,2

(+36,3) (+5,6) (> 1000)

1,92 1,71 1,60

35,1

(+37,6)

1,80

65,1

(+5,4)

1,57

Glitazone

Die Glitazone (Synonym: Thiazolidindione) Rosiglitazon (Avandia) und Pioglitazon (Actos) sind Agonisten des Peroxisomenproliferatoraktivierten Rezeptor g (PPARg) und stellen ein neues Therapieprinzip für übergewichtige Typ-2-Diabetiker dar, die unzureichend durch Diät, Bewegung und Metformin eingestellt sind. Sie können auch in Kombination mit Metformin, aber nicht mit Insulin angewendet werden. Seit 2003 ist auch eine fixe Kombination aus Rosiglitazon und Metformin (Avandamet) auf dem Markt. Glitazone bessern die Insulinresistenz und senken Nüchternblutzucker und postprandialen Blutzucker sowie HbA1c im Vergleich mit Placebo (Diamant und Heine 2003). Bisher sind jedoch keine Daten über die Langzeitwirkungen und die Beeinflussung diabetischer Sekundärkomplikationen publiziert worden (Czoski-Murray et al. 2004). Die Verordnungen der Glitazone, insbesondere von Pioglitazon (Actos) haben 2004 weiter kräftig zugenommen (Tabelle 12.5). Unerwünschte Wirkungen sind Gewichtszunahme und Ödembildung bis hin zum Lungenödem auch unabhängig von einer vorbestehenden Herzerkrankung (Arzneimittelkommission der deutschen

12

384 Hans-Georg Joost und Klaus Mengel

Ärzteschaft 2004). Dieser Sachverhalt begründet die Kontraindikation Herzinsuffizienz. Die Effekte auf den Lipidstoffwechsel sind unterschiedlich. Pioglitazon senkt die Serumtriglyzeride und erhöht das HDL-Cholesterin. Rosiglitazon erhöht ebenfalls das HDL-Cholesterin, aber auch vorübergehend das LDL-Cholesterin (Wagstaff und Goa 2002). Die nach den Erfahrungen mit der Vorläufersubstanz Troglitazon befürchtete hohe Lebertoxizität (94 Fälle von akutem Leberversagen, davon 61 mit tödlichem Ausgang) hat sich für Rosiglitazon und Pioglitazon nicht bestätigt.

Literatur

12

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2002): Glaskörper- und Retinablutungen unter Insulin glargin. Dtsch. Ärztebl. 99: C680. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2002a): Arzneiverordnungen in der Praxis: Diabetes mellitus. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2004): Akutes Lungenödem durch Pioglitazon (Actos®). Dtsch Ärztebl 101: A3218. Bailey CJ, Path MRC, Turner RC (1996): Metformin. N Engl J Med 334: 574–579. Berger M, Köbberling J, Windeler J (1996): Wirksamkeit und Wertigkeit der Acarbose. Dtsch Ärztebl 93: B-443–444. Chapman TM, Perry CM (2004): Insulin detemir, a review of its use in the management of type 1 and 2 diabetes mellitus. Drugs 64: 2577–2595. Chiasson JL, Josse RG, Hunt JA, Palmason C, Rodger NW et al. (1994): The efficacy of acarbose in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med 121: 928–935. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M for the STOPNIDDM Trail Research Group (2002): Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 359: 2072–2077. Czoski-Murray C, Warren E, Chilcott J, Beverley C, Psyllaki MA, Cowan J (2004): Clinical effectiveness and cost-effectiveness of pioglitazone and rosiglitazone in the treatment of type 2 diabetes: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 8: 1–91. Damsbo P, Clausen P, Marbury TC, Windfeld K (1999): A double-blind randomized comparison of meal-related glycemic control by repaglinide and glyburide in well-controlled type 2 diabetic patients. Diabetes Care 22: 789–794. De Fronzo RA, Goodman M (1995): Efficacy of metformin in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 333: 541–549. Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993): The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: 977–986.

Antidiabetika 385 Diamant M, Heine RJ (2003): Thiazolidinediones in type 2 diabetes mellitus. Drugs 63: 1373–1405. Dills DG, Schneider J (1996): Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double-blind comparative study. Glimepiride/Glyburide Research Group. Horm Metab Res 28: 426–429. Draeger KE, Wernicke-Panten K, Lomp H-J, Schüler E, Roßkamp R (1996): Longterm treatment of type 2 diabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride (Amaryl®): a double-blind comparison with glibenclamide. Horm Metab Res 28: 419–425. Dunn CJ, Peters DH (1995): Metformin – A review of its pharmacological properties and therapeutic use in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Drugs 49: 721–749. Dunn CJ, Plosker GL, Keating GM, McKeage K, Scott LJ (2003): Insulin Glargine. An updated review of its use in the management of diabetes mellitus. Drugs 63: 1743–1778. Fisman EZ, Tenenbaum A, Boyko V, Benderly M, Adler Y, Friedensohn A et al. (2001): Oral antidiabetic treatment in patients with coronary disease: time-related increased mortality on combined glyburide/metformin therapy over a 7.7-year follow-up. Clin Cardiol 24: 151–158. Gale EAM for the UK Trial Group (2000): A randomized, controlled trial comparing insulin lispro with human soluble insulin in patients with Type 1 diabetes on intensified insulin therapy. Diabetic Med 17: 209–214. Gulliford M, Latinovic R (2004): Mortality in type 2 diabetic subjects prescribed metformin and sulphonylurea drugs in combination: cohort study. Diabetes Metab Res Rev 20:239–245. Hanefeld M, Cagatay M, Petrowitsch T, Neuser D, Petzinna D, Rupp M (2004): Acarbose reduziert das Risiko für einen Myocardinfarkt bei Typ 2 Diabetikern: Metaanalyse von sieben Langzeitstudien. European Heart Journal 25: 10–16. Heinemann L, Heise T (2001): Klinische Wirkungen und Pharmakodynamik der Insulinanaloga lispro, aspart und glargin. Dtsch Med Wschr 126: 597–604. Heinemann L, Linkeschova R, Rave K, Hompesch B, Sedlak M, Heise T (2000): Timeaction profile of the long-acting insulin analog insulin glargine (HOE 901) in comparison with those of NPH insulin and placebo. Diabetes Care 23: 644– 649. Hollander PA, Zheng H, Schwartz SL, Foley JE, Gatlin MR, Dunning BE, Haas SJ (2001): Importance of early insulin secretion. Comparison of nateglinide and glyburide in previously diet-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 24: 983–988. Holman RR, Mayon White V, Orde-Peckar C, Steemson J, Smith B et al. (1983): Prevention of deterioration of renal and sensory-nerve function by more intensive management of insulin-dependent diabetic patients: a two-year randomised prospective study. Lancet: 204–208. Holman RR, Cull CA, Turner RC (1999): A randomized double-blind trial of acarbose in type 2 diabetes shows improved glycemic control over 3 years (U.K. Prospective Diabetes Study 44). Diabetes Care 22: 960–964.

12

386 Hans-Georg Joost und Klaus Mengel

12

Holstein A, Plaschke A, Egberts EH (2001): Lower incidence of severe hypoglycemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide. Diabetes Metab Res Rev 17: 467–473. Holstein A, Plaschke A, Hammer C, Egberts EH (2003): Characteristics and time course of severe glimepiride versus glibenclamide-induced hypoglycemia. Eur J Clin Pharmacol 59: 91–97. Home PD, Lindholm A, Riis A (2000): Insulin aspart vs. human insulin in the management of long-term blood glucose control in type 1 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Diabet Med 17: 762–770. Karam JH, Etzwiler DD (eds.) (1983): International symposium on human insulin. Diabetes Care 6: 1–68. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM; Diabetes Prevention Program Research Group (2002): Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 346: 393–403. Koivisto VA (1998): The human insulin analogue insulin lispro. Ann Med 30: 260–266. Lalli C, Ciofetta M, del Sindaco P, Torlone E, Pampanelli S et al. (1999): Long-term intensive treatment of type 1 diabetes with the short-acting insulin analog lispro in variable combination with NPH insulin at mealtime. Diabetes Care 22: 468–477. Landgraf R, Bilo HJ, Müller PG (1999): A comparison of repaglinide and glibenclamide in the treatment of type 2 diabetic patients previously treated with sulphonylureas. Eur J Clin Pharmacol 55: 165–171. Landgraf R, Frank M, Bauer C, Dieken ML (2000): Prandial glucose regulation with repaglinide: its clinical and lifestyle impact in a large cohort of patients with type 2 diabetes. Int J Obes Relat Metab Disord 24 (Suppl. 3): S38–44. Langtry HD, Balfour JA (1998): Glimepiride. A review of its use in the management of Type 2 diabetes mellitus. Drugs 55: 563–584. Laube H (2002): Acarbose. An update of its therapeutic use in diabetes treatment. Clin Drug Invest 22: 141–156. Marbury T, Huang WC, Strange P, Lebovitz H (1999): Repaglinide versus glyburide: a one-year comparison trial. Diabetes Res. Clin. Pract. 43: 155–166. McCall AL (2001): Clinical review of glimepiride. Expert Opin Pharmacother 2: 699–713. Moses R (2000): A review of clinical experience with the prandial glucose regulator, repaglinide, in the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother 1: 1455–1467. Olsson J, Lindberg G, Gottsater M, Lindwall K, Sjostrand A et al. (2000): Increased mortality in type 2 diabetic patients using sulphonylurea and metformin in combination: a population-based observational study. Diabetologia 43: 558–560. Orchard TJ, Temprosa M, Goldberg R, Haffner S, Ratner R, Marcovina S, Fowler S; Diabetes Prevention Program Research Group (2005): The effect of metformin and intensive lifestyle intervention on the metabolic syndrome: the Diabetes Prevention Program randomized trial. Ann Intern Med 142: 611–619.

Antidiabetika 387 Panten U, Rustenbeck I (2005): Pharmakologie des Glucosestoffwechsels. In: Aktories K, Förstermann U, Hofmann F, Starke K (Hrsg.): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. Urban & Fischer Verlag München, Jena, 9. Aufl. S. 617–637. Rosenstock J, Samols E, Muchmore DB, Schneider J (1996): Glimepiride, a new once-daily sulfonylurea. A double-blind placebo-controlled study of NIDDM patients. Glimepiride Study Group. Diabetes Care 19: 1194–1199. Scheen AJ (2003): Is there a role for alpha-Glucosidase inhibitors in the prevention of type 2 diabetes mellitus?. Drugs 63: 933–951. Scheen AJ, Lethiexhe MR, Lefèbvre PJ (1999): Minimal influence of the time interval between injection of regular insulin and food intake on blood glucose control of Type 1 diabetic patients on a basal-bolus insulin scheme. Diabetes Metab 25: 157–162. Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Narath M, Gfrerer R, Pieber TR (2004): Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2004 Oct 18;(4): CD003287. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE et al. (2000): Association of glycemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. Brit Med J 321: 405–412. Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G, Dailey G, Gerich JE (1995): Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 333: 550–554. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG,Valle TT, Hamalainen H et al. for the Finnish Diabetes Prevention Study Group (2001): Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 344: 1343–1350. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (1998a): Intensive glood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352: 837–853. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (1998b): Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352: 854–865. Veneman TF, Tack CJ, van Haeften TW (1998): The newly developed sulfonylurea glimepiride: a new ingredient, an old recipe. Neth J Med 52: 179–186. Wagstaff AJ, Goa KL (2002): Rosiglitazone: A review of its use in the management of type 2 diabetes. Drugs 62: 1805–1837. Wilde MI, McTavish D (1997): Insulin Lispro. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of diabetes mellitus. Drugs 54: 597–614. Wolffenbuttel BHR, Landgraf R on behalf of the Dutch and German Repaglinide Study Group (1999): A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide and glyburide for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 22: 463–467.

12

13.

Antiemetika und Antivertiginosa Karl-Friedrich Hamann

auf einen blick

Verordnungsprofil Antiemetika und Antivertiginosa werden für die Behandlung von Erbrechen und Schwindel eingesetzt. Hauptvertreter sind die H1-Antihistaminika zur symptomatischen Therapie von Kinetosen und Schwindelzuständen.

Trend Während die Verordnungen fast aller Arzneimittelgruppen deutlich zurückgegangen sind, weisen nur die 5-HT3-Antagonisten eine Zunahme auf. Die H1-Antihistaminikakombinationen und die Dopaminrezeptorantagonisten zeigen weiterhin Konstanz.

Bewertung 13

Hochwirksame Antiemetika sind die 5-HT3-Antagonisten zur Behandlung des Zytostatika-induzierten Erbrechens.

Für die symptomatische Behandlung von Erbrechen und Schwindel stehen mehrere Arzneimittelgruppen zur Verfügung, die in der Regel zerebrale Rezeptoren für Neurotransmitter blockieren. Die weitaus größte Gruppe bilden die klassischen H1-Antihistaminika, die neben ihren antiallergischen Wirkungen (siehe Kapitel 7) als Antiemetika bei Reisekrankheiten und bei Schwindelzuständen unabhängig von der Ätiologie eingesetzt werden. Weiterhin werden Dopaminantagonisten aus der Gruppe der Benzamide (z. B. Sulpirid) angewandt. Zu dieser Gruppe gehört auch Metoclopramid, das im Kapitel Magen-DarmMittel ausführlich besprochen wird. Besonders wirksame Antiemetika sind 5-HT3-Antagonisten, die speziell bei der Behandlung des Zytostatika-induzierten Erbrechens indiziert sind. Das Verordnungsvolumen

Antiemetika und Antivertiginosa 389

der Antiemetika ist gegenüber dem Vorjahr massiv zurückgegangen (Tabelle 13.1). Antihistaminika

Hauptvertreter ist der Wirkstoff Dimenhydrinat, ein salzartiges Addukt des H1-Antihistaminikums Diphenhydramin mit dem Xanthinderivat 8-Chlortheophyllin. Die antiemetische Wirkung wurde vor allem durch Verminderung des postoperativen Erbrechens nachgewiesen (Eberhart et al. 1999, Welters et al. 2000). Diphenhydramin und andere klassische Antihistaminika mit stark sedierenden Nebenwirkungen wie Chlorphenoxamin oder Promethazin wurden früher oft zum Ausgleich ihres sedativen Effektes mit 8-Chlortheophyllin kombiniert. Nach oraler oder rektaler Gabe dissoziiert Dimenhydrinat im Blut vollständig in Diphenhydramin und 8-Chlortheophyllin.Vermutlich haben Einzeldosen von 23–46 mg 8-Chlortheophyllin, die in 50–100 mg Dimenhydrinat enthalten sind, keine signifikante antisedative Wirkung, zumal die pharmakologische Potenz von 8-Chlortheophyllin weitgehend unbekannt ist. Diese Überlegungen werden auch durch die unverändert starken sedativen Nebenwirkungen von Dimenhydrinat bestätigt. Es wäre also an der Zeit zu überprüfen, ob der 8-Chlortheophyllinzusatz noch gerechtfertigt ist, zumal es zu dieser Frage bis auf eine pharmakokinetische Studie keine kontrollierten Untersuchungen gibt (Gielsdorf et al. 1986). Ein Präparat (Emesan) enthält nur Diphenhydramin. Alle Diphenhydraminpräparate dieser Gruppe zeigen eine starke Abnahme, da sie nicht verschreibungspflichtig sind und daher nach Inkrafttreten GKV-Modernisierungsgesetzes im Januar 2004 nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnungsfähig sind. Meclozin, das preiswerteste Präparat der Gruppe, ist dagegen rezeptpflichtig und ist nur wenig rückläufig (Tabelle 13.1). Arlevert enthält das H1-Antihistaminikum Dimenhydrinat und einen unspezifischen Calciumblocker, der auch antihistaminische Eigenschaften besitzt. Eine ähnliche Kombination enthält auch Diligan. In der akuten Phase der Neuritis vestibularis, bei der akuten Menièreattacke und beim physiologischen Reizschwindel (Bewegungskrankheit) werden Antihistaminika als Monopräparate zur symptomatischen Unterdrückung von Übelkeit und Erbrechen empfohlen (Brandt et al. 1998, Parfitt 1999). Für eine Langzeittherapie sind sie nicht geeignet, da mit einer Unterdrückung vestibulärer

13

390 Karl-Friedrich Hamann Tabelle 13.1: Verordnungen von Antiemetika und Antivertiginosa 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat H1-Antihistaminika Vomex A/N Vertigo-Vomex S Vomacur Emesan Postadoxin N Histaminanaloga Vasomotal Aequamen Betahistin-ratiopharm Betahistin STADA Betahistin AL Betavert

13

Bestandteile

Dimenhydrinat Dimenhydrinat Dimenhydrinat Diphenhydramin Meclozin

Betahistin Betahistin Betahistin Betahistin Betahistin Betahistin

H1-Antihistaminika-Kombinationen Arlevert Dimenhydrinat Cinnarizin Diligan Meclozin Hydroxyzin Dopaminrezeptorantagonisten vertigo-neogama Sulpirid Sibelium Flunarizin Vertigo Meresa Sulpirid Vergentan Alizaprid 5-HT3-Antagonisten Zofran Kevatril Navoban Homöopathika Vertigoheel

Summe

Ondansetron Granisetron Tropisetron

Cocculus D4 Conium D3 Ambra D6 Petroleum D8

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

3,5 1,3 0,9 0,7 0,6

(–53,3) (–85,4) (–34,6) (–51,4) (–1,3)

1,59 1,26 1,60 1,13 0,88

7,1

(–64,6)

1,42

14,4 9,9 8,0 4,6 3,6 2,5

(–2,8) (–31,8) (+8,2) (+7,7) (+28,2) (+10,7)

0,26 0,46 0,47 0,50 0,49 0,54

43,0

(–6,6)

0,41

12,0

(+5,3)

1,06

1,1

(–10,7)

1,21

13,2

(+3,7)

1,07

2,8 1,2 0,7 0,5

(+2,2) (–14,6) (+20,5) (+7,8)

0,98 0,76 1,15 2,93

5,2

(+0,1)

1,15

0,6 0,3 0,3

(+0,6) (+82,3) (+3,7)

41,54 33,15 27,28

1,2

(+15,3)

35,82

1,6

(–95,2)

0,26

71,3

(–40,2)

1,26

Antiemetika und Antivertiginosa 391

Kompensationsvorgänge gerechnet werden muß. Eine Kombination ist nur begründbar, wenn eine Überlegenheit gegenüber anderen kompensationsfördernden Maßnahmen bewiesen wäre. Während die Arlevert-Verordnungenn eine leichte Zunahme verzeichnen, haben die Diligan-Verordnungen abgenommen. Histaminanaloga

Betahistin ist ein H3-Histaminrezeptoragonist mit ähnlichen Wirkungen wie Histamin. Es wirkt gefäßerweiternd sowie kompensationsfördernd (Lacour und Tighilet 2000) und soll die Durchblutung im Bereich der vertebrobasilären Strombahn und des Innenohres verbessern. Betahistin ist in zwei Crossover-Studien bei Morbus Menière geprüft worden (Meyer 1985, Oosterveld et al. 1989), die nicht den heutigen Anforderungen zum Wirkungsnachweis entsprechen. Die Cochrane Library sieht aber den prophylaktischen Effekt auf die Schwindelbeschwerden bei M. Menière als erwiesen an (James und Burton 2003). Die Erfolgsquoten sind schwierig zu beurteilen, da beim Morbus Menière spontane Remissionen bei 60% der Patienten eintreten und die Attacken nach mehreren Jahren in 80–90% der Fälle sistieren. Trotz dieser Einschränkungen wird Betahistin als prophylaktisches Mittel der Wahl bei M. Menière angesehen (Hamann und Arnold 1999). Das zu den teureren Präparaten zählende Aequamen hat stark abgenommen, in geringerem Ausmaß auch das preisgünstige Vasomotal, während erstaunlicherweise die teureren Betahistingenerika zugelegt haben (Tabelle 13.1). Dopaminrezeptorantagonisten

Sulpirid ist ein D2-Dopaminrezeptorantagonist aus der Gruppe der Benzamide, der in hoher Dosierung üblicherweise als Neuroleptikum in der psychiatrischen Pharmakotherapie zur Behandlung wahnhafter Psychosen und chronisch verlaufender Schizophrenien eingesetzt wird (Benkert und Hippius 1996). Für das Präparat vertigo-neogama werden akute und chronische Schwindelzustände als Indikation angegeben. Bisher wurde Sulpirid nach einer Medline-Recherche nur bei vestibulärem Spontannystagmus in einer Placebo-kontrollierten Studie geprüft (Mulch 1976), die jedoch keine Daten zur Beeinflussung

13

392 Karl-Friedrich Hamann

des Schwindels enthält. Auch aus neurologischer Sicht gehört daher Sulpirid zu den Arzneimitteln, die bei Schwindelzuständen den Beweis einer signifikanten Wirkung schuldig geblieben sind (Brandt et al. 1998). Während Sulpirid 2004 häufiger verordnet worden ist, haben die Verordnungen von Flunarizin weiter abgenommen, das teuerste Präparat dieser Gruppe (Vergentan) zeigt eine leichte Zunahme (Tabelle 13.1). 5-HT3-Antagonisten

Ondansetron (Zofran) wurde 1991 als erster selektiver 5-HT3-Antagonist in die Therapie eingeführt. Es wirkt hervorragend gegen das akute Zytostatika-induzierte Erbrechen, weniger gut gegen das verzögerte Erbrechen. Üblicherweise wird es bei ungenügender Wirkung anderer Antiemetika eingesetzt. Im Vergleich zu Metoclopramid ist Ondansetron stärker wirksam und besser verträglich, da es keine extrapyramidalmotorischen Störungen auslöst. Nachteilig sind die sehr hohen Behandlungskosten (Tabelle 13.1). Während die Verordnungen des teuersten Präparates dieser Stoffklasse gleich geblieben ist, weist vor allem Granisetron eine deutliche Zunahme auf.

13 Homöopathika

Das homöopathische Komplexmittel Vertigoheel gehört zu den nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln und kann deshalb nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnet werden. Infolgedessen ist das Verordnungsvolumen gegenüber dem Vorjahr massiv zurückgegangen (Tabelle 13.1). Derartige homöopathische Mischpräparate sind nicht mit der Hahnemannschen Homöopathie zu vereinbaren und werden daher auch von den Vertretern der klassischen Homöopathie abgelehnt. Dieses Komplexmittel wird sicher häufig in guter Absicht wegen vermeintlich geringer Nebenwirkungen verordnet. Dabei wird aber nicht immer realisiert, daß Vertigoheel eine Mischung von Pharmaka enthält, die zum Teil hochtoxisch sind, allerdings in den angegebenen D-Potenzen zum Glück völlig ungefährlich sind. Zu den Bestandteilen gehören Kockelskörner (Cocculus) mit dem strychninähnlichen Krampfgift Picrotoxin, der gefleckte Schier-

Antiemetika und Antivertiginosa 393

ling (Conium) mit dem curareartigen Gift Coniin und Petroleum mit karzinogen wirkenden, polyzyklischen Kohlenwasserstoffen. Weiterhin ist in Vertigoheel grauer Amber (Ambra grisea) enthalten, ein talgartiges Ausscheidungsprodukt aus den Eingeweiden des Pottwales, das früher als Riechstoff in der Parfümindustrie verwendet wurde. Vertigoheel wurde in einer klinischen Vergleichsstudie mit Betahistin geprüft (Weiser et al. 1998). Die beschriebene Abnahme von Schwindelanfällen ist jedoch kein ausreichender Beleg der Wirksamkeit, da die Mituntersuchung einer Placebo-Kontrollgruppe versäumt wurde.

Literatur Benkert O, Hippius H (1996): Psychiatrische Pharmakotherapie, 6. Aufl, SpringerVerlag, Berlin Heidelberg New York, S. 231. Brandt T, Dichgans J, Diener HC (Hrsg) (1998): Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen. 3. Aufl,Verlag Kohlhammer, Stuttgart Berlin Köln S. 127–156. Eberhart LH, Seeling W, Bopp TI, Morin AM, Georgieff M (1999): Dimenhydrinate for prevention of post-operative nausea and vomiting in female in-patients. Eur J Anaesthesiol 16: 284–289. Gielsdorf W, Pabst G, Lutz D, Graf F (1986): Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit von Diphenhydramin beim Menschen. Arzneimittelforsch 36: 752–756. Hamann K-F, Arnold W (1999): Menière’s disease. In: Büttner U (ed): Vestibular dysfunction and its therapy. Adv ORL 55: 137–168. James AL, Burton MJ (2003): Betahistine for Menière’s disease or syndrome. The Cochrane Library, Issue 1, 2003. Oxford: Update Software. Lacour M, Tighilet B (2000): Vestibular compensation in the cat: the role of the histaminergic system. Acta Otolaryngol Suppl 544: 15–18. Meyer ED (1985): Zur Behandlung des Morbus Menière mit Betahistindimesilat (Aequamen) – Doppelblindstudie gegen Placebo (Crossover). Laryngol Rhinol Otol 64: 269–272. Mulch G (1976): Wirkungsvergleich von Antivertiginosa im Doppelblindverfahren. Zum Einfluß von Diazepam, Dimenhydrinat und Sulpirid auf den vestibulären Spontannystagmus des Menschen. Laryngol Rhinol Otol 55: 392–399. Oosterveld WJ, Blijleven W, Van Elferen LWM (1989): Betahistine versus placebo in paroxysmal vertigo; a double blind trial. J Drug Therapy Res 14: 122–126. Parfitt K (ed) (1999): Antihistamines. In: Martindale. The complete drug reference. Pharmaceutical Press, London, pp. 397–401. Weiser M, Strösser W, Klein P (1998): Homeopathic vs. conventional treatment of vertigo. A randomized double-blind controlled clinical study. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 124 : 879–885. Welters ID, Menges T, Graf M, Beikirch C, Menzebach A, Hempelmann G (2000): Reduction of postoperative nausea and vomiting by dimenhydrinate suppositories after strabismus surgery in children. Anesth Analg 90: 311–314.

13

14.

Antiepileptika Ulrich Schwabe

auf einen blick

Verordnungsprofil Entsprechend den derzeitigen Therapieempfehlungen konzentrieren sich 56% der Antiepileptikaverordnungen auf die beiden Standardtherapeutika Carbamazepin und Valproinsäure.

Trend Auffällig ist das kontinuierliche Wachstum des Verordnungsvolumens von Valproinsäure, das sich in den letzten 10 Jahren verdoppelt hat.Weiterhin hohe Verordnungszuwächse verzeichnet die Gruppe der neuen Antiepileptika, bei denen über die Hälfte der Verordnungen auf die beiden führenden Wirkstoffe Gabapentin und Lamotrigin entfällt. Phenytoin und Barbiturate haben ihren rückläufigen Trend fortgesetzt.

14 Die Arzneitherapie ist das wichtigste Verfahren zur Behandlung von Epilepsien. Maßgebend für die Auswahl von Antiepileptika sind Anfallstyp, Nebenwirkungsprofil, Interaktionspotential und Patienten-abhängige Faktoren (Alter, neurologische Störungen, familiäre Disposition) (Ben-Menachem et al. 2003, McCorry et al. 2004). Bei der Klassifikation epileptischer Syndrome werden aus therapeutischen Gründen die idiopathisch generalisierten Epilepsien und die Epilepsien fokalen Ursprungs unterschieden. Durch die antikonvulsive Dauertherapie wird bei 60% der idiopathisch generalisierten Epilepsien, aber nur bei knapp 50% der fokalen Epilepsien eine dauerhafte Anfallsfreiheit erreicht (Hufnagel und Noachtar 1998). Mittel der Wahl für die Einleitung einer Langzeittherapie sind Carbamazepin oder Valproinsäure, die initial als Monotherapie gegeben werden.

Antiepileptika 395

Abbildung 14.1: Verordnungen von Antiepileptika 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Verordnungsspektrum Entsprechend den derzeitigen Therapieempfehlungen konzentrieren sich die Verordnungen der Antiepileptika auf Carbamazepin und Valproinsäure (Abbildung 14.1), während Phenytoin, Barbiturate und Benzodiazepine eine geringere Rolle spielen. Die Gesamtzahl der verordneten Tagesdosen (DDD) betrug im Jahr 2004 bei den 46 verordnungshäufigsten Antiepileptika 196 Mio. und etwa 203 Mio. für die gesamte Indikationsgruppe. Daraus errechnet sich eine Zahl von 556.000 Patienten in Deutschland, die eine Dauertherapie mit Antiepileptika erhalten. Das entspricht 0,79% der 70,28 Mio. GKV-Versicherten und stimmt ungefähr mit der Prävalenz der Epilepsien bei 0,5–1% der Bevölkerung überein (McCorry et al. 2004). Das Verordnungsvolumen der Antiepileptika nach definierten Tagesdosen hat 2004 bei Carbamazepin und den älteren Substanzen abgenommen (Tabellen 14.1, 14.2), dagegen bei den neueren Antiepileptika weiter deutlich zugenommen (Tabelle 14.4).

14

396 Ulrich Schwabe

Carbamazepin

Der größte Teil der verordneten Tagesdosen aller Antiepileptika entfällt auf Carbamazepin, das seit 1996 bis 2003 ein annähernd konstantes Verordnungsniveau aufwies, 2004 jedoch zurückfiel (Abbildung 14.1, Tabelle 14.1). Seine führende Stellung resultiert aus der sehr guten antiepileptischen Wirkung gegen fokale Anfälle und der zusätzlich möglichen Anwendung bei generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (Feely 1999). Aus diesem Grund wird Carbamazepin in aktuellen Leitlinien weiterhin als Mittel der Wahl für die Erstbehandlung fokaler Epilepsien empfohlen (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2003). Carbamazepin leitet sich von den trizyklischen Antidepressiva ab und verfügt daher über stimmungsaufhellende und antriebssteigernde Effekte, die bei depressiven epileptischen Patienten als Begleitwirkung positiv zur Geltung kommen. Darüber hinaus ist Carbamazepin das Mittel der Wahl bei Trigeminusneuralgien und kann außerdem bei diabetischer Neuropathie und beim Alkoholentzugssyndrom eingesetzt werden. Valproinsäure

14

Valproinsäure ist ein Antiepileptikum mit breitem Indikationsspektrum gegen generalisierte tonisch-klonische Anfälle und fokale Anfälle. Sie hat sich als Mittel der Wahl mit Evidenzstufe I für partielle und sekundär generalisierte Epilepsie, aber auch bei kindlichen Absencen, juveniler Myoklonusepilepsie und generalisierten Epilepsien erwiesen (Ben-Menachem et al. 2003, Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2003). Bei mehreren gleichzeitig bestehenden Anfallsarten kann sie daher als wirksames Monotherapeutikum eingesetzt werden. Weitere Vorteile von Valproinsäure sind geringes Interaktionspotential, günstige Behandlungskosten, vielfältige Arzneiformen und eine fast 40jährige Erfahrung in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist allerdings ein erhöhtes Mißbildungsrisiko (insbesondere Neuralrohrdefekte) im Vergleich zu anderen Standardtherapeutika zu beachten. Bei Kleinkindern wird Valproinsäure wegen seltener, potentiell tödlicher Leberschäden mit Vorsicht und nur noch als Monotherapeutikum angewendet. Das breite Anwendungsspektrum von Valproinsäure bei verschiedenen Epilepsieformen ermöglicht eine zusätzliche Sicherheit, wenn

Antiepileptika 397 Tabelle 14.1: Verordnungen von Carbamazepin und Valproinsäure 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Carbamazepin Tegretal Timonil Carbamazepinratiopharm Carbium Carbamazepinneuraxpharm Carbabeta/- retard Finlepsin Carbamazepin AL Espa-lepsin Carbaflux retard carba von ct Sirtal Carbamazepin Heumann Carbamazepin Sandoz Carbamazepin Stada Valproinsäure Ergenyl Orfiril Convulex Valproinsäureratiopharm Valproat neurax Valprolept Leptilan

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Carbamazepin Carbamazepin Carbamazepin

16,4 10,7 8,5

(–14,9) (–15,7) (–5,4)

0,95 0,95 0,84

Carbamazepin Carbamazepin

7,2 5,2

(–8,2) (–4,6)

0,77 0,81

Carbamazepin Carbamazepin Carbamazepin Carbamazepin Carbamazepin Carbamazepin Carbamazepin Carbamazepin

4,1 2,7 1,8 1,8 1,7 1,1 1,0 1,0

(–11,5) (–18,5) (+0,5) (–10,7) (+4,3) (–5,4) (–20,7) (+2,0)

0,77 0,94 0,87 0,78 0,80 0,87 0,87 0,85

Carbamazepin Carbamazepin

0,9 0,5

(> 1000) (+5,2)

0,79 0,99

64,7

(–9,7)

0,88

Valproinsäure Valproinsäure Valproinsäure Valproinsäure

18,7 16,6 2,8 1,4

(–1,1) (+3,0) (–7,5) (+14,0)

1,09 1,14 0,93 0,88

Valproinsäure Valproinsäure Valproinsäure

1,2 1,0 0,9

(+18,8) (+19,1) (–16,5)

0,89 0,87 1,10

42,5

(+0,9)

1,08

107,2

(–5,8)

0,96

14

398 Ulrich Schwabe

initial keine exakte Diagnose verfügbar ist. Vermutlich haben alle diese positiven Eigenschaften dazu beigetragen, daß sich die Verordnungen der Valproinsäure in den letzten 10 Jahren verdoppelt haben (Abbildung 14.1). Phenytoin

Phenytoin wirkt ohne eine generelle Hemmung zerebraler Funktionen und kann für alle Epilepsieformen mit Ausnahme von Absencen eingesetzt werden. Wie in den vorangehenden Jahren ist die Anwendung weiter zurückgegangen (Abbildung 14.1, Tabelle 14.2), weil die Nebenwirkungen problematischer als mit Carbamazepin oder Valproinsäure sind (Feely 1999). Bei der Langzeittherapie sind vor allem reversible Veränderungen an Haut und Schleimhäuten störend, wie z. B. Gingivahyperplasie, Hypertrichose, Hirsutismus und Hautverdickung mit vergröberten Gesichtszügen. Barbiturate

14

Barbiturate haben vor fast 100 Jahren wichtige Grundlagen der antiepileptischen Therapie gelegt, spielen aber schon seit längerer Zeit nur noch eine untergeordnete Rolle. Führendes Präparat ist das klassische Phenobarbital (Luminal /Luminaletten) (Tabelle 14.1). Primidon (Mylepsinum, Liskantin) entfaltet seine Wirkung hauptsächlich über den aktiven Metaboliten Phenobarbital. Die beiden Barbiturate werden heute trotz geringer systemischer Toxizität nur noch selten für die initiale Therapie verwendet, weil die sedativen Nebenwirkungen die kognitiven Fähigkeiten schon bei therapeutischen Plasmaspiegeln einschränken können, die sonst keine weiteren Unverträglichkeitserscheinungen erkennen lassen. Barbexaclon (Maliasin) enthält eine molekulare Verbindung aus Phenobarbital und Levopropylhexedrin, einem amphetaminartigen Sympathomimetikum. Nach der enteralen Resorption wird das Molekül bereits bei der ersten Leberpassage zum größten Teil in die beiden Einzelbestandteile aufgespalten. Durch die Kombination sollen die sedativen Barbituratwirkungen abgeschwächt werden, allerdings liegen dazu nur offene Studien ohne Vergleich mit Phenobarbital vor (Visintini et al. 1981). Levopropylhexedrin kann Abhängigkeit vom

Antiepileptika 399 Tabelle 14.2: Verordnungen von weiteren Antiepileptika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Phenytoin Zentropil Phenhydan Phenytoin AWD Barbiturate Luminal/Luminaletten Mylepsinum Liskantin Maliasin Benzodiazepine Rivotril Antelepsin Andere Antiepileptika Ospolot Petnidan

Summe

Bestandteile

Phenytoin Phenytoin Phenytoin

Phenobarbital Primidon Primidon Barbexaclon

Clonazepam Clonazepam

Sultiam Ethosuximid

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

7,3 5,8 2,9

(–14,9) (–11,4) (–13,9)

0,29 0,32 0,29

16,0

(–13,5)

0,30

6,0 3,4 1,6 1,5

(+14,9) (–10,7) (–9,2) (–24,7)

0,38 0,90 1,09 1,25

12,5

(–2,1)

0,72

3,4 0,5

(–5,9) (–2,7)

1,21 1,27

3,9

(–5,5)

1,22

1,7 0,7

(–0,9) (+1,6)

2,00 1,99

2,3

(–0,2)

1,99

34,7

(–7,9)

0,67

Amphetamintyp erzeugen. Bei der Risikobeurteilung der Kombination ist auch die potentiell epileptogene Wirkung zentral stimulierender Sympathomimetika zu berücksichtigen. Im Jahr 2004 wurde Maliasin erneut weniger verordnet (Tabelle 14.2). Benzodiazepine

Clonazepam (Rivotril, Antelepsin), ein Benzodiazepin mit stärker ausgeprägten krampfhemmenden Eigenschaften, ist in erster Linie bei myoklonischen und atonischen Anfällen indiziert. Bei ungenügender Wirkung von Diazepam und Phenytoin wird es auch beim Status

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400 Ulrich Schwabe

epilepticus eingesetzt. Die Verordnungen der beiden Präparate sind leicht rückläufig (Tabelle 14.2). Sultiam

Sultiam (Ospolot) ist ein älteres Antiepileptikum aus der Gruppe der Carboanhydrasehemmer, das bereits 1960 in die Therapie eingeführt wurde, aber nur eine geringe Bedeutung hatte. Neuere Studien haben gezeigt, daß es vor allem bei benignen fokalen Epilepsien des Kindesalters (z. B. Rolando-Epilepsie) gut wirksam ist (Groß-Selbeck 1995). Daraus erklärt sich vermutlich die Tatsache, daß dieses früher wenig beachtete Antiepileptikum seit 1997 unter den häufig verordneten Arzneimitteln vertreten ist (Tabelle 14.2). Neue Antiepileptika

14

Seit 1992 sind in Deutschland neun neue Antiepileptika in die Therapie eingeführt worden. Dadurch sind die Optionen für die Mono- und Kombinationstherapie deutlich verbessert worden (Tabelle 14.4). Sieben dieser neuen Wirkstoffe waren 2003 unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln vertreten. In der Regel wurden die neuen Antiepileptika zunächst als Zusatztherapie bei nicht ausreichend behandelbaren Epilepsien eingeführt. Inzwischen sind bis auf Tiagabin (Gabitril), Levetiracetam (Keppra), Pregabalin (Lyrica) und Vigabatrin (Sabril) alle Substanzen für Mono- und Zusatztherapie zugelassen. Bisher liegen jedoch nur wenige vergleichende klinische Studien vor, in denen die neuen Substanzen untereinander oder mit den alten Antiepileptika verglichen wurden. Dabei ergab sich, daß bei der Erstbehandlung partieller Anfälle keines der neuen Antiepileptika wirksamer als Carbamazepin war (McCorry et al. 2004). Allerdings hatten die neuen Vertreter meistens ein günstigeres Nebenwirkungsprofil. Gabapentin (Neurontin) ist das bisher erfolgreichste Präparat in der Gruppe der neuen Antiepileptika, das 1995 als Zusatztherapie bei partiellen Anfällen mit und ohne Generalisierung eingeführt wurde und seit 1999 auch zur Monotherapie zugelassen ist. Weiterhin sind seit 2003 mehrere Generika vertreten (Tabelle 14.4). Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Gabapentin für die Monotherapie wurden in drei großen Multizenterstudien nachgewiesen (Beydoun 1999).

Antiepileptika 401 Tabelle 14.3: Neuere Antiepileptika Einführung

Wirkstoff

Präparat

Anwendungsgebiete

1992

Vigabatrin

Sabril

1993 1995

Lamotrigin Gabapentin

Lamictal Neurontin

1995 1997 1998 2000 2000 2004

Felbamat Tiagabin Topiramat Levetiracetam Oxcarbazepin Pregabalin

Taloxa Gabitril Topamax Keppra Trileptal Lyrica

Zusatztherapie, Monotherapie infantiler Spasmen Mono- und Zusatztherapie Mono- und Zusatztherapie, neuropathischer Schmerz Kombinationstherapie Zusatztherapie Mono- und Zusatztherapie Zusatztherapie Mono- und Zusatztherapie Zusatztherapie, neuropathischer Schmerz

Gabapentin weist eine strukturelle Ähnlichkeit zu g-Aminobuttersäure (GABA) auf und erhöht die GABA-Freisetzung. Seit 2001 ist Gabapentin auch für die Behandlung neuropathischer Schmerzen zugelassen. Bei Patienten mit diabetischer Neuropathie wirkte Gabapentin über einen Zeitraum von 6–8 Wochen geringfügig besser als Placebo (2,5 versus 1,4 Punkte) und ähnlich wie Amitriptylin (52% vs 67% Schmerzlinderung) (Backonja et al. 1998, Morello et al. 1999). Gabapentin ist damit eine Alternative zur Therapie neuropathischer Schmerzen, bietet aber keine Vorteile gegenüber Amitriptylin und ist erheblich teurer. In den USA wurde unethisches Marketing der Herstellerfirma mit Zahlungen an verschreibende Ärzte von 350 Dollar pro Tag kritisiert (Charatan 2002). Lamotrigin (Lamictal, elmendos) wurde 1993 als zweiter Vertreter der neuen Antiepileptika eingeführt. Seit 1997 ist es auch zur Monotherapie fokaler und sekundär generalisierter Anfälle zugelassen. Die Verordnungen sind 2004 weiter angestiegen (Tabelle 14.4). Als Phenyltriazinderivat zeigt es strukturelle Verwandtschaft zu den Folatreduktasehemmstoffen Pyrimethamin und Trimethoprim und ist ebenfalls ein schwacher Hemmstoff dieses Enzyms. Seine Hauptwirkung besteht in der Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle und einer daraus resultierenden Hemmwirkung auf die Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter vom Typ des Glutamat. Die Zusatztherapie mit Lamotrigin senkte die Anfallsfrequenz bei 13–67% von sonst thera-

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402 Ulrich Schwabe Tabelle 14.4: Verordnungen neuerer Antiepileptika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Lamotrigin Lamictal elmendos

Lamotrigin Lamotrigin

Gabapentin Neurontin Gabapentin HEXAL Gabapentin-ratiopharm Gabapentin STADA Gabapentin AL Oxcarbazepin Trileptal Timox

14

Gabapentin Gabapentin Gabapentin Gabapentin Gabapentin

Oxcarbazepin Oxcarbazepin

Weitere neue Antiepiletika Keppra Levetiracetam Topamax Topiramat Lyrica Pregabalin Sabril Vigabatrin

Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

12,3 0,6

(+9,8) (> 1000)

5,94 6,72

13,0

(+15,3)

5,97

9,9 3,8 2,8 1,3 0,7

(–20,6) (+297,0) (+352,9) (+263,9) (neu)

4,35 3,92 3,79 4,06 4,17

18,5

(+28,4)

4,15

6,6 3,1

(+8,9) (+39,4)

1,88 1,93

9,7

(+17,1)

1,89

7,7 3,2 1,6 0,7

(+29,5) (+18,6) (neu) (–14,9)

4,85 7,25 3,83 3,96

13,2

(+40,0)

5,25

54,3

(+25,3)

4,45

pierefraktären Patienten um mindestens 50% (Goa et al. 1993). Als Monotherapie hat Lamotrigin eine ähnliche Wirksamkeit wie Carbamazepin oder Phenytoin, ist aber unter Berücksichtigung von Verträglichkeit und Nebenwirkungen deutlich teurer (Beydoun 1997, Heaney et al. 1998). Auch das im Jahr 2000 eingeführte Oxcarbazepin (Trileptal) erreichte 2004 einen weiteren Verordnungszuwachs. Als Carbamazepinderivat hat es ein ähnliches Wirkungsspektrum und eine vergleichbare antiepileptische Aktivität wie die Ursprungssubstanz. Oxcarbazepin wird in der Leber zu dem aktiven Metaboliten 10-

Antiepileptika 403

Hydroxycarbazepin reduziert, der primär die antiepileptische Wirkung vermittelt. Aufgrund einer geringeren Induktion arzneimittelabbauender Enzyme sind Arzneimittelinteraktionen seltener (McKee et al. 1994). Daher kommt es als therapeutische Alternative zu Carbamazepin bei störenden Arzneimittelwirkungen in Betracht. Eine weiterhin hohe Zuwachsrate zeigt das im Jahr 2000 eingeführte Levetiracetam (Keppra), das 2004 gegenüber dem Vorjahr 30% mehr verordnet wurde (Tabelle 14.4). Klinisch zeigte Levetiracetam in mehreren Studien als Zusatztherapeutikum (23–42%) deutlich höhere Ansprechraten als Placebo (10–17%) (Dooley und Plosker 2000). Trotz einiger Hinweise auf eine Hemmung der Epileptogenese durch Modulation Calcium-abhängiger Prozesse ist der Wirkungsmechanismus bisher nicht geklärt. Levetiracetam hat ein günstiges pharmakokinetisches Profil und vor allem kaum Arzneimittelinteraktionen. Dadurch ist es als Kombinationspartner in der Polytherapie partieller Anfälle mit und ohne Generalisierung besonders gut geeignet. Nachteilig sind die hohen Tagestherapiekosten. Topiramat (Topamax) wurde 1998 in Deutschland als Zusatztherapie bei bisher therapieresistenten fokalen und sekundär generalisierten Anfällen ab dem 12. Lebensjahr eingeführt und weist im Jahre 2004 einen weiteren Verordnungszuwachs auf (Tabelle 14.4). Eine Besonderheit des pharmakologischen Profils von Topiramat ist die Hemmung der neuronalen Erregbarkeit durch Blockade von Glutamatrezeptoren vom AMPA-Typ, die neben einer Natriumkanalblockade und einer benzodiazepinähnlichen Verstärkung GABAA-Rezeptor-vermittelter Hemmwirkungen zur antiepileptischen Wirkung beiträgt. Nach einem Cochrane-Review über 6 Studien mit 743 Patienten wurde bei 46% der Patienten eine mindestens 50%ige Abnahme der Anfallshäufigkeit beobachtet (Jette et al. 2000). Wegen der relativ kurzen Dauer (11–19 Wochen) sind die bisher vorliegenden Studien kein ausreichender Beleg für die Langzeitanwendung von Topiramat. Wichtigste Nebenwirkungen sind psychische und kognitive Veränderungen, manchmal mit Wortfindungsstörungen verbunden, Gewichtsabnahme und gelegentlich das Auftreten von Nierensteinen. Pregabalin (Lyrica) ist 2004 neu eingeführt worden und hat sich auf Anhieb unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln plazieren können. Es ist ein lipophiles GABA-Derivat mit ähnlichen Eigenschaften wie Gabapentin, wirkt aber nicht auf GABAerge Mechanismen, sondern hemmt durch Bindung an den spannungsabhängigen Calciumkanal den Depolarisations-abhängigen Calciumeinstrom und

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404 Ulrich Schwabe

moduliert die Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter. Indikationsgebiete sind die Zusatztherapie von partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung sowie neuropathische Schmerzen. Bei therapieresistenter partieller Epilepsie lag die Ansprechrate bei nahezu 50% und die Anfallsfreiheit bei 3–17% der Patienten (siehe auch Neue Arzneimittel, Kapitel 2). Vigabatrin (Sabril) ist erstmals mit einem geringen und weiter abnehmenden Verordnungsvolumen unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln vertreten (Tabelle 14.4). Es ist nur als Mittel der letzten Wahl zur Behandlung pharmakoresistenter fokaler Anfälle in Kombination mit anderen Antiepileptika sowie zur Monotherapie infantiler Spasmen zugelassen. Grund für diese Zurückhaltung sind irreversible bilaterale Gesichtsfeldausfälle bei 40% der Patienten nach Dauertherapie (Ianetti et al. 2000).

Literatur

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Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, Schwartz SL, Fonseca V, Hes M, et al. for the Gabapentin Diabetic Neuropathy Study Group (1998): Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. JAMA 280: 1831–1836. Ben-Menachem E, Scheepers B, Stodieck S (2003): Epilepsy: from consensus to daily practice. Acta Neurol Scand 108 (Suppl 180): 5–15. Beydoun A (1997): Monotherapy trials of new antiepileptic drugs. Epilepsia 38 (Suppl 9): S21–S31. Beydoun A (1999): Monotherapy trials with gabapentin for partial epilepsy. Epilepsia 40 (Suppl 6): S13–S16. Charatan F (2002): Doctor sues company over unethical marketing. Brit Med J 324: 1234. Dooley M, Plosker GL (2000): Levetiracetam. A review of its adjunctive use in the management of partial onset seizures. Drugs 60: 871–893. Feely M (1999): Drug treatment of epilepsy. Brit Med J 318: 106–109. Goa KL, Ross SR, Chrisp P (1993): Lamotrigine. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in epilepsy. Drugs 46: 152–176. Groß-Selbeck G (1995): Treatment of „benign“ partial epilepsies of childhood, including atypical forms. Neuropediatrics 26: 45–50. Heaney DC, Shorvon SD, Sander JW (1998): An economic appraisal of carbamazepine, lamotrigine, phenytoin and valproate as initial treatment in adults with newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 39 (Suppl 3): S19–S25. Hufnagel A, Noachtar S (1998): Epilepsien und ihre medikamentöse Behandlung. In: Brandt T, Dichgans J, Diener HC (Hrsg): Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen. 3. Aufl., Kohlhammer, Stuttgart, Berlin, Köln, S. 179–203.

Antiepileptika 405 Iannetti P, Spalice A, Perla FM, Conicella E, Raucci U, Bizzarri B (2000): Visual field constriction in children with epilepsy on vigabatrin treatment. Pediatrics 106: 838–842. Jette NJ, Marson AG, Kadir ZA, Hutton JL (2000): Topiramate for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2: CD001417. McCorry D, Chadwick D, Marson A (2004): Current drug treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurol 3: 729–735. McKee PJ, Blacklaw J, Forrest G, Gillham RA, Walker SM, Connelly D, Brodie MJ (1994): A double-blind, placebo-controlled interaction study between oxcarbazepine and carbamazepine, sodium valproate and phenytoin in epileptic patients. Br J Clin Pharmacol 37: 27–32. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA (1999): Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med 159: 1931–1937. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (2003): Diagnosis and management of epilepsy in adults. A national clinical guideline. April 2003. www.sign. ac.uk/pdf/ sign70.pdf (aufgesucht am 10.06.2005). Visintini D, Calzetti S, Mancia D (1981): Il barbexaclone nel trattamento delle epilessie. Riv Patol Nerv Ment 102: 29–37.

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15.

Antihypertonika Manfred Anlauf

auf einen blick

Verordnungsprofil Als spezielle Antihypertonika werden in diesem Kapitel neben Alpharezeptorenblockern und zentral wirkenden Antisympathikotonika in erster Linie Kombinationspräparate von Betarezeptorenblockern, Calciumantagonisten und Reserpin dargestellt.

Trend

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Auf diese meist älteren Präparate entfällt im Vergleich zu den wichtigen Gruppen der Antihypertonika (Diuretika, Betarezeptorenblocker, ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorantagonisten, Calciumantagonisten) nur noch ein kleiner Anteil der Verordnungen, der zudem bis auf wenige Ausnahmen (BisoprololThiazid-Kombinationen, Minoxidil) weiter deutlich rückläufig ist. Besorgnis erregt, daß die Verordnung aller antihypertensiv wirkenden Substanzen 2004 insgesamt rückläufig war. Für einige Herz-Kreislaufkomplikationen (z.B. koronare) könnte dies vielleicht durch eine Zunahme der Verordnung lipidsenkender Arzneimittel (siehe Kapitel 35) aufgewogen werden, für andere (z.B. myokardiale, renale) dagegen sicher nicht.

Die arterielle Hypertonie kommt trotz sehr guter Behandlungsmöglichkeiten in Deutschland immer noch bei über 50% der 35–64jährigen vor (Wolf-Maier et al. 2003). Sie begünstigt das Auftreten von Apoplexie, Demenz, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Nierenversagen und peripherer arterieller Verschlußkrankheit. Bei mittelschwerer und schwerer Hypertonie ist der günstige Effekt einer konsequenten Arzneitherapie auf die Lebenserwartung des Hochdruckpatienten durch zahlreiche Studien belegt. Bei einem diastolischen Blutdruck zwischen 90 und 99 mm Hg, der in über 75% aller Fälle mit Hypertonie vorliegt, ist der Nutzen einer antihypertensiven Therapie zwar

Antihypertonika 407

ebenfalls nachgewiesen, er ist aber deutlich geringer. Bei 65–70jährigen steigt die Prävalenz der Hypertonie weiter an, vor allem wenn die häufig vorkommende isolierte systolische Hypertonie (systolisch über 160, diastolisch unter 90 mm Hg) mit berücksichtigt wird. Kontrollierte Studien haben gezeigt, daß eine antihypertensive Therapie auch im Alter die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität senkt. Selbst bei isolierter systolischer Hypertonie wird im Alter vor allem die Rate von Schlaganfällen vermindert (Übersicht bei Thijs et al. 1992, Anlauf 1994, Staessen et al. 1997, Staessen et al. 2000).

Behandlungsindikationen und -ziele Zur Frage der Indikation einer Pharmakotherapie der Hypertonie empfehlen die Deutsche Liga zur Bekämpfung des hohen Blutdrucks (2003) und die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (2004) ebenso wie maßgebliche internationale Fachgesellschaften vor Therapiebeginn eine Risikostratifizierung. Hierbei werden neben der Blutdruckhöhe (≥ 130/≥ 85 mm Hg bei wiederholten Messungen) weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren und Endorganschäden berücksichtigt. Eine medikamentöse Therapie sollte erwogen werden, wenn eine Hypertonie bei wiederholten Messungen bestätigt und eine „Praxishypertonie“ ausgeschlossen wurde, z. B. durch ambulante Blutdruck-Langzeitmessung (Middeke et al. 1998). Ein unverzüglicher Beginn ist nach den Empfehlungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) jedoch nur dann notwendig, wenn der Blutdruck 180/110 mm Hg erreicht oder wenn die Blutdruckhöhe zusammen mit den übrigen kardiovaskulären Risiken des Patienten mit einer Wahrscheinlichkeit von über 20% in den nächsten 10 Jahren ein koronares Ereignis erwarten lassen. Bei einem Risiko von 10–20% und einem Blutdruck unter 180/100 mm Hg ist eine antihypertensive Behandlung indiziert, wenn nach dreimonatiger Beobachtung und nichtmedikamentöser Behandlung der Blutdruck noch 140 mm Hg systolisch oder 90 mm Hg diastolisch übersteigt. Liegt das 10-JahresRisiko unter 10%, wird nach 3–12 Monaten nichtmedikamentöser Therapie eine Pharmakotherapie erwogen. Die 2003 publizierten US-amerikanischen Empfehlungen sehen dagegen ein weniger differenziertes Vorgehen vor (Chobanian et al. 2003). Liegt unter Allgemeinmaßnahmen (Lifestyle Modifications) der Blutdruck nicht unter 140/90 mm Hg, bei Diabetikern oder Patienten

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408 Manfred Anlauf

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mit chronischer Nierenerkrankung nicht unter 130/80 mm Hg, so ist mit einer medikamentösen Therapie zu beginnen. Dabei wird offenbar zugunsten einfach einprägsamer Regeln eine Übertherapie zahlreicher Personen in Kauf genommen. Dies kann allerdings auch als eine Fördermaßnahme für die pharmazeutische Industrie interpretiert werden. Aktuelle europäische Empfehlungen halten dagegen an einer Risikostratifizierung fest, jedoch mit dem strengen Ziel, in jedem Fall nach einem Jahr einen Blutdruck unter 140/90 mm Hg zu erreichen (Guidelines Committee 2003). Nichtmedikamentöse Möglichkeiten der Blutdrucksenkung sind: Eine Einschränkung der Kochsalzzufuhr (4–6 g/Tag) sowie eine obstund gemüsereiche Diät mit wenig gesättigten Fettsäuren (PREMIER Collaborative Research Group 2003), eine Reduktion des Körpergewichts bei übergewichtigen Patienten, eine Beschränkung des Alkoholkonsums auf unter 30 g/Tag und eine Steigerung der körperlichen Aktivität insbesondere bei sonst sitzender Lebensweise. Statt nacheinander zunächst mit einer nichtmedikamentösen und erst später mit einer medikamentösen Behandlung zu beginnen, können die Führung des Patienten erleichtert und das Behandlungsziel früher erreicht werden, wenn gleichzeitig mit beiden Behandlungselementen begonnen wird, mit der berechtigten Aussicht, im Laufe von Monaten die medikamentöse Behandlung zu reduzieren, vielleicht sogar ganz abzusetzen (Espeland et al. 1999). Behandlungsziel ist eine Senkung des Ruheblutdrucks unter 140 mm Hg systolisch und unter 90 mm Hg diastolisch – soweit möglich auch im Alter, bei Patienten mit Diabetes mellitus und Mikroproteinurie, koronarer Herzkrankheit oder Niereninsuffizienz unter 130 bzw. 80 mm Hg, bei Patienten mit einer Proteinurie über 1g/Tag sogar unter 125/75, was jedoch nicht immer zu erreichen ist. Die Diskussion um niedrigere als die oben genannten Interventionsgrenzen und Behandlungsziele ist zur Zeit aus gesundheitsökonomischen Gründen und individuellen Opportunitätserwägungen weitgehend verstummt. Die Kombination einer Arzneitherapie mit nichtmedikamentösen Allgemeinmaßnahmen bereits bei Ausgangsblutdruckwerten von 141/91 mm Hg war allerdings weitgehend nebenwirkungsarm und einer bloßen Änderung des Lebensstils überlegen (Neaton et al. 1993). In einer Interventionsstudie mit unterschiedlichen, den Patienten randomisiert zugeordneten Zielblutdruckwerten war die Rate größerer kardiovaskulärer Ereignisse am niedrigsten bei mittleren diastolischen Drucken von 82,6 mm Hg (HOT, Hansson et al. 1998). Wegen fehlerhafter Blutdruckmessung ist

Antihypertonika 409

das Ergebnis der HOT-Studie kein Argument, den systolischen Blutdruck unter 140 mm Hg zu senken (Anlauf et al. 2001). Die vorhandenen Studien belegen, daß Patienten mit Diabetes mellitus von einer möglichst niedrigen Blutdruckeinstellung besonders profitieren, vor allem dann, wenn bereits arteriosklerotische oder renale Komplikationen vorliegen. Für Raucher sind nach einer Subgruppenanalyse der HOT-Studie (Zanchetti et al. 2003) besonders niedrige Blutdruckwerte dagegen mit einem wieder steigenden kardiovaskulären Risiko verbunden, ein weiteres Argument, Hypertonikern dringend die Einstellung des Rauchens zu empfehlen, obgleich dies nach den vorliegenden Daten in der Regel nicht zur Senkung des Blutdruckes beiträgt (Anlauf und Weber 2004).

Arzneimittelauswahl Für die medikamentöse Hochdruckbehandlung steht heute eine große Zahl von Arzneistoffen mit vielfältigen Angriffspunkten zur Verfügung. Faktisch erfolgt die Auswahl überwiegend empirisch, wobei das individuelle Ansprechen des Patienten, sein Alter und sein Befinden unter der Therapie („Lebensqualität“) sowie seine Compliance ausschlaggebend sind. Eine weitere Differenzierung der Therapie ist unter dem Gesichtspunkt bereits eingetretener Hochdruckkomplikationen sowie zusätzlich bestehender Krankheiten und Gesundheitsrisiken notwendig. Vor allem bei koronarer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz und Nephropathie können Zusatzwirkungen, z. B. der Betarezeptorenblocker, ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonisten (siehe Kapitel 5), genutzt werden. Bei unzureichend wirkender Monotherapie sollte vor dem Einsatz einer Kombination versuchsweise auf Antihypertensiva mit differentem Angriffspunkt gewechselt werden. Ein Modellversuch mit Crossover-Design (Dickerson et al. 1999) an einer kleinen Patientengruppe bestätigte ältere Erfahrungen (Attwood et al. 1994), wonach es – ausschließlich unter dem Gesichtspunkt der Blutdrucksenkung, zusätzliche Erwägungen siehe unten – sinnvoll ist, von einem ACE-Hemmer (A) oder einem Betarezeptorenblocker (B) auf einen Calciumantagonisten (C) oder ein Diuretikum (D) zu wechseln, da die Blutdrucksenkungen unter A und B bzw. C und D enger korreliert sind. Bei guter Blutdrucksenkung aber unangenehmen Nebenwirkungen kann dagegen ein Wechsel von A auf B bzw. von C auf D sinnvoll sein. Die British Hypertension Society hat in Ihren neuen

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410 Manfred Anlauf

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Empfehlungen – den aktuellsten aller hier zitierten – diese ABCDRegel für den Beginn einer antihypertensiven Therapie ganz in den Vordergrund gestellt (Williams et al. 2004, BHS IV). Prinzipien der Kombinationsbehandlung sind eine Verstärkung der Blutdrucksenkung und eine Abschwächung unerwünschter Wirkungen, z. B. Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Diuretika und dessen Blockade durch ACE-Hemmer. Unter dem Gesichtspunkt von Kosten und Compliance bei Arzt und Patient sowie auf der Basis einer Metaanalyse von über 300 im Mittel vierwöchiger Studien (Law et al. 2003) wird auch der primäre Einsatz niedrig dosierter Fixkombinationen favorisiert, von der AkdÄ vorzugsweise bei höherem Ausgangsblutdruck oder deutlich erhöhtem kardiovaskulären Risiko. Einwände gegen die generelle Präferenz der primären Kombinationstherapie sind die mögliche Langzeitbehandlung mit einem nicht blutdrucksenkenden aber nicht nebenwirkungslosen Kombinationsbestandteil und der Verlust der Übersicht bei Vielfachmedikation. Auch das Kostenargument muß von Fall zu Fall geprüft werden. Es zeigt sich, daß bei gleichbleibender Dosierung z. B. Fixkombinationen mit einem Diuretikum wesentlich teurer sein können als freie Kombinationen. Insgesamt muß man in Deutschland allerdings von einer Vernachlässigung der Kombinationsbehandlung ausgehen. Dies ist eine der Ursachen unbefriedigender Blutdruckeinstellung auf Bevölkerungsebene trotz hoher Ausgaben für Medikamente. In einer Evaluation aller Versicherten einer Ersatzkasse (Barmer Information 2003), die mit Antihypertensiva behandelt werden, fand sich eine Quote von nur 22,2% an Kombinationsbehandlungen. In ALLHAT (2002) wurde mit einer Quote von über 60% (Cushman et al. 2002) ein mittlerer Blutdruck von 135/75 mm Hg, in ANBP2 (Wing et al. 2003) mit einer Quote von 36% ein mittlerer Druck von 142/79 mm Hg erreicht. Die Güte der Blutdruckeinstellung bei einer Quote von 22,2% erscheint daher sehr fraglich. Hierüber gibt die vorlegte Evaluation jedoch leider keine Auskunft. Abbildung 15.1 faßt die medikamentösen Behandlungsempfehlungen zusammen wie sie in die 2. Auflage der Hypertonieempfehlungen der AkdÄ aufgenommen wurden. Auf die Notwendigkeit der nichtmedikamentösen Maßnahmen, die einer Pharmakotherapie vorangehen und sie begleiten (siehe oben), sei noch einmal mit Nachdruck hingewiesen. Seit vielen Jahren wird die Frage diskutiert, ob in der Monotherapie, vor allem wenn sie bei leichteren Hochdruckformen angewendet

Antihypertonika 411

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Abbildung 15.1: Antihypertensive Stufentherapie (Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft 2004)

412 Manfred Anlauf

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wird, alle zur Zeit genannten Substanzgruppen mit ihren zahlreichen Vertretern als gleichwertig zu betrachten sind (Bock und Anlauf 1984). Diuretika und Betarezeptorenblocker galten lange Zeit als unbestrittener gleichwertiger Standard einer initialen Monotherapie. Die Diskussion wurde vor allem auf der Grundlage von Studien an Patienten mittleren Alters mit leichter Hypertonie (Medical Research Council 1985) für abgeschlossen gehalten. Eine Metaanalyse ergab dann aber Hinweise auf Wirksamkeitsunterschiede mit einer Unterlegenheit der Betarezeptorenblocker bei alten Patienten (Messerli et al. 1998). Aufgrund einer weiteren Metaanalyse (Carlberg et al. 2004) ist vor allem Atenolol als weniger wirksam bei der Vermeidung von Hochdruckkomplikationen in die Diskussion geraten. Außerdem stehen Betarezeptorenblocker ebenso wie Diuretika im Gegensatz zu den neueren Antihypertensivagruppen im Verdacht, die Manifestation eines Typ 2 Diabetes zu begünstigen (Williams et al. 2004, BHS IV), ein wegen des zunehmenden Körpergewichtes in der Bevölkerung stetig wachsendes Problem. Mit einer neuen Form der Metaanalyse, der Netzwerk-Metaanalyse, fanden Psaty et al. (2003) bei einer Auswertung von 42 kontrollierten Hypertoniestudien, daß das Risiko kardiovaskulärer Krankheitsereignisse unter niedrigen Dosen von Diuretika um 11% niedriger lag als unter Betarezeptorenblockern. Es bleibt zu prüfen, ob ein Überwiegen der an Älteren gewonnenen Daten hierfür den Ausschlag gegeben hat. In jedem Fall werden Diuretika als Antihypertensiva in Deutschland offenbar viel zu selten eingesetzt, wenn sich der Befund bestätigen sollte, daß dies nur bei 10% der Patienten der Fall ist (Barmer Information 2003). Nach vier Studien, in denen zusätzlich zu einer Basistherapie der eine Therapiearm einen ACE-Hemmer, der andere ein Placebo erhielt, gelten auch ACE-Hemmer als für die Intialtherapie qualifiziert. Unsicherheit entstand, als sich der ACE-Hemmer in der größten Hypertoniestudie (The ALLHAT Officers and Coordinators 2002) dem Diuretikum als unterlegen zeigte. In einer weiteren Studie (Wing et al. 2003) bestätigte sich dies jedoch nicht (Einzelheiten siehe Kapitel 5). Eine Kontroverse gibt es nach wie vor zu Calciumantagonisten. Zwar ergeben die beiden Placebo-kontrollierten Studien, in denen die Dihydropyridine Nitrendipin (Syst-Eur, Staessen et al. 1997) und Amlodipin (PREVENT, Pitt et al. 2000) eingesetzt wurden, in der metaanalytischen Zusammenfassung (Neal et al. 2000) eine ebenso starke Reduktion größerer kardiovaskulärer Ereignisse wie unter ACE-Hemmerbehandlung, die Repräsentativität dieser Studien für die Mehrzahl

Antihypertonika 413

der Hypertoniker ist jedoch begrenzt. Die Syst-Eur-Studie wurde nur bei Alten mit isolierter systolischer Hypertonie vorgenommen, die PREVENT-Studie prüfte in erster Linie und mit negativem Ergebnis, ob Amlodipin die Progression früher koronarsklerotischer Veränderungen verlangsamt. Bei den Vergleichen von Calciumantagonisten mit Diuretika und Betarezeptorenblockern fanden Neal et al. (2000) metaanalytisch eine signifikante Überlegenheit der Calciumantagonisten bei der Vermeidung des Schlaganfalls, aber eine Unterlegenheit bei der Vermeidung der koronaren Herzkrankheit. Auch im Vergleich zu ACE-Hemmern waren Calciumantagonisten bei der koronaren Herzkrankheit und zusätzlich bei der Herzinsuffizienz unterlegen. Pahor et al. (2000) fanden sogar in einer methodisch weniger differenzierten Metaanalyse beim Herzinfarkt, bei der Herzinsuffizienz und bei den größeren kardiovaskulären Ereignissen eine Unterlegenheit der Calciumantagonisten im Vergleich zu allen anderen Antihypertensiva, während sich bei Schlaganfall und Gesamtmortalität keine signifikanten Unterschiede errechneten. In ALLHAT wurde der langwirkende DihydropyridinCalciumantagonist Amlodipin mit dem langwirkenden Diuretikum Chlortalidon verglichen (The ALLHAT Officers and Coordinators 2002, siehe auch Kapitel 5). Eine tödliche koronare Herzkrankheit oder ein nicht-tödlicher Herzinfarkt (primäre Endpunkte) traten unter Amlodipin nicht häufiger auf als unter Chlortalidon. Signifikant häufiger waren jedoch unter Amlodipin (um 4,17 Fälle/1000 Patientenjahre) als unter Chlortalidon Herzinsuffizienzen, deren Diagnostik und Ursache in der Studie allerdings heftig diskutiert wird (siehe hierzu Piller et al. 2002 und S. 419). Schließlich waren in der ergänzenden Auswertung einer Studie zur Nephropathie infolge Diabetes mellitus Typ 2 kardiovaskuläre Ereignisse insgesamt nicht signifikant unterschiedlich häufig, wenn zusätzlich zu einer konventionellen antihypertensiven Therapie Placebo, Irbesartan oder Amlodipin gegeben wurde, obgleich Irbesartan die Progression der Nephropathie günstiger beeinflußte als die Vergleichstherapie (Berl et al. 2003, siehe Kapitel 5). Unter Amlodipin waren Herzinfarkte sogar seltener als unter Placebo, aber Herzinsuffizienzen häufiger als unter Irbesartan. Diese Unterlegenheit eines Dihydropyridins bei der Herzinsuffizienz im Vergleich zu einem Sartan bestätigte sich in der VALUE-Studie an Hochrisikopatienten. In der Subgruppe der Patienten mit identischen systolischem Druck unter Therapie lag die Rate von Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz unter Valsartan um 19% niedriger

15

414 Manfred Anlauf

15

als unter Amlodipin (VALUE, Weber et al. 2004). In einer vorzeitig abgebrochenen Vergleichsstudie zeigte retardiertes Verapamil keine therapeutische Äquivalenz zu Atenolol oder Hydrochlorothiazid (CONVINCE, Black et al. 2003). Unter der Annahme, daß in Mitteleuropa das kardiale Risiko des Hypertonikers das zerebrale übersteigt (Jackson und Ramsay 2002), können Betarezeptorenblocker, ACE-Hemmer (oder Angiotensinrezeptorantagonisten) und Diuretika weiterhin als Antihypertensiva erster Wahl in der antihypertensiven Monotherapie betrachtet werden gefolgt von langwirkenden Calciumantagonisten z. B. bei Unverträglichkeit auf die übrigen Antihypertensivagruppen. Gegen die soeben in den USA aufgestellte Regel, bei Fehlen zusätzlicher Indikationen für andere Antihypertensiva in ersten Linie Diuretika zu empfehlen, spricht u. a. ihre diabetogene Wirkung, deren langfristigen gesundheitlichen Konsequenzen in Studien, die im Mittel nicht länger als fünf Jahre dauern, nicht erfaßt werden können. In einer Längsschnittuntersuchung über mehr als 20 Jahre, in der Diuretika/Betarezeptorenblocker behandelte hypertone Männer mit normotonen verglichen wurden, trennten sich erst nach fünf bis sechs jährigem deckungsgleichen Verlauf die Überlebenskurven und noch stärker die für die koronare Mortalität zu Ungunsten der Hypertoniker (Andersson et al. 1998). Die Autoren von BHS IV sprechen im Zusammenhang mit ALLHAT von unqualifizierten Schlussfolgerungen und Empfehlungen der Verfasser der Studie und der sich anschließenden JNC 7-Publikation (Williams et al. 2004). Inzwischen wurde nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 5,4 Jahren der Antihypertensivateil von ASCOT (Sever et al. 2001) an Hochrisikopatienten, die entweder mit Amlodipin (plus Perindopril) oder Atenolol (plus Bendroflumethiazid) behandelt wurden, vorzeitig beendet. Durch erfolgreiche Studien zu Auftreten und Progressionshemmung der Nephropathie bei Typ-2-Diabetes, vor allem jedoch wegen einer Überlegenheit eines Angiotensinrezeptorantagonisten im Vergleich mit einem Betarezeptorenblocker (Atenolol) bei älteren Hochrisikopatienten hatte es zunächst den Anschein, als könnten Angiotensinrezeptorantagonisten nicht mehr nur als nebenwirkungsärmere Alternative zu ACE-Hemmern betrachtet werden. Nach der Kritik an Atenolol (siehe oben) und einer Vergleichsstudie eines Sartans und eines ACE-Hemmers bei diabetischer Nephropathie ist dies fraglich geworden. Literatur und weitere Einzelheiten finden sich in Kapitel 5.

Antihypertonika 415

Im März 2000 entschloß sich die Hochdruckliga, Alpha1-Rezeptorenblocker aus den Empfehlungen zur Monotherapie und zu Zweifachkombinationen herauszunehmen – eine Empfehlung zur Firstline-Behandlung mit dieser Substanzgruppe war von der AkdÄ nie ausgesprochen worden –, nachdem in einer ersten Auswertung der ALLHAT-Studie unter Doxazosin doppelt so häufig eine Herzinsuffizienz auftrat wie unter Chlortalidon (The ALLHAT Officers and Coordinators 2000) (siehe auch Abschnitt Alpha1-Rezeptorenblocker). Ungefähr 80% der Hypertoniker können mit einer Monotherapie oder einer Zweierkombination eingestellt werden. Kombinationen aus drei unterschiedlichen Antihypertensiva sind bei nur einem kleinen Prozentsatz, d. h. aber dennoch zahlreichen Patienten, erforderlich.

Verordnungsspektrum Die in diesem Kapitel dargestellten Antihypertonika beschränken sich auf Alpharezeptorenblocker und Antisympathikotonika sowie auf Kombinationspräparate von Betarezeptorenblockern und Calciumantagonisten. Hinzu kommen die an anderer Stelle dargestellten Präparate der ACE-Hemmer und der Angiotensinrezeptorantagonisten (Kapitel 5) sowie die Monopräparate der Betarezeptorenblocker (Kapitel 20) und Calciumantagonisten (Kapitel 22), die zum überwiegenden Teil für die antihypertensive Therapie eingesetzt werden. Abbildung 15.2, in der alle bei der Hochdrucktherapie eingesetzten Arzneimittelgruppen zusammengefaßt sind, zeigt seit Beginn dieser Verordnungsanalysen vor fast 20 Jahren erstmals eine Abnahme von insgesamt 237 Mio verordneter DDD. Dies entspricht bei Standarddosen über 600 000 Patienten, die im Jahre 2004 weniger behandelt wurden als 2003. Bis auf Angiotensinrezeptorantagonisten mit einem Zuwachs von 32 Mio. Verordnungen sind von dem Rückgang alle Antihypertensivagruppen betroffen, am stärksten die Diuretika. Betarezeptorenblockerkombinationen

Die Verordnung von Betarezeptorenblockerkombinationen stieg im Jahr 2004 noch gering vor allem als Folge eines kräftigen Zuwachses der Bisoprolol enthaltenden Generika. Metoprololkombinationen nahmen dagegen gering, Atenololkombinationen deutlich ab (Tabelle 15.1,

15

416 Manfred Anlauf

Abbildung 15.2: Verordnungen von Antihypertonika 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

15

siehe auch Kapitel 22). In 22 der 25 am häufigsten verordneten Kombinationen finden sich die beta1-selektiven Blocker Metoprolol, Atenolol und Bisoprolol. Zweierkombinationen mit nichtselektiven Blockern waren deutlich rückläufig. Dagegen nahm ein Altpräparat aus Oxprenolol, Hydralazin und Chlortalidon (Trepress Sandoz) deutlich zu. Betrachtet man einzelne Dosierungen, so zeigt sich, daß einige Hersteller offenbar davon ausgehen, daß auch Patienten mit leichter Hypertonie mit niedrig dosierten Kombinationen eingestellt werden. In der Regel ist die Wirkung der verschiedenen Betarezeptorenblocker auf den Ruheblutdruck bei äquivalenter Dosierung gleich. Unterschiede bestehen dagegen in den Nebenwirkungen. Unter beta1-selektiver Blockade werden unerwünschte Effekte auf die Bronchialmuskulatur, die peripheren Gefäße und, vor allem relevant für Diabetiker, den Glucosestoffwechsel seltener beobachtet. Als Diuretikakomponenten der Kombinationen finden sich für Metoprolol und Bisoprolol Hydrochlorothiazid sowie für Atenolol und die Dreierkombination Trepress Sandoz das länger wirkende Chlortalidon, das in ALLHAT und anderen Hochdruckstudien eingesetzt wurde, bei uns aber bisher nur eine geringe Rolle spielt (siehe Kapitel 25, Tabelle 25.1). Ein Präparat (Betasemid) enthält das Schleifendiure-

Antihypertonika 417

tikum Furosemid. Schleifendiuretika sind im Gegensatz zu den oben genannten Diuretika vor allem geeignet für die Verordnung bei niereninsuffizienten Patienten, die Dosierung dürfte in diesen Fällen jedoch nicht selten unzureichend sein. Der Einsatz von Furosemid in der Hochdrucktherapie nierengesunder Patienten ist nur selten indiziert. In den Dreifachkombinationen (Trepress Sandoz, TRI-Normin) werden Betarezeptorenblocker und Diuretikum durch den Vasodilatator Hydralazin ergänzt. Die Kombination von Propranolol (50 mg) und Dihydralazin (35 mg) in Obsilazin ist in modernen Therapieschemata jedoch nicht vorgesehen. Prinzipielle Einwände bestehen gegen das Dosierungsverhältnis. Als Nebenwirkung werden unter anderem Ödeme genannt. Die mittleren DDD-Kosten dieser Kombinationen mit elf Generika und sieben Originalpräparaten liegen mit 0,46 € über denen zahlreicher generischer ACE-Hemmerkombinationen (siehe Kapitel 5). Der Preisvorteil der generischen Zweifachkombinationen im Vergleich zum Originalpräparate ist bei Metoprololkombinationen (Beloc comp, Treloc) immer noch bedeutend. Er beträgt 0,35 € pro DDD und ist vermutlich der Grund für deutliche Verordnungsrückgänge. Bei den Bisoprololkombinationen verlor das Originalpräparat Concor plus trotz günstiger DDD-Kosten, während seine generischen Konkurrenten im Mittel erheblich zunahmen, da sie durchweg geringere Packungspreise aufweisen. Alpha1-Rezeptorenblocker und Vasodilatatoren

Die Gruppe der Alpha1-Rezeptorenblocker ist erneut geschrumpft, da die Doxazosinpräparate nach dem negativen Ergebnis der ALLHATStudie (siehe oben) seit Frühjahr 2000 nicht mehr für die Monotherapie und Zweifachkombinationen empfohlen werden. Die Originalpräparate von Doxazosin (Diblocin, Cardular) haben deutlicher verloren, während einzelne Generika Steigerungen verzeichneten. Als günstige Zusatzwirkung der Alpha1-Rezeptorenblocker kann eine Erleichterung der Blasenentleerung bei benigner Prostatahyperplasie genutzt werden. Die Ursache des negativen Ergebnisses für Doxazosin bei der Vermeidung kardiovaskulärer Hochdruckkomplikationen insbesondere einer Herzinsuffizienz im Vergleich zum Chlortalidon (The ALLHAT Officers and Coordinators 2000) ist umstritten. Unter anderem wird

15

418 Manfred Anlauf Tabelle 15.1: Verordnungen von Betarezeptorenblockerkombinationen 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Metoprololkombinationen Beloc comp Metoprolol Hydrochlorothiazid Metohexal comp. Metoprolol Hydrochlorothiazid Metoprolol-ratiopharm Metoprolol comp. Hydrochlorothiazid Treloc Metoprolol Hydrochlorothiazid Hydralazin Metostad comp. Metoprolol Hydrochlorothiazid Metoprolol HCT Metoprolol Sandoz Hydrochlorothiazid Metobeta comp. Metoprolol Hydrochlorothiazid Meprolol comp. Metoprolol Hydrochlorothiazid Metodura comp. Metoprolol Hydrochlorothiazid

15

Atenololkombinationen TRI-Normin Atenolol Chlortalidon Hydralazin Atenolol-ratiopharm Atenolol comp. Chlortalidon Teneretic Atenolol Chlortalidon Atenolol AL comp. Atenolol Chlortalidon Atehexal comp. Atenolol Chlortalidon Diu Atenolol Verla Atenolol Chlortalidon

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

26,4

(–10,8)

0,62

20,6

(+16,2)

0,27

12,8

(–26,0)

0,27

5,3

(–19,6)

0,68

4,8

(+3,4)

0,28

2,9

(> 1000)

0,27

2,5

(+15,7)

0,27

2,4

(+22,7)

0,28

2,0

(–4,3)

0,28

79,7

(–2,8)

0,41

9,3

(–16,9)

0,72

5,6

(–7,9)

0,43

3,7

(–20,5)

0,43

3,3

(–5,5)

0,39

2,9

(–7,4)

0,42

2,1

(–5,7)

0,46

26,9

(–12,6)

0,53

Antihypertonika 419 Tabelle 15.1: Verordnungen von Betarezeptorenblockerkombinationen 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

Bestandteile

Bisoprololkombinationen Bisohexal plus Bisoprolol Hydrochlorothiazid Concor plus Bisoprolol Hydrochlorothiazid Bisoprolol ratiopharm Bisoprolol comp. Hydrochlorothiazid Bisomerck plus Bisoprolol Hydrochlorothiazid Bisoplus-Stada Bisoprolol Hydrochlorothiazid Bisoprolol HCT Sandoz Bisoprolol Hydrochlorothiazid Biso Lich comp. Bisoprolol Hydrochlorothiazid

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

32,3

(+35,2)

0,48

23,3

(–8,5)

0,45

12,9

(+67,2)

0,47

6,1

(+17,9)

0,47

3,7

(+126,4)

0,48

3,3

(> 1000)

0,50

2,0

(+147,3)

0,48

83,6

(+29,2)

0,47

Nichtselektive Betarezeptorenblockerkombinationen Betasemid Penbutolol 3,3 Furosemid Trepress Sandoz Oxprenolol 1,9 Hydralazin Chlortalidon Obsilazin Propranolol 1,8 Dihydralazin

(–22,7)

0,81

(> 1000)

0,59

(–20,3)

0,79

6,9

(+8,0)

0,74

197,0

(+7,2)

0,46

Summe

ein Artefakt durch die zufällige Zuordnung der Therapiearme nach Studienplanung diskutiert: Patienten mit einer unter Diuretika mit kompensierten Insuffizienz wurde ihre Therapie entzogen (Guidelines Committee 2003). Dies gilt, aber mit offenbar geringeren Folgen, auch für das Umsetzen auf eine Amlodipin- oder Lisinoprilmonotherapie.

15

420 Manfred Anlauf Tabelle 15.2: Verordnungen von Alpharezeptorenblockern und Vasodilatatoren 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Doxazosin Doxazosin-ratiopharm Doxacor Diblocin Cardular Doxazosin STADA Doxazosin AL Doxazosin Sandoz Doxazomerck doxazosin von ct Doxa-Puren Doxazosin Heumann

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Doxazosin Doxazosin Doxazosin Doxazosin Doxazosin Doxazosin Doxazosin Doxazosin Doxazosin Doxazosin Doxazosin

12,3 9,7 9,7 8,0 5,1 3,8 3,6 3,4 2,9 2,1 2,0

(–10,7) (–5,8) (–22,4) (–27,0) (+1,3) (+28,0) (> 1000) (–20,7) (–15,6) (–19,8) (–12,5)

0,59 0,55 0,70 0,70 0,57 0,51 0,53 0,61 0,61 0,50 0,63

62,7

(–8,1)

0,61

12,8 4,8 1,3

(+0,6) (–21,4) (–14,3)

1,14 0,64 0,76

18,8

(–7,1)

0,99

3,4 2,0 1,0

(+1,5) (–16,3) (+9,8)

0,80 0,84 4,07

6,4

(–3,9)

1,33

87,9

(–7,6)

0,74

Weitere Alpha1-Rezeptorenblocker Ebrantil Urapidil Andante Bunazosin Prazosin-ratiopharm Prazosin Direkte Vasodilatatoren Nepresol Depressan Lonolox

15 Summe

Dihydralazin Dihydralazin Minoxidil

Deutlich abgenommen hat wiederum Andante (Bunazosin), während das teure Ebrantil (Urapidil) sich noch leicht steigerte. Urapidil wirkt nicht nur alpha1-blockierend, sondern auch geringfügig alpha2-stimulierend und serotoninantagonistisch. Die mittleren DDDKosten der teuren Alpha1-Rezeptorenblocker und Vasodilatatoren liegen mit 0,74 € über denen einiger Monopräparate von Angiotensinrezeptorantagonisten. Urapidil (Ebrantil) wird mit Tagesbehandlungskosten von 1,14 € in diesem Kapitel nur von Minoxidil (Lonolox) mit 4,07 € überragt.

Antihypertonika 421

Minoxidil erscheint in diesem Jahr zum zweiten Mal in der Liste der meistverordneten Präparate und zeigt 2004 eine weitere Verordnungssteigerung. Dies ist erstaunlich, da es sich bisher um ein Reserveantihypertensivum handelte, das eine sorgfältige Kombinationsbehandlung mit einem frequenzsenkenden Antihypertensivum, vorzugsweise einem Betarezeptorenblocker und hochdosierten Diuretikum notwendig macht (s. Abbildung 15.1, Fachinformationen beachten!). Die Verordnungszunahme spricht vielleicht dafür, daß die Handhabung dieses stärksten Vasodilatators inzwischen erlernt wurde oder niedrigere Zielblutdruckwerte angestrebt werden. Auch Dihydralazin, dieses Jahr mit einem leichten Rückgang der Verordnungen, sollte ausschließlich in der Kombinationstherapie verwendet werden. Calciumantagonisten-Kombinationen

2004 nahm die Verordnung dieser Gruppe im Durchschnitt wiederum deutlich ab (Tabelle 15.3). Vier Präparate dieser Liste sind Kombinationen aus einem Dihydropyridin-Calciumantagonisten und einem Betarezeptorenblocker. Da Betarezeptorenblocker Herzfrequenz und Herzzeitvolumen senken, ist die Kombination mit vasodilatierenden Dihydropyridinen hämodynamisch gut begründet, zumal hierdurch Tachykardien verhindert werden können. Verapamil, das in der Regel nicht zur Frequenzsteigerung führt, wurde in den Fixkombinationen Isoptin RR plus und Veratide mit einem bzw. zwei Diuretika, darunter einem Kaliumsparer kombiniert. Antisympathotonika

Die Verordnungen in dieser Gruppe waren durchweg rückläufig, am stärksten bei den Reserpinkombinationen, am geringsten bei den Moxonidinpräparaten (Tabelle 15.4). Trotz zahlreicher Generika hat die Gruppe der Moxonidinpräparate durch die um die Hälfte teureren Originalpräparate Cynt und Physiotens abgenommen (Tabelle 15.4). Sie sollen neben den agonistischen Wirkungen auf zentrale Alpha2-Rezeptoren eine hohe Affinität zu den nicht unumstrittenen zerebralen Imidazolinbindungstellen aufweisen. Die blutdrucksenkende Wirkung von Moxonidin wird jedoch genauso wie die Wirkung von Clonidin und Methyldopa über postsynaptische

15

422 Manfred Anlauf Tabelle 15.3: Verordnungen von Calciumantagonisten-Kombinationen 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Mit Betarezeptorenblockern Mobloc Felodipin Metoprolol Nif-Ten Atenolol Nifedipin Nifatenol Nifedipin Atenolol Tredalat Nifedipin Acebutolol Mit Diuretika Isoptin RR plus Veratide

Summe

15

Verapamil Hydrochlorothiazid Verapamil Triamteren Hydrochlorothiazid

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

20,9

(–15,1)

0,86

10,8

(–18,5)

0,56

3,4

(–8,3)

0,46

2,0

(–22,6)

0,37

37,1

(–16,0)

0,71

4,6

(–17,7)

0,59

2,4

(–18,0)

0,87

6,9

(–17,8)

0,68

44,0

(–16,3)

0,71

Alpha2A-Rezeptoren vermittelt, da beide Substanzen bei Alpha2AKnockoutmäusen wirkungslos sind (Zhu et al. 1999). Wirkungen und Dosisbereich von Moxonidin sind denen von Clonidin ähnlich. Die Wirkdauer ist jedoch länger, und die Häufigkeit von Nebenwirkungen soll bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie niedriger sein. Der Markterfolg von Moxonodin hat jedoch keine Evidenzbasis für eine Senkung kardiovaskulärer Hochdruckkomplikationen. Im Gegensatz zu Betarezeptorenblockern kann die Substanz bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) sogar gefährlich sein. Nachdem in der MOXCON-Studie mit 1934 weniger als die Hälfte der geplanten Patienten eingebracht waren, wurde die Studie abgebrochen, weil in der Moxonidingruppe 54 Patienten gestorben waren, in der Vergleichsgruppe dagegen nur 32 (Cohn et al. 2003). Moxonidin sollte daher auch bei Hochdruckpatienten mit Herzinsuffizienz nicht eingesetzt werden.

Antihypertonika 423 Tabelle 15.4: Verordnungen von Antisympathotonika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Methyldopa Presinol Dopegyt Tabl.

Clonidin Clonidin-ratiopharm Catapresan Clonistada Haemiton

Moxonidin Cynt Moxonidin HEXAL Moxonidinratiopharm Physiotens Moxonidin STADA Moxobeta MOXONIDIN-ISIS Moxonidin Sandoz Moxocard Moxonidin AL Moxonidin AbZ

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Methyldopa Methyldopa

1,1 0,7

(–7,0) (–14,8)

1,05 1,19

1,7

(–10,2)

1,10

8,2 7,5 2,1 1,6

(–6,1) (–9,2) (–13,6) (–13,7)

0,58 0,63 0,51 0,74

19,5

(–8,8)

0,61

Moxonidin Moxonidin Moxonidin

35,7 32,8 16,3

(–61,1) (+652,3) (> 1000)

0,66 0,44 0,44

Moxonidin Moxonidin Moxonidin Moxonidin Moxonidin Moxonidin Moxonidin Moxonidin

14,9 9,3 7,1 3,5 3,5 2,0 2,0 2,0

(–60,5) (> 1000) (> 1000) (+940,8) (> 1000) (> 1000) (> 1000) (> 1000)

0,63 0,44 0,44 0,45 0,44 0,43 0,44 0,45

129,0

(–5,2)

0,52

34,0

(–22,5)

0,33

7,6

(–20,8)

0,27

41,6

(–22,2)

0,32

191,8

(–9,9)

0,49

Clonidin Clonidin Clonidin Clonidin

Reserpinkombinationen Briserin N Clopamid Reserpin Triniton Reserpin Dihydralazin Hydrochlorothiazid

Summe

15

424 Manfred Anlauf

Die Entwicklung der klassischen Alpha2-Agonisten Clonidin und Methyldopa zeigte eine weitere, etwa gleich starke Abnahme. Bei den Reserpinkombinationen sind 2004 nur noch zwei Präparate (Vorjahr drei Präparate, darunter ein Homöopathikum) im Segment der 3000 verordnungshäufigsten Präparate zu finden. Bei Bewertung der gesamten Arzneimittelgruppe ergibt sich kein hinreichender Grund, eine Hochdruckbehandlung mit einer niedrig dosierten Reserpin-Diuretika-Kombination (Reserpin unter 0,25 mg/Tag) völlig zu meiden.Wegen der heute verfügbaren und für den überwiegenden Teil der Hypertoniker besser evaluierten alternativen Behandlungsmöglichkeiten dürften kaum noch Patienten neu auf diese Präparate eingestellt werden. Keineswegs sollten Reserpin-bedingte zentralnervöse Nebenwirkungen, z. B. Depressionen, die bei älteren Patienten als Hirnleistungsstörungen verkannt werden können, hingenommen werden.

Schlußbemerkung

15

Vorrangig für die Wahl eines Antihypertensivums sollte die Wahrscheinlichkeit sein, mit der Morbidität und Mortalität der Behandelten gesenkt werden. Diese Wahrscheinlichkeit ist umso größer je stärker der Patient durch die Gesamtzahl seiner Risikofaktoren oder bereits manifeste Erkrankungen gefährdet ist (Anlauf und Weber 2005). Von Patienten mit schwerster, vor allem maligner Hypertonie abgesehen muß die Wirksamkeit eines Antihypertensivums in kontrollierten Großstudien geprüft werden. Aus ALLHAT und der ANBP2-Studie und anderen Studien (The ALLHAT Officers and Coordinators 2002, Wing et al. 2003) sowie aus den vorliegenden Metaanalysen zu ziehende allgemeine Schlußfolgerungen werden oben sowie im Kapitel 5 diskutiert. Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß seit über fünf Jahren ausschließlich Vergleichsstudien zwischen verschiedenen Antihypertensiva publiziert werden, gerät bei Diskussion der differentiellen Nettoeffekte häufig der Basis- oder Bruttonutzen einer antihypertensiven Therapie aus dem Blick, der in der Regel deutlich größer sein dürfte. So kann cum grano salis auf Bevölkerungsebene angenommen werden, daß die zur Zeit zur Verfügung stehenden Substanzen bei mittelfristiger Anwendung über mehrere Jahre weitgehend gleichwertig sind in ihrer präventiven kardiovaskulären Potenz. Zur Beantwortung der Frage, für welches Antihypertensivum bzw. welche

Antihypertonika 425

Kombination sich der Arzt im Einzelfall entscheiden soll, tragen die genannten Untersuchungen häufig nur wenig bei. Begleiterkrankungen, Verträglichkeit, Dosierungshäufigkeit und Preis werden damit zu wichtigen Entscheidungskriterien. Die Palette der jetzt zur Verfügung stehenden Antihypertensiva kann allerdings so genutzt werden, daß auch niedrige Zielblutdruckwerte erreicht werden. Hierfür ist u. a. ALLHAT mit seiner intensiven, teilweise nicht einmal optimalen Kombinationstherapie aber einer mittleren Blutdruckeinstellung von 135/75 mm Hg bei über 30 000 Personen ein eindrucksvoller Beleg. Die in Abbildung 15.2 dargestellten DDD zeigen, daß im Jahr 2004 insgesamt 2,6% weniger Tagesdosen antihypertensiv wirkender Arzneimittel verordnet wurden als 2003. Bei einer zuvor schon bedenklich schlechten Versorgung deutscher Hypertoniepatienten (Wolf-Maier et al. 2003) erregt diese Entwicklung Besorgnis. Leider fehlen in unserem Land fortlaufende repräsentative Gruppenuntersuchungen zur Entwicklung der kardiovaskulären Risiken oder sie sind nicht öffentlich zugänglich. Nur hierüber sind die Bilanzeffekte aus Verordnungsrückgang, Verteilung dieses Rückgangs auf Hoch- und Niedrigrisikogruppen, d. h. Veränderungen in Unter- und Überversorgung, Einfluß einer höheren Selbstbeteiligung der Patienten auf ihre Compliance für Arztbesuche und Medikamenteneinnahme zu klären. Sehr naheliegend ist jedoch die Hypothese, daß die Folgen des Verordnungsrückgangs für die Hochdruckbekämpfung und damit für die zu erwartende Inzidenz von Herz-Kreislauferkrankungen in Deutschland negativ sind. Literatur Andersson OK, Almgren T, Persson B, Samuelsson O et al (1998): Survival in treated hypertension: follow up study after two Decades. BMJ 317:167–71.

Anlauf M (1994): Hypertonie im Alter. MMV Medizin Verlag, München. Anlauf M, Hense HW (2003): Echte und vermeintliche Sparpotenziale in der Hochdrucktherapie – Neues aus dem Zauberhut. Dtsch Med Wschr 128: 1557–1559. Anlauf M, Tholl U, Hirche H, Weber F (2001): A silent revolution in blood pressure measurement? Some late remarks in regards to the HOT study. J Hum Hypertension 15: 649–651. Anlauf M, Weber F (2004): Rauchen und Hypertonie in Haustein K.-O.: Rauchen und Herz-Kreislauf, Organon-Verlag, Weinheim. Anlauf M, Weber F (2005): Bedeutung der Therapie mit Antihypertensiva für die kardiovaskuläre Prävention. In: Bundesärztekammer Berlin (Hrsg.): Fortschritt und Fortbildung in der Medizin, Band 29, Deutscher Ärzte-Verlag, Köln.

15

426 Manfred Anlauf

15

Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (2004): Empfehlungen zur Therapie der arteriellen Hypertonie. 2. Auflage AVP. Attwood S, Bird R, Burch K, Casadei B, Coats A, Conway J, Dawes M, Ebbs D, Farmer A, Robinson J (1994): Within-patient correlation between the antihypertensive effects of atenolol, lisinopril and nifedipine. J Hypertens 12: 1053–1060. Barmer Information (2003): Pressekonferenz der Barmer „Mehr Qualität statt weniger Leistung“, 23.April 2003. Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, Pfeffer MA et al (2003): Cardiovascular outcomes in the irbesartan diabetic nephropathy trial of patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. Ann Intern Med 138: 542–549. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, Grambsch P, Lucente T, White WB et al for the CONVINCE Research Group (2003): Principal results of the controlled onset verapamil investigation of cardiovascular end points (CONVINCE) Trial. JAMA 289: 2073–2082. Bock KD, Anlauf M (1984): Die Qual der Wahl – das Dilemma der Hochdrucktherapie. Münch Med Wochenschr 16: 477–479. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH (2004): Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 364: 1684–89 Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC et al (2003):The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 Report. JAMA 289: 2560–2571. Cohn JN, Pfeffer MA, Rouleau J, Sharpe N et al (2003): Adverse mortality effect of central sympathetic inhibition with sustained–release moxonidine in patients with heart failure. Eur J Heart Fail 5: 659–667. Cushman WC, Ford CE, Cutler JA, Margolis KL, Davis BR et al, ALLHAT Collaborative Research Group (2002): Success and predictors of blood pressure control in diverse North American settings: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). J Clin Hypertens 4: 393–404. Deutsche Hochdruckliga (2003): Empfehlungen zur Therapie der arteriellen Hypertonie. Heidelberg. Dickerson JEC, Hingorani AD, Ashby MJ, Palmer CR, Brown MJ (1999): Optimisation of antihypertensive treatment by crossover rotation of four major classes. Lancet 353: 2008–2013. Espeland MA, Whelten PK, Kostis JB, Bahnson JL et al. for the TONE Cooperative Research Group (1999): Predictors and mediators of successful long-term withdrawal from antihypertensive medications. Arch Fam Med 8: 228–236. Guidelines Committee (2003): 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 21: 1011–1053. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlöf B, Elmfeldt D et al (1998): Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 351: 1755–1762. Jackson PR, Ramsay LE (2002): The United States JNC VI and British Hypertension Society Guideline. The International WHO/ISH Guideline. First-line treatment for hypertension. Eur Heart J 23: 179–182.

Antihypertonika 427 Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE (2003): Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 326: 1427–1434. Medical Research Council Working Party (1985): MRC trial of treatment of mild hypertension. Brit Med J 291: 97–104. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U (1998): Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA 279: 1903–1907. Middeke M, Anlauf M, Baumgart P, Franz A, Krönig B, Schrader J, Schulte KL (1998): Ambulante 24h-Blutdruckmessung. (ABDM). DMW 123: 1426–1430. Neal B, MacMahon S, Chapman N for the Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (2000): Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 356: 1955–1964. Neaton JD, Grimm RH, Prineas RJ, Stamler J, Grandits GA, for the Treatment of Mild Hypertension Study Research Group (1993): Treatment of Mild Hypertension Study Final Results. JAMA 270: 713–724. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, Applegate WB, Williamson JD, Cavazzini C, Furberg CD (2000): Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 356: 1942–1943. Piller LB, Davis BR, Cutler JA, Cushman WC, Wright JT Jr, Williamson JD et al (2002): Validation of heart failure events in the antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). Participants assigned to doxazosin and chlorthalidone. Curr Control Trials Cardiovasc Med 3: 10. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W for the PREVENT Investigators (2000): Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 102: 1503–1510. PREMIER Collaborative Research Group (2003): Effects of comprehensive Lifestyle Modifikation on Blood Pressure Control. JAMA 289: 2083–2093. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman MH, Weiss NS (2003): Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA 289: 2534–2544. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H (2001): Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. ASCOT investigators. J Hypertens. 19: 1139–1147. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG et al (1997): Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (SystEur) Trial Investigators. Lancet 350: 757–764. Staessen JA, Gasowski J, Wang Lj G, Thijs L et al (2000): Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 355: 865–872. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group (2000): Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized

15

428 Manfred Anlauf

15

to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 283: 1967–1975. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group (2002): Major outcomes in hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 288: 2981–2997. Thijs L, Fagard R, Lijnen P, Staessen JA, Van Hoof R, Amery A (1992): A meta-analysis of outcome trials in elderly hypertensives. J Hypertension 10: 1103–1109. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, Brunner HR (2004): Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial. Lancet 363: 2049–2054. Williams B, Poulter NR, Brown MJ, Davis M et al (2004): Guidelines for management of hypertension: report of the fourth working party of the British Hypertension Society, 2004-BHS IV. J Hum Hypertens 18: 139–185. Wing LMH, Reid MC, Ryan P, Beilin LJ et al for the Second Australian National Blood Pressure Study Group (2003): A comparison of outcomes with angiotensin-converting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 348: 583–592. Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR, Giampaoli S, Hense HW et al (2003): Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States. JAMA 289: 2363–2369. Zanchetti A, Hansson L, Clement D, Elmfeldt D et al (2003): Benefits and risks of more intensive blood pressure lowering in hypertensive patients of the HOT study with different risk profiles: does a J-shaped curve exist in smokers? J Hypertens 21: 797–804. Zhu QM, Lesnick JD, Jasper JR, MacLennan SJ, Dillon MP, Eglen RM, Blue DR (1999): Cardiovascular effects of rilmenidine, moxonidine and clonidine in conscious wild-type and D79N alpha2A-adrenoceptor transgenic mice. Br J Pharmacol 126: 1522–1530.

16.

Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer Ulrich Schwabe

auf auf einen einen blick blick

Verordnungsprofil Nach langjähriger Aufwärtsentwicklung sind die Verordnungen der Thrombozytenaggregationshemmer 2004 erstmals um über 50% zurückgegangen. Ursache ist die Verordnungsabnahme der Acetylsalicylsäure nach dem Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung. Auch das bisherige Wachstum des ADP-Rezeptorantagonisten Clopidogrel hat sich abgeschwächt. Bei den Antikoagulantien sind die Verordnungen der Vitamin-K-Antagonisten (Phenprocoumon, Warfarin) leicht abgefallen, während niedermolekulare Heparine vor allem durch eine weitere Zunahme von Enoxaparin angestiegen sind.

Bewertung ADP-Rezeptorantagonisten haben lediglich bei kardiologischen Spezialindikationen (Stentimplantation, akutes Koronarsyndrom) in Kombination mit Acetylsalicylsäure einen nachgewiesenen Zusatznutzen. Für die Sekundärprävention von Herzinfarkten und Schlaganfällen ist keine klinisch relevante Überlegenheit gegenüber Acetylsalicylsäure belegt. Bei gastrointestinaler Unverträglichkeit von Acetylsalicylsäure ist die zusätzliche Gabe von Protonenpumpenhemmern wirksamer als das Umsetzen auf Clopidogrel. Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer werden bei Thrombosen, Embolien und arteriellen Gefäßkrankheiten mit unterschiedlichen therapeutischen Schwerpunkten eingesetzt. Die akute Antikoagulation mit Heparin und die nachfolgende Gabe oraler Vitamin-K-Antagonisten ist die Standardtherapie für akute Venenthrombosen und Lungenembolien. Daneben werden orale Antikoagulantien zur Prophylaxe kardiogener Hirnembolien bei atrialen Thromben und bei arteriosklerotisch bedingten Karotisstenosen angewendet. Niedermolekulare Heparine werden überwiegend zur

16

430 Ulrich Schwabe

Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen bei immobilisierten Patienten, aber auch zunehmend für die Therapie tiefer Venenthrombosen bei ambulanten Patienten eingesetzt. Thrombozytenaggregationshemmer sind zur Primär- und Sekundärprophylaxe des Herzinfarkts und transienter ischämischer Attacken (TIA) bei Patienten mit zerebrovaskulären Durchblutungsstörungen indiziert. Wichtigster Vertreter dieser Gruppe ist Acetylsalicylsäure, die bereits in Dosen von 50–100 mg täglich eine irreversible Acetylierung der thrombozytären Cyclooxygenase auslöst und dadurch eine über Tage anhaltende Hemmung der Plättchenaggregation bewirkt. Bei speziellen kardiologischen Indikationen werden die ADP-Rezeptorantagonisten Ticlopidin oder Clopidogrel eingesetzt, die den thrombozytären ADP-Rezeptor irreversibel inaktivieren und damit die ADPvermittelte Aggregation hemmen. Die Verordnungen der Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer zeigen im Jahr 2004 nach einer langjährigen Aufwärtsentwicklung erstmals eine dramatische Abnahme in einzelnen Teilbereichen (Abbildung 16.1). Besonders ausgeprägt war der rückläufige Verlauf der Thrombozytenaggregationshemmer mit einem Rückgang der verordneten Tagesdosen (DDD) um mehr als die Hälfte (Abbildung 16.1).

16

Abbildung 16.1: Verordnungen von Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulantien 1995 bis 2004

Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer 431

Antikoagulantien Vitamin-K-Antagonisten

Vitamin-K-Antagonisten sind die wichtigsten ambulant angewendeten Antikoagulantien für die Prophylaxe kardiogener Hirnembolien bei atrialen Thromben und arteriosklerotisch bedingten Koronarstenosen. Dagegen gibt es keine ausreichende Evidenz zur routinemäßigen Sekundärprävention transitorischer Attacken und kleinerer Schlaganfälle im Vergleich zur Thrombozytenaggregation mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (Algra et al. 2001). Als Wirkstoffe werden in Deutschland Phenprocoumon (z. B. Marcumar, Falithrom) und in sehr geringem Umfang auch Warfarin (Coumadin) verordnet (Tabelle 16.1). Mit Ausnahme von Coumadin sind die Verordnungen aller Präparate leicht zurückgegangen. Vitamin-K-Antagonisten hemmen die Vitamin-K-abhängige Synthese von Faktoren des Gerinnungssystems (z. B. Prothrombin) in der Leber und führen damit zu einer überwiegend verminderten Gerinnungsfähigkeit des Blutes als Thromboseschutz. Das Ausmaß der Wirkung wird durch individuelle Faktoren und durch zahlreiche Arzneimittelinteraktionen beeinflußt. Aus diesem Grunde und aufgrund der geringen therapeutischen Breite ist eine kontinuierliche Therapieüberwachung durch Messung der Thromboplastinzeit (Quick-Wert) erforderlich. Der gemessene Quick-Wert (Thromboplastinzeit) wird in INR (International normalized ratio) umgerechnet, um einen allgemein gültigen Laborwert zu erhalten. Entsprechend der zu behandelnden Risikosituation wird der Patient möglichst konstant auf einen bestimmten Ziel-INR-Wertbereich nach den Leitlinien verschiedener Fachgesellschaften eingestellt. Dadurch sind gefährliche Blutungskomplikationen, insbesondere zerebrale Einblutungen bei Hypertoniepatienten, erheblich zurückgegangen. Dies zeigt sich deutlich bei Vergleich der Verdachtsmeldungen an das Spontanerfassungssystem der Arzneimittelkommission und des BfArM über letale Blutungskomplikationen im Verhältnis zur gesamten Zahl von Blutungskomplikationen, gemeldet in den letzten sechs Jahren.

16

432 Ulrich Schwabe

Heparine

Für die ambulante Heparinbehandlung werden fast ausschließlich niedermolekulare Heparine verwendet (Tabelle 16.1). Niedermolekulare Heparine sind Heparinfragmente mit gerinnungshemmender Wirkung, die durch Fraktionierung oder Depolymerisierung aus nativem Heparin gewonnen werden. Das mittlere Molekulargewicht beträgt 4.000–6.000 Dalton im Vergleich zu 12.000–15.000 Dalton des unfraktionierten Standardheparins. Daraus resultieren zwei wichtige Vorteile. Ihre Bioverfügbarkeit beträgt 87–98% und ist damit 3–6fach Tabelle 16.1: Verordnungen von Antikoagulantien und Fibrinolytika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Vitamin-K-Antagonisten Marcumar Phenprocoumon Falithrom Phenprocoumon marcuphen von ct Phenprocoumon Phenpro.-ratiopharm Phenprocoumon Coumadin Warfarin

16

Niedermolekulare Heparine Clexane Enoxaparin Fraxiparin Nadroparin Mono Embolex Certoparin Fragmin Dalteparin Innohep Tinzaparin Fraxodi Nadroparin Clivarin Reviparin Unfraktionierte Heparine Heparin-ratiopharm Heparin Urokinase Urokinase HS Medac lokal Summe

Urokinase

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

183,6 50,8 3,9 2,9 2,0

(–4,5) (–7,2) (–12,0) (–10,8) (+1,5)

0,23 0,22 0,22 0,22 0,35

243,2

(–5,2)

0,23

25,9 11,0 6,2 6,0 2,7 1,4 1,4

(+35,9) (+0,4) (+25,8) (–6,0) (+14,5) (–10,3) (–15,9)

3,62 4,55 4,89 4,08 4,91 4,54 3,77

54,6

(+16,4)

4,09

0,7

(–16,5)

2,94

0,0

(+3,8)

90,59

298,5

(–1,9)

0,94

Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer 433

höher und wesentlich konstanter als bei unfraktioniertem Heparin, weshalb die gerinnungshemmende Wirkung besser voraussehbar ist. Die längere Halbwertszeit (3–6 Stunden) ermöglicht die einmal tägliche Gabe. Standarddosen zur Thromboseprophylaxe können im allgemeinen ohne Laborkontrollen angewendet werden (Zed et al. 1999). Als erster Vertreter wurde 1985 Dalteparin (Fragmin) zur Antikoagulation bei der Hämodialyse zugelassen. Später folgten fünf weitere niedermolekulare Heparine, die inzwischen alle zu den 3000 verordnungshäufigsten Arzneimitteln gehören. Das Verordnungsvolumen der Gesamtgruppe hat vor allem durch einen weiteren kräftigen Anstieg von Enoxaparin (Clexane) zugenommen, das mittlerweile fast 50% der verordneten Tagesdosen (DDD) erreicht hat (Tabelle 16.1). Für alle Präparate wurde bei der DDD-Berechnung die WHO-DDD für die Anti-Xa-Wirksamkeit zugrunde gelegt. Wegen der unterschiedlichen Herstellungsverfahren und der dadurch bedingten Aktivitätsunterschiede sind die mit einzelnen Substanzen erzielten Ergebnisse nicht ohne weiteres auf alle niedermolekularen Heparine übertragbar. Darüber hinaus unterscheiden sich die verschiedenen niedermolekularen Heparine in den zugelassenen Indikationen. Allerdings sind in den relativ wenigen Vergleichsstudien keine klinisch bedeutsamen Unterschiede gefunden worden (White and Ginsberg 2003). Niedermolekulare Heparine sind für die Thromboseprophylaxe in der Allgemeinchirurgie nach einer Metaanalyse (51 Studien, 48 624 Patienten) genauso wirksam und sicher wie Standardheparine (Mismetti et al. 2001). Gleiches gilt auch für die Initialbehandlung der tiefen Venenthrombose (Lensing et al. 1995). Bei akuten Koronarsyndromen (instabile Angina pectoris, Non-Q-Wellen-Infarkt) zeigte eine Metaanalyse (12 Studien, 17 157 Patienten) keine signifikanten Unterschiede von niedermolekularen Heparinen im Vergleich mit unfraktionierten Heparinen oder untereinander bezüglich Senkung von Herzinfarktrate und Mortalität (Eikelboom et al. 2000). Bezüglich des Blutungsrisikos als wichtigster Nebenwirkung und der gefährlichen Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ II (HIT II) bestehen keine wesentlichen Unterschiede zwischen unfraktionierten und niedermolekularen Heparinen. Letztere scheinen zwar primär seltener die HIT II auszulösen, bei eingetretener Symptomatik bestehen allerdings häufig „Kreuzreaktionen“ gegenüber den meisten niedermolekularen Heparinen und sehr selten gegenüber dem Heparinoid Danaparoid (Keng 2001).

16

434 Ulrich Schwabe

Mit der einfacheren Handhabung sind die niedermolekularen Heparine auch für die Behandlung ambulanter Patienten einsetzbar. Für ausgewählte Patienten mit tiefen Venenthrombosen ist in mehreren kontrollierten Studien gezeigt worden, daß die häusliche Behandlung mit niedermolekularen Heparinen genauso sicher und effektiv ist wie die stationäre Heparintherapie (Levine et al. 1996, Koopman et al. 1996, Grau et al. 2001). Bei dieser Indikation ist damit eine erhebliche Kostenreduktion trotz der 2–4fach höheren Kosten der niedermolekularen Heparine möglich. Bei der Langzeitprophylaxe venöser Thromboembolien sind niedermolekulare Heparine möglicherweise genauso wirksam wie Vitamin-K-Antagonisten aber erheblich teurer und kommen daher für diese Indikation nur bei Kontraindikationen von Vitamin-K-Antagonisten in Betracht (Van der Heijden et al. 2002). Die anfänglich hohe Letalität der gefährlichen Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ II (etwa 30%) hat sich aufgrund der Mitteilungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft deutlich vermindert (5–8%). Die Symptomatik thromboembolischer Komplikationen mit Thrombozytenabfall unter Heparin wird nunmehr frühzeitig erkannt und nach rechtzeitigem Absetzen von Heparin eine entsprechende Ersatzantikoagulation mit rekombinanten Hirudinen (Desirudin, Lepirudin) eingeleitet. Als weitere Alternativen stehen der direkte, synthetische Thrombininhibitor Argatroban (Walenga 2002) und das Heparinoid Danaparoid zur Verfügung. Die Patienten erhalten einen entsprechenden Warnhinweis (Risikopaß) ausgehändigt.

Thrombozytenaggregationshemmer

16

Acetylsalicylsäure

Trotz einer steilen Abnahme um 60% entfällt der Hauptteil der Verordnungen weiterhin auf die Acetylsalicylsäure (Tabelle 16.2). Ursache des Verordnungseinbruchs ist der grundsätzliche Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung. Allerdings steht Acetylsalicylsäure auf der Ausnahmeliste gemäß § 34 Abs. 1 SGB V und ist daher in niedriger Dosis als Thrombozytenaggregationshemmer in der Nachsorge von Herzinfarkt und Schlaganfall sowie nach arteriellen Eingriffen weiterhin verordnungsfähig. Wenn die Verordnungen trotzdem so stark zurückgegangen sind, liegt das im wesentlichen daran, daß die meisten niedrig

Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer 435

dosierten Acetylsalicylsäurepräparate niedrige Packungspreise aufweisen (z. B. HerzAss-ratiopharm 100 Tbl. 100 mg 3,49 €), die unter der Mindestzuzahlung von 5 € liegen und damit keine Belastung für die Patienten darstellen. Hier erscheinen allerdings nur solche Präparate, die ausschließlich für die Thrombozytenaggregationshemmung zugelassen sind. Daneben gibt es weitere Acetylsalicylsäurepräparate (ASS-Hexal, ASS STADA, ASS-1A Pharma), die als Analgetika klassifiziert sind (siehe Kapitel 6), aber zu einem großen Teil als niedrig dosierte Arzneiformen von 100 mg verordnet werden. Diese niedrige Dosis wird vermutlich primär zur Hemmung der ThrombozytenagTabelle 16.2: Verordnungen von Thrombozytenaggregationshemmern 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Acetylsalicylsäure ASS-ratiopharm 100 TAH HerzASS-ratiopharm Aspirin protect Godamed ASS mini/TAH von ct ASS-Isis ASS AL 100 TAH ASS Sandoz Miniasal

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Acetylsalicylsäure

127,2

(–58,0)

0,04

Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure

111,1 65,1 33,3 24,8 14,7 7,4 3,9 2,7

(–64,5) (–53,1) (–66,8) (–48,1) (–69,3) (–15,7) (> 1000) (–71,5)

0,03 0,09 0,04 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03

390,2

(–59,7)

0,04

71,4 61,8 1,9 1,5 1,0

(+13,8) (+12,8) (–18,8) (–31,0) (–23,9)

2,47 2,47 1,38 2,00 1,41

137,5

(+11,6)

2,44

7,4

(+80,4)

1,35

535,2

(–51,2)

0,68

ADP-Rezeptorantagonisten Plavix Clopidogrel Iscover Clopidogrel Ticlopidin-ratiopharm Ticlopidin Tiklyd Ticlopidin Ticlopidin STADA Ticlopidin Kombinationspräparate Aggrenox retard Dipyridamol Acetylsalicylsäure Summe

16

436 Ulrich Schwabe

gregation eingesetzt, da sie für die Schmerz- und Fiebertherapie bei Erwachsenen nicht ausreicht. Die 100 mg Tabletten dieser Präparate ergeben weitere 27 Mio. Tagesdosen, so daß im Jahr 2004 zusammen mit den 390 Mio. DDD aus der Tabelle 16.2 insgesamt 417 Mio. DDD Acetylsalicylsäure zur Thrombozytenaggregationshemmung verordnet wurden. Für die Herzinfarkt- und Schlaganfallprophylaxe mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure ist der therapeutische Nutzen in zahlreichen Studien belegt und in Metaanalysen evaluiert worden (Antithrombotic Trialists’ Collaboration 2002). Laboranalytisch läßt sich bei bis zu 10% der Behandelten ein fehlendes Ansprechen selbst auf Dosen von 325 mg Acetylsalicylsäure pro Tag nachweisen (Gum et al. 2001). Acetylsalicylsäure-resistente oder „non-responder“ Patienten weisen ein 3,5-fach höheres Risiko auf, an kardiovaskulären Leiden zu versterben (Eikelboom et al. 2003). In diesen Fällen erscheint eine ersatzweise oder zusätzliche Gabe von ADP-Rezeptorantagonisten geboten zu sein. Dipyridamol

16

Dipyridamol ist ein Nukleosidtransporthemmer, der die zelluläre Adenosinaufnahme hemmt und über erhöhte Adenosinspiegel vasodilatierend und thrombozytenaggregationshemmend wirkt. Nach einem Cochrane-Review (26 Studien, 19842 Patienten) wurde keine Evidenz gefunden, daß Dipyridamol allein oder in Kombination mit anderen Thrombozytenaggregationshemmern (hauptsächlich Acetylsalicylsäure) das Risiko für vaskulär bedingte Todesfälle (Schlaganfall, Herzinfarkt andere Gefäßkrankheiten) senkt (De Schryver et al. 2003). Dieses Metaanalyseergebnis beruht fast ausschließlich auf Studien, die mit der früher verwendeten Kombination Asasantin (330 mg Acetylsalicylsäure und 75 mg Dipyridamol pro Tablette) durchgeführt wurden. Aggrenox ist eine neue Kombination aus retardiertem Dipyridamol (200 mg/Kps.) und Acetylsalicylsäure (25 mg/Kps.), die zweimal täglich eingenommen wird. Mit diesem Kombinationspräparat wurde ein additiver Effekt der beiden Kombinationspartner auf die Sekundärprävention des Schlaganfalls in einer Zweijahresstudie an 6602 Patienten mit einer Reduktion der Schlaganfälle von 250 in der Placebogruppe und 206 Schlaganfälle in der Acetylsalicylsäuregruppe auf

Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer 437

157 Schlaganfälle in der Kombinationsgruppe (–37%) erreicht (Diener et al. 1996). Die Verordnungen von Aggrenox haben sich 2004 fast verdoppelt (Tabelle 16.2). Die Tagestherapiekosten liegen mehrfach höher als für Acetylsalicylsäure, aber etwa nur halb so hoch wie mit Clopidogrel. In einer systematischen Übersicht über die klinische Effektivität und die Kosten-Nutzen-Relation mehrerer Thrombozytenaggregationshemmer wurde die Kombination aus Acetylsalicylsäure und retardiertem Dipyridamol bei Patienten, die nach einem Schlaganfall nicht behindert waren, als kosteneffektiver als die Monotherapie mit Acetylsalicylsäure angesehen (Jones et al. 2004). ADP-Rezeptorantagonisten

Ticlopidin (Tiklyd) wurde 1980 als Thrombozytenaggregationshemmer zur Behandlung von Hämodialysepatienten mit Shuntkomplikationen bei Unverträglichkeit von Acetylsalicylsäure zugelassen. Erst 1993 wurde die Indikation auf die Sekundärprophylaxe von Schlaganfällen bei Acetylsalicylsäureunverträglichkeit erweitert, nachdem in kontrollierten Studien nachgewiesen war, daß Ticlopidin die Letalität bei dieser Indikation senkt und Acetylsalicylsäure überlegen ist (Gent et al. 1989, Hass et al. 1989). Therapeutisch bedeutsamer ist dagegen die Senkung koronarer Stentthrombosen durch gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure und Ticlopidin im Vergleich zu Acetylsalicylsäure allein (Leon et al. 1998). Die Ticlopidinprophylaxe ist jedoch mit dem Risiko schwerer Neutropenien belastet und muß daher regelmäßig durch Blutbildkontrollen überwacht werden. Bei rechtzeitigem Absetzen von Ticlopidin ist die Neutropenie reversibel, und somit kann die häufig letal endende Agranulozytose vermieden werden. Die Verordnungen von Ticlopidin sind trotz der Verfügbarkeit preisgünstiger Generikapräparate auch 2004 erheblich zurückgegangen (Tabelle 16.2). Clopidogrel (Iscover, Plavix) wurde im Juli 1998 als zweiter ADPRezeptorantagonist eingeführt und hat seinen Verordnungsanstieg 2004 fortgesetzt, allerdings nicht mehr so ausgeprägt wie in den vorangehenden Jahren (Tabelle 16.2). Clopidogrel ist vor allem bezüglich hämatologischer Nebenwirkungen besser verträglich als Ticlopidin, zeigt aber im Vergleich zu Acetylsalicylsäure nur eine marginale Überlegenheit. In einer großen Studie zur Sekundärprävention ischämischer Ereignisse an 19.185 Patienten betrug das jährliche Risiko für

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438 Ulrich Schwabe

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Schlaganfall, Myokardinfarkt oder vaskulär bedingte Todesfälle mit Clopidogrel 5,32% und mit Acetylsalicylsäure 5,82% (CAPRIE Steering Committee 1996). Eine nachträgliche Subgruppenauswertung ergab jedoch nur bei Patienten mit arterieller Verschlußkrankheit eine signifikante Überlegenheit für Clopidogrel gegenüber Acetylsalicylsäure, während kein signifikanter Unterschied bei Patienten mit Herzinfarkten oder Schlaganfällen bestand. Auch die Gesamtletalität änderte sich nicht signifikant. In der anschließenden Diskussion ist daher wiederholt die Fragestellung der CAPRIE-Studie kritisiert worden, weil nur eine Kombination der beiden Thrombozytenhemmer erfolgversprechend gewesen wäre (Born und Collins 1997). Inzwischen liegen drei klinische Studien zur kombinierten Anwendung von Acetylsalicylsäure und Clopidogrel bei kardiologischen Indikationen vor. In der CLASSICS-Studie zeigte Clopidogrel nach erfolgreicher koronarer Stentimplantation über 28 Tage eine bessere Verträglichkeit als Ticlopidin in Kombination mit Acetylsalicylsäure (Bertrand et al. 2000). In der CURE-Studie traten bei 12563 Patienten mit akutem Koronarsyndrom über einen Zeitraum von 3–12 Monaten in der Clopidogrel-Acetylsalicylsäuregruppe (9,3%) seltener kardiovaskuläre Todesfälle, nichttödliche Herzinfarkte und Schlaganfälle als in der nur mit Acetylsalicylsäure behandelten Gruppe (11,4%) auf. Größere Blutungen waren allerdings in der Clopidogrelgruppe wesentlich (3,7% vs. 2,7%) häufiger (The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators 2001, Jneid et al. 2003) In der PCI-CURE- Studie (Mheta 2001) wurde erkannt, daß frühzeitiger Behandlungsbeginn (10 Tage vor perkutaner koronarer Intervention) und Verlängerung der Therapiedauer um 8 Monate die Myokardinfarktrate signifikant senken. Die kombinierte Behandlung gilt daher als neuer Therapiestandard für Patienten mit akutem Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris, Nicht-ST-Hebungsinfarkt). Weiterhin liegt ein erstes Ergebnis zur Sekundärprävention des Schlaganfalls durch kombinierte Anwendung von Clopidogrel und Acetylsalicylsäure vor. In der MATCH-Studie wurden 7599 Patienten nach vorangegangenem Schlaganfall oder transienter ischämischer Attacke (TIA) mit Clopidogrel (75 mg/Tag) allein oder in Kombination mit Acetylsalicylsäure (75 mg/Tag) über 18 Monate behandelt (Diener et al. 2004). Der primäre Endpunkt (Schlaganfall, Herzinfarkt, vaskulärer Tod, Angina pectoris,Verschlechterung einer peripheren arteriellen Verschlußkrankheit) trat in der Clopidogrel/Acetylsalicylsäuregruppe bei 596 Patienten (15,7%) auf und zeigte keinen signifikanten

Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer 439

Unterschied im Vergleich zu 636 Patienten (16,7%) in der Clopidogrelgruppe. Die Clopidogrel-Kombinationstherapie erhöhte aber das Risiko lebensbedrohlicher Blutungen gegenüber der alleinigen Clopidogreltherapie (2,6% versus 1,3%). Die Kombination von Acetylsalicylsäure und Clopidogrel hat also bei der Sekundärprävention des Schlaganfalls keinen Zusatznutzen, sondern erhöht die Gefahr lebensbedrohlicher und schwerer Blutungen. In einer systematische Übersichtsarbeit über die klinische Effektivität und die KostenNutzen-Relation mehrerer Thrombozytenaggregationshemmer war Acetylsalicylsäure bei Patienten, die nach einem Schlaganfall behindert waren, die kostengünstigste Therapie, während Clopidogrel oder Dipyridamol als nicht kosteneffektiv angesehen wurden (Jones et al. 2004). Auch die häufig empfohlene Anwendung von Clopidogrel bei Unverträglichkeit von Acetylsalicylsäure ist keine zweckmäßige Alternative. Patienten, bei denen während der Prävention kardiovaskulärer Krankheiten mit niedrig dosiertem Acetylsalicylsäure ein blutendes Magenulkus aufgetreten war, entwickelten nach Umstellung auf Clopidogrel in 12 Monaten wesentlich häufiger rezidivierende Ulkusblutungen (8,6%) als eine zweite Patientengruppe, die zusätzlich zu Acetylsalicylsäure mit Esomeprazol behandelt wurde (0,7%) (Chan et al 2005). Aus diesem Studienergebnis leitet sich die Empfehlung ab, bei gastrointestinaler Unverträglichkeit von Acetylsalicylsäure zusätzlich einen Protonenpumpenhemmer zur Prophylaxe von Magenulzera zu geben.

Literatur Albers GW, Amarenco P (2001): Combination therapy with clopidogrel and aspirin. Can the CURE results be extrapolated to cerebrovascular patients? Stroke 32: 2948–2949. Algra A, de Schryver EL, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ (2001): Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing further vascular events after transient ischaemic attack or minor stroke of presumed arterial origin. Cochrane Database Syst Rev 2001 (4): CD 001342. Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002): Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Brit Med J 324: 71–86. Bertrand ME, Rupprecht H-J, Urban P, Gershlick AH for the CLASSICS Investigators (2000): Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a

16

440 Ulrich Schwabe

16

loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting. The Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study (CLASSICS). Circulation 102: 624–629. Born GVR, Collins R (1997): Aspirin versus clopidogrel: the wrong question? Lancet 349: 806–807. CAPRIE Steering Committee (1996): A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 348: 1329–1339. Chan FK, Ching JY, Hung LC, Wong VW, Leung VK, Kung NN, Hui AJ, Wu JC, Leung WK, Lee VW, Lee KK, Lee YT, Lau JY, To KF, Chan HL, Chung SC, Sung JJ (2005): Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 352: 238–244. De Schryver ELLM, Algra A, van Gijn MD (2003): Cochrane Review: Dipyridamole for preventing major vascular events in patients with vascular disease. Stroke 34: 2072–2080. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, Leys D, Matias-Guiu J, Rupprecht HJ; MATCH investigators (2004): Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 364: 331–337. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A (1996): European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 143: 1–13. Eikelboom JW, Anand SS, Maimberg K, Weitz JI, Ginsberg JS,Yusuf S (2000): Unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet 355: 1936–1942. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, Johnston M, Yi Q, Yusuf S (2003): Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation 105: 1650–1655. Gent M, Blakely JA, Easton JD, Ellis DJ, Hachinski VC et al. (1989): The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet I: 1215–1220. Gorelick PB, Born GVR, d’Agostino RB, Hanley DF Jr, Moye L, Pepine CJ (1999): Therapeutic benefit. Aspirin revisited in light of the introduction of clopidogrel. Stroke 30: 1716–1721. Grau E, Tenias JM, Real E, Medrano J, Ferrer R, Pastor E, Selfa S (2001): Home treatment of deep venous thrombosis with low molecular weight heparin: Long-term incidence of recurrent venous thromboembolism. Am J Hematol 67: 10–14. Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED, et al. (2001): Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 88: 230–235. Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr, Pryse-Phillips W, Molony BA et al. (1989): A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med 321: 501–507.

Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer 441 Jneid H, Bhatt DL, Corti R, Badimon JJ, Fuster V, Francis GS (2003): Aspirin and clopidogrel in acute coronary syndromes. Therapeutic insights from the CURE study. Arch Intern Med 163: 1145–1153. Jones L, Griffin S, Palmer S, Main C, Orton V, Sculpher M, Sudlow C, Henderson R, Hawkins N, Riemsma R (2004): Clinical effectiveness and cost-effectiveness of clopidogrel and modified-release dipyridamole in the secondary prevention of occlusive vascular events: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess (38): iii-iv, 1–196. Keng TB (2001): Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome: in vivo cross-reactivity with danaparoid and successful treatment with r-Hirudin. Br J Haematol 114: 394–396. Koopman MMW, Prandoni P, Piovella F, Ockelford PA, Brandjes DPM et al. (1996): Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low-molecularweight heparin administered at home. N Engl J Med 334: 682–687. Lensing AWA, Prins MH, Davidson BL, Hirsh J (1995): Treatment of deep venous thrombosis with low-molecular-weight heparins: a meta-analysis. Arch Intern Med 155: 601–607. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, Gordon PC, Cutlip DE, Ho KKL et al. (1998): A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. N Engl J Med 339: 1665–1671. Levine M, Gent M, Hirsh J, Leclerc J, Anderson D et al. (1996): A comparison of lowmolecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 334: 677–681. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJG, Bertrand ME, Lewis BL, Katarajan MK et al. for the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators (2001): Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients underoing percutaneous coronary intervention: The PCI-CURE study. Lancet 358: 527–533. Mismetti P, Laporte S, Darmon J-Y, Buchmüller A, Decousus H (2001): Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. Br J Surg 88: 913–930. Moussa I, Oetgen M, Roubin G, Colombo A, Wang X, Iyer S et al. (1999): Effectiveness of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin in preventing stent thrombosis after coronary stent implantation. Circulation 99: 2364–2366. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators (2001): Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without st-segment elevation. N Engl J Med 345: 494–502. Van der Heijden JF, Hutten BA, Büller HR, Prins MH (2002): Vitamin K antagonists or low-molecular-weight heparin for the long term treatment of symptomatic venous thromboembolism (Cochrane Revies). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2002. Oxford: Update Software. Walenga JM (2002): Argatroban therapy does not generate antibodies that alter its anticoagulant activity in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Res 105: 401–405.

16

442 Ulrich Schwabe White RH, Ginsberg JS (2003): Low-molecular-weight heparins: are thy all the same? Br J Hematol 121: 12–20. Zed PJ, Tisdale JE, Borzak S (1999): Low-molecular-weight heparins in the management of acute coronary syndromes. Arch Intern Med 159: 1849–1857.

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17.

Antimykotika Uwe Fricke

auf einen blick

Verordnungsprofil Antimykotika wurden 2004 insgesamt um fast 50% weniger verordnet als im Vorjahr.Besonders auffällig ist dieser Rückgang bei den topischen Monopräparaten, während die oralen Antimykotika wie auch die topischen Kombinationspräparate deutlich seltener betroffen waren und diese Rückgänge weitgehend im langjährigen Trend lagen. Ursache des geänderten Verordnungsverhaltens ist das GKV-Modernisierungs-Gesetz (GMG), das mit dem 1. Januar 2004 in Kraft getreten ist und – mit Ausnahmen – zum Ausschluß aller nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel aus der Erstattungspflicht der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) geführt hat.Eine entsprechende Kompensation im Selbstmedikationsbereich (OTC-Markt) scheint nur partiell erfolgt zu sein, da die Zahl verkaufter Packungen topischer Antimykotika im 1. Quartal 2005 gegenüber dem 1. Quartal 2004 nur um ca. 10% zunahm.

Bewertung Orale Azolantimykotika sind primär bei Systemmykosen indiziert und können bei Versagen topischer Behandlungmaßnahmen auch bei Dermato-/Onychomykosen und vulvovaginalen Candidosen eingesetzt werden. Alternativ steht bei Dermatophyteninfektionen Terbinafin in oraler Darreichungsform zur Verfügung. Mittel der Wahl bei Mund- und Darmsoor ist Nystatin. Bei schwer immunsupprimierten Patienten sind orale Azolantimykotika vorzuziehen. Bei topischer Applikation sind prinzipiell alle Antimykotika (mit teilweise fraglicher Effektivität bei Onychomykosen) wirksam. Unter den topischen Antimykotikakombinationen sind corticosteroidhaltige Präparate eher kritisch zu sehen.

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444 Uwe Fricke

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Pilzinfektionen werden klinisch-diagnostisch und therapeutisch nach ihrer Lokalisation und der Art der Erreger unterschieden. Am häufigsten sind oberflächliche Mykosen der Haut und Hautanhangsorgane sowie der Schleimhäute. Organmykosen sind in unseren Breiten deutlich seltener, haben aber bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS) erhebliche Bedeutung und sind auch im Rahmen einer immunsuppressiven Therapie zu beachten. Für Risikopatienten kann auch die kommensale Mykoflora der Mundhöhle (Akpan und Morgan 2002) oder des Darmtraktes eine potentielle Gefahrenquelle sein (Blaschke-Hellmessen et al. 1996). Ohne therapeutische Konsequenz ist sie jedoch – wie auch die übrige standorttypische Mikroflora – bei immunkompetenten Patienten. So läßt sich weder ein Zusammenhang zwischen einer Candidabesiedlung im Darm und Störungen wie Blähungen, Verdauungsbeschwerden, Roemheld-Syndrom, Herzbeschwerden, körperliche Schwäche, Ermüdbarkeit, Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, depressive Verstimmung etc. (sog. candidiasis hypersensitivity syndrome bzw. Mykophobie) wissenschaftlich belegen, noch ist eine Eradikation der Hefepilze notwendig und möglich (Lacour et al. 2002). Dermatomykosen werden durch Dermatophyten, Hefen und andere Sproßpilze sowie durch Schimmelpilze ausgelöst. Eine herabgesetzte Immunabwehr oder ein Diabetes mellitus können begünstigend wirken. Auch eine Schädigung des Hautmilieus oder begleitend gegebene Arzneimittel wie Antibiotika, Glucocorticoide oder Immunsuppressiva können die Infektion fördern. Glucocorticoide verschleiern darüber hinaus das klinische Bild (Ring und Fröhlich 1985, Steigleder 1993). Entsprechend der Bedeutung von Pilzinfektionen der Haut und Schleimhäute werden fast 80% der Antimykotika als Lokaltherapeutika verordnet (Abbildung 17.1). Die Polyenantibiotika Nystatin und Amphotericin B sowie das Azolantimykotikum Miconazol werden darüber hinaus auch bei orointestinalen Candidainfektionen eingesetzt. Zur Behandlung von Organmykosen wie Aspergillose, Candidose, Kryptokokkose, Sporotrichose, Histoblastose oder Blastomykose steht mit Amphotericin B, Flucytosin, Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol und seit 2002 zusätzlich Caspofungin und Voriconazol nur ein begrenztes medikamentöses Arsenal zur Verfügung. Die Azolantimykotika Fluconazol und Itraconazol sind in oraler Darreichungsform – sofern eine lokale Therapie nicht anspricht – auch bei Pilzinfektionen der Haut und Hautanhangsgebilde, der Schleim-

Antimykotika 445

Abbildung 17.1: Verordnungen von Antimykotika 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

häute sowie bei vulvovaginalen Mykosen indiziert. Ketoconazol spielt infolge gravierender hepatotoxischer Nebenwirkungen heute praktisch keine Rolle mehr. Darüber hinaus kann zur oralen Behandlung von Dermatophytosen der Haut und Nägel auch Terbinafin (Lamisil) eingesetzt werden (siehe „Orale Antimykotika“). Das lange Jahre als Standard geltende, jedoch nur bei Dermatophyteninfektionen wirksame Griseofulvin ist dagegen durch die neueren Antimykotika fast vollständig verdrängt worden (Bennett et al. 2000, Higgins et al. 2000, Chan und Friedlander 2004) und wird lediglich noch bei Kindern eingesetzt, da Fluconazol nur bei fehlender therapeutischer Alternative bei Kindern ab dem 1. Lebensjahr angewendet werden darf und Itraconazol bzw. Terbinafin derzeit nur zur Anwendung bei Erwachsenen zugelassen sind. Systemisch wirksame, orale Antimykotika werden insbesondere bei großflächigen oder häufig rezidivierenden Pilzinfektionen der Haut und Hautanhangsgebilde wie der Onychomykose sowie bei immundefizienten Patienten mit opportunistischen Infektionen eingesetzt (Crawford et al. 2002, Bell-Syer et al. 2003). Zusätzlich können ggf. topische Antimykotika nützlich sein. Nachteilig sind einige gravierende unerwünschte Wirkungen der oralen Antimykotika. Bei den neueren Substanzen fehlen noch ausreichende Langzeiterfahrungen. Günstiger

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446 Uwe Fricke

ist das therapeutische Spektrum dagegen bei den topischen Arzneimitteln, vor allem durch die Entwicklung sogenannter Breitbandantimykotika (Gupta et al. 1998, Crawford et al. 2003).

Verordnungsspektrum Antimykotika wurden im Jahr 2004 zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherungen (GKV) insgesamt um fast 50% weniger verordnet als im Vorjahr. Besonders auffällig ist dieser Rückgang mit ca. 70% bei den topischen Monopräparaten, während die oralen Antimykotika wie auch die topischen Kombinationspräparate mit Verordnungsrückgängen von 13% bzw. 25% deutlich weniger betroffen waren und diese Rückgänge weitgehend im langjährigen Trend lagen (Abbildung 17.1). Ursache des geänderten Verordnungsverhaltens in diesem Marktsegment ist das GKV-Modernisierungs-Gesetz (GMG), das mit dem 1. Januar 2004 in Kraft getreten ist und – mit Ausnahmen (Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen 2004) – zum Ausschluß aller nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel aus der Erstattungspflicht der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) geführt hat. Entsprechend finden sich die meisten Azol- und Nystatin-haltigen Lokalantimykotika nicht mehr unter den meistverordneten Fertigarzneimitteln. Eine entsprechend zu erwartende Kompensation im Selbstmedikationsbereich (over-the-counter drugs, OTC-Markt) scheint offensichtlich nur partiell erfolgt zu sein, da die Zahl verkaufter Packungen wie auch der Umsatz topischer Antimykotika im 1. Quartal 2005 gegenüber dem 1. Quartal 2004 nur um ca. 10% bzw. 15% zunahmen.

17

Orale Antimykotika Verordnungstrend

Im Gegensatz zum gesamten Marktsegment hat die Verordnung der oralen Antimykotika unter den 3000 meistverordneten Fertigarzneimitteln gegenüber dem Vorjahr nur geringfügig abgenommen. Damit liegt das Verordnungsverhalten praktisch im Bereich der Vorjahre. Mit im Mittel mehr als 60% überdurchschnittliche Verordnungsrückgänge finden sich lediglich bei den Nystatin-haltigen Antimykotika. Nicht

Antimykotika 447

mehr vertreten in diesem Marktsegment sind Biofanal und Nystatin STADA. Möglicherweise hat hierzu die initiale Unsicherheit im Hinblick auf die Ausnahmen vom allgemeinen Ausschluß apothekenpflichtiger nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung beigetragen. Nach definierten Tagesdosen (DDD) weiterhin das meistverordnete Antimykotikum ist Lamisil vor den oralen Azolantimykotika und dem Amphotericin-haltigen Fertigarzneimittel Ampho-Moronal (Tabelle 17.1). Beide haben gegenüber dem Vorjahr zugenommen. Die Veränderungen in der Gruppe der oralen Azolantimykotika sind weitgehend vom Preis diktiert. So hat – anders als die anderen beiden Itraconazol-haltigen Präparate – der preiswerteste Vertreter Itracol gegenüber dem Vorjahr nur geringfügig abgenommen. Unter den Fluconazol-haltigen Fertigarzneimitteln sind überdurchschnittliche Verordnungszuwächse ausschließlich bei den kostengünstigeren Präparaten (FlucoLich Derm, Fluconazol Isis, Flunazul Derm, Fluconazol-ratiopharm, Fluconazol STADA, Fluconazol Hexal) auszumachen. Unter den Miconazol-haltigen Mundgelen hat Infectosoor trotz überdurchschnittlichen Verordnungsrückgangs seine Spitzenposition gehalten, ist aber inzwischen der teuerste Vertreter dieser Stoffgruppe. Trotz weiteren Rückgangs der Verordnungen ist schließlich das Ketoconazol-haltige Nizoral seit 1995 erstmals wieder unter den meistverordneten Fertigarzneimitteln zu finden, offensichtlich eine Folge des Ausschlusses der nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung. Aus gleichem Grund ist wohl auch Natamycin (Pimafucin) trotz deutlichen Verordnungsrückgangs wieder in die 3000 meistverordneten Fertigarzneimittel aufgestiegen. Therapeutische Aspekte

Die Azolantimykotika haben ein breites Wirkungsspektrum, das nahezu alle menschen- und tierpathogenen Pilze umfaßt. Ihr Wirkungstyp ist fungistatisch. Fluconazol und Itraconazol (siehe Tabelle 17.1) werden hauptsächlich bei Systemmykosen, z. B. Candidosen oder Kryptokokken-Meningitis, eingesetzt, Fluconazol bei AIDS-Patienten zur Vermeidung von Rezidiven auch prophylaktisch. Beide Azolantimykotika können – sofern eine topische Behandlung nicht wirksam ist – auch bei vulvovaginaler Candidose sowie bei Dermatomykosen angewandt werden (Grant und Clissold 1989, Grant und Clissold

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448 Uwe Fricke Tabelle 17.1: Verordnungen oraler Antimykotika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Miconazol Infectosoor Mundgel Micotar Mundgel Daktar Mundgel Mykoderm Mund-Gel Itraconazol Itracol/-7 Sempera Siros Fluconazol Diflucan/-Derm Fluconazol-ratiopharm Flunazul Derm FlucoLich Derm Fluconazol STADA Fluconazol Isis Fluc/Fluconazol Hexal Fungata

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Nystatin Nystatin Lederle Filmtbl.etc Nystaderm Mundgel Moronal Susp./Drag. Nystaderm/-S Mykundex Drag. etc. Candio-Hermal Drag. etc. Andere orale Antimykotika Lamisil Tabletten Ampho-Moronal Tabl. etc. Nizoral Tabl. Pimafucin Lutschtabletten

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

0,2 0,1 0,1 0,1

(–8,8) (–6,2) (–8,1) (+1,2)

5,93 5,26 5,89 5,77

0,6

(–6,1)

5,73

1,9 1,1 0,1

(–0,1) (–22,9) (–24,0)

7,76 8,83 11,93

3,0

(–10,3)

8,23

0,7 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 0,0

(–22,7) (+43,9) (+425,0) (+432,4) (+75,1) (+104,6) (+164,9) (–53,7)

15,37 12,38 11,73 11,10 14,41 11,12 14,41 27,11

1,7

(+21,4)

13,99

0,3 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1

(–64,2) (–41,4) (–52,9) (–74,0) (–66,5) (–46,2)

2,62 1,23 3,02 2,46 2,82 2,94

1,1

(–61,6)

2,47

8,3 1,7 0,4 0,4

(+18,1) (+9,0) (–3,0) (–17,3)

4,08 3,15 2,28 1,12

10,8

(+14,0)

3,76

17,1

(–2,6)

5,54

Miconazol Miconazol Miconazol Miconazol

Itraconazol Itraconazol Itraconazol

Fluconazol Fluconazol Fluconazol Fluconazol Fluconazol Fluconazol Fluconazol Fluconazol

Nystatin Nystatin Nystatin Nystatin Nystatin Nystatin

Terbinafin Amphotericin B Ketoconazol Natamycin

Antimykotika 449

1990, Goa und Barradell 1995, Haria et al. 1996). Darüber hinaus sind Itraconazol und Fluconazol bei Onychomykosen indiziert. Sie sind dann wirksamer als Griseofulvin und haben dieses als Mittel der Wahl abgelöst (Niewerth und Korting 2000, Deutsche Dermatologische Gesellschaft und Deutschsprachige Mykologische Gesellschaft 2002, Roberts et al. 2003). Unter Nutzen-Risiko-Aspekten besonders günstig wird die sog. intermittierende Pulstherapie eingeschätzt. Dabei führt die Gabe von 2 mal 200 mg/d Itraconazol jeweils über eine Woche pro Monat bei einer Behandlungsdauer von mindestens 2–3 Monaten (ausschließlicher Befall der Fingernägel) bzw. 3–4 Monaten (Zehennagelbefall) zu vergleichbaren klinischen Ergebnissen wie die kontinuierliche Gabe des Antimykotikums (Gupta und Shear 1999, Niewerth und Korting 2000). Eine Alternative ist die einmal wöchentliche Gabe von Fluconazol (150 mg oral) über bis zu 9 Monate (Fingernägel) bzw. 12 Monate (Fußnägel). Allerdings sind nach einer offenen, randomisierten Vergleichsstudie die mykologischen und klinischen Heilungsraten unter Fluconazol signifikant geringer als nach intermittierender Applikation von Itraconazol (2 mal 200 mg/d jeweils über eine Woche pro Monat) (Arca et al. 2002). Eine systemische Behandlung von Onychomykosen ist erforderlich bei Pilzbefall der Nagelmatrix sowie einem Nagelbefall von mehr als 30–50% (Abeck et al. 1996). Die Raten vollständiger Heilung, auch mit modernen Antimykotika, sind jedoch mit 25–50% enttäuschend gering (Deutsche Dermatologische Gesellschaft und Deutschsprachige Mykologische Gesellschaft 2002). Für Itraconazol werden mykologische und klinische Rezidivquoten von 48–53% angegeben. Mit einer Rezidivhäufigkeit von 21–23% deutlich günstiger ist die Behandlung mit Terbinafin. Sie gilt als „First-lineTherapie“ mit Itraconazol als nächst besserer Alternative (Roberts et al. 2003). Aufgrund ihrer günstigeren Nutzen-Risiko-Relation haben die neueren oralen Azolantimykotika das potentiell hepatotoxische Ketoconazol (Nizoral) – als Ursache wird eine Überempfindlichkeit (Idiosynkrasie) diskutiert – inzwischen weitgehend verdrängt. Leberschäden wurden nach der Markteinführung jedoch auch unter Fluconazol und Itraconazol beobachtet. Neueren Meldungen der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zufolge können auch Patienten ohne vorbestehende Leberschädigung betroffen sein. Im gleichen Zusammenhang wurde ferner auf ein wenn auch geringes Risiko der Entwicklung einer Herzinsuffizienz hingewiesen. Itraconazol darf daher in den USA bei Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte

17

450 Uwe Fricke

17

nicht mehr zur Behandlung von Nagelpilzinfektionen verordnet werden. Entsprechende Warnhinweise wurden inzwischen auch in Deutschland in die Fachinformation aufgenommen. In seltenen Fällen wurde ferner über schwere Hautreaktionen (Lyell-Syndrom, StevensJohnson-Syndrom) sowie Interaktionen mit Astemizol (in Deutschland aufgrund dieses Risikos außer Vertrieb), Terfenadin bzw. Cisaprid (Marktrücknahme Juni 2000) und damit verbundene schwerwiegende ventrikuläre Rhythmusstörungen berichtet. Endokrine Störungen fehlen dagegen unter Fluconazol und Itraconazol oder sind zumindest deutlich seltener als unter Ketoconazol. Auch das Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen scheint zumindest für Fluconazol geringer zu sein als für Ketoconazol (Amichai und Grunwald 1998, Venkatakrishnan et al. 2000). Miconazol (siehe Tabelle 17.1) ist aufgrund seiner geringen Bioverfügbarkeit (ca. 25%) in oraler Darreichungsform nur zur Behandlung von Hefeinfektion der Mundhöhle und – allenfalls bei abwehrgeschwächten Patienten (siehe oben) – des Gastrointestinaltrakts geeignet. Ging man aufgrund der geringen Resorption bisher von weitgehend fehlenden systemischen Nebenwirkungen aus, weisen mehrere, kürzlich publizierte Fallberichte auch bei topischer Applikation (Oralgel, Vaginalzäpfchen, Creme) auf eine bei systemischer Applikation bereits bekannte Interaktion mit oralen Antikoagulantien und eine damit verbundene erhöhte Blutungsneigung hin (Thirion und Zanetti 2000, Silingardi et al. 2000, Devaraj et al. 2002). Zu beachten ist, daß Mundgele und Tabletten/Dragees/Suspension aufgrund unterschiedlicher definierter Tagesdosen (DDD) für die Anwendung in der Mundhöhle und im Gastrointestinaltrakt inzwischen getrennt aufgeführt werden. Die DDD-Kosten sind daher nicht immer mit denjenigen der Vorjahre vergleichbar. Als Mittel der Wahl bei Mund- und Darmsoor gilt das Polyenantibiotikum Nystatin (Powderly et al. 1999, Akpan und Morgan 2002). Nicht geeignet ist es allerdings zur Therapie und Prophylaxe bei schwer immunsupprimierten Patienten (Grøtzsche und Johansen 2003). In diesen Fällen haben sich die oralen Azolantimykotika, vor allem Fluconazol bewährt (Patton et al. 2001, Albougy und Naidoo 2002). Nystatin hat nur ein schmales Wirkungsspektrum und erfaßt im wesentlichen Candidaarten. Der Wirkungstyp ist fungistatisch. Nystatin-haltige Präparate (Tabelle 17.1) werden kaum resorbiert und wirken daher ausschließlich lokal. Hauptanwendungsgebiete sind orointestinale Candidainfektionen. Ein ähnliches Wirkungsspektrum, eine

Antimykotika 451

vergleichbare Pharmakokinetik und Indikation hat auch Natamycin (Pimafucin). Unerwünschte Wirkungen sind selten und bestehen im wesentlichen in gastrointestinalen Störungen (Scholz und Schwabe 2005). Ferner wird zur Behandlung (und Prophylaxe) orointestinaler Pilzinfektionen Amphotericin B (Ampho-Moronal) eingesetzt. Es hat unter den Polyenantibiotika das breiteste Wirkungsspektrum und erfaßt neben Hefen und anderen Sproßpilzen dimorphe Pilze und einige Aspergillusstämme. Auch Amphotericin B wird bei oraler Applikation nicht resorbiert. Dermatophyten sind resistent (Merk 1993, Ellis 2002). Die prophylaktische und therapeutische Effektivität bei oropharyngealer Candidiasis wird nach Evidenz-basierten Kriterien als unzureichend eingestuft (Patton et al. 2001). In parenteraler Darreichungsform ist Amphotericin B Mittel der Wahl bei lebensbedrohenden generalisierten Mykosen (Simon und Stille 2000). Terbinafin (Lamisil) gehört zur Gruppe der Allylamine und ist lokal und oral einsetzbar. Allylamine haben ein ähnlich breites Wirkungsspektrum wie die Azolantimykotika. Der Wirkungstyp ist gegenüber Dermatophyten und Schimmelpilzen fungizid, gegen Candida albicans fungistatisch. Verglichen mit den Azolantimykotika ergeben sich – nicht zuletzt aufgrund der fungiziden Wirkung – leichte Vorteile bei Infektionen mit Dermatophyten und Schimmelpilzen. Hefen sind weniger empfindlich, daher ist Terbinafin bei Candidosen oral nicht wirksam und in dieser Darreichungsform nur zugelassen zur Behandlung von Dermatophyteninfektionen der Füße und des Körpers sowie der Finger- und Zehennägel (McClellan et al. 1999, Darkes et al. 2003). In topischer Darreichungsform kann Terbinafin dagegen auch bei Candidosen und Pityriasis versicolor eingesetzt werden. Bei Dermatophyteninfektionen der Haut und der Füße ist Terbinafin Griseofulvin überlegen und anderen Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol oder Itraconazol klinisch zumindest äquivalent (Bell-Syer et al. 2003). Bei Onychomykosen ist es Griseofulvin, Fluconazol und Itraconazol dagegen überlegen (Haugh et al. 2002, Roberts et al. 2003). Ausgenommen sind allerdings Nagelinfektionen durch Hefen und Schimmelpilze, bei denen Azolantimykotika wie Itraconazol eingesetzt werden müssen (Crawford et al. 2002, Darkes et al. 2003). Wie Itraconazol kann Terbinafin intermittierend (siehe oben) eingesetzt werden, der kontinuierlichen Gabe von Terbinafin wird allerdings der Vorzug gegeben (Gupta und Shear 1999, Darkes et al. 2003). Diese ist nach neueren klinischen Studien wirksamer als die intermittierende Applikation von

17

452 Uwe Fricke

Itraconazol (Evans et al. 1999, Sigurgeirsson et al. 2002) und wird auch nach multinationalen pharmakoökonomischen Untersuchungen als Therapie der Wahl bei Dermatophyten-Onychomykose eingestuft (Casciano et al. 2003). Auffällig sind insbesondere die relativ schnelle Abheilung unter Terbinafin und eine vergleichsweise geringe Rezidivrate. Letztere beruht möglicherweise auf der hohen Konzentration im Nagelkeratin und der langsamen Rückverteilung aus dem Gewebe. Dies würde auch die nach Absetzen von Terbinafin weiter zunehmende Heilungsrate erklären. Relativ häufig sind gastrointestinale Beschwerden wie Völlegefühl, Übelkeit, Bauchschmerzen und Durchfall. Auch Hautreaktionen mit Exanthemen und Urtikaria sowie selten Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom sind beschrieben. Ferner wurden Transaminasenanstiege, Hepatitis und Leberschäden beobachtet. Hepatotoxische Nebenwirkungen sind möglicherweise häufiger als unter der Therapie mit Itraconazol (Gupta et al. 2001). Besonders störend sind lang anhaltende, wenngleich reversible Geschmacksveränderungen bis hin zu vollständigem Geschmacksverlust sowie ebenfalls reversible Störungen des Farbsinns, was bei unbekannter pathophysiologischer Ursache auf neurotoxische Schädigungen hinweist (Haria et al. 1996, McClellan et al. 1999, Darkes et al. 2003).

Lokale Antimykotika Monopräparate

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Topische Antimykotika gehören mit Ausnahme von Ciclopirox (Batrafen, Sebiprox) zu den apothekenpflichtigen nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln und sind damit seit Inkrafttreten des GKV-Modernisierungs-Gesetzes (GMG) von der vertragsärztlichen Versorgung ausgeschlossen. Der drastische Verordnungsrückgang in diesem Marktsegment ist somit politisch gewollt und daher nachvollziehbar. Nicht mehr unter den 3000 meistverordneten Präparaten sind Loceryl (Amorolfin), Lamisil Creme (Terbinafin) und Exoderil (Naftifin). Daß dennoch ein nicht unerheblicher Teil der nicht verschreibungspflichtigen Lokalantimykotika in der ärztlichen Verordnung erscheint, ist wohl zum einen auf die bereits oben erwähnte anfängliche Unsicherheit im Umgang mit der neuen Regelung zurück-

Antimykotika 453

zuführen, zum anderen aber möglicherweise auch dadurch bedingt, daß Verordnungen nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel für Kinder unter 12 Jahren und versicherte Kinder mit Entwicklungsstörungen bis zum 18. Lebensjahr zulässig sind. Eine Umstellung der Verordnungen auf rezeptpflichtige Lokalantimykotika (Tabelle 17.2), einschließlich rezeptpflichtiger Glucocorticoidkombinationen (Tabelle 17.3) ist nicht erfolgt. Auch die Steigerung im entsprechenden OTC-Segment um 10–15% (siehe oben) kompensiert den Verordnungsrückgang nur partiell, so daß möglicherweise erfolgte und indizierte ärztliche Verordnungen auf dem sogenannten Grünen Rezept

Tabelle 17.2: Verordnungen topischer Antimykotika 2004 (Monopräparate). Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Clotrimazol Fungizid-ratioph. Creme etc. Clotrimazol AL Creme etc. Canifug-Creme etc. Mykohaug C Creme Antifungol Creme etc. Canesten Creme etc. Ciclopirox Batrafen Creme etc. Sebiprox Nystatin Mykoderm Heilsalbe Nystaderm Creme etc. Candio-Hermal Creme etc. Andere Antimykotika Micotar Creme etc. Epi-Pevaryl Creme etc.

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Clotrimazol Clotrimazol Clotrimazol Clotrimazol Clotrimazol Clotrimazol

1,1 0,6 0,3 0,3 0,3 0,2

(–85,3) (–83,6) (–85,3) (–79,0) (–85,0) (–80,6)

0,37 0,27 0,39 0,27 0,38 0,64

2,9

(–84,1)

0,36

12,7 1,3

(–27,3) (+38,1)

1,05 0,34

14,0

(–24,0)

0,99

2,1 0,6 0,5

(–27,1) (–64,9) (–60,1)

0,48 0,74 0,77

3,1

(–45,1)

0,58

0,4 0,4

(–69,8) (–83,4)

0,59 1,27

0,7

(–78,3)

0,91

20,7

(–54,6)

0,84

Ciclopirox Ciclopirox

Nystatin Nystatin Nystatin

Miconazol Econazol

17

454 Uwe Fricke Tabelle 17.3: Verordnungen topischer Antimykotika 2004 (Kombinationen). Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

9,2

(–17,3)

0,82

7,8

(+4,7)

1,48

5,7

(–11,2)

1,36

3,0

(–1,6)

1,14

1,9

(+0,3)

1,73

0,9

(+15,2)

1,67

0,6

(–9,8)

2,22

0,6

(–12,2)

1,68

0,5

(+0,1)

1,97

0,3

(+36,4)

1,48

30,5

(–7,0)

1,27

3,7

(–60,4)

0,63

1,4

(–50,7)

0,67

0,6

(–7,2)

2,07

0,5

(–48,0)

0,35

6,2

(–55,0)

0,76

36,7

(–21,2)

1,19

Corticosteroidhaltige Kombinationen Lotricomb Decoderm tri Baycuten HC Epipevisone Vobaderm Nystaderm-comp. Nystalocal

Travocort Candio-Hermal Plus Imazol comp.

Clotrimazol Betamethason Miconazol Flupredniden Clotrimazol Hydrocortison Econazol Triamcinolonacetonid Miconazol Flupredniden Nystatin Hydrocortison Nystatin Chlorhexidin Dexamethason Isoconazol Diflucortolon Nystatin Flupredniden Clotrimazol Hexamidindiisethionat Prednisolon

Sonstige Kombinationen

17

Multilind Heilpaste

Nystatin Zinkoxid Mykundex Heilsalbe Nystatin Zinkoxid Infectosoor Zinksalbe Miconazol Zinkoxid Antifungol Heilpaste Clotrimazol Zinkoxid

Summe

Antimykotika 455

von den Patienten gar nicht oder nur in geringem Maße eingelöst wurden. Hier wäre eine entsprechende Auswertung wünschenswert. Prinzipiell können alle Lokalantimykotika bei Pilzerkrankungen der Haut eingesetzt werden, wenn auch – je nach Wirkungsspektrum der Substanzen – die individuellen Anwendungsgebiete graduell voneinander abweichen und die möglicherweise unterschiedliche Verträglichkeit des jeweiligen Vehikels zu berücksichtigen ist. So ist das Polyenantibiotikum Nystatin (Candio-Hermal, Mykoderm, Nystaderm) primär nur bei Candidamykosen indiziert, während Azolantimykotika wie Clotrimazol (siehe Tabelle 17.2) aufgrund ihres breiten Wirkungsspektrums bei Infektionen durch Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze eingesetzt werden können. Das gleiche breite Wirkungsspektrum zeigt auch Ciclopirox (Batrafen, Sebiprox) (Merk 1993). Die topische Behandlung von Onychomykosen wird allerdings als wenig effektiv angesehen (Nagelbefall < 30–50%) und wird daher nur eingeschränkt bzw. vorwiegend zur Prophylaxe nach erfolgreicher Behandlung der Onychomykose empfohlen (Abeck et al. 1996, Deutsche Dermatologische Gesellschaft und Deutschsprachige Mykologische Gesellschaft 2002). Eine kürzlich publizierte pharmakoökonomische Analyse verschiedener Behandlungsformen der Onychomykose weist allerdings Ciclopirox als Nagellack – wenn auch bei insgesamt geringeren mykologischen Heilungsraten von 52,6% – gegenüber den oralen Antimykotika Fluconazol (mykologische Heilungsraten 65,6%), Griseofulvin (41,1%), Itraconazol (kontinuierliche Gabe 66,3%, Pulstherapie 70,8%) und Terbinafin (76,9%) deutliche Vorteile zu. Dabei werden für den amerikanischen Markt inklusive der ärztlichen Behandlungskosten Einsparmöglichkeiten zwischen 40% und 80% pro Fall angegeben (Gupta 2002). Die kombinierte Anwendung eines oralen Antimykotikums (ItraconazolPuls-Therapie) mit einem Lokalantimykotikum (Amorolfin Nagellack) hatte keinen signifikanten Zusatzeffekt (Rigopoulos et al. 2003). Antimykotikakombinationen

Auch die Verordnung der Antimykotikakombinationen hat im Vergleich zum Vorjahr deutlich abgenommen. Zurückzuführen ist dieses Verordnungsverhalten auch hier vor allem auf den Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung (Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen 2004).

17

456 Uwe Fricke

Während die rezeptpflichtigen corticosteroidhaltigen Kombinationen nur vergleichsweise mäßig rückläufig waren, sind die Verordnungen der nicht verschreibungspflichtigen zinkoxidhaltigen Kombinationen gegenüber 2003 um mehr als 50% zurückgegangen (Tabelle 17.3). In der Fachliteratur werden corticosteroidhaltige Antimykotikakombinationen eher kritisch beurteilt. In der Regel sind die bei Pilzerkrankungen der Haut auftretenden Reizerscheinungen bzw. Entzündungsreaktionen als normale Abwehrmaßnahmen des Organismus anzusehen, die prinzipiell mit der Vernichtung der Erreger abklingen. Eine gleichzeitige Behandlung mit Corticoiden ist somit nicht nur überflüssig, sondern kann aufgrund ihrer immunsuppressiven Wirkung Ursache eines letztlich atypischen klinischen Erscheinungsbildes sein („Tinea incognita“). Da die Entzündungsreaktionen zudem meist nur geringgradig sind, steht in unkomplizierten Fällen der Vorteil ihrer etwas rascheren Unterdrückung in keinem Verhältnis zu den Nachteilen, die aus der Blockierung der lokalen Abwehrreaktionen resultieren können (Male 1981, Ring und Fröhlich 1985, Pierard et al. 1996, Alston et al. 2003). In entsprechenden Leitlinien der Fachgesellschaften ist die Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut mit Antimykotikakombinationen nicht erwähnt (Deutsche Dermatologische Gesellschaft und Deutschsprachige Mykologische Gesellschaft 2004). Die zinkoxidhaltigen Kombinationen sind dagegen eher positiv einzuschätzen. Sie werden aus fachtherapeutischer Sicht als Mittel der Wahl bei Candidainfektionen der Haut und im Ano-Genitalbereich (z. B. bei Windeldermatitis) angesehen (Ring und Fröhlich 1985), wobei Zinkoxid durch seinen abdeckenden und trocknenden Effekt die Abheilung begünstigen kann.

17

Literatur Abeck D, Gruseck E, Korting HC, Ring J (1996): Onychomykose: Epidemiologie, Pathogenese, Klinik, Mikrobiologie und Therapie. Dtsch Ärztebl 93: A2027–2032. Akpan A, Morgan R (2002): Oral candidiasis. Postgrad Med J 78: 455–459. Albougy HA, Naidoo S (2002): A systematic review of the management of oral candidiasis associated with HIV/AIDS. J South African Dent Ass 57: 457–466. Alston SJ, Cohen BA, Braun M (2003): Persistent and recurrent tinea corporis in children treated with combination antifungal/corticosteroid agents. Pediatrics 111: 201–203.

Antimykotika 457 Amichai B, Grunwald MH (1998): Adverse drug reactions of the new oral antifungal agents – terbinafine, fluconazole, and itraconazole. Int J Dermatol 37: 410–415. Arca E, Tastan HB, Akar A, Kurumlu Z, Gur AR (2002): An open, randomized, comparative study of oral fluconazole, itraconazole and terbinafine therapy in onychomycosis. J Dermatol Treat 13: 3–9. Bell-Syer SEM, Hart R, Crawford F, Torgerson DJ, Tyrell W, Russell I (2003): Oral treatments for fungal infections of the skin of the foot (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2 2003. Oxford: Update Software. Bennett ML, Fleischer AB, Loveless JW, Feldman SR (2000): Oral griseofulvin remains the treatment of choice for tinea capitis in children. Ped Dermatol 17: 304–309. Blaschke-Hellmessen R, Buchmann H, Schwarze R (1996): Einfluß oral verabreichter Polyenantibiotika auf die Hefepilzbesiedlung des Darmtraktes: Möglichkeiten und Grenzen. Mycoses 39 (Suppl 1): 33–39. Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen (2004): Richtlinien über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung („ArzneimittelRichtlinien/AMR“). http://www.g-ba.de/cms/upload/pdf/richtlinien/RL-AMR2004-12-21.pdf Casciano J, Amaya K, Doyle J, Arikian S, Shear N, Haspel M, Kahler K (2003): Economic analysis of oral and topical therapies for onychomycosis of the toenails and fingernails. Manag Care 12: 47–54. Chan YC, Friedlander SF (2004): New treatments for tinea capitis. Curr Opin Infect Dis 17: 97–103. Crawford F,Young P, Godfrey C, Bell-Syer SEM, Hart R, Brunt E, Russel I (2002): Oral treatments for toenail onychomycosis. Arch Dermatol 138: 811–816. Crawford F, Hart R, Bell-Syer S, Torgerson D, Young P, Russell I (2003): Topical treatments for fungal infections of the skin and nails of the foot (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2003. Oxford: Update Software. Darkes MJM, Scott LJ, Goa KL (2003): Terbinafine. A review of its use in onychomycosis in adults. Am J Clin Dermatol 4: 39–65. Deutsche Dermatologische Gesellschaft und Deutschsprachige Mykologische Gesellschaft (2002): Onychomykose, AWMF-Leitlinien-Register Nr. 013-003. http:// leitlinien.net/ Deutsche Dermatologische Gesellschaft und Deutschsprachige Mykologische Gesellschaft (2004): Tinea der freien Haut. AWMF-Leitlinien-Register Nr. 013-002. http://leitlinien.net/ Devaraj A, O’Beirne JP, Veasey R, Dunk A (2002): Interaction between warfarin and topical miconazole cream. Br Med J 325: 77. Ellis D (2002): Amphotericin B: spectrum and resistance. J Antimicrob Chemother 49 (Suppl S1): 7–10. Evans EGV, Sigurgeirsson B for the LION study group (1999): Double blind, randomised study of continuous terbinafine compared with intermittent itraconazole in treatment of toenail onychomycosis. Brit Med J 318: 1031–1035. Goa KL, Barradell LB (1995): Fluconazole. An update of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in major superficial and systemic mycoses in immunocompromised patients. Drugs 50: 658–690.

17

458 Uwe Fricke

17

Grant SM, Clissold SP (1989): Itraconazole. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in superficial and systemic mycoses. Drugs 37: 310–344. Grant SM, Clissold SP (1990): Fluconazole. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in superficial and systemic mycoses. Drugs 39: 877–916. Grøtzsche PC, Johansen HK (2003): Nystatin prophylaxis and treatment in severely immunodepresses patients (Cochrane Review): In: The Cochrane Library, Issue 2 2003. Oxford: Update Software. Gupta AK (2002): Treatment of dermatophyte toenail onychomycosis in the United States. A pharmacoeconomic analysis. J Am Pediatr Med Assoc 92: 272– 286. Gupta AK, Einarson TR, Summerbell RC, Shear NH (1998): An overview of topical antifungal therapy in dermatomycoses. A North American perspective. Drugs 55: 645–674. Gupta AK, Shear NH (1999): The new oral antifungal agents for onychomycosis of the toenails. J Eur Acad Dermatol Venereol 13: 1–13. Gupta AK, Lynde CW, Konnikov N (2001): Single-blind, randomized, prospective study of sequential itraconazole and terbinafine pulse compared with terbinafine pulse for the treatment of toenail onychomycosis. J Am Acad Dermatol 44: 485–491. Haria M, Bryson HM, Goa KL (1996): Itraconazole. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of superficial fungal infections. Drugs 51: 585–620. Haugh M, Helou S, Boissel JP, Cribier BJ (2002): Terbinafine in fungal infections of the nails: a meta-analysis of randomized clinical trials. Br J Dermatol 147: 118–121. Higgins EM, Fuller LC, Smith CH (2000): Guidelines for the management of tinea capitis. Br J Dermatol 143: 53–58. Lacour M, Zunder T, Huber R, Sander A, Daschner F, Frank U (2002): The pathogenic significance of intestinal Candida colonization – A systematic review from an interdisciplinary and environmental medical point of view. Int J Hyg Environ Health 205: 257–268. Male O (1981): Medizinische Mykologie für die Praxis. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York. McClellan KJ, Wiseman LR, Markham A (1999): Terbinafine. An update of its use in superficial mycoses. Drugs 58: 179–202. Merk HF (1993): Antimykotika. Teil I und II. Hautarzt 44: 191–199 und 257–267. Niewerth M, Korting HC (2000): The use of systemic antimycotics in dermatotherapy. Eur J Dermatol 10: 155–160. Patton LL, Bonito AJ, Shugars DA (2001): A systematic review of the effectiveness of antifungal drugs for the prevention and treatment of oropharyngeal candidiasis in HIV-positive patients. Oral Surg Oral Med Pathol Oral Radiol Endod 92: 170–179. Pierard GE, Arrese JE, Pierard-Franchimont C (1996): Treatment and prophylaxis of tinea infections. Drugs 52: 209–224.

Antimykotika 459 Powderly WG, Mayer KH, Perfect JR (1999): Diagnosis and treatment of oropharyngeal candidiasis in patients infected with HIV: a critical reassessment. AIDS Res Hum Retroviruses 15: 1405–1412. Rigopoulos D, Katoulis AC, Ioannides D, Georgala S, Kalogeromitros D, Bolbasis I et al (2003): A randomized trial of amorolfine 5% solution nail lacquer in association with itraconazole pulse therapy compared with itraconazole alone in the treatment of Candida fingernail onychomycosis. Br J Dermatol 149: 151–156. Ring J, Fröhlich HH (1985): Wirkstoffe in der dermatologischen Therapie, 2. Aufl Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo, pp 133–136 und 211–213. Roberts DT, Taylor WD, Boyle J (2003): Guidelines for treatment of onychomycosis. Br J Dermatol 148: 402–410. Scholz H, Schwabe U (Hrsg.) (2005): Taschenbuch der Arzneibehandlung, Angewandte Pharmakologie, 13. Auflage. Springer Berlin Heidelberg New York. Sigurgeirsson B, Olafsson JH, Steinsson JB, Paul C, Billstein S, Evans EGV (2002): Long-term effectiveness of treatment with terbinafine vs itraconazole in onychomycosis. Arch Dermatol 138: 353–357. Silingardi M, Ghirarduzzi A, Tincani E, Iorio A, Iori I (2000): Miconazole oral gel potentiates warfarin anticoagulant activity. Thromb Haemost 83: 794–795. Simon C, Stille W (2000): Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis, 10. Auflage. Schattauer, Stuttgart-New York, S. 330–336. Steigleder GK (1993): Therapie der Hautkrankheiten, 4. Aufl. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York. Thirion DJ, Zanetti LA (2000): Potentiation of warfarin’s hypoprothrombinemic effect with miconazole vaginal suppositories. Pharmacotherapy 20: 98–99. Venkatakrishnan K, von Moltke LL, Greenblatt DJ (2000): Effects of the antifungal agents on oxidative drug metabolism. Clin Pharmacokinet 38: 111–180.

17

18.

Antirheumatika und Antiphlogistika Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt

auf einen blick

Trend Bei den Verordnungen der Antirheumatika und Antiphlogistika dominieren die nichtsteroidalen Antiphlogistika. Unter diesen ist weiterhin Diclofenac die am häufigsten verordnete Substanz. Nachdem im September 2004 der selektive Cyclooxygenasehemmer Rofecoxib (Vioxx) aufgrund von Erkenntnissen aus Langzeitstudien über ein erhöhtes Risiko von Myokardinfarkten und Schlaganfällen vom Markt genommen wurde,ist ein anderer COX-2-Hemmstoff – Valdecoxib (Bextra) – vermehrt verschrieben worden,der jedoch im April 2005 ebenfalls wegen kardiovaskulärer Risiken und schwerer Hautreaktionen vom Markt genommen wurde. Remissionsinduzierende Antirheumatika haben in der Verordnung erneut zugenommen, darunter vor allen die TNF-Antagonisten, deren Verordnungsvolumen sich gegenüber dem Vorjahr fast verdoppelt hat. Mit der Regelung, daß rezeptfreie Arzneimittel nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verschrieben werden können, sind Rheumasalben in den Verordnungszahlen um fast 50% gegenüber dem Vorjahr zurückgegangen. Die meisten dieser Zubereitungen sind nicht mehr unter den 3000 verordnungsstärksten Präparaten vertreten.

18 In der Therapie rheumatischer Erkrankungen einschließlich degenerativer Veränderungen werden vorzugsweise nichtsteroidale Antiphlogistika eingesetzt (Abbildung 18.1). Mit ihnen gelingt es, den entzündlichen Prozeß zurückzudrängen, die Beweglichkeit zu verbessern und den entzündlichen Schmerz zu vermindern. Für Glucocorticoide (vgl. Kapitel 23) sind in der Therapie der rheumatoiden Arthritis in den letzten Jahren die Indikationen für eine niedrig dosierte Therapie

Antirheumatika und Antiphlogistika 461

Abbildung 18.1: Verordnungen von nichtsteroidalen Antiphlogistika, COX-2-Hemmern und Remissionsinduktoren 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

ausgeweitet worden. Die remissionsinduzierenden antirheumatischen Arzneimittel (langfristig wirkende Antirheumatika, auch als „Basistherapeutika“ bezeichnet) haben mengenmäßig nur einen geringen Anteil an den Verordnungen der Antirheumatika und Antiphlogistika. Sie werden auch kombiniert eingesetzt, um die Effektivität zu steigern (O’Dell et al. 1996, Menninger 1998). Rheumasalben und Einreibungen sind aufgrund ihrer Rezeptfreiheit in der Regel von der Verordnung zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung seit 2004 ausgenommen und deshalb in der Verordnung massiv zurückgegangen.

Nichtsteroidale Antiphlogistika Nichtsteroidale Antiphlogistika werden seit über 100 Jahren zur Behandlung von Schmerzen und rheumatischen Entzündungen eingesetzt.Als eine der ersten Substanzen wurde die auch heute noch erfolgreiche Acetylsalicylsäure entwickelt (Dreser 1899). Ihre schnelle symptomatische Wirkung auf entzündlich bedingte Schmerzen ist jedoch mit erheblichen Nebenwirkungen vor allem auf den Gastrointestinal-

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462 Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt

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trakt verbunden. Später wurden zahlreiche potentere nichtsteroidale Antiphlogistika in die Therapie eingeführt, die allerdings häufig auch stärkere gastrointestinale Nebenwirkungen hatten. Der gemeinsame Wirkungsmechanismus aller nichtsteroidalen Antiphlogistika besteht in einer Hemmung der Cyclooxygenase, wodurch die Bildung von Prostaglandinen und Thromboxan vermindert wird (Vane 1971). Prostaglandine vermitteln einerseits Schmerz und Entzündungsprozesse, haben gleichzeitig aber auch schleimhautprotektive Effekte im Magendarmtrakt. Die generelle Hemmung der Prostaglandinbildung führt daher zu einer engen Kopplung erwünschter entzündungshemmender Wirkungen und unerwünschter gastrointestinaler Nebenwirkungen. Die Anwendung nichtsteroidaler Antiphlogistika führt bei etwa 1% der Patienten zu Krankenhauseinweisungen wegen Ulkuskomplikationen (Blutungen, Perforationen) mit jährlich tausenden von Todesfällen (Wolfe et al. 1999). Die Entdeckung einer durch Entzündung induzierbaren Cyclooxygenase war der erste Hinweis auf zwei unterschiedliche Isoformen dieses Enzyms (Fu et al. 1990). Die Cyclooxygenase-1 (COX-1) wird in den meisten Körperzellen konstitutiv gebildet und regelt physiologische Funktionen wie Magenschleimhautprotektion, Thrombozytenaggregation, Nierendurchblutung und Elektrolythaushalt. Die Cyclooxygenase-2 (COX-2) wird in Entzündungszellen durch Zytokine und Endotoxin induziert und vermittelt vor allem Schmerz und Entzündungsprozesse. Dementsprechend entfalten nichtsteroidale Antiphlogistika ihre analgetischen und entzündungshemmenden Wirkungen über eine COX-2-Hemmung. Die typischen unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen entstehen jedoch über eine Hemmung der konstitutiven COX-1. Tatsächlich hemmten bereits die bis dahin bekannten nichtsteroidalen Antiphlogistika die beiden Isoenzyme in unterschiedlichem Ausmaß (Mitchell et al. 1993). Klinische Hinweise auf eine unterschiedliche Verträglichkeit wurden in einer britischen Fallkontrollstudie beobachtet (Langman et al. 1994). Das niedrigste Ulkusblutungsrisiko im Vergleich zu Kontrollen zeigten Ibuprofen (2fach) und Diclofenac (4fach), während höhere Risiken für Indometacin (11fach), Piroxicam (14fach) und insbesondere Azapropazon (32fach) beobachtet wurden. Größere Fortschritte in Bezug auf die Verträglichkeit der Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika wurden von der Entwicklung selektiver COX-2-Inhibitoren erwartet.

Antirheumatika und Antiphlogistika 463

COX-2-Hemmer

Als erster Vertreter wurde Rofecoxib (Vioxx) in Deutschland im November 1999 für die Therapie von Schmerzen bei degenerativen Gelenkerkrankungen zugelassen. Im Juni 2000 folgte die Markteinführung von Celecoxib (Celebrex), das für degenerative Gelenkerkrankungen und chronische Polyarthritis zugelassen wurde. Diese neue Gruppe von Antiphlogistika hat mit einer 8-fachen (Celecoxib) bzw. 35-fachen Selektivität für die COX-2 (Rofecoxib) bessere Voraussetzungen, um die Prostaglandin-bedingte Verknüpfung zwischen Entzündungshemmung und Gastrotoxizität differentiell zu beeinflussen. Tatsächlich haben Studien über die Verträglichkeit von Celecoxib nach 3–6 Monaten eine ähnliche Ulkusinzidenz wie bei Placebomedikation gezeigt (Hawkey 1999). Weitere kontrollierte Studien zeigten, daß die neuen COX-2-selektiven Hemmstoffe wie Celecoxib und Rofecoxib bei gleicher Wirksamkeit auf Schmerz und Entzündungsreaktion ein geringeres Risiko gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen aufweisen als nichtselektive nichtsteroidale Antiphlogistika wie z. B. Diclofenac oder Ibuprofen (Emery et al. 1999, Langman et al. 1999, Laine et al. 1999, Hawkey et al. 2000, Bombardier et al. 2000, Silverstein et al. 2000). Allerdings wurde COX-2 als konstitutives Enzym auch in Zentralnervensystem, Niere und Magen nachgewiesen. Daher haben sich die Hoffnungen, daß mit den neuen COX-2-selektiven Cyclooxygenasehemmstoffen auch die unerwünschten Wirkungen der nichtsteroidalen Antiphlogistika an der Niere vermieden werden können, nicht erfüllt. Die über die regulierbare COX-2 gebildeten Prostaglandine spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung einer adaptierten Filtrations- und Elektrolyttransportleistung unter Belastungssituationen, z. B. Salzüberladung oder Volumenmangel (Eras und Perazella 2001, Brater et al. 2001). Weitere Untersuchungen zeigen auch, daß zwar die Schleimsekretion und der mukosale Blutfluß im Magen von COX-1-gebildeten Prostaglandinen gefördert wird, daß aber die Abheilung bestehender Läsionen in der Magenwand vornehmlich über COX-2-erzeugte Prostaglandine erfolgt (Gretzer et al. 1998). Dies ist verständlich, ist doch ein Ulkus ein lokaler Entzündungsherd, in dem es zur Induktion der COX-2 kommt (Peskar et al. 2001). Darüber kann die klinische Beobachtung erklärt werden, daß auch spezifische COX-2-Hemmer die Abheilung eines bestehenden Ulkus verzögern können (Brzozowski et al. 2001). Vereinzelt sind auch

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464 Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt

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Ulkusperforationen unter der Therapie mit selektiven COX-2-Hemmstoffen gefunden worden (Hawkey 1999). Auch die FDA hat Bedenken über eine mögliche Verzögerung der Ulkusabheilung durch COX-2selektive Inhibitoren geäußert. Tatsächlich hat eine protokollgemäße Auswertung der CLASS-Studie (Silverstein et al. 2000) für den gesamten Zeitraum von 12 Monaten ähnliche Zahlen von Ulkuskomplikationen in der Celecoxibgruppe wie in den Vergleichsgruppen mit den traditionellen nichtsteroidalen Antiphlogistika gezeigt (Jüni et al. 2002). Weiterhin bestanden schon kurz nach der Einführung der ersten selektiven COX-2-Hemmer schwerwiegende pharmakologische Bedenken gegen diese Stoffgruppe, da die Möglichkeit bestand, daß sie die positiven kardiovaskulären Effekte von Acetylsalicylsäure aufheben und sogar vermehrt kardiovaskuläre Krankheiten auslösen (DeWitt 1999). Tatsächlich zeigte dann die VIGOR-Studie eine höhere Inzidenz von Herzinfarkten in der Rofecoxibgruppe (0,4%) als in der Kontrollgruppe (0,1%), was jedoch mit einer vermeintlichen koronarprotektiven Wirkung von Naproxen erklärt wurde (Bombardier et al. 2000). Darüber hinaus hat eine retrospektive Auswertung im Rahmen einer Metaanalyse ergeben, daß die Herzinfarktraten in zwei großen COX-2-Hemmer-Studien höher als in den Placebogruppen lagen (Mukherjee et al. 2001). Nachdem sich schon zuvor diese Hinweise auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei der Anwendung selektiver COX-2-Inhibitoren ergeben hatten, zeigte eine Langzeitstudie mit Rofecoxib, die angelegt worden war, um die Effektivität zur Verhinderung des Wiederauftretens von Kolonpolypen zu belegen, ein erhöhtes Risiko von Myokardinfarkten und Schlaganfällen (Bresalier et al. 2005). Die Herstellerfirma hat daraufhin Rofecoxib am 30. September 2004 vor der ausführlichen Publikation der Studie vom Markt genommen (Food and Drug Administration 2004). Kurz danach erhob ein amerikanischer Kardiologe den Vorwurf, daß die amerikanische Merck Company und die Food and Drug Administration die öffentliche Gesundheit vernachlässigt hätten und dafür verantwortlich seien, daß keine geeigneten Maßnahmen ergriffen wurden, um die Risiken von Tausenden von Patienten abzuwenden (Topol 2004). Nach einer Fall-KontrollStudie, die bereits im Vorfeld Kontroversen innerhalb der Food and Drug Administration auslöste, hat die Verordnung von Rofecoxib in der Zeit von 1999 bis 2003 in den USA zusätzlich 88.000 bis 144.000 Fälle von schwerer koronarer Herzkrankheit verursacht (Graham et al. 2005).

Antirheumatika und Antiphlogistika 465

Nach der Marktrücknahme von Vioxx tauchte sofort die Frage auf, ob auch andere COX-2-Hemmstoffe ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen. Vergleichsstudien zwischen Rofecoxib und Celecoxib hatten allerdings gezeigt, daß die kardiovaskulären Risiken bei Celecoxib geringer sind als bei Rofecoxib (Solomon et al. 2004, Kimmel et al. 2005). Bei einer Langzeitstudie zur Prävention kolorektaler Adenome (APC-Trial) mit Celecoxib zeigte sich allerdings auch für diese Substanz ein dosisabhängig erhöhtes Risiko von Myokardinfarkten und Schlaganfällen gegenüber einer Placebobehandlung (Solomon et al. 2005). Daraufhin wurden Anwendungsbeschränkungen vom wissenschaftlichen Ausschuss der Europäischen Arzneimittelagentur EMEA dahingehend beschlossen, daß die Substanzgruppe nicht bei koronarer Herzkrankheit oder vorausgehendem Schlaganfall verwendet werden solle (European Medicines Agency 2005). Schon zuvor hatte die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2004) empfohlen, daß COX-2-Hemmstoffe nicht bei weiteren kardiovaskulären Risiken (schwere Hypertonie, periphere Durchblutungsstörungen) sowie vor oder unmittelbar nach chirurgischen Eingriffen eingesetzt werden sollen. Am 7. April 2005 ist auch Valdecoxib (Bextra) aufgrund einer Empfehlung der amerikanischen FDA von der Herstellerfirma vom Markt genommen worden (FDA Alert 2005). Es hatten sich auch für diesen COX-2-Hemmstoff kardiovaskuläre Risiken, darüber hinaus aber auch lebensbedrohliche Hautreaktionen ergeben (Meyer 2005). Schon zwei Jahre zuvor war Valdecoxib zusammen mit Parecoxib an 462 Patienten mit einem manifesten koronaren Risiko nach einer koronarchirurgischen Bypassoperation über einen Zeitraum von 14 Tagen untersucht worden. Die sequentielle Gabe von Parecoxib (2 mal 40 mg/Tag i.v.) über 3 Tage gefolgt von 11 Tagen Valdecoxib (2 mal 40 mg/Tag oral) war im Vergleich zur postoperativen analgetischen Standardtherapie wirksam, aber mit einer stark erhöhten Rate schwerer unerwünschter Arzneimittelwirkungen (19% versus 10%) belastet, darunter 4 Todesfälle, 9 zerebrovaskuläre Störungen, 5 Herzinfarkte und 10 sternale Wundinfektionen (Ott et al. 2003). Das erhöhte kardiovaskuläre Risiko nach koronarer Bypassoperation für Valdecoxib (2,0% versus 0,5% in der Placebogruppe) wurde kürzlich durch eine größere Studie an 1671 Patienten bestätigt (Nussmeier et al. 2005). Mit den Marktrücknahmen von Vioxx und Bextra sind die beiden verordnungsstärksten Präparate der COX-2-Hemmer nicht mehr verfügbar (Tabelle 18.3). 2004 sind die Verordnungen von Valdecoxib

18

466 Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt

(Bextra) noch – vermutlich als Folge der Marktrücknahme von Vioxx – ganz extrem angestiegen (+191%). Damit haben die COX-2-Hemmer einen Anteil von 19% an den Verordnungen aller nichtsteroidaler Antiphlogistika erreicht, ein Wert, der vermutlich unter den gegebenen Bedingungen ein vorläufiges Maximum darstellt (Abbildung 18.1). Denn auch das im September 2004 eingeführte Etoricoxib (Arcoxia) ist mit potentiellen kardiovaskulären Risiken belastet, die schon vor einigen Jahren in einem Editorial kritisch analysiert wurden (Day 2002) (siehe auch Neue Arzneimittel, Kapitel 2). Weiterhin hat die Europäische Arzneimittelagentur EMEA speziell für Etoricoxib als zusätzliche Maßnahme eine Kontraindikation bei Patienten mit Hypertonie und ungenügender Blutdruckkontrolle festgelegt (European Medicines Agency 2005). Nichtselektive Cyclooxygenasehemmer

18

Durch die Marktrücknahmen der beiden führenden COX-Hemmer sind die traditionellen nichtselektiven nichtsteroidalen Antiphlogistika wieder mehr in den Vordergrund gerückt. Neben den seit langen bekannten gastrointestinalen Nebenwirkungen werden auch andere potentielle Risiken diskutiert, die bisher noch nie ausführlich untersucht wurden. Inzwischen wurde der Verdacht geäußert, daß selbst die klassischen nichtsteroidalen, nichtselektiven Antiphlogistika wie Naproxen bei längerdauernder, etwas höher dosierter Anwendung ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen (FDA-Statement on Naproxen 2004). Kürzlich wurde in einer retrospektiven Beobachtungsstudie an Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz eine geringere Mortalität mit Celecoxib als mit Rofecoxib oder traditionellen nichtsteroidalen Antiphlogistika gefunden (Hippisley-Cox und Coupland 2005). Weiterhin wurde in einer Fall-Kontrollstudie ein leicht erhöhtes Risiko mit Diclofenac im Vergleich zu Celecoxib, Rofecoxib, Ibuprofen und Naproxen beschrieben (Hudson et al. 2005). Diese retrospektiven Daten sollten jedoch mit Vorsicht betrachtet werden, da sie im Widerspruch zu den Ergebnissen prospektiver Studien stehen (Jüni et al. 2005). Die aktuelle Diskussion der Nutzen-Risiko-Bewertung dieser Substanzklasse erscheint damit noch nicht abgeschlossen. Bei den traditionellen nichtselektiven nichtsteroidalen Antiphlogistika dominiert weiterhin die Substanz Diclofenac mit fast 50% der Verordnungen (Tabellen 18.1, 18.2 und 18.3). Möglicherweise beruht

Antirheumatika und Antiphlogistika 467 Tabelle 18.1: Verordnungen von Diclofenacpräparaten 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Monopräparate Voltaren/-Migräne/-Dolo Diclofenac-ratiopharm Diclac Diclo KD Diclofenac Sandoz Diclo-Divido diclo von ct Rewodina Diclofenac AL Diclo Dispers Diclofenac STADA Diclo-1A Pharma Diclophlogont Diclofenbeta Monoflam arthrex Allvoran Diclofenac Heumann Diclo AbZ Diclo KSK Diclo-Puren Effekton duravolten Jutafenac Diclofenac-Wolff Diclofenac Pharbita Diclofenac Atid Diclodoc

Kombinationen Arthotec

Summe

Bestandteile

Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac

Diclofenac Misoprostol

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

97,6 97,0 66,4 35,6 13,3 11,2 10,5 10,4 9,0 8,8 8,6 7,6 5,6 5,6 5,3 5,2 4,9 2,3 2,1 1,7 1,5 1,5 1,1 0,8 0,8 0,6 0,6 0,5

(+0,4) (–3,3) (+1,4) (–6,7) (> 1000) (–15,2) (–16,3) (–20,9) (–11,1) (–4,6) (–4,3) (+3,6) (–77,0) (–19,9) (–25,3) (–17,9) (–22,7) (–10,1) (–17,2) (+8,7) (–28,6) (–29,0) (–27,1) (+332,2) (–21,5) (–20,4) (–12,8) (–17,8)

0,53 0,48 0,50 0,58 0,46 0,41 0,62 0,40 0,55 0,70 0,61 0,51 0,53 0,45 0,48 0,38 0,46 0,47 0,64 0,42 0,45 0,31 0,38 0,56 0,47 0,46 0,55 0,67

416,4

(–5,9)

0,51

14,3

(–11,9)

0,98

430,7

(–6,2)

0,52

18

468 Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt

18

der bevorzugte Einsatz von Diclofenac auf der besseren Verträglichkeit, die in einer britischen Fallkontrollstudie beobachtet wurde (Langman et al. 1994). Weiterhin wurde Diclofenac als präferentieller COX-2-Inhibitor identifiziert, woraus sich für diese Substanz ein geringeres Risiko von Gastropathien, Magenulzera und gastrointestinalen Blutungen ableiten läßt. Allerdings hat Diclofenac immer noch eine erhebliche COX-1-Aktivität, so daß bei üblichen therapeutischen Plasmakonzentrationen die Prostaglandinbildung im Magen deutlich gehemmt wird (Cryer und Feldman 1998). Das Auftreten einer dadurch bedingten Gastropathie kann bei Risikopatienten durch den Protonenpumpenhemmer (z. B. Omeprazol) oder das Prostaglandinderivat Misoprostol verringert werden (Chan et al. 2002, Graham et al. 1993). Ebenfalls für diesen Zweck steht ein Kombinationspräparat aus Diclofenac und Misoprostol (Arthotec) zur Verfügung. Es sollte jedoch nur gezielt eingesetzt werden, weil Misoprostol seinerseits unerwünschte Wirkungen erzeugt (Diarrhö). Die Verordnungen von Arthotec gingen 2004 gegenüber dem Vorjahr erneut zurück. Die Gruppe der Ibuprofenpräparate steht nach Diclofenac an zweiter Stelle der Verordnungshäufigkeit nichtsteroidaler Antiphlogistika (Tabelle 18.2). Einen großen Anteil haben die niedrig dosierten, nicht verschreibungspflichtigen Präparate, die auch zur analgetischen Behandlung von Dysmenorrhö, Migräne und Kopfschmerzen zugelassen sind. Im Durchschnitt sind sie jedoch fünfmal so teuer wie entsprechende Acetylsalicylsäureanalgetika. Ibuprofen ist 2004 so wie die meisten nichtsteroidalen Antiphlogistika etwas seltener als im Vorjahr verordnet worden. Alle weiteren nichtsteroidalen Antiphlogistika spielen nur noch eine untergeordnete Rolle und sind 2004 überwiegend weniger verordnet worden. Lediglich die Verordnungen von Acemetacin und Dexibuprofen haben zugenommen (Tabelle 18.3). Indometacin zeichnet sich unter den nichtsteroidalen Antiphlogistika durch einen besonders schnellen und zuverlässigen Wirkungseintritt aus, weist aber gleichzeitig auch eine besonders intensive unerwünschte zentrale Wirkung auf. Piroxicam hat ein wesentlich höheres Risiko von Ulkusblutungen als das präferentiell COX-2-hemmende Diclofenac (Langman et al. 1994). Möglicherweise beruht darauf der erneute Verordnungsrückgang der Piroxicampräparate (Tabelle 18.3). Darüber hinaus hat Piroxicam eine besonders lange Wirkungsdauer (Halbwertszeit 40 Stunden). Die lange Verweildauer im Organismus birgt die Gefahr, daß sich

Antirheumatika und Antiphlogistika 469 Tabelle 18.2: Verordnungen von Ibuprofenpräparaten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Ibuhexal Ibuprofen AL Ibuprofen Stada ibuprof von ct Ibuflam Lichtenstein Ibu-ratiopharm IbuTAD Ibu-1A Pharma Ibu KD Ibubeta Nurofen Ibuprofen Heumann Anco Ibu AbZ Ibuprofen Sandoz Ibuprofen Klinge Imbun Dolormin/-Migräne Dolgit Drag./SchmerzDolgit Dolo-Puren Esprenit Ibuphlogont Ibu KSK Ibuprofen Atid Ibu Ben u ron Fibraflex Filmtabl. Ibuprofen PB Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen

25,3 18,5 18,4 13,7 12,8 12,0 11,4 10,6 8,3 7,7 6,8 6,5 3,7 3,5 3,1 3,1 3,0 2,3 2,1

(+11,1) (–0,9) (+2,0) (–6,5) (–12,3) (+12,1) (–11,8) (+9,9) (–17,6) (–9,5) (–2,0) (–13,4) (–22,2) (–14,6) (> 1000) (–29,8) (–17,5) (+48,8) (–29,6)

0,78 0,72 0,80 0,79 0,78 0,81 0,69 0,76 0,76 0,71 1,56 0,74 0,76 0,72 0,76 0,72 0,91 0,77 0,81

Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen

1,4 1,2 0,7 0,7 0,6 0,5 0,4 0,4

(–27,5) (–13,5) (–78,8) (+17,9) (+6,5) (+2,4) (–26,4) (–24,2)

0,75 0,69 0,76 0,74 0,72 0,79 0,68 0,78

178,6

(–3,8)

0,79

18 der Wirkstoff selbst bei einmal täglicher Gabe im Körper anreichert und kumulative Überdosierungserscheinungen entstehen. Für viele rheumatische Erkrankungen sind Antiphlogistika mit kurzer Wirkungsdauer besser steuerbar, weil man damit die tageszeitlich stark schwankende Schmerzsymptomatik gezielter unterdrücken kann als mit einem lang wirkenden Therapeutikum.

470 Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt Tabelle 18.3: Verordnungen weiterer nichtsteroidaler Antiphlogistika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Indometacin Indomet-ratiopharm Indometacin Berlin-Ch. indo von ct Indometacin AL Piroxicam Piroxicam-ratiopharm Piroxicam STADA Pirorheum Piroxicam AL pirox von ct Felden Piro KD Piroxicam Heumann Piro AbZ Piroflam Flexase Pirobeta Acemetacin Rantudil acemetacin von ct Acemetacin STADA Acemetacin Heumann

18

Naproxen Naproxen Hexal naproxen von ct Naproxen STADA Proxen Naproxen AL Dysmenalgit N

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Indometacin Indometacin Indometacin Indometacin

13,3 3,3 1,1 1,1

(–11,5) (–18,4) (–15,3) (+1,5)

0,57 0,60 0,59 0,57

18,7

(–12,4)

0,57

5,1 2,0 1,8 1,6 1,5 1,1 0,8 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6

(–5,3) (–15,3) (–9,8) (–11,8) (–15,1) (–15,3) (–19,2) (–5,8) (–11,1) (–27,1) (–22,4) (–20,8)

0,57 0,70 0,65 0,58 0,71 0,57 0,66 0,55 0,61 0,64 0,75 0,55

17,0

(–12,3)

0,62

7,6 1,4 1,4 0,6

(+8,0) (–4,3) (–4,1) (+6,2)

1,01 0,81 0,83 0,88

11,1

(+4,4)

0,96

1,9 1,8 1,5 1,3 1,2 0,4

(+35,9) (–7,2) (–7,4) (–15,5) (–2,7) (–33,7)

0,69 0,73 0,67 0,60 0,68 1,38

8,0

(–3,0)

0,72

11,6 4,8 4,8 2,8 2,8

(–5,9) (–5,8) (+25,8) (–27,1) (–24,6)

1,25 1,24 1,26 0,89 0,65

Piroxicam Piroxicam Piroxicam Piroxicam Piroxicam Piroxicam Piroxicam Piroxicam Piroxicam Piroxicam Piroxicam Piroxicam

Acemetacin Acemetacin Acemetacin Acemetacin

Naproxen Naproxen Naproxen Naproxen Naproxen Naproxen

Andere nichtsteroidale Antiphlogistika Mobec Meloxicam Beofenac Aceclofenac Deltaran Dexibuprofen Telos Lornoxicam Gabrilen Ketoprofen

Antirheumatika und Antiphlogistika 471 Tabelle 18.3: Verordnungen weiterer nichtsteroidaler Antiphlogistika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

Bestandteile

Andere nichtsteroidale Antiphlogistika Sympal Dexketoprofen Protaxon Proglumetacin Surgam Tiaprofensäure Ambene Phenylbutazon Argun Lonazolac COX-2-Inhibitoren Vioxx/Vioxx Dolor Bextra Celebrex Arcoxia

Summe

Rofecoxib Valdecoxib Celecoxib Etoricoxib

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

2,3 1,7 1,1 0,7 0,6

(–7,4) (–17,1) (–21,0) (–12,3) (–22,9)

2,07 1,04 0,90 2,11 0,87

33,4

(–8,5)

1,22

71,7 58,6 30,6 4,3

(–11,4) (+190,9) (–6,9) (neu)

1,69 0,80 1,32 1,21

165,2

(+23,4)

1,29

253,4

(+10,2)

1,15

Als präferentieller COX-2-Inhibitor wurde 1996 Meloxicam (Mobec) in Deutschland zugelassen, welches die COX-2 zwei- bis dreifach stärker hemmt als die COX-1 und damit eine dem Diclofenac vergleichbare Selektivität aufweist. Nach der anfänglichen Euphorie ist jedoch die Verordnung dieses Präparates seit 1998 ständig zurückgegangen und hat auch 2004 weiter abgenommen (Tabelle 18.3). Beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) sind zahlreiche Meldungen über gastrointestinale Nebenwirkungen (Ulkusbildung, Magen-Darm-Blutungen), schwere Hautreaktionen und anaphylaktische Reaktionen unter der Therapie mit Meloxicam eingegangen. In zwei großen kontrollierten Studien wurde eine geringere Häufigkeit gastrointestinaler Störungen nach vierwöchiger Gabe von Meloxicam (7,5 mg/Tag) im Vergleich zu Diclofenac (100 mg/Tag) oder Piroxicam (20 mg/Tag) festgestellt (Hawkey et al. 1998, Dequeker et al. 1998). Ungeklärt blieb, ob die bessere Verträglichkeit auch für höhere Dosen von Meloxicam zutrifft. Das 2001 neu eingeführte Dexibuprofen (Deltaran) wird als wirksames rechtsdrehendes Enantiomer nur halb so hoch wie racemisches Ibuprofen dosiert. Die verminderte Substanzbelastung hat jedoch

18

472 Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt

keine Vorteile für Wirksamkeit und Verträglichkeit. Die orale Bioverfügbarkeit (66%) liegt sogar deutlich niedriger als für das Racemat. Deltaran ist zweifach teurer als preisgünstige Ibuprofengenerika. Trotz aller dieser Nachteile ist das Verordnungsvolumen von Deltaran 2004 erneut kräftig angestiegen (Tabelle 18.3). Die Verordnung von Phenylbutazon (Ambene) ist angesichts der Indikationseinschränkung und der Begrenzung der Behandlungsdauer auf eine Woche trotz eines Rückgangs der Verordnungen gegenüber dem Vorjahr immer noch relativ hoch. Die Menge von 700.000 Tagesdosen bedeutet, daß im Jahr 2004 immer noch etwa 100.000 Patienten sieben Tage lang mit 300 mg Phenylbutazon täglich behandelt worden sind, sofern man annimmt, daß die Anwendungsbeschränkung von einer Woche eingehalten wurde.

Remissionsinduzierende Mittel

18

Die Indikation für die Anwendung remissionsinduzierender Arzneimittel in der Therapie der rheumatoiden Arthritis wird vornehmlich von Rheumatologen gestellt. Für diese Mittel sind zur Risikominderung regelmäßige Kontrolluntersuchungen notwendig. Sie machen daher mengenmäßig nur einen geringen Anteil aus, sind aber im Verordnungsvolumen in den letzten 10 Jahren kontinuierlich angestiegen (Abbildung 18.1). Im Jahre 2004 sind die Remissionsinduktoren mit zehn Präparaten unter den 3000 verordnungshäufigsten Präparaten vertreten (Tabelle 18.4). Dazu gehören Methotrexat (z. B. Lantarel), Sulfasalazin (z. B. Azulfidine RA), das Malariamittel Hydroxychloroquin (Quensyl) sowie der 1999 eingeführte Pyrimidinsynthesehemmstoff Leflunomid (Arava) und die stark wachsende Gruppe der TNFa-Antagonisten. Einige Remissionsinduktoren (z. B. Sulfasalazin, Methotrexat) werden auch für andere Indikationen verwendet und sind daher auch bei den Mitteln für chronisch entzündliche Darmkrankheiten (s. Tabelle 36.7) bzw. Immunsuppressiva (s. Kapitel 32) aufgelistet. Leflunomid (Arava) hat sich 2004 nach einem erneuten Verordnungsanstieg gegenüber dem Vorjahr unter den Remissionsinduktoren nach Methotrexat und Sulfasalazin weiterhin auf den dritten Verordnungsrang plaziert (Tabelle 18.4). In klinischen Studien an Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde die Zahl der geschwollenen und schmerzhaften Gelenke durch Leflunomid nach 24 Wochen

Antirheumatika und Antiphlogistika 473 Tabelle 18.4: Verordnungen von Remissionsinduktoren 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Methotrexat Lantarel Metex Sulfazalazin Azulfidine RA Sulfasalazin Heyl Pleon

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Methotrexat Methotrexat

20,5 17,3

(–2,3) (+54,4)

0,86 0,99

37,8

(+17,4)

0,92

5,6 3,7 2,3

(–16,0) (+13,8) (–2,9)

1,17 1,07 1,10

11,5

(–5,7)

1,13

7,0 2,9

(+3,4) (+2,8)

3,44 0,95

9,9

(+3,2)

2,71

2,2 1,9 0,8

(+46,4) (+104,9) (+511,0)

26,58 62,73 68,13

4,9

(+93,0)

47,76

64,1

(+13,4)

4,80

Sulfasalazin Sulfasalazin Sulfasalazin

Weitere Remissionsinduktoren Arava Leflunomid Quensyl Hydroxychloroquin TNF-Antagonisten Remicade Enbrel Humira

Summe

Infliximab Etanercept Adalimumab

um 44–52% gesenkt, durch Placebo dagegen nur um 21–26% (Smolen et al. 1999). Die Verträglichkeit ist allerdings gegenüber anderen langsam wirkenden Antirheumatika wie Methotrexat und Sulfasalazin ungünstiger. In den USA sind in drei Jahren 130 Fälle mit schwerer Lebertoxizität, darunter 12 Todesfälle, nach Gabe von Leflunomid aufgetreten (Charatan 2002). Die TNFa-Antagonisten sind als echter Fortschritt für die Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis und des Morbus Crohn anzusehen. Aufgrund seltener, aber gefährlicher Nebenwirkungen sind sie nur bei unzureichendem Effekt anderer remissionsinduzierender Mittel gemäß den Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (www.dgrh.de/dgrhcontent/m1/k6/index. aspxx) indiziert. Hauptrisiko ist die damit verbundene verminderte Infektabwehr

18

474 Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt

(Tuberkulose, andere Atemwegsinfektionen). Der im Juni 2000 eingeführte Tumornekrosefaktor-a-Antagonist (TNFa-Antagonist) Etanercept (Enbrel) ist ein Fusionsprotein aus dem Fc-Anteil von IgG1 und zwei rekombinanten p75-TNFa-Rezeptoren, die genauso wie lösliche TNFa-Rezeptoren den TNFa binden und dadurch inaktivieren. Enbrel ist 2004 mehr als doppelt so häufig wie im Vorjahr verschrieben worden (Tabelle 18.4). Auch die TNFa-Antikörper Infliximab (Remicade), ein humanisierter, ursprünglich muriner Antikörper und das 2003 eingeführte Adalimumab (Humira), ein vollständig humaner Antikörper, weisen 2004 massive Verordnungszuwächse auf. Mit ihnen können schwergradige Formen der rheumatoiden Arthritis, der ankylosierenden Spondylitis, aber auch des Morbus Crohn erfolgreich therapiert werden.

Antiarthrotika und sonstige Antiphlogistika Die Gruppe der Antiarthrotika und sonstigen Antiphlogistika weist 2004 einen massiven Rückgang der Verordnungshäufigkeit von fast 60% gegenüber dem Vorjahr auf. Das liegt wiederum daran, daß die meisten dieser Präparate nicht der Rezeptpflicht unterliegen und damit nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnungsfähig sind. Deshalb sind die meisten Präparate nicht mehr unter den 3000 verordnungsstärksten vertreten (Tabelle 18.5). Mit dem Hydroxyprolinderivat Oxaceprol (AHP 200) wurden positive Effekte auf die Symptomatik bei degenerativen Gelenkerkrankungen gefunden (Schubotz und Hausmann 1977,Vagt et al. 1990, Bauer et al. 1999). Diese Vergleichsstudien mit nichtsteroidalen Antiphlogistika wurden allerdings ohne adäquate Placebogruppen durchgeführt und entsprechen deshalb nicht den heutigen Anforderungen an den Nachweis der Wirksamkeit für den beanspruchten Indikationsbereich.

18 Topische Antirheumatika Auch die topisch anzuwendenden antirheumatischen Externa fallen, da nicht rezeptpflichtig, unter die Regelung des Ausschlusses von GKV-Verordnungen seit Anfang 2004. Dadurch erklärt sich die massive Abnahme der Verordnungszahlen, so daß jetzt nur noch 10 topische Präparate unter 3000 verordnungshäufigsten Arzneimitteln

Antirheumatika und Antiphlogistika 475 Tabelle 18.5: Verordnungen von Antiarthrotika und Antiphlogistika 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Monopräparate AHP 200 Aniflazym Kamillosan Lösung

Kombinationen Traumeel/S

Erysidoron 1 Tropfen

Summe

Bestandteile

Oxaceprol Serrapeptase Kamillenblütenextrakt

Arnica Calendula Chamomilla Symphytum Millefolium Belladonna Aconitum Bellis perennis Hypericum Echinacea ang. Echinacea purp. Hamamelis Mercurius solub. Hepar sulfuris Apis D2 Belladonna D2

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

2,3 0,3 0,1

(–1,1) (–15,3) (–75,1)

1,12 3,41 2,77

2,7

(–14,9)

1,41

0,7

(–87,4)

0,38

0,1

(–1,8)

3,14

0,8

(–85,7)

0,75

3,5

(–59,7)

1,26

18 vertreten sind (Vorjahr 31 Präparate) (Tabelle 18.6). Die Verordnungszahlen hatten auch schon in den Vorjahren kontinuierlich abgenommen. Die Aufbringung der nichtsteroidalen Antiphlogistika auf der Haut führt zwar in anwendungsnahen Regionen zu hohen wirksamen Konzentrationen, in tiefen Bereichen (z. B. in den großen Gelenken) sind die erreichten Konzentrationen mit den Plasmaspiegeln identisch (Literatur im Arzneiverordnungs-Report 2004). Außerdem ist die Wir-

476 Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt Tabelle 18.6: Verordnungen von Externa 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Diclofenac Voltaren topisch Diclac-Gel Diclo SchmerzGel Diclo-ratiopharm Gel Diclofenac Heumann Gel

Indometacin Indomet-ratio Gel/ Indo Top Dimethylsulfoxid Dolobene pur Kombinationspräparate Dolobene Gel

Traumeel/S Salbe

18 Enelbin-Paste N

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

26,1 1,7 0,8 0,7 0,5 29,7

(–28,8) (–91,3) (–46,4) (–88,5) (–39,4) (–53,6)

1,40 0,17 1,41 0,59 1,39 1,31

Indometacin

0,2

(–72,0)

1,45

Dimethylsulfoxid

8,2

(neu)

0,31

Dimethylsulfoxid Heparin Dexpanthenol Arnika D3 Calendula Ø Hamamelis Ø Echinacea ang. Ø Echinacea purp. Ø Chamomilla Ø Symphytum D4 Bellis perennis Ø Hypericum D6 Millefolium Ø Aconitum D1 Belladonna D1 Mercurius sol. D6 Hepar sulfuris D6 Zinkoxid Salicylsäure Aluminium-Silikate

1,3

(–81,2)

0,35

1,2

(–78,1)

0,24

0,1

(–82,5)

1,90

2,7

(–80,0)

0,38

40,8

(–47,8)

1,05

Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac Diclofenac

Antirheumatika und Antiphlogistika 477

kung zeitlich begrenzt. Nach Anwendung über 14 Tage hinaus ist kein Effekt mehr nachweisbar (Lin et al. 2004).

Literatur Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2004): „Aus der UAW-Datenbank“: Kardiovaskuläre Nebenwirkungen sind ein Klasseneffekt aller Coxibe: Konsequenzen für ihre künftige Verordnung. Dtsch Ärztebl. 101, A 3365. Bauer HW, Klasser M, von Hanstein KL, Rolinger H, Schladitz G et al. (1999): Oxaceprol is as effective as diclofenac in the therapy of osteoarthritis of the knee and hip. Clin Rheumatol 18: 4–9. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B et al. (2000): Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 343: 1520–1528. Brater DC, Harris C, Redfern JS, Gertz BJ (2001): Renal effects of COX-2 selective inhibitors. Am J Nephrol 21: 1–15. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K et al; Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) Trial Investigators. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 352: 1092–1102. Brzozowski T, Konturek PC, Konturek SJ, Sliwowski Z, Pajdo R, Drozdowicz D et al. (2001): Classic NSAID and selective cyclooxygenase (COX)-1 and COX-2 inhibitors in healing of chronic gastric ulcers. Microsc Res Tech 53: 343–353. Chan FK, Hung LC, Suen BY, Wu JC, Lee KC, Leung VK, Hui AJ, To KF, Leung WK, Wong VW, Chung SC, Sung JJ (2002): Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 347: 2104–2110. Charatan F (2002): Arthritis drug should be removed from market, says consumer group. Brit Med J 324: 869. Cipollone F, Rocca B, Patrono C (2004): Cyclooxygenase-2 expression and inhibition in atherothrombosis. Arterioscler. Thromb Vasc Biol 24: 246–255. Cryer B, Feldman M (1998): Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 selectivity of widely used nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 104: 413–421. Day R (2002): Another selective COX-2 inhibitor: more questions than answers? J Rheumatol 29: 1581–1582. Dequeker J, Hawkey C, Kahan A et al. (1998): Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxicam: results of the safety and efficacy large-scale evaluation of COX-inhibiting therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. Br J Rheumatol 37: 946–951. DeWitt DL (1999): Cox-2-selective inhibitors: the new super aspirins. Mol Pharmacol 55: 625–631. Dreser H (1899): Pharmakologisches über Aspirin (Acetylsalicylsaüre). Pflügers Arch 76: 306–318.

18

478 Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt

18

Emery P, Zeidler H, Kvien TK, Guslandi M, Naudin R, Stead H et al. (1999): Celecoxib versus diclofenac in long term management of rheumatoid arthritis: randomized double blind comparison. Lancet 354: 2106–2111. Eras J, Perazella MA (2001): NSAIDs and the kidney revistied: are selective cyclooxygenase-2 inhibitors safe? Am J Med Sci 321: 181–190. European Medicines Agency (2005): Public Statement. European Medicines Agency announces regulatory action on COX-2 inhibitors. Publiziert am 17. Februar 2005 unter: www.emea.eu.int/htms/hotpress/d6275705. htm FDA Alert for Healthcare Professionals (2005): Valdecoxib (marketed as Bextra). Publiziert am 7. April 2005 unter: www.fda.gov/bbs/topics/news/2005/ NEW01171. html FDA-Statement (2004): FDA-Statement on Naproxen. Publiziert am 20. Dezember 2004 unter: www.fda.gov/bbs/topics/news/2004/new01148. html Food and Drug Administration (2004): FDA Public Health Advisory: Safety of Vioxx. Publiziert am 30. September 2004 unter: www.fda.gov/cder/drug/infopage/vioxx/PHA_vioxx. htm Fu JY, Masferrer JL, Seibert K, Raz A, Needlemam P (1990): The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes. J Biol Chem 265: 16737–16740. Graham DJ, Campen D, Hui R, Spence M, Cheetham C, Levy G, Shoor S, Ray WA (2005): Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study. Lancet 365: 475–481. Graham DY, White RH, Moreland LW, Schubert TT, Katz R, Jaszewski R, Tindall E, Triadafilopoulos G, Stromatt SC, Teoh LS (1993): Duodenal and gastric ulcer prevention with misoprostol in arthritis patients taking NSAIDs. Misoprostol Study Group. Ann Intern Med 119: 257–262. Gretzer B, Ehrlich K, Maricic N, Lambrecht N, Respondek M, Peskar BM (1998): Selective cyclo-oxygenase 2 inhibitors and their influence on the protective effect of a mild irritant in the rat stomach. Brit J Pharmacol 123: 927–935. Hawkey CJ (1999): COX-2 inhibitors. Lancet 353: 307–314. Hawkey C, Kahan A, Steinbrück K,Alegre C, Baumelou E et al. (1998): Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. Br J Rheumatol 37: 937–945. Hawkey C, Laine L, Simon T, Beaulieu A, Maldonado-Cocco J, Acevedo E et al. (2000): Comparison of the effect of rofecoxib (a cyclooxygenase 2 inhibitor), ibuprofen, and placebo on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis. Arthritis Rheum 43: 370–377. Hippisley-Cox J, Coupland C (2005): Effect of combinations of drugs on all cause mortality in patients with ischaemic heart disease: nested case-control analysis. BMJ 330: 1059–1063. Hudson M, Richard H, Pilote L (2005): Differences in outcomes of patients with congestive heart failure prescribed celecoxib, rofecoxib, or non-steroidal antiinflammatory drugs: population based study. BMJ 330:1370–1376. Jüni P, Reichenbach S, Egger M (2005): COX 2 inhibitors, traditional NSAIDs, and the heart. BMJ 330: 1342–1343.

Antirheumatika und Antiphlogistika 479 Jüni P, Rutjes AWS, Dieppe PA (2002): Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? Brit Med J 324: 1287–1288. Kimmel SE, Berlin JA, Reilly M, Jaskowiak J, Kishel L, Chittams J, Strom BL (2005): Patients exposed to rofecoxib and celecoxib have different odds of nonfatal myocardial infarction. Ann Intern Med 142: 157–164. Laine L, Harper S, Simon T, Bath R, Johanson J, Schwartz H et al. (1999): A randomized trial comparing the effect of rofecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, with that of ibuprofen on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis. Gastroenterology 117: 776–783. Langman MJS, Weil J, Wainwright P, Lawson DH, Rawlins MD et al. (1994): Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 323: 1075–1052. Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, Harper SE, Zhao PL, Quan H et al. (1999): Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDS. JAMA 282: 1929–1933. Lin J, Zhang W, Jones A, Doherty M (2004): Efficacy of topical non-steroidal antiinflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: metaanalysis of randomised controlled trials. Brit med J 329: 324–326. Menninger H (1998): Basistherapeutische Kombinationstherapie bei chronischer Polyarthritis: Ein Überblick. Z Rheumatol 57: 25–30. Meyer R (2005): Pfizer nimmt Bextra vom Markt. Dtsch Ärztebl 102: A 1023. Mitchell JA, Akarasereenont P, Thiemermann C, Flower RJ, Vane JR (1993): Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc Natl Acad Sci USA 90: 11693–11697. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ (2001): Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 286: 954–959. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, Langford RM, Hoeft A, Parlow JL, Boyce SW, Verburg KM (2005): Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 352:1081-1091. O’Dell JR, Haire CE, Erikson N, Drymalski W, Palmer W et al. (1996): Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med. 334: 1287–1291. Ott E, Nussmeier NA, Duke PC, Feneck RO, Alston RP, Snabes MC, Hubbard RC, Hsu PH, Saidman LJ, Mangano DT; Multicenter Study of Perioperative Ischemia (McSPI) Research Group; Ischemia Research and Education Foundation (IREF) Investigators (2003): Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 125: 1481–1492. Peskar BM, Maricic N, Gretzera B, Schuligoi B, Schmassmann A (2001): Role of cyclooxygenase-2 in gastric mucosal defense. Life Sci 69: 2993–3003. Schubotz R, Hausmann L (1977): Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen mit N-Azetyl-hydroxyprolin. Therapiewoche 27: 4248–4252. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A et al. (2000): Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. JAMA 284: 1247–1255.

18

480 Rainer H. Böger und Gerhard Schmidt Smolen JS, Kalden JR, Scott DJ, Rozman B, Kvien TK, Larsen A et al. for the European Leflunomide Study Group (1999): Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 353: 259–266. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, Anderson WF, Zauber A, Hawk E, Bertagnolli M; Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) Study Investigators (2005): Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med. 352: 1071–1080. Solomon DH, Schneeweiss S, Glynn RJ, Kiota Y, Levin R, Mogun H, Avorn J (2004): Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Circulation 109: 2068–2073. Topol EJ (2004): Failing the public health – rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med 351: 1707–1709. Vane JR (1971): Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nat New Biol. 231: 232–235. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G (1999): Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 340: 1888–1899. Vagt CW, Kaiser T, Leineweber G (1990): Wirksamkeitsvergleich der oralen Therapie mit Oxazeprol versus Ibuprofen bei Gonarthrose und Coxarthrose. Rheuma 10: 263–267.

18

19.

Antitussiva und Expektorantien Björn Lemmer

auf einen blick

Trend In den letzten 10 Jahren sind die Verordnungen der Antitussiva um 72% und die der Expektorantien um 77% zurückgegangen. Antitussivakombinationen waren davon erneut am stärksten betroffen, auch die Kombinationen von Expektorantien mit Antibiotika nahmen leicht ab.

K osten Insgesamt wurden durch die zurückhaltende Verordnungsweise seit 1995 409 Mio. € eingespart.

Antitussiva und Expektorantien werden bei Husten im Rahmen einer akuten oder chronischen Bronchitis angewendet. Dieses Symptom kann bei einer Reihe ätiologisch unterschiedlicher Krankheiten auftreten, die häufigste Ursache ist eine Virusinfektion in den oberen Atemwegen, wie sie bei Erkältungskrankheiten und Grippe vorkommt. Chronischer Husten ist häufig durch Rauchen bedingt. Atemnot unter Belastung, chronischer Husten und vermehrte Schleimbildung (Auswurf) sind Leitsymptome (AHA-Symptome) bei der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), ein Krankheitsbild mit weltweit steigender Morbidität und Mortalität und zunehmender sozioökonomischer Bedeutung.

Verordnungsspektrum Antitussiva und Expektorantien sind seit vielen Jahren sehr häufig verordnete Arzneimittel. Durch einen weiteren deutlichen Rückgang

19

482 Björn Lemmer

Abbildung 19.1: Verordnungen von Antitussiva 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

19

der Verordnungen sind sie 2004 auf den 9. Platz der verordnungshäufigsten Indikationsgruppen (Vorjahr Platz 6) zurückgefallen. Das hohe Verordnungsvolumen der Antitussiva und Expektorantien war bis 1995 einem steten Zuwachs der Expektorantien in der Gruppe der Monopräparate zuzuschreiben, seitdem wurden sie, wie auch die Kombinationspräparate, unter den zunehmenden Engpässen des Arzneimittelbudgets Jahr für Jahr deutlich weniger verordnet. Durch den Ausschluß rezeptfreier Arzneimittel aus der Erstattung der gesetzlichen Krankenversicherung hat sich dieser Trend 2004 bei den Antitussiva und Expektorantien mit einer deutlichen Abnahme der verordneten Tagesdosen (DDD) verstärkt fortgesetzt (Abbildungen 19.1 und 19.2). Die Monopräparate der Antitussiva haben auf einem wesentlich niedrigeren Niveau bis 1996 zugenommen und haben danach kontinuierlich abgenommen, allein im letzten Jahr um 20% (Abbildung 19.1). Die Verordnungen der Antitussivakombinationen fielen bereits seit 1993 ab und waren im Jahre 2004 erneut stark rückläufig (Abbildung 19.1; Tabelle 19.2). Unter den 3000 verordnungshäufigsten Präparaten sind im Jahre 2004 93 Antitussiva und Expektorantien zu finden, zehn weniger als im Vorjahr.

Antitussiva und Expektorantien 483

Antitussiva Antitussiva werden bei unproduktivem, quälendem und belastendem Husten angewendet, vor allem wenn dieser den Schlaf des Patienten stört. Starke Antitussiva sind die zentral wirkenden Opioide, die den Hustenreflex durch einen direkten Effekt auf das Hustenzentrum unterdrücken. Wichtige unerwünschte Wirkungen dieser Substanzen sind das Abhängigkeitspotential, die Atemdepression und die Hemmung der mukoziliären Clearance (Imhof et al. 1988). Die wichtigsten Antitussiva aus dieser Gruppe sind nach wie vor Codein und Dihydrocodein. In den Verordnungen für 2004 ist Codein nun mit elf und Dihydrocodein mit zwei Präparaten vertreten. Das schwach wirksame Opioid Dextromethorphan ist in einem Monopräparat vertreten, zwei Dextromethorphan-haltige Kombinationspräparate fielen aus dieser Liste heraus. Noscapin, ein Alkaloid der Papaverinreihe, das antitussive Wirkungen, jedoch nicht die unerwünschten Wirkungen der Opioide hat, ist in einem Monopräparat enthalten. Insgesamt hat die Verordnung von Antitussiva in Monopräparaten im Jahre 2004 stark abgenommen (Tabelle 19.1). Monopräparate

Codein und Dihydrocodein gehören zur Gruppe der Opioide und gelten nach wie vor als die zuverlässigsten Antitussiva. Dihydrocodein soll in geringerer Dosis als Codein wirksam sein, jedoch fehlen entsprechende sichere Daten. Auf das Dihydrocodein enthaltende Präparat Paracodin/retard entfallen 40% der Opioidverordnungen (Tabelle 19.1). Das Präparat Capval mit dem bereits erwähnten Antitussivum Noscapin hatte in den letzten acht Jahren einen Zuwachs zu verzeichnen, im Jahre 2004 jedoch erstmals eine Abnahme (Tabelle 19.1). Pentoxyverin (Sedotussin) und Clobutinol (z. B. Silomat) sind synthetische Antitussiva (Tabelle 19.1), deren Wirksamkeit in klinischen Studien nicht sicher belegt ist. Die Mechanismen der Wirkungen sind nicht bekannt, auch eine Medline-Recherche ergab keine aussagekräftigen Hinweise auf entsprechend positive Studien trotz einer positiven Bewertung in Aufbereitungsmonographien. Kürzlich wurden jedoch unter Clobutinol QT-Verlängerungen mit der Gefahr des Auftretens von „Torsades de Pointes“ beschrieben (Bellocq et al. 2004). Das

19

484 Björn Lemmer Tabelle 19.1: Verordnungen von Antitussiva-Monopräparaten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Codein Codeinsaft/-tropfen von ct Codicaps mono/N/Neo Bronchicum Mono Codein Tryasol Codein Codipront mono/retard Optipect Kodein forte Tussoret Codicompren Codeinum phosph. Berlin-Chem. Codeinum phosph. Compr. Codipertussin

Weitere Opioide Paracodin/N/retard Dicodid Tiamon Mono Neo Tussan

19

Andere Antitussiva Capval Sedotussin Silomat Tussed Hustenstiller Phytohustil Hustenst.-ratioph Clobutinol

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Codein

1,6

(+0,4)

2,92

Codein Codein

1,6 1,0

(+12,6) (–20,0)

2,07 1,98

Codein Codein

0,8 0,7

(–33,8) (–29,1)

2,97 2,63

Codein Codein Codein Codein

0,7 0,5 0,4 0,4

(–19,6) (–18,0) (+14,4) (–25,1)

2,99 2,20 2,46 3,93

Codein

0,4

(–5,2)

2,72

Codein

0,1

(+8,3)

3,38

8,0

(–11,7)

2,60

5,4 0,3 0,2 0,1

(–21,0) (–0,6) (+25,4) (+8,4)

3,04 2,16 1,96 4,01

6,0

(–18,9)

2,98

5,9 2,2 1,5 0,4 0,1 0,1

(–12,5) (–41,5) (–43,5) (–49,3) (+114,4) (+680,6)

2,92 1,02 1,07 1,04 2,33 1,31

10,2

(–27,5)

2,15

24,1

(–20,7)

2,50

Dihydrocodein Hydrocodon Dihydrocodein Dextromethorphan

Noscapin Pentoxyverin Clobutinol Clobutinol Eibischwurzel Clobutinol

Antitussiva und Expektorantien 485

Eibischwurzel enthaltende Präparat Phytohustil ist neu hinzugekommen, während das von uns immer wieder kritisierte, ein H1-Antihistaminikum enthaltende Präparat Benadryl Infant N nun nicht mehr unter den 3000 am häufigsten verschriebenen Präparaten vertreten ist. Kombinationspräparate

In dieser Gruppe sind Präparate aufgeführt, die neben Codein als Kombinationspartner ein Antihistaminikum bzw. ein Mukolytikum oder pflanzliche Mittel enthalten (Tabelle 19.2). Diese Gruppe umfaßt 2004 nur noch drei Präparate (Vorjahr vier). Die Verordnungen der Kombinationspräparate nahmen nach 46% im Vorjahr auch 2004 um 60% ab. Die verbliebenen Präparate erfüllen immer noch nicht die Anforderungen, die an therapeutisch begründete Kombinationen zu stellen sind. Codipront wurde trotz Rückgangs seit zwei Jahren von den Kombinationspräparaten auch im Jahre 2004 am häufigsten verordnet. Es enthält neben Codein das Antihistaminikum Phenyltoloxamin, ein Isomer des besser bekannten Wirkstoffes Diphenhydramin. Über eine antitussive Wirksamkeit der Antihistaminika ist nichts Sicheres bekannt. Ein weiterer Nachteil ist, daß sie eine verfestigende Wirkung auf das Bronchialsekret haben, wodurch das Abhusten erschwert wird. Der Sinn dieser Kombination ist unklar. Tabelle 19.2: Verordnungen von Antitussiva-Kombinationen 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Codipront

Codein Phenyltoloxamin

0,7

(–66,9)

2,91

Longtussin Duplex

Codein Guaifenesin

0,2

(–10,9)

2,51

Drosithym N Buerger

Primelwurzelextr. Thymianfluidextr. Sonnentaufluidextr.

0,1

(–2,7)

1,65

1,0

(–60,2)

2,74

Summe

19

486 Björn Lemmer

Expektorantien

19

Expektorantien sollen bei produktivem Husten die Sekretion der Bronchialflüssigkeit fördern oder die Viskosität eines verfestigten Bronchialschleims senken. Obwohl diese Idee theoretisch reizvoll ist, herrscht nach wie vor ein Mangel an ausreichend kontrollierten Studien, in denen eine Überlegenheit der Expektorantien gegenüber Placebo bzw. Flüssigkeitszufuhr nachgewiesen wurde. Husten ist das beste Expektorans. Zur Sekretentfernung ist es daher sinnvoll, die Patienten abhusten zu lassen. In dem jüngsten Übersichtsartikel der „Cochrane Library“ (Poole und Black 2004) werden 22 Studien mit Expektorantien (publizierte und nicht publizierte Daten, davon 12 Studien mit Acetylcystein) bei Patienten mit chronischer Bronchitis oder COPD (chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung) analysiert. Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß die Langzeitbehandlung (> drei Monate) mit einer geringen, aber signifikanten Verminderung akuter Exazerbationen (–0,067 Exazerbationen pro Patient und Monat) und einer etwas größeren Verringerung der Arbeitsunfähigkeit (–0,56 Tage pro Patient und Monat) einherging. Allerdings folgern die Autoren, daß „es der wertenden Beurteilung von Arzt und Patient überlassen bleiben muß, ob die Vorteile so überzeugend sind, daß sie den routinemäßigen Gebrauch rechtfertigen“. Weiterhin stellten die Autoren eine signifikante Heterogenität zwischen den Studien fest. Keine der Studien wurde in die Beweiskategorie A (randomisiert, kontrolliert, ausreichende Datenlage) eingeordnet, 17 in Kategorie B (randomisiert, kontrolliert, limitierte Datenlage) und drei Studien als inadäquat hinsichtlich der Randomisierung. Unsere in den bisherigen Auflagen des Arzneiverordnungs-Reports geäußerte kritische Stellungnahme zur Wirksamkeit von Expektorantien (s. Lemmer 2000) bleibt daher prinzipiell bestehen. Diese Einstellung wird auch durch entsprechende Beiträge in Lehrbüchern der Pharmakologie gestützt, in denen Expektorantien als zweifelhaft wirksam bewertet oder gar nicht erwähnt werden (Honig und Ingram 2000, Lüllmann et al. 1999, Mutschler et al. 2001, Linden und Lichtenstein 2001, Lemmer und Wettengel 2004, Illes und Allgeier, 2005). Dort wird auch übereinstimmend die Meinung vertreten, daß ohne ausreichende Flüssigkeitszufuhr Expektorantien nicht wirken können. Von der französischen Arzneimittelüberwachungsbehörde wurden alle Expektorantien, die Acetylcystein (26 Studien), Ambroxol (14 Studien), Bromhexin (2 Studien), Carbocistein

Antitussiva und Expektorantien 487

Abbildung 19.2: Verordnungen von Expektorantien 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

(24 Studien) etc. enthalten, als negativ („insuffisant“) klassifiziert (Agence Francaise 2001, 2004). Daher sollte generell den Ursachen der vermehrten Schleimbildung (z. B. Rauchen, chronische Infekte) nachgegangen werden. Dies gilt vor allem für die COPD, die nach Prognosen der WHO von Rang sechs der häufigsten Todesursachen 1990 im Jahre 2020 auf Platz drei rangieren wird. Beta2-Sympathomimetika und Theophyllin sind nach wie vor bessere Stimulatoren der mukoziliären Clearance als Acetylcystein und Ambroxol (Imhof et al. 1988, Lurie et al. 1995). Bei den Verordnungen ist seit 1995 bei den Monopräparaten jährlich eine Abnahme festzustellen (Abbildung 19.2; Tabelle 19.3). Führender Wirkstoff der Expektorantien ist seit vielen Jahren das Mukolytikum Acetylcystein, auf das wie in den letzten vier Jahren mit 13 Präparaten im Jahre 2004 etwa 70% der Verordnungen der Monopräparate entfallen (Tabelle 19.3). Danach folgt Ambroxol mit 16 Präparaten (1 weniger als 2003) und 28% der Verordnungen, während auf Bromhexin (1 Präparat) nur noch weniger als 1% der Verordnungen entfallen. Der Rückgang in den Verordnungen der letzten Jahre hat sich 2004 wegen des Ausschlusses rezeptfreier Arzneimittel aus der Erstattung verstärkt fortgesetzt (Tabelle 19.3).

19

488 Björn Lemmer Tabelle 19.3: Verordnungen von Expektorantien 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Acetylcystein ACC NAC-ratiopharm Fluimucil Acemuc NAC-1A Pharma Bromuc NAC AL NAC STADA Mucret NAC AbZ Myxofat NAC Sandoz NAC von ct

19

Ambroxol Mucosolvan Ambroxol-ratiopharm Ambroxol AL AmbroHEXAL Ambroxol Heumann frenopect Ambrobeta ambroxol von ct Lindoxyl Ambroxol-1A Pharma Ambroxol Sandoz Mucophlogat Paediamuc Ambroxol acis stas Hustenlöser Ambroxin

Bestandteile

Acetylcystein Acetylcystein Acetylcystein Acetylcystein Acetylcystein Acetylcystein Acetylcystein Acetylcystein Acetylcystein Acetylcystein Acetylcystein Acetylcystein Acetylcystein

Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol Ambroxol

Weitere Mukolytika Bromhexin Meuselbach Bromhexin Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

42,1 11,5 7,9 3,6 2,6 2,4 1,5 1,4 0,8 0,8 0,7 0,7 0,5

(–37,0) (–55,7) (–31,8) (–55,3) (–44,9) (–42,3) (–56,3) (–45,1) (–19,5) (–61,6) (–15,4) (> 1000) (–48,9)

0,56 0,67 0,87 0,66 0,64 0,49 0,75 0,78 0,49 0,74 0,58 0,68 0,88

76,7

(–42,1)

0,62

18,0 3,6 3,0 2,0 0,6 0,5 0,4 0,4 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1

(–46,2) (–72,8) (–57,2) (–58,8) (–85,5) (–46,2) (–72,0) (–75,8) (–61,2) (+220,6) (> 1000) (–91,8) (–8,7) (–73,6) (–54,8) (–51,6)

0,39 0,54 0,57 0,58 0,47 0,64 0,55 0,59 0,74 0,56 0,58 0,50 0,62 0,58 0,65 0,65

29,8

(–57,8)

0,46

0,3

(–89,0)

0,38

106,9

(–48,1)

0,58

Antitussiva und Expektorantien 489

Acetylcystein

Acetylcystein ist ein Mukolytikum mit freien Sulfhydrylgruppen, das nach Inhalation die Viskosität des Bronchialschleims durch Spaltung von Disulfidbrücken erniedrigt. Da inhalatives Acetylcystein bei Asthmapatienten Bronchospasmen auslöst, wird diese Applikationsform von Pulmologen nicht mehr empfohlen. Seitdem ist die orale Gabe in Gebrauch gekommen, obwohl die Bioverfügbarkeit von Acetylcystein nur etwa 10% beträgt (Olsson et al. 1988, Bundesgesundheitsamt 1994) und ein Nachweis von Acetylcystein im Bronchialschleim nicht möglich war (Cotgreave et al. 1987). Als Beleg für die orale Wirksamkeit von Acetylcystein wird oft die Senkung akuter Exazerbationen bei chronischer Bronchitis angegeben (Tabelle 19.4). Die Aussagekraft dieser Studien ist aber nur begrenzt, da viele Patienten die Studie nicht beendeten (Multicenter Study Group 1980) oder Nichtraucher, Asthmapatienten und Patienten mit längerfristiger Antibiotikatherapie ausgeschlossen wurden (Boman et al. 1983). Darüber hinaus ist zu beachten, daß der Begriff „Exazerbation“ nicht klar definiert ist (Rennard 2003), erst eine jüngste Initiative versucht hier Klarheit zu schaffen (Rodriguez-Roisin 2000). Vier weitere Studien zeigten dagegen keine Wirkung von Acetylcystein bei chronischer Bronchitis (Jackson et al. 1984, British Thoracic Society Research Committee 1985, Parr und Huitson 1987, Rasmussen und Glennow 1988, Grandjean et al. 2000; siehe Tabelle 19.4). Diese Studien waren auch in der Metaanalyse

Tabelle 19.4: Wirkung von Acetylcystein bei chronischer Bronchitis. Ergebnisse randomisierter, doppelblinder, Placebo-kontrollierter Studien mit Acetylcystein (ACC) mit einer Therapiedauer von 3–36 Monaten. Studie Multicenter Study Group (1980)* Boman et al. (1983) Decramer et al. (2005) Jackson et al. (1984) British Thoracic Soc. (1985) Parr & Huitson (1987) Rasmussen & Glennow (1988) * Nur Raucher bzw. Exraucher

Fallzahl

Exazerbationen ACC Placebo

Signifikanz

744 254 523 155 181 526 116

47% 60% 1,25/Jahr 33% 2,1/Jahr 2,2/Jahr 1,5/Jahr

p> 0,001 p> 0,001 keine keine keine keine keine

76% 81% 1,29/Jahr 39% 2,6/Jahr 2,5/Jahr 1,7/Jahr

19

490 Björn Lemmer

der Cochrane Library (Poole und Black 2004) berücksichtigt worden. Die französischen Behörden haben alle 26 analysierten Studien mit Acetylcystein negativ bewertet (Agence Francaise 2001, 2004). Obwohl einige doppelblind, Placebo-kontrollierte Studien vorliegen (s. Tabelle 19.4; Grandjean et al. 2000), kommt auch die GOLD-Initiative zu der Folgerung, daß für Antioxidantien wie Acetylcystein noch künftige klinische Studien sorgfältig evaluiert werden müssen, bevor eine routinemäßige Verwendung bei COPD empfohlen werden kann (GOLD 2003). Eine solche randomisierte placebo-kontrollierte Studie wurde nun im Lancet durch Decramer et al. (2005) publiziert. Dabei zeigte sich, daß eine dreijährige tägliche Einnahme von 600 mg Acetylcystein bei 523 Patienten mit COPD weder den Verlauf der Erkrankung, den FEV1-Wert, noch die jährliche Exazerbationsrate im Vergleich zu Placebo besserte. Die Zweifel an der Wirksamkeit von Acetylcystein werden durch kontrollierte Studien bestätigt, in denen das Mittel bei Beatmungspatienten sogar in Dosen von 3–13 g/Tag intravenös verabreicht wurde (Konrad et al. 1995, Domenighetti et al. 1997). Dennoch hatte Acetylcystein keine klinisch signifikanten Effekte auf Lungenfunktion, Bronchialschleim, systemische Oxygenierung und Beatmungsnotwendigkeit. Nachteilig bei Acetylcystein sind seine relativ häufigen unerwünschten Wirkungen, z. B. allergische und gastrointestinale Reaktionen (Sweetman 2002). Die Aufbereitungskommission des Bundesgesundheitsamtes stellte fest, daß zur therapeutischen Wirksamkeit (Sekretolyse) von Acetylcystein kein ausreichendes Erkenntnismaterial für die Applikationsformen Instillation, Inhalation und parenterale Intensivtherapie vorliegt, und hat das Nutzen-/RisikoVerhältnis bei inhalativer und intramuskulärer Anwendung negativ beurteilt (Bundesgesundheitsamt 1994). Ambroxol

19

Ambroxolpräparate wurden im Mittel weniger als halb so viel verordnet wie die Acetylcystein enthaltenden, die Anzahl der Präparate nahm gegenüber dem Vorjahr um eins ab. Allerdings liegen für die einzelnen Präparate – wie bereits in den Vorjahren – die Veränderungen der Verordnungen in einem breiten Bereich (>+1000% bis –91,8%; Tabelle 19.3). Außer bei den beiden neu hinzugekommen Präparaten (Ambroxol 1A Pharma, Ambroxol Sandoz) nahmen die Verordnungszahlen der Ambroxolpräparate stark ab. Anders als Acetylcystein hat

Antitussiva und Expektorantien 491 Tabelle 19.5: Wirkung von Ambroxol bei chronischer Bronchitis Studie

Parameter

Ambroxol Placebo

Signifikanz

Expektoration

58%

28%

p< 0,05*

Ericsson et al. (1987) 14 Patienten 2 Wochen

Mukoziliäre Clearance Lungenfunktion FEV1

54,2% 3,3 l

51,9% 3,4 l

n.s. n.s.

Guyatt et al. (1987) 90 Patienten 4 Wochen

Husten (Score 1–7) Expektoration (1–7)

4,11 4,23

3,97 4,67

n.s. n.s.

Exazerbationen Lungenfunktion FEV1 Arbeitsausfalltage

54,5% 1,8 l 442

85,6% 1,8 l 837

p< 0,01 n.s. p< 0,01

Expektoration Lungenfunktion FEV1 Arbeitsausfalltage

2,29 l 1216

2,34 l 1789

n.s. n.s. p< 0,01

63% 56%

60% 53%

n.s. n.s.

Ericsson et al. (1986) 97 Patienten 2 Wochen

Olivieri et al. (1987) 214 Patienten 6 Monate Cegla (1988) 180 Patienten 2 Jahre Malerba et al. (2004) 242 Patienten 2 Jahre 12 Monate

Expektoration

* Nur bei 120 mg/Tag, nicht signifikant bei 60 mg/Tag

Ambroxol eine ausreichende orale Bioverfügbarkeit von 50–65%. Als Beleg der Wirksamkeit gilt eine italienische Studie zur Prävention akuter Exazerbationen der chronischen Bronchitis (Olivieri et al. 1987). In einer weiteren Ambroxolstudie wurden die Zeiten der Arbeitsunfähigkeit verkürzt, subjektive Symptome (Atemnot, Husten, Auswurf) und Klinikaufenthalte aber nicht beeinflußt (Cegla 1988). Bei 90 Patienten mit chronischer Bronchitis war in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten und doppelblind durchgeführten Studie kein therapeutischer Vorteil von Ambroxol nachweisbar (Guyatt et al. 1987). Eine kürzlich vorgelegte randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Studie bei 242 Patienten mit COPD hatte Ambroxol nach 6 und

19

492 Björn Lemmer

12 Monaten ebenfalls keinen signifikanten Effekt auf die Exazerbationen, wie die Kaplan-Meier-Analysen zeigten (Malerba et al. 2004). Nur in einer post-hoc Analyse bei 45 Patienten, die intial schwerere Symptome hatten, war ein signifikanter Effekt von Ambroxol nachweisbar (63% versus 38%, p=0.038) (Malerba et al. 2004). Somit wird die therapeutische Wirksamkeit von Ambroxol nach den bisher vorliegenden Studien uneinheitlich bewertet (Tabelle 19.5). Die älteren Studien entsprechen nicht mehr den heutigen methodischen Ansprüchen an den Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit (zur Problematik der Definition von „Exazerbationen“ s. Abschnitt Acetylcystein), die jüngste Studie aus dem Jahr 2004 zeigt aber ebenfalls keinen Effekt von Ambroxol (Malerba et al. 2004). Ambroxol gehört aus diesem Grunde nicht zu den Standardtherapeutika der chronischen Bronchitis (Sweetman 2002, Grandjean et al. 2000). Die Aufbereitungskommission des Bundesgesundheitsamtes kam in der Monographie für Ambroxol zu folgender Bewertung (Bundesgesundheitsamt 1993a): Zur therapeutischen Wirksamkeit der Applikationsform „Inhalation“ liegt kein ausreichendes Erkenntnismaterial vor, für die parenterale Applikationsform wurde für die Indikation „zur Sekretolyse“ das NutzenRisiko-Verhältnis negativ beurteilt, zum Anwendungsgebiet der akuten und chronischen Erkrankungen des Nasen-Rachen-Raumes liegt ebenfalls kein dem aktuellen wissenschaftlichen Stand entsprechendes Erkenntnismaterial vor. Auch die französischen Behörden haben die 14 Studien mit Ambroxol als negativ bewertet (Agence Francaise 2001, 2004). Ebenso empfiehlt die GOLD-Initiative Mukolytika wie Ambroxol und Carbocistein aufgrund mangelnder Beweislage nicht bei COPD (GOLD 2003). Bromhexin

19

Bromhexin ist nur noch in einem Präparat enthalten und wurde 2004 nur noch gering verordnet (Tabelle 19.3). Die Aufbereitungskommission des Bundesgesundheitsamtes kam zu dem Schluß (Bundesgesundheitsamt 1993b), daß für Bromhexin zum Anwendungsgebiet der akuten und chronischen Erkrankungen des Nasen-Rachen-Raumes sowie für die inhalative und parenterale Anwendungsformen kein dem aktuellen wissenschaftlichen Stand entsprechendes Erkenntnismaterial vorliege. Auch hier kommt die französische Behörde zu einem negativen Urteil (Agence Francaise 2001).

Antitussiva und Expektorantien 493

Kombinationspräparate mit Antiinfektiva

Die Verordnung von Kombinationspräparaten mit Antiinfektiva wechselt von Jahr zu Jahr. Nach dem Anstieg im Jahr 2002 nahmen die Verordnungen 2003 und 2004 wieder geringfügig ab (Tabelle 19.6), zwei Präparate waren weniger in dieser Liste als im Vorjahr. Allerdings gilt dies jährliche Auf und Ab auch für einzelne Präparate (von +46% bis –71%), was möglicherweise auf Werbestrategien zurückzuführen ist. Die in den Kombinationen enthaltenen Antibiotika sind ausreichend Tabelle 19.6: Verordnungen von Expektorantienkombinationen mit Antibiotika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Doxycyclin und Ambroxol Doxam Doxycyclin Ambroxol Ambrodoxy Doxycyclin Ambroxol doxy comp. von ct Doxycyclin Ambroxol Sigamuc Doxycyclin Ambroxol Ambroxol comp.Doxycyclin ratiopharm Ambroxol Ambroxol AL comp. Doxycyclin Ambroxol Doximucol Doxycyclin Ambroxol Doxy plus STADA Doxycyclin Ambroxol Doxy Lindoxyl Doxycyclin Ambroxol Azudoxat comp. Doxycyclin Ambroxol

Oxytetracyclin-Kombinationen Tetra-Gelomyrtol Oxytetracyclin Myrtol Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

6,4

(–3,9)

1,10

4,2

(+3,5)

1,09

2,4

(+13,5)

1,10

1,7

(–16,6)

1,13

1,3

(–0,2)

1,12

1,1

(–8,5)

1,09

1,1

(–12,6)

1,13

0,8

(+8,3)

1,12

0,4

(–18,7)

1,11

0,3

(–71,0)

1,12

19,6

(–5,3)

1,11

2,1

(+46,1)

3,08

21,7

(–1,9)

1,30

19

494 Björn Lemmer

dosiert und damit bei entsprechender Empfindlichkeit der Erreger auch wirksam. Der Zusatz der in ihrer Wirkung ungesicherten Expektorantien verteuert jedoch die Therapie unnötig. So sind die Doxycyclinkombinationen im Durchschnitt über 50% teurer (1,11 € pro DDD) als die Monotherapie mit Doxycyclin (0,71 € pro DDD) (vgl. Tabelle 10.4). Pflanzliche Expektorantien

19

Unter den pflanzlichen Expektorantien hat sich die Präparategruppe mit Extrakten aus Efeublättern (Folia Hedera) lange Zeit dem allgemeinen Abwärtstrend der Verordnungen entziehen können, nicht jedoch in den letzten vier Jahren (Tabelle 19.7). Nach einer MedlineRecherche über die letzten 35 Jahre gibt es keine kontrollierten Studien über die Anwendung bei akuten Atemwegskrankheiten. Die Herstellerfirma von Prospan hat mehrere Studien übersandt, die eine therapeutische Wirksamkeit bei der in Anspruch genommenen Indikation (akute Katarrhe der Atemwege, chronisch entzündliche Bronchialerkrankungen) belegen sollen. Vier Studien sind unkontrollierte Anwendungsbeobachtungen ohne Placebogruppen (Tabelle 19.8). Eine Studie zeigt einen marginalen Effekt, der jedoch wegen kleiner Patientenzahlen und kurzer Prüfdauer (3–5 Tage) kein valider Beleg ist und darüber hinaus bei Asthma bronchiale und nicht bei akuten Atemwegskatarrhen erhoben wurde (Mansfeld et al. 1998). Alle publizierten Studien weisen zahlreiche formale und inhaltliche Mängel auf. Es wäre wünschenswert, wenn die dem Hersteller zur Verfügung stehenden Daten einmal vollständig in einer begutachteten Zeitschrift publiziert würden, um das Präparat eindeutig bewerten zu können. Die Verordnung von Thymianpräparaten hat im Jahre 2004, wie auch bereits im Vorjahr, um fast 50% abgenommen (Tabelle 19.7). Hauptinhaltsstoff ist das ätherische Thymianöl mit sekretolytischen und broncholytischen Eigenschaften, die jedoch nach einer MedlineRecherche ebenfalls nicht durch klinische Studien belegt sind. Zwei weitere pflanzliche Monopräparate (Gelomyrtol, Soledum) sind nach einem 95%igen Rückgang der Verordnungen praktisch vom Markt verschwunden (Tabelle 19.7). Für Cineol als Leitsubstanz von Myrtol lagen bisher nur GCP-gerechte Daten zur Pharmakokinetik (Zimmermann et al. 1995) vor. Eine Studie bei 215 Patienten mit chronischer Bronchitis, durchgeführt in 19 Praxen von Lungenfachärzten,

Antitussiva und Expektorantien 495 Tabelle 19.7: Verordnungen von pflanzlichen Expektorantien 2004 (Monopräparate). Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Efeublätterextrakt Prospan Sinuc Sedotussin Efeu Hedelix Espa Tussin Bronchostad Hustenlöser Bronchoforton Saft/Tropfen Thymianextrakt Thymipin N Tussamag Husten Soledum Hustensaft/ -Tropfen Melrosum Hustensirup Aspecton Saft Gelobronchial Hustagil Thymian Hustensaft Weitere Präparate Gelomyrtol/-forte Soledum Kapseln

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Efeublätterextrakt Efeublätterextrakt Efeublätterextrakt Efeublätterextrakt Efeublätterextrakt Efeublätterextrakt

25,3 6,7 1,4 1,3 0,7 0,3

(–20,4) (–30,0) (–20,8) (–39,0) (–9,2) (–4,1)

0,42 0,30 0,31 0,74 0,31 0,74

Efeublätterextrakt

0,1

(–65,2)

1,05

35,8

(–23,3)

0,41

Thymianextrakt Thymianextrakt Thymianextrakt

1,0 0,8 0,5

(–22,8) (–26,6) (–46,0)

0,81 1,16 1,13

Thymianextrakt Thymianextrakt Thymianextrakt Thymianextrakt

0,5 0,3 0,3 0,1

(–24,2) (–86,2) (+62,0) (–21,9)

1,28 0,93 0,58 1,27

3,4

(–48,5)

1,01

1,4 0,3

(–95,4) (–95,2)

0,63 0,89

1,7

(–95,4)

0,67

40,9

(–54,1)

0,47

Myrtol Cineol

Internisten oder Allgemeinärzten, kommt zwar im Vergleich zu Placebo zu einer positiven Bewertung hinsichtlich der Reduzierung der im Tagebuch aufgezeichneten Exazerbationen (Meister et al. 1999, auch in Cochrane Library berücksichtigt), die methodischen Mängel (s. o.) erlauben jedoch nicht, diese Bewertung nachzuvollziehen. So waren beispielsweise die Ergebnisse davon abhängig, welche Ärztegruppe die Vorbehandlung durchführte. Eine weitere Studie bei 676 Patienten mit akuter Bronchitis, die multizentrisch, randomisiert,

19

496 Björn Lemmer Tabelle 19.8: Studien mit Efeublätterextrakt bei obstruktiver Bronchitis und Asthma bronchiale. FEV1 1-Sekunden-Kapazität. Studie

Parameter

Efeu

Placebo

Verbesserung von Symptomen

84%

–

p ( ?)

Atemnot FEV1 (l) Auswurf

leicht 1,05/1,33 3/8 Pat.

– – –

p=0,03 p ( ?) p=0,09

FEV1 (l)

2,01/2,15 2,00/2,15

– –

p (?) p (?)

Gulyas et al. (1997) obstrukt. Atemwegskrankh. FEV1 (l) Saft 25 Patienten, 10 Tg. FEV1 (l) Tropfen

2,01/2,15 2,00/2,15

– –

p (?) p (?)

Mansfeld et al. (1998) Asthma bronchiale 24 Patienten, 3–5 Tg.

0,75/0,61 0,70/0,67 (kPa/l/sec)

Düchtel-Brühl (1976) Spastische Bronchitis 44 Patienten, (?) Tg. Gulyas & Lämmlein (1992) obstrukt. Bronchitis 26 Patienten, 4 Wo. Lässig et al. (1996) obstruktive Bronchitis 113 Patienten, 20 Tg.

19

Atemwegswiderstand

Signifikanz

p=0,036

Placebo- und doppelblind kontrolliert im Parallelgruppendesign über 4 Wochen durchgeführt wurde, zeigte einen im Vergleich zu Placebo signifikanten Effekt hinsichtlich einer schnelleren Besserung der Symptome (Hustenanfälle tags und nachts, Auskultationsbefunde, Kopfschmerz, Gelenkschmerzen, Müdigkeit und Wohlbefinden bewertet durch Patienten und Untersucher), die Effekte waren konfirmatorisch nicht verschieden von einer Therapie mit Cefuroxim oder Ambroxol (Matthys et al. 2000). Eine Bestätigung dieser Befunde durch weitere Studien wäre wichtig. Eine jüngste doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit Cineol bei Corticoid-abhängigen Asthmapatienten zeigte einen Corticoid-einsparenden Effekt, die Expektoration wurde nicht untersucht (Juergens et al. 2003). Die Kombinationspräparate enthalten zwei bis sieben Bestandteile. Größtenteils handelt es sich um Kombinationen von Pflanzenextrakten. Wie bereits im Vorjahr nahmen die Verordnungen auch 2004 deutlich ab (Tabelle 19.9), 3 Präparate waren nicht mehr vertreten. Real hat die Gesamtmenge der verordneten Tagesdosen in dieser Gruppe 2004 auf 4,6 Mio. DDD (Vorjahr 12,1 Mio. DDD) abgenommen. Klinische

Antitussiva und Expektorantien 497 Tabelle 19.9: Verordnungen von pflanzlichen Expektorantien-Kombinationen 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Bronchipret Saft/ Tropfen Bronchicum / -S

Bestandteile

Efeublätterextrakt Thymianextrakt Thymianextrakt Primelwurzelextrakt Sinuforton Saft Primelwurzelextrakt Thymiankrautextrakt Monapax Saft/Supp./ Sonnentau Ø Tropfen Hedera helix Ø China D1 Cochenillelaus D1 Kupfersulfat D1 Ipecacuanha D4 Hyoscyamos D4 Muc Sabona Efeublätterextrakt Süßholzwurzelextrakt Thymiankrautextrakt Eucabal Hustensaft Spitzwegerichextrakt Thymian-Fluidextrakt Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

1,8

(–49,6)

1,39

1,1

(–64,8)

1,32

0,9

(–0,0)

1,11

0,6

(–30,5)

3,32

0,1

(–24,7)

0,87

0,0

(–14,1)

4,97

4,6

(–47,8)

1,58

Studien der überaus zahlreichen Kombinationspräparate pflanzlicher Expektorantien, die nach heute geltenden Maßstäben zum Nachweis der Wirksamkeit durchgeführt sind, wurden bisher nicht publiziert. Viele dieser Präparate stützen sich weiterhin auf die Aufbereitungsmonographien der Kommission E für die phytotherapeutische Therapierichtung des vormaligen Bundesgesundheitsamtes. Als Beleg für die Wirksamkeit galt unter anderem die Aufnahme in angesehene Übersichtsartikel, Handbücher oder Lehrbücher sowie Erfahrungswissen in Verbindung mit aussagekräftigen experimentellen Ergebnissen (Bundesgesundheitsamt 1981). Damit erfüllen Phytotherapeutika zwar die geltenden arzneimittelrechtlichen Voraussetzungen als besondere Therapierichtung, erreichen aber nicht den wissenschaftlichen Standard, der bereits damals möglich war und für chemisch definierte Wirkstoffe im Arzneimittelgesetz gefordert wird. Phyto-

19

498 Björn Lemmer

therapeutika ohne Wirksamkeitsnachweis durch kontrollierte Studien sind damit weiterhin als Arzneimittel zweiter Klasse anzusehen. Externe Expektorantien

Die Verordnungen der Expektorantien zur äußeren Anwendung haben in den letzten 5 Jahren ständig abgenommen und sind 2004 besonders kräftig zurückgegangen (Tabelle 19.10). Diese Präparate enthalten zumeist ätherische Öle, darunter auch Campher. Die zwei noch im Vorjahr aufgeführten Menthol-haltigen Präparate sind diesmal nicht mehr enthalten. Campher ist von zweifelhafter Wirksamkeit und wurde in Großbritannien und USA wegen potentieller neurotoxischer Effekte (Krämpfe, Atemdepression) vom Markt genommen (Sweetman Tabelle 19.10: Verordnungen von äußerlich anzuwendenden Expektorantien 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Monopräparate Soledum Balsam Lösung Kombinationen Babix-Inhalat N Transpulmin Kinder / -Baby Eucabal Balsam S Pinimenthol S mild Pulmotin /-N Salbe

19

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Cineol

0,6

(–62,5)

0,34

Eucalyptusöl Fichtennadelöl Eucalyptusöl Kiefernnadelöl Eucalyptusöl Kiefernnadelöl Eucalyptusöl Kiefernnadelöl Anisöl Campher Eucalyptusöl Thymianöl Koniferenöl Thymol

7,6

(–18,6)

0,08

1,3

(–26,5)

0,37

0,8

(–26,6)

0,46

0,3

(–21,5)

0,51

0,1

(–50,1)

0,65

10,3

(–21,2)

0,17

10,9

(–25,7)

0,18

Antitussiva und Expektorantien 499

2002). Überempfindlichkeitsreaktionen und Kontaktdermatitiden können auftreten (Schmidt und Brune 1997). Auch für die anderen ätherischen Öle liegen keine gezielten, klinisch kontrollierten Untersuchungen über die Wirkungen und Wirksamkeit vor, ihre Anwendung basiert überwiegend auf Empirie (Kurz 1986). Zur großen Beliebtheit dieser Bronchial- und Erkältungssalben tragen sicher auch die damit verbundenen Geruchseffekte bei. Ihr nach dem Arzneimittelgesetz besonderer Status verhindert offensichtlich, sich mit diesen pflanzlichen Präparaten hinsichtlich ihrer Wirksamkeit nach heutigen anerkannten Studienbedingungen zu befassen.

Wirtschaftliche Aspekte Die Einsparungen durch rückläufige Verordnungen der Antitussiva und Expektorantien setzten sich auch im Jahre 2004 mit einer weiteren Umsatzverminderung um 19 Mio. € fort. In Anbetracht der ungesicherten therapeutischen Wirksamkeit der Expektorantien erscheint ihre Verordnungshäufigkeit immer noch hoch, zumal ein großer Teil dieser Verordnungen ab 2004 zu den leistungsrechtlichen Ausschlüssen von nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln nach SGB V § 34 Abs. 1 gehört (siehe Kapitel 3). Aufgrund einer Kosten-NutzenAnalyse zur Verwendung von Acetylcystein kommt Grandjean et al. (2000) zu der Folgerung, daß „die Behandlung von Patienten mit chronischer Bronchitis mit Acetylcystein während der Wintermonate teuer ist, sowohl von Seiten der Kostenträger als auch vom gesellschaftlichen Standpunkt“. Auf der einen Seite kann nur erneut gefordert werden, daß vor allem der Beseitigung der Ursachen der Erkrankung (z. B. Rauchen, Luftverschmutzung) Beachtung geschenkt werden sollte. Auf die bedrohliche Zunahme der COPD wurde hingewiesen, bei der dem Rauchen ursächlich eine führende Rolle zukommt. Andererseits ist immer wieder darauf hinzuweisen, daß qualifizierte klinische Studien nach den internationalen Regeln auch für Phytopharmaka durchgeführt werden sollten, um deren Stellenwert innerhalb der Medizin beurteilen zu können.

19

500 Björn Lemmer

Literatur

19

Agence Francaise de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (2001): Troubles de la sécrétion bronchique. www. agmed.sante.gouv.fr/htm/5/smr/pneumo/sebron2. htm. Aufgerufen: 9.5.2004. Bellocq C, Wilders R, Schott JJ, Louerat-Oriou B, Boisseau P, Le Marec H, Escande D, Baro I (2004): A commnon antitussive drug, clobutinol, precipitates the long QT syndrome 2. Mol Pharmacol 66: 1093–1102. Boman G, Bäcker U, Larsson S, Melander B, Wåhlander L (1983): Oral acetylcystein reduces exacerbation rate in chronic bronchitis. Report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Diseases. Eur J Respir Dis 64: 405–415. British Thoracic Society Research Committee (1985): Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airways obstruction. Thorax 40: 832–835. Bundesgesundheitsamt (1981): Monographieentwürfe für anthroposophische und phytotherapeutische Arzneimittel. Dtsch Apoth Ztg 52: 2910–2913. Bundesgesundheitsamt (1993a): Aufbereitungsmonographie für Ambroxol. Bundesanzeiger Nr. 30 vom 13.2.1993. Bundesgesundheitsamt (1993b): Aufbereitungsmonographie für Bromhexin. Bundesanzeiger Nr. 29 vom 12.2.1993. Bundesgesundheitsamt (1994): Aufbereitungsmonographie für Acetylcystein. Bundesanzeiger Nr. 93 vom 19.5.1994. Cegla UH (1988): Langzeittherapie über 2 Jahre mit Ambroxol (Mucosolvan) Retardkapseln bei Patienten mit chronischer Bronchitis. Ergebnisse einer Doppelblindstudie an 180 Patienten. Prax Klin Pneumol 42: 715–721. Cotgreave IA, Eklund A, Larsson K, Moldéus PW (1987): No penetration of orally administered N-acetylcysteine into bronchoalveolar lavage fluid. Eur J Respir Dis 70: 73–77. Decramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PN, Troosters T, van Herwaarden C, Pellegrino R, van Schayck CP, Oliveri D, Del Donno M, De Backer W, Lankhorst I, Ardia A (2005): Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCHUS): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 365: 1552–1560. Domenighetti G, Suter PM, Schaller MD, Ritz R, Perret C (1997): Treatment with Nacetylcystein during acute respiratory distress syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical study. J Crit Care 12: 177–182. Düchtel-Brühl Ä (1976): Ergebnisse der Behandlung spastischer Bronchitiden im Kindesalter mit Prospan. Med Welt 27: 481. Ericsson CH, Juhász J, Jönsson E, Mossberg B (1986): Ambroxol therapy in simple chronic bronchitis: effects on subjective symptoms and ventilatory function. Eur J Respir Dis 69: 248–255. Ericsson CH, Juhász J, Mossberg B, Philipson K, Svartengren M, Camner P (1987): Influence of ambroxol on tracheobronchial clearance in simple chronic bronchitis. Eur J Respir Dis 70: 163–170.

Antitussiva und Expektorantien 501 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) (2003): Pocket guide to COPD Managmenent, Diagnosis, and Prevention. http://www.gold copd.com/revised_gp.pdf, updated July 2003, aufgerufen 25.4.2005. Grandjean EM, Berthet PH, Ruffmann R, Leuenberger PH (2000): Efficacy of oral long-term N-acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: a metaanalysis of published double-blind, placebo-controlled clinical trials. Clin Ther 22: 209–221. Gulyas A, Lämmlein MM (1992): Zur Behandlung von Kindern mit chronischobstruktiver Bronchitis. Prospan-Kindersaft, ein altbewährtes Produkt in neuer Darreichungsform – Ergebnisse einer klinischen Prüfung. Sozialpädiatrie 14: 632–634. Gulyas A, Repges R, Dethlefsen U (1997): Konsequente Therapie chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankungen bei Kindern. Atemw-Lungenkrkh 23: 291–294. Guyatt GH, Townsend M, Kazim F, Newhouse MT (1987): A controlled trial of ambroxol in chronic bronchitis. Chest 92: 618–620. Honig, EG, Ingram RH (2001): Chronic bronchitis, emphysema, and airways obstruction. In: Braunwald E et al (eds): Harrison’s principles of internal medicine. 15th ed, McGraw-Hill, New York, pp 1491–1499. Illes P, Allgeier C (2005): Anlagetika – Behandlung von Schmerzen. Anhang: Therapie mit Antitussiva und Expektorantien. In: Aktories K, Förstermann U, Hofmann F, Starke K (Hrsg): Pharmakologie und Toxikologie, Urban & Fischer, München, Jena, S. 231–254. Imhof E, Russi E, Perruchoud AP (1988): Pharmakotherapie des Hustens. Schweiz Med Wochenschr 118: 1067–1072. Jackson IM, Barnes J, Cooksey P (1984): Efficacy and tolerability of oral acetylcysteine (Fabrol®) in chronic bronchitis: a double-blind placebo controlled study. J Int Med Res 12: 198–206. Juergens UR, Dethlefsen U, Steinkamp G, Gillesen A, Repges R, Vetter H (2003): Anti-inflammatory activity of 1.8-cineol (eucalyptol) in bronchial asthma: a double-blind placebo-controlled trial. Resp Med 97: 250–256. Konrad F, Schoenberg MH, Wiedmann H, Kilian J, Georgieff M (1995): Applikationen von Acetylcystein als Antioxidans und Mukolytikum bei mechanischer Ventilation von Intensivpflegepatienten. Eine prospektive, randomisierte Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie. Anaesthesist 44: 651–658. Kurz H (1986): Expektorantien und Antitussiva. Dtsch Apoth Ztg 126: 1024–1029. Lässig W, Generlich H, Heydolph F, Paditz E (1996): Wirksamkeit und Verträglichkeit efeuhaltiger Hustenmittel. TW Pädiatrie 9: 489–491. Lemmer B (2000): Antitussiva und Expektorantien. In: Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report 2001, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, S. 234–256. Lemmer B, Wettengel R (2004): Erkrankungen der Atemwege. In: Lemmer B, Brune K (Hrsg): Pharmakotherapie – Klinische Pharmakologie. 12. Aufl., Springer Verlag, Berlin Heidelberg New York, S. 347–366. Linden BJ, Lichtenstein LM (2001): Drugs used in the treatment of asthma. In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological basis of therapeutics. 10th ed, McGraw-Hill, New York, pp 733–754.

19

502 Björn Lemmer

19

Lüllmann H, Mohr K, u. Mitarbeit Wehling M (1999): Pharmakologie und Toxikologie. 14. Auflage, Thieme Verlag, Stuttgart New York, S. 267. Lurie A, Mestiri M, Strauch G, Marsac J (1995): Drugs acting on mucociliary transport and surface tension. In: Munson PL, Mueller RA, Breese GR (eds): Principles of Pharmacology, Chapman & Hall, New York, pp 621–627. Malerba M, Ponticiello A, Radaeli A, Bensi G, Grassi V (2004): Effect of twelvemonths therapy with oral ambroxol in preventing exacerbations in patients with COPD. Double-blind, randomised, mulicenter, placebo-controlled study (the AMETHIST Trial). Pulm Pharmacol Therpeut 17: 27–34. Mansfeld H-J, Höhre H, Repges R, Dethlefsen U (1998): Therapie des Asthma bronchiale mit Efeublätter-Trockenextrakt. Münch med Wschr 140: 26–30. Matthys H, de Mey C, Carls C, Rys A, Geib A, Wittig T (2000): Efficacy and tolerability of myrtol standardized in acute bronchitis. Arzneim-Forsch/Drug Res 50: 700–711. Meister R, Wittig T, Beuscher N, de Mey C and Study Group Investigators (1999): Efficacy and tolerability of Myrtol standardized in long-term treatment of chronic bronchitis. Arzneim-Forsch 49: 351–358. Multicenter Study Group (1980): Long-term oral acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study. Eur J Respir Dis. 61: 93–108. Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Schäfer-Korting M (2001): Arzneimittelwirkungen, 8. Aufl., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, S. 618–619. Olivieri D, Zavattini G, Tomasini G (1987): Ambroxol for the prevention of chronic bronchitis exacerbations: long-term multicenter trial. Respiration 51: Suppl1, 42–51. Olsson B, Johansson M, Gabrielsson J, Bolme P (1988): Pharmacokinetics and bioavailability of reduced and oxidized N-acetylcysteine. Eur J Clin Pharmacol 34: 77–82. Parr GD, Huitson A (1987): Oral fabrol (oral N-acetylcysteine) in chronic bronchitis. Br J Dis Chest 81: 341–349. Poole PJ, Black PN (2004): Mucolytic agents for chronic bronchitis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. http:// www.cochrane.org/cochrane/revabstr/ab001287. htm. aufgerufen: 25.4.2005. Rasmussen JB, Glennow C (1988): Reduction in days of illness after long-term treatment with N-acetylcysteine controlled-release tablets in patients with chronic bronchitis. Eur Respir J 1: 351–355. Rennard SI (2003): COPD: treatments benefit patients. Lancet 361: 444–445. Rodriguez-Roisin R (2000): Toward a consensus definition for COPD exacerbations. Chest 117: 398S–410S. Schmidt G, Brune K (1997): Rheumatische Erkrankungen. In: Fülgraff G, Palm D (Hrsg): Pharmakotherapie – Klinische Pharmakologie. 10. Auflage, Gustav Fischer Verlag Stuttgart, S. 336–351. Zimmermann Th, Seiberling M, Thomann P, Karabelnik D (1995): Untersuchungen zur relativen Bioverfügbarkeit und zur Pharmakokinetik von Myrtol standardisiert. Arzneim Forsch 45: 1198–1201.

20.

Betarezeptorenblocker Björn Lemmer

auf einen blick

Verordnungsprofil Betarezeptorenblocker spielen eine wichtige Rolle bei der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen. Hauptindikationen sind arterielle Hypertonie, koronare Herzkrankheit, tachykarde Herzrhythmusstörungen und chronische Herzinsuffizienz.Wichtigste Gruppe sind die b1-selektiven Betarezeptorenblocker.

Trend Die Verordnungen der b1-selektiven Betarezeptorenblocker haben sich in den letzten 10 Jahren verdreifacht. Nichtselektive und intrinsisch aktive Wirkstoffe sind dagegen seit mehreren Jahren rückläufig.

K osten Trotz eines hohen Generikaanteils von 72–88% bestehen weiterhin Wirtschaftlichkeitsreserven durch Verordnung kostengünstiger Präparate.

Betarezeptorenblocker hemmen die Funktion des sympathischen Nervensystems in allen Organen, die mit adrenergen Betarezeptoren ausgestattet sind. Dazu gehören insbesondere das Herz, die Nieren und die glatte Muskulatur von Bronchien und Muskelgefäßen. Therapeutisch bedeutsam sind die Senkung der Herzfrequenz, des kardialen Sauerstoffverbrauchs, der Reninausschüttung aus der Niere und die Erniedrigung des Augeninnendrucks (vgl. Kapitel 41). Nachteilig kann sich die Betarezeptorenblockade auf die Herzkraft, die kardiale Erregungsleitung, die Bronchialfunktion (Gefahr des Bronchospasmus) und die Gefäßmuskulatur (Durchblutungsstörungen) auswirken. In den einzelnen Organen sind vor allem zwei Typen von Betarezeptoren von Bedeutung, die durch Betarezeptorenblocker unterschiedlich beeinflußt werden können. Herz und Nieren enthalten

20

504 Björn Lemmer

überwiegend Beta1-Rezeptoren, Bronchien und Gefäße überwiegend Beta2-Rezeptoren. Allerdings ist zu berücksichtigen, daß das Herz 20–40% funktionell gekoppelte b2-Rezeptoren besitzt und die Lunge etwa einen 20%igen Anteil an b1-Rezeptoren aufweist. Im Herzventrikel werden die inotropen Effekte überwiegend über b1-Rezeptoren vermittelt, die Stimulation der b2-Rezeptoren erreicht in etwa nur 50–60% des maximalen positiv inotropen Effektes (Brodde 1991). Betarezeptorenblocker werden daher nach ihrer unterschiedlichen Wirkung auf die Rezeptorsubtypen folgendermaßen eingeteilt: – nichtselektive Betarezeptorenblocker, – beta1-selektive Betarezeptorenblocker, – Betarezeptorenblocker mit intrinsischer sympathomimetischer Aktivität (ISA), – Betarezeptorenblocker mit vasodilatierenden Eigenschaften.

20

Für die indikative Verwendung und die Abschätzung potentieller unerwünschter Wirkungen von Betarezeptorenblockern ist von Bedeutung, daß die nichtselektiven Blocker die Betarezeptoren in allen Organen hemmen. Beta1-selektive Blocker wirken bevorzugt auf die Beta1Rezeptoren von Herz und Niere (s. oben), führen weniger leicht zu einer Verlängerung Insulin-bedingter hypoglykämischer Perioden und zu einer Verringerung der Muskeldurchblutung und erzeugen erst in höheren Dosierungen die therapeutisch nicht erwünschte Blockade der Beta2-Rezeptoren in Bronchien und Gefäßen. Die Beta1-Selektivität ist also nur relativ und erfordert daher, daß die üblichen Kontraindikationen für Betarezeptorenblocker weiterhin zu beachten sind. Betarezeptorenblocker mit intrinsischer sympathomimetischer Aktivität (ISA; identisch mit partial-agonistischer Aktivität, PAA) führen in Ruhe zu einer geringeren Abnahme der Herzfrequenz und sollen initial einen geringeren Anstieg von Gefäß- und Bronchialwiderstand bewirken. Sie haben aber aufgrund der ISA eine geringere maximale Wirkungsstärke, so daß ihre Wirksamkeit bei Angina pectoris und in der Sekundärprophylaxe nach abgelaufenem Myokardinfarkt derjenigen anderer Betarezeptorenblocker unterlegen ist (Frishman et al. 1979, Quyyumi et al. 1984). Betarezeptorenblocker mit ISA sollten heute in der Kardiologie bei koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz und Angina pectoris nicht mehr verwendet werden. Bei Herzinsuffizienz führte die Verwendung eines Betarezeptorenblockers mit ISA sogar aufgrund mangelnder Wirkung zum Studienabbruch (Bristow 2000). Während der Langzeitbehandlung mit nichtselektiven

Betarezeptorenblocker 505

Betarezeptorenblockern wurden ein Anstieg der LDL- und eine Senkung der HDL-Cholesterinkonzentrationen im Serum beobachtet, dies ist differentialtherapeutisch von Bedeutung (Deutsche Hochdruckliga 2003). Bei der Behandlung der Hypertonie kommt den subtypenspezifischen Unterschieden bei den Betarezeptorenblockern zunehmend eine Bedeutung für den Einsatz bei Patienten mit zusätzlichen Risiken zu (Deutsche Hochdruckliga 2003, Chobanian et al. JNC7 2003). Beim akuten Herzinfarkt vermindert die frühzeitige intravenöse Applikation von Betarezeptorenblockern die Letalität. Die Inzidenz und Letalität von Reinfarkten und von plötzlichem Herztod kann durch eine Langzeittherapie mit Propranolol, Atenolol oder Metoprolol um 20–30% gesenkt werden (Schrör und Kelm 2004). Auch bei chronischer Herzinsuffizienz ist die erfolgreiche Anwendung der Betarezeptorenblockade mit einer Verlängerung der Überlebenszeit gesichert, wie Ergebnisse mit dem nichtselektiven Carvedilol (Packer et al. 2001) sowie mit den beta1-selektiven Betarezeptorenblockern Bisoprolol (CIBIS II Study 1999) und Metoprolol (MERIT-HF Study 1999) zeigten (Übersicht s. Eschenhagen 2004). Bei der Hypertonie sind die b1-selektiven Rezeptorenblocker zu bevorzugen (Deutsche Hochdruckliga 2003, Kilbinger und Rahn 2004, Schrör und Kelm 2004). Propranolol und Nadolol sind wirksam in der Prävention von Ösophagusvarizenblutungen und der Verminderung der Mortalität bei gastrointestinalen Blutungen aufgrund einer Leberzirrhose (Poynard et al. 1991).

Verordnungsspektrum Im Jahr 2004 waren 94 Betarezeptorenblockerpräparate unter den 3000 verordnungshäufigsten Arzneimitteln zu finden (Tabellen 20.1 bis 20.3). Es handelt sich ausschließlich um Monopräparate, denn die Kombinationspräparate sind bei den Antihypertonika aufgeführt (vgl. Kapitel 15). Als Wirkstoffe sind elf verschiedene Betarezeptorenblocker unter den 3000 am häufigsten verordneten Präparaten enthalten. Damit wurden nur etwa 60% der 19 verschiedenen Betarezeptorenblocker, die 2004 in Deutschland für kardiovaskuläre Indikationen im Handel waren, auch tatsächlich häufig therapeutisch angewendet. Neunzehn weitere Präparate mit sechs verschiedenen Betarezeptorenblockern werden zur Behandlung des Glaukoms eingesetzt (vgl. Kapitel 41). Das

20

506 Björn Lemmer

Abbildung 20.1: Verordnungen von Betarezeptorenblockern 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

gesamte Verordnungsvolumen der Betarezeptorenblocker nach definierten Tagesdosen (DDD) ist gegenüber dem Vorjahr erstmals seit vielen Jahren rückläufig (Abbildung 20.1). Beta1-selektive Rezeptorenblocker

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Die beta1-selektiven Substanzen stellen seit vielen Jahren die therapeutisch bedeutsamste Gruppe unter den Betarezeptorenblockern dar (Abbildung 20.1). Seit 1995 haben sich die Verordnungen nach DDD verdreifacht. Jedoch war 2004 zum ersten Mal keine Zunahme der Verordnungen festzustellen. Auf diese Gruppe entfallen 89% aller Verordnungen der Betarezeptorenblocker (Abbildung 20.1). Führender Wirkstoff der b1-selektiven Rezeptorenblocker ist Metoprolol mit 53% des DDD-Volumens. Das am häufigsten verordnete Metoprololpräparat ist seit vielen Jahren Beloc, auf das aber jetzt nur noch 28% der Metoprololverordnungen entfielen (Tabelle 20.1). Insgesamt sind 25 Metoprololpräparate unter den verordnungshäufigsten 3000 Präparaten vertreten, drei mehr als im Vorjahr. An zweiter Stelle folgt Bisoprolol mit 22 Präparaten, das sich durch eine höhere Beta1-Selektivität auszeichnet (Tabelle 20.2). An dritter

Betarezeptorenblocker 507 Tabelle 20.1: Verordnungen von Metoprolol 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Metoprolol Beloc Metoprolol-ratiopharm Metohexal Metoprolol STADA Metoprolo/Meto Succ. Sandoz Meto Tablinen Meprolol Metoprolol AL Metobeta Metoprolol-1A Pharma Metoprolol von ct Metoprolol Heumann Metodura/-Z Meto-Isis/-NT Meto-Hennig Meto AbZ Azumetop metoprolol-corax Jutabloc Metoprogamma Metoprolol Wolff Metoprolol KSK Metoprolol Verla Lopresor Metomerck Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung DDDin % Kosten in €

Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol

181,3 133,1 70,2 42,6 30,1

(+0,7) (+2,0) (+8,8) (+14,1) (> 1000)

0,66 0,40 0,41 0,46 0,27

Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol Metoprolol

30,0 23,6 22,3 18,5 15,1 14,7 11,1 9,9 9,1 8,5 6,0 5,8 5,4 3,8 3,5 2,3 2,2 2,1 1,4 1,2

(–3,5) (–11,0) (–0,7) (–6,3) (+31,0) (–2,3) (–6,8) (–7,6) (–11,0) (+3,1) (+6,8) (–86,9) (+3,8) (+9,4) (+5,9) (–0,1) (+22,8) (–9,5) (–28,3) (–19,7)

0,27 0,27 0,27 0,36 0,27 0,37 0,32 0,45 0,49 0,27 0,26 0,28 0,20 0,23 0,28 0,31 0,29 0,39 0,48 0,40

653,9

(+0,3)

0,44

Stelle steht Atenolol mit 3 Präparaten mehr als im Vorjahr und einem Rückgang im Verordnungsvolumen. Nur 8% der verordneten DDD entfallen auf die Gruppe der Atenololpräparate (Tabelle 20.2). Als weitere b1-selektive Betarezeptorenblocker sind noch Talinolol (Cordanum), Betaxolol (Kerlone) und Nebivolol (Nebilet) unter den verschreibungshäufigsten Arzneimitteln vertreten. Nebivolol wird bei

20

508 Björn Lemmer Tabelle 20.2: Verordnungen von weiteren Beta1-selektiven Betarezeptorenblockern 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

20

Bestandteile

Bisoprolol Bisoprolol-ratiopharm Concor Bisohexal Bisoprolol STADA bisoprolol von ct Bisomerck Bisoprolol Sandoz Bisobeta Bisoprolol Heumann BISO-PUREN Biso Lich Bisoprolol-1A Pharma Bisoprolol TAD Bisogamma Bisobloc bisoprolol-corax Bisoprolol AL Biso Hennig Biso AbZ Bisoprolol KSK Jutabis Fondril

Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol Bisoprolol

Atenolol Atenolol-ratiopharm Atehexal Tenormin Atenolol AL Atenolol Sandoz Atenolol STADA atenolol von ct Atenolol-Heumann Atenolol-1A Pharma Atebeta Juvental Blocotenol Cuxanorm Duratenol Ate AbZ

Atenolol Atenolol Atenolol Atenolol Atenolol Atenolol Atenolol Atenolol Atenolol Atenolol Atenolol Atenolol Atenolol Atenolol Atenolol

DDD in Mio.

Änderung DDDin % Kosten in €

96,2 67,3 30,0 24,1 22,3 18,3 18,0 14,5 11,8 9,9 7,7 6,6 5,6 5,0 3,9 3,6 3,3 2,5 2,2 1,8 1,4 1,3 375,5

(+7,8) (–1,5) (+31,6) (+16,7) (–6,4) (–8,0) (> 1000) (+4,2) (–5,8) (–17,7) (+7,2) (+75,6) (+5,3) (+10,4) (–86,0) (+15,1) (+196,8) (+34,4) (+75,3) (+66,3) (+26,4) (–22,8) (+4,1)

0,36 0,48 0,36 0,37 0,36 0,37 0,36 0,36 0,37 0,37 0,34 0,36 0,35 0,33 0,39 0,35 0,36 0,37 0,36 0,35 0,36 0,39 0,38

27,7 12,9 10,2 6,5 5,6 5,0 4,6 4,3 3,7 3,5 3,2 2,1 1,9 1,5 1,4 94,1

( –8,9) (–13,4) (–18,2) (–10,3) (> 1000) (–4,1) (–14,1) (–16,9) (+10,3) (–17,0) (–7,2) (–80,8) (–19,5) (–18,7) (–5,6) (–13,3)

0,31 0,31 0,34 0,29 0,32 0,32 0,31 0,32 0,29 0,31 0,34 0,35 0,31 0,30 0,30 0,31

Betarezeptorenblocker 509 Tabelle 20.2: Verordnungen von weiteren Beta1-selektiven Betarezeptorenblockern 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat Weitere Wirkstoffe Nebilet Cordanum Kerlone

Bestandteile

Nebivolol Talinolol Betaxolol

Summe

DDD in Mio.

Änderung DDDin % Kosten in €

89,1 24,0 12,1 125,2

(+7,6) (–14,8) (–18,6) (–0,5)

0,70 0,28 0,33 0,58

576,8

(–0,2)

0,41

den Betarezeptorenblockern mit vasodilatierenden Eigenschaften besprochen. Nichtselektive Betarezeptorenblocker

In der Gruppe der nichtselektiven Betarezeptorenblocker nahmen die Verordnungen der Propranololpräparate wie bereits in den Vorjahren weiter ab. Auch die Sotalolpräparate wurden um 20% weniger verordnet (Tabelle 20.3). Sotalol, bedingt durch seine besondere chemische Struktur, verfügt über zusätzliche Eigenschaften eines Klasse-III-Antiarrhythmikums (Ijzerman und Soudijn 1989). Betarezeptorenblocker mit intrinsischer Aktivität (ISA)

In dieser Gruppe sind drei Präparate vertreten, ihre Verordnung nahm 2004 ähnlich wie auch in den Vorjahren stark ab (Tabelle 20.3). Selectol und Celipro Lich enthalten den Betarezeptorenblocker Celiprolol, einen beta1-selektiven Antagonisten mit gering beta2-selektiv agonistischer und vasodilatierender Wirkungsqualität. Insgesamt entfallen weniger als 2% aller Verordnungen von Betarezeptorenblockern auf Präparate mit intrinsischer Aktivität.

20

510 Björn Lemmer Tabelle 20.3: Verordnungen von nichtselektiven Betarezeptorenblockern.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Sotalol Sotahexal Sotalol-ratiopharm Sotalex Sotabeta Sotalol AL sotalol von ct Sotastad Corsotalol Sotalol Heumann Sota-1A Pharma Favorex TAD Rentibloc Propranolol Obsidan Dociton Propra-ratiopharm propra von ct Propranolol STADA Propranolol AL Propranolol Gry Intrinsische Aktivität Selectol Celipro Lich Visken

20

Bestandteile

Sotalol Sotalol Sotalol Sotalol Sotalol Sotalol Sotalol Sotalol Sotalol Sotalol Sotalol Sotalol

Propranolol Propranolol Propranolol Propranolol Propranolol Propranolol Propranolol

Celiprolol Celiprolol Pindolol

Alpha- und Betarezeptorenblocker Dilatrend Carvedilol Querto Carvedilol Carvedilol HEXAL Carvedilol Carvedilol-ratiopharm Carvedilol Carvedilol STADA Carvedilol Carvedilol beta Carvedilol Carvedilol Sandoz Carvedilol

Summe

DDD in Mio.

Änderung DDDin % Kosten in €

28,8 20,3 15,9 5,0 3,9 3,2 1,9 1,8 1,8 1,7 1,6 1,2

(–18,0) (–17,2) (–24,3) (–22,0) (–18,3) (–20,6) (–16,7) (–24,9) (–28,5) (–13,3) (–24,3) (–26,4)

0,41 0,39 0,41 0,38 0,36 0,41 0,37 0,38 0,40 0,37 0,37 0,46

87,1

(–19,9)

0,40

9,5 5,6 3,0 1,0 1,0 0,8 0,4

(–16,3) (–9,4) (–7,4) (–12,0) (–6,2) (–7,5) ( +4,0)

0,79 0,93 1,23 0,62 0,66 0,76 1,23

21,3

(–12,1)

0,88

11,8 8,9 1,2

(–20,9) (–15,0) (–19,4)

0,27 0,27 0,86

21,9

(–18,5)

0,30

34,9 16,6 6,0 4,9 1,8 1,7 1,3

(–31,1) (–33,9) (> 1000) (neu) (> 1000) (> 1000) (neu)

1,44 1,37 0,65 0,69 0,71 0,69 0,70

67,1

(–11,5)

1,25

197,5

(–16,2)

0,73

Betarezeptorenblocker 511

Betarezeptorenblocker mit vasodilatierenden Eigenschaften

Carvedilol ist ein nichtselektiver Betarezeptorenblocker mit zusätzlich vasodilatierenden Eigenschaften, die auf einer Blockade von adrenergen alpha1-Rezeptoren basiert. Unter klinischen Bedingungen überwiegt die Betarezeptorenblockade. Im Jahre 2004 kamen fünf Carvedilolgenerika hinzu, insgesamt nahmen jedoch die Verordnungen im Gegensatz zum Vorjahr ab (Tabelle 20.3). Nach erfolgreichen Studien bei schwerer Herzinsuffizienz mit dem Nachweis der Verminderung der Mortalität (Packer et al. 2001) ist Carvedilol auch für diese Indikation zugelassen worden (s. Eschenhagen 2004). Kürzlich wurde in der COMET-Studie, einer klinischen Vergleichsstudie an 3029 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz über 58 Monate festgestellt, daß Carvedilol (Zieldosis: 2 mal 25 mg/Tag) die Gesamtmortalität stärker als Metoprolol (Zieldosis: 2 mal 50 mg/Tag) senkt (relative Risikoreduktion 17%, 88 Todesfälle weniger) (PooleWilson et al. 2003). In dem begleitenden Editorial wird jedoch betont (Dargie 2003), daß eine äquivalente Betarezeptorenblockade durch die verwendete Metoprololzieldosis nicht sichergestellt war, da sie nur halb so hoch lag wie in der MERIT-HF Study (1999) mit einer täglichen Zieldosis von 200 mg Metoprolol, die eine vergleichbare Mortalitätsreduktion um 34% wie die COPERNIKUS-Studie mit Carvedilol (2 mal 25 mg/Tag) (Packer et al. 2001) gezeigt hatte. Dies weist auf eine Unterdosierung von Metoprolol in COMET im Vergleich zu MERITHF hin. Damit scheint die Feststellung, daß Carvedilol dem Metoprolol in der Überlebensrate bei Herzinsuffizienz überlegen ist, nicht substantiiert zu sein. Nebivolol ist ein langwirkender b1-selektiver Betarezeptorenblocker mit zusätzlichen vasodilatierenden Eigenschaften, die auf einer endothelabhängigen NO-Freisetzung beruhen (Bowman et al. 1994, Van Nueten et al. 1998, Meier und Lemmer 2004). Vier Vergleichsstudien von Nebivolol und Atenolol ergaben allerdings keine signifikanten Unterschiede in der blutdrucksenkenden Wirkung, insbesondere auch nicht im peripheren Widerstand (Ruf et al. 1999, Pesant et al. 1999, Poirier et al. 2001, Tzemos et al. 2001), bis auf daß Nebivolol die endotheliale NO-Freisetzung stimulierte (Tzemos et al. 2001). Die klinische Bedeutung der NO-Freisetzung für die Differentialtherapie der Hypertonie bei Vorliegen zusätzlicher Erkrankungen gilt es somit weiter abzuklären.

20

512 Björn Lemmer

Wirtschaftliche Aspekte Die Generika der Betarezeptorenblocker spielen im Verordnungsvolumen eine zunehmende Rolle. Auf die Nachfolgepräparate entfallen im Jahre 2004 inzwischen bei Metoprolol 72%, Atenolol 88%, Bisoprolol 81%, Propranolol 74% und Sotalol 82% der verordneten Tagesdosen (Tabellen 20.1 bis 20.3). Der Preisvergleich bei den Metroprololpräparaten zeigt, daß die Unterschiede in den Tageskosten mit 0,20–0,66 € am größten sind. Die Spanne ist bei den Präparaten mit Atenolol (0,29–0,35 €), Bisoprolol (0,33–0,48 €), Sotalol (0,36–0,46 €) und Propranolol (0,62–1,23 €) unterschiedlich. Weitaus am teuersten sind die Tageskosten bei den Carvedilolpräparaten mit im Mittel 1,25 €, gefolgt von den Propranololpräparaten mit im Mittel 0,88 €. Die durchschnittlichen Tagestherapiekosten aller Betarezeptorenblocker lagen im Jahre 2004 bei 0,53 € (2002: 0,52 €, 2003: 0,50 €). Da Indikationsziele (Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Hypertonie, Herzinsuffizienz, Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt, Mitralklappenprolaps, etc.) durch b1-selektive Betarezeptorenblocker ohne ISA erreicht werden, könnten im Prinzip teuere Analogpräparate durch preisgünstige Generika ersetzt werden.

Literatur

20

Bristow MR (2000): b-Adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation 101: 558–569. Bowman AJ, Chen CP, Ford GA (1994): Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol. Brit J Clin Pharmacol 38: 199–204. Brodde OE (1991): Beta 1- and beta 2-adrenoceptors in the human heart: properties, function, and alterations in chronic heart failure. Pharmacol Rev 43: 203–242. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al (2003): Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC7). Hypertension 42: 1206–1252. http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/ hypertension/. CIBIS II Study (1999): The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS II): a randomised trial. Lancet 353: 9–13. Dargie HJ (2003): b-Blockers in heart failure. Lancet 362:2–3.

Betarezeptorenblocker 513 Deutsche Liga zur Bekämpfung des hohen Blutdrucks/Deutsche Hochdruckliga (2003): Leitlinien für die Prävention, Erkennung, Diagnostik und Therapie der arteriellen Hypertonie. http://www.paritaet.org/hochdruckliga/Leit2003. htm. Eschenhagen T (2004): Herzinsuffizienz. In: Lemmer B, Brune K (Hrsg): Pharmakotherapie – Klinische Pharmakologie, 12. Auflage, Springer, Heidelberg New York, S. 223–258. Frishman WH, Kostis J, Strom J, Hossler M, Ekayam U et al (1979): Clinical pharmacology of the new beta-adrenergic blocking drugs. Part 6: A comparison of pindolol and propranolol in the treatment of patients with angina pectoris. The role of intrinsic sympathomimetic activity. Am Heart J 98: 526–535. Ijzerman AP, Soudijn W (1989): The antiarrhythmic properties of b-adrenoceptor antagonists. Trends Pharmacol Sci 10: 31–36. Kilbinger H, Rahn K-H (2004): Hypertonie. In: Lemmer B, Brune K (Hrsg): Pharmakotherapie – Klinische Pharmakologie, 12. Auflage, Springer, Berlin Heidelberg New York, S. 209–226. Meier K, Lemmer B (2004): Blood pressure and heart rate after metoprolol or nebivolol and effects on nitric oxide urinary excretion in spontaneously hypertensive rats with and without l-NAME. Z Kardiol/Germ J Cardiol 93 (Suppl 3): P1320. MERIT-HF Study (1999): Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure. Lancet 353: 2001–2007. Packer M, Coats AJS, Fowler MB, Katus HA et al (2001): Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 344: 1651–1658. Pesant Y, Marc-Aurele J, Bielmann P, Alaupovic P, Cartier P, Bichet D, et al (1999): Metabolic and antihypertensive effects of nebivolol and atenolol in normometabolic patients with mild-to-moderate hypertension. Am J Ther 6: 137–147. Poirier L, Cléroux J, Nadeau A, Lacourcière Y (2001): Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients. J Hypertens 19: 1429–1435. Poole-Wilson PA, Svedberg K, Cleland JGF, Lenarda A, Hanrath P, Komajda M et al (2003): Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 362: 7–13. Poynard T, Calès P, Pasta L, Ideo G, Pascal J-P et al and the Franco-Italian Multicenter Study Group (1991): Beta-adrenergic-antagonist drugs in the prevention of gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis and esophageal varices. N Engl J Med 324: 1532–1538. Quyyumi AA, Wright C, Mockus L, Fox KM (1984): Effect of partial agonist activity in b-blockers in severe angina pectoris: A double blind comparison of pindolol and atenolol. Brit Med J 289: 951–953. Ruf G, Trenk D, Jahnchen E, Roskamm H (1994): Determination of the anti-ischemic activity of nebivolol in comparison with atenolol. Int J Cardiol 43: 279–285.

20

514 Björn Lemmer Schrör K, Kelm M (2004): Koronare Herzkrankheit. In: Lemmer B, Brune K (Hrsg): Pharmakotherapie – Klinische Pharmakologie, 12. Auflage, Springer Verlag, Berlin Heidelberg New York, S. 259–275. Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM (2001): Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension: a randomized, double-blind, crossover study. Circulation 104: 511–514. Van Nueten L, Taylor FR, Robertson JI (1998): Nebivolol vs atenolol and placebo in essential hypertension: a double-blind randomised trial. J Hum Hypertens 12: 135–140.

20

21.

Bronchospasmolytika und Antiasthmatika Björn Lemmer

auf einen blick

Verordnungsprofil Betasympathomimetika bilden traditionell die größte Arzneimittelgruppe in der Asthmatherapie.Die Domäne der kurzwirkenden Substanzen ist die inhalative Akutbehandlung des Asthmaanfalls. Langwirkende Betasympathomimetika werden jetzt überwiegend in Kombinationspräparaten mit inhalativen Glucocorticoiden verordnet.

Trend Die Verordnungen kurzwirkender Betasympathomimetika sind seit 1999 rückläufig, da sie entsprechend den aktuellen Therapieleitlinien offenbar seltener zur Dauertherapie sondern vermehrt als Bedarfsmedikation angewendet werden.Während die Theophyllinverordnungen zurückgingen, blieben die inhalativen Glucocorticoide auf dem gleichen Niveau wie in den beiden Vorjahren. Eine steigende Bedeutung erlangt Tiotropiumbromid unter den inhalativen Anticholinergika, die sich insbesondere bei der chronisch-obstruktiven Atemwegskrankheit bewähren.

Bronchospasmolytika werden zur Behandlung des Asthma bronchiale und der chronisch-obstruktiven Lungenkrankheit (COPD) eingesetzt. Bei beiden Erkrankungen ist es das Ziel, die Bronchialobstruktion, die beim Asthma besser reversibel ist als bei der COPD, zu reduzieren. Im Spätstadium der COPD mit Ateminsuffizienz, Emphysem und Cor pulmonale sollen die Symptome so weit wie möglich gebessert werden. Asthma bronchiale ist eine entzündliche Erkrankung der Atemwege mit bronchialer Hyperreaktivität und variabler Atemwegsobstruktion. Die Mechanismen, die der bronchialen Übererregbarkeit zugrunde liegen, sind vielfältig, in ihrer Bedeutung für das Krankheitsgeschehen aber immer noch nicht eindeutig abgeklärt (National Asthma Educa-

21

516 Björn Lemmer

21

tion and Prevention Program Expert Panel Report 2002). Asthmatische Anfälle pflegen in 70–80% der Fälle vor allem nachts aufzutreten (Smolensky und D’Alonso 1997). Eine Zunahme der zirkadianen TagNacht-Amplitude der Flussrate in den Atemwegen ist symptomatisch für den Schweregrad der Erkrankung und daher für die antiasthmatische Stufentherapie von Bedeutung (Wettengel et al. 1998, Arzneimittelkommission 2003, National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 2002). Weltweit scheint die Asthmaprävalenz zuzunehmen, während der Schweregrad und die Zahl der Klinikeinweisungen rückläufig sind, letzteres in zeitlichem und wohl auch in kausalem Zusammenhang mit der Einführung und zunehmenden Verordnung inhalativer Glucocorticoide. Grundlage für eine erfolgreiche Arzneitherapie ist in erster Linie die Ausschaltung auslösender Faktoren. Beim allergischen Asthma bronchiale gehört dazu die Allergenkarenz. Beim saisonalen Asthma ist nur in der Beschwerdephase eine Dauertherapie erforderlich. Beim häufigen endogenen Asthma sind allerdings die Ursachen nicht bekannt. Die COPD, ein Krankheitsbild mit zunehmend sozioökonomischer Bedeutung, ist gekennzeichnet durch eine progressive, kaum reversible Atemwegsobstruktion, bedingt durch strukturelle Veränderungen in den Atemwegen (obstruktive Bronchitis) und im Lungenparenchym (Emphysem). Bei der COPD ist es erforderlich, daß ein Rauchverzicht konsequent eingehalten wird und rezidivierende Atemwegsinfektionen sowie eine berufliche Staubexposition vermieden werden. Überschneidungen zwischen Asthma und COPD sind vorhanden. Entsprechend einer internationalen Übereinkunft und den Empfehlungen der Deutschen Atemwegsliga basiert das Prinzip der Therapie des Asthma bronchiale auf einem Stufenschema mit einer entzündungshemmenden Dauertherapie und bedarfsorientierter Verwendung von Bronchospasmolytika (Wettengel et al. 1998, Arzneimittelkommission 2003, National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 2002, Lemmer und Wettengel 2004). Gemäß dem Schweregrad der Erkrankung wird ein vierstufiges Behandlungsschema empfohlen, wobei zunehmend einer „stepdown“-Therapie der Vorzug gegeben wird, die mit einer hochdosierten Therapie zwecks rascher Rückbildung der Symptome beginnt und dann langsam bis zur niedrigsten Erhaltungsstufe abgebaut wird. Grundsätzlich teilt man die zur Therapie eingesetzten Arzneimittel in zwei Gruppen ein: Zur symptomatischen Akutbehandlung (Bedarfsmedikation, „Reliever“) werden als Mittel der Wahl kurz wirksame

Bronchospasmolytika und Antiasthmatika 517

inhalative Beta2-Sympathomimetika, ggf.Anticholinergika als Alternative bei Unverträglichkeit von Beta2-Sympathomimetika empfohlen. Obwohl der Wirkungseintritt der systemischen Glucocorticoide verzögert ist, werden sie bei Asthmaexazerbationen auch als Reliever eingesetzt. Zur Dauermedikation („Controller“) und Kontrolle des Krankheitsgeschehens werden antiinflammatorisch wirkende inhalative und systemische Glucocorticoide sowie lang wirksame Beta2-Sympathomimetika und retardiertes Theophyllin verwendet. Degranulationshemmer wie Cromoglicinsäure kommen heute lediglich als Alternative bei leichtem Asthma im Kindesalter in Betracht. Ketotifen wird von der deutschen Atemwegsliga nicht mehr aufgeführt. Als weiteres therapeutisches Prinzip stehen Leukotrienantagonisten zur Verfügung, von denen Montelukast (Singulair) als erster Vertreter in Deutschland zugelassen wurde. Kurz wirkende Beta2-Sympathomimetika sollten nicht regelmäßig, sondern nur bei Bedarf eingesetzt werden. Frühzeitig wird der Einsatz von inhalativen Glucocorticoiden empfohlen. Bei stärkeren Beschwerden werden zusätzlich Theophyllin, Anticholinergika oder orale Glucocorticoide vorgeschlagen. Langwirkende Beta2-Sympathomimetika sind zur Dauertherapie (Controller) indiziert, wenn kurzwirksame Substanzen häufiger als zweimal pro Tag benötigt werden. Sie sind allerdings nur zusammen mit einer regelmäßigen Therapie mit inhalativen Glucocorticoiden zugelassen, da ein Wechsel der Kombinationstherapie auf eine Monotherapie mit langwirkenden Betasympathomimetika allein die Asthmakontrolle erheblich verschlechtern kann. Bei den Schweregraden 2–4 der COPD wird entsprechend einem Stufenschema (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease GOLD 2003,Worth et al. 2002, Lemmer und Wettengel 2004) eine Langzeittherapie empfohlen. Dabei stehen Anticholinergika und Beta2Sympathomimetika nach Bedarf im Vordergrund, bei fehlender Besserung sind Behandlungsversuche mit Theophyllin und inhalativen Glucocorticoide indiziert. Als Erfolgskriterien gelten die Besserung der Symptome, die günstige Beeinflussung der Lungenfunktion und die reduzierte Häufigkeit von Exazerbationen. In Stufe 4 ist eine Polytherapie angezeigt, zusätzlich häufig eine Sauerstofflangzeittherapie und evtl. chirurgische Maßnahmen.

21

518 Björn Lemmer

Abbildung 21.1: Verordnungen von Bronchospasmolytika und Antiasthmatika 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Verordnungsspektrum

21

Nach steigendem Verordungsverhalten bis 1995 nahmen die verordneten Tagesdosen der Bronchospasmolytika und Antiasthmatika seit 1996 kontinuierlich ab (Abbildung 21.1). Da aus den vorliegenden Daten nicht hervorgeht, ob sie beim Asthma oder der COPD eingesetzt wurden, ist eine detaillierte Analyse hinsichtlich dieser Krankheitsbilder, obwohl wünschenswert, nicht möglich. Die bei Asthma und COPD zugelassenen Präparate lassen sich mehreren pharmakologischen Stoffklassen zuordnen. Wie schon in den Vorjahren bilden die Beta2-Sympathomimetika die therapeutisch bedeutsamste Gruppe, die 43% aller Verordnungen in DDD umfaßt. Als weitere wichtige Gruppen folgen die Glucocorticoide, die Xanthinpräparate und die Antiallergika. Im Gegensatz zu früheren Jahren haben die Anticholinergika in den letzten vier Jahren einen starken Zuwachs zu verzeichnen gehabt, was auf ihre Bedeutung bei der COPD hinweisen könnte, wobei der Zuwachs ausschließlich zu Gunsten von Tiotropiumbromid ausfiel. Die Leukotrienantagonisten sind mit einem Präparat vertreten.

Bronchospasmolytika und Antiasthmatika 519

Beta2-Sympathomimetika Beta2-Sympathomimetika werden nach wie vor am häufigsten bei der Behandlung von Bronchialobstruktionen eingesetzt. Sie sind die wirksamsten Bronchospasmolytika. Neben ihrem bronchodilatatorischen Effekt verstärken sie die mukoziliäre Clearance und vermindern die mikrovasale Exsudation und die Freisetzung von Entzündungsmediatoren. Neuere Studien zeigen, daß die regelmäßige Gabe von Beta2-Sympathomimetika bei bestimmungsgemäßem Gebrauch keine vermehrten Risiken, aber auch keine Vorteile gegenüber einer Bedarfstherapie mit sich bringt. Daher wird sowohl beim Asthma als auch bei der COPD die symptomorientierte, bedarfsweise Anwendung eines inhalativen Beta2-Sympathomimetikums empfohlen (National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 2002, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease GOLD 2003). Bei Asthma ist ab Schweregrad zwei zusätzlich die regelmäßige Anwendung eines inhalativen Glucocorticoids indiziert. Während sich die Verordnungen der kurzwirksamen inhalativen Salbutamol-haltigen Monopräparate 2004 im Vergleich zu den beiden Vorjahr nur gering verminderte, nahmen die Verordnungen von Fenoterol, Terbutalin und vor allem von Epinephrin stark ab (Tabelle 21.1). Wie auch in den letzten drei Jahren, gingen die Verordnungen der fixen Kombinationen kurzwirkender Betasympathomimetika und der Cromoglicinsäure deutlich zurück (Tabelle 21.1). Im Gegensatz dazu ist seit 2002 eine Zunahme der Verordnungen langwirkender inhalativer Beta2-Sympathomimetika-Kombinationen mit Glucocorticoiden festzustellen, die sich auch 2004 fortsetzte (Tabelle 21.4). Spitzenreiter der Monopräparate ist trotz eines in den letzten Jahren ständig festzustellenden starken Rückgangs Berotec. Wie schon im Vorjahr ist auffällig, daß die Veränderungen innerhalb der Salbutamol-haltigen Präparate von Abnahmen (–22%) bis hin zu Zunahmen von über > 1000% reichen, die weder pharmakologisch noch über den Preis erklärbar sind. Die Verordnungen wirkstoffgleicher Präparate der langwirkenden Beta2-Sympathomimetika Salmeterol (Serevent, Aeromax) und Formoterol (Foradil, Oxis) waren erneut sehr unterschiedlich (Tabelle 21.2). Sie sind insbesondere für die Dauertherapie und bei Patienten mit nächtlichem Asthma oder häufiger Bedarfsmedikation tagsüber geeignet (Barnes 1995, Undem und Lichtenstein 2001, National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 2002, Arzneimittelkommission 2003, Lemmer und Wettengel

21

520 Björn Lemmer Tabelle 21.1: Verordnungen von kurzwirkenden inhalativen Sympathomimetika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Salbutamol Salbutamol-ratiopharm Sultanol inhalativ Apsomol Dosieraerosol Broncho Spray Salbuhexal Salbutamol Stada Salbulair / -N Ventilastin Novolizer Cyclocaps-Salbutamol salbutamol von ct Epaq Dosieraerosol Salbutamol AL Salbutamol/breathe Sandoz Pädiamol Salbutamol Trom

Bestandteile

AllergospasminAerosol Aarane/N Ditec

21 Summe

Änderung DDDin % Kosten in €

Salbutamol Salbutamol Salbutamol Salbutamol Salbutamol Salbutamol Salbutamol Salbutamol Salbutamol Salbutamol Salbutamol Salbutamol Salbutamol

32,9 24,5 22,4 19,6 15,3 8,6 4,9 1,8 1,1 1,0 1,0 0,8 0,7

(–0,4) (–10,6) (–7,8) (–12,2) (+4,8) (+9,4) (–7,1) (+5,9) (+3,0) (+155,6) (–22,3) (+19,7) (> 1000)

0,54 0,68 0,52 0,48 0,53 0,57 0,63 0,70 0,48 0,56 0,46 1,94 0,63

Salbutamol Salbutamol

0,5 0,4

(+19,0) (–10,5)

2,41 2,45

135,6

(–3,7)

0,58

41,0 6,1 0,0

(–10,5) (–22,6) (–90,3)

0,32 0,50 17,63

47,1

(–12,9)

0,36

127,1

(–7,5)

0,53

19,4

(–11,4)

1,42

19,2

(–13,8)

1,41

3,9

(–20,7)

1,37

169,6

(–9,0)

0,75

352,3

(–7,6)

0,63

Weitere Sympathomimetika Berotec/N Fenoterol Aerodur Turbohaler Terbutalin Infectokrupp Epinephrin Kombinationen Berodual/-N

DDD in Mio.

Ipratropiumbromid Fenoterol Cromoglicinsäure Reproterol Cromoglicinsäure Reproterol Cromoglicinsäure Fenoterol

Bronchospasmolytika und Antiasthmatika 521 Tabelle 21.2: Verordnungen von langwirksamen inhalativen Beta2-Sympathomimetika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Salmeterol Serevent Aeromax Formoterol Foradil Oxis

Summe

Bestandteile

Salmeterol Salmeterol

Formoterol Formoterol

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

13,7 3,1

(–19,0) (–25,0)

1,52 1,53

16,8

(–20,2)

1,52

53,0 16,1

(+5,1) (–19,3)

1,42 1,45

69,1

(–1,8)

1,42

85,9

(–6,0)

1,44

2004). Die Kombination von inhalativen Glucocorticoiden und langwirkenden Beta2-Sympathomimetika wird heute als die wirksamste Therapie des mittleren bis schweren Asthmas angesehen (Chung und Adcock 2004). Die Verordnung kurzwirkender inhalativer Kombinationspräparate entfällt größtenteils auf Berodual, mit allerdings einer Abnahme um 7,5%. Es enthält neben dem Beta2-Sympathomimetikum Fenoterol das Anticholinergikum Ipratropiumbromid (siehe unten). Die Kombination eines Beta2-Sympathomimetikums mit Ipratropiumbromid kann sinnvoll sein (Undem und Lichtenstein 2001, Wettengel et al. 1998), weil Fenoterol einen schnelleren Wirkungseintritt hat, während Ipratropiumbromid in der Wirkung langsamer einsetzt, aber länger anhält. Nach einer Metaanalyse von zehn Studien mit 1483 Asthmapatienten verbessert der Zusatz von Ipratropiumbromid zur Therapie mit Beta2Sympathomimetika die Lungenfunktion und vermindert die Zahl der Krankenhauseinweisungen (Rodrigo et al. 1999). Allergospasmin-Aerosol, Aarane/N und Ditec enthalten neben einem Beta2-Sympathomimetikum das Antiallergikum Cromoglicinsäure. Letzteres wird zwar aufgrund seiner entzündungshemmenden Eigenschaften bei Anstrengungen und Allergenexposition in Stufe 2 des internationalen und nationalen Stufenplans zur Behandlung des Asthma bronchiale aufgeführt, allerdings nur alternativ zu Glucocorti-

21

522 Björn Lemmer

coiden bei Kindern (Wettengel et al. 1998, National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 2002, Lemmer und Wettengel 2004), da seine Wirksamkeit deutlich geringer ist als die der Glucocorticoide. Zur kombinierten Anwendung von Cromoglicinsäure mit Reproterol oder Fenoterol liegen überwiegend ältere Kurzzeitstudien mit kleinen Patientenzahlen vor, in denen Cromoglicinsäure keinen zusätzlichen Effekt auf die Besserung der Lungenfunktion durch die Beta2-Sympathomimetika hatte (Gehrke et al. 1986, Debelic et al. 1988, Clarke und Ratowsky 1990). Nur bei Kindern mit Anstrengungsasthma hatte die einmalige Gabe der Kombination einen etwas günstigeren Akuteffekt als die alleinige Gabe von Reproterol (von Berg et al. 2002). Die von der Herstellerfirma empfohlene Daueranwendung dieser fixen Kombinationen ist damit nicht Evidenz-basiert. Die systemischen Beta2-Sympathomimetika nahmen 2004 wie auch in den Vorjahren erneut in den Verordnungen stark ab (Tabelle 21.3). Wie in früheren Jahren entfallen die meisten Verordnungen auf Spasmo-Mucosolvan, eine Kombination von Clenbuterol mit dem Mukolytikum Ambroxol. Kontrollierte klinische Studien zu dieser Kombination wurden nach einer Medline-Recherche nicht publiziert. Insgesamt sollten Beta2-Sympathomimetika vorzugsweise inhalativ Tabelle 21.3: Verordnungen von systemischen Beta2-Sympathomimetika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Monopräparate Volmac Spiropent Bricanyl/Duriles Loftan Bambec Brelomax Fastjekt Injektor

21

Kombinationen Spasmo-Mucosolvan Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Salbutamol Clenbuterol Terbutalin Salbutamol Bambuterol Tulobuterol Epinephrin

2,7 2,6 2,5 1,9 1,6 0,2 0,2 11,7

(–15,1) (–19,8) (–13,7) (–19,6) (–22,6) (+3,5) (+26,7) (–17,1)

0,64 0,82 2,00 0,60 1,45 2,21 18,97 1,36

Clenbuterol Ambroxol

8,7

(–8,4)

2,78

20,4

(–13,6)

1,96

Bronchospasmolytika und Antiasthmatika 523

angewandt werden, da sie in dieser Applikationsweise sicherer, wirksamer und mit weniger unerwünschten Wirkungen behaftet sind (Undem und Lichtenstein 2001, National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 2002, Wettengel et al. 1998). Die orale Gabe ist nicht zweckmäßig (Arzneimittelkommission 2003). Unabdingbar ist nach wie vor, daß der Patient durch Schulung (richtige Inhalationstechnik,Verwendung von Inhalationshilfen, PeakFlow-Messungen, Dokumentation von Symptomen und Arzneimittelverbrauch) und ärztlich geführte Selbstbehandlung lernen muß, seine Erkrankung zu verstehen, um einen optimalen Therapieerfolg zu erreichen (Wettengel et al. 1998). Verschiedentlich wurden Todesfälle beschrieben, weil Patienten im Vertrauen auf ihre Beta2-Sympathomimetika enthaltenden Dosieraerosole zu lange warteten, bevor sie ärztliche Hilfe in Anspruch nahmen (Sears et al. 1987). „Schulung und Training sind Aufgaben des Arztes!“

Glucocorticoide Glucocorticoide werden frühzeitig bei der Behandlung des Asthma bronchiale in inhalativer Form empfohlen (National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 2002, Wettengel et al. 1998), da sie in alle Prozesse der Entzündungsreaktion eingreifen. Glucocorticoide müssen in der Dauertherapie regelmäßig angewendet werden. Um die systemischen Nebenwirkungen möglichst gering zu halten, soll zunächst immer die inhalative Anwendung erfolgen. Dafür stehen die topisch stark wirksamen Glucocorticoide zur Verfügung. Die Berechnung der definierten Tagesdosen basiert einheitlich auf den WHO-DDD für die Dosieraerosole, Trockenpulver und Inhalationslösungen von Beclometason (0,8 mg), Budesonid (0,8 mg) und Fluticason (0,6 mg). Inwieweit unterschiedliche inhalative Applikationsweisen und Applikationssysteme (z. B. Pulver, Aerosol, Autohaler) oder Treibgase die effektiven Dosen modifizieren können, bleibt abzuklären bzw. durch die WHO festzulegen. Neuere Studien weisen jedoch darauf hin, daß Beclometason, gelöst in dem Treibmittel Hydrofluoroalkan (HFA), durch kleinere Wirkstoffteilchen als in Chlorofluorocarbon (CFC), verstärkt in der Lunge deponiert wird (Leach et al. 1998) und daher in geringeren Dosen wirksam sein soll (Busse et al. 1999). Eine Metaanalyse hingegen berichtete keine Unterschiede hinsichtlich unterschiedlicher Treibgase (HFA, CFC) (Brocklebank et al. 2001).

21

524 Björn Lemmer

21

Bei allem Enthusiasmus gegenüber inhalativen Glucocorticoiden sind lokale und systemische unerwünschte Wirkungen zu bedenken. Nach wie vor ist nicht eindeutig geklärt, in wieweit eine jahrelange Gabe von inhalativen Glucocorticoiden bei asthmatischen Kindern das Wachstum und die Nebennierenfunktion beeinflussen können. Auch die neuere Literatur ist widersprüchlich (McCowan et al. 1998, Wettengel et al. 1998, Agertoft und Pedersen 2000, The Childhood Asthma Management Program Research Group CAMP 2000, National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 2002). Die überwiegende Meinung geht heute dahin, daß niedrige Dosen (< 400 µg Beclometason-Äquivalent/Tag), mit denen die Mehrzahl der Fälle von leichtem bis mäßigem Asthma effektiv behandelt werden können, auch bei Kindern unbedenklich sind. Dies gilt insbesondere für das 2005 eingeführte Ciclesonid, das als Prodrug inhaliert und erst in der Lunge aktiviert wird, so daß lokale und systemische Nebenwirkungen minimal sind. Bei der Diskussion über die Beeinflussung des Längenwachstums ist zu bedenken, daß auch eine schlechte Asthmakontrolle zu einer Retardierung führt, während umgekehrt bei guter Therapieeinstellung ein Aufholwachstum zu beobachten ist. Bei erwachsenen Asthmatikern ist nach zweijähriger inhalativer Applikation hoher Dosen von Glucocorticoiden eine dosisabhängige Verminderung der Knochendichte beschrieben worden (Hanania et al. 1995). Diese Befunde sollten nicht dazu verleiten, auf eine indizierte Verordnung inhalativer Glucocorticoide zu verzichten, sondern dazu veranlassen, in jedem Einzelfall die minimale effektive Dosis zu ermitteln. Bei höheren Tagesdosen sollte, um eine orale Candidiasis zu vermeiden, immer ein Spacer verwendet und der Mund nach Inhalation ausgespült werden. Verwendung von Spacern verbessert auch die Wirkstoffdeposition in der Lunge. Auf die Budesonidpräparate entfallen 2004 nach einem leichten Rückgang nun 69% aller Verordnungen der inhalativen Monopräparate der Glucocorticoide (Tabelle 21.4). Die Verordnung der einzelnen Präparate änderte sich sehr unterschiedlich (–33% bis +256%). Die Verordnungen von Beclometason und Fluticason nahmen stärker ab (Tabelle 21.4). Obwohl bei Fluticason davon ausgegangen worden war, daß therapeutische Dosen aufgrund der geringen oralen Bioverfügbarkeit von 1% (National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 2002) keine systemischen Nebenwirkungen haben, hatten bei Gesunden infolge der pulmonalen Resorption bereits inhalative Einzeldosen von 0,25–0,5 mg eine Abnahme des

Bronchospasmolytika und Antiasthmatika 525 Tabelle 21.4: Verordnungen von inhalativen Glucocorticoiden 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Beclometason Beclometason Beclometason Beclometason Beclometason

5,6 5,4 4,5 2,4 1,2

(–16,4) (–7,4) (–26,5) (–9,2) (+124,2)

2,30 2,34 0,86 0,73 0,99

Beclometason Ventolair Junik Sanasthmax Beclohexal Beclometasonratiopharm DA Cyclocaps Beclometason Aerobec Bronchocort Sanasthmyl

Beclometason

1,1

(–9,0)

0,87

Beclometason Beclometason Beclometason

0,9 0,7 0,7 22,5

(–33,6) (–31,4) (–23,9) (–14,6)

2,13 2,06 1,13 1,67

Budesonid Pulmicort Budiair Novopulmon Budesonid-ratiopharm Budecort Miflonide Budes Cyclocaps Budesonid budesonid von ct

Budesonid Budesonid Budesonid Budesonid Budesonid Budesonid Budesonid Budesonid Budesonid

25,4 19,6 15,4 10,0 7,5 6,4 6,4 3,0 1,2 95,0

(–23,0) (–2,2) (–5,2) (–33,0) (–17,5) (+4,8) (+41,1) (+12,1) (+255,5) (–11,3)

1,57 0,62 0,73 0,60 0,74 1,01 0,59 0,85 0,64 0,93

Fluticason Flutide Atemur

Fluticason Fluticason

15,2 2,7 17,9

(–17,0) (–26,3) (–18,5)

1,43 1,31 1,41

Mometason Asmanex

Mometason

1,8

(+52,7)

1,44

Budesonid Formoterol Salmeterol Fluticason Salmeterol Fluticason

71,6

(+24,5)

1,73

66,1

(+4,3)

2,34

21,1

(+10,7)

2,29

158,8

(+13,4)

2,06

296,1

(–0,2)

1,62

Kombinationen Symbicort Viani Atmadisc

Summe

21

526 Björn Lemmer

21

Plasmacortisols zur Folge (Grahnén et al. 1994). Das potente Fluticason scheint die Nebennierenrindenfunktion stärker zu supprimieren als die schwächer wirksamen Substanzen Budesonid und Beclometason (Lipworth 1999, Wilson und Lipworth, 1999). Die DDD-Kosten der inhalativen Glucocorticoidpräparate variieren erheblich, wobei die Budesonidgenerika im Mittel die günstigsten Verordnungskosten hatten (Tabelle 21.4). Die Verordnungen der langwirkenden inhalativen Kombinationspräparate Viani und Atmadisc, die Salmeterol und das potente Glucocorticoid Fluticason enthalten, nahmen zu (Tabelle 21.4). Zur Verordnung von Kombinationen hat ein deutsches Expertengremium festgestellt, daß unter der Maßgabe, daß das Asthma stabil ist und zusätzlich ein kurzwirksames Beta2-Sympathomimetikum als Bedarfsmedikation verordnet wird, die feste Kombination als sinnvolle Alternative angesehen wird, da sie die Therapie vereinfacht (Buhl et al. 1999). In mehreren klinischen Studien an Erwachsenen und Kindern ist nachgewiesen worden, daß die fixe Kombination aus Salmeterol und Fluticason genauso wirksam wie die Einzelgabe mit zwei getrennten Inhalatoren ist und darüber hinaus signifikant wirksamer als jeder Kombinationspartner allein (Markham und Jarvis 2000). Für diese Kombination ist also der Komponentennachweis gemäß den klassischen Kriterien nach Crout (1974) erfüllt. Die Verordnung von Formoterol plus Budesonid (Symbicort) nahm, wie bereits in den Vorjahren, außerordentlich zu, darüber hinaus hatte diese Kombination die günstigsten DDD-Kosten. Wie bereits erwähnt, wird die Kombination von inhalativen Glucocorticoiden und langwirkenden Beta2-Sympathomimetika heute als die wirksamste Therapie des mittleren bis schweren Asthmas angesehen (Chung und Adcock 2004). Die orale Anwendung von Glucocorticoiden ist entsprechend dem Stufenschema erst indiziert, wenn alle übrigen arzneitherapeutischen Maßnahmen versagen. Jedoch kann bei schwerem Asthma die inhalative Gabe von Glucocorticoiden zur Einsparung der oralen Form eingesetzt werden (National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 2002). Auch bei instabilem chronischem Asthma wird nach einer kurzzeitigen Verordnung von oralen Corticosteroiden eine Langzeittherapie lediglich mit hohen inhalativen Dosen angestrebt.

Bronchospasmolytika und Antiasthmatika 527

Xanthinderivate Retardiertes Theophyllin wird als leicht bis mäßig wirksamer Bronchodilatator angesehen, der zusätzlich zu inhalativen Glucocorticoiden, vor allem bei nächtlichem Asthma, gegeben wird. Häufig ist eine abendliche Dosissteigerung bzw. eine abendliche hohe Einmaldosis empfehlenswert (Weinberger und Hendeles 1996, Smolensky und D’Alonso 1997, Arzneimittelkommission 2003, Lemmer und Wettengel 2004). Theophyllin verfügt in niedrigen Plasmakonzentrationen auch über antiinflammatorische Wirkungsqualitäten (Barnes und Pauwels 1994). Unter den verordnungshäufigsten Xanthinderivaten finden sich bis auf ein Theophyllin-Ethylendiamin-Präparat (Aminophyllin OPW) nur noch reine Theophyllinpräparate (Tabelle 21.5). Letzteren ist generell der Vorzug zu geben. Bronchoretard hält mit weitem Abstand seit Jahren den ersten Platz, obwohl 2004 erneut ein VerordnungsrückTabelle 21.5: Verordnungen von Xanthinderivaten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Bronchoretard Theophyllin-ratiopharm Euphylong Uniphyllin Tromphyllin Theophyllin STADA Afonilum Theophyllin AL Aerobin Solosin Unilair theo von ct Theophyllin Heumann Theophyllin Sandoz Aminophyllin OPW Bronchoparat Amp. Summe

Bestandteile Theophyllin Theophyllin Theophyllin Theophyllin Theophyllin Theophyllin Theophyllin Theophyllin Theophyllin Theophyllin Theophyllin Theophyllin Theophyllin Theophyllin TheophyllinEthylendiamin Theophyllin

DDD in Mio.

Änderung DDDin % Kosten in €

60,6 42,3 26,3 21,3 16,0 16,0 15,4 6,9 6,4 6,1 5,9 3,9 3,0 2,0 1,2

(–19,6) (–10,5) (–16,4) (–21,6) (–0,4) (–8,8) (–18,6) (–1,6) (–20,8) (–18,0) (–22,1) (–13,6) (–11,9) (> 1000) (-25,9)

0,39 0,28 0,41 0,33 0,29 0,27 0,40 0,30 0,32 0,67 0,39 0,36 0,32 0,29 1,01

0,1

(-6,8)

4,72

233,4

(–14,7)

0,36

21

528 Björn Lemmer

gang zu verzeichnen war. Die Verordnung von Theophyllin ist mit Ausnahme eines neuen Generikums generell rückläufig gewesen. Die mittleren Tageskosten der oralen Theophyllinpräparate variieren zwischen 0,27 € und 0,67 €, wobei, wie in früheren Jahren, die Verordnungshäufigkeit offensichtlich nicht mit den DDD-Kosten korreliert (Tabelle 21.5). Es ist jedoch gerade bei Theophyllin zu beachten, daß sich verschiedene Retardformulierungen in Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption, ihrer Bioverfügbarkeit und ihrem pharmakokinetischen Profil unterscheiden (Lemmer 1990, Schmidt 1994, Weinberger und Hendeles 1996) und damit nicht ohne weiteres austauschbar sind. Auch die Fachinformationen zu den einzelnen Theophyllinpräparaten schaffen hier keine Abhilfe: So sind für einzelne Präparate Plasmakonzentrationsprofile für hohe Dosierungen angegeben, die von dem Hersteller gar nicht auf den Markt gebracht worden sind, bei anderen ist die Kinetik von niedrigen Einzeldosen dargestellt, teilweise fehlen kinetische Daten, und nur selten sind Plasmakonzentrationsprofile von empfohlenen therapeutischen Dosen mit Spannbreite der Daten aufgeführt. Hier wäre eine einheitliche konsistente Darstellung erforderlich, da gerade bei Theophyllinpräparaten der Galenik und der großen interindividuellen Variabilität (National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 2000) eine außerordentliche Bedeutung für die Kinetik – und damit auch für eine mögliche Austauschbarkeit („aut idem“) – zukommt. Auch die oberste deutsche Arzneimittelbehörde hat festgestellt, daß Bronchodilatatoren, einschließlich der Methylxanthine, zu den Arzneimitteln mit problematischer Bioverfügbarkeit gehören (BfArM 1998).

Anticholinergika

21

Anticholinergika sind Mittel der ersten Wahl bei der COPD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease GOLD 2003, Worth et al. 2002), sie werden beim Asthma sowohl für die Bedarfs- als auch für die Dauermedikation eingesetzt (National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 2002, Wettengel et al. 1998). Außerdem stellen sie eine Alternative bei Patienten dar, die inhalative Beta2-Sympathomimetika schlecht tolerieren. Die Verordnungen der Anticholinergika nahmen auch 2004, wie bereits in den drei Vorjahren, stark zu (Tabelle 21.6). Der Grund hierfür ist die Neueinführung von Tiotropiumbromid (Spiriva) im Jahre

Bronchospasmolytika und Antiasthmatika 529 Tabelle 21.6: Verordnungen von Anticholinergika und Antiallergika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Anticholinergika Spiriva Atrovent

Tiotropiumbromid Ipratropiumbromid

Cromoglicinsäure DNCG STADA Flui-DNCG DNCG Trom Cromohexal

Cromoglicinsäure Cromoglicinsäure Cromoglicinsäure Cromoglicinsäure

Andere Antiallergika Zaditen Ketotifen Ketotifen-ratiopharm Ketotifen Ketof Ketotifen Leukotrienantagonisten Singulair Montelukast Summe

DDD in Mio.

Änderung DDDin % Kosten in €

53,1 29,0 82,0

(+44,6) (–11,8) (+18,0)

1,70 0,76 1,37

0,6 0,4 0,3 0,3 1,6

(–36,6) (–42,5) (–41,9) (–46,4) (–41,2)

1,83 1,63 1,67 1,92 1,77

1,2 0,7 0,5 2,4

(–20,9) (–2,8) (–7,5) (–13,5)

0,61 0,75 0,77 0,69

26,2

(+8,4)

1,85

112,3

(+13,1)

1,47

2002, das nun die meisten Verordnungen aufweist. Aufgrund seiner hohen Affinität zu und langsamen Dissoziation von den bronchialen Muscarinrezeptoren zeichnet es sich durch eine lange Wirkungsdauer aus, die eine Einmalgabe pro Tag und dadurch eine bessere Compliance ermöglicht (Keam und Keating 2004). Tiotropiumbromid ist in Deutschland jedoch nur für die COPD zugelassen. Die synthetischen Anticholinergika haben weniger systemische Wirkungen als Atropin, vor allem bei inhalativer Anwendung. Eine fixe Kombination in niedriger Dosierung mit einem Betaagonisten ist, besonders bei älteren Patienten mit chronischem Asthma, aus Gründen der Verbesserung der Compliance gebräuchlich (Wettengel et al. 1998). Bei koronarer Herzkrankheit sind Anticholinergika bevorzugt einzusetzen.

21

530 Björn Lemmer

Antiallergika In der Gruppe der Antiallergika sind sieben Präparate zusammengefaßt. Als Degranulationshemmer vermindern sie die Antigen-induzierte Histaminfreisetzung aus den Gewebsmastzellen und damit die Freisetzung von Entzündungsmediatoren. Insgesamt nahm die Verordnung von Cromoglicinsäure 2004 wiederum stark ab, die mittleren Tageskosten variieren zwischen 1,63 € und 1,92 € (Tabelle 21.6). Cromoglicinsäure verfügt über leicht bis mäßig ausgeprägte antiinflammatorische Wirkungen. Es wird heute, selbst bei Kindern, nur noch als Alternativtherapie zu Glucocorticoiden eingestuft (National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 2002, Lemmer und Wettengel 2004). Eine jüngste Cochrane-Analyse kommt zu dem Schluß, daß Cromoglicinsäure bei asthmatischen Kindern Placebo nicht überlegen ist und früher in ihrer Wirksamkeit bei Kindern überschätzt wurde (van der Wouden et al. 2003). Wie andere, ältere H1-Antihistaminika hat der Wirkstoff Ketotifen eine ausgeprägte sedierende Wirkung. Er wird von der Deutschen Atemwegsliga nicht mehr erwähnt (Wettengel et al. 1998).

Leukotrienantagonisten

21

Leukotrienantagonisten werden als Zusatzmedikation zur Behandlung bei leichten bis mittelschweren Formen (Stufe 2–3) des Asthma bronchiale eingesetzt (Drazen et al. 1999, Wettengel et al. 1998, National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 2002, Lemmer und Wettengel 2004). Singulair enthält als Wirkstoff Montelukast, einen Antagonisten am Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptorsubtyp CysLT1. Singulair hatte im Jahr 2004 erneut einen Verordnungszuwachs zu verzeichnen (Tabelle 21.6), die Tageskosten sind mit 1,85 € sehr hoch. Montelukast hat antientzündliche Wirkungen, allerdings nur bei etwa 50–60% der Patienten, schützt partiell vor Belastungsasthma und reduziert die bronchiale Hyperreaktivität. Der Bedarf an Beta2-Sympathomimetika und topischen Glucocorticoiden wird reduziert. Singulair ist jetzt auch zur Zusatzbehandlung bei Kindern von 2–5 Jahren zugelassen. Montelukast wird durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert. Daher ist Vorsicht angebracht bei gleichzeitiger Verordnung von Pharmaka, die CYP3A4 induzieren, wie Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin. Montelukast sollte nicht zur Behandlung

Bronchospasmolytika und Antiasthmatika 531

eines akuten Asthmaanfalls eingesetzt werden. Die Beurteilung der Leukotrienantagonisten ist derzeit nicht einheitlich: Die Cochrane Library, die aus 137 Studien 10 randomisierte kontrollierte vergleichende Studien von Antileukotrienen mit inhalierten Corticoiden bis 1999 analysierte, folgerte, daß Antileukotriene hinsichtlich Zahl der Exazerbationen vergleichbar, inhalierbare Steroide jedoch in der Verbesserung die Lungenfunktion überlegen seien (Ducharme und Hicks 2001). Eine andere Studie kommt zum Schluß, daß der Leukotrienantagonist eine effektive präventive Therapie bei Erwachsenen und Kindern über 6 Jahren bei chronischem Asthma, einschließlich des Belastungsasthmas, darstellt (Jarvis und Markham 2000). Allerdings wurde in einer Placebo-kontrollierten Studie unter Zusatzmedikation von Montelukast bei Asthmapatienten kein zusätzlich therapeutischer Effekt nachgewiesen (Robinson et al. 2001) bzw. waren Leukotrienantagonisten als Monotherapie inhalierten Glucocorticoiden unterlegen (Ducharme 2003).

Literatur Agertoft L, Pedersen S (2000): Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 343: 1064–1069. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2003): Arzneiverordnungen. 20. Aufl., Deutscher Ärzte-Verlag, Köln, S. 610. Barnes PJ (1995): Beta-adrenergic receptors and their regulation. Am J Respir Crit Care Med 152: 838–860. Barnes PJ, Pauwels RA (1994): Theophylline in the management of asthma: time for reappraisal? Eur Respir J. 7: 579–591. Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) (1998): Arzneimittel mit problematischer Bioverfügbarkeit. 9. Bekanntmachnung gemäß § 26, Abs. 3 AMG vom 19.1.1998. Brocklebank D, Wright J, Cates C (2001): Systematic review of clinical effectiveness of pressurised metered dose inhalers versus other hand held inhaler devices for delivering corticosteroids in asthma. Brit Med J 323: 1–7. Buhl R, Kardos P, Magnussen H, Matthys H, Sauer R, Schauer P et al. (1999): Feste Kombination inhalierbarer Kortikoide und langwirkender b2- Sympathomimetika zur Langzeittherapie des Asthma bronchiale. Pneumologie 53: 210–212. Busse WW, Brazinsky S, Jacobson K, Stricker W, Schmitt K, Vanden Burgt J et al. (1999): Efficacy response of inhaled beclomethasone dipropionate in asthma is proportional to dose and is improved by formulation with a new prolellant. J Allergy Clin Immunol 104: 1215–1222. Chung KF, Adcock IM (2004): Combination therapy of long-acting beta2-adrenoceptor agonists and cortocosteroids for asthma. Treat Respir Med 3: 279–289.

21

532 Björn Lemmer

21

Clarke PS, Ratowsky DA (1990): Effect of fenoterol hydrobromide and sodium cromoglycate individually and in combination on postexercise asthma. Ann Allergy 64 (2 Pt. 2): 187–190. Crout JR (1974): Fixed combination prescription drugs: FDA policy. J Clin Pharmacol 14: 249–254. Debelic M, Hertel G, König J (1988): Double-blind crossover study comparing sodium cromoglycate, reproterol, reproterol plus sodium cromoglycate, and placebo in exercise-induced asthma. Ann Allergy 61: 25–29. Drazen JM, Israel E, O’Byrne PM (1999): Treatment of asthma with drugs modifying the leukotrien pathway. N Engl J Med 340: 197–206. Ducharme FM, Hicks GC (2001): Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma. The Cochrane Library , Issue 2. Oxford: Update Software. Ducharme FM (2003): Inhaled glucocorticoids versus leukotriene receptor antagonsists as single agent asthma treatment: systematic review of current evidence. Brit Med J 326: 619. Gehrke I, Bohm E, Sybrecht GW (1986): Stress-induced asthma – placebo-controlled double-blind comparison of prevention using fenoterol, disodium cromoglycate and a combination of the two. Prax Klin Pneumol 40: 129–134. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) (2003): Pocket guide to COPD Managmenent, Diagnosis, and Prevention. http://www.goldcopd.com/revised_gp.pdf, updated July 2003, aufgerufen 9.5.2004. Grahnén A, Eckernas SA, Brundin RM, Ling-Andersson A (1994): An assessment of the systemic activity of single doses of inhaled fluticasone propionate in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 38: 521–525. Hanania NA, Chapman KR, Sturtridge WC et al. (1995): Dose-related decrease in bone density among asthmatic patients treated with inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 96: 571–579. Jarvis B, Markham A (2000): Montelukast – a review of its therapeutic potential in persistent asthma. Drugs 59: 891–928. Keam SJ, Keating GM (2004): Tiotropiumbromid – a review of its use as maintenance therapy in patient with COPD. Treat Respir Med 3:247-268. Leach C, Davidson PJ, Boudreau RJ (1998): Improved airway targeting with the CFCfree HFA-beclomethasone metered-dose inhaler compared with CFC-beclomethasone. Eur Respir J 12: 1346–1353. Lemmer B (1990): Chronopharmakologische Aspekte der Theophyllintherapie. In: Blume H (Hrsg.): Bioäquivalenz retardierter Theophyllin-Fertigarzneimittel. Govi, Frankfurt, S. 75–82. Lemmer B, Wettengel R (2004): Erkrankungen der Atemwege. In: Lemmer B, Brune K (Hrsg.): Pharmakotherapie – Klinische Pharmakologie. 12. Aufl., Springer Verlag, Berlin Heidelberg New York, S. 347–366. Lipworth BJ (1999): Modern drug treatment of chronic asthma. Brit Med J 318: 380–383. Markham A, Jarvis B (2000): Inhaled salmeterol/fluticasone propionate combination: a review of its use in persistent asthma. Drugs 60: 1207–1233.

Bronchospasmolytika und Antiasthmatika 533 McCowan C, Neville RG, Thomas GE, Crombie IK, Clark RA et al. (1998): Effect of asthma and its treatment on growth: four year follow up of cohort of children from general practices in Tayside, Scotland. Brit Med J 316: 668–672. National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Update on Selected Topics2002 [EPR-Update 2002] (2002). NIH Publication No. 02-5074, June 2003. http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/index. htm. Robinson DS, Campbell D, Barnes PJ (2001): Addition of leukotriene antagonists to therapy in chronic persistent asthma: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 357: 2007–2011. Rodrigo G, Rodrigo C, Burschtin O (1999): A meta-analysis of the effects of ipratropium bromide in adults with acute asthma. Am J Med 107: 363–370. Schmidt H (1994): Retardtheophyllin ist nicht gleich Retardtheophyllin. AtemwegsLungenkr 20: 223–231. Sears MR, Rea HH, Fenwick J et al. (1987): 75 Deaths in asthmatics prescibed home nebulisers. Brit Med J 294: 477–480. Smolensky MH, D’Alonso GE (1997): Progress in the chronotherapy of nocturnal asthma. In: Redfern P, Lemmer B (eds.): Physiology and Pharmacology of Biological Rhythms. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 125, Springer, Berlin, Heidelberg, New York, pp. 205–249. The Childhood Asthma Management Program Research Group [CAMP 2000] (2000): Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 343: 1054–1063. Undem BJ, Lichtenstein LM (2001): Drugs used in the treatment of asthma. In: Hardman JH, Limbird LE, Goodman Gilman A (eds.): Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw Hill, New York, pp. 733–754. van der Wouden JC, Tasche MJ, Bernsen RM et al. (2003): Inhaled sodium cromoglycate for asthma in children. Cochrane Database Syst. Rev. 2003. Von Berg A, Albrecht B, Darlath W, Voß HW, Berdel D (2002): Intraindividuelle, randomisierte Doppelblindstudie zum Vergleich des protektiven Effektes zwischen verschiedenen Anwendungsformen von DNCG und Reproterol bei Kindern mit Anstrengungsasthma. Allergologie 25: 557–564. Weinberger M, Hendeles L (1996): Theophylline in asthma. N Engl J Med 334: 1380–1388. Wettengel R, Berdel D, Hofmann D et al. (1998): Asthmatherapie bei Kindern und Erwachsenen. Empfehlungen der Deutschen Atemwegsliga in der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie. Med Klinik 93: 639–650. Wilson AM Lipworth BJ (1999): 24 hour and fractionated profiles of adrenocortical activity in asthmatic patients receiving inhaled and intranasal corticosteroids. Thorax 54: 20–26. Worth H, Buhl R, Cegla U, Criee CP, Gillissen A et al. (2002): Leitlinie der Deutschen Atemwegsliga und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem (COPD). Pneumologie 56: 704–738.

21

22.

Calciumantagonisten Thomas Eschenhagen

auf einen blick

Verordnungsprofil Hauptgruppen der Calciumantagonisten sind die Dihydropyridine und die relativ stärker kardiodepressiv wirkenden Substanzen Verapamil und Diltiazem.

Trend Das Gesamtverordnungsvolumen hat erstmalig leicht abgenommen. Die langwirkenden Dihydropyridine sind weiter die dominierende Gruppe,während die Verordnungen kurzwirkender Dihydropyridine (insbesondere Nifedipin) seit 1995 um 77% und die von Verapamil um 41% abgenommen haben.

Kosten Durch die erstmalige Verwendung von Amlodipingenerika ist es zu Einsparungen von 57 Mio. € gekommen. Weitere Einsparpotentiale in Höhe von 113– 182 Mio. € bestehen bei der Substitution von Dihydropyridinen durch preisgünstige Amlodipingenerika oder Nitrendipingenerika.

22

Calciumantagonisten hemmen am Herzen und an der glatten Muskulatur den Einstrom von Calciumionen aus dem Extrazellulärraum während des Aktionspotentials. Dies führt zu einer Vasodilatation (vorwiegend der arteriellen Gefäße) und am Herzen zu einer Abnahme von Kontraktionskraft und Herzfrequenz, die allerdings durch eine adrenerge Gegenregulation infolge Vasodilatation kompensiert wird. Bei Calciumantagonisten vom Nifedipintyp (Dihydropyridine) bewirkt dieser Kompensationsmechanismus nicht selten sogar eine reflektorische Tachykardie. Die Abnahme von Herzkraft und Herzfrequenz einerseits und die Gefäßerweiterung andererseits sind qualitativ bei allen Calciumantagonisten gleich. Allen Calciumantagonisten gemeinsam ist auch, daß

Calciumantagonisten 535

Abbildung 22.1: Verordnungen von Calciumantagonisten 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

die Vasodilatation im Vergleich zur Kardiodepression bei niedrigeren Konzentrationen auftritt. Allerdings ist der Abstand zwischen vasodilatierend und kardiodepressiv wirkenden Konzentrationen unterschiedlich. Bei einigen Dihydropyridinen (z. B. Felodipin, Nisoldipin und Nitrendipin) ist der Abstand 10- bis 100-fach, bei Nifedipin und Amlodipin etwa 3- bis 10-fach und bei Verapamil und Diltiazem 1- bis 3-fach. Diese quantitativen Unterschiede rechtfertigen den weit verbreiteten Nomenklaturunterschied „gefäßwirksame“ und „herzwirksame“ Calciumantagonisten nicht. Ein qualitativer Unterschied besteht nur in Bezug auf die AV-Überleitung, die Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp hemmen, die Dihydropyridine jedoch nicht.

Verordnungsspektrum Unter den 3000 verordnungshäufigsten Arzneimitteln befinden sich im Jahre 2004 110 Präparate mit Calciumantagonisten (Tabellen 22.1 bis 22.3). Mit einer Verordnungshäufigkeit von 1245 Mio. DDD werden sie nicht ganz so häufig wie Betarezeptorenblocker verordnet, die 2004 1472 Mio. DDD erreichten (Kapitel 20, Abbildung 20.1).

22

536 Thomas Eschenhagen Tabelle 22.1: Verordnungen von Calciumantagonisten 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

22

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung DDDin % Kosten in €

Verapamil Isoptin Verapamil-ratiopharm Verahexal Verapamil AL Verabeta Veramex Falicard Verapamil-Hennig Verapamil-1A Pharma Verasal vera von ct Verapamil Verla Vera AbZ Verapamil Sandoz durasoptin Verapamil-Wolff Vera Lich Veroptinstada Verapamil Basics Veragamma Azupamil Vera Heumann

Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil Verapamil

37,2 32,8 30,0 12,2 9,7 8,7 8,2 5,5 5,1 4,2 3,9 2,9 2,7 2,5 2,3 2,1 2,0 1,9 1,7 1,5 1,1 0,9 178,8

(–18,5) (–6,9) (–10,2) (–11,3) (–15,0) (–21,3) (–18,7) (–5,4) (+7,7) (–21,2) (–12,9) (–8,9) (–0,0) (> 1000) (–20,7) (–11,5) (–23,0) (–12,1) (–9,1) (–4,2) (–76,5) (–17,0) (–13,0)

0,48 0,44 0,43 0,42 0,40 0,43 0,56 0,42 0,41 0,39 0,45 0,46 0,40 0,43 0,49 0,42 0,40 0,42 0,42 0,40 0,45 0,47 0,45

Diltiazem Dilzem Diltahexal Diltiazem-ratiopharm Diltiazem STADA Diltiazem AL Diltiazem Heumann Diltaretard/Diltabeta Diltiuc

Diltiazem Diltiazem Diltiazem Diltiazem Diltiazem Diltiazem Diltiazem Diltiazem

8,2 6,4 5,9 2,1 1,9 1,4 1,4 1,4 28,8

(–17,6) (–15,1) (–10,6) (–7,3) (–6,7) (–12,6) (–19,1) (–22,2) (–14,4)

0,67 0,64 0,65 0,61 0,59 0,63 0,60 0,63 0,64

Gallopamil Procorum

Gallopamil

4,0

(–23,6)

0,94

Fendilin Sensit

Fendilin

0,9

(–22,5)

1,34

212,5

(–13,5)

0,48

Summe

Calciumantagonisten 537

Die Verordnung des kurzwirksamen Nifedipins ist gegenüber 2003 wiederum um über 20% zurückgegangen und macht damit nur noch 15% der Verordnungen an Dihydropyridinen aus (Tabellen 22.2 bis 22.4). Diese Entwicklung ist sinnvoll. Auch Verapamil- und Diltiazemverordnungen haben deutlich abgenommen, was unter anderem mit dem relativ hohen Preis zu tun haben dürfte (Tabelle 22.1). In der Gruppe der langwirkenden Dihydropyridine gab es 2004 eine Verschiebung zugunsten von Amlodipin (+8%) und Lercanidipin (+38%), was im wesentlichen Folge der erstmalig auf dem Markt befindlichen Amlodipingenerika und einer Preisreduktion beim Lercanidipin sein dürfte. Mit durchschnittlichen DDD-Kosten von 0,40 € bzw. 0,42 € liegen die Preise allerdings immer noch deutlich über dem von Nitrendipin (0,21 €), das inzwischen mit Hydrochlorothiazid zu den kostengünstigsten Antihypertensiva zählt (Tabelle 22.3).

Wirtschaftliche Gesichtspunkte Das Verhältnis zwischen Erst- und Zweitanmelderpräparaten hat sich auch 2004 weiter in Richtung der preiswerteren Generikapräparate verschoben. Die Erstanmelderpräparate Adalat, Norvasc, Isoptin und Dilzem haben wiederum um 18–45% abgenommen. Durch die Einführung der Amlodipingenerika sind 2004 trotz eines insgesamt leicht gestiegenen Verordnungsvolumens von Amlodipin (+8%) gegenüber 2003 57 Mio. € eingespart worden. Dieser Trend wird sich wahrscheinlich fortsetzen. Weitere Einsparungen sind durch Umstellung auf Nitrendipin (182 Mio. €) möglich (Tabelle 22.5). Wenn statt Nitrendipin ein noch länger wirkender Wirkstoff eingesetzt werden soll, kommen Amlodipingenerika in Betracht, wobei das Einsparpotential dann geringer ist (113 Mio. €). Für alle Analogpräparate der Calciumantagonisten aus der Gruppe der Dihydropyridine ergibt sich ein Einsparpotential von 146 Mio. € (siehe Kapitel 1, Analogpräparate, Tabelle 1.4).

Therapeutische Gesichtspunkte Klassische Indikationen für Calciumantagonisten sind die koronare Herzkrankheit, die arterielle Hypertonie und beim Verapamil- und Diltiazemtyp supraventrikuläre Tachyarrhythmien. Die am längsten verwendeten Calciumantagonisten sind die kurzwirkenden Substan-

22

538 Thomas Eschenhagen

zen Verapamil, Nifedipin und Diltiazem. Neuere Calciumantagonisten sind Weiterentwicklungen aus der Gruppe der Dihydropyridine mit längerer Wirkungsdauer, von denen Amlodipin, Nitrendipin, Lercanidipin und Felodipin am häufigsten verordnet werden. Gallopamil ist das Methoxyderivat des Verapamil mit ähnlichen Wirkungen wie Verapamil. Nimodipin, ein Dihydropyridin, ist nur bei hirnorganisch bedingten Leistungsstörungen im Alter zugelassen. Tabelle 22.2: Verordnungen von kurzwirkenden Dihydropyridinen 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Nifedipin Nifehexal Nifedipin-ratiopharm Corinfar Adalat duranifin Nifedipin STADA Nifedipin Sandoz Pidilat Nifedipin AL Nifedipin Basics nife von ct Aprical Nifedipin Heumann Cisday Nifedipat Nifical Nifeclair Nifedipin-1A Pharma Cordicant Corotrend Nife AbZ Nifecor Nifedipin Verla Nifedipin acis Nifedipinkombinationen Belnif

22

Summe

Bestandteile

Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin Nifedipin

Nifedipin Metoprolol

DDD in Mio.

Änderung DDDin % Kosten in €

30,2 18,8 16,8 14,2 9,3 8,2 7,2 5,7 5,5 3,4 3,4 3,3 3,1 3,1 3,0 2,6 2,5 1,9 1,8 1,7 1,7 1,5 1,2 1,0 151,0

(–13,0) (–16,8) (–22,9) (–34,3) (–21,8) (–13,6) (> 1000) (–28,1) (–15,1) (–1,1) (–28,6) (–29,8) (–17,2) (–25,6) (–78,6) (–27,8) (–16,8) (+7,8) (–31,0) (–39,8) (–4,6) (–19,4) (–23,5) (–9,1) (–21,0)

0,29 0,38 0,36 0,37 0,35 0,34 0,29 0,40 0,31 0,29 0,38 0,29 0,36 0,24 0,32 0,43 0,36 0,21 0,31 0,37 0,25 0,29 0,43 0,37 0,34

5,0

(–19,2)

0,54

156,0

(–21,0)

0,34

Calciumantagonisten 539 Tabelle 22.3: Verordnungen von Nitrendipin und Amlodipin 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Nitrendipin Nitrendipin-ratiopharm Nitrepress Nitrendipin STADA Nitrendipin AL Nitrendipin Sandoz Nitregamma Nitrendipin Heumann Nitrendipin beta Bayotensin nitrendipin von ct Nitren/Nitrendipin-1A Pharma NITRE-PUREN Nitrendepat Nitrensal Nitrendimerck Nitre AbZ Jutapress nitrendipin-corax Nitrend KSK Amlodipin Norvasc Amlodipin-ratiopharm Amlodipin mesilat HEXAL Amlodipin STADA Amlobeta mesilat Amlodipin Sandoz Amlo TAD amlodipin von ct Amlodipin AbZ Amlodipin AL Amlodigamma Amlocard Amlodipin dura

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung DDDin % Kosten in €

Nitrendipin Nitrendipin Nitrendipin Nitrendipin Nitrendipin Nitrendipin Nitrendipin Nitrendipin Nitrendipin Nitrendipin Nitrendipin

56,0 25,2 20,6 15,3 12,8 10,1 9,2 8,0 7,7 7,2 5,4

(–5,9) (–13,1) (–0,4) (+2,3) (> 1000) (–15,1) (–11,3) (–12,8) (–15,7) (–1,1) (+2,7)

0,19 0,19 0,20 0,18 0,19 0,18 0,19 0,19 0,69 0,20 0,19

Nitrendipin Nitrendipin Nitrendipin Nitrendipin Nitrendipin Nitrendipin Nitrendipin Nitrendipin

4,2 3,9 3,7 3,2 2,5 2,4 2,2 2,1 201,7

(–23,4) (–82,9) (–21,2) (–16,0) (+2,6) (–0,2) (+5,3) (+5,6) (–9,4)

0,28 0,24 0,21 0,20 0,18 0,18 0,18 0,19 0,21

Amlodipin Amlodipin Amlodipin Amlodipin Amlodipin Amlodipin Amlodipin Amlodipin Amlodipin Amlodipin Amlodipin Amlodipin Amlodipin

173,3 53,0 39,5 19,4 18,3 10,3 6,0 4,8 4,0 3,7 3,4 3,1 2,9 341,7

(–45,4) (> 1000) (neu) (> 1000) (> 1000) (neu) (neu) (neu) (neu) (neu) (> 1000) (neu) (neu) (+7,7)

0,52 0,28 0,27 0,28 0,27 0,28 0,27 0,29 0,28 0,28 0,27 0,28 0,27 0,40

543,4

(+0,6)

0,33

22

540 Thomas Eschenhagen Tabelle 22.4: Verordnungen weiterer langwirkender Dihydropyridine 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

DDD in Mio.

Änderung DDDin % Kosten in €

Felodipin Felodipin-ratiopharm Felocor Felodipin STADA Modip felodipin von ct Felodipin Sandoz Munobal Felodipin Heumann Felodipin dura FELO-PUREN Felodipin AZU Felodipin AL

Felodipin Felodipin Felodipin Felodipin Felodipin Felodipin Felodipin Felodipin Felodipin Felodipin Felodipin Felodipin

40,4 18,5 17,2 10,8 8,2 6,9 6,4 4,4 3,8 3,7 2,8 2,6 125,8

(–3,0) (–8,8) (–0,2) (–30,9) (–2,3) (> 1000) (–30,4) (–11,2) (–16,1) (–22,0) (–75,6) (+21,3) (–10,5)

0,39 0,39 0,38 0,50 0,39 0,39 0,53 0,39 0,39 0,41 0,38 0,40 0,41

Lercanidipin Carmen Corifeo

Lercanidipin Lercanidipin

100,6 34,7 135,3

(+37,3) (+38,8) (+37,6)

0,42 0,43 0,42

Nilvadipin Escor Nivadil

Nilvadipin Nilvadipin

10,5 4,5 15,0

(–12,0) (–19,5) (–14,4)

0,56 0,57 0,56

Weitere Wirkstoffe Baymycard Motens Vascal Lomir Antagonil

Nisoldipin Lacidipin Isradipin Isradipin Nicardipin

13,0 8,6 4,5 2,2 0,6 28,9

(–15,0) (–24,2) (–23,9) (–23,6) (–24,5) (–20,2)

0,94 0,82 0,70 0,67 1,60 0,86

305,1

(+4,2)

0,46

Summe

22

Bestandteile

Calciumantagonisten 541 Tabelle 22.5: Einsparpotentiale für Dihydropyridin-Calciumantagonisten Wirkstoffe Nifedipin Amlodipin Felodipin Lercanidipin Nilvadipin Nisoldipin Lacidipin Isradipin Nicardipin Summe

Umsatz Mio. €

DDD Mio.

Substitutionskosten*, Mio. €

Einsparpotential Mio. €

51,3 136,9 51,5 56,8 8,4 12,2 7,1 8,7 1,0

150,8 342,2 125,7 135,3 15,0 13,0 8,6 6,7 0,6

27,1 61,6 31,4 24,4 2,7 2,3 1,5 1,2 0,1

24,2 75,3 20,1 32,4 5,7 9,9 5,6 7,5 0,9

333,9

797,9

152,3

181,6

* Auf der Basis von DDD-Kosten für Nitrendipin AL (0,18 €)

Alle Calciumantagonisten wirken in gleicher Weise antianginös und antihypertensiv. In ihrem sonstigen Wirkungsspektrum sind die einzelnen Calciumantagonisten jedoch nicht identisch. Wegen der Reflextachykardie können Dihydropyridine gut mit Betarezeptorenblockern kombiniert werden, während dies wegen der Gefahr von AVBlockierungen und Hemmung der kardialen Kontraktionskraft bei Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp kontraindiziert ist. Weiterhin erlaubt die unterschiedlich ausgeprägte kompensatorische Kardiostimulation differentialtherapeutische Überlegungen insofern, als Verapamil und Diltiazem vor allem bei Patienten mit höherer Herzfrequenz, Dihydropyridine dagegen bei solchen mit Bradykardie eingesetzt werden. Dihydropyridine können bei Patienten mit zusätzlicher Störung der Sinusknotenfunktion eingesetzt werden, Verapamil und Diltiazem dagegen nicht. Die unterschiedliche Beeinflussung des AV-Knotens hat keine Bedeutung für die antihypertensive und antiischämische Wirkung der Calciumantagonisten. Alle Calciumantagonisten werden gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, unterliegen jedoch einem beträchtlichen First-pass-Metabolismus, so daß ihre Bioverfügbarkeit relativ gering ist. Der Metabolismus verläuft über das enterale und hepatische CYP3A4 Isoenzym, was insbesondere bei dem starken CYP3A4-Hemmer Verapamil zu Arzneimittelinteraktionen z. B. mit Statinen, Erythromycin, Clari-

22

542 Thomas Eschenhagen

22

thromycin (cave Verstärkung der proarrhythmischen Wirkung der beiden Makrolide; Ray et al. 2004), HIV-Proteaseinhibitoren, Ciclosporin und vielen anderen führt. Verapamil hemmt zusätzlich das enterale p-Glykoprotein (MDR1) und verursacht darüber einen Anstieg der Bioverfügbarkeit von Digoxin, Ciclosporin, Tacrolimus und vielen anderen. Die langwirkenden Calciumantagonisten, insbesondere Amlodipin, Felodipin und Lercanidipin, haben neben der längeren Wirkdauer einen relativ langsamen Wirkungseintritt und verursachen damit nur eine geringe oder keine reflektorische Tachykardie. Die längere Wirkungsdauer der langwirkenden Calciumantagonisten aus der Gruppe der Dihydropyridine mit der Möglichkeit der einmal täglichen Einnahme ist unter dem Gesichtspunkt einer besseren Compliance als Vorteil gegenüber den kurzwirkenden Calciumantagonisten (Nifedipin, Verapamil, Diltiazem) anzusehen. Außerdem sind die kurzwirkenden Substanzen (Nifedipin bei akuten Koronarereignissen; Nifedipin,Verapamil und Diltiazem bei Hypertonikern) aufgrund von retrospektiven Analysen ins Kreuzfeuer der Kritik geraten (Furberg et al. 1995, Psaty et al. 1995, s. a. Lüscher et al. 1996). Als Reaktion darauf hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die Anwendung der Calciumantagonisten vom Dihydropyridintyp eingeschränkt und die instabile Angina pectoris und den akuten Myokardinfarkt innerhalb der ersten vier Wochen nach Infarkteintritt als Kontraindikationen festgelegt. Eine Stellungnahme zu schnell freisetzenden Verapamil- und Diltiazempräparaten wurde bisher vom BfArM nicht abgegeben. Schnell freisetzende Arzneiformen von Nifedipin dürfen danach bei Hypertonie und chronischer Angina pectoris nur noch eingesetzt werden, wenn andere Arzneimittel nicht angezeigt sind (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 1997). Sie sind damit praktisch obsolet (Ausnahme Prinzmetal-Angina). Amlodipin (Norvasc), Felodipin (Modip, Munobal) und Nisoldipin (Baymycard) können im Gegensatz zu anderen Calciumantagonisten auch bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion eingesetzt werden, weil sie in klinischen Studien keinen negativen Einfluss auf die Prognose hatten (Packer et al. 1996, Cohn et al. 1995, The Defiant-II Research Group 1997). Die ALLHAT-Studie hat gezeigt, daß Amlodipin bei Hypertoniepatienten mit mindestens einem weiteren Risikofaktor die Zahl der Herzinfarkte und die Gesamtletalität nicht anders beeinflußte als das Diuretikum Chlortalidon oder der ACEHemmer Lisinopril (The ALLHAT Officers and Coordinators 2002). Dies ist in Anbetracht der Diskussion um Calciumantagonisten in den

Calciumantagonisten 543 Tabelle 22.6: Langzeit-Evidenz für Calciumantagonisten Studien Amlodipin Herzinsuffizienz PRAISE (1996) Hypertonie, Diabetes FACET (1998) Koronarsklerose PREVENT (2000) Koronare Angioplastie CAPARES (2000) Hypertonie AASK (2001) Nephropathie, Diabetes IDNT (2001) Hypertonie, Diabetes MARVAL (2002) Hypertonie ALLHAT (2002) Koronare Herzkrankheit CAMELOT (2004) Nitrendipin Hypertonie Syst-Eur (1997) Hypertonie Syst-Eur (1999)

Methode

Kontrolle

Verum

p-Wert

Tod, Hospitalisation 1153 Pat., 2,8 J. Schlaganfall, Herzinfarkt, Angina 380 Typ-2-Diabetiker, 3,5 J. Koronardurchmesser 825 Pat., 3 J., mm Koronardurchmesser 585 Pat., 132 Tage, mm

246 Pat. Placebo 14 Pat. Fosinopril

222 Pat.

ns p=0,31 +51% p=0,03

–0,084 Placebo –0,30 Placebo

–0,095

Nierenfunktion 1094 Pat., 3 J., GFR ml/min/1,73 m2 Serumkreatininverdopplung 1715 Pat., 2,6 J. Mikroalbuminurie 332 Pat., 24 Wo., µg/min

–2,1 Ramipril

–3,1

+36% p=0,002

98 Pat. Irbesartan

144 Pat.

+37% p=0,003

57,9/33,7 Valsartan

55,4/53,7

+36% p=0,001

KHK, Herzinfarkt (prim.) Herzinsuffizienz (sek.) 33357 Hypertoniker, 4,9 J. Kardivaskuläre Ereignisse 1991 KHK-Patienten, 2 J.

11,5% 11,3% 7,7% 10,2% Chlorthalidon 151 Pat. 110 Pat. Placebo 136 Pat. Placebo

ns +38% p< 0,001 –31% p=0,003 ns

Schlaganfall 4695 Pat., 2 J. Gesamtmortalität 492 Diabetiker, 2 J.

77 Pat. Placebo 45 Pat. Placebo

–42% p=0,003 –55% p=0,04

27 Pat.

–0,29

47 Pat. 26 Pat.

ns p=0,38 ns p=0,84

letzten Jahren beruhigend (Tabelle 22.6). Die unter Amlodipin in der ALLHAT-Studie beobachtete höhere Rate an Herzinsuffizienz ist auch bei Lisinopril gesehen worden und mit einiger Wahrscheinlichkeit auf das Studiendesign zurückzuführen. Sie sollte nicht überbewertet werden. In einer kürzlich veröffentlichten Placebo-kontrollierten Vergleichsstudie an Patienten mit koronarer Herzkrankheit und normalem Blutdruck (CAMELOT) hat Amlodipin bei gleicher Blutdrucksen-

22

544 Thomas Eschenhagen

kung und ähnlicher Verträglichkeit (mehr Ödeme, weniger Husten) bezüglich der Senkung kardiovaskulärer Ereignisse sogar besser abgeschnitten als Enalapril (Nissen et al. 2004). Nitrendipin war in der Placebo-kontrollierten Syst-Eur-Studie bei älteren Hypertonikern mit einer Senkung der Schlaganfallshäufigkeit (um 42%) assoziiert, allerdings ohne Senkung der Gesamtletalität (Staessen et al. 1997). Bei der Untergruppe der Patienten mit Diabetes und systolischer Hypertonie wurde die Gesamtletalität um 55% gesenkt (Tuomilehto et al. 1999). Bei der koronaren Herzkrankheit ist die Bedeutung der Calciumantagonisten in den letzten Jahren ähnlich wie die der Nitrate zurückgegangen. Dies hat mehrere Gründe. Einerseits hat die symptomatische medikamentöse antianginöse Therapie insgesamt an Bedeutung gegenüber interventionellen und sekundärprophylaktischen Therapiemaßnahmen (Lipidsenkung, Thrombozytenaggregationshemmung) verloren. Zweitens werden Betarezeptorenblocker seit vielen Jahren als erste Wahl für die Angina-pectoris-Prophylaxe empfohlen, wenn keine Kontraindikationen vorliegen (Deutsche Gesellschaft für Kardiologie 2003), da für Betarezeptorenblocker, nicht aber für Calciumantagonisten und Nitrate, bei verschiedenen Formen der koronaren Herzkrankheit (Zustand nach Infarkt, stabile Angina, Herzinsuffizienz) eine Verbesserung der Prognose erwiesen ist. Nach der amerikanischen Hypertonieleitlinie (JNC 7) haben Calciumantagonisten nur noch eine besondere Indikation („compelling indication“) bei Hypertonikern mit hohem koronaren Risiko oder mit Diabetes, während Betarezeptorenblocker bei vier und ACE-Hemmer bei allen Risikogruppen empfohlen werden (Chobanian et al. 2003) (siehe auch Antihypertonika, Kapitel 15). Schließlich ist die Therapie mit Betarezeptorenblockern bei der koronaren Herzkrankheit mit weniger unerwünschten Wirkungen assoziiert als die mit Calciumantagonisten (Heidenreich et al. 1999). Literatur

22

Agodoa LY, Appel L, Bakris GL, Beck G, Bourgoignie J, Briggs JP et al for the African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) Study Group (2001): Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis. A randomized controlled trial. JAMA 285: 2719–2728. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (1997): Calciumantagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ. Dtsch Ärztebl 22: C-1122–C-1123.

Calciumantagonisten 545 Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL et al and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee (2003): The seventh report on the joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA 289: 2560–2572. Cohn JN, Ziesche SM, Loss LE, Anderson GF, V-HeFT Study Group (1995): Effect of felodipine on short-term exercise and neurohormone and long-term mortality in heart failure: Results of V-HeFT VIII. Circulation 92: I-143. Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (2003). Leitlinien zur Behandlung der chronischen koronaren Herzkrankheit. Z Kardiol 92: 501–521. Furberg C, Psaty BM, Meyer JS (1995): Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 92: 1326–1331. Heidenreich PA, McDonald KM, Hastie T, Fadel B, Hagan V, Lee BK, Hlatky MA (1999): Meta-analysis of trials comparing b-blockers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA 281: 1927–1936. Jørgensen B, Simonsen S, Endresen K, Forfang K, Vatne K, Hansen J et al (2000): Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES). J Am Coll Cardiol 35: 592–599. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Leiws JB et al (2001): Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 345: 851–60. Lüscher TF,Wenzel RR, Noll G (1996): Calciumantagonisten in der Kontroverse: Gibt es eine rationale Differentialtherapie? Dtsch Med Wochenschr 121: 532–538. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, Berman L, Shi H, Buebendorf E, Topol EJ; CAMELOT Investigators (2004). Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 292: 2217-25. Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE et al (1996): Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 335: 1107–1114. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini J, Miller ME, Riley W for the PREVENT Investigators (2000): Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 102: 1503–1510. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, Siscovick DS, Raghunathan TE et al (1995): The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 274: 620–625. Ray WA, Murray KT, Meredith S, Narasimhulu SS, Hall K, Stein CM (2004): Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. N Engl J Med 351: 1089–1096. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG et al (1997): Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (SystEur) Trial Investigators. Lancet 350: 757–764.

22

546 Thomas Eschenhagen Tatti P, Pahor M, Byington RP, Di Mauro P, Guarisco R, Strollo G, Strollo F (1998): Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NDDM. Diabetes Care 21: 597–603. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group (2002): The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 288: 2981–2997. The DEFIANT-II Research Group (1997): Doppler flow and echocardiography in functional cardiac insufficiency: assessment of nisoldipine therapy. Results of the DEFIANT-II Study. Eur Heart J 18: 31–40. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhäger WH, Thjs L, Antikainen R et al (1999): Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. N Engl J Med 340: 677–684. Viberti G, Wheeldon NM for the MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators (2002): Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with typ 2 diabetes mellitus. Circulation 106: 672–678.

22

23.

Corticosteroide Ulrich Schwabe

auf einen blick

Verordnungsprofil Corticosteroide werden ganz überwiegend als Glucocorticoide zur Entzündungshemmung und Immunsuppression eingesetzt,während die Hormonsubstitution mit dem Nebennierenrindenhormon Cortisol und dem Mineralocorticoid Fludrocortison nur einen sehr kleinen Teil der Verordnungen (2%) betrifft.

Trend Bei den Glucocorticoiden hat die Verordnung des Standardpräparats Prednisolon aufgrund von pharmakokinetischen und preislichen Vorteilen 2004 weiter leicht (+5%) zugenommen, während die Verordnungen der deutlich teureren Methylprednisolonpräparate erneut um 10% abnahmen. Glucocorticoidkombinationen sind nur noch mit einem Präparat vertreten, auf das 0,5% der Verordnungen entfallen.

Als Corticosteroide werden die natürlichen Steroidhormone der Nebennierenrinde und ihre synthetischen Derivate bezeichnet. Nach ihren vorherrschenden Wirkungen auf den Kohlenhydratstoffwechsel und den Elektrolythaushalt werden sie in Glucocorticoide und Mineralocorticoide eingeteilt. Sie haben ein weites Spektrum physiologischer und pharmakologischer Wirkungen und werden vor allem zur Hormonsubstitution und zur Entzündungshemmung therapeutisch eingesetzt. In niedrigen physiologischen Mengen dienen sie zur Hormonsubstitution bei Nebennierenrindeninsuffizienz, wie z. B. bei Morbus Addison und adrenogenitalem Syndrom. Bei diesen Indikationen wird Cortisol (Hydrocortison) als natürliches Nebennierenrindenhormon bevorzugt, weil es gleichzeitig glucocorticoide und mineralocorticoide Eigenschaften hat.

23

548 Ulrich Schwabe

23

In höheren pharmakologischen Dosen werden synthetische Glucocorticoide eingesetzt, um Entzündungserscheinungen und immunologische Reaktionen zu unterdrücken. Hier wird Prednisolon aus der Gruppe der nichtfluorierten Glucocorticoide als Standardsteroid verwendet, weil es nur noch geringe mineralocorticoide Aktivität besitzt und am längsten in die Therapie eingeführt ist. Zu den wichtigsten Indikationen gehören rheumatische und allergische Krankheiten, Asthma bronchiale und Kollagenosen. Inhalative Glucocorticoide werden bei den Bronchospasmolytika und Antiasthmatika (Kapitel 21) besprochen, topische Glucocorticoide bei den Dermatika (Kapitel 24) und den Ophthalmika (Kapitel 41). Wegen der Risiken der Langzeitbehandlung werden orale Glucocorticoide zur Entzündungshemmung nur bei Versagen anderer Therapiemöglichkeiten und immer nur möglichst kurzfristig eingesetzt.

Verordnungsspektrum Glucocorticoide werden in nichtfluorierte und fluorierte Glucocorticoide sowie Depotpräparate eingeteilt. Die Verordnungen nichtfluorierter Glucocorticoide haben bis 1996 deutlich, danach geringer, aber stetig zugenommen (Abbildung 23.1). Die fluorierten Glucocorticoide und die Depotpräparate zeigen dagegen in den letzten zehn Jahren praktisch konstante Verordnungswerte. Damit haben sich die nichtfluorierten Glucocorticoide eindeutig als therapeutische Option durchgesetzt. In der gesamten Indikationsgruppe ist das Verordnungsvolumen nach definierten Tagesdosen (DDD) im Jahr 2004 wieder leicht angestiegen (Abbildung 23.1). Nichtfluorierte Glucocorticoide

In der Gruppe der nichtfluorierten Glucocorticoide entfallen inzwischen 68% der Verordnungen auf Prednisolonpräparate (Tabelle 23.1). Prednisolon hat im Vergleich zu dem natürlichen Nebennierensteroid Cortisol (Hydrocortison) nur noch eine geringe Mineralocorticoidaktivität und löst daher seltener Natriumretention, Ödembildung und Hypokaliämie aus. Darüber hinaus hat Prednisolon pharmakokinetische Vorteile gegenüber seinem Prodrug Prednison, weil es bereits die aktive Wirkform darstellt, während Prednison biologisch inaktiv ist

Corticosteroide 549

23

Abbildung 23.1: Verordnungen von Glucocorticoiden 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

und erst durch die hepatische 11b-Hydroxysteroiddehydrogenase in seinen aktiven Metaboliten Prednisolon umgewandelt werden muß. Da diese Umwandlung ca. eine Stunde benötigt, wirkt Prednisolon bei akuten Therapieindikationen schneller als Prednison. Außerdem hat Prednisolon nach oraler Gabe eine höhere Bioverfügbarkeit als Prednison (Kamada et al. 1997). Die pharmakologisch-therapeutischen Vorteile des Prednisolons haben sich schon weitgehend in der praktischen Therapie durchgesetzt, da die Prednisolonpräparate wesentlich häufiger als die Prednisonpräparate verordnet werden (Tabelle 23.1). Zusätzlich ist damit eine Kosteneinsparung verbunden, da Prednisolonpräparate im Durchschnitt wesentlich billiger als alle anderen Glucocorticoide sind. An zweiter Stelle folgen die Prednisonpräparate mit dem Hauptvertreter Decortin. Sie sind durchschnittlich 42% teurer als die Prednisolonpräparate, was in Anbetracht der pharmakokinetischen Vorteile von Prednisolon schwer verständlich ist. Ein besonderes Prednisonpräparat ist Rectodelt, für das eine rektale Bioverfügbarkeit von nur knapp 30% gemessen wurde. Die Suppositorien wurden bisher zu 90% an Kinder verordnet, ohne daß sie entsprechend als Kinderarzneiformen gekennzeichnet sind. Vom Hersteller wird für Kinder an erster Stelle die Anwendung bei stenosierender Laryngitis (Croup-Syndrom)

550 Ulrich Schwabe

23

Tabelle 23.1: Verordnungen von nichtfluorierten Glucocorticoiden 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Prednisolon Decortin-H Prednisolon Jenapharm Prednisolon-ratiopharm Tabl. Predni H Tablinen Predni/Prednisolon Galen Prednihexal oral Solu-Decortin H Prednisolon acis Dermosolon Prednisolut/-N/-L Predni Lichtenstein Amp. duraprednisolon Prednisolon-Rotexmedica Prectal Infectocortikrupp Klismacort Rektal

Prednisolon Prednisolon Prednisolon Prednisolon Prednisolon Prednisolon Prednisolon Prednisolon Prednisolon Prednisolon Prednisolon Prednisolon Prednisolon Prednisolon Prednisolon Prednisolon

43,2 32,9 24,5 22,8 15,1 8,1 4,1 3,7 3,2 2,7 2,0 1,7 0,9 0,1 0,1 0,0 165,1

(+3,2) (+3,8) (–6,1) (–4,3) (+13,4) (+79,9) (+4,5) (+19,8) (+2,9) (+41,3) (+43,6) (–24,2) (–0,9) (–13,4) (+15,7) (–4,5) (+4,4)

0,24 0,26 0,27 0,27 0,30 0,25 1,11 0,22 0,30 0,77 1,40 0,30 0,49 5,51 6,22 11,75 0,31

Prednison Decortin Prednison Galen Prednison Hexal Prednison-ratiopharm Rectodelt

Prednison Prednison Prednison Prednison Prednison

32,3 5,2 3,6 1,2 1,2 43,5

(–2,5) (–10,7) (+47,6) (–28,9) (–53,4) (–4,6)

0,31 0,30 0,29 0,35 5,18 0,44

Methylprednisolon Methylprednisolon Methylprednisolon

16,2 4,3 3,7

(–10,7) (–11,4) (–7,5)

0,73 0,64 0,66

Methylprednisolon Methylprednisolon

2,7 2,2 29,1

(–7,4) (–9,3) (–10,0)

0,72 0,68 0,70

2,7 1,8 1,8 6,3

(+4,7) (–16,4) (–10,1) (–6,3)

1,54 1,08 1,70 1,46

244,1

(+0,5)

0,41

Methylprednisolon Urbason/-solubile Predni-M-Tablinen Methylprednisolon Jenapharm Metypred GALEN Metysolon Weitere Glucocorticoide Hydrocortison Jenapharm Syntestan Hydrocortison Hoechst

Summe

Hydrocortison Cloprednol Hydrocortison

Corticosteroide 551

genannt. Nach jahrzehntelanger Diskussion ist der therapeutische Nutzen von Glucocorticoiden bei dieser Indikation in mehreren kontrollierten Studien nachgewiesen worden (Klassen et al. 1994). Dazu gehört die Gabe von intramuskulärem Dexamethason, oralem Prednisolon und inhalativem Budesonid, während über Prednisonsuppositorien nach einer Medline-Recherche bisher keine kontrollierten Untersuchungen publiziert wurden. Die Verordnungen des teuren Rectodelt (5,18 €/Tagesdosis) sind 2004 um über die Hälfte zurückgegangen (Tabelle 23.1). An dritter Stelle stehen die Methylprednisolonpräparate mit Urbason als führendem Handelspräparat (Tabelle 23.1). Die Verordnungen sind 2004 erneut rückläufig. Hauptgrund ist vermutlich, daß die DDDKosten im Durchschnitt dreimal so hoch wie für Prednisolonpräparate liegen, ohne daß wesentliche therapeutische Unterschiede dokumentiert sind. Cloprednol (Syntestan) ist ein weiteres Prednisolonderivat mit überwiegend glucocorticoider Aktivität. Das Steroid hat im Vergleich zu den Prednisolonpräparaten viermal so hohe Tagestherapiekosten, die nicht durch entsprechende Vorteile belegt sind. Bei älteren Patienten soll der Calciumverlust der Knochen nach Cloprednol geringer als nach Prednison sein (Medici und Rüegsegger 1990). Der bei einer kleinen Untergruppe postmenopausaler Frauen erhobene Unterschied (4,5%) ist jedoch nicht verwertbar, weil sich bereits die Ausgangswerte der Knochendichte wesentlich stärker unterschieden (24%). Fluorierte Glucocorticoide

Fluorierte Glucocorticoide haben im Gegensatz zu Prednisolon keine mineralocorticoiden Wirkungen. Die Wirkungsdauer von Betamethason und Dexamethason ist erheblich länger als die von Prednisolon. Sie werden daher für die gezielte Hypophysenhemmung eingesetzt, sind aber für die übliche einmal morgendliche Dosierung am Gipfelpunkt der zirkadianen Rhythmik nicht geeignet.Vorteilhaft ist die längere Wirkungsdauer bei der intraartikulären Lokaltherapie, für die mehrere Dexamethasonpräparate eingesetzt werden. Verglichen mit den nichtfluorierten Präparaten liegen die täglichen Therapiekosten der fluorierten Glucocorticoide doppelt so hoch. Die Verordnungen von Dexamethason nahmen im Durchschnitt zu, während die von Fluocortolon und Betamethason rückläufig waren (Tabelle 23.2).

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552 Ulrich Schwabe

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Tabelle 23.2: Verordnungen von fluorierten Glucocorticoiden und Mineralocorticoiden 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Dexamethason 13,7 Dexamethason 7,4 Dexamethason7,3 dihydrogenphosphat Dexamethason1,3 dihydrogenphosphat Dexahexal Dexamethason1,1 dihydrogenphosphat Lipotalon Amp. Dexamethasonpalmitat 1,0 Dexa von ct Dexamethason0,9 dihydrogenphosphat Dexaflam Amp./Tabl. Dexamethason0,7 dihydrogenphosphat Dexabene Amp. Dexamethason0,6 dihydrogenphosphat Dexa-Allvoran Amp. Dexamethason0,2 dihydrogenphosphat 34,2 Weitere fluorierte Glucocorticoide Ultralan-oral Fluocortolon 2,3 Celestan/Celestamine N Betamethason 1,7 4,1 Depotpräparate Triam Lichtenstein Amp. Triamcinolonacetonid 13,3 Triamhexal Triamcinolonacetonid 12,4 Volon A Kristallsusp. Triamcinolonacetonid 4,5 Diprosone Depot Betamethason1,5 dihydrogenphosphat/ -dipropionat 31,7 Kombinationspräparate Supertendin Amp. Dexamethasonacetat 1,6 Lidocain Mineralocorticoide Astonin H Fludrocortison 2,9

(+8,5) (+6,0) (+22,1)

0,56 0,52 0,44

(+21,5)

0,88

(+10,3)

0,94

(+18,3) (+10,9)

3,49 1,14

(–4,1)

1,58

(–11,9)

1,04

(–7,2)

2,02

(+10,5)

0,69

(–16,9) (–2,2) (–11,2)

0,77 1,76 1,19

(+17,6) (+20,2) (–7,2) (–7,6)

0,33 0,31 0,57 0,62

(+13,8)

0,37

(+2,3)

1,56

(–6,3)

0,54

(+9,4)

0,59

Dexamethason Fortecortin Dexamethason Jenapharm Dexagalen/Dexamethason Galen Dexa-ratiopharm

Summe

74,4

Corticosteroide 553

Depotpräparate

Die intramuskuläre Injektion von Depotcorticosteroiden bei Heufieber und anderen Allergien wurde schon vor 25 Jahren als nebenwirkungsreiches Verfahren mit fragwürdigen Indikationen kritisiert (Köbberling 1979). Im Vergleich zur oralen Therapie sind die atrophischen Veränderungen an Haut, Knochen und Muskulatur (sogenannte „Triamcinolonlöcher“) bei Langzeitgabe besonders ausgeprägt. Die intramuskulären Depotpräparate sollten zum Schutz der Patienten verboten werden. Auch in Großbritannien wurde die Überprüfung der Zulassung der Indikation für Heufieber gefordert (N.N. 1999). Eine dänische Übersichtsarbeit bestätigte, daß die Dokumentation der intramuskulären Depotherapie mit Glucocorticoiden bei allergischer Rhinitis überraschend mangelhaft ist (Mygind et al. 2000). Dagegen kann die intraartikuläre Injektion eines Glucocorticoids bei akuten Entzündungserscheinungen einer aktivierten Arthrose eine sinnvolle Maßnahme sein (Krüger und Schattenkirchner 1999, Lemmel 2000). Trotz der intraartikulären Injektion wird die endogene Cortisolproduktion über einen Zeitraum von 10–30 Tagen supprimiert und der zirkadiane Rhythmus der hypothalamisch-hypophysären Steuerung der Nebennierenrinde gestört (Huppertz und Pfuller 1997). Wenn in schwersten Fällen akuter Periarthropathien Ruhigstellung, Kryotherapie und systemische Gabe von nichtsteroidalen Antiphlogistika nicht ausreichend sind, kann eine gezielte periartikuläre Injektion von Glucocorticoiden hilfreich sein. Allerdings entfällt nur ein kleiner Teil der Verordnungen von Triamcinolonacetonid auf Arzneiformen, die ausschließlich für die sinnvolle intraartikuläre und intrafokale Anwendung angeboten werden. Die Depotcorticosteroide zur intramuskulären systemischen Anwendung werden wegen dieser Abgrenzungsprobleme trotzdem weiterhin als Arzneimittel mit unumstrittener Wirksamkeit klassifiziert. Die Verordnungen der Depotpräparate haben 2004 auffällig zugenommen. Kombinationspräparate

Fixe Kombinationen aus Glucocorticoiden und anderen Arzneimitteln, insbesondere Antirheumatika werden allgemein abgelehnt, weil Glucocorticoide genau dosiert werden müssen und die Kombination

23

554 Ulrich Schwabe

23

zur unnötigen und unkontrollierten Anwendung der Steroide verführt (Habermann und Löffler 1983). Nachdem der Hersteller von Dexa-Phlogont L im Rahmen der Nachzulassung auf die fiktive Zulassung des Präparates verzichtet hat, ist in dieser Gruppe nur noch Supertendin Amp. vertreten (Tabelle 23.2). Sie enthalten zusätzlich zu dem Glucocorticoid ein Lokalanästhetikum. Bei Periarthropathien mit sehr starken Schmerzen kann eine gezielte Infiltration von Glucocorticoiden hilfreich sein, ggf. zusätzlich auch vermischt mit einem Lokalanästhetikum zur akuten Schmerzlinderung. Fixe Kombinationen von Glucocorticoiden und Lokalanästhetika werden in der Standardliteratur nicht erwähnt (Krüger und Schattenkirchner 1999, Kelley et al. 1997, Hettenkofer 1998). Mineralocorticoide

Das Mineralocorticoid Fludrocortison (Astonin H) ist das derzeit einzige verfügbare Mineralocorticoid, das bei nicht ausreichender Wirkung von Hydrocortison zur zusätzlichen Substitution bei Morbus Addison und adrenogenitalem Syndrom mit Salzverlust eingesetzt wird. Daneben wird es bei konstitutioneller Hypotonie empfohlen, hat aber wegen ausgeprägter Wasserretention und Hypokaliämie bei dieser Indikation nur einen begrenzten therapeutischen Nutzen.

Literatur Habermann E, Löffler H (1983): Spezielle Pharmakologie und Arzneitherapie. 4. Aufl, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York, S. 283. Hettenkofer H-J (Hrsg) (1998): Rheumatologie, 3. Aufl, Georg Thieme Verlag, Stuttgart New York, S. 289–290. Huppertz HI, Pfuller H (1997): Transient suppression of endogenous cortisol production after intraarticular steroid therapy for chronic arthritis in children. J Rheumatol 24: 1833–1837. Kamada AK, Wiener MB, LaVallee NM, Bartoszek SM., Selner JC, Szefler SJ (1997): A pharmacokinetic comparison of two oral liquid glucocorticoid formulations. Pharmacotherapy 17: 353–356. Kelley WN, Ruddy S, Harris ED, Sledge CB (eds) (1997): Textbook of rheumatology, 5th ed, WB Saunders Company, Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, pp. 594–599. Klassen TP, Feldman ME, Watters LK Sutcliffe T, Rowe PC (1994): Nebulized budesonide for children with mild-to-moderate croup. N Engl J Med 331: 285–289.

Corticosteroide 555 Köbberling J (1979): Gefahren der Depotkortikoid-Therapie. Internist Welt 4: 118–122. Krüger K, Schattenkirchner M (1999): Rheumatische Erkrankungen. In: Paumgartner G (Hrsg): Therapie innerer Krankheiten. Springer, Berlin Heidelberg New York, S. 1069–1108. Lemmel EM (2000): Rheumatischer Formenkreis. In: Weihrauch T (Hrsg): Internistische Therapie 2000/2001, 13. Aufl, Urban & Fischer, München, Jena, S. 871–906. Medici TC, Rüegsegger P (1990): Does alternate-day cloprednol therapy prevent bone loss? A longitudinal double-blind, controlled clinical study. Clin Pharmacol Ther 48: 455–466. Mygind N, Laursen LC, Dahl M (2000): Systemic corticosteroid treatment for seasonal allergic rhinitis: a common but poorly documented therapy. Allergy 55: 11–15. NN (1999): Any place for depot triamcinolone in hay fever? Drug Ther Bull 37: 17–18.

23

24.

Dermatika und Wundbehandlungsmittel Uwe Fricke

24

auf einen blick

Verordnungsprofil Dermatika zählen in Deutschland zu den verordnungsstärksten Arzneimitteln. Am häufigsten werden – wie in den Vorjahren – die Corticosteroidexterna verordnet.Die Wundbehandlungsmittel nehmen dagegen einen weniger bedeutsamen Rang ein.

Trend Die Verordnung von Dermatika und Wundbehandlungsmitteln hat 2004 deutlicher abgenommen als in früheren Jahren.Besonders ausgeprägt sind die Verordnungsrückgänge in der Gruppe der entzündungshemmenden und juckreizstillenden Lokaltherapeutika, Mittel zur Behandlung von Hyperkeratosen, Aknemittel, Antiinfektiva,Wundbehandlungsmittel, wirkstofffreien Dermatika, Hautschutz- und Pflegemittel sowie bei den sonstigen Dermatika. Neben dem bereits langjährig beobachteten Trend zu eher restriktivem Verordnungsverhalten sind für die in 2004 beobachteten Veränderungen insbesondere die Auswirkungen des GKV-Modernisierungs-Gesetzes (GMG) verantwortlich zu machen.

Dermatika zählen in Deutschland zu den verordnungsstärksten Arzneimitteln. Ihre Anwendungsgebiete sind sehr unterschiedlich. Entsprechend heterogen sind die Stoffklassen, die von wirkstofffreien Zubereitungen bis zu hochwirksamen Corticosteroidexterna reichen.

Verordnungsspektrum Trotz leichter Rückgänge wurden Corticoidexterna wie in den Vorjahren am häufigsten verordnet. Auf sie allein entfallen bereits 44% der

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 557

24

Abbildung 24.1: Verordnungen von Dermatika und Wundbehandlungsmitteln 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

verordneten Tagesdosen aller Dermatika und Wundbehandlungsmittel (Abbildung 24.1). Entzündungshemmende und juckreizstillende Lokaltherapeutika sowie Antiinfektiva waren stark rückläufig, haben aber mit jeweils 11% weiterhin einen relativ hohen Anteil an den Verordnungen der Dermatika. Dagegen sind Wundbehandlungsmittel mit einem Anteil von 9% (Vorjahr 14%) und Hautschutzmittel einschließlich wirkstofffreier Dermatika mit 5% (Vorjahr 11%) weit zurückgefallen. Neben dem bereits langjährig beobachteten Trend zu eher restriktivem Verordnungsverhalten sind für die in 2004 beobachteten Veränderungen insbesondere die Auswirkungen des GKV-Modernisierungs-Gesetzes (GMG) verantwortlich zu machen.

Corticosteroidexterna Glucocorticoide werden in der Dermatologie bei zahlreichen Hauterkrankungen, z. B. atopischer Dermatitis und anderen nichtinfizierten Ekzemen, Psoriasis, entzündlichen Lichtdermatosen oder juckenden Hauterkrankungen, insbesondere wegen ihrer antiphlogistischen

558 Uwe Fricke

24

und antiproliferativen Wirkung eingesetzt, und nehmen daher in der externen Therapie eine zentrale Stellung ein. Dennoch sollten sie zurückhaltend eingesetzt werden. Corticosteroide können keine Krankheiten heilen, sie unterdrücken lediglich die Symptome. Bei falscher Indikation, z. B. bei der Akne, der Rosazea und insbesondere bei Infektionskrankheiten wie Virusinfekten, Tuberkulose, Tinea oder Pyodermie, sind sie eher schädlich und können dann den Patienten gefährden. Eine zu lange Anwendung oder die Wahl der falschen Wirkstärke ruft unerwünschte, z.T. irreversible Wirkungen oder Krankheitswechsel hervor. In der Fachliteratur finden sich daher immer wieder Hinweise auf einen kritischen Einsatz von Glucocorticoiden, sowohl in Bezug auf die Indikation als auch im Hinblick auf das einzusetzende Steroid (Hornstein und Nürnberg 1985, Savin 1985, Korting 1995, Niedner 1998, Deutsche Dermatologische Gesellschaft 2003). Die heute verfügbaren Corticosteroide werden nach ihren erwünschten entzündungshemmenden und unerwünschten atrophisierenden Wirkungen in mehrere Gruppen eingeteilt (Niedner 1998). Sie reichen von schwach wirksamen Steroiden wie Hydrocortison mit entsprechend geringem Risiko unerwünschter Wirkungen bis zu den fluorierten Corticosteroiden mit hoher Wirksamkeit wie Clobetasol, die dann aber bei längerer Anwendung auch das Risiko erheblicher unerwünschter Wirkungen in sich bergen. Da vergleichende Untersuchungen zur Wirksamkeit topischer Corticosteroide fehlen und konzentrationsabhängige Verschiebungen von einer Gruppe in die andere möglich sind, sollte eine solche Einteilung allerdings nur als grobe Richtlinie angesehen werden. Neuere Glucocorticosteroide wie Prednicarbat, Methylprednisolonaceponat und Mometasonfuroat weisen nach bisheriger Kenntnis hinsichtlich ihres Nutzen-Risiko-Verhältnisses Vorteile vor klassischen Vertretern auf. Dies hat zu einer alternativen Einteilung der Lokalcorticoide geführt (Deutsche Dermatologische Gesellschaft 2003). Danach werden auf der Basis eines Therapeutischen Index, der das Verhältnis von erwünschten zu unerwünschten, insbesondere atrophogenen Wirkungen, widerspiegelt, lediglich zwei Kategorien unterschieden. Kategorie 1 erfaßt Glucocorticosteroide, deren Verhältnis von erwünschten zu unerwünschten Wirkungen etwa ausgeglichen ist, z. B. Hydrocortison, Hydrocortisonbutyrat, Triamcinolonacetonid, Betamethasonvalerat und Clobetasolpropionat. In Kategorie 2 finden sich Glucocorticosteroide, bei denen die erwünschten Wirkungen gegenüber den unerwünschten Wirkun-

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 559

gen deutlich überwiegen, z. B. Prednicarbat, Methylprednisolonaceponat und Mometasonfuroat. Die Wirkintensität lokaler Corticosteroide ist aber auch von der verwendeten Grundlage (Galenik) abhängig. Darüber hinaus können die Hautbeschaffenheit und Lokalisation einer Dermatose die Kinetik der Glucocorticoide beeinflussen. Um das Risiko unerwünschter Wirkungen möglichst gering zu halten, werden stark bis sehr stark wirksame Glucocorticoide in der Regel nur kurzfristig und kleinflächig angewendet. Schwach wirksame Corticosteroide eignen sich dagegen auch für eine längerfristige und großflächige Anwendung bzw. für eine Applikation bei Kindern. Die Lokaltherapie sollte zunächst mit dem am stärksten wirksamen Präparat begonnen werden, das die Dermatose unter Berücksichtigung der Lokalisation und Ausprägung zuläßt. Die weitere Behandlung erfolgt mit dem schwächsten, gerade noch effektiven Glucocorticoid. Schließlich wird die Therapie im Wechsel mit einer steroidfreien Basissalbe/creme fortgeführt (Intervalltherapie, siehe Tabelle 24.12), bis eine ausschließlich pflegende Nachbehandlung möglich ist (Ring und Fröhlich 1985, Savin 1985, Niedner 1998, Chaffman 1999). Monopräparate

Corticosteroidhaltige Lokaltherapeutika werden zu fast 90% als Monopräparate verschrieben (Tabellen 24.1 bis 24.3). Entsprechend den Vorgaben des GKV-Modernisierungs-Gesetzes (GMG) findet sich eine überdurchschnittliche Abnahme der Verordnungen bei den nicht verschreibungspflichtigen Soventol HC und Fenistil Hydrocort sowie bei Hydro-Wolf (seit August 2004 nicht mehr im Handel) (Tabelle 24.1). Der Einsatz der schwach wirksamen Glucocorticoide (Tabelle 24.1) entspricht allgemeinen Therapieempfehlungen (siehe oben). Neben den bereits früher dieser Gruppe zugeordneten Steroiden Hydrocortison und Prednisolon werden auch Fluocortinbutyl (nicht in Tabelle 24.1 vertreten) und Dexamethason aufgeführt (Niedner 1998). Das klinisch relativ schwach wirksame Dexamethason wird allerdings aufgrund seiner guten perkutanen Resorption insbesondere bei längerer Anwendung mit nicht unerheblichen unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang gebracht. Fluocortinbutyl wird dagegen bereits in der Haut (oder sehr rasch im Blut bzw. in der Leber) inaktiviert, so

24

560 Uwe Fricke

24

Tabelle 24.1: Verordnungen schwach wirksamer Corticosteroide 2004 (Monopräparate). Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Hydrocortison Hydrogalen Hydro-Wolff Hydrocutan Soventol HC Fenistil Hydrocort Munitren H/ 0,5%

Hydrocortison Hydrocortison Hydrocortisonacetat Hydrocortisonacetat Hydrocortisonacetat Hydrocortison

3,3 1,1 0,8 0,5 0,2 0,1 5,9

(–5,4) (–36,3) (+19,9) (–49,3) (–46,0) (–37,2) (–18,4)

0,68 1,14 0,89 0,64 0,66 2,16 0,82

Prednisolon Linola-H N Prednisolon LAW Lygal Kopftinktur N

Prednisolon Prednisolon Prednisolon

5,3 2,5 0,5 8,2

(–13,4) (–21,6) (–17,9) (–16,3)

0,81 0,41 1,22 0,72

Dexamethason Dexamethason LAW Dexa Loscon mono

Dexamethason Dexamethason

1,5 1,0 2,6

(–19,7) (–20,1) (–19,8)

0,46 1,04 0,69

16,7

(–17,6)

0,75

Summe

daß sich hieraus ein relativ günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis ableiten läßt. Unter den mittelstark wirksamen Corticosteroiden hat das Hydrocortisonbutyrat-haltige Laticort überdurchschnittlich zugenommen. Neu ist hier das Prednicarbatgenerikum Prednitop, es ist etwas preiswerter als das Originalpräparat Dermatop (Tabelle 24.2). Die nichthalogenierten Doppelester Prednicarbat und Methylprednisolonaceponat (Advantan) werden unter Sicherheitsaspekten als besonders günstig eingestuft (Deutsche Dermatologische Gesellschaft 2003). Auch sie werden in der Haut oder nach Resorption in der Leber rasch abgebaut, so daß atrophogene Wirkungen und Systemeffekte nur schwach ausgeprägt sind (Schäfer-Korting et al. 1996, Chaffman 1999, Trozak 1999). Sie machen allein bereits ca. 60% der verordneten DDD

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 561 Tabelle 24.2: Verordnungen mittelstark wirksamer Corticosteroide 2004 (Monopräparate). Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Trimacinolonacetonid Triamgalen TriamSalbe/Creme Lichtenst. Kortikoid-ratiopharm/F Volon A/Volonimat Triam-Wolff Hydrocortisonbutyrat Alfason Laticort Salbe/Creme Pandel Andere Corticosteroide Dermatop Advantan Kaban/Kabanimat Prednitop Cerson Decoderm Creme etc.

Summe

Bestandteile

DDD Änderung DDDin Mio. in % Kosten in €

Triamcinolonacetonid Triamcinolonacetonid

7,9 5,0

(–7,0) (–17,7)

0,68 0,80

Triamcinolonacetonid Triamcinolonacetonid Triamcinolonacetonid

3,0 1,2 0,7 17,9

(–22,9) (–18,9) (–39,0) (–15,6)

0,91 1,23 1,12 0,81

Hydrocortisonbutyrat Hydrocortisonbutyrat Hydrocortisonbuteprat

5,5 2,6 0,4 8,5

(–16,9) (+805,7) (–22,2) (+14,1)

1,01 0,54 1,65 0,90

Prednicarbat Methylprednisolonaceponat

34,0 17,2

(–9,4) (–5,9)

0,50 0,58

Clocortolonpivalat Prednicarbat Flumetason Flupredniden

5,6 2,8 1,6 1,3 62,5

(–22,5) (neu) (–23,1) (–7,2) (–6,1)

0,45 0,46 0,44 0,57 0,51

88,8

(–6,6)

0,61

dieses Marktsegments aus und liegen auch kostenmäßig im unteren Bereich. In der Gruppe der stark wirksamen Corticosteroide (Tabelle 24.3) wurde der halogenierte Glucocorticoidmonoester Mometasonfuroat (Ecural) am meisten verordnet. Es hat ein besonders günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis (Deutsche Dermatologische Gesellschaft 2003), da es ähnlich den oben erwähnten Doppelestern systemisch rasch inaktiviert wird (Schäfer-Korting et al. 1996, Trozak 1999).

24

562 Uwe Fricke

24

Tabelle 24.3: Verordnungen stark und sehr stark wirksamer Corticosteroide 2004 (Monopräparate). Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Betamethason Betagalen Betnesol-V Soderm BetaCreme/Salbe Lichtenstein Diprosone Creme etc. Diprosis Betacreme/-Salbe KSK Deflatop Bemon Celestan-V Cordes Beta Beta-Wolff

Betamethason Betamethason Betamethason Betamethason Betamethason Betamethason Betamethason Betamethason Betamethason Betamethason Betamethason Betamethason

Fluocinolonacetonid Jellin/Jellisoft Flucinar

Fluocinolonacetonid Fluocinolonacetonid

Andere stark wirksame Corticosteroide Ecural Mometason Ultralan Creme etc. Fluocortolon Amciderm Amcinonid Topisolon Salbe etc. Desoximetason Topsym/-F Fluocinonid Nerisona Diflucortolon Sehr stark wirksame Corticosteroide Dermoxin/Dermoxinale Clobetasol Karison Clobetasol Clobegalen Clobetasol

Summe

DDD in Mio.

Änderung DDDin % Kosten in €

12,9 4,6 4,4 4,0 1,3 1,2 1,2 1,1 0,9 0,6 0,5 0,4 33,0

(–3,0) (–17,0) (–12,8) (–15,2) (–17,4) (–24,8) (–1,9) (neu) (–24,2) (–42,9) (–27,7) (–31,3) (–9,5)

0,67 0,84 0,75 0,62 0,63 0,65 0,61 0,58 0,65 0,84 0,91 1,05 0,70

3,8 0,8 4,6

(–23,2) (–18,0) (–22,4)

0,67 0,55 0,65

25,9 5,5 3,0 2,3 0,8 0,8 38,3

(–8,5) (–31,7) (–19,1) (–20,5) (–22,4) (–21,5) (–14,9)

0,51 0,43 0,71 0,73 0,76 0,77 0,54

8,1 7,6 4,6 20,3

(–15,4) (–14,8) (+52,1) (–5,7)

0,53 0,51 0,43 0,50

96,3

(–11,7)

0,59

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 563

Bei den Glucocorticoiden mit sehr starker Wirksamkeit (Tabelle 24.3) hat Clobegalen stark zugenommen und das seit 1995 in diesem Marktsegment vertretene, wirkstoffidentische Karison als bisher preiswertesten Vertreter dieser Stoffklasse abgelöst. Am häufigsten wurden hier trotz weiter rückläufiger Tendenz wieder die Präparate Dermoxin/Dermoxinale verordnet. Corticosteroidkombinationen

Die Verordnungen Antiinfektiva-haltiger Corticosteroidkombinationen haben 2004 nur geringfügig gegenüber dem Vorjahr abgenommen (Tabellen 24.4 und 24.5). Ihr Einsatz wird in der Fachliteratur kontrovers beurteilt. So wird zwar in Einzelfällen initial eine kurzzeitige kombinierte Anwendung von Glucocorticoiden mit einem Antibiotikum oder Antiseptikum befürwortet, obwohl letztlich eine einheitliche Penetration der einzelnen Wirkstoffe in die Haut und damit die antiinfektive Wirksamkeit des entsprechenden Kombinationspartners nicht sichergestellt sind (Hornstein und Nürnberg 1985). Die rasche Wirksamkeit der Corticosteroidkomponente begünstigt die initiale Behandlung vor allem bei Infektionen mit Dermatophyten. Sie darf jedoch nicht zu einer unerwünschten Langzeittherapie verführen (Ring und Fröhlich 1985). Aus diesem Grund und weil bis heute unklar ist, ob pathogene Keime (insbesondere Staphylococcus aureus) das ekzematöse Geschehen überhaupt beeinflussen, wird allgemein eine kritische Haltung empfohlen (Ring und Fröhlich 1985, Korting 1995, Niedner 1998). Neuere Befunde einer möglicherweise ätiologisch bedeutsamen Rolle von Staphylokokkentoxinen bei einigen Formen der atopischen Dermatitis lassen jedoch günstige Studienergebnisse mit fixen Lokalkombinationen aus Antibiotika und Glucocorticoiden in einem neuen Licht erscheinen (Leung 2001). Allerdings könnte in diesen Fällen auch ein topisches Glucocorticoid mit einem systemisch gegebenen Antibiotikum kombiniert werden. Gänzlich abgelehnt wird eine Kombination von extern einsetzbaren Corticosteroiden mit Antibiotika/Antiseptika und Antimyzetika (Jellin polyvalent, Lokalison antimikrobiell N, Topsym polyvalent) (Ring und Fröhlich 1985, Niedner 1998).„Tatsächlich hat sich jedoch weithin das Ex-juvantibus-Denken eingebürgert, das auf die Stellung einer Diagnose verzichtet und nur schnellstmöglich mit einer Kombination aus allem Denkbaren zum Erfolg kommen will“ (Ring und Fröhlich 1985) (Tabelle 24.4).

24

564 Uwe Fricke

24

Tabelle 24.4: Verordnungen antiinfektivahaltiger Corticosteroidkombinationen 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung DDDin % Kosten in €

Schwach wirksame Corticosteroide Leioderm P

Prednisolon Chinolinolsulfat

0,9

(–10,4)

1,44

Lokalison antimikrobiell N

Dexamethason Neomycin Nystatin

0,4

(–7,3)

1,36

Cortidexason comp.

Dexamethason Neomycin

0,4

(–13,3)

0,81

1,7

(–10,4)

1,29

Mittelstark wirksame Corticosteroide Locacorten-Vioform

Flumetason Clioquinol

0,6

(–2,0)

2,04

Decoderm comp.

Flupredniden Gentamicin

0,4

(+9,2)

1,97

1,0

(+2,4)

2,01

Stark wirksame Corticosteroide Diprogenta

Betamethason Gentamicin

4,2

(+2,1)

1,17

Jellin polyvalent

Fluocinolonacetonid Neomycin Nystatin

2,5

(–2,6)

1,61

Jellin-Neomycin

Fluocinolonacetonid Neomycin

2,0

(–9,3)

1,01

Sulmycin mit Celestan-V

Betamethason Gentamicin

1,4

(–7,5)

2,11

Fucicort

Betamethason Fusidinsäure

1,3

(+44,8)

3,53

Topsym polyvalent

Fluocinonid Neomycin Nystatin

0,4

(–7,3)

1,68

11,8

(+0,6)

1,63

14,5

(–0,7)

1,61

Summe

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 565

Vor einer ungezielten Anwendung Gentamicin-haltiger Lokaltherapeutika (Decoderm comp., Diprogenta, Sulmycin mit Celestan V) wird ebenfalls gewarnt, da auf der Haut resistente Pseudomonasstämme entstehen können, die schließlich Anlaß zu schwer therapierbaren Infektionen innerer Organe oder sogar zu einer Pseudomonassepsis geben könnten (Gloor 1982). Auch diese Präparate haben jedoch mit Ausnahme von Sulmycin mit Celestan V Steigerungen zu verzeichnen. Andere Glucocorticoidkombinationen werden ähnlich kritisch beurteilt (zur Kombination von Corticoiden und Antimykotika siehe Kapitel 17). Lediglich die Kombination von Glucocorticoiden mit Salicylsäure oder Harnstoff (Tabelle 24.5) werden bei mit Hyper- bzw. Parakeratosen einhergehenden Hauterkrankungen, einschließlich der Psoriasis vulgaris, vorbehaltlos positiv bewertet. Bei diesen Kombinationen wird die Wirksamkeit des Corticosteroids infolge verbesserter Penetration erhöht, ohne daß eine Steigerung der Nebenwirkungsrate resultieren

Tabelle 24.5: Verordnungen sonstiger corticosteroidhaltiger Dermatikakombinationen 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Corticosteroide und Salicylsäure Betadermic Betamethason Salicylsäure Soderm plus Betamethason Salicylsäure Diprosalic Betamethason Salicylsäure Volon A Tinktur N Triamcinolonacetonid Salicylsäure Alpicort Prednisolon Salicylsäure Andere Corticosteroidkombinationen Hydrodexan/-S Hydrocortison Harnstoff Summe

DDD in Mio.

Änderung DDDin % Kosten in €

3,9

(–8,0)

0,66

2,7

(+6,2)

0,66

1,2

(–12,8)

1,34

1,1

(–14,4)

1,23

0,9

(–55,8)

0,88

9,8

(–14,6)

0,83

1,3

(–14,8)

0,93

11,1

(–14,6)

0,84

24

566 Uwe Fricke

24

soll (Ring und Fröhlich 1985, Niedner 1998, Lebwohl 1999). In diesem Marktsegment hat allein die Verordnung von Soderm plus zugenommen. Es ist neben Betadermic der preiswerteste Vertreter dieser Stoffgruppe.

Antiinfektive Dermatika Die Verordnung antiinfektiver Lokaltherapeutika ist seit Jahren insgesamt rückläufig. Im Jahr 2004 findet sich gegenüber dem Vorjahr nochmals ein Rückgang der Verordnungen um mehr als 50% (siehe Abbildung 24.1). Zurückzuführen ist diese extreme Veränderung im Verordnungsverhalten vor allem auf das GKV-ModernisierungsGesetzes (GMG), das mit dem 1. Januar 2004 in Kraft getreten ist und – mit Ausnahmen (Bundesausschuß der Ärzte und Krankenkassen 2004) – zum Ausschluß aller nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung geführt hat. Damit sind Povidon-Iod- und Clioquinol-haltige Antiseptika sowie Tyrosur und Ilon-Abszess-Salbe (Tabelle 24.6) nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) erstattungsfähig. Antibiotika

Der Einsatz von Antibiotika in der Lokaltherapie wird in der Fachliteratur zurückhaltend bewertet. Dabei werden vor allem Resistenzentwicklungen und Sensibilisierungen gefürchtet. Grundsätzlich gilt die Regel, nach Möglichkeit nur solche Antibiotika lokal einzusetzen, die systemisch nicht verwendet werden (Hornstein und Nürnberg 1985, Korting 1995, Lemmer und Brune 2004). Damit scheiden in der Regel Antibiotika wie Chloramphenicol (in Ichthoseptal), Fusidinsäure (Fucidine), Gentamicin (Gentamycin medphano, Sulmycin, Refobacin), Metronidazol (Metrogel), ausgenommen zur Lokalbehandlung der Rosacea (siehe unten), und Tetracycline (Oxytetracyclinsalbe) für einen topischen Einsatz aus. Insbesondere auf die obsolete Anwendung von Chloramphenicol sollte ganz verzichtet werden. Ähnlich zurückhaltend werden die Neomycin-haltigen Kombinationen (Nebacetin, Neobac) bewertet, da hier häufig Kontaktsensibilisierungen als Folge jahrelangen, unkontrollierten Einsatzes besonders bei Patienten mit Unterschenkelekzemen vorkommen (Ring und

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 567 Tabelle 24.6: Verordnungen von antibakteriellen Dermatika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Antibiotika Fucidine Salbe etc. Metrogel/-creme Gentamycin Cr./ Slb.medphano Refobacin Creme Leukase N Puder/Salbe Sulmycin InfectoPyoderm Oxytetracyclinsalbe 1% SR Tyrosur Gel/Puder Antiseptika Betaisodona Salbe etc. Freka-cid PVP-Jod-ratiopharm Braunovidon Furacin-Sol Linola-sept Kombinationen Ichthoseptal Nebacetin Ilon-Abszess-Salbe Neobac

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Fusidinsäure Metronidazol Gentamicin

7,6 2,7 1,3

(–16,4) (+48,6) (–0,5)

1,98 1,45 1,18

Gentamicin Framycetin Gentamicin Mupirocin Oxytetracyclin Tyrothricin

1,3 1,2 0,8 0,5 0,2 0,1 15,9

(–13,2) (+0,7) (–16,3) (+88,0) (–12,6) (–64,4) (–5,7)

2,31 0,93 1,43 2,48 1,38 2,10 1,75

Povidon-Iod Povidon-Iod Povidon-Iod Povidon-Iod Nitrofural Clioquinol

6,2 0,7 0,6 0,5 0,5 0,3 8,9

(–66,7) (–73,6) (–73,2) (–67,9) (–10,6) (–71,0) (–67,1)

0,46 0,57 0,54 0,73 2,19 0,60 0,59

Chloramphenicol Natriumbituminosulfonat Neomycin Bacitracin Lärchenterpentin Terpentinöl, gereinigt Neomycinsulfat Bacitracin

1,7

(–20,1)

0,86

1,6

(–5,0)

2,37

0,7

(–83,4)

0,26

0,2

(–10,7)

4,62

4,1

(–48,2)

1,49

28,9

(–44,1)

1,36

24

568 Uwe Fricke

24

Fröhlich 1985, Niedner und Ziegenmeyer 1992, Korting 1995, Simon und Stille 2000). Kreuzreaktionen mit anderen Aminoglykosidantibiotika, z. B. Gentamicin und Framycetin (Leukase N), sowie mit dem Polypeptidantibiotikum Bacitracin (in Nebacetin, Neobac) sind beschrieben (Hornstein und Nürnberg 1985, Simon und Stille 2000). Fusidinsäure (Fucidine) steht in Deutschland ausschließlich in topischer Darreichungsform zur Verfügung und gilt als eins der wirksamsten Antibiotika bei durch Staphylococcus aureus hervorgerufenen Hautinfektionen wie Impetigo, Follikulitis oder Furunkulose (Wilkinson 1998). Primär resistente Staphylokokkenstämme sind selten. Eine rasche Resistenzentwicklung unter der Therapie ist jedoch möglich. So wurde bei einem dermatologischen Patientenkollektiv, das in den letzten 6 Monaten mit topischen Fusidinsäurepräparaten behandelt wurde, eine Resistenzrate von 50% ermittelt, während die Resistenzrate in nichtdermatologischen Kliniken und bei ambulanten Patienten lediglich bei 10% lag (Shah und Mohanraj 2003). Eine Kreuzresistenz mit anderen Antibiotika besteht nicht (Simon und Stille 2000). Eine vergleichbar gute Wirksamkeit weist das ausschließlich zur Lokaltherapie verfügbare Mupirocin (InfectoPyoderm) auf, das 2004 stark zugenommen hat (Tabelle 24.6). In der Behandlung der Impetigo ist es einer oralen Therapie mit Erythromycin überlegen (George und Rubin 2003, Koning et al. 2004). Kreuzresistenzen oder Kreuzallergien mit anderen Antibiotika bestehen aufgrund der abweichenden chemischen Struktur nicht (Ward und Campoli-Richards 1986). Eine sekundäre Resistenzentwicklung bei längerdauernder Anwendung ist beschrieben (Simon und Stille 2000). Auch Metronidazol (Metrogel) wurde erneut häufiger verordnet (Tabelle 24.6). Sein Einsatz zur Lokalbehandlung der Rosacea ist durch zahlreiche kontrollierte klinische Studien gesichert. Im Vordergrund steht vor allem die signifikante Besserung entzündlicher Läsionen (Papeln, Pusteln) sowie des Erythems, während Teleangiektasien kaum oder gar nicht beeinflusst werden. Vergleichende Studien belegen darüber hinaus eine klinische Äquivalenz mit oralen Tetracyclinen. Metronidazol ist nach einer kleineren klinischen Studie auch zur Rezidivprophylaxe geeignet. Rezidive nach Absetzen der Therapie sind nicht häufiger als nach oraler Gabe von Tetracyclinen. Metronidazol wird nach topischer Applikation kaum resorbiert, und die Serumkonzentrationen liegen in der Regel unterhalb der Erfassungsgrenze. Systemische Nebenwirkungen (z. B. Alkoholintoleranz) sind daher nicht zu erwarten (McClellan und Noble 2000, Del Rosso 2002, Rebora

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 569

2002). Eine therapeutische Alternative bei vergleichbarer klinischer Effektivität und Verträglichkeit ist Azelainsäure (siehe Aknemittel) (Maddin 1999, van Zuuren et al. 2004). Tyrothricin (Tyrosur Gel) wird bei infizierten und infektionsgefährdeten Hautverletzungen oder Wunden sowie bei Verbrennungen etc. eingesetzt. Tyrothricin (Gemisch aus 70–80% Tyrocidin und 20–30% Gramicidin) ist ein Polypeptidantibiotikum mit guter Wirksamkeit auf grampositive Kokken und Stäbchen. Es besteht keine Kreuzresistenz mit anderen Antibiotika. Die Sensibilisierungsgefahr ist gering (Hornstein und Nürnberg 1985, Niedner und Ziegenmeyer 1992, Simon und Stille 2000). Antiseptika

Zur Behandlung bakterieller (und mykotischer) Hautinfektionen werden in neuerer Zeit auch wieder bereits jahrzehntelang bekannte Lokalantiseptika wie Povidon-Iod (siehe Tabelle 24.6), Chinolinderivate, Fuchsin, Gentianaviolett, Malachitgrün und Methylviolett (Pyoctanin) empfohlen. Als nachteilig gelten die infolge Verfärbung der Haut geringe kosmetische Akzeptanz sowie – insbesondere bei Povidon-Iod – mögliche Überempfindlichkeitsreaktionen und Anwendungsbeschränkungen im Kindesalter sowie bei Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen (Ring und Fröhlich 1985, Daschner 1987, Korting 1995, Lemmer und Brune 2004). Clioquinol (Linola-sept) ist bei infizierten Hauterkrankungen indiziert. Auch Povidon-Iod-haltige Präparate können bei infektiösen Dermatosen eingesetzt werden. Der Schwerpunkt ihrer Anwendung liegt allerdings auf der Wundbehandlung und insbesondere der Behandlung von Verbrennungen. Nitrofural (Furacin-Sol) wird im wesentlichen zur Lokalbehandlung infizierter Wunden und Ulzera sowie bei Verbrennungen eingesetzt. Es wirkt bei lokaler Anwendung bakterizid auf Staphylokokken, Streptokokken, Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella und Proteus, nicht dagegen auf Pseudomonas aeruginosa. Allergische Reaktionen (Kontaktekzem) sind möglich. Eine Dauertherapie sollte wegen onkogener Eigenschaften unterbleiben (Korting 1995, Simon und Stille 2000). Ilon-Abszeß-Salbe wird bei Furunkeln, Karbunkeln, Abszessen etc. angewandt. Inhaltsstoffe sind Lärchenterpentin und gereinigtes Terpentinöl. Sie werden üblicherweise als Lösungsmittel verwendet. Bei

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570 Uwe Fricke

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lokaler Applikation nutzt man ihre hautreizende und erweichende Wirkung. Wirksamkeitsbelege finden sich nach einer Medline-Recherche nicht. Mit systemischen Nebenwirkungen muß bei großflächiger topischer Anwendung gerechnet werden (Sweetman 2002). Virostatika

Die virostatischen Dermatika wurden im Vergleich zum Vorjahr deutlich seltener verordnet (Tabelle 24.7). Möglicherweise haben auch hier die Auswirkungen des GMG ursächlich beigetragen, da Aciclovir-haltige Lokaltherapeutika in der kleinsten Packungsgröße von 2 g nicht verschreibungspflichtig sind und damit aus der Erstattung durch die GKV herausfallen. Die rezeptfreien Präparate Melissenblätterextrakt (Lomaherpan) und Zinksulfat (Virudermin) sind nicht mehr vertreten. Aciclovir-haltige Fertigarzneimittel werden bei Infektionen durch Herpes-simplex-Viren eingesetzt. Placebo-(Vehikel-)kontrollierte Studien an Patienten mit rezidivierendem Herpes labialis zeigen selbst bei Applikation innerhalb einer Stunde nach Auftreten der ersten klinischen Symptome keinen signifikanten Einfluß auf Schmerzdauer,

Tabelle 24.7: Verordnungen von virostatischen Dermatika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung DDDin % Kosten in €

Aciclovir Aciclovir-ratiopharm Creme Acic Creme Aciclostad Creme Zovirax Creme Aciclovir-1A Pharma Creme Aciclobeta Creme

Aciclovir Aciclovir Aciclovir Aciclovir Aciclovir Aciclovir

1,3 0,8 0,6 0,4 0,3 0,1 3,6

(–37,3) (–43,4) (–40,4) (–41,6) (–22,8) (–51,2) (–39,6)

0,96 1,18 0,91 1,23 1,03 1,53 1,06

Andere Virostatika Triapten

Foscarnet

0,2

(–32,7)

4,83

3,7

(–39,4)

1,22

Summe

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 571

Verkrustungs- bzw. Erscheinungsdauer (Raborn et al. 1989, (Spruance und Kriesel 2002)). In der Therapie des Herpes genitalis ist die systemische Anwendung der topischen Applikation überlegen (Hornstein und Nürnberg 1985), so daß letztere in einschlägigen Empfehlungen erst gar nicht erwähnt wird (Petersen et al. 1999). Variable und letztlich enttäuschende Therapieergebnisse sind auch für den topischen Einsatz von Foscarnet (Triapten) bei Herpes-labialis- bzw. Herpes-genitalis-Infektionen beschrieben (Fricke und Klaus 1991). Ein möglicher Einsatz ergibt sich aus einer kleineren offenen klinischen Studie an HIV-Patienten mit mukokutaner Herpes-simplex-Infektion, die auf eine systemische Behandlung mit Aciclovir nicht angesprochen hatten. Fünfmal tägliche Applikation einer 1%igen Foscarnet-Creme führte nach im Mittel 34,5 Tagen zu einer deutlichen Besserung bis vollständigen Abheilung in 65% der Fälle. Mehr als 70% der Patienten waren schmerzfrei (Javaly et al. 1999). Triapten ist ein besonders teures Präparat und war im Jahr 2004 erneut deutlich rückläufig.

Antiphlogistika und Antipruriginosa Die Verordnung entzündungshemmender und juckreizstillender Lokaltherapeutika zu Lasten der GKV ging im Jahr 2004 insgesamt um ca. 40% zurück (siehe Abbildung 24.1). Hintergrund sind auch in diesem Marktsegment die Auswirkungen des GKV-ModernisierungsGesetzes (GMG). So waren bis auf wenige Ausnahmen vor allem die nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel, z. B. die Bufexamac- und gerbstoffhaltigen Lokaltherapeutika sowie Anaesthesin, Anaesthesulf, Ichtholan, Halicar und Optiderm, deutlich rückläufig (Tabelle 24.8). Nicht mehr unter den 3000 meistverordneten Fertigarzneimitteln sind die beiden nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel Leukichtan und Ingelan Puder. Immunsuppressiva

Die Calcineurinantagonisten Pimecrolimus (Douglan, Elidel) und Tacrolimus (Protopic) wurden im Jahr 2002 zur Behandlung des atopischen Ekzems eingeführt. Sie zählten bereits im gleichen Jahr zu den meistverordneten Fertigarzneimitteln und weisen 2004 erneut hohe

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572 Uwe Fricke

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Tabelle 24.8: Verordnungen entzündungshemmender und juckreizstillender Lokaltherapeutika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Immunsuppressiva Elidel Protopic Douglan Bufexamac Parfenac Windol duradermal Bufexamac-ratiopharm/ -Fett Jomax Gerbstoff Tannosynt Tannolact Delagil Andere Monopräparate Anaesthesulf Lotio Tarmed Berniter Ichtholan/-T Halicar Anaesthesin Creme etc. Kombinationspräparate Optiderm/-F Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Pimecrolimus Tacrolimus Pimecrolimus

4,0 2,7 0,6 7,3

(+39,9) (+25,5) (> 1000) (+46,0)

3,02 3,14 3,04 3,06

Bufexamac Bufexamac Bufexamac Bufexamac

1,8 0,8 0,7 0,6

(–54,6) (–43,3) (–64,7) (–63,8)

0,37 0,37 0,35 0,37

Bufexamac

0,3 4,2

(–53,1) (–56,4)

0,38 0,37

Gerbstoffe Gerbstoffe Gerbstoffe

20,9 4,3 0,2 25,5

(–29,7) (–56,8) (–73,5) (–37,2)

0,14 0,29 0,85 0,17

9,6 3,8 3,1 2,0

(–27,0) (–4,1) (–36,6) (–80,8)

0,25 0,14 0,22 0,14

0,6 0,6 19,8

(–61,8) (–72,4) (–45,3)

0,51 0,41 0,23

4,0

(–78,5)

0,30

60,7

(–44,8)

0,56

Polidocanol Steinkohlenteer Steinkohlenteer Ammoniumbituminosulfonat Cardiospermum Ø Benzocain

Polidocanol Harnstoff

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 573

Steigerungsraten auf. Sie unterscheiden sich im wesentlichen in ihrem Zulassungsstatus. Während Protopic zur Behandlung des mittelschweren bis schweren atopischen Ekzems nach Versagen oder Unverträglichkeit herkömmlicher Therapien zugelassen ist, können Douglan und Elidel nur zur Behandlung des leichten bis mittelschweren Ekzems, dann allerdings ohne Einschränkung, eingesetzt werden. Unterschiede ergeben sich auch in den jeweils verfügbaren Darreichungsformen. So liegt Protopic nur in einer Salbenzubereitung vor und kann bei Erwachsenen (1%ig) und Kindern ab zwei Jahren (0,03%ig) zur Kurzzeit- und intermittierenden Langzeitbehandlung angewendet werden. Douglan und Elidel sind bei Patienten ab 2 Jahren zur Kurzzeit- und intermittierenden Langzeitbehandlung zugelassen, stehen aber nur als Creme zur Verfügung. Die Behandlung mit Douglan und Elidel ist etwas kostengünstiger. Die Calcineurinantagonisten sind mindestens genauso gut wirksam wie die Standardtherapie mit topischen Glucocorticoiden ohne die damit verbundenen Risiken der Langzeittherapie (Hautatrophie, Hypopigmentation). Außerdem können Tacrolimus und Pimecrolimus im Gegensatz zu den Corticosteroiden auch im Gesicht, z. B. beim periorbitalen Ekzem, angewendet werden. Aufgrund klinischer Studien gegen verschiedene Glucocorticoide ist davon auszugehen, daß Tacrolimus potenter als Pimecrolimus ist (Williams 2002), was sich letztlich auch im unterschiedlichen Zulassungsstatus widerspiegelt (s. oben). Ein direkter Vergleich zwischen Pimecrolimus 1% und Tacrolimus 0,03% an Kindern mit mittelschwerer atopischer Dermatitis ergab keinen signifikanten Unterschied in den Heilungsraten (Ashcroft et al. 2005). Erfahrungen zur Langzeitverträglichkeit fehlen. Präklinische Studien weisen auf eine mögliche Photokarzinogenität hin (Williams 2002). Eine Kombination mit UV-Therapie sollte daher vermieden werden. Ferner ist bei Anwendung im Gesicht Sonnenschutz unerläßlich. Aufgrund neuerer tierexperimenteller Studien an Ratten, Mäusen und Affen hat kürzlich auch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA auf ein dosisabhängiges Karzinomrisiko nach topischer bzw. oraler Gabe hoher Dosen von Pimecrolimus oder Tacrolimus hingewiesen (U.S. Food and Drug Administration 2005a). Darüber hinaus liegen der FDA aus Postmarketing-Beobachtungen unter der Behandlung mit Pimecrolimus 10 und nach Lokalbehandlung mit Tacrolimus 19 Verdachtsfälle von malignen Tumoren vor, darunter Lymphome, malignes Melanom, Basalzellkarzinom (Basaliom) und Plattenepithelkarzinom. In einem daraufhin verfügten

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574 Uwe Fricke

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Warnhinweis (Black Box Warning) fordert die FDA aus Vorsichtsgründen die strenge Beachtung der zugelassenen Indikationen und Kontraindikationen (siehe oben), insbesondere wird darauf hingewiesen, daß Pimecrolimus (U.S. Food and Drug Administration 2005b) und Tacrolimus (U.S. Food and Drug Administration 2005 c) nur als Mittel der 2. Wahl („second-line agent“) und nicht bei Kindern unter 2 Jahren eingesetzt werden sollten. Mittel der Wahl bei akuten Schüben der atopischen Dermatitis sind nach wie vor die stadiengerecht verwendeten topischen Corticosteroide, nicht zuletzt auch wegen der 5–10fach geringeren Tagesbehandlungskosten (Niedner 2003, Ellis et al. 2003). Steinkohlenteer

Die übrigen lokal angewendeten Antiphlogistika und Antipruriginosa werden in der Dermatologie sehr unterschiedlich beurteilt. Allgemein anerkannt ist lediglich die entzündungshemmende Wirkung von Steinkohlenteer (Berniter, Tarmed) und sulfonierten Destillationsprodukten des Schieferöls (Ichtholan) (Hornstein und Nürnberg 1985, Ring und Fröhlich 1985, Korting 1995), die nach einer Placebo-kontrollierten Probandenstudie der antiinflammatorischen Wirkung einer 0,5%igen Hydrocortison-Creme entspricht (Warnecke und Wendt 1998). Bei allen übrigen Präparaten zur Behandlung entzündlicher und juckender Dermatosen liegen keine oder keine ausreichenden Belege zur Wirksamkeit vor. Antipruriginosa

Am häufigsten wurden trotz Verordnungsausschlusses nach den Arzneimittel-Richtlinien (siehe oben) Präparate mit synthetischem Gerbstoff (Tannosynt, Tannolact, Delagil) verordnet. Das wasserlösliche Mischkondensationsprodukt aus Phenol- und Kresolsulfonsäure, Harnstoff und Formaldehyd soll an der Haut in niedriger Konzentration entquellend und in höherer Konzentration durch Proteinfällung adstringierend, gerbend und schorfbildend wirken und wird bei entzündlichen, nässenden und juckenden Hautkrankheiten eingesetzt. Nach einer Medline-Recherche stützt sich die Anwendung lediglich auf einen älteren Erfahrungsbericht (Post und Jänner 1971).

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 575

Auch die klinische Effektivität von Bufexamac (siehe Tabelle 24.8) wird uneinheitlich beurteilt, da es in der Mehrzahl der Studien nicht besser als Placebo wirkte (Christiansen et al. 1977, Wolf-Jürgensen 1979, Fine und Johnson 1988). Dem zweifelhaften Nutzen steht das Risiko von z.T. schweren Kontaktallergien (3,2%) gegenüber. Vor einem Einsatz in der Dermatologie und Proktologie wird daher ausdrücklich gewarnt und eine kritische Überprüfung des NutzenRisiko-Verhältnisses gefordert (Gniazdowska et al. 1999, Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2000, Proske et al. 2003). Der topische Einsatz von Lokalanästhetika, insbesondere von Anaesthesin, wird wegen der geringen antipruritischen Potenz und der Neigung zu Kontaktsensibilisierungen (Inzidenz unter Benzocain 3–6%) ebenfalls weitgehend abgelehnt. Ferner besteht bei Anwendung auf größeren Wundflächen die Gefahr einer Methämoglobinbildung (Ring und Fröhlich 1985, Maddin 1991, Mutschler et al. 2001, Sweetman 2002). Polidocanol (in Anaesthesulf) besitzt lokalanästhetische und juckreizstillende Eigenschaften, kann in seltenen Fällen aber auch selbst sensibilisierend wirken (Maddin 1991, Korting 1995, Sweetman 2002). Optiderm enthält neben Polidocanol zusätzlich Harnstoff und wird vor allem bei Kindern mit Neurodermitis als corticoideinsparendes Externum genutzt. Bestandteil von Halicar ist Cardiospermum Urtinktur, die als homöopathisches Mittel bei allergischen Hauterkrankungen und Entzündungen angewandt wird. Die Inhaltsstoffe von Cardiospermum halicacabum (Ballonrebe, Herzsame), einer tropischen Pflanze, sind bisher nicht bekannt. Der Extrakt zeigte im Tierexperiment sowie an gesunden Probanden antiphlogistische und antipyretische Wirkungen (Sadique et al. 1987, Gehring und Gloor 1989, Asha und Pushpangadan 1999). Klinisch wurden widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit bei Ekzemen gefunden (Grimme und Augustin 1999). Kontrollierte klinische Studien zur Wirksamkeit bei Neurodermitis liegen nach einer Medline-Recherche nicht vor.

Aknemittel Verordnungstrend

Die Verordnungen der Aknemittel sind im Jahr 2004 gegenüber dem Vorjahr insgesamt um mehr als 40% zurückgegangen (siehe Abbil-

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576 Uwe Fricke

24

dung 24.1). Dazu beigetragen hat insbesondere der völlige Wegfall der Benzoylperoxid-haltigen Fertigarzneimittel, die aufgrund des GKVModernisierungs-Gesetzes (GMG) als nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel nicht mehr zu Lasten der GKV verordnungsfähig sind. Interessant ist in diesem Zusammenhang, daß auch der Absatz nicht verschreibungspflichtiger Aknemittel in der Selbstmedikation um ca. 10% zurückgegangen ist. Die befürchtete Verschiebung der Verordnungen zu verschreibungspflichtigen und damit erstattungsfähigen Arzneimitteln hat auch in diesem Marktsegment nicht stattgefunden. Zunahmen finden sich nur in Einzelfällen, so bei den Lokaltherapeutika Differin, Isotrex, Isotrexin, Skinoren und Zindaclin sowie bei den oralen Retinoiden (Aknenormin, Isoderm, Isotret). Therapeutische Aspekte

Für die Behandlung der Akne ist im Einzelfall ein therapeutischer Stufenplan nach Schweregrad, Vorherrschen verschiedener Effloreszenzen (Komedonen, Papeln, Pusteln, Knötchen, Knoten) und Verlauf festgelegt, der zunächst eine topische Monotherapie, bei Therapieresistenz oder schweren Aknefällen die Kombination mehrerer Topika vorsieht (Deutsche Dermatologische Gesellschaft 1998, Gollnick et al. 2003). In der lokalen Behandlung der Akne gelten Retinoide wie Tretinoin (Cordes VAS) und Isotretinoin (Isotrex) sowie das nicht verschreibungspflichtige und damit nicht mehr zu Lasten der GKV verordnungsfähige Benzoylperoxid als Mittel der Wahl (Goulden 2003, Gollnick et al. 2003). Isotretinoin wird bei schweren Formen der Akne auch systemisch eingesetzt (siehe unten). Ein neueres topisches Retinoid, aufgrund seiner abweichenden polyaromatischen Struktur auch als Arotinoid bezeichnet, ist Adapalen (Differin). Nach bisherigen klinischen Studien an Patienten mit geringgradig bis mittelstark ausgeprägter Akne vulgaris ist es Tretinoin und Isotretinoin therapeutisch weitgehend äquivalent. Auch die Retinoid-spezifischen Irritationen der Haut sind ähnlich wie nach Isotretinoin, jedoch geringer als unter der Behandlung mit Tretinoin (Brogden und Goa 1997, Gollnick und Krautheim 2003). Retinoide dürfen wegen ihrer teratogenen Eigenschaften auch in topischer Darreichungsform nicht während der Schwangerschaft (und Stillperiode) eingesetzt werden. Tretinoin hat unter den Retinoiden

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 577

das größte teratogene Potential. In schweren Fällen wird die Kombination einer abendlichen Anwendung von Tretinoin mit der morgendlichen Applikation von Benzoylperoxid empfohlen. Eine gleichzeitige Anwendung sollte aber wegen eines dann möglichen Wirkungsverlustes vermieden werden (Gollnick et al. 2003). Azelainsäure (Skinoren) ist eine natürlich vorkommende C9-Dicarbonsäure mit antibakteriellen und entzündungshemmenden Eigenschaften, die zu einer Normalisierung der gestörten follikulären Keratinisierung führt. Ein Einfluß auf die Talgproduktion fehlt. Kontrollierte klinische Studien zeigen eine anderen topischen Aknemitteln wie Benzoylperoxid, Tretinoin oder Erythromycin äquivalente Wirksamkeit. Wie mit diesen sind erste klinische Besserungen nach etwa vier Wochen zu erwarten. Patienten mit papulopustulöser Akne und Komedonen-Akne sprechen am besten an (Goulden 2003, Gollnick et al. 2003). Topische Antibiotika sind bei entzündlichen Akneformen indiziert, sollten aber stets in Kombination mit Benzoylperoxid, topischen Retinoiden wie Tretinoin oder Isotretinoin, bei Retinoidunverträglichkeit alternativ mit Azelainsäure, angewandt werden. Dies steigert die Effektivität, verkürzt die Behandlungsdauer und verzögert bzw. verhindert die Resistenzentwicklung. Nach Besserung des Befundes (Rückgang der Entzündung) sollte das Antibiotikum unter Fortsetzung der Retinoidtherapie abgesetzt werden. Ist eine Besserung innerhalb von 6–8 Wochen nicht eingetreten, sollte die Therapie insgesamt umgestellt werden. Mittel der ersten Wahl sind Clindamycin (Basocin, Zindaclin) und Erythromycin (z. B. Aknemycin). Auch Benzoylperoxid und – geringer ausgeprägt – Azelainsäure besitzen antibakterielle Eigenschaften gegenüber Propionibakterien. Topische Tetracycline (Aureomycin) sind kaum wirksam und sollten auch wegen spezifischer Nebenwirkungen nicht mehr eingesetzt werden (Goulden 2003, Gollnick et al. 2003, Tan 2004). Das erst 2004 in den Markt eingeführte Nadifloxacin (Nadixa), eines Fluorchinolons zur lokalen Aknetherapie (siehe Kapitel 2), wird aufgrund der zu erwartenden weiteren Ausbreitung der Chinolonresistenz sogar als „irrational“ und „überflüssig“ angesehen, zumal die Wirksamkeit gegen Propionibacterium acnes in vitro deutlich geringer ist als die von Erythromycin. Da zur Behandlung der Akne zahlreiche andere, bewährte Wirkstoffe zur Verfügung stehen, wird Nadixa „nicht nur als überflüssig, sondern sogar als eine bedenkliche Neuentwicklung … angesehen“ (Lohde und Stahlmann 2004).

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578 Uwe Fricke

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Bei schwerer zystischer Akne (Acne conglobata) oder bei Akneformen, die auf eine Lokalbehandlung nicht ansprechen sind orale Retinoide wie Isotretinoin (z. B. Isoderm) Mittel der Wahl. Zu beachten ist bei letzterem jedoch wieder das nicht unerhebliche teratogene Potential, das eine Anwendung während der Schwangerschaft sowie bei gebärfähigen Frauen ohne strenge Kontrazeption ausschließt. Ferner liegen unter der Behandlung mit Isotretinoin Berichte über Depressionen, Psychosen und in seltenen Fällen auch über Suizide vor (Byrne und Hnatko 1995). Dies hat inzwischen zu einer Änderung der Fachinformation geführt. Die Bewertung dieser Einzelfälle ist aber kontrovers, da schwere Akneformen selbst zu Depressionen mit Suizid führen können. Schließlich ist in Einzelfällen unter der Therapie mit oralem Isotretinoin ein deutlicher Anstieg der Kreatinkinase beschrieben und mit dem potentiellen Risiko einer Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht worden (Trauner und Ruben 1999). Bei einem Anstieg der Triglyzeride im Blut ist die Indikation zu überprüfen. Weiterhin ist zu beachten, daß orales Isotretinoin nicht zusammen mit oralen Tetracyclinen (Hirndrucksteigerung) kombiniert werden darf. Die zur Aknebehandlung eingesetzten Kombinationspräparate (Tabelle 24.9) werden unterschiedlich beurteilt. Ammoniumbituminosulfonat-haltige Fertigarzneimittel (Aknemycin) sollten wegen ihrer potentiellen photo- und nephrotoxischen Wirkung sowie bei Anwendung im Gesicht wegen einer möglichen Teerakne (Korting 1995) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden (siehe hierzu auch Psoriasismittel). Andererseits sind Kombinationen von Antibiotika wie Erythromycin oder Clindamycin mit Schälmitteln wie Benzoylperoxid oder Tretinoin bzw. Isotretinoin (Isotrexin) der jeweiligen Monotherapie hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit häufig überlegen (Pfannschmidt et al. 1988, Lookingbill et al. 1997, Glass et al. 1999, Leyden et al. 2001). Der Zusatz von Zinksalzen zu Erythromycin (Zineryt) steigert nach einer direkt vergleichenden Doppelblindstudie die Wirksamkeit des Antibiotikums (Tan 2004, Haider und Shaw 2004) und verhindert darüber hinaus möglicherweise die Entwicklung einer antibakteriellen Resistenz (Goulden 2003).

Mittel zur Behandlung von Hyperkeratosen Die Verordnung von Mitteln zur Behandlung von Hyperkeratosen ist im Jahr 2004 insgesamt um ca. 40% gegenüber dem Vorjahr zurückge-

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 579 Tabelle 24.9: Verordnungen von Aknemitteln 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Antibiotika Aknemycin Lösung/2000 Inderm Basocin Aknefug-EL Zindaclin Eryaknen Nadixa Erydermec Aureomycin Salbe etc. Stiemycine Skid Gel

Erythromycin Erythromycin Clindamycin Erythromycin Clindamycin Erythromycin Nadifloxacin Erythromycin Chlortetracyclin Erythromycin Erythromycin

2,2 1,5 1,4 1,3 1,1 0,6 0,6 0,6 0,6 0,4 0,3 10,6

(–21,2) (–25,3) (–27,8) (–25,2) (+186,8) (–23,8) (neu) (–10,3) ( +1,8) (–25,8) (–29,7) (–10,4)

0,94 0,65 1,23 0,70 0,70 1,11 1,56 0,91 1,01 0,93 0,95 0,93

Andere topische Mittel Differin Skinoren Isotrex Cordes VAS

Adapalen Azelainsäure Isotretinoin Tretinoin

6,6 3,6 2,0 0,6 12,8

(+3,7) (+18,4) (+2,0) (–10,6) (+6,3)

0,66 1,25 0,70 0,69 0,84

Orale Retinoide Aknenormin Isotretinoin Isis Neotigason Isotret Hexal Isoderm Roaccutan

Isotretinoin Isotretinoin Acitretin Isotretinoin Isotretinoin Isotretinoin

1,8 1,2 1,0 0,9 0,7 0,7 6,2

(+18,5) (–8,6) (–4,5) (+27,8) (+409,0) (–50,3) (+4,1)

1,82 1,74 4,52 1,70 1,66 2,10 2,21

Erythromycin Isotretinoin Erythromycin Zinkacetat

3,0

(+13,8)

0,86

2,1

(–23,5)

1,17

Kombinationspräparate Isotrexin Gel Zineryt

24

580 Uwe Fricke

24

Tabelle 24.9: Verordnungen von Aknemitteln 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

1,9

(–16,4)

0,96

0,3

(–20,2)

1,96

7,2

(–9,1)

1,02

36,9

(–2,5)

1,13

Kombinationspräparate Aknemycin Plus Aknemycin Emulsion

Summe

Erythromycin Tretinoin Erythromycin Ammoniumbituminosulfonat

gangen (siehe Abbildung 24.1). Auch in diesem Marktsegment haben die nicht verschreibungspflichtigen und damit nicht mehr zu Lasten der GKV verordnungsfähigen Salicylsäure-haltigen Warzenmittel Clabin, Duofilm, Guttaplast und Verrucid mit Verordnungsrückgängen von 60–70% wesentlich zu diesem Ergebnis beigetragen (Tabelle 24.10). Salicylsäure

In der Lokalbehandlung von Warzen gelten Salicylsäurezubereitungen als einfaches und wirksames Verfahren (Gibbs et al. 2004). Ein besonders praktikables Vorgehen ist der Einsatz von Salicylsäurepflastern (Ring und Fröhlich 1985). Dementsprechend gehört Guttaplast seit vielen Jahren zu den führenden Präparaten dieser Gruppe und ist darüber hinaus auch eine preisgünstige Behandlungsform. Für Zusätze wie Milchsäure (in Clabin, Duofilm, Solco-Derman) wurde die Wirksamkeit im Rahmen der Nachzulassung nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel durch die U.S.-amerikanische Zulassungsbehörde (FDA) nicht belegt (Walluf-Blume 1991). Verrumal zeigt als einziges verschreibungspflichtiges Warzenmittel einen Verordnungszuwachs. Das darin enthaltene Fluorouracil ist ein

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 581 Tabelle 24.10: Verordnungen von Keratoplastika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Salicylsäure Guttaplast Verrucid Kombinationen Verrumal Duofilm Clabin N/plus Solco-Derman

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Salicylsäure Salicylsäure

3,9 1,8 5,8

(–63,9) (–58,2) (–62,2)

0,09 0,22 0,13

24,6

(+3,9)

0,32

4,6

(–67,0)

0,12

1,7

(–57,5)

0,12

0,1

(–13,7)

7,20

Salicylsäure Fluorouracil Dimethylsulfoxid Salicylsäure Milchsäure Salicylsäure Milchsäure Salpetersäure Eisessig Oxalsäure Milchsäure Kupfer(II)-nitrat

31,0

(–25,6)

0,31

Mittel bei aktinischen Keratosen Solaraze Diclofenac

1,0

(+49,0)

3,18

Mittel bei Feigwarzen Aldara

0,8

(+31,1)

4,69

38,6

(–33,7)

0,45

Summe

Imiquimod

Zytostatikum mit begrenzter Evidenz einer Wirksamkeit bei kutanen Warzen (Gibbs et al. 2004) und gilt mit dieser Indikation in der dermatologischen Fachliteratur eher als Zweitwahlmittel. Zytostatika sollten nur kleinflächig, zeitlich auf 10–14 Tage begrenzt und nicht während der Schwangerschaft eingesetzt werden (Hornstein und Nürnberg 1985, Ring und Fröhlich 1985). Bei DihydropyrimidindehydrogenaseDefizienz sind auch nach topischer Behandlung mit 5-Fluoruracil Neutropenien und Thrombozytopenien mit lebensbedrohenden Komplikationen beschrieben (Johnson et al. 1999).

24

582 Uwe Fricke

Imiquimod

24

Eine neue Therapieoption bei Infektionen mit humanen Papillomaviren (Condylomata acuminata, Feigwarzen) und erstmals unter den 3000 meistverordneten Fertigarzneimitteln ist Imiquimod (Aldara). Es hat durch Bindung an den Toll-like Rezeptor 7 eine immunmodulatorische Wirkung, die letztlich zur Synthese proinflammatorischer Zytokine wie IFN-a, IL-12 und TNF-a und damit verbundenen lokalen Entzündungsreaktionen führt. Darüber hinaus sind antineoplastische und apoptotische Wirkungen beschrieben (Tran et al. 2004, Gupta et al. 2005). Komplette Remissionsraten nach 3-mal wöchentlicher topischer Applikation liegen nach Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien bei 50% (vs. 11% unter Vehikel). Frauen sprechen mit kompletten Remissionsraten von 72% deutlich besser auf die Therapie an als Männer (33%). Unerwünschte Wirkungen sind überwiegend lokaler Natur und bestehen vor allem in Juckreiz und Hautirritationen (Gupta et al. 2005). Mittel zur Behandlung aktinischer Keratosen

Das in Deutschland im Jahr 2002 zur Behandlung aktinischer Keratosen eingeführte Solaraze enthält Diclofenac in einem Hyaluronsäurehaltigen Gel. Aktinische Keratosen sind Vorstufen von Hautkarzinomen. Grundlage jeder nichtinvasiven Therapie sollte daher eine sichere Differentialdiagnose durch den behandelnden Arzt mit gegebenenfalls histologischen Kontrollen zur Diagnose und Beurteilung des therapeutischen Erfolges sein. Zwei randomisierte, Vehikel-kontrollierte Doppelblindstudien belegen nach 60- bzw. 90tägiger Behandlung Erfolgsraten (komplette Remission) von 33% bzw. 50% (vs. 10% bzw. 20% unter Vehikel-Gel). Eine weitere Studie, die zusätzlich eine Lichtschutzcreme einsetzte, fand allerdings keinen signifikanten Unterschied in den Erfolgsraten (29% vs. 17%). Unerwünschte Wirkungen liegen mit ca. 80% im Bereich der Vehikel-Applikation und bestehen im wesentlichen in Juckreiz, Hautrötung, trockener Haut sowie Kontaktdermatitis. Die Wirkung von Diclofenac beruht nach tierexperimentellen Befunden auf einem antiproliferativen, angiostatischen und proapoptotischen Effekt, der über eine Hemmung der Prostaglandinsynthese zustande kommen soll (Babilas et al. 2003, Jorizzo 2005). Hyaluronsäure verzögert die Penetration von Diclofenac durch die Haut und erhöht so die Verfügbarkeit in der Epidermis. Die

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 583

Serumkonzentration von Diclofenac nach topischer Applikation liegt bei ca. 1% der nach oraler Gabe beobachteten Werte (Jarvis und Figgitt 2003). Dennoch gibt es Hinweise auf gastrointestinale Blutungen nach Anwendung eines (anderen) Diclofenacgels (Anonymus 2002). Als Therapie der Wahl gilt derzeit die Kryotherapie mit Erfolgsraten bis zu 99%. Sie ist gleichzeitig wohl auch die kostengünstigste Behandlung. Als pharmakologische Alternative wird topisches 5-Fluorouracil (Efudix) eingesetzt. Auch hier werden hohe Erfolgsraten und komplette Abheilungen von ca. 50% berichtet, allerdings brechen bis zu 60% der Patienten die Behandlung wegen unerwünschter Wirkungen ab (Chamberlain und Kurwa 2003, Jorizzo 2005) und gerade bei dieser Behandlung sind systemische Effekte bis hin zu toxischen Agranulozytosen beobachtet worden (Johnson et al. 1999). Eine neue Behandlungsoption stellt schließlich die photodynamische Therapie in Verbindung mit einem Photosensibilisator wie Methylaminolevulinat (Metvix) dar, mit der bei besserem kosmetischen Ergebnis ähnliche Erfolgsraten erzielt werden wie mit der Kryotherapie oder CO2-Laser (Jorizzo 2005). Auch Imiquimod führt nach 3-mal wöchentlicher lokaler Anwendung in 45% der Fälle (vs. 3% unter Vehikel) zu einer vollständigen Abheilung der Läsionen. Eine andere Studie beschreibt bei Protokoll-gerechter Anwendung komplette Remissionsraten von 84% (Babilas et al. 2003, Tran et al. 2004, Gupta et al. 2005, Jorizzo 2005). Eine Zulassung in Europa besteht für diese Indikation jedoch bisher nicht.

Psoriasismittel Die Behandlung der Schuppenflechte erfolgt aufgrund der nach wie vor ungeklärten Pathogenese weitgehend symptomatisch, wenngleich die überlegene Wirksamkeit von Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder der sogenannten Biologika, deren Wirkung über eine Hemmung von TNF-a bzw. der T-Zellaktivierung und T-Lymphozyteneinwanderung in die Haut zustande kommt, bei schwersten Formen der Psoriasis auf eine zentrale Rolle der T-Lymphozyten in der Pathogenese hinweist und sich Evidenzen für eine Autoimmunreaktion mehren (Kess et al. 2003, Prinz 2003). Generell stehen lokale und systemische Maßnahmen zur Verfügung. Die Lokaltherapie erfolgt im wesentlichen mit Dithranol, fluorierten Glucocorticoiden und Vitamin-D-Analoga wie Calcipotriol (Daivonex, Psorcutan), Calcitriol (Silkis) und Tacalcitol

24

584 Uwe Fricke

24

(Curatoderm). Auch teerhaltige Präparate sowie topische Retinoide wie Tazaroten werden angewandt. Ferner werden im Rahmen eines Therapiemanagements – wie bei der atopischen Dermatitis (Neurodermitis) – auch Emollentia, z. B. Basiscremes, -salben und rückfettende Ölbäder (siehe Tabelle 24.12) eingesetzt. Eine große Bedeutung hat auch die Phototherapie bzw. Photochemotherapie (UVB, UVB311nm, Re-SUP, PUVA). In randomisierten, kontrollierten Vergleichsstudien wurde der Vorteil von UVB311nm vor der traditionellen Breitband-UVB nachgewiesen (Walters et al. 1999, Ferguson 2002). Im Vergleich zu PUVA ergab sich allerdings eine eher geringere klinische Heilungsrate (Gordon et al. 1999, Lebwohl 2002). Andererseits ist bei langfristiger PUVA-Therapie ein erhöhtes Hautkrebsrisiko zu bedenken (Ashcroft et al. 2000a). Zur Entfernung der Schuppen wird insbesondere zu Beginn der Behandlung 2–10%ige Salicylsäure-Vaseline eingesetzt. Obwohl nicht verschreibungspflichtig, sind Salicylsäurehaltige Zubereitungen mit dieser Indikation nach den Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinien/AMR) zu Lasten der GKV verordnungsfähig (Bundesausschuß der Ärzte und Krankenkassen 2004). Sie dienen jedoch weniger der eigenständigen Behandlung der Psoriasis als vielmehr der Resorptionsverbesserung anderer Antipsoriatika, insbesondere von Glucocorticoiden (Lebwohl 1999, Ashcroft et al. 2000a). Eine entschuppende Wirkung haben auch 1–3%ige Kochsalzbäder bzw. andere NaCl-haltige Zubereitungen wie Nubral Forte oder Ölbäder, z. B. Linola-Fett-N (siehe Tabelle 24.12). Als Basisantipsoriatikum gilt Dithranol, das je nach klinischem Befund meist in Kombination mit Salicylsäure oder Harnstoff angewandt wird. Eine besonders hohe Akzeptanz hat hier die sog. Minutentherapie (Aschoff et al. 2003). Die systemische Therapie bleibt schweren, therapieresistenten Formen der Psoriasis vorbehalten und besteht prinzipiell in der Gabe von Retinoiden wie Acitretin, Zytostatika wie Methotrexat, Immunsuppressiva wie Ciclosporin, Mycophenolatmofetil oder Tacrolimus (letztere haben derzeit allerdings keine Zulassung für diese Indikation) sowie ggf. von Fumaraten (siehe unten). Auch die sogenannten Biologika, z. B. Etanercept (Enbrel) oder Efalizumab (Raptiva), stellen eine effektive Therapieoption nach Versagen der systemischen Standardtherapie dar (Sterry et al. 2004). Orale Glucocorticoide gelten dagegen wegen der Gefahr schwerer Rezidive sowie der möglichen Umwandlung der Psoriasis in eine

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 585

pustulöse oder erythrodermische Form als obsolet (Greaves und Weinstein 1995, Braun-Falco et al. 1995, Feldman 2000, Griffiths et al. 2000, Ashcroft et al. 2000a). Vitamin-D3-Analoga

Calcipotriol und Tacalcitol sind topische Antipsoriatika zur Behandlung der leichten bis mittelschweren Psoriasis vom sog. Plaque-Typ, die chemisch dem natürlichen Vitamin-D-Hormon Calcitriol nahe stehen. Die Verordnungen sind trotz eines deutlichen Anstiegs von Tacalcitol (Curatoderm) und geringerer Steigerungen von Daivonex leicht rückläufig. Psorcutan hat ebenfalls abgenommen, obwohl es identische Darreichungsformen, Packungsgrößen und Apothekenverkaufspreise aufweist wie Daivonex. Die in Tabelle 24.11 aufgeführten unterschiedlichen DDD-Kosten sind somit ausschließlich auf die Verordnung unterschiedlicher Packungsgrößen oder Darreichungsformen der jeweiligen Fertigarzneimittel zurückzuführen. Calcitriol ist in Deutschland seit 2000 unter dem Handelsnamen Silkis zur Lokaltherapie der Psoriasis zugelassen, obwohl es aufgrund seines ungünstigen Sicherheitsprofils in den USA und im Vereinigten Königreich (UK) nicht mehr vermarktet wird (Mason et al. 2002). Vitamin-D3-Analoga wirken antiproliferativ und fördern die Differenzierung der Keratinozyten, was u. a. auf eine Erhöhung der inter- und intrazellulären Calciumkonzentration zurückgeführt wird (Langner et al. 2001, Rizova und Corroller 2001). Klinisch sind Calcipotriol (z. B. Psorcutan), Tacalcitol (Curatoderm) und Calcitriol (Silkis) dem stark wirksamen Betamethasonvalerat sowie dem „Goldstandard“ Dithranol therapeutisch weitgehend äquivalent oder sogar überlegen (Murdoch und Clissold 1992, Peters und Balfour 1997, Langner et al. 2001, Mason et al. 2002, van de Kerkhof und Vissers 2003). Ein direkter Vergleich der Vitamin-D3Analoga untereinander weist nach zwei kleineren Studien auf einen klinischen Vorteil von Calcipotriol sowohl gegenüber Tacalcitol als auch gegenüber Calcitriol hin, ohne daß sich allerdings Unterschiede in der Verträglichkeit ergeben (Mason et al. 2002, van de Kerkhof und Vissers 2003). Vitamin-D-Analoga wie Calcipotriol oder Calcitriol sind auch zusätzlich zu UVB oder in freier Kombination mit Corticosteroiden angewandt worden und waren dann wirksamer als UVB allein oder die jeweilige Monotherapie (Lamba und Lebwohl 2001, Ashcroft et al. 2000b, van de Kerkhof und Vissers 2003, Aschoff et al.

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586 Uwe Fricke

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Tabelle 24.11: Verordnungen von Psoriasismitteln 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Calcipotriol Tacalcitol Calcipotriol Calcitriol

10,6 3,1 2,9 1,0 17,6

(–4,6) (+22,0) (+4,2) (–25,2) (–1,1)

0,98 0,97 1,29 1,40 1,06

Kombinationspräparate Psorcutan Beta Calcipotriol Betamethason

3,9

(+38,0)

1,16

Daivobet

Calcipotriol Betamethason

2,9

(+7,3)

1,18

Fumaderm

Dimethylfumarat Ethylhydrogenfumarat

2,8

(+3,4)

7,37

9,6

(+16,6)

2,96

27,2

(+4,5)

1,73

Vitamin-D-Analoga Psorcutan Curatoderm Daivonex Silkis

Summe

Änderung DDDin % Kosten in €

2003). Vorteil der sequentiellen Kombination von Vitamin-D-Analoga und topischen Corticosteroiden war ferner auch eine bessere Verträglichkeit (van de Kerkhof und Vissers 2003). Kontrollierte klinische Doppelblindstudien (Guenther 2004) bestätigen diese Befunde auch für die neu eingeführte Fixkombination aus Calcipotriol und Betamethasondipropionat (Daivobet, Psorcutan Beta). Eine einmal tägliche Applikation hat sich dabei als ebenso gut wirksam erwiesen wie die zweimal tägliche Anwendung. Die Anwendungsdauer sollte einen Zeitraum von 4 Wochen nicht überschreiten. Weitere Anwendungsbeschränkungen entsprechen den Empfehlungen für die Monotherapie mit den Vitamin-D-Analoga (siehe unten). Prinzipiell wird jedoch zunächst eine Monotherapie mit einem Vitamin-D-Analogon über 2 Wochen empfohlen. Nur bei unzureichender Wirksamkeit sollte auf die kombinierte Anwendung mit einem Glucococorticosteroid umgestellt werden (van de Kerkhof und Vissers 2003).

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 587

Nicht kombiniert werden darf dagegen Calcipotriol mit Salicylsäure, da Calcipotriol im sauren Milieu rasch inaktiviert wird (Patel et al. 1998). Als Vorteil gegenüber Calcipotriol und Calcitriol, die zweimal täglich angewendet werden, gilt die nur einmal tägliche Applikation von Tacalcitol. Dadurch reduzieren sich die Tagesbehandlungskosten um 10–30%. Allerdings war Tacalcitol einmal täglich im direkten Vergleich etwas schwächer wirksam als die zweimal tägliche Anwendung von Calcipotriol (Veien et al.1997,van de Kerkhof und Vissers 2003).Zu beachten sind mögliche Störungen des Calciumhaushaltes durch die Vitamin-D-Analoga. Eine maximale Tagesdosis von 10 g Curatoderm Salbe, 15 g Psorcutan/Daivonex Salbe/Creme bzw. 30 g Silkis Salbe sollte daher nicht überschritten werden. Die maximale Wochendosis von Psorcutan/Daivonex Salbe/Creme ist auf 100 g beschränkt. Die Anwendungsdauer sollte in der Regel 6–8 Wochen nicht überschreiten. Curatoderm Salbe sollte über einen Zeitraum von bis zu 8 Wochen maximal auf 15% der Gesamthautfläche, bei länger dauernder Behandlung (max. 18 Monate) in einer Dosierung von 2–3,5 g/Tag auf nicht mehr als 10% der Gesamthautfläche (z. B. Fläche eines Armes) aufgetragen werden. Für Silkis gelten entsprechende Beschränkungen. So sollten täglich nicht mehr als 30 g Salbe angewendet und nicht mehr als 35% der Körperoberfläche (ca. ein Bein und ein Arm) behandelt werden. Die Anwendungsdauer ist derzeit auf 6 Wochen beschränkt. Dennoch wurden Hyperkalzämien auch bei regelrechter Anwendung topischer Vitamin-D-Analoga beschrieben. Regelmäßige Bestimmung des Plasmacalciums oder der Calciumausscheidung im Urin im Abstand von drei Wochen werden daher empfohlen (Murdoch und Clissold 1992, Peters und Balfour 1997, Gerritsen et al. 2001, Kawaguchi et al. 2003). Fumarsäurederivate

Fumaderm ist zur oralen Anwendung bei schweren Formen der Psoriasis vulgaris zugelassen, wenn eine lokale Behandlung nicht angezeigt ist. Der früher in der Fachinformation unter Anwendungsgebiete ausgenommene Einsatz bei Psoriasis pustulosa und Psoriasis vom Plaque-Typ findet sich nunmehr unter Gegenanzeigen (siehe unten). Eine Indikationserweiterung auf alle Formen der Psoriasis ist damit also nicht verbunden (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 2001). Eine Zulassung in anderen Ländern, z. B. in den U.S.A. oder in Großbritannien, besteht derzeit nicht.

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588 Uwe Fricke

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Fumaderm soll nicht angewendet werden bei schweren gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni sowie bei schweren Leber- und Nierenerkrankungen, darüber hinaus wegen des Behandlungsrisikos nicht bei leichten Formen der Psoriasis vulgaris, wie der umschriebenen Plaque-Psoriasis oder der chronisch stationären Plaque-Psoriasis bei einer Ausdehnung von weniger als 10% der Körperoberfläche. Ferner sollte Fumaderm wegen fehlender ausreichender klinischer Erfahrung nicht bei Psoriasis pustulosa angewandt werden, obwohl Einzelfallberichte Hinweise auf eine Wirksamkeit erlauben. Weitere Kontraindikationen bestehen bei Personen unter 18 Jahren sowie während der Schwangerschaft und Stillzeit, da für Schwangere bisher keine Erfahrungen vorliegen und nicht bekannt ist, ob die Wirkstoffe in die Muttermilch übergehen. Fumaderm ist ein Gemisch eines Dimethylesters und eines Monoethylesters der Fumarsäure sowie dessen Calcium-, Magnesium- und Zinksalze. Fumarsäure ist als Fruchtsäure in zahlreichen Pflanzen zu finden, u. a. im Erdrauch (Fumaria officinalis), von dem der Name abgeleitet ist. In tierischen und menschlichen Zellen liegt Fumarsäure als Metabolit des Zitronensäurezyklus vor und entsteht auch als Nebenprodukt im Harnstoffzyklus sowie beim Abbau von Phenylalanin und Tyrosin. Der Körperbestand der Fumarsäure bei einem normalgewichtigen erwachsenen Menschen (70 kg) wird mit 8–80 mg angegeben. Wegen der besseren Lipidlöslichkeit werden zur Behandlung der Psoriasis Ester der Fumarsäure bzw. deren Salze eingesetzt (Raab 1984, N.N. 1997). Untersuchungen an gesunden Probanden zeigen, daß Dimethylfumarat im Blut nicht nachweisbar ist, während Methylhydrogenfumarat maximale Konzentrationen von 2,4 mg/l erreicht. Bestätigt wird dieser Befund durch neuere In-vitro-Studien, die unter intestinalen pH-Bedingungen (pH 8) eine rasche Hydrolyse von Dimethylfumarat zu Monomethylfumarat belegen. Auch im menschlichen Serum konnte eine rasche Hydrolyse zu Monomethylfumarat nachgewiesen werden (Litjens et al. 2004). Der Wirkungsmechanismus der Fumarsäurealkylester ist weitgehend unbekannt. Aus In-vitro-Untersuchungen lassen sich antiproliferative und immunmodulierende Wirkungen ableiten. Neuere Invitro-Studien zum Wirkungsmechanismus der Fumarsäurealkylester weisen Dimethylfumarat als einzig wirksamen Bestandteil des Fumarsäurealkylestergemischs aus (Loewe et al. 2001, 2002, Mrowietz und Asadullah 2005). Da Dimethylfumarat im Blut nicht nachweisbar ist

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 589

(siehe oben), bleibt die Frage offen, auf welcher Basis die klinischen Wirkungen zustande kommen sollen. Klinische Erfahrungen mit Fumaderm beruhen auf Fallbeschreibungen und auf den Ergebnissen von zwei Placebo-kontrollierten Studien mit nur geringen Fallzahlen (siehe Arzneiverordnungs-Report 2003). In den beiden Placebo-kontrollierten Studien an Patienten mit schweren Formen der Psoriasis zeigte Fumaderm im Vergleich zu Placebo (8%) eine deutliche Besserung (70–100% Abheilung) oder komplette Remission in 50% bzw. 52% der Fälle (Nugteren-Huying et al. 1990, Altmeyer et al. 1994). Eine neuere randomisierte Doppelblindstudie über 13 Wochen an insgesamt 143 Patienten mit schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis, in der der Einfluß einer zusätzlichen topischen Applikation von Calcipotriol gegen Fumaderm allein geprüft wurde, weist mit 41% (vs. 65% bei kombinierter Gabe von Calcipotriol plus Fumaderm) ähnliche Besserungs- bzw. komplette Remissionsraten aus (Gollnick et al. 2002). Monoethylfumarat ist nach einer Placebo-kontrollierten Studie schwächer wirksam als Placebo (NugterenHuying et al. 1990). Eine ähnliche antipsoriatische Effektivität wie Fumaderm weist lediglich Dimethylfumarat auf, das allerdings nach einer anderen Placebo-kontrollierten Studie nur in 27% der Fälle zu einer mehr als 50%igen Abheilung psoriatischer Läsionen führt (Nieboer et al. 1989). Zwei neuere Studien mit Fumaderm bzw. Dimethylfumarat an 12 (Balasubramaniam et al. 2004) bzw. 40 Patienten (Carboni et al. 2004) mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis, die auf eine herkömmliche systemische Therapie nicht ansprachen oder diese nicht vertrugen, weisen ähnliche Remissionsraten aus, entsprechen aber wegen fehlender Kontrollgruppen nicht den üblichen Standards. Gefordert werden daher klinische Studien, die anstelle des komplexen Gemischs Dimethylfumarat als Monosubstanz prüfen (Ormerod und Mrowietz 2004, Mrowietz und Asadullah 2005). Randomisierte klinische Studien, die Fumaderm mit systemischen Antipsoriatika vergleichen, liegen bisher nicht vor und erschweren so die Beurteilung der therapeutischen Wertigkeit dieses Fertigarzneimittels (Naldi und Griffiths 2005). Auffällig ist die hohe Zahl von Therapieabbrüchen bei 39% der Patienten unter der Verummedikation und 58% unter Placebo wegen Therapieversagens, Krankheitsverschlimmerung oder unerwünschter Wirkungen (Altmeyer et al. 1994). Eine neuere retrospektive Langzeitstudie weist eine permanente Abbruchrate von 58% und eine temporäre Abbruchrate von 29% aus. Unerwünschte Wirkungen sind

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590 Uwe Fricke

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danach mit 73% insgesamt sehr häufig. Bis zu 42% der Patienten klagten über gastrointestinale Störungen wie Durchfall, Übelkeit und andere Beschwerden, bei 55% der Patienten kam es zu Gesichtsrötung und Hitzegefühl. Eine relative Lymphozytopenie wurde in 76% der Fälle beobachtet, eine vorübergehende Eosinophilie fand sich bei 14% und erhöhte Leberwerte bei 25% der Patienten (Hoefnagel et al. 2003). Auf Veränderungen des Blutbildes (Leukopenie, Lymphopenie, Eosinophilie) sowie ein erhöhtes Risiko nephrotoxischer Wirkungen durch Fumarsäurederivate wurde bereits früher hingewiesen (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 1999). Ferner ist in einem Fall in engem zeitlichen Zusammenhang mit einer Behandlung mit Fumarsäureestern eine Panzytopenie aufgetreten, die infolge einer Sepsis zum Tode geführt hat.Wegen der bekannt gewordenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen und der umstrittenen Wirksamkeit kann die Behandlung mit Fumarsäureestern nicht vorbehaltlos empfohlen werden (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 1999).

Basistherapeutika, Hautschutz- und Pflegemittel Die Wirksamkeit einer lokalen Behandlung von Hautkrankheiten wird nur selten vom pharmakologischen Wirkstoff allein bestimmt. Eine wesentliche Bedeutung hat in der Dermatologie auch der Wirkstoffträger, also die galenische Grundlage (Ring und Fröhlich 1985, Niedner und Ziegenmeyer 1992, Korting 1995). Aus diesem Grund gehörten die Basistherapeutika nach verordneten Tagesdosen seit Jahren mit zu den meistverordneten Fertigarzneimitteln unter den Dermatika. Die Verordnung der Basistherapeutika und Hautschutz- und Pflegemittel ist jedoch seit 1997 deutlich rückläufig. Da dieses Marktsegment ausschließlich durch nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel repräsentiert wird, sind die Auswirkungen des GKV-ModernisierungsGesetzes (GMG) mit einem weiteren Verordnungsrückgang von über 70% gegenüber dem Vorjahr besonders ausgeprägt (Abbildung 24.1). Lediglich Salicylsäure-haltige Zubereitungen sind nach den Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinien/AMR) zu Lasten der GKV verordnungsfähig (Bundesausschuß der Ärzte und Krankenkassen 2004). Entsprechende Fertigarzneimittel finden sich allerdings nicht unter den 3000 meistverordneten Präparaten (Tabelle 24.12).

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 591 Tabelle 24.12: Verordnungen von wirkstofffreien Dermatika, Hautschutz- und Pflegemitteln 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Wirkstofffreie Dermatika Linola/-Fett Ungesättigte Fettsäuren Linola-Fett-N Ölbad Paraffin, dickflüssig Hexadecyl(2-ethylhexanoat)-Octadecyl(2ethylhexanoat)-Isopropylmyristat a-Dodecyl-w-hydroxypoly(oxyethylen)-2 (Dodecyltetradecyl)- w hydroxypoly(oxyethylen) -4,5-poly(oxypropylen)-5 Dermatop Basis Wirkstofffreie Grundlage Asche Basis Wirkstofffreie Grundlage Harnstoff Basodexan Summe

Harnstoff

DDD in Mio.

Änderung DDDin % Kosten in €

9,6 2,0

(–57,2) (–18,5)

0,49 0,27

0,9

(–71,3)

0,26

0,9

(–78,8)

0,23

12,3

(–60,8)

0,44

1,4

(–80,1)

0,25

13,7

(–64,3)

0,42

Die diskontinuierliche topische Corticosteroidbehandlung (Tandem- bzw. Intervalltherapie) ist allgemein akzeptiert, da sich unerwünschte Wirkungen der Glucocorticoidtherapie mildern oder sogar vermeiden lassen (siehe Corticosteroidexterna). Auch einer möglichen Tachyphylaxie gegenüber Lokalcorticoiden soll sie entgegenwirken (Hornstein und Nürnberg 1985, Merk und Bickers 1992, Korting 1995, Niedner 1998). Durch den Ausschluß der Basistherapeutika aus der vertragsärztlichen Versorgung muß diese sinnvolle therapeutische Maßnahme nun allein von den Versicherten getragen werden. Außer zur Intervalltherapie finden die in Tabelle 24.12 aufgeführten Fertigarzneimittel auch bei anderen Indikationen Verwendung. So wird beispielsweise Linola/-fett zur Behandlung von Dermatosen bei

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sebostatischer Haut eingesetzt, Linola-fett-N Ölbad zur unterstützenden Behandlung trockener und schuppender Dermatosen (siehe Psoriasismittel). Harnstoff-haltige Zubereitungen wie Basodexan werden außer zur Nach- und Intervallbehandlung entzündlicher Hauterkrankungen auch bei trockener und seniler Haut sowie bei Hyperkeratosen (z. B. Ichthyosis) empfohlen, in Kombination mit Natriumchlorid z. B. bei Psoriasis zum Lösen von Schuppen (siehe Psoriasismittel). Zusätzlich wirken sie durch die verbesserte Hydratation der Hornschicht juckreizstillend und werden daher auch bei Pruritus angewandt (Hornstein und Nürnberg 1985, Korting 1995). Basiszubereitungen werden von nahezu jedem Hersteller von Lokalcorticoiden vertrieben. Von einer prinzipiellen Austauschbarkeit kann ausgegangen werden, obwohl von fachdermatologischer Seite immer auf die Erfordernis einer dem corticoidhaltigen Fertigarzneimittel zumindest ähnlichen Grundlage hingewiesen wird (Hornstein 1997).

Wundbehandlungsmittel Verordnungstrend

Die Verordnungen von Wundbehandlungsmitteln zu Lasten der GKV waren 2004 infolge der Auswirkungen des GKV-ModernisierungsGesetzes (GMG) gegenüber dem Vorjahr um mehr als 60% rückläufig (Abbildung 24.1). Besonders stark betroffen waren vor allem die rezeptfreien Zinkoxid-haltigen Wundbehandlungsmittel (Tabelle 24.13). Zunahmen verzeichneten lediglich die verschreibungspflichtigen und damit auch zu Lasten der GKV verordnungsfähigen Fertigarzneimittel Iruxol N, Urgotül S.Ag. und Traumasive (Tabelle 24.14). Letzteres ist als Wundverband ein nicht apothekenpflichtiges Medizinprodukt und damit nicht erstattungsfähig. Neu unter den 3000 meistverordneten Fertigarzneimitteln ist Sofra Tüll sine. Auch dieses ist ein nicht apothekenpflichtiges Medizinprodukt und damit aus der vertragsärztlichen Versorgung ausgeschlossen. Im Selbstmedikationsbereich sind Wundheilmittel im Jahr 2004 geringfügig häufiger abgesetzt worden als im Vorjahr, ohne allerdings den Rückgang der ärztlichen Verordnungen auch nur annähernd zu kompensieren.

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 593 Tabelle 24.13: Verordnungen zinkoxidhaltiger Wundbehandlungsmittel 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Monopräparate Mitosyl/-N Zinkoxidemulsion/-salbe LAW Zinksalbe Lichtenstein Pantederm N Kombinationen Mirfulan Desitin Salbe/Salbenspray

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Zinkoxid Zinkoxid Zinkoxid Zinkoxid

1,6 0,7 0,5 0,4 3,1

(–69,5) (–67,9) (–73,8) (–69,4) (–70,0)

0,27 0,22 0,27 0,24 0,26

Lebertran Zinkoxid Lebertran Zinkoxid

3,7

(–82,5)

0,30

0,4

(–80,4)

0,31

4,1

(–82,3)

0,30

7,2

(–78,4)

0,28

Therapeutische Aspekte

Entsprechend den Phasen der Wundheilung lassen sich Wundbehandlungsmittel in Mittel zur Reinigung, Granulationsförderung und Förderung der Epithelisierung unterscheiden. Sie werden im wesentlichen bei chronischen, schlecht heilenden Wunden eingesetzt. Traumatische Wunden bedürfen in der Regel keiner zusätzlichen Therapie, sie heilen nach chirurgischer Primärversorgung spontan ab. Auch bei chronischen Wunden wird die Behandlung der Grundkrankheit, z. B. beim Ulcus cruris die möglichst weitgehende Beseitigung der chronisch venösen Mikro- und Makrozirkulationsstörung durch Kompressionsverbände (siehe Kapitel 49), als wesentliche Voraussetzung gesehen (Hornstein und Nürnberg 1985, Niedner und Ziegenmeyer 1992, Knapp 1995, Korting 1995). Zur Wundabdeckung können wirkstofffreie Wundauflagen (OleoTüll, Sofra Tüll sine) zweckmäßig sein. In der Granulationsphase werden häufig Hydrokolloidverbände (Algoplaque, Traumasive) eingesetzt. Sie

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Tabelle 24.14: Verordnungen sonstiger Wundbehandlungsmittel 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Vaselin Oleo-Tüll Sofra Tüll sine Dexpanthenol Panthenol-ratiopharm Panthenol Lichtenstein Bepanthen Wund- u. Heilsalbe panthenol von ct Weitere Mittel Iruxol N Flammazine Tenderwet Traumasive Film/Plus Actisorb Silver Urgotül S. Ag. Hametum Salbe etc. Algoplaque

Summe

Bestandteile

Weißes Vaselin Weißes Vaselin

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

2,5 1,4

(–19,7) (neu)

1,07 1,04

3,9

( +26,7)

1,06

Dexpanthenol Dexpanthenol Dexpanthenol

4,1 4,0 2,6

(–78,5) (–73,5) (–71,5)

0,14 0,14 0,25

Dexpanthenol

0,7

(–75,8)

0,13

11,4

(–75,3)

0,16

7,8 5,6 1,5 1,3 1,3 1,0 0,4 0,2

(+7,8) (–15,2) (–18,9) (+161,8) (–12,6) (+145,8) (–78,9) (–26,3)

0,64 0,40 0,46 1,48 7,78 2,25 0,46 6,71

19,2

(–5,5)

1,26

34,5

(–50,5)

0,88

Clostridiopeptidase Sulfadiazin-Silber Polyacrylatwundkissen Hydrokolloid Silber-Aktivkohle Sulfadiazin Silber Hamamelisextrakt Carmellose

absorbieren das Wundsekret, schaffen so günstige Bedingungen für den Heilungsprozess und führen zu einer schnelleren Abheilung (Belmin et al. 2002, Eisenbud et al. 2003). Zinkoxid-haltige Zubereitungen (Tab. 24.13) werden aufgrund ihrer abdeckenden, adstringierenden, austrocknenden und exsudatbindenden Eigenschaften außer zur Randabdeckung von Ulcera crurum auch in der Säuglings- und Kleinkinderpflege, bei Windeldermatitis, subakuten intertriginösen Entzündungen, leichteren Verbrennungen oder bei Dekubitalläsionen eingesetzt und sind auch nach kontrollierten klinischen Studien wirk-

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 595

sam (Strömberg und Ågren 1984, Niedner und Ziegenmeyer 1992). Nach einer systematischen Übersicht haben neben Zinkoxidzubereitungen nur noch Dextranomer und Cadexomer-Iod positive Resultate in kontrollierten Studien erbracht (Bradley et al. 1999). Für andere Wundbehandlungsmittel liegen dagegen keine ausreichenden Wirksamkeitsbelege vor. Zur Wundreinigung werden neben lokalchirurgischen Maßnahmen, Umschlägen mit hypertoner Kochsalzlösung oder kommerziellen Wundauflagen (z. B. Tenderwet) unter anderem Antiseptika (siehe Tabelle 24.6) sowie proteolytische und kollagenolytische Enzyme zum Abbau nekrotischer Belege eingesetzt. Am häufigsten wird Dexpanthenol verordnet, obwohl kaum objektive Untersuchungen zu seiner Wirkung existieren und die Ergebnisse experimenteller und klinischer Studien uneinheitlich sind (Ebner et al. 2002). Kontaktallergien auf Dexpanthenol sind beschrieben (Hornstein und Nürnberg 1985, Schulze-Dirks und Frosch 1988, Hahn et al. 1993, Korting 1995). Eine randomisierte klinische Studie an Patienten mit Kehlkopfkarzinom bzw. Brustkrebs (jeder Patient diente als eigene Kontrolle) erbrachte durch Bepanthen Roche (Dexpanthenol) keine beschleunigte Abheilung radiogener Hautschäden gegenüber unbehandelten Kontrollarealen (Løkkevik et al. 1996). Auch eine neuere experimentelle, Placebokontrollierte Doppelblindstudie, die den protektiven Effekt von Dexpanthenol auf eine durch Natriumlaurylsulfat induzierte Hautschädigung prüfte, findet zwar unter Dexpanthenol eine signifikant verbesserte Hydratisierung der Haut, klinisch ergab sich jedoch kein Unterschied zu Placebo (Biro et al. 2003). Eine beschleunigte Wundheilung mit signifikanter und klinisch relevanter Förderung der Granulation und Epithelisierung ist somit mit derzeit verfügbaren pharmakologischen Mitteln kaum zu erreichen. „Viele Wundbehandlungsmittel sind Wundheilungsverzögerer“ (Niedner und Ziegenmeyer 1992). Silberhaltige Zubereitungen wie Sulfadiazin-Silber (Flammazine, Urgotül S.Ag.) oder Silber-Aktivkohle-Verband (Actisorb Silver) werden bei infizierten oder infektionsgefährdeten Wunden, z. B. beim Dekubitus, Ulcus cruris oder diabetischen Fuß, bzw. nach Verbrennungen, Verbrühungen und Verätzungen eingesetzt. Silberionen wirken bakterizid. In-vitro-Studien weisen jedoch in Abhängigkeit von der pharmazeutischen Zubereitung erhebliche Unterschiede in der Effektivität aus. So ist 0,5% Silbernitratlösung kaum antibakteriell wirksam. Etwas stärker, aber immer noch relativ schwach ausgeprägt, ist

24

596 Uwe Fricke

24

auch die Wirksamkeit von 1% Sulfadiazin-Silber. Den deutlichsten antibakteriellen Effekt weist ein Silber beschichteter Verband auf (Wright et al. 1998). Partiell bestätigt werden diese Befunde durch klinische Studien (Tredget et al. 1998, Karlsmark et al. 2003, Sibbald et al. 2003, Lansdown 2004). Ist der antibakterielle Effekt von SulfadiazinSilber nur schwach ausgeprägt, wird ein Einsatz auch aufgrund der kontaktsensibilisierenden Potenz der Sulfonamidkomponente prinzipiell abgelehnt (Hornstein und Nürnberg 1985, Daschner 1987, Simon und Stille 2000). In einer älteren Übersicht finden sich nach topischer Applikation von Sulfadiazin-Silber Hautausschläge, Fieber, Tachykardie sowie Leukopenien, aber auch Leukozytose (Lunan 1975). Außerdem kann Sulfadiazin-Silber nach lokaler Anwendung resorbiert werden und wie andere Sulfonamide systemische Nebenwirkungen auslösen (Sweetman 2002). Ein häufig verordnetes Fertigarzneimittel ist auch Iruxol N (Tabelle 24.14). Iruxol N ist das Nachfolgepräparat von Iruxol und enthält nach Herausnahme von Chloramphenicol jetzt nur noch Clostridiopeptidasen, die Kollagen und andere Proteine abbauen und damit dazu beitragen sollen, daß nekrotisches Material entfernt und die Reparationsphase schneller eingeleitet werden kann (Niedner und Ziegenmeyer 1992). Ein entsprechender Beleg durch kontrollierte klinische Studien liegt jedoch nach einer Medline-Recherche nicht vor. Hametum enthält einen Extrakt der Zaubernuß (Hamamelis) und wird zur Anwendung bei leichten Hautverletzungen, lokalen Entzündungen sowie bei Verbrühungen, Verbrennungen, Sonnenbrand, zur Wundpflege bei Säuglingen und bei Hämorrhoiden ausgeboten. Hamamelisextrakt hat nach experimentellen Untersuchungen antiphlogistische und antivirale Eigenschaften, die sich allerdings klinisch bisher nicht bestätigen ließen (Korting et al. 1995).

Sonstige Dermatika Verordnungstrend

Die in diesem Marktsegment aufgeführten Dermatika umfassen Mittel zur Behandlung der androgenetischen Alopezie bzw. entzündlicher Erkrankungen der Kopfhaut und begleitender Alopezie, Mittel zur Besserung von Beschwerden trockener Haut sowie zur Behandlung von Narbenkontrakturen und Keloiden (Tabelle 24.15). Ihre klinische

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 597 Tabelle 24.15: Verordnungen sonstiger Dermatika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Haarwuchsmittel Ell-Cranell dexa Crinohermal fem

Bestandteile

Alfatradiol Dexamethason Estradiol Flupredniden

Narbenbehandlungsmittel Contractubex Heparin Allantoin Küchenzwiebelextrakt Pflanzliche Mittel Linola Gamma Nachtkerzensamenöl Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

1,6

(–66,9)

0,52

1,5

(–41,6)

0,52

3,2

(–58,0)

0,52

0,2

(–78,7)

1,82

1,3

(–44,8)

0,41

4,7

(–57,0)

0,55

Bedeutung ist unklar. Die Verordnungen dieser Dermatika haben gegenüber dem Vorjahr insgesamt um mehr als 80% abgenommen (Abbildung 24.1). Nicht mehr unter den 3000 meistverordneten Fertigarzneimitteln sind Ell-Cranell alpha, Pantostin und Alpicort F (Ausschluß aus der vertragsärztlichen Versorgung nach Anlage 8 – Lifestyle Arzneimittel – der Arzneimittel-Richtlinien) sowie als nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel Kelofibrase und Sweatosan N. Therapeutische Aspekte

Ell-Cranell dexa und Crinohermal fem enthalten Alfatradiol (17aEstradiol) bzw. Estradiol und werden überwiegend als Haarwuchsmittel angewendet. Klinisch gesicherte Belege für die Wirksamkeit Estradiol-haltiger Lösungen liegen bis auf eine ältere, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie (Orfanos und Vogels 1980) nicht vor. Diese stellte zwar bei 63% (vs. 37%) der Patienten mit androgenetischer Alopezie einen leichten Rückgang (> 10%) der Telogenrate

24

598 Uwe Fricke

24

(Haarausfall) fest, ein Einfluß auf die Anagenrate (Haarwachstum) ergab sich allerdings nicht. Die Rationale einer Kombination mit Glucocorticoiden (Ell-Cranell dexa, Crinohermal fem, Alpicort F) ist unklar (Hoffmann und Happle 2000). Möglicherweise war dies Anlaß zu einer Änderung des Anwendungsgebietes von Crinohermal fem. Seit dem 29. Dezember 2003 besteht für dieses Präparat eine Zulassung „zur symptomatischen Behandlung von mäßig ausgeprägten Entzündungen der Kopfhaut, die auf ein mittelstarkes Glucocorticosteroid ansprechen. Hierbei kann auch die Anzahl dystrophischer Kopfhaare vermindert und die Telogenhaarrate gesenkt werden“. Im Vordergrund steht damit die Glucocorticiodwirkung, was letztlich zu einer Streichung aus der Anlage 8 (Life style Arzneimittel) geführt hat und Crinohermal fem zu Lasten der GKV erstattungsfähig macht. Der Beitrag von Estradiol bleibt nach wie vor zweifelhaft. Contractubex enthält Heparin, Allantoin und einen Extrakt aus der Küchenzwiebel. Unabhängig von der fragwürdigen Zusammensetzung ist die Therapie der Keloide insgesamt problematisch. Sofern Wirkungen beobachtet werden, stellt sich die Frage, ob diese nicht allein auf der Anwendung des Vehikels bzw. auf der mechanischen Hautbehandlung beim Einreiben beruhen (Korting 1995). Nachtkerzensamenöl (Gamolensäure) (Linola Gamma) wird bei trockener Haut eingesetzt. Nach einem Übersichtsartikel ergeben sich bei Patienten mit atopischem Ekzem keine Hinweise auf einen klinischen Vorteil von topischem Nachtkerzensamenöl gegenüber der Vehikelkontrolle (Hoare et al. 2000). Darüber hinaus führte auch Borretschöl, das einen besonders hohen Anteil an Gamolensäure aufweist, nach einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit atopischer Dermatitis zu keiner über die Vehikelapplikation hinausgehende statistisch signifikanten Besserung der klinischen Symptomatik (Henz et al. 1999).

Literatur Altmeyer PJ, Matthes U, Pawlak F, Hoffmann K, Frosch PJ, Ruppert P et al. (1994): Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives. Results of a multicenter doubleblind study in 100 patients. J Am Acad Dermatol 30: 977–981. Anonymus (2002): New treatments for actinic keratoses. Medical Letter 44: 57–58. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (1999): Nutzen und Risiken durch Fumarsäure-Ester bei der Therapie der Psoriasis. Dtsch Ärztebl 96: A721.

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 599 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2000): Bufexamac: Ein Ekzemtherapeutikum, das selbst häufig allergische Kontaktekzeme hervorruft. Dtsch Ärztebl 97: A3212. Aschoff R, Wozel G, Meurer M (2003): Aktuelle Aspekte der topischen Psoriasisbehandlung. Hautarzt 54: 237–241. Asha VV, Pushpangadan P (1999): Antipyretic activity of Cardiospermum halicacabum. Indian J Exp Biol 37: 411–414. Ashcroft DM, Li Wan Po A, Griffiths CEM (2000a): Therapeutic strategies for psoriasis. J Clin Pharm Ther 25: 1–10. Ashcroft DM, Li Wan Po A, Williams HC, Griffiths CEM (2000b): Systematic review of comparative efficacy and tolerability of calcipotriol in treating chronic plaque psoriasis. Brit Med J 320: 963–967. Ashcroft DM, Dimmock P, Garside R, Stein K, Williams HC (2005): Efficacy and tolerability of topical pimecrolimus and tacrolimus in the treatment of atopic dermatitis: meta-analysis of randomised controlled studies. Br med J 330: 516-522. Babilas P, Landthaler M, Szeimies R-M (2003): Die aktinische Keratose. Hautarzt 54: 551–562. Balasubramaniam P, Stevenson O, Berth-Jones J (2004): Fumaric acid esters in severe psoriasis, including experience of use in combination with other systemic modalities. Br J Dermatol 150: 741–746. Belmin J, Meaume S, Rabus MT Bohbot S for The Investigators of the Sequential Treatment of the Elderly with Pressure Sores (STEPS) Trial. (2002): Sequential treatment with calcium alginate dressings and hydrocolloid dressings accelerates pressure ulcer healing in older subjects: a multicenter randomized trial of sequential versus nonsequential treatment with hydrocolloid dressings alone. J Am Geriatr Soc 50:269–274. Biro K, Thaci D, Ochsendorf FR, Kaufmann R, Boehncke W-H (2003): Efficacy of dexpanthenol in skin protection against irritation: a double-blind, placebo-controlled study. Contact Dermatitis 49: 80–84. Bradley M, Cullum N, Sheldon T (1999): The debridement of chronic wounds: a systematic review. Health Technol Assess 3: 1–78. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH (1995): Dermatologie und Venerologie, 4. Aufl Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York. Brogden RN, Goa KL (1997): Adapalene. A review of its pharmacological properties and clinical potential in the management of mild to moderate acne. Drugs 53: 511–519. Bundesausschuß der Ärzte und Krankenkassen (2004): Richtlinien über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung („ArzneimittelRichtlinien/AMR“). http://www.g-ba.de/cms/upload/pdf/richtlinien/RL-AMR2004-12-21.pdf. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (2001): Schreiben vom 1.6.2001. Byrne A, Hnatko G (1995): Depression associated with isotretinoin therapy. Can J Psychiatry 40: 567. Carboni I, de Felice C, de Simoni I, Soda R, Chimenti S (2004): Fumaric acid esters in the treatment of psoriasis: an Italian experience. J Dermatol Treat 15: 23–26.

24

600 Uwe Fricke

24

Chaffman MO (1999): Topical corticosteroids: A review of properties and principles in therapeutic use. Nurse Practitioner Forum 10: 95–105. Chamberlain AJ, Kurwa HA (2003): Photodynamic therapy. Is it a valuable treatment option for actinic keratoses? Am J Clin Dermatol 4: 149–155. Christiansen JV, Gadborg E, Kleiter I, Ludvigsen K, Meier CH, Norholm A et al. (1977): Efficacy of bufexamac (NFN) cream in skin diseases. A double-blind multicentre trial. Dermatologica 154: 177–184. Daschner F (1987): Sind Lokalantibiotika bei Hautinfektionen sinnvoll? Arzneiverordnung 4: 41–46. Del Rosso JQ (2002): A status report on the medical management of rosacea: Focus on topical therapies. Cutis 70: 271–275. Deutsche Dermatologische Gesellschaft (1998): Akne und ihre Subtypen. Leitlinien der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. AWMF-Leitlinien-Register Nr. 013/017 (http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/013-017/htm). Deutsche Dermatologische Gesellschaft (2003): Topische Dermatotherapie mit Glukokortikoiden – Therapeutischer Index., AWMF-Leitlinien-Register Nr. 013/034 (http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/013-034/htm). Ebner F, Heller A, Rippke F, Tausch I (2002): Topical use of dexpanthenol in skin disorders. Am J Clin Dermatol 3: 427–433. Eisenbud D, Hunter H, Kessler L, Zulkowski K (2003): Hydrogel wound dressings: where do we stand in 2003? Ostomy Wound Manage 49: 52–57. Ellis C, Luger T, Abeck D, Allen R, Graham-Brown RA, De Prost Y et al. (2003): International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II): clinical update and current treatment strategies. Br J Dermatol 148 (Suppl 63): 3–10. Feldman S (2000): Advances in psoriasis treatment. Dermatol. Online J 6: 4. Ferguson J (2002): What is the role of narrowband UVB in the treatment of psoriasis? Photodermal. Photoimmunol. Photomed. 18: 42–43. Fine JD, Johnson L (1988): Evaluation of the efficacy of topical bufexamac in epidermolysis bullosa simplex. A double-blind placebo-controlled crossover trial. Arch Dermatol 124: 1669–1672. Fricke U, Klaus W (1991): Neue Arzneimittel 1990/91. Fortschritte für die Arzneimitteltherapie? Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart. Gehring W, Gloor M (1989): Cardiospermum – Ein neuer pflanzlicher Wirkstoff in der Dermatologie? H+G Ztschr Hautkrankh 64: 274–278. George A, Rubin G (2003): A systematic review and mety-analysis of treatments for impetigo. Br J Gen Pract 53: 480–487. Gerritsen MJ, van de Kerkhof PC, Langner A (2001): Long-term safety of topical calcitriol 3 microg g(-1) ointment. Br J Dermatol 144 (Suppl 58): 17–19. Gibbs S, Harvey I, Sterling JC, Stark R (2004): Local treatments for cutaneous warts (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. Glass D, Boorman GC, Stables GI, Cunliffe WJ, Goode K (1999): A placebo-controlled clinical trial to compare a gel containing a combination of isotretinoin (0,05%) and erythromycin (2%) with gels containing isotretinoin (0,05%) or erythromycin (2%) alone in the topical treatment of acne vulgaris. Dermatology 199: 242–247.

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 601 Gloor M (1982): Pharmakologie dermatologischer Externa. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York. Gniazdowska B, Rueff F, Przybilla B (1999): Delayed contact hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Contact Dermatitis 40: 63–65 Gollnick H, Altmeyer P, Kaufmann R, Ring J, Christophers E, Pavel S, Ziegler J (2002): Topical calcipotriol plus oral fumaric acid is more effective and faster acting than oral fumaric acid monotherapy in the treatment of severe chronic plaque psoriasis vulgaris. Dermatology 205: 46–53. Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, Dreno B, Finlay A, Leyden JJ, Shalita AR, Thiboutot D (2003): Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. J Am Acad Dermatol 49 (1 Suppl): S1–S37. Gollnick HP, Krautheim A (2003): Topical treatment in acne: current status and future aspects. Dermatology. 206: 29–36. Gordon PM, Diffey BL, Matthews JNS, Farr PM (1999): A randomized comparison of narrow-band TL-01 phototherapy and PUVA photochemotherapy for psoriasis. J Am Acad Dermatol 41: 728–732. Goulden V (2003): Guidelines for the management of acne vulgaris in adolescents. Paediatr. Drugs 5: 301–313. Greaves MW,Weinstein GD (1995): Treatment of psoriasis. N Engl J Med 332: 581–588. Griffiths CE, Clark CM, Chalmers RJ, Li Wan Po A, Williams HC (2000): A systematic review of treatments for severe psoriasis. Health Technol. Assess. 4: 1–125. Grimme H, Augustin M (1999): Phytotherapie bei chronischen Dermatosen und Wunden: Was ist gesichert? Forsch. Komplementärmed 6 (suppl 2): 5–8. Guenther LC (2004): Fixed-dose combination therapy for psoriasis. Am J Clin Dermatol 5: 71–77. Gupta AK, Cherman AM, Tyring SK (2005): Viral and nonviral uses of imiquimod: A review. J Cut Med Surg 8: Epub ahead of print May 5. Hahn C, Röseler S, Fritzsche R, Schneider R, Merk HF (1993): Allergic contact reaction to dexpanthenol: lymphocyte transformation test and evidence for microsomal-dependent metabolism of the allergen. Contact Dermatitis 28: 81–83. Haider A, Shaw JC (2004): Treatment of acne vulgaris. JAMA 292: 726-735. Henz BM, Jablonska S, van de Kerkhof PC, Stingl G, Blaszczyk M, Vandervalk PG et al. (1999): Double-blind, multicentre analysis of the efficacy of borage oil in patients with atopic eczema. Br J Dermatol 140: 685–688. Hoare C, Li Wan Po A, Williams H (2000): Systematic review of treatments for atopic eczema. Health Technol Assess 4: 1–191. Hoefnagel JJ, Thio HB, Willemze R, Bouwes Bavinck JN (2003): Long-term safety aspects of systemic therapy with fumaric acid esters in severe psoriasis. Br J Dermatol 149: 363–369. Hoffmann R, Happle R (2000): Current understanding of androgenetic alopecia. Part II: clinical aspects and treatment. Eur J Dermatol 10: 410–417. Hornstein OP (1997): Glukokortikosteroide in der Dermatologie: Tag- und NachtTherapie vergessen. Dtsch Ärztebl 94: A-678. Hornstein OP, Nürnberg E (Hrsg) (1985): Externe Therapie von Hautkrankheiten. Pharmazeutische und medizinische Praxis. Georg Thieme Verlag, Stuttgart New York.

24

602 Uwe Fricke

24

Jarvis B, Figgitt DP (2003): Topical 3% diclofenac in 2.5% hyaluronic acid gel. A review of its use in patients with actinic keratoses. Am J Clin Dermatol 4: 203–213. Javaly K, Wohlfeiler M, Kalayjian R, Klein T, Bryson Y, Grafford K et al. (1999): Treatment of mucocutaneous herpes simplex virus infections unresponsive to acyclovir with topical foscarnet cream in AIDS patients: a phase I/II study. J Acquir Immune Defic Syndr 21: 301–306. Johnson MR, Hageboutros A, Wang K, High L, Smith JB, Diasio RB (1999): Lifethreatening toxicity in a dihydropyrimidine dehydrogenase-deficient patient after treatment with topical 5-fluorouracil. Clin Cancer Res 5: 2006–2011. Jorizzo JL (2005): Current and novel treatment options for actinic keratosis. J Cut Med Surg 8 (Suppl 3): 13-21. Karlsmark T, Agerslev RH, Bendz SH, Larsen JR, Roed-Petersen J, Andersen KE (2003): Clinical perormance of a new silver dressing, Contreet Foam, for chronic exuding venous leg ulcers. J Wound Care 12: 351–354. Kawaguchi M, Mitsuhashi Y, Kondo S (2003): Iatrogenic hypercalcemia due to vitamin D3 ointment (1,24(OH2D3) combined with thiazide diuretics in a case of psoriasis. J Dermatol 30: 801–804. Kess D, Peters T, Meixner D, Scharffetter-Kochanek K (2003): Die Rolle von T-Zellen bei der Pathogenese der Psoriasis vulgaris. Haut 14: 18–21. Knapp U (1995): Grundlagen der Wundheilung und Wundbehandlung. Med Monatsschr Pharm 18: 219–230. Koning S, Verhagen A, Suijlekom-Smit L, Butler C, Wouden J (2004): Interventions for impetigo (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. Korting HC (1995): Dermatotherapie: ein Leitfaden. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York. Korting HC, Schäfer-Korting M., Klövekorn W., Klövekorn G., Martin C., Laux P. (1995): Comparative efficacy of hamamelis distillate and hydrocortisone cream in atopic eczema. Eur J Clin Pharmacol 48: 461–465. Lamba S, Lebwohl M (2001): Combination therapy with vitamin D analogues. Br. J. Dermatol. 144 (Suppl. 58): 27–32. Langner A, Stapór W, Ambroziak M (2001): Efficacy and tolerance of topical calcitriol 3 microg g(-1) in psoriasis treatment: a review of our experience in Poland. Br J Dermatol 144 (Suppl 58): 11–16. Landsdown AB (2004): A review of the use of silver in wound care: facts and fallacies. Br J Nurs 13 (6 Suppl): S6–S19. Lebwohl M (1999): The role of salicylic acid in the treatment of psoriasis. Int J Dermatol 38: 16–24. Lebwohl M (2002): Should we switch from combination UVA/UVB phototherapy units to narrowband UVB? Photodermal. Photoimmunol. Photomed 18: 44–46. Lemmer B, Brune K (Hrsg.) (2004): Pharmakotherapie, klinische Pharmakologie, 12. Aufl. Springer-Verlag, Heidelberg. Leung DYM (2001): Atopic dermatitis and the immune system: The role of superantigens and bacteria. J Am Acad Dermatol 45: S13–S16. Leyden JJ, Hickman JG, Jarratt MT, Stewart DM, Levy SF (2001): The efficacy and safety of a combination benzoyl peroxide/clindamycin topical gel compared

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 603 with benzoyl peroxide alone and a benzoyl peroxide/erythromycin combination product. J Cutan Med Surg 5: 37–42. Litjens NH, van Strijen E, van Gulpen C, Mattie H, van Dissel JT, Thio HB, Nibbering PH (2004): In vitro pharmacokinetics of anti-psoriatic fumaric acid esters. BMC Pharmacol. 4: 22-29. Loewe R, Pillinger M, de Martin R, Mrowietz U, Groger M, Holnthoner W. et al. (2001): Dimethylfumarate inhibits tumor-necrosis-factor-induced CD62E expression in an NF-kappa B-dependent manner. J Invest Dermatol 117: 1363–1368. Loewe R, Holnthoner W, Groger M, Pillinger M, Gruber F, Mechtcheriakova D et al. (2002): Dimethylfumarate inhibits TNF-induced nuclear entry of NF-kappa B/p65 in human endothelial cells. J Immunol 168: 4781–4787. Lohde H, Stahlmann R (Hrsg.) (2004): Nadifloxacin – irrationaler Einsatz eines Fluorchinolons zur lokalen Aknetherapie Zeitschr Chemother 25: 27-29. Løkkevik E, Skovlund E, Reitan JB, Hannisdal E, Tanum G (1996): Skin treatment with Bepanthen cream versus no cream during radiotherapy. Acta Oncol 35: 1021–1026. Lookingbill DP, Chalker DK, Lindholm JS, Katz HI, Kempers SE, Huerter CJ et al. (1997): Treatment of acne with a combination clindamycin/benzoyl peroxide gel compared with clindamycin gel, benzoyl peroxide gel and vehicle gel: combined results of two double-blind investigations. J Am Acad Dermatol 37: 590–595. Lunan HN (1975): Topical treatment of the burn patient. Am J Hosp Pharm 32: 599–605. Maddin S (Hrsg) (1991): Current Dermatologic Therapy, 2nd ed. W. B. Saunders Comp., Philadelphia. Maddin S (1999): A comparison of topical azelaic acid 20% cream and topical metronidazole 0.75% cream in the treatment of patients with papulopustular rosacea. J Am Acad Dermatol 40: 961–965. Mason J, Mason AR, Cork MJ (2002): Topical preparations for the treatment of psoriasis: a systematic review. Br J Dermatol 146: 351–364. McClellan KJ, Noble S (2000): Topical metronidazole. A review of its use in rosacea. Am J Clin Dermatol 1: 191–199. Merk HF, Bickers DR (1992): Dermatopharmakologie und Dermatotherapie. Blackwell, Berlin. Mrowietz U, Asadullah K (2005): Dimethylfumarate for psoriasis: more than a dietary curiosity. Trends Mol Med 11: 43-48. Murdoch D, Clissold SP (1992): Calcipotriol. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in psoriasis vulgaris. Drugs 43: 415–429. Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Schäfer-Korting M (2001): Mutschler Arzneimittelwirkungen, 8. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. Naldi L, Griffiths CEM (2005): Traditional therapies in the management of moderate to severe chronic plaque psoriasis: an assessment of the benefits and risks. Br J Dermatol 152: 597-615. Nieboer C, de Hoop D, van Loenen AC, Langendijk PNJ, van Dijk E (1989): Systemic therapy with fumaric acid derivatives: New possibilities in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 20: 601–608.

24

604 Uwe Fricke

24

Niedner R (1998): Kortikoide in der Dermatologie. UNI-MED Verlag, Bremen. Niedner R (2003): Topische Kortikoide versus Calcineurinantagonisten. Hautarzt 54: 338–341. Niedner R, Ziegenmeyer J (Hrsg) (1992): Dermatika. Therapeutischer Einsatz, Pharmakologie und Pharmazie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart. NN (1997): Therapie der schweren Psoriasis mit Fumaraten. Arzneimittelbrief 31: 57–59. Nugteren-Huying WM, van der Schroeff JG, Hermans J, Suurmond D (1990): Fumaric acid therapy for psoriasis: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Acad Dermatol 22: 311–312. Orfanos CE, Vogels L (1980): Lokaltherapie der Alopecia androgenetica mit 17aÖstradiol. Eine kontrollierte, randomisierte Doppelblindstudie. Dermatologica 161: 124–132. Ormerod AD, Mrowietz U (2004): Fumaric acid esters, their place in the treatment of psoriasis. Br J Dermatol 150: 630–632. Patel B, Siskin S, Krazmien R, Lebwohl M (1998): Compatibility of calcipotriene with other topical medications. J Am Acad Dermatol 38: 1010–1011. Peters DC, Balfour JA (1997): Tacalcitol. Drugs 54: 265–271. Petersen EE, Doerr HW, Gross G, Petzoldt D, Weissenbacher ER, Wutzler P (1999): Der Herpes genitalis. Dtsch Ärztebl 96: A-2358–A2364. Pfannschmidt N, Bauer R, Kreysel HW (1988): Die topische Kombinationstherapie der Akne mit Erythromycin und Tretinoin. Z Hautkr 63: 366–368. Post B, Jänner M (1971): Zur Indikation der Gerbstofftherapie in der Dermatologie. Klinische Erfahrungen mit Tannosynt. Ther Ggw 110: 1477–1494. Prinz JC (2003): Neueste Aspekte in der Pathogenese der Psoriasis. Hautarzt 54: 209–214. Proske S, Uter W, Schnuch A, Hartschuh W (2003): Schwere allergische Kontaktdermatitis mit generalisierter Streuung auf Bufexamac unter dem Bild eines „Baboon“-Syndroms. Dtsch Med Wochenschr 128: 545–547. Raab W (1984): Psoriasis-Behandlung mit Fumarsäure und Fumarsäureestern. Z Hautkr 59: 671–679. Raborn GW, McGaw WT, Grace M, Eng P, Percy J, Samuels S (1989): Herpes labialis treatment with acyclovir 5% modified aqueous cream: A double-blind, randomized trial. Oral Surg. Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 67: 676–679. Rebora A (2002): The management of rosacea. Am J Clin Dermatol 3: 489–496. Ring J, Fröhlich HH (1985): Wirkstoffe in der dermatologischen Therapie, 2. Aufl, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg. Rizova E, Corroller M (2001): Topical calcitriol – studies on local tolerance and systemic safety. Br J Dermatol 144 (Suppl 58): 3–10. Sadique J, Chandra T, Thenmozhi V, Elango V (1987): Biochemical modes of action of Cassia occidentalis and Cardiospermum halicacabum in inflammation. J Ethnopharmacol 19: 201–212. Savin JA (1985): Some guidelines to the use of topical corticosteroids. Brit Med J 290: 1607–1608. Schäfer-Korting M, Schmid MH, Korting HC (1996): Topical glucocorticoids with improved risk-benefit ratio. Drug Safety 14: 375–385.

Dermatika und Wundbehandlungsmittel 605 Schulze-Dirks A, Frosch PJ (1988): Kontaktallergie auf Dexpanthenol. Hautarzt 39: 375–377. Shah M, Mohanraj M (2003): High levels of fusidic acid-resistent Staphylococcus aureus in dermatology patients. Br J Dermatol 148: 1018–1020. Sibbald RG, Orsted H, Schultz GS, Coutts P, Keast D, International Wound Bed Preparation Advisory Board, Canadian Chronic Wound Advisory Board (2003): Preparing the wound bed 2003: focus on infection and inflammation. Ostomy Wound Manage 49: 23–51. Simon C, Stille W (2000): Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis, 10. Aufl, Schattauer, Stuttgart New York. Spruance SI, Kriesel JD (2002): Treatment of herpes simplex labialis. Herpes 9: 64–69. Sterry W, Barker J, Boehncke WH, Bos JD, Chimenti S, Christophers E, De La Brassinne M, Ferrandiz C, Griffiths C, Katsambas A, Kragballe K, Lynde C, Menter A, Ortonne JP, Papp K, Prinz J, Rzany B, Ronnevig J, Saurat JH, Stahle M, Stengel FM, Van De Kerkhof P, Voorhees J (2004): Biological therapies in the systemic management of psoriasis: International Consensus Conference. Br J Dermatol. 151 (Suppl 69): 3-17. Strömberg HE, Ågren MS (1984): Topical zinc oxide treatment improves arterial and venous leg ulcers. Br J Dermatol 111: 461–468. Sweetman SC (ed) (2002): Martindale: The Complete Drug Reference, 33rd ed, Pharmaceutical Press, London. Tan H-H (2004): Topical antibacterial treatments for acne vulgaris. Comparative review and guide to selection. Am J Clin Dermatol 5: 79–84. Tran H, Moreno G, Shumack S (2004): Imiquimod as a dermatological therapy. Expert Opin Pharmacother 5:427-438. Trauner MA, Ruben BS (1999): Isotretinoin induced rhabdomyolysis? A case report. Dermatol Online J. 5: 2. Tredget EE, Shankowsky HA, Groeneveld A, Burrell R (1998): A matched-pair, randomized study evaluating the efficacy and safety of Acticoat silvercoated dressing for the treatment of burn wounds. J Burn Care Rehabil 19: 531–537. Trozak DJ (1999): Topical corticosteroid therapy in psoriasis vulgaris: Update and new strategies. Cutis 64: 315–318. U.S. Food and Drug Adminstration (2005a): Elidel (pimecrolimus) Cream and Protopic (tacrolimus) Ointment. http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/elidel_ protopic. htm. U.S. Food and Drug Adminstration (2005b): Pimecrolimus (marketetd as Elidel). http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/ElidelHCP.pdf. U.S. Food and Drug Adminstration (2005 c): Tacrolimus (marketetd as Protopic). http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/ProtopicHCP.pdf. Van de Kerkhof PCM, Vissers WHPM (2003): The topical treatment of psoriasis. Skin Pharmacol Skin Physiol 16: 69–83. Van Zuuren E, Graber M, Hollis S, Chaudry M, Gupta AK (2004): Interventions for rosacea (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

24

606 Uwe Fricke

24

Veien NK, Bjerke JR, Rossmann-Ringdahl I, Jakobsen HB (1997): Once daily treatment of psoriasis with tacalcitol compared with twice daily treatment with calcipotriol. A double-blind trial. Br J Dermatol 137: 581–586. Walluf-Blume D (1991): Aufbereitung und Nachzulassung von OTC-Arzneimitteln in den USA 1990. Pharm Ind 53: 152–158. Ward A, Campoli-Richards DM (1986): Mupirocin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 32: 425–444. Walters IB, Burack LH, Coven TR, Gilleaudeau P, Krueger JG (1999): Suberythemogenic narrow-band UVB is markedly more effective than conventional UVB in treatment of psoriasis vulgaris. J Am Acad Dermatol 40: 893–900. Warnecke J, Wendt A (1998): Anti-inflammatory action of pale sulfonated shale oile (ICHTHYOL pale) in UVB erythema test. Inflamm Res 47: 75–78. Wilkinson JD (1998): Fusidic acid in dermatology. Br J Dermatol 139 (Suppl 53): 37–40. Williams H (2002): New treatments for topic dermatitis. Brit Med J 324: 1533–1534. Wolf-Jürgensen P (1979): Efficacy of bufexamac cream versus betamethasone valerate cream in contact dermatitis: a double-blind trial. Curr Med Res Opin 5: 779–784. Wrigth JB, Lam K, Burrell RE (1998): Wound management in an era of increasing bacterial antibiotic resistance: A role for topical silver treatment. Am J Infect Control 26: 572–577.

25.

Diuretika Hartmut Oßwald und Bernd Mühlbauer

25 auf einen blick

Trend Von Diuretika werden hauptsächlich Thiazide und Schleifendiuretika verordnet, während Aldosteronantagonisten mit weitem Abstand folgen. Schleifendiuretika sind weiterhin die dominierende Gruppe der Diuretika mit über 50% des Verordnungsvolumens. Thiazide werden zunehmend als Monopräparate eingesetzt,während die Thiazidkombinationen mit kaliumsparenden Diuretika in den letzten 10 Jahren um etwa die Hälfte zurückgegangen sind. Der zunehmende Einsatz von Spironolacton bei chronischer Herzinsuffizienz hat sich fortgesetzt.

Bewertung Aufgrund neuerer Studienergebnisse werden Thiaziddiuretika in aktuellen Hypertonieleitlinien vermehrt als Initialtherapie empfohlen. Das macht sich in einer weiteren Zunahme der Verordnungshäufigkeit von Hydrochlorothiazid bemerkbar, während die teureren Thiazidanaloga rückläufig waren.

Diuretika werden zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt, bei denen das therapeutische Ziel die Verminderung des Extrazellulärvolumens durch Vermehrung der Ausscheidung von Salz und Wasser ist. Die Hauptindikationen sind arterielle Hypertonie, Herzinsuffizienz sowie Ödeme kardialer, hepatischer und renaler Genese. Diuretika vergrößern den Harnfluß vor allem über eine Hemmung der Rückresorption von Natrium und Chlorid in der Niere. Die einzelnen Gruppen von Diuretika wirken an verschiedenen Tubulusabschnitten des Nephrons und unterscheiden sich in Stärke und Dauer ihrer diuretischen Wirkung. Bei Thiaziden und ihren Analoga tritt die Wirkung relativ langsam ein, sie wirken 6 bis 72 Stunden. Ihre maxi-

608 Hartmut Oßwald und Bernd Mühlbauer

25

male Wirkungsstärke liegt bei einer Ausscheidung von etwa 5–10% der glomerulären Filtrationsrate. Die Wirkung von Schleifendiuretika tritt schneller ein und ist in der Regel kürzer. Sie sind stärker wirksam als Thiazide und können bis zu 30% des glomerulären Filtrats zur Ausscheidung bringen (Greger 1995). Sie sind auch noch bei eingeschränkter Nierenfunktion wirksam. Kaliumsparende Diuretika führen zu einer Hemmung der Kaliumausscheidung, während ihre natriuretische Wirkung sehr schwach ausgeprägt ist. Ihre therapeutische Bedeutung besteht daher vor allem in der Korrektur der Hypokaliämien, wie sie bei der diuretischen Therapie mit Thiaziden und Schleifendiuretika entstehen können. Aus diesem Grunde werden sie ausschließlich in Kombination mit den beiden anderen Diuretikagruppen angewendet. Der Aldosteronantagonist Spironolacton hat ebenfalls eine hemmende Wirkung auf die Kaliumausscheidung und wurde früher hauptsächlich bei Hyperaldosteronismus eingesetzt. Nach den Ergebnissen einer großen kontrollierten Studie (Pitt et al. 1999) verbessert Spironolacton in Dosen bis 25 mg täglich zusätzlich zur Standardtherapie mit Diuretika, ACEInhibitoren und Herzglykosiden die Prognose der schweren Herzinsuffizienz. Bei diesen niedrigen Dosen von Spironolacton scheint das Risiko von Hyperkaliämien gering zu sein.

Verordnungsspektrum Die Schleifendiuretika sind seit über 10 Jahren die am häufigsten verordnete Gruppe aller Diuretika, haben jedoch 2004 gegenüber dem Vorjahr erstmals etwas abgenommen. Auch die Thiazidmonopräparate zeigen nach einer langjährigen Zunahme einen geringfügigen Rückgang. Bei den Thiazidkombinationen hat sich die seit vielen Jahren rückläufige Entwicklung 2004 nochmals verstärkt (Abbildung 25.1). Als Grund wird der zunehmende Einsatz von ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorantagonisten gesehen, die über die Verringerung der Aldosteronsynthese ebenfalls antikaliuretisch wirken. In der gesamten Indikationsgruppe der Diuretika ist 2004 das Verordnungsvolumen leicht rückläufig (Abbildungen 25.1 und 25.2).

Diuretika 609

25

Abbildung 25.1: Verordnungen von Diuretika 1995 bis 2004

Thiazide und Thiazidanaloga

Die Thiaziddiuretika sind in der Gruppe der 3000 am häufigsten angewandten Präparate mit vier Wirkstoffen vertreten (Tabelle 25.1), die sich in ihrem Wirkungsprofil deutlich voneinander unterscheiden. Hydrochlorothiazid hat 2004 als einziger Vertreter einen weiteren Verordnungszuwachs erfahren. Vor allem haben die kostengünstigen Generika zugenommen, während das Originalpräparat (Esidrix) und teure Generika (HCT-Isis, Disalunil) abgenommen haben. Das Thiazidanalogon Xipamid (Aquaphor) ist in seinem Wirkungseintritt und der Wirkungsdauer dem Hydrochlorothiazid ähnlich, hat aber in höheren Dosierungen (40–80 mg) eine etwas stärkere diuretische Wirkung und kann daher auch bei niereninsuffizienten Patienten eingesetzt werden (Oßwald und Albinus 1993). Das relativ teure Aquaphor ist trotz eines deutlichen Verordnungsrückgangs weiterhin das am häufigsten verordnete Einzelpräparat der Thiaziddiuretika (Tabelle 25.1). Erstmals vertreten sind zwei Generika, die aber den Verordnungsrückgang des Originalpräparates nicht ausgeglichen haben. Indapamid (Natrilix) ist bis zu einer Tagesdosis von 2,5 mg ein Antihypertensivum ohne diuretische Wirkung. In höheren Dosierungen von 5 mg ruft es einen den Thiaziden ähnlichen diuretischen

610 Hartmut Oßwald und Bernd Mühlbauer

25

Effekt hervor, der jedoch die blutdrucksenkende Wirkung nicht steigert (Oßwald und Albinus 1993). Es kann auch in niedriger Dosierung Hypokaliämien auslösen. Das Verordnungsvolumen dieses erheblich teureren Diuretikums ist 2004 zurückgegangen (Tabelle 25.1). Chlorthalidon (Hygroton) entspricht in seinem natriuretischen Wirkprofil dem Hydrochlorothiazid, weist aber eine wesentlich län-

Tabelle 25.1: Verordnungen von Thiaziddiuretika 2004 (Monopräparate).Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Hydrochlorothiazid HCT von ct HCT Hexal HCT-beta HCT-1A Pharma Esidrix HCT-ISIS HCT-ratiopharm Disalunil HCT gamma Hct Sandoz HCTad

Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid

85,8 71,0 35,2 20,5 16,4 6,9 5,5 5,1 2,2 1,9 1,8 252,3

(–10,0) (+15,1) (+13,3) (+39,6) (–16,6) (–27,5) (> 1000) (–8,2) (–2,0) (> 1000) (+542,4) (+4,9)

0,17 0,20 0,19 0,21 0,25 0,27 0,18 0,25 0,18 0,20 0,18 0,20

Xipamid Aquaphor Xipamid HEXAL Xipamid beta

Xipamid Xipamid Xipamid

94,8 12,8 3,9 111,5

(–25,4) (neu) (neu) (–12,2)

0,28 0,21 0,21 0,27

Indapamid Natrilix Indapamid von ct

Indapamid Indapamid

13,9 2,5 16,4

(–13,5) (–4,2) (–12,2)

0,55 0,35 0,52

Chlorthalidon Hygroton

Chlortalidon

6,3

(–1,2)

0,21

386,5

(–1,6)

0,23

Summe

Diuretika 611

gere Halbwertszeit von 47 Stunden auf, die im Alter zunehmen kann. Daher muß die Gefahr der Kumulation und der Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka beachtet werden. Chlorthalidon gelangte 2003 mit einem hohen Verordnungszuwachs zum ersten Mal auf der Liste der 3000 verordnungsstärksten Arzneimittel in Deutschland und hat diese Position trotz eines kleinen Rückgangs gehalten. Dies dürfte auf seinem durch die ALLHAT-Studie demonstrierten therapeutischen Nutzen beruhen (The ALLHAT Officers and Coordinators 2003). Gemessen an den Kriterien der Evidenz-basierten Medizin sind die Ergebnisse nicht ohne weiteres auf andere Thiaziddiuretika übertragbar. Insgesamt stellen Thiazidmonopräparate 2004 23% der Diuretikaverordnungen dar. Dieser gering erscheinende Prozentsatz sollte jedoch nicht darüber hinwegtäuschen, daß diese Substanzgruppe sehr häufig in Fixkombination mit anderen Antihypertensiva (z. B. ACEHemmern und AT1-Rezeptorantagonisten) angewandt wird und ein bewährtes Therapieprinzip darstellt (siehe Abschnitt therapeutische Aspekte). Thiazidkombinationen

Im Jahr 2004 sind die fixen Kombinationen von Thiaziddiuretika mit kaliumsparenden Diuretika deutlich weniger als im Vorjahr verordnet worden, so daß ihr Anteil auf 17% aller Diuretikaverordnungen zurückfiel (Abbildung 25.1). Dies beruht vermutlich auf der bereits erwähnten hohen Verordnungshäufigkeit von ACE-Inhibitoren und AT1-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung von Herzinsuffizienz und arterieller Hypertonie. Spitzenreiter der fixen Kombinationen von Hydrochlorothiazid mit Triamteren bzw. Amilorid sind auch 2004 trotz eines deutlichen Rückganges Dytide H bzw. Moduretik geblieben (Tabelle 25.2 und 25.3). Wie schon in den letzten Jahren sind auch die Kombinationen der Thiazidanaloga mit Triamteren zurückgegangen (Tabelle 25.3). Schleifendiuretika

Die Verordnung von Schleifendiuretika ist 2004 nach einem mehrjährigen Anstieg erstmals wieder rückläufig (Abbildung 25.1). Mit

25

612 Hartmut Oßwald und Bernd Mühlbauer Tabelle 25.2: Verordnungen von Triamterenkombinationen 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

25 Mit Hydrochlorothiazid Dytide H triazid von ct Triampur comp. Triamteren comp.ratiopharm Tri.-Thiazid Stada Triamteren HCT AL Triamteren HCT Sandoz Diuretikum Verla Triarese Hexal Nephral Turfa-BASF Diutensat duradiuret

Mit Thiazidanaloga dehydro tri mite/ -sanol tri Neotri diucomb

Summe

Hydrochlorothiazid Triamteren Hydrochlorothiazid Triamteren Hydrochlorothiazid Triamteren Hydrochlorothiazid Triamteren Hydrochlorothiazid Triamteren Hydrochlorothiazid Triamteren Hydrochlorothiazid Triamteren Hydrochlorothiazid Triamteren Hydrochlorothiazid Triamteren Hydrochlorothiazid Triamteren Hydrochlorothiazid Triamteren Hydrochlorothiazid Triamteren Triamteren Hydrochlorothiazid

Triamteren Bemetizid Triamteren Xipamid Triamteren Bemetizid

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

58,7

(–16,6)

0,20

28,0

(–11,4)

0,17

20,0

(–22,7)

0,15

19,0

(–5,1)

0,18

18,9

(–15,3)

0,19

15,8

(–8,0)

0,17

15,7

(> 1000)

0,17

14,0

(–16,3)

0,19

11,9

(–7,6)

0,17

6,2

(–22,1)

0,19

5,8

(–20,5)

0,18

3,8

(–86,8)

0,19

1,9

(–19,7)

0,19

219,7

(–16,6)

0,18

14,8

(–18,2)

0,35

5,8

(–22,4)

0,42

5,1

(–23,2)

0,38

25,7

(–20,2)

0,37

245,4

(–17,0)

0,20

Diuretika 613 Tabelle 25.3: Verordnungen von Amiloridkombinationen 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Mit Hydrochlorothiazid Moduretik Amilorid comp.ratiopharm Diursan Amiloretik Amilorid HCT Sandoz Amilorid HCT AL Rhefluin

Mit Thiazidanaloga Tensoflux Summe

Bestandteile

Hydrochlorothiazid Amilorid Hydrochlorothiazid Amilorid Hydrochlorothiazid Amilorid Hydrochlorothiazid Amilorid Hydrochlorothiazid Amilorid Hydrochlorothiazid Amilorid Hydrochlorothiazid Amilorid

Bendroflumethiazid Amilorid

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

11,3

(–20,1)

0,16

5,3

(–14,5)

0,16

4,7

(–20,2)

0,16

4,6

(–13,0)

0,16

4,2

(> 1000)

0,16

3,8

(–9,1)

0,15

2,2

(–20,9)

0,16

36,0

(–6,3)

0,16

2,0

(–18,1)

0,37

38,0

(–7,0)

0,17

einem Anteil von über 67% an den verordneten Tagesdosen dominieren trotz einer deutlichen Abnahme nach wie vor die Furosemidpräparate (Tabelle 25.4). Wesentlich stärker war der Rückgang von Piretanid (Arelix), das mit 5% der Schleifendiuretikaverordnungen nur noch eine untergeordnete Rolle spielt. Deutlich zugenommen haben dagegen die Verordnungen von Torasemid, obwohl die mittleren DDD-Kosten etwa dreifach höher als die von Furosemid liegen (Tabelle 25.4). Ein Grund für die starke Zunahme ist die Einführung zahlreicher Generika ab November 2003 nach dem Patentablauf des Originalpräparates Unat. Auffälligerweise liegen die DDD-Kosten der Torasemidgenerika bis auf eine Ausnahme

25

614 Hartmut Oßwald und Bernd Mühlbauer Tabelle 25.4: Verordnungen von Schleifendiuretika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

25

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Furosemid Furosemid-ratiopharm Furorese Lasix furo von ct Furosemid AL Furosemid Heumann Furosemid STADA Furobeta Furo/Furosemid-1A Pharma Furosemid Sandoz Fusid Furo AbZ Diurapid Furosal Ödemase Furanthril

Furosemid (h) Furosemid (h) Furosemid (h) Furosemid (h) Furosemid (h) Furosemid (h) Furosemid (h) Furosemid (h) Furosemid (h)

172,0 114,8 56,7 43,8 41,1 28,2 27,0 26,7 22,7

(–7,5) (–10,8) (–19,9) (–13,7) (–12,2) (–15,1) (+3,5) (–19,9) (+12,0)

0,15 0,14 0,15 0,15 0,14 0,14 0,15 0,14 0,13

Furosemid (h) Furosemid (h) Furosemid (h) Furosemid (h) Furosemid (h) Furosemid (h) Furosemid (h)

19,4 15,4 9,7 7,1 6,0 5,4 3,7 599,6

(> 1000) (–15,6) (–0,4) (–27,4) (–26,2) (–85,1) (–23,9) (–12,2)

0,15 0,10 0,16 0,13 0,13 0,18 0,15 0,14

Torasemid Torem Unat Torasemid-ratiopharm Torasemid Hexal Torasemid STADA Toracard Torasemid beta torasemid von ct Torasemid AL Torasemid AbZ Torasemid-1A Pharma

Torasemid (h) Torasemid (h) Torasemid Torasemid Torasemid Torasemid Torasemid Torasemid Torasemid Torasemid Torasemid

112,6 62,1 26,9 19,2 8,6 4,7 4,2 2,9 2,4 2,0 1,7 247,3

(+14,1) (–39,0) (> 1000) (> 1000) (> 1000) (+821,5) (> 1000) (> 1000) (> 1000) (> 1000) (neu) (+22,0)

0,34 0,44 0,45 0,40 0,45 0,45 0,46 0,46 0,46 0,46 0,48 0,39

Piretanid Arelix

Piretanid

46,9

(–21,7)

0,41

893,8

(–5,4)

0,23

Summe

Bei den mit (h) gekennzeichneten Präparaten handelt es sich um Schleifendiuretika mit hochdosierten Arzneiformen

Diuretika 615

höher als die von Unat und Torem, da die beiden Originalpräparate in großem Umfang als hochdosierte Arzneiformen (200 mg) bei niereninsuffizienten Patienten eingesetzt werden, die aus methodischen Gründen auf die WHO-DDD von 15 mg umgerechnet werden und dadurch niedrigere DDD-Kosten aufweisen. Bisher gibt es keine überzeugenden Belege für eine Überlegenheit von Torasemid gegenüber Furosemid. Die Wirkung von Torasemid tritt im Vergleich zu Furosemid verzögert ein und hält etwas länger an. Dieser Zeitverlauf der diuretischen Wirkung wird von einigen Autoren als vorteilhaft angesehen. Für Torasemid wird als weiterer Vorteil gegenüber Furosemid die bessere Bioverfügbarkeit angeführt. Die von der Herstellerfirma herangezogenen Studien zur Pharmakoökonomie bzw. Lebensqualität (Spannheimer et al. 1998, Stroupe et al. 2001) genügen aufgrund methodischer Schwächen wie fehlender Verblindung nicht den allgemeinen wissenschaftlichen Standards und werden zudem durch andere Untersucher nicht bestätigt. So zeigte sich in einer weiteren Studie keine wesentlich unterschiedliche Lebensqualität unter Torasemid im Vergleich zu Furosemid (Noe et al. 1999). In anderen Untersuchungen war bei Patienten mit Herzinsuffizienz keine pharmakologische Differenz, z. B. anhand einer veränderten Natriumausscheidung, zu beobachten (Scheen et al. 1986, Düsing und Piesche 1990, Stauch und Stiehl 1990, Vargo et al. 1995). Von insgesamt zehn klinischen Vergleichsstudien wurden signifikante Unterschiede zwischen Furosemid und Torasemid nur in zwei Studien beobachtet. In der Einjahresstudie von Murray et al. (2001) war die Klinikswiederaufnahme herzinsuffizienter Patienten in der Torasemidgruppe (17%) niedriger als in der Furosemidgruppe (32%).Wegen des offenen Studiendesigns und des subjektiv beeinflußbaren Endpunktes ist das Ergebnis jedoch nicht aussagekräftig. Das gleiche gilt für die Ascitesstudie von Gentilini et al. (1993) wegen zu geringer Patientenzahl. Völlig ohne Aussagekraft ist die besonders stark zur Bewerbung herangezogene sogenannte TORIC-Studie (Cosin et al. 2003). Hier wurden die Daten von zwei Armen einer nicht randomisierten offenen Anwendungsbeobachtung so ausgewertet, daß der Eindruck einer echten kontrollierten klinischen Prüfung entsteht. Schließlich fehlt ein Beleg dafür, daß eine pharmakokinetische Überlegenheit von Torasemid gegenüber Furosemid bei den hohen Dosen besteht, die bei niereninsuffizienten Patienten eingesetzt werden. Unter diesen Bedingungen ist die Halbwertszeit von Furosemid auf bis zu 24 Stunden verlängert, nicht jedoch bei Torasemid (Wilcox 2002).

25

616 Hartmut Oßwald und Bernd Mühlbauer

Aldosteronantagonisten

25

Das einzige häufig als Monopräparat eingesetzte kaliumsparende Diuretikum ist Spironolacton, das als kompetitiver Antagonist des Mineralocorticoids Aldosteron wirkt. Durch Verminderung der Natriumreabsorption im Tubulussystem wird die Natriumausscheidung verstärkt und die Kaliumausscheidung gesenkt. Der diuretische Effekt von Spironolacton ist gering. Er setzt am zweiten Tag ein und erreicht sein Maximum nach 3–5 Tagen. Die klassische Indikation von Spironolacton war bisher die Behandlung des primären und sekundären Hyperaldosteronismus sowie die Therapie von Ödemen bei chronischer Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und nephrotischem Syndrom, wenn andere Diuretika nicht ausreichend wirksam waren. Nach den Ergebnissen der RALES-Studie verringert Spironolacton, zusätzlich zur Standardtherapie gegeben, die Mortalität der schweren Herzinsuffizienz (Pitt et al. 1999). Als Ursache für diesen günstigen Effekt wird zurzeit diskutiert, daß Spironolacton die Aldosteronbedingte Steigerung der Fibroblastenproliferation im Myokard hemmt. Während der Therapie mit Spironolacton muß grundsätzlich der Serumkaliumspiegel kontrolliert werden, weil auch bei gleichzeitiger Gabe von Thiaziden oder Schleifendiuretika eine Hyperkaliämie auftreten kann. Durch die niedrigen Tagesdosen von Spironolacton in dieser Indikation (12,5 bis 25 mg) ist diese Gefahr jedoch gering. Das Verordnungsvolumen der Spironolactonmonopräparate ist in den letzten sechs Jahren deutlich angestiegen und hat annähernd doppelt so hohe Werte wie 1998 erreicht (Abbildung 25.2). Das dürfte vor allem auf die hinzugekommene Indikation der schweren Herzinsuffizienz zurückzuführen sein. Im Jahre 2004 war der Zuwachs nur noch minimal, da nur ein Teil der Generikapräparate weitere Verordnungszuwächse erzielte und die beiden teuren Originalpräparate (Aldactone, Osyrol) erheblich weniger verordnet wurden (Tabelle 25.5). Die Verordnung der Spironolactonkombinationen ist 2004 gegenüber dem Vorjahr deutlich zurückgegangen. Es handelt sich um fünf Kombinationen mit Furosemid, die wegen der unterschiedlichen Halbwertszeit der beiden Kombinationspartner nicht in der gewünschten Weise synergistisch wirken. Nur durch die Beobachtung des Therapieeffektes in der Praxis kann die Frage beantwortet werden, ob der angestrebte Kombinationseffekt trotz der unterschiedlichen

Diuretika 617

25

Abbildung 25.2: Verordnungen von Aldosteronantagonisten 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Wirkungsdauer von Furosemid (4–6 Std.) und Spironolacton (48– 72 Std.) erreicht wird.

Wirtschaftliche Aspekte Der Verordnungsanteil der Generika von patentfreien Diuretika ist trotz des schon vorher bestehenden hohen Niveaus auch 2004 weiter gestiegen. Besonders hoch ist der Generikaanteil bei Hydrochlorothiazid (94%, Vorjahr 92%) und Furosemid (91%, Vorjahr 90%). Auch bei Spironolacton beträgt der Generikaanteil 85% (Vorjahr 82%). Damit wurden bei den Standarddiuretika die generischen Einsparmöglichkeiten weiter ausgeschöpft. Nur bei Torasemid liegt der Generikaanteil mit 29% noch relativ niedrig. Die im Vorjahr berechneten Einsparmöglichkeiten für die Analogpräparate der Thiazidanaloga (37 Mio. €) und Schleifendiuretika (86 Mio. €) sind erheblich auf 11 Mio. € bzw. 21 Mio. € geschrumpft (siehe Tabelle 1.4, Kapitel 1). Ein Grund ist nach dem Patentablauf von Torasemid eine deutliche Preissenkung, woraus 2004 erheblich niedrigere DDD-Kosten für Torem (0,34 €, Vorjahr 0,64 €) und Unat (0,43 €, Vorjahr 0,67 €) resultierten (Tabelle 25.2). Da das Furosemidanalogon

618 Hartmut Oßwald und Bernd Mühlbauer Tabelle 25.5: Verordnungen von Aldosteronantagonisten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Spironolacton Spironolacton Spironolacton Spironolacton Spironolacton Spironolacton Spironolacton Spironolacton Spironolacton Spironolacton Spironolacton

20,8 10,4 8,6 4,4 3,9 3,3 1,8 1,5 1,4 1,4 1,4 58,7

( +7,6) (–5,2) (–11,7) ( +1,1) ( +7,5) ( +52,1) ( +4,1) (–3,2) (–11,7) ( +2,0) (–16,7) ( +1,4)

0,48 0,47 0,70 0,47 0,47 0,47 0,57 0,58 0,59 0,47 0,48 0,51

Spironolacton Furosemid Spironolacton Furosemid Spironolacton Furosemid Spironolacton Furosemid Spironolacton Furosemid

27,7

(–11,2)

0,47

7,7

(–18,3)

0,47

4,3

(–16,1)

0,45

3,2

(–13,0)

0,45

1,6

(–13,6)

0,46

44,5

(–13,2)

0,46

103,2

(–5,5)

0,49

25 Spironolacton Spironolacton-ratiopharm spiro von ct Aldactone Drag./Kaps. Spironolacton Heumann Spironolacton AL Spironolacton Hexal Verospiron Spironolacton Stada Osyrol Filmtabletten Spironolacton TAD Jenaspiron Kombinationen Spiro comp.-ratiopharm Osyrol-Lasix Kaps. Spiro-D-Tablinen Furorese comp. Spironolacton comp. Heumann

Summe

Torasemid den weitaus größten Anteil des Einsparpotentials der Diuretika ausmacht, hatten wir diese Entwicklung bereit im vergangenen Jahr erwartet. Darüber hinaus hat die neue Arzneimittelpreisverordnung mit einer fixen Apothekenabgabegebühr von 8,10 € die Tagestherapiekosten von Furosemidgenerika erheblich verteuert (0,14 €, Vorjahr 0,10 €). Gleiches gilt auch für die Hydrochlorothiazidgenerika (0,17 €, Vorjahr 0,09 €).

Diuretika 619

Therapeutische Aspekte Die Thiazide haben durch die günstigen Ergebnisse der ALLHAT-Studie mit dem Thiazidanalogon Chlortalidon weiteren Auftrieb erhalten (The ALLHAT Officers and Coordinators 2003). Eine erhebliche Unterstützung haben die ALLHAT-Ergebnisse durch die Empfehlungen des amerikanischen National High Blood Pressure Education Program (JNC 7 Report) erhalten, Thiaziddiuretika initial für die Behandlung der meisten Patienten mit unkomplizierter Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen Antihypertonika einzusetzen (Chobanian et al. 2003). Auch in Deutschland zeichnet sich ein verstärkter Einsatz von Thiaziddiuretika in den vergangenen zehn Jahren ab. Das Verordnungsvolumen der Thiaziddiuretika als Monopräparate ist seit 1994 um das Vierfache angestiegen (Abbildung 25.1). Um den vollen Verordnungsumfang der Thiaziddiuretika richtig einzuschätzen, müssen natürlich auch die zahlreichen Thiazidkombinationen berücksichtigt werden, die vor allem in der Hochdrucktherapie eingesetzt werden. Ingesamt kommt dann ein stattliches Verordnungsvolumen von 1.923 Mio. DDD zusammen, das sich wie folgt zusammensetzt: – Thiazidmonopräparate 390 Mio. DDD (Abbildung 25.1) – Thiazidkombinationen mit kaliumsparenden Diuretika 291 Mio. DDD (Abbildung 25.1) – Thiazidkombinationen mit Betarezeptorenblockern 195 Mio. DDD (Tabelle 15.1) – Thiazidkombinationen mit Calciumantagonisten 7 Mio. DDD (Tabelle 15.3) – Thiazidkombinationen mit Reserpin 42 Mio. DDD (Tabelle 15.4) – Thiazidkombinationen mit ACE-Hemmern 632 Mio. DDD (Tabelle 5.4 und Tabelle 5.5) – Thiazidkombinationen mit AT1-Antagonisten 366 Mio. DDD (Tabelle 5.7) Dieses Verordnungsvolumen reicht aus, um tagtäglich 5,3 Mio. Patienten als Dauertherapie mit Diuretika zu behandeln. Es liegt weitaus höher als das Verordnungsvolumen von 904 Mio. DDD der Schleifendiuretika (Abbildung 25.1), die fast ausschließlich als Monotherapeutika verordnet werden. Weiterhin zeigt diese Zusammenstellung, daß 80% der Verordnungen von Thiaziddiuretika auf Kombinationspräparate entfällt. Darüber hinaus erlauben unsere Daten keine Abschätzung darüber, wie viele Verordnungen der Monopräparate wirklich als

25

620 Hartmut Oßwald und Bernd Mühlbauer

25

Monotherapie oder in freier Kombination mit anderen Antihypertonika verwendet werden. Das hohe Verordnungsvolumen von Schleifendiuretika hängt zum Teil damit zusammen, daß ein großer Anteil der verordneten DDD auf hochdosierte Arzneiformen für niereninsuffiziente Patienten entfallen. Ob diese stark wirksamen Mittel in allen übrigen Fällen einer Diuretikatherapie indiziert sind, ist fraglich. Bei intakter Nierenfunktion sind Thiazide erste Wahl zur Diuretikatherapie. Bei den inzwischen üblichen niedrigen Dosierungen von Thiaziden spielen die früher gesehenen metabolischen Nebeneffekte keine Rolle mehr. Die Frage nach der klinischen Relevanz der pharmakokinetischen Unterschiede der neueren Schleifendiuretika Torasemid und Piretanid im Vergleich zu dem klassischen Vertreter Furosemid ist nach wie vor unbefriedigend beantwortet. Spironolacton in der Gruppe der kaliumsparenden Diuretika muß bei der Differentialtherapie mit Triamteren und Amilorid verglichen werden. Dabei fällt auf, daß Spironolacton als Monopräparat ein Gesamtverordnungsvolumen von 61 Mio. Tagesdosen erreicht (Abbildung 25.2), während die beiden anderen kaliumsparenden Diuretika (Triamteren, Amilorid) in Deutschland gar nicht als Monopräparate angeboten werden. In der Indikation des renalen Kaliumverlustes erscheint diese Bevorzugung von Spironolacton aufgrund seiner zahlreichen und z.T. schwerwiegenden Nebenwirkungen (siehe unten) therapeutisch nicht gerechtfertigt. Ein anderes Bild ergibt sich unter Berücksichtigung der aktuellen Studiendaten zur schweren Herzinsuffizienz (siehe oben), die das therapeutische Potential von niedrig dosiertem Spironolacton bei dieser Indikation eindeutig gezeigt haben. Die klassischen Indikationen von Spironolacton sind das ConnSyndrom, soweit eine operative Tumorentfernung nicht möglich ist, sowie Ödemformen, die mit einem sekundären Hyperaldosteronismus einhergehen, wie z. B. die chronische Leberinsuffizienz mit Aszites oder kardial bedingte Ödeme. Wenn es um die Beseitigung oder Verhinderung eines durch Diuretika verursachten Kaliummangels im Organismus geht, wird man zunächst immer Kombinationen mit Triamteren oder Amilorid einsetzen. Diese kaliumsparenden Diuretika haben gegenüber Spironolacton den Vorteil eines schnelleren Wirkungseintritts und einer größeren Wirtschaftlichkeit. Nach den Verordnungsdaten von 2004 betragen die mittleren DDD-Kosten der Hydrochlorothiazidkombinationen mit Triamteren oder Amilorid weniger als die Hälfte von Spironolactonkombinationen.

Diuretika 621

Bei der Anwendung von Aldosteronantagonisten in höheren Dosierungen ist schließlich noch das besondere Nebenwirkungsprofil zu berücksichtigen. Neben der Hyperkaliämie kann Spironolacton als Hormonantagonist auch Störungen anderer Steroidhormonwirkungen auslösen. So ruft eine Dauertherapie mit Tagesdosen von über 50 mg Spironolacton bei Männern oft Gynäkomastie hervor. Libidound Potenzverlust sind ebenfalls berichtet worden. Bei Frauen können Menstruationsstörungen, Hirsutismus und tiefe Stimmlage auftreten.

Literatur Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC et al (2003):The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 Report. JAMA 289: 2560– 2571. Cosin J, Diez J, TORIC investigators (2003): Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur J Heart Fail 4: 507–513. Düsing R, Piesche L (1990): Second line therapy of congestive heart failure with torasemide. Prog Pharmacol Clin Pharmacol 8: 105–120. Gentilini P, Laffi G, La Villa G, Carloni V, Foschi M, Romanelli RG, Marra F (1993): Torasemide in the treatment of patients with cirrhosis and ascites. Cardiovasc Drugs Ther 7 (Suppl 1): 81–85. Greger R (1995): Loop Diuretics. In: Greger R, Knauf H, Mutschler, E (eds): Handbook of Experimental Pharmacology: Diuretics, Vol 117. Springer-Verlag, Berlin, pp 221–274. Heidland A, Bahner U (1999): Diuretika. In: Paumgartner G (Hrsg): Therapie innerer Krankheiten, 9. Aufl., Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York, S. 1548–1564. Murray MD, Deer MM, Ferguson JA, Dexter PR, Bennett SJ, Perkins SM et al (2001): Open label randomized trial of torsemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure. Am J Med 111: 513–520. Noe LL, Vreelandmg, Pezzella SM, Trotter JP (1999): A pharmacoeconomic assessment of torsemide and furosemide in the treatment of patients with congestive heart failure. Clin Ther 21: 854–866. Oßwald H, Albinus M (1993): Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Stoffe A–Z, 5. Aufl, Band 8: Indapamid. In: von Bruchhausen F et al (Hrsg): S. 534-537, Band 9: Spironolacton, S. 650-654, Band 9: Xipamid S. 1212–1215. Springer-Verlag, Berlin. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J (1999): The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 341: 709–717.

25

622 Hartmut Oßwald und Bernd Mühlbauer

25

Scheen aJ, Vancrombreucq JC, Delarge J, Luyckx AS (1986): Diuretic activity of torasemide and furosemide in chronic heart failure: a comparative double blind cross-over study. Eur J Clin Pharmacol 31 (Suppl) : 35–42. Spannheimer A, Goertz A, Dreckmann-Behrendt B (1998): Comparison of therapies with torasemide or furosemide in patients with congestive heart failure from a pharmacoeconomic viewpoint. Int J Clin Pract 52: 467–471. Stauch M, Stiehl L (1990): Controlled, double-blind clinical trial on the efficacy and tolerance of torasemide in comparison with furosemide in patients with congestive heart failure – a multicenter study. Prog Pharmacol Clin Pharmacol 8: 121–126. Stroupe KT, Forthofer MM, Brater DC, Murray MD (2000): Healthcare costs of patients with heart failure treated with torasemide or furosemide. Pharmacoeconomics. 17: 429–440. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group (2003). Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 288: 2981–2997. Vargo DL, Kramer WG, Black PK, Smith WB, Serpas T, Brater DC (1995): Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torsemide and furosemide in patients with congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther 57: 601–609. Wilcox CS (2002): New insights into diuretic use in patients with chronic renal disease. J Am Soc Nephrol 13: 798–805.

26.

Durchblutungsfördernde Mittel Ulrich Schwabe

26 auf einen blick

Trend Die Verordnungen durchblutungsfördernder Arzneimittel haben seit 1992 um 75% abgenommen. Auch 2004 ist das Verordnungsvolumen erneut um 17% zurückgegangen. Hauptursache ist die fragliche Wirksamkeit der Vasodilatatoren, die eine Anwendung nach den aktuellen Therapieempfehlungen nicht mehr rechtfertigen.

Bewertung Bei Patienten mit peripheren arteriellen Durchblutungsstörungen sind in erster Linie nicht medikamentöse Maßnahmen wie systematisches Gehtraining und Verzicht auf Rauchen sowie die Behandlung von Risikofaktoren (Diabetes, Hypertonie, Hypercholesterinämie) indiziert.

Durchblutungsfördernde Mittel haben ihre einst führende Position bei der Behandlung peripherer arterieller Durchblutungsstörungen verloren. Seit 1992 ist das Verordnungsvolumen um 75% zurückgegangen. Damit ist eine kontinuierliche Anpassung an neue therapeutische Möglichkeiten vollzogen worden. Die Mehrzahl der Präparate ist zwar nach dem Arzneimittelgesetz zugelassen worden, hat aber nur einen fraglichen klinischen Nutzen für die Behandlung der peripheren arteriellen Verschlußkrankheit und der Claudicatio intermittens (Hiatt 2002). Wesentliche Komponenten einer optimalen Behandlung der peripheren Verschlußkrankheit sind Aufgabe des Rauchens, Senkung erhöhter Cholesterinwerte, Behandlung eines bestehenden Diabetes mellitus, Normalisierung eines erhöhten Blutdrucks und systematisches Gehtraining (Hiatt 2001, Burns et al. 2003). So ist in einer Cochrane-Übersicht gezeigt worden, daß durch eine Übungsbehandlung bei den meisten Patienten mit Claudicatio ein klinisch bedeutsa-

624 Ulrich Schwabe

26

mer Anstieg der Gehstrecke (150%) erreicht werden kann (Leng et al. 2000). Darüber hinaus ist die Arzneitherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern und ACE-Hemmern in Betracht zu ziehen. Acetylsalicylsäure schützt vor schweren klinischen Folgeerscheinungen (Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod) in einer Tagesdosis von 75–100 mg (Antithrombotic Trialists’ Collaboration 2002). Die zusätzliche Gabe eines weiteren Thrombozytenaggregationshemmers zu Acetylsalicylsäure bringt bei einigen kardiovaskulären Krankheiten einen zusätzlichen klinischen Nutzen. Für die periphere arterielle Verschlußkrankheit wird diese Kombination in klinischen Studien untersucht (Burns et al. 2003). Vorrangige Maßnahmen in frühen Krankheitsstadien (I und II), in denen keine unmittelbare Gefahr durch Gangrän oder Amputation droht, sind daher systematisches Gehtraining und die Bekämpfung vaskulärer Risikofaktoren, vor allem des Rauchens. Ein britischer Angiologe hat diese Empfehlung in einem klassischen Editorial in fünf Worte gefaßt: „Stop smoking and keep walking“ (Housley 1988). Als weitere Risikofaktoren sind Hypertonie, Diabetes und Hypercholesterinämie bedeutsam. So zeigen Daten der 4S-Studie, daß Simvastatin auch nichtkoronare Ereignisse beeinflußt und das Risiko einer neuen oder verschlechterten Claudicatio intermittens um 38% senkt (Pedersen et al. 1998). Bei nicht mehr tolerablen Beschwerden durch die Claudicatio sind bereits im Stadium II strombahnwiederherstellende Verfahren (transluminale Angioplastie ggf. mit Stentimplantation, Thrombolyse, Operation) in Betracht zu ziehen. Grundsätzlich indiziert sind lumeneröffnende Maßnahmen im Stadium III und IV bei zufriedenstellender Operabilität oder guten Voraussetzungen zur Katheterbehandlung. Obwohl die periphere arterielle Verschlußkrankheit kontinuierlich fortschreitet, ist der klinische Verlauf in Bezug auf die lokalen Symptome in den meisten Fällen erstaunlich gutartig. Nach Diagnose einer Claudicatio intermittens kommt es nur bei einem Viertel der Patienten zu einer progredienten Verschlechterung, die bei 5% eine gefäßchirurgische Intervention und schließlich bei 1–2% aller Claudicatiopatienten eine größere Amputation erfordert (Dormandy und Rutherford 2000). Wesentlich größer ist das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko durch die häufig gleichzeitig bestehende koronare Herzkrankheit oder andere kardiovaskuläre Krankheiten.

Durchblutungsfördernde Mittel 625

26

Abbildung 26.1: Verordnungen von durchblutungsfördernden Mitteln 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Verordnungshäufigkeit Die verbesserten Behandlungsmöglichkeiten der peripheren arteriellen Verschlußkrankheit wirken sich zunehmend auf die praktische Arzneitherapie aus. Seit 1992 sind die Verordnungen der wichtigsten durchblutungsfördernden Arzneimittel von 252 Mio. definierten Tagesdosen (DDD) (siehe Arzneiverordnungs-Report 2002) auf 65 Mio. DDD im Jahr 2004 zurückgegangen (Abbildung 26.1). In der Restgruppe der 22 Präparate haben nur noch Pentoxifyllin und Naftidrofuryl einen größeren Verordnungsumfang (Tabelle 26.1). Die relativ teuren Buflomedilpräparate haben immer nur eine untergeordnete Rolle gespielt. Auch sie sind 2004 weiter zurückgefallen. Ginkgopräparate sind 2004 nicht mehr unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln vertreten. Insgesamt sind die Arzneimittelausgaben durch eine Neuorientierung der Therapie peripherer Durchblutungsstörungen seit 1992 von 783 Mio. € auf 65 Mio. € im Jahre 2004, d. h. um über 90%, zurückgegangen.

626 Ulrich Schwabe Tabelle 26.1: Verordnungen durchblutungsfördernder Mittel 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

26

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Pentoxifyllin Trental Pentoxifyllin-ratiopharm Claudicat PENTO-PUREN Pentoxifyllin AL Pentohexal pentox von ct Pento Abz Rentylin Pentoxifyllin Stada Ralofekt Agapurin

Pentoxifyllin Pentoxifyllin Pentoxifyllin Pentoxifyllin Pentoxifyllin Pentoxifyllin Pentoxifyllin Pentoxifyllin Pentoxifyllin Pentoxifyllin Pentoxifyllin Pentoxifyllin

13,6 12,7 3,3 3,0 2,3 1,8 1,5 1,1 1,0 0,9 0,7 0,4 42,5

(–14,6) (–13,9) (–32,4) (–23,1) (–18,2) (–10,0) (–22,2) (–21,3) (–26,0) (–1,9) (–18,3) (–19,6) (–17,4)

0,76 0,71 0,59 0,63 0,54 0,59 0,68 0,53 1,18 0,72 0,81 1,05 0,71

Naftidrofuryl Dusodril Naftilong/Naftiretard Nafti-ratiopharm nafti von ct NAFTI-PUREN

Naftidrofuryl Naftidrofuryl Naftidrofuryl Naftidrofuryl Naftidrofuryl

9,9 2,9 1,9 0,8 0,6 16,2

(–12,7) (–12,6) (–10,1) (–9,0) (–23,2) (–12,6)

1,36 1,15 1,14 1,00 1,15 1,27

Buflomedil Bufedil Buflohexal buflomedil von ct Defluina peri

Buflomedil Buflomedil Buflomedil Buflomedil

1,1 0,9 0,6 0,4 3,1

(–23,3) (–16,6) (–21,2) (–22,9) (–20,9)

1,21 0,83 0,95 1,86 1,14

Alprostadil Prostavasin

Alprostadil

0,5

(–1,9)

23,48

62,2

(–16,3)

1,05

Summe

Durchblutungsfördernde Mittel 627

Pentoxifyllin

Pentoxifyllin ist ein Xanthinderivat, das als Vasodilatator schwerpunktmäßig bei peripheren Durchblutungsstörungen eingesetzt wird. Diese Indikation ist in zahlreichen klinischen Untersuchungen geprüft worden, von denen einige Hinweise auf eine Wirksamkeit erbracht haben. Die Ergebnisse haben dazu geführt, daß Pentoxifyllin von der Food and Drug Administration in den USA zugelassen worden ist. Trotz statistisch signifikanter Unterschiede ist aber das Ausmaß der Wirksamkeit seit langem umstritten (Transparenzkommission 1983). Die Zweifel an der therapeutischen Wirksamkeit haben auch viele weitere Studien nicht ausräumen können (Studienübersicht siehe Arzneiverordnungs-Report 2002, S. 422). Mehrere Übersichtsarbeiten kommen daher zu dem Ergebnis, daß die begrenzte Qualität vieler Daten eine zuverlässige Bewertung der Wirksamkeit von Pentoxifyllin ausschließt und daß die Durchschnittseffekte relativ klein waren (Radack und Wyderski 1990, Ernst 1994, Girolami et al. 1999, De Backer et al. 2000, Hiatt 2002). Weiterhin wird hervorgehoben, daß strukturierte Übungsprogramme die schmerzfreie Gehstrecke erhöhen (Leng et al. 2000). Durch Einstellen des Rauchens wurden die postoperativen Ergebnisse von lumeneröffnenden Maßnahmen verbessert und die Komplikationen der peripheren Verschlußkrankheit vermindert. Eine weitere Indikation, bei der immer noch Pentoxifyllin eingesetzt wird, sind Innenohrfunktionsstörungen, insbesondere der Hörsturz. Schon vor 13 Jahren ist in einer Placebo-kontrollierten Studie an 382 Patienten gezeigt worden, daß keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen einer Infusionsbehandlung mit Pentoxifyllin plus Dextran, Pentoxifyllin oder physiologischer Kochsalzlösung bei der Rückbildung des Hörverlustes über einen Zeitraum von vier Wochen bestehen (Probst et al. 1992). Leider wird Pentoxifyllin trotz dieses negativen Resultats immer noch als Referenzsubstanz ohne adäquate Placebokontrolle eingesetzt, um die Wirksamkeit anderer zweifelhafter Produkte zu behaupten (Reisser und Weidauer 2001). Seit langem liegen praktische Erfahrungen über eine hohe altersabhängige Spontanheilungsrate des Hörsturzes von 68–89% vor (Weinaug 1984). Auch 20 Jahre später wird weiterhin die Auffassung vertreten, daß die hohe Spontanheilungsrate und der immer noch ausstehende Beweis einer tatsächlichen Wirksamkeit aller bisher eingesetzten Therapieformen berücksichtigt werden müssen (Arnold 2004). Umso erstaunlicher ist

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628 Ulrich Schwabe

es, daß in Deutschland Infusionsprogramme unterschiedlicher Zusammensetzung nicht nur in Praxen, sondern auch in nahezu allen Universitätskliniken üblich sind.

26

Naftidrofuryl

Naftidrofuryl ist ein durchblutungsförderndes Mittel, für das eine Vasodilatation über eine 5-HT2-Rezeptor-blockierende Wirkung an der glatten Gefäßmuskulatur und eine Verbesserung von Sauerstoffund Glucoseaufnahme geltend gemacht wird. In klinischen Studien wurde eine Verlängerung der maximalen Gehstrecke beobachtet (Barradell und Brogden 1996). Ähnlich wie bei Pentoxifyllin waren die Effekte sehr variabel und erreichten bis auf eine neuere Studie (Boccalon et al. 2001) nicht das Ausmaß der Gehstreckenzunahmen, die durch Gehtraining erzielbar sind. Für 40 mg-Ampullen von Naftidrofuryl hat das zuständige Bundesinstitut im Januar 1996 den Widerruf der Zulassung angeordnet, weil zwei Todesfälle nach intravenöser Injektion aufgetreten waren (Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker 1995). Die Verordnungen der Naftidrofurylpräparate sind im Jahr 2004 insgesamt weiter rückläufig gewesen (Tabelle 26.1). Buflomedil

Buflomedil ist ein durchblutungsförderndes Mittel, für dessen Wirkung eine Alpharezeptorblockade, eine bessere Verformbarkeit der Erythrozyten und eine hemmende Wirkung auf die Thrombozytenaggregation geltend gemacht werden. In kontrollierten klinischen Studien sind Hinweise auf eine therapeutische Wirksamkeit gefunden worden (Walker und MacMannaford 1995). Prostaglandine

Prostaglandin E1 (PGE1) ist als Alprostadil (Prostavasin) für die Behandlung der peripheren arteriellen Verschlußkrankheit im Stadium III und IV zugelassen. Ursprünglich wurde Prostaglandin E1 wegen seiner schnellen pulmonalen Inaktivierung hauptsächlich intraarteriell appliziert (Sakaguchi 1984, Böhme et al. 1987, Trübestein

Durchblutungsfördernde Mittel 629

et al. 1987). Später wurde auch die intravenöse Infusion von Prostaglandin E1 in mehreren Studien geprüft (Diehm et al. 1988, The Ciprostene Study Group 1991, The ICAI Study Group 1998, Trübestein et al. 1989). In zwei Studien hatte Prostaglandin keinen signifikanten Effekt. Obwohl einige Studien in einzelnen klinischen Endpunkten (Ulkusgröße, Analgetikaverbrauch, Ruheschmerz) positive Resultate zeigten, ist die Aussagekraft wegen des offenen Studiendesigns und der kurzen Dauer über 3–4 Wochen nur von begrenzter Aussagekraft, so daß weitere klinische Studiendaten für einen Nachweis der Wirksamkeit erforderlich sind (Dormandy und Rutherford 2000). Daher wird Prostaglandin E1 nur bei Patienten empfohlen, bei denen revaskularisierende Maßnahmen nicht oder nicht mehr möglich sind und bei Patienten, bei denen eine Amputation die einzige Alternative zu sein scheint. In den bisher durchgeführten Studien ist jedoch eine Verminderung der Amputationsrate nie methodisch einwandfrei nachgewiesen worden. Auch in einer neuen Übersichtsarbeit über die Wirkung von Prostanoiden im Stadium IIa der peripheren arteriellen Verschlußkrankheit, für das Alprostadil nicht zugelassen ist, wird die mangelhafte methodische Qualität der bisherigen Studien kritisiert (Reiter et al. 2002). Die nicht ausreichend belegte Wirksamkeit von Prostavasin ist auch dadurch dokumentiert, daß es in den frühen 80er Jahren unter relativ großzügigen Bedingungen zwar in Deutschland zugelassen wurde, während es in den USA und den meisten europäischen Ländern keine Zulassung erhalten hat. So kommt auch ein aktueller Cochrane-Review zu dem Schluß, daß wegen der Heterogenität der Daten eine korrekte Metaanalyse nicht möglich war und daß zum Nachweis der Wirksamkeit methodisch einwandfreie Studien erforderlich sind (Reiter et al. 2004).

Literatur Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002): Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Brit Med J 324: 71–86. Arnold A (2004): Der plötzliche Hörsturz. Therap Umschau 61: 30–34. Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (1995): Naftidrofuryl Infusionslösung. Pharmazeut Ztg 140: 2222. Barradell LB, Brogden RN (1996): Oral naftidrofuryl. A review of its pharmacology and therapeutic use in the management of peripheral occlusive arterial disease. Drugs Aging 8: 299–322.

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630 Ulrich Schwabe

26

Boccalon H, Lehert P, Mosnier M (2001): Effect of naftidrofuryl on physiological walking distance in patients with intermittent claudication. Ann Cardiol Angéiol 50: 175–182. Böhme H, Brülsaver M, Härtel U, Bollinger A (1987): Kontrollierte Studie zur Wirksamkeit von I.A. PGE, Infusionen bei peripherer arterieller Verschlußkrankheit im Stadium III und IV. Vasa 20 (Suppl): 206–208. Burns P, Gough S, Bradbury AW (2003): Management of peripheral arterial disease in primary care. Brit Med J 326: 584–588. De Backer TL, Van der Stichele RH, Warie HH, Bogaertmg (2000): Oral vasoactive medication in intermittent claudication: utile or futile? Eur J Clin Pharmacol 56: 199–206. Diehm C, Hübschmüller C, Stamller F (1988): Intravenöse Prostaglandin E1-Therapie bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlußkrankheit (AVK) im Stadium III: Eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie. In: Heinrich H, Böhme H, Rogatti W (Hrsg): Prostaglandin E1-Wirkungen und therapeutische Wirksamkeit. Springer-Verlag, Heidelberg, S. 133–143. Dormandy JA, Rutherford RB (2000): Management of peripheral arterial disease (PAD). TASC Working Group. TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASC). J Vasc Surg 31: S1–S296. Ernst E (1994): Pentoxifylline for intermittent claudication. A critical review. Angiology 45: 339–345. Girolami B, Bernardi E, Prins MH, Wouter ten Cate J, Hettiarachchi R et al. (1999): Treatment of intermittent claudication with physical training, smoking cessation, pentoxifylline, or nafronyl. Arch Intern Med 159: 337–345. Hiatt WR (2001): Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication. N Engl J Med 344: 1608–1621. Hiatt WR (2002): Pharmacological therapy for peripheral arterial disease and claudication. J Vasc Surg 36: 1283–1291. Housley E (1988): Treating claudication in five words. Brit Med J 296: 1483–1484. Leng GC, Fowler B, Ernst E (2000): Exercise for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev (2): CD000990. Pedersen TR, Kjekshus J, Pyörälä K, Olsson AG, Cook TJ et al. (1998): Effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Am J Cardiol 81: 333–335. Probst R, Tschopp K, Ludin E, Kellerhals B, Podvinec M, Pfaltz CR (1992): A randomized, double-blind, placebo-controlled study of dextran/pentoxifylline medication in acute acoustic trauma and sudden hearing loss. Acta Otolaryngol 112: 435–443. Radack K, Wyderski RJ (1990): Conservative management of intermittent claudication. Ann Intern Med 113: 135–146. Reisser C, Weidauer H (2001): Ginkgo biloba extract Egb 761® or pentoxifylline for the treatment of sudden deafness: a randomized, reference-controlled, doubleblind study. Acta Otolaryngol 121: 579–584. Reiter M, Bucek RA, Stumpflen A, Dirisamer A, Minar E (2002): Prostanoids in the treatment of intermittent claudication – a metaanalysis. VASA 31: 219–224.

Durchblutungsfördernde Mittel 631 Reiter M, Bucek RA, Stumpflen A, Minar E (2004): Prostanoids for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev 2004 (1): CD000986. Sakaguchi S (1984): Prostaglandin E1 intra-arterial infusion therapy in patients with ischemic ulcer of the extremities. Int Angiol 3: 39–42. The Ciprostene Study Group (1991): The effect of ciprostene in patients with peripheral vascular disease (PVD) characterized by ischemic ulcers. J Clin Pharmacol 31: 81–87. The ICAI Study Group (1999): Prostanoids for chronic critical leg ischaemia: a randomized, controlled, open-label trial with prostaglandin E1. Ann Intern Med 130: 412–421. Transparenzkommission (1983): Transparenzliste für das Teilgebiet periphere arterielle Durchblutungsstörungen. Bundesanzeiger Nr. 169 vom 9.9.1983. Trübestein G, Diehm C, Gruss JD, Horsch S (1987): Prostaglandin E1 in chronic arterial disease: a multicentre study. Vasa 17 (Suppl): 39–43. Trübestein G, von Bary S, Breddin K, Diehm C, Gruss JD, Heinrich H et al. (1989): Intravenous prostaglandin E1 versus pentoxifylline therapy in chronic arterial occlusive disease: a controlled randomised multicenter study. Vasa 28 (Suppl): 44–49. Walker GA, MacMannaford JC (1995): A meta-analysis of randomized, doubleblind, placebo-controlled studies of the effect of buflomedil on intermittent claudication. Fundam Clin Pharmacol 9: 387–394. Weinaug P (1984): Die Spontanremission beim Hörsturz. HNO 32: 346–351.

26

27.

Gichtmittel Bernd Mühlbauer und Gerhard Schmidt

27

auf einen blick

Verordnungsprofil Die spezifische Arzneitherapie der Gicht umfaßt Allopurinol, Colchicin und Benzbromaron. Standardmittel für die chronische Gicht ist Allopurinol.

Trend Auf Allopurinol entfallen 94% der Verordnungen. Beim akuten Gichtanfall wird Colchicin (1,1% der Verordnungen) eingesetzt.Die in dieser Situation ebenfalls wirksamen nichtsteroidalen Antirheumatika werden in der Zusammenstellung dieses Kapitels nicht erfaßt. Die seit vielen Jahren rückläufigen Verordnungen des Urikosurikums Benzbromaron und seiner Kombinationen haben 2004 weiter (um jeweils etwa 10%) abgenommen.

Gicht ist eine Stoffwechselkrankheit, die mit erhöhten Harnsäurespiegeln im Serum einhergeht. Diese sind zunächst symptomlos. Gichtkomplikationen entstehen durch kristalline Ausfällung der Harnsäure. In der Synovia von Gelenken führt dies zu schmerzhaften Gichtanfällen, im Gewebe zu immunologischer Reaktion mit Knötchenbildung (Tophi), in der Niere zu Uratsteinen. Basis der Therapie ist eine Diät mit reduzierter Purinzufuhr. Der größte Teil der Harnsäure stammt jedoch aus dem körpereigenen Purinmetabolismus. Nach epidemiologischen Untersuchungen erhöhen Übergewicht und erheblicher Alkoholkonsum, unabhängig von der Harnsäureserumkonzentration, das Risiko eines Gichtanfalls (Lin et al. 2000). Eine entsprechende Diät ist meist ausreichend, wenn der Patient keine klinischen Symptome zeigt und keine Uratsteine vorliegen. Die asymptomatische Hyperurikämie erfordert keine routinemäßige Arzneitherapie, da die meisten hyperurikämischen Patienten keine Gichtanfälle entwickeln (Emmerson 1996). Leider existieren

Gichtmittel 633

keine verläßlichen Daten, die die Definition eines Grenzwertes der Harnsäurekonzentration erlauben, ab der auch asymptomatische Patienten behandelt werden sollten, so daß die unten angegebenen Werte nur als empirisch anzusehen sind. Vor dem ersten Gichtanfall sind Tophi oder Nierenschäden selten nachweisbar. Die medikamentöse Therapie der symptomatisch gewordenen Gicht zielt auf die Behandlung des akuten Gichtanfalls und auf die dauerhafte Senkung der Harnsäurespiegel. Sie gliedert sich in drei Therapieprinzipien: Unterdrückung der zum Gichtanfall führenden Entzündungsreaktion, Hemmung der Harnsäurebildung durch Urikostatika und Förderung der Harnsäureausscheidung durch Urikosurika (Emmerson 1996). Für die Therapie des akuten Gichtanfalls kommen Colchicin und nichtsteroidale Antiphlogistika (z. B. Indometacin, Diclofenac) sowie gegebenenfalls Glucocorticoide in Frage. Colchicin kann in diagnostisch unklaren Fällen von Vorteil sein, weil bei dessen prompter therapeutischer Wirkung die Diagnose Arthritis urica sehr wahrscheinlich ist. Mit Colchicin in geringeren Dosierungen ist auch eine effektive Prophylaxe von Gichtanfällen möglich. Eine Dauertherapie der symptomatisch gewordenen Gicht erscheint sinnvoll bei Harnsäurekonzentrationen über 6,5 mg/dl. Dieser Wert entspricht in etwa dem Löslichkeitsprodukt der Harnsäure bei Körpertemperatur und neutralem pH. Bei einer asymptomatischen Hyperurikämie ist eine medikamentöse Therapie erst bei Serumharnsäurekonzentrationen von mehr als 9,0 mg/dl indiziert. Zur Senkung der Harnsäurespiegel wird entweder die Harnsäurebildung durch Xanthinoxidasehemmstoffe wie Allopurinol reduziert oder die renale Harnsäureausscheidung durch Urikosurika wie Benzbromaron gesteigert. Letztere sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Gichtnephropathie kontraindiziert.

Verordnungsspektrum Die Gichtmittel bilden mit 21 Präparaten unter den 3000 am häufigsten verordneten Arzneimitteln ein kleines Indikationsgebiet (Tabelle 27.1). Bis auf zwei Colchicinpräparate, drei Benzbromaronpräparate und zwei Kombinationspräparate aus Allopurinol und Benzbromaron sind nur Allopurinol-Monopräparate vertreten. Allopurinolpräparate repräsentieren 94% der verordneten Tagesdosen und sind 2004 nach

27

634 Bernd Mühlbauer und Gerhard Schmidt Tabelle 27.1: Verordnungen von Gichtmitteln 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

27

Allopurinol Allopurinol-ratiopharm Allopurinol AL allo von ct Allopurinol Hexal Allopurinol Heumann Allopurinol STADA Allopurinol Sandoz Zyloric Allobeta Allopurinol-1 A Pharma Remid Allo AbZ Cellidrin Uripurinol Colchicin Colchicum-Dispert Colchysat Bürger

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Allopurinol Allopurinol Allopurinol Allopurinol Allopurinol Allopurinol Allopurinol Allopurinol Allopurinol Allopurinol Allopurinol Allopurinol Allopurinol Allopurinol

123,8 33,2 29,7 23,8 18,8 17,9 13,3 10,5 9,8 9,2 5,5 5,4 3,6 2,3

(–5,5) (–5,2) (–11,4) (+14,9) (–7,8) (+1,5) (> 1000) (–16,0) (–10,3) (+44,1) (–15,2) (+2,1) (–10,3) (–89,1)

0,26 0,25 0,25 0,26 0,26 0,22 0,24 0,25 0,24 0,26 0,25 0,25 0,24 0,26

306,8

(–5,7)

0,25

2,4

(–14,7)

1,16

1,3

(–15,5)

0,77

3,7

(–15,0)

1,02

5,0 1,8 1,5

(+91,5) (–67,1) (+27,8)

0,17 0,17 0,20

8,3

(–10,3)

0,18

6,7

(–6,4)

0,28

2,0

(–18,1)

0,34

8,7

(–9,4)

0,29

327,6

(–6,1)

0,26

Herbstzeitlosensamenextrakt Herbstzeitlosenblütenextrakt

Benzbromaron Benzbromaron AL Benzbromaron Benzbromaron-ratiopharm Benzbromaron Narcaricin Benzbromaron Kombinationspräparate Allo. comp.-ratiopharm Harpagin

Summe

Allopurinol Benzbromaron Allopurinol Benzbromaron

Gichtmittel 635

einem jahrelangen Aufwärtstrend erstmalig um 5,7% zurückgegangen. Trotz eher marginaler Preisunterschiede zum Originalpräparat (Zyloric) dominieren Generika, von denen Allopurinol-ratiopharm 40% der Verordnungen darstellt. Benzbromaron weist rückläufige Verordnungszahlen gegenüber dem Vorjahr auf (Tabelle 27.1). Neben den Allopurinolmonopräparaten finden sich 2004 noch zwei Kombinationspräparate aus Allopurinol und Benzbromaron auf der Liste der 3000 häufigsten Verordnungen, die sogar etwas höher als die Benzbromaronmonopräparate liegen (Tabelle 27.1). Aus theoretischen Gründen könnte es sinnvoll erscheinen, die Prinzipien Xanthinoxidasehemmung und Urikosurie zu kombinieren, um dadurch eine Wirkungssteigerung zu erzielen oder eine Dosisreduktion der Einzelsubstanzen zu ermöglichen. In der Praxis ist diese Kombination jedoch problematisch, weil Benzbromaron die Ausscheidung des wirksamen Metaboliten von Allopurinol (Oxipurinol) erhöht (Löffler et al. 1983). Daher sollte es besonderen Indikationen (z. B. schnelle Senkung besonders hoher Harnsäurespiegel) vorbehalten bleiben und nicht zur Standardtherapie in Form fixer Kombinationen verwendet werden. Colchicin ist ein Alkaloid aus Blüten und Samen der Herbstzeitlose. Es wird für die Akuttherapie des Gichtanfalls und die vorübergehende Anfallsprophylaxe zu Beginn einer medikamentösen Therapie zur Harnsäuresenkung eingesetzt. In Deutschland werden die Pflanzenextrakte der Herbstzeitlose verwendet, während in anderen Ländern das Reinalkaloid als Handelspräparat zur Verfügung steht. Der Rückgang der Verordnungszahlen der Colchicinpräparate hat sich auch in 2004 fortgesetzt (Tabelle 27.1). Nicht in der Auswertung dieses Kapitels erfaßt sind nichtsteroidale Antirheumatika und Glucocorticoide, mit denen sich ebenfalls eine wirkungsvolle Behandlung von Gichtanfällen durchführen läßt. Diese Substanzgruppen werden dem Colchicin wegen seiner regelmäßig auftretenden Nebenwirkungen, in erster Linie gastrointestinaler Art, häufig vorgezogen (Ben-Chetrit und Levy 1998).

Literatur Ben-Chetrit E, Levy M (1998): Colchicine: 1998 Update. Semin Arthritis Rheum 28: 48–59. Emmerson BT (1996): The management of gout. N Engl J Med 334: 445–451.

27

636 Bernd Mühlbauer und Gerhard Schmidt Lin KC, Lin HY, Chou P (2000): Community based epidemiological study on hyperuricemia and gout in Kin-Hou. J Rheumatol 27: 1045–1050. Löffler W, Simmonds HA, Gröbner W (1983): Gout and uric acid nephropathy: Some new aspects in diagnosis and treatment. Klin Wochenschr 61: 1223–1239.

27

28.

Gynäkologika Ulrich Schwabe und Thomas Rabe

auf einen blick

Trend Der seit 1996 rückläufige Verordnungstrend der Gynäkologika hat sich 2004 verstärkt fortgesetzt. Bewertung Hauptursache ist der fast komplette Ausfall der Verordnungen pflanzlicher Gynäkologika, deren Wirksamkeit ungenügend belegt ist. Sie gehören ausnahmslos zur Gruppe der nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel, die nach Inkrafttreten des GKV-Modernisierungsgesetzes nicht mehr erstattungsfähig sind.

In der Indikationsgruppe Gynäkologika stehen Mittel zur Behandlung von gynäkologischen Infektionen und klimakterischen Beschwerden im Vordergrund. Die größte Gruppe bilden die gynäkologischen Sexualhormonpräparate zur topischen Applikation (Abbildung 28.1). Die systemisch applizierbaren Sexualhormonpräparate werden im Kapitel 46 besprochen. Kleinere Indikationsgruppen bilden die Antiinfektiva und die Gruppe der Ovulationsauslöser, Uterusmittel und Prolaktinhemmer sowie die pflanzlichen Gynäkologika. Der seit 1996 rückläufige Verordnungstrend in der gesamten Indikationsgruppe der Gynäkologika hat sich im Jahr 2004 verstärkt fortgesetzt. Hauptsächlich betroffen von dem Verordnungsrückgang sind Antiinfektiva und pflanzliche Gynäkologika.

28

638 Ulrich Schwabe und Thomas Rabe

28

Abbildung 28.1: Verordnungen von Gynäkologika 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Gynäkologische Antiinfektiva Die gynäkologischen Antiinfektiva werden zur Lokaltherapie von Infektionen des äußeren Genitale eingesetzt. Im Vordergrund steht dabei die Kolpitis, die oft mit einer Vulvitis oder Urethritis kombiniert auftritt und als Hauptsymptom vaginalen Fluor aufweist. Die häufigsten Erreger sind Candida albicans, Trichomonas vaginalis und Enterobakterien. Nicht selten liegen Mischinfektionen vor, die eine gezielte Therapie vor allem initial erschweren. Eine Candidakolpitis tritt überwiegend als Folge anderer Grundkrankheiten oder Veränderungen auf (Diabetes mellitus, Gravidität, Ovulationshemmer, Antibiotikatherapie). Zur lokalen Behandlung wird in erster Linie Clotrimazol eingesetzt, das teilweise zu den nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln gehört und daher wesentlich seltener verordnet wurde. Die rezeptpflichtigen Imidazolderivate zeigen bis auf eine Ausnahme (Fenizolan) einen Anstieg der Verordnungen (Tabelle 28.1). Die Trichomoniasis gehört zu den sexuell übertragbaren Krankheiten und wird in erster Linie mit Metronidazol behandelt. Stärker

Gynäkologie 639 Tabelle 28.1: Verordnungen von gynäkologischen Antiinfektiva 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Clotrimazol Kadefungin Canifug Vaginal Antifungol Vaginal Fungizid-ratiopharm Vaginal Canesten Gyn Andere Imidazolderivate inimur Myko Vaginal Gyno-Pevaryl Gyno-Daktar Myfungar Vaginal Fenizolan Andere Antimykotika Arilin vaginal Simplotan Tabl. Vagimid vaginal Clont vaginal Antibiotika Vagicillin Sobelin Vaginal Andere Antiinfektiva inimur Fluomycin N

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Clotrimazol Clotrimazol Clotrimazol Clotrimazol Clotrimazol

3,5 1,2 0,4 0,3 0,1

(–34,9) (–49,0) (–54,5) (–69,6) (–48,8)

2,37 2,50 2,54 2,65 2,32

5,6

(–43,7)

2,43

0,6 0,3 0,3 0,2 0,2

( +13,3) ( +1,4) ( +3,6) (+134,7) (–31,1)

2,29 4,29 2,32 2,21 2,31

1,7

( +7,8)

2,69

1,0 0,1 0,0 0,0

( +9,8) (–8,3) ( +8,5) ( +21,1)

4,83 12,90 9,58 9,58

1,2

( +8,6)

5,73

0,7 0,4

( +44,3) (–26,0)

0,76 2,98

1,1

( +8,3)

1,54

0,7 0,1

(+18,1) (–85,0)

3,48 4,52

0,8

(–36,0)

3,61

10,3

(–30,2)

2,84

Ciclopirox Econazol Miconazol Oxiconazol Fenticonazol

Metronidazol Tinidazol Metronidazol Metronidazol

Neomycin Clindamycin

Nifuratel Dequalinium

28

640 Ulrich Schwabe und Thomas Rabe

28

trichomonazid wirkt das Nitroimidazolderivat Tinidazol, das für die Einmaltherapie geeignet ist. Bei bakterieller Vaginose (Aminkolpitis) wird ebenfalls Metronidazol empfohlen. Ähnlich wirksam wie Metronidazol ist bei dieser Indikation die topische Applikation von Clindamycin (Joesoef et al. 1999). Dagegen wird die Lokaltherapie mit Neomycin (Vagicillin) oder weiteren Vaginaltherapeutika aus der Gruppe der anderen Antiinfektiva als wenig wirksam angesehen oder gar nicht erwähnt (Joesoef et al. 1999, Sobel 2000, Simon und Stille 2000). Rezeptfreie Präparate mit Povidon-Iod (Traumasept Vaginal) oder Milchsäurebakterien (Vagiflor, Döderlein Med) sind nicht mehr unter den verordnungshäufigsten Arzneimitteln vertreten. Da für diese Präparate keine gesicherten Wirkungen belegt sind, ist diese Entwicklung im Sinne einer rationalen Arzneitherapie zu begrüßen.

Topische Sexualhormonpräparate Die topischen Sexualhormonpräparate enthalten mit einer Ausnahme nur Östrogene. Estriol und Estradiol werden erfolgreich im Rahmen der postmenopausalen Östrogentherapie als Lokaltherapeutika bei atrophischen urogenitalen Veränderungen eingesetzt. Hauptindikationen sind die Folgen von Genitalatrophien und postmenopausalen Dysurien. Östrogene werden nach vaginaler und kutaner Applikation schnell resorbiert und erreichen wesentlich höhere Plasmaspiegel als nach oraler Gabe, weshalb die Dosierungsrichtlinien sorgfältig eingehalten werden müssen (Kaiser und Wolff 1986). Die Verordnungen topischer Östrogene haben im Jahr 2004 bis auf wenige Ausnahmen abgenommen (Tabelle 28.2). Topisches Progesteron (Progestogel) wird vom Hersteller bei prämenstrueller Mastodynie zur lokalen Applikation auf der Brust empfohlen. Die Anwendung beruht auf der bisher nicht bewiesenen Annahme, daß beim prämenstruellen Syndrom ein relativer Progesteronmangel vorliegt (Gath und Iles 1988). Progesteron wird zwar zu 10% durch die Haut resorbiert, aber auch schnell zu unwirksamen Metaboliten abgebaut. Tatsächlich wirkte eine 1%-Progesteroncreme gegen zyklusbedingte Brustschmerzen nicht besser als Placebo (McFadyen et al. 1989). Auch nach oraler Gabe von 300 mg Progesteron pro Tag wurde trotz deutlicher symptomatischer Besserung kein Unterschied zwischen Progesteron und Placebo gefunden (Vanselow et al.

Gynäkologie 641 Tabelle 28.2: Verordnungen topischer Sexualhormonpräparate 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Östrogene Ovestin Creme/Ovula OeKolp vaginal Linoladiol N Creme Estriol LAW Oestro Gynaedron M Xapro Cordes Estriol Estriol Jenapharm Ovula Ortho-Gynest Vagifem Gestagene Progestogel Kombinationspräparate Linoladiol-H N Creme Gynoflor

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

80,4 48,4 48,2 15,6 14,8 11,3 8,5 7,4 2,5 1,0

(–10,1) (–3,2) (–14,9) (–9,7) (–12,6) ( +2,8) ( +9,6) (–0,1) (–5,5) (+78,4)

0,08 0,18 0,07 0,07 0,08 0,07 0,07 0,31 0,33 1,48

238,1

(–8,3)

0,11

Progesteron

4,2

(–22,2)

0,56

Estradiol Prednisolon

2,2

(–9,5)

1,20

Estriol L. acidophilus

0,6

(+7,0)

3,27

2,8

(–6,3)

1,66

245,1

(–8,5)

0,14

Estriol Estriol Estradiol Estriol Estriol Estriol Estriol Estriol Estriol Estradiol

1996). Die Verordnung von Progestogel ist im Jahr 2004 weiter zurückgegangen (Tabelle 28.2).

Ovulationsauslöser Clomifen (z. B. Clomhexal) ist ein Antiöstrogen aus der Gruppe der Stilbene, das durch Blockade inhibitorischer Östrogenrezeptoren in Hypothalamus und Hypophyse die Gonadorelin- und Gonadotropin-

28

642 Ulrich Schwabe und Thomas Rabe

sekretion steigert und dadurch eine Ovulation bei anovulatorischen Zyklen auslöst. Die Clomifenverordnungen haben auch im Jahr 2004 weiter abgenommen (Tabelle 28.3).

Uterusmittel

28

Als Uterusmittel sind Arzneimittel zusammengefaßt, die in der Geburtshilfe eingesetzt werden, um die Motilität der glatten Uterusmuskulatur zu steigern oder zu hemmen (Tabelle 28.3). Methylergometrin (Methergin) gehört zur Gruppe der Mutterkornalkaloide und bewirkt eine langanhaltende Kontraktion des Uterus. Hauptindikation Tabelle 28.3: Verordnungen von weiteren Gynäkologika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Ovulationsauslöser Clomhexal Clomifen-ratiopharm

Clomifen Clomifen

2,3 1,9 4,2

(–7,5) (–8,6) (–8,0)

0,37 0,37 0,37

Uterusmittel Methergin Partusisten

Methylergometrin Fenoterol

2,0 0,4 2,4

(–6,2) (–12,7) (–7,3)

0,97 2,75 1,25

Bromocriptin Bromocriptin

1,1 1,0

(–23,1) (–12,5)

1,56 1,06

Bromocriptin Cabergolin

0,9 0,4 3,4

(–17,5) (–1,6) (–16,4)

1,02 8,70 2,16

1,1

(–95,7)

0,39

11,2

(–70,4)

1,11

Prolaktinhemmer Pravidel Tabl. Bromocriptinratiopharm 2,5 bromocriptin 2,5 von ct Dostinex

Pflanzliche Gynäkologika Remifemin plus Johanniskrautextrakt Cimicifuga-Wurzelstockextrakt Summe

Gynäkologie 643

ist die postpartale Uterusatonie, insbesondere Uterusblutungen nach Plazentaablösung. Bei mangelhafter Uterusinvolution wird Methylergometrin wegen Beeinträchtigung der Laktation seltener angewendet. Die Verordnungshäufigkeit von Methergin ging 2004 im Vergleich zum Vorjahr zurück. Partusisten enthält den Beta2-Rezeptoragonisten Fenoterol. Es hat sich zur kurzfristigen Tokolyse für die Hemmung vorzeitiger Wehentätigkeit oder zur Uterusrelaxation bei geburtshilflichen Notfällen bewährt.

28 Prolaktinhemmer Bromocriptin ist ein Dopaminrezeptoragonist aus der Gruppe der Sekalealkaloide, der zur Behandlung der Hyperprolaktinämie und des Morbus Parkinson (siehe Kapitel 42, Parkinsonmittel) eingesetzt wird. In der Gynäkologie wird Bromocriptin bei hyperprolaktinämischen Zyklusstörungen mit Amenorrhö, Galaktorrhö und Infertilität eingesetzt. Als Abstillmittel soll es nur bei Versagen anderer Maßnahmen eingesetzt werden. Die drei Bromocriptinpräparate zeigen deutliche Verordnungsrückgänge. Weniger ausgeprägt ist diese Entwicklung bei dem langwirkenden D2-Rezeptoragonisten Cabergolin (Dostinex) (Tabelle 28.3).

Pflanzliche Gynäkologika Die pflanzlichen Gynäkologika sind den besonderen Therapierichtungen der Phytotherapie und der Homöopathie zuzuordnen. Im Jahre 2003 waren noch 12 Präparate aus dieser Gruppe unter den am häufigsten verordneten Medikamenten vertreten. Davon ist 2004 nur noch die Johanniskrautkombination Remifem plus übriggeblieben, da alle diese Präparate nicht verschreibungspflichtig und daher seit 2004 nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnungsfähig sind (Tabelle 28.3). Ihre Anwendung bei klimakterisch bedingten neurovegetativen Beschwerden sowie beim prämenstruellen Syndrom ist nie durch valide Studiendaten belegt worden.

644 Ulrich Schwabe und Thomas Rabe

Literatur

28

Gath D, Iles S (1988): Treating the premenstrual syndrome. Brit Med J 297: 237–238. Hallen A, Jarstrand C, Pahlson C (1992): Treatment of bacterial vaginosis with lactobacilli. Sex Transm Dis 19: 146–148. Joesoef MR, Schmid GP, Hillier SL (1999): Bacterial vaginosis: review of treatment options and potential clinical indications for therapy. Clin Infect Dis 28 (Suppl 1): S57–S65. Kaiser R,Wolff F (1986): Lokale Östrogentherapie: Resorption, systemische Wirkungen und Dosierungsvorschläge. Dtsch Ärztebl 83: C1197–1201. McFadyen IJ, Forrest APM, Raab GM, Macintyre CCA (1989): Progesterone cream for cyclic breast pain. Brit Med J 289: 931. Simon C, Stille W (2000): Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis. 10. Aufl., Schattauer, Stuttgart New York, S. 520. Sobel JD (2000): Bacterial vaginosis. Annu Rev Med 51: 349–356. Vanselow W, Dennerstein L, Greenwood KM, de Lignieres B (1996): Effect of progesterone and its 5 alpha and 5 beta metabolites on symptoms of premenstrual syndrome according to route of administration. J Psychosom Obstet Gynaecol 17: 29–38.

29.

Hämorrhoidenmittel Volker Dinnendahl

auf einen blick

Trend Hämorrhoidenmittel zeigen seit zehn Jahren einen rückläufigen Verordnungstrend, der 2004 durch die jüngste Gesundheitsreform erheblich verstärkt wurde Da nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel von der GKV grundsätzlich nicht mehr erstattet werden, ist die Verordnung einiger Kombinationspräparate, die Substanzen von fraglichem Wert enthielten, weitgehend entfallen.

Etwa jeder dritte Bundesbürger leidet gelegentlich an Hämorrhoiden oder anderen proktologischen Erkrankungen. Hauptursache ist eine schlackenarme Ernährung und die daraus resultierende Obstipation. Daneben werden auch erbliche Belastung, bewegungsarme Lebensweise, Laxantienabusus oder Geburten als zusätzliche Faktoren diskutiert (Kirsch 1984, Brühl 1999). Die Basistherapie eines Hämorrhoidalleidens besteht daher vor allem in ballaststoffreicher Ernährung und ausreichender Flüssigkeitszufuhr. Ein Laxantienabusus muß beseitigt werden. Je nach Schweregrad (Stadien I–IV) wird als kausale Behandlung Sklerosierung, Gummibandligatur nach Barron oder ein chirurgischer Eingriff empfohlen (Wienert 1985, Stelzner 1990, Staude 1992, Brühl 1999). Eine lokale medikamentöse Therapie, die bestenfalls symptomatisch wirkt, kann adjuvant indiziert sein, um Jucken, Schmerzen und weitere Entzündungszeichen akut zu lindern bzw. zu beseitigen (Kirsch 1998). Es liegt bisher jedoch kein Nachweis vor, daß Schweregrad und Progredienz des Leidens durch eine derartige Arzneitherapie beeinflußt werden (Transparenzkommission 1990, Kirsch und Wienert 2001, Rohde 2002), insbesondere kann dadurch die notwendige Kausalbehandlung nicht ersetzt werden. Bei jeder Lokaltherapie muß

29

646 Volker Dinnendahl

29

grundsätzlich mit allergischen Reaktionen gerechnet werden. Kontaktallergien gegen Lokalanästhetika durch Hämorrhoidalsalben sind wiederholt beschrieben worden (Lodi et al. 1999). Das Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen nimmt mit der Zahl der Kombinationspartner in den Arzneimitteln zu, so daß es sich empfiehlt, Präparate mit möglichst wenigen arzneilich wirkenden Substanzen einzusetzen. In diesem Zusammenhang müssen auch die zahlreichen galenischen Hilfsstoffe mitberücksichtigt werden. Als Konservierungsmittel werden z. B. auch Parabene eingesetzt, die ein relativ hohes allergenes Potential besitzen (ABDA-Datenbank 2005). Unverständlicherweise gibt es sogar Hersteller, die ihren anorektal anzuwendenden Zubereitungen Parfümöl bzw. Geruchskorrigentien zumischen. Bei der Beurteilung der Frage, ob lokal anzuwendende Proktologika zur symptomatischen Behandlung von Hämorrhoidalbeschwerden geeignet sind, spielt gerade in diesem Indikationsgebiet auch die Arzneiform eine wichtige Rolle. So sind Salben, Cremes oder Sprays zumeist nur bei ekzematösen Reaktionen der Perianalhaut geeignet, sofern sie der besonderen anatomischen Situation (intertriginöses Hautareal) gerecht werden. Suppositorien sind in ihrer Effektivität kritisch zu bewerten, da sie in aller Regel aufgrund der anatomischen Gegebenheiten in der Rektumampulle ihre Wirkstoffe freisetzen und nicht am Ort der Beschwerden, nämlich im Analkanal (Transparenzkommission 1990, Kirsch 1998). Bei intraanalen Beschwerden sollten daher sogenannte „Analtampons“ eingesetzt werden, von denen aufgrund ihrer besonderen Applikationsweise eine lokale Wirkung erwartet werden kann. Inzwischen sind viele Proktologika nicht nur als Salben und Suppositorien, sondern auch als Analtampons verfügbar.

Verordnungsspektrum Die Gesundheitsreform, genauer: die Vorschrift, nach der nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel grundsätzlich von der GKV nicht mehr erstattet werden, hat dazu geführt, daß sich der bereits seit Jahren zu beobachtende Abwärtstrend in den Verordnungen 2004 ganz erheblich verstärkt hat (Abbildung 29.1). Während die Tabelle 29.1 im Jahre 2003 noch 14 verschiedene Arzneimittelaggregate enthielt, sind es 2004 nur noch sieben, wobei die beiden einzigen nicht verschrei-

Hämorrhoidenmittel 647

29 Abbildung 29.1: Verordnungen von Hämorrhoidenmitteln 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

bungspflichtigen Präparate etwa 90% ihres Verordnungsvolumens eingebüßt haben. Dem gegenüber sind die durchschnittlichen Tagesbehandlungskosten mit 1,39 € (Vorjahr 0,96 €) dramatisch angestiegen (Tabelle 29.1).

Therapeutische Aspekte In der Mehrzahl der Hämorrhoidenmittel sind Lokalanästhetika wie Lidocain oder Cinchocain als Kombinationspartner enthalten (Tabelle 29.1). Sie sind geeignet, kurzfristig Schmerzen und Juckreiz zu lindern. Als Salze können die Arzneistoffe allerdings nicht durch die intakte Haut, sondern nur durch die Rektalschleimhaut resorbiert werden. Im Sinne einer rationalen Therapie ist es zu bedauern, daß ein Monopräparat (Lido Posterine), das mit der geringsten Zahl an galenischen Hilfsstoffen auskommt, von der GKV nicht mehr erstattet wird. Glucocorticoide wirken stark entzündungshemmend, dürfen jedoch allenfalls bei nässenden Analekzemen oder anderweitig therapierefraktärem Pruritus kurzfristig angewandt werden. Bei länger dauernder Behandlung (besonders mit fluorierten Corticoiden) muß mit dem Auftreten einer Candidiasis gerechnet werden. Darüber hin-

648 Volker Dinnendahl Tabelle 29.1: Verordnungen von Hämorrhoidenmitteln 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

6,8

(–9,2)

1,45

Dolo Posterine N Lido Posterine

Policresulen Cinchocain Cinchocain Lidocain

5,4 0,3 12,5

(–8,6) (–86,3) (–19,1)

1,48 1,05 1,45

Glucocorticoide Posterisan corte

Hydrocortison

3,8

(+50,4)

1,04

1,6

(+12,5)

1,66

0,6

(+1,6)

1,75

2,2

(+9,3)

1,69

0,4

(–91,6)

0,91

18,9

(–25,3)

1,39

Lokalanästhetika Faktu

29

Lokalanästhetika und Glucocorticoide Jelliproct Fluocinonid Lidocain Doloproct Creme/Supp. Fluocortolon Lidocain Andere Mittel Posterisan Salbe/Supp.

Mikroorganismen Stoffwechselprodukte

aus besteht die Gefahr irreparabler Hautatrophien im Analbereich und der Verschlimmerung eitrig-entzündlicher Prozesse (Transparenzkommission 1990). Adstringentien wie Policresulen wirken aufgrund einer oberflächlichen Eiweißfällung lokal schwach blutstillend und entzündungshemmend. Sie sollten vorzugsweise bei nässenden Ekzemen im Analbereich eingesetzt werden. Posterisan Salbe und Suppositorien enthalten sinnigerweise abgetötete Colibakterien, die nach Auffassung des Herstellers besondere Wirkungen im Vergleich zu den natürlichen Colibakterien der Analregion haben sollen.

Hämorrhoidenmittel 649

Für die symptomatische Linderung von Hämorrhoidalbeschwerden sind einfache, evtl. sogar wirkstofffreie Zubereitungen wahrscheinlich am sichersten (Brühl 1999). Ob besondere Hygienemaßnahmen, wie z. B. feuchte Reinigung der Analregion nach jedem Stuhlgang, Beschwerden verhindern bzw. bessern oder nicht vielmehr mit verursachen, ist inzwischen Gegenstand fachlicher Diskussion und wird erstmalig in einer kontrollierten Studie geprüft (Rohde 2000, Alexander-Williams 2000).

Literatur ABDA-Datenbank (April 2005): Werbe- und Vertriebsges. Dtsch Apotheker, Version Lauer/Fischer. Alexander-Williams J (2000): The author replies. Dis Col Rec 43: 562–563. Brühl W (1999): Proktologische Erkrankungen. Dtsch Apoth Ztg 139: 2388–2392. Kirsch JJ (1984): Hämorrhoiden: Diagnostische Abgrenzung und differenzierte Therapie. Dtsch Ärztebl 81: A-1621–1631. Kirsch JJ (1998): 11. Kurpfälzisches Koloproktologen-Gespräch. Experten-Workshop „Proktologika“. Coloproctology 20: XIII–XVIII. Kirsch JJ, Wienert V (2001): Positivliste „Hämorrhoidenmittel“ (September 2001). Coloproctology 23: 295–297. Lodi A, Ambonati M, Coassini A, Kouhdari Z, Palvarini M, Crosti C (1999): Contact allergy to ‘caines’ caused by anti-hemorrhoidal ointments. Contact Dermatitis 41: 221–222. Rohde H (2000): Routine anal cleansing, so-called hemorrhoids, and perianal dermatitis: Cause and effect? Dis Col Rec 43: 561–562. Rohde H (2002): Hämorrhoidenmittel – Placebos oder mehr? Dtsch Ärztebl 99: C887. Staude G (1992): Sklerotherapie und Gummiring-Ligatur bei Hämorrhoiden. Münch Med Wochenschr 134: 186–190. Stelzner F (1990): Das Corpus cavernosum recti und seine Hyperplasie – die Hämorrhoiden. Dtsch Ärztebl 87: C-1578–1581. Transparenzkommission (1990): Transparenzliste für die Indikation Hämorrhoidalleiden. Bundesanzeiger Nr. 215 vom 17.11.1990. Wienert V (1985): Einführung in die Proktologie. Schattauer-Verlag, Stuttgart New York.

29

30.

Hypnotika und Sedativa Martin J. Lohse und Bruno Müller-Oerlinghausen

auf einen blick

Trend 30

Auffälligste Entwicklung der Schlafmittel ist der seit 1992 zu beobachtende starke Verordnungsrückgang um fast 70%.Auch 2004 waren die Hypnotikaverordnungen weiter rückläufig. Betroffen waren alle Gruppen von Hypnotika, wobei nur die Verordnungen der Benzodiazepinagonisten Zolpidem und Zopiclon stabil waren.

Bewertung Die Umschichtung zu diesen kurzwirksamen Substanzen ist durch ihre selektivere hypnotische Wirkung und das vermutlich geringere Abhängigkeitspotential gerechtfertigt. Mit dem GKV-Modernisierungsgesetz sind die Verordnungen pflanzlicher Hypnotika zu Lasten der GKV weitestgehend weggefallen. Ob pflanzliche Schlafmittel eine substanzbezogene Wirkung haben, ist weiterhin nicht gesichert.

Die Diagnostik und Therapie von Schlafstörungen ist in den letzten Jahren differenzierter geworden. Dazu hat vor allem eine detailliertere Unterteilung der Schlafstörungen, ausgehend von Klassifikationen wie dem DSM-IV, der ICD-10 und der International Classification of Sleep Disorders (ICSD) beigetragen (Becker et al. 2004, Sateia und Nowell 2004, Schenck et al. 2003). Eine differenzierte Diagnostik ist auch in der zuletzt 2004 aktualisierten Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Schlafmedizin (DGSM) enthalten, die allerdings in Bezug auf die Therapie nicht sehr ausgearbeitet ist (http://www.uni-duesseldorf.de/ AWMF/ll/063-001. htm). Die Klassifikation von Schlafstörungen erfolgt nach ICSD in Dyssomnien, Parasomnien und sekundäre Schlafstörungen bei organi-

Hypnotika und Sedativa 651

schen und psychiatrischen Erkrankungen (Becker et al. 2004). In der Gruppe der Dyssomnien sind die eigentlichen Schlafstörungen zusammengefaßt, bei denen eine unzureichende Erholungsfunktion des Schlafes vorliegt. Dazu zählen die intrinsischen (d. h. vom Patienten ausgehenden) und die extrinsischen (d. h. von der Umwelt ausgehenden) Insomnien sowie Störungen des zirkadianen Rhythmus. Unter Hypersomnien (Excessive daytime sleepiness, EDS) versteht man Müdigkeit am Tage bis hin zu wiederholtem Einschlafen bei an sich ausreichender Schlafdauer. Die Parasomnien sind Störungen mit abnormen Bewegungen oder Aktivitäten des autonomen Nervensystems aus dem Schlaf heraus, die typischerweise nicht mit einer Beschwerde des nicht-erholsamen Schlafes in Form von Insomnie oder Hypersomnie einhergehen, und die daher auch nicht zur Verordnung von Hypnotika Anlaß geben. Im Vordergrund der Beschwerden steht die subjektive Wahrnehmung des nicht erholsamen Schlafes, wobei einerseits mangelnder nächtlicher Schlaf und andererseits eine übermäßige Tagesschläfrigkeit im Vordergrund stehen kann (Becker et al. 2004). Über die Häufigkeit solcher Schlafstörungen gibt es höchst unterschiedliche Angaben. Einige Autoren gehen von bis zu einem Drittel der Bevölkerung aus (Terzano et al. 2003). Dabei wird die Prävalenz von Hypersomnien (EDS) mit bis zu 12% (Happe 2003), die des restless leg Syndroms mit 4–15% (Garcia-Borreguero et al. 2004, Schapira 2004) angegeben. Epidemiologische Untersuchungen aus den 90er Jahren berichten über eine Insomnie-Prävalenz von 15% bis 35% in Deutschland (Weyerer und Dilling 1991, Hohagen et al. 1993, Simen et al. 1995). Auf Grund niedrigerer Zahlen in jüngeren Studien mit schärferen Kriterien (s. Sateia und Nowell 2004) geht die genannte Leitlinie der DGSM von 5% ausgeprägten Insomnien und 5% ausgeprägten Hypersomnien aus, wobei insgesamt 1% so stark litten, daß sie einer schlafmedizinischen Diagnostik bedürften. Die Therapie der Schlafstörungen orientiert sich an ihren Ursachen. Während bei Schlafapnoen in jüngerer Zeit vor allem die Anwendung von positivem Atemdruck (nasal continuous positive airway pressure, nCPAP) propagiert wird, stehen z. B. beim restless leg Syndrom (Garcia-Borreguero et al. 2004, Schapira 2004) Dopaminagonisten und bei primären Hypersomnien (Black et al. 2004) Stimulantien im Vordergrund (Wiegand 2003, Becker et al. 2004). Alle diese Therapierichtungen sind mit den nachfolgend besprochenen Hypnotika nicht erfaßt.

30

652 Martin J. Lohse und Bruno Müller-Oerlinghausen

30

Hypnotika werden zur symptomatischen Therapie von Schlafstörungen eingesetzt. Der Übergang zu den Sedativa, die vorwiegend tagsüber eingenommen werden, ist fließend. Bei vielen Wirkstoffen muß aufgrund der langen Halbwertszeit auch bei Verwendung als Hypnotikum mit einer Sedation während des auf die Einnahme folgenden Tages gerechnet werden. Die Abgrenzung gegenüber den Tranquillantien (vgl. Kapitel 43) ist oft willkürlich und basiert vermutlich weitgehend auf Marketingaspekten Die Behandlungsbedürftigkeit ist vor allem bei solchen Patienten gegeben, deren Schlafstörungen über einen Monat mindestens dreimal pro Woche auftreten und zur Einbuße in der Tagesbefindlichkeit und Leistungsfähigkeit führen oder starken Leidensdruck, Unruhegefühle, Reizbarkeit, Angst, Depressivität, Erschöpfung und Müdigkeit auslösen (Clarenbach et al. 1995, Becker et al. 2004, Leitlinie der DGSM, s.o.). Die Verordnung eines Hypnotikums setzt dabei stets voraus, daß das Problem nicht nur in der subjektiven Bewertung der Schlafqualität liegt. Eine Berliner Untersuchung an älteren Patienten aus dem Jahr 1998 legt dagegen den Schluß nahe, daß es die subjektive Bewertung des Schlafes und vor allem des Einschlafens durch die Patienten ist, die zur Verordnung von Hypnotika führt (Englert und Linden 1998). Jüngere Studien haben gezeigt, daß die Behandlung mit Hypnotika einer verhaltenstherapeutischen Intervention unterlegen ist (Sateia und Nowell 2004). So zeigte eine Placebo-kontrollierte Untersuchung aus Harvard an 63 Erwachsenen in jüngerem und mittleren Alter, daß Verhaltenstherapie (cognitive behavioural therapy, CBT) nicht nur einen größeren therapeutischen Effekt hatte als eine medikamentöse Behandlung, sondern daß die Effekte auch andauerten (Jacobs et al. 2004). Eine englische Untersuchung zeigte, daß ein solcher Ansatz auch im Kontext von Allgemeinpraxen durchführbar ist (Morgan et al. 2003). Die hauptsächliche Indikation für Hypnotika besteht in der kurzfristigen (in der Regel nicht mehr als 4 Wochen) Anwendung im Sinne einer Überbrückungsmaßnahme. Über die Wirksamkeit einer längerfristigen Verwendung von Hypnotika gibt es kaum Daten, obwohl sie in der Praxis häufig vorkommt (Sateia und Nowell 2004). Eine längerfristige Anwendung scheint möglich, wenn die Medikamentengabe nicht täglich erfolgt. Unter diesen Bedingungen blieb zum Beispiel in einer kontrollierten Studie Zolpidem über 12 Wochen wirksam (Perlis et al. 2004).

Hypnotika und Sedativa 653

Verordnungsspektrum Die Hypnotika gliedern sich im wesentlichen in drei Gruppen auf (Abbildung 30.1): Benzodiazepine, chemisch andersartige Benzodiazepinrezeptoragonisten oder Nichtbenzodiazepine (Zopiclon, Zolpidem, Zaleplon) und pflanzliche Präparate. Daneben gibt es noch chemisch unterschiedliche Substanzen, die als Hypnotika eingesetzt werden können. Von ihnen finden sich lediglich Chloralhydrat und das Antihistaminikum Doxylamin (Sedaplus) unter den 3000 verordnungshäufigsten Arzneimitteln. Insgesamt sind die Verordnungen von Hypnotika und Sedativa seit 1992 von 463 Mio. definierten Tagesdosen (DDD) (s. Arzneiverordnungs-Report 2002) auf 143 Mio. DDD im Jahre 2004 zurückgegangen. Die Abbildung 30.1 erfaßt diesen Prozeß für die letzten 10 Jahre. Der Verordnungsrückgang betraf 2004 in Folge des GKV-Modernisierungsgesetzes vor allem pflanzliche Hypnotika, aber auch die Benzodiazepine, jedoch nicht die neueren Substanzen Zolpidem und Zopiclon (Abbildung 30.1). Durch diese Verschiebungen wurde das Verordnungsvolumen der kurzwirkenden Nichtbenzodiazepine deutlich größer als das der langwirkenden Benzodiazepine (Tabelle 30.2).

Abbildung 30.1: Verordnungen von Hypnotika und Sedativa 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

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654 Martin J. Lohse und Bruno Müller-Oerlinghausen

Die Gesamtzahl der Verordnungen von Hypnotika im Rahmen der GKV betrug 2004 nur noch 143 Mio. Tagesdosen (entsprechend ca. 390.000 Patienten pro Tag). Gegenüber den Zahlen von 1992 mit über 463 Mio. Tagesdosen bedeutet dies einen Rückgang um 69%. Im Vergleich zu den oben genannten epidemiologischen Zahlen für Schlafstörungen ist die Zahl der mit Hypnotika Behandelten demnach gering. Ob die übrigen Patienten überhaupt behandelt werden – sei es durch Selbstmedikation, sei es durch nicht-medikamentöse Maßnahmen – ist unseres Wissens nicht untersucht. Benzodiazepine

30

Für den Einsatz von Benzodiazepinen als Hypnotika ist bei insgesamt ähnlichen Eigenschaften dieser Substanzen die Wirkdauer bislang der entscheidende Parameter für die differentialtherapeutische Anwendung. Deshalb werden sie in Präparate mit kurzer, mittlerer und langer Wirkdauer unterteilt. Dabei ist es wichtig zu wissen, daß die Wirkdauer nicht nur durch die Halbwertszeit der Wirksubstanz, sondern auch durch Umverteilungsprozesse, aktive Metaboliten sowie nicht zuletzt durch patientenbezogene Variablen bestimmt ist. Hierzu zählt auch, daß die meisten pharmakokinetischen Daten an jungen Gesunden erhoben sind, daß aber der Metabolismus der meisten Benzodiazepine durch Leberfunktionsstörungen und ganz allgemein im Alter massiv verlangsamt sein kann (Klotz 1995). Dies gilt in geringerem Ausmaß für solche Substanzen, die direkt glukuronidiert werden und die deshalb mit größerer Sicherheit dosiert werden können: Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam und Temazepam. Empfohlen werden bei Einschlafstörungen Präparate mit kurzer Wirkdauer, bei Durchschlafstörungen solche mittlerer Wirkdauer. Besonders bei langwirkenden Benzodiazepinen muß auch am nächsten Tage mit einer Sedation gerechnet werden. Sehr kurz wirkende Benzodiazepine verursachen tagsüber möglicherweise Unruhe- und Angstzustände (Lader 1987).Als Sedativa können Präparate mit langer Wirkdauer von Nutzen sein. Es besteht dabei aber die Gefahr der Kumulation. Neben der Bedeutung der Wirkdauer ist ein schneller Wirkungseintritt für die Anwendung als Hypnotikum günstig. Die Verordnungen von Benzodiazepinhypnotika sind stark rückläufig (Abbildung 30.1). Durch Verschiebungen bei den eigentlichen Benzodiazepinen und durch zunehmende Bedeutung von Zolpidem

Hypnotika und Sedativa 655 Tabelle 30.1: Verordnungen kurzwirkender Benzodiazepine und Benzodiazepinrezeptoragonisten 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Zolpidem Stilnox Zolpidem-ratiopharm Zolpidem STADA Bikalm Zoldem Zolpidem AL Zolpi-Lich Zolpidem Sandoz Zolpidem-neuraxpharm Zolpidem beta Zolpidem-1A Pharma Zolpinox Zolpidem v. ct

Zolpidem Zolpidem Zolpidem Zolpidem Zolpidem Zolpidem Zolpidem Zolpidem Zolpidem Zolpidem Zolpidem Zolpidem Zolpidem

9,9 6,0 5,8 2,9 2,3 1,6 0,9 0,8 0,7 0,6 0,6 0,4 0,3 32,7

(–16,5) (+7,1) (–3,5) (–20,9) (–10,3) (+6,2) (–18,6) (> 1000) (–12,3) (–15,9) (+211,7) (–17,1) (–18,1) (–5,9)

0,93 0,82 0,82 0,96 0,80 0,84 0,81 0,82 0,91 0,80 0,81 0,80 0,86 0,87

Zoplicon Zopiclon-ratiopharm Ximovan zopiclon von ct Zopiclon STADA Zop Zopiclon AL Zopiclon-neuraxpharm Somnosan Optidorm Zopiclon Sandoz Zopiclodura Zopiclon AbZ ZOPI-PUREN Zopiclon beta

Zopiclon Zopiclon Zopiclon Zopiclon Zopiclon Zopiclon Zopiclon Zopiclon Zopiclon Zopiclon Zopiclon Zopiclon Zopiclon Zopiclon

10,5 5,5 4,2 4,2 2,5 1,6 1,4 1,0 1,0 0,9 0,8 0,8 0,7 0,4 35,4

(+12,8) (–15,4) (+8,1) (+11,0) (+22,4) (+19,8) (–13,5) (–25,7) (–20,1) (> 1000) (+4,9) (+6,3) (–27,2) (+0,1) (+4,4)

0,87 0,91 0,90 0,85 0,84 0,84 0,90 0,91 0,92 0,88 0,84 0,83 0,84 0,84 0,87

5,2 2,0 0,4 7,6

(–18,0) (–16,2) (–25,6) (–18,0)

0,70 0,95 1,36 0,80

75,6

(–2,8)

0,86

Weitere Benzodiazepinrezeptoragonisten Lendormin Brotizolam Halcion Triazolam Sonata Zaleplon

Summe

30

656 Martin J. Lohse und Bruno Müller-Oerlinghausen

und Zopiclon hat sich in den vergangenen Jahren insgesamt ein Trend zu kürzer wirksamen Substanzen ergeben. Bei den Substanzen mit kurzer Wirkdauer haben sich die verordneten Tagesdosen von Brotizolam (Lendormin) und Triazolam (Halcion) wie schon seit vielen Jahren weiter verringert (Tabelle 30.1). Bei den Benzodiazepinen mit mittlerer und langer Wirkdauer sind die verordneten DDDs 2004 nochmals um durchschnittlich 15% zurückgegangen. Die Abnahmen betreffen die mittellang wirkenden (Lormetazepam, Temazepam) und noch etwas mehr die langwirkenden Benzodiazepine (Nitrazepam, Flunitrazepam, Flurazepam) (Tabelle 30.2). Benzodiazepinrezeptoragonisten

30

Die Nichtbenzodiazepine Zopiclon, Zolpidem und Zaleplon sind chemisch den Benzodiazepinen nicht verwandte Substanzen, die ebenfalls an Rezeptoren des g-Aminobuttersäure (GABA)-regulierten Chloridkanals angreifen, jedoch an anderer Stelle als die Benzodiazepine. Daher ergeben sich insgesamt den Benzodiazepinen pharmakologisch ähnliche Eigenschaften. Die Halbwertszeiten betragen 3–6 Stunden für Zopiclon, 2–3 Stunden für Zolpidem und nur eine Stunde für Zaleplon. Damit haben diese Substanzen kaum oder praktisch keine Wirkungen mehr am nächsten Morgen. Molekularpharmakologische Studien zeigen, daß Zolpidem im Vergleich zu den Benzodiazepinen nur an die Subtypen des GABA/Benzodiazepinrezeptors bindet, die die a1-Untereinheit enthalten (Crestani et al. 2000). Diese Selektivität stellt vermutlich die Basis für ein unterschiedliches pharmakologisches Profil dar. Tierexperimentelle Studien und die bisher verfügbaren klinischen und epidemiologischen Daten deuten auf ein geringeres Abhängigkeitsrisiko von Zopiclon und Zolpidem. Mißbrauch von Zopiclon und Zolpidem ist zwar berichtet worden, jedoch handelt es sich bisher um Einzelfälle (Soyka et al. 2000). Eine Analyse der bisher weltweit publizierten Fälle von Mißbrauch und Abhängigkeit kommt zu dem Schluß, daß die Substanzen relativ sicher sind und Mißbrauchsgefahr im wesentlichen nur bei Patienten mit bekannten Abhängigkeiten sowie psychiatrischen Patienten besteht (Hajak et al. 2003). Entsprechend wird vor der Verordnung dieser Substanzen vor allem bei Benzodiazepinabhängigen gewarnt (Keup 2004). Insgesamt zeigen inzwischen langjährige Erfahrungen und zahlreiche Studien die gute Wirksamkeit und Verträglich-

Hypnotika und Sedativa 657 Tabelle 30.2: Verordnungen von mittel- und langwirksamen Benzodiazepinhypnotika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Lormetazepam Noctamid Lormetazepam-ratiopharm Lormetazepam AL Ergocalm Temazepam Remestan Planum temazep von ct Nitrazepam Nitrazepam AL Radedorm Nitrazepam-neuraxpharm Eatan N Novanox Imeson Mogadan Flunitrazepam Flunitrazepam-ratiopharm Rohypnol Flunitrazepamneuraxpharm Fluninoc Flurazepam Dalmadorm Staurodorm Neu

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

16,4 3,8 2,4 1,0

(–13,3) (–12,5) (–20,7) (–4,0)

0,44 0,45 0,44 0,40

23,6

(–13,6)

0,44

3,9 3,9 1,9

(–20,2) (–10,5) (–3,2)

0,76 0,76 0,80

9,8

(–13,5)

0,77

2,0 1,9 1,5 1,2 0,9 0,5 0,5

(–7,9) (–34,0) (–15,7) (–22,5) (–20,0) (–6,3) ( +2,4)

0,41 0,57 0,38 0,33 0,43 0,63 0,56

8,4

(–19,4)

0,45

Flunitrazepam Flunitrazepam Flunitrazepam

4,3 4,0 1,6

(–12,1) (–17,7) (–18,7)

0,63 0,67 0,64

Flunitrazepam

1,3

(–14,8)

0,64

11,2

(–15,5)

0,65

3,0 2,7

(–17,7) (–21,4)

0,69 0,69

5,7

(–19,5)

0,69

58,7

(–15,4)

0,56

Lormetazepam Lormetazepam Lormetazepam Lormetazepam

Temazepam Temazepam Temazepam

Nitrazepam Nitrazepam Nitrazepam Nitrazepam Nitrazepam Nitrazepam Nitrazepam

Flurazepam Flurazepam

30

658 Martin J. Lohse und Bruno Müller-Oerlinghausen

30

keit beider Substanzen – bei Einzelfallberichten über Abhängigkeit und schwerwiegende zentrale Störungen (Wortelboer et al. 2002, Terzano et al. 2003, Swainston Harrison und Keating 2005). Die WHO hat erstaunlicherweise Zolpidem auf die Liste IV im Sinne der Wiener Konvention gesetzt, was bedeutet, daß aus der Sicht der WHO das Mißbrauchs- und Abhängigkeitsrisiko von Zolpidem demjenigen von Benzodiazepinen gleichgestellt wird. Der 1999 eingeführte „ultrakurz“ wirkende Benzodiazepinagonist Zaleplon (Sonata), das in dieser Wirkgruppe teuerste Präparat, hat sich in Deutschland nicht durchsetzen können, ganz im Gegensatz zu etwa den USA. Es scheint bei uns auch nicht stark beworben zu werden. Die bisherigen Daten sprechen für eine gute Wirksamkeit bei Einschlafstörungen und geringe Beeinträchtigung von Psychomotorik und Gedächtnis (Dooley und Plosker 2000). Bisherige Publikationen stellen das Fehlen von Hangover und Reboundeffekten und damit die Möglichkeit, Schlafstörungen direkt zum Zeitpunkt ihres Auftretens zu behandeln, heraus (Lader 2001, Heydorn 2000). In den USA scheint derweil das Zopiclon-Stereoisomer Eszopiclon (Lunesta) erhebliche Marktanteile zu gewinnen. Angeblich wird bei länger dauernder Gabe keine Toleranz beobachtet. An eine Einführung in Europa ist nach mündlicher Auskunft des Herstellers nicht gedacht. Insgesamt haben sich die Hinweise bestätigt, daß Zolpidem und Zopiclon ein günstigeres Nutzen/Risiko-Verhältnis haben als klassische Benzodiazepine. Von beiden Substanzen ist inzwischen eine kaum übersehbare Zahl von Präparaten am Markt. Trotz ihres weiterhin im Vergleich zu Benzodiazepinen höheren Preises haben diese Präparate mit guten Gründen die Benzodiazepine als Schlafmittel im Jahr 2004 erstmals überholt (Abbildung 30.1). Chloralhydrat

Die Verordnungen von Chloraldurat (Tabelle 30.3) zeigten seit vielen Jahren einen wellenförmigen Verlauf, seit 1996 sind sie jedoch rückläufig. Chloralhydrat ist bei leichteren Schlafstörungen interessant, weil es praktisch keine Störungen der Schlafphasen verursacht. In verkapselter Form ist es für Patienten im allgemeinen akzeptabel, obwohl auch bei dieser Darreichungsform gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten können. Eine geringe therapeutische Breite und mögliche kardiovaskuläre Nebenwirkungen begrenzen aber die Ver-

Hypnotika und Sedativa 659 Tabelle 30.3: Verordnungen weiterer Hypnotika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Chloralhydrat Chloraldurat Pohl

Chloralhydrat

2,4

(–17,2)

1,19

Antihistaminika Sedaplus

Doxylamin

0,2

(–18,5)

1,21

Melissenblätter-Dickextrakt Passionsblumenextrakt

0,3

( +18,0)

0,90

2,9

(–14,7)

1,16

Pflanzliche Präparate Sedinfant Loesung Summe

wendung dieses Arzneimittels besonders bei kardiovaskulären Risikopatienten. Antihistaminika

Antihistaminika (H1-Rezeptorenblocker) sind Hypnotika mit langsamer Anflutung über einen Zeitraum von 2–4 Stunden und im Vergleich zu den Benzodiazepinen geringerer hypnotischer Wirkungsstärke (Glass et al. 2003). Hypnotika aus der Gruppe der Antihistaminika sind bei oraler Gabe nicht verschreibungspflichtig, da sie – trotz relativ ausgeprägter anticholinerger und antiadrenerger Wirkungen – eine relativ geringe akute Toxizität haben. Als weiterer Vorteil wird das geringe Abhängigkeitspotential angesehen. Als einziges Präparat der Antihistaminika ist Doxylamin (Sedaplus), das als Saft auch Kindern verschrieben werden kann, mit einem sehr kleinen Verordnungsvolumen und deutlicher Abnahme in 2004 vertreten (Tabelle 30.3).

30

660 Martin J. Lohse und Bruno Müller-Oerlinghausen

Pflanzliche Präparate

30

Pflanzliche Präparate aus Baldrian, Melisse, Hopfen etc. werden in der traditionellen Phytotherapie zur Behandlung von Schlaflosigkeit seit langem eingesetzt. Ihre Wirkung ist jedoch nicht ausreichend belegt. Von vielen Autoren werden sie im wesentlichen als (Pseudo-)Placebos eingestuft. Dazu trägt auch bei, daß von den verschiedenen in den letzten Jahrzehnten als wirksamkeitsbestimmend angesehenen Inhaltsstoffen des Baldrians – ätherisches Öl, Methylpyrrylketon, Valerensäure, Valepotriate – keiner auch nur entfernt die erforderlichen Mengen in Fertigarzneimitteln erreicht (Hänsel und Volz 1995). So enthalten die meisten Hopfenpräparate nur so viel eingesetzter Hopfendroge wie 10 ml Bier (Hänsel 1987), während andererseits die fünf Flaschen Bier entsprechenden Hopfeninhaltsstoffe keine schlafinduzierende Wirkung haben (Stocker 1967). Der objektive Nachweis einer hypnotischen Wirkung solcher Präparate ist bislang nicht überzeugend gelungen, am ehesten ist aus sehr kleinen Untersuchungen noch ein Effekt von Baldrianextrakten anzunehmen (z. B. Donath et al. 2000). Ihre Bedeutung haben pflanzliche Hypnotika vor allem durch den Versuch, die Entwicklung einer Benzodiazepinabhängigkeit zu vermeiden. Bei der oft behaupteten Unschädlichkeit gilt es aber im Auge zu behalten, daß die Langzeittoxikologie der meisten Präparate höchst unzulänglich untersucht ist. Durch das GKV-Modernisierungsgesetz sind die pflanzlichen Hypnotika praktisch nicht mehr zu Lasten der GKV verordnungsfähig. Damit sind die im Vorjahr hier vertretenen 11 Arzneimittel auf ein einziges geschrumpft, Sedinfant, das als Arzneimittel bei Kindern weiterhin verordnungsfähig ist, entsprechend aber auch nur in geringem Umfang eingesetzt wird. Interessant ist, daß auch homöopathische Hypnotika, die verordnungsfähig geblieben sind, nicht mehr unter den 3000 verordnungshäufigsten Arzneimitteln auftauchen.

Literatur Becker HF, Mayer G, Penzel T (2004): Schlafstörungen und schlafbezogene Atmungsstörungen. Internist 45: 57–81. Black JE, Brooks SN, Nishino S (2004): Narcolepsy and syndromes of primary excessive daytime somnolence. Semin Neurol 24: 271–282.

Hypnotika und Sedativa 661 Clarenbach P, Steinberg R, Weeß HG, Berger M, Hajak G et al (1995): Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der Insomnie. Deutsche Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin DGSM. Nervenarzt 66: 723–729. Crestani F, Martin JR, Möhler H, Rudolph U (2000): Mechanism of action of the hypnotic zolpidem in vivo. Br J Pharmacol 131: 1251–1254. Donath F, Quispe S, Diefenbach K, Maurer A, Fietze I, Roots I (2000): Critical evaluation of the effect of valerian extract on sleep structure and sleep quality. Pharmacopsychiatry 33: 47–53. Dooley M, Plosker GL (2000): Zaleplon: a review of its use in the treatment of insomnia. Drugs 60: 413–445. Englert S, Linden M (1998): Differences in self-reported sleep complaints in elderly persons living in the community who do or do not take sleep medication. J Clin Psychiatry 59: 137–144. Garcia-Borreguero D, Odin P, Schwarz C (2004): Restless legs syndrome: an overview of the current understanding and management. Acta Neurol Scand 109: 303–317. Glass JR, Sproule BA, Herrmann N, Streiner D, Busto UE (2003): Acute pharmacological effects of temazepam, diphenhydramine, and valerian in healthy elderly subjects. J Clin Psychopharmacol 23: 260–268. Hänsel R (1987): Möglichkeiten und Grenzen pflanzlicher Arzneimittel (Phytotherapie). Dtsch Apoth Ztg 127: 2–6. Hänsel R,Volz HP (1995): Pflanzliche Mittel mit psychotroper Wirkung. In: Riederer P, Laux, G, Pöldinger, W (Hrsg): Neuropsychopharmaka, Bd 2, Springer-Verlag, Wien, S. 303–334. Hajak G, Müller WE, Wittchen HU, Pittrow D, Kirch W (2003): Abuse and dependence potential for the non-benzodiazepine hypnotics zolpidem and zopiclone: a review of case reports and epidemiological data. Addiction 98: 1371–1378. Happe S (2003): Excessive daytime sleepiness and sleep disturbances in patients with neurological diseases: epidemiology and management. Drugs 63: 2725–2737. Heydorn WE (2000): Zaleplon – a review of a novel sedative hypnotic used in the treatment of insomnia. Expert Opin Investig Drugs 9: 841–858. Hohagen F, Rink K, Käppler C, Schramm E, Riemann D, Weyerer S, Berger M (1993): Prevalence and treatment of insomnia in general practice. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 242: 329–336. Jacobs GD, Pace-Schott EF, Stickgold R, Otto MW (2004): Cognitive behavior therapy and pharmacotherapy for insomnia: a randomized controlled trial and direct comparison. Arch Intern Med 164: 1888–1896. Keup W (2004): Zolpidem und Zopiclon. Missbrauchsverschleppung von Benzodiazepin-Derivaten vermeiden. Arzneimitteltherapie 22: 236–238. Klotz U (1995): Benzodiazepin-Hypnotika; Pharmakokinetik. In: Riederer P, Laux G, Pöldinger W (Hrsg): Neuropsychopharmaka, Bd 2. Springer-Verlag, Wien, S. 135–139. Lader M (1987): Clinical Pharmacology of Benzodiazepines. Ann Rev Med 38: 19–28. Lader MH (2001): Implications of hypnotic flexibility on patterns of clinical use. Int J Clin Pract 116 (Suppl): 14–19.

30

662 Martin J. Lohse und Bruno Müller-Oerlinghausen

30

Morgan K, Dixon S, Mathers N, Thompson J, Tomeny M (2003): Psychological treatment for insomnia in the management of long-term hypnotic drug use: a pragmatic randomised controlled trial. Br J Gen Pract 53: 923–928. Perlis ML, McCall WV, Krystal AD, Walsh JK (2004): Long-term, non-nightly administration of zolpidem in the treatment of patients with primary insomnia. J Clin Psychiatry 65: 1128–1137. Sateia MJ, Nowell PD (2004): Insomnia. Lancet. 364: 1959–73. Schenck CH, Mahowald MW, Sack RL (2003): Assessment and management of insomnia. JAMA 289(19): 2475–2479. Schapira AH (2004): Restless legs syndrome: an update on treatment options. Drugs 64: 149–158. Simen S, Hajak G, Schlaf G, Westenhöfer J, Rodenbeck A, Bandel B, Pudel V, Rüther E (1995): Chronifizierung von Schlafbeschwerden. Nervenarzt 66: 686–695. Soyka M, Bottlender R, Möller HJ (2000): Epidemiological evidence for a low abuse potential of zolpidem. Pharmacopsychiatry 33: 138–141. Swainston Harrison T, Keating GM (2005): Zolpidem: a review of its use in the management of insomnia. CNS Drugs 19: 65–89. Stocker HR (1967): Sedative und hypnogene Wirkung des Hopfens. Schweiz. Brau.Rundsch. 78: 80–89. Terzanomg, Rossi M, Palomba V, Smerieri A, Parrino L (2003): New drugs for insomnia: comparative tolerability of zopiclone, zolpidem and zaleplon. Drug Saf 26: 261–282. Weyerer S, Dilling H (1991): Prevalence and treatment of insomnia in the community: Results from the upper Bavarian field study. Sleep 14: 392–398. Wiegand MH (2003): Arzneimittelbehandlung von Schlafstörungen im Alter. Internist 44: 1187–1192. Wortelboer U, Cohrs S, Rodenbeck A, Rüther E (2002): Tolerability of hypnosedatives in older patients. Drugs Aging 19: 529–539.

31.

Hypophysen- und Hypothalamushormone Ulrich Schwabe

auf einen blick

Trend XYXYXYXYXYXYder Hypophysen- und Hypothalamushormone sind GonadoHauptvertreter tropine, Wachstumshormon und Vasopressinanaloga. Infolge der geänderten BKostenregelungen ewertung für die künstliche Befruchtung ist das Verordnungsvolumen dsdsdsaddgdfghgfhjgjhkjkhjkhjk der Gonadotropine massiv um 70% zurückgegangen. Bei den Wachstumshormonpräparaten hat sich dagegen die bisherige Aufwärtsentwicklung fortgesetzt, so daß sie jetzt mit einem Umsatzvolumen von 135 Mio. € die umsatzmäßig weitaus führende Gruppe unter den Hypophysen- und Hypothalamushormonen sind.

Bewertung Gonadotropine werden vor allem bei Infertilität und insbesondere im Rahmen der assistierten Fertilisation eingesetzt. Hauptindikation des Wachstumshormons ist der hypophysäre Minderwuchs. Anwendungsgebiet der Vasopressinanaloga ist der zentrale Diabetes insipidus.

Hormone der Hypophyse und des Hypothalamus sind die zentralen Steuerungshormone für endokrine Drüsen und somatische Körperfunktionen. So regeln einige Hypophysenhormone die periphere Hormonproduktion in Schilddrüse, Nebennierenrinde und Gonaden, andere steigern Wachstum, Laktation, peripheren Gefäßtonus und renale Wasserrückresorption. Die Steuerung der hypophysären Hormonfreisetzung erfolgt einerseits zentral durch die übergeordneten Releasinghormone und Hemmstoffe des Hypothalamus, andererseits bei einigen Hypophysenhormonen durch die peripheren Hormone der endokrinen Drüsen über eine inhibitorische Feedbackregulation. Hypophysen- und Hypothalamushormone sind ursprünglich in erster Linie als Diagnostika für die Funktionsprüfung endokriner

31

664 Ulrich Schwabe

31

Organe eingesetzt worden. In den letzten zehn Jahren hat auch ihre therapeutische Bedeutung ungewöhnlich stark zugenommen. Besonders zu nennen ist die Hemmung gonadotroper Funktionen durch Gonadorelinanaloga bei der hormonsuppressiven Behandlung des Prostatakarzinoms, die Substitution des Wachstumshormonmangels und die ovarielle Stimulation mit Gonadotropinen zur Behandlung der weiblichen Infertilität im Rahmen der In-vitro-Fertilisation. Infolge die neuen Bestimmungen des GKV-Modernisierungs-Gesetzes zur künstlichen Befruchtung (§ 27 Abs. 3, SGB V) sind jedoch tiefgreifende Veränderungen eingetreten. Da die Behandlungskosten für die künstliche Befruchtung nur noch zu 50% von den Krankenkassen übernommen werden, sind auch die Arzneimittelausgaben in diesem Bereich massiv zurückgegangen, wodurch der Umsatz in der gesamten Indikationsgruppe um 155 Mio. € gesunken ist (Abbildung 31.1). Das Verordnungsvolumen ist mit 17,5 Mio. definierten Tagesdosen (DDD) im Vergleich zu anderen Indikationsgruppen verschwindend gering (Tabellen 31.1 und 31.2). Hypophysen- und Hypothalamushormone sind daher relativ teure Arzneimittel mit Tagestherapiekosten bis zu 66 €. Unter den 3000 verordnungshäufigsten Arzneimitteln sind nur zehn Präparate vertreten, die ein unvollständiges Bild dieser Indikati-

Abbildung 31.1: Umsatz von Hypophysen- und Hypothalamushormonen 1995–2004. Angegeben ist der Gesamtumsatz der Indikationsgruppe

Hypophysen- und Hypothalamushormone 665

onsgruppe vermitteln. Deshalb wurde die Verordnungsanalyse auf Präparate mit mindestens 3000 Verordnungen ausgedehnt.

Gonadorelinpräparate Neben dem natürlichen Gonadotropin-Releasinghormon (Gonadorelin, GnRH, LHRH) werden synthetische Gonadorelinanaloga eingesetzt, die aufgrund ihrer stärkeren Wirkung und längeren Wirkungsdauer die hypophysären Gonadorelinrezeptoren desensitisieren und dann als funktionelle Gonadorelinantagonisten die hypophysäre Gonadotropinsekretion und die nachgeschaltete gonadale Steroidsynthese hemmen. Die Indikation des Gonadorelinanalogons Leuprorelin (Enantone Gyn) ist die Behandlung der Endometriose und des Uterus myomatosus sowie die endokrine Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei prämenopausalen Patientinnen. Der zweite Vertreter dieser Gruppe ist Nafarelin (Synarela), das zweimal täglich als Nasenspray appliziert wird. Es wird ebenfalls für die hormonsuppressive Therapie der Endometriose eingesetzt. Außerdem wird es für die Vorbereitung der assistierten Fertilisation zur Ausschaltung der endogenen Gonadotropinausschüttung verwendet. Für diese Indikation wurde das Präparat bisher vermutlich hauptsächlich verordnet, da das Verordnungsvolumen aufgrund der geänderten Kostenregelung (siehe oben) um über 60% zurückgegangen ist. Mit der Einführung der beiden Gonadorelinantagonisten Cetrorelix (Cetrotide) und Ganirelix (Orgalutran) besteht die Möglichkeit einer direkten Blockade hypophysärer Gonadorelinrezeptoren (Tabelle 31.1). Dieses neue Behandlungsprinzip wirkt schneller und führt seltener zu ovarieller Überstimulation, ist allerdings wesentlich teurer als die indirekt wirkenden Gonadorelinagonisten. Die Schwangerschaftsrate ist mit beiden Verfahren gleich. Nach dem starken Anstieg im Jahre 2003 sind die Verordnungen der beiden Gonadorelinantagonisten infolge der neuen gesetzlichen Kostenregelungen bei der künstlichen Befruchtung (siehe oben) 2004 im Mittel um über 80% zurückgegangen.

31

666 Ulrich Schwabe Tabelle 31.1: Verordnungen von Gonadorelin- und Gonadotropinpräparaten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Gonadorelinanaloga Zoladex Gyn Goserelin Enantone Gyn Leuprorelin Synarela Nafarelin Trenantone Gyn Leuprorelin Kryptocur Gonadorelin Gonadorelinantagonisten Cetrotide Cetrorelix Orgalutran Ganirelix

31

Choriongonadotropin Predalon Choriongonadotropin Choragon Choriongonadotropin Ovitrelle Choriongonadotropin alfa Follitropinpräparate Menogon Menotropin Gonal Follitropin alfa Puregon Follitropin beta

Summe

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

1,13 0,75 0,44 0,37 0,21

(+2,3) (–29,4) (–64,5) (+439,2) (+4,6)

6,57 6,97 4,07 5,67 5,80

2,90

(–21,2)

6,12

0,03 0,01

(–83,6) (–73,0)

43,08 47,32

0,03

(–81,6)

44,26

1,94 1,59 0,02

(–27,1) (–42,3) (–71,4)

0,64 0,68 39,19

3,57

(–35,6)

1,04

0,43 0,37 0,25

(–61,5) (–77,3) (–66,3)

25,75 43,00 38,19

1,05

(–69,8)

34,72

7,56

(–41,4)

7,87

Gonadotropine Die Gonadotropine des Hypophysenvorderlappens werden als gonadale Steuerungshormone für zahlreiche Indikationen eingesetzt. Follitropin (Follikelstimulierungshormon, FSH) stimuliert die Follikelreifung im Ovar und die Spermatogenese im Hoden. Lutropin (Luteinisierungshormon, LH) erhöht die ovarielle Steroidsynthese und induziert in der Zyklusmitte den Eisprung. In den Leydigzellen des Hodens stimuliert Lutropin die androgene Steroidsynthese. Choriongonadotropin ist ein weiteres Gonadotropin, das in der Plazenta gebildet wird und vorwiegend luteotrope Aktivität hat. Alle drei Gonadotropine werden in aktiver Form über die Niere ausgeschieden und können aus dem Harn durch Aufreinigung gewonnen werden.

Hypophysen- und Hypothalamushormone 667

Das am häufigsten verordnete Gonadotropin ist das aus Schwangerenharn gewonnene Choriongonadotropin (Choragon, Predalon). Wegen seiner LH-Aktivität ist es das bevorzugte Lutropinpräparat. In der Gynäkologie wird es zur Ovulationsauslösung nach eingetretener Follikelreifung im Rahmen der assistierten Fertilisation und in der Kinderheilkunde bei Kryptorchismus und bei verzögerter Pubertätsentwicklung zur Steigerung der Gonadenfunktion eingesetzt. Das rekombinante humane Choriongonadotropin alfa (Otrivelle) hat bis auf eine bessere lokale Verträglichkeit keine Vorteile gegenüber den aus Schwangerenharn gewonnenen Präparaten (International Recombinant Human Chorionic Gonadotropin Study Group 2001). Es ist aber 60fach teurer und ist vermutlich deshalb stärker als die beiden natürlichen Präparate zurückgegangen (Tabelle 31.1). Auch die Follitropinpräparate gehören zu den Gonadotropinen mit einem massiven Verordnungsrückgang (Tabelle 31.1). Hauptindikation ist die weibliche Infertilität. Dabei werden sie zur Stimulation des Follikelwachstums bei hypo- oder normogonadotroper Ovarialinsuffizienz sowie zur kontrollierten ovariellen Überstimulation zur Vorbereitung einer assistierten Konzeption eingesetzt.Außerdem werden sie zur Stimulation der Spermiogenese bei hypogonadotropem Hypogonadismus zusammen mit humanem Choriongonadotropin verwendet. Führendes Präparat ist Menotropin (Menogon), ein humanes Menopausengonadotropin (hMG, Urogonadotropin), das aus dem Harn postmenopausaler Frauen gewonnen wird und zu gleichen Teilen Follitropin und Lutropin enthält. Seit 2002 wird Menogon nur noch in der hochgereinigten Form Menogon HP eingesetzt. Danach folgen die beiden rekombinanten Gonadotropine Gonal (Follitropin alfa) und Puregon (Follitropin beta) (Tabelle 31.1). In den ersten Vergleichsstudien von gereinigtem Menotropin und rekombinantem Follitropin wurde als Vorteil des rekombinanten Präparates hervorgehoben, daß es in geringeren Dosen und mit kürzeren Behandlungszeiten bis zum Erreichen der Ovulation eingesetzt werden könne (Frydman et al. 2000). Ein Cochrane-Review über sechs klinische Studien mit 2128 Patientinnen ergab jedoch keine Belege dafür, daß Unterschiede zwischen humanem Menotropin und humanem rekombinantem Follitropin bezüglich Schwangerschaftsinduktion oder Lebendgeburten bestehen (Van Wely et al. 2003a, Van Wely et al. 2003b). Ebenso bestand kein Unterschied zwischen den beiden Gonadotropinen bei der Infertilitätsbehandlung des Syndroms der polyzystischen Ovarien (Van Wely et al. 2003c). Zu dem Thema gab es schon bisher frühere

31

668 Ulrich Schwabe

31

Metaanalysen, die zu unterschiedlichen Ergebnissen kamen, was in einem Editorial als „turbulente Arena“ bezeichnet wurde (Collins 2003). Nach einer kürzlich publizierten Anwendungsbeobachtung an 24 000 Behandlungszyklen in Deutschland wurde mit rekombinantem Follitropin trotz geringerer Dosen eine höhere Geburtenrate als mit gereinigtem Menotropin erreicht (Ludwig et al. 2004). Trotz großer Fallzahlen sind Anwendungsbeobachtungen kein Ersatz für die Evidenz aus prospektiven Studien. Aus pharmakologischer Sicht ist es wünschenswert, daß gerade für das schwierige Gebiet der assistierten Konzeption qualitativ hochstehende Präparate eingesetzt werden. Auch sind rekombinante Produkte einfacher anzuwenden, aber sie sind auch 53–67% teurer als gereinigte Präparate. Wenn also Kosten von Bedeutung sind, gibt es immer noch einen Platz für die Anwendung von Urofollitropin zur Ovulationsinduktion (Van Wely et al. 2005). Durch eine Substitution der beiden rekombinanten Follitropine (Gonal, Puregon) durch Menotropin (Menogon) ergibt sich trotz des starken Verordnungsrückgangs noch ein Einsparpotential von 14 Mio. € (siehe Kapitel 1, Tabelle 1.4). Auch in Frankreich wurde kürzlich auf die erheblichen Einsparmöglichkeiten durch die Verwendung von Menotropin hingewiesen (de Mouzon et al. 2004).

Wachstumshormon Wachstumshormon ist ein weiteres Hormon des Hypophysenvorderlappens. Seine wichtigste Indikation ist die Behandlung des hypophysären Minderwuchses. Ursprünglich wurden für diesen Zweck Hormonextrakte aus menschlichen Hypophysen verwendet, die jedoch in der Menge stark limitiert waren und schließlich sogar vom Markt genommen werden mußten, weil einige Patienten nach Gabe dieser Humanpräparate eine Creutzfeld-Jakob-Krankheit entwickelt hatten. Die im Jahre 1985 eingeführte gentechnische Herstellung gewährleistet ein ausreichendes Angebot für die Therapie und hat eindrucksvolle Erfolge bei der Steigerung des Längenwachstums von Kindern mit hypophysärem Minderwuchs ermöglicht. Die Behandlungskosten liegen allerdings mit 15.000 € pro Jahr weiterhin sehr hoch. Seit 1996 ist Wachstumshormon auch zur Substitution des Wachstumshormonmangels bei Erwachsenen zugelassen. In kontrollierten Studien bei Erwachsenen mit Somatropinmangel gibt es Hinweise auf

Hypophysen- und Hypothalamushormone 669

eine erhöhte Knochendichte, eine verbesserte Leistungsfähigkeit der Muskulatur und eine Senkung des Körperfettgehalts. Eine Somatropinbehandlung von Intensivpatienten zur Senkung der negativen Stickstoffbilanz war jedoch mit einer doppelt so hohen Mortalität verbunden (Takala et al. 1999). Ein weiteres Problem sind vor allem die hohen Behandlungskosten von Somatropin bei Erwachsenen (ca. 40.000 € pro Jahr). Die Altersanalyse der hier erfaßten Somatropinverordnungen zeigt allerdings, daß fast ausschließlich Kinder und Jugendliche bis zu einem Lebensalter von 25 Jahren mit Wachstumshormon behandelt wurden (siehe Arzneiverordnungen im Kindesalter, Kapitel 53, Abbildung 53.3). Die Verordnungen der vier Somatropinpräparate haben 2003 weiter zugenommen (Tabelle 31.2). Mögliche Tabelle 31.2: Verordnungen von Wachstumshormonen und weiteren Hypophysenhormonen 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Wachstumshormon Genotropin Norditropin Humatrope Saizen Somastatinanaloga Sandostatin ACTH-Analoga Synacthen Vasopressinanaloga Minirin Desmogalen Nocutil Oxytocin Syntocinon

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Somatropin Somatropin Somatropin Somatropin

2,01 0,87 0,51 0,37

(+7,8) (+17,5) (+5,0) (+4,0)

34,89 35,85 36,90 39,38

3,77

(+9,1)

35,83

0,72

(+0,6)

66,80

0,72

(+0,6)

66,80

0,05

(–19,3)

8,62

0,05

(–19,3)

8,62

3,39 1,00 0,86

(+9,4) (–1,5) (+26,0)

4,15 1,87 2,21

5,24

(+9,5)

3,40

Octreotid

Tetracosactid

Desmopressin Desmopressin Desmopressin

Oxytocin

Änderung DDD-Kosten in % in €

0,16

(–2,5)

1,17

0,16

(–2,5)

1,17

9,94

(+8,2)

20,27

31

670 Ulrich Schwabe

Ursachen für den weiteren Anstieg des Verordnungsvolumens ist die ungeklärte Frage des Übergangs von der pädiatrischen zur adulten Wachstumshormonsubstitution und die kontrovers diskutierte Anwendung bei Kindern mit idiopathischem Kleinwuchs ohne Wachstumshormonmangel (Drake et al. 2001, Finkelstein et al. 2002).

Vasopressinanaloga

31

Desmopressin ist ein Derivat des Hyopohysenhinterlappenhormons Vasopressin (Adiuretin) mit verstärkter antidiuretischer Wirkung ohne wesentliche blutdrucksteigernde Aktivität. Hauptindikation ist der zentrale Diabetes insipidus. Außerdem kann es bei Hämophilie A zur Steigerung der Faktor-VIII-Gerinnungsaktivität eingesetzt werden. Die Verordnungen aller drei am Markt vertretenen Präparate sind 2003 nur wenig angestiegen (Tabelle 31.2).

Somatostatinanaloga Somatostatin hemmt die Freisetzung anderer Peptidhormone aus dem Hypophysenvorderlappen und dem Gastrointestinaltrakt. Octreotid (Sandostatin) ist ein Somatostatinanalog mit stärkerer und längerer Wirkung und wird zur symptomatischen Therapie endokrin aktiver Tumoren des Gastrointestinaltrakts eingesetzt.

Oxytocin Oxytocin ist ein Hypophysenhinterlappenhormon, das die Uteruskontraktion stimuliert und die Milchejektion steigert. Mit der erweiterten Verordnungsanalyse wurde auch Oxytocin (Syntocinon) erfaßt, das in der ambulanten Versorgung fast ausschließlich für die Steigerung der Laktation eingesetzt wird, aber nur ein sehr kleines Verordnungsvolumen aufweist (Tabelle 31.2).

Hypophysen- und Hypothalamushormone 671

Literatur Collins J (2003): A turbulent area. Fertil Steril 80: 1117–1120. De Mouzon J, Allavena E, Schmitt C, Frappe M (2004): In vitro fertilization in France: economic aspects and influence of the gonadotropin choice (urinary vs. recombinant) on cost. Gynecol Obstet Fertil 32: 508–518. [Article in French]. Drake WM, Howell SJ, Monson JP, Shalet SM (2001): Optimizing gh therapy in adults and children. Endocr Rev 22: 425–450. Finkelstein BS, Imperiale TF, Speroff T, Marrero U, Radcliffe DJ, Cuttler L (2002): Effect of growth hormone therapy on height in children with idiopathic short stature: a meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 156: 230–240. Frydman R, Howles CM, Truong F (2000): A double-blind, radomized study to compare recombinant human follicle stimulating hormone (FSH; Gonal-F) with highly purified urinary FSH (Metrodin HP) in women undergoing assisted reproductive techniques including intracytoplasmic sperm injection. The French Multicentre Trialists. Hum Reprod 15: 520–525. International Recombinant Human Chorionic Gonadotropin Study Group (2001): Induction of ovulation in World Health Organization group II anovulatory women undergoing follicular stimulation with recombinant human folliclestimulating hormone: a comparison of recombinant human chorionic gonadotropin (rhCG) and urinary hCG. Fertil Steril 75: 1111–1118. Ludwig M, Bühler K, Diedrich K, Felberbaum RE, Rabe T (2004): Wirksamkeit von rekombinantem humanem FSH im Vergleich zu urinärem hMG nach Downregulation im langen Protokoll – Eine Analyse von 24.764 ART-Zyklen in Deutschland: J Reproduktionsmed Endokrinol 1(4) 284–288. Takala J, Ruokonen E, Webster NR, Nielsen MS, Zandstra DF, Vundelinckx G, Hinds CJ (1999): Increased mortality associated with growth hormone treatment in critically ill adults. N Engl J Med 341: 785–792. Van Wely M, Westergaard LG, Bossuyt PMM, van der Ween F (2003a): Effectiveness of human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle-stimulating hormone for controlled ovarian hyperstimulation in assisted reproductive cycles: a meta-analysis. Fertil Steril 80: 1086–1093. Van Wely M, Westergaard LG, Bossuyt PMM, van der Veen F (2003b): Human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle stimulation hormone for ovarian stimulation in assisted reproductive cycles. The Cochrane Database Syst Rev 2003(1). Van Wely M, Byram N, van der Ween F (2003 c): Recombinant FSH in alternative doses or versus urinary gonadotrophins for ouvlation induction in subfertility aossociated with polycystic ovary syndrome: a systematic review based on a Cochrane review. Hum Reprod 18: 1143–1149. Van Wely M,Yding Andersen C, Bayram N, van der Veen F (2005): Urofollitropin and ovulation induction. Treat Endocrinol 4: 155–165.

31

32.

Immuntherapeutika und Zytostatika W. Jens Zeller

auf einen blick

Verordnungsprofil

32

Hauptgruppen der Immuntherapeutika sind Zytokine (Interferone, koloniestimulierende Faktoren) und Immunsuppressiva. Betainterferone werden in weiter steigendem Umfang zur Behandlung der multiplen Sklerose eingesetzt, Alfainterferone vor allem bei der Hepatitis C. Hauptindikation der Immunsuppressiva ist die Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen bei transplantierten Patienten. Bei den Zytostatika werden wegen der kleinen Verordnungszahlen bei ambulanten Patienten nur drei Alkylantien sowie Methotrexat, Mercaptopurin, Capecitabin, Imatinib und Hydroxycarbamid erfaßt. Bei den Hormonantagonisten sind drei Gonadorelinanaloga (vier Präparate), drei Aromatasehemmer und die Antiandrogene Bicalutamid und Flutamid vertreten.

Trend Durch den Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung ist ein starker Rückgang der Verordnungen der Immunstimulantien zu verzeichnen, so daß pflanzliche Echinaceapräparate nicht mehr erfaßt sind. Immunstimulantien werden wegen nicht ausreichender Wirksamkeitsbelege und allergisch bedingter Nebenwirkungen kritisch betrachtet.Auch die Verordnungen der rezeptfreien Mistelextrakte, für die kein eindeutiger Beweis der Wirksamkeit vorliegt, sind um 30% zurückgegangen.

Zu den das Immunsystem beeinflussenden Stoffen gehören solche, die Reaktionen des Immunsystems hemmen (Immunsuppressiva), und solche, die seine Aktivitäten steigern (Immunstimulantien). Hinzu kommen körpereigene Mediatoren des Immunsystems (Interferone, Interleukine, koloniestimulierende Faktoren), die durch die Erfolge

Immuntherapeutika und Zytostatika 673

der Gentechnologie in größeren Mengen für therapeutische Zwecke hergestellt werden. Die größte Gruppe unter den Immuntherapeutika bilden die Immunsuppressiva gefolgt von den Zytokinen und den massiv rückläufigen Immunstimulantien mit pflanzlichen, bakteriellen und homöopathischen Präparaten (Abbildung 32.1). Bei den Zytostatika sind die Gesamtverordnungen relativ stabil geblieben, dagegen bei den Mistelpräparaten stark rückläufig (Abbildung 32.1, Tabelle 32.4). Trotz der seit 2002 möglichen Ausweitung der Analyse auf die 3000 verordnungshäufigsten Arzneimittel fällt nur ein kleiner Anteil von ambulant verordneten Zytostatika in diese Gruppe der häufig verordneten Arzneimittel.

Interferone und koloniestimulierende Faktoren Als Interferone werden Stoffe mit weitgehend glykosylierter Proteinstruktur bezeichnet, denen die Aufgabe zukommt, im Körper Zellen vor einer Virusinfektion zu schützen. Insbesondere sind das bevorzugt in den Monozyten gebildete Interferon alfa-2a und die in Fibroblasten synthetisierten Interferon beta-1a und beta-1b sowie das früher als

Abbildung 32.1: Verordnungen von Immuntherapeutika und Zytostatika 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

32

674 W. Jens Zeller

Consensus-Interferon bezeichnete Interferon alfacon-1 mit seinen antiviralen, antiproliferativen und immunmodulatorischen Eigenschaften von Interesse. Induktoren für die körpereigene Stimulation der Interferonsynthese sind neben Viren aus Bakterienoberflächen stammende Lipopolysaccharide. Die Betainterferone (Betaferon, Avonex, Rebif) werden in weiter steigendem Umfang zur Behandlung der multiplen Sklerose verwendet (Goodin 2001, Rieckmann et al. 2004) (Tabelle 32.1). Das Alfainterferon Roferon, das bei verschiedenen Malignomen und bei der chronischen Hepatitis B und C eingesetzt wird, ist inzwischen von dem pegylierten Analogon Pegasys (Peginterferon alfa-2a) überholt worden. Erstmals vertreten ist ein weiteres pegyliertes Präparat, PegIntron (Peginterferon alfa-2b). Die beiden pegylierten Alfainterferone werden zur Behandlung der chronischen Hepatitis C vorzugsweise in Kombination mit Ribavirin (Rebetol, Copegus) eingesetzt (Davis et al. 2003).

32 Tabelle 32.1: Verordnungen von Immuntherapeutika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Interferone Betaferon Avonex Rebif PegIntron Pegasys Roferon

Bestandteile

Interferon beta-1b Interferon beta-1a Interferon beta-1a Peginterferon alfa-2b Peginterferon alfa-2a Interferon alfa-2a

Koloniestimulierende Faktoren Neulasta Pegfilgrastim Neupogen Filgrastim Granocyte Lenograstim Immunmodulatoren Copaxone Summe

Glatirameracetat

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

3,4 2,6 2,4 1,6 1,3 1,2

(+5,3) (+12,0) (+7,0) (–17,2) (+28,6) (–2,4)

43,00 39,77 65,09 19,08 39,96 23,51

12,5

(+4,5)

41,43

0,4 0,2 0,1

(+130,2) (–3,3) (+26,4)

76,12 177,10 188,09

0,7

(+48,0)

121,05

2,3

(+14,7)

38,02

15,6

(+7,4)

44,53

Immuntherapeutika und Zytostatika 675

Die koloniestimulierenden Faktoren (CSF) fördern die Differenzierung von Stammzellen und Vorläuferzellen des hämatopoetischen Systems (Makrophagen/Monozyten-Vorläuferzellen: M-CSF; Neutrophile-Granulozyten-Vorläuferzellen: G-CSF, Granulozyten-, Monozyten-, Megakaryozyten-Vorläuferzellen: GM-CSF). Filgrastim (rMetHuG-CSF), sein pegyliertes Analogon Pegfilgrastim sowie Lenograstim (rHuG-CSF) werden bei Tumorpatienten eingesetzt, die chemo- oder strahlentherapeutisch behandelt werden, um den Granulozytenabfall zumindest teilweise zu verhindern und damit auch die Behandlungsdauer zu verkürzen (Dunn und Goa 2000). Das Verordnungsvolumen von Pegfilgrastim (Neulasta) nahm kräftig zu, während Filgrastim (Neupogen) gegenüber 2003 erneut einen leichten Rückgang zeigte. Die Therapiekosten, die auf der Basis der WHO-DDD berechnet werden, sind bei allen drei Vertretern der koloniestimulierenden Faktoren sehr hoch, insbesondere aber bei Neupogen und Granocyte (Tabelle 32.1).

32 Immunmodulatoren Die Verordnung des Immunmodulators Glatirameracetat (Copaxone) hat erneut zugenommen (Tabelle 32.1). Das Präparat besteht aus synthetischen Aminosäurepolymeren und wird zur Behandlung der schubförmig remittierenden multiplen Sklerose eingesetzt. Nach einem aktuellen Cochrane-Review hat Glatirameracetat keinen Effekt auf die Krankheitsprogression der multiplen Sklerose und führt auch nicht zu einer substantiellen Risikoreduktion klinischer Schübe (Munari et al. 2004).

Immunsuppressiva Immunsuppressiva werden bei Organtransplantationen und Autoimmunerkrankungen angewandt. Der größte Teil des Verordnungsvolumens entfällt auf Azathioprin (z. B. Imurek), ein Immunsuppressivum aus der Gruppe der Purinanaloga, das über Wechselwirkungen mit dem Nukleinsäurestoffwechsel der Zelle die Zahl der Lymphozyten verringert. An zweiter Stelle folgt Ciclosporin (Sandimmun), das in einer frühen Phase die antigeninduzierte Differenzierung von T-Zellen über eine herabgesetzte Gentranskription von Interleukin-2,

676 W. Jens Zeller Tabelle 32.2: Verordnungen von Immunsuppressiva 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Ciclosporin Sandimmun Cicloral

Azathioprin Imurek Azathioprin-ratiopharm Zytrim Azafalk Azathioprin STADA

32

Bestandteile

DDD in Mio.

Ciclosporin Ciclosporin

5,6 0,5

(–14,7) (+7,7)

14,95 10,77

6,0

(–13,4)

14,64

5,0 3,8 1,6 1,0 0,8

(–8,0) (+4,7) (–6,0) (+4,1) (+10,2)

2,67 2,45 2,62 2,63 2,51

12,1

(–2,0)

2,58

3,6 3,3

(+1,4) (+3,4)

13,60 19,46

6,9

(+2,3)

16,39

25,0

(–4,0)

9,28

Azathioprin Azathioprin Azathioprin Azathioprin Azathioprin

Weitere Immunsuppressiva CellCept Mycophenolsäure Prograf Tacrolimus

Summe

Änderung DDD-Kosten in % in €

Interleukin-3 und Interferon-g hemmt. Tacrolimus (Prograf) gehört zu den Makroliden und bindet wie Ciclosporin an ein „FK-binding“-Protein, einen zytosolischen Rezeptor (Immunophil). Seine Wirkungen ähneln denen von Ciclosporin. Mycophenolatmofetil (CellCept) ist ein Prodrug, welches im Organismus zur aktiven Mycophenolsäure umgewandelt wird. Es hemmt ein Schlüsselenzym der Purinsynthese, die Inosinmonophosphatdehydrogenase. Dieses Enzym wird vor allem in T- und B-Lymphozyten wirksam, während andere Zelltypen die in ihnen enthaltenen Purine wiederverwerten können. Über diesen Mechanismus kommt es zu einer selektiven Hemmung der DNS-Synthese von Lymphozyten. Die Verordnung von Immunsuppressiva, die in den letzten Jahren durch die zunehmende Zahl der Organtransplantationen angestiegen war, hat 2004 insgesamt leicht abgenommen (Tabelle 32.2, Abbildung 32.1).

Immuntherapeutika und Zytostatika 677

Immunstimulantien Als Immunstimulantien werden pflanzliche Mittel, bakterielle Mittel und Homöopathika verordnet. Ihre Verordnungen sind drastisch zurückgegangen. Hauptgrund ist der Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung durch das GKV-Modernisierungs-Gesetz ab Januar 2004. Deshalb gehörten die pflanzlichen Echinaceapräparate Esberitox N und Echinacin 2004 nicht mehr zu den 3000 meistverordneten Präparaten. Aus diesem Grunde entfällt hier die ausführliche Diskussion der unsicheren therapeutischen Wirksamkeit sowie der unerwünschten Wirkungen (insbesondere allergische Reaktionen) von Echinaceapräparaten (siehe hierzu Ernst 2001, American Cancer Society 2002, Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 1996 sowie Arzneiverordnungsreport 2004). Unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln befanden sich 2004 nur noch zwei bakterielle Mittel (Broncho-Vaxom, Symbioflor 1) und die homöopathische Kombination Contramutan, deren Verordnungen 2004 alle stark rückläufig waren (Tabelle 32.3). Mit Broncho-Vaxom wurde in einigen Placebo-kontrollierten Studien an Patienten mit chronischen Bronchitiden bzw. rezidivierenden Atemwegsinfektionen eine Reduktion der infektiösen Episoden und des Antibiotikaverbrauchs (nur in vier von zwölf Studien) beschrieben (Pforte und Emmerich 1993). In einer kanadischen Studie wurde keine Abnahme der Häufigkeit akuter Exazerbationen chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankungen (Zielkriterium) nachgewiesen, dafür aber eine 55%ige Abnahme der Krankenhaustage. Das Risiko einer Hospitalisierung wegen dieser Erkrankung war in der Verumgruppe um 30% geringer als in der Placebogruppe (Collet et al. 1997). Da diese Studie abgebrochen wurde, ist sie methodisch zu kritisieren und bezüglich der beschriebenen Ergebnisse nicht im Sinne einer überzeugenden Wirksamkeit zu bewerten.

Zytostatika In dem Segment der 3000 meistverordneten Arzneimittel finden sich 7 klassische zytostatische Wirkstoffe einschließlich eines oralen Prodrugs von 5-Fluorouracil (Capecitabin) sowie der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib. Weiterhin finden sich in dieser Gruppe Mesna, ein Thiol zur Prophylaxe der Urotoxizität von Ifosfamid, Cyclophospha-

32

678 W. Jens Zeller Tabelle 32.3: Verordnungen von homöopathischen und bakteriellen Immunstimulantien 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Homöopathische Mittel Contramutan/-D/-N Echin. Angustifolia Ø Aconitum Ø Belladonna Ø Eupatorium Perfol. Ø Bakterielle Mittel Broncho-Vaxom

32 Symbioflor 1

Summe

Änderung DDD-Kosten in % in €

0,8

(–54,7)

2,77

Bakterienlysat aus Haemophilus influenzae Diplococcus pneumoniae Klebsiella pneumoniae Klebsiella ozaenae Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes und viridans Neiseria catarrhalis

2,6

(–17,5)

0,57

Enterococcus faecalis

0,6

(–61,1)

1,65

3,3

(–32,2)

0,77

4,1

(–38,4)

1,18

mid und Trofosfamid, sowie drei Mistelpräparate (Tabelle 32.4). Eine große Zahl der kostenintensiven Zytostatika hat nur kleine Verordnungszahlen bei ambulanten Patienten und wird unter diesen Bedingungen nicht erfaßt. Alkylantien

Neu erfaßt sind die Alkylantien Cyclophosphamid, Temozolomid und Chlorambucil, die bei verschiedenen Malignomen eingesetzt werden. Die Verordnungen der beiden klassischen Alkylantien Cyclophosphamid (Endoxan) und Chlorambucil (Leukeran) waren leicht rückläufig. Temozolomid ist ein alkylierendes Zytostatikum aus der Gruppe der Triazenderivate zur Behandlung des rezidivierenden oder progre-

Immuntherapeutika und Zytostatika 679 Tabelle 32.4: Verordnungen von Zytostatika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Alkylantien Endoxan Temodal Leukeran

Bestandteile

Änderung DDD-Kosten in % in €

0,5 0,3 0,2

(–0,8) (+32,4) (–12,8)

1,37 82,96 4,90

1,1

(+4,5)

27,25

Methotrexat Methotrexat

9,3 3,7

(–24,7) (+11,2)

0,46 0,47

Capecitabin Methotrexat Mercaptopurin Methotrexat

0,8 0,5 0,2 0,2

(+17,8) (–4,6) (+12,9) (–66,7)

24,39 7,39 10,74 18,48

14,7

(–16,4)

2,40

Tyrosinkinaseinhibitoren Glivec Imatinib

1,0

(+59,8)

124,53

Ribonukleotidreduktasehemmer Litalir Hydroxycarbamid Syrea Hydroxycarbamid

1,8 0,5

(–5,2) (–5,5)

5,12 5,89

2,3

(–5,2)

5,29

Antimetabolite MTX Hexal Tabl. Methotrexat medac Tabl. Xeloda MTX Hexal Amp. Puri-Nethol Methotrexat medac Amp.

Cyclophosphamid Temozolomid Chlorambucil

DDD in Mio.

Mesna Uromitexan

Mesna

0,2

(+52,1)

8,70

Mistelpräparate Iscador Helixor Lektinol

Mistelkrautextrakt Mistelkrautextrakt Mistelkrautextrakt

5,1 3,9 3,8

(–30,7) (–24,5) (–32,4)

2,09 1,58 1,80

12,7

(–29,5)

1,85

32,0

(–19,8)

7,04

Summe

32

680 W. Jens Zeller

dienten malignen Glioms nach Versagen der Standardtherapie. Es hat eine hohe orale Bioverfügbarkeit von 96%, passiert rasch die Bluthirnschranke und erreicht im Liquor ca. 30% der Plasmaspiegel. Die Kombination von Temozolomid mit einer Strahlentherapie erhöhte bei 573 Patienten mit erstmals diagnostiziertem Glioblastom die mittlere Überlebenszeit auf 14,6 Monate im Vergleich zu 12,1 Monaten bei alleiniger Strahlentherapie, ohne daß die Toxizität wesentlich anstieg (Stupp et al. 2005). Antimetabolite

32

Methotrexat ist ein Zytostatikum und Immunsuppressivum aus der Gruppe der Folsäureantagonisten, das aufgrund einer hohen Affinität zur Dihydrofolatreduktase als Antimetabolit die Bildung der Tetrahydrofolsäure hemmt. Als Zytostatikum wird es vor allem in zahlreichen Therapieschemata zur Behandlung von Leukämien und des Mammakarzinoms eingesetzt. Insgesamt waren die Methotrexatverordnungen 2004 im Vergleich zu 2003 rückläufig (Tabelle 32.4). Das Präparat Xeloda (Capecitabin), das in drei Stufen enzymatisch in 5-Fluorouracil umgewandelt wird, wurde 2004 häufiger verordnet als im Jahre 2003. Es wird in der Monotherapie (metastasiertes Kolorektalkarzinom, metastasiertes Mammakarzinom) und in der Kombinationstherapie (metastasiertes Mammakarzinom) eingesetzt. Imatinib

Der Tyrosinkinaseinhibitor Glivec (Imatinib) wurde 2004 erheblich häufiger verordnet als 2003. Er wird bei der Philadelphia-Chromosom-positiven chronischen myeloischen Leukämie in der chronischen Phase nach Versagen einer Interferon-alfa-Therapie, in der akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise eingesetzt. Weiterhin wird Glivec (Imatinib) bei der Behandlung CD117-positiver nicht resezierbarer oder metastasierter gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) verwendet (Peggs und Mackinnon 2003, Hohenberger et al. 2003).

Immuntherapeutika und Zytostatika 681

Hydroxycarbamid

Hydroxycarbamid (Litalir, Syrea) ist ein Hemmstoff der Ribonukleosiddiphosphatreduktase und blockiert dadurch in der S-Phase die DNS-Synthese. Wesentliche Indikationen sind die chronische myeloische Leukämie und weitere myeloproliferative Erkrankungen (Polycythaemia vera rubra und essentielle Thrombozythämie). Die Verordnungen von Litalir und Syrea sind im Vergleich zu 2003 leicht rückläufig (Tabelle 32.4). Mistelpräparate

Ein nicht unbeträchtlicher Teil der Zytostatikaverordnungen entfällt weiterhin auf die rezeptfreien Mistelpräparate. Obwohl Mistelpräparate nach der Ausnahmeliste gemäß § 34 Abs. 1 SGB V weiterhin verordnungsfähig sind, waren die Verordnungen gegenüber 2003 deutlich rückläufig (Abbildung 32.1, Tabelle 32.4). Als Indikationen werden Geschwulstkrankheiten und begleitende Störungen blutbildender Organe angegeben. Die bisher vorliegenden Daten reichen unseres Ermessens nicht aus, um eine tumorhemmende Wirksamkeit der Mistelextrakte beim Menschen eindeutig zu belegen. Obwohl zahlreiche klinische Studien einen Vorteil für die Misteltherapie zeigten, lag die Qualität der Studien häufig unter dem heute geforderten Standard (Kienle und Kiene 2004, Kienle und Kiene 2003). Der derzeitige Stand bei der Beurteilung der klinischen Wirksamkeit von Mistelextrakten bei Tumorpatienten läßt sich gut durch die folgenden Veröffentlichungen charakterisieren, in denen vier Tumortypen (nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, Gliome, Kopf-Hals-Karzinome, Melanome) behandelt wurden. Eine Studie von Dold et al. (1991) an 337 auswertbaren Patienten mit histologisch gesicherten fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, in welcher in einem anderen Therapiearm auch Polyerga untersucht wurde, zeigte keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Überlebenszeiten (9,1 vs. 7,6 Monate, Iscador vs. Placebo) und des Anteils der nach zwei Jahren überlebenden Patienten (11,5 vs. 10,1%, Iscador vs. Placebo). In einer Pilotstudie von Lenartz et al. (2000) an insgesamt 38 Patienten mit malignen Gliomen wurden 20 Patienten im Anschluß an die Standardtherapie (Operation, Bestrahlung) komplementär mit dem

32

682 W. Jens Zeller

32

Galaktosid-spezifischen Mistelzweiglektin ML-1 behandelt. Eine nichtstratifizierte Analyse aller Patienten ergab eine nichtrelevante Verlängerung des rückfallfreien Intervalls und der Gesamtüberlebenszeit der mit dem Mistelzweigextrakt behandelten Gruppe beim Vergleich mit der Kontrollgruppe. Eine Analyse der Patienten mit Gliomen im Stadium III/IV ergab eine Tendenz für eine Verlängerung des rückfallfreien Überlebens und eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens in der mit dem Mistelzweigextrakt behandelten Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe. Im Hinblick auf die begrenzte Anzahl der Patienten in dieser Pilotstudie interpretierten die Autoren das Ergebnis ihrer Studie jedoch nur als positive Tendenz. Eine prospektive, randomisierte, kontrollierte klinische Studie von Steuer-Vogt et al. (2001), in die 477 Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen einbezogen wurden, untersuchte den Effekt einer adjuvanten Therapie mit einem standardisierten Mistelzweigextrakt (Eurixor mit standardisierter Menge von ML-1). Die mit dem Mistellektin behandelten Patienten hatten kein geringeres Risiko eines lokalen/lokoregionalen Rezidivs, von Fernmetastasen oder von Zweit-Primärtumoren als die Patienten der Kontrollgruppe. Auch im Hinblick auf die 5-Jahresüberlebensrate ergaben sich keine Vorteile für die Mistelzweigextrakt- plus Standardtherapie beim Vergleich mit der Standardtherapie allein. Die Autoren zogen die Schlußfolgerung, daß das von ihnen eingesetzte Mistelzweigpräparat nicht für die adjuvante Behandlung von Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen empfohlen werden kann. Eine kürzlich publizierte, laut Ernst (2005) mit höchstem methodischen Standard durchgeführte Phase-III-Studie der EORTC Melanoma Group in Kooperation mit der Deutschen Krebsgesellschaft über die Wirkung von Iscador M (V. album) bei Melanom-Patienten (insgesamt erhielten 102 Patienten Iscador M), kommt zu der Schlußfolgerung: “The results show no clinical benefit for adjuvant treatment with … Iscador M in high-risk melanoma patients” (Kleeberg et al. 2004). Insgesamt kann zur Misteltherapie die Schlußfolgerung gezogen werden, daß ein eindeutiger Beweis der Wirksamkeit von Mistelextrakten bei menschlichen Tumoren nicht vorliegt und ggf. weiteren Studien vorbehalten sein muß (siehe auch Scheer et al. 2001).

Immuntherapeutika und Zytostatika 683

Hormonantagonisten Hauptindikation der Gonadorelinanaloga ist die hormonsuppressive Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms, durch die der Testosteronplasmaspiegel auf Kastrationsniveau gesenkt wird. Außerdem werden Gonadorelinanaloga zur endokrinen Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei prä- und perimenopausalen Patientinnen eingesetzt. Führende Präparate sind Leuprorelin (Trenantone, Enantone), Goserelin (Zoladex) und Buserelin (Profact), die für die Langzeittherapie des Prostatakarzinoms eingesetzt werden (Tabelle 32.5). Goserelin und Leuprorelin sind Wirkstoffe mit einer relativ langen Halbwertszeit und werden daher als subkutane Depotimplantate im Abstand von ein (Enantone) bis drei Monaten (Zoladex, Trenantone) injiziert. Auch Buserelin (Profact) kann beim Prostatakarzinom trotz einer kürzeren Halbwertszeit als Depotimplantat alle drei Monate gegeben werden. Die Verordnungen der Gonado-

32 Tabelle 32.5: Verordnungen von Hormonantagonisten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Gonadorelinanaloga Trenantone Zoladex Profact Enantone Antiandrogene Casodex Flutamid-ratiopharm Aromatasehemmer Arimidex Femara Aromasin

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Leuprorelin Goserelin Buserelin Leuprorelin

12,5 8,7 6,9 2,3

(+4,7) (+4,7) (+1,8) (–13,1)

6,37 6,21 5,91 6,95

30,4

(+2,4)

6,27

6,1 0,6

(–10,3) (–10,1)

6,19 1,32

6,7

(–10,3)

5,76

10,8 4,7 3,1

(+40,1) (+10,4) (+2,4)

5,61 5,63 5,64

18,6

(+24,1)

5,62

55,7

(+6,8)

5,99

Bicalutamid Flutamid

Anastrozol Letrozol Exemestan

Änderung DDD-Kosten in % in €

684 W. Jens Zeller

relinanaloga nahmen 2004 im Vergleich zu 2003 insgesamt etwas zu (Tabelle 32.5). Die Verordnungen des Antiandrogens Casodex (Bicalutamid) nahmen nach dem starken Anstieg im Jahre 2003 im vergangenen Jahr wieder ab (Tabelle 32.5). Eine ähnliche Abnahme zeigte Flutamid. Beide Antiandrogene werden beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom eingesetzt. Die drei Aromatasehemmer Arimidex (Anastrozol), Femara (Letrozol) und Aromasin (Exemestan), deren Haupteinsatzgebiet das fortgeschrittene Mammakarzinom bei postmenopausalen Frauen ist, nahmen 2004 im Vergleich zu 2003 deutlich zu (Tabelle 32.5).

Literatur

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American Cancer Society (2002): Complementary and Alternative Cancer Methods Handbook. American Cancer Society. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (1996): Wie verträglich sind Echinacea-haltige Präparate? Dtsch Ärztebl 93: A-2723. Collet JP, Shapiro S, Ernst P, Renzi P, Ducruet T, Robinson A, PARI-IS Study Steering Committee and Research Group (1997): Effects of an immunostimulating agent on acute exacerbations and hospitalizations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Amer J Respir Crit Care Med 156: 1719–1724. Davis GL, Wong JB, McHutchison JG, Manns MP, Harvey J, Albrecht J (2003): Early virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Hepatol 38: 645-652. Dold U, Edler L, Mäurer HC et al. (1991): Krebszusatztherapie beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom. Thieme, Stuttgart. Dunn CJ, Goa KL (2000): Lenograstim: an update of its pharmacological properties and use in chemotherapy-induced neutropenia and related clinical settings. Drugs 59: 681–717. Ernst E (2001): The desktop guide to complementary and alternative medicine an evidence-based approach . Mosby, Hartcourt. Ernst E (2005): Commentary. FACT 10: 21-22. Fischer T (2002): Der Signalhemmer Imatinib Mesilat (STI571). Wirkprinzip und klinische Anwendung. UNI-MED, Bremen. Goodin DS (2001): Interferon-b therapy in multiple sclerosis: evidence for a clinically relevant dose response. Drugs 61: 1693-1703. Hohenberger P, Reichardt P, Stroszczynski C, Schneider U, Hossfeld DK (2003): Gastrointestinale Stromatumoren – Tumorentität und Therapie mit Imatinib. Dtsch Ärztebl 100: A1612–A1618. Kienle GS, Kiene H (2004): Klinische Studien zur Misteltherapie onkologischer Erkrankungen. Dtsch Zeitschr Onkol 36: 17–24.

Immuntherapeutika und Zytostatika 685 Kienle GS, Kiene H (2003): Die Mistel in der Onkologie. Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Schattauer, Stuttgart. Kleeberg UR, Suciu S, Bröcker EB, Ruiter DJ, Chartier C, Liénard D, Marsden J, Schadendorf D, Eggermont AM; EORTC Melanoma Group in cooperation with the German Cancer Society (DKG) (2004): Final results of the EORTC 18871/DKG 80-1 randomised phase III trial. rIFN-a2b versus rIFN-g versus ISCADOR® versus observation after surgery in melanoma patients with either high-risk primary (thickness > 3 mm) or regional lymph node metastasis. Eur J Cancer 40: 390-402. Lenartz D, Dott U, Menzel J, Schierholz JM, Beuth J (2000): Survival of glioma patients after complementary treatment with galactoside-specific lectin from mistletoe. Anticancer Res 20: 2073–2076. Munari L, Lovati R, Boiko A (2004): Therapy with glatiramer acetate for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD004678. Peggs K, Mackinnon S (2003): Imatinib Mesylate – The new gold standard for treatment of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348: 1048–1050. Pforte A, Emmerich B (1993): Störungen der Infektabwehr bei Patienten mit chronischer Bronchitis: präventive und supportive Möglichkeiten. Pneumologie 47: 395–402. Rieckmann P, O’Connor P, Francis GS, Wetherill G, Alteri E (2004): Haematological effects of interferon-b-1a (Rebif®) therapy in multiple sclerosis. Drug Safety 27: 745-756. Scheer R, Bauer R, Becker H, Berg PA, Fintelmann V (2001): Vorwort S. V. In: Scheer R. et al. (Hrsg.): Die Mistel in der Tumortherapie, Grundlagenforschung und Klinik, KVC, Essen. Steuer-Vogt MK, Bonkowsky V, Ambrosch P, Scholz M, Neiß A, Strutz J, Hennig M, Lenarz T, Arnold W (2001): The effect of an adjuvant mistletoe treatment programme in resected head and neck cancer patients: a randomised controlled clinical trial. Eur J Cancer 37: 23–31. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ et al; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (2005): Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 352: 987–996.

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33.

Kardiaka Thomas Eschenhagen

auf einen blick

Trend Mit dem erfolgreichen Einsatz von ACE-Hemmern, Betarezeptorenblockern und Aldosteronantagonisten treten die traditionell bedeutenden Herzglykoside bei der Herzinsuffizienz zunehmend in den Hintergrund. Seit 1995 sind ihre Verordnungen um 57% zurückgegangen. Gleichzeitig hat sich Digitoxin zum führenden Vertreter der Digitalisglykoside entwickelt. Die relativ teuren und nicht durch Studien abgesicherten pflanzlichen Präparate sind inzwischen zu Recht weitgehend verlassen worden.

33 In der Indikationsgruppe Kardiaka werden Arzneimittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz zusammengefaßt, die positiv inotrop wirken und dadurch zu einer Steigerung der Herzleistung führen. Von diesen werden heute nur noch die Herzglykoside bei schwerer Herzinsuffizienz empfohlen. Primär werden Pharmaka verwendet, die auf eine neurohumorale Entlastung des Herzens zielen und nicht nur die Symptome und die Belastbarkeit, sondern auch die Lebenserwartung verbessern. Dies gilt für ACE-Hemmer und Sartane, die Betarezeptorenblocker Bisoprolol, Carvedilol und Metoprolol und die Aldosteronantagonisten Spironolacton und Eplerenon. Diuretika erhöhen die Natriumausscheidung und senken das Blutvolumen. Sie bessern dadurch Stauungssymptome und sind in höheren Schweregraden unverzichtbar (vgl. Kapitel 25). Für Herzglykoside ist gezeigt worden, daß sie die Notwendigkeit von Krankenhausaufnahmen bei Herzinsuffizienz senken. Die Letalität wurde nicht signifikant gesenkt (The Digitalis Investigation Group 1997). Retrospektive Auswertungen weisen darauf hin, daß niedrige Digoxin-Plasmakonzentrationen (0,5–0,8 ng/ml) mit einem Vorteil, höhere (> 1,2 ng/ml) aber mit einem signifikanten Überle-

Kardiaka 687

bensnachteil einhergingen (Rathore et al. 2003). Die bisherigen „Normalwerte“ von 0,8–2,0 ng/ml müssen daher als zu hoch gelten.

Verordnungsspektrum Wie in den vorangehenden Jahren nahm die Verordnungshäufigkeit in der gesamten Indikationsgruppe 2004 weiter um 23% ab (Tabelle 33.1), während die Verordnungen von ACE-Hemmern (siehe Kapitel 5) annähernd konstant blieben und die von Betarezeptorenblockern (siehe Kapitel 20) und Diuretika (siehe Kapitel 25) nur geringfügig abnahmen. Unter den häufig verordneten Digitalisglykosiden dominiert weiterhin Digitoxin (Abbildung 33.1). An zweiter Stelle folgen Digoxinderivate. Insgesamt erscheinen 12 Präparate mit Reinglykosiden unter den 14 verordnungshäufigsten Kardiaka (Tabelle 33.1). Bei den pflanzlichen Kardiaka kam es 2004 zu einem drastischen Rückgang der Verordnungen und der unter den 3000 verordnungshäufigsten Arzneimitteln vertretenen Präparate von bisher acht auf zwei (Tabelle 33.1). Grund ist der Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung durch das GKV-Modernisierungsgesetz ab Januar 2004. Übrig geblieben ist

Abbildung 33.1: Verordnungen von Herzglykosiden 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

33

688 Thomas Eschenhagen Tabelle 33.1: Verordnungen von Kardiaka 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Digoxin Lanicor Dilanacin

b-Acetyldigoxin Novodigal Tabl. Digostada b-Acetyldigoxinratiopharm Stillacor Digotab digox mite von ct

Bestandteile

Digoxin Digoxin

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

3,5 3,5

(–19,8) (–29,8)

0,17 0,16

6,9

(–25,1)

0,16

b-Acetyldigoxin b-Acetyldigoxin b-Acetyldigoxin

48,6 6,1 4,9

(–18,6) (–16,4) (–2,9)

0,37 0,34 0,36

b-Acetyldigoxin b-Acetyldigoxin b-Acetyldigoxin

2,9 2,5 1,9

(–22,9) (–23,8) (+3,3)

0,37 0,37 0,35

66,8

(–17,4)

0,36

33 Metildigoxin Lanitop

Metildigoxin

22,8

(–23,3)

0,31

Digitoxin Digimerck Digitoxin AWD Digimed

Digitoxin Digitoxin Digitoxin

91,1 60,2 6,6

(–12,7) (–17,3) (–3,2)

0,20 0,21 0,18

158,0

(–14,2)

0,20

1,9

(–3,6)

0,33

1,7

(–94,6)

0,40

3,5

(–89,2)

0,36

258,0

(–23,4)

0,25

Pflanzliche Mittel Cardiodoron Crataegutt

Summe

Hyoscyamus Herba Extr. Flor. Onopordon. Extr. Primulae veris Weißdornextrakt

Kardiaka 689

lediglich ein rezeptpflichtiges anthroposophisches Mittel (Cardiodoron) und der Weißdornextrakt Crataegutt, der um fast 95% abnahm. Der Anteil der pflanzlichen Präparate am gesamten Verordnungsvolumen der Kardiaka ist damit von 15% in 2003 auf 1,4% gesunken.

Therapeutische Gesichtspunkte Herzglykoside werden bei der chronischen Herzinsuffizienz und zur Reduktion der Kammerfrequenz bei Vorhofflimmern eingesetzt. Digoxin und Digoxinderivate sind in entsprechender galenischer Zubereitung gut bioverfügbar und ausreichend gut steuerbar. Allerdings muß bei Digoxinpräparaten die Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion und damit insbesondere im Alter reduziert werden, was bei Digitoxin nicht der Fall ist. Das erklärt die hohe Verordnungshäufigkeit von Digitoxin. Anhand der Verordnungen läßt sich abschätzen, daß etwa 700.000 Patienten eine Dauertherapie mit Herzglykosiden erhalten. Dies erscheint angesichts einer Herzinsuffizienz-Prävalenz von 1,5–2 Millionen und einer mindestens ebensolchen Häufigkeit von chronischem Vorhofflimmern ein realistischer Wert. Zu berücksichtigen ist, daß Herzglykoside in vielen Fällen von vornherein keine günstigen Wirkungen zeigen (Erdmann 2005). Klare Empfehlungen für Herzglykoside bestehen heute nur bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern (alle Stadien) und bei Patienten, die bereits einmal kardial dekompensiert waren oder sich im Stadium III oder IV nach NYHA befinden (Erdmann 2005). Es ist positiv zu bewerten, daß mit dem Rückgang der pflanzlichen Präparate im Jahre 2004 erstmalig praktisch das gesamte Marktsegment der positiv inotropen Substanzen auf chemisch definierte Herzglykoside entfällt (Vorjahre 77–85%). Damit scheint ein deutscher Sonderweg an seinem Ende angelangt zu sein. Crataegusextrakte und ähnliche Phytotherapeutika sind bei der Herzinsuffizienz zwar auf Grund eines Votums der phytotherapeutischen Kommission E vom vormaligen Bundesgesundheitsamt für die Anwendung bei nachlassender Leistungsfähigkeit des Herzens formal zugelassen (Klasse II nach NYHA). Sie haben aber aufgrund des Fehlens prospektiver Studien und der nachgewiesenen Wirksamkeit der ACE-Hemmer, Betarezeptorenblocker und Aldosteronantagonisten pflanzliche Kardiaka

33

690 Thomas Eschenhagen

keine Berücksichtigung in älteren oder in aktuellen ärztlichen Empfehlungen für die Therapie der Herzinsuffizienz gefunden (z. B. Burkart et al. 1993, Remme und Swedberg 2001, Erdmann 2005).

Wirtschaftliche Gesichtspunkte

33

Unter den 3000 am häufigsten verordneten Arzneimitteln befinden sich in der Gruppe der Herzglykoside auch im Jahre 2004 mehrere generische Präparate, die sich aber in den Tagestherapiekosten kaum von den bekannten Originalpräparaten (Digimerck, Novodigal, Lanicor) unterscheiden. Auffällig ist jedoch, daß sich die Kosten der Herzglykoside aufgrund der neuen Arzneimittelpreisverordnung mit einer einheitlichen Apothekenabgabegebühr von 8,10 € pro Packung erheblich verteuert haben. Die DDD-Kosten haben sich im Vergleich zum Vorjahr fast überall verdoppelt (Tabelle 33.1). Infolgedessen sind die Arzneimittelkosten für Herzglykoside 2004 trotz rückläufiger Verordnungen auf 63,1 Mio. € (Vorjahr 39,5 Mio. €) angestiegen. Bemerkenswert ist auf der anderen Seite der Kostenrückgang in der Gruppe der pflanzlichen Arzneimittel auf eine Restsumme von 1,3 Mio. € (Vorjahr 20,1 Mio €). Damit ist die seit vielen Jahren empfohlene Zurückhaltung bei der Verordnung solcher Präparate nicht nur unter pharmakologisch-therapeutischen, sondern auch unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten erfolgreich umgesetzt worden.

Literatur Burkart F, Erdmann E, Hanrath P, Kübler W, Mutschler E et al (1993): ConsensusKonferenz „Therapie der chronischen Herzinsuffizienz“. Z Kardiol 82: 200–210. Erdmann E (Hrsg) (2005): Herzinsuffizienz. 4. Aufl., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR, Krumholz HM (2003): Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 289: 871–878. Remme WJ, Swedberg K (2001): Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 22: 1527–1560. The Digitalis Investigation Group (1997): The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 336: 525–533.

34.

Koronarmittel Thomas Eschenhagen

auf einen blick

Trend Die seit Jahren rückläufige Verordnung der Koronarmittel hat sich auch 2004 fortgesetzt. Standardmittel zur Kupierung des akuten Angina-pectoris-Anfalls ist weiterhin Glyceroltrinitrat. Mengenmäßig bedeutsamer ist die Verordnung der Langzeitnitrate Isosorbiddinitrat (ISDN) und Isosorbidmononitrat (ISMN) sowie Molsidomin zur symptomatischen antianginösen Dauertherapie. Pentaerythrityltetranitrat (PETN) wird immer noch relativ häufig eingesetzt, obwohl es doppelt so teuer wie Standardnitrate ist.

In der Indikationsgruppe Koronarmittel sind wie in der Roten Liste Arzneimittel zur symptomatischen Behandlung der koronaren Herzkrankheit zusammengefaßt. Die wichtigsten Vertreter dieser Gruppe sind organische Nitrate und Molsidomin (NO-Donatoren). Außer Koronarmitteln werden zur symptomatischen Behandlung der koronaren Herzkrankheit Calciumantagonisten (siehe Kapitel 22), unter prognostischen Gesichtspunkten vor allem Betarezeptorenblocker (siehe Kapitel 20) und Statine (siehe Kapitel 35) verwendet.

Verordnungsspektrum Unter den 3000 am häufigsten verordneten Arzneimitteln sind im Jahr 2004 53 Koronarmittel vertreten. Das Verordnungsvolumen nach definierten Tagesdosen (DDD) hat bei allen Wirkstoffen und allen Zubereitungsformen gegenüber dem Vorjahr abermals deutlich abgenommen und sich damit gegenüber 1995 nahezu halbiert (Abbildung 34.1). Dies erscheint sinnvoll, da es für NO-Donatoren keine überzeugenden Belege für eine Reduktion von kardiovaskulärer Morbidität und Leta-

34

692 Thomas Eschenhagen

Abbildung 34.1: Verordnungen von Koronarmitteln 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

34

lität gibt, sie also im Gegensatz zu den Betarezeptorenblockern rein symptomatisch wirken. Schwer verständlich ist, warum sich die Verordnung des kaum in Studien untersuchten Molsidomins im Vergleich zu den anderen Koronarmitteln weiterhin relativ stabil hält (Abbildung 34.1). Erfreulich ist dagegen die Marktrücknahme der ebenso teuren wie sinnlosen Kombination aus Glyceroltrinitrat und Baldriantinktur, Nitrangin compositum, die infolgedessen 2004 um mehr als die Hälfte zurückgegangen ist (Tabelle 34.1). Bei den Langzeitnitraten haben sich keine wesentlichen Verschiebungen ergeben. Auffallend ist aber die relativ geringere Abnahme von Pentaerythrityltetranitrat (PETN, Pentalong) das als einziges Langzeitnitrat in der ehemaligen DDR verfügbar war und vermutlich deshalb trotz des doppelt so hohen Preises immer noch viel in den neuen Bundesländern verordnet wird. In der Gruppe der anderen Koronarmittel spielt nur noch der Phosphodiesterasehemmer Trapidil (Rocornal) eine Rolle, der in der ehemaligen DDR entwickelt wurde (Mest 1990). 2004 nahmen die Verordnungen weniger ab als die der übrigen Koronarmittel (Tabelle 34.3). Trapidil wirkt positiv inotrop und venodilatatorisch und hemmt die Thrombozytenaggregation. Damit unterscheidet es sich in seinem

Koronarmittel 693 Tabelle 34.1: Verordnungen von Glyceroltrinitrat 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Glyceroltrinitrat Nitrolingual Nitrangin Corangin Nitro

Bestandteile

Änderung DDD-Kosten in % in €

41,0 4,7 2,3

(–15,6) (–15,1) (–22,9)

0,46 0,38 0,34

47,9

(–16,0)

0,44

Glyceroltrinitrat

2,9

(–17,9)

0,64

Kombinationen Nitrangin compositum Glyceroltrinitrat Baldriantinktur

0,6

(–53,7)

1,17

51,4

(–16,8)

0,46

Nitratpflaster Nitroderm TTS

Glyceroltrinitrat Glyceroltrinitrat Glyceroltrinitrat

DDD in Mio.

Summe

Wirkungsspektrum und seinem Wirkungsmechanismus von den übrigen Koronarmitteln.

Therapeutische Gesichtspunkte Die Tabellen 34.2 und 34.3 zeigen, daß zur symptomatischen Therapie der koronaren Herzkrankheit weiterhin ISDN und ISMN am häufigsten verwendet werden. Dies ist unter pharmakologisch-therapeutischen Gesichtspunkten plausibel. Mit beiden Substanzen kann eine wirksame Anfallsprophylaxe durchgeführt werden. Allerdings ist zur Vermeidung einer Toleranzentwicklung zu beachten, daß die Dosis nicht zu hoch gewählt und daß ein nitratfreies bzw. nitratarmes Intervall eingehalten wird. Das wird am besten dadurch erreicht, daß die Nitrate ungleichmäßig über den Tag verteilt eingenommen werden (z. B. morgens und mittags). Isosorbidmononitrat hat gegenüber Isosorbiddinitrat lediglich theoretische Vorzüge, z. B. eine höhere Bioverfügbarkeit, die jedoch praktisch, außer bei der Dosisfindung, keine Bedeutung besitzen. Außerdem ist ISMN wegen seiner relativ langsamen Resorption auch bei sublingualer Applikation im Gegensatz zu

34

694 Thomas Eschenhagen Tabelle 34.2: Verordnungen von Langzeitnitraten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Isosorbiddinitrat Isoket ISDN STADA ISDN-ratiopharm ISDN von ct ISDN AL Nitrosorbon ISDN Hexal ISDN Heumann Jenacard Iso Mack/Retard ISDN Sandoz ISDN-beta Isostenase

34

Isosorbidmononitrat IS 5 mono-ratiopharm Corangin Mono Mack Isomonit Monoclair ISMN STADA ISMN AL Monobeta Conpin ISMN Sandoz ISMN von ct Ismo ISMN AbZ Monolong Monostenase ISMN Heumann Coleb Mononitrat Verla Elantan Monopur mono-corax ISMN-1A Pharma

Bestandteile

Isosorbiddinitrat Isosorbiddinitrat Isosorbiddinitrat Isosorbiddinitrat Isosorbiddinitrat Isosorbiddinitrat Isosorbiddinitrat Isosorbiddinitrat Isosorbiddinitrat Isosorbiddinitrat Isosorbiddinitrat Isosorbiddinitrat Isosorbiddinitrat

Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat Isosorbidmononitrat

Pentaerythrityltetranitrat Pentalong Pentaerythrityltetranitrat Summe

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

108,1 30,4 19,6 16,5 10,1 9,7 5,8 3,1 2,7 2,7 2,0 1,0 0,9

(–20,4) (–15,4) (–13,5) (–14,5) (–16,3) (–22,5) (–8,3) (–15,4) (–25,9) (–20,4) (> 1000) (–23,2) (–78,5)

0,27 0,23 0,32 0,32 0,29 0,22 0,28 0,37 0,36 0,30 0,33 0,35 0,38

212,5

(–18,5)

0,28

26,9 26,8 23,9 16,2 13,8 13,3 10,6 10,1 9,1 8,9 8,3 7,0 5,7 4,9 4,7 3,8 3,3 2,6 2,4 2,4 2,3 1,3

(–20,5) (–23,5) (–39,9) (–5,1) (–11,1) (+1,8) (–9,1) (–5,6) (–23,3) (> 1000) (–15,0) (–12,2) (–9,2) (–27,3) (–72,9) (–20,9) (–27,9) (–0,4) (–30,3) (–20,2) (–15,8) (–2,0)

0,28 0,31 0,21 0,26 0,26 0,27 0,22 0,24 0,28 0,27 0,29 0,39 0,23 0,29 0,28 0,31 0,23 0,28 0,29 0,30 0,21 0,36

208,2

(–19,7)

0,27

62,9

(–8,4)

0,57

483,6

(–17,8)

0,31

Koronarmittel 695 Tabelle 34.3: Verordnungen von Molsidomin und anderen Koronarmitteln 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Molsidomin Molsidomin-ratiopharm Molsihexal Corvaton molsidomin von ct Molsidomin Heumann Molsidomin STADA Molsicor/Molsibeta Molsiket duracoron Molsidomin Sandoz Molsi/Molsidomin1 A Pharma Trapidil Rocornal Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Molsidomin Molsidomin Molsidomin Molsidomin Molsidomin Molsidomin Molsidomin Molsidomin Molsidomin Molsidomin Molsidomin

51,9 39,9 34,1 21,1 13,7 13,2 4,9 3,4 3,3 3,2 2,9

(–8,4) (–11,1) (–15,9) (–14,1) (–15,8) (–3,1) (–43,9) (–17,2) (–20,1) (> 1000) (+25,2)

0,24 0,25 0,27 0,26 0,27 0,24 0,25 0,26 0,26 0,24 0,25

191,7

(–11,3)

0,25

6,5

(–11,1)

1,38

198,2

(–11,3)

0,29

Trapidil

Änderung DDD-Kosten in % in €

ISDN nicht zur Behandlung akuter Angina-pectoris-Anfälle geeignet. ISMN ist in diesem Sinne also kein „Universalpräparat“. Molsidomin wirkt ähnlich wie die Nitrate, soll aber nach experimentellen Daten eine geringere Toleranzentwicklung induzieren, weil aus Molsidomin das letztlich in der Zelle wirkende Stickstoffmonoxid (NO) nichtenzymatisch freigesetzt wird. Vergleichsstudien zeigen jedoch, daß die antiischämischen Effekte nicht nur von Isosorbiddinitrat, sondern auch von Molsidomin bereits nach 1–4 Tagen deutlich abgeschwächt sind (Wagner et al. 1991, Lehmann et al. 1998). Deshalb ist auch die zeitweise gängige Kombination von Isosorbiddinitrat am Tag mit Molsidomin in der Nacht nicht ausreichend begründet und nicht durch Studien belegt. Grundsätzlich problematisch an Molsidomin ist, daß es keine kontrollierten Endpunktstudien gibt. PETN verursacht nach einigen Studien an Tieren und an Freiwilligen (Jurt et al. 2001, Gori et al. 2003) weniger oder gar keine Toleranz.

34

696 Thomas Eschenhagen Tabelle 34.4: Therapiekostenvergleich von führenden Nitraten Eigenschaften

ISDN Isoket

WHO-Tagesdosis Packungsgröße, 100 Tbl. Preis 100 DDD, € 2005 Umsatz 2004, Mio. € DDD 2004, Mio.

60 mg 60 mg 23,29 37,4 108,0

Substitution Wirkstoff Präparat (Beispiel) Packungsgröße 100 Kps. Preis 100 DDD, € 2005 Einsparung/100 DDD, €

ISDN ISDN AL 60 mg 21,17 2,12

Einsparpotential, Mio. €

34

2,3

ISMN Corangin

PETN Pentalong

40 mg 40 mg 31,19 8,3 26,7

120 mg 80 mg 52,53 35,5 62,3

ISDN ISDN von ct 60 mg 21,19 10,00

ISDN ISDN Sandoz 60 mg 21,19 31,34

2,7

19,5

Ob sich dies in einen klinischen relevanten Vorteil gegenüber den anderen Nitraten umsetzt, müssen klinische Studien klären. Der Stellenwert des PDE-Hemmers Trapidil ist zur Zeit unklar. Eine offene Studie an 1700 Patienten weist darauf hin, daß Trapidil die Prognose von Patienten mit koronarer Herzkrankheit verbessert (Hirayama et al. 2003). Allerdings muß dies in einer Placebo-kontrollierten Studie überprüft werden.

Wirtschaftliche Gesichtspunkte Die Preisunterschiede zwischen den beiden Langzeitnitraten ISDN und ISMN, die noch vor wenigen Jahren bei über 60% lagen, sind 2004 weitgehend aufgehoben (Tabelle 34.2). Auch die Preise zwischen Originalpräparaten wie Isoket und den Generika haben sich weitgehend angeglichen. Für PETN (Pentalong) gibt es keine generische Alternative. Allerdings ist zu fragen, ob die Datenlage den doppelt so hohen Preis rechtfertigt (Einsparpotential 19,5 Mio. €, Vorjahr 21,5 Mio. €). Insgesamt ist das Einsparpotential im Bereich der Koronarmittel durch Umstellung eher gering und am ehesten durch Überprüfung der Indikation gegeben.

Koronarmittel 697

Literatur Gori T, Al-Hesayen A, Jolliffe C, Parker JD (2003): Comparison of the effects of pentaerythritol tetranitrate and nitroglycerin on endothelium-dependent vasorelaxation in male volunteers.Am J Cardiol 91:1392-1394. Hirayama A, Kodama K, Yui Y, Nonogi H, Sumiyoshi T, Origasa H, Hosoda S, Kawai C, Japan Multicenter Investigation for Cardiovascular Diseases-Mochida Investigators (2003): Effect of trapidil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease (results from the Japan Multicenter Investigation for Cardiovascular Diseases-Mochida [JMIC-M]). Am J Cardiol 92: 789–793. Jurt U, Gori T, Ravandi A, Babaei S, Zeman P, Parker JD (2001): Differential effects of pentaerythritol tetranitrate and nitroglycerin on the development of tolerance and evidence of lipid peroxidation: a human in vivo study. J Am Coll Cardiol 38: 854–859. Lehmann G, Reiniger G, Beyerle A, Schomig A (1998): Clinical comparison of antiischemic efficacy of isosorbide dinitrate and molsidomine. J Cardiovasc Pharmacol 31: 25–30. Mest HJ (1990): Trapidil: a potent inhibitor of platelet aggregation. J Drug Dev 3: 143–149. Wagner F, Gohlke-Barwolf C, Trenk D, Jähnchen E, Roskamm H (1991): Differences in the antiischaemic effects of molsidomine and isosorbide dinitrate (ISDN) during acute and short-term administration in stable angina pectoris. Eur Heart J 12: 994–999.

34

35.

Lipidsenkende Mittel Gerald Klose und Ulrich Schwabe

auf einen blick

Verordnungsprofil Die Statine haben ihre dominierende Stellung weiter ausgebaut und erreichten 2004 91% der Verordnungen bei den lipidsenkenden Arzneimitteln. Diese Entwicklung beruht im wesentlichen auf ihrer hervorragenden Wirkung in der Prävention der koronaren Herzkrankheit.

Trend Auch 2004 sind die Verordnungen der Statine weiter gestiegen. Damit ist jetzt ein Verordnungsvolumen erreicht, das die tägliche Behandlung von 3,7 Millionen Patienten mit Standarddosierungen ermöglicht. Gleichzeitig haben sich die Voraussetzungen für eine qualitativ und quantitativ hoch stehende Versorgung aller Koronarpatienten und weiterer Risikogruppen weiter verbessert.

35

Bewertung Durch die Einführung von Simvastatingenerika sind bisher Kosteneinsparungen von über 315 Mio. € erzielt worden. Durch Substitution weiterer wirkungsgleicher Analogpräparate der Statine ergibt sich ein zusätzliches Einsparpotential von 408 Mio. €. Fibrate spielen nur eine untergeordnete Rolle, da nur mit Gemfibrozil signifikante Effekte auf klinisch bedeutsame kardiale Endpunkte in Langzeitstudien beschrieben wurden.

Erhöhte Cholesterinwerte der Low-Density-Lipoproteine (LDL-Cholesterin) sind mit einem erhöhten Risiko für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität assoziiert. Zahlreiche kontrollierte klinische Studien dokumentieren, daß eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels die Risiken der koronaren Herzkrankheit vermindert. Daher ist die cholesterinsenkende Therapie zentraler Bestandteil Evidenzbasierter Leitlinien zur Prävention der koronaren Herzkrankheit

Lipidsenkende Mittel 699

(z. B. National Cholesterol Education Program 2003, De Backer et al. 2003, Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 1999). Das Ausmaß des therapeutischen Nutzens korreliert mit der LDL-Cholesterinsenkung und dem globalen Risiko für kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse. Als Basis der cholesterinsenkenden Therapie werden die Patienten nach ihrem koronaren Risiko in vier Risikokategorien klassifiziert (Grundy et al. 2004): 1. Hohes Risiko: Bestehende koronare Herzkrankheit (KHK) oder KHK-Risikoäquivalente (periphere arterielle Verschlußkrankheit, abdominales Aortenaneurysma, Carotisarterienstenose), Diabetes und 2 oder mehr Risikofaktoren (10-Jahresrisiko über 20%) 2. Mäßig hohes Risiko: 2 oder mehr Risikofaktoren: Zigarettenrauchen, Hypertonie, niedriges HDL-Cholesterin unter 40 mg/dl, familiäre Belastung mit vorzeitiger KHK, Alter (Männer über 45 Jahre, Frauen über 55 Jahre) (10-Jahresrisiko 10–20%) 3. Mäßiges Risiko: 2 oder mehr Risikofaktoren (10-Jahresrisiko < 10%) 4. Niedriges Risiko: 0–1 Risikofaktoren Therapieziele sind für die jeweiligen Risiken LDL-Cholesterinkonzentrationen von 160 mg/dl, 130 mg/dl, 130 mg/dl und < 100 mg/dl. Ein Therapieziel von < 100 mg/dl gilt grundsätzlich für Post-InfarktPatienten. Diabetes mellitus wird wegen des hohen kardiovaskulären Risikos als Äquivalent der koronaren Herzkrankheit aufgefaßt und beinhaltet entsprechend das LDL-Behandlungsziel von 100 mg/dl, auch wenn noch keine makrovaskulären Gefäßkomplikationen manifest sind. Die Basis für die Cholesterinsenkung in der Prävention der koronaren Herzkrankheit bilden zahlreiche Studien mit Statinen (HMGCoA-Reduktasehemmern). Den entscheidenden Durchbruch lieferte die 4S-Studie (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group 1994). Über einen Zeitraum von 5,4 Jahren wurde durch Simvastatin (mittlere Tagesdosis 27 mg) bei 4444 Koronarpatienten erstmals eine Senkung der Gesamtletalität von 11,5% auf 8,2% (relative Risikoreduktion um 30%) erreicht, wobei die Abnahme der koronaren Todesfälle um 42% ausschlaggebend war. Der therapeutische Nutzen erstreckte sich auch auf Frauen (nur Myokardinfarkte) und ältere Patienten (bis 70 Jahre) sowie auf Diabetiker (Pyörälä et al. 1997). Mittlerweile liegen 13 große Präventionsstudien aus der Gruppe der Statine vor (Tabelle 35.1). Eine Senkung der Gesamtmortalität wurde mit Simvastatin in zwei Studien und mit Pravastatin in einer Studie nachgewiesen. In den

35

700 Gerald Klose und Ulrich Schwabe Tabelle 35.1: Studien zur Standard- und Intensivtherapie mit Statinen. KHK: koronare Herzkrankheit, PKI: perkutane koronare Intervention, AKS: akutes Koronarsyndrom, LDL-C: LDL-Cholesterin, PEP: primärer Endpunkt, Mort: Gesamtmortalität, ns: nicht signifikant. Studie Statin Standardtherapie 4S (1994) Simvastatin WOSCOP (1995) Pravastatin CARE (1996) Pravastatin LIPID (1998) Pravastatin AFCAPS/ TexCAPS (1998) Lovastatin HPS (2002) Simvastatin

35

PROSPER (2002) Pravastatin ALLHAT-LLT (2002) Pravastatin ASCOT-LLA (2003) Atorvastatin

Methode

4444 KHK, 5,4 J. LDL-C 188 Æ 122 mg/dl 6595 Männer, 4,9 J. LDL-C 192 Æ 144 mg/dl 4159 KHK, 5 J. LDL-C 139 Æ 98 mg/dl 9014 KHK, 6,1 J. LDL-C 150 Æ 113 mg/dl 6605 Patienten, 5,2 J. niedriges HDL-Cholesterin LDL-C 150 Æ 112 mg/dl 20536 Patienten KHK, AVK, Diabetes, 5 J. LDL-C 131Æ 92 mg/dl 5804 Pat, vask. Risiken LDL-C 147Æ 97 mg/dl 10.355 Hypertoniker, LDL-C 145 Æ 104 mg/dl 10.305 Hypertoniker mit KHK-Risikofaktoren, LDL-C 131 Æ 89 mg/dl

Intensivtherapie MIRACLE (2003) 3086 AKS-Patienten, Atorvastatin 80 mg 16 Wochen LDL-C 124 Æ 72 mg/dl PROVE IT-TIMI 4162 AKS-Patienten, 2 J. (2004) LDL-C 106 Æ 62 mg/dl Atorvastatin 80 mg A to Z (2004) 4497 AKS-Patienten, 2 J. Simvastatin 80 mg LDL-C 127 Æ 66 mg/dl

Gesamtmortalität p-Wert Kontrolle Verum 11,5%

8,2%

0,0003

4,1%

3,2%

9,4%

8,6%

ns (0,051) ns

14,1%

11,0% < 0,0001

2,3%

2,4%

ns

14,7%

12,9%

0,0003

10,5%

10,3%

ns

15,3%

14,9%

ns

4,1%

3,6%

ns

Placebo PEP 17,4% Mort. 4,4% Pravastatin PEP 26,3% Mort. 3,2% 20 mg PEP 16,7% Mort. 3,2% TNT (2005) 4162 KHK-Patienten, 2 J. 20 mg Atorvastatin 80 mg LDL-C 106 Æ 62 mg/dl PEP 10,9% Mort. 5,6%

Atorvastatin 14,8% 0,048 4,2% ns Atorvastatin 22,4% 0,005 2,2% ns 80 mg 14,4 ns 2,2% ns 80 mg 8,7% < 0,001 5,5% ns

Lipidsenkende Mittel 701

übrigen Studien wurde in Abhängigkeit von der Risikokonstellation nur eine mehr oder weniger ausgeprägte Senkung kombinierter kardiovaskulärer Endpunkte erzielt. Seit zwei Jahren hat die Therapie mit hohen Statindosen bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom besondere Beachtung gefunden (Tabelle 35.1). Die Intensivtherapie mit 80 mg Atorvastatin/ Tag reduzierte in den ersten 16 Wochen das Wiederauftreten von ischämischen Ereignissen, hatte aber keinen Einfluß auf die Gesamtmortalität (Schwartz et al. 2003, MIRACLE-Studie). In der PROVE ITTIMI-Studie wurde der primäre kombinierte Endpunkt (Tod, Herzinfarkt, Revaskularisierungen, Schlaganfall) durch eine zweijährige hochdosierte Therapie mit Atorvastatin (80 mg/Tag) um 3,9% im Vergleich zur Pravastatingruppe (40 mg/Tag) gesenkt (Cannon et al. 2004). Die Senkung der Gesamtmortalität und der Herzinfarktmortalität verfehlte trotz einer maximalen Senkung des LDL-Cholesterins von 106 auf 62 mg/dl die Signifikanz. Ein ähnliches Ergebnis hatte auch die TNT-Studie, in der hochdosiertes Atorvastatin (80 mg/Tag) einer Standarddosis von Atorvastatin (10 mg/Tag) bezüglich des primären Endpunktes, jedoch nicht bezüglich der Gesamtmortalität überlegen war (LaRosa et al. 2005). Eine Intensivtherapie mit Simvastatin (80 mg/Tag) hatte dagegen im Vergleich zur Standardtherapie mit Simvastatin (20 mg/Tag) keinen signifikanten Effekt auf den primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Herzinfarkt, Krankenhauswiederaufnahme, Schlaganfall) (de Lemos et al. 2004, A to Z Trial). Aus diesen Ergebnissen leitet sich die therapeutische Option ab, bei Patienten mit sehr hohem koronaren Risiko einen LDL-Cholesterinwert von 70 mg/dl anzustreben (Grundy et al. 2004). Weiterhin weisen die Ergebnisse beim akuten Koronarsyndrom darauf hin, daß Statinwirkungen möglicherweise nicht allein über das Ausmaß der LDL-Cholesterinsenkung erklärbar sind. Alle Statine haben entzündungshemmende Wirkungen und modulieren die entzündliche Komponente der Atherosklerose über sogenannte pleiotrope lipidunabhängige Effekte, deren klinische Bedeutung allerdings noch abzuklären ist (Schönbeck und Libby 2004). Neben der vorherrschenden Wirkung auf das LDL-Cholesterin senken Statine auch das C-reaktive Protein (CRP), ein Akute-Phase-Protein, das bei akuten und chronischen Entzündungsvorgängen zytokinabhängig in der Leber gebildet wird. Nach Statintherapie hatten Koronarpatienten mit niedrigem CRP-Plasmaspiegel eine geringere Progression der

35

702 Gerald Klose und Ulrich Schwabe

35

Atherosklerose und weniger Herzinfarktrezidive als Patienten mit hohen CRP-Werten (Nissen et al. 2005, Ridker et al. 2005). Grundlagen lipidsenkender Therapie sind eine Ernährungsumstellung durch Fettrestriktion und Fettmodifikation sowie vermehrte körperliche Aktivität. Sie reichen für das bei geringem Risiko empfohlene Behandlungsziel von 160 mg/dl LDL-Cholesterin oft aus. Leitlinien räumen für die medikamentöse Therapie bis zu einem LDL-Cholesterin von 190 mg/dl einen Ermessensspielraum entsprechend den individuellen Umständen des Patienten ein. Darüber hinaus sollten die Patienten motiviert werden, alle anderen Risikofaktoren für die Entstehung einer Arteriosklerose abzubauen. Dazu gehört die Aufgabe des Rauchens, Behandlung einer bestehenden Hypertonie und Gewichtsreduktion bei Übergewicht oder Adipositas. Der lipidsenkende Erfolg nichtmedikamentöser Maßnahmen als Basistherapie ist gut belegt. Mit einer speziellen Diät aus Phytosterolen, Ballaststoffen (Hafer, Gerste, Plantago-ovata-Samenschalen), Sojaproteinen (Tofu) und Mandeln gelang es, das LDL-Cholesterin bereits nach 4 Wochen genauso stark zu senken (von 172 auf 117 mg/dl) wie durch 20 mg Lovastatin tgl. (172 auf 117 mg/dl) (Jenkins et al. 2003). Allerdings ist das Konzept nicht mit einer Mortalitätsstudie belegt. Schon früher ist in der Lyon Diet Heart Study an 605 Patienten nach Herzinfarkt gezeigt worden, daß eine mediterrane Kost einen eindrucksvollen klinischen Nutzen hat, da die kardiale Mortalität und die Herzinfarktrate um 68% im Vergleich zu Normalkost gesenkt wurden (de Lorgeril et al. 1999).

Verordnungsspektrum Die Verordnungen lipidsenkender Mittel haben im Jahr 2004 erneut zugenommen. Hauptgrund ist ein weiterer kräftiger Anstieg der Statine um 15% (Abbildung 35.1). Auch die seit 1992 zu beobachtende Abwärtsentwicklung der Fibrate, hier dargestellt ab 1995, setzt sich 2004 weiter fort. Statine

Die Substanzklasse der Statine (HMG-CoA-Reduktasehemmer) hat 90% der Verordnungen von allen lipidsenkenden Pharmaka nach DDD

Lipidsenkende Mittel 703

Abbildung 35.1: Verordnungen von lipidsenkenden Mitteln 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

erreicht (Abbildung 35.1, Tabelle 35.2). Wie im Vorjahr liegt der Hauptschub der Verordnungszunahmen wieder bei Simvastatin. Nach der Einführung der ersten Simvastatingenerika am 15. März 2003 sind inzwischen 24 Generika unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln vertreten. Sie haben einen Verordnungsanteil von 95% an allen Simvastatinverordnungen erreicht. Die beiden Originalpräparate (Zocor, Denan) sind nochmals um 70–80% zurückgefallen, da ihre Tagestherapiekosten etwa dreifach höher als die der Simvastatingenerika liegen. Noch ausgeprägter als im Vorjahr hat die starke Ausweitung des Verordnungsvolumens von Simvastatin Auswirkungen auf alle anderen Statine gehabt. Davon sind auch Pravastatin und Lovastatin trotz der Einführung eigener Generika nicht verschont geblieben, beide haben erneut kräftig abgenommen, Pravastatin (–28%) sogar stärker als im Vorjahr (Tabelle 35.2). Auch das bisher überaus erfolgreiche Atorvastatin (Sortis) hat weitere Verordnungseinbußen hinnehmen müssen, so daß sein Anteil an den Statinverordnungen jetzt nur noch 36% (Vorjahr 47%) beträgt. Simvastatingenerika sind jetzt etwa 50% billiger als Sortis und haben damit über den Preis erstmals einen zusätzlichen Wettbewerbsvorteil gegenüber Atorvastatin. Denn schon bisher hatte Simvastatin das „härtere“ Evidenz-Kriterium als Atorva-

35

704 Gerald Klose und Ulrich Schwabe Tabelle 35.2: Verordnungen von HMG-CoA-Reduktasehemmern 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

35

Simvaststin Simvahexal Simvabeta Simvastatin-ratiopharm Simvastatin STADA Zocor Simvastatin Sandoz Simva TAD Simvacard Zocor MSD Simvastatin AL Simvastatin - 1 A Pharma Simvastatin AZU Simvastatin Heumann simvastatin von ct simvadura simvastatin-corax SIMVA BASICS SIMVASTATIN-ISIS BeL Simvastatin Simvastatin AbZ Simvagamma Denan Simva-Hennig Simvastatin Wolff Simvastatin KSK Simvastatin Saar Pravastatin Pravasin Mevalotin Pravastatin-ratiopharm pravastatin von ct Fluvastatin Locol Cranoc

Bestandteile

DDD in Mio.

Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin Simvastatin

218,7 112,5 107,5 60,0 29,0 22,9 17,2 10,8 9,1 8,6 8,4 6,7 6,6 6,6 6,5 6,5 6,5 6,3 5,3 5,2 4,8 4,7 4,2 4,1 3,8 3,2

(+94,3) (+86,9) (+210,4) (+138,3) (–70,3) (> 1000) (+117,3) (+115,5) (–34,8) (+315,5) (+392,0) (–55,3) (+185,7) (+162,4) (+106,7) (+125,9) (+339,3) (+72,3) (+103,7) (+461,7) (+114,1) (–79,9) (+280,5) (+110,4) (+256,0) (+162,2)

0,36 0,37 0,38 0,39 0,93 0,38 0,39 0,38 0,62 0,38 0,38 0,39 0,38 0,39 0,39 0,36 0,39 0,39 0,39 0,37 0,40 1,17 0,38 0,38 0,37 0,37

685,6

(+60,9)

0,41

46,5 11,8 6,6 2,7

(–37,9) (–37,8) (neu) (neu)

1,23 1,14 0,78 0,79

67,7

(–27,9)

1,15

56,9 28,4

(–10,0) (–13,8)

0,84 0,82

85,3

(–11,3)

0,83

Pravastatin Pravastatin Pravastatin Pravastatin

Fluvastatin Fluvastatin

Änderung DDD-Kosten in % in €

Lipidsenkende Mittel 705 Tabelle 35.2: Verordnungen von HMG-CoA-Reduktasehemmern 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat Lovastatin Mevinacor LovaHEXAL Lovastatin-ratiopharm Atorvastatin Sortis Summe

Bestandteile

Lovastatin Lovastatin Lovastatin

Atorvastatin

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

7,5 3,1 2,9

(–56,4) (+345,9) (+253,6)

1,50 0,54 0,54

13,5

(–28,0)

1,07

475,3

(–12,3)

0,71

1327,4

(+12,8)

0,59

statin durch den Nachweis von Langzeitwirkungen auf die koronare Morbidität und Gesamtmortalität (siehe Tabelle 35.1). Inzwischen liegen auch für Atorvastatin mehrere Langzeitstudien vor, die eine Senkung kardiovaskulärer Ereignisse in kombinierten Endpunkten zeigen, aber keine verminderte Sterblichkeit im Vergleich zu Placebo oder einem anderen Statin (siehe Tabelle 35.1). In einer großen Metaanalyse über 58 randomisierte Statinstudien senkte hochdosiertes Atorvastatin das LDL-Cholesterin ebenfalls stärker als Standarddosierungen anderer Statine (Law et al. 2003). Da übliche Statindosen das Risiko der koronaren Herzkrankheit substantiell reduzieren, ist es nach Auffassung dieser Autoren vernünftig, für die allgemeine Therapie ältere Statine in Standarddosen zu verwenden. Als Standarddosen wurden solche Statindosierungen (Atorvastatin 10 mg, Pravastatin 40 mg, Simvastatin 20–40 mg, Fluvastatin 40–80 mg) definiert, die das LDL-Cholesterin um 30–40% senken und damit eine ähnliche Senkung des koronaren Risikos über einen Fünfjahreszeitraum erreichen (Grundy et al. 2004). Eine Sonderrolle hat Atorvastatin allenfalls für die Behandlung von Hochrisikopatienten mit akutem Koronarsyndrom oder sonst nicht erreichbarem LDL-Cholesterintherapieziel. Bisher gibt es jedoch keine gesicherten epidemiologischen Daten, wie häufig diese Spezialindikation in Deutschland ist. Die Wahrnehmung eines möglichen Zusatznutzens von hoch dosiertem Atorvastatin beschränkt sich unter praktischen Bedingungen auf eine relativ kleine

35

706 Gerald Klose und Ulrich Schwabe

35

Patientengruppe, da Sortis in Form der 40 mg-Tabletten nur einen Verordnungsanteil von 13% (Vorjahr 8,7%) hatte. Selbst wenn man annimmt, daß die Hälfte dieser Patienten eine Tagesdosis von 80 mg erhalten hätte, wären nur 20 000 Patienten mit der Intensivtherapie behandelt worden. Insgesamt wurden 1355 Mio. definierte Tagesdosen von Statinen im Jahr 2004 verschrieben, die eine tägliche Behandlung von 3,7 Mio. Patienten mit Standarddosen ermöglichen. Darin kommt zum Ausdruck, daß die cholesterinsenkende Arzneitherapie inzwischen weit über den ursprünglich gesteckten Rahmen genetisch bedingter Hypercholesterinämien hinausreicht. Die drei häufigsten genetisch sicher zuzuordnenden Lipoproteinstoffwechselstörungen sind die familiäre Hypercholesterinämie mit partiellem LDL-Rezeptordefekt (Inzidenz 1:500), der familiäre Apolipoprotein-B-Defekt (Inzidenz 1:500) und die kombinierte Hyperlipidämie (Inzidenz 1:300), während andere monogene Hypercholesterinämien erheblich seltener sind. Nach diesen Inzidenzen ist eine genetisch so definierbare Hypercholesterinämie bei etwa 600.000 Menschen in Deutschland zu erwarten. Nach den aktuellen Verordnungsdaten kommt daher eine cholesterinsenkende Therapie auch vielen Patienten mit polygenetisch bedingten Hypercholesterinämien oder auch ohne Hypercholesterinämie im traditionellen Sinn zugute, bei denen die Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit heute zu etablierten Therapiezielen gehört. Aktuelle Daten über das Herzinfarktgeschehen in Deutschland zeigen eine Lebenszeitprävalenz an Zuständen nach Herzinfarkt von 2,45% bei der 18–80jährigen Wohnbevölkerung (Wiesner et al. 1999). Wenn diese Prävalenz auf die 70,28 Mio. GKV-Versicherten unter Berücksichtigung der Altersstruktur bezogen wird, ergibt sich eine Zahl von 1,5 Mio. Herzinfarktträgern. Mit dem oben angegebenen DDD-Volumen für die Behandlung von 3,7 Mio. Patienten sind die Voraussetzungen gegeben, daß neben den 1,5 Mio. Herzinfarktpatienten noch weitere 2,2 Mio. Patienten behandelbar sind, die noch keinen Herzinfarkt erlitten haben, aber ein hohes Risiko für die koronare Herzkrankheit haben. Da keine Prävalenzdaten über die gesamte Häufigkeit der koronaren Herzkrankheit in Deutschland verfügbar sind, können amerikanische Daten einer Prävalenz von ca. 4% herangezogen werden, woraus sich im GKV-Bereich eine Zahl von ca. 2,8 Mio Patienten mit koronarer Herzkrankheit berechnen läßt. Danach haben im Jahr 2004 bereits nicht nur alle Patienten mit koronarer Herzkrank-

Lipidsenkende Mittel 707

heit eine lipidsenkende Sekundärprophylaxe mit Statinen erhalten, sondern auch weitere Patienten, wie beispielsweise Diabetiker, auf deren ähnlich strenge Richtwerte für das LDL-Cholesterin wie bei Koronarpatienten hingewiesen wurde. Cholesterinresorptionshemmer

Der Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib (Ezetrol) wurde im November 2002 als erster Vertreter einer neuen Klasse von cholesterinsenkenden Arzneimitteln in Deutschland eingeführt. Die Verordnungen haben sich 2004 gegenüber dem Vorjahr etwa verdoppelt, vor allem durch die im April 2004 eingeführte fixe Kombination aus Ezetimib und Simvastatin (Inegy) (Tabelle 35.3). Ezetimib ist bei primärer Hypercholesterinämie zusammen mit einem Statin begleitend zu Diät zugelassen, wenn die Therapie mit einem Statin nicht ausreicht. Weitere Indikationen sind die Monotherapie bei Patienten, bei denen ein Statin als ungeeignet erachtet oder nicht vertragen wird, die Kombinationstherapie mit einem Statin bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und die homozygote Sitosterinämie begleitend zu Diät. Ezetimib hemmt die Resorption des diätetischen und biliären Cholesterins in der Dünndarmschleimhaut um 54% und senkt dadurch das LDL-Cholesterin bei primärer Hypercholesterinämie in einer Dosierung von 10 mg/d nach 12 Wochen um 17,7% (Knopp et al. 2003). Zusätzlich zu Statinen gegeben, verstärkt Ezetimib den cholesterinsenkenden Effekt im gleichen Zeitraum etwa additiv. Somit wurden in Kombination mit jeweils niedrigen Dosen (10 mg) von Pravastatin, Simvastatin und Atorvastatin LDL-Cholesterinsenkungen erreicht, die die Effekte höherer Dosierungen in Interventionsstudien erreichten oder überschreiten (Davidson et al. 2002, Melani et al. 2003, Ballantyne et al. 2003). In Kombination mit der Höchstdosis von Atorvastatin (80 mg/d) sind Senkungen des LDL-Cholesterins um 60% möglich (Ballantyne et al. 2003). Von besonderer therapeutischer Bedeutung ist Ezetimib bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die wegen des geringen Effekts der Statine bei dieser Erkrankung häufig mit LDL-Apherese oder sogar Lebertransplantation behandelt werden muß. Bei 50 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurde die LDL-Cholesterinsenkung durch hochdosierte Therapie mit Simvasta-

35

708 Gerald Klose und Ulrich Schwabe Tabelle 35.3: Verordnungen von Fibraten und anderen lipidsenkenden Mitteln 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Bezafibrat Bezafibrat-ratiopharm Cedur Bezafibrat AL Befibrat Bezafibrat Heumann Bezafibrat STADA Lipox Bezacur Bezafibrat Sandoz

Änderung DDD-Kosten in % in € (–21,9) (–27,9) (–18,8) (–21,8) (–20,1) (–12,8) (–36,8) (–24,9) (> 1000)

0,55 0,56 0,52 0,57 0,58 0,56 0,52 0,55 0,54

27,8

(–19,9)

0,55

18,0 13,2 10,2 6,0 4,7 2,2

(–14,2) (–4,3) (–27,1) (–21,4) (–27,7) (+48,2)

0,42 0,58 0,42 0,42 0,53 0,42

54,4

(–15,7)

0,47

Gemfibrozil

2,0

(–24,5)

0,67

Cholesterinresorptionshemmer Ezetrol Ezetimib Inegy Ezetimib Simvastatin

25,8 12,3

(+41,3) (neu)

1,64 1,42

38,2

(+108,7)

1,57

Gemfibrozil Gevilon

Bezafibrat Bezafibrat Bezafibrat Bezafibrat Bezafibrat Bezafibrat Bezafibrat Bezafibrat Bezafibrat

DDD in Mio. 9,3 3,6 3,3 3,1 2,1 1,8 1,8 1,6 1,1

Fenofibrat CiL Lipidil durafenat Fenofibrat-ratiopharm Normalip Fenofibrat Hexal

35

Bestandteile

Fenofibrat Fenofibrat Fenofibrat Fenofibrat Fenofibrat Fenofibrat

Anionenaustauscher Quantalan

Colestyramin

0,6

(–16,9)

2,73

Nicotinsäurepräparate Lipo-Merz Niaspan

Etofibrat Nicotinsäure

1,9 0,4

(–31,0) (neu)

0,49 2,21

2,3

(–17,0)

0,78

125,2

(+1,3)

0,84

Summe

Lipidsenkende Mittel 709

tin oder Atorvastatin (jeweils 40 mg oder 80 mg/Tag) wesentlich durch Ezetimib (–6,7 vs –20,7%) verstärkt (Gagné et al. 2002). Unerwünschte Wirkungen von Ezetimib waren ähnlich wie in den Placebogruppen. Nur bei Kombinationstherapie mit Statinen traten häufiger Transaminaseanstiege (1,3%) als mit Statinen allein (0,3%) auf. Aus diesem Grunde ist die Kombinationstherapie mit Statinen bei aktiver Leberkrankheit oder ungeklärter persistierender Erhöhung der Transaminasewerte kontraindiziert. Derzeit ist der Behandlungsnutzen durch Dosissteigerung von Statinen besser belegt. Unerwünschte Wirkungen sind selten und durch Therapiekontrollen gut erfaßbar. Ezetimib sollte vor allem für solche Patienten reserviert werden, die echte Nebenwirkungen durch hochdosierte Statine entwickeln (Sacks 2002). Zu dieser zurückhaltenden Option trägt bei, daß bisher Endpunktstudien fehlen und inzwischen erste Berichte über Ezetimib-assoziierte Myopathien vorliegen (Fux et al. 2004, Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft 2004). Clofibrinsäurederivate und Analoga

Für die Gruppe der Clofibrinsäurederivate und analoger Verbindungen ist die DDD-Kurve im Jahre 2004 weiter rückläufig (Abbildung 35.1). Sie senken bevorzugt erhöhte Triglyzeridspiegel, während die cholesterinsenkende Wirkung weniger stark ausgeprägt ist. Im Vergleich zu Clofibrat haben Bezafibrat und Fenofibrat eine stärkere lipidsenkende Wirkung, insbesondere auf das LDL-Cholesterin. Entsprechend können sie auch bei überwiegenden Hypercholesterinämien eingesetzt werden. Fenofibrat ist seit einigen Jahren der führende Wirkstoff unter den Fibraten. Allerdings hat Fenofibrat 2004 ähnlich wie die beiden noch im Markt verbliebenen Fibrate abgenommen (Tabelle 35.3). Bezafibrat hatte in einer großen Studie an 3090 Patienten über einen Zeitraum von 6,2 Jahren keine Effekte auf kardiale Endpunkte (Herzinfarkt, plötzlicher Herztod) (The Bezafibrate Infarction Prevention BIP Study Group 2000). Gevilon enthält Gemfibrozil, einen mit der Clofibrinsäure verwandten Stoff. Es wurde 1984 in die Therapie eingeführt und nahm 2004 erneut ab. Als therapeutischer Vorteil wird ein stärkerer Effekt auf die HDL-Konzentration geltend gemacht. Die Helsinki-Herz-Studie hat gezeigt, daß Gemfibrozil zu einem Rückgang der Inzidenz der koronaren Herzkrankheit führt (Helsinki Heart Study 1987). Die kardio-

35

710 Gerald Klose und Ulrich Schwabe

vaskuläre Mortalität wurde allerdings nicht verändert. Inzwischen liegt eine größere Sekundärpräventionsstudie mit Gemfibrozil vor, die einen klinischen Nutzen (22% Ereignisreduktion) in Verbindung mit einer Triglyzeridsenkung und einer HDL-Cholesterinerhöhung belegt (VA-HIT-Studie) (Rubins et al. 1999). Anionenaustauscher

Der Anionenaustauscher Colestyramin (Quantalan) gehörte ursprünglich zu den gut wirksamen Mitteln bei der familiären Hypercholesterinämie. Mit diesem Stoff wurde erstmals eine Senkung der Erkrankungshäufigkeit an koronarer Herzkrankheit bei Männern mit Hypercholesterinämie nachgewiesen (Lipid Research Clinics Program 1984). Die Colestyraminverordnungen sind allerdings seit 1992 von 4,9 Mio. DDD auf 0,6 Mio. DDD im Jahre 2004 zurückgegangen. Gründe sind die subjektiv unangenehmen Nebenwirkungen des Anionenaustauschers und die geringere Wirksamkeit im Vergleich zu den Statinen. Nicotinsäure

35

Erstmals ist Nicotinsäure (Niaspan) als Monopräparat unter den 3000 verordnungshäufigsten Arzneimitteln vertreten (Tabelle 35.3). Sie wird zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen bei Unverträglichkeit von Statinen oder in Kombination mit Statinen bei deren unzureichender Wirkung eingesetzt. Nicotinsäure ist eines der ältesten lipidsenkenden Mittel und gehört zur Gruppe der Lipolysehemmstoffe der Triglyzeridspaltung im Fettgewebe. Daraus resultiert eine verminderte Fettsäureveresterung in der Leber und nach 1–4 Tagen eine Senkung der Plasmatriglyzeride um 20–80%. Das LDL-Cholesterin fällt erst nach 3–4 Wochen um 10–15%, das HDL-Cholesterin steigt um 20–30% an. Nicotinsäure ist daher besonders für Patienten mit niedrigem HDL-Cholesterin und Hypertriglyzeridämie geeignet. Bei Herzinfarktpatienten senkte Nicotinsäure in einer älteren 6-Jahresstudie kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfälle, Koronarchirurgie) um 27% (Coronary Drug Project 1975). Die Anwendung von Nicotinsäure wird jedoch durch zahlreiche Nebenwirkungen (Flush, gastrointestinale Störungen, Hautpigmentierung) begrenzt. Durch die Einführung eines sehr langsam freisetzenden Retardpräpa-

Lipidsenkende Mittel 711

rates (Niaspan), das einmal täglich eingenommen wird, scheinen die Probleme weitgehend gelöst zu sein (Grundy et al. 2002).

Wirtschaftliche Gesichtspunkte Durch den rasanten Verordnungsanstieg der Simvastatingenerika sind 2004 weitere Kosteneinsparungen in einen erstaunlich hohen Umfang realisiert worden. Bei Simvastatin betragen die erzielten Einsparungen durch Verordnung von Generika jetzt insgesamt 329 Mio. €, wenn die Differenz der tatsächlichen DDD-Kosten für Simvastatinpräparate von 0,41 € und den mittleren DDD-Kosten der Originalpräparate (Zocor, Zocor MSD, Denan) in Höhe von 0,89 € zugrunde gelegt wird (Tabelle 35.2). Durch weitere Substitution der Originalpräparate mit einem preiswerten Simvastatingenerikum (mittlere DDD-Kosten 0,37 €) verbleibt nur noch ein relativ kleines Einsparpotential von 27 Mio. € nach den Verordnungsdaten des Jahres 2004. Aufgrund der hervorragend belegten Langzeitevidenz (siehe Tabelle 35.1) haben wir im vergangenen Jahr vorgeschlagen, Simvastatin als Leitsubstanz der Statine zur Prävention kardiovaskulärer Risiken zu klassifizieren. Die Statinverordnungen der beiden letzten Jahre haben sich tatsächlich in die prognostizierte Richtung entwickelt, so daß der Anteil von Simvastatin inzwischen mehr als 50% beträgt (Tabelle 35.2). Wenn die Analogsubstanzen der Statine durch die vier kostengünstigsten Simvastatingenerika mit den Preisen des Jahres 2005 substituiert werden (Stand Juli 2005), sind weiterhin hohe Wirtschaftlichkeitsreserven erkennbar (Tabelle 35.4). Das höchste Einsparpotential hat Atorvastatin (Sortis), wenn die Therapieziele mit der Standardtherapie erreicht werden. Auszunehmen sind davon lediglich Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die ggf. eine Intensivtherapie mit hoch dosiertem Atorvastatin benötigen. Ohne Abzug begründeter Indikationen erreicht Atorvastatin ein Einsparpotential von 312 Mio. €, gefolgt von Pravastatin (Pravasin, Mevalotin) mit 26 Mio. €, Fluvastatin (Locol, Cranoc) mit 39 Mio. € und Lovastatin (Mevinacor) mit 4 Mio. €. Dementsprechend ergibt sich für die vier weiteren Analogsubstanzen der Statine ein rechnerisches Einsparpotential von 381 Mio. €. Diese Summe liegt etwas höher als das Einsparvolumen, das auf der Basis der tatsächlich verordneten Packungsgrößen berechnet wurde (Kapitel 1, Tabelle 1.4). Zusammen mit dem generischen

35

712 Gerald Klose und Ulrich Schwabe Tabelle 35.4: Therapiekostenvergleich von Statinen Eigenschaften

WHO-Tagesdosis Packungsgröße, 100 Tbl. Preis 100 DDD €, 2005 Umsatz, Mio. € Verordnete DDD, Mio. Substitution Wirkstoff Präparat (Beispiel) Packungsgröße, 100 Tbl. Preis 100 DDD €, 2005 Einsparung/100 DDD, € Einsparpotential, Mio. €

35

Atorvastatin Sortis 10 mg 10 mg 102,61 333,6 475,3 Simvastatin Simvastatincorax 10 mg/20 mg 37,00 65,61 311,8

Pravastatin Pravasin, Mevalotin 20 mg 20 mg 80,89 70,5 58,3 Simvastatin Simvadura 10 mg/20 mg 37,04 43,85 25,6

Fluvastatin Locol, Cranoc 40 mg 40 mg 83,31 70,8 85,3 Simvastatin SimvastatinAbZ 10 mg/20 mg 37,05 46,26 39,5

Lovastatin Mevinacor 30 mg 20 mg/40 mg 95,06 11,2 7,5 Simvastatin Simvastatin Basics 10 mg/20 mg 37,05 58,01 4,4

Einsparpotential für die Originalpräparate von Simvastatin (siehe oben) sind nach den Verordnungsdaten des Jahres 2004 Wirtschaftlichkeitsreserven von insgesamt 408 Mio. € (Vorjahr 583 Mio. €) im Gesamtbereich der Statine vorhanden. Da die Verordnungskosten der Statine 2004 insgesamt 783 Mio. € betrugen, können mit den Simvastatingenerika in Zukunft weiterhin bis zur Hälfte der Arzneimittelausgaben in diesem therapeutisch so bedeutsamen Indikationsgebiet eingespart werden.

Literatur Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (1999): Empfehlungen zur Therapie von Fettstoffwechselstörungen. Arzneiverordnung in der Praxis, Sonderheft 1, 2. Aufl.: 1–1. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2004): Myopathien bzw. Leberreaktionen unter Ezetimib (Ezetrol®) (Aus der UAW-Datenbank). www. akdae.de/2020/20040402. html. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, Melani L, Lipka LJ et al. for the Ezetimibe Study Group (2003): Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia. A prospective, randomized, double-blind trial. Circulation 107: 2409–2415.

Lipidsenkende Mittel 713 Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL et al. for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators (2004): Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 350: 1495–1504. Coronary Drug Project (1975): Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA 231: 360–381. Davidson MH, McGarry T, Bettis R, Melani L, Lipka LJ, LeBeaut AP et al. (2002): Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 40: 2125–2134. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R et al. (2003): European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart Journal 24: 1601–1610. De Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White HD et al.; A to Z Investigators (2004): Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 292: 1307–1316. De Lorgeril M, Salen P, Martin J-L, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N (1999): Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction. Circulation 99: 779–785. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA, Langendorfer A, Stein EA, Kruyer W, Gotto AM Jr (1998): Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 279: 1615–1622. Fux R, Möricke K, Gundel UF, Hartmann R, Gleiter CH (2004): Ezetimibe and statinassociated myopathy. Ann. Intern. Med. 140: 671–672. Gagné C., Gaudet D., Bruckert E. for the Ezetimibe Study Group (2002): Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 105: 2469–2475. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB, Clark LT et al.; National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association (2004): Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 110: 227–239. Grundy SM,Vega GL, McGovern ME, Tulloch BR, Kendall DM, Fitz-Patrick D, Ganda OP, Rosenson RS, Buse JB, Robertson DD, Sheehan JP; Diabetes Multicenter Research Group (2002): Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch Intern Med 162: 1568–1576. Heart Protection Study Collaborative Group (2002): MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 360: 7–22.

35

714 Gerald Klose und Ulrich Schwabe

35

Helsinki Heart Study (1987): Primary-prevention trial with gemfibrozil in middleaged men with dyslipidemia. N Engl J Med 317: 1237–1245. Jenkins DJA, Kendall CWC, Marchie A, Faulkner DA,Wong JMW et al. (2003): Effects of a dietary portfolio of cholesterol-lowering foods vs lovastatin on serum lipids and C-reactive protein. JAMA 290: 502–510. Knopp RH, Gitter H, Truitt T, Bays H, Manion CV et al. Ezetimibe Study Group (2003): Effects of ezetimibe, a new cholesterol absorption inhibitor, on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia. Eur Heart J 24: 729–741. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Treating to New Targets (TNT) Investigators (2005): Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 352: 1425–1435. Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR (2003): Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. Brit Med J 326: 1423–1430. Lipid Research Clinics Program (1984): Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial Results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. II. Relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 251: 351–364, 365–374. Melani L, Mills R, Hassman D, Lipetz R, Lipka L. et al. Ezetimibe Study Group (2003): Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Eur Heart J 24: 717–782. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) (2002): Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 106: 3143–3421. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Crowe T, Sasiela WJ, Tsai J, Orazem J, Magorien RD, O’Shaughnessy C, Ganz P; Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) Investigators (2005): Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med 352: 29–38. Pyörälä K, Pedersen RT, Kjekshus J, Faergeman O, Olsson AG et al. (1997): Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. Diabetes Care 20: 614–620. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, Rifai N, Rose LM, McCabe CH, Pfeffer MA, Braunwald E; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection TherapyThrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Investigators (2005): C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 352: 20–28. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB et al. for The Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group (1999): Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 341: 410–418.

Lipidsenkende Mittel 715 Sacks FM (2002): Low-density lipoprotein lowering therapy: An analysis of the options. J.Am. Coll. Cardiol. 40: 2135–2138. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD et al. (1996): The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 335: 1001–1009. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group (1994): Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease. The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 344: 1383–1389. Schönbeck U, Libby P (2004): Inflammation, immunity, and HMG-CoA reductase inhibitors: statins as antiinflammatory agents? Circulation 109 (Suppl II): II 18–26. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T; Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators (2001): Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 285: 1711–1718. Sever SP, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M et al. (2003): Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOTLLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 361: 1149–1158. Shepherd J, Blaun GJ, Murphy MB et al. (2002): Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER), a randomised controlled trial. Lancet 360: 1623–1630. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR et al. for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group (1995): Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 333: 1301–1307. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group (2002): Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 288: 2998–3007. The Bezafibrate Infaction prevention (BIP) Study Group (2000): Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate Infaction Prevention (BIP) study. Circulation 102: 21–27. The Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group (1998): Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 339: 1349–1357. Wiesner G, Grimm J, Bittner E (1999): Zum Herzinfarktgeschehen in der Bundesrepublik Deutschland: Prävalenz, Inzidenz, Trend, Ost-West-Vergleich. Gesundheitswesen 61 (Sonderheft 2): S72–S78.

35

36.

Magen-Darm-Mittel und Laxantien Joachim Mössner

auf einen blick

Verordnungsprofil Bedeutsamste Gruppe der Magen-Darm-Mittel sind die Protonenpumpenhemmer zur Behandlung der Refluxkrankheit und der Magen-Duodenalulzera. Zweitgrößte Gruppe, aber in deutlichem Abstand der Verordnungen, sind die H2-Rezeptorenblocker. Die Verordnung von Laxantien hat deutlich abgenommen, so daß sie jetzt hinter den Prokinetika und Mitteln gegen chronischentzündliche Darmkrankheiten stehen. Kleinere Verordnungsvolumen entfallen auf Antidiarrhoika, Pankreasenzyme, Carminativa und Antacida.

Trend

36

Die Verordnungen der Ulkustherapeutika haben sich in den letzten 10 Jahren mehr als verdoppelt, vor allem durch den erfolgreichen Einsatz der Protonenpumpenhemmer zur Helicobacter-pylori-Eradikation und zur Behandlung der Refluxkrankheit. Ein bedeutsames Indikationsgebiet für Protonenpumpenblocker ist ihr prophylaktischer Einsatz zur Verhinderung von Komplikationen durch die Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika, insbesondere nach der Marktrücknahme führender COX-2-Hemmer. H2-Rezeptorantagonisten zeigen einen kontinuierlichen Abwärtstrend der Verordnungen. Antacida sind als rezeptfreie Ulkustherapeutika praktisch bedeutungslos für die ärztliche Verordnung geworden.

Kosten Auf Protonenpumpenhemmer entfallen mit 977 Mio. € über 70% des Umsatzes der Magen-Darm-Mittel. Durch Substitution der Analogpräparate (Pantoprazol, Esomeprazol, Lansoprazol) mit Omeprazolgenerika ergibt sich ein rechnerisches Einsparvolumen von 177 Mio. €.

Magen-Darm-Mittel und Laxantien 717

Als Magen-Darm-Mittel werden verschiedene Arzneimittelgruppen zur Behandlung von Krankheiten des Gastrointestinaltrakts zusammengefaßt. Das weitaus größte Verordnungsvolumen nach definierten Tagesdosen (DDD) entfällt auf die Protonenpumpenhemmer, gefolgt von H2-Rezeptorantagonisten, motilitätssteigernden Mitteln (Prokinetika) und Laxantien, während die übrigen Arzneimittelgruppen nur eine untergeordnete Rolle spielen (Abbildung 36.1). Insgesamt hat das Verordnungsvolumen in der gesamten Indikationsgruppe 2004 um 10% abgenommen, im wesentlichen bedingt durch die Ausgrenzung nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der Erstattung der gesetzlichen Krankenversicherung bei Antacida, Carminativa, Antidiarrhoika und Laxantien (Abbildung 36.1). Einzige Gruppe mit einem weiteren Anstieg sind die Protonenpumpenhemmer. In diesem Indikationsbereich sind z. B. Antibiotika (mit Ausnahme eines Kombinationspräparates ZacPac, vgl. Tabelle 36.3) nicht enthalten, die zur Eradikationstherapie von Helicobacter pylori eingesetzt werden. Ebenso

36

Abbildung 36.1: Verordnungen von Magen-Darm-Mitteln 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

718 Joachim Mössner

fehlen Corticosteroidpräparate (mit Ausnahme von Budesonid und Hydrocortisonacetat), Immunsuppressiva und TNF-Antagonisten, die bei entzündlichen Darmerkrankungen zur Anwendung kommen.

Ulkustherapeutika Mit der Entdeckung der Rolle von Helicobacter pylori für die Ulkusentstehung und dem Nachweis, daß die Eradikation die Heilung von Ulcera ventriculi und Ulcera duodeni fördert und die Rezidivrate bei Patienten mit der Ulkuskrankheit relevant senkt, hat sich die Ulkustherapie grundlegend gewandelt. Die Behandlung des Magenund Zwölffingerdarmgeschwüres besteht heute bei Nachweis von Helicobacter pylori in einer siebentägigen Therapie mit einem Protonenpumpeninhibitor und zwei antimikrobiell wirksamen Substanzen. Es werden Eradikationsraten von etwa 90% erreicht (Labenz et al. 1996). Durch die erfolgreiche Eradikation von Helicobacter pylori kann die infektionsbedingte Ulkuskrankheit geheilt werden. Die Fünf-Jahres-Rezidivrate nach Beendigung einer erfolgreichen Eradikationstherapie liegt in den westlichen Industrienationen mit hohem Hygienestandard zwischen 5 und 10%. Zwar handelt es sich bei der Ulkuskrankheit, sofern sie nicht durch die Einnahme von

36

Tabelle 36.1: Verordnungen von Antacidapräparaten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Magaldrat Riopan

Bestandteile

Magaldrat

Aluminium- und Magnesiumhydroxid Maaloxan Aluminiumoxid Magnesiumhydroxid Antacida-Kombinationen Tepilta Suspension Oxetacain Aluminiumhydroxid Magnesiumhydroxid Summe

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

0,4

(–92,5)

0,91

0,3

(–92,4)

2,50

1,2

(–25,1)

3,72

2,0

(–82,4)

2,93

Magen-Darm-Mittel und Laxantien 719

nichtsteroidalen Antiphlogistika hervorgerufen wird, überwiegend um eine Infektionskrankheit, es ist aber bislang nicht gelungen einen Impfstoff sowohl zur Prävention als auch zur Therapie der Infektion insbesondere für Länder der Dritten Welt zu entwickeln. Die Standardtherapie zur Eradikation von Helicobacter pylori besteht in der siebentägigen Einnahme eines Protonenpumpeninhibitors am Morgen und am Abend in der Standarddosis (z. B. Omeprazol 2 mal 20 mg) zusammen mit zwei Antibiotika, z. B. Amoxicillin 2 mal 1 g und Clarithromycin 2mal 500 mg (Lind et al. 1999, MACH 2-Studie) (sogenannte französische Triple-Therapie) oder statt Amoxicillin (z. B. bei Penicillinallergie) Metronidazol 2 mal 400 oder 500 mg täglich (sogenannte italienische Triple-Therapie). Bei der italienischen Triple-Therapie kann die Clarithromycindosis auf 250 mg 2 mal täglich reduziert werden. Wegen der häufigen Resistenz gegenüber Metronidazol (35%) sollten Patienten, die bereits einmal Metronidazol erhalten haben, nicht erneut mit dieser Substanz im Rahmen einer Eradikationsbehandlung therapiert werden. In Deutschland muß gegenwärtig von einer primären Clarithromycinresistenz von etwa 5% ausgegangen werden (Ellenrieder et al. 1999). Bei Therapieversagern kann die Clarithromycinresistenz auf 50% ansteigen. In einer Studie an einer kleinen Patientenzahl mit peptischen Ulzera (20 Patienten) zeigten Lüth et al. (2001), daß eine viertägige Eradikationstherapie mit Rabeprazol (2 mal 20 mg/Tag), Clarithromycin (2 mal 500 mg/Tag) und Amoxicillin (2 mal 1000 mg/Tag) bei 90% der Patienten zur Eradikation führte. Diese Eradikationsrate war vergleichbar mit den Ergebnissen der siebentägigen Therapieschemata. Im Falle eines Therapieversagens mit dem Behandlungsregime der MACH 2-Studie ist eine Vierfachtherapie über zwei Wochen mit einem Protonenpumpenhemmer 2 mal täglich, Bismutcitratkomplex 120 mg 4 mal täglich, Tetracyclin 500 mg 4 mal täglich und Metronidazol 400 mg 3 mal täglich angezeigt. Mit diesem Behandlungsregime werden nach Versagen der Primärtherapie immerhin noch Eradikationsraten von 75% erzielt (Lee et al. 1999). Alternativ kann auch die Kombination aus Rifabutin 120 mg 2 mal täglich, Amoxicillin 1 g 2 mal täglich und der Standarddosis eines Protonenpumpeninhibitors 2 mal täglich über 14 Tage empfohlen werden. Bei Therapieversagern nach der französischen oder italienischen Triple-Therapie sollte aber eine Helicobacter pylori Resistenzbestimmung erfolgen. Seit 1995 ist die Verordnung von Ulkustherapeutika von 365 Mio. Tagesdosen auf 772 Mio. Tagesdosen im Jahr 2004 angestiegen (Abbil-

36

720 Joachim Mössner

dung 36.2). Dieser Anstieg ist ausschließlich auf die zunehmende Verordnung von Protonenpumpenhemmern zur Therapie der Refluxkrankheit zurückzuführen. Nach epidemiologischen Daten nimmt die Refluxkrankheit in den Industrienationen kontinuierlich zu, wohingegen das Ulkusleiden deutlich an Häufigkeit abnimmt. Dies dürfte mit dem Rückgang der Helicobacter pylori-Prävalenz erklärt sein. Antacida werden praktisch nicht mehr verschrieben. Ein weiteres wichtiges Indikationsgebiet für Protonenpumpenblocker ist die Prophylaxe und Therapie von gastrointestinalen Beschwerden und Komplikationen durch nichtsteroidale Antiphlogistika. Bei den H2-Rezeptorantagonisten sind die verordneten Tagesdosen nach einem Maximum 1998/1999 von Jahr zu Jahr rückläufig gewesen (Abbildung 36.2). Der Hauptteil der Verordnungen entfällt auf Ranitidinpräparate, während Famotidinpräparate nur eine untergeordnete Rolle spielen und Cimetidin nur noch mit einem Präparat vertreten ist (Tabelle 36.2). Sie werden vielfach bei Nicht-Ulkuserkrankungen, wie z. B. der funktionellen Dyspepsie (Nichtulkus-Dyspepsie) und gelegentlich auch zur Magensäuresekretionshemmung bei der Eradikationstherapie eingesetzt. Der starke Rückgang bei der Verordnung der Originalpräparate von Ranitidin (Sostril, Zantic) spricht für eine gezielte Auswahl des Arztes bei der Anwendung desselben Therapie-

36

Abbildung 36.2: Verordnungen von Ulkustherapeutika 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Magen-Darm-Mittel und Laxantien 721

prinzips nach Kostengesichtspunkten (Tabelle 36.2). Auch die Verordnung von Sucralfat hat gegenüber 2003 weiter abgenommen. Die Verordnung von Protonenpumpenhemmern zeigt erneut eine deutliche Aufwärtsentwicklung. Sie beruht vor allem auf dem starken Anstieg von Esomeprazol und Pantoprazol und nach Ablauf des Patentschutzes von Antra auf der Einführung zahlreicher OmeprazolTabelle 36.2: Verordnungen von H2-Antagonisten, Sucralfat und Pirenzepin 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Ranitidin Ranitidin-ratiopharm Ranitic Ranibeta Ranitidin AL Ranitidin STADA Ranitidin-1 A Pharma ranitidin von ct Rani AbZ Ranitidin Sandoz Ranitidin Heumann Ranidura Ranicux Azuranit Zantic Sostril Famotidin Fadul Famotidin-ratiopharm Famobeta Famotidin Stada

Bestandteile

Ranitidin Ranitidin Ranitidin Ranitidin Ranitidin Ranitidin Ranitidin Ranitidin Ranitidin Ranitidin Ranitidin Ranitidin Ranitidin Ranitidin Ranitidin

Famotidin Famotidin Famotidin Famotidin

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

38,3 31,7 13,0 10,9 10,6 8,6 4,7 4,0 3,0 2,7 2,4 2,1 1,4 1,0 1,0

(–16,0) (–15,2) (–16,5) (–14,8) (–12,0) (–4,7) (–21,2) (–16,9) (> 1000) (–24,8) (–23,3) (–23,3) (–75,4) (–28,7) (–28,9)

0,55 0,56 0,53 0,48 0,54 0,48 0,56 0,49 0,54 0,53 0,53 0,54 0,53 0,95 0,93

135,3

(–16,0)

0,54

3,0 2,6 1,6 1,1

(–10,2) (–18,4) (–16,3) (–11,7)

0,56 0,54 0,56 0,56

8,3

(–14,3)

0,56

Cimetidin H2 Blocker-ratiopharm

Cimetidin

0,9

(–24,1)

0,53

Sucralfat Ulcogant

Sucralfat

0,9

(–10,7)

1,83

Pirenzepin Gastrozepin

Pirenzepin

1,2

(+38,0)

0,67

146,7

(–15,7)

0,55

Summe

36

722 Joachim Mössner Tabelle 36.3: Verordnungen von Protonenpumpenhemmern 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Omeprazol Omep Omeprazol-ratiopharm Omeprazol STADA Omeprazol Sandoz Omeprazol AL omeprazol von ct Omebeta Omeprazol Heumann Antra Omeprazol dura Omeprazol AZU Omeprazol-1A Pharma OME-nerton Gastracid Ome-Puren Omeprazol AbZ Ulnor OmeLich Omeprazol Basics

36

Pantoprazol Pantozol Rifun ZacPac

Bestandteile

Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol Omeprazol

Pantoprazol Pantoprazol Pantoprazol Amoxicillin Clarithromycin

Andere Protonenpumpenhemmer Nexium Mups Esomeprazol Agopton Lansoprazol Pariet Rabeprazol Lanzor Lansoprazol

Summe

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

89,8 72,4 50,9 20,0 18,7 16,4 12,1 11,6 9,1 6,5 6,5 6,1 3,7 3,3 2,8 2,2 1,6 1,0 0,9

(+18,8) (+18,5) (+12,4) (> 1000) (+4,4) (+4,5) (–2,7) (+7,7) (–27,8) (–13,7) (–76,6) (+12,1) (–20,2) (+9,7) (–23,5) (+294,5) (–34,3) (+68,3) (+99,2)

1,21 1,19 1,16 1,15 1,12 1,17 1,25 1,26 2,10 1,22 1,18 1,23 1,25 1,27 1,25 1,02 1,22 1,31 1,25

335,4

(+9,2)

1,22

101,1 22,6 1,4

(+21,3) (+9,3) (+26,8)

2,30 2,33 14,25

125,0

(+19,0)

2,44

121,7 17,0 6,3 1,1

(+38,1) (–4,5) (–1,1) (–25,0)

1,73 2,24 2,09 2,59

146,1

(+28,4)

1,81

606,5

(+15,3)

1,61

Magen-Darm-Mittel und Laxantien 723

generika ab April 1999. Der Verordnungszuwachs der Protonenpumpenhemmer wird überwiegend von den Analogpräparaten getragen. Daher ist das Einsparvolumen, das durch die Substitution von Analogpräparaten durch Omeprazolgenerika erzielt werden kann, auf 177 Mio. € (Vorjahr 132 Mio. €) gestiegen (Tabelle 36.4). Der vermehrte klinische Einsatz von Protonenpumpenhemmern reflektiert die Wirksamkeit dieser Substanzen bei der Ulkuskrankheit, der Refluxkrankheit und bei der Prävention und Therapie von Erosionen und Ulzerationen, die unter der Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika im Magen und Duodenum entstehen (Hawkey et al 1998). Die Eradikation von Helicobacter pylori bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie führt im Vergleich zu Placebo vielleicht zu einer symptomatischen Besserung bei einem Nachbeobachtungszeitraum von 12 Monaten nach Abschluß der Behandlung bei 10% der Behandelten (Malfertheiner et al. 2003, Talley et al. 1999). Bei japanischen Patienten mit Helicobacter pylori-positiver funktioneller Dyspepsie findet sich ein Risiko zur Entwicklung eines Magenkarzinoms von 4,7%. Da Patienten mit funktioneller Dyspepsie und Helicobacter pylori-Infektion ein signifikant höheres Magenkarzinomrisiko aufweisen als Patienten mit funktioneller Dyspepsie ohne Helicobacter pylori-Infektion (Uemura et al. 2001), ist auch bei diesen Patienten

Tabelle 36.4: Therapiekostenvergleich von Protonenpumpeninhibitoren Eigenschaften

WHO-Tagesdosis Packungsgröße Preis 30 DDD, € 2004 Umsatz, Mio. € 2003 DDD, Mio. 2003 Substitution Wirkstoff Präparat Packungsgröße 30 Tbl. Preis 30 DDD, € 2004 Einsparung/Packung, € Einsparpotential, Mio. €

Omeprazol Antra

Esomeprazol Nexium

Pantoprazol Pantozol, Rifun

20 mg 30 Tbl. 48,92 19,1 9,1

20 mg 30 Tbl. 48,54 209,5 121,7

Omeprazol Omeprazol AL 20 mg 32,83 15,64

Omeprazol Omeprazol AbZ 20 mg 32,85 15,69

Omeprazol Omeprazol-1A Pharma 20 mg 32,85 22,99

Omeprazol Omeprazol Basics 20 mg 32,85 21,61

4,7

63,6

95,5

13,0

40 mg 30 Tbl. 55,84 305,0 125,0

Lansoprazol Agopton, Lanzor 30 mg 28 Kps. 54,46 40,9 18,1

36

724 Joachim Mössner

36

(funktionelle Dyspepsie mit Helicobacter pylori-Infektion) eine Eradikationstherapie als mögliche „Karzinomprävention“ indiziert. Unter der Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika geben 10–60% der behandelten Patienten gastrointestinale Symptome an, wobei jedoch keineswegs alle diese Patienten in einer endoskopischen Untersuchung Schleimhautläsionen aufweisen. Bei Langzeitanwendung nichtsteroidaler Antiphlogistika treten bei 10–20% der behandelten Patienten Schleimhautläsionen auf. Das Risiko einer signifikanten Komplikation (z. B. einer Blutung) liegt bei 1–4% pro Jahr unter einer Dauertherapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika. Die Letalität einer dadurch induzierten Blutung liegt bei 5–10% (Wolfe et al. 1999). Die prophylaktische Gabe von Misoprostol oder Omeprazol vermindert die Häufigkeit des Auftretens von Ulzerationen und von lebensgefährlichen Komplikationen dieser Ulzerationen (wie z. B. Perforation und Blutung) unter der Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika (Hawkey et al. 1998). Während der anschließenden sechsmonatigen Erhaltungstherapie traten jedoch unter Omeprazol deutlich weniger Rezidive und seltener Nebenwirkungen auf als unter Misoprostol. Da bei der großen Zahl der Verschreibungen nichtsteroidaler Antiphlogistika eine generelle Prävention gastroduodenaler Läsionen mit Omeprazol zu erheblichen Mehrkosten führen würde, sollen nur jene Patienten eine Präventivtherapie erhalten, bei denen das Risiko für die Ausbildung von Komplikationen besonders hoch ist, wie z. B. Patienten, die älter als 60 Jahre sind, Patienten mit früher aufgetretener gastrointestinaler Blutung, Patienten mit bekannter Ulkuskrankheit und Patienten, die gleichzeitig Corticosteroide oder Antikoagulantien erhalten. Durch die Verordnung von selektiven Cyclooxygenase-2Inhibitoren kann die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen gegenüber nichtselektiven Cyclooxygenaseinhibitoren vermindert werden (Bombardier et al. 2000). In der Prävention von Ulzerationen durch nicht selektive nichtsteroidale Antiphlogistika, z. B. Diclofenac, ist die gleichzeitige Gabe des Protonenpumpenhemmers Omeprazol ähnlich wirksam wie der selektive COX-2-Hemmer Celecoxib (Chan et al. 2002). Aufgrund kardiovaskulärer Komplikationen wurden allerdings Rofecoxib und Valdecoxib vom Markt genommen (siehe Antirheumatika und Antiphlogistika, Kapitel 18). Auch unter Celecoxib ist das kardiovaskuläre Risiko erhöht. Es ist daher vorauszusehen, daß klassischen nichtsteroidalen Antiphlogistika in Kombination mit einem Protonenpumpenhemmer gegenüber einem COX-2-Hemmer der Vorzug gegeben wird. Kommt es unter niedrig dosierter Acetyl-

Magen-Darm-Mittel und Laxantien 725

salicylsäure zur Prävention kardiovaskulärer Krankheiten zu einer Ulkusblutung ist der Ersatz durch Clopidogrel keine Alternative. Auch hier ist die prophylaktische Gabe eines Protonenpumpeninhibitors überlegen (Chan et al. 2005). Im Gegensatz zur Therapie mit COX-2Hemmern bleibt aber auch bei einer Kombination von Protonenpumpenhemmer und nichtsteroidalem Antiphlogistikum das, allerdings geringe, Risiko des Auftretens von Dünndarmläsionen erhöht.

Motilitätssteigernde Mittel Die Verordnung motilitätssteigernder Mittel ist 2004 weiter zurückgegangen (Tabelle 36.5). Hauptvertreter ist Metoclopramid, das vor allem zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt wird (Bouras und Scolapio 2004). Dagegen wird die Anwendung bei diabetischer Gastroparese angesichts des problematischen Nebenwirkungsprofils bei Langzeittherapie kontrovers beurteilt (Smith und Ferris 2003). Das pflanzliche Kombinationspräparat Iberogast wurde nur noch selten verordnet, da es nicht verschreibungspflichtig und damit auch nicht mehr erstattungsfähig ist (Tabelle 36.5).

Carminativa Unter den Carminativa werden Simeticonpräparate und pflanzliche Mittel mit ätherischen Ölen zusammengefaßt, welche die MagenDarm-Motorik anregen und dadurch Völlegefühl und Blähungen beseitigen sollen. Im Vordergrund steht die Verordnung von Simeticon. Bei dieser Substanz handelt es sich um Polydimethylsiloxan (Dimeticon), das mit Siliciumdioxid aktiviert wurde und wegen seiner oberflächenspannungssenkenden Wirkung als Entschäumer verwendet wird. Dieses Mittel hat unter anderem die Indikation Meteorismus mit gastrointestinalen Beschwerden und wird zur Entfernung abnormer Gasansammlungen im Gastrointestinaltrakt empfohlen. Zur Vorbereitung diagnostischer Untersuchungen im Abdominalbereich liegen positive Studiendaten vor (Sudduth et al. 1995, Kark et al. 1995). Sehr oft wird Simeticon bei Säuglingskoliken eingesetzt, die im Alter bis zu vier Monaten auftreten. Die Behandlung dieser Störungen erfolgt üblicherweise mit nichtmedikamentösen Maßnahmen und mit einer Überprüfung der Ernährungstechnik. Wichtig erscheint es vor

36

726 Joachim Mössner Tabelle 36.5: Verordnungen von motilitätssteigernden Mitteln und Carminativa 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Metoclopramid MCP-ratiopharm Paspertin MCP AL Gastrosil MCP Hexal MCP von ct MCP STADA Cerucal Gastronerton MCP-beta MCP-1A Pharma MCP ISIS MCP Sandoz Weitere Prokinetika Motilium Domperidon Hexal Domperidon Stada Domperidonratiopharm

36

Pflanzliche Mittel Iberogast

Dimeticon sab simplex Lefax Espumisan

Summe

Bestandteile

Metoclopramid Metoclopramid Metoclopramid Metoclopramid Metoclopramid Metoclopramid Metoclopramid Metoclopramid Metoclopramid Metoclopramid Metoclopramid Metoclopramid Metoclopramid

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

22,1 7,5 6,4 4,5 3,5 3,2 2,0 1,6 1,4 1,4 0,6 0,6 0,5

(–9,3) (–16,7) (–1,4) (–21,4) (+16,7) (–14,3) (–4,4) (–19,1) (–28,6) (–9,9) (+33,5) (–31,2) (> 1000)

1,29 1,39 1,29 1,10 1,42 0,96 1,41 0,53 1,76 1,56 1,54 1,75 1,51

55,2

(–9,7)

1,29

5,0 1,4 0,8 0,7

(–9,7) (+37,7) (+32,7) (+700,9)

1,66 1,38 1,40 1,41

7,9

(+9,2)

1,56

Bittere Schleifenblume Angelikawurzel Kamillenblütenextrakt Kümmeltinktur Schöllkrauttinktur Mariendistelfrüchtetinktur Melissenblättertinktur Süßholzwurzeltinktur Pfefferminzblättertinktur

2,1

(–86,8)

0,98

Dimeticon Dimeticon Dimeticon

2,3 1,3 0,3

(–49,7) (–64,7) (–64,0)

1,85 1,85 1,79

3,9

(–56,9)

1,84

69,2

(–25,9)

1,34

Domperidon Domperidon Domperidon Domperidon

Magen-Darm-Mittel und Laxantien 727

allem, die Mutter zu beruhigen und über die vorübergehende Natur der Symptome aufzuklären (Koletzko 1997). Simeticon ist auch speziell bei Säuglingskoliken geprüft worden, war aber nicht besser wirksam als Placebo (Metcalf et al. 1994). Es empfiehlt sich gegenwärtig, den Einsatz dieses Mittels als Placebomedikation auf besondere Einzelfälle zu beschränken. Diätetische Modifikationen sollten bei diesem Beschwerdebild im Vordergrund stehen. Anticholinerge Spasmolytika werden heute als nicht mehr sinnvoll angesehen. Simeticon ist nicht verschreibungspflichtig und kann damit nur noch für Kinder bis 12 Jahren zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnet werden. Daraus resultiert der Rückgang der drei Dimeticonpräparate um 50–65% (Tabelle 36.5).

Enzympräparate Pankreasenzympräparate werden zur Behandlung der exokrinen Pankreasinsuffizienz im fortgeschrittenen Stadium benötigt. Eine Enzymsubstitution ist erst dann indiziert, wenn die tägliche Stuhlfettausscheidung 15 g überschreitet oder der Patient an Gewicht abnimmt. Indikationsbereiche sind die chronische Pankreatitis und ein Zustand nach ausgedehnten Pankreasoperationen. Nach Magenresektionen, insbesondere Gastrektomien, kann es zu einer funktionellen Pankreasinsuffizienz im Rahmen einer pankreaticocibalen Dyssynchronie kommen. Auch hier können Pankreasenzyme eingesetzt werden. Placebo-kontrollierte Vergleichsstudien, ob sich das Körpergewicht heben läßt, liegen allerdings nicht vor. Zur Substitution wird meist Pankreatin vom Schwein verwendet. Für den therapeutischen Erfolg ist der Lipasegehalt der Enzympräparate von Bedeutung. Als Richtdosis werden 80.000 FIP-Einheiten Lipase pro Mahlzeit angegeben, d. h. 240.000 Einheiten pro Tag. Es ist erforderlich, daß diese Präparate galenisch so hergestellt werden, daß sie bei der Passage durch den Magen nicht durch die Salzsäure inaktiviert werden. In der Galenik haben sich säuregeschützte Mikrotabletten oder Mikropellets mit einem Durchmesser nicht über 2 mm bewährt. Die Verschreibung von Pankreatinpräparaten hat deutlich abgenommen (Tabelle 36.6). Ihre Verschreibung wird nur erstattet, wenn eine Pankreasinsuffizienz nachgewiesen wird. Enzympräparate werden vielfach ungerechtfertigt zur Behandlung dyspeptischer Beschwerden wie Druck- und Völlegefühl eingesetzt. Die Verschreibung unter dieser

36

728 Joachim Mössner Tabelle 36.6: Verordnungen von Pankreatinpräparaten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Kreon Pangrol Panzytrat Ozym Pankreon Pankreatin-ratiopharm Summe

Bestandteile Pankreatin Pankreatin Pankreatin Pankreatin Pankreatin Pankreatin

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

5,0 1,8 1,6 0,9 0,7 0,4

(–28,7) (–35,3) (–40,7) (–50,5) (–47,3) (–45,9)

4,75 4,03 4,72 4,20 4,11 4,11

10,4

(–36,5)

4,51

Indikation ist jetzt erschwert. Die Behandlung dieser Beschwerden mit Enzympräparaten ist nicht nur ineffektiv, sondern auch zu teuer, selbst wenn bei einigen Patienten eine therapeutische Wirksamkeit über einen Placeboeffekt anzunehmen ist.

Mittel gegen chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

36

Sulfasalazin, Mesalazin, Olsalazin sind therapeutisch wirksam bei der Behandlung des Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa. Diese Substanzen beeinflussen nicht nur die akute Entzündungsphase, sondern sie verhindern, als Langzeitprophylaxe auch Rezidive bei der Colitis ulcerosa, nicht jedoch beim Morbus Crohn. Die Verschreibung von Mesalazin hat etwas abgenommen (Tabelle 36.7). Sulfasalazin wird außerdem als remissionsinduzierendes Medikament bei der rheumatoiden Arthritis eingesetzt (s. Kapitel 18). Auf diese Indikation entfallen ca. 65% der Verordnungen. Als weitere Gruppe werden in der Tabelle 36.7 Glucocorticoide aufgeführt. Budesonid (Budenofalk, Entocort) wird infolge eines hohen First-Pass-Effekts in der Leber rasch metabolisiert und hat geringe systemische Nebenwirkungen. Es kann bei entzündlichen Darmerkrankungen bei Befall des terminalen Ileums oral oder bei Befall des Rektosigmoids als Klysma verabreicht werden. In einer Dosis von 9 mg/Tag läßt sich unter Budesonid bei Morbus Crohn eine Remission erreichen (Rutgeerts et al. 1994). Budesonid verhindert jedoch nicht

Magen-Darm-Mittel und Laxantien 729 Tabelle 36.7: Verordnungen von Mitteln gegen chronisch-entzündliche Darmerkrankungen 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Sulfasalazin Azulfidine

Sulfasalazin

3,0

(–14,5)

1,22

Mesalazin Salofalk Claversal Pentasa

Mesalazin Mesalazin Mesalazin

25,9 8,7 6,8

(–1,5) (–4,1) (+0,5)

1,96 2,30 1,77

41,4

(–1,7)

2,00

3,5 2,1 1,5 0,2

(–2,4) (+13,1) (–3,0) (–10,4)

0,79 4,84 6,01 4,92

7,3

(+1,3)

3,15

51,6

(–2,1)

2,12

Glucocorticoide Colifoam Budenofalk Entocort Betnesol RektalInstillation

Summe

Hydrocortison Budesonid Budesonid Betamethason

Änderung DDD-Kosten in % in €

Rezidive, kann aber die Remissionsdauer nach initialer Therapie verlängern. Budesonid erwies sich ebenfalls als nicht wirksam bei der Verhinderung von Rezidiven eines Morbus Crohn nach vorausgegangener chirurgischer Behandlung (Hellers et al. 1999). In zunehmendem Maße wird auch in Deutschland die topische Steroidtherapie eingesetzt, da sie als Klysma (Hydrocortisonacetat) eine effektive Behandlungsform vorwiegend bei linksseitig lokalisierten entzündlichen Darmerkrankungen darstellt.

Antidiarrhoika Nach Angaben der Krankenkassen leiden etwa 30% der Bevölkerung mindestens einmal jährlich unter einer Durchfallerkrankung. Etwa 70% der Betroffenen warten ab oder kurieren sich mit Hausmitteln, 31% suchen ihren Hausarzt auf, durchschnittlich allerdings erst zwei Tage nach dem Auftreten der Diarrhö (Caspary et al. 1995). Grundlage der Behandlung akuter Durchfallerkrankungen ist eine ausreichende

36

730 Joachim Mössner

Zufuhr von Flüssigkeit und Salzen, die vorzugsweise als enterale Elektrolytlösungen gegeben werden sollen. Die Anwendung von Arzneimitteln aus der Gruppe der obstipierenden Mittel und Chemotherapeutika ist nur dann notwendig, wenn die allgemeinen Maßnahmen nicht ausreichen, und sollte mit Vorsicht erfolgen. In der Gruppe der Antidiarrhoika ist 2004 ein deutlicher Rückgang der Verordnungen gegenüber 2003 eingetreten, da die meisten Präparate nicht verschreibungspflichtig und damit auch nicht mehr erstattungsfähig sind (Abbildung 36.1, Tabelle 36.8). Besonders ausgeprägt sind die Verordnungen von Hefepräparaten, Stoffwechselprodukten und Autolysaten von Bakterien sowie von Präparaten mit lebensfähigen Bakterien zurückgegangen, die auch als Probiotika oder Biotherapeutika zusammengefaßt werden. Loperamid

36

Loperamid wirkt über eine Stimulation der Opioidrezeptoren im Darm. Neben der Hemmung der Propulsivmotorik vermindert Loperamid auch die intestinale Flüssigkeitssekretion. Häufiges Anwendungsgebiet für Loperamid ist die Reisediarrhö, wobei es hier sicherlich nur selten indiziert ist. Opioide sollten keinesfalls bei bakteriellen Darminfektionen eingesetzt werden, die mit hohem Fieber und blutiger Diarrhö einhergehen. Bei Kindern unter zwei Jahren ist die Substanz kontraindiziert. Hefepräparate

Das Trockenhefepräparat Saccharomyces boulardii ist seit 1995 zur Behandlung von Durchfallkrankheiten sowie zur Vorbeugung von Reisediarrhöen zugelassen. Aus den bisherigen Untersuchungen ergeben sich zwar statistisch signifikante Unterschiede des Trockenhefepräparates zu Placebo, die jedoch aus klinischer Sicht wenig relevant sind. Nach 2–7tägiger Therapie wurde die Stuhlfrequenz bei akuter Erwachsenendiarrhö nur am zweiten Tag signifikant von 3,0 auf 2,4 Stühle pro Tag gesenkt (Höchter et al. 1990). Ähnlich marginale Ergebnisse werden für antidiarrhoische Therapie von Kindern in einer mexikanischen Studie beschrieben (Cetina-Sauri und Basto 1991). Bei der Prävention der Reisediarrhö hatte Saccharomyces

Magen-Darm-Mittel und Laxantien 731 Tabelle 36.8: Verordnungen von Antidiarrhoika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Opioide Imodium Lopedium Loperamid-ratiopharm Loperamid STADA loperamid von ct Loperamid AL Loperhoe Loperamid-1A Pharma Loperamid Heumann

Bestandteile

Loperamid Loperamid Loperamid Loperamid Loperamid Loperamid Loperamid Loperamid Loperamid

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

2,2 1,7 1,4 0,5 0,3 0,3 0,2 0,2 0,2

(–23,7) (–36,2) (–25,6) (–24,4) (–36,7) (–38,6) (–42,1) (–16,0) (–43,1)

2,69 2,36 2,73 2,53 1,94 2,29 2,92 3,09 3,10

7,1

(–30,0)

2,59

Chemotherapeutika Pentofuryl

Nifuroxazid

0,2

(–43,4)

2,24

Hefepräparate Perenterol Perocur Hamadin/ -N Omniflora Akut Hefe

Saccharomyces boulard. Saccharomyces boulard. Saccharomyces boulard. Saccharomyces boulard.

1,4 0,3 0,1 0,1

(–68,3) (–76,9) (–71,3) (–48,1)

2,81 1,87 1,81 1,78

1,9

(–69,7)

2,55

1,2 0,7

(–69,1) (+0,4)

2,32 1,54

0,3

(–74,8)

1,32

2,2

(–62,1)

1,91

0,3 0,1

(–58,4) (–23,8)

1,29 6,74

0,0

(–41,4)

18,45

0,5

(–51,8)

3,77

11,9

(–49,8)

2,50

Bakterienpräparate Mutaflor Lacteol Omniflora N

Weitere Mittel Uzara Diarrhoesan Kaoprompt-H

Summe

Escherichia coli Lactobacillus acidophilus Lactobacillus gasseri Bifidobacterium longum

Uzarawurzelextrakt Apfelpektin Kamillenblütenextrakt Kaolin Pektin

36

732 Joachim Mössner

boulardii ebenfalls keine überzeugenden Wirkungen. In der dazu vorliegenden Placebo-kontrollierten Studie an 3000 österreichischen Fernreisenden wurde die Durchfallquote von 39% auf 34% (250 mg Trockenhefe tgl.) oder 29% (1000 mg Trockenhefe tgl.) gesenkt, wenn mehr als die Hälfte der Studienteilnehmer wegen Protokollverletzungen ausgeschlossen wurden (Kollaritsch et al. 1993). Eine Auswertung aller Studienteilnehmer zeigt dagegen keine Unterschiede in der Wirksamkeit von Saccharomyces boulardii und Placebo. Wir schließen uns daher der klinisch-pharmakologischen Beurteilung an, daß eine antibakterielle Therapie weiterhin die wesentlich erfolgreichere Form der Prophylaxe und der Therapie der Reisediarrhö mit Erfolgsquoten bis zu 90% ist (Scarpignato und Rampal 1995). Auch bei der Behandlung des Rezidivs der Clostridium-difficile-Kolitis und bei sondenernährten Intensivpatienten hatte die Behandlung mit Trockenhefepräparaten nur marginale Erfolgsquoten (McFarland et al. 1994, Bleichner et al. 1997). Bakterienpräparate

36

Der Nutzen von Bakterienpräparaten ist schwierig zu beurteilen. In einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie erwies sich eine orale Bakterientherapie über 9 Monate als wirksam in der Verhinderung von Rezidiven bei chronischer Pouchitis. Bei 40 Patienten mit ileoanaler Anastomose wegen Colitis ulcerosa wurde über 9 Monate eine Verlaufsbeobachtung durchgeführt, um die Rezidivneigung unter zwei Therapieregimen festzustellen. 20 Patienten erhielten ein Placebopräparat und 20 Patienten ein Bakterienpräparat, bestehend aus 4 Lactobazillusstämmen, 3 Stämmen Bifidumbakterium und einem Stamm Streptococcus salivarius. Nach 9 Monaten fand sich bei 3 der 20 mit der Bakterientherapie behandelten Patienten ein Rezidiv der Pouchitis während unter Placebo 17 der 20 Patienten einen Rückfall der Pouchitis entwickelten (Gionchetti et al. 2000). In einer weiteren Studie (Gionchetti et al. 2003) verhinderte das oben erwähnte Bakterienmischpräparat (VSL#3) prophylaktisch gegeben im Vergleich zu Placebo im ersten Jahr nach Operation signifikant die Ausbildung einer Pouchitis und verbesserte die Lebensqualität der Patienten mit ileoanaler Anastomose. Wenn diese Befunde durch andere Studien bestätigt werden, ergibt sich für Probiotika ein neues Indikationsgebiet, da nahezu 50% der Patienten nach ileoanaler Anastomose im

Magen-Darm-Mittel und Laxantien 733

Verlauf von 10 Jahren eine Pouchitis entwickeln und etwa zwei Drittel der Patienten zu gehäuften Rezidiven neigen. Mit dem Bakterienpräparat Mutaflor, das den Escherichia coli Stamm Nissle enthält, wurden in einer Placebo-kontrollierten Studie Effekte auf die Remissionserhaltung bei einer kleinen Gruppe von Patienten mit Morbus Crohn beobachtet, die jedoch nicht signifikant waren (Malchow 1997). In einer weiteren Studie erreichten steroidbehandelte Patienten mit Colitis ulcerosa ähnlich hohe Remissionsraten mit Mesalazin (75%) wie mit dem Colipräparat (68%) (Rembacken et al. 1999). Wegen der ungewöhnlich hohen Rezidivrate unter Mesalazin und dem hohen Anteil steroidbehandelter Patienten ist das Ergebnis nicht repräsentativ für die Standardtherapie. In einer zweiten randomisierten Doppelblindstudie erhielten 120 Patienten mit Colitis ulcerosa zur Erhaltung der Remission entweder Mesalazin (500 mg 3 mal täglich) oder 200 mg/Tag einer E. coliPräparation (Mutaflor) für 12 Wochen. Rezidive traten in der Mesalazingruppe bei 6 von 53 Patienten (11,3%) und bei 8 von 50 (16%) mit E. coli behandelten Patienten auf (Kruis et al 1997). Trotz der Ergebnisse beider Studien und der Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen zu einem möglichen Einsatz von Mutaflor zur Remissionserhaltung bei Colitis ulcerosa (Stange et al. 2001) sind größere und über einen längeren Zeitraum gehende kontrollierte Studien erforderlich, um die Wirksamkeit bei der Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa und das Fehlen relevanter, unerwünschter Wirkungen über einen längeren Zeitraum zu belegen (Hoffmann et al. 2002, Guarner et al. 2003).

Laxantien Die Gruppe der Laxantien umfaßt in ihrem Wirkungsmechanismus unterschiedliche Substanzen wie Quellstoffe, Lactulose, hydragoge Laxantien (z. B. Bisacodyl), Gleitmittel und salinische Laxantien in Form von Klysmen (Tabellen 36.9 und 36.10). Da Laxantien im wesentlichen bei Patienten mit intaktem Kolon zum Einsatz kommen, sollten nach ausführlicher Beratung und diätetischer Empfehlungen von schlackenreicher Kost und reichlich Flüssigkeit vorrangig Quellstoffe verordnet werden. Die Gruppe der Laxantien zeigt 2004 eine deutliche Abnahme des Verordnungsvolumens nach definierten Tagesdosen (DDD), da alle

36

734 Joachim Mössner Tabelle 36.9: Verordnungen von Laxantien (Monopräparate) 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Quellstoffe Mucofalk Lactulose Lactulose-ratiopharm Lactulose STADA Bifiteral Lactulose AL Lactulose-1A Pharma Lactulose-saar Lactulose Hexal Lactulose Neda Hydragoge Laxantien Laxoberal Dulcolax Gleitmittel Obstinol mild/M Glycilax Babylax

36

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

Plantago-ovataSamenschalen

1,1

(–72,3)

0,54

Lactulose Lactulose Lactulose Lactulose Lactulose Lactulose Lactulose Lactulose

7,0 4,7 4,6 4,5 1,6 1,3 0,8 0,6

(–64,3) (–68,6) (–59,6) (–66,3) (–57,5) (–74,0) (–54,3) (–73,8)

0,36 0,37 0,38 0,34 0,34 0,37 0,36 0,37

25,1

(–65,2)

0,36

5,7 1,3

(–47,5) (–47,1)

0,23 0,45

7,0

(–47,4)

0,27

0,2 0,2 0,2

(–40,9) (–29,2) (–8,5)

1,37 0,70 1,25

0,6

(–29,1)

1,11

33,8

(–62,5)

0,36

Natriumpicosulfat Bisacodyl

Paraffin, dickflüssig Glycerol Glycerol

Präparate nicht verschreibungspflichtig sind und damit nur noch zur Behandlung von Krankheiten im Zusammenhang mit Tumorleiden, Megacolon, Divertikulose, Mukoviszidose sowie bei Behandlung mit Phosphatbindern und Opioiden erstattungsfähig sind (Abbildung 36.1). Der überwiegende Anteil der verordneten Tagesdosen entfällt auf Lactulosepräparate, die nach Versagen diätetischer Maßnahmen und von Quellstoffen indiziert sind. Lactulose ist ein schwer resorbierbares Disaccharid, das im Darmlumen osmotisch Flüssigkeit bindet und erst im Dickdarm bakteriell zu Milchsäure und Essigsäure gespalten wird. Durch die kolonspezifische Wirkung werden potentielle Risiken anderer Laxantien vermieden. Lactulose wird bei der hepatischen

Magen-Darm-Mittel und Laxantien 735 Tabelle 36.10: Verordnungen von Laxantienkombinationen 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Movicol Pulver

Bestandteile

Macrogol Natriumchlorid Natriumhydrogencarbonat Kaliumchlorid Microklist Natriumcitrat Natriumlaurylsulfoacetat Sorbitol Isomol Pulver Macrogol Natriumchlorid Natriumhydrogencarbonat Kaliumchlorid Lecicarbon NatriumhydrogenCO2-Laxans carbonat Natriumdihydrogenphosphat Practo-Clyss Natriumdihydrogenphosphat Natriummonohydrogenphosphat Klysma-Salinisch Natriumdihydrogenphosphat Natriummonohydrogenphosphat Summe

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

5,6

(–29,3)

1,32

1,6

(–31,1)

1,38

1,0

(–44,8)

1,32

0,7

(–32,9)

0,44

0,6

(–45,5)

2,02

0,2

(–42,0)

2,35

36 9,7

(–33,2)

1,32

Enzephalopathie zur Steigerung der enteralen Ammoniakelimination eingesetzt. Die Lactuloseverordnungen haben 2004 stark abgenommen (Tabelle 36.9). Eine ähnlich rückläufige Entwicklung ist auch bei den Quellstoffen (Mucofalk) und den übrigen Monopräparaten der Laxantien zu beobachten. Die Verordnungen von Laxantienkombinationen sind weniger deutlich zurückgegangen. Das beruht vermutlich darauf, daß einige Präparate (Movicol Pulver, Microklist, Lecicarbon) bevorzugt bei Kindern eingesetzt werden, bei denen rezeptfreie Arzneimittel weiterhin verordnungsfähig sind.

736 Joachim Mössner

Literatur

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Bleichner G, Bléhaut H, Mentec H, Moyse D (1997): Saccharomyces boulardii prevents diarrhea in critically ill tube-fed patients. Intensive Care Med 23: 517–523. Bombardier C, Laine L, Reicin A et al (2000): Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 343: 1520–1528. Bouras EP, Scolapio JS (2004): Gastric motility disorders: management that optimizes nutritional status. J Clin Gastroenterol 38: 549–557. Caspary WF, Lüpke NP, Oldiges FJ, Wahle K (1995): Diarrhoe in der ärztlichen Praxis. Münch Med Wochenschr 137: 411–415. Cetina-Sauri G., Basto G.S. (1991): Antidiarrhöische Therapie bei Kindern. Der Kinderarzt 22: 2059–2061. Chan FK, Hung LC, Suen BY, Wu JC, Lee KC, Leung VK, Hui AJ, To KF, Leung WK, Wong VW, Chung SC, Sung JJ (2002): Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 347: 2104–2110. Chan FK, Ching JY, Hung LC, Wong VW, Leung VK, Kung NN, Hui AJ, Wu JC, Leung WK, Lee VW, Lee KK, Lee YT, Lau JY, To KF, Chan HL, Chung SC, Sung JJ (2005): Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 352: 238–244. Ellenrieder V, Boeck W, Richter C, Marre R, Adler G, Glasbrenner B (1999): Prevalence of resistance to clarithromycin and its clinical impact on the efficacy of Helicobacter pylori eradication. Scand J Gastroenterol 34: 750–756. Gionchetti P, Rizzello F, Helwig U, Venturi A, Lamers KM et al (2003): Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 124: 1202–1209. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, Brigidi P, Matteuzzi D, Bazzocchi G et al (2000): Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 119: 305–309. Guarner F, Malagelada JR (2003): Gut flora in health and disease. Lancet 361: 512–519. Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, Walter DG, Barkun A et al (1998): Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. N Engl J Med 338: 727–734. Hellers G, Cortot A, Jewell D et al (1999): Oral budesonide for prevention of postsurgical recurrence in Crohn’s disease. Gastroenterology 116: 294–300. Höchter W, Chase D, Hagenhoff G (1990): Saccharomyces boulardii bei akuter Erwachsenendiarrhoe. Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung. Münch Med Wochenschr 132: 188–192. Hoffmann, RM, Kruis W (2002): Probiotika und Präbiotika – eine Renaissance? Internist 43: 1400–1406. Kark W, Krebs-Richter H, Hotz J (1995): Improving the effect of orthograde colonic lavage with golytely solution by adding dimethicone. Z Gastroenterol 33: 20–23.

Magen-Darm-Mittel und Laxantien 737 Koletzko S (1997): Sonstige Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes. In: Reinhardt D (Hrsg): Therapie der Krankheiten im Kindes- und Jugendalter. 6. Aufl., Springer, Berlin Heidelberg New York, S. 759–776. Kollaritsch H, Holst H, Grobara P, Wiedermann G (1993): Prophylaxe der Reisediarrhöe mit Saccharomyces boulardii. Fortschr Med 111: 152–156. Kruis W, Schütz E, Fric P, Judmaier G, Stolte M (1997): Double-blind comparison of an oral Escherichia coli preparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative Colitis. Aliment Pharmacol Ther 11: 853–858. Labenz J, Tillenburg B, Peitz U, Köhl H, Becker T et al (1996): Ulcusheilung durch Helicobacter-pylori-Eradikation: Genügt eine Woche Therapie? Dtsch Med Wochenschr 121: 3–8. Lee JM, Breslin NP, Hyde DK, Buckley MJ, O’Morain CA (1999): Treatment options for Helicobacter pylori infection when proton pump inhibitor-based triple therapy fails in clinical practice. Aliment Pharmacol Ther 13: 489–496. Lind T, Mégraud F, Unge P, Bayerdörffer E, O‘Morain C, Spiller R, van Zenten S et al (1999): The MACH 2 study: Role of omeprazole in eradication of Helicobacter pylori with I-week triple therapies. Gastroenterology 116: 248–253. Lüth S, Teyssen S, Kölbel CB, Singer MV (2001): 4 day triple therapy with rabeprazole, amoxicillin and clarithromycin in the eradication of Helicobacter pylori in patients with peptic ulcer disease. Z Gastroenterol 39: 279–285. Malchow H A (1997): Crohn’s disease and Escherichia coli. A new approach in therapy to maintain remission of colonic Crohn’s disease? J Clin Gastroenteraol 25: 653–658. Malfertheiner P, Mössner J, Fischbach W, Layer P, Leodolter A, Stolte M, Demleitner K, Fuchs W (2003): Helicobacter pylori eradication is beneficial in the treatment of functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 18: 615–625. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN (1994): A randomized placebo-controlled trial of saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for clostridium difficile disease. JAMA 271: 1913–1918. Metcalf TJ, Irons TG,Sher LD,Young PC (1994): Simethicone in the treatment of infant colic: a randomized placebo-controlled multicenter trial. Pediatrics 94: 29–34. Rembacken BJ, Snelling AM, Hawkey PM, Chalmers DM, Axon ATR (1999): Non pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomised trial. Lancet 354: 635–639. Rutgeerts P, Löfberg R, Malchow H et al (1994): A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn’s disease. N Engl J Med 331: 842–845. Scarpignato C, Rampal P (1995): Prevention and treatment of traveler’s diarrhea: a clinical pharmacological approach. Chemotherapy 41 (Suppl 1): 48–81. Smith DS, Ferris CD (2003): Current concepts in diabetic gastroparesis. Drugs 63: 1339–1358. Stange EF, Riemann J, von Herbay A, Lochs H, Fleig WE, Scholmerich J et al (2001): Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa – Ergebnisse einer evidenzbasierten Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten. Z Gastroenterol 39: 19–70. Sudduth RH, DeAngelis S, Sherman KE, McNally PR (1995): The effectiveness of simethicone in improving visibility during colonoscopy when given with a

36

738 Joachim Mössner sodium phosphate solution: a double-bind randomized study. Gastrointest Endosc 42: 413–415. Talley NJ, Vakil N, Baillard ED, Fennerty BM (1999): Absence of benefit of eradicating helicobacter pylori in patients with nonulcer dyspepsia. N Engl J Med 341: 1106–1111. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, Yamaguchi S, Yamakido M et al (2001): Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 345: 784–789. Wolfe MM, Lichtenstein DR (1999): Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 340: 1888–1899.

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37.

Migränemittel Judith Günther

auf einen blick

Trend Mit der Einführung der Triptane im Jahr 1993 hat sich die Migränetherapie deutlich gewandelt. Sumatriptan belegt zusammen mit Zolmitriptan die führende Position der Verordnungsränge in der Triptangruppe. Mutterkornalkaloide sind – vor allem aufgrund ihrer schlechteren Verträglichkeit – fast vollständig verlassen worden und gelten nur noch für ein kleines Patientenkollektiv als therapeutisch sinnvolle Option. Auch die Verordnung zahlreicher Kombinationspräparate ist im Vergleich zum Vorjahr um über 50% zurückgegangen, darunter vor allem die Sekalealkaloidkombinationen. Der rezeptfreie Pestwurzextrakt (Petadolex) ist nicht mehr unter den 3000 verordnungshäufigsten Arzneimitteln vertreten.

Migränemittel werden zur Anfallskupierung eingesetzt. Typisch für die Migräne ist der anfallsartig auftretende Halbseitenkopfschmerz, häufig verbunden mit Erbrechen, Übelkeit und Lichtscheu. Die Ursache der Migräne ist genetisch bedingt, bei 60–70% der betroffenen Patienten läßt sich eine familiäre Belastung nachweisen. Bei 15% der Patienten leiten Aura-Symptome visueller und sensorischer Natur den Anfall ein. Frauen sind mit 12–14% häufiger betroffen als Männer mit 6–8%. Bei Frauen ist nicht selten ein Zusammenhang mit der Menstruation zu beobachten. Als Auslösefaktoren für einzelne Attacken kommen Streß, hormonelle Faktoren und bestimmte Nahrungsmittel wie tyraminhaltige Speisen (Schokolade und Hartkäse) sowie Alkohol in Frage. Insgesamt handelt es sich um ein Krankheitsbild, das anhand der Anamnese leicht von anderen Kopfschmerzformen abgrenzbar ist (Diener 2002). Schmerzfreiheit bzw. die deutliche Besserung von Kopfschmerzen zwei Stunden nach Medikamenteneinnahme sowie eine reproduzier-

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740 Judith Günther

37

bare Wirkung bei zwei bis drei Migräneattacken gelten derzeit als Kriterien für eine erfolgreiche medikamentöse Therapie des akuten Migräneanfalls. Leichte Migräneanfälle sind mit den üblichen Analgetika und Antiemetika gut zu beeinflussen. Bei schweren Migräneattacken stehen seit 1993 spezifische Migränemittel aus der Gruppe der 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten (Triptane) zur Verfügung. Zusätzlich zu Sumatriptan (Imigran) sind in den letzten Jahren sechs weitere Triptane auf den Markt gekommen, um bestimmte pharmakologische Eigenschaften von Sumatriptan zu verbessern, wie beispielsweise seine geringe Bioverfügbarkeit, die kurze Halbwertszeit und seine geringe Lipophilie. Eine Migräneprophylaxe ist indiziert, wenn mehr als drei Migräneanfälle pro Monat auftreten, die auf eine Akuttherapie nicht ausreichend ansprechen, eine Zunahme der Attackenfrequenz beobachtet werden kann, sowie Schmerz- und Migränemittel an mehr als zehn Tagen im Monat eingenommen werden. Mittel der Wahl sind in diesen Fällen Betarezeptorenblocker (z. B. Propranolol und Metoprolol), die im Kapitel 20 besprochen werden. Alternativ wird auch der Calciumantagonist Flunarizin eingesetzt. Zu Dihydroergotamin liegen keine sicheren Belege vor (Diener 2002). Die Substanz kann nach längerer Anwendung zu einer Verschlechterung der Migräne und zu Induktion eines Dauerkopfschmerzes führen. Wirksam sind auch Valproinsäure und Topiramat, für die allerdings 2004 noch keine Zulassung für die Migräneprophylaxe vorlag. Während die Triptane gemessen in verordneten Tagesdosen auch in 2004 erneut häufiger in der Migränetherapie verwendet wurden (Tabelle 37.1), ergeben sich für die sonstigen Migränemittel deutlich geringere Verordnungszahlen (Tabelle 37.2). Der Verordnungsrückgang ist zum einen durch eine weiter nachlassende Verordnung der wenig empfehlenswerten Kombinationsarzneimittel wie auch durch den Wegfall eines rezeptfreien pflanzlichen Mittels zur Migräneprophylaxe (Petadolex) zu erklären, das nach den neuen gesetzlichen Regelungen seit Beginn 2004 nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnet werden darf.

Triptane Die Triptane sind als selektive Serotoninrezeptoragonisten (5-HT1B/1D) die wirksamsten Mittel für eine akute Migränetherapie. Beim Span-

Migränemittel 741 Tabelle 37.1: Verordnungen von 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

AscoTop Imigran Maxalt Allegro Naramig Almogran Relpax

Zolmitriptan Sumatriptan Rizatriptan Frovatriptan Naratriptan Almotriptan Eletriptan

Summe

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

3,1 3,1 2,4 1,0 0,7 0,5 0,3

(+3,8) (–4,6) (+9,3) (+68,2) (–5,6) (+21,5) (+250,2)

7,82 8,29 10,02 6,04 8,98 8,75 9,47

11,1

(+8,3)

8,45

nungskopfschmerz sind sie unwirksam. Über vaskuläre Serotoninrezeptoren bewirken sie eine Vasokonstriktion großer Hirngefäße, arteriovenöser Anastomosen und von Duragefäßen. Daneben hemmen sie die neurogene Entzündung im Migräneanfall durch eine verminderte Freisetzung proinflammatorischer Neurotransmitter aus perivaskulären Trigeminusfasern. Im Gegensatz zu den Sekalealkaloiden können sie zu jedem Zeitpunkt innerhalb der Attacke eingenommen werden und lindern zusätzlich auch migränetypische Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Lichtscheu und Lärmempfindlichkeit. 2004 finden sich nun erstmals alle im Markt verfügbaren Triptane unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln. Gegenüber dem Vorjahr stieg die Verordnung gemessen an Tagesdosen weiter an (Tabelle 37.1). Damit wird das therapeutisch bedeutsame Potential dieser relativ neuen Arzneimittelgruppe auch in der praktischen Verordnungstätigkeit deutlich. Alle Triptane haben ein ähnliches Wirkungsprofil, unterscheiden sich aber in der Pharmakokinetik und damit vor allem in der Wirkungsdauer und in der Häufigkeit des Wiederauftretens von Migräneanfällen. Alle Triptane können – wie auch für Mutterkornalkaloide bekannt – bei zu häufiger Anwendung die Attackenfrequenz erhöhen und zu einem Arzneimittel-induzierten Dauerkopfschmerz führen. Ihre Anwendung wird daher auf höchstens 10 Tage im Monat begrenzt. Das am besten untersuchte Triptan bleibt Sumatriptan, das in Dosen von 50–100 mg oral bei 50–70% der Patienten die Beschwerden

37

742 Judith Günther

37

innerhalb von 2 Stunden lindert. Bei Übelkeit und Erbrechen können 25 mg rektal oder 10–20 mg als Nasenspray eingesetzt werden. Besonders wirksam ist die subkutane Injektion, nach der sich die Symptome bereits nach 60 Minuten bei 80% der Patienten zurückbilden. Wegen der kurzen Halbwertszeit von zwei Stunden treten 12 Stunden nach oraler Gabe bei 30–40% der Patienten erneut Migränekopfschmerzen auf, bei denen eine zweite Gabe wiederum wirksam ist. Schwerwiegende Nebenwirkungen bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen oder anderen Kontraindikationen haben die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (1995) veranlaßt, auf die sorgfältige Beachtung der Kontraindikationen hinzuweisen. Hierzu zählen unter anderem Patienten mit Koronarspasmen, symptomatischer ischämischer Herzkrankheit, überstandenem Herzinfarkt oder Schlaganfall, manifestem Hypertonus sowie Morbus Raynaud, arterieller Verschlußkrankheit und multiplen vaskulären Risikofaktoren. Die neueren Triptane Zolmitriptan (AscoTop), Naratriptan (Naramig), Rizatriptan (Maxalt), Almotriptan (Almogran), Frovatriptan (Allegro) und Eletriptan (Relpax) haben eine höhere orale Bioverfügbarkeit und eine längere Halbwertszeit als Sumatriptan. Die Kontraindikationen für diese Verbindungen unterscheiden sich nicht von denen der Leitsubstanz Sumatriptan. Die günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften der neuen Verbindungen bieten jedoch nicht immer einen klinisch relevanten Vorteil. So ist das sehr lange wirkende Naratriptan weniger wirksam als Sumatriptan, hat aber auch weniger Nebenwirkungen. Es eignet sich daher besonders bei Patienten, die unter Sumatriptan mit ausgeprägten Nebenwirkungen reagiert haben, sowie bei Patienten mit langen und regelmäßig wiederauftretenden Attacken (Diener 2002, Bomhof et al. 1999). Ähnliches gilt auch für Frovatriptan, dessen Wirkung erst nach 2 bis 4 Stunden eintritt und dann lange anhält. Frovatriptan erreicht in der Akutbehandlung von Migräneattacken 2 Stunden nach der Anwendung nicht die Erfolgsquoten von Sumatriptan oder Eletriptan, hat aber eine geringere Rezidivrate als diese. Das Mittel eignet sich daher am ehesten für Patienten mit langsam einsetzenden und lang andauernden Migräneattacken. Rizatriptan ist in der höheren Dosierung (10 mg) wirksamer als Sumatriptan (100 mg) und führt aber in dieser Dosierung auch häufiger zum Wiederauftreten der Kopfschmerzen. Zolmitriptan und Almotriptan weisen im Vergleich zu Sumatriptan eine praktisch identische Wirksamkeit und Verträglichkeit auf (Gruffyd-Jones et al. 2001, Spierrings et al. 2001). Eletriptan zeigt 2 Stunden nach Verabreichung insbe-

Migränemittel 743

sondere in der höheren Dosierung von 80 mg bessere Ansprechraten und eine verbesserte Symptomkontrolle als Sumatriptan und Zolmitriptan (Sandrini et al. 2002, Steiner et al. 2003). Nach einer Metaanalyse von 53 Triptanstudien sind alle Triptane wirksam und gut verträglich. Rizatriptan (10 mg), Eletriptan (2 mal 40 mg) und Almotriptan (12,5 mg) haben die höchsten Erfolgsquoten (Ferrari et al. 2001). Nach wie vor gilt aber Sumatriptan als Standardsubstanz mit den längsten klinischen Erfahrungen und der größten Variationsbreite in Applikationsart und Dosis (Diener 2002). Nahezu alle Triptane zeigen trotz der hohen Therapiekosten einen weiteren Anstieg in der Verordnungshäufigkeit (Tabelle 37.1). Ausnahmen sind lediglich Sumatriptan (Imigran) und Naratriptan (Naramig) mit leichten Verordnungseinbußen.

Sekalealkaloide Sekalealkaloide waren lange Zeit die einzigen Arzneimittel zur Behandlung der akuten Migräneattacke, obwohl ihre Wirksamkeit in prospektiven Untersuchungen nur unzureichend nachgewiesen ist. Als nichtselektive 5-HT-Rezeptoragonisten haben sie jedoch zusätzliche Wirkungen auf verschiedene Serotoninrezeptoren, adrenerge Alpharezeptoren und Dopaminrezeptoren, so daß sie mehr Nebenwirkungen als die selektiv wirkenden Triptane auslösen. In allen Vergleichsstudien waren Triptane besser wirksam als die Sekalealkaloide. Triptane wirken im Gegensatz zu Sekalealkaloiden zu jedem Zeitpunkt einer Migräneattacke und müssen daher auch nicht zu Beginn der Attacke verabreicht werden. Sekalealkaloide können Übelkeit und Erbrechen induzieren und damit typische Initialsymptome der schweren Migräneattacke verstärken. Daher wird allgemein die gleichzeitige Gabe prokinetischer Antiemetika vom Typ des Metoclopramids empfohlen. Ein weiterer Nachteil ist ihre geringe und damit unsichere Bioverfügbarkeit in oraler oder rektaler Form. Dihydroergotamin (DHE) wird extrem variabel resorbiert und eignet sich daher nicht für die orale Therapie. Schließlich sind Sekalealkaloide vor allem bei Erkrankungen der Koronarien und peripheren Gefäße, Hypertonie, Leberund Nierenkrankheiten sowie in der Schwangerschaft kontraindiziert. Demgegenüber ist bei Sekalealkaloiden das Problem einer Verschlechterung der Kopfschmerzintensität 2 bis 24 Stunden nach der ersten Medikamenteneinnahme nicht so ausgeprägt wie bei den Triptanen.

37

744 Judith Günther Tabelle 37.2: Verordnungen von weiteren Migränemitteln 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Monopräparate Ergo-Kranit akut/ -Migräne

Bestandteile

Ergotamintartrat

Metoclopramidkombinationen Migränerton Paracetamol Metoclopramid Migralave + MCP Paracetamol Metoclopramid Migraeflux MCP Paracetamol Metoclopramid Sekalealkaloidkombinationen Migrätan S Ergotamintartrat Propyphenazon Cafergot N Ergotamintartrat Coffein Analgetikakombinationen Migräflux Dimenhydrinat (orange/grün)/-N Paracetamol Codein

37

Summe

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

0,1

(–11,0)

8,64

1,6

(–33,8)

1,58

0,5

(+35,6)

0,98

0,3

(+14,6)

1,31

2,4

(–21,6)

1,42

1,7

(–26,2)

0,97

0,8

(–32,0)

1,56

2,5

(–28,2)

1,16

0,4

(–25,1)

1,19

5,4

(–24,9)

1,37

Sekalealkaloide werden daher nur noch bei einer begrenzten Zahl von Migränepatienten empfohlen, die selten oder langdauernde Kopfschmerzen haben sowie unter multiplen rekurrierenden Kopfschmerzen leiden und die die Dosisbegrenzungen einhalten (Tfelt-Hansen et al. 2000). Aufgrund der tiefgreifenden Veränderungen der Verordnungen durch den nahezu vollständigen Ausschluss rezeptfreier Arzneimittel aus der Erstattungsfähigkeit der gesetzlichen Krankenversicherung findet sich im Jahr 2004 Ergo Kranit mono/akut als einziges Monotherapeutikum mit einem Mutterkornalkaloid wieder unter den 3000 meistverordneten Mitteln.

Migränemittel 745

Kombinationspräparate Die Verordnungen der Kombinationspräparate sind 2004 im Vergleich zum Vorjahr um über 50% zurückgegangen und haben nur noch einen Anteil von 35% am Verordnungsvolumen der Migränemittel (Abbildung 37.1). Alle diese fixen Kombinationen sind nach heutigen Therapievorstellungen nicht empfehlenswert (Diener 2002). Eine ähnliche Schlußfolgerung wurde auch aus einer Analyse von ca. 90.000 Verordnungen an Migränepatienten gezogen, die sich über den Zeitraum von 1994 bis 1996 erstreckte (Krobot et al. 1999). Nach unseren Daten aus den letzten Jahren werden die aktuellen Therapieempfehlungen in der praktischen Migränetherapie zunehmend beachtet. Seit 1994 sind die Verordnungen der Kombinationspräparate insgesamt um nahezu 90% zurückgegangen (vgl. Arzneiverordnungs-Report ’95). Für die initiale Therapie des Migräneanfalls wird die freie Kombination von Analgetika mit prokinetischen Antiemetika empfohlen. Als Therapieprinzipien kommen dabei die peripher analgetische Wirkung des Paracetamols sowie die periphere Wirkung des Metoclopramids auf die Magenmotorik (bessere Resorption des Paracetamols) und seine zentrale Wirkung (Unterdrückung des Brechreizes) zum Tragen.

37

Abbildung 37.1: Verordnungen von Migränemitteln 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

746 Judith Günther

37

Die Substanz blockiert zentrale Dopaminrezeptoren und wirkt zusätzlich auf Serotoninrezeptoren. Metoclopramid ist auch in Kombination mit Acetylsalicylsäure gut wirksam. In einer kontrollierten Studie wurde nachgewiesen, daß die Kupierung eines Migräneanfalls mittels Acetylsalicylsäure und Metoclopramid fast ebenso effektiv gelingt wie mit oral verabreichtem Sumatriptan (Tfelt-Hansen et al. 1995). Die Verordnung fixer Kombinationen aus Metoclopramid und Paracetamol ist auch 2004 – trotz Erweiterung des Verordnungsspektrums auf drei identisch zusammengesetzte Präparate – insgesamt rückläufig. Für die fixe Kombination liegen lediglich eine unkontrollierte Beobachtungsstudie und eine Studie zur Pharmakokinetik vor (Becker et al. 1988, Becker et al. 1992). Sie bietet gegenüber der freien Kombination der Wirkstoffe keine Vorteile, da die Einzelkomponenten zeitversetzt eingenommen werden sollen und die Halbwertszeiten von Paracetamol (2 Std.) und Metoclopramid (5 Std.) unterschiedlich sind. Metoclopramid wirkt bei Migräneattacken auf die Übelkeit besser als Placebo, führt jedoch nicht zu einer signifikanten Verstärkung der Paracetamolwirkung (Tfelt-Hansen et al. 1980). Darüber hinaus genügt bei geringeren Migränesymptomen meist die alleinige Gabe eines Analgetikums zur Kupierung des Migräneanfalls (Diener 2002). Fixe Kombinationen mit Sekalealkaloiden werden auch 2004 deutlich seltener verordnet als im Vorjahr, was wohl auch mit dem Verzicht auf die Nachzulassung einiger Mittel erklärt werden kann (Tabelle 37.2). Optalidon spezial NOC und Ergo Lonarid PD sind seit Mitte 2003 nicht mehr im Handel. Für die verbleibenden Kombinationen gibt es nur wenige gut kontrollierte Studien. Migrätan S enthält Propyphenazon, das als Pyrazolderivat mit dem Risiko anaphylaktischer Reaktionen und Agranulozytose behaftet sein kann und daher nur zurückhaltend angewendet werden soll (Mutschler et al. 2001). Darüber hinaus gibt es bei der Migräne keine kontrollierten Studien zur Wirkung von Propyphenazon. Bei der Zweierkombination aus Ergotamin und Coffein soll Coffein zu einer Steigerung der intestinalen Ergotaminresorption führen (Schmidt und Fanchamps 1974). Die Ergotaminkombination Cafergot N war in einer Vergleichsstudie nach zwei Stunden erwartungsgemäß schwächer wirksam (48%) als Sumatriptan (66%), wurde jedoch weder gegen Placebo noch die Einzelkomponenten geprüft (The Multinational Oral Sumatriptan and Cafergot Comparative Study Group 1991). Die Hersteller von Coffein-Ergotamin-Kombinationen haben im Rahmen der Nachzulassung auf die Zulassung der oralen Zuberei-

Migränemittel 747

tungen mit Wirkung vom 1. Juli 2003 verzichtet. Trotzdem wurde Cafergot N 2004 weiterhin über Reimporte verordnet (Tabelle 37.2). Die als Analgetikakombinationen bezeichneten Migränemittel enthalten nichtopioide Analgetika, Codein und Antihistaminika mit fraglicher therapeutischer Bedeutung für die Anfallskupierung der Migräne. Nach den stark rückläufigen Verordnungen der Kombinationen ist als einziges Präparat nur noch Migraeflux vertreten (Tabelle 37.2). Bei Migränepatienten induzierte die regelmäßige Einnahme von Analgetika- sowie Sekalealkaloidkombinationen häufig Dauerkopfschmerzen (Dichgans et al. 1984). Auch ein Sumatriptan-induzierter Dauerkopfschmerz wird beobachtet (Kaube et al. 1994). Darüber hinaus häufen sich derzeit auch die Hinweise auf einen durch die neuen Triptanderivate induzierten Dauerkopfschmerz (Limmroth et al. 1999, Katsarava et al. 2001). Insgesamt scheint die Dauer und der Schweregrad der Entzugssymptomatik von der Art der zuvor überdosierten Kopfschmerzmedikation abzuhängen (Katsarava et al. 2001).

Literatur Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (1995): Kontraindikation bei Sumatriptan beachten. Dtsch Ärztebl 92: A-1546–47. Becker A, Buck W, Vögtle-Junkert U (1988): Analgesie und Antiemese – Therapieziele in der Migränebehandlung. Med Welt 39: 473–476. Becker A, Berner G, Leuschner F, Vögtle-Junkert U (1992): Pharmakokinetische Aspekte zur Kombination von Metoclopramid und Paracetamol. ArzneimForschg 42: 552–555. Bomhof M, Paz J, Legg N, Allen C, Vandormael K, Patel K (1999): Comparison of rizatriptan 10 mg vs naratriptan 2.5 mg in migraine. Eur Neurol 42: 173–179. Dichgans J, Diener HC, Gerber WD, Verspohl EJ, Kukiolka H, Kluck M (1984): Analgetika-induzierter Dauerkopfschmerz. Dtsch Med Wochenschr 109: 369–373. Diener HC (2002): Therapie der Migräne. In: Diener HC, Hacke W und die Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (Hrsg): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Thieme-Verlag, Stuttgart. Ferrari MD, Roon KI, Lipton RB, Goadsby PJ (2001): Oral triptans (serotonin 5-HT1B1D agonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet 358: 1668–1675. Gruffyd-Jones K, Kies B, Middleton A, Mulder LJ, Rosjo O, Millson DS (2001): Zolmitriptan versus sumatriptan for the acute oral treatment of migraine: arandomized, double-blind, international study. Eur J Neurol 8: 237–245.

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748 Judith Günther

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Katsarava Z, Fritsche G, Muessig M, Diener HC, Limmroth V (2001): Clinical features of withdrawal headache following overuse of triptans and otherheadache drugs. Neurology 57: 1694–1698. Kaube H, May A, Diener HC, Pfaffenrath V (1994): Sumatriptan. Brit Med J 308: 1573–1574. Krobot KJ, Steinberg HW, Pfaffenrath V (1999): Migraine prescription density and recommendations. Results of the PCAOM study. Cephalalgia 19: 511–519. Limmroth V, Kazawara Z, Fritsche G, Diener HC (1999): Headache after frequent use of serotonin agonists zolmitriptan and naratriptan. Lancet 353: 378. Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Schäfer-Korting M (2001): Arzneimittelwirkungen. 8. Aufl., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, S. 240. Sandrini G, Farkkila M, Burgess G, Forster E, Haughie S, Eletriptan Steering Committee (2002): Eletriptan vs sumatriptan: a double-blind, placebo-controlled, multiple migraine attack study. Neurology 59: 1210–1217. Schmidt R, Fanchamps A (1974): Effect of caffeine on intestinal absorption of ergotamine in men. Eur J Clin Pharmacol 7: 213–216. Spierings EL, Gomez-Mancilla B, Grosz DE, Rowland CR, Whaley FS, Jirgens KJ (2001): Oral almotriptan vs oral sumatriptan in the abortive treatment of migraine: a double-blind, randomized, parallel-group, optimum-dose comparison. Arch Neurol 58: 944–950. Steiner TJ, Diener HC, MacGregor EA, Schoenen J, Muirheads N, Sikes CR (2003): Comparative efficacy of eletriptan and zolmitriptan in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 23: 942–952. Tfelt-Hansen P, Herny P, Mulder LJ, Scheldewaert RG, Schoenen J, Chazot G (1995): The effectiveness of combined oral lysine acetylsalicylate and metoclopramide compared with oral sumatriptan for migraine. Lancet 346: 923–926. Tfelt-Hansen P, Olesen J, Aebelholt-Krabbe A, Melgaard B, Veilis B (1980): A double blind study of metoclopramide in the treatment of migraine attacks. J Neurol Neurosurg Psychiatry 43: 369–371. Tfelt-Hansen P, Saxena PR, Dahlöf C, Pascual J, Lainez M, Henry P et al (2000): Ergotamine in the acute treatment of migraine. A review and European consensus. Brain 123: 9–18. The Multinational Oral Sumatriptan and Cafergot Comparative Study Group (1991): A randomized, double-blind comparison of sumatriptan and cafergot in the acute treatment of migraine. Eur Neurol 31: 314–322.

38.

Mineralstoffpräparate und Osteoporosemittel Ulrich Schwabe und Reinhard Ziegler

auf einen blick

Verordnungsprofil Hauptvertreter der Mineralstoffpräparate sind Calcium-, Kalium- und Magnesiumpräparate. Kaliumpräparate dienen der Korrektur eines höhergradigen Kaliummangels. Magnesiumpräparate sind bei Magnesiummangelzuständen indiziert, die aber bei der weiten Verbreitung von Magnesium in der Nahrung bei üblicher Kost selten sind.

Trend Bei der Therapie der Osteoporose werden neben den Calciumsalzen, deren Verordnung sich im vergangenen Jahr halbiert hat, vor allem Bisphosphonate und mit rückläufiger Tendenz Fluoridpräparate und Calcitonin eingesetzt. Bisphosphonate dienen auch in der Onkologie dem Schutz vor Knochenmetastasen.

In der Gruppe der Mineralstoffpräparate werden verschiedene Mineralsalze nach chemischer Systematik zusammengefaßt, die therapeutisch mehreren Indikationen zuzuordnen sind. Hauptvertreter sind die Calcium-, Kalium- und Magnesiumpräparate, die primär für die Substitution bei entsprechenden Mangelzuständen in Frage kommen. Daneben gibt es kleinere Präparategruppen, die Fluorid, Zink, Aluminium, Selen oder Kupfer enthalten. Calcium- und Fluoridpräparate werden neben der Substitutionsbehandlung vor allem schwerpunktmäßig bei der Therapie der Osteoporose eingesetzt. Daher werden weitere Osteoporosemittel in die Verordnungsanalyse einbezogen, nämlich die für diese Indikation zugelassenen Bisphosphonate, die mit ihren potenteren Vertretern auch zunehmend in der Onkologie zur Bekämpfung von Knochenmetastasen an Bedeutung gewinnen. Neben den Mineralstoffpräparaten

38

750 Ulrich Schwabe und Reinhard Ziegler

werden deshalb Osteoporosemittel dargestellt, die in der Indikationsgruppe der Osteoporosemittel und Calciumstoffwechselregulatoren in der Roten Liste aufgeführt sind. Die meisten Hersteller haben auch Fluoridpräparate in diese Gruppe eingeordnet.

Osteoporosemittel Die differenzierte Osteoporosetherapie stützt sich in erster Linie auf den Einsatz von Calciumpräparaten ergänzt mit Colecalciferol als Basistherapie sowie auf Bisphosphonate und den selektiven EstrogenRezeptor-Modulator (SERM) Raloxifen (Evista), der entsprechend der Systematik der Roten Liste bei den Östrogenen (Kapitel 46) besprochen wird. Östrogene selbst sind nach der aktuellen Risikobewertung und entsprechenden Leitlinien nur noch zur Osteoporoseprävention zugelassen, wenn andere Mittel unverträglich oder kontraindiziert sind. Die Bedeutung der früher dominierenden Fluoride geht seit vielen Jahren zurück. Die neueren bei der Differentialtherapie der Osteoporose einsetzbaren Medikamente wie das Parathormonanalogon Teriparatid oder Strontiumranelat erreichen noch nicht die Schwelle der ausreichend häufigen Verschreibung zur Aufnahme in diese Analyse. In den folgenden Abschnitten werden Calciumpräparate und Fluoride sowie die Bisphosphonate und Calcitonine abgehandelt. Dabei wird auch auf weitere Anwendungsgebiete der Calciumpräparate eingegangen.

38

Calciumpräparate

Calciumsalze werden bei nutritiven oder malabsorptionsbedingten Calcium- und Vitamin-D-Mangelzuständen sowie substitutiv-adjuvant bei der Therapie der Osteoporose und des Hypoparathyreoidismus eingesetzt. Die empfohlene tägliche Calciumzufuhr beträgt für Erwachsene 1000 mg, für Schwangere, Stillende und postmenopausale Frauen, die keine Östrogensubstitution erhalten, sowie für Männer und Frauen im Alter über 65 Jahre 1500 mg (NIH Consensus Conference 1994). Diese Mengen werden ohne weiteres durch den Calciumgehalt der üblichen Ernährung gedeckt. Besonders calciumreich sind Milch, Milchprodukte (Käse, Joghurt, Quark, Schokolade, Eiscreme) und viele Gemüse. Für eine ausreichende Calciumaufnahme wird

Mineralstoffpräparate und Osteoporosemittel 751 Tabelle 38.1: Verordnungen von Calciumpräparaten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Calcium Sandoz Brausetabl. Calcium-dura Calcium Hexal Summe

Bestandteile Calciumlactogluconat Calciumcarbonat Calciumcarbonat Calciumcarbonat

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

11,7

(–65,2)

0,22

2,5 2,0

(–66,5) (–48,8)

0,36 0,46

16,2

(–64,0)

0,27

Vitamin D in seiner wirksamen Form als 1,25-Dihydroxycolecalciferol benötigt. Bei funktionierender Calciumhomöostase hat eine den Bedarf übersteigende Calciumzufuhr beim gesunden Organismus keinen Nutzen. Leichtere Calciummangelerkrankungen können infolge unzureichender Zufuhr oder leichter Resorptionsstörungen entstehen. Sie sollten primär durch eine ausreichende Calciumaufnahme mit der Nahrung (Milchprodukte) behandelt werden, bevor Calciumpräparate in Betracht gezogen werden. Chronische Calciummangelzustände infolge Hypoparathyreoidismus, Rachitis, Osteomalazie und Malabsorptionszuständen müssen dagegen mit Colecalciferol (Vitamin D3) oder seinen Metaboliten (bei ungenügender Aktivität der renalen 1a-Hydroxylase, z. B. bei terminaler Niereninsuffizienz) behandelt werden, um die intestinale Calciumresorption zu erhöhen. Die Calciumpräparate dienen in derartigen Situationen der Garantie eines ausreichenden bzw. optimierten Angebotes. Der verschreibende Arzt muß unbedingt nach geschätztem Bedarf verordnen. Die Bedeutung des Calciums als „Basistherapie“ bei der Osteoporose ist heute unbestritten (Ziegler 2002, Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft 2003). In Substitutionsdosen reduzieren Calcium und Colecalciferol bei alten Menschen Frakturen relevant (Dawson-Hughes et al. 1997). Für die orale Substitutionsbehandlung wird in erster Linie Calciumcarbonat empfohlen, da es 40% Calcium enthält. Wegen des geringeren Calciumgehaltes sind Calciumlaktat (13%), Calciumgluconat (9%) und Calciumglucobionat (6,6%) weniger für die orale Therapie geeignet (American Medical Association 1986). Für die Beurteilung der verordneten Calciumpräparate sind daher ein ausreichender

38

752 Ulrich Schwabe und Reinhard Ziegler

Calciumgehalt und eine entsprechende Dosierungsempfehlung von Bedeutung. Legt man den Richtwert von 1000 mg Calcium pro Tag zugrunde, dann sind inzwischen fast alle Calciumpräparate ausreichend hoch dosiert, um in 1–2 Tagesdosen das Optimum zu erfüllen. Ein in diesem Ausmaß überraschender Befund ist die Halbierung der Verordnung der rezeptfreien Calciumpräparate im Jahre 2004 (Abbildung 38.1). Hier dürfte eine Unsicherheit der Verschreiber mitbeteiligt sein, in welchen Fällen Calcium bei der Osteoporosetherapie unverzichtbar ist. Denn die Präparate stehen auf der Ausnahmeliste gemäß § 34 Abs. 1 SGB V und sind daher bei der Behandlung der manifesten Osteoporose weiterhin verordnungsfähig. Nach den gültigen Empfehlungen begleitet die Basistherapie aus Calcium und Vitamin D alle anderen differenzierten Medikamente, seien es Raloxifen (SERM), Bisphosphonate, Calcitonine, Fluoride, Teriparatid, Strontiumranelat oder unter speziellen Bedingungen auch Östrogene (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2003). Nachdem allein die Verordnungen für Bisphosphonate, Fluoride, Raloxifen in der Größenordnung von 150 Millionen DDD liegen, ist zu befürchten, daß die notwendige begleitende Basistherapie nur eingeschränkt erfolgt. Die Verordnungen von „nur“ 95 Millionen DDD an Calciumpräparaten, die ja auch noch die Fälle einschließen, bei denen

38

Abbildung 38.1: Verordnungen von Osteoporosemitteln und Calciumpräparaten 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Mineralstoffpräparate und Osteoporosemittel 753

Calcium/Vitamin D ohne zusätzliches weiteres Antiosteoporotikum eingesetzt wird (Osteoporose Typ II), lassen auf ein echtes Versorgungsdefizit schließen. Zwar kann in einem Teil der Behandlungsfälle durch eine diffizile Ernährungsanamnese und den Verweis auf Nahrungsquellen bzw. ausreichende Besonnung etc. ein gröberes Defizit vermieden werden. Ob dieses Potential aber entsprechend differenziert (und zeitraubend!) ausgeschöpft wird, bleibt zu belegen. Ob am Verordnungsrückgang auch Patienten selbst beteiligt sind, indem sie auf den Arztbesuch (Praxisgebühr!) und die notwendige Verschreibung verzichten, kann nur spekuliert werden. Wie es bei der Basistherapie der Osteoporose empfohlen wird (Ziegler 2002), hat sich seit einigen Jahren ein stärkerer Trend zu Kombinationen von Calcium mit Vitamin D entwickelt, der sich auch unter den Sonderbedingungen des Jahres 2004 fortgesetzt hat (Tabelle 38.1 und 38.2). Die Verordnung reiner Calciumpräparate hat um 64% abgenommen, die der Kombinationen mit Vitamin D „nur“ um 45%. Die wirtschaftlich sinnvolle Mindestdosis von 500 mg Calcium pro Tag erreicht inzwischen die Mehrzahl der Präparate. Dihydrotachysterol (A.T. 10, Tachystin Perlen) ist ein Vitamin-DDerivat, das trotz chemischer Unterschiede genauso wie Colecalciferol wirkt und traditionell bei Hypoparathyreoidismus zur Steigerung der Calciumkonzentration eingesetzt wird. Im Vergleich zum Vorjahr sind die Verordnungen von Dihydrotachysterol im Jahr 2004 um 9,1% abgefallen. Gründe hierfür sind zunächst nicht ersichtlich. Fluoridpräparate

Fluoride dienen der Behandlung der primären Osteoporose mit langsamem Umsatz. Sie stimulieren die Knochenneubildung. Als Volldosis sind 20 mg Fluorid in Gestalt von Monofluorphosphat anzusehen, beziehungsweise 33–36 mg Fluorid als Natriumfluorid (75–80 mg). Die Therapiezeit beträgt 2–4 Jahre. Der Abnahmetrend bei Fluoriden seit einem Jahrzehnt setzt sich im vergangenen Jahr fort, wobei der Abnahmetrend bei allen bisherigen Präparaten durch das neu hinzugetretene Ossofortin plus, das sofort die Spitze eroberte, teilweise aufgefangen wurde. Die Bevorzugung von Ossofortin plus dürfte in der geschickten Strategie begründet sein, die drei notwendigen Komponenten Fluorid, Calcium und Vitamin D in einem Angebot zu vereinen.

38

754 Ulrich Schwabe und Reinhard Ziegler Tabelle 38.2: Verordnungen von Vitamin-D-Präparaten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

38

Bestandteile

Vitamin-D-Kombinationen Calcimagon-D3 Calciumcarbonat Colecalciferol Osteoplus Brause Calciumcarbonat Colecalciferol Ossofortin forte/ Calciumcarbonat fortissimo Colecalciferol Calcium D3 STADA Calciumcarbonat Colecalciferol Calcilac KT Calciumcarbonat Colecalciferol Ideos Calciumcarbonat Colecalciferol Calcigen D Calciumcarbonat Colecalciferol Calcivit D Calciumcarbonat Colecalciferol Sandocal D Calciumcarbonat Colecalciferol Calcium D3Calciumcarbonat ratiopharm Colecalciferol Sandocal D AZU Calciumcarbonat Colecalciferol Calcimed D3 forte Calciumcarbonat Colecalciferol Calcium-dura Vit. D3 Calciumcarbonat Colecalciferol Calcium Sandoz D Calciumcarbonat Colecalciferol Frubiase Calcium forte Calciumgluconat Calciumlactat Ergocalciferol Vitamin-D-Derivate A.T. 10 Tachystin Perlen Summe

Dihydrotachysterol Dihydrotachysterol

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

20,8

(–41,4)

0,41

7,9

(–24,5)

0,41

6,8

(–61,3)

0,65

6,6

(–45,1)

0,45

5,9

(–46,9)

0,41

4,9

(–48,8)

0,62

4,8

(–38,6)

0,45

4,4

(–41,6)

0,45

2,6

(> 1000)

0,51

2,1

(–36,4)

0,51

1,5

(–83,7)

0,51

1,4

(–51,9)

0,47

1,2

(–44,6)

0,44

0,9

(–43,2)

0,64

0,5

(–31,2)

1,73

72,4

(–45,0)

0,48

3,0 1,6 4,7

(–11,2) (–5,0) (–9,1)

1,49 1,14 1,37

77,1

(–43,7)

0,53

Mineralstoffpräparate und Osteoporosemittel 755

Durch randomisierte Studien in den USA entstanden Zweifel an der Wirksamkeit des Fluorids.Verantwortlich war vermutlich das Studiendesign infolge fehlender Adaptierung an erforderliche Dosen und Fortsetzung der Therapie über vier Jahre, ohne Rücksicht darauf, ob bereits früher ein ausreichender Erfolg erzielt war (Wüster und Ziegler 1993). In einer nachträglichen Analyse bestätigen die amerikanischen Autoren diese Vermutung (Riggs et al. 1994). Natriumfluorid steigert die vertebrale Knochenmasse um 30–40% durch Stimulation der Knochenneubildung, erhöht jedoch bei steigenden Dosen das Risiko nichtvertebraler Frakturen. Nach einem Cochrane-Review werden vertebrale Frakturen bei postmenopausaler Osteoporose durch eine 2-4jährige Fluoridgabe nicht vermindert (Haguenauer et al. 2000). Das Jahr 2004 brachte einen erneuten Rückgang der verordneten Tagesdosen (Tabelle 38.3). Hauptgrund dürfte die weitere Umstellung auf andere Therapieprinzipien sein, vor allem auf die Bisphosphonate. Addiert man die 129 Mio. DDD für Bisphosphonate und die 10 Mio. DDD für Fluoride, so zeigt die Summe von 139 Mio. DDD im Vergleich zum Jahr zuvor eine deutliche Zunahme (Abbildung 38.1). Nimmt man die Verordnungen von Raloxifen (Evista, Optruma) in Höhe von 13 Mio. DDD (siehe Tabelle 46.2) hinzu, werden mittlerweile 152 Mio. DDD für spezielle Osteotherapeutika verordnet. Dabei haben die Kosten der Verschreibungen (Umsatz) nochmals stärker zugenommen, da eine Umschichtung von den kostengünstigeren Fluoriden zu den teureren Bisphosphonaten weiterhin stattfindet (Tabelle 38.3). Bisphosphonate

Eines der Prinzipien der Osteoporosetherapie ist die Hemmung der verstärkten Resorption von Knochengewebe durch die sogenannten Antiresorptiva. Aus dieser Gruppe werden neben den stark rückläufigen Östrogenen und Calcitoninen zunehmend Bisphosphonate verordnet. Ein prinzipieller Unterschied in der Wirkung besteht bei letzteren nicht. Hinsichtlich Zuverlässigkeit der Wirkung sind jedoch die Bisphosphonate den Calcitoninen überlegen. Sie haben auch den Vorteil günstigerer Behandlungskosten. Die aktuelle Zurückhaltung gegenüber den Östrogenen (Brustkrebsrisiko) wie auch in den USA (Hersh et al. 2004) kommt sicher der Bisphosphonatverschreibung zugute.

38

756 Ulrich Schwabe und Reinhard Ziegler Tabelle 38.3: Verordnungen von weiteren Osteoporosemitteln 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Fluoridpräparate Ossofortin plus Brausetabl. Tridin Ossin Tridin forte Natriumfluorid 25 Baer Ossiplex retard

Bisphosphonate Fosamax Actonel 5/35 Didronel-Kit Etidronat Bondronat Zometa Aredia

38

Calcitonin Karil Summe

Bestandteile

Calciumcarbonat Colecalciferol Natriumfluorid Natriumfluorophosphat Calciumgluconat Calciumcitrat Natriumfluorid Natriumfluorophosphat Calciumcarbonat Natriumfluorid Natriumfluorid Ascorbinsäure

Alendronsäure Risedronsäure Etidronsäure Calciumcarbonat Etidronsäure Ibandronsäure Zoledronsäure Pamidronsäure

Calcitonin

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

2,4

(neu)

0,84

1,8

(–41,7)

1,40

1,2 1,2

(–38,8) (–39,6)

0,39 0,90

1,1

(–29,9)

0,50

1,0

(–37,2)

0,76

8,7

(–15,1)

0,85

78,1 43,0 6,2

(+19,3) (+42,8) (–39,4)

1,52 1,46 1,11

0,3 0,2 0,2 0,1

(–24,1) (+539,7) (+43,8) (–34,3)

4,10 79,97 334,11 213,86

128,1

(+20,2)

2,21

0,3

(–30,5)

10,61

137,1

(+17,0)

2,14

An führender Stelle steht die Alendronsäure (Fosamax 10 mg tgl. bzw. 70 mg wöchentlich) mit nun auch Zehnjahresdaten zur Therapiesicherheit (Bone et al. 2004), gefolgt von der Risedronsäure (Actonel 5 bzw. Actonel 35 wöchentlich) (Tabelle 38.3). Etidronsäure (Didronel) (Miller et al. 1997) wurde bereits 1982 als erstes Bisphosphonat zur Behandlung des Morbus Paget eingeführt und erhielt 1996 auch die Zulassung für die postmenopausale Osteoporose. Seine Verschreibung

Mineralstoffpräparate und Osteoporosemittel 757

hat weiter deutlich abgenommen. Alendronsäure und Risedronsäure haben ähnliche Wirkungen wie Etidronsäure, wirken aber in deutlich geringeren Dosen. Die Einnahmevorschriften sind korrekt zu befolgen. Als viertes Präparat sind seit 1999 die Pamidronsäure (Aredia), seit 2002 die Zoledronsäure (Zometa) und jetzt neu Ibandronsäure (Bondronat) vertreten, die bei tumorinduzierter Hyperkalzämie als Infusionsbehandlung angewendet werden und eine Wirkungsdauer von 2–3 Wochen haben. Die Verordnungen haben hier bei Zometa und Bondronat zugenommen, bei Aredia abgenommen. Die Gruppe der Bisphosphonate liegt 2004 nach der Zahl der verordneten Tagesdosen 15 mal so hoch wie die der Fluoridpräparate (Tabelle 38.3). Es ist zu prognostizieren, daß sich die Bisphosphonate noch weiter verbreiten werden (Fleisch 2000).„Konkurrieren“ könnten in Zukunft stärker die SERMs, z. B. Raloxifen (Evista), aber auch das Parathormonanalog Teriparatid mit deutlicher den Knochenaufbau stimulierender Potenz (Neer et al. 2001) oder das neueste Antiosteoporotikum Strontiumranelat (Protelos) mit sowohl abbauhemmender als auch anbaustimulierender Potenz (Meunier et al. 2004) (siehe auch Neue Arzneimittel, Kapitel 2).

Kaliumpräparate Kaliumpräparate dienen zur Korrektur eines Kaliummangels, der in ausgeprägten Fällen auch als Hypokaliämie in Erscheinung tritt. Ursachen sind meist renale oder gastrointestinale Kaliumverluste. Am häufigsten ist die durch Diuretika induzierte Hypokaliämie.Auch an einen Diuretika- oder Laxantienabusus muß gedacht werden. Kalium sollte grundsätzlich oral substituiert werden. Die intravenöse Gabe ist jedoch immer dann notwendig, wenn der Patient oral kein Kalium einnehmen kann, z. B. im Coma diabeticum. Bei leichterem Kaliummangel ohne zusätzliche Risiken (z. B. Digitalistherapie, EKG-Veränderungen) und einem Kaliumserumspiegel über 3,5 mmol/l ist keine medikamentöse Therapie erforderlich (American Medical Association 1986). Hier reicht eine Korrektur durch kaliumreiche Nahrungsmittel aus (z. B. Obst, Gemüse, Kartoffeln, Fruchtsäfte). Die normale tägliche Kost enthält ohnehin 2–4 g Kalium (50–100 mmol). Erst bei einem Kaliumserumspiegel unter 3,5 mmol/l ist die Verordnung von Kaliumpräparaten sinnvoll. Als Tagesdosis werden 40 mmol Kalium empfohlen. Da ein Kaliummangel fast immer mit einer hypo-

38

758 Ulrich Schwabe und Reinhard Ziegler

chlorämischen Alkalose einhergeht, ist Kaliumchlorid das Mittel der Wahl (American Medical Association 1986). Es ist in den meisten Monopräparaten enthalten. Marktführer ist allerdings weiterhin das Kombinationspräparat Kalinor-Brausetabletten, das Kaliumcitrat und Kaliumhydrogencarbonat enthält (Tabelle 38.4). Es wirkt alkalosefördernd und ist daher für die Korrektur der häufig vorkommenden hypochlorämischen Hypokaliämie wenig geeignet. Insgesamt haben die Verschreibungen der Kaliumpräparate 2004 gegenüber dem Vorjahr nach vielen Jahren einer bemerkenswerten Konstanz um über die Hälfte abgenommen (Abbildung 38.2). Gründe hierfür sind bis zum Vorliegen einer Analyse lediglich spekulativ, da Kaliumsalze zur Behandlung einer Hyperkaliämie auf der Ausnahmeliste gemäß § 34 Abs. 1 SGB V stehen. Möglicherweise wurden die Verschreibungen bei „weicheren“ Indikationen durch die Ärzte unter dem aktuellen Kostendruck zurückgefahren. Vielleicht wurden auch weniger Rezepte durch die Patienten selbst in Anspruch genommen (Praxisgebühr). Zu hoffen ist, daß der Rückgang nicht zu Lasten eindeutig substitutionsbedürftiger Patienten erfolgt. Elektrolyt-Glucoselösungen sind für die Kaliumsubstitution nicht geeignet, weil sie nur geringe Kaliummengen enthalten. Diese Präparate werden für den Elektrolytersatz und die Rehydratation bei

38

Abbildung 38.2: Verordnungen von Kalium- und Magnesiumpräparaten 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Mineralstoffpräparate und Osteoporosemittel 759 Tabelle 38.4: Verordnungen von Kaliumpräparaten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Monopräparate Kalinor/retard Kalium-Duriles Kalitrans-Brausetabl. Rekawan

Bestandteile

Kaliumchlorid Kaliumchlorid Kaliumhydrogencarbonat Citronensäure Kaliumchlorid

Kaliumkombinationen Kalinor-Brausetabl. Kaliumcitrat Kaliumhydrogencarbonat Citronensäure Elektrolyt-Glucose-Lösungen Oralpädon 240 Natriumchlorid Kaliumchlorid Glucose Natriumhydrogencitrat

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

3,1 2,9 1,2

(–44,0) (–40,6) (–50,4)

0,75 0,60 0,48

0,8

(–45,5)

0,49

7,9

(–44,1)

0,63

6,1

(–48,0)

0,99

0,6

(–11,0)

1,84

Infectodiarrstop ORL

Glucose Natriumchlorid Natriumcitrat Kaliumchlorid

0,1

(+65,8)

1,84

Elotrans

Glucose Natriumchlorid Natriumcitrat Kaliumchlorid

0,1

(–80,1)

1,77

0,8

(–26,7)

1,84

14,8

(–45,1)

0,85

Summe

38

760 Ulrich Schwabe und Reinhard Ziegler

Durchfallerkrankungen verwendet. Ihre Verordnung hat insgesamt abgenommen (Tabelle 38.4).

Magnesiumpräparate

38

Magnesiumpräparate sind zur Korrektur von Magnesiummangelzuständen indiziert. Typisches Symptom einer Hypomagnesiämie ist eine Tetanie infolge gesteigerter neuromuskulärer Erregbarkeit. Ursachen können langdauernde Elektrolytverluste bei Malabsorptionszuständen, Diarrhö, Nierenerkrankungen oder Diuretikatherapie sein, aber auch eine mangelnde Zufuhr bei chronischem Alkoholismus oder parenteraler Ernährung. Selten ist die autosomal-rezessive familiäre Hypomagnesiämie (Meyer und Boettger 2001). Die tägliche Magnesiumaufnahme des Erwachsenen beträgt etwa 10–20 mmol (240– 480 mg). Wegen der weiten Verbreitung dieses Kations in der Nahrung ist ein alimentär bedingter Magnesiummangel bei üblicher Kost selten (Kuhlmann et al. 1987). Bei stationären Patienten wird dagegen eine Hypomagnesiämie in 6–11% der Fälle beobachtet (Manz et al. 1990). Der seit 1996 rückläufige Trend der Magnesiumverordnungen hat sich 2004 dramatisch gesteigert: verordnet wurden nur noch 6% des damaligen Verordnungsvolumens (Abbildung 38.2). Hersteller bewerben zunehmend die Selbstmedikation im Apothekenmarkt („Magnetrans: Jetzt auch als leckere Lutschtablette. Mehr Umsatz für Sie. Mehr Geschmack für Ihre Kunden“). Es sind nur noch sieben Magnesiumpräparate vertreten, darunter auch nur noch eine unterdosierte Kombination (Tromcardin) (Tabelle 38.5). Bei nicht-diabetischen Patienten mit Insulinresistenz und Hypomagnesiämie verbesserte eine orale Magnesiumsupplementierung die Insulinsensitivität, wobei die klinische Relevanz dieser Korrektur noch zu belegen ist (Guerrero-Romero et al. 2004). In der Geburtshilfe und in der Kardiologie gibt es spezielle Indikationen für eine gezielte pharmakologische Magnesiumtherapie. Kurzfristige Magnesiuminfusionen gelten bei speziellen Tachykardieformen (Torsade des pointes) und bei Digitalis-bedingten Arrhythmien als sichere und weitgehend gefahrlose Therapie. Eine dreiwöchige Kombinationsbehandlung mit Magnesium und Kalium hatte statistisch signifikante Effekte auf ventrikuläre Arrhythmien (–17,4%), wobei die klinische Bedeutung weiterer Überprüfung bedarf, da auch unter Placebo eine signifikante Abnahme (–7,4%) auftrat und repeti-

Mineralstoffpräparate und Osteoporosemittel 761 Tabelle 38.5: Verordnungen von Magnesium- und Selenpräparaten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Magnesiumpräparate Magnetrans forte Magnesiumoxid Magnesiocard Magnesiumaspartat Magnesium Verla Magnesiumaspartat Tabl./N Konz Magnesiumkombinationen Tromcardin Amp./ Kaliumhydrogenaspartat Drag./Tabl. Magnesiumhydrogenaspartat Magnesium Verla N MagnesiumhydrogenDrag. glutamat Magnesiumcitrat Magium K Kaliumaspartat Magnesiumaspartat galacordin Kaliumhydrogenaspartat Magnesiumhydrogenaspartat Selenpräparate Cefasel Selenase

Summe

Natriumselenit Natriumselenit

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

2,4 0,7 0,6

(–89,6) (–89,3) (–92,0)

0,31 0,38 0,33

3,8

(–90,0)

0,33

2,4

(–89,8)

0,71

2,3

(–91,8)

0,40

1,0

(–91,9)

0,47

0,4

(–92,1)

0,64

6,0

(–91,2)

0,55

1,4 0,9

(–14,0) (–25,1)

0,65 1,40

2,3

(–18,8)

0,95

12,0

(–88,9)

0,56

tive Tachyarrhythmien unverändert blieben (Zehender et al. 1997). Die Metaanalyse einer prophylaktischen Magnesiumgabe vor herzchirurgischen Eingriffen (17 Studien, 2069 Patienten) ergibt eine Risikoreduktion für supraventrikuläre Arrhythmien um 23% und von ventrikulären Arrhythmien um 48%, ohne daß die Dauer des Klinikaufenthaltes, die Inzidenz von Herzinfarkten oder die Mortalität beeinflußt wurden (Shiga et al. 2004). Dagegen hatte Magnesium beim akuten Myokardinfarkt keinen Effekt auf die 5-Wochen-Letalität, sondern erhöhte sogar die Häufigkeit von Herzversagen, schwerer Hypo-

38

762 Ulrich Schwabe und Reinhard Ziegler

tonie und kardiogenem Schock (ISIS-4 Collaborative Group 1995). Auch eine einjährige Magnesiumgabe (15 mmol/d oral) senkte nach einem Myokardinfarkt das Auftreten kardialer Ereignisse (z. B. Reinfarkt, plötzlicher Herztod) nicht, sondern erhöhte das Risiko sogar um 55% (Galloe et al. 1993). Eine Magnesiuminfusion unmittelbar vor der Entbindung zu sehr frühem Zeitpunkt (Gestationsalter < 30 Wochen) reduziert die Kombination von kindlicher Mortalität und motorischer Dysfunktion signifikant von 22,7% auf 17% (Crowther et al. 2003).

Selenpräparate Erstmals sind zwei Selenpräparate unter den 3000 verordnungshäufigsten Präparaten vertreten. Selen ist bei Selenmangel indiziert, der ernährungsmäßig nicht behoben werden. Er wurde mit einer endemischen Kardiomyopathie in China (Keshan Krankheit) und einer deformierenden Arthritis (Kashin-Beck-Krankheit) in Verbindung gebracht. Auch bei langdauernder parenteraler Ernährung können Mangelzustände auftreten. Insgesamt gibt es damit sicher nur wenige Patienten, die für eine Verordnung von Selen benötigen. Insbesondere gibt es keine Belege für den Nutzen einer Selensupplementation bei geriatrischen Patienten (Lacour et al. 2004). Eine Selensupplementation hat auch keinen Effekt auf die Prävention des Basalzellkarzinoms, sondern erhöht das Risiko der Nichtmelanom-Hautkarzinome (Duffield-Lillico et al. 2003). Ob Selen für die Prävention des Prostatakarzinoms eingesetzt werden kann, wird in der SELECTStudie geprüft (Djavan et al. 2004).

38 Literatur American Medical Association (1986): Agents affecting calcium metabolism. In: Drug Evaluations, 6th ed, Saunders Company, Philadelphia, pp. 827–839, 885–902. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (2003): Empfehlungen zur Therapie und Prophylaxe der Osteoporose. Arzneiverordnung in der Praxis (Sonderheft 34S). Bone HG, Hosking D, Devogelaer D et al (2004): Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 350: 1189– 1199. Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW, Haslam RR (2003): Effect of magnesium sulfate given for neuroprotection before preterm birth. JAMA 290: 2669–2676.

Mineralstoffpräparate und Osteoporosemittel 763 Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA, Dallal GE (1997): Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med 337: 670–676. Djavan B, Thompson I, Michel MS, Waldert M, Seitz C (2004): Chemoprävention des Prostatakarzinoms. Urologe A 43: 557–561. Duffield-Lillico AJ, Slate EH, Reid ME, Turnbull BW, Wilkins PA, Combs GF Jr, Park HK, Gross EG, Graham GF, Stratton MS, Marshall JR, Clark LC; Nutritional Prevention of Cancer Study Group (2003): Selenium supplementation and secondary prevention of nonmelanoma skin cancer in a randomized trial. J Natl Cancer Inst 95: 1477–1481. Fleisch H (2000): Bisphosphonates in bone disease. From the laboratory to the patient. 4th ed, Academic Press, San Diego etc., pp. 1–212. Galloe AM, Rasmussen HS, Jorgensen LN, Aurup P, Balslov S et al (1993): Influence of oral magnesium supplementation on cardiac events among survivors of an acute myocardial infarction. Brit Med J 307: 585–587. Guerrero-Romero F, Tamez-Perez HE, González-González E et al (2004): Oral magnesium supplementation improves insulin sensitivity in non-diabetic subjects with insulin resistance. A double-blind placebo-controlled randomized trial. Diabetes Metab 30: 253–258. Haguenauer D, Welch V, Shea B, Tugwell P, Wells G (2000): Fluoride for treating postmenopausal osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (4): CD002825. Hersh AL, Stefanick ML, Stafford RS (2004): National use of postmenopausal hormone therapy. Annual trends and response to recent evidence. JAMA 291: 47–53. ISIS-4 Collaborative Group (1995): ISIS-4: a randomised Arctoriol trial assessing early oral Captopril, oral mononitrate and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 345: 669–685. Kuhlmann U, Siegenthaler W, Siegenthaler G (1987): Wasser- und Elektrolythaushalt. In: Siegenthaler W. (Hrsg): Klinische Pathophysiologie. Georg Thieme Verlag, Stuttgart New York, S. 209–237. Lacour M, Zunder T, Restle A, Schwarzer G (2004): No evidence for an impact of selenium supplementation on environment associated health disorders – a systematic review. Int J Hyg Environ Health 207: 1–13. Manz M, Mletzko R, Jung W, Lüderitz B (1990): Behandlung von Herzrhythmusstörungen mit Magnesium. Dtsch Med Wschr 115: 386–390. Meunier PJ, Roux C, Seeman E et al (2004): The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 350: 459–486. Meyer P, Boettger MB (2001): Familial hypomagnesaemia with second hypocalcemia: A new case that indicates autosomal recessive inheritance. J Inherit Metab Dis 24: 875–876. Miller PD, Watts NB, Licata AA et al (1997): Cyclical etidronate in treatment of postmenopausal osteoporosis. Am J Med 103: 468–476. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY et al (2001): Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 344: 1434–1441.

38

764 Ulrich Schwabe und Reinhard Ziegler NIH Consensus Conference (1994): Optimal calcium intake. JAMA 272: 1942–1948. Riggs BL, O´Fallon WM, Lane A, Hodgson SF, Wahner HW et al (1994): Clinical trial of fluoride therapy in postmenopausal osteoporotic women: Extended observations and additional analysis. J Bone Miner Res 9: 265–275. Shiga T, Wajima Z, Inoue T, Ogawa R (2004): Magnesium prophylaxis for arrhythmias after cardiac surgery: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med 117: 325–333. Wüster C, Ziegler R (1993): Fluorid-Therapie der Osteoporose: „Auf die Dosis kommt es an“. Dtsch Ärztebl 90: B-41–42. Zehender M, Meinertz T, Faber T, Caspary A, Jeron A et al (1997): Antiarrhythmic effects of increasing the daily intake of magnesium and potassium in patients with frequent ventricular arrhythmias. J Am Coll Cardiol 29: 1028–1034. Ziegler R (2002): Osteoporose: aktuelle Diagnostik und Therapie. Orthopädische Praxis 38: 570–577.

38

39.

Mund- und Rachentherapeutika Judith Günther

auf einen blick

Trend Mund- und Rachentherapeutika sind laut SGB V als Bagatellarzneimittel bis auf wenige Ausnahmen von der vertragsärztlichen Verordnung ausgeschlossen. Zusätzlich ist seit Januar 2004 eine Verordnung nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel, zu denen auch die meisten Mund- und Rachentherapeutika zählen, nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung möglich. Auch hier gibt es einige Ausnahmen. Aufgrund dieser veränderten gesetzlichen Rahmenbedingungen reduzierten sich die bereits seit 1996 kontinuierlich sinkenden Verordnungszahlen in dieser Indikationsgruppe 2004 weiter um mehr als die Hälfte.

Bewertung Für Pilzinfektionen im Mund- und Rachenraum werden sinnvollerweise antimykotische Lokaltherapeutika eingesetzt (siehe Kapitel Antimykotika). Dagegen gibt es für Antiseptika, Antiphlogistika, Lokalanästhetika und zahlreiche Kombinationspräparate keine ausreichenden Belege der therapeutischen Wirksamkeit.

Mund- und Rachentherapeutika werden zur Behandlung von Infektionen und schmerzhaften Schleimhautaffektionen des Mund- und Rachenraumes eingesetzt. In der Regel werden diese Infektionen durch Viren ausgelöst, so daß der Einsatz vor allem antiseptisch oder lokal antibiotisch wirkender Präparate nicht angezeigt ist. Bei der Behandlung der weit überwiegenden Zahl von Infektionen in Mund und Rachen stehen Maßnahmen zur subjektiven Linderung der Symptomatik im Vordergrund. Auch bei der Anwendung von Tabletten und Pastillen zum Lutschen trägt vermutlich der vermehrte Speichelfluß zur positiven Beeinflussung subjektiver Beschwerden bei.

39

766 Judith Günther

Die nicht selten infolge von Virusinfektionen auftretenden Candidabesiedlungen müssen gezielt mit Antimykotika therapiert werden. Für eine lokale Therapie verbleibt demnach allenfalls ein Anteil von ca. 20% der Erkrankungen, die primär oder sekundär durch Bakterien ausgelöst werden. Nachgewiesene bakterielle Infektionen, insbesondere Infektionen durch b-hämolysierende Streptokokken, bedürfen jedoch aufgrund möglicher Spätfolgen wie rheumatischem Fieber und Perikarditis in jedem Fall einer systemischen Antibiotikatherapie. Darüber hinaus sollten differentialdiagnostisch ernsthafte Erkrankungen wie Agranulozytose, Diphtherie, Tumoren und Mandelabszesse ausgeschlossen werden. Nach einer regionalen Handlungsleitlinie niedergelassener Allgemeinmediziner, die in Anlehnung an den niederländischen NHG-Standard (Nederlands-HuisartsenGenootschap-Standaarsen) erarbeitet wurde, sind Lokalantibiotika und Lokalanästhetika bei der oralen Lokalbehandlung von Mund- und Racheninfektionen nicht ausreichend wirksam. In der Regel stehen daher nichtmedikamentöse Maßnahmen bei der hausärztlichen Beratung im Vordergrund (Kühne 1994).

Verordnungsspektrum

39

Im Jahr 2004 sank das Verordnungsvolumen der Mund- und Rachentherapeutika aufgrund der gesetzlichen Rahmenbedingungen im Vergleich zum Vorjahr um mehr als die Hälfte (Abbildung 39.1). Mundund Rachentherapeutika gehörten allgemein bis Ende 2003 gemäß § 34 Abs. 1 SGB V zu den ausgeschlossenen Arzneimitteln und durften Versicherten nach dem vollendeten 18. Lebensjahr grundsätzlich nur bei Pilzinfektionen verordnet werden. Seit Januar 2004 liegen nun neue Bestimmungen zur Verordnungsfähigkeit dieser Mittel vor. Nach der Neufassung der Arzneimittelrichtlinien dürfen apothekenpflichtige nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel nach § 34, Abs. 1 SGB V generell nicht mehr zu Lasten der GKV verordnet werden, es sei denn, es handelt sich um Arzneimittel, die bei der Behandlung schwerwiegender Erkrankungen als Therapiestandard gelten. Von dieser Regelung sind lediglich Kinder bis zum vollendeten 12. Lebensjahr und Jugendliche mit Entwicklungsstörungen bis zum vollendeten 18. Lebensjahr ausgenommen. Als schwerwiegende Erkrankungen werden in diesem Zusammenhang Pilzinfektionen im Mund- und Rachenraum sowie Mundtrockenheit bei onkologischen und rheuma-

Mund- und Rachentherapeutika 767

Abbildung 39.1: Verordnungen von Mund- und Rachentherapeutika 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

tischen Erkrankungen genannt, die den Einsatz von synthetischem Speichel rechtfertigt. Ergänzend gilt § 34 Abs.1 des SGB V, wonach auch die verschreibungspflichtigen Mund- und Rachentherapeutika nicht an Versicherte verordnet werden dürfen, die das 18. Lebensjahr vollendet haben, es sei denn, es handelt sich um Pilzinfektionen, geschwürige Erkrankungen der Mundhöhle oder Maßnahmen nach chirurgischen Eingriffen im Hals-Nasen-Ohrenbereich.

Therapeutische Aspekte Antiseptika

Für den Nachweis einer therapeutischen Wirksamkeit von antiseptischen Mund- und Rachentherapeutika fehlen aussagekräftige kontrollierte klinische Studien. Bei der Planung derartiger Studien und zur besseren Vergleichbarkeit von Mund- und Rachentherapeutika wird eine Standardisierung der Prüfmethodik für erforderlich erachtet (Pitten und Kramer 1998). Antiseptika können in höheren Dosierungen zu Schleimhautreizungen bis hin zu Läsionen der Mundschleimhaut führen. Daher sind die Wirkstoffe besonders in Lutschtabletten

39

768 Judith Günther

häufig unterdosiert. Alle gelisteten Antiseptika sind nicht verschreibungspflichtig (Tabelle 39.1). Chlorhexidindigluconat (Chlorhexamed) zeigt eine breite antimikrobielle Wirkung gegen grampositive und gramnegative Keime, hingegen weniger gegen Hefen und Dermatophyten. Durch standardisierte Effektivitätsmessungen kann eine deutliche Keimzahlreduktion nachgewiesen werden (Pitten und Kramer 1999). Bei Daueranwendung kann es zur reversiblen bräunlichen Verfärbung der Zunge und der Zähne sowie zur Beeinträchtigung des Geschmacksempfindens kommen (Bundesgesundheitsamt 1994). Hexetidin (Hexoral) wirkt schwächer und deutlich kürzer als Chlorhexidin (Raetzke 1993). Eine 0,1%ige Hexetidinlösung war bei Patienten mit Aphthen nicht effektiver als Placebo und hatte keinen zusätzlichen Nutzen für die Mundhygiene oder die Zahnfleischgesundheit Tabelle 39.1: Verordnungen von Mund- und Rachentherapeutika 2004 (Monopräparate). Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Antiseptika Chlorhexamed Dobendan Hexoral Betaisodona Mundantiseptikum

39

Bestandteile

Chlorhexidindigluconat Cetylpyridiniumchlorid Hexetidin Povidon-Iod

DDD in Mio.

Änderung DDD-Kosten in % in €

0,9 0,4 0,2 0,2

(–79,4) (–59,1) (–72,2) (–75,5)

0,90 1,04 1,52 1,35

1,7

(–75,3)

1,06

Antimykotika Ampho-Moronal Lutschtabl.

Amphotericin B

1,4

(–1,5)

2,00

Antiphlogistika Tantum Verde Lösung

Benzydamin

0,4

(–49,9)

4,29

Lidocain Polidocanol

2,6 1,2

(–59,4) (–53,5)

0,23 0,18

3,8

(–57,7)

0,21

1,4

(–46,6)

0,66

8,7

(–58,2)

0,93

Lokalanästhetika Dynexan Mundgel Recessan Glucocorticoide Dontisolon D Summe

Prednisolon

Mund- und Rachentherapeutika 769

(Chadwick et al. 1991). Das oberflächenaktive Cetylpyridiniumchlorid (Dobendan) besitzt im Vergleich zu Chlorhexidin eine geringere Antiplaquewirkung (Moran et al. 2000, Renton-Haper et al. 1996). In seiner Aufbereitungsmonographie (Bundesgesundheitsamt 1993a) wird es zudem negativ bewertet. Die Kommission kam zu dem Schluß, daß die Anwendung angesichts des begrenzten antimikrobiellen Wirkspektrums sowie möglicher Risiken (z. B. allergische Reaktionen) nicht vertretbar ist. Povidon-Iod (Betaisodona Mundantiseptikum) zeigt in vitro eine starke Keimreduktion, die jedoch in vivo durch Speichel oder Serumkontakt deutlich abnimmt. Bei Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen und Iodüberempfindlichkeit ist Vorsicht geboten, da Iod aus den Zubereitungen resorbiert wird. Im Vergleich zum Vorjahr nahm im Jahr 2004 die Anzahl der verordneten Antiseptika-Tagesdosen um mehr als 75% ab (Tabelle 39.1). Antimykotika

Pilzinfektionen im Mund- und Rachenraum benötigen eine kausale antimykotische Therapie. Eine Behandlung mit Antiseptika ist nicht angezeigt, da die Konzentrationen in den Präparaten häufig unter den jeweiligen minimalen Hemmkonzentrationen liegen. Die im Mundraum auftretenden Pilzinfektionen werden fast ausschließlich durch Candidaarten verursacht. Eine zuverlässige und gut verträgliche lokale Behandlung ist mit Amphotericin B (Ampho-Moronal Lutschtbl., Tabelle 39.1) und Nystatin möglich. Nystatin-haltige Zubereitungen zur antimykotischen Therapie im Mund sowie flüssige Amphotericinpräparate, die bei Pilzinfektionen im Mund aber auch bei Pilzinfektionen im Gastrointestinaltrakt eingesetzt werden (Moronal Suspension und Ampho Moronal Suspension), werden im Kapitel 17 Antimykotika besprochen (Tabelle 17.1). Die Verordnungen der rezeptpflichtigen Ampho Moronal Lutschtabletten, die ausschließlich lokal eingesetzt werden, blieben gegenüber dem Vorjahr nahezu konstant. Antiphlogistika

Benzydamin (Tantum Verde) soll lokal angewendet antiphlogistisch und lokalanästhetisch wirken. Der antibakterielle Effekt des Wirkstof-

39

770 Judith Günther

fes ist schwach, so daß bei der kurzen Anwendungsdauer die Keimzahl kaum reduziert werden kann. Die Substanz wird resorbiert und kann zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen führen, wie z. B. Brechreiz, Übelkeit, Schlafstörungen und Hautkomplikationen. Systemisch verabreichtes Benzydamin wurde aufgrund fehlender Belege für die klinische Wirksamkeit und einer damit einhergehenden negativen Nutzen-Risiko-Bilanz im Rahmen der Aufbereitungsmonographien der Kommission B negativ bewertet (Bundesanzeiger 1993b). Kontrollierte klinische Studien zu lokal verabreichtem Benzydamin befassen sich weitgehend mit der Wirksamkeit auf strahleninduzierte orale Mukositiden. In einer randomisierten Untersuchung an Patienten mit Burning-mouth-Syndrom war die lokale Benzydaminbehandlung einer Placebo-Behandlung bzw. dem therapeutischen Abwarten nicht überlegen (Sardella et al. 1999). Obwohl Tantum Verde Lösung als rezeptpflichtiges Arzneimittel weiterhin erstattungsfähig ist, reduzierten sich die Verordnungszahlen dieses unangemessen teuren Arzneimittels im vergangenen Jahr um die Hälfte (Tabelle 39.1). Lokalanästhetika

39

Unter den Monopräparaten dominieren nach den sehr starken Rückgängen bei nahezu allen Wirkstoffgruppen nun die Lokalanästhetika (Tabelle 39.1). Die beiden vertretenen Präparate (Dynexan Mundgel, Recessan) sind rezeptfrei und sind ebenfalls um mehr als 50% weniger verordnet worden (Tabelle 39.1). Die als Monopräparat ausgewiesene Recessan Salbe enthält neben dem Oberflächenanästhetikum Polidocanol noch sieben weitere arzneilich wirksame Bestandteile, die als Hilfsstoffe deklariert sind. Hierzu zählt auch das im Entwurf der Aufbereitungsmonographie negativ bewertete Benzalkoniumchlorid (Bundesgesundheitsamt 1990). In ähnlicher Weise wurde im Jahr 2000 Dynexan A Gel ohne Veränderung der Rezeptur als Monopräparat umdeklariert. Die Zubereitung enthält das Lokalanästhetikum Lidocain und weiterhin das nun als Hilfsstoff deklarierte, aber negativ bewertete Antiseptikum Benzalkoniumchlorid.

Mund- und Rachentherapeutika 771

Glucocorticoide

Die längerfristige Anwendung von Glucocorticoiden auf Schleimhäuten sollte ebenso kritisch betrachtet werden wie die topische Anwendung bei entzündlichen Hautkrankheiten (s. Kapitel 24, Dermatika und Wundbehandlungsmittel). Für Dontisolon D mit dem schwach wirkenden Prednisolonacetat sanken trotz der Rezeptpflicht 2004 im Vergleich zum Vorjahr die verordneten Tagesdosen um mehr als 40% (Tabelle 39.1). Antiseptische Kombinationspräparate

Von den 15 antiseptischen Kombinationspräparaten, die im Jahr 2003 noch unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln zu finden waren, verblieben im Jahr 2004 lediglich acht in diesen Verordnungsrängen. Insgesamt reduzierte sich die Anzahl der verordneten Tagesdosen in dieser Präparategruppe um mehr als 50%. Nicht mehr vertreten sind Hexoraletten, Dequonal, Frubienzym, Pyralvex, Solcoseryl und Glandosane sowie die aus dem Handel genommene Herviros Lösung. Die Kombination von Antiseptika mit einem Lokalanästhetikum kann sinnvoll sein, um stark schmerzende Affektionen zu lindern. Das Lokalanästhetikum Benzocain (Dolo-Dobendan, Dorithricin) ist jedoch aufgrund einer möglichen Paragruppenallergie als Lokaltherapeutikum auf der Schleimhaut nicht geeignet. Weiterhin enthalten einige der Kombinationspräparate Antiseptika, die in der Literatur oder im Rahmen der Aufbereitung der Altarzneimittel kritisch beurteilt werden. Das Antiseptikum Benzalkoniumchlorid (Dorithricin und in Kamistad N als Hilfsstoff) wird im Entwurf der Aufbereitungsmonographie aufgrund des begrenzten Wirkspektrums und der hohen Allergisierungsrate negativ bewertet (Bundesgesundheitsamt 1990). Cetrimoniumbromid (Lemocin) kann als quartäre Ammoniumverbindung bei wiederholter Anwendung bei einigen Patienten eine Hypersensibilisierung verursachen. Das Lokalantibiotikum Tyrothricin (Lemocin, Dorithricin) wirkt gegen grampositive Bakterien. Die minimale Hemmkonzentration wird allerdings durch die entsprechenden Zubereitungen kaum erreicht. Daher wird die Verwendung von Tyrothricin in Lutschtabletten negativ beurteilt (Fricke et al. 1990, Daschner 1999, Daschner 2002).

39

772 Judith Günther Tabelle 39.2: Verordnungen von antiseptischen Mund- und Rachentherapeutika 2004 (Kombinationspräparate). Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Mit Lokalanästhetika Kamistad N Lidocain Kamillenblütentinktur Lemocin Tyrothricin Cetrimoniumbromid Lidocain Dentinox N Kamillentinktur Lidocain-HCl Polidocanol Dolo-Dobendan Cetylpyridiniumchlorid Benzocain Dorithricin Tyrothricin Benzocain Benzalkoniumchlorid

39

Mit anderen Stoffen Tonsilgon/-N Rad. Althaeae Drag./Tropf. Flor. Chamomillae Herb. Equiseti Fol. Juglandis Herb. Millefolii Cort. Quercus Herb. Taraxaci Tonsiotren H Atropin. sulf. D5 Hepar sulf. D3 Kalium bichrom. D4 Silicea D2 Merc. biiodat. D8 Osanit Magnesium phosph. C6 Calcium carb. „Hahnemanni“ C8 Chamomilla D6 Calcium phosph. D12 Ferrum phosporicum C8

Summe

DDD Änderung in Mio. in %

DDDKosten in €

3,7

(–44,1)

0,17

0,8

(–50,9)

1,47

0,5

(–57,1)

0,14

0,2

(–75,7)

1,70

0,1

(–68,7)

1,53

5,4

(–49,8)

0,44

0,9

(–61,4)

1,26

0,4

(–66,0)

0,71

0,2

(–4,7)

1,20

1,6

(–59,2)

1,11

6,9

(–52,3)

0,59

Mund- und Rachentherapeutika 773

Bei den Kombinationen mit anderen Stoffen finden sich zwei homöopathische Kombinationspräparate (Tonsiotren, Osanit) und ein Präparat (Tonsilgon N) mit einer Vielzahl pflanzlicher Bestandteile (Tabelle 39.2). Für die homöopathischen Präparate fehlen geeignete Studien, die die Beurteilung ihrer therapeutischen Wirksamkeit ermöglichen würden. Tonsilgon N enthält sieben pflanzliche Bestandteile und soll zur Behandlung rezidivierender und chronischer Atemwegsinfekte, insbesondere Tonsillitis, eingesetzt werden. Inwieweit die Inhaltsstoffe hier wirksam sind, bleibt offen. Gemäß einer MedlineRecherche existiert keine klinische Untersuchung, die das Präparat als wirksam für die oben genannte Indikation ausweist. Das Homöopathikum Osanit ist im Gegensatz zu allen anderen rezeptfreien Mundund Rachentherapeutika fast unverändert verordnet worden, da es ausschließlich bei Zahnungsbeschwerden von Kindern angewendet wird. Rezeptfreie Mittel können bei Kindern bis zum vollendeten 12. Lebensjahr weiterhin zu Lasten der GKV verordnet werden. Im Sinne einer wirtschaftlichen Verordnungsweise bei den Mund- und Rachentherapeutika sollte – insbesondere nach der Neufassung der Verordnungsrichtlinien Anfang 2004 – auch in Zukunft die indikative Eingrenzung der Verordnungsfähigkeit beachtet und auf sinnvoll zusammengesetzte Präparate zurückgegriffen werden. Immerhin sind 2004 durch die neuen gesetzlichen Regelungen allein in dieser Indikation Verordnungskosten in Höhe von 15,4 Mio. € eingespart worden. Literatur Bundesgesundheitsamt (1990): Entwurf der Aufbereitungsmonographie Benzalkoniumchlorid vom 27.07.1990. Bundesgesundheitsamt (1993a): Aufbereitungsmonographie Cetylpyridiniumchlorid, Bundesanzeiger vom 03.09.1993: S. 8559. Bundesgesundheitsamt (1993b): Aufbereitungsmonographie Benzydamin (systemische Anwendung). Bundesanzeiger vom 29.01.1993: 635. Bundesgesundheitsamt (1994): Aufbereitungsmonographie Chlorhexidin und Chlorhexidinsalze. Bundesanzeiger vom 24.08.1994: 9126. Chadwick B, Addy M, Walker DM (1991): Hexetidine mouthrinse in the management of minor aphthous ulceration and as adjunct to oral hygiene. Br Dent J 171: 83–87. Daschner F, Frank U (2004): Antibiotika am Krankenbett, 12. Auflage, SpringerVerlag Berlin Heidelberg New York, S. 226. Daschner F (1999): Desinfektionsmittel im Rachen von Kindern? Intern. Praxis 1/99 Jahrgang 39: 185–186.

39

774 Judith Günther Fricke U, Keseberg A, Liekfeld H (1990): Empfehlungen für die Selbstmedikation; Leitsymptom Halsschmerz. Pharm Ztg 135: 28–31. Kühne G (1994): Ärztliche Qualitätszirkel – Handlungsleitlinie Halsschmerzen erarbeitet. Dtsch Apoth Ztg 134: 3024–3025. Moran J, Addy M, Jackson R, Newcombe RG (2000): Comparative effects of quaternary ammonium mouthrinses on 4-day plaque regrowth. J Clin Periodontol 27: 37–40. Pitten F-A, Kramer A (1998): Untersuchungen zur standardisierten Prüfung von Mundhöhlenantiseptika an freiwilligen Probanden. Hyg Med 23: 451–456. Pitten F-A, Kramer A (1999): Antimicrobial efficacy of antiseptic mouthrinse solutions. Eur J Clin Pharmacol 55: 95–100. Raetzke P (1993): Chlorhexidin. Ein Wirkstoff bereichert die Zahnheilkunde. Dtsch Apoth Ztg 133: 3997–4000. Renton-Harper P, Addy M, Moran J, Doherty FM, Newcombe RG (1996): A comparison of chlorhexidine, cetylpyridinium chloride, triclosan, and C31G mouthrinse products for plaque inhibition. J Periodontol 67: 486–489. Sardella A, Uglietti D, Demarosi F, Lodi G, Bez C, Carrassi A (1999): Benzydamine hydrochloride oral rinses in management of burning mouth syndrome. A clinical trial. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 88: 683–686.

39

40.

Muskelrelaxantien Judith Günther

auf einen blick

Trend Die meisten Muskelrelaxantien wurden 2004 weniger verordnet. Besonders ausgeprägt ist der Rückgang bei dem rezeptfreien Chininpräparat Limptar. Erstmals unter den meistverordneten Arzneimitteln findet sich das peripher muskelrelaxierend wirkende Botulinumtoxin, das nach einem kräftigen Verordnungsanstieg den höchsten Anteil an verordneten Tagesdosen in der Gruppe der Muskelrelaxantien hält.

Bewertung Baclofen wird erfolgreich bei zentral bedingter Spastik der Skelettmuskulatur eingesetzt, Tetrazepam bei lokalen entzündlich oder degenerativ bedingten Muskelverspannungen. Botulinumtoxin stellt ein wirksames therapeutisches Werkzeug bei lokalisierten Dystonien wie schwerem Lidkrampf, Schiefhals sowie hemifaszialem Spasmus dar. Bei weiteren Präparaten (Tolperison, Pridinol, Mephenesin, Methocarbamol) fehlen ausreichende Belege der therapeutischen Wirksamkeit bzw. der therapeutischen Äquivalenz zur Standardtherapie.

Therapeutisch werden peripher und zentral wirkende Muskelrelaxantien unterschieden. Während peripher wirkende Muskelrelaxantien klinisch vor allem zur Muskelrelaxation bei Narkose eingesetzt werden, kommen zentral wirkende Muskelrelaxantien bei der Behandlung krankhafter Tonuserhöhungen der Skelettmuskulatur zur Anwendung. Periphere Muskelrelaxantien lassen sich nach ihrem Wirkmechanismus in depolarisierende (z. B. Suxamethoniumchlorid) und nichtdepolarisierende Muskelrelaxantien (z. B. Tubocurarin, Atracurium, Rocuronium etc.) einteilen. Sie hemmen die neuromuskuläre

40

776 Judith Günther

40

Übertragung an der motorischen Endplatte der Skelettmuskulatur und führen so zu einer Erschlaffung der quergestreiften Muskulatur. Hinzu kommen Substanzen, die präsynaptisch an der motorischen Endplatte die Calcium-abhängige Freisetzung von Acetylcholin verhindern (Botulinumtoxin) oder postsynaptisch die elektromechanische Kopplung hemmen (Dantrolen). Zentral wirkende Muskelrelaxantien (Myotonolytika) vermindern den Tonus der Skelettmuskulatur durch Veränderung der neuronalen Übertragungsraten in den absteigenden und segmental-spinalen, polysynaptischen Neuronensystemen. Nicht für alle Myotonolytika sind genauer Angriffsort und zellulärer Wirkmechanismus geklärt. Grundsätzlich lassen sich zwei Indikationen für den Einsatz zentraler Muskelrelaxantien unterscheiden. Die spastische Tonuserhöhung der Skelettmuskulatur ist durch zentralmotorische Störungen bedingt und tritt beispielsweise bei Schlaganfall oder multipler Sklerose auf. Durch eine einschleichende Dosierung von Muskelrelaxantien wird versucht, die bestehende Spastik zu reduzieren, ohne daß die meist gleichzeitig bestehenden Lähmungserscheinungen zu stark hervortreten. Eine wirksame Therapie ist mit den zentral angreifenden Mitteln Baclofen, Diazepam, Tetrazepam und Tizanidin möglich. Schwächere Wirkungen hat das direkt auf die Muskulatur wirkende Dantrolen. Weiterhin können lokale Muskelverspannungen durch Entzündungen, Verletzungen oder degenerative Wirbelsäulenerkrankungen ausgelöst werden. Sie reagieren in den meisten Fällen auf Ruhigstellung, physikalische Maßnahmen und Analgetika wie Acetylsalicylsäure oder Paracetamol. Schmerzhafte Muskelspasmen, die die Funktion beeinträchtigen und nicht ausreichend auf die konservativen Maßnahmen ansprechen, können mit zentral wirksamen Muskelrelaxantien aus der Gruppe der Benzodiazepine (Diazepam, Tetrazepam) behandelt werden. Eine häufig auftretende unerwünschte Wirkung der Myotonolytika ist die ausgeprägte Sedierung, die den therapeutischen Einsatz begrenzt.

Verordnungsspektrum Gegenüber dem Jahr 2003 ging das Verordnungsvolumen in der gesamten Indikationsgruppe recht deutlich zurück (Tabelle 40.1). Hauptursache ist die Abnahme des rezeptfreien Chininpräparats Limptar N in der Gruppe der weiteren Muskelrelaxantien. Zunahmen

Muskelrelaxantien 777 Tabelle 40.1: Verordnungen von Muskelrelaxantien 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat Tetrazepam Musaril Tetrazepam-ratiopharm Tethexal/Tetrazepam Hexal Tetrazepam Stada Tetrazepam-1A Pharma Tetrazepam AL tetrazep von ct Tetrazep AbZ Tetra-saar Myospasmal Tetramdura Rilex Tetrazepam-Beta Tetrazepam Sandoz Baclofen Lioresal Baclofen-ratiopharm Baclofen dura Baclofen Awd Botulinumtoxin Botox Dysport Andere Muskelrelaxantien Mydocalm Sirdalud Limptar N Myoson Dantamacrin Dolo-Visano M Ortoton Ortoton Plus

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Tetrazepam Tetrazepam Tetrazepam Tetrazepam Tetrazepam Tetrazepam Tetrazepam Tetrazepam Tetrazepam Tetrazepam Tetrazepam Tetrazepam Tetrazepam Tetrazepam

4,9 4,7 2,4 1,1 0,9 0,9 0,9 0,8 0,6 0,6 0,4 0,4 0,3 0,3

(–13,8) (–1,0) (–12,0) (+5,9) (+1,1) (–3,7) (–14,5) (+3,3) (–10,9) (–19,0) (–16,3) (–17,1) (+16,5) (> 1000)

1,26 1,48 1,54 1,63 1,65 1,72 1,77 1,42 1,61 1,64 1,47 1,78 1,32 1,48

19,3

(–6,2)

1,48

7,8 4,3 0,8 0,7

(–2,8) (+2,1) (+94,5) (–2,3)

1,41 1,06 1,07 1,15

13,7

(+1,6)

1,26

12,9 9,8

(+34,3) (+22,6)

1,02 1,41

22,7

(+29,0)

1,19

12,2 4,1 2,2 1,3 1,0 0,8 0,8 0,2

(+8,1) (–3,8) (–86,7) (+12,3) (–4,1) (–16,2) (–0,7) (–20,0)

2,04 1,26 0,51 2,00 1,83 4,33 3,61 2,88

22,8

(–38,0)

1,88

78,4

(–11,2)

1,47

Baclofen Baclofen Baclofen Baclofen

Botulinumtoxin Botulinumtoxin

Tolperison Tizanidin Chininsulfat Pridinol Dantrolen Mephenesin Methocarbamol Methocarbamol Acetylsalicylsäure

Änderung DDD-Kosten in % in €

40

778 Judith Günther

der Verordnungen zeigen Baclofen und das erstmals vertretene Botulinumtoxin.

Botulinumtoxin

40

Botulinumtoxin ist nach einem kräftigen Verordnungsanstieg erstmals mit zwei Präparaten unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln vertreten. Nach verordneten Tagesdosen steht es sogar an der Spitze aller Muskelrelaxantien (Tabelle 40.1). Es führt durch die präsynaptische Hemmung der Calcium-abhängigen Acetylcholinfreisetzung zu einer irreversiblen Hemmung der neuromuskulären Übertragung. Erst durch die Bildung neuer Nervenendigungen ist nachfolgend eine erneute Impulsübertragung möglich. Botulinumtoxin A wird derzeit unter den Namen Dysport und Botox angeboten. Dysport besitzt eine Zulassung zur Therapie des schweren Lidkrampfes mit koexistierender hemifazialer Dystonie, zur Therapie des Schiefhalses mit Beginn im Erwachsenenalter und zur Behandlung einer Armspastik infolge eines Schlaganfalles. Botox kann darüber hinaus bei infantiler Zerebralparese sowie bei Hyperhidrosis axillaris eingesetzt werden, die die Lebensqualität stark einschränkt und mit topischen Maßnahmen nicht ausreichend behandelbar ist. Die Beleglage zur symptomatischen Behandlung von Blepharospasmus, Torticollis und fokaler Spastizität nach Schlaganfall ist nach systematischer Zusammenführung der vorhandenen Studienergebnisse zufriedenstellend (Costa et al. 2004, Costa et al. 2005a, Costa et al. 2005b). Es liegen Studien zur Behandlung der Zerebralparese bei Kindern über Beobachtungszeiträume bis zu 12 Monaten vor, die eine Verbesserung der Gelenkbeweglichkeit gegenüber Placebo zeigen. Ergänzend zur Standardtherapie (Physiotherapie, Redressionsgipse und Orthesen) wird eine Behandlung mit Botulinumtoxin im frühen Kindesalter als sinnvoll angesehen (Kirschner et al. 2001). Eine Zusammenführung der aktuellen Studienergebnisse in Form eines systematischen Reviews steht noch aus. Botulinumtoxin ist in einigen Ländern, unter anderem in den USA oder der Schweiz, auch zur kosmetischen Behandlung von Stirnfalten zwischen den Augenbrauen zugelassen. Für diesen Einsatz stehen im bundesdeutschen Arzneimittelmarkt keine zugelassenen Präparate zur Verfügung. Ob Botulinumtoxin hierzulande außerhalb zugelassener Indikationen angewendet wird, kann mit den vorliegenden Daten nicht beantwortet werden.

Muskelrelaxantien 779

Tetrazepam An zweiter Stelle folgt das bisher führende Benzodiazepinderivat Tetrazepam (Tabelle 40.1). Das Originalpräparat Musaril hält – allerdings nur mit knappem Vorsprung – auch in diesem Jahr seine Position als führendes Präparat unter den nunmehr 14 meistverordneten Tetrazepam-haltigen Mitteln (Tabelle 40.1). Tetrazepam hat ähnliche muskelrelaxierende und sedierende Eigenschaften wie das seit langem für diese Indikation eingesetzte Standardtherapeutikum Diazepam. Auch im Abhängigkeitspotential unterscheidet sich Tetrazepam nicht wesentlich von anderen langwirksamen Benzodiazepinen, so daß auch für diesen Wirkstoff eine Begrenzung der Behandlungsdauer anzustreben ist. Nach tierexperimentellen Daten hat Tetrazepam sogar eine geringere myotonolytische Gesamtwirkung als Diazepam (Simiand et al. 1989). Allerdings soll Tetrazepam aufgrund einer geringeren Sedation eine höhere Selektivität für die Muskelrelaxation aufweisen. Eine Bestätigung dieser lediglich tierexperimentellen Beobachtungen einer französischen Arbeitsgruppe durch klinische Vergleichsstudien gegenüber Diazepam steht nach einer Medline-Recherche weiterhin aus (Simiand et al. 1989, Keane et al. 1988a, Keane et al. 1988b). Trotz der steigenden Verwendung von Generika ist die Verordnung von Tetrazepam-haltigen Therapeutika aber immer noch dreimal teurer als Diazepam (0,48 €/Tag, vgl. Tabelle 43.2) und könnte daher sicher in den meisten Fällen durch Diazepam substituiert werden.

Baclofen Baclofen (Lioresal, Baclofen-ratiopharm) ist nur bei zentral bedingten spastischen Tonuserhöhungen der Muskulatur indiziert, beispielsweise zur symptomatischen Behandlung der Spastizität bei multipler Sklerose und traumatischen und neoplastisch bedingten Rückenmarkserkrankungen. Es handelt sich um das am stärksten wirksame Arzneimittel in dieser Indikation.

Andere Muskelrelaxantien Tolperison (Mydocalm) wurde bereits vor 40 Jahren entwickelt und gelangte 1994 erstmals unter die meistverordneten Arzneimittel. Die

40

780 Judith Günther

40

Verordnungen von Mydocalm stiegen von 1994 bis 1999 kontinuierlich an, obwohl die Wirksamkeit nicht nach den heutigen Standards belegt ist. Insgesamt liegen nur wenige kleinere Placebo-kontrollierte Untersuchungen zur Behandlung reflektorischer Muskelkrämpfe vor. Als zentralwirkendes Muskelrelaxans wird es bei Muskelverspannungen und Spastik angewendet. Nach einem leichten Verordnungsrückgang im Jahr 2000 steigen die Verordnungszahlen von Mydocalm seit 2001 wieder an. Trotz der Verordnungsrückgänge in der gesamten Indikationsgruppe wird auch im Jahr 2004 für Tolperison ein Verordnungsanstieg beobachtet. Sirdalud enthält den Wirkstoff Tizanidin, welcher dem Clonidin strukturverwandt ist und ähnliche sedative und hypotensive Nebenwirkungen hat. Die Wirksamkeit bei zentral und peripher bedingten Muskelspasmen ist belegt. Es gilt daher als sinnvolle Alternative zu Baclofen bei Patienten mit spinal bedingter Spastizität. Starke Verordnungseinbußen von mehr als 85% mußte Chinin (Limptar N) hinnehmen. Der rezeptfreie Wirkstoff zur Behandlung nächtlicher Wadenkrämpfe kann nach dem gesetzlichen Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnet werden. Der Verordnungsrückgang wird aber nach aktuellen Verkaufsdaten durch Verlagerung in den Bereich der Selbstmedikation kompensiert. Ein Vergleich der ersten Quartale 2004 und 2005 zeigt sogar einen Anstieg bei den verkauften Packungen um 12%. Das Krankheitsbild nächtlicher Wadenkrämpfe wird vom Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen nicht als schwerwiegend angesehen, zudem sind die Belege zu Chinin aus kontrollierten Studien widersprüchlich (Mandal et al. 1995). Da unter oraler Chininbehandlung auch mit Nebenwirkungen zu rechnen ist (Man Sin Hing et al. 1998), sind bei nächtlichen Wadenkrämpfen als erstes nichtmedikamentöse Maßnahmen zu empfehlen, z. B. die aktive Dorsalflexion des Fußes. Pridinol (Myoson) wird in die Gruppe der Muskelrelaxantien eingruppiert, ist aber pharmakologisch ein Anticholinergikum (Waelbroeck et al. 1993). Es wurde bereits als Myotonolytikum (Lyseen-Hommel, mittlerweile außer Handel) und als Parkinsonmittel angeboten (Parks 12 Hommel). Derzeit wird Pridinol von einer anderen Firma unter dem Namen Myoson als Muskelrelaxans vertrieben und verzeichnet trotz unzureichender Datenlage auch 2004 Zuwächse bei den verordneten Tagesdosen (Tabelle 40.1). Für die beiden in Anspruch genommenen Indikationen, Muskelspasmen und Erkrankungen des

Muskelrelaxantien 781

rheumatischen Formenkreises, finden sich nach aktueller MedlineRecherche keine aussagekräftigen kontrollierten Studien. Dantrolen (Dantamacrin) gehört zu den peripher wirkenden Muskelrelaxantien und wird bei Spastik der Skelettmuskulatur infolge von Hirn- und Rückenmarksschädigungen eingesetzt. Die Substanz setzt den Muskeltonus durch partielle Blockade der Freisetzung von Calciumionen aus dem longitudinalen System herab. Dantrolen wirkt potentiell hepatotoxisch und kann die Parese verstärken. Darüber hinaus liegen zum Nachweis eines therapeutischen Nutzens zur Verbesserung der Muskelspastik von Dantrolen nur begrenzte bzw. widersprüchliche Daten vor. Ein systematischer Review kommt zum Schluß, daß Dantrolen klinisch zwar häufig zur Verbesserung der Muskelspastik bei multipler Sklerose eingesetzt wird, seine Überlegenheit gegenüber Placebo jedoch nicht ausreichend belegt ist (Shakespeare et al. 2003). Dantrolen sollte daher nur unter strengster Indikationsstellung verordnet werden und nur dann, wenn die Muskelspastik mit Standardtherapeutika wie z. B. Baclofen, Tizanidin oder Diazepam nicht zu beherrschen ist (Deutsche Gesellschaft für Neurologie 2002). Mephenesin (Dolo-Visano M) ist ein zentral wirkendes Myotonolytikum mit sedierenden und anxiolytischen Eigenschaften, das bei der Behandlung schmerzhafter Muskelspasmen angewendet wird. Nach aktueller Medline-Recherche fehlen allerdings kontrollierte Untersuchungen, die den Nutzen von Mephenesin beim beanspruchten Indikationsgebiet zeigen. In jedem Fall dürfte der klinische Nutzen von Mephenesin aufgrund seiner kurzen Wirkdauer (Halbwertszeit 1 Stunde) und der sedierenden Nebenwirkungen nur begrenzt sein. Das zentral wirkende Methocarbamol (Ortoton) hat ähnliche Eigenschaften wie Mephenesin. In zwei älteren Arbeiten war es bei Patienten mit Rücken- oder Nackenschmerzen sowie traumatisch oder entzündlich bedingten Schmerzen auf der Basis subjektiver Symptome nach 2–7 Tagen etwas besser wirksam als Placebo (Tisdale und Ervin 1975, Valtonen 1975). Vergleichende Untersuchungen gegenüber Diazepam fehlen jedoch. In einer kontrollierten Studie erzeugte Methocarbamol deutliche Anstiege mehrerer Sedationsparameter (Preston et al. 1992). Nach einer kontrollierten Untersuchung an insgesamt 48 Patienten mit schmerzhaften Kontraktionen der Skelettmuskulatur wurden unerwünschte Wirkungen (insbesondere Müdigkeit) unter Methocarbamol im Vergleich zu Tetrazepam erst nach dem 11. Behandlungstag statistisch signifikant seltener beschrieben. Eine Aussage über die therapeutische Äquivalenz der beiden Muskelrela-

40

782 Judith Günther

xantien beim untersuchten Patientenkollektiv war mit dieser Studie leider nicht möglich (Bröse et al. 1996). Darüber hinaus scheint Methocarbamol insbesondere in höherer Dosierung und bei Patienten mit Arzneimittelmißbrauch in der Vorgeschichte ein Abhängigkeitspotential zu besitzen (Preston et al. 1989). Für die klinische Wirksamkeit der fixen Kombination aus Methocarbamol und Acetylsalicylsäure (Ortoton plus) am Menschen liegen nach aktueller Medline-Recherche lediglich einige ältere Studien im Vergleich zu anderen, hierzulande jedoch nicht im Handel befindlichen Kombinationspräparaten vor (Middleton 1984, Gready 1976). Dagegen fehlen kontrollierte Untersuchungen, die eine Überlegenheit der fixen Kombination in den beanspruchten Anwendungsgebieten sowohl gegenüber Placebo wie auch gegenüber den Einzelsubstanzen Methocarbamol und Acetylsalicylsäure zeigen.

Literatur

40

Bröse HD, Repges R, Dethlefsen U (1996): Therapie schmerzhafter Kontraktionen der Skelettmuskulatur – Doppelblinder Parallelgruppenvergleich zwischen den zentral wirksamen Myotonolytika Methocarbamol und Tetrazepam. Münch Med Wschr 138: 726–731. Deutsche Gesellschaft für Neurologie (2002): Leitlinie Spastik. http://www.dgn.org/ 130.0. html. Costa J, Espírito-Santo C, Borges A, Ferreira JJ, Coelho M, Moore P, Sampaio C (2004): Botulinum toxin type A therapy for blepharospasm. In: The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2004, Issue 2, John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK. Costa J, Espírito-Santo C, Borges A, Ferreira JJ, Coelho M, Moore P, Sampaio C (2005a): Botulinum toxin type A therapy for cervical dystonia. In: The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005, Issue 1, John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK . Costa J, Espírito-Santo C, Borges A, Ferreira JJ, Coelho M, Moore P, Sampaio C. Botulinum toxin type A therapy for hemifacial spasm. (2005b): The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005, Issue 1, John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK . Gready DM (1976): Parafon forte® versus Robaxisal® in skeletal muscle disorders: a double-blind study. Curr Therap Res 20: 666–673. Keane RE, Simiand J, Morre M, Biziere K (1988a): Tetrazepam: a benzodiazepine which dissociates sedation from other benzodiazepine activities. I. Psychopharmacological profile in rodents. J Pharmacol Exp Ther 245: 692–698. Keane RE, Bachy A, Morre M, Biziere K (1988b): Tetrazepam: a benzodiazepine which dissociates sedation from other benzodiazepine activities. II. In vitro and

Muskelrelaxantien 783 in vivo interactions with benzodiazepine binding sites. J Pharmacol Exp Ther 245: 699–705. Kirschner J, Berweck S, Mall V, Korinthenberg R, Heinen F (2001): Botulinumtoxin – Neue therapieoption für Kinder mit Zerebralparese. Dtsch Ärzteblatt 98: A3375–A3379. Mandal AK, Abernathy T, Nelluri SN, Stitzel V (1995): Is quinine effective and safe in leg cramps? J Clin Pharmacol 35: 588–593. Man Son Hing M, Wells G, Lau A (1998): Quinine for nocturnal leg cramps: a metaanalysis including unpublished data. J Gen Intern Med 13: 600–606. Middleton RSW (1984): A comparison of two analgesic muscle relaxant combinations in acute back pain. Br J Clin Pract 38: 107–109. Preston KL, Guarino JJ, Kirk WT, Griffiths RR (1989): Evaluation of the abuse potential of methocarbamol. J Pharmacol Exp Ther 248: 1146–1157. Preston KL, Wolf B, Guarino JJ, Griffiths RR (1992): Subjective and behavioral effects of diphenhydramine, lorazepam and methocarbamol: evaluation of abuse liability. J Pharmacol Exp Ther 262: 707–720. Shakespeare DT, Boggild M, Young C (2003): Anti-spasticity agents for multiple sclerosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2003. Oxford: Update Software. Simiand J, Keane PE, Biziere K, Soubrie P (1989): Comparative study in mice of tetrazepam and other centrally active skeletal muscle relaxants. Arch Int Pharmacodyn Ther 297: 272–285. Tisdale SA, Ervin DK (1975): A controlled study of methocarbamol (Robaxin®) in acute painful musculoskeletal conditions. Curr Ther Res 17: 525–530. Valtonen EJ (1975): A double-blind trial of methocarbamol versus placebo in painful muscle spasm. Curr Med Res Op 3: 382–385. Waelbroeck M, Camus J, Tastenoy M, Lambrecht G, Mutschler E, Kropfgans M et al (1993): Thermodynamics of antagonist binding to rat muscarinic M2 receptors: antimuscarinics of the pridinol, sila-pridinol, diphenidol and sila-diphenidol type. Br J Pharmacol 109: 360–370.

40

41.

Ophthalmika Martin J. Lohse

auf einen blick

Trend Bei den Ophthalmika dominieren seit vielen Jahren die Glaukommittel, die neben den „klassischen“ Betarezeptorenblockern und den Cholinergika vor allem neue Therapieprinzipien umfassen (lokal wirkende Carboanhydrasehemmer, selektive Alpha2-Agonisten und Prostaglandinderivate). Bei den meisten übrigen Gruppen von Ophthalmika sind durch das GKV-Modernisierungsgesetz die Verordnungen im Jahr 2004 drastisch gesunken, so bei den Filmbildnern, Sympathomimetika, Antiallergika, Vitaminpräparaten und den zweifelhaft wirksamen Antikataraktika. Die Verordnungen von Antiinfektiva und Antiphlogistika haben moderat abgenommen.

41

Die Indikationsgruppe der Ophthalmika umfaßt Präparate, die in aller Regel lokal angewendet werden. Abbildungen 41.1 und 41.2 geben als Übersichten die wichtigsten Arzneimittelgruppen des Gesamtmarktes wieder. Beim Vergleich mit früher publizierten Werten muß bedacht werden, daß 1997 entsprechend den WHO-Empfehlungen einige DDDs neu festgelegt wurden. So wurde z. B. bei allen Glaukommitteln eine beidseitige Therapie angenommen. In Abbildung 41.2 sind jedoch die Verordnungen auch für die früheren Jahre mit den neu festgelegten DDD vorgenommen, so daß die Trends der Verordnungen korrekt wiedergegeben werden. Die Ophthalmika umfassen zahlreiche unterschiedliche Arzneimittelgruppen. In den letzten beiden Jahrzehnten ist es dabei zu beträchtlichen Verschiebungen gekommen. Während früher von den definierten Tagesdosen (DDD) fast zwei Drittel auf die Glaukommittel, Antikataraktika und Sympathomimetika entfielen, dominierten bis ins letzte Jahr neben den Glaukommitteln vor allem die Filmbildner (Abbildungen 41.1 und 41.2). Durch das GKV-Modernisierungsgesetz,

Ophthalmika 785

Abbildung 41.1: Verordnungen von Ophthalmika 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

das in seinen wesentlichen Teilen zum 1.1.2004 in Kraft getreten ist, hat es bei den Verordnungen beträchtliche Veränderungen gegeben. So sind die Verordnungen zu Lasten der GKV vor allem bei den Filmbildnern, aber auch bei Sympathomimetika, Antiallergika, Antikataraktika und Vitaminen weitgehend eingebrochen. Damit verbleiben unter den GKV-Verordnungen neben den stark dominierenden Glaukommitteln im wesentlichen nur noch die Antiinfektiva und die Antiphlogistika; bei den letzteren sind die Verordnungen aber auch zurückgegangen. Bei diesen Veränderungen ist bemerkenswert, daß – wie im folgenden dargestellt – einige durchaus fragwürdige, aber verschreibungspflichtige Ophthalmika weiterhin zu Lasten der GKV verordnet werden können, während andere medizinisch gut begründete rezeptfreie Arzneimittel von den Patienten selbst gezahlt werden müssen.

Antiinfektiva Antiinfektive Ophthalmika (Tabellen 41.1 und 41.2) werden zur Behandlung von Infektionen des vorderen Augenabschnittes eingesetzt. Diese Infektionen äußern sich zumeist als Konjunktivitiden.

41

786 Martin J. Lose

Abbildung 41.2: Verordnungen von Ophthalmika 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

41

Virale und bakterielle Konjunktivitis lassen sich klinisch kaum unterscheiden, wenn auch morgendlich verklebte Augen sowie das Fehlen von Juckreiz und von Konjunktivitiden in der Anamnese eine bakterielle Genese nahelegen (Rietveld et al. 2004). Daher erklärt sich die insgesamt geringe Wirksamkeit von Antibiotika wohl wesentlich auch durch die hohe Prävalenz (> 50%) von nichtbakteriellen Konjunktivitiden. Verschiedenste bakterielle Erreger können eine Konjunktivitis auslösen. Eine jüngere spanische Untersuchung bei Kindern im ambulanten Bereich fand vor allem Haemophilus und Streptokokken, daneben Staphylokokken, aber auch gramnegative Erreger (Orden Martinez et al. 2004). Resistenzen gegen Antibiotika nehmen zu. In einer älteren Resistenzstudie aus den USA wurde folgende Reihenfolge der Wirksamkeit bestimmt: Chloramphenicol, Bacitracin plus Polymyxin B, Gentamicin, Gyrasehemmstoffe, Neomycin, Erythromycin (Everett et al. 1995). Die genannte jüngere Studie aus Spanien sowie eine große Untersuchung aus Brasilien (Chalita et al. 2004) fanden gute Wirksamkeit für Gyrasehemmer und Chloramphenicol. Die Sensitivität gegenüber Gentamicin und Tobramycin nahm ab, die gegenüber Amikacin und Neomycin nahm zu. Vergleichbare Daten liegen für Deutschland nicht vor.

Ophthalmika 787

Experimentelle (Behrens-Baumann und Begall 1993) wie auch klinische Untersuchungen (Isenberg et al. 2002) zeigten allerdings, daß Antiseptika wie Ethacridin (Biseptol) oder Povidon-Iod zu schnellerer Elimination der Bakterien und Regression der Symptome führten als Antibiotika. Zu einem ähnlichen Schluß kam eine Übersicht der Cochrane Database (Sheikh et al. 2000), nach der im Vergleich zu Placebo die Behandlung der Konjunktivitis mit Antibiotika zwar die Heilung zu beschleunigen scheint, jedoch das Endergebnis nicht beeinflußt. Daher empfehlen die Richtlinien der American Academy of Ophthalmology (http://www. aao.org/aao/education/library/ppp/ upload/Conjunctivitis_.pdf) die Gabe des billigsten Antibiotikums. In einer Studie mit Levofloxacin gegen Placebo berichteten Hwang et al. (2003) dagegen, daß auch das Endergebnis bei Levofloxacin besser sei. In den meisten Fällen sollte eine antibiotische Behandlung des Auges eine Woche nicht überschreiten. Chloramphenicol ist in Einzelfällen auch bei lokaler Gabe mit Blutbildungsstörungen in Verbindung gebracht worden (Fraunfelder und Bagby 1983). Ob hier eine kausale Ursache besteht, wurde bezweifelt (Robert und Adenis 2001). Bei schweren Infektionen des vorderen Augenabschnittes, etwa Keratitis, ist dagegen eine antibiotische Therapie dringend geboten. Bei schweren Hornhautulzera ist ein Antibiogramm erforderlich, während in weniger schweren Fällen empirisch mit Breitspektrumantibiotika behandelt werden kann (Robert und Adenis 2001). Monopräparate

Die Verordnungen von antibiotischen Monopräparaten waren 2004 in etwa stabil (Tabelle 41.1). Am häufigsten werden – trotz offenbar zunehmender Resistenz und Überwiegen grampositiver Erreger – nach wie vor die Aminoglykoside Kanamycin und Gentamicin verordnet. Daneben findet sich seit einigen Jahren die Fusidinsäure (Fucithalmic), die vor allem gegen Staphylokokken wirksam ist, nur zweimal täglich angewendet werden muß und in einigen Studien gute Wirksamkeit zeigte (etwa Jackson et al. 2002). Die zunehmende Bedeutung der Gyrasehemmer ist durch die Resistenzlage, gute lokale Penetration und geringe unerwünschte Wirkungen gerechtfertigt (O’Brien et al. 1995, Hanioglu-Kargi et al. 1998). Abnahmen gab es lediglich bei dem teureren Ciprofloxacin. Levofloxacin soll etwas wirk-

41

788 Martin J. Lose Tabelle 41.1: Verordnungen antiinfektiver Ophthalmika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Antibiotika Refobacin Augensalbe/Tropf. Kanamytrex Gentamicin-POS Kanamycin-POS Fucithalmic Kan-Ophtal Gentamytrex Terramycin N Gentamicin Oxytetracyclin Augensalbe Gent Ophtal Tobramaxin Gentamycin AS medphano

Gentamicin Kanamycin Gentamicin Kanamycin Fusidinsäure Kanamycin Gentamicin Gentamicin Oxytetracyclin Gentamicin Tobramycin Gentamicin

10,5 7,1 6,0 5,2 5,0 1,7 1,4 1,0 1,0 0,9 0,8 0,6 41,2

(+1,7) (–4,6) (+1,0) (–6,1) (–9,1) (+0,2) (–7,1) (–27,8) (–18,1) (–16,2) (–8,1) (+23,5) (–4,1)

0,66 0,81 0,69 0,78 0,48 0,69 0,63 0,91 1,37 0,65 0,49 0,58 0,70

Gyrasehemmer Floxal Oftaquix Ciloxan

Ofloxacin Levofloxacin Ciprofloxacin

20,0 2,2 1,2 23,3

(+3,2) (+39,3) (–43,6) (+1,5)

0,57 0,55 1,08 0,59

Adstringentien Noviform AS

Bibrocathol

0,3

(–67,2)

0,86

Erythromycin Colistin Polymyxin B Bacitracin Neomycin

5,9

(–7,2)

0,65

4,2

(–9,4)

1,00

10,2

(–8,1)

0,79

0,3 0,3 0,2 0,8

(+4,1) (+1,9) (–9,7) (–0,8)

2,32 2,28 2,41 2,33

75,8

(–3,7)

0,70

Antibiotikakombinationen Ecolicin Polyspectran

41

Bestandteile

Virostatika Acic Ophtal Virupos Zovirax Augensalbe

Summe

Aciclovir Aciclovir Aciclovir

Ophthalmika 789

samer sein als das racemische Ofloxacin (Schwab et al. 2003), seine Verordnungen nahmen zu. Auf die Wirksamkeit von Adstringentien wurde oben bereits eingegangen. Die Verordnungen des Adstringens Bibrocathol, das nur als Salbe verfügbar ist, brachen mit dem GKV-Modernisierungsgesetz ein (Noviform –67%, Posiformin hier gar nicht mehr vertreten). Ob dies angesichts der Gefahr der Resistenzentwicklung bei Antibiotika und der oben genannten Wirksamkeit von Antiseptika sinnvoll ist, muß bezweifelt werden. Kombinationspräparate

Die antiinfektiven Kombinationspräparate umfassen Kombinationen verschiedener lokal wirksamer Antibiotika (Tabelle 41.1), vor allem aber Kombinationen mit Glucocorticoiden (Tabelle 41.2). Ihre Verordnungen nahmen 2004 insgesamt geringfügig ab. Die Kombinationen von nur lokal anwendbaren Antibiotika sind seit langem etabliert und in ihren Wirkungen dokumentiert. Häufig angewendet werden Präparate mit Neomycin bzw. Bacitracin, die ein relativ hohes Allergisierungs- und Reizungspotential haben, sowie die Kombination Erythromycin/Colistin (Ecolicin), mit relativ ungünstiger Resistenzlage. Auch im Jahr 2004 erfreuten sich die Kombinationen von Antibiotika und Glucocorticoiden ungebrochener Beliebtheit (Tabelle 41.2), die etwa 40% der Verordnungen von Antibiotika ausmachen. Die Verschreibung solcher Pharmaka „vereinfacht“ die Diagnostik, da sowohl bei allergischer als auch bakterieller Genese einer Konjunktivitis mit einer Besserung zu rechnen ist. Zusätzlich kann durch Tetryzolin (in Spersadexolin) symptomatisch Besserung vorgespiegelt werden; allerdings ist dies in Spersadex comp. nicht mehr enthalten. Durch die Kombination von Antibiotika und Glucocorticoiden erhofft man eine Abnahme von Entzündungserscheinungen und ein besseres Endergebnis. Die Richtlinien der American Academy of Ophthalmology für die bakterielle Keratitis betonen aber, daß hierfür die wissenschaftliche Evidenz fehle (http://www. aao.org/aao/education/library/ ppp/upload/Bacterial-Keratitis.pdf). Eine ungezielte Verwendung von Glucocorticoiden am Auge kann wegen ihrer Risiken in den meisten Fällen nicht begründet werden.

41

790 Martin J. Lose Tabelle 41.2: Verordnungen antiinfektiver Ophthalmikakombinationen mit Glucocorticoiden 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

41

Bestandteile

Antibiotika und Glucocorticoide Dexa-Gentamicin Gentamicin Dexamethason Isopto-Max Neomycin Polymyxin B Dexamethason Dexa-Polyspectran Polymyxin B Tropfen Neomycin Dexamethason Dexamytrex Gentamicin Dexamethason Aquapred/-N AugenChloramphenicol tropfen Prednisolon Terracortril N Betamethason Gentamicin Oxytetracycl.Pred. Jena- Oxytetracyclin pharm Prednisolon Cibaflam Fluorometholon Gentamicin Betagentam Betamethason Gentamicin Spersadexolin Chloramphenicol Tetryzolin Dexamethason Inflanegent Prednisolon Gentamicin Corti Biciron N Dexamethason Oxytetracyclin Spersadex comp. Dexamethason Chloramphenicol Dispadex comp. Neomycin Dexamethason Sulfonamidkombinationen Blephamide Augensalbe/ Sulfacetamid Tr. Prednisolon Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

17,2

(–0,8)

0,74

9,6

(+17,5)

1,14

6,7

(–4,2)

0,77

6,1

(+6,2)

0,79

3,5

(–12,6)

0,30

2,8

(–24,4)

0,41

2,0

(–9,7)

1,21

1,9

(–6,3)

0,16

1,3

(–21,2)

0,64

1,3

(–39,4)

0,70

1,0

(+12,4)

0,43

0,8

(–4,5)

0,49

0,7

(+127,7)

0,70

0,5

(–22,3)

0,69

55,4

(–2,3)

0,76

2,8

(–33,0)

0,33

58,2

(–4,4)

0,74

Ophthalmika 791 Tabelle 41.3: Verordnungen von Sympathomimetika und Mydriatika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Sympathomimetika Yxin Berberil N

Tetryzolin Tetryzolin

2,9 1,3 4,2

(–74,6) (–76,4) (–75,2)

0,06 0,07 0,06

Mydriatika Boro-Scopol/-N Atropin POS

Scopolamin Atropin

4,4 2,0 6,3

(–0,0) (+3,1) (+0,9)

0,09 0,18 0,11

10,5

(–54,6)

0,09

Summe

Die topische Anwendung von Sulfonamiden muß wegen der hohen Sensibilisierungsrate als obsolet gelten. Als einziges Präparat erscheint unter den 3000 führenden Arzneimitteln nur noch die Sulfonamidkombination Blephamide Augensalbe/Tropfen, dessen Verordnungen seit Jahren, so auch 2004, um jeweils ein Viertel bis ein Drittel abgenommen haben.

Sympathomimetika Alphasympathomimetika werden zur symptomatischen Therapie besonders bei chronischen Reizzuständen der Bindehaut, die keine spezifische Diagnose erlauben, eingesetzt. Ihre Wirkung beruht im wesentlichen auf der Verengung von Gefäßen und damit einer Abschwellung der Schleimhäute. Bei chronischer Applikation kann es reflektorisch zu einer Erweiterung der Gefäße kommen, die nur jeweils kurzfristig nach der Applikation des Medikaments verschwindet, und auch zur Austrocknung des Auges und damit zu vermehrter, aber nicht mehr bemerkter Reizung. Die Verordnungen dieser im allgemeinen sehr preisgünstigen Präparate sind mit dem GKV-Modernisierungsgesetz sehr stark zurückgegangen (Tabelle 41.3)

41

792 Martin J. Lose

Tabelle 41.3 führt auch mydriatisch wirkende Arzneimittel auf. Hierfür kommen im Prinzip sowohl Alphasympathomimetika als auch Anticholinergika in Frage. Unter den verordnungshäufigsten Arzneimitteln fanden sich jedoch nur Scopolamin und Atropin mit stabilen Verordnungszahlen.

Antiphlogistische Ophthalmika

41

Glucocorticoide werden in der Ophthalmologie bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen der Cornea, Sklera und Iris und zur Unterdrückung von Narbenwucherungen an Lidern und Cornea eingesetzt. Nicht indiziert sind sie in der Regel bei infektiöser Konjunktivitis (s. o.). Die Gefahren ihrer Anwendung am Auge liegen in dem Aufflammen von infektiösen Prozessen, besonders Pilzinfektionen. Bei längerer Anwendung können Glaukome ausgelöst werden, bei prädisponierten Patienten vereinzelt auch schon innerhalb weniger Wochen. Nach Anwendung über ein oder mehrere Jahre können sich Linsentrübungen entwickeln. Grundsätzlich gewarnt werden muß vor der Anwendung von Glucocorticoiden, wenn die Hornhaut nicht intakt ist. Aus diesen Gründen sollte jede längerdauernde Anwendung von Glucocorticoiden am Auge sorgfältig überwacht werden. Zum Einsatz kommen verschiedene Glucocorticoide, die sich nicht nur in ihrer Potenz, sondern auch in ihrer Resorbierbarkeit erheblich unterscheiden. So ist die Resorption von Prednisolonacetat (Inflanefran, Ultracortenol) höher als die von Phosphatsalzen der Glucocorticoide (Dexa-sine). Dagegen ist – gleiche Resorption vorausgesetzt – die Potenz von Dexamethason deutlich höher als die von Prednisolon und Hydrocortison. In den Kombinationspräparaten mit Sympathomimetika (Tabelle 41.4) und Antibiotika (Tabelle 41.2) findet vor allem Dexamethason Verwendung, häufig in Form der schlechter resorbierten Phosphatsalze. Bei den Monopräparaten dagegen überwiegt die Verwendung von Prednisolonacetat. Die Verordnungen von Glucocorticoiden waren 2004 in etwa stabil, mit Umschichtungen zu preisgünstigeren oder zu konservierungsmittelfreien Präparaten (Tabellen 41.2 und 41.4). Zur verbesserten symptomatischen Wirkung können Glucocorticoide mit Alphasympathomimetika kombiniert werden (Dexa Biciron, Efemolin). Als Alternative zu Glucocorticoiden werden bei verschiedenen Indikationen auch vermehrt die nichtsteroidalen Antiphlogistika

Ophthalmika 793 Tabelle 41.4: Verordnungen von antiphlogistischen Ophthalmika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Prednisolon Predni-POS Inflanefran Predni-Ophtal Ultracortenol Prednisolon AS Jenapharm Dexamethason Totocortin Dexa-sine Dexagel Dexapos Dexa in der Ophthiole Isopto-Dex Dexamethason AS Jenapharm

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Prednisolon Prednisolon Prednisolon Prednisolon Prednisolon

12,3 9,4 3,6 2,2 0,7 28,2

(+2,9) (+1,5) (+6,2) (–11,2) (–9,7) (+1,2)

0,17 0,72 0,33 0,82 1,49 0,46

4,0 2,4 1,8 1,7 1,1 0,8 0,6

(–10,5) (+2,4) (+6,9) (–1,1) (+24,4) (+14,6) (–14,5)

0,31 0,81 0,70 0,74 0,85 0,63 0,66

12,5

(–0,8)

0,61

Dexamethason Dexamethason Dexamethason Dexamethason Dexamethason Dexamethason Dexamethason

Hydrocortison Ficortril Hydrocortison-POS N

Hydrocortison Hydrocortison

1,4 0,8 2,2

(–18,0) (+3,5) (–11,0)

1,15 2,01 1,48

Fluorometholon Fluoropos Efflumidex Fluoro-Ophtal

Fluorometholon Fluorometholon Fluorometholon

1,7 1,2 0,8 3,7

(+16,2) (–7,9) (+6,8) (+5,1)

0,33 0,71 0,39 0,47

Rimexolon Vexol

Rimexolon

0,3

(–11,1)

1,11

Glucocorticoidkombinationen Dexa Biciron Dexamethason Tramazolin Efemolin Fluorometholon Tetryzolin

41 1,3

(–7,1)

0,49

1,0

(+4,4)

0,62

2,3

(–2,5)

0,54

794 Martin J. Lose Tabelle 41.4: Verordnungen von antiphlogistischen Ophthalmika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

Bestandteile

Nichtsteroidale Antiphlogistika Voltaren ophtha Diclofenac Acular Ketorolac Ocuflur Flurbiprofen Indocolir Indometacin

Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

2,7 2,4 1,9 1,8 8,8

(+34,5) (+14,4) (+1,6) (+13,9) (+16,5)

0,85 0,70 0,79 0,71 0,77

57,9

(+2,3)

0,58

(Schalnus 2003) Diclofenac (Voltaren ophtha), Flurbiprofen (Ocuflur), Indometacin (Indocolir) und Ketorolac (Acular) eingesetzt (Tabelle 41.4). Sie werden hauptsächlich zur Entzündungshemmung nach Operationen sowie zur Vermeidung intraoperativer Miosis eingesetzt, bei denen ihre antiinflammatorische Potenz der der Glucocorticoide gleichkommt (Wright et al. 1997). Bei den Zahlen ist zu bedenken, daß diese Therapie ganz wesentlich in der Klinik durchgeführt wird. Der Versuch, Ketorolac auch zur Therapie der viralen Konjunktivitis einzusetzen, war nicht erfolgreich (Shiuey et al. 2000).

Antiallergika

41

Für die Therapie allergischer Erkrankungen steht eine Reihe von Substanzen zur Verfügung (Bielory 2002). Langsam eintretende Wirkungen haben die vor allem prophylaktisch eingesetzten Mastzellstabilisatoren Cromoglicinsäure und die schneller wirkenden Nedocromil und Lodoxamid. Die Verordnungen dieser Präparate sind mit dem GKVModernisierungsgesetz stark zurückgegangen. Tabelle 41.5 gibt diese Rückgänge nur unvollständig wieder, weil viele Präparate gar nicht mehr vertreten sind. Tatsächlich gingen die Verordnungen von Cromoglicinsäure von 12,7 auf 1,0 Mio DDD zurück. Zum Teil kompensiert wurden diese Abnahmen durch deutliche Zunahmen des seit einigen Jahren auch in der Ophthalmologie ver-

Ophthalmika 795 Tabelle 41.5: Verordnungen von antiallergischen Ophthalmika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

2,6 1,0 3,6

(+46,5) (–75,1) (–36,8)

0,77 0,19 0,61

Olopatadin Levocabastin

1,4 1,3

(neu) (–74,3)

0,70 0,43

Azelastin Epinastin Emedastin

1,1 0,6 0,5 5,0

(–57,8) (neu) (–9,5) (–40,2)

0,21 0,77 0,77 0,53

8,6

(–38,8)

0,57

Degranulationshemmer Zaditen ophtha Ketotifen Cromohexal-Augentropfen Cromoglicinsäure H1-Antihistaminika Opatanol Livocab/-direkt Augentropfen Allergodil Augentropfen Relestat Emadine

Summe

wendeten Ketotifen, das bei Asthma bronchiale schon lange etabliert ist und dem neben einer Degranulationshemmung noch eine Reihe weiterer Wirkmechanismen zugesprochen werden. Klinisch-experimentell hat es sich der Cromoglicinsäure bei viel schnellerem Wirkungseintritt als gleichwertig erwiesen (Greiner et al. 2002), in mehreren Vergleichsstudien war es aber verschiedenen Antihistaminika unterlegen (etwa Lai et al. 2002). Kidd et al. (2003) berichten dagegen über eine bessere Wirkung als Levocabastin. Lokal anwendbare H1-Antihistaminika wirken bei Konjunktivitis schneller und länger als die Mastzellstabilisatoren (Bielory et al. 2005). Zur Verfügung steht inzwischen eine ganze Reihe von Substanzen. Ob unter ihnen therapeutisch relevante Unterschiede bestehen, wie es einige Studien nahelegen, ist noch ungewiß. Allerdings sind die Ergebnisse insgesamt nicht wesentlich besser als bei anderen antiallergisch wirkenden Substanzen, wozu die hohe Placeborate von 30–80% beiträgt (Noble und McTavish 1995).

41

796 Martin J. Lose

Glaukommittel

41

Als Glaukom wird eine Anzahl von ätiologisch verschiedenen Krankheiten bezeichnet, deren gemeinsames Kennzeichen ein individuell zu hoher Augeninnendruck ist, aus dem die Gefahr von zunehmenden Gesichtsfeldausfällen resultiert. Selbst in entwickelten Ländern weiß etwa die Hälfte der Glaukompatienten nicht von ihrer Erkrankung (Quigley 1996). Bei der Forschung nach den Ursachen gewinnen genetische Veränderungen an Bedeutung, sie sind aber in der gegenwärtigen klinischen Praxis nicht relevant (Frezzotti et al. 2004). Bei erhöhtem Augeninnendruck und bei Glaukom gibt es eine Reihe medikamentöser und chirurgischer Therapien (Weinreb and Khaw 2004, Marquis und Whitson 2005). Zur Zeit laufen große Studien zum Vergleich dieser Strategien und zu den Therapiezielen: Ein Befund der Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS) ist, daß die Senkung des asymptomatischen erhöhten Augeninnendruck das Auftreten von Gesichtsfelddefekten verhindern oder verzögern kann – mithin daß auch ohne Symptome eine Behandlung angezeigt sein dürfte (Kass et al. 2002). Ob dies angesichts der hohen Kosten bei allen solchen Patienten durchgeführt werden soll, wird allerdings bezweifelt (Pfeiffer 2005). Zweitens hat sich gezeigt, daß das Gesichtsfeld bei symptomatischen Patienten umso besser erhalten wird, je niedriger der Augeninnendruck ist. Erst bei einem Augeninnendruck unter 14 mm Hg blieb es in etwa stabil (The AGIS Investigators 2000). Dies spricht für eine aggressive Therapie zumindest bei fortgeschrittenem Glaukom. Drittens zeigt die CIGTS-Studie die Gleichwertigkeit von medikamentöser und chirurgischer Therapie (Feiner et al. 2003). In der medikamentösen Therapie des Glaukoms hat es in den letzten Jahren eine Reihe von Neuerungen gegeben (Weinreb und Khaw 2004, Woodward und Gil 2004, Marquis und Whitson 2005). Zur Auswahl stehen hier verschiedene Gruppen von Arzneimitteln, die entweder den Kammerwasserabfluß erhöhen (Cholinergika) oder die Kammerwasserproduktion reduzieren (Betarezeptorenblocker, Alpha2-Sympathomimetika). Neue Therapiemöglichkeiten stellen das stark alpha2-selektive Brimonidin, die lokal wirksamen Carboanhydrasehemmer Dorzolamid und Brinzolamid und die Prostaglandinderivate Latanoprost, Travoprost und Bimatoprost dar. Die DDD für die Glaukommittel sind entsprechend den DDD der WHO definiert. Bei Pilocarpinpräparaten wurden sie auf 0,4 ml (4 Tr.

Ophthalmika 797

täglich), bei Betarezeptorenblockern auf 0,2 ml (2 Tr. täglich), bei allen anderen Präparaten entsprechend den Herstellerempfehlungen festgelegt. Dabei bezieht sich die DDD auf zwei Augen, auch wenn Glaukome bei etwa einem Drittel der Patienten nur einseitig bestehen. Für die Eindosispackungen wurde angenommen, daß eine Packung pro Tag verwendet wird, auch wenn strikt genommen wegen der Gefahr bakterieller Kontamination bei jeder Applikation eine neue Packung angebrochen werden sollte, was diese Therapieform noch weiter verteuern würde. Nach deutlichen Steigerungen in den achtziger Jahren haben sich die Verordnungen von Glaukommitteln seit 1992 stabilisiert, seit 2000 haben sie aber noch einmal über 10% zugenommen (Abbildung 41.2). Unter den verschiedenen Arzneimittelgruppen haben sich aber die bisher beobachteten Umschichtungen weiter fortgesetzt: weiterhin führende Stellung der Betarezeptorenblocker, inzwischen eine Randstellung der Cholinergika und eine kontinuierliche Zunahme bei den neuen Therapieprinzipien. Die Langzeiterfolge der medikamentösen Therapie im Vergleich mit operativem Vorgehen können erst nach Abschluß der derzeit laufenden großen Studien beurteilt werden. Aktuelle Empfehlungen zum praktischen Vorgehen finden sich in den Richtlinien der American Academy of Ophthalmology (http://www. aao.org/aao/education/ library/ppp/upload/Primary-Open-Angle-Glaucoma_.pdf). Theoretische Überlegungen haben zu laufenden Versuchen geführt, das Fortschreiten des Glaukom-Schadens durch Neuroprotektiva zu hemmen. Bisher gibt es aber keine Evidenz, daß irgendein Medikament bei Glaukom eine Neuroprotektion bewirkt. Cholinergika

Die klassische Therapie mit Cholinergika – allein oder in Kombination mit Betarezeptorenblockern – verliert wegen unerwünschter Wirkungen zunehmend an Bedeutung. Ihre Nebenwirkungen bestehen vor allem in Miosis mit Sehstörung in der Dämmerung und bei Linsentrübungen sowie, besonders bei jungen Patienten, in akkommodativer Myopie und Ziliarmuskelspasmus. Ganz überwiegend wird Pilocarpin benutzt, dessen Verordnungen auch 2004 bei den Monopräparaten (Tabelle 41.6) wie auch den Kombinationen (Tabelle 41.7) weiter deutlich abgenommen haben. Beim Vergleich der Kombinatio-

41

798 Martin J. Lose Tabelle 41.6: Verordnungen von Cholinergika und Alpha2-Sympathomimetika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Cholinergika Pilomann Pilocarpin Ankerpharm Borocarpin S Pilocarpol Spersacarpin

Pilocarpin Pilocarpin Pilocarpin Pilocarpin Pilocarpin

4,4 4,0 2,5 2,4 1,3 14,6

(–16,0) (–20,4) (–24,2) (–23,1) (–22,7) (–20,5)

0,21 0,22 0,21 0,22 0,24 0,22

Alpha2-Sympathomimetika Clonid Ophtal Alphagan Isoglaucon

Clonidin Brimonidin Clonidin

18,7 17,5 9,1 45,2

(–1,4) (–2,1) (–22,1) (–6,6)

0,17 0,80 0,16 0,41

59,8

(–10,4)

0,36

Summe

nen von Pilocarpin mit Betarezeptorenblockern muß berücksichtigt werden, daß entsprechend den Herstellerempfehlungen die DDDWerte für Timpilo und TP Ophtal auf 0,2 ml (zweimal tgl.), für Normoglaucon auf 0,4 ml (viermal tgl.) festgelegt wurden. Alpha2-Sympathomimetika

41

Bei den Alpha2-Sympathomimetika wurden 2002 die klassischen Clonidinpräparate (Isoglaucon, Clonid-Ophtal) vom stärker alpha2-selektiv Brimonidin (Alphagan) als führendem Präparat abgelöst (Tabelle 41.6), seit 2004 führt dagegen wieder das deutlich preisgünstigere Clonidin. Auch bei der lokalen Anwendung dieser Substanzen ist an die Möglichkeit systemischer Nebenwirkungen, Blutdruckabfall und Sedation, zu denken (Nordlund et al. 1995). Brimonidin erwies sich in einer großen Studie als dem Timolol (0,5%) überlegen, ohne Effekte auf Blutdruck oder Herzfrequenz zu zeigen; allerdings wurden bei über 10% der Patienten lokale allergische Reaktionen beobachtet

Ophthalmika 799 Tabelle 41.7: Verordnungen von Betarezeptorenblockern 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Timolol Tim Ophthal Timolol CV Timomann/TimoEDO Arutimol Timo-Comod Nyogel Chibro-Timoptol Dispatim Timohexal Timolol-POS

Bestandteile

Timolol Timolol Timolol Timolol Timolol Timolol Timolol Timolol Timolol Timolol

Andere Betarezeptorenblocker Betamann Metipranolol Vistagan Levobunolol Betoptima Betaxolol Arteoptic Carteolol Kombinationen Normoglaucon Timpilo TP Ophtal

Summe

Pilocarpin Metipranolol Pilocarpin Timolol Pilocarpin Timolol

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

41,2 26,3 17,5 11,3 7,6 7,5 6,3 4,1 4,1 3,5 129,3

(–2,5) (–8,8) (–10,2) (–13,5) (+6,7) (–12,7) (–21,4) (–11,8) (–14,2) (–11,1) (–8,1)

0,22 0,21 0,23 0,21 0,24 0,25 0,24 0,24 0,23 0,23 0,22

12,0 10,6 3,7 3,2 29,5

(–9,3) (–15,4) (–21,0) (–20,7) (–14,5)

0,25 0,24 0,24 0,24 0,24

6,4

(–20,4)

0,36

2,4

(–19,8)

0,64

1,7

(–11,4)

0,44

10,5

(–18,9)

0,44

169,2

(–10,0)

0,24

41 (Katz 1999). In der kürzlich begonnenen Low-pressure Glaucoma Treatment Studie (LoGTS) wird Brimonidin (0,2%) gegen Timolol (0,5%) bei Glaukompatienten mit niedrigem Augeninnendruck getestet (Krupin et al. 2005).

800 Martin J. Lose

Betarezeptorenblocker

Betarezeptorenblocker dominieren seit vielen Jahren die medikamentöse Therapie des Glaukoms. Als Standard gilt dabei Timolol, von dem zahlreiche Generika am Markt sind. Keiner der neueren Betarezeptorenblocker hat sich – bei insgesamt guter Wirksamkeit – im Vergleich mit Timolol als überlegen erwiesen (Sorensen und Abel 1996, Watson et al. 2001). Die Anwendung von Betarezeptorenblockern kann systemische Nebenwirkungen mit sich bringen. Daher stellen insbesondere Asthma bronchiale und AV-Überleitungsstörungen Kontraindikationen dar. Lokale Nebenwirkung der Therapie mit Betarezeptorenblockern kann ein Sicca-Syndrom sein, das vor allem bei Kontaktlinsenträgern zu Problemen führt. In jüngster Zeit ist diskutiert worden, ob die Betarezeptorenblocker wegen ihrer im Vergleich zu neueren Medikamenten geringeren Wirkung noch in der primären Therapie indiziert sind (Goldberg 2002). In diesem Zusammenhang ist es interessant zu sehen, daß wie schon im Vorjahr auch 2004 die Verordnungen von Betarezeptorenblockern zurückgegangen sind (Tabelle 41.7), vermutlich durch Wechsel zu neueren, stärker wirksamen Arzneimitteln. Carboanhydrasehemmer

41

Der systemisch angewandte Carboanhydrasehemmstoff Acetazolamid (Glaupax) spielt nur noch bei akuten Anfällen und in der kurzfristigen Glaukomtherapie eine Rolle. Inzwischen dominieren lokal anwendbare Präparate wie das 1995 eingeführte Dorzolamid (Trusopt). Wirksamkeit und Verträglichkeit sind für dieses Präparat gut dokumentiert (Herkel und Pfeiffer 2001). Allerdings scheint Dorzolamid akut weniger wirksam als systemisches Acetazolamid (Maus et al. 1997) und chronisch weniger wirksam als Timolol zu sein (Heijl et al. 1997). Derzeit liegt seine Bedeutung vor allem in der Monotherapie bei Unverträglichkeit von Betarezeptorenblockern und zunehmend (z. B. in Cosopt) in der Kombination mit diesen (Balfour und Wilde 1997, Ormrod und McClellan 2000). Ein zweiter lokal anwendbarer Carboanhydrasehemmstoff ist Brinzolamid (Azopt), das zweimal täglich angewendet werden kann, besser verträglich und preisgünstiger als Dorzolamid ist (Cvetkovic und Perry 2003) und inzwischen das führende Monopräparat darstellt (Tabelle 41.8).

Ophthalmika 801 Tabelle 41.8: Verordnungen von Carboanhydrasehemmern und Prostaglandinderivaten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Carboanhydrasehemmerpräparate Azopt Brinzolamid Cosopt Dorzolamid Timolol Trusopt Dorzolamid Diamox Acetazolamid Glaupax Acetazolamid Prostaglandinderivate Xalatan Travatan Lumigan Xalacom

Summe

Latanoprost Travoprost Bimatoprost Latanoprost Timolol

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

31,5 30,5

(+17,8) (+13,5)

0,64 0,91

14,7 0,6 0,4 77,7

(–4,5) (+65,8) (–28,2) (+11,1)

1,16 1,59 1,63 0,86

56,1 17,2 12,9 11,2

(+15,3) (+55,7) (+36,0) (+39,9)

0,92 0,86 0,73 1,02

97,4

(+26,2)

0,90

175,1

(+19,0)

0,88

Prostaglandinderivate

Eine weitere neue Therapiemöglichkeit zur Behandlung des Weitwinkelglaukoms stellen die Prostaglandinanaloga dar, die – anders als die meisten Glaukommittel – eine Erhöhung des Kammerwasserabflusses bewirken. Latanoprost (Xalatan) war das erste solche Präparat, das sich durch gute therapeutische Wirksamkeit, aber auch erhebliche lokale Nebenwirkungen auszeichnet (Ravinet et al. 2003, Perry et al. 2003). Zu diesen gehören Pigmentierungen der Iris bei bis zu 10% der Patienten sowie Wachstum und Pigmentierungen von Lidhaaren. Über Einzelfälle der Reaktivierung von Herpes-simplex-Infektionen wurde berichtet (Wand et al. 1999). Latanoprost erwies sich in mehreren kontrollierten Studien der Kombination aus Timolol und Dorzolamid ebenbürtig oder überlegen, ebenso im Vergleich zu Brimonidin. Nur in einer Studie, in der Patienten zusätzlich zu Timolol/Dorzolamid oder

41

802 Martin J. Lose

Timolol/Pilocarpin entweder Latanoprost oder Brimonidin erhielten, war Brimonidin überlegen (Simmons und Samuelson 2000). Zwei neuere Prostaglandinderivate, Travoprost (Travatan) und Bimatoprost (Lumigan) wurden ebenfalls erfolgreich eingeführt (Tabelle 41.8). Sie sind in ihrer Wirkung dem Latanoprost gleichwertig (Parrish et al. 2003) oder vielleicht sogar überlegen (Gandolfi und Cimino 2003). Die deutlichen Zuwächse der Verordnungen dieser Präparate sind also durch zahlreiche Studien gut begründet.

Filmbildner und sonstige Ophthalmika

41

Filmbildner und sonstige Ophthalmika sind in der Tabelle 41.9 aufgeführt. Bei diesen Präparaten hat es in Folge des GKV-Modernisierungsgesetzes erhebliche Verordnungsrückgänge gegeben. Besonders markant sind diese bei den Filmbildnern. Die Anwendung von Filmbildnern ist beim Syndrom des trockenen Auges (Keratokonjunktivitis sicca) indiziert. Dabei handelt es sich entweder um eine Hyposekretion der wäßrigen Phase des präkornealen Films oder um eine Störung der Zusammensetzung des aus einer Lipidschicht, einer wäßrigen Schicht und einer Muzinschicht bestehenden präkornealen bzw. präkonjunktivalen Films. Dies hat zur Folge, daß der Tränenfilm instabil wird, zu früh „aufreißt“ und dadurch sowohl Sehstörungen als auch subjektive Beschwerden bewirkt werden. Als Konsequenz kommt es zu entzündlichen Erscheinungen, die ihrerseits eine spezifisch anti-entzündliche Therapie notwendig machen könnten (Pflugfelder 2004). Eine kausale Therapie ist meist nicht möglich. Zur symptomatischen Therapie werden Lösungen mit inerten Substanzen verwendet, die die Tränenflüssigkeit substituieren und das Epithel besser benetzen können. Meist enthalten sie noch Zusätze, die eine längere Verweildauer im Bindehautsack bewirken. Da die in den Augentropfen enthaltenen Konservierungsstoffe eine Schädigung des Hornhautepithels herbeiführen können, sind von etlichen Arzneimitteln auch Konservierungsmittel-freie Formen erhältlich. Bei der Berechnung der definierten Tagesdosen dieser Präparate wurde von einer durchschnittlichen definierten Tagesdosis von 0,4 ml (4 Tropfen für jedes Auge) ausgegangen, um Vergleichbarkeit zu gewährleisten, auch wenn die Herstellerangaben teilweise hiervon abweichen. Seit 1992 waren die Filmbildner nach den Glaukommitteln das zweitgrößte Segment der Ophthalmika (Abbildung 41.2). Im Jahr 1996

Ophthalmika 803 Tabelle 41.9: Verordnungen von Filmbildnern und sonstigen Ophthalmika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Filmbildner Artelac Sic Ophtal Vidisic Lacophtal Dexpanthenol Corneregel Bepanthen Roche Augen/Nasen Pan Ophtal Sonstige Mittel Dexium Adsorbonac Augentonikum Stulln N Dobica Euphrasia D3 Augentropfen

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Hypromellose Hypromellose Carbomer Povidon

1,8 1,4 1,4 1,3 5,9

(–91,8) (–95,9) (–91,4) (–96,2) (–94,4)

0,21 0,14 0,14 0,12 0,16

Dexpanthenol Dexpanthenol

8,6 6,3

(–89,4) (–76,8)

0,05 0,12

Dexpanthenol

1,6 16,5

(–91,4) (–87,0)

0,06 0,08

Calciumdobesilat Natriumchlorid Digitalisglykoside

4,6 1,7 1,6

(–28,2) (–4,4) (–21,5)

0,44 0,28 0,25

Calciumdobesilat Euphrasia

1,6 1,5

(–30,3) (–33,9)

0,57 0,10

11,0

(–25,7)

0,36

33,4

(–86,5)

0,18

wurde ein Höhepunkt der Verordnungen erreicht, dem eine geringe Rücknahme folgte. Die fehlende Erstattungsfähigkeit seit 2004 führte zu einem Rückgang um fast 95%. Von den im letzten Jahr noch 22 führenden Präparaten sind noch ganze vier unter den 3000 verordnungshäufigsten Präparaten. Leider fehlt das Datenmaterial um zu klären, ob die Patienten nun selbst die Kosten für diese Therapie tragen, oder ob sie darauf verzichten. Ähnliche Rückgänge finden sich bei den vitaminhaltigen Ophthalmika (Tabelle 41.9), bei denen nur noch drei Dexpanthenol-haltige Präparate unter den 3000 verordnungshäufigsten Präparaten zu finden sind. Diese Präparate dürften im wesentlichen ähnlich wie die

41

804 Martin J. Lose

Filmbildner indifferent wirken und z. B. zur Reduktion von Fremdkörpergefühl besonders bei abendlicher Gabe geeignet sein, auch wenn für Dexpanthenol-haltige Tränenflüssigkeit spezifische Wirkungen berichtet wurden (Göbbels und Gross 1996). In der Tabelle 41.9 sind unter „sonstige Ophthalmika“ Präparate aufgelistet, die keiner der bisher aufgeführten Arzneimittelgruppen zugeordnet werden können. Bei diesen überwiegend rezeptpflichtigen und damit erstattungsfähigen Präparaten sind die Rückgänge moderat ausgefallen, obwohl ihre Wirksamkeit viel fraglicher ist als die der Filmbildner. Darunter finden sich trotz deutlicher Abnahmen weiterhin zwei Präparate mit Calciumdobesilat (Dexium, Dobica), für das seit langem eine Verminderung der Kapillarpermeabilität und eine Vermehrung der NO-Produktion geltend gemacht wird. Daraus wurde ein Anwendungsanspruch bei venöser Insuffizienz und Hämorrhoiden, aber auch diabetischer Retinopathie abgeleitet. Dieser Anspruch ist nicht belegt, da in einer zweijährigen klinischen Studie kein Unterschied zwischen Calciumdobesilat (1,5 g/Tag) und Placebo auf die Progression der diabetischen Retinopathie beobachtet wurde (Haas et al. 1995). Deutlich aber doch bemerkenswert langsam sind die Verordnungen der beiden Calciumdobesilatpräparate von 33 Mio. DDD im Jahr 1997 auf nunmehr etwa 6 Mio. DDD gefallen. Erfreulicherweise sind aber auch die früher noch sehr häufig verordneten sogenannten Antikataraktika (s. Abbildung 41.2) nun weitgehend vom Markt verschwunden. Literatur

41

Balfour JA, Wilde MI (1997): Dorzolamide. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of glaucoma and ocular hypertension. Drugs Aging 19: 384–403. Behrens-Baumann W, Begall T (1993): Antiseptics versus antibiotics in the treatment of the experimental conjunctivitis caused by staphylococcus aureus. Ger J Ophthalmol 2: 409–411. Bielory L (2002): Ocular allergy guidelines: a practical treatment algorithm. Drugs. 62: 1611–1634. Bielory L, Lien KW, Bigelsen S (2005): Efficacy and tolerability of newer antihistamines in the treatment of allergic conjunctivitis. Drugs 65: 215–28. Chalita MR, Hofling-Lima AL, Paranhos A Jr, Schor P, Belfort R Jr (2004): Shifting trends in in vitro antibiotic susceptibilities for common ocular isolates during a period of 15 years. Am J Ophthalmol 137: 43–51.

Ophthalmika 805 Cvetkovic RS, Perry CM (2003): Brinzolamide: a review of its use in the management of primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Drugs Aging 20: 919–947. Everett SL, Kowalski RP, Karenchak LM, Landsittel D, Day R, Gordon YL (1995): An in vitro comparison of the susceptibilities of bacterial isolates from patients with conjunctivitis and blepharitis to newer and established topical antibiotics. Cornea 14: 382–387. Feiner L, Piltz-Seymour JR; Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study (2003): Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study: a summary of results to date. Curr Opin Ophthalmol. 14: 106–111. Fraunfelder FT, Bagby GC (1983): Ocular chloramphenicol and aplastic anemia. N Engl J Med 308: 1536. Frezzotti R, Renieri A, Frezzotti P (2004): Adult-onset primary glaucoma and molecular genetics: a review. Eur J Ophthalmol 14: 220–225. Gandolfi SA, Cimino L (2003): Effect of bimatoprost on patients with primary openangle glaucoma or ocular hypertension who are nonresponders to latanoprost. Ophthalmology 110: 609–614. Göbbels M, Gross D (1996): Klinische Studie der Wirksamkeit einer Dexpanthenolhaltigen künstlichen Tränenflüssigkeit (Siccaprotect) bei der Behandlung des trockenen Auges. Klin Monatsbl Augenheilkd 209: 84–88. Goldberg I (2002): Should beta blockers be abandoned as initial monotherapy in chronic open angle glaucoma? The controversy. Br J Ophthalmol 86: 691–692. Greiner JV, Michaelson C, McWhirter CL, Shams NB (2002): Single dose of ketotifen fumarate .025% vs 2 weeks of cromolyn sodium 4% for allergic conjunctivitis. Adv Ther 19: 185–193. Haas A, Trummer G, Eckhardt M, Schmut O, Uyguner I, Pfeiffer KP (1995): Einfluß von Kalziumdobesilat auf die Progression der diabetischen Retinopathie. Klin Monatsbl Augenheilkd 207: 17–21. Hanioglu-Kargi S, Basci N, Soysal H, Bozkurt A, Gursel E, Kayaalp O (1998): The penetration of ofloxacin into human aqueous humor given by various routes. Eur J Ophthalmol 8: 33–36. Heijl A, Strahlman E, Sverrisson T, Brinchman-Hansen O, Puustjarvi T, Tipping R (1997): A comparison of dorzolamide and timolol in patients with pseudoexfoliation and glaucoma or ocular hypertension. Ophthalmology 104: 137–142. Herkel U, Pfeiffer N (2001): Update on topical carbonic anhydrase inhibitors. Curr Opin Ophthalmol. 12: 88–93. Hwang DG, Schanzlin DJ, Rotberg MH, Foulks G, Raizman MB; Levofloxacin Bacterial Conjunctivitis Place-controlled Study Group (2003): A phase III, placebo controlled clinical trial of 0.5% levofloxacin ophthalmic solution for the treatment of bacterial conjunctivitis. Br J Ophthalmol. 87: 1004–1009. Isenberg SJ, Apt L,Valenton M, Del Signore M, Cubillan L, Labrador MA et al (2002): A controlled trial of povidone-iodine to treat infectious conjunctivitis in children. Am J Ophthalmol 134: 681–688. Jackson WB, Low DE, Dattani D, Whitsitt PF, Leeder RG, MacDougall R (2002): Treatment of acute bacterial conjunctivitis: 1% fusidic acid viscous drops vs. 0.3% tobramycin drops. Can J Ophthalmol 37: 228–237.

41

806 Martin J. Lose

41

Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ, Johnson CA, Keltner JL, Miller JP et al (2002): The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 120: 701–713. Katz LJ (1999): Brimonidine tartrate 0.2% twice daily vs timolol 0.5% twice daily: 1year results in glaucoma patients. Brimonidine Study Group. Am J Ophthalmol 127: 20–26. Kidd M, McKenzie SH, Steven I, Cooper C, Lanz R; Australian Ketotifen Study Group (2003): Efficacy and safety of ketotifen eye drops in the treatment of seasonal allergic conjunctivitis. Br J Ophthalmol 87: 1206–1211. Krupin T, Liebmann JM, Greenfield DS, Rosenberg LF, Ritch R, Yang JW; Low-Pressure Glaucoma Study Group (2005): The Low-pressure Glaucoma Treatment Study (LoGTS). Study design and baseline characteristics of enrolled patients. Ophthalmology 112: 376–85. Lai DS, Lue KH, Hsieh JC, Lin KL, Lee HS (2002): The comparison of the efficacy and safety of cetirizine, oxatomide, ketotifen, and a placebo for the treatment of childhood perennial allergic rhinitis.Ann Allergy Asthma Immunol 89: 589–598. Marquis RE, Whitson JT (2005): Management of glaucoma: focus on pharmacological therapy. Drugs Aging 22: 1–21. Maus TL, Larsson LI, McLaren JW, Brubaker RF (1997): Comparison of dorzolamide and acetazolamide as suppressors of aqueous humor flow in humans. Arch Ophthalmol 115: 45–49. Noble S, McTavish D (1995): Levocabastine. An update of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the topical treatment of allergic rhinitis and conjunctivitis. Drugs 50: 1032–1049. Nordlund JR, Pasquale LR, Robin AL et al (1995): The cardiovascular, pulmonary, and ocular hypotensive effects of 0.2% brimonidine. Arch Ophthalmol 113: 77–83. O’Brien TP, Maguiremg, Fink NE, Alfonso E, McDonnell P (1995): Efficacy of ofloxacin vs cefazolin and tobramycin in the therapy for bacterial keratitis. Arch Ophthalmol 113: 1257–1265. Orden Martinez B, Martinez Ruiz R, Millan Perez R. (2004): Bakterielle Konjunktivitis: Prävalenz von Pathogenen und ihre Antibiotikaresistenz [Artikel auf Spanisch]. An Pediatr (Barc) 61: 32–36. Ormrod D, McClellan K (2000): Topical dorzolamide 2%/timolol 0.5%: a review of its use in the treatment of open-angle glaucoma. Drugs Aging 17: 477–496. Parrish RK, Palmberg P, Sheu WP and the XLT Study Group (2003): A comparison of latanoprost, bimatoprost, and travoprost in patients with elevated intraocular pressure: a 12-week, randomized, masked-evaluator multicenter study. Am J Ophthalmol 135: 688–703. Perry CM, McGavin JK, Culy CR, Ibbotson T (2003): Latanoprost: an update of its use in glaucoma and ocular hypertension. Drugs Aging 20: 597–630. Pfeiffer N (2005): Ergebnisse der „Ocular hypertension treatment study“ (OHTS) Ophthalmologe 102: 230–234. Pflugfelder SC (2004): Antiinflammatory therapy for dry eye. Am J Ophthalmol 137: 337–42.

Ophthalmika 807 Quigley HA (1996): Number of people with glaucoma worldwide. Brit J Ophthalmol 80: 389–393. Ravinet E, Mermoud A, Brignoli R (2003): Four years later: a clinical update on latanoprost. Eur J Ophthalmol. 13: 162–175. Rietveld RP, ter Riet G, Bindels PJ, Sloos JH, van Weert HC (2004): Predicting bacterial cause in infectious conjunctivitis: cohort study on informativeness of combinations of signs and symptoms. Brit med J 329: 206–210. Robert PY,Adenis JP (2001): Comparative review of topical ophthalmic antibacterial preparations. Drugs 61: 175–185. Schalnus R (2003): Topical nonsteroidal anti-inflammatory therapy in ophthalmology. Ophthalmologica 217: 89–98. Schwab IR, Friedlaender M, McCulley J, Lichtenstein SJ, Moran CT; Levofloxacin Bacterial Conjunctivitis Active Control Study Group (2003): A phase III clinical trial of 0.5% levofloxacin ophthalmic solution versus 0.3% ofloxacin ophthalmic solution for the treatment of bacterial conjunctivitis. Ophthalmology 110: 457–465. Sheikh A, Hurwitz B, Cave J (2000): Antibiotics versus placebo for acute bacterial conjunctivitis. Cochrane Database Syst Rev 2000: CD001211 (http://www. update-software.com/abstracts/ab001211. htm). Shiuey Y, Ambati BK, Adamis AP (2000): A randomized, double-masked trial of topical ketorolac versus artificial tears for treatment of viral conjunctivitis. Ophthalmology 107: 1512–1517. Simmons ST, Samuelson TW (2000): Comparison of brimonidine with latanoprost in the adjunctive treatment of glaucoma. ALPHAGAN/XALATAN Study Group. Clin Ther 22: 388–399. Sorensen SJ, Abel SR (1996): Comparison of the ocular beta-blockers. Ann Pharmacother 30: 43–54. The AGIS Investigators (2000): The advanced glaucoma intervention study (AGIS): 7. The relationship between control of intraocular pressure and visual field deterioration. Am J Ophthalmol 130: 429–440. Wand M, Gilbert CM, Liesegang TJ (1999): Latanoprost and herpes simplex keratitis. Am J Ophthalmol 127: 602–604. Watson PG, Barnett MF, Parker V, Haybittle J (2001): A 7 year prospective comparative study of three topical beta blockers in the management of primary open angle glaucoma. Br J Ophthalmol 85: 962–968. Weinreb RN, Khaw PT (2004): Primary open-angle glaucoma. Lancet 363: 1711– 1720. Woodward DF, Gil DW (2004): The inflow and outflow of anti-glaucoma drugs. Trends Pharmacol Sci 25: 238–241. Wright M, Butt Z, McIlwaine G, Fleck B (1997): Comparison of the efficacy of diclofenac and betamethasone following strabismus surgery. Brit J Ophthalmol 81: 299–301.

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42.

Parkinsonmittel Ulrich Schwabe

auf einen blick

Trend Levodopapräparate sind die führenden Vertreter der Parkinsonmittel. Sie haben 2004 weiter zugenommen und umfassen jetzt 38% des Verordnungsvolumens. An zweiter Stelle folgen die Dopaminrezeptoragonisten mit deutlichen Zunahmen des langwirkenden Cabergolin und der Nichtergolinderivate Pramipexol und Ropirinol. Die Verordnungen von Anticholinergika und Amantadin sind erneut rückläufig.

Bewertung Die Langzeittherapie mit Levodopa verursacht Dyskinesien und motorische Fluktuationen, die durch Dosisfraktionierung und adjuvante Therapie reduziert werden können. Daher werden Dopaminrezeptoragonisten zunehmend als initiale Monotherapie für Patienten unter 70 Jahren zur Verzögerung der motorischen Störungen empfohlen.Zu beachten sind stärkere dopaminerge Nebenwirkungen, geringere symptomatische Wirkung und höhere Kosten durch die Dopaminrezeptoragonisten. Nichtergolinderivate können plötzliche Schlafattacken auslösen. Das Ergotaminderivat Pergolid verursacht Herzklappenveränderungen mit pulmonaler Hypertonie. Anticholinergika werden wegen der Beeinträchtigung kognitiver Fähigkeiten bei älteren Patienten nur noch zurückhaltend eingesetzt.

42

Die Parkinsonsche Krankheit ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung des extrapyramidalmotorischen Systems, von der 1% der Bevölkerung über 65 Jahre betroffen ist. Ursache ist eine in ihrer Ätiologie unbekannte Degeneration von Nervenzellen in der Substantia nigra, die zu einem „striatalen“ Dopaminmangelsyndrom führt und mit einer erhöhten cholinergen Aktivität einhergeht. Die klassischen

Parkinsonmittel 809

Symptome sind Akinese, Rigor und Tremor. Daneben können vegetative und psychische Veränderungen auftreten. Ziel der Arzneitherapie ist es, das fehlende Dopamin zu substituieren und die gesteigerte cholinerge Aktivität zu dämpfen. Levodopa ist weiterhin das wirksamste Parkinsonmittel und hat daher in allen Stadien der Parkinsontherapie eine wichtige Rolle (Siderowf und Stern 2003). Es bessert vor allem die Akinese, während Rigor wenig und Tremor kaum ansprechen. Problematisch sind jedoch extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen wie Wirkungsverlust, Dyskinesien, On-off-Fluktuationen und paradoxe Akinesien („Freezing“) bei der Langzeittherapie. Daher wird häufig eine Zusatztherapie mit Dopaminrezeptoragonisten durchgeführt, um durch eine Reduktion der Levodopadosis oder durch vollständigen Ersatz von Levodopa seine Nebenwirkungen auszuschalten. Neben der symptomatischen Therapie wird seit vielen Jahren eine Neuroprotektion angestrebt, d. h. ein verzögerter Schwund dopaminerger Neurone im Striatum von Parkinsonpatienten nach Gabe von neuroprotektiven Substanzen. Als erstes wurde der MAO-B-Inhibitor Selegilin (z. B. Movergan) im Hinblick auf mögliche neuroprotektive Wirkungen an 800 Parkinsonpatienten untersucht. Durch Selegilin wurde der Beginn der Levodopatherapie um 9 Monate verzögert, vermutlich jedoch durch seine symptomatischen Effekte (The Parkinson Study Group 1993). Später wurde allerdings in einer britischen Studie über 5,6 Jahre eine um 60% erhöhte Mortalität bei der Kombination von Levodopa mit Selegilin im Vergleich zur alleinigen Levodopatherapie beobachtet (Lees 1995). Das führte in Großbritannien, aber auch in Deutschland zu einem schnellen Verordnungsrückgang, so daß Movergan seit 1998 bei uns nicht mehr unter den verordnungshäufigsten Arzneimitteln vertreten ist. Mit dem Antioxidans Coenzym Q10 (Ubichinon) wurde in einer Pilotstudie ein Trend zur Verzögerung von Funktionsverlusten bei Parkinsonpatienten beobachtet (Shults et al. 2002), ein Befund, der jetzt in einer größeren Studie überprüft wird. Weiterhin wird unter dem Eindruck positiver Daten einer initialen Monotherapie mit Dopaminrezeptoragonisten diskutiert, ob sie eine neuroprotektive Wirkung haben und die Parkinsonprogression möglicherweise verzögern. In SPECT-Studien (Single Photon Emission Computed Tomography) mit einem Dopamintransporterliganden war nachweisbar, daß der striatale Dopamintransporter nach 46 Monaten Therapie mit dem Dopaminrezeptoragonisten Pramipexol weniger eingeschränkt war als nach Levodopatherapie (16% versus 26%) (Par-

42

810 Ulrich Schwabe

Abbildung 42.1: Verordnungen von Parkinsonmitteln 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

42

kinson Study Group 2002). Viele Studien zur Neuroprotektion haben jedoch substantielle methodische Probleme, die noch nicht ausreichend gelöst sind (Clarke 2004). Trotz vielfacher Ansätze gibt es bisher keine erfolgreiche neuroprotektive Therapie, sicherlich auch dadurch bedingt, daß die Pathogenese der Parkinsonschen Krankheit bis auf seltene familiäre Formen weiterhin unbekannt ist (Hattori und Mizuno 2004). Das Verordnungsvolumen von Parkinsonmitteln ist im Jahr 2004 in der gesamten Indikationsgruppe infolge gegenläufiger Entwicklungen praktisch konstant geblieben (Tabellen 42.1–42.3). Die Levodopapräparate haben sich in den letzten zehn Jahren durch einen kontinuierlichen Anstieg zur führenden Arzneimittelgruppe der Parkinsonmittel entwickelt (Abbildung 42.1). Die Dopaminagonisten sind im gleichen Zeitraum um das fünffache angestiegen und haben seit 2003 die Anticholinergika überflügelt, die seit 1995 stetig weniger verordnet werden.

Parkinsonmittel 811

Dopaminerge Mittel Levodopapräparate

Levodopa wird ausschließlich in Kombination mit Hemmstoffen der Dopadecarboxylase (Benserazid, Carbidopa) verwendet, die den peripheren Stoffwechsel von Levodopa hemmen und dadurch die zerebrale Verfügbarkeit von Levodopa als Vorstufe von Dopamin erhöhen. Durch diese sinnvolle Kombination werden wesentlich geringere Dosierungen von Levodopa benötigt und seine peripheren vegetativen Nebenwirkungen vermindert. Trotz dieser Verbesserung führt die Langzeittherapie mit Levodopa zu Dyskinesien und motorischen Fluktuationen, die sich nach fünf Jahren bei 30–50% der Patienten entwickeln (Koller und Tse 2004). Eine übliche Strategie ist die Dosisfraktionierung sowie die adjuvante Therapie mit Dopaminagonisten unter gleichzeitiger Reduktion der Levodopadosis. Der größte Teil der Verordnungen entfällt auf die Levodopakombinationen mit Benserazid. Neben dem Originalpräparat Madopar sind drei preisgünstigere Generikapräparate vertreten, die bisher jedoch nur 20% der Verordnungen erreicht haben (Tabelle 42.1). Daneben gibt es mit Restex eine weitere Levodopakombination, die ausschließlich zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms (Syndrom der unruhigen Beine) angewendet wird. Das Präparat kam im Jahr 2000 auf den Markt und wies 2004 wieder einen hohen Verordnungsanstieg auf. Levodopapräparate werden schon seit 20 Jahren zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms eingesetzt und haben sich in mehreren Studien als wirksam erwiesen (Schapira 2004). Problematisch sind Reboundphänomene und eine Verstärkung der Beinunruhe (Augmentation) nach höheren Dosen von Levodopa und längerer Anwendung. Die zweite Levodopakombination enthält den Decarboxylasehemmer Carbidopa, der ähnliche Wirkungen wie Benserazid hat. Auch hier gibt es neben dem Originalpräparat Nacom mehrere preisgünstige Generikapräparate. Dopaminrezeptoragonisten

Die Gruppe der Dopaminrezeptoragonisten hat 2004 weiter kräftig zugenommen, vor allem wieder durch den weiteren Verordnungszuwachs bei dem Nichtergolinderivat Pramipexol (Sifrol) (Tabelle 42.2).

42

812 Ulrich Schwabe Tabelle 42.1: Verordnungen von Levodopapräparaten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Levodopa und Benserazid Madopar Restex Levopar PK Levo Levodopa comp. B STADA

Levodopa und Carbidopa Nacom Levodopa-ratiopharm comp. Levodop-neuraxpharm Isicom Levocomp/-retard Levodopa/Carbidopa STADA Levobeta/-retard Levocarb Gry Dopadura C levodopa comp. von ct

42

Levo-C AL

Summe

Bestandteile

Levodopa Benserazid Levodopa Benserazid Levodopa Benserazid Levodopa Benserazid Levodopa Benserazid

Levodopa Carbidopa Levodopa Carbidopa Levodopa Carbidopa Levodopa Carbidopa Levodopa Carbidopa Levodopa Carbidopa Levodopa Carbidopa Levodopa Carbidopa Levodopa Carbidopa Levodopa Carbidopa Levodopa Carbidopa

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

13,6

(–6,4)

2,54

3,7

(+31,2)

2,81

1,9

(+4,9)

2,22

1,3

(–0,9)

2,09

1,1

(–0,3)

2,17

21,6

(+0,2)

2,51

6,2

(–15,8)

2,62

2,1

(+32,9)

1,78

2,1

(+15,5)

1,73

1,8

(–14,1)

1,63

1,2

(+58,3)

1,98

1,2

(+9,6)

1,74

1,0

(+29,8)

1,75

1,0

(–11,2)

1,53

0,9

(+39,2)

1,69

0,6

(+37,3)

1,74

0,4

(+9,8)

1,72

18,5

(+2,5)

2,03

40,0

(+1,2)

2,29

Parkinsonmittel 813

Diese Entwicklung entspricht den heutigen Empfehlungen für einen möglichst frühzeitigen Einsatz der Dopaminrezeptoragonisten als initiale Monotherapie für jüngere Patienten (unter 70 Jahren) oder als Kombinationstherapie mit Levodopa (Siderowf und Stern 2003, Deutsche Gesellschaft für Neurologie 2003). Zu beachten sind jedoch mitunter stärkere dopaminerge Nebenwirkungen, geringere symptomatische Effekte auf die Motorik und die höheren Kosten der Dopaminrezeptoragonisten. Cabergolin ist ein hochpotenter D2-Rezeptoragonist aus der Gruppe der Sekalealkaloide (Ergoline) mit einer langen Halbwertszeit von 65 Stunden, der daher einmal täglich verabreicht werden kann. Er kam 1995 zunächst als Prolaktinhemmer mit dem Handelsnamen Dostinex und 1997 auch als Parkinsonmittel mit dem Handelsnamen Cabaseril auf den Markt. Ropinirol (Requip) wurde 1997 als erster Vertreter der Nichtergolinderivate eingeführt. In einer fünfjährigen Vergleichsstudie wurden bei initialer Ropiniroltherapie deutlich seltener Dyskinesien als mit Levodopa (20% versus 45%) beobachtet (Rascol et al. 2000). Als zweiter Vertreter dieser Gruppe kam Pramipexol (Sifrol) 1998 auf den Markt, der 2004 wiederum die höchste Verordnungszunahme unter allen Dopaminrezeptoragonisten erzielte. Pramipexol unterscheidet sich von den Sekalealkaloidderivaten Bromocriptin und Pergolid durch eine präferentielle Affinität zum D3-Rezeptorsubtyp. Eine Vergleichsstudie über 23,5 Monate zeigte, daß die initiale Monotherapie mit Pramipexol seltener Dyskinesien als Levodopa (28% versus 51%) auslöste (Parkinson Study Group 2000). Allerdings wurde die Parkinsonsymptomatik durch Levodopa stärker gebessert als durch Pramipexol (9,2 versus 4,5 Skalenpunkte). Pramipexol und Ropirinol haben plötzliche Schlafattacken bei Autofahrern ausgelöst und dadurch zu Verkehrsunfällen geführt (Frucht et al. 1999). Beide Präparate haben daher einen Warnhinweis, daß die Patienten nicht Auto fahren oder ähnliche Aktivitäten ausüben dürfen. Pergolid (Parkotil) ist ein älterer D2-Rezeptoragonist aus der Gruppe der Sekalealkaloide mit ähnlichen Eigenschaften wie Bromocriptin, das als erster Dopaminrezeptoragonist in die Parkinsontherapie eingeführt wurde. Kürzlich wurde bei 26 von 78 Pergolid-behandelten Parkinsonpatienten eine restriktive Herzklappenkrankheit mit erhöhtem Pulmonalarteriendruck dokumentiert (Van Camp et al. 2004). Schon seit längerem sind fibroproliferativer Läsionen in Form retroperitonealer, pleuraler und perikardialer Fibrosen im Zusam-

42

814 Ulrich Schwabe

menhang mit der Einnahme von Pergolid beobachtet worden. Die Firma Lilly hat die Ärzteschaft im Juli 2004 in einem Rote-HandBrief über die Risiken informiert (www. akdae.de/20/40/Archiv/2004/ 81_20040729.pdf). Als Ursache der fibrösen Herzveränderungen kommt eine Aktivierung des valvulären 5-HT2B-Receptors in Frage (Setola et al. 2003). Die Verordnungen von Parkotil sind 2004 deutlich zurückgegangen (Tabelle 42.2). COMT-Hemmer

42

Hemmstoffe der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) sind eine neue Klasse von Arzneimitteln zur Behandlung des Morbus Parkinson. Die COMT katalysiert in zahlreichen Geweben den Abbau endogener Catecholamine, aber auch der therapeutisch eingesetzten Dopaminvorstufe Levodopa zu inaktiven Metaboliten. COMT-Hemmer vermindern bei der Komedikation mit Levodopapräparaten den Abbau von Levodopa zu 3-O-Methyldopa. Dadurch wird die Bioverfügbarkeit von Levodopa um 40–90% erhöht und seine Eliminationshalbwertszeit verlängert, so daß die Wirkungsdauer zunimmt und weniger motorische Fluktuationen resultieren.Nach einem aktuellen Cochrane-Review können Tolcapon und Entacapon bei motorischen Komplikationen der Levodopatherapie eingesetzt werden, um OffFluktuationen zu reduzieren, die Levodopadosis zu senken und motorische Behinderungen etwas zu verbessern (Deane et al. 2004). Diese Bewertung beruht allerdings nur auf einer bestenfalls mittelgradigen Evidenz. In Deutschland ist Entacapon (Comtess) derzeit der einzige Vertreter der COMT-Hemmer, da Tolcapon (Tasmar) im November 1998 wegen teilweise tödlicher Hepatitiden vom Markt genommen wurde. Entacapon ist aufgrund einer geringeren Lipophilie in therapeutisch verwendeten Dosierungen ausschließlich peripher wirksam, während Tolcapon auch die zerebrale COMT hemmt. Mit Tolcapon wurden bereits bei der klinischen Prüfung in Placebo-kontrollierten Studien gelegentlich Leberenzymanstiege (4% der Fälle) beobachtet. Dagegen fanden sich bei Entacapon keine signifikanten Leberenzymanstiege im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten (Arnold und Kupsch 2000). Die Verordnungen sind 2004 nach Einführung einer Dreifachkombination mit Levodopa und Carbidopa (Stalevo) weiter gestiegen (Tabelle 42.2).

Parkinsonmittel 815 Tabelle 42.2: Verordnungen von Dopaminrezeptoragonisten, -antagonisten und COMT-Hemmern 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Dopaminrezeptoragonisten Cabaseril Sifrol Requip Parkotil Almirid Dopergin Pergolid HEXAL

Bestandteile

Cabergolin Pramipexol Ropinirol Pergolid Dihydroergocryptinmesilat Lisurid Pergolid

Dopaminrezeptorantagonisten Tiapridex Tiaprid Tiaprid-neuraxpharm Tiaprid

COMT-Hemmer Comtess Stalevo

Entacapon Levodopa Carbidopa Entacapon

Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

8,8 6,0 2,5 1,5 1,1

(+9,7) (+27,8) (+11,6) (–34,0) (–8,3)

6,77 8,56 6,06 9,05 5,83

0,8 0,5 21,2

(–18,2) (neu) (+9,0)

4,35 7,69 7,24

5,5 1,1 6,6

(–16,4) (+991,9) (–1,5)

2,46 2,33 2,44

3,7 1,3

(–10,0) (> 1000)

6,14 9,38

5,0

(+21,2)

6,98

32,8

(+8,3)

6,24

Dopaminrezeptorantagonisten

Tiapridex (Tiaprid) ist ein D2-Dopaminrezeptorantagonist aus der Gruppe der Benzamide, der bisher bei Dyskinesien verschiedener Ursachen eingesetzt wurde. Die Berichte über die klinische Wirksamkeit bei Dyskinesien nach Gabe von Levodopapräparaten. sind widersprüchlich. In einer kontrollierten Studie zur Dosisfindung wurde keine signifikante Abnahme Levodopa-induzierter Hyperkinesen beobachtet, wenn niedrige Tiapriddosen verwendet wurden, die nicht

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816 Ulrich Schwabe

von einer gleichzeitigen Zunahme der Parkinsonsymptomatik begleitet waren (Mejer Nielsen 1983). Das ist vermutlich auch der Grund für die Änderung der Zulassung von Tiapridex, für das jetzt nur noch Neuroleptika-induzierte Spätdyskinesien als Anwendungsgebiet angegeben werden. Für die Anwendung bei Chorea Huntington liegen nur begrenzte Studiendaten vor. Auch die Anwendung bei kindlichen Ticstörungen gehört nicht mehr zu den zugelassenen Anwendungsgebieten.

Amantadin Amantadin wirkt schwächer, aber schneller als Levodopa und erzeugt weniger unerwünschte Wirkungen. Amantadin erhöht die synaptische Verfügbarkeit von Dopamin und blockiert N-Methyl-D-AspartatRezeptoren. Nach einem neueren Cochrane-Review stammt ein großer Teil der Daten über die Wirksamkeit von Amantadin aus nicht kontrollierten Studien, so daß die Analyse von sechs randomisierten Studien keine ausreichende Evidenz für die Wirksamkeit und Sicherheit von Amantadin bei der Behandlung von Parkinsonpatienten lieferte (Crosby et al. 2003). Die Verordnungen von Amantadin haben 2004 weiter abgenommen (Tabelle 42.3).

Anticholinergika

42

Anticholinergika sind bei der Parkinsonschen Krankheit insgesamt weniger effektiv als die dopaminergen Mittel. Bei älteren Patienten sollen Anticholinergika wegen der Beeinträchtigung kognitiver Fähigkeiten vermieden werden (Silver und Ruggieri 1998). Nach einem neueren Cochrane-Review über neun Placebo-kontrollierte Studien wirkten Anticholinergika besser als Placebo auf motorische Funktionen, eine kombinierte Analyse war jedoch wegen der Heterogenität der Daten nicht möglich (Katzenschlager et al. 2003). In der Mehrzahl der analysierten Studien traten ebenfalls kognitive und neuropsychiatrische Störungen auf. Wenn die Verordnungen der Anticholinergika immer relativ hoch liegen, so beruht das vor allem auf dem hohen Anteil von Biperiden (Akineton, Biperiden-neuraxpharm). Dieses Präparat wird vermutlich weitaus häufiger für das medikamentös ausgelöste Parkinsonoid

Parkinsonmittel 817 Tabelle 42.3: Verordnungen von Anticholinergika und Amantadin 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Anticholinergika Akineton Biperiden-neuraxpharm Sormodren Parkopan Tremarit Parkinsan Artane

Biperiden Biperiden Bornaprin Trihexyphenidyl Metixen Budipin Trihexyphenidyl

6,2 4,1 3,4 1,6 1,0 0,9 0,6 17,8

(–10,3) (+3,9) (–4,9) (–11,1) (–47,0) (–18,0) (–11,4) (–10,4)

0,84 0,72 0,78 0,64 1,71 2,51 1,04 0,92

Amantadin PK-Merz Amantadin-neuraxpharm Amantadin-ratiopharm Amantadin AL Aman

Amantadin Amantadin Amantadin Amantadin Amantadin

8,8 3,1 3,0 1,6 1,5 17,9

(–6,0) (+6,6) (–8,7) (+8,1) (+0,0) (–2,9)

0,56 0,47 0,43 0,47 0,48 0,51

35,7

(–6,8)

0,72

Summe

benötigt, das nach Gabe von Neuroleptika bei der Behandlung von schizophrenen Psychosen in Form von Frühdyskinesien auftritt. Die Verordnungen der Anticholinergika gingen 2004 weiter zurück (Tabelle 42.3). Literatur Arnold G, Kupsch A (2000): Hemmung der Catechol-O-Methyltransferase. Optimierung der dopaminergen Therapie beim idiopathischen Parkinsonsyndrom mit Entacapone. Nervenarzt 71: 78–83. Clarke CE (2004): A „cure“ for Parkinson’s disease: can neuroprotection be proven with current trial designs? Mov Disord 19:491–498. Crosby NJ, Deane KH, Clarke CE (2003): Amantadine in Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD003468.

42

818 Ulrich Schwabe

42

Deane KH, Spieker S, Clarke CE (2004): Catechol-O-methyltransferase inhibitors for levodopa-induced complications in Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2004 Oct 18;(4): CD004554. Deutsche Gesellschaft für Neurologie (2003): Leitlinie Parkinson-Syndrome. www.dgn.org/168.0. html. Frucht S, Rogers JD, Greene PE, Gordon MF, Fahn S (1999): Falling asleep at the wheel: motor vehicle mishaps in persons taking pramipexole and ropinirole. Neurology 52: 1908–1910. Hattori N, Mizuno Y (2004): Pathogenetic mechanisms of parkin in Parkinson’s disease. Lancet 364: 722–724. Katzenschlager R, Sampaio C, Costa J, Lees A (2003): Anticholinergics for symptomatic management of Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD003735. Koller WC, Tse W (2004): Unmet medical needs in Parkinson’s disease. Neurology 62 (Suppl 1): S1–8. Lees AJ (1995): Comparison of therapeutic effects and mortality data of levodopa and levodopa combined with selegiline in patients with early, mild Parkinson’s disease. Parkinson’s Disease Research Group of the United Kingdom. BMJ 311: 1602–1607. Mejer Nielsen B (1983): Tiapride in levodopa-induced involuntary movements. Acta Neurol Scand 67: 372–375. Parkinson Study Group (2000): Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease. JAMA 284: 1931–1938. Parkinson Study Group (2002): Dopamine transporter brain imaging to assess the effects of pramipexole vs levodopa on Parkinson disease progression. JAMA 287: 1653–1661. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE for The 056 Study Group (2000): A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa. N Engl J Med 342: 1484–1491. Schapira AH (2004): Restless legs syndrome: an update on treatment options. Drugs 64: 149–158. Setola V, Hufeisen SJ, Grande-Allen KJ, Vesely I, Glennon RA, Blough B, Rothman RB, Roth BL (2003): 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA,„Ecstasy“) induces fenfluramine-like proliferative actions on human cardiac valvular interstitial cells in vitro. Mol Pharmacol 63:1223–1229. Shults CW, Oakes D, Kieburtz K, Beal MF, Haas R, Plumb S, Juncos JL, Nutt J, Shoulson I, Carter J, Kompoliti K, Perlmutter JS, Reich S, Stern M, Watts RL, Kurlan R, Molho E, Harrison M, Lew M; Parkinson Study Group (2002): Effects of coenzyme Q10 in early Parkinson disease: evidence of slowing of the functional decline. Arch Neurol 59: 1541–1550. Siderowf A, Stern M (2003): Update on Parkinson disease. Ann Intern Med 138: 651–658. Silver DE, Ruggieri S (1998): Initiating therapy for Parkinson’s disease. Neurology 50 (Suppl 6): S18–S22; discussion S44–S48.

Parkinsonmittel 819 The Parkinson Study Group (1993): Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early parkinson’s disease. N Engl J Med 328: 176–183. Van Camp G, Flamez A, Cosyns B, Weytjens C, Muyldermans L,Van Zandijcke M, De Sutter J, Santens P, Decoodt P, Moerman C, Schoors D (2004): Treatment of Parkinson’s disease with pergolide and relation to restrictive valvular heart disease. Lancet 363: 1179–1183.

42

43.

Psychopharmaka Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen

auf einen blick

Trend Die Verordnungsstruktur der Psychopharmaka hat sich in den letzten 10 Jahren auffällig verändert. Die Verordnungen der früher führenden Tranquillantien sind 2004 weiter rückläufig. Umgekehrt haben sich die Antidepressivaverordnungen in dieser Zeit mehr als verdoppelt. Dieser Trend setzte sich 2004 durch die Anstiege bei den selektiv wirkenden Antidepressiva fort (+14%). Demgegenüber haben sich Neuroleptika auf fast konstantem Niveau gehalten. Allerdings haben sich die Verordnungen atypischer Neuroleptika mit geringerer Störung der Motorik weiter kräftig erhöht (+12%), während klassische hochpotente Neuroleptika weniger eingesetzt wurden (–7%). In Folge des GKVModernisierungsgesetzes sind pflanzliche Psychopharmaka stark rückläufig (–57%), und zwar auch bei Johanniskraut (–58%) und homöopathischen Arzneimitteln (–10%), die weiterhin zu Lasten der GKV verordnet werden können.

Bewertung Diese Veränderungen reflektieren die Empfehlungen nationaler und internationaler Leitlinien. Der Rückgang der Verordnungen von Johanniskraut reflektiert die zum Teil lebensbedrohlichen Arzneimittelwechselwirkungen sowie Zweifel an seiner Wirksamkeit aufgrund neuerer Studien.

43

Die Psychopharmaka lassen sich in fünf große Gruppen unterteilen (Abbildung 43.1): Tranquillantien (ganz überwiegend Benzodiazepine), Antidepressiva und Neuroleptika, wobei hier jeweils Präparate mit unterschiedlicher chemischer Struktur eingesetzt werden, Psychostimulantien sowie pflanzliche Psychopharmaka (überwiegend Johanniskrautextrakte). Alle fünf Gruppen von Psychopharmaka werden für eine Vielzahl von Indikationen eingesetzt, die in jüngerer Zeit vor allem bei den

Psychopharmaka 821

Abbildung 43.1: Verordnungen von Psychopharmaka 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Antidepressiva deutlich erweitert wurden. So werden Antidepressiva nicht nur bei depressiven Störungen eingesetzt, sondern z. B. auch bei Angsterkrankungen, Zwangsstörungen, Schmerzsyndromen und Enuresis nocturna. Hauptindikationen der Neuroleptika sind die schizophrenen und akuten manischen Psychosen; ihre Verwendung als Tranquillantien wird kontrovers beurteilt. Neuerdings versuchen die Hersteller sog. atypischer Neuroleptika konsequent im Markt der Langzeitmedikation bipolarer, also affektiver Psychosen Fuß zu fassen. Tranquillantien werden bei einer Vielzahl von psychischen und somatischen Störungen genutzt, insbesondere zur kurzfristigen Behandlung von Angstzuständen, zur Sedierung bei schweren somatischen Erkrankungen sowie vor diagnostischen Eingriffen und die Alkoholentzugsbehandlung. Unzureichend untersucht und von den meisten modernen Leitlinien kritisch gesehen wird ihre Anwendung zur langdauernden Behandlung wiederkehrender Angstzustände bzw. ängstlich-depressiver Syndrome. Entsprechend dem Bundesgesundheitssurvey nahmen 1998 3,75% der Frauen und 1,47% der Männer im Alter von 18–79 Jahren täglich ein Psychopharmakon ein (Knopf und Melchert 2003). Dies deckt sich mit den rund 1,5 Mrd. DDD in den Psycholeptika und Psychoanalep-

43

822 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen

tika (ATC-Codes N05 und N06, s. Tabelle 54.5). Fast 80% derjenigen Menschen, die 1998 täglich benzodiazepin- oder barbiturathaltige Medikamente einnahmen, berichteten über eine 3-monatige oder länger dauernde Anwendung. Bei der Nennung der entsprechenden Indikationen fällt auf, daß sie sich größtenteils auf ungenau bezeichnete Krankheitszustände beziehen. Trotz der großen Anzahl vorliegender klinischer Studien zu Psychopharmaka bestehen im klinischen Alltag erhebliche Unklarheiten bei der Auswahl des „richtigen“ Arzneimittels. Bisherige Studien berichten über zu kurze Behandlungsdauer (insbesondere bei der Schizophrenie-Behandlung), vergleichen nur wenige Medikamente und können keine Empfehlungen geben, wenn ein Patient auf ein bestimmtes Medikament nicht anspricht und deshalb auf ein Alternativpräparat umgestellt werden muss. In den kommenden Monaten dürfen die Ergebnisse der größten klinischen Studien, die auf dem Psychopharmaka-Sektor durchgeführt wurden, mit Spannung erwartet werden. Das NIMH unterstützt die CATIE-Studie (8 verschiedene Neuroleptika bei der Schizophrenie-Behandlung, Beobachtungsdauer 18 Monate; Stroup et al. 2003), die STAR*D-Studie (sequentielle Therapie mit verschiedenen Antidepressiva, Beobachtungsdauer 5 Jahre; Rush et al. 2004) und die STEP-BD Studie (Behandlung der bipolaren Erkrankung; Sachs et al. 2003).

Verordnungsspektrum

43

Das Verordnungsvolumen der Psychopharmaka hat 2004 erstmals leicht abgenommen (–3%), was trotz Zuwächsen bei den Antidepressiva vor allem durch starke Rückgänge bei den pflanzlichen Psychopharmaka bedingt war (Abbildung 43.1). Diese gehen sogar noch über das hinaus, was durch das GKV-Modernisierungsgesetz, das seit Anfang 2004 gilt, zu erwarten war. Die Verordnungen von Tranquillantien haben weiter abgenommen, die von Psychostimulantien dagegen weiter zugenommen. Die zeitliche Betrachtung der einzelnen Psychopharmakagruppen des Gesamtmarkts (Abbildung 43.2) zeigt für die Tranquillantien seit vielen Jahren eine kontinuierliche Abnahme der Verordnungen. Bei den Neuroleptika finden sich seit 1995 relativ stabile Verordnungszahlen. Die seit vielen Jahren ungebrochene Zunahme der Verordnungen von Antidepressiva war auch im Jahr 2004 wieder zu beobachten. Die Verordnungen von Antidepressiva

Psychopharmaka 823

Abbildung 43.2: Verordnungen von Psychopharmaka 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

haben sich in den letzten zehn Jahren mehr als verdoppelt und in den letzten fünfzehn Jahren mehr als verdreifacht; dies ist vermutlich auf die Ausweitung des Indikationsspektrums sowie auf die vielfachen Anstrengungen, die Diagnostik der Depression in der allgemeinmedizinischen Praxis zu verbessern, zurückzuführen.

Tranquillantien Tranquillantien werden bevorzugt zur Dämpfung von Angst- und Spannungszuständen, jedoch auch im Kontext antimanischer und antidepressiver Therapie eingesetzt. Geiselmann und Linden (1991) beobachteten eine längerfristige Anwendung von Benzodiazepinen bei multimorbiden älteren Patienten allgemeinmedizinischer Praxen, die vorzugsweise an Schlafstörungen und Nervosität litten. Gegenwärtig werden hierzu ganz überwiegend Benzodiazepine verwendet. Die bisher verfügbaren Benzodiazepine erscheinen pharmakodynamisch und von ihrem klinischen Wirkprofil her nicht unterschiedlich, wenn auch die Heterogenität der GABA/Benzodiazepinrezeptoren ebenso wie die Entwicklung der Benzodiazepinrezeptoragonisten (Zolpidem u.ä., s. Kapitel 30) die prinzipielle Möglichkeit solcher Unterschiede

43

824 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen

43

nahe legen. Sehr verschieden ist bei den derzeit als Tranquillantien eingesetzten Benzodiazepinen dagegen die Pharmakokinetik, die deshalb als vornehmliches Kriterium der Klassifikation dient. Unter den 3000 verordnungshäufigsten Arzneimitteln befindet sich eine große Zahl von Präparaten, die sich bei den Benzodiazepinen aber auf lediglich vier Wirkstoffe bei den mittellang wirkenden (Tabelle 43.1) und bei den lang wirkenden Präparaten im wesentlichen auf Diazepam konzentrieren (Tabelle 43.2). Wie im Vorjahr kam es bei allen Benzodiazepinen zu Abnahmen der verordneten Tagesdosen mit Ausnahme von Lorazepam, das auch bei akuten manischen Zuständen eingesetzt wird, und Alprazolam, bei dem kürzlich neue Generika verfügbar wurden. Im Verlauf der letzten 15 Jahre hat sich die Verordnung von Benzodiazepin-Tranquillantien ungefähr halbiert. Ähnliches gilt auch für die als Hypnotika eingesetzten Benzodiazepine (s. Abbildung 30.1). Buspiron (Bespar) ist das einzige Nicht-Benzodiazepin in diesem Marktsegment (Tabelle 43.1). Buspiron wirkt als (partieller) Agonist an Serotonin-(5-HT1A)-Rezeptoren. Im Gegensatz zu Benzodiazepinen wird das GABAerge Transmittersystem durch Buspiron nicht beeinflußt. Innerhalb der mittellang wirkenden Tranquillantien nimmt es aufgrund seines abweichenden Wirkungsmechanismus und Nebenwirkungsprofils, insbesondere des fehlenden Abhängigkeitsrisikos, eine Sonderstellung ein. Die anxiolytische Wirkung setzt jedoch verzögert (ca. 10–14 Tage) ein und ist wohl geringer ausgeprägt als bei den Benzodiazepinen. Das Indikationsgebiet für diesen Wirkstoff umfaßt ein relativ breites Spektrum (Apter und Allen 1999). Gute Wirksamkeitsnachweise existieren für die Behandlung der generalisierten Angststörung mit Buspiron, sofern die Patienten zuvor keine Erfahrungen mit Benzodiazepinen gemacht hatten (Gale und OakleyBrowne 2000, Rickels und Rynn 2002, Sramek et al. 2002). Der Stellenwert der Behandlung mit Buspiron ist mit 1,2 Mio. Tagesdosen in Deutschland relativ gering. Die Therapie der Angststörungen dürfte zunehmend durch die Verordnung von Antidepressiva bzw. Opipramol (Tabelle 43.4) erfolgen. Es wäre wichtig, die Frage der Verordnungen dieser Substanzen durch entsprechende Studien erneut zu untersuchen, um festzustellen, ob das gegenwärtige Niveau sinnvoll ist, bzw. ob es in bestimmten Indikationen zur Untermedikation und fragwürdigen Substitution durch andere Psychopharmaka gekommen ist (Linden und Gothe 1993, Woods und Winger 1995). Die Therapieempfehlungen der Arzneimit-

Psychopharmaka 825 Tabelle 43.1: Verordnungen mittellang wirkender Tranquillantien 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bromazepam Bromazanil Normoc durazanil Lexotanil Bromazep Gityl Bromazepam-ratiopharm Bromazepam AL Lexostad Bromaz/Bromazepam-1A Pharma Oxazepam Oxazepam-ratiopharm Adumbran Praxiten oxa von ct Oxazepam AL Oxazepam-neuraxpharm Oxazepam STADA Sigacalm Oxazepam Hexal Lorazepam Tavor Lorazepam-neuraxpharm Lorazepam-ratiopharm Laubeel Tolid Alprazolam Tafil Alprazolam-ratiopharm Cassadan Alprazolam Sandoz

Bestandteile

Bromazepam Bromazepam Bromazepam Bromazepam Bromazepam Bromazepam Bromazepam Bromazepam Bromazepam Bromazepam

Oxazepam Oxazepam Oxazepam Oxazepam Oxazepam Oxazepam Oxazepam Oxazepam Oxazepam

Lorazepam Lorazepam Lorazepam Lorazepam Lorazepam

Alprazolam Alprazolam Alprazolam Alprazolam

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

10,4 6,4 3,8 2,1 1,9 1,4 1,0 0,7 0,7 0,6

(–8,6) (–14,7) (–16,3) (+6,5) (–16,0) (–17,4) (–4,6) (–16,1) (–15,2) (–12,1)

0,62 0,61 0,60 0,79 0,61 0,62 0,63 0,60 0,67 0,60

29,0

(–11,4)

0,63

7,2 4,5 2,5 1,8 1,1 0,9 0,7 0,5 0,2

(–9,2) (+12,2) (–18,8) (–14,4) (–9,1) (–8,7) (–11,8) (–41,0) (neu)

1,02 1,06 0,65 1,00 1,29 0,59 1,43 1,07 1,35

19,4

(–7,3)

0,99

19,7 7,4 4,0 0,9 0,5

(+0,1) (–2,6) (+13,6) (–14,8) (–22,1)

0,77 0,64 0,65 0,69 0,64

32,4

(+0,1)

0,72

6,2 1,7 0,9 0,8

(–9,6) (+38,4) (–10,1) (> 1000)

0,59 0,71 0,72 0,51

9,6

(+5,5)

0,62

43

826 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen Tabelle 43.1: Verordnungen mittellang wirkender Tranquillantien 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

Buspiron Bespar Busp

Summe

Bestandteile

Buspiron Buspiron

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

0,7 0,5

(–9,1) (+3,7)

2,44 1,92

1,2

(–4,1)

2,22

91,6

(–5,0)

0,76

telkommission der deutschen Ärzteschaft zur Behandlung von Angsterkrankungen geben eine Orientierung zum Stellenwert verschiedener Substanzklassen (Anxiolytika, Antidepressiva, Neuroleptika) sowie verschiedener Psychotherapieformen (Arzneimittelkommission 2003).

Antidepressiva

43

Antidepressiva sind prinzipiell bei allen Formen depressiver Störungen von zumindest mittlerem Schweregrad indiziert, wobei jedoch die Wertigkeit der verschiedenen therapeutischen Strategien von der genaueren diagnostischen Zuordnung abhängig ist (Arzneimittelkommission 1997, 2005). In jüngerer Zeit finden Antidepressiva auch bei einer Reihe weiterer psychiatrischer Erkrankungen Verwendung, wie etwa Panikattacken, generalisierten Angstsyndromen, Bulimia nervosa, Eßstörungen, Zwangsstörungen und Phobien, im Kindes- und Jugendalter bei Enuresis nocturna und elektivem Mutismus sowie schließlich bei der Kombinationstherapie chronischer Schmerzen und bei Schlafstörungen. Nach Erkenntnissen der WHO wird freilich der größere Teil depressiver Patienten nicht korrekt diagnostiziert und selbst bei zutreffender Diagnose nur in ca. der Hälfte der Fälle adäquat behandelt (Lepine et al. 1997). Als Antidepressiva finden Substanzen mit ganz unterschiedlichen Angriffspunkten Verwendung. Diese haben vermutlich jeweils eigene Wirkmechanismen und spezifische unerwünschte Wirkungen. Eine

Psychopharmaka 827 Tabelle 43.2: Verordnungen lang wirkender Tranquillantien 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

24,6 3,4 2,9 1,9 1,3 1,2 0,9 0,5 0,4 37,2

(–6,5) (–16,3) (–1,9) (–15,2) (–6,0) (> 1000) (–12,0) (–1,8) (–7,0) (–4,6)

0,43 0,55 0,29 0,42 0,40 0,31 0,48 0,51 4,99 0,48

Diazepam Diazepam-ratiopharm Faustan Diazepam STADA Valocordin-Diazepam Diazep AbZ Diazepam Sandoz diazep von ct Valiquid Diazepam Desitin Rectiole

Diazepam Diazepam Diazepam Diazepam Diazepam Diazepam Diazepam Diazepam Diazepam

Chlordiazepoxid Librium Radepur

Chlordiazepoxid Chlordiazepoxid

1,0 0,7 1,7

(–18,7) (–22,3) (–20,2)

0,67 1,15 0,86

Medazepam Rudotel Rusedal

Medazepam Medazepam

3,6 1,2 4,8

(–16,8) (–32,3) (–21,4)

0,70 0,71 0,71

Andere Benzodiazepine Tranxilium Frisium Demetrin/Mono Demetrin Tranxilium N

Dikaliumclorazepat Clobazam Prazepam Nordazepam

5,7 2,9 1,1 0,3 10,1

(–14,1) (–9,2) (–17,2) (–12,0) (–13,1)

0,73 0,69 1,04 1,49 0,78

53,9

(–8,6)

0,57

Summe

allen Antidepressiva gemeinsame unerwünschte Wirkung ist die Auslösung eines potentiell lebensbedrohlichen Serotoninsyndroms (Birmes et al. 2003, Ener et al. 2003). Antidepressiva werden häufig, wenn auch durch Studien nicht gut validiert, durch drei wesentliche verschiedene Wirkungskomponenten charakterisiert (Riederer et al. 1993). Dies sind in grober Orientierung

43

828 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen

43

dämpfende, stimmungsaufhellende und aktivierende Wirkungen. Die meisten gebräuchlichen Antidepressiva wirken in etwa gleichem Maße stimmungsaufhellend. Als Prototypen für die dämpfenden Wirkungen gelten Amitriptylin bzw. Doxepin, für die aktivierenden Wirkungen Desipramin. Im Durchschnitt beträgt der absolute Unterschied der Responserate zwischen Antidepressiva und Placebo 20% (Snow et al. 2000, Walsh et al. 2002). Dies macht den Nachweis von Wirksamkeitsunterschieden zwischen verschiedenen Antidepressiva sehr schwierig. Entsprechend wurde kritisch kommentiert, daß die Wirksamkeit von Antidepressiva überschätzt werde (Moncrieff 2001, Oeljeschläger und Müller-Oerlinghausen 2004). Dies dürfte entsprechend einer modernen Leitlinie (Bauer et al. 2002) vor allem für depressive Patienten in allgemeinmedizinischen Praxen gelten. Breite Fortschritte in der Behandlung depressiver Patienten sind in den kommenden Jahren nicht primär von neuen Substanzen zu erwarten, sondern von optimiertem Umgang mit den vorhandenen Antidepressiva einschließlich rationaler Dosierungsstrategien unter Einschluß von Plasmaspiegelbestimmungen, Vermeidung von (Pseudo-) Therapieresistenz sowie rationaler Kombinations- bzw. Augmentationsstrategien (Oeljeschläger und Müller-Oerlinghausen 2004). Unter den 3000 verordnungshäufigsten Arzneimitteln findet sich eine Vielzahl Antidepressiva mit unterschiedlichen Inhaltsstoffen, wobei die Zahl der verordneten definierten Tagesdosen nochmals erheblich angestiegen ist. 2004 wurden mit 645 Mio. DDD nochmals 6,6% mehr Antidepressiva verordnet als im Jahr zuvor (Abbildung 43.2). Jedoch ist die Entwicklung der einzelnen Wirkstoffgruppen unterschiedlich (Abbildung 43.3). Erstmals seit vielen Jahren ging bei den sedierenden klassischen nichtselektiven Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (NSMRI; z. B. Amitriptylin, Doxepin, Trimipramin) die Verordnungshäufigkeit zurück. Deutliche Zuwachsraten waren dagegen wiederum bei SSRIs (Tabelle 43.6) und anderen neueren Antidepressiva mit abweichendem Wirkungsmechanismus (Tabelle 43.5) zu verzeichnen. Der langfristige Trend von gleichbleibenden Verordnungen klassischer Antidepressiva bei gleichzeitig deutlich steigenden Verordnungen neuerer Substanzen, legt die Vermutung nahe, daß neue Indikationen insbesondere für neuere Antidepressiva erschlossen werden. Die andersartigen unerwünschten Wirkungen und neue, wissenschaftlich begründete Indikationen (z. B. Zwangssyndrome, Eßstörungen; vgl. Arzneimittelkommission 2003) könnten höhere Verordnungszahlen

Psychopharmaka 829

Abbildung 43.3: Verordnungen von Antidepressiva 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

rechtfertigen. Ähnliche Daten wurden für die USA freilich auch so interpretiert, daß insbesondere die SSRIs aufgrund populistischer Berichte zu „life-style“-Medikamenten stilisiert wurden (Olfson et al. 1998). Es gibt bislang aber keine deutlichen Hinweise auf eine analoge Entwicklung in Deutschland. Nichtselektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren (NSMRI)

Bei den NSMRIs dominieren Amitriptylin und Doxepin als die klassischen „trizyklischen“ Substanzen mit stärker sedierenden Wirkungen, zu denen auch das häufig verordnete Trimipramin (Lapierre 1989) zu rechnen ist (Tabelle 43.3). Insgesamt sind die Verordnungen dieser Substanzen, für die zahlreiche Generika am Markt sind, 2004 leicht zurückgegangen. In einer Metaanalyse zeigte sich bei Auswertung von 186 kontrollierten Studien für Amitriptylin im Vergleich zu SSRIs eine schlechtere Verträglichkeit (Barbui und Hotopf 2001). Die Autoren wiesen darauf hin, daß entsprechend systematischen Übersichten auch niedriger dosierte NSMRIs (die dann weniger Nebenwirkungen hätten) in der Wirksamkeit sich nicht von SSRIs unterscheiden. Die Verordnungen von Maprotilin (Tabelle 43.4) gingen wie im Vorjahr weiter zurück, obwohl eine Studie für diese Substanz gute Wirksam-

43

830 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen Tabelle 43.3: Verordnungen trizyklischer Antidepressiva (nichtselektive Monoaminrückaufnahmehemmer) 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

43

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Amitriptylin Amitriptylin-neuraxpharm Amineurin Saroten Amitriptylin beta amitriptylin von ct Syneudon Novoprotect Amitriptylin Desitin Amitriptylin Teva

Amitriptylin Amitriptylin Amitriptylin Amitriptylin Amitriptylin Amitriptylin Amitriptylin Amitriptylin Amitriptylin

29,9 20,5 17,5 6,8 5,2 3,4 2,9 2,5 0,6 89,4

(–1,5) (+5,2) (–18,5) (+11,9) (+14,0) (+7,8) (–17,0) (+12,8) (–7,9) (–2,4)

0,46 0,44 0,36 0,55 0,51 0,43 0,48 0,45 0,57 0,45

Doxepin Doxepin-neuraxpharm Aponal Doxepin-ratiopharm Doneurin Mareen Doxepin dura Doxepin Holsten doxepin-biomo Doxepin AL Doxepin-Stada Doxepin beta Doxepin Sandoz Doxepin-1A Pharma Sinquan Doxepin AZU

Doxepin Doxepin Doxepin Doxepin Doxepin Doxepin Doxepin Doxepin Doxepin Doxepin Doxepin Doxepin Doxepin Doxepin Doxepin

14,6 9,3 7,5 3,9 3,7 3,2 2,5 2,2 1,7 1,5 1,3 1,1 0,8 0,8 0,4 54,5

(–4,1) (–16,3) (–4,9) (–7,2) (+3,8) (–13,7) (–7,9) (–4,5) (–3,7) (+9,9) (+1,4) (> 1000) (> 1000) (–20,3) (–77,1) (–5,7)

0,72 0,95 0,63 0,73 0,61 0,89 0,67 0,54 0,56 0,62 0,82 0,95 0,69 1,04 1,01 0,74

Trimipramin Stangyl Trimipramin-neuraxpharm Trimineurin Trimipramin beta Herphonal Trimipramin-1A Pharma

Trimipramin Trimipramin Trimipramin Trimipramin Trimipramin Trimipramin

11,7 9,5 2,9 1,3 0,9 0,8 27,1

(–14,2) (–1,5) (+8,5) (+22,7) (–8,8) (> 1000) (–3,4)

1,19 1,01 0,76 0,75 1,03 0,89 1,04

Amitriptylinoxid Amioxid-neuraxpharm Equilibrin

Amitriptylinoxid Amitriptylinoxid

6,3 4,9 11,2

(–6,2) (–15,4) (–10,5)

0,33 0,36 0,34

Psychopharmaka 831 Tabelle 43.3: Verordnungen trizyklischer Antidepressiva (nichtselektive Monoaminrückaufnahmehemmer) 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

Bestandteile

Clomipramin Anafranil Clomipramin Clomipramin-neuraxpharm Clomipramin Clomipramin-ratiopharm Clomipramin

Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

5,2 2,4 1,2 8,8

(–25,7) (+31,3) (+56,4) (–8,4)

1,01 0,96 0,93 0,99

191,0

(–4,3)

0,63

keit und geringe unerwünschte Wirkungen fand (Schnyder und Koller-Leiser 1996). Das führende Präparat unter den NSMRI ist weiterhin Insidon (Opipramol), dessen antidepressive Wirksamkeit unzureichend belegt ist. In den letzten Jahren ist jeweils eine positive Studie zu den Indikationen „somatoforme Störung“ und „generalisierte Angststörung“ publiziert worden (Volz et al. 2000, Möller et al. 2001). In beiden Studien zeigten sich signifikante Effekte gegenüber Placebo. Allerdings unterscheidet sich in der ersten Studie die Abnahme an somatischer bzw. psychischer Angst quantitativ nur marginal von denen der Placebogruppe nach sechswöchiger Medikation (Volz et al. 2000). Als Vorteil von Opipramol kann gelten, daß es im Gegensatz zu Benzodiazepinen keine Abhängigkeit erzeugt. Dies gilt aber auch für klassische bei Angststörungen eingesetzte Antidepressiva, deren Wirksamkeit viel besser belegt ist (Arzneimittelkommission 2003). Selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI)

Die Wirksamkeit von SSRI ist inzwischen gut belegt. Große unabhängige Metaanalysen u. a. der Cochrane Collaboration haben keinen generellen Wirksamkeitsunterschied zwischen NSMRI, SSRI und anderen neueren Antidepressiva feststellen können (Geddes et al. 2001, MacGillivray et al. 2003). Auch die Rate an Behandlungsab-

43

832 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen Tabelle 43.4: Verordnungen weiterer nichtselektiver Monoaminorückaufnahmehemmer 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Maprotilin Ludiomil Maprotilin-neuraxpharm Maprolu Maprotilin-ratiopharm maprotilin von ct Deprilept

Maprotilin Maprotilin Maprotilin Maprotilin Maprotilin Maprotilin

2,1 1,8 1,5 1,1 0,9 0,8 8,3

(–27,8) (–10,1) (–9,5) (–3,9) (–9,0) (–13,8) (–14,8)

0,58 0,55 0,67 0,54 0,56 0,53 0,58

Imipramin Imipramin-neuraxpharm Tofranil Pryleugan

Imipramin Imipramin Imipramin

2,6 0,7 0,3 3,6

(+1,5) (–20,7) (–15,3) (–5,3)

0,78 1,16 1,09 0,88

Weitere Wirkstoffe Insidon Opipramol neuraxpharm Nortrilen Noveril Thombran Trazodon neuraxpharm

Opipramol Opipramol Nortriptylin Dibenzepin Trazodon Trazodon

42,3 14,1 2,3 1,4 1,0 0,5 61,6

(–8,2) (+107,2) (+2,0) (–15,0) (–27,3) (+81,0) (+5,3)

0,83 0,71 0,90 0,93 2,03 1,71 0,84

73,5

(+2,1)

0,81

Summe

43

Bestandteile

brüchen unterscheidet sich nicht relevant (Barbui et al. 2001). Nur für NSMRI der ersten Generation liegt die Abbruchrate wegen Nebenwirkungen etwas höher als bei SSRIs. Deshalb können Patienten ohne relevante Komorbidität in der allgemeinmedizinischen Praxis grundsätzlich sowohl mit NSMRIs als auch SSRIs behandelt werden (Snow et al. 2000, Barbui et al. 2000, Arzneimittelkommission 2005). Bei den SSRIs fehlen im Unterschied zu den NSMRIs sedierende und vegetative Nebenwirkungen weitgehend, dafür stehen gastrointestinale und exzitatorische Symptome sowie Sexualfunktionsstörungen im Vordergrund.

Psychopharmaka 833

Bei den Antidepressiva vom SSRI-Typ hat sich der Trend zur bevorzugten Verordnung neuerer Substanzen fortgesetzt. Die älteren Vertreter, Fluvoxamin und Fluoxetin, weisen ein erhebliches Interaktionspotential mit anderen Medikamenten durch die Hemmung einer Vielzahl von Subtypen des Cytochrom P450-Systems auf (Baumann 1996). Ein weiterer Nachteil von Fluoxetin ist im Vergleich zu neueren SSRIs die lange Halbwertszeit der Substanz (3 Tage) und vor allem des aktiven Metaboliten Norfluoxetin (7 Tage). Citalopram, Paroxetin und Sertralin sind diesbezüglich günstiger zu beurteilen. Die Umschichtungen innerhalb der SSRI zugunsten von Präparaten mit geringerem Interaktionspotential sind grundsätzlich als sinnvoll zu bewerten. Bei den Fluoxetin-haltigen Arzneimitteln, die 2004 dennoch wiederum häufiger als im Vorjahr verordnet wurden, findet sich ein deutlicher Trend zur Verordnung preisgünstiger Präparate. Fluvoxamin hat nur eine Randstellung; seine Verordnungen nahmen deutlich ab. Bei den neueren Wirkstoffen der SSRI sind zum Teil sehr deutliche Zuwächse zu verzeichnen. Dies gilt insbesondere für Citalopram, bei dem sich der Verordnungszuwachs auf preisgünstigere Generika bezieht (Tabelle 43.5). Escitalopram (Cipralex), das Stereoisomer von Citalopram, entspricht einem verbreiteten Trend in der Arzneitherapie hin zu reinen Isomeren (Baumann et al. 2002). Es wurde in zahlreichen Studien untersucht und erwies sich zum Beispiel dem Venlafaxin in einer kontrollierten Studie als ebenbürtig (Bielski et al. 2004). Manche Autoren nehmen einen schnelleren Wirkungseintritt als bei Citalopram an. Escitalopram hat sich schnell etabliert (Tabelle 43.5). Trotzdem ist interessant, daß die große kürzlich angelaufene STAR*D Studie mit geplanten 4000 Patienten Citalopram als Standardmedikament benutzt (Rush et al. 2004). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz stellt der Einsatz der SSRI wohl die risikoärmere Alternative dar (Braun und Strasser 1997). Andererseits verlangt das andere Profil unerwünschter Wirkungen (z. B. Schlaflosigkeit, Übelkeit, Diarrhö und Störungen der Sexualfunktion) weiterhin Aufmerksamkeit und eine differenzierte Verordnungsweise (Trindade et al. 1998). Besondere Beachtung verdient auch das unter Einnahme von SSRI erhöhte Risiko einer oberen gastrointestinalen Blutung (de Abajo et al. 1999, van Walraven et al. 2001), weshalb eine Kombination von SSRI mit nichtsteroidalen Antiphlogistika und oralen Antikoagulantien mit Vorsicht erfolgen sollte.

43

834 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen Tabelle 43.5: Verordnungen selektiver Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

43

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Citalopram Citalopram HEXAL Citalopram-ratiopharm Cipramil Citalopram STADA Citalopram Sandoz Citalopram Biomo Citalopram-neuraxpharm Citadura Citalopram AL Citalopram - 1 A Pharma Citalopram AZU Citalopram-Hormosan Citalopram beta

Citalopram Citalopram Citalopram Citalopram Citalopram Citalopram Citalopram Citalopram Citalopram Citalopram Citalopram Citalopram Citalopram

20,6 20,0 19,5 9,5 5,2 4,3 3,7 3,1 3,0 2,6 2,4 2,3 1,8 97,9

(+36,3) (+24,3) (–18,0) (+16,2) (> 1000) (+48,2) (+43,6) (+0,3) (+436,3) (> 1000) (–74,9) (> 1000) (+369,5) (+18,8)

0,74 0,75 1,17 0,76 0,75 0,72 0,76 0,74 0,75 0,72 0,74 0,73 0,73 0,83

Fluoxetin Fluoxetin-ratiopharm Fluoxetin beta Fluneurin Fluoxetin-neuraxpharm Fluoxa Fluctin Fluoxetin Stada fluoxetin biomo Fluxet

Fluoxetin Fluoxetin Fluoxetin Fluoxetin Fluoxetin Fluoxetin Fluoxetin Fluoxetin Fluoxetin

8,3 4,8 4,6 4,3 3,7 2,3 2,0 2,0 1,5 33,4

(–0,9) (+29,3) (+1,4) (+4,7) (+149,6) (–4,4) (+32,5) (+7,3) (+38,0) (+15,2)

0,49 0,42 0,46 0,52 0,30 1,31 0,48 0,43 0,45 0,51

Paroxetin Paroxat Paroxetin-ratiopharm Paroxetin beta Seroxat

Paroxetin Paroxetin Paroxetin Paroxetin

11,6 6,9 5,7 4,6 28,9

(+8,3) (+5,7) (+8,9) (–29,2) (–0,6)

0,94 1,02 0,90 1,13 0,98

Sertralin Zoloft Gladem

Sertralin Sertralin

40,8 8,2 48,9

(+8,5) (–12,2) (+4,4)

1,07 1,06 1,07

Psychopharmaka 835 Tabelle 43.5: Verordnungen selektiver Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Fluvoxamin Fluvoxamin-neurax Fevarin

Fluvoxamin Fluvoxamin

1,2 1,1 2,3

(–13,9) (–17,3) (–15,6)

1,09 1,25 1,17

Escitalopram Cipralex

Escitalopram

14,9

(+875,4)

1,17

226,3

(+18,1)

0,88

Summe

Als stark beworbener Vorteil der SSRI gilt ihre niedrige akute Toxizität im Hinblick auf das hohe Suizidrisiko depressiver Patienten. Allerdings spielen nach epidemiologischen Studien aus verschiedenen Ländern Antidepressiva bei Suiziden keine große Rolle (Müller-Oerlinghausen und Berghöfer 1999). Unter SSRI wurden jedoch deutlich mehr suizidale Handlungen als unter NSMRI beobachtet (Donovan et al. 2000). Seit 2003 findet eine intensive Diskussion über eine möglicherweise erhöhte Suizidalität unter SSRI vor allem bei Kindern und Jugendlichen statt (Gunnel und Ashby 2004, Licino und Wong 2005). Suizide nehmen in vielen Ländern seit Einführung der SSRI ab. Eine kausale Beziehung läßt sich daraus jedoch nicht herleiten, weil sich insgesamt die Diagnose und Therapie von Depressionen verbessert haben könnte, und die meisten Suizide bei nicht mit Antidepressiva Behandelten erfolgen. Metaanalysen deuteten auf ein erhöhtes Suizidrisiko (Healy 2003). Eine Metaanalyse klinischer Studien von Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen wies auf eine Überschätzung der Effizienz bei Unterschätzung von unerwünschten Wirkungen und Risiken hin (Jureidini et al. 2004). Wahrscheinlich besteht ein publication bias bei der Bewertung von SSRI, wobei ungünstige Risiko-Nutzen-Profile teilweise nicht veröffentlicht wurden (Whittington et al. 2004). Neuere Publikationen weisen auf erhöhte Suizidrisiken während der Behandlung mit SSRI und auch trizyklischen Antidepressiva hin (Jick et al. 2004, Fergusson et al. 2005). Im Januar 2005 hat die FDA neue Richtlinien zur Behandlung mit Antidepressiva veröffentlicht (http://www.fda.gov/cder/drug/antidepressants/default. htm), die zu

43

836 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen

sorgfältiger individueller Nutzen/Risiko-Analyse und enger Überwachung vor allem bei Beginn und bei Absetzen antidepressiver Therapie anhalten. Inwieweit das gesteigerte Suizidrisiko auch für Erwachsene besteht, wird derzeit von der FDA nochmals anhand aller Placebo-kontrollierten Studien untersucht. Diese Diskussion weist wieder einmal nachdrücklich auf den Mißstand hin, daß ein großer Teil der Arzneitherapie in der Kinder- und Jugendpsychiatrie mangels entsprechender Studien und Zulassungen als „Off-label“-Therapie erfolgt. In der TADS-Studie (March et al. 2004) wurde die Wirksamkeit von Fluoxetin allein (10–40 mg) und im Vergleich bzw. in Kombination mit kognitiv-behavioraler Therapie (CBT) im Vergleich zu Placebo bei Jugendlichen im Alter von 12– 17 Jahren untersucht. Fluoxetin allein war wirksamer als CBT allein; die beste Wirksamkeit wurde bei der kombinierten Behandlung gefunden. Ähnliche kontrollierte klinische Studien mit neueren Antidepressiva bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen sind dringend erforderlich. Alpha2-Antagonisten

Die Verordnungen des relativ teuren Mirtazapin haben wiederum zugenommen (Tab. 43.6). Es besitzt ein zumindest theoretisch interessantes Profil mit weniger exzitatorisch toxischen Wirkungen und wird vermutlich wegen seiner sedierenden Wirkungen relativ breit eingesetzt (Kasper 1996). Eine Vergleichsstudie gegen Paroxetin zeigte gleiche Wirksamkeit mit möglicherweise schnellerem Wirkungseintritt bei Mirtazapin (Benkert et al. 2000). Die Wirksamkeit von Mirtazapin war auch der von Venlafaxin vergleichbar, wobei Behandlungsabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei der Einnahme von Mirtazapin signifikant seltener auftraten als beim Vergleichspräparat (Guelfi et al. 2001). In der Langzeitbehandlung bis zu einem Jahr war Mirtazapin auch in der Rückfallprophylaxe der Depression wirksam (Thase et al. 2001b).

43

Serotonin-Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SNRI)

Auffallend sind angesichts des hohen Preises die auch 2004 beobachteten hohen Zuwächse beim Venlafaxin (Tabelle 43.6), das sich in einer

Psychopharmaka 837 Tabelle 43.6: Verordnungen weiterer Antidepressiva 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Alpha2-Antagonisten Remergil Mirtazapin STADA Mianserin-neuraxpharm mianserin von ct Tolvin

Bestandteile

Mirtazapin Mirtazapin Mianserin Mianserin Mianserin

Serotonin-NoradrenalinRückaufnahme-Inhibitoren (SNRI) Trevilor Venlafaxin Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren(NaRI) Edronax Reboxetin Solvex Reboxetin MAO-Inhibitoren Jatrosom-N Aurorix

Tranylcypromin Moclobemid

Lithiumsalze Quilonum Hypnorex Lithium Apogepha

Lithium Lithium Lithium

Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

35,6 12,7 1,3 0,9 0,6 51,0

(–21,4) (> 1000) (–9,2) (–12,8) (–22,0) (+5,4)

1,89 1,49 1,01 1,10 1,27 1,75

35,9

(+25,3)

2,02

3,7 1,0 4,7

(–3,8) (+105,4) (+9,0)

1,90 2,06 1,94

2,5 2,0 4,5

(–6,6) (–15,8) (–10,9)

0,94 1,11 1,02

10,1 8,6 1,1 19,8

(–4,5) (–3,6) (–9,6) (–4,4)

0,53 0,59 0,68 0,56

116,0

(+8,2)

1,61

Metaanalyse als besonders gut wirksam und verträglich erwies (Einarson et al. 1999). Metaanalysen weisen insbesondere auf eine im Vergleich zu SSRI höhere Wirksamkeit bzw. höhere Zahl von Vollremissionen unter Venlafaxin hin (Thase et al. 2001a, Smith et al. 2002, Thase 2003), wobei freilich Venlafaxin nicht effektiver als NSMRI, insbesondere Amitriptylin oder Clomipramin war. Auch für Venlafaxin wurde eine positive Placebo-kontrollierte Studie bei Angststörungen publi-

43

838 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen

ziert (Gelenberg et al. 2000). Wegen des Auftretens kardiovaskulärer Probleme wurden in England für Venlafaxin Anwendungsbeschränkungen behördlich empfohlen (www.mhra.ov.uk/news/2004/SSRI/ final.pdf). Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (NaRI)

Der selektive Noradrenalin-Rückaufnahme-Hemmstoff Reboxetin (Tabelle 43.6) wurde wieder häufiger als im Vorjahr verordnet. Trotz dieses Verordnungszuwachses kann der Stellenwert dieses neuen Präparates, insbesondere im Vergleich zu Desipramin und MAO-Inhibitoren, gegenwärtig nicht schlüssig beurteilt werden, da Vergleichsdaten nicht vorliegen. Klinische Studien weisen auf gute Wirksamkeit auch bei schweren Depressionen hin (Montgomery et al. 2003). Eine kleinere placebokontrollierte Studie spricht für eine bessere Wirksamkeit von kognitiven Funktionen im Vergleich zu Paroxetin (Ferguson et al. 2003). Monoaminoxidasehemmer

43

Mit Moclobemid begann 1992 eine Renaissance der Monoaminoxidase (MAO)-Inhibitoren. Moclobemid unterscheidet sich von bisher verfügbaren Substanzen dadurch, daß es für den relevanten Subtyp A der MAO relative Selektivität aufweist und daß die Hemmwirkung reversibel ist (RIMA, reversible Inhibitoren der MAO). Dadurch sind hypertensive Krisen, wie sie durch den Verzehr tyraminhaltiger Nahrungsmittel ausgelöst werden können, seltener als bei den klassischen MAO-Inhibitoren (Bonnet 2003). Ob seine Wirksamkeit freilich der des unselektiven MAO-Hemmstoffs Tranylcypromin ganz entspricht, ist ungewiß (Laux et al. 1995, Bonnet 2003). Eine schlechtere Wirksamkeit wurde im Vergleich mit Clomipramin beobachtet (Volz et al. 1996). Die oben erwähnte Leitlinie des American College of Physicians kommt aber zum Schluß, daß sich auch reversible MAO-Inhibitoren in ihrer generellen Wirksamkeit nicht von NSMRIs oder SSRIs unterscheiden (Snow et al. 2000). In ähnlicher Weise äußern sich die Leitlinien der internationalen Vereinigung der Gesellschaften für biologische Psychiatrie (Bauer et al. 2002). Moclobemid wurde 2004 nochmals weniger verordnet und liegt inzwischen hinter dem klassischen

Psychopharmaka 839

Tranylcypromin. Möglicherweise wird anstelle dieses Präparates heute bevorzugt der Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitor Reboxetin verschrieben, der klinisch ähnlich wirken soll und inzwischen häufiger als MAO-Inhibitoren verschrieben wird (Tabelle 43.6). Lithiumpräparate

Klar umrissen in Indikationen wie auch Nebenwirkungen ist die Anwendung von Lithiumpräparaten zur Prophylaxe von manischdepressiven Phasen und zur Therapie von Manien (Schöpf und Müller-Oerlinghausen 2005, Anonym 2003). Die Verordnungen sind im vergangenen Jahr weitgehend konstant geblieben. Insgesamt dürfte die Zahl der Lithium-behandelten Patienten in der Bundesrepublik angesichts des auch volkswirtschaftlich eindrucksvollen Nutzens dieser Prophylaxe noch immer eher zu niedrig liegen. Umso bedauerlicher und irritierender erscheint es, dass der zweitgrößte Anbieter in der Bundesrepublik für Lithiumsalze jetzt plötzlich sein Präparat Hypnorex vom Markt nimmt. Zu vielen Spekulationen Anlass geben die in den letzten Jahren entdeckten neuroprotektiven Eigenschaften von Lithium (Chuang 2004). Ob es zu Lithiumsalzen wirksame Alternativen der Phasenprophylaxe unipolarer und bipolarer Depressionen gibt, ist wiederholt untersucht worden. Carbamazepin ist als Phasenprophylaktikum dem Lithium generell nicht gleichwertig, hat jedoch bei bestimmten Verlaufsformen Vorteile (Hirschfeld und Kasper 2004). Für einige SSRIs ist auch die rezidivprophylaktische Wirksamkeit mäßig gut belegt, obwohl die Studiendauer für eine valide Aussage fast immer zu kurz ist (Montgomery et al. 1994, Franchini et al. 1996). Die prophylaktische Wirksamkeit von NSMRIs läßt sich wegen der beschränkten Zahl von Studien leider nur aus Metaanalysen ableiten, wobei sich trendmäßig eine etwas bessere Wirksamkeit von Lithium gegenüber freilich nicht hoch dosiertem Amitriptylin bei den unipolaren Depressionen zeigt. Eine ausgezeichnete rezidivprophylaktische Wirksamkeit wurde in einer Dreijahresstudie mit hochdosiertem Imipramin nachgewiesen (Frank et al. 1990). Eine große prospektive deutsche Langzeitstudie fand eine bessere Rezidivprophylaxe über 2,5 Jahre mit Lithium im Vergleich zu Amitriptylin (Greil et al. 1996). Die Wirksamkeit von Valproat und neueren Antikonvulsiva (Gabapentin, Topiramat) in der Phasenprophylaxe von bipolaren Störungen ist gegenwärtig nicht aus-

43

840 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen

reichend belegt (Macritchie et al. 2001, Dinan 2002, Müller-Oerlinghausen et al. 2002). Deshalb erstaunt die im Juli 2005 erfolgte Zulassung von Valproat in Deutschland für diese Indikation. Hingegen ist für Lamotrigin eine depressionspräventive Wirksamkeit bei Patienten mit bipolaren Störungen in zwei großen Studien gezeigt worden, die zur Zulassung in dieser Indikation geführt hat (Goodwin et al. 2004). Eine suizidpräventive Wirksamkeit bei Patienten mit affektiven Psychosen ist bislang nur für Lithiumsalze gezeigt worden (Schou 1998, Müller-Oerlinghausen et al. 2003, Ernst und Goldberg 2004). Für erhebliche Irritation insbesondere in den USA, wo inzwischen ohne zureichende Evidenz vor allem Valproat zur Phasenprophylaxe bipolarer Patienten eingesetzt wird, sorgte die Studie von Goodwin et al. (2003): Die Autoren beobachteten in einer großen epidemiologischen Untersuchung eine 2,7-fach höhere Suizidrate bei Valproat- im Vergleich zu Lithium-behandelten Patienten. Eine praktisch wichtige, in kontrollierten Studien gut belegte Anwendung von Lithium ist die leider nicht ausreichend bekannte Augmentationsstrategie, d. h. die Kombination mit Lithium bei auf Antidepressiva nicht befriedigend ansprechenden Patienten (Bauer und Dopfner 1999).

Neuroleptika

43

Neuroleptika werden primär zur Behandlung schizophrener und manischer Psychosen eingesetzt. Jedoch werden sie auch bei anderen Indikationen, z. B. Erregungszuständen im Rahmen oligophrener Syndrome oder bei chronischen Schmerzzuständen, verwendet. Die wesentliche Wirkung dieser Arzneimittel besteht in der Abschwächung produktiver psychotischer Symptome, daneben aber auch in einer Verminderung des Antriebes, Verlangsamung der Reaktion und Erzeugung von Gleichgültigkeit gegenüber äußeren Reizen. Dabei bleiben die intellektuellen Funktionen und die Bewußtseinslage weitgehend erhalten. Für die zunehmend stärkere Verordnung der sogenannten atypischen Neuroleptika wird ins Feld geführt, daß sie auch die Negativsymptome, also z. B. den Antriebsmangel und die gestörte Affektivität des chronisch Schizophrenen, günstig beeinflussen und daß aufgrund der geringeren Auswirkung auf die Motorik die „Zwangsjacken“-Wirkung geringer ist (Möller 1999). Für eine besonders günstige Beeinflussung der Negativsymptomatik durch Atypika fand sich jedoch in einer Metaanalyse von 52 klinischen Studien mit

Psychopharmaka 841

insgesamt 12649 Patienten keine klinische Evidenz (Geddes et al. 2000). Aufgrund des – gerade in Deutschland – sehr breiten Anwendungsspektrums der Neuroleptika ist die Angabe definierter Tagesdosen außerordentlich schwierig. Neuroleptika können von niedrigsten Dosen als Tranquillantien bis hin zu Höchstdosen in der Behandlung akuter Psychosen eingesetzt werden, und es ist selten möglich, einzelne Darreichungsformen eindeutig einer bestimmten Verwendung zuzuordnen. Deshalb wurden seit 1997 durchweg (soweit definiert) die neuen DDDs der WHO verwendet. Diese in Skandinavien erarbeiteten DDDs beruhen allerdings vor allem auf der akuten antipsychotischen Therapie und liegen damit für den ambulanten Bereich relativ hoch. So betragen die DDDs für die meisten oral angewendeten Phenothiazine 300 mg, für Prothipendyl 240 mg, für Fluphenazin 10 mg, für Haloperidol 8 mg, für Pipamperon 200 mg, für Clozapin 300 mg und für Flupentixol 6 mg. Lediglich beim Perazin mit 100 mg und bei Benperidol mit 1,5 mg liegen die WHO-DDDs relativ niedrig. Durch Abweichungen in der tatsächlichen Praxis von den WHO-Richtwerten können sich beträchtliche Abweichungen bei der Summe der berechneten DDDs und den Tagesbehandlungskosten (DDD-Kosten) ergeben. Trotzdem scheint die Verwendung der WHO-DDDs derzeit die objektivste Bezugsgröße darzustellen.Von dieser wurde lediglich dann abgewichen, wenn auf Grund der Fachinformationen festgestellt werden kann, daß ein Präparat praktisch ausschließlich für einen anderen als von der WHO erfaßten Zweck vorgesehen ist, und wenn die Verordnungspraxis dies unterstützt. Dies ist der Fall bei den als Tranquillantien niedrigdosierten Neuroleptika Fluspirilen (1,5 mg/7 Tage) und Flupentixol (DDD 1,5 mg) sowie für das als stark dämpfendes Antihistaminikum anzusehende Promethazin (DDD 75 mg). Diese niedrig dosierten Präparate sind in Tabelle 43.8 zusammengefaßt. Die Verordnungen der Neuroleptika haben sich auch 2004 abhängig von der Präparategruppe sehr unterschiedlich entwickelt. Unter den 3000 am häufigsten verordneten Arzneimitteln findet sich eine große Anzahl von Neuroleptika, die verschiedenen chemischen Gruppen angehören und von sehr unterschiedlicher neuroleptischer Potenz sind. Derzeit verteilen sich die Verordnungen zu etwa gleichen Teilen auf die hochpotenten (Tabelle 43.7), niederpotenten bzw. niedrig dosierten (Tabelle 43.8) und die atypischen Neuroleptika (Tabelle 43.9). Wie schon im Vorjahr sind bei den meisten klassischen, in ihrer Wirksamkeit gut dokumentierten hoch- und niederpotenten Neuro-

43

842 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen Tabelle 43.7: Verordnungen hochpotenter Neuroleptika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Haloperidol Haldol Haloperidol-ratiopharm Haloperidol-neuraxpharm Haloperidol HEXAL Haloper Haloperidol STADA Benperidol Benperidol-neuraxpharm Glianimon Fluphenazin Fluphenazin-neuraxpharm Lyogen/Depot Dapotum Fluspirilen Fluspi Imap Fluspirilen beta 1,5 Thioridazin Melleril Thioridazin-neuraxpharm Melleretten

43

Perazin Perazin-neuraxpharm Taxilan

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Haloperidol Haloperidol Haloperidol Haloperidol Haloperidol Haloperidol

11,0 3,8 2,7 1,1 0,6 0,6

(–9,7) (–6,6) (–11,5) (+130,9) (–19,1) (–4,3)

0,68 0,64 0,53 0,54 0,68 0,88

19,9

(–6,3)

0,65

7,6 4,9

(+1,4) (–7,2)

0,22 0,25

12,5

(–2,2)

0,23

5,2 3,3 2,5

(+4,1) (–29,8) (–4,8)

0,47 0,91 0,66

11,0

(–10,8)

0,65

1,3 0,7 0,7

(–11,5) (–15,7) (–8,8)

1,33 1,40 0,60

2,6

(–12,0)

1,17

3,2 0,9 0,2

(–16,8) (–15,0) (–16,3)

0,81 1,24 1,12

4,4

(–16,4)

0,92

10,8 5,5

(–3,6) (–13,1)

0,47 0,57

16,3

(–7,0)

0,50

Benperidol Benperidol

Fluphenazin Fluphenazin Fluphenazin

Fluspirilen Fluspirilen Fluspirilen

Thioridazin Thioridazin Thioridazin

Perazin Perazin

Psychopharmaka 843 Tabelle 43.7: Verordnungen hochpotenter Neuroleptika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

Bestandteile

Weitere hochpotente Neuroleptika Fluanxol/-depot Flupentixol Ciatyl-Z Zuclopenthixol Orap forte 4 mg Pimozid Decentan Perphenazin Impromen Bromperidol Perphenazin neuraxpharm Perphenazin

Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

8,9 5,3 1,2 0,7 0,5 0,4

(–4,5) (–4,3) (–12,7) (–11,8) (–21,8) (–8,9)

1,30 1,13 0,68 1,70 1,28 1,40

17,0

(–6,1)

1,22

83,9

(–7,2)

0,71

leptika die verordneten DDDs zurückgegangen. Unter den niederpotenten Neuroleptika wurde auch das Sulpirid eingruppiert. Diese Substanz mit hoher Selektivität für D2-Dopaminrezeptoren hat in niedriger Dosis nach einer Placebo-kontrollierten Studie eine mäßige antidepressive Wirkung (Rüther et al. 1999), ihre antipsychotische Wirkung bei Schizophrenie mit Tagesdosen von 800–1200 mg ist in mehreren Studien gut belegt (Caley und Weber 1995). Der unter den atypischen Neuroleptika eingruppierte Nachfolger Amisulprid (Solian) war in einer multizentrischen Doppelblindstudie bei akuter Schizophrenie dem Haloperidol zumindest gleichwertig bei geringeren Nebenwirkungen (Carriere et al. 2000). In einer offenen 12Monats-Studie zeigte es gegenüber Haloperidol geringere extrapyramidale Nebenwirkungen (Colonna et al. 2000). Atypische Neuroleptika

Bei den atypischen Neuroleptika haben die Verordnungen zum wiederholten Mal erheblich zugenommen (Tabelle 43.9). Insgesamt zeigte sich in den letzten 10 Jahren ein achtfacher Anstieg (Abbildung 43.4). Zu ihnen gehören prototypisch Clozapin, weiterhin Olanzapin und

43

844 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen Tabelle 43.8: Verordnungen niedrigpotenter Neuroleptika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Promethazin Promethazin-neuraxpharm Atosil Prothazin Rodleben Pharma Proneurin Prothazin Ph. Wernigerode

43

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Promethazin Promethazin Promethazin

14,2 8,8 3,1

(–0,4) (–6,9) (–13,7)

0,52 0,77 0,60

Promethazin Promethazin

1,7 0,4

(–6,3) (–18,0)

0,50 1,11

28,2

(–4,7)

0,61

2,6 1,7 1,4 1,4 0,9 0,9 0,7 0,6 0,3 0,2 0,2 0,2 11,1

(+9,1) (–7,1) (–3,6) (+1,4) (+4,6) (+10,1) (–2,5) (–4,7) (> 1000) (–17,5) (–32,7) (–10,7) (+2,1)

2,73 3,26 2,25 2,46 3,11 2,41 3,12 2,45 2,62 2,63 2,57 3,06 2,73

Melperon Melperon-ratiopharm Eunerpan Melperon-neuraxpharm Melneurin Melperon STADA melperon von ct Melperon AL Melperon beta Melperon Sandoz Harmosin Mel-Puren Melperomerck

Melperon Melperon Melperon Melperon Melperon Melperon Melperon Melperon Melperon Melperon Melperon Melperon

Sulpirid sulpirid von ct Sulpirid-ratiopharm Dogmatil/-forte Sulpirid-neuraxpharm Sulpivert Sulp/Sulpirid HEXAL Meresa/-forte Neogama Sulpirid STADA Sulpirid AL Sulpirid beta

Sulpirid Sulpirid Sulpirid Sulpirid Sulpirid Sulpirid Sulpirid Sulpirid Sulpirid Sulpirid Sulpirid

0,8 0,8 0,6 0,5 0,4 0,4 0,4 0,4 0,3 0,3 0,3 5,2

(–7,1) (–8,6) (–19,1) (+4,4) (–2,4) (–19,3) (–21,4) (–32,5) (+2,1) (+5,1) (–11,4) (–11,3)

3,17 2,99 3,38 3,04 3,51 2,99 3,18 2,89 3,14 3,12 3,01 3,13

Levomepromazin Levomepromazinneuraxpharm

Levomepromazin

2,3

(–3,3)

1,69

Psychopharmaka 845 Tabelle 43.8: Verordnungen niedrigpotenter Neuroleptika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

Levomepromazin Neurocil Levium Pipamperon Dipiperon Pipamperon-neuraxpharm Fluspirilen Fluspi 1,5 Imap 1,5 mg

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Levomepromazin Levomepromazin

1,5 0,3 4,2

(–10,5) (+2,2) (–5,7)

2,06 1,44 1,80

Pipamperon Pipamperon

4,9 2,0

(–6,8) (+34,3)

2,44 2,24

6,9

(+2,3)

2,38

6,3 4,2 10,4

(–1,3) (–10,3) (–5,1)

0,61 0,56 0,59

3,4 2,9

(–9,2) (–4,6)

1,16 0,97

0,4 6,6

(+21,8) (–5,8)

0,83 1,06

2,0 1,3 0,3 0,2 3,8

(+4,8) (–4,9) (–4,2) (–22,4) (–1,0)

1,65 0,89 2,55 2,49 1,52

76,4

(–3,7)

1,40

Fluspirilen Fluspirilen

Chlorprothixen Truxal Chlorprothixen ChlorprothixenChlorprothixen neuraxpharm Chlorprothixen Holsten Chlorprothixen Weitere niedrigpotente Neuroleptika Dominal Prothipendyl Fluanxol 0,5 mg Flupentixol Sinophenin Promazin Propaphenin Chlorpromazin

Summe

Risperidon. Freilich ist der Begriff „atypisch“ inzwischen zum Werbeargument geworden und hinsichtlich seiner pharmakologischen und klinischen Bedeutung kritisch zu hinterfragen. Offenbar kann ein ganzes Spektrum von „Atypikalität“ diskutiert werden (Stip 2000). Wesentliches Kriterium ist die geringere Häufigkeit sowohl früher als auch später extrapyramidaler Wirkungen im Vergleich zu Neuroleptika der ersten Generation (Correll et al. 2004).

43

846 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen Tabelle 43.9: Verordnungen atypischer Neuroleptika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Clozapin Clozapin-neuraxpharm Leponex Clozapin Hexal Elcrit

Bestandteile

Clozapin Clozapin Clozapin Clozapin

Weitere atypische Neuroleptika Zyprexa Olanzapin Risperdal Risperidon Seroquel Quetiapin Solian Amisulprid Zeldox Ziprasidon Nipolept Zotepin Abilify Aripiprazol

Summe

43

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

4,9 3,5 1,4 1,1 10,9

(+8,3) (–8,5) (+30,3) (–21,3) (+0,9)

2,20 3,27 2,36 2,58 2,60

26,1 21,8 9,3 7,2 3,2 1,1 1,0 69,8

(+8,4) (+13,1) (+43,7) (–11,2) (+40,6) (–14,1) (neu) (+13,4)

6,45 6,88 5,97 4,38 5,33 1,58 6,49 6,17

80,7

(+11,5)

5,69

Clozapin erweist sich trotz der Notwendigkeit engmaschiger Kontrollen wegen möglicher Blutbildschäden weiterhin als eine unverzichtbare Substanz in der Psychiatrie. Seine Verordnungen sind insgesamt mit Umschichtungen zu den Generika im Vergleich zum Vorjahr praktisch unverändert, seine Kosten liegen nur unwesentlich höher als die klassischer Neuroleptika. Der besondere Vorteil besteht darin, daß Spätdyskinesien unter Clozapin praktisch nicht vorkommen (Kane et al. 1988). Clozapin wirkt an sehr vielen verschiedenen Rezeptoren, wobei nach wie vor nicht klar ist, was seine pharmakologische Sonderstellung bedingt, die auch klinisch immer wieder beschrieben wird. Obwohl für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht zugelassen, hat sich das Präparat offenbar gerade auch bei diesem Patientenkreis bewährt (Elliger et al. 1994). Die intensive Suche nach Clozapin-ähnlichen Wirkstoffen hat zur erfolgreichen Einführung des teuren Olanzapin (Zyprexa) geführt,

Psychopharmaka 847

Abbildung 43.4: Verordnungen von Neuroleptika 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

dessen Verordnungen auch im Jahr 2004 wieder zugenommen haben. Einzelne Fälle von Blutzellschäden unter Olanzapin sind berichtet worden (Dettling et al. 1999). Eine Metaanalyse kommt zu dem Schluß, daß gegenüber typischen Neuroleptika Olanzapin gute antipsychotische Wirksamkeit bietet bei geringeren extrapyramidalen unerwünschten Wirkungen, aber vermutlich größerer Gewichtszunahme (s.o. sowie Duggan et al. 2000). Der Hersteller bemüht sich erfolgreich, die Indikationen in den Bereich der affektiven Störungen auszuweiten (Goodnick und Barrios 2001). Das Präparat ist auch für die Behandlung der akuten Manie zugelassen sowie für die Langzeitprophylaxe solcher bipolarer Patienten, die zuvor auf den Wirkstoff während einer akuten manischen Phase positiv angesprochen haben (Tohen et al. 2004). Im Hinblick auf die unter Olanzapin beobachtete teilweise massive Gewichtszunahme und das diabetogene Risiko (s. unten) sollte die Indikation zu Langzeitmedikation bei bipolaren Patienten sicher nur sehr kritisch gestellt werden. Auch die Verordnungen von Risperidon, das wie Clozapin oder Olanzapin sowohl D2- als auch 5-HT2-Rezeptoren blockiert (Kornhuber 1994), haben weiter stark zugenommen, so daß Risperdal an zweiter Stelle aller atypischen Neuroleptika steht. Risperidon (6 mg) war in Phase-III-Studien ähnlich wirksam wie Haloperidol bei geringeren

43

848 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen

43

extrapyramidalmotorischen Wirkungen (Chouinard et al. 1993, Marder und Meibach 1994). Dagegen führen Carter et al. (1995) aus, daß Risperidon zwar eine erhebliche Verteuerung der stationären antipsychotischen Therapie, aber keine Abnahme der Häufigkeit unerwünschter Wirkungen gebracht habe. Extrapyramidale Wirkungen wurden von diesen Autoren bereits bei mittleren Tagesdosen von 3,5 mg beobachtet. Vergleiche von Risperidon mit Neuroleptika geringerer Potenz fehlen. Auch hier wird versucht, die Substanz bei affektiven Störungen verstärkt einzusetzen. Eine doppelblinde, multizentrische Studie zur Rezidivprophylaxe von schizophrenen und schizoaffektiven Psychosen zeigte bei langfristiger Einnahme von Risperidon (mittlere Tagesdosis 4,9 mg) gegenüber Haloperidol (mittlere Tagesdosis 11,7 mg) seltenere Rückfälle und Behandlungsabbrüche (Csernansky et al. 2002). Neben der oral anwendbaren Form von Risperidon ist mittlerweile auch eine Depotform mit komplexer Pharmakokinetik im Handel (Kane et al. 2003), deren Nutzen noch nicht beurteilt werden kann. Eine Besonderheit unter atypischen Neuroleptika stellt die durch Risperidon dosisabhängig induzierte Hyperprolaktinämie dar, die sich auch klinisch symptomatisch manifestieren kann (Volovka et al. 2004). Seit Mai 2002 ist mit Ziprasidon (Zeldox) ein weiteres atypisches Neuroleptikum in Deutschland zugelassen. Eine relativ geringe Affinität zu D2-artigen Rezeptoren und eine ausgeprägte antiserotoninerge Wirkung werden auch hier als Grund für niedriggradige extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen bei guter antipsychotischer Wirkung diskutiert. Der Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin und dem Antagonismus an Serotonin 5-HT1A-Rezeptoren wird eine anxiolytisch-antidepressive Wirkung dieses Neuroleptikums zugeschrieben. Nachteilig ist allerdings, daß Ziprasidon häufiger als andere atypische Neuroleptika EKG-Veränderungen (QT-Intervallverlängerung) auslösen kann und deshalb bei Patienten mit QT-Intervallverlängerung, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen sowie bei Wechselwirkungen mit QT-Invervall-verlängernden Arzneimitteln kontraindiziert ist. Ziprasidon wurde 2004 wieder deutlich mehr verschrieben. Erhebliches Volumen haben in kurzer Zeit die Verordnungen des 2000 eingeführten Quetiapin erreicht. Unterschiede der Wirksamkeit von Quetiapin im Vergleich zu Risperidon und Olanzapin sind zweifelhaft, während das Nebenwirkungsprofil deutlich different erscheint (Tandon und Jibson 2003). Hinweise auf Blutbildungsstörungen und

Psychopharmaka 849

Katarakte mahnen zur Wachsamkeit, wie bei allen neuen Substanzen (Laties 2002). Unerwünschte Wirkungen von atypischen Neuroleptika können vielfältig sein. Auf die Blutbildungsstörungen unter Clozapin, aber wohl auch anderen Substanzen, wurde oben hingewiesen. Atypische Neuroleptika wie Clozapin oder Olanzapin können einen bestehenden Diabetes mellitus verschlimmern oder auslösen (Baptista et al. 2001, Melkersson und Dahl 2004). Ob dieses Risiko in Zusammenhang mit der Gewichtszunahme zu sehen ist, ist bisher nicht geklärt. Die Zunahme des Körpergewichts besonders unter Clozapin und Olanzapin, kann exzessive Ausmaße von 30 kg und mehr erreichen (Taylor und McAskill 2000, Wetterling 2001). Leitlinien zum Management von Schizophrenie und Diabetes wurden kürzlich veröffentlicht (Schizophrenia and Diabetes 2003 Expert Consensus Meeting 2003). Olanzapin und Risperidon führten in placebokontrollierten Studien bei älteren Patienten mit Demenz zu erhöhter Sterblichkeit und häufigeren zerebrovaskulären Ereignissen. Bereits 2002 wurde in Kanada vor dem erhöhten Risiko zerebrovaskulärer Ereignisse (transitorische ischämische Attacken, Schlaganfälle, Tod) bei älteren Patienten gewarnt. Mittlerweile wurden auch in Deutschland die Produktinformationen von Risperdal und Zyprexa um entsprechende Warnhinweise ergänzt. Das National Institute for Clinical Excellence (NICE) hat im Juni 2002 in seiner Leitlinie die Verordnung atypischer Neuroleptika bei der Ersttherapie und beim Vorliegen nicht akzeptabler Nebenwirkungen unter einer bisherigen Medikation mit typischen Neuroleptika empfohlen. Andererseits wird von NICE nicht empfohlen, Patienten, die bisher mit typischen Neuroleptika gut eingestellt sind, auf atypische Neuroleptika umzustellen. Auf den Mangel an aussagekräftigen Langzeitstudien bei dieser Indikation wird deutlich hingewiesen (NICE: Technology Appraisal Guidance No. 43.Web: www.nice.org.uk). Entgegen den Auffassungen vieler psychiatrischer Meinungsbildner ist weder die therapeutische Überlegenheit noch die Kosteneffektivität atypischer Neuroleptika überzeugend belegt (Leucht et al. 2003b). Vermeintliche Vorteile der Atypika werden häufig aus Studien abgeleitet, in denen Vergleichssubstanzen (z. B. Haloperidol) bis zu fünffach überdosiert waren (Geddes et al. 2000). Aus diesem Grunde erscheinen Empfehlungen, ausschließlich atypische Neuroleptika als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Psychosen einzusetzen, nicht

43

850 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen

gerechtfertigt (Leucht et al. 2003a). Davis et al. (2003) folgerten aus ihrer Metaanalyse, daß sich nur für einige atypische Neuroleptika, und zwar an erster Stelle für Clozapin, bezüglich der Wirksamkeit größere Effektstärken als für typische Neuroleptika ergeben. Die Verwendung niedrig dosierter Neuroleptika als Tranquillantien (Tabelle 43.8) wird kontrovers diskutiert, da Neuroleptika erhebliche Nebenwirkungen haben und auch bei niedrig dosierten Neuroleptika Einzelfälle von Spätdyskinesien, d. h. einer der schwersten, da oft irreversiblen, Nebenwirkungen dieser Substanzklasse, beobachtet wurden (Kappler et al. 1994). Die Verordnung dieser Präparate, häufig sogar als injizierbare Depotform, hängt vermutlich mit der zunehmend kritisch gewordenen Einstellung gegenüber Benzodiazepinen zusammen. Die Abbildung 43.2 zeigt, daß der Rückgang der Benzodiazepine in den vergangenen Jahren nur bis 1997 von einer Zunahme bei den Neuroleptika begleitet war, wobei es sich vermutlich um eine direkte Kompensation handelte (Linden und Gothe 1993). Sorgfältige PhaseIV-Studien zum Vergleich niedrig dosierter Neuroleptika mit Benzodiazepinen existieren nach wie vor nicht. Angesichts des Spektrums unerwünschter Wirkungen von Neuroleptika scheint jedoch Vorsicht geboten. Die weiteren Rückgänge bei diesen niedrig dosierten Neuroleptika sind vor diesem Hintergrund verständlich und wohl sinnvoll.

Psychostimulantien

43

Das Verordnungsvolumen des Stimulans Methylphenidat (z. B. Ritalin) hat auch im Jahr 2004 wieder deutlich zugenommen (Abbildung 43.5), wobei sich der Trend zur Verschreibung günstigerer Zweitanbieterpräparate fortgesetzt hat. Ausgelöst wurden die Steigerungen in den letzten eineinhalb Jahrzehnten vermutlich durch den begründeten Verdacht, daß in Deutschland bei der Indikation „hyperkinetische Verhaltensstörung“ Psychostimulantien lange Zeit unterverordnet wurden (Elliger et al. 1990). Offensichtlich setzt sich diese Auffassung in Angleichung an internationale Trends jetzt durch, nachdem die Wirksamkeit in zahlreichen Studien dokumentiert wurde (Kimko et al. 1999). Über die Berechtigung solcher Verordnungen wird gerade in der Öffentlichkeit viel diskutiert, wobei vor allem Elternverbände sich sehr nachdrücklich für diese Therapie aussprechen. Die MTA-Studie unterstreicht den Stellenwert gerade der medikamentösen Therapie bei

Psychopharmaka 851

Abbildung 43.5: Verordnungen von Methylphenidat von 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

hyperkinetischer Verhaltensstörung im Vergleich zu nichtmedikamentösen Ansätzen (MTA Cooperative Group 1999). Dennoch muß aufgrund bekannt gewordener Vorfälle vor der Verordnung überhöhter Dosen sowie laxer Indikationsstellung gewarnt werden. In den USA, wo etwa 90% der Kinder mit hyperkinetischer Verhaltensstörung mit Methylphenidat behandelt werden, wird die Möglichkeit der zu häufigen Verschreibung ebenfalls intensiv diskutiert (Safer 2000). Nach einer Studie in Hessen wurde Methylphenidat dort überwiegend niedrig oder kurz dosiert. Etwa die Hälfte der Patienten erhielt die Medikation für kürzer als vier Monate, nur bei 4% fand sich eine Hochdosisbehandlung (von Ferber et al. 2003). Nur eine exakte, möglichst kinderpsychiatrisch abgesicherte Diagnose und eine sorgfältige Verlaufskontrolle können die Verordnung rechtfertigen. Dabei ist auch zu beachten, daß auf Grund individueller Unterschiede bei Pharmakokinetik und Ansprechbarkeit die optimale Dosis sehr individuell gesucht werden muß (Kimko et al. 1999). Auch die Narkolepsie und Hypersomnien stellen mögliche Indikationen für Methylphenidat dar (s. Kapitel 30).

43

852 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen

Mittel zur Behandlung von Alkoholfolgekrankheiten Die Verordnungen von Clomethiazol (Distraneurin) sind 2004 wiederum rückläufig (Tabelle 43.10). Zur ambulanten Behandlung bei Alkohol- oder Medikamentenabhängigen ist es kontraindiziert. Die Gründe für die ambulante Verschreibung dieses Präparates sind derzeit ungenügend durchschaubar. Trotz bestehender Kontraindikation wird Distraneurin auch ambulant Alkoholabhängigen zum Entzug verschrieben und mißbräuchlich auch in Kombination mit Alkoholika eingenommen. Das Abhängigkeitspotential dieser Substanz stellt unter ambulanten Bedingungen bei der Verschreibung an Alkoholabhängige ein erhebliches Risiko dar. Acamprosat (Campral) ist ein schwacher Antagonist an NMDARezeptoren, der Alkoholwirkungen vermindern und dadurch die Alkoholaufnahme reduzieren soll (Swift 1999). Zwei multizentrische Untersuchungen gegen Placebo ergaben widersprüchliche Resultate. Während eine italienische Studie (Tempesta et al. 2000) einen signifikanten Unterschied fand (58% abstinent über 6 Monate gegen 45% unter Placebo), zeigte sich in einer britischen Studie, bei der die

Tabelle 43.10: Weitere Psychopharmaka 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Psychostimulantien Concerta Medikinet Ritalin Equasym

43

Bestandteile

Methylphenidat Methylphenidat Methylphenidat Methylphenidat

Mittel zur Behandlung von Alkoholfolgekrankheiten Distraneurin Clomethiazol Campral Acamprosat

Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

10,7 6,8 5,9 2,4 25,7

(+134,5) (+10,0) (–22,4) (+62,3) (+30,3)

2,71 1,43 1,60 1,45 2,00

1,1 0,7 1,9

(–11,5) (–12,1) (–11,7)

2,41 2,82 2,57

27,6

(+26,2)

2,04

Psychopharmaka 853

Behandlung später begann, kein Effekt (Chick et al. 2000). Eine österreichische Studie fand, daß Acamprosat nur bei bestimmten Formen wirksam ist (Lesch et al. 2001). Die kontrollierte Studie von Sass et al. (1996) erbrachte eine doppelt so hohe Abstinenzrate wie unter Placebo (43% vs. 21%). Dieser Unterschied blieb auch in der Nachbeobachtungsphase bestehen. Das Präparat soll nur im Gesamtkonzept einer Alkoholentwöhnung verwendet werden und kommt vor allem bei chronisch stabilem Trinkverhalten in Frage (Müller-Oerlinghausen 2001). Seit einigen Jahren, und so auch 2004, sind die Verordnungen von Acamprosat rückläufig.

Pflanzliche Psychopharmaka Von den pflanzlichen Psychopharmaka wurden 2004 nur noch 5 Johanniskrautpräparate (Vorjahr 15 Präparate) und ein Homöopathikum verordnet (Tabelle 43.11). Auch nach dem GKV-Modernisie-

Tabelle 43.11: Verordnungen von pflanzlichen Psychopharmaka 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Johanniskraut Laif Jarsin Neuroplant Felis Texx Homöopathika Viburcol N

Summe

Bestandteile

Johanniskrautextrakt Johanniskrautextrakt Johanniskrautextrakt Johanniskrautextrakt Johanniskrautextrakt

Chamomilla D1 Belladonna D2 Plantago major D3 Pulsatilla D2 Calc. carb. Hahnem. D8

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

10,0 7,1 4,7 4,2 1,0

(–52,5) (–51,4) (–61,1) (–68,2) (–69,6)

0,38 0,51 0,54 0,38 0,33

27,1

(–58,0)

0,44

1,3

(–9,8)

0,87

43 28,4

(–56,9)

0,46

854 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen

43

rungsgesetz ist Johanniskrautextrakt zur Behandlung mittelschwerer depressiver Episoden verordnungsfähig, ebenso ganz generell homöopathische Arzneimittel. Trotzdem sind die Verordnungen auch dieser Arzneimittel 2004 massiv (–58%) zurückgegangen. Die Frage der Wirkungen von Johanniskraut aber auch seiner unerwünschten Wirkungen ist in den vergangenen Jahren vielfach untersucht worden (Di Carlo et al. 2001). Positive Wirkungen wurden für Johanniskrautextrakte bei leichten bis mäßig ausgeprägten Depressionen in einer Reihe von Metaanalysen von Linde und Mitarbeitern festgestellt (zuletzt Linde et al. 2005). Ungeklärt ist jedoch, ob die Wirksamkeit der von anderen Antidepressiva gleichwertig ist. Jüngere Studien galten der Vergleichbarkeit gegenüber Fluoxetin (Schrader 2000) und Imipramin (Philipp et al. 1999, Woelk 2000) sowie Sertralin und Paroxetin (Gastpar et al. 2005, Szegedi et al. 2005). Nur die Studie von Philipp et al. enthielt aber eine Placebogruppe und ist deshalb als Äquivalenzstudie biometrisch interpretierbar. Aufgrund der inkonsistenten Datenlage kann zur Äquivalenz mit anderen Antidepressiva keine valide Aussage gemacht werden. Amerikanische Therapierichtlinien äußern allerdings Skepsis gegenüber den positiven Befunden, da hier ein eindeutiger „publication bias“, also die bevorzugte Publikation positiver Daten, nachzuweisen sei (Williams et al. 2000). Eine methodisch einwandfreie multizentrische Studie aus den USA fand keinen Unterschied von Johanniskrautextrakt (900–1200 mg) gegen Placebo (Shelton et al. 2001). Johanniskrautextrakt (900–1500 mg) zeigte in einer weiteren Studie weder auf der Hamilton Depression Skala noch in der Clinical Global Impressions Skala Vorteile gegenüber Placebo bei mittelschwerer Depression (Hypericum Depression Trial Study Group 2002). Auch wenn aus den placebokontrollierten Studien mit keinen oder nur leichten methodischen Mängeln sich eine statistisch gesicherte Wirksamkeit bei der leichten bis mittelgradigen Depression ergibt (nicht dagegen für die mittelgradige bis schwere Depression), so ist doch der Effekt quantitativ gering und gerade bei neueren methodisch hochstehenden Studien nicht oder kaum existent (Linde et al. 2005). Auch eine jüngst publizierte Studie (Bjerkenstedt et al. 2005) ändert nichts an dieser Aussage. Darüber hinaus gibt es bei der Standardisierung der Johanniskrautextrakte Schwierigkeiten. Inzwischen wird das allerdings sehr labile Hyperforin als der möglicherweise wirksame Bestandteil diskutiert (Zanoli et al. 2004).

Psychopharmaka 855

Pflanzliche Präparate werden oft als besonders verträglich und nebenwirkungsarm angesehen. Hierzu trägt oft das Fehlen von Daten zu Toxizität und unerwünschten Wirkungen bei. Es ist deshalb bemerkenswert, daß zum Johanniskraut eine ganze Reihe von zum Teil lebensbedrohlichen Interaktionen berichtet worden sind (Zhou et al. 2004, Literatur zu den Einzelfällen s. AVR 2004). Dazu gehören starke Reduktionen der Plasmaspiegel von z. B. Ciclosporin, Digoxin, Indinavir, Phenprocoumon, Simvastatin und Warfarin. Als Mechanismen werden die Induktion bestimmter Isoformen des Cytochrom P4503A4 über den Pregnan-X-Rezeptor sowie des P-Glycoprotein-Transportsystems angesehen (De Smet und Touw 2000, Moore et al. 2000). Im Gegensatz zur Langzeitanwendung kann eine Einzeldosis eines Johanniskrautpräparats die Funktion des intestinalen P-Glycoproteins hemmen und zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Fexofenadin führen (Wang et al. 2002). Während einige Autoren aus Studien ableiten, daß diese Interaktionen keine wesentliche Gefahr darstellen (Knuppel und Linde), mahnen bedrohliche Einzelfälle (Zhou et al. 2004) und die Tatsache, daß in der Mehrzahl aller kontrollierten Studien Johanniskrautextrakt die Plasmakonzentration von gleichzeitig gegebenen anderen Antidepressiva verminderte (Mills et al. 2004), zur Vorsicht. Inzwischen liegen Fallbeschreibungen über die Auslösung manischer Zustandsbilder (Nierenberg et al. 1999, Moses und Mallinger 2000, Barbenel et al. 2000, Guzelcan et al. 2001) und des potentiell lebensbedrohlichen Serotoninsyndroms (Lantz et al. 1999, Parker et al. 2001) unter Anwendung von Johanniskrautpräparaten vor. Im Hinblick auf diese schwerwiegenden Störungen besteht Klärungsbedarf hinsichtlich der Kausalität und des Gefahrenpotentials von Kombinationen von Johanniskrautpräparaten mit Antidepressiva. Dies läßt noch weitere Interaktionen und unerwünschte Wirkungen erwarten und zeigt, daß für pflanzliche Präparate dringend zuverlässige Daten zu Toxizität, Verträglichkeit und Interaktionen benötigt werden. Da Johanniskrautextrakte nicht der Rezeptpflicht unterliegen, dürfte die tatsächliche Einnahmehäufigkeit weit höher liegen, als aus der Verordnungshäufigkeit abgeschätzt werden kann. In Anbetracht der bisher bekannten Interaktionen und unerwünschten Wirkungen muß von einem erheblichen Risikopotential bei limitiertem Nutzen ausgegangen werden, so daß eine kritischere Überwachung der Anwendung dringend erforderlich erscheint. Offenbar haben solche Erwägungen dazu geführt, daß die Verordnungen von

43

856 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen

Johanniskrautextrakt 2004 sehr deutlich abgenommen haben. Die Menge der in den Apotheken abgegebenen Johanniskrautpräparate, entweder ärztlich verordnet oder ohne Rezept abgegeben, dürfte jedoch nur die „Spitze des Eisbergs“ darstellen, da Johanniskrautpräparate in großem Umfang in Drogerien, Reformhäusern und Supermärkten verkauft werden. Aus dieser Tatsache dürfte ein erhebliches Risikopotential resultieren, dessen Ausmaß gegenwärtig nicht absehbar ist.

Literatur

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Anonym (2003): Lithium-Therapie bei der manisch-depressiven Erkrankung: Immer noch der Standard? Arzneimittelbrief 37: 49–51. Apter JT, Allen LA (1999): Buspirone: future directions. J Clin Psychopharmacol 19: 86–93. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (Hrsg) (1997): Empfehlungen zur Therapie der Depression. 1. Aufl. Sonderheft Arzneiverordnung in der Praxis. September 1997. 2. Aufl., im Druck (2005). Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (Hrsg) (2003): Empfehlungen zur Therapie von Angst- und Zwangsstörungen. 2. Aufl. Sonderheft Arzneiverordnung in der Praxis. Baptista T, Lacruz A, Angeles F, Silvera R, de Mendoza S, Mendoza MT et al (2001): Endocrine and metabolic abnormalities involved in obesity associated with typical antipsychotic drug administration. Pharmacopsychiatry 34: 223–231. Barbenel DM, Yusufi B, O’Shea D, Bench CJ (2000): Mania in a patient receiving testosterone replacement postorchidectomy taking St John’s wort and sertraline. J Psychopharmacol 14: 84–86. Barbui C, Hotopf M (2001): Amitriptyline vs. the rest: still the leading antidepressant after 40 years of randomised controlled trials. Brit J Psychiatry 178: 129–144. Barbui C, Hotopf M, Freemantle N, Boynton J, Churchill R, Eccles MP et al (2000): Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic and heterocyclic antidepressants: comparison of drug adherence. Cochrane Database Syst Rev 2000 (4): CD002791. Bauer M, Dopfner S (1999): Lithium augmentation in treatment-resistant depression: meta-analysis of placebo-controlled studies. J Clin Psychopharmacol 19: 427–434. Bauer M, Whybrow PC, Angst C, Verslani M, Möller H-J (2002): World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, Part 1: Acute and continuation treatment of major depressive disorder. World J Biol Psychiatry 3: 5–43. Baumann P (1996): Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 31: 444–469.

Psychopharmaka 857 Baumann P, Zullino DF, Eap CB (2002): Enantiomers’ potential in psychopharmacology – a critical analysis with special emphasis on the antidepressant escitalopram. Eur Neuropsychopharmacol 12: 433-444. Benkert O, Szegedi A, Kohnen R (2000): Mirtazapine compared with paroxetine in major depression. J Clin Psychiatry 61: 656–663. Bielski RJ, Ventura D, Chang CC (2004): A double-blind comparison of escitalopram and venlafaxine extended release in the treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 65: 1190–1196. Birmes P, Coppin D, Schmitt L, Lauque D (2003): Serotonin syndrome: a brief review. CMAJ 168: 1439–1442. Bjerkenstedt L, Edman GV, Alken RG, Mannel M (2005): Hypericum extract LI 160 and fluoxetine in mild to moderate depression. A randomised, placebo-controlled multi-center study in outpatients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 255: 40–47. Bonnet U (2003): Moclobemide: therapeutic use and clinical studies. CNS Drug Rev 9: 97–140. Braun M, Strasser RH (1997): Trizyklische Antidepressiva und kongestive Kardiomypathie. Internist 38: 1236–1238. Caley CF, Weber SS (1995): Sulpiride: an antipsychotic with selective dopaminergic antagonist properties. Ann Pharmacother 29: 152–160. Carriere P, Bonhomme D, Lemperiere T (2000): Amisulpride has a superior benefit/ risk profile to haloperidol in schizophrenia: results of a multicentre, doubleblind study (the Amisulpride Study Group). Eur Psychiatry 15: 321–329. Carter CS, Mulsant BH, Sweet RA, Maxwell RA, Coley K et al (1995): Risperidone use in a teaching hospital during its first year after market approval: economic and clinical implications. Psychopharmacol Bull 31: 719–25. Chick J, Howlett H, Morgan MY, Ritson B (2000): United Kingdom Multicentre Acamprosate Study (UKMAS): a 6-month prospective study of acamprosate versus placebo in preventing relapse after withdrawal from alcohol. Alcohol Alcohol 35: 176–187. Chouinard G, Jones B, Remington G, Bloom D, Addington D et al (1993): A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 13: 25–40. Chuang DM (2004) : Neuroprotective and neurotrophic actions of the mood stabilizer lithium: can it be used to treat neurodegenerative diseases ? Crit Rev Neurobiol 16: 83–89. Colonna L, Saleem P, Dondey-Nouvel L, Rein W (2000): Long-term safety and efficacy of amisulpride in subchronic or chronic schizophrenia. Amisulpride Study Group. Int Clin Psychopharmacol 15: 13–22. Correll CU, Leucht S, Kane JM (2004): Lower risk for tardive dyskinesia associated with second-generation antipsychotics: a systematic review of 1-year studies. Am J Psychiatry 161: 414–425. Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R (2002): A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia. N Engl J Med 346: 16–22.

43

858 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen

43

Davis JM, Chen N, Glick ID (2003): A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 60: 553–564. De Abajo FJ, Rodriguez LAG, Montero D (1999): Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. Brit Med J 319: 1106–1109. De Smet PAGM, Touw DJ (2000): Safety of St John’s wort (Hypericum perforatum). Lancet 355: 575–576. Dettling M, Hellweg R, Cascorbi I, Deichle U, Weise L, Müller-Oerlinghausen B (1999): Genetic determinants of drug-induced agranulocytosis: potential risk of olanzapine? Pharmacopsychiatry 32: 110–112. Di Carlo G, Borreli F, Ernst E, Izzo AA (2001): St John’s wort: Prozac from the plant kingdom. Trends Pharmacol Sci 22: 292–297. Dinan TG (2002): Lithium in bipolar mood disorder. Evidence suggests that lithium should still be first choice for prophylactic treatment. Brit Med J 324: 988–989. Donovan S, Clayton A, Beeharry M, Jones S, Kirk C, Waters K et al (2000): Deliberate self-harm and antidepressant drugs. Investigation of a possible link. Br J Psychiatry 177: 551–556. Duggan L, Fenton M, Dardennes RM, El-Dosoky A, Indran S (2000): Olanzapine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2: CD001359. Einarson TR, Arikian SR, Casciano J, Doyle JJ (1999): Comparison of extendedrelease venlafaxine, selective serotonin reuptake inhibitors, and tricyclic antidepressants in the treatment of depression: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Ther 21: 296–308. Elliger T, Englert E, Freisleder FJ, Friedrich M, Gierow B et al (1994): Zur Behandlung schizophrener Psychosen des Kindes- und Jugendalters mit Clozapin (Leponex). Konsensuskonferenz vom 4. März 1994, Kinder und Jugendpsychiatrie. Z Kinder-Jugendpsychiat 22: 325–327. Elliger TJ, Trott GE, Nissen G (1990): Prevalence of psychotropic medication in childhood and adolescence in the Federal Republic of Germany. Pharmacopsychiatry 23: 38–44. Ener RA, Meglathery SB, van Decker WA, Gallagher RM (2003): Serotonin syndrome and other serotonergic disorders. Pain Medicine 4: 63–74. Ernst CL, Goldberg JF (2004): Antisuicide properties of psychotropic drugs: a critical review. Harv Rev Psychiatry 12: 14–41. Ferguson JM, Wesnes KA, Schwartz GE (2003): Reboxetine versus paroxetine versus placebo: effects on cognitive functioning in depressed patients. Int Clin Psychopharmacol 18: 9–14. Fergusson D, Doucette S, Glass KC, Shapiro S, Healy D, Hebert P, Hutton B (2005): Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors: systematic review of randomized controlled trials. BMJ 330: 396–402. Franchini L, Zanardi R, Gasperini M, Perez J, Smeraldi E (1996): Fluvoxamine and lithium in long-term treatment of unipolar subjects with high recurrence rate. J Affect Disord 38: 67–69. Frank E, Kupfer DJ, Perel JM (1990): Three-years outcomes for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 47: 1093–1099. Gale C, Oakley-Browne M (2000): Anxiety disorder. Brit Med J 321: 1204–1207.

Psychopharmaka 859 Gastpar M, Singer A, Zeller K (2005): Efficacy and tolerability of hypericum extract STW3 in long-term treatment with a once-daily dosage in comparison with sertraline. Pharmacopsychiatry 38: 78–86. Geddes J, Freemantle N, Harrison P et al (2000): Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. Brit Med J 321: 1371–1376. Geddes JR, Freemantle N, Mason J, Eccles MP, Boynton J (2001): SSRIs versus other antidepressants for depressive disorder. Update Software Ltd Oxford, The Cochrane Library – Issue 1. Geiselmann B, Linden M (1991): Prescription and intake patterns in long-term and ultra-long-term benzodiazepine treatment in primary care practice. Pharmacopsychiatry 24: 55–61. Gelenberg AJ, Lydiard RB, Rudolph RL, Aguiar L, Haskins JT, Salinas E (2000): Efficacy of venlafaxine extended-release capsules in nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder: A 6-month randomized controlled trial. JAMA 283: 3082–3088. Goodnick PJ, Barrios CA (2001): Use of olanzapine in non-psychotic psychiatric disorders. Expert Opin Pharmacother 2: 667–680. Goodwin FK, Fireman B, Simon GE, Hunkeler EM, Lee J, Revicki D (2003): Suicide risk in bipolar disorder during treatment with lithium and divalproex. JAMA 290: 1467–1473. Goodwin GM, Bowden CL, Calabrese JR, Grunze H, Kasper S et al (2004): A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-month trials of lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 65: 432–441. Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, Erazo N, Engel RR, Czernik A et al (1996): Comparative efficacy of lithium and amitriptyline in the maintenance treatment of recurrent unipolar depression: a randomised study. J Affect Disord 40: 179–190. Guelfi JD, Ansseau M, Timmerman L, Korsgaard S (2001): Mirtazapine versus venlafaxine in hospitalized severely depressed patients with melancholic features. J Clin Psychopharmacol 21: 425–431. Gunnel D, Ashby D (2004): Antidepressants and sucide: what is the balance of benefit and harm. BMJ 329: 34-38. Guzelcan Y, Scholte WF, Assies J, Becker HE (2001): Mania during the use of a combination preparation with St. John’s wort (Hypericum perforatum). Ned Tijdschr Geneeskd 6: 1943–1945. Healy D (2003): Lines of evidence on the risks of suicide with selective serotonin reuptake inhibitors. Psychother Psychosom 72: 71–79. Hirschfeld RM, Kasper S (2004): A review of the evidence for carbamazepine and oxcarbazepine in the treatment of bipolar disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 7:507–522. Hypericum Depression Trial Study Group (2002): Effect of Hypericum perforatum (St John’s Wort) in major depressive disorder. JAMA 287: 1807–1814. Jick H, Kaye JA, Jick SS (2004): Antidepressants and the risk of suicidal behaviors. JAMA 292: 338–343.

43

860 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen

43

Jureidini JN, Doecke CJ, Mansfield PR, Haby MM, Menkes DB, Tonkin AL (2004): Efficacy and safety of antidepressants for children and adolescents. BMJ 328: 879–883. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H (1988): Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. Arch Gen Psychiatry 45: 789–796. Kane JM, Eerdekens M, Lindenmayer JP, Keith SJ, Lesem M, Karcher K (2003): Longacting injectable risperidone: efficacy and safety of the first long-acting atypical antipsychotic. Am J Psychiatry 160: 1125–1132. Kappler J, Menges C, Ferbert A, Ebel H (1994): Schwere „Spät“dystonie nach „Neuroleptanxiolyse“ mit Fluspirilen. Nervenarzt 65: 66–68. Kasper S (1996): Mirtazapin. Klinisches Profil eines noradrenalin- und serotoninspezifischen Antidepressivums. Arzneimitteltherapie 14 (9): 257–259. Kimko HC, Cross JT, Abernethy DR (1999): Pharmacokinetics and clinical effectiveness of methylphenidate. Clin Pharmakokinet 37: 457–470. Knopf H, Melchert H-U (2003): Bundes-Gesundheitssurvey: Arzneimittelgebrauch. Robert-Koch-Institut Berlin (Hrsg). Knuppel L, Linde K (2004): Adverse effects of St. John’s Wort: a systematic review. J Clin Psychiatry 65: 1470–1479. Kornhuber J (1994): Potentielle Antipsychotica mit neuartigen Wirkmechanismen. In: Riederer P, Laux G, Pöldinger W (Hrsg): Neuropsychopharmaka, Bd. 4: Neuroleptica. Springer-Verlag, Wien New York, S. 185–196. Lapierre YD (1989): A review of trimipramine 30 years of clinical use. Drugs 38 (suppl 1): 17–24. Laties AM (2002): Quetiapine and cataracts. Am J Psychiatry 159: 322–323. Laux G, Volz H-P, Möller H-J (1995): Newer and older monoamine oxidase inhibitors. CNS Drugs 3: 145–158. Lantz MS, Buchalter E, Giambanco V (1999): St. John’s wort and antidepressant drug interactions in the elderly. J Geriatr Psychiatry Neurol 12: 7–10. Lepine JP, Gastpar M, Mendlewicz J, Tylee A (1997): Depression in the community: the first pan-European study DEPRES (Depression Research in European Society). Int Clin Psychopharmacol 12: 19–29. Lesch OM, Riegler A, Gutierrez K, Hertling I, Ramskogler K, Semler B et al (2001): The European acamprosate trials. Conclusions for research and therapy. J Biomed Sci 8: 89–95. Leucht S, Barnes TR, Kissling W, Engel RR, Correll C, Kane JM (2003a): Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 160: 1209–1222. Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W (2003b): New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet 361: 1581–1589. Licino J, Wong M-L (2005): Depression, antidpressants and sucidality: a critical appraisal. Nature Rev. Drug Disc. 4, 165–171. Linde K, Berner M, Egger M, Mulrow C (2005): St John’s wort for depression: metaanalysis of randomised controlled trials. Br J Psychiatry 186: 99–107.

Psychopharmaka 861 Linden M, Gothe H (1993): Benzodiazepine substitution in medical practice. Analysis of pharmacoepidemiological data based on expert interviews. Pharmacopsychiatry 26: 107–113. MacGillivray S, Arroll B, Hatcher S, Ogston S, Reid I, Sullivan F et al (2003): Efficacy and tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants in depression treated in primary care: systematic review and meta-analysis. Brit Med J 326: 1014–1019. Macritchie KAN, Geddes MR, Scott J, Haslam DRS, Goodwin GM (2001): Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorders. Cochrane Review. In: The Cochrane Library Issue 3. Oxford, Updated Software. March J, Silva S, Petrycki S, Curry J, Wells K, Fairbank J, Burns B, Domino M, McNulty S, Vitiello B, Severe J; Treatment for Adolescents With Depression Study (TADS) Team (2004): Fluoxetine, cognitive-behavioral therapy, and their combination for adolescents with depression: Treatment for Adolescents With Depression Study (TADS) randomized controlled trial. JAMA 292: 807–820. Marder SR, Meibach RC (1994): Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 151: 825–835. Melkersson K, Dahl ML (2004): Adverse metabolic effects associated with atypical antipsychotics: literature review and clinical implications. Drugs 64: 701–723. Mills E, Montori VM, Wu P, Gallicano K, Clarke M, Guyatt G (2004): Interaction of St John’s wort with conventional drugs: systematic review of clinical trials. BMJ 329: 27–30. Möller H-J (1999): Atypical neuroleptics: a new approach in the treatment of negative symptoms. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 249 (Suppl 4): 99–107. Möller H-J, Volz HP, Reimann IW, Stoll KD (2001): Opipramol for the treatment of generalized anxiety disorder: a placebo-controlled trial including an alprazolam-treated group. J Clin Psychopharmacol 21: 59–65. Moncrieff J (2001): Are antidepressants overrated? A review of methodological problems in antidepressant trials. J Nerv Ment Dis 189: 288–295. Montgomery SA, Roberts A, Patel AG (1994): Placebo-controlled efficacy of antidepressants in continuation treatment. Int Clin Psychopharmacology 9: 49–53. Montgomery S, Ferguson JM, Schwartz GE (2003): The antidepressant efficacy of reboxetine in patients with severe depression. J Clin Psychopharmacol 23: 45–50. Moore LB, Goodwin B, Jones SA, Wisely GB, Serabjit-Singh CJ, Willson TM et al. (2000): St. John’s wort induces hepatic drug metabolism through activation of the pregnane X receptor. Proc Natl Acad Sci USA 97: 7500–7502. Moses EL, Mallinger AG (2000): St. John’s wort: three cases of possible mania induction. J Clin Psychopharmacol 20: 115–117. MTA Cooperative Group (1999): A 14-month randomized clinical trial of treatment strategies for attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiat 56: 1073–1086. Müller-Oerlinghausen B (2001): Abhängigkeit und Mißbrauch von Substanzen. Dtsch Ärztebl 98: A1625–A1627.

43

862 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen

43

Müller-Oerlinghausen B, Berghöfer A (1999): Antidepressants and suicidal risk. J Clin Psychiatry 60 (suppl 2): S94–S99. Müller-Oerlinghausen B, Berghöfer A, Bauer M (2002): Bipolar disorder. Lancet 359: 241–247. Müller-Oerlinghausen B, Berghöfer A, Ahrens B (2003): The antisuicidal and mortality-reducing effect of lithium prophylaxis: consequences for guidelines in clinical psychiatry. Can J Psychiatry 48: 433–439. Nierenberg AA, Burt T, Matthews J,Weiss AP (1999): Mania associated with St. John’s wort. Biol Psychiatry 46: 1707–1708. Oeljeschläger B, Müller-Oerlinghausen B (2004): Wege zur Optimierung der individuellen antidepressiven Therapie. Deutsches Ärzteblatt 101: A 1337–1340. Olfson M, Marcus SC, Pincus HA, Zito JM, Thompson JW, Zarin DA (1998): Antidepressant prescribing practices of outpatient psychiatrists. Arch Gen Psychiatry 55: 310–316. Parker V, Wong AH, Boon HS, Seeman MV (2001): Adverse reactions to St John’s wort. Can J Psychiatry 46: 77–79. Philipp M, Kohnen R, Hiller KO (1999): Hypericum extract versus imipramine or placebo in patients with moderate depression: randomised multicentre study of treatment for eight weeks. Brit Med J 319: 1534–1538. Rickels K, Rynn M (2002): Pharmacotherapy of generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 63 (Suppl 14): 9–16. Riederer P, Laux G, Pöldinger W (Hrsg) (1993): Neuropsychopharmaka Bd. 3 Antidepressiva und Phasenprophylaktika. Springer-Verlag, Wien New York. Rüther E, Degner D, Munzel U, Brunner E, Lenhard G, Biehl J, Vogtle-Junkert U (1999): Antidepressant action of sulpiride. Results of a placebo-controlled double-blind trial. Pharmacopsychiatry 32: 127–135. Rush AJ et al. STAR*D Investigators Group (2004): Sequenced treatment alternatives to relieve depression (STAR*D): rationale and design. Control Clin Trials 25:119–142. Sachs GS, Thase ME, Otto MW, Bauer M, Miklowitz D, Wisniewski SR, Lavori P, Lebowitz B, Rudorfer M, Frank E, Nierenberg AA, Fava M, Bowden C, Ketter T, Marangell L, Calabrese J, Kupfer D, Rosenbaum JF (2003): Rationale, design, and methods of the systematic treatment enhancement program for bipolar disorder (STEP-BD). Biol Psychiatry 53: 1028–1042. Safer DJ (2000): Are stimulants overprescribed for youths with ADHD? Ann Clin Psychiatry 12: 55–62. Sass H, Soyka M, Mann K, Zieglgansberger W (1996): Relapse prevention by acamprosate. Results from a placebo-controlled study on alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 53: 673–680. ‘Schizophrenia and Diabetes 2003’ Expert Consensus Meeting, Dublin, 3–4 October 2003: consensus summary. Br J Psychiatry 184 (suppl 47): s112–s114. Schnyder U, Koller-Leiser A (1996): A double-blind, multicentre study of paroxetine and maprotiline in major depression. Can J Psychiatry 41: 239–244. Schöpf J, Müller-Oerlinghausen B (2005): Standardpräparate der Psychopharmakotherapie. Lithium. 2. Aufl. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York

Psychopharmaka 863 Schou M (1998): Has the time come to abandon prophylactic lithium treatment? A review for clinicians. Pharmacopsychiatry 31: 210–215. Schrader E (2000): Equivalence of St John’s wort extract (Ze 117) and fluoxetine: a randomized, controlled study in mild-moderate depression. Int Clin Psychopharmacol 15: 61–68. Shelton RC, Keller MB, Gelenberg A, Dunner DL, Hirschfeld R, Thase ME et al (2001): Effectiveness of St John’s wort in major depression: a randomized controlled trial. JAMA 285: 1978–1986. Smith D, Dempster C, Glanville J, Freemantle N, Anderson I (2002): Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-analysis. Br J Psychiatry 180: 396–404. Snow V, Lascher S, Mottur-Pilson C, for the American College of Physicians – American Society of Internal Medicine (2000): Clinical guideline I. Pharmacological treatment of acute major depression and dysthymia. Ann Int Med 132: 739–742. Sramek JJ, Zarotsky V, Cutler NR (2002): Generalized anxiety disorder: treatment options. Drugs 62: 1635–1648. Stip E (2000): Novel antipsychotics: issues and controversies. Typicality of atypical neuroleptics. J Psychiatry Neurosci 25: 137–153. Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Byerly MJ, Glick ID, Canive JM, McGee MF, Simpson GM, Stevens MC, Lieberman JA. (2003): The National Institute of Mental Health Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) project: schizophrenia trial design and protocol development. Schizophr Bull. 29:15–31. Swift RM (1999): Drug therapy for alcohol dependence. N Engl J Med 340: 1482–1490. Szegedi A, Kohnen R, Dienel A, Kieser M (2005): Acute treatment of moderate to severe depression withhypericum extract WS 5570 (St John’s wort): randomised controlled double blind non-inferiority trial versus paroxetine. BMJ 330: 503–507. Tandon R, Jibson MD (2003): Efficacy of newer generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Psychoneuroendocrinology 28: 9–26. Taylor DM, McAskill R (2000): Atypical antipsychotics and weight gain – a systematic review. Acta Psychiatr Scand 101: 416–432. Tempesta E, Janiri L, Bignamini A, Chabac S, Potgieter A (2000): Acamprosate and relapse prevention in the treatment of alcohol dependence: a placebo-controlled study. Alcohol Alcohol 35: 202–209. Thase ME (2003): Effectiveness of antidepressants: comparative remission rates. J Clin Psychiatry 64 (Suppl 2): 3–7. Thase ME, Entsuah R, Rudolph RL (2001a): Remission rates during treatment with venlafaxine or selective reuptake inhibitors. Br J Psychiatry 178: 234–241. Thase ME, Nierenberg AA, Keller MB, Panagides J (2001b): Efficacy of mirtazapine for prevention of depressive relapse: a placebo-controlled double-blind trial of recently remitted high-risk patients. J Clin Psychiatry 62: 782–788. Tohen M, Chengappa KN, Suppes T, Baker RW, Zarate CA et al (2004): Relapse prevention in bipolar I disorder : 18-month comparison of olanzapine plus mood stabilizer v. mood stabilizer alone. Br J Psychiatry 184: 337–345.

43

864 Martin J. Lohse, Anna Lorenzen und Bruno Müller-Oerlinghausen Trindade E, Menon D, Topfer LA, Coloma C (1998): Adverse effects associated with selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants: a metaanalysis. Canad Med Ass J 159: 1245–1252. Van Walraven C, Mamdani MM, Wells PS, Williams JI (2001): Inhibition of serotonin reuptake by antidepressants and upper gastrointestinal bleeding in elderly patients: retrospective cohort study. Brit Med J 323: 1–6. Volovka J, Czobor P, Cooper TB, Sheitman B, Lindenmayer JP et al. (2004): Prolactin levels in schizophrenia and schizoaffective disorder patients treated with clozapine, olanzapine, risperidone, or haloperidol. J Clin Psychiatry 65: 57–61. Volz HP, Gleiter CH, Möller HJ (1996): Monoaminoxidasehemmer in der Psychiatrie. Nervenarzt 67: 339–347. Volz HP, Möller HJ, Reimann I, Stoll K (2000): Opipramol for the treatment of somatoform disorders. Results from a placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol 10: 211–217. Von Ferber L, Lehmkuhl G, Köster I, Döpfner M, Schubert I, Frölich J, Ihle P (2003): Methylphenidatgebrauch in Deutschland. Dtsch Ärztebl 100: C38–C43. Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M (2002): Placebo response in studies of major depression. Variable, substantial and growing. JAMA 287: 1840–1847. Wang Z, Hamman MA, Huang SM, Lesko LJ, Hall SD (2002): Effect of St John’s wort on the pharmacokinetics of fexofenadine. Clin Pharmacol Ther 71: 414–420. Wetterling T (2001): Bodyweight gain with atypical antipsychotics. A comparative review. Drug Saf 24: 59–73. Whittington CJ, Kendall T, Fonagy P, Cottrell D, Colgrove A, Boddington E (2004): Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet 363: 1341–1345. Williams JWJr, Mulrow CD, Chiquette E, Hitchcock Noël P, Aguilar C, Cornell J (2000): Clinical guideline, part 2. A systematic review of newer pharmacotherapies for depression in adults: Evidence report summary. Ann Intern Med 132: 743–756. Woelk H (2000): Comparison of St John’s wort and imipramine for treating depression: randomised controlled trial. Brit Med J 321: 536–539. Woods JH, Winger G (1995): Current benzodiazepine issues. Psychopharmacology 118: 107–115. Zanoli P (2004): Role of hyperforin in the pharmacological activities of St. John’s Wort. CNS Drug Rev 10: 203–18. Zhou S, Chan E, Pan SQ, Huang M, Lee EJ (2004): Pharmacokinetic interactions of drugs with St John’s wort. J Psychopharmacol 18: 262–76.

43

44.

Rhinologika und Otologika Karl-Friedrich Hamann

auf einen blick

Verordnungsprofil Rhinologika werden lokal zur symptomatischen Linderung der behinderten Nasenatmung bei Nasenschleimhautentzündungen eingesetzt. Die weitaus größte Gruppe bilden die schleimhautabschwellenden Sympathomimetika mit 60% der Verordnungen. Otologika werden entweder zur lokalen Antibiotikatherapie bei Entzündungen des äußeren Ohrs eingesetzt oder als Lokalanästhetika zur symptomatischen Therapie des Ohrschmerzes. Das ototoxische Neomycin ist in antibiotischen Ohrentropfen nicht mehr enthalten. Es ist durch das Fluorchinolon Ciprofloxacin ersetzt.

Bewertung Da viele Rhinologika zu den nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln gehören, ist es zu ausgeprägten Verordnungsrückgängen gekommen. Bei der Lokaltherapie der Otitis externa werden bisher noch viele Kombinationspräparate eingesetzt, die für eine gezielte Anwendung nicht geeignet sind. Mit der Einführung von Ciprofloxacin-Ohrentropfen stehen erstmals gut wirksame Monopräparate zur Verfügung. Die nur symptomatisch wirksamen Lokalanästhetikakombinationen zeigen deutliche Verordnungsabnahmen.

Mit Rhinologika und Otologika werden Arzneimittel zusammengefaßt, die überwiegend lokal bei verschiedenen Erkrankungen des äußeren Ohres und des Mittelohres sowie bei bestimmten Erkrankungen der Nasenhaupthöhlen und bei Beteiligung der Nasennebenhöhlen eingesetzt werden. Die Beliebtheit der Lokaltherapeutika geht auf den alten Volksglauben zurück, Krankheiten dort behandeln zu müssen, wo sie sich bemerkbar machen. Der Hauptteil der Verordnungen fällt trotz starker Rückgänge weiterhin auf die Sympathomimetika in der Gruppe der Rhinologika, während alle anderen Rhinologika

44

866 Karl-Friedrich Hamann

Abbildung 44.1: Verordnungen von Rhinologika und Otologika 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

und auch die Otologika eine geringere Rolle spielen (Abbildung 44.1). Gegenüber dem Vorjahr sind die Verordnungen der Rhinologika und Otologika in allen Gruppen mit Ausnahme der glucocorticoidhaltigen Rhinologika zurückgegangen. Rhinologika und Otologika zählen, bezogen auf die Einzelverordnung, zu den preiswerten Therapeutika, erreichen jedoch relativ hohe Umsätze, weil sie in der Behandlung von sehr häufig auftretenden Erkrankungen zum Einsatz kommen.

Rhinologika

44

Im Vordergrund der symptomatischen Behandlung mit Rhinologika steht die Beseitigung der behinderten Nasenatmung. Sie ist das am meisten störende Symptom aller Rhinitisformen, wobei in manchen Fällen noch Niesreiz und eine Hypersekretion der Schleimhäute hinzukommen. Zur lokalen Applikation stehen schleimhautabschwellende Alphasympathomimetika, Corticosteroide und Antiallergika zur Verfügung. Darüber hinaus gibt es Präparate zur systemischen Anwendung, Homöopathika oder Kombinationen von Alphasympatho-

Rhinologika und Otologika 867

mimetika und Antihistaminika. Letztere besitzen eher Nebenwirkungen als die Lokaltherapeutika. Die bei manchen Rhinitisformen eingesetzten Sekretomukolytika werden bei den Expektorantien (siehe Kapitel 19) abgehandelt. Die im Zusammenhang mit banalen Erkältungskrankheiten auftretende akute Rhinitis ist im allgemeinen harmlos und weist eine hohe Selbstheilungsrate auf. Der Gesichtspunkt einer Vorbeugung von Komplikationen in den Nasennebenhöhlen und die durch starke Blutfüllung der Schleimhäute bedingte „verstopfte Nase“ machen je nach Leidensdruck dennoch eine Therapie notwendig. Sinnvoll ist die kurzfristige Anwendung von Alphasympathomimetika. Durch ihren abschwellenden Effekt läßt sich zum einen die Nasenluftpassage selbst verbessern, zum anderen werden auch die Ostien der Nasennebenhöhlen für den natürlichen Selbstreinigungsmechanismus frei gemacht. Schließlich muß man auch versuchen, ein Zuschwellen der Ostien der Tuba Eustachii zu verhindern und so den Mittelohr-Belüftungsmechanismus aufrechtzuerhalten, damit kein lästiger Ohrendruck entsteht. Die Therapiedauer sollte sieben Tage nicht überschreiten, damit nicht durch den vasokonstriktorischen Effekt eine trophische Störung der Schleimhaut mit anschließender Nekrosebildung auftritt. Dieser Gesichtspunkt gewinnt vor allem bei langanhaltenden Beschwerden an Bedeutung. Der Begriff „nasale Hyperreaktivität“ umfaßt alle übersteigerten Reaktionsformen der Nasenschleimhaut auf physikalische, chemische oder pharmakologische Reize, die zu den bekannten Symptomen Obstruktion, Sekretion und Niesreiz führen (Bachert 1997). Sie beruht auf unterschiedlichen, sich teilweise überlappenden Pathomechanismen. Dazu gehören auch die allergische Rhinitis und die früher sog. „vasomotorische Rhinitis“, der neben lokalen Reizfaktoren auch psychosomatische Faktoren zugrunde liegen können. Die Behandlung der nasalen Hyperreaktivität richtet sich, wenn möglich, nach Ätiologie und Pathogenese, vor allem aber gegen die dominierenden Symptome. Zur medikamentösen Therapie werden Degranulationshemmer (Cromoglicinsäure), die am besten prophylaktisch anzuwenden sind, topische und systemische Corticosteroide, Alphasympathomimetika sowie topische und systemische Antihistaminika eingesetzt. Vorzugsweise werden die wenig sedierenden Antihistaminika eingesetzt (siehe Kapitel 7, Antiallergika).

44

868 Karl-Friedrich Hamann

Alphasympathomimetika

Die Sympathomimetika bilden trotz deutlicher Verordnungsabnahmen die weitaus größte therapeutische Gruppe unter den Rhinologika (Abbildung 44.1). Der Hauptteil der Verordnungen entfällt weiterhin auf die drei führenden Xylometazolinpräparate Nasengel/Spray/Tropfen-ratiopharm, Olynth und Otriven (Tabelle 44.1). Alle Wirkstoffe gehören zur Gruppe der Alpha1-Sympathomimetika und gelten als therapeutisch gleichwertig. Bemerkenswert ist, daß alle, auch die preisgünstigen Xylometazolinpräparate abgenommen haben. Das gleiche gilt für das Kombinationspräparat Nasic. Alle diese Präparate sind nicht mehr verschreibungspflichtig und sind daher seit Inkrafttreten des GKV-Modernisierungsgesetzes nur noch für Kinder bis zu Tabelle 44.1: Verordnungen rhinologischer Alphasympathomimetika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Xylometazolin Nasengel/Spray/Tr.ratioph. Olynth Otriven Lösung etc. Nasengel/Spray/Tropfen AL Nasan xylo von ct

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Xylometazolin

53,4

(–29,9)

0,08

Xylometazolin Xylometazolin Xylometazolin

48,0 33,5 6,5

(–15,5) (–5,9) (–47,7)

0,08 0,08 0,09

Xylometazolin Xylometazolin

1,1 0,5

(–45,7) (–69,7)

0,09 0,12

143,0

(–22,6)

0,08

14,7 1,9 0,6

(–32,3) (–46,5) (neu)

0,18 0,11 0,22

17,2

(–31,8)

0,17

7,3

(–53,7)

0,17

167,5

(–25,8)

0,09

Andere Sympathomimetika Nasivin Oxymetazolin Ellatun/N Tramazolin Otriven Baby Phenylephrin

Kombinationen Nasic

44

Summe

Xylometazolin Dexpanthenol

Rhinologika und Otologika 869

12 Jahren zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnungsfähig. Die schleimhautabschwellenden Sympathomimetika ermöglichen eine sichere Linderung der behinderten Nasenatmung, wie sie bei akuter Rhinitis im Rahmen von Erkältungskrankheiten, aber auch bei der allergischen Rhinitis auftritt. Allerdings kommt es bei diesen Substanzen zu einem Reboundphänomen nach 4–6 Stunden mit verstärkter Schleimhautschwellung, die eine erneute Anwendung notwendig macht. Um diesen Circulus vitiosus nicht zu stabilisieren, sollte die Anwendung auf sieben Tage begrenzt sein, maximal auf 14 Tage (Günnel und Knothe 1973). Hinzu kommt, daß der vasokonstriktorische Effekt bei Daueranwendung zu einer Mangeldurchblutung der Schleimhaut führt und damit zu einer Beeinträchtigung ihrer Hauptfunktion, der Schleimbildung. Die Folge davon ist, daß weniger Schleim produziert wird. Die Nase trocknet aus, es kommt zur Borkenbildung, in extremen Fällen zusätzlich zu Nekrosen mit dem Endbild einer Ozäna (Stinknase). Um einem Mißbrauch vorzubeugen, sollten die Sympathomimetika zur rhinologischen Anwendung nur in kleinsten Packungen von 10 ml verschrieben werden. Antiallergika

Die Bedeutung der lokal wirksamen Antiallergika hat 2004 massiv abgenommen, da sie nicht verschreibungspflichtig und damit nur noch bei Kindern bis zu 12 Jahren zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung erstattungsfähig sind (Tabelle 44.2). Während die Cromoglicinsäure als Degranulationshemmer prophylaktisch das Auftreten allergischer Symptome verhindern soll, wird der H1-Antagonist Levocabastin bedarfsorientiert nur bei vorhandenen Symptomen eingesetzt. Im Gegensatz zu manchen systemisch verabreichten Antiallergika ist für diese topisch applizierten Substanzen nicht mit sedierenden Nebenwirkungen zu rechnen. Glucocorticoide

Lokal applizierte Glucocorticoide besitzen zwar zuverlässige Wirkungen in der Behandlung der allergischen Rhinitis, manche sind aber je

44

870 Karl-Friedrich Hamann Tabelle 44.2: Verordnungen von rhinologischen Antiallergika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Degranulationshemmer Cromohexal Nasenspray Cromoglicin-ratioph. Nasensp. Vividrin Nasenspray H1-Antihistaminika Livocab/-direkt Nasenspray Summe

44

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Cromoglicinsäure Cromoglicinsäure

0,6 0,2

(–70,7) (–73,5)

1,14 1,14

Cromoglicinsäure

0,2 1,0

(–76,3) (–72,7)

1,23 1,16

Levocabastin

1,0

(–72,7)

2,46

2,0

(–72,7)

1,80

nach Wirkstoff nicht frei von systemischen Nebenwirkungen. Der Wirkungseintritt ist allerdings langsam. Corticosteroide können auch zu einer Schrumpfung von Nasenpolypen führen. Hinter dem mit weitem Abstand führenden Mometason (Nasonex) hat sich 2004 Budesonid durch die Einführung preiswerter Generika als zweitgrößter Wirkstoff etabliert (Tabelle 44.3). Die meisten Wirkstoffe (Budesonid, Flunisolid, Beclometason, Mometason, Fluticason) zeigen neben der guten lokalen Wirkung keine systemischen Corticosteroidnebenwirkungen (Tabelle 44.3). Triamcinolon wird als zilienhemmend eingestuft (Merkus et al. 2001). Die Präparate Dexa-Rhinospray M, Solupen S und Dexa-Siozwo enthalten Dexamethason. Für diese Substanz ist bekannt, daß mit systemischen Nebenwirkungen zu rechnen ist. Nach Anwendung Dexamethason-haltiger Nasentropfen sind wiederholt Fälle von iatrogenem Cushing-Syndrom und Nebennierenrindensuppression beschrieben worden (Fuchs et al. 1999). Die Anwendung solcher Präparate erscheint trotz der relativ geringen Dexamethasonmengen nicht mehr gerechtfertigt, da andere Corticosteroide ohne solche Nebenwirkungen zur Verfügung stehen. Die Verordnungen aller dieser Präparate haben abgenommen (Tabelle 44.3).

Rhinologika und Otologika 871 Tabelle 44.3: Verordnungen von glucocorticoidhaltigen Rhinologika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Beclometason Beclorhinol Beclomet Nasal Orion Beclometason-ratiopharm Beconase

Beclometason Beclometason Beclometason Beclometason

3,2 1,6 1,1 0,7 6,7

(+1,1) (–12,2) (+2,0) (–4,2) (–3,0)

0,73 0,71 0,73 0,75 0,72

Budesonid Pulmicort nasal Budes Nasenspray Aquacort Nasenspray

Budesonid Budesonid Budesonid

4,0 1,7 1,2 6,9

(–16,0) (+168,4) (+53,8) (+11,9)

0,57 0,45 0,43 0,52

Triamcinolonacetonid Triamcinolonacetonid

4,4

(+20,0)

0,70

1,2

(–22,0)

0,82

5,6

(+7,6)

0,73

Triamcinolonacetonid Rhinisan Nasacort

Dexamethason Dexa Rhinospray M Mono Dexa Siozwo mit Dexamethason Solupen S mono/ N

Dexamethason Dexamethason

1,9 0,6

(–25,9) (–25,4)

0,80 1,00

Dexamethason

0,4 2,9

(–25,7) (–25,8)

1,92 1,00

Weitere Glucocorticoide Nasonex Syntaris Flutide Nasal

Mometason Flunisolid Fluticason

24,9 5,2 3,3 33,4

(+3,0) (+21,7) (–13,9) (+3,5)

0,90 0,51 0,69 0,82

55,5

(+1,9)

0,77

Summe

44

872 Karl-Friedrich Hamann

Sonstige Rhinologika

Selbst hergestellte Salzlösungen oder Fertigpräparate wie Emser Salz Nase Siemens und Olynth Salin haben keine direkten Wirkungen auf die Durchgängigkeit der Nase, bewirken aber durch eine pH-Verschiebung eine Alkalisierung des Schleimes und damit eine Verflüssigung. Besonders bei lang anhaltenden Rhinitiden mit starker Borkenbildung kommt dieses rational begründete Therapieprinzip in Frage. Alle Salzlösungen haben als rezeptfreie Präparate in ihren Verordnungen abgenommen (Tabelle 44.4). Bei den Antihistaminika ist nur noch Arbid (Diphenylpyralin) als Monopräparat mit stark rückläufigen Verordnungen vertreten (Tabelle 44.4). Die beiden Kombinationspräparate Rhinopront Kaps und Rhinopront Saft sind nicht mehr am Markt, da der Hersteller im Rahmen der Nachzulassung gemäß der 10. AMG-Novelle mit Wirkung von 30. Juni 2003 auf die fiktive Zulassung verzichtet hat. Nichtsdestotrotz gibt es wieder ein neues Rhinopront Kombi mit einer Kombination aus einem Antihistaminikum (Tripolidin) und einem Sympathomimetikum (Pseudoephedrin). Die therapeutischen Effekte oral applizierter Präparate, die Antihistaminika und Sympathomimetika enthalten, sind mehrfach in Frage gestellt worden (Bachert 1996). Vitamine haben keine spezifischen pharmakologischen Wirkungen bei lokaler Applikation auf die Nasenschleimhaut. Die Vitaminkombination Coldastop hat abgenommen ebenso wie der Dexpanthenolspray (Nasicur), der nach einer kontrollierten Studie bei Rhinitis sicca wirksamer als Placebo war (Kehrl und Sonnemann 1998) (Tabelle 44.4). In der Gruppe der Adstringentien sind zwei Präparate mit Silbereiweißacetyltannat vertreten, die durch ihren eiweißfällenden Effekt eine „Abdichtung“ der Schleimhaut bewirken sollen. Beide Präparate zeigen rückläufige Verordnungen. Pflanzliche und homöopathische Rhinologika

44

Auch die Verordnungen der pflanzlichen und homöopathischen Rhinologika sind 2004 massiv um mehr als 70% zurückgegangen, da alle diese Präparate nicht verschreibungspflichtig und damit außer bei Kindern unter 12 Jahren nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnungsfähig sind (Tabelle 44.5). Auch die Zahl

Rhinologika und Otologika 873 Tabelle 44.4: Verordnungen sonstiger Rhinologika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Salzlösungen Emser Salz Nase Siemens Rhinomer Tetrisal E/-S Olynth Salin Nisita

Antihistaminika Arbid N Vitaminpräparate Nasicur Coldastop

Adstringentien Rhinoguttae Argent. SR RKA Rhinoguttae Argenti Leyh

Summe

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

2,3 2,3 1,0 0,9 0,4

(–46,8) (–35,0) (–20,4) (–11,3) (–72,5)

0,79 0,44 0,22 0,60 0,34

6,9

(–40,5)

0,54

Diphenylpyralin

0,0

(–35,8)

5,38

Dexpanthenol Retinolpalmitat Tocopherolacetat

1,6 0,9

(–62,4) (–88,6)

0,17 0,20

2,5

(–79,5)

0,18

0,6

(–8,2)

0,20

0,5

(–9,5)

0,67

1,1

(–8,8)

0,41

10,6

(–57,9)

0,45

Emser Salz Meerwasser Natriumchlorid Natriumchlorid Natriumchlorid Natriumhydrogencarbonat

Silbereiweiß-Acetyltannat Silbereiweiß-Acetyltannat

der häufig verordneten Präparate hat von bisher fünf auf drei abgenommen. Bei den pflanzlichen Rhinologika hat das Kombinationspräparat Sinupret 1997 die Nachzulassung erhalten, obwohl die als Wirksamkeitsnachweis vorgelegten Daten keiner strengen wissenschaftlichen Überprüfung standhalten (Chibanguza et al. 1984, Neubauer und März 1994, Ernst et al. 1997). Fünf verschiedene Inhaltsstoffe sollen antivirale, antiinflammatorische und sekretolytische Wirkungen besitzen,

44

874 Karl-Friedrich Hamann Tabelle 44.5: Verordnungen von pflanzlichen und homöopathischen Rhinologika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Pflanzliche Mittel Sinupret

Homöopathika Euphorbium comp. SN/Spray

Sinuselect

Summe

44

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Enzianwurzel Schlüsselblumenblüten Ampferblätter Holunderblüten Eisenkraut

5,3

(–80,6)

0,87

Euphorbium D4 Pulsatilla D2 Mercurius biiod. D8 Hepar sulfuris D10 Argentum nitr. D10 Luffa operculata D2 Cinnabaris D8 Carbo vegetabilis D8 Silicea D8 Mercur. solub. D8 Kalium bichromic. D4 Calc. sulfuric. D4 Hydrastis D4 Thuja D8

3,1

(–37,0)

0,45

0,6

(–74,0)

0,37

3,7

(–48,6)

0,43

9,0

(–73,9)

0,69

deren pharmakologische Zuordnung jedoch nicht nachvollziehbar ist. Für die homöopathischen Kombinationspräparate sind keine spezifischen pharmakologischen Wirkungen bekannt. Die relativ häufige Anwendung des Homöopathikums Euphorbium compositum Spray SN beruht wahrscheinlich auch darauf, daß es vielfach als Placebo angesehen wird. Das Argument, daß diese Produkte als Placebo wegen des Fehlens von Nebenwirkungen eingesetzt werden können, wird bedenklich bei ernsten Erkrankungen, bei denen eine wirkungsvolle Therapie versäumt wird.

Rhinologika und Otologika 875

Otologika Otologika sind Arzneimittel zur topischen Applikation in den äußeren Gehörgang. Sie werden eingesetzt zur Behandlung des Ohrekzems, der Otitis externa und zur Vorbereitung einer operativen Therapie der chronischen Otitis media. Für die Therapie der akuten Otitis media sind Otologika nicht geeignet, da diese Substanzen den Ort der Erkrankung wegen des geschlossenen Trommelfells nicht erreichen können. Bei der Otitis externa handelt es sich um eine banale Entzündung der Haut des äußeren Gehörgangs. Sie wird meist verursacht durch Bakterien, die über Mikroläsionen in die Haut eindringen können. Im allgemeinen tritt die Otitis externa als diffuse Form auf, ganz selten als Gehörgangsfurunkel. Wegen der entzündlich bedingten Schwellung kommt es zu starken Schmerzen mit erheblichem Leidensdruck. Die Abschwellung der Gehörgangshaut selbst bringt meist schon den gewünschten Erfolg und Abheilung der Entzündung. Daher standen bis zum Wirksamwerden der Nachzulassung in der Therapie der diffusen Otitis externa Kombinationspräparate mit antibiotischem, abschwellendem und analgetischem Effekt im Vordergrund (Federspil 1984, Weerda 1994). Seit Herbst 2003 sind Ciprofloxacin-haltige Ohrentropfen eingeführt worden, von denen bereits Panotile cipro und Ciloxan Ohren in bedeutender Zahl verordnet worden sind. Die chronische Mittelohrentzündung entsteht, von Ausnahmen abgesehen, als primär chronische Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch einen mesotympanalen oder epitympanalen Defekt, durch den es immer wieder zum Eindringen von Mikroorganismen und damit zum Aufflammen der Entzündung kommt. Die chronische Mittelohrentzündung macht sich fast nie durch Schmerzen bemerkbar als vielmehr durch eine pathologische Ohrsekretion und Schwerhörigkeit. Die sinnvolle Therapie einer chronischen Mittelohrentzündung besteht in der Tympanoplastik. Allerdings sind die Erfolgschancen von tympanoplastischen Operationen sehr vom Reizzustand der Mittelohrschleimhaut abhängig. Man versucht daher immer, eine chronische Mittelohrentzündung ohne akute Reizzeichen zu operieren. Dieser Gesichtspunkt berechtigt zur Vorbehandlung mit Otologika, die das Ziel hat, die pathologische Ohrsekretion zum Stillstand zu bringen.

44

876 Karl-Friedrich Hamann

Antibiotika

In der Therapie der Otitis externa diffusa kommen Präparate mit dem Ziel einer lokalen antibiotischen Wirkung zur Anwendung. Wegen des Keimspektrums, das sich hauptsächlich aus Pseudomonas aeruginosa und Proteus zusammensetzt, werden in zunehmendem Maße Fluorchinolone eingesetzt. Nach einem Cochrane-Review von fünf Studien sind Fluorchinolone bei der Behandlung der chronischen Mittelohrentzündung wirksamer als andere Lokalantibiotika (Acuin 2000). Das bisher führende Panotile cipro ist von dem preisgünstigeren, neu eingeführten Ciloxan Ohren überholt worden (Tabelle 44.6). Geringfügig zugenommen haben Polyspectran HC, das neben Polymyxin B noch das Antibiotikum Bacitracin enthält, und die Chloramphenicol-haltige Kombination Dexa-Biofenicol N. In den Kombinationspräparaten ist ein Corticosteroid enthalten, das die akuten Entzündungserscheinungen zurückdrängen soll. Nach heutiger Auffassung stellen Viruserkrankungen wie der Zoster oticus keine absolute Kontraindikation für Corticosteroide dar. Lokalanästhetikakombinationen

Die Lokalanästhetikakombinationen Otobacid N und Otalgan werden mit dem Ziel einer lokalen Schmerzbehandlung eingesetzt. Selbst wenn der lokalanästhetische Effekt wegen der geringen Resorption durch die Haut nur schwach ist, wird er durch das abschwellende Agens unterstützt. Reicht diese Therapie nicht aus, müssen systemisch wirkende Analgetika zusätzlich eingesetzt werden. In dem Kombinationspräparat Otobacid N ist zusätzlich zu dem Lokalanästhetikum (Cinchocain) Dexamethason enthalten. Es wird bevorzugt beim Ohrekzem zur Behandlung des Juckreizes palliativ eingesetzt. Seine Verordnungen sind wie auch die von Otalgan deutlich abgefallen (Tabelle 44.6). Homöopathika

44

Weiterhin ist mit Otovowen ein Homöopathikum als Otologikum vertreten, dessen Verordnungen abgenommen haben. Es gilt, daß phar-

Rhinologika und Otologika 877 Tabelle 44.6: Verordnungen von Otologika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Antibiotika Ciloxan Ohren Panotile cipro

Bestandteile

Ciprofloxacin Ciprofloxacin

Antibiotikakombinationen Polyspectran HC Polymyxin B Salbe Bacitracin Hydrocortison Dexa-Biofenicol N Dexamethason Chloramphenicol Tetracain Lokalanästhetikakombinationen Otobacid N Dexamethason Cinchocain Butandiol Otalgan Phenazon Procain Homöopathika Otovowen

Summe

Aconitum D6 Capsicum D4 Chamomilla Ø Echinacea purp. Ø Hydrastis D4 Hydrargyrum D6 Jodum D4 Natrium tetraboracicum D4 Sambucus nigra Ø Sanguinaria Ø

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

1,4 1,3 2,7

(neu) (+316,6) (+759,3)

1,25 1,92 1,57

2,3

(+0,5)

0,73

1,0

(+6,4)

0,64

3,3

(+2,2)

0,70

5,2

(–32,2)

1,60

3,1

(–44,8)

0,32

8,2

(–37,5)

1,12

6,5

(–4,3)

0,44

20,7

(–11,6)

0,90

44

878 Karl-Friedrich Hamann

makologische Wirkungen ebenso wenig nachgewiesen sind wie die Wirksamkeit.

Literatur Acuin J, Smith A, Mackenzie I (2000): Interventions for chronic supportive otitis media. Cochrane Database Syst Rev 2000 (2): CD000473. Bachert C (1996): Klinik der Umwelterkrankungen von Nase und Nasennebenhöhlen. Eur Arch Otorhinolaryngol (Suppl I): 75–153. Bachert C (1997): Die nasale Hyperreaktivität. HNO 45: 189–201. Chibanguza G, März R, Sterner W (1984): Zur Wirksamkeit und Toxizität eines pflanzlichen Sekretolytikums und seiner Einzeldrogen. Arzneim-Forsch 34: 32–36. Ernst E, März RW, Sieder C (1997): Akute Bronchitis: Nutzen von Sinupret. Fortschr Med 115: 52–53. Federspil P (1984): Moderne HNO-Therapie. In: Kuemmerle H-P, Hitzenberger G, Spitzy K-H (Hrsg): Die medikamentöse Behandlung in der Hals-Nasen-OhrenHeilkunde. 4. Aufl, Ecomed Verlagsgesellschaft mbH, Landsberg München. Fuchs M, Wetzig H, Kertscher F, Täschner R, Keller E (1999): Iatrogenes CushingSyndrom und Mutatio tarda durch Dexamethason-haltige Nasentropfen. HNO 47: 647–650. Günnel F, Knothe J (1973): HNO-Therapiefibel. Steinkopff, Darmstadt. Kehrl W, Sonnemann U (1998): Dexpanthenol-Nasenspray als wirksames Therapieprinzip zur Behandlung der Rhinitis sicca anterior. Laryngorhinootologie 77: 506–512. Merkus P, Romeijn SG, Verhoef JC, Merkus F, Schouwenburg PF (2001): Classification of cilio-inhibiting effects of nasal drugs. Laryngoscope 111: 595–602. Neubauer N, März RW (1994): Placebo-controlled, randomized double-blind clinical trial with Sinupret® sugar coated tablets on the basis of a therapy with antibiotics and decongestant nasal drops in acute sinusitis. Phytomedicine 1: 177–181. Russell PT, Church CA, Jiun TH, Kim DJ, John EO, Jung TTK (2001): Effects of common topical otic preparations on the morphology of isolated cochlear outer hair cells. Acta Otolaryngol 121: 135–139. Weerda H (1994): Entzündungen des äußeren Ohres. In: Helms J (Hrsg): OtoRhino-Laryngologie in Klinik und Praxis, Bd 1, Thieme, Stuttgart, S. 494–510.

44

45.

Schilddrüsentherapeutika Reinhard Ziegler und Ulrich Schwabe

auf einen blick

Verordnungsprofil Krankheiten der Schilddrüse werden mit Schilddrüsenhormonen, Iodsalzen und Thyreostatika behandelt.Die größte Gruppe der Schilddrüsentherapeutika sind die Schilddrüsenhormone, die bei der Schilddrüsenunterfunktion und beim Iodmangelkropf eingesetzt werden. Als zweitgrößte Gruppe folgen die Iodsalze zur Strumaprophylaxe. Wesentlich seltener werden Thyreostatika zur Hemmung der Hormonproduktion bei Schilddrüsenüberfunktion eingesetzt.

Trendumkehr Nach Anstiegen über Jahre nehmen die Verschreibungen sowohl für Schilddrüsenhormone als auch für Iodsalze deutlich erkennbar ab. Drei Komponenten können eine Rolle spielen: (a) eine Abnahme des therapeutischen Bedarfs, (b) eine Abnahme eigentlich überflüssiger Verschreibungen, (c) vermehrte Selbstmedikation.

Schilddrüsentherapeutika werden eingesetzt, um eine Unterfunktion zu substituieren bzw. bei Tendenz zur Unterfunktion eine Kropfprophylaxe zu betreiben oder eine Überfunktion der Schilddrüse zu behandeln. Dementsprechend werden innerhalb dieser Indikationsgruppe drei Arzneimittelgruppen unterschieden. Schilddrüsenhormone werden gegeben, um bei Unterfunktion die mangelnde Hormonbildung der Drüse zu substituieren. Sie dienen auch der TSHAbsenkung bei der endemischen Struma infolge Iodfehlverwertung oder Iodmangel. Bei letzterem werden vermehrt Iodidpräparate verabreicht, insbesondere solange die Struma noch nicht regressiv bzw. knotig verändert ist. Thyreostatika werden bei Schilddrüsenüberfunktion gegeben, um eine übermäßige Hormonproduktion der Schilddrüse zu blockieren.

45

880 Reinhard Ziegler und Ulrich Schwabe

45

Die weitaus häufigste Schilddrüsenerkrankung in Deutschland ist der Iodmangelkropf, der bei 30% der Bevölkerung, entsprechend ca. 25 Millionen Strumaträgern, nachgewiesen worden ist. Die Kropfhäufigkeit weist offenbar kein typisches Nord-Süd-Gefälle auf, wie früher vermutet wurde. Wesentlich seltener dagegen ist die Schilddrüsenüberfunktion, die insgesamt nur 5% bis 10% aller Schilddrüsenerkrankungen ausmacht. Die reduzierte Zahl der Verschreibungen von Thyreostatika gegenüber den Maxima von 1996 und 1997 hat sich auch 2004 gehalten (Abbildung 45.1). Hier wird das Maximum der Demaskierung der Autonomien durch Iodexposition bleibend unterschritten zu sein. Dies wäre ein gutes Zeichen, daß die Folgen des früher noch stärkeren Iodmangels in dieser Hinsicht allmählich immer weiter abnähmen.

Verordnungsspektrum Die Verlaufsbeobachtung der definierten Tagesdosen (DDD) zeigt 2004 bei den Hormonen eine Trendwende im Sinne eines Rückgangs nach Jahren des Anstiegs. Die iodhaltigen Präparate umfassen sowohl die reinen Iodidpräparate als auch die Kombinationen von Iodid plus

Abbildung 45.1: Verordnungen von Schilddrüsentherapeutika 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Schilddrüsentherapeutika 881

Schilddrüsenhormon. Der Einbruch bei dieser wichtigen Therapie, die ja vor allem der immer noch nicht optimalen Strumaprophylaxe und Strumatherapie dient, ist bedenklich. Im Vergleich zu der den Erfordernissen entsprechenden Iodversorgung z. B. in den USA (Soldin et al. 2003) oder Österreich (Lind et al. 2002) könnte Deutschland wieder zurückfallen (Meng und Scriba 2002). Es bleibt der Wunsch nach weiterer Verbesserung, da ein wirksameres System der Iodversorgung über das Speisesalz wie in der Schweiz (Hess et al. 2001) bei uns weiterhin fehlt. Umso ernster sind die jetzt ersichtlichen Einbrüche zu nehmen: 2004 haben die DDD der überwiegend der Strumatherapie (und -prophylaxe) dienenden Medikamente innerhalb eines Jahres um 16,8% abgenommen (Tabelle 45.1). Durchaus positive Komponenten könnten dabei sein: einmal die Auswirkung einer verbesserten Iodidversorgung mit der Nahrung mit der Folge der Abnahme der Notwendigkeit einer medikamentösen Verschreibung sowie eine schärfere Indikationsstellung im Sinne des Wegfalls unnötiger Verschreibungen. Es ist eher unwahrscheinlich, daß solche positiven Faktoren die Abnahme rechtfertigen. Es bleibt (bis zum Vorliegen konkreter Daten zu diesem Phänomen) die Befürchtung, daß falsch umgesetzte Sparmaßnahmen eine optimale Strategie der Strumabehandlung gefährden. Unter den 3000 verordnungshäufigsten Arzneimitteln finden sich 27 Schilddrüsentherapeutika. Das Angebot ist vielfältig und umfaßt neben sieben Levothyroxinpräparaten, drei Hormonkombinationen, vier Kombinationen von Schilddrüsenhormon mit Iodid, vier Iodidpräparate und schließlich neun Thyreostatika. Der weitaus größte Teil der Verordnungen entfällt trotz erstmaliger Abnahme auf Schilddrüsenhormone, gefolgt von den stärker reduzierten Iodidpräparaten, während der Anteil der Thyreostatika nur sehr gering ist und 2004 gegenüber dem Vorjahr deutlicher und weiter optimistisch stimmend abgenommen hat (Abbildung 45.1). Diese prozentualen Anteile entsprechen ungefähr auch der Morbiditätsstruktur der Schilddrüsenerkrankungen. Schilddrüsenhormone

Bei den Schilddrüsenhormonen entfällt der Hauptteil der verordneten Tagesdosen wie bisher auf die beiden führenden Monopräparate LThyroxin Henning und Euthyrox (Tabelle 45.1).

45

882 Reinhard Ziegler und Ulrich Schwabe

45

Tabelle 45.1: Verordnungen von Schilddrüsenhormonen und Kaliumiodid 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Levothyroxin L-Thyroxin Henning Euthyrox Eferox L-Thyrox Hexal Berlthyrox L-Thyroxin beta Thevier Hormonkombinationen Novothyral Prothyrid Thyreotom

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Levothyroxin Levothyroxin Levothyroxin Levothyroxin Levothyroxin Levothyroxin Levothyroxin

395,4 167,8 57,7 40,7 22,4 5,4 2,3 691,6

(–6,6) (–11,5) (–10,7) (+86,6) (–15,5) (+86,4) (–12,7) (–5,4)

0,24 0,24 0,24 0,24 0,25 0,24 0,25 0,24

Liothyronin Levothyroxin Liothyronin Levothyroxin Liothyronin Levothyroxin

30,4

(–13,5)

0,19

8,0

(–4,4)

0,22

4,0

(–28,8)

0,58

42,3

(–13,7)

0,23

178,3

(+4,6)

0,19

79,9

(–15,7)

0,19

8,2

(–16,1)

0,19

5,1

(+78,2)

0,18

271,5

(–2,3)

0,19

49,1 39,6 21,2 4,3 114,3

(–64,2) (–59,9) (–56,1) (+33,7) (–60,3)

0,06 0,04 0,05 0,05 0,05

1119,8

(–16,8)

0,21

Schilddrüsenhormone plus Iodid Thyronajod Levothyroxin Kaliumiodid Jodthyrox Levothyroxin Kaliumiodid Thyreocomb N Levothyroxin Kaliumiodid L-Thyrox Jod Hexal Levothyroxin Kaliumiodid Kaliumiodid Jodid Tabletten Jodetten Jodid-ratiopharm Jodid Hexal

Summe

Kaliumiodid Kaliumiodid Kaliumiodid Kaliumiodid

Schilddrüsentherapeutika 883

Bei den Kombinationspräparaten von Liothyronin (Triiodthyronin) und Levothyroxin hält der rückläufige Trend im Jahre 2004 weiter an. In den meisten Empfehlungen wird dem Monopräparat Levothyroxin eindeutig der Vorzug gegeben. Bei der Langzeittherapie ist ein gleichmäßiger Hormonspiegel im Serum durch das pharmakologisch langlebige Levothyroxin (Halbwertszeit 5 bis 8 Tage) wesentlich besser zu erreichen als durch das kurzlebige Liothyronin (Halbwertszeit 1 bis 2 Tage). Bei der Verwendung von Kombinationspräparaten beider Schilddrüsenhormone entstehen unerwünschte Spitzen des Triiodthyroninspiegels im Serum mit entsprechend unerwünschten Nebenwirkungen bei höherer Dosierung. Beim „Härtetest“ der Schilddrüsenhormontherapie, der Substitution der Hypothyreose, mehren sich die Befunde, daß die Zugabe von Liothyronin weder bei der konnatalen Hypothyreose (Cassio et al. 2003) noch bei der der Erwachsenen (Walsh et al. 2003) und auch nicht bei Menschen mir depressiver Symptomatik (Sawka et al. 2003) Vorteile erkennen läßt. Hinzu kommt, daß die DDD-Kosten des besonders deutlich rückläufigen Kombinationspräparates Thyreotom unnötigerweise höher als bei Levothyroxin liegen. Zu beachten ist bei der Einstellung von Frauen mit Hypothyreose, daß eine Schwangerschaft den Substitutionsbedarf für L-Thyroxin erhöht (Alexander et al. 2004). Iodidhaltige Präparate

Iodhaltige Präparate zeigen nach einem annähernden Plateau über fünf Jahre einen bemerkenswerten Einbruch (Abbildung 45.1). Er betrifft die Kombination L-Thyroxin plus Iodid nur wenig, die reinen Iodidsalze mit einem Rückgang von über 60% aber massiv, deren Verschreibungen möglicherweise „weichere“ Indikationsfälle einschlossen. Hauptgrund dürfte der Ausschluß rezeptfreier Präparate aus der vertragsärztlichen Versorgung durch das GKV-ModernisierungsGesetz seit Januar 2004 sein. Allerdings gehören Iodidpräparate zur Behandlung von Schilddrüsenkrankheiten zu den Arzneimitteln der Ausnahmeliste gemäß § 34 Abs. 1 SGB V und sind damit weiterhin verordnungsfähig. Möglicherweise wird Kaliumiodid vermehrt von den Patienten ohne Kassenrezept selbst bezahlt, da die Standardpackungen (100 Tbl. 100 µg) preiswert sind und weniger als die Mindestzuzahlung von 5 € kosten. In wieweit der Rückgang der Verordnungen ohne Risiko für die Versorgung der Bevölkerung erfolgte und die ver-

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besserte Speisesalziodierung widerspiegelt, werden erst die nächsten Jahre zeigen (Willgerodt et al. 2000). Fast stabil blieben die Verordnungen der Kombinationspräparate aus Levothyroxin und Kaliumiodid, vor allem bei Thyronajod, dem mit großem Abstand führenden Präparat (Tabelle 45.1). Die Wahl der Kombination von Levothyroxin plus Iodid spricht auch für eine Übergangstherapie in der Absicht, beim Patienten später Levothyroxin durch Iodid zu ersetzen. Höhere Iodidgehalte in den Kombinationspräparaten führen auch zu einem geringeren posttherapeutischen TSH-Anstieg nach dem Absetzen (Kreißl et al. 2001). Die unterschiedlichen Angriffspunkte der beiden Prinzipien rechtfertigen ihre Kombination (Schumm-Draeger und Grünwald 2003). Zur Notwendigkeit der Iodidpräparate ist anzumerken, daß in den neuen Bundesländern bedauerlicherweise die gesetzliche Iodsalzprophylaxe entfallen ist (Meng und Schindler 1998). Diese Länder benötigen jetzt vermehrt Präparate zur Strumaprophylaxe. Thyreostatika

Bemerkenswert ist die seit 1998 weiter anhaltende Abnahme der Thyreostatika-DDD insgesamt (Abbildung 45.1). In berechtigter Interpretation dürfte das Erreichen und Überschreiten des Gipfels der Thyreostatikaverschreibungen bedeuten, daß die Demaskierung von Autonomien durch Iodidexposition abnimmt, wie es in der Schweiz nach Erreichen einer verbesserten Iodversorgung gesehen wurde. Auch Meng (persönliche Mitteilung) teilte dies aus den neuen Bundesländern mit. Für die medikamentöse Therapie der Schilddrüsenüberfunktion werden unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln neun Präparate eingesetzt (Tabelle 45.2). Carbimazol Henning hat genauso wie die meisten Thiamazolpräparate abgenommen. Carbimazol wird im Organismus in seinen aktiven Metaboliten Thiamazol umgewandelt. Da es Carbimazol-refraktäre Fälle gibt, die auf Thiamazol ansprechen, wird empfohlen, nur mit dem aktiven Metaboliten zu behandeln. Außerdem ist Thiamazol (10 mg) in äquimolaren Mengen 2–3fach billiger als das Prodrug Carbimazol (15 mg). Eine untergeordnete Rolle spielt Propylthiouracil (Propycil), das wegen seiner kurzen Halbwertszeit mehrmals täglich gegeben werden muß, ggf. aber bei der Behandlung von Schwangeren Vorteile hat.

Schilddrüsentherapeutika 885 Tabelle 45.2: Verordnungen von Thyreostatika 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Thioharnstoffderivate Carbimazol Henning Favistan Methizol Thiamazol Henning Thiamazol HEXAL Thyrozol Carbimazol HEXAL Propycil

Carbimazol Thiamazol Thiamazol Thiamazol Thiamazol Thiamazol Carbimazol Propylthiouracil

Perchlorat Irenat

Natriumperchlorat

Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

23,1 14,6 12,7 5,7 2,9 2,2 1,9 1,2 64,2

(–15,1) (–18,4) (–13,9) (–20,2) (+171,4) (–18,2) (+744,7) (–6,5) (–11,0)

0,35 0,11 0,31 0,22 0,18 0,24 0,34 0,53 0,27

1,3

(+1,4)

0,55

65,5

(–10,8)

0,28

Wirtschaftliche Aspekte der Kropfbehandlung Unter den Schilddrüsenpräparaten haben die Verordnungen der Hormonpräparate überraschend abgenommen. Es ist anzunehmen, daß der größte Teil der Patienten diese Behandlung als Strumaprophylaxe gegen den Iodmangelkropf benötigt hat. Angesichts der hohen Kropfhäufigkeit in der Bundesrepublik kann man davon ausgehen, daß sogar 40 Mio. Menschen potentiell behandlungsbedürftig sind. Damit ist möglich, daß die Therapie mit Schilddrüsenpräparaten in den kommenden Jahren unzureichend wird. Sehr genau sind die Iodidverordnungen mit ihrem Abnahmetrend zu beobachten, um einer ungünstigen „Iodidmüdigkeit“ durch Aufklärung entgegenzusteuern (Scriba und Gärtner 2000). Wichtig sind immer wieder aufklärende Appelle auch an die Ärzte, daß die Iodprophylaxe kein Risiko darstellt. Angesichts des endemischen Iodmangels in Deutschland haben Endokrinologen seit langem gefordert, eine wirksame Iodprophylaxe bei der Bevölkerung durchzuführen. Als Methode der Wahl bietet sich die Kropfprophylaxe mit iodiertem Speisesalz an. Hier stagniert der

45

886 Reinhard Ziegler und Ulrich Schwabe

45

Iodsalzanteil seit 1996 leider bei „nur“ 70% (Meng und Scriba 2002). In unseren Nachbarländern wie Österreich, Schweiz, der ehemaligen Tschechoslowakei und der ehemaligen DDR wurde die Iodsalzprophylaxe bereits mit großem Erfolg eingeführt. In Schweden ist der Kropf seit Einführung der Iodsalzprophylaxe weitgehend beseitigt. Allerdings ist anzumerken, daß die Iodsalzprophylaxe oder auch Iodidgabe bei der seltenen Strumaform der Iodfehlverwertung nicht wirksam ist. Es ist ausgerechnet worden, daß das Gesundheitswesen pro Jahr mehr als eine Mrd. € für die ambulante Diagnostik und Behandlung von Schilddrüsenerkrankungen ausgibt (Pfannenstiel 1998). Mit der gesetzlichen Iodsalzprophylaxe könnten mittelfristig also erhebliche finanzielle Aufwendungen im Gesundheitswesen eingespart werden (vermutlich 70%, d. h. 700 Mio. € pro Jahr), ganz abgesehen von dem Gewinn an Lebensqualität durch den Fortfall der Dauertherapie mit Hormonpräparaten, die Abnahme der Häufigkeit von Strumaoperationen und von Radioiodtherapien (bei Autonomie). Immerhin darf seit einiger Zeit auch iodiertes Speisesalz für Fertiglebensmittel verwendet werden. Dennoch wird das beibehaltene Freiwilligkeitsprinzip eine grundlegende Verbesserung verhindern. Tragisch ist die Entwicklung in den neuen Bundesländern. Dort war durch gesetzliche Salziodierung die endemische Struma im drastischen Rückgang. 1990 brachte die Abschaffung der wirksamen Maßnahmen den neuen Ländern die Iodmangelstruma mitsamt ihren Kosten zurück (Meng, persönliche Mitteilung). Ermutigend sind Trendstudien, die für eine Mitarbeit der Lebensmittelindustrie in Gestalt der Iodsalzverwendung sprechen (Hampel et al. 2000, Grüning et al. 2001). Umso wachsamer müssen Trends der Abnahme weiterhin äußerst wichtiger Verschreibungen registriert werden, um notfalls mit intensivierten Aufklärungsmaßnahmen gegenzusteuern. Auch wenn aus dem Absinken der Thyreostatika-Verschreibungskurve eine „Morgenröte“ der Verbesserung der Iodversorgung abgelesen werden könnte, sollte dies nicht als Signal mißverstanden werden, in den Bemühungen um eine weitere Optimierung nachzulassen.

Literatur Alexander EK, Marquesee E, Lawrence J et al (2004): Timing and magnitude of increases in levothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyroidism N Engl J Med 351: 241–249.

Schilddrüsentherapeutika 887 Cassio A, Cacciari E, Cicognani A et al (2003): Treatment for congenital hypothyroidism: thyroxine alone or thyroxine plus triiodothyronine? Pediatrics 111: 1055–1060. Grüning T, Zöphel K, Wunderlich G, Franke W-G (2001): Strumaprävalenz und Joddefizit in Sachsen geringer als bisher angenommen. Med Klinik 96: 1–8. Hampel R, Gordalla A, Zöllner H, Klinke D, Demuth M (2000): Continuous rise of urinary iodine excretion and drop in thyroid gland size among adolescents in Mecklenburg-West-Pomerania from 1993–1997. Exp Clin Endocrinol Diabetes 108: 197–201. Hess SY, Zimmermann MB, Torresani T, Burgi H, Hurrell RF (2001): Monitoring the adequacy of salt iodization in Switzerland: a national study of school children and pregnant women. Eur J Clin Nutr 55: 162–166. Kreißl M, Thiemann M, Hänscheid H, Rendl J, Reiners C (2001): Vergleich der Wirksamkeit zweier verschieden dosierter Levothyroxin-Jodid-Kombinationen in der Therapie der euthyreoten diffusen Struma. Dtsch med Wschr 126: 227–231. Lind P, Kumnig G, Heinisch M, Igerc C, Mikosch P, Gallowitsch HJ et al (2002): Iodine supplementation in Austria: Methods and results. Thyroid 12: 903–907. Meng W, Schindler A (1998): Epidemiologie und Prophylaxe des Jodmangels in Deutschland. In: Reiners C, Weinheimer B (Hrsg): Schilddrüse 1997. De Gruyter, Berlin, New York, S. 8–19. Meng W, Scriba PC (2002): Jodversorgung in Deutschland. Dtsch Ärztebl 99: A2560–A2564. Pfannenstiel P (1998): The cost of continuing deficiency in Germany and the potential cost benefit of iodine prophylaxis. IDD Newsletter 14: 11–12. Sawka AM, Gerstein HC, Marriott MJ et al (2003): Does a combination regimen of thyroxine (T4) and 3,5,3´-triiodothyronine improve depression symptoms better than T4 alone in patients with hypothyroidism? Results of a double-blind, randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 88: 4551–4555. Schumm-Draeger P-M, Grünwald F (2003): Aspekte der Kombinationstherapie. Dtsch Ärztebl 100: C427–C428. Scriba PC, Gärtner R (2000): Risiken der Iodprophylaxe? Dtsch Med Wschr 125: 671–675. Soldin OP, Soldin SJ, Pezzullo JC (2003): Urinary idodine percentile ranges in the United States. Clin Chim Acta 328: 185–190. Walsh JP, Shiels L, Lim EM et al (2003): Combined thyroxine/liothyroxine treatment does not improve well-being, quality of life, or cognitive function compared to thyroxine alone: A randomized controlled trial in patients with primary hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 88: 4543–4550. Willgerodt H, Baldauf T, Dannenberg C, Stach B (2000): Aktueller Stand der Iodversorgung und Schilddrüsenvolumina von Leipziger Schulkindern. Endokrinologie-Informationen 24: 29–31.

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46.

Sexualhormone Ulrich Schwabe und Thomas Rabe

46

auf einen blick

Verordnungsprofil Die wichtigsten Gruppen der Sexualhormone sind Östrogenpräparate und Kontrazeptiva. Danach folgen mit weitem Abstand Gestagene, Antiöstrogene und Androgene.

Trend Die Verordnungen der Östrogenpräparate zur Hormonersatztherapie in der Postmenopause sind seit 1999 um 54% zurückgegangen. Damit werden die neuen Therapieempfehlungen zur postmenopausalen Hormonersatztherapie in zunehmendem Maße praktisch umgesetzt.Hormonale Kontrazeptiva zeigen dagegen eine weitgehende Konstanz, wurden aber 2004 etwas seltener als im Vorjahr verordnet.

Bewertung Die Zurückhaltung bei der postmenopausalen Hormonersatztherapie beruht auf einer strengeren Nutzen-Risiko-Bewertung der Östrogene, da die bisher beobachteten koronarprotektiven Wirkungen in neueren randomisierten Studien nicht bestätigt wurden. Nach den aktuellen Leitlinien ist die Hormonersatztherapie nur noch bei klimakterischen Ausfallserscheinungen (z.B. vasomotorische und urogenitale Symptome) und nicht mehr zur langfristigen Osteoporoseprophylaxe indiziert. Sie soll so niedrig dosiert und so kurz wie möglich gegeben werden.

Sexualhormone werden zur Behandlung verschiedener Störungen der Sexualfunktion bei Mann und Frau eingesetzt. Sie dienen in erster Linie zur Substitution einer ungenügenden körpereigenen Hormonproduktion, aber auch zur Hemmung der Hormonproduktion durch Änderung der zentralen Regulationsvorgänge im Zwischenhirn und

Sexualhormone 889

46

Abbildung 46.1: Verordnungen von Sexualhormonen 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

der Hypophyse. Neben vielen anderen Anwendungen sind Sexualhormone und ihre entsprechenden Antihormone bei der Therapie von Sexualhormon-abhängigen Tumoren von Bedeutung. Im einzelnen lassen sich die Sexualhormone in Androgene, Anabolika, Antiandrogene, Östrogene, Gestagene und Antiöstrogene einteilen. Darüber hinaus werden Östrogen-Gestagen-Kombinationen in großem Umfang für die hormonale Kontrazeption eingesetzt. Kontrazeptiva sind seit 1992 in dieser Indikationsgruppe vertreten, weil sie seitdem bei weiblichen Versicherten bis zum vollendeten 20. Lebensjahr auf Kassenrezept verordnet werden können.

Verordnungsspektrum Das diesjährige Verordnungsspektrum der Sexualhormone ist vor allem von dem weiteren kräftigen Rückgang der Östrogene als Folge der neuen Therapieempfehlungen zur postmenopausalen Hormonersatztherapie geprägt (Abbildung 46.1). Auf die Östrogene entfällt zwar mit 51% weiterhin der größte Teil der Verordnungen (Vorjahr 60%). Die seit dem Jahr 2000 eingetretene Abnahme hat sich aber 2004 weiter verstärkt, so daß jetzt gegenüber dem damaligen Spitzenwert

890 Ulrich Schwabe und Thomas Rabe

46

eine Reduktion um 54% eingetreten ist. Eine gegenläufige Entwicklung ist dagegen bei den hormonalen Kontrazeptiva zu beobachten, die in den letzten zehn Jahren von 338 auf 393 Mio. definierte Tagesdosen (DDD) zugenommen haben. Im Vergleich zum Vorjahr gab es eine leichte Abnahme bei den Verordnungszahlen. Alle übrigen Sexualhormonpräparate (Androgene, Antiandrogene, Antiöstrogene, Gestagene) spielen nur eine untergeordnete Rolle. Erstmals in die Gruppe der 3000 verordnungshäufigsten Arzneimittel sind zwei Androgenpräparate (Testogel, Andriol Testocaps), zwei Antiandrogenpräparate (Juliette, Cyproteronacetat Gry), vier Östrogenpräparate (Estreva, Climopax mono, Optruma, Ethinylestradiol Jenapharm), zwei Antiöstrogene (Tamox-AbZ, tamoxifen von ct), zwei Kontrazeptiva (Conceplan M, Evra transdermales Pflaster) und das vaginale Kontrazeptivum (NuvaRing Vaginalring) gelangt. Nicht mehr vertreten sind die Östrogenpräparate (Climarest, Oestrofeminal), zwei Gestagenpräparate (Prosiston, Primosiston) sowie ein Kontrazeptivum (Nora-ratiopharm).

Androgene Androgene werden zur Substitutionstherapie bei Hypogonadismus eingesetzt. Beim primären Hypogonadismus ist eine Dauertherapie mit lang wirksamen Testosteronpräparaten erforderlich. Beim sekundären Hypogonadismus, der durch Gonadotropinmangel infolge von hypothalamischen oder hypophysären Störungen bedingt ist, werden Behandlungspausen eingelegt, um eine reaktive Stimulation des zentralen Steuerungssystems der Hormonsekretion zu induzieren. Bei psychisch bedingten Potenzstörungen ist die Zufuhr von Androgenen unwirksam. Testosteron und seine Derivate haben außerdem anabole und somatische Wachstumswirkungen. Testoviron und Testosteron Jenapharm sind beides Testosteronester zur intramuskulären Injektion für einen Zeitraum von 2–5 Wochen. Im Vergleich zum Vorjahr haben die Verordnungen erneut abgenommen (Tabelle 46.1). Ebenfalls rückläufig ist der oral angewendete Testosteronester Andriol. Er ist seit 1. Juli 2004 durch Andriol Testocaps ersetzt worden. Aufgrund der neuen Galenik ist keine Kühllagerung mehr erforderlich, ansonsten ist die neue Form des einzig oral verfügbaren Testosteronundecanoates pharmakokinetisch und pharmakodynamisch mit dem früheren Andriol equivalent.

Sexualhormone 891 Tabelle 46.1: Verordnungen von Androgenen und Antiandrogenen 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Androgene Testoviron Testosteron Jenapharm Testogel Andriol Antiandrogene Diane

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Testosteronenantat Testosteronenantat

2,5 1,6

(–22,6) (–27,5)

1,07 0,88

Testosteron Testosteronundecanoat

1,4 0,5 6,0

(+72,7) (–27,7) (–13,9)

1,95 2,20 1,32

25,3

(–21,7)

0,35

2,2

(neu)

0,29

1,8 1,1

(–15,9) (+12,7)

3,16 2,50

30,4

(–14,1)

0,59

36,4

(–14,1)

0,71

Cyproteronacetat Ethinylestradiol Juliette Cyproteronacetat Ethinylestradiol Androcur Cyproteronacetat Cyproteronacetat Cyproteronacetat Gry

Summe

Nach einer kräftigen Zunahme ist das transdermale Testosteronpräparat Testogel erstmals unter den verordnungshäufigsten 3000 Präparaten vertreten. Es wird einmal pro Tag mit einer Dosis von 25–50 mg auf die Haut von Schulter, Armen oder Bauch aufgetragen und hat in dieser Form eine Resorptionsquote von 9–14%.

Antiandrogene Antiandrogene verdrängen männliche Hormone von ihrem Rezeptor und heben dadurch ihre Wirkung auf. Sie werden eingesetzt, um androgenbedingte Krankheitszustände zu behandeln. Dazu gehören Prostatakarzinom, männliche Hypersexualität und Sexualdeviation, Hirsutismus bei der Frau,Akne vulgaris, androgenetischer Haarausfall

46

892 Ulrich Schwabe und Thomas Rabe

46

bei Frauen und Pubertas praecox bei Knaben. Die Verordnungen von Cyproteronpräparaten haben trotz Einführung preisgünstiger Generika (Juliette, Cyproteronacetat Gry) insgesamt 2004 deutlich abgenommen (Tabelle 46.1).

Östrogene Östrogene regeln zusammen mit den Gestagenen die Reproduktionsvorgänge bei der Frau, induzieren die Pubertätsveränderungen und erhalten die Funktion der Sexualorgane. Zu den therapeutisch wichtigen Wirkungen der Östrogene gehört die Proliferation der Schleimhaut in Uterus und Vagina sowie die Förderung der Knochenmineralisation. Hauptindikation der natürlichen Östrogene ist die postmenopausale Hormonsubstitution. Ursprünglich wurde sie primär zur Linderung typischer vasomotorischer Beschwerden eingesetzt. Später galt sie nach den Ergebnissen zahlreicher Beobachtungsstudien auch als aussichtsreiche Strategie, um Osteoporose (Cauley et al. 1995), koronare Herzkrankheit (Grodstein et al. 2000) und altersbedingte Hirnleistungsstörungen (Tang et al. 1996) zu verhindern oder wenigstens hinauszuzögern. Alle diese Ergebnisse haben in den neunziger Jahren weltweit zu einer hohen Akzeptanz der postmenopausalen Hormonsubstitution geführt. Neuere randomisierte Studien haben jedoch die verbreitete Begeisterung für die postmenopausale Hormontherapie erheblich gedämpft, da die bisherigen Beobachtungsergebnisse nicht bestätigt werden konnten. So hat die erste randomisierte Studie an postmenopausalen Frauen mit koronarer Herzkrankheit keinen Effekt einer Östrogensubstitution über 4,1 Jahre nachgewiesen (Hulley et al. 1998). Im ersten Studienjahr wurde das Koronarrisiko durch die Hormongabe sogar um 50% erhöht. Nach den Ergebnissen der Women’s Health Initiative an 16608 Frauen waren die gesundheitlichen Risiken insgesamt höher als der Nutzen einer kombinierten ÖstrogenGestagen-Substitution (Writing Group for the Woman’s Health Initiative Investigators 2002). Daher mußte diese erste randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie nach 5,2 Jahren vorzeitig abgebrochen werden. Im einzelnen lag das Risiko für eine koronare Herzkrankheit 29%, Brustkrebs 26%, Schlaganfall 41% und Lungenembolie 133% höher. Niedriger lag nur das Risiko für kolorektales Karzinom (–37%), Korpuskarzinom (–17%) und Oberschenkelfrakturen

Sexualhormone 893

(–33%). Der absolute Risikoüberschuß ist mit einem Ereignis pro 100 Frauen in 5 Jahren zwar gering, aber das eigentliche Ziel der Hormonersatztherapie, die Gesundheit zu erhalten, wurde gerade nicht erreicht. Auch in einer britischen Studie zur Hormonersatztherapie stieg das Brustkrebsrisiko an. Hochgerechnet würden sich aus dieser Studie mit Östrogen-Gestagenkombinationen in 10 Jahren 19 zusätzliche Mammakarzinome pro 1000 Anwenderinnen ergeben (Million Women Study Collaborators 2003). Bei Östrogenmonopräparaten traten 5 zusätzliche Mammakarzinome pro 1000 Anwenderinnen auf. Das generelle Risikopotential ergibt sich aus der immer noch weit verbreiteten Anwendung der postmenopausalen Hormonersatztherapie in Deutschland. Die Verordnung von 532 Mio. Tagesdosen für die Östrogensubstitution (Abbildung 46.1) entspricht einer täglichen Behandlung von 1,46 Mio. GKV-versicherten Frauen und damit einer Zahl von 1,7 Mio. Frauen in der Gesamtbevölkerung. Gegenüber dem Höhepunkt der Verordnungen von Östrogenpräparaten zur Hormonersatztherapie mit 1.156 Mio. DDD ist das DDD-Volumen 2004 um 54% zurückgegangen. Jedoch stellt sich weiterhin die Frage, ob dieser Verordnungsumfang im Hinblick auf die neuen Therapieleitlinien (siehe unten) gerechtfertigt ist. In dieser Situation kommt dem potentiellen Krebsrisiko einer postmenopausalen Östrogensubstitution in der Gesamtbeurteilung des therapeutischen Nutzens eine besondere Bedeutung zu. Das Risiko für das Korpuskarzinom kann durch einen adäquaten Gestagenzusatz vermieden werden, wie auch die jüngste Auswertung der Million Women Study gezeigt hat. Es ließ sich sogar ein protektiver Effekt durch die Gestagenkomponente nachweisen, wogegen das Risiko unter der Behandlung mit Östrogenmonopräparaten anstieg. Demgegenüber zeigte sich das Risiko für Mammakarzinom unter allen untersuchten Formen der Hormonersatztherapie, einschließlich mit Tibolon, erhöht. In der bislang größten Metaanalyse von 51 Studien an über 50000 Patientinnen (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1997) erhöhte eine Östrogenanwendung über weniger als fünf Jahre das Brustkrebsrisiko nicht, bei längerer Anwendungsdauer stieg das Risiko jedoch um 30–60% an. Eine Kohortenstudie an 46.353 postmenopausalen Frauen zeigte weiterhin, daß eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Gabe das Brustkrebsrisiko stärker erhöht als die alleinige Östrogensubstitution (Schairer et al. 2000). Auch in der WHI-Studie wurde nach dem Abbruch des Kombinationsstudienarms die Östrogenmonotherapie bei hysterektomierten

46

894 Ulrich Schwabe und Thomas Rabe

46

Frauen zunächst weitergeführt, weil noch keine adäquate NutzenRisiko-Beurteilung möglich war. Im Februar 2004 haben die National Institutes of Health (NIH) den Studienarm mit der Östrogenmonotherapie wegen fehlenden Nutzens ebenfalls vorzeitig vor dem geplanten Studienende zwischen Oktober 2004 und März 2005 abgebrochen. Konjugierte equine Östrogene (0,625 mg/Tag) erhöhten das Schlaganfallsrisiko bei 10739 postmenopausalen hysterektomierten Frauen in 6,8 Jahren um 39% (276 Fälle, p= 0,007) und das Lungenembolierisiko um 34% (85 Fälle) (Womens Health Initiative Steering Committee 2004). Das Risiko für Hüftfrakturen wurde um 39% (102 Fälle, p= 0,01) reduziert. Die Risikoreduktionen für koronare Herzkrankheit (–9%) und Brustkrebs (–23%) waren nicht signifikant. Eine explorative Analyse der Alterabhängigkeit einzelner Risiken ergab lediglich für das kolorektale Karzinom bei 70–80jährigen Patientinnen ein signifikant erhöhtes Risiko. Insgesamt war die Belastung durch Krankheitsereignisse in der Hormontherapiegruppe und der Placebogruppe gleich. Wegen des fehlenden Gesamtnutzens soll daher auch die Östrogenmonotherapie nicht zur Prophylaxe von Krankheiten in der Postmenopause empfohlen werden. Die Ergebnisse der WHI-Studie haben entscheidenden Einfluß auf die aktuellen Therapieempfehlungen für die Hormonersatztherapie gehabt. Nach den aktuellen Leitlinien bleibt die Behandlung von klimakterischen Symptomen (z. B. vasomotorische und urogenitale Symptome) die Hauptindikation für die Hormonersatztherapie (NAMS Advisory Panel 2003). Die Behandlung sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis und so kurz wie möglich, aber so lange wie notwendig erfolgen. Bei der Prävention chronischer Krankheiten (koronare Herzkrankheit, Schlaganfall, Osteoporose, Thromboembolien, Demenz, Mammakarzinom, Kolonkarzinom, Ovarialkarzinom) sind die schädigen Effekte der Hormonersatztherapie bei den meisten Frauen höher als der Nutzen (U.S. Preventive Service Task Force). Dementsprechend hat auch die Europäische Arzneimittelbehörde (Committe for Proprietory Medicinal Products, CPMP) für Östrogenpräparate neue Empfehlungen zur Hormonersatztherapie gegeben, die in alle Fach- und Gebrauchsinformationen übernommen wurden (Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft 2003). Für die kurzfristige Behandlung klimakterischer Ausfallserscheinungen werden Östrogene (Estradiol, Estradiolester, equine Östrogene) mit einem 10–14tägigen Gestagenzusatz (Sequenztherapie), die kontinuierliche Kombinationstherapie (Östrogen/Gestagen) oder

Sexualhormone 895

östrogenhaltige Pflaster mit intermittierender Gestagengabe pro Zyklus alle 2–3 Monate (Cave in Einzelfällen Endometriumkarzinome) angewendet. Die mit dieser Therapieform verbundenen Entzugsblutungen hören nach mehrjähriger Substitution meist spontan auf. Eine langandauernde Östrogentherapie ohne Gestagenzusatz soll wegen des Korpuskarzinomrisikos nicht vorgenommen werden. Eine Ausnahme stellen hysterektomierte Patientinnen dar. Östrogen-Monopräparate

Die Gruppe der Monopräparate hat im Jahr 2004 weiter abgenommen. Die Verordnungen entfallen zu 33% auf die Östrogenpflaster und andere auf der Haut applizierte Präparate, die eine transdermale Resorption von Estradiol in Dosierungen von täglich 25–100 µg bei zweimaliger bzw. einmaliger Gabe pro Woche ermöglichen (Tabelle 46.2). Transdermal werden infolge der Umgehung der Leber 40fach kleinere Estradioldosen benötigt. In die Leber gelangen auf diesem Wege erheblich geringere Hormonmengen, so daß die östrogenabhängige Synthese von Angiotensinogen, Lipoproteinen und Gerinnungsfaktoren nicht übermäßig stimuliert wird. Bis auf zwei Präparate sind die Verordnungen der Östrogenpflaster im Jahr 2004 weiter rückläufig und haben von allen Östrogenmonopräparaten am stärksten abgenommen (Tabelle 46.2). Nach den Östrogenpflastern folgen als zweitgrößte Gruppe die oralen Estradiolpräparate, die in Form des Estradiolvalerat (Gynokadin, Estradiol Jenapharm, Progynova, Merimono) oder als Estradiol (Estrifam) in einer Dosis von 1–4 mg/Tag angewendet werden (Tabelle 46.2). Estriol (Ovestin Tabl., OeKolp Tbl., Estriol Jenapharm) hat eine geringe östrogene Wirkung. Es stimuliert das Endometrium nur noch schwach und löst kaum Blutungen aus. Postmenopausale Dysphorien und lokale Befunde im Genitalbereich werden gemindert. Die oralen Präparate mit konjugierten equinen Östrogenen (Presomen, Climopax mono) (Tabelle 46.2) werden aus dem Harn trächtiger Stuten extrahiert und liegen hauptsächlich als Estron und Equilin in Form konjugierter Sulfate vor. Allerdings werden mindestens 10 östrogene Wirkstoffe deklariert, die sich in Wirkung und Wirkungsdauer unterscheiden. Eine systematische Übersicht über 32 Studien zeigte für konjugierte equine Östrogene und Estradiol vergleichbare Kurzzeiteffekte auf menopausale Hitzewallungen (Nelson 2004).

46

896 Ulrich Schwabe und Thomas Rabe

46

Tabelle 46.2: Verordnungen von Östrogenen 2004 (Monopräparate). Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Estradiol (transdermal) Estradot Estradiol Estraderm TTS/MX Estradiol Estramon Estradiol Estreva Estradiol Fem7 Estradiol Dermestril Estradiol Sisare Gel mono Estradiol Tradelia Estradiol Cutanum Estradiol Sandrena Estradiol Estrabeta Estradiol Estradiol (oral) Gynokadin Estradiol Jenapharm Estrifam Merimono Progynova

Estradiolvalerat Estradiolvalerat Estradiol Estradiolvalerat Estradiolvalerat

Konjugierte Östrogene Presomen Konjugierte Estrogene Climopax mono Konjugierte Estrogene Estriol OeKolp Tabl. Ovestin Tabl. Estriol Jenapharm Tbl./Amp.

Estriol Estriol Estriol

Synthetische Östrogene Evista Raloxifen Liviella Tibolon Optruma Raloxifen Ethinyloestradiol Ethinylestradiol Jenaph.

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

14,3 14,1 10,4 4,7 4,7 3,8 3,5 3,3 2,3 2,1 1,5 64,8

(+5,8) (–44,5) (–26,9) (+30,8) (–42,3) (–29,0) (–32,5) (–30,4) (–35,3) (–36,3) (–31,9) (–27,5)

0,37 0,40 0,32 0,22 0,30 0,38 0,38 0,36 0,35 0,38 0,34 0,35

27,0 10,6 7,4 7,0 4,8 56,7

(–17,5) (–27,7) (–20,2) (–16,5) (–33,5) (–21,4)

0,23 0,24 0,29 0,31 0,36 0,26

33,7

(–27,0)

0,32

7,0

(+305,7)

0,21

40,7

(–15,1)

0,31

2,5 2,3 2,0

(–16,6) (–23,8) (–6,9)

0,30 0,60 0,30

6,9

(–16,8)

0,40

11,1 8,2 2,0 1,0

(–5,1) (–21,5) (+313,6) (+63,9)

1,48 0,96 1,50 0,50

22,3

(–4,0)

1,25

Sexualhormone 897 Tabelle 46.2: Verordnungen von Östrogenen 2004 (Monopräparate). Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

Bestandteile

Pflanzliche Östrogene Phytoestrol N Rhapontikrhabarberwurzelextr. Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

3,9

(+0,6)

0,28

195,3

(–20,2)

0,42

In der Gruppe der synthetischen Östrogene hat das nichtsteroidale Benzothiophenderivat Raloxifen (Evista, Optruma) durch ein weiteres Präparat zugenommen. Es wird als selektiver Östrogenrezeptormodulator (SERM) klassifiziert, der den Knochen- und Lipidstoffwechsel ähnlich wie Östrogene beeinflußt, gleichzeitig aber als Östrogenantagonist auf Gebärmutter und Brustdrüse wirkt. In einer Placebo-kontrollierten Studie an 7705 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose wurde das Wirbelkörperfrakturrisiko über einen Zeitraum von drei Jahren durch Raloxifen um 30–50% gesenkt (Ettinger et al. 1999). Nichtvertebrale Frakturen wurden nicht beeinflußt, obwohl alle Patientinnen zusätzlich Calcium und Colecalciferol erhalten hatten. Das Thromboserisiko wurde dreifach erhöht. Erstmals vertreten ist das Estradiolderivat Ethinylestradiol (Ethinylestradiol Jenapharm), das ähnliche Wirkungen wie natürliches Estradiol hat. Die 17a-Ethinylgruppe erhöht die orale Bioverfügbarkeit durch Verzögerung des hepatischen Abbaus und verlängert die Halbwertszeit auf 24 Stunden. Hauptsächlich bildet es die Östrogenkomponente hormonaler Kontrazeptiva. Als Monopräparat wird es zur Endometriumproliferation bei primärer und sekundärer Amenorrhö und dysfunktionellen Blutungen infolge Östrogenmangels eingesetzt. Tibolon

Rückläufig waren auch die Verordnungen von Tibolon (Liviella) (Tabelle 46.2). Es ist ein synthetisches Steroid mit östrogenen, gestagenen und schwach androgenen Eigenschaften und wird als Selective

46

898 Ulrich Schwabe und Thomas Rabe

46

Tissue Estrogenic Activity Regulator (STEAR) bezeichnet. Ähnlich wie Östrogen-Gestagen-Kombinationen reduziert Tibolon klimakterische Ausfallserscheinungen. Durch das Überwiegen gestagener Tibolonmetaboliten wird der Endometriumaufbau vermindert und die Blutungsrhythmik abgeschwächt. Weiterhin wurde in klinischen Studien eine Verbesserung der Knochendichte nachgewiesen, aber bisher keine Verminderung der Frakturhäufigkeit (Modelska und Cummings 2002). Aus diesem Grunde ist Tibolon nicht zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen. Ein möglicher Vorteil von Tibolon ist eine Besserung der Sexualfunktion, die jedoch noch kontrovers diskutiert wird (Modelska und Cummings 2002). Im Hinblick auf ein potentielles Brustkrebsrisiko wurde bisher als vorteilhaft angesehen, daß Tibolon als Monosubstanz angewendet werden kann und keinen Gestagenzusatz benötigt. In einer großen britischen Studie zur Hormonersatztherapie war das Brustkrebsrisiko bei Anwenderinnen von Tibolon (+45%) jedoch stärker erhöht als nach alleiniger Östrogengabe (+30%), wenn auch geringer als nach Östrogen-GestagenKombinationen (+100%) (Million Women Study Collaborators 2003). Des weiteren zeigte sich in der Million Women Study auch das Risiko für ein Endometriumkarzinom erhöht (+79%), stärker noch als unter einer Östrogenmonotherapie (+45%), im Gegensatz zu kombinierten Östrogen/Gestagen-Präparaten. Pflanzliche Östrogene

Phytoestrol N enthält einen Trockenextrakt aus Rhapontikrhabarberwurzel (Rheum rhaponticum) mit dem Stilbenglykosid Rhaponticosid, das östrogenartige Wirkungen haben soll. Nach einer MedlineRecherche gibt es keine wissenschaftlichen Publikationen über dieses Phytotherapeutikum. Östrogen-Kombinationen

Auch die Östrogen-Kombinationen mit Gestagenzusatz zur Substitution im Klimakterium haben in allen Präparategruppen um 30–44% abgenommen (Tabellen 46.3 und 46.4).Alle 28 Kombinationspräparate weisen Verordnungsrückgänge auf. Am deutlichsten ist die Verordnungsabnahme bei den Kombinationspräparaten mit konjugierten

Sexualhormone 899 Tabelle 46.3: Verordnungen von Estradiol-Gestagen-Kombinationen 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Estradiol und Norethisteron Activelle Estradiol Norethisteronacetat Estragest TTS Estradiol Norethisteronacetat Kliogest N Estradiol Norethisteronacetat Merigest Estradiolvalerat Norethisteron Mericomb Estradiolvalerat Norethisteron Trisequens Estradiol Norethisteronacetat Clionara Estradiol Norethisteron Novofem Estradiol Norethisteronacetat Estracomb TTS/ Estradiol Estalis sequi Norethisteronacetat Gynamon Estradiol Norethisteronacetat

Estradiol und Medroxyprogesteron Indivina Estradiolvalerat Medroxyprogesteronacetat Sisare Estradiolvalerat Medroxyprogesteronacetat Gianda Estradiolvalerat Medroxyprogesteronacetat Osmil Estradiol Medroxyprogesteronacetat

Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

38,0

(–20,3)

0,37

27,4

(–31,6)

0,36

19,9

(–49,3)

0,38

13,1

(–43,7)

0,36

9,0

(–35,1)

0,31

6,7

(–40,8)

0,42

5,1

(–8,0)

0,33

4,6

(–13,1)

0,33

4,1

(–37,4)

0,39

2,3

(–43,5)

0,31

130,2

(–33,9)

0,36

9,1

(–26,7)

0,38

3,2

(–42,6)

0,35

3,1

(–42,4)

0,33

1,6

(–41,5)

0,33

17,0

(–34,9)

0,36

147,2

(–34,0)

0,36

46

900 Ulrich Schwabe und Thomas Rabe

46

Tabelle 46.4: Verordnungen weiterer Östrogen-Gestagen-Kombinationen 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Estradiol und andere Gestagene Femoston Conti Estradiol Dydrogesteron Lafamme Estradiolvalerat Dienogest CycloÖstrogynal Estradiolvalerat Estriol Levonorgestrel Klimonorm Estradiolvalerat Levonorgestrel Cyclo-Progynova Estradiolvalerat Norgestrel Cyclo-Menorette Estradiolvalerat Estriol Levonorgestrel Femoston Estradiol Dydrogesteron Climodien Estradiolvalerat Dienogest Oestronara Estradiolvalerat Levonorgestrel Konjugierte Östrogene und Gestagene Presomen comp. Konjugierte Östrogene Drag. Medrogeston Climopax Konjugierte Östrogene Medroxyprogesteronacetat Climopax Cyclo Konjugierte Östrogene Medroxyprogesteronacetat Estradiol und andere Mittel Gynodian Depot Estradiolvalerat Prasteronenantat Climen Estradiolvalerat Cyproteronacetat

Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

11,7

(–18,5)

0,36

11,1

(–8,8)

0,41

9,4

(–41,2)

0,31

9,3

(–45,1)

0,32

7,9

(–32,4)

0,33

7,7

(–43,2)

0,36

7,5

(–31,7)

0,36

7,3

(–21,7)

0,41

4,0

(–41,4)

0,35

75,7

(–32,1)

0,36

38,3

(–42,6)

0,31

17,0

(–45,1)

0,33

2,2

(–45,0)

0,32

57,5

(–43,5)

0,32

20,5

(–26,2)

0,37

10,8

(–34,1)

0,35

31,2

(–29,1)

0,36

164,4

(–36,1)

0,35

Sexualhormone 901

equinen Östrogenen (Tabelle 46.4). Diese Entwicklung ist darauf zurückzuführen, daß die Östrogenpräparate der WHI-Studie equine Östrogene enthielten. Die weiter rückläufige Verordnungsentwicklung der Östrogenpräparate für die postmenopausale Hormonsubstitution entspricht den neuen Empfehlungen zur Hormonersatztherapie, die nach den Ergebnissen der WHI-Studie von mehreren Fachgesellschaften und Arzneimittelbehörden publiziert wurden (siehe oben). Bei Gynodian Depot handelt es sich um eine Kombination aus Estradiolvalerat und dem Androgen Prasteronenantat, die als Depot im Abstand von vier Wochen intramuskulär injiziert wird. Dehydroepiandrosteron (Prasteron) ist das mengenmäßig bedeutendste Steroidhormon der Nebennierenrinde, das die höchsten Werte bei Zwanzigjährigen erreicht und mit dem Alter kontinuierlich auf 20–30% der Ausgangswerte abfällt. Seit einigen Jahren besteht daher ein zunehmendes Interesse an einer Hormonsubstitution mit Dehydroepiandrosteron in der Menopause und im Alter, ohne daß bisher ausreichende Daten für die Beurteilung seiner Wirkung erarbeitet worden sind (Lamberts et al. 1997, Katz und Morales 1998). Daher wird der Einsatz von Dehydroepiandrosteron außerhalb von klinischen Studien derzeit nicht empfohlen, insbesondere auch unter dem Eindruck des nicht überwachten Verkaufs als Nahrungsergänzungsmittel in den USA. Für das Kombinationspräparat Gynodian Depot ist in einer Einjahresstudie an 120 postmenopausalen Frauen eine Zunahme der Knochendichte und der sexuellen Aktivität beobachtet worden (Castelo-Branco et al. 2000). Nachteilig war ein Anstieg von LDL-Cholesterin und Serumtriglyzeriden. Die Verordnungen von Gynodian Depot waren 2004 weiter rückläufig.

Antiöstrogene Das am häufigsten verordnete Antiöstrogen Tamoxifen wird als Adjuvans bei der Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms, vor allem bei Estradiolrezeptor-positiven Patientinnen in der Postmenopause, angewendet (Tabelle 46.5). Weiterhin ist die primärprophylaktische Wirkung von Tamoxifen in mehreren Studien untersucht worden. In der amerikanischen BCPT-Studie (Breast Cancer Prevention Trial) wurde eine 49%ige Senkung des Auftretens des Mammakarzinoms bei Frauen mit erhöhtem Risiko beobachtet (Fisher et al. 1998). Innerhalb von fünf Jahren erkrankten von insgesamt 13338

46

902 Ulrich Schwabe und Thomas Rabe

46

Tabelle 46.5: Verordnungen von Antiöstrogenen 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Tamoxifen Hexal Tamoxifen-ratiopharm Tamoxifen AL Tamox-1A Pharma Tamokadin Tamoxifen D.A.V.I.D Tamox AbZ tamoxifen von ct Summe

Bestandteile

Tamoxifen Tamoxifen Tamoxifen Tamoxifen Tamoxifen Tamoxifen Tamoxifen Tamoxifen

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

9,1 8,3 6,4 4,2 3,2 2,9 2,5 2,3

(–6,2) (–14,0) (–1,6) (+6,0) (–24,2) (–21,1) (–11,9) (–25,3)

0,50 0,50 0,25 0,25 0,54 0,30 0,24 0,51

39,0

(–10,9)

0,41

Frauen in der Placebogruppe 154 (2,3%) und in der Tamoxifengruppe 85 (1,3%) an einem invasiven Mammakarzinom. Allerdings war das Nebenwirkungsrisiko in der Tamoxifengruppe für Lungenembolie (17 Fälle) und Endometriumkarzinom (33 Fälle) höher als in der Placebogruppe (6 bzw. 14 Fälle). In den USA ist Tamoxifen im Oktober 1998 zur Primärprophylaxe des Brustkrebs bei Hochrisikopatientinnen zugelassen worden, obgleich zwei europäische Studien zur Primärprävention des Mammakarzinoms bisher keine protektive Wirkung von Tamoxifen gezeigt haben (Powles et al. 1998, Veronesi et al. 1998).

Gestagene Gestagene wirken zusammen mit den Östrogenen auf nahezu alle weiblichen Reproduktionsvorgänge. Sie hemmen die Östrogen-induzierte Proliferation des Endometriums und induzieren die Sekretionsphase. Alle Gestagene unterdrücken dosisabhängig die Ovulation und hemmen die Tubenmotilität. In der Schwangerschaft führen Progesteron und 17a-Hydroxyprogesteron zu einer Ruhigstellung des Uterus. In der Therapie werden heute vor allem synthetische Gestagene eingesetzt, die sich von dem natürlichen Gestagen Progesteron oder

Sexualhormone 903 Tabelle 46.6: Verordnungen von Gestagenen 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Norethisteronacetat Gestakadin Primolut-Nor Norethisteron Jenapharm Sovel

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Norethisteronacetat Norethisteronacetat Norethisteronacetat

5,0 3,1 2,7

(–22,3) (–11,1) (–7,3)

0,17 0,47 0,35

Norethisteronacetat

2,4 13,2

(–19,6) (–16,5)

0,30 0,30

1,3

(–35,8)

0,41

3,7 3,3 2,0

(–8,7) (–21,9) (–17,0)

0,42 1,16 0,63

1,8 0,8 11,6

(–17,2) (–21,3) (–16,4)

0,43 0,69 0,69

2,3

(–12,9)

0,39

28,4

(–17,3)

0,47

Medroxyprogesteronacetat Clinofem Medroxyprogesteronacetat Weitere Gestagene Orgametril Lynestrenol Utrogest Progesteron Chlormadinon Chlormadinon Jenapharm Duphaston Dydrogesteron Prothil Medrogeston Gestagen-Östrogen-Kombinationen Cyclosa Desogestrel Ethinylestradiol Summe

von Testosteron ableiten. Die meisten Derivate haben unterschiedliche Zusatzeffekte auf androgene und östrogene Hormonwirkungen. Diese Gestagene sind ungeeignet zur Schwangerschaftserhaltung bei drohendem oder habituellem Abort, weil es in höherer Dosierung zu Virilisierung oder Feminisierung des Fötus kommen kann. Für eine Gestagentherapie in der Schwangerschaft (Gelbkörperinsuffizienz) wird daher nur das natürliche Progesteron als Vaginalsuppositorium bzw. ein Derivat des Progesteronmetaboliten 17a-Hydroxyprogesteron eingesetzt, das keine zusätzlichen androgenen Wirkungen hat.

46

904 Ulrich Schwabe und Thomas Rabe

46

Reine Gestagenpräparate werden hauptsächlich bei prämenstruellem Syndrom, Dysmenorrhö, Endometriose und zur Zyklusregulierung bei dysfunktionellen Blutungen gegeben. Die Verordnungen sind generell zurückgegangen (Tabelle 46.6). Die Kombinationspräparate enthalten das stärker wirksame synthetische Östrogen Ethinylestradiol und werden bei dysfunktionellen Blutungen, sekundärer Amenorrhö oder zur Menstruationsverlegung eingesetzt. Nach der Marktrücknahme von Prosiston und Primosiston Tbl. ist als einziges Präparat nur noch Cyclosa vertreten.

Hormonale Kontrazeptiva Kontrazeptiva gehören bis auf drei Ausnahmen zur Gruppe der Östrogen-Gestagen-Kombinationen. Als Ovulationshemmer supprimieren sie in erster Linie die Ausschüttung des hypothalamischen Gonadotropin-Releasinghormons und der hypophysären Gonadotropine. Dadurch hemmen sie Follikelwachstum, Ovulation und Gelbkörperbildung. Die Gestagenkomponente vermindert zusätzlich die Proliferation des Endometriums (Nidationshemmung) und steigert die Viskosität des Zervixschleims (Hemmung der Spermienaszension). Orale Kontrazeptiva sind seit ihrer Einführung vor 50 Jahren kontinuierlich weiterentwickelt worden, um das Nebenwirkungsrisiko zu reduzieren. Nach der Beobachtung von seltenen, aber gefährlichen kardiovaskulären Komplikationen in Form von Schlaganfällen, Herzinfarkten und Thromboembolien (Royal College of General Practitioners 1981) wurde zunächst Ethinylestradiol als wichtigste Östrogenkomponente von 50 µg auf 20–35 µg pro Tag reduziert. Mit diesen neuen Präparaten der sogenannten zweiten Generation gingen die thromboembolischen Zwischenfälle zurück. Weiterhin wurden niedrig dosierte Gestagene aus der Gruppe der Gonangestagene als sogenannte dritte Generation der Kontrazeptiva eingeführt, Desogestrel im Jahre 1981 und Gestoden im Jahre 1987. Einige Jahre später wurden 61 Verdachtsfälle von zerebrovaskulären Störungen unter Einnahme von gestodenhaltigen Kontrazeptiva gemeldet (König 1991). Im Oktober 1995 wurden drei große Studien bekannt, in denen ein erhöhtes thromboembolisches Risiko für die beiden niedrig dosierten Gestagene bestätigt wurde. Das Risiko war in einer multinationalen Fallkontrollstudie für Kontrazeptiva mit Desogestrel (9,1fach) und für Gestoden (9,1fach) im Vergleich zu Levonor-

Sexualhormone 905

gestrel (3,5fach) gegenüber Nichtanwenderinnen erhöht (World Health Organization Collaborative Study 1995). Ähnliche Daten ergaben zwei weitere Studien (Jick et al. 1995, Spitzer et al. 1996). Möglicherweise ist dieses Ergebnis durch ein zusätzliches thromboembolisches Risiko bei jungen Erstanwenderinnen bedingt. Obwohl das absolute Risiko für Thromboembolien gering ist (jährlich 1–3 Fälle pro 100.000 Frauen), ordnete das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte am 5. November 1995 eine Gegenanzeige für Erstanwenderinnen unter 30 Jahren an. Auf Antrag der betroffenen Hersteller hob das Berliner Verwaltungsgericht diese Einschränkung im Dezember 1997 im Eilverfahren und im Juni 1998 im Hauptverfahren wieder auf (VG 14 A 360.97/361.97/379.97). Die Kontroverse um die hormonalen Kontrazeptiva der dritten Generation geht weiter. Nach einer Metaanalyse von 12 Studien sind orale Kontrazeptiva der dritten Generation mit einem 1,7fach erhöhten Thromboserisiko im Vergleich mit Kontrazeptiva der zweiten Generation assoziiert (Kemmeren et al. 2001). In industriegeförderten Studien war das Thromboserisiko nur 1,3fach erhöht. In der Gesamtgruppe der hormonalen Kontrazeptiva haben die Verordnungen 2004 leicht abgenommen (Abbildung 46.1). Bei den Einphasenpräparaten hat sich die Kombination aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel mit einem Anteil von 40% zur Standardkombination entwickelt. Mit Ausnahme von Minisiston nahmen die Verordnungen in dieser Gruppe jedoch ab (Tabelle 46.7). Daneben sind Kontrazeptiva mit den antiandrogenen Gestagenen bedeutsam, auf die inzwischen 43% der Verordnungen bei den Einphasenpräparaten entfallen. Dazu gehören Valette, das mit Abstand am häufigsten verordnete Kontrazeptivum, das weiter angestiegene Chlormadinonacetat-haltige Präparat Belara, ebenso wie die Drospirenon-haltigen Kontrazeptiva (Yasmin, Petibelle). Das Gestagen Drospirenon ist ein Derivat des Spironolactons und hat neben seinen antiandrogenen auch aldosteronantagonistische Eigenschaften, die allerdings in den zur Kontrazeption eingesetzten Dosierungen nur schwach ausgeprägt sein dürften. Die dadurch bedingte schwache natriuretische Wirkung soll der Östrogen-induzierten Natriumretention entgegenwirken. Tatsächlich nahm das Körpergewicht mit einem Drospirenon-haltigen Kontrazeptivum nach sechs Zyklen geringfügig ab (0,7–1,7 kg), während mit einer Levonorgestrelkombination ein leichter Gewichtsanstieg eintrat (0,7 kg) (Oelkers et al. 1995). Die Verordnungen in dieser Gruppe haben 2004 zugenommen.

46

906 Ulrich Schwabe und Thomas Rabe

46

Tabelle 46.7: Verordnungen von Kontrazeptiva (Einphasenpräparate) 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Mit Levonorgestrel Leios MonoStep Microgynon Minisiston Miranova Femigoa

Mit Desogestrel Lamuna Desmin Lovelle

Bestandteile

Ethinylestradiol Levonorgestrel Ethinylestradiol Levonorgestrel Ethinylestradiol Levonorgestrel Ethinylestradiol Levonorgestrel Ethinylestradiol Levonorgestrel Ethinylestradiol Levonorgestrel

Ethinylestradiol Desogestrel Ethinylestradiol Desogestrel Ethinylestradiol Desogestrel

Weitere Einphasenpräparate Valette Ethinylestradiol Dienogest Belara Ethinylestradiol Chlormadinonacetat Yasmin Ethinylestradiol Drospirenon Petibelle Ethinylestradiol Drospirenon Cilest Ethinylestradiol Norgestimat Conceplan M Ethinylestradiol Norethisteron Evra transdermales Ethinylestradiol Pflaster Norelgestromin

Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

38,3

(–2,1)

0,32

26,6

(–13,8)

0,24

19,2

(–7,5)

0,21

18,3

(+0,2)

0,24

17,3

(–8,7)

0,33

11,8

(–17,5)

0,25

131,6

(–7,5)

0,27

24,1

(+14,5)

0,25

14,9

(–4,5)

0,27

2,7

(–39,4)

0,32

41,6

(+1,5)

0,26

59,1

(+4,5)

0,33

50,4

(+14,2)

0,33

17,3

(+16,7)

0,38

13,7

(+14,7)

0,38

12,1

(–13,9)

0,24

2,6

(+49,9)

0,25

1,7

(+772,4)

0,47

156,8

(+9,4)

0,33

330,0

(+1,0)

0,30

Sexualhormone 907

Bei den Desogestrelkombinationen hat das Präparat Lamuna zugenommen. Weitere Desogestrelpräparate sind bei den Zweiphasenpräparaten (Biviol) und bei den Dreiphasenpräparaten (Novial) vertreten. Es hat damit den Anschein, daß desogestrelhaltige Kontrazeptiva trotz der international lebhaften Diskussion über das erhöhte Thromboembolierisiko wieder am Markt durchsetzbar sind. Sowohl Zweiphasen- wie auch Dreiphasenpräparate enthalten relativ höhere Östrogenanteile als die Einphasenpräparate. Es gibt aber bisher keine zuverlässigen Kriterien für die Entscheidung, ob eine Patientin Ein-, Zwei- oder Dreiphasenpräparate gut vertragen wird. Seit 2002 ist ein niedrig dosiertes Gestagenpräparat unter den hormonalen Kontrazeptiva vertreten. Es handelt sich um das Desogestrelpräparat Cerazette, das im November 1999 auf den Markt kam und 2002 durch einen hohen Verordnungszuwachs erstmals in die Gruppe der häufig verordneten Arzneimittel gelangte (Tabelle 46.8). Die Desogestreldosis (75 µg/Tag) liegt halb so hoch wie bei den Desogestrelkombinationen aus der Gruppe der Einphasenpräparate (z. B. Lamuna, Desmin) und ist deshalb nicht den sogenannten Minipillen gleichzusetzen, bei denen die Gestagendosis nur ein Drittel oder Viertel der Einphasenpräparate beträgt. Cerazette unterdrückt wie kombinierte Einphasenpräparate die Ovulation. Aus diesem Grunde ist der Konzeptionsschutz von Cerazette mit einem Pearl-Index von 0,14 (0,14 Schwangerschaften auf 100 Frauenjahre) genauso sicher wie mit Einphasenpräparaten, während mit Levonorgestrel (30 µg/Tag) nur ein Pearl-Index von 1,2 erreicht wurde (Collaborative Study Group on the Desogestrel-containing Progesteron-only Pill 1998). Wie bei allen Gestagenmonopräparaten erfolgt die Einnahme ohne Intervall, wobei aufgrund des Wirkmechanismus eine gelegentliche um 12 Stunden verspätete Einnahme möglich ist. Aufgrund der kontinuierlichen Einnahme ist das Blutungsmuster unter Cerazette variabel. Im Laufe der Zeit werden die Blutungen unter Cerazette seltener und kürzer. Einige Frauen werden amenorrhoisch. Das Notfallkontrazeptivum Duofem enthält Levonorgestrel als Monopräparat (Tabelle 46.8). Die Monogestagenmethode wird standardmäßig spätestens 72 Stunden nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr eingesetzt und hat die früher verwendete Östrogen-Gestagenkombination (Tetragynon) abgelöst, da die Versagerquote (1%) deutlich geringer ist und seltener Übelkeit oder Erbrechen als unerwünschte Nebenwirkungen auftreten.

46

908 Ulrich Schwabe und Thomas Rabe

46

Tabelle 46.8: Verordnungen von weiteren Kontrazeptiva 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Zweiphasenpräparate Neo-Eunomin Ethinylestradiol Chlormadinonacetat Biviol Desogestrel Ethinylestradiol Dreiphasenpräparate Novial Desogestrel Ethinylestradiol Trigoa Levonorgestrel Ethinylestradiol NovaStep Levonorgestrel Ethinylestradiol

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

8,6

(–20,4)

0,34

5,3

(–16,0)

0,33

13,9

(–18,8)

0,34

13,5

(+3,3)

0,26

4,9

(–22,4)

0,25

2,3

(–38,1)

0,26

20,7

(–10,4)

0,26

Depotgestagene Depo-Clinovir

Medroxyprogesteron

9,9

(+13,0)

0,31

Gestagenpräparate Cerazette

Desogestrel

4,7

(–1,3)

0,36

0,0

(+15,7)

16,43

3,6

(+180,6)

0,48

52,9

(–4,0)

0,33

Notfallskontrazeptiva Duofem Levonorgestrel Vaginale Kontrazeptiva Nuvaring Vaginalring Etonogestrel Ethinylestradiol Summe

Seit Februar 2003 ist NuvaRing als vaginal anwendbare ÖstrogenGestagen-Kombination erhältlich. Hierbei handelt es sich um ein vaginales Freisetzungssystem, das pro Tag 15 µg Ethinylestradiol und 120 µg Etonogestrel freisetzt. Vorteile sind die einmal monatliche Anwendung sowie die Möglichkeit, Östrogene und Gestagene in niedrigeren Dosen anzuwenden als bei kombinierten oralen Kontrazep-

Sexualhormone 909

tiva. Daraus resultieren konstante Serumhormonspiegel, gute Zyklusstabilität und sichere Kontrazeption bei Magen-Darm-Störungen. In einer offenen Einjahresstudie an 1030 Frauen wurde eine vergleichbare Wirksamkeit und Verträglichkeit wie mit einem oralen Kontrazeptivum festgestellt (Oddsson et al. 2005).

Literatur Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (2003): Rote Hand Brief zur Hormontherapie im Klimakterium vom 09.12.2003. www. akdae.de/20/40/ index. html. Castelo-Branco C, Vicente JJ, Figueras F, Sanjuan A, Martinez de Osaba MJ, Casals E et al (2000): Comparative effects of estrogens plus androgens and tibolone on bone, lipid pattern and sexuality in postmenopausal women. Maturitas 34: 161–168. Cauley JA, Black DM, Barrett-Connor E, Harris F, Shields K, Applegate W, Cummings SR (2001): Effects of hormone replacement therapy on clinical fractures and height loss: the heart and estrogen/Progestin replacement study (HERS). Am J Med 110: 442–450. Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, Ettinger B, Black D, Cummings SR (1995): Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Ann Intern Med 122: 9–16. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1997): Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52705 women with breast cancer and 108411 women without breast cancer. Lancet 350: 1047–1059. Collaborative Study Group on the Desogestrel-containing Progesteron-only Pill (1998): A double blind study comparing the contraceptive efficacy, acceptability and safety of two progesteron-only pills containing desogestrel 75 micrograms/ day or levonorgestrel 30 micrograms/day. Eur J Contracept Reprod Health Care 3: 169–178. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK et al. for the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators (1999): Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA 282: 637–645. Fisher B, Constantino JP, Wickerham LD, Redmond CK et al (1998): Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer I 90: 1371–1388. Grady D (2002): A 60-year-old woman trying to discontinue hormone replacement therapy. JAMA 287: 2130–2137. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ (2000): A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 133: 933–1001.

46

910 Ulrich Schwabe und Thomas Rabe

46

Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, Sharp PC, Shumaker SA, Snyder TE et al (2000): Effects of estrogen replacement on the progression of coronaryartery atherosclerosis. N Engl J Med 343: 522–529. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E (1998): Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 280: 605–613. Jick H, Jick SS, Gurewich V, Myers MW, Vasilakis C (1995): Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components. Lancet 346: 1589–1593. Katz S, Morales AJ (1998): Dehydroepiandrosterone (DHEA) and DHEA-sulfate (DS) as therapeutic options in menopause. Semin Reprod Endocrinol 16: 161–170. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE (2001): Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis. Brit Med J 323: 1–9. König HJ (1991): Hirnkreislaufstörungen unter Einnahme gestodenhaltiger hormonaler oraler Kontrazeptiva – Kausalität oder Koinzidenz? Dtsch Ärztebl 91: C1745–1748. Lamberts SW, van den Beld AW, van der Lely AJ (1997): The endocrinology of aging. Science 278: 419–424. Manson JE, Martin KA (2001): Postmenopausal hormone-replacement therapy. N Engl J Med 345: 34–40. Million Women Study Collaborators (2003): Breast cancer and hormone-replacement in the Million Women Study. Lancet 362: 419–427. Million Women Study Collaborators (2005): Endometrial cancer and hormonereplacement therapy in the Million Women Study. Lancet 365: 1543–1551. Modelska K, Cummings S (2002): Tibolone for postmenopausal women: systematic review of randomized trials. J Clin Endocrinol Metab. 87:16–23. Mosca L, Collins P, Herrington DM, Mendelsohn ME, Pasternak RC, Robertson RM et al (2001): Hormone replacement therapy and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 104: 499–503. Mulnard RA, Cotman CW, Kawas C, van Dyck CH, Sano M, Doody R et al. (2000): Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease: a randomized controlled trial. Alzheimer’s Disease Cooperative Study. JAMA 283: 1007–1015. Nelson HD (2004): Commonly used types of postmenopausal estrogen for treatment of hot flashes: scientific review. JAMA 291: 1610–1620. Oddsson K, Leifels-Fischer B, de Melo NR, Wiel-Masson D, Benedetto C, Verhoeven CH, Dieben TO (2005): Efficacy and safety of a contraceptive vaginal ring (NuvaRing) compared with a combined oral contraceptive: a 1-year randomized trial. Contraception 71: 176–182. Oelkers W, Foidart JM, Dombrovicz N, Welter A, Heithecker R (1995): Effects of a new oral contraceptive containing an antimineralocorticoid progestogen, drospirenone, on the rennin-aldosterone system, body weight, blood pressure, glucose tolerance, and lipid metabolism. J Clin Endocrinol Metab 80: 1816–1821.

Sexualhormone 911 Powles T, Eeles R, Ashley S, Easton D, Chang J et al (1998): Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital Tamoxifen randomised Chemoprevention Trial. Lancet 352: 98–101. Royal College of General Practitioners Oral Contraception Study (1981): Further analysis of mortality in oral contraceptive users. Lancet I: 541–546. Schairer C, Lubin J, Troisi R, Sturgeon S, Brinton L, Hoover R (2000): Menopausal estrogen and estsrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA 283: 485–491. Spitzer WO, Lewis MA, Heinemann LAJ, Thorogood M, MacRae KD (1996): Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders: an international case-control study. Brit Med J 312: 83–88. Tang M-X, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B, Andrews H (1996): Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer’s disease. Lancet 348: 429–432. Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A, Saccini V Maltoni C et al. on behalf of the Italian Tamoxifen Prevention Study (1998): Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomised trial amoung hysterectomised women. Italian Tamoxifen Prevention Study. Lancet 352: 93–97. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception (1995): Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 346: 1582–1588. Womens Health Initiative Steering Committee (2004): Effect of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. The Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 291: 1701–1712. Writing Group for the Women’s Health Initiative (2002): Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 288: 321–333.

46

47.

Spasmolytika Ulrich Schwabe

47 auf einen blick

Trend Die Verordnungen der Spasmolytika sind in den letzten 10 Jahren um fast 75% zurückgegangen.

Bewertung Hauptgrund ist der ungenügend dokumentierte therapeutische Nutzen. Bei der überwiegenden Zahl der Präparate war keine Wirkung in Placebo-kontrollierten Studien nachweisbar. Häufig liegen überhaupt keine verwertbaren Ergebnisse vor. Lediglich für intravenös gegebenes Butylscopolamin ist die Wirksamkeit bei Gallenkolikschmerzen in einer klinischen Studie gezeigt worden. Ein weiterer Grund der rückläufigen Verordnungen ist die Herausnahme nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der Erstattungspflicht der gesetzlichen Krankenversicherung im Jahre 2004.

Spasmolytika werden zur Lösung krampfartiger Schmerzen im Bereich von Magen, Darm, Gallenwegen, Harnwegen und des weiblichen Genitale eingesetzt. Wichtigste Gruppe sind die Anticholinergika (Antimuskarinika, Parasympatholytika), die Kontraktionen cholinerg innervierter glatter Muskeln über eine Blockade muscarinischer Acetylcholinrezeptoren hemmen. Hauptvertreter dieser neurotropen Spasmolytika sind Atropin, Scopolaminderivate und synthetische Anticholinergika. Während die natürlichen Belladonnaalkaloide Atropin und Scopolamin eine gute Bioverfügbarkeit aufweisen, ist die therapeutische Wirksamkeit vieler synthetischer Anticholinergika nur nach parenteraler Injektion, aber nicht nach oraler oder rektaler Gabe ausreichend belegt. Viele der pharmakologisch wirksamen Substanzen erreichen aufgrund geringer Resorption oder hoher präsystemischer Elimination keine wirksamen Plasmaspiegel.

Spasmolytika 913

47

Abbildung 47.1: Verordnungen von Spasmolytika 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Die Spasmolytika sind eine relativ kleine Indikationsgruppe, die im Jahr 2004 um fast 50% auf ein Verordnungsvolumen von 15,4 Mio. definierten Tagesdosen (DDD) geschrumpft ist (Tabelle 47.1). Damit setzt sich der seit 1992 abnehmende Trend der Verordnungen weiter fort, der vor allem bei den Monopräparaten erkennbar ist (Abbildung 47.1). Weitere Spasmolytika werden bei den Urologika (Kapitel 48) besprochen.

Monopräparate Mebeverin (Duspatal, Mebemerck) ist nach definierten Tagesdosen (DDD) weiterhin das am häufigsten verordnete Spasmolytikum (Tabelle 47.1). Es gehört zur Gruppe der myotropen Spasmolytika und wird speziell für die Behandlung des Reizdarms eingesetzt. Die Arzneitherapie wird bei dieser Krankheit jedoch schon seit längerem als problematisch angesehen, seit Klein (1988) bei der Auswertung von kontrollierten Studien der vorangehenden 20 Jahre keine ausreichenden Belege für die Wirksamkeit von Arzneimitteln bei der Therapie des Reizkolons gefunden hat. Seiner Meinung nach sollten Ärzte immer von einer chronischen Gabe kostenträchtiger Arznei-

914 Ulrich Schwabe Tabelle 47.1: Verordnungen von Spasmolytika 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

47

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Mebeverin Duspatal/- retard Mebemerck

Mebeverin Mebeverin

6,5 2,6 9,1

(–4,9) (–1,3) (–3,9)

1,26 1,22 1,25

Butylscopolamin Buscopan

Butylscopolamin

0,8

(–79,7)

1,84

1,1 0,6 0,6 0,3 0,1 2,7

(–24,1) (–88,8) (+52,1) (–9,4) (+12,7) (–66,5)

1,09 0,51 1,31 3,14 4,72 1,34

1,8

(–14,4)

1,06

0,6

(–83,9)

2,44

0,4

(–66,8)

0,47

2,7

(–59,0)

1,26

15,4

(–45,5)

1,30

Weitere Spasmolytika Paveriwern Mohnpflanzenextrakt Cholspasmin/- forte Hymecromon Dysurgal Atropin Ila-Med M Pipenzolat Spasmalgan Denaverin Kombinationspräparate Spasman Demelverin Trihexyphenidyl Buscopan plus Butylscopolamin Paracetamol Spascupreel Supp./ Colocynthis D4 Tabl. Ammonium brom. D4 Atropinum sulf. D6 Veratrum D6 Magnesium phosph. D6 Gelsenium D6 Passioflora Inc. D2 Chamomilla D3 Cuprum sulf. D6 Amanita muscaria D4 Aconitum D6

Summe

Spasmolytika 915

mittel abraten, da die Nebenwirkungen störender als die Beschwerden des Reizdarms sein können. Die Situation hat sich auch 15 Jahre später wenig geändert. Das Reizdarmsyndrom ist weiterhin häufig, aber ätiologisch immer noch ungeklärt. Das Leiden hat eine hohe Ansprechquote für Placebos (20–70%), deren Effekt bis zu einem Jahr anhält (Talley 2003). Eine Metaanalyse von 24 klinischen Studien mit Spasmolytika beim Reizdarm hat dieses Ergebnis zumindest teilweise bestätigt. Signifikante Effekte der Spasmolytika wurden für Schmerzerleichterung gefunden, obwohl die Unterschiede zwischen Placebo (41% der Patienten) und Spasmolytika (53%) nur gering waren (Poynard et al. 2001). Bei Transitveränderungen, Diarrhö und Obstipation ergaben sich dagegen keine signifikanten Unterschiede. Mebeverin hatte auch in einer Placebo-kontrollierten Studie keinen signifikanten Effekt (Kruis et al. 1986). Seit einigen Jahren ist die Beleglage von Mebeverin sogar noch ungünstiger geworden, da der aktive Wirkstoff nach oraler Gabe infolge einer kompletten präsystemischen Hydrolyse durch unspezifische Esterasen im Blut nicht nachweisbar war (Dickinson et al. 1991, Sommers et al. 1997). Auch nach einer neueren Evidenz-basierten Bewertung können Spasmolytika nicht für die Behandlung des Reizdarmsyndroms empfohlen werden (Fennerty 2003). Trotz der fraglichen Wirksamkeit sind die Verordnungen von Mebeverin 2004 nur wenig zurückgegangen (Tabelle 47.1). Butylscopolamin (Buscopan) ist ein Scopolaminderivat aus der Gruppe der neurotropen Spasmolytika (Tabelle 47.1). Es blockiert die Acetylcholinwirkung an peripheren Organen, die durch cholinerge Nerven innerviert werden, zu einem kleinen Teil auch über einen ganglienblockierenden Effekt. Die quartäre Stickstoffverbindung kann die Bluthirnschranke nicht durchdringen, wird aber aus dem gleichen Grunde bei oraler Gabe nur zu 8% resorbiert. Noch geringer ist die Resorption als Zäpfchen (3%). Nach parenteraler Gabe ist Butylscopolamin (20 mg i.v.) bei Kolikschmerzen durch Gallensteine sicher wirksam, allerdings langsamer als Metamizol oder Tramadol (Schmieder et al. 1993). Die Wirksamkeit der oralen oder rektalen Gabe ist nicht durch kontrollierte Studien dokumentiert. Ob Tabletten und vor allem Zäpfchen zuverlässig wirken, ist daher zweifelhaft, zumal die empfohlene Einzeldosis (10 mg) trotz der marginalen Resorptionsquote nur halb so hoch wie die parenterale Dosis liegt. Die Verordnungen von Buscopan sind 2004 massiv zurückgegangen, da das Präparat nicht verschreibungspflichtig und damit seit 2004 auch

47

916 Ulrich Schwabe

47

nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnungsfähig ist. Paveriwern enthält einen auf Morphin standardisierten Schlafmohnextrakt, der bei Krämpfen des Magendarmtraktes angewendet werden soll. Hier stimmt weder die Indikation noch die Dosierung. Da Morphin am Darm selbst spasmogen wirkt, müßte zumindest eine Standardisierung auf das spasmolytisch wirkende Papaverin vorgenommen werden, das ebenfalls in Schlafmohnextrakten vorkommt. Die empfohlene Einzeldosis des Extraktes enthält 0,15 mg Morphin und ist daher im Vergleich zur üblichen oralen Morphindosis mindestens hundertfach unterdosiert. Paveriwern ist damit ein weiteres Beispiel für die vielen Phytoplacebos, die uns die besonderen Therapierichtungen des Arzneimittelgesetzes beschert haben. Das Verordnungsvolumen ist 2004 erneut deutlich zurückgegangen (Tabelle 47.1) und hat damit seit 1996 um 65% abgenommen. Hymecromon (Cholspasmin forte) ist ein weiteres rezeptfreies Spasmolytikum, das wie die anderen Präparate dieser Gruppe einen massiven Verordnungsverlust hinnehmen mußte (Tabelle 47.1). Es wird als Choleretikum und Spasmolytikum bei Gallensteinleiden und Cholangitis sowie bei Dyskinesien und Krampfzuständen im Gallenwegsbereich eingesetzt. In Probandenstudien wurde nach i.v. Injektion von 400 mg Hymecromon eine Erweiterung des Hauptgallengangs beobachtet (Heistermann et al. 1997), die möglicherweise auf eine biliäre Elimination der Substanz zurückzuführen ist. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt nur 1,8% (Garrett et al. 1993). Bei Patienten mit Postcholezystektomiesyndrom wurde in einer Placebo-kontrollierten Studie nach oraler Gabe eine Abnahme krampfartiger Oberbauchscherzen beschrieben, die jedoch aufgrund fehlender statistischer Angaben nicht nachvollziehbar ist (Hoffmann et al. 1986). Pipenzolat (Ila-Med M) ist ein weiterer Vertreter der quartären Anticholinergika ohne ausreichende Dokumentation der oralen Wirksamkeit. Das Präparat wird vor allem in der niedrig dosierten Form verordnet, die vom Hersteller in erster Linie für Säuglinge und Kleinkinder zur Behandlung gastrointestinaler Spasmen, z. B. Pylorospasmus, Säuglingskoliken und Erbrechen, empfohlen wird. Für diese Indikation gibt es nach einer Medline-Recherche jedoch nur einen Bericht über Todesfälle bei Säuglingen, die wegen Säuglingskoliken mit einem Pipenzolat-haltigen Kombinationspräparat behandelt wurden (Tahir 1992). Aber auch für die Anwendung bei Erwachsenen fanden sich

Spasmolytika 917

lediglich ältere Arbeiten über die Wirkung auf die Magensekretion bei peptischem Ulkus. Orale Einzeldosen von 10 mg Pipenzolat wirkten jedoch auf die Magensekretion nicht besser als Placebo (Duggan 1965, Vincent et al. 1967). Atropin (Dysurgal) und Denaverin (Spasmalgan) sind rezeptpflichtige Spasmolytika, die als einzige Präparate aus der gesamten Indikationsgruppe 2004 häufiger verordnet wurden. Dysurgal wird vom Hersteller für funktionelle Miktionsbeschwerden (Reizblase, Blasenkrämpfe, Harnträufeln) empfohlen. Allerdings existiert nur eine unkontrollierte Studie mit kleinen Patientenzahlen an Kindern mit Detrusorhyperaktivität (Naylo 1982). Zu Denaverin gibt es nach einer PubMed-Recherche ebenfalls keine kontrollierten Studien für die in Anspruch genommenen Indikationen.

Kombinationspräparate Die Verordnungen der Kombinationspräparate sind ebenfalls stark zurückgegangen, insbesondere bei den rezeptfreien Präparaten (Buscopan plus, Spascupreel) (Tabelle 47.1).Von den drei noch übrig gebliebenen Präparaten dieser Gruppe erfüllt keines die Ansprüche, die an sinnvolle Kombinationen zu stellen sind. Spasman enthält zwei spasmolytisch wirkende Substanzen. Trihexyphenidyl überwindet als tertiäres Amin gut die Bluthirnschranke und wird deshalb primär als zentrales Anticholinergikum beim Morbus Parkinson unter dem Handelsnamen Parkopan eingesetzt (s. Kapitel 42, Parkinsonmittel). Demelverin wird ebenfalls der Gruppe der Spasmolytika zugeordnet, findet aber nirgendwo im Schrifttum Erwähnung. Somit ist nicht beurteilbar, warum hier eine Kombination zweier Spasmolytika vorgenommen wurde. Buscopan plus ist wenig empfehlenswert, da das quartäre Butylscopolamin nur geringfügig resorbiert wird und nicht entsprechend hoch dosiert ist. Immerhin liegt für dieses Kombinationspräparat eine kontrollierte Komponentenstudie bei Patienten mit irritablem Kolon vor (Schäfer und Ewe 1990). Angesichts der bekannten hohen Placeboquote (hier 64%) und des geringen zusätzlichen Effekts der Kombination (81%) sind Zweifel berechtigt, zumal der Nutzen einer chronischen Arzneitherapie bei dieser Krankheit fraglich ist (Poynard et al. 2001).

47

918 Ulrich Schwabe

Auch das homöopathische Komplexpräparat Spascupreel mit elf Bestandteilen gehört zu den nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln mit einem massiven Verordnungsrückgang (Tabelle 47.1).

47

Literatur Dickinson RG, Baker PV, Franklin ME, Hooper WD (1991): Facile hydrolysis of mebeverine in vitro and in vivo: negligible circulating concentrations of the drug after oral administration. J Pharm Sci 80: 952–957. Duggan JM (1965): A controlled trial of an anticholinergic drug, pipenzolate methylbromide („piptal“), in the management of peptic ulcer. Med J Aust 2: 826–827. Fennerty MB (2003): Traditional therapies for irritable bowel syndrome: an evidence-based appraisal. Rev Gastroenterol Disord 3 (suppl 2): S18–S24. Garrett ER, Venitz J, Eberst K, Cerda JJ (1993): Pharmacokinetics and bioavailabilities of hymecromone in human volunteers. Biopharm Drug Dispos 14: 13–39. Heistermann HP, Krawzak H-W, Andrejeweski K, Hohlbach G (1997): Pharmakologische Beeinflussung der postprandialen Gallengangskinetik – Sonographische Lumenmessung des Gallenganges. Ultraschall in Med 18: 84–87. Hoffmann J, Badenberg B, Day U-H, Garanin G, Lohr E (1986): Hymecromon bei funktionellen Gallenwegsstörungen. Med Welt 37: 1593–1598. Klein KB (1988): Controlled treatment trials in the irritable bowel syndrome: a critique. Gastroenterology 95: 232–241. Kline RM, Kline JJ, Di Palma J, Barbero GJ (2001): Enteric-coated, pH-dependent peppermint oil capsules for the treatment of iffitable bowel syndrome in children. J Pediatr 138: 125–128. Kruis W, Weinzierl M, Schüssler P, Holl J (1986): Comparison of the therapeutic effect of wheat bran, mebeverine and placebo in patients with the irritable bowel syndrome. Digestion 34: 196–201. Naylo AS (1982): Continence training in children with neurogenic bladder and detrusor hyperactivity: effect of atropine. Scand J Urol Nephrol 16: 211–215. Pittler MH, Ernst E (1998): Peppermint oil for irritable bowel syndrome: a critical review and metaanalysis. Am J Gastroenterol 93: 1131–1135. Poynard T, Regimbeau C, Benhamou Y (2001): Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 15: 355–361. Schäfer E, Ewe K (1990): Behandlung des Colon irritabile. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Buscopan plus, Buscopan, Paracetamol und Plazebo bei ambulanten Patienten mit Colon irritabile. Fortschr Med 108: 488–492. Schmieder G, Stankov G, Zerle G, Schinzel S, Brune K (1993): Observer-blind study with metamizole versus tramadol and butylscopolamine in acute biliary colic pain. Arzneim Forsch 43: 1216–1221. Sommers DK, Snyman JR, van Wyk M, Eloff JN (1997): Lack of bioavailability of mebeverine even after pretreatment with pyridostigmine. Eur J Clin Pharmacol 53: 247–249.

Spasmolytika 919 Tahir KI (1992): Return to Pakistan of pipenzolate plus phenobarbitone. Lancet 339: 498. Talley NJ (2003): Evaluation of drug treatment in irritable bowel syndrome. Br J Clin Pharmacol 56: 362–369. Vincent PC, Fenton BH, Beeston D (1967): The effect of pipenzolate on gastric secretion in man. Med J Aust 1: 546–548.

47

48.

Urologika Bernd Mühlbauer und Hartmut Oßwald

48 auf einen blick

Verordnungsprofil Mit etwa zwei Drittel der Verordnungen stellen die Prostatamittel nach wie vor die Hauptgruppe der Urologika dar. Urologische Antiinfektiva, Urolithiasismittel, Phosphatbinder und Kathetermittel erreichen nur kleine Verordnungszahlen.

Trend Ähnlich wie in den vergangnen Jahren ist das Verordnungsvolumen der Alpha1-Rezeptorenblocker und 5a-Reduktasehemmer zur Behandlung von Miktionsstörungen bei benigner Prostatahyperplasie weiter gewachsen.Dagegen sind die rezeptfreien pflanzlichen Prostatamittel durch den Wegfall der GKV-Erstattungsfähigkeit praktisch vollständig vom Verordnungsmarkt verschwunden. Zusammen mit einem Preisrückgang bei Alpha1-Rezeptorenblockern ergab sich in dieser Indikationsgruppe gegenüber dem Vorjahr eine Ausgabenreduktion um 84 Mio. €. Anticholinerg wirkende Spasmolytika zur Behandlung der Harninkontinenz wurden auch 2004 häufiger als im Vorjahr verordnet,obwohl die Zweifel an der klinischen Relevanz der Effekte nicht ausgeräumt werden können.

Urologika werden zur Behandlung von Miktionsstörungen im weitesten Sinne angewandt, denen Erkrankungen der Prostata, Harnwegsinfektionen und verschiedene andere urologische Störungen zugrunde liegen können. Nach einzelnen Indikationen differenziert, wurden Alpha1-Rezeptorenblocker und 5a-Reduktasehemmer erkennbar häufiger verordnet, während rezeptfreie Präparate aus der Gruppe der pflanzlichen Prostatamittel und der sonstigen Urologika durch den gesetzlich festgelegten Ausschluß aus der vertragsärztli-

Urologika 921

48

Abbildung 48.1: Verordnungen von Urologika 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

chen Versorgung weitgehend vom Markt verschwunden sind (Abbildung 48.1).

Prostatamittel Die nicht maligne Hyperplasie der Prostata ist eine Veränderung, die ab einem Alter von 65 Jahren bei 50% aller Männer auftritt. Ohne subjektive Beschwerden bedarf sie keiner Therapie. Im weiteren Verlauf kommt es jedoch bei der Hälfte der betroffenen Patienten zu einer behandlungsbedürftigen Blasenentleerungsstörung mit Nykturie, Restharnbildung und Überlaufblase bis zur Harninkontinenz. Pathophysiologie, objektiv quantifizierbare somatische Befunde, subjektive Symptomatik sowie Progredienz dieser Erkrankung weisen eine große interindividuelle Varianz auf, was die vergleichende Beurteilung klinischer Studien erschwert. Der früher für Blasenentleerungsstörungen des älteren Mannes verwandte allgemeine Terminus benigne Prostatahyperplasie (BPH) sollte nur noch der histologischen Beschreibung der Prostatahyperplasie vorbehalten bleiben. Nach moderner Klassifizierung ist die Bezeichnung benignes Prostata-Syndrom (BPS) der

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48

Überbegriff für die symptomatischen Störungen (Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS) und sollte je nach pathophysiologischem Hintergrund in Prostatavergrößerung (Benign Prostatic Enlargement, BPE) und die Prostataobstruktion (Benign Prostatic Obstruction, BPO) sowie Blasenauslaßobstruktion (Bladder Outlet Obstruction, BOO) unterschieden werden. Vor der differentialtherapeutischen Entscheidung bedarf es einer exakten Klärung, inwieweit bei dem betreffenden Patienten Blasenauslaßobstruktion, Prostata-Obstruktion und benigne Prostatavergrößerung für die Symptomatik (LUTS) verantwortlich sind. Als Therapie der Wahl bei Restharnvolumina über 100 ml gilt nach wie vor die transurethrale Resektion der Prostata. Nach einer Fünfjahresstudie führt die frühe Prostataresektion auch bei mäßiger Symptomatik zu günstigeren Ergebnissen als das beobachtende Abwarten (Flanigan et al. 1998). Mit den selektiven Inhibitoren adrenerger Alpha1-Rezeptoren (bei überwiegend obstruktiver Komponente) sowie des Enzyms 5a-Reduktase (bei Überwiegen der Prostatavergrößerung) stehen medikamentöse Therapieoptionen zur Verfügung, die bei leichter bis mäßiger Symptomatik, zumindest in der Zeit bis zur Operation, eine wirksame Behandlung möglich machen. Da unter den genannten medikamentösen Strategien symptomatische Verbesserungen zu erwarten sind, muß vor Behandlungsbeginn eine differenzierte urologische Beurteilung erfolgen, da sonst eine bisher asymptomatische, aber ausgeprägte Obstruktion unbemerkt außer Kontrolle geraten kann. Adrenerge Alpha1-Rezeptorenblocker

Adrenerge Alpha1-Rezeptorenblocker werden aufgrund ihrer vasodilatierenden Wirkungen seit langem als Antihypertensiva eingesetzt (s. Kapitel 15). Daneben blockieren sie die Alpha1-Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Prostata und des Blasenhalses, so daß der Urinfluß ansteigen und das Restharnvolumen sinken können. Nichtselektive Alpharezeptorenblocker wie Phenoxybenzamin (Dibenzyran) spielen aufgrund ihrer kardiovaskulären Nebenwirkungen kaum eine Rolle mehr. Die später entwickelten selektiven Alpha1-Rezeptorenblocker sind besser verträglich und umfassen Doxazosin (Uriduct), Alfuzosin (Uroxatral, Urion), Terazosin (Flotrin und diverse Generika) und Tamsulosin (Alna, Omnic). Ausreichend lange Eliminations-

Urologika 923

halbwertszeiten und galenische Retardierung erlauben heute bei allen Substanzen eine tägliche Einmaldosierung. Die Zahl der klinischen Untersuchungen zu den Alpha1-Rezeptorenblockern ist in der Zwischenzeit sehr hoch. Heterogenität in Design und methodischer Qualität macht die Beurteilbarkeit der Datenlage allerdings unübersichtlich. Im Großen und Ganzen sind ähnliche Steigerungen der Urinflußrate um 20–35% nachgewiesen worden, wobei vergleichende Studien oder Übersichten einmal weniger (Chapple 1996), einmal mehr (Djavan und Marberger 1999, Tsujii 2000) Unterschiede zwischen den einzelnen Substanzen berichten. Allerdings darf nicht übersehen werden, daß in der Mehrzahl der Studien auch in den Placeboarmen erhebliche Responderraten verzeichnet wurden und daß die absoluten Unterschiede marginal sind. Tamsulosin soll aufgrund erhöhter Selektivität für den in der Prostata gehäuft vorkommenden a1A-Subtyp der Alpharezeptoren (Foglar et al. 1995) vorteilhaft sein, insbesondere hinsichtlich der Blutdruckeffekte. Ein Cochrane-Bericht über 14 Placebo-kontrollierte Studien konstatiert für diesen Wirkstoff eine mäßige, den anderen Alpharezeptorenblockern vergleichbare Überlegenheit gegenüber Placebo, aber auch eine deutliche Zunahme der unerwünschten Wirkungen, wenn zum Erreichen des therapeutischen Effektes die Dosis auf (in Deutschland nicht empfohlene) 0,8 mg gesteigert werden mußte (Wilt et al. 2003). Auch nach einem weiteren systematischen Review haben alle Alpha1Rezeptorenblocker eine vergleichbare Wirksamkeit bei der symptomatischen Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (Milani und Djavan 2005). In Kurzzeitstudien über 2–3 Monate verbesserten sie den Gesamtscore um 30–45% und die maximale Urinflußrate um 15–30% gegenüber den Ausgangswerten. Dabei hatten Alfuzosin (10 mg/Tag) und Tamsulosin (0,4 mg/Tag) eine etwas bessere kardiovaskuläre Verträglichkeit als Doxazosin und Terazosin, während Tamsulosin häufiger Ejakulationsstörungen auslöste.Auch im Jahr 2004 war Tamsulosin mit 63% der DDD der weitaus meistverordnete Vertreter dieser Gruppe. Wie im Vorjahr zeigt sich in dieser Indikationsgruppe eine preisbewußte Verordnungsweise, in 2004 vor allem an der rasanten Verordnungszunahme von Terazosingenerika. Bis auf das Originalpräparat Flotrin wiesen jedoch alle Alpharezeptorenblocker, wie in den Vorjahren, zunehmende Verordnungszahlen auf (Tabelle 48.1). Doxazosin ist bisher der einzige Alpha1-Rezeptorenblocker, der bei der benignen Prostatahyperplasie in kontrollierten Langzeitstudien untersucht wurde. In einer Vergleichsstudie über 52 Wochen an 1095

48

924 Bernd Mühlbauer und Hartmut Oßwald

48

Männern hatte Doxazosin einen stärkeren Effekt auf die maximale Harnflußrate und den Internationalen Prostata Symptomenscore (IPSS) als Placebo und Finasterid, am wirksamsten aber war die Kombination von Doxazosin und Finasterid (Kirby et al. 2003). In der MTOPS-Studie, die ebenfalls Doxazosin und Finasterid sowie die Kombination der beiden verglich, hatte Doxazosin die beste Langzeit-

Tabelle 48.1: Verordnungen von Prostatamitteln 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

5a-Reduktasehemmer Proscar Avodart

Finasterid Dutasterid

13,1 4,2 17,2

(–0,7) (+143,2) (+15,9)

1,38 1,38 1,38

Tamsulosin Omnic Alna

Tamsulosin Tamsulosin

58,3 55,4 113,8

(+7,4) (+7,0) (+7,2)

0,98 0,99 0,98

Alfuzosin Uroxatral Urion

Alfuzosin Alfuzosin

29,5 12,9 42,3

(+7,9) (+2,3) (+6,1)

0,83 0,81 0,82

Terazosin Flotrin Terazid Tera TAD Terazoflo Terablock Teranar Terazosin HEXAL

Terazosin Terazosin Terazosin Terazosin Terazosin Terazosin Terazosin

8,0 3,3 2,2 1,4 1,2 1,0 0,8 18,0

(–26,4) (+314,1) (+730,7) (+17,3) (> 1000) (+575,3) (+225,0) (+32,7)

0,89 0,70 0,77 0,69 0,85 0,82 0,76 0,81

Doxazosin Uriduct

Doxazosin

4,8

(+7,2)

0,94

0,5

(–14,2)

4,16

196,6

(+9,5)

0,97

Nichtselektive Alpharezeptorenblocker Dibenzyran Phenoxybenzamin Summe

Urologika 925

evidenz für die Behandlung der benignen Prostatahyperplasie. In dieser Placebo-kontrollierten Studie über 4,5 Jahre senkte Doxazosin (4–8 mg/Tag) bei 3047 Patienten mit benigner Prostatahyperplasie die klinische Progression (Symptomenscore, akute Harnretention, Harninkontinenz, Harnwegsinfektionen, Niereninsuffizienz) signifikant um 39% und in Kombination mit Finasterid um 66% (McConnell et al. 2003). Der gegenüber anderen Alpha1-Rezeptorenblockern häufig geltend gemachte Nachteil der notwendigen einschleichenden Dosierung von Doxazosin kann in einzelnen Fällen, z. B. bei schlechter erwarteter Compliance, problematisch sein. 5a-Reduktasehemmer

Hemmstoffe des in zwei Isoformen (Typ 1 und 2) vorkommenden Enzyms 5a-Reduktase verringern die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron, das zehnfach wirksamer als die Muttersubstanz das Adenomwachstum fördert. Entsprechend diesem Wirkprinzip führen diese Substanzen vor allem dann zu einer klinischen Besserung, wenn das Prostatavolumen deutlich vergrößert ist. Dies zeigte sich auch in einer Metaanalyse sechs relevanter klinischer Studien (Boyle et al. 1996). Gemäß den oben erwähnten Therapieempfehlungen ist ein Erfolg der Therapie mit 5a-Reduktasehemmer bei Prostatavolumina über 40 ml zu erwarten. 2004 zeigte der erste zugelassene Inhibitor des Typs 2 der a-Reduktase Finasterid (Proscar) wie im Vorjahr eine Stagnation in den Verordnungszahlen (Tabelle 48.1). Das gesamte Verordnungsvolumen wurde jedoch deutlich vergrößert durch die Einführung des preisgleichen Dutasterid (Avodart). Dieser Wirkstoff hemmt zusätzlich auch den Typ 1 der 5a-Reduktase. Ob die Hemmung beider Isoenzyme gegenüber Finasterid einen klinisch relevanten Vorteil hat, wurde bisher nicht in direkten Vergleichsstudien geprüft. Kombinationstherapie

Basierend auf den unterschiedlichen pharmakodynamischen Mechanismen könnte in ausgewählten Fällen die Kombination von Alpha1Rezeptorblockern und 5a-Reduktaseinhibitoren eine additive, weil komplementäre Wirkung entfalten. Eine solche Kombination, Doxa-

48

926 Bernd Mühlbauer und Hartmut Oßwald

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zosin (4–8 mg/Tag) und Finasterid (5 mg/Tag), wurde in der MTOPSStudie an über 3.000 Patienten mit mäßig bis ausgeprägt symptomatischer benigner Prostatahyperplasie sowohl mit der Gabe der Einzelsubstanzen als auch mit Placebo verglichen (McConnell et al. 2003). Ein von den Autoren gewählter kombinierter Symptomenscore nahm während der mittleren Beobachtungszeit von 4,5 Jahren unter Placebo um 20%, unter den beiden Monotherapien um 13%, unter der Kombinationstherapie dagegen nur um 7% zu. Die Inzidenz operativer Eingriffe wurde nur in den beiden Gruppen mit Finasteridbehandlung signifikant verringert. Für diese Behandlungsgruppen wird auch eine Reduktion des Prostatavolumens angegeben. Leider werden weder Ausgangswerte noch Veränderungen der Prostatavolumina explizit für die einzelnen Behandlungsgruppen angegeben, so daß keine Aussage möglich ist, welche Patienten von einer solchen Kombinationstherapie tatsächlich profitieren könnten. Pflanzliche Prostatamittel

In Deutschland wurden für die symptomatische Behandlung der Prostatahyperplasie bis einschließlich 2003 häufig Phytotherapeutika mit fehlendem oder zweifelhaftem Wirksamkeitsnachweis eingesetzt. Durch das GKV-Modernisierungsgesetz ist die Erstattungsfähigkeit dieser nicht verschreibungspflichtigen Substanzen erloschen. Konsequenterweise ist die Verordnungsfrequenz dramatisch auf 5% des Vorjahres zurückgegangen (Abbildung 48.2), so daß 2004 kein pflanzliches Prostatamittel mehr unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln vertreten ist. Die befürchtete Kostensteigerung durch Umstellung dieser Patienten auf erstattungsfähige chemisch definierte Prostatamittel blieb aus, da der Umsatz für 5a-Reduktaseinhibitoren und Alpha1-Rezeptorblocker 2004 nur noch 196 Mio. € betrug (Tabelle 48.1), im Vorjahr aber bei 210 Mio. € lag (Arzneiverordnungs-Report 2004). Ursache dieses Umsatzrückgangs waren die Senkung der Packungspreise und damit der DDD-Kosten durch die neue Arzneimittelpreisverordnung und die vermehrte Verordnung preisgünstiger Terazosingenerika (Tabelle 48.1). Durch den Ausschluß der pflanzlichen Prostatamittel aus der vertragsärztlichen Versorgung wurden also 65 Mio. € eingespart, die 2003 noch für diese Mittel aufgewendet wurden. Zusammen mit dem Umsatzrückgang bei 5a-Reduktaseinhibitoren und Alpha1-

Urologika 927

48

Abbildung 48.2: Verordnungen von Prostatamitteln 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Rezeptorblockern ergibt sich 2004 also insgesamt eine Kostenreduktion von 84 Mio. € in der Indikationsgruppe der Prostatamittel.

Urologische Antiinfektiva Zur Behandlung akuter Harnwegsinfektionen steht eine Reihe effektiver Chemotherapeutika mit breitem Wirkspektrum und guter Gewebegängigkeit zur Verfügung, vom klassischen Co-trimoxazol bis hin zu den neuen Gyrasehemmern aus der Gruppe der Fluorchinolone. Diese werden bei den Antibiotika und Chemotherapeutika (Kapitel 10) beschrieben. Als speziell urologische Chemotherapeutika werden noch einige ältere Substanzen angeboten, zu denen die Nitrofurane und ältere Gyrasehemmer der Nalidixinsäuregruppe gehören. Da wirksame Konzentrationen dieser Medikamente aufgrund ihrer schnellen Elimination nur in den ableitenden Harnwegen auftreten, werden sie auch als Hohlraumchemotherapeutika bezeichnet. In der Gruppe der Nitrofurantoinpräparate sind im Jahr 2004 sechs Präparate unter den 3000 am häufigsten verordneten Arzneimitteln vertreten, darunter zwei Kombinationspräparate (Urospasmon sine, Nitrofurantoin B6). Die Mono-

928 Bernd Mühlbauer und Hartmut Oßwald

48

präparate wurden alle etwas häufiger, die Kombinationspräparate, vor allem die teure Sulfonamidkombination (Urospasmon sine), dagegen weniger verordnet (Tabelle 48.2). Bei der Behandlung der unkomplizierten Zystitis bei Frauen hat Nitrofurantoin eine deutlich geringere Eradikationsrate als Co-trimoxazol (Hooton et al. 1995). Es wird in der Leitlinie der Infectious Diseases Society of America zur Behandlung von Harnwegsinfektion nicht empfohlen (Warren et al. 1999). Die Nitrofurane weisen zahlreiche und zum Teil schwerwiegende Nebenwirkungen auf und sind in der Veterinärmedizin aufgrund Kanzerogenität und Mutagenität verboten. Vor diesem Hintergrund ist der therapeutische Einsatz von Nitrofurantoin in der Humanmedizin schwer verständlich (Stille et al. Tabelle 48.2: Verordnungen von urologischen Antiinfektiva 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

2,8 1,6 1,3 1,2 6,9

(+7,5) (+3,6) (+0,6) (+10,5) (+5,7)

0,59 0,96 0,86 1,16 0,83

0,8 0,3 0,3 1,4

(+5,5) (–19,1) (–14,1) (–5,2)

3,52 4,93 4,53 4,03

E.coli-Fraktionen

2,9

(–15,7)

1,17

Nitrofurantoin Sulfadiazin Nitrofurantoin Vitamin B6

0,4

(–39,9)

2,89

0,3

(–1,4)

2,44

0,7

(–26,7)

2,68

11,9

(–4,1)

1,40

Nitrofurantoin Nitrofurantoin-ratiopharm Nitrofurantoin Uro-Tablinen Nitrofurantoin Furadantin Nitrofurantoin Nifurantin/Nifuretten Nitrofurantoin Andere Chemotherapeutika Nitroxolin Chephasaar Nitroxolin Uro-Nebacetin N Neomycin Cysto-Myacyne N Neomycin Bakterienpräparate Uro-Vaxom Kombinationspräparate Urospasmon sine Nifurantin B6

Summe

Urologika 929

2005). Auch der Nutzen einer Prophylaxe chronisch-rezidivierender Harnwegsinfektionen ist nicht valide belegt, auch wenn in der Praxis, vor allem bei Kindern, häufig so verfahren wird. Allerdings scheinen schwere Nebenwirkungen im Kindesalter seltener zu sein als bei Erwachsenen (Uhari et al. 1996). Nitroxolin (Nitroxolin Chephasaar) gilt wegen seiner schwachen Wirkung und geringen Erfolgsquote (nur bei 40% der Fälle) schon lange nicht mehr zeitgemäß. Dennoch ist seine Verordnungshäufigkeit nach mehrjährigen Rückgang in 2004 gegenüber dem Vorjahr wieder leicht angestiegen (Tabelle 48.2). Ebenfalls kritisch zu bewerten ist die intravesikale Instillation von Neomycin (Uro-Nebacetin N, Cysto-Myacyne N). Wegen häufiger Unwirksamkeit, Gefahr von Resistenzentwicklung und Allergisierung sowie Oto- und Nephrotoxizität sollte dieses veraltete Aminoglykosid nicht mehr eingesetzt werden (Stille et al. 2005). Zahlreiche bisher bei Harnwegsinfektionen eingesetzte Phytotherapeutika (z. B. Kürbissamenextrakt, Goldrutenkrautextrakt), darunter auch der toxikologisch umstrittene Bärentraubenblätterextrakt (Cystinol akut, Uvalysat, Cystinol), sind nicht verschreibungspflichtig und damit genauso wie die pflanzlichen Prostatamittel aus der vertragsärztlichen Versorgung ab 2004 ausgeschlossen. Aus diesem Grund haben die Verordnungen dieser Mittel, die bisher vor allem unter sonstigen Urologika aufgeführt wurden, massiv abgenommen (Abbildung 48.1) und sind nicht mehr mit Präparaten unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln vertreten. Es handelte sich um veraltete Therapiekonzepte, die sogar gefährlich sein können, wenn dadurch eine rasche und wirksame antibiotische Therapie versäumt wird. Im Jahre 2003 hatten diese urologischen Phytotherapeutika noch Kosten von 20 Mio. € verursacht. Der Ausschluß dieser Mittel aus der Leistungspflicht der Krankenkassen hat damit in mehrfacher Hinsicht die Prinzipien der rationalen Arzneitherapie gestärkt.

Urologische Spasmolytika Urologische Spasmolytika werden zur Behandlung der Harninkontinenz eingesetzt. Die anticholinerge Wirkung dieser Medikamente soll in der Blase hauptsächlich den Detrusortonus senken. Bei der Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit urologischer Spasmolytika muß die heterogene Ätiologie der Blasenfunktionsstörung beachtet

48

930 Bernd Mühlbauer und Hartmut Oßwald

48

werden, da sich daraus unterschiedliche Effizienzraten ableiten. So ist bei erhöhter Detrusoraktivität infolge neurologischer Erkrankungen, die mit Drang- oder Reflexinkontinenz einhergeht (Hyperreflexie), eine höhere Wirksamkeit von Anticholinergika zu erwarten als bei instabiler Blase, die beispielsweise der weit verbreiteten Inkontinenz geriatrischer Pflegepatienten zugrunde liegt. Bei Überlaufinkontinenz (z. B. durch Prostatahyperplasie) oder Belastungsinkontinenz (z. B. durch Sphinkterinsuffizienz) sollten Behandlungen mit kausalem Therapieziel immer differentialtherapeutische Priorität erhalten. Bei der häufigen Dranginkontinenz können Harnwegsentzündungen vorliegen, die einen kausalen Behandlungsansatz ermöglichen. In jedem Fall sollte die Entscheidung zur pharmakologischen Behandlung der Harninkontinenz auf gründlicher Anamnese und suffizienter Differentialdiagnostik beruhen, im Idealfall auf einer Untersuchung der Urodynamik. Die Heterogenität der Symptomatik, die Vielfalt der pathophysiologischen Faktoren sowie ein Mangel an differentialdiagnostischen Erwägungen bei der Definition von Ein- und Ausschlusskriterien ist vermutlich die Ursache dafür, daß sich trotz einer wachsenden Zahl von klinischen Studien kein eindeutiges Bild des therapeutischen Stellenwertes von anticholinergen Spasmolytika in der Behandlung der Harninkontinenz ergibt. Erschwert wird die Quantifizierung von Therapieeffekten zudem durch die relativ hohen Ansprechraten in den Placeboarmen. Dies betont den Wert einer intensiven therapeutischen Betreuung dieser Patienten, z. B. durch spezielles Verhaltenstraining (Physiotherapie). In einer Übersichtsarbeit sind die verschiedenen therapeutischen Situationen sowie die zur Inkontinenzbehandlung zur Verfügung stehenden Substanzen ausführlich beschrieben (Thüroff et al. 1998). Vierzehn Präparate mit fünf anticholinergen Wirkstoffen gehörten im Jahr 2004 zu den 3000 meistverordneten Medikamenten. Hinzu kam der neu eingeführte selektive SerotoninRückaufnahme-Inhibitor Duloxetin (Yentreve). Die gesamte Indikationsgruppe erfuhr gegenüber dem Vorjahr eine Verordnungszunahme um knapp 9%, während der interne Vergleich sehr heterogene Umsatzentwicklungen zeigt (Tabelle 48.3). Knapp 40% der Verordnungen entfielen auf Trospiumchlorid (Tabelle 48.3), das als parasympatholytisches Spasmolytikum bei vegetativ bedingten Blasenfunktionsstörungen und gegen Spasmen der glatten Muskulatur im Gastrointestinaltrakt eingesetzt wird. In einer kontrollierten Studie an rückenmarksverletzten Patienten

Urologika 931 Tabelle 48.3: Verordnungen von urologischen Spasmolytika 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

20,0 6,0 1,9 0,8 28,7

(+11,7) (–7,2) (–5,0) (–21,4) (+4,8)

1,10 1,34 0,84 4,35 1,23

48

Trospiumchlorid Spasmex Tabl. Spasmolyt Trospi Spasmo-Urgenin TC

Trospiumchlorid Trospiumchlorid Trospiumchlorid Trospiumchlorid

Oxybutynin Spasyt Oxybutynin-ratiopharm Oxymedin Oxybutynin STADA Oxybutynin von ct Dridase Oxybutynin Hexal

Oxybutynin Oxybutynin Oxybutynin Oxybutynin Oxybutynin Oxybutynin Oxybutynin

2,4 1,7 1,2 1,0 0,8 0,7 0,7 8,4

(–8,5) (+0,8) (–0,6) (–5,4) (–2,3) (–2,4) (+17,8) (–2,4)

0,93 1,00 1,15 0,93 1,02 0,97 1,05 1,00

Andere Spasmolytika Detrusitol Mictonorm/Mictonetten Vesikur Yentreve

Tolterodin Propiverin Solifenacin Duloxetin

22,0 10,3 2,0 0,6 34,9

(+8,4) (+5,5) (neu) (neu) (+16,0)

1,87 1,59 1,61 2,52 1,79

72,1

(+9,0)

1,47

Summe

erhöhte Trospiumchlorid die maximale Blasenkapazität von 171 auf 302 ml, während unter Placebo nur eine Zunahme um 3 ml zu beobachten war (Stöhrer et al. 1991). Daten zur Inkontinenz konnten naturgemäß nicht erhoben werden, da es sich in den meisten Fällen um Patienten mit regelmäßiger Katheterisierung handelte. Das Anticholinergikum Oxybutynin wies erstmals seit Jahren rückläufige Verordnungszahlen auf (Tabelle 48.3). Als Standardpräparat ist es mit am häufigsten in klinischen Studien geprüft worden. Auf die wichtigsten Ergebnisse sei deshalb stellvertretend für die Substanzgruppe kurz eingegangen. Während in einigen Studien eine signifikante Erhöhung der maximalen Blasenkapazität um 20–30% beobach-

932 Bernd Mühlbauer und Hartmut Oßwald

48

tet wurde (Riva und Casolati 1984, Moore et al. 1990, Thüroff et al. 1991), waren in anderen Studien die Ergebnisse nicht signifikant (Tapp et al. 1990, Wehnert und Sage 1992, Iselin et al. 1997). Die Inkontinenzhäufigkeit als Kernsymptom einer Detrusorinstabilität bei geriatrischen Patienten wurde nur in zwei von sieben Placebo-kontrollierten Studien signifikant beeinflußt (Tabelle 48.4). In einer Dranginkontinenzstudie mit positivem Ergebnis war Verhaltens-Training allerdings deutlich effektiver als Oxybutynin (Burgio et al. 1998). Daher sind nichtmedikamentöse Verfahren nach wie vor bedeutsam für die Behandlung dieser häufigen Inkontinenzform. Das 1998 eingeführte Tolterodin (Detrusitol) hat in 2004 unter den Einzelpräparaten erstmals den Spitzenplatz der Verordnungen erreicht obwohl es mit Abstand die höchsten DDD-Kosten aufweist (Tabelle 48.3). Es wird – offensichtlich erfolgreich – beworben mit einer geringeren Nebenwirkungsrate. Tatsächlich wird Tolterodin in der neuesten Metaanalyse im Vergleich zu Oxybutynin eine geringere Frequenz anticholinerger Nebenwirkungen bescheinigt (Harvey et al. 2003). Allerdings zeigte sich, zumindest bei Dranginkontinenz, auch

Tabelle 48.4: Wirkung von Oxybutinin und Physiotherapie auf die Inkontinenz bei Patienten mit erhöhter Detrusoraktivität. Ergebnisse randomisierter, doppelblinder, Placebo-kontrollierter Studien. NA: nicht angegeben. Studie

Fallzahl

Dauer (Tage)

Inkontinenzhäufigkeit/Woche Placebo Verum vor/nach vor/nach

p-Wert

Oxybutynin Ouslander et al. (1988) Zorzitto et al. (1989) Szonyi et al. (1995) Ouslander et al. (1995) Burgio et al. (1998) Abrams et al. (1998) Drutz et al. (1999)

14 18 57 75 197 175 71

42 8 42 3 56 84 84

24,5/15,4 NA/19,1 7,0/0,0 20,1/18,0 15,4/8,2 23,1/16,8 24,5/18,2

24,5/16,5 NA/17,4 10,0/2,2 20,1/15,4 15,9/5,7 18,2/6,3 23,1/9,1

< 0,10 0,57 kein 0,48 < 0,005 0,023 0,10

Physiotherapie Burgio et al. (1998) Wyman et al. (1998) McDowell et al. (1999) Jansen et al. (2003) Subak et al. (2003)

197 204 105 530 152

56 84 56 90 42

15,4/8,2

15,8/2,8 14,9/6,8 28,0/12,6 14,4/6,0 9,6/5,2

0,005 0,004 0,001 0,001 0,001

28,7/24,5 13,2/11,0

Urologika 933

eine signifikant geringere therapeutische Wirksamkeit als unter Oxybutinin, wodurch sich die Frage aufdrängt, ob die geschilderten Unterschiede lediglich auf nicht äquivalenten Dosen beruhen. Die Einschätzung eines nur begrenzten therapeutischen Nutzens der spasmolytischen Anticholinergika wird durch einen systematischen Review 32 klinischer Studien eindrucksvoll unterstrichen: Er kommt zu dem Schluß, daß die Wirkung dieser Präparate im Vergleich zu Placebo eher in ihren unerwünschten Effekten wie Mundtrockenheit zum Ausdruck kommt als in einer klinisch relevanten Kontinenzverbesserung (Herbison et al. 2003). Auch durch Verhaltens- und Physiotherapie wurde in mehreren Studien eine einheitliche Besserung der Inkontinenz um 50–80% erreicht (Tabelle 48.6). Ein ähnliches Ergebnis zeigten zwei systematische Cochrane Reviews von 43 Studien über Beckenbodentraining bei Stressinkontinenz und gemischter Inkontinenz sowie 7 Studien über Blasentraining bei Dranginkontinenz (Hay-Smith et al. 2003, Roe et al. 2003). Nichtmedikamentöse Verfahren bleiben daher Therapie der ersten Wahl für die verschiedenen Inkontinenzformen. Das Anticholinergikum Solifenacin (Vesikur) erreichte bereits kurz nach seiner Markteinführung ein Verschreibungsvolumen von 2 Mio. DDD (Tab. 48.3). Es soll im Gegensatz zu anderen Vertretern dieser Substanzklasse selektiv an den M3-Acetylcholinrezeptoren der Blase binden und daher weniger Nebeneffekte erzeugen. In einer zeitlich begrenzten Phase III-Studie wurde eine höhere Wirksamkeit als unter Placebo bei ähnlicher Nebenwirkungsrate wie unter Tolterodin beschrieben (Chapple et al. 2004). Allerdings bleibt angesichts sehr geringer absoluter Unterschiede abzuwarten, wie sich diese Substanz in der täglichen Praxis darstellt. Entsprechende größere klinische Studien mit aktiver Vergleichsgruppe stehen aus. Mit Duloxetin (Yentreve) ist erstmals ein selektiver SerotoninRückaufnahme-Inhibitor (SSRI) zur Inkontinenzbehandlung zugelassen worden. In einer großen internationalen Zulassungsstudie (Millard et al. 2004) wurde bei Patientinnen mit Stressinkontinenz eine Überlegenheit gegenüber Placebo gefunden. Übelkeit war die häufigste Nebenwirkung und hauptsächlich für den Studienabbruch von fast einem Fünftel der Patientinnen im Duloxetin-Arm verantwortlich. Es bleibt abzuwarten, wie sich die Substanz, die inzwischen auch als Antidepressivum zugelassen ist, im klinischen Alltag darstellt. Die Verordnungen des älteren Muscarinrezeptorantagonisten Propiverin (Mictonetten, Mictonorm) nahmen auch im Jahr 2004 wieder

48

934 Bernd Mühlbauer und Hartmut Oßwald

zu, was angesichts hoher DDD-Kosten etwas verwunderlich ist (Tabelle 48.3). Flavoxat (Spasuret) erschien im Jahr 2004 nicht mehr unter den 3000 häufigsten Verordnungen.

48

Urolithiasismittel Mittel zur Behandlung der Urolithiasis sind nicht verschreibungspflichtig und wurden daher ebenfalls durch das GKV-Modernisierungsgesetz aus der vertragsärztlichen Versorgung ausgeschlossen. Aus diesem Grunde sind in dieser Gruppe 2004 nur noch ein Methioninpräparat (Acimethin) (Vorjahr 6 Präparate) und eine citrathaltige Kombination (Blemaren N) (Vorjahr 2 Präparate) unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln vertreten (Tabelle 48.5). Die Verordnungen der beiden noch verbliebenen Präparate haben außerdem stark abgenommen.

Tabelle 48.5: Verordnungen von Urolithiasismitteln und Phosphatbindern 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Methionin Acimethin

L-Methionin

0,9

(–73,4)

1,38

Citronensäure Kaliumhydrogencarbonat Natriumcitrat

0,9

(–47,9)

1,86

2,0 1,5 0,9

(+20,2) (–19,9) (–19,0)

7,96 1,21 1,89

0,8 0,6 5,7

(–17,8) (+54,3) (–3,9)

3,45 1,04 3,92

7,6

(–32,5)

3,36

Kombinationen Blemaren N

Phosphatbinder Renagel Sevelamer Calciumacetat-Nefro Calciumacetat Phosphonorm Aluminiumchloridhydroxid-Komplex Anti-Phosphat Aluminiumhydroxid Phos-Ex Calciumacetat

Summe

Urologika 935

Citrathaltige Präparate (z. B. Blemaren N) erhöhen die renale Bikarbonatausscheidung und bewirken dadurch eine Harnalkalisierung. Sie werden zur Prophylaxe von Cystin- und Harnsäuresteinen eingesetzt. Zusätzlich kann durch sie eine Hypocitraturie, die mit einem erhöhten Risiko für calciumhaltige Nierensteine einhergeht, korrigiert werden. Die Aminosäure L-Methionin (z. B. Acimethin) wird zur Ansäuerung des Urins verwendet. Neben ihrer Indikation zur Prophylaxe von Phosphatsteinen wird sie als Antidot bei Paracetamolvergiftung als SH-Gruppendonor eingesetzt.

Phosphatbinder Phosphatbinder werden eingesetzt, um Hyperphosphatämien, die häufig bei Niereninsuffizienz auftreten, zu vermindern. Die Gruppe der Phosphatbinder wurde in vorangehenden Ausgaben des Arzneiverordnungs-Reports bei den Mineralstoffpräparaten (Kapitel 38) besprochen, ist jetzt aber wegen der spezifischen Bedeutung bei der chronischen Niereninsuffizienz in das Kapitel Urologika aufgenommen worden (Tabelle 48.5). Mit Ausnahme von Sevelamer (Renagel) sind alle hier vertretenen Präparate nicht verschreibungspflichtig, stehen aber auf der Ausnahmeliste gemäß § 34 Abs. 1 SGB V und gehören damit sinnvollerweise weiterhin zum Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen. Sevelamer (Renagel) kam im Jahr 2000 in Deutschland auf den Markt und hat sich durch einen weiteren Verordnungsanstieg im Jahre 2004 zu dem führenden Präparat der Phosphatbinder zur Behandlung einer Hyperphosphatämie bei Hämodialysepatienten entwickelt (Tabelle 48.5). Es besteht aus einem nicht resorbierbaren Polyallylaminhydrochlorid-Polymer, das Phosphationen über partiell protonierte Amine bindet und dadurch die enterale Phosphatresorption vermindert. Die Phosphatspiegel im Serum werden gesenkt. In einer Vergleichsstudie mit Calciumacetat kam es zu einer ähnlichen Senkung des Phosphatserumspiegels, während der Calciumserumspiegel unter Sevelamer etwas weniger als unter Calciumacetat anstieg (Bleyer et al. 1999). Die Tagestherapiekosten von Renagel liegen sechsfach höher als die der Standardtherapie mit Calciumacetat, so daß nur solche Patienten damit behandelt werden sollten, die nicht ausreichend mit Calciumacetat einstellbar sind. Auch in den USA wird angesichts der hohen Kosten darauf hingewiesen, daß es bisher keine randomi-

48

936 Bernd Mühlbauer und Hartmut Oßwald

48

sierten Studien gibt, die einen Nutzen von Sevelamer auf Überleben, Hospitalisierung oder Lebensqualität nachgewiesen haben (Manns et al. 2004). Calciumacetat ist mit zwei Präparaten (Phos-Ex, CalciumacetatNefro) vertreten, die zusammengenommen 2004 etwas mehr als im Vorjahr verordnet wurden (Tabelle 48.5). Calciumsalze (5–10 g/Tag) werden als Mittel erster Wahl zur Hemmung der enteralen Phosphatresorption bei Hyperphosphatämie eingesetzt, die vor allem als Folge eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei eingeschränkter Nierenfunktion vorkommt. Aluminiumhydroxid (Phosphonorm, AntiPhospat) ist für diesen Zweck weniger gut geeignet, da es zu Hyperaluminämie mit dem Risiko einer Enzephalopathie und Osteopathie führen kann.

Kathetermittel Kathetermittel enthalten das Lokalanästhetikum Lidocain zusammen mit einem Antiseptikum und werden zur Vermeidung von Schmerzen bei der transurethralen Harnblasenkatheterisierung angewendet. Instillagel stellte mit 1,4 Mio. DDD fast 90% des gesamten VerordTabelle 48.6: Verordnungen von Kathetermitteln 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Instillagel Peha Katheterset Katheterset Tyco Katheterset Braun

Summe

Bestandteile

Lidocain Chlorhexidindigluconat Lidocain Chlorhexidingluconat Povidon-Iod Lidocain Chlorhexidingluconat Povidon-Iod Lidocain Chlorhexidingluconat Povidon-Iod

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

1,4

(–21,5)

1,34

0,2

(–29,2)

14,30

0,0

(–26,0)

22,10

0,0

(–23,7)

14,72

1,6

(–22,9)

3,78

Urologika 937

nungsvolumens dieser Gruppe dar (Tabelle 48.6). Bei Betrachtung der 10- bis 16-fach höheren DDD-Kosten der weiteren Präparate (Peha Katheterset, Katheterset Tyco, Katheterset Braun) muß allerdings berücksichtigt werden, daß hier der Katheter und weiteres zur Katheterisierung notwendige Material enthalten sind. Literatur Abrams P, Freeman R, Anderström C, Mattiasson A (1998): Tolterodine, a new antimuscarinic agent: as effective but better tolerated than oxybutynin in patients with an overactive bladder. Br J Urol 81: 801–810. Bleyer AJ, Burke SK, Dillon M, Garrett B, Kant KS, Lynch D et al. (1999): A comparison of the calcium-free phosphate binder sevelamer hydrochloride with calcium acetate in the treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Am. J. Kidney Dis. 33: 694–701. Boyle P, Gould AL, Roehrborn CG (1996): Prostate volume predicts outcome of treatment of benign prostatic hyperplasia with finasteride: meta-analysis of randomized clinical trials. Urology 48: 398–405. Burgio KL, Locher JL, Goode PS, Hardin JM, McDowell BJ et al (1998): Behavioral vs drug treatment for urge urinary incontinence in older women. A randomized controlled trial. JAMA 280: 1995–2000. Chapple CR (1996): Selective a1-adrenoceptor antagonists in benign prostatic hyperplasia: rationale and clinical experience. Eur Urol 29: 129–144. Chapple CR (2000): Muscarinic receptor antagonists in the treatment of overactive bladder. Urology 55 (5A Suppl.): 33–46. Chapple CR, Rechberger T, Al-Shukri S, Meffan P, Everaert K, Huang M, Ridder A; YM-905 Study Group (2004): Randomized, double-blind placebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. Brit J Urol Int. 93: 303–310. Djavan B, Marberger M (1999). A meta-analysis on the efficacy and tolerability of alpha1-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol 36: 1–13. Drutz HP, Appell RA, Gleason D, Klimberg I, Radomski S (1999): Clinical efficacy and safety of tolterodine compared to oxybutynin and placebo in patients with overactive bladder. Int Urogynecol J 10: 283–289. Flanigan RC, Reda DJ, Wasson JH, Anderson RJ, Abdellatif M, Bruskewitz RC (1998): 5-year outcome of surgical resection and watchful waiting for men with moderately symptomatic benign prostatic hyperplasia: a Department of Veterans Affairs cooperative study. J Urol 160: 12–16. Foglar R, Shibata K, Horie K, Hirasawa A, Tsujimoto G (1995): Use of recombinant a1-adrenoceptors to characterize subtype selectivity of drugs for the treatment of prostatic hypertrophy. Eur J Pharmacol 288: 201–207. Guay DRP (1999): Tolterodine, a new antimuscarinic drug for treatment of bladder overactivity. Pharmacotherapy 19: 267–280.

48

938 Bernd Mühlbauer und Hartmut Oßwald

48

Hadorn DC, Baker D, Hodges JS, Hicks N (1996): Rating the quality of evidence for clinical practice guidelines. J Clin Epidemiol 49: 749–754. Harvey M-A, Baker K, Wells GA (2003): Tolterodine versus oxybutynin in the treatment of urge urinary incontinence: A meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 185: 56–61. Hay-Smith EJ, Bo Berghmans LC, Hendriks HJ, de Bie RA van Waalwijk van Doorn ES (2003): Pelvic floor muscle training for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst. Rev. 2003 (1): CD001407. Herbison P, Hay-Smith J, Ellis G, Moore K (2003): Effectiveness of anticholinergic drugs compared with placebo in the treatment of overactive bladder: systematic review. Brit Med J 326: 841–847. Hooton TM, Winter C, Tiu F, Stamm WE (1995): Randomized comparative trial and cost analysis of 3-day antimicrobial regimens for treatment of acute cystitis in women. JAMA 273: 41–45. Iselin CE, Schmidlin F, Borst F, Rohner S, Graber P (1997): Oxybutynin in the treatment of early detrusor instability after transurethral resection of the prostate. Brit J Urol 79: 915–919. Janssen CCM, Lagro-Janssen ALM, Felling AJA (2003): The effects of physiotherapy for female urinary incontinence: individual compared with group treatment. Brit J Urol Int 87: 201–206. Kirby RS, Roehrborn C, Boyle P, Bartsch G, Jardin A, Cary MM, Sweeney M, Grossman EB and the Prospective European Doxazosin and Combination Therapy Study Investigators (2003): Efficacy and tolerability of doxazosin and finasteride, alone or in combination, in treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: the Prospective European Doxazosin and Combination Therapy (PRE-DICT) trial. Urology 61: 119–126. Manns B, Stevens L, Miskulin D, Owen WF Jr, Winkelmayer WC, Tonelli M (2004): A systematic review of sevelamer in ESRD and an analysis of its potential economic impact in Canada and the United States. Kidney Int 66: 1239–1247. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, Andriole GL Jr, Dixon CM et al for the Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) Research Group (2003): The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 349: 2387–2398. McDowell BJ, Engberg S, Sereika S, Donovan N, Jubeck ME, Weber E, Engberg R (1999): Effectiveness of behavioral therapy to treat incontinence in homebound older adults. J Am Geriatr Soc 47: 309–318. Milani S, Djavan B (2005): Lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: latest update on alpha-adrenoceptor antagonists. BJU Int 95 (Suppl 4):29–36. Millard RJ, Moore K, Rencken R, Yalcin I, Bump RC; Duloxetine UI Study Group.Duloxetine vs placebo in the treatment of stress urinary incontinence: a four-continent randomized clinical trial. Brit J Urol Int. 2004; 93: 311-318. Moore KH, Hay DM, Imrie AE, Watson A, Goldstein M (1990): Oxybutynin hydrochloride (3 mg) in the treatment of women with idiopathic detrusor instability. Brit J Urol 66: 479–485.

Urologika 939 Ouslander JG, Blaustein J, Connor A, Pitt A (1988): Habit training and oxybutynin for incontinence in nursing home patients: a placebo-controlled trial. J Am Geriatr Soc 36: 40–46. Ouslander JG, Schnelle JF, Uman G, Fingold S, Nigam JG et al (1995): Does oxybutynin add to the effectiveness of prompted voiding for urinary incontinence among nursing home residents? A placebo-controlled trial. J Am Geriatr Soc 43: 610–617. Riva D, Casolati E (1984): Oxybutynin chloride in the treatment of female idiopathic bladder instability. Results from double blind treatment. Clin Exp Obst Gyn 11: 37–42. Roe B, Williams K, Palmer M (2003): Bladder training for uninary incontinence in adults (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2003. Oxford: Update Software. Stille W, Brodt HR, Groll AH, Just-Nübling G (2005): Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis der antiinfektiösen Behandlung. 11. Aufl., Schattauer, Stuttgart New York, S. 245–246. Stöhrer M, Bauer P, Giannetti BM, Richter R, Burgdörfer H, Mürtz G (1991): Effect of trospium chloride on urodynamic parameters in patients with detrusor hyperreflexia due to spinal cord injuries. Urol Int 47: 138–143. Subak LL, Quesenberry CP, Posner SF, Cattolica E, Soghikian K (2003): The effect of behavioral therapy on urinary incontinence: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 100: 72–78. Szonyi G, Collas DM, Ding YY, Malone-Lee JG (1995): Oxybutynin with bladder retraining for detrusor instability in elderly people: a randomized controlled trial. Age Ageing 24: 287–291. Tapp AJS, Cardozo LD, Versi E, Cooper D (1990): The treatment of detrusor instability in postmenopausal women with oxyxbutynin chloride: a double blind placebo controlled study. Brit J Obstet Gynaec 97: 521–526. Thüroff JW, Bunke B, Ebner A, Faber P, de Geeter P et al (1991): Randomized, double-blind, multicenter trial on treatment of frequency, urgency and incontinence related to detrusor hyperactivity: oxybutynin versus propantheline versus placebo. J Urol 145: 813–817. Thüroff JW, Chartier-Kastler E, Corcus J, Humke J, Jonas U et al (1998): Medical treatment and medical side effects in urinary incontinence in the elderly. World J Urol 16 (suppl): S48–S61. Tsujii T. Comparison of prazosin, terazosin and tamsulosin in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: a short-term open, randomized multicenter study. Int J Urol. 2000; 7: 199-205. Uhari M, Nuutinen M, Turtinen J (1996): Adverse reactions in children during longterm antimicrobial therapy. Pediatr Infect Dis 15: 404–418. Warren JW, Abrutyn E, Hebel JR, Johnson JR, Schaeffer AJ, Stamm WE for the Infectious Diseases Society of America (IDSA) (1999): Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Clin Infect Dis 29: 745–758. Wehnert J, Sage S (1992): Therapie der Blaseninstabilität und Urge-Inkontinenz mit Propiverin hydrochlorid (Mictonorm®) und Oxybutyninchlorid (Dridase®) – eine randomisierte Cross-over-Vergleichsstudie. Akt Urol 23: 7–11.

48

940 Bernd Mühlbauer und Hartmut Oßwald

48

Wilt TJ, Mac Donald R, Rutks I. Tamsulosin for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD002081. Wyman JF, Fantl JA, McClish DK, Bump RC (1998): Comparative efficacy of behavioral interventions in the management of female urinary incontinence. Continence Program for Women Research Group. Am J Obstet Gynecol 179: 999–1007. Zorzitto ML, Holliday PJ, Jewett MAS, Herschorn S, Fernie GR (1989): Oxybutynin chloride for geriatric urinary dysfunction: a double-blind placebo-controlled study. Age Ageing 18: 195–200.

49.

Venenmittel Uwe Fricke

auf einen blick

Verordnungsprofil Insbesondere als Folge des GKV-Modernisierungs-Gesetzes (GMG) sind die Verordnungen der Venenmittel nahezu vollständig eingebrochen. Hatte sich bereits in den letzten 10 Jahren ein Rückgang der Verordnungen um mehr als 80% gezeigt, gingen sie gegenüber dem Vorjahr nochmals um fast 90% zurück. Eine entsprechend zu erwartende, kompensatorische Verschiebung in den Selbstmedikationsmarkt hat offensichtlich nicht stattgefunden.

Bewertung Wichtigste therapeutische Maßnahme bei Venenkrankheiten ist die Kompressionsbehandlung.Eine medikamentöse Therapie von Venenkrankheiten hat bis auf wenige Ausnahmen (z.B. Sklerosierungsmittel) keine gesicherte Grundlage. Mit der aktuellen Verordnungsentwicklung haben sich die Prinzipien der rationalen Therapie weitgehend durchgesetzt.

Venenmittel werden zur adjuvanten Therapie von venösen Rückflußstörungen infolge primärer Varikosis oder chronischer Veneninsuffizienz eingesetzt. Ursachen können Venenerweiterungen mit Klappeninsuffizienz oder Stenosen und Verschlüsse, meist durch tiefe Beinvenenthrombosen, sein. Die Befunde reichen – neben subjektiven Beschwerden wie Schwere- und Spannungsgefühl bzw. Schmerzen – je nach Dauer der Störung von Ödemen, Corona phlebectatica paraplantaris, weißer Atrophie, Dermatoliposklerose, Hyperpigmentierung bis hin zum Ulcus cruris. Primäres Ziel einer Behandlung dieser Erkrankungen ist die Verbesserung der Zirkulation in den erkrankten Gefäßen durch Aktivierung der Muskelpumpe sowie die Beseitigung von Stauung, Schwellung und trophischen Hautschäden.

49

942 Uwe Fricke

49

Bei allen Venenkrankheiten sind Allgemeinmaßnahmen wie Gewichtsreduktion bei Übergewicht, Vermeiden von langem Sitzen oder Stehen, Hochlagerung der Beine beim Sitzen sowie Aktivierung der Muskelpumpe durch Bewegung und Sport Grundlage der Therapie. Bei Varizen stehen neben der Kompressionsbehandlung (phlebologischer Kompressionsverband, medizinischer Kompressionsstrumpf, intermittierende pneumatische Kompression) operative Maßnahmen und Varizenverödung im Vordergrund. Beim postthrombotischen Syndrom ist die Kompressionsbehandlung Therapie der Wahl (HachWunderle 1995, Gallenkemper et al. 2000, Schadeck 2003, Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2003, Deutsche Gesellschaft für Phlebologie 2004, Rabe et al. 2004). Die Wirksamkeit der Kompressionstherapie ist durch beschleunigte Ulkusheilung, Senkung der Ulkusrezidivrate und Verminderung der prozentualen Häufigkeit des postthrombotischen Syndroms in kontrollierten Studien belegt (Arzneiverordnungs-Report 2001, Cullum et al. 2004, Nelson et al. 2004). Gefordert werden in der Regel Kompressionsstrümpfe der Klasse III bzw. Kompressionsverbände, mit denen ein Fesseldruck von etwa 35–45 mm Hg erreicht werden kann (Fletcher et al. 1997, Choucair und Phillips 1998, Clement 1999, Sarkar und Ballantyne 2000, Cullum et al. 2004). Eine systemische medikamentöse Therapie kann bei der chronischvenösen Insuffizienz symptombezogen oder bei besonderen Begleitumständen eingesetzt werden, z. B. Antiphlogistika bei entzündlicher Dermatoliposklerose, Rheologika in fortgeschrittenen Stadien (Gallenkemper et al. 2000). Eine Therapie mit Venenmitteln (z. B. Ödemprotektiva) wird in der Standardliteratur entweder nicht erwähnt, als umstritten angesehen oder als nicht erforderlich abgelehnt (Creager und Dzau 2001, Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2003, Creutzig 2003, Deutsche Gesellschaft für Phlebologie 2004). Lediglich Pentoxifyllin führt nach einer Metaanalyse von acht Placebo-kontrollierten klinischen Studien (Jull et al. 2004) zusätzlich zur Kompressionsbehandlung oder allein angewandt zu einer höheren Heilungsrate bzw. deutlicheren Besserung venöser Beinödeme als Placebo (RR=1,41), verteuert allerdings die Behandlung. Pentoxifyllin sollte daher nur bei solchen Patienten eingesetzt werden, bei denen eine Kompressionsbehandlung über 24 Wochen voraussichtlich ineffektiv ist. Dies gilt am ehesten für Patienten mit Ulcera > 5 cm2 und solchen, die bereits seit mehr als 6 Monaten bestehen (Jull et al. 2002).

Venenmittel 943

49

Abbildung 49.1: Verordnungen von Venenmitteln 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

Verordnungsspektrum Nachdem die Verordnungen von Venenmitteln in den letzten 10 Jahren bereits um mehr als 80% zurückgegangen waren (siehe Arzneiverordnungs-Report 2004), finden sich im Jahr 2004 nur noch vier Präparate unter den 3000 meistverordneten Fertigarzneimitteln (Tabelle 49.1), darunter mit den topischen Heparinzubereitungen Heparin-ratiopharm und Heparin AL zwei nicht verschreibungspflichtige und damit nicht erstattungsfähige (siehe unten) Mittel. Neu in den Spitzenrängen ist das Verödungsmittel Aethoxysklerol, während die Diuretikakombination Diu Venostasin trotz weiter rückläufiger Verordnung erstmals seit dem Jahr 2000 wieder unter den 3000 meistverordneten zu finden ist. Dieser extreme Rückgang der Verordnungen um nochmals fast 90% gegenüber dem Vorjahr ist vor allem eine Folge des GKV-Modernisierungs-Gesetzes (GMG), das mit dem 1. Januar 2004 in Kraft getreten ist und – mit Ausnahmen (Bundesausschuß der Ärzte und Krankenkassen 2004) – zum Ausschluß aller nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel aus der Erstattungspflicht der Gesetzlichen Krankenversicherungen (GKV) geführt hat. Konsequenterweise finden sich die im Vorjahr noch häufig verordneten Roßkastaniensamenextrakt-haltigen Mittel (Venostasin, Aescusan, Venoplant),

944 Uwe Fricke Tabelle 49.1: Verordnungen von Venenmittel 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

49

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Polidocanol

0,1

(–2,4)

4,16

Diuretikakombinationen Diu Venostasin Triamteren 0,7 Hydrochlorothiazid Roßkastaniensamenextr.

(+20,2)

1,13

Topische Mittel Heparin-ratiopharm Salbe Heparin AL

Verödungsmittel Aethoxysklerol

Summe

Heparin

1,4

(–89,5)

0,17

Heparin

0,6 2,0

(–90,1) (–89,7)

0,14 0,16

2,8

(–86,2)

0,55

Hydroxyethylrutosid-haltigen Präparate (Venoruton, Veno SL) und entsprechenden Kombinationen (Venalot, Phlebodril) sowie die Heparin- bzw. Heparinoid-haltigen Lokaltherapeutika nicht mehr unter den meistverordneten Fertigarzneimitteln. Eine entsprechend zu erwartende, kompensatorische Verschiebung in den Selbstmedikationsmarkt hat jedoch offensichtlich nicht stattgefunden, da die Verkaufszahlen wie auch der Umsatz der Venenmittel im 1. Quartal 2005 gegenüber dem 1. Quartal 2004 ebenfalls um ca. 6% rückläufig waren.

Orale Venenmittel Die oralen Venenmittel werden weitgehend durch die sogenannten Ödemprotektiva repräsentiert. Sie werden überwiegend in Form von Monopräparaten eingesetzt und enthalten Pflanzenextrakte (Roßkastaniensamen, Mäusedornwurzelstock) oder halbsynthetische Derivate pflanzlicher Inhaltsstoffe (Hydroxyethylrutoside, Troxerutin).

Venenmittel 945

Roßkastaniensamenextrakt

Der Samen der Roßkastanie (Aesculus hippocastanum) enthält ein komplexes Gemisch verschiedener Triterpenglykoside (Triterpensaponine), das sich wiederum in eine wasserlösliche Fraktion (a-Aescin) und eine aus Wasser leicht kristallisierbare Fraktion (b-Aescin) trennen läßt. Sowohl a-Aescin als auch b-Aescin sind ihrerseits Gemische aus mehr als 30 Einzelstoffen, deren relative Anteile im Extrakt zudem erheblich variieren können (Hänsel und Haas 1983, Loew et al. 2000, Sirtori 2001). Roßkastaniensamenextrakte werden auf Triterpenglykoside standardisiert und als Aescin berechnet. Saponine haben ihren Namen vom gemeinen Seifenkraut (Saponaria officinalis), das einen hohen Anteil solcher Triterpenglykoside enthält. Die in Lösungen seifenartig schäumenden Saponine wirken aufgrund ihrer Oberflächenaktivität membranschädigend und führen unter anderem zur Hämolyse, nach der sie früher auch standardisiert wurden. Die ödemprotektive Wirkung von Aescin wird darauf zurückgeführt, daß es zu einer sphärischen Anschwellung der Erythrozyten und nachfolgend über den dadurch ausgelösten Wasserentzug zu einem Anstieg des kolloidosmotischen Drucks und des Hämatokrits kommen soll (Gessner und Orzechowski 1974). Daraus wird unter anderem eine Wirkung bei traumatischen Schwellungen abgeleitet. Weitere Untersuchungen zeigen, daß Aescin die Bildung von Prostaglandin-F2a in Venen induziert, die durch Cyclooxygenaseinhibitoren hemmbar ist (Longiave et al. 1978). Diese Daten weisen auf eine Phospholipase-A2-Aktivierung hin, wie sie bei Entzündungsreaktionen vorkommt. Andere In-vitro-Studien belegen dagegen eher eine Hemmung der Phospholipase A2 und damit eine Inhibition der Prostaglandinbildung durch Aescin. Auch der unter Hypoxie beobachtete Abfall von Adenosintriphosphat (ATP), eine daraus resultierende Freisetzung von Plättchen-aktivierendem Faktor (PAF) bzw. Aktivierung und endotheliale Adhäsion von Neutrophilen scheint durch Aescin inhibiert zu werden (Frick 2000, Sirtori 2001). Darüber hinaus hemmt Aescin in vitro die Aktivität der Elastase und Hyaluronidase, die am enzymatischen Abbau von Proteoglykanen (Bestandteile des Gefäßendothels sowie im wesentlichen extrazellulärer Gewebe) beteiligt sind. Hieraus werden antiödematöse Wirkungen von Aescin abgeleitet (Pittler und Ernst 1998, Sirtori 2001), die sich allerdings in Placebo-kontrollierten klinischen Studien nicht bestätigen ließen (Clement 2000). Eine geringfügige Abnahme lysosomaler Enzymaktivitäten im Plasma variköser Patienten, die in einer kontrol-

49

946 Uwe Fricke

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lierten Pilotstudie nach Einnahme von Roßkastaniensamenextrakt beobachtet wurde, beruht nur auf einem nicht aussagekräftigen Vorher-Nachher-Vergleich (Kreysel et al. 1983). Endothelprotektive Wirkungen werden auch aufgrund neuerer In-vitro-Befunde an venulären Endothelzellen von Meerschweinchen u. a. Tierspezies in Anspruch genommen (Nees et al. 2001). Darüber hinaus wurden venentonisierende Wirkungen im Tierexperiment auch in vivo gezeigt, allerdings ohne Bestätigung in entsprechenden klinischen Untersuchungen (Pittler und Ernst 1998). Die orale Bioverfügbarkeit ist gering. So werden nach empfohlener 2 mal täglicher oraler Gabe von retardiertem Roßkastaniensamenextrakt mit 50 mg Aescin nur maximale Plasmakonzentrationen von 12–17 ng/ml gemessen (Bässler et al. 2003), was einer Resorptionsquote von lediglich ca. 0,5–0,7% entspricht. Trotzdem haben verschiedene Hersteller immer wieder versucht, ödemprotektive Effekte bei Venenkrankheiten nachzuweisen (Hitzenberger 1989). Eine Placebo-kontrollierte klinische Studie an insgesamt 240 Patienten mit chronisch-venöser Insuffizienz (Grad I) ergab nach zweimal täglicher Gabe von retardiertem Roßkastaniensamenextrakt (entsprechend 2mal 50 mg Aescin) über 12 Wochen eine ähnliche Abnahme des wasserplethysmometrisch gemessenen Unterschenkelvolumens wie die vergleichsweise durchgeführte Behandlung mit medizinischen Kompressionsstrümpfen (Diehm et al. 1996). Allerdings waren die gemessenen Änderungen, obwohl statistisch signifikant, mit 43,8 ml (Roßkastaniensamenextrakt) bzw. 46,7 ml (Kompressionsstrumpf) nur gering und entsprechen damit lediglich etwa 2% des mittleren Unterschenkelvolumens von 2200 ml bzw. nur ca. 25% des angenommenen Ödemvolumens bei Patienten mit chronischvenöser Insuffizienz, das im Mittel mit 220 ml angegeben wird. Darüber hinaus gingen die Autoren von einer durch Kompressionsbehandlung erreichbaren mittleren Volumenabnahme von 100 ml aus und stuften eine Änderung unter 50 ml selbst als klinisch „irrelevant“ ein. In kritischen Kommentaren zu der Arbeit wurde darauf hingewiesen, daß – wie auch schon früher mitgeteilt (Rudofsky et al. 1986) – bereits im Tagesverlauf Schwankungen des Unterschenkelvolumens um 20–70 ml beobachtet werden (Vayssairat et al. 1996). Eine bisher noch nicht ausführlich publizierte klinische Studie der gleichen Arbeitsgruppe an 355 Patienten mit chronisch-venöser Insuffizienz (Grad II/IIIA) zeigt ebenfalls keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Placebo und retardiertem Roßkastaniensamenextrakt. Während die Gabe von entsprechend 2 mal 50 mg Aescin über 16 Wochen

Venenmittel 947

zu einer Abnahme des plethysmometrisch gemessenen Unterschenkelvolumens um 18 ± 75 ml führte und damit gegenüber Placebo (Zunahme um 2 ± 82 ml) keine statistische Signifikanz erreichte, war die mittlere Abnahme unter Kompressionsbehandlung mit 89 ± 122 ml der Placebobehandlung signifikant überlegen (Ottillinger und Greeske 2001). Auch in mehreren anderen Studien ist die Beinvolumenabnahme unter Roßkastaniensamenextrakt geringer als nach Kompressionstherapie (siehe Arzneiverordnungs-Report 2001). Dennoch weisen zwei neuere Metaanalysen – wenn auch nicht in allen geprüften klinischen Endpunkten signifikant – auf eine wirksame und sichere Behandlung der chronisch-venösen Insuffizienz durch Roßkastaniensamenextrakte hin (Siebert et al. 2002, Pittler und Ernst 2004). Wegen nach wie vor bestehender Vorbehalte gegen die bisher durchgeführten klinischen Studien werden jedoch weitere gut angelegte randomisierte Studien mit größeren Patientenzahlen gefordert, ehe eine entsprechende Empfehlung für die klinische Praxis gegeben werden kann (Bielanski und Piotrowski 1999, Vanscheidt et al. 2000, Siebert et al. 2002, Pittler und Ernst 2004). Hydroxyethylrutoside

Hydroxyethylrutoside (Oxerutin) sind eine standardisierte Mischung semisynthetischer Flavonoide und werden durch Hydroxyethylierung des natürlich vorkommenden Flavonols Rutin gewonnen. Sie enthalten ca. 5% Monohydroxyethylrutosid, ca. 34% Dihydroxyethylrutosid, ca. 46% Trihydroxyethylrutosid (Troxerutin) und etwa 5% Tetrahydroxyethylrutosid. Pharmakologisch werden prinzipiell ähnliche Effekte beschrieben wie für Aescin (siehe oben). Auch Hydroxyethylrutoside hemmen nach experimentellen Untersuchungen die Hypoxie-induzierte Aktivierung endothelialer Zellen, senken die kapilläre Filtrationsrate und wirken antiödematös (Wadworth und Faulds 1992, Roland et al. 1998, Frick 2000). Klinisch ist für Hydroxyethylrutoside in Kurzzeitstudien bei Patienten mit chronischer Veneninsuffizienz eine Besserung subjektiver Beschwerden und auch einiger objektiver Meßparameter beschrieben. Allerdings wird der globale Therapieerfolg bereits unter Placebo mit 25–90% (vs. 73–100% unter der Therapie mit Hydroxyethylrutosiden) angegeben (Wadworth und Faulds 1992). Ausgeprägte Placeboeffekte und eine unter der Behandlung mit Hydroxyethylrutosiden zusätzliche Besserung verschiedener Symp-

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tome der chronisch venösen Insuffizienz (Schmerzen, Krämpfe, Schwellung, Restless Legs, Schweregefühl in den Beinen) im Bereich von lediglich 11–24% belegt ferner eine Metaanalyse von 15 klinischen Studien an insgesamt 1973 Patienten (Poynard und Valterio 1994). Auch eine nach mehrwöchiger Behandlung mit Hydroxyethylrutosiden (500–1200 mg/d) nachgewiesene Reduktion des wasserplethysmometrisch ermittelten Beinvolumens ist trotz statistisch signifikanter Ergebnisse mit 2–31 ml klinisch kaum relevant (siehe Arzneiverordnungs-Report 2001). Nur in einer neueren Studie mit kleiner Patientenzahl wird nach viermonatiger Behandlung mit Hydroxyethylrutosiden eine deutlich höhere Abnahme des opto-elektronisch gemessenen Beinvolumens ausgewiesen. Im gleichen Zeitraum war jedoch der klinische Effekt unter einer Kompressionsbehandlung mit einer Reduktion des Beinvolumens um 230 ml (nach einmonatiger Behandlung 254 ml) wesentlich stärker ausgeprägt (Neumann und van den Broek 1995, Clement 2000).Wenig effektiv und in der Regel von Placebo nicht verschieden sind Hydroxyethylrutoside in der Behandlung venöser Unterschenkelgeschwüre (Clement 1999). Problematisch erscheint darüber hinaus die schlechte Resorption der Hydroxyethylrutoside nach oraler Gabe. Weniger als 10% einer Dosis erreichen nach Untersuchungen an gesunden Probanden den großen Kreislauf (Wadworth und Faulds 1992). Auch die Dosierung ist kritisch. Tagesdosen von 600 mg Hydroxyethylrutosid weisen keinen signifikanten Unterschied zu Placebo aus. Diuretika

Auch Diuretika sind für die Dauerbehandlung venös bedingter Ödeme nicht geeignet, weil durch die potentielle Hämokonzentration der venöse Abfluß erschwert sein kann und daraus eine Stase mit erhöhter Thromboseneigung resultiert. Prinzipiell zu vermeiden sind Schleifendiuretika. Spezifische „Venendiuretika“ gibt es nicht. Allenfalls zur Einleitung einer Kompressionstherapie wird eine kurzzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika zur Ausschwemmung venös bedingter Ödeme anerkannt (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2003, Creutzig 2003, Greven und Kramer 2004). Trotz eines steten Rückgangs der Verordnungen in den vorangegangenen Jahren (siehe Tabelle 49.1) findet sich – wohl aufgrund des Ausschlusses der nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel aus der vertragsärztli-

Venenmittel 949

chen Versorgung (siehe oben) – erstmals seit dem Jahr 2000 wieder Diu Venostasin, eine Kombination aus Hydrochlorothiazid, Triamteren und Roßkastaniensamenextrakt unter den 3000 meistverordneten Fertigarzneimitteln.

Topische Venenmittel Unter den lokal anwendbaren Venenmitteln dominieren vor allem heparin- oder heparinoidhaltige Fertigarzneimittel. Auch diese Gruppe ist nicht verschreibungspflichtig und damit nicht erstattungsfähig. Trotzdem finden sich noch zwei Fertigarzneimittel (Heparinratiopharm, Heparin AL) unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln, wahrscheinlich aufgrund der Anfang des Jahres 2004 noch bestehenden unklaren Gesetzeslage. Ferner gelang – wohl aus ähnlichem Grund wie Diu Venostasin (siehe oben) – trotz rückläufiger Verordnung gegenüber dem Vorjahr mit Aethoxysklerol einem Mittel zur Verödung von Varizen der Sprung in die Spitzengruppe. Die Anwendung von Externa ist in den Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der chronischen venösen Insuffizienz (CVI) nicht erwähnt und wird nicht zuletzt auch wegen der hohen Sensibilisierungsrate (bis zu 80%) sowie zusätzlicher nichtallergischer Unverträglichkeiten weitgehend in Frage gestellt (Gallenkemper und SchultzEhrenburg 1999, Deutsche Gesellschaft für Phlebologie 1999). Darüber hinaus ist nach wie vor zweifelhaft, ob Heparin bzw. Heparinoide wegen ihres hohen Molekulargewichts und ihrer stark negativen Ladung in ausreichenden Mengen durch die Haut bis zu den subkutanen Venen vordringen können (Sznitowska und Janicki 2000, Raake und Binder 2002, Dinnendahl und Fricke 2004). Auch die perkutane Penetration von Blutegelextrakt (Hirudin) ist gering. Systemisch-therapeutisch wirksame Konzentrationen werden nicht erreicht (Bundesgesundheitsamt 1990a, 1990b). Eine über den Massageeffekt hinausgehende Wirksamkeit ist nicht belegt (Mutschler et al. 2001). Lediglich in einer älteren kontrollierten Untersuchung mit einer Heparinoid-haltigen Salbe (Hirudoid) wurde eine Besserung bei Infusionsthrombophlebitiden beobachtet (Mehta et al. 1975). Eine Wirksamkeit im Sinne einer Prophylaxe von Thrombosen sowie eine Besserung daraus resultierender Folgezustände kann damit jedoch nicht begründet werden. Schließlich stehen dem begrenzten Nutzen der Lokaltherapeutika in der Behandlung der chronisch-venösen Insuffizienz Risiken in Form

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950 Uwe Fricke

von Allergisierungen und Kontaktekzemen gegenüber (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2003). Polidocanol

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Als kostengünstiges und unter Beachtung der Indikationen und Kontraindikationen effektives Behandlungsverfahren gilt dagegen die Sklerosierung intrakutaner Varizen mit Polidocanol (Aethoxysklerol Kreussler). Es schädigt das Gefäßendothel und erzeugt dadurch eine Thrombose mit anschließender Obliterierung der Varizen. Dabei sollten nichtvariköse Segmente geschont werden, da Unterschenkelvenen für Bypass-Operationen eingesetzt werden. Zusätzlich wirkt Polidocanol lokalanästhetisch und ermöglicht damit eine weitgehend schmerzfreie Behandlung. Komplikationen können durch paravenöse oder arterielle Injektion (Nekrosebildung, Gefäßverschluß und Gangrän) oder durch Unverträglichkeitsreaktionen eintreten (Deutsche Gesellschaft für Phlebologie 2004). Literatur Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2003): Arzneiverordnungen, 20. Aufl., Deutscher Ärzte-Verlag, Köln. Bässler D, Okpanyi S, Schrödter A, Loew D, Schürer M, Schulz H-U (2003): Bioavailability of ß-aescin from horse chestnut seed extract: comparative clinical studies of two galenic formulations. Adv Ther 20: 295–304. Bielanski TE, Piotrowski ZH (1999): Clinical question: Does horse-chestnut seed extract (HCSE) reduce symptoms of chronic venous insufficiency? J Fam Pract 48: 171–172. Bundesausschuß der Ärzte und Krankenkassen (2004): Richtlinien über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung („ArzneimittelRichtlinien/AMR“). http://www.g-ba.de/cms/upload/pdf/richtlinien/RL-AMR2004-12-21.pdf Bundesgesundheitsamt (1990a): Monographie: Heparin zur topischen Anwendung. Bundesanzeiger Nr. 165: 4542. Bundesgesundheitsamt (1990b): Monographie: Extrakt aus Hirudo medicinalis. Bundesanzeiger Nr. 165: 4542. Choucair M, Phillips TJ (1998): Compression therapy. Dermatol Surg 24: 141–148. Clement DL on behalf of the members of the VEINES International Task Force (1999): Venous ulcer reappraisal: Insights from an international task force. J Vasc Res 36 (Suppl 1): 42–47.

Venenmittel 951 Clement DL on behalf of the members of the International Task Force (2000): Management of venous edema: Insights from an international task force. Angiology 51: 13–17. Creager MA, Dzau VJ (2001): Vascular diseases of the extremities. In: Braunwald E et al (eds): Harrison’s principles of internal medicine. 15th ed, McGraw-Hill, New York, pp 1434–1442. Creutzig A (2003): Krankheiten der Gefäße. In: Berdel WE, Böhm M., Classen M., Diehl V., Kochsiek K., Schmiegel W (Hrsg): Innere Medizin, 5. Aufl Urban & Fischer, München Jena, S 383–431. Cullum N, Nelson EA, Fletcher AW, Sheldon TA (2004): Compression for venous leg ulcers (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. Deutsche Gesellschaft für Phlebologie (1999): Diagnostik und Therapie der chronischen venösen Insuffizienz (CVI), AWMF-Leitlinien-Register Nr. 037–11. Im Internet unter: http://leitlinien.net/ Deutsche Gesellschaft für Phlebologie (2004): Leitlinien für Diagnostik und Therapie: AWMF-Leitlinien-Register Nr. 37/004, 005, 009, 015. Im Internet unter: http://leitlinien.net/ Diehm C, Trampisch HJ, Lange S, Schmidt C (1996): Comparison of leg compression stocking and oral horse-chestnut seed extract therapy in patients with chronic venous insufficiency. Lancet 347: 292–294. Dinnendahl V, Fricke U (Hrsg) (2004): Arzneistoff-Profile. Basisinformation über arzneiliche Wirkstoffe. Stammlieferung 1982 mit 1. bis 19. Ergänzungslieferung 2004. Govi-Verlag GmbH, Pharmazeutischer Verlag, Eschborn. Fletcher A, Cullum N, Sheldon TA (1997): A systematic review of compression treatment for venous leg ulcers. Brit Med J 315: 576–580. Frick RW (2000): Three treatments for chronic venous insufficiency: Escin, hydroxyethylrutoside, and Daflon. Angiology 51: 197–205. Gallenkemper G, Bulling B-J, Gerlach H, Jünger M, Kahle B et al (2000): Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der chronischen venösen Insuffizienz (CVI). Phlebologie 29: 102–105. Gallenkemper G, Schultz-Ehrenburg U (1999): Kontaktallergisierung bei chronischer venöser Insuffizienz. Phlebologie 28: 27–39. Gessner G, Orzechowski G (1974): Gift- und Arzneipflanzen von Mitteleuropa. 3. Aufl, Carl Winter Universitätsverlag, Heidelberg, S 169. Greven J, Kramer HJ (2004): Therapie von Ödemen. In: Lemmer B, Brune K (Hrsg): Pharmakotherapie, Klinische Pharmakologie, 12. Auflage. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York, S 57–67. Hach-Wunderle V (1995): Venöser Gefäßstatus. Internist 36: 525–543. Hänsel R, Haas H (1983): Therapie mit Phytopharmaka. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York Tokyo. Hitzenberger G (1989): Die therapeutische Wirksamkeit des Roßkastaniensamenextraktes. Wien Med Wschr 139: 385–389. Jull A, Waters J, Arroll B (2002): Pentoxifylline for treatment of venous leg ulcers: a systematic review. Lancet 359: 1550–1554.

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952 Uwe Fricke

49

Jull A, Waters J, Arroll B (2004): Pentoxifylline for treating venous leg ulcers (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. Kreysel HW, Nissen HP, Enghofer E (1983): A possible role of lysosomal enzymes in the pathogenesis of varicosis and the reduction in their serum activity by Venostasin. Vasa 12: 377–381. Loew D, Schrödter A, Schwankl W, März RW (2000): Measurement of the Bioavailability of aescin-containing extracts. Methods Find Exp Clin Pharmacol 22: 537–542. Longiave D, Omini C, Nicosia S, Berti F (1978): The mode of action of Aescin on isolated veins: relationship with PGF. Pharmacol Res Comm 10: 145–152. Mehta PP, Sagar S, Kakkar VV (1975): Treatment of superficial thrombophlebitis: A randomized double-blind trial of heparinoid cream. Brit Med J 3: 614–616. Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Schäfer-Korting M (2001): Arzneimittelwirkungen, 8. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, S 595–596. Nees S, Weiss D, Thallmair M, Lamm P, Juchem G (2001): Neue Aspekte zur Pathogenese und Therapie chronischer peripherer Venenleiden. Fortschr Fortbildg Med 24: 137–153. Nelson EA, Bell-Syer SEM, Cullum NA (2004): Compression for preventing recurrence of venous ulcers (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. Neumann HAM, van den Broek MJTB (1995): A comparative clinical trial of graduated compression stockings and O-(ß-hydroxyethyl)-rutosides (HR) in the treatment of patients with chronic venous insufficiency. Lymphology 19: 8–11. Ottillinger B, Greeske K (2001): Rational therapy of chronic venous insufficiency – chances and limits of the therapeutic use of horse-chestnut seeds extract. BMC Cardiovasc Disord 1: 5. Pittler MH, Ernst E (1998): Horse-chestnut seed extract for chronic venous insufficiency. Arch Dermatol 134: 1356–1360. Pittler MH, Ernst E (2004): Horse-chestnut seed extract for chronic venous insufficiency (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. Poynard T, Valterio C (1994): Meta-analysis of hydroxyethylrutosides in the treatment of chronic venous insufficiency. VASA 23: 244–250. Raake W, Binder M (2002): Behandlung der oberflächlichen Thrombophlebitis. Hämostaseologie 22: 149–153. Rabe E, Pannier-Fischer F, Gerlach H, Breu FX, Guggenbichler S, Zabel M (2004): Guidelines for sclerotherapy of varicose veins (ICD 10: I83.0, I83.1, I83.2, and I83.9). Dermatol Surg 30: 687–693. Roland IH, Bougelet C, Ninane N, Arnould T, Michiels C, Remacle J (1998): Effect of hydroxyethylrutosides on hypoxial-induced neutrophil adherence to umbilical vein endothelium. Cardiovasc. Drugs Ther 12: 375–381. Rudofsky G, Neiss A, Otto K, Seibel K (1986): Ödemprotektive Wirkung und klinische Wirksamkeit von Venostasin retard im Doppelblindversuch. Phlebol Proktol 15: 47–54.

Venenmittel 953 Sarkar PK, Ballantyne S (2000): Management of leg ulcers. Postgrad Med J 76: 674–682. Schadeck M (2003): Aktueller Stand der Sklerosierungstherapie von Varizen. Hautarzt 54: 1065–1072. Siebert U, Brach M, Sroczynski G, Überla K (2002): Efficacy, routine effectiveness, and safety of horsechestnut seed extract in the treatment of chronic venous insufficiency. A meta-analysis of randomized controlled trials and large observational studies. Int Angiol 21: 305–315. Sirtori CR (2001): Aescin: Pharmacology, pharmacokinetics and therapeutic profile. Pharmacol Res 44: 183–193. Sznitowska M, Janicki S (2000): [Percutaneous absorption of heparin: a critical review of experimental results]. Pol Merkuriusz Lek 7: 58–63. Vanscheidt W, Heidrich H, Jünger M, Rabe E (2000): Leitlinien zur Prüfung von Arzneimitteln bei Chronischer Venöser Insuffizienz Phlebologie 29: 92–96. Vayssairat M, Debure C, Maurel A, Gaitz JP (1996): Horse-chestnut seed extract for chronic venous insufficiency. Lancet 347: 1182. Wadworth AN, Faulds D (1992): Hydroxyethylrutosides. A review of its pharmacology, and therapeutic efficacy in venous insufficiency and related disorders. Drugs 44: 1013–1032.

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50.

Vitamine und Neuropathiepräparate Klaus Mengel und Anette Zawinell

auf einen blick

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Trend In der Gruppe der Vitamine entfällt der größte Teil der Verordnungen auf die Vitamin-D-Präparate, die vor allem zur Rachitisprophylaxe eingesetzt werden. An zweiter Stelle folgt Vitamin B12 (Cyanocobalamin) zur parenteralen Therapie der perniziösen Anämie. Vitamin E (Tocopherol) und Dexpanthenol gehören nicht mehr zu den meistverordneten Pharmaka. Die Verordnungen der gesamten Gruppe sind im Jahr 2004 stark gesunken, wobei der Rückgang bei den Neuropathiepräparaten am deutlichsten ausgefallen ist. Neu hinzugekommen ist Riluzol, das eine besondere Bedeutung bei der Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose hat.

Bewertung Als Neuropathiepräparate werden a-Liponsäure und Vitaminkombinationen verordnet, ohne daß überzeugende Belege zur Wirksamkeit vorliegen.

Vitamine sind lebensnotwendige organische Verbindungen, die in Zentraleuropa unter normalen Bedingungen in ausreichenden Mengen in der Nahrung für Erwachsene enthalten sind. Eine zusätzliche Gabe von Vitaminpräparaten ist nur bei ungenügender Zufuhr (z. B. Reduktionskost, Vegetarier), erhöhtem Bedarf (z. B. Säuglinge, Schwangere, Dialysepatienten) oder bei Resorptionsstörungen (z. B. perniziöse Anämie) indiziert (Bässler et al. 2002). Der weitaus überwiegende Anteil der verordneten Tagesdosen entfällt auf Vitamin-D-Präparate (Abb. 50.1), die überwiegend bei Kindern eingesetzt werden. Nennenswerte Verordnungen erreichen außerdem Vitamin-B12-Präparate (Abb. 50.2) und Neuropathiepräparate (Abb. 50.3), die in diesem Kapitel gemeinsam mit den Vitaminen dargestellt werden, weil neben a-Liponsäure zahlreiche Vitaminkombinationen dazu gerechnet werden.

Vitamine und Neuropathiepräparate 955

Vitamine Im Jahr 2004 ist das Verordnungsvolumen fast aller Vitaminpräparate drastisch gesunken. Grund ist der Ausschluß nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung nach Inkrafttreten des GKV-Modernisierungs-Gesetzes. Ausgenommen sind lediglich Verordnungen an Kinder bis zu 12 Jahren und Arzneimittel der Ausnahmeliste gemäß § 34 Abs. 1 SGB V, zu denen auch einige Vitamine gehören. Nach den Arzneimittelrichtlinien durften Vitamine auch schon bisher nicht zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet werden, ausgenommen bei nachgewiesenen schwerwiegenden Vitaminmangelzuständen, die durch entsprechende Ernährung nicht behoben werden können, sowie als Antidot und bei Dialysepatienten. Vitamin D

Vitamin D3 (Colecalciferol) wird routinemäßig zur Rachitisprophylaxe und bei der Osteoporose als adjuvante Therapie zur Förderung der intestinalen Calciumresorption verabreicht (siehe Kapitel 38, Mineralstoffpräparate und Osteoporosemittel). Säuglinge und Kleinkinder werden mit dem Vitamin substituiert, da der Gehalt der Muttermilch an Vitamin D häufig unzureichend ist. Säuglinge sollten pro Tag 12,5 µg (entspr. 500 I.E.) oral bekommen (Bässler et al. 2002). Die am häufigsten verwendeten Präparate enthalten 12,5 µg Colecalciferol pro Tablette. Industriell gefertigte Säuglingsnahrung enthält teilweise Vitamin D, was berücksichtigt werden sollte. Die Verordnungen von Colecalciferol sind im Jahr 2004 um 36% gesunken (Tabelle 50.1). Seit langem werden auch Kombinationen mit Natriumfluorid (z. B. D-Fluoretten) verordnet. Der Zusatz von Fluorid in kleinen Mengen hat sich zur Kariesprophylaxe bewährt. Es ist aber darauf zu achten, daß keineswegs noch zusätzlich Fluorid verabreicht wird, weil anderenfalls die bekannten Fluoroseschäden zu befürchten sind, besonders Zahnfluorose. Da diese rezeptfreien Kombinationspräparate zum überwiegenden Teil an Säuglinge bzw. Kleinkinder verordnet werden, fällt der Verordnungsrückgang gegenüber den Vitamin D Präparaten deutlich geringer aus (Tabelle 50.1). Daneben wird Natriumfluorid auch als Monopräparat zur Kariesprophylaxe bei Kindern verordnet (Abbildung 50.1). Hier sind die Verordnungen jedoch seit 1995

50

956 Klaus Mengel und Anette Zawinell Tabelle 50.1: Verordnungen von Vitamin D-Präparaten 2004.Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen,die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

50

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

87,2 15,7 14,0 3,3 120,2

(–39,4) (–26,4) (–21,6) (–12,9) (–35,7)

0,04 0,07 0,07 0,17 0,05

Colecalciferol Vigantol/Vigantoletten Ospur D3 Dedrei Dekristol

Colecalciferol Colecalciferol Colecalciferol Colecalciferol

Alfacalcidol Bondiol Doss EinsAlpha

Alfacalcidol Alfacalcidol Alfacalcidol

3,4 3,1 2,4 8,9

(–6,0) (–23,8) (+0,8) (–11,5)

1,20 1,04 2,12 1,40

Calcitriol Rocaltrol Decostriol

Calcitriol Calcitriol

2,3 0,8 3,1

(–8,8) (–13,7) (–10,1)

2,70 2,38 2,62

94,8

(–5,7)

0,07

79,5

(–1,0)

0,07

8,8

(–1,7)

0,07

183,1

(–3,5)

0,07

315,3

(–19,2)

0,12

Kombinationen D-Fluoretten Zymafluor D Fluor-Vigantoletten

Summe

Colecalciferol Natriumfluorid Colecalciferol Natriumfluorid Colecalciferol Natriumfluorid

um mehr als 70% zurückgegangen, da die topische Einwirkung von Fluorid auf den Zahnschmelz wichtiger als der systemische Effekt ist (Bowen 2002). Nach dem Zahndurchbruch ist die lokale Fluoridapplikation (Fluoridzahnpasta, fluoridhaltige Mundspülung, Dentalgel, Fluoridlack) für Kinder ab 6 Jahren prophylaktisch wirksam. Weiterhin sind auch die beiden Vitamin D3-Metabolite Alfacalcidol (z. B. Doss) und Calcitriol (z. B. Rocaltrol) zu nennen. Calcitriol (1,25Dihydroxycolecalciferol) ist die finale biologisch aktive Form des Vit-

Vitamine und Neuropathiepräparate 957

50

Abbildung 50.1: Verordnungen von Vitamin D und Fluoriden 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

amin D3, das bei ungenügender renaler Synthese infolge fortschreitender Niereninsuffizienz mit renaler Osteopathie indiziert ist. Alternativ kann Alfacalcidol (1a-Hydroxycalciferol) eingesetzt werden, das in der Leber zu Calcitriol hydroxyliert wird. Beide Präparate sind erheblich teurer als Vitamin D3, insbesondere die Calcitriolpräparate (Tabelle 50.1). Vitamin E

Die Verordnung von Vitamin E ist 2004 soweit gesunken, daß Tocopherolpräparate nicht mehr unter den 3000 meistverordneten Arzneimitteln erscheinen (Abbildung 50.2). Der seit 1996 zu beobachtende Rückgang ist zu begrüßen, da antioxidativ wirkende Vitamine nach den Ergebnissen zahlreicher Studien zur Prophylaxe der koronaren Herzkrankheit und Tumoren nicht empfohlen werden können (Literatur siehe Arzneiverordnungs-Report 2004). Auch in einer aktuellen Placebo-kontrollierten Studie an Patienten mit leichten kognitiven Störungen wurde die Progression zur Alzheimerschen Krankheit durch Vitamin E nach 3 Jahren nicht verzögert (Petersen et al. 2005). Nach einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse erhöht Vitamin E in

958 Klaus Mengel und Anette Zawinell

50

Abbildung 50.2: Verordnungen von Vitamin E und Vitamin B12 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

hohen Dosen (über 400 IE/Tag) möglicherweise die Mortalität und sollte daher vermieden werden (Miller et al. 2005). Schließlich ergab ein Cochrane-Review über Antioxidantien (Betacaroten, Vitamin A, C, E, Selen) allein oder in Kombination keinen signifikanten Effekt auf die Inzidenz gastrointestinaler Krebserkrankungen (Bjelakovic et al. 2004). Vitamin B12

Vitamin B12 (Cyanocobalamin) wird für die parenterale Behandlung der perniziösen Anämie benötigt, bei der infolge des Mangels an Intrinsic Factor eine orale Resorption nicht möglich ist. Gelegentlich können die damit verbundenen neurologischen Störungen (bis hin zu funikulärer Myelose) auch isoliert auftreten oder den hämatologischen Symptomen vorausgehen. Andere B12-Mangelzustände sind extrem selten. Bei allen nicht hämatologischen Indikationen ist eine therapeutische Wirkung nicht belegt (American Medical Association 1986). Auch der vielfach empfohlene Einsatz bei Hyperhomocysteinämie ist bezüglich der Endpunkte (z. B Überlebenschance) nicht gesichert (s. unten und Kapitel Antianämika, Abschnitt Folsäure).

Vitamine und Neuropathiepräparate 959 Tabelle 50.2: Verordnungen von Vitamin-B-Präparaten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Vitamin B12 Vitamin B12 Lichtenstein Vitamin B12 Jenapharm B12-Steigerwald Cytobion Vitamin-B12ratiopharm

Bestandteile

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

Cyanocobalamin

21,2

(–52,0)

0,01

Cyanocobalamin

14,9

(–48,5)

0,01

Cyanocobalamin Cyanocobalamin Cyanocobalamin

10,6 8,2 0,8

(–63,6) (–48,2) (–60,9)

0,01 0,02 0,21

55,5

(–53,6)

0,02

4,4

(–8,6)

0,26

60,0

(–51,9)

0,04

B-Vitamin-Kombinationen Dreisavit N Folsäure Biotin Ascorbinsäure Thiamin Riboflavin Pyridoxin Nicotinamid Calciumpantothenat Summe

Cyanocobalamin ist nicht rezeptpflichtig und daher wie die meisten Vitaminpräparate generell nicht mehr zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnungsfähig. Ausgenommen ist weiterhin schwerwiegender Vitaminmangel, der durch eine entsprechende Ernährung nicht behoben werden kann. Die parenterale Behandlung der perniziösen Anämie ist also weiterhin erstattungsfähig. Die Tatsache, daß die Verordnungszahlen massiv eingebrochen sind, läßt vermuten, daß die lebenswichtigen Vitamin B12-Präparate bisher offenbar häufig für andere Indikationen eingesetzt wurden (Tabelle 50.2, Abbildung 50.2).

50

960 Klaus Mengel und Anette Zawinell

50

Abbildung 50.3: Verordnungen von Neuropathiepräparaten 1995 bis 2004. Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen

B-Vitaminkombinationen

B-Vitaminkombinationen sind 2004 nur noch mit einem Präparat (Dreisavit) (2002 noch 9 Präparate) vertreten, das nur einen geringen Verordnungsrückgang aufweist, obwohl es nicht verschreibungspflichtig ist (Tabelle 50.2). Es ist zur Vorbeugung eines kombinierten Mangels an B-Vitaminen und Vitamin C zugelassen und wird vermutlich vor allem bei Kindern eingesetzt, bei denen rezeptfreie Mittel weiterhin verordnungsfähig sind. Die vorbeugende Vitamingabe dürfte allerdings kaum den Arzneimittelrichtlinien (Verordnungseinschränkungen G 20.2 h) oder der Ausnahmeliste gemäß SGB V (Nr. 16.4.39) entsprechen.

Neuropathiepräparate a-Liponsäure und Kombinationspräparate mit neurotropen Vitaminen wurden 1994 als sogenannte Neuropathiepräparate zu einer Gruppe in der Roten Liste zusammengefaßt (Tabelle 50.3). Alle diese Präparate sind nicht verschreibungspflichtig und damit wie die schon besprochenen Vitamine generell nicht mehr zu Lasten der gesetz-

Vitamine und Neuropathiepräparate 961 Tabelle 50.3: Verordnungen von Neuropathiepräparaten 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Riluzol Rilutek

Bestandteile

Riluzol

Liponsäure Neurium a-Liponsäure Liponsäure-ratiopharm a-Liponsäure Thioctacid a-Liponsäure Thiamin und Pyridoxin Neuro-ratiopharm N Thiamin Pyridoxin Neurotrat S Thiamin Pyridoxin Sonstige Kombinationen Keltican N Uridinmonophosphat Cytidinmonophosphat Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

0,8

(+0,3)

16,33

2,1 1,8 1,7 5,6

(–85,9) (–86,0) (–83,1) (–85,2)

0,83 0,88 1,04 0,91

0,9

(–89,8)

0,26

0,5

(–85,4)

0,49

1,5

(–88,5)

0,35

0,9

(–90,8)

1,49

8,8

(–85,8)

2,22

lichen Krankenkassen verordnungsfähig. Infolgedessen hat 2004 sowohl die Zahl der Neuropathiepräparate im Segment der 3000 meistverordneten Arzneimittel wie auch das Verordnungsvolumen der sechs noch verbliebenen Präparate abgenommen, die Verordnungsrückgänge bis zu 90% verzeichneten (Tabelle 50.3). a-Liponsäure

a-Liponsäurepräparate hatten seit 1996 über viele Jahre ein weitgehend konstantes Verordnungsvolumen, bis es 2004 zu einem massiven Einbruch kam (Abbildung 50.3). Gelegentlich wird a-Liponsäure zur Gruppe der B-Vitamine gerechnet. Sie ist jedoch kein typisches Vitamin, da nutritive Mangelzustände nicht bekannt sind. Bedeutsam ist ihre Funktion als enzymatischer Kofaktor der Pyruvatdehydrogenase.

50

962 Klaus Mengel und Anette Zawinell

50

Aufgrund von zusätzlichen antioxidativen Eigenschaften soll sie eine günstige Wirkung auf Schmerzen und Parästhesien bei der diabetischen Neuropathie haben (Mehnert et al. 1995). Andere Autoren haben jedoch seit langem a-Liponsäure als Arzneimittel ohne gesicherte Wirkung in der Diabetestherapie kritisiert (Heise et al. 1995). Tatsächlich sind die postulierten Wirkungen trotz zahlreicher Studien nie überzeugend belegt worden. In einer Studie an 328 Diabetikern mit peripherer Neuropathie über 19 Tage besserte a-Liponsäure (600–1200 mg/d i.v.) die Gesamtsymptomatik um 71–83% im Vergleich zu 58% in der Placebogruppe (Ziegler et al. 1995). Das Ergebnis wird dadurch relativiert, daß die Patienten mit einer Blutglucose von 200 mg/dl und einem HbA1-Wert von 9,1% nicht nach den heutigen Kriterien der Diabetestherapie eingestellt waren. Ein ähnliches Ergebnis hatte eine kleine Pilotstudie über 21 Tage an 24 Patienten mit einer hohen oralen Dosis von a-Liponsäure (1800 mg/Tag) (Ruhnau et al. 1999). Bei 70 Diabetikern mit kardialer autonomer Neuropathie wurden nach viermonatiger oraler a-Liponsäuretherapie nur geringe Herzfrequenzänderungen beobachtet, die ohne wesentliche klinische Relevanz waren, da sich autonome kardiovaskuläre Symptome nicht signifikant änderten (Ziegler et al. 1997). In einer weiteren Studie an 335 Diabetespatienten mit symptomatischer distaler Neuropathie hatte eine dreiwöchige intravenöse a-Liponsäuretherapie (600 mg tgl.) gefolgt von einer 6 monatigen oralen Gabe (1800 mg tgl.) keinen klinisch relevanten Einfluß auf neuropathische Beschwerden (Ziegler et al. 1999). Ein ähnliches negatives Ergebnis hatte eine Placebo-kontrollierte Zweijahresstudie an 65 Patienten (Reljanovic et al. 1999). In einer monozentrischen Infusionsstudie (120 Diabetiker, 600 mg a-Liponsäure i.v. tgl., 14 Behandlungen) wurde eine Abnahme der Gesamtsymptomatik der sensorischen neuropathischen Symptome (total symptom score) im Vergleich zu Placebo beobachtet (Ametov et al. 2003). Das Ergebnis ist nicht sicher beurteilbar, da Daten über Stoffwechseleinstellungen der stark übergewichtigen Patienten (Body Mass Index 29,4 kg/m2) fehlen. Grundsätzlich spielt bei der Pathogenese dieser häufigen und schwer zu behandelnden Komplikation des Diabetes mellitus die Hyperglykämie eine entscheidende schädigende Rolle. Bedeutsam für die Prophylaxe diabetischer Spätkomplikationen ist daher eine strikte normnahe Blutzuckereinstellung durch intensivierte Insulintherapie. Hierdurch ließ sich das Auftreten einer Neuropathie um 60% reduzieren (Diabetes Control and Complications Trial Research Group 1993).

Vitamine und Neuropathiepräparate 963

International üblich sind daher sorgfältige Stoffwechselkontrollen und ein korrekter Gebrauch analgetisch wirkender Substanzen (Fedele und Giugliano 1997, Müller-Felber 2000, Powers 2001). Eine Besserung der Schmerzsymptomatik wurde durch Amitriptylin bei 28 von 38 Patienten mit diabetischer Neuropathie (74%) im Vergleich zu 19 von 46 Patienten der Placebogruppe (41%) nachgewiesen (Max et al. 1992). Ähnliche Ergebnisse wurden in zahlreichen anderen Studien mit Antidepressiva erhalten (McQuay et al. 1996). Dementsprechend wird auch in Deutschland eine Behandlung chronisch-schmerzhafter Neuropathien mit trizyklischen Antidepressiva oder ggf. mit Gabapentin empfohlen (Nationale Versorgungs-Leitlinie Diabetes mellitus Typ 2, 2002). In Anbetracht der ungesicherten Wirkung sind die unverhältnismäßig hohen Kosten der intravenösen a-Liponsäureinfusionen (14–28 € tgl.) sowie auch die Kosten der oralen Therapie (2,72–3,75 € tgl.) nicht zu rechtfertigen und seit Jahren von uns kritisiert worden. Durch Ausschluß rezeptfreier Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung sind die Kosten für a-Liponsäure schlagartig auf 6 Mio. € (Vorjahr 68 Mio. €) zurückgegangen. Kombinationspräparate

Der Rest der Verordnungen von Neuropathiepräparaten entfällt auf zwei Thiamin-Pyridoxin-Kombinationen und eine weitere Kombination, die 2004 alle massiv rückläufig waren (Tabelle 50.3). ThiaminPyridoxin-Kombinationen werden als sogenannte „neurotrope“ Vitamine bei zahlreichen neurologisch bedingten Schmerzzuständen propagiert. Hauptgrund dürfte die Ähnlichkeit der Symptomatik mit entsprechenden Mangelerscheinungen von Thiamin (Polyneuropathien) und Pyridoxin (Neuritiden, epileptiforme Krämpfe) sein. Unstrittig sind B-Vitamine bei Beriberi-Polyneuropathie, Isoniazid-induzierter Pyridoxinmangel-Neuropathie und Cobalaminmangel-Neuropathie. Diese Mangelzustände der B-Vitamine treten aber nur unter besonderen Bedingungen auf (z. B. Alkoholismus, Mangelernährungs- und Malabsorptionssyndrome). Über die prinzipiellen Überlegungen hinaus gibt es seit Jahren Diskussionen über die richtige Dosierung von Vitaminen. Unter hochdosierter Pyridoxineinnahme kann es zu einer schweren sensiblen ataktischen Neuropathie kommen (Brandt et al. 1998). Nach Bässler et al. (2002) kann ein exak-

50

964 Klaus Mengel und Anette Zawinell

50

ter Grenzbereich der toxischen Dosierung nicht angegeben werden, er wird aber bei einer Therapie über längere Zeit zwischen 300 und 500 mg/d vermutet. Einige Neuropathiepräparate werden in diesen hohen Dosen empfohlen. Eine hochdosierte Pyridoxingabe wird nur bei seltenen hereditären Stoffwechselkrankheiten (z. B. Homozysteinurie, Zysteinurie, primäre Oxalose Typ I) als Monotherapie angewendet (Bässler et al. 2002). Keltican N ist eine Nukleotidkombination, die früher als Analgetikum und seit 1992 als Neuraltherapeutikum klassifiziert wurde. Es enthält Uridin- und Cytidinmonophosphat in einer Gesamtmenge von 3,5 mg. Das Mittel soll als „physiologisches Neurotropikum“ schmerzhafte Neuritiden und Myopathien bessern, obwohl noch nicht einmal belegt ist, daß die kleinen Dosen nach oraler Gabe überhaupt resorbiert werden. Riluzol

Riluzol (Rilutek) ist ein Glutamatantagonist zum Einsatz bei amyotropher Lateralsklerose, einer prognostisch infausten neurodegenerativen Krankheit mit Schädigung von Motoneuronen und nachfolgenden Muskelatrophien. Die Überlebenszeit nach Diagnosestellung beträgt 3–5 Jahre. Nach einem Cochrane-Review über vier kontrollierte Studien verlängert Riluzol (100 mg/Tag) die Überlebenszeit der Patienten um ungefähr zwei Monate (Miller et al. 2002). Im Hinblick auf den bescheidenen therapeutischen Effekt und die hohen Therapiekosten (7400 €/Jahr) besteht eine große Unsicherheit, ob der begrenzte Nutzen von Rilutek die hohen Kosten rechtfertigt (Stewart et al. 2001). Die verordneten 800000 Tagesdosen von Rilutek zeigen, daß ungefähr 2200 GKV-Patienten 2004 in Deutschland behandelt worden sind. Literatur American Medical Association (1986): Drug evaluations, 6th ed, Saunders Company, Philadelphia London, pp. 589–601. Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ, Hermann R, Kozlova N, Litchy WJ et al. for the SYDNEY Trial Study Group (2003): The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with a-lipoic acid. Diabetes Care 26: 770–776. Bässler KH , Golly I, Loew D, Pietrzik K, (2002): Vitamin-Lexikon. Urban & Fischer Verlag München und Jena, 3. Aufl.

Vitamine und Neuropathiepräparate 965 Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG and Gluud C (2004): Antioxidant supplements for prevention of gastrointestinal cancers: a systematic review and metaanalysis. Lancet 364: 1219–1228. Bowen WH (2002): Do we need to be concerned about dental caries in the coming millennium? Crit Rev Oral Biol Med 13: 126–131. Brandt T, Dichgans J, Diener HC (Hrsg) (1998): Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen. 3. Aufl, Kohlhammer, Stuttgart, S. 1046. Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993): The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: 977–986. Fedele D, Giugliano D (1997): Peripheral diabetic neuropathy. Drugs 54: 414–421. Heise T, Heinemann L, Bucher E, Richter B, Berger M, Sawicki PT (1995): Kosten von Medikamenten ohne gesicherte Wirkung in der Diabetestherapie. Dtsch Ärztebl 92: C-2236–2241. Max MB, Lynch SA, Muir J, Shoaf SE, Smoller B, Dubner R (1992): Effects of desipramine, amitriptyline and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 326: 1250–1256. McQuay HJ, Tramèr M, Nye BA, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA (1996): A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 68: 217–227. Mehnert H, Schmidt K, Stracke H, Sachse G (1995): Diabetische Polyneuropathie. Münch Med Wschr 137: 83–86. Miller ER 3, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ et al. (2005): Metaanalysis: High-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med. 142: 37–46. Miller RG, Mitchell JD, Lyon M, Doore DH (2002): Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev 2002 (2): CD001447. Müller-Felber W (2000): Die periphere Neuropathie bei Diabetes mellitus aus neurologischer Sicht. Internist 41: 429–433. Nationale Versorgungs-Leitlinie Diabetes mellitus Typ 2 (2002). Z Ärztl Fortbild Qual Sich 96 (Suppl II): 1–24. Petersen R, Thomas RG, Grundman M, Bennett D, Doody R et al (2005): Vitamin E and donezepil fort he treatment of mild cognitive impairment. N Engl J Med 352 : online April 13 Powers AC (2001): Diabetes mellitus. In: Braunwald E et al (eds): Harrison’s principles of internal medicine, 15th ed, McGraw-Hill, New York, pp. 2109–2137. Reljanovic M, Reichel G, Rett K, Lobisch M, Schuette K, Möller W, Tritschler HJ, Mehnert H (1999): Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (Alpha-lipoic acid): A two year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II). Free Rad Res 31: 171–179. Ruhnau KJ, Meissner HP, Finn JR, Reljanovic M, Lobisch M, Schütte K et al (1999): Effects of 3-week oral treatment with the antioxidant thioctic acid (Alpha-lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy. Diabet Med 16: 1040–1043. Stewart A, Sandercock J, Bryan S, Hyde C, Barton PM, Fry-Smith A, Burls A (2001): The clinical effectiveness and cost-effectiveness of riluzole for motor neurone disease: a rapid and systematic review. Health Technol Assess 5: No. 2.

50

966 Klaus Mengel und Anette Zawinell Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Meißner HP, Lobisch M et al (1995): Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant a-lipoic acid: A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia 38: 1425–1433. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau K-J, Hasche H, Lobisch M et al (1999): Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid (ALADIN III Study). Diabetes Care 22: 1296–1301. Ziegler D, Schatz H, Conrad F, Gries FA Ulrich H, Reichel G (1997): Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients (DEKAN Study). Diabetes Care 20: 369–373.

50

Teil III Arzt- und Patientengruppen

51.

Überblick über die Arzneiverordnungen nach Arztgruppen Katrin Nink und Helmut Schröder

auf einen blick Die Zahl der an der vertragsärztlichen Versorgung teilnehmenden Ärzte ist auch im Jahr 2004 um 0,4 % auf 131.119 angestiegen,während gleichzeitig die Anzahl der zu versorgenden Versicherten abgenommen hat. Insgesamt ist die Versorgungsdichte seit 1992 um mehr als 25 % gestiegen. Jeder Vertragsarzt hat im Jahr 2004 durchschnittlich 4.349 Arzneimittelpackungen mit 202.000 Tagesdosen zu einem Umsatz von 165.000 € verordnet. Der größte Teil der Verordnungen entfällt auf Allgemeinmediziner (53,4 %) und Internisten (19,3 %). Bei den Arzneimittelumsätzen stehen die Internisten mit einem durchschnittlichen Jahresumsatz von 253.000 € pro Arzt an erster Stelle, gefolgt von Nervenärzten (248.000 €), Allgemeinärzten (234.000 €) und Urologen (176.000 €). Alle übrigen Arztgruppen haben geringere Arzneimittelumsätze von 20.000 bis 106.000 €.

Der Arzneimittelverbrauch hängt – neben einer Vielzahl anderer Faktoren – maßgeblich vom Verordnungsverhalten der Ärzte ab. Im folgenden werden die Verordnungen von elf Arztgruppen für das gesamte Bundesgebiet mit den Daten des GKV-Arzneimittelindex vergleichend analysiert. Die Gruppe der Nervenärzte umfaßt seit dem Arzneiverordnungs-Report 2004 Nervenärzte, Neurologen und Psychiater sowie Kinder- und Jugendpsychiater, ärztliche Psychotherapeuten finden sich hingegen in der Gruppe der sonstigen Ärzte (Nink und Schröder 2005).

GMG-Wirkungen nach Arztgruppen Die Darstellung der verordneten definierten Tagesdosen (DDD) nach Arztgruppen zeigt, daß Allgemeinärzte (einschließlich praktische

51

970 Katrin Nink und Helmut Schröder

51

Abbildung 51.1: Arzneimittelverordnungen einzelner Arztgruppen 2003/2004

Ärzte) und Internisten auch im Jahr 2004 die meisten Arzneimittel verordnet haben. (Abbildung 51.1). Im Vergleich zum Vorjahr ist die Menge der verordneten Tagesdosen in allen Arztgruppen in unterschiedlichem Ausmaß gesunken. Dabei ist der Rückgang in erster Linie auf das GKV-Modernisierungsgesetz (GMG) zurückzuführen, das sich in den einzelnen Arztgruppen jedoch unterschiedlich auswirkt (Abbildung 51.2). Im Durchschnitt hat jeder Arzt im Jahr 2004 202.000 DDD an Versicherte der GKV verordnet und damit rund 16% weniger als im Vorjahr. Dabei ist der Rückgang der verordneten Tagesdosen je Arzt lediglich in den Gruppen der Nervenärzte, Kinderärzte sowie der sonstigen Ärzte unterdurchschnittlich ausgefallen. Für den geringeren Rückgang bei den Nervenärzten ist entscheidend, daß nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel bei den Verordnungen dieser Arztgruppe eine untergeordnete Rolle spielen. Der Anteil dieser Präparate lag bereits 2003 bei einem Durchschnittswert von 9,6% aller verordneten

Überblick über die Arzneiverordnungen nach Arztgruppen 971

51

Abbildung 51.2: Änderung der verordneten Tagesdosen je Arzt im Gesamtmarkt und im verschreibungspflichtigen Markt nach Fachgruppen 2003/2004

Tagesdosen und damit deutlich unter dem Mittelwert aller Ärzte (2003: 19,6%). Damit waren die Verordnungen der Nervenärzte in deutlich geringerem Umfang von der weitgehenden Ausgrenzung der nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel aus dem Leistungskatalog der GKV betroffen. Völlig anders stellt sich die Situation bei den Kinderärzten dar. Hier lag der Anteil der verordneten Tagesdosen im nicht verschreibungspflichtigen Marktsegment im Jahr 2003 bei 76,2%. Da diese Arzneimittel jedoch für Kinder weitgehend erstattungsfähig bleiben, liegt dieser Anteil auch im Jahr 2004 bei 74,2%, so daß die OTC-Ausgrenzung durch das GMG auch hier kaum Wirkung auf die Menge der verordneten Tagesdosen zeigt. Besonders hohe Rückgänge bei den durchschnittlich verordneten DDD-Mengen finden sich bei den Augenärzten, Hautärzten, HNO-Ärzten und Chirurgen, die bis zur Hälfte ihres Verordnungsvolumens (DDD je Arzt) weniger verordnet haben. Bei allen vier Arztgruppen lag der Anteil der nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittelverordnungen im

972 Katrin Nink und Helmut Schröder

51

Jahr 2003 bei mehr als 30% und damit deutlich über dem Durchschnitt von 19,6%, bei den Augenärzten sogar bei rund 46%. Diese Arztgruppen waren daher in ihrem Verordnungsprofil deutlich überproportional von der Ausgrenzung der nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel durch das GMG betroffen. Betrachtet man hingegen lediglich das verschreibungspflichtige Marktsegment, ändert sich das Bild zumindest teilweise. Neben den Nervenärzten und Kinderärzten, die kaum Rückgänge bei den durchschnittlich verordneten verschreibungspflichtigen Tagesdosen zeigen, ist der Rückgang auch bei den Urologen und den Allgemeinmedizinern unterdurchschnittlich. Besonders hohe Rückgänge im verschreibungspflichtigen Marktsegment finden sich dagegen bei den Gynäkologen durch den Rückgang bei der postmenopausalen Hormontherapie. Auch bei Chirurgen und HNO-Ärzten hat die Verordnung rezeptpflichtiger Arzneimittel überdurchschnittlich abgenommen, während der Rückgang bei den Allgemeinmedizinern etwa nur die Hälfte des Durchschnitts aller Ärzte betrug. Diese Verlagerung könnte durch die zuerst beim Hausarzt zu entrichtende Praxisgebühr bedingt sein, so daß Fachärzte seltener von den Patienten in Anspruch genommen werden und Hausärzte einen Teil der Arzneimittelversorgung übernehmen.

Verschreibungsmengen nach Arztgruppen 2004 Von der Gesamtzahl der 570 Mio. Verordnungen entfiel im Jahr 2004 der größte Teil auf Allgemeinmediziner (305 Mio.) und Internisten (110 Mio.). Im Vergleich zum Vorjahr ist jedoch im Jahr 2004 der Verordnungsanteil der Allgemeinmediziner an allen Verordnungen auf 53,4% (2003: 54,7%) gesunken, während gleichzeitig der Anteil der Internisten an allen Arzneimittelverordnungen auf 19,3% (2003: 18,5%) angestiegen ist. Auch der Umsatzanteil der Allgemeinmediziner und praktischen Ärzte ist in 2004 mit 47,5% gegenüber dem Vorjahr (2003: 48,2%) gesunken, während der Umsatzanteil der Internisten mit 24,4% unverändert bleibt. Damit verordnen Internisten nach wie vor deutlich teurere Arzneimittel als der Durchschnitt der Ärzte. Allgemeinmediziner und Internisten stellen die mit Abstand größten Arztgruppen, so daß die Konzentration des Verordnungsgeschehens auf diese Gruppen größtenteils erklärbar ist (Tabelle 51.1). Im Jahre 2004 hat ein an der vertragsärztlichen Versorgung teilnehmender Arzt im Mittel 4.349 Fertigarzneimittelpackungen verordnet.

Überblick über die Arzneiverordnungen nach Arztgruppen 973 Tabelle 51.1: Arzneiverordnungen, Umsätze und definierte Tagesdosen je Arzt 2004, aufgeführt nach Facharztgruppen Arztgruppe Allgemeinmediziner und Praktische Ärzte Internisten Kinderärzte Gynäkologen HNO-Ärzte Augenärzte Chirurgen Orthopäden Urologen Hautärzte Nervenärzte Sonstige Alle Ärzte

Zahl Verordnungen der Ärzte je Arzt

Umsatz je Arzt DDD je Arzt (Tsd. €) (Tsd. DDD)

43882 20883 6849 10922 4181 5470 5692 5529 2884 3546 6337 14944

6945 5277 6597 1715 2024 2168 736 1825 2148 3180 3069 1326

234 253 92 55 44 57 20 48 176 95 248 106

346 294 123 99 39 104 11 41 91 83 113 58

131119

4349

165

202

Das entspricht 202.000 definierten Tagesdosen mit einem Umsatzvolumen von 165.000 € je Arzt. Damit hat jeder einzelne Arzt im Jahr 2004 deutlich weniger Packungen (–24,2%) und weniger Tagesdosen (–16,3%) als im Vorjahr verordnet (siehe oben). Der durchschnittliche Umsatz ist in geringerem Umfang um 10,6% je Arzt gesunken. Die Verordnungsfrequenz der einzelnen Arztgruppen zeigt große Unterschiede. Sie ist besonders hoch bei Allgemeinmedizinern und praktischen Ärzten, Kinderärzten und Internisten. Beim Umsatz und bei den mittleren Tagesdosen bleiben die Kinderärzte jedoch deutlich hinter den Allgemeinmedizinern und Internisten zurück, da sie vor allem akute Krankheiten mit in der Regel kleineren Arzneimittelpackungen behandeln und niedrig dosierte Präparate (Kinderdosen) verordnen. Gegenüber dem Vorjahr hat sich die Arztzahl um 556 (+0,4%) erhöht. Deutlich überdurchschnittlich gewachsen sind die Gruppen der Internisten (+1,5%) und der Chirurgen (+1,3%). Lediglich zwei Arztgruppen zeigen rückläufige Arztzahlen. So hat sich wiederum die Gruppe der Allgemeinmediziner im Vergleich zum Vorjahr um 246 Ärzte (–0,6%) etwas verkleinert. Verursacht wird dieser Rückgang durch einen deutlich stärkeren Rückgang der praktischen Ärzte

51

974 Katrin Nink und Helmut Schröder

51 Abbildung 51.3: Entwicklung von Arzt- und Versichertenzahlen

(–5,9%) und einen gleichzeitigen Anstieg der ohnehin deutlich größeren Gruppe der Allgemeinmediziner (+1,3%) innerhalb der Gruppe der Allgemeinmediziner und praktischen Ärzte. Als zweite Gruppe haben die HNO-Ärzte um 0,2% (9 Ärzte) geringfügig abgenommen. Insgesamt sind seit der deutschen Vereinigung die Arztzahlen jedoch deutlich stärker gewachsen als die Versichertenzahlen (Abbildung 51.3). Wurden 1992 noch 1000 Versicherte von 1,49 Ärzten versorgt, ist dieser Wert bis zum Jahr 2004 auf knapp 1,87 gestiegen. Damit ist die Versorgungsdichte im statistischen Mittel um mehr als 25% gestiegen. Dieser Zuwachs hat Auswirkungen darauf, wie die für Arzneimittel zur Verfügung stehenden finanziellen Ressourcen bewirtschaftet werden.

Analyse der Verordnungszahlen Deutliche Unterschiede im Verordnungsverhalten der einzelnen Arztgruppen zeigen sich auch in diesem Jahr bei Packungsgrößen und Verordnungskosten (Tabelle 51.2). Die Anzahl der Tagesdosen je Verordnung gibt an, wie viele Tage die Medikation mit einer Verordnung durchgeführt werden kann. Dies ist somit ein Maß für die Größe der Packung. Im Vergleich der

Überblick über die Arzneiverordnungen nach Arztgruppen 975 Tabelle 51.2: Maßzahlen zur Beschreibung der arztgruppenspezifischen Besonderheiten 2004 Arztgruppe Allgemeinmediziner und Praktische Ärzte Internisten Kinderärzte Gynäkologen HNO-Ärzte Augenärzte Chirurgen Orthopäden Urologen Hautärzte Nervenärzte Sonstige Mittelwert

DDD je Verordnung

Umsatz je Verordnung in €

Umsatz je DDD in €

49,9 55,8 18,7 58,0 19,3 47,7 15,4 22,7 42,4 26,2 36,7 44,0

33,76 47,97 13,90 31,83 21,62 26,21 26,87 26,10 81,78 29,89 80,70 79,83

0,68 0,86 0,74 0,55 1,12 0,55 1,74 1,15 1,93 1,14 2,20 1,82

46,4

37,99

0,82

Arztgruppen muß bedacht werden, daß die verschiedenen Krankheitsbilder, die von den jeweiligen Arztgruppen behandelt werden, unterschiedliche Verläufe haben und deshalb auch eine unterschiedlich lange Therapiedauer erfordern. Im Durchschnitt hat jede Verordnung rund 46 Tagesdosen umfaßt und lag damit um 10,4% über der durchschnittlichen Menge von 42 Tagesdosen je Verordnung im Jahr 2003. Anders als in den vorangegangenen Jahren haben erstmals die Gynäkologen mit 58 Tagesdosen je Verordnung den höchsten Durchschnittswert erreicht. Eine gynäkologische Verordnung reicht damit durchschnittlich für knapp 2 Monate. In der Zunahme spiegelt sich der Fortfall zahlreicher rezeptfreier Arzneimittel mit kleinen Packungsgrößen wider, obwohl die Verordnungen für die postmenopausale Hormontherapie 2004 um 32% gegenüber dem Vorjahr abgenommen hat. Inwieweit sich das Verordnungsverhalten der Gynäkologen bereits an die neue Evidenzlage und die entsprechend geänderten Therapieempfehlungen für klimakterische Beschwerden angepaßt hat, läßt sich anhand dieser Zahlen nicht beurteilen. Der Zeitverlauf der Verordnungen von Östrogenpräparaten und Östrogenkombinationen zeigt jedoch, daß das Verordnungsvolumen der postmenopausalen Hor-

51

51

Indikationsgruppe

5 7 8 9 10 11 12 14 15 17 19 20 21 23 24 27 28 31 32 33 36 37 44 45 46 47 48 49 50 51

Allgemeinmediziner

Analgetika/Antirheumatika Antiallergika Antianämika Antiarrhythmika Antibiotika/Antiinfektiva Antidementiva (Nootropika) Antidiabetika Antiemetika/Antivertiginosa Antiepileptika Antihypertonika Antihypotonika Antikoagulantia Antimykotika Antiphlogistika Antitussiva/Expektorantia Beta-,Ca-Bl., Angiotensin-Hemmst. Broncholytika/Antiasthmatika Corticoide (Interna) Dermatika Desinfizientia/Antiseptika Diuretika Durchblutungsfördernde Mittel Gichtmittel Grippemittel Gynäkologika Hämorrhoidenmittel Hepatika Hypnotika/Sedativa Hypothalamushormone Hypophysen-, Immunmodulatoren

Internisten

Kinder- Gynäkoärzte logen

HNOÄrzte

Augenärzte

Chirurgen

Orthopäden

Urologen

Hautärzte

Nervenärzte

Sonstige Insgesamt

19125,6 1901,9 697,2 2356,1 3967,1 1063,6 22655,8 943,1 1759,5 44409,6 329,3 4334,7 687,8 170,0 2689,1 65949,0

13502,0 1288,6 1533,7 2557,7 2420,8 657,5 23597,5 689,1 874,6 38079,6 214,2 4383,6 300,8 57,7 1282,5 57183,9

3675,6 3086,0 256,9 20,3 4945,6 9,3 864,7 327,1 1260,9 113,1 53,3 47,8 1222,6 160,8 8873,9 322,4

440,0 26,5 714,9 5,2 786,2 4,1 70,6 88,7 7,0 131,9 26,3 126,8 198,7 13,6 18,4 168,9

1165,5 7743,7 4,3 2,2 5447,4 443,9 11,7 2109,1 28,9 36,4 4,5 5,8 151,6 42,1 1220,8 53,4

68,7 20,6 1,1 1,3 103,3 39,3 8,9 1,1 3,3 23,9 0,9 3,6 2,4 1,0 5,9 33,7

4849,3 29,6 17,8 3,7 490,9 9,0 60,3 7,2 19,6 88,9 2,5 1096,8 44,0 221,6 34,7 149,8

22627,4 13,6 23,3 1,9 155,3 7,4 13,1 23,3 52,7 40,2 2,0 558,7 6,7 376,9 13,2 58,5

1469,7 30,2 40,7 3,3 4059,7 4,7 25,8 6,8 8,3 394,6 2,8 95,3 168,8 28,5 90,9 135,3

383,9 12658,4 36,5 2,3 3170,1 2,8 18,9 2,6 7,7 45,6 9,3 61,9 6106,7 4,8 16,5 71,1

1974,1 109,5 26,0 5,6 47,1 4306,6 15,9 635,2 13232,6 83,0 81,8 11,7 4,1 6,1 16,7 590,5

4550,8 944,2 526,2 86,1 1327,5 263,7 1239,3 76,9 1075,5 1777,3 17,0 382,9 148,0 32,9 382,4 2686,9

10641,4 1710,7 615,6 1208,0 2571,5 716,4 11538,7 558,1 1561,2 21168,6 155,9 2281,4 551,6 107,3 1657,4 31561,6

14805,7 3330,8 4219,9 135,5 25811,6 970,6 5346,4 153,3 904,5 267,3 165,2 1973,8

14174,9 4576,2 1512,6 97,6 24133,9 662,9 4192,2 30,5 329,3 213,5 148,0 1378,6

6707,7 455,0 8559,3 298,4 130,1 3,5 28,5 1130,0 1024,0 20,7 181,1 230,6

74,8 234,7 631,0 9,2 88,3 2,2 11,3 1,2 18946,2 71,3 1,8 32,0

449,0 1741,8 861,1 13,1 26,1 1596,0 4,4 50,2 10,7 0,8 0,7 34,1

42,5 376,6 25,6 6,0 13,5 104,8 2,5 0,7 4,6 0,3 0,2 5,3

44,8 516,6 667,8 157,0 98,4 77,0 97,1 1,6 55,3 230,2 9,3 30,5

27,9 3508,0 82,8 30,6 43,3 5,9 246,6 1,5 6,0 1,5 6,0 40,4

34,9 147,8 594,0 398,8 559,3 16,4 2185,3 1,0 2868,6 196,1 7,1 49,7

585,1 2312,6 52554,6 67,4 78,9 33,6 12,4 1,5 662,2 125,6 0,8 12,2

34,6 1485,2 31,8 5,7 57,6 225,7 8,6 2,1 126,8 0,7 7,9 3301,7

7818,6 2021,2 944,1 76,3 2319,9 53,8 200,1 12,6 241,1 18,3 49,7 412,9

8497,9 2496,4 3757,4 105,6 12785,5 508,0 2545,9 118,6 2104,6 150,4 95,4 1107,3

63,9 312,7

73,1 847,9

504,0 366,7

577,9 20,0

1,1 114,7

0,5 13,6

11,4 67,8

1,5 12,5

1068,0 232,4

1,7 153,6

12,0 1650,8

189,3 576,6

153,8 423,0

976 Katrin Nink und Helmut Schröder

Tabelle 51.3: Arzneiverordnungen in definierten Tagesdosen (DDD) je Arzt der Fachgruppe in der Gesetzlichen Krankenversicherung im Jahre 2004 nach Indikationsgruppen

Tabelle 51.3: Arzneiverordnungen in definierten Tagesdosen (DDD) je Arzt der Fachgruppe in der Gesetzlichen Krankenversicherung im Jahre 2004 nach Indikationsgruppen (Fortsetzung) Indikationsgruppe

69 70 71 72 74 76 77 79 82 83 84 85 86

Infusionslösungen usw. Kardiaka Karies- und Parodontosemittel Koronarmittel Laxantia Lipidsenker Magen-Darm-Mittel Migränemittel Mineralstoffpräparate Mund- und Rachentherapeutika Muskelrelaxanzien Neuropathiepräparate usw. Ophthalmika Osteoporosemittel/ Ca-Stoffw.reg. Otologika Parkinsonmittel usw. Psychopharmaka Rhinologika/Sinusitismittel Schilddrüsentherapeutika Sexualhormone Spasmolytika Thrombozytenaggregationshemmer Urologika Venentherapeutika Vitamine Wundbehandlungsmittel Zytostatika usw.

Gesamter Fertigarzneimittelmarkt

Internisten

Kinder- Gynäkoärzte logen

HNOÄrzte

Augenärzte

Chirurgen

Orthopäden

Urologen

Hautärzte

Nervenärzte

Sonstige Insgesamt

99,8 1,3 3,1 2,0 23,7 10,6 7,4 4,1 3,8 0,8 14,6 11,8 172,5 29,8 6,5 1,8 10,1 28,6 193,0 1,0 31,7 36,9 9,8 1,2 2690,3 102224,9 3,5 1,3

18,9 9,8 15,7 22,2 42,5 67,0 376,6 5,8 59,2 18,9 102,3 16,1 39,0 95,8

23,3 2,8 11,9 7,2 62,9 27,6 214,4 9,8 2259,0 2,9 754,7 34,9 13,5 6540,4

36,6 5,9 13,7 13,7 45,2 54,3 131,9 3,8 56,6 4,4 62,7 3,7 36,0 47,9

4,1 3,7 18,3 17,6 2,4 32,7 143,4 2,2 59,5 71,5 52,5 2,5 719,6 5,1

18,3 7,5 16,3 15,1 46,9 59,7 334,0 335,9 33,5 2,3 3089,1 303,3 31,3 6,7

81,7 135,2 9614,1 439,6 318,4 1293,0 1405,2 53,1 475,2 158,5 864,3 68,9 773,6 357,1

140,3 2015,6 3292,8 5737,6 295,8 11335,3 7085,7 140,8 1004,1 150,6 613,5 120,5 5307,4 1156,5

150,3 4275,5 4241,5 11936,5 471,1 22543,3 14025,1 275,7 1607,0 177,8 756,2 189,8 1619,3 1709,8

134,3 3537,1 75,5 10589,5 404,4 22757,4 13187,5 147,7 1701,8 53,0 401,5 194,8 545,7 1573,9

979,0 74,6 14541,1 23,6 548,3 78,1 1286,0 14,2 133,6 1053,4 128,2 4,3 4098,6 11,0

16,4 9,2 24,3 19,9 10,4 56,6 109,8 10,3 364,0 3,9 3,9 6,3 22,4 129,1

181,1 926,4 10275,4 1445,3 18801,5 3934,0 225,6 8210,3

39,6 461,3 5726,3 460,4 15508,4 1298,4 230,7 7762,9

961,8 28,3 2049,1 18821,1 2130,3 185,0 103,7 90,2

2,1 8,4 157,1 13,3 442,9 69894,6 11,8 36,4

1356,5 11,8 127,4 10133,2 511,5 23,8 2,1 21,0

11,5 1,2 39,1 33,6 21,9 19,4 0,3 66,4

3,1 3,2 84,8 19,1 129,9 48,2 8,9 151,3

2,1 4,2 232,2 12,4 43,6 917,0 2,0 18,7

2,5 5,8 148,2 11,9 61,5 1813,9 88,5 23,7

10,8 37,1 75,0 318,0 51,2 1161,8 1,6 19,7

2,0 10597,9 67436,3 17,8 118,4 47,8 22,3 1279,3

27,3 379,0 6642,8 480,7 1364,9 459,1 24,4 456,7

164,8 943,0 8511,8 1931,6 9099,2 7523,4 125,1 4117,6

2346,7 89,9 2778,1 374,3 789,2

1632,9 60,3 2900,6 178,4 1186,7

208,3 67,8 28284,4 1426,3 53,7

439,8 15,3 219,5 20,9 3785,2

4,2 2,9 94,1 64,4 5,1

4,2 1,5 29,0 1,6 3,0

41,0 176,3 87,2 391,4 86,8

8,4 82,1 1950,0 21,8 84,3

58243,1 13,7 116,8 196,8 13827,1

9,4 30,3 31,2 520,7 225,6

99,2 2,6 349,1 2,9 16,6

311,2 18,9 797,1 140,3 401,9

2417,0 59,2 3088,8 284,5 1135,7

346289,4 294282,3 123228,4

99418,7

39039,7 103510,3

11356,1

41373,8

91060,1

83257,1 112748,6

58291,4

201629,6

Überblick über die Arzneiverordnungen nach Arztgruppen 977

52 53 54 55 56 58 60 61 62 63 64 66 67 68

Allgemeinmediziner

51

978 Katrin Nink und Helmut Schröder

51

montherapie nach definierten Tagesdosen (DDD) in den letzten fünf Jahren um 55% abgenommen hat und erstmals wieder unter dem Wert von 1991 liegt (Günther und Zawinell 2005, siehe Kapitel 46, Abbildung 46.1). Dennoch zeigt eine aktuelle Befragung über die Einstellungen der Gynäkologen zur Hormontherapie, daß die neue Erkenntnislage offensichtlich noch längst nicht jede Praxis erreicht hat. So vertreten knapp 79% von rund 400 befragten Gynäkologen die Auffassung, daß die Risiken der Hormontherapie überbewertet sind und rund 43% sind der Meinung, daß gegenwärtig zu wenig Frauen in Deutschland Hormone erhalten (Klauber et al. 2005). Ebenfalls überdurchschnittlich große Packungen verordnen Internisten mit knapp 56 DDD und Allgemeinmediziner mit 50 DDD je Verordnung, worin sich die Versorgung chronisch kranker Patienten widerspiegelt. Auch die Augenärzte, die in den vorangegangenen Jahren die durchschnittlich größten Packungen verordnet haben, liegen mit knapp 48 DDD je Verordnung über dem Mittelwert aller Ärzte, die damit für eine Therapie von rund 7 Wochen reicht. Auf der anderen Seite der Skala verordnen die Chirurgen mit durchschnittlich 15,4 DDD je Verordnung wie in den Vorjahren die kleinsten Packungen, die lediglich für rund zwei Wochen ausreichen. Bei der Beurteilung dieser Zahlen muß der Anteil der chronisch Kranken berücksichtigt werden. Hier können hohe DDD-Volumina je Verordnung durchaus wirtschaftlich sein, denn größere Packungen haben im allgemeinen die niedrigeren Tagestherapiekosten. Die Umsätze je Verordnung und Tagesdosis zeigen große Unterschiede zwischen den einzelnen Fachgebieten (Tabelle 51.2). Bezogen auf die einzelne Verordnung liegt der durchschnittliche Umsatz je Packung mit 13,90 € bei den Kinderärzten weiterhin am niedrigsten. Dagegen kostet die durchschnittliche Verordnung eines Urologen fast sechsmal mal so viel. Bezieht man die Reichweite der verordneten Packungen in die Berechnung ein (Tagestherapiekosten im Arzneimittelbereich), haben die von Augenärzten und von Gynäkologen verordneten Arzneimittel mit 0,55 € den niedrigsten Umsatz je DDD. Bei den Augenärzten ist diese jedoch im Vergleich zum Vorjahr um rund 77% teuerer geworden, was in erster Linie auf die Änderung der Arzneimittelpreisverordnung sowie den neuen Produktmix durch die Ausgrenzung der OTC-Präparate im Rahmen des GMG zustande kommt. Nervenärzte dagegen verschreiben Medikamente, die mit 2,20 € je DDD viermal so teuer sind, obwohl diese Gruppe mit einem Verordnungsvolumen von

Überblick über die Arzneiverordnungen nach Arztgruppen 979

113.000 DDD unter dem Durchschnitt aller Arztgruppen liegt. Damit verordnen die Nervenärzte in Relation zu anderen Arztgruppen weniger aber gleichzeitig teurere Medikamente. Ganz anders stellt sich die Situation bei den Allgemeinmedizinern dar, die mit 346.000 DDD pro Arzt weit über dem Verordnungsdurchschnitt liegen, die einzelne DDD mit 0,68 € aber deutlich weniger kostet. Einen Gesamtüberblick über die Anzahl der verordneten Tagesdosen je Arzt in den wesentlichen Indikationsgruppen gibt Tabelle 51.3. Dabei werden spezifische Verteilungsmuster nach Arztgruppen deutlich, die – wie zum Thema Antibiotikaverbrauch dargestellt – eine weitergehende Analyse ermöglichen (Schröder et al. 2003).

51 Literatur Günther J, Zawinell A (2005): Hormontherapie in der Postmenopause. Analyse der Arzneimittelverordnungen und Empfehlungen für die Patientin. Im Internet aufgesucht am 05.07.2005 unter http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/ pdf_arzneimittel/wido_arz_stiftungsarentestsormone_0605.pdf Klauber J, Mühlbauer B, Schmacke N, Zawinell A (2005): Wechseljahre in der Hormontherapie. Informationsquellen und ärztliche Einstellungen in der Praxis. Wissenschaftliches Institut der AOK, Bonn. Nink K, Schröder H (2005): Arzneimittelverordnungen nach Arztgruppen 2004. Wissenschaftliches Institut der AOK, Bonn. Schröder H, Nink K, Günther J, Kern WV (2003): Antibiotika: Solange sie noch wirken … Gesundheit und Gesellschaft Wissenschaft 2/2003: 7–16. http://www. wido.de/Arzneimittel/antibiotika/index. html

52.

Arzneimittelverordnungen nach Alter und Geschlecht Katrin Nink und Helmut Schröder

auf einen blick

52

Der Arzneimittelverbrauch zeigt deutliche Unterschiede nach Alter und Geschlecht der Versicherten. Jedem Versicherten wurden im Jahr 2004 durchschnittlich 376 Tagesdosen verordnet. Am niedrigsten ist der durchschnittliche Verbrauch in der Gruppe der 20- bis 25-Jährigen mit 59 DDD und am höchsten in der Gruppe der 80- bis 85-Jährigen mit durchschnittlich 1120 DDD. Frauen wurden mit durchschnittlich 414 Tagesdosen 24% mehr DDD verordnet als Männern. Der Mehrverbrauch der Frauen zeigt sich neben typischen Indikationsgruppen wie Sexualhormonen, Gynäkologika und Osteoporosemitteln vor allem bei Psychopharmaka und Hypnotika/Sedativa, die Frauen nahezu doppelt so häufig verordnet werden wie Männern. Hingegen liegen die durchschnittlichen DDD-Kosten für Männer 8% höher als für Frauen.

Es gilt bereits seit langem als allgemein akzeptiert und belegt, daß das Alter eines Patienten wesentlichen Einfluß auf die Morbidität und damit auch auf den Arzneimittelverbrauch hat. Dies betrifft sowohl die Art als auch die Menge der Arzneimittel. Der Einfluß des Geschlechts auf die Menge der Medikation ist ebenfalls seit langem belegt. Aus diesem Grunde werden die aktuellen Entwicklungen der vertragsärztlichen Arzneiverordnungen im Jahre 2004 nach Alter und Geschlecht der Patienten analysiert. Die Größen der Altersgruppen wurden mit Hilfe der Erhebungen der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) zur Struktur von Mitgliedern und mitversicherten Familienangehörigen für das Jahr 2004 (KM6, Stichtag 1. Juli 2004) sowie des Statistischen Jahrbuchs 2004 ermittelt (zu den Einzelheiten vgl. z. B. Arzneiverordnungs-Report 1999). Daraus ergibt sich die in Tabelle 52.1 und Abbildung 52.1 dargestellte Alterspyramide für die GKV-Versicherten, die den folgenden Darstellungen zugrunde liegt. Setzt man die Daten der Arzneimit-

Arzneimittelverordnungen nach Alter und Geschlecht 981 Tabelle 52.1: Alters- und Geschlechtsstruktur der GKV-Versicherten 2004 Altersgruppe 0 bis unter 5 5 bis unter 10 10 bis unter 15 15 bis unter 20 20 bis unter 25 25 bis unter 30 30 bis unter 35 35 bis unter 40 40 bis unter 45 45 bis unter 50 50 bis unter 55 55 bis unter 60 60 bis unter 65 65 bis unter 70 70 bis unter 75 75 bis unter 80 80 bis unter 85 85 bis unter 90 90 und älter Summe

Männer (Tsd.)

Frauen (Tsd.)

Zusammen (Tsd.)

1636,1 1602,3 1885,1 2140,2 2040,4 1922,4 2066,1 2729,0 2830,5 2431,0 2171,5 1762,5 2118,1 2175,3 1483,5 1068,5 577,2 182,2 110,9

1567,6 1527,8 1794,0 2038,0 2089,8 2022,4 2224,4 2950,0 3052,9 2653,5 2438,0 1992,5 2389,8 2532,1 1877,1 1721,7 1430,5 567,1 478,1

3203,7 3130,1 3679,2 4178,2 4130,3 3944,8 4290,5 5679,0 5883,4 5084,5 4609,5 3754,9 4507,8 4707,4 3360,6 2790,1 2007,7 749,3 589,0

32932,7

37347,3

70280,0

telverordnungen nach Altersgruppen zu den Versichertenzahlen in Beziehung, dann erhält man die in Tabelle 52.2 angegebenen Werte für die verordneten Tagesdosen der Arzneimittel nach Indikationsgruppen je Versicherter der GKV. Die Aufschlüsselung der verordneten Mengen nach Alter und Indikationsgruppe weist beachtliche Unterschiede auf. Auch Arzneimittelgruppen, die im Gesamtmarkt keine große Rolle spielen, treten mitunter in einzelnen Altersgruppen deutlich hervor. Nicht immer sind diese Unterschiede durch alterstypische Krankheiten bedingt. Vielmehr können sie auch durch die Regelungen zur Erstattung von Arzneimitteln durch die GKV begründet sein, wie etwa bei der Verordnung hormonaler Kontrazeptiva, die durch die GKV nur bis zur Vollendung des 20. Lebensjahres erstattet werden (§ 24 a SGB V). Die hier zugrunde gelegten Verordnungsdaten erfassen nur die von niedergelassenen Ärzten zu Lasten der GKV ausgestellten und in öffentlichen Apotheken eingelösten Rezepte (siehe Kapitel 54). Der

52

982 Katrin Nink und Helmut Schröder

52

Abbildung 52.1: Alters- und Geschlechtsstruktur der GKV-Versicherten 2004

Selbstmedikationsmarkt wird hingegen nicht erfaßt. Dies betrifft einige Indikationsgruppen stärker, die in größerem Umfang rezeptfreie Arzneimittel umfassen – beispielsweise die Analgetika –, andere hingegen gar nicht. Zudem hat die seit 1997 deutlich gestiegene Zuzahlung trotz der leichten Absenkung zum Jahresbeginn 1999 weiterhin zur Folge, daß viele Arzneimittel vollständig von den Patienten bezahlt werden müssen. Inwieweit diese Verschreibungen abrechnungstechnisch möglicherweise unterrepräsentiert sind oder preiswerte, rezeptpflichtige Arzneimittel auch für GKV-Versicherte auf Privatrezepten verordnet werden, läßt sich trotz der zugrundeliegenden Vollerhebung nach wie vor nicht quantifizieren. Andererseits beziehen sich die angegebenen Mengen auf die verschriebenen, nicht aber auf die tatsächlich verbrauchten Arzneimittelmengen. Während man bei chronischen Indikationen davon ausgehen

Arzneimittelverordnungen nach Alter und Geschlecht 983

kann, daß diese beiden Mengen gleich sind, werden bei akuten Erkrankungen Packungen nicht immer vollständig aufgebraucht, wie Untersuchungen über weggeworfene Arzneimittel belegen (Bronder und Klimpel 2001, Heeke und Günther 1993).

Altersverteilung der Verschreibungen Im Jahre 2004 wurden in Deutschland durchschnittlich 8,1 Arzneimittelpackungen mit 376,2 definierten Tagesdosen (DDD) für jeden Versicherten der Gesetzlichen Krankenversicherung verordnet (Tabelle 52.2). Wenn der Mittelwert der Tagesdosen in Fünfjahresschritten nach dem Lebensalter aufgegliedert wird, ergibt sich die in Abbildung 52.2 dargestellte Verteilung. Sie reicht von 59 DDD bei den 20- bis unter 25-Jährigen bis zu 1.120 DDD bei den Versicherten zwischen 80 und 85 Jahren, entsprechend 0,2 bzw. 3,1 Tagesdosen pro Tag. Es gibt Hinweise darauf, daß gerade im Alter häufig eine Multimedikation stattfindet. Die Einnahme zahlreicher verschiedener Arzneimittel ist wegen oft schwer überschaubarer Wechselwirkungen jedoch nicht unproblematisch. „Manchmal wundere ich mich, wenn Patienten …

Abbildung 52.2: Arzneiverbrauch je Versicherter in der GKV 2004

52

52

Indikationsgruppe 5 7 8 9 10 11 12 14 15 17 19 20 21 23 24 27 28 31 32 33 36 37 44 45 46 47 48 49 51 52 53

0–4 5–9 10–14 15–19 20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75–79 80–84 85–89 >=90 Summe

Analgetika/Antirheumatika 6,2 4,5 Antiallergika 1,2 4,8 Antianämika 0,3 0,3 Antiarrhythmika 0,0 0,0 Antibiotika/Antiinfektiva 7,1 7,4 Antidementiva (Nootropika) 0,0 0,0 Antidiabetika 0,1 0,4 Antiemetika/Antivertiginosa 0,6 0,5 Antiepileptika 0,4 1,1 Antihypertonika 0,2 0,1 Antihypotonika 0,0 0,0 Antikoagulantia 0,0 0,0 Antimykotika 3,3 0,7 Antiphlogistika 0,2 0,4 Antitussiva/Expektorantia 17,2 10,8 Beta-,Ca-Bl., 0,3 0,3 Angiotensin-Hemmst. Broncholytika/ 6,0 7,9 Antiasthmatika Corticoide (Interna) 0,4 0,4 Dermatika 13,3 13,4 Desinfizientia/Antiseptika 0,2 0,3 Diuretika 0,2 0,1 Durchblutungsfördernde 0,0 0,0 Mittel Gichtmittel 0,0 0,0 Grippemittel 1,4 2,1 Gynäkologika 1,6 0,8 Hämorrhoidenmittel 0,0 0,0 Hepatika 0,3 0,1 Hypnotika/Sedativa 0,5 0,1 Immunmodulatoren 0,7 0,5 Infusionslösungen usw. 1,6 0,7 Kardiaka 0,0 0,1

3,2 6,6 0,3 0,0 4,5 0,0 1,5 0,2 1,5 0,6 0,1 0,1 0,5 0,4 4,0 1,1

3,3 4,8 0,4 0,0 5,4 0,0 1,4 0,1 1,6 0,3 0,2 0,3 0,4 0,2 1,8 0,8

4,3 3,4 0,6 0,0 4,3 0,0 1,7 0,1 2,0 1,1 0,2 0,5 0,4 0,1 1,0 2,0

4,3 3,3 0,8 0,1 4,4 0,0 2,0 0,2 2,2 1,4 0,1 0,6 0,5 0,1 0,9 2,6

6,6 3,7 0,9 0,1 5,1 0,1 3,4 0,2 2,7 3,0 0,2 1,0 0,6 0,1 1,0 5,5

8,7 3,7 0,8 0,2 5,0 0,1 4,3 0,2 3,1 5,6 0,3 1,1 0,6 0,1 1,0 9,7

12,2 3,5 0,8 0,4 4,6 0,1 7,9 0,3 3,5 12,1 0,3 1,4 0,7 0,1 1,0 19,5

16,7 3,0 1,0 0,7 4,3 0,2 14,7 0,5 3,6 24,4 0,4 2,2 0,9 0,1 1,2 37,3

24,5 3,1 1,0 1,6 4,5 0,5 29,7 0,8 3,9 48,2 0,4 3,5 1,1 0,2 1,6 68,2

33,6 3,0 1,2 3,1 4,9 0,9 46,7 1,1 3,9 74,9 0,5 5,4 1,4 0,2 2,2 104,9

32,5 37,1 46,3 52,0 57,8 59,4 76,7 2,3 1,9 1,6 1,4 1,6 2,0 4,2 1,4 1,8 2,6 2,9 3,3 3,4 3,6 4,2 6,2 8,8 9,8 9,4 6,6 4,2 4,1 4,1 4,2 4,2 4,1 4,3 7,5 1,4 2,2 4,3 7,2 10,3 10,3 9,5 39,8 55,2 66,6 63,0 58,2 46,5 36,7 1,3 1,7 2,8 3,9 5,5 6,3 6,3 3,6 3,6 3,9 4,0 3,8 3,2 3,6 82,6 105,9 127,1 128,5 122,5 94,4 77,6 0,4 0,4 0,4 0,4 0,5 0,6 0,8 7,7 11,1 15,3 17,3 14,8 8,5 5,8 1,3 1,4 1,5 1,5 1,6 1,7 2,8 0,2 0,2 0,3 0,3 0,4 0,3 0,4 2,3 2,7 3,4 3,8 4,1 4,5 7,1 115,2 148,9 185,2 199,0 202,3 172,5 147,3 33,7

6,8

5,2

5,5

5,9

7,7

8,4

10,5

12,4

17,0

24,2

26,5

30,5

38,8

39,3

22,4

15,9

0,6 8,5 0,3 0,6 0,0

1,0 7,7 0,1 0,2 0,0

1,4 4,9 0,1 0,7 0,1

2,0 4,4 0,1 0,8 0,1

2,7 4,4 0,1 1,6 0,1

3,2 4,4 0,1 2,3 0,1

3,6 4,5 0,1 4,9 0,2

4,6 5,1 0,1 9,3 0,4

5,8 5,9 0,2 18,2 0,6

7,7 6,9 0,2 29,0 1,1

7,8 6,6 0,2 35,5 1,5

8,6 7,2 0,2 52,7 2,1

10,4 8,6 0,3 76,6 3,2

11,2 10,4 8,6 9,2 9,3 10,4 10,9 17,4 0,3 0,4 0,5 1,6 96,5 125,1 140,3 147,7 4,1 4,7 4,7 4,7

4,7 7,0 0,2 23,9 0,9

0,1 0,9 0,3 0,0 0,0 0,1 0,3 0,2 0,1

0,1 0,1 0,6 0,0 0,0 0,0 0,3 0,1 0,0

0,1 0,0 1,3 0,1 0,0 0,2 0,4 0,1 0,1

0,2 0,0 1,5 0,1 0,0 0,2 0,8 0,1 0,0

0,5 0,0 1,8 0,2 0,0 0,5 0,9 0,1 0,1

0,8 0,0 1,4 0,2 0,0 0,6 1,1 0,1 0,1

1,7 0,0 1,4 0,2 0,1 0,8 1,1 0,1 0,2

3,0 0,0 2,5 0,3 0,1 1,2 1,2 0,1 0,4

5,4 0,0 5,1 0,4 0,2 2,0 1,2 0,1 1,1

8,6 0,0 7,7 0,5 0,2 3,0 1,0 0,2 2,2

10,0 0,0 8,2 0,5 0,3 3,2 1,0 0,2 3,7

12,9 0,0 9,2 0,5 0,3 3,8 0,8 0,2 6,8

14,8 0,0 9,2 0,6 0,4 5,2 0,6 0,3 12,6

15,2 0,0 9,3 0,6 0,4 7,2 0,4 0,3 19,3

14,5 0,0 9,1 0,6 0,6 9,3 0,3 0,5 27,6

24,5

19,9 3,2 1,1 2,3 4,8 1,3 21,5 1,0 2,9 39,5 0,3 4,3 1,0 0,2 3,1 58,9

11,9 0,0 7,6 0,6 0,9 11,7 0,2 0,8 31,9

10,6 0,2 7,5 0,6 1,2 12,1 0,7 1,9 33,7

4,7 0,2 3,9 0,3 0,2 2,1 0,8 0,3 3,8

984 Katrin Nink und Helmut Schröder

Tabelle 52.2: Arzneiverbrauch in definierten Tagesdosen (DDD) je Versicherter in der Gesetzlichen Krankenversicherung im Jahre 2004 nach Indikationsgruppen

Tabelle 52.2: Arzneiverbrauch in definierten Tagesdosen (DDD) je Versicherter in der Gesetzlichen Krankenversicherung im Jahre 2004 nach Indikationsgruppen (Fortsetzung) Indikationsgruppe

0–4 5–9 10–14 15–19 20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75–79 80–84 85–89 >=90 Summe

Gesamter Fertigarzneimittelmarkt

26,3 46,5

35,9

13,6

0,2

0,3

0,2

0,1

0,2

0,1

0,3

0,3

0,2

0,2

0,2

0,1

0,1

0,3

4,5

6,1

0,1 0,8 0,1 2,0 0,0 0,1 1,8

0,0 0,4 0,1 1,1 0,0 0,2 1,3

0,2 0,2 0,3 1,3 0,0 0,2 0,6

0,0 0,1 0,1 1,8 0,1 0,2 0,1

0,1 0,1 0,5 2,4 0,1 0,2 0,1

0,0 0,1 0,6 3,2 0,1 0,5 0,1

0,2 0,1 1,4 4,8 0,3 0,5 0,1

0,1 0,2 3,0 6,3 0,4 0,5 0,1

0,5 0,2 6,5 8,3 0,5 0,6 0,1

1,3 0,3 13,7 11,5 0,5 1,0 0,1

3,6 0,5 27,2 15,9 0,6 1,5 0,1

7,9 0,6 44,4 21,4 0,5 2,4 0,2

12,5 0,7 51,5 22,7 0,3 3,1 0,2

21,6 0,9 63,4 25,5 0,2 4,1 0,2

37,6 1,1 69,4 31,1 0,2 5,6 0,2

54,8 1,5 63,3 35,6 0,1 7,1 0,2

74,5 1,9 45,4 40,2 0,1 7,7 0,2

83,4 2,6 21,6 43,4 0,1 7,3 0,2

75,1 3,7 15,0 46,5 0,2 6,5 0,6

10,7 0,6 21,1 13,2 0,3 1,9 0,3

0,2 0,0 8,9 0,0

0,6 0,0 6,2 0,0

0,4 0,0 3,3 0,0

0,3 0,0 2,0 0,0

0,4 0,0 1,7 0,1

0,4 0,0 1,7 0,1

0,7 0,0 2,3 0,1

0,8 0,0 2,7 0,2

1,2 0,1 3,4 0,4

1,5 0,1 4,8 0,6

1,8 0,2 7,7 1,5

2,0 0,5 11,9 2,6

1,8 0,5 14,7 3,8

1,9 0,6 20,2 5,3

1,9 0,7 27,4 7,9

1,8 0,7 33,2 10,1

1,6 0,6 36,8 10,4

1,4 0,6 32,7 8,0

2,0 0,4 33,8 5,4

1,1 0,2 9,9 2,2

2,0 1,4 0,0 0,0 0,3 1,6 32,9 20,4

0,4 0,1 3,6 5,9

0,2 0,1 2,0 1,3

0,1 0,1 4,7 0,8

0,1 0,1 6,8 0,8

0,1 0,2 9,9 1,0

0,1 0,3 12,8 1,1

0,1 0,5 15,9 1,0

0,1 0,7 19,3 1,0

0,2 1,1 24,4 1,1

0,2 1,7 27,0 1,2

0,2 2,6 22,6 1,1

0,2 3,9 23,1 1,0

0,2 6,3 27,3 0,9

0,2 7,9 31,4 0,7

0,2 9,1 37,3 0,6

0,2 7,9 38,4 0,5

0,5 6,2 47,4 4,8

0,3 1,8 15,9 3,6

0,8 0,1 0,1 0,1

1,9 0,0 0,1 0,2

3,6 4,3 0,1 0,2

3,4 82,8 0,1 0,1

3,8 4,6 0,1 0,2

6,1 3,6 0,1 0,1

9,7 3,7 0,1 0,3

13,4 4,0 0,1 0,4

17,5 5,7 0,2 1,2

21,9 12,5 0,2 2,6

28,0 26,1 0,3 6,0

34,7 30,6 0,3 10,6

29,1 21,0 0,4 13,5

29,2 14,9 0,4 19,1

29,8 8,5 0,4 26,5

28,4 5,3 0,4 31,5

25,9 3,3 0,5 36,1

18,9 2,1 0,4 35,2

20,4 6,1 0,4 32,3

17,0 14,0 0,2 7,7

0,1 0,1 64,3 3,0 0,0

0,5 0,2 0,8 1,5 0,1

0,3 0,2 0,5 0,5 0,1

0,3 0,1 0,4 0,1 0,1

0,4 0,0 0,5 0,1 0,1

0,4 0,0 0,6 0,1 0,1

0,5 0,0 0,9 0,1 0,2

0,5 0,0 0,9 0,1 0,4

0,8 0,0 1,2 0,1 0,8

1,3 0,1 1,5 0,1 1,5

2,6 0,1 2,4 0,2 2,4

5,5 0,1 3,5 0,3 3,3

8,8 0,1 4,7 0,4 4,0

12,6 0,2 5,7 0,5 5,0

16,6 0,2 7,5 0,7 6,4

18,4 0,3 9,6 0,9 8,0

17,6 0,3 11,7 1,4 7,7

14,8 0,3 10,2 2,2 6,0

13,2 0,4 16,1 3,9 4,6

4,5 0,1 5,8 0,5 2,1

208,8 145,6 107,8

146,5

58,6

66,5

93,4

116,5

165,5

250,8 412,4

594,9

626,7 781,4 971,7 1065,7 1119,8 1019,0 1017,8

376,2

Arzneimittelverordnungen nach Alter und Geschlecht 985

54 Karies- und Parodontosemittel 55 Koronarmittel 56 Laxantia 58 Lipidsenker 60 Magen-Darm-Mittel 61 Migränemittel 62 Mineralstoffpräparate 63 Mund- und Rachentherapeutika 64 Muskelrelaxanzien 66 Neuropathiepräparate usw. 67 Ophthalmika 68 Osteoporosemittel/ Ca-Stoffw.reg. 69 Otologika 70 Parkinsonmittel usw. 71 Psychopharmaka 72 Rhinologika/ Sinusitismittel 74 Schilddrüsentherapeutika 76 Sexualhormone 77 Spasmolytika 79 Thrombozytenaggregationshemmer 82 Urologika 83 Venentherapeutika 84 Vitamine 85 Wundbehandlungsmittel 86 Zytostatika usw.

52

986 Katrin Nink und Helmut Schröder

52

mir erzählen, daß sie gleichzeitig sechs verschiedene Medikamente einnehmen.“ (Erdmann 1995). Internationale Studien über die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen zeigen, daß ältere Patienten besonders gefährdet sind, eine nicht altersgemäße Medikation zu erhalten und unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu erleiden (Grandt et al. 2005) Auf der anderen Seite der Altersskala findet das Problem der OffLabel-Verschreibung von Arzneimitteln – also eine Verschreibung für Indikationen außerhalb der formalen Zulassung – für Kinder zunehmend Aufmerksamkeit in der Forschung. Nachdem für den stationären Bereich bereits ein hoher Anteil an Off-Label-Verordnungen in verschiedenen europäischen Ländern gefunden wurde (Conroy et al. 2000), stehen mittlerweile erste Zahlen für den ambulanten Bereich zur Verfügung. Die Analyse von knapp 460.000 Verordnungen für Versicherte bis 16 Jahre der AOK Baden-Württemberg zeigt einen Anteil an Off-Label-Verschreibungen von 13,2% (Bücheler et al. 2002). Im statistischen Mittel wurden 2004 jedem Versicherten Arzneimittel mit Kosten in Höhe von 308 € verordnet. Dabei ist die Aussagekraft von Durchschnittswerten allerdings begrenzt, da es sowohl große Unterschiede zwischen den Altersgruppen als auch der Kostenbelastung der Versicherten gibt. So zeigte schon eine frühere Studie, daß auf 10% der Versicherten bereits 53% der Arzneimittelausgaben entfallen (Berg 1986). Dies wurde mit Verordnungsdaten einzelner Krankenkassen, beispielsweise der AOK Westfalen-Lippe, bestätigt, bei denen im 4. Quartal 2002 knapp 27% der verordnungsintensivsten Versicherten 80% der Verordnungen und nur knapp 18% der umsatzintensivsten Versicherten 80% des Umsatzes auf sich vereinigten. (vgl. Arzneiverordnungs-Report 2003, Kapitel 50, Abbildung 50.10). Betrachtet man darüber hinaus alle Leistungsausgaben für Krankenhaus, Krankengeld und Arzneimittel, so verschärft sich dieser Effekt, wobei 10% der Versicherten 80% und 1% der Versicherten bereits 30% der Kosten verursachen (Winkelhake et al. 2002). Versicherten mit einem Lebensalter ab 60 Jahre, die lediglich 26,6% der Gesamtpopulation darstellen, wurde 2004 54,9% des gesamten GKV-Fertigarzneimittelumsatzes verschrieben, also mehr als das Doppelte ihres Bevölkerungsanteils. Im Durchschnitt wird jeder Versicherte über 60 Jahre mit knapp 2,4 Arzneimitteln (DDD) täglich als Dauertherapie behandelt. Beispielhaft sei hier das Verordnungsspektrum in der Altersgruppe 70 bis unter 75 Jahre dargestellt (Nink und Schröder 2005). Auf jeden Versicherten in dieser Altersgruppe entfie-

Arzneimittelverordnungen nach Alter und Geschlecht 987

len 2004 im Mittel 17 Arzneipackungen im Wert von 697 €. Besonders häufig wurden im Alter Betarezeptorenblocker/Calciumantagonisten/ Angiotensinhemmstoffe, Antihypertonika, Diuretika, Lipidsenker und Koronarmittel verordnet, die vor allem zur Behandlung von HerzKreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden. Stark zurückgegangen ist hingegen im Jahr 2004 die durchschnittlich verordnete Menge an Thrombozytenaggregationshemmern (–51%), die ebenfalls bei den genannten Krankheiten eingesetzt werden. Die überwiegende Zahl dieser Präparate ist nicht verschreibungspflichtig. Obwohl diese Präparate nach der OTC-Ausnahmeliste weiterhin erstattungsfähig sind, ist zu vermuten, daß sie von den Patienten in vielen Fällen ohne Rezept selbst bezahlt wurden, da die Preise meist unter der Mindestzuzahlung von 5 € liegen (siehe Kapitel 3, Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel). Zu den weiteren bedeutsamen Arzneimittelgruppen in der Altersgruppe der 70 bis 74-Jährigen zählen Antidiabetika, Analgetika/Antirheumatika, Broncholytika/Antiasthmatika und Magen-Darm-Mittel. Ophthalmika haben hingegen ebenfalls an Bedeutung verloren (–44%), da viele Präparate nicht verschreibungspflichtig sind und seit 2004 von den Patienten selbst bezahlt werden müssen. Der Verbrauch nimmt mit steigendem Alter aber nicht gleichförmig zu. Während er bei Analgetika/Antirheumatika, Diuretika, Koronarmitteln und Magen-Darm-Mitteln in den höheren Altersgruppen weiter ansteigt, nimmt er bei den Lipidsenkern und den Antidiabetika mit steigendem Alter ab. In den übrigen genannten Gruppen bleibt der Verbrauch weitgehend konstant oder steigt erst an und geht dann in den höchsten Altersgruppen wieder leicht zurück. Allerdings ist der demographische Wandel nicht die treibende Kraft hinter den steigenden Ausgaben. Wie bereits früher gezeigt wurde (vgl. Arzneiverordnungs-Report ’94), erklärt das Älterwerden unserer Gesellschaft den Kostenanstieg nur zu einem geringen Teil. Vielmehr scheinen Krankheitskosten nicht allein mit wachsendem Alter zuzunehmen, sondern vielmehr mit der Nähe zum Tod (Braun et al. 1998, Zweifel 2001). Daher können Mehrausgaben für unser Gesundheitssystem nicht pauschal mit einer wachsenden Lebenserwartung in unserer Gesellschaft erklärt werden. Neben dem Anstieg des Arzneimittelverbrauchs im Alter, zeigen einzelne Indikationsgruppen einen hohen Verbrauch im Kindesalter. Dies betrifft neben Vitaminen für Säuglinge und Kleinkinder bis zu 4 Jahren und Karies- und Parodontosemittel für Kinder bis 14 Jahre

52

988 Katrin Nink und Helmut Schröder

52

insbesondere Arzneimittel gegen akute Beschwerden, wie beispielsweise Rhinologika/Sinusitismittel und Antitussiva/Expektorantien. Des weiteren zeigt sich, daß die Altersgruppe der 5- bis 9-jährigen Kinder mit durchschnittlich 7,4 DDD einen hohen Verbrauch an Antibiotika/Antiinfektiva zeigt. Dies wird auch von differenzierteren Analysen des Antibiotikaverbrauchs in Deutschland bestätigt, wonach jedes Kind im Alter bis zu 10 Jahren im Jahr 2001 rein rechnerisch eine einwöchige Antibiotikatherapie erhalten hat. Ob der häufige Einsatz immer indikationsgerecht erfolgt, ist jedoch fraglich und sollte mit weiteren Untersuchungen geklärt werden (Günther et al. 2003). Charakteristisch ist auch der altersabhängige Arzneimittelverbrauch von Frauen im Bereich der Sexualhormone. Hier zeigt sich ein deutlicher Gipfel bei den 15- bis 19-Jährigen, der durch die Erstattungsfähigkeit hormonaler Kontrazeptiva in dieser Altersgruppe verursacht wird (vgl. Tabelle 52.2). Ab etwa 45 Jahren steigt die verordnete Menge der Sexualhormone erneut stark an, um dann bei etwa 65 Jahren wieder deutlich abzusinken. Dieser zweite, breitere Gipfel wird durch die postmenopausale Hormontherapie verursacht. Ergebnisse aus großen prospektiven Studien belegen bereits seit einigen Jahren, daß die Risiken einer langjährigen Hormontherapie deren Nutzen überwiegen (WHI-Studie, Million-Women Studie, siehe hierzu Kapitel 46, Sexualhormone). Dennoch sind in Deutschland die Hormonverordnungen nach Bekanntwerden der neuen Evidenzlage nur langsam gesunken. Während beispielsweise bei US-amerikanischen Frauen die Hormonverschreibungen im 1. Halbjahr 2003 gegenüber dem Vorjahreszeitraum um 38% gesunken sind, hat die Verordnungsmenge bei deutschen Frauen im gleichen Zeitraum lediglich um 19% abgenommen (Hersh et al. 2004, Zawinell und Dören 2003). Im Jahr 2004 haben die Hormonverordnungen stärker abgenommen, so daß der Rückgang gegenüber dem Jahr 2002 nun rund 46% beträgt. Die Menge der verordneten Tagesdosen reichte im Jahr 2004 jedoch immer noch aus, um 1,3 Mio. Frauen dauerhaft mit Hormonen zu versorgen (2002 2,4 Mio. Frauen). Aus dem Rückgang der Hormonverordnungen die Schlüsse zu ziehen, daß ein nachhaltiger Paradigmenwechsel in der postmenopausalen Hormontherapie tatsächlich stattgefunden hat, ist jedoch verfrüht. So vertraten 79% der Gynäkologen in einer aktuellen Befragung über ihre Einstellungen zur Hormontherapie die Auffassung, daß die Risiken der Hormontherapie überbewertet sind und rund 43% meinten, daß gegenwärtig zu wenig Frauen in Deutschland Hormone erhalten (Klauber et al. 2005).

Arzneimittelverordnungen nach Alter und Geschlecht 989

Geschlechtsverteilung der Verschreibungen Der Arzneimittelverbrauch zeigt deutliche Unterschiede im DDDVolumen zwischen Männern und Frauen. So werden Frauen in fast allen Altersgruppen deutlich mehr Arzneimittel verordnet als Männern (Abbildung 52.3). Die durchschnittlich verordnete Menge für Frauen liegt 2004 mit 414 Tagesdosen gegenüber 333 Tagesdosen bei Männern um 24% höher (2003: 31%). Der Rückgang der Mehrverordnungen bei Frauen ist dabei insbesondere durch die Ausgrenzung nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der Erstattung durch die GKV im Rahmen des GMG bedingt, von der Frauen stärker betroffen waren als Männer. Bei der Suche nach Gründen für das höhere Verordnungsvolumen bei Frauen muß berücksichtigt werden, daß Männer und Frauen pro Arztbesuch zwar gleich häufig Arzneimittel verordnet bekommen, Frauen jedoch deutlich häufiger einen Arzt aufsuchen (Bergmann und Kamtsiuris 1999, Schoettler 1992) sowie Vorsorgeuntersuchungen und präventive Angebote in Anspruch nehmen (Kolip und Koppelin 2002).

Abbildung 52.3: Arzneiverbrauch und Kosten je Tagesdosis nach Alter und Geschlecht 2004

52

990 Katrin Nink und Helmut Schröder

52

Von 1.320 befragten Versicherten der GKV, die in den vorangegangenen drei Monaten eine Arzneimittelverordnung erhalten haben, erwarteten von vornherein 48% der Frauen, aber nur 39% der Männer die Verordnung eines Arzneimittels (Zok 2002). Darüber hinaus ist davon auszugehen, daß Frauen zusätzlich zu den verordneten Arzneimitteln auch in großem Umfang Selbstmedikation betreiben. Eine aktuelle Befragung von 567 Patientinnen in ländlichen, gynäkologischen Praxen in den USA zeigte nicht nur, daß mit 92% ein sehr hoher Anteil dieser Frauen mindestens ein Arzneimittel verordnet bekommt, sondern ebenfalls, daß mit 97% fast jede der befragten Frauen mindestens ein OTC-Präparat einnimmt. 59% der Frauen nahmen sogar mehr als vier verschiedene Präparate zur Selbstmedikation ein (Glover et al. 2004). Die Tatsache, daß in allen westlichen Industrienationen Frauen länger leben als Männer, ihren Gesundheitszustand jedoch subjektiv schlechter bewerten, mehr Arzneimittel einnehmen und deutlich häufiger zum Arzt gehen, ist heute unter dem Begriff „Geschlechterparadox“ in der Gesundheitsforschung bekannt. Eine Rolle sollen hierbei biologisch-genetische Faktoren, unterschiedliche Gesundheitskonzepte und Unterschiede im Gesundheitsverhalten von Männern und Frauen sowie die geschlechtsspezifische Behandlung von Männern und Frauen im Gesundheitssystem spielen. Psychosoziale Einflußfaktoren sowie geschlechtsspezifische Lebenslagen sollen ebenfalls bedeutsam sein (Kuhlmann und Kolip 1997, Kolip 1998, MaschewskySchneider 1997, Macintyre et al. 1996). In einzelnen Indikationsgruppen treten die Unterschiede teilweise noch deutlicher hervor als im Gesamtmarkt. So erhalten Frauen mit durchschnittlich 19,8 verordneten Tagesdosen fast 75% mehr Psychopharmakaverordnungen als Männer (durchschnittlich 11,4 Tagesdosen). Ähnlich ist die Situation für die Hypnotika/Sedativa mit durchschnittlich 2,7 Tagesdosen bei Frauen gegenüber 1,4 Tagesdosen bei Männern. Hier decken sich die Auswertungen mit den bekannten Befunden, daß Frauen häufiger psychotrope Substanzen einnehmen (Gmel 1997). Neben geschlechtsspezifischen Indikationsgruppen wie Sexualhormonen, Gynäkologika und Osteoporosemitteln werden Frauen auch mehr Tagesdosen von Analgetika/Antirheumatika, Antiemetika/Antivertiginosa, Antihypertonika, Diuretika, Migränemitteln, Mineralstoffpräparaten, Ophthalmika und Schilddrüsentherapeutika verordnet, während der Geschlechtsunterschied bei Antibiotika/Antiinfektiva, Antidiabetika, der Gruppe der Betarezeptorenblockern, Cal-

Arzneimittelverordnungen nach Alter und Geschlecht 991

ciumkanalblocker und Hemmstoffen des Renin-Angiotensinsystems, Koronarmitteln und Magen-Darm-Mitteln gering ausfällt. Ein Mehrverbrauch der Männer findet sich in Indikationsgruppen wie Antikoagulantien, Broncholytika/Antiasthmatika, Gichtmitteln, Lipidsenkern, Thrombozytenaggregationshemmern oder Urologika (vgl. Arzneiverordnungs-Report ’96 oder Arzneiverordnungs-Report 2002). Neben der Menge und der Art der verordneten Arzneimittel unterscheiden sich auch die DDD-Kosten nach Alter und Geschlecht der Versicherten (Abbildung 52.3). Während die DDD-Kosten im Kindesalter erwartungsgemäß mit 0,44 € (Mädchen) und 0,52 € (Jungen) bei den 0- bis 5-jährigen Kindern am niedrigsten liegen, erreichen sie die höchsten Werte in den mittleren Altersgruppen und fallen dann in den höheren Altersgruppen wieder kontinuierlich ab. Der höchste Wert von 1,96 € pro Tagesdosis wird in der Altersgruppe der 20- bis 25jährigen Männer erreicht. Die Arzneitherapie für Männer über 15 Jahre ist deutlich teurer als für gleichaltrige Frauen. Im Durchschnitt über alle Altersgruppen kostet die Tagesdosis eines Mannes rund 8% mehr als die Tagesdosis für eine Frau. Literatur Berg H (1986): Bilanz der Kostendämpfungspolitik im Gesundheitswesen 1977– 1984. Asgard-Verlag, Sankt Augustin. Bergmann E, Kamtsiuris P (1999): Inanspruchnahme medizinischer Leistungen, in: Gesundheitswesen 61, Sonderheft 2: 138–144. Braun B, Kühn H, Reiners H (1998): Das Märchen von der Kostenexplosion. Fischer, Frankfurt/Main. Bronder E, Klimpel A (2001): Unverbrauchte Arzneimittel. DAZ Nr. 6, 141, 49–54. Bücheler R, Schwab M, Mörike K, Kalchthaler B, Mohr H, Schröder H, Schwoerer P, Gleiter CH (2002): Off label prescribing in primary care in Germany: retrospective cohort study. Brit Med J 324: 1311–1312. Conroy S, Choonara I, Impicciatore P, Mohn A, Arnell H, Rane A et al (2000): Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European countries. Brit Med J 320: 79–82. Erdmann E (1995): Werden in Deutschland zu viele Medikamente verordnet? Münch Med Wschr 137 (Beilage): 11. Glover DD, Rybeck BF, Tracy TS (2004): Medication use in a rural gynecologic population: prescription, over-the-counter, and herbal medicines. Am J Obstet Gynecol, 190: 351–357. Gmel G (1997): Konsum von Schlaf- und Beruhigungsmitteln in der Schweiz: Nehmen Frauen mehr Medikamente oder sind mehr Männer erwerbstätig? Zeitschrift für Gesundheitswissenschaften 5: 15–31.

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992 Katrin Nink und Helmut Schröder

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Grandt D, Friebel H, Müller-Oerlinghausen B (2005): Arzneitherapie(un)sicherheit. Notwendige Schritte zur Verbesserung der Patientensicherheit bei medikamentöser Therapie. Dtsch Arztbl 2005; 102: A 509-515 [Heft 8]. Günther J, Kern WV, Nink K, Schröder H, de With K (2003): Solange sie noch wirken … Analysen und Kommentare zum Antibiotikaverbrauch in Deutschland. Wissenschaftliches Institut der AOK, Universitätsklinikum Freiburg. Bonn, Freiburg. Heeke A, Günther J (1993): Arzneimittel im Müll, Essen. Hersh AL, Stefanick ML, Stafford RS (2004): National Use of Postmenopausal Hormone Therapy. Annual Trend and Response to Recent Evidence. JAMA. 291, 47–53. Klauber J, Mühlbauer B, Schmacke N, Zawinell A (2005): Wechseljahre in der Hormontherapie. Informationsquellen und ärztliche Einstellungen in der Praxis. Wissenschaftliches Institut der AOK, Bonn. Kolip P (1998): Frauen und Männer. In: Schwartz FW, Badura B, Leidl R, Raspe H, Siegrist J(Hrsg): Das Public Health Buch. Urban und Fischer, München, Jena. Kolip P, Koppelin F (2002): Geschlechtsspezifische Inanspruchnahme von Prävention und Krankheitsfrüherkennung. In: Hurrelmann K, Kolip P (Hrsg): Geschlecht, Gesundheit und Krankheit. Bern: Hans Huber Verlag. Kuhlmann E, Kolip P (1997): Das Geschlechterparadox in der Gesundheitsforschung. Welche Rolle spielt privilegierte Berufstätigkeit? Jahrbuch für kritische Medizin, Argument-Verlag, Hamburg. Macintyre S, Hunt K, Sweeting H (1996): Gender differences in health: are things really as simple as they seem? Soc Sci Med 4: 617–624. Maschewsky-Schneider U (1997): Frauen sind anders krank: zur gesundheitlichen Lage der Frauen in Deutschland. Juventa-Verlag, Weinheim, München. Nink K, Schröder H (2005): Arzneimittelverordnungen nach Altersgruppen 2004. Wissenschaftliches Institut der AOK, Bonn Schoettler P (1992): Untersuchung der Verordnung von psychotropen Arzneimitteln und oralen Antidiabetika in der allgemeinmedizinischen Praxis (Dissertation). Kiel. Statistisches Bundesamt (2004): Statistisches Jahrbuch 2004. Wiesbaden. Winkelhake O, Miegel U, Thormeier K (2002): Die personelle Verteilung von Leistungsausgaben in der Gesetzlichen Krankenversicherung 1998 und 1999. Sozialer Fortschritt 3: 58–61. Zawinell D, Dören M (2003): Tritt auf die Verordnungsbremse. Gesundheit und Gesellschaft, Ausgabe 12/03: 30–33. Zok K (2002): Ergebnisse des WIdO-GKV-Monitors 2002. Wissenschaftliches Institut der AOK, Bonn. Zweifel P (2001): Alter, Gesundheit und Gesundheitsausgaben – eine neue Sicht. GGW Nr.1, 1. Jg: 6–12.

53.

Arzneiverordnungen im Kindesalter Ulrich Schwabe

auf einen blick

Verordnungsprofil Kinder benötigen deutlich weniger Arzneimittel als Erwachsene.Im Jahre 2004 entfielen auf Kinder und Jugendliche bis zu 15 Jahren mit 71,3 Mio.Verordnungen und 1011 Mio. € Umsatz nur 12,4% bzw. 4,7% des gesamten GKV-Arzneimittelmarktes.Das Verordnungsvolumen betrug für Kinder 150 Tagesdosen und für Erwachsene einschließlich Jugendlicher ab 15 Jahren 414 Tagesdosen pro Kopf und Jahr. Für Kinder wurden am häufigsten Antitussiva/Expektorantien, Rhinologika, Analgetika/Antirheumatika und Antibiotika verordnet. Auf diese 4 Indikationsgruppen entfallen bereits über die Hälfte aller Verordnungen im Kindesalter. Sie werden vorrangig für die Behandlung der häufigen kindlichen Atemwegsinfektionen eingesetzt.

Qualität der kinderärztlichen Arzneitherapie Trotz großer Fortschritte gibt es bei Kindern immer noch erkennbare Defizite in der Anwendung und Prüfung von Arzneimitteln. Im Vordergrund steht das in der Kinderheilkunde seit langem bekannte Problem der Anwendung von Arzneimitteln außerhalb der Zulassung (Off label use). Noch häufiger werden bei Kindern in der ambulanten Therapie Arzneimittel eingesetzt, die zwar für diese Altersgruppe zugelassen sind, aber keine ausreichende Evidenz für einen therapeutischen Nutzen haben. Dazu gehören vor allem rezeptfreie Arzneimittel aus den Gruppen der Expektorantien, Rhinologika, Magen-Darm-Mittel und Dermatika.

Die Arzneitherapie bei Kindern und Erwachsenen unterscheidet sich in vielerlei Hinsicht. Schon seit über 100 Jahren ist bekannt, daß Kinder keine kleinen Erwachsenen sind, die ähnliche Krankheiten in einem kleineren Körper haben und nur mit geringeren Dosierungen behandelt werden müssen. Das spezifische Spektrum von Kinder-

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994 Ulrich Schwabe

53

krankheiten sowie Entwicklung und Wachstum im Kindes- und Jugendalter beeinflussen die Reaktion auf Arzneimittel, so daß Auswahl und Dosierung der Arzneimittel eine altersspezifische Anpassung erfordern (Kearns et al. 2003). In der Kinderheilkunde ist wie in keinem anderen Gebiet der Medizin das hippokratische Prinzip des „primum nil nocere“ oberstes Gebot der Arzneitherapie. Schädigungen des empfindlichen kindlichen Organismus sollen unbedingt vermieden werden. Gibt es doch zahlreiche Arzneimittel, bei denen Kinder viel empfindlicher auf toxische Effekte reagieren als Erwachsene. Beispiele für schwere Arzneimittelschäden bei Kindern sind das sogenannte Grausyndrom bei Neugeborenen durch einen ungenügenden Stoffwechsel von Chloramphenicol (Weiss et al. 1960), das Reye-Syndrom im Zusammenhang mit der Einnahme von Acetylsalicylsäure bei kindlichen Virusinfektionen (Starko et al. 1980) und die erhöhte Lebertoxizität von Valproinsäure (Dreifuss et al. 1987). Die bisher größte Arzneimittelkatastrophe ereignete sich 1961 mit dem scheinbar harmlosen Schlafmittel Thalidomid (Contergan), das in frühen Stadien der Schwangerschaft in der Zeit vom 20. bis zum 36. Gestationstag schwere Extremitätenmißbildungen auslöste (Lenz und Knapp 1961). Weltweit waren etwa 7000 Kinder betroffen, davon allein etwa 4000 in der damaligen Bundesrepublik. Etwa 30% der Kinder haben die schweren Arzneimittelschäden, die sich teilweise auch am Herzen und am Gastrointestinaltrakt manifestierten, nicht überlebt. Als Folge dieses schrecklichen Unglücks wurden die staatlichen Kontrollen für den Marktzugang von Arzneimitteln überall in der Welt erheblich verschärft. Das geschah in den USA 1962 durch das Arzneimittelnachtragsgesetz zum Federal Food, Drug and Cosmetic Act von 1938, in Großbritannien durch den Medicines Act von 1968 und in Deutschland durch das Arzneimittelgesetz von 1976. Seitdem müssen pharmazeutische Unternehmen für die Zulassung eines Arzneimittels ausreichende Evidenz für Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität nachweisen, damit es für eine spezifische, zugelassene Indikation in der angegebenen Dosierung angewendet werden kann. Für den Bereich der Kinderheilkunde ist diese Forderung bisher nicht bei allen Arzneimitteln erfüllt worden, weil viele pharmazeutische Hersteller den zusätzlichen Aufwand für die Prüfung und Zulassung von Arzneimitteln für Kinder scheuen und daher die Anwendung bei Kindern definitiv ausschließen oder keine Dosierungsempfehlungen für Kinder angeben. Das hat weltweit dazu geführt, daß viele

Arzneiverordnungen im Kindesalter 995

Arzneimittel bei Kindern außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete („Off label use“) eingesetzt werden (Collier 1999). Eine weitere Besonderheit der kinderärztlichen Arzneitherapie ist dadurch entstanden, daß mit dem GKV-Modernisierungsgesetz ein grundsätzlicher Unterschied in der Kostenerstattung von Arzneimitteln nach dem Status der Verschreibungspflicht eingeführt wurde. Bei Kindern können weiterhin rezeptfreie Arzneimittel verschrieben werden, die zwar für Kinder zugelassen sind, für die es aber in vielen Fällen weder bei Kindern noch bei Erwachsenen ausreichende Belege der therapeutischen Wirksamkeit gibt. Im diesjährigen Arzneiverordnungs-Report sollen daher neben dem Verordnungsprofil der Arzneimittel für Kinder auch Fragen der Wirksamkeit und Sicherheit der ambulanten kinderärztlichen Arzneitherapie dargestellt werden. Die Ergebnisse können dazu beitragen, die Markttransparenz in diesem besonders sensiblen Bereich der Arzneitherapie zu verbessern. Zugleich bieten die Daten eine praktische Grundlage, um die geplanten Verbesserungen der Prüfung und Anwendung von Arzneimitteln bei Kindern umzusetzen. Eine ähnliche Verordnungsanalyse über Arzneimittel im Kindesalter ist erstmals im Arzneiverordnungs-Report ’96 erschienen. Im Vergleich zu den damaligen Daten steht jetzt eine Vollerfassung der Verordnungsdaten im GKV-Arzneimittelindex zur Verfügung, so daß auch die Entwicklungen in kleineren Indikationsgebieten und einzelnen Alterstufen mit ausreichender Genauigkeit analysiert werden können. Aus Gründen der Übersichtlichkeit wurden nur Wirkstoffe und Kombinationen mit mehr als 4000 Verordnungen pro Jahr in die Analyse einbezogen. Obwohl wünschenswert, ist es mit den Daten des GKV-Arzneimittelindex bisher nicht möglich, die Arzneiverordnungen im Kindes- und Jugendalter in den beiden wichtigen Altersgruppen für Kinder bis zu 12 Jahren und für Jugendliche von 13 bis 18 Jahren oder nach einzelnen Altersjahrgängen zu analysieren. Hilfsweise stehen nur die Verordnungsdaten in Fünfjahresintervallen zur Verfügung, von denen der Altersbereich bis 15 Jahre für Kinder und Jugendliche (d. h. bis zum vollendeten 14. Lebensjahr) und in ausgewählten Indikationen auch der Bereich der Jugendlichen von 15 bis 20 Jahre verwendet werden können.

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996 Ulrich Schwabe

Verordnungsvolumen

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Wie seit langem bekannt, benötigen Kinder deutlich weniger Arzneimittel als Erwachsene. Auf Kinder und Jugendliche bis zu 15 Jahren entfielen 2004 mit 71,3 Mio. Verordnungen und 1011 Mio. € Umsatz nur 12,4% bzw. 4,7% des gesamten GKV-Fertigarzneimittelmarktes (Tabelle 53.1). Da diese Altersgruppe mit 10,013 Mio. Personen einen Anteil von 14,2% an der Gesamtgruppe der GKV-Versicherten (70,28 Mio.) hat (siehe Kapitel 52, Tabelle 52.1), erhalten Kinder mit 7,1 Arzneiverordnungen pro Kopf etwas weniger Arzneimittelpackungen als die Altersgruppe der Erwachsenen einschließlich der Jugendlichen ab 15 Jahre (8,3 Verordnungen). Sehr viel deutlicher sind die Unterschiede beim Umsatz und dem therapierelevanten Verordnungsvolumen nach definierten Tagesdosen (DDD). Der Arzneimittelumsatz betrug 2004 pro Erwachsenen 307,62 €, bei Kindern bis zu 15 Jahren jedoch nur 98,85 €. Das pro Kopf bezogene DDD-Volumen für Arzneimittel betrug 2004 bei Kindern im Durchschnitt 150 Tagesdosen und bei Erwachsenen (einschließlich Jugendliche ab 15 Jahren) 414 Tagesdosen pro Kopf und Jahr (Abbildung 53.1). Das DDD-Volumen im Kindesalter ist seit 1996 zunächst bis zum Jahre 2000 angestiegen, seitdem aber um

Abbildung 53.1: Zeitverlauf des Verordnungsvolumens nach definierten Tagesdosen (DDD) bei Kindern und Jugendlichen bis 15 Jahre sowie Erwachsenenen einschließlich Jugendlichen ab 15 Jahre

Arzneiverordnungen im Kindesalter 997 Tabelle 53.1: Verordnungsstärkste Indikationsgruppen für Kinder bis 15 Jahre 2004. Angegeben sind Verordnungen und Umsatz für Kinder bis 15 Jahre mit dem prozentualen Anteil an den jeweiligen Indikationsgruppen. Rang Indikationsgruppe Kinder 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35

Antitussiva/Expektorantien Rhinologika/Sinusitismittel Analgetika/Antirheumatika Antibiotika/Antiinfektiva Dermatika Broncholytika/Antiasthmatika Magen-Darm-Mittel Ophthalmika Vitamine Antiallergika Antimykotika Infusionslösungen Antiemetika/Antivertiginosa Mund- und Rachentherapeutika Psychopharmaka Wundbehandlungsmittel Karies- und Parodontosemittel Otologika Corticoide (Interna) Antiparasitäre Mittel (extern) Antiepileptika Immunmodulatoren Laxantien Grippemittel Hypnotika/Sedativa Schilddrüsentherapeutika Sexualhormone Antiphlogistika Antianämika Anthelminthika Spasmolytika Hypophysen-, Hypothalamushormone Urologika Desinfizientia/Antiseptika Sera, Immunglobuline, Impfstoffe

Verordnungen (in Tsd.) in %

Umsatz (in Mio. €) in %

12118,5 9044,9 8631,2 8372,9 4615,8 4410,1 2882,7 2476,9 2249,3 1828,1 1421,6 1258,7 1140,1 1007,3 1004,7 941,7 728,6 711,3 561,2 529,1 514,9 440,4 424,9 398,2 350,4 301,4 208,2 202,4 201,6 194,2 185,6 173,1

58,7 77,9 12,4 21,7 23,4 17,5 9,1 14,6 66,3 34,7 29,1 45,6 30,1 62,8 2,9 47,3 93,7 50,1 7,3 83,5 8,9 19,5 27,4 77,5 4,7 1,8 1,6 31,6 6,3 63,1 16,8 24,6

80,5 33,4 55,3 157,9 61,3 120,2 31,3 28,2 13,9 60,9 15,0 6,0 6,6 6,6 39,1 4,4 5,4 7,8 9,0 7,8 23,7 29,9 3,3 3,4 2,1 2,8 5,2 1,8 2,6 3,3 1,9 103,3

40,4 42,5 2,9 13,0 15,7 10,7 2,3 7,4 33,6 22,4 9,2 7,0 7,1 46,9 2,7 14,9 90,1 41,6 5,9 82,2 6,3 2,7 14,7 67,6 2,0 1,1 1,4 24,8 0,6 51,6 9,2 35,6

172,6 166,4 141,7

2,8 34,3 20,0

5,3 1,0 7,1

1,4 25,0 6,7

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998 Ulrich Schwabe Tabelle 53.1: Verordnungsstärkste Indikationsgruppen für Kinder bis 15 Jahre 2004. Angegeben sind Verordnungen und Umsatz für Kinder bis 15 Jahre mit dem prozentualen Anteil an den jeweiligen Indikationsgruppen (Fortsetzung). Rang Indikationsgruppe Kinder 36 37 38 39 40

Antidiabetika Balneotherapeutika Beta-, Ca-Bl., Angiotensinhemmst. Gynäkologika Hepatika

Summe dieser 40 Gruppen Anteil am Gesamtmarkt Kinder Gesamtmarkt Kinder

Verordnungen (in Tsd.) in % 128,7 118,9 97,4 88,0 83,2

0,5 82,1 0,2 1,7 22,9

70526,6 15,8 98,9% 71282,6 12,4

Umsatz (in Mio. €) in % 9,1 1,4 2,4 1,3 0,6

0,7 77,0 0,2 1,5 5,4

961,9 6,3 95,2% 1010,8 4,7

53 40% gesunken. Im Erwachsenenalter zeigt sich dagegen seit 2000 eine gegenläufige Entwicklung, die erst 2004 als Folge des Ausschlusses der rezeptfreien Arzneimittel durch das GKV-Modernisierungsgesetz unterbrochen wurde (Abbildung 53.1). Hauptgrund für das unterschiedliche Verordnungsvolumen ist die altersspezifische Morbidität. Häufigste Krankheiten im Kindesalter sind kurzdauernde akute Infektionen der Atemwege und der Haut, während bei Erwachsenen chronische Krankheiten des Herzkreislaufsystems, der Atmungsorgane und des rheumatischen Formenkreises im Vordergrund stehen. Diese Unterschiede prägen das Gesamtverordnungsvolumen und die indikativen Schwerpunkte der Arzneitherapie in den beiden Altersabschnitten.

Verordnungsschwerpunkte Das Segment der an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre verordneten Arzneimittel wird mit den verordnungsstärksten 40 Indikationsgruppen fast vollständig erfaßt (Tabelle 53.1). Bei den Verordnungen sind es 98,9% und beim Arzneimittelumsatz 95,2%. Danach werden am häufigsten Antitussiva/Expektorantien, Rhinologika, Analgetika/Antirheumatika und Antibiotika/Antiinfektiva verordnet. Auf diese ersten vier Arzneimittelgruppen entfallen bereits 38,2 Mio. Verordnungen

Arzneiverordnungen im Kindesalter 999

und damit über die Hälfte aller Verordnungen für Kinder. Alle diese Arzneimittel werden vorrangig für die Behandlung von fieberhaften Atemwegsinfektionen eingesetzt, die im Kindesalter besonders häufig sind. Wie aus der Rangfolge der weiteren Indikationsgruppen ersichtlich ist, werden auch Vitamine, Mund- und Rachentherapeutika, Karies- und Parodontosemittel, Otologika, antiparasitäre Mittel, Grippemittel, Anthelmintika und Balneotherapeutika überwiegend an Kinder verordnet. Die altersspezifischen Unterschiede treten noch deutlicher hervor, wenn man die pro Kopf verordneten Tagesdosen bei Kindern und Erwachsenen in den einzelnen Indikationsgruppen vergleicht (Abbildung 53.2). Weitaus am häufigsten werden bei Kindern Fluoridpräparate aus der Gruppe der Kariesmittel verordnet. Die Gabe von Fluorid ist ein lange bewährtes Verfahren zur Kariesprophylaxe. Häufig wird Fluorid auch in fixer Kombination mit Colecalciferol (Vitamin D3) verordnet, das im ersten Lebensjahr zur Substitution im Rahmen der Rachitisprophylaxe gegeben wird (siehe Kapitel 50, Vitamine und Neuropathiepräparate). Dadurch kommt auch in der Indikationsgruppe für Vitamine eine wesentlich häufigere Verordnung an Kinder zustande (Abbildung 53.2). Zwei weitere Indikationsgruppen mit einem mengenmäßig hohen Verordnungsanteil für Kinder sind Rhinologika und Antitussiva/Expektorantien. Bei vielen weiteren Arzneimittelgruppen überwiegen die Arzneiverordnungen an Erwachsene, insbesondere bei Ophthalmika, Analgetika/Antirheumatika, Bronchospasmolytika/Antiasthmatika, Magen-Darm-Mitteln und Schilddrüsentherapeutika (Abbildung 53.2). Analgetika und Antirheumatika

In der Gruppe der Analgetika und Antirheumatika dominieren bei Kindern eindeutig Paracetamol und mit einigem Abstand Ibuprofen (Tabelle 53.2). Beide Präparate werden bei Kindern vermutlich in erster Line als fiebersenkende Mittel eingesetzt, da Fieber ein typisches Symptom bei den besonders häufigen akuten Infektionskrankheiten ist. Grundsätzlich wird zunächst eine Fiebersenkung durch physikalische Maßnahmen, z. B. in Form von Wadenwickeln versucht. Erst wenn diese Therapie erfolglos bleibt, kommen fiebersenkende Arzneimittel in Betracht. Eine antipyretische Therapie ist insbesondere bei sehr hohen Temperaturen über 40 °C, bei Gefahr von Fieber-

53

1000 Ulrich Schwabe

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Abbildung 53.2: Vergleich der Arzneiverordnungen bei Kindern und Erwachsenen nach definierten Tagesdosen (DDD) pro 1000 Versicherte/Tag

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1001

krämpfen bei dazu disponierten Kindern und bei schlechtem Allgemeinzustand indiziert. Paracetamol ist aufgrund seiner guten Wirkung und Verträglichkeit besonders geeignet. Paracetamol (Einzeldosis 10–15 mg/kg) und Ibuprofen (Einzeldosis 7,5–10 mg/kg) hatten in mehreren kontrollierten Studien vergleichbare Wirkungen (siehe Übersichten bei Cranswick und Coghlan 2000, Litalien und Jacqz-Aigrain 2001). Trotzdem wird nach wie vor Paracetamol als Mittel der Wahl zur Fiebersenkung empfohlen, da es bei korrekter Dosierung gut verträglich ist und seit 50 Jahren erfolgreich angewendet wird. Außerdem sind äquivalente Dosierungen von Paracetamol (z. B. Paracetamol-1A Pharma Saft, 4 g/100 ml 3,04 €) preisgünstiger als der rezeptfreie Ibuprofensaft (Nurofen Junior Fiebersaft 2 g/100 ml 3,51 €) und sogar erheblich preisgünstiger als der rezeptpflichtige Nurofen für Kinder Fiebersaft (2 g/100 ml 10,99 €) mit identischer Zusammensetzung wie der rezeptfreie Ibuprofensaft (siehe auch Nichtverschreibungspflichtige Arzneimittel, Kapitel 3). Als weiteres antipyretisches Analgetikum kann in der Pädiatrie Acetylsalicylsäure verwendet werden. Im Vergleich zu Erwachsenen wird Acetylsalicylsäure bei Kindern verhältnismäßig selten eingesetzt, weil bei fieberhaften Infekten im Kindes- und Jugendalter aufgrund des sehr seltenen Reye-Syndroms die Anwendung nur erfolgen soll, wenn andere Maßnahmen nicht wirken. Als Mittel der Reserve gilt Metamizol, das wegen des seltenen, aber gefährlichen Risikos einer Agranulozytose und eines anaphylaktischen Schocks nur nach strenger Indikationsstellung eingesetzt wird. Dementsprechend sind die Verordnungen von Metamizol gering (Tabelle 53.2). Opioidanalgetika werden bei Kindern nur wenig verordnet, haben aber im Jahre 2004 einen enormen Verordnungszuwachs erfahren (Tabelle 53.2). Das höchste Verordnungsvolumen entfällt auf transdermales Fentanyl (Durogesic), das 2003 erstmals mit einen niedrigdosierten Pflaster eingeführt wurde und speziell für die Behandlung schwerer Schmerzen bei Kindern ab zwei Jahren zugelassen wurde. Bei topischen Rheumamitteln fällt die relativ häufige Verordnung von Diclofenac (z. B. Voltaren Emulgel) auf. Es erreicht trotz einer kräftigen Verordnungsabnahme fast 40% der DDD-Menge bei Erwachsenen, obwohl die meisten Indikationen dieses Mittels bei Kindern außer bei Sport- und Unfallverletzungen keine Bedeutung haben. Topisches Diclofenac ist bei Kindern unter 6 Jahren kontraindiziert.

53

1002 Ulrich Schwabe Tabelle 53.2: Verordnungen von Analgetika und Antirheumatika 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar).

Arzneimittel

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Opioidanalgetika Morphin Oxycodon Codein + Paracetamol Fentanyl Buprenorphin Tramadol Tilidinkombinationen

53

Nichtopioide Analgetika Acetylsalicylsäure Metamizol Paracetamol Antirheumatika Indometacin Diclofenac Ibuprofen Naproxen Rofecoxib Methotrexat Topische Mittel Diclofenac Hydroxyethylsalicylat Symphytumextrakt Dimethylsulfoxidpräparate Salicylsäurekombinationen Homöopathikakombinationen

Summe

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

0,14 0,08 0,04 0,29 0,09 0,03 0,03 0,71

nb nb 2,0 763,5 nb 180,4 nb 508,3

0,76 0,50 0,35 1,66 0,50 3,85 3,60 11,21

–3,1 24,1 –16,0 13,3 22,7 –1,8 4,4 3,5

0,07 0,15 6,78 7,00

–38,3 6,6 –21,0 –20,8

2,67 2,47 0,08 5,22

–59,0 4,4 –91,6 –47,2

0,05 0,32 3,08 0,11 0,03 0,14 3,73

18,9 65,6 14,1 –0,7 nb nb 19,0

0,89 18,96 7,67 0,36 3,24 1,69 32,82

–15,0 –6,1 –5,9 –6,6 –11,8 16,5 –6,0

0,47 0,05 0,04 0,27 0,07 0,29

–27,4 –65,5 –17,6 52,4 –28,4 –16,8

1,28 0,02 0,01 0,39 0,01 0,01

–57,5 –96,6 –96,3 26,3 –92,4 –96,1

1,18

–18,4

1,70

–59,9

12,62

–6,7

50,96

–14,9

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1003

Antiallergika

Antiallergika gehören zu den Arzneimitteln, die im Kindesalter etwa 50% häufiger als im Erwachsenenalter verordnet werden (Tabelle 53.3). Die verwendeten Arzneimittel rekrutieren sich einerseits aus den verschiedenen Gruppen der H1-Antihistaminika und andererseits aus den Hyposensibilisierungsmitteln. Wenig sedierende H1-Antihistaminika werden in erster Linie bei allergischer Rhinokonjunktivitis eingesetzt. Ihre häufige Anwendung bei Kindern erklärt sich dadurch, daß die Krankheit meistens im Kindesalter zwischen 8 und 11 Jahren beginnt (O’Connell 2004). Mehr als die Hälfte der Verordnungen fallen in dieser Arzneimittelgruppe auf das rezeptfreie Cetirizin, während Erwachsene vorzugsweise mit den neueren rezeptpflichtigen Wirkstoffen Levocetirizin (Xusal), Desloratadin (Aerius) und Fexofenadin (Telfast) behandelt werden (Tabelle 53.3). Grund für das unterschiedliche Verordnungsprofil ist der Ausschluß rezeptfreier Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung mit Ausnahme von Kindern bis zu 12 Jahren. In der klinischen Wirksamkeit gibt es keine relevanten Unterschiede zwischen den rezeptfreien und den rezeptpflichtigen H1-Antihistaminika (siehe Antiallergika, Kapitel 7). Bei den sedierenden H1-Antihistaminika wird fast ausschließlich Dimetinden (Fenistil) verordnet. Es wird bevorzugt zur symptomatischen Linderung von Juckreiz bei Nesselsucht (Urtikaria), Kontaktdermatitis, Ekzemen und anderen juckenden Hautkrankheiten eingesetzt, wobei die zentrale sedierende Wirkung den peripheren antihistaminischen Effekt unterstützt. In geringerem Umfang werden diese H1-Antihistaminika für den gleichen Zweck auch topisch angewendet, allerdings praktisch nur bei Kindern. Problematisch ist die allergisierende Wirkung bei längerer topischer Anwendung (siehe Antiallergika, Kapitel 7). Am häufigsten von allen Antiallergika werden bei Kindern die Hyposensibilisierungsmittel verordnet (Tabelle 53.3). Die Verordnungsfrequenz liegt doppelt so hoch wie bei Erwachsenen und nimmt bis auf Präparate mit Hausstaub gegenüber dem Vorjahr deutlich zu. Im Vordergrund stehen Präparate mit Gräserpollen, woraus sich wiederum ableiten läßt, daß die Hyposensibilisierung häufig bei allergischer Rhinokonjunktivitis durchgeführt wird.

53

1004 Ulrich Schwabe Tabelle 53.3: Verordnungen von Antiallergika 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar).

Arzneimittel

53

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Wenig sedierende H1-Antihistaminika Cetirizin Levocetirizin Loratadin Azelastin Ebastin Mizolastin Fexofenadin Desloratadin Sedierende H1-Antihistaminika Dimetinden Clemastin Topische Antihistaminika Dimentiden Bamipin Chlorphenoxamin Hyposensibilisierungsmittel Gräserpollen Haussstaub Baumpollen Kombinationen

Summe

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

2,11 0,49 0,52 0,03 0,06 0,07 0,13 0,57 3,99

–9,4 91,7 –45,7 nb nb 27,4 46,0 43,9 –3,2

0,38 1,25 0,17 0,04 0,23 0,40 0,92 1,00 4,38

–87,8 84,9 –91,5 72,1 118,4 –6,1 –1,6 18,6 –45,8

0,81 0,04 0,85

2,5 –18,0 1,3

0,12 0,05 0,17

–75,6 –73,6 –75,0

0,39 0,03 0,04 0,46

–30,8 –30,7 –30,4 –30,7

0,01 0,00 0,00 0,01

–91,7 nb nb –92,1

1,54 1,32 0,25 2,99 6,10

19,3 3,6 17,5 10,9 11,4

0,69 0,52 0,35 1,34 2,91

–2,2 –1,1 22,4 1,2 2,1

11,40

2,7

7,47

–36,5

Antibiotika und Chemotherapeutika

Antibiotika und antibakterielle Chemotherapeutika werden im Kindesalter etwa 50% häufiger verordnet als bei Erwachsenen (Tabelle 53.4). Dieser Unterschied ist besonders bei Penicillinen, Cephalospori-

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1005

nen und Makrolidantibiotika ausgeprägt, aber auch bei Co-trimoxazol erkennbar. Im Gegensatz dazu werden Tetracycline und der Gyrasehemmer Ciprofloxacin fast nur bei Erwachsenen eingesetzt, weil sie aufgrund altersspezifischer Nebenwirkungen bei Kindern relativ kontraindiziert sind und nur bei vitaler Indikation in Betracht kommen. Bei der Analyse der Antibiotikaverordnungen des Jahres 1995 lagen die DDD-Werte bei Kindern noch um 40% höher (vgl. Arzneiverordnungs-Report ’96). Antibiotikaverordnungen im Kindesalter betreffen vor allem Substanzen mit einem Wirkungsspektrum im Bereich grampositiver Keime. Dazu gehören Phenoxymethylpenicillin als wichtigstes Oralpenicillin, die älteren Oralcephalosporine (Cefaclor, Cefadroxil) und die Gruppe der Makrolidantibiotika. Diese Antibiotikagruppen werden in erster Linie bei kindlichen Infektionen durch grampositive Erreger eingesetzt. Dazu gehören vor allem Streptokokkeninfektionen wie Tonsillitis, Scharlach und Erysipel. Bedeutsam sind weiterhin Pneumokokkeninfektionen, die sich häufig am Respirationstrakt manifestieren und zu Otitis media, Sinusitis und Pneumonie führen können. Bei primären Virusinfektionen haben Antibiotika dagegen keinen Effekt. Nach einem aktuellen Cochrane-Review gibt es keine ausreichende Evidenz für die Anwendung von Antibiotika bei Infektionen der oberen Atemwege bei Kindern oder Erwachsenen (Arroll und Kenealy 2005). Daher wird zunehmend von einer prophylaktischen Antibiotikagabe zur Vermeidung akuter Atemwegsinfekte abgeraten. Eine bakterielle Infektion ist jedoch zu vermuten, wenn nach dem 4. Tag eines akuten Atemwegsinfektes noch hohes Fieber besteht. Mittel der Wahl ist dann bei Streptokokken- und Pneumokokkeninfektionen das Oralpenicillin Phenoxybenzylpenicillin (Penicillin V). Komplizierte Infektionen mit Pneumonie oder Meningitis erfordern eine hochdosierte intravenöse Therapie mit Benzylpenicillin (Penicillin G), das in der Regel nur bei stationärer Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt wird und deshalb hier nicht erscheint. Unter den Oralpenicillinen fällt die relativ häufige Verordnung von Phenoxymethylpenicillin-Benzathin (InfectoBicillin) bei Kindern auf, während dieses Präparat bei Erwachsenen gar nicht verordnet wurde (Tabelle 53.4). Es ist ein Oralpenicillin zur Behandlung von Streptokokkeninfektionen (z. B. Tonsillitis, Scharlach, Erysipel), das ähnliche Eigenschaften wie Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V) aufweist. Wegen seiner pharmakokinetischen Eigenschaften soll das Benzathinsalz besser als Phenoxymethylpenicillin für eine zweimal tägliche

53

1006 Ulrich Schwabe Tabelle 53.4: Verordnungen von Antibiotika und Chemotherapeutika 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar).

Arzneimittel

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Penicilline Amoxicillin Phenoxymethylpenicillin Phenoxymethylpenicillin-Benzathin Amoxicillin + Clavulansäure

53

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

5,10 2,25 0,32

–3,3 –1,3 15,1

2,21 0,90 0,00

–9,7 –18,3 –7,3

0,20 7,87

–4,9 –2,2

0,13 3,24

16,2 –11,5

0,02 0,43 1,52 0,06 0,26 0,31 0,37 0,12 3,08

–10,6 3,6 3,8 14,3 7,6 –6,9 3,7 –17,2 2,0

0,03 0,04 0,19 0,02 0,38 0,13 0,08 0,07 0,94

–8,0 –11,6 3,6 14,8 16,0 3,1 5,7 –12,5 5,8

0,20 0,10 0,30

12,7 45,8 22,2

2,38 0,25 2,63

–9,8 –9,1 –9,8

Makrolidantibiotika und Clindamycin Erythromycin 1,32 Roxithromycin 0,33 Clarithromycin 1,16 Azithromycin 0,41 Clindamycin 0,03 3,25

–11,1 –2,6 8,4 8,0 –2,8 –1,7

0,13 0,80 0,39 0,28 0,28 1,88

–17,6 –15,3 13,9 –2,6 –14,1 –8,6

Antibakterielle Chemotherapeutika Trimethoprim 0,12 Co-trimoxazol 1,04 Nitrofurantoin 0,06 Ciprofloxacin 0,02 1,24

8,8 –11,4 –3,4 44,5 –8,7

0,04 0,83 0,30 0,49 1,65

18,4 –1,0 5,7 15,9 5,1

–1,5

10,34

–6,8

Cephalosporine Cefalexin Cefadroxil Cefaclor Loracarbef Cefuoximaxetil Cefixim Cefpodoxim Ceftibuten Tetracycline Doxycyclin Minocyclin

Summe

15,74

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1007

Gabe geeignet sein (Kaufhold 1995). Seit längerem ist auch für Phenoxymethylpenicillin bekannt, daß eine zweimal tägliche Dosierung genauso gut wirkt wie Dosierungsschemata mit einer häufigeren Gabe (Tanz 2000). Am häufigsten von allen Antibiotika wurde bei Kindern Amoxicillin eingesetzt (Tabelle 53.4). Es gehört zu den Antibiotika mit einem breiteren Wirkungsspektrum bis in den gramnegativen Bereich vor allem bei Haemophilus. Indikationen sind neben Pneumonien die bei Kindern häufige Otitis media und die akute bakterielle Sinusitis (siehe Antibiotika und Chemotherapeutika, Kapitel 10). Es ist weiterhin bei Harnwegsinfektionen durch Colibakterien und andere gramnegative Keime indiziert. Auch die neuen Oralcephalosporine haben ihren Wirkungsschwerpunkt im gramnegativen Bereich und sind damit ebenfalls für Harnwegsinfektionen, aber auch für die mitunter gefährlichen Haemophilusinfektionen (z. B. akute Epiglottitis) geeignet. Generell werden sie jedoch als Reserveantibiotika angesehen, die bei Penicillinallergie oder Amoxicillinresistenz in Frage kommen. Es fällt auf, daß die Oralcephalosporine im Kindesalter bereits häufiger als die Oralpenicilline (z. B. Phenoxymethylpenicillin) eingesetzt werden. Bei Erwachsenen hat sich in den letzten Jahren eine ähnliche Umorientierung entwickelt. Dabei entfällt etwa die Hälfte der Cephalosporinverordnungen auf die Gruppe der neuen hochwirksamen Oralcephalosporine (Tabelle 53.4). Dieser Trend ist bei den Erwachsenen noch stärker ausgeprägt. Bei den Makrolidantibiotika steht Erythromycin weiterhin an erster Stelle, allerdings inzwischen dicht gefolgt von Clarithromycin, während Roxithromycin deutlich weniger verordnet wird, auch im Vergleich zu Erwachsenen (Tabelle 53.4). Die Verordnungen von Tetracyclinen und Gyrasehemmern (Ciprofloxacin) sind im Kindesalter wegen der für diese Altersgruppe bestehenden Kontraindikationen sehr niedrig, zeigen aber bei Minocyclin und Ciprofloxacin erhebliche Verordnungszunahmen gegenüber dem Vorjahr (Tabelle 53.4). Bei Kindern ab 9 Jahren ist Doxycyclin für die Behandlung der Borreliose bedeutsam. Auffällig ist, daß Co-trimoxazol bei Kindern weiterhin häufiger als bei Erwachsenen eingesetzt wird.

53

1008 Ulrich Schwabe

Antiepileptika

Im Kindesalter werden deutlich weniger Antiepileptika als im Erwachsenenalter verordnet. Der größte Teil der Verordnungen entfällt bei Kindern weiterhin auf die Standardsubstanzen Valproinsäure, Carbamazepin und Phenobarbital (Tabelle 53.5). Während die Verordnungen für Carbamazepin und Valproinsäure deutlich niedriger als bei Erwachsenen liegen, zeigt Phenobarbital nach einem sehr starken Anstieg um über 100% eine ähnliche Verordnungsfrequenz wie bei Erwachsenen. Diese Verordnungsentwicklung entspricht nicht den heutigen Therapieempfehlungen, da Phenobarbital wegen seiner sedativen Nebenwirkungen die kognitiven Leistungen gerade bei Kindern

53

Tabelle 53.5: Verordnungen von Antiepileptika 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar).

Arzneimittel Standardwirkstoffe Phenobarbital Primidon Carbamazepin Valproinsäure Neue Antiepileptika Oxcarbazepin Vigabatrin Lamotrigin Topiramat Levetiracetam Weitere Antiepileptika Ethosuximid Sultiam

Summe

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

0,41 0,03 0,31 0,81

127,5 –14,2 2,9 4,6

0,44 0,24 3,07 1,91

111,5 –11,3 –10,2 0,2

1,56

20,7

5,67

–2,5

0,41 0,06 0,30 0,11 0,05

13,6 –15,5 16,0 20,5 185,7

0,37 0,02 0,54 0,13 0,34

17,7 –14,5 14,9 18,1 27,2

0,93

16,7

1,39

18,1

0,07 0,30

15,8 1,6

0,03 0,03

–14,0 –2,4

0,37

4,1

0,06

–9,4

2,86

17,0

7,13

0,9

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1009

unnötig stark einschränkt. Phenobarbital soll daher nicht als initiales oder zweites Antiepileptikum für die Monotherapie bei der Behandlung kindlicher Epilepsien eingesetzt werden (Glauser 2004). Von den neuen Antiepileptika werden hauptsächlich Oxcarbazepin und Lamotrigin bei Kindern verwendet. Oxcarbazepin wird wegen seiner guten Verträglichkeit und des relativ geringen Interaktionspotentials mit anderen Arzneimitteln als wertvolle Option für die Behandlung der Epilepsie im Kindesalter angesehen (Bang und Goa 2003). Bei den weiteren Antiepileptika hat Sultiam (Ospolot) aus der Gruppe der Carboanhydrasehemmer besondere Bedeutung bei benignen fokalen Epilepsien im Kindesalter (siehe Antiepileptika, Kapitel 14). Die Behandlung epileptischer Kinder ist vor allem Aufgabe klinischer Spezialambulanzen.

53 Antitussiva und Expektorantien

Antitussiva und Expektorantien werden für Kinder sechsmal häufiger als für Erwachsene verordnet. Bei Kindern lag die Verordnungsfrequenz im Jahre 2004 bei 29 DDD, bei Erwachsenen dagegen nur bei 5 DDD pro 1000 Personen pro Tag (Tabelle 53.6). Diese Zahlen bedeuten, daß alle Kinder bis zu 15 Jahren 11 Tage im Jahr täglich in voller Dosis Antitussiva und Expektorantien erhalten haben. Im Vorjahr waren es noch 12,5 Tage, da die Verordnungen 2004 um 14,1% zurückgegangen sind. Im Jahre 1995 wurden allerdings noch doppelt so viele Tagesdosen pro Kind verordnet (vgl. Arzneiverordnungs-Report ’96). Damals bestand auch schon der große Unterschied in der Verordnungsfrequenz zwischen Kindern und Erwachsenen. Er hat sich seitdem sogar noch vergrößert, da die Verordnung von Antitussiva und Expektorantien an Erwachsene noch stärker zurückgegangen ist. Grund ist der Ausschluß rezeptfreier Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung mit Ausnahme von Kindern bis zu 12 Jahren durch das GKV-Modernisierungsgesetz mit Beginn des Jahres 2004. Die meisten Antitussiva und Expektorantien sind rezeptfreie Arzneimittel, was dazu geführt hat, daß ihre Verordnungen bei Erwachsenen massiv zurückgegangen sind (Tabelle 53.6). Die hohe Verordnungshäufigkeit von Antitussiva und Expektorantien im Kindesalter erklärt sich durch die häufigen Atemwegsinfektionen in diesem Altersabschnitt. Kleinkinder im Kindergarten erkran-

1010 Ulrich Schwabe Tabelle 53.6: Verordnungen von Antitussiva und Expektorantien 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar).

Arzneimittel

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Opioid-Antitussiva Codein Dihydrocodein Codeinkombinationen

53

Nichtopioide Antitussiva Noscapin Dextromethorphan Benproperin Clobutinol Pentoxyverin Expektorantien Acetylcystein Bromhexin Ambroxol Dornase alfa Pflanzliche Expektorantien Cineol Myrtol Thymiankrautextrakt Efeublätterextrakt Pelargoniumwurzelextrakt Kombinationspräparate Doxycyclin + Ambroxol Pflanzliche Kombinationen Homöopathikakombinationen

Summe

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

0,47 0,17 0,06

2,0 –10,7 –54,4

0,29 0,23 0,02

–14,7 –23,7 –71,0

0,70

–10,5

0,54

–24,6

1,01 0,02 0,02 0,52 0,58

–6,7 11,2 –22,1 12,6 –11,7

0,10 0,00 0,00 0,01 0,00

–18,8 nb nb –92,2 –92,3

2,15

–4,2

0,11

–59,7

2,39 0,10 7,17 0,05

–21,9 –59,0 –19,3 24,0

3,12 0,01 0,19 0,01

–44,9 –94,7 –90,0 –14,1

9,71

–20,6

3,33

–57,1

0,20 0,12 0,98 9,52 1,12

–31,3 –55,1 –16,2 –6,0 –4,4

0,01 0,04 0,01 0,04 0,01

–97,6 –96,8 –94,7 –89,5 –96,2

11,94

–8,4

0,11

–95,5

0,07 4,43 0,32

48,5 –19,2 –6,5

0,89 0,04 0,01

–11,0 –93,1 –70,7

4,82

–17,9

0,94

–41,7

29,33

–14,1

5,04

–60,7

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1011

ken durchschnittlich 7 mal und Kinder von 9 Jahren 3–4 mal pro Jahr an fieberhaften Atemwegsinfektionen (Erkältungen, grippale Infekte), die dadurch zum beherrschenden Krankheitsbild in den kinderärztlichen Praxen während des Winterhalbjahres werden (Reinhard und Griese 1997). Dauert ein Einzelinfekt 4–5 Tage, ist eine Gesamtzeit von einem Monat pro Jahr bald erreicht. Auf Antitussiva entfällt mit 10% nur ein kleiner Teil der Verordnungen der gesamten Indikationsgruppe. Auffällig ist der relativ hohe Anteil der Codeinverordnungen, die bei Kindern sogar noch häufiger als bei Erwachsenen sind (Tabelle 53.6), obwohl Codein bei Kindern unter einem Jahr und bei Atemfunktionsstörungen (z. B. Asthmaanfall) kontraindiziert ist. Wesentlich häufiger werden allerdings nichtopioide Antitussiva (Noscapin, Clobutinol, Pentoxyverin) eingesetzt, die bei Erwachsenen praktisch keine Rolle spielen. Antitussiva werden auch in der Kinderheilkunde nur bei trockenem Reizhusten gegeben, wenn die Nachtruhe des Kindes massiv gestört ist. Empfohlen werden in der pädiatrischen Standardliteratur Codein, Dihydrocodein und Dextromethorphan (Reinhard und Griese 1997). Bei den Expektorantien entfällt mehr als die Hälfte der Verordnungen auf Ambroxol (z. B. Mucosolvan) und Efeublätterextrakt (Hedelix, Prospan). Placebo-kontrollierte Untersuchungen, die fast ausschließlich bei Erwachsenen mit chronischer Bronchitis durchgeführt wurden, zeigten in der Mehrzahl der Studien keinen therapeutischen Vorteil von Ambroxol (siehe Antitussiva und Expektorantien, Kapitel 19). Mit Efeublätterextrakt gibt es mehrere Studien an Kindern, die jedoch bis auf eine Ausnahme nur als unkontrollierte Anwendungsbeobachtungen durchgeführt wurden und damit kein Beleg für die therapeutische Wirksamkeit sind (siehe Antitussiva und Expektorantien, Kapitel 19). Bronchospasmolytika und Antiasthmatika

Die Verordnung von Bronchospasmolytika und Antiasthmatika betrug 2004 bei Kindern täglich 19 definierte Tagesdosen (DDD) pro 1000 Kinder und lag damit etwa nur halb so hoch wie bei Erwachsenen (Tabelle 53.7). Der Unterschied beruht vermutlich darauf, daß Bronchospasmolytika im Erwachsenenalter häufig auch bei chronisch obstruktiver Atemwegskrankheit (COPD) mit chronischer Bronchitis eingesetzt werden. Darauf deutet die häufige Verordnung von Theo-

53

1012 Ulrich Schwabe

53

phyllin und Fenoterolkombinationen bei Erwachsenen hin (Tabelle 53.7). Die beobachtete Verordnungsfrequenz bei Kindern bedeutet, daß 1,9% aller Kinder bis 15 Jahre täglich mit einer vollen Dosis eines Arzneimittels zur Asthmatherapie behandelt werden. Da die WHO-DDD auf der Basis der Tagesdosen für Erwachsene ermittelt wird, kann man davon ausgehen, daß der Anteil der behandelten Kinder mindestens doppelt so hoch liegt und vermutlich etwa 4% beträgt. In Deutschland betrug die Asthmaprävalenz bei zehnjährigen Schulkindern von 1992 bis 2001 3,0% bis 5,6% (Zöllner et al. 2005), so daß die Daten über den Arzneimittelverbrauch und die Krankheitshäufigkeit in etwa übereinstimmen. Unter der Voraussetzung, daß die in Baden-Württemberg erhobenen Prävalenzdaten repräsentativ für das ganze Bundesgebiet sind und auch für den Altersbereich der Kinder bis 15 Jahren zutreffen, bedeuteten die erhobenen Verordnungsdaten, daß offenbar alle an Asthma erkrankten Kinder ausreichend medikamentös behandelt werden. Die Prävalenz von Asthma und allergischen Krankheiten ist bei Kindern in den letzten 30 Jahren in vielen Ländern um das Doppelte auf 12–26% angestiegen, hat aber seit 1992 offenbar ein Plateau erreicht (Zöllner et al. 2005). Die Verordnung der Bronchospasmolytika und Antiasthmatika entspricht bis auf wenige Ausnahmen den derzeitigen Leitlinien, die auch bei Kindern inhalative Glucocorticoide für die entzündungshemmende Dauertherapie bevorzugen (Szefler 2004). Das Verordnungsprofil der einzelnen Arzneimittelgruppen ist bei Kindern und Erwachsenen in vielen Bereichen ähnlich, zeigt aber einige typische Unterschiede. Bei Kindern wird aus der Gruppe der Beta2-Sympathomimetika hauptsächlich Salbutamol eingesetzt, bei Erwachsenen hat zusätzlich das schnell und lang wirkende Formoterol (z. B. Foradil) Bedeutung erlangt (Tabelle 53.7), das bei Kindern unter 6 Jahren wegen nicht ausreichender Erfahrungen kontraindiziert ist. Bei Kindern wird immer noch relativ häufig eine Clenbuterolkombination (Spasmo-Mucosolvan) eingesetzt, die offenbar nie in kontrollierten Studien untersucht wurde (siehe Bronchospasmolytika und Antiasthmatika, Kapitel 21). Bei den übrigen Antiasthmatika fällt die hohe Verordnungsfrequenz des Leukotrienrezeptorantagonisten Montelukast (Singulair) bei Kindern auf (Tabelle 53.7). Es kommt als Alternative oder zusätzlich zu inhalativen Glucocorticoiden in Betracht (Szefler 2004). Obwohl Montelukast keine überlegene Wirkung hat, bietet die orale

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1013 Tabelle 53.7: Verordnungen von Bronchospasmolytika und Antiasthmatika 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar).

Arzneimittel

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Beta 2-Sympathomimetika Salbutamol Terbutalin Fenoterol Salmeterol Formoterol Tulobuterol Clenbuterol Fenoterolkombinationen Reproterolkombinationen Clenbuterolkombinationen Inhalative Glukocortocoide Beclometason Budesonid Fluticason Salmeterol + Fluticason Formoterol + Budesonid Weitere Antiasthmatika Ipratropiumbromid Cromoglicinsäure Theophyllin Montelukast

Summe

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

4,13 0,25 0,13 0,16 0,35 0,06 0,03 0,43

14,4 1,4 27,9 –11,7 –2,5 7,3 12,7 9,4

5,76 0,44 2,05 0,73 3,09 0,01 0,11 5,86

–6,5 –21,7 –0,7 –20,8 –1,7 –15,0 –21,3 –8,5

0,81

–10,7

1,62

–13,0

0,80

4,7

0,26

–13,6

7,16

7,6

19,92

–7,6

0,31 2,47 0,71 1,90

2,1 6,1 4,6 9,3

1,04 3,93 0,69 3,64

–14,5 –14,4 –21,6 5,2

0,82

63,9

3,11

22,8

6,21

11,9

12,41

–2,2

1,49 0,68 0,15 2,95

7,1 –29,4 31,2 28,3

1,06 0,02 10,66 0,70

–15,4 –72,9 –15,7 –1,6

5,28

10,5

12,45

–15,4

18,64

9,8

44,77

–8,5

53

1014 Ulrich Schwabe

Gabe einer Kautablette praktische Vorteile, wenn mit inhalativen Glucocorticoiden Complianceprobleme bei kleineren Kindern bestehen. Dermatika

53

Dermatika haben im Kindesalter eine hohe Verordnungsfrequenz, so daß sie noch vor den Antitussiva/Expektorantien an vierter Stelle von allen Indikationsgruppen liegen (Abbildung 53.2). Im Jahre 2004 betrug die Verordnungsfrequenz der hier dargestellten Dermatika 41 DDD pro 1000 Kinder pro Tag, bei Erwachsenen dagegen nur 16 DDD (Tabelle 53.8). Die Verordnungen der Dermatika verteilen sich auf viele verschiedene Untergruppen mit zahlreichen Wirkstoffen, die vor allem in Form von Salben, Cremes, Gelen oder Puder auf der Haut angewendet werden. Das höchste Verordnungsvolumen entfällt auf entzündungshemmende Arzneimittel (Antiphlogistika), dicht gefolgt von Hautschutzmitteln und Warzenmitteln, die bei Kindern mehr als zehnfach so oft wie Erwachsenen verordnet werden (Tabelle 53.8). Aber auch bei den Antiinfektiva, Antimykotika, Aknemitteln und Wundbehandlungsmitteln liegen die pro Kopf bezogenen DDD-Volumina für Kinder immer höher als bei Erwachsenen. Lediglich Corticoide werden im Erwachsenenalter etwa doppelt so häufig wie im Kindesalter verordnet. Bei den topischen Corticoiden entfällt fast die Hälfte der Kinderverordnungen auf die beiden nicht halogenierten Doppelester Prednicarbat (z. B. Dermatop) und Methylprednisolonaceponat (Advantan) (Tabelle 53.8). Sie werden unter Sicherheitsaspekten als besonders günstig eingestuft, da sie in der Haut oder nach Resorption in der Leber rasch abgebaut werden, so daß atrophogene Wirkungen und Systemeffekte nur schwach ausgeprägt sind (siehe Dermatika, Kapitel 24). Bei unzureichender Wirkung oder Unverträglichkeit der Corticoide kommen die beiden Calcineurinantagonisten Tacrolimus (Protopic) und Pimecrolimus (Elidel) als Alternative zur Behandlung des atopischen Ekzems in Betracht, die als Immunsuppressiva in die Gruppe der Antiphlogistika eingeordnet werden. Sie sind eine echte Alternative zu den Corticoiden ohne das Risiko der Hautatrophie und Infektanfälligkeit. Allerdings sind sie erheblich teurer (siehe Dermatika, Kapitel 24). Beide Präparate werden bisher in steigendem Umfang vor allem bei Kindern eingesetzt (Tabelle 53.8).

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1015 Tabelle 53.8: Verordnungen von Dermatika 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar).

Arzneimittel

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Corticoide Hydrocortison Prednisolon Hydrocortisonbutyrat Triamcinolon Dexamethason Clocortolon Betamethason Fluocinolonacetonid Fluocortolon Amcinonid Mometason Methylprednisolonaceponat Prednicarbat Clobetasol Antiinfektiva Fusidinsäure Gentamicin Mupirocin Sulfadiazin-Silber Aciclovir Melissenblätter Ethacridinlactat Biphenylol Povidon-Iod Oxichinolin Clioquinol Silbernitrat Clindamycin Erythromycin Erythromycinkombinationen Benzethoniumchloridkombinationen Octenidinkombinationen Antibiotikakombinationen

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

0,46 0,28 0,29 0,21 0,03 0,06 0,33 0,04 0,08 0,03 0,39 0,88 1,22 0,07 4,38

–2,6 9,7 42,3 –10,7 1,7 0,3 13,5 7,3 –35,7 –21,5 –0,9 6,0 10,3 1,6 5,5

0,32 0,33 0,32 0,78 0,14 0,24 1,95 0,20 0,24 0,13 1,11 0,64 1,47 0,91 8,76

–26,0 –19,2 13,6 –15,9 –22,2 –23,4 –8,3 –23,3 –31,6 –19,2 –9,0 –8,3 –3,6 –6,1 –10,9

0,39 0,12 0,09 0,20 0,23 0,04 0,13 0,12 0,67 0,03 0,05 0,05 0,10 0,33 0,20 0,04

–23,1 –13,4 99,8 –17,2 –8,3 –25,1 –0,2 nb –20,1 –19,2 –23,5 nb 74,1 9,4 14,3 –28,9

0,28 0,14 0,01 0,22 0,15 0,00 0,06 0,13 0,34 0,02 0,00 0,02 0,10 0,28 0,16 0,00

–14,5 –9,0 76,3 –15,0 –46,5 nb –74,6 –64,2 –72,7 –74,7 –85,8 –61,6 2,3 –28,9 –25,4 nb

0,05 0,32 3,15

–32,3 23,3 –8,8

0,09 0,59 2,58

–27,5 –2,4 –42,4

53

1016 Ulrich Schwabe Tabelle 53.8: Verordnungen von Dermatika 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar) (Fortsetzung).

Arzneimittel

53

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Antimykotika Nystatin Nystatinkombinationen Ciclopirox Clotrimazol Miconazol Ketoconazol Bifonazol Azolantimykotikakombinationen Antiphlogistika Bituminosulfonate Terpentinderivate Gerbstoffe Bufexamac Tacrolimus Pimecrolimus Aknemittel Azelainsäure Isotretinoin Tretinoin Adapalen Benzoylperoxid Isotretinoinkombinationen Warzenmittel Salicylsäure Chloressigsäure Salicylsäurekombinationen Salpetersäurekombinationen Fluorouracilkombinationen Hautschutzmittel Basistherapeutika Linolsäurekombinationen

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

0,85 1,20 0,22 0,48 0,18 0,09 0,06 0,68

–3,6 0,6 45,7 –19,5 20,2 –40,2 –31,4 9,6

0,04 0,14 0,60 0,10 0,02 0,02 0,03 1,24

–84,4 –70,1 –26,4 –91,5 –88,4 –93,7 –92,6 –12,7

3,76

–1,8

2,18

–56,1

0,27 0,06 6,37 1,04 0,22 0,52 8,48

–23,0 –29,0 4,5 –14,0 34,1 85,1 3,5

0,08 0,02 0,10 0,02 0,09 0,12 0,43

–86,4 –88,4 –88,1 –90,3 22,6 49,3 –78,1

0,13 0,19 0,04 0,33 0,16 0,15 0,99

41,9 65,3 –4,3 66,1 –81,2 106,5 –26,4

0,14 0,33 0,04 0,24 0,05 0,11 0,91

15,3 4,9 –20,8 –4,5 –95,2 3,3 –52,2

1,47 0,33 1,59 0,02 3,59 6,99

–28,6 –26,7 –32,1 –4,4 16,3 –12,0

0,03 0,01 0,02 0,00 0,52 0,59

–92,8 nb –95,4 –19,4 –6,2 –63,2

0,71 2,10

–40,7 7,6

0,04 0,08

–89,6 –87,7

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1017 Tabelle 53.8: Verordnungen von Dermatika 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar) (Fortsetzung).

Arzneimittel

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Hautschutzmittel Sojabohnenöl Sojabohnenölkombinationen Erdnussölkombinationen Paraffinkombinationen Harnstoff Harnstoffkombinationen Dexpanthenol Wundbehandlungsmittel Zinkoxid Zinksulfat Zinkoxidkombinationen Kamillenblütenextrakt Sonstige Dermatika Nachtkerzensamenöl Calendula Kamillenblütenextrakt Hamamelisblätterextrakt Bakterienlysatkombinationen Benzocain Polidocanol Cardiospermun Crotamiton

Summe

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

0,38 0,23 0,43 0,26 0,62 1,14 2,40 8,27

–30,6 –21,9 –22,2 –9,3 –25,5 –7,3 –4,2 –12,0

0,01 0,01 0,02 0,01 0,10 0,14 0,25 0,65

nb nb –90,4 –79,6 –91,2 –86,7 –87,0 –88,3

0,85 0,04 0,71 0,04 1,64

–7,4 –8,8 –12,6 –19,9 –10,1

0,06 0,00 0,09 0,00 0,15

–87,7 nb –91,4 nb –90,4

0,35 0,04 0,05 0,11 0,05 0,06 2,26 0,16 0,10 3,18

–16,2 17,6 –17,8 –25,3 –29,1 7,8 9,6 –4,3 –33,7 0,4

0,00 0,00 0,00 0,00 0,01 0,01 0,06 0,00 0,01 0,11

nb nb –87,8 –95,0 –87,9 –82,4 –76,2 nb nb –84,6

40,84

–5,7

16,37

–49,8

Antimykotika werden im Kindesalter annähernd doppelt so häufig wie im Erwachsenenalter verordnet (Tabelle 53.8). Hauptgrund ist der relativ häufige Einsatz von topischen Nystatinpräparaten und Nystatinkombinationen bei Hefepilzinfektionen der Haut, insbesondere Windeldermatitis bei Säuglingen, so daß mehr als die Hälfte der Antimykotikaverordnungen auf diese Präparate entfallen.

53

1018 Ulrich Schwabe

53

In der Gruppe der Antiphlogistika dominieren Präparate mit synthetischem Gerbstoff und Bufexamac. Für Gerbstoff liegen keine kontrollierten Untersuchungen zur Wirksamkeit vor. Vor der Anwendung von Bufexamac in der Dermatologie wird wegen Kontaktallergien ausdrücklich gewarnt (siehe Dermatika, Kapitel 24). Warzenmittel werden fast ausschließlich im Kindesalter angewendet. Hier entfällt mehr als die Hälfte der Verordnungen auf eine Fluorouracilkombination (Verrumal), die wegen möglicher Risiken als Mittel zweiter Wahl eingestuft wird (siehe Dermatika und Wundbehandlungsmittel, Kapitel 24). Auch die als sonstige Dermatika aufgelisteten Arzneimittel werden praktisch nur für Kinder verordnet. Es sind alles rezeptfreie Präparate, die aufgrund des GKV-Modernisierungsgesetzes nur noch bei Kindern bis zu 12 Jahren verordnungsfähig sind. Aus diesem Grund sind die Verordnungen bei Erwachsenen drastisch zurückgegangen, während bei Kindern das Verordnungsvolumen im Durchschnitt konstant geblieben ist (Tabelle 53.8). Bei allen diesen Präparaten ist ein therapeutischer Nutzen zweifelhaft (siehe Dermatika und Wundbehandlungsmittel, Kapitel 24). Grippemittel und Immunstimulantien

Grippemittel und Immunstimulantien werden in diesem Abschnitt gemeinsam dargestellt, weil in beiden Präparategruppen überwiegend grippale Infekte, Atemwegsinfektionen und Erkältungskrankheiten als Anwendungsgebiete angegeben werden. Bei den Grippemitteln sind ausschließlich Homöopathikakombinationen (Meditonsin, Ferrum phosphoricum comp., Metavirulent, GrippHeel) vertreten. Diese Präparate wurden 2004 praktisch nur noch bei Kindern verordnet, nachdem die Verordnungen bei Erwachsenen aufgrund des schon mehrfach erwähnten Ausschlusses rezeptfreier Arzneimittel aus der vertragsärztlichen Versorgung massiv zurückgefallen sind (Tabelle 53.9). Immunstimulantien sind weitere Arzneimittel, die nach Herstellerangaben bei kindlichen Atemwegsinfektionen angewendet werden sollen (Tabelle 53.9). Der größte Teil der Verordnungen betrifft bakterielle Immunstimulantien (Broncho-Vaxom, Symbioflor 1) und Homöopathikakombinationen (Contramutan, toxi-loges). Das Immunstimulans Broncho-Vaxom enthält Bakterienlysate. Es wurde in mehreren kontrollierten Studien geprüft, die jedoch erhebliche methodische Defizite

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1019 Tabelle 53.9: Verordnungen von Grippemitteln und Immunstimulantien 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar).

Arzneimittel Grippemittel Homöopathikakombinationen Immunstimulantien Enterococcus faecalis Bakterielle Immunstimulantien Enterococcuskombinationen Homöopathikakombinationen Echinacea purpurea

Summe

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

3,83

–28,4

0,03

–95,9

0,16 0,50

–5,2 –9,0

0,00 0,12

–94,8 –26,2

0,06

–11,2

0,00

nb

0,35

–28,2

0,01

–95,7

0,06 1,14

–31,7 –17,0

0,00 0,13

nb –67,7

4,96

–26,0

0,16

–86,6

aufweisen (siehe Immuntherapeutika und Zytostatika, Kapitel 32). Die Homöopathikakombinationen enthalten pflanzliche Bestandteile, die oft als gut verträglich und harmlos gelten, aber keineswegs risikolos sind. Darauf hat die Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde in einer Stellungnahme zu unkonventionellen arzneitherapeutischen Verfahren hingewiesen (Seyberth 1995). Insbesondere mahnen Beobachtungen über Fieberreaktionen, akute anaphylaktische Reaktionen und Todesfälle zur Vorsicht. Hormone

Die Behandlung mit Hormonen hat im Kindesalter generell eine geringere Bedeutung als im Erwachsenenalter. Einzige Ausnahme sind die Hypophysenhormone, die bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen angewendet werden (Tabelle 53.10). Die Einstellung und Überwa-

53

1020 Ulrich Schwabe Tabelle 53.10: Verordnungen von Hormonen 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar).

Arzneimittel

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Hypophysenhormone Somatropin Desmopressin Choriongonadotropin

53

Corticoide Betamethason Dexamethason Methylprednisolon Prednisolon Prednison Hydrocortison Schilddrüsentherapeutika Levothyroxin Levothyroxinkombinationen Iodide Insuline kurzwirkende Insulin langwirkende Insulin Mischinsuline Insulin lispro Insulin aspart Insulin glargin Östrogene Estradiol (vaginal) Estriol (vaginal) Hormonelle Kontrazeptiva Levonorgestrel + Ethinylestradiol Desogestrel + Ethinylestradiol

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

0,69 0,66 0,04 1,40

6,1 17,8 –22,9 9,9

0,06 0,13 0,15 0,34

26,1 3,6 –51,7 –30,2

0,04 0,05 0,05 0,46 0,50 0,08 1,19

10,1 19,6 5,1 3,6 –35,8 27,1 –16,1

0,07 1,58 1,41 7,34 1,95 0,36 12,70

–4,6 9,4 –8,8 3,7 –3,3 –2,5 1,4

1,16 0,49 4,11 5,76

33,1 20,2 –33,8 –23,1

31,18 12,26 4,71 48,15

–5,9 –2,7 –62,5 –17,4

0,38 0,14 0,66 0,21 0,17 0,11 1,66

–10,0 nb 4,4 5,2 5,8 –10,4 4,5

4,44 8,71 7,01 2,87 2,29 2,60 27,93

–4,6 –12,4 4,3 –2,7 13,8 7,9 –2,7

0,26 2,00 2,26

–5,0 3,4 2,3

2,19 8,23 10,42

–14,4 –7,3 –8,9

1,67

112,0

5,79

–10,3

0,50

93,1

1,83

–1,7

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1021 Tabelle 53.10: Verordnungen von Hormonen 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar) (Fortsetzung).

Arzneimittel

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Hormonelle Kontrazeptiva Norgestimat + Ethinylestradiol Drospirenon + Ethinylestradiol Chlormadinon + Ethinylestradiol Cyproteron und Estrogen Dienogest + Ethinylestradiol Desogestrel + Ethinylestradiol (Sequentialpräparate)

Summe

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

0,12

nb

0,53

–16,6

0,28

126,7

1,36

13,5

0,54

142,7

2,19

10,3

0,13 0,49

nb 152,0

1,75 2,60

–20,4 2,2

0,11

nb

0,85

–4,9

3,84

119,0

16,91

–4,9

16,11

2,4

116,45

–9,9

chung der Therapie bei Kindern mit Wachstumshormonmangel, aber auch von diabetischen Kindern geschieht überwiegend in klinischen Spezialambulanzen. Im folgenden sind die einzelnen Indikationsgruppen mit ihren wichtigsten Wirkstoffen zusammengestellt worden, um einen Überblick über das Verordnungsprofil im Kindesalter zu gewinnen. Hypophysenhormone. In dieser Indikationsgruppe sind nur Wachstumshormon (Somatropin), Desmopressin und Choriongonadotropin mit nennenswerten Verordnungsvolumina vertreten. Alle drei Arzneimittel haben ihre spezifischen Indikationen in der Kinderheilkunde. Wachstumshormon (z. B. Genotropin, Norditropin) ist vor allem bei Kleinwuchs infolge Wachstumshormonmangel oder Ullrich-TurnerSyndrom indiziert. Somatropin ist seit 1996 auch zur Substitution bei ausgeprägtem Wachstumshormonmangel im Erwachsenenalter

53

1022 Ulrich Schwabe

53

Abbildung 53.3: Verordnungen von Wachstumshormon 2004 nach Altersgruppen

zugelassen. Die Alterverteilung der Verordnungen zeigt, daß Wachstumshormon im Jahre 2004 zu 96,5% bei Kindern und Jugendlichen bis zu 25 Jahren verordnet wurde (Abbildung 53.3). Damit spielt die nach wie vor kontrovers diskutierte Anwendung von Wachstumshormon bei Erwachsenen keine wesentliche Rolle. Von dem Gesamtumsatz der Wachstumshormontherapie in Höhe von 141 Mio. € entfielen 2004 nur 16 Mio. € auf Patienten über 25 Jahre. Desmopressin (z. B. Minirin, Desmogalen) ist ein Derivat des natürlichen Hyopohysenhinterlappenhormons Vasopressin mit verstärkter antidiuretischer Wirkung, das zur Behandlung des zentralen Diabetes insipidus eingesetzt wird. Corticoide. Die Verordnung von Corticoiden ist bei Kindern deutlich geringer als bei Erwachsenen und konzentriert sich vor allem auf Prednisolon und Prednison (Tabelle 53.10). Anders als bei Erwachsenen überwiegt bei Kindern immer noch die Behandlung mit Prednison, obwohl Prednisolon klare pharmakokinetische Vorteile gegenüber Prednison hat und zudem auch preiswerter ist (siehe Corticosteroide, Kapitel 23). Schilddrüsentherapeutika. Im Kindesalter wird in erster Linie Kaliumiodid zur Therapie und Prophylaxe des Iodmangelkropfes einge-

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1023

setzt (Tabelle 53.10). Auffälligerweise sind die Verordnungen dieses rezeptfreien Arzneimittels 2004 gegenüber dem Vorjahr nicht nur bei Erwachsenen sondern auch bei Kindern erheblich zurückgegangen. Entsprechende Bedenken über diese Entwicklung im Hinblick auf die besondere Bedeutung des Iodmangels in Deutschland und eine mögliche Unterversorgung sind ausführlich diskutiert worden (siehe Schilddrüsentherapeutika, Kapitel 45). Bei Erwachsenen liegt der Schwerpunkt der Behandlung eindeutig bei Levothyroxin und den Levothyroxinkombinationen. Insuline. Im Kindesalter wird Insulin ausschließlich für die Behandlung des Typ-1-Diabetes benötigt. Die Verordnung von 1,66 DDD pro 1000 Kinder und Tag bedeutet, daß 0,17% der Kinder und Jugendlichen bis 15 Jahre mit Insulin behandelt werden. Dieser Anteil entspricht bei der Gesamtpopulation von 10,013 Mio. in diesem Altersbereich 17000 Diabetikern. Auch im Kindesalter steht die intensivierte Insulintherapie bei der Behandlung des Typ-1-Diabetes im Vordergrund. Auffälligerweise sind jedoch die Mischinsuline immer noch die führende Insulingruppe (Tabelle 53.10). Der Anteil der Insulinanaloga liegt etwas höher als bei Erwachsenen, obwohl der HbA1c-Wert bei diabetischen Kindern und Jugendlichen durch kurzwirkende Insulinanaloga nicht verbessert wird (Übersicht bei Plank et al. 2005). Sexualhormone. Östrogene und hormonale Kontrazeptiva werden bei Kindern und Jugendlichen bis 15 Jahre nur in geringem Ausmaß eingesetzt. Auffällig ist allerdings der Anteil vaginaler Östrogenpräparate, die üblicherweise bei postmenopausalem Östrogenmangel eingesetzt werden. Bei den hormonalen Kontrazeptiva bedeutet die Zahl von 3,8 DDD/1000 Personen/Tag, daß bereits 40000 Mädchen im Alter bis zu 15 Jahren regelmäßig Kontrazeptiva einnehmen. In der Altersgruppe über 15 Jahre beziehen sich die dargestellten DDD-Daten auf die Altersgruppe von 15 bis 20 Jahre, da hormonale Kontrazeptiva nur bis zum Ende des 20. Lebensjahres durch die gesetzlichen Krankenkassen erstattet werden. Unter diesen Bedingungen zeigen die Verordnungsdaten, daß insgesamt 373 Mio. DDD an 2,038 Mio. weibliche Versicherte verordnet wurden, was einer Verordnungshäufigkeit von 50% in diesem Altersabschnitt entspricht.

53

1024 Ulrich Schwabe

Kariesmittel und Vitamine

53

Kariesmittel erreichen die höchsten Verordnungsfrequenzen aller im Kindesalter verordneten Arzneimittelgruppen (Abbildung 53.2). Die Anwendung von Fluoriden ist eine der wirksamsten Methoden zur Kariesprophylaxe. Bei Kindern stand lange Zeit die orale Gabe von Natriumfluoridtabletten (Fluoretten, Zymafluor) im Vordergrund, die vor dem Verschlucken gelutscht oder gekaut werden, da die lokale Einwirkung von Fluorid auf den Zahnschmelz wichtiger als der systemische Effekt ist (Bowen 2002). Nach dem Zahndurchbruch ist die lokale Fluoridapplikation (Fluoridzahnpasta, fluoridhaltige Mundspülung, Dentalgel, Fluoridlack) für Kinder ab 6 Jahren prophylaktisch wirksam. Der größere Teil der Verordnungen entfällt daher auf Olaflurhaltige Präparate (elmex fluid, elmex gelee), obwohl ihre Verordnungen stärker als die von Natriumfluorid zurückgegangen sind (Tabelle 53.11). Ein hoher Anteil der Kariesprophylaxe mit Fluoriden entfällt auf die Kombinationspräparate aus Natriumfluorid und Colecalciferol (Fluoretten, Zymafluor, Fluor-Vigantoletten), die hier in die Gruppe der Tabelle 53.11: Verordnungen von Kariesmitteln und Vitaminen 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar).

Arzneimittel Kariesmittel Natriumfluorid Olaflur Vitamine Multivitaminpräparate Colecalciferol Tocopherol Colecalciferol + Natriumfluorid

Summe

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

35,83 63,30

–24,6 –40,8

0,16 3,02

–34,2 –64,8

99,14

–35,8

3,18

–64,0

0,03 8,44 0,20 48,41

14,4 11,1 –31,6 –2,0

0,21 4,22 0,17 0,26

–11,8 –45,7 –84,7 4,1

57,08

–0,4

4,86

–48,3

156,22

–26,2

8,04

–55,9

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1025

Vitamine eingeordnet sind. Sie werden zur Rachitis- und Kariesprophylaxe bei Säuglingen und Kleinkindern bis zum Ende des 2. Lebensjahres eingesetzt. Im Vergleich dazu spielt die Monotherapie mit Colecalciferol (Vitamin D3) nur eine untergeordnete Rolle (Tabelle 53.11). Alle übrigen Vitaminpräparate sind aus der vertragsärztlichen Verordnung praktisch verschwunden. Magen-Darm-Mittel

Magen-Darm-Mittel sind im Kindesalter von untergeordneter Bedeutung. Hauptgrund ist die geringe Verordnungsfrequenz von Ulkustherapeutika, die bei Erwachsenen vor allem durch die hohen Verordnungszahlen der Protonenpumpenhemmer geprägt wird (Tabelle 53.12). Auch Antiemetika werden bei Kindern nur halb so oft wie bei Erwachsenen verordnet. Bei Laxantien sind Verordnungsvolumen und Arzneimittelprofil dagegen ähnlich. Eine Ausnahme bilden lediglich Carminativa und Antidiarrhoika, die bei Kindern deutlich höhere Verordnungszahlen erreichen. Sie werden daher mit ihren speziellen pädiatrischen Indikationen in diesem Abschnitt dargestellt. Bei den Carminativa steht die Verordnung von Simeticon (sab simplex, Lefax) aus der Gruppe der Silikone im Vordergrund. Bei dieser Substanz handelt es sich um Polydimethylsiloxan (Dimeticon), das mit Siliciumdioxid aktiviert wurde und wegen seiner oberflächenspannungssenkenden Wirkung als Entschäumer verwendet wird. Dieses Mittel wird bei Meteorismus mit gastrointestinalen Beschwerden und zur Entleerung abnormer Gasansammlungen im Gastrointestinaltrakt empfohlen. Simeticon ist rezeptfrei und wird fast nur noch bei Kindern angewendet, nachdem die Verordnungen bei Erwachsenen 2004 um fast 90% zurückgegangen sind (Tabelle 53.12). Besonders beliebt ist es bei Säuglingskoliken, die im Alter bis zu 4 Monaten auftreten. Die Behandlung dieser Störungen erfolgt üblicherweise mit nichtmedikamentösen Maßnahmen und Überprüfung der Ernährungstechnik. Wichtig erscheint es vor allem, die Mutter zu beruhigen und über die vorübergehende Natur der Symptome aufzuklären (Koletzko 1997). Anticholinerge Spasmolytika werden nicht mehr als sinnvoll angesehen. Simeticon ist auch speziell bei Kindern geprüft worden, war aber nicht besser wirksam als Placebo (Metcalf et al. 1994). Aus diesem Grunde empfiehlt es sich, den Einsatz dieses Mittels als Placebomedikation auf besondere Einzelfälle zu beschränken.

53

1026 Ulrich Schwabe Tabelle 53.12: Verordnungen von Magen-Darm-Mitteln 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar).

Arzneimittel

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Antiemetika Metoclopramid Domperidon Dimenhydrinat Diphenhydramin

53

Ulkustherapeutika Ranitidin Omeprazol Pantoprazol Esomeprazol Carminativa Silikone Kombinationen Antidiarrhoika Nifuroxazid Pektinkombinationen Elektrolytkombinationen Loperamid Milchsäurebildner Saccharomyces boulardii Escherichia coli Mikrobielle Kombinationen Uzarawurzel Laxantien Dickflüssiges Paraffin Lactulose Macrogol Glycerol Laurylsulfatkombinationen Kohlendioxidpräparate

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

0,36 0,03 0,85 0,17

–0,9 42,3 –13,2 –16,9

2,46 0,41 0,12 0,01

–10,7 14,7 –81,2 –84,2

1,40

–10,2

3,00

–21,1

0,07 0,41 0,06 0,08

82,2 101,1 86,7 nb

6,50 15,41 6,28 6,19

–16,7 10,3 32,8 54,5

0,62

115,4

34,38

12,7

0,89 0,04

–7,0 –27,2

0,03 0,08

–88,8 –13,4

0,93

–8,0

0,11

–71,7

0,05 0,03 0,21 0,13 0,20 0,44 0,17 0,06 0,08

–17,1 –18,6 –4,0 –15,4 –17,9 –13,4 2,6 –16,6 –22,1

0,00 0,00 0,00 0,31 0,00 0,02 0,05 0,01 0,00

nb nb –87,0 –31,3 –87,1 –90,8 –78,5 –88,6 nb

1,37

–12,3

0,39

–61,1

0,04 1,10 0,11 0,12 0,18 0,05

–11,3 9,1 154,9 –7,4 11,2 –3,0

0,00 1,07 0,31 0,00 0,04 0,02

–64,3 –68,9 –34,7 –67,0 –45,4 –39,5

1,60

11,0

1,44

–64,2

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1027 Tabelle 53.12: Verordnungen von Magen-Darm-Mitteln 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar) (Fortsetzung).

Arzneimittel

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Weitere Mittel Butylscopolamin Pipenzolat Amphotericin B Nystatin Pflanzliche Kombinationen Homöopathika

Summe

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

0,05 0,07 0,05 0,08 0,42 0,09

–39,2 –8,0 48,1 –15,6 –22,2 2,4

0,03 0,00 0,07 0,05 0,03 0,00

–84,9 47,1 5,4 –75,7 –96,0 nb

0,75

–17,0

0,18

–84,3

6,67

–1,4

39,50

–3,4

Als Antidiarrhoika werden bei Kindern vor allem Hefepräparate (Saccharomyces boulardii, z. B. Perenterol, Perocur), Bakterienpräparate aus Colibakterien (Mutaflor) und Milchsäurebakterienpräparate (Lacteol, Omniflora) verordnet, deren Wirksamkeit trotz zahlreicher Studien zweifelhaft bleibt (siehe Magen-Darm-Mittel und Laxantien, Kapitel 36). In der pädiatrischen Standardliteratur finden diese Präparate keine Erwähnung (Koletzko 1997, Braeger et al. 2005). Wichtigste Therapiemaßnahme bei akuter Diarrhö im Säuglings- und Kindesalter ist die Rehydratation durch Ersatz von Wasser- und Elektrolytverlusten gefolgt von einem frühzeitig beginnenden Nahrungsaufbau (Koletzko 1997). Für die orale Rehydratation stehen Fertigarzneimittel zur Verfügung (Elotrans, Oralpädon, GES 60), die bei den Mineralstoffpräparaten aufgelistet sind (siehe Kapitel 38). Motilitätshemmende Mittel wie Loperamid (z. B. Imodium) und Adsorbentien (Kohle-Compretten, Kaoprompt-H) haben in der modernen Therapie akuter Durchfallkrankheiten im Kindesalter keinen Platz, weil sie allenfalls die Symptomatik verschleiern (Koletzko 1997). Bei bakteriell bedingter Diarrhö sind bei wenigen Patienten nach entsprechender Diagnostik und Resistenzprüfung Antibiotika indiziert.

53

1028 Ulrich Schwabe

Mund- und Rachentherapeutika

Als Mund- und Rachentherapeutika werden eine Reihe von Lokaltherapeutika zusammengefaßt, die zur symptomatischen Linderung von entzündlich bedingten Schmerzen im Mund- und Halsbereich eingesetzt werden. Dazu gehören Antimykotika, Lokalanästhetika, Antiseptika und pflanzliche Mittel. Diese Arzneimittel sind bis auf wenige Ausnahmen nicht verschreibungspflichtig und werden praktisch nur noch bei Kindern eingesetzt, nachdem ihre Verordnung bei Erwachsenen aufgrund des Ausschlusses aus der vertragsärztlichen Versorgung um 86% zurückgegangen ist (Tabelle 53.13).

53

Tabelle 53.13: Verordnungen von Mund- und Rachentherapeutika 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar).

Arzneimittel

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Antimykotika Miconazol Nystatin Lokalanästhetika Lidocain Polidocanol Lidocainkombinationen Antiseptika Tyrothricinkombinationen Cetylpyridiniumkombinationen Salicylatkombinationen Sonstige Mittel Kamillenblüten Kamillenblüten– kombinationen

Summe

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

0,13 0,06 0,18

–8,6 14,5 –2,6

0,01 0,01 0,02

10,2 –61,2 –46,8

0,50 0,25 0,15 0,91

26,6 7,4 –54,8 –6,3

0,03 0,01 0,00 0,05

–84,7 –85,0 nb –84,8

0,23 0,06

–35,5 –45,6

0,00 0,00

–93,5 –94,4

0,09 0,37

–23,2 –35,0

0,01 0,01

–89,9 –91,7

0,03 0,99

–3,7 –2,5

0,00 0,02

–83,4 –90,0

1,01

–2,5

0,03

–89,3

2,47

–10,6

0,10

–86,1

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1029

Die meisten Verordnungen entfallen auf pflanzliche Mittel, die Kamillenblütenextrakte als Monopräparate oder Kombinationen enthalten. Danach folgen Lokalanästhetika, die im Kindesalter vor allem als Gele bei Zahnungsbeschwerden eingesetzt werden. Überwiegend handelt es sich um Präparate mit Lidocain (z. B. Dynexan Mundgel) oder Lidocainkombinationen (z. B. Dentinox N, Kamistad N). Weitere Mittel werden in geringem Umfang zur Bekämpfung von Infektionen im Mund- und Rachenraum eingesetzt. Eine zuverlässige Wirkung bei Candidainfektionen im Mundraum haben lokal angewendete Antimykotika (Nystatin, Miconazol). Im Gegensatz dazu wird das Lokalantibiotikum Tyrothricin überwiegend negativ bewertet, weil die minimalen Hemmkonzentrationen nicht erreicht werden (Daschner 1999). Auch Antiseptika sind in ihrer Wirkung unsicher, zumal Stoffe wie Cetylpyridiumchlorid (Dolo-Dobendan) im Rahmen der Aufbereitung des vormaligen Bundesgesundheitsamtes negativ bewertet wurden (siehe Mund- und Rachentherapeutika, Kapitel 39). Ophthalmika

Der größte Teil der Ophthalmika wird im Kindesalter erstaunlicherweise häufiger als im Erwachsenenalter angewendet (Tabelle 53.14). Lediglich bei den Glucocorticoiden und den hier nicht aufgelisteten Glaukommitteln überwiegen die Verordnungen an Erwachsene. Fast die Hälfte der an Kinder verordneten Arzneimittel betrifft topisch angewendete Antibiotika, wobei wiederum der größte Teil auf die beiden Aminoglykoside Kanamycin und Gentamicin entfällt. Bei den Glucocorticoiden fällt auf, daß hier ähnlich wie bei Erwachsenen überwiegend Kombinationspräparate mit Antibiotika eingesetzt werden, für die jedoch eine wissenschaftliche Evidenz fehlt (siehe Ophthalmika, Kapitel 41). Gleiches gilt auch für den größten Teil der sonstigen Mittel, insbesondere die dort vertretenen Homöopathika. Die große Zahl der rezeptfreien Sympathomimetika und Antiallergika ist bei indikationsgerechter Anwendung dagegen unproblematisch.

53

1030 Ulrich Schwabe Tabelle 53.14: Verordnungen von Ophthalmika 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar).

Arzneimittel

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Antibiotika Oxytetracyclin Gentamicin Fusidinsäure Kanamycin Ofloxacin Ciprofloxacin Levofloxacin

53

Glucocorticoide Dexamethason Hydrocortison Prednisolon Fluorometholon Dexamethasonkombinationen Prednisolonkombinationen Betamethasonkombinationen Mydriatika Atropin Sympathomimetika Naphazolin Tetryzolin Xylometazolin Phenylephrin Tramazolin Naphazolinkombinationen Tetryzolinkombinationen Antiallergika Cromoglycinsäure Levocabastin Lodoxamid Azelastin Ketotifen Olopatadin

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

0,06 1,93 0,33 2,38 1,15 0,06 0,05 5,96

–23,8 –2,2 –16,3 –4,0 0,1 –44,0 23,7 –4,2

0,03 0,61 0,17 0,25 0,72 0,04 0,09 1,91

–16,3 –1,3 –6,3 –3,3 4,2 –43,4 40,7 –0,6

0,12 0,03 0,12 0,06 0,62

9,7 5,6 –10,5 –0,9 6,2

0,56 0,09 1,26 0,16 1,48

–3,1 –12,5 1,1 3,8 5,1

0,13 0,12

–27,7 –15,1

0,40 0,17

–33,4 –24,3

1,20

–3,1

4,12

–4,5

0,66

–4,7

0,06

–2,4

0,13 1,03 0,11 0,07 0,25 0,06 0,19 1,85

–23,9 –17,3 18,7 24,2 –14,9 –34,3 –36,2 –18,1

0,03 0,10 0,02 0,00 0,01 0,02 0,02 0,21

–90,3 –92,1 –81,8 nb nb –92,2 –92,4 –91,3

0,63 0,28 0,04 0,26 0,12 0,06 1,38

–20,7 –21,1 –28,8 –22,5 62,0 (neu) –14,1

0,04 0,02 0,00 0,05 0,10 0,05 0,27

–93,0 –89,7 –90,5 –77,3 43,7 (neu) –75,5

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1031 Tabelle 53.14: Verordnungen von Ophthalmika 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar) (Fortsetzung).

Arzneimittel Sonstige Mittel Salicylsäure Dexpanthenol Povidon Hypromellose Carbomer Euphrasia Euphrasiakombinationen

Summe

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

0,10 1,65 0,12 0,06 0,09 0,40 0,10

–6,7 –22,0 –36,7 –19,1 –13,7 10,9 5,9

0,02 0,61 0,18 0,14 0,17 0,00 0,00

–95,7 –88,9 –95,9 –94,5 –92,3 nb nb

2,52

–17,3

1,13

–92,6

13,57

–9,9

7,69

–69,2

Psychopharmaka

Die Verordnung von Psychopharmaka im Kindesalter ist ein Thema, das in der Öffentlichkeit immer mit besonderer Aufmerksamkeit verfolgt wird. Im Jahre 1995 lagen die Psychopharmakaverordnungen im Kindes- und Jugendalter bis 15 Jahre noch so niedrig, daß wir sie überhaupt nicht in die Auswertung der einzelnen Indikationsgruppen einbezogen haben. Die DDD-Werte für Psychopharmaka betrugen in dieser Altersgruppe 0,5 bis 0,7 DDD pro Kopf und Jahr bei einem durchschnittlichen Verordnungsvolumen von 17,7 DDD für die Gesamtbevölkerung und 31–82 DDD pro Kopf und Jahr für die 60–90jährige Bevölkerung (Arzneiverordnungs-Report ’96). Diese Situation hat sich seitdem deutlich geändert. Im Jahre 2004 standen die Psychopharmakaverordnungen bei Kindern und Jugendlichen bis 15 Jahre an 12. Stelle in der Reihenfolge der DDD-bezogenen Verordnungsvolumina (Abbildung 53.2). Hauptgrund ist die stark gestiegene Verordnung von Methylphenidat (z. B. Ritalin) für die Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Seit 1995 ist das Verordnungsvolumen von 1,3 auf 26 Mio. DDD im Jahre 2004 angestiegen (siehe Abbildung 43.5, Kapitel Psy-

53

1032 Ulrich Schwabe Tabelle 53.15: Verordnungen von Psychopharmaka 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar).

Arzneimittel

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Tranquillantien/Sedativa Diazepam Clobazam Homöopathikakombinationen Pflanzliche Kombinationen

53

Antidepressiva Doxylamin Imipramin Selektive Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI) Johanniskrautextrakt Neuroleptika Pipamperon Tiaprid Risperidon Promethazin Psychostimulantien Methylphenidat Summe

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

0,11 0,07 0,40

–0,7 13,1 –13,6

1,73 0,12 0,01

–9,1 –9,9 –96,0

0,05 0,63

–36,8 –12,2

0,06 1,93

–95,6 –46,9

0,05 0,03 0,17

–8,0 –10,0 148,8

0,00 0,16 11,29

nb –5,5 15,9

0,07 0,31

–27,8 26,9

1,44 12,89

–63,5 –7,0

0,07 0,10 0,10 0,07 0,34

22,1 8,0 120,9 1,4 28,8

0,30 0,28 0,97 1,28 2,83

1,4 –2,3 11,7 –5,2 1,0

4,16

0,4

0,48

145,8

5,44

1,3

18,13

–11,5

chopharmaka). Bei der pro Kopf bezogenen Berechnung des Verordnungsvolumens entfallen mit 4,16 DDD pro 1000 Kinder und Tag 76% der Psychopharmakaverordnungen im Kindes- und Jugendalter allein auf Methylphenidat (Tabelle 53.15). Die Aufgliederung nach Altersund Geschlechtsgruppen zeigt einen typischen Altersgipfel zwischen 10 und 14 Jahren (Abbildung 53.4), der bereits in früheren Untersuchungen aus Kanada und Deutschland beobachtet wurde (Miller et al. 2001, von Ferber et al. 2003). Auch die überwiegende Verordnung

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1033

Abbildung 53.4: Verordnungen von Methylphenidat 2004 nach Alter und Geschlecht

an Jungen (77%) entspricht den bisherigen Beobachtungen und der aktuellen Literatur (Rappley 2005). In den übrigen Psychopharmakagruppen sind die Verordnungsvolumina für Kinder nur gering. Dennoch fallen die Zunahmen der Verordnungen bei den Antidepressiva und Neuroleptika auf, während bei Erwachsenen die durchschnittlichen Änderungen nur moderat sind (Tabelle 53.15). Bei den Antidepressiva beruht die Zunahme allein auf einem starken Zuwachs der selektiven Serotonin-Rückaufnahmeinhibitoren (SSRI). Diese Entwicklung ist überraschend, da seit 2003 eine intensive Diskussion über eine möglicherweise erhöhte Suizidalität unter SSRI vor allem bei Kindern und Jugendlichen geführt wird (Healy 2003, Gunnel und Ashby 2004, Licino und Wong 2005) (siehe auch Psychopharmaka, Kapitel 43). Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) (2003) und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2003) haben mehrfach auf dieses Problem hingewiesen. Im Oktober 2004 hat die FDA die Hersteller von Antidepressiva angewiesen, eine sogenannte „Black box“ Warnung über die erhöhte Suizidalität bei Kindern und Jugendlichen in die Gebrauchsinformation aufzunehmen (Food and Drug Administration 2004). Ein entsprechender Warnhinweis wurde seit 2004 auch in die Fachinformationen der meisten Antidepressiva in Deutschland in mehr oder weniger deutlicher Form eingefügt. Die meisten Hersteller weisen

53

1034 Ulrich Schwabe

darauf hin, daß Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden sollen. Rhinologika und Otologika

53

Rhinologika gehören nach den Kariesmitteln und den Vitaminen zu den Arzneimitteln, die bei Kindern besonders häufig verordnet werden (Abbildung 53.2). Die Gesamtzahl der hier aufgelisteten Verordnungen von Rhinologika und Otologika war 2004 bei Kindern und Jugendlichen bis 15 Jahre mit 57 Mio. DDD pro 1000 Kinder und Tag 16 mal höher als bei Erwachsenen (Tabelle 53.16). Dieses Bild verschiebt sich noch weiter in Richtung der Kinder, wenn einzelne Jahrgangsgruppen im Kindesalter betrachtet werden. Danach haben Kleinkinder bis 5 Jahre 2004 sogar 32,9 DDD / Kopf entsprechend 90 DDD pro 1000 Kinder/Tag erhalten (vgl. Tabelle 52.2), d. h. in Deutschland erhielten 9% aller Kinder täglich eine volle rhinologische Tagesdosis oder im Durchschnitt alle Kinder 33 Tage im Jahre Rhinologika. Gegenüber den Verordnungsdaten des Jahres 1995 bedeutet das einen Rückgang um 20% (siehe Arzneiverordnungs-Report ’96). Die immer noch große Zahl der Rhinologikaverordnungen an Kinder wird teilweise durch die besondere Häufigkeit nichtbakterieller Infekte der oberen Atemwege erklärbar. So werden 8–10 Erkältungsperioden mit banalem Schnupfen pro Jahr im Kindesalter noch als normal angesehen (Reinhard und Griese 1997). Die weitaus größte Gruppe der Rhinologikaverordnungen bilden die Sympathomimetika mit einem Anteil von 80%. Sie werden bei akuter Rhinitis zur Schleimhautabschwellung und zum Offenhalten der Nasennebenhöhlenausgänge eingesetzt. Dominierender Wirkstoff ist Xylometazolin (z. B. Nasengel/Spray/Tropfen-ratiopharm, Olynth, Otriven). Bei Erwachsenen sind die Verordnungen der Sympathomimetika, die in dieser Altersgruppe noch nie eine so große Bedeutung wie bei Kindern gehabt haben, nach dem Ausschluß dieser rezeptfreien Mittel aus der vertragsärztlichen Versorgung um fast 90% zurückgegangen und damit praktisch bedeutungslos geworden. Die akute Rhinitis hat eine hohe Selbstheilungsrate. Sympathomimetika sind zwar akut stark wirksam, können aber bei zu häufiger Anwendung ein Reboundphänomen mit verstärkter Schleimhautschwellung auslösen. Auch lokale Reizerscheinungen sowie gelegentliche systemische Nebenwirkungen in Form von Schlaflosigkeit und

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1035 Tabelle 53.16: Verordnungen von Rhinologika und Otologika 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar).

Arzneimittel

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

Sympathomimetika Phenylephedrin 0,17 Oxymetazolin 3,89 Tetryzolin 0,04 Xylometazolin 38,51 Naphazolin 0,03 Tramazolin 0,49 Xylometazolinkombinationen 1,85 Chlorhexidin 0,03 Cetylpyridinium 0,10 Hexetidin 0,04

(neu) –28,8 –16,1 –5,6 –86,0 –25,8 –4,0 –54,4 –41,0 –40,4

0,00 0,02 0,00 0,19 0,00 0,01 0,02 0,04 0,00 0,00

nb –65,8 nb –89,1 nb nb –94,2 –80,9 nb –90,3

45,15

–8,7

0,29

–88,7

0,30 0,20 0,22 0,02

–25,3 –22,8 57,9 –38,3

0,01 0,01 0,10 0,00

–93,0 –91,0 45,3 nb

0,75

–11,2

0,13

–66,5

0,10 0,05 0,11 0,13 0,13 0,65 0,09

3,0 –1,8 18,0 23,0 –11,7 21,8 13,5

0,32 0,12 0,22 0,29 0,13 1,02 0,24

–9,6 –27,2 21,8 11,0 –14,3 1,1 7,0

1,26

13,9

1,68

–28,4

0,16 0,34 1,90 0,61 1,23

–33,7 10,8 –14,3 –5,3 –11,6

0,01 0,00 0,03 0,01 0,01

–95,5 –76,9 –87,4 –94,6 –95,6

1,48

–23,5

0,04

–96,5

5,73

–15,1

0,09

–95,8

Antiallergika Cromoglicinsäure Levocabastin Azelastin Nedocromil Glucocorticoide Beclometason Dexamethason Flunisolid Budesonid Fluticason Mometason Triamcinolon Sonstige Rhinologika Etherische Öle Silbereiweiß-Acetyltannat Mineralsalzpräparate Dexpanthenol Homöopathikakombinationen Pflanzliche Kombinationen

53

1036 Ulrich Schwabe Tabelle 53.16: Verordnungen von Rhinologika und Otologika 2004. Verordnungen an Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre und Erwachsene einschließlich Jugendliche ab 15 Jahre mit definierten Tagesdosen (DDD) und den prozentualen Änderungen gegenüber 2003 (nb, nicht bezifferbar) (Fortsetzung).

Arzneimittel

53

Otologika Ciprofloxacin Dexamethasonkombinationen Dexamethason und Antiinfektiva Procainkombinationen Ölsäurederivate Homöopathikakombinationen Antiinfektivakombinationen

Summe

Kinder DDD pro Änderung 1000 Kinder/Tag in %

Erwachsene DDD pro Änderung 1000 Vers./Tag in %

0,16 0,51

727,1 –31,8

0,10 0,15

769,3 –31,9

0,30

–9,6

0,30

–2,0

0,73 0,10 1,72

–5,5 –2,9 12,2

0,02 0,01 0,01

–86,2 –84,4 –84,0

0,34

–6,5

0,13

–10,2

3,87

–0,4

0,71

–23,0

56,77

–8,5

2,90

–65,1

Blutdruckanstieg können vorkommen. Bei Säuglingen sind nach Überdosierung Atemstörungen und komatöse Zustände beobachtet worden. Ob Sympathomimetika bei Erkältungskrankheiten von Kindern überhaupt nützen, ist nicht bekannt, weil nach einem CochraneReview ausreichende Studiendaten zur Beurteilung fehlen (Taverner et al. 2004). Bei Erwachsenen hat eine Einzeldosis einen moderaten Effekt und erleichtert kurzfristig die behinderte Nasenatmung, während bei wiederholter Anwendung über mehrere Tage keine Evidenz für einen Nutzen vorliegt (Taverner et al. 2004). Antiallergika spielen auch im Kindesalter nur eine geringe Rolle. Auffällig ist der Verordnungsrückgang der rezeptfreien Präparate von Cromoglicinsäure, Levocabastin und Nedocromil einerseits, sowie die Zunahme des rezeptpflichtigen Azelastins (Allergodil) andererseits. Die Wirksamkeit intranasal verabreichter Cromoglicinsäure ist bei Kindern mit allergischer Rhinitis in Placebo-kontrollierten Studien auch im Vergleich mit intranasalen Glucocorticoiden und Antihistaminika nachgewiesen worden (Ratner et al. 2002). Sie ist gut verträg-

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1037

lich und hat wegen der geringen systemischen Resorption ein exzellentes Sicherheitsprofil. Glucocorticoide sind die einzige Gruppe der Rhinologika, die häufiger bei Erwachsenen als bei Kindern eingesetzt werden (Tabelle 53.16). Bei den sonstigen Rhinologika ist die therapeutische Wirksamkeit der meisten Mittel umstritten. Das gilt insbesondere für die pflanzlichen Kombinationspräparate (Sinupret) und die Homöopathikakombinationen (Euphorbium comp SN, Sinuselect) (siehe Rhinologika und Otologika, Kapitel 44). Bei Erwachsenen waren diese rezeptfreien mittel nicht mehr erstattungsfähig. Otologika werden ebenfalls überwiegend bei Kindern eingesetzt. Auffällig ist hier der hohe Zuwachs der topisch applizierbaren Ciprofloxacinpräparate (Panotile cipro, Ciloxan), die 2003 und 2004 eingeführt wurden und zunehmend die älteren Antibiotikakombinationen ersetzen. Sie sind bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert, weil keine ausreichenden Daten vorliegen. Bei Kindern fällt weiterhin der hohe Anteil der umstrittenen Homöopathikakombinationen (z. B. Otovowen) auf.

Qualität der Arzneitherapie im Kindesalter Trotz großer Fortschritte in der allgemeinen Arzneimitteltherapie und Arzneimittelsicherheit gibt es erkennbare Defizite in der Anwendung und Prüfung von Arzneimitteln bei Kindern. Im Vordergrund steht das in der Kinderheilkunde besonders häufige Problem der Anwendung von Arzneimitteln außerhalb der Zulassung (Off label use). Noch häufiger ist nach unserer Verordnungsanalyse die Situation, daß zahlreiche in der ambulanten Therapie eingesetzte Arzneimittel zwar für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen zugelassen sind, daß aber keine ausreichenden Belege für einen therapeutischen Nutzen verfügbar sind. Anwendung von Arzneimitteln außerhalb der Zulassung (Off-label-use)

Nur ein Drittel der Arzneimittel, die in Europa und in den USA zur Behandlung von Kindern eingesetzt werden, sind angemessen geprüft worden und haben geeignete Anwendungsangaben in der Gebrauchsinformation (Conroy et al. 2000, Roberts et al. 2003). Bei dem Rest

53

1038 Ulrich Schwabe

53

der Arzneimittel sind die Angaben über Wirksamkeit und Sicherheit ungenügend oder fehlen vollständig. Kinderärzten bleibt daher häufig keine andere Wahl, als Arzneimittel außerhalb des zugelassenen Anwendungsgebietes zu verschreiben oder zum Nachteil der Kinder auf eine Verschreibung zu verzichten. Im Ausnahmefall sind Ärzte berechtigt, Arzneimittel außerhalb der zugelassenen Indikation („Offlabel“) zu verschreiben, wobei dann die Haftung für eventuell auftretende Arzneimittelschäden auf den Arzt übergeht. Diese Regelung wurde auch in das Europäische Arzneimittelrecht übernommen (EWG-Rat 1989). Tatsächlich wurden in Großbritannien bei Kindern 25% der im Krankenhaus angewendeten Arzneimittel für nicht zugelassene Indikationen eingesetzt, bei Neugeborenen auf Intensivstationen sogar 90%, während der Off-label-Gebrauch bei ambulanten Patienten ungefähr 10% beträgt (Collier 1999). Auch in Deutschland erhielten 69% der stationär behandelten Kinder und 13% der ambulant behandelten Kinder und Jugendlichen Arzneiverordnungen außerhalb der Zulassung (Knöppel et al. 2000, Bücheler et al. 2002). Mit der Verschreibung von Arzneimitteln für Kinder außerhalb der Zulassung soll ein therapeutischer Nutzen aufgrund von analogen Wirkungen bei Erwachsenen und eigenen Erfahrungen erreicht werden. Die angestrebte Wirkung kann aber auch – etwa wegen zu niedriger Dosis – ausbleiben oder mit Nebenwirkungen verbunden sein, denn beim Off-label-Gebrauch ist die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen doppelt so hoch wie bei zulassungskonformer Anwendung (Turner et al. 1999). Zur Lösung der Probleme der kinderärztlichen Arzneitherapie und Arzneimittelprüfung gibt es seit längerem konkrete Vorschläge (Seyberth et al. 2002). Bei Neu- und Nachzulassungen sollten Arzneimittelhersteller verpflichtet werden, die Indikationen für die Kinderheilkunde zu beantragen und die dazu erforderlichen Unterlagen vorzulegen. In der Kinderheilkunde sollten Koordinierungszentren für klinische Studien aufgebaut werden. Pharmazeutische Industrie, Kostenträger und staatliche Institutionen sollten sich an einer Stiftung zur Durchführung klinischer Studien für die Erprobung von Arzneimitteln in der Kinderheilkunde beteiligen. Bei den Zulassungsbehörden sind stets pädiatrische Experten heranzuziehen. Schließlich sollte geprüft werden, ob der Patentschutz für Kinderarzneimittel verlängert werden kann, um somit einen Anreiz für die Arzneimittelentwicklung zu schaffen. Diese letzte Maßnahme ist vermutlich die effektivste,

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1039

um die nachteilige Fehlentwicklung in der Kinderheilkunde zu korrigieren. Bisher wird aber die Prüfung von Arzneimitteln für Kinder von der pharmazeutischen Industrie, den Regierungen und den Forschern immer noch vernachlässigt, weil es offenbar zu teuer, zu kompliziert und zu risikoreich ist, sich angemessen um diesen sensiblen Sektor zu kümmern. Unsere Kinder haben Besseres verdient (Caldwell et al. 2004). Arzneimittel mit zweifelhafter Wirksamkeit (umstrittene Arzneimittel)

Die Verordnung von Arzneimitteln mit umstrittener Wirksamkeit hat in der Kinderheilkunde lange Zeit keine besondere Beachtung gefunden. Diese Arzneimittel wurden in großem Umfang an Erwachsene verordnet, waren aber im Kindesalter nach absoluten Werten wie auch anteilsmäßig nicht besonders auffällig. So lag das pro Kopf bezogene DDD-Volumen der umstrittenen Arzneimittel im Jahre 1996 bei Kindern und Jugendlichen bis 15 Jahre knapp halb so hoch wie bei Erwachsenen einschließlich Jugendlichen über 15 Jahre (Abbildung 53.5). Der jeweilige Verordnungsanteil lag damals in beiden Altersgruppen bei 25%. In den nachfolgenden Jahren nahm aber das DDD-

Abbildung 53.5: Verordnungsvolumen umstrittener Arzneimittel nach Altersgruppen 1996 bis 2004

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1040 Ulrich Schwabe Tabelle 53.17: Umsatzstarke Indikationsgruppen für Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre mit den Umsätzen für rezeptfreie und umstrittene Arzneimittel im Jahr 2004. gesamt Rang Indikationsgruppe 1 2 3

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4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35

Antibiotika/Antiinfektiva 157,9 Broncholytika/Antiasthmatika 120,2 Hypophysen-, Hypo103,3 thalamushormone Antitussiva/Expektorantia 80,4 Dermatika 61,1 Antiallergika 60,9 Analgetika/Antirheumatika 55,3 Psychopharmaka 39,1 Rhinologika/Sinusitismittel 33,3 Magen-Darm-Mittel 31,3 Immunmodulatoren 29,9 Ophthalmika 28,2 Antiepileptika 23,7 Antihämorrhagika 15,3 Antimykotika 15,0 Vitamine 13,9 Antidiabetika 9,1 Corticoide (Interna) 9,0 Enzyminhibitoren usw. 8,6 Otologika 7,8 Antiparasitäre Mittel (extern) 7,8 Sera, Immunglobuline, Impfstoffe 7,0 Antiemetika/Antivertiginosa 6,6 Mund- und Rachentherapeutika 6,5 Infusionslösungen usw. 5,9 Karies- und Parodontosemittel 5,4 Urologika 5,3 Sexualhormone 5,2 Muskelrelaxanzien 4,8 Wundbehandlungsmittel 4,4 Antihypertonika 3,5 Grippemittel 3,4 Anthelminthika 3,3 Laxantia 3,3 Zytostatika usw. 2,9

Umsatz in Mio. € rezeptumrezeptfreie strittene freie umArzneiArzneistrittene mittel mittel Arzneimittel 3,7 4,3 –

3,8 19,5 –

3,7 0,0 –

50,4 18,3 11,2 16,3 0,2 28,8 20,9 3,7 3,0 – 0,2 10,3 13,3 0,0 – 0,7 3,7 6,4 – 5,7 6,0 5,9 3,8 0,6 – 0,0 4,3 0,0 3,3 0,7 3,3 0,2

53,1 13,3 1,3 2,8 0,2 8,0 15,9 4,8 5,4 – – 1,0 0,0 0,0 – – 6,6 0,1 – 0,1 5,8 – – 4,2 0,0 0,0 1,8 0,0 3,4 – 0,7 0,0

45,7 6,8 1,3 0,8 0,2 8,0 15,6 3,7 0,8 – – – 0,0 0,0 – – 3,6 0,1 – 0,0 5,4 – – 0,3 – – 1,8 – 3,3 – 0,7 0,0

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1041 Tabelle 53.17: Umsatzstarke Indikationsgruppen für Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre mit den Umsätzen für rezeptfreie und umstrittene Arzneimittel im Jahr 2004 (Fortsetzung). gesamt Rang Indikationsgruppe 36 37 38 39 40

Schilddrüsentherapeutika Antianämika Beta-, Ca-Bl., AngiotensinHemmst. Hypnotika/Sedativa Spasmolytika

Summe Rang 1 bis 40 Anteil an allen Gruppen Alle Indikationsgruppen

Umsatz in Mio. € rezeptumrezeptfreie strittene freie umArzneiArzneistrittene mittel mittel Arzneimittel

2,8 2,6 2,4

0,8 1,7 –

– 0,1 –

– 0,1 –

2,1 1,9

1,8 0,6

1,6 1,5

1,6 0,3

234,2 96,6% 242,6

154,9 96,6% 161,0

103,7 96,3% 107,7

990,3 98,0% 1.010,8

Volumen umstrittener Arzneimittel bei Erwachsenen ständig ab, während dieser Trend bei den Kindern schwächer ausgeprägt war. Im Jahre 2004 fiel das DDD-Volumen bei Erwachsenen drastisch ab, so daß nun plötzlich das entsprechende Volumen bei Kindern doppelt so hoch wie bei Erwachsenen lag. Im Kindesalter wurden 2004 pro Kopf noch 26 DDD umstrittene Arzneimittel entsprechend einem Anteil von 17,4% am gesamten DDD-Volumen verordnet, bei Erwachsenen 14 DDD entsprechend einem Anteil von nur noch 3,4% (Abbildung 53.5). Der massive Verordnungsrückgang der umstrittenen Arzneimittel bei Erwachsenen ist im Jahre 2004 eindeutig eine Auswirkung des GKV-Modernisierungsgesetzes und insbesondere des Ausschlusses nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der Leistungspflicht der gesetzlichen Krankenkassen. Die Einsparungen in diesem Sektor sind 2004 ausschließlich durch rezeptfreie umstrittene Arzneimittel erreicht worden (siehe Arzneiverordnungen 2004 im Überblick, Kapitel 1). Unter diesen Gegebenheiten stellt sich natürlich die Frage, ob auch bei Kindern rezeptfreie Präparate zu dem weiterhin hohen Anteil umstrittener Arzneimittel beitragen und in welchen Indikationsgruppen das eine Rolle spielen könnte.

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1042 Ulrich Schwabe

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Das Indikationsgruppenprofil umstrittener Kinderarzneimittel unterscheidet in vielen Punkten von dem der Erwachsenen. Zu den umsatzstärksten Gruppen umstrittener Arzneimittel im Kindesalter gehören 2004 Expektorantien (53 Mio. €), Broncholytika/Antiasthmatika (20 Mio. €), Magen-Darm-Mittel (16 Mio. €) und Dermatika (13 Mio. €) (Tabelle 53.17). Bei Erwachsenen sind dagegen außer den Expektorantien vor allem Arzneimittelgruppen wie Antidementiva, durchblutungsfördernde Mittel und Urologika vertreten, die im Kindesalter praktisch nicht angewendet werden (siehe Tabelle 1.6, Kapitel 1). Mit den hier aufgelisteten 40 Indikationsgruppen werden 96,2% des Umsatzes aller umstrittenen Arzneimittel im Kindesalter in Höhe von 161 Mio. € erfaßt. Das bedeutet, daß umstrittene Mittel einen Anteil von 15,9% am gesamten Arzneimittelumsatz für Kinder haben. Die Umsätze rezeptfreier Kinderarzneimittel konzentrieren sich auf Antitussiva/Expektorantien, Rhinologika/Sinusitismittel, MagenDarm-Mittel und Dermatika (Tabelle 53.17). Ingesamt erreichen sie einen Umsatz von 243 Mio. € und damit einen Anteil von 24% an allen für Kinder verordneten Arzneimitteln. Schließlich wird erkennbar, daß ein großer Teil des Gesamtumsatzes dieser rezeptfreien Kinderarzneimittel in Höhe von 108 Mio. € auf die umstrittenen Arzneimitteln entfällt. Dagegen ist der Umsatz der rezeptpflichtigen umstrittenen Kinderarzneimittel mit 53 Mio. € relativ niedrig. Um die pharmakologisch-therapeutische Bewertung der häufig bei Kindern eingesetzten, umstrittenen Arzneimittel transparenter zu gestalten, wurden sie nicht nur nach Arzneimittelgruppen sondern zusätzlich auch nach Präparaten mit Angabe des Verschreibungsstatus aufgelistet. Für die Darstellung wurden die 100 umsatzstärksten Arzneimittel mit umstrittener Wirksamkeit ausgewählt. Auch diese Darstellung zeigt, daß überwiegend rezeptfreie Arzneimittel in ihrer Wirksamkeit umstritten sind. Insgesamt erreichen die 100 umsatzstärksten Präparate ein Umsatzvolumen von 136 Mio. € und umfassen damit 84,6% des Gesamtvolumens der umstrittenen Kinderarzneimittel (Tabelle 53.18). Die bestehende Kostenerstattung rezeptfreier Arzneimittel für Kinder durch die gesetzlichen Krankenkassen führt also dazu, daß Kinder weiterhin in hohem Umfang mit medizinisch fragwürdigen Arzneimitteln behandelt werden. In der Arzneitherapie der Erwachsenen haben sich die Prinzipien einer rationalen Arzneitherapie in den letzten 12 Jahren weitgehend durchgesetzt, so daß der Anteil umstrittener Arzneimittel jetzt auf 3% in dieser Altersgruppe zurückgegangen ist

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1043 Tabelle 53.18: Die 100 umsatzstärksten umstrittenen Arzneimittel für Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre 2004. Angegeben ist der Verschreibungsstatus (Rp rezeptpflichtig, Ap apothekenpflichtig aber nicht verschreibungspflichtig), der Umsatz 2004 und die Änderung in % gegenüber 2003. Rang 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37

Präparat

Verschreibungsstatus

Spasmo-Mucosolvan Prospan Mucosolvan Verrumal ACC Sinupret Umckaloabo sab simplex Fluimucil Perenterol Otobacid N Meditonsin Lösung Otovowen Aarane/N Tannosynt Bronchipret Saft/Tropfen Contramutan/-D/-N Mictonorm/Mictonetten Sinuc Lefax Monapax Saft/Supp./Tropfen Allergospasmin-Aerosol Voltaren topisch Ambroxol AL Iberogast Ambroxol-ratiopharm Bronchicum/-S NAC-ratiopharm Euphorbium comp. SN/Spray Polyspectran Nasic Lemocin Viburcol N Tonsilgon/-N Drag./Tropf. AmbroHEXAL Tannolact Sinuforton Saft

Rp Ap Ap/Rp Rp Ap/Rp Ap Ap Ap Ap/Rp Ap Rp Ap Ap Rp Ap Ap Ap Rp Ap Ap Ap Rp Ap/Rp Ap Ap Ap/Rp Ap Ap/Rp Ap Rp Ap Ap Ap Ap Ap Ap Ap

in Mio € 2004

Umsatz Änderung in %

15,02 10,34 6,19 4,23 4,12 3,91 3,70 3,66 3,58 3,20 2,98 2,80 2,76 2,74 2,66 2,47 2,22 2,21 1,99 1,98 1,91 1,76 1,76 1,65 1,58 1,54 1,39 1,39 1,32 1,24 1,17 1,12 1,12 1,11 1,00 0,99 0,97

70,9 –2,5 –13,3 59,7 31,0 –20,0 –7,3 –12,2 9,4 –19,8 28,8 –21,3 15,1 –21,3 0,5 0,3 –26,6 16,7 –1,6 –3,4 –12,2 –24,5 165,3 –10,5 –19,1 –13,5 –14,8 25,3 –4,7 90,5 2,8 –31,1 –10,6 –12,4 –5,5 –4,2 3,5

53

1044 Ulrich Schwabe Tabelle 53.18: Die 100 umsatzstärksten umstrittenen Arzneimittel für Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre 2004. Angegeben ist der Verschreibungsstatus (Rp rezeptpflichtig, Ap apothekenpflichtig aber nicht verschreibungspflichtig), der Umsatz 2004 und die Änderung in % gegenüber 2003 (Fortsetzung). Rang

53

38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74

Präparat

Verschreibungsstatus

Symbioflor 1 Ap Fenistil Gel Ap Codipront Rp Hedelix Ap Dexa-Gentamicin Rp Tussamag Husten Ap Mutaflor Ap Tiapridex Rp Otalgan Ap Diarrhoesan Ap Ila-Med M Rp Decoderm tri Rp Thymipin N Ap Dexa-Polyspectran Tropfen Rp Nebacetin Rp Parfenac Ap Babix-Inhalat N Ap Melrosum Hustensirup Ap Soledum Hustensaft/-Tropfen Ap Kamistad N Ap Linola Gamma Ap Broncho-Vaxom Rp Bepanthen Roche Augen/Nasen Ap Transpulmin Kinder /-Baby Ap Isopto-Max Rp Kaoprompt-H Ap Perocur Ap Acemuc Ap/Rp Sedotussin Efeu Ap Panthenol-ratiopharm Ap Dexamytrex Rp Tantum Verde Lösung Rp Uzara Ap Dobendan Ap Espumisan Ap Bepanthen Wund- u. Heilsalbe Ap Eucabal Balsam S Ap

in Mio € 2004

Umsatz Änderung in %

0,95 0,94 0,93 0,93 0,92 0,91 0,89 0,86 0,85 0,83 0,82 0,80 0,76 0,74 0,68 0,59 0,57 0,57 0,57 0,56 0,52 0,50 0,49 0,48 0,48 0,48 0,46 0,44 0,43 0,43 0,42 0,40 0,40 0,40 0,39 0,36 0,36

–6,8 –31,2 –3,6 –10,1 131,4 2,5 9,5 –17,7 –5,2 –20,0 68,0 40,2 –3,6 52,9 20,4 –15,8 –13,7 –19,4 –28,7 6,1 –13,9 –8,1 –23,4 –26,2 75,8 –18,9 –25,2 48,2 –8,1 –10,8 138,4 41,3 –23,3 –36,9 1,3 –25,0 –20,5

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1045 Tabelle 53.18: Die 100 umsatzstärksten umstrittenen Arzneimittel für Kinder und Jugendliche bis 15 Jahre 2004. Angegeben ist der Verschreibungsstatus (Rp rezeptpflichtig, Ap apothekenpflichtig aber nicht verschreibungspflichtig), der Umsatz 2004 und die Änderung in % gegenüber 2003 (Fortsetzung). Rang

Präparat

75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100

Nifurantin/Nifuretten Balneum Hermal F Panthenol Lichtenstein Baycuten HC Rhinoguttae Argenti Leyh frenopect Dolo-Dobendan Gelomyrtol/-forte Omniflora N Halicar Oxytetracycl.Pred. Jenapharm Windol Osanit Lotricomb Aspecton Saft Balneum Hermal Tonsiotren H Hexoral Neobac Paedisup K/S Linola-Fett-N Ölbad Nasicur Traumeel/S Salbe Sedinfant Loesung Kamillosan Lösung Pro-Symbioflor

Summe hier Anteil hier an Gesamt Summe gesamt

Verschreibungsstatus Rp Ap Ap Rp Ap Ap Ap Ap Ap Ap Rp Ap Ap Rp Ap Ap Ap Ap Rp Ap Ap Ap Ap Ap Ap Ap

in Mio € 2004

Umsatz Änderung in %

0,36 0,34 0,33 0,33 0,33 0,32 0,31 0,31 0,30 0,29 0,29 0,28 0,28 0,28 0,27 0,27 0,27 0,26 0,26 0,26 0,26 0,25 0,25 0,25 0,24 0,24

82,7 –22,9 –11,4 41,2 15,9 –9,5 –40,5 –53,5 –10,2 –4,4 4,4 –15,3 –4,9 14,1 –23,7 –28,8 –27,4 –20,1 119,5 –9,1 –11,3 –15,4 –18,2 23,1 –0,6 –12,6

136,27 84,6% 161,01

1,4 –4,1

(Abbildung 53.5). Bei Kindern verharrt der Anteil von Arzneimitteln ohne gesicherte Wirksamkeit aber immer noch bei 16%. Er liegt also höher als der Off-label-Gebrauch, der in dem hier analysierten ambulanten Bereich nach den zitierten Literaturdaten 10–13% beträgt (Collier 1999, Bücheler et al. 2002).

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Die Verordnung umstrittener Arzneimittel im Kindesalter ist aber nicht nur medizinisch problematisch, sondern verursacht auch Kosten. Der Umsatz für umstrittene Kinderarzneimittel beträgt 161 Mio. € (Tabelle 53.17) und erreicht damit nicht nur einen erheblichen Anteil an den Arzneimittelausgaben für Kinder sondern auch an dem Gesamtumsatz umstrittener Arzneimittel in Höhe von 917 Mio. € (siehe Tabelle 1.6, Kapitel 1). Zur Verbesserung der Qualität der Arzneitherapie in der Kinderheilkunde ist daher zu empfehlen, auch in diesem Bereich auf den größten Teil der rezeptfreien Arzneimittel zu verzichten. Die im GKV-Modernisierungsgesetz erhalten gebliebene Leistungspflicht der gesetzlichen Krankenkassen für rezeptfreie Arzneimittel für Kinder bis zu 12 Jahren ist wohl mehr aus sozialen und familienpolitischen Gründen geschehen, um Familien mit Kindern nicht übergebührlich mit Arzneimittelkosten zu belasten. In den Indikationsgruppen mit nennenswerten Anteilen an rezeptfreien Arzneimitteln gibt es jedoch nur wenige Präparate, die für die Behandlung von Kinderkrankheiten therapeutisch zweckmäßig und notwendig sind. Dazu gehören Paracetamol zur Schmerzlinderung und Fiebersenkung, H1-Antihistaminika zur Behandlung der allergischen Rhinokonjunktivitis, Antimykotika zur Behandlung von Hautmykosen, Warzenbehandlungsmittel, wirkstofffreie Hautschutzmittel zur Intervalltherapie der atopischen Dermatitis, Zinkoxidpräparate für Wundinfektionen, Natriumfluorid für die Kariesprophylaxe, Colecalciferol zur Prophylaxe des Vitamin D-Mangels und rhinologische Sympathomimetika bei Sinusitis und Mittelohrentzündung. Für diese Arzneimittel könnte eine OTC-Ausnahmeliste für Kinder anlog zu der Vorgehensweise bei Erwachsenen durch den Gemeinsamen Bundesausschuß gemäß § 34 Abs. 1 SGB V erstellt werden. Mit einem solchen Ausnahmekatalog für nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel würden auch in diesem Sektor die Prinzipien einer rationalen Arzneitherapie im Kindesalter verwirklicht. Zusätzlich würden die Arzneimittelausgaben der gesetzlichen Krankenkassen um 161 Mio. € ohne Abstriche an der Qualität der Arzneimittelversorgung entlastet. Auch eine übermäßige Belastung der Familien mit Kindern durch die Verlagerung von Arzneimittelkosten in die Selbstmedikation ist nicht zu erwarten, da nach dem Ausschluß rezeptfreier Arzneimittel für Erwachsene die Ausgaben für die Selbstmedikation nur um 10% zugenommen haben (siehe Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel, Kapitel 3). Aus allen diesen Gründen würde der

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1047

grundsätzliche Ausschluß rezeptfreier Arzneimittel für Kinder dazu beitragen, daß die Arzneitherapie in der Kinderheilkunde moderner und kostengünstiger wird. Literatur Arroll B, Kenealy T (2005): Antibiotics for the common cold and acute purulent rhinitis. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20; (3): CD000247. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2003): Newsletter 2003-044 vom 16.12.2003. Neuere Antidepressiva (SRI) und Suizidalität – klärungsbedürftiges Risiko oder Panikmache? Im Internet aufgesucht am 29.07.2005: http://www. akdae.de/49/AeltereAusgaben/947_2003_044. html Bang L, Goa K (2003): Oxcarbazepine: a review of its use in children with epilepsy. Paediatr Drugs 5: 557–573. Bowen WH (2002): Do we need to be concerned about dental caries in the coming millennium? Crit Rev Oral Biol Med 13: 126–131. Braeger CP, Henker J, Wirth S, Zimmer KP (2005): Verdauungssystem/Gastroenerologie. In Speer CP, Gahr M (Hrsg): Pädiatrie. 2. Auflage, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York, S. 693–738. Bücheler R, Meisner C, Kalchthaler B, Mohr H, Schröder H, Morike K, Schwoerer P, Schwab M, Gleiter CH (2002): „Off-label“ Verschreibung von Arzneimitteln in der ambulanten Versorgung von Kindern und Jugendlichen. Dtsch Med Wochenschr 127: 2551–2557. Caldwell PH, Murphy SB, Butow PN, Craig JC (2004): Clinical trials in children. Lancet 364: 803–11. Collier J (1999): Paediatric prescribing: using unlicensed drugs and medicines outside their licensed indications. Br J Clin Pharmacol 48: 5–8. Conroy S, Choonara I, Impicciatore P, Mohn A, Arnell H, Rane A, Knoeppel C, Seyberth H, Pandolfini C, Raffaelli MP, Rocchi F, Bonati M, Jong G, de Hoog M, van den Anker J (2000): Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European countries. European Network for Drug Investigation in Children. BMJ 320: 79–82. Cranswick N, Coghlan D (2000): Paracetamol efficacy and safety in children: the first 40 years. Am J Ther 7: 135–141. Daschner F (1999): Desinfektionsmittel im Rachen von Kindern? Intern. Praxis 1/99 Jahrgang 39: 185–186. Dreifuss FE, Santilli N, Langer DH, Sweeney KP, Moline KA, Menander KB (1987): Valproic acid hepatic fatalities: a retrospective review. Neurology 37: 379– 385. EWG-Rat (1989): Richtlinie 89/341/EWG des Rates vom 3. Mai 1989 zur Änderung der Richtlinien 65/65/EWG, 75/318/EWG und 75/319/EWG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten. Amtsblatt Nr. L 142 vom 25/05/1989 S. 0011 – 0013. Im Internet aufgesucht 29.07.2005: http:// europa.eu.int/eur-lex/lex/Result.do?page=3

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53

Food and Drug Administration (2003): FDA Public Health Advisory, October 27, 2003. Reports of suicidality in pediatric patients being treated with antidepressant medications for major depressive disorder (MDD). Im Internet aufgesucht 29.07.2005: http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/mdd. htm Food and Drug Administration (2004): FDA News October 15, 2004. FDA launches a multi-pronged strategy to strengthen safeguards for children treated with antidepressant medications. Im Internet aufgesucht 29.07.2005: http://www.fda. gov/bbs/topics/news/2004/NEW01124. html Glauser TA (2004): Behavioral and psychiatric adverse events associated with antiepileptic drugs commonly used in pediatric patients. J Child Neurol 19 Suppl 1: S25–38. Gunnel D, Ashby D (2004): Antidepressants and sucide: what is the balance of benefit and harm. BMJ 329: 34–38. Healy D (2003): Lines of evidence on the risks of suicide with selective serotonin reuptake inhibitors. Psychother Psychosom 72: 71–79. Kaufhold A (1995): Randomized evaluation of benzathine penicillin V twice daily versus potassium penicillin V three times daily in the treatment of group A streptococcal pharyngitis. Pharyngitis Study Group. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 14: 92–98. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE (2003): Developmental pharmacology – drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 349: 1157–1167. Knöppel C, Klinger O, Soergel M, Seyberth HW, Leonhardt A (2000): Anwendung von Medikamenten außerhalb der Zulassung oder ohne Zulassung bei Kindern. Monatsschr. Kinderheilkd. 148: 904–908. Koletzko S (1997): Sonstige Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts. In: Reinhard D (Hrsg): Therapie der Krankheiten des Kindes- und Jugendalters. 6. Auflage, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York, S. 759–776. Lenz W, Knapp K (1962): Die Thalidomid-Embryopathie. Dtsch Med Wochenschr 87: 1232–1242. Licino J, Wong ML (2005): Depression, antidpressants and sucidality: a critical appraisal. Nature Rev. Drug Disc. 4, 165–171. Litalien C, Jacqz-Aigrain E (2001): Risks and benefits of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in children: a comparison with paracetamol. Paediatr Drugs 3: 817–858. Metcalf TJ, Irons TG, Sher LD, Young PC (1994): Simethicone in the treatment of infant colic: a randomized placebo-controlled multicenter trial. Pediatrics 94: 29–34. Miller AR, Lalonde CE, McGrail KM, Armstrong RW (2001): Prescription of methylphenidate to children and youth, 1990-1996. CMAJ 165: 1489–1494. O’Connell EJ (2004): The burden of atopy and asthma in children. Allergy 59 Suppl 78: 7–11. Plank J, Siebenhofer A, Berghold A, Jeitler K, Horvath K, Mrak P, Pieber TR (2005): Systematic review and meta-analysis of short-acting insulin analogues in patients with diabetes mellitus. Arch Intern Med 165: 1337–1344. Rappley MD (2005): Clinical practice. Attention deficit-hyperactivity disorder. N Engl J Med 352: 165–173.

Arzneiverordnungen im Kindesalter 1049 Ratner PH, Ehrlich PM, Fineman SM, Meltzer EO, Skoner DP (2002): Use of intranasal cromolyn sodium for allergic rhinitis. Mayo Clin Proc 77: 350–354. Reinhard D, Griese M (Hrsg.) (1997): Atemwegsinfekte, allgemeine Grundlagen. In: Therapie der Krankheiten im Kindes- und Jugendalters. 6. Aufl., Springer Verlag, Berlin Heidelberg New York, S. 615–621. Roberts R, Rodriguez W, Murphy D, Crescenzi T (2003): Pediatric drug labeling: improving the safety and efficacy of pediatric therapies. JAMA 290: 905–911. Seyberth HW, Brochhausen C, Kurz R (2002): Probleme der pädiatrischen Pharmakotherapie und deren internationale Lösungsansätze. Monatsschr. Kinderheilkd. 150: 218–225. Seyberth HW, Kommission für Arzneimittelsicherheit der Dtsch. Ges. für Kinderheilkunde (1995): Unkonventionelle arzneimitteltherapeutische Verfahren in der Kinderheilkunde. Der Kinderarzt 26: 613–614. Starko KM, Ray CG, Dominguez LB, Stromberg WL, Woodall DF (1980): Reye’s syndrome and salicylate use. Pediatrics 66: 859–64. Szefler SJ (2004): Current concepts in asthma treatment in children. Curr Opin Pediatr 16: 299–304. Tanz RR (2000): Convenient schedules and short course treatment of acute streptococcal pharyngitis. Pediatr Infect Dis J 19: 569–570. Taverner D, Latte J, Draper M (2004): Nasal decongestants for the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD001953. Turner S, Nunn AJ, Fielding K, Choonara I (1999): Adverse drug reactions to unlicensed and off-label drugs on paediatric wards: a prospective study. Acta Paediatr 88: 965–968. von Ferber I, Lehmkuhl G, Köster I, Döpfner M, Schubert I, Fröhlich J, Ihle P (2003): Methylphenidatgebrauch in Deutschland. Dtsch Ärztebl 100: A 41–46. Weiss CF, Glatzko AJ, Weston JK (1960): Chloramphenicol in the newborn infant. A physiologic explanation of its toxicity when given in excessive doses. N Engl J Med 262: 787–794. Zöllner IK, Weiland SK, Piechotowski I, Gabrio T, von Mutius E, Link B, Pfaff G, Kouros B, Wuthe J (2005): No increase in the prevalence of asthma, allergies, and atopic sensitisation among children in Germany: 1992–2001. Thorax 60: 545–548.

53

Teil IV Anhang

54.

Ergänzende statistische Übersicht Katrin Nink und Helmut Schröder

In Ergänzung zu den Verordnungsdaten, die bereits im einleitenden Überblick (Kapitel 1) über die Arzneiverordnungen dargestellt wurden, werden im folgenden Erläuterungen zur Berechnung definierter Tagesdosen und zur Analyse des GKV-Fertigarzneimittelmarktes im Bundesgebiet gegeben. In tabellarischen Übersichten werden außerdem die Entwicklung aller Indikationsgebiete – sowohl für alle als auch ausschließlich rezeptpflichtige Fertigarzneimittel –, der Arzneimittelverbrauch nach ATC-Gruppen, die DDD-Analyse kleinerer Indikationsgruppen, der Anteil der Zweitanmelderpräparate sowie die 3000 verordnungshäufigsten Arzneimittel dargestellt. Grundlage der Auswertungen dieses Kapitels sind alle zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) ausgestellten Rezepte, die über öffentliche Apotheken abgerechnet wurden. Mit etwa 400 Mio. zu Lasten der GKV ausgestellten Rezeptblätter basieren die Analysen des Jahres 2004 letztlich auf 681 Mio. einzelnen Verordnungen, die in verschiedenen Kontexten genutzt werden (Schröder et al. 2004). Die statistische Analyse des Arzneimittelmarktes basiert im GKVArzneimittelindex auf dem Konzept der Komponentenzerlegung. Die Umsatzentwicklung wird danach in die Preis-, Mengen- und Strukturkomponenten zerlegt. Einzelheiten zur Methode der statistischen Komponentenzerlegung sind bereits vor geraumer Zeit beschrieben worden (Reichelt 1987, Reichelt 1988).

Warenkorb Die Datenbasis des GKV-Arzneimittelindex, auf dem der Arzneiverordnungs-Report 2005 beruht, wurde bereits im Jahr 2002 von einer 4-Promille-Stichprobe auf eine Vollerhebung umgestellt. Damit stehen dem Arzneiverordnungs-Report seit dem Verordnungsjahr 2002 alle

54

1054 Katrin Nink und Helmut Schröder

ambulanten Arzneimittelverordnungsdaten der Gesetzlichen Krankenversicherung mit insgesamt 681 Mio. einzelnen Verordnungen im Jahr 2004 zur Verfügung. Für das Verordnungsjahr 2001 liegen hierbei sowohl die Daten der 4-Promille-Stichprobe als auch die Vollerhebungsdaten aller Rezepte nach § 300 SGB V vor. Ältere Publikationen, wie der Arzneiverordnungs-Report 2002, basieren daher auf den Daten der Stichprobe, neuere Publikationen – ab dem Arzneiverordnungs-Report 2003 – beruhen nur bis zum Jahr 2000 auf der Stichprobe, ab 2001 hingegen auf den Daten der Vollerhebung. Es kann daher zu unterschiedlichen Ergebnissen – insbesondere für das Jahr 2001 – in älteren und neueren Publikationen kommen, die zum einen durch die unterschiedlichen Datengrundlagen, zum anderen durch eine aktuellere und vollständigere Arzneimittelklassifikation zustande kommen. Insbesondere bei der Interpretation der Darstellungen von Zeitreihen ist dies zur berücksichtigen.

54

Berechnung von definierten Tagesdosen Als Maß für die verordnete Arzneimittelmenge wird in diesem Buch in erster Linie die definierte Tagesdosis (defined daily dose, DDD) verwendet. Gegenüber anderen Meßgrößen wie der Anzahl der abgegebenen Packungen oder dem damit erzielten Umsatz hat die DDD den Vorteil, daß der Verbrauch eines Arzneimittels anhand einer zuvor festgelegten Wirkstoffmenge direkt gemessen wird. Veränderungen anderer Meßgrößen, die ebenfalls dem Einfluß des Verordnungsverhaltens unterliegen – etwa Änderungen der Packungsgrößen, der Dosisstärken oder der Preise – können den in DDD gemessenen Verbrauch nicht verfälschen. Zudem bietet diese Meßgröße den Vorteil, auch international weithin verwendet zu werden, so daß länderübergreifend vergleichende Untersuchungen des Arzneimittelverbrauchs möglich werden (Merlo et al. 1996). Die definierte Tagesdosis basiert auf der Menge eines Wirkstoffes bzw. eines Arzneimittels, die typischerweise für die Hauptindikation bei Erwachsenen pro Tag angewendet wird (Nordic Council on Medicines 1985, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2005). Für Arzneimittel, die ausschließlich bzw. vornehmlich bei Kindern angewendet werden, werden für die Daten der vorliegenden Publikation durchschnittliche Kinderdosen eingesetzt (vgl. auch Fricke et al. 2005). In beiden Fällen ist zu berücksichtigen, daß die

Ergänzende statistische Übersicht 1055

DDD nicht notwendigerweise die empfohlene oder tatsächlich verordnete Tagesdosis eines Arzneimittels wiedergibt, sondern primär eine technische Maß- und Vergleichseinheit darstellt. In der Regel wird die DDD als in mg gemessene Wirkstoffmenge definiert. Bei einigen Kombinationspräparaten, bei denen die Wirkstoffmenge nicht als Vergleichsbasis geeignet ist, wird die DDD in Form sogenannter fixer Dosen angegeben. Hierbei werden keine exakten Wirkstoffmengen für jedes einzelne Präparat festgelegt. Vielmehr wird für die gesamte Präparategruppe die durchschnittliche Dosierungsempfehlung ohne Berücksichtigung der Stärke der einzelnen Kombinationspartner als DDD zugrundegelegt. Die DDD gibt in diesen Fällen die üblicherweise empfohlene Anzahl der festgelegten Einzeldosen in Form der jeweiligen Arzneizubereitungen (Tabletten, Kapseln, Ampullen, Suppositorien etc.) an. Die DDD für Arzneimittel aus der gleichen therapeutischen Gruppe sollen entsprechend den Grundregeln für die Festlegung von DDDWerten in ähnlicher Weise ermittelt werden, um eine gute Vergleichbarkeit zwischen den Dosierungen zu erhalten. Innerhalb einer therapeutischen Gruppe soll nach Möglichkeit eine Äquivalenz der Wirkungsstärke (equipotency) angestrebt werden (Nordic Council on Medicines 1985). Wenn für ein Arzneimittel sowohl eine Initialdosierung wie auch eine Erhaltungsdosis angegeben werden, bezieht sich die DDD grundsätzlich auf die Erhaltungsdosis. Wenn Unterschiede zwischen stationärer und ambulanter Behandlung bestehen, werden in der Regel die Angaben für die ambulante Dosierung verwendet. Für die Berechnung definierter Tagesdosen werden die Angaben aus mehreren Quellen herangezogen. Bei Monopräparaten werden, soweit sie den Gegebenheiten des deutschen Marktes entsprechen, die DDD-Angaben der WHO benutzt. Zwischenzeitlich liegt durch eine Kooperation der WHO mit dem Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) dieser ATC-Index mit definierten Tagesdosen sowie die Richtlinien für ATC und DDD bereits in fünfter Auflage auch in deutscher Übersetzung vor (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2005). Mit dem GKV-Modernisierungsgesetzes (GMG) hat der Gesetzgeber der Selbstverwaltung ein weiteres Instrument zur Information der Vertragsärzte über eine wirtschaftliche Verordnungsweise an die Hand gegeben. So können nun explizit Kostenvergleiche für Arzneimittel mit Hilfe der Tagesdosis nach dem Anatomisch-therapeutischchemischen Klassifikationssystem (ATC-System) durchgeführt werden

54

1056 Katrin Nink und Helmut Schröder

54

(§ 73 Abs. 8 SGB V). Die gesetzliche Regelung sieht vor, daß die ATCKlassifikation mit definierten Tagesdosen (DDD) bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepaßt wird (WIdO 2005). Zur Beratung im Zusammenhang mit einer Weiterentwicklung des international gültigen ATC-Systems hat daher das Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung eine Arbeitsgruppe ATC/DDD beim Kuratorium für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen (KKG) eingerichtet, in der die maßgeblichen Fachkreise vertreten sind. Diese Arbeitsgruppe hat im Frühjahr 2004 beschlossen, als Grundlage für die Anpassung des internationalen Systems die ATC/DDD-Systematik des WIdO mit den bereits erarbeiteten Erweiterungen und Änderungen für den deutschen Arzneimittelmarkt (Stand: April 2004) zu verwenden, der dann im Januar 2005 als amtlich erklärt wurde. Auch die weitere jährliche nationale Anpassung der internationalen ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung für 2005 wird im Auftrag des Bundesgesundheitsministeriums vom GKV-Arzneimittelindex im WIdO vorgenommen. Nach Abschluß des Anhörungsverfahrens wird im Januar 2006 diese aktualisierte nationale Fassung über das Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) wiederum zur Verfügung gestellt. Die den Tabellen und Abbildungen zugrundeliegenden ATC-Klassifikationen und DDD-Festlegungen entsprechen dem aktuellen Klassifikationsstand des GKV-Arzneimittelindex, der Grundlage für die amtliche Fassung mit Gültigkeit ab 1. Januar 2006 ist. In sämtlichen Zeitreihen der Verordnungsanalysen sind die Verordnungen auch für die früheren Jahre mit den aktualisierten DDD-Werten berechnet worden, so daß die jeweiligen Verordnungsentwicklungen korrekt dargestellt sind. Soweit in der WHO-DDD-Liste keine Angaben enthalten sind, werden für Monopräparate und alle Kombinationspräparate die Dosierungsempfehlungen der Hersteller zugrunde gelegt (Fachinformationen, Rote Liste 2004). Wird ein Wirkstoff oder eine fixe ZweierKombination von mehreren Herstellern für dasselbe Indikationsgebiet in den Handel gebracht, wird der arithmetische Mittelwert der Dosierungsangaben aller Hersteller berechnet und als Basis für die DDDBerechnung eingesetzt. Bei der Festlegung dieser mittleren DDD werden darüber hinaus Angaben aus der Fachliteratur berücksichtigt. Soweit Monographien der Kommission E formuliert wurden, werden die dort angegebenen Tagesdosen als Basis für die DDD-Festlegung bei den Phytopharmaka zugrunde gelegt.

Ergänzende statistische Übersicht 1057

Die DDD sind üblicherweise für verschiedene Arzneiformen identisch. Wenn die Bioverfügbarkeit für einzelne Darreichungsformen jedoch unterschiedlich ist, können unterschiedliche DDD-Werte festgelegt werden. Bei topisch angewendeten Arzneimitteln gibt es häufig keine genauen Dosierungsempfehlungen des Herstellers. Hier wurde bei topischen Dermatika eine Standardfläche von 100 cm2 zugrunde gelegt, für die üblicherweise als Einzeldosis 1 g Creme oder Salbe benötigt wird (Arndt und Clark 1979). Die DDD-Festlegung bei topischen Dermatika erfolgte daher unter Zugrundelegung einer Standarddosis von 1 g per Einzeldosis. Bei anderen topisch angewendeten Arzneimitteln wurden Herstellerangaben zur DDD-Berechnung verwendet, sofern keine WHO-DDD vorhanden sind. Falls dort auch keine exakten Dosierungsempfehlungen erhältlich waren, wurde ebenfalls eine Standarddosis von 1 g pro Einzeldosis für die DDD-Berechnung zugrunde gelegt.Für Ophthalmika und Arzneimittel,die nur auf einer begrenzten Fläche angewendet werden (z. B. Stomatologika), wurde bei fehlender Dosierungsempfehlung als Standarddosis eine Einzeldosis von 0,1 g bzw. ml (d. h. bei den Ophthalmika je 1 Tropfen pro Auge) festgelegt. Die in diesem Buch aufgeführten Arzneimittelnamen (Standardaggregatnamen) entsprechen den Bezeichnungen der Fertigarzneimittel und nach Möglichkeit auch den Präparatenamen der Roten Liste. Die Bezeichnungen von Packungsgrößen, Darreichungsformen oder Stärken eines Fertigarzneimittels werden nicht erwähnt, wenn sich keine Unterschiede in den Bestandteilen oder der Indikation nach dem ATC-Code ergeben. Zusätze zum Handelsnamen wie „mite“, „forte“ oder „semi“ werden in den Arzneimittelbezeichnungen des Arzneiverordnungs-Reports üblicherweise nicht erwähnt. Von diesem Grundsatz wird nur dann abgewichen, wenn eine solche Zusatzbezeichnung zur Benennung eines Arzneimittels benötigt wird, das von einem anderen Fertigarzneimittel mit gleicher Hauptbezeichnung wegen anderer Bestandteile oder einer ATC-relevanten abweichenden Indikation getrennt werden muß.

Arzneimittelausgaben und Fertigarzneimittelumsatz Der rechnerische Zusammenhang zwischen Arzneimittelausgaben und Fertigarzneimittelumsatz im GKV-Bereich ist in Tabelle 54.1 dargestellt. Vier Positionen machen eine Unterscheidung zwischen Arzneimittelausgaben und Fertigarzneimittelumsatz notwendig:

54

1058 Katrin Nink und Helmut Schröder

– Sprechstundenbedarf, der im Rahmen des GKV-Arzneimittelindex nicht berücksichtigt wird, – Kassenrabatt (ab 1.1.2003 differenzierte Rabattregelung auf Hersteller-, Großhandels- und Apothekenebene, ab 1.1.2004 veränderte Rabattregelung und Wegfall des Großhandelsrabatts), – Eigenanteil der Versicherten (ab 1.1.2002 4, 4,5 und 5 € nach Packungsgröße, ab 1.1.2004 prozentuale Zuzahlung von 10%, mind. 5 € und max. 10 €), – Verordnungen von Nichtfertigarzneimitteln (Rezepturen, Verbandstoffe, Krankenpflegeartikel etc.)

54

Letztere werden im Rahmen des GKV-Arzneimittelindex nicht unter Fertigarzneimitteln geführt, sondern auf gesonderten Sammelpositionen erfaßt. Zu berücksichtigen ist dabei, daß auch nicht identifizierbare Verordnungspositionen in dieser Sammelposition summiert werden. Basis der Berechnung des GKV-Fertigarzneimittelumsatzes sind im Jahr 2004 die Ausgaben der GKV (nach der amtlichen Statistik KV 45) in Höhe von 20.413 Mio. €. Von dieser Summe wird zunächst der Sprechstundenbedarf abgezogen, der im Jahr 2003 bei 4,7% und im Jahr 2004 bei 5,0% gelegen hat. Dieser Sprechstundenbedarf ist im GKV-Arzneimittelindex nicht enthalten. Im nächsten Schritt wird der Eigenanteil der Versicherten addiert, der im GKV-Arzneimittelindex enthalten ist, in den GKV-Ausgaben dagegen nicht. Die Angabe des Eigenanteils von 10,0% bezieht sich dabei auf den Brutto-Apothekenumsatz. Zu diesem Betrag wird der Kassenrabatt addiert. Das Ergebnis ist der Apothekenumsatz mit GKV-Arzneimittelverordnungen in Höhe von 24.468 Mio. €. Von diesem Umsatz wird der Umsatz der Nichtfertigarzneimittel (Rezepturen, Verbandstoffe, Krankenpflegeartikel etc.) abgezogen, um schließlich zum GKV-Fertigarzneimittelumsatz zu gelangen, der im Jahre 2004 21.663 Mio. € beträgt. Betrachtet man in einem weiteren Schritt nur das verschreibungspflichtige Marktsegment, ist der Rückgang deutlich niedriger, da die Änderungen des GKV-Modernisierungsgesetzes (GMG) nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel weitgehend aus der Verordnung ausschließen und damit ein Teil des Umsatzrückganges erklärt werden kann. Im rezeptpflichtigen Marktsegment ist der Fertigarzneimittelumsatz im Jahr 2004 gegenüber dem Vorjahr lediglich um 4,7% gesunken. Das entspricht einem Betrag von 1.026 Mio. €.

Ergänzende statistische Übersicht 1059 Tabelle 54.1: Zusammenhang zwischen GKV-Ausgaben und Fertigarzneimittelumsatz 2003/2004 (gesamtes Bundesgebiet in €) Beträge in Mio. € 2003 2004 GKV-Ausgaben für Arzneimittel nach KV 45 Praxisbedarf (2003: 4,7%) (2004: 5,0%)

22.813

20.413

Veränderung Mio. € in % –2.400 –10,5

1.069

1.019

Zwischensumme Eigenanteil (2003: 6,7) (2004: 10,0%)

21.744

19.394

1.795

2.440

646

36,0

Zwischensumme Rabatt (2003: 11,6%) (2004: 10,8% ) Apotheken (§ 130 SGBV) Hersteller (§ 130a SGBV) Nur im Jahr 2003: Großhandel (Art.11 BSSichG)

23.539

21.834

–1.705

–7,2

1.955 542

1.077 1.557

–878 –44,9 1.015 187,3

3.077

2.634

–442 –14,4

26.616

24.468

–2.147

–8,1

2.495

2.805

311

12,5

GKV-Fertigarzneimittelumsatz

24.121

21.663

–2.458 –10,2

GKV-Fertigarzneimittelumsatz rezeptpflichtiges Marktsegment

21.985

20.958

–1.026

Zwischensumme Brutto-Apothekenumsatz mit GKV-Rezepten Umsatz für Rezepturen, Verbandstoffe, Krankenpflegeartikel usw., sowie bei der Erfassung nicht identifizierte Rezepte (2003: 9,4 %) (2004: 11,5%)

–49

–4,6

–2.350 –10,8

580

–4,7

Durch die neuen Rabattregelungen ab 2003 liegt der jeweilige Fertigarzneimittelumsatz, der neben den Zuzahlungen der Versicherten auch den Rabatt von 10,8% des Brutto-Apothekenumsatzes 2004 umfaßt, deutlich höher als die dargestellten Ausgaben. Die Beibehal-

54

1060 Katrin Nink und Helmut Schröder

tung der Darstellung des Fertigarzneimittelumsatzes bietet gegenüber einer Darstellung der Ausgaben den Vorteil, daß die Ergebnisse in der historischen Betrachtung kompatibel bleiben. Darüber hinaus kann mit der Darstellung des Fertigarzneimittelumsatzes die Marktdynamik abgebildet werden, ohne daß sich die häufig veränderten gesetzlichen Rahmenbedingungen hier verzerrend auswirken.

Tabellarische Übersicht zu den Indikationsgruppen

54

Eine Übersicht der verordnungsstärksten Indikationsgruppen nach der Gliederung der Roten Liste 2004 zeigt die Tabelle 54.2. In Tabelle 54.3 (Nink und Schröder 2005a) werden die im Jahre 2004 an Versicherte der gesetzlichen Krankenversicherung im gesamten Bundesgebiet verordneten Fertigarzneimittel, getrennt nach Indikationsgruppen gemäß der Roten Liste 2004, dargestellt. Durch die Änderungen des GKV-Modernisierungsgesetzes (GMG) zum Jahresbeginn 2004 – insbesondere die weitgehende Ausgrenzung der nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel aus dem Leistungskatalog der GKV – ist der Vergleich der Gesamtverordnungen 2003/2004 nur begrenzt aussagekräftig, da sich die betrachteten Warenkörbe geändert haben. Aus diesem Grund werden in Tabelle 54.4 (Nink und Schröder 2005b) ausschließlich die rezeptpflichtigen Verordnungen 2003/2004 analysiert. In den Tabellen 54.3 und 54.4 werden für jede der alphabetisch aufgeführten Indikationsgruppen angegeben: – Nummer in der Roten Liste und Bezeichnung der Indikationsgruppe, – Brutto-Durchschnittswert je Verordnung in der Indikationsgruppe (Apothekenverkaufspreise inklusive Mehrwertsteuer), – Anzahl der Verordnungen in der Indikationsgruppe und stückzahlmäßiger Marktanteil, – Umsatz in der Indikationsgruppe (nach Apothekenverkaufspreisen inklusive Mehrwertsteuer) und umsatzmäßiger Marktanteil. Zusätzlich werden folgende Veränderungswerte errechnet: – Veränderung des Gesamtumsatzes (zu Brutto-Apothekenverkaufspreisen) in der Indikationsgruppe (rechts in der Tabelle), – Veränderung der Verordnungszahl (Zahl der Packungen), – Veränderung des durchschnittlichen Wertes je Arzneimittelverordnung,

Ergänzende statistische Übersicht 1061 Tabelle 54.2: Die verordnungsstärksten Indikationsgruppen 2004 Rang Indikationsgruppe 2004 (2003) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34

(1) Analgetika/Antirheumatika (2) Beta-,Ca-Bl.,AngiotensinHemmst. (3) Antibiotika/Antiinfektiva (5) Psychopharmaka (4) Magen-Darm-Mittel (7) Antihypertonika (9) Broncholytika/Antiasthmatika (10) Antidiabetika (6) Antitussiva/Expektorantia (8) Dermatika (12) Diuretika (11) Ophthalmika (14) Schilddrüsentherapeutika (15) Sexualhormone (16) Lipidsenker (13) Rhinologika/Sinusitismittel (17) Koronarmittel (25) Corticoide (Interna) (21) Hypnotika/Sedativa (20) Urologika (18) Thrombozytenaggregationshemmer (27) Gichtmittel (30) Antiepileptika (23) Gynäkologika (24) Antiallergika (31) Parkinsonmittel usw. (33) Antikoagulantia (26) Kardiaka (22) Antimykotika (34) Muskelrelaxanzien (29) Antiemetika/Antivertiginosa (35) Vitamine (32) Antianämika (19) Mineralstoffpräparate

Verordnungen (Mio.) % Änd.

Umsatz (Mio. €) % Änd.

69,2 52,6

–25,6 –10,4

1903,1 1485,1

9,7 –15,3

38,7 34,5 30,9 30,8 25,1 24,9 20,6 19,7 18,7 16,8 16,5 12,7 12,2 11,5 10,3 7,6 7,5 6,2 6,2

–7,5 –10,0 –25,8 –6,3 –8,4 –5,7 –42,4 –30,0 –12,2 –35,9 –13,2 –22,9 –4,2 –42,1 –18,5 –4,8 –22,7 –36,3 –50,5

1210,9 1466,8 1375,5 1619,8 1125,0 1300,1 199,3 391,4 398,7 382,8 251,8 360,5 903,5 78,5 238,1 151,5 107,3 369,8 375,5

4,0 0,0 –9,8 –15,3 –7,7 –11,0 –11,7 –3,6 –4,9 2,2 36,3 –17,7 –26,5 –35,8 –13,6 23,1 20,7 –27,6 –10,4

6,0 5,7 5,3 5,3 5,1 5,1 4,9 4,9 4,2 3,8 3,4 3,2 3,1

–9,1 –1,3 –42,4 –42,2 –3,9 0,4 –31,2 –49,4 –15,0 –34,4 –28,7 –38,6 –72,1

86,4 374,7 86,9 272,1 338,1 286,3 68,2 163,5 118,7 93,7 41,4 425,8 65,5

50,0 –4,7 –19,1 –12,6 –9,8 –3,3 4,1 –28,9 3,5 –20,4 –25,4 –13,5 –64,2

Summe der Ränge 1 bis 34

533,2

–21,8

18116,3

–8,7

Gesamtmarkt GKV-Rezepte mit Fertigarzneimitteln

570,2

–23,9

21663,2

–10,2

Angegeben sind nur Indikationsgruppen mit mindestens 3 Mio. Verordnungen.

54

54 Veränderungswerte:

1. Zeile: Indexwert in % 2. Zeile: Äquivalent in Mio. €

Indikationsgruppe Nr. Bezeichnung

Wert je VO

VO 2004 in Mio.

Ant. VO

Umsatz 2004 in Mio. €

Ant. Ums.

Verordnungen

Wert je VO

Preisindex

Warenkorbk.

Strukturk.

Intermed.

Intramed.

Darr./ Strk.

5 Analgetika/ Antirheumatika

27,50

69,2

12,1

1903,1

8,8

–25,6 –537,7

47,4 705,5

10,5 181,3

0,0 0,1

33,4 524,1

27,6 443,3

4,5 80,8

0,7 12,3

3,8 68,6

9,7 167,8

6 Anthelminthika

21,04

0,3

0,1

6,5

0,0

–13,2

20,4

17,3

0,0

2,7

3,6

–1,0

–1,3

0,3

4,5

쐇

쐋

쐏

쐄

쐂

쐆

쐊

쐎

쐅

쐈

쐉

씈

씉

씊

씋

쐃 쐃

쐃 Nummer und Bezeichnung der Indikationsgruppe gemäß Roter Liste 쐇 Durchschnittswert brutto je Verordnung in der Indikationsgruppe 쐋 Anzahl der Verordnungen (verordneten Arzneimittelpackungen) in der Indikationsgruppe in Mio.

쐏 Stückzahlmäßiger Marktanteil der Indikationsgruppe in Prozent 쐄 Umsatz in der Indikationsgruppe in Mio. € 쐂 Umsatzmäßiger Marktanteil der Indikationsgruppe in Prozent 쐆 Veränderung der Verordungszahl 쐊 Veränderung des durchschnittlichen Wertes je Verordnung 쐎 Preisindex nach Laspeyres (Durchschnitt der 12 Monate) 쐅 Warenkorbkomponente; statistischer Korrekturfaktor, der die Wirkung von saisonalen Schwankungen und Warenkorbveränderungen auf die Preiskomponente beschreibt

Pack’- Gesamtgröß. umsatz

쐈 Veränderungen des durchschnittlichen Wertes je Verordnung in der Indikationsgruppe aufgrund struktureller Nachfrageveränderung gesamt

쐉 Veränderung des durchschnittlichen Wertes je Verordnung aufgrund veränderter Nachfrage nach den unterschiedlichen Arzneimitteln (Standardaggregate) der Indikationsgruppe

씈 Veränderung des durchschnittlichen Wertes je Verordnung aufgrund veränderter Nachfrage nach Stärken, Darreichungsformen und Packungsgrößen identischer Arzneimittel

씉 Veränderung des durchschnittlichen Wertes je Verordnung aufgrund veränderter Nachfrage nach Stärken und Darreichungsformen identischer Arzneimittel

씊 Veränderung des durchschnittlichen Wertes je Verordnung aufgrund veränderter Nachfrage nach Packungsgrößen identischer Darreichungsformen und Stärken

씋 Veränderung des Umsatzes

1062 Katrin Nink und Helmut Schröder

Erläuterung zu Tabelle 54.3 (54.4): Indikationsgruppenübersicht 2004: Preis-, Mengen- und Strukturentwicklung 2004/2003

Tabelle 54.3: Indikationsgruppenübersicht Gesamtmarkt 2004: Preis-, Mengen- und Strukturentwicklung 2004/2003 Veränderungswerte:

1. Zeile: Indexwert in % 2. Zeile: Äquivalent in Mio. €

Wert je VO

VO 2004 in Mio.

Ant. VO

Umsatz 2004 in Mio. €

Ant. Ums.

Verordnungen

Wert je VO

Preisindex

Warenkorbk.

Strukturk.

Intermed.

Intramed.

Darr./ Strk.

5 Analgetika/ Antirheumatika

27,50

69,2

12,1

1903,1

8,8

–25,6 –537,7

47,4 705,5

10,5 181,3

0,0 0,1

33,4 524,1

27,6 443,3

4,5 80,8

0,7 12,3

3,8 68,6

9,7 167,8

6 Anthelminthika

21,04

0,3

0,1

6,5

0,0

–13,2 –0,9

20,4 1,2

17,3 1,0

0,0 0,0

2,7 0,2

3,6 0,2

–1,0 –0,1

–1,3 –0,1

0,3 0,0

4,5 0,3

7 Antiallergika

51,66

5,3

0,9

272,1

1,3

–42,2 –159,6

51,3 120,5

–5,8 –17,5

0,4 1,1

60,0 136,9

62,2 140,8

–1,3 –3,9

–2,3 –6,8

1,0 2,9

–12,6 –39,1

8 Antianämika

132,53

3,2

0,6

425,8

2,0

–38,6 –223,7

41,0 157,3

–14,6 –72,3

–0,1 –0,2

65,2 229,9

62,4 222,1

1,7 7,7

0,7 3,1

1,0 4,6

–13,5 –66,3

40,68

2,7

0,5

109,3

0,5

–17,7 –24,0

–3,3 –4,2

–9,0 –11,6

0,0 0,0

6,2 7,4

3,9 4,7

2,2 2,7

0,1 0,2

2,1 2,5

–20,5 –28,2

10 Antibiotika/ Antiinfektiva

31,33

38,7

6,8

1210,9

5,6

–7,5 –92,2

12,4 139,1

4,3 50,3

0,1 1,5

7,6 87,4

6,9 78,9

0,7 8,5

–0,4 –5,2

1,2 13,7

4,0 46,9

11 Antidementiva (Nootropika)

66,58

2,0

0,4

136,4

0,6

–54,9 –140,8

34,8 52,8

–8,3 –15,3

0,0 0,0

47,1 68,2

33,4 50,9

10,3 17,3

5,9 10,1

4,1 7,1

–39,2 –87,9

12 Antidiabetika

52,23

24,9

4,4

1300,1

6,0

–5,7 –80,6

–5,6 –79,3

–9,6 –139,0

0,0 0,5

4,4 59,2

4,2 56,9

0,2 2,3

0,5 7,0

–0,3 –4,7

–11,0 –159,9

14 Antiemetika/ Antivertiginosa

24,83

3,8

0,7

93,7

0,4

–34,4 –44,4

21,3 20,4

–4,2 –4,5

0,2 0,2

26,4 24,7

25,8 24,1

0,5 0,6

–0,3 –0,4

0,9 0,9

–20,4 –24,0

15 Antiepileptika

66,06

5,7

1,0

374,7

1,7

–1,3 –5,0

–3,4 –13,3

–12,9 –53,2

–0,1 –0,3

11,0 40,2

8,4 30,8

2,5 9,4

0,4 1,5

2,1 7,9

–4,7 –18,3

17 Antihypertonika

52,65

30,8

5,4

1619,8

7,5

–6,3 –114,3

–9,6 –178,2

–13,9 –262,9

0,2 3,5

4,7 81,2

0,7 11,5

4,0 69,7

0,1 2,1

3,9 67,6

–15,3 –292,5

19 Antihypotonika

25,98

0,6

0,1

15,3

0,1

–65,4 –23,3

46,0 8,3

3,9 0,8

–0,2 0,0

40,8 7,5

38,8 7,2

1,4 0,3

1,7 0,4

–0,2 0,0

–49,5 –15,0

20 Antikoagulantia

55,95

5,1

0,9

286,3

1,3

0,4 1,3

–3,8 –11,2

–11,9 –36,8

0,0 0,1

9,2 25,5

6,2 17,4

2,8 8,1

1,0 3,0

1,8 5,1

–3,3 –9,9

9 Antiarrhythmika

Pack’- Gesamtgröß. umsatz

Ergänzende statistische Übersicht 1063

Indikationsgruppe Nr. Bezeichnung

54

54 Veränderungswerte:

1. Zeile: Indexwert in % 2. Zeile: Äquivalent in Mio. €

Indikationsgruppe Nr. Bezeichnung

Wert je VO

VO 2004 in Mio.

Ant. VO

Umsatz 2004 in Mio. €

Ant. Ums.

Verordnungen

Wert je VO

Preisindex

Warenkorbk.

Strukturk.

Intermed.

Intramed.

Darr./ Strk.

21 Antimykotika

33,56

4,9

0,9

163,5

0,8

–49,4 –132,9

40,6 66,4

–3,9 –7,8

0,1 0,2

46,2 74,0

49,0 77,7

–1,9 –3,8

–2,3 –4,6

0,4 0,8

–28,9 –66,6

22 Antiparasitäre Mittel (extern)

14,97

0,6

0,1

9,5

0,0

–15,4 –1,6

17,9 1,6

13,2 1,2

–0,1 0,0

4,2 0,4

1,6 0,1

2,6 0,2

–1,4 –0,1

4,0 0,4

–0,3 0,0

23 Antiphlogistika

11,34

0,6

0,1

7,2

0,0

–64,9 –15,2

–19,9 –3,2

1,3 0,2

0,4 0,1

–21,3 –3,5

–19,5 –3,1

–2,2 –0,3

–0,3 0,0

–1,9 –0,3

–71,9 –18,4

24 Antitussiva/ Expektorantia

9,66

20,6

3,6

199,3

0,9

–42,4 –117,1

53,3 90,7

42,6 75,3

–0,1 –0,3

7,7 15,7

5,6 11,5

2,0 4,2

0,4 0,9

1,6 3,3

–11,7 –26,5

27 Beta–,Ca–Bl., 28,25 Angiotensin-Hemmst.

52,6

9,2

1485,1

6,9

–10,4 –177,7

–5,5 –90,7

–5,6 –92,6

0,2 3,1

–0,1 –1,1

–2,8 –45,4

2,8 44,3

0,6 8,9

2,2 35,4

–15,3 –268,4

28 Broncholytika/ Antiasthmatika

44,79

25,1

4,4

1125,0

5,2

–8,4 –103,3

0,8 9,2

–6,5 –78,3

0,0 0,3

7,7 87,1

4,7 54,0

2,9 33,2

2,4 27,9

0,5 5,3

–7,7 –94,1

29 Cholagoga und Gallenwegstherap.

59,64

0,3

0,1

18,3

0,1

–49,4 –15,7

26,6 5,4

–13,2 –3,2

–0,1 0,0

46,0 8,7

43,9 8,4

1,4 0,3

0,6 0,1

0,8 0,2

–36,0 –10,3

31 Corticoide (Interna)

19,81

7,6

1,3

151,5

0,7

–4,8 –6,8

29,3 35,2

25,7 31,3

0,0 0,0

2,9 3,9

–0,2 –0,2

3,0 4,1

1,9 2,6

1,1 1,5

23,1 28,4

32 Dermatika

19,82

19,7

3,5

391,4

1,8

–30,0 –142,2

37,7 127,7

18,6 68,0

–0,2 –0,7

16,3 60,3

15,3 56,8

0,9 3,5

0,2 0,7

0,7 2,8

–3,6 –14,5

8,15

0,5

0,1

4,0

0,0

–64,7 –6,8

13,3 0,8

2,0 0,1

0,1 0,0

10,9 0,7

7,2 0,5

3,5 0,2

0,9 0,1

2,5 0,2

–59,9 –6,0

35 Diagnostika usw.

19,92

0,4

0,1

7,0

0,0

–54,8 –7,0

43,0 3,1

–1,9 –0,2

–0,9 –0,1

47,1 3,4

40,3 3,0

4,9 0,4

3,7 0,3

1,2 0,1

–35,4 –3,8

36 Diuretika

21,36

18,7

3,3

398,7

1,8

–12,2 –53,3

8,4 32,9

7,5 29,7

0,6 2,5

0,2 0,7

–4,2 –17,5

4,5 18,2

0,6 2,4

3,9 15,8

–4,9 –20,4

37 Durchblutungsfördernde Mittel

30,03

2,3

0,4

70,3

0,3

–21,4 –19,5

–2,8 –2,3

–1,6 –1,3

0,1 0,1

–1,4 –1,1

–1,5 –1,2

0,2 0,1

–1,3 –1,1

1,5 1,2

–23,7 –21,8

33 Desinfizientia/ Antiseptika

Pack’- Gesamtgröß. umsatz

1064 Katrin Nink und Helmut Schröder

Tabelle 54.3: Indikationsgruppenübersicht Gesamtmarkt 2004: Preis-, Mengen- und Strukturentwicklung 2004/2003 (Fortsetzung)

Tabelle 54.3: Indikationsgruppenübersicht Gesamtmarkt 2004: Preis-, Mengen- und Strukturentwicklung 2004/2003 (Fortsetzung) Veränderungswerte:

1. Zeile: Indexwert in % 2. Zeile: Äquivalent in Mio. €

Wert je VO

VO 2004 in Mio.

Ant. VO

Umsatz 2004 in Mio. €

Ant. Ums.

Verordnungen

Wert je VO

Preisindex

Warenkorbk.

Strukturk.

Intermed.

Intramed.

Darr./ Strk.

44 Gichtmittel

14,42

6,0

1,1

86,4

0,4

–9,1 –6,8

65,0 35,6

65,5 35,8

0,0 0,0

–0,3 –0,2

–0,7 –0,5

0,4 0,3

0,0 0,0

0,4 0,3

50,0 28,8

45 Grippemittel

9,87

0,5

0,1

5,1

0,0

–59,2 –6,6

20,2 1,4

15,0 1,0

0,4 0,0

4,1 0,3

4,9 0,4

–0,8 –0,1

–0,1 0,0

–0,8 –0,1

–50,9 –5,3

46 Gynäkologika

16,40

5,3

0,9

86,9

0,4

–42,4 –53,4

40,3 32,8

26,4 22,7

–0,1 –0,1

11,2 10,2

4,9 4,7

5,9 5,6

5,3 5,0

0,5 0,5

–19,1 –20,6

47 Hämorrhoidenmittel

17,12

1,6

0,3

26,9

0,1

–46,3 –19,5

38,9 10,3

22,1 6,2

–0,1 0,0

13,9 4,1

12,6 3,7

1,1 0,4

1,4 0,4

–0,2 –0,1

–25,4 –9,2

48 Hepatika

35,01

0,4

0,1

12,7

0,1

–70,4 –27,8

15,5 3,3

–0,7 –0,2

0,0 0,0

16,4 3,5

16,6 3,5

–0,2 0,0

1,1 0,3

–1,3 –0,3

–65,8 –24,5

49 Hypnotika/Sedativa

14,41

7,5

1,3

107,3

0,5

–22,7 –25,3

56,2 43,7

54,3 42,4

–0,2 –0,2

1,4 1,4

1,2 1,1

0,3 0,3

0,2 0,2

0,1 0,1

20,7 18,4

50 Hypophysen-, Hypo- 412,15 thalamushormone

0,7

0,1

290,3

1,3

–35,4 –158,3

1,0 3,6

–14,6 –57,3

0,1 0,3

18,2 60,6

25,8 83,0

–6,0 –22,5

–5,3 –19,6

–0,8 –2,8

–34,8 –154,7

51 Immunmodulatoren 493,94

2,3

0,4

1117,0

5,2

–16,4 –204,0

15,8 166,3

–14,5 –178,5

0,2 2,0

35,2 342,8

34,0 332,2

0,9 10,5

0,4 4,6

0,5 5,9

–3,3 –37,7

52 Infusionslösungen usw.

30,89

2,8

0,5

85,4

0,4

–15,0 –13,8

20,4 15,7

–8,9 –7,9

0,2 0,2

31,8 23,3

29,6 21,9

1,7 1,5

0,0 0,0

1,7 1,4

2,2 1,9

53 Kardiaka

13,81

4,9

0,9

68,2

0,3

–31,2 –25,0

51,5 27,8

62,3 32,3

0,1 0,0

–6,7 –4,6

–6,8 –4,7

0,1 0,1

0,3 0,2

–0,1 –0,1

4,1 2,7

7,74

0,8

0,1

6,0

0,0

–31,6 –2,5

16,5 1,0

21,4 1,3

–0,1 0,0

–3,9 –0,3

–8,5 –0,6

5,1 0,3

–0,7 0,0

5,8 0,4

–20,4 –1,5

55 Koronarmittel

23,08

10,3

1,8

238,1

1,1

–18,5 –52,5

6,0 14,9

4,7 11,9

0,0 –0,1

1,2 3,2

0,3 0,7

1,0 2,5

0,3 0,8

0,7 1,7

–13,6 –37,5

56 Laxantia

14,72

1,5

0,3

22,7

0,1

–53,4 –25,1

7,2 2,3

–0,2 –0,1

–0,1 0,0

7,5 2,4

3,7 1,2

3,6 1,2

1,9 0,6

1,7 0,6

–50,1 –22,8

54 Karies- und Parodontosemittel

Pack’- Gesamtgröß. umsatz

Ergänzende statistische Übersicht 1065

Indikationsgruppe Nr. Bezeichnung

54

54 Veränderungswerte:

1. Zeile: Indexwert in % 2. Zeile: Äquivalent in Mio. €

Indikationsgruppe Nr. Bezeichnung

Wert je VO

VO 2004 in Mio.

Ant. VO

Umsatz 2004 in Mio. €

Ant. Ums.

Verordnungen

Wert je VO

Preisindex

Warenkorbk.

58 Lipidsenker

73,84

12,2

2,1

903,5

4,2

–4,2 –45,1

–23,3 –280,2

–18,2 –212,7

–1,9 –20,7

60 Magen-Darm-Mittel

44,54

30,9

5,4

1375,5

6,3

–25,8 –431,8

21,5 282,6

–5,7 –84,3

61 Migränemittel

50,47

2,1

0,4

104,5

0,5

–23,0 –29,2

13,9 14,5

62 Mineralstoffpräparate 21,43

3,1

0,5

65,5

0,3

–72,1 –146,0

63 Mund- und Rachentherapeutika

8,73

1,6

0,3

14,0

0,1

64 Muskelrelaxanzien

28,29

4,2

0,7

118,7

66 Neuropathiepräparate usw.

87,65

0,3

0,1

67 Ophthalmika

22,72

16,8

Intermed.

Intramed.

Darr./ Strk.

–4,3 –12,5 –46,8 –140,7

9,3 93,9

1,9 20,2

7,2 73,7

–26,5 –325,4

–0,5 –7,6

29,5 374,4

21,0 275,7

7,1 98,8

0,8 11,1

6,2 87,7

–9,8 –149,2

–6,9 –7,9

–0,6 –0,6

23,0 23,1

19,6 20,0

2,8 3,1

0,6 0,6

2,3 2,5

–12,3 –14,6

28,1 28,3

0,4 0,4

–0,2 –0,3

27,9 28,1

21,6 22,4

5,1 5,7

1,4 1,6

3,7 4,2

–64,2 –117,7

–63,9 –21,8

25,0 4,8

11,8 2,4

0,2 0,0

11,6 2,3

9,9 2,0

1,5 0,3

1,4 0,3

0,1 0,0

–54,9 –17,0

0,5

–15,0 –19,0

21,8 23,0

8,6 9,7

0,0 0,0

12,1 13,3

10,4 11,5

1,5 1,8

–0,4 –0,5

1,9 2,2

3,5 4,0

25,3

0,1

–86,9 –119,1

71,5 31,6

–3,4 –2,0

0,2 0,1

77,1 33,5

72,5 31,9

2,7 1,5

0,4 0,3

2,2 1,3

–77,6 –87,6

3,0

382,8

1,8

–35,9 –168,4

59,4 176,7

16,6 58,1

–0,3 –1,2

37,2 119,8

35,3 114,4

1,4 5,4

1,4 5,2

0,0 0,2

2,2 8,2

126,96

2,7

0,5

343,2

1,6

0,9 3,3

–3,0 –10,5

–17,2 –65,3

0,0 –0,1

17,2 54,9

13,9 45,2

2,8 9,7

–1,1 –3,7

4,0 13,5

–2,1 –7,2

69 Otologika

13,27

1,4

0,2

18,8

0,1

–23,5 –4,7

52,6 7,4

32,9 5,0

0,1 0,0

14,7 2,4

15,4 2,5

–0,6 –0,1

0,0 0,0

–0,6 –0,1

16,8 2,7

70 Parkinsonmittel usw.

65,89

5,1

0,9

338,1

1,6

–3,9 –14,0

–6,2 –22,9

–14,2 –54,5

0,0 0,2

9,2 31,4

7,3 25,2

1,8 6,3

–0,7 –2,6

2,5 8,8

–9,8 –36,9

71 Psychopharmaka

42,57

34,5

6,0

1466,8

6,8

–10,0 –154,1

11,1 153,9

–4,0 –60,5

0,0 0,6

15,7 213,8

9,3 131,0

5,8 82,8

0,4 5,8

5,4 77,0

0,0 –0,2

68 Osteoporosemittel/ Ca-Stoffw.reg.

Strukturk.

Pack’- Gesamtgröß. umsatz

1066 Katrin Nink und Helmut Schröder

Tabelle 54.3: Indikationsgruppenübersicht Gesamtmarkt 2004: Preis-, Mengen- und Strukturentwicklung 2004/2003 (Fortsetzung)

Tabelle 54.3: Indikationsgruppenübersicht Gesamtmarkt 2004: Preis-, Mengen- und Strukturentwicklung 2004/2003 (Fortsetzung) Veränderungswerte:

1. Zeile: Indexwert in % 2. Zeile: Äquivalent in Mio. €

Indikationsgruppe Nr. Bezeichnung

Wert je VO

VO 2004 in Mio.

Ant. VO

Umsatz 2004 in Mio. €

Ant. Ums.

Verordnungen

Wert je VO

Preisindex

Warenkorbk.

Strukturk.

Intermed.

Intramed.

Darr./ Strk.

Pack’- Gesamtgröß. umsatz

72 Rhinologika/ Sinusitismittel

6,81

11,5

2,0

78,5

0,4

–42,1 –54,0

11,0 10,3

9,3 8,8

–0,2 –0,2

1,8 1,7

4,2 4,0

–2,3 –2,3

–3,0 –3,1

0,8 0,7

–35,8 –43,7

74 Schilddrüsentherapeutika

15,24

16,5

2,9

251,8

1,2

–13,2 –30,6

56,9 97,6

50,5 88,5

0,1 0,2

4,2 8,9

3,8 8,1

0,4 0,8

–0,1 –0,3

0,5 1,0

36,3 67,0

75 Sera, Immunglobuline, 149,70 Impfstoffe

0,7

0,1

106,1

0,5

–10,9 –13,1

–2,4 –2,8

–16,2 –20,2

–0,1 –0,2

16,7 17,6

14,3 15,2

2,1 2,4

1,1 1,2

1,0 1,2

–13,0 –15,9

28,41

12,7

2,2

360,5

1,7

–22,9 –103,4

6,7 25,9

3,5 13,8

0,0 0,0

3,1 12,0

2,5 10,0

0,5 2,0

–0,2 –0,8

0,7 2,8

–17,7 –77,5

77 Spasmolytika

18,81

1,1

0,2

20,6

0,1

–65,8 –30,1

63,4 13,8

4,4 1,2

0,2 0,1

56,3 12,5

53,4 12,0

1,9 0,5

2,0 0,6

–0,1 0,0

–44,1 –16,3

79 Thrombozyten– aggregationshemmer

60,70

6,2

1,1

375,5

1,7

–50,5 –279,2

80,9 235,4

–17,2 –75,0

0,1 0,4

118,3 310,0

156,5 374,0

–14,9 –63,9

–20,0 –88,4

6,4 24,5

–10,4 –43,8

82 Urologika

59,64

6,2

1,1

369,8

1,7

–36,3 –196,6

13,7 55,9

–10,5 –48,6

0,1 0,3

27,0 104,2

24,8 96,8

1,7 7,4

0,9 3,8

0,8 3,6

–27,6 –140,7

84 Vitamine

12,19

3,4

0,6

41,4

0,2

–28,7 –16,3

4,7 2,2

–0,3 –0,2

0,1 0,0

5,0 2,3

4,0 1,9

0,9 0,4

–0,1 0,0

0,9 0,4

–25,4 –14,1

85 Wundbehandlungsmittel

15,59

1,9

0,3

29,8

0,1

–67,0 –45,9

62,3 20,0

1,7 0,7

5,7 2,3

51,0 17,0

53,2 17,6

–1,4 –0,6

2,3 0,9

–3,6 –1,5

–46,5 –25,9

297,84

2,4

0,4

706,6

3,3

–10,7 –84,0

1,2 9,1

–17,9 –147,0

0,1 0,4

23,3 155,7

21,4 144,5

1,5 11,2

1,3 9,8

0,2 1,4

–9,6 –74,9

88 Biomat./med. Kunstst./Varia

15,00

0,3

0,1

4,5

0,0

–31,2 –2,0

0,9 0,0

0,2 0,0

–1,7 –0,1

2,5 0,1

2,5 0,1

0,0 0,0

–0,1 0,0

0,0 0,0

–30,6 –2,0

Gesamtmarkt GKV-Rezepte mit Fertigarzneimitteln

37,99

570,2 100,0

21663,2

100,0

–23,9 –6235,8

18,0 3778,1

–4,1 –954,0

0,0 –10,0

23,0 19,9 4742,1 4154,6

2,6 587,5

0,2 34,9

2,4 552,6

–10,2 –2457,7

86 Zytostatika usw.

Ergänzende statistische Übersicht 1067

76 Sexualhormone

54

54 Veränderungswerte:

Indikationsgruppe Nr. Bezeichnung

Wert je VO

VO 2004 in Mio.

Ant. VO

Umsatz 2004 in Mio. €

Ant. Ums.

Pflaster und Verbandstoffe 13,13 Hilfsmittel 10,83 Sonstige nichtthera38,18 peutische Mittel Homöopathika/Biochemie 10,85 u. Anthroposophika Methadon-Zubereitungen 13,96 Zytostatika-Zubereitungen 522,72 Individuell hergestellte 414,80 parenterale Lösungen Rezepturen (auch Rezeptur- 21,94 substanzen ungemischt) Einzeln importierte AM 190,36 nach § 73(3) AMG Arzneimittel ohne Pharma- 42,16 zentralnummer Stückelung nach Ziffer 3 119,82 Tierarzneimittel 27,97 In-vitro-Diagnostika 33,17 Diätetika 30,10 Nicht klassifizierte 7,02 Verordnungen

14,8 57,3 0,6

13,3 51,6 0,6

194,6 620,5 24,4

6,9 22,1 0,9

1,7

1,5

18,1

0,6

1,3 1,5 0,4

1,2 1,3 0,4

18,3 781,2 164,1

0,7 27,8 5,8

10,5

9,5

230,7

8,2

0,2

0,2

39,0

1,4

1,0

0,9

42,3

1,5

0,2 0,0 16,7 2,8 2,1

0,1 0,0 15,0 2,5 1,9

19,9 0,0 553,9 83,4 15,0

0,7 0,0 19,7 3,0 0,5

25,25

111,1 100,0

2805,2

100,0

35,9

681,3 100,0

24468,5

100,0

Summe Nicht-Fertigarzneimittel Gesamtmarkt GKV-Rezepte

Gliederung des Intermedikamenteneffektes bei den Fertigarzneimittel Intermedeffekt gesamt davon: Inter-Indik. 19,9 4154,6

0,0 0,0

davon: Intra-Indik. 19,9 4154,6

Verordnungen

Wert je VO

1. Zeile: Indexwert in % 2. Zeile: Äquivalent in Mio. € Preisindex

Warenkorbk.

Strukturk.

Intermed.

Intramed.

Darr./ Strk.

Pack’- Gesamtgröß. umsatz

1068 Katrin Nink und Helmut Schröder

Tabelle 54.3: Indikationsgruppenübersicht Gesamtmarkt 2004: Preis-, Mengen- und Strukturentwicklung 2004/2003 (Fortsetzung)

Tabelle 54.4: Indikationsgruppenübersicht rezeptpflichtiger Markt 2004: Preis-, Mengen- und Strukturentwicklung 2004/2003 Veränderungswerte:

1. Zeile: Indexwert in % 2. Zeile: Äquivalent in Mio. €

Wert je VO

VO 2004 in Mio.

Ant. VO

Umsatz 2004 in Mio. €

Ant. Ums.

Verordnungen

Wert je VO

Preisindex

Warenkorbk.

Strukturk.

Intermed.

Intramed.

Darr./ Strk.

Pack’- Gesamtgröß. umsatz

05 Analgetika/ Antirheumatika

31,38

59,9

12,0

1878,4

9,0

–14,2 –269,4

32,9 501,1

11,0 183,6

0,0 0,3

19,8 317,2

14,6 240,4

4,5 76,8

0,4 6,9

4,1 69,9

14,1 231,7

06 Anthelminthika

21,75

0,3

0,1

5,7

0,0

–6,0 –0,3

24,6 1,2

22,1 1,0

0,0 0,0

2,0 0,1

2,5 0,1

–0,5 0,0

–0,9 0,0

0,5 0,0

17,1 0,8

07 Antiallergika

77,92

3,2

0,7

252,9

1,2

18,3 41,6

–11,7 –30,8

–7,4 –19,1

0,5 1,2

–5,1 –12,9

–5,1 –13,1

0,1 0,1

–0,6 –1,4

0,6 1,6

4,5 10,8

08 Antianämika

291,70

1,4

0,3

398,4

1,9

0,7 2,9

–9,6 –42,0

–16,3 –74,5

–0,1 –0,3

8,2 32,8

6,8 27,4

1,3 5,4

0,9 3,6

0,4 1,7

–8,9 –39,0

09 Antiarrhythmika

40,69

2,7

0,5

109,3

0,5

–17,2 –23,2

–3,8 –4,7

–9,0 –11,6

0,0 0,0

5,8 6,9

3,5 4,2

2,2 2,7

0,1 0,2

2,1 2,5

–20,4 –27,9

10 Antibiotika/ Antiinfektiva

31,48

38,3

7,7

1206,9

5,8

–6,6 –80,1

11,9 132,8

4,4 50,4

0,1 1,5

7,1 80,9

6,3 72,1

0,8 8,8

–0,4 –5,2

1,2 14,1

4,6 52,7

11 Antidementiva (Nootropika)

71,40

1,7

0,3

121,6

0,6

–10,7 –14,3

3,8 4,7

–13,4 –18,1

0,0 0,0

19,7 22,8

14,4 17,0

4,6 5,7

0,5 0,6

4,1 5,1

–7,3 –9,6

12 Antidiabetika

52,23

24,9

5,0

1300,1

6,2

–5,6 –80,0

–5,6 –79,7

–9,6 –139,0

0,0 0,5

4,4 58,8

4,2 56,5

0,2 2,3

0,5 7,0

–0,3 –4,7

–10,9 –159,8

14 Antiemetika/ Antivertiginosa

36,15

2,3

0,5

84,3

0,4

–0,3 –0,3

1,1 0,9

–5,0 –4,3

0,0 0,0

6,5 5,3

5,9 4,8

0,6 0,5

–0,3 –0,2

0,9 0,7

0,8 0,7

15 Antiepileptika

66,06

5,7

1,1

374,7

1,8

–1,3 –5,0

–3,4 –13,3

–12,9 –53,2

–0,1 –0,3

11,0 40,2

8,4 30,8

2,5 9,4

0,4 1,5

2,1 7,9

–4,7 –18,3

17 Antihypertonika

52,66

30,8

6,2

1619,7

7,7

–6,1 –110,2

–9,7 –180,7

–13,9 –263,1

0,2 3,5

4,6 78,9

0,5 9,2

4,0 69,7

0,1 2,1

3,9 67,6

–15,2 –290,8

19 Antihypotonika

29,33

0,5

0,1

13,8

0,1 –4,5

–26,2 2,4

17,1 0,9

6,2 0,0

0,0 1,5

10,2 1,1

7,4 0,4

2,7 0,3

1,8 0,1

0,8 –2,2

–13,6

20 Antikoagulantia

55,95

5,1

1,0

286,3

1,4

0,5 1,6

–3,8 –11,4

–11,9 –36,8

0,0 0,1

9,1 25,3

6,1 17,2

2,8 8,1

1,0 2,9

1,8 5,2

–3,3 –9,8

Ergänzende statistische Übersicht 1069

Indikationsgruppe Nr. Bezeichnung

54

54 Veränderungswerte:

1. Zeile: Indexwert in % 2. Zeile: Äquivalent in Mio. €

Indikationsgruppe Nr. Bezeichnung

Wert je VO

VO 2004 in Mio.

Ant. VO

Umsatz 2004 in Mio. €

Ant. Ums.

Verordnungen

Wert je VO

Preisindex

Warenkorbk.

Strukturk.

Intermed.

Intramed.

Darr./ Strk.

Pack’- Gesamtgröß. umsatz

21 Antimykotika

46,08

3,2

0,6

146,9

0,7

–0,4 –0,6

–0,5 –0,7

–6,0 –9,1

0,1 0,1

5,8 8,3

1,4 2,0

4,3 6,3

2,3 3,3

2,0 3,0

–0,9 –1,3

23 Antiphlogistika

11,21

0,3

0,1

3,7

0,0

439,8 3,7

–41,8 –1,2

15,6 0,3

0,1 0,0

–49,7 –1,5

–50,9 –1,6

2,5 0,1

0,0 0,0

2,5 0,1

214,2 2,5

24 Antitussiva/ Expektorantia

14,77

9,8

2,0

144,1

0,7

–29,8 –43,4

98,7 84,2

89,9 78,6

0,1 0,1

4,6 5,5

2,5 3,1

2,0 2,4

0,7 0,8

1,3 1,6

39,5 40,8

27 Beta-,Ca-Bl., 28,25 Angiotensin-Hemmst.

52,6

10,5

1485,1

7,1

–10,4 –177,7

–5,5 –90,7

–5,6 –92,6

0,2 3,1

–0,1 –1,1

–2,8 –45,4

2,8 44,3

0,6 8,9

2,2 35,4

–15,3 –268,4

28 Broncholytika/ Antiasthmatika

44,96

24,9

5,0

1119,7

5,3

–7,9 –95,3

0,5 5,8

–6,5 –78,3

0,0 0,3

7,5 83,8

4,5 50,7

2,9 33,1

2,4 27,7

0,5 5,4

–7,4 –89,5

29 Cholagoga und Gallenwegstherap.

61,35

0,3

0,1

17,9

0,1

4,4 0,8

–17,2 –3,6

–18,3 –3,9

–0,2 0,0

1,4 0,3

–0,3 –0,1

1,7 0,3

0,2 0,0

1,5 0,3

–13,6 –2,8

31 Corticoide (Interna)

19,81

7,6

1,5

151,5

0,7

–4,8 –6,8

29,3 35,2

25,7 31,3

0,0 0,0

2,9 3,9

–0,2 –0,2

3,0 4,1

1,9 2,6

1,1 1,5

23,1 28,4

32 Dermatika

21,75

16,7

3,4

364,0

1,7

–14,4 –53,3

32,5 96,3

23,2 71,4

0,0 0,0

7,5 24,9

5,6 18,7

1,8 6,1

0,0 0,2

1,8 6,0

13,4 43,0

36 Diuretika

21,36

18,7

3,7

398,7

1,9

–12,0 –52,4

8,3 32,5

7,5 29,7

0,6 2,5

0,1 0,4

–4,3 –17,9

4,6 18,3

0,6 2,4

4,0 15,8

–4,7 –19,9

37 Durchblutungsfördernde Mittel

30,07

2,3

0,5

69,8

0,3

–15,7 –13,3

–4,6 –3,6

–1,7 –1,3

0,1 0,1

–3,0 –2,4

–3,1 –2,5

0,1 0,1

–1,4 –1,1

1,5 1,2

–19,5 –16,9

44 Gichtmittel

14,42

6,0

1,2

86,4

0,4

–9,1 –6,8

65,0 35,6

65,6 35,8

0,0 0,0

–0,3 –0,2

–0,7 –0,5

0,4 0,3

0,0 0,0

0,4 0,3

50,0 28,8

46 Gynäkologika

16,67

5,0

1,0

83,6

0,4

–1,1 –0,8

40,6 24,3

45,3 26,6

0,0 0,0

–3,2 –2,4

–3,7 –2,7

0,5 0,3

0,1 0,0

0,4 0,3

39,1 23,5

47 Hämorrhoidenmittel

17,52

1,5

0,3

25,7

0,1

–19,2 –5,2

35,5 7,5

33,7 7,1

–0,2 0,0

1,6 0,4

0,1 0,0

1,5 0,4

1,5 0,4

0,0 0,0

9,5 2,2

1070 Katrin Nink und Helmut Schröder

Tabelle 54.4: Indikationsgruppenübersicht rezeptpflichtiger Markt 2004: Preis-, Mengen- und Strukturentwicklung 2004/2003 (Fortsetzung)

Tabelle 54.4: Indikationsgruppenübersicht rezeptpflichtiger Markt 2004: Preis-, Mengen- und Strukturentwicklung 2004/2003 (Fortsetzung) Veränderungswerte:

1. Zeile: Indexwert in % 2. Zeile: Äquivalent in Mio. €

Wert je VO

VO 2004 in Mio.

Ant. VO

Umsatz 2004 in Mio. €

Ant. Ums.

Verordnungen

Wert je VO

Preisindex

Warenkorbk.

Strukturk.

Intermed.

Intramed.

Darr./ Strk.

49 Hypnotika/Sedativa

14,83

7,1

1,4

104,8

0,5

–11,4 –10,4

70,5 45,8

69,2 45,2

–0,2 –0,2

0,9 0,8

0,4 0,4

0,5 0,5

0,2 0,1

0,4 0,3

51,2 35,5

50 Hypophysen-, Hypo- 412,15 thalamushormone

0,7

0,1

290,3

1,4

–35,4 –158,3

1,0 3,6

–14,6 –57,3

0,1 0,3

18,2 60,6

25,8 83,0

–6,0 –22,5

–5,3 –19,6

–0,8 –2,8

–34,8 –154,7

51 Immunmodulatoren 591,13

1,9

0,4

1112,9

5,3

1,9 21,3

–4,6 –53,1

–14,7 –179,2

0,2 2,0

11,6 124,0

10,5 112,7

1,0 11,4

0,4 4,9

0,6 6,5

–2,8 –31,8

53 Kardiaka

13,72

4,9

1,0

66,9

0,3

–18,1 –10,6

99,3 36,5

97,9 36,1

0,1 0,1

0,6 0,3

0,4 0,2

0,2 0,1

0,0 0,0

0,2 0,1

63,2 25,9

55 Koronarmittel

23,08

10,3

2,1

238,1

1,1

–18,4 –52,0

6,1 15,1

4,8 11,9

0,0 –0,1

1,3 3,3

0,2 0,4

1,1 2,9

0,2 0,6

0,9 2,3

–13,4 –36,9

58 Lipidsenker

73,86

12,2

2,5

903,0

4,3

–3,5 –37,4

–23,6 –284,1

–18,3 –213,2

–1,9 –20,8

–4,6 –12,8 –50,2 –144,3

9,3 94,2

1,9 20,2

7,3 73,9

–26,3 –321,5

60 Magen–Darm-Mittel

47,59

27,2

5,5

1295,7

6,2

–8,8 –119,8

7,6 96,1

–6,7 –90,4

–0,5 –7,0

15,9 193,5

7,5 94,3

7,9 99,2

0,9 11,8

6,9 87,4

–1,8 –23,7

61 Migränemittel

51,16

2,0

0,4

103,6

0,5

–16,2 –19,1

9,0 9,3

–7,3 –8,2

–0,6 –0,6

18,2 18,1

14,7 14,9

3,0 3,2

0,6 0,7

2,4 2,6

–8,6 –9,8

63 Mund- und Rachentherapeutika

16,98

0,3

0,1

5,5

0,0

–45,6 –3,5

70,0 3,0

46,5 2,2

0,4 0,0

15,6 0,8

8,9 0,5

6,1 0,3

5,2 0,3

0,9 0,0

–7,5 –0,4

64 Muskelrelaxanzien

28,30

4,2

0,8

117,6

0,6

–9,7 –11,4

22,8 23,0

9,3 10,0

0,0 0,0

12,3 13,0

11,0 11,7

1,2 1,3

–0,4 –0,5

1,6 1,8

10,9 11,6

67 Ophthalmika

23,92

15,6

3,1

374,0

1,8

–3,3 –11,3

27,1 81,1

19,5 60,2

0,0 –0,2

6,4 21,1

5,8 19,1

0,6 2,0

0,5 1,8

0,1 0,2

23,0 69,8

126,97

2,7

0,5

343,2

1,6

1,0 3,3

–3,0 –10,5

–17,2 –65,3

0,0 –0,1

17,1 54,9

13,9 45,1

2,9 9,7

–1,1 –3,7

4,0 13,5

–2,1 –7,2

68 Osteoporosemittel/ Ca–Stoffw.reg.

Pack’- Gesamtgröß. umsatz

Ergänzende statistische Übersicht 1071

Indikationsgruppe Nr. Bezeichnung

54

54 Veränderungswerte:

1. Zeile: Indexwert in % 2. Zeile: Äquivalent in Mio. €

Indikationsgruppe Nr. Bezeichnung

Wert je VO

VO 2004 in Mio.

Ant. VO

Umsatz 2004 in Mio. €

Ant. Ums.

Verordnungen

Wert je VO

Preisindex

Warenkorbk.

Strukturk.

Intermed.

Intramed.

Darr./ Strk.

69 Otologika

16,04

0,9

0,2

14,9

0,1

70 Parkinsonmittel usw.

66,55

5,1

1,0

336,4

1,6

71 Psychopharmaka

42,80

33,9

6,8

1452,4

6,9

72 Rhinologika/ 20,28 Sinusitismittel 74 Schilddrüsen15,74 therapeutika 75 Sera, Immun149,70 globuline, Impfstoffe 76 Sexualhormone 28,41

2,3

0,5

46,5

0,2

15,6

3,1

245,8

1,2

0,7

0,1

106,1

0,5

12,7

2,5

360,5

1,7

25,95

0,7

0,1

17,2

0,1

79 Thrombozyten 169,67 aggregationshemmer 82 Urologika 63,80

2,1

0,4

358,3

1,7

5,4

1,1

344,5

1,6

84 Vitamine

41,38

0,4

0,1

17,6

0,1

330,75

2,1

0,4

679,8

3,2

–13,5 –1,8 –2,5 –8,9 –6,4 –94,3 –2,8 –1,2 –6,4 –13,5 –10,9 –13,1 –22,9 –103,4 –11,2 –2,0 –1,2 –4,6 1,2 4,2 –15,6 –3,1 –5,5 –40,3

59,9 6,0 –7,2 –26,5 9,2 126,4 25,2 9,5 55,7 90,7 –2,4 –2,8 6,7 25,9 13,4 2,2 –4,3 –16,3 –9,6 –36,5 9,5 1,7 –3,0 –21,8

48,3 5,0 –14,3 –54,6 –4,2 –61,8 21,1 8,1 55,5 90,4 –16,2 –20,2 3,5 13,8 8,5 1,4 –19,6 –80,3 –13,8 –53,4 –2,5 –0,5 –19,0 –149,5

0,1 0,0 0,0 0,2 0,0 0,5 0,0 0,0 0,1 0,2 –0,1 –0,2 0,0 0,0 0,0 0,0 0,3 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,1 0,4

7,7 0,9 8,2 28,0 14,0 187,7 3,3 1,4 0,0 0,1 16,7 17,6 3,1 12,0 4,4 0,7 18,6 63,0 4,8 16,9 12,3 2,1 19,6 127,3

8,3 1,0 6,3 21,8 7,7 106,2 1,9 0,8 –0,3 –0,6 14,3 15,2 2,5 10,0 1,7 0,3 43,2 132,3 2,6 9,4 10,8 1,9 17,9 117,2

–0,5 –0,1 1,8 6,2 5,8 81,6 1,4 0,6 0,3 0,7 2,1 2,4 0,5 2,0 2,7 0,5 –17,1 –69,3 2,1 7,5 1,4 0,3 1,4 10,1

0,0 0,0 –0,7 –2,6 0,4 5,4 1,3 0,6 –0,1 –0,2 1,1 1,2 –0,2 –0,8 1,4 0,2 –22,6 –94,3 1,7 6,1 –0,1 0,0 1,3 9,1

–0,5 –0,1 2,5 8,8 5,4 76,2 0,0 0,0 0,4 0,9 1,0 1,2 0,7 2,8 1,3 0,2 7,0 25,0 0,4 1,3 1,5 0,3 0,1 1,0

38,3 4,1 –9,5 –35,3 2,3 32,2 21,7 8,3 45,8 77,2 –13,0 –15,9 –17,7 –77,5 0,7 0,1 –5,5 –20,9 –8,6 –32,3 –7,6 –1,4 –8,4 –62,1

498,3 100,0

20958,6

100,0

5,5 –4,6 1156,2 –1001,4

0,0 –9,3

10,6 7,7 2166,9 1598,3

2,7 568,6

0,1 19,5

2,6 549,1

–4,7 –1026,2

77 Spasmolytika

86 Zytostatika usw. Gesamtmarkt GKV-Rezepte mit Fertigarzneimitteln

42,06

–9,7 –2182,4

Pack’- Gesamtgröß. umsatz

1072 Katrin Nink und Helmut Schröder

Tabelle 54.4: Indikationsgruppenübersicht rezeptpflichtiger Markt 2004: Preis-, Mengen- und Strukturentwicklung 2004/2003 (Fortsetzung)

Ergänzende statistische Übersicht 1073

– Preisveränderungen in der Indikationsgruppe (Preisindex nach Laspeyres als Durchschnitt der zwölf Monate), – Warenkorbkomponente als statistischer Korrekturfaktor, der die Abweichungen des Laspeyres-Preisindex von derjenigen Preiskomponente angibt, die sich aus effektiven Umsätzen und Verordnungen ergibt (Berücksichtigung von außer Handel genommenen Präparaten und Neueinführungen sowie saisonalen Schwankungen im Warenkorb), – Strukturkomponente: für jede der ausgewiesenen Indikationsgruppen wird errechnet, in welchem Umfang sich der Durchschnittswert je verkaufter Einheit (Packung) verändert hat aufgrund einer strukturell veränderten Nachfrage nach anderen Packungsgrößen, Darreichungsformen, Stärken oder anderen Arzneimitteln innerhalb der Indikationsgruppe. Der Struktureffekt wird gegliedert in: – Intermedikamenteneffekt: Veränderung des Durchschnittswertes je verkaufter Einheit (Packung) aufgrund der Veränderung der Nachfrage nach anderen Arzneimitteln, – Intramedikamenteneffekt: Veränderung des Durchschnittswertes je verkaufter Einheit (Packung) aufgrund Nachfrageveränderung nach anderen Packungsgrößen, Stärken und Darreichungsformen identischer Arzneimittel. Der Intramedikamenteneffekt wird seinerseits untergliedert in: – Darreichungsformen-/Stärken-Effekt: Veränderung des Durchschnittswertes je verkaufter Einheit (Packung) aufgrund Nachfrageveränderung nach anderen Stärken und Darreichungsformen identischer Arzneimittel, – Packungsgrößeneffekt: Veränderung des Durchschnittswertes je verkaufter Einheit (Packung) aufgrund Nachfrageveränderung nach anderen Packungsgrößen identischer Arzneimittel. In der ersten Summenzeile ist unter der Bezeichnung „Gesamtmarkt GKV-Rezepte mit Fertigarzneimitteln“ die Entwicklung des Gesamtmarktes für Fertigarzneimittel angegeben. Der Intermedikamenteneffekt wird unter der Rubrik „Gliederung des Intermedikamenteneffektes“ aufgeschlüsselt in:

54

1074 Katrin Nink und Helmut Schröder

– Inter-Indikationsgruppeneffekt: Veränderung des Durchschnittswertes je verkaufter Einheit (Packung) aufgrund Veränderung der Nachfrage nach Arzneimitteln anderer Indikationsgruppen, – Intra-Indikationsgruppeneffekt: Veränderung des Durchschnittswertes je verkaufter Einheit (Packung) aufgrund Veränderung der Nachfrage nach anderen Arzneimitteln innerhalb der einzelnen Indikationsgruppen. Unter der ersten Summenzeile werden die Verordnungen der 15 Gruppen von „Nicht-Fertigarzneimitteln“, wie beispielsweise Rezepturen, Hilfsmittel, Verbandstoffe, Homöopathika und Anthroposophika usw. ausgewiesen, und in der Abschlußzeile schließlich wird zusammenfassend der gesamte Apothekenumsatz mit GKV-Rezepten dargestellt.

Zur Interpretation der einzelnen Umsatzeffekte

54

Die Differenzierung der Umsatzsteigerung in einzelne Umsatzeffekte orientiert sich an verschiedenen Methoden der Indexberechnung. Ganz allgemein lautet das Konzept der Berechnung eines bestimmten Umsatzeffektes entweder: – Vergleiche den tatsächlichen Umsatz der Berichtsperiode 2004 mit einem fiktiven Umsatz der Berichtsperiode, der entstanden wäre, wenn sich ausschließlich ein bestimmter Parameter (beispielsweise die Preise bei der Berechnung des Preisindex) so, wie tatsächlich beobachtet, verändert hätte, wenn aber alle anderen Parameter von der Basis- zur Berichtsperiode 2004 hin gleich geblieben wären (Paasche-Konzept); oder: – Vergleiche einen fiktiven Umsatz der Basisperiode 2003, der entstanden wäre, wenn in der Basisperiode bereits der ins Auge gefaßte Parameter aus dem Jahre 2004 gegolten hätte (für die Berechnung des Preisindex: wenn in der Basisperiode bereits die Preise der Berichtsperiode 2004 gegolten hätten), mit dem tatsächlichen Umsatz der Basisperiode (Laspeyres-Konzept). Diese konzeptionellen Überlegungen können auf alle ausgewiesenen Umsatzkomponenten angewandt werden. So gibt beispielsweise die

Ergänzende statistische Übersicht 1075

Veränderung der Verordnungshäufigkeit aller Fertigarzneimittel (–23,9%) an: Wären die Preise von der Basisperiode 2003 zur Berichtsperiode 2004 hin unverändert geblieben und hätte es in der Struktur der Verordnungen keine Veränderungen gegeben, dann wäre aufgrund des Verordnungsrückgangs der Umsatz um 23,9 % gesunken. Der Preisindex (–4,1%) gibt entsprechend an: Hätte sich die Zahl der Verordnungen von der Basisperiode 2003 zur Berichtsperiode 2004 hin nicht verändert und wäre auch die Struktur der Verordnungen gleich geblieben, so hätte sich der Umsatz aufgrund der Preissenkung um 4,1% gesenkt. In gleicher Weise kann mit der Interpretation aller anderen Umsatzeffekte, insbesondere auch aller Struktureffekte, verfahren werden. Es sei im übrigen ausdrücklich darauf hingewiesen, daß es sich bei der Darstellung der Struktureffekte als „Wanderungen“ der Verordnungen lediglich um eine bildhafte Umschreibung handelt, die nicht in jedem Falle die Realität treffen muß. Rechnerisch beziehen sich die Struktureffekte auf Veränderungen der Relationen zwischen den Verordnungszahlen einzelner Produkte (Arzneimittel bzw. Packungsgrößen, Darreichungsformen, Stärken). Bei insgesamt rückläufiger Verordnungszahl etwa würden sich die Relationen selbstverständlich auch dann verändern, wenn ein Produkt A in geringer Zahl verordnet würde, Produkt B jedoch eine konstante Verordnungszahl aufwiese. In diesem Fall träte ein umsatzsteigernder Effekt ein, wenn das Produkt A das preisgünstigere wäre.

Weitere Übersichten zum Arzneimittelmarkt Die verordnungsstärksten Indikationsgruppen der Roten Liste werden zusätzlich nach dem anatomisch-therapeutisch-chemischen Klassifikationssystem (ATC-System) des WIdO dargestellt (Tabelle 54.5). Das ATC-System wurde bereits in der Anfangsphase der Projektarbeit für den GKV-Arzneimittelindex als international akzeptiertes Klassifikationssystem für Arzneimittel ausgewählt (Schwabe 1981) und im Laufe der Jahre für die spezifischen Belange des deutschen Arzneimittelmarktes erweitert (Schwabe 1995, Fricke et al. 2005). Detaillierte Angaben zur Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung im Forschungsprojekt GKV-Arzneimittelindex zusammen mit einem tabellarischen ATC-Index mit DDD-Angaben finden sich bei Fricke, Günther und Zawinell (2005). Dabei wurde die Kompatibilität mit dem

54

1076 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.5: Arzneimittelverbrauch 2004 nach ATC-Gruppen ATC ATC-Gruppenname A01 A02 A03 A04 A05 A06 A07

54

A09 A10 A11 A12 A16 B01 B02 B03 B05 C01 C02 C03 C04 C05 C06 C07 C08 C09 C10 D01 D02 D03 D04 D05

Verordnungen in Mio.

Stomatologika Mittel bei Säure bedingten Erkrankungen Mittel bei funktionellen gastrointestinalen Störungen Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit Gallen- und Lebertherapie Laxanzien Antidiarrhoika und intestinale Antiphlogistika/Antiinfektiva Digestiva, inkl. Enzyme Antidiabetika Vitamine Mineralstoffe Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel Antithrombotische Mittel Antihämorrhagika Antianämika Blutersatzmittel und Perfusions lösungen Herztherapie Antihypertonika Diuretika Periphere Vasodilatatoren Vasoprotektoren Andere Herz- und Kreislaufmittel Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten Calciumkanalblocker Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System Lipid senkende Mittel Antimykotika zur dermatologischen Anwendung Emollientia und Hautschutzmittel Zubereitungen zur Behandlung von Wunden und Geschwüren Antipruriginosa, inkl. Antihistaminika, Anästhetika etc. Antipsoriatika

Umsatz in Mio. €

DDD in Mio.

1,9 18,4

19,5 1.079,5

449,4 775,7

8,6

117,7

87,8

2,0 0,4 1,8 4,6

56,3 26,9 25,8 156,0

11,4 14,3 48,9 67,7

0,7 24,9 3,4 3,3 0,2

51,8 1.300,1 54,6 71,3 80,6

12,2 1.512,9 340,8 139,0 5,1

11,4 0,3 3,4 2,9

664,3 105,7 427,6 91,2

839,3 4,0 158,3 19,5

16,6 4,0 18,9 2,4 1,8 0,4 29,1 16,4 35,2

380,4 193,7 408,3 70,7 30,6 8,9 829,9 497,5 1.615,1

1.080,6 299,1 1.695,1 67,4 28,0 16,5 1.738,1 1.256,4 3.699,4

12,2 4,3

903,3 100,0

1.486,2 73,4

1,1 0,8

11,9 8,7

36,6 23,5

1,6

10,5

43,3

0,7

50,3

34,4

Ergänzende statistische Übersicht 1077 Tabelle 54.5: Arzneimittelverbrauch 2004 nach ATC-Gruppen (Fortsetzung) ATC ATC-Gruppenname D06

D07 D08 D09 D10 D11 G01 G02 G03 G04 H01 H02 H03 J01 J02 J05 J06 J07 L01 L02 L03 L04 M01 M02 M03 M04 M05 N01

Verordnungen in Mio.

Antibiotika und Chemotherapeutika zur dermatologischen Anwendung Corticosteroide, dermatologische Zubereitungen Antiseptika und Desinfektionsmittel Medizinische Verbände Aknemittel Andere Dermatika Gynäkologische Antiinfektiva und Antiseptika Andere Gynäkologika Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems Urologika Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga Corticosteroide zur systemischen Anwendung Schilddrüsentherapie Antibiotika zur systemischen Anwendung Antimykotika zur systemischen Anwendung Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung Immunsera und Immunglobuline Impfstoffe Antineoplastische Mittel Endokrine Therapie Immunstimulanzien Immunsuppressiva Antiphlogistika und Antirheumatika Topische Mittel gegen Gelenk- und Muskelschmerzen Muskelrelaxanzien Gichtmittel Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen Anästhetika

Umsatz in Mio. €

DDD in Mio.

2,8

48,9

33,0

9,4

165,2

236,8

1,2 0,5 1,8 1,7 2,2

9,7 18,3 39,6 42,3 31,2

24,8 8,2 39,6 58,8 11,8

0,6 15,2

17,6 434,6

21,1 1.233,9

5,1 0,4

326,3 233,7

297,8 13,1

7,7

154,2

330,8

16,5 37,2

251,8 830,8

1.193,1 313,6

0,7

68,5

5,4

1,3

378,3

23,6

0,2 0,5 0,9 1,3 1,1 1,5 36,0 3,7

100,0 20,4 323,4 382,6 737,4 520,4 720,1 44,2

1,7 0,8 25,1 110,4 24,7 55,0 926,2 44,5

4,2 6,0 2,1

117,6 86,4 302,5

78,2 333,8 129,5

0,2

3,6

1,7

54

1078 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.5: Arzneimittelverbrauch 2004 nach ATC-Gruppen (Fortsetzung) ATC ATC-Gruppenname N02 N03 N04 N05 N06 N07 P01 P02 P03

54

R01 R02 R03 R04 R05 R06 S01 S02 S03 V01 V03 V04 V07

Analgetika Antiepileptika Antiparkinsonmittel Psycholeptika Psychoanaleptika Andere Mittel für das Nervensystem Mittel gegen ProtozoenErkrankungen Anthelmintika Mittel gegen Ektoparasiten, inkl. Antiscabiosa, Insektizide und Repellenzien Rhinologika Hals- und Rachentherapeutika Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen Brusteinreibungen und andere Inhalate Husten- und Erkältungspräparate Antihistaminika zur systemischen Anwendung Ophthalmika Otologika Ophthalmologische und otologische Zubereitungen Allergene Alle übrigen therapeutischen Mittel Diagnostika Alle übrigen nichttherapeutischen Mittel Nicht klassifiziert Sonstige Gruppen

Gesamtmarkt GKV-Rezepte mit Fertigarzneimitteln

Verordnungen in Mio.

Umsatz in Mio. €

DDD in Mio.

31,3 5,7 4,9 26,6 17,7 2,6

1.082,1 379,0 322,0 880,2 845,0 91,4

434,0 205,3 117,1 573,0 790,6 94,0

0,6

12,0

5,5

0,3 0,6

6,5 9,3

0,8 5,4

11,5 0,9 25,0

79,1 5,7 1.122,3

253,8 4,9 1.111,0

0,5

2,8

13,6

21,0

205,4

223,5

4,3

90,4

125,0

16,2 1,3 0,8

360,3 17,2 11,0

684,9 19,3 13,2

0,7 0,5

179,3 51,7

97,2 8,6

0,4 0,3

7,2 4,9

1,1 0,6

0,3 0,5

7,2 33,1

0,0 12,9

570,2

21.663,2

26.436,3

Ergänzende statistische Übersicht 1079

vom WHO Collaborating Centre (2005) veröffentlichten Standard gewahrt. Die Klassifikation des ATC-Systems folgt medizinischen und chemischen Prinzipien und ist daher unabhängig von Umgruppierungen, die von Herstellern in der Roten Liste vorgenommen werden. Sie erlaubt Aussagen über die therapeutische Verwendung eines Arzneimittels. In der Klassifikation des ATC-Systems werden Arzneimittel in Gruppen mit fünf verschiedenen Ebenen klassifiziert. Die erste Ebene besteht aus 14 anatomischen Hauptgruppen, die in pharmakologische/therapeutische Untergruppen untergliedert werden. Darauf folgen chemische/pharmakologische/therapeutische Untergruppen und schließlich die Ebene der einzelnen chemischen Substanzen. In Tabelle 54.5 sind die Verordnungen, Umsätze und Tagesdosen des Jahres 2004 auf der zweiten Gliederungsebene, also der pharmakologischen/therapeutischen Untergruppe, dokumentiert. Präparate aus kleineren Indikationsgruppen der 3000 verordnungshäufigsten Arzneimittel, die nicht in den indikationsbezogenen Kapiteln erfaßt sind, werden in der Tabelle 54.6 mit Angabe von Bestandteilen und definierten Tagesdosen (DDD) dargestellt. Des weiteren finden sich in Tabelle 54.7 die Verordnungs- und Umsatzwerte für alle nicht patentgeschützten Wirkstoffe, sofern sie mindestens 30 Tsd. Verordnungen aufweisen, sowie die jeweiligen Anteile der Generika. In den Fällen, in denen kein Patentanmelder ermittelt werden konnte oder der ehemalige Patentanmelder seine Produkte bereits vor längerer Zeit vom Markt zurückgezogen hat, wurden ersatzweise der oder die langjährigen Marktführer als QuasiErstanbieter gewertet. Zum Schluß sind die Verordnungs-, Umsatz- und DDD-Werte der 3000 meistverordneten Präparate des Jahres 2004 geordnet nach ihrer Verordnungshäufigkeit aufgelistet (Tabelle 54.8).

Literatur Arndt KA, Clark RAF (1979): Principles of topical therapy. In: Fitzpatrick TB et al (eds): Dermatology in general medicine, 2nd ed McGraw-Hill Book Company, New York, pp 1753–1758. Fricke U, Günther J, Zawinell A (2005): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung. ATC-Index mit DDD-Angaben. (CDROM). Wissenschaftliches Institut der AOK, Bonn.

54

1080 Katrin Nink und Helmut Schröder

54

Merlo J,Wessling A, Melander A (1996): Comparison of dose standard units for drug utilization studies. Eur J Clin Pharmacol 50: 27–30. Nink K, Schröder H (2005a): Der Markt für Fertigarzneimittel nach Indikationsgruppen 2004 im Vergleich zu 2003. Verordnungen, Umsätze und strukturelle Entwicklung. Wissenschaftliches Institut der AOK, Bonn. Nink K, Schröder H (2005b): Der Markt für rezeptpflichtige Fertigarzneimittel nach Indikationsgruppen 2004 im Vergleich zu 2003. Verordnungen, Umsätze und strukturelle Entwicklung. Wissenschaftliches Institut der AOK, Bonn. Nordic Council on Medicines (1985): Guidelines for DDD, Oslo. Reichelt H (1987): Strukturkomponente „Packungsgröße“ – Eine Meßzahl ohne Aussagekraft? DOK: 485–488. Reichelt H (1988): Eine Methode der statistischen Komponentenzerlegung. WIdOMaterialien 31, Bonn. Rote Liste Service GmbH (Hrsg) (2003): Rote Liste 2003. ECV Editio Cantor, Aulendorf. Schröder H, Nink K, Zawinell A (2004): Transparenz jetzt nutzen! Arzneimittelverbrauchsforschung in Deutschland. Deutsche Apotheker Zeitung, 144, 21, 2413–2418. Schwabe U (1981): Pharmakologisch-therapeutische Analyse der kassenärztlichen Arzneiverordnungen in der Bundesrepublik Deutschland. Wissenschaftliches Institut der Ortskrankenkassen, Bonn. Schwabe U (1995): ATC-Code. Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation für den deutschen Arzneimittelmarkt. Wissenschaftliches Institut der AOK, Bonn. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2005): Anatomischtherapeutisch-chemischer (ATC) Klassifikationsindex mit definierten Tagesdosen (DDD). Oslo. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2005): Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo. Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) (2005): ATC/DDD-Klassifikation: Amtlicher ATC-Index mit DDD-Angaben. Im Internet aufgesucht am 29.06.2005 unter http://wido.de/amtl_atc-code. html.

Ergänzende statistische Übersicht 1081 Tabelle 54.6: Verordnungen weiterer häufig verordneter Arzneimittel 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004. Präparat

Bestandteile

Alkalose-/Acidosetherapeutika bicaNorm Natriumhydrogencarbonat Nephrotrans Natriumhydrogencarbonat

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

2,9

(+675,2)

0,90

1,1

(–21,2)

2,01

4,0

(+126,2)

1,20

Anthelmintika Vermox Helmex Molevac

Mebendazol Pyrantel Pyrvinium

0,5 0,2 0,0 0,7

(–15,5) (–0,2) (–42,3) (–14,3)

3,49 15,50 20,03 7,20

Antihämorrhagika Konakion Kanavit Amp./Tr. Beriate HS/P

Phytomenadion Phytomenadion Gerinnungsfaktor VIII

0,5 0,3 0,0 0,8

(–56,4) (–34,8) (+114,4) (–47,5)

0,42 1,25 431,99 26,75

Antihypoglykämika Glucagon

Glucagon

0,1

(–11,1)

31,85

Dihydroergotamin Dihydroergotamin Etilefrin Dihydroergotamin Pholedrin Dihydroergotamin Etilefrin Dihydroergotamin Etilefrin Oxilofrin

4,0 4,0

(–18,6) (+6,8)

0,53 0,69

2,4 1,7 1,4

(–9,4) (–8,8) (–1,9)

0,39 0,63 0,66

1,1 0,7 0,6 15,8

(–14,2) (–86,3) (–89,6) (–39,7)

0,39 0,73 0,99 0,59

1,8

(–10,7)

1,14

1,5 0,4 0,3

(–2,3) (+0,4) (+1,9)

2,62 1,60 5,69

Antihypotonika DET MS Effortil plus DHE-ratiopharm Pholedrin Alpha Dihydergot plus ergotam von ct Effortil/Depot Carnigen/Mono

Antiparasitäre Mittel (extern) Goldgeist Pyrethrumextrakt Piperonylbutoxid Chlorocresol Diethylenglycol Infectopedicul Permethrin Delicia Delitex Lindan Jacutin Lindan

54

1082 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.6: Verordnungen weiterer häufig verordneter Arzneimittel 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

Bestandteile

Antiparasitäre Mittel (extern) Jacutin N Allethrin Piperonylbutoxid Balneotherapeutika Balneum Hermal F Balneum Hermal Kamillen-Bad/ Extern Robugen

54

Cholinergika Ubretid Mestinon Myocholine-Glenwood Kalymin

Erdnußöl Paraffin, dünnflüssig Sojabohnenöl Kamillenblütenextrakt

Distigmin Pyridostigmin Bethanechol Pyridostigmin

Desinfektionsmittel und Antiseptika Octenisept Octenidin Phenoxyethanol Rivanol Ethacridinlactat Polysept Lösung/Salbe Povidon-Iod Mercuchrom Jod Povidon-Iod Diagnostika Dextro O.G.-T. Klean Prep

Prepacol

Glucose Macrogol Natriumsulfat Natriumhydrogencarbonat Natriumchlorid Kaliumchlorid Bisacodyl Natriummonohydrogenphosphat Natriumdihydrogenphosphat

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

0,1

(–25,7)

1,98

4,3

(–6,5)

2,10

2,0

(–68,9)

0,21

1,4 0,2

(–62,0) (–70,6)

0,22 1,56

3,5

(–66,7)

0,29

3,6 2,8 1,1 0,7 8,3

(–0,9) (–6,4) (+25,1) (+16,8) (+1,3)

1,48 2,40 0,79 1,23 1,68

2,1

(–27,4)

0,62

1,7 0,6 0,2 4,6

(–67,8) (–68,6) (–40,0) (–55,8)

0,55 0,41 0,34 0,56

0,1 0,1

(–60,5) (–44,4)

4,70 21,29

0,0

(–43,8)

6,43

Ergänzende statistische Übersicht 1083 Tabelle 54.6: Verordnungen weiterer häufig verordneter Arzneimittel 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

Bestandteile

Diagnostika Fleet Phospho-soda Natriumdihydrogenphosphat Dinatriumhydrogenphosphat Endofalk Kaliumchlorid Natriumchlorid Natriumhydrogencarb. Macrogol 3350 Gallenwegstherapeutika Ursofalk Ursodeoxycholsäure UDC Hexal Ursodeoxycholsäure Cholofalk Ursodeoxycholsäure Grippemittel Meditonsin Lösung Aconitum D5 Atropinum sulf. D5 Mercurius cyanatus D8 Tempil N Diphenylpyralin Metamfepramon Acetylsalicylsäure Ferrum-phosph. Aconitum napellus D1 comp. Bryonia D1 Eucalyptus globulus D1 Eupatorium perfoliatum D1 Ferrum phosphoricum D6 Sabadilla D1 Infusions- und Standardinjektionslösungen Isotone Kochsalz- Natriumchlorid lsg. Braun Isot. Kochsalzlsg. Natriumchlorid Fresenius Kochsalzlsg. Natriumchlorid Fresenius Spül HAES-steril Hydroxyethylstärke Kochsalzlsg. 0,9 % Natriumchlorid Eifelfango

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

0,0

(–58,3)

16,45

0,0

(–52,8)

18,82

0,3

(–53,8)

11,98

6,8 1,7 0,6 9,1

(+4,7) (+24,0) (–7,0) (+6,9)

1,88 1,61 1,87 1,83

13,8

(–58,2)

0,21

0,4

(–30,1)

3,49

0,2

(–32,6)

0,52

14,4

(–57,5)

0,31

9,4

(–5,1)

1,15

2,7

(–15,9)

1,15

1,0

(–41,7)

2,66

0,8 0,8

(+4,7) (–30,9)

10,87 0,64

54

1084 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.6: Verordnungen weiterer häufig verordneter Arzneimittel 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

54

Bestandteile

Infusions- und Standardinjektionslösungen Isot. Natriumchlorid Natriumchlorid Delta Isotonische NaClNatriumchlorid Lsg. Jenaph. Isot. Kochsalzlsg. Baxter Natriumchlorid Ringer Lsg. DAB7 Braun Natriumchlorid Kaliumchlorid Calciumchlorid Ampuwa Wasser Natriumchlorid 154 Natriumchlorid Berlinch. Sterofundin Natriumchlorid Kaliumchlorid Magnesiumchlorid Calciumchlorid Natriumlactat Isotone Kochsalzlsg. Natriumchlorid Steriph Ringer-lactat Braun Natriumchlorid Kaliumchlorid Calciumchlorid Natriumlactat Isoton.NaCl-Lsg. Natriumchlorid Serumwerke Oliclinomel Aminosäuren Elektrolyte Ringerloesung Delta Natriumchlorid Kaliumchlorid Calciumchlorid Karies- und Parodontosemittel Elmex Gelee Olaflur Dectaflur Natriumfluorid Fluoretten Natriumfluorid Zymafluor Tabl. Natriumfluorid Lebertherapeutika Hepa-Merz Gran. etc.

Ornithinaspartat

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

0,7

(–9,8)

2,79

0,4

(–23,1)

0,53

0,3 0,2

(+64,0) (–1,8)

1,90 5,05

0,2 0,2

(–24,5) (+43,2)

1,57 2,57

0,2

(–11,2)

6,31

0,1

(+2,6)

2,22

0,1

(–14,6)

6,48

0,1

(–21,1)

3,27

0,1

(+130,8)

184,02

0,1

(–9,2)

5,47

17,4

(–11,0)

2,95

296,1

(–48,8)

0,01

88,6 41,4 426,1

(–27,0) (–24,4) (–43,6)

0,03 0,03 0,01

1,2

(–43,3)

4,06

Ergänzende statistische Übersicht 1085 Tabelle 54.6: Verordnungen weiterer häufig verordneter Arzneimittel 2004. Angegeben sind die 2004 verordneten Tagesdosen, die Änderungen gegenüber 2003 und die mittleren Kosten je DDD 2004 (Fortsetzung). Präparat

Lokalanästhetika und Neuraltherapeutika Emla Xylocain Salbe etc. CARBOSTESIN

Bestandteile

Lidocain Prilocain Lidocain Bupivacain

Sera, Immunglobuline und Impfstoffe Octagam Humanimmunglobulin FSME-Immun FSME, inaktiviert, ganzes Virus Engerix B Hepatitis BOberflächenantigen Beriglobin Humanimmunglobulin HB-Vax / Gen-HB-Vax Hepatitis B, Oberflächenantigen Encepur FSME, inaktiviert, ganzes Virus Rhesogam Anti-D(rh)-Immunglobulin Twinrix Hepatitis-A-Virus Hepatitis-B-Oberflächenantigen Enzyminhibitoren und Transportproteine Nefrocarnit Levocarnitin Summe

DDD in Mio.

Änderung in %

DDDKosten in €

0,5

(–48,5)

2,38

0,3 0,1

(–53,7) ( +2,5)

0,92 3,84

0,8

(–46,9)

2,13

0,3 0,1

(+4,5) (+2,0)

58,32 30,94

0,1

(–13,9)

48,45

0,1 0,1

(+28,8) (–22,3)

49,65 66,01

0,0

(–13,2)

32,81

0,0

(–11,1)

67,62

0,0

(–11,1)

58,85

0,7

(–2,0)

52,97

0,3

(–23,5)

4,42

512,3

(–42,2)

0,39

54

1086 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.7: Anteil der Generikapräparate an Verordnungen und Umsatz 2004 Wirkstoff

54

Acemetacin Acetazolamid Acetylcystein Acetyldigoxin Acetylsalicylsäure Aciclovir Alfacalcidol Allopurinol Alprazolam Aluminium Aluminiumoxid + Magnesiumhydroxid Amantadin Ambroxol Amilorid + Hydrochlorothiazid Amiodaron Amisulprid Amitriptylin Amitriptylinoxid Amlodipin Amoxicillin Amoxicillin + Clavulansäure Ampicillin Atenolol Atenolol + Chlortalidon Atenolol + Nifedipin Atropin Azathioprin Azelastin Baclofen Beclometason Benperidol Benzbromaron Benzocain Benzoylperoxid Benzylpenicillin Betahistin Betamethason Bezafibrat Bibrocathol Biperiden Bisacodyl Bisoprolol

Gesamtverordnungen (Tsd.) % Generika

Gesamtumsatz (Tsd. €) % Generika

362,7 77,0 4184,2 1922,2 5438,5 952,1 208,1 5603,1 398,3 95,2 54,2

42,8 55,2 100,0 28,0 86,7 90,3 63,0 96,7 50,9 100,0 4,8

11127,4 2060,3 48454,7 24456,4 21479,9 19127,0 12435,6 78426,9 6888,5 4498,5 881,0

30,7 53,3 100,0 27,2 73,0 89,4 58,5 96,6 47,2 100,0 3,6

421,1 3887,1 453,2

57,7 58,0 72,5

11189,4 13894,5 6525,4

55,5 49,8 72,1

383,1 190,7 2315,2 164,9 3335,1 4840,2 594,8 63,4 1657,3 267,8 174,6 86,6 450,8 193,6 580,3 1058,0 79,7 96,3 56,3 53,0 60,2 1048,0 1647,1 579,2 39,3 423,4 92,1 6639,0

63,4 17,0 100,0 56,2 44,0 100,0 87,0 98,6 89,2 85,6 36,6 100,0 65,4 10,7 39,8 93,2 54,3 100,0 25,1 79,5 100,0 100,0 69,1 90,1 40,5 44,4 28,5 76,3

32610,9 37028,3 39957,7 3852,9 138359,8 73690,2 25091,6 1217,5 31113,6 10441,7 9228,1 1495,7 36471,7 4131,0 17758,3 44590,6 2898,9 1474,9 334,3 414,7 1341,8 17526,4 28483,6 18245,6 317,9 8411,5 680,5 137356,0

62,0 15,3 100,0 53,8 35,2 100,0 82,7 97,3 88,9 84,8 34,2 100,0 63,7 5,2 37,9 89,5 57,2 100,0 22,0 77,4 100,0 100,0 61,4 89,0 20,5 37,7 14,5 76,5

Ergänzende statistische Übersicht 1087 Tabelle 54.7: Anteil der Generikapräparate an Verordnungen und Umsatz 2004 (Fortsetzung) Wirkstoff

Bisoprolol + Hydrochlorothiazid Bituminosulfonate Bromazepam Bromhexin Bromocriptin Budesonid Bufexamac Buflomedil Bupivacain Buspiron Butylscopolamin Calcitonin Calcitriol Calciumdobesilat Calciumfolinat Calciumsalze Captopril Captopril + Hydrochlorothiazid Carbamazepin Carbimazol Carbomer Carteolol Carvedilol Cefaclor Cefadroxil Cefalexin Cefixim Ceftriaxon Cefuroximaxetil Celiprolol Cetirizin Cetylpyridinium Chinin Chloralhydrat Chlordiazepoxid Chlorhexidin Chlormadinon Chloroquin Chlorprothixen Chlortalidon Choriongonadotropin

Gesamtverordnungen (Tsd.) % Generika

Gesamtumsatz (Tsd. €) % Generika

1012,5

73,9

42775,5

74,4

50,7 1410,2 53,6 178,7 2287,5 231,6 150,4 31,3 65,5 229,7 75,1 142,5 79,8 59,3 377,9 4097,3 1858,8

100,0 92,7 95,5 73,7 66,3 61,7 74,2 36,2 52,0 1,0 100,0 44,4 38,9 74,8 100,0 96,5 96,2

585,9 18715,0 210,1 8361,3 112010,0 1604,9 4788,4 690,5 3053,3 1514,0 5060,3 10302,2 2896,7 18228,5 7494,4 76581,9 42691,3

100,0 91,0 92,2 69,6 62,2 57,8 71,9 39,5 45,0 0,7 100,0 39,6 30,5 78,1 100,0 95,3 91,8

1618,4 550,0 67,4 57,6 1603,4 1502,3 352,1 106,4 685,1 46,0 976,3 229,4 694,1 74,8 43,2 217,0 85,3 152,4 71,8 46,0 395,9 59,6 72,7

74,7 100,0 80,9 0,0 27,2 97,9 100,0 100,0 43,2 17,9 88,5 46,5 83,8 0,0 100,0 4,7 66,1 19,7 91,6 2,3 100,0 0,0 50,2

59935,0 8856,3 574,2 1792,6 86786,8 32555,1 8478,3 2630,1 22694,6 9270,7 44861,7 5905,4 8393,2 410,9 1193,5 3008,8 1634,9 1104,8 1366,1 1026,5 7002,9 1314,0 2330,0

74,1 100,0 76,7 0,0 15,8 97,5 100,0 100,0 42,5 16,4 85,6 45,8 68,5 0,0 100,0 4,7 58,4 19,7 91,3 2,1 100,0 0,0 53,4

54

1088 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.7: Anteil der Generikapräparate an Verordnungen und Umsatz 2004 (Fortsetzung) Wirkstoff

54

Ciclopirox Ciclosporin Cimetidin Cinnarizin Ciprofloxacin Citalopram Clarithromycin Clemastin Clenbuterol Clindamycin Clobetasol Clobutinol Clodronsäure Clomifen Clomipramin Clonazepam Clonidin Clotrimazol Clozapin Codein Codein + Paracetamol Colecalciferol Colecalciferol + Calciumcarbonat Colestyramin Co-trimoxazol Cromoglicinsäure Cyanocobalamin Cyclandelat Cyproteron Dequalinium Desmopressin Dexamethason Dexpanthenol Dextromethorphan Diazepam Diclofenac Diflucortolon Digitoxin Digoxin Dihydralazin Dihydrocodein Dihydroergotamin

Gesamtverordnungen (Tsd.) % Generika

Gesamtumsatz (Tsd. €) % Generika

858,4 324,0 122,4 72,6 2960,4 1303,9 1652,3 131,7 107,8 1208,2 604,4 476,6 30,7 89,9 318,4 199,5 808,1 1383,4 401,7 1643,6 1713,4 713,1 1403,5

12,7 9,1 94,1 100,0 93,3 80,8 3,6 8,6 0,0 85,3 61,8 28,8 51,0 100,0 100,0 13,8 62,9 96,5 64,2 90,7 81,2 32,0 100,0

15370,2 91341,8 2307,5 1143,8 79357,5 86324,9 52655,9 1192,4 2117,2 31188,5 10427,6 2204,8 10844,4 1845,8 9757,8 4688,2 16789,0 15453,6 29811,4 20975,1 21022,6 6337,8 34862,5

11,3 8,5 93,3 100,0 85,5 71,8 3,0 4,7 0,0 84,2 58,9 27,1 52,8 100,0 100,0 13,0 63,2 96,9 61,5 90,6 80,2 45,2 100,0

82,2 3356,1 507,3 193,0 30,2 122,1 39,0 260,8 1869,6 942,9 73,1 1621,1 19965,5 32,8 2315,6 102,3 157,8 1410,9 231,4

68,0 98,9 96,4 88,1 0,0 23,6 95,1 36,5 86,8 60,9 100,0 97,7 65,6 0,0 43,4 63,1 38,5 5,3 100,0

4709,3 37153,1 7723,8 1324,4 1376,5 8761,9 461,9 18205,0 37239,5 3801,2 362,3 18196,3 257020,0 595,2 31944,3 1555,1 4397,1 21155,7 4770,7

63,5 98,8 92,4 84,8 0,0 35,1 98,6 22,8 75,3 62,6 100,0 97,4 64,8 0,0 43,1 63,0 38,7 21,4 100,0

Ergänzende statistische Übersicht 1089 Tabelle 54.7: Anteil der Generikapräparate an Verordnungen und Umsatz 2004 (Fortsetzung) Wirkstoff

Dihydroergotaminmesilat + Etilefrin Dihydroergotoxin Dihydrotachysterol Diltiazem Dimenhydrinat Dimeticon/Simeticon Dimetinden Diphenhydramin Domperidon Doxazosin Doxepin Doxycyclin Doxycyclin + Ambroxol Doxylamin Efeuextrakt Eisen(II)-Salze Eisen(II)-Sulfat + Folsäure Eisen(III)-Salze Enalapril Enalapril + Hydrochlorothiazid Epinephrin Erythromycin Estradiol Estriol Estrogene, konjugierte Ethacridin Ethinylestradiol Ethosuximid Etilefrin Famotidin Felodipin Fenofibrat Fenoterol Flecainid Flohsamenschalen Flucloxacillin Fluconazol Fludrocortison Flumetason Flunarizin Flunisolid

Gesamtverordnungen (Tsd.) % Generika

Gesamtumsatz (Tsd. €) % Generika

150,8

78,9

4316,5

78,6

124,1 86,6 830,3 1246,3 693,8 942,2 203,1 417,6 982,9 1934,3 3226,3 1811,1 44,1 2306,5 1378,5 112,1 450,0 6954,6 1317,6

66,0 37,1 76,4 38,9 65,0 0,0 100,0 48,6 76,9 75,4 100,0 100,0 65,6 30,4 100,0 78,4 100,0 96,4 86,3

3712,5 6386,7 21687,5 8710,9 7281,8 6977,0 850,5 14218,1 49442,7 40977,1 37657,2 21982,0 349,7 14645,6 20671,1 1547,9 13526,1 197204,5 56242,3

66,8 29,0 74,5 36,1 67,5 0,0 100,0 41,0 70,3 76,5 100,0 100,0 64,6 27,6 100,0 85,2 100,0 96,1 84,0

66,9 1677,2 1861,4 1755,6 506,1 132,4 41,5 44,5 79,8 259,6 1126,8 734,5 586,7 203,3 51,7 82,4 419,9 41,2 40,2 87,9 146,5

100,0 96,3 100,0 69,4 14,9 2,5 100,0 90,5 38,4 93,9 86,4 98,1 0,0 19,4 88,8 0,1 75,1 16,9 90,7 62,6 0,0

4104,2 25965,7 43780,9 25176,4 12730,1 953,0 495,2 1880,1 788,7 7106,3 53895,3 29168,7 14050,7 16015,1 908,9 3079,5 25748,8 1864,7 758,7 2546,0 2671,1

100,0 96,3 100,0 67,7 14,0 2,5 100,0 91,7 38,1 89,7 83,6 98,4 0,0 15,7 90,5 0,1 55,0 16,9 91,8 63,4 0,0

54

1090 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.7: Anteil der Generikapräparate an Verordnungen und Umsatz 2004 (Fortsetzung) Wirkstoff

54

Flunitrazepam Fluocinolonacetonid Fluocortolon Fluorometholon Fluoxetin Fluphenazin Flupredniden Flurazepam Flurbiprofen Fluspirilen Flutamid Fluvoxamin Folsäure Formoterol Fosfomycin Framycetin Furosemid Fusidinsäure Gabapentin Gallopamil Gemfibrozil Gentamicin Ginkgo-biloba-Extrakt Glibenclamid Glucagon Glucose Glycerol Glyceroltrinitrat Haloperidol Hamamelisextrakt Harnstoff Heparin Hexetidin Hydrochlorothiazid Hydrocortison Hydromorphon Hydroxycarbamid Hydroxyzin Hypromellose Ibuprofen Imipramin Immunglobulin Indapamid

Gesamtverordnungen (Tsd.) % Generika

593,5 167,2 151,7 131,3 528,2 154,5 43,2 284,1 62,1 434,6 100,4 71,6 200,2 1422,2 90,1 47,6 5223,5 1100,4 876,3 81,4 41,9 1644,8 314,3 3355,3 67,0 36,6 111,3 1501,4 545,7 37,1 98,5 264,4 63,9 3269,0 1662,4 201,3 80,9 197,7 50,4 10759,3 138,3 123,7 268,1

65,6 14,2 0,0 53,3 93,7 25,2 0,0 47,2 100,0 66,6 95,3 72,7 100,0 0,5 100,0 98,3 90,7 15,1 53,2 8,6 12,5 44,5 66,0 84,7 100,0 59,9 56,5 13,8 61,4 100,0 64,7 93,0 27,4 93,8 92,0 83,0 23,6 22,2 99,8 100,0 70,0 99,8 18,3

Gesamtumsatz (Tsd. €) % Generika

7481,6 3015,5 4166,8 1795,1 20278,0 7662,6 727,9 3931,0 1462,9 9591,2 3489,3 4690,4 2685,5 98804,3 1443,2 1143,4 87902,5 17471,2 79395,6 3962,3 1477,7 20407,5 13079,2 45280,8 2186,1 637,1 471,9 24484,4 13393,1 241,7 1044,9 3825,5 631,9 49758,7 31150,7 33672,6 12020,8 3925,5 575,4 143050,6 3207,5 70978,3 9251,4

64,4 14,3 0,0 51,4 85,3 37,9 0,0 47,2 100,0 64,9 94,3 70,9 100,0 0,4 100,0 98,7 90,0 13,6 45,9 4,9 9,7 44,7 56,2 84,0 100,0 55,9 46,5 14,8 44,2 100,0 67,2 78,9 41,5 91,7 95,0 98,4 24,8 23,3 99,9 100,0 75,0 99,9 17,2

Ergänzende statistische Übersicht 1091 Tabelle 54.7: Anteil der Generikapräparate an Verordnungen und Umsatz 2004 (Fortsetzung) Wirkstoff

Indometacin Insulin (human intermediär wirkend) Insulin (human kurzwirkend) Insulin (human Mischinsuline) Ipratropiumbromid Isosorbiddinitrat Isosorbidmononitrat Isotretinoin Itraconazol Johanniskrautextrakt Kaliumiodid Kaliumsalze Kamillenextrakt Kanamycin Ketoprofen Ketotifen Lactobacillus-Arten Lactulose Levocarnitin Levodopa + Benserazid Levodopa + Carbidopa Levomepromazin Levonorgestrel Levothyroxin Levothyroxin-Natrium + Kaliumiodid Lidocain Lindan Liponsäure Lisinopril Lisinopril + Hydrochlorothiazid Lisurid Lithiumsalze L-Methionin Loperamid Loratadin Lorazepam Lormetazepam Lovastatin

Gesamtverordnungen (Tsd.) % Generika

Gesamtumsatz (Tsd. €) % Generika

774,1 1620,0

100,0 100,0

13228,7 120990,6

100,0 100,0

2381,1

100,0

191548,2

100,0

2990,3

100,0

235633,4

100,0

800,7 2924,6 2301,1 275,2 274,2 499,9 913,1 420,9 113,0 917,8 141,9 218,6 126,4 780,5 47,0 1538,0 997,0 339,1 51,5 11230,8 2798,2

3,7 54,8 93,2 91,3 55,7 97,5 77,1 57,8 100,0 100,0 89,9 85,0 100,0 83,7 100,0 21,0 68,2 55,2 100,0 76,1 70,9

24817,3 59615,4 58759,6 12111,2 24700,8 13901,1 6023,9 5454,8 1067,8 11114,3 3134,9 4430,2 1343,6 9956,2 2453,4 54230,7 39686,6 7569,2 894,8 164627,8 52542,5

11,1 50,9 94,2 88,7 58,1 98,9 73,3 57,3 100,0 100,0 85,2 83,4 100,0 82,3 100,0 17,2 59,0 58,2 100,0 75,9 70,4

182,1 166,5 126,8 3603,6 521,7

86,2 27,1 81,9 94,4 34,7

1454,0 2634,4 9832,2 105633,1 23488,2

82,4 27,5 81,9 94,2 26,8

47,9 451,1 87,8 1513,2 173,7 1645,2 768,8 272,5

0,0 54,1 49,2 70,1 90,8 37,3 34,1 60,7

3601,8 11446,6 2268,7 18818,7 1818,6 23687,2 10857,7 17479,2

0,0 53,4 43,3 68,3 92,1 35,7 33,2 35,5

54

1092 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.7: Anteil der Generikapräparate an Verordnungen und Umsatz 2004 (Fortsetzung) Wirkstoff

54

Lynestrenol Lysin-Acetylsalicylat Magaldrat Magnesiumsalze Maprotilin Mebeverin Meclozin Medazepam Medroxyprogesteron Melperon Mepivacain Mesalazin Metamizol Metformin Methotrexat Methyldopa Methylergometrin Methylphenidat Methylprednisolon Metipranolol Metixen Metoclopramid Metoprolol Metoprolol + Hydrochlorothiazid Metronidazol Mianserin Miconazol Minocyclin Mirtazapin Mistelkrautextrakt Moclobemid Molsidomin Morphin Moxonidin Naftidrofuryl Naphazolin Naproxen Natamycin Natriumchlorid Natriumfluorid Natriumhydrogencarbonat Natriumpicosulfat

Gesamtverordnungen (Tsd.) % Generika

Gesamtumsatz (Tsd. €) % Generika

73,9 99,7 50,1 203,7 260,8 338,9 53,5 202,4 160,9 1714,7 30,0 776,3 6854,1 7009,3 515,3 83,1 164,2 1257,1 591,7 162,0 76,1 6034,8 11708,3 848,0

0,0 6,0 49,6 100,0 77,1 34,9 100,0 100,0 30,9 83,1 60,8 13,8 73,5 81,5 62,7 55,7 0,9 71,0 52,2 0,0 0,0 85,5 68,0 67,0

1533,4 2993,7 609,3 2348,6 5041,9 11435,8 735,2 3545,6 5890,3 30690,6 269,3 83458,1 91375,0 138746,8 49100,1 2416,5 1984,9 51722,8 21994,1 2981,5 1662,3 71494,5 294071,9 30926,5

0,0 1,8 36,7 100,0 75,6 28,1 100,0 100,0 44,6 82,4 65,2 15,3 73,7 80,2 61,4 53,4 0,9 81,8 45,8 0,0 0,0 85,4 58,8 47,3

1083,5 119,0 413,8 423,6 963,8 307,2 100,8 2175,4 931,7 1459,7 831,5 29,8 261,8 30,2 342,8 677,2 171,2 125,4

90,7 100,0 72,4 98,1 29,5 47,7 65,6 81,9 83,5 62,8 35,5 98,5 91,8 16,6 100,0 66,6 100,0 17,7

16548,3 4113,9 5283,4 9044,2 90436,9 24607,8 6545,9 49263,6 73237,5 70615,5 20866,2 120,6 6042,3 498,0 3779,7 4855,7 4862,6 1502,0

91,4 100,0 68,1 97,7 25,7 56,8 65,8 81,5 92,0 53,3 35,4 94,2 87,3 15,2 100,0 74,5 100,0 12,9

Ergänzende statistische Übersicht 1093 Tabelle 54.7: Anteil der Generikapräparate an Verordnungen und Umsatz 2004 (Fortsetzung) Wirkstoff

Natriumselenit Neomycin Nicergolin Nifedipin Nimodipin Nitrazepam Nitrendipin Nitrofurantoin Nitroxolin Norethisteron Norfloxacin Nystatin Nystatin + Zinkoxid Ofloxacin Omeprazol Opipramol Oxazepam Oxybutynin Oxycodon Oxymetazolin Oxytetracyclin Pamidronsäure Pankreatin Paracetamol Paraffin Paroxetin Pentaerythrityltetranitrat Pentoxifyllin Pentoxyverin Perazin Pergolid Perphenazin Pethidin Phenobarbital Phenoxymethylpenicillin Phenprocoumon Phenylbutazon Phenylephrin Phenytoin Physiologische Kochsalzlösung Phytomenadion Pilocarpin

Gesamtverordnungen (Tsd.) % Generika

Gesamtumsatz (Tsd. €) % Generika

64,2 102,0 116,0 2570,4 57,4 354,8 2685,9 371,8 87,5 314,5 728,5 659,2 314,2 1525,5 7001,3 2060,8 1738,4 463,8 526,0 560,9 120,8 53,5 688,5 6123,7 40,4 490,8 1195,2 1312,1 426,3 273,4 101,6 68,7 40,9 138,5 3720,4 2523,5 88,2 44,5 305,9 2142,5

100,0 100,0 79,9 90,7 26,6 93,6 94,6 78,4 100,0 66,8 97,2 90,9 36,8 88,7 97,3 21,0 77,0 94,7 100,0 0,1 100,0 30,7 98,3 87,0 100,0 85,0 99,2 66,5 0,0 60,0 21,6 28,6 22,7 0,0 90,6 23,7 100,0 100,0 60,7 43,9

2392,1 3427,6 5085,4 52544,2 3296,5 4106,5 45089,4 5661,1 2891,7 4162,9 11721,1 6504,7 3384,1 27025,2 410411,0 45301,7 20256,1 11455,2 81947,4 2610,7 1742,6 17973,6 50459,8 11476,4 311,6 37226,6 36032,3 31128,3 2289,8 8173,6 17195,6 1878,6 1046,1 2293,7 52481,3 54297,3 1484,2 231,6 4885,8 18585,5

100,0 100,0 72,8 89,9 24,5 93,8 88,1 81,0 100,0 65,1 96,8 88,7 31,3 85,8 95,4 22,1 76,3 94,3 100,0 0,1 100,0 33,5 97,9 84,8 100,0 82,8 99,1 66,6 0,0 61,8 20,6 33,6 14,4 0,0 90,7 23,6 100,0 100,0 61,7 42,3

58,4 243,4

100,0 100,0

572,1 3992,1

100,0 100,0

54

1094 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.7: Anteil der Generikapräparate an Verordnungen und Umsatz 2004 (Fortsetzung) Wirkstoff

54

Pimozid Pindolol Pipamperon Piracetam Pirenzepin Piroxicam Povidon Povidon-Iod Pravastatin Prazosin Prednicarbat Prednisolon Prednison Pridinol Primidon Progesteron Promazin Promethazin Propafenon Propicillin Propranolol Propranolol, Hydrochlorothiazid + Triamteren Propylthiouracil Pyridostigmin Quinapril Ramipril Ramipril + Piretanid Ramipril + Hydrochlorothiazid Ranitidin Retinol Rifampicin Ringerlactatlösung Ringerlösung Roxithromycin Saccharomyces boulardii Sägepalmenfrüchteextrakt Salbutamol Salicylsäure Scopolamin Selegilin Simvastatin

Gesamtverordnungen (Tsd.) % Generika

Gesamtumsatz (Tsd. €) % Generika

38,1 48,8 725,1 801,4 43,4 708,9 71,5 686,4 730,9 77,0 1055,6 4830,9 1166,9 112,4 200,7 284,1 53,1 1131,6 363,5 56,2 1125,8 39,7

0,0 20,6 26,8 93,6 26,9 95,4 87,9 44,9 17,0 81,3 7,8 73,3 16,6 100,0 45,3 100,0 100,0 59,3 61,3 0,0 72,8 86,9

1126,6 1340,5 16443,6 20279,9 1069,0 11926,9 633,4 5003,8 80391,4 2745,4 18160,7 72077,1 19561,6 2685,6 5245,3 7442,7 806,1 17422,5 9405,9 1675,1 19676,8 1282,6

0,0 20,8 27,5 92,9 24,4 94,4 74,2 38,7 12,3 81,3 7,0 73,9 17,5 100,0 42,1 100,0 100,0 61,1 59,4 0,0 73,8 85,5

31,0 118,0 216,3 3211,9 265,0 2003,7

100,0 27,5 8,9 54,9 2,9 49,6

736,3 7592,7 6453,1 116297,6 21456,5 85693,9

100,0 11,5 6,6 48,2 2,9 42,9

2978,2 60,0 34,1 43,0 113,5 2722,6 731,5 36,4 4708,5 186,1 40,9 79,6 5347,9

98,1 100,0 70,4 45,7 89,4 96,5 24,0 100,0 81,7 92,3 100,0 89,3 93,3

77883,5 530,1 3220,4 1383,6 2813,6 52345,3 5055,0 1201,0 82974,5 1212,8 623,8 4858,8 280365,2

97,6 100,0 61,5 41,7 85,0 96,2 21,1 100,0 80,0 93,9 100,0 89,5 86,4

Ergänzende statistische Übersicht 1095 Tabelle 54.7: Anteil der Generikapräparate an Verordnungen und Umsatz 2004 (Fortsetzung) Wirkstoff

Sojabohnenöl Somatropin Sonnenhutextrakt Sotalol Spironolacton Spironolacton + Furosemid Steinkohlenteer Sucralfat Sulfasalazin Sulpirid Sultiam Tamoxifen Temazepam Terazosin Terbutalin Terfenadin Testosteron Tetracyclin Tetrazepam Tetryzolin Theophyllin Thiamazol Thioridazin Thymianextrakt Tiaprid Tiaprofensäure Ticlopidin Tilidin + Naloxon Timolol Tinidazol Tobramycin Tolperison Torasemid Tramadol Tramazolin Trazodon Tretinoin Triamcinolon Triamteren + Hydrochlorothiazid Trihexyphenidyl Trimethoprim Trimipramin

Gesamtverordnungen (Tsd.) % Generika

Gesamtumsatz (Tsd. €) % Generika

33,8 57,0 37,9 1533,1 1188,7 578,8 62,7 85,6 279,3 727,6 61,5 481,2 573,1 428,1 555,8 89,1 166,9 92,6 1938,5 93,5 3613,9 512,6 158,6 592,7 277,1 36,9 137,8 2861,4 1746,4 58,7 51,8 918,8 3065,5 4535,3 50,8 99,4 46,1 1914,1 2616,0

100,0 100,0 100,0 83,6 74,3 83,3 52,2 16,0 43,3 90,6 0,0 97,5 22,7 61,4 32,8 100,0 63,6 94,9 84,3 58,2 99,9 79,7 27,4 100,0 12,7 0,0 75,6 51,6 95,1 0,0 73,0 0,0 44,5 80,8 93,0 32,9 2,0 99,5 71,0

373,5 140951,1 348,5 38010,8 31482,5 21423,6 1349,5 2090,7 17867,1 20339,5 3315,0 19508,2 7720,8 16795,8 9320,7 1480,3 10530,5 1485,1 30221,2 406,4 84709,6 7962,9 4063,7 3732,4 16075,4 1013,2 9326,2 144281,2 29497,6 1041,7 13402,0 24875,7 98008,4 137530,7 267,4 3387,9 974,6 30916,9 40323,7

100,0 100,0 100,0 82,7 81,1 82,9 48,7 17,3 42,9 90,2 0,0 96,3 22,2 54,2 45,2 100,0 74,5 95,3 79,5 58,3 100,0 78,9 28,9 100,0 15,6 0,0 68,7 33,4 94,9 0,0 87,6 0,0 33,0 79,3 94,0 37,2 31,3 99,3 70,3

73,2 199,3 1057,8

69,1 100,0 58,0

1657,3 2752,0 30088,6

62,3 100,0 53,8

54

1096 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.7: Anteil der Generikapräparate an Verordnungen und Umsatz 2004 (Fortsetzung) Gesamtverordnungen (Tsd.) % Generika

Gesamtumsatz (Tsd. €) % Generika

808,1 48,6 33,9 302,7 1195,8 32,4 3802,7 41,7 1220,9 6279,5 159,5 1818,5 1979,2 145,6

39,7 100,0 100,0 100,0 61,7 77,0 78,3 100,0 14,5 74,1 100,0 63,4 85,5 0,0

35503,7 11178,8 1570,8 18484,9 48452,6 4056,3 80738,2 937,6 30229,1 11882,5 959,3 29441,8 31709,8 5969,0

37,9 100,0 100,0 100,0 58,1 53,6 77,7 100,0 11,9 76,3 100,0 59,5 84,1 0,0

Alle 428 Wirkstoffe mit mind. 30 Tsd. Verordnungen

423022,4

73,7

10511632,7

70,5

Alle generikafähigen Wirkstoffe

424746,5

74,1

10600438,3

70,1

Gesamtmarkt GKV-Rezepte mit Fertigarzneimittel

570216,2

55,2

21663242,0

34,3

Wirkstoff

Trospiumchlorid Urogonadotropin Urokinase Ursodeoxycholsäure Valproinsäure Vancomycin Verapamil Weißdornextrakt Xipamid Xylometazolin Zinkoxid Zolpidem Zopiclon Zuclopenthixol

54

Ergänzende statistische Übersicht 1097 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

01 02 03 04 05 06 07 08 09 10

L-Thyroxin Henning Voltaren/-Migräne/-Dolo Beloc Diclofenac-ratiopharm Sortis Pantozol Nexium Mups Voltaren topisch Euthyrox Diclac

6361,5 3947,7 3716,2 3599,2 3105,0 3009,8 3002,3 2835,0 2684,1 2616,6

–7,2% –5,6% –3,0% –13,2% –25,1% 9,3% 21,3% –30,1% –11,7% –10,6%

93937,7 51768,6 120481,0 46340,8 335771,9 232129,1 211057,2 36497,5 39673,5 32894,9

58,6% 78,3% –19,6% 97,4% –34,9% –0,1% 14,3% 61,3% 50,6% 129,5%

395352,9 97628,7 181343,4 96985,0 475272,6 101052,2 121728,6 26064,3 167782,8 66420,6

–6,6% 0,4% 0,7% –3,3% –12,3% 21,3% 38,1% –28,8% –11,5% 1,4%

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Novaminsulfon-ratiopharm MCP-ratiopharm Metoprolol-ratiopharm Vioxx/Vioxx Dolor Allopurinol-ratiopharm Olynth Paracetamol-ratiopharm Nasengel/Spray/Tr.-ratioph. Omep Marcumar

2576,3 2434,5 2417,5 2306,7 2283,7 2115,7 2091,8 2056,8 1932,1 1925,4

–1,8% –13,9% –1,2% –17,3% –7,3% –18,7% –53,5% –43,1% 2,2% –6,1%

35558,8 28551,9 52951,0 121104,0 31687,6 3813,9 4043,3 4252,3 108900,9 41495,6

101,6% 164,9% 18,6% –22,5% 61,2% –28,5% –54,0% –49,8% 0,6% 6,9%

23717,8 22079,1 133101,1 71675,8 123775,0 47981,4 9456,9 53396,3 89764,8 183567,8

7,2% –9,3% 2,0% –11,4% –5,5% –15,5% –55,8% –29,9% 18,8% –4,5%

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

ACC Amaryl Norvasc Thyronajod Novalgin/ -akut Zithromax Diclo KD Viani Bisoprolol-ratiopharm Furosemid-ratiopharm

1899,7 1897,5 1867,3 1838,1 1812,9 1674,1 1670,0 1663,2 1654,0 1639,0

–44,0% –10,9% –47,8% 3,1% 1,2% –0,1% –20,3% –3,1% 3,1% –13,3%

23353,7 84160,7 89707,2 34395,1 24064,4 42728,1 20522,5 154801,6 34298,2 25366,1

–4,8% –17,0% –54,0% 32,8% 119,4% 5,4% 130,2% –12,9% 6,9% 38,7%

42053,5 239343,9 173349,8 178282,7 13700,0 7656,8 35624,2 66056,7 96151,0 172047,2

–37,0% –8,1% –45,4% 4,6% 11,5% –0,7% –6,7% 4,3% 7,8% –7,5%

31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

Mucosolvan Insidon Otriven Lösung etc. Prospan Enahexal Berodual/-N Simvahexal Concor Klacid Novaminsulfon Lichtenstein

1633,9 1627,4 1615,2 1605,1 1600,1 1591,4 1590,1 1575,3 1571,0 1514,6

–36,7% –16,0% –7,4% –18,1% –8,8% –10,4% 62,4% –5,2% 7,8% –3,2%

6968,6 35296,9 2690,9 10604,0 46051,3 66821,3 79198,7 32314,4 49673,7 20345,0

–43,7% 4,2% –16,5% –16,3% –4,6% –12,1% 43,9% –2,7% 5,5% 114,7%

18048,5 42281,2 33467,9 25269,1 172082,0 127060,3 218651,6 67274,6 12172,1 12846,1

–46,2% –8,2% –5,9% –20,4% –3,6% –7,5% 94,3% –1,5% 9,7% 6,4%

41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

Omeprazol-ratiopharm Actraphane Amoxicillin-ratiopharm Spasmo-Mucosolvan Symbicort Cotrim-ratiopharm Valoron N Novodigal Tabl. Ibuhexal Capval

1507,9 1506,1 1475,4 1449,9 1408,3 1393,8 1384,7 1383,0 1361,8 1357,8

0,4% –12,3% –5,4% –3,5% 21,0% 5,3% 2,8% –19,2% –5,1% –15,7%

86322,3 121280,3 22749,9 24141,7 123558,4 15360,2 96068,4 17812,4 19793,8 17271,2

1,0% –24,3% 44,8% 50,1% 5,6% 286,0% –5,9% 82,2% 78,2% 104,4%

72414,2 97836,5 21220,7 8675,2 71616,1 9102,4 44564,8 48589,4 25270,8 5908,2

18,5% –10,0% –3,0% –8,4% 24,5% 5,5% 9,8% –18,6% 11,1% –12,5%

Summe Kumulativer Anteil

104786,8 18,38%

3060632,5 14,13%

DDD in Tsd. Änd. %

4646764,6 17,58%

54

1098 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung)

54

Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

051 052 053 054 055 056 057 058 059 060

Nurofen Enalapril-ratiopharm Paracodin/N/retard Isoket Digimerck ASS-ratiopharm 100 TAH Glucophage Delix/-protect Metohexal Actrapid human

1345,0 1337,9 1326,6 1321,3 1311,7 1309,1 1299,7 1284,8 1278,8 1265,0

–2,2% –7,8% –19,6% –21,7% –14,2% –58,6% –2,6% –40,8% 3,7% 1,8%

10586,4 37421,9 16476,4 29270,2 18185,4 4466,3 27455,0 53059,1 28838,3 102821,4

81,5% –1,9% 104,2% –21,8% 68,1% –58,0% 9,6% –60,2% 24,1% –11,6%

6803,2 133409,1 5414,6 108130,2 91132,2 127225,5 69746,8 244064,0 70233,5 84840,6

–2,0% –0,9% –21,0% –20,4% –12,7% –58,0% 0,9% –34,0% 8,8% 5,3%

061 062 063 064 065 066 067 068 069 070

Nitrolingual Durogesic Isotone Kochsalzlsg. Braun Torem Pentalong Fosamax Insuman Comb Nasonex HerzASS-ratiopharm Salbutamol-ratiopharm

1251,0 1227,8 1202,7 1200,4 1184,9 1166,8 1135,3 1126,9 1122,5 1115,5

–15,6% 9,3% –12,2% –9,8% –10,6% 11,4% –17,8% –1,7% –64,8% –0,3%

18702,5 257915,1 10725,5 38613,8 35699,0 118853,7 88123,7 22480,7 3865,6 17934,2

41,3% –2,1% –13,6% –38,8% –8,9% –2,3% –28,3% 22,8% –64,5% 52,9%

40969,0 37536,5 9360,4 112593,8 62866,7 78119,0 72790,2 24946,2 111078,8 32936,0

–15,6% 16,3% –5,1% 14,1% –8,4% 19,3% –15,7% 3,0% –64,5% –0,4%

071 072 073 074 075 076 077 078 079 080

Risperdal Metformin-ratiopharm Captohexal D-Fluoretten Foradil Aquaphor Lantus Tavor Nebilet HCT von ct

1101,8 1074,6 1060,4 1055,5 1050,6 1044,3 1031,7 1031,1 1027,8 1009,4

–2,8% 20,7% –20,4% –5,5% –4,4% –31,1% 8,0% –2,9% 1,8% –17,0%

149674,5 20754,5 19203,1 6234,6 75083,8 26635,9 113759,6 15239,9 62001,7 14941,2

–0,2% 52,0% 7,1% –5,3% –7,3% –37,6% –5,0% 59,3% –7,5% 54,5%

21768,0 50652,1 70501,2 94818,2 52995,3 94807,3 57764,4 19701,8 89076,6 85818,9

13,1% 25,2% –17,2% –5,7% 5,1% –25,4% 8,1% 0,1% 7,6% –10,0%

081 082 083 084 085 086 087 088 089 090

Diazepam-ratiopharm Omeprazol STADA HCT Hexal Dexa-Gentamicin Tramadolor Ibuprofen Stada Eferox Spiriva Dermatop Plavix

1004,3 1003,3 983,2 982,0 977,8 976,5 974,3 973,8 973,2 968,2

–11,5% 0,2% 3,8% –0,5% –6,5% –9,8% –11,6% 42,7% –15,7% –2,1%

10560,8 59207,2 14290,6 12825,2 32753,0 14695,4 13779,3 90262,7 16887,1 176489,4

415,3% –3,6% 97,3% 118,4% –0,2% 60,3% 63,7% 29,9% 24,3% –7,6%

24623,8 50863,4 70973,0 17241,6 20042,0 18383,8 57659,7 53066,2 34003,4 71443,0

–6,5% 12,4% 15,1% –0,8% 3,9% 2,0% –10,7% 44,6% –9,4% 13,8%

091 092 093 094 095 096 097 098 099 100

Zyprexa Clexane Bextra Avalox Glucobay Fucidine Salbe etc. Ibuprofen AL Mydocalm Humalog Madopar

959,0 941,8 939,0 936,0 935,4 934,5 923,4 918,8 916,2 914,5

–2,6% 29,0% 117,8% 0,5% –12,6% –9,6% –18,8% –8,4% –5,2% –7,7%

168428,4 93881,3 46703,6 36565,0 34367,0 15092,3 13351,7 24875,7 102697,2 34459,3

–12,7% 10,2% 157,2% 0,6% –19,1% 28,8% 68,8% 10,8% –17,1% –13,7%

26125,7 25918,7 58642,3 5870,5 26836,8 7603,3 18526,6 12203,9 64423,7 13554,0

8,4% 35,9% 190,9% 3,1% –16,0% –16,4% –0,9% 8,1% –1,8% –6,4%

Summe Kumulativer Anteil

159222,9 27,92%

5517827,8 25,47%

DDD in Tsd. Änd. %

7486869,9 28,32%

Ergänzende statistische Übersicht 1099 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

101 102 103 104 105 106 107 108 109 110

Lisinopril-ratiopharm Fluimucil Digitoxin AWD Codiovan Carmen Paracetamol AL Zymafluor D Katadolon Paspertin Siofor

909,1 905,1 901,6 899,1 895,3 887,0 885,7 885,1 874,3 872,1

–11,0% –25,1% –19,0% 5,1% 6,8% –28,9% –1,0% –2,0% –17,8% –4,7%

26530,1 6919,7 12377,8 79352,7 42644,4 1637,6 5243,1 25251,9 10422,6 17924,9

–5,9% 4,3% 61,4% –3,7% 8,5% –27,8% –0,7% 8,3% 121,5% 14,3%

102796,8 7949,8 60230,4 79223,9 100614,7 4091,7 79465,5 8886,0 7512,7 40987,8

–3,4% –31,8% –17,3% 9,5% 37,3% –31,6% –1,0% 6,1% –16,7% –2,1%

111 112 113 114 115 116 117 118 119 120

Protaphan Tramal Simvastatin-ratiopharm Sultanol inhalativ Metoprolol STADA Bronchoretard Tavanic Simvabeta Delix plus Ramipril HEXAL

871,3 870,4 863,6 860,5 859,1 852,9 851,0 847,6 840,4 839,8

–6,0% –9,5% 182,7% –9,2% 7,7% –20,8% 21,7% 59,4% –37,9% 880,5%

65831,4 28506,8 41213,4 16621,2 19594,2 23549,8 28752,3 41169,3 40188,6 27124,2

–17,4% –15,9% 157,3% 12,8% 27,8% –24,0% 18,5% 37,8% –55,9% 569,8%

53619,7 16710,5 107505,4 24454,3 42558,2 60555,4 4816,8 112479,3 73703,7 164826,8

–2,3% –2,2% 210,4% –10,6% 14,1% –19,6% 24,7% 86,9% –34,3% 977,3%

121 122 123 124 125 126 127 128 129 130

ferro sanol/duodenal Penicillin V-ratiopharm Isoptin Iscover Floxal Amitriptylin-neuraxpharm Dilatrend Jodthyrox Xalatan ben-u-ron

834,2 829,5 824,3 823,5 822,5 818,1 814,7 813,2 805,6 798,8

–42,1% –9,4% –19,1% –2,8% 3,8% –6,5% –34,0% –16,5% 13,9% –39,5%

13446,7 11225,6 18014,3 152545,2 11323,9 13833,6 50296,2 15557,6 51645,6 1748,1

–39,9% 79,9% –7,9% –8,2% 102,9% 37,6% –40,0% 7,5% –1,1% –40,1%

23901,5 6527,3 37206,7 61801,9 19997,3 29853,6 34949,6 79911,0 56080,7 3769,3

–39,5% –5,7% –18,5% 12,8% 3,2% –1,5% –31,1% –15,7% 15,3% –37,0%

131 132 133 134 135 136 137 138 139 140

Benalapril XUSAL/A/-akut Ranitidin-ratiopharm Atrovent Vomex A/N Insuman Rapid/ -Infusat Dytide H Furorese Tramadol-ratiopharm NovoRapid

795,7 794,9 793,9 771,4 761,3 759,2 758,5 758,5 746,8 738,6

–20,8% 74,4% –24,4% –8,8% –46,1% –4,2% –20,8% –15,6% –13,7% 10,6%

24286,1 22905,3 21049,0 22069,4 5569,7 60656,2 11956,2 16265,4 18512,0 80196,1

–18,5% 90,1% –14,3% –1,3% –46,3% –16,6% 10,6% –0,9% 1,4% –5,2%

79905,6 29426,2 38283,9 28969,4 3496,1 48239,6 58676,1 114776,3 11890,8 51436,5

–14,7% 85,8% –16,0% –11,8% –53,3% –1,3% –16,6% –10,8% –4,4% 14,6%

141 142 143 144 145 146 147 148 149 150

Batrafen Creme etc. Enahexal comp Fenistil/-retard Aspirin protect Doxycyclin-ratiopharm Verapamil-ratiopharm Glibenclamid-ratiopharm/-S Isopto-Max Decortin-H ibuprof von ct

738,1 730,7 723,8 722,0 720,2 719,8 718,9 718,6 717,4 716,2

–35,9% 22,4% –41,1% –53,5% –11,1% –10,6% –15,3% 16,8% –1,3% –21,9%

13415,0 30402,0 5900,3 5785,7 8482,9 14367,2 9331,0 10901,0 10202,4 10807,8

–44,7% 22,4% –52,4% –46,1% 166,5% 12,7% 65,7% 93,4% 74,4% 38,9%

12721,4 66085,3 5542,0 65129,0 11413,0 32773,2 39471,6 9568,2 43173,5 13714,2

–27,3% 35,7% –58,8% –53,1% –5,0% –6,9% –14,4% 17,5% 3,2% –6,5%

Summe Kumulativer Anteil

199782,5 35,04%

6821381,3 31,49%

9758550,0 36,91%

54

1100 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

151 152 153 154 155 156 157 158 159 160

Lisihexal Ibu-ratiopharm Ecural Nitrendipin-ratiopharm NovoNorm Valette MCP AL Apsomol Dosieraerosol L-Thyrox Hexal Rifun

715,0 711,9 711,5 710,5 706,6 703,0 696,7 694,4 691,3 685,0

–11,5% –13,3% –20,5% –9,1% 1,8% –0,1% –8,1% –10,3% 84,2% –0,2%

21204,5 9733,0 13263,6 10901,0 31262,6 19538,7 8222,1 11685,4 9700,1 52555,9

–6,6% 81,6% 9,8% 49,4% –7,7% 5,5% 193,0% 33,7% 247,4% –10,1%

83772,5 12048,1 25879,1 55967,0 26097,5 59092,8 6370,9 22439,2 40677,4 22575,1

–3,9% 12,1% –8,5% –5,9% 4,1% 4,5% –1,4% –7,8% 86,6% 9,3%

161 162 163 164 165 166 167 168 169 170

Ranitic Ibuflam Lichtenstein Remergil ACE-Hemmer-ratiopharm Pulmicort Omnic OeKolp vaginal Roxithromycin-ratiopharm Lorzaar plus Aerius

680,4 680,3 679,9 672,5 671,7 668,1 663,6 662,5 655,5 654,3

–23,5% –25,8% –24,7% –25,3% –16,5% 4,1% –4,4% –14,7% –19,0% 16,4%

17664,4 9896,8 67191,2 12190,7 39994,1 57415,4 8947,9 12769,3 54716,8 18980,1

–12,6% 43,2% –34,7% 0,6% –26,3% –10,2% 101,9% 8,4% –28,8% 23,1%

31699,0 12758,5 35574,7 44701,6 25441,2 58345,4 48410,1 4675,1 58884,5 24194,7

–15,2% –12,3% –21,4% –21,9% –23,0% 7,4% –3,2% –13,4% –15,0% 20,7%

171 172 173 174 175 176 177 178 179 180

Oxazepam-ratiopharm Celebrex Atacand plus Prednisolon Jenapharm Ambroxol AL Alna Kadefungin Captohexal comp. Atacand Advantan

651,9 651,0 646,1 642,0 640,9 640,3 619,1 614,6 614,5 611,0

–13,1% –15,7% 2,7% –1,2% –39,8% 3,6% –34,5% –18,1% –5,5% –10,1%

7402,1 40452,1 58612,8 8688,2 1750,4 54626,8 8293,7 13477,6 52350,9 9938,3

191,0% –20,2% –8,9% 88,8% –47,2% –10,5% 25,1% –6,5% –15,3% 39,1%

7234,4 30648,2 56251,1 32872,7 3046,4 55433,8 3493,5 58975,8 87097,1 17241,8

–9,2% –6,9% 9,8% 3,8% –57,2% 7,0% –34,9% –15,7% 2,0% –5,9%

181 182 183 184 185 186 187 188 189 190

Actonel 5/35 Refobacin Augensalbe/Tropf. Allopurinol AL Belara Theophyllin-ratiopharm Arelix NAC-ratiopharm Doxam Ramipril HEXAL comp. Ibu-1A Pharma

606,9 603,7 602,0 598,9 598,5 597,7 592,5 591,9 591,1 589,7

35,4% 1,4% –7,4% 9,6% –13,2% –27,4% –65,7% –5,6% 910,3% –10,1%

62712,3 6924,3 8305,6 16657,8 11809,9 19005,8 7765,6 7110,6 22212,8 8029,8

18,2% 240,3% 73,4% 15,7% 9,6% –24,0% –25,1% 169,6% 647,9% 104,2%

42974,4 10502,3 33193,6 50398,4 42335,1 46879,0 11525,6 6446,1 52285,3 10561,2

42,8% 1,7% –5,2% 14,2% –10,5% –21,7% –55,7% –3,9% 996,3% 9,9%

191 192 193 194 195 196 197 198 199 200

Enalapril STADA Ambroxol-ratiopharm Verahexal Diovan Zopiclon-ratiopharm Decortin Trevilor Paracetamol STADA Glibenhexal Molsidomin-ratiopharm

589,4 586,5 583,8 582,8 580,3 576,6 575,1 573,3 562,0 561,4

–8,6% –53,9% –11,8% –12,9% 9,7% –7,2% 13,1% –61,8% –13,1% –10,4%

16462,4 1967,8 12927,4 50624,4 9066,2 10091,1 72698,4 1076,1 7351,6 12616,3

–2,3% –66,2% 0,3% –23,4% 73,9% 23,2% –0,0% –54,4% 74,8% –1,2%

58822,0 3621,4 29951,2 77021,9 10474,0 32326,3 35942,1 2396,3 33304,0 51931,6

–1,2% –72,8% –10,2% –5,6% 12,8% –2,5% 25,3% –55,9% –12,7% –8,4%

Summe Kumulativer Anteil

231573,1 40,61%

7930223,8 36,61%

11453340,9 43,32%

Ergänzende statistische Übersicht 1101 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

201 202 203 204 205 206 207 208 209 210

Maninil Nasivin Perenterol Lorzaar Berotec/N Tim Ophthal Decoderm tri Betagalen Locol diclo von ct

560,6 560,4 556,3 555,5 553,1 551,9 551,8 550,1 545,7 543,1

–18,3% –18,8% –60,6% –17,5% –16,9% –3,4% 2,1% –12,6% –22,5% –29,7%

8276,5 2607,7 3989,6 47587,6 13033,0 8868,2 11505,5 8606,1 47970,1 6527,2

25,0% –18,6% –66,5% –25,3% –1,8% 50,0% 26,5% 51,2% –30,7% 111,9%

26377,4 14728,8 1421,3 52910,1 41005,5 41163,9 7777,6 12902,5 56905,3 10536,4

–17,6% –32,3% –68,3% –9,3% –10,5% –2,5% 4,7% –3,0% –10,0% –16,3%

211 212 213 214 215 216 217 218 219 220

Atmadisc Dusodril Faktu Amineurin ASS Hexal Dipiperon Otobacid N Tilidin-ratiopharm plus OXYGESIC Bisohexal

538,5 536,3 535,0 534,5 532,7 530,9 530,5 526,0 526,0 525,2

2,5% –14,0% –11,1% 0,1% –58,4% –10,1% –24,0% –6,2% 17,8% 24,0%

48302,6 13476,8 9910,5 9025,7 1818,3 11920,3 8258,3 17825,9 81947,4 10770,6

–7,5% –10,0% 15,6% 50,6% –57,5% 1,7% 31,9% –5,3% 1,5% 32,7%

21124,0 9916,7 6822,1 20541,5 17223,4 4890,0 5164,0 13113,4 11329,2 29966,6

10,7% –12,7% –9,2% 5,2% –57,2% –6,8% –32,2% –0,0% 27,7% 31,6%

221 222 223 224 225 226 227 228 229 230

Falithrom allo von ct Diclo Dispers Amoxihexal Torasemid-ratiopharm Singulair Paracetamol comp. STADA Stilnox Gelonida Schmerz Euglucon

524,3 523,6 523,5 522,8 521,4 520,8 517,5 516,9 516,7 515,0

–8,7% –13,7% –13,8% –1,7% (> 1000) 9,5% –25,9% –17,2% –32,1% –24,6%

11245,2 6,2% 7322,5 56,9% 6197,1 179,0% 7871,3 53,9% 12150,7 (> 1000) 48643,3 –10,5% 6438,0 125,8% 9174,2 11,5% 6157,7 98,7% 7259,9 9,8%

50840,9 29724,8 8847,2 7001,3 26914,2 26243,9 3045,8 9889,8 1562,9 29607,9

–7,2% –11,4% –4,6% –0,3% (> 1000) 8,4% –5,7% –16,5% –29,5% –24,2%

231 232 233 234 235 236 237 238 239 240

Ciprofloxacin-ratiopharm Kepinol Bromazanil Ciprohexal Noctamid Sinupret Carbimazol Henning Unat Fraxiparin Arlevert

514,1 513,8 509,5 507,1 506,6 505,5 501,9 501,8 498,7 498,6

22,6% –9,3% –10,8% 10,8% –14,4% –81,7% –18,9% –59,7% –4,0% 2,0%

13296,6 5936,1 6452,3 13322,8 7248,4 4601,2 8133,4 27035,5 50003,1 12706,9

33,0% 187,2% 117,6% 20,1% 59,1% –80,5% 27,1% –60,1% –18,2% 10,8%

2100,0 3456,1 10431,5 2133,1 16401,2 5302,1 23064,9 62071,3 10987,1 12041,5

25,5% –9,3% –8,6% 14,2% –13,3% –80,6% –15,1% –39,0% 0,4% 5,3%

241 242 243 244 245 246 247 248 249 250

Pravasin IbuTAD Coaprovel Simvastatin STADA Lasix Spasmex Tabl. Vigantol/Vigantoletten Flutide Diclofenac Sandoz Arthotec

495,6 495,2 493,1 491,8 488,2 486,4 485,0 484,3 482,2 481,0

–44,8% –23,9% –2,5% 112,9% –22,4% 4,7% –43,4% –13,8% (> 1000) –21,2%

57024,2 –51,9% 7865,8 29,7% 48974,7 –14,6% 23376,8 96,4% 8777,7 9,3% 22035,2 –1,7% 3475,7 –35,8% 21849,6 –23,1% 6124,5 (> 1000) 13961,8 –10,8%

46536,2 11432,0 43451,0 60035,5 56665,2 19977,3 87191,0 15247,8 13343,1 14287,9

–37,9% –11,8% 2,9% 138,3% –19,9% 11,7% –39,4% –17,0% (> 1000) –11,9%

Summe Kumulativer Anteil

257560,2 45,17%

8787113,2 40,56%

12568995,0 47,54%

54

1102 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

251 252 253 254 255 256 257 258 259 260

Salbuhexal Salofalk Sotahexal Orfiril ASS-ratiopharm Agopton Verrumal Broncho Spray Doxepin-neuraxpharm Lanitop

480,4 476,7 475,3 475,2 473,8 473,3 473,3 472,6 470,9 470,5

3,8% –6,6% –19,3% 0,0% –63,6% –16,5% 3,9% –14,4% –9,0% –23,6%

8118,2 50727,1 11670,5 18992,2 1498,2 38154,7 7922,9 9470,0 10480,4 7126,0

51,1% –21,4% –16,9% –5,9% –58,6% –21,1% 45,4% 6,8% 6,2% 25,5%

15323,0 25884,1 28786,2 16646,0 31774,2 17015,9 24611,6 19588,9 14563,4 22789,3

4,8% –1,5% –18,0% 3,0% –55,3% –4,5% 3,9% –12,2% –4,1% –23,3%

261 262 263 264 265 266 267 268 269 270

CEC Metformin STADA Inflanefran Prednisolon-ratiopharm Tabl. Presomen comp. Drag. HCT-beta Activelle Promethazin-neuraxpharm Tetrazepam-ratiopharm Atosil

470,3 469,3 468,8 465,3 464,2 464,1 463,1 462,6 461,1 460,3

–1,2% 14,6% 3,1% –9,7% –42,9% 1,1% –21,0% –7,7% –7,9% –9,6%

10323,2 9034,6 6760,2 6526,6 11938,5 6735,2 13955,4 7389,7 7003,5 6775,6

15,7% 44,7% 83,8% 75,2% –39,1% 91,1% –20,8% 39,3% 64,3% 40,6%

2999,7 21760,8 9376,6 24471,3 38261,0 35240,3 38033,2 14234,5 4717,9 8811,1

0,6% 18,1% 1,5% –6,1% –42,6% 13,3% –20,3% –0,4% –1,0% –6,9%

271 272 273 274 275 276 277 278 279 280

Allergospasmin-Aerosol Leios Ergenyl Amlodipin-ratiopharm Detrusitol Atenolol-ratiopharm Azopt Ovestin Creme/Ovula Imodium Predni H Tablinen

459,0 458,9 458,2 457,5 457,4 456,9 456,8 454,8 453,1 451,2

–12,7% –5,3% –3,1% (> 1000) –2,6% –11,3% 15,7% –10,4% –34,2% –8,2%

27501,3 –23,7% 12428,2 0,3% 20321,4 –11,2% 15083,1 (> 1000) 41267,4 –8,9% 8587,5 5,1% 20274,6 7,6% 6543,5 59,5% 5970,2 46,3% 6116,3 80,5%

19392,1 38316,4 18689,3 53013,6 22049,7 27723,2 31523,0 80427,4 2216,9 22841,5

–11,4% –2,1% –1,1% (> 1000) 8,4% –8,9% 17,8% –10,1% –23,7% –4,3%

281 282 283 284 285 286 287 288 289 290

Molsihexal Kanamytrex furo von ct Aarane/ N Blopress Stangyl Zoloft Allopurinol Hexal Trental Aponal

449,3 448,9 448,7 448,5 447,7 444,2 444,0 442,4 439,9 438,7

–13,3% –5,5% –20,2% –16,1% –12,5% –19,4% –3,9% 14,9% –11,4% –24,5%

10082,9 5782,7 6713,0 27173,9 38514,0 13909,7 43738,3 6094,7 10395,1 8781,0

–4,1% 116,5% 34,0% –26,0% –22,8% –6,8% –13,5% 110,5% –8,3% 1,8%

39857,4 7109,8 43773,9 19211,4 63430,3 11736,8 40787,0 23822,0 13615,0 9251,0

–11,1% –4,6% –13,7% –13,8% –7,6% –14,2% 8,5% 14,9% –14,6% –16,3%

291 292 293 294 295 296 297 298 299 300

Bisoprolol STADA Penhexal Opipramol neuraxpharm Mono Embolex Diclofenac STADA Bronchipret Saft/Tropfen Presomen cotrim forte von ct AscoTop Calcimagon-D3

438,1 438,0 433,3 432,2 432,0 431,2 430,7 430,4 430,2 426,8

10,0% –9,2% 82,3% 17,2% –13,9% –38,8% –26,6% –9,2% –6,9% –42,5%

8874,7 5991,8 10004,8 30492,4 5191,4 2567,1 10942,7 4617,0 24141,4 8567,3

6,7% 77,5% 127,6% 4,5% 161,5% –33,4% –20,4% 381,7% –9,2% –41,8%

24085,8 3665,5 14108,3 6235,7 8563,1 1847,9 33747,7 2634,9 3087,8 20764,9

16,7% –5,7% 107,2% 25,8% –4,3% –49,6% –27,0% –8,5% 3,8% –41,4%

Summe Kumulativer Anteil

280290,2 49,16%

9484385,2 43,78%

13691413,1 51,79%

Ergänzende statistische Übersicht 1103 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

301 302 303 304 305 306 307 308 309 310

Jodid Tabletten Dolormin/-Migräne Sedotussin Amoxypen Diclofenac AL Ferrlecit Amp. Cosopt Ibu KD MCP Hexal Obsidan

426,5 426,4 426,2 424,7 423,9 423,3 423,1 422,9 421,9 420,5

–64,4% 38,0% –25,2% –21,6% –22,8% –3,4% 12,0% –31,2% 12,1% –17,7%

2823,4 1728,2 2289,5 6199,0 5010,3 11670,1 27872,3 6339,8 4922,5 7540,9

–64,8% 28,4% –28,4% 33,9% 144,9% 32,2% –3,1% 34,6% 245,6% –5,0%

49141,1 2257,0 2242,4 4738,3 9028,2 1111,8 30493,6 8323,8 3455,4 9531,1

–64,2% 48,8% –41,5% –21,8% –11,1% 0,7% 13,5% –17,6% 16,7% –16,3%

311 312 313 314 315 316 317 318 319 320

Maxalt Isot. Kochsalzlsg. Fresenius Blopress Plus Indomet-ratiopharm Euphylong Neurontin Tegretal Vomacur Meglucon Dolo Posterine N

418,7 414,3 413,4 412,1 411,2 410,1 409,1 409,0 408,2 408,2

–6,9% –22,0% 0,8% –16,7% –18,0% –29,6% –15,7% –25,9% –10,5% –11,2%

24455,8 3096,9 37443,3 7512,9 10784,0 42975,0 15530,8 1479,4 7899,1 7969,3

–7,1% –21,6% –10,7% 19,1% –19,8% –35,7% –27,6% –26,3% 11,4% 13,0%

2441,8 2698,7 36178,1 13268,8 26252,1 9888,7 16356,6 923,7 19437,7 5400,2

9,3% –15,9% 8,0% –11,5% –16,4% –20,6% –14,9% –34,6% –9,6% –8,6%

321 322 323 324 325 326 327 328 329 330

Roxithromycin STADA Melperon-ratiopharm Berlosin Telfast Gastrosil Pentoxifyllin-ratiopharm Adumbran Tannosynt Transtec Rectodelt

407,6 406,9 401,8 401,6 400,8 399,9 399,9 398,9 396,9 396,7

–19,9% 3,9% –51,3% –2,2% –29,6% –14,6% 7,4% –39,1% 10,7% –15,1%

7871,4 7166,6 4585,9 13855,3 5018,7 9003,1 4804,6 2915,9 53308,2 6046,0

2,0% 46,1% 92,6% –2,9% 78,0% –6,8% 149,4% –43,3% 5,0% 37,5%

2875,4 2623,8 1383,0 20687,0 4543,5 12707,4 4543,4 20927,9 10169,8 1167,1

–18,5% 9,1% –41,2% –0,4% –21,4% –13,9% 12,2% –29,7% 30,0% –53,4%

331 332 333 334 335 336 337 338 339 340

Ciprofloxacin STADA Arilin vaginal bisoprolol von ct Corvaton Lamictal Codeinsaft/-tropfen von ct Tilidin comp/Tilidalor Hexal Accuzide Cynt Eryhexal

396,6 393,4 393,2 393,1 392,1 391,8 391,0 390,9 389,6 388,5

14,1% 12,1% –10,7% –18,6% 8,3% –7,3% –5,4% –22,1% –63,0% 3,0%

9995,1 4842,3 8088,3 9116,7 73119,7 4762,8 11917,1 18746,1 23588,6 5876,2

26,6% 208,4% –6,5% –12,0% –9,8% 160,2% –2,8% –43,8% –66,3% 67,0%

1554,6 1001,8 22342,3 34080,8 12317,5 1632,1 7941,9 36452,4 35654,6 2607,3

18,3% 9,8% –6,4% –15,9% 9,8% 0,4% –1,6% –18,1% –61,1% 2,9%

341 342 343 344 345 346 347 348 349 350

Seroquel Paracetamol BC Ambrodoxy Omeprazol Sandoz Nifedipin-ratiopharm ParaCetaMol Lichtenstein Furosemid AL Tetra-Gelomyrtol Berlthyrox Trimipramin-neuraxpharm

386,4 386,2 384,7 381,3 380,8 380,6 378,8 377,9 376,3 375,6

35,8% –50,6% 2,6% (> 1000) –15,9% –33,0% –17,5% 43,4% –17,0% –12,0%

55570,2 15,7% 605,8 –46,3% 4642,1 185,2% 23072,2 (> 1000) 7198,5 –9,3% 617,8 –35,9% 5752,3 40,6% 6564,4 96,8% 5512,5 46,6% 9552,2 –3,2%

9306,1 1406,0 4243,1 19981,3 18812,3 1463,6 41121,8 2128,5 22429,8 9454,8

43,7% –43,6% 3,5% (> 1000) –16,8% –33,4% –12,2% 46,1% –15,5% –1,5%

Summe Kumulativer Anteil

300383,5 52,68%

10123644,1 46,73%

14312143,5 54,14%

54

1104 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

351 352 353 354 355 356 357 358 359 360

AmbroHEXAL Linola/-Fett Nifehexal Anaesthesulf Lotio Medikinet Cefaclor-ratiopharm Bricanyl/Duriles Fluoretten Lisinopril STADA Metoprolol AL

375,2 375,1 374,3 373,9 373,9 373,8 373,7 372,4 370,8 370,5

–35,9% –48,2% –14,1% –25,9% –2,8% 3,1% 3,7% –22,2% –9,9% –4,8%

1141,5 4690,0 8749,7 2424,4 9747,6 7885,1 5109,3 2451,0 10937,2 5965,2

–49,2% –54,4% –9,4% –26,1% 13,9% 21,4% 94,6% –23,6% –4,6% 34,4%

1980,8 9576,0 30244,7 9584,9 6800,6 2301,0 2549,8 88585,9 42946,6 22305,4

–58,8% –57,2% –13,0% –27,0% 10,0% 4,0% –13,7% –27,0% –2,0% –0,7%

361 362 363 364 365 366 367 368 369 370

Imigran Insuman Basal Ibubeta Gentamicin-POS Ritalin Oxis Dexamytrex Concerta Paracetamol Hexal Timolol CV

368,8 367,7 367,3 366,2 365,1 364,8 364,7 364,5 363,5 363,1

–7,7% –10,7% –28,0% –0,7% –22,6% –24,8% 5,7% 117,0% –49,2% –9,3%

25569,0 27717,2 5411,7 4113,2 9388,2 23373,2 4857,7 29007,9 664,7 5624,9

–12,9% –21,8% 40,5% 270,7% –18,2% –30,2% 123,2% 96,9% –49,9% 57,7%

3083,8 22786,6 7672,5 5994,1 5853,0 16101,1 6138,7 10709,5 1601,9 26298,8

–4,6% –8,4% –9,5% 1,0% –22,4% –19,3% 6,2% 134,5% –52,9% –8,8%

371 372 373 374 375 376 377 378 379 380

sab simplex Amoxi-Wolff Triamgalen Kanamycin-POS Enabeta Bisohexal plus Podomexef ISDN-ratiopharm Cibadrex NeoRecormon

362,6 361,4 361,2 359,4 359,4 358,9 358,4 357,2 356,4 356,4

–40,2% –9,5% –17,2% –3,2% –13,2% 24,4% 6,1% –14,7% –21,4% –2,3%

4324,2 5122,8 5386,0 4071,1 10275,2 15458,1 11854,4 6221,5 18049,4 140754,0

–44,9% 50,6% 59,1% 237,0% –7,6% 17,6% 4,9% 9,4% –42,2% –12,5%

2343,4 4034,3 7933,7 5208,3 37461,0 32275,1 1759,2 19588,8 31925,1 8658,0

–49,7% –9,4% –7,0% –6,1% –6,1% 35,2% 9,1% –13,5% –17,3% 6,2%

381 382 383 384 385 386 387 388 389 390

Allopurinol Heumann Briserin N Betaisodona Salbe etc. Querto Erypo Infectocillin Moxonidin HEXAL Lorazepam-neuraxpharm Doxycyclin STADA Spiro comp.-ratiopharm

355,4 354,9 354,6 352,4 352,2 351,5 350,8 350,1 349,8 349,5

–10,3% –24,3% –68,9% –36,4% –7,9% –3,7% 607,9% –3,7% 1,0% –17,5%

4930,7 11205,2 2856,7 22775,2 129490,9 5169,0 14454,9 4735,2 4222,4 12911,8

59,1% –23,7% –67,1% –43,0% –22,9% 71,4% 537,6% 95,6% 167,5% –19,2%

18845,9 33951,5 6246,4 16586,5 8141,4 2941,1 32828,4 7350,2 6339,2 27687,1

–7,8% –22,5% –66,7% –33,9% –5,3% 1,3% 652,3% –2,6% 7,3% –11,2%

391 392 393 394 395 396 397 398 399 400

Lioresal Roxihexal Isocillin Omeprazol AL Godamed Amoxicillin AL Dexa-Polyspectran Tropfen Lopedium paracetamol von ct Cordanum

349,2 348,2 348,2 346,8 346,8 346,5 346,5 345,8 344,8 344,3

–5,4% 3,7% –33,4% –2,5% –68,9% –15,0% –4,2% –54,4% –73,3% –17,6%

11022,3 6695,6 4867,9 20910,6 1259,1 5284,6 5120,5 4092,4 554,9 6775,0

–7,2% 32,0% 16,2% –9,0% –68,2% 32,7% 63,4% 13,7% –68,6% –16,6%

7834,2 2415,9 2552,0 18677,3 33348,2 5249,8 6690,2 1735,2 1252,0 24006,4

–2,8% 5,4% –30,3% 4,4% –66,8% –13,4% –4,2% –36,2% –69,2% –14,8%

Summe Kumulativer Anteil

318352,3 55,83%

10819324,8 49,94%

15051125,1 56,93%

Ergänzende statistische Übersicht 1105 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

401 402 403 404 405 406 407 408 409 410

Keimax Metamizol Hexal Meto Tablinen Cefuroxim-ratiopharm oral Sinuc Ibuprofen Heumann Megacillin oral Estragest TTS Metoprolo/Meto Succ. Sandoz Diclo-Divido

344,0 343,4 341,5 341,3 341,3 341,0 340,8 340,5 340,5 340,1

–16,0% 248,5% –11,2% 20,8% –37,2% –31,9% –23,8% –31,9% (> 1000) –23,5%

411 412 413 414 415 416 417 418 419 420

Mobec Silomat Infectomox Aprovel Spironolacton-ratiopharm Predni/Prednisolon Galen Karvezide Felodipin-ratiopharm Baycuten HC Ezetrol

340,0 339,5 337,6 336,4 336,3 334,3 334,2 333,9 333,3 330,3

421 422 423 424 425 426 427 428 429 430

Zolpidem-ratiopharm Budiair Amlodipin mesilat HEXAL MonoStep Meditonsin Lösung Votum Diclo-1A Pharma triazid von ct Corvo Bisomerck

431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

13315,2 –13,7% 4464,6 750,4% 8134,4 3,9% 15470,6 11,8% 2039,7 –25,0% 4759,6 26,7% 4627,9 53,0% 9911,1 –32,4% 8266,9 (> 1000) 4594,1 40,4%

2059,1 2477,9 30040,5 3328,6 6700,4 6457,0 2568,7 27414,9 30103,8 11238,5

–13,6% 299,0% –3,5% 25,8% –30,0% –13,4% –21,2% –31,6% (> 1000) –15,2%

–16,5% –26,9% –11,0% –8,3% 2,3% 7,2% –7,6% –9,2% –12,5% 21,5%

14580,8 1607,2 4902,5 31096,1 9873,0 4486,2 32760,3 15554,1 7715,1 42383,2

–8,5% –30,9% 52,7% –19,8% 2,5% 114,6% –18,5% –13,6% 1,3% 24,0%

11637,3 1497,2 3923,1 42791,3 20766,1 15073,3 29491,9 40355,5 5676,0 25844,7

–5,9% –43,5% –12,1% –1,4% 7,6% 13,4% –2,0% –3,0% –11,2% 41,3%

328,7 328,0 326,9 326,7 325,6 325,0 324,9 324,7 323,9 322,3

4,3% –4,4% (neu) –14,9% –57,4% 46,6% –8,2% –17,4% –17,2% –11,7%

4978,2 12192,8 10768,0 6476,4 2924,8 22219,1 3865,2 4857,9 9600,5 6724,3

73,4% –0,3% (neu) 5,9% –53,4% 40,6% 184,4% 45,2% –12,9% –10,6%

6044,5 19589,3 39523,7 26619,6 13836,0 31142,8 7640,2 28019,1 37558,8 18347,6

7,1% –2,2% (neu) –13,8% –58,2% 73,9% 3,6% –11,4% –10,0% –8,0%

talvosilen omeprazol von ct Nitrepress MST/MSR/MSI Mundipharma Nacom Tramadol STADA Serevent Captobeta Polyspectran Sotalol-ratiopharm

321,5 319,3 318,2 318,1 317,5 315,2 314,5 314,5 313,7 313,4

–22,8% –7,3% –16,0% –6,7% –16,7% –7,7% –22,5% –25,4% –9,4% –18,9%

4159,9 19201,5 4896,7 33309,7 16274,0 8791,2 20892,7 5553,8 4187,2 7862,4

105,5% –11,5% 37,0% –22,3% –30,1% 3,1% –21,5% 4,3% 87,8% –17,3%

1859,6 16411,7 25192,8 7226,3 6200,5 5709,1 13708,9 22319,2 4202,0 20260,2

–10,0% 4,5% –13,1% –5,3% –15,8% 3,4% –19,0% –22,5% –9,4% –17,2%

Enabeta comp. TriamSalbe/Creme Lichtenst. Micardis Zolpidem STADA Nasengel/Spray/Tropfen AL Corifeo IS 5 mono-ratiopharm Metobeta Lamisil Tabletten Umckaloabo

312,6 312,6 311,1 310,8 310,8 310,7 309,6 308,4 307,4 307,1

6,6% –21,5% –13,1% –5,2% –59,7% 8,2% –22,8% –10,6% 14,0% –57,9%

13031,7 4020,4 27934,8 4729,3 608,8 14784,9 7478,9 6591,2 33952,9 3910,7

6,8% 92,8% –21,0% 56,2% –62,6% 10,5% –20,4% 9,7% –5,4% –59,5%

28383,6 5001,2 44950,1 5774,5 6536,4 34699,2 26901,2 18460,4 8314,9 4343,4

18,7% –17,7% –6,6% –3,5% –47,7% 38,8% –20,5% –6,3% 18,1% –59,9%

Summe Kumulativer Anteil

334645,9 58,69%

11386647,3 52,56%

15905347,3 60,16%

54

1106 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

451 452 453 454 455 456 457 458 459 460

Dociton Bisoprolol Sandoz Aldactone Drag./Kaps. Trusopt Musaril Diane Acercomp Restex ISDN von ct Salbutamol Stada

306,4 305,6 305,0 304,0 303,4 302,3 302,1 301,1 300,6 300,1

–9,5% (> 1000) –10,6% –5,1% –18,9% –24,6% –29,5% 22,2% –15,2% 4,6%

5159,0 23,9% 6405,6 (> 1000) 5963,0 2,5% 17088,3 –16,4% 6184,8 –2,5% 8791,0 –21,4% 15239,9 –49,5% 10427,5 24,5% 5200,0 18,5% 4917,1 62,1%

5575,8 18039,2 8559,5 14703,9 4909,1 25276,8 28011,3 3716,1 16468,1 8566,7

–9,4% (> 1000) –11,7% –4,5% –13,8% –21,7% –26,4% 31,2% –14,5% 9,4%

461 462 463 464 465 466 467 468 469 470

Ramipril-ratiopharm Torasemid Hexal HCT-1A Pharma Loperamid-ratiopharm Alfason Lamuna Sandimmun Grüncef Kreon Normoc

300,0 300,0 299,3 297,8 296,9 295,2 294,4 293,7 293,4 290,8

(> 1000) (> 1000) 18,6% –38,4% –23,4% 12,6% –13,3% –9,3% –37,7% –16,2%

9371,5 (> 1000) 7684,4 (> 1000) 4258,3 141,7% 3781,9 41,4% 5543,7 5,8% 6012,5 36,5% 83587,9 –33,6% 7034,2 –7,9% 23721,2 –31,3% 3908,1 66,3%

57833,1 19203,6 20503,8 1385,6 5488,3 24069,7 5590,9 2092,8 4991,3 6377,7

(> 1000) (> 1000) 39,6% –25,6% –16,9% 14,5% –14,7% –6,1% –28,7% –14,7%

471 472 473 474 475 476 477 478 479 480

Mictonorm/Mictonetten Eunerpan Nasic Delmuno Doxy-Wolff Doxyhexal ISDN STADA Lotricomb Ximovan Sifrol

290,6 290,5 290,4 290,0 289,9 289,7 289,7 287,7 287,5 287,2

4,3% –11,7% –53,7% –5,6% –22,1% –8,3% –16,9% –23,8% –16,3% 19,8%

16361,0 5388,4 1257,5 26327,1 3255,8 3514,3 6864,6 7527,3 5026,5 51725,9

4,9% 32,3% –50,1% –18,5% 109,0% 151,5% –17,7% –8,8% 14,1% 7,4%

10287,3 1654,5 7261,1 26344,2 4275,5 5110,5 30408,8 9181,5 5543,9 6041,0

5,5% –7,1% –53,7% 0,9% –21,0% –2,1% –15,4% –17,3% –15,4% 27,8%

481 482 483 484 485 486 487 488 489 490

Suprax Rewodina Fragmin Ecolicin Metformin Sandoz Elidel Urbason/-solubile Doxy-1A Pharma Sympal Corinfar

287,2 287,1 287,0 286,7 285,0 284,7 282,9 282,4 282,3 282,1

–38,5% –26,0% –11,7% –6,8% (> 1000) 31,6% –12,9% 2,1% –16,7% –26,0%

9383,3 –43,4% 4140,5 16,9% 24358,4 –23,3% 3864,5 93,2% 5514,3 (> 1000) 12007,3 27,0% 11924,0 –21,7% 3158,8 273,8% 4851,9 30,5% 6105,1 –30,2%

1622,8 10396,7 5968,6 5948,3 13527,7 3980,5 16249,0 4744,6 2344,7 16781,8

–39,0% –20,9% –6,0% –7,2% (> 1000) 39,9% –10,7% 9,7% –7,4% –22,9%

491 492 493 494 495 496 497 498 499 500

Uroxatral Dolobene pur Beloc comp Metformin AL Ebrantil Meprolol Omebeta Clinda-saar Triam Lichtenstein Amp. Mediabet

281,3 280,9 280,2 279,3 276,5 275,7 274,9 274,4 273,3 273,2

–0,1% (neu) –16,2% 6,1% –2,0% –16,6% –15,7% –19,5% 1,8% –20,1%

24379,2 2556,6 16285,0 5247,0 14571,8 6438,6 15130,7 7902,1 4454,8 5496,5

29467,7 8223,1 26394,8 12879,9 12778,5 23600,4 12069,6 2103,2 13345,4 11161,3

7,9% (neu) –10,8% 8,4% 0,6% –11,0% –2,7% –14,9% 17,6% –17,9%

Summe Kumulativer Anteil

349148,4 61,23%

11941945,9 55,13%

–13,4% (neu) –22,9% 34,0% –16,5% –3,9% –15,6% –24,5% 72,8% –0,7%

16526407,4 62,51%

Ergänzende statistische Übersicht 1107 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

501 502 503 504 505 506 507 508 509 510

Cefuhexal Novopulmon Corangin Fucicort Movicol Pulver Saroten Omeprazol Heumann Junik Aequamen Euphorbium comp. SN/Spray

272,7 272,7 271,7 269,3 269,1 268,6 268,3 267,7 267,0 266,9

16,7% –11,2% –25,7% 26,7% –35,8% –39,8% –3,8% –9,5% –20,0% –37,0%

11351,4 11195,0 8217,6 4671,3 7430,6 6253,4 14617,4 12618,0 4586,3 1374,6

10,0% –10,3% –46,3% 102,7% –29,5% –16,1% –6,1% –16,9% –20,0% –36,5%

2345,1 15428,0 26770,2 1323,7 5641,3 17545,5 11580,0 5383,3 9897,3 3079,8

20,9% –5,2% –23,5% 44,8% –29,3% –18,5% 7,7% –7,4% –31,8% –37,0%

511 512 513 514 515 516 517 518 519 520

Lendormin Ciprobeta/Uro Viburcol N Cibacen Nitrendipin STADA Codicaps mono/N/Neo Posterisan corte Allopurinol STADA Theophyllin STADA Verapamil AL

266,8 266,4 266,0 265,6 265,4 264,9 264,5 264,1 263,9 261,3

–18,4% 4,3% –9,6% –22,8% –4,7% 13,5% 48,7% –1,7% –11,4% –13,4%

3661,4 6950,5 1142,6 11214,0 4066,1 3375,7 3922,0 3931,4 4380,1 5058,3

50,9% 11,1% –9,6% –44,9% 58,8% 165,9% 154,3% 53,9% 30,8% 10,1%

5198,8 1118,5 1313,5 31813,6 20615,1 1629,3 3756,4 17892,3 16026,0 12162,4

–18,0% 5,0% –9,8% –18,2% –0,4% 12,6% 50,4% 1,5% –8,8% –11,3%

521 522 523 524 525 526 527 528 529 530

Contramutan/-D/-N Bepanthen Roche Augen/Nasen Ranibeta Metoprolol von ct Ventolair Cranoc Citalopram-ratiopharm Oralpädon 240 Arelix ACE Enalapril AL

261,0 260,6 260,6 260,5 259,8 257,9 257,6 257,6 257,2 257,0

–36,5% –75,4% –26,2% –6,1% –21,1% –28,2% 13,0% –11,0% –21,3% –3,4%

2301,6 729,9 6894,2 5417,5 12926,6 23183,8 15040,0 1187,4 20829,5 6192,8

–37,7% –76,0% –14,2% 17,3% –26,0% –34,9% 0,9% –10,9% –29,5% –7,6%

830,1 6297,3 12954,2 14738,3 5617,0 28373,9 20012,3 643,9 22728,2 25808,4

–54,7% –76,8% –16,5% –2,3% –16,4% –13,8% 24,3% –11,0% –16,0% 4,9%

531 532 533 534 535 536 537 538 539 540

Gynokadin Amitriptylin beta Orelox enalapril von ct Deltaran Bisobeta Methizol Fosinorm Diabesin Falicard

256,9 256,6 255,8 255,2 254,6 253,7 253,7 253,4 253,1 253,1

–21,2% 7,6% –3,5% –17,5% 16,7% –1,0% –16,1% –21,7% –9,6% –20,7%

6157,7 3730,9 8857,2 6915,0 6063,9 5214,5 3943,9 8425,7 4967,4 4570,1

–8,6% 95,8% –5,0% –10,1% 30,1% 4,7% 32,5% –44,8% 8,8% 15,4%

26952,5 6775,9 1332,3 23542,2 4820,7 14530,0 12655,5 21907,6 12207,5 8200,2

–17,5% 11,9% –1,6% –10,1% 25,8% 4,2% –13,9% –18,3% –7,5% –18,7%

541 542 543 544 545 546 547 548 549 550

Furosemid STADA ASS mini/TAH von ct Concor plus Penicillin V STADA Alphagan Travatan Linola-H N Citalopram HEXAL Sotalex Gynodian Depot

252,7 252,4 252,4 252,4 252,3 251,8 251,7 251,2 250,8 250,8

–4,2% –48,4% –12,7% –8,5% –3,1% 49,7% –15,2% 19,1% –25,8% –26,5%

3989,4 839,6 10422,5 3542,0 14027,7 14748,5 4271,7 15356,2 6558,1 7568,0

49,1% –41,4% –27,6% 57,6% –14,4% 34,5% 20,4% 10,3% –23,0% –28,2%

26977,7 24752,1 23299,4 2087,8 17452,9 17176,0 5261,7 20632,0 15858,1 20494,6

3,5% –48,1% –8,5% –5,3% –2,1% 55,7% –13,4% 36,3% –24,3% –26,2%

Summe Kumulativer Anteil

362145,9 63,51%

12306836,7 56,81%

17181847,6 64,99%

54

1108 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

551 552 553 554 555 556 557 558 559 560

Timonil Provas comp./maxx Otovowen MCP von ct Karvea Amoxi-1A Pharma molsidomin von ct Kalinor-Brausetabl. Furosemid Heumann zopiclon von ct

250,1 249,4 249,2 248,9 248,7 247,1 247,1 246,8 246,8 246,6

–17,1% 8,6% –3,7% –24,4% –12,7% 6,1% –16,0% –53,0% –21,3% 4,5%

10258,8 21920,8 2827,5 3054,2 22797,6 3894,5 5493,2 6070,3 3920,4 3784,4

–29,2% 1,0% 0,2% 112,6% –23,5% 61,4% –6,2% –48,0% 23,8% 70,6%

10745,8 21806,5 6486,2 3165,6 30434,4 4098,4 21140,3 6147,0 28155,2 4199,3

–15,7% 15,0% –4,3% –14,3% –5,8% 7,8% –14,1% –48,0% –15,1% 8,1%

561 562 563 564 565 566 567 568 569 570

Metoprolol-1A Pharma Betahistin-ratiopharm Tethexal/Tetrazepam Hexal Lefax MCP STADA Kliogest N Tiapridex doxy von ct Adalat ClindaHEXAL

245,6 245,1 244,0 242,7 242,4 242,1 241,9 240,9 238,5 235,8

24,6% 3,7% –15,2% –61,2% –11,6% –49,5% –18,7% –17,2% –31,9% –5,9%

4007,4 3774,0 3631,0 2362,5 2855,2 7610,6 13568,2 2791,5 5282,1 5782,6

97,9% 68,7% 51,7% –62,0% 176,2% –51,0% –30,4% 154,7% –34,2% 7,6%

15112,8 8013,5 2360,4 1274,4 2028,2 19917,0 5510,2 3792,6 14240,9 1220,5

31,0% 8,2% –12,0% –64,7% –4,4% –49,3% –16,4% –14,7% –34,3% 3,2%

571 572 573 574 575 576 577 578 579 580

Triamhexal Akineton Peha Katheterset Zocor Micardis plus Doxycyclin AL dolomo TN Refobacin Creme Firin Novothyral

235,7 235,6 235,5 235,5 235,4 235,4 235,3 234,7 234,2 233,7

5,2% –13,7% –29,2% –73,6% 34,1% –17,7% –52,9% –22,8% –10,0% –14,9%

3840,0 5237,3 3369,1 26926,1 21832,3 2671,1 3370,6 3065,1 3700,0 5662,9

76,8% –2,6% –30,5% –77,6% 27,1% 181,8% 29,0% 88,1% 39,6% –9,7%

12437,7 6219,4 235,5 28981,5 20133,4 4021,6 1228,1 1329,4 1210,2 30392,3

20,2% –10,3% –29,2% –70,3% 48,2% –12,5% –44,7% –13,2% –10,1% –13,5%

581 582 583 584 585 586 587 588 589 590

Timomann/TimoEDO Tramabeta Canifug Vaginal Microgynon Cipramil Bronchicum / -S Xanef Dermoxin/Dermoxinale Fluanxol/-depot Uniphyllin

233,1 233,0 232,8 232,4 232,3 232,2 232,1 230,9 230,5 228,5

–11,7% –16,2% –48,0% –10,2% –25,3% –54,7% –31,8% –16,4% –8,5% –24,1%

4078,2 7782,3 3058,8 4068,9 22701,9 1499,9 7002,6 4290,4 11562,9 6951,0

35,9% –6,3% –0,6% 26,2% –32,9% –56,6% –32,9% 2,2% –13,9% –29,3%

17521,9 4576,5 1224,9 19187,8 19455,6 1139,6 17906,0 8146,8 8904,8 21293,1

–10,2% –3,7% –49,0% –7,5% –18,0% –64,8% –28,9% –15,4% –4,5% –21,6%

591 592 593 594 595 596 597 598 599 600

Captopril AL Buscopan Afonilum Cetirizin Hexal Infectopedicul Mirtazapin STADA Karison Isot. Natriumchlorid Delta Metformin-1A Pharma Zymafluor Tabl.

228,2 227,6 227,5 227,2 227,1 226,4 226,4 226,3 226,2 226,1

–21,0% –79,0% –19,4% –60,8% –10,6% (> 1000) –20,8% –17,1% 20,3% –20,1%

3617,3 16,6% 1503,6 –77,1% 6166,0 –22,8% 2207,2 –64,4% 3959,6 3,6% 18917,0 (> 1000) 3922,3 10,9% 1908,7 –13,4% 4215,0 54,7% 1237,8 –21,3%

14630,9 818,0 15375,2 4520,8 1511,4 12697,5 7631,2 684,7 10126,1 41437,4

–17,3% –79,7% –18,6% –74,7% –2,3% (> 1000) –14,8% –9,8% 25,9% –24,4%

Summe Kumulativer Anteil

373982,9 65,59%

12642849,7 58,36%

17726676,0 67,05%

Ergänzende statistische Übersicht 1109 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

601 602 603 604 605 606 607 608 609 610

Baymycard Mobloc Truxal Predni Lichtenstein Amp. Ramipril beta Otalgan Piracetam-ratiopharm Tri.-Thiazid Stada Axura Glibenclamid AL

225,3 224,9 224,8 224,7 224,1 224,0 223,9 223,9 223,5 223,4

–20,8% –18,2% –13,1% 16,0% (> 1000) –44,8% –11,9% –20,6% –1,9% –8,5%

12224,8 –32,1% 18039,2 –28,3% 3900,2 24,7% 2838,9 238,3% 7258,8 (> 1000) 976,7 –44,7% 5014,5 1,3% 3601,4 14,8% 34764,8 –18,6% 2809,1 122,5%

13028,3 20897,9 3355,4 2024,4 44883,6 3072,1 8173,7 18933,6 9210,8 13209,9

–15,0% –15,1% –9,2% 43,6% (> 1000) –44,8% –8,8% –15,3% 2,0% –7,7%

611 612 613 614 615 616 617 618 619 620

Catapresan Lemocin Remestan Ranitidin AL Allopurinol Sandoz Zopiclon STADA Clonidin-ratiopharm Diclophlogont Duspatal/- retard Flunitrazepam-ratiopharm

223,1 223,0 222,9 221,6 221,1 221,1 220,9 220,6 220,6 220,4

–12,2% –51,1% –20,6% –24,7% (> 1000) 8,8% –9,0% –78,3% –11,1% –13,0%

4740,6 –0,7% 1167,7 –48,1% 3018,3 47,8% 5236,8 –5,7% 3148,5 (> 1000) 3530,9 56,4% 4792,5 5,1% 2941,4 –53,2% 8224,1 –14,4% 2727,8 123,9%

7503,3 794,7 3945,9 10934,6 13283,1 4152,9 8247,6 5595,9 6510,1 4302,2

–9,2% –50,9% –20,2% –14,8% (> 1000) 11,0% –6,1% –77,0% –4,9% –12,1%

621 622 623 624 625 626 627 628 629 630

Planum Minisiston Triamteren comp.-ratiopharm Natrilix Lipotalon Amp. Furobeta Cefixim-ratiopharm Fenistil Gel Metohexal comp. Iberogast

220,4 220,4 220,1 219,1 218,9 218,6 218,5 218,4 218,1 218,0

–10,7% –4,0% –11,3% –17,4% 5,4% –24,2% 208,0% –60,1% 12,1% –80,4%

2987,0 4416,6 3342,5 7657,4 3585,3 3641,1 7153,8 1076,7 5615,2 2058,0

64,7% 22,0% 19,3% –18,1% 73,5% 13,7% 207,9% –64,8% 19,0% –84,7%

3924,4 18344,8 19017,5 13912,1 1027,4 26678,5 1361,2 1636,9 20550,7 2089,9

–10,5% 0,2% –5,1% –13,5% 18,3% –19,9% 220,8% –66,2% 16,2% –86,8%

631 632 633 634 635 636 637 638 639 640

Tranxilium Bisoprolol Heumann Soderm doxy comp. von ct Carbamazepin-ratiopharm Roxidura Actos Triampur comp. Motilium Ranitidin STADA

217,6 217,4 217,3 216,3 216,2 216,0 215,7 215,1 214,9 214,6

–17,1% –10,4% –22,2% 11,3% –10,1% –20,3% 18,5% –25,8% –12,6% –21,2%

4210,4 4396,2 3248,9 2603,6 7138,7 4037,5 34404,9 2907,0 8393,5 5759,1

7,0% –9,8% 45,1% 215,4% –10,3% 1,6% 4,8% 35,7% –16,3% –10,7%

5731,9 11820,4 4354,6 2358,5 8539,0 1427,0 17933,0 20000,7 5046,2 10572,3

–14,1% –5,8% –12,8% 13,5% –5,4% –21,2% 36,3% –22,7% –9,7% –12,0%

641 642 643 644 645 646 647 648 649 650

Gastronerton Jellin polyvalent Humalog Mix Atehexal ACE-Hemmer-ratiopharm comp Solosin Psorcutan Tramadol AL Haldol Amoxicillin STADA

214,5 214,3 214,1 213,5 212,9 212,2 212,1 210,7 210,6 210,1

–38,7% –2,9% –18,4% –16,0% –17,9% –23,6% –14,6% –13,8% –10,3% –1,3%

2433,7 4044,7 21439,7 4004,7 4606,1 4082,0 10382,4 5257,5 7471,4 3243,9

133,7% 24,8% –27,6% 0,1% –4,6% 0,1% –19,2% 6,9% –14,9% 47,4%

1380,5 2519,9 13337,3 12877,5 19947,4 6110,2 10569,3 3766,2 10968,3 3106,0

–28,6% –2,6% –15,5% –13,4% –14,8% –18,0% –4,6% –2,0% –9,7% 2,2%

Summe Kumulativer Anteil

384917,1 67,50%

12959406,5 59,82%

18209645,8 68,88%

54

1110 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

651 652 653 654 655 656 657 658 659 660

Skinoren Doxepin-ratiopharm Jodetten Propra-ratiopharm Olmetec Monapax Saft/Supp./Tropfen Miranova Ursofalk Rantudil Quilonum

209,9 209,6 209,2 209,0 208,9 208,7 208,3 207,4 207,3 207,1

16,0% –13,9% –61,5% –9,9% 34,6% –19,9% –11,2% 2,8% 13,7% –5,5%

4494,1 4727,3 1609,1 3650,6 14103,6 1960,2 5627,1 12759,1 7714,1 5333,4

33,1% 6,5% –62,1% 22,5% 31,0% –19,8% –5,7% –16,7% 0,3% 0,2%

3588,5 7508,4 39634,6 2969,2 19484,5 589,7 17295,2 6775,6 7625,3 10093,4

18,4% –4,9% –59,9% –7,4% 62,4% –30,5% –8,7% 4,7% 8,0% –4,5%

661 662 663 664 665 666 667 668 669 670

Chloraldurat Pohl Yasmin Nebacetin Climopax Infectomycin Pariet Tramagit Rohypnol Esidrix Beofenac

206,9 206,7 206,7 206,5 206,4 205,6 205,5 204,2 204,0 203,8

–18,2% 12,9% –26,7% –45,1% 7,5% –11,1% –11,7% –18,0% –20,7% –12,5%

2867,6 6627,2 3710,9 5612,0 4246,6 13171,4 6020,3 2661,0 4142,7 5985,6

61,3% 16,6% 4,8% –43,5% 32,8% –15,0% –2,4% 69,6% –1,7% –6,2%

2403,6 17261,3 1568,1 17032,4 1018,9 6300,6 3875,0 3966,4 16445,8 4825,1

–17,2% 16,7% –5,0% –45,1% 8,2% –1,1% –2,0% –17,7% –16,6% –5,8%

671 672 673 674 675 676 677 678 679 680

Aricept Kortikoid-ratiopharm/F CiL ZacPac Lactulose-ratiopharm Emesan Estraderm TTS/MX Fluspi 1,5 Differin Aranesp

203,0 203,0 202,9 202,0 201,6 201,1 200,2 199,6 199,4 199,2

4,8% –24,4% –20,2% 26,8% –62,5% –31,0% –45,1% –2,2% –0,3% 39,0%

49884,1 2753,1 7594,0 20157,7 2532,9 837,2 5612,2 3822,6 4375,4 113044,9

–10,7% 54,3% –24,1% 4,9% –64,6% –35,2% –43,6% 23,3% 17,8% 17,1%

13750,6 3014,9 18018,9 1414,3 6983,3 741,5 14143,8 6269,8 6595,9 7762,1

14,8% –22,9% –14,2% 26,8% –64,3% –51,4% –44,5% –1,3% 3,7% 39,6%

681 682 683 684 685 686 687 688 689 690

Sirdalud Furosemid Sandoz Multilind Heilpaste Ciprobay Nitrendipin AL Huminsulin Basal / -Long Provas Accupro Reminyl Jodid-ratiopharm

199,1 198,8 198,5 198,1 197,9 197,6 197,5 197,2 197,2 196,9

–10,3% (> 1000) –54,0% –16,3% –2,7% –13,8% –14,7% –29,6% 27,6% –55,5%

5201,9 –2,2% 2990,9 (> 1000) 2323,7 –58,6% 11516,5 –13,1% 2799,9 84,3% 14874,4 –24,9% 17054,6 –23,6% 6024,0 –49,8% 23876,4 18,5% 1113,1 –55,8%

4122,2 19416,4 3687,7 984,8 15258,1 12194,9 25950,2 14591,0 5954,4 21227,8

–3,8% (> 1000) –60,4% –8,8% 2,3% –11,5% –6,2% –25,6% 35,4% –56,1%

691 692 693 694 695 696 697 698 699 700

Starlix Hypnorex Dilzem Tafil Unacid PD Gabapentin HEXAL Rhinomer Miflonide Pipamperon-neuraxpharm Diclofenbeta

196,5 196,1 195,7 195,7 194,8 194,8 194,5 194,5 194,2 194,1

–4,2% –4,6% –18,5% –13,2% 11,0% 213,0% –43,6% –3,7% 27,0% –27,0%

7225,4 8555,4 8249,3 6185,4 763,1 3848,8 2281,9 6410,5 2015,6 5571,7

–3,4% –3,6% –17,6% –9,6% 12,6% 297,0% –35,0% 4,8% 34,3% –19,9%

Summe Kumulativer Anteil

395000,7 69,27%

11234,5 5053,4 5541,1 3636,4 6578,8 15070,1 998,7 6496,6 4523,3 2518,0

13436471,0 62,02%

–15,2% 1,4% –27,2% 17,1% 8,6% 219,8% –43,9% 0,9% 46,6% 71,3%

18653096,5 70,56%

Ergänzende statistische Übersicht 1111 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

701 702 703 704 705 706 707 708 709 710

Lorazepam-ratiopharm amoxi von ct Monoflam Vobaderm Metodura/-Z Berlinsulin H Cipralex dehydro tri mite/ -sanol tri Claversal Captogamma

194,1 193,8 193,6 193,6 193,5 193,4 193,0 192,5 192,5 192,3

10,6% –17,7% –36,2% –15,2% –10,1% –10,1% 612,6% –24,4% –4,6% –26,6%

2613,7 3137,3 2564,4 3329,6 4490,1 15120,5 17406,9 5186,4 19994,7 3572,4

129,6% 19,0% 54,6% 46,6% 5,2% –21,6% 668,2% –17,1% –17,0% –2,3%

4019,4 3107,0 5314,6 1920,8 9940,7 12545,2 14853,8 14817,5 8675,3 14326,0

13,6% –14,7% –25,3% 0,3% –7,6% –7,3% 875,4% –18,2% –4,1% –22,7%

711 712 713 714 715 716 717 718 719 720

Antra Comtess Skid Cabaseril Diprogenta Subutex Sublingual Erythromycin-ratiopharm Acemuc Goldgeist Tramundin

192,2 188,7 188,3 186,9 186,7 186,4 185,5 185,5 185,4 185,2

–30,4% –10,7% –1,4% –5,6% –3,1% 24,2% –49,2% –65,8% –19,5% –25,7%

18997,2 22714,8 3796,0 59502,2 4865,7 8592,8 2864,0 2389,2 2108,9 9297,5

–43,1% –26,9% 24,9% –14,5% 9,2% 24,6% –18,0% –17,8% –12,5% –36,8%

9065,6 3696,5 2344,2 8785,1 4158,5 2111,9 1240,7 3643,1 1847,3 5681,5

–27,8% –10,0% 2,8% 9,7% 2,1% 38,5% –43,3% –55,3% –10,7% –18,2%

721 722 723 724 725 726 727 728 729 730

Ibu AbZ Zyloric Linoladiol N Creme MCP-beta Epipevisone Melneurin Ketek Tromphyllin Cotrim Hexal Amoxicillin Heumann

184,9 184,5 184,2 183,7 183,2 183,2 181,9 181,7 181,5 181,3

–33,9% –18,5% –17,3% –17,7% –4,4% –3,0% –24,5% –8,4% 41,6% –5,4%

2524,4 2631,5 3194,1 2114,3 3396,4 3361,5 7378,4 4676,4 1960,2 2919,2

47,3% 17,8% 17,0% 192,0% 24,6% 31,8% –29,1% 4,7% 491,9% 33,4%

3512,9 10484,3 48196,4 1358,7 2989,7 1367,5 1027,1 16037,5 1105,2 2904,8

–14,6% –16,0% –14,9% –9,9% –1,6% 1,4% –22,9% –0,4% 41,3% –0,6%

731 732 733 734 735 736 737 738 739 740

Nedolon P Jelliproct Coversum combi ASS STADA Acerbon Ranitidin-1 A Pharma Verabeta Penicillin V AL Tenormin Triamteren HCT AL

180,5 180,4 180,3 180,1 180,1 180,1 180,1 179,9 179,6 179,5

–22,0% 10,3% 4,7% –61,3% –28,4% –17,2% –16,4% –18,3% –20,6% –13,8%

2153,3 2637,2 14080,4 523,9 5469,6 4168,1 3937,5 2323,1 3448,6 2695,8

126,0% 92,7% –4,4% –54,3% –46,5% 6,7% –2,5% 84,1% –3,1% 51,5%

548,9 1585,3 15991,8 5569,0 14511,5 8616,6 9743,3 1288,8 10212,3 15804,8

–19,6% 12,5% 13,8% –49,7% –25,2% –4,7% –15,0% –16,6% –18,2% –8,0%

741 742 743 744 745 746 747 748 749 750

Estradot Simvastatin Sandoz gliben von ct BetaCreme/Salbe Lichtenstein PK-Merz Moxonidin-ratiopharm Kalinor/retard Desmin Spasmolyt Faustan

179,3 179,3 179,3 178,7 178,2 178,1 177,6 177,4 176,9 176,8

3,7% (> 1000) –10,7% –21,2% –6,2% (> 1000) –46,8% –8,3% –9,1% –20,5%

5344,0 4,2% 8746,7 (> 1000) 2307,5 79,5% 2471,3 67,8% 4978,0 –11,8% 7218,8 (> 1000) 2329,9 –44,4% 3940,8 7,8% 8016,7 –14,5% 1876,4 328,5%

14303,7 22851,5 9194,4 3987,5 8826,8 16328,9 3090,2 14861,5 5996,9 3391,1

5,8% (> 1000) –9,3% –15,2% –6,0% (> 1000) –44,0% –4,5% –7,2% –16,3%

Summe Kumulativer Anteil

404216,0 70,89%

13771839,3 63,57%

19060880,3 72,10%

54

1112 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

751 752 753 754 755 756 757 758 759 760

Metoprolol Heumann Betnesol-V Prograf Penbeta Mega Triamteren HCT Sandoz Coversum Melperon STADA Metrogel/-creme Anco Lipidil

176,5 176,5 176,4 176,4 176,2 175,8 175,7 175,2 175,1 174,9

–11,0% –19,5% 1,3% –18,7% (> 1000) –40,9% 1,9% 48,6% –24,6% –5,7%

761 762 763 764 765 766 767 768 769 770

Vasomotal Doxycyclin Heumann Protopic Hedelix Tryasol Codein Biperiden-neuraxpharm Meto-Isis/-NT Enalapril-1A Pharma Estriol Jenapharm Ovula Mykoderm Heilsalbe

174,8 174,6 174,5 174,2 174,2 174,1 173,9 173,4 172,9 172,9

–7,4% –15,8% 49,2% –30,5% –35,8% 2,2% –13,9% 53,3% –3,0% –19,7%

3690,3 2116,6 8455,6 969,5 2244,3 2970,9 4478,4 4115,0 2275,6 992,0

771 772 773 774 775 776 777 778 779 780

Emser Salz Nase Siemens Allopurinol-1 A Pharma Tarivid Rivotril Lantarel metformin von ct Hydrogalen Berlinsulin H-Normal Cibalgin compositum N Isomonit

172,7 172,1 172,1 171,9 171,3 171,3 171,2 171,0 170,4 170,2

–43,1% 39,6% –10,5% –7,2% –4,4% 4,5% –13,4% 12,5% –14,8% –16,3%

1811,0 2345,4 3845,2 4078,3 17587,9 3289,8 2217,0 13805,1 6756,3 4194,2

781 782 783 784 785 786 787 788 789 790

amitriptylin von ct Rocornal Dominal Vesdil plus Panthenol-ratiopharm Furo/Furosemid-1A Pharma Amoclav/-forte Enalapril Sandoz Ramipril-ratiopharm comp. durazanil

169,9 169,8 169,8 169,8 169,5 169,3 168,7 168,5 168,5 168,4

7,5% –13,0% 2,2% –52,4% –73,2% 0,7% 15,5% (> 1000) (neu) –17,9%

791 792 793 794 795 796 797 798 799 800

Digostada ISDN AL Imbun Levomepromazin-neuraxpharm Iruxol N Palladon retard Celestan/Celestamine N Clonid Ophtal Tannolact Melperon-neuraxpharm

168,3 168,0 168,0 167,9 167,6 167,2 166,4 166,4 166,1 166,1

–17,3% –18,4% –24,5% –7,2% 3,8% 39,8% –3,0% –2,3% –62,8% –8,0%

Summe Kumulativer Anteil

412792,3 72,39%

3556,5 7,2% 3863,2 –9,8% 63658,2 –15,2% 2311,4 74,7% 2732,9 (> 1000) 8593,9 –46,6% 2941,9 49,2% 3959,9 64,1% 2786,7 11,5% 7715,6 –27,9%

DDD in Tsd. Änd. % 11123,3 4572,3 3271,2 1337,6 15739,5 13904,6 946,1 2733,6 3662,7 13228,9

–6,8% –17,0% 3,4% –15,1% (> 1000) –37,7% 4,6% 48,6% –22,2% –4,3%

–16,1% 127,1% 15,4% –30,9% 49,3% 43,3% 3,7% 79,7% 111,3% –25,4%

14384,9 3250,0 2694,2 1311,8 756,2 4110,3 9123,0 17890,1 7439,2 2054,2

–2,8% –11,0% 25,5% –39,0% –33,8% 3,9% –11,0% 70,5% –0,1% –27,1%

–48,8% 169,3% –4,3% 0,2% –12,0% 32,1% 78,7% –2,6% –12,1% –8,6%

2285,4 9157,1 682,3 3376,4 20470,7 7973,1 3263,2 11534,5 1397,3 16166,4

–46,8% 44,1% –17,2% –5,9% –2,3% 7,4% –5,4% 15,4% –11,5% –5,1%

2655,4 74,7% 8922,5 –21,3% 3357,6 26,5% 8724,8 –66,0% 578,7 –76,9% 2896,2 61,4% 6392,3 11,7% 4841,2 (> 1000) 6172,1 (neu) 2297,5 62,3%

5242,4 6475,2 2028,8 15721,3 4115,3 22650,5 1027,1 17988,2 14925,5 3804,6

14,0% –11,1% 4,8% –50,1% –78,5% 12,0% 16,6% (> 1000) (neu) –16,3%

6080,2 10057,0 3006,9 2323,1 7774,0 5119,8 1736,1 18654,8 4341,0 1438,3

–16,4% –16,3% –17,5% –3,3% 7,8% 42,6% –2,2% –1,4% –56,8% –3,6%

2053,7 2938,5 2739,2 3914,7 4953,9 33120,0 3048,4 3159,2 1254,2 3232,2

14073449,9 64,96%

122,7% 14,1% 13,9% 7,8% 8,9% 13,1% 26,2% 32,5% –67,8% 19,0%

19425230,7 73,48%

Ergänzende statistische Übersicht 1113 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

801 802 803 804 805 806 807 808 809 810

Fucithalmic Elmex Gelee Minirin Torasemid STADA spiro von ct Aggrenox retard Amlodipin STADA Infectocef Perazin-neuraxpharm Tambocor

165,9 165,6 165,5 165,1 164,5 164,3 164,3 164,2 164,2 163,9

–9,1% –52,9% 5,3% (> 1000) –10,5% 69,2% (> 1000) 2,2% –9,4% –10,1%

811 812 813 814 815 816 817 818 819 820

BISO-PUREN capto von ct Petibelle Piroxicam-ratiopharm Methergin Analgin Vesdil Tussamag Husten Betamann Allobeta

163,6 163,4 163,3 163,3 162,7 162,3 162,3 162,2 162,0 162,0

–21,9% –19,7% 10,5% –20,0% –6,2% –48,8% –54,2% –27,2% –9,8% –10,9%

821 822 823 824 825 826 827 828 829 830

Allvoran Xalacom Novial Diuretikum Verla Diltahexal Budesonid-ratiopharm Lisinopril Sandoz Bezafibrat-ratiopharm Baclofen-ratiopharm Iscador

161,8 161,4 161,4 161,1 161,0 161,0 160,8 160,5 160,4 160,0

831 832 833 834 835 836 837 838 839 840

Doxepin dura Fortecortin Lumigan Solu-Decortin H Amoxibeta Molsidomin Heumann Zofran Merigest Ofloxacin-ratiopharm Zaldiar

841 842 843 844 845 846 847 848 849 850

Solian Rhinisan Nitrendipin Sandoz Levopar Betadermic Felocor oxa von ct Veramex Captopril Heumann Doxazosin-ratiopharm

Summe Kumulativer Anteil

Umsatz in Tsd. € Änd. %

4976,8 296065,1 3385,5 8626,1 10359,2 7428,2 19412,1 1024,0 10823,4 7248,8

–9,1% –48,8% 9,4% (> 1000) –5,2% 80,4% (> 1000) 1,2% –3,6% –7,7%

–17,1% 18,0% 14,5% 26,2% 157,6% 104,5% –68,4% –12,7% 14,1% 56,2%

9932,4 9314,4 13686,4 5124,2 2026,7 554,9 31113,1 803,2 12036,9 9764,6

–17,7% –15,9% 14,7% –5,3% –6,2% –39,1% –51,2% –26,6% –9,3% –10,3%

–32,8% 35,6% –0,5% –21,7% –16,4% –39,2% (> 1000) –23,7% 1,2% –33,0%

2255,7 36,0% 11444,3 19,5% 3555,8 20,8% 2644,2 25,0% 4112,3 –14,8% 6026,9 –41,7% 4829,1 (> 1000) 5119,3 –23,6% 4585,1 –13,9% 10584,4 –30,1%

4945,5 11244,3 13495,1 13974,8 6418,2 10000,4 19374,5 9304,7 4333,3 5070,5

–22,7% 39,9% 3,3% –16,3% –15,1% –33,0% (> 1000) –21,9% 2,1% –30,7%

160,0 159,7 159,6 159,5 159,5 159,4 159,4 159,0 158,9 158,9

–19,5% 9,2% 27,6% 2,2% –23,0% –19,6% 1,6% –44,0% 4,3% 791,1%

2824,7 17,8% 7681,3 –4,7% 9442,6 17,1% 4603,7 7,1% 2504,3 14,9% 3683,7 –11,1% 23727,9 –19,4% 4685,2 –44,7% 3592,1 19,1% 3232,3 (> 1000)

3177,5 13677,4 12900,7 4148,6 2399,5 13718,6 571,2 13094,2 839,0 1340,2

–13,7% 8,5% 36,0% 4,5% –21,2% –15,8% 0,6% –43,7% 4,4% (> 1000)

158,3 157,9 157,8 157,7 157,5 157,2 157,2 156,9 156,9 156,4

–17,8% 14,7% (> 1000) 2,8% –15,3% –14,5% –19,7% –23,1% –26,5% –14,1%

31365,7 –27,8% 3128,5 48,6% 2432,4 (> 1000) 4262,1 7,6% 2533,6 37,8% 7249,2 –18,5% 1782,3 178,3% 3692,4 –9,5% 2754,6 0,9% 7241,9 –23,0%

7153,9 4444,2 12821,8 1919,2 3858,4 18541,1 1781,7 8658,4 9293,8 12327,9

–11,2% 20,0% (> 1000) 4,9% –8,0% –8,8% –14,4% –21,3% –23,2% –10,7%

420843,8 73,80%

2378,8 63,2% 2180,6 –14,5% 14049,0 –4,8% 3887,7 (> 1000) 4891,2 –10,1% 10039,2 78,7% 5489,2 0,0% 3109,1 22,2% 5052,1 –3,9% 13504,4 –22,7%

DDD in Tsd. Änd. %

3684,4 2704,6 5249,0 2919,5 1966,8 1840,2 7152,6 928,8 2981,5 2308,4

14357344,2 66,28%

20133765,1 76,16%

54

1114 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

851 852 853 854 855 856 857 858 859 860

Avandia Anafranil Imurek Flotrin Dolo-Visano M Ibuprofen Sandoz Physiotens Morphin Merck/-retard Atarax Predni-POS

156,2 156,2 156,0 155,6 155,5 155,2 154,0 154,0 153,8 153,5

–3,9% –27,2% –8,3% –34,8% –22,9% (> 1000) –61,8% –9,0% –6,8% 2,9%

861 862 863 864 865 866 867 868 869 870

Betahistin STADA Ampho-Moronal Tabl. etc. Optipect Kodein forte Itracol/-7 Codipront Neurocil Utrogest Microklist Salbulair / -N Halcion

153,5 153,2 152,7 152,6 152,4 151,9 151,8 151,3 151,1 150,8

0,5% 7,4% –23,4% –1,6% –64,2% –14,8% –19,9% –38,0% –9,2% –17,3%

2315,4 5236,8 1975,8 14355,6 2091,8 3161,2 3823,2 2176,3 3064,0 1888,9

871 872 873 874 875 876 877 878 879 880

Ebastel Sigamuc Dalmadorm Prednihexal oral duranifin Bikalm Chlorprothixen-neuraxpharm Equasym Quadropril Diltiazem-ratiopharm

150,8 150,0 150,0 149,9 149,2 149,2 148,9 148,8 148,7 148,4

101,4% –17,9% –17,7% 67,8% –23,0% –22,1% –8,9% 57,2% –21,3% –12,5%

4046,4 1863,8 2075,0 2048,1 3241,6 2751,0 2754,3 3452,9 7696,5 3790,7

881 882 883 884 885 886 887 888 889 890

Azur compositum Proscar ASS-Isis Amlobeta mesilat Buscopan plus Kaban/Kabanimat b-Acetyldigoxin-ratiopharm Aknemycin Lösung/2000 Linoladiol-H N Creme Evista

148,1 148,1 148,0 147,9 147,7 147,6 147,2 147,2 147,0 146,6

891 892 893 894 895 896 897 898 899 900

Syntaris Lisinopril AL Ciatyl-Z Metformin-Basics Kerlone Bisoprolol ratiopharm comp. Bayotensin InfectoBicillin Lisibeta Penicillin Sandoz

146,5 145,9 145,6 145,5 145,4 145,2 145,1 145,0 144,9 144,7

Summe Kumulativer Anteil

428338,7 75,12%

22107,1 –16,3% 5295,7 –28,6% 13240,3 –31,5% 7136,9 –58,9% 3531,0 –6,8% 2375,5 (> 1000) 9423,9 –65,8% 5883,4 –11,6% 3012,6 14,4% 2141,0 95,6%

DDD in Tsd. Änd. % 12911,8 5220,4 4957,2 8021,0 815,5 3146,3 14874,9 1175,9 2688,4 12282,5

5,6% –25,7% –8,0% –26,4% –16,2% (> 1000) –60,5% –6,7% –2,0% 2,9%

72,4% 6,1% 77,2% –17,2% –33,4% 6,3% –14,1% –31,6% 12,5% 89,7%

4643,6 1660,7 661,8 1850,7 718,2 1534,5 3308,8 1579,7 4901,2 1988,6

7,7% 9,0% –19,6% –0,1% –66,9% –10,5% –21,9% –31,1% –7,1% –16,2%

133,9% 69,9% 45,6% 224,0% –20,4% 5,1% 27,4% 79,1% –28,8% –11,0%

5324,4 1652,6 3000,2 8109,9 9297,9 2872,6 2851,8 2377,1 12611,8 5876,4

123,6% –16,6% –17,7% 79,9% –21,8% –20,9% –4,6% 62,3% –21,0% –10,6%

–15,7% –2,8% –69,6% (> 1000) –83,5% –25,9% –6,0% –23,3% –10,5% –9,9%

1793,1 137,0% 18002,9 –18,8% 428,1 –64,2% 4955,8 (> 1000) 1355,2 –83,3% 2511,2 8,2% 1771,2 166,8% 2021,2 39,5% 2654,8 20,1% 16447,6 –20,2%

618,5 13052,0 14653,5 18334,1 554,9 5598,1 4897,3 2155,6 2204,3 11090,4

–14,6% –0,7% –69,3% (> 1000) –83,9% –22,5% –2,9% –21,2% –9,5% –5,1%

21,4% –6,6% –6,6% –5,8% –21,8% 50,4% –14,6% 10,6% –17,3% (> 1000)

2670,8 53,9% 3959,8 –10,6% 5969,0 –12,1% 2696,8 18,6% 3961,3 –33,8% 6126,0 47,2% 5382,2 –23,3% 3605,1 21,0% 4311,5 –12,1% 1871,9 (> 1000)

5205,4 17133,2 5288,4 6247,0 12128,4 12912,6 7744,2 1202,0 16984,0 1162,4

21,7% –1,8% –4,3% –2,4% –18,6% 67,2% –15,7% 12,3% –9,7% (> 1000)

14597796,5 67,39%

20435847,6 77,30%

Ergänzende statistische Übersicht 1115 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

901 902 903 904 905 906 907 908 909 910

Vistagan Cilest arthrex Haloperidol-ratiopharm Leponex lisinopril von ct Jellin/Jellisoft Rudotel Femoston Conti Estramon

144,5 144,4 144,4 144,2 143,9 143,8 143,5 143,2 143,1 142,5

–15,8% –17,6% –26,7% –9,3% –12,6% –15,9% –27,6% –16,8% –19,1% –26,9%

2584,5 2916,3 1991,1 2439,0 11480,6 4031,6 2585,2 2522,7 4244,9 3313,6

8,4% 12,5% 30,1% 28,2% –18,6% –8,3% –0,9% 19,7% –18,7% –17,3%

10561,2 12087,6 5217,2 3796,6 3507,0 14760,1 3838,7 3580,0 11674,4 10450,0

–15,4% –13,9% –17,9% –6,6% –8,5% –7,0% –23,2% –16,8% –18,5% –26,9%

911 912 913 914 915 916 917 918 919 920

Ampho-Moronal Lutschtabl. Nifedipin STADA Molsidomin STADA Amadol ISMN STADA Femigoa Felodipin STADA Omeprazol dura ASS-1A Pharma Carbium

142,5 142,3 142,0 141,9 141,6 141,5 141,4 141,4 141,3 141,3

–6,1% –15,1% –6,4% –26,2% –9,0% –20,8% –7,6% –23,9% –56,0% –12,1%

2790,9 2796,0 3168,9 4549,7 3523,8 2957,4 6595,6 7908,9 308,9 5579,2

22,0% –7,2% 4,8% –16,1% –3,6% 2,7% –11,2% –25,6% –48,6% –15,7%

1393,9 8182,5 13201,0 2619,2 13258,3 11823,5 17206,5 6467,4 3877,1 7200,0

–1,5% –13,6% –3,1% –14,4% 1,8% –17,5% –0,2% –13,7% –47,8% –8,2%

921 922 923 924 925 926 927 928 929 930

Roxithromycin Sandoz Melperon AL Paroxat Simva TAD Oleo-Tüll Rytmonorm Doneurin Cordarex Enalagamma Helmex

141,3 141,3 141,0 140,9 140,8 140,6 140,2 140,1 139,9 138,9

(> 1000) –4,6% –6,4% 99,4% –22,5% –17,1% –14,6% –13,5% –23,5% –3,1%

2626,1 (> 1000) 2250,1 48,5% 10953,8 –11,0% 6698,2 76,5% 2635,0 –10,2% 3820,2 –17,1% 2852,7 12,1% 12397,9 –30,6% 4174,8 –20,7% 2596,2 28,5%

921,3 721,5 11627,5 17243,9 2455,3 5169,4 3934,6 11990,5 16481,4 167,5

(> 1000) –2,5% 8,3% 117,3% –19,7% –15,7% –7,2% –9,5% –18,6% –0,2%

931 932 933 934 935 936 937 938 939 940

Mono Mack Luminal/Luminaletten Triarese Hexal Trancopal Dolo Zolim Ossofortin forte/fortissimo Metformin-Lich Monoclair Mirfulan Oxytetracycl.Pred. Jenapharm

138,8 138,5 138,5 138,5 138,4 138,4 138,4 138,4 137,3 137,0

–39,9% –22,6% –14,2% –27,7% –1,8% –62,0% –6,6% –17,7% –78,1% –9,7%

4996,5 2293,7 2085,0 3585,0 4839,7 4415,6 2693,0 3644,9 1095,8 2362,3

–59,2% 144,8% 51,0% –15,2% –4,5% –61,3% 18,5% –14,5% –81,2% 17,7%

23873,4 6043,5 11929,2 1167,4 5921,4 6802,0 6764,0 13776,3 3690,4 1957,5

–39,9% 14,9% –7,6% –20,3% 0,8% –61,3% –3,9% –11,1% –82,5% –9,7%

941 942 943 944 945 946 947 948 949 950

Metfogamma Metoprolol-ratiopharm comp. Colchicum-Dispert Cotrimoxazol AL Clindamycin-ratiopharm Omeprazol AZU Keppra Naftilong/Naftiretard Olynth Salin Lafamme

136,8 136,8 135,8 135,8 135,7 135,3 135,2 135,1 135,1 135,0

–9,1% –28,8% –16,9% –10,7% 6,8% –78,2% 27,2% –11,7% –9,8% –9,4%

2632,0 3501,5 2819,7 1450,6 3644,1 7632,4 37242,5 3297,2 529,7 4559,8

14,0% –24,4% 0,5% 334,4% 7,7% –79,7% 0,5% –6,3% –11,1% –12,0%

6378,2 12825,3 2439,3 889,9 894,7 6455,3 7675,2 2866,9 884,7 11128,8

–6,4% –26,0% –14,7% –9,9% 14,3% –76,6% 29,5% –12,6% –11,3% –8,8%

Summe Kumulativer Anteil

435337,3 76,35%

14826411,2 68,44%

20805626,3 78,70%

54

1116 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

0951 0952 0953 0954 0955 0956 0957 0958 0959 0960

Jarsin Sevredol Staurodorm Neu Zop Hydrocortison-POS N Codipront mono/retard Clobegalen Isotrexin Gel Clozapin-neuraxpharm Panotile cipro

134,9 134,5 134,1 133,9 133,9 133,9 133,6 133,5 133,3 133,2

–54,1% 10,8% –21,4% 19,7% 3,5% –42,6% 37,4% 9,2% –0,3% 316,6%

3657,3 6761,9 1855,9 2114,5 1684,9 1758,9 1978,0 2532,9 10825,2 2554,0

–52,3% 0,2% 39,0% 86,4% 155,7% 30,1% 110,6% 46,0% –10,1% 425,7%

7104,8 882,7 2682,6 2507,7 837,1 669,6 4565,1 2954,7 4912,8 1332,3

–51,4% 12,4% –21,4% 22,4% 3,5% –29,1% 52,1% 13,8% 8,3% 316,6%

0961 0962 0963 0964 0965 0966 0967 0968 0969 0970

Ficortril Xipamid HEXAL Bronchicum Mono Codein Sinuforton Saft Allegro Zentropil Metex Tonsilgon/-N Drag./Tropf. Sobelin Ismo

133,2 133,2 133,0 132,9 132,6 132,4 132,2 131,6 131,3 131,3

–18,5% (neu) –20,0% –0,0% 38,3% –16,4% 67,7% –59,4% –42,1% –12,4%

1561,5 2713,1 1897,2 983,8 5768,3 2151,5 17196,4 1164,2 3815,4 2743,6

100,1% (neu) 36,0% 2,0% 50,8% 22,8% 145,3% –55,0% –34,5% –13,0%

1358,9 12759,6 957,9 886,3 954,2 7331,0 17346,4 925,3 717,5 6964,6

–18,0% (neu) –20,0% –0,0% 68,2% –14,9% 54,4% –61,4% –36,3% –12,2%

0971 0972 0973 0974 0975 0976 0977 0978 0979 0980

Theophyllin AL Budecort Panthenol Lichtenstein Actisorb Silver Cotrimstada Climen Captopril STADA Lactulose STADA NAC-1A Pharma Rivanol

131,3 131,2 131,1 131,0 130,9 130,8 130,7 130,6 129,8 129,2

–6,5% –21,3% –70,6% –15,2% 4,0% –34,5% –14,7% –67,5% –57,3% –67,2%

2080,2 5565,4 542,8 10240,0 1452,4 3801,3 2392,1 1727,8 1629,4 929,6

49,6% –21,4% –72,5% 15,6% 260,8% –34,9% 14,4% –68,9% 3,6% –66,4%

6897,4 7535,8 3979,2 1316,3 878,6 10751,1 7848,5 4712,4 2560,8 1688,9

–1,6% –17,5% –73,5% –12,6% 3,8% –34,1% –10,2% –68,6% –44,9% –67,8%

0981 0982 0983 0984 0985 0986 0987 0988 0989 0990

Doxymono Arimidex Enadura Oxazepam AL Volon A Kristallsusp. Merimono Temgesic Bifiteral Calcium D3 STADA Dexamethason Jenapharm

128,5 128,4 128,2 128,0 127,9 127,8 127,1 127,1 126,8 126,8

–25,3% 28,4% –18,9% –13,1% 0,1% –15,2% –1,8% –60,3% –49,6% –3,7%

1456,9 60579,7 3608,7 1405,7 2562,7 2201,5 5983,4 1763,8 2974,6 3876,4

138,1% 9,8% –15,0% 272,2% 15,3% 9,9% 3,1% –61,3% –43,0% 8,2%

2087,1 10807,7 12965,9 1090,3 4461,9 7006,6 1083,0 4620,9 6648,2 7447,5

–21,7% 40,1% –15,2% –9,1% –7,2% –16,5% 1,6% –59,6% –45,1% 6,0%

0991 0992 0993 0994 0995 0996 0997 0998 0999 1000

Estradiol Jenapharm Renacor Citalopram STADA Supertendin Amp. Lormetazepam-ratiopharm Arutimol Biso Lich Kinzalkomb Kalium-Duriles Lactulose AL

126,4 126,4 126,4 126,3 125,8 125,7 125,7 125,5 125,5 125,2

–29,1% –43,1% 5,7% –3,8% –15,5% –15,4% –1,9% 189,2% –42,5% –64,4%

2493,5 6268,8 7163,1 2424,3 1706,5 2407,0 2661,1 11270,6 1723,2 1518,3

–13,2% –59,8% –5,6% 32,1% 74,3% 8,3% 3,2% 187,0% –40,9% –66,1%

10569,3 11703,4 9457,3 1551,1 3767,2 11309,6 7743,2 10363,4 2850,2 4501,8

–27,7% –41,0% 16,2% 2,3% –12,5% –13,5% 7,2% 233,0% –40,6% –66,3%

Summe Kumulativer Anteil

441841,8 77,49%

15058540,8 69,51%

21064481,9 79,68%

Ergänzende statistische Übersicht 1117 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

1001 1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010

Topamax Trenantone Moduretik Ibuprofen Klinge Amoxicillin-ratiopharm comp. Gynoflor Lisinopril-Heumann Jellin-Neomycin Enalapril Heumann Omeprazol-1A Pharma

124,9 124,6 124,5 124,5 124,5 124,2 124,2 124,1 124,1 124,0

8,5% 4,5% –23,2% –36,7% 13,1% 4,4% –24,3% –12,6% –20,8% –0,7%

1011 1012 1013 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020

Mescorit Praxiten Roxi-1A Pharma Carvedilol HEXAL Selectol Cefa Wolff Cetirizin-ratiopharm Nitrangin Tilidin AL comp. Infectotrimet

123,7 123,5 123,2 122,9 122,9 122,6 122,6 122,5 122,4 122,3

–24,3% –20,2% 22,8% (> 1000) –22,9% 3,5% –69,1% –23,8% 1,6% 90,4%

1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028 1029 1030

Innohep Diastabol Calcilac KT Met betapharm Ambroxol comp.-ratiopharm Aerodur Turbohaler Jacutin Trileptal Bisoprolol-1A Pharma Codeinum phosph. Berlin-Chem.

122,2 122,1 121,8 121,7 121,7 121,6 121,4 121,0 120,9 120,9

–3,2% –28,1% –48,0% –11,4% –2,6% –22,6% –0,3% 8,5% 60,8% –30,1%

13139,2 4570,8 2450,7 2347,2 1508,1 3045,3 1910,5 12316,5 2393,4 1448,3

1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040

Fluoxetin-ratiopharm HAES-steril Tetrazepam Stada Gabapentin-ratiopharm Diclo AbZ Tavegil Budes Phenhydan Octenisept Nitregamma

120,9 120,8 120,6 120,5 120,5 120,4 120,4 120,1 120,1 119,9

–9,3% 1,3% –3,8% 303,2% –28,4% –62,9% 42,9% –13,0% –34,6% –18,4%

1041 1042 1043 1044 1045 1046 1047 1048 1049 1050

Naramig Azathioprin-ratiopharm Enbrel Dexa-sine Zoldem Flammazine Urion Betahistin AL Tetrazepam AL Mebemerck

119,7 119,6 119,5 119,4 119,1 119,0 118,5 118,4 118,4 118,3

–11,1% 3,3% 84,1% 1,8% –12,2% –19,5% –3,7% 20,9% –10,9% –4,9%

Summe Kumulativer Anteil

447923,7 78,55%

23023,4 79876,6 1822,9 2202,5 5173,9 2035,3 3517,4 2046,5 3362,9 7467,6

DDD in Tsd. Änd. %

2,9% –17,1% 26,6% –4,6% 9,7% 57,3% –18,2% 32,7% –14,0% –3,8%

3176,1 12543,0 11257,0 3053,5 762,7 622,3 12964,9 2035,3 11404,6 6078,4

18,6% 4,7% –20,1% –29,8% 20,3% 7,0% –16,6% –9,3% –13,5% 12,1%

2517,4 –11,0% 1618,6 57,9% 2288,9 54,1% 3905,1 (> 1000) 3198,4 –34,9% 2199,2 33,8% 1182,9 –71,3% 1755,1 52,7% 3945,7 5,2% 1787,4 155,4%

5672,6 2498,0 857,2 5988,4 11776,4 681,4 3058,3 4659,1 3095,6 748,9

–23,9% –18,8% 24,8% (> 1000) –20,9% 4,9% –76,4% –15,1% 8,9% 81,7%

–7,7% –31,5% –47,3% 10,8% 106,6% –17,0% 58,3% –8,7% 103,6% 125,3%

2676,5 3143,5 5944,1 5738,3 1349,2 6081,4 336,0 6564,5 6610,3 368,1

14,5% –26,6% –46,9% –10,4% –0,2% –22,6% 1,9% 8,9% 75,6% –25,1%

4044,8 8873,6 1764,8 10581,5 1375,2 1136,1 3753,9 1871,2 1314,0 1850,6

–17,4% –11,2% 85,9% 266,7% 158,2% –65,8% 28,3% 36,4% –29,1% 33,5%

8277,0 816,4 1081,4 2795,6 2145,3 1346,7 6380,4 5832,5 2110,2 10143,3

–0,9% 4,7% 5,9% 352,9% –17,2% –71,4% 41,1% –11,4% –27,4% –15,1%

6347,2 9289,4 119191,3 1913,5 1829,7 2200,9 10355,4 1764,1 1557,7 3210,1

–15,8% –12,0% 71,0% 62,2% 42,9% 5,7% –18,0% 109,6% 109,3% 2,5%

707,0 3785,1 1900,2 2372,5 2290,1 5558,9 12860,9 3570,4 904,8 2627,3

–5,6% 4,7% 104,9% 2,4% –10,3% –15,2% 2,3% 28,2% –3,7% –1,3%

15452823,7 71,33%

21283733,1 80,51%

54

1118 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

1051 1052 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060

Ramipril Stada Tantum Verde Lösung Requip Inegy inimur Uriduct Rebif Kevatril Chlorhexamed temazep von ct

117,9 117,7 117,5 117,4 117,4 117,3 117,2 117,0 116,8 116,8

(neu) –30,9% 6,0% (neu) 21,9% 0,9% 4,1% 100,2% –81,8% –5,2%

3633,1 1792,0 15074,1 17426,0 2373,9 4538,5 158485,9 10442,1 840,3 1535,2

(neu) 18,1% –11,8% (neu) 44,3% –3,3% –3,1% 57,8% –81,5% 106,4%

21584,6 417,7 2486,1 12312,0 681,8 4816,8 2434,8 315,0 934,1 1912,8

(neu) –49,9% 11,6% (neu) 18,1% 7,2% 7,0% 82,3% –79,4% –3,2%

1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067 1068 1069 1070

Frisium melperon von ct Norfloxacin STADA Salbutamol AL Beclorhinol Roxibeta Tilidin comp. STADA Nitrendipin Heumann Carbamazepin-neuraxpharm Infectosoor Zinksalbe

116,7 116,6 116,0 115,9 115,8 115,7 115,6 115,6 115,6 115,1

–11,1% 0,9% 5,0% 25,5% –0,9% –5,5% –8,2% –15,4% –8,8% –6,0%

2020,1 2087,9 1860,8 1638,5 2313,9 2215,3 3863,8 1771,9 4231,5 1247,6

25,7% 44,1% 58,5% 139,7% 22,6% 21,0% –4,2% 40,7% –10,5% –6,1%

2946,4 866,4 623,4 845,1 3186,1 804,6 2809,1 9176,0 5233,8 601,5

–9,2% 10,1% 5,2% 19,7% 1,1% –3,8% 0,0% –11,3% –4,6% –7,2%

1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080

Berlinsulin H Basal Fumaderm Progestogel Indometacin Berlin-Ch. CycloÖstrogynal Ideos Lorafem tetrazep von ct Aciclovir-ratiopharm Creme Betaferon

115,1 115,1 114,9 114,6 114,6 114,4 114,0 114,0 113,9 113,5

8,3% 20,5% –22,9% –23,3% –41,5% –49,7% 11,8% –19,0% –55,1% 5,3%

8406,2 20354,1 2336,2 1959,3 2938,1 3064,2 4508,0 1586,1 1253,4 146461,8

–5,2% –2,4% –3,9% 9,7% –37,8% –48,8% 5,1% 63,2% –19,1% –3,5%

6864,6 2761,7 4185,9 3266,5 9353,8 4941,9 598,5 893,8 1306,2 3406,4

11,2% 3,4% –22,2% –18,4% –41,2% –48,8% 14,1% –14,5% –37,3% 5,3%

1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090

Tarka Pidilat Babix-Inhalat N Ciloxan Ohren Diarrhoesan Levodopa-ratiopharm comp. Tepilta Suspension frenopect Klimonorm Lisi-Lich

113,5 113,4 113,3 113,2 113,2 113,1 113,0 112,9 112,7 112,6

–10,6% –29,9% –18,5% (neu) –23,8% 26,6% –26,1% –28,9% –45,2% –21,7%

8576,6 2285,5 587,4 1764,4 847,6 3757,1 4617,4 332,4 2930,5 3399,9

–20,9% –26,6% –13,6% (neu) –23,7% 41,2% –29,0% –35,4% –42,4% –17,4%

10274,2 5685,6 7629,1 1415,6 125,7 2114,7 1240,0 518,7 9258,0 13762,9

–7,2% –28,1% –18,6% (neu) –23,8% 32,9% –25,1% –46,2% –45,1% –14,6%

1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100

Imap 1,5 mg Soderm plus Myoson Metformin Heumann Zyrtec durafenat Tetrazepam-1A Pharma Nitrofurantoin-ratiopharm Prothazin Rodleben Pharma Doxacor

112,5 112,5 112,4 112,3 112,2 112,1 112,0 112,0 111,8 111,2

–11,3% 0,1% 39,2% 3,2% –68,7% –30,4% –4,9% 7,5% –16,9% –14,0%

2342,2 1767,8 2685,6 2139,7 2641,9 4319,8 1501,1 1650,7 1857,1 5336,7

4,0% 67,0% 79,6% 29,1% –74,0% –32,8% 113,3% 83,7% 8,9% –19,5%

4160,7 2689,5 1344,4 5056,7 2600,6 10222,8 911,7 2799,8 3087,0 9723,1

–10,3% 6,2% 12,3% 6,4% –79,1% –27,1% 1,1% 7,5% –13,7% –5,8%

Summe Kumulativer Anteil

453651,5 79,56%

15940424,7 73,58%

21490921,2 81,29%

Ergänzende statistische Übersicht 1119 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110

Mevalotin Aciclovir-ratioph.Tabl./p.i. Sulmycin mit Celestan-V Lopirin Nif-Ten Indivina Zoladex Enoxor Mericomb Depo-Clinovir

111,1 111,1 110,9 110,8 110,8 110,7 110,7 110,7 110,0 109,9

–45,0% 2,4% –7,6% –29,8% –20,3% –27,2% –0,1% –9,8% –35,7% 13,0%

1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120

Mylepsinum Kamistad N Arava Ciproflox Sandoz Thymipin N Taxilan CellCept Penicillin V Heumann Zostex Progynova

109,8 109,4 109,4 109,4 109,3 109,3 109,3 109,2 108,9 108,6

–10,0% –43,0% –6,7% (> 1000) –13,8% –15,6% –0,5% –15,1% 26,4% –33,5%

1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130

Ultralan Creme etc. Zineryt Meto AbZ Glibenclamid Heumann Carvedilol-ratiopharm Spiropent Calcium Sandoz Brausetabl. Allergodil Mevinacor Diblocin

108,6 108,5 108,1 108,0 108,0 107,8 107,8 107,6 107,1 107,1

–34,4% –26,5% 4,7% –14,1% (neu) –13,3% –71,9% 45,8% –58,5% –24,0%

2349,5 2428,2 1542,1 1424,2 3366,2 2117,1 2539,6 2827,5 11269,4 6821,7

1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140

Unimax Tebonin Thyreotom Ebixa Polyspectran HC Salbe Spasmo-Urgenin TC Huminsulin Normal ISMN AL Nootrop Lacteol

107,0 106,8 106,5 106,4 106,4 106,2 106,1 105,9 105,8 105,8

–23,6% –83,9% –31,2% 37,6% –4,2% –25,5% –1,7% –14,3% –17,2% 0,1%

10222,1 5727,2 2307,9 16076,9 1669,5 3608,8 8478,8 2355,1 3203,3 1072,4

1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150

Mykundex Heilsalbe Amciderm Dexapos Nifedipin AL Clivarin DET MS Vermox Keciflox ISMN Sandoz Kochsalzlsg.Fresenius Spül

105,7 105,6 105,2 105,1 105,1 105,1 105,0 104,9 104,8 104,8

–46,8% –25,5% –1,1% –16,2% –14,9% –24,5% –10,2% 22,3% (> 1000) –41,5%

Summe Kumulativer Anteil

459043,8 80,50%

13489,5 3067,2 2884,6 2736,4 6070,9 3471,0 53882,5 1886,3 2771,3 3029,6

DDD in Tsd. Änd. %

–51,8% 6,6% 5,4% –33,2% –30,0% –29,1% –18,7% 26,3% –30,6% 9,5%

11844,0 543,5 1367,2 5066,1 10795,0 9063,1 8670,2 352,5 8998,9 9878,5

–37,8% 4,3% –7,5% –28,0% –18,5% –26,7% 4,7% –10,1% –35,1% 13,0%

3037,3 –8,6% 638,1 –40,7% 24000,4 –17,6% 2727,0 (> 1000) 779,0 –14,7% 3121,5 –11,9% 48883,0 –22,0% 1468,3 59,0% 10421,7 5,1% 1722,6 –5,1%

3360,9 3732,2 6967,7 419,5 956,6 5524,3 3593,6 921,8 762,5 4775,0

–10,7% –44,1% 3,4% (> 1000) –22,8% –13,1% 1,4% –11,7% 26,4% –33,5%

–26,3% –15,1% 77,1% 53,6% (neu) 7,8% –67,9% 70,6% –65,1% –36,2%

5508,7 2080,7 6031,8 6376,4 4865,6 2571,3 11656,2 3037,2 7531,5 9689,7

–31,7% –23,5% 6,8% –13,3% (neu) –19,8% –65,2% 54,1% –56,4% –22,4%

–33,0% –80,5% –18,9% 17,1% 53,3% –25,2% –15,3% –2,1% –24,4% 0,2%

9813,7 7832,3 3998,4 4251,5 2301,8 829,4 7110,7 10600,5 4312,6 696,4

–19,3% –79,7% –28,8% 46,4% 0,5% –21,4% 0,2% –9,1% –13,4% 0,4%

949,7 –49,4% 2096,6 –6,9% 1269,3 174,0% 1726,7 28,1% 5303,4 –25,1% 2128,4 –6,3% 1716,1 29,2% 2729,5 33,2% 2438,0 (> 1000) 2731,9 –41,2%

1411,0 2954,6 1725,0 5524,0 1406,7 3985,9 492,0 431,4 8915,0 1027,1

–50,7% –19,1% –1,1% –15,1% –15,9% –18,6% –15,5% 27,0% (> 1000) –41,7%

16245010,1 74,99%

21727483,8 82,19%

54

1120 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

1151 1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160

Verapamil-1A Pharma Dolgit Drag./Schmerz-Dolgit Migränerton Lisodura Primolut-Nor Kan-Ophtal Favistan ranitidin von ct Conpin Levodop-neuraxpharm

104,8 104,7 104,7 104,7 104,3 104,3 104,2 104,0 104,0 103,9

3,9% –39,5% –37,0% –25,0% –5,8% 0,2% –23,2% –31,0% –25,0% 13,5%

2091,6 1661,4 2559,4 3142,4 1454,1 1193,5 1676,3 2596,4 2548,9 3563,3

33,5% 5,1% –11,7% –23,4% 63,4% 242,6% 19,1% –17,4% –19,2% 23,2%

5094,0 2054,4 1622,4 12519,7 3110,0 1738,9 14595,6 4670,1 9114,3 2061,8

7,7% –29,6% –33,8% –22,1% –11,1% 0,2% –18,4% –21,2% –23,3% 15,5%

1161 1162 1163 1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170

Atenolol AL Ultracortenol Quensyl Distraneurin Nyogel Edronax Laxoberal Cyclo-Progynova Captopril-1A Pharma Lexotanil

103,9 103,9 103,8 103,7 103,4 103,4 103,3 103,1 103,0 102,9

–13,4% –7,2% 0,1% –17,1% –13,6% –7,7% –51,9% –31,7% –18,8% 7,4%

1897,7 1815,2 2760,9 2766,1 1888,9 7005,7 1308,7 2626,1 1606,3 1693,6

4,6% 37,6% 1,7% –9,0% 11,5% –18,8% –46,4% –28,9% 22,2% 46,4%

6492,0 2221,8 2915,4 1146,7 7453,3 3690,2 5738,6 7888,3 6740,5 2138,9

–10,3% –11,2% 2,8% –11,5% –12,7% –3,8% –47,5% –32,4% –15,8% 6,5%

1171 1172 1173 1174 1175 1176 1177 1178 1179 1180

Meto-Hennig Bepanthen Wund- u. Heilsalbe Neo-Eunomin Practo-Clyss Liviella Timo-Comod Livocab/-direkt Nasenspray ISMN von ct Amoxi Clavulan STADA Motens

102,9 102,8 102,8 102,8 102,6 102,6 102,6 102,6 102,5 102,4

–4,1% –69,1% –23,7% –50,4% –22,2% 0,3% –72,3% –19,2% 7,7% –28,2%

2296,9 664,8 2965,2 1170,7 7858,0 1810,9 2400,9 2412,6 4319,5 7041,8

15,2% –72,3% –20,1% –45,5% –26,9% 40,0% –72,6% –12,4% 4,0% –33,5%

8452,7 2632,0 8603,9 580,5 8204,7 7576,0 974,5 8319,2 615,9 8588,1

3,1% –71,5% –20,4% –45,5% –21,5% 6,7% –72,7% –15,0% 14,0% –24,2%

1181 1182 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190

Furo AbZ Cephoral Gentamycin Cr./Slb.medphano Adocomp Diabetase Aknemycin Plus Estrifam Zometa Paroxetin-ratiopharm Tromcardin Amp./Drag./Tabl.

102,2 102,2 102,1 102,1 102,1 101,9 101,9 101,9 101,7 101,7

–5,3% –26,7% –6,5% –26,1% –80,0% –18,6% –17,0% 36,0% –5,3% –89,9%

1533,1 3672,3 1588,4 2227,9 1969,2 1825,9 2118,0 63690,5 7039,4 1681,2

55,5% –31,9% 63,7% –14,6% –75,3% 9,4% –9,2% 16,4% –11,7% –89,8%

9724,0 607,4 1342,4 9713,3 4714,9 1905,5 7380,9 190,6 6899,0 2354,9

–0,4% –26,6% –0,5% –23,4% –80,2% –16,4% –20,2% 43,8% 5,7% –89,8%

1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200

Nortrilen Calcigen D Ortoton Sormodren Pentasa Nitrendipin beta Azulfidine RA Cetirizin STADA Pangrol Nifedipin Sandoz

101,6 101,4 101,3 101,1 100,8 100,8 100,5 100,3 100,0 100,0

–2,1% –41,7% –5,7% –9,7% –3,4% –16,6% –19,2% –71,9% –46,6% (> 1000)

2060,2 23,6% 2164,1 –39,2% 2836,5 0,1% 2609,9 –2,1% 12113,7 –19,2% 1525,8 40,7% 6588,8 –28,2% 923,7 –74,4% 7061,0 –36,9% 2136,0 (> 1000)

2284,9 4831,6 785,1 3362,9 6848,0 7964,8 5615,9 2246,8 1752,0 7245,2

2,0% –38,6% –0,7% –4,9% 0,5% –12,8% –16,0% –79,7% –35,3% (> 1000)

Summe Kumulativer Anteil

464176,2 81,40%

16453173,5 75,95%

21972808,1 83,12%

Ergänzende statistische Übersicht 1121 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210

Ibu Ben u ron sulpirid von ct Arcoxia Effortil plus Pulmicort nasal Mareen Radedorm Capto AbZ Atenolol Sandoz Tramadura

99,3 99,0 99,0 98,9 98,8 98,7 98,6 98,5 98,4 98,0

2,4% –11,9% (neu) 4,4% –14,7% –8,2% –34,5% –8,9% (> 1000) –23,1%

391,1 –1,0% 2501,3 –0,3% 5124,0 (neu) 2740,2 6,4% 2304,1 –9,3% 2286,8 7,4% 1107,7 103,4% 1586,2 33,3% 1796,5 (> 1000) 2765,6 –8,9%

1211 1212 1213 1214 1215 1216 1217 1218 1219 1220

Diazepam Desitin Rectiole Fluor-Vigantoletten Oflohexal Aerobin Totocortin Laif Ambroxol AL comp. Modip Nepresol Doximucol

97,8 97,8 97,6 97,5 97,4 97,4 97,4 97,3 97,1 97,1

–7,6% –0,2% 1,0% –22,2% –10,5% –55,8% –10,7% –33,3% –1,4% –14,4%

2006,9 572,9 2187,9 2024,8 1273,6 3806,3 1170,7 5475,4 2694,2 1205,7

1221 1222 1223 1224 1225 1226 1227 1228 1229 1230

Dynacil Dynexan Mundgel Teveten TRI-Normin Osyrol-Lasix Kaps. Erythromycin STADA nitrendipin von ct Penicillat vera von ct Volon A/Volonimat

97,0 96,9 96,5 96,4 96,4 96,3 96,2 96,1 96,1 96,1

–25,3% –56,8% –28,9% –21,2% –22,6% 4,0% –7,2% –73,9% –15,1% –15,6%

3163,8 591,4 7436,2 6716,7 3658,5 1469,3 1456,4 1293,9 1745,1 1446,3

1231 1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238 1239 1240

HCT-ISIS Tempil N vertigo-neogama Captopril HCT Sandoz Ofloxacin STADA Verapamil-Hennig Allo AbZ Avandamet Dexagel Monobeta

96,1 96,0 96,0 96,0 95,9 95,8 95,7 95,7 95,7 95,7

1241 1242 1243 1244 1245 1246 1247 1248 1249 1250

Calciumacetat-Nefro Captobeta comp. Remid Capto-ISIS plus Rulid Ditec Celipro Lich capto comp. von ct Moxonidin STADA Avonex

95,4 95,3 95,3 95,3 94,9 94,8 94,3 94,2 94,1 94,0

Summe Kumulativer Anteil

469008,3 82,25%

DDD in Tsd. Änd. % 496,6 789,7 4250,7 3955,6 4014,5 3735,5 1928,6 7054,7 5586,0 1721,3

2,4% –7,1% (neu) 6,8% –16,0% 3,8% –34,0% –4,5% (> 1000) –11,9%

10,3% 0,0% 15,4% –6,2% 99,3% –51,7% 155,4% –49,8% 2,6% 80,0%

402,0 8767,5 519,7 6413,7 4049,0 10047,1 1069,2 10848,4 3366,5 1068,3

–7,0% –1,7% 1,9% –20,8% –10,5% –52,5% –8,5% –30,9% 1,5% –12,6%

–44,3% –58,5% –36,1% –29,3% –23,0% 56,1% 57,1% –46,5% 15,6% 38,2%

7984,6 2613,7 8507,5 9291,7 7705,7 713,6 7177,0 737,4 3911,6 1179,9

–20,6% –59,4% –24,4% –16,9% –18,3% 0,8% –1,1% –73,5% –12,9% –18,9%

–32,8% –30,1% –9,1% (> 1000) 0,7% –8,6% 1,6% (> 1000) 6,9% –16,4%

1882,4 –11,6% 1489,7 9,8% 2714,8 –8,2% 2107,7 (> 1000) 2170,6 14,9% 2290,9 4,3% 1326,4 87,8% 6798,7 (> 1000) 1258,6 130,1% 2451,9 –8,2%

6910,7 426,6 2784,4 9151,5 514,1 5474,0 5370,5 4243,1 1791,1 10097,5

–27,5% –30,1% 2,2% (> 1000) 1,4% –5,4% 2,1% (> 1000) 6,9% –5,6%

–36,5% –22,2% –15,8% –27,6% –47,6% –22,1% –18,5% –22,7% (> 1000) 12,0%

1831,9 –32,8% 2077,6 –9,9% 1395,9 45,2% 2328,9 –9,2% 1991,4 –38,9% 5328,7 –31,1% 2410,6 –26,3% 2036,7 –9,4% 4041,7 (> 1000) 104340,9 2,3%

1516,5 9112,2 5504,1 9166,0 671,5 3888,8 8932,5 8881,1 9251,9 2623,4

–19,9% –19,6% –15,2% –25,5% –46,9% –20,7% –15,0% –19,4% (> 1000) 12,0%

16679449,0 76,99%

22209027,0 84,01%

54

1122 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

1251 1252 1253 1254 1255 1256 1257 1258 1259 1260

Dexaflam Amp./Tabl. Melleril Aspisol Gelomyrtol/-forte Cyclo-Menorette Captopril HCT Stada Hydro-Wolff Tussed Hustenstiller Androcur Arcasin

94,0 93,8 93,7 93,7 93,6 93,6 93,5 93,4 93,3 93,2

–10,3% –19,4% –15,7% –95,5% –43,3% –16,0% –37,1% –28,8% –19,5% –30,0%

1072,9 2634,4 2938,9 864,7 2761,3 2046,4 1243,2 401,1 5683,2 1293,8

222,8% –16,0% –9,6% –95,1% –43,8% –3,4% 33,2% –23,2% –30,3% 25,9%

679,4 3248,3 497,3 1376,7 7650,7 8854,9 1092,9 385,6 1798,9 688,4

–4,1% –16,8% –14,9% –95,4% –43,2% –13,0% –36,3% –49,3% –15,9% –26,8%

1261 1262 1263 1264 1265 1266 1267 1268 1269 1270

MCP ISIS Nitrosorbon Ciloxan Dextro O.G.-T. Amioxid-neuraxpharm Osteoplus Brause Bisoprolol TAD Laticort Salbe/Creme Nifurantin/Nifuretten Soledum Hustensaft/-Tropfen

93,1 93,0 92,6 92,6 92,6 92,5 92,5 92,3 92,1 92,1

–38,1% –21,8% –43,6% –60,5% –13,2% –33,8% –1,9% 820,0% 7,6% –42,1%

1041,7 141,2% 2146,2 –18,0% 1248,3 15,0% 436,5 –60,5% 2074,6 6,1% 3233,1 –24,8% 1954,2 –0,1% 1378,9 (> 1000) 1407,6 76,5% 587,2 –42,1%

596,6 9716,0 1157,8 92,9 6287,3 7853,7 5577,8 2571,1 1217,8 518,1

–31,2% –22,5% –43,6% –60,5% –6,2% –24,5% 5,3% 805,7% 10,5% –46,0%

1271 1272 1273 1274 1275 1276 1277 1278 1279 1280

L-Thyroxin beta Tamoxifen Hexal Melrosum Hustensirup Gyno-Pevaryl Femoston Sofra Tüll sine Zaditen ophtha Perocur Sempera NAC STADA

92,0 92,0 91,7 91,5 91,2 91,2 91,2 91,1 91,1 91,0

83,5% –6,3% –24,8% 2,9% –32,3% (neu) 47,4% –75,1% –22,8% –53,9%

1291,4 4584,0 584,3 1445,7 2669,0 1482,2 2001,0 588,8 9620,1 1122,5

246,2% –23,2% –24,2% 57,6% –31,5% (neu) 70,7% –75,3% –35,2% 7,8%

5439,1 9111,0 454,9 337,0 7451,6 1419,8 2608,9 315,2 1088,9 1439,1

86,4% –6,2% –24,2% 1,4% –31,7% (neu) 46,5% –76,9% –22,9% –45,1%

1281 1282 1283 1284 1285 1286 1287 1288 1289 1290

Almogran Loperamid STADA Gabrilen Insulin Novo Semilente Magnesium Verla N Drag. Bromazep Lisigamma Terracortril N ENEAS Spasyt

90,9 90,9 90,9 90,7 90,5 90,4 90,4 90,4 90,2 90,1

12,8% –40,6% –33,1% 21,1% –92,3% –18,5% –19,6% –23,3% 65,3% –13,5%

4442,5 1171,6 1823,6 5271,4 899,3 1142,2 2762,8 1152,3 5981,7 2225,8

8,3% 34,0% 10,2% 5,5% –91,9% 101,4% –17,0% 88,1% 64,9% –3,0%

507,5 463,6 2793,9 4534,0 2259,3 1866,8 11297,1 2845,0 7880,8 2381,5

21,5% –24,4% –24,6% 21,1% –91,8% –16,0% –13,9% –24,4% 96,5% –8,5%

1291 1292 1293 1294 1295 1296 1297 1298 1299 1300

Monuril Guttaplast Lyrica Voltaren ophtha MTX Hexal Tabl. Predni-Ophtal enalapril-corax Dynorm Plus Novoprotect Nafti-ratiopharm

90,1 90,0 89,9 89,9 89,8 89,8 89,7 89,2 89,2 89,2

–8,4% –64,0% (neu) 34,7% –4,5% 6,2% 15,1% –24,4% –18,5% –12,8%

1443,2 346,9 6296,2 2279,9 4252,3 1181,1 2192,2 4530,3 1400,3 2208,9

37,2% –61,5% (neu) 37,2% –29,4% 128,5% 30,4% –46,8% 28,6% –5,5%

90,1 3946,9 1643,3 2679,5 9280,3 3592,9 9968,6 8345,2 2927,7 1943,6

–8,4% –63,9% (neu) 34,5% –24,7% 6,2% 25,0% –21,3% –17,0% –10,1%

Summe Kumulativer Anteil

473585,9 83,05%

16794290,4 77,52%

22381802,2 84,66%

Ergänzende statistische Übersicht 1123 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

1301 1302 1303 1304 1305 1306 1307 1308 1309 1310

Tramadol - 1 A Pharma Adocor Fosinorm comp Cotrim - 1 A Pharma Acic Creme Parfenac Fungizid-ratioph. Creme etc. Climodien Zolpidem AL Helixor

89,1 89,0 89,0 88,9 88,8 88,8 88,8 88,6 88,5 88,3

6,3% –29,6% –23,4% 37,2% –52,1% –47,4% –83,8% –22,4% 2,4% –27,2%

2645,5 1619,3 6935,1 946,2 940,8 677,8 411,7 2991,1 1313,5 6170,8

59,7% –5,4% –31,6% 630,2% –7,7% –55,3% –85,0% –24,5% 75,1% –22,3%

1601,3 5883,1 8105,3 586,3 795,3 1825,0 1112,7 7299,7 1560,2 3897,8

47,9% –26,5% –19,1% 43,8% –43,4% –54,6% –85,3% –21,7% 6,2% –24,5%

1311 1312 1313 1314 1315 1316 1317 1318 1319 1320

NAC AL Digimed Predni-M-Tablinen Toracard Infectosoor Mundgel Oestro Gynaedron M Oftaquix Gingium Uro-Tablinen Diclo SchmerzGel

88,2 88,1 88,1 88,1 88,0 87,9 87,7 87,7 87,6 87,5

–66,5% –4,9% –14,8% 748,9% –9,8% –13,4% 39,3% –85,8% –0,3% –49,2%

1136,5 1187,8 2759,3 2119,1 1166,3 1219,9 1214,2 3650,8 1526,6 1083,1

–7,4% 96,4% –15,5% 740,9% 123,0% 65,5% 164,0% –81,2% 36,6% 34,4%

1519,6 6599,8 4337,5 4748,0 196,8 14822,3 2193,3 5078,2 1585,2 768,9

–56,3% –3,2% –11,4% 821,5% –8,8% –12,6% 39,3% –80,8% 3,6% –46,4%

1321 1322 1323 1324 1325 1326 1327 1328 1329 1330

Escor Hydrocortison Jenapharm Ambene Betavert Paveriwern ISDN Hexal Spasman Exelon Topisolon Salbe etc. Roxithromycin AL

87,5 87,5 87,1 87,1 87,1 87,0 87,0 87,0 86,9 86,9

–21,1% 2,9% –15,7% 3,2% –25,2% –10,1% –19,6% 10,2% –23,9% –9,8%

5888,4 4241,0 1466,4 1359,1 1164,6 1591,8 1921,7 12470,1 1685,8 1623,1

–31,7% –5,5% 22,7% 37,5% 57,4% 19,7% –3,6% –3,1% –7,2% 13,3%

10497,6 2745,5 694,0 2510,6 1066,5 5767,9 1812,1 2448,9 2323,2 603,4

–12,0% 4,7% –12,3% 10,7% –24,1% –8,3% –14,4% 19,1% –20,5% –7,9%

1331 1332 1333 1334 1335 1336 1337 1338 1339 1340

Piroxicam STADA Oxytetracyclin Augensalbe Levodopa comp. B STADA bicaNorm Dexa Rhinospray M Mono inimur Myko Vaginal Chibro-Timoptol Amlodipin Sandoz Rani AbZ Cardular

86,8 86,8 86,5 86,5 86,3 86,3 86,3 86,2 86,1 86,1

–30,7% –18,1% –4,2% 675,2% –25,9% 12,8% –21,7% (neu) –28,6% –29,0%

1398,4 1319,4 2432,3 2590,0 1528,2 1315,0 1496,0 2898,1 1969,7 5591,7

27,3% 30,6% 0,7% 675,3% –2,9% 82,5% 2,8% (neu) –6,5% –40,2%

1998,0 963,9 1120,8 2881,7 1918,7 574,7 6304,4 10344,9 3995,4 7981,3

–15,3% –18,1% –0,3% 675,2% –25,9% 13,3% –21,4% (neu) –16,9% –27,0%

1341 1342 1343 1344 1345 1346 1347 1348 1349 1350

Pädiamol Stalevo Norflosal Atenolol STADA Prednison Galen Ambrobeta Torasemid beta Amoxi-Sandoz Insulin B. Braun ratio Comb Mestinon

86,1 86,1 86,0 85,9 85,9 85,8 85,7 85,7 85,6 85,5

16,9% (> 1000) –3,5% –7,2% –13,2% –52,9% (> 1000) (> 1000) 9,6% –8,6%

1163,3 141,2% 12148,2 (> 1000) 1374,1 50,5% 1614,0 12,5% 1545,9 17,4% 235,9 –64,0% 1939,4 (> 1000) 1302,1 (> 1000) 5620,4 –1,9% 6716,3 –22,9%

482,8 1295,2 459,0 4975,4 5229,0 430,5 4181,0 1255,9 5257,8 2795,7

19,0% (> 1000) –1,6% –4,1% –10,7% –72,0% (> 1000) (> 1000) 14,1% –6,4%

Summe Kumulativer Anteil

477945,9 83,82%

16925616,1 78,13%

22551234,4 85,30%

54

1124 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

1351 1352 1353 1354 1355 1356 1357 1358 1359 1360

Flutide Nasal FSME-Immun L-Polamidon Neuroplant Nitroxolin Chephasaar Telos Captopril Sandoz theo von ct Unilair Isicom

85,5 85,3 85,3 85,1 84,9 84,9 84,9 84,8 84,7 84,7

–14,2% 2,0% –17,6% –65,6% 2,9% –38,5% (> 1000) –17,6% –25,1% –15,3%

1361 1362 1363 1364 1365 1366 1367 1368 1369 1370

Oxazepam STADA Combivir Bondiol Psorcutan Beta Acic Hexal Tbl./Amp. Thyreocomb N Tamoxifen-ratiopharm piracetam von ct Daivonex Flunitrazepam-neuraxpharm

84,6 84,4 84,4 84,3 84,2 84,1 84,1 84,0 84,0 83,9

–14,0% –1,1% –8,9% 31,1% 0,1% –17,3% –14,9% –13,0% –4,3% –19,3%

962,1 47161,2 4103,3 4491,9 2295,8 1554,6 4203,8 1956,4 3778,8 1043,6

1371 1372 1373 1374 1375 1376 1377 1378 1379 1380

Diclofenac Heumann Eisendragees-ratiopharm Ambroxol Heumann Isotone Kochsalzlsg. Steriph Gladem Melperon beta Sulpirid-ratiopharm Thiamazol Henning Heparin-ratiopharm Clomipramin-neuraxpharm

83,9 83,8 83,7 83,5 83,4 83,2 83,1 83,0 82,8 82,7

–19,2% –58,7% –76,6% 5,3% –22,8% –6,8% –12,8% –23,6% 18,2% 0,4%

1381 1382 1383 1384 1385 1386 1387 1388 1389 1390

Simvacard Stillacor Copaxone Zopiclon AL Optiderm/-F Prednitop Staphylex Leioderm P Antifungol Vaginal MCP-1A Pharma

82,7 82,6 82,6 82,6 82,5 82,4 82,4 82,3 82,3 82,2

1391 1392 1393 1394 1395 1396 1397 1398 1399 1400

Diclo-ratiopharm Gel Prothyrid Terramycin N Gentamicin Voltaren plus Ospur D3 Syneudon Trisequens NovoMix 30 Nystaderm-comp. Zopiclon-neuraxpharm

81,9 81,8 81,7 81,5 81,5 81,4 81,3 81,3 81,2 81,1

Summe Kumulativer Anteil

482110,2 84,55%

2244,0 –10,1% 2673,0 4,1% 2951,3 –6,5% 2532,9 –60,6% 2853,1 1,4% 2507,6 –22,0% 1528,4 (> 1000) 1393,2 26,3% 2330,9 –26,3% 2924,5 –30,5%

DDD in Tsd. Änd. % 3250,5 86,4 3402,1 4724,1 811,0 2823,6 5403,4 3922,1 5921,4 1799,3

–13,9% 2,0% 1,5% –61,1% 5,5% –27,1% (> 1000) –13,6% –22,1% –14,1%

204,7% –22,3% –15,6% 20,4% 5,7% 8,2% –29,8% –2,5% –10,9% 103,4%

670,9 2531,6 3422,6 3884,1 412,2 8218,0 8328,1 3448,0 2937,4 1640,4

–11,8% –1,1% –6,0% 38,0% 2,5% –16,1% –14,0% –11,4% 4,2% –18,7%

1070,3 736,9 296,6 300,6 8643,7 1568,0 2315,8 1275,7 1992,0 2290,7

77,9% –54,5% –82,7% 6,4% –30,2% 21,7% –5,8% 26,5% –7,5% 35,1%

2301,1 1585,5 633,0 135,2 8151,6 639,6 775,4 5697,6 676,6 2382,6

–10,1% –55,5% –85,5% 2,6% –12,2% –4,7% –8,6% –20,2% –16,5% 31,3%

95,6% –23,8% 14,7% 17,2% –75,4% (neu) –2,9% –17,8% –53,4% 25,8%

4115,6 1061,6 87948,8 1307,0 1225,1 1273,6 3077,1 1346,6 1071,0 944,8

73,5% 75,8% 7,6% 81,5% –79,2% (neu) –9,2% 37,1% –6,4% 335,7%

10837,9 2890,7 2313,1 1563,6 4029,1 2779,1 382,6 936,4 420,9 613,6

115,5% –22,9% 14,7% 19,8% –78,5% (neu) –2,3% –10,4% –54,5% 33,5%

–88,0% –5,4% –25,9% –24,2% –27,2% 0,9% –41,1% 36,1% 8,3% –14,8%

394,5 1715,3 897,9 1997,3 1139,5 1467,2 2786,6 8275,0 1448,1 1303,1

–88,0% 11,0% 232,4% –1,0% 38,9% 37,7% –43,9% 21,8% 51,1% 27,5%

674,2 7956,1 985,9 1367,6 15710,2 3400,4 6685,7 5090,0 865,2 1446,9

–88,5% –4,4% –27,8% –9,0% –26,4% 7,8% –40,8% 44,8% 15,2% –13,5%

17166392,7 79,24%

22712798,6 85,92%

Ergänzende statistische Übersicht 1125 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

1401 1402 1403 1404 1405 1406 1407 1408 1409 1410

Basocin Gastracid Cefaclor STADA Solaraze OME-nerton InfectoPyoderm Panzytrat Nephrotrans Sotabeta Morphin-ratiopharm

81,1 81,0 81,0 80,9 80,7 80,7 80,7 80,4 80,3 80,2

–28,2% –12,7% 11,8% 49,0% –30,9% 85,4% –47,5% –21,9% –23,1% 9,2%

1680,3 4240,0 2094,3 3212,0 4598,9 1357,8 7676,8 2189,8 1881,8 6161,4

–14,9% –4,2% 22,1% 36,4% –30,9% 167,9% –42,4% –21,4% –17,4% –4,6%

1362,5 3335,2 635,9 1011,3 3672,7 546,8 1626,1 1091,4 5011,9 1832,5

–27,8% 9,7% 15,3% 49,0% –20,2% 88,0% –40,7% –21,2% –22,0% 14,3%

1411 1412 1413 1414 1415 1416 1417 1418 1419 1420

Furadantin Carbabeta/- retard Dexa von ct Dynorm Lyogen/Depot Ciprofloxacin AL Parkotil Paracetamol-1A Pharma Ubretid Lisinopril-1A Pharma

80,1 80,1 80,1 80,0 79,9 79,7 79,7 79,7 79,6 79,5

2,3% –15,8% 13,1% –26,8% –18,0% 38,3% –35,3% –64,7% –1,6% 57,7%

1076,2 3149,8 1004,3 2830,5 3031,3 1999,0 13646,4 156,1 5342,2 2069,2

106,7% –18,7% 174,6% –49,9% –29,6% 54,0% –48,6% –58,4% –6,2% 75,3%

1257,2 4087,5 880,4 9524,1 3334,6 310,8 1507,3 404,4 3600,3 8979,9

0,6% –11,5% 10,9% –22,3% –29,8% 46,5% –34,0% –65,3% –0,9% 87,7%

1421 1422 1423 1424 1425 1426 1427 1428 1429 1430

Lormetazepam AL Freka-cid Rocaltrol Erythromycin Wolff Titretta S/T Alprazolam-ratiopharm Isotrex Migrätan S Aquapred/-N Augentropfen Cotrim Sandoz

79,3 79,3 79,2 79,0 78,9 78,9 78,8 78,6 78,6 78,4

–22,3% –74,9% –11,7% 6,2% –42,1% 16,5% 0,6% –31,7% –12,6% (> 1000)

1071,5 60,3% 411,3 –74,8% 6224,0 –24,7% 1090,3 83,8% 1516,6 –9,5% 1196,8 114,1% 1406,8 41,1% 1646,9 –12,1% 1047,2 85,9% 862,1 (> 1000)

2449,7 728,0 2301,1 435,0 809,6 1694,5 2003,0 1689,6 3491,6 538,5

–20,7% –73,6% –8,8% –1,5% –31,1% 38,4% 2,0% –26,2% –12,6% (> 1000)

1431 1432 1433 1434 1435 1436 1437 1438 1439 1440

Dexahexal Triniton Entocort PK Levo Glucobon Diazepam STADA PENTO-PUREN Augmentan Moxobeta Valocordin-Diazepam

78,3 78,3 78,2 78,2 78,0 77,9 77,6 77,6 77,5 77,4

–11,3% –22,0% –6,2% –2,0% –17,3% –4,7% –23,4% –18,3% (> 1000) –15,2%

1047,9 125,3% 2041,0 –16,7% 9004,6 –21,3% 2649,5 –4,3% 1469,2 4,1% 852,9 315,9% 1915,1 –19,4% 4344,0 –27,9% 3131,9 (> 1000) 810,6 244,4%

1110,2 7644,3 1498,9 1267,1 3617,8 2895,4 3036,7 509,9 7051,0 1935,2

10,3% –20,8% –3,0% –0,9% –16,0% –1,9% –23,1% –16,6% (> 1000) –15,2%

1441 1442 1443 1444 1445 1446 1447 1448 1449 1450

Imipramin-neuraxpharm Cefixdura Bisogamma Dexa-ratiopharm TMP-ratiopharm EinsAlpha Sedotussin Efeu Insulin Bbm ratio Rapid Estriol LAW Codeinum phosph. Compr.

77,4 77,3 77,1 77,1 76,9 76,9 76,9 76,8 76,8 76,8

–5,2% 188,5% 0,4% 17,0% –23,3% –1,8% –24,1% 35,7% –11,7% –11,8%

2610,1 469,2 4983,5 1286,8 481,8 2428,2 1399,3 4977,6 15582,1 362,0

1,5% 201,1% 10,4% 21,5% –27,6% 0,8% –20,8% 41,2% –9,7% –5,2%

Summe Kumulativer Anteil

486053,9 85,24%

2037,0 2484,8 1662,7 1129,5 964,6 5159,4 439,5 5274,7 1123,5 982,9

17300789,6 79,86%

6,2% 189,7% 4,2% 97,6% 85,7% –15,6% –22,2% 20,9% 53,4% 111,9%

22848099,0 86,43%

54

1126 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

1451 1452 1453 1454 1455 1456 1457 1458 1459 1460

Kinzalmono Propafenon-ratiopharm Trimineurin Isoglaucon Ichthoseptal atenolol von ct Duofilm Tremarit ASS AL 100 TAH Tussoret

76,8 76,6 76,6 76,6 76,5 76,4 76,2 76,1 75,9 75,7

180,4% –11,0% 13,2% –22,4% –21,8% –17,4% –67,0% –49,2% –18,7% –24,2%

6498,9 1950,0 2198,0 1443,9 1443,6 1432,9 546,6 1662,3 189,1 1002,1

177,9% –4,2% 4,6% –3,2% 4,5% –0,6% –66,3% –47,2% –9,8% 65,2%

10257,3 3005,2 2892,5 9113,6 1688,1 4620,7 4570,7 971,2 7400,6 455,6

238,1% –9,4% 8,5% –22,1% –20,1% –14,1% –67,0% –47,0% –15,7% –18,0%

1461 1462 1463 1464 1465 1466 1467 1468 1469 1470

Fluanxol 0,5 mg Codicompren Gabapentin STADA Doxepin Holsten Gentamytrex Calcivit D metoprolol-corax Tetrazep AbZ Nitren/Nitrendipin-1A Pharma Lisi-Puren

75,6 75,6 75,5 75,3 75,3 75,1 75,0 74,9 74,9 74,8

–4,9% 8,8% 240,7% –18,6% –8,0% –48,5% –3,3% –8,6% –0,9% –29,8%

1122,1 978,9 5201,0 1663,8 870,8 1976,5 1108,4 1074,2 1045,0 2269,4

68,0% 150,0% 207,5% 4,2% 231,4% –42,8% 72,3% 90,2% 92,2% –22,5%

1260,8 398,2 1279,9 2486,3 1386,4 4401,7 5410,7 755,5 5442,9 8390,2

–4,9% 14,4% 263,9% –7,9% –7,1% –41,6% 3,8% 3,3% 2,7% –23,9%

1471 1472 1473 1474 1475 1476 1477 1478 1479 1480

Dobendan Trama AbZ Lisihexal comp. Atenolol-Heumann Cromohexal Nasenspray Ozym Procorum Budenofalk Bromuc Methylprednisolon Jenapharm

74,8 74,8 74,6 74,5 74,4 74,4 74,4 74,1 74,1 74,0

–59,0% –17,5% (neu) –19,6% –70,6% –58,2% –24,7% 8,8% –52,6% –10,9%

410,9 1472,9 2580,3 1378,8 649,0 3743,9 3768,8 10325,5 1204,1 2397,3

–55,4% 6,8% (neu) –3,4% –70,9% –51,7% –33,8% –9,2% –22,2% –9,7%

394,1 1058,2 6647,1 4277,5 571,3 891,4 4030,3 2133,8 2443,2 3655,3

–59,1% –13,7% (neu) –16,9% –70,7% –50,5% –23,6% 13,1% –42,3% –7,5%

1481 1482 1483 1484 1485 1486 1487 1488 1489 1490

Corneregel Orgametril Casodex Zocor MSD Dermosolon Elobact Espumisan Zeldox Glukovital Dedrei

74,0 73,9 73,9 73,8 73,6 73,4 73,3 73,1 73,1 72,9

–88,0% –8,8% 2,3% –41,1% 1,9% –15,6% –52,4% 21,1% –19,0% –23,9%

435,6 1533,4 37909,9 5661,4 953,5 4283,0 489,4 17302,7 991,2 982,6

–87,7% 1,2% –24,4% –58,2% 109,1% –23,6% –63,0% 9,0% 14,6% 101,3%

8640,9 3679,4 6127,7 9094,1 3215,4 708,9 273,4 3243,6 4204,2 13996,6

–89,4% –8,7% –10,3% –34,8% 2,9% –12,0% –64,0% 40,6% –18,5% –21,6%

1491 1492 1493 1494 1495 1496 1497 1498 1499 1500

Pirorheum Azumetop Profact Haloperidol-neuraxpharm Cephalexin-ratiopharm ISDN Heumann Equilibrin Epivir Tramadol Sandoz Piracetam-neuraxpharm

72,8 72,7 72,5 72,5 72,5 72,3 72,3 72,3 72,1 72,1

–27,3% –86,4% –0,5% –14,7% –1,3% –17,0% –19,3% –0,7% (> 1000) –12,8%

1192,3 32,9% 1650,2 –85,3% 40771,5 –20,1% 1465,0 2,3% 1757,1 7,8% 1156,6 28,1% 1778,4 –9,6% 17896,6 –19,6% 1485,6 (> 1000) 2272,5 –16,3%

1832,0 5808,0 6895,8 2743,7 425,3 3106,2 4922,8 2102,0 990,6 3398,7

–9,8% –86,9% 1,8% –11,5% 2,6% –15,4% –15,4% –0,7% (> 1000) –6,5%

Summe Kumulativer Anteil

489772,1 85,89%

17506367,5 80,81%

23035798,7 87,14%

Ergänzende statistische Übersicht 1127 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

1501 1502 1503 1504 1505 1506 1507 1508 1509 1510

Roxigrün Neo Tussan TMS Tabletten/Kindersaft Ovestin Tabl. Ulcogant felodipin von ct Acular Nitrazepam AL Volon A Tinktur N Emestar plus

72,1 72,0 72,0 71,9 71,9 71,7 71,7 71,6 71,6 71,5

–53,3% 8,4% –5,7% –24,2% –10,8% –10,9% 13,2% –13,1% –15,6% 303,7%

1511 1512 1513 1514 1515 1516 1517 1518 1519 1520

Digotab Tridin Ventilastin Novolizer Doxycyclin Sandoz Roxithro-Lich Ferrum Hausmann Sirup/Tr. Ena Henning Emla Claudicat Myospasmal

71,5 71,4 71,2 71,0 71,0 71,0 71,0 71,0 70,9 70,8

1521 1522 1523 1524 1525 1526 1527 1528 1529 1530

Bactoreduct Dolo-Puren Engerix B Fenofibrat-ratiopharm pirox von ct Nephral Simvastatin - 1 A Pharma Clont oral Aeromax HCT-ratiopharm

1531 1532 1533 1534 1535 1536 1537 1538 1539 1540 1541 1542 1543 1544 1545 1546 1547 1548 1549 1550

Umsatz in Tsd. € Änd. % –45,2% 8,5% 233,0% –4,4% –3,9% –12,7% 18,8% 249,2% 5,2% 299,6%

515,0 88,9 437,4 2331,4 947,3 8207,5 2430,2 1988,4 1106,3 5695,8

–52,2% 8,4% –6,6% –23,8% –10,7% –2,3% 14,4% –7,9% –14,4% 377,8%

–24,1% –41,9% 6,2% (> 1000) –31,1% –26,8% –10,7% –33,4% –34,5% –26,9%

918,7 71,4% 2512,8 –42,5% 1260,1 38,5% 774,6 (> 1000) 1369,7 –14,4% 896,5 –24,8% 1940,0 –2,3% 1150,8 –46,8% 1972,0 –35,1% 1017,5 47,0%

2470,6 1795,1 1790,2 1030,3 502,6 1473,6 6884,7 483,0 3321,4 621,2

–23,8% –41,7% 5,9% (> 1000) –29,9% –25,2% –1,9% –48,5% –32,4% –19,0%

70,8 70,8 70,5 70,5 70,5 70,3 70,3 70,1 69,9 69,8

–70,1% –41,9% –15,0% –23,6% –30,8% –26,1% 304,7% 0,3% –28,6% 949,6%

788,5 20,2% 1061,4 2,3% 3568,7 –19,6% 2527,1 –29,5% 1063,0 38,7% 1162,1 –3,0% 3205,9 333,4% 1063,1 60,6% 4725,2 –27,4% 1007,0 (> 1000)

517,3 1420,7 73,7 6019,9 1490,8 6161,1 8373,7 235,3 3090,2 5470,5

–68,3% –27,5% –13,9% –21,4% –15,1% –22,1% 392,0% 2,1% –25,0% (> 1000)

Allo. comp.-ratiopharm Transpulmin Kinder / -Baby Paedisup K/S Tetra-saar Inderm Didronel-Kit Volmac nife von ct Relpax AHP 200

69,8 69,7 69,6 69,4 69,4 69,3 69,2 69,0 69,0 68,9

–7,7% –26,9% –8,3% –14,0% –23,8% –39,4% –13,6% –24,9% 213,3% –1,6%

1862,1 492,6 263,4 1029,4 989,2 6947,0 1726,8 1268,6 3258,2 2586,7

–3,5% –26,8% –8,2% 56,3% 30,5% –49,9% –11,0% –10,8% 198,2% –7,7%

6708,6 1336,9 347,9 637,4 1518,7 6239,0 2695,7 3376,5 344,2 2312,9

–6,4% –26,5% –8,3% –10,9% –25,3% –39,4% –15,1% –28,6% 250,2% –1,1%

Furacin-Sol Gestakadin Dogmatil/-forte Liskantin Navoban Metformin dura Daivobet Salbutamol Trom Vertigo-Vomex S Amiohexal

68,9 68,8 68,7 68,6 68,5 68,5 68,4 68,3 68,3 68,1

–14,0% –14,4% –21,6% –10,3% 4,6% 425,2% 6,4% –11,4% –85,3% –8,9%

1058,5 839,3 1983,8 1706,1 7764,7 1376,6 3424,1 1003,3 1634,2 5727,5

49,6% 109,8% –26,1% –2,4% –13,7% 629,7% –5,0% 59,3% –87,0% –23,6%

482,8 4995,3 587,2 1560,2 284,7 3674,8 2909,1 410,3 1295,7 5876,8

–10,6% –22,3% –19,1% –9,2% 3,7% 570,7% 7,3% –10,5% –85,4% –3,5%

Summe Kumulativer Anteil

493282,5 86,51%

1523,1 355,9 807,4 1393,1 1729,0 3231,3 1706,2 808,1 1365,7 5085,2

DDD in Tsd. Änd. %

17605299,4 81,27%

23160367,4 87,61%

54

1128 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

1551 1552 1553 1554 1555 1556 1557 1558 1559 1560

Doxy plus STADA Finlepsin Norethisteron Jenapharm Bisomerck plus Viread Combaren Simvastatin AL Oxybutynin-ratiopharm Sulmycin Fluoxetin-neuraxpharm

68,1 68,0 68,0 67,9 67,8 67,7 67,7 67,6 67,5 67,3

6,7% –21,5% –3,3% 8,4% 37,6% –26,5% 275,8% –4,5% –17,8% –4,7%

1561 1562 1563 1564 1565 1566 1567 1568 1569 1570

Roxithromycin AZU Bisobloc Citalopram Sandoz Flanamox Prednisolon LAW Metronidazol-ratiopharm Cyclocaps Budesonid Spironolacton Heumann Glucagon Vergentan

67,2 67,2 67,1 67,1 67,1 67,1 67,1 67,0 67,0 66,8

–73,5% –86,2% (> 1000) 12,3% –23,7% –0,3% 1,4% –3,7% –11,5% 8,2%

1571 1572 1573 1574 1575 1576 1577 1578 1579 1580

Dolviran N Thombran Normoglaucon Sovel Berlocombin Turfa-BASF Uzara metformin-biomo Aknefug-EL Dulcolax

66,8 66,7 66,7 66,4 66,3 66,3 66,3 66,1 66,0 65,9

–26,0% –29,2% –21,0% –20,2% –14,1% –25,1% –52,8% –1,3% –27,6% –59,2%

1581 1582 1583 1584 1585 1586 1587 1588 1589 1590

Betagentam Dexagalen/Dexamethason Galen Chlormadinon Jenapharm Neotri Terazid Domperidon Hexal MCP Sandoz Metform/Metformin AbZ T-long Demetrin/Mono Demetrin

65,8 65,8 65,8 65,6 65,6 65,6 65,5 65,4 65,4 65,3

–21,2% 10,2% –17,7% –26,3% 235,4% 24,0% (> 1000) 4,5% (> 1000) –19,2%

1591 1592 1593 1594 1595 1596 1597 1598 1599 1600

Levocomp/-retard Folsan Duraglucon Doxyderma Verasal Vagifem Curatoderm Climopax mono Eucabal Balsam S Atemur

65,3 65,2 65,1 65,1 65,0 64,9 64,8 64,8 64,7 64,6

54,8% –50,1% –27,3% –9,8% –24,1% 78,4% 17,9% 296,3% –25,2% –29,8%

Summe Kumulativer Anteil

496599,5 87,09%

Umsatz in Tsd. € Änd. % 843,2 2502,6 949,0 2863,4 29983,3 2643,7 3229,0 1667,7 1119,1 2230,4

DDD in Tsd. Änd. %

126,5% –32,2% 92,2% 2,8% 5,4% –24,2% 251,3% 6,4% 22,5% –17,2%

751,5 2673,6 2688,7 6131,6 2034,0 965,9 8596,1 1675,5 783,9 4317,6

8,3% –18,5% –7,3% 17,9% 37,6% –19,0% 315,5% 0,8% –16,3% 4,7%

1239,8 –65,6% 1532,0 –85,0% 3937,2 (> 1000) 1860,3 18,9% 1016,8 25,8% 1011,6 64,1% 2572,1 2,8% 2045,7 –5,3% 2186,1 –14,7% 1605,8 19,2%

429,9 3885,1 5233,0 490,6 2465,9 214,3 3010,7 4358,2 68,6 548,0

–73,5% –86,0% (> 1000) 13,3% –21,6% 1,4% 12,1% 1,1% –11,1% 7,8%

1074,4 2126,3 2329,5 723,3 817,2 1046,0 423,3 1247,5 881,1 581,9

48,0% –28,3% –23,1% 250,7% 121,7% 20,0% –55,7% 25,1% 43,6% –49,8%

213,0 1049,5 6388,2 2374,5 458,3 5769,6 328,2 3103,0 1253,7 1286,2

–25,1% –27,3% –20,4% –19,6% –14,3% –20,5% –58,4% 1,5% –25,2% –47,1%

839,5 87,6% 3161,7 10,3% 1247,8 4,7% 2418,0 –29,9% 2337,6 281,9% 1909,9 37,1% 754,2 (> 1000) 1222,5 32,8% 2645,2 (> 1000) 1153,4 10,7%

1317,0 7250,8 1976,6 5765,2 3330,0 1383,2 498,6 2998,1 1451,5 1114,2

–21,2% 22,1% –17,0% –22,4% 314,1% 37,7% (> 1000) 6,6% (> 1000) –17,2%

2446,7 1013,1 916,5 831,4 1647,3 1439,2 2988,1 1489,7 376,8 3496,2

1236,9 2814,7 3863,7 1336,2 4238,3 972,9 3073,3 6976,7 812,8 2672,7

58,3% –51,8% –25,2% –4,0% –21,2% 78,4% 22,0% 305,7% –26,6% –26,3%

17717923,4 81,79%

71,8% –58,8% 6,7% 103,5% –14,7% 99,9% 10,7% 352,1% –24,8% –35,6%

23288998,0 88,09%

Ergänzende statistische Übersicht 1129 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

1601 1602 1603 1604 1605 1606 1607 1608 1609 1610

Capto-Isis Fadul Ila-Med M Fluninoc Convulex Tamoxifen AL Tetrisal E / -S Glib ABZ Pravastatin-ratiopharm Fungata

64,6 64,6 64,5 64,5 64,3 64,3 64,3 64,2 64,0 64,0

–28,2% –22,0% –5,7% –17,4% –8,9% –2,3% –21,7% –0,7% (neu) –53,7%

1741,1 1670,4 923,0 797,1 2552,1 1600,0 226,9 805,2 5211,3 1301,1

–45,8% –7,6% 67,6% 117,1% –14,0% 4,3% –24,3% 142,8% (neu) –44,7%

3770,5 2969,4 294,3 1250,7 2758,8 6414,7 1046,7 3756,1 6643,7 48,0

–26,3% –10,2% –9,4% –14,8% –7,5% –1,6% –20,4% –0,2% (neu) –53,7%

1611 1612 1613 1614 1615 1616 1617 1618 1619 1620

Amitriptylin Desitin Indocolir Gityl Pilomann Rhinoguttae Argenti Leyh Dontisolon D Felis Biviol Huminsulin Profil Timox

63,7 63,7 63,7 63,6 63,5 63,4 63,4 63,3 63,1 63,1

9,3% 11,6% –18,2% –16,8% –9,9% –48,1% –70,2% –19,5% –24,2% 33,8%

1109,3 1322,3 853,4 948,0 340,9 893,1 1572,1 1714,7 4876,1 6005,6

50,5% 35,5% 62,6% 26,8% –4,4% 0,0% –68,3% –7,4% –34,5% 15,0%

2460,8 1849,5 1384,0 4413,7 507,9 1360,9 4186,7 5275,9 4083,5 3119,7

12,8% 13,9% –17,4% –16,0% –9,5% –46,6% –68,2% –16,0% –22,4% 39,4%

1621 1622 1623 1624 1625 1626 1627 1628 1629 1630

Sulfasalazin Heyl Glibenbeta Mizollen Spironolacton AL Colchysat Bürger Maliasin Cipro Basics Cotrim Heumann Nystalocal Doloproct Creme/Supp.

63,1 62,8 62,8 62,8 62,5 62,5 62,4 62,4 62,2 62,2

7,8% –11,9% –18,0% 0,5% –20,1% –28,5% 41,2% –18,0% –11,7% 1,1%

3900,7 804,0 2405,9 1853,7 974,3 1875,6 1620,5 682,3 1362,9 1021,1

–1,7% 104,5% –20,2% 1,3% 32,5% –27,2% 52,4% 182,8% 3,5% 50,4%

3654,1 3721,4 3162,9 3949,8 1265,9 1499,2 291,5 384,7 612,7 584,0

13,8% –11,4% –14,4% 7,5% –15,5% –24,7% 40,3% –17,4% –9,8% 1,6%

1631 1632 1633 1634 1635 1636 1637 1638 1639 1640

Ocuflur Lorano bisoprolol-corax ISMN AbZ Clionara Paroxetin beta Ödemase Litalir Levodopa/Carbidopa STADA Nifical

62,1 62,1 62,1 62,1 62,1 62,0 61,8 61,8 61,7 61,5

1,2% –88,6% 5,6% –12,4% –9,5% –9,9% –85,1% –5,2% 9,5% –27,5%

1462,9 669,5 1271,6 1295,7 1670,8 5161,1 949,4 9045,3 2154,3 1098,3

7,0% –87,9% 29,8% 1,7% –5,5% –12,3% –74,8% –24,7% 17,0% –22,6%

1853,1 2188,4 3636,7 5668,5 5071,1 5724,9 5375,8 1765,6 1234,9 2577,1

1,6% –87,8% 15,1% –9,2% –8,0% 8,9% –85,1% –5,2% 9,6% –27,8%

1641 1642 1643 1644 1645 1646 1647 1648 1649 1650

Isoton.NaCl-Lsg. Serumwerke Ospolot Magnetrans forte ambroxol von ct Loperamid Heumann Hydrocutan Fluconazol-ratiopharm Efflumidex Cefaclor-1A Pharma Sotalol AL

61,5 61,5 61,5 61,5 61,5 61,4 61,3 61,3 61,2 61,1

–22,2% –3,0% –89,7% –63,5% –55,3% 16,3% 22,5% –7,9% 35,3% –19,9%

389,6 3315,0 747,2 216,0 668,1 719,6 3004,5 872,4 1380,1 1389,3

–20,4% –11,7% –89,6% –68,6% 9,6% 119,6% 26,0% 67,7% 49,3% –10,1%

119,1 1661,5 2378,3 368,0 215,5 812,8 242,7 1225,4 427,9 3902,2

–21,1% –0,9% –89,6% –75,8% –43,1% 19,9% 43,9% –7,9% 38,9% –18,3%

Summe Kumulativer Anteil

499736,1 87,64%

17808368,7 82,21%

23412169,0 88,56%

54

1130 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

1651 1652 1653 1654 1655 1656 1657 1658 1659 1660

Paracetamol AL comp. Bisoprolol AL Pilocarpin Ankerpharm Prednisolon AS Jenapharm Fluconazol STADA Testoviron Capto comp-1A Pharma Supracyclin Nifedipin Heumann Depressan

61,0 60,9 60,9 60,9 60,9 60,8 60,8 60,8 60,7 60,7

–25,0% 161,7% –22,7% –9,7% 60,8% –26,4% –9,4% –34,2% –17,7% –16,3%

671,5 1204,2 863,4 1011,1 2067,1 2681,9 1224,5 688,3 1131,3 1703,0

219,8% 242,2% 49,6% 24,0% 66,5% –31,0% 14,0% 114,5% –11,3% –15,7%

176,8 3307,3 3983,2 676,4 143,4 2500,7 5715,5 828,0 3115,6 2023,0

–22,8% 196,8% –20,4% –9,7% 75,1% –22,6% –4,5% –35,8% –17,2% –16,3%

1661 1662 1663 1664 1665 1666 1667 1668 1669 1670

Cinnarizin R.A.N. Captoflux M Stada Seroxat Piracebral Diclac-Gel Blephamide Augensalbe/Tr. Doxy Komb Atenolol-1A Pharma Ludiomil

60,7 60,6 60,5 60,5 60,5 60,4 60,1 60,1 60,0 59,8

92,3% –21,5% 7,9% –34,3% –11,3% –90,5% –39,8% –17,3% 3,5% –30,3%

935,0 1455,5 4743,0 5246,4 1531,6 286,9 926,1 660,1 1061,0 1231,1

291,1% 13,0% –9,5% –42,2% –5,6% –90,9% –9,6% 140,1% 42,8% –14,2%

2445,9 5411,3 1455,9 4647,8 2831,8 1691,2 2806,4 608,4 3688,0 2113,5

82,1% –15,5% 8,2% –29,2% –8,5% –91,3% –33,0% –16,8% 10,3% –27,8%

1671 1672 1673 1674 1675 1676 1677 1678 1679 1680

Fungizid-ratiopharm Vaginal Hygroton Bezafibrat AL Andante Trigoa Clozapin Hexal Daktar Mundgel Ena Puren Atenolol-ratiopharm comp. Ome-Puren

59,6 59,6 59,5 59,5 59,4 59,3 59,3 59,3 59,3 59,2

–63,8% –10,6% –21,2% –24,0% –25,1% 29,0% –9,6% –30,5% –11,3% –33,4%

709,0 1314,0 1729,5 3044,9 1234,3 3391,3 825,5 1891,2 2386,7 3515,6

–38,4% –9,1% –18,1% –34,8% –3,5% 14,1% 41,9% –21,0% –19,1% –34,0%

267,8 6317,3 3305,4 4781,9 4940,5 1438,4 140,2 6624,5 5567,5 2821,2

–69,6% –1,2% –18,8% –21,4% –22,4% 30,3% –8,1% –26,2% –7,9% –23,5%

1681 1682 1683 1684 1685 1686 1687 1688 1689 1690

Cerazette Amilorid comp.-ratiopharm Maprolu Doxazosin STADA Doxepin Sandoz Disalunil Klean Prep Simplotan Tabl. Neobac Cellidrin

59,0 59,0 58,9 58,9 58,9 58,7 58,7 58,7 58,7 58,7

–7,4% –18,7% –15,2% –5,4% (> 1000) –13,5% –47,3% –9,8% –22,1% –11,2%

1704,2 6,6% 863,3 44,2% 999,1 25,3% 2890,7 –10,7% 1019,1 (> 1000) 1259,8 –4,9% 1336,1 –45,3% 1041,7 23,7% 767,4 87,2% 876,8 49,0%

4748,4 5316,2 1486,0 5072,1 1077,0 5064,7 62,7 80,8 166,2 3643,8

–1,3% –14,5% –9,5% 1,3% (> 1000) –8,2% –44,4% –8,3% –10,7% –10,3%

1691 1692 1693 1694 1695 1696 1697 1698 1699 1700

Arilin oral Amiodaron-ratiopharm Paediathrocin Symbioflor I Ranitidin Sandoz Dexa in der Ophthiole Sulpivert Simvastatin AZU Ortho-Gynest Loperamid-1A Pharma

58,6 58,6 58,5 58,4 58,4 58,4 58,4 58,2 58,2 58,2

–10,7% 12,9% –14,7% –55,9% (> 1000) 23,4% –9,1% –56,4% –5,2% –38,1%

871,7 41,1% 4744,8 –1,6% 881,0 25,4% 1040,4 –60,6% 1602,0 (> 1000) 956,5 84,7% 1484,7 3,0% 2628,6 –62,5% 798,3 82,1% 676,1 121,1%

160,5 4750,0 316,3 630,9 2990,1 1122,6 423,0 6681,0 2456,3 219,1

–9,2% 22,4% –15,0% –61,1% (> 1000) 24,4% –2,4% –55,3% –5,5% –16,0%

Summe Kumulativer Anteil

502713,8 88,16%

17888175,6 82,57%

23545011,8 89,06%

Ergänzende statistische Übersicht 1131 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

1701 1702 1703 1704 1705 1706 1707 1708 1709 1710

Norfloxacin-ratiopharm Prednisolon acis Piroxicam AL torasemid von ct Azulfidine Loperhoe Fluspi Atebeta Befibrat Juvental

58,1 58,1 57,9 57,9 57,9 57,9 57,8 57,7 57,7 57,7

19,3% 10,1% –17,6% (> 1000) –17,3% –54,4% –12,9% –20,1% –24,2% –12,6%

1001,2 66,8% 832,3 91,2% 924,8 34,7% 1339,1 (> 1000) 3611,6 –32,8% 707,8 46,5% 1667,0 –10,0% 1082,5 –1,4% 1774,3 –22,8% 1078,7 14,3%

368,4 3727,2 1595,1 2930,2 2953,0 242,5 1256,4 3543,5 3092,2 3167,5

20,2% 19,8% –11,8% (> 1000) –14,5% –42,1% –11,5% –17,0% –21,8% –7,2%

1711 1712 1713 1714 1715 1716 1717 1718 1719 1720

Doxepin beta Cedur Femara Tamiflu Felodipin Sandoz HB-Vax / Gen-HB-Vax Aminophyllin OPW PVP-Jod-ratiopharm Dermestril Cefuroxim STADA

57,6 57,4 57,4 57,3 57,2 57,2 57,1 57,0 56,9 56,9

–3,7% –28,0% 3,9% –61,9% (> 1000) –21,6% –25,9% –75,5% –25,9% 9,6%

1047,2 35,6% 2000,4 –31,3% 26343,3 –14,1% 1911,6 –63,4% 2660,2 (> 1000) 3800,2 –28,6% 1200,0 –15,0% 341,4 –74,8% 1449,4 –24,3% 2654,7 –1,0%

1271,4 3588,2 4680,7 303,8 6861,3 57,6 1190,6 627,5 3802,2 585,8

1,4% –27,9% 10,4% –62,4% (> 1000) –22,3% –25,9% –73,2% –29,0% 10,8%

1721 1722 1723 1724 1725 1726 1727 1728 1729 1730

Roxi-Puren Travocort Haemoprotect Jutabloc Clindastad Opatanol Novofem Plastulen N Clotrimazol AL Creme etc. Sustiva

56,9 56,8 56,8 56,6 56,6 56,6 56,6 56,6 56,4 56,4

–41,9% –14,2% –60,0% 2,6% –32,1% (neu) –13,9% –69,8% –80,5% –1,8%

1078,7 1018,8 711,9 863,6 1448,1 991,0 1544,2 970,8 175,6 22914,3

–25,5% 16,1% –56,0% 60,6% –23,7% (neu) –8,6% –67,4% –82,6% –24,3%

389,5 605,0 1653,8 3771,7 271,5 1415,7 4645,1 3707,5 642,4 1676,7

–41,3% –12,2% –55,5% 9,4% –28,8% (neu) –13,1% –67,0% –83,6% –1,5%

1731 1732 1733 1734 1735 1736 1737 1738 1739 1740

Munobal Dolo-Dobendan Tachmalcor Lisinopril TAD Baycillin Insulin Bbm ratio Basal Aknenormin Nasicur Diclo KSK digox mite von ct

56,4 56,4 56,4 56,4 56,2 56,2 56,2 56,1 56,0 55,9

–32,5% –76,1% –18,9% 1,8% –55,4% 27,6% 19,4% –62,4% –2,2% 0,3%

3386,8 356,6 3194,3 1707,0 1675,1 3463,2 3340,3 277,2 711,7 669,6

–46,0% –73,9% –24,3% 10,2% –54,7% 14,3% –12,2% –62,4% 152,1% 190,9%

6445,7 210,3 1589,0 6979,2 681,5 3190,8 1832,0 1603,4 1687,0 1898,6

–30,4% –75,7% –18,5% 15,8% –54,7% 32,2% 18,5% –62,4% 8,7% 3,3%

1741 1742 1743 1744 1745 1746 1747 1748 1749 1750

Piracetam AL Asmanex Timohexal Benzbromaron AL naproxen von ct Jenacard Penicillin V Wolff diucomb SIMVA BASICS Oxymedin

55,9 55,8 55,7 55,7 55,7 55,6 55,6 55,6 55,5 55,5

–9,4% 35,8% –14,4% 85,2% –15,5% –26,6% –21,7% –25,8% 292,7% –6,7%

1320,6 2651,2 941,5 862,5 1301,9 976,2 768,6 1950,4 2503,0 1358,2

3,4% 33,0% 17,6% 199,9% 2,7% –0,3% 38,2% –27,8% 269,6% 6,1%

2430,5 1835,1 4053,0 5007,5 1778,2 2725,2 341,2 5104,8 6467,7 1184,7

–4,6% 52,7% –14,2% 91,5% –7,2% –25,9% –20,1% –23,2% 339,3% –0,6%

Summe Kumulativer Anteil

505550,0 88,66%

18010736,2 83,14%

23666681,2 89,52%

54

1132 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

1751 1752 1753 1754 1755 1756 1757 1758 1759 1760

Mykoderm Mund-Gel Kaoprompt-H Ramipril Sandoz Haemiton Lonarid sotalol von ct Anti-Phosphat Vitaferro Kaps. Fluneurin Tardyferon

55,5 55,5 55,3 55,2 55,2 55,2 55,1 55,0 55,0 55,0

0,2% –38,7% (neu) –15,5% –19,0% –22,4% –32,7% –59,1% –13,5% –46,4%

705,6 552,3 1748,6 1187,6 664,8 1320,7 2648,6 802,6 2102,5 794,8

137,9% –37,9% (neu) –6,9% 124,8% –17,9% –17,7% –55,6% –11,7% –44,6%

122,2 29,9 11276,0 1596,7 176,7 3238,9 768,5 1729,5 4568,2 1331,8

1,2% –41,4% (neu) –13,7% –17,4% –20,6% –17,8% –55,1% 1,4% –44,3%

1761 1762 1763 1764 1765 1766 1767 1768 1769 1770

loperamid von ct simvastatin von ct Renagel Hydrodexan/-S Proneurin Prednison Hexal Doxy AbZ L-Thyrox Jod Hexal Uro-Vaxom Diclofenac Heumann Gel

55,0 54,9 54,9 54,9 54,8 54,8 54,7 54,7 54,6 54,6

–55,4% 136,3% 20,0% –19,7% –8,6% 45,0% –15,6% 74,8% –21,4% –41,2%

613,0 2553,3 15734,4 1194,1 832,6 1062,7 602,9 900,3 3436,9 685,5

8,1% 115,9% –7,6% –2,4% 51,8% 79,4% 231,9% 143,8% –28,3% 45,2%

316,6 6582,6 1976,1 1282,0 1678,2 3629,9 854,5 5135,9 2947,6 492,2

–36,7% 162,4% 20,2% –14,8% –6,3% 47,6% –9,7% 78,2% –15,7% –39,4%

1771 1772 1773 1774 1775 1776 1777 1778 1779 1780

Treloc Ciprofloxacin Heumann A.T. 10 Sulpirid-neuraxpharm Somnosan Micotar Mundgel Acemetacin STADA Urgotuel S.Ag. Capto AbZ comp. Vascal

54,5 54,5 54,4 54,4 54,3 54,2 54,2 54,1 54,0 54,0

–20,8% 13,8% –9,8% –3,1% –27,1% –14,6% –6,6% 139,5% –11,4% –25,8%

3572,2 1306,4 4532,2 1648,5 922,7 742,9 1185,4 2250,9 1090,5 3125,0

–31,0% 27,0% –23,1% 5,4% 0,7% 107,7% 10,7% 153,2% 10,3% –39,1%

5256,6 192,1 3044,9 541,9 1017,6 141,2 1423,8 1001,1 5104,8 4490,3

–19,6% 15,5% –11,2% 4,4% –25,7% –6,2% –4,1% 145,8% –7,3% –23,9%

1781 1782 1783 1784 1785 1786 1787 1788 1789 1790

Nipolept Pres plus durasoptin Nystatin Lederle Filmtbl.etc Aciclostad Clin-Sanorania Optidorm Dolobene Gel Amantadin-ratiopharm Spiro-D-Tablinen

54,0 53,9 53,9 53,9 53,9 53,9 53,8 53,7 53,7 53,7

–18,0% –44,8% –22,0% –56,1% –10,5% –35,1% –22,5% –80,8% –10,6% –22,3%

1815,8 2731,5 1110,5 676,8 1470,1 1284,6 892,9 462,4 1288,5 1917,2

–17,6% –61,3% –1,8% –63,0% –5,5% –27,5% 12,9% –81,3% –5,0% –21,5%

1148,0 5114,1 2253,2 257,9 263,0 243,6 966,9 1316,5 2964,0 4273,1

–14,1% –42,9% –20,7% –64,2% –8,9% –33,1% –20,1% –81,2% –8,7% –16,1%

1791 1792 1793 1794 1795 1796 1797 1798 1799 1800

Theophyllin Heumann Hydrocortison Hoechst Verapamil Sandoz Betacreme/-Salbe KSK Molsicor/Molsibeta Cefaclor AL MTX Hexal Amp. Beclomet Nasal Orion Monomycin Kaletra

53,6 53,6 53,6 53,6 53,6 53,6 53,5 53,5 53,5 53,4

–14,3% –10,4% (> 1000) –11,4% –45,6% 3,3% –9,2% –14,2% –20,7% 8,2%

959,4 18,4% 2992,1 –24,0% 1079,8 (> 1000) 734,7 93,7% 1217,7 –40,1% 1220,4 8,8% 3502,0 –16,7% 1162,1 0,5% 725,6 36,2% 34421,3 –10,9%

3035,0 1762,2 2509,7 1194,7 4900,7 361,0 473,6 1648,0 224,4 1600,8

–11,9% –10,1% (> 1000) –1,9% –43,9% 3,9% –4,6% –12,2% –21,3% 8,2%

Summe Kumulativer Anteil

508266,4 89,14%

18132921,9 83,70%

23775140,4 89,93%

Ergänzende statistische Übersicht 1133 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

1801 1802 1803 1804 1805 1806 1807 1808 1809 1810

Captopril Pfleger Famotidin-ratiopharm Triam-Wolff Diursan Sinophenin Teveten plus Obsilazin Vera AbZ Solupen S mono/ N Naproxen Hexal

53,3 53,2 53,1 53,1 53,1 53,0 53,0 52,9 52,9 52,8

–31,9% –29,0% –43,3% –23,8% –9,2% 60,2% –21,1% –3,0% –25,7% 23,0%

1110,8 1434,1 825,0 771,0 806,0 4007,3 1378,0 1063,4 797,5 1296,0

–16,6% –17,6% 21,3% 28,7% 56,4% 47,4% –16,3% 23,1% 22,2% 47,3%

3395,5 2639,5 736,7 4700,0 316,2 4560,6 1751,6 2661,6 415,5 1884,7

–28,7% –18,4% –39,0% –20,2% –4,2% 75,2% –20,3% –0,0% –25,7% 35,9%

1811 1812 1813 1814 1815 1816 1817 1818 1819 1820

Tilicomp beta Monolong simvadura Eryfer Fusid Verapamil Verla Metysolon Cerucal Gent Ophtal Polysept Lösung/Salbe

52,8 52,7 52,6 52,6 52,6 52,5 52,5 52,4 52,4 52,4

0,8% –28,5% 92,7% –54,1% –24,8% –11,2% –6,6% –21,4% –15,3% –71,5%

1475,0 1423,6 2507,2 972,9 1556,6 1324,6 1481,1 867,4 593,3 256,8

10,0% –35,8% 73,1% –51,0% –12,4% 5,2% –6,1% 10,5% 213,6% –70,8%

962,2 4936,6 6502,0 1790,1 15440,3 2880,9 2181,8 1638,0 910,1 621,9

7,6% –27,3% 106,7% –50,7% –15,6% –8,9% –9,3% –19,1% –16,2% –68,6%

1821 1822 1823 1824 1825 1826 1827 1828 1829 1830

Simvastatin Heumann Cipro-1A Pharma Citalopram Biomo Spironolacton Hexal Amantadin-neuraxpharm Tyrosur Gel/Puder Avodart acemetacin von ct Nitrendepat SIMVASTATIN-ISIS

52,3 52,3 52,3 52,3 52,2 52,0 51,9 51,9 51,7 51,7

164,2% 55,5% 30,1% 38,8% –0,3% –56,7% 124,1% –8,4% –82,1% 59,9%

2536,7 1325,4 3094,9 1541,8 1445,3 269,8 5713,9 1158,8 909,1 2450,6

137,4% 58,9% 17,7% 43,7% 7,1% –59,2% 98,2% 8,6% –76,1% 45,0%

6618,2 223,5 4311,6 3261,4 3067,1 128,4 4152,8 1426,4 3852,3 6277,8

185,7% 56,3% 48,2% 52,1% 6,6% –64,4% 143,2% –4,3% –82,9% 72,3%

1831 1832 1833 1834 1835 1836 1837 1838 1839 1840

ISMN Heumann Glibenclamid Sandoz Monostenase Estracomb TTS/Estalis sequi Amiloretik Captogamma HCT Dekristol Phenytoin AWD Prednisolut/-N/-L Zytrim

51,7 51,6 51,6 51,6 51,6 51,5 51,5 51,5 51,5 51,3

–24,4% (> 1000) –76,7% –38,5% –17,8% –19,4% –12,6% –15,4% 18,7% –6,9%

1149,7 –14,6% 662,2 (> 1000) 1324,4 –73,0% 1603,8 –39,4% 744,1 48,8% 1122,0 –6,5% 556,0 24,9% 837,1 24,2% 2055,4 27,1% 4271,3 –22,9%

3762,3 2812,0 4742,1 4082,0 4597,1 4895,1 3330,3 2853,8 2673,9 1629,1

–20,9% (> 1000) –72,9% –37,4% –13,0% –16,0% –12,9% –13,9% 41,3% –6,0%

1841 1842 1843 1844 1845 1846 1847 1848 1849 1850

Ranitidin Heumann Corangin Nitro Metypred GALEN Calcium-dura Metostad comp. Betoptima Normabrain Pentoxifyllin AL Mutaflor Colifoam

51,2 51,2 51,2 51,2 51,1 51,0 51,0 50,9 50,9 50,8

–30,3% –23,3% –7,8% –69,9% –0,5% –21,3% –24,9% –19,5% –66,1% –4,1%

1425,4 770,1 1912,8 910,4 1338,8 884,4 1444,7 1249,7 2670,1 2751,8

2681,4 2288,3 2657,3 2506,1 4834,0 3693,1 1898,5 2319,9 1152,4 3472,4

–24,8% –22,9% –7,4% –66,5% 3,4% –21,0% –23,3% –18,2% –69,1% –2,4%

Summe Kumulativer Anteil

510869,1 89,59%

18209000,3 84,05%

–24,4% 26,9% –9,7% –67,1% 7,1% 3,5% –29,3% –12,2% –64,8% –16,6%

23932266,7 90,53%

54

1134 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

1851 1852 1853 1854 1855 1856 1857 1858 1859 1860

Viramune Eryaknen Belnif Locacorten-Vioform Parkopan Xapro NITRE-PUREN Spersadexolin Rilex Lisi Hennig

50,8 50,7 50,7 50,6 50,6 50,6 50,5 50,5 50,3 50,3

–0,3% –23,6% –20,3% –10,7% –12,3% 0,6% –26,4% –39,4% –24,7% –9,4%

19106,8 706,9 2662,1 1133,7 1032,3 743,8 1193,2 877,6 691,7 1464,5

–18,5% 32,1% –28,4% 10,5% 17,7% 73,0% 16,4% –19,7% 63,6% –2,2%

1508,3 634,3 4953,2 557,1 1608,3 11338,5 4206,6 1262,4 387,8 5755,2

–0,6% –23,8% –19,2% –2,0% –11,1% 2,8% –23,4% –39,4% –17,1% 0,8%

1861 1862 1863 1864 1865 1866 1867 1868 1869 1870

Dispatim Diltiazem AL Esprenit Osanit Glimidstada Desmogalen Maprotilin-neuraxpharm Trama KD Diazep AbZ Neupogen

50,3 50,2 50,0 50,0 49,9 49,9 49,8 49,8 49,7 49,7

–14,8% –8,3% –22,6% –4,7% –8,5% –1,5% –16,3% –32,0% –9,6% –2,5%

985,0 1135,4 855,4 281,8 663,4 1862,4 993,9 873,3 523,5 44185,7

8,2% –1,8% 15,3% –4,5% 92,5% –7,9% 8,2% 7,3% 448,5% –20,8%

4087,3 1911,9 1246,1 234,2 2704,6 997,5 1815,4 482,2 1312,2 249,5

–11,8% –6,7% –13,5% –4,7% –7,7% –1,5% –10,1% –21,7% –6,0% –3,3%

1871 1872 1873 1874 1875 1876 1877 1878 1879 1880

Fem7 Dipidolor Linola Gamma Rusedal Levocarb Gry Aciclostad Creme Bromazepam-ratiopharm Torasemid AL Diurapid Nitrazepam-neuraxpharm

49,7 49,6 49,6 49,6 49,5 49,5 49,5 49,4 49,4 49,3

–42,4% –6,4% –44,0% –32,3% –11,8% –61,6% –9,0% (> 1000) –28,6% –18,9%

1400,9 –39,2% 798,8 39,9% 551,9 –42,8% 884,8 –11,7% 1457,4 –12,8% 593,4 –26,8% 618,6 135,1% 1113,0 (> 1000) 914,9 –3,2% 576,8 159,3%

4660,4 82,9 1330,5 1240,0 955,5 649,8 981,2 2398,8 7121,1 1515,0

–42,3% –6,3% –44,8% –32,3% –11,2% –40,4% –4,6% (> 1000) –27,4% –15,7%

1881 1882 1883 1884 1885 1886 1887 1888 1889 1890

Normalip Effortil/Depot Decentan Timolol-POS Mykundex Drag. etc. Roxithromycin Heumann Diligan Diltiazem STADA Dexium Sanasthmax

49,2 49,2 49,0 49,0 48,9 48,9 48,8 48,8 48,7 48,7

–28,8% –86,9% –13,8% –11,5% –54,7% –14,8% –15,2% –9,3% –28,0% –28,6%

2507,5 488,0 1247,5 826,5 468,0 952,8 1383,9 1290,4 2012,0 3902,1

–45,9% –86,4% –7,4% 22,6% –61,7% 8,4% –9,1% –9,9% –36,4% –34,7%

4708,1 671,7 732,6 3522,4 165,7 351,2 1144,4 2098,4 4599,3 4515,2

–27,7% –86,3% –11,8% –11,1% –66,5% –12,9% –10,7% –7,3% –28,2% –26,5%

1891 1892 1893 1894 1895 1896 1897 1898 1899 1900

Isomol Pulver Menogon Tera TAD Carbamazepin AL Diclo-Puren Indometacin AL Pegasys Citalopram-neuraxpharm Nystaderm Creme etc. Babylax

48,7 48,6 48,6 48,6 48,6 48,6 48,6 48,5 48,5 48,4

–52,2% –59,8% 602,1% –6,1% –44,2% –5,5% 18,0% 23,8% –59,9% –7,3%

1340,7 11178,8 1664,7 1606,0 688,3 598,7 52472,2 2819,7 415,5 252,5

–45,4% –71,1% 695,7% –3,0% 12,5% 160,2% 5,4% 13,0% –60,6% –1,0%

1013,9 434,2 2168,7 1848,8 1513,5 1054,8 1313,3 3695,6 557,8 202,0

–44,8% –61,5% 730,7% 0,5% –28,6% 1,5% 28,6% 43,6% –64,9% –8,5%

Summe Kumulativer Anteil

513344,3 90,03%

18387998,6 84,88%

24036766,1 90,92%

Ergänzende statistische Übersicht 1135 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

1901 1902 1903 1904 1905 1906 1907 1908 1909 1910

M-Dolor Zopiclon Sandoz Jutamox Erybeta Azudoxat Kochsalzlsg.0,9 % Eifelfango Nifeclair Loperamid AL Isoptin RR plus Oestronara

48,4 48,3 48,3 48,2 48,1 48,1 48,1 48,0 48,0 48,0

–6,7% (> 1000) 1,2% –17,6% –72,7% –30,6% –17,5% –58,0% –19,9% –41,6%

4185,5 –21,5% 752,0 (> 1000) 717,0 67,7% 720,7 38,7% 544,1 –5,4% 491,0 –32,0% 902,3 –12,3% 584,0 28,5% 2703,2 –28,1% 1391,3 –42,0%

1249,1 855,4 695,9 331,5 650,3 769,8 2531,9 255,3 4593,5 3963,3

–5,8% (> 1000) 3,2% –20,0% –73,1% –30,9% –16,8% –38,6% –17,7% –41,4%

1911 1912 1913 1914 1915 1916 1917 1918 1919 1920

Dopergin Xeloda Gyno-Daktar Amlo TAD Ramiplus Stada Minocyclin-ratiopharm Levobeta/-retard Nasan Fraxodi Radepur

47,9 47,9 47,9 47,8 47,6 47,6 47,5 47,5 47,5 47,4

–22,7% 16,5% 3,6% (neu) (> 1000) 8,0% 33,5% –59,7% –11,4% –24,7%

3601,8 –32,2% 20593,4 –7,2% 777,5 52,7% 1635,1 (neu) 1710,1 (> 1000) 1147,1 20,4% 1677,5 35,4% 96,6 –64,0% 6397,0 –30,8% 805,7 7,0%

828,8 844,4 335,0 5966,6 4159,0 778,0 955,9 1096,9 1410,4 702,9

–18,2% 17,8% 3,6% (neu) (> 1000) 10,5% 29,8% –45,7% –10,3% –22,3%

1921 1922 1923 1924 1925 1926 1927 1928 1929 1930

Aciclovir AL Moronal Susp./Drag. Diutensat Dexabene Amp. Mitosyl/-N Denan Cotrimox-Wolff Tensostad Aspecton Saft Vitamin B12 Lichtenstein

47,4 47,3 47,3 47,3 47,2 47,0 46,9 46,9 46,8 46,8

–5,1% –51,1% –86,6% –24,8% –61,7% –82,4% –11,1% –30,1% –81,1% –54,0%

–1,4% –56,3% –79,1% 67,8% –64,6% –84,5% 123,2% –9,7% –81,5% –42,5%

236,7 181,1 3816,6 612,2 1554,5 4701,8 341,9 2877,4 347,3 21199,5

–2,6% –52,9% –86,8% –11,9% –69,5% –79,9% –10,1% –29,6% –86,2% –52,0%

1931 1932 1933 1934 1935 1936 1937 1938 1939 1940

Leukase N Puder/Salbe Doss DHE-ratiopharm Sobelin Vaginal Lektinol Alk 7/-depot SQ Frühblüher Nuvaring Vaginalring Encepur Amilorid HCT Sandoz NAC AbZ

46,8 46,8 46,7 46,7 46,7 46,6 46,6 46,6 46,6 46,5

–3,1% –25,1% –16,8% –26,0% –34,0% 12,4% 161,0% –10,9% (> 1000) –70,4%

1128,9 12,1% 3172,9 –34,3% 960,3 6,8% 1114,0 –19,1% 6789,5 –30,9% 12370,1 1,0% 1765,9 158,4% 1555,3 –15,2% 651,0 (> 1000) 601,9 –18,7%

1219,0 3063,2 2437,8 373,7 3779,3 8601,2 3641,8 47,4 4161,7 812,4

0,7% –23,8% –9,4% –26,0% –32,4% 7,1% 180,6% –13,2% (> 1000) –61,6%

1941 1942 1943 1944 1945 1946 1947 1948 1949 1950

Zolpi-Lich Hexoral Paracetamol Heumann Dreisavit N Ranidura Norflox Sandoz Clonistada simvastatin-corax Calcium D3-ratiopharm Gonal

46,5 46,4 46,3 46,3 46,3 46,3 46,1 46,1 46,0 46,0

–20,9% –70,5% –73,8% –10,3% –31,6% (> 1000) –16,0% 102,8% –41,7% –70,1%

711,2 30,5% 369,7 –68,8% 64,3 –72,9% 1144,7 –8,5% 1277,1 –22,8% 716,7 (> 1000) 1077,3 –7,4% 2309,4 86,1% 1048,5 –36,9% 15747,7 –80,1%

881,5 243,3 151,3 4444,4 2431,7 228,7 2117,1 6477,7 2050,2 366,3

–18,6% –72,2% –72,9% –8,6% –23,3% (> 1000) –13,6% 125,9% –36,4% –77,3%

Summe Kumulativer Anteil

515702,6 90,44%

1267,2 547,2 727,8 635,1 425,6 5509,2 569,5 871,0 324,0 315,4

18505199,9 85,42%

24153138,8 91,36%

54

1136 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

1951 1952 1953 1954 1955 1956 1957 1958 1959 1960

Enantone UDC Hexal Loftan Verrucid Nitrensal Enalapril KSK Douglan Rentylin Sisare Gel mono Glurenorm

45,9 45,9 45,9 45,9 45,8 45,8 45,7 45,7 45,7 45,6

–16,5% 18,8% –19,6% –58,2% –23,5% 9,2% (> 1000) –18,1% –32,3% 4,7%

1961 1962 1963 1964 1965 1966 1967 1968 1969 1970

Tardocillin Maaloxan Pandel Cefuroxim von ct Ramipril beta comp. Candio-Hermal Creme etc. Zopiclodura doxepin-biomo Ciprodura Nifedipat

45,4 45,3 45,2 45,2 45,1 45,1 45,1 45,0 45,0 45,0

–2,8% –91,7% –26,1% 16,3% (neu) –57,1% 2,6% –15,1% –11,1% –78,0%

954,8 718,2 685,8 2120,4 1640,3 405,2 712,4 1207,8 1066,8 956,1

1971 1972 1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980

Citalopram AL Dysmenalgit N Dexa Loscon mono Ringer Lsg. DAB7 Braun Sulp/Sulpirid HEXAL Furosal Captopril/HCT AL Alpicort Fluoxetin beta LovaHEXAL

44,9 44,8 44,8 44,8 44,8 44,8 44,7 44,7 44,7 44,6

372,7% –33,7% –21,0% –19,9% –22,9% –27,7% –14,6% –55,8% 3,9% 323,0%

2240,3 618,2 1072,3 1129,6 1254,9 796,2 909,6 785,2 2040,1 1666,3

1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990

Phytoestrol N Acimethin Ginkobil Cedrox Cordichin Nifedipin Basics Glycilax BeL Simvastatin Enalapril HCT Sandoz Pentohexal

44,6 44,6 44,6 44,5 44,5 44,4 44,1 44,0 44,0 43,8

–5,9% –73,8% –88,7% 4,5% –24,1% –7,0% –26,6% 84,6% (> 1000) –10,4%

1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000

Instillagel Capozide Pentofuryl Pen Mega-1A Pharma Protaxon Captin Gabapentin AL Oxazepam-neuraxpharm Thioridazin-neuraxpharm Candio-Hermal Plus

43,8 43,8 43,8 43,8 43,7 43,7 43,6 43,5 43,5 43,5

–40,6% –34,2% –40,4% –4,0% –18,5% –31,6% (neu) –17,5% –19,6% –3,2%

Summe Kumulativer Anteil

517939,4 90,83%

16111,1 –31,9% 2756,4 7,0% 1151,6 –16,6% 395,8 –58,1% 781,8 6,0% 1341,6 15,0% 1886,3 (> 1000) 1195,7 –16,0% 1327,9 –32,6% 1194,7 10,4%

DDD in Tsd. Änd. % 2317,7 1715,3 1922,7 1834,4 3747,5 5446,8 621,2 1009,8 3459,5 2610,0

–13,1% 24,0% –19,6% –58,2% –21,2% 17,5% (> 1000) –26,0% –32,5% 5,8%

13,7% –92,1% 26,5% 8,8% (neu) –59,3% 53,6% –2,7% 0,6% –75,2%

12,6 287,0 416,1 469,6 3881,9 522,9 845,8 2245,9 157,1 2998,3

–2,7% –92,4% –22,2% 23,1% (neu) –60,1% 4,9% –4,5% –8,9% –78,6%

354,9% 23,9% –14,8% –4,5% –16,8% 2,1% 4,8% –41,6% 8,1% 310,7%

2984,7 448,3 1027,2 223,7 420,3 6006,3 4272,2 894,0 4814,1 3073,9

436,3% –33,7% –20,1% –1,8% –19,3% –26,2% –11,5% –55,8% 29,3% 345,9%

1087,1 7,9% 1287,4 –77,7% 1255,1 –88,5% 1048,5 11,2% 3349,1 –34,9% 999,3 8,0% 149,5 –28,4% 2054,2 67,7% 1808,4 (> 1000) 1077,8 –8,4%

3887,3 934,3 1725,1 307,4 2155,2 3400,7 213,9 5296,9 3919,4 1832,5

0,6% –73,4% –88,2% 6,8% –23,2% –1,1% –29,2% 103,7% (> 1000) –10,0%

1810,1 2127,9 417,4 579,4 1750,9 71,6 2728,2 545,5 1173,4 1023,3

1355,0 4142,6 186,3 383,3 1689,6 165,1 653,6 921,5 949,9 519,5

–21,5% –33,6% –43,4% –1,0% –17,1% –28,9% (neu) –8,7% –15,0% 0,1%

18582667,2 85,78%

–22,5% –31,9% –39,4% 102,2% –28,8% –32,3% (neu) 116,6% –12,0% 9,9%

24248464,5 91,72%

Ergänzende statistische Übersicht 1137 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Infectocortikrupp Benperidol-neuraxpharm Metformin HEXAL Rekawan Diprosalic Decoderm Creme etc. Dexa-Biofenicol N Zolpidem Sandoz Doxazomerck Ultralan-oral

43,5 43,3 43,3 43,3 43,3 43,2 43,2 43,2 43,2 43,1

10,2% –0,3% (> 1000) –47,0% –17,6% –7,9% 6,4% (> 1000) –23,5% –17,3%

632,9 100,3% 1657,3 –5,9% 855,3 (> 1000) 370,0 –45,7% 1658,6 –11,2% 727,9 32,3% 617,6 91,7% 657,1 (> 1000) 2090,3 –29,3% 1817,2 –25,4%

101,7 7618,0 2241,6 760,8 1236,3 1284,4 959,8 800,5 3428,3 2347,7

15,7% 1,4% (> 1000) –45,5% –12,8% –7,2% 6,4% (> 1000) –20,7% –16,9%

2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020

Delicia Delitex Windol capto-corax Ticlopidin-ratiopharm Nocutil Prepacol Nadixa pentox von ct Carbimazol HEXAL Bezafibrat Heumann

43,1 43,0 43,0 43,0 43,0 43,0 42,9 42,9 42,9 42,9

0,4% –37,3% –17,1% –20,8% 26,0% –43,6% (neu) –20,2% 673,4% –25,1%

690,3 52,3% 294,8 –42,5% 698,2 28,8% 2571,5 –29,9% 1895,7 13,3% 280,7 –43,6% 985,7 (neu) 1016,5 –15,7% 631,5 (> 1000) 1211,8 –22,0%

431,1 793,1 2927,6 1867,1 859,7 43,7 630,9 1494,6 1868,9 2075,7

0,4% –43,3% –10,8% –18,8% 26,0% –43,8% (neu) –22,2% 744,7% –20,1%

2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030

Allergodil Tabs Preterax Ranicux Flunazul Derm Cassadan Espa Tussin Arteoptic Lindoxyl Sigacalm Bisoplus-Stada

42,8 42,8 42,8 42,7 42,6 42,4 42,4 42,3 42,3 42,2

100,1% 353,0% –32,6% 333,7% –14,7% –8,7% –20,8% –43,8% –41,7% 99,9%

847,6 2919,5 1126,7 2421,5 658,7 224,8 749,7 169,7 499,9 1761,0

113,5% 361,2% –21,2% 335,1% 24,2% –8,5% 2,2% –46,8% 72,4% 97,9%

943,4 3381,3 2103,9 206,4 909,4 730,0 3181,2 229,2 469,0 3683,9

77,4% 450,7% –23,3% 425,0% –10,1% –9,2% –20,7% –61,2% –41,0% 126,4%

2031 2032 2033 2034 2035 2036 2037 2038 2039 2040

Tradelia Hydergin Verospiron Bronchostad Hustenlöser Metoprogamma DNCG STADA Irenat Biso Hennig diazep von ct Lactulose-1A Pharma

42,2 42,2 42,1 42,1 42,1 42,0 42,0 42,0 41,9 41,9

–29,5% –23,5% 6,4% –1,5% –3,1% –38,6% 1,4% 22,5% –17,2% –58,1%

1181,2 1231,4 1026,1 210,3 964,5 1043,1 689,8 930,5 436,6 524,0

–28,1% –23,3% 2,9% –0,9% 14,0% –38,1% 51,6% 37,3% 426,3% –57,5%

3299,2 2350,3 1794,1 282,4 3493,2 569,3 1259,6 2523,9 918,2 1562,0

–30,4% –23,8% 4,1% –4,1% 5,9% –36,6% 1,4% 34,4% –12,0% –57,5%

2041 2042 2043 2044 2045 2046 2047 2048 2049 2050

Zopiclon AbZ Syntestan Fluoropos Tili comp -1A Pharma Simvagamma Amilorid HCT AL Calcium Hexal Limptar N Fluc/Fluconazol Hexal Almirid

41,9 41,8 41,8 41,8 41,7 41,7 41,6 41,6 41,6 41,6

5,2% –18,7% 16,2% –6,1% 95,5% –14,2% –60,3% –87,7% 58,9% –13,9%

659,9 1935,4 546,4 1263,1 1918,7 572,0 932,3 1149,1 1307,2 6306,4

60,5% –30,9% 153,5% 4,0% 79,5% 73,2% –50,1% –86,9% 153,5% –27,6%

793,3 1788,0 1672,4 966,6 4799,6 3762,6 2020,1 2236,9 90,7 1081,2

6,3% –16,4% 16,2% 5,1% 114,1% –9,1% –48,8% –86,7% 164,9% –8,3%

Summe Kumulativer Anteil

520064,9 91,20%

18640235,7 86,05%

24335337,1 92,05%

54

1138 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

2051 2052 2053 2054 2055 2056 2057 2058 2059 2060

Tofranil Andolor Ethinyloestradiol Jenaph. Dopadura C Glivec DHC Mundipharma Rhesogam Uripurinol indo von ct Clomhexal

41,6 41,5 41,5 41,4 41,4 41,4 41,4 41,4 41,3 41,3

–20,7% –9,7% 43,4% 39,8% 23,5% –18,5% –11,4% –88,7% –18,3% –7,5%

800,5 1465,4 494,6 1449,6 122676,5 4112,9 2815,2 604,1 645,5 848,0

2,9% –9,9% 364,3% 50,3% 46,6% –28,3% –24,3% –81,1% 32,8% 9,6%

690,6 1182,5 994,7 855,6 985,1 1056,2 41,6 2336,3 1101,9 2293,8

–20,7% –4,0% 63,9% 39,2% 59,8% –11,7% –11,1% –89,1% –15,3% –7,5%

2061 2062 2063 2064 2065 2066 2067 2068 2069 2070

Juformin Dicodid Beclohexal marcuphen von ct Tamox-1A Pharma Beclometason-ratiopharm Bambec amlodipin von ct Natriumfluorid 25 Baer Simvastatin AbZ

41,3 41,2 41,2 41,2 41,2 41,2 41,1 41,1 41,1 41,0

7,1% –0,1% –11,5% –14,4% 3,9% –0,7% –25,4% (neu) –30,7% 385,7%

775,9 550,5 1762,2 870,9 1041,9 808,6 2369,2 1360,1 563,3 1920,7

35,7% 107,4% –17,8% 1,8% 11,9% 23,5% –35,0% (neu) 35,5% 392,8%

1896,6 255,1 2408,9 3890,1 4184,6 1107,0 1638,9 4751,2 1123,5 5190,4

9,0% –0,6% –9,2% –12,0% 6,0% 2,0% –22,6% (neu) –29,9% 461,7%

2071 2072 2073 2074 2075 2076 2077 2078 2079 2080

Jodid Hexal Broncho-Vaxom Lovastatin-ratiopharm Nitrendimerck Ampicillin-ratiopharm Traumeel/S Salbe Actimax Piracetam STADA Pravidel Tabl. Aldara

40,9 40,9 40,9 40,8 40,8 40,7 40,6 40,5 40,5 40,4

26,9% –22,6% 232,8% –19,3% –20,6% –74,7% (neu) 6,5% –23,8% 31,1%

222,1 1490,1 1563,0 627,2 780,9 289,2 1629,9 933,9 1716,3 3980,0

31,0% –23,5% 222,7% 33,0% 2,7% –77,4% (neu) 22,4% –27,6% 18,7%

4271,2 2635,0 2904,0 3203,9 335,0 1218,7 244,9 1616,9 1099,3 848,5

33,7% –17,5% 253,6% –16,0% –18,2% –78,1% (neu) 11,1% –23,1% 31,1%

2081 2082 2083 2084 2085 2086 2087 2088 2089 2090

Torasemid AbZ Furorese comp. Dexa-Allvoran Amp. Obstinol mild/M Diflucan/-Derm Elcrit Amoxi Hefa Herphonal Nasacort Bemon

40,4 40,4 40,4 40,4 40,3 40,2 40,1 40,1 40,1 40,0

(> 1000) –18,9% –16,8% –41,3% –34,9% –24,9% –26,0% –20,1% –22,0% –31,1%

911,5 (> 1000) 1462,4 –18,3% 466,7 177,0% 311,3 –41,0% 10279,3 –38,4% 2760,2 –28,7% 635,2 10,0% 949,6 –12,1% 980,9 –15,1% 569,3 38,9%

1961,8 3236,5 231,2 227,0 668,6 1070,8 634,8 920,0 1202,1 878,8

(> 1000) –13,0% –7,2% –40,9% –22,7% –21,3% –23,1% –8,8% –22,0% –24,2%

2091 2092 2093 2094 2095 2096 2097 2098 2099 2100

Pleon Ambroxol-1A Pharma Xipamid beta Biso AbZ ASS Sandoz Pholedrin Alpha Erydermec Tonsiotren H Urospasmon sine Estreva

40,0 40,0 40,0 39,9 39,9 39,9 39,9 39,9 39,9 39,9

–5,5% 441,4% (neu) 65,0% (> 1000) –15,2% –13,0% –66,0% –39,5% 31,8%

2510,1 –21,7% 121,9 317,3% 812,1 (neu) 791,0 102,3% 132,2 (> 1000) 1074,1 –8,0% 551,4 70,8% 283,2 –65,4% 1104,2 –39,0% 1056,0 39,1%

2277,1 219,3 3941,7 2198,8 3924,6 1698,5 603,7 398,9 381,8 4740,7

–2,9% 220,6% (neu) 75,3% (> 1000) –8,8% –10,3% –66,0% –39,9% 30,8%

Summe Kumulativer Anteil

522099,5 91,56%

18829166,7 86,92%

24423115,8 92,38%

Ergänzende statistische Übersicht 1139 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

2101 2102 2103 2104 2105 2106 2107 2108 2109 2110

Doxazosin AL Nitrangin compositum Aprical Livocab/-direkt Augentropfen Blocotenol espa-formin Carvedilol STADA Botox Topsym polyvalent Isotretinoin Isis

39,8 39,8 39,7 39,6 39,6 39,4 39,4 39,4 39,4 39,3

16,1% –53,6% –29,2% –74,2% –80,9% –4,8% (> 1000) 34,3% –7,1% –0,6%

1921,2 9,6% 684,2 –34,8% 935,3 –34,5% 559,4 –74,3% 753,1 –76,2% 775,6 17,3% 1248,5 (> 1000) 13061,2 9,5% 716,2 22,7% 2038,1 –31,3%

2111 2112 2113 2114 2115 2116 2117 2118 2119 2120

Vagimid vaginal doxazosin von ct OeKolp Tabl. Dexa Siozwo mit Dexamethason Yxin Nimotop Cordes Estriol AH3 N Meresa/-forte Sisare

39,3 39,2 39,2 39,2 39,1 39,1 39,1 39,0 39,0 38,9

8,5% –20,2% –17,6% –25,4% –74,6% –27,5% 4,6% –11,3% –24,0% –42,8%

451,7 1777,7 766,6 559,7 169,5 2297,4 572,9 821,6 1279,5 1105,2

2121 2122 2123 2124 2125 2126 2127 2128 2129 2130

Blemaren N Dexa Biciron Duofem Braunovidon Bufedil Visken Cefuroxim AL Fastjekt Injektor Lisinopril-Azu Pankreon

38,9 38,9 38,8 38,8 38,7 38,7 38,7 38,7 38,7 38,7

–47,5% –7,1% 15,7% –70,4% –17,6% –19,8% 22,2% 26,7% –85,7% –52,5%

1744,2 629,1 637,0 361,0 1344,8 1062,1 1858,0 3012,1 1093,4 2987,4

2131 2132 2133 2134 2135 2136 2137 2138 2139 2140

MOXONIDIN-ISIS Citadura Cromohexal-Augentropfen ISDN Sandoz Ofloxacin AL Lisinopril-ratiopharm comp. Capto-dura Teneretic Puregon Postadoxin N

38,7 38,7 38,7 38,6 38,6 38,6 38,6 38,6 38,6 38,6

895,5% –8,8% –74,8% (> 1000) 21,4% (neu) –30,6% –22,2% –59,0% –2,7%

2141 2142 2143 2144 2145 2146 2147 2148 2149 2150

Zinnat Lygal Kopftinktur N Doxepin AL duraprednisolon Tetramdura Dreisafer Aromasin Coric plus Acenorm Virzin

38,5 38,5 38,5 38,5 38,5 38,5 38,4 38,3 38,3 38,3

–34,9% –17,9% –13,3% –25,5% –22,5% –50,9% –4,3% –33,2% –78,7% –24,2%

Summe Kumulativer Anteil

524044,1 91,90%

DDD in Tsd. Änd. % 3789,4 587,2 3251,5 1311,9 2133,3 1868,7 1762,2 12864,2 426,5 1173,3

28,0% –53,7% –29,8% –74,3% –80,8% –1,1% (> 1000) 34,3% –7,3% –8,6%

261,6% –27,0% 3,5% 35,0% –74,1% –35,3% 81,2% 9,5% –31,4% –42,3%

47,1 2918,5 2547,0 559,6 2871,0 374,3 8466,8 689,8 402,0 3195,1

8,5% –15,6% –16,6% –25,4% –74,6% –26,8% 9,6% –6,7% –21,4% –42,6%

–47,9% 36,9% 66,9% –65,3% –22,3% –17,5% 11,5% 17,4% –85,7% –47,4%

935,8 1295,3 38,8 495,3 1107,1 1240,3 422,4 158,8 4106,4 727,2

–47,9% –7,1% 15,7% –67,9% –23,3% –19,4% 25,9% 26,7% –86,1% –47,3%

1597,6 876,8% 2284,5 –19,0% 180,3 –75,9% 662,4 (> 1000) 826,8 42,8% 1352,0 (neu) 889,4 39,8% 1588,1 –28,3% 9555,1 –73,5% 521,5 100,2%

3514,9 3076,6 963,2 2009,3 192,3 3465,8 2306,1 3702,9 250,2 593,4

940,8% 0,3% –75,1% (> 1000) 24,9% (neu) –28,1% –20,5% –66,3% –1,3%

409,3 513,6 1713,5 1698,7 437,0 1331,6 3114,5 3597,9 2377,0 171,1

–34,8% –17,9% –3,7% –24,2% –16,3% –47,0% 2,4% –30,9% –78,0% –22,2%

2159,9 628,3 961,0 517,5 640,6 612,5 17552,2 1942,6 965,6 999,6

18922827,9 87,35%

–41,0% 19,5% 1,1% 53,5% 38,7% –47,2% –21,1% –52,7% –77,0% –21,3%

24520321,4 92,75%

54

1140 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

2151 2152 2153 2154 2155 2156 2157 2158 2159 2160

Carvedilol beta Naproxen STADA Gianda Folsäure-ratiopharm Thevier Lecicarbon CO2-Laxans Melperon Sandoz Nystaderm/-S Laubeel Resochin

38,3 38,3 38,2 38,2 38,2 38,1 38,1 38,1 38,1 38,1

(> 1000) –12,6% –42,9% –50,0% –13,8% –33,5% (> 1000) –58,6% –17,0% –14,0%

1188,7 (> 1000) 980,5 –1,1% 1022,5 –40,6% 511,2 –50,9% 563,5 47,8% 313,6 –34,6% 655,6 (> 1000) 418,5 –68,7% 593,7 23,8% 844,9 3,6%

1712,1 1469,1 3130,9 1361,1 2296,9 705,9 250,2 169,8 865,3 923,1

(> 1000) –7,4% –42,4% –51,1% –12,7% –32,9% (> 1000) –74,0% –14,8% –10,7%

2161 2162 2163 2164 2165 2166 2167 2168 2169 2170

NAC Sandoz Klysma-Salinisch Amoxi Lichtenstein Vitamin-B12-ratiopharm Carbaflux retard Nivadil Ell-Cranell dexa Felodipin Heumann Kamillosan Lösung Iso Mack/Retard

38,1 38,0 38,0 38,0 38,0 38,0 38,0 37,9 37,9 37,8

(> 1000) –49,9% –41,7% –66,3% –2,3% –24,9% –68,9% –18,4% –69,5% –21,4%

495,4 (> 1000) 378,6 –45,2% 629,1 –15,1% 161,3 –69,8% 1363,1 –1,7% 2586,9 –37,3% 837,4 –63,2% 1713,6 –20,8% 368,1 –73,6% 806,9 –19,0%

728,9 161,3 621,9 768,4 1698,7 4546,0 1610,8 4373,2 132,8 2688,0

(> 1000) –42,0% –37,2% –60,9% 4,3% –19,5% –66,9% –11,2% –75,1% –20,4%

2171 2172 2173 2174 2175 2176 2177 2178 2179 2180

Lanicor Rocephin Doxazosin Sandoz Keltican N Sulpirid STADA Verapamil-Wolff Ciproflox von ct Moxonidin Sandoz Zolpidem-neuraxpharm duracoron

37,8 37,8 37,8 37,7 37,7 37,6 37,6 37,6 37,6 37,6

–20,0% 4,8% (> 1000) –91,1% –4,4% –15,3% 4,5% (> 1000) –15,7% –22,4%

575,6 30,3% 7753,9 –9,6% 1930,5 (> 1000) 1402,8 –90,9% 968,3 8,6% 892,8 0,6% 945,8 12,2% 1526,7 (> 1000) 598,2 30,8% 866,3 –11,2%

3473,0 194,2 3633,3 940,6 308,4 2116,0 145,6 3474,6 658,0 3342,3

–19,8% 14,0% (> 1000) –90,8% 2,1% –11,5% 4,4% (> 1000) –12,3% –20,1%

2181 2182 2183 2184 2185 2186 2187 2188 2189 2190

Pilocarpol Furanthril Lexostad Traumasive Film/Plus Norflohexal Sinquan Domperidon Stada Acenorm HCT Jutafenac Molsiket

37,5 37,5 37,5 37,5 37,4 37,4 37,4 37,4 37,3 37,3

–24,6% –27,4% –19,0% 182,4% 41,8% –20,6% 19,2% –81,9% 273,5% –19,3%

522,0 49,6% 567,8 25,8% 488,2 85,8% 2003,8 191,7% 583,6 117,1% 843,0 –8,8% 1071,4 33,1% 801,4 –79,8% 435,2 (> 1000) 903,1 –27,8%

2362,5 3665,5 734,0 1349,5 188,3 811,6 767,7 3405,9 776,2 3439,7

–23,1% –23,9% –15,2% 161,8% 36,9% –20,3% 32,7% –82,0% 332,2% –17,2%

2191 2192 2193 2194 2195 2196 2197 2198 2199 2200

Prectal Domperidon-ratiopharm Dexamethason LAW Nitroderm TTS Zindaclin Oxybutynin STADA Valproinsäure-ratiopharm Ibu KSK Ellatun/N Molevac

37,3 37,3 37,3 37,3 37,2 37,2 37,2 37,1 37,1 37,1

–13,4% 571,6% –23,3% –23,1% 186,8% –11,5% 12,9% –11,1% –46,5% –38,4%

616,3 1043,3 695,1 1841,7 786,0 925,4 1195,7 530,2 199,2 682,6

111,9 738,9 1526,1 2893,0 1117,0 999,6 1353,2 712,1 1854,3 34,1

–13,4% 700,9% –19,7% –17,9% 186,8% –5,4% 14,0% 17,9% –46,5% –42,3%

Summe Kumulativer Anteil

525928,2 92,23%

18973457,0 87,58%

26,1% 703,9% 2,3% –32,5% 232,1% 0,5% 11,6% 82,8% –44,1% –40,1%

24597662,8 93,04%

Ergänzende statistische Übersicht 1141 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

2201 2202 2203 2204 2205 2206 2207 2208 2209 2210

Aredia Alk-depot SQ Gräser + Roggen Isopto-Dex Torasemid-1A Pharma Osyrol Filmtabletten Surgam Eusaprim Decoderm comp. Hamadin/ -N Presinol

37,1 37,0 37,0 37,0 37,0 36,9 36,9 36,9 36,9 36,8

–32,9% –2,8% 15,3% (neu) –12,3% –24,9% –17,4% 10,2% –68,8% –5,2%

2211 2212 2213 2214 2215 2216 2217 2218 2219 2220

Duphaston Bisoprolol HCT Sandoz penicillin V von ct Diprosone Depot Thiamazol HEXAL Veroptinstada Gevilon Propranolol AL Enalapril AZU Metronidazol Heumann

36,8 36,8 36,8 36,7 36,7 36,7 36,6 36,6 36,6 36,6

–18,4% (> 1000) –18,7% 6,7% 154,5% –15,1% –26,6% –11,0% –84,7% –6,2%

2221 2222 2223 2224 2225 2226 2227 2228 2229 2230

Roxi Basics Bufexamac-ratiopharm/- Fett Ramipril-1A Pharma oflox ct Cerson Haloperidol STADA Glianimon Roxi von ct Predalon Hepa-Merz Gran. etc.

36,6 36,6 36,5 36,5 36,4 36,4 36,4 36,4 36,4 36,3

2231 2232 2233 2234 2235 2236 2237 2238 2239 2240

Spironolacton Stada Bromocriptin-ratiopharm 2,5 Infectodiarrstop ORL Ciprofloxacin Real Tetracyclin Wolff Doxepin-Stada Choragon Ossiplex retard Acic Ophtal Cotrim Diolan

2241 2242 2243 2244 2245 2246 2247 2248 2249 2250

Aknemycin Emulsion salbutamol von ct Diprosis Levemir Isotonische NaCl-Lsg.Jenaph. Cyclosa Clomipramin-ratiopharm Nifurantin B6 Allergovit Birke/Erle/Haseln Amlodipin AbZ

Summe Kumulativer Anteil

Umsatz in Tsd. € Änd. % –47,1% –14,5% 107,2% (neu) –4,2% –25,0% 158,5% 28,9% –72,1% –8,3%

55,9 10202,8 846,4 1704,3 1439,5 1131,3 253,2 403,7 105,2 1068,9

–34,3% –2,4% 14,6% (neu) –11,7% –21,0% –17,3% 9,2% –71,3% –7,0%

780,9 –5,0% 1636,1 (> 1000) 503,8 64,3% 897,2 22,6% 534,3 374,5% 783,6 1,6% 1333,8 –39,4% 640,1 16,9% 976,3 –84,8% 546,1 54,3%

1808,5 3285,0 341,9 1454,0 2936,8 1855,8 1999,2 838,3 3324,7 108,7

–17,2% (> 1000) –13,3% 7,6% 171,4% –12,1% –24,5% –7,5% –85,7% –3,9%

97,2% –56,1% (neu) 11,5% –27,0% –5,4% –10,2% –19,8% –26,0% –50,1%

693,9 218,1 1077,7 758,1 696,3 520,2 1241,6 700,2 1241,8 4734,8

146,3% –61,9% (neu) 27,0% –4,7% 61,5% –11,4% 2,1% –29,2% –45,1%

264,7 582,1 6656,4 169,8 1589,9 589,9 4890,2 255,5 1944,7 1166,4

102,3% –63,8% (neu) 7,1% –23,1% –4,3% –7,2% –18,5% –27,1% –43,3%

36,3 36,3 36,3 36,2 36,2 36,2 36,2 36,1 36,1 36,1

–2,6% –15,6% 65,8% 42,4% –0,6% –1,9% –41,1% –37,8% 4,1% –20,5%

849,2 1075,1 167,2 921,6 562,1 929,7 1084,8 747,6 753,0 416,8

3,5% –11,7% 63,1% 51,8% 57,4% 15,9% –41,8% –26,3% 21,8% 162,4%

1464,2 1013,9 90,7 150,5 468,9 1501,9 1591,8 983,0 324,7 324,9

–3,2% –12,5% 65,8% 45,5% 1,0% 9,9% –42,3% –37,2% 4,1% –20,2%

36,1 35,9 35,9 35,8 35,8 35,8 35,7 35,7 35,7 35,6

–20,2% 142,4% –27,5% (> 1000) –23,1% –11,0% 23,1% –1,8% 15,4% (neu)

588,8 16,2% 562,4 300,2% 778,3 –18,3% 4025,5 (> 1000) 190,3 –25,2% 915,9 –8,8% 1112,8 57,1% 795,1 11,1% 8601,0 9,3% 1111,3 (neu)

300,5 1013,2 1204,0 2076,8 358,3 2348,1 1202,1 325,7 3006,3 3995,7

–20,2% 155,6% –24,8% (> 1000) –23,1% –12,9% 56,4% –1,4% 16,3% (neu)

527749,2 92,55%

11949,7 10371,3 531,0 812,5 851,2 1013,2 426,9 795,3 190,0 1126,3

DDD in Tsd. Änd. %

19048227,7 87,93%

24674681,7 93,34%

54

1142 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

2251 2252 2253 2254 2255 2256 2257 2258 2259 2260

Famobeta Sandocal D Lonolox Espa-lepsin Sulpirid AL panthenol von ct Diprosone Creme etc. Ambroxol Sandoz Diazepam Sandoz Piracetam Abz

35,6 35,6 35,6 35,6 35,5 35,5 35,5 35,5 35,4 35,3

–29,1% (> 1000) 5,4% –16,0% –3,4% –67,6% –19,0% (> 1000) (> 1000) –11,7%

880,7 –11,5% 1325,9 (> 1000) 4075,0 –12,2% 1443,8 –17,8% 897,4 13,9% 93,1 –71,4% 788,0 –11,7% 104,3 (> 1000) 382,5 (> 1000) 854,4 –2,3%

1570,6 2611,0 1002,1 1841,7 287,2 709,8 1255,5 179,0 1232,1 1659,3

–16,3% (> 1000) 9,8% –10,7% 5,1% –75,8% –17,4% (> 1000) (> 1000) –10,1%

2261 2262 2263 2264 2265 2266 2267 2268 2269 2270

Crinohermal fem Borocarpin S Atenolol AL comp. Theophyllin Sandoz Tiaprid-neuraxpharm Temodal Bromazepam AL NAC von ct Doxy Lindoxyl Nifatenol

35,3 35,2 35,2 35,2 35,2 35,2 35,1 35,1 35,1 35,0

–44,2% –24,3% –8,9% (> 1000) 889,5% 30,9% –19,6% –57,7% –19,2% –11,1%

796,1 –35,0% 516,6 40,4% 1276,2 –11,1% 574,3 (> 1000) 2507,2 821,2% 28165,0 6,5% 445,3 99,1% 450,5 –2,3% 422,2 126,0% 1571,1 –17,4%

1541,4 2515,3 3284,7 1964,1 1076,6 339,5 737,6 510,2 379,3 3381,8

–41,6% –24,2% –5,5% (> 1000) 991,9% 32,4% –16,1% –48,9% –18,7% –8,3%

2271 2272 2273 2274 2275 2276 2277 2278 2279 2280

Thyrozol tramadol von ct levodopa comp. von ct Recessan Pinimenthol S mild Vagicillin Tilidin N Lichtenstein Basodexan Clomifen-ratiopharm cephaclor von ct

35,0 35,0 34,8 34,8 34,8 34,8 34,8 34,8 34,8 34,8

–21,8% –24,8% 30,6% –53,5% –21,6% 44,3% –13,6% –79,1% –8,6% –18,6%

532,8 780,5 1132,0 206,2 168,9 528,5 1176,8 342,3 713,9 906,3

29,7% –1,6% 43,8% –53,4% –20,9% 153,1% –9,4% –80,0% 8,3% –10,0%

2213,7 553,6 649,0 1160,9 333,5 696,1 858,6 1370,7 1930,9 254,0

–18,2% –12,0% 37,3% –53,5% –21,5% 44,3% –5,0% –80,1% –8,6% –15,5%

2281 2282 2283 2284 2285 2286 2287 2288 2289 2290

Ibuphlogont Aurorix Metoprolol Wolff Clabin N/plus Otriven Baby Propranolol STADA Corotrend Dilanacin Bezafibrat STADA Heparin-ratiopharm Salbe

34,7 34,7 34,7 34,6 34,5 34,5 34,5 34,5 34,5 34,5

–81,2% –22,3% –8,3% –57,6% (neu) –9,3% –37,3% –29,8% –16,2% –89,3%

547,5 2238,1 712,9 208,4 137,5 629,8 639,0 540,1 1038,0 236,1

–68,1% –29,7% 5,3% –55,8% (neu) 14,5% –40,4% 9,2% –13,1% –89,4%

717,4 2011,5 2270,5 1696,6 628,2 955,8 1707,3 3450,9 1849,5 1400,1

–78,8% –15,8% –0,1% –57,5% (neu) –6,2% –39,8% –29,8% –12,8% –89,5%

2291 2292 2293 2294 2295 2296 2297 2298 2299 2300

Udramil Diamox Budes Nasenspray Dostinex duradermal carba von ct Fenizolan Oxybutynin von ct ZOPI-PUREN Anaesthesin Creme etc.

34,5 34,5 34,4 34,4 34,4 34,4 34,4 34,4 34,4 34,3

–31,8% 66,7% 168,4% –9,9% –58,0% –14,0% –31,5% –6,7% –28,7% –71,8%

2695,0 961,8 766,7 3661,4 234,7 928,9 481,9 821,5 551,5 226,9

–39,9% 70,8% 199,9% –21,1% –64,0% –5,7% 49,0% 4,5% 8,0% –72,8%

3249,9 604,8 1720,6 420,6 673,9 1072,1 208,5 805,6 658,1 551,1

–29,1% 65,8% 168,4% –1,6% –64,7% –5,4% –31,1% –2,3% –27,2% –72,4%

Summe Kumulativer Anteil

529494,4 92,86%

19120543,0 88,26%

24739434,3 93,58%

Ergänzende statistische Übersicht 1143 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

2301 2302 2303 2304 2305 2306 2307 2308 2309 2310

Efemolin Astonin H Betasemid Magium K Antifungol Heilpaste Harmosin Dilaudid Zovirax Creme Lithium Apogepha Posterisan Salbe/Supp.

34,3 34,2 34,2 34,2 34,2 34,2 34,1 34,1 34,1 34,0

4,4% –8,6% –24,1% –92,0% –44,0% –21,9% 4,8% –56,5% –10,0% –91,1%

2311 2312 2313 2314 2315 2316 2317 2318 2319 2320

Trimipramin beta Omeprazol AbZ tensobon Lactulose-saar Lösferron Molsidomin Sandoz Aureomycin Salbe etc. Terfenadin Stada Topsym/-F Valproat neurax

34,0 34,0 33,9 33,9 33,8 33,8 33,8 33,7 33,7 33,7

19,7% 244,3% –33,3% –73,8% –60,9% (> 1000) –2,8% 57,8% –24,4% 16,4%

2321 2322 2323 2324 2325 2326 2327 2328 2329 2330

Tiklyd Partusisten Vertigo Meresa Tramadol-Lichtenstein Trospi Triapten Aciclovir-1A Pharma Kanavit Amp./Tr. Kalitrans-Brausetabl. Propranolol Gry

33,6 33,6 33,5 33,5 33,4 33,4 33,4 33,4 33,3 33,3

2331 2332 2333 2334 2335 2336 2337 2338 2339 2340

Zerit Tiamon Mono propra von ct Fluctin Cafergot N Simva-Hennig Zovirax oral/i.v. Simvastatin Wolff Campral Myfungar Vaginal

2341 2342 2343 2344 2345 2346 2347 2348 2349 2350

Traumeel/S Twinrix Sibelium Doxy-Tablinen Nerisona Micotar Creme etc. Tramagetic Coumadin Zaditen Imap

Summe Kumulativer Anteil

Umsatz in Tsd. € Änd. % 47,3% –17,7% –34,0% –91,8% –47,3% 4,0% 53,8% –36,3% 1,3% –90,9%

979,4 2869,9 3254,8 1015,3 496,3 239,3 85,3 384,1 1119,4 443,3

4,4% –6,3% –22,7% –91,9% –48,0% –17,5% 4,8% –41,6% –9,6% –91,6%

980,9 16,3% 2272,1 239,8% 868,5 –47,5% 465,3 –74,4% 445,7 –57,8% 754,9 (> 1000) 597,4 45,8% 568,2 118,2% 627,5 –4,3% 1057,5 17,1%

1305,0 2225,7 1678,1 1261,1 741,5 3187,3 589,4 902,6 821,5 1184,3

22,7% 294,5% –32,0% –74,0% –57,2% (> 1000) 1,8% 54,1% –22,4% 18,8%

–32,1% –14,1% 14,8% –31,1% –8,8% –33,6% 17,0% –34,7% –58,1% –3,6%

2920,1 1017,8 761,9 618,9 1633,3 751,0 921,7 377,9 560,0 507,4

–44,0% –4,8% 20,5% 1,0% –16,0% 4,5% 19,5% –34,7% –50,5% 50,1%

1459,7 369,8 659,8 341,4 1940,6 155,5 173,9 301,2 1165,9 411,2

–31,0% –12,7% 20,5% –22,9% –5,0% –32,7% 15,8% –34,8% –50,4% 4,0%

33,3 33,3 33,3 33,2 33,1 33,1 33,0 33,0 33,0 33,0

–32,5% 3,3% –14,5% –8,8% –39,0% 245,2% 9,5% 92,6% –17,4% 134,7%

8753,7 423,9 613,9 2988,4 1214,1 1618,5 1003,4 1571,1 1988,2 509,9

–47,2% 170,8% 8,0% –20,4% –39,8% 220,3% –18,0% 74,1% –22,8% 275,0%

834,5 216,3 984,2 2290,0 779,9 4232,6 68,1 4099,0 705,9 230,9

–33,4% 25,4% –12,0% –4,4% –32,0% 280,5% 14,6% 110,4% –12,1% 134,7%

32,9 32,9 32,9 32,9 32,8 32,8 32,8 32,7 32,7 32,7

–85,3% –11,7% –14,9% –34,2% –24,6% –63,9% –74,8% –1,1% –19,4% –15,4%

258,6 1959,6 930,7 371,1 595,2 232,7 669,6 705,7 736,0 1020,8

–87,2% –16,3% –14,9% 129,6% –2,0% –69,1% –68,1% 14,1% –8,3% –16,3%

675,4 33,3 1219,5 442,6 770,3 394,6 404,0 2031,1 1200,3 729,6

–87,4% –11,1% –14,6% –33,4% –21,5% –69,8% –73,5% 1,5% –20,9% –15,7%

531168,2 93,15%

602,9 1550,0 2635,9 473,3 172,0 628,9 552,6 472,0 758,7 405,4

DDD in Tsd. Änd. %

19175668,2 88,52%

24793539,0 93,79%

54

1144 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

2351 2352 2353 2354 2355 2356 2357 2358 2359 2360

Prednisolon-Rotexmedica Mucofalk elmendos Epi-Pevaryl Creme etc. Metformin KSK Tamokadin Molsi/Molsidomin- 1A Pharma Titretta Schmerztabletten Amlodipin AL M Long

32,7 32,7 32,7 32,7 32,7 32,7 32,6 32,5 32,5 32,5

–1,4% –74,7% (> 1000) –85,8% 11,2% –24,0% 17,7% 63,3% (neu) –13,5%

2361 2362 2363 2364 2365 2366 2367 2368 2369 2370

Kalymin Kamillen-Bad/Extern Robugen Beclometason-ratiopharm DA Metronidazol STADA Diltiazem Heumann Klismacort Rektal Dapotum Vitamin B12 Jenapharm Natriumchlorid 154 Berlinch. Felodipin dura

32,4 32,4 32,4 32,4 32,4 32,4 32,4 32,3 32,3 32,3

13,2% –66,4% 123,3% 11,7% –15,5% –6,7% –10,0% –49,9% 142,5% –23,0%

876,4 295,2 1190,0 487,6 895,6 467,5 1663,3 220,9 478,6 1479,0

2371 2372 2373 2374 2375 2376 2377 2378 2379 2380

Gentamycin AS medphano Remicade Genotropin Sonata Mianserin-neuraxpharm Amoxi AbZ Tachystin Perlen Soventol HC Roferon Ossofortin plus Brausetabl.

32,3 32,3 32,3 32,2 32,2 32,2 32,2 32,2 32,1 32,1

23,5% 45,9% 5,9% –25,0% –19,5% –17,1% –6,5% –57,0% –1,0% (neu)

376,8 57156,0 70211,0 535,4 1282,8 493,9 1854,6 292,7 28074,4 1975,5

2381 2382 2383 2384 2385 2386 2387 2388 2389 2390

FELO-PUREN nafti von ct Lovelle Nystaderm Mundgel Paracetamol Sandoz Naproxen AL Fluomycin N Dantamacrin Prothazin Ph.Wernigerode Diltaretard/Diltabeta

32,1 32,0 31,9 31,9 31,9 31,9 31,9 31,9 31,9 31,8

–27,1% –11,0% –42,1% –37,3% (> 1000) –13,1% –85,0% –5,2% –19,2% –20,3%

2391 2392 2393 2394 2395 2396 2397 2398 2399 2400

Dihydergot plus Minocyclin Hexal Beta-Wolff Diltiuc Gastrozepin Nitre AbZ Balneum Hermal F Panoral Dolantin Solvex

31,8 31,8 31,8 31,8 31,7 31,7 31,7 31,6 31,6 31,6

1,8% 52,7% –35,3% –23,0% 18,1% –2,5% –61,7% –20,9% –12,5% 68,7%

Summe Kumulativer Anteil

532776,7 93,43%

418,1 121,6% 576,4 –72,4% 4299,4 (> 1000) 446,4 –85,9% 627,0 38,5% 1731,5 –33,4% 724,1 35,9% 388,8 369,7% 1032,5 (neu) 3531,3 –27,1%

DDD in Tsd. Änd. % 858,0 1072,3 640,1 352,5 1647,0 3231,8 2913,1 100,7 3712,8 843,8

–0,9% –72,3% (> 1000) –83,4% 12,2% –24,2% 25,2% 68,2% (neu) –10,7%

23,0% –68,3% 114,2% 85,0% –11,5% 66,8% –15,2% –50,2% 61,6% –25,5%

711,1 189,7 1204,2 101,7 1422,9 39,8 2518,0 14865,3 186,2 3791,2

16,8% –70,6% 124,2% 14,1% –12,6% –4,5% –4,8% –48,5% 43,2% –16,1%

280,9% 27,7% –4,5% 5,7% –13,9% 34,2% –17,0% –48,4% –18,7% (neu)

646,0 2150,4 2012,6 392,4 1264,5 510,4 1629,0 456,1 1194,0 2359,0

23,5% 46,4% 7,8% –25,6% –9,2% –14,8% –5,0% –49,3% –2,4% (neu)

1541,9 –26,3% 841,5 –6,4% 868,2 –33,8% 235,6 –40,3% 46,9 (> 1000) 804,1 4,6% 432,3 –85,0% 1840,1 –16,4% 418,1 58,8% 845,9 –21,1%

3735,9 844,6 2693,8 191,9 125,0 1186,1 95,7 1006,0 378,2 1413,3

–22,0% –9,0% –39,4% –41,4% (> 1000) –2,7% –85,0% –4,1% –18,0% –19,1%

925,3 647,5 468,2 878,4 807,6 449,6 416,2 797,6 895,2 2158,7

1410,4 422,7 447,2 1395,7 1206,9 2467,8 1981,1 223,5 151,1 1045,5

–1,9% 70,0% –31,3% –22,2% 38,0% 2,6% –68,9% –18,2% –5,9% 105,4%

19376069,7 89,44%

–0,7% 103,0% 28,1% –24,8% 37,5% 84,8% –67,0% –18,8% –0,5% 66,9%

24868978,0 94,07%

Ergänzende statistische Übersicht 1145 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

2401 2402 2403 2404 2405 2406 2407 2408 2409 2410

Haloperidol HEXAL Tetrazepam Sandoz Cromoglicin-ratioph.Nasensp. Aniflazym Vagimid oral Bespar Endofalk Timpilo Conceplan M Jutapress

31,6 31,5 31,5 31,5 31,5 31,4 31,4 31,4 31,4 31,4

114,6% (> 1000) –73,5% –18,8% –3,8% –16,1% –55,4% –20,1% 41,5% –5,4%

611,6 181,6% 475,1 (> 1000) 273,6 –73,5% 855,8 –12,3% 469,0 48,5% 1680,7 –20,4% 545,7 –53,2% 1520,3 –27,9% 638,1 86,0% 445,4 78,1%

1135,2 320,2 239,6 250,7 88,4 688,9 29,0 2389,0 2579,2 2449,2

130,9% (> 1000) –73,5% –15,3% –1,5% –9,1% –52,8% –19,8% 49,9% –0,2%

2411 2412 2413 2414 2415 2416 2417 2418 2419 2420

Vesikur Cysto-Myacyne N Fluoxa Antodox Zolpidem-1A Pharma Metronidazol AL Verapamil Basics Copegus Metoprolol HCT Sandoz Boro-Scopol/-N

31,4 31,4 31,4 31,4 31,3 31,3 31,3 31,3 31,3 31,3

(neu) –14,6% 106,6% –18,2% 189,3% –0,1% –12,6% 113,8% (> 1000) –0,0%

3197,9 (neu) 1315,2 –14,9% 1107,8 119,8% 353,1 185,3% 472,8 402,7% 462,3 64,5% 704,7 –0,2% 25400,4 80,5% 802,2 (> 1000) 379,7 178,2%

1981,8 290,3 3666,8 533,3 586,4 101,5 1665,2 924,1 2949,0 4375,7

(neu) –14,1% 149,6% –16,1% 211,7% 1,1% –9,1% 125,2% (> 1000) –0,0%

2421 2422 2423 2424 2425 2426 2427 2428 2429 2430

Terablock Tensiomin Petnidan Atehexal comp. mianserin von ct Silkis Soledum Balsam Lösung Dobica Vertigoheel Amoxclav Sandoz

31,2 31,2 31,2 31,1 31,1 31,1 31,1 31,1 31,0 31,0

(> 1000) –34,2% 4,7% –11,6% –21,0% –32,0% –61,0% –30,3% –95,4% (> 1000)

1039,9 (> 1000) 795,1 –28,7% 1304,2 –6,3% 1198,0 –17,9% 942,2 –13,9% 1446,8 –33,6% 202,0 –60,4% 884,7 –32,5% 418,9 –94,7% 1324,1 (> 1000)

1220,5 1936,0 654,0 2882,8 859,9 1032,7 597,9 1552,8 1642,4 192,4

(> 1000) –32,0% 1,6% –7,4% –12,8% –25,2% –62,5% –30,3% –95,2% (> 1000)

2431 2432 2433 2434 2435 2436 2437 2438 2439 2440

Eatan N Azafalk Tranxilium N Enalapril plus-1 A Pharma Bondronat Zolpidem beta Imazol comp. Piro KD Lopresor Phenpro.-ratiopharm

31,0 31,0 31,0 30,9 30,9 30,8 30,7 30,7 30,7 30,7

–22,7% 2,5% –12,0% 189,7% 21,8% –17,7% 36,4% –23,9% –29,1% –12,5%

399,1 2519,7 460,5 1250,0 17652,2 472,4 455,1 503,3 662,8 647,1

53,3% –14,6% 48,0% 198,0% 18,5% 34,3% 131,3% 33,9% 11,6% 2,3%

1222,6 956,4 309,6 2719,9 220,7 589,8 307,1 765,4 1371,2 2884,6

–22,5% 4,1% –12,0% 232,5% 539,7% –15,9% 36,4% –19,2% –28,3% –10,8%

2441 2442 2443 2444 2445 2446 2447 2448 2449 2450

Uro-Nebacetin N Clont vaginal Citalopram AZU Sinuselect Atropin POS Novanox Spascupreel Supp./Tabl. Omniflora Akut Hefe Cuxanorm Myocholine-Glenwood

30,7 30,6 30,6 30,6 30,6 30,6 30,6 30,6 30,5 30,5

–19,1% 21,1% –77,6% –71,4% 3,8% –20,8% –43,7% –37,3% –21,3% 18,2%

1510,5 352,2 1745,3 213,3 348,6 363,9 175,4 162,2 598,3 909,3

–26,4% 303,3% –79,8% –73,2% 265,5% 122,0% –51,5% –46,3% –4,3% 23,5%

306,7 36,7 2352,2 576,2 1959,0 851,6 375,1 91,2 1903,1 1146,8

–19,1% 21,1% –74,9% –74,0% 3,1% –20,0% –66,8% –48,1% –19,5% 25,1%

Summe Kumulativer Anteil

534330,1 93,71%

19458737,6 89,82%

24929738,8 94,30%

54

1146 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

2451 2452 2453 2454 2455 2456 2457 2458 2459 2460

Bisoprolol KSK Metoprolol Verla Carnigen/Mono Trizivir Omniflora N Siros Decostriol Metoprolol KSK Jatrosom-N Zinkoxidemulsion/-salbe LAW

30,5 30,5 30,4 30,4 30,4 30,4 30,4 30,4 30,4 30,4

55,4% –14,1% –89,2% –12,8% –66,5% –24,0% –16,2% 19,4% –4,1% –63,6%

2461 2462 2463 2464 2465 2466 2467 2468 2469 2470

Corti Biciron N Pankreatin-ratiopharm Natil Felden Vera Lich Cefaclor Sandoz Estriol Jenapharm Tbl./Amp. Neotigason Rami/Ramipril TAD Amoxillat/Amoxicillin-Azu

30,3 30,3 30,2 30,2 30,2 30,2 30,2 30,2 30,2 30,2

2471 2472 2473 2474 2475 2476 2477 2478 2479 2480

Fleet Phospho-soda Cefasel Fluoxetin Stada Adsorbonac Dynacil comp. Berniter Maprotilin-ratiopharm Ulnor Salbutamol/breathe Sandoz Citalopram-Hormosan

2481 2482 2483 2484 2485 2486 2487 2488 2489 2490 2491 2492 2493 2494 2495 2496 2497 2498 2499 2500

Umsatz in Tsd. € Änd. % 89,3% 32,6% –89,5% –27,0% –72,9% –16,9% –26,5% 43,6% –11,9% –68,2%

1807,4 2091,3 571,2 911,4 347,8 60,8 846,3 2170,7 2532,0 653,5

66,3% –9,5% –89,6% –12,1% –74,8% –24,0% –13,7% 22,8% –6,6% –67,9%

–4,5% –51,9% –86,3% –15,9% –26,2% (> 1000) –6,6% –7,1% (neu) –74,5%

374,4 143,5% 1628,6 –46,5% 1376,4 –86,2% 654,4 –8,7% 823,9 –18,9% 754,9 (> 1000) 595,7 16,2% 4306,4 –23,8% 914,1 (neu) 469,7 –61,3%

758,0 396,6 1835,7 1142,3 2038,1 218,2 1976,3 952,6 5367,7 434,0

–4,5% –45,9% –86,2% –15,3% –23,0% (> 1000) –6,9% –4,5% (neu) –74,9%

30,1 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 29,9 29,9

–58,3% –31,4% 20,5% –4,4% –23,1% –30,8% –10,2% –47,3% (> 1000) (> 1000)

495,9 –58,3% 884,1 –21,2% 978,0 –17,6% 480,9 43,2% 2346,1 –31,5% 692,2 –28,7% 601,4 15,4% 1932,3 –44,1% 472,1 (> 1000) 1655,2 991,3%

30,1 1356,9 2035,1 1715,3 2742,0 3148,6 1120,7 1577,8 748,2 2255,0

–58,3% –14,0% 32,5% –4,4% –18,9% –36,6% –3,9% –34,3% (> 1000) (> 1000)

Zantic Nife AbZ Loratadin-ratiopharm Ramipril AL Citalopram - 1 A Pharma Isotret Hexal Ortoton Plus Virupos Jutaxan Roxi Saar

29,8 29,8 29,8 29,7 29,7 29,7 29,7 29,7 29,6 29,6

–28,2% –7,9% –88,4% (> 1000) 952,0% 23,9% –24,3% 1,9% 59,9% 24,0%

976,1 –41,6% 409,8 86,6% 322,8 –87,5% 891,2 (> 1000) 1862,8 879,8% 1475,6 –2,1% 718,9 –13,8% 610,0 20,9% 703,8 87,3% 566,5 58,0%

1030,5 1670,8 1060,2 5503,2 2569,9 866,2 249,3 267,0 3038,4 206,8

–28,7% –4,6% –87,3% (> 1000) (> 1000) 27,8% –20,0% 1,9% 76,7% 26,2%

M-beta Katheterset Tyco Sotalol Heumann bromocriptin 2,5 von ct Stiemycine Ossin Octagam Tetrazepam-Beta Capto Puren Canifug-Creme etc.

29,6 29,6 29,5 29,5 29,5 29,5 29,5 29,4 29,4 29,4

–5,3% –26,0% –30,4% –19,8% –29,0% –38,7% 4,2% 0,1% –33,2% –83,0%

709,1 29,6 1814,1 875,2 434,3 1223,9 342,7 334,8 1819,4 343,7

1,7% –26,0% –28,5% –17,5% –25,8% –38,8% 4,5% 16,5% –30,6% –85,3%

Summe Kumulativer Anteil

535828,6 93,97%

630,4 810,2 563,4 31641,5 460,7 725,1 2013,5 634,9 2386,1 141,5

DDD in Tsd. Änd. %

2343,1 654,1 730,7 895,3 405,8 472,0 19987,6 440,9 748,8 134,2

19556531,8 90,28%

–14,6% –27,9% –26,8% –17,8% 30,7% –7,2% –16,6% 97,1% –27,5% –85,4%

24997969,7 94,56%

Ergänzende statistische Übersicht 1147 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

2501 2502 2503 2504 2505 2506 2507 2508 2509 2510

Jucapt Optruma Tramadol Heumann Inflanegent Monopur Nifedipin-1A Pharma Itrop Omelich Sulpirid beta Halicar

29,4 29,4 29,4 29,4 29,4 29,3 29,3 29,3 29,3 29,2

–17,0% 250,3% –23,6% 12,4% –22,5% 6,0% –24,3% 54,7% –17,1% –56,5%

461,8 3049,4 578,6 422,3 702,7 398,4 2747,9 1299,2 800,6 326,9

30,5% 238,3% –10,2% 101,2% –14,8% 109,6% –35,3% 51,0% –8,5% –59,3%

1779,9 2032,0 372,2 979,0 2372,9 1870,4 747,4 993,3 265,7 638,4

–12,9% 313,6% –20,8% 12,4% –20,2% 7,8% –21,2% 68,3% –11,4% –61,8%

2511 2512 2513 2514 2515 2516 2517 2518 2519 2520

Magnesiocard Calcimed D3 forte Librium Rebetol Aerobec Oxybutynin Hexal Tamoxifen D.A.V.I.D Baclofen dura Flexase Amantadin AL

29,0 28,9 28,9 28,9 28,9 28,8 28,8 28,8 28,8 28,8

–89,3% –54,6% –20,9% –35,0% –35,7% 12,4% –20,5% 78,3% –44,5% 0,8%

281,0 633,4 680,0 24135,5 1923,2 693,2 886,6 809,5 444,0 736,5

–89,1% –51,5% –11,1% –45,9% –42,5% 27,0% –23,7% 84,0% 20,6% 7,2%

740,7 1354,1 1016,5 820,0 903,8 662,3 2939,8 755,9 592,1 1583,0

–89,3% –51,9% –18,7% –33,3% –33,6% 17,8% –21,1% 94,5% –22,4% 8,1%

2521 2522 2523 2524 2525 2526 2527 2528 2529 2530

Doxazosin Heumann Prednison-ratiopharm Soledum Kapseln Ketotifen-ratiopharm Lokalison antimikrobiell N Sota-1A Pharma Ibuprofen Atid Delagil Pentoxifyllin Stada Beconase

28,7 28,7 28,7 28,6 28,6 28,6 28,6 28,6 28,6 28,5

–16,2% –28,5% –95,3% –3,1% –9,3% –14,5% –7,1% –63,6% –5,6% –4,2%

1281,0 419,9 245,1 522,1 524,3 633,9 402,1 154,6 677,7 533,3

–23,8% 21,8% –94,9% 28,4% 19,4% –3,3% 70,2% –70,0% 6,1% 14,5%

2035,9 1189,0 274,6 694,5 384,8 1691,2 557,2 181,9 939,7 713,1

–12,5% –28,9% –95,2% –2,8% –7,3% –13,3% 6,5% –73,5% –1,9% –4,2%

2531 2532 2533 2534 2535 2536 2537 2538 2539 2540

xylo von ct Trimipramin-1A Pharma Nisita Beriate HS/P Carbamazepin Heumann Lipox duravolten Tobramaxin Bromhexin Meuselbach Diclofenac Atid

28,5 28,5 28,4 28,4 28,4 28,4 28,3 28,3 28,3 28,3

–76,5% (> 1000) –71,6% 122,1% –5,5% –42,2% –31,0% –7,8% –84,8% –19,8%

62,2 –77,2% 692,9 (> 1000) 140,0 –72,6% 21313,7 131,4% 833,3 –6,6% 948,3 –39,0% 432,8 9,5% 387,3 80,5% 108,8 –85,0% 332,0 154,6%

523,5 780,7 410,2 49,3 977,8 1833,8 1131,7 792,0 286,8 606,1

–69,7% (> 1000) –72,5% 114,4% 2,0% –36,8% –27,1% –8,1% –89,0% –12,8%

2541 2542 2543 2544 2545 2546 2547 2548 2549 2550

NovaStep nitrendipin-corax Mononitrat Verla Ichtholan/-T Doxepin-1A Pharma Lisi AbZ Prostavasin Gliben-Lich Paediamuc Phytohustil

28,2 28,2 28,2 28,1 28,1 28,1 28,1 28,0 28,0 28,0

–39,3% 0,8% –3,0% –79,1% (> 1000) 11,4% –12,2% –28,1% –7,9% 114,4%

606,9 –25,5% 399,3 91,0% 725,4 8,6% 271,5 –79,8% 573,7 (> 1000) 751,3 9,5% 11099,8 –24,4% 395,2 4,0% 75,2 –9,5% 217,4 119,4%

2303,2 2164,0 2616,5 1987,9 835,2 3523,3 472,8 1667,5 121,3 93,3

–38,1% 5,3% –0,4% –80,8% (> 1000) 14,8% –1,9% –27,6% –8,7% 114,4%

Summe Kumulativer Anteil

537261,4 94,22%

19644303,6 90,68%

25053227,7 94,77%

54

1148 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

2551 2552 2553 2554 2555 2556 2557 2558 2559 2560

Sotastad Carvedilol Sandoz Cordes VAS Dopegyt Tabl. Cyclocaps-Salbutamol Oflox BASICS Hametum Salbe etc. Cefuroxim Heumann Balneum Hermal Nefrocarnit

28,0 27,9 27,9 27,9 27,9 27,8 27,8 27,8 27,7 27,7

–18,5% (neu) –13,8% –15,2% –0,9% 7,4% –73,1% 31,9% –54,4% –25,0%

720,8 891,2 420,7 797,5 531,2 631,8 180,7 1385,7 300,4 1177,6

–18,3% (neu) 44,6% –15,1% 32,5% 23,5% –78,0% 18,5% –59,8% –28,4%

1943,1 1276,3 613,1 672,4 1104,1 153,3 394,9 317,1 1350,7 266,3

–16,7% (neu) –10,6% –14,8% 3,0% 10,3% –78,9% 35,5% –62,0% –23,5%

2561 2562 2563 2564 2565 2566 2567 2568 2569 2570

Effekton tensobon comp Indapamid von ct Antelepsin Selenase Cefaclor Heumann ISMN 1a Pharma RamiLich Gynamon fluoxetin biomo

27,7 27,6 27,6 27,6 27,6 27,6 27,6 27,5 27,5 27,5

–37,7% –31,2% –8,4% –22,2% –28,4% –13,3% –4,3% (neu) –43,8% –5,5%

453,5 1366,4 883,9 609,9 1261,9 667,9 476,9 880,0 695,1 865,4

–1,5% –50,6% –6,4% 10,1% –36,1% –7,7% 29,7% (neu) –39,8% –10,6%

1465,4 2619,1 2507,3 481,6 901,7 176,6 1311,8 5462,9 2261,4 2000,5

–29,0% –29,7% –4,2% –2,7% –25,1% –11,6% –2,0% (neu) –43,5% 7,3%

2571 2572 2573 2574 2575 2576 2577 2578 2579 2580

Defluina peri Sandrena Bezacur Amiodaron Stada Canesten Gyn Simvastatin KSK DCCK Dispadex comp. Fluphenazin-neuraxpharm Eucabal Hustensaft

27,5 27,4 27,4 27,4 27,3 27,3 27,3 27,3 27,2 27,2

–18,6% –35,5% –26,1% 5,5% –49,3% 214,3% –30,0% –22,3% 5,3% –13,1%

809,5 799,7 889,9 2262,3 333,7 1395,4 824,9 377,5 2460,6 160,1

–17,7% –36,3% –26,9% –9,1% –25,9% 184,2% –28,6% 47,1% –9,4% –11,8%

436,0 2089,2 1626,2 2284,8 144,1 3797,0 1610,7 545,2 5181,4 32,2

–22,9% –36,3% –24,9% 13,4% –48,8% 256,0% –28,4% –22,3% 4,1% –14,1%

2581 2582 2583 2584 2585 2586 2587 2588 2589 2590

Dysport Melperomerck Myxofat Rilutek Bromaz/Bromazepam-1A Pharma Sedaplus Longtussin Duplex Azuranit Nifedipin Verla Miniasal

27,2 27,2 27,2 27,2 27,1 27,1 27,1 27,1 27,0 27,0

32,5% –9,2% –37,6% 0,3% –14,9% –14,6% –10,9% –78,2% –25,8% –71,5%

13811,4 464,9 420,1 12420,7 343,2 215,3 453,7 749,8 525,7 92,2

1,0% 25,7% 32,1% –18,5% 109,3% –12,7% 24,4% –75,3% –3,2% –72,5%

9792,9 152,0 730,5 760,6 568,2 177,9 180,6 1404,4 1211,1 2699,6

22,6% –10,7% –15,4% 0,3% –12,1% –18,5% –10,9% –75,4% –23,5% –71,5%

2591 2592 2593 2594 2595 2596 2597 2598 2599 2600

Vidisic Systral Gel/Creme Haloper Phosphonorm Noveril Vividrin Nasenspray Aman Fluconazol Isis Neogama Amlodigamma

27,0 27,0 27,0 27,0 27,0 27,0 27,0 26,9 26,9 26,9

–90,6% –61,9% –19,2% –34,9% –18,0% –76,3% –2,8% 104,0% –39,3% (> 1000)

194,3 –90,4% 116,9 –66,6% 435,6 19,6% 1748,0 –20,5% 1317,7 –26,4% 248,2 –77,4% 693,6 1,6% 1335,5 68,5% 1068,5 –45,1% 922,3 (> 1000)

1353,1 172,0 639,9 927,0 1422,0 202,2 1451,2 120,1 369,2 3361,9

–91,4% –67,9% –19,1% –19,0% –15,0% –76,3% 0,0% 104,6% –32,5% (> 1000)

Summe Kumulativer Anteil

538629,5 94,46%

19707393,1 90,97%

25125950,5 95,04%

Ergänzende statistische Übersicht 1149 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

2601 2602 2603 2604 2605 2606 2607 2608 2609 2610

Tarmed NAFTI-PUREN Leptilan Climopax Cyclo Dermatop Basis Cordicant Cardiodoron Baclofen Awd Meprolol comp. Jutadol

26,8 26,8 26,8 26,8 26,8 26,8 26,8 26,7 26,7 26,7

–4,1% –26,4% –17,5% –45,2% –70,7% –30,3% –9,0% –4,1% 12,2% –12,8%

553,7 728,3 1016,9 711,0 238,7 543,3 633,0 860,0 681,6 491,3

30,9% –20,8% –23,7% –42,6% –71,0% –37,8% 14,1% –10,5% 27,3% 28,1%

3845,7 634,8 922,7 2199,6 912,0 1751,5 1892,7 748,4 2419,2 332,4

–4,1% –23,2% –16,5% –45,0% –71,3% –31,0% –3,6% –2,3% 22,7% –1,9%

2611 2612 2613 2614 2615 2616 2617 2618 2619 2620

Linola-sept nicergolin von ct Oxytetracyclinsalbe 1% SR Tili AbZ Terazoflo Indomet-ratio Gel/Indo Top Phos-Ex Katheterset Braun Augentonikum Stulln N Lanzor

26,7 26,6 26,6 26,6 26,5 26,5 26,5 26,5 26,5 26,5

–67,3% 1,2% –15,3% –6,7% 1,4% –78,6% 36,0% –23,7% –23,4% –29,8%

176,9 669,1 326,7 944,0 988,2 295,4 579,5 390,2 411,9 2770,1

–68,7% 7,0% 130,1% –9,1% –28,8% –52,6% 38,1% –23,7% 21,4% –33,4%

294,4 644,2 236,2 766,5 1422,6 203,6 555,8 26,5 1616,0 1068,6

–71,0% 1,7% –12,6% –2,8% 17,3% –72,0% 54,3% –23,7% –21,5% –25,0%

2621 2622 2623 2624 2625 2626 2627 2628 2629 2630

Linola-Fett-N Ölbad Buflohexal Ergocalm Clinda/Clindamycin-1A Pharma Sostril Propafenon AL HCT gamma Udrik Novo-Helisen D.farin./ptero. pravastatin von ct

26,5 26,5 26,5 26,5 26,4 26,4 26,4 26,4 26,3 26,3

–41,0% –17,4% –5,0% –6,0% –29,8% –8,6% –13,2% –37,0% –1,9% (neu)

309,7 786,9 396,1 620,8 895,8 580,4 384,3 977,2 6507,5 2127,4

–43,2% –15,4% 65,8% 6,9% –42,7% 3,6% 65,9% –45,6% –8,7% (neu)

940,6 947,9 984,7 131,8 963,8 1060,4 2194,1 2122,5 6190,8 2701,2

–45,9% –16,6% –4,0% –1,1% –28,9% –4,9% –2,0% –35,1% –1,1% (neu)

2631 2632 2633 2634 2635 2636 2637 2638 2639 2640

Quantalan Diclodoc FlucoLich Derm Diclofenac-Wolff Spersadex comp. Testosteron Jenapharm Arbid N Prothil Corsotalol Veragamma

26,3 26,3 26,3 26,2 26,2 26,2 26,2 26,2 26,2 26,1

–17,5% –23,6% 390,4% –24,5% 127,7% –28,8% –29,0% –18,7% –26,4% –5,3%

1717,8 317,2 1728,9 355,7 455,8 1405,4 175,5 571,7 708,9 605,7

–28,9% 131,3% 350,1% 43,1% 202,1% –36,3% –27,7% –7,6% –26,6% 5,7%

628,4 472,5 155,7 756,4 655,7 1602,5 32,6 833,8 1844,1 1511,5

–16,9% –17,8% 432,4% –21,5% 127,7% –27,5% –35,8% –21,3% –24,9% –4,2%

2641 2642 2643 2644 2645 2646 2647 2648 2649 2650

Lomir Captopril Verla Artelac Spasmalgan Cyclocaps Beclometason Isot.Kochsalzlsg. Baxter Tilidin N Sandoz Nizoral Tabl. maprotilin von ct Nifecor

26,1 26,1 26,1 26,1 26,0 26,0 25,9 25,9 25,9 25,9

–25,1% –26,8% –92,3% 12,9% –12,2% –6,6% (> 1000) –10,5% –13,3% –20,4%

1475,6 –38,4% 627,8 7,2% 372,9 –90,7% 411,2 74,5% 956,0 –17,5% 614,4 12,7% 874,7 (> 1000) 990,5 –13,2% 494,3 14,1% 439,0 9,8%

2210,9 1511,4 1802,3 87,1 1097,1 323,1 663,5 433,9 890,2 1523,3

–23,6% –23,4% –91,8% 12,7% –9,0% 64,0% (> 1000) –3,0% –9,0% –19,4%

Summe Kumulativer Anteil

539949,0 94,69%

19750287,8 91,17%

25185717,9 95,27%

54

1150 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

2651 2652 2653 2654 2655 2656 2657 2658 2659 2660

Cutanum Cromohexal Alk-depot SQ Milbe Sterofundin METFORMIN-PUREN Prazosin-ratiopharm Azathioprin STADA Valprolept Uromitexan Captopril Basics

25,8 25,8 25,8 25,8 25,8 25,7 25,7 25,6 25,6 25,6

–36,0% –53,9% –4,9% –20,4% –23,5% –17,7% 7,8% 18,0% 23,5% –30,6%

2661 2662 2663 2664 2665 2666 2667 2668 2669 2670

Roxi Q Clinofem Fenofibrat Hexal Crataegutt Dexamethason AS Jenapharm Hct Sandoz Nitrend KSK Amitriptylin Teva Elantan Gelobronchial

25,5 25,5 25,5 25,5 25,4 25,4 25,4 25,4 25,4 25,3

188,9% –35,1% 36,2% –94,8% –14,5% (> 1000) 3,1% –7,0% –33,4% 62,0%

2671 2672 2673 2674 2675 2676 2677 2678 2679 2680

Minakne Haematopan Cordes Beta Zovirax Augensalbe Riopan Juliette Captopril comp. Heumann Coldastop Pimafucin Lutschtabletten Agapurin

25,3 25,3 25,3 25,3 25,3 25,3 25,2 25,2 25,2 25,2

2681 2682 2683 2684 2685 2686 2687 2688 2689 2690

Ziagen Dibenzyran Solco-Derman Cyproteronacetat Gry Imeson Veratide Konakion Ciprofloxacin AbZ Acemetacin Heumann Propycil

2691 2692 2693 2694 2695 2696 2697 2698 2699 2700

Piro AbZ Jutabis Betnesol Rektal-Instillation Beriglobin Plastulen Eisen Oxazepam Hexal Ciprofloxacin AWD Propaphenin Diu Venostasin Lactulose Hexal

Summe Kumulativer Anteil

Umsatz in Tsd. € Änd. % –38,1% –50,7% –15,8% –11,3% –5,9% –20,1% –8,0% 16,0% 24,1% –0,5%

2313,1 304,4 7224,7 173,9 1247,4 1273,4 790,4 975,7 169,5 1467,3

–35,3% –46,4% –2,3% –11,2% –21,8% –14,3% 10,2% 19,1% 52,1% –26,4%

483,7 261,5% 514,9 –26,4% 919,4 39,1% 658,0 –94,6% 422,3 16,9% 366,9 (> 1000) 385,7 70,0% 363,7 66,6% 685,1 –38,8% 156,6 63,7%

184,4 1254,3 2177,6 1652,9 635,6 1855,9 2078,1 638,9 2397,6 271,2

193,8% –35,8% 48,2% –94,6% –14,5% (> 1000) 5,6% –7,9% –30,3% 62,0%

–19,1% –57,7% –30,9% –9,7% –92,0% (neu) –25,1% –88,6% –17,3% –19,5%

578,5 398,1 480,2 549,4 385,9 632,4 553,2 184,5 422,4 442,7

–10,5% –54,3% –7,1% –3,5% –92,2% (neu) –14,0% –88,6% 15,6% 12,0%

407,9 682,2 527,4 227,5 425,2 2216,2 2385,1 908,5 378,5 422,6

–16,1% –54,2% –27,7% –9,7% –92,5% (neu) –22,1% –88,6% –17,3% –19,6%

25,2 25,1 25,1 25,1 25,1 25,1 25,1 25,0 25,0 25,0

–16,3% –10,7% –13,7% 9,3% –6,3% –19,7% –51,0% 51,5% 0,6% –8,5%

9133,7 1923,1 904,1 2653,1 305,2 2040,0 194,2 667,3 518,2 625,9

–35,2% –20,8% –18,2% –7,8% 105,4% –30,9% –60,9% 55,4% 27,2% 0,0%

740,2 462,6 125,6 1060,4 487,0 2352,0 467,6 112,3 592,0 1178,0

–16,6% –14,2% –13,7% 12,7% –6,3% –18,0% –56,4% 52,1% 6,2% –6,5%

25,0 25,0 25,0 24,9 24,9 24,9 24,7 24,7 24,7 24,7

–22,9% 19,4% –10,4% –19,9% (> 1000) (neu) (neu) –22,2% 16,1% –52,3%

384,9 42,4% 501,9 44,0% 860,1 –14,1% 3003,3 48,7% 318,2 (> 1000) 272,9 (neu) 614,7 (neu) 454,3 2,3% 761,5 24,3% 304,9 –54,8%

628,3 1397,6 174,7 60,5 508,8 202,4 100,1 182,7 674,6 839,1

–11,1% 26,4% –10,4% 28,8% (> 1000) (neu) (neu) –22,4% 20,2% –54,3%

541212,2 94,91%

805,3 584,2 7195,0 1097,3 517,5 967,4 1982,8 846,3 1474,6 441,9

DDD in Tsd. Änd. %

19802224,8 91,41%

25235731,5 95,46%

Ergänzende statistische Übersicht 1151 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

2701 2702 2703 2704 2705 2706 2707 2708 2709 2710

Dridase Celestan-V Mel-Puren Ramipril comp. von ct Metobeta comp. Puri-Nethol Tamox AbZ Relestat Rhefluin Teranar

24,6 24,6 24,6 24,5 24,5 24,5 24,5 24,4 24,4 24,4

–1,2% –42,9% –36,8% (neu) 15,7% 12,9% –11,1% (neu) –23,7% 492,2%

654,7 545,5 451,2 881,6 654,3 1880,6 605,7 471,1 356,3 855,1

–13,2% –38,5% –13,2% (neu) 17,1% –4,9% –4,9% (neu) 19,9% 539,5%

676,2 648,7 175,3 2119,7 2454,2 175,1 2490,5 611,2 2217,3 1044,1

–2,4% –42,9% –32,7% (neu) 15,7% 12,9% –11,9% (neu) –20,9% 575,3%

2711 2712 2713 2714 2715 2716 2717 2718 2719 2720

Felodipin AL Azupamil Pan Ophtal Epaq Dosieraerosol Orphol Ferro-Folsan Drag. Amlocard Mino-Wolff Glaupax Flecainid Isis

24,4 24,3 24,3 24,3 24,2 24,2 24,1 24,1 24,1 24,1

7,1% –76,8% –89,7% –25,3% –30,2% –71,1% (neu) –7,6% –26,5% 147,4%

1067,9 480,0 93,0 460,3 709,2 229,2 840,2 530,7 597,5 1531,2

7,9% –70,6% –90,6% –2,3% –26,5% –70,3% (neu) 3,9% –22,1% 125,8%

2641,9 1058,7 1609,2 992,7 1341,8 574,5 3054,6 362,3 367,1 966,6

21,3% –76,5% –91,4% –22,3% –25,7% –69,6% (neu) –4,9% –28,2% 164,1%

2721 2722 2723 2724 2725 2726 2727 2728 2729 2730

Famotidin Stada Migralave + MCP Migräflux (orange/grün)/-N Fenistil Hydrocort Ramipril von ct Methotrexat medac Tabl. Xylocain Salbe etc. Bronchoparat Amp. Busp Cisday

24,0 24,0 23,9 23,9 23,9 23,9 23,9 23,8 23,8 23,8

–23,6% 30,5% –27,8% –40,2% (neu) –8,3% –54,9% –9,2% –4,3% –27,0%

628,8 477,7 492,7 115,0 732,1 1768,6 235,9 300,6 985,9 729,9

–9,6% 66,5% –9,5% –42,0% (neu) –8,2% –53,6% 124,6% –4,7% –36,4%

1130,5 487,0 415,7 173,2 4443,9 3732,6 256,2 63,7 514,8 3057,2

–11,7% 35,6% –25,1% –46,0% (neu) 11,2% –53,7% –6,8% 3,7% –25,6%

2731 2732 2733 2734 2735 2736 2737 2738 2739 2740

Roaccutan H2 Blocker-ratiopharm Sandostatin Humira Amlodipin dura Heparin AL Vera Heumann Mykohaug C Creme TP Ophtal Flucinar

23,8 23,8 23,8 23,8 23,8 23,8 23,8 23,8 23,7 23,7

–49,6% –26,7% –8,3% 377,0% (neu) –87,7% –20,1% –75,4% –13,1% –24,6%

1365,9 457,8 47932,0 57266,7 781,8 85,2 418,7 77,4 750,5 430,3

–59,3% –21,7% –6,0% 390,3% (neu) –89,4% 12,5% –78,2% –13,2% 7,7%

651,5 863,1 717,5 840,5 2886,4 596,5 883,2 284,6 1696,0 781,9

–50,3% –24,1% 0,6% 511,0% (neu) –90,1% –17,0% –79,0% –11,4% –18,0%

2741 2742 2743 2744 2745 2746 2747 2748 2749 2750

Munitren H/ 0,5% Felodipin AZU Ena AbZ Orap forte 4 mg Codipertussin Tridin forte Infectokrupp Aquacort Nasenspray Pantederm N Pento Abz

23,7 23,6 23,6 23,6 23,6 23,6 23,5 23,5 23,5 23,5

–47,6% –77,5% 9,2% –13,9% 9,2% –40,0% –23,5% 50,3% –62,5% –21,0%

275,6 1086,0 565,8 787,0 292,6 1074,7 831,5 514,0 105,0 583,0

95,9% –78,5% 20,6% –20,8% 174,3% –44,2% 0,8% 73,1% –67,9% –14,7%

127,6 2832,2 2643,0 1164,5 86,6 1187,8 47,2 1203,2 438,3 1092,7

–37,2% –75,6% 15,0% –12,7% 8,3% –39,6% –90,3% 53,8% –69,4% –21,3%

Summe Kumulativer Anteil

542411,7 95,12%

19938268,9 92,04%

25296612,1 95,69%

54

1152 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

2751 2752 2753 2754 2755 2756 2757 2758 2759 2760

Slit One Diu Atenolol Verla Remifemin plus Azudoxat comp. Noviform AS Infectoroxit Skinocyclin Ate AbZ Flui-DNCG Sermion

23,5 23,5 23,5 23,4 23,4 23,4 23,4 23,3 23,3 23,3

850,2% –9,6% –95,8% –71,9% –67,2% –13,5% –24,7% –10,9% –38,2% –24,9%

2761 2762 2763 2764 2765 2766 2767 2768 2769 2770

Ringer-lactat Braun Coleb Betaisodona Mundantiseptikum Aethoxysklerol Ambroxol acis HCTad Evra transdermales Pflaster Oliclinomel Ilon-Abszess-Salbe Favorex TAD

23,3 23,3 23,3 23,2 23,2 23,2 23,2 23,2 23,1 23,1

–27,3% –29,0% –75,5% –4,3% –62,8% 488,6% 682,1% 132,2% –83,3% –26,2%

2771 2772 2773 2774 2775 2776 2777 2778 2779 2780

Ralofekt Dysurgal Ampuwa Antagonil Liponsäure-ratiopharm Cytobion Thioctacid Candio-Hermal Drag. etc. Rentibloc tamoxifen von ct

23,1 23,1 23,1 23,0 23,0 23,0 23,0 23,0 22,9 22,9

–20,2% 44,7% –41,0% –25,0% –86,4% –53,1% –82,2% –41,0% –27,3% –25,9%

540,9 743,5 321,0 971,7 1621,6 201,3 1780,4 253,7 546,1 1165,5

2781 2782 2783 2784 2785 2786 2787 2788 2789 2790

mono-corax Ketof Rhinoguttae Argent. SR RKA Leukeran Estrabeta Duratenol Euphrasia D3 Augentropfen Urokinase HS Medac lokal Isoderm Fluoro-Ophtal

22,9 22,9 22,9 22,9 22,8 22,8 22,8 22,8 22,8 22,8

–16,8% –7,5% –8,2% –15,7% –31,7% –19,8% –33,9% 3,8% 394,9% 6,8%

497,0 411,0 125,5 1048,9 518,1 465,9 157,6 825,8 1216,1 297,7

2791 2792 2793 2794 2795 2796 2797 2798 2799 2800

Sanasthmyl amoxiclav von ct Mogadan Alprazolam Sandoz Sensit Simvastatin Saar Fempress plus 15 mg/25 mg Enelbin-Paste N Sic Ophtal Biso Lich comp.

22,8 22,8 22,7 22,7 22,7 22,7 22,7 22,7 22,7 22,7

–24,4% –22,5% 2,3% (> 1000) –22,6% 117,7% –15,7% –82,5% –96,1% 123,6%

Summe Kumulativer Anteil

543563,3 95,33%

7472,6 974,7 442,6 290,3 252,9 491,1 514,1 408,7 625,2 1385,3

DDD in Tsd. Änd. %

631,3% –3,6% –95,7% –27,3% –67,2% 9,7% –12,9% 20,3% –39,6% –37,9%

2226,5 2137,0 1129,3 260,0 292,5 129,1 350,9 1357,8 383,0 2068,6

805,9% –5,7% –95,7% –71,0% –67,2% –12,9% –22,6% –5,6% –42,5% –23,2%

806,5 –15,1% 748,5 –31,0% 208,9 –75,5% 455,5 31,4% 61,2 –69,0% 333,9 (> 1000) 804,9 724,8% 17761,6 132,5% 166,6 –81,9% 570,5 –20,3%

124,4 3323,5 155,1 109,6 104,9 1814,6 1694,6 96,5 651,4 1561,9

–14,6% –27,9% –75,5% –2,4% –73,6% 542,4% 772,4% 130,8% –83,4% –24,3%

–15,0% 93,4% –32,9% –36,9% –85,8% –56,9% –81,8% –48,2% –23,7% –37,9%

670,7 569,2 204,4 606,2 1843,6 8153,8 1705,2 86,2 1183,2 2269,4

–18,3% 52,1% –24,5% –24,5% –86,0% –48,2% –83,1% –46,2% –26,4% –25,3%

–5,0% 24,3% –1,5% –23,9% –20,4% –6,5% –33,8% –2,0% 350,2% 133,0%

2328,2 535,3 633,3 214,2 1528,8 1535,2 1522,9 9,1 730,6 759,2

–15,8% –7,5% –8,2% –12,8% –31,9% –18,7% –33,9% 3,8% 409,0% 6,8%

775,1 –30,4% 769,5 –24,2% 255,9 92,0% 403,8 (> 1000) 1177,6 –32,3% 1202,4 91,0% 1561,4 –23,3% 258,4 –82,5% 193,1 –94,8% 953,6 116,7%

683,2 109,1 453,7 786,8 879,2 3240,7 2044,1 136,0 1399,9 1970,6

–23,9% –20,5% 2,4% (> 1000) –22,5% 162,2% –9,9% –82,5% –95,9% 147,3%

19994304,4 92,30%

25355375,3 95,91%

Ergänzende statistische Übersicht 1153 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

2801 2802 2803 2804 2805 2806 2807 2808 2809 2810

Testogel Nifedipin acis Artane Carbamazepin Stada Abilify Moxonidin AL Skid Gel Moxonidin AbZ Tensoflux Sebiprox

22,7 22,6 22,6 22,6 22,6 22,6 22,5 22,5 22,5 22,5

37,1% –10,4% –13,6% –0,5% (neu) (> 1000) –29,7% (> 1000) –22,8% 38,1%

2811 2812 2813 2814 2815 2816 2817 2818 2819 2820

Allergodil Augentropfen Penicillin V dura Deprilept Algoplaque Calcium Sandoz D Doxepin AZU Amoxidura plus Allergovit Graes./Roggen Depigoid Leti PegIntron

22,4 22,4 22,4 22,4 22,4 22,3 22,3 22,3 22,3 22,2

–57,8% 6,0% –18,6% –30,2% –49,4% –78,9% –17,5% 1,6% 71,3% –20,6%

2821 2822 2823 2824 2825 2826 2827 2828 2829 2830

Ibuprofen PB Clindamycin Sandoz B12-Steigerwald Mucophlogat Contractubex Metomerck Chlorprothixen Holsten Norflox-AZU Lacophtal Piroflam

22,2 22,2 22,2 22,2 22,2 22,2 22,2 22,1 22,1 22,1

–38,9% (> 1000) –64,7% –89,0% –79,0% –21,5% 15,6% –71,2% –96,2% –27,7%

2831 2832 2833 2834 2835 2836 2837 2838 2839 2840

Drosithym N Buerger Flutamid-ratiopharm Trazodon neuraxpharm RamiLich comp. Clindamycin AL Bronchoforton Saft/Tropfen Spersacarpin Diclofenac Pharbita Harpagin Desitin Salbe/Salbenspray

22,1 22,1 22,1 22,0 22,0 22,0 22,0 22,0 21,9 21,9

–1,8% –10,8% 64,1% (neu) –10,2% –47,7% –21,9% –31,5% –19,8% –74,4%

132,0 768,1 840,3 812,5 509,3 146,5 306,5 291,3 701,0 117,1

2841 2842 2843 2844 2845 2846 2847 2848 2849 2850

Videx Allergovit Graes./Getreide metronidazol von ct Aciclobeta Creme Ampicillin Stada Tolvin Terfenadin AL Staloral indiv. Zubereitung Neurium Jacutin N

21,9 21,8 21,8 21,8 21,8 21,7 21,7 21,6 21,6 21,6

–45,4% –4,4% –0,6% –58,1% 0,6% –24,1% 46,0% –3,2% –86,4% –25,7%

13458,7 5209,3 322,5 227,0 403,6 801,3 355,4 5014,7 1717,5 256,7

Summe Kumulativer Anteil

544671,8 95,52%

2670,0 46,6% 351,9 42,0% 625,0 –9,1% 498,9 16,1% 6758,9 (neu) 899,1 (> 1000) 319,7 48,1% 878,8 (> 1000) 745,7 10,8% 427,5 88,0%

DDD in Tsd. Änd. % 1367,1 951,9 602,5 506,4 1040,9 2026,1 337,7 1971,0 1999,7 1257,4

72,7% –9,1% –11,4% 5,2% (neu) (> 1000) –29,7% (> 1000) –18,1% 38,1%

–58,3% 140,2% 4,0% –32,3% –44,3% –67,2% –20,8% –5,1% 43,9% –30,2%

1122,1 176,9 834,2 243,9 935,5 374,3 132,4 1843,1 3835,8 1576,9

–57,8% 14,9% –13,8% –26,3% –43,2% –77,1% –12,4% 0,9% 74,4% –17,2%

288,9 38,6% 540,1 (> 1000) 156,0 –64,6% 80,5 –90,8% 388,6 –78,6% 503,1 17,8% 348,4 93,9% 336,4 –53,0% 165,6 –95,4% 379,0 2,0%

372,0 102,0 10557,7 160,7 213,9 1244,2 419,4 104,3 1327,4 592,7

–24,2% (> 1000) –63,6% –91,8% –78,7% –19,7% 21,8% –71,3% –96,2% –27,1%

–1,8% –14,1% 67,7% (neu) 2,8% –50,5% 51,8% 70,0% –20,3% –76,8%

80,1 582,2 492,8 1936,1 104,1 139,2 1280,2 639,6 2036,8 384,1

–2,7% –10,1% 81,0% (neu) –5,0% –65,2% –22,7% –20,4% –18,1% –80,5%

–20,3% –10,6% 61,3% 3,8% 31,3% –19,3% 122,1% –20,1% –85,9% –25,5%

1041,5 1816,9 69,7 148,6 168,5 630,2 557,9 1910,9 2063,1 129,5

–12,4% –4,8% 1,6% –51,2% 2,1% –22,0% 49,5% –3,5% –85,9% –25,7%

240,8 289,9 442,6 1636,5 594,9 379,6 925,9 5292,3 5654,8 30088,0

20089603,0 92,74%

25409817,3 96,12%

54

1154 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

2851 2852 2853 2854 2855 2856 2857 2858 2859 2860

Folcur Proxen Pergolid HEXAL duradiuret Argun Ramipril AbZ Asche Basis Cholspasmin/- forte Fluxet Zoladex Gyn

21,6 21,5 21,5 21,5 21,5 21,5 21,4 21,4 21,4 21,4

–44,9% –18,7% (neu) –23,5% –26,4% (neu) –77,3% –89,2% 28,1% –4,9%

239,7 766,4 3485,1 351,3 556,6 621,0 197,2 333,0 660,2 7435,3

–43,4% –21,0% (neu) 4,5% –25,6% (neu) –74,0% –88,8% 10,6% –21,7%

764,6 1278,2 453,0 1878,9 641,2 3694,1 857,2 649,0 1466,8 1132,0

–43,2% –15,5% (neu) –19,7% –22,9% (neu) –78,8% –88,8% 38,0% 2,3%

2861 2862 2863 2864 2865 2866 2867 2868 2869 2870

Ergo-Kranit akut/-Migräne Calcium-dura Vit. D3 Capto-Corax comp. Sedinfant Loesung buflomedil von ct Frubiase Calcium forte stas Hustenlöser lisinopril-corax Tenderwet Deflatop

21,4 21,4 21,4 21,4 21,3 21,3 21,3 21,3 21,3 21,3

26,0% –51,9% –14,8% 18,0% –21,0% –37,9% –42,4% 262,1% –17,2% (neu)

556,5 531,6 432,1 255,2 545,1 945,5 59,8 574,6 713,8 617,9

47,6% –46,3% 6,7% 18,1% –14,1% –25,6% –51,5% 304,6% –17,9% (neu)

64,4 1196,5 2026,8 284,7 576,3 546,1 91,6 2658,0 1536,8 1063,5

–11,0% –44,6% –10,4% 18,0% –21,2% –31,2% –54,8% 300,9% –18,9% (neu)

2871 2872 2873 2874 2875 2876 2877 2878 2879 2880

Aciclovir-1A Pharma Creme Coronorm Melleretten Hustagil Thymian Hustensaft Berlocid Valiquid Pulmotin /-N Salbe Metodura comp. Ticlopidin STADA Granocyte

21,3 21,3 21,3 21,3 21,3 21,2 21,2 21,2 21,2 21,2

–39,7% –33,5% –16,8% –21,9% –22,5% –1,8% –50,1% –8,3% –26,8% 26,4%

293,6 536,0 256,0 111,4 241,2 271,7 94,2 553,7 1377,4 10917,6

29,2% –26,3% 134,1% –19,5% 176,2% 53,1% –47,6% –1,1% –35,0% –0,2%

285,1 1332,7 229,5 87,5 133,1 531,2 144,0 2007,7 974,8 58,0

–22,8% –31,4% –16,3% –21,9% –19,2% –1,8% –50,1% –4,3% –23,9% 26,4%

2881 2882 2883 2884 2885 2886 2887 2888 2889 2890

Pres Fluvoxamin-neurax Omeprazol Basics Canesten Creme etc. Fondril Metronidazol Artesan Tabl. Impromen Coric Moxocard Cetirizin AL

21,2 21,2 21,2 21,2 21,2 21,1 21,1 21,1 21,1 21,0

–39,8% –20,3% 62,8% –79,7% –25,9% –26,3% –22,4% –35,5% (> 1000) –65,0%

685,7 –60,1% 1327,7 –30,1% 1151,4 73,0% 152,5 –80,2% 503,5 –31,6% 293,3 38,8% 642,0 –25,0% 674,0 –52,9% 885,5 (> 1000) 195,9 –68,2%

1538,1 1219,1 920,4 239,3 1296,1 42,8 503,2 1878,6 2038,3 502,2

–46,0% –13,9% 99,2% –80,6% –22,8% –26,6% –21,8% –33,0% (> 1000) –74,8%

2891 2892 2893 2894 2895 2896 2897 2898 2899 2900

Udima Zinksalbe Lichtenstein Cibaflam Spironolacton comp.Heumann Neuro-ratiopharm N budesonid von ct Jomax Emadine Antifungol Creme etc. Mucret

21,0 21,0 21,0 20,9 20,9 20,9 20,9 20,8 20,8 20,8

–17,3% –67,2% –3,7% –20,8% –90,2% 225,4% –50,5% –9,5% –84,0% –16,5%

246,6 492,2 1915,5 1625,8 910,3 1185,2 323,0 520,8 260,0 825,1

–15,5% –73,8% –6,3% –13,6% –89,8% 255,5% –53,1% –9,5% –85,0% –19,5%

Summe Kumulativer Anteil

545732,6 95,71%

421,1 134,5 312,1 755,5 240,9 756,1 124,3 400,6 98,3 405,3

20134293,7 92,94%

3,3% –71,6% 63,7% –19,7% –90,0% 237,8% –53,0% 13,8% –85,1% 0,4%

25456943,3 96,30%

Ergänzende statistische Übersicht 1155 Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

Verordnungen in Tsd. Änd. %

Umsatz in Tsd. € Änd. %

DDD in Tsd. Änd. %

2901 2902 2903 2904 2905 2906 2907 2908 2909 2910

ISDN-beta Erythro von ct Piroxicam Heumann Tanatril Jenaspiron Biocos Erysidoron 1 Tropfen Sandocal D AZU ergotam von ct Levo-C AL

20,8 20,8 20,7 20,7 20,7 20,7 20,7 20,7 20,7 20,7

–23,7% –31,9% –9,2% –27,7% –20,1% –9,5% –9,7% –85,4% –24,9% 8,6%

339,4 330,9 348,1 1044,6 647,6 396,2 321,4 769,6 420,5 671,7

13,5% 4,2% 23,3% –31,4% –20,3% 6,6% 50,8% –83,8% 1,2% 13,9%

968,2 184,8 630,2 2028,1 1354,2 1003,2 102,5 1511,0 1085,8 391,5

–23,2% –25,1% –5,8% –20,9% –16,7% –8,5% –1,8% –83,7% –14,2% 9,8%

2911 2912 2913 2914 2915 2916 2917 2918 2919 2920

Andriol Allerbio indiv. Zubereitung Fluspirilen beta 1,5 Methotrexat medac Amp. Sabril Tefilin Yentreve Texx Karil Etidronat

20,6 20,6 20,6 20,6 20,5 20,5 20,5 20,4 20,4 20,4

–29,7% 12,2% –10,3% –66,6% –14,7% –12,9% (neu) –70,9% –32,6% –24,8%

1180,3 3669,6 397,2 3230,0 2763,8 306,1 1521,2 334,4 2689,2 1411,3

–36,9% –0,9% 13,5% –74,5% –28,9% 47,4% (neu) –69,7% –38,0% –35,0%

536,1 2907,4 658,5 174,8 697,9 208,4 604,4 1011,4 253,4 344,3

–27,7% 10,4% –8,8% –66,7% –14,9% –11,8% (neu) –69,6% –30,5% –24,1%

2921 2922 2923 2924 2925 2926 2927 2928 2929 2930

Migraeflux MCP Endoxan Zopiclon beta Benzbromaron-ratiopharm Berberil N Narcaricin Lipo-Merz Cicloral Dorithricin Barazan

20,3 20,3 20,3 20,3 20,3 20,3 20,3 20,3 20,2 20,2

3,9% –7,4% –3,5% –67,5% –76,6% 16,6% –33,2% 6,4% –68,7% –10,9%

388,2 748,7 321,2 314,8 91,4 297,6 922,9 4853,3 110,1 374,4

44,4% –10,3% 51,8% –48,3% –76,5% 109,0% –47,6% –16,0% –65,8% 14,7%

297,3 546,0 382,3 1806,5 1314,2 1504,4 1880,8 450,7 72,0 137,7

14,6% –0,8% 0,1% –67,1% –76,4% 27,8% –31,0% 7,7% –68,7% –11,2%

2931 2932 2933 2934 2935 2936 2937 2938 2939 2940

Elotrans Lactulose Neda Tredalat Captomerck rökan Tolid Magnesium Verla Tabl./N Konz Oflox Sandoz Valtrex Cefudura

20,2 20,2 20,2 20,1 20,1 20,1 20,1 20,0 20,0 20,0

–80,0% –71,1% –23,3% –32,7% –88,0% –24,4% –92,1% (> 1000) –5,3% –12,3%

108,8 –80,1% 234,4 –77,1% 735,2 –27,2% 504,2 –14,5% 976,8 –86,4% 320,3 9,9% 210,9 –92,0% 426,5 (> 1000) 2255,5 –20,1% 802,5 –15,5%

61,4 627,4 1978,9 1240,6 1344,8 496,9 633,4 96,9 113,5 168,3

–80,1% –73,8% –22,6% –30,3% –86,2% –22,1% –92,0% (> 1000) –4,2% –7,8%

2941 2942 2943 2944 2945 2946 2947 2948 2949 2950

Doxa-Puren Citalopram beta Aciclovir Heumann Tabl. Spironolacton TAD Cetirizin Sandoz CARBOSTESIN Fibraflex Filmtabl. Mercuchrom Jod Neulasta Isostenase

20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 19,9 19,9 19,9 19,9 19,9

–26,3% 318,3% –1,4% –9,6% (> 1000) 3,9% –49,0% –43,1% 130,2% –77,9%

1053,4 –28,3% 1341,1 293,4% 583,9 –9,0% 657,7 –3,7% 177,1 (> 1000) 417,4 23,1% 304,8 13,2% 70,3 –41,1% 30279,1 99,1% 339,6 –70,0%

2096,3 1828,7 106,2 1395,7 397,9 108,7 448,4 204,3 397,8 885,6

–19,8% 369,5% 1,1% 2,0% (> 1000) 2,5% –26,4% –40,0% 130,2% –78,5%

Summe Kumulativer Anteil

546748,3 95,88%

20207308,6 93,28%

25496622,9 96,45%

54

1156 Katrin Nink und Helmut Schröder Tabelle 54.8: Führende Arzneimittel 2004 nach Verordnungen (Fortsetzung) Rang Präparat

54

Verordnungen in Tsd. Änd. %

2951 2952 2953 2954 2955 2956 2957 2958 2959 2960

Soventol Gel Ramicard Osmil Vexol DNCG Trom Zolpidem v. ct Ringerloesung Delta RubieMol Ferrum-phosph. comp. Folsäure-Stada

19,9 19,8 19,8 19,8 19,7 19,7 19,7 19,7 19,6 19,6

–62,8% (neu) –41,9% –11,1% –40,7% –21,3% –22,6% –15,6% –32,6% –57,3%

2961 2962 2963 2964 2965 2966 2967 2968 2969 2970

Perphenazin neuraxpharm Ambroxin Fevarin Supracombin Bronchocort Propafenon Heumann Biaxin HP Ramipril Dura plus Brelomax Pryleugan

19,6 19,6 19,6 19,6 19,5 19,5 19,5 19,5 19,5 19,4

2971 2972 2973 2974 2975 2976 2977 2978 2979 2980

Carbamazepin Sandoz Sirtal Levium Sublivac indiv. Zubereitung Norflox-1A Pharma Lido Posterine Jutacor comp. Neurotrat S Parkinsan Trepress Sandoz

2981 2982 2983 2984 2985 2986 2987 2988 2989 2990 2991 2992 2993 2994 2995 2996 2997 2998 2999 3000

Umsatz in Tsd. € Änd. % –65,9% (neu) –36,7% 39,1% –42,2% 35,3% –10,1% –14,0% –29,9% –56,7%

130,1 4053,4 1626,7 276,6 331,3 341,4 78,9 71,4 160,1 665,2

–67,3% (neu) –41,5% –11,1% –41,9% –18,1% –9,2% –14,8% –32,6% –58,1%

–13,0% –46,4% –23,1% –34,5% –32,7% –12,9% –34,5% (> 1000) 15,9% –19,8%

631,1 –6,7% 55,9 –51,8% 1363,7 –39,0% 222,9 102,7% 1464,7 –41,5% 497,2 –12,4% 1193,9 –45,5% 694,9 (> 1000) 437,0 28,9% 370,0 3,7%

449,3 86,2 1089,2 146,0 710,7 765,5 281,8 1658,5 197,8 339,7

–8,9% –51,6% –17,3% –38,0% –31,4% –11,0% –33,9% (> 1000) 3,5% –15,3%

19,4 19,4 19,3 19,3 19,3 19,3 19,2 19,2 19,2 19,2

(> 1000) –23,7% –1,2% 8,9% 39,6% –86,1% –12,4% –86,1% –18,8% (> 1000)

699,9 (> 1000) 907,8 –36,6% 493,4 8,9% 4368,6 –6,5% 289,7 127,6% 293,7 –86,0% 390,3 8,6% 265,7 –85,9% 2220,0 –29,4% 1123,8 (> 1000)

886,0 1042,2 343,6 1604,1 89,9 279,8 1836,6 545,1 884,2 1919,4

(> 1000) –20,7% 2,2% 6,6% 38,3% –86,3% –8,5% –85,4% –18,0% (> 1000)

Dentinox N Zolpinox Reyataz Cortidexason comp. Syrea Pollinex quattro-Bencard Hustenst.-ratioph Clobutinol Clarithromycin-ratiopharm Enalapril Verla Cholofalk

19,2 19,1 19,1 19,1 19,1 19,0 19,0 19,0 19,0 19,0

–57,1% –19,3% (neu) –16,7% –7,0% 22,5% 677,3% (neu) –24,9% –7,3%

–57,1% 31,7% (neu) 40,7% –24,7% 14,0% 680,6% (neu) –14,7% –26,2%

548,7 369,6 614,1 358,2 505,6 752,2 63,7 126,2 1737,2 621,3

–57,1% –17,1% (neu) –13,3% –5,5% 22,5% 680,6% (neu) –20,2% –7,0%

Terazosin HEXAL Muc Sabona Mexitil Pirobeta galacordin Niaspan Ciprofloxacin TAD Bezafibrat Sandoz cephalex von ct ergobel

19,0 19,0 19,0 19,0 18,9 18,9 18,9 18,9 18,9 18,9

205,1% –25,5% –19,1% –24,8% –92,3% (neu) –25,1% (> 1000) –7,8% 14,8%

617,2 176,5% 95,7 –24,6% 1159,0 –33,4% 313,6 15,5% 257,2 –92,2% 837,4 (neu) 474,2 –15,9% 600,6 (> 1000) 497,5 3,5% 1107,2 –11,1%

810,8 109,5 408,0 565,3 402,7 379,4 73,1 1105,7 121,6 1530,3

225,0% –24,7% –21,2% –20,8% –92,1% (neu) –21,4% (> 1000) –1,7% 16,3%

Summe Kumulativer Anteil

547713,5 96,05%

88,1 638,9 535,7 307,8 554,1 292,6 431,4 25,6 83,5 261,3

DDD in Tsd. Änd. %

78,8 294,5 12545,8 291,1 2975,4 8502,7 83,4 502,8 601,8 1163,8

20261512,0 93,53%

25530716,8 96,57%

Sachverzeichnis Die Zahlen, denen ein R vorangestellt ist, geben den Verordnungsrang des betreffenden Präparates an. Damit besteht eine schnelle Zugriffsmöglichkeit zu den wichtigsten Verordnungsdaten über die Tabelle 54.8 (S. 1097–1156), in der die Präparate nach ihrer Verordnungshäufigkeit sortiert abgedruckt sind. Alle übrigen Zahlen beziehen sich auf die Seiten des Arzneiverordnungs-Reports 2005.

A 1A Pharma 229, 230, 233, 236 A.T. 10 753, 754, R1773 Aarane/N 520, R284 Abacavir 343 Abbott 228, 231, 232, 235 Abilify 40–44, 846, R2805 Acamprosat 852, 853 Acarbose 382, 383 ACC 488, R21 Accupro 254, R688 Accuzide 257, R338 Aceclofenac 470 ACE-Hemmer 10, 247–250, 253, 254, 258, 260, 261, 263, 265–267, 269, 271 ACE-Hemmer-ratiopharm 251, R164 ACE-Hemmer-ratiopharm comp 255, R645 Acemetacin 470, 1086 Acemetacin Heumann 470, R2689 Acemetacin STADA 470, R1777 acemetacin von ct 470, R1828 Acemuc 488, R718 Acenorm 251, R2149 Acenorm HCT 255, R2188 Acerbon 252, R735 Acercomp 257, R457 Acetazolamid 800, 801, 1086 Acetylcystein 134, 135, 487–489, 1086 b-Acetyldigoxin 688, 1086

b-Acetyldigoxin-ratiopharm 688, R887 N-Acetylglutamatsynthasemangel 50 Acetylsalicylsäure 118, 119, 286, 288, 434–436, 438, 1001, 1086 Acic Creme 570, R1305 Acic Hexal Tbl./Amp. 344, R1365 Acic Ophtal 788, R2239 Aciclobeta Creme 570, R2844 Aciclostad 344, R1785 Aciclostad Creme 570, R1876 Aciclovir 342, 344, 570, 1086 Aciclovir AL 344, R1921 Aciclovir Heumann Tabl. 344, R2943 Aciclovir-1A Pharma 344, R2327 Aciclovir-1A Pharma Creme 570, R2871 Aciclovir-ratioph.Tabl./p.i. 344, R1102 Aciclovir-ratiopharm Creme 570, R1079 Acidosetherapeutika 1081 Acimethin 934, 935, R1982 Acitretin 579 Acne conglobata 578 Acne vulgaris 83, 84 Actimax 341, R2077 Actisorb Silver 594, 595, R974 Activelle 899, R267 Actonel 5/35 756, R181 Actos 383, R637 Actraphane 372, R42

1158 Sachverzeichnis Actrapid human 372, R60 Acular 794, R1507 Adalat 79, 538, R569 Adalimumab 473, 474 Adapalen 576, 579 Adenosin 319 ADHS 1031 Adiuretin 670 Adocomp 255, R1184 Adocor 251, R1302 ADP-Rezeptorantagonisten 12, 435, 437 adrenogenitales Syndrom 547 Adsorbonac 803, R2474 Adstringentien 788, 873 Adumbran 825, R327 Advantan 561, R180 Aequamen 390, R509 Aerius 293, 294, R170 Aerobec 525, R2515 Aerobin 527, R1214 Aerodur Turbohaler 520, R1026 Aeromax 521, R1529 Aescin 945 Aethoxysklerol 944, 949, 950, R2764 Afonilum 527, R593 Agapurin 626, R2680 Agenerase 45, 64 Aggrenox retard 435, 436, R806 Agopton 23, 722, R256 AH3 N 297, R2118 AHP 200 474, 475, R1540 Akinese 809 Akineton 816, 817, R572 Akne 576 Aknefug-EL 579, R1579 Aknemittel 137, 575, 579, 580, 1016 Aknemycin Emulsion 580, R2241 Aknemycin Lösung/2000 577, 579, R888 Aknemycin Plus 580, R1186 Aknenormin 579, R1737 Aldactone Drag./Kaps. 618, R453

Aldara 581, 582, R2080 Aldosteronantagonisten 60, 616–618 Alendronsäure 756 Alfacalcidol 956, 1086 Alfason 561, R465 Alfatradiol 597 Alfuzosin 922, 924 Algoplaque 594, R2814 Alimta 41, 85, 87 Aliud 228, 232, 235 Alizaprid 390 Alk 7/-depot SQ Birke 301 Alk 7/-depot SQ Frühblüher 301, R1936 Alk 7 Gräser/Roggen 300 Alk Specific BU/-N Komb. 302 Alkalosetherapeutika 1081 Alk-depot SQ Gräser + Roggen 300, R2202 Alk-depot SQ Milbe 301, R2653 Alk-depot/lyophil. SQ Biene 300 Alk-depot/lyophil. SQ Wespe 300 Alkoholabhängige 852 Alkylantien 678, 679 Allegro 741, 742, R965 Allerbio indiv. Zubereitung 302, R2912 Allergodil 59, 294, R1128 Allergodil Augentropfen 795, R2811 Allergodil Tabs 294, R2021 Allergospasmin-Aerosol 520, R271 Allergovit Birke/Erle/Haseln 301, R2249 Allergovit Graes./Birke/Rogg 303 Allergovit Graes./Getr./Baum 303 Allergovit Graes./Getreide 300, R2842 Allergovit Graes./Roggen 300, R2818 Allergovit indiv. Zubereitung 302 Allgemeinmediziner 970, 971, 972, 973, 975 Allo AbZ 634, R1237 allo von ct 634, R222 Allo. comp.-ratiopharm 634, R1531

Sachverzeichnis 1159 Allobeta 634, R820 Allopurinol 634, 635, 1086 Allopurinol AL 634, R183 Allopurinol Heumann 634, R381 Allopurinol Hexal 634, R288 Allopurinol Sandoz 634, R615 Allopurinol STADA 634, R518 Allopurinol-1 A Pharma 634, R772 Allopurinol-ratiopharm 634, R15 Allvoran 467, R821 Almirid 815, R2050 Almogran 741, 742, R1281 Almotriptan 741, 742 Alna 23, 922, 924, R176 Alpha1-Rezeptorenblocker 417, 922, 923 Alpha2-Antagonisten 836, 837 Alpha2-Sympathomimetika 798 Alphagan 798, R545 Alpharma-Isis 229, 233, 236 Alphasympathomimetika 791, 792 – rhinologische 868 Alpicort F 565, 598, R1978 Alprazolam 824, 825, 1086 Alprazolam Sandoz 825, R2794 Alprazolam-ratiopharm 825, R1426 Alprostadil 626, 628, 629 Altana 228, 232, 235 Alter 980, 987 Altersgruppen 980, 981, 983, 989 Aluminium 1086 Aluminiumchloridhydroxid-Komplex 934 Aluminiumhydroxid 934, 936 Aluminiumoxid + Magnesiumhydroxid 1086 Alustal indiv. Zubereitung 302 Alzheimerdemenz 350, 357 Alzheimer-Impfstoff 364 Alzheimersche Krankheit 350, 351, 363 Amadol 281, R914 Aman 817, R2597

Amantadin 816, 817, 1086 Amantadin AL 817, R2520 Amantadin-neuraxpharm 817, R1825 Amantadin-ratiopharm 817, R1789 Amaryl 23, 376, 377, R22 Ambene 471, 472, R1323 Ambrobeta 488, R1346 Ambrodoxy 493, R343 AmbroHEXAL 488, R351 Ambroxin 488, R2962 Ambroxol 488, 490–493, 1086 Ambroxol acis 488, R2765 Ambroxol AL 488, R175 Ambroxol AL comp. 493, R1217 Ambroxol comp.-ratiopharm 493, R1025 Ambroxol Heumann 488, R1373 Ambroxol Sandoz 488, R2258 ambroxol von ct 488, R1644 Ambroxol-1A Pharma 488, R2092 Ambroxol-ratiopharm 488, R192 Amciderm 562, R1142 Amcinonid 562 Amgen 228, 232, 235 Amiloretik 613, R1835 Amilorid 613 Amilorid + Hydrochlorothiazid 1086 Amilorid comp.-ratiopharm 613, R1682 Amilorid HCT AL 613, R2046 Amilorid HCT Sandoz 613, R1939 Amineurin 830, R214 Aminoglutethimid 66 Aminopenicilline 330, 331 Aminophyllin OPW 527, R1717 Amiodaron 319–322, 1086 Amiodaron Stada 321, R2574 Amiodaron-ratiopharm 321, R1692 Amiohexal 321, R1550 Amioxid-neuraxpharm 830, R1265 Amisulprid 846, 1086 Amitriptylin 829, 830, 1086

1160 Sachverzeichnis Amitriptylin beta 830, R532 Amitriptylin Desitin 830, R1611 Amitriptylin Teva 830, R2668 amitriptylin von ct 830, R781 Amitriptylin-neuraxpharm 830, R126 Amitriptylinoxid 830, 1086 Amlo TAD 539, R1914 Amlobeta mesilat 539, R884 Amlocard 539, R2717 Amlodigamma 539, R2600 Amlodipin 79, 539, 542, 543, 1086 Amlodipin AbZ 539, R2250 Amlodipin AL 539, R2359 Amlodipin dura 539, R2735 Amlodipin mesilat HEXAL 539, R423 Amlodipin Sandoz 539, R1338 Amlodipin STADA 539, R807 amlodipin von ct 539, R2068 Amlodipin-ratiopharm 539, R274 Ammoniumbituminosulfonat 572 Amoclav/-forte 330, R787 Amorolfin 452 Amoxclav Sandoz 331, R2430 Amoxi AbZ 330, R2376 Amoxi Clavulan STADA 330, R1179 Amoxi Hefa 330, R2087 Amoxi Lichtenstein 330, R2163 amoxi von ct 330, R702 Amoxi-1A Pharma 330, R556 Amoxibeta 330, R835 Amoxicillin 328, 330, 331, 1086 Amoxicillin + Clavulansäure 1086 Amoxicillin AL 330, R396 Amoxicillin Heumann 330, R730 Amoxicillin STADA 330, R650 Amoxicillin-ratiopharm 330, R43 Amoxicillin-ratiopharm comp. 330, R1005 amoxiclav von ct 331, R2792 Amoxidura plus 331, R2817 Amoxihexal 330, R224

Amoxillat/Amoxicillin-Azu 330, R2470 Amoxi-Sandoz 330, R1348 Amoxi-Wolff 330, R372 Amoxypen 330, R304 Ampho-Moronal 447, 451 Ampho-Moronal Lutschtabl. 768, 769, R911 Ampho-Moronal Tabl. etc. 448, R862 Amphotericin B 447, 448, 451, 768, 769 Ampicillin 328, 330, 1086 Ampicillin Stada 330, R2845 Ampicillin-ratiopharm 330, R2075 Amprenavir 45, 64 Ampuwa 1084, R2773 b-Amyloidantikörper 364 Anaesthesin Creme etc. 572, 575, R2300 Anaesthesulf 575 Anaesthesulf Lotio 572, R354 Anafranil 831, R852 Analgetika 10, 118, 278, 999, 1002, 1063 – nichtopioide 277, 278, 285, 288 Analgin 288, R816 Analogpräparate 19, 20, 22–24, 31, 33, 210, 235, 236 Anämie 307, 314 Anastrozol 66, 683, 684 Anco 469, R759 Andante 420, R1674 Andolor 285, R2052 Andriol 890, 891, R2911 Andriol Testocaps 890 Androcur 891, R1259 Androgene 890, 891 Angiotensinrezeptorantagonisten 247–250, 254, 258–260, 264, 267, 269, 271 Angiox 40, 46, 48 Angststörung 824 Aniflazym 475, R2404

Sachverzeichnis 1161 Anionenaustauscher 708, 710 Antacida 154, 155, 717 Antagonil 79, 540, R2774 Antelepsin 399, R2564 Anthelmintika 153, 156, 1063, 1081 Antiallergika 10, 121, 122, 291, 297, 530, 794, 869, 1003, 1004, 1036, 1063 – rhinologische 870 Antianämika 124, 125, 307, 308, 312, 1063 Antiandrogene 683, 891 Antiarrhythmika 318–320, 1063 Antiarthrotika 474, 475 Antiasthmatika 518, 1011–1013, 1064 Antibiotika 10, 325–327, 566, 579, 788, 1004–1007, 1063 Anticholinergika 90, 91, 528, 529, 816, 817, 912 Antidementiva 170, 171, 350, 352, 353, 359, 362, 1063 Antidepressiva 826–828, 833, 1033 Antidiabetika 10, 369, 370, 1063 – insulinotrope 376 Antidiarrhoika 88, 156, 157, 717, 730, 731, 1026, 1027 Antiemetika 142, 388, 390, 1026, 1063 Antiepileptika 87, 88, 394–396, 400–402, 1008, 1063 Antifungol Creme etc. 453, R2899 Antifungol Heilpaste 454, R2305 Antifungol Vaginal 639, R1389 Antihämorrhagika 1081 Antihistaminika 59, 292, 389, 873, 659 – topische 297 Antihypertonika 10, 145, 147, 406, 415, 1063 Antihypoglykämika 1081 Antihypotonika 145, 148, 1063, 1081 Antiinfektiva 1015, 1063 – gynäkologische 138, 638, 639 – urologische 927 Antikataraktika 804

Antikoagulantien 429, 430, 1063 Antimetabolite 679, 680 Antimykotika 126, 127, 443–446, 448, 768, 1016, 1064 – Kombinationen 455, 456 Antiöstrogene 66, 641, 901, 902 Antioxidantien 363 antiparasitäre Mittel 1064, 1081, 1082 Antiphlogistika 128, 129, 474, 475, 768, 1016, 1064 – nichtsteroidale 128, 460, 461, 466, 468, 470, 719, 724, 794 Anti-Phosphat 934, 936, R1757 Antipsoriatika 585 Antiresorptiva 91 antiretrovirale Mittel 341 Antirheumatika 10, 128, 129, 999, 1002, 1063 – topische 129, 474 Antiseptika 164, 767, 768, 1064, 1082 Antisympathotonika 423 Antitussiva 10, 131–133, 481–484, 499, 1009–1011, 1064 Antivertiginosa 142, 390, 1063 Antodox 334, R2414 Antra 722, R711 Apidra 40, 74, 75 Aponal 830, R290 Apotheken 186, 218 Apothekenzuschlag 6 Aprical 538, R2103 Aprovel 259, R414 Apsomol Dosieraerosol 520, R158 Aquacort Nasenspray 871, R2748 Aquaphor 23, 609, 610, R76 Aquapred/-N Augentropfen 790, R1429 Aranesp 312, 313, R680 Arava 473, R1113 Arbid N 872, 873, R2637 Arcasin 329, R1260 Arcoxia 40, 43, 61–63, 471, R1203 Aredia 756, 757, R2201

1162 Sachverzeichnis Arelix 614, R186 Arelix ACE 256, R529 Argun 471, R2855 Aricept 353, R671 Arilin oral 346, R1691 Arilin vaginal 639, R332 Arimidex 66, 683, 684, R982 Aripiprazol 40–44, 846 Arlevert 389, 390, R240 Aromasin 66, 683, 684, R2147 Aromatasehemmer 66, 683, 684 Artane 817, R2803 Artelac 803, R2643 Arteoptic 799, R2027 Arthotec 467, 468, R250 arthrex 467, R903 Arthritis, rheumatoide 61, 63 Arthrose 61, 63 Articain 77 Arutimol 799, R996 Arzneimittel – Ausgaben 3, 191 – Budgets 3 – Distribution 217, 219 – homöopathische 182 – neue 37 – nicht verschreibungspflichtige 108–113, 117, 180, 184, 186, 193 – Preise 201 – rezeptfreie 112, 181, 1042, 1046 – umstrittene 24–29, 31–33, 1039–1046 – Verbrauch 988, 989 – Zuzahlung 224 Arzneimittelmarkt 226 Arzneimittelpreisverordnung 4, 6, 121, 193, 205, 219 Arzneimittelwerk Dresden 229, 233, 236 Arzneiverbrauch 984, 985 Arztgruppen 969, 970, 972–975 Asasantin 436 Asche Basis 591, R2857

AscoTop 741, 742, R299 Asmanex 525, R1742 Aspecton Saft 495, R1929 Aspirin protect 435, R144 Aspisol 288, R1253 ASS AL 100 TAH 435, R1459 ASS Hexal 288, R215 ASS mini/TAH von ct 435, R542 ASS Sandoz 435, R2095 ASS STADA 288, R734 ASS-1A Pharma 288, R919 ASS-Isis 435, R883 ASS-ratiopharm 288, R255 ASS-ratiopharm 100 TAH 435, R56 Asthma bronchiale 515, 516 Astonin H 552, 554, R2302 Astra/Zeneca 227, 228, 230, 232, 235 AT1-Rezeptorenblocker 10 Atacand 259, R179 Atacand plus 259, R173 Atarax 297, R859 Atazanavir 40, 43–46, 342, 343 ATC-Gruppen 1076–1078 ATC-System 1075, 1079 Ate AbZ 508, R2758 Atebeta 508, R1708 Atehexal 508, R644 Atehexal comp. 418, R2424 Atemur 525, R1600 Atenolol 267, 268, 416, 507, 508, 1086 Atenolol + Chlortalidon 1086 Atenolol + Nifedipin 1086 Atenolol AL 508, R1161 Atenolol AL comp. 418, R2263 Atenolol Sandoz 508, R1209 Atenolol STADA 508, R1344 atenolol von ct 508, R1456 Atenolol-1A Pharma 508, R1669 Atenolol-Heumann 508, R1474 Atenolol-ratiopharm 508, R276 Atenolol-ratiopharm comp. 418, R1679 Atmadisc 525, 526, R211

Sachverzeichnis 1163 Atorvastatin 22, 97, 703, 705, 711 Atosil 844, R270 Atracurium 775 Atropin 791, 914, 917, 1086 Atropin POS 791, R2445 Atrovent 529, R134 Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) 1031 Augenärzte 970, 971, 973, 975, 978 Augeninnendruck 796 Augentonikum Stulln N 803, R2619 Augmentan 330, R1438 Aureomycin Salbe etc. 579, R2317 Aurorix 837, R2282 Ausnahmeliste 114–117 Aut-idem-Regelung 203 Avalox 341, R94 Avandamet 383, R1238 Avandia 383, R851 Aventis 227, 228, 230–232, 235 Avodart 924, 925, R1827 Avonex 674, R1250 Axura 353, R609 Azafalk 676, R2432 Azathioprin 675, 676, 1086 Azathioprin STADA 676, R2657 Azathioprin-ratiopharm 676, R1042 Azelainsäure 577, 579 Azelastin 59, 294, 795, 1086 Azithromycin 335, 336 Azolantimykotika 447, 449 Azopt 800, 801, R277 Azudoxat 334, R1905 Azudoxat comp. 493, R2754 Azulfidine 729, R1705 Azulfidine RA 473, R1197 Azumetop 507, R1492 Azupamil 536, R2712 Azur compositum 287, R881 Azuranit 721, R2588

B B12-Steigerwald 959, R2823 Babix-Inhalat N 498, R1083 Babylax 734, R1900 Baclofen 777, 779, 1086 Baclofen Awd 777, R2608 Baclofen dura 777, R2518 Baclofen-ratiopharm 777, 779, R829 Bactoreduct 339, R1521 Bakterienpräparate 732 Baldrianextrakt 149, 150, 660 Balneotherapeutika 1082 Balneum Hermal 1082, R2559 Balneum Hermal F 1082, R2397 Bambec 522, R2067 Bambuterol 522 Bamipin 297 Barazan 340, R2930 Barbexaclon 398, 399 Barbiturate 398 Bärentraubenblätterextrakt 929 Basispenicilline 328 Basistherapeutika 590 Basocin 577, 579, R1401 Basodexan 591, 592, R2278 Batrafen 128 Batrafen Creme etc. 453, R141 Baumpollenpräparate 299, 301 Baycillin 328, 329, R1735 Baycuten HC 454, R419 Bayer 231 Bayer Vital 228, 232, 235 Baymycard 79, 540, R601 Bayotensin 539, R897 Beclohexal 525, R2063 Beclomet Nasal Orion 871, R1798 Beclometason 523–525, 871, 1086 Beclometason-ratiopharm 871, R2066 Beclometason-ratiopharm DA 525, R2363 Beclorhinol 871, R1065

1164 Sachverzeichnis Beconase 871, R2530 Befibrat 708, R1709 BeL Simvastatin 704, R1988 Belara 905, 906, R184 Belastungsinkontinenz 55 Belnif 538, R1853 Beloc 23, 507, R3 Beloc comp 418, R493 Bemon 562, R2090 Benadryl Infant N 485 Benalapril 252, R131 Benazepril 254 Benperidol 842, 1086 Benperidol-neuraxpharm 842, R2002 Benserazid 811, 812 ben-u-ron 288, R130 Benzalkoniumchlorid 771 Benzbromaron 634, 635, 1086 Benzbromaron AL 634, R1744 Benzbromaron-ratiopharm 634, R2924 Benzocain 572, 771, 1086 Benzodiazepine 399, 653, 654, 656, 779, 824 Benzodiazepinhypnotika 654, 657 Benzoylperoxid 136, 1086 Benzydamin 768, 769 Benzylpenicillin 1086 Benzylpenicillin-Benzathin 329 Beofenac 470, R670 Bepanthen Roche 595 Bepanthen Roche Augen/Nasen 803, R522 Bepanthen Wund- u. Heilsalbe 594, R1172 Berberil N 791, R2925 Beriate HS/P 1081, R2534 Beriglobin 1085, R2694 Berlin Chemie 228, 232, 235 Berlinsulin H 372, R706 Berlinsulin H Basal 372, R1071 Berlinsulin H-Normal 372, R778 Berlocid 339, R2875

Berlocombin 339, R1575 Berlosin 288, R323 Berlthyrox 882, R349 Berniter 572, 574, R2476 Berodual/-N 520, R36 Berotec/N 520, R205 Bespar 824, 826, R2406 beta1-selektive Rezeptorenblocker 506, 509 Beta2-Sympathomimetika 519, 522 Betaamyloidpeptid 351 Betacreme/-Salbe KSK 562, R1794 BetaCreme/Salbe Lichtenstein 562, R744 Betadermic 565, R845 Betaferon 674, R1080 Betagalen 562, R208 Betagentam 790, R1581 Betahistin 390, 391, 1086 Betahistin AL 390, R1048 Betahistin STADA 390, R861 Betahistin-ratiopharm 390, R562 Betaisodona Mundantiseptikum 768, 769, R2763 Betaisodona Salbe etc. 567, R383 Betalaktamantibiotika 326, 328 Betamann 799, R819 Betamethason 551, 552, 562, 729, 1086 Betapharm 228, 232, 235 Betarezeptorenblocker 10, 319, 503–505, 512, 799, 800 – Kombinationen 415, 418, 419 – nichtselektive 510, 511 Betasemid 419, R2303 Betavert 390, R1324 Beta-Wolff 562, R2393 Betaxolol 507, 509, 799 Bethanechol 1082 Betnesol Rektal-Instillation 729, R2693 Betnesol-V 562, R752 Betoptima 799, R1846 Bextra 62, 465, 471, R93

Sachverzeichnis 1165 Bezacur 708, R2573 Bezafibrat 708, 709, 1086 Bezafibrat AL 708, R1673 Bezafibrat Heumann 708, R2020 Bezafibrat Sandoz 708, R2998 Bezafibrat STADA 708, R2289 Bezafibrat-ratiopharm 708, R828 Biaxin HP 336, R2967 Bibrocathol 788, 789, 1086 Bicalutamid 683, 684 bicaNorm 1081, R1334 Bifiteral 734, R988 Biguanide 380 Bikalm 655, R876 Bikarbonat 162 Bimatoprost 801, 802 Biocos 381, R2906 Biogen 229, 233, 236 Biotherapeutika 730 Biperiden 816, 817, 1086 Biperiden-neuraxpharm 816, 817, R766 Birkenpollenextrakte 299 Bisacodyl 734, 1086 Biso AbZ 508, R2094 Biso Hennig 508, R2038 Biso Lich 508, R997 Biso Lich comp. 419, R2800 Bisobeta 508, R536 Bisobloc 508, R1562 Bisogamma 508, R1443 Bisohexal 508, R220 Bisohexal plus 419, R376 Bisomerck 508, R430 Bisomerck plus 419, R1554 Bisoplus-Stada 419, R2030 Bisoprolol 416, 506, 508, 1086 Bisoprolol + Hydrochlorothiazid 1087 Bisoprolol AL 508, R1652 Bisoprolol HCT Sandoz 419, R2212 Bisoprolol Heumann 508, R632 Bisoprolol KSK 508, R2451

Bisoprolol Sandoz 508, R452 Bisoprolol STADA 508, R291 Bisoprolol TAD 508, R1267 bisoprolol von ct 508, R333 Bisoprolol-1A Pharma 508, R1029 bisoprolol-corax 508, R1633 Bisoprolol-ratiopharm 508, R29 Bisoprolol-ratiopharm comp. 419, R896, BISO-PUREN 508, R811 Bisphosphonate 755, 756 Bituminosulfonate 1087 Bivalirudin 40, 46, 48 Biviol 907, 908, R1618 Blasenmittel 175, 177 Blemaren N 934, 935, R2121 Blephamide Augensalbe/Tr. 790, 791, R1667 Blocotenol 508, R2105 Blopress 259, R285 Blopress Plus 260, R313 Blutdrucksenkung 408, 410 Boehringer Ingelheim 228, 232, 235 Bondiol 956, R1363 Bondronat 756, 757, R2435 Bornaprin 817 Borocarpin S 798, R2262 Boro-Scopol/-N 791, R2420 Bortezomib 40, 48, 49 Botox 777, 778, R2108 Botulinumtoxin 777, 778 Braunovidon 567, R2124 Brelomax 522, R2969 Brennnesselblätterextrakt 129, 130 Bricanyl/Duriles 522, R357 Brimonidin 798 Brinzolamid 800, 801 Briserin N 423, R382 Bristol-Myers-Squibb 228, 232, 235 Brivudin 344 Bromaz/Bromazepam-1A Pharma 825, R2585 Bromazanil 825, R233

1166 Sachverzeichnis Bromazep 825, R1286 Bromazepam 825, 1087 Bromazepam AL 825, R2267 Bromazepam-ratiopharm 825, R1877 Bromelaine 128, 129, 130 Bromhexin 488, 492, 1087 Bromhexin Meuselbach 488, R2539 Bromocriptin 642, 643, 1087 bromocriptin 2,5 von ct 642, R2494 Bromocriptin-ratiopharm 2,5 642, R2232 Bromperidol 843 Bromuc 488, R1479 Bronchialkarzinom 85, 86, 87 Bronchicum / -S 497, R586 Bronchicum Mono Codein 484, R963 Bronchipret Saft/Tropfen 497, R296 Broncho Spray 520, R258 Bronchocort 525, R2965 Bronchoforton Saft/Tropfen 495, R2836 Broncholytika 1064 Bronchoparat Amp. 527, R2728 Bronchoretard 527, R116 Bronchospasmolytika 515, 518, 1011–1013 Bronchostad Hustenlöser 495, R2034 Broncho-Vaxom 677, 678, 1018, R2072 Brotizolam 655 Brustkrebsrisiko 893 Budecort 525, R972 Budenofalk 728, 729, R1478 Budes 525, R1037 Budes Nasenspray 871, R2293 Budesonid 523–525, 728, 729, 871, 1087 budesonid von ct 525, R2896 Budesonid-ratiopharm 525, R826 Budiair 525, R422 Budipin 817 Bufedil 626, R2125 Bufexamac 572, 575, 1087

Bufexamac-ratiopharm/-Fett 572, R2222 Buflohexal 626, R2622 Buflomedil 626, 628, 1087 buflomedil von ct 626, R2865 Bunazosin 420 Bundesausschuß, Gemeinsamer 116, 195 BU-Pangramin Milbe SLIT 301 BU-Pangramin SLIT 302 Bupivacain 76, 77, 1085, 1087 Buprenorphin 279, 280 Buscopan 914, 915, R592 Buscopan plus 914, 917, R885 Buserelin 683 Busp 826, R2729 Buspiron 824, 826, 1087 Butylscopolamin 914, 915, 1087 B-Vitamin-Kombinationen 959, 960

C Cabaseril 815, R714 Cabergolin 642, 813, 815 Cafergot N 744, 747, R2335 Calcigen D 754, R1192 Calcilac KT 754, R1023 Calcimagon-D3 754, R300 Calcimed D3 forte 754, R2512 Calcimimetikum 53, 54 Calcineurinantagonisten 571, 573, 1014 Calcipotriol 585, 586, 587 Calcitonin 756, 1087 Calcitriol 586, 587, 956, 1087 Calcium 160, 161 Calcium D3 STADA 754, R989 Calcium D3-ratiopharm 754, R1949 Calcium Hexal 751, R2047 Calcium Sandoz Brausetabl. 751, R1127 Calcium Sandoz D 754, R2815

Sachverzeichnis 1167 Calciumacetat 934, 936 Calciumacetat-Nefro 934, 936, R1241 Calciumantagonisten 10, 78, 79, 319, 422, 534–538, 541, 544 Calciumcarbonat 751 Calciumdobesilat 803, 804, 1087 Calcium-dura 751, R1844 Calcium-dura Vit. D3 754, R2862 Calciumfolinat 180, 1087 Calciumglucobionat 751 Calciumgluconat 751 Calciummangelerkrankungen 751 Calciumpräparate 162, 752 Calciumsalze 750, 1087 Calcivit D 754, R1466 Campral 852, R2339 Candesartan 259 Candidainfektion 450 Candidakolpitis 638 Candio-Hermal Creme etc. 453, R1966 Candio-Hermal Drag. etc. 448, R2778 Candio-Hermal Plus 454, R2000 Canesten Creme etc. 453, R2884 Canesten Gyn 639, R2575 Canifug Vaginal 639, R583 Canifug-Creme etc. 453, R2500 Capecitabin 679, 680 Capozide 255, R1992 Captin 288, R1996 Capto AbZ 251, R1208 Capto AbZ comp. 255, R1779 capto comp. von ct 255, R1248 Capto comp-1A Pharma 255, R1657 Capto Puren 251, R2499 capto von ct 251, R812 Captobeta 251, R438 Captobeta comp. 255, R1242 capto-corax 251, R2013 capto-corax comp. 255, R2863 Capto-dura 251, R2137 Captoflux 251, R1662 Captogamma 251, R710

Captogamma HCT 255, R1836 Captohexal 251, R73 Captohexal comp. 255, R178 Capto-Isis 251, R1601 Capto-ISIS plus 255, R1244 Captomerck 251, R2934 Captopril 251, 1087 Captopril + Hydrochlorothiazid 1087 Captopril AL 251, R591 Captopril Basics 251, R2660 Captopril comp. Heumann 255, R2677 Captopril HCT Sandoz 255, R1234 Captopril HCT Stada 255, R1256 Captopril Heumann 251, R849 Captopril Pfleger 251, R1801 Captopril Sandoz 251, R1357 Captopril STADA 251, R977 Captopril Verla 251, R2642 Captopril/HCT AL 255, R1977 Captopril-1A Pharma 251, R1169 Captopril-Kombinationen 255 Capval 483, 484, R50 carba von ct 397, R2296 Carbabeta/- retard 397, R1412 Carbaflux retard 397, R2165 Carbaglu 40, 49, 50, 51 Carbamazepin 395–397, 1087 Carbamazepin AL 397, R1894 Carbamazepin Heumann 397, R2535 Carbamazepin Sandoz 397, R2971 Carbamazepin Stada 397, R2804 Carbamazepin-neuraxpharm 397, R1069 Carbamazepin-ratiopharm 397, R635 Carbidopa 811, 812 Carbimazol 884, 885, 1087 Carbimazol Henning 884, 885, R237 Carbimazol HEXAL 885, R2019 Carbium 397, R920 Carboanhydrasehemmer 800, 801 Carbomer 803, 1087 CARBOSTESIN 77, 1085, R2946

1168 Sachverzeichnis Cardiodoron 688, 689, R2607 Cardiospermum 572, 575 Cardular 420, R1340 Carglumsäure 40, 49, 50, 51 Carmellose 594 Carmen 23, 79, 540, R105 Carminativa 154, 155, 717, 725, 726, 1025, 1026 Carnigen/Mono 1081, R2453 Carteolol 799, 1087 Carvedilol 510, 511, 1087 Carvedilol beta 510, R2151 Carvedilol HEXAL 510, R1014 Carvedilol Sandoz 510, R2552 Carvedilol STADA 510, R2107 Carvedilol-ratiopharm 510, R1125 Casodex 683, 684, R1483 Cassadan 825, R2025 CAST-Studie 320 Catapresan 423, R611 Catechol-O-Methyltransferase (COMT) 814 CEC 332, R261 Cedrox 332, 333, R1984 Cedur 708, R1712 Cefa Wolff 332, R1016 Cefaclor 331, 332, 1087 Cefaclor AL 332, R1796 Cefaclor Heumann 332, R2566 Cefaclor Sandoz 332, R2466 Cefaclor STADA 332, R1403 Cefaclor-1A Pharma 332, R1649 Cefaclor-ratiopharm 332, R356 Cefadroxil 332, 1087 Cefalexin 332, 1087 Cefasel 761, R2472 Cefixdura 332, R1442 Cefixim 332, 333, 1087 Cefixim-ratiopharm 332, R627 Cefpodoxim 332 Cefpodoximproxetil 333 Ceftibuten 332, 333 Ceftriaxon 332, 1087

Cefudura 332, R2940 Cefuhexal 332, R501 Cefuroxim AL 332, R2127 Cefuroxim Heumann 332, R2558 Cefuroxim STADA 332, R1720 Cefuroxim von ct 332, R1964 Cefuroximaxetil 332, 333, 1087 Cefuroxim-ratiopharm oral 332, R404 Celebrex 62, 463, 471, R172 Celecoxib 62, 463, 465, 471 Celestan/Celestamine N 552, R797 Celestan-V 562, R2702 Celipro Lich 510, R1247 Celiprolol 509, 510, 1087 CellCept 676, R1117 Cellidrin 634, R1690 cephaclor von ct 332, R2280 cephalex von ct 332, R2999 Cephalexin-ratiopharm 332, R1495 Cephalosporine 331, 332, 1006 Cephoral 332, R1182 Cerazette 907, 908, R1681 Cerson 561, R2225 Certican 40, 63, 64 Certoparin 432 Cerucal 726, R1818 Cetirizin 122, 123, 292, 294, 1087 Cetirizin AL 294, R2890 Cetirizin Hexal 294, R594 Cetirizin Sandoz 294, R2945 Cetirizin STADA 294, R1198 Cetirizin-ratiopharm 294, R1017 Cetrimoniumbromid 771 Cetrorelix 665, 666 Cetrotide 665, 666 Cetuximab 40, 51, 52 Cetylpyridinium 1087 Cetylpyridiniumchlorid 768, 769 Chemotherapeutika 325, 327, 1006 – antibakterielle 1004, 1006 Chibro-Timoptol 799, R1337 Chinidin 318, 320–322 Chinidintyp 321

Sachverzeichnis 1169 Chinin 780, 1087 Chininsulfat 165, 166, 777 Chirocain 40, 76, 77 Chirurgen 970, 971, 973, 975, 978 Chloraldurat Pohl 658, 659, R661 Chloralhydrat 653, 658, 659, 1087 Chlorambucil 678, 679 Chloramphenicol 787 Chlordiazepoxid 827, 1087 Chlorhexamed 768, R1059 Chlorhexidin 1087 Chlorhexidindigluconat 768 Chlormadinon 903, 1087 Chlormadinon Jenapharm 903, R1583 Chlormadinonacetat 905 Chloroquin 346, 1087 Chlorphenoxamin 297 Chlorpromazin 845 Chlorprothixen 845, 1087 Chlorprothixen Holsten 845, R2827 Chlorprothixen-neuraxpharm 845, R877 Chlortalidon 266, 416, 1087 Chlortetracyclin 579 Chlorthalidon 610 8-Chlortheophyllin 389 Cholagoga 1064 Cholera 52 Choleraschluckimpfstoff 40, 53 Cholesterinresorptionshemmer 707, 708 Cholinergika 797, 798, 1082 Cholinesterasehemmer 351, 353–356, 363 Chol-Kugeletten Neu 153 Cholofalk 1083, R2990 Cholspasmin/-forte 914, 916, R2858 Choragon 666, 667, R2237 Choriongonadotropin 666, 667, 1087 chronisch-obstruktive Lungenkrankheit 515 Ciatyl-Z 843, R893 Cibacen 254, R514

Cibadrex 257, R379 Cibaflam 790, R2893 Cibalgin compositum N 284, 287, R779 Ciclopirox 128, 452, 453, 455, 639, 1088 Cicloral 676, R2928 Ciclosporin 675, 676, 1088 CiL 708, R673 Cilazapril 254 Cilest 906, R902 Ciloxan 788, R1263 Ciloxan Ohren 875–877, R1084 Cimetidin 720, 721, 1088 Cinacalcet 40, 53, 54 Cinchocain 647, 648 Cineol 494, 495 Cinnarizin 359, 362, 1088 Cinnarizin R.A.N. 359, R1661 Cipralex 833, 835, R707 Cipramil 23, 834, R585 Cipro Basics 340, R1627 Cipro-1A Pharma 340, R1822 Ciprobay 340, R684 Ciprobeta/Uro 340, R512 Ciprodura 340, R1969 Ciproflox Sandoz 340, R1114 Ciproflox von ct 340, R2177 Ciprofloxacin 338, 340, 787, 788, 877, 1088 Ciprofloxacin AbZ 340, R2688 Ciprofloxacin AL 340, R1416 Ciprofloxacin AWD 340, R2697 Ciprofloxacin Heumann 340, R1772 Ciprofloxacin Real 340, R2234 Ciprofloxacin STADA 340, R331 Ciprofloxacin TAD 340, R2997 Ciprofloxacin-ratiopharm 340, R231 Ciprohexal 340, R234 Cisday 538, R2730 Citadura 834, R2132 Citalopram 834, 1088 Citalopram - 1 A Pharma 834, R2485

1170 Sachverzeichnis Citalopram AL 834, R1971 Citalopram AZU 834, R2443 Citalopram beta 834, R2942 Citalopram Biomo 834, R1823 Citalopram HEXAL 834, R548 Citalopram Sandoz 834, R1563 Citalopram STADA 834, R993 Citalopram-Hormosan 834, R2480 Citalopram-neuraxpharm 834, R1898 Citalopram-ratiopharm 834, R527 Clabin N/plus 580, 581, R2284 Clarithromycin 335, 336, 1088 Clarithromycin-ratiopharm 336, R2988 Claudicat 626, R1519 Claudicatio 624 Claversal 729, R709 Clavulansäure 328, 330, 331 Clemastin 297, 1088 Clenbuterol 522, 1088 Clexane 432, 433, R92 Climen 900, R976 Climodien 900, R1308 Climopax 900, R664 Climopax Cyclo 900, R2604 Climopax mono 895, 896, R1598 Clinda/Clindamycin-1A Pharma 337, R2624 ClindaHEXAL 337, R570 Clindamycin 337, 577, 579, 639, 640, 1088 Clindamycin AL 337, R2835 Clindamycin Sandoz 337, R2822 Clindamycin-ratiopharm 337, R945 Clinda-saar 337, R498 Clindastad 337, R1725 Clinofem 903, R2662 Clinovir 66 Clin-Sanorania 337, R1786 Clionara 899, R1635 Clioquinol 569 Clivarin 432, R1145 Clobazam 827

Clobegalen 562, R957 Clobetasol 562, 1088 Clobutinol 483, 484, 1088 Clocortolonpivalat 561 Clodronsäure 1088 Clofibrat 709 Clofibrinsäurederivate 709 Clomethiazol 852 Clomhexal 642, R2060 Clomifen 641, 642, 1088 Clomifen-ratiopharm 642, R2279 Clomipramin 831, 1088 Clomipramin-neuraxpharm 831, R1380 Clomipramin-ratiopharm 831, R2247 Clonazepam 399, 1088 Clonid Ophtal 798, R798 Clonidin 422, 423, 798, 1088 Clonidin-ratiopharm 423, R617 Clonistada 423, R1947 Clont oral 346, R1528 Clont vaginal 639, R2442 Clopidogrel 98, 437–439 Cloprednol 550, 551 Clostridiopeptidase 594, 596 Clotrimazol 126, 138, 139, 453, 639, 1088 Clotrimazol AL Creme etc. 453, R1729 Clozapin 846, 1088 Clozapin Hexal 846, R1676 Clozapin-neuraxpharm 846 , R959 Coaprovel 259, R243 Codein 284, 287, 483–485, 1088 – Kombinationen 287 Codein + Paracetamol 1088 Codeinsaft/-tropfen von ct 484, R336 Codeinum phosph. Compr. 484, R1450 Codeinum phosph. Berlin-Chem. 484, R1030 Codicaps mono/N/Neo 484, R516 Codicompren 484, R1462

Sachverzeichnis 1171 Codiovan 259, R104 Codipertussin 484, R2745 Codipront 485, R865 Codipront mono/retard 484, R956 Coffein 746 Colchicin 633–635 Colchicum-Dispert 634, R943 Colchysat Bürger 634, R1625 Coldastop 872, 873, R2678 Coleb 694, R2762 Colecalciferol 955, 956, 1024, 1088 Colecalciferol + Calciumcarbonat 1088 Colestyramin 708, 710, 1088 Colifoam 729, R1850 Colitis ulcerosa 728 Combaren 287, R1556 Combivir 343, R1362 Comtess 814, 815, R712 COMT-Hemmer 814, 815 Conceplan M 906, R2409 Concerta 852, R368 Concor 508, R38 Concor plus 419, R543 Conpin 694, R1159 Contractubex 597, 598, R2825 Contramutan/-D/-N 677, 678, R521 Convulex 397, R1605 Copaxone 674, 675, R1383 COPD 515, 516, 528 Copegus 342, 344, R2418 Corangin 694, R503 Corangin Nitro 693, R1842 Cordanum 507, 509, R400 Cordarex 321, R928 Cordes Beta 562, R2673 Cordes Estriol 641, R2117 Cordes VAS 576, 579, R2553 Cordicant 538, R2606 Cordichin 320, 321, 322, R1985 Coric 253, R2888 Coric plus 257, R2148 Corifeo 540, R446

Corinfar 538, R490 Corneregel 803, R1481 Coronorm 251, R2872 Corotrend 538, R2287 Corsotalol 510, R2639 Corti Biciron N 790, R2461 Corticoide 10, 1015, 1020, 1022, 1064 Corticosteroide 547, 558 – Kombinationen 563, 564 – topische 558 Corticosteroidexterna 557 Cortidexason comp. 564, R2984 Cortisol 548 Corvaton 695, R334 Corvo 252, R429 Cosopt 800, 801, R307 Cotrim Diolan 339, R2240 cotrim forte von ct 339, R298 Cotrim Heumann 339, R1628 Cotrim Hexal 339, R729 Cotrim Sandoz 339, R1430 Cotrim-1A Pharma 339, R1304 Co-trimoxazol 338, 1088 Cotrimoxazol AL 339, R944 Cotrimox-Wolff 339, R1927 Cotrim-ratiopharm 339, R46 Cotrimstada 339, R975 Coumadin 431, 432, R2348 Coversum 254, R756 Coversum combi 257, R733 COX-2-Hemmer 62, 63, 463–465, 471 Cranoc 23, 704, 711, R526 Crataegutt 688, 689, R2664 Crinohermal fem 597, 598, R2261 Crixivan 45 Cromoglicin-ratioph. Nasensp. 870, R2403 Cromoglicinsäure 529, 530, 794, 795, 869, 870, 1088 Cromohexal 529, R2652 Cromohexal Nasenspray 870, R1475 Cromohexal-Augentropfen 795, R2133

1172 Sachverzeichnis CT Arzneimittel 228, 232, 235 Curatoderm 585, 586, R1597 Cutanum 896, R2651 Cuxanorm 508, R2449 Cyanocobalamin 958, 1088 Cyclandelat 359, 361, 1088 Cyclocaps Beclometason 525, R2645 Cyclocaps Budesonid 525, R1567 Cyclocaps-Salbutamol 520, R2555 Cyclo-Menorette 900, R1255 CycloÖstrogynal 900, R1075 Cyclooxygenase 462 Cyclophosphamid 678, 679 Cyclo-Progynova 900, R1168 Cyclosa 903, 904, R2246 Cymbalta 55 Cynt 423, R339 Cyproteronacetat 891, 1088 Cyproteronacetat Gry 891, 892, R2684 Cystinol 929 Cystinol akut 929 Cystistat 177 Cystistat Cytochemia 175 Cysto-Myacyne N 928, 929, R2412 Cytobion 959, R2776

D D2-Dopaminrezeptorantagonist 391, 813 Daivobet 586, R1547 Daivonex 585, 586, R1369 Daktar Mundgel 448, R1677 Dalmadorm 657, R873 Dalteparin 432, 433 Dantamacrin 777, 781, R2388 Dantrolen 777, 781 Dapotum 842, R2367 Darbepoetin alfa 312, 313 Darreichungsformen 1073 DCCK 359, R2577

DDD 1054–1056 Decentan 843, R1883 Decoderm comp. 564, R2208 Decoderm Creme etc. 561, R2006 Decoderm tri 454, R207 Decortin 549, 550, R196 Decortin-H 550, R149 Decostriol 956, R2457 Dedrei 956, R1490 Deflatop 562, R2870 Defluina peri 626, R2571 Degranulationshemmer 530, 795, 869, 870 dehydro tri mite/ -sanol tri 612, R708 Dehydroepiandrosteron 901 Dekristol 956, R1837 Delagil 572, 574, R2528 Delicia Delitex 1081, R2011 Delix plus 256, R119 Delix/-protect 254, R58 Delmuno 258, R474 Deltaran 470, 471, R535 Demelverin 917 Demenz 350 Demetrin/Mono Demetrin 827, R1590 Denan 703, 704, R1926 Denaverin 914, 917 Dentinox N 772, R2981 Depigoid Leti 302, R2819 Depo-Clinovir 908, R1110 Depotgestagene 908 Depot-HAL F.I.T. 302 Depotpenicilline 329 Depotpräparate 553 Depressan 420, R1660 Deprilept 832, R2813 Dequalinium 639, 1088 Dequonal 771 Dermatika 10, 136, 137, 556, 557, 1014–1017, 1064 – virostatische 570

Sachverzeichnis 1173 Dermatomykose 444 Dermatop 561, R89 Dermatop Basis 591, R2605 Dermestril 896, R1719 Dermosolon 550, R1485 Dermoxin/Dermoxinale 562, R588 Desinfektionsmittel 1064, 1082 Desirudin 46 Desitin Salbe/Salbenspray 593, R2840 Desloratadin 293, 294 Desmin 906, R748 Desmogalen 669, R1866 Desmopressin 669, 670, 1022, 1088 Desogestrel 906, 907 Desoximetason 562 DET MS 1081, R1146 Detajmiumbitartrat 320, 321 Detrusitol 56, 931, 932, R275 Dexa Biciron 792, 793, R2122 Dexa in der Ophthiole 793, R1696 Dexa Loscon mono 560, R1973 Dexa Siozwo mit Dexamethason 870, 871, R2114 Dexa von ct 552, R1413 Dexa-Allvoran Amp. 552, R2083 Dexabene Amp. 552, R1924 Dexa-Biofenicol N 876, 877, R2007 Dexaflam Amp./Tabl. 552, R1251 Dexagalen/Dexamethason Galen 552, R1582 Dexagel 793, R1239 Dexa-Gentamicin 790, R84 Dexahexal 552, R1431 Dexamethason 551, 552, 559, 560, 792, 870, 871, 1088 Dexamethason AS Jenapharm 793, R2665 Dexamethason Jenapharm 552, R990 Dexamethason LAW 560, R2193 Dexamytrex 790, R367 Dexa-Phlogont L 554 Dexa-Polyspectran Tropfen 790, R397

Dexapos 793, R1143 Dexa-ratiopharm 552, R1444 Dexa-Rhinospray M Mono 870, 871, R1335 Dexa-sine 792, R1044 Dexibuprofen 470, 471 Dexium 803, R1889 Dexpanthenol 168, 594, 595, 803, 873, 1088 Dextro O.G.-T. 1082, R1264 Dextromethorphan 484, 1088 D-Fluoretten 955, 956, R74 D-Glucosaminsulfat 130 DHC Mundipharma 280, 282, R2056 DHE-ratiopharm 1081, R1933 Diabesin 381, R539 Diabetase 381, R1185 Diabetes insipidus 670 Diabetes mellitus 263, 264, 369, 371 Diagnostika 1064, 1082, 1083 Dialysepatienten 314 Diamox 801, R2292 Diane 891, R456 Diarrhö 729 Diarrhoesan 731, R1085 Diastabol 382, 383, R1022 Diazep AbZ 827, R1869 diazep von ct 827, R2039 Diazepam 824, 827, 1088 Diazepam Desitin Rectiole 827, R1211 Diazepam Sandoz 827, R2259 Diazepam STADA 827, R1436 Diazepam-ratiopharm 827, R81 Dibenzepin 832 Dibenzyran 922, 924, R2682 Diblocin 420, R1130 Diclac 467, R10 Diclac-Gel 476, R1666 Diclo AbZ 467, R1035 Diclo Dispers 467, R223 Diclo KD 467, R27 Diclo KSK 467, R1739

1174 Sachverzeichnis Diclo SchmerzGel 476, R1320 diclo von ct 467, R210 Diclo-1A Pharma 467, R427 Diclo-Divido 467, R410 Diclodoc 467, R2632 Diclofenac 466–468, 476, 581, 582, 794, 1001, 1088 Diclofenac AL 467, R305 Diclofenac Atid 467, R2540 Diclofenac Heumann 467, R1371 Diclofenac Heumann Gel 476, R1770 Diclofenac Pharbita 467, R2838 Diclofenac Sandoz 467, R249 Diclofenac STADA 467, R295 Diclofenac-ratiopharm 467, R4 Diclofenac-Wolff 467, R2634 Diclofenbeta 467, R700 Diclophlogont 467, R618 Diclo-Puren 467, R1895 Diclo-ratiopharm Gel 476, R1391 Dicodid 484, R2062 Didanosin 343 Didronel-Kit 756, R1536 Differin 576, 579, R679 Diflucan/-Derm 448, R2085 Diflucortolon 562, 1088 Digimed 688, R1312 Digimerck 688, R55 Digitoxin 687–689, 1088 Digitoxin AWD 688, R103 Digostada 688, R791 Digotab 688, R1511 digox mite von ct 688, R1740 Digoxin 688, 689, 1088 Digoxinderivate 687, 689 Dihydergot plus 1081, R2391 Dihydralazin 420, 1088 Dihydrocodein 280, 282, 283, 483, 1088 Dihydroergocryptinmesilat 815 Dihydroergotamin 743, 1081, 1088 Dihydroergotaminmesilat + Etilefrin 1089

Dihydroergotoxin 359, 361, 1089 Dihydropyridine 78, 79, 535, 537, 538, 541, 542 Dihydrotachysterol 753, 754, 1089 Dikaliumclorazepat 827 Dilanacin 688, R2288 Dilatrend 23, 510, R127 Dilaudid 280, 282, R2307 Diligan 389, 390, R1887 Diltahexal 536, R825 Diltaretard/Diltabeta 536, R2390 Diltiazem 319, 535, 536, 541, 1089 Diltiazem AL 536, R1862 Diltiazem Heumann 536, R2365 Diltiazem STADA 536, R1888 Diltiazem-ratiopharm 536, R880 Diltiuc 536, R2394 Dilzem 536, R693 Dimenhydrinat 142, 389, 390, 1089 Dimethylfumarat 588, 589 Dimethylsulfoxid 476 Dimeticon 725, 726, 1089 Dimetinden 297, 1003, 1089 Diovan 259, R194 Diphenhydramin 142, 389, 390, 1089 Diphenylpyralin 872, 873 Dipidolor 280, R1872 Dipiperon 845, R216 Diprogenta 564, R715 Diprosalic 565, R2005 Diprosis 562, R2243 Diprosone Creme etc. 562, R2257 Diprosone Depot 552, R2214 Dipyridamol 435, 436 Disalunil 609, 610, R1686 Dispadex comp. 790, R2578 Dispatim 799, R1861 Distigmin 1082 Distraneurin 852, R1164 Ditec 520, R1246 Dithranol 584 Diu Atenolol Verla 418, R2752 Diu Venostasin 944, 949, R2699

Sachverzeichnis 1175 diucomb 612, R1748 Diurapid 614, R1879 Diuretika 266, 267, 607, 609, 617, 619, 948, 1064 Diuretikum Verla 612, R824 Diursan 613, R1804 Diutensat 612, R1923 DNCG STADA 529, R2036 DNCG Trom 529, R2955 Dobendan 768, 769, R1471 Dobica 803, R2428 Dociton 510, R451 Dogmatil/-forte 844, R1543 Dolantin 280, R2399 Dolgit Drag./Schmerz-Dolgit 469, R1152 Dolo Posterine N 648, R320 Dolobene Gel 476, R1788 Dolobene pur 476, R492 Dolo-Dobendan 771, 772, R1732 dolomo TN 287, R577 Doloproct Creme/Supp. 648, R1630 Dolo-Puren 469, R1522 Dolormin/-Migräne 469, R302 Dolo-Visano M 777, 781, R855 Dolviran N 287, R1571 Dominal 845, R783 Domperidon 1089 Domperidon Hexal 726, R1586 Domperidon Stada 726, R2187 Domperidon-ratiopharm 726, R2192 Dona 200-S-Dragees 130 Donepezil 353, 354, 356 Doneurin 830, R927 Dontisolon D 768, 771, R1616 Dopadura C 812, R2054 Dopamin 809 Dopaminrezeptoragonisten 811, 815 Dopaminrezeptorantagonisten 390, 815 Dopegyt Tabl. 423, R2554 Dopergin 815, R1911 Dorithricin 771, 772, R2929

Dorzolamid 800, 801 Doss 956, R1932 Dostinex 642, R2294 Dotarem 40, 68 Douglan 571–573, R1957 Doxacor 420, R1100 Doxam 493, R188 Doxa-Puren 420, R2941 Doxazomerck 420, R2009 Doxazosin 417, 420, 922–924, 1089 Doxazosin AL 420, R2101 Doxazosin Heumann 420, R2521 Doxazosin Sandoz 420, R2173 Doxazosin STADA 420, R1684 doxazosin von ct 420, R2112 Doxazosin-ratiopharm 420, R850 Doxepin 830, 1089 Doxepin AL 830, R2143 Doxepin AZU 830, R2816 Doxepin beta 830, R1711 Doxepin dura 830, R831 Doxepin Holsten 830, R1464 Doxepin Sandoz 830, R1685 Doxepin-1A Pharma 830, R2545 doxepin-biomo 830, R1968 Doxepin-neuraxpharm 830, R259 Doxepin-ratiopharm 830, R652 Doxepin-Stada 830, R2236 Doximucol 493, R1220 Doxy AbZ 334, R1767 doxy comp. von ct 493, R634 Doxy Komb 334, R1668 Doxy Lindoxyl 493, R2269 Doxy plus STADA 493, R1551 doxy von ct 334, R568 Doxy-1A Pharma 334, R488 Doxycyclin 333, 334, 493, 1089 Doxycyclin + Ambroxol 1089 Doxycyclin AL 334, R576 Doxycyclin Heumann 334, R762 Doxycyclin Sandoz 334, R1514 Doxycyclin STADA 334, R389 Doxycyclin-ratiopharm 334, R145

1176 Sachverzeichnis Doxyderma 334, R1594 Doxyhexal 334, R476 Doxylamin 653, 659, 1089 Doxymono 334, R981 Doxy-Tablinen 334, R2344 Doxy-Wolff 334, R475 Dranginkontinenz 90, 91 Dreiphasenpräparate 908 Dreisafer 310, R2146 Dreisavit N 959, R1944 Dridase 56, 931, R2701 Drosithym N Buerger 485, R2831 Drospirenon 905 Dukoral 40, 53 Dulcolax 734, R1580 Duloxetin 40, 43, 55, 56, 930, 931, 933 Duofem 907, 908, R2123 Duofilm 580, 581, R1457 Duphaston 903, R2211 duracoron 695, R2180 duradermal 572, R2295 duradiuret 612, R2854 durafenat 708, R1096 Duraglucon 376, R1593 duranifin 538, R875 duraprednisolon 550, R2144 durasoptin 536, R1783 Duratenol 508, R2786 duravolten 467, R2537 durazanil 825, R790 durchblutungsfördernde Mittel 623, 625, 626, 1064 Durogesic 279, 280, R62 Dusodril 626, R212 Duspatal/- retard 913, 914, R619 Dutasterid 924, 925 Dydrogesteron 903 Dynacil 254, R1221 Dynacil comp. 257, R2475 Dynastat 62 Dynexan Mundgel 768, 770, R1222 Dynorm 254, R1414

Dynorm Plus 257, R1298 Dyskinesien 809 Dysmenalgit N 470, R1972 Dyspepsie, funktionelle 720 Dysport 777, 778, R2581 Dyssomnien 650, 651 Dysurgal 914, 917, R2772 Dytide H 611, 612, R137

E Eatan N 657, R2431 Ebastel 294, 295, R871 Ebastin 294, 295 Ebixa 353, R1134 Ebrantil 420, R495 Echinaceapräparate 677 Echinacin 677 Ecolicin 788, 789, R484 Econazol 453, 639 Ecural 562, R153 Edronax 837, R1166 Efalizumab 40, 56–58 Efavirenz 343 Efemolin 792, 793, R2301 Eferox 882, R87 Efeublätterextrakt 495, 1089 Effekton 467, R2561 Efflumidex 793, R1648 Effortil plus 1081, R1204 Effortil/Depot 1081, R1882 Eflornithin 40, 58, 59 Eibischwurzel 484 Eigenanteil 1058, 1059 Eigenbeteiligung 220, 221 EinsAlpha 956, R1446 Einsparpotentiale 18–24, 31–34, 234–236, 296, 541 Eisen(II)-gluconat 310 Eisen(II)-glycinsulfat 309 Eisen(II)-Salze 1089 Eisen(II)-sulfat 309, 310

Sachverzeichnis 1177 Eisen(II)-sulfat + Folsäure 1089 Eisen(III)-Salze 1089 Eisendragees-ratiopharm 310, R1372 Eisen-Folsäure-Kombinationen 125 Eisenmangelanämie 309 Eisenpräparate 124, 125, 309, 310 Eisensulfat 310 Elantan 694, R2669 Elcrit 846, R2086 Elektrolyt-Glucose-Lösungen 759 Eletriptan 741, 742 Elidel 571–573, R486 Ellatun/N 868, R2199 Ell-Cranell dexa 597, 598, R2167 elmendos 402, R2353 Elmex Gelee 1084, R802 Elobact 332, R1486 Elotrans 759, R2931 Emadine 59, 795, R2898 Emedastin 59, 795 Emesan 390, R676 Emestar plus 260, R1510 Emla 1085, R1518 Emra-Med 229, 233, 236 Emser Salz 873 Emser Salz Nase Siemens 872, 873, R771 Ena AbZ 252, R2743 Ena Henning 252, R1517 Ena Puren 252, R1678 Enabeta 252, R375 Enabeta comp. 256, R441 Enadura 252, R983 Enahexal 252, R35 Enahexal comp 256, R142 Enalagamma 252, R929 Enalapril 252, 256, 1089 Enalapril + Hydrochlorothiazid 1089 Enalapril AL 252, R530 Enalapril AZU 252, R2219 Enalapril HCT Sandoz 256, R1989 Enalapril Heumann 252, R1009 Enalapril KSK 252, R1956

Enalapril plus-1 A Pharma 256, R2434 Enalapril Sandoz 252, R788 Enalapril STADA 252, R191 Enalapril Verla 252, R2989 enalapril von ct 252, R534 Enalapril-1A Pharma 252, R768 enalapril-corax 252, R1297 Enalapril-ratiopharm 252, R52 Enantone 66, 683, R1951 Enantone Gyn 665, 666 Enbrel 473, 474, R1043 Encepur 1085, R1938 Endofalk 1083, R2407 Endoxan 678, 679, R2922 ENEAS 258, R1289 Enelbin-Paste N 476, R2798 Engerix B 1085, R1523 Enkephalinaseinhibitor 88, 89 Enoxacin 338, 340 Enoxaparin 432, 433 Enoxor 338, 340, R1108 Entacapon 814, 815 Entocort 728, 729, R1433 Entzündungshemmer 137 Enzyminhibitoren 1085 Enzympräparate 155, 717 Epaq Dosieraerosol 520, R2714 Epilepsie 87, 394 Epinastin 40, 43, 59, 60, 795 Epinephrin 520, 522, 1089 Epi-Pevaryl Creme etc. 453, R2354 Epipevisone 454, R725 Epivir 343, R1498 Eplerenon 40, 60 Epoetin 313–315 Epoetin alfa 312, 313 Epoetin beta 312, 313 Eprex 313 Eprosartan 259 Equasym 852, R878 Equilibrin 830, R1497 Eradikationstherapie 718

1178 Sachverzeichnis Erbitux 40, 51, 52 Erbrechen 388 Ergenyl 397, R273 Ergo Lonarid PD 746 ergobel 359, R3000 Ergocalm 657, R2623 Ergo-Kranit akut/-Migräne 744, R2861 Ergoline 813 ergotam von ct 1081, R2909 Ergotamin 746 Ergotamintartrat 744 Erkältungskrankheiten 867 Eryaknen 579, R1852 Erybeta 336, R1904 Erydermec 579, R2097 Eryfer 310, R1814 Eryhexal 336, R340 Erypo 312, 313, R385 Erysidoron 1 Tropfen 475, R2907 Erythro von ct 336, R2902 Erythromycin 336, 577, 579, 1089 Erythromycin STADA 336, R1226 Erythromycin Wolff 336, R1424 Erythromycin-ratiopharm 336, R717 Erythropoetin 12, 313 Esberitox N 677 Escherichia coli 731 Escitalopram 833, 835 Escor 79, 540, R1321 Esidrix 609, 610, R669 Esomeprazol 97 Espa Tussin 495, R2026 espa-formin 381, R2106 Espa-lepsin 397, R2254 Esprenit 469, R1863 Espumisan 726, R1487 Essex 228, 232, 235 Estrabeta 896, R2785 Estracomb TTS/Estalis sequi 899, R1834 Estraderm TTS/MX 896, R677 Estradiol 597, 895, 896, 899, 1089

Estradiol (oral) 896 17a-Estradiol 597 Estradiol Jenapharm 895, 896, R991 Estradiol-Gestagen-Kombinationen 899 Estradiolvalerat 895, 896 Estradot 896, R741 Estragest TTS 899, R408 Estramon 896, R910 Estreva 896, R2100 Estrifam 895, 896, R1187 Estriol 895, 896, 1089 Estriol Jenapharm 895 Estriol Jenapharm Ovula 641, R769 Estriol Jenapharm Tbl./Amp. 896, R2467 Estriol LAW 641, R1449 Estrogene, konjugierte 1089 Eszopiclon 658 Etanercept 473, 474 Ethacridin 1082, 1089 Ethinylestradiol 896, 897, 1089 Ethinyloestradiol Jenaph. 896, 897, R2053 Ethosuximid 399, 1089 Etidronat 756, R2920 Etidronsäure 756 Etilefrin 1081, 1089 Etofibrat 708 Etonogestrel 908 Etoricoxib 40, 43, 61–63, 471 Eucabal Balsam S 498, R1599 Eucabal Hustensaft 497, R2580 Euglucon 376, R230 Eunerpan 844, R472 Euphorbium comp. SN/Spray 874, R510 Euphrasia D3 Augentropfen 803, R2787 Euphylong 527, R315 Eurim Pharm 228, 232, 235 Eusaprim 339, R2207 Euthyrox 881, 882, R9

Sachverzeichnis 1179 EU-Zulassung 38 Everolimus 40, 63, 64 Evista 757, 896, 897, R890 Evra transdermales Pflaster 906, R2767 Exanta 41, 46, 94, 95 Exelon 353, 354, R1328 Exemestan 66, 683, 684 Expektorantien 10, 131–134, 481, 482, 486–499, 1009–1011, 1064 – pflanzliche 494, 495 Ezetimib 707–709 Ezetrol 707, 708, R420

F Fadul 721, R1602 Faktu 648, R213 Falicard 536, R540 Falithrom 432, R221 Famobeta 721, R2251 Famotidin 720, 721, 1089 Famotidin Stada 721, R2721 Famotidin-ratiopharm 721, R1802 Fareston 66 Faslodex 40, 43, 65–67 Fastjekt Injektor 522, R2128 Faustan 827, R750 Favistan 885, R1157 Favorex TAD 510, R2770 Feigwarze 582 Felbamat 401 Felden 470, R2464 Felis 853, R1617 Felocor 540, R846 Felodipin 79, 540, 542, 1089 Felodipin AL 540, R2711 Felodipin AZU 540, R2742 Felodipin dura 540, R2370 Felodipin Heumann 540, R2168 Felodipin Sandoz 540, R1715 Felodipin STADA 540, R917

felodipin von ct 540, R1506 Felodipin-ratiopharm 79, 540, R418 FELO-PUREN 540, R2381 Fem7 896, R1871 Femara 66, 683, 684, R1713 Femigoa 906, R916 Femoston 900, R1275 Femoston Conti 900, R909 Fempress plus 15 mg/25 mg 257, R2797 Fendilin 536 Fenistil/-retard 297, 1003, R143 Fenistil Gel 297, R628 Fenistil Hydrocort 560, R2724 Fenizolan 639, R2297 Fenofibrat 708, 709, 1089 Fenofibrat Hexal 708, R2663 Fenofibrat-ratiopharm 708, R1524 Fenoterol 520, 642, 643, 1089 Fentanyl 279, 280 Fenticonazol 639 Ferrlecit Amp. 310, 311, R306 ferro sanol/duodenal 309, 310, R121 Ferro-Folsan Drag. 310, R2716 Ferrum Hausmann Sirup/Tr. 310, R1516 Ferrum-phosph. comp. 1083, R2959 Fertigarzneimittelumsatz 194, 197, 1057, 1059 Festbeträge 4, 5, 196, 202, 206–209 Fevarin 835, R2963 Fexofenadin 293, 294 Fibraflex Filmtabl. 469, R2947 Fibrate 702, 708 Ficortril 793, R961 Fieber 999 Filgrastim 674, 675 Filmbildner 167, 168, 802, 803 Finasterid 924, 925 Finlepsin 397, R1552 Firin 340, R579 Flammazine 594, 595, R1046 Flanamox 330, R1564

1180 Sachverzeichnis Flavoxat 934 Flecainid 318, 320, 321, 1089 Flecainid Isis 321, R2720 Fleet Phospho-soda 1083, R2471 Flexase 470, R2519 Flohsamenschalen 1089 Flotrin 922, 924, R854 Floxal 788, R125 Fluanxol 0,5 mg 845, R1461 Fluanxol/-depot 843, R589 Fluc/Fluconazol Hexal 448, R2049 Flucinar 562, R2740 Flucloxacillin 329, 1089 FlucoLich Derm 448, R2633 Fluconazol 447–449, 1089 Fluconazol Isis 448, R2598 Fluconazol STADA 448, R1655 Fluconazol-ratiopharm 448, R1647 Fluctin 834, R2334 Fludrocortison 552, 554, 1089 Flui-DNCG 529, R2759 Fluimucil 488, R102 Flumetason 561, 1089 Flunarizin 390, 1089 Flunazul Derm 448, R2024 Fluneurin 834, R1759 Fluninoc 657, R1604 Flunisolid 871, 1089 Flunitrazepam 657, 1090 Flunitrazepam-neuraxpharm 657, R1370 Flunitrazepam-ratiopharm 657, R620 Fluocinolonacetonid 562, 1090 Fluocinonid 562 Fluocortinbutyl 559 Fluocortolon 551, 552, 562, 1090 Fluomycin N 639, R2387 Fluorchinolone 338, 341 Fluoretten 1084, R358 Fluoride 161, 162, 753, 755, 955 Fluorometholon 1090 Fluoro-Ophtal 793, R2790 Fluoropos 793, R2043

Fluorouracil 580, 680 Fluor-Vigantoletten 956, R1212 Fluoxa 834, R2413 Fluoxetin 833, 834, 1090 Fluoxetin beta 834, R1979 fluoxetin biomo 834, R2570 Fluoxetin Stada 834, R2473 Fluoxetin-neuraxpharm 834, R1560 Fluoxetin-ratiopharm 834, R1031 Flupentixol 843, 845 Fluphenazin 842, 1090 Fluphenazin-neuraxpharm 842, R2579 Flupirtin 288, 289 Flupredniden 561, 1090 Flurazepam 657, 1090 Flurbiprofen 794, 1090 Fluspi 842, R1707 Fluspi 1,5 845, R678 Fluspirilen 842, 845, 1090 Fluspirilen beta 1,5 842, R2913 Flutamid 683, 1090 Flutamid-ratiopharm 683, R2832 Fluticason 523–525, 871 Flutide 525, R248 Flutide Nasal 871, R1351 Fluvastatin 704, 711 Fluvoxamin 833, 835, 1090 Fluvoxamin-neurax 835, R2882 Fluxet 834, R2859 Folcur 312, R2851 Follikelstimulierungshormon 666 Follitropin 666, 668 Follitropin alfa 666, 667 Follitropin beta 666, 667 Follitropinpräparate 666 Folsan 311, 312, R1592 Folsäure 124, 125, 311, 312, 1090 Folsäureantagonisten 86, 87, 680 Folsäure-ratiopharm 312, R2154 Folsäure-Stada 312, R2960 Fondril 508, R2885 Foradil 521, R75

Sachverzeichnis 1181 Formestan 66 Formoterol 519, 521, 1090 Forschungsstandort Deutschland 240 Fortecortin 552, R832 Fortovase 45 Fosamax 756, R66 Fosamprenavir 40, 45, 64, 65 Foscarnet 570, 571 Fosfomycin 346, 1090 Fosinopril 254 Fosinorm 254, R538 Fosinorm comp 257, R1303 Fragmin 432, 433, R483 Framycetin 1090 Frauen 989, 990 Fraxiparin 432, R239 Fraxodi 432, R1919 Freka-cid 567, R1422 frenopect 488, R1088 Frisium 827, R1061 Frovatriptan 741, 742 Frubiase Calcium forte 754, R2866 Frubienzym 771 FSME-Immun 1085, R1352 Fucicort 564, R504 Fucidine Salbe etc. 567, 568, R96 Fucithalmic 788, R801 Fujisawa 229, 233, 236 Fulvestrant 40, 43, 65–67 Fumaderm 586–588, R1072 Fumarsäurederivate 587 Fungata 448, R1610 Fungizid-ratioph. Creme etc. 453, R1307 Fungizid-ratiopharm Vaginal 639, R1671 Furacin-Sol 567, 569, R1541 Furadantin 928, R1411 Furanthril 614, R2182 Furo AbZ 614, R1181 furo von ct 614, R283 Furo/Furosemid-1A Pharma 614, R786

Furobeta 614, R626 Furorese 614, R138 Furorese comp. 618, R2082 Furosal 614, R1976 Furosemid 614, 615, 1090 Furosemid AL 614, R347 Furosemid Heumann 614, R559 Furosemid Sandoz 614, R682 Furosemid STADA 614, R541 Furosemid-ratiopharm 614, R30 Fusid 614, R1815 Fusidinsäure 568, 788, 1090

G Gabapentin 400–402, 1090 Gabapentin AL 402, R1997 Gabapentin HEXAL 402, R696 Gabapentin STADA 402, R1463 Gabapentin-ratiopharm 402, R1034 Gabitril 401 Gabrilen 470, R1283 Gadotersäure 40, 68 galacordin 761, R2995 Galantamin 353, 355 Gallenwegstherapeutika 1064, 1083 Gallopamil 536, 1090 Gamolensäure 598 Ganirelix 665, 666 Gastracid 722, R1402 Gastritismittel 154, 155 Gastronerton 726, R641 Gastrosil 726, R325 Gastrozepin 721, R2395 Gehtraining 624 Gelobronchial 495, R2670 Gelomyrtol/-forte 495, R1254 Gelonida Schmerz 287, R229 Gemfibrozil 708, 709, 1090 Generika 6, 8, 15, 17, 18, 33, 204, 212, 213, 234–236, 1086–1096 Genotropin 669, R2373

1182 Sachverzeichnis Gent Ophtal 788, R1819 Gentamicin 787, 788, 1090 Gentamicin-POS 788, R364 Gentamycin AS medphano 788, R2371 Gentamycin Cr./Slb.medphano 567, R1183 Gentamytrex 788, R1465 Gerbstoff 572, 574 Gerinnungsfaktor VIII 1081 Gerinnungsfaktoren 12 Geschlecht 980 Gestagene 902, 903 Gestakadin 903, R1542 Gesundheitsstrukturgesetz 3 Gevilon 708, 709, R2217 Gianda 899, R2153 Gicht 632, 633 Gichtanfall 633 Gichtarthritis 61, 63 Gichtmittel 633, 634, 1065 Gingium 359, R1318 Ginkgo-biloba-Extrakt 1090 Ginkgoblätterextrakt 171, 358, 359 Ginkgopräparate 358, 360 Ginkobil 359, R1983 Gityl 825, R1613 GKV-Arzneimittelindex 1053, 1058, 1075 GKV-Modernisierungsgesetz 3, 34, 108, 191 Gladem 834, R1375 Glandosane 771 Glatirameracetat 674, 675 Glaukom 796, 797 Glaukommittel 796, 797 Glaupax 800, 801, R2719 Glaxo Smithkline 228, 232, 235 Gleitmittel 734 Glianimon 842, R2227 Glib ABZ 376, R1608 gliben von ct 376, R743 Glibenbeta 376, R1622

Glibenclamid 375–377, 1090 Glibenclamid AL 376, R610 Glibenclamid Heumann 376, R1124 Glibenclamid Sandoz 376, R1832 Glibenclamid-ratiopharm/-S 376, R147 Glibenhexal 376, R199 Gliben-Lich 376, R2548 Glimepirid 376, 377 Glimidstada 376, R1865 Glinide 375–377 Gliquidon 376 Glitazone 383 Glivec 679, 680, R2055 Glucagon 1081, 1090, R1569 Glucobay 383, R95 Glucobon 381, R1435 Glucocorticoide 523, 547, 548, 565, 729, 792, 869 – fluorierte 551, 552 – inhalative 524, 525 – nichtfluorierte 548, 550 Glucophage 381, R57 Glucose 1090 Glukosamin 129 a-Glukosidasehemmer 380, 383 Glukovital 376, R1489 Glurenorm 376, R1960 Glycerol 734, 1090 Glyceroltrinitrat 693, 1090 Glycilax 734, R1987 Godamed 435, R395 Goldgeist 1081, R719 Goldrutenkrautextrakt 929 Gonadorelin 666 Gonadorelinanaloga 14, 66, 665, 666, 683 Gonadorelinantagonisten 14, 665, 666 Gonadotropine 666, 667 Gonal 666–668, R1950 Goserelin 66, 666, 683 Granisetron 390

Sachverzeichnis 1183 Granocyte 674, 675, R2880 Gräserpollenextrakte 299, 300 Grippemittel 133, 134, 1018, 1019, 1065, 1083 Großhandel 218 Grüncef 332, R468 Grünenthal 228, 232, 235 Guttaplast 580, 581, R1292 Gynäkologen 970, 971, 973, 975, 978 Gynäkologika 138, 637, 638, 1065 – pflanzliche 139, 643 Gynamon 899, R2569 Gyno-Daktar 639, R1913 Gynodian Depot 900, 901, R550 Gynoflor 641, R1006 Gynokadin 895, 896, R531 Gyno-Pevaryl 639, R1274 Gyrasehemmer 340, 341, 788, 1007

H H1-Antihistaminika 123, 292–294, 296, 297, 388, 390, 795, 870, 1003 – sedierende 122 – topische 122 H1-Rezeptorantagonisten 59, 84 H2 Blocker-ratiopharm 721, R2732 H2-Rezeptorantagonisten 717, 720, 721 H3-Histaminrezeptoragonist 391 Haarwuchsmittel 597 Haematopan 310, R2672 Haemiton 423, R1754 Haemoprotect 310, R1723 HAES-steril 1083, R1032 Halcion 655, R870 Haldol 842, R649 Halicar 572, 575, R2510 Haloper 842, R2593 Haloperidol 842, 1090 Haloperidol HEXAL 842, R2401 Haloperidol STADA 842, R2226

Haloperidol-neuraxpharm 842, R1494 Haloperidol-ratiopharm 842, R904 Hals-Nasen-Ohren-Mittel 139, 140, 141 Hamadin/ -N 731, R2209 Hamamelisextrakt 594, 596, 1090 Hametum 596 Hametum Salbe etc. 594, R2557 Hämorrhoiden 645 Hämorrhoidenmittel 647, 648, 1065 Harmosin 844, R2306 Harninkontinenz 929, 930 Harnstoff 591, 1090 Harnwegs-Fluorchinolone 340 Harnwegsinfektion 338, 345 Harpagin 634, R2839 Hautärzte 970, 971, 973, 975 Hautschutzmittel 136, 137, 590, 591, 1016, 1017 HB-Vax / Gen-HB-Vax 1085, R1716 HCT gamma 610, R2627 HCT Hexal 610, R83 Hct Sandoz 610, R2666 HCT von ct 610, R80 HCT-1A Pharma 610, R463 HCTad 610, R2766 HCT-beta 610, R266 HCT-ISIS 609, 610, R1231 HCT-ratiopharm 610, R1530 Hedelix 495, R764 Hefepräparate 730, 731 Helicobacter pylori 718, 719, 723 Helixor 679, R1310 Helmex 1081, R930 Hepa-Merz Gran. etc. 1084, R2230 Heparin AL 944, 949, R2736 Heparin-ratiopharm 432, R1379 Heparin-ratiopharm Salbe 944, 949, R2290 Heparine 12, 432, 433, 944, 1090 – niedermolekulare 432, 433 Hepatika 142, 143, 1065

1184 Sachverzeichnis Herbstzeitlose 635 Herpes labialis 570 Herphonal 830, R2088 Hersteller 228, 229 Herstellerabschlag 194 Herstellerrabatt 196 Herviros Lösung 771 HerzASS-ratiopharm 435, R69 Herzglykoside 319, 686–690 Herzinfarkt 262 Herzinsuffizienz 61, 258, 607, 616, 686 Herzkrankheit, koronare 544, 691, 693, 698, 699, 706 Herz-Kreislauf-Mittel 144–147 Herzrhythmusstörung 318 Herztransplantation 63, 64 Heumann 229, 233, 236 Hexal 225, 227, 228, 230, 232, 235 Hexetidin 768, 1090 Hexoral 768, R1942 Hexoraletten 771 Hirsutismus 58, 59 Hirudin 949 Hirudinderivate 46 Hirudoid 949 Histamin 391 Histaminanaloga 390 HIV-Infektion 341 HIV-Proteasehemmer 14, 44–46 HIV-Therapeutika 13, 14 HMG-CoA-Reduktasehemmer 702, 704 HNO-Ärzte 970, 971, 973, 975 Hoffmann-La Roche 228, 232, 235 Homöopathika 183, 392 Hopfen 660 Hormonantagonisten 683 Hormonersatztherapie 893, 894 Hormonsubstitution, postmenopausale 892 Hörsturz 627 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten 741

5-HT3-Antagonisten 390, 392 Humalog 74, 372, 373, R99 Humalog Mix 372, R643 Humaninsulin 371, 372 Humatrope 669 Huminsulin Basal / -Long 372, R686 Huminsulin Normal 372, R1137 Huminsulin Profil 372, R1619 Humira 473, 474, R2734 Hustagil Thymian Hustensaft 495, R2874 Hustenst.-ratioph Clobutinol 484, R2987 Hyaluronsäure 175, 177 Hydergin 359, R2032 Hydragoge Laxantien 734 Hydrochlorothiazid 255–257, 259, 416, 609–613, 1090 Hydrocodon 484 Hydrocortison 548, 550, 559, 560, 648, 729, 792, 1090 Hydrocortison Hoechst 550, R1792 Hydrocortison Jenapharm 550, R1322 Hydrocortisonbutyrat 561 Hydrocortison-POS N 793, R955 Hydrocutan 560, R1646 Hydrodexan/-S 565, R1764 Hydrogalen 560, R777 Hydrokolloidverband 593, 594 Hydromorphon 280, 282, 1090 Hydro-Wolff 560, R1257 Hydroxycarbamid 679, 681, 1090 Hydroxychloroquin 472, 473 Hydroxyethylrutoside 944, 947, 948 Hydroxyzin 297, 1090 Hygroton 610, R1672 Hymecromon 914, 916 Hyperaktivitätsstörung 1031 Hyperaldosteronismus 616, 619 Hyperammonämie 49 Hypercholesterinämie 706, 707 Hyperkeratose 578 Hyperlipidämie 706

Sachverzeichnis 1185 Hyperparathyreoidismus 53, 54 Hyperphosphatämie 176 Hypertonie 78, 406, 407, 424, 607, 619 Hyperurikämie 632 Hypnorex 837, R692 Hypnotika 10, 149, 150, 652–654, 1065 – pflanzliche 660 Hypogonadismus 890 Hypophysenhormone 13, 14, 663, 1019–1021, 1065 Hyposensibilisierungsmittel 296, 298, 300, 302, 303, 1003 Hypothalamushormone 663, 1065 Hypromellose 803, 1090

I Ibandronsäure 756, 757 Iberogast 154, 725, 726, R630 Ibritumonab-Tiuxetan 40, 68–70 Ibu AbZ 469, R721 Ibu Ben u ron 469, R1201 Ibu KD 469, R308 Ibu KSK 469, R2198 Ibu-1A Pharma 469, R190 Ibubeta 469, R363 Ibuflam Lichtenstein 469, R162 Ibuhexal 469, R49 Ibuphlogont 469, R2281 ibuprof von ct 469, R150 Ibuprofen 118, 119, 468, 469, 1001, 1090 Ibuprofen AL 469, R97 Ibuprofen Atid 469, R2527 Ibuprofen Heumann 469, R406 Ibuprofen Klinge 469, R1004 Ibuprofen PB 469, R2821 Ibuprofen Sandoz 469, R856 Ibuprofen Stada 469, R86 Ibuprofenpräparate 120 Ibu-ratiopharm 469, R152 IbuTAD 469, R242

Ichtholan/-T 572, 574, R2544 Ichthoseptal 567, R1455 Ideos 754, R1076 Igevac Pollen 303 Ila-Med M 914, 916, R1603 Ilon-Abszess-Salbe 567, 569, R2769 Imap 842, R2350 Imap 1,5 mg 845, R1091 Imatinib 679, 680 Imazol comp. 454, R2437 Imbun 469, R793 Imeson 657, R2685 Imidapril 254 Imigran 741, R361 Imipramin 832, 1090 Imipramin-neuraxpharm 832, R1441 Imiquimod 581, 582 Immunglobuline 1067, 1085, 1090 Immunmodulatoren 675, 1065 Immunstimulantien 677, 678, 1018, 1019 Immunsuppressiva 14, 63, 572, 675, 676 Immuntherapeutika 13, 14, 673, 674 Immuntherapie 304 Imodium 731, R279 Impfstoffe 1067, 1085 Impromen 843, R2887 Imurek 675, 676, R853 Indapamid 609, 610, 1090 Indapamid von ct 610, R2563 Inderm 579, R1535 Indikationsgruppen 1060, 1061, 1063–1068 Indinavir 45 Indivina 899, R1106 indo von ct 470, R2059 Indocolir 794, R1612 Indometacin 470, 476, 794, 1091 Indometacin AL 470, R1896 Indometacin Berlin-Ch. 470, R1074 Indomet-ratio Gel/Indo Top 476, R2616

1186 Sachverzeichnis Indomet-ratiopharm 470, R314 Inegy 707, 708, R1054 InfectoBicillin 329, 1005, R898 Infectocef 332, R808 Infectocillin 329, R386 Infectocortikrupp 550, R2001 Infectodiarrstop ORL 759, R2233 Infectokrupp 520, R2747 Infectomox 330, R413 Infectomycin 336, R665 Infectopedicul 1081, R595 InfectoPyoderm 567, 568, R1406 Infectoroxit 336, R2756 Infectosoor Mundgel 448, R1315 Infectosoor Zinksalbe 454, R1070 Infectotrimet 345, 346, R1020 Inflanefran 792, 793, R263 Inflanegent 790, R2504 Infliximab 473, 474 Infusionslösungen 146, 149, 1065, 1083, 1084 inimur 639, R1055 inimur Myko Vaginal 639, R1336 Inkontinenz 932 Innenohrfunktionsstörung 627 Innohep 432, R1021 Innovationen 37 Insektengiftallergie 298 Insektengiftpräparate 300 Insidon 23, 831, 832, R32 Inspra 40, 60 Instillagel 936, R1991 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen 212 Insuffizienz, chronisch-venöse 942 Insulin aspart 74, 372, 373 Insulin B. Braun ratio Comb 372, R1349 Insulin Bbm ratio Basal 372, R1736 Insulin Bbm ratio Rapid 372, R1448 Insulin detemir 40, 43, 70–73, 372, 374 Insulin glargin 71, 372, 374 Insulin glulisin 40, 74, 75

Insulin lispro 74, 372, 373 Insulin Novo Semilente 372, R1284 Insuline 71, 74, 373, 1020, 1023 – Analoga 70, 71, 74, 75, 372, 373, 374, 375 – human intermediär wirkend 1091 – human kurzwirkend 1091 – human Mischinsuline 1091 – kurzwirkende 372 – Präparate 372 Insulintherapie, intensivierte 371 Insuman Basal 372, R362 Insuman Comb 372, R67 Insuman Rapid/ -Infusat 372, R136 Interferon alfa-2a 674 Interferon beta-1a 674 Interferon beta-1b 674 Interferone 14, 673, 674 Inter-Indikationsgruppeneffekt 1074 Intermedikamenteneffekt 1073 Internisten 970–973, 975, 978 Intervalltherapie 591 Intra-Indikationsgruppeneffekt 1074 Intramedikamenteneffekt 1073 Invirase 45 Iodid 172 Iodmangelkropf 880 Iodprophylaxe 885 Ipratropiumbromid 321, 529, 1091 Irbesartan 259 Irenat 885, R2037 Iruxol N 594, 596, R795 IS 5 mono-ratiopharm 694, R447 Iscador 679, R830 Iscover 98, 435, 437, R124 ISDN AL 694, R792 ISDN Heumann 694, R1496 ISDN Hexal 694, R1326 ISDN Sandoz 694, R2134 ISDN STADA 694, R477 ISDN von ct 694, R459 ISDN-beta 694, R2901 ISDN-ratiopharm 694, R378

Sachverzeichnis 1187 Isicom 812, R1360 ISMN AbZ 694, R1634 ISMN AL 694, R1138 ISMN Heumann 694, R1831 ISMN Sandoz 694, R1149 ISMN STADA 694, R915 ISMN von ct 694, R1178 ISMN-1A Pharma 694, R2567 Ismo 694, R970 Iso Mack/Retard 694, R2170 Isocillin 329, R393 Isoderm 578, 579, R2789 Isoglaucon 798, R1454 Isoket 694, R54 Isomol Pulver 735, R1891 Isomonit 694, R780 Isoptin 536, R123 Isoptin RR plus 422, R1909 Isopto-Dex 793, R2203 Isopto-Max 790, R148 Isosorbiddinitrat 693, 694, 1091 Isosorbidmononitrat 693, 694, 1091 Isostenase 694, R2950 Isot. Kochsalzlsg. Baxter 1084, R2646 Isot. Kochsalzlsg. Fresenius 1083, R312 Isot. Natriumchlorid Delta 1084, R598 Isoton.NaCl-Lsg. Serumwerke 1084, R1641 Isotone Kochsalzlsg. Braun 1083, R63 Isotone Kochsalzlsg. Steriph 1084, R1374 Isotonische NaCl-Lsg. Jenaph. 1084, R2245 Isotret Hexal 579, R2486 Isotretinoin 576, 578, 579, 1091 Isotretinoin Isis 579, R2110 Isotrex 576, 579, R1427 Isotrexin Gel 579, R958 Isradipin 79, 540 Itracol/-7 448, R864 Itraconazol 447–449, 1091 Itrop 321, R2507

J Jacutin 1081, R1027 Jacutin N 1082, R2850 Janssen-Cilag 228, 232, 235 Jarsin 853, R951 Jatrosom-N 837, R2459 Jellin polyvalent 564, R642 Jellin/Jellisoft 562, R907 Jellin-Neomycin 564, R1008 Jelliproct 648, R732 Jenacard 694, R1746 Jenaspiron 618, R2905 Jodetten 882, R653 Jodid Hexal 882, R2071 Jodid Tabletten 882, R301 Jodid-ratiopharm 882, R690 Jodthyrox 882, R128 Johanniskrautextrakt 169, 170, 854–856, 1091 Jomax 572, R2897 Jucapt 251, R2501 Juckreizhemmer 137 Juformin 381, R2061 Jugendliche 996, 1040, 1041, 1043–1045 Juliette 891, 892, R2676 Junik 525, R508 Jutabis 508, R2692 Jutabloc 507, R1724 Jutacor comp. 255, R2977 Jutadol 281, R2610 Jutafenac 467, R2189 Jutamox 330, R1903 Jutapress 539, R2410 Jutaxan 252, R2489 Juvental 508, R1710

K Kaban/Kabanimat 561, R886 Kadefungin 639, R177

1188 Sachverzeichnis Kaletra 343, R1800 Kalinor/retard 759, R747 Kalinor-Brausetabl. 758, 759, R558 Kalitrans-Brausetabl. 759, R2329 Kalium 161 Kaliumchlorid 759 Kalium-Duriles 759, R999 Kaliumiodid 882, 883, 1091 Kaliumpräparate 163, 757–759 Kaliumsalze 1091 Kalymin 1082, R2361 Kamillen-Bad/Extern Robugen 1082, R2362 Kamillenextrakt 1091 Kamillosan Lösung 475, R2169 Kamistad N 771, 772, R1112 Kanamycin 787, 788, 1091 Kanamycin-POS 788, R374 Kanamytrex 788, R282 Kanavit Amp./Tr. 1081, R2328 Kan-Ophtal 788, R1156 Kaoprompt-H 731, R1752 Kardiaka 144, 145, 686–688, 1065 Kariesmittel 1024, 1065, 1084 Kariesprophylaxe 955 Karil 756, R2919 Karison 562, R597 Karvea 259, R555 Karvezide 260, R417 Kassenrabatt 4, 5, 1058 Katadolon 288, 289, R108 Kathetermittel 175, 176, 936 Katheterset Braun 936, R2618 Katheterset Tyco 936, R2492 Keciflox 340, R1148 Keimax 332, 333, R401 Keltican N 166, 961, 964, R2174 Kepinol 339, R232 Keppra 401–403, R947 Keratokonjunktivitis sicca 802 Keratoplastika 581 Keratose, aktinische 582 Kerlone 507, R895

Ketek 335, 336, R727 Ketoconazol 447–449 Ketof 529, R2782 Ketoprofen 470, 1091 Ketorolac 794 Ketotifen 59, 529, 530, 795, 1091 Ketotifen-ratiopharm 529, R2524 Kevatril 390, R1058 Kinder 993–996, 1040, 1041, 1043–1045 Kinderärzte 970, 971, 973, 975, 978 Kinderheilkunde 994 Kindesalter 987 Kinzalkomb 260, R998 Kinzalmono 259, R1451 Klacid 336, R39 Klassifikationssystem, anatomisch-therapeutisch-chemisches 1075 Klean Prep 1082, R1687 Klimonorm 900, R1089 Kliogest N 899, R566 Klismacort Rektal 550, R2366 Klysma-Salinisch 735, R2162 Kochsalzlösung, physiologische 1093 Kochsalzlsg. 0,9 % Eifelfango 1083, R1906 Kochsalzlsg. Fresenius Spül 1083, R1150 Kohlpharma 228, 232, 235 koloniestimulierende Faktoren 674, 675 Kolorektalkarzinom 51, 52 Komponentenanalyse 6, 199 Kompressionstherapie 942 Konakion 1081, R2687 Konjunktivitis 786 – allergische 59, 60, 84, 85 Kontrazeptiva 889, 904–906, 908 – hormonale 904, 905, 1020, 1021, 1023 – vaginale 908 Koronarmittel 691, 692, 1065 Koronarsyndrom, akutes 701

Sachverzeichnis 1189 Kortikoid-ratiopharm/F 561, R672 Krankenpflegeartikel 1058 Kreon 728, R469 Kryotherapie 583 Kryptocur 666 Kürbissamenextrakt 929

L Lacidipin 79, 540 Lacophtal 803, R2829 Lacteol 731, R1140 Lactobacillus acidophilus 731 Lactobacillus-Arten 1091 Lactulose 143, 151, 152, 734, 1091 Lactulose AL 734, R1000 Lactulose Hexal 734, R2700 Lactulose Neda 734, R2932 Lactulose STADA 734, R978 Lactulose-1A Pharma 734, R2040 Lactulose-ratiopharm 734, R675 Lactulose-saar 734, R2314 Lafamme 900, R950 Laif 853, R1216 Lamictal 401, 402, R335 Lamisil 451 Lamisil Tabletten 448, R449 Lamivudin 343 Lamotrigin 401, 402 Lamuna 906, 907, R466 Ländervergleich 237 Langzeitnitrate 694 Lanicor 688, R2171 Lanitop 688, R260 Lantarel 473, R775 Lantus 71, 372, 374, R77 Lanzor 722, R2620 Lasix 614, R245 Latanoprost 801 Lateralsklerose, amyotrophe 964 Laticort Salbe/Creme 561, R1268 Laubeel 825, R2159

Laxantien 151–153, 717, 733–735, 1026, 1065 Laxoberal 734, R1167 Lebertherapeutika 1084 Lecicarbon CO2-Laxans 735, R2156 Lefax 726, R564 Leflunomid 472, 473 Legalon Protect 144 Leioderm P 564, R1388 Leios 906, R272 Leitsubstanz 20 Lektinol 679, R1935 Lemocin 771, 772, R612 Lendormin 655, R511 Lenograstim 674, 675 Lentaron 66 Lepirudin 46 Leponex 846, R905 Leptilan 397, R2603 Lercanidipin 79, 540 Letrozol 66, 683, 684 Leukase N Puder/Salbe 567, R1931 Leukeran 678, 679, R2784 Leukotrienantagonisten 529, 530 Leuprorelin 66, 665, 666, 683 Levemir 40, 43, 70, 71, 73, 372, 374, R2244 Levetiracetam 401, 402, 403 Levium 845, R2973 Levobeta/-retard 812, R1917 Levobunolol 799 Levobupivacain 40, 76, 77 Levo-C AL 812, R2910 Levocabastin 59, 122, 795, 869, 870 Levocarb Gry 812, R1875 Levocarnithin 1085, 1091 Levocetirizin 294 Levocomp/-retard 812, R1591 Levodopa 809, 811, 812 Levodopa + Benserazid 1091 Levodopa + Carbidopa 1091 Levodopa comp. B STADA 812, R1333 levodopa comp. von ct 812, R2273

1190 Sachverzeichnis Levodopa/Carbidopa STADA 812, R1639 Levodopa-ratiopharm comp. 812, R1086 Levodop-neuraxpharm 812, R1160 Levofloxacin 338, 341, 787, 788 Levomepromazin 844, 845, 1091 Levomepromazin-neuraxpharm 844, R794 Levomethadon 280, 282 Levonorgestrel 906, 907, 1091 Levopar 812, R844 Levothyroxin 882, 883, 1091 Levothyroxin-Natrium + Kaliumiodid 1091 Lexostad 825, R2183 Lexotanil 825, R1170 Librium 827, R2513 Lido Posterine 647, 648, R2976 Lidocain 77, 647, 648, 768, 1085, 1091 Lidocaintyp 318, 321 Lilly 228, 232, 235 Limptar N 165, 166, 777, 780, R2048 Lindan 1081, 1091 Lindoxyl 488, R2028 Linola Gamma 597, 598, R1873 Linola/-Fett 591, R352 Linoladiol N Creme 641, R723 Linoladiol-H N Creme 641, R889 Linola-Fett-N Ölbad 591, 592, R2621 Linola-H N 560, R547 Linola-sept 567, R2611 Lioresal 777, 779, R391 Liothyronin 883 Lipidil 708, R760 Lipidsenker 10, 1066 Lipo-Merz 708, R2927 a-Liponsäure 165, 166, 961–963, 1091 Liponsäure-ratiopharm 961, R2775 Lipotalon Amp. 552, R625 Lipox 708, R2536 Lisi AbZ 253, R2546 Lisi Hennig 252, R1860

Lisibeta 252, R899 Lisigamma 252, R1287 Lisihexal 252, R151 Lisihexal comp. 257, R1473 Lisi-Lich 252, R1090 Lisinopril 252, 253, 257, 1091 Lisinopril + Hydrochlorothiazid 1091 Lisinopril AL 252, R892 Lisinopril Sandoz 252, R827 Lisinopril STADA 252, R359 Lisinopril TAD 252, R1734 lisinopril von ct 252, R906 Lisinopril-1A Pharma 252, R1420 Lisinopril-Azu 253, R2129 lisinopril-corax 253, R2868 Lisinopril-Heumann 252, R1007 Lisinopril-ratiopharm 252, R101 Lisinopril-ratiopharm comp. 257, R2136 Lisi-Puren 252, R1470 Liskantin 398, 399, R1544 Lisodura 252, R1154 Lisurid 1091 Litalir 679, 681, R1638 Lithium Apogepha 837, R2309 Lithiumsalze 837, 839, 1091 Liviella 896, 897, R1175 Livocab 59 Livocab/-direkt Augentropfen 795, R2104 Livocab/-direkt Nasenspray 870, R1177 Locacorten-Vioform 564, R1854 Locol 23, 704, 711, R209 Lodoxamid 794 Loftan 522, R1953 Lokalanästhetika 76, 77, 119, 164, 648, 768, 770, 772, 1029, 1085 Lokalantimykotika 446, 452, 453, 455 Lokalantiseptika 569 Lokalcorticoide 558 Lokalison antimikrobiell N 564, R2525

Sachverzeichnis 1191 Lomaherpan 570 Lomir 540, R2641 Lonarid 287, R1755 Longtussin Duplex 485, R2587 Lonolox 420, R2253 Lopedium 731, R398 Loperamid 157–159, 730, 731, 1091 Loperamid AL 731, R1908 Loperamid Heumann 731, R1645 Loperamid STADA 731, R1282 loperamid von ct 731, R1761 Loperamid-1A Pharma 731, R1700 Loperamid-ratiopharm 731, R464 Loperhoe 731, R1706 Lopinavir 343 Lopirin 251, R1104 Lopresor 507, R2439 Loracarbef 332, 333 Lorafem 332, 333, R1077 Lorano 294, R1632 Loratadin 122, 123, 293–295, 1091 Loratadin-ratiopharm 294, R2483 Lorazepam 824, 825, 1091 Lorazepam-neuraxpharm 825, R388 Lorazepam-ratiopharm 825, R701 Lormetazepam 657, 1091 Lormetazepam AL 657, R1421 Lormetazepam-ratiopharm 657, R995 Lornoxicam 470 Lorzaar 259, R204 Lorzaar plus 259, R169 Losartan 259, 267, 268 Lösferron 310, R2315 Lotricomb 454, R478 LovaHEXAL 705, R1980 Lovastatin 703, 705, 711, 1091 Lovastatin-ratiopharm 705, R2073 Lovelle 906, R2383 Loxin 59 Ludiomil 832, R1670 Lumigan 801, 802, R833 Luminal/Luminaletten 398, 399, R932 Lunesta 658

Luteinisierungshormon 666 Lutropin 666 Lygal Kopftinktur N 560, R2142 Lynestrenol 903, 1092 Lyogen/Depot 842, R1415 Lyrica 41, 43, 87, 88, 401–403, R1293 Lysin-Acetylsalicylat 288, 1092 Lysodren 40, 81, 82

M M Long 280, R2360 M Stada 280, R1663 Maaloxan 718, R1962 Macrogol 151, 152, 735 Madopar 811, 812, R100 Magaldrat 718, 1092 Magen-Darm-Mittel 10, 153, 155, 156, 717, 1025–1027, 1066 Magium K 761, R2304 Magnesiocard 761, R2511 Magnesium Verla N Drag. 761, R1285 Magnesium Verla Tabl./N Konz 761, R2937 Magnesiumaspartat 761 Magnesiumoxid 761 Magnesiumpräparate 159–162, 760, 761 Magnesiumsalze 1092 Magnetrans forte 761, R1643 Magnetresonanztomographie 68 Makrolidantibiotika 335, 336, 1006, 1007 Maliasin 398, 399, R1626 Mammakarzinom 65, 66, 67, 901 Manidipin 40, 78, 79 Maninil 376, R201 Männer 989, 990 Manyper 40, 78, 79 MAO-Inhibitoren 837 Maprolu 832, R1683

1192 Sachverzeichnis Maprotilin 832, 1092 maprotilin von ct 832, R2649 Maprotilin-neuraxpharm 832, R1867 Maprotilin-ratiopharm 832, R2477 Marcumar 431, 432, R20 marcuphen von ct 432, R2064 Mareen 830, R1206 Mastzellstabilisatoren 794, 795 Maxalt 23, 741, 742, R311 M-beta 280, R2491 MCP AL 726, R157 MCP Hexal 726, R309 MCP ISIS 726, R1261 MCP Sandoz 726, R1587 MCP STADA 726, R565 MCP von ct 726, R554 MCP-1A Pharma 726, R1390 MCP-beta 726, R724 MCP-ratiopharm 726, R12 M-Dolor 280, R1901 Mebemerck 913, 914, R1050 Mebendazol 1081 Mebeverin 913–915, 1092 Meclozin 390, 1092 Medazepam 827, 1092 Mediabet 381, R500 Medikinet 852, R355 Meditonsin Lösung 134, 1083, R425 Medrogeston 903 Medroxyprogesteron 66, 899, 1092 Meerwasser 873 Megacillin oral 329, R407 Meglucon 381, R319 Mehrbesitzverbot 195 Mehrwertsteuer 218 Melagatran 40, 46, 80, 81 Melagatran AstraZeneca 40, 80, 81 Melisse 660 Melissenblätterextrakt 570 Melleretten 842, R2873 Melleril 842, R1252 Melneurin 844, R726 Meloxicam 470

Melperomerck 844, R2582 Melperon 844, 1092 Melperon AL 844, R922 Melperon beta 844, R1376 Melperon Sandoz 844, R2157 Melperon STADA 844, R757 melperon von ct 844, R1062 Melperon-neuraxpharm 844, R800 Melperon-ratiopharm 844, R322 Mel-Puren 844, R2703 Melrosum Hustensirup 495, R1273 Memantin 353, 357 Menogon 666–668, R1892 Menopausengonadotropin 667 Menotropin 666–668 Mephenesin 777, 781 Mepivacain 77, 1092 Meprolol 507, R496 Meprolol comp. 418, R2609 Mercaptopurin 679 Merck 228, 232, 235 Merck Dura 229, 233, 236 Mercuchrom Jod 1082, R2948 Meresa/-forte 844, R2119 Mericomb 899, R1109 Merigest 899, R838 Merimono 895, 896, R986 Mesalazin 728, 729, 1092 Mescorit 381, R1011 Mesna 679 Mestinon 1082, R1350 Met betapharm 381, R1024 Metamizol 286, 288, 1092 Metamizol Hexal 288, R402 Metex 473, R967 Metfogamma 381, R941 Metform/Metformin AbZ 381, R1588 Metformin 380–382, 1092 Metformin AL 381, R494 Metformin dura 381, R1546 Metformin Heumann 381, R1094 Metformin HEXAL 381, R2003 Metformin KSK 381, R2355

Sachverzeichnis 1193 Metformin Sandoz 381, R485 Metformin STADA 381, R262 metformin von ct 381, R776 Metformin-1A Pharma 381, R599 Metformin-Basics 381, R894 metformin-biomo 381, R1578 Metformin-Lich 381, R937 METFORMIN-PUREN 381, R2655 Metformin-ratiopharm 381, R72 Methadon 282, 283 Methergin 642, R815 L-Methionin 176, 934, 935, 1091 Methizol 885, R537 Methocarbamol 777, 781, 782 Methotrexat 472, 473, 679, 680, 1092 Methotrexat medac Amp. 679, R2914 Methotrexat medac Tabl. 679, R2726 Methylaminolevulinat 583 Methyldopa 423, 1092 Methylergometrin 642, 1092 Methylhydrogenfumarat 588 Methylphenidat 850–852, 1031–1033, 1092 Methylprednisolon 550, 551, 1092 Methylprednisolon Jenapharm 550, R1480 Methylprednisolonaceponat 561 Metildigoxin 688 Metipranolol 799, 1092 Metixen 165, 166, 817, 1092 Meto AbZ 507, R1123 Meto Tablinen 507, R403 Metobeta 507, R448 Metobeta comp. 418, R2705 Metoclopramid 388, 725, 726, 744, 746, 1092 Metodura comp. 418, R2878 Metodura/-Z 507, R705 Meto-Hennig 507, R1171 Metohexal 23, 507, R59 Metohexal comp. 418, R629 Meto-Isis/-NT 507, R767 Metomerck 507, R2826

Me-too-Präparate 19, 194, 211, 212, 231 Metoprogamma 507, R2035 Metoprolo/Meto Succ. Sandoz 507, R409 Metoprolol 18, 416, 506, 507, 1092 Metoprolol + Hydrochlorothiazid 1092 Metoprolol AL 507, R360 Metoprolol HCT Sandoz 418, R2419 Metoprolol Heumann 507, R751 Metoprolol KSK 507, R2458 Metoprolol STADA 507, R115 Metoprolol Verla 507, R2452 Metoprolol von ct 507, R524 Metoprolol Wolff 507, R2283 Metoprolol-1A Pharma 507, R561 metoprolol-corax 507, R1467 Metoprolol-ratiopharm 23, 507, R13 Metoprolol-ratiopharm comp. 418, R942 Metostad comp. 418, R1845 Metrogel/-creme 567, 568, R758 Metronidazol 345, 346, 568, 639, 640, 1092 Metronidazol AL 346, R2416 Metronidazol Artesan Tabl. 346, R2886 Metronidazol Heumann 346, R2220 Metronidazol STADA 346, R2364 metronidazol von ct 346, R2843 Metronidazol-ratiopharm 346, R1566 Metvix 583 Metypred GALEN 550, R1843 Metysolon 550, R1817 Mevalotin 704, 711, R1101 Mevinacor 705, 711, R1129 Mexiletin 320, 321 Mexitil 321, R2993 Mianserin 837, 1092 mianserin von ct 837, R2425 Mianserin-neuraxpharm 837, R2375 Micardis 259, R443

1194 Sachverzeichnis Micardis plus 260, R575 Miconazol 447, 448, 450, 453, 639, 1092 Micotar Creme etc. 453, R2346 Micotar Mundgel 448, R1776 Microgynon 906, R584 Microklist 735, R868 Mictonorm/Mictonetten 56, 931, 933, R471 Miflonide 525, R698 Miglitol 382, 383 Migraeflux MCP 744, R2921 Migräflux (orange/grün)/-N 744, 747, R2723 Migralave + MCP 744, R2722 Migräne 739 Migränemittel 739, 745, 1066 Migräneprophylaxe 740 Migränerton 744, R1153 Migrätan S 744, 746, R1428 Miktionsstörung 920 Milbenpräparate 299, 301 Milchsäure 580 Mimpara 40, 53, 54 Minakne 334, R2671 Minderwuchs 668 Mineralocorticoide 547, 552 Mineralstoffpräparate 10, 159, 749, 1066 Miniasal 435, R2590 Minirin 669, R803 Minisiston 906, R622 Minocyclin 333, 334, 1092 Minocyclin Hexal 334, R2392 Minocyclin-ratiopharm 334, R1916 Mino-Wolff 334, R2718 Minoxidil 420, 421 Miranova 906, R657 Mirfulan 593, R939 Mirtazapin 836, 837, 1092 Mirtazapin STADA 837, R596 Mischinsuline 372 Misoprostol 467, 468, 724

Mistelkrautextrakt 179, 180, 1092 Mistelpräparate 679, 681 Mitosyl/-N 593, R1925 Mitotan 40, 81, 82 Mittel gegen chronisch-entzündliche Darmerkrankungen 717, 729 Mittelohrentzündung, chronische 875 Mizolastin 294, 295 Mizollen 294, R1623 Mobec 470, R411 Mobloc 422, R602 Moclobemid 837, 838, 1092 Modip 540, R1218 Moduretik 611, 613, R1003 Mogadan 657, R2793 Mohnpflanzenextrakt 914 Molevac 1081, R2200 Molsi/Molsidomin-1 A Pharma 695, R2357 Molsicor/Molsibeta 695, R1795 Molsidomin 691, 692, 695, 1092 Molsidomin Heumann 695, R836 Molsidomin Sandoz 695, R2316 Molsidomin STADA 695, R913 molsidomin von ct 695, R557 Molsidomin-ratiopharm 695, R200 Molsihexal 695, R281 Molsiket 695, R2190 Mometason 525, 562, 870, 871 Monapax Saft/Supp./Tropfen 497, R656 Mono Embolex 432, R294 Mono Mack 694, R931 Monoaminoxidasehemmer 838 Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren, nichtselektive (NSMRI) 829 Monobeta 694, R1240 Monoclair 694, R938 mono-corax 694, R2781 Monoflam 467, R703 Monolong 694, R1812 Monomycin 336, R1799 Mononitrat Verla 694, R2543

Sachverzeichnis 1195 Monopur 694, R2505 Monostenase 694, R1833 MonoStep 906, R424 Montelukast 529, 530, 531 Monuril 346, R1291 Morbus Addison 547 Morbus Crohn 728 Moronal Susp./Drag. 448, R1922 Morphin 280, 1092 Morphin Merck/-retard 280, R858 Morphin-ratiopharm 280, R1410 Motens 79, 540, R1180 motilitätssteigernde Mittel 717, 725, 726 Motilium 726, R639 Movergan 809 Movicol Pulver 735, R505 Moxifloxacin 341 Moxobeta 423, R1439 Moxocard 423, R2889 Moxonidin 421–423, 1092 Moxonidin AbZ 423, R2808 Moxonidin AL 423, R2806 Moxonidin HEXAL 423, R387 Moxonidin Sandoz 423, R2178 Moxonidin STADA 423, R1249 MOXONIDIN-ISIS 423, R2131 Moxonidin-ratiopharm 423, R746 MSD Chibropharm 229, 233, 236 MSD Sharp und Dohme 228, 232, 235 MST/MSR/MSI Mundipharma 280, R434 MTK Pharma 229, 233, 236 MTX Hexal Amp. 679, R1797 MTX Hexal Tabl. 679, R1295 Muc Sabona 497, R2992 Mucofalk 734, R2352 Mucophlogat 488, R2824 Mucosolvan 488, R31 Mucret 488, R2900 Multilind Heilpaste 454, R683 Multimedikation 983

Mund- und Rachentherapeutika 163, 164, 765–768, 772, 1028, 1066 Mundipharma 228, 232, 235 Munitren H/ 0,5% 560, R2741 Munobal 540, R1731 Mupirocin 568 Musaril 777, 779, R455 Muscarinrezeptorantagonist 90 Muskelrelaxantien 775, 776, 777, 1066 Mutaflor 731, 733, R1849 Mutterkornalkaloide 642 Mycophenolsäure 676 Mydocalm 777, 779, R98 Mydriatika 791 Myelom, multiples 48, 49 Myfungar Vaginal 639, R2340 Mykoderm Heilsalbe 453, R770 Mykoderm Mund-Gel 448, R1751 Mykohaug C Creme 453, R2738 Mykundex Drag. etc. 448, R1885 Mykundex Heilsalbe 454, R1141 Mylepsinum 398, 399, R1111 Myocholine-Glenwood 1082, R2450 Myokardinfarkt 261 Myoson 777, 780, R1093 Myospasmal 777, R1520 Myotonolytika 776 Myrtol 494, 495 Myxofat 488, R2583

N NAC AbZ 488, R1940 NAC AL 488, R1311 NAC Sandoz 488, R2161 NAC STADA 488, R1280 NAC von ct 488, R2268 NAC-1A Pharma 488, R979 Nachtkerzensamenöl 597, 598 Nacom 811, 812, R435 NAC-ratiopharm 488, R187 Nadifloxacin 41, 43, 83, 84, 577, 579

1196 Sachverzeichnis Nadixa 41, 43, 83, 84, 577, 579, R2017 Nadroparin 432, 432 Nafarelin 665, 666 nafti von ct 626, R2382 Naftidrofuryl 626, 628, 1092 Naftifin 452 Naftilong/Naftiretard 626, R948 NAFTI-PUREN 626, R2602 Nafti-ratiopharm 626, R1300 Nagelpilzinfektion 450 Naloxon 284 Naphazolin 1092 Naproxen 470, 1092 Naproxen AL 470, R2386 Naproxen Hexal 470, R1810 Naproxen STADA 470, R2152 naproxen von ct 470, R1745 Naramig 741, 742, R1041 Naratriptan 741, 742 Narbenbehandlungsmittel 597 Narcaricin 634, R2926 Naropin 77 Nasacort 871, R2089 Nasan 868, R1918 Nasengel/Spray/Tr.-ratioph. 868, R18 Nasengel/Spray/Tropfen AL 868, R445 Nasic 868, R473 Nasicur 872, 873, R1738 Nasivin 868, R202 Nasonex 23, 870, 871, R68 Natamycin 447, 448, 451, 1092 Nateglinid 376–379 Natil 359, 361, R2463 National Institute for Clinical Excellence (NICE) 356 Natrilix 609, 610, R624 Natriumchlorid 873, 1083, 1092 Natriumchlorid 154 Berlinch. 1084, R2369 Natriumfluorid 956, 1024, 1084, 1092 Natriumfluorid 25 Baer 756, R2069 Natriumhydrogencarbonat 873, 1081, 1092

Natriumkanalblocker 320 Natriumperchlorat 885 Natriumpicosulfat 734, 1092 Natriumselenit 761, 1093 Navoban 390, R1545 Nebacetin 567, R663 Nebennierenrindeninsuffizienz 547 Nebennierenrindenkarzinom 81, 82 Nebennierenrindensuppression 870 Nebenschilddrüsenkarzinom 53, 54 Nebilet 23, 507, 509, R79 Nebivolol 507, 509, 511 Nedocromil 794 Nedolon P 287, R731 Nefrocarnit 1085, R2560 Nelfinavir 45 Neo Tussan 484, R1502 Neobac 567, R1689 Neo-Eunomin 908, R1173 Neogama 844, R2599 Neomycin 566, 639, 929, 1093 NeoRecormon 312, 313, R380 Neotigason 579, R2468 Neotri 612, R1584 Nephral 612, R1526 Nephropathie 263, 264 Nephrotrans 1081, R1408 Nepresol 420, R1219 Nerisona 562, R2345 Nervenärzte 970, 971, 973, 975 Neueinführungen 37, 96 Neulasta 674, 675, R2949 Neupogen 674, 675, R1870 Neuraltherapeutika 1085 Neuraminidasehemmer 344 Neurax 229, 233, 236 Neurium 961, R2849 Neurocil 845, R866 Neuroleptika 840, 841 – atypische 42, 843, 846, 849 – hochpotente 842, 843 – niedrigpotente 844, 845 Neurontin 400–402, R316

Sachverzeichnis 1197 Neuropathie, diabetische 962 Neuropathiepräparate 165, 166, 954, 960, 961, 963, 964, 1066 Neuroplant 853, R1354 Neuro-ratiopharm N 961, R2895 Neurotrat S 961, R2978 Nevirapin 343 Nexium Mups 23, 97, 722, R7 Niaspan 708, 710, R2996 Nicardipin 79, 540 Nicergolin 359, 361, 1093 nicergolin von ct 359, R2612 Nichtbenzodiazepine 656 Nichtergolinderivate 813 Nichtfertigarzneimittel 1058 Nichtnukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) 343 Nichtulkus-Dyspepsie 720 Nicotinsäure 708, 710 Niereninsuffizienz, chronische 176 Nifatenol 422, R2270 Nife AbZ 538, R2482 nife von ct 538, R1538 Nifeclair 538, R1907 Nifecor 538, R2650 Nifedipat 538, R1970 Nifedipin 79, 538, 542, 1093 Nifedipin acis 538, R2802 Nifedipin AL 538, R1144 Nifedipin Basics 538, R1986 Nifedipin Heumann 538, R1659 Nifedipin Sandoz 538, R1200 Nifedipin STADA 538, R912 Nifedipin Verla 538, R2589 Nifedipin-1A Pharma 538, R2506 Nifedipin-ratiopharm 538, R345 Nifehexal 538, R353 Nifical 538, R1640 Nif-Ten 422, R1105 Nifurantin B6 928, R2248 Nifurantin/Nifuretten 928, R1269 Nifuratel 639 Nifuroxazid 731

Nilvadipin 79, 540 Nimodipin 359, 1093 Nimotop 359, R2116 Nipolept 846, R1781 Nisita 873, R2533 Nisoldipin 79, 540, 542 Nitrangin 693, R1018 Nitrangin compositum 693, R2102 Nitrate, organische 691 Nitratpflaster 693 Nitrazepam 657, 1093 Nitrazepam AL 657, R1508 Nitrazepam-neuraxpharm 657, R1880 Nitre AbZ 539, R2396 Nitregamma 539, R1040 Nitren/Nitrendipin-1A Pharma 539, R1469 Nitrend KSK 539, R2667 Nitrendepat 539, R1829 Nitrendimerck 539, R2074 Nitrendipin 79, 539, 544, 1093 Nitrendipin AL 539, R685 Nitrendipin beta 539, R1196 Nitrendipin Heumann 539, R1068 Nitrendipin Sandoz 539, R843 Nitrendipin STADA 539, R515 nitrendipin von ct 539, R1227 nitrendipin-corax 539, R2542 Nitrendipin-ratiopharm 79, 539, R154 Nitrensal 539, R1955 Nitrepress 539, R433 NITRE-PUREN 539, R1857 Nitroderm TTS 693, R2194 Nitrofural 569 Nitrofurantoin 927, 928, 1093 Nitrofurantoin-ratiopharm 928, R1098 Nitroimidazole 345, 346 Nitrolingual 693, R61 Nitrosorbon 694, R1262 Nitroxolin 929, 1093 Nitroxolin Chephasaar 928, 929, R1355

1198 Sachverzeichnis Nivadil 540, R2166 Nizoral Tabl. 448, R2648 NMDA-Rezeptorantagonisten 353, 357 Noctamid 657, R235 Nocutil 669, R2015 NO-Donatoren 691 Non-Hodgkin-Lymphom 68–70 Nootrop 359, R1139 Nootropika 1063 Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (NaRI) 837, 838 Nordazepam 827 Norditropin 669 Norelgestromin 906 Norethisteron 899, 1093 Norethisteron Jenapharm 903, R1553 Norethisteronacetat 903 Norflohexal 340, R2185 Norflosal 340, R1343 Norflox Sandoz 340, R1946 Norflox-1A Pharma 340, R2975 Norfloxacin 338, 340, 1093 Norfloxacin STADA 340, R1063 Norfloxacin-ratiopharm 340, R1701 Norflox-AZU 340, R2828 Normabrain 359, R1847 Normalip 708, R1881 Normoc 825, R470 Normoglaucon 799, R1573 Nortrilen 832, R1191 Nortriptylin 832 Norvasc 23, 79, 539, R23 Norvir 45 Noscapin 483, 484 Notfallkontrazeptivum 907, 908 Novalgin/ -akut 288, R25 Novaminsulfon Lichtenstein 288, R40 Novaminsulfon-ratiopharm 288, R11 Novanox 657, R2446 Novartis 227, 228, 230–232, 235 NovaStep 908, R2541 Noveril 832, R2595

Novial 907, 908, R823 Noviform 789 Noviform AS 788, R2755 Novo Helisen indiv. Zubereitung 302 Novo Nordisk 228, 232, 235 Novodigal Tabl. 688, R48 Novofem 899, R1727 Novo-Helisen D.farin./ptero. 301, R2629 Novo-Helisen dep. Gräs./Rogg. 300 Novo-Helisen dep. Gräs/Getr. 300 Novo-Helisen dep. Birk, Erl, Ha 301 NovoMix 30 372, R1398 NovoNorm 23, 376, 377, 379, R155 Novoprotect 830, R1299 Novopulmon 525, R502 NovoRapid 74, 372, 373, R140 Novothyral 882, R580 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) 343 Nurofen 118, 119, 469, R51 Nuvaring Vaginalring 908, R1937 Nyogel 799, R1165 Nystaderm Creme etc. 453, R1899 Nystaderm Mundgel 448, R2384 Nystaderm/-S 448, R2158 Nystaderm-comp. 454, R1399 Nystalocal 454, R1629 Nystatin 126, 448, 450, 453, 769, 1093 Nystatin + Zinkoxid 1093 Nystatin Lederle Filmtbl.etc 448, R1784

O Obsidan 510, R310 Obsilazin 419, R1807 Obstinol mild/M 734, R2084 Octagam 1085, R2497 Octenisept 1082, R1039 Octreotid 669, 670 Ocuflur 794, R1631

Sachverzeichnis 1199 Ödemase 614, R1637 Ödeme 607 OeKolp Tabl. 895, 896, R2113 OeKolp vaginal 641, R167 Oestro Gynaedron M 641, R1316 Oestronara 900, R1910 Off label use 995, 1038 Oflohexal 340, R1213 Oflox BASICS 340, R2556 oflox ct 340, R2224 Oflox Sandoz 340, R2938 Ofloxacin 338, 340, 788, 1093 Ofloxacin AL 340, R2135 Ofloxacin STADA 340, R1235 Ofloxacin-ratiopharm 340, R839 Oftaquix 788, R1317 Olaflur 1084 Olanzapin 846, 847, 849 Oleo-Tüll 594, R925 Oliclinomel 1084, R2768 Olmesartan 259 Olmetec 259, R655 Olopatadin 41, 43, 59, 84, 85, 795 Olsalazin 728 Olynth 868, R16 Olynth Salin 872, 873, R949 Omebeta 722, R497 Omelich 722, R2508 OME-nerton 722, R1405 Omep 722, R19 Omeprazol 19, 722, 724, 1093 Omeprazol AbZ 722, R2312 Omeprazol AL 722, R394 Omeprazol AZU 722, R946 Omeprazol Basics 722, R2883 Omeprazol dura 722, R918 Omeprazol Heumann 722, R507 Omeprazol Sandoz 722, R344 Omeprazol STADA 722, R82 omeprazol von ct 722, R432 Omeprazol-1A Pharma 722, R1010 Omeprazol-ratiopharm 722, R41 Ome-Puren 722, R1680

Omithinaspartat 143 Omnic 23, 922, 924, R166 Omniflora Akut Hefe 731, R2448 Omniflora N 731, R2455 Ondansetron 390, 392 On-off-Fluktuationen 809 Onychomykose 449, 455 Opatanol 41, 43, 59, 84, 85, 795, R1726 Ophthalmika 10, 167, 784–786, 1029–1031, 1066 – antiinfektive 788 – antiphlogistische 793, 794 Opioidanalgetika 277–280, 1001 Opioide 731 Opipramol 831, 832, 1093 Opipramol neuraxpharm 832, R293 Optalidon spezial NOC 746 Optiderm/-F 572, 575, R1385 Optidorm 655, R1787 Optipect Kodein forte 484, R863 Optruma 896, 897, R2502 Oralcephalosporine 331, 1005, 1007 Oralpädon 240 759, R528 Oralpenicillin 1005 Oralvac plus indiv. Zubereitung 302 Orap forte 4 mg 843, R2744 Orelox 332, R533 Orfiril 397, R254 Orgalutran 665, 666 Orgametril 903, R1482 Organon 229, 233, 236 Orimeten 66 Ornithinaspartat 1084 Ornithindecarboxylase 58 Orphol 359, R2715 Ortho-Gynest 641, R1699 Orthopäden 970, 971, 973, 975 Ortoton 777, 781, R1193 Ortoton Plus 777, 782, R2487 Osanit 772, 773, R1864 Oseltamivir 344, 345 Osmil 899, R2953 Ospolot 399, 400, R1642

1200 Sachverzeichnis Ospur D3 956, R1395 Ossin 756, R2496 Ossiplex retard 756, R2238 Ossofortin forte/fortissimo 754, R936 Ossofortin plus 753 Ossofortin plus Brausetabl. 756, R2380 Osteoanabolika 91 Osteoplus Brause 754, R1266 Osteoporose 91, 92, 93, 753 Osteoporosemittel 91, 749, 750, 752, 1066 Östrogene 641, 889, 892, 896, 897, 1020 – equine 895 – konjugierte 896 – pflanzliche 897, 898 Östrogen-Gestagen-Kombinationen 900 Östrogenpflaster 895 Östrogenrezeptorantagonist 65, 66 Östrogenrezeptormodulator (SERM) 897 Osyrol Filmtabletten 618, R2205 Osyrol-Lasix Kaps. 618, R1225 Otalgan 876, 877, R606 Otalgan Ohrentropfen 142 OTC-Ausnahmeliste 181, 186, 1046 Otitis externa 875, 876 Otitis media 875 Otobacid N 876, 877, R217 Otologika 142, 865, 866, 875, 877, 1034–1037, 1066 Otovowen 142, 876, 877, R553 Otriven Baby 868, R2285 Otriven Lösung etc. 868, R33 Ovestin Creme/Ovula 641, R278 Ovestin Tabl. 895, 896, R1504 Ovitrelle 666 Ovulationsauslöser 641, 642 oxa von ct 825, R847 Oxaceprol 474, 475 Oxazepam 825, 1093

Oxazepam AL 825, R984 Oxazepam Hexal 825, R2696 Oxazepam STADA 825, R1361 Oxazepam-neuraxpharm 825, R1998 Oxazepam-ratiopharm 825, R171 Oxcarbazepin 401, 402 Oxerutin 947 Oxiconazol 639 Oxilofrin 1081 Oxis 521, R366 Oxybutynin 56, 931, 932, 1093 Oxybutynin Hexal 931, R2516 Oxybutynin STADA 931, R2196 Oxybutynin von ct 931, R2298 Oxybutynin-ratiopharm 931, R1558 Oxycodon 280, 281, 1093 OXYGESIC 280, R219 Oxymedin 931, R1750 Oxymetazolin 868, 1093 Oxytetracycl.Pred. Jenapharm 790, R940 Oxytetracyclin 788, 1093 Oxytetracyclin Augensalbe 788, R1332 Oxytetracyclinsalbe 1% SR 567, R2613 Oxytocin 669, 670 Ozäna 869 Ozym 728, R1476

P Packungsgrößen 201 Packungsgrößeneffekt 8, 1073 Pädiamol 520, R1341 Paediamuc 488, R2549 Paediathrocin 336, R1693 Paedisup K/S 288, R1533 Palladon retard 280, 282, R796 Pamidronsäure 756, 757, 1093 Pan Ophtal 803, R2713 Pandel 561, R1963

Sachverzeichnis 1201 Pangrol 728, R1199 Pankreasenzymextrakte 153, 727 Pankreasinsuffizienz 727 Pankreatin 727, 728, 1093 Pankreatin-ratiopharm 728, R2462 Pankreon 728, R2130 Panoral 331, 332, R2398 Panotile cipro 875, 876, 877, R960 Pantederm N 593, R2749 Panthenol Lichtenstein 594, R973 panthenol von ct 594, R2256 Panthenol-ratiopharm 594, R785 Pantoprazol 722 Pantozol 23, 722, R6 Panzytrat 728, R1407 Paracetamol 118, 119, 284, 286–288, 1001, 1093 Paracetamol AL 288, R106 Paracetamol AL comp. 287, R1651 Paracetamol BC 288, R342 Paracetamol comp. STADA 287, R227 Paracetamol Heumann 288, R1943 Paracetamol Hexal 288, R369 ParaCetaMol Lichtenstein 288, R346 Paracetamol Sandoz 288, R2385 Paracetamol STADA 288, R198 paracetamol von ct 288, R399 Paracetamol-1A Pharma 288, R1418 Paracetamol-ratiopharm 288, R17 Paracodin/N/retard 282, 484, R53 Paraffin 1093 – dickflüssiges 734 Parasomnien 650 Parecoxib 62 Parfenac 572, R1306 Pariet 722, R666 Parkinsan 817, R2979 Parkinsonmittel 810, 1066 Parkinsonsche Krankheit 808 Parkopan 817, 917, R1855 Parkotil 813, 815, R1417 Parks 12 Hommel 780 Parodontosemittel 1065, 1084

Paroxat 834, R923 Paroxetin 834, 1093 Paroxetin beta 834, R1636 Paroxetin-ratiopharm 834, R1189 Partusisten 642, 643, R2322 Paspertin 726, R109 Patentablauf 214, 215, 216 patentgeschützte Wirkstoffe 210 Patentmarkt 209 Paveriwern 914, 916, R1325 Pegasys 674, R1897 Pegfilgrastim 674, 675 Peginterferon alfa-2a 674, 674 PegIntron 674, R2820 Peha Katheterset 936, R573 Pelargoniumwurzelextrakt 346, 347 Pemetrexed 41, 85–87 Pen Mega-1A Pharma 329, R1994 Penbeta Mega 329, R754 Penhexal 329, R292 Penicillat 329, R1228 Penicillin Sandoz 329, R900 Penicillin V AL 329, R738 Penicillin V dura 329, R2812 Penicillin V Heumann 329, R1118 Penicillin V STADA 329, R544 penicillin V von ct 329, R2213 Penicillin V Wolff 329, R1747 Penicillin V-ratiopharm 329, R122 Penicilline 329, 1006 Pentaerythrityltetranitrat 692, 694, 1093 Pentalong 23, 692, 694, 696, 702, R65 Pentasa 729, R1195 Pento Abz 626, R2750 Pentofuryl 731, R1993 Pentohexal 626, R1990 PENTO-PUREN 626, R1437 pentox von ct 626, R2018 Pentoxifyllin 626, 627, 1093 Pentoxifyllin AL 626, R1848 Pentoxifyllin Stada 626, R2529 Pentoxifyllin-ratiopharm 626, R326

1202 Sachverzeichnis Pentoxyverin 483, 484, 1093 Perazin 842, 1093 Perazin-neuraxpharm 842, R809 Perchlorat 885 Perenterol 731, R203 Pergolid 813–815, 1093 Pergolid HEXAL 815, R2853 Perindopril 254, 268 Permethrin 1081 Perocur 731, R1278 Perphenazin 843, 1093 Perphenazin neuraxpharm 843, R2961 Pestwurzextrakt 165, 166 Petadolex 165, 166, 740 Pethidin 280, 1093 Petibelle 905, 906, R813 Petnidan 399, R2423 Pfizer 227, 228, 230, 232, 235 Pflegemittel 590, 591 pharmazeutische Industrie 225, 226 Phasenprophylaxe 839, 840 Phenhydan 399, R1038 Phenobarbital 398, 399, 1093 Phenoxybenzamin 922, 924 Phenoxymethylpenicillin 329, 1005, 1093 Phenoxymethylpenicillin-Benzathin 329, 1005 Phenpro.-ratiopharm 432, R2440 Phenprocoumon 431, 432, 1093 Phenylbutazon 472, 1093 Phenylephrin 868, 1093 Phenytoin 398, 399, 1093 Phenytoin AWD 399, R1838 Phlebodril 944 Phlogenzym 131 Pholedrin 1081 Pholedrin Alpha 1081, R2096 Phos-Ex 934, 936, R2617 Phosphatbinder 175, 176, 934, 935 Phosphonorm 934, 936, R2594 Photochemotherapie 584

Phototherapie 584 Physiotens 423, R857 Physiotherapie 932 Phytoestrol N 897, 898, R1981 Phytohustil 484, R2550 Phytomenadion 1081, 1093 Pidilat 538, R1082 Pilocarpin 797, 798, 1093 Pilocarpin Ankerpharm 798, R1653 Pilocarpol 798, R2181 Pilomann 798, R1614 Pilzinfektion 126, 444 Pimafucin Lutschtabletten 448, R2679 Pimecrolimus 571–574, 1014 Pimozid 843, 1094 Pindolol 510, 1094 Pinimenthol S mild 498, R2275 Pioglitazon 383 Pipamperon 845, 1094 Pipamperon-neuraxpharm 845, R699 Pipenzolat 914, 916 Piracebral 359, R1665 Piracetam 359, 360, 1094 Piracetam Abz 359, R2260 Piracetam AL 359, R1741 Piracetam STADA 359, R2078 piracetam von ct 359, R1368 Piracetam-neuraxpharm 359, R1500 Piracetam-ratiopharm 359, R607 Pirenzepin 721, 1094 Piretanid 614 Piritramid 280 Piro AbZ 470, R2691 Piro KD 470, R2438 Pirobeta 470, R2994 Piroflam 470, R2830 Pirorheum 470, R1491 pirox von ct 470, R1525 Piroxicam 468, 470, 1094 Piroxicam AL 470, R1703 Piroxicam Heumann 470, R2903 Piroxicam STADA 470, R1331 Piroxicam-ratiopharm 470, R814

Sachverzeichnis 1203 PK Levo 812, R1434 PK-Merz 817, R745 Plantago-ovata-Samenschalen 734 Planum 657, R621 Plastulen Eisen 310, R2695 Plastulen N 310, R1728 Plavix 98, 435, 437, R90 Pleon 473, R2091 Pleuramesotheliom 85, 87 Podomexef 332, 333, R377 L-Polamidon 280, 282, R1353 Polidocanol 572, 575, 768, 944, 950 Pollakisurie 90, 91 Pollinex quattro-Bencard 302, R2986 Polyacrylatwundkissen 594 Polydimethylsiloxan 725 Polyethylengykol 151 Polysept Lösung/Salbe 1082, R1820 Polyspectran 788, R439 Polyspectran HC Salbe 876, 877, R1135 Posiformin 789 Postadoxin N 390, R2140 Posterisan corte 648, R517 Posterisan Salbe/Supp. 648, R2310 Povidon 803, 1094 Povidon-Iod 178, 179, 569, 768, 769, 1082, 1094 Practo-Clyss 735, R1174 praktische Ärzte 970–973, 975 Pramipexol 811, 813, 815 Prasteronenantat 901 Pravasin 23, 704, 711, R241 Pravastatin 703, 704, 711, 1094 pravastatin von ct 704, R2630 Pravastatin-ratiopharm 704, R1609 Pravidel Tabl. 642, R2079 Praxisbedarf 1059 Praxisgebühr 4, 5 Praxiten 825, R1012 Prazepam 827 Prazosin 420, 1094 Prazosin-ratiopharm 420, R2656

Prectal 550, R2191 Predalon 666, 667, R2229 Predni H Tablinen 550, R280 Predni Lichtenstein Amp. 550, R604 Predni/Prednisolon Galen 550, R416 Prednicarbat 561, 1094 Prednihexal oral 550, R874 Predni-M-Tablinen 550, R1313 Predni-Ophtal 793, R1296 Predni-POS 793, R860 Prednisolon 548, 550, 559, 560, 768, 792, 1094 Prednisolon acis 550, R1702 Prednisolon AS Jenapharm 793, R1654 Prednisolon Jenapharm 550, R174 Prednisolon LAW 560, R1565 Prednisolonacetat 792 Prednisolon-ratiopharm Tabl. 550, R264 Prednisolon-Rotexmedica 550, R2351 Prednisolut/-N/-L 550, R1839 Prednison 549, 550, 1094 Prednison Galen 550, R1345 Prednison Hexal 550, R1766 Prednison-ratiopharm 550, R2522 Prednitop 561, R1386 Pregabalin 41, 43, 87, 88, 401–403 Preisindex 202, 205, 1073 Preismoratorium 197 Preissockeleffekt 204 Preisvergleich 113 Prepacol 1082, R2016 Pres 252, R2881 Pres plus 256, R1782 Presinol 423, R2210 Presomen 895, 896, R297 Presomen comp. Drag. 900, R265 Preterax 257, R2022 Pridinol 777, 780, 1094 Primidon 398, 399, 1094 Primolut-Nor 903, R1155

1204 Sachverzeichnis Primosiston 904 Probiotika 730 Procorum 536, R1477 Profact 683, R1493 Progesteron 640, 641, 902, 903, 1094 Progestogel 640, 641, R1073 Prograf 676, R753 Progynova 895, 896, R1120 Prokinetika 726 Prolaktinhemmer 642 Promazin 845, 1094 Promethazin 844, 1094 Promethazin-neuraxpharm 844, R268 Proneurin 844, R1765 Propafenon 318, 321, 1094 Propafenon AL 321, R2626 Propafenon Heumann 321, R2966 Propafenon-ratiopharm 321, R1452 Propaphenin 845, R2698 Propicillin 328, 329, 1094 Propiverin 56, 931, 933 propra von ct 510, R2333 Propranolol 509, 510, 1094 Propranolol AL 510, R2218 Propranolol Gry 510, R2330 Propranolol STADA 510, R2286 Propranolol, Hydrochlorothiazid + Triamteren 1094 Propra-ratiopharm 510, R654 Propycil 884, 885, R2690 Propylthiouracil 884, 885, 1094 Proscar 924, 925, R882 Prosiston 904 Prospan 494, 495, R34 Prostaglandin E1 628 Prostaglandinderivate 801 Prostaglandine 463 Prostatahyperplasie, benigne (BPH) 921 Prostatamittel 174, 924, 927 – pflanzliche 173, 926 Prostavasin 626, 628, 629, R2547

Protaphan 372, R111 Protaxon 471, R1995 Proteasehemmer 64, 65, 343 Proteasominhibitor 48 Protelos 41, 91, 93, 757 Prothazin Ph. Wernigerode 844, R2389 Prothazin Rodleben Pharma 844, R1099 Prothil 903, R2638 Prothipendyl 845 Prothyrid 882, R1392 Protonenpumpenhemmer 97, 717, 719, 721–723 Protopic 571–573, R763 Provas 259, R687 Provas comp./maxx 260, R552 Proxen 470, R2852 Pryleugan 832, R2970 Psorcutan 585, 586, R647 Psorcutan Beta 586, R1364 Psoriasis 56, 57, 58, 585, 587 Psoriasismittel 583, 586 Psychopharmaka 10, 168–170, 820–823, 1031, 1032, 1066 – pflanzliche 853 Psychostimulantien 850, 852 Pulmicort 525, R165 Pulmicort nasal 871, R1205 Pulmotin /-N Salbe 498, R2877 Puregon 666–668, R2139 Purethal Gräser 300 Purethal Gräser u. Bäume 302 Purethal Gräser u. Birke 303 Purethal Milben Mischung 301 Purethal-Bäume 301 Puri-Nethol 679, R2706 PVP-Jod-ratiopharm 567, R1718 Pyralvex 771 Pyrantel 1081 Pyrazolderivate 288 Pyridostigmin 1082, 1094 Pyrvinium 1081

Sachverzeichnis 1205 Q Quadropril 254, R879 Quantalan 708, 710, R2631 Quellstoffe 734 Quensyl 473, R1163 Querto 23, 510, R384 Quetiapin 846, 848 Quilonum 837, R660 Quinapril 254, 1094

R Rabatte 218, 1059 Rabattvereinbarung 226 Racecadotril 41, 43, 88, 89 Radedorm 657, R1207 Radepur 827, R1920 Radioimmuntherapie 68 Ralofekt 626, R2771 Raloxifen 757, 896, 897 Rami/Ramipril TAD 254, R2469 Ramicard 254, R2952 RamiLich 254, R2568 RamiLich comp. 256, R2834 Ramiplus Stada 256, R1915 Ramipril 254, 256, 1094 Ramipril + Hydrochlorothiazid 1094 Ramipril + Piretanid 1094 Ramipril AbZ 254, R2856 Ramipril AL 254, R2484 Ramipril beta 254, R605 Ramipril beta comp. 256, R1965 Ramipril comp. von ct 256, R2704 Ramipril Dura plus 256, R2968 Ramipril HEXAL 254, R120 Ramipril HEXAL comp. 256, R189 Ramipril Sandoz 254, R1753 Ramipril Stada 254, R1051 Ramipril von ct 254, R2725 Ramipril-1A Pharma 254, R2223 Ramipril-ratiopharm 254, R461

Ramipril-ratiopharm comp. 256, R789 Rani AbZ 721, R1339 Ranibeta 721, R523 Ranicux 721, R2023 Ranidura 721, R1945 Ranitic 721, R161 Ranitidin 720, 721, 1094 Ranitidin AL 721, R614 Ranitidin Heumann 721, R1841 Ranitidin Sandoz 721, R1695 Ranitidin STADA 721, R640 ranitidin von ct 721, R1158 Ranitidin-1 A Pharma 721, R736 Ranitidin-ratiopharm 721, R133 Rantudil 470, R659 Raptiva 40, 56–58 Ratiopharm 227, 228, 230, 232, 235 Rebetol 342, 344, R2514 Rebif 674, R1057 Reboxetin 837, 838 Recessan 768, 770, R2274 Rectodelt 549, 550, R330 5a-Reduktasehemmer 924, 925 Refludan 46 Refluxkrankheit 720, 723 Refobacin Augensalbe/Tropf. 788, R182 Refobacin Creme 567, R578 Reimporteure 230 Reisediarrhö 730 Reizdarm 913, 915 Rekawan 759, R2004 Reless Wespe 300 Relestat 40, 43, 59, 60, 795, R2708 Relpax 741, 742, R1539 Remergil 837, R163 Remestan 657, R613 Remicade 473, 474, R2372 Remid 634, R1243 Remifemin plus 642, 643, R2753 Reminyl 353, 355, R689 Remissionsinduktoren 472, 473

1206 Sachverzeichnis Renacor 256, R992 Renagel 934, 935, R1763 Rentibloc 510, R2779 Rentylin 626, R1958 Repaglinid 376–379 Requip 813, 815, R1053 Reserpinkombinationen 421, 423, 424 Resistenzentwicklung 326 Resochin 346, R2160 Restex 811, 812, R458 Restless-Legs-Syndrom 811 Retinoide 576, 579 Retinol 1094 Revasc 46 Reviparin 432 Rewodina 467, R482 Reyataz 40, 43–46, 342, 343, R2983 Rezeptpflicht 123 Rezepturen 1058 Rhapontikrhabarberwurzel 898, 897 Rhefluin 613, R2709 Rhesogam 1085, R2057 Rhinisan 871, R842 Rhinitis, akute 867 Rhinoguttae Argent. SR RKA 873, R2783 Rhinoguttae Argenti Leyh 873, R1615 Rhinologika 10, 139, 865, 866, 1034, 1035, 1067 – glucocorticoidhaltige 871 – homöopathische 874 Rhinomer 873, R697 Rhinopront Kaps 872 Rhinopront Kombi 872 Rhinopront Saft 872 Rhythmusstörung 318 Ribavirin 342–344 Ribonukleotidreduktasehemmer 679 Rifampicin 1094 Rifun 23, 722, R160 Rigor 809 Rilex 777, R1859 Rilutek 961, 964, R2584

Riluzol 961, 964 Ringer Lsg. DAB7 Braun 1084, R1974 Ringer-lactat Braun 1084, R2761 Ringerlactatlösung 1094 Ringerloesung Delta 1084, R2957 Ringerlösung 1094 Riopan 718, R2675 Risedronsäure 756 Risperdal 846, 847, R71 Risperidon 846–849 Ritalin 850, 852, 1031, R365 Ritonavir 44, 45, 342, 343 Rivanol 1082, R980 Rivastigmin 353, 354 Rivotril 399, R774 Rizatriptan 741, 742 Roaccutan 579, R2731 Rocaltrol 956, R1423 Rocephin 332, R2172 Rocornal 692, 695, R782 Rocuronium 775 Rofecoxib 62, 463, 465, 471 Roferon 674, R2379 Rohypnol 657, R668 rökan 359, R2935 Ropinirol 813, 815 Ropivacain 77 Rosiglitazon 383 Roßkastaniensamenextrakt 945, 946 Roxi Basics 336, R2221 Roxi Q 336, R2661 Roxi Saar 336, R2490 Roxi von ct 336, R2228 Roxi-1A Pharma 336, R1013 Roxibeta 336, R1066 Roxidura 336, R636 Roxigrün 336, R1501 Roxihexal 336, R392 Roxi-Puren 336, R1721 Roxithro-Lich 336, R1515 Roxithromycin 335, 336, 1094 Roxithromycin AL 336, R1330

Sachverzeichnis 1207 Roxithromycin AZU 336, R1561 Roxithromycin Heumann 336, R1886 Roxithromycin Sandoz 336, R921 Roxithromycin STADA 336, R321 Roxithromycin-ratiopharm 336, R168 RubieMol 288, R2958 Rudotel 827, R908 Rulid 336, R1245 Rusedal 827, R1874 Rytmonorm 321, R926

S sab simplex 154, 726, R371 Sabril 401, 402, 404, R2915 Saccharomyces boulardii 730–732, 1094 Sägepalmenfrüchteextrakt 1094 Saizen 669 Salbuhexal 520, R251 Salbulair / -N 520, R869 Salbutamol 519, 520, 522, 1094 Salbutamol AL 520, R1064 Salbutamol Stada 520, R460 Salbutamol Trom 520, R1548 salbutamol von ct 520, R2242 Salbutamol/breathe Sandoz 520, R2479 Salbutamol-ratiopharm 520, R70 Salicylate 288 Salicylsäure 565, 580, 581, 1094 Salmeterol 519, 521 Salofalk 729, R252 Salzlösungen 140, 872, 873 Sanasthmax 525, R1890 Sanasthmyl 525, R2791 Sandimmun 675, 676, R467 Sandocal D 754, R2252, Sandocal D AZU 754, R2908 Sandostatin 669, 670, R2733 Sandoz 228, 230, 232, 235 Sandrena 896, R2572

Sanofi-Aventis 230 Saquinavir 45 Saroten 830, R506 Sartane 247, 261, 265 Säuglingskoliken 725 Scandicain 77 Schering 228, 232, 235 Schieferöl 574 Schilddrüsenhormonen 881, 882 Schilddrüsentherapeutika 172, 879, 1020, 1022, 1067 Schilddrüsenüberfunktion 884 Schlafmohnextrakt 916 Schlafstörungen 650–652 Schleifendiuretika 611, 614, 619 Schmerzbehandlung 277, 289 Schöllkrautextrakt 153 Schuppenflechte 583 Schwarz 228, 232, 235 Schweineinsulin 372 Schwindel 388 Scopolamin 791, 1094 Sebiprox 453, R2810 Sedaplus 659, R2586 Sedativa 1065 Sedinfant Loesung 659, 660, R2864 Sedotussin 483, 484, R303 Sedotussin Efeu 495, R1447 Sekalealkaloide 359, 361, 743, 813 Selbstbeteiligung 35 Selbstmedikation 113 Selbstmedikationsmarkt 186, 187 Selectol 510, R1015 Selegilin 809, 1094 Selenase 761, R2565 Selenpräparate 761, 762 Sempera 448, R1279 Sensit 536, R2795 Sera 1067, 1085 Serevent 521, R437 Sermion 359, R2760 Serono 228, 232, 235 Seroquel 846, R341

1208 Sachverzeichnis Serotonin-Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitoren (SNRI) 55, 836, 837 Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren, selektive (SSRI) 56, 831, 834, 835, 1033 Seroxat 834, R1664 Serrapeptase 475 Sertralin 834 Sevelamer 934, 935 Sevredol 280, R952 Sexualhormone 888, 889, 1023, 1067 Sexualhormonpräparate, topische 640, 641 Sibelium 390, R2343 Sic Ophtal 803, R2799 Sifrol 811, 813, 815, R480 Sigacalm 825, R2029 Sigamuc 493, R872 Silber-Aktivkohle 594 Silber-Aktivkohle-Verband 595 Silbereiweiß-Acetyltannat 873 Silkis 585, 586, R2426 Silomat 483, 484, R412 Silymarin 143 Simeticon 154, 725, 1025, 1089 Simplotan Tabl. 639, R1688 SIMVA BASICS 704, R1749 Simva TAD 704, R924 Simvabeta 704, R118 Simvacard 704, R1381 simvadura 704, R1813 Simvagamma 704, R2045 Simva-Hennig 704, R2336 Simvahexal 704, R37 Simvastatin 19, 703, 704, 711, 712, 1094 Simvastatin - 1 A Pharma 704, R1527 Simvastatin AbZ 704, R2070 Simvastatin AL 704, R1557 Simvastatin AZU 704, R1698 Simvastatin Heumann 704, R1821 Simvastatin KSK 704, R2576

Simvastatin Saar 704, R2796 Simvastatin Sandoz 704, R742 Simvastatin STADA 704, R244 simvastatin von ct 704, R1762 Simvastatin Wolff 704, R2338 simvastatin-corax 704, R1948 SIMVASTATIN-ISIS 704, R1830 Simvastatin-ratiopharm 704, R113 Singulair 529, 530, R226 Sinophenin 845, R1805 Sinquan 830, R2186 Sinuc 495, R405 Sinuforton Saft 497, R964 Sinupret 873, 874, R236 Sinuselect 874, R2444 Sinusitismittel 1067 Siofor 381, R110 Sirdalud 777, 780, R681 Siros 448, R2456 Sirtal 397, R2972 Sisare 899, R2120 Sisare Gel mono 896, R1959 Skid 334, R713 Skid Gel 579, R2807 Skinocyclin 334, R2757 Skinoren 577, 579, R651 Slit One 302, R2751 Sobelin 337, R969 Sobelin Vaginal 639, R1934 Soderm 562, R633 Soderm plus 565, R1092 Sofra Tüll sine 594, R1276 Sojabohnenöl 1095 Solaraze 581, 582, R1404 Solco-Derman 580, 581, R2683 Solcoseryl 771 Soledum Balsam Lösung 498, R2427 Soledum Hustensaft/-Tropfen 495, R1270 Soledum Kapseln 495, R2523 Solian 846, R841 Solifenacin 41, 43, 56, 90, 91, 931, 933 Solosin 527, R646

Sachverzeichnis 1209 Solu-Decortin H 550, R834 Solupen S mono/ N 870, 871, R1809 Solvay 229, 233, 236 Solvex 837, R2400 Somastatinanaloga 669, 670 Somatostatin 670 Somatropin 669, 1021, 1095 Somnosan 655, R1775 Sonata 655, 658, R2374 Sonnenhutextrakt 1095 Sormodren 817, R1194 Sortis 22, 23, 97, 703, 705, 706, 711, R5 Sostril 721, R2625 Sota-1A Pharma 510, R2526 Sotabeta 510, R1409 Sotahexal 510, R253 Sotalex 510, R549 Sotalol 319, 320, 509, 510, 1095 Sotalol AL 510, R1650 Sotalol Heumann 510, R2493 sotalol von ct 510, R1756 Sotalol-ratiopharm 510, R440 Sotastad 510, R2551 Sovel 903, R1574 Soventol Gel 297, R2951 Soventol HC 560, R2378 Spascupreel Supp./Tabl. 914, 917, 918, R2447 Spasmalgan 914, 917, R2644 Spasman 914, 917, R1327 Spasmex Tabl. 56, 931, R246 Spasmo-Cibalgin comp. S 284 Spasmolyt 931, R749 Spasmolytika 153, 156, 912–915, 917, 1067 – neurotrope 915 – urologische 175, 177, 929, 931 Spasmo-Mucosolvan 522, R44 Spasmo-Urgenin TC 931, R1136 Spasuret 934 Spasyt 931, R1290 Speichel, künstlicher 164 Speisesalziodierung 884

Spersacarpin 798, R2837 Spersadex comp. 789, 790, R2635 Spersadexolin 789, 790, R1858 Spezialpräparate 11 Spirapril 254 Spiriva 529, R88 Spiro comp.-ratiopharm 618, R390 spiro von ct 618, R805 Spiro-D-Tablinen 618, R1790 Spironolacton 616, 618, 619, 1095 Spironolacton + Furosemid 1095 Spironolacton AL 618, R1624 Spironolacton comp. Heumann 618, R2894 Spironolacton Heumann 618, R1568 Spironolacton Hexal 618, R1824 Spironolacton Stada 618, R2231 Spironolacton TAD 618, R2944 Spironolacton-ratiopharm 618, R415 Spiropent 522, R1126 Sprechstundenbedarf 1058 SSRI 833, 835 Stada 228, 232, 235 Stalevo 815, R1342 Staloral Birke/Erle/Haseln. 301 Staloral Gräser/Getreide 300 Staloral Gräser/Getreide+Ro. 300 Staloral Gräser+Roggen 300 Staloral indiv. Zubereitung 302, R2848 Staloral Milben D.far./D.pt. 301 Standort Deutschland 239 Stangyl 830, R286 Staphylex 329, R1387 Starlix 376, 377, 379, R691 stas Hustenlöser 488, R2867 Statine 705 Staurodorm Neu 657, R953 Stavudin 343 Steinkohlenteer 572, 574, 1095 Sterofundin 1084, R2654 Stiemycine 579, R2495

1210 Sachverzeichnis Stillacor 688, R1382 Stilnox 655, R228 Strontium 92 Strontiumranelat 41, 91–93, 757 Strukturkomponente 7, 197, 198, 200, 1073 Stufentherapie, antihypertensive 411 Sublivac indiv. Zubereitung 302, R2974 Substitutionsvorschläge 28–30 Subutex Sublingual 279, 280, R716 Sucralfat 721, 1095 Suizidrisiko 835, 836 Sulfadiazin Silber 594, 595 Sulfamerazin 339 Sulfamethoxazol 339 Sulfasalazin 472, 473, 728, 729, 1095 Sulfasalazin Heyl 473, R1621 Sulfonamide 337, 339, 791 Sulfonylharnstoffe 376 – Derivate 375 Sulmycin 567, R1559 Sulmycin mit Celestan-V 564, R1103 Sulp/Sulpirid HEXAL 844, R1975 Sulpirid 390, 391, 844, 1095 Sulpirid AL 844, R2255 Sulpirid beta 844, R2509 Sulpirid STADA 844, R2175 sulpirid von ct 844, R1202 Sulpirid-neuraxpharm 844, R1774 Sulpirid-ratiopharm 844, R1377 Sulpivert 844, R1697 Sultamicillin 328, 330 Sultanol inhalativ 520, R114 Sultiam 399, 400, 1095 Sumatriptan 741, 742 Supertendin Amp. 552, 554, R994 Supracombin 339, R2964 Supracyclin 334, R1658 Suprax 332, R481 Surgam 471, R2206 Sustiva 343, R1730 Symbicort 525, 526, R45

Symbioflor I 677, 678, R1694 Sympal 471, R489 Sympathomimetika 791, 868, 1034, 1035 Synacthen 669 Synarela 665, 666 Syneudon 830, R1396 Syntaris 871, R891 Syntestan 550, 551, R2042 Syntocinon 669, 670 Syrea 679, 681, R2985 Systral Gel/Creme 297, R2592

T TA MIX top 303 TA-Bencard Baumpollen 301 TA-Bencard Gräserpollen 300 Tacalcitol 585, 586, 587 Tachmalcor 320, 321, R1733 Tachyarrhythmie 318 Tachystin Perlen 753, 754, R2377 Tacrolimus 571–573, 676, 1014 Tafil 825, R694 Tagesdosis, definierte (DDD) 1054, 1055, 1056 Takeda 228, 232, 235 Talinolol 507, 509 Taloxa 401 talvosilen 287, R431 Tambocor 321, R810 Tamiflu 344, R1714 Tamokadin 902, R2356 Tamox AbZ 902, R2707 Tamox-1A Pharma 902, R2065 Tamoxifen 66, 901, 902, 1095 Tamoxifen AL 66, 902, R1606 Tamoxifen D.A.V.I.D 902, R2517 Tamoxifen Hexal 902, R1272 tamoxifen von ct 902, R2780 Tamoxifen-ratiopharm 902, R1367 Tamsulosin 922–924

Sachverzeichnis 1211 Tanatril 254, R2904 Tannolact 572, 574, R799 Tannosynt 572, 574, R328 Tantum Verde Lösung 768, 769, 770, R1052 Tardocillin 329, R1961 Tardyferon 310, R1760 Tarivid 340, R773 Tarka 258, R1081 Tarmed 572, 574, R2601 Tavanic 341, R117 Tavegil 297, R1036 Tavor 825, R78 Taxilan 842, R1116 Tebonin 359, R1132 Tefilin 334, R2916 Tegretal 397, R317 Telfast 293, 294, R324 Telithromycin 335, 336 Telmisartan 259 Telos 470, R1356 Telzir 40, 45, 64, 65 temazep von ct 657, R1060 Temazepam 657, 1095 Temgesic 280, R987 Temodal 679, R2266 Temozolomid 678, 679, 680 Tempil N 1083, R1232 Tenderwet 594, R2869 Teneretic 418, R2138 Tenofovir 342 Tenofovir disoproxil 342, 343 Tenormin 508, R739 Tensiomin 251, R2422 tensobon 251, R2313 tensobon comp 255, R2562 Tensoflux 613, R2809 Tensostad 251, R1928 Tepilta Suspension 718, R1087 Tera TAD 924, R1893 Terablock 924, R2421 Teranar 924, R2710 Terazid 924, R1585

Terazoflo 924, R2615 Terazosin 922, 924, 1095 Terazosin HEXAL 924, R2991 Terbinafin 448, 451, 452 Terbutalin 520, 522, 1095 Terfenadin 293, 294, 1095 Terfenadin AL 294, R2847 Terfenadin Stada 294, R2318 Teriparatid 757 Terracortril N 790, R1288 Terramycin N Gentamicin 788, R1393 Testogel 891, R2801 Testosteron 891, 1095 Testosteron Jenapharm 890, 891, R2636 Testosteronenantat 891 Testosteronundecanoat 891 Testoviron 890, 891, R1656 Tethexal/Tetrazepam Hexal 777, R563 Tetracosactid 669 Tetracyclin Wolff 334, R2235 Tetracycline 333, 334, 1006, 1007, 1095 Tetra-Gelomyrtol 493, R348 Tetragynon 907 Tetramdura 777, R2145 Tetra-saar 777, R1534 Tetrazep AbZ 777, R1468 tetrazep von ct 777, R1078 Tetrazepam 777, 779, 1095 Tetrazepam AL 777, R1049 Tetrazepam Sandoz 777, R2402 Tetrazepam Stada 777, R1033 Tetrazepam-1A Pharma 777, R1097 Tetrazepam-Beta 777, R2498 Tetrazepam-ratiopharm 777, R269 Tetrisal E / -S 873, R1607 Tetryzolin 791, 1095 Teufelskrallenextrakt 129, 130 Teveten 259, R1223 Teveten plus 260, R1806 Texx 853, R2918 theo von ct 527, R1358 Theophyllin 527, 528, 1095

1212 Sachverzeichnis Theophyllin AL 527, R971 Theophyllin Heumann 527, R1791 Theophyllin Sandoz 527, R2264 Theophyllin STADA 527, R519 Theophyllin-Ethylendiamin 527 Theophyllin-ratiopharm 527, R185 Therapiekostenvergleich 379, 696, 712, 723 Thevier 882, R2155 Thiamazol 884, 885, 1095 Thiamazol Henning 885, R1378 Thiamazol HEXAL 885, R2215 Thiazidanaloga 609 Thiaziddiuretika 609–611, 619 Thioctacid 961, R2777 Thioharnstoffderivate 885 Thioridazin 842, 1095 Thioridazin-neuraxpharm 842, R1999 Thiorphan 88 Thombran 832, R1572 Thrombininhibitoren 47, 80, 94 Thrombozytenaggregationshemmer 10, 12, 145, 148, 429, 430, 434, 435, 1067 Thrombozytopenie Typ II, Heparininduzierte 434 Thymianextrakt 495, 1095 Thymipin N 495, R1115 Thyreocomb N 882, R1366 Thyreostatika 880, 884, 885 Thyreotom 882, 883, R1133 Thyronajod 882, 884, R24 L-Thyrox Hexal 882, R159 L-Thyrox Jod Hexal 882, R1768 L-Thyroxin beta 882, R1271 L-Thyroxin Henning 881, 882, R1 Thyrozol 885, R2271 Tiagabin 401 Tiamon Mono 283, 484, R2332 Tiaprid 815, 1095 Tiapridex 815, 816, R567 Tiaprid-neuraxpharm 815, R2265

Tiaprofensäure 1095 Tibolon 896–898 Ticlopidin 437, 1095 Ticlopidin STADA 435, R2879 Ticlopidin-ratiopharm 435, R2014 Tiklyd 435, 437, R2321 Tili AbZ 285, R2614 Tili comp-1A Pharma 285, R2044 Tilicomp beta 285, R1811 Tilidin 284 Tilidin + Naloxon 1095 Tilidin AL comp. 285, R1019 Tilidin comp. STADA 285, R1067 Tilidin comp/Tilidalor Hexal 285, R337 Tilidin N Lichtenstein 285, R2277 Tilidin N Sandoz 285, R2647 Tilidinkombinationen 284, 285 Tilidin-ratiopharm plus 285, R218 Tim Ophthal 799, R206 Timo-Comod 799, R1176 Timohexal 799, R1743 Timolol 799, 800, 1095 Timolol CV 799, R370 Timolol-POS 799, R1884 Timomann/TimoEDO 799, R581 Timonil 397, R551 Timox 402, R1620 Timpilo 799, R2408 Tinidazol 639, 1095 Tinzaparin 432 Tiorfan 41, 43, 88, 89 Tiotropiumbromid 529 Titretta S/T 287, R1425 Titretta Schmerztabletten 287, R2358 Tizanidin 777, 780 T-long 281, R1589 TMP-ratiopharm 345, 346, R1445 TMS Tabletten/Kindersaft 339, R1503 TNFa-Antagonisten 472, 473 Tobramaxin 788, R2538 Tobramycin 788, 1095

Sachverzeichnis 1213 Tocopherol 957 Tofranil 832, R2051 Tolcapon 814 Toleranzentwicklung 695 Tolid 825, R2936 Tolperison 777, 779, 1095 Tolterodin 56, 931, 932 Tolvin 837, R2846 Tonsilgon/-N Drag./Tropf. 772, 773, R968 Tonsiotren H 772, 773, R2098 Topamax 401–403, R1001 Topiramat 401–403 Topisolon Salbe etc. 562, R1329 Topsym polyvalent 564, R2109 Topsym/-F 562, R2319 Toracard 614, R1314 Torasemid 614, 615, 1095 Torasemid AbZ 614, R2081 Torasemid AL 614, R1878 Torasemid beta 614, R1347 Torasemid Hexal 614, R462 Torasemid STADA 614, R804 torasemid von ct 614, R1704 Torasemid-1A Pharma 614, R2204 Torasemid-ratiopharm 614, R225 Torem 23, 614, 615, R64 Toremifen 66 Totocortin 793, R1215 TP Ophtal 799, R2739 Tradelia 896, R2031 Trama AbZ 281, R1472 Trama KD 281, R1868 Tramabeta 281, R582 Tramadol 281, 1095 Tramadol- 1 A Pharma 281, R1301 Tramadol AL 281, R648 Tramadol Heumann 281, R2503 Tramadol Sandoz 281, R1499 Tramadol STADA 281, R436 tramadol von ct 281, R2272 Tramadol-Lichtenstein 281, R2324 Tramadolor 281, R85

Tramadol-ratiopharm 281, R139 Tramadura 281, R1210 Tramagetic 281, R2347 Tramagit 281, R667 Tramal 281, R112 Tramazolin 868, 1095 Tramundin 281, R720 Trancopal Dolo 288, R934 Trandolapril 254 Tränenflüssigkeit 802 Tranquillantien 823, 825–827 Transpulmin Kinder/-Baby 498, R1532 Transtec 280, R329 Tranxilium 827, R631 Tranxilium N 827, R2433 Tranylcypromin 837, 838 Trapidil 692, 695, 696 Traumasive Film/Plus 594, R2184 Traumeel/S 475, R2341 Traumeel/S Salbe 476, R2076 Travatan 801, 802, R546 Travocort 454, R1722 Travoprost 801, 802 Trazodon 832, 1095 Trazodon neuraxpharm 832, R2833 Tredalat 422, R2933 Treloc 418, R1771 Tremarit 165, 166, 817, R1458 Tremor 809 Trenantone 683, R1002 Trenantone Gyn 666 Trental 626, R289 Trepress Sandoz 419, R2980 Tretinoin 576, 579, 1095 Trevilor 837, R197 Tri.-Thiazid Stada 612, R608 Triam Lichtenstein Amp. 552, R499 Triamcinolon 1095 Triamcinolonacetonid 552, 871 Triamgalen 561, R373 Triamhexal 552, R571 Triampur comp. 612, R638

1214 Sachverzeichnis TriamSalbe/Creme Lichtenst. 561, R442 Triamteren 612 Triamteren + Hydrochlorothiazid 1095 Triamteren comp.-ratiopharm 612, R623 Triamteren HCT AL 612, R740 Triamteren HCT Sandoz 612, R755 Triam-Wolff 561, R1803 Triapten 570, 571, R2326 Triarese Hexal 612, R933 triazid von ct 612, R428 Triazolam 655 Trichomoniasis 638 Tridin 756, R1512 Tridin forte 756, R2746 Trigoa 908, R1675 Trihexyphenidyl 817, 917, 1095 Triiodthyronin 883 Trileptal 401, 402, R1028 Trimacinolonacetonid 561 Trimethoprim 337, 339, 345, 346, 1095 Trimineurin 830, R1453 Trimipramin 830, 1095 Trimipramin beta 830, R2311 Trimipramin-1A Pharma 830, R2532 Trimipramin-neuraxpharm 830, R350 Triniton 423, R1432 TRI-Normin 418, R1224 Triptane 740–742, 745 Trisequens 899, R1397 Triterpenglykoside 945 Trizivir 343, R2454 Trockenhefepräparat 730 Troglitazon 384 Tromcardin Amp./Drag./Tabl. 760, 761, R1190 Tromphyllin 527, R728 Tropisetron 390 Trospi 931, R2325 Trospiumchlorid 56, 930, 931, 1096

Trusopt 800, 801, R454 Truxal 845, R603 Tryasol Codein 484, R765 Tubocurarin 775 Tulobuterol 522 Turfa-BASF 612, R1576 Tussamag Husten 495, R818 Tussed Hustenstiller 484, R1258 Tussoret 484, R1460 Twinrix 1085, R2342 Tyrosin Tu T.O.P. 302 Tyrosinkinaseinhibitoren 679, 680 Tyrosur Gel/Puder 567, 569, R1826 Tyrothricin 569, 771

U Ubretid 1082, R1419 UCB Chemie 229, 233, 236 UDC Hexal 1083, R1952 Udima 334, R2891 Udramil 258, R2291 Udrik 254, R2628 Ulcera duodeni 718 Ulcera ventriculi 718 Ulcogant 721, R1505 Ulkustherapeutika 718–720, 1026 Ulnor 722, R2478 Ultracain 77 Ultracortenol 792, 793, R1162 Ultralan Creme etc. 562, R1121 Ultralan-oral 552, R2010 Umckaloabo 346, 347, R450 Unacid PD 330, R695 Unat 23, 614, 615, R238 Unilair 527, R1359 Unimax 258, R1131 Uniphyllin 527, R590 Urapidil 420 Urbason/-solubile 550, R487 Urgotül S. Ag. 594, 595, R1778 Uriduct 922, 924, R1056

Sachverzeichnis 1215 Urion 922, 924, R1047 Uripurinol 634, R2058 Urogonadotropin 667, 1096 Urokinase 432, 1096 Urokinase HS Medac lokal 432, R2788 Urolithiasismittel 174, 176, 934 Urologen 970, 971, 973, 975 Urologika 10, 173, 174, 920, 921, 1067 – pflanzliche 173, 174 – spasmolytische 56 Uromitexan 679, R2659 Uro-Nebacetin N 928, 929, R2441 Urospasmon sine 928, R2099 Uro-Tablinen 928, R1319 Uro-Vaxom 928, R1769 Uroxatral 922, 924, R491 Ursodeoxycholsäure 1096 Ursofalk 1083, R658 Uterusmittel 642 Utrogest 903, R867 Uvalysat 929 Uzara 731, R1577

V Vagicillin 639, R2276 Vagifem 641, R1596 Vagimid oral 346, R2405 Vagimid vaginal 639, R2111 Valaciclovir 344 Valdecoxib 62, 465, 471 Valette 905, 906, R156 Valiquid 827, R2876 Valocordin-Diazepam 827, R1440 Valoron N 285, R47 Valproat neurax 397, R2320 Valproinsäure 395–397, 1096 Valproinsäure-ratiopharm 397, R2197 Valprolept 397, R2658 Valsartan 259 Valtrex 344, R2939 Vancomycin 1096

Vaniqa 40, 58, 59 Vascal 79, 540, R1780 Vaselin 594 Vasodilatatoren 420 Vasomotal 390, R761 Vasopressin 670 – Analoga 670 Velcade 40, 48, 49 Venalot 944 Venenmittel 145, 146, 149, 941, 943, 944 Venlafaxin 836, 837 Veno SL 944 Venomil Wespe 300 Venoruton 944 Ventilastin Novolizer 520, R1513 Ventolair 525, R525 Vera AbZ 536, R1808 Vera Heumann 536, R2737 Vera Lich 536, R2465 vera von ct 536, R1229 Verabeta 536, R737 Veragamma 536, R2640 Verahexal 536, R193 Veramex 536, R848 Verapamil 319, 320, 322, 535, 536, 541, 1096 Verapamil AL 536, R520 Verapamil Basics 536, R2417 Verapamil Sandoz 536, R1793 Verapamil Verla 536, R1816 Verapamil-1A Pharma 536, R1151 Verapamil-Hennig 536, R1236 Verapamil-ratiopharm 536, R146 Verapamil-Wolff 536, R2176 Verasal 536, R1595 Veratide 422, R2686 Verbandstoffe 1058, 1068 Vergentan 390, R1570 Vermox 1081, R1147 Verödungsmittel 944 Veroptinstada 536, R2216 Verospiron 618, R2033

1216 Sachverzeichnis Verrucid 581, R1954 Verrumal 580, 581, R257 Verschreibungspflicht 111 Vertigo Meresa 390, R2323 Vertigoheel 390, 392, R2429 vertigo-neogama 390, R1233 Vertigo-Vomex S 390, R1549 Verzögerungsinsuline 372 Vesdil 254, R817 Vesdil plus 256, R784 Vesikur 41, 43, 56, 90, 91, 931, 933, R2411 Vexol 793, R2954 Viani 525, 526, R28 Viburcol N 853, R513 Videx 343, R2841 Vidisic 803, R2591 Vigabatrin 401, 402, 404, 956, R247 Vioxx 62, 463, 465, 471, R14 Viracept 45 Viramune 343, R1851 Viread 342, 343, R1555 Virostatika 342, 344, 788 Virudermin 570 Virupos 788, R2488 Virzin 344, R2150 Visken 510, R2126 Vistagan 799, R901 Vitaferro Kaps. 310, R1758 Vitamin B12 958, 959 Vitamin B12 Lichtenstein 959, R1930 Vitamin B12 Jenapharm 959, R2368 Vitamin B-Präparate 959 Vitamin-B12-ratiopharm 959, R2164 Vitamin D – Analoga 586 – Präparate 754, 956 Vitamin D3 955 – Analoga 585 Vitamin E 363, 957, 958 Vitamine 954, 955, 1067 – Präparate 873 Vitamin-K-Antagonisten 431, 432

Vividrin Nasenspray 870, R2596 Vobaderm 454, R704 Volmac 522, R1537 Volon A Kristallsusp. 552, R985 Volon A Tinktur N 565, R1509 Volon A/Volonimat 561, R1230 Voltaren Emulgel 1001 Voltaren ophtha 794, R1294 Voltaren plus 287, R1394 Voltaren topisch 476, R8 Voltaren/-Migräne/-Dolo 467, R2 Vomacur 390, R318 Vomex A/N 390, R135 Votum 259, R426

W Wachstumshormon 668, 669, 1021, 1022 Wandel, demographischer 987 Warenkorbkomponente 1073 Warfarin 431, 432 Warzenmittel 1016, 1018 Weißdornextrakt 688, 1096 Windol 572, R2012 Winthrop 229, 233, 236 Wirkstoffe, neue 40, 41 wirkstofffreie Grundlage 591 Wobe-Mugos E 179, 180 Wundauflage 593 Wundbehandlungsmittel 177, 178, 557, 592–594, 1017, 1067 Wundverbände 178, 179 Wyeth 228, 232, 235

X Xalacom 801, R822 Xalatan 23, 801, R129 Xanef 252, R587 Xanthinderivate 527

Sachverzeichnis 1217 Xapro 641, R1856 Xeloda 679, 680, R1912 Ximelagatran 41, 46, 94, 95 Ximovan 655, R479 Xipamid 609, 610, 1096 Xipamid beta 610, R2093 Xipamid HEXAL 610, R962 XUSAL/A/-akut 294, R132 xylo von ct 868, R2531 Xylocain 77 Xylocain Salbe etc. 1085, R2727 Xylometazolin 868, 1096

Y Yasmin 905, 906, R662 Yentreve 40, 43, 55, 56, 930, 931, 933, R2917 Yxin 791, R2115

Z ZacPac 722, R674 Zaditen 529, R2349 Zaditen ophtha 59, 795, R1277 Zaldiar 281, R840 Zaleplon 655, 656, 658 Zanamivir 345 Zantic 721, R2481 Zeldox 846, 848, R1488 Zentropil 399, R966 Zerit 343, R2331 Zevalin 40, 68, 70 Ziagen 343, R2681 Zidovudin 343 Zindaclin 577, 579, R2195 Zineryt 579, R1122 Zink 161 Zinkoxid 593, 1096 Zinkoxidemulsion/-salbe LAW 593, R2460

Zinkoxidpräparate 178 Zinkpräparate 163 Zinksalbe Lichtenstein 593, R2892 Zinksulfat 570 Zinnat 332, R2141 Ziprasidon 846, 848 Zithromax 335, 336, R26 Zocor 703, 704, R574 Zocor MSD 704, R1484 Zofran 390, 392, R837 Zoladex 66, 683, R1107 Zoladex Gyn 666, R2860 Zoldem 655, R1045 Zoledronsäure 756, 757 Zolim 294, R935 Zolmitriptan 741, 742 Zoloft 23, 834, R287 Zolpidem 655, 656, 658, 1096 Zolpidem AL 655, R1309 Zolpidem beta 655, R2436 Zolpidem Sandoz 655, R2008 Zolpidem STADA 655, R444 Zolpidem v. ct 655, R2956 Zolpidem-1A Pharma 655, R2415 Zolpidem-neuraxpharm 655, R2179 Zolpidem-ratiopharm 655, R421 Zolpi-Lich 655, R1941 Zolpinox 655, R2982 Zometa 756, 757, R1188 Zop 655, R954 Zopiclodura 655, R1967 Zopiclon 1096 Zopiclon AbZ 655, R2041 Zopiclon AL 655, R1384 Zopiclon beta 655, R2923 Zopiclon Sandoz 655, R1902 Zopiclon STADA 655, R616 zopiclon von ct 655, R560 Zopiclon-neuraxpharm 655, R1400 Zopiclon-ratiopharm 655, R195 ZOPI-PUREN 655, R2299 Zoplicon 655, 656, 658

1218 Sachverzeichnis Zostex 344, R1119 Zotepin 846 Zovirax Augensalbe 788, R2674 Zovirax Creme 570, R2308 Zovirax oral/i.v. 344, R2337 Zuclopenthixol 843, 1096 Zulassungsverfahren 39 Zuzahlung 4, 5, 34, 35, 192, 220, 222, 223 Zweiphasenpräparate 908

Zweitanmelder 16 Zyloric 634, R722 Zymafluor D 956, R107 Zymafluor Tabl. 1084, R600 Zyprexa 846, R91 Zyrtec 294, R1095 Zytostatika 14, 179, 180, 673, 677, 679, 1067 Zytrim 676, R1840

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