Wprowadzenie do syntezy organicznej

organiczne) Jacek Skarżewski

WYDAWNICTWO NAUKOWE PWN

wprowadzenie do syntezy organicznej

i. ^f

•

WYDAWNICTWO NAUKOWE PWN WARSZAWA ŁÓDŹ 1999

Wprowadzenie do syntezy organicznej Jacek Skarzewski

>

Projekt okładki Maryna WHniewika

Redaktor Iwona Cos

Kedaktor U t h n i c z Jolanta Ku€zyńika

Korekta Ewa Juszyńska-Pora

rODRĘCZKIK AKADEMICKI DOTOWANY PRZEZ MINISTERSTWO EDUKACJI NARonoWHJ

Copyright Si by Wydawnictwo Naukowe P W N SA Warszawa 1999

I M N 83-01-12948-4

Wydawiiifiwo Nauktiwe PWN SA 0O-2S1 WaiSiiiwa. ul. Miodowa IG tel. (0-22) b95-4J-21 faki: (0-22) 826-71-6J e-mail: pwn#pwn-com.pl hltpy/wwłw. pwn. coin, p]

Wyflawiiicrwo Naukowe PU'M SA

W\danie pierws7.e Artusry druliarskith 19.50 Ski.id i łamaniec Monika RjoJltowiia, Maiwui Poradetlii Druk iikoikMno w paidiicrniku 1999 r. Druk i oprawa: UnikiiMiia Wydawnictw Naukowych SA Łćdi, ul. Żwirki 2

Przedmowa

Głównym polem działalności chemików jest przekształcanie jednych substancji chemicznych tych latwD dostępnych, w inne, o pożądanych właściwościach. To właśnie na drodze przemian chemicznych uzyskuje się liczne produkty, które później wykorzystywane są jako leki, środki ochrony roślin czy polimery. S[udiuj;^c chemię organiczna, słuchacz poznaje właści­ wości i sposoby reagowania różnycli yrup związków. Wiedza ta nie zawsze jednak wprost przynosi odpowiedź na pytanie o sposób otrzymania związ­ ku Cl założonej strukturze. Jak zatem poznać właściwą drogę syntezy? Czę­ sto moźliwycłl rozwiązań jest wiele, ale nie wszy.stkie są jednakowo dobre. Jak wybrać to najlepsze? Podręcznik ten jest próbą pod powiedzenia stu­ dentowi, w jaki sposób samodzielnie znajdować odpowiedzi na takie pyta­ nia. Lektura dalszych rozdziałów powinna też ułatwić studiowanie ze zro­ zumieniem współczesnych prac dotyczących syntezy złożonych produktów. Książka przedstawia krótko ogólną metodę racjonalnego projektowania syntezy; analizę reirosynieiycziią. Dyskutowane są elemeniy strategii w planowaniu syntezy cząsteczek złożonych oraz kryteria "A^boru prze­ kształceń takich grup funkcyjnych, by prowadziły do łatwiej dostępnych substratÓW- Tc podstawowe, oj^ólne zasady planowania syntezy ilustrowa­ ne są przykładami wykorzystującymi reiikcje na pewno znane czytelnikowi z podstawowego kursu chemii organicznej. Lektura tej części książki może być pożyteczna dla studentów, rozwiązujących swe pierwsze zadania z syn­ tezy. Zwłaszcza w łych rozdziałach zostały wprowadzone nowe pojęcia i terminy, a ich pierwsze użycie (definicje) sygnalizowane jest w tekście kursywą. W dalszej części opisane są vs'}'brane współczesne „narzędzia" syntezy: niektóre selektywne metody przekształcania grup funkcyjnych, główne gru­ py ochronne oraz podstawowe zastosowania związków metalo- i metaloidoorganicznych w reakcjach zmierzających do konstrukcji szkieletu węglo­ wego. Stosowane przemiany mogą okazać się mniej znane. W takich przy­ padkach, obok cytowanej na końcu każdego rozdziału literatury uzupełnia-

Przedmowa jącej, czytelnik może sięgnąć do znakomitej monogr;ifiij. Marcha {Chemiaorganiczna: Reakcje, mechanizmy, budowa, PWN. 1975 lub w oryginale: Advimced Organie Chemistry. J- Wiley, 1992) i tarn znaleźć niezbędne informacje na te­ mat mechanizmu reakcji, a także jej stosowalności i ograniczeń. Miiym obowiązkiem autora jesi podziękowanie wszystkim, którzy przy­ czynili się do powstania tego podręcznika. Szczególnie wdzięczny jestem P-ani Prof. Marii D. Rozwadowskiej (UAM) za życzliwą uwagę poświęconą te­ mu przedsięwzięciu tak na etapie oceny konspektu, jak i za wnikliwą oraz rzeczową recenzję maszynopisu. Podziękowania za cenne uwagi kieruję również pod adresem Pana Prof. Józefa Góry (PL). Za mile słowa zachęty i wszechstroiuią współpracę dziękuję Pani Redaktor Wacławie 'larocińskiej z Wydawnictwa Naukowego PWN w bxtzi. Jacek Skarżewski

Spis treści

Przedmowa

5

Wykaz stosowanych skrótów

11

1. Plaiiowaiiic syntezy: wybór właściwych reakcji

13

2. Analiza retrosyntetyczna 3. Strategia syntezy 3.1. Zasada kolejnych uproszczeń struktury 3.2, Zasada iiiiiiimalncj liczby ciapów 3-3. Synit^za liniowa i zbieżna 3.4, Reguły dyskonekcji 3.4.1. Wykorzystanie symetrii cząsteczki docelowej i materiału wyjŚL-iowcgo 3.4.2. Dyskonckcja w tnicjscu rozgałęzienia 3.4.3. Dyskonckcja miedzy tańcucht-ni a piL-rścicniem. . . . . . . . . . . . 3.4.4. Identyfikacja fragmenrów dwufunkcyjnych 3.4.5. Strategia dyktowana reakcją kluczową 3.4.0- Strategia dyktowana dostępnymi matLTialami wyjściowymi.., 3.4.7. Uproszczenie struktury przez przekształcenia grup funkcyjnych 3--},S- Aktywacja dodatkową grupą funkcyjną 3.4,9. OdwTÓcenie polaryzacji grup funkcyjnych (Umpnlung)

18 26 26 27 28 30

4. Przekształcenia grup funkcyjnych 4-1. Selektywność i specyficzność reakcji 4.2. Hedukcja 4.2.1. Redukcja wiązań wielokrotnych węgiel-węgiel 4.2.2. Redukcja grup karbonylowych 4.2.2.1. Redukcja pochodnych kwasów karboksylowych do aldehydów 4.2.2.2. Redukcja związków katbonyiowych do alkoholi . . . . . 4.2.2.3. Redukcja związków karbonylowydi do węglowo­ dorów 4.2.3. Redukcja związków azotowych

53 53 57 58 64

30 33 34 36 40 43 46 46 48

65 65 69 70

8

Spis treści

4-3.

i ; .. 4.4. 4.5.

4.6.

4.2.3.1. Redukcja amidów 4.2.3.2. Redukcja nitryli 4.2.3.3. Redukcja imin i oksymów 4.2.3.4. Redukcja związków nitrowych 4.2.3.5. Redukcja azydów 4.2.4. Rediiktywne usunięcie heteroatomu z cząs{cczki Reakcje utleniania 4.3.1. Uileniaiiie węglowodorów nasyconych (C ,) 4.3.2. Utlenianie węglowodorów nienasyconych i aromaty­ cznych (C,,) 4.3.3. Uileniaiiie'alkoholi 4.3.3.1. Utlenianie alkoholi picrwszorzędowych do aldehydów 4.3.3.2. Utlenianie alkoholi drugorzędowych do k e t o n ó w . . . . 4.3.3.3. Utlenianie alkoholi i aldehydów do kwasów karboksyI0W7CI1 i pochodnych 4.3.3,4. Rozszczepienie wicynalnych dioli. 4.3.4. Utlenianie heteroatomów Reakcje eliminacji Selektywne przekształcenia aldehydów, ketonów, kwasów karboksylowych i ich pochodnych 4.5.1, Aldehydy i ketony 4.5.2, Kwasy karboksylowe i ich pochodne Grupy ochronne 4.6.1. Metody usuwania jjrup ochronnych 4.6.2. Ochrona grup hydroksylowych 4.6.3. Ochrona grup aminowych 4.6.4. Ochrona grup karbonylow^ch w aldehydach i ketonach 4.6.5. Ochrona grup karix)k.sylowych 4.6.6. Ochrona innych grup funkcyjnych 4.6.7. Strategia wyboru giup ochronnych

70 71 72 73 74 75 76 77 79 92 93 97 98 100 102 104 109 109 110 114 116 119 122 124 126 127 127

5, Klasyczne metody budowy szkieletu węglowego 3.1. Synteza związków niuiiofunkcyjnych 5.2. Synteza związków dwu funkcyjnych 5.3. Zastosowania aldehydów i keionów 5.3.1. Związki karbonylowc jako odpowiedniki syntonów d^ 5.3.2. Związki karbonylowc jako odpowiedniki syntonów a' 5.4. Zastosowania kwasów karboksylowych i ich pochodnych

129 129 133 139 140 145 148

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego. Zastosowania związków nietalu-i metaloidoorganicznych 6.1. Selektywne litowanie układów aromatycznych 6.2. Zastosowania związków miediioorganicznych 6.3. Zastosowania reakcji katalizowanych kompleksami palladu 6.4. Za&to.suwania reakcji zredukowanych związków tytanu 6.5. Zasto.sowania jodku saniaru(ll) 6.6. Reakcje rodnikowe indukowane związkami cynocrganicznymi

156 156 159 163 171 174 175

Spis treści 6.7. Zastosowania organicznych związków krzemu 6.8. Zastosowania organicznych związków fosforu 6.8.1. ileakiywność związków fosforoorganicznych 6.8.2. Zastosowania ylidów fosforowych. Reakcja Williga 6.8.3. Zastosowania związków fos fory Iowy eh. Reakcja Hornera i Horncra-Wodswortha-Emmonsa 6.8.4. Prz
184 198 198 199 204 212 218 218 224 227 230 243

7. Synteza cząsteczek złożonych 7.1. Synteza leków 7.1.1. Z w i t k i heterocykliczne 7.1.2. Związki chiralne 7.2. Taktyka syntezy 7.2.1. Synteza iicracyjna 7.2.2. Chemia koinbinatoryjna 7.2.3. Reakcje zamykania pierścieni 7.3. Sztuka syntezy

251 252 252 265 284 284 292 295 301

Skorowidz

309

Wykaz stosowanych skrótów

I

Ac acac AIBN 9-BBN-H BINAL-H Bn Boc i-Bu sce-Bu t-Bu CAN CAS Cbz CHP CPO DABCO DBN DBU DCC DnQ DEAD DET DIBAL-H DII''!" DMAP DME DMF DMSO DPt'A EDG Et EWG FGI Fmoc HBT

Grupa acetylowa, CH,COAtviyloacetonyl (ligand) Azobisizobinyronitryl 9-Borabi£:yklol3.3.IJDonan Chiralny wodorek glinowy, pochodna binaftolu, wzór s. 68 Grupa benzylowa, C^H^CHjGrupa t-bu tok syk ar bony Iowa Grupa izobutylowa Grupa sec-buiylowa Grupa (eri-butyiowa, (CH^jjCAzotan amonu ceru(IV) Siarczan anionu ceru{IV) Grupa benzyloksykarbonylowa Wodoronadtlonok kumylu Chlorowe rgk.sydaza l,4-Diazabicyklo[2.2-21oktan l,5-Diazabicyklo[4.3.0]nori(;ti-5 l,8-Diazabicyklor5,4.0]undeken-7 Dkykloheksylokarbodiimid 2,.'i-Dichloro-5.6-dicyjano<:hinoii Dietylow7 ązodikarboksylan Winian dieiylowy Wodorek diizobutyloglinowy Winian di izopropylowy 4-DimŁ'ty!oaminopirydyna l,2-Dimctoksye[an Dimetyloformamid Dimctylosulforlenek Ditenylowy esier kwasu azydofosforowego Grupa elektronodonorowa Grupa etylowa, CHjCH^Grupa cloklronoakcepiorowa Przekształcenie grupy funkcyjnej Grupa fluorenylumeloksykarbonylowa I -Hydroksybenzotriazol

/=

12 HMPA Im LAH LDA MCPBA Mo MI-.M Mes MOM MPM NBS NCS N1>M NMO Nu i*CC PDC Ph Pht Piv i-Pr PTC Py, py O.* rac RaNi TBDMS TBDPS Tceoc TEMPO THS Tl-AA 'l'l ir THP TM TMEDA Tms, TMS Tos Trt

V^ykaz stosowanych skrótów Heksametylofosfoiiiamid Imidazol Wodorek li[owoglinowy Amidek diizoprofiyloluowy Kwas m-chloroperoksybenzoesowy Grupa metylowa, CH-,Grupa 2-metoksyctylowa Grupa mtiiiiiosuironylowa (mcsylowa) CHjSOjGrupa meioksymecylowa Grupa p-metoksybenzylowa. (i-CHpC^H^CHjN-bromoimid kwasu bursziynowego N-chloriiimid kwasu bursziynowego Nadjodan Ocssa-Martina N-tlenek-N-meiylomorfoliny Nukleofil Pirydyniowy chlorochromian Pirydyniowy dwuchromian Grupa fcnylnwa, CgHjGrupa ftaloilowa Grupa piwaloilowa. (CH0,CCOGrupa izopropylowa, (CH,)^CHKataliza międjyfazowa Pirydyna Kation czwartorzędowej soli amoniowej Raccmicziiy Nikitl Ranoya Giupa i-buiylodimeLylositilowa Grupa t-butylodifenylosililowa Grupa 2,2.2-trichlotoeiuk.sykarbonylowa 2,2,6,6-Tetrametylopiperydyl-l-oksyl Grupa irieiylosililowa liczwodiiik kwa^u trifluorooctowego Teirahydrofutan Grupa 2-ieiraliydropiranylowa C24sreczka doctlowa TerrametyloetyleLiodiąmina Grupa trinieiylosililowa, (CHj)3SiGrupa p-tolufiiosulfononylowa (tosylowa), p-CH;3CgH^S02Grupa triiylowa. (C5H^)3C-

1 Planowanie syntezy: wybór właściwych reakcji Synteza organiczna jest tą częścią chemii, do której być może najlepiej •stosują się siowa M. R E. Berthelota o celach, które ta dziedzina stawia przed sobą; Chemia stwarza swój wiosny przedmiot badań. Ta zdolność kreatyw­ na upodabniają do iztuk artystycznych, a odróżnia od nauk naturalnych i histo­ rycznych (1860). Często lx>wiem samo zainteresowanie reaktywnością czy właściwościami fizycznymi substancji skłania clicniików do podejmowania nowych syntez, prowadzących do coraz to bardziej złożonych cząsteczek. Potrzeby medycyny i technologii stawiają przed nimi coraz to nowe wy­ zwania zwiijzane z koniecznością otrzym^fwania czy to nowych farmaceuty­ ków, czy materiałów. Stopień skomplikowania struktury pożądanych pro­ duktów powoduje, że do ich uzyskania konieczne jest stosowanie bardzo wielu kolejnych przemian, a materiałami wyjściowymi do syntezy są często związki o strukturze wcale nie przypominającej struktury końcow^-ch pro­ duktów. Taka sytuacja wymaga, aby reakcje stosowane w syntezie przebiegały możliwie „czysto", ij, w kierunku tworzenia tylko jednego pożądanego związku. Nie wszystkie znane reakcje posiadają taką cechę i dlatego tylko niektóre z nich znajdują rzeczywiste zastosowanie w syntezie. Przykładem „niewłaściwej" reakcji jest bezpośrednie metylowanie aminy pierwszorzędowcj, jako mcioda syntezy odpowiedniej N-metyloaminy. Produktami ta­ kiej reakcji są zazwyczaj pochodne mono- i dimetylowe, bo metyloamina jest silniejszym nukleofitem od aminy pierwszorzędowej i łatwiej ulega dal­ szemu metylowaniu. Natomiast dobrą metodą monometylowania może być reakcja aminy pierwszorzędowej z chloromrówczancm, a następnie re­ dukcja glinowodorkiem litu. Innym, jeszcze lepszjTn sposobem monome­ tylowania jest .\'-formylowanie aminy pierwszorzędowej mieszaniną kwa­ su mrówkowe(;u i bezwodnika octowego, a potem redukcja otrzymanego formamidu kompleksem borowodoru z siarczkiem dimetylowym. Tu za­ zwyczaj otrzymuje się 8 0 - 9 5 % pożądanego produktu. Chemia związków aromatycznych dostarcza wielu klasycznych przy­ kładów wykorzystania w syntezie reakcji podstawienia elektrofilowego. Zna­ ne reguły wpływu podstawników obecnych w pierścieniu pozwalają otrzy-

^.

14

<•

1. Planov
mywać na tej drodze różne pochodne. Jak widać z przytoczonych przykła­ dów, kolejność zastosowanych reakcji (bromowanie i nitrowanie) decyduje tu o uzyskaniu konkretnego izomeru.

^ r .j : -

'

h,)0K

Czasami, aby zapewnić reaktywność umożliwiającą osiągnięcie zamie­ rzonego celu, do czą-steczki substratu tymczasowo wprowadza się grupę aktywującą (tu: acet>'loaminową), a po dokonanej przemianie grupę taką usuwa się:

H' / H , 0

Dodatkowe komplikacje pojawiają się, gdy mamy do czynienia z kilko­ ma reaktywnymi miejscami w cząsteczce. Wtedy, chcąc zmodyfikować tyl­ ko jedno centrum albo wykorzystamy metodę selektywną (np. używając odczynnika o specjalnej reaktywności), albo niezbędne będzie użycie grup ochronnych, które zabezpieczą inne miejsca przed niepożądaną reakcją. Ta­ ką rolę pełnią np, grupy sulfonowe, wprowadzone do pierścienia fenolu, a usunięte po przeprowadzeniu bromowania. Procedura ta umożliwia prak­ tyczne otrzymanie o-bromofenolu z fenolu.

1. Pianowarńe syntezy: wybór wtaściwych reakcji

15

OH

OH

O ł^^7P;r O SOnH

Niejednokrotnie znaczny stopień skomplikowania struktury syntczowanych zwii^zków powotiuje, że do ich otrzymywania nic wystarcza odpo­ wiednie przekształcenie elementów budowy obecnych już w dostępnym substracic (synteza parcjalna). Wówczas caia cząsteczka musi być budowa­ na od nowa, a chemik staje przed koniecznością konstruowania jej szkiele­ tu węglowego z fragmentów wywodzących się z innych związków (synteza totalna). Kluczowym dla powodzenia przedsięwzięcia jest wybór takich ele­ mentów struktury syntezowanej cząsteczki, aby znalazty one swoje odpo­ wiedniki wśród dostępnych substratów. Substraty te, reagując ze sobą, po­ zwolą na realizację najtrudniejszego zazwyczaj etapu każdej złożonej syn­ tezy: budowę nowego wiązania węgiel-węgicL Ilustracją takiego rozumo­ wania może być synteza 4-met>'lo-3-heptanolu:

Pamiętając o dostępności aldehydu propionowego oraz 2-podstawionych pochodnych pentanu, skorzystać możemy z klasycznej metody synte­ zy alkoholi drugorzędowych, jaką jest reakcja związków Grignarda z alde­ hydami: •O • ' ' ^ N : ^ + BrMgH

Podobnie, pamiętając o wykorzystaniu reaktywności acetylooctanu etylu do otrzymywania metyioketonów, dobrać możemy substraty potrzebne do syntezy ketonu 2:

16

1. Planowanie syntezy: wybór wtaściwych reakcji COjEt

^ocu^^c, ^ vW"^^T^^r o

o

•*- ,

o

Widać, że gdy celem syntezy jest cząsteczka o umiarkowanie złożonym szkielecie, posiadająca jedną lub dwie grupy funkcyjne, to często można przewidzieć strukturę właściwych subsiratów. Kiedy jednak budowa pożą­ danego produktu komplikuje się bardziej, a synteza staje się wieloetapowa. to takie bezpośrednie dobranie właściwych (optymalnych) substratów sta­ je się znacznie trudniejsze. W roku 1905 R. Willstaettcr przeprowadził pierwszą syntezę tropinonu 3, produktu pośredniego w syntezie alkaloidu atropiny.

Synteza była długa (20 etapów, wydajność całkowita 0.75%), a jej pierwszy etap polegał na zamknięciu siedmioczłonowego pierścienia cykloheptanonu. MOx + ^Me

Br

Br

W roku 1917 R. Robinson opisał inną, jednoetapową syntezę tropinonu. Analizując produkty hipotetycznej hydrolizy 3 przebiegającej z rozsz­ czepieniem zaznaczonych wiązań, wskazał, że kondensacja tych związków może dać bezpośrednią syntezę; +

HaN—Me

+

]>=0

Doświadczenie wykazało, że reakcja tych trzech prostych związków data istotnie pożądany produkt- Wydajność procesu była jednak bardzo niska.

17

,', Planowanie syntezy: wybór wfaściwych reakcji

Zastąpienie acetonu solą kwasu aceronodikarlx>ksylowego pozwoliło już na skuteczną, jednoetapową syntezę:

c

CHO

CHO

+

HjN-CHa

+

nr^nu .COOH ^ O CO OH

1. Kondensacja EtOH;H..O ^ j ^ • dekarboksylacja

3 42%

R. Robinson. J. Chem. Soc, 111, 762 (1917)

Warro tu także zauważyć, że dzięki użyciu cyklicznego acetalu zamiast sa­ mego aldehydu bursztynowego oraz optymalizacji warunków tej reakcji, obecnie tropinon jest otrzymywany na tej drodze z wydajnością bliską 90%. Natomiast procedura przypominająca wyimaginowaną liydroiizę Ro­ binsona stanowi dziś podstawę dyskonckcyjncj analizy retrosyntetycznej, wprowadzonej przez E. J. Coreya w roku 1965 systematycznej metody ana­ lizy struktury związku, którego synteza jest planowana.

Literatura uzupetniająca GawrońKki J., Wiadomości Chemiczne, 42, 209 (1988). Hiidlicky T- Cliem. Rcv.. 96, 3 (iy!)6). ScL-bachD.. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.. 29, 1320 (1990).

Analiza retrosyntetyczna

w celu znalezienia możliwych substratów, Ictórych reakcja pozwoli utworzyli pożądaną cząsteczkę docelową (Target Molecule, TM), przeprowa­ dza się hipoict>'c2ne rozłączenia wiązań (dyshmekcje). Rezuliaccm dyskoneltcji są rzeczywiste luli potencjalni^ylko indywidua chemiczne (jony, rodniki lub cząsteczki), których wzajemna reakcja pozwoli na utworzenie rozłączonego wiązania. Tak generowane indywidua chemiczne określamy mianem synionów, a całą procedurę nazywamy retrosyntczą. Dla zapisu roz­ łączenia rezerwujemy symlwl =>. ^+

^

bo

A % B"

rf

bo

A"

+ Ef

^

A — B

A' + B"

bo

A'

+ B"

•-

A -

A - 1 - B '^> A^ +

TM „(Xl .

dyskonekcja (ro-tlączenie)

A -

.. _ .'

B

B

^^^,^^3

Zatem aby dane rozłączenie retrosyntetycznc stanowiło prawdziwe od­ wrócenie syntezy (reirosynteza). za generowanymi syntonami muszą kryć się rzeczywiste odczynniki reprezentujące je swoją reaktywnością. Co wię­ cej, dopiero gdy rozłączeniu odpowiiida znana w chemii organicznej lub teoretycznie możliwa do przeprowadzenia reakcja, może ono być użyte do planowania syntezy. Ilustracją przedstawionej ogólnie metody może być retrosynteza nieskomplikowanej cząsteczki docelowej, jaką jest alkohol 1. Planując jego syntezę rozpatrywać możemy rozłączenia tD i •^. .e ^-1^®.^ <S> © TM

'

ffi, ^

\ '

OH

^<

2. Analiza retrosyntetyczna

19

Syntonom generowanym w dyskonekcji ® odpowiadają C^HciM^^Br (ujemna polaryzacja atomu węgla) i /-PrCHO (dodatnia polaryzacja k;irbonylowego atomu węgla), natomiast dyskonekcja @ oznacza użycie CjH-CHO (synton kationowy) i f-PrMgBr (synton anionowy). Jak widać, obu rozłączeniom odpowiada dobrze znana reakcja aldehydów ze związka­ mi Grignarda, a charakter syntonów zgadza się z poiarnością reagujących cząsteczek, Syntony obdarzone ładunkiem ujemnym (formalnie aniony) nazywa się donorowymi (d), a dcxiatnim (formalnie kationy) określa się ja­ ko akceptorowe (a). Gdy w wyniku kombinacji syntonów akceptorowego i donorowego powstaje nowe wiązanie węgiel-węgiel, a nie wprowadzają one grupy funkcyjnej, wówczas mówimy o syntonach alkilujących, np. CjH-' to synton typu d^"', a CH^* to synton a'"'. Jeśli wprowadzona przez synton do TM grupa fiinkcyjna znajduje się przy tym samym atomie węgla co utworzone nowe wiązanie, to mówimy o syntonie lypu 1, np. CjH^C^HOH oznacza synton a'. Ogólnie, gdy synton wprowadza grupę funkcyjną ulokowaną na n-tym atomie węgla w stosunku do utworzonego, nowego wiązania, wówczas chodzi o synton typu n. Na oddzielne potraktowanie zasługują syntony wprowadzające wiąza­ nie z heteroatomem (C-X), np. C-Cl. Określa się je mianem a" lub d^ (ta­ bela 2.1.). Tabela 2.1. Przykłady syntonów dororowych i akceptorowych t

Synron typu d" jiik

dl di d^ a" a'"" a' a' .i'

Priyklad SHCH,CN "CH^COOR CHiCH;COOR *CI *CHj -CH-,OH -CHjCOOR -CH^CHjCOOR

Odpowiadający odczynnik (H,N)jC=S ClI^Mgl KCN CH;(COOR)j ROOCCHjCH^COOR Cl^/AlCl, CH,! HCHO ClCHjCOOR CHj-CHCOOR

Gnj)^,i

i i i i i k i ;'|ii:!

-SH

_ •CN -COOR -COOR -Cl — -OH -COOR -COOR

• - . • - -

Łatwo zauważyć, że bezpośrednie reakcje odczynników reprezentują­ cych odpowiednio syntony a"' i d" prowadzą do 1, (m -l- n)-dipodstavvionych pochodnych związków lańcuchow7ch. Syntezę związku 1,3-dipodstawionego można przeprowadzić na dwa sposoby: ' d' + a'' -> 1,3-dipodsiawiony związek, np.: KCN + CICH^COOR > NCCHjCOOR d^ + a' —> 1,3-dipodytawiony związek, np.: CH^(COOR)2 + HCHO -> HOCH = C{COOR)-..

m.,j,T

20

2. Analiza retnDsyntetyczm^

Gdy naioniiasr stanowią one fragmenty jednej cząsteczki, to ich reak•j(^a może prowadzić do cyklizacji:

COOR

Analizując strukturę cząsteczki docelowej, odnajdujemy w niej grupy funk­ cyjne o polaryzacji określonej elcktroujemnością tworzących je atomów. Co więcej, polaryzacja ta przenosi się też na dalszą część cząsteczki. Mamy wówczas do czynienia z tzw. ukrytą polaryzacją całej cząsteczki (tateni polarity). Polaiyzacja la wyznacza zarazem charakter ayntonów generowanych w odpowiednich dyskonekcjach, tj. czy reprezentują one syntony donorowe czy akceptorowe. Bywa jednak nierzadko, że proste przekształcenie grupy funkcyjnej zmienia jej polaryzację na przeciwną. Ta sama dyskonckcja ozna­ cza teraz np. zmianę odczynnika reprezentującego synton donorowy (d) w odpowiedni synton akceptorowa (a). Wprowadzony przez C. Wittiga ter­ min umpolung oznacza taką zmianę. d 0

d d d 2 4

a 6

umpolung

^^^.^^^^^^ 1 3 a a

^

5 a

0

a 2

a 4

a 6

^S-S^-Sh©^® 1 3 d d

5 d

Prosty przykład takiej zmiany stanowi przekształcenie łialogenku alki­ lowego w związek nieialoorganiczny. Odczynnik reprezentujący synton a-^'^ zmienił się w związek o reaktywności d''"'.

Klasyczną metodą odwracania polaryzacji grapy aldehydowej (a') jest jej przck.sztaicenie w pochodną tioacetalową. Dzięki stabilizacji ładunku ujemnego na tioaceialowym atomie węgla związki te reprezentują odpo­ wiednie aniony acylowc, tj. syntony d'.

Mo H

/Gd' Me

2.Analiza retrosyntetyczna

21

Ponieważ tak zmodyfikowaną grupę karbonylową można po wykorzystaniu syntonu d' odzyskać, to cykliczny tioacetal {i,3-diuan) reprezentuje zamas­ kowana grupę karlx)nylowa. Termin maskowanie grupy funkcyjnej oznacza od­ wracalne przekształcenie jej w pochodiiij o odwróconej polaryzacji (umpolung). Wykorzystanie syntonów z umpolun^ jesi szczególnie istotne, gdy ana­ lizowaną cząsteczką docelową jest 1,2- lub 1,4-dwupodscawiona pochodna. W takich przypadkach analiza ukr\'tej polaryzacji caiej cząsteczki docelowej prowadzi do sprzecznych (dissonant) wyników (cząstkowe ładunki wynika­ jące z obecności jednej grupy nie zgadzają się z indukowanym przez drugą grupę donorowym lub akceptorowym charakterem tych samych atomów).

©o

Dopiero użycie syntonu z umpolung prowadzi do skutecznej dyskonekcji.

Dalsze przykłady zastosowania użytecznych w syntezie syntonów o od­ wróconej polarności znajdzie czytehiik w następnym rozdziale. Obok licznych syntonów donorowych i akceptorowych istnieje też mniejsza grupa syntonów rodnikowych (r), tabela 2.2. Tabela 2.2, Przykłady syntonów rodnikowych Syruoti typu *"

i^-

r<^ i'

r-

Przykład •Br •R R-,C>(OH> •CH(COOR}j

OiliNiwiadający odczynnik NOS/ (PhCOj)j RCOO" / Anodowe ullcniaric RJC=O/MB-HB C H j ( C O O R ) j / - M \ ~ J elektron

Grupa funkcyjna -Br -OH j -COOR

Warto przypomnieć, że za anodowym utlenianiem soli kwasów karboksylowych (r'"^) kryje się reakcja Kolbego, a syntony rypu r'. to rodniki ketylowc występujące w syntezie pinakolu.

22

2. Analiza retros^tetyczna

Na uwa^c zasługuje fakt, że rodniki generowane na atomach węgla z podstawnikami elektronoakceptorowymi (HWG) mają charakter elektrofilowy i wówczas hitwu reagują z cząsteczkami o zwiększonej gęstości elek­ tronowej. Si[ one zatem indywiduami o odwróconej polaryzacji (umpoiung) w stosunku do karboanionów, z których niogij być otrzymywane na drodze jednoelektronowego utleniania, COOR d>COOR

I

^ ^

mOR

rfł np. EWG: COOR'

coOR

x ' ' ' V , / \ dOOR ^WG

^ . ^ /•'^^ (foOR^''^ ^WG

wniihiing

COOR

^

,^S>s.

np.: EDG; OMe, Aikil

COOR

COOR

COOR

^DG

dOOR

^DG

Szczególni) grupę syntonów reprezentują karbeny. Za odpowiadające im odczynniki można uważać zarówno istotnie generowane karbeny, jak i inne związki, reagujące podobnie (karbenoidy). O ile w pierwszej z przy­ toczonych reakcji bierze udział wprost dichlorokarben (dichlorocyklopropanowanie Mąkoszy), to ostatnia z nich, reakcja Simmonsa-Smitha prze­ biega jednak z udziałem związku metalourganicznei^o.

synlony ^

+ :CH,

c>. ,R + CHCI^ - ^ P ^ — ^=:s.^ O* Cl Cl ^ ^ '

R ł N.CHCOOBu-f

9iiM^ COOBu-(

" ^

R + CH.i j i j

2n - Cu. ^

"

Oddzielną klasę syntonów stanowią związki ulegające reakcjom pericyklicznym: clcktrocyklizacji, cykloaddycji i przegrupowaniom sigmatropowym. Oznacza się je symbolem c i odpowiadają one bezpośrednio czą­ steczkom subsuatów.

2. Analiza retrosynletycsm_

23 OH

OH

o H*.

syn ton e

QC

COOR

ĆOOR syntony ©

e^

e synlon e

Do tej samej (irupy syntonów zaliczyć należy też inne nietrwale zwi:^ki po­ średnie, minio że ich reakcje nie zawsze zachodzą w sposób ściśle syn­ chroniczny. Przyktadcm są keteny ulegające formalnej reakcji cykloaddycji [2 + 21. /^

'-N/.A/ \-

c=c=o

/n:^

,/e

e syntony e

TM

Należą tu też ważne syntony. których reakcje prowadzą do dipolarnej addycji 1.3. , / ^ N N •V i^C—C-^ \ TM

> = <

R —Ń—N=F1

e

®

/ synlony o

Innym, obok rozłączenia ważnym elementem analizy ret rosy ntetycznej są przekiztakcma ^rup funkcyjnych (Functional Group lntcrconversion, FG]).

24

.

2. Analiza retrosyntetyczna

Taka iranslorniacia odpowiada znalezieniu sposobu przemiany jednej gru­ py w inną i nie pociąga za sobą zmiany szkieletu węglowego cząsteczki. FGi

Qnpi

R—Cl =*- R—OH transformacja retrosyntetyczna

bo

R—OH

' w>

R—CI

,•

Istotne znaczenie w syntezie mają tylko takie transformacje, które można przeprowadzić z dużą wydajnością oraz selektywnie, tj. bez naruszenia in­ nych grup obecnych w cząsteczce. Szczególną rolę odgrywają tu procesy utleniania i redukcji, pozwalające dopasować siopień utlenienia atomów węgla oraz heteroatomów do stanu pożądanego, np. ze względu na sposób vv)'twarzania nowego wiązania węgiel-węgicl. Zastąpienie jakiejś grupy funkcyjnej w cząsteczce docelowej inną gru­ pą zmienia tę cząsteczkę w inną, zaitfpczą cząsteczka docehwą i jej synteza może już być łatwiejsza. (utlenierłie, np. CrOj-py)

(HgCI;/HpO)

^

H

"^•^ ' ^

y ^ - - ^ ^

^ '^^'^'' • " ^ ' ^ ' " ' ^ ° * '

Kiedy indziej natomiast wario wziąć pod uwagę taką zastępczą czą­ steczkę docelową, której synteza będzie możliwa, dzięki zastosowaniu jed­ nej spośród dobrze znanych metod konstrukcji szkieletu węglowego. Tu odwołujemy się do kondensacji acyloinowej. / ^ ^ \ _ y TM

FGI

Wo

=>

/

\

FGI

Vzo

=*

(HWkal-l \ ; = /

(TM)'

r'^A^

^COOEt

>=o ^

[ H * / H^O) \ — < ^

(TM)" ^ ^

[

cooEt

^ - ^

jlrokorłdi (felrokorłdensacja acyloJnowal

Czasem kluczowym dla powodzenia syntezy bywa wprowadzenie do­ datkowych grup funkcyjnych. Mogą one aktywować określone miejsca czą­ steczki i ułatwiać efektywne utworzenie noweyo wiązania węgiel-wcgicl. Typowym zastosowaniem takiej wtaśnie procedury jest synteza z użyciem malonianu, zamiast mniej reaktywnego kwasu octowego.

2. Analiza retrosyntetyczna

it

R—CHjCOOH jj^

FGI =>

25 /COOEt n —CH =*>R—X

+

^COOEt

/COjEl CH, ^COjEt

Analiza retrosyntetyczna polega zatem na takim upraszczaniu (mody­ fikowaniu) struktury cząsteczki docelowej, aby, cofając się na drodze po­ tencjalnej syntezy, osiągnąi! strukturę możliwych do zastosowania materia­ łów wyjściowych.

Literatura uzupełniająca Boczków A- E, Smii W. A., Organiczeskij sintiez, Naiikii, Moskwa 1987. HuiirhupJ., Penzlin G., Organie Synihesis, Verlag Choniit, Wcinlicim 1983; 2 wyd. 1994. Tislcr M.. Sintezne strategije, Ljubijana 1987. Warren S,, Organie Syntbesis.}. Wiley, 1988.

Strategia syntezy

w celu zbudowania cząsteczki docelowej (TM), jej strukturę poddaje­ my zaiem wielokrotnym transformacjom: przekszialceninm grup funkcyj­ nych (FGI) i dyskonckcjom. Powmrzamy tę procedurę tak długo, aż osią­ gnięte zostaną struktury cząsteczek, które odpowiadają materiałowi wyj­ ściowemu w syntezie. Nie wszystkie jednak możliwe transformacje zbliża­ ją nas jednakowo skutecznie do pożądanego celu. Z pomocą przychodzą nam podstawowe zasady strategii syiuczy. l^odpowiadają one miejsca dyskonekcji w taki sposób, aby syntezę Ualo się zrealizować na możliwie opty­ malnej drodze.

3.1. Zasada kolejnych uproszczeń struktury Przytoczone w poprzednich rozdziałach przykłady analiz retrosyntetycznych pokazują, że niektóre z dyskonekcji skuteczniej niż inne prowadzą do konstrukcji cząsteczki docelowej. Kluczowym dla znalezienia popraw­ nego rozwiązania zadania syntetycznego jest dążenie do uproszczenia struktury kolejnych zastępczych cząsteczek docelowych. Należy zatem po­ stępować cak, aby dyskonekcje generowały syntony, a HGl odpowiadające im zastępcze cząsteczki docelowe o coraz prostszej .strukturze. Takie związ­ ki powinny być łatwiej dostępne, a zarazem ulegać pożifdanym przekształ­ ceniom z dobrą wydajnością, W celu sprostania temu drugiemu wymaga­ niu warto, w dodatkowej dyskonekcji lub FGI, wprowadzić do cząsteczki kolejny element: grupę aktywującą lub skierowującą. Po przeprowadzeniu potrzebnej transformacji, często kluczowej dla caiej syntezy, trzeba następ­ nie taką grupę usunąć. Cala operacja bywa jednak w sumie opłacalna, gdyż dzięki niej proces budowy cząsteczki docelowej postępuje bardziej efek­ tywnie. Procedura kolejno następujących dyskonekcji i FGI, służąca uprasz­ czaniu struktury zastępczych cząsteczek docelowych, jest powtarzana aż do

3.2. Zasada minimalnej liczby etapów_

27

osiągnięcia dostępnych materiałów wyjściowych. Jednak samo kryterium upraszczania struktury, niewątpliwie podstawowe, bywa często niewystar­ czające do wyboru optymalnej drogi syntezy.

3.2. Zasada minimalnej liczby etapów Następnym, dość oczywistym kry^terium wyboru jednej z kilku alterna­ tywnych dróg syntezy jest zasada minimalnej liczby etapów. Każdy z eta­ pów syntezy oznacza spadek jej całkowitej wydajności i ]iodnosi koszty (do­ datkowe odczynniki itp.), oddalając w czasie osiągnięcie zamierzonego ce­ lu. Zatem liczbę etapów syntezy należy rozpatrywać łącznie z problemem wydajności reakcji stosowanych do realizacji tych etapów. Picrnastoetapowa synteza, przy \s7dajności każdego etapu wynoszącej 50% da cząsteczkę docelową z wydajnością (0.5)'-^ - 100% ~ 0,003%, natomiast ta sama syn­ teza przy wydajności etapu 80% daje 3,5%. Jest to zatem radykalny wzrost wydajności całkowitej (przeszło tysiąckrotny}, o który naprawdę warto za­ biegać. Podobny rachunek pokazuje, że przy tej siunej pięinastoetapowej syntezie poprawa wydajności jednego etapu z 50% na 70% zwiększa całko­ witą wydajność 167 razy, a poprawa wydajności etapu z 70% na 90% zwięk­ sza tę wydajność tylko ok. 40 razy. Porównanie to wskazuje, że dia długiej syntezy największe znaczenie ma poprawa wydajności etapów w przedzia­ le 50-80%, a kosztowne, dalsze zabiegi są już często nieopłacalne. Porów­ nanie w>'dajności dla syntezy piętnastnctapowej wybrane jest nieprzypad­ kowo. Tu właśnie znajduje się nieostra granica maksymalnej liczby etapów, jeśli synteza ma służyć praktycznym celom, tj. rzeczywistemu otrzymaniu większej niż tylko miligramowa ilości produktu. Już dwudziesioetapowa synteza, przy 80% wydajności etapu, daje 1,1% syntezowanego związku, a dwudziestopięcioetapowa tylko 0,34%. To kryterium jest szczególnie ważne w przypadku przeprowadzania syntezy na nieco większą skalę. Wtedy, obok kosztów, zaczyna leż mieć znaczenie j)owsrawanie produktów ubocznych. W takim przypadku wybór stosowanych metod optymalizuje się ze względu na tzw. wydajność ato­ mową. Chodzi o maksymalne wykorzystanie (tj. wbudowanie do cząstecz­ ki produktu) możliwie wszystkich elementów (atomów) cząsteczek stoso­ wanych w syntezie. Przytoczony prosty przykład pokazuje, jak ta sama przemiana alkenu w epoksyd może tiyć zrealizowana w sposób mniej lub bardziej „oszczędny", tj. bez produktów ubocznych.

X

kat.

A

synteza ekonomiczna

28

3. Strategia syntezy

Drog^ do ograniczania liczby niezbędnych, oddzielnych etapów jest przeprowadzanie kilku formalnych transformacji za pomocą reakcji odby­ wającej się w jednym naczyniu. Czasami są to różne reakcje, które moż­ na kolejno przeprowadzić bez wydzielania produktów pośrednich, a nie­ kiedy są to kolejne przemiany, gdzie samo zachodzenie pierwszej reakcji wywołuje reakcje następne. Dostrzeżenie takiej możliwości pozwala w istotny sposób skrócić syntezę, a taka przemiana staje się dla niej klu­ czową reakcją. Trzeba też jednak zauważyć, że odmienne sposoby realizacji tej samej liczby kroków mogą skutkować bardzo różną całkowitą wydajnością syn­ tezy.

3.3. Synteza liniowa i zbieżna Przeprowadzenie syntezy substancji docelowej za pomocą następują­ cych po sobie kolejnych etapów nazy^wamy syntezą liniową. Synteza liniowa 8 etapów po 80%. w>'dajność całkowita {0,8)" • 100% = 16,8%. Gdy np. w syntezie ośrnioeiapowej każdy z kroków przebiega z 80% wy­ dajnością, to całkowita wydajność procesu wynosi (0,8)" • 100%, tj. 16,8%. Jej całkowita wydajność spada zatem bardzo mocno wraz ze wzrostem licz­ by etapów i ewentualnym spadkiem ich wydajności. Jeżeli jednak putrafiiny podzielić strukturę cząsteczki docelowej na dwa lub więcej fragmentów, a potem przeprowadzimy syntezę tych frag­ mentów, to taką syntezę nazywamy syntezą zbieżną. Te łatwiej dostępne fragmenty to bloki budulcowe. l'rzy takiej samej liczbie etapów i takiej samej wydajności każdego z nich, całkowita wydajność syntezy zbieżnej będzie większa niż wydajność odpowiedniej syntezy liniowej. Syntezo częściowo zbieżna

I->TM D^C-»B^ A 8 etapów po 80%, wydajność całkowita 26,2%.

3.3. Synteza liniowa i zbieżna

29

Synteza zbieżna

A-»B C^ E->

'W

K -^ TM

G-łH

8 clapów po 80%, wydajność całkowita 4 1 % . Obok korzystniejszej wydajności całkowitej, synteza zbieżna ma jeszcze inne zalety w porównaniu z syntezą liniow;]. Gdy w pracy nad jednym z końcowych etapów syntezy liniowej spotyka nas niepowodze­ nie, może to oznaczać klęskę całego przedsięwzięcia. Natomiast w syn­ tezie zbieżnej oznacza to tylko niepowodzenie w otrzymywaniu jednego z fragmentów. Trudność tę można zazwyczaj pokonać na drodze syntezy alternatywnej. Jeszcze inną zaletą syntezy zbieżnej jest ograniczenie liczby chronio­ nych grup funkcyjnych. Wynika to z faktu budowania srruktur\' substancji docelowej o znacznym stopniu skomplikowania z przygotowanyc:h wcze­ śniej, prostszych fragmentów. Synteza tych fragmentów jest często syntezą związków o niewielu grupach funkcyjnych i dlatego może być realizowana prostszymi metodami niż dalsze etapy synttzy liniowej tego samego związ­ ku. Kolejną zaletą syntezy zbieżnej jest jej elastyczność, gdy chodzi o mo­ dyfikacje struktury substancji docelowej, Chcąc otrzymać różne pochodne takiego związku, wystarczy zmodyfikować substraty stosowane w jednym z rozgałęzień schematu syntezy. Pozwoli ro uzyskać całą gamę pożądanych pr(xiuklóvv przy wykorzystaniu tej samej, raz opracowanej metody syntezy. Jeszcze inną przewagą syntezy zbieżnej nad liniową jest jej szczególna przy­ datność do pracy zespołowej. Każdy z członków zespołu może pracować nad jednym jej elementem, niezależnie od innych. Taki sposób postępowa­ nia umożliwia znacznie szybsze osiąganie założonych celów i jest szczegól­ nie preferowany przy syntezie dużych i skomplikowiuiych substancji doce­ lowych, np. produktów naturalnych. Warto na zakoiiczcnie zauważyć, że planowanie syntezy w wysokim stopniu zbieżnej bywa niełatwe i najczę.ściej sprowadza się ono do dwóch lub trzech rozgałęzień w ogólnie liniowym schemacie. O wyższy stopień zbieżności należy zwłaszcza zabiegać, gdy synteza dotyczy cząsteczki o bar­ dzo złożonej strukturze, a do jej realizacji potrzeba wielu etapów. To wła­ śnie wtedy najmocniej dają znać o sobie wynucnione już zalety budowy substancji ducelowcj z wcześniej przygotowanych fragmentów. Przykłady takich syntez są przedstawione w dalszych rozdziałach.

30

3^ Sfrategia syntezy

3.4. Reguły dyskonekcji 3.4.1. Wykorzystanie symeirii cząsteczki docelowej i materiału wyjściowego Obecność elementów symetrii w strukturze cząsteczki docelowej w bar­ dzo istotny spnsób ułatwia jej syntezę. Symetria cząsteczki podpowiada ja­ ko najkorzystniejsze te dyskonekcje, które odpowiadają równoczesnemu wbudowaniu takich samych elementów jej struktury. Prostą ilustracją tej zasady jest analiza retrosyntetyczna 5-nonanolu. O

,Q +

Q%

«y"'°ny

-cjiflóiii odcrynniki

Również synteza układów pierścieniowych może być skutecznie realizowa­ na dzięki podobnej zasadzie. /®

O/^ +

"^e

C

synlony

9^x / COOEt\ + [H,C odczynniki "^CDOEty

Do budowy symetrycznych układów z homopolarnym wiązaniem węgiel-węyicl dobrze nadaje się reakcje dimeryzacji rodników, co odpowiada sto­ sownej dyskonekcji. n ^ B

=*- 2R'

(RCOCr-1e,-CO2) elektroliza (rotro-reakcja Kolbogo)

3.4. Reguły dystone/cc/f

^

OR

(RC-^

-„)

(retro- jednoeleklronowe utlenianio eterów winylowych w obocności alkoholu)

Czasiuni, mimo braku formalnej symetrii cząsteczki docelowej, analiza jej struktury pozwala odkrw'ać obecność analogicznych fragmentów. Jak wi­ dać w lym przypadku, struktura ta odpowiada produkEOwi kondensacji aldoiowej dwóch cząsteczek icgo samego aldehydu. R fi—®

~CHO

OH

RCHEC

+

fl-CHa-C

Trzeba też pamiętać, że laka analiza struktury powinna uwzględniać moż­ liwe przekształcenia grup funkcyjnych, obecnych w cząsteczce docelowej. Celem omawianej syntezy byt wprost /3-hydroksyaldehyd (aldol), ale ta sa­ ma reakcja homoaldolowa może posłużyć do syntezy odpowiedniego związku tt,^ nie na syconego, alkoholu itd- Wówczas, przed przystąpieniem do dyskonekcji należy dokonać odpowiedniego przekształcenia grup funk­ cyjnych, np.; FGl

*?

FGl ;HO

^

CHO OH

Symetria cząsteczki docelowej jcsi kluczowym elementem umożliwiającym kaskadową syntezę związków o wielu identycznych funkcjach, a także istot­ nym czynnikiem ułatwiającym syntezę stereospecyficzną (np. w przypadku indukcji asymetrycznej na dwóch równoważnych centrach stereogcnnych). Warto także zauważyć różnorakie możliwości wykorzystania związków o symetrycznej budowie jako materiałów wyjściowych w syntezie:

3. Stfategia syntezy

32

b)

("""^a CHO

1.0,

a)

2. Zn/OH *• L^^^^^HO

H—C = C—H ~—2HBr

HOCHjC= CCHjOH

Pd / BaSO,

HO—{CH,)jBr

O

Przykład (c) pokazuje ważne z punktu widzenia zastosowań przekształ­ cenie laiwo dostępnego związku symctr)'Czncgo w pochodną niesyme­ tryczną. Takie reakcje desymetryzacji można przeprowadzić w sposób efek­ tywny, gdy cząsteczka jest rzeczywiście symetryczna. Natomiast, gdy obie funkcje w cząsteczce są „prawie identyczne", procedura laka prowadzi do mieszaniny izomerów nie dających się praktycznie rozdzielić. HO[CH,)^OH

PhCH;Br (1oq)_ '^1::HBO nasada

PhCH20(CH,)aOH ok, 63%

PhCH;,0(CH;)aOCH3ph +

subsitat

{lalwo oddzielić od hrseteni i glikolu)

l^^^^i^

Pf,CH,o' -ł- bis-eter + subslrat OCHaPh iniesz. ok. 1 ; 1 ok. 63%

Innym, ważnym przykładem Łastosowania symetrycznego subsiratu jest tworzenie prekursora w procesie dobudowy pierścienia. Obecność dwóch ident)'cznych grup ketonowych zapewnia wysoką wydajność takiej reakcji.

'

^

3.4. Reguły dyskonekcji

33

3.4.2. Dyskonekcja w miejscu rozgałęzienia Gdy celem syntezy jest związek pozbawiony symetrii, ale o rozgałęzio­ nym szkielecie węglowym, to często warto rozpocząć analizę retrosyntetyczną od rozłączenia w miejscu rozgałęzienia. Wskazanie to oparte jest na tezie, że łatwiej dostępne są subsiraty o prostym, łańcuchowym szkielecie węglowym (uproszczenie struktury). Przykładem takiego planowania jest analiza retrosyntetyczna 4-benzyloksy-2-metylo-l-butanolu. Mimo iż czą­ steczka docelowa jest pochodną l,4-dipods(awionq i jej synteza możliwa jest na wiele sposobów (a' + d', a-* -f- d' itd.), wybór dyskonekcji w miej­ scu rozgałęzienia daje syntony, dla których iatwu jest zidentyfikować od­ powiednie odczynniki. Zaproponowane rozwiązanie wykorzystuje reakcję alkilowania anionu enolanowcgo, otrzymanego z aJdehydu,

..OH

FGI ^

PhCHsO

CHO

PhCH,0

^^ PhCH,0^%

*

A ^ ^

a'

P

+

(PhCHjOCHjCHjBr)

CHO d'

(CjH^CHO)

I FGI HOCHfCH;Br

Podobną anahzc retrosyntetyczna można przeprowadzić dla izomeru lego związku, 4-benzyloksy-3-metylo-l-butanolu; tu również roziączcnie w miejscu rozgałęzienia skutkuje uproszczeniem struktury oraz łatwą syn­ tezą substancji docelowej. Ta synteza z kolei wykorzystuje dobrze znaną reakiywno.ść epoksydów: pod wpływem odczynników nukleufiluwych otwar­ cie pierścienia następuje na mniej podstawionym atomie węgla (S^.2), na­ tomiast pod wpływem kwasów otwarcie pierścienia daje produkt przyłą­ czenia nukleofila do bardziej podstawionego atomu węgla.

•OCH.Pti HO

^°

©

a*

"*"

0^

,OCH,Ph

V 3. Strategia syntezy

34

€H,Phl

BtMg

^J,FGI

HB,. V 7 ^ B-^^^" *

BA^'"-"

3.4.3. Dyskonekcja między łańcuchem a pierścieniem Rozłączenie iarkuchowego fragmentu cząsteczki od pierścienia często ułatwia procedurę rctrosyntetyczną i zarazem pozwala na zaprojektowanie schematu syntezy zbieżnej. Przyktadeni takiego postępowania jest plan syntezy poniższego chlorku honioallilowego, półproduktu do syntezy leku. Warto zauważyć, że wybrana jest laka sekwencja rozlącień, w której bezpośrednie wiązanie z pierścieniem aromaiycznym buduje się dzięki użyciu klasycznej reakcji podstawienia elektrofilowego, wykorzystując skierowujący wpływ obecnego tara podsiawnika. Z tego powodu dysko­ nekcja łańcucha z pierścieniem nie jest tu pierwszą, lecz drugą retroiransformacją.

OH FGI

CO p.l^-^-^-o ^

ł

FGI

3.4. Reguty ćyskonekcji

35

ł O

FGt

Cl

retro-acetylowanle Frtedla-Craftsa

* Br-

'OH + ^O

Podobnie, rozłączenie między niearomatycznym układem karbocyklicznym a lancuch!?m bocznym bywa kluczową dyskonckcją odpowiedzialną za skuteczną rctrosyntezę cząsteczki docelowej.

ćn:

3

©

Ph OH

O Ph'

Innym przykiadem podobnej co do zasady retiosyntezy ważnego związku pośredniego jest poniższy schemat wykorzystujący retro-addycję Michaela.

Apl.

O COOEt G

©

'^Y O

COOEt -

(ó-

tr

3^ Strategia syntGzy

'•m

3.4.4. Identyfikacja fragmentów dwufunkcyjnych Wśród reguł kierujących retrosyntezą bardzo ważne miejsce zajmuje identyfikacja, a następnie wyszukanie odpowiednich dyskonekcji prowa­ dzących do konstrukcji fragmentów l.n-dwufunkcyjnych. Ponieważ znane si[ liczne syntony (i odpowiadające im odczynniki) umożliwiające syntezę takich elementów cząsteczki, to ich identyfikacja w strukturze cząsteczki docelowej niemal od razu wskazuje siosowne kroki retrosyntezy. Analiza rctrosyntetyczna cząsteczki kwasu j^oksokarboksylowego jako pochodnej 1,4-dipodsiawionej podpowiada, niezależnie od bezpośredniego rozłączenia między łańcuchem a pierścieniem aromatycznym, trzy alterna­ tywne sposoby postępowania. 1,4-dipodstawiona pochodna => d' 4 a^ lub a* + d ' lub d^ + a^ •

[._

COOCHa

®

©..-"^

^

^

COOCH3

COOCHj

(sr v , ^ ^ C O O C H j )

TM* (ylid azotowy)

'(.

FGI TM"

»*•

0^\C>™„

3.4. Reguły dyskonekcji_^

37

o .

%H
(KCN)

N(CH3) C

©NRo

©e

reiro-reakcja Mannic ha

HCHO. HNR;

Warto w tym miejscu zwrócić uwagę na znaczenie generowania za­ stępczych cząsteczek docelowych przez proste przekształcenie grupy funk­ cyjnej. Z powyższego przykładu widat^, że grupa nitrylową łatwo zastępuje, tj. może być syntetycznym ekwiwalentem Crównoważnikieiii) grupy estro­ wej. Możliwości selektywnego przekształcania jednych grup funkcyjnych w inne w bardzo istotny sposób ułatwiają konstrukcję szkieletu węglowe­ go i skracają syntezę cząsteczki docelowej. Wiele przykładów różnycti syiiiet>'Cznych ekwiwalentów grup funkL7Jnycli znajdzie czytelnik w rozdziale 4. .•' O

->=

Q =

—C=C-

'•'? \ H

x/"

- C—OH = \ = 0 i /

RCH,OH

O

-.

RCOOH

=

RCHO == R — C N

CHO CHO

=

R —X

c-

CHO

38

3. Stratega syntezy

Bywa też, że ten sajn związek jest syniclycznym ekwiwalentem róż­ nych pochodnych. NaBH, RCOOH

=

-

RCHO

Gdy cząsteczki) docelową jest ^ketonoaldehyd. lo rozwiązania należy poszukiwać na drodze kombinacji typowych syntonów d^ i a^. Wówczas synteza sprowadzać się może do addycji Nlichaela pomiędzy acctofenonem i aldehydem krotonowym.

p^A^^k^HO

O

Ph'i ^ ^ H

ffi^^^^HO

tf

+ zasada

inną procedurę podpowiada identyfikacja pochodnej 1,6-difunkcyjnej, Związki takie można często uzyskać z odpowiednich, łatwo dostępnych związków cykHcznych. FGI

FGI CO^Me ^

FGI

HO'

;0;Me

a

,0

reiro-reakcja Baeyera-Villigeia

Przytoczone wyżej przykłady nieprzypadkowo dotyczą związków z gru­ pą karbonylową i estrową. To właśnie lakic pochodne, obok epoksydów i związków heieroorgaiiicznych Csiiirki. fosforu, krzemu, boru i fluorowców) pełnią najważniejsze funkcje w syntezie i są najczęściej stosowane do budowy nowych wiązań węgiel-węgiel, 7. tego powodu na osobne przedsta­ wienie zasługują odpowiadające im syntony oraz odczynniki (tabela 3.1.).

39

3.4. Reguty dyskonekcji Tabela 3.1, Syntony wprowadzające grupę karbonylową i estrową Typ d' a' d^ a'd*

.•' d'

a' dl a' d*

a?

Synton CHO -CHO CHjCHO +CH,CHO C:il,CH,CHO •CH.CHjCHO COOR -COOR CHjCOOR *CH;C0OR CHjCH^COOR •CHjCH.C:OOR

Odpowind.ij^ry ndi-.7.y(itiik {ekwiwalent syntetyczny) 1 CH^CSR)^, CH^NOj. R,P-CHOR' HCHO, HC(OR),, MCOOR, DMF 1 POClj CH,CHO + Łisada, CHj=CHOSiRj CIĆHjCH(OR)j CHj=CHCH,SH - 2BuU,CHj=CHCH,NRj I Bul.i CH3=CHCHb KCN COj, CO(OR)j. CICOOR BrZnCH-^COOR. CH,COCH,COOR. CHj(COOR)^ CICH^COOR ROOCCH;Cl i/:OOR. HC=CCOOR CHj-CHCOOR, CH;^-CHCN

Warto też zauważyć, że wiele z wymienionych w tabeli 3.1. syntonów to syniony z iimpoiun^. Odwrócenia naturainej polaryzacji wymaga niewątpli­ wie ujemna polaryzacja węgla grupy karbonylowej, a także węgla fi (d' i d'). Jak pokazuje poniższa synteza, przedstawiona lista bynajmniej nie wy­ czerpuje możliwo-ści wprowadzania vs'yrnienionych syntonów.

V

RMgX 1. O

RCH,COOH

2. CrOj

Synteza cząsteczek l,n-dwufunkcyjnych, zwłaszcza gdy obie grupy są rozdzielone dwoma, trzema i więcej elementami szkieletu węglowego, jest skutecznie realizowana dzięki kondensacjom typu aldolowego lub estrowe­ go (Claisena i inne) oraz reakcji addycji Michaela. Zwłaszcza ta ostatnia re­ akcja znajduje liczne zastosowania do konstrukcji całych fragmentów czą­ steczek. Akceptury Michaela (syntony a^) zawdzięczają swą reaktywność sprzężeniu podstawnika elekt ronoakceptorowego (Flcctron Withdrawing Group, EWG) z grupą winylową. ^ ^ EWG

ffix^

e

EWG

Takie przeniesienie efektu podstawnika przez sprzężone wiązanie podwój­ ne jest zjawiskiem powszcchnvm i nosi nazwę winylogU. Podobnie efekt grupy elektroiindonorowej jest przenoszony przez wiązanie wielokrotne, np. w eterach winylowych. Efekt len powoduje, że cxiczynnik taki repre­ zentuje synton d^.

40

3. Strategia synteza ^o^""^

e/^--"

Gdy sprzężona grupa clektronoakceptorowa związana jest z j;rupi5 metylowowinylową, to taka ^rupa meiylowa ulega deproionowaniu, dając sta­ bilizowany karboaniori. Tu zatem również, na zasadzie winylogii, efekt elektronowy podstawnika przenoszony jest na dalszy atom węgla, a w re­ zultacie otrzymujemy synton d'*. t

-. -EWG ^^^^^

_H* *Js.,^EWG n _ * . ^-^-"^^^ -*

*•

,^ .EWG -il^^--^

Inny jeszcze rodzaj syntonów reprezentują pochodne halogenometylocyklopropanu. Arak ruikleofila na wi,'gicl pierścienia cyklopropanowego po­ woduje jego przyłączenie, otwarcie pierścienia cyklopropanowego i elimi­ nację halogenku. Są to zatem odczyrmiki reprezentujące syntony a'',

rr^x ^"

^^ NU

Dalsze syntetyczne odpowiedniki wymienionych odczynników przed­ stawiono w rozdziale 4, Tam także objaśniona będzie reaktywność i zasto­ sowanie niektórych z zaprezentowanych tu reagentów.

3.4.5. Strategia dyktowana reakcją kluczową Niejednokrotnie struktura szkieletu związku docelowego wskazuje na możliwość użycia do jego budowy konkretnej reakcji. Rozważając wyżej syntezy cząsteczek I.n-dwufunkcyjnych. wśród szczególnie skutecznych metod konstrukcji szkieletu węglowego wymieniliśmy kondensacje typu aldolowego i addycje Michaela. Klasycznym przykładem syntezy dyktowanej reakcją kluczową jest dobudowa pierścienia karbocykticznego — anelacja Robinsona. Synteza polega właśnie na następujących po sobie; addycji Mi­ chaela, kondensacji typu aldolowcgo i końcowej eliminacji cząsteczki wody. Temu celowi podporządkowane są struktury substratów (materiału wyj­ ściowego), jak i warunki reakcji.

k

fĘtro konclensac|a al tiulowa

retro-addycja Michaela

i 3,4, Reguty dyskonekcji

41

Jak widać, anelacja Robinsona jest procesem złożonym z dwóch zasad­ niczych, następujących po sobie, reakcji. Przyłączenie (J:,/J-nienasyconcgo ketonu buduje subsirai dla zachodzącej w tych samych warunkach kon­ densacji aldolowej. Jest ro przykład reakcji typu domino {tandemowej, bo re­ akcje są dwie). Oto pierwszy proces powoduje reakcję następną, tak jak przewrócenie pierwszej kostki domina powoduje upadek wszystkich na­ stępnych, które są za nią ustawione, Takie reakcje stanowią niezwykle cen­ ne narzędzie w syntezie złożonych cząsteczek, i jeśli tylko są w danym przy­ padku możliwe, to chętnie wybiera się je jako reakcje kluczowe. W dalszych częściach tej książki zostaną omówione kolejne reakcje typu domino, nie­ jednokrotnie stosowane w syntezie złożonych produktów naturalnych. Inną, kiuczową reakcją często używaną w syntezie sześćioczionowych układów karbocyklicznych jest addycja Dielsa-AIdera. Proces jest regioi stcreoselektywny, a przeprowadzenie go w sposób wewnąLrzcząsteczkov\'y pozwala na efektywną syntezę złożonych związków pierścieniowych. -COOEt

. ."COOEt

-COOEl

naturalny ssskwiterpan

ret to-reakcja Diesla-Al cl era

Zastosowanie anelacji Robinsona lub addycji Dielsa-AIdera jako eta­ pów kluczowych w syntezie związków pierścicniowycłi warto poprzedzić szczegółową analizą struktury cząsteczki docelowej.

:o:

3 ^ EWG

4

O 5

-3^

I

EWG

X

Należy wziąć pod uwagę cweniualną symetrię cząsteczki docelowej oraz typ podstawienia. Addycji [2 + 4J sprzyjają podstawniki elektronodonoro-

3. Strategia synfe^y

42

we w dienie i elektronoakceptorowe w dienofilu. Gdy dicn zawiera jeden podstawnik, jego pozycja w pnws[ajiic)'m addukcie jest sąsiednia („orfo") lub przeciwległa {„para") w stosunku do podstawnika poctiodziic-Cgo od dienofila i inne możliwe regioizomery powstają w minimaJtiej ilości. Istot­ ne są też uwarunkowania stcreoclieiniczne; sicrcoselektywny charakter addycji Uiclsa-Aldera pozwala na syntezę enancjoselektywną przy zastosowa­ niu chiralnego substratu. EWG

r

EWG

X i.

EWG

EWG

Anelacja Robinsona stanowi zarazem jeden z pierwszych przykładów łączonej sekwencji ret rosy nteiyczncj. Innym przykładem takiej taktyki, wy­ kraczającej poza standardową procedurę, jest schemat złożony z kondensa­ cji aldolowcj, rozszczepienia podwójnego wiązania (np. ozonolizy) i addycji Diclsa-Aldera. Me COOMe

Me COOM9

OHC

^

Me COOMe

CHO

reiro-hondensacja al dołowa

fGtro-ozonoliza

MeOOC

Me

retro-addycja Di osi a-Al dera

Dalszym, nietypowym zastosowaniem reakcji Dielsa-Aldcra jest jej wy­ korzystanie do diastereoselektywnej dobudowy dwuwęglowego fragmentu i hydroksylacji pierścienia cyklopentanowego.

3.4. Reguły dyskonekcji

Ql^

43

Baoycra-Villigara COOH

3.4.6. Strategia dyktowana dostępnymi materiatami wyjściowymi Dotąd rozważaliśmy strategie rozłączeń, patrząc wyłącznie na struk­ turę cząsteczki docelowej. Upraszczając ją przez kolejne transformacje, tj. przekształcenia grup funkcyjnych i dyskonekcjc, zmierzaliśmy do siruktur, które można byio skorelować z dostępnym materiałem wyjściowym. Na tym przecież polega metoda retrosyntezy. Chemik praktykujący syntezę musi jednak ciijgle mieć świadomość posiadania określonego zbioru do­ stępnych materiałów wyjściowych. Cały czas zatem, podczas anaJizy reirosynietycznej, poszczególne kroki uproszczeń muszą zmierzać do tych właśnie związków. Tak więc proces planowania syntezy, któiy z jednej strony kieruje się zasadami analizy retrosymetycznej cząsteczki docelo­ wej, z drugiej strony musi być oparty na poszukiwaniu podobieństwa strukturalnego między możliwie dużymi jej fragmentami a dostępnymi materiałami wyjściow7mi. A dostępnych jest naprawdę wiele różnych związków. Firmy chemiczne, dostarczające umiarkowanie złożone związki che­ miczne (Jine chemuais), oferują bardzo długie listy takich odczynników. Czytehiik może się z nimi iaiwo zapoznać, studiując katalogi takich firm, jak Aldrich. Fluka czy Merck. Niektóre z nich wydają również specjalne katalogi związków v-7Jścinw7cli do syntezy, związków optycznie czynnych czy odczynników stosowanych do wprowadzania grup ochronnych. Do­ stępne są także wersje elektroniczne zwykłych katalogów. Posługiwanie się nimi bardzo ułatwia znalezienie potrzebnych bloków hudukowych — od­ czynników odpowiadających syntonom. Zestawiono* również ok. 10 tys. niedrogich (do 2 DM za 1 g), dostępnych w handlu zwic^zków, uszerego­ wanych jako różnego rodzaju pochodne. Lista ta zawiera większość moż­ liwych pochodnych rnonofunkcyjnych C[—C|g o prostych łańcuchach, w lyrn liczne ketony z grupą karbonylową w różnych położeniach, a także •J. Fuhrhop, G. Anilin, OrganU SynchesU. VCH. 1994.

44

3. Strategia syntezy

ok. 60 związków krzemu i fosforu. Szczególnie istotne są związki dwu-, trój- i wielofunkcyjne, których obszerny zbiór również się tam znajduje. Są w tym zestawieniu także liczne związki pierścieniowe (mono-, bi-, trii tetracykliczne), związki aromatyczne i hcteroaromatycznc. Mówiąc o sto­ sunkowo niedrogich, dostępnych materiałach wyjściowych dotykamy bar­ dzo istotnego aspektu planowania syntezy: kosztów. Jest rzeczą zrozumiałą, że w zależności od celu przedsięwzięcia różne też będą akceptowalne wydatki, jakie musimy ponieść. Planując syntezę cząsteczki o umiarkowanie tylko złożonej strukturze, zwłaszcza jeśli po­ trzebna jest większa ilość tego produktu, nasz wybór powinniśmy ograni­ czyć do odpowiednio tanich materiałów wyjścio\sych. Z kolei prowadzona w laboratorium akademickim synteza małych ilo­ ści bardzo skomplikowanych związków, np. produktów naturalnych, po­ zbawiona już będzie takich ograniczeń. Co więcej, zadanie może być wyko­ nalne tylko przy odpowiednio wysokim budżecie lalwratorium, Strategia dyktowana dostępnymi substratami jcit tradycyjnie stosowa­ ną metodyką w syntezie 1,2-, 1,3-. i 1,4-dwupodstawionych pochodnych benzenu, a także odpowiednich związków naftaleno\vych i pirydyno\\7ch. Prostym przykładem zastosowania takiej procedury jest synteza kwasu [ł-jodobcnzoesowego z ftalimidu.

a:

COjH

' tf

•

•

II'

•/•llj':."!!):

9-.

Zasadniczym etapem tej syntezy jest wykorzystanie reakcji Hofmaima, któ­ rej ulega powstający in situ monoamid kwasu ftalowego. Jest to zarazem przykład desymetryzacji łatwo dostępnego substratu.

^^^co©

^^cop prz&grupowariie Hofmanna

Dn tanich materiałów wyjściowych zawierających w cząsteczce trzy funkcje należą np. 2-butyn-l,4-diol

3.4. Regufy dyskonekcji

46 ROH3C—C=C—CH,OR

H ; ; Pd - BaSOj

Hg'\H

/CH=CH, ROCHi CH^fl

ROCH^CH^CCHiOR

HOCHf^CCHjOAc

O

I

I

a także epichlorohydryna. Związki te, dzięki możliwościom różnorodnych przekształceń, stanowią bardzo dogodne bloki budulcowe w syntezie.

Cl /"NU^ zasada (-•HCI)'

Do strategii dyktowanej dostępnymi materiałami wyjściowymi najczę­ ściej odwotiijemy się w syntezie związków nieraceniicznych, Tc matctiaty to liczny zbiór związków pochodzenia naturalnego, takich jak amino- i hydroksykwasy, terpeny i węglowotiany. Wicie z nich (chiral pool), jest źró­ dłem bardzo użytecznych cbimlitych Wotów' budiikowych. Ich jednostki stereogenne stanowią potem elementy budowy chiralnej substancji docelowej. Takim przykładem często wykorzystywanego związku jest acetal aldehydu D-glicerynowego, otrzymywany z naturalnego D-mannitolu. HO—1 HOHOHH-

-H -H -OH -OH -OH

>o H*

X OHOHH-

NalO.
noX

CHO

46

3. Strategia syntezy

3.4.7. Uproszczenie struktury przez przekształcenia grup funkcyjnych Przekształcenia p,Tup fimkc\'jnych cząsteczki docelowej są zwykle pierwszym stosowanym zabiegiem, zmierzającym do uproszczenia struktu­ ry. Operacja taka powinna wyłaniać zastępcze cząsteczki docelowe, które będą łatwiej dostępne. Rozważane transformacje odpowiadają zatem utwo­ rzeniu syntetycznych rów)wważnikó\v (ekwiwaleniów) ^rup funkcyjnych. Najsku­ teczniejsze są tu takie przemiany, dzięki którym w nowej cząsteczce doce­ lowej odnajdziemy znane fragmenty struktur, dla których możemy przewi­ dzieć właściwe dyskonekcje. Taka operacja jest często związana ze zmianą stopnia utlenienia aioniu węgla, Cliodzi zatem o możliwość wzajemnych przeksziatceń alkołioli, związków karbonylowych oraz kwasów karboksylowycłi i ich pochodnych.

Przeprowadzenie odpowiedniej reakcji wymaga zastosowania sclekt^'wnej i wydajnej metody utleniania lub redukcji, W przytoczonym przykładzie niezl>ędna operacja polega na utlenieniu drugorzędowej grupy liydroksylowej do ketonu, bez naruszenia takiej grupy przy pietwszorzędowym atomie węgla. Przegląd takich metod przedstawiono w podrozdziałach 4.2 i 4.3. Gdy jednak nie dysponujemy odpowiednio selckt^^^fnym odczynnikiem, to potrzebne jest odwracalne zablokowanie jednej z grup, aby po transformacji przebiegającej z udziałem tylko drugiej funkcji, uwolnić tę pierwszą z po­ wrotem. Problemowi zastosowania grup ochronnych poświęcony jest pod­ rozdziale 4.6. Druga, kolejno w>'loniona, zastępcza cząsteczka docelowa umożliwia już zastosowanie znanej dyskonekcji, prowadzącej do symetrycz­ nego dialdehydu i związku Grignarda jako materiałów wyjściowycłt. O

O

H A . - - ^ ^ OH

=» H A - - ^ "

+ BrMg-^

O

3.4.8. Aktywacja dodatkową grupą funkcyjną Prosty plan syntezy tej samej substancji można ułożyć, stosując od­ mienny materiał wyjściowy. Acetylooctan etylu ulega pod wpływem silnych

3.4. Reguły dyskonekcji

47

zasad podwójnemu deprotonowaniu i odpowiedni dianion jest selektywnie alkilowany na skrajnym atomie węgla. O

-H^

„^

O

CHjCCHjCOOEt —^^^-^ CHiCCHOOEt — i ^ ^ * -

II O

lii OT

O

CH^CCHCOOEt

i II To

miejsce alkilowania

mie|sce alkilowania

Można zatem, korz)'Stając z takiej reaktywności, selektyvs'nie wprowadzić dwa, różne podstawniki elektrofilowe, kolejno w położenie y i a aceiylooaanu. COOEt * O

COOEt

HO'

tBlro hv
O COOEl

^^d^e--^

+

CH,® a

+

(Mel)

OEt,

Przedstawiony scliemat reirosyniezy wykorzystuje akry^vacjc donorowego synionu. Dzięki obecności grupy ketonowej i estrowej, aeetyloocian może być alkilowany regioselektywnie. Podobną, aktywująca rolę pełni jedna gru­ pa estrowa w estrach kwasu malonowego. Warto też zauważyć, że w pew­ nych przypadkach obecność dwu grup clektronoakccprornwych, związa­ nych z grupą metylenową prowadzi do niepożądanej aktywacji dwóch wią­ zań C-H i powstają wówczas produkty mono- i bisfunkcjonalizacji. W ta­ kiej sytuacji wprowadzenie trzeciej grupy aktywującej umożliwia selektyw­ ną monofunkcjonalizację. y COOEl

H,c \

COOEt

zasada (kat.)

NC

-1,

COOEt COOEt

48

_

3- Strategia syntezy^ ^COOEt 2^j^a H —C—COOEt V - g ^ C N " ^ " - '^COOEt *^'

/COOEl ^c''A-^C—COOEt ^COOB

Zatem w niektórych przypadkach, dodatkowa grupa aktywująca pełni zarazem rolę grupy ochronnej i wymusza pożądany przebieg reakcji. Jak po­ przednio, hydroliza i dekarboksylacja usuwają dwie dodatkowe grupy es­ trowe. Oznacza to, że ester metanntrikarboksylowy jest, podobnie jak malonian. odczynnikiem reprezentującym syriton -CH^COOR. Kolejny plan syntezy tego samego związku 1,4-dii'unkcyjncgo można ułożyć, wykorzystując inną grupę aktywującą: funkcję sulfotlenkową.

HO^^-^-^^Y^^ = ^ TM

e

T r ^ A-' ^ 9

^"'^

-'^"^1^

j

fcH:,S(0)CHi-.N8H

Jej tatwe wprowadzenie do cząsteczki polega na acylowaniu anionu dimsylowego, utworzonego przez deprotonowanie dimctylosulfotlenku. Grupę tę można też bardzo iatwo usunąć, korzystając z redukcji niklem Raneya. Pro­ stota w7konania i wysokie wydajności obu reakcji obiecują, w tym przy­ padku, bardzo efektywną syntezę.

3.4.9. Odwrócenie polaryzacji grup funkcyjnych (Umpolung) Polaryzacja reaktywnej grupy odczynnika określa charakter reprezento­ wanego przez niego synionu (donorowy czy akceptorowy). Co więcej, dzię­ ki winylogii polaryzacja ta przenosi się na dalszą część cząsteczki odczyn-

3.4. Reguty dyskonekcji

^^

nika. Mamy wówczas do czynienia z określoną polaryzacją całej cząsteczki i odpowiednią jej reaktywnością. d»

d'

d"

a"

a=

a'

umpOung

Zmiana w obrębie grupy funkcyjnej może odwracać jej polaryzację (zmie­ niać na przeciwną). Powoduje to, np. zmianę odczynnika reprezentującego synton donornwy (d) w odpowiednik syntonu akceptorowego (a) lub vice yersa czyli umpolung. Odwrócenie polaryzacji przesuwa także czasem miej­ sce reakcji na dalszy alom węgla. Dzieje się rak np., gdy alken reprezentu­ jący synton d'"^ przekszialcony zostanie w epoksyd reprezentujący synton a^. Ponieważ rozumiane przez umpolung przekształcenie syntonu (masko­ wanie) powinno być procesem odwracalnym, tam gdzie ftankcji zamasko­ wanej w celu odwrócenia polarności odzyskać się nie da, mówimy o umpolunf> iuhstraiu.

X^x^ Warto leż zauważyć, że możliwe jest odwrócenie polaryzacji przez sa­ mą tylko zmianę funkcji związanej z heteroatomem. Fstiyflkacja alkoholu kwasem 2,4,6-triizopropylobenzoesowym wystarcza, aby litowanie estru mogio oderwać proton od węgla sąsiadującego z tlenem, a otrzymany anion reprezentuje synton d' (CHjOH),

CH,OH—.^H.DOC-f a

V K

—i^LCH,OOC-<

) - (

__-^ECH,OH

1 IłydiDliu

Przykłady te wskazują, że odwrócenie polai-yzacji następuje albo pod wpły­ wem wprowadzenia do cząsteczki łieteroatomu, albo pod wpływem jego modyfikacji. Inny, często stosowany sposób to zmiana jednego heteroato­ mu na inny, np. lioacetalc reprezentują zamaskowaną formę anionów acylowych (zmiana karbonylowego clenu na dwa atomy siarki). Możliwa jest

3. Strategia syntezy

50

też zmiana polaryzacji poprzez zmianę stopnia mienienia heteroatomu. Umpolung dntyczy zarówno synionów tworzących w reakcji wiązanie węgiel-węgiel (a^d"), jak i tvch, które tworzą wiązanie węgicl-heteroatom {aVó% Tiofenolan jest bardzo silnym odczynnikiem nukleofilowym, a otrzy­ many z niego dwusiarczek sam reaguje z nukleofilami, będąc odczynnikiem reprezentującym synton akceptorowy. o

{o\

PhS

bo

PhS—SPh

CH.-^SPh =:^

CHj

+

PhS

(cHj]

CHsfsPh

= ^

CH? fcHjMgl]

^PhSNa^

_®

1-

PhS

^ PhS—SPh "^

Zmiana polaryzacji akceptorowego atomu węgla związanego z azotem w soli iminiowej. na donorowy w anionie powstałym z N-metyloiminy sta­ nowi również dobrą ilustrację efektu umpolung.

HjC=0

+

NHj

,Ph CH..NH2 +

O HjC=NH;

-H* (-HzO)

0=3^ Ph

1. -H,0

H,C-NHo

H,C=N-CPh,

2 -H

0 CH;-H=CPh2 d'

Jeszcze inną możliwość odwrócenia polaryzacji stwarza przejściowe utworzenie nowego wiązania węgiel-węgiel. Taki efekt umpolung obser­ wujemy w przypadku przekształcenia aldehydu (odpowiednik symonu a-) w cyjanohydrynę (d'), np. w kondensacji bcnzoinowej.

3.4. Reguty
SI

PhCHO *

9 CN*

(a-)

—fc-

OH „, _ J p Ph—C©

'-"^'

i^') >:N

OH 0 Q

_

l i -*-

PtiCHO^

O

TN®

Ph—C—CM—Ph

OH

n i

— - - • «>

Ph—C—CH—Ph

iN Rezultatem podobnego zabiegu jesc interesująca synteza keionów. R-x ' ' - . . . . , ^^^^^ o-^ ^ ^^ ->. „-. -^0^0 " RCH^CN^^S^i^..CH^CN

^. R N _O

Wspomnianą już, klasyczną metodą odwracania polaryzacji grupy alde­ hydowej (a') jest jej przekształcenie w pochotlną tioacctalową. Dzięki stabi­ lizacji ładunku ujemnego na tioacetaJuwym atomie węgla, stosowane najczę­ ściej 1,3-diiiany reprezentują odpowietliiie aniony acylowe, tj. syntony d'.

-A - 9

R'a'^H

X

Ve

Czasami wprowadzenie grupy (heteroatomu) odwracającej polaryzację do układu sprzężonego umożliwia przesunięcie miejsca reakcji (aVd"').

o

v ^ - ^ , ^

"'

OR

1 7ssada 2 (PhS)2

^

^~^^

11

3.10)


I

1 1,3-Pfiesuiiocie 2. Redukcja

°^

,v^.; O R

OH

Podobnie, przesunięcie miejsca reakcji następuje na skutek wprowadzenia do cząsteczki subscratu pierścienia cyklopropanowego.

82

3. Strategia syntez/ 3^ ^ 1 ^

-CH,

^ ,1.

1

O

Zgodnie z regułą winylogii, ten sam efekt jest przenoszony na kolejne sprzężone wiązanie podwójne. 5

2 1 —

»

'^^^'"-i

R.

'\J3 1

V'^=V'

w p r o w a d z e n i e do cząsteczki fragmentu acctylcnowcgn zmienia charakter ccnirum reakcji i przenosi je o dwa atomy węgla dalej. ©n — f - u

C=CH {a')""

O

i.(0]

^Ir'

R

(d^)\

Literatura uzupełniająca Anand A., Bindrą J. S,, Rangaiiathan S-, An in Organie Synihesif..}. Wiley, 1988. Corey E. J., Cheng X.-M.. The l.agic of Organie Synthtsis,]. Wiicy, 1989. h'uhrhop J., IVnzlin G., Or^-Ufirc SynffwsiJ, Vcrlag Chemie, Weinheim 1983; 2 wyd. 1994. SoL-bach D., Angew. Chcm., 91. 259 (1979); Angew. Chem., Int. Ed. EngI,, 18, 233 (1979), Umpokd Synthons. Survey of Sources and Uses in Synthesis, T. A, Hasc (cd.), J. Wllcy, 1987.' Warren S., Organie Syntheńs. J. Wiley. 1988. Willis C , Wills M.. Organie Synthesis, Oxford Science Publications, 1995.

Przekształcenia grup funkcyjnych 4.1. Selektywność i specyficzność reakcji

*

I

Obok konstruowania szkieletu węglowego cząsteczki docelowej, prze­ kształcenia grup funkcyjnych stanowią kluczowe elementy syntezy. Wła­ ściwy dobór tych przekształceń jest tym ważniejszy, im bardziej skoniplikow-ana jest struktura synrczowanego związku. Wtedy zwłaszcza, gdy w cząsteczce docelowej jest kilka różnych grup funkcyjnych, szczególnie ważna jest modyfikacja tylko tych wybranych. Służyć temu tnogi) jedynie ta­ kie reakcje, które tnożna przeprowadzić w sposób selektywny. Selektywność reakcji oznacza, że spośród kilku możliwych produktów dominuje jeden. Cdy w reakcji powstaje kilka produktów: Substrat -> Produkt, i Produkty + Produktj + .... a Produkt, (Pj) jest produktem głównym, to: Selektywność = 100% [P,] / Z [P;]. Reakcja jest chemos.dektywna, ydy dotyczy przemiany jednej z kilku reuklywnych grup w cząsteczce. Przykładem jest chemoselekiywna redukcja grupy aldehydowej w obecności funkcji estrowej, która też może być redu­ kowana, czy też chcmoselcktywne przekształcenie reaktywnicjszej funkcji bromowej wobec chlorowej w odpowiedni związek Grignarda.

fj

OH .COOEt

Mg ete-

^ ' ' - v _ . . ' ' ' \ _ X \ -^MgBf

Chemoselckrywnc jest też preferencyjne utlenianie pierwszorzędowego alkoholu do aldehydu, gdy wiadomo, że w procesie tym mogą też po­ wstawać inne produkty.

4. Przekształcenia grup funkcyjnych

54 CrO-, RCHO główny

RCHjOH

+

RCOOH

+

•RCOOCH^R

Gdy możliwymi produktami reakcji są izomer)' położeniowe (rcgioizomery), to mówimy o Tcgiosclcktywnuści reakcji. -..i(r.

d ^O (główny)

Potlobnic, regioyelektywnie następuje otwarcie pierścienia epoksydowego czy alkilowanie dianionu acetylooctanowego. MuH

•OH

R

H*

Nu (gtówny)

?

RX

CHjCCHCOOEt

e

^i

SN2

Nu OH (główny)

RCHjCCH,COOEt

e

Warto zauważyć, że przyczynami chcmo- i regioselektywności są róż­ nice w budowie elektronowej lub oddziat>'waniacli sicrycznych w różnych miejscach substratu, a właściwie różnice w energiach aktywacji konkurują­ cych ze sobą reakcji, Produkl- (główny)

Subsirat'

"'

• * Produkt)

^Pradutitj

Mówimy wtedy o dominacji szybciej tworzącego się produktu, tj, o komroti kinetycznei reakcji. Wówczas logarytm stosunku stężeń konkurujących produk­ tów jesc proporcjonalny do różnicy standardowych energii swot)odnych od­ powiadających im stanów przejściowych (zasada Cunina-Hammetta).

4J. Selektywność i specyficzność reakcji

55

Bywa jednak, że to nie szybkość tworzenia się związku, ale raczej jego trwałość decydują o dominacji jednego spośród kilku możliwych, izome­ rycznych produktów. Mamy wtedy do czynienia z kontrolą termodynamiczną reakcji. Taka sytuacja zdarza się tam, gdzie proces decydujący o powstawa­ niu izomerycznych związków jest odwracalny. Wlcdy o powstawaniu w przewadze produktu, który tworzy się szybciej {produki kontrolowany ki­ netycznie) lub tego, który jest trwalszy (produkt kamrolowany tcrmoiiynamicznie). decydować mogą warunki samej reakcji. Niska temperatura i krótki czas trwania sprzyjają otrzymywaniu produktów kontrolowanych kinetycz­ nie, a warunki przeŁiiwne, umożliwiające ustalenie się równowagi, prowa­ dzą do dominacji produktów trwalszych. Dobrą ilustrację lej tendencji sta­ nowi przebieg reakcji O-sililowania enoli otrzymanych z 2-metylocykloheksanonu.

(a) 1 LDWTHF -78° 2 Mą.SiCI.-TB"

(b) EłjN. Me^SJCI, 130'

pfoduKi

pioduKi

kontrolowany termodynamicznie

kontrolowany kinetycznie

1%

99%

92%

6%

Jak widać, szybciej powstaje enol w wyniku deprotonowania alomu H-węgla o niższej rzędowości. podczas gdy trwal.szym związkiem jesl jego izomer zawierający wiązanie podwójne przy bardziej rozgałęzionym atomie rr-węgla. Gdy powstające w w7niku reakcji produkty są stereoizomcrami, może­ my mówić n stereoselcktywno^ci procesu. Odpowiednio do rodzaju izomerii łą­ czącej otrzymane produkty mówimy o diastereoselektywnaki lub enancjoselektywnosci reakcji. Selektywności te opisujemy najczęściej za pomocą wyrażo­ nych procentowo nadmiarów odpowiednich izomerów. Nadmiar diastcreoizomeryczny: % d.e, - iOO% {[D.] - [D^]) / {[DJ + - [D,]}, gdzie: D, to główny diastcreoizomer, a D^ to drugi, diastcreoizonicryczny produkt. Nadmiar cnancjomeryczny: % e.e. - 100% {[a] - ItH) / {[«] -r l/J|}. gdzie: a to giówny enancjomciyCŁny produkt, a fi to jego odbicie zwiercia­ dlane, ent-a.

^

56

Pr7eksztatcenia grup funkcyjnych

Tak zdefiniowane wielkości stosowane są nie tylko do określania se­ lektywności reakcji, ale także do opisu stopnia czystości stereochemicznej produktów (preparatów), (idy izomeryczne substraty poddane niezależnie takiej samej reakcji dają odpowiednio różne, izomeryczne proilukty, to o tej reakcji mówimy, że jest specyficzna. Klasycznym przykładem reakcji stereospecyficznej jest drugorzędowc podstawienie nukleoFilowe {Sf^2).

r

SN2

5,2 Poddane takiej reakcji enancjomcryczne i różniące się halogenki (fluorowiec związany z asymetrycznym atomem węgla) dają odpowiednie enancjomcryczne i różniące się produkt}' podstawienia. Ich konfiguracja jesl rezultatem inwersji konfiguracji subsiratu. Reakcja S^j2 jest zatem mamjospecyficzna. Przykładem reakcji diastereospecyficznej jest reakcja Dielsa-Aldcra z udzia­ łem estrów kwasu maleinowego i fumarowcgo. Tu, odpowiednio, izomer Z (cis) dienofila daje addukt o takiej samej konfiguracji Z, a izomer £ (trans) daje addukt E. COOR ( COOR

ROOC OOR

U

\u/

COOR COOR

Sicrcospecyficznynii są również procesy prowadzące do dihydroksylacji alkenów. Pozwalają one wprowadzać dwie yrujjy hydroksylowe z tej sa­ mej strony lub z przeciwnych stron płaszczyzny wiązania podwójnego.

4.2. Redukcja

57 •OH

(a) epoksydacja (MCPBA) H V H p lub I^ / AcOAg (reakcja Prevosta) (b) OsO^, N-Ilenek N-metylomorfoliny lub 1^ / AcOAg, U p (reakcja Woodwarda), Chemo-, rcgio- i stcreoselcktywność oraz ewentualna specyficzność re­ akcji, na równi z jej zakresem stosowalności oraz ograniczeniami, decydu­ je o użyteczności procesu i możliwościach jego zastosovv;mia w syntezie. Z takiego punktu widzenia w dalszej części rozdziału 4 rozpatrzone będą główne sposoby przekształcania grup funkcyjnych oraz niektóre reakcje tworzijcc nowe wiązania węgicl-węgicl.

4.2. Redukcja Reakcje budujące szkielet węglowy cząsteczki lylko niekiedy pozwalają od razu otrzymać cząsteczkę docelową, ze wszystkimi atomami węgla we vvlaściw>'m stopniu utlenienia oraz ze wszystkimi grupami funkcyjnymi. Często niezbędne jest dopasowanie stopnia utlenienia czy usunięcie zbęd­ nych heteroatomów. Ważnym narzędziem, umożliwiającym takie przeksziatccnia są reakcje redukcji. Mamy ru do dyspozycji obszerny zestaw od­ czynników, które można podzielić ze względu na charakter (polarność) ak­ tywnych indywiduów redukujących. Nicpolarnc reduktory to wodór czą­ steczkowy lub chemiczne przenośniki wodoru, stosowane w obecności ka­ talizatorów metalicznych. Znajdują one zastosowanie do redukcji niepolarnych wiązań wielokrotnych węgiel-węgiel, a rzadziej też węgiel-heteroatom. Nukleofilowe wodorki metali doskonale nadają się do redukcji po­ larnych grup karbonylowycłi i niektórych związków azotowych, a także do nukleofilowej wymiany atomu fluorowca na wodór. Z kolei elektrofduwy charakter wykazują borowodory (boran i alkiloborany), reagujące z bogaty­ mi w elektrony wiązaniami wielokroinymi. Jeszcze inny typ reakiwności (przeniesienie pojedynczego elektronu) reprezentują reduktory metalicz­ ne. Rodnikowymi reduktorami są natomiast wodorki cyny, selektywnie wy-

4. Ptzekszialcenia grup funkcyjnych

58

mieniające atomy fluorowców na wodór. Tak różna reaktywność odczynni­ ków redukujących umożliwia redukcję różnego typu grup funkcyjnych, ZeS[iiwienie i porównanie ich po[encjalnych substratów pozwala na przybli­ żone określenie zakresów stosowalności odpowiednich lypów redukiorów {tabela 4.1). Tabela 4.1. Reaktywność odczynników redukcyjnych Reaktywność

Bardzo wy&oka

1 Uwodornienie katalilyczne (iip, H^ / Pd - C)

-^

X

Nukleofilowe wodorki (np. I-iAIHJ —COCl

Elekt roili owe wodorki (np. UjH^>

-CHO

—COC! —NO^ - C s N - N ,

—COOH — C O N R j —CsN -N,

Średnia

>-o

V

O

>-o

V

—CHO

"'•r^t. PliCHjX (X; OR, NRj Br, Oibs...,) " C H O

—COOH —COOR —CONRj —C=N —CH^X

Mała

—COCl O

inerine

—COO

—COOR

O X

—COO-

—NOj

4.2.1. Redukcja wiązań wielokrotnych węgiel-węgiel Jak wskazuje powyższe zestawienie (tabela 4.1), wiązania wielokrotne między atomami węgla są bardzo tatwo uwodorniane zarówno przy użyciu metod katalitycznych i cząsteczkowego wodoru, jak również za pomocą niektórych wodorków.

4.2. Redukcja

5?

Przyłączenie dwóch atomów wodoru do wiązania potrójnego (acetyle­ ny) prowadzi do alkenu. Często reakcja jest stereoselektwna, a jej rezul­ tatem jest cis-alken. Ponieważ taki produkt sam może ulegać dalszemu uwodornieniu, chemosclcktywna reakcja wymaga katalizatorów o obniżo­ nej aktywności, a także starannej kontroli ilości zużywanego wodoru (biurcta gazowa), Jako katalizatory stosuje się tu 1-2% Fd osadzony na BaSO^ lub CaCOj. dodatkowo dezaktywowane chinoliną lub octanem oluwiu (ka­ talizator Lindlara). Bardzo dobre wyniki daje leż użycie katalizatora niklo­ wego otrzymanego przez redukcję octanu niklu borowodorkiem sodow\'m (Ni,B)- Mechanizm katalizowanego metalem uwodornienia zakłada prze­ niesienie obu atomów wodoru związanych z metalem do olefinowejjo substratu od jednej strony również oddziałującego z metalem. 'laki przebieg reakcji wymaga, aby poszczególne jej etapy zachodziły szybko i aby odbywała się ona w warunkach nasycenia kataliz;Uorn wodo­ rem. Gdy postulaty te nic są spełnione, produktem jest mieszanina izome­ rów cis i rrans. Cis-alken jest tównież produktem reakcji pochodnej acetyle­ nowej z wodorkiem diizobutyloglinowyin (DIBAL-H), Jeszcze innym od­ czynnikiem uinożliwiającym stereoselektywne cis-uwodornienie jcsi diimid (HN-NH), tworzący się w wyniku czę.ściowcgo utlenienia lub katalizowa­ nego rozkładu hydrazyny. Stcreo.scleklywne reakcje redukcji, w szczegól­ ności (.•js-sc!ckt)'wnc uwodornianie na katalizatorze Lindlara, są główną metodą syntezy cis-aJkenów. Pod wpływem litu w ciekłym amoniaku następuje trrtm-uwodornienie alkinów. Ta reakcja ma mniejsze znaczenie jako metoda stcreosclcktywncj syn­ tezy, gdyż traws-aJkeny mogą być też otrzymywane w wyniku innych reakcji.

•2^6

Podwójne wiązanie między atomami węgla redukuje się łatwo wodo­ rem pod ciśnieniem bliskim ciśnienia atmosferycznego i w obecności ta­ kich kiUalizatorów, jak: Pd (5-10% Pd na węglu aktywnym), Pt (PtO^ — kalaiizaior Adamsa, kwas chloroplatynowy lub Pt na węglu aktywnym), Ni [Ni Raneya, tj. metaliczny nikiel otrzymany w wyniku roztworzenia w al­ kaliach stopu 50% Ni-Al), a także Rh (Rh na węglu aktywnym lub na .(^IjO^). W takiej też kolejności maleje aktywność kaializaiorów. Szybkość

_4. Przekszt^enia grup funkcyjnych

eo

katalitycznej redukcji maleje wraz ze wzroscem stopnia podstawienia i wiel­ kością podstawników wokót redukowanego wiązania, Wynika stąd większa podatność na redukcję wiązań terminalnych.

Pt/c HI/Cykloheksan 98%

Ni^B

H2/CjHs,0H

9ti% Na jeszcze większą selektywność redukcji alkenów pozwalają kataliza­ tory homogeniczne. „Zewnętrzne" wiązania podwójne układu bicyklicznego redukuje wybiórczo użycie katalizatora Wilkinsona Rh(Ph-,P)jCI w po­ kojowej temperaturze i pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru, podczas gdy zastosowanie popularnych katalizatorów heterogenicznych nie daje tak pożądanej selektywności. OOCH,

COOCHs

katalizator RhiPh,P>3CI PtO; Pd—BaSO,

96H 56% 49%

OOCHj

4% 26% 26%

Otrzymywanie związków nieracemicznych z prochiralnych siibstralów (synteza asymetryczna) stanowi jeden z najtrudniejszych aspektów syntezy organicznej. Stosowanym reakcjom [owarzyszy<; musi przenoszenie chiralności od reagentów lub katalizatorów do pożądanych produktów. Szczegól­ nie atrakcyjne są wówczas procesy, w których następuje powielanie chiralności, tj. jedna cząsteczka chiralne^o katalizatora dostarcza znacznie więk­ szą liczbę cząsteczek chiralnego produktu. Właśnie możliwość zamiany ligandów otaczających jon metalu katalizatora na ligandy chirainc otworzyła droyę do enancjoselcktywnej redukcji procliiralnych alkenów. Zapoczątko-

4.2.

61

Redukcja

walo to zatiizem syntezę asymetrycztią katalizowaną kompleksami metali przejściowych (Knowlcs, Horner. 1968). Zastosowanie dosiępnych dziś w handlu chiralnych ligandów difosfinowych, takich jak DIOR BINAR BPPM i innych podobnych zwi;jzków, pozwala na iaiwą syntezę wzbogaco­ nych enancjomerycznie produktów. Ph,P

XX

PPfi? PPh,

PPh, I Boc (R)-BINAP

(R,R)-DIOP

(-)-BPPM

COOCH^

/COOCjHs / R h (kat, Ph

NHAc ^^^^

,£, (Rft)-DIOP

Pil

H NHAc

72% e e (R)

r**^Y^V^^COQH

\,JL^

H2/Rh(kat

(S)-BINAP

CH.O

CH,0 98% e.e (S)-Naproxen

Często efekt indukcji asymetrycznej powiększa się jeszcze, gdy reakcja przebiega diastereoseleklywnie, tj. wobec centrum asymetrii znajdującego cię już w cząsteczce. Wiedy do indukcji wykorzystana jest zarówno prefe­ rencja chiralnego katalizatora, jak i wymogi przestrzenne chiralncgo substratu. (RjCOOCH, COOCHi

H2/Kh(kat.) (-)-BPPM

tR.CONH-f....

y^"-NhAcJ

Ph'

' f^

p/

99,2%d,e. (ff.fi) Szczególnie efektywną indukcję asymetryczną obserwuje się, gdy kompicksuji^ce ligandy zawierają stcrcogcnne atomy fosforu. Stanowi to ilustrację

62

4. Przekształcenia grup lunkcypych

ogólnej tendencji do skuteczniejszego przenoszenia chiralności z fragmen­ tów katalizatora położonych blisko centrum reakcji. W tym przypadku są to chiralnc atomy fosforu bezpośrednio związane z katalizującym uwodor­ nienie rodem.

CHjO (S.S)-DIPAMP

OCH^

Redukcja karbocyklicznych związków aromatycznych jest trudniejsza niż uwodornienie innych związków nienasyconych, gdyż wymaga pokona­ nia energii stabilizacji aromatycznej. Katalityczna redukcja następuje w os­ trzejszych warunkach niż te, które są zwykle stosowane w reakcjach alkinów, alkenów czy dienów, a także nitryli czy związków nitrowych. Uwo­ dornienie benzenu i jego homologów w temperaturze pokojowej i przy ci­ śnieniu wodoru nieco tylko podwyższonym w sio-sunku do atmosferyczne­ go w}'maga użycia bardzo aktywnych katalizatorów. Najczęściej są tu sto­ sowane katalizator Adamsa (1 g / l mol substancji redukowanej) czy bar­ dzo aktywny nikiel Raneya. Dobre wyniki daje też użycie heterogenicznego katalizatora rodowego. Zastosowanie wyższych temperatur i ciśnień po­ zwala na wykorzystanie mniej aktywnych katalizatorów. Gdy w pierścieniu aromatycznym znajduje się podstawniki, to zmiana środowiska reakcji po­ zwala czasami sterować jej rcgioselektywnością. Użycie jako katalizatora palladu na węglu aktywnym w pokojowej tem­ peraturze i pod umiarkowanym ciśnieniem nie redukuje układu aroma­ tycznego, natomiast tam, gdzie jest to możliwe, prowadzi do hydrogenolizy grupy benzylowej. COOMe lyuuwie

COOMe [ CH;,C(COOH);

-CH;C(COOCH;Ph)2

TO

NHAc

H2, Pd / C ^ MeOH, 20=C latm,1,5h

r i T ^ U. A - / ^ ^ ,

^^^'^ ^S%

1^

Selektywna redukcja niektórych tylko wiązań K układu aromatycznego możliwa jest przy użyciu litu, sodu, potasu lub wapnia roztwarzanych w ciektym amoniaku (redukcja Bircha). Stopień zredukowania pierścienia

4.2. Redukcja_

63

(pozostawienie jednego lub dwóch wiązań podwójnych) zależy od zastoso­ wanych warunków reakcji (metalu, dodatkowego donora protonów, obok amoniaku hib aminy).

Na/NHj MeOH ' 88%

Na.' NH, ttOH.HiO

63%

Podstawniki obecne w pierścieniu aromatycznym decydują o regioseleklywności częściowej redukcji Bircha.

O""' CM,

Na/NHj MeOH

Na / NH-, ^ EtOH / eter

00-

89%

Grupy clcktronodonorowe (EDG) kierują redukcję tak, aby główny pro­ dukt miał maksymalną liczbę takich grup przy podwójnych wiązaniach, a minimalna ich liczba była ulokowana w położeniach alMIowych, Nato­ miast układy z grupami clckiroakceptorowymi v\7ka2ują przeciwną regioselektywność.

4. Pi7ekszta}cenia grug funkcyjnych

64

M / NH3

M/NH3

G:EWG (grupa elektronoakceptorowa)

GiEDG (grupa eleklronodonorowa)

Gdy jednak redukcja anizolu zostanie przeprowadzona bez dodatkowego donora protonów (etanolu), otrzymany produkt ulega przegrupowaniu do sprzężonego l-meioksy-1.3-cyklohcksadienu. Podobnie, w warunkach re­ akcji Dielsa-Aldera, l.4-dien przegrupowujc się i daje odpowiedni addukt. OMe CH,=CHCN

75%

4.2.2. Redukcja grup karbonylowych Redukcja związków, zawierających w swej strukturze grupy funkcyjne z podwójnym wiązaniem węgicl-llcn, może prowadzić do zróżnicowanych produktów. Gdy subsrraiami są kwasy karboksylowe i ich pochodne, to czę­ sto pierwszy etap ich redukcji prowadzi do aldehydów. Aldehydy i ketony mogą być dalej redukowane do alkoholi lub bezpośrednio do węglowodo­ rów (grupy metylowej lub metylenowej). Możliwe są też inne reakcje re­ dukcji, np, rodukiywne sprzęganie związków karbonylowych.

RN

c=o X' X0H,C1. 0R',(NR'2)

H

R—CH-,

4.2. Redukcja

65 ^s^^ CH^ - • — R''

R\

R^

C=0

^

R-'

.OH C^ R'^ N

Taka rozmaitość możliwych produktów redukcji stawia pytanie o chemoseIcktywność przeprowadzanych transformacji. Dla prawie wszystkich pojawiając>'ch się problemów rozwiązanie można znaleźć, korzystając z ogrom­ nego zbioru dostępnych odczynników redukujących. Główne zastosowanie maJ4 tu nukleofilowe i elcktrofilowc wodorki boru i glinu. Polaryzacja wiązania karbonyiowego wskazuje, że najskuteczniejszymi reduktorami będą odczynniki nuklcolllowe: NaBH,,, LiAlH^ oraz ich liczne pochodne. Czasem jednak korzystniejszy jest poprzedzający przeniesienie wodoru atak kwasu Lewisa na atom tlenu i wtedy zastosowanie znajdują wodorki elekirolllowe; B^H^, AIH, i inne. 4.2.2.1. Redukcja pochodnych kwasów karboksylowych do aldehydów

Generalnie, wśród pochodnych kwasów karhoksylowych, najrcakrywniej.-izymi związkami są chlorki kwasowe. Ich selekt>^vna redukcja do alde­ hydów wymaga użycia najdelikatniejszych metod. Obok katalitycznej re­ dukcji wodorem (metoda Roscnmunda; dezaktywowany katalizator: Pd/ /BaSO^, chinolina, związki siarki), powodzenie przynosi lu także zastoso­ wanie wodorków nukleofilowych dezakiywowanych przez częściowe pod­ stawienie anionów wodorkowych objętościowym t-buroksylanem. ArCOCI

*H; y 5% Pd/BaSOi LJAlHff-BuOJa -7a*C—>25'C

ArCHO _ JQ% -80%

Również estry, amidy i kwasy karboksylowe b)'wają selektywnie przekiziaicane w aldehydy. C5H„COOCH,

DIBAL t,„^^^^„ -

-70"C

C,H.,CHO

e^"''-

4.2.2.2. Redukcja związków karbonylowych do alkoholi

Kwasy karboksylowe i ich pochodne (bez amidów) oraz aldehydy są ła­ two redukowane glinowodorkiem litowym (LiAllI^, LAH) do alkoholi

4. Przekształcenia gru^^JunKcyjnych

pierwszorzędowych. Redukcja amidów prowadzi z reguły do odpowiednich amin. Ten sam odczynnik przekształca ketony w alkohole drugorzędowe. Reaktywność związków karbonylowycli względem wodorków nukleofilowych maleje przy zamianie wodom (aldehyd) na j^rupę alkilowej czy arylową (kelony), i jeszcze bardziej, na yrupc alknksylow.-^ (esiry). Borowodorek sodowy, który jest mniej reaktywnym reduktorem niż LAH. pozwala na se­ lektywną redukcję jednej grupy w obecności drugiej. Dzięki zastąpieniu trzech anionów wodorkowTCh jonami ocranowymi, tizyskuje się jeszcze ła­ godniejszy odczynnik redukujący, umożliwiający selekty\vną redukcję gru­ py aldehydowej w obecności ketonowej.

a

^"^

CO0C;H,

NaBH.

r^NC"""^

C,H,OH

^^^>--oH

^

Q

PCOOC5H.

NaBH(OAc).-, " " ^ ^ ' ' ^ ^ . ' - ' ^ ^ O l HhH.AcOH 2h

80% O

Redukcja wodorkami elcktrofilowymi, atakującymi najpierw atom tlenu, również umożliwia rozróżnienie podobnych grup. :

CjHsOOC—(CHj),—COOH •

•"

^^^ »

CjHsOOC-lCH,}^—CH,OH 7 5 %

Bardzo ważnym aspektem redukcji związków karbonylowych jest ste­ reochemiczny przebiec tych reakcji. Redukcje Łiyklicznych ketonów, nie za­ wierających podstawników w otoczeniu grupy karbonyluwej, prowadź;) główne do alkoholi Łi"walszych, natomiast redukcje ketonów z przeszkoda­ mi przestrzennymi wokół grupy karbonylowej dają głównie prndukiy o wyższej energii (mniej trwale).

OH trwalszy (ekwatorialny)

4.2. Redukcja

67 Me

O ^

Me

Me LAH elet

OH H

Me

Me

Me' mniej trwały {aksjalny}

O

L^H

O mniej trwały

Rezultat reakcji można w sposób uproszczony objaśnić zbliżaniem się niikleofdowego reduktora od względnie mniej osloni(,'tej strony wiązania C-O- Tak więc, ^dy normalna ścieżka dostępu jest utrudniona przez pod­ stawniki lub mosick, daje to mniej trwale alkohole aksjalne Uib egzo, natomiiist trwalsze alkohole ekwatorialne lub endo powstają, gdy takich prze­ szkód nie ma, Gdy retiktji poddaje się ketony acykliczne zawierające już centrum stereogenne na tt-węglu, wynikiem jest uzyskanie pewnej przewagi jednego z dwóch diastereoizonicrycznych alkoholi. Obserwowan.] diastcreoselek:v'wnośćj jak i konfigurację powstającego w przewadze alkoholu, objaśnia model atldycji iiuklcofilowej Felkina-Anha. Przewiduje on atak odczynnik;i nukloofilowcgo w pozycji tinti w stosunku do największego podstawnika przy (J!-wcglu. Me LAH eWr -70'C '- kierunek , . ataku uprzywilejowana konformacja

(•Bu

H

ok. 100%

4. Przekształcenia grup funkcyjnych

Najatrakcyjniejsza z punktu widzenia syntezy związków nieracemicznycii jest idea cnancjoseIekl>'wncj redukcji prochiralnych związków karbonylowych. Plaski fragment cząsteczki, np. ketonu etylowo-fenylnwe^o sta­ nowi właśnie laką jjrupc prochiralną. Atak iiukleofilowego odczynnika od gór>' płaszczyzny (strona Si, bo trzy podstawniki: O > CgH,; > C H Ę uło­ żone są w konfiguracji „w lewo", tj. niezgodnie z kierunkiem ruchu wska­ zówek zegara) daje produkt eiiancjorner\'czny w stosunku do produktu otrzymywanego w wyniku ataku od dołu (strona Re). Enancjoselektywność w lakiej redukcji można uzyskać stosując wodorki modyfikowane chiralnymi ligandami. Ugandy te petnią rolę chiralnych pomocników i mogą być od­ zyskiwane po przeprowadzonej reakcji. Zastosowanie chirainego 2,2'-dihydroksy-l,r-binaftylu oraz etanolu, jako związków podstawiających irzy aniony wodorkowe w LAH, daje chiralny reduktor BINAL-H, pozwalający skutecznie otrzymywać enancjomerycznie wzbogacone alkohole drugorzcdnwe. strona Si

....(A CcH.

(S)-BINAL-H _

HO-;^

(S)-987oe,e. strona Re

n LI'

O"^

OCjHfi

(S)-BINAL-H stan przejściowy

Ze względu na oddziaływania diaksjalnc uprzywilejowana jest taka struk­ tura sianu przejściowego, w której mniejsza grupa R, zajmuje położenie aksjalnc.

4.2. Redukcja

^

Interesujące możliwości syntezy niektórych optycznie czynnych alko­ holi oferują również metody biotechnologiczne. Do redukcji prochiralnych ketonów najchętniej wykorzystywane są drożdże piekarskie. Aktywne en­ zymy teyo mikrobiologicznego reduktora mogą katalizować przenoszenie atomów wodoru z obu przeciwnych stron prochiralnego ketonu, a o tym któreyo aktywność przeważy, decydują rozmiary podstawników. Najczę­ ściej lakiej tran.sformacji fertnaniacyjnej poddawane są /ł-kctonocstry, ,i otrzymywane produkty, przy niezbyt wysokiej wydajności chemicznej, odznaczają się bardzo znacznym nadmiarem enancjomcrycznym. on

OH

R

CjH5(S}70%ee

4.2.2.3. Redukcja związków karbonylowych do węglowodorów Tradycyjnie redukcje aldehydów i ketonów bezpośrednio do grup me­ tylowej i metylenowej przeprowadza się przy użyciu metody CIcmmcnscna (Zn/Hg, HCl) lub WoltTa-Kiżnera (N^H^, KOH, ogrzewanie ponad 200X). Grupy karbonylowe związane z pierścieniem aromatycznym można też ła­ two zredukować katalitycznie (Pt !ub RaNi/i-l^). W znacznie łagodniej­ szych warunkach niż w metodach hczpo.ś red nich można przeprowadzić re­ dukcję metodami pośrednimi, jedna z nich polega na otrzymaniu ze związ­ ków karbonylowych tosylohydrazonów, które redukowane NaBH^ lub LAH prowadzą do węglowodorów. Gdy do tej redukcji użyty jest cyjanoborowodotck sodowy, to obydwa etapy mogą być przeprowadzone w jednym na­ czyniu, bez konieczności wydzielania tosylohydrazonu. Jest rzeczą godną uwagi, że NaBH,CN nic redukuje samych grup k;irbonylowych, a reaguje dopiero po przekształceniu ich w tosylohydrazony.

CnHiaCOCH]

I.TosNHNHj/DMF _ ? NB6H,CN ^ DMF - sulfolan, 100°C

C^yi^CH^CH^ 86%

Inną metodą pośrednią jest przekształcenie aldehydu lub ketonu w tioaceial. a następnie redukcja tej pochodnej za pomocą wodoru zawartego w stosowanym w dużym nadmiarze niklu Raneya. jest to niewątpliwie naj­ łagodniejszy sposób usunięcia karbonylowego atomu tlenu z cząsteczki.

4 Przekształcenia grup funkcyjnych

70 CHjSH CH;SH

RaNi C^H^OlT 78X

BF,.eter 0°C

o

99%

61%

4.2.3. Redukcja związków azotowych 4.2.3.1. Redukcja amidów

Redukcja amidów prowadzić tnoże do odpowiednich amin lub, po roz­ padzie pośredniego aminalu, do aldehydów. R—CONR',

[HI

.

» J . ..r,. R—C—NR\ I OH

[H]

R—CH,NR'v

-.1.-.t U

R—CHO-. HNR';

Rozpadowi pośrednich aminali sprzyja użycie dezaktywowanych wo­ dorków glinow-ych LiAlHCOCjH-)^, LiAiil(OCHnCHpctl3)j !uh redukcja LAH w niskiej tempernrurze. Na taki przebieg reakcji szczególnie podamc są amidy drugorzędowc. pocliodne amin aromatycznych, heteroaromalycznych, a zwłaszcza etylcnoiminy. CHO

CON^ LAH

«ter. 0*C

86%

Jednak główne zastosowanie redukcji amidów polega na ich transfor­ macji do amin. Osi<|ga się to również stosując wodorki, Aminy pierwszo-, drugo- i trzeciorzędov%'e uzyskiwane są na drodze redukcji LAH, ale reak­ cja la jest wolniejszii niż redukcja innych pochodnych karlx>nylowych z tym wodorkiem, tatwo natomiast zachodzi redukcja amidów diboranem, kióry w tych warunkach nic atakuje grup estrowych. Sarn borowodorek sodowy nie redukuje amidów, natomiast bardzo talwo redukuje ich O-metylowane pochodne oraz S-metylowane pochodne lioamidów.

71

4.2. Redukcja C-HzjCONHCH;

f^uCONfCjHefe

C^H^jNHCHj 90%

^ -

(••BuCHiN(CjHt.b 9-170

C

N-'^

MeaO'Br^

NaBHj

4^0

CH,C1,

CjHsOH

92%

4.2.3.2, Redukcja nitryli Podobnie jak amidy, również nirryle nK>ga być redukowane do aldehy­ dów lub amin, Klasyczna redukcja Stephena, polegająca na reakcji łych związków z chlorkiem cyny(ll) i chiorowodorcm. jeat chemoselekty^yna i prowadzi do aldehydów także w przypadku związków zawieraj<-łcych inne, rcdukowalne iJ,riipy. Istotnym ograniczeniem jej stosowalności jest użycie gazDweyo chlorowodoru, -CH.CN

, r-.r^, ..^, I.SnCI^, HCI

.^^

^CH.CHO

2 HCI. HjO

HjC

CH:

~ 100%

Również dczaktywowanc wodorki glinu lub DlBAl.-lI, a także redukcja ka­ talityczna mogą być wykorzystane do przeprowadzenia tej częściowej re­ dukcji. R—CN

LiAIH(Oeł)3

eter

••

R—CHO

Natomiast użycic aktywniejszych reduktorów, zwłaszcza I.AH lub AIH^ generowaneyo in silu z LAH i AlCl,, daje z dobrą wydajnością pierwszorzędowe aminy. Należy tu odnotować chemoselektywność reakcji: nienasyco­ ne nitryle są przekształcane w odpowiednie nienasycone aminy. LAH CHjCN

Ph~-CH=CH—CN

Rter

NH, 74%

AIH, THF

•-

Ph—CH=CH—CHaNHj 75%

72

4. Przekształcenia grup funkcyjnych

Wprawdzie sam lx>rowodorek sodowy nic redukuje niiryli, jednak może on być \\7korzystany do otrzymywania borowodoru in situ, i taka reakcja rów­ nież przekształca nitryle w aminy. Pf>CN ^ ^ diglyrr

^

PhCH,NH ^3^

4,2.3.3. Redukcja imin i oksymów W przeciwieństwie do potrójnego, podwójne wiązanie węgicl-azot (np. w zasadach Schiffa, uksymach itd.) bardzo łatwo ulega redukcji, a użycie w takim przypadku cyjanoborowodorku sodowego stwarza dogodni) meto­ dę syntezy amin z ketonów. Taką samą reakcję redukiywncgo aminowania można przeprowadzić, stosując jako reduktor wodór w obecności kataliza­ torów (Fi, RaNi), a także kwas mrówkowy (reduktywne metylowanie Eschweilera-Clarka lub reakcja Leuckarta).

S=0'N2H-X

Ph.

, -^

-ą—*" ^ M s ^ - * ^

CHiNHj NiiBHnCN. I H ' )

>=0

—i-^ ' *•" ^^•'

CH/ --J:-

^

V-NHX

Pfl*

'-Pr—NH2 8070

H J O O I HCOOH

Ph^^/NH, — : ; ^ ^

^ Ph'''\^*i{CH^h

80% Również oksymy poddają się larwo redukcji do amin, zarówno katalitycz­ nie (Rh na Al^O,, RaNi, PtO^) , jak i glinnwutlorkiem litow7m czy metala­ mi (Na / C^H^OH. Zii / AcOH). CHjCOCCOC2H6 N

^ ^ Q ^ - CHiCOCHCOOCjHs NHi

OH

>60%

4,2. Redukcja_

I

73 4.2.3.4. Redukcja związków nitrowych

Grupa nitrow_a może byc^ selektywnie redukowana częściowo (do -NO, -NHOH itd.) lub całkowicie, do grupy aminowej. Ogólnie, redukcja taka jest jedną z najłatwiej zachodzących i prawie wszystkie odczynniki reduku­ jące, poza elektrofilowymi wodorkami, są tu aktywne. Pierwszo- i drugorzędowe alifatyczne związki nitrowe są częściowo redukowane do aldo- lub ketooksyniów za pomocą chlorku cyny(II), chlorku tytanu (III) lub chlorku chromu (II). Wano zauważyć, że redukcja taka odpowiada przekształceniu tych związków w odpowiednie pochodne karbonylowe. Podobny skutek osiągnąć można, wykorzystując reakcję Nefa, polegającą na kolejnym trak­ towaniu związku nitrowego zasadą i kwasem.

f NO,

\

rr

1 TiClj 2. H". H,0 NO,

a

o

35%

o

50%NaOH BU.NB,

o

' C^ ^'^•'^O

90%

Wynik redukcji a,/J-nienasyconych nitrozwiązków zależy od użytego ukła­ du redukującego. _Hy(1 atm) 70%

•NO, ^^(Ph^PjjCI 2!)°C

i f ^

H^ (35 atrr)

^-^'^^-"'^'^UOj

P d / C . HCiy H2O,

-Cu

e5'^c

•fi

NH^

82%

Aromatyczne związki nitrowe redukowane są do amin bardzo wieloma reduktorami; tradycyjnie stosowanym odczynnikiem jest tu żelazo. Reduk­ tor ten umożliwia zachowanie podwójnych wiązań w cząsteczce. Podobne własności redukujące ma modyfikowany siarką borowodorek sodowy, rówttież nie naruszający innych redukowalnych grup.

J. Przeksztaicenia

grup

funkcyjnych

-NOj

NaBH, * 3S

THF

X

1^

,-^5v^'^^^/

kJ

— NaBH2Si

Ł^

~80%

X:CI- Br, COOB, CN, -CH=CRi

W przypadku aromatycznych pochodnych dinitrowych możliwa jest regioselcktywna redukcja tylko jednej grupy.

X:

H

NaHS. MeOH

CH, Na^S. NHj - H;0 OH HCOOH. EtjNyPd OCHNHAc CHO TiCU

CH:,

90% 64-67% 57% 49% 56% 507»

CH-,

HCOOH, El:^N PdlC

NOs

Hj

92%

4.2.3.5. R e d u k c j a a z y d ó w

Najłatwiej zachodzi jednak redukcja grupy azydowej. Reakcja jesi chemobclektywna względem innych, również łatwo rcdukowalnych funkcji. Możliwe jest katalityczne uwodornienie przy użyciu 10% palladu na węglu (w miejsce pochłoniętego wodoru wydziela się taka sama objętość azotu), bez naruszenia takich grup, jak: benzyloksykarbonylowej, podwójnego wią­ zania, a nawet grupy sulfidowcj. Selektywne są też reakcje przy użyciu redukroróvy siarkowych {Na,SjO,,, 1,3-propanodiliol) oraz fosforowych (trifenyloibsfina czy fot^foryn trietylowy — reakcja Suudingera).

4.2

75

Redukcja

N=P(OEt)3 PtOEtb 25^ 8h

---J

L

80%

4.2.4. Reduktywne usunięcie heteroatomu z cząsteczki Katalityczn:i liydrogenoliza rozszczepia dość łatwo wiązanie węgiel-fliiorowiec, ale najczęściej do tych celów stosowana jest reakcja z nukleofilowymi wodorkami oraz reakcja z wodorkiem tri buty locynowym. Reakcje rc zachodzą taiwiej z jodkami i bromkami niż z chlorkami, a zwłaszcza fluor­ kami. Ponadto, bardziej reaktywne są pochodne typu benzylowego, allilowego i aromatycznego niż związki alifatyczne. Grupa hydroksylowa może być usunięta po przeprowadzeniu w tosylan lub niesytan w reakcji z nukleofilowym wodorkiem albo. pn U7mianie losylanii na jodek, zredukowa­ na wodorkiem tributylocynowym. Ta ostatnia reakcja ma charakter rodnikowy i jcsr inicjowana rozkładem dodanego azoizobiuyronitrylu (AIBN). Warto też zauważyt!, że alkohole picrwszorzędowe tworzą tosylaiiy dużo łatwiej niż drugorzędowc i ta se­ lektywność jest wykorzystywana do redukcji tylko jednej grupy hydroksy­ lowej w dioiach lub poliolach. CgH,aCH;l

NaBH :,CN HMPA

90%

dy^

LAM THF

75% ,.'^^^'^1

U

LAH THF

95% OTh

TDSO.

1__

i i - 6 u j SnH

AliJN

O

! iMe

82%

76

4. Przekształcenia grup funkcyjnych NcV-N=N—^CN

- * - N ; + 2 NC

AIBN

Również redukcja epoksydów poleca na zastąpieniu jednego wiązania C-O wiązaniom CMI. Wodorki riukleofilowe powodują lu substytucję na mniej podstawionym atomie węgla (reakcja S;^2) i dają alkohole o wyższej rzędowości. Natomiast wodorki elektrofilowe powodują otwarcie pierście­ nia i przyłączenie wodoru do bardziej podstawionego atomu węgla i w re­ zultacie dają alkohole niżej rzędowe. ,,OH (a)lub (b) (a)LAH, THF, 25° (b) AIHj, THF. O"

87% 9%

13% 91%

W celu przeprowadzenia reduktywnego usunięcia siarki z cząsteczki wy­ starczy zazwyczaj reakcja z nadmiarem niklu Raneya. Czasami grupy arylolub alkilosulfinowc i sulfonowe usuwane są też przy użyciu amalgamatu glinu w wilgotnym THP lub amalgamatu sodu w buforze fosforanowym. Al/Hg THF I Hp

55'

Uteralura uzupetniająca Gawroński J., Gawrońska K., Stereochemia w syntezie organicznej, PWN, 1988. Hudlicky M . Reductiom in Organie Chernhlty. fillis Horwood, Chichester. 1986. Noj^radi M., Stereoselective Synthesii, Vcrlag Chemie, 1987.

4.3. Reakcje utleniania Stosunkowo niskie potencjały rcdoks związków organicznych wskazu­ ją, że ze względów termodynamicznych w zasadzie wszystkie one mogą być ]X)ddane utlenianiu. Reakcje takie można przeprowadzić przy użyciu utle-

4.3. Reakcje utleniania

77

niaczy kowalencyjnych, takich jak: cząsteczkowy llen, nadtlenki, tlenki me­ tali i niemetali oraz denowe aniony. Proces utleniania polega wtedy na uzgodnionej z przeniesieniem elektronów migracji atomów rlcmi i wodo­ ru, Są leż utleniacze jonowe, które odbierając od organicznego reduktora elektrony, powodują powstawanie produktów pośrednich (rodników, jo­ nów), a te dalej reagując, daj;] produkt\' końcowe. Ponieważ względy termotlynamiczne pozwalają zwykle na utlenianie różnych elementów czą­ steczki, o aktualnym przebiegu procesu i jego selektywności decydują spe­ cyficzne oddziaływania z utleniaczem. Mogą one przyspieszać jedne reak­ cje, kosztem innych.

4.3.1. Utlenianie węglowodorów nasyconycli (Ca) Sclekr^wno utlenianie izolowanych wiązań C ,-H w alkanach i cykloalkanach jest przy zastosowaniu odczynników chemicznych rzadkie i nieła­ twe. Do nielicznych precedensów należy selektywna hydroksylacja adamantanu.

(a}lub[b)

•OH

(aJCrOj, ACjO.AcOH 3S-25r 71% (b)03/SiOJ.-65^81%

Natomiast użycie wybranych szczepów bakterii i grzybów pozwala na mikrobiologiczne, regio-, a nawet sicreoselektywne hydroksylowanie szkieletu węglowego steroidów. •OCHjOH

67%

Sąsiedztwo wiązania podwójnego !ub pierścienia aromatycznego uak­ tywnia wiązania C ,-H i ich utlenianie jest już znacznie łatwiejsze. Tak więc utlenianie w pozycji allilowej może być przeprowadzone przy użyciu

4. Przekszlatcenią grup funkcyjnych

76

tlenu, trójtlenku chromu, dwutlenku selenu, a także katalitycznie, za po­ mocą nadtlenków.

Podobnie mogą też być utleniane gtupy benzylowe. Obok już wymie­ nionych utleniaczy, także azotan cerowoamonowy (CAN) i dwuchromian oraz nadmanganian potasowy pozwalają przekształcać grupy metylowe w hydroksymctylowc, aldehydowe i karboksylowe. CHO CAN AcOH / H p 2 9 X , 13h

CH,0' 78%

SeOn

EtOH, 7a^ .^HjCH^ 90%

KMnOH,0 100=

CC, 77%

Utlenianie jonami ceru (IV) zatrz)'muje się po przekształceniu grupy ben­ zylowej w karbonylow.-ł. bo wlcdy wzrasia poiencjat rcdoks orj;aniczncgo reduktora i utleniacz przestaje odbierać elektrony od układu aromaiycznego. W pir>'dynie i pochodnych grupa metylowa w położeniu a w stosunku do azotu utlenia się szczególnie iatwo do aldehydowej przy użyciu SeOj-

-I

4.3. Reakcje utleniania

79

Należy jedriiik zauważyć, że dla bezpośredniego utieniania pozycji alli­ lowej i benzylowej dobrą alternatywą jcsi często reakcja rodnikowego bro­ mowania tych pozycji przy zastosowaniu N-bromoiniidu kwa.su bursztyno­ wego (\BS). Reakcja la zachodzi w łagodnych warunkach, a jej produkty można lalwo przekształcić w odpowiednie pochodne tlenowe.

^

- ^ N , ^ ^

inicjator

w ^ ^ ^ ^ ^ ^ Br

4.3.2. Utlenianie węglowodorów nienasyconych i aromatycznych (C 2) Hydroksylacja i bezpośrednie utlenianie układu benzenowego do chi­ nonu nie znajduje dorad liczniejszych zastosowań w syntezie, ale podobne, selektywne utlenianie pochodnych naftalenu jest główną metodą otrzymy­ wania l,4-naftochinonGvv. Pożądaną selektywność procesu zapewnia ru użycie siarczanu cerowoamonowego (CAS) lub wykorzystanie układu kaial'it>'cznego Pd(II) / H^O;.

CAS 2M HjSOi 25'C,6h

oóc: 90%

Rozszczepienie układu aromatycznego o-iiiąga się łatwo przy użyciu citcrotlcnku rutcnu generowanego m situ za pomocą nadjodanu lub podchlorv'nu sodowego, zastosowanych jako utleniacze stechiometryczne, W reakcji tej, jak i w poprzedniej obserwuje się preferencję utleniania pier­ ścienia o większej gęstości elektronowej.

80

4. Przeksztalcetmuf^ funkcyjnych /

\

/

^

RuCI,. X HjO

/

\

v_/~W '^^—" \ r^'

OOH

CCIi/CH,CN 25'C. 24h

RuC^.x HjO NalO^ CCI^yHjO 25X,7dn.

^^

''

^'''•^

J^OOH

^x>=O0H

^ - ^ XOOH g3^

^-^ 7„^

^OOH

Wśród wprowadzanych do syntezy metod biotechnologicznych, ze znacz­ nym zainteresowaniem chemików spotkało się stereoselekt\'wne cts-dihydroksylowanic monopodstawionych pochodnych benzenu za pomocą zmu­ towanych szczepów Pseudomonas putitk 39D. Taka transformacja, nie maji)ca w zasadzie swego czysto chemicznego odpowiednika, pozwala na synte­ zę złożonych produktów naturahiych {np. heksoz) z prostych związków aromatycznych. Ponieważ utlenianie [o dotyczy pierwszego etapu syntezy to pomimo maiej wydajności i kapryśnej natury procesu, może być uważa­ ne za reakcję kluczową w takiej syntezie. Psoudomonas ptitida

e^

^ i ^

Utlenianie wiązati podwójnych w alkenach prowadzi do epoksydów, dioli lub do karbonylowych produktów rozszczepienia tych wiązań. Tu rów­ nież obserwuje się większą reaktywność wi4zań bogatszych w elektrony. Epoksydacja alkenów zachodzi łatwo pod wpływem peroksykwasów (czę­ sto kwasu m-chloroperoksybenzoesowcgo, .MCPBA) oraz układów katali­ tycznych z udziałem kompleksów wanadu, molibdenu, tytanu i manganu. Stechiomeirycznymi utleniaczami w tych układach są nadtlenek wodoru, wodornnadtlenek t-butylu, sól potasowa kwasu Caro (KHSO5, Oxone) oraz podchloryn sodowy Wśrótl peroksykwasów najsilniejszymi, elcktrofilowymi utleniaczami są te, które wywodzą się od najmocniejszych kwasów karboksyiowych, tj. irifluorooctowy > maleinovs7 > mrówkowy > p-nitrobenzoesowy > m-chlorobenzoesowy. Zgodnie z elektrofilowym charakterem

•1 3, Reakcje utleniania

____^^

^

ataku utleniacza najlarwiej reagują cztero-, trój-, a potem dwu alki lopod sta­ wione alkeny. Najtrudniejsze jest epoksydowanie terminalnych wiązań po­ dwójnych. Reakcje są stereospecyficzne i cis-alkcny przekształcają się w cis-epoksydy, a irans-alkeny w rrtins-epoksydy.

>=<

>v^( o H

r:

Y

c'

H, MCPBA CHCln Hj

75%

V

-

CHiCOiH —ii—•• AcONa CH.C.

Ph O H '• / \ / \ ^ 60%

Ponieważ powstające epoksydy są wrażliwe na działanie kwasów, udenianie takie wymaga buforowania środowiska reakcji octanem sodowym lub fosforanem dwu.sndowym. Dobrym utleniaczem jest też kwas peroksyimidowy generowany in sisu vf reakcji nitrylu z nadtlenkiem wodoru.

^\H Unika się tu zarazem trudności związanych z powstawaniem kwasu (bo produktem ubiocznym jest obojętny amid), ale nieco zmienia się selektyw­ ność takiego utleniania. .•

•,-K-

82

4. Przeksztatcenia

(a) lub [b)

gruptunkcyjnych

t?

(a) MCPBA (b) PhCN / H A ' KHCOj

97% 46%

Jeśli wiązanie podwójne sprzężone jest z podstawnikiem elektronoakceptorowym, to na skutek obniżenia j-ęsiości elektronowej uilonianie peroksykwascm zachodzi trudno- W takiej sytuacji taiwa jest epoksydacja al­ kalicznym roztworem nadtlenku wodoru lub wodoronadtlenku t-butylu. © ^ ^ ^ WG

+

[""T^^UG

e o—OH


EWG

0

+ 0H

H,0, NaOH MeOH 20°C

80%

Również do utleniania bogatych w elektrony wiązań podwójnych mog^ być stosowane H^O^ i wodoronadtknki. Reakcja ta wymaga jednak katali­ zatorów przenoszących tlen od nadtlenkowego utleniacza do alkenu. Za­ stosowanie diselcnku bis(2,4-diniirofenylovvcgo), jako prekursora właści­ wego katalizaiora, pozwala na wydajne epoksydowanie olefin 30% roztwo­ rem H;jO^. Innym, niemetalicznym katalizatorem jest heksafluoroaceton, tworzący z nadtlenkiem wodoru elcktrofilowy peroksyacetal.

30% H j O j B

kat

357=

4/3. Reakcje utleniania

83 NO;

Se—Se.

':M

O

i

^

O. -^

jl,

•SevQ^OH

JSC

*

Katalizowane acetyloacetonianowym kompleksem wanadu lub molib­ denu utlenianie wodoronadtlcnkicni i-burylu 2,4,4-trimetylo-l-pentenvj ckje odpowiedni epoksyd z ilościową w>'dajnością. f-BuO^H V0[acac)2 MoO-/(acac)'j - 100%

[•odobnic, z W7snką wydajnością i rcgiosctektywnie utlenia się geraniol. Co więcej, jeśli tak utleniany alkohol allilowy lub homoallilowy jest chiralny, lo cpoksydacja przebiega diasiereosclcktywnie. f-BuOjH H

HO

CH3

V0(acac);,(1.5% mol) C^He, 20"C

96%

V0(acac)3, CgHe. 0'C

HO

CH CH., 9 9 % crytro

P ,H

H,C H.

f-BuOjH V0{acac>2

CH H,

Znacznie trudniejszym zadaniem było enancjoselektywnc epoksydowa­ nie nicfunkcjonalizowanych procbiralnych alkenów. Najlepszym rozwiąza­ niem okazał się tu, wprowadzony w roku 1990 przez Jacobsena, ukiad ka-

84

4. Przekształcenia grup funkcyjnych

talilyczny, złożony z chiralnego kompleksu manganu(ni) (kj), dodatkowe­ go Uganda (PPNO) i podchlorynu sodowego jako utleniacza stechiometrycznego.

PPNO jtompleks Jacobsena (kJ)

Kompleks Jacobsena w obu odmianacłi enancjomerycznych jesr do­ stępny handlowo, a użycie takiego chiralnego utlt^niacza znalazło zastoso­ wanie w kluczowych reakcjach syntezy ważnych produktów. Bardzn tatwn lakieniu utlenianiu ulegają dipodstawione (Z)-alkeny i dają odpowiednie (Z)-epoksydy z wysokim nadmiarem cnancjomerycznym. Podobnie sku­ tecznie epoksydowane są trój pod stawi one alkeny. Natomiast dodanie do układu uilcniającego chiralnej soli amoniowej, np. otrzymanej przez czwartorzędnwanie chininy, powoduje zmianę konfiguracji otrzymywanych epoksydów. P \

Ph,

\ = ^ '

PPNO, NaOCi pH 11 3, 0°C CHjCIj/H^O

(R,R)-kJ NaOCI, pH 11,3

Me

O wyd 81%. 92% e.e (15,2/?)

fc- I

r

- 0 ^ •'^® if' V ^ M e

1 N C " " ' ^ ! ! ' ' ' ' ' ' ^-•sfz^Me •"0

wyd 81% £ 98% e.e. {3R. AR)

4.3. Reakcje utleniania

86 PhCONH

(RR)-kJ

Ph

PPNO NaOCI^H.:/\.-H CO,Et CH,CI,~H,0 ^'^ 0X 95-97% e.e,

ÓH 44% (łańcuch boczny taksolu)

56%wyd ^^3% trans) (S,S)-kJ

Ph {as}

Q'C1 {25% mol) NaOCI. P h C i ; H ; 0

Ph.

,H

T

O 81% e e !S.S) (trans. 75% wyd.) (4% ctó)

Y '^i' .,-<».

Niekwestionowaną przyczyną enancjosclektywności jest uprzywilejowany energetycznie kierunek zbliżania się chiralnego oAso-kompleksu do odsło­ niętego wiązania podwójnego. Ograniczeniem metody je.sr wymagana Z konfiguracja wyjściowego alkenu, a izomery F. utleniaji( się trudniej i ze znacznie mniejszą indukcją asymetryczną Przedstawiona na s. ^3 ^^ysoka regio- i diastereoselcktywność epoksydacji chiralnego już alkoholu allilowcgo znajduje znakomite rozszerzenie w enancjoscicktywnym procesie, któremu mogą być poddane alkohole procliiralne. Wielki sukces odniosła tu, opracowana w 1980 r. przez Karsuki i Shiirplessa, enancjoselektywna epoksydacja prochiralnych alkoholi allilo­ wych w układzie kataliiycznym, składającym się z wodoronadtlenku t-butyłowego, tetraizopropanolanu tytanu i csiru kwasu winowego. W warun­ kach reakcji, dzięki chclaiowemu komplcksowaniu chiralnego winianu przez Ti(IVX a także konipieksowaniu alkoholu allilowego (substratu) i wodoronadtlenku (utleniacza) następuje preferencyjna epoksydacja wią­ zania z jednej tylko strony cząsteczki alkoholu allilowego. W typowych wa­ runkach stosunek winianu do alkoholanu ryianu jest 1.2 : 1, a t
4. Pfzeksztatcenia

B6

grup

funkcyjnych

k o w i t a zależność dominującego enancjomeru od absolutnej konfiguracji użytego w i n i a n u , a brak takiej zależności od u k ł a d u p o d s t a w n i k ó w w substracie ( R ' , R--, R'). (S, SH-)-w i ni an

-OH

[R,R)-(+)-winian

Ti(Oj-Pr),. (ff.R)-DET /-BuO^H CHjCIj.-ZS^C

Oznacza t o zarazem, że można i a i w o otrzymać oba cnancjnmer\'czne [Epok­ sydy, gdyż obydwa enancjomery estrów kwasu w i n o w e g o ( z w y k l e dietyluw e : (R,R)-C+}-DET. naturalny i ( S . S ) - ( - ) - n r T , nienaturalny) są l a i w o do­ stępne. M e t o d a epoksydacji Katsuki-Sliarpicssa stosowana je^t również ja­ ko sposób kinetycznego rozdziału racemicznych alkoholi a l l i l o w y t h . W y k o ­ rzystuje się t u fakt szybszej cpoksydacji jednego z enancjomerów, co p o z o ­ stawia d r u g i w n i e z m i e n i o n e j postaci. Ti(O^P^)4 / DET

rac

f-BuO^H. CHj Clj -20°C 40% ? 96% e.e.

6H erytfo: Ireo = 99 1

4.3. Reakcje utleniania

87

Kpoksydacja Katsuki-Sliarplessa jest jedną z transformacji najczęściej sto­ sowanych w syniezie związków nieracemicznych, w tym złożonych pro­ duktów naturalnych. ^Hj. T({0;-PfV<S.S)-DET

C

OH

^^y-C^Sz^

'•^^'''^

-

VoH wyd. B2%. 90% e.e.

's"^^

(7R,8S)-Disparlijr

Me Bn

Ti(0(-Pr)*, (R.R) DCT

„,

,-BuO,H

*(^

• - ' ^ ^ - ^ N ^ H .

^e

lyle

HO.

65% 96% e.e. półprodukt do syntezy Rifamycyny

Nadzwyczajna użyteczność w syntezie chiralnych epoksyalkoholi, a także dostępność suhstratów i reagentów oraz niezawodność reakcji jako metody i iatwość sterowania stereochemią produktów, stanowią jej niewątpliwe za­ lety. Pewnym ograniczeniem dla jej stosowalności są substraty o bardzo ob­ jętościowych podstawnikach na 1 i 3 atomie wc^la w konfiguracji Z,

Kolejnym sposobem utleniania wiązania podwójnego jest jego bezpo­ średnia dihydroksylacja. Ze względów stereochemicznych proces ten może odbwać się od jednej strony płaszczyzny wiązania podwójnego (syn) lub : przeciwnych stron {anti).

4. Przekształcenia grup funkcyjnych

88 OH OH\T

°i:

; syn

anti V /

•

OH

Jeśli reakcja dotyczy (Z)-alkcnu. wówczas sjn-addycja daje izomer erytro. a anti-addycja — izomer mo. Gdy alken podstawiony jesi symetrycznie, to w miejsce izomeru erytro otrz)'mujemy formę mezo, natomiast izomero­ wi treo odpowiada mieszanina racemiczna. Można też zauważyć, że (E)-alken daje przy s_vti-addycji takie produkty, jak izomer Z przy anli, a przy nnti-addycji — takie jak Z przy syn.

sj/n

H-

-OH

H-

-OH

-OH

H-

anti

-H

HO-

{±)erytiv[)(.*y) mezo{X = Y)

(t)-fTOO (Xi* Y) (1) ( X = Y )

>\nti-hydroksylacjc uzyskujemy otwierając trójczlonowy pierścień epoksydów, które podlegają atakowi nukleofilowemu z przeciwnej strony do tlenu pierścieniowego. Często przeprowadzając epoksydację z użyciem dość niocneyo kwasu, jako produkty otrzymujemy monoestry dioli zamiast epoksydów. Ich hydroliza prowadzi do produktów oftti-hydroksylacji. C,;HjtCH*CH;

1 3Cre.H;O;/100%HCOOH •" 40'C, 2411 2. 3M KOH / EtOH, 7 3 X , I h

C,jH;rCHCH,OH ÓH

69%

W analogicznych warunkach cykloheksen daje 75% trons-1.2-cykloheksanodiolu. Inn>Tn sposobem anti-hydroksylacji jest przebiegająca początkowo przez stadium kationu cyklojodoiiiowegu reakcja Prevosta.

44%

-••J

•

4.3. Reakcje utleniania

89

Podobna reakcja, przeprowadzona jednak w obecności wody daje pro­ dukt syłi-dihydroksylacji (reakcja Woodwarda).

1 AcOAg, I^.AcOH 2. HaO.10X 12h 3 LAH. eter 81%

Także zachodzące w niskiej leniperacurzc utlenianie alkenu nadmanga­ nianem potasowym daje produkt syn-dihydroksylacjl. Jednak najważniej­ szym sposobem sj.'ji-dihydroksylacji jest reakcja osmomylacji wiązań po­ dwójnych, zwykle prowadzona przy użyciu malej ilości czceroitenku osmu regenerowanego m situ N-cIcnkiem N-meiylomorfoliiiy (NMO), nadclcnkifiii wodoru, chloranem potasowym lub heksacyjanożelazianem potaso­ wym. OSO4. NMO MejCO, H2O

a" OH

91%

Obserwacja, iż utleniania takie są przyśpieszane przez ligandy azotowe, wskazała droyę do znalezienia bardzo efektywnych, chiralnych katalizato­ rów tej reakcji. Opracowany przez Sharplessa iikiad katalit)'czny umożliwia cnancjoselektywną dihydroksylację (AD) olefin i jest to dziś jedna z naj­ pewniejszych metod syntezy asymetrycznej. Jako induktorów chiralności iiż>'wa się tutaj C^-symetrycznych ligandów fialazynowych, pochodnych dihydrochińiny (DHC^^-PHl. i dihydrochinidyny {DHQD)2-PHL.

OMe

MeO

(DHQ)2-PHL (AD-mix-a)

4. Pfzeksztatcenia grup funkcyjnych

90

MeO

OMe

{DHQD);-PHL {AD-mtx-P)

Utleniaczem stechiometrycznym dla stosowanego jako katalizator osmianu potasowego {0,2%mol) jest cyjanożelazian, a reakcja przebiega w mieszaninie t-butanolu z wodą w obecności węglanu potasowego. Ze­ stawy suchej mieszaniny katalizatorów, utleniacza i węglanu potasowej;o są dostępne w handlu (Aldrich) pod nazwą AD-mix-
/i - alak

HO

OH ..,R2

Rl

H

f-BLiOHy H;>0 0X R^

« - alak

AD mJx-iT

,Ph Ph

HO

W'

HO

OH

OH

AD-mw-/)

Ph H (fi.R), >99.5%e.e, 90% wyd.

Reakcji tej poddawane są równic skutecznie «.^nicnasyconc estry, a otrzy­ mywane z dobrymi w>'dajnościami enancjomeryczne pochodne dihydroksylowe są dostępne w obu formach.

i

4.3. Reakcje utleniania

01 AD-mix-p

•^

OH 1 •'^^/COOEt

L

,CO0Et

{2S.3R) 99% e.e 97% e.e.

Ph

R AD-mJx-a^~^

OH

t

4H

j

(2R,3S) R:n-CsH., Ph

96% e.e. 95% e.e.

Takie rrójfunkcyjne pochodne znalazły już zastosowania w syntezie zlożonycli piodukiów naturalnych. Warto rakże zauważyć, że dzięki obecności silnie przyśpieszających osniomylację ligandów {DHQ)^~PHL i (DHQD)2-PHI, zmienia się kolejność, w jakiej maleje podatność na di hydroksyl ację podstawionych podwójnych wiązań; — bez Uganda: teira > tri > (£;)-di > 1,1-di > (Z)-di > meno; — z ligandcm: tri > (E)-di > l,I-di > tetra > mono > (Z)-di. Otwiera to możliwość różnego regioselektywnego funkcjonalizowania ukiadów o kilku wiązaniach podwójnych. Poiiwójne wiązania mogą być oksydaiywnic rozszczepiane i przekształ­ cane w grupy alkoholowe, karbonylowe hib karboksylowe. Rodzaj otrzymy­ wanego produktu zależy od siriiktur}' substratu oraz od użyiych utleniaczy. Najstarszą, ale ciągle stosowaną procedurą, jest ozonoliza. Otrzymywane po reakcji z ozonem produkty można albo zredukować do alkoholi (H^/Pt, l-AH lub NaBH^) czy aldehydów/ketonów (Zn/AcOH, P(OMe)^ lub Mc^S), ulto utleniająco rozłożyć do kwasów karboksylowych (H^O-,/HCOOH). 1. Oa.MeOH

-7Q'C 1 O;, MeOH 2 Hj^Pl

C

COOH'

2 (MeOl^P^

-2CX

I.Oj, MeOH,-7CX 2 30%HjO; HCOOC, 100"C

C

CHO CHO

86%

I O,. MeOH CH;,Ct; Z Ac^O, B j N CHO

COOH

85%

OOCH, 72%

4, Przekształcenia grup funkcyjnych

92

Utlenianie ozonem bywa stosowane jako reakcja uwalniająca ukryTą jako podwójne wiązanie węgiel-węgiel grupę karbonylową. H I

1 , 0 j . CH,Ct,,-70°

k^oH^ y ^ I I

P^

—I—tJ: 2. 3. Me^S MeOH, BFj - EtiO 3 MaOH BF, - EUO OBn

Przy utlenianiu dienów kontrolowaną ilością ozonu obserwuje się regioselektywność reakcji: łatwiej utleniają się wiązania bogatsze w elektrony.

1. leg o,. CH;,Ctj/Py -78-C 2.Mfl2S

C^o AJ y

""

^

90% ona.

Czasem, alternatywą stosowaną dla ozonolizy jest połączone z dihydroksylacją utlenianiające rozszczepienie jslikoli. Można je przeprowadzić, stosując nadjodan sodowy w obecności katalitycznych ilości czterotlenku osnui, a niekiedy również buforowany roztwór nadmanganianu potasu. CHO

oD

KMdOi, Bu^NCI, CH^CIj, C X AcONa/AcOH.pH3 CHO

ai%

4.3.3. Utlenianie alkoholi Utlenianie alkoholi pierwszorzędowych może prowadzić do otrzyma­ nia aldehydów lub produktów dalszego utleniania, czyli kwasów lub es­ trów. Alkohole drugorzędowc są tatwo utleniane do ketonów, natomiast trzeciorzędowe, jeśli nie ulegają dehydratacji do alkenów, są na uilenianitf odporne.

| •

4.3. Reakcje utleniania

93 [O]

10]

RCHjOH • ••--•»• RCHO

-

RCOOH

II i

RCH(OH)OCHjR

RCOOCHiR

Reaktywność gmpy hydroksylowej w stosunku do wiciu utleniaczy pozwa­ la przekształcać te funkcje bez naruszania innych. Możliwe jest też selek{y\vnc. utlenianie jednytli ^riip hydroksylowych w obecności innych. Spe­ cjalną katejjorię sianowi u[lcnianic vicinatnych dioli, przebiegające z roz­ szczepieniem wiązania węgiel-węgiel. 4.3.3.1. Utlenianie alkoholi pierwszorzędowych do aldehydów Ze względu na iatwe utlenianie następcze, otrzymywanie aldehydów z alkoholi pierwszorzędowych wymaga użycia łagodnie działających utle­ niaczy. Tradycyjne, kwaśne utleniacze chromowe, tj. KjCrjO^ - H^SO^, CrO/-HjO-AcOH (odczynnik Fiesera), CrOj - H^O. H + - aceton {od­ czynnik Jonesa), często nie dają tu dobrych rezuKaiów, a nowsza procedu­ ra dwufazowa ]X)zwala otrzymywać aldehydy alifatyczne z bardzo dobrą wy­ dajnością. To rozdzielenie faz pozwala uniknąć następczego utleniania. '^'"-^^'°"

Na^Cr.O,, 3M H-,S04 CH,C^.B.,NHSO. " a5'C, 1 min

-C,H.CHO 95%

Kompleksy trójtlenku chromu z pirydyną: CrO^ • Py (odczynnik Saretla), CrOj • 2Py (odczynnik Collinsa), jakkolwiek niekwaśne, do utleniania alkoholi pierwszorzędowych muszą być jednak stosowane w biudzo dużym nadmiarze i często dają niskie wydajności. Znacznie lepszymi utleniaczami są, dostępne handlowo i niehigroskopijne, ciilorochromian pirydyniowy [CrO^ • Py • HCl. PCC) i dwuchromian pirydyniowy (PyH^Crp^, PDC). Pierwszy z nich jest lekko kwaśny, aie daje też dobre wyniki w buforowa­ nym octanem sodowym utlenianiu związków wrażliwych na kwasy.

PCC / CHiCI;

-O

^ O - C H ; C f i = CHCH;0H

(NaOAc) 25'C, 2h

^O-'^_cH,C H=CHCH0 n^L 81%

I

4. Przeksztatcenia grup funkcyjnych

94

Drugi jest jeszcze tagodniejszym i całkowicie obojętnym utleniaczem, po­ zwalającym na otrzymywanie zarówno nasyconych, jak i (/./^-nienasyconych aldehydów, a po zmianie rozpuszczalnika na bardziej polarny, również kwa­ sów karboksylowych.

PDC CHO

CHjCI; lub L)MF, 0 ' C

OOH

93%

92%

CHO

(a) PCC / /!-heksan (b)PDC/CH;CI^

82% 92%

Innym łagodnym odczynnikiem, stosowanym zwłaszcza do utleniania wrażliwych alkoholi allilowych i benzylowych, jest izw. aktywowany dwu­ tlenek manganu. -CHO

WiiO

CHCIj, 25°C, 7 dni

80%

CHjOH

MnO, eler, 25'C, 5h

CH;QH OCH.

CHjO OCH,

64%

4.3. Reakcje utleniania

95

Warto zauważyć, że aktywowany dwutlenek tnangaiiu jest też odczynni­ kiem stosowanym w procedurze stereoselektywneijo (bez izomeryzacji cjsirans) przekształcania alkoholi allilowych w estry. Druyi etap lej przemiany polega na utlenianiu powstałej cyjanohydryiiy do cyjanku acylowcgo i re­ akcji tego związku z metanolem.

TR'

B•?•

i R

^ ^^

T-nn

__MnO^ „A^^^O ^H

p«r,lar., 0^

R

^*^

R-

^

""OJ

""°^

NsiCN, AcOH M.^H,20-C,12h

XI

^C :oocH3

'" R ' ' ^ *' * ^ ^gQ_gQ^

Kolejnym, chętnie stosowanym utleniaczem selektywnie przekształca­ jącym alkohole w związki karbonylowc jest dimetylosulfotlenek (DMSO) z różnymi aktywatorami. W tej roli najczęściej używany jest chlorek oksalilu (metoda Swerna), bezwodnik kwasu trifluorooctoweyo {'l'l-AA) lub dicykloheksylokarbodiimid (DCC). Związki te, przekształcają alkohol w sól sulfoksoniową, a ta, po potraktowaniu mieszaniny reakcyjnej trzeciorzędo­ wą aminą, daje następnie związek karbonylowy i siarczek dinicrylowy.

R'

J^=0 K \

/

°v

* (CHjfeS

1 DMSO/(COCl); \

^^^H,CH,OH

.^^^

/

O

^ X _ o ^ " ' 'CHO 83%

j Bn,N^H,OH

1 DMSO/(COCI);, ' ''^"

I Bn.N^HO

88-92% Analogicznie działającym odczynnikiem jest też mieszanina siarczku dimeiylowcgo i N-chloroimidu kwasu bursztynowego (NCS). również utle­ niająca picrwszorzędowe alkohole do aldehydów. Jeszcze innym selektyw*'-

4. Paeksztalcenia grup funkcyjnych

96

nym utleniaczem jest nadjodan Dcssa-Martina (NDM), wykazując>' rzadką preferencję do łatwiejszego utleniania alkoholi picrwszorzędowych niż drugorzędowych.

OC

"y

NaBrO,

OOH

O

HjSO^ 55-65°C, 411

./

Ac^O/AcOH ^

62-69X

NDM NDM

f^Y^H SPh

I^^CHO

CHjCb, 0 X SPh

(>98%e.e.)

90% (93% e.e)

Me NDM DMSO. 25r 2h 81% Me

Inną jeszcze metodą, pozwalającą na selektywne utlenianie alkoholi picrwszorzędowych w obecności druyorzędowych yiup hydroksylowych, jest użycie układu katalitycznego TEMPO — podchloryn sodowy lub TEM­ PO — hromin sodowy. Stosowany w tym układzie katalizator, 2.2,6,6-teirametylopipcrydyl-l-oksyl (TEMPO) — trwały wolny rodnik, jest dostęp­ ny handlowo i w warunkach reakcji utlenia się do odpowiedniej soli ok.soamoniowej. Właśnie to indywiduum chemiczne jest tu efektywnym utle­ niaczem. Metoda la daje dobre wydajności i stanowi interesującą alternaty­ wę dła utleniaczy chromowych i aktywowanego DMSO. Pozwala ona rów­ nież na uniknięcie racemizacji przy otrzymywaniu wrażliwych aldehydów. -1e

aktywny ulteniacz

4.3. Reakcje utleniania

97 TEMPO, NaOCI. KBr CHjCI^/HjO pH 8,6

o°c

OH

TT'

)H

^CHO

65%

OH


\

TEMPO. NaBrO CHaCIj / H^O 0-5 "C

^^J.

J:HO \

Ph

94% Ph

4.3.3.2. Utlenianie alkoholi drugorzędowych do ketonów Zazwyczaj alkohole drugorzędowe utleniają się łatwiej niż pierwszorzędowe, a ketony można otrzymywać przy użyciu tych samych utleniaczy, które były przedstawione wyżej. Katalog możliwych odczynników jest iii większy, gdyż nie ma niebezpieczeństwa utleniania następczego. Z tego też wzylędu można je stosować w większym nadmiarze, przez dłuższy czas i w wyższej temperaturze. Chętnie bywa tu używany odczynnik Jonesa, El nawet roztwór dwuchromianu sodowego w kwasie siarkow)'m. n-C.HX=CCHCH-.

iH

CrOą / H;SO, / H jO aceton 5-10'C

CHjCl NajCr^O, CH—OH CHjCI

H,S04 / H;0 16h,20"C

n-Ct HgC=C—c~CHi 80% CHjCI

*- c=o CH,CI 75%

Również nadmanganian potasowy, zwłaszcza osadzony na stałym no­ cniku (tlenek glinu, sita molekularne), daje dobre rezultaty. Szereg odczyn­ ników wykazuje znaczną selektywność w utlenianiu alkoholi drugorzędow^ch do ketonów, przy zachowaniu niezmienionych pierwszorzędow^ch grup hydroksylowych. NaOCI AcOH / HjO 20-25'C

85%

r

98

4. Przekształcenia grup funkcyjnych

I

Cl; / C C I , CHCIj, Py * 2 5 X , 20 mm

X

77%

Cr'' / Cellt (kat) bezw. :-BuO,H

{C»A - O H

(CH;), —OH

n 1.6 n 8

CH;CI;, 25°C. 24h

89-94%

06(50^)2. NaBfOj. CHjCN/HjO, BOT 2h

85%

4.3.3.3. Utlenianie alkoholi i aldehydów do kwasów karboksylowych i pochodnych Utlenianie pierwszorzędowych alkoholi do kwasów karboksylowych jest również zadaniem dość łatwym i częsrn do rakJch produktów prowadzi zastosowanie w ostrzejszych warunkach tych samych utleniaczy, które po­ przednio proponowano do syntezy aldehydów. Dobre rezultaty daje niejed­ nokrotnie utlenianie katalityczne, a także, zwłaszcza w stosunku do alko­ holi nasyconych i benzylowych, użycie nadmanganianu miedziowego. C,iH„CH;OH

02/Pt02 -

C7Hia,R0'C,2h

CH,OH

C,.,H23COOH 96% ;H,OH

Ofipo\vielrze).5Va

Pt/C

0,4% N a O H / H ; 0 25=C, a.bti

H,OH

a

COOH

Cu(MiiOj),-gHpO

» CHjCIj, 40 = C, 24h

84%

Pierwsznrzędowc alkohole typu allilowego utleniają się do kwasów tzw. nadtlenkiem nikUi (NiO,). larwo otrzymywanym z soli niklu(Il) i pod­ chlorynu. Innym utleniaczem, bardzo skuiecznyni w przeprowadzaniu ta-

4^3J^akcie utleniania

99

kiej reakcji, jest nadsiarczan potasowy w obecności katalitycznych ilości so­ li rutenu.

^"^CH.OH

COOH (a)NiOi-NaOH (b) KjSjOa - KOH / RuCI,

90% 99%

Prostą metodą, dającą dobre wydajności kwasów karboksylowych, jest [cż utlenianie alkoholi za pomocą podchlorynu wapniowego. "•C'H,.CH,OH

Ca(OCI), 7xi.^;-B^H

*•

"-C^H^CODH

25-C

82%

Inna wersja użycia tego samego utleniacza pozwala uzyskiwać odpo­ wiednie estry. Taki przebieg reakcji związany jesl z taiwiejszym utlenia­ niem pow.stające^o heniiaceiahi (związek typu alkoholu drugorzędowego) niż wj^jściowego alkoholu picrwszorzędowego, Ca(OCI);,

^'^^"^^^°" CH.CN/A^H" C.H„COOC,H„ cc

9B°A

Odczynnikiem wybiórczo utleniającym grupy aldehydowe do karboksylouych jest tlenek srcbra(I)- Także tlenek srebra(Ii) b)'wa uż\-wany w lej ro­ li, chociaż stosowany w kwaśnym środowisku jest znacznie silniejszym iiileniaczeiTi. Bywa on też stosowany zamiast akt>'wowaneyo dwutlenku manganu w bezpośredniej syntezie estrów metylowych kwasów a,/3-nienas>Tonych (patrz s. 95).

_^S£__ NaOH / HjO

'^Xf>COOH

fj

^.---^^

72%

AyO THF/HjOiS

1)

L,^^^ 9770

IjOO

4. Przekształcenia grup funkcyjrrycfi PhCH^CHCHO

1 NaCN, MeOH m 2 AgO, MeOH

PhCH^CHCOOMe

3. MeOH

g5„^^

Podobnym odczynnikiem, umożliwiającym przemianę aldeliydów w kwasy, jesi też chloryn sodowy (NaClO^). Utleniacz ten stosowany jest z dodatkami (rezorcyną lub H^O^) wychwytującymi aktywne produkty je­ go redukcji (gtównie CIO^). które mogiyby niweczyć selektywność utle­ niania.

,.#hCH=CHCHO

MeCN H O * "

PfiCH=CHCOOH

10*0, 1h

95%

Specyficznym utleniaczem, przekształcającym diole w laktony, jest wę­ glan srebra. AgjCOa, Celit

CflHg. 80°C, 3h

4.3,3.4. Rozszczepienie wtcynalnych dioli Wiązania węgiel-węgiel w wicynalnych diolach rozszczepiane są zwy­ kle za pomocą kwasu nadjodowego, nadjodanu sodowego lub octanu oło­ wiu (IV). Przemiana ta dotyczy wszystkich fragmentów cząsteczki, gdy W sąsiedztwie znajdują się dwie wolne grupy hydroksylowe.

-C-OH -C—OH

HI04^

—C-0\L^H

i.

-^^^ HIO,

Reakcje te znalazły liczne zastosowania w chemii cukrów i dzięki nim moż­ na otrzymywać różne chiralnc bloki budulcowe.

4.3. Reakcje utleniania

101

HO—j CHO

HO—

>c tH -O

^O

NalOj H3O. 0 - 5 X 35 mjn

&9%

NalOi

HO—

C H i C I j / H i O NuHCO;, <30"C 72%

I—OH

I—OH

-O HO—

Ph I—O -OH

—O

r HIO,. H;0 Si-SS-C.SOrrir 3 HzC 100-C 1h

HO— —O CHO

'—OH

80%

Szybkość rozszczepienia dioli za pomocą octanu oiowiu(IV) bardzo mocno zależy od wzajemnej konfiguracji obu grup hydroksylowych: cis-izomery reagują I O'-10' razy szybciej niż trans. Umożliwia to selektywne roz­ szczepianie określonych tylko wiązań. Szczególnie reakr\'wne są grupy a-hydroksyacetalowe cukrów, co w przypadku D-glukozy prowadzi do ła­ twego otrzymywania di-0-formy!oeryirozy. ^HjOH Pb(OAc), AcOH / H2O QHC

4. Pfzeksztatcenia grup funkcyjnych

102

Wysoka wydajność reakcji i bardzo łagodne warunki utleniania powodują, że taka reakcja, w połączeniu z katalizowaną dihydrnksyiacją, jest alternaty­ wą dla rozszczepienia wiązań podwójnych ozonem. W len sposób grupa aililowa może być uważana za zamaskowaną postać grupy formylomctylowcj. FGI R - - ^ HO

NaCIO.yOsO.lkat 1 •THF / HjO 25°C, 2-ih

NalO.

R^^^I^^^N^H OH

Tt4F/HjO 0°C, 3Q fr.jn

R ^ ^ H O

-90%

- 90%

Rozszczepienie 1,2-glikoli nasti^puje również łatwo przy użyciu katali­ zatorów rutenowych lub wolframowych, ale funkcje alkoholowe są w tych reakcjach przekształcane w grupy karboksylowe.

NaOCt —OH

RuCI^[1%mol) 3b"C, pH fi

7^ COOH 95%

HjOi QjPW.204o(kat.J (-BuOH / H2O 80*C

4.3.4. Utlenianie heteroatomów Wśród utleniań atomu azotu, stosowanych jako selektywne przemiany w syntezie, do najważniejszych należy przekształcanie amin trzeciorzędo­ wych w N-(lenki, Produkty te są często syntezowane w celu dalszej syn-eliminacji i wprowadzenia wiązania podwójnego do cząsteczki. Utlenianie to przebiega dość łatwo pod \vpływem odczynników tiadtlcnkowych; i-BuO^H,

I

i

4.3. Reakcje utleniania

103

MCPRA, HjO,. Również pirydyna i jej pochodne pod wptywcm tych sa­ mych utleniaczy przekształcane są w odpowiednie N-tlenki. (•Bu02H.VjOj(kal.i

®

eo 80% Pod działaniem dwutlenku manganu, nadmajiganianu potasu lub diazadikarboksylanu dieiylowego (DEAD) trzeciorzędowe N-metyloaminy ulfgają przemianie w formamidy, a le, po łatwej hydrolizie, dajij produkty demetylacji amin. CH-, MnOi CHCl3.35°C, IBh

^^ ^ - ' ^ U. y

^ H 76%

Utlenianie związków trójwartościowego fosforu zachodzi bardzo ła­ two, jednakże ważne w syntezie nukleozydów przekształcenie fosforynu dinuklcozydowego w odpowiedni fosforan wymaga specjalnego utleniacza. Ce! ten może być osiągnięty przez użycie w warunkach bezwodnych wodoronadtlenku kumenu.

6

PhClCHjljO^H ^ / ^ ° ^ R . CH3O

CH,CI,C"C

O^

^O

CH.c/'^>) \

95% Tiole utlenia się łatwo do dwusiarczków, a użycie energicznych utleniac:!V prowadzi bezpośrednio do otrzymania kwasów sulfonowych. ^•i^^i^^^

Onone / HjO 2 5 X . 30 r r i n ^

C.^HJESO^H -100%

Oxone*

2KHSOt-KHS04-K2SO^

Z punktu widzenia s^Titezy organicznej bardzo ważne jesi chemoselekt^^wne utlenianie siarczków do sulforlenków albo do sulfonów. W tym celu najchętniej są stosowane perok&ykwasy, H;©^ i NalO,. Ze względu na la-

104

^

4, Pfzeksztaicenia grup funkcyjnych

twe utlenianie następcze sulfotlenków, warunki lakJch reakcji wymagają starannej kontroli. UCPD/s

H-0 łSO^^L I

CH,=CH-S-C«H, - ^ J ^ ^ ; ^ ^ CH^=CH-S-CeH5 ^

70%

•wimi'.

^ir~^CHi=Cy^-SOr<^^, 101>°C 20 min

^'"^

78%

Opracowano też metody pozwalające na enancjoselektywne utlenianie siarczków alkiIowo-ary]ow7ch do chiralnych sulfotlenków, które mają duże zastosowanie w syntezie asymetrycznej, \ g ^ CeH^

(a)lub(b)

^CH3

O-.., / C ^ H ^ S H ,

(R) (a) f-BuO?H. Ti(OPr-f")4, (RR]-DET(1 1-2)
80%,89%e.e. - '00%. 9B% e.e.

Literatura uzupełniająca Hudlicky M., Ox\^ńom \n Organrc C/icmistrj', ACS Monograph 186, ACS, Washing­ ton 1990, Orguni':- 5j7T(fififi fi>' Oxi
4.4. Reakcje eliminacji Klasyczne przekształcenie, wprowadzające do cząsteczki podwójne wiązanie węgiel-węgicl, polega na eliminacji dwóch atomów/podstawni­ ków z sąsiednich atomów węgla. -XY

Gdy X i Y są atomami wodoru, to mamy do czynienia z dchydrogenacją, natomiast gdy tylko jeden z tych podstawników jest wodorem, to reak-

i

4.4- Reakcje eliminacji

1^05

cja laka jest typową reakcją /ł-eliminacji cząsteczki HX. Grupą opuszczają­ cą X mogą być halogeny, pseudohalogcny {TosO-, MesO- i:p.), grupy -OH^ł, -NR-,-1-, -N(0)R2, a lakżc rcszry kwasów karbnksylow>'ch (RCOO) lub ksantogenianów (RSC(S)O-). Reakcje takie są indukowane zasadami, kwasami lub termicznie i przebiegają zgodnie z mechanizmami E2, ElcB, El lub E|. Każdemu z mechanizmów odpowiada właściwa regioselektywność eliminacji (powstawanie trwalszych, bardziej rozgałęzionych alkenów — reguła Zajccwa lub eliminacja bardziej kwaśnych atomów wodoru i po­ wstawanie mniej rozgałęzionych związków - - reguła Hofmanna), a także charakterystyczny przebieg stereochemiczny (eliminacja syn, anti lub nie­ specyficzna). Niestety, w rzecz\'wistych przemianach obserwuje się zwykle rezultaty odbiegające od idealnych przewidywań mechanisiycznych (me­ chanizmy pośrednie), co oznacza powstawanie mieszanin regio- i stereoizomcrów. Zasadniczo reakcje lakic są użyteczne jako metoda selektywne­ go przekształcenia grup funkcyjnych wtedy, gdy ze względów struktural­ nych może powstawać tylko jeden, określony produkt.

DBU_ DMSO

91%

Zdarza się to również, gdy oderwanie jednego protonu jest szczególnie uprzywilejowane (mechanizm ElcB) lub gdy powstające wiązanie podwój­ ne jest wyraźnie stabilizowane sprzężeniem. n-CsH,,^,..^.''^! SPh

,.B^n

_

n-C,H,f

DMSO

NaOH C?H50H / H^O

p^Y" Ćl 90%

W reakcjach przebiegających pod wpływem zasad (E2, ElcB) najczę­ ściej stosuje się KOH, t-BuOK albo silnie zasadowe, bicykliczne aminy z zawadami przestrzennymi (DBN, DBU).

DBN

DBU

4. Przekształcenia grup tunkcyjnych

106

Eliminacja HX z halogenków winylowych wymaga już znacznie silniej­ szych zasad i ostrzejszych warunków reakcji. (OH;

rr^y I I \ X ^

NaNH,

I "'

alei perslinowy 160X

65%

Z kolei eliminacja dwóch cząsteczek bromowodoru, prowadząca do utworzenia 1,3-dienu, może być zrealizowana w bardzo łagodnych warun­ kach, nic naruszających innych, wrażliwych fragmentów cząsteczki. Tylko dwa spośród czterech izomerycznych dibromków, powstających w addycji bromu, ulegaj;} eliminacji z DBU, natomiast dwa pozostałe izomer)' mogił być oddzielone i po redukcji cynkiem, przekształcone w wyjściowy alken.

Br;, 0°C ^ C C I i ' Et;0

TBDMSO' M e I.

CB«y izomeryCine dllifomki

Katalizowana kwasem i v\7magaJ4ca dość drastycznych warunków eli­ minacja wody lub alkoholu może być selektywnie przeprowadzona tylko na substratach o prostej strukturze. .

^

^ HjPO^ glikol tnniylenowy 82%

Udoskonaleniem tradycyjnej metody eliminacji jest procedura korzy5taji)ca z zastąpienia halogenku lub tosylanu selenkiem, który łatwo utlo niany nadtlenkiem wodoru, ulega spontanicznej eliminacji.

•CH = C H 1. PhSeNa, C;H^OH^ 2. H:Oj. THF. 25"C (CH,).,. X

Cl. Br, I, OTos

lCH,).a 94%

4.4. Reakcje eliminacji

107

Inna, sprzężona z substytucją nukleofilową eliminacja pozwala na jed­ noczesne przedłużenie łańcucha węglowego. CH3SOCH3

CisHi.CHjCH^SfOJCH,

C,iH3iCH,X

CHiSOCHj

— * - C,.Hi,CH-CHj

NaH

A2Q=C

85%

X : Br lub OTos

Na eliminacji polega również przemiana w alkeny ketonów dysponują­ cych atomem wodoru związanym z «-wcj^lein. Olrzyniany z takiego keto­ nu N-losylohydrazon w bardzo łagodnych warunkach poddawany jest re­ akcji z dwiema cząsteczkami meiylolitu. Zitchodzi wówczas przegrupowa­ nie, a następnie reakcja eliminacji (reakcja Shapiro). Produktem jest litopochodna typu winylowego, a jej reakcja z wodą daje odpowiedni alken.

TosNHNH,

1^ -N—Tos

ZMeLi &p ^0\\ 2S"C

100% N —NHTos

1.2MeLi 2,HjO ..O 80%

Wśród metod, pozwalających eliminować dwie jednakowe wicynalne Lirupy (X^Y), na szczególną uwagę zasługuje, opracowane przez Coreya i Wintera, stereospecyficzne przekształcenie vic-dioli w odpowiednie alkeny. R's. > D H

RV

^CL

R^^'-OH

R'}^

''U

R^' trsfłs-izomer

4. Przekształcenia grup funkcyjnych

106

Równie tatwo, ale nie zawsze w peini siereospecyficznie, zachodzi elimi­ nacja wicynalnych atomów bromu, a także odtlenienie epoksydów.

Zn ACOH'

Mg.'Hg

Keteny, ważne związki pośrednie w syntezie uktadów karbo- i hetero­ cyklicznych, są zwykle otrzymywane drogą eliminacji chlorowodoru z chlorków kwasowych, Także ich pochodne mogą być dość łatwo uzyski­ wane na drodze eliminacji. Ph,CH—COCI

EljN

Ph;C=C=0 55%

" E F ^

(-BuOK BfCH;CH(OCjH,); ,,B^oH>

CH,=C{OC,H,), 70%

Potrójne wiązanie między atomami węgla można natomiast uzyskać na drodze oksydatywncj eliminacji dihydrazoiiów 1,2-di keto nów.

HgO,KOH,„, (CH;)a

NOjSO^, toluen, 11()'C.3,bh

•^'4

y

4.5. Selektywne przekształcenia

109

4.5. Selektywne przeksztafcenia aldehydów, ketonów, kwasów karboksylowych i ich pochodnych 4.5.1. Aldehydy i ketony Przekształcenia związków z grupą karbonylową w cząsteczce, ze wzglę­ du na ich wyjątkowo różnorodną reaktywność, a także z powodu częsiego występowania takich funkcji w ważnych produktach, są stosowane w syn­ tezie niezwykle często. Wieloraka reaktywność tych związków jest jednak najczęściej wykorzystywana w procesach tworzenia nowych wiązań węgiel• węgiel. Aldehydy i ketony mogą być larwo przekształcane w acetale, które są stosowane jako ich grupy ochronne, a także w tioacetale, pochodne o od­ wróconej polarności karbonylowego atomu węgla (umpo/iing). Reakcje z nuklcofilami azotowymi dają oksymy, hydrazony i irniny (zasady Schiffa), a także enaminy. Warto też zauważyć, że większość tych reakcji może być wykorzystana do tworzenia pierścieniowych układów heterocyklicznych. Otrzymywane pochodne azotowe mogą być poddawane dalszym, selektyw­ nym przemianom, np. aldooksymy są iatwo odwadniane do nitryli, ketooksymy są często poddawane przegrupowaniu Beckmanna, a hydrazony są chętnie wykorzystywane w reakcjach selektywnego metalowania.

Q

H-rO

RX ?CR R-X..'^R.(H)

1

RXH (X 0, S)

acetal, tioacetal

•R'(H)

X. OH oksym NRv hydrazon Alk, Ar zasada Schiffa

Utlenianie Baeyera-Villigera oraz przegrupowanie Beckmanna przeksiialcają cykliczne ketony i ich oksymy, odpowiednio, w laktony i laktamy.

I

4. Przeksztatcenia grup funkcyjnych

110

3M

|oi

4.5.2. Kwasy karboksylowe i ich pochodne Same grupy karboksylowe, a także grupy pochodne, takie jak estrowe, laktonowe. amidowe, Uiktamowe oraz nitrylowe są również często elemen­ tami budowy ważnych zwiijzków, niejednokmrnie będących obiektem syn­ tez. Istnieje też wiele metod pozwalających na ich selektywne przekształ­ cenia, W przemianach tych chętnie stosowane są inne pochodne kwasów karboksylowych: chlorki, bezwodniki oraz układy heterocykliczne. R-c=N

4 R-C

yP

P

R~C R"

t^

^

^OR'

%

.P

.-cf3

R-C» ^1 "-^> " - < „

Dzięki wykorzystaniu ich reaklywności możliwe jest nukleofilowe podsta­ wienie na acylowym atomie węgla, a także wykorzystanie nukleofilowej re­ aktywności anionu karboksyłanowego. .*D

R-c:

R~c

•XoG

Nu^

R—c

N,N J

R"X

^OR'

i

4.5. Selektywne przeksztafcenia

Th^

Wiele metod aktywacji grupy karboksylowej opracowano z myślą o zas[osnwaniu w syntezie peptydów. Obok chlorków kwasowych i azydków wykorzystano do te^jo celu mieszane bezwodniki oraz aktywne estry. Wprowadzono leż specjalne odczynniki aktywujące alkohole, co umożliwi­ ło bardzo skuteczną syntezę estrów. Chlorki kwasowe otrzymywane są ła­ two z kwasów karboksylowych lub z ich soli w reakcji z chlorkiem tionylu aJbo w teakcjacii z innymi chlorkami. •P

[a) W)

/P

\tH

XI

(a) SOCIj, Py (takie RCOOK) (c) (COCI)j (lakże RCOOK) (b)PhCOCI (d)PCl3

Chętnie stosowane mieszane bezwodniki tworzone są w reakcji kwa­ sów z chlorkami kwasowymi lub chloromrówczanami w obecności wiążą­ cej chlorowudór zasady. Ich reakcje z odcz\'nnikami nukleofiiowymi (ami­ ny alkohole) pozwalają na syntezę odpowiednich amidów lub estrów,

R-COOH ^Ip^Il^ " " C i ^ '

R-C^

EtO-c'

^Nu

Stosowany w syntezie peptydów dicykloheksylokarbodiimid (DCC) przekształca kwas karboksylowy w aktywną pochodną O-acylową, a jej dal­ sza reakcja z aminą lub alkoholem czy fenolem prowadzi odpowiednio do ;]inidu lub esirii.

.

DCC t ^

R_COOH — ^

r^

R-<^

L

^

°~\-Cy

ftH

R-CONu *

:.-0

c^c

Ta dalsza reakcja jest katalizowana zarówno obecnością małych ilości sil­ nego kwasu, jak i 4-dimeiyloaminopir>'dyny (DMAP). Na takiej drodze

_4^rze_ksztalc&nia grup funkcyjnych

112

otrzymywane 5ą zwykle tzw. aktywne estry. Estry takie, np, pentachlorofenylowy, są reaktywnymi związkami ac>'lującymi, Odwrotna kolejność dodawania odczynników, tj. DCC do alkoholu, a potem kwas karboksylowy, prowadzi do reakcji substytucji nuklcofilowej aktywowanego alkoholu anionem karboksylanowym. Poddanie tej reakcji chiralnego alkoholu driigorzędowejjo pozwala otrzymać^, po hydrolizie po­ wstającego w pierwszym etapie esirii, alkohol o odwróconej konfiguracji.

1, DCC 2 HCOOH 3. MeONa I MeOH

•OH

wyd. chem. 90% >99% de.

Podobne przekształcenia stereochemiczne {inwersja konfiguracji alko­ holi) umożliwia takie reakcja Mitsunobu tpatrz s, 2 14). ArCOC :

0TBDMS

H

TBDMS

DEAD. PhiP .

,

..

4-02NCBH4COOH

86% OTBDMS

OTBDMS

Dzięki starannie dobranym warunkom reakcji możliwa jest tu też estryfikacja wewnątrzcząsteczkowa.

OBn L

OH Tl

-'''''^^''•''^nonH

i-PrO;CN=:NCO;Pr-i DU n *ii^id.,«>« PhjP, toluen

ńn°f- 41^ r*i.n -1C°C. 15niin

95%

O ile synteza piccio-. sześcio- i siedmioczlonowych lakionów i lakta­ mów zachodzi z dobrą wydajnością przy użyciu prostych metod aktywacji,

I

4.5. Selektywne przekszlstcenia

113

to zamykanie większych pierścieni napotyka już na znaczne trudności, Jest to głównie związane z konkurencj^j reakcji międzycząsteczkowych. W celu ich zminimalizowania, należy cząsteczki dwu funkcyjnych prekursorów możliwie oddzielić od siebie, np. przez rozcieńczenie roztworu. Jednak sa­ mo zastosowanie warunków dużego rozcieńczenia reagentów (0,1-20 mM), niezależnie od praktycznych utrudnień, nic zawsze przynosi pożądany skutek. Dodatkowym efektem sprzyjającym cyklizacji jest wspomaganie takiej reakcji specyficznymi oddziaływaniami obu, mających ze sobą reagować, grup, Czasami wykorzystuje się w lym celu kompleksowanie jonem meta­ lu, który może stanowić matrycę odpowiednio orientującą reagujące grupy {tempiate lynthesis). Z tego względu nierzadko stosuje się aktywację grup karboksylowych za pomocą estrów z 2-mcrkaptopir)'dyną- Ich otrzymywa­ nie z kwasów karboksylowych i disulfidu 2,2'-dipirydy]owcgo {Aldrithiol '"-2), dzięki reakcji utleniania i redukcji z udziałem fosfiny, od^^wa się w warunkach bardzo łagodnych.

Ph^P' G

S

-a. RCOOH

"t>—PPh, ®;

®

Ph,P—S

\-0

• ^cf Pl.jP^O

^.

•pochodne te umożliwiają preorientację substratu dzięki wiązaniom wodo­ rowym tworzonym przez azot pirydynowy i grupę hydroksylową, a także pozwalają na wykorzystanie kompleksowania.

COOH

a etrc

114

4. PfZBksztalcenia grup funkcyjnych

CHjO

CH,0 90%

Taka sama aktywacja grupy karboksylowej niezablokowaneyo ^-aminokwasu umożliwia również prostą syntezę ważnego układu ^laktaniowcgo.

^'•tw hX HOOC

'^

HA s - ; , . p^p

CHXN,arc 5.5h(0.C2M)

/

-

\

56%

4.6. Grupy ochronne Synteza złożonej cząsteczki wymaga często wykorzystania reaktywno­ ści tyiko jednej z kilku yrup funkcyjnych, obecnych w substracie. Jeśli uży­ ta ma być najbardziej reaktywna spośród obecnych funkcji, to wystarczy skorzystać z odpowiednio selektywnej metody jej przekształcenia, Gdy jed­ nak przemiana ma dotyczyć mniej reaktywnej grupy, niezbędne staje się użycie odpowiednich odwracalnych grup ochronnych, zabezpieczających bardziej reaktywne funkcje. Analiza retrosyntetyczna /^hydroksyketonu (TM) w^skazuje na łatwo dostępną zastępczą cząsteczkę docelową - ^kctonoester (TiM'). Jednak bezpośrednia redukcja grupy estrowej, w obecności funkcji ketonowej, nie

4.6. Grupy ochronne

115

jest możliwa. Konieczne jest zatem zabezpieczenie ketonu, aby następnie, po przeprowadzeniu redukcji estru, odzyskać tę funkcję z powrotem. TGI OOCjH,

_±^ C,H 7^5

TW

TM

Q

O

C

H

C,H.

H.H•H^O

OOCjHj

LAH^

eler

HWHjO OH

Użycie grupy ochronnej przedłuża syntezę o co najmniej dwa dodatko­ we kroki — jej wprowadzenie oraz usunięcie. Ze względu na całkowitą wydajno-ść syntezy nie jest to operacja korzystna i jeśli tylko można, lepiej jest ją przeprowadzić bez stosowania ^rup ochronnych. Jednak częsio nie jest to możliwe i chemik musi się pogodzić z koniecznością takiego przedłużenia syntezy Najczęściej odwracalnej ochrony w roku syntezy wymagają grupy hydroksylowe, aminowe, karbonylowe, karboksylowe, a także, już znacznie rzadziej, funkcje C-H, C = C oraz S-H i P(0)(OH)j. Zanim rozważymy naj­ ważniejsze sposoby blokowania tych ugrupowań, rozpatrzyć warto ogólne la^iidy stosowania grup ochronnych oraz ich usuwania. Grupy ochronne powinny zatem być wprowadzane i usuwane z możli­ wie wysoką wydajnością. Muszą też być stabilne w warunkach przeprowa­ dzanych reakcji, włączając w to etapy oczyszczania otrzymanych produk­ tów pośrednich. Ponadto, grupy te powinny być wprowadzane i usuwane przy użyciu łatwo dostępnych odczynników, nie powinny wprowadzać nowych centrów stereogennych, a Fizyczne właściwości otrzymywanych po­ chodnych powinny ułatwiać ich oczyszczanie, w szczególności krystaliza­ cję. Tylko niektóre ze stosowanych grup spełniają wszystkie wymienione warunki. Praktyka wskazuje, że najważniejsza jest ich możliwie wysoka sta­ bilność, ale także łatwość ich usunięcia. Tc dwie. z;isadniczn przeciwstaw­ ne właściwości, decydują o użyteczności danej grupy ochronnej. W przypadku syntezy złożonego produktu potrzebna bywa nieraz ochrona kilku, różnych grup funkcyjnych. Bywa, że te same grupy ochron­ ne [lub grupy tego samego typu) służą do zabezpieczenia różnych funkcji

116

4. Przekształcenia grup funkcyjnych

w cząsteczce. Wtedy często nie tyle możliwość ich selektywnego wprowa­ dzenia, lecz raczej właściwy wybór tych grup ze względu na metody selek­ tywnego odblokowania decyduje o powodzeniu syntezy. Ponadto, rodzaj re­ akcji stosowanej do odblokowania określa zarazem warunki, dla których dana grupa nie stanowi już ochrony (zakres jej stosowalności), Z lego po­ wodu warto najpierw, przed szczegółowym zapoznaniem się z metodami blokowania poszczególnych funkcji, poświęcić nieco uwagi samym meto­ dom usuwania grup ochronnych.

4.6.1. Metody usuwania grup ochronnych Ze względu na warunki odblokowania grupy te dzielimy na usuwaine za pomocą kwasów, zasad, jonów fluorkowych, redukcji, utleniania, reakcji fotochemicznych, a także przy użyciu procesów kilkustopniowych. Bardzo często stosowane są grupy rozszczepiane za pomocą kwasów. w tym: (a) grupy hydrolizujące w środowisku kwaśnym oraz (b) grupy two­ rzące w obecności kwasów trwale karbokationy Warto zauważyć, że nie­ które z tych grup chronią pochodne tlenowe (X: O), niektóre azotowe (X: NR'), a niektóre mogą być użyte w obu przypadkach. Grupy rozszczepiane kwasami

^O' ^O'^ (THP—OR) MeOCHi—CR

MeOCH,CH,OCHj—OR

(MOM—OR)

(MEM—OR) Ph

(b) Me-4-X'R Me'

Me-4-o'^X-" Me'

((-Bu—XR1

(Boc—XR)

Ph-7^X^^ P^ {Tr1-XR)

fi C R PtiCH^O'' " ^ X ^ (Cbz—XR)

\

4.6. Gnjpy ochronne

117

Wśród yrup rozszczepianych w środowisku zasadowym można wyróż­ nić te ulegające zasadowej hydrolizie (zwykle estry) oraz odblokowywane na drodze /3-eliminacji. Grupy rozszczepiane zasadami

.,Ao- A - --fr"(Ac—OR) ^

(Bz—OR)

(Piv—OR)

H XJ\

C^^

yf-elimrdqa

/*-^"~v^^>/'X^ C CH-i A

^

®

0

BH + N C — C H = C H j

• O—X

Wrażliwymi na reakcję z jonami fluorkowymi są grupy sililowc. Ponie­ waż wszystkie inne grupy są w tych warunkach stabilne, ochrona taka mo­ że być usunięta w sposób bardzo selektywny. Trwałość eterów sililowych (druga kluczowa właściwość) wzrasta wraz ze wzrostem ilości objętościo­ wych podstawników wokół atomu krzemu: TBDPS > TBDMS > TES > TMS. Ich względna stabilność, mierzona połówkowym czasem życia w reakcji hy­ drolizy wobec kwasów (zasad) wynosi odpowiednio: 5 •10*' ( 2 - I O'') > 2'10* (2«10'') > 64 (10-100) > 1 (1). Pozwala to na selektywne usunię­ cie odpowiednich grup przy określonym pH. Me \ ^i—OR

Me-n

Me

TMS-OR

Et

\

St—OR

^' L TES-OR

(-Bu

/'Bu \ ^i-OR

V.

5J-OR

Ph-n

Me

Ph

TBDPS-OR

TBDMS-OR

Reaktywność względem jonów fluorkowych nie jest aż lak mocno zróżni­ cowana, ale tu także możliwe jest selektywne odblokowanie. Pochodne TBDMS i bardziej reaktywne są łatwo rozszczepiane fluorkiem tetrabutyloamoniowym, a etery TBDPS wymagają nieco ostrzejszych warunków. OTES CTBDMS I

QH

I

2 % HF CH-,CN

•OPiv

i

:

^

OTBDMS I

T

=

OPiv

118

4. Przekształcenia grup funkcyjnych

W podobny, łatwy sposób, na drodze substytucji nukieofilowej na ato­ mie krzemu, s^ też rozszczepiane wi;]zania węgiel-krzcm w irimetylosililowych pochodnych węglowodorów. Reakcja taka pozwala na uwolnienie grupy karboksylowej w wyniku rozszczepienia odpowiedniego eslru 2-(trimetylosililo)ctylowego. HOOC—R

Me.SiCH^CH; O - ^ R

Za pomocą redukcji możn;i usn:)ć grupy podlegające bezpo.'5rcdniej hydrogenolizic, jak i rozszczepiane na drodze redukiywnej eliminacji. Ponie­ waż iaiwa hydrogenoliza dotyczy grupy benzylowej, to odpowiednie etery. estry, uretany, węglany, a także acetale benzylidcnowe mogą tak być odblo­ kowywane. O CH,

-X'R

CH,

-R O.

X. o. NH

Y

X, Y O, NH

Ph

Za pomocą redukrywncj eliminacji rozszczepiane są natomiast etery. csrry i uretany — pochodne alkoholu 2,2.2-trichloroctylowego lub jego bromowego analogu.

I

ROH

"

+

H2C=CX2

' Przez utlenianie usuwane są grupy p-metoksybcnzylowc. a także tioacetale pochodnych karbonyiowych. Me

//

\

H,—O—R

OOOlub CAN (CHjCN/HiO)

MeO-

//

^

HO

+

ROH

MPM—OR

\JI,^^;N CAN CetNH^MNOjJo CI---''^S|-'^CN DDQ

f

4_6. Grupy ochronne

119

Wśród grup uwalnianych fotochemicznie najczęściej stosowane są po­ chodne o-nitrobenzylowc. Dwustopniowo natomiast odbiokowTwane SĄ etery allilowe. Te dość trwiiie związki są najpierw izomcryzowane do eterów winylowych, a te podlegają katalizowanej kwasem hydrolizie. R—O—CH; —CH=CH-,

(a>lub(t)) •<-

H" R-O—CH—CH—CH-, '

[a)/BuOK

»- ROH HjO

(b)Pd/C

Podobnie, dwustopniowej procedury wymaga usunięcie niewrażliwej na zasady ^rupy 2-metylotioctylowej, Najpici"w siarczek jest utleniany do łiullonu, a nasiępnie, już pod wpływem zasady, zachodzi iaiwa eliminacja. R

CH "^O^

Q ^^CH,'^

^2^1'

"^Me

»-

aceton

(NH4ieMo,Oj^(hal'j

ROH +

^ ^

^^CH;^

''Me

PH1D

CHj^CH—SOjMe

4.6.2. Ochrona grup hydroksylowych Grupy hydroksylowe w alkoholach i fenolach są zazwyczaj chronione jako etery: metylowe, alkoksymeiylowe (MOM, MEM), teirahydropiranylowe CTHP), [-buiylowe. benzylowe i pochodne, a także jako etery sililowe. Stosowane .są też cstr^': piwaloniany (Piv), octany (Ac), benzoesany (Bz) i węglany. Natomiast 1,2- i 1,3-diole są często zabezpieczane jako cykliczne acetale: izopropylidenowe, cyklopentylidenowe, benzylidenowe czy p-metoksybenzylidenowe. Najtrwalsze wśród nich (etery metylowe) i najmniej trwale (etery trimetylosililowe, TMS-etery) .są tylko wyjątkowo stosowane w syntezie; za­ zwyczaj otrzymuje się je jako pochodne umożliwiające analizę GC/MS nie­ lotnych związków hydroksylowych. Pochodne te otrzymuje się zwykle w reakcjach alkoholi/fenoli z odpowiednimi halogenkami w obecności pi­ rydyny (alkoksymetylowe, tritylowc), imidazolii (sililowe), wodorotlenku potasu lub wodorku sodu (benzylowe, metylowe) lub też w reakcjach ka­ talizowanej kwasem addycji alkoholu do wiązania podwójnego (THP, t-Ru). Wykorzysi\'wane reakcje często pozwalają na selektywne zabezpieczenie bardziej reaktywnych grup hydroksylow)'ch (pierwszorzędowe > drugorzcdowe > trzeciorzędowe, ekwatnrialne > aksjalne). Dzięki dużej różnicy w kwasowości możliwe jest też selektywne zabezpieczenie grup fenolo­ wych przy pozostawieniu wolnych grup alkoholowych.

120

4. Przekształcenia grup funkcypych

BnBr NaM DMF.-70*C. 40min OBn 97%

^ ^ \ (^

^;;>.^^0CHjOCHn

.OH jj

f^==^V^

CHJOCH2CI, CHjCI;

U/jJ — i ^

20X, 20 min

OH

OH

/^"'^^ "

V.

\)H

80-95%

CH

ćr

SO^Ph

OH

y I

NaOH y HjO. QXl-

TBDMSC1, [fPidazol » DMF

SOjPh

(X

0TBDMS

>79%

Estry powstają larwo na drodze acylowania alkoholi bezwodnikiem lub chlorkiem kwasowym, najczęściej w obecności zasady (pirydyna + 4-dimctyloaminnpirydyna, DMAP jako katalizator) albo kwaśnego katalizatora {np. Ac,0 + BI", • Ht^O). W tym osiatnim przypadku możliwe jest też se­ lektywne acylowanie bardziej nukleofilowych grup hydroksylowych w al­ koholu, bez naru-szenia funkcji fenolowych. Na uwagę zasługuje znaczna selektywność acylowania mniej osłoniętych grup hydroksylowych za po­ mocą chlorku objętościowego kwasu piwalinowego. OPiv

W wyniku katalizowanej kwasem, odwracalnej reakcji związków wielo- F wodorotlenowych z acetonem, tworzą się głównie pochodne 1,2-izopropylidenowe, kosztem mniej trwałych pochodnych 1,3.

d. d.

4.6. Grupy ochronne

121

Aceton, TosOH 2b'C

)H

OH

90%

10%

Tendencja ta obowiązuje także w chemii węglowodanów i tu aceton tworzy preferencyjnie cykliczne acetale z \vicj'nalnymi grupami hydroksylov^7•mi w potożcniu cis. Tam, gdzie możliwe są różne 1,2-pochodne, z za­ jady dominuje produkt trwalszy. Dlatego, mimo że najtrwalszą hemiacetalową formą glukozy jest piranoza, jednak reakcja z acetonem prowadzi do pochodnej furanozowej, gdzie możliwe są dwa acetalowe ugrupowania a5-I,2-diolu.

CH,OH

58-69%

Natomiast użycie zamiast acetonu bardziej reaktywnych eterów jego cnolu pozwala otrzymywać kinetycznie kontrolowane produkty 1,3-acetali-acji. /OH

HO CH:iC(OCH3)i=CH; TosOH,DMF.C-C

90% Benzylidenowe acetale tworzą się w reakcji aldehydu benzoesowego z alkoholami polihydroksylowymi i tu preferowane są pochodne 1,3. Po­ dobnie reaguje aldehyd p-metoksybenzoesowy. Zastosowanie takiej reakcji do glukozy lub glukozydu prowadzi db pochodnej 4,6-O-benzylidenowej.

122

4. Przeksziaicenia grup funkcyjnych

PliCHtOCHj);

OMe

ft TusOH (ka(,). DMF G0-C,4Dmin

OMe

89-90%

Warto zauważyć, że opisane możliwości selektywnego acetainwania gluko­ zy, umożliwiają różnorodne wykorzystanie tego związku, jako dogodnego materiału wyjściowego w syntezie ztożonych produktów. Po przeprowadzeniu właściwej reakcji (tej, przed którą zabezpieczano grupy hydroksylowe), usunięcie opisanych grup blokujących odbv-wa się odpowiednio w środowisku kwaśnym {acetale, etery sililowe), zasadowym (estry), w warunkach hydrogcnolizy (etery typu benzylowego) lub podczas reakcji z jonem fluorkowym (etery sllilowc).

4.6.3. Ochrona grup aminowych Otrzymj-wanie peptydów polega na reakcji aktywowanej grupy karbok­ sylowej jednego, N-zablokowanego aminokwasu z wolną grupą aminową drugiego aminokwasu. Synteza taka wymagała opracowania szeregu grup chroniących grupy aminowe, łatwo wprowadzćmych i usuwanych z tych wrażliwych ze względu na podatność na racemizację cząsteczek.

coox OOH

R

R:

•coox

HZ

N' NMZ

NH,

H

R

Najczęściej stosowaną ochronę stanowią uretany (karbaminiany) two­ rzone w reakcji z odpowiednimi chloromrówczanami. Obok wspomnia­ nych już wcześniej grup i-butoksykarlx)nylowej (Boc) i lx'n zy lok syka rbonyiowej (Cbz), stosowane są też inne pochodne tego typu (Tceoc, Fmoc).

Cl. "O

NHR FmocNHR

C f ^ ^ ^ hHR TceocNHR

123

4.6. Grupy ochronne

O ile dwie pierwsze blokady usuwane są zazw>'czaj w środowisku kwa­ śnym, to fluorenylowa pochodna (Fmoc) bardzo łatwo poddaje się ^elimi­ nacji w środowisku zasadowym (amina), a grupa Tceoc może być usunięta na drodze eliminacji redukiywnej (Zn, pil ca 4). Również grupa Cbz może być usuwana rcduktywnie poprzez liydrogcnolizc. blokowanie

k-A-^/O

BNH,

NaOH

RNHCbz

CbzCI O

odblokowanie (a)lub[b)

RNHCbz

^

(a) HBr / AcOH

R—NHj (b) H, ,' Pd y C

Inne yrupy ochronne, zabezpieczające pierwszo- i drugorzędowe ami­ ny, to ich pochodne amidowe: acetylowa (Ac), trifluoroacetylowa, a także pochcKine benzylowe (Bn) i trifenylomctylowc (triiylowc) (Trt). Aminy pierwszorzędowc bywają też selektywnie chronione jako pochodne ftaioilowe (Pht) i iminowe, np. N-bcnzylidenowa. blokowanie ' RNH,

N-COOCjHs

odblokowanie

N-R

HgNNH, RNH,

C^MsOtl' 25-C

PhtN-R 'NHj

^-K X

1

PhCHO

^H - N V ' ' ' ^ = z 3 < ^ h

1. RX 2. H^yH^O

^^^^NH,

124

4, Przekształcenia grup funkcyjnych

Wszystkie te grupy mogą być wprowadzane i usuwane niezależnie od siebie, co stosuje się także w syntezie poliamin, często ważnych bloków bu­ dulcowych w syntezie alkaloidów.

CH!),B.

V jCH3>3-NPhl

(Boc),0 CHjOi —

••

»

Boc

^

C (CH;):,NH,

Jeoc

HjNNH., C;HSOH'

L ^ , , - ^

15B-C

^-^^-.^'^

EIJKCHJO,

K,,'**-^

/

Boc

Boc

4.6.4. Ochrona grup karbonylowych w aldehydach i ketonach Grupy karbonylowc najczęściej są chronione jako acetale i tioacetale. Dzięki różnicom w ich reaktywności (aldehyd alifatyczny > aldehyd aro­ matyczny > acykliczry keton > cykloheksanon > cyklopentaon > keton Q:,iy-nienasycony) możliwe jest selektywne zabezpieczenie bardziej reak­ tywnych funkcji w obecności mniej reaktywnych. Zwykle acetale cykliczne otrzymywane są w katalizowanej kwasem reakcji alkohol u/d iol u ze związ­ kiem karhonylaw>'m.

C

H

H TosOH

91% Ze względu na strukturę użytego diolu łatwość acetalizacji maleje w kolej­ ności:

4^6^ Grupy ochronne_

125

HO OH

OH

OH

OH

ÓH

Pochodne te są siiibilne w warunkach obojętnych i zasadowych, a dość ła­ two hydrolizują w środowisku kwaśnym. Ich zdolność do kwaśnej hydroli­ zy zmienia się w następującym porządku:

Najłatwiej jednak rozszczepiane są acetale dimetylowe: 5% F3CCOOH CHCij/HjO, t r c 90 fT.ifi

CHO 96% Często łatwość hydrolizy 1,3-dioksolanów pozwala na uwolnienie gru­ py ketonowej w obecności innej, wrażliwej na kwasy funkcji acetalowej, np. ^nipy met oksym etylowej (MOM). MOM

MOM Py • ToaOH aceton/ H3O 100%

•I\vorzonc z tiolami tioacetale są bardziej odporne wobec kwasów, ale moż­ na je rozszczepić nawet w środowisku obojętnym za pomocą soli Hg(ll), Cu(n), Ag(l) czy utleniaczy. Jeszcze trwalsze są pochodne tworzone ze związkami azotowymi: hydrazony, oksymy i semikarbazony. Z tego wzglę­ du związki te rzadko stosuje się jako ochronę grup karbonylowych. Nato­ miast z powodu nictrwalości, także niezbyt często używane są w tej roli iiiiiriy. Czasami jednak wy korzy st^-wana jest przestrzennie rozbudowana l-buiyloamina do selektywnego tworzenia odpowiedniej aldiminy, co umożliwia zablokowanie grupy aldehydowej w obecności funkcji keiono-

4. Przekształcenia grup funkcyjnych

126

wej. W rezultacie, pozwała to na selektywną modyfikację grupy ketonowej ketonoaklehydu. CHO 1. (BuNH; (błokcwanie) 2. PhiP«CHj (reakcja Wmiga) 3. Sihka^
4.6.5. Ochrona grup karboksylowych Kwa^y karboksylowe są tiajczęściej chronione po<1 postaci.-^ estrów me­ tylowych, etylowych, f-buiylowych, benzylowych i 2,2.2-trichloroetylowych. Związki te są otrzymywane na wiele sposobów (a do O ' różne też mogą być metody ich odblokowania. Cstry metylowe i etylowe są łatwo rozszczepiane hydroliiycznic w obecności kwasów oraz zasad. Estry t-butyłowe są odblokoww^inc wobec kwasu trifluorooctowego, a benzylowe i 2,2,2-trichloroctylowe redukcywnie, odpowiednio przez hydrogenolizę i działaniem metalicznego cynku. RCOOH

(a)- (f)

(a)CH2N;yetĄr (b) Me;C(OCH;,),, kal H ' (C)R'OH.DCC/Dr*\P

RCOOR'

(d)R'OH.TMSCI, (o) 1. R"OCOCI / EljN: 2. R'OH <'l CH,^C[CH,),. H-

Esiry są jednak wrażliwe na zwii^zki metaloorganiczne litu i maynezu, a także tia redukcję LAH i w takich warunkach skuteczną ochronę grup karł>oksylow>'ch stanowią 2-oksazoliny. HOCH^CtCH,),NH,

R—COOH

:—^ talL«n 110'Q

(-H;0)

Ich odblokowanie f)olega na katalizowanej kwasem hydrolizie lub alkalicz­ nej hydrolizie poprzedzonej wcześniejszym N-metylowaniem.

4.6. Grupy ochronne

127

4.6.6. Ochrona innych grup funkcyjnych Wśród innych grup funkcyjnych na uwagę zasługuje blokowanie reaktywnej^o wiązauia C-H w pochodnych zawierajsjcych icrminalną grupę ace­ tylenową. Zabezpieczony grupą trimetylosililową acetylen pozostaje niena­ ruszony w reakcjach ze związkami miedzi (oksydaty\\'ne sprzęganie), prze­ biegającymi w innej części cząsteczki. Usunięcie takiej ochrony następuje dzięki reakcji z wodno-alkoholowyni roztworem azotanu srebra. I.ElMgBr 2 TWSCI

R—C=C—H

R—C^C—SiMe,

Podwójne wiązanie między atomami węgla może być zabezpieczone w re­ akcjach z elektrofilami i utleniaczami po przekształceniu w pochodną irL-dihalogenowj^. Tak chroniona funkcja może być następnie odtworzona w reakcji z niC[alicznym cynkiem. Przykładem grupy ochronnej dla alkilowego wiązania C-H, a zarazem funkcji aktywującej (patrz s. 47), jest trzecia grupa etoksykarbonylowa, wprowadzona do cząsteczki maloniaiiu. Umożliwia ona wyi;(cznic monolunkcjonalizację tak zmodyfikowanego związku, a jej iatwe usunięcie od­ twarza strukturę pierwotnego malonianu. H\

^COOCjHr

H^ ^ O O C j H s

CJHEOCOCI

M^O

*"

COOCsH.

COOCjHj •*-

H—C—COOC;H^

R—C—COOCsHs

i:OOC,HK

COOCjHj

COOCjHt, R—C—COOC2H6 COOCjHs

ElONa, THr • 26X, 10 rrin

R^

^COOC;H,, C. H" C O O Cj H nj

4.6.7. Strategia wyboru grup ochronnych Gdy potrzebne jest blokowanie kilku różnych grup funkcyjnych w jed­ nej cząsteczce, to uybór odpowiednich grup ochronnych może zmierzać do ich maksymalnej różnorodności ze względu na metody usuwania. Chodzi zatem o to, aby te operacje sobie nawzajem nic przeszkadzały, np. kwaśna hydroliza, zasadowa hydroliza, hydrogcnoliza itp. Możliwe jest też użycie

1

128

4. Przeksztatcenia grup funkcyjnych

takich grup ochronnych, iż kolejne ich odblokowanie będiie następowało dzięki reakcji z tym samym odczynnikiem, ale stosowanym w coraz ostrzej­ szych warunkach. W takim przypadku zastosowanie ochrony różnymi funkcjami sililuwymi oraz grupami acetalowymi pozwala wprowadzać je i uwalniać stopniowo. Dodatkową zaletą takiej unifikacji jest możliwość usunięcia kilku lub nawet wszystkich grup ochronnych w jednym etapie, Strategia taka jest szczególnie korzystna, gdy koniecznych grup ochronnyi:h jest wiele, a synteza jest prowadzona w sposób zbieżny. Wtedy uwolnienie wszystkich zablokowanych grup, wprowadzonych wraz z poszczególnymi fragmentami budulcowymi, może odbyć się w tylko kilku reakcjach.

Literatura uzupełniająca Greenc T, W, Wuts R C. M. Protectm Groups in Organie Symhesis. J. Wiley, New York 1991. Schlhaas M., Waldmann H., Angew. Chcm. Int. Ed. Engl.. 35, 2057 (1996).

Klasyczne metody budowy szkieletu węglowego 5.1. Synteza związków monofunkcyjnych Wśród klasycznych metod syntezy ważnych pochodnych monofunkcyj­ nych na w)'różnienie zasługują reakcje prowadzące do aldehydów, ketonów, icwasów karboksylowych i ich [lochodnych, a lakżc epoksydów. Dyskonckcja grupy tbrmylowcj prowadzi .ilbo do syntonu o narurahicj polaryzacji (a), aibo o polaryzacji odwróconej (umpolung) (b). W praktyce stosowane są reakcje wykorzystujące odczynniki obu typów. W metodach odpowiadają­ cych dyskonckcjom (a) prekursorami grupy karbonylowcj są formamidy lub ortocsrry, a w przypadku związków aromatycznych, elektroFilowe od­ czynniki stosowane w reakcji Friedla-Craftsa (Zn(CN)2/HCl, AlClj) lub Vii.smeiera {DMF/POCI3). O

•

W

R-C-CHO

;,,-•.•

Z ^

ff

*

CHO

R*

+

CHO

'

^

(b) n ^

Synteza {a) ^y^ RM + Me^N—C ^H (M. Li, Mg) H—C—N

— ,

>

luli

H' I H:,0 i_^

PhO~CH

R—CHO

OR H"'HjO

Dyskoriekcji (b) odpowiada użycie anionów formylowych zamaskowa­ nych (umpolung) jako tioaceiale. Obok tego klasycznego już sposobu.

5. Klasyczne metocfy budowy szkieletu

130

węglowego

możliwości syntezy aldehydów są od wielu lat bogatsze dzięki stosowa­ niu dostępnego w handlu nuklcofilowego karbonylku żelaza Na2Fe(CO)^, a także łatwych do otrzymania, rcgiosclckty%vnych katalizatorów synte­ zy okso. Synteza (b) ^SR' R-CH "SR'

e -SR' RX + C H ' "SR-

[

RX K NajFetCO),

HgO RCHO

BF3-EI;0 HjO

O

U

R—C— F8{CO)3

H*

•*-

RCHO

{X: Br, 1, OTos) CO.H;

R'^=^

XHO

PdCl2(PtiiPl2. SnCl2

85-93%

Podobnie jak aldehydy, również ketony otrzymywane mogą być meto­ dami odpowiadającymi dyskonekcjom (a) lub (b).

x„ =

Rl

R« f

R


Kation ac>'lowy [dyskonekcja a) jest w tych reakcjach reprezentowany przez różne pochodne kwasów karboksylowych, a użycie odpowiednich związ­ ków metaloorganicznych zapewnia ich wysoką chemoselektywność. Na przykład zastosowanie pochodnych cynkowych, kadmowych lub miedziowych pozwala unikiiijć następczej addycji, która w przypadku związków, magnezo- i litoorganicznych prowadzi do powstawaniti alkoholi.

ZnCI, RM

^

RjZn

C l ' ^ '

«-

IL

R''^^'

[M. MgX, Li) (również związki Mdmo-lmiedziootgiłriczre)

5.1. Synteza związków monotunkcyjnych

131

Natomiast wiaśnie dzięki zastosowaniu bardziej reaktywnych pochodnych litowych możliwe jest bezpośrednie przekształcenie kwasów karbobsylovwch w ketony

RU . R-C"'" ^^

LiO

^'V"

^

R"

Tak w tej reakcji. j
RM +

R-C=N

(M. MgX. Lj)

H- y H^o

O

A.

Inny sposób wykorzystania nitryli do syntezy ketonów polega na ich przcksziakeniu w sól N-metylooksazyniową, a następnie przyłączenie do niej węglowego nukleofila.

. Do klasycznych meiod syntezy ketonów należy eiektrofilowe acyiowanie związków aromatycznych (reakcja Friedla-Craftsa i przegrupowanie Friesa). Aniony acylowe (dyskonekcja b) reprezentowane są przez 2-podstawionę-1,3-dhiany, a także przez nukleofilowe grupy acylowe związane : moniem żelaza w anionie odpowiedniego karbonylku, Również te meto­ dy pozwalają na dogodne syntezy ketonów.

!:

132

5. Klasyczne melody budowy szkieletu węglowego

I^SH ^^^.BFyBtfi

/~^v.R I.BuU^ / ~ V ^ ^

RCHO

^ ^s^^H

KX

2.R'X

1,

THr; HMPA

^^° •

\__g/^R-H-,H,0

? f ^ p .

» Frx

Fe(CO)3

Wprowadzeniu do cząsteczki produktu grupy karboksylowej odpowia­ dają fornialnie dyskonekcje (a) i (b). Jak poprzednio, naturalny dla polary­ zacji grupy funkcyjnej synton a^ ma dobrze znane syntetyczne odpowiedni­ ki (CO^, organiczne węglany, chloromrówczany). Również dyskonckcji (b) odpowiada klasyczna metoda syntezy kwasów kar bok syl owych, wykorzy­ stująca niiklecfilowy charakter jonu cyjankowego, *^* =:^

R-tcOOH

Cł

R^ +

• COOH

R® +

COOH

<

Synteza (a)

RM

+ COj

•

RCOOM

*- RCOOH

(M: U. MgX)

>Y RM + 0 = : C

X> ^

^^

R—C'

V

-. r

X.YOR';X:CI; Y:OR' (b)

RX

^

RC=N

^-^

RCOOH

Dyskonekcja odpowiadająca budowie wiązania węgiei-węgiel w epo­ ksydzie poprzedzona jest formalną retro-substytucją nukleofilową (FGI). Transformacje takie reprezentują etapy reakcji Darzensa oraz reakcji ylidu siarkowego ze związkiem karbonylowym.

5.2^ Synteza związków dwufunkcyjnych

133

Synteza CL

H

y-«.

COOEl

o=c( - i S ^ ^^
it-^

^^^'^OEI

O

reakcja Darzensa

^8 . /S-Me Me 1"^

*

_/ 0=C^

zasada - ^ ; j 5 ^

H

\ — M ^-^C-H H

Warto również zauw;iży<^, że dzięki katalizowanemu elektrofilem (tu: Li"^) przegrupowaniu, synteza epoksydu może być wykorzystana do otrzy­ mania odpowiedniego aldehydu. LiBr

(przegrupowanie)

CHO

5.2. Synteza związków dwufunkcyjnych Reaktywność związków karbonylowych, pochodnych kwasów karboksylow7ch i epoksydów pozwala na ich wykorzystanie do otrzymywania różnych pochodnych l,H-dwufunkcyjnych, Tutaj rozważymy tylko niektóre reakcje od­ powiadające dyskonektjom prowadzącym do konstrukcji takich związków, Pochodne 1,2-clwufunkcyjne

a'

+

1,2-dwufunkcyiny produkt

d' R

a'

®CHO, c ' O

d'

Ć = N . 9CRi-Y

(Y: SR", SiRg. NO;) O

(odpowiedniki amonów acylowych)

Wśród klasycznych metod syntezy pochodnych 1,2-dwufuiikcyjnych wEiżtie miejsce zajmują reakcje z cyjanowodorem i cyjankami. Należą do nich syntezy wykorzystujące powstawanie cyjanohydryn, a także synteza «-aminokwasów Sireckera.

5. Klasyczne melody budowy szkieletu węglowego

134

/°^

HCN d'

RCHO a'

R—CH

[HI F?—CH(OH)CHO

NH; RCHO

HCN. NHj

R—CH

R—CHtNH^jCOOH

Ta ostatnia reakcja, dzięki zastosowaniu enancjomerycznego subsrratu (tu: aldimina otrzymana z aldehydu masłowego i chiralnego pomocnika: (S)-«mctylobcnzyloaminy), pozwala na siereoselektywną syntezę praktycznie optycznie czystego aminokwasu. „h

HCN. C-^H^OH

,CN

Me

Me

stż. HCI

Hj / Pd-C

100°C

HCI. CjHjOH

H ^ Ph S^COOH H"'

NH-; • HCI

41%,99%e,e.

Klasycznymi odpowiednikami .mionów acylowych są alifatyczne związ­ ki nitrowe. W warunkach deprotonowania dają one ze zvvii(zkaini karbonylowymi reakcję nitroaldolową (reakcja Hcnry"cgo). Gdy użyty aldehyd jesr chiralny, to reakcja taka prowadzi do wyraźnego nadmiaru jednego diastereoizomeru, a otrzymywane związki można dość łatwo rozdzielić.

ix. ft

CHO

90% (R. S): (R, R) = 8 : 2 Do wykorzystywanych merod syntezy związków 1,2-dwufunkcyjnych należą też reakcje polegające na rekombinacji odpowiednich rodników (r' + r^), np. kondensacja acyioinowa.

5.2. Synteza związków dwufunkcylnych

OOEt

135

Na

CoOEt

/

"^y'**

\ ^ ° k ^ ^ O H 70%

Otrzymywanie pochodnych 1.3-dwufunkcyjnych możliwe jest na wicie sf)osobów, a wśród stosowanych metod najważniejsze miejsce izajmują kondensacje aldolowe i estrowe. Reakcje te są dyskutowane w dalszej czę­ ści tego rozdziału ( 5 3 i 5.4). Pochodne 1 .S-dwufunkcyjne f

I.S-dwufunkcyjny produkt

ÓH

Ó

ÓH a'

^

O d*

retro-kondonsacja aldolowa

13 5R'^.

i.^

.H

^

H-. retfo-kondensacla ostrowa d*

'

*

^

'

Do tej samej kategorii reakcji a' + d^ należy dość często stosowana reakcja Reformat s kiego.

136

5. KSasyczne metody budowy szkieletu węglowego OR OH

reiro-kondtjnsacja Roformatskiego

OH

O

(fl

8<

r-r: Spośród innych reakcji odpowiadających kombinacji syntonów a' + dna uwagę zasługuje synteza alkoholi typu allilowego.

. ^ MgBr/THF 2. NH4CI / H^O

Natomiast przykład druf;iq metody syntezy pochodnych i,3-dwufunkcyjnych stanowią rcgioselektywne reakcje otwarcia pierścienia reprezentu­ jących syntony a^ epoksydów z nukleofilami węglowymi (d'). R

V

o

SK2

R

d'

Ze względu na mechanizm reakcji, konfiguracja niżej rzędowego centrum zmienia się na przeciwną (miejsce reakcji S;,^2, inwersja), a konfiguracja na wyżej rzędowym atomie węgla zostaje zachowana. Gdy centrum stereogenne znajduje się tylko na wyżej rzędowym atomie węgia epoksydu, reakcje ^ chętnie \v7korzystywane do syntezy chirainych /:J-hydroksyix>chodnych.

,0 -

^

^ Jl

BfMg'^d'"TrłiS

Cul

Tms "'OH

Synteza pochodnych 1,4-dwufunkcyjnych polega często na reakcjach odczynników reprezentujących syntony d^ (zwykle enolany, enaminy lub

5,2, Synte^azwi^kówdwufunkcyjnych

137

accrylenki) z odpowiednikami syntonów a-. Inna, klasyczna metoda synte­ zy takich związków wykorzystuje addycję nuklcofili węglowych (d') do ff,/J-nienasyconych związków karbonylowych (a^). tj. reakcję Michaela. Pochodne 1,4-dwufunkcyjne a^

+


gs

+

d'--''^

1,4-(łwufunkcyjny pfodukt

Hole odpowiedników syntonów a^ spełniają często li-bromuestry, epoksydy lub a,/i-nic nasycone pochodne nitrowe.

OOR

*V ' -:r

A R'-^>VJNO,

+

a

"^„--R O

OH R

_ . ^^""-^ ^•"'"•'^ ^^ O^N R' O

Tu, jak poprzednio, otwarcie optycznie czynnego epoksydu może być wy­ korzystane do syntezy odpowiedniej pochodnej w postaci jednego enancjomem. W lyni przypadku powstający drugorzędowy alkohol ulega transestn.'fikacji do chiralnego laktonu.

R^9 Me-"-^

.

1 ^^IcooB

KA

o

R Me

4 5. Klasyczne metody budowy szkieletu węglowego

138

Addycja enolanów do nienasyconych związków nitrowych przebiega diastcreoselektywnie: {E)-enolany w reakcjach z (E)-nicrozwiązkami dają głównie produkty o konfiguracji iyn, natomiast z (Z)-nitrozw!ązkaini — izomery anti.

NOj

1, I H F , - / B " 2, AcOH

t£)

I

(syn) 93% ,(> Również katalizowana zasadą addycja cyjanowodoru lub nitrozwiązku do akceptora Michaela pozwala łatwo otrzymać odpowiednie związki 1,4-dwij funkcyjne. ' - -

. • '

YY ' y-""'

OM.

Jednak najczęstszym zastosowaniem reakcji Michaela są odpowiednie addycje enolanów. Jest to klasyczna metoda syntezy pochodnych 1,5-dwufunkc>'jnych. Pochodne 1.5-dwufunkcyjne a^ + d ^ ; 1 .S-dwiifunkcyjny produki a^łd^-

Reakcje Michaela (a-* f d^) są zwykle katalizowane zasadami {alkoholany, aminy, tliiurek potasowy) i niejednokrotnie stanowią pierwszy etap reakcji typu domino (patrz: anelacja Robinsona). Gdy użyty donor lub akceptor jest chiralny. to często addycja przebiega diastereoselektywnie.

^rr

R d»

; :'V

5.3. Zastosowania aldehydów i ketonów

139

\y o CjHsONa

87%

Inna metoda syntezy pochodnych 1,5-dwtifunkcyjnych wykorzystuje luiklcofilowe otwarcie epoksydów. Tu, podobnie jak w poprzednich przy­ padkach, zastosowanie optycznie aktywnego substratu prowadzi do nieracemicznego produktu.

f^r^'^

-COOLJ

Synteza związków o dwóch bardziej odległych od siebie grupach ftinkivjnych wykorzystywana jest znacznie rzadziej. Czasami jednak wysiarczy lylko odpowiednio dopasować strukturę substratu, a przedstawione wyżej U<)syczne mctotiy pozwolą osiągnąć zamierzony cel. Przykładem jest reak­ cja .Michaela z siarczkiem allilowo-fcnylowym jako donorem. Dzięki obecno,ści wiązania podwójnego w tym związku, może on reprezentować synton d-'. ! "

+ PhS,

LDA THF/HMPA 84% SPh

5.3. Zastosowania aldehydów i ketonów Zwiijzki karbonylowe należą do tych pochodnych, które znajdują sto­ sunkowo najliczniejsze zastosowania w syntezie (schemat SA). Są bardzo c2ct.io wykorzystywane w procesacli tworzenia nowych wiązań vvc^iel-vvcĘiel. Do icj grupy należą reakcje związków karbunylowych {syntony a') ; nukieofilami węglowymi, w tym addycje związków metaloorganicznych

5. Klasyczne metody budowy szkieletu węglowego

140

i stabilizowanych karboanionów. Również reakcje elektrofili węglowycti z generowanymi anionami enoli (syntony d^) oraz reakcje reduktywnej re­ kombinacji rodników (synton r') sluż;^ budowaniu szkieletów węglowych. Zgodnie z zasadą winyloi^ii, reaktywność ta przenosi się na kolejne, sprzę­ żone z grupą karbonylową, wiązanie podwójne.

^ (H)

dalsze reakcje ^alkilowanie. acyItManie, kondensacja aidolowa)

Schemat 5.1. Reakcje związków karbonylowych

W tym rozdziale przedyskutujemy bliżej tylko niektóre aspekty licz­ nych przemian z w i t k ó w karbonylowych. Wiele innych jest szczegółowo omawiimych w cynowanych na końcu pracach monograficznych.

5.3.1. Związki l<arbonylowe jako odpowiedniki syntonów d^ Liczne przemiany związków karbonylowych zachodzą na skutek ich dcproionowania (C„-H) i powstawania reaktywnych anionów enolannwycli. Reakcje deprotonowania wymagają użycia silnych zasad, a ich rodzaj zale­ ży od mocy C-H kwasu (tabela 5.1). Tabela 5.1. Przybliżona moc C-H kwasów C-H Kwas CH, HjC=CHj PhH PhCH, HjC=CH-CHj CHjSOCHj HOCH

PK. 48 44 43 41-37 38 36 25

C-H Kwas RCH.CN RCH^COOR' RCH^COR CH;(COOR')j CH,(CN), RCOCHjCqpR' CH,NO]

PK. 25 24 19-20 13 H 11 10

5.3. Zastosowania aldehydów i ketonów

141

Do najmocniejszych, spośród często stosowanych w syntezie zasad nale­ żą związki litoorganiczne, w tym dostępne w handlu jako roztwory: t-BuLi, M-Hul-i, Mel.i lub inne, otrzymywane w reakcjach haloj;enków z metalicz­ nym litem iub na drodze litowania. Podobnie mocnymi zasadami mogą być proste związki Crignarda. np. F.tMgflr. Jetinak, ze względu na możliwość addycji do grup karbonylowych, same związki metaloorganiczne zazwyczaj nic mogą być tu używane. Nieco słabszymi zasadami są amidki (pK,, NH^ 36): NaNHj, i-Pr^NU (LDA), (Me^SD^NNa oraz wodorek sodovs7 (NaH) i anion dimsylowy (CH^SOCHj"). Dalsze miejsca zajmują alkoholany (pK^^ ROI! 17-19), alkalia (pK, 16), a następnie aminy: DBN. DBU. 1,4-diązab!cyklo[2.2.2]2ktan (DARĆO). i-Pr^NEt, E[3N, pirydyna. LtMgBr

Ph—C=C—H

»-PrjNH

-,-Hr -

""-^ ' " ^ f - P r ^ N U . (-BuH) ^j_^^j

Ph—C^C—MgBr

+ C2H6t

CH.iSOCHj J ^ " *• CH,SOCH^Na i-Hj)

Łatwe deprotonowanic podwójnie aktywowanej grupy metylenowej w acetylooctanie daje anion cnolu, który ulega następnie O- i C-alkilowaniu, Proporcja otrzymywanych w takiej reakcji produktów bardzo wyraźnie zależy od rodzaju użytego halogenku.

^Ji^^OOC,»,

!

D M F , B u x " / ' V ^ O O C , H , " ^ ^ A : ^ ;ooc,H. '

46% 33% 1% Tendencja chlorku butylu do reagowania z tlenowym nukleofilem i preternwanic przez jodek nuklenfila węglowego jest przykładem ogólnej pra­ widłowości związanej z odpowiednio twardym i miękkim charakterem obu oar. reagentów. Wprowadzona przez Pcar:iona teoria n,vardych i miękkich kwaków i zasad Lewisa (HSAB) przewiduje z jednej strony tendencję do wzajemnego łączenia się twardych {maiych, o skupionym ładunku elek:ry'cinym, nicpolaryzowalnych) anionów i kationów, a z drugiej strony wza­ jemne powinowactwo odpowiednich miękkich (dużych, polaryzowalnych) reagentów, lu twardy chlorek reaguje z twardym, tlenowym centrun nuileofilowym, a miękki jodek preferuje miękkie centrum węglowe.

142

5. Klasyczne metody budowy szkieletu węglowego twardy nukteofil O

•OOCpH,

.COOCjH.,

mlQkki nukleotil C^Hg—Cl twardy elektrof I

Ał SC^Hg—I

miękki etekirotil Podobną tendencję można obserwować przeprowadzając reakcje addycji nuklcofdi węglowych do a,^-nienasyconych związków kar bony I owieli. Związek miedzioorganiczny jako miękki nukleofil, atakuje miękkie cen­ trum elektrofilowe w położeniu fi i daje przyłączenie 1.4 (addycja Micha­ ela), natomiast twardy związek lito- czy magnezoorganiczny przyłącza się do twardego centrum grupy karbonylowcj (przyłączenie 1,2). /^Bu 1 HujCuU '2 HnO.H'

1. BuLi 2. H,0. H'

ft-Bu

Ó

Stereochemiczny przebieg przyłączenia związków metaloorganicznych do grupy karbonylowcj. gdy w sąsiedztwie znajduje się centrum stereoyenne, objaśniany jest modelem Fcikiiia Anha (s. 67). Rozpatrując dalej alkilowanie aceiylooctanu, należy też brać pod uwa­ gę możliwość selektywnego alkilowania na atomie węgła y. Gdy wyjściowy związek poddany zostanie reakcji z dwoma równoważnikami mocnej zasa­ dy (zwykle LDA), to tworzący się dianioii jest dużo bardziej iiuklcolilowy na końcowym atomie węgla (reguła Hausera).

silniej nukieorilowy O

O ,COOC;H^

2 LDA THF, 0 ' ^

RBr THF

słabiej nukleofllowy

OOCjH^

5.3, Zastosowania aldehydów i ketonów

143

Prawidłowość ta wykorzystywana jest do rozwiąz^nA-ania problemu regioselektywncgo funkcjonalizowania niesymatr\'cziiych ketonów (patrz, s, 47). Innym sposobem jest zablokowanie jednej z potencjalnie enolizuji^cych grup. W tym przypadku redukcja grupy ochronnej pozwala również uzy­ skać drugi izomer. O I.HCOOCjHs C^HLONO

f-BuOK

KOH

2 BiiSH'H' (-HjO)

Mel

glikol -HzC

1

.-Y^ 74%

-ty-

RaNI CjHiiOH 65-C 90%

Jeszcze innym sposobem jest wykorzystanie różnych cnoli powstają­ cych w warunkach kontroli kinetycznej i rermodynainicznej, Gdy dn nadmiaru mocnej zasady (WiA w THF, 78X) dodawany jest niesymetryczny keton, wówczas każda jego czt[Stcczka ulega natychmiast dcprotonowaniu, tracąc proton mniej osłonięty i bardziej kwaśny — po­ wstaje enolan, który tworzy się szybciej (kontrola kinetyczna). Jeśli natomiast do roztworu ketonu dodawana jest zasada, to między już utworzonym cnolem i wolnym jeszcze ketonem ustala się równowaga, i w rezultacie dominuje enolan trwalszy, bardziej podstawiony (kontrola termodynamiczna). OLi

O

kontrolaktnetyczna

kontrola termodyriamicina

produkt trwalszy

144

5. Ńasyczne metody budowy szkieletu węglowego

Wano też zauważyć, że bardziej selektywnego alkilowania należy oczeki­ wać tylko w pierwszym przypadku (kontrola kinetyczna), w drugim zaś mo­ że powstawać mieszanina reginizomerów. Ponadto, w warunkach reakcji równowagowej, wspótobecność ketonu i enolu prowadzić może do ich kon­ densacji aldolowcj i powstawania produktów ubocznych. Ue 7

1. LDA, THF, 0'C [warunki konir. kinei) 2 R]

^^ ; ^*

-Tms

Przekształcenie związku karbonylowego w N,N-dimeTylohydrazon uła­ twia jego selekt>'wnc mctalowanie. W takiej reakcji dodatkowo koordynujijca jon Li' grupa dimcr>'loaminowa zajmuje pozycję możliwie odległą od objętościowych podstawników i powoduje oderwanie protonu od mniej podstawionego atomu węgla. -NMe, NMe, ^N LDA. THF, -7e°C

-^ R ' ^ ^ ^

^

R '^

y^ R2

N^NMei

9

II

y

^

1

I.BuU.THF,-78'C

J

2. Mel

^^^

3. NalO,. pH7

Me^^^Ji

^__.j^e

T/ \ . ^

95% (< 2% Cis)

Wprowadzone przez Endcrsa i dostępne handlowo chiralne pochodne hydrazyny SAMP i RAMP umożliwiają otrzymywanie enancjomcrycznych hydrazonów, a alkilowanie ich litopochodnych zachodzi w sposób wysoce diastereoselektywny.

(^0.0

Q!.«;,^Me

N I NH,

N

SAMP

RAMP

Q ^ ,,OMe

NHi {i:)-konfiguraqa

k

R»

5.3- /'astosowania aldehydów i ketonów

'''*5

Taki przebieg reakcji związany jest z iworzeniem się chelatowcgo kom­ pleksu o wyraźnie zróżnicowanych stronach, od kiór)'ch może nastąpić aiak halogenku. Dla pochodnych SAMP alkilowanie następuje „od dołu", a dla RAMP — „od góry". Wario też zauważyć, że stosując odpowiednie substrary karbonylowe i helogenki można otrzymać wzajemnie enancjomeryczne produkty, mimo użycia tego samego chiralnego pomocnika. R'^

1.SAMP, 2. LDA 3. R^X. 4. hydroliza*

XHO

R» R': Me Et Me n-CĘ,H-j

R^: Et Me n-C6H,3 Mo

77%e,e.(S) 6 2 % e . e (R) 95% e.e, (S) 95% O-o. (H)

Zastosowanie hydrazonów Endcrsa jest obecnie najskuteczniejszym sposobem enancjosełektywnego (Jt-alkilowania związków karbonylowych. Hydroliza, redukcja lub utlenienie alkilowanego hydrazonii pozwala też na odzyskanie chiralnego pomocnika. Ponadto, redukcja hydrazonów prze­ kształca je bezpośrednio w odpowiednie enancjomeryczne aminy.

5.3.2. Związki karbonylowe jako odpowiedniki syntonów a' Szczególnie liczne zastosowania w syntezie znajduje odpowiadająca połączeniu syntonów a' + d-* reakcja (kondensacja) aldolowa. Tworzący no­ we wiijzanic węgiel-wc'giel proces polega na odwracalnym przyłączeniu karbonylowego elektrofila (a') do enolu lub enolanu (d-). Gdy enol lub enolan i clektrofil pochodzą od tego samego związku, to tylko odwracalność reakcji może ograniczać jej efektywność. Reakcji aldolowej często to­ warzyszy następcza, nieodwracalna eliminacja, a produklaini są wówczas a,/J-nienasycone związki karbonylowe. )H CHO

NaOH^

^^

X

^

-"1°

Jednakże, gdy substratem jest niesymetryczny keton o różnych grupach enol i żujących, to reakcja nie musi być sclekiy\s'na, Czasami, gdy reakcja jesi wewnąirzcząsteczkowa, same warunki geometryczne narzucają jej kie­ runek (zamyka się najtrwalszy pierścień).

146

5. Klasyczne metody budowy szkieletu węglowego 5%K0H HjO, 100X

88%

Sytuacja komplikuje się jeszcze bardziej, gdy chcemy przeprowadzić krzyżową reakcję aldolową. Wówczas ogólną metodą postępowania jest otrzymanie cnolu jednego partnera (d'*). a następnie poddanie go reakcji z drugim związkiem karbonylowym (a')- Ważne jest wtedy, aby nic dopuś­ cić do odwrócenia enolizacji, bo taki proces dostarcza niechcianego, dru­ giego związku karbonylowcgo albo wywołuje enolizację partnera i niwe­ czy selektywność. Odwróceniu enolizacji można zapobiec przygotowu­ jąc wcześniej stabilne enolany litu, magnezu, cynku, boru, krzemu lub cyr­ konu. OZnBr . 25"C

67%

Często stosuje się etery sililowe enoli, które można otrzymać jako czy­ ste izomer^' lub rozdzielić chromatograficznie, gdy powstanie mieszanina. Selektywna reakcja jest dodatkowo ułatwiona, gdy zamierzony partner karbonylowy nie enolizuje (np. PhCHO). OSiMe,

OH PhCHO

1. BU4NF. THF,-78'C 2. HjO, H*

"

68%

Reakcja może też przebiegać selektywnie, gdy jeden związek karbonylowy jest silniejszym elektrofilem niż drugi związek, który zosta) poddamenolizacji (np. aldehyd i enol ketonu albo aldehyd i enamina aldehydu).

147

5.3. Zastosowania aldehydów i ketonów

X

OH 15%N30H^H30 ^ " v ^ ^ H O y EljO

S4%

powoli dodawany

Innym wyjściem jest użycie silnie nukleofilowych, litowanych zasad Schiffa lub N,N-dimetylnhydrazonów (aldolowa reakcja Coreya) albo dwuanionów kwasów karboksylowych (reakcja Iwanowa). Najlepszą selektyw­ ność zapewniają jednak katalizowane kwasami Lewisa addycje pochodnych cnoli i związków karbonylowych (aldolowa reakcja Mukaiyamy). OSiMe, PhCH^CHO

H;0_

riCIj, CHjCI:, - 7 a X (-MejSiCI)

-7e"C

>

'

95%

Reakcja aldolowa generuje jednocześnie dwa nowe centra stereogenne. Mogą zatem powstawać dwa diastereoizomcryczne produkty; syn (erytro) i anli itreo). To. czy jeden z nich powstaje w znaczącym nadmiarze {diastereosclekcja prosta) zależy od kinetycznej kontroli addycji, zachowania kon­ figuracji enolanu. a także ewentualnego udziału chelatującego kationu.

{racysyn

(e/y(ro)

5. Klasyczne metody budowy szkieletu węglowego

148

-

^

PhCHO

LDA •Bu-t THF.-7flX

,

^^y. ^ "\ g ^. _ ,

' P^^-^^^Bu-/ Me (rac)-syn, 96% d.e,

Gdy jeden z partnerów reakcji jest chiralny, to produktem bywa tylko jeden, nicraccmiczny diastereoizomer (selektywność diastereofacjalna). Takie re­ akcje mają ważne znaczenie dla syntezy produktów naturalnych, ale szcze­ gółowa dyskusja stereochemicznych powodów indukcji asymetrycznej przekracza ramy tego podręcznika (patrz Literatura uzupetniająca). Coraz częściej produkty nieracemiczne otrzymywane są dzięki zastosowaniu chiralnych katalizatorów. Również enancjoselekrywna kondensacja aldolowa zestala w taki sposób przeprowadzona. OOH

Cf"

.COOH BHj • THF

OH kał*

OTms

R^CHO

+

A

O

OTms

kat.* (20% mol)

R':Ph,n-C^H,.; R^: Ph. Bu

-RZ-Jk^R, 70-98% 80-85% e.e.

5.4. Zastosowania kwasów karboksylowych i ich pochodnych Wykorzystanie reakcji estrów kwasów karboksylowych stanowi jeden z klasycznych sposobów budowy nowych wiązari węgiel-węgicl. Wśród nich ważne miejsce zajmują kondensacje estrowe zachodzące pod wpły­ wem zasad (reakcja Claisena). Wysoką wydajność takiego odwracalnego procesu C-acylowania zapewnia dopiero użycie stechiometrycznych ilości mocnej zasady. Równowaga jesi wówczas przesuwana na korzyść produk-

ii

5.4. Zastosowania kwasów karboksylowych i ich pochodnych

149

tu, który jako j9-ketonoester jest znacznie silniejszym kwasem aniżeli substrat i dzięki temu w postaci soli jest usuwany z uktacju równowajji. Gdy ten sam ester jest prekursorem zarówno enolanu (synton d^), jak i odczynni­ kiem C-acylującym, to w wyniku reakcji powstaje wyłącznie jeden produkt.

n n-Bu.

r-^r^r. j::ooEt

*^H THF

fł-BU^ JJ^ -^ ^ ^

JZOOEi ^"

n-Bu

90% W takich samych warunkach estry kwasów dikarboksylowych mogą ulej^ać kondensacji wewnąrrzcząsteczkowej (Dieckmanna), a produktami są cykliczne ^kctonoestry. ,—COOEI

/~--^

0°°" "^ vX,,„„ 95% Gdy reakcji kondensacji estrowej mają być poddane dwa różne związkij 10 podobnie jak w przypadku krzyżowej kondensacji aldolowej, aby re­ akcja była użyteczna, tylko jeden z partnerów powinien ulegać enolizacji. W praktyce oznacza to zastosowanie jako odczynników C-acylujących es­ trów nie posiadających a-wodorów, a zitrazem wykazujących wystarczającą reaktywność clckrrofilową. Są to zwykle szczawiany, mrówczany, węglany, a lakże estry kwasów aromatycznych.

^CHO 1. HCOObt. NaH, ElOH (kat.)/ EljO

2. HiO. H' 70%

^OEt

60% Gdy natomiast pochodna estrowa ma być wykorzystana jako odpowied­ nik syntonu d^ w reakcji z clektrofilową grupą karbonylową (a'), to sprzyja

150

5. Klasyczne m&tody budowy szkieletu węglowego

temu zastosowanie tioestru, który łatwiej niż ester ulega enolizacji. W re­ zultacie zachodzi wówczas reakcja typu krzyżowej kondensacji aldolowej.

- i -O rO,

PiiCHO

" p\r " Me 63%

Silnie aktywowana grupa metylenowa cstru kwasu nialonowego, cyjanooclowego lub acetylooctowcgo (d^) reaguje z aldehydami i ketonami. przy czym produkt ulega dchydratacji {kondensacja Knoevenagela)- Reak­ cja jest formalnie podobna do kondensacji Claisena-Schmidia, tj. konden­ sacji aldolowej z następczym odwodnieniem. Wykazano jednak, że jej me­ chanizm jest odmienny i wymaga obecności aminy oraz kwasu.

'•' '.;,

r, ^ . . ^ PhCHO +

XOOEI < ^ \;00B

\_/

^

CeHfi, (-HjO)

PhCH=C

flO'C

XOOEt ^COOEl

Odmienny nieco jest również mechanizm kondensacji Stobbego, umożliwiającej wykorzystanie bursztynianu jako odpowiednika synionu d^ i d \ -COOEl f-BuOK

,CHO

+

1^__^^^

(-B.OK

k^J^^^^COOEt

68% ^^°°^' Wiele szczególovs7ch informacji o zastosowaniu wymienionych, klasycznycii kondensacji typu aldolowego i estrowego znajdzie czytelnik w cy­ towanej na końcu rozdziału monografii H. O. House'a. Chętnie stosowaną, nowszą metodą tworzenia nowego wiązania C-C przy użyciu estrów jest reakcja Baylisa-Hillmana, W reakcji tej wykorzysty­ wany jest odpowiednik syntonu d^ (stabilizowany anion), tworzący się w wyniku addycji trzeciorzędowej aminy (DABCO) do reaktywnego akcep­ tora Michaela. W zwykle stosowanej wersji jest to ester kwasu akrylowego, • A przyłączanymi do anionu elcktrofilami są aldehydy lub reaktywne ketony.

f

b.4. Zastosowania kwasów karboksylowych i ich pochodnych

r^'

151

OOEl

'»*'*^OOEI

DABCO H<X

^R

RCh«

N » (-DABCOH*)

HO.

^R y"^

OOEt

OOEl

R: PhCHjCHj, 72% (kat.: DABCO, AcOH,20'C)

Bardzo użyteczne do modyfikacji struktury kwasów karboksylowych są ich niektóre pochodne heterocykliczne. Do najważniejszych należą optycz­ nie aktywne 2-oksazoUny Meyersa. Związki te mogą być iatwo otrzymywa­ ne w reakcji imidoestrów z chiralnym aminoalkoholem. Pochodne te znaj­ dują istotne zastosowanie w syntezie wzbogaconych enancjomerycznie Itwasów karboksylowych. Alkilowanie ich stabilizowanych litopochodnych prowadzi, po usunięciu chiraUiego pomocnika, do optycznie czynnych kwa­ sów z nowym centrum chiralności na u-aiomie węgla. Ph ^HOJ

R'CH,CN

C^Hr.OHmCI — »-

,NH2CI 1 RiCH,—C^ ^OCJHB

R^CH,

<X

CHjOH

• CHjCI?, 0*C

2 CH^I/NaH

] OCH,

88-90%

Rl

Ph 1 L.DA.-/8X 2. R^X

R'CH. N

'1 OCHj

r

"ł^N^

/-^-- L

152

5. Klasyczne metody budowy szkieletu węglowego R\ H—T—COOH

H',.'H,0

R2

39-84% wyd chem. 45-82% e.e.

Warto zauważyć, że użycie zamiast halogenku R^X aldehydu R^CHO daje w reakcji z chiralnij litopochodną nieracemiczne, diastereoizomeryczne pochodne ^-hydroksykwasów. Gdy oksazolina jcsr pochodną kwasu propionowego (R': Me), a zastosowany zostanie aldehyd izomaslowy (R'^: i-Pr), to w produkcie obserwuje stc wyraźną dominację jednego diasteieoizomeru. Me

OH

U—i

90% d e

,

OCH,

Odpowiednie trans-u,/f-nienasycone oksazoliny ulegają addycji Micha­ ela ze związkami litoorgatiicznymi. Rezuliaicm, po hydrolizie, są kwasy karboksylowe z centrum chiralności na atomach /3, często o bardzo wyso­ kich nadmiarach enancjomcrycznych (90-98% e.e).

Ph

• ° - ^ N-"^'"'.,, R-

Wyniki bardzo zbliżone do poprzednich daje użycie 1,4-oksazepanu, pochodnej kwasu malonowcgo i L-ctedryny.

5.4. Zastosowania kwasów karboksylowych i ich pochodnych

y-o^Ph

RCHO^

r^-^«-#Y R'

Me

153

Me

>-i/^w Me

^

Me

(2R, 3S)

H^IHiO R^CHCHjCOOH

RrCH3(£); R':C4Hs; 82%wyd. chem. 89% e e. (S) R': Ph (2); R^: CjH^; 94% wyd, chem.

99% e.e. (R) Rozdzielenie izomerów (E) i (Z) pozwala na uzyskanie obu cnancjomerów chiralnego kwasu a,J^dialkilopropionowego z tego samego prekursora. Natomiast zastosowanie tego samego chiralnego 1,4-oksazepanu jako donora w reakcji Michaela umożliwia syntezę optycznie czynnego kwasu karboksylowego z centrum stereogennym na atomie (i.

DBli THF

H' / HjO

:ooH - {2R.3S)

46% wyd cheni., 96% e.e. (S)

Również arnidy otrzymywane z prochiralnych kwasów karboksylowych i niektórych optycznie aktywnych amin (chiralne pomocniki) mogą być pod­ dane C,,-aJkilowaniu, a otrzymane nieracemiczne produkty, po usunięciu pomocnika, tworzą chirainc kwasy karboksylowe z nowym centrum chirainnści na atomie a. Takie zastosowanie znalazły N-acylopochodne D i T.-efcdryny Amidy (c po alkilowaniu i hydrolizie dają odpowiednie kwasy kar­ boksylowe z 55-70% wydajnością i ok. 80% e.e. Dalszy postęp przyniosło użycie wprowadzonych przez Evansa amidów, pochodnych aminoalkoholu otrzymanego przez redukcję L-proliny. Ich reakcja z amidkiem diizopropylolitowym (LDA) prowadzi do powstawania enoli faworyzowanych kom.pleksowaniem litu. W wyniku diastcrcoselektywnego alkilowania, po hy­ drolizie (usunięciu chiralnego pomocnika), dają one kwasy o znacznych nadmiarch enancjomerycznych.

^. Klasyczne metacfy budowy szkieletu węglowego

154

9^ H

IDA

r A

R^x

/ ~ \

_p,

OH

R^^COOH

i.

H-;HJO

.y^fcH R": CjHa H-': C H ,

98% wyd. chem 88% d.e.

W%

Przeniesienie chiralności od naturalnego a-aminokwasu na nowe cen­ trum asymetrii jest podstawą metody Scliollkopia. W tym celu wykorzy­ stuje się pochodne 2,5-diketopipera2yny otrzymane z glicyny i innych ami­ nokwasów (zwykle L-waliny lub L-lert-lcucyny), spełniających rolę chiralnego pomocnika. Utworzony po deprotonowaniu stabilizowany karboanion jest następnie alkilowany od strony przeciwnej (trans) w stosunku do grupy izopropylowej chiralnego pomocnika.

, - P r ^ .COOH

NCHjCOOH » CHCIj. 70"C

COCl;^ THF. 40°C

NHa

™1

L-walina /•Pr

H CHj

Q : ^ ^ > ^ H

H

H

91%

L-waiJna

+

[BuLi) -H* *

CH2CIJ.25X

RV

,COOH

'«Hi

D-amJnokwas

5.4. Zastosowania kwasów karboksylowych i ichpc^hoćnych

155

Metoda ta pozwala na otrzymywanie chiralnych aminokwasów o konfigu­ racji przeciwnej w stosunku do zastosowanego pomocnika. Pewne trudno­ ści nastręcza rozdział obu aminokwasów, ale gdy różnią się one dostatecz­ nie sirukiurił, to ich pochodne mogą być rozdzielone chromatograficznie.

Literatura uzupełniająca Gawroński J., Gawrońska K., S(ere
Nowsze metody budowy szkieletu węglowego. Zastosowania związków metalo- i metaloidoorganicznych Rola aktywnych organicznych związków metali i nicmctaU polega zwykle na indukowaniu nowe] reaktywności cząsteczek. Otrzymywa­ nie i reakcje wielu takich pochodnych należą już do kanonu chemii orga­ nicznej, a rozmiary i cel tego podręcznika nic pozwalają na ich przypomi­ nanie. Jednak w ostatnim dwudziestoleciu ogromne znaczenie w syntezie zy­ skały reakcje tworzenia nowych wiązań węgicl-węgiel, wykorzystujijte przemiany i związki wcześniej niestosowane. Poświęcimy im nieco miejsca, ale tylko w aspekcie ich użycia do budowy szkieletu węglowego syntczowanych związków.

6.1. Selektywne litowanie układów aromatycznych ~)

Klasyczną metodę funkcjonał i zacj i związków aromatycznych stanowią reakcje bezpośredniej substytucji clektrofilowej. Reakcje takie mają jednak liczne ograniczenia związane z olx^cnośdą grup funkcyjnych. Aktualnie wicie innych pochotlnych, niedostępnych za pomocą typo­ wych reakcji podstawienia elektrofilowcgo. można łatwo otrzymać korzy­ stając z kierowanego litowania aromatycznych C-H kwasów. Dalsza reakcja otrzymanej litopochodnej z elektrofilem prowadzi do podstawienia w to miejsce nowejjo podstawnika.

§LL 3^!!^^^^

157

litowanie układów aroma^cznych_ ArH

®E

^ ' ' ' »• [Ar-Li]

Ar—E

Metoda ta ma istotne znaczenie w syntezie dzięki wysoce rcgiosclckrywncmu przebiegowi metaJowania. Reakcja litowania kierowana jesr w położe­ nie orto w stosunku do obecnych już w pierścieniu podstawników kompleksuj^cych lit. Ten skierowujący wpływ podstawników maleje w następujjicym porządku: OCONR, > SOjBu-i > C O N R > CONR^ > O C H p C H j > 2-oksazolina > SO^NRj, CH^NR^, OMe i inne. Co więcej, przebieg litowania może zależeć także od użytego odczynnika litującego. Alkiloiolit w rozpuszczalnikach węglowodorowych tworzy mniej reaktyw­ ne agregaty, zatem aby otrzymać bardziej aktywny odczynnik często stosu­ je się tetrametyloetyienodiaminę (TMEDA) jako dodatek kompleksujący, który rozdziela agregaty.

Me— (R_Li)n JMkl2Ą^ R_L,r' Me—N' Me

r^ Ph.PCI THF, 7a=C

86%

c

OCONEt,

s-BuLi.THF^ TMEDA "" - 7 8 X . 1h

OCONEt;

^:;:S\^OH 25X

•±±^\ I2h

II

^ : ^ ^

Li

CONEt,

-• ptMgrupowanie Fresa 92%

Ponieważ karbaminiany i amidy wykazują najsilniejszy efekt skierowu­ jący, takie podstawniki wykorzystywane są najczęściej przy projektowaniu syntezy złożonych cząsteczek docelowych, np. produktów pośrednich w syntezie alkaloidów.

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

158

OSiRj

OCONEt^ .0

<

0_,^?k^CONEt;

l.s-BuLiyTMEDA

O

1 s-BuLi/TMEOA


2. RjSiCI. imidazol

-*-

OS1R3 .0-~V^=k^CONEt,

,,^v„gB,


2 MesCI. E1:,N 3. DBU

HO

Również obecność dwóch komplcksiijących heteroatomów w bezpośred­ nim sąsiedztwie wiązania C-H w alkenie umożliwia jego selektywne lito­ wanie.

M M<

^V''^

1

1.s-6uLi/TMEDA

. N< A j - ^ Y ^ Me

^K^

83%

Interesujące możliwości orto-funkcjonalizowania stwarzają także spe­ cjalnie modyfikowane podstiiwniki korapleksujące.

NMe, OLI

Me N^ Li.

A Me

Me

1 RX 2, H", HjO

CHO R

6.2. Zastosowania związków miedzioorganicznych

159

Na zakończenie warto dodać, że jakkolwiek arylowe pochodne litowe są zazwyczaj wystarczająco reaktywne, aby udała się kolejna reakcja z elektrofilem, jednak w niektórych przypadkach potrzebne jest iransmeialowanic. Gdy tym eleklrofilem jest związek karbonylowy, a chcemy uniknąć re­ akcji z grupą estrową, to najlepszym rozwiązaniem jesi otrzymanie odpo­ wiedniej pochodnej cerowej, która reaguje wyłącznie z bardziej elektrofilową grup;} ketonową. CH Cl.

1. BuLi 2 CeCIj

HaC^^^Y^^OCHzOCH 3 Cl

3 O

4, NH«CI / HjO

Literatura uzupełniająca Snicckus V., Chem. Rev.. 90, 879 (1990). -••^-^

6.2. Zastosowania związków miedzioorganicznych Jakkolwiek użycie związków miedzioorganicznych do ważnych w syn­ tezie reakcji ma bardzo długą historię (reakcje Sandmeyera, Ullmanna, Glasera, Cadiot-Chodkiewicza), jednak dzisiaj największe znaczenie należy przypisać zastosowaniu miedzianów Gilmana oraz nieco mniej reaktyw­ nych cyjanoniiedzianów. Same pochodne miedzioorganiczne otrzymuje się przez transmetalowanic innych związków organomctalicznych, zwykle używając do tego celu bromku, jodku albo cyjanku nniedzi(l). Najczęściej, jako prekursory sio.sowane są pochodne lito-, nnagnczo- bądź cynkoorganiczne. Zwłaszcza te ostatnie, jako mniej reaktywne, są tu chętnie wyko­ rzystywane, gdyż ich użycie można pogodzić z obecnością innych reaktyw­ nych grup w cząsteczce. Ponadto, prekursory można często stosować wo­ bec katalirycznych tylko ilości związku miedziowego.

i

e. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

160 R—Li

Cul. Me,S

R2CIJLI

THr

miedzian Gilmana

CuCN —rrz—*THr

R—Li

„ . R—I

R—Li

RCu(CN)Li

• - R2Cu(CN)Li2

miedzian „niższego rzędu"

Zn ^ ^ . - * - R—ZnI

miedzian .wyższego rzędu"

CuCN • 2UCI

RCu(CN)Znl

THF

Związki te, jako miękkie nukleofile, są doskonałymi substratami w reak­ cjach substytucji halogenków alkilowych, chlorków kwasowych, epoksy­ dów, a takie w addycji 1,4 do a,^nienasyconych związków karbonylowych. Br

Pti^CuLi

Ph

THr, 3 dni

<S)

!R)

OCI

87% 90% e e.

EliCiiLi

92% OBr\

O

( ^ ^ u L i

QBn I

''"'OH

OBn

OBn 95%

'MOM Cu(CN)Lij Me,SiCI. THF

OMOM

6.2. Zastosowania związkóvj miedzioorganicznych

161

Addycji Michaela towarzyszy powstawanie przejściowego enolanu i mo­ że to być wykorzystane do przeprowadzenia kolejnej reakcji z halogenkiem lub aldehydem jako elekirofilcm. Reakcja taka przebiega stereoselektywnie i można ją także zastosować do zamknięcia pierścienia. Br

OLi

- ćr I

Me

Odpowiednie stereoselektywne a,/ł-dialkilowanic cyklicznego enonu stanowi kluczową reakcję w licznych syntezach prostaglandyn (G. Stork, R. Noyori, F. J. Corey, M. Suzuki). Wsz>'stkic te syntezy oparte si[ na addy­ cji winylowych pochodnych miedziov\'ych, a następnie przyłączeniu odpo­ wiednich elektrofili węglowych w położeniu a. Pierwszy (d), wprowadzo­ ny do pierścienia podstawnik zajmuje pozycję tran.-: względem już tam obecnej, zablokowanej grupy liydroksylowcj, a następny (a) jest z kolei przyłączany w położenie trans względem tego pierwszego. ^

O

? "" ^

fS di

®R'*^~^"^ ^ " - - ^

Największe trudności nastręczało przeprowadzenie drugiego etapu i tylko najprostszy elektrofil karbonylowy (formaldehyd) byl stosowany przez Storka. Przekształcenie otrzymanego alkoholu w egzocykliczny enon. n następnie kolejna addycja winylowej pochodnej miedziowej pozwoliły na oir?.ymanie właściwego produktu, Synieza Siorka O

•CUjOH

1 MesCI

/

dR-

^

'

RjCuLi

P

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

162

o ..CH^R^

PGE,

W drugim etapie metody Noyoricgo, również skorzystano z aldehydu, co także niosło konieczność usunięcia zbędnej grupy hydroksylowej. Synteza NoyorJego OH

(CHjjjCOjMe

1 PhCSCI 2. Bu:,SnH

OTHP

PGE,

Natomiast w syntezie Suzuki-Noyoricgo zastosowanie transmetalowania przejściowego enolu (cyna zamiast litu tub miedzi) pozwoliło na bar­ dzo elekiywną reakcję z odpowiednim, rcakt^^-ynym jodkiem allilowym. Umożliwiło to połączenie trzech fragmentów całego szkieletu cz;jsiec2k: PGEj za pomocą procesu przeprowadzonego w jednym naczyniu. Synteza Suzuki-Noyonego OSnPh., I

1 R-Li, Cul. BujP 2. PhjSnCI

6.

R'-X

PGE,

fł

OTBDMS

OTBDMS

OT60MS

W syntezie Corcya jako substratu użyto O-metylooksymu chiralnego; enonu. Zastosowana addycja mniej reaktywnego cyjanomiedzianu wyma-

c 6^3 Zastosowania reakcji katalizowanych kompleksami palladu

163

gata akt>'wacji silnym kwasem Lewisa i bez dodatku eteratu trifluoroboru reakcja nie zachodziła. Tu również, jako drugi etap, wykorzystano reakcję z reaktywnym jodkiem typu propargilnwcgo, a po selekt\'wnc*] redukcji i odblokowaniu otrzymano tę samą prostaglandync. Synteza Coreya ^OMe

R;CU(CN)U; _

/

^

^OMe

" " - ' • ^'3"^

ÓTBDM5

Literatura uzupetniająca Comprchensive OrganometalUc Chemistry, E. W. Abel, F. G. A. Stonc, G. Wilkinson (eds), Vo!. 12: Transition Metal Organometallics in Organie Synthesis. L. S. Hegedus (ed.). Pcrgamon, 1995, Lipshntz B. H.. Sengupta S.. Organie Reactions, 41, 135 (1992). PosnerG. U., Organie Reactions. 19. I (1972), P«sni!r G. H., Organie Jlcatiuons, 22. 253 (1975).

6.3. Zastosowania reakcji katalizowanych kompleksami palladu Szczególnie istotną rolę w procesach tworzenia nowych wiązań wcgiel--wcgicl pelnii} reakcje z udziałem kompleksów palladu. Ze względu na cenę związków tego pierwiastka, dopiero opracowanie odpowiednich wer$ji katalitycznych dla znanych wcześniej reakcji, wprowadziło je szeroko do syntezy. Do najważniejszych należy reakcja Hecka, polegająca na sprzę­ ganiu arylowych lub winylowych halogenków z alkenami. Reakcja ta za­ wdzięcza swój przebieg oksydatywnemu tworzeniu się arylowych lub winylowych rr kompleksów palladu. Przyłączają się one syn-stereoselekl^wnie do alkenu, a następnie, w wyniku s^^ji-^-eliminacji dają produkt sprzęgania.

6, Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

164

PhjP^ ArX

+

Pd^(Ph3P)

^Ar

X

^' PPh3

EljN, PhjP Pd' ^ \ X

CH, 1 P P h , Ar

XX.

R -CH=CH;

,Pd

Ar—CH=CH—R

-HBr -katalizator

produkt

MeO,C

•^^CO-)Ms Pd(Ph3P).

OOMe

*==^ C O J M B

Y-

OOMe

Pd(OAr.)s. PMjP eijN. 100-c"

' ^ ^ > ^ r

Ph-C-CH

Pd(OAc)^, Pti-,P. EtąN^ ^^^^5 ^

Ph 88%

Gdy reagujące wiązanie podwójne (alken) pochodzi od allilowego alko­ holu lub aminy, to w produktach obserwuje się przesunięcie wiązania po­ dwójnego do heteroatomu. Taki przebieg reakcji pozwala na selektywną cyklizację kończącą syntezę alkaloidu dchydroTubifaliny. r

Br Ph^R^I

<%^r

-

^

OH Pd(Ph,P)4

63%

"1

r

^^^^i

O

•

Br—Pd—H

J^^A^^^

J-^^J-y^ OH

pphj

-Ph,p-

OH

-HBr

6.3. Zastosowania reakcji katalizowanych kompleksami palladu

165

Pd(PhiP)

79% Czasami jednak regiosclckrywność reakcji Hecka. przebiegającej z za­ sady na mniej podstawionym końcu alkenu, nie jest zadowalająca. Trudno­ ści z tym związanych można uniknąć, stosując reakcję Suzuki, tj. katalizo­ wane palladem sprzęganie arylowych lub winylowych związków- boru z halogenkanii. Dodatkową zaletą reakcji Suzuki jest jej maia wrażliwość na przeszkody steryczne. Reakcja ta stanowi jedną z najskuteczniejszych mefod syntezy zatłoczonych przestrzennie pochodnych diarylowych, a w przy­ padku izomerycznych alkenów (ds/trans). przebiega stereospccyllcznie. Aromatyczne pochodne borowe Gcrzym>'wanc są z odpowiednich związków Grignarda i estru kwasu borowego. Natomiast pochcKine alkilowe lub wi­ nylowe przygotowywane są często w przebiegającej wbrew regule Markownikowa reakcji addycji do alkenów lub alkinów odpowiednich pochodnych borowodoru, np. 9-borabicyklo[3.3.1]nonanu, 9-BBN-H. I.Mg 2. B(0Me)3 3. H',H30

B(OH)j Me 8r Pd(Pti3p). MBOCH^CHIOMH/HJO

Me

eox

56%

MłjOCHjCHjOMH 9-BBN-H

6. Nowsze metody budowy ^kietetu węglowego

166

1.9-BBN-H

^

PdCPhjP)^. NaOH

95% Br

9-BBN—CH^SiMe,

P()(Ph3P)^ NaOH

MejSi' 97%

Największe jednak znaczenie m a zastosowanie takiej metody do sprzę­ gania pochodnych typu winylowego. Możliwości użycia reakcji Suzuki jako

kluczowego eiapu siereoselekiywnej konstrukcji układów sprzężonych do­ brze ilustruje przeprowadzona synteza bombikolu, naturalnego feromonu. Br C3H/:^C-H-^l^ii^f2Vc3H.C^C^Br ' ^^^^^"^^^ 2 i-PrOH

''''''' H

B(OPr-02

B(OPr-,)2 KHB(0Pr-j-)3

"^3*^

,o HOCCHjJsC^CH

1

*

2. HjO

^

»OiC^2)S^^:^^^^Q^^^

l^^NaOH^

6.3. Zastosowania reakcji katalizowanych kompleksami palladu

167

Takie katalizowane palladem sprzęganie halogenków i f>ochodnych bo­ rowych typu winylowego ma tym większe znaczenie, że pozwala na łącze­ nie odpowiednich prekursorów, dla których istnieje wiele sposobów stereoselckiywncj syniczy. Zastosowane w powyższej syntezie lx»rowodorowanie alkinów daje as-addycję, wbrew regule Markownikowa, a podstawie­ nie winylowego bromu z KBH{OPr-f)j jest reakcją przebiegającą z prak­ tycznie ilościową wydajnością i całkowitą inwersją konfiguracji. Natomiast jodowanie kwasu alkenoborowego daje odpowiedni jodek 1 z całkowitym zachowaniem konfiguracji. Dodatkowe możliwości stereoselektywnej syntezy otwiera też reakcja haloborowania terminalnych acetylenów, a także katalizowane paliadcm podstawienie/f-ha!ogcnu związkiem cynkoorganicznym. H 1 BBr:,

R'C=CH

RjZnX B(OPr-02

2. i - P r , o '

PdCl^iPhjP)

Br

'

^

.

B(0Pr-fl2

Podobna reakcja ze związkiem cynkoorganicznym pozwala selektywnie wymieniać a-halogen z retencją, natomiast reakcja ze związkiem litoorganicznym daje produkt z odwróconenicm konfiguracji.

BtOPr-i);

R=Zn>! PdCyPh^PJi

B{OPr-()j

B{OPr-()2

B(OPr-/)j

R^Li

Zastosowanie oirzymy^wanych w reakcji Suzuki prekursorów umożli•MA selektywne syntezy licznych produktów naturalnych, zawierających sprzężony uktad wiązań podwójnych. C.lH

-

^

B{OPM)J

CH,

B^

^"^y^o^^ CH,

^ C H r ^ Y ^ ^ OH

benier / H^O KOH. 6 0 X

CHj

CH,

168

6. Nowszejnetody budowy szkieletu węglowego B(OPr-(")i

Br-,-.^^

Pt^Ph^P),

gfi!^

^

benzen C^Hj-s.,^

ElONa

91%

Obok (T kompleksów palladu, tworzących się w reakcjach Hecka i Su­ zuki, pochodne iilHIowe, posiadające dobrą grupę opuszczającą, tworzą z pillladem irójelektronowc (i}'') n kompleksy.

"

^ kompleks tf-^-ariilopallądowy

Kompleksy takie są podatne na reakcje z nuklcofilami, a katalityczny proces, który indukują, nosi nazwę reakcji Trosta-Isuji. Taka substytucja nukleofilowa najczęściej dotyczy estrów akoholi typu allilowego (octanów, węglanów), a także odpowiednich sulfonów. Na oyól związki te nic ulegają tatwcj zwykłemu atakowi nukleofilowemu, dopiero dodatek katalizatora palladowego, zwykle rctrakis(trifenylofosfino)paIladu, uruchamia reakcję. Podstawienie przebiega efektywnie za­ równo z nuklcofilami węglowymi (lu; anion nialonianu i enamina), jak i z innymi.

MeOjC

OAc

MeO,C

OAc NaCH

/COjMe. ^COjMeDMF pd(phjP): °'^..-,'-'y^^-y~^-><Ss^

^'•s.^COjMe COjMe

-OAc

Phsa,Na

.jj^S^^SO.Ph

FW-gradt. PhjP 100%

6,3. Zastosowania reakcji katalizowanych kompleksami palladu^

pAc

169

PhCH,CH,NH, rHF, 65' 'WlPhiPl.

NaCH(CO;MeJ; Pd[R-,P|^

,CH(COjMe)j

wu

OAc Pd-grafil THF. 3H

72% 91%(£>

Reakcja Trosia-Tsuji bardzo dobrze nadaje się do wewnątrzcząsteczkowego zamykania dużych pierścieni, co ma szczególne znaczenie dla synte­ zy antybiotyków makrolaktonowych.

NBH

PdtPhjP). •SO,Pfi

tf^^-^

OOH

antybiotykA26771B

Stereochemiczny rezultat reakcji wskazuje, źc towarzyszy jej dwukrotna in­ wersja konfiguracji na allilowym atomie węgla.

fi. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

170

AcO>-"

OOMe

""^"^^"^^

MeOOC—HC ^COOMe

OOMe

Polega ona zatem na 2 kolejnych procesach typu S^2. W wyniku pierwsze­ go pallad zostaje związany od strony przeciwnej w stosunku do grupy opuszczającej, a następnie nowy nukleofil przyłącza się od strony przeciw­ nej do palladu. Pd[0)

Nu',e

iriweisp

inwersja

Tak przebiegają najczęściej wykorzystywane reakcje miękkich nukleofili z miękkim elektrofilem — kompleksem palladu. Natomiast nuklcofile twarde, np. związki arylo- lub winyloglinowc, przyłączają się od strony pal­ ladu, dając w rezultacie inwersję konfiguracji. Aktywacja układu allilowego w kompleksie z palladem jest tak duża, że nawet bardzo objętościowe podstawniki nukleofilowe mojją by<^ dzięki niej wprowadzone do cząsteczki. Co więcej, użycie u,y3-nienasyconych epoksy­ dów selektywnie prowadzi do ns-l,4-dipodsiawionej pochodnej. Otrzyma­ ny w ten sposób alkohol typu allilowego, po przekształceniu w węglan, sta­ je sie dobrym substraiem do kolejnej reakcji Trosta-Tsuji. Taka właśnie se­ kwencja reakcji została wykorzystana do syntezy aristeromycyny. NHCOOMe

ciD

Pd (kat.) adenina / BuLt

NaQ<SO,'pj; Pdikui.) "^

PhSOrL^^^ \

^

/ OH OH Arisleromycyna

ej^Ząstosowania reakcji zredukowanych związków tytanu

171

Literatura uzupełniająca Comprehershf OrjiimomeraUic Chemmry. R. W. Abel, F. G. A, Stnne, G. Wilkinson (fds), Vol. 12: Tramition Meial OrganometalUcs m Organie Synthesis, L. S. Hcgcdus (ed.). Pergamon. 1995. Heck R. E, Organie Rcactions, 27, 1 (1982). ^• Miyanuira N., Suzuki A., Chem. Rev., 95, 2457 (1995). 1'earsons A. J.. Metallo-organk Chemistry, J. Wiley,1985 Tsuji J.. Hii/jdriHJt Reufients: /rmoratfom in Organie Synthesis, J. Wiley, 1995.

6.4. Zastosowania reakcji zredukowanych związków tytanu Rcduktywne sprzęganie związków karbonylowych do pinakoli przebie­ ga przez rekombinację odpowiednich rodników ketylowych. S^ one gene­ rowane przy użyciu metalicznego magnezu i proces ten stanowi klasyczną metodę otrzym}'wania takich związków, Taka reakcja umożliwia połączenie dwóch atomów węgla mimo wielkiego zatłoczenia, ale ma też szereg ogra­ niczeń. ^^

1.M9/H9

P^

-Ph

-.2'/

2. HjO

t-B<X

.H

OH^^-' 45%

Analogiczna reakcja stanowi pierwszy ecap w procesie rcduktywnego sprzęgania pochodnych karbonylowych pod wpływem zredukowanych związków tytanu. Jednak w następnym etapie utworzony diol zostaje przez związek tytanu udtleniony i produktem końcowym reakcji jest alken. Caty proces nosi nazwę reakcji olefinacji McMurry.

v^

Ti(l). 71(0)

^

j, .

V

-X

Metoda taka jest bardzo efektywna i proces tworzenia nowego wiązania węgiel-wct;iel zachodzi z dobrymi wydajnościami także dla związków o dużych przeszkodach przestrzennych. Zredukowane indywidua tytanowe {Ti(I)} ge­ nerowane są m situ w reakcji łatwo dostępnego chlorku tytanu(III) z glino-

L

6. Nowsze metody budcrwy szkieletu węglowego

172

wodorkiem litowym, a bardziej aktywne {Ti(0)} w reakcji z metalicznym potasem lub litem albo też. w bezpieczniejszej wersji, z meialicznym cyn­ kiem aktywowanym miedzią. (a)lut:(b)

85% 95%

{ajTJCIj, K (b)TiCl3, Z n / C u

Gdy do sprzęgania trzeba użyć różnych związków karbonylowych, wówczas jeden z nich stosowany jest w nadmiarze. Tak dzieje się w przy­ padku użycia acetonu lub innych iaiwo dostępnych pochodnych,

Y

TiCLj. LAH DME. 25'C —> S f i * 63%

Aldehydy i niesymetryczne ketony poddane reakcji McMurry'ego dają w znacznej przewadze tC)-alkeny. TlCIj/Li n-CjMiiCHO

*

"-CsHii

H

PhCHO H ^ P h B4%

Gdy reagujące związki są sprzężone, reakcji tej nie towarzyszy izome­ ryzacja. W ten sposób z retinalu otrzymany jest z dobrą wydajnością /^-karoten.

^-karoten 94%

6.4. Zastosowania reakcji zredukowanych związków tytanu

173

Reakcja rcdukrywnego sprzęgania McMurry'ego może też być wyko­ rzystana do zamykania pierścieni, i to zarówno małych (czteroczlonowy), średnich, jak i wielkich.

Tur

-a

Ph Ph

61%

TiCIj, K THF

THPO^

THPCf^

OHC{CHa)i2CHO

OH

T1CI3, Z n / C u DME, a5'C

71% Kiedy powstały w reakcji sprzęgania pinakolowego diol z grupą hydroksy­ lowej przy przyczółkowym atomie węgla nie może ulec eliminacji (reguła Bredta), reakcja c\'klizacji zatrzymuje się na tym etapie. Również ketunoestry mo^ą być poddane takiej cyklizacji, wówczas pro­ duktami reakcji są odpowiednio ketony. Sprzęganie przebiega analogicznie jak z diketonami, a powsiaj^jcy eter cnolu może być wydzielony, gdy unik­ nie się traktowania mieszaniny poreakcyjnej kwasem. (CH^)^—COOEt r.CI,. LAH

O

(CHj),.

DME, e b X

O /] = 2

3 4 5 11

75% 80% 85% 52% 54%

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

174 r^'^^'^^^''^

TiCI,. LAH^

^ ^ ^ \ . / \ ^

DME, as^c

^

^*^OC2H5

—

HjO

60%

Literatura uzupełniająca Scou w. J., McMurryJ. E., Acc. Chem. Rcs., 21, 47 (1988).

6.5. Zastosowania jodku samaru(ll) Innym odczynnikiem umożliwiającym reduktywne sprzęganie związ­ ków karbonylowych jest jodek samaru(II). Związek ten jest handlowy, a może leż być łatwo otrzymywany m situ z dostępnego metalicznego sa­ maru. W reakcji z grupą karbonylową generowane są rodniki ketylowe, a przebieg ich rekombinacji jest tu często stereoscicktywny, gdyż chelatowanie powsiająccgo jonu Sm(III) kieruje obie grupy hydroksylowe tworzą­ cego się diolu w położenie cis. COOMe :OMe Smlj, THF K-

TBDMSO'

-78X—>2S"C

TBDMSO'

8 1 % (92% de,:

Gdy reakcji z Sml^ poddany zostanie aldehyd lub keton zawierający jeszcze inną funkcję podatną na reakcję rodnikową lub atak nukleolilowy,

6.6. Reakcje rodnikowe indukowane związkami cynoorganicznynv_

175

to często, z bardzo dobrą wydajnością, otrzymuje się produkt zamknięcia pierścienia. Szczej^ólnie łatwo zachodzi sprzęganie typu reakcji Barbicra. OH

I

I

Sml;, FeCIjlkal) THF. -7a"C —> ZS-C

Me

cp Me

65%

Rodniki ketylowe mogą też sprzęgać się z wiązaniami wielokrotnymi, i to zarówno między-, jak i wewnątrzcząsteczkowo. Taka reakcja wymaga użycia dodatkowego odczynnika elekt rofilowcgo w celu jej zakoticzenia (np. źródła protonów: alkoholu). Przebieg procesu jest często stereosclcktywny, a geometria produktu jest, jak poprzednio, podyktowana chelatowaniero powstajjjcycli jonów Sm(lII) przez uktad tworzącego się diolu. OH H T

,. OH

rt^ kA ^

Smt;, THF MBOH. - 7 8 ' C

OH =

COOMe

75%

-COOMe

Literatura uzupełniająca MolanderG. A.. Organie Rcactions, 46, 211 (1994).

6.6. Reakcje rodnikowe indukowane związkami cynoorganicznymi Wodorek tributylocyny jest chętnie wykorzystywany jako odczynnik umożliwiający rcduktywne zastąpienie atomu halogenu atomem wodoru. Bu,SnH

RX

RH

Bu,SnX

Reakcja ma charakter rodnikowy i gdy rodnik powstający w wyniku ode­ rwania aiomu fluorowca reaguje dalej z wodorkiem, następuje przeniesie-

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

176

nie atomu wodoru do węgia. Jeśli jednak stężenie wodorku w środowisku reakcji jest niewielkie, a zamiast niego znajduje się tam alken, to powstają­ ca' rodnik może przylifczyć się do alkenu. Ponieważ rodniki alkilowe mają charakter nukleofilowy, to aby taka reakcja była efektywna, alken powinien mieć odpowiednio obniżoną gęstość elektronową. RX

^

BiiąSnH inic(otor

WG

^

EWG

W celu uzyskania niskiego stężenia wodorku U7nvarza się go in situ przez powolne dodawanie borowodorku sodowego do mieszaniny, w której jest pewna ilość chlorku cributylocyny. BujSnCUNaBHj ł-BuBr

+

•SS^^^^N

f.g^

ABIN

gest, Ponieważ wiele grup funkcyjnych jest niewrażliwych na takie warunki, to reakcja ta nadaje się do łączenia bardziej złożonych fragmentów cząsteczki. QBu

QBu

.

^

CN

BujSnCI/NaBHj

Taki rodnikowy proces znalazł ważne zastosowanie w modyfikacji cukrów i tworzeniu C-glukozydów.

AcO"''

"'••Br

/^'^N^N ^

^ „

•*

AcOi>'

*" BiijSnH

OAc

t>Ac

73% Również ksaniogeniany, larwo otrzymywane z alkoholi, mogą być pre­ kursorami odpowiednich rodników. Taka reakcja bywa wykorzystana do rozbudowy szkieletu węglowego, a powstający rodnik, osłonięty z jednej strony objętościowymi podstawnikami, reaguje stereoselektywnic.

6.6. Reakcje rodnikowe indukowane związkami cynoorganicznymi

w

p^ u

177

^ * ^ CN Bu.SnH

-~SMe

75%

Odczynnikami, reprezentującymi rodnikowe syntony, są także same, stosunkowo łatwo dostępne, związki organocynowe. Odpowiednie pocłiodnc typu allilowcgo są tu szczególnie przydatne. nu

,OTHP

1 NaH, CS,/Met 2. B.,SnH *-

<^^="^^Sr,Bu,

BujSnCI, NaBH^ EIOH. 7 e X , 3h * "

Bu,Sn-

}THP

HomoMryczny rozpad wiązania węgiel-cyna (forolityczny luli indu­ kowany termolizą AlBN) generuje rodniki allilowe i rodnik tributyloc^nowy. 'len ostatni odrywa afnm fluornwca od halogenku, a powstały nowy rodnik przyłącza się do związku allilocynowego. Oderwanie od takiego fragmentu rodnika tri butyl oc>'nowegD prowadzi do produktu i zamyka cykl reakcji łańcuchowej. iw

-SnBui

RX

+

•SnBuj

•SnBu:

-*-

B-

+

BujSnX

substrat

R-

+

-BuiSn-)

--SnBu-,

produkt

6. Nowsze metocfy budowy szkieletu węglowego

178

BzO""

OMe 91%

Ponieważ w tej reakcji nie stosuje się dodatkowydi odczynników, z który­ mi mogłyby reagować rodniki, to zwykle wydajności si^ ^^ysokic i unika się powstawania produktów ubocznych. W tych warunkach również mniej re­ aktywne prekursory rodników dają dobre wydajności.

S—Ph

^;;::>\_/SnBu3

• \ ^

Al BN 80-90%

Jednak reaktywność samej allilotriburylocyny względem rodników alki­ lowych w porównaniu z reaktywnością libogiej w elektrony olefiny (np. akrylonitrylu) jest znacznie obniżona. Rezultatem tego bywa wewn^trzcząsteczkowc przegrupowanie uiworzonego rodnika i powstawanie odpo­ wiednio zmodyfikowanego produktu.

-SnBuj

AcO-

Br

pr2«gmpowani«

^ - AcO""> OAC

•OAc

^

AcO

6,6. flęate/e rodnikowe indukowane związkami cynoorganicznymi

179

Warto tu przy okazji zauważyć, że produkt przegrupowania (1,2-przesiiniccie grupy aceioksylowej) powstaje także wtedy, gdy ten sam substrat poddany jest redukcji z nadmiarem wodorku tribur)'locynowcgo. Jest to za­ razem dogodna metoda syntezy ważnych 2-dezoksycukrów. ,OAc

,OAc BuiSnH

AcO

toluen, 10Q"C

lAc

AcO

OAc

OAc

Ugrupowaniem przechwytującym utworzony rodnik nic zawsze musi być podwójne wiązanie. Czasami laką rolę może pełnić grupa karbonylowa, a w obecności dociatkowej funkcji w cząsteczce tu również może nastąpić przegrupowanie pierwotnie utworzonego rodnika. Rezultatem takiej reak­ cji jest np. powiększenie pierścienia. V. V "J

y COOEt

BujSnH CaHs, 80-C *^

p

r'"'^'''^^ ^ 3 ^ ^ ^ COOE1

*"

71%

OOEt

Widać zatem, że gdy w nbrębie jednej cząsteczki znajduje się prekursor rodnika oraz gmpa, z którą może on reagować, LO laka reakcja powinna prowadzić do c>'klizacji rodnikowej. Badania wykazały, że proces taki jest bardzo wyraźnie uprz)'wilejowany w porównaniu z reakcją międzycząsteczkową. Dzieje się tak zwłaszcza wtedy, kiedy może on prowadzić do za­ mknięcia pierścienia pięcioczlonowego. Cyklizacja rodnika 5-heksenylowego daje zatem w szybkiej reakcji rodnik cykiopentylometylowy (cyklizacja egzo). a trwalszy rodnik drugorzędowy (cyklizacja endo) tworzy się tylko w niewielkiej ilości.

k ~ lo^s

98% eg^o-cykłizacja

2% etc/o-cykiizacja

180

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

Również rodniki typu allilowcgo w reakcji wewnątrzcząsteczkowej PA'or2ą pierścienie piccioczioiiowe.

MeOOC

COOMe COOMe

XOOM© 86%

Reakcja rodnika 6-heptenyIowego jest znacznie wolniejsza, a przyspie­ szana obecnością aktY^wująccgo alken podstawnika elektronoakceprorowego prowadzi głównie do produktu tgzo-cyklizacji. ;OOMe

XOOMe

Br Bu-,SnH AIBN ^

— ^ ^

•

benzen. 80"C

91% cis . trans = 35 : 65

Jedntik w syntezie najwięcej zastosowań znajduje reakcje tego typu. prowadzące do powstawania pierścieni piccioczlonowych. Tak zamykają się substraty zawierające wiązanie potrójne, jako grupę przechwytującą rodnik, a także, związki generujące rodniki na atomach węgla o hybrydyzacji s/i^. Obecność heteroatomów w łańcuchu łączącym prekursor rodnika z miej­ scem jego przyłączenia, pozwala na syntezę odpowiednich układów hete­ rocyklicznych.

o;>

Ph

Se—Ph

Bu3SriH

90%

Bu-iSnH AIBN. benzen 80'C,lOh SOjPh

N' I SOjPh

84%

6.6. Reakcje rodnikowe indukowane związkami cynoorganicznymi

181

COOMe MeOOC—^ ^

/ ^

BujSnH.AIBN

O

i

benzen,

flO-C,6h

i

\^J:^OOMe

81%

^°°"^

Oprócz wyraźnej regioselektywności, reakcje zamknięcia pierścienia z udziałem podstawionych! rodników 5-hcksenylowych odznaczają się tak­ że pewną stercoscicktywnością. Rodniki 1- i 3-podsi:awione dają głównie produkty cis-dwiipodstawione, natomiast 2- i 4-podstawione dają w prze­ wadze irans-dwupodstawione pocłi(xlne cyklopemanu.

gtówny

Me

O główny Tendencja ta jest uzasadniona strukturą odpowiedniego stanu przejściowe­ go, w której korzystniejsze jest zajmowanie przez podstawniki pozycji pse udockwatori alnychi.

'I

Gdy zamykany jest drugi pierścień, to połączenie między pierścieniami przyjmuje głównie konfigurację cis.

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

182

MB

BujSfiH

H

79% Me

H 7%

OCjHs

Br BujSnH

CO^^''^ 50%

Selektywny przebieg cyklizacji rodników 5-heksenylowych znalazł po­ twierdzenie w wieUi reakcjach wykorzystanych do syntezy dość złożonych produktów. Przyktadcm takich zastosowań może być przekształcenie diterpenu w pochodną steroidów^ czy synteza wysoko funkcjonał i zowancgo cykłopentanu.

BujSnCI/NaBH, - * •

I

W C , 15h

6.6. Reakcje rodnikowe indukowane związkami cynoorganicznymj

183

Br MeOOC Bu^SnH

MeOO'

befwerł, 2S°C

BnO

OBn

Bn

85%

Znaczny postęp w rozumieniu mechanizmów wewnątrzcząsteczkowej retikcji rodnikowej umożliwi! zastosowanie takiego procesu także w cyklizacji tandemowej. Odpowiednie położenie przechwytujących rodnik wią­ zań podwójnych pozwala przenosić reaktywne centrum rodnikowe do od­ ległych od pierwotnego rodnika części cząsteczki. Metoda taka została uży­ ta przez Currana do syntezy trój pierścieniowych seskwiterpenów.

BujSnH benzen, S O ^ AIBN

,i-'f

H

H

65%

Hirsuten

BUjSnH I,

/

benieii. 8D"C

AlBN

H

61%

Kapnellen

Literatura uzupetniająca Baldwin J,, Adlington R. M., Robenson J., TetTabedron, 45, 909 (1989).

184

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

CompTehensive Organometailic Ckemistry, E. W. Abel, I-. G, A. SloriL-, G. Wilkinson (eds), Vol. i 1: Main-group Metai OrganometaUia in Organie Synthesis, A. McKillop (ed.), iVTgamon Press 1395. Giese B-, RadicaU in Organie Synt/iesii; Formation of Carbon-Carbon Bonds. Pergamon Press, 1986.

6.7. Zastosowania organicznych związi<ów krzemu Krzem, najbliższy sąsiad węgla z czwarrcj grupy układu okresowego, jest pierwiastkiem o wyraźnie mniejszej od poprzednika clektroujernności. Zarazem krzem, dysponujący, podobnie jak inne pierwiasEki trzeciego okre­ su orbitalami rypu d. dzięki izw. efektowi wiązania zwrotnego {back bonding) stabilizuje ładunek ujemny na sąsiednim (a) atomie węgla. Z kolei tzw. /J-efekt, polegający na sprzężeniuCT-TT,stabilizuje ładunek dodatni na ^atomie węgla w stosunku do krzemu. Ponadto, krzem ctiętnie tworzy bardzo mocne wiązania z silnie elekrroujcmnymi pierwiasikanii (F, Cl. O), a wiązanie z fluorem należy do najsilniejszych w chemii organicznej. RiS

li

R,S

-•- RjSi—F

*

^<.

Szczególnie istorną rolę w syntezie odgrywają przemiany winylo-, allilo- i /3-hydroksysi łanów.

:S:=^^SiR,

iR,

Winy łosi lany, klóre znalazły liczne zasto.sowania, są otrzymywane albo z łatwo dostępnycti pochodnych acetylenowych, albo bezpo.śrcdnio lub po­ średnio poprzez związki metaloorganiczne. Redukcja łub addycja do wiąza­ nia potrójnego acctyicnosilanów przebiega często w sposób stereosclektywny, w zależności od zastosowanego odczynnika.

6 7. Zastosowanfa organicznych związków krzemu Me^Si-

LAH

-CH,OH

•-

185

MejSi-

1 CBH|,)3BH

MejSi'

-Bu

2. AcOH

'

MeiSi-

Bu

Akt>'wacja potrójnego wiązania przez elekironoakceptorową grupę siiilową umożliwia addycję związku miedzioorganicznego, a następnie alkilowanie otrz^^manej pochodnej jodkiem alkilowym. V — / 'Si '

n-CjH,,!

PrMgBr. CuBr

-SiMe,

p /

Me,

C^H.,

Podobną, co do zasady, sekwencję reakcji stanowi katalizowane kom­ pleksem tytanu stereoselektywne wodoromagnezowanie, a potem alkilo­ wanie produktu jodkiem butylu. (CHjjgOH MSiSi

^

(CHz)eOH

1.j-BuMgB.^EriTlCl2 2. n-Biil, Cul fi-Bu 84%

Bezpośrednie litowanie pochodnych winylowych lub użycie odpowied­ nich związków Crignarda. a następnie reakcja z clilorosilanami, również daje pożądane produkty. Winylowa liiopochodna może też być generowana w reakcji indukowanego alkilolitem przegrupowania N-tosylohydrazonu (reakcja Shapiro. patrz, s. 108). Me Me /

Br Br

Me,

BuLi ^"'^•-'°^'^

M

i-i

MejSiCI

-

Br

HMPAITHF 105°C

Me

B, SiMO] B0%

Me

p

1 HjNNHTos 2 BuLi •

^

Me *

.SJMe,

-

3 MeiSiCI

55-97%

186

6^ Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

Główne przemiany winylosilanów to reakcje przyłączenia nukleofilowego do y^-węgla wiązania podwójnego, a przede wszystkim katalizo­ wane kwasami Lewisa reakcje elekcrofilowego podstawienia grupy sililowej. Wśród reakcji przyłączenia do podwójnego wiązania interesującą moż­ liwość dalszych transformacji winylosilanu oferuje epoksydacja. Reakcja ta­ ka przebiega łatwo, a katalizowane kwasem otwarcie pierścienia takiego epoksydu prowadzi, przez eliminację hydroksysilanu, do odpowiedniego związku karbonylowego. Funkcja karbonylowa powstaje w miejscu, z któ­ rym uprzednio związany byl atom krzemu. Taka transformacja byta zasto­ sowana jako kluczowa reakcja w syntezie dihydrojasmonu.

n-CjH,,.^

^SiWeą

i. MCPBA

^ ^ ^ ^ ^ - ^ ^ ^

n-C.H,,

2. HjSO^.. MoOH

Również l-(trialkilosililo)-l-alken jest syntetycznym równoważnikiem odpowiedniego aldehydu. R ^•^^ "Vtf^^SiMe3

MCPBA CH,C1, "

OR-J>^SiMe3

H", MeOH ^

R-^^CHO c a * ok. 60%

Mimo kwaśnego charakteru wodorów związanych z a-węglcm winylo­ silanu, ich lx^zpośrcdnic mctalowanic nic prowadzi do pożądanego wyniku. W takiej reakcji następuje addycja towarzyszącego metalowi karboanionu do węgla /3. Już jednak mniej aktywne związki Grignarda nic dają takiej re­ akcji. Li S j S i " ' '^'^ ^^ MejSi-^

•* +

Li—Bu-, Li—Bu-(

»-

MciSi

_.

6,7. Zastosowania

organicznych

związków f^emu

187

Natomiast bardzo tatwo zachodzi wymiana atomu bromu związanego z a-węglem i ta reakcja jest często wykorzyscywana do rozbudowy szkiele­ tu węglowego.

•-^^^^ X

1 Br;. -7 2 .^ Et ti, NH {-HBf)

M e301 j S i ' - ' ' ^~

PhjSiCBr=CH, '

»Et^O. 20"C

""

MejSi'^ Me,Si^ ^ ^

65-68%

Pti3SiC=:CH, I Li

s-BuLi

^—*• 78°C

Me,SJv

O

-p.BFj-EtjO

PhiSiC=CHj ^ [ ^ COCHj 82%

^ I

I OH

Winyiosilany w chemo- i regioselektywnej reakcji z odczynnikami elektrofilowymi dają produkty podstawienia grupy sililowej elektrofileni. ^ ^ s i R ,

r'"V^'"«= /\__^

* \

—

i

- ^ ^ ^

,.

:

••-,..,,

AcCI,AICl3 CHiCIj, 0'C, 15 min 77%

Reakcja ta jest również stereoselekcywna, gdyż stabilizujące oddziaływanie orbitali p„ /J-karbokationu z wiązaniem frwęgiel-krzem (^ efekt) wymaga, aby cały cen układ byl piaski. Dlatego obrót wokói wiązania między ai /J-węgiem nie następuje, a reakcja zachodzi z retencją konfiguracji po­ dwójnego wiązania. Ph

^=!>^

.

Ph

D;0, Nal

Ptr

^ V ^

h ^

•

SiMe,

p/

\

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

18B

JMe,

AcCI, AICI3

oY

FIcktrofilowe podstawienie grupy sililowcj w winyiosilanach jest też wykorzystywane jako selektywna metoda zamykania pierścieni- Wbudowa­ nie fragmentu winylosililowego do układu szcścioczinnowcgo w addycji Michaela, a naHtępnie odblokowanie grupy estrowej i przekształcenie kwa­ su w chlorek kwasowy, pozwoliło stcrcosclekt)'wnie zamknąć pierścień piccioczłonowy. Pozostałe, egzocyklicznc wiązanie podwójne zachowało cis-konfigurację, taką, jaką miało w wyjścioYsym winylosilanie. Metoda ta umożliwia dogodną syntezę pierścieni CD steroidów.

OOBu-f

COOH

Same allilositany są łat«'o otrzymywane z odpowiednich związków Crignarda, jednak w przypadku układów pochodnych, ze względu na równo­ wagową izomeryzację, metoda ta nie może być stosowana. ^^:?.^^M9Br

Me:,SiCI

-?n"C -^-

-1

—_

,SiMe,

X.

Często dobre rezultaty daje l^zpośrednia reakcja chlorków allilowycłi z chlorosiłanami i metalem.

6^7 Zastosowania organicznych związków k^emu ,

Me;iSiCI

C

189

r-^^\

n.

1

94%

n.

2

54%

Komplikacji związanych z izomeryzacją układu altilowego można unik­ nąć, stosując substytucję niikleofilową przy użyciu metalowanych silanów. Poddając takiej reakcji czysty fram-chlorek 2-butenylu, otrzymuje się se­ lektywnie odpowiedni trans-silan. PhjSiLi

Istnieją też pośrednie metody pozwalające na wprowadzanie grupy tria 1 ki los i I iłowej w położenie allilowe w cząsteczce. Enołizacja, reakcja z chloro fosforanem, a następnie silanowanic, przekształca ^ketonoester w (Z)-pochodną sililową. NaH /CIPO(OEl); ^

MejSiCI. MgCU ^

R

Nl(acac)2 O

ĆOOMe

„^^^i

COOM6 70-80%

Innym, dostępnym prekursorem allilosilanów, są odpowiednie pochod­ ne propargilowc. Takie związki mogą być wbudowywane do innych cząste­ czek na drodze substytucji jodu w jodkach alkilowych. y

^

UtijSr

Ue^Si

1 BuLi

^

M(CH2),,0THP

^

^(CH,}„OH

.

^

[CHiJnOTUP

MejSi^

I.MeaCl/Py -J^^ ^

1-TusOH-py

^

2. H , / P d - B a S O ,

MeiSi

y'^^^^\ NcHsW 70%

Różnorodna reaktywność alliłosilanów pozwala na ich użycie jako od­ czynników odpowiadająq'ch zarówno syntonom donorowym, jak i akcep­ torowym. Związki takie tworzą stabilizowane kiirboaniony, a te, w reak­ cjach z elektrofilami węglowymi mogą być wykorzystywane do tworzenia

6, Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

190

wiązania węgieUwęgiel. Dcprotonowanie allilosilanu tworzy zdelokalizowany anion allilowy, a jego reakcja, np, z acetonem, daje nowy silan typu winylowego.

>=o

BuL>

PhjSr a

•*-

Ph,Sr 7S%

Przemiana tego typu nic zawsze jest tak regioselektywna i często otrzymuje się mieszaninę produktów addycji w położenie y (więcej) i a (mniej). Inny sposób generowania stabilizowanego anionu allilowego polega na reakcji allilosilanu z jonem fluorkowym. Są to często reakcje tylko katali­ zowane fluorkiem, który odtwarza się w reakcji z oksyanioncm. utworzo­ nym w reakcji z aldehydem. Me,Sr

+ F"

-^Z

Me^Si-

+ Ph—c

-p *H

Me;jSJF

Or

^^

1 Bu^NF.THF 2.H2O

•ph

93%

To, czy w procesie tym tworzy się wprost karboanion, czy też rozerwa­ nie wiązania węyiel-krzem jest uzgodnione z utworzeniem nowego wiąza­ nia z elektrofilera, nie jest rozstrzygnięte. Reakcja niesymetrycznego allilo­ silanu. podobnie jak w przypadku pochodnych winylowych, prowadzi zwy­ kle do mieszaniny a i y regioizomerów. Wynik taki może wskazywać na udział w tej reakcji anionu allilowego, Z kolei jednak wykazano, że sam anion fiuorotrimetyloallilos ii iłowy ulega również izomeryzacji.

6.7. Zastosowania organicznych związków krzemu

191

OH MeiSi •CnH,

Me^S

SiMe,

Zdarza się, że niesymetryczne allilosilany dają w zasadzie jeden pro­ dukt w reakcji katalizowanej fluorkiem. Dzieje się tak np- w przypadku syn­ tezy izopiperitenolu, prowadzącej głównie dn izomeru trans.

/ ^ Obserwowana tu regioselektywność jest efektem uprzywilejowanego tworze­ nia układu sześciocztonowcgo. Podobnie, w wysoce selektywny sposób prze> biega wewnątrzcząsteczkowa addycja silanów typu allilowego do «,/*-nienasy­ conego ketonu, co prowadzi do zamknięcia pierścienia pięcioczionowego.

Bu.NF

^ ^ ^ ^ SiMe-,

W odróżnieniu od reakcji katalizowanych jonem fluorkowym, procesy podstawienia elekt rofilowcgo katalizowane kwasami Lewisa przebiegają w zasadzie w sposób regio- i stcrcosclekt>'wny. Taka reakcja polega na ata­ ku odczynnika cicktrofilowego na podwójne wiązanie allilosihmu i przyłą­ czeniu się elckrrofila do ).^atomu węgla w położeniu anti w stosunku do grupy siliiowej.

6. Nowsze metody budowy szkieletu węg/owego

192

'Xl ^ =\

RjSs

^

R'

Następuje wówczas odłączenie grupy sililowej i przesunięcie wiązania po­ dwójnego do położenia 1,2 poprzedniego układu allilowego. Tak właśnie przebiega reakcja 3-(trimetylosiłilo)-l-butenu z aldehydem masłowym w obecności chlorku tytanu(IV). Reakcji tych samych substratów, w warun­ kach katalizy jonem fluorkowym, towarzyszyła izomeryzacja (pairz wyżej).

MesSi

TiCI^

n-C3H;-CHO

CHjCIj, 1 min

C.H i"7

89% Gdy allilosilan ma dodatkowy podstawnik na i«-a[omie węgla, wówczas katalizowana kwasem Lewisa reakcja z aldehydem prowadzi stereoselektywnie do syn {erytro) diastereoizomeru. OH Me-.Si.

*

RCHO

I^^^^IES^ ^ ^ V ^ R -78X

OH

^ .^^^^^AR

I

:

syn

anti syn : anii > 95

5

Prawidłowość ta jest ogólna, ale jej raechanistyczne uzasadnienie jest cią­ gle przedmiotem dyskusji. Alliłosiiniiy, posiadające kolejne, sprzężone podwójne wiązanie, reagujij zgodnie 2 zasadą winylogii na końcu ukiadu sprzężonego, a reakcja z ace­ talem przebiega analogicznie do reakcji z aldehydem. Me,Si-

JDCjH^

•

i-CJtiv TJCOHŁ

CjHs TiCI,

CH;Ci2.-7e'c

C^Hj-f 65%

Również anomeryczne acetale cukrowe ulegają w takich warunkach stereoselektywnemu allilowaniu i tworzą pocłiodne a.

6.7. Zastosowania organicznych związków krzemu^

193

m RO"

OCH,

^...^^^

RO"

TMSOSO2CF3 CHaCN

Q . /ł = 1 0 . 1 86%

Także przeniesienie właściwości cicktrofilowych ketonu przez dwa sprzężone wiązania podwójne pozwala na selektywne zamknięcie siedmioczionowego pierścienia, jak ma to miejsce np. w syntezie epiwiddrolu. Me:jSiv

Tak w tej, jak i w wielu podobnych reakcjach, eliminacja grupy trialkilosililowej służy zakończeniu procesu wywołanego w odległym fragmencie cząsteczki, /i-Hydroksyalki!osllany są często kluczowymi związkami pośrednimi w reakcjach tworzenia nowycłi, podwójnych wiązań węgiel-węgicl. Związ­ ki te są trwatc, gdy w poz>'cji a względem grupy sililowej znajdują się pod­ stawniki alkilowe lub, ogólnie, elektron ndonorowe. Jeśli natomiast jesi tam podstawnik elektronoakceptorowy, powstający przejściowo /i-hydroksysiliui natychmiast rozpada się, eliminując grupę siloksnlanową. Mamy wtedy wprost do czynienia z reakcją Peterwma. R^ 1. LDA THr Me:,S.CHiCOOCiH( _g^,^

^OOCjHs

o" g

2. RCHO

f*

X

CH—Ct\

\,m;

-MBISIO"

II

H

COOC,H,

główny Izomar

-no-C

dla R t ^ r 6 0 % trans : cis = 9 : 1

R

COOC,H^ MaBf,

HO THr, 0"C COOC^H,'9 ghiwny izomef

HMPA

Si Me,

-»x K

COOC,Hr,

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

194

W przypadku gdy w pozycji a znajdują się grupy elektronodonorowe, udaje się czasami zatrzymać reakcję na etapie /^f-hydroksyalkilosilanu. Oka­ zuje się wówczas, że stereochemiczny rezultat olefinacji Pecersona zależy od przebieyu reakcji eliminacji. Wykazano, że reakcja zachodząca pod wpływem silnej zasady jest syn-climinacją, natomiast warunki kwaśne pro­ wadza do eliminacji urtii. W tej sytuacji otrzymywanie dowolnego dia.sfcreoizonieru ^hydroksyalkilosilanu oznacza zarazem możliwość stereoselektywnej syntezy cis- lub trans-alkenu. R' syn-elj mi nacja R ^ • • ' • ' • R ^

R^

R=

R.M,.

H,0 R^Si

J

R^

R=

flrjfi-elirniracja

l^OH,

Wspomniana wcześniej reakcja addycji zwiĄzków litoorganicznych do winylosilanu daje odpowiednie a-litopochodne, a te, reagując z aldehyda­ mi, tworzą wta.śnie /i-hydroksysilany. C3H5L1

Me^SI ~

,Li Me.Si

\

,OH

n-PiCHO n-Pr'

r-n

x-n

treo : 9rytm = 72 : 28

W celu uzyskania tylko jednego diastereoizomcru, można posłużyć się utle­ nieniem cak otrzymanej mieszaniny, a następnie wykorzystać zachodzącą stereosclcktywnie redukcję powstałego ketenu. Me.Si. ,0 ^ \ ^ t-BuzAIH n.Pr/^Pr.„c,H,.-l2G-c

OH

Me,S,.„ n-Pr

Pr-n tmo

n-Pt n-Pr ^ ~ \ , Pr-n

r-n

6,7. Zastosowania organicznych związków krzemu

IflS

Inna metoda, pozwalająca na diastereoseleklywne otrzymywanie ^ h y droksyalkilosilanu. to addycja związków metaloorganicznych do odpowied­ nich pochodnych karbonylowych.

t-DuOK,

CMrn

CH3L1

Me-^i

iJ-C.H,,'

g

n-C^H,/

CH,

CHa 76%, 82% d e .

>^ AcONa^

H.

.CHj

O-CJMY

CjHj-n

S7%. 80% d e Wykorzystanie deprotonowania allilotrimeiylosilanu 1 utworzenie od­ powiedniego n-kompieksu z tytanem daje po reakcji z aldehydem tylko je­ den diastereoizomeryczny produkt. Jego transformacja w silnie zasado'.'.ych warunkach powoduje syn-eliminację i prowadzi do cis-dienu, nato­ miast użycie kwaśnych warunków eliminacji daje tmns-dien. iMe-

, : ? ^ . ^ '

1. r>-BuLi. THF 2. (C2Hs)iTiCl

_

^....

1.R-CHO

HMPA

?H KH THF ŚiMej

R.

Ph

88%, 9 6 % d.e.

R.

ACO(CH3)B

94%, 9 4 %

d.e.

)H H;SO„H;Q THF ŚiMej

^

^

\ ^ : = ^ ^ X ^ R

Ph

86%. 9 8 % d.e,

R.

AcO(CHi)a

8B%,94%d.e,

Powyższe przykłady pokazują, że uzyskując diastcrcoizomeryczne ^ h y droksysilany (często możliv\'y jest także rozdział otrzymanej mieszaniny di as te reo izomerów), możemy wprowadzać do cz4Steczki as- lub trum-podwójne wiązanie. 'Ca możliwość stereochemicznej kontroli reakcji, obok ła­ twości oddzielania z produktów reakcji eliminowanych siloksanów oraz

^Nowsze

196

metody budowy szkietetu węglowego

maiej wrażliwości metody na przeszkody przestrzenne, stanowi o użytecz­ ności reakcji Petersona. Zalety te decydują czasami o jej przewadze nad kla­ syczną już metodą wprowadzania wiązań podwójnych, tj. reakcją Wiuiga, Do syntezy /J-liydroksy silanu w stosowana jest także reakcja pocliodnei karbonylowej ze związkiem Griynarda, otrzymywanym z dostępnego chloromeiyloirimctylosilanu, Reakcja ta przebiega łatwo, a otrzymywany alkoliolan ciiloromajjnezuwy nic ulega spontanicznej eliminacji. Poniższy przy­ kład ilustruje także wS]iomnianą już maią wrażliwoś<^ reakcji na przeszko­ dy przestrzenne. Takie metylenowanie zatłoczonego ketonu nie jest możli­ we w warunkach reakcji Wiltiga.

MH,SiCH;MgCI

AcOH

THF, 60*C

H,0

ISłi

Me-tSi 36%

40%

Addycja tego samego związku Grignarda do a,/f-nienasyconych aldehy­ dów zachodzi w pozycji grupy karbonylowej, natomiast reakcja z odpo­ wiednimi ketonami daje produkty addycji 1,4. UtijSiCHjMgCI E^O

HjSC, *

ToaOH.THF

SiMe, 96%

96%

Jeśli z atomem węgla « silanu związane są podstawniki elektronoakccptorowe, to poti wpływem silnej zasady związki te tworzą karboaniony, Addycja takich anionów do związków karbonylowych daje bezpośrednio produkty nienasycone. Tego typu reakcja stanowi dogodną metodę syntezy a,/J-nienasyconych estrów. W celu uniknięcia O-sililowania cnoiu wyjścio­ wego estru, jako prekursury stosuje się zwykle rozbudowane sterycznie es­ try t-butylowe. CH,COOBiJ-/

M*jSiCI, THF -78°C

•-

MejSiCHjCOOBu-f

gsH

6.7, Zaslosowania organicznych związków krzemu MBjSiCHsCOOBu-f

a

197

1.LDA,THF,-78°C 2

(^ ^

1^

^*v

'•CHCOOBu-ł

95%

Podobnie, sponraniczncj reakcji eiiminacji ulegają produkty addycji karboanionów generowanych z siarczków a-sililowych. MBjSiCH^SPh

BuLi " ' T H F 0°C ^

PłiCHO *-

MejSiCHSPh

PhCH^CHSPh

LI

71%

cis: tmns = 2:1 Niestety, w reakcjach takich tworzy się mieszanina obu stereoizomerycznych alkenów, tatwo dostępne są również karboaniony ct-sililowe, zawierające dwie dodatkowe grupy siarczkowe. Ich reakcja ze związkiem karbonylowym da­ je z bardzo dobrą wydajnością lioacetale ketenu. 1 BuLi, THF

'•^

^n P l ^ - ^ ^ r ,

Ta sama liiopochodna sililoditianu w reakcji z aldehydami u,^nienasyco­ nymi przyłącza się do grupy aldehydowej i reakcja taka może być zastoso­ wana do syntezy podstawionych pochodnych 1,3-butadienu.

AHO * y L /

S,Me,

—

JZK^ 70^

Literatura uzupełniająca Ager D.J.. Organie Reactions, 38, 1 (1990). CompT-ehensivf Orgaitnmetallic Chemistry. 1:. W. Abel, F. G, A. Stonc, G. Wilkinson (cds). Vol. 11; Main-group Meta! Organometailtcs m Organie Synthesis, A. McKUlop (ed.). Pergamoii l*rcss, 1995. n. ..

6. Nowsze metody budowy s^ieletu_węglowego

196

Flcmiiit; I., Dunogucs J., Smithcrs R., Organie Rcactions, 37, 57 (1989). Laiigkopf E„ Sciiinzer D., Chem. Rev., 95, 1375 (1995).

6.8. Zastosowania organicznych związków fosforu 6.8.1. Reaktywność związków fosforoorganicznych Fosfor, najbliższy sąsiad azotu z piątej grupy układu okresowego, jest, podobnie jak krzem względem węgla, pierwiastkiem o elekiroujemriości zmniejszonej w stosunku do poprzednika. Podobnie jak azot, tworzy on or­ ganiczne zwii^zki trój- i cztcrokoordynacyjne (fosfiny i solc fosfonlowc). Po­ nadto, dzięki udziałowi oibitali 3tf, tworzy również związki o pięciu wiąza­ niach (fosforany). Do tej ostatniej grupy należą tak cztero-, jak i picciokoordynacyjne pocliodne fosforu. Związki picciokoordynacyjncgo fosforu są zazwyczaj tylko produktami pośrednimi, a organiczne produkty końcowe tycłi reakcji to czterokoordynacyjne związki pięciowiązalnego fosforu.

R,P

ff

R,P®X®

p/

SMe

MeMgBr

MeS,

OR

y

~oe

ph-^i Me

RO-A p/ Me

Sole fosfoniowc pod wpf^fwem silnych zasad ulegają deprotonowaniu, a ładunek ujemny na sąsiadującym z fosforem tir-atomie węgla jest stabili­ zowany dzięki efektowi wiąziinia zwrotnego. Tak tworzą się reiiktywne ylidy fosforowe, fosforany. RjF^CHR^R=

-H*

® e^R' Rnp—c;: ^R^

RiP=C

.R'

\ R*

.i Jednak reaktywność organicznych związków fosforu jest w głównej mierze podporządkowana tendencji do utworzenia wiązania podwójnego fosfor-ilen. laki proces utleniania fosforu jest silą napędową reakcji Arbuzowa. a także pośrednio reakcji Wittiga i Mirsunobu.

6.8. Zastosowania ofganicznychjwiązków P(ORł,

^

^

rE>akqa Art>uzowa

tosforu

199

B—P(ORb 11

O Reakcja Wittiga oraz podobne do niej reakcje Homera oraz Horncra-Wodswortha-Emnionsa stanowią główną i klasyczną już metodę służącą do rcgio- i często stcreoselektywnego otrzymywania alkenów.

e^R^ c ^R'

&=^

Natomiast reakcja Mitsunobu, wykorzystując utlenianie fosfiny do fosfinotlenku. przekształca grupy hydroksylowe w dobrą grupę opuszczającą. Prowadzi to do aktywacji alkoholu, a następnie dn bardzo efektywnych re­ akcji substytucji nuklcofilowej. To właśnie te reakcje stanowią o głównych zastosowaniach związków fosforoorganicznych w syntezie.

li

Ph^p +

R_oH

"""""^' <- R-O-PPh, - ^ ^

R-Nu + Ph,P=0

6.8.2. Zastosowania ylidów losforowych. Reakcja Wittiga Wspomniane już sole fosfoniowe są przekształcane w odpowiednie yliliy fosforowe (fosforany) pod wpływem silnych zasad, takich jak butylolit, amidki lub wodorek sodu, a w przypadku gdy a-wodory soli fosfoniowej są wystarczająco kwaśne, również za pomocą alkoholanów, amin czy nawei węglanu sodowego. W reakcjach ylidów ze związkami kat bony Iowy mi powstają alkeny (reakcja Wittiga). Mechanizm tej reakcji polega na utworzeniu przez ylid i związek karbonylowy czterocztonowego adduktu (oksafosfetanu), a następnie rozpadzie tego związku pośredniego do alkenu i tlenku fos­ finy.

I

6. Nowsze metoćy budowy szkieletu węglowego

200

Ph.P'

R

R'

'R

O

K

PhaP:

H

"H R' DS-oksafosfelan

cis-alken

LiBr

Ph,

-PhiP = O

frans-oksafosfetan

H frans-alken

Szczegóły tego mechanizmu były długo przedmiotem kontrowersji i licz­ nych badań. Niskotemperaturowe widma 'H i ' ' P NMR wykazały obec­ ność oksafostetanów, kluczowych dla przebiegu reakcji związków pośrednich, a nie potwierdziły obecności postulowanych wcześniej be­ tain.

Ph^P^R .J^

oRbetaina

Stwierdzono, że dopiero udział soli litowych, kompleksujących wyj­ ściowa' ylid, umożliwia powstawanie betain, co może ułatwiać ustalenie się równowagi między diastcrcoizomerycznymi oksafosfetanami. Stereoche­ miczny przebieg reakcji Wittiga zależy od wielu czynników i rezulcacem ta­ kiego procesu są cis- a\ho (runs-alkeny, a często też ich mieszaniny. Gdy w reakcji bierze udziai reaktywny ylid, a warunki jej prowadzenia nic sprzy­ jają transformacji powstającego oksafosfetanu do trwalszego izomeru, to produktem jest eis-alkcn (kontrola kinetyczna). Uprzywilejowane powsta­ wanie cis-oksafosfetanu objaśnia struktura odpowiedniego stanu przejścio­ wego. Przyjmuje się tu wzajemnie ukośne położenie, oddziaływających już ze sobą, związku karhionylowego i ylidu.

6.8. Zastosowania organicznych związków fosforu

201

CIS

Gdy naiomiast ażyiy zostanie dostatecznie trwaiy (stabilizowany) ylid, to reakcja często daje wyłącznie produkt o konfiguracji trans (kontrola ter­ modynamiczna). Rozpatrując wpływ budowy substratów i warunków reak­ cji Wirtiga na jej stereochemiczny rezultat można wskazać, że: 1) powstawaniu izomeru cis, tj, (Z)-alkcnu sprzj-ja niestabilizowany ylid (grupy arylowe przy fosforze, grupy clektronodonorowe, np. OR, alkil, przy tt-węglu) oraz polarny, aprotonowy rozpuszczalnik, a także niska tem­ peratura i eliminacja z mieszaniny reakcyjnej soli litu; 2) powstawanie izomeru (rans, czyli (E)-alkenu faworyzuje stabilizo­ wany ylid (grupy alkilowe przy fosforze, grupy elektronoakceptorowe, np. COOR, COR, CN, aryl, winyl, przy tt-węglu), a także sprzyjająca osiągnię­ ciu stanu równowagi wyższa temperatura (zazwyczaj ok. IS^C) oraz sole li­ tu stabilizujące dodatkowo ylid (betainę). Stercoselekiywnc reakcje niestabilizowanych ylidów znalazły zastoso­ wanie w syntezie zarówno prostych cis-alkenów, jak i związków o złożonej strukturze i wielu grupach funkcyjnych. -^f?-BuCH,PPh,'Br

1. [TrnsbNNa, THF, ~7B°C »2 McOjC(CH;),CHO. 7 r c

. / Bu

-. \ (CH^JsCOOMe

80%, >98% CIS

COOH PhsB ® ,Q

HOOC(półproduktw syniezie antybiotyku]

Również cis-podwójne wiązanie wprowadzono za pomocą reakcji Wittiga do struktury prostaglandyny.

6. Nowsze metody budowy szkiejej^u węglowego

202

rr / THPO

OH PKjPsCHlCHjljCOONa

CH2)3COOH

JHF

riMKO, NBH

>«=:='V^C,H„-/1 OTHP

OH PGF ' a

Częściej jednak produktiuiii lakich procesów są mieszaniny izomerów CIS i tram. Nie jest to poważnym uirudnlcniem, jeśli celem syntezy są związ­ ki n konfij;uracji trans. Wówczas otrzymaną mieszaninę poddaje się izome­ ryzacji (fotochemicznej lub termicznej, katalizowanej Ij) i w rezultacie przekształca w trwalszą truns-nlefinc. Taki sposób postępowaniii znalazł za­ stopowanie w przemysłowej syntezie Jif-karoienu. W stosowanej tu meto­ dzie polowa użytego fosforanu ulega utlenieniu do związku karbonyiowego, który w reakcji z pozostałą polową ylidu daje pożądany produkt.

Na^COj HjO/Nj 10O'C. HjO O —> 20*C

/3-karoten

B0%

Niestabilizowane yłidy reprezentujące syntony d' stosowane są nie tyl­ ko jako odczynniki alkenylującc, ale także mogą wprowadzać do cząsteczki grupę formyiową Phi,P

CHj—a^\—ocH,CI

or^ elet

• * - CH^-

. ^ , ^ y ^ O C H , -P P -^CH.-VfS\ ^h -, C-I ^ —^i l^J T *

'/ W O.

/^jHs

H'

.CHO

C=C tf

^2Hs

80%

6-8. Zastosowania organicznych związków fosforu

203

Stabilizowane fosforany natomiast reprezentują zwykle syntony typu d^. Ta stabilizacja powodująca dużą trwałość pozwala na ich oddzielne otrzymywanie i oczyszczenie, a następnie zastosowanie w reakcji Wittiga. Mo^^OOC.Hj

P^'aP , benzan

Użycie tak otrzymanego wstania odpowiedniego i inne ylidy w reakcji z agują wyłącznie z grupą

Ml e ^ C>COOC,H, OOC^Hs

"^ ^- ^" " „-

i.i: PPh^ -.. Br

PP,^ |lph,

44%

fosforanu w reakcji z aldehydem prowadzi do po­ Duns-alkeiui, Warto tu zauważyć, że tak ten, jak «,/J-nienasycoiiymi związkami karbonylowymi re­ C = 0.

Me^XOOC,Hj

Bph,

MMee^ , i ^cOCO C . H s

Me

'

^'^^HO

^ ^ ^

^^^->^COOC,H, 60% >96% l/ans

Podobnie, trnns-selektywnie przebiega olefinowanie (R)-N-Boc-zablokowanej^o iilaninalu analogicznym, stabilizowanym ylidem, a dzięki użyciu wydzielonego wcześniej fosforanu (obojętne warunki reakcji Witliga), pro­ cesowi nie towarzyszy racemizacja. CH^^^^CHO NHBoc

P..,P=C(CH0COQMe c H , J f f ) ^

,COOMe

: r-u ŃHBoc^"^ Z C = 5 95

chem. wyd. 98% Reakcja Witciga ze stabilizowanymi ylidami może też być traktowana jako udoskonalony odpowiednik krzyżowej kondensacji aldulowej. Tam również synton typu d^ przyłącza się do grupy karbonylowej (a'), a następ­ ną reakcją często bywa eliminacja tworząca wiązanie a,/^nienasycone. Również konfiguracja utworzonego na takiej drodze podwójnego wiązania jest w obu przypadkach taka sama, i j . trans. Także wewnątrzcząsteczkowe reakcje między ylidem i grupą karbonyiową zachodzą bardzo efektywnie i mogą być używane również do kon­ strukcji naprężonych układów cyklicznych, jeśli tylko obie funkcje mogą się do siebie odpowiednio zbliżyć.

6, Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

204 > ^ V ^ 0

+x

PPh^

CO

NJH

DMSO

>50%

Olcfinowanie za pomocą reakcji Wittiga stanowi jeden z najważniej­ szych sposobów konstrukcji szkieletu węglowego. Jak widać z przytoczo­ nych przykładów, reakcja przebiega w łagodnych warunkach i nie prze­ szkadza jej obecność różnych grup funkcyjnych. Zaletą jest możliwość uzy­ skiwania :!5-alkenów, a pewnym ograniczeniem wrażliwość na przeszkody przestrzenne. Z praktycznego punktu widzenia pewne utrudnienie stanowi rozdzielanie mieszaniny poreakcyjnej i usuwanie z niej tlenku trifenylofosfiny. Tej ostatniej niedogodności pozbawione są reakcje Hornera i Hornera-Wodsworiha-Emmonsa (HWE).

6.8.3. Zastosowania związków fosforylowych. Reakcja Hornera i Hornera-Wodswortha-Emmonsa w obu lyc-h reakcjach grupa fosforylowa stabilizuje karboanion na są­ siednim atomie węgla i taki odczynnik reaguje ze związkiem karbonylowym analogicznie do ylidu w reakcji Wittiga.

ffe Ph^PCHPh lub O

Ile

(reakcja Homera) PhjC=0 ^, (reaKcja HWE)

r

Rh

Ph

PhjPO® lub

(EtOfePof

{EtOjjPCHPh

Tworzące się jako produkty eliminacji, rozpuszczalne w wodzie fosforany i fosfiniany są łatwo usuwane, a to sprzyja wydzielaniu właściwych pro­ duktów olcfinowania. Co ważniejsze, karboaniony a-fosforylowe są bar­ dziej reaktywne niż ich odpowiedniki z reakcji Wittiga. Efekt ten jest szcze­ gólnie wyraźny, gdy mamy do czynienia z anionami dodatkowo stabilizo­ wanymi przez podstawnik na a-węglu. O ile stabilizacja ylidów obniża ich reaktywność (zmniejsza się nukleoiilowy charakter u-węgla na skutek delokalizacji elektronów, bo Ą elektrony typu TT rozmieszczone są na czterech centrach), to w przypadku grupy fosforylowej obecność dodatkowej funkcji ułatwiającej deproionowanie paradoksalnie podnosi jeszcze reaktywność

206

6,8. Zastosowania organicznych związków fosforu

lakich anionów. Tworzy się wówczas układ 6 elektronów typu 7i zdelokalizowanych pomiędzy tylko 5 atomów.

-R ylicl stabilizowany

-

'

^

^

wzrost nukleotitowoścj

Wzrost nukleofilowości dodatkowo stabilizowanych (i-karboanionów fosforylowych powoduje, że reagują one również z ketonami, które w reakcji Wiiriga ze stabilizowanymi ylidami nie reagują wcale. Przykładem takiej sytuacji jest z jednej strony caikowiia bierność diacetonowej pochodnej glukozy wobec ylidu (Ph.,P=CHCOOF,l), a z drugiej, jej bardzo wydajne olefmowanic w warunkach reakcji HWE. (EtO)3p(0)CHOOEt THF, 0"C

COOEt

Trzeba też zauważyć, że mimo iż grupa fosforylowa niewątpliwie stabilizu­ je karboanion na a-wc^lu, jednak deproionowanic fosfonianu {reakcja HWE) lub tlenku fosfiny (reakcja Homera) wymaga użycia bardzo silnej :-.asady, a podatność atomów wodoru przy sąsiednim węglu na deprotono•,v.inie jest mniejsza niż w przypadku estrów kwasu karboksylowego. Trudniejsza w reakcji HWE niż w reakcji Wittiga eliminacja anionowej urupy opuszczającej na ogól powoduje większą preferencję do tworzenia al­ kenów o konfiguracji trans. Ph-,P=CHPh

6 w0- % « pp, PhCHO

PhjP(0)CHPłi

40% Ph ^ « = ^ P h

3%

97%

Ze względu na dostępność odpowiednich prekursorów, reakcję HWE wykorzystuje się w syntezie znacznie częściej. Niemniej jednak również tlenki fosfln używane w reakcji Horncra, a także inne pochodne, takie jak amidy i tioamidy kwasów fosfonowych, znalazły liczne zastosowania w se-

206

6. Noy^/sze metody budowy szkieletu węglowego

lekiywnych reakcjach prowadzących do utworzenia nowych wiązań po­ dwójnych. Prostym sposobem otrzymania tlenku fosfiny jest oczywiście utlenianie odpowiedniej fosfiny. ale związki takie nie są ogólnie zbyt iatwo dostępne. Można je otrzymać, między innymi, z halogenków przez substy­ tucję nukleofilową z litową lub SL>dową pochodną dostępnej w handlu difpnylofosfiny. Takiej metody użyto podczas otrzymywania ważnego bloku budulcowego w syntezie witaminy D,, 0=PPh^

1 PhjPH.BuLi 2. H^O^ TBDMSO'

TBDMSO''

HO'" Witamina D,

Użycie metylolilu pozwala wymienić grupę fcnylową na metylową przy atomie fosforu w tlenku trifcnylofusfiny, a utworzony karboanion może być poddany dalszej reakcji z clckirofikm. W ten sposób otwiera się droga do różnic funkcjonalizowanych pochodnych tlenków fosfm. będących subsrrami do reakcji Homera. „ „ PhjP^O

2 trole CHnLi —>f^ PhLi

+

Ph3P(0)CH2Li

- ^ ^

PhaPfOjCHjCOOH

^ Stosowane w reakcji HWE estry kwasów fosfonowych otrzymywać można za pomocą wspominanej już reakcji Arbuzowa, a także z halogen-

6.8. Zastosowania organicznych związków fosforu

207

ków poprzez substytucję nukleofilową z użyciem sodowej lub }X)tasowcj ])Ocliodncj fosforynu dialkilowego (reakcja Michaelisa-Beckcra), OE1 (EtO),P . g^

-EtBt

Et

H,0_

"hT*"

[RO}^P(0)Na

R-X

[ElOj^PfO)^^, CHO

(R0)3P<0)R'

Także chlorofosforany, dzięki nukleofilowemu podstawieniu na atomie fo&rorii. mogą być wykorzystane do syntezy odpowiednich fosfnnianńw. CH3G—CMtfBr

(n-BuO)2p(0)CI

(n-BuO), P ( 0 ) — C = C C Hj

Co więcej, fosfoniany otrzymywane różnymi sposobami ze związków nie zawierających fosforu, stosunkowo iatwo poddają się dalszym modyfika­ cjom. Ta właśnie, dośt' ogólna cecha prekursorów w reakcji HWH odróżnia je od soli fosfoniowych, prekursorów w reakcji Wittiga. /R {RO>,P(0)CH;R' —

^

[RO),P(0) R'

Pozwala ona na otrzymywanie nienasyconych /^ketofosfonianów, a ich ka[alizowana kwasem Lewisa addycja do eteru sililowego enolu, a następnie wewnątrzcząsteczkowa reakcja HWE stanowi alternatywę dla kJasycznej anelacji Robinsona.

i^z,

( E l O j j P ' ^ ,ZnCI

CH.,OMe TBDMSO'

^YOi

HjOMe

NaH THF fiOX

- " ' ' ^ P i(OEt); n

H,OMe 70%

Interesującą możliwość rozbudowy szkieletu węglowego stwarza za­ stosowanie meranodifosfonianu, który w reakcji HWE z funkcjomdizowanym aldehydem daje najpierw fusfonian typu winylowego, a po uwolnieniu grupy karbonylowej i przegrupowaniu, tworzy odpowiedni fosfonian allilo-

208

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

wy. Związek ten może nadal stanowić substrat do kolejnej reakcji HWE, re­ prezentując teraz synton d''. o ''>OCHO

O \

N.CH[PO(OPr.,y,

O /

""^T^^^^^PtOPr-,),

»^

l£!0H2V Y

'J \

^ ^

V /

—»99%

^P(OPr-,),

60%

Jeszcze Inn;] drogę syntezy fosfonianów typu allilowego otwiera łatwa addycja Michaela fosfonianu dietyiowcgo do csiru kwasu akrylowef^o, a na­ stępnie kondensacja otrzymanego cstru kwasu /t-dictoksyfosforylopropionowego ze związkami karbonylowymi. Przebieg tej ostarniej reakcji dowo­ dzi wspominanego już, łatwiejszego deprotonowania przy a-węglu wzglę­ dem grupy etoksykarbonylowej niż w sąsiedztwie grupy fosforytowej. Ule­ gający podczas kondensacji częściowej hydrolizie fosfonian jest łatwo po­ nownie estryfikowany, a otrzymane związki są doskonatymi prekursorami w syntezie odpowiednich dienów za pomocą reakcji HWE i stanowią od­ powiedniki syntonów d^. Jak w większości przypadków, tak i tutaj, ta ostat­ nia reakcja jest w duż^Tn stopniu imns-selektywna. O (EtO)aPH

O +

^*^OOEt

^'' '<'" •- {EtO);P-

^_-COOE1

1 RCHO. NaH 2. H', H,0

E«v^^^COOE. L g k ^

(EtO)|^Ni^^°°^' H-^R

HAR R: /-Pr Ph

90% d e 80% de.

78-82%

U-UUCI

70-72% 90% d e. R: /-Pr: R": i-Pr R':Ph

6.8. Zastosowania organicznych związków fosforu

209

Innym przykładem wykorzystania typowej frans-sclektywnośd olefinowania metodą HWE jest reaiccja wprowadzenia lańcucłia t)ocznego w jed­ nym z etapów syntezy prostaglandyny.

(M
C..H,.

RCCK?

CHO

Jakkolwiek ogólna tendencja do tworzenia (rnrts-alkenów dominuje, jednak czasami możliwe jest także uzyskiwanie znacznej przewagi izo­ merów cis. Gdy reakcji HWE poddany zostanie przestrzennie rozbudowa­ ny r/-fcnyiopropanal, to objętościowe podstawniki grupy estrowej i fosforylowej fosfonianu sprzyjają zwykłej frnns-selektywności, natomiast rnale ^rupy powodujij powstawanie głównie izomeru cis a.^nienasyconego ebitru.

t (t-PfO),P(0)CHCOOPr-t

Me

COOPr-/

Ph

A

CHO Ph /-BuOK, THF

H

M«'

COOMe

Me

Z F=95 5 Z reguły cis-alkeny są produkrami reakcji HWE aldehydów i bis(2,2.2-liifluoroetlo)fosfonianów (metoda Sfilla). Stereoselektywność ta jest skut­ kiem łatwej eliminacji odpowiedniego anionu fosforanowego z pierwotne­ go adduklu, W tym przypadku eliminacja następuje szybciej niż zachodzą­ ce zwykle w reakcji HWE równowagowe przegrupowanie adduktu do trwalszej formy, która prowadzi do izomeru trans.

e^Nowszejmtody budowy szkieł^ węglowego

210

(F3CCHjObP(0)CH^COMe

R

RCHO

COMe

(Tm5}jNK/ 18-korona-e THF

H

85% d e (Z) 96% d e. [Z)

R : n-C;H,5

R:Ph

Trudna z kolei eliminacja anionu ibsfinianowego w reakcji Hornera z nieaktywowanymi tlenkami fosfin umożliwia czasami zatrzymanie jej na etapie adduktu. tj. /J-hydroksyfusiinotlenku. W wyniku kontrolowanej ki­ netycznie reakcji reaktywnej;o k;irbuanionii z aldehydem w przewadze po­ wstaje addiikt eryfo. Niejednokrotnie udaje się otrzymane diastereoizomcryczne /3-hydroksyfofifinotlenki rozdzielić, a potem osobno [.Joddać je reakcji s>^-eliminacji. Izomery rrco zwykle przcksztaicajit się selektywnie w trans-alkeny, nato­ miast związki o konfiguracji erytw czasami dają, obok ^iównego cis-alkenu, również pewną ilość drugiego izomeru. Powodem tej ograniczonej selek­ tywności jest odwracalność reakcji tworzenia się adduktu, W ten sposób izomer nytw w warunkacti eliminacji przekształca się częściowo w trwal­ szy izomer treo.

C,H •jns 1. n-BuLi-TMFDAJTHF 2 PhCHO

Ph,P

H

H-

-P(0)Ph;

H-

-OH

Ci.HjH-

erytrc (82%)

H-

-OH Ph

Ph

-P(0)Ph3

-P(0)Ph;

freio(12%)

NaH, DMr

-OH

H

Ph tmo

C;H6 81%

100% d e .

CjHs -P(0)Ph; -OH

Ph erytro

Ph

NaH. DMF

CjjnHs

- H H

H

75%

94-98% d.e.

6.8. Zastosowania organicznych związków fosforu

211

Warro też zaznaczyć, że opracowano inne niż addycja metody otrzymy­ wania /J-hydroksyfosfi not lenków. Jedną z tych metod jest redukcja odpo­ wiedniego ketonu, 'lak otrzymywane są produkty o przewadze izomeru treo. Niestety, lu również, aby otrzymać jeden tylko izomeryczny alken, ko­ nieczny jest zwykle rozdział diastcrcoizomcrów. Addycja a-fos fory! owych karboanionów do związków karbonylowych może też być prowadzona w sposób enancjoselektywny. Pierwsza taka re­ akcja wykorzystywała chiralne bis-amidy fosfonowe, otrzymane z (R.R)-, a także {S,S)-I,2-diaminocykloheksanu. Każdy z otrzymanych asymetrycz­ nych anionów przyłączy! się z innej struny j;rupy karboiiylowej usztyw­ nionego kontormacyjnie ekwatorialn;] yrupij tcrl-butylową cykloheksanonu, co w rezultacie spowodowało wysoką selektywność diastereofacjalną reakcj i. Me

" ^

JL

is^\

C

y

P^'"""" Me

IJ-PrjNK O

f"'^ 1 ^ • Me J, Me Me

(S. Hane&sian, 1964)

90% e e

Jeszcze prostsze rozwiązanie tego samego problemu przynosi ostatnio opisana reakcja HWR achirałnych substratów, przeprowadzona w obecno­ ści chiralnego ligandu, sołwacującego jon litu. O II

(ElOJiP..

-Ph

1 BuLi L(Ja^ll• t(lue^,-78"C -78->Z5-C

OH Ph Ligand-:

85%, 84% e.e. (K.Tomioka. 1998)

Ph

/ \ OMe OMe

P{OEt)i II O

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

212

6.8.4. Przemiany wykorzystujące utlenianie fosfin. Reakcja Mitsunobu Przedstawione wyżej, bardzo użyteczne reakcje ylidów fosforowych i (r-karboanionów fosforylowych wykorzystują powstawanie nowego wią­ zania P = 0 do budowy wiązania węgiel-węgiel. Istnieją również inne, chęt­ nie stosowane reakcje, w których taki proces s!uży. tym razem, utworzeniu nowego wiązania węgicl-hcteroatom. Dzieje się to zazwyczaj na drodze substytucji grupy hydroksylowej w alkoholu, aktywowanej przez fosforowy odczynnik. Odczynniki takie stanowią tatwn urlcnialnc związki fosforu(in), a najczc.ściej jcsr tu stosowana rrifcnylofosfma. Reakcja tri fenyl ofns finy z fluorowcami (Cl^, Br^ lub 1^) daje aktyume po­ łączenia, które przekształcając alkohole w sole uksofosfoniowe, prowadzą do powstania produktów podstawienia grupy hydroksylowej fluorowcem. ® Ph-,PX

e X *

ROH

e

» - R—X

e

PhjP—OR

•zybko +

X

*

HX

powoii

PHjP^O

Rcikrja ma szeroki zakres zastosowań, a w warunkach wysokiej tempera­ tury prowadzi nawet do podstawienia bromem lub chlorem grupy hydro­ ksylowej fenoli. Interesujące jest również przekształcenie enoli ^diketonów w odpowiednie halogenki typu winylowego.

Ph:in • \j

benzen. 25X 4d 72%

Gdy takiej reakcji poddany zostanie diol o pierwszo- i drugorzędowej gru­ pie hydroksylowej, w łagodnych warunkach i w dimetyloformamidzie, za­ chodzi selektywna wymiana, na haloj-enek pierwszorzędowej grupy hy­ droksylowej, a jednocześnie drugorzędowa zostaje zestryfikowana (DMł^) jako mrówczan. Me

r

OH

(CHj)(,

-OH

PhjP • Br2 DMr, - 2 C X 5d

M e ^ ^ (CH,)8\^Br OCHO 64%

213

6.8. Zastosowania organicznych związków fosforu

Innym odczynnikiem o podobnym dziaianiu jesi układ triienylofosfina — CX^ {X: Cl, Br lub I). Tu również nasiępuje uilenienie fosfiny. a tworzą­ cy się zwi^^zek przejściowy reaguje z alkoholem, dajijc sól oksofosfbniową i halotbrm. Dalsza reakcja ma charakter substytucji nuklcofilowcj i, po­ dobnie jak poprzednio, łatwiej zachodzi na aktywowanej, piorwszorzędowej grupie hydroksylowej. Jeszcze większą selekrwność w reakcji podsta­ wienia pierwszo- względem drugorzedowych grup hydroksylowych wyka­ zuje podobny w dziaianiu ukiad ttifenylofosfina-N-haloimid kwasu bursz­ tynowego. + PhjP=0 •^ CHKj

ROH + Ph,P +

PhjP. CXt OMe

py

OH X. Cl. Br, I

6H

93-98%

Reakcje Ph^P/CX.j z alkoholami allilnw}'mi przebiegają zasadniczo bez przegrupowania, a nieobecność halogenowodoru pozwala również na trans­ formacje związków z funkcjami wrażliwymi na kwasy. Tms

M e ^ ^ ^ ^ ,CHiOH

PhjP, CCI*

"'"'^\

f>y

M«^

y^ \H,CI

60%

Gdy w środowisku reakcji obecny jest inny nukleofil. silniejszy niż lialogenek, to powstająca sól oksofosfoniowa ulega podstawieniu tym nukleofilcm, W ten sposób alkohole pierwszorzedowe mogą być bezpośrednio i selektywnie przekształcane w azydki, nitr>'le lub aminy.

t^ ÓH

PhjP. CBrj. LJNj DMF

*

bH 92%

S^Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

214

Jednak najszersze zastosowanie w syntezie znalazt iikiad aktyvvuj;jc>' grupy hydroksylowe na drodze utleniania fosfiny pochodnymi kwasu azodikarboksylowcgo. Najczęściej stosowana jest trifenylofosfina i di£i tyłowy azodikarboksylan (DEAD). Powstający związek pośredni jesi ak­ ceptorem protonów pochodzących od sprzężonego ze stosowanym nukleofilem kwasu i aby reakcja byia skuteczna, kwas ten musi być dosta­ tecznie mocny (pK^ < 15). Końcowymi produkiami, obok właściwego produktu podstawienia nukicofilnwcgo, są tlenek fosfiny i pochodna kwasu N,N'-hydrazynodikarboksylowcgo. Caty proces nosi nazwę reak­ cji Mitsunobu.

E t O i C — N = : N — C O j E t ^- PhjP

NJH

EtO,C—N—NH—CO,Et

I ®PPh3

®Nu

związek pośredni

,x - ^

OPPhn EtOjC—NH—NH—CO,Et R-^-^R^ Nu

Nu SN2

P h j P - =0

G Nu

Jak widać, podstawieniu nukleofilowcmu towarzyszy inwersja konfiguracji. W tym wiaśnic celu reakcja Mitsunobu jest dość często wykorzystywana w syntezie. Reakcja z kwasem karboksyiowym, użytym jako nuklcofii (karlx>ksylan), daje w przypadku optycznie cz)'nnego, drugorzędowego alkoho­ lu, ester o odwróconej konfiguracji, hagodne warunki umożliwiają selek­ tywne przeprowadzenie takiej przemiany bez naruszenia wielu innych grup funkcyjnych. Ewentualna hydroliza lub redukcja takiego estru pozwala z w\'soką wydajnością otrz)'mać z powrotem alkohol, ale już o przeciwnej konfiguracji w stosunku do wyjściowego.

6.8. Zastosowania organicznych związków fosforu

H

215

LAH

OPh

LAH

•OH

,0H OH

Interesujący przykład takiego właśnie zastosowania reakcji Milsunobu stanowi użycie jej do przekształcenia otrzymanego w wyniku enzytnaryczi-i'go rozdziału (katalizowana lipazą cnancjoselektywna csiryfikacja) jedne­ go enaticjomeru alkoholu w enancjomer przeciwny, któr\' jest zarazem wła­ ściwym prekursorem w syntezie prostaglandyny. Wykorzystanie reakcji od­ wracania konfiguracji jednego z cnancjomerów zmienia w istocie z 50% na 100% możliwą mEiksymaln;) wydajność procesu opartego na rozdziale enz>'matycznym racenialu, Oznacza to, że metoda jesr teraz emmcjomerycznie zbieżna, tj. caiy substrat, w tym przypadku racemat, jest przekształcany w jeden enancjomer.

Lipaza^ COOMe' "^^Ac

OOMe

OOMe +

1 r Milsunobu (Ph^P, D E A D . H C O J H )

2. Guanidyna, MeOH

^ - ^ u a n k l y n a . MeOH

O OOMe / (R) OH

.lU

_6.J^owsze metody budowy szkieletu węglov^o

216

Reakcja z nuklcofilami tlenowymi skutecznie służy też do otrzymywa­ nia makrocyklicznych lakronów, a także cyklicznych eterów, Wewnątrzcząsteczkowa reakcja prowadząca do tych ostatnich związków zachodzi z wyso­ ką wydajnością, mimo że kwas sprzężony z nuklcofilem {alkuhol, pK^ ~ 17) jest tu słabszy, niż wymaga tego reakcja międzycząsteczkowa.

jAJ^Y/^,, L

OH

DIAD / PhjP loluen, - I C c ' 15 min

--''•'^-'''''^OOH

95% DIAD

(-Pr02C—N—N—COjPr-y

MOMQ \'''''\)H

DEADi'PhiP

'

/k^H

MOMO

90%

Chętnie też stosowana jest reakcja Mitsunnbu z nuklcofilami azotowy­ mi. Imidy, np. ftalimid. a także kwas azydowodorowy lub azydki mcrali, jak l.iN^ czy Zn(N,)j, są stosowane do otrzymywania odpowiednich amin z al­ koholi. Również ta reakcja zwykle przebiega stereospecyficznie, odwracając konfigurację centrum chiralności, z którym związana była grupa hydroksy­ lowa. Warto także zauważyć, że w celu bezpośredniego otrzymania azydku z alkoholu, obok soli ok sofo sfon i owych aktywujących grupę hydroksylowa w reakcji Mirsunobu, dość często stosowana jest aktywacja tej grupy w po­ staci estm kvyasu fosforowego. Taki skutek osiąga się dzięki użyciu do­ stępnego w handlu esrru difcnylowego kwasu azydofosforowego (DPPA) w obecności wiążącej protony aminy.

—H H4N2

OMe PhnP, DEAD THF, 25'C OBLJ

OMe

EtOH BuO

OBu 81%

217

e^e.^astosowania organicznych związków fosforu OH JL

BnCL

N, ^^^- ' ' * " " "

^ ^ ^ P ( 0 M e ) 2

RfiL

PhjP, DEAD *

" ^

"P(OMe);

O

O 70%

?^ M<

(PhO);P(QlN3. DBU^ COOEt

1^

lol"efi.25*C

Me^^COOEt

87%(98%e.B.) Stosunkowo rzadziej wykorzystać można nukleofile węglowe, gdyż sprzężone z nimi kwasy są na ogói zbyt słabe. Stwierdzenie to nie dotyczy oczywiście cyjanowodoru, który w takich warunkach przekształca bezpo­ średnio alkohole w nitryle, 'iii jednak wygodniejsza jest metoda, w której stosuje się Ph,P / CCI^ / KCN. Aby uniknąć używania w reakcji Mitsunobu trującego cyjanowodoru, opracowano też jej wersję z użyciem cyjanohydr\'ny acetonu. Ponadto, jeśli grupa metylenowa związana jest z dwoma sil­ nie eleklronoakcepiorowymi podstawnikami, to taki C-H kwas może już być wykorzystany w reakcji Miisunobu. Ester malonowy jest tu zbyt sła­ bym kwasem, ale cyjanoocian czy ester kwasu rnetanotrikarboksylowego może być stosowany Takie reakcje często wymagaj;) silniejszej aktywacji i dla tych potrzeb opracowano pochodne skutecznie zastępujące ukiad trifenylofosfina — DEAD, np. stabilizowany fosforan CMBR

.Ph ^ O ,

H ., '''OH

Ph

OH

PhiP, DEAD

•

''^"^^''^ 25°C

C(COOEt)3 HCtCOOEtJj. Et^O

1

Me'^i:;ooEi

PhaP, DEAD

Mtf'^^OOEt

56%(87%e.e.) BuiP

+

CICH7CN

O^^^H /

\

' \ / ' ^ H

-HCI

Bu3p=CH--CN CUBP

B,,p^cHCN^ 120-C

CN so^Pt^

y t T ^ ' ' ' ' /

o

^--V^SO,Ph 90%

218^

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

Literatura uzupełniająca EmsIeyJ.. Ha!! D,, The Chemktry of Phosph oriis, Harppr Ar Row Piibl.. 1976. House H. O., Nowoczesne reakcje syntezy organicznej. PWN, 1979. Huglies D. L, Organie Rcaciions. 42. 335 (1992). HLH;IICS D . L . Orj;. Prep. Proced- Int., 28, 129 (199fi), IWaryanoft' B- H.. Reitz A. B,. Cliem. Rev.. 89, 863 (1989).

6.9. Zastosowania organicznych związków siarki Stosowane w syntezie organiczne pochodne siarki to związki o jednym, dwóch lub irzcch wi.-jzaniach z węyiem, a często także o dodatkowych wią­ zaniach siarki z tlenem lub azotem. Mimo bardzo podobnej do węgla elektroujemności, .siarka, tak jak inne pierwiastki tf-cicktronowe, stabilizuje ła­ dunek ujemny na sąsiadującym z nią atomie węgla. Efekt ccn jcsi wykorzy­ stywany do zmiany polaryzacji węgla grupy karbonylowcj (umpolung) w tioacetalach. a także du tworzenia ylidów siarkow)'ch oraz licznych karboanlonów stabilizowanych obecnością grup sulfenylowych, sijirinylow7ch i sulfonylowych. Następną, ważną cechą związków siarki jest tatwe wpro­ wadzanie odpowiednich grup funkcyjnycli do cząsteczki związku organicz­ nego oraz tatwe ich usuwanie. Umiarkowana elektroujeinność lego pier­ wiastka pozwala generować odczynniki zarówno z nuklcofilowym, jak i elektrofdowym atomem siarki, a także odczynniki rodnikowe. Ponadto, łatwość selektywTiego utleniania związków siarkow>'ch pozwala iia wyko­ rzystywanie pochodnych o różnym atopniu utlenienia w wiciu użytecznych reakcjach. Szczególnie ważne są zastosowania związków, w których siarka sianowi centrum stereogenne. Ze względu na tetraedryczną strukturę, tróji cztcrokoordynacyjne pohfczenia siiirki, wokół której znajdują się różne podstawniki, są chiralnc i zazwyczaj konfiguracyjnie stabilne. W wielu przypadkach umożliwia to zastosowanie grup starkowych jako chiralnych pomocników w reakcjach prowadzących do enancjoscicktywnej modyfika­ cji pozostałej części cząsteczki.

6.9.1. Wprowadzanie funkcji siarkowej do cząsteczki wprowadzenie do cząsteczki grupy funkcyjnej zawierającej siarkę czę­ sto polega na reakcji podstawienia nukleofilowego. Gdy jest to grupa tioio-

6.9, Zastosowania organicznych związków siarki

219

wa. najchętniej wykorzystywane są reakcje dwuetapowe, uniemożliwiające następcze powstawanie sulfidów, R—X

(H,N)2C=S

X

R—X

R—X

KSCN

—i

^

^

//^^^

R-s-ci

o

H.O.OH

>e

R—S—C=N

m- R—SCOCH3

LiAIH^

-^

fc-

*-

R—SH

R—SH

R—SH

Gdy grupa tioiowa wprowadzana jest bezpośrednio w warunkach zasado­ wych, to dzięki bardzo silnie nukleofilowemu charakterowi powstających anionów lioianowych na&iępuje kolejna substytucja i tworzą się odpowied­ nie sulfidy. Taka reakcja daje dobre rezultaty także tam. gdzie inne odczyn­ niki nuklcofilowc zawodzą. Bywa, że utworzenie nowego wiązania węgicl-węgicl napotyka na trud­ ności ze względu na wprowadzane naprężenia. A. Eschcnmoscr zapropo­ nował wcześniejsze połączenie obu prekursorów, a potem budowę wiąza­ nia, kcórego utworzenie nie napotyka na tak wielkie trudności. W ten spo­ sób, krytyczna dla powodzenia syntezy reakcja przebiega jako łatwiejszy proces wewnątrzcząsteczkowy. W tym właśnie celu wykorzystywana jest reakcja podstawienia mikieofilowego za pomocą anionów tiolanowych. Proces zachodzi bardzo taiwo, a późniejsze usunięcie siarki tez nie nastrę­ cza żadnych trudności.

71%

Dr Br 56%

220

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

Silnie riukleofilowe właściwości anionów tioianowych znajdują też za­ stosowanie w wydajnej metodzie bezpośredniego przekształcania pierw­ szo- i drugorzędowych alkoholi w pochodne sulfenylowe. Bii,P, fPhSls

R-OH

— ^ — ^ - ^

RSPh

Również addycja Michaela, prowadząca do ^sulfenylowych pochod­ nych karbonylowych, zachodzi z udziałem odpowiednich nukleofili siarko­ wych synionów lypu d". Reakcje rakie przebiey:iją z reguły z bardzo wy­ soką wydajnością chemiczną, ale tylko wyjątkowo udaje się osiągnąć enancjosclcktywriość lak znaczną, jak w przytoczonym przykładzie. 'OOPr-f

^OOPr-i PhSH cyncł>Dnina(kat)

H"'ii / ^OOPr-ż PhS

"COOPr-;

95%, 81%e.e. Z kolei la sama, niezwykle użyteczna grupa fenyłosul fenyl owa jest bardzo łatwo wprowadzana do cząsteczki za pomocij reakcji z udziałem odpowied­ nika syntonu typu a"^. Dobr)'mi odczynnikami okazują się tu łatwo dostęp­ ne disiarczki. Aninny enolanowe tworzone przez ketony czy estry, a także metaluwane aldiminy reagują z t>'mi związkami, dając odpowiednie po­ chodne a-sulfenylowe. Gdy reakcja esiru prowadzona jest z użyciem dwóch równoważników mocnej zasady, lo produktami są związki disulfenylowane. Warto od razu zauważyć, że te ostatnie produkty są w istocie zamasko­ waną formą a-ketontjesirów.

^^•^rin

1 UDA, fCH,S);. THF .' HMPA

'

^

2 H.O H"

_,A^

±^

J

H 85%

Q-m, \

C^H^^CHO

/

'

/

\

1I LUA, LDA, (Ki-SJ, {R-S), THF HI-

^^=;;^3^-^C,.H.,CH=NH^^ —' ^

. '

••CAOHCHO SPh

51%

6,9. Zastosowania organicznych związków siarki

O

221

-' ot.

SPh COOCH-

COOCh

(PhS),, THF

CHnO

1. I;, M»OM 2 F,COCIM '

CH3O

H,0

COOCHj

51%

Disiarczck difenylowy może też być przekształcony w bromek lub chlo­ rek fenyl osu! fenyl owy, a le z kolei związki są na tyle reaktywnymi odczyn­ nikami clektrofilowymi, że można je przytaczać do podwójnych wiązań. Odpowiednia reakcja addycji elektrofilowcj przebiega ze znaczną stercoseIcktywnością i daje produkty rrons-przyłączenia.' '^T,.-

PK, ^ : > ^

Me

^-CICjH^SCI ^ unli-addycja

Odczynniki tego typu mogą być stosowane w celu regioselektywnego
y^"<

O

PhSCI CH2C1^.-40"C

R-

60-78%

SCI

RCH^CHO

X

SCI

ElOAc, 0X

k:

CHO

50-55%

222

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

Synteza, mających liczne zastosowania, tioacetali najczęściej polega na reakcji odpowiednich tioli ze związkanii karbonylowymi lub ich pochodny­ mi, a jest 2azw>'czaj katalizowana dodatkiem eteratu irifluorobori!. Tak otrzym)'wanc są pochodne 1.3-ditianu, a sam związek macierzysty, jakkol­ wiek dziś handlowy, może też być otrzymany w reakcji 1,3-propanoditiolu z dimetoksymetanem. ^-SH

CHj(OMe)j

BF, • El,0 V_SH' CHCI-,,6D"C

Synteza ogólnie nietr\vaiych, ale używanych niekiedy związków tiokarbonyiowych, a także trwalszych tioestrów i tioamidów oraz innych po­ chodnych tego t>'pu polega na reakcji ich odpowiedników Łlenow)'ch z siarczkiem fosforu (P^Suj), siarkowodorem, a dziś najczęściej jesi prze­ prowadzana przy zastosowaniu odczynnika Lawessona.

P-,Si(,

+

66%

R -C—N loluan

lotrc 40-90%

Gdy do cząsteczki nie zawierającej siarki ma być wprowadzona bezpo­ średnio grupa sulfinylowa, lo często w tym celu jest wykorzystywana reak­ cja estrów kwasu sulfinowego ze związkami metaloorganicznymi. Tego ty­ pu przemiana stanowi podstawę, opracowanej przez Andersena, metody otrzymywania chiralnych sulfoilcnków. Reakcja chlorku kwasu ;i-tolucnosulfinowcgo z (-)-mcntolcm prowadzi do dwóch diastereoizomerycznycii

223

6.9. Zastosowania organiczrrych związków siarki^

estrów - kryslahcznegn i ciekłego. Ten drugi, dzięki następujące) pod wpiywem chlorowodoru cpimeryzacji na atomie siarki, jest przeksziatcany w pierwszy i w ten sposób produktem jest praktycznie jeden izomer. Zacliodzące potl wptywcm związków metaloorganicznych (My, Cu. Li) pod­ stawienie nukieofilowe na chiralnym atomie siarki przebiega stcrcospecyficznie i zmienia jej konfigurację na przeciwną. \ / p-CHaC«H450CI

kryst wyd - 9 0 % ~-00%e.e (-J-mentot Menl-OH

0

•-..r S—OMenI p.CHAH/

p-CHaCeH,

A-

HCI

•p-CHAH.-

'•o

Cl

RM3X tenien

-k

p-CH^^Hj

1

OMenl kiyst

'R

(+HRfi)-Sulfotlenek

{-)-(Ss)-e8ter

wyd. 60-90%. 85-100% e e

O ile reakcja podstawienia nukleofilowcgo na atomie siarki w estrach kwa­ sów sulfinov-7ch prowadzi w metodzie Andersena do sulfotlenków, to z ko­ lei etektrofilowe S-a!lcilowanie samych tych kwasów lub ich soli prowadzi bezpośrednio do otrzymywania sulfonów. Reakcje rakie przebiegają z bar­ dzo wysoką wydajnością, zwłaszcza jeśli prowadzone są w warunkach ka­ talizy międzyfazowej (PTC), przy wykorzystaniu bezwodnych soli sodouych kwasu sulfinowegu i Iłromku tetrabuiyioamoniowego, jako katalizalora przenoszącego nukieofilowe aniony sulfmiaiiowc do fazy organicznej. RX. CH;CI; ArSO;,Na

ArSO;R

Qu4NBf(hat 1

70-98% Ar

RX:

Ph, p-CHjCflHj,

' ^ ^ PhCH.Br,

"^^

-Cl . CH^Bf;,

PhCOCHjBr

224

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

Również stabilizowane karbokationy generowane wobec kwasu sulfinowego dają odpowiednie produkty S-alkilowania,

Qr^4'

SOjPh

PhSOjNa '(AcOH) Ibh, 2CX

-• 100%

6.9.2. Zastosowania tioli i pochodnych sulfenylowych Skuteczną stabilizację ujemnego ładunku na sąsiadującym z siarką ato­ mie węgia zapewniają związane z nim jednocześnie grupy tiolanowa oraz winylowa albo fenylowa. Wówczas, pod działaniem butylolitu, powstają stabilizowane dianiony. W przypadku allilotiolu tworzy się karboanion re­ prezentujący synton d'. Alkilowanie (reakcja karboanionu z halogenkiem alkilow>'m), a potem przyłączenie metylotiolu, prowadzi do tioacetalu, a po jego odblokowaniu otrzymuje się odpowiedni aldehyd.

-SH

gButi_ ——^

W:^^^--'^'^, . C Q i LI "Li''

®

d^ synton

1.RX

2 Mel .SUe

. MeSH, HCI

SMe

NBS AgNOj

^ ^ ^ - ^ HO

Me

Jeszcze lepszą stabilizację anionu allilowego zapewniają dwie grupy mctylosulfenylowe związane na obu końcach uktadu. Taki właśnie karbo­ anion zosta! użyty w jednej z syntez prostaglandyny PGE^^,.

6.9. Zastosowania organicznych związków siarki

225

^-Tg'^^ 1.

Q

LI™

THF. -78'C_

2 HgCI;, CaCOj CHjCN / H^O, 6 0 X

i

/

I

y

\.^^«
'"ó ^"

30%

(E, I Corey. R. Noyori, 1970)

Jednak stosunkowo najliczniejsze zastosowania znajduje układ, w któ­ rym za stabilizację karboanionu odpowiedzialne są dwie grupy sulfenylowe związane z jednym atomem węgla, tj. tioacetale. Wprowadzone przez Corcya i Seebacha, 1,3-diliany (cykliczne tioacetale) są odczynnikami od­ wracającymi polarność grupy karbonylowej (a' -^ d'). a tworzone przez icb deprotonowanic zamaskowane aniony acylowc reagują z wieloma odczynnikEmii eIekrrofilovv7ini i są stosowane do budowy wiązań wegiel-wcgiel. Po zakończeniu procesu, zamaskowana grupa karbonylowa może być odtworzona lub, po reakcji z niklem Raneya, przekształcona w grupę me­ tylenową. Reakcja z aldehydem prowadzi do a-hydroksyketonu. Nato­ miast, jeśii znajdujący się pomiędzy dwoma atomami .siarki atom węgla związany jest ponadto z grupą fosforylową lub sililową, to w reakcji ze związkami karbunylowymi można otrzymać odpowiednie tioacetale kete­ nów, ich dalsza przemiana daje odpowiednie aldeliydy lub kwasy karbok­ sylowe.

^\ sOll ^^^^ 59%

51%

}

1, FXCOOH

I

CHO R'

1-1

--%

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

226

o

CaC03

Bu LI

MeOH

n-C^HiiCHO

CjH,,

^M=-V""" OH

94%

Gdy funkcja tiokeialowa znajduje się w sąsiedztwie grupy karbonylowej, to pod wpiywem zasady następuje reakcja retrukondensacji Claisena. Powodem takiej reaktywności jest właśnie trwałość powstającego w tym procesie karboanionu. Powstaje on w wyniku przeniesienia pary ctcktronowej z rozrywanego wiązania C-C.

MaONa DMSO* OMe

OOMe

74%

Inne, interesujące przekształcenie następuje, gdy otrzymana z anionu tioacetalu i aidcliydu pocliodna «-hydroksy-bis(fcnylosulfenyiowa) podda­ na zostanie reakcji z kwasem p-toluenosulfonowym. Zachodzi wówczas eli­ minacja jednej cząsteczki tiofenolu, a alkohol ulega przemianie w keton na drodze 1,2-przeniesienia anionu wodorkowego. Rezultatem takiej reakcji jest związek o przesuniętej grupie karbonylowej w stosunku do wyjściowe­ go tioacetalu.

PhS -,.

PhS

H

1. BuLi, THF

PhS.

"-CTHICCHO

/

^^

PhS

TOBOH

beruBn * "

\

PhS—(

\=o

^—C,H.f,-Aj

n-CjH-ii 58%

-PhSH 1.2-H-prae3uniĘcie

6.9. Zastosowania organicznych związHów siarki

227

6.9.3. Zastosowania soli sulfoniowych I ylidów siarkowych Silnie nukleofilowy charakter ciarki w sulfidach pozwala na stosunko­ wo latwc S-alkilowanie tych związków do odpowiednich soli sulfoniowych. W solach tych atomy wodoru związane z sąsiadującym z siarką węglem sta­ ją się silnie kwaśne, a sama grupa sulfuniowa jesr rcraz dobrą grupą opusz­ czającą w reakcjach substytucji i eliminacji. Taką właśnie reaktywność S-metylowanych siarczków wykorzystuje się we wspominanej wcześniej re­ akcji tworzenia naprężonych wiązali węgiel-węgiel za pośrednictwem iaiwo powstających połączeń siarczkowych.

Me ^

, ({M«0}gCH

I ^

jMeG.i^CHBF,^ CH,CI, "

ffi

'^"-^

BFa • Et,0 e G . • - (MeOjjCHBFj]

Me

NaH/THr »•

9S%

80%

228

6. Nowsze metody budowy szkieletu

węglowego

Gdy sól sulfoniowa zostanie zdeprotonowana na a-atomie węgla, to tworzący się karboanion jest silnie stabilizowany wiązaniem zwrotnym i ma charakter ylidu.

Me^S-X

HX

Me. g, Q 'iS—CHj Mer

M

\ /•

Me'

s=ch.

metylenosulfuran

Alkilowanie sulfotlenków (zwłaszcza twardymi odczynnikami alkilują­ cymi) prowadzi najpierw do soli al koksy sulfoniowych, króre jednak przeyrupowiiją się do trwalszych pochodnych S-alkilowanych, soli sulfoksoniowych. Również te związki mogą być deprotonowane do odpowiednich ylidów. OR' R'X -CH,

O

®S ® R^a^^CH- ^

©

fl.'R

HX

ohsosLilfuran

Bardziej reaktywne (nukleofilowc) alkilidenosulfurany są stosunkowo nietrwale i dlatego zwykle generowane są z soli sulfoniowych m situ, w ni­ skiej temperaturze. Natomiast trwalsze są ylidy otrzymywane z soli sulfoksoniowych. Dodatkowo, obecność podstawników stabilizujących ładu­ nek ujemny na atomie węgla sąsiadującym z siarką zwiększa trwałość yli­ dów, podobnie jak w przypadku analogów fosforowych. Jednak reaktyw­ ność ylidów siarkowych różni się znacznie od ylidów fosforowych, któiych właściwości podyktowane są tendencją do tworzenia wiązań z tlenem (P=0). Ylidy siarkowe w reakcjach ze związkami karbonylowymi tworzą epoksydy Po pierwszym etapie przyłączenia nuklcofilnwego następuje atak tlenu alkoksylowcgo i podstawienie dobrej grupy odchodzącej. Reakcja ta prowa­ dzi do trwalszych epoksydów, gdy użyty jest trwalszy ylid (kontrola termo­ dynamiczna), lub do szybciej powstających, ale mniej trwałych epoksydów, gdy zastosowany jest bardziej reaktywny ylid.

r,.Bu—A"'"'^

y-° '

*

A-^_.--A^' '-Bu

/—•

- ^ tiiwluy

baitfdajratiKlywIV

(
4,8

I

mrt^ iMktywny


(Bwalu/)

*lfd.^7% w^d fl9%

6.9. Zastosowania organicznych związków siarki

229

W«j.sn'i •CHO

DMSO'NsM JS-C G^%

Jeśli z grupą karbonylową substraiu sprzężone jest wiązanie podwójne, to ylidy siarkowe mogą też reagować jak donory w reakcji addycji Michaela. W takim przypadku, po przyłączeniu nukleofilowego atomu węgla ylidu, następuje wewn^trzczijsteczkowe podstawienie grupy siarkowej utworzo­ nym karboanionern i zamknięcie pierścienia cyklopropanowego. Taki prze­ bieg ma wyłącznie reakcja, w której zostaną użyte trwalsze ylidy Gdy uży­ ty zostanie bardziej reakt\'\vny alkilidenosulfuran, czasami obserwuje się również produkty reakcji z samą grupą karbonylową (epoksydy). 1

/

^

COOEl

^

M«;S(0)=CH3

OOEt

°"F 89%

^ " ^ ^ O

,,e.on.4.°c''

° H C ^ / \ CC ;ooEt

63%{£:2=4,9-1)

p

C>C^ DMSO

88%

,S.G

MB^S I

CHjSOCHjNa/THr

89%

230

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

Reakcja cyklopropanowania sprzężonych z grupą karbonylową wiązań podwójnych wykazuje rcgioseleklywność i ylid przyłącza się w pierwszym etapie do węgla w pozycji y względem grupy karbonylowej. :0 MazS(0)=CH^ DMSO, 5CX

88%

'COOEI

DMSO

Warto też zauważ>'ć. że reakcje ylidów siarkowych polegają w istocie na insercji podstawionej lub niepodsiawionej grupy metylenowej pomiędzy atomy uprzednio połączone podwójnym wiązaniem. Jest to zatem reaktyw­ ność odpowiadająca s^Titonom rypu ''CH/, a odczynniki takie zachowują się jak polarne analogii karbenów.

6.9.4. Zastosowania pochodnych sulfinylowych O ile sama grupa sulfenylowa stabilizuje ładunek ujemny na rt-węglu, to efekt len jest znacznie silniejszy, gdy siarczek zastąpiony zostanie sulfotlenkiem. Wprowadzanie takiej funkcji do cząsteczki jest szczególnie iatwc. Pozwala na to; duża podatność grup sulfenylowych na utlenianie, omawia­ ne już wcześniej reakcje sulflnianów ze związkami metaloorganicznymi (metoda Andersena), a także reakcje alkilow;mia i acylowania karboanionów generowanych z tatwo dostępnych odczynników, zawierających grupę suifinylową.

Utleniacze: MCPBA. NalO^, HjOj I H', H A / kat. /-BuOjH, NBuOCI if ^-^NJR'

RMetal

11 "

R^%"

6.9. Zastosowania organicznych związków s/ankr_ O

?

ł

231

Wiele z tych reakcji znalazło liczne zastosowania do budowy elemen­ tów szkieletu węglowego. W tym celu chętnie jest stosowany łatwo do­ stępny dimetylosulforlcnck (DMSO), a także sulfotlenki fcnylowo-metyiowy i nictylowo"t-butyłowy. Pod wptywcm silnych zasad (NaH, LDA, RLi, RMgX) tworzą one odpowiednie aniony, a ich acylowanie za pomocą es­ trów daje odpowiednie /i-ketonosulfotlenki. Związki re są często używane jako odczynniki odpowiadające syntonom d^, a w zależności od ilości za­ stosowanej zasady mogą tworzyć mono- lub dianiony. Te ostatnie, podob­ nie jak w przypadku acetylooctanu, są bardziej reaktywne na y-atomie wę­ gla. Wykorzystanie tej reakrywności pozwala, między innymi, na niezwykle wydajne zamykanie dużych pierścieni, np. 15-członowego, w reakcji pro­ wadzącej do ważnego prekursora muskonu (związku o zapachu piżma).

I

'LCA

Ph-^'^»^2

^

1^

CU.COOC;rt, p

; rćwn l-DA_ THf OT,

Ph-

70%

Na uwagę zasługuje też selektywność reakcji tego samego dianionu I (;(,^nienasyconymi związkami karbonylowymi, która daje produkty 1.2-przylączenia.

6. Nowsze mełody budowy szkieletu węgtowego

232

OH

O

II

1. N a H , 2 BuLi

Ph-

3.

/S

"T

.-40"C

Ph'

65%

Także karboanion generowany z Cf-r-butyiosu!finylooctanu etylu w re­ akcji z aldehydem krotonowym uleya tylko addycji do grupy aldehydowej. 'Ibki przebieg reakcji pozwala, po przeprowadzeniu eliminacji, na latw;j syntezę użytecznego dicnu. W sumie, zastosowana transformacja daje taki sam rezultat jak odpowiednia reakcja Wittiga lub pokrewne.

1. C ; H t U g B t . HHr

/-Bu'

OCjHj

^CHO

^

'-^"^s^S^ Q

Cl

itr '

SOjCIj Q=C

,.B

CCL

;ns

74%

•

2^6

QC^H, -t-BuCI -SO,

\

^

79% ^

Gdy jednak a-fenylosulfinylooctan mcrylu poddany zostanie reakcji z irr./i-nienasyconyni ketonem w DMSO i w obecności fosfiny jako kataliza­ tora, wówczas następuje addycja Michaela (1,4-addycja), a produkt, po re­ dukcji grupy ketonowej do hydroksylowej i termicznej eliminacji kwasu sulfinowego, daje odpowiedni a,/!J-nienasycony lakton.

fl PW

ii

BUjP. D M S O _

• ^ -

H3

.;tf^='\^a^^11-n

PK

•CsHu-n COOMe

86%

i

6 9 Zastosowania organicznych związków siarki

233

1. N a B H j

2 TcisOU 3. Toluen, l O C C

..Hn-fl

i'owyższa transformacja v\'ykorzystiijc jedną z ważniejszych metod usuwa­ nia siarki z cząsteczki. Reakcja polega nasjyfi-climinacji kwasu sulfinowcgo, która przeprowadzana jest termicznie, np. we wrzącym toluenie. Elimina­ cja ta stanowi zarazem końcowy etap w ogólnej metodzie wprowadzania do cząsteczki wiązania a,/t-nienasyconego w stosunku do obecnej już tam gru­ py elektronoakccptorowej, ,EWG

1 Za»»aa_

1 R'5X

WG

'

[O)

SR'

.-Y

,EWG ^(5tl-1S0-C) f-R-SOH)

*

ri^^P H5C

GHi

1 LDA 2.Pf'SSPh 3 P/C=EIA

.CH.,

H,'

-Ph

^ - ^

WG

ccii 6Q"C. 3h

92% 1. LDA 2. M B S S M B

3. MCP3A

4 iotrc

Pewnym udoskonaleniem lej procedury jest użycie zamiast związków siarkowych ich analogów selenowych, W takim przypadku, wprowadzona za pomocą odczynnika elektrofilowego grupa fenyloscleninylowa jest utle­ niana do selenotlenku, a ten już w niskiej temperaturze (-28" do 20') ule­ ga natychmiastowej eliminacji i daje odpowiedni związek nienasycony. liik ta, jak i poprzednia metoda znalazły wiele ważnych zastosowań, a ilustra­ cją tego są przedstawione syntezy «-metylenolaktonów.

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

234

r^cooLi PhSe

54%

80%

Inną, często stosowaną metodą pozbycia się niepotrzebnej już grupy sulfinylowej jest, użyv\'ana także w stosunku do innych funkcji siarkowych, redukt^-wne odsiarczenie (RaNi lub amalgamat glinu). Natomiast metodę specyficzną dla tej grupy stanowi wykorzystanie reakcji Pummerera. W re­ akcji tej sulfotlenek, posiadający przynajmniej jeden atom wodoru związa­ ny z of-węj;lem, ulej;a redukcji z równoczesnym utlenieniem a-węgla. Pro­ ces ten zachodzi pud wpływem odczynników elekrrofilowych, zwykle bez­ wodników kwasowych lub chi orosił anów. W przypadku «-metylosulfmyloketonów lub -aldehydów do wywołania reakcji Pummerera wystarczającii jest już obecność samego kwasu. Otrzymany w jej rezultacie tr-podstawiony siarczek, w wyniku dalszej reakcji z jodem w metanolu przekształca się w acetal odpowiedniego związku karbonylowego.

U

R"

R'

OAc ,R"'

AcjO, py

beruan, 0'C R"

R" feakcja Pummerera

R', R". R*"

MeOH. 1^ —

M ^

6 5 X . l,5h

R"

MeQ

R

MeO

^

alkil, aryl

1

85-92% R

/7-CgH,B Ph, -(CHj}a-CH=CHi

Szczególną reaktywnością odznaczają się sulfotlenki tyiłu allilowego. Związki te ulegają równowagowemu przegrupowaniu [2,3]-sigmatropowemu do sulfinianów, a te, pod wpływem odczynników „tiofilowycłi", takich jak fos-

6.9. Zastosowania organicznych związków siarki

235

foiyn trimetylowy. piperydyna, tiofenolan .s(xiovs7. są uwalniane nd funkcji siarkowej i przekształcane w odpowiednie, przegrupowane alkłłhole allilowe.

PfOCHjłj

sulfotlenek

Znaczenie tej reakcji jest tym większe, że wyjściowe sulfotlenki mogą byiJ larwo otrzymywane i modyfikowane. Alkilowanie odpowiednich karboanionów przebiega głównie w położeniu a, a po przegrupowaniu uzyskuje się selektywnie odpowiednie alkohole.

9n

o

1 PhSH.EljN

y^^^S

2 MCPBA

\

o I.LJNEIj/THF,-;a-C_

/

Ph 2. KCHjJeCOOBu-' 94%

*"

\

OH

9

i

S /N{CH,XiCOOBu-^

(u-alkilowanie amonu) OH

1.H,0.C'C przRgmpnwanip*-

i \^

/J

H/ 45% (2 etapy)

Aktualnie, najistotniejszą dziedziną zastosowań sulfotlenków jest syn­ teza związków nieracenicznych. Duży, polaryzowalny atom siarki, związa­ ny tcrracdrycznie z trzema wyraźnie różnymi podstawnikami (czwartym je.st para elektronowa), powoduje znaczne różnicowanie swego otoczenia i często jest doskonałym chiralnym pomocnikiem w syntezie diastereosclekrywnej. Ponieważ optycznie aktywne sulfotlenki są stosunkowo łatwo dostępne, a obecność grupy sulfinylowcj w cząsteczce indukuje różnorod­ ną reaktywność, co niemal wszystkie omówione wcześniej reakcje mają swe odpowiedniki użyteczne w syntezie asymetrycznej. Z tych względów, chiralne sulfotlenki są dziś najważniejszą, pojedynczą grupą związków stoso­ wanych w takich procesachDobrą ilustracją stcreoróżnicujących właściwości grupy sulfmylowej jest diastcreoselcktywna dihydrnksylacja podwójnego wiązania. Gdy subsirat nic zawiera takiej grupy to, mimo obecności chiralnego atomu węgla. reakcja nie jest diastereoselektywna. Ponadto widać, że osmomylacja wią-

236

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

zania podwójnego zachodzi tu szybciej niż utlenienie sullbdenku do achiralnejjo sulfonu. 9 _g

QH

OBOJ (kat.^

^ h

,SO,Ph

Me:,NO

NHCOCCU

OH

NHCOCCI3 96%

Enancjomeryczne a-karbo;uiiony. otrzymy\vanc przez deprotonowanie sulfotlenkow reagują z odczynnik:imi elektrnfilowyini, dając często bardzo wysokie nadmiary diastereoizomerycznych produktów. Na konfigurację ncłWG powstającego centrum chiralności może wpływać obecność jonów meta­ li stabilizujących określone konformacje u-suifinylnkarboanionów. Taki wy­ nik, w przypadku reakcji chiralnych sulfotlenkow typu benzylowego z elektrofilcm, zależy od rodzaju rozpuszczalnika (ścisła asocjacja przeciwjonu 2 karboanioncm lub jej brak), a także od rodzaju zastosowanego elektrofila (twardy/miękki). Miękki elektrofil atakuje tu bardziej nukkofilouy karboanion, posiadający w położeniu naprzemianległym parę elektronów siarki. Natomiast reakcja z twardym eleklrofilem skierowana jest na karboanion stabilizowany chelatowaniem liiu zarówno przez tlen, jak i parę elektronów, Gdy zamiast sulfotlenku benzylowe-metylowego użyty będzie inny, o dużej grupie związanej z siarką, to ze względu na inne uprzywilejowane konfor­ macje, odmienna też będzie konfiguracja preferowanych produktów. twardy elektrofil

miękki elektrofil

-H* {pro S) H

(LDA, THF)

>h (Ss. St) - 9 0 % d e ,

Ph (Ss, fic) - 9 0 % d e .

6.9. Zastosowania organicznych

zwi^kówsiarlii

237

Gdy substratem w podobnej reakcji jest ^hydroksysulfoilenek, to alki­ lowanie odpowiedniego dianionu również prowadzi do otrzymania nad­ miaru jednego diastereoizomeru. Warto przy tym podkreślić, że nawet je­ śli reakcje lakie nie dają bardzo wysokiej stereoselektywności, obecność w cząsteczce dwóch polarnych grup funkcyjnych (lu; hydroksylowej i sulfinylowej) pozwala na stosunkowo łatwe rozdzielenie otrzymanych diasiereoizomerów. Dalsze przemiany takich związków dostarczają użytecznych chiraliiYch bloków budiikowvch. 1.LDA. THF, ,0H

Ph, O

Ph,

-^8->-20'C 2. PhCHjBr.

o

- 7 8 —> 20"C

(SsSc) syn w y d chem. 85%

(S)

,OH

(SsRc) anti syn . anti= 6,6

1

CH^Ph

CH^Pti f^h.

CHjPh

CHaPh

TiCU / NaBH^i

ph

m- "•

- ^ A ^ ij,

CHjCi;. 20"C

MeOCHjOMt), QX CH;Ph

PhCH

NaOH

Ph.

(SN2)

Me

MajCBF^

'

;xi (S)

Obok indukcji asymetrycznej wywoływanej na atomie węgla a chiralnych sulfoilenków. może ona dotyczyć węgla w położeniu p. Przykładem takiej reakcji jest przyłączenie karboanionów chiralnych metylosulfotlcnków do związków karbonylowych. Tu. tak jak poprzednio, dominują diastereoizomery o takiej samej indukowanej konfiguracji, jak konfiguracja wyjściowego sulfotlenku. 1 EIjNLJ 2 PhCOMe

96%, - 1 0 0 % d e .

Jednak znacznie łatwiej jest wprowadzić chiralną grupę /^hydroksylo­ wą przez diastercoscicktywną redukcję odpowiedniego związku karbonylowego. Reakcja karboanionów metylenosuifinylowych z estrami pozwala

^:~~

238

6. Nowsze metoc^ budowy szkieletu węglowego

otrzymać odpowiednie prekursory z wysoką wydajnością. Ich redukcja albo samym wodorkiem diizobutylogiinowym (DIBAL-H), albo DIBAL-H wobec chlorku cynku prowadzi odpowiednio do obu diasiereoizomcrów. Redukcja /3-ketonosulfotlenku DIBAL-H przebiega poprzez wcześniejsza asocjację glinowego reduktora z tlenem grupy sulfotlenkowej. a przeniesienie wodo­ ru do grupy karbonylowcj następuje w obrębie utworzonego asocjatu. Skut­ kiem takiego przebiegu reakcji jcsi odwrotna w stosunku do użytego suifotlcnku konfiguracja nowego centrum asymetrii na atomie węgla (R^. Sc-). Reakcja wobec chlorku cynku oznacza wcześniejsze utworzenie chelatowcgo kompleksu z ZnCl^ i redukcję tak związanej grupy karbonylowej. Re­ zultatem tej reakcji jest powstanie związku z taką samą konfiguracją na atomie węgla, jaką jest konfiguracja chiralnej grupy sulfmylowej (R>j, R^-). P-CH^CBH.^^^CHJ

ILDA

^

p-CH^C^H,^

2. RCOOR'

i O

•rr"

S

60-90%

Xk.

ZnCl,

Ar

DIBAI-H

H-_ H ,Bu-^^

I

I

R^sj^-^i^ S—Ar H

OH

;.

80-95% d e .

R^RK^l/P J^ S—Ar Hd

H >95%d.e.

Ar: p-CHjCcH., R ; Ph, Ph(CH2)2. CzH^. n-CjH,,. n-C^H,,. t-BuOjClCHih.^

6,9, Zastosowania organicznych związków siarki

239

Opracowane metody stercoselektywnej redukcji pozwalają, przy wyko­ rzystaniu tego samego chiralnego pomocnika, otrzymywać optycznie czyn­ ne meiylnkarbinole o przeciwnych konfiguracjach. Prowadzi do tego pro­ sie, rcduktywne usunięcie grupy sulfinylowej. R-S^S'0 H-'"%H r ^

'^^^i,

Rj^CH, H-^H

^~><^S^° HO"'^H C^'

"^N'»

F^CHj HO'^H

Procedura ta znalazła już zastosowania w syntezie zawierając>'ch takie ugtupowanie produktów naturalnych. Ilustruje to przytoczony przykład syntezy makrocyklicznego lakionu. Enancjomer tego związku otrzymano w wyniku zastosowania takiego samego cyklu reakcji, z tym że do redukcji grupy ketonowej używano wtedy sam UIBAL-H. Należy tu zauważyć, że zmiana w określeniu absolutnej konfiguracji slcreogennego atomu węgla w końcowym produkcie jest rylko rezultatem zmiany tzw, pierwszeństwa grup [reguła Cahna-łngolda-Preloga), a nie rzeczywistej inwersji konfigu­ racji.

? CHj^^^CiHiCHj-p THF. LDA.-r6"C M e O ' ^-^

>(CHi)7C0OMe OMe

JL

^COOMe

ZnCI,yTHF

JÓC XJ^'

MeO""'^'^''''''^

(Ch.,}^'^^^

DIBAL-H, 20°C

^tMtCHyp

85% OMe 1 XOOMe 1^ ^Y^ OH

Q

IRaNi 2,KOH,M«OH 3. (PySJj, PhjP, benzen

,S,"^ l e c / ^^ ^^^ t ^{cy^^h''^ C H , ) , ' ^ ^^^^ ^ ' ^ ' CgH^cU:,-p Mecr 95%, de >95%

240

_6. Nowsze metody budowy szkieletu węglovjego

MeO

20%

Inne możliwości wykorzystania łatwo dostępnych diastcreoizomerycznych /3-hydroksysulfotlcnków stwarza ich odllenienie (redukcja do sulfidu), a następnie S-mctylowanie. W wyniku ataku nukleofilowego tlenu na atom węgla grupy metylenowej i substyrucji grupy sulfoniowcj rzeczywista konfiguracja na hydroksylowym atomie węgla się nie zmienia. Reakcje te prowadzą zatem do uzyskania odpowiednich chiralnych, terminalnych epoksydów o konfiguracji zgodnej z konfiguracją alkoholu. Również nuklcofilowe otwarcie takiego epoksydu następuje na mniej podstawionym ato­ mie węgla, co nie narusza konfiguracji na węglu sąsiednim. Taki cykl trans­ formacji wykorzystano do enancjoselektywnej syntezy (R)-(5-lakfonu. natu­ ralnego feromonu. ZnCij, THF

ł-BuOjC

aH.CHi-p DIBAI-H

^CHj)^

.. f-BuOjC^ ^(CHj): 7B%

OH Me - (S) II

l.Zit/McjSiCI ..^/Me3t.»-i

> 98%de

NaOH ^'"^^

Q

H 60% COOBu-( (^C,oH;,MgBr

Cul. UB^S, THF

(^

OH

TOSOH

hmiw '-tonu 64%

99%e.e.

Jeszcze dalej, bo w położeniu '/względem grupy suUotlenkowej nastę­ puje indukcja asymetryczna w reakcjach ctiiralnych sulfotlenków allilo­ wych. Same sulfoilenki, jak już wcześniej wspomniano, ulegają [2,3]-przegrupowaniu sigmatropowemu. Własność ta, obok możliwego zastosowania do wewnątrzcząsteczkowego przeniesienia chiralności z siarki na węgiel, powoduje, że związki te są termicznie konfiguracyjnie niestabilne. Jednak

6.9. Zastosowania organicznych związków siarki

241

możliwe jest ich ostrożne otrzymywanie metodą Andersena lub na drodze izomeryzacji chiralnych sulfotlenków typu winylowego, Karboanion allilowy, otrzymany z asymetrycznego sulfotlenku reaguje z «,/)-nicnasyconymi związkami karbonylowymi, daj^c głównie produkty addycji 1,4-y. Gdy ak­ ceptorem w takiej reakcji Michaela SĄ pochodne cyklopentenonu, to addycja (+)-(R) sulfotlenku allilowo-p-toliiowego zachodzi z bardzo wysoką in­ dukcją asymetryczną.

O 1 LDA. THF.-7B"C Ar'

Ar^

-78-C

n

Ar: CeH^CHj-p. 91%. 96% d «

Jeśli natomiast chiralny sulfotlenek allilowy ma podstawnik przy ato­ mie y, IOW trakcie addycji 1,4-,'również na tym atomie węgla powstaje cen­ trum stereogenne. Doświadczenia wykazały, że gdy prekursor allilowy ma wokół wiązania podwójnego konfigurację trans, to w reakcji z cyklicznymi akceptorami Michaela tworzy się selektywnie izomer o konfiguracji (i, na­ tomiast izomer cis prowadzi do konfiguracji a. Niezależnie od tego, obecny już w pierścieniu cyklopentenonu podstawnik zajmuje w produkcie poło­ żenie trans w stosunku do wiązania z egzocyklicznym układem allilowym. W rezultacie, w addycji tej stcreoseiektywnie utworzono trzy nowe centra chiralności. :>

9

-CsH,

1. LDA, THF, -TSJC

' E Z ^ 98 : 15

J^\^ "'

. i >! >>-' „ h :

(-Bu0-'\y**O Ar

Ph, 83%

/J ft = 83 : 17

Bardzo szerokie możliwości dalszych zastosowań mają liczne chiralnc sulfotlenki, posiadające na (/-atomie węgla inne grupy funkcyjne. Gdy te I grupy dodatkowo stabilizują ładunek ujemny, to odpowiednie karbtoaniony ulegają selektywnym reakcjom z elektrofilami. Jeśli zaś są to grupy fosfoniowc lub fosforylowe. to w teiikcji Wiitiga lub HWE ze związkami karbo­ nylowymi tworzą chiralne sulfotlenki typu winylowego. Te z kolei związki.

242

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

jako dicnofile w reakcji Dielsa-Aldera. pozwalają na przeniesienie chiralności z siarkowego pomocnika na tworzony addukt.

I? Af

^-'^

Ar ^

.§-

X . COOR. ArS, ArS{0);„ Cl, Br, P{0>ArT, PAf^l, P(0){0Me>^

.COOBu-(

1 !-BjMBBr. THF,-78'C R t . . . - j k ; ^ ^ C O O B u - / 2 K

^j,^

>° OH

R' ; H. R^: Ph:85%. (S). 91% e.e, R^ H. R^: n-C7H,.:80%. (R).86%e.e. .

I

.

.

l^

X .. Me^Y-^e

11 PItCOCiłpy PItCOCiłpy

.

i >

JE:±V "'^^

Q

"^"'^•'"^ i>

Jj

X . 3"BO[3F,-EjO Me^N-^^^

O

-Me

Me^^^T^ iw

OH

60%, >97%e.e.

91%. -1000%d.e. O II

[MPOJJP^

1

CeHsCHj-p 2 " ^ = o

J

I-

1 BtLi 1 H F . - 7 r C

V

cr-^Y

Ui-/BF,-EljOfkall

^^^~^

-7a"c

-

H j C = C ^ ^CoH.CHj-p H

.

^ 74%

Przedstawione tu tylko niektóre możliwości efektywnego użycia chiralnych sulfotlenków w syntezie związków nicracemicznych dokumcniują wy­ jątkowe znaczenie takich pochodnych w lej dziedzinie. Rozwinięcie wielu poruszonych wątków oraz omówienie licznych zastosowań innych chiralnych związków siarki znajdzie czytelnik w opracowaniach cytowanych na końcu rozdziału.

243

6-9. Zastosowania organicznych związków siarki

6.9.5. Zastosowania pochodnych sulfonylowych Pochodne sulfonylowe są na ogói trwalsze od innych związków siar­ kowych; nic poddają się dalszemu uilenianiu. a ich redukcja z zacho­ waniem siarki w cząsteczce jest niezwykle trudna. Stabilizują one sil­ niej, niż inne funkcje siarkowe, ładunek ujemny na sąsiednim atoniie węgla. Wielkość tej stabilizacji odzwierciedlają wartości pK,^ odpo­ wiednich C-H kwasów: DMSO (35), McSO^Mc (31), PhSO^Me (29), PhSO^CH^SO^Ph (11). Przejawem lego efektu jest też zdolność sulfonu do tworzenia a,C!-dianionu (PhSOjCHLi;). Z tą ogólną własnością są też związ<me wszystkie ważniejsze zastosowania sulfonów w syntezie. Obok wymienionych już na wstępie metod wprowadzania grupy sul­ fonowej do cząsteczki, wspomnieć należy o klasycznym clekrrofllowym sulfonowaniu związków aromatycznych, a także o możliwej addycji nukleofilowej kwasu sulfinowego do elektronoakceptorowego wiązania wielo­ krotnego. Najczi^ściej jednak wykorzystywane są w tym celu reakcje utle­ niania łatwiej dostępnych siarczków oraz przebiegające z utworzeniem wiązania węgiel-węgiel, reakcje anionów a-s ul fony Iowy eh z elektrofilami węglowymi. ,S0;R RSOjCI AICk

CH

CH

-80% PhSO.

PhSOaCH.

50%NaOH,H;O'CHpCl,

OO^HO

EtjNCH2Ph*CI (k*,)

es%

Podobnie, jak w przypadku poprzednich funkcji siarkowych, również lutaj istnieje kilka sposobów na pozbycie się niepotrzebnej już grupy sulfonowej z cząsteczki- Możliwa jest redukcja z rozerwaniem wiązania węgiel-siarka (RaNi, Li/EtjNM lub 6% Na/Hg w metanolu + \'a,HPO^). Ponadto, sto­ sowana może być, zachodząca pod wpływem silnych zasad, ^eliminacja kwasu sulfinowego (ElcB lub E2), a także różne reakcje prowadzące do eli­ minacji cząsteczki SO^. Czasami użycie silnych nukleofili pozwala na pod­ stawienie grupy arylosulfonylowcj w reakcji, w której anion kwasu sulfino­ wego jest grupą Opuszczającą.

'

244

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

R'CH-T-CHj—SO^R^

»> R 1 _ C H = C H ,

+ R^SOf

''h^lB

Strateyia syntetyczna, związana z użyciem grupy sulfonowej, polega na takim jej wprowadzeniu, aby na sąsiednim atomie węgla łatwo można byto otrzymać karboanion. Poniższa, enancjoselekiywna synteza chinilnych pochodnych cyklopentanonu dobrze ilustruje taki sposób postępo­ wania.

/ \ ^ C O O B u - (

1. (PhS)j, BujP 2. KHSOj (Oxono)

NHBcyc

Ph. ii -,\ ^^

B

COOBu-l NHBoc

55%

6.9. Zastosowania organicznych związków siarki

246

SOjPh (Tm»)2NK

r-^

THF, -78X

NaBH.,

*LJ^

MeOH -76* C

NHBoc <•)

NHBoc 72%. 90% de.

RaNi OH

EtOH 78'C

PCC AcONa NHBoc

NHBoc

(+) 79%

Warto zauważyć, że wprowadzenie grupy sulfonowej może też stano­ wić podstawę do odwrócenia polarności odczynnika (umpolung). Repre­ zentujący typowy synton a"" akrylan jest przeksziafcany w (J-.tiulfon, związek o re:iktywności odpowiadającej synionowi d'. Jego reakcja ze związkami karbonylowymi, po tatwej eliminacji kwasu sulfinowego, daje pochodne 2C5H)-fiiranoniJ. Są to znowu odczynniki reprezentujące syntuny akceptorowe, a ich re­ akcje, np. z karboanionanii generowanymi z chiralnych sulfotlenków, prze­ biegają regio- i siereoselektywnie.

RSP

•

^^^ OOR

RlA^o^i > - =

fd.

a

RSO,

'N^^OOH

R1

R^T^H

Gdy sulfon metyl owo-fenylowy zostanie poddany podwójnemu deprolonowaniu. to zgodnie z oczekiwaniem, będzie on reagować z dwiema gru-

6. Nowsze metody budowy szkieletu węglowego

246

parni elektrofilowymi, a reakcje takie można wykorzystać do zamykania od­ powiednich pierścieni.

PhSOjCHj

72%

3BuU THF, 0'C

\

OjPh

Bf(CH2)3Br

IPhSOjCHLij

0,Ph

HO'

65% Ponieważ grupa sulfonylowa może łatwo ulegać eliminacji z cząstecz­ ki, to przeprowadzenie lakiej reakcji po uprzednim utworzeniu nowego wiązania węgicl-węgiel prowadzi w sumie do oiefinacji, Lj. utworzenia no­ wego wiązania podwójnego. Taki właśnie proces, dający wyłącznie trans-aikeny, opracował M. Julia. Metoda jest oparta na reakcji addycji karboanionu a-sulfonylowego do związku karbonylowcgo. Otrzymany /(-hydroksysulfon jest przekształcany w ester (octan, benzoesan, tosylan lub mcsyian), który następnie, podczas reduktywnej eliminacji, daje fi-aikcn. Gdy otrzy­ mane na tej samej drodze octany /ł-hydroksysulfonów zostaną potraktowa­ ne mocną zasadą, to ulegają podwójnej ^eliminacji {kwasu bcnzenosulfinowcgo oraz octowego), a produktami takiej reakcji są alkiny. SO,Ph

PhSO,CH,R 5 - 1 ^ f,

S02Ph

^^o^L^^""

Nfl/Hg R-

•R

R H

ox

X ; -SOiR". PhCO-, C H j C O -

{trans)

(olefnacja Julia)

t-BuOK / TMF B

R'—C=C—R

20 —> 60'C 73-95%

i

6.9. Zastosowania organicznych związków siarki

247

Na innej nieco zasadzie poleya wprowadzenie do cząsteczki wiązania podwójnego z W7knrz\'stanicm re;jkcji Ramberga-Backlunda. jeżeli sulfon posiadający w pozycji a podstawnik haluj^enowy ma jednocześnie w poło­ żeniu a' atom wodoru, tn jego deprotunowanic pod wpiywem zasady pro­ wadzi do wewnątrzcząstcczkowego podstawienia halogenku, a potem do eliminacji dwutlenku siarki. Ponieważ wprowadzenie do cząsteczki catej grupy chlorome[ylosulfonyiowej jest duść iatwe, lo metoda ta pozwala na proste meiylenowanic różnych pochodnych. Reakcja Ramberga-Backlunda bywa też stosowana jako efektywny spo­ sób tworzenia podwójnego wiązania węgiel-wegiel w miejscu „prowizo­ rycznie" połączonym tatv\7m do utworzenia wiązaniem siarczkowym. Cza­ sami układy heterocykliczne zawierające siarkę są wykorzystywane jako syntetyczne odpowiedniki związków karbocyklicznych. Taka właśnie takty­ ka stosowana była w celu enancjoselekiywnej syntezy prekursora prostaglandyn. Do otrzymania m srtu a
RCH-CHR' SO,

reakcja Ramberga-Backlunda

RHC=^HR' 50-85%

R--n^ H

"^^-°HCI

''^ -SCH,C'^'°' ;^>=CH, R—] 2. zasada H [O] MCPBA/CHCIj zasada (-BLJOK, CjHsONa OH

OOR drtłżdie piekarskie

'Cr

OOR

OR r ^ V ^ O O R I 1 S OJ

'-^"0^^ , _ Cl,C-CCb reakcja Rambetga-Backlunda

ó"

\ / - OR

_6. Nowsze metody budowy szkietełu węglowego

248

Inne, interesujące zastosowanie znajdują chlorometylosulfony w reakcji zastępczego (wikarialncgo) podstawienia nukieofiiowego Mąkoszy (VNS). Reakcja ta znacznie poszerza możliwości wykorzystywania iatwo dostęp­ nych substratów aromatycznych, gdyż pozwala wprowadzać nowe pod­ stawniki w miejsca niedostępne na drodze podstawienia elektrofilowe^o. Produkty reakcji VNS są dobrymi substraiami do budowy piccio- i sześcioczlonowych ukfadów hetroaromatycznych. Szczególnie przydatne są otrzy­ mywane w ren sposób sulfony o-nitrobcnzylowo-arylowe, bo w tych przy­ padkach odpowiednia grupa sulfonowa może być łatwo eliminowana jako kwas arylosulfinowy. Dzięki takiej reakt\'wności, np. indukowana zasadą reakcja odpowiedniego anionu sulfonu prowadzi, poprzez kolejne etapy addycji i eliminacji, do prekursora wykorzystanego do syntezy podstawione­ go N-tlenku chinoliny. ^^ SOaPhI

y x F^H-Q, kxQ

M«'

JOaPh

MeC PhSO;CHgCI _ (BuOK, THF ' NO,

-HCI

Me' NO,

Cie wikarialne podstawienie nukleof Iowę (VNS) COOEl Me<< : k ^ v X H , S O - , P h

(^ OOEI

-NO,

CHjCN Me<X

.-V.

. ^

a:O0Et

K2CO3,18-korona.6 OOEl 69%

Pewne formalne analogie do wikarialnego podstawienia, tj. przyłącze­ nie (JT-karboanionu, a potem odłączenie z tego samego atomu węgla grupy opuszczającej, można też znaleźć wśród innych przemian sulfonów. W po­ mysłowo skonstruowanej reakcji (M.Julia) addycja Michaela tworzy silnie nukleofilowy, choć stabilizowany, karboanion estru malonowcgo. Jego atak na atom węgla a w stosunku do grupy fcnylosulfonylowej powoduje nukicofilowe podstawienie tej grupy i utworzenie drugiego wiązania węgiel-węgiel. Taka tandemowa reakcja została wykorzystana do prostej syntezy kwasu chryzantemowego. OjPh

OOEl

>=£OOEI

X)'"''-^XX''

MgBr CaHe, CuX

COOEt

•

booEi,

6.9. Zastosowania organicznych związków siarki

249

OOH 50-75%

Zwykle jednak aililosulfony. otrzymywane iatwo na drodze addycji kwasu sulfinowcgo do trzeciorzędowych akloholi allilowych, są wykorzy­ stywane do rozbudowy ukiadu sprzężonych wiązań podwójnych, które w całym łańcuchu zachowują konfigurację trans. W ten sposób przeprowa­ dzona została, między innymi, synteza witaminy A. 1. ;-Bi.OK, THF O^Ph^ OAc 3 KOH. ft-BuOH. 100-120'C

Witamina A

Bardzo użytecznym odczynnikiem jest fir-(fenylosulfonylo)octan mety­ lu. Związek ten został wykorzystany jako odpowiednik syntonu ''CH^'* w zbieżnej syntezie makrocyklicznego laktonu, recifciolidu (B. M. Trost). Podstawą takiego zastosowania jest z jednej strony nukleofilowy charakter odpowiedniego anionu (najpierw podstawienie bromku, a potem selektyw­ ne zamknięcie pierścienia w reakcji katalizowanego palladem podstawienia octanu aililowcgo). a z drugiej, łatwość usunięcia kolejno obu grup akty­ wujących (hydroliza cstru i dekarboksylacja, a następnie reduktywnc usu­ nięcie grupy sulfonowej).

A&

OH

PhO^S H w "

. _ _ ^

PdtPPh^U

Aci

THF

COOH

i^H,

I

^

^ł=CO,

Br

SOgPh

(CH^%)

O,

1 Me^NOAt: 2 B%Na/Hg -25X

PhO, ĆOOCHj

•OH

250

6. Nowsze metody budowy szkieletu węgky^ego

Ten sam odczynnik został też użyty w celu stcreoselektywnego wpro­ wadzenia grupy winylowej do bocznego łańcucha steroidu, Takie zastoso­ wanie było możliwe dzięki redukcji grupy estrowej do hydroksymetylowej, a następnie reduktywnej eliminacji.

PhSOzCHjCOOMe

e (HC=CH2)

94%

''

77%

Przedstawione w tym rozdziale zastosowania ważniejszych związków siarki pokazują zaledwie czcś<5 możliwości, jakie icli użycie otwiera przed chemikiem zajmującym się syntezą. Wiele innych opisano w cytowanych opracowaniach, a bieżąca literatura naukowa przynosi kolejne odkrycia i nowe rozwiązania w tej dziedzinie.

Literatura uzupełniająca Carreno M. C , Chem. Rcv.. 95, 1717 (1995). Makosza M . Synihesis, lOS (1991), Methoden der Organischen Chemie {!ioubenWeyt), D, Klamann (Hg.), Bd. Eli, Tcil I, 2. Thicmt Vcrlag, 1985. Mikołajczyk M., Drabowicz J., Kielbasinski R, ChiTal Sulfur Reagents: Applications in Asymmctric und Stereoselectirc Synlhesis, CRC Press, 1997. Warren S., Topics w Current Chemistry. 91. I (1980).

Synteza cząsteczek złożonych Przedstawione wcześniej (rozdzia! 2 i 3) zasady retrosyntezy pozwala­ ją, przy wykorzystaniu niezbędnych przekształceń grup funkcyjnych i dyskonckcji, na zaplanowanie drogi syntezy cząsteczek docelowych. Zasady te były dotąd ilustrowane przykładami syntez związków o mało skompliko­ wanych strukturach. Następnym krokiem jest zastosowanie tych samych re^ui do analizy re­ tro syntetycznej nieco bardziej złożonych produktów. Zatem, aby nasze ana­ lizy dotyczyły rzeczywiście syntezowanych cząsteczek docelowych, w pierwszej części lego rozdziału rozważymy drogi prowadzące do otrzyrnywiiiiia niektórych leków. W tej grupie produktów znajdziemy różne typy związków, często po­ chodne wielDfunkc)'ine, w r\'m także związki o dość złożonej strukturze, czasami też otrzym^ayanc w postaci jednego cnancjomcru. Obszerny przegląd stosowanych przez przemysł farmaceutyczny metod syntezy przedstawia cytowana na końcu rozdziału monografia (D, hcdnicer, L. A. Mitscher). Planowanie .syntezy złożonej cząsteczki docelowej \vymaga wyboru ja­ kiejś strategii postępowania (rozdział 3), ale skuteczna realizacja lej strate­ gii bardzo zależy od sposobów, jakie w tym celu zostaną zastosowane. Te sposoby to taktyka syntezy. Na nią skiada się umiejętne wykorzystanie możliwych przemian dostępnych materiałów wyjściowych, a zwłaszcza do­ strzeżenie odpowiednich reakcji kluczowych. W takim a.spekcie na od­ dzielne rozważenie zasługują różnego rodzaju reakcje typu domino (tande­ mowe) oraz wykorzystanie różnej taktyki w budowaniu układów pierście­ niowych. Gdy celem syntezy jest bardzo złożona cząsteczka produktu naturalne­ go, zadania stawiane przed chemikami są bardzo trudne, tak na etapie pla­ nowania strategii, jak i wyboru taktyki jej realizacji, a także samego prze­ prowadzenia zaplanowanych reakcji. Są wtedy dobre powody, aby mówić o sztuce syntezy, a wykonane zadanie traktować jako dzieło wybitne. Ana­ lizą takiego planu i jego realizacji zostaną zamknięte rozważania nad syn­ tezą.

252

7, Synteza cząsteczek złożonych

7.1. Synteza leków Synteza związków o aktualnym, a także potencjalnym tylko zastosowa­ niu w chemoterapii stanowi od przeszło stu iat citigle ważne zadanie che­ mików. Zadanie to dotyczy nic lylko syntezy nowych związków (często ana­ logów strukturalnych pochodnych znanych z aktywności fizjologicznej), ale także nowych metod syntezy produkowanych już i stosowanych leków. To ostatnie zadanie związane bywa z poszukiwaniem przez konkurujące firmy farmaceutyczne sposobów umożliwiających niezależne wprowadzenie na rynek własnych preparatów. Taka sytuacja powoduje, że więcej syntez le­ ków opisano w literaturze patentowej niż w oryginalnych pracach nauko­ wych. Wiele z tych opracowań to dzieła wybitne, a ich analiza pokazuje, jak za pomocą odpowiednich metod (koszta), osiągać zamierzone cele. Intere­ sującą dyskusję o współzależności między sukcesami metodologicznymi syntezy a ich zastosowaniami w przemyśle farmaceutycznym znajdzie czy­ telnik w artykułach przeglądowych (J. Gawroński, 19K8; R. A. Sheldon, 1996).

7.1.1. Związki heterocyl'waną do budowy p i cciocz łonowych układów z heteroatomami są reakcje cyklizacji z udziałem związków 1,2- i 1,3-dikarbonylowych. Stanowią one dwu- lub trójwęglowc fragmenty budulcowe pierścieni. Taka właśnie była synteza antypiryny i w podobny sposób moż­ na też utrzymać inne pochodne tego typu. Przykładem takiej cząsteczki do­ celowej może być Propyphenazone, aktualnie stosowany lek przeciwgo­ rączkowy i przeciwbólowy.

[I

II

O

O

+ PhNHNH Ph antypiryna

7.1. Synteza/efeiw

253

OEt

oJ^J^^o^^^ I

+

PhNHNH,

O Ph

Ph

rr

Propyphenazone

-Br

Odmiennej dyskonckcji w>Tnaga s>Titeza 2,4-oksa2olidynodionów — związków, wśród których wiele pochodnych wykazuje właściwości przeciwdfgawkowc (leki przcciwpadaczkowe}. Jednym z nich jest Trimethadonc (3,5.5-rrinictylooksazoIidyno-2,4-dion), Tu kluczowa dyskonekcja odpo­ wiadająca za retrocyklizację doiyczy syntonów, króre reprezentuje cyjanohydryna {fragment C^O) i zamaskowany kwas izocyjanowy. Warto zauwa­ żyć, że wykorzystany niedawno do takiej syntezy, dostępny handlowo N-(chlorosu!fonyIo)i2ocyjanian (CSI), jest najreaktywniejszą, spośród zna­ nych, pochodni} kwasu jzocyjanowcgo.

h-

NaHCOj 35-10'C pHB

aoy,

-Trimethadone 89%

Z. M a c h o ń i i n . . A c t a P o r Pharrn.,23 23(1966)

,CN

X

•OH

1 CISOjNCO EtjN, bwiien, Tnmethadone 2.HCI, B O H / 76'C.6h

56% M V Garc.aiin.,Synthesis, 697 (1991)

Podobna w istocie dyskonekcja odpowiada zamknięciu pierścienia w reakcji «-hydroksyestru (fragment CjO) i guanidyny (fragment CN)

254

7. Synteza cząsteczek ztożonych

(droga a). W takim przypadku niezbędne jest wprowadzenie do pierścienia dwóch dodatkowych grup metylowych, ale materiałem wyjściowym jest wówczas łatwo dostępny ester kwa^u mlekowego. Altcrnat^-wą jest wyko­ rzystanie kwasu izomasiowego, klóry łatwo może być przekształcony w ff-hydroksypochodną (bromowanie Hella-Yolharda-Zielińskiego, a po­ tem hydroliza) (droga b).

4^

^^

L^OOH

Y o

H.N. NH^ ^C^ [I materiał wyjściowy NH

>Y T ó.

,ŃH

\^COOR

- ^

r °"

H,N^

+

^NHj

cNH materjałwyjściowy

Inną jeszcze drogą prowadzącą do icgo samego układu heterocyklicznego jest cyklizacja iminy odpowiedniego ketenu z azydkiem kwasu węglowego.

C,HjOC(0)Ni 10QX

W. J. Kautfman, J. Org. Cham., 3S. 4244 (1970)

Również pochodne hydantoinowe, także leki o właściwościach przeciwdrgawkowych, oirzymywane mogą być na podobnej drodze. Tu dyskonekcja odpowiadająca retrucyklizacji wskazuje na użycie w takiej reakcji a-aminonitrylu (fragment C^N^), a zamiast pochodnej kwasu izocyjanowcgo wystarcza zastosowanie węglanu amonu. Tak syniezowana jest Difenyłohydantoina, lek zapobiegający atakom padaczki oraz zaburzeniom rytmu serca.

7.1. Synteza leków

255 O

NH Ph.

KCN

V=o /

CN

Ph

Ph

NH,

Ph \

C. NH.

(NH^bCOj

Ph

Ph

II

'^-^uU

H

n ^o US Patent. 2, 409. 754 (1946)

(/-A mi no nitryle sq także wykorzystywane w syntezie 1,3-diazoli, ale re­ akcja zamknięcia pierścienia przeprowadzana jest przy użyciu fbrmiimidu. W ten sposób otrzymywany jest drugi, heterocykliczny prekursor leku ko­ jącego (Spirilene), natomiast synteza pierwszego prekursora omawiana by­ ła już wcześniej (s. 34),

jpjrilene Ph Bn~r/

B ^ - ^ ^ V ^ 1. P^NH. \

/

HCONHj 17C'C, 12ti

/ACON ^^_/~y^'

2.KCN;H20, 25X

\

/ \ n

-C^:

\ = 0

^

NHPh

H.SO.

/a"C, lOit^m

'\

NHT"

Bn—

liSPflfflnf 3, 155,670(1367); 3. 73H, ?16(19fiB) Belg. Patoiit 633. (114 (19B4)

W syntezach różnych pochodnych imidazolu wykorzystuje się zwykle związki 1,2-difunkcyjne (fragment C^), dwie cząsteczki amoniaku oraz for­ maldehyd. Przykładem zastosowania takiej ot^ólnej metody jest otrzymy­ wanie leku Cimetidine, silnego aniayonisiy histaminy Tu. tak jak poprzed­ nio, lormaniid jesi symetycziiym odpowiednikiem formaldehydu. Zarazem

7. Synteza cząsteczek złożonych

256

jest on również, we wcześniejszym etapie, syntetycznym odpowiednikiem amoniaku.

Cimelidifie \

COOEt

HN^^N

HN^N

TT'

V^c 8 ""' * 2HjN-CHO

Cl V

J. TT

OE1 TT * H;N-CHO

\ ^

COOEt >—(

OOEt M> HN^—NH

dHO \

COOEt

r

CHO

CHO CHO

H

OOEt

{-HCOOH]

• N ^

lAH

^s^.

H. SotiniB. H. Schneider. Cheir, Ber.. 91. Sae (1968)

Jakkolwiek podstawowe układy heterocykliczne antybiotyków /t-lak[
7.1. Synteza teków

2B7

ścienia czteroczlonowego 1-Karbapcnamu. podstawowego uktadu hetero­ cyklicznego wielu naturalnych antybiotyków. Przedstawiona retrosynteza l-Karbapenamu, do realizacji procesu odpowiadającego pierwszej dyskonekcji {reiro-Łamkniccic pierścienia piccioczlonowego) wykorzystuje kata­ lizowaną solą rodu reakcję rozkładu odpowiedniej pochodnej diazowej, a następnie inscrcję utworzonego karbenu do wiązania N-H /i-laktamu. Sa­ mo przekształcenie aktywowanej grupy metylenowej /I-ketonoestru w po­ chodną diazową następuje dzięki tatwo zachodzącej reakcji z azydkiem kwasu p-toluenosulfonowego.

fetro-insercja

booR ^'^"^

OOR

1 -Karbapenam

/T^]OOR

/<^=>.^^=v^OOR relro |2 * 2]

rr a l«f i ah wy iściowy ^

,C^^SO,CI (CSI) Synteza

CoOBn I '-DA.THF;HMPA.-7e^C 2, AcOH

;OOBn 1 CSt.CH^Clj.O-C ^ 2. NajSOj. KjHPO, H;0, 25'C

258

7. Synteza cząsteczek zfożonych

OOBn

I;. A g p

D-BUTSHH

HBr,. HjO

toluen 110-C

COOBn 79%

90%

CtOn • 2Py CH^Clj, 2S'C ĆOOBn

P^-

TosN,. EljN •

COOBn 46%

76%

cHjCb

•"

i—N-^y^

OOBn 78%

^

CH3CN.25*C

ĆOOBr 96%

D. A Berges i in , Tetrattedion LstL, 22, 3567 (1901)

W syntezach 1-Karbapenamu, ze względu na konieczność wprowadze­ nia szeregu centrów stereogcnnych, dobrymi materiałami wyjściowymi są chiralne bloki budulcowe otrzymywane z cukrów. Interesujące omówienie takich metod znajdzie czytelnik w artykule przeglądowym cytowanym na końcu rozdziału (S, Maciejewski, M, Chmielewski, 1992). Alternatywną w stosunku do omawianych już, ogólną procedurą pro­ wadzącą do piccioczlonowych układów heterocyklicznych są reakcje addycji związków 1,3-dipolarnych. jeśli taka reakcja c>'kIoaddycji [2 + 3] zacho­ dzi pomiędzy tlenkiem nitrylu i enaminą, to może być ona wykorzystana do budowy pierścienia izoksazoiu, którego wiele pochodnych znajduje zasto­ sowania lecznicze. Warto tu również zauważyć, że łatwo otrzymywane na lej drodze pochodne izoksazolowe były też z powodzeniem stosowane jako zamaskowane grupy ketonoalkilowe w reakcji anelacji. podczas syntezy progesteronu (G. Stork. J. E. McMurry, 1967). W reakcji tej rcduktywne rozszczepienie wiązania N-O (H^. RaNi) przejściowo prowadzi do powsta­ nia cyklicznego hydroksyaminalu, ale w następnym etapie, po otwarciu he­ terocyklicznego pierścienia, następuje kondensacja aldolowa zamykająca

259

7.1. Syn(e2a leków

nowy pierścień karbocykliczny, a także nukleofilowe odszczepienie grupy acetylowej.

L,

—

n

j

^-

T : , ^-

UBI

U I

60%

^-

Progesteron

jZj

90%

G. Storti. J. E NłcMurry.J. Am. Chem.Soc, 89. 5464(1967)

Także reakcje cykloaddycji [2 + 41 z udziałem heteroatomów (reakcje hetero Dielsa-Aldcra) są używane jako mc:oda budowy układów heterocy­ klicznych i, między innymi, stosowano je w syntezie fizjologicznie czyn­ nych alkaloidów (L. H Tieizc, G. Kettschau. 1997), Termiczne otwarcie pier­ ścienia cyklobutanowego dostarcza w tym przypadku dien, który w rcgioI i stereoselektywnej reakcji z iminą tworzy nowy układ heterocykliczny. ^CN MeO„^_^fxj::HO

Meo"^^-^r

J::OOH MPO.

^-Y^^^y^

Py, (- H,0)

>;0OH

NaBH, HjO

MeO^^^^^^r

260

7. Synteza cząsteczek ztożonych MeO,

MeO

Tjy^>AĄ:;,X^

NaNH-,

COOH

.CN

Me

NHj, -3a°C Br

MeO OMe

CN 1

'xi

PMe

MeO.

[4*2]

MeO-

dien

dienofil

MeO.

86% T. Kamelani i m . Telrahodron, 2B. 73 (1973); 30, 1047 (1974)

Retroc)'klizacja układu izoksazolu podpowiada użycie w takiej syntezie monooksymu, odpowiedniej pochodnej 1.3-dikarbnnylowej. W taki wła­ śnie sposób, wykorzystując produkt kondensacji Claisena acetonu ze szcza­ wianem dietylowym, otrzymuje się N-benzylohydrazyd kwasu 5-metylo-3-izoksazolilokurboksylowcgo (lsocarboxazine), skuteczny inhibitor monoaminooksydazy, lek pobudzający krążenie krwi w mózgu i działający anty­ depresyjnie. Należy zauważyć, że zastosowany tu schemat rctrosyriiezy uwzględnia zarówno regioselckrywny przebieg cyklizacji (reakcja hydrok­ syloaminy z hardziej elektrofilową grupą ketonową), jak i tatwe wprowa­ dzenie do układu izoksazolu dodatkowej grupy funkcyjnej dzięki obecności w substracie grupy estrowej.

::**-*., 7.1. Synteza leków

261

CONHNHCH,Ph

COOR

-4

COOR

TT'

isocarboxazine

Y

*

o

> r "OR o COOEt

,COOEt

,,^^. >t^

>t^

O

o

rooEt i V i 2 ± 2 ^ EtOH, /n'C. 3h

1 i OH-/H;,0 j n I r\j\j 2. H^NNHj

[-^l

CONHNHn r

I.PhCHO .—^n''^

2.H^/P(iC

»•

lsocarboxaztne

P G Bsraldi i in., J Helerocycl. Chem , 19. 557 (1962): T. S. Gardner, J Med Clieni.. 2, 133 (1960)

Również nukieofilowy charakter oksymu wykorzystywany jest do za­ mknięcia siedmiocztonowych ukiadów heterocyklicznych, zawierających w pierścieniu dwa atomy azotu. Tak syntezowanc są bcnzodiazepiny — po­ chodne, wśród których jest wiele często stosowanych Icków kojących. Otrzymywany przez pośrednie C-acylowanie odpowiedniej aniliny ono-aminobenzofenon jest przekształcany w odpowiedni oksym, a ten, w wa­ runkach acylowania chlorkiem chloraacet\'lu, ulega cykiizacji do podsta­ wionego N-tlenku benzodiazcpiny. Redukcja tej ostatniej funkcji, a następ­ nie N-meiylowanie prowadzi wprost do otrzymania Diazepamu. Natomiast przegrupowanie tego samego N-tlenku w kwasie octowym wprowadza do pierścienia grupę hydroksylową, dając w rezultacie jeszcze silniejszy lek ko­ jący, Oxazcpam-

7 Synteza cząsteczek złożonych

262

Cl Cl 1>C0CI

Ph Diazepam (Valtum*) AcOH

H

,P OH

OAc

S. C. Beli. S. J. ChuldrasH, J Org. Chem., 27, 1691 {1962>

Pochodna 1,1-dirlenkiJ bcnzotiazyny (Piroxicam) jest dość często sto­ sowanym, niesierydowym lekiem przeciwzapalnym. Synteza tego związku oparta jest na reakcji powiększenia pierścienia heterocyklicznego, a stoso­ wanym, iaiwo dostępnym materiałem wyjściowym jest imid kwasu o-sulfonobenzocsowcgo (sacharyna). Potrzebny do powiększenia pierścienia atom węgla pochodzi zazvs7czaj od cstru kwasu chlorooctowego, ale sam proces ponownej cyklizacji może być przeprowadzony albo jako kondensa­ cja Dieckmanna {synteza 1), albo jako reakcja podobna do kondensacji Darzensa (synteza 2).

CONH-r'

\ reirc-kondensacja Dickmanna

Piroxicam

R'. Me. CHjCH20Me

^ - ^ ^COOR' 0 * ^

Me

€H,COOR'

263

7.1. Synteza leków

II

"NN

'r

CICHiCOOR'

<^/Ś J, Lombardino i in J Med. Chem., 15. 848 (1972): J, Med, Chan-,. 16.193 (19/3)

Synteza 1

_'

NNa

C.,H.,NMe,Br(kat ' " •"' •* CICH;COOR-,100-C

)4CH;COOR'

LCH^ONa

R- CH^CHjOCHj OH

otr

,COOR COOR'

-78'C

t^

o

Me

• a,..

•-Piroxicam ksylen, 135"C, 6h 97%

77% 83% J, Svoboda. J, Palecek, V, DedBk, Coli. Czech Chetr. Corrrr,,. SI, 1133(1986); M Palak, F Hampl. Coli. Czec»i Chem, Comm . 54. 326/ (1989)

Synlcza 2

N — M o + CICH,COOR'

NaH/THF

QQ^'N3H.'0MSQ_

^

34-C

40--50-

86%

'OR' aralDgic/nle do kondensagl Darzensa

264

7, Synteza cząsteczek złożonych

.COOR• Piroxicam

.^
Antydepresyjnym lekiem jest Vivaloxazine, pochodna morfoliny, otrzy­ mywana przy wykorzystaniu epichlorohydryny jako kluczowego subscratu w syntezie. Otwarcie pierścienia epoksydowego za pomocą 2-(benz)'loainino)ctanolu daje układ 1,5-dioiu. a jego katalizowana kwass^m cyklizacja tworzy z wysoką wydajnością 2-chiorometylo-4-benzylomorrolinc. Dwa na­ stępne etapy, tj. nuklcofilowe podstawienie chloru i hydrogenoliza yri^py benzylowej kończą tę syntezę. Otrzymany w ren sposób racemiczny pro­ dukt (handlowa forma Icku) byt też y.-ydzielony w postaci odrębnych enancjomcrów. To absolutnie niezbędny etap na drodze do wprowadzenia chiralncgo związku do lecznictwa, gdyż zawsze konieczne są badania farma­ kologiczne związków w obydwu entincjomerycznych postaciach. Rozdział racematu daje się tu przeprowadzić na drodze krystalizacji soli aminy z kwasem L- lub D-2,3-bis(4-metylobenzoilo)winowym.

euNH

<£^\ r ^ ' p ^ . H.so,^ 40°-70X I Bn

H, / Pd - C

VJvaloxizine U.KPatónn,310,236; F. Loffcis, Synih, Comm., 10, 59 (1980), R. Howa • in., J Med Chem., 19,10/4 (1976) J

7.1. Synteza leków

266

7.1.2. Związki chiralne Innym związkiem o jednym centrum stereopennym, a zarazem lekiem stosowanym przeciw iiryLinii serca i niedomof^om krążenia, jest 1-izopropyloamino-3-(l-niifiyloksy)-2-propano! {Propranolol), Związek ten jest stosowany jako mieszanina racemiczna, jakkolwiek jego (S) enancjomer jest 60-80 razy bardziej aktywnym Ickiem niż enancjomer (R), co wykaza­ ły już badania farmakologiczne przeprowadzone po pierwszym rozdziale racematu. Tak jak w poprzednim przypadku, również i tu udało się to osią­ gnąć przez krystalizację soli aminy z kwasem D-2,3-bis(4-mety!obenzoilo)winowym. Prosta analiza retrosyntetyczna dla produktu racemicznego znowu sugeruje użycie epichlorochydryny jako substratu kluczowego. Syn­ tezę taką w istocie przeprowadzono. Opisano leż bardzo podobną syntezę, z wykorzystaniem odpowiedniej chlorohydryny (I-chioro-3-(1 -naftyloksy)-2-propanolu)^

~!?-,gA

r^

a

^

rac-Propranolol

?''^ ^PlNH; »-

{±)-Propranolol

rozdział I racemalu^.^.. ^ (SH-)-Propranolol (aktywny)

V

R. Howe. R G. Shanks. Nalure, 210. 1336 (1966)

•H

cr

-y-

"Cl )"-PtNH, Propranolol

F'y (kal.) 1O0'C, 1Qti 86%

77%

A. F Crowlher. L H Smith. J Mwt.. Chom., 11, 1009(1986); USPatoif 3, 33/. 628(196/)

266

7. Synteza cząsteczek

ztożonych

Jednak otrzymywanie tego, jak się może wydawai^, prostego związku budziło bardzo duże zainteresowanie, w znacznej mierze ze względu na konkurencję na rynku farmaceutyków. Sytuacja taka stymulowała poszuki­ wanie nifkonwcncjonatnycli sposobów syntezy, bo te nieskomplikowane byiy już chronione paleniami. Interesujące rozwiązanie opisa) M. Sakai (1982). Wykorzysta! on do wprowadzenia grupy naftylowej katalizowane. selektywne otwarcie pierścienia niesymetrycznego dioksolanu. Mimo iż wydajność lego procesu nie jest wysoka, odzyskiwanie nieprzcreagowanego w tej reakcji siibstratu znacznie poprawia jego efektywność. W ten spo­ sób, wykorzystując jako maleriai wyjściowy laiwo dostępny ^-tetralon i przeprowadzając nksydat^nYną aromatyzację otrzymanego etem enolu za pomocą 2.3-dichloro-4,5-dicyjanO'l,4-benzochionnu (DDQ), zrealizował • on zamierzoną syntezę.

1 SnCIj/EtjN (CHjCife, -1 r c 2.H;0.3UNaOH 69%

DDO *"

Ptuprarolol

59% 47% •»• 2 7 % substrat wyd 77% M Sakai HWorocydBł, 19, 127/(19S2)

Odmienną drogę syntezy Propranololu opracowali chemicy wioscy. Za­ stosowali oni, jako kluczową reakcję, zamknięcie pierścienia 5-(jodometyto)oksazolidyn-2-onu na drodze n u ki eo (iłowego ataku jonu węglanowego na drugorzcdou7 atom węgla przejściowego jonu jodoniowcgo. Kolejne proste transformacje grup funkc>'jnych umożliwiły im wprowadzenie gru­ py 1-nafiyloksylowej. a alkaliczna hydroliza przekształciła oksazolidynon w końcowy aminoalkohol. Na uwagę zasługuje lu wielokrotne wykorzysta­ nie w syntezie reakcji z odczynnikami immobiiizowanymi na stałym nośni­ ku. Stosowana w odpowiedniej formie żywica jonowymienna (anionit, Amberlyst A-26) pozwoliła na bardzo skuteczne przeprowadzenie reakcji sub-

7,1. SyntB^ leków

267

stytucji nukleofilowych, a cala synteza, mimo iż dtiiższa niż te najprostsze, odznacza się wysoką wydajnością.

V.n

<^^-/sBr

Atr berty st /\-26

Amberly*! A-26

forrra CO-?'

CHC1-,

AcO

Y

1

•ofira CHjCOO

95%

HO

O.

K^CO,

CH^OjCI

MeOII

EljN, CHiCIj

70% 98%

T O

MesO AmbDitysl A-26 fodna -103%

O

9

oó Propraoolol -100%

70% G. Cafdi to, M, Orena. S Sandn, J Org Cheir., SI. 713(198E)

Jeszcze inną syntezę Propranolnlu opracowano, wykorzystując dyskonekcję pomiędzy pierwszym a drugim aromcm węgla w łańcuchu 2-propaiiolu. Do budo«7 nowego wiązania C-C użyto tu syntonów typu a' i d*"", aby w rezultacie otrzymać drugorzędowy alkohol. O ile aldehyd (1-naftyloksy)ociowy jako odczynnik reprezentujący synton akceptorowy był tu ia-

7. Synteza cząsteczek złożonych

268

twym do przewidzenia prekursorem, to zastosowany nukleofit węglowy, wprowadzający zarazem grupę izopropyloaminową (właściwie synton d'), stanowi jirzyktad pomysłowego wykorzystania kierowanego chelatowaniein metaiowania odpowiedniej amidyny (A. I. Meyers, 1980). Synteza obu prekursorów byia przeprowadzona z dobrymi wydaj nosciami, a sama kluczowa reakcja dawaia 90% właściwego produktu. Przedstawiona meto­ da etanowi zatem kolejny, t^fcktywny sposób otrzymywania nic-PropranolU-

/ C H . ^ , ^

Li'-®

j

-VC^HO

p-^HO

BuLi, THF^

L,/ą

j

Propfanolol 2. H-,0, OH

90%

A. Solladie-Cavallo, M. 8eficheqroun. Tatrahedron Lett., 31. 2157 (1993)

Ponieważ jednak pożądanym lekiem jest tylko enancjomer (S)-(-)-Propranolu, a jego epimer stanowi zbędny balast, którego metabolizm niepo­ trzebnie obcic-jża organizm pacjenta, jest rzeczą zrozumiałą, że synteza sa-

7.1. Synteza leków

269

mego akrywneyo enancjomeru byia przedmiotem uysitków wiciu chcmil.iw. Metody zastosowane w celu realizacji takiego zadania można, w za­ leżności od sposobu wprowadzenia centrum stereogennego, podzielić na: 1. Wykorzystujące chiralne bloki budulcowe, otrzymane ze związków pochodzenia naturalnej;o {cliiral pool). 2. Wykorzystujące enancjoselektywne reakcje, przeprowadzone na prochii:ilnych subsirarach, w rym: (a) enancjoselektywne utlenianie (epok.sydację) al­ koholu aililowcgo, (b) enancjo-sclektywną redukcję prochiraJnej grupy karbonylowcj, (c) cnancjosclcktywną addycję do prochiralnej grupy karbonylowcj. 3. Wykorzystujące kinetyczne różnicowanie enancjomerów w reakcjach enzymatycznych. Stosowane w metodzie 1 użyteczne chiralne bloki budulcowe otrzymy­ wane są zwykle ze związków pochodzenia naturalnego, w tym często z cu­ krów. Do takiej kategorii należy otrzymywany z D-mannitolu aldehyd (K)-2,3-0-izoprpoylidcnogliccrynow7, a także trudniej dosrępnyjcgo cnancjomer, który może być syntezowany na drodze oksydatywnej degradacji kwasu L-ask^djinovvego. Redukcja aldehydu, a następnie przekształcenie go w optycznie czynny tosylan pozwoliła na opracowanie alternatywnych dróg syntezy optycznie czynnego (S)-Propranololu z obu cnancjonerycznych prekursorów. Warto zauważyć, że pierwsza metoda wykorzystuje (S)-epichlorohydrync i w ten sposób, z optycznie aktywnym substrarem, powtarza syntezę klasyczną. Konfiguracja cliiralnego atomu węgla jest za­ chowana, ale ponieważ zmienia się „pierwszeństwo" podstawników, to al­ dehyd R daje (S)-Propranolol, Podobnie zastosowanie {S)-aldehydu prze­ biega z zachowaniem konfiguracji, bo także i w tych reakcjach nie nastę­ puje rozerwanie żadnego wiązania z chiralnym atomem węgla.

.V

-"TT"

NHSH^

D-mannitol

Tos

2 ToBCI/EtjN

OH

OH

Na

PhjP. C C I , DMF

HOCHjCHjOH

o-^^^n

"•ó

-^K^^

^^^NH

270

7, Synteza cząsteczek złożonych

(S)-Propranoloł

I—OH —OH

H -

2, ToaCi / EljN

HO OH kwasaskrobinowy

Tos 2 TnsCI/EiaN 3. NaOH

? ^ ^ i-PrNH, ~^.

(S^Propranolol

M. E. Jung, T. J. Shaw. J Am. Chem. Soc , 102, 6304 {1960); J.Jurczak. S. Pikul, T. Bauer. Teirahedron. 42, « 7 (1986)

Katalityczna epoksydacja alkoholi allilowych (reakcja Katsuki-Sharplessa) jest kluczową reakcj;^ .syntezy (5)-Propranololu z achiralnych mate­ riałów wyjściowych (metoda 2a). Uricniciiie alkoholu aliilowego wodoronadtlenkiem kumylu (CHP) katalizowane tytanianem i L-(-l-) winianem diizopropylu (DIPT) prowadzi do (K)-epoksydu, a przeprowadzone m silu otwarcie za pomocą 1-naftoksylanu sodowego daje chiralny diol. Związek ten, po reakcji z bromowodorem w kwasie octowym, a potem z wodoro­ tlenkiem sodowym, tworzy kolejny enancjomeryczny epoksyd, a jego otwar-

7.1. Synteza leków

271

cie z izopropyloaminą pozwala otrzymać pożądany prndukr (synteza I). Natomiast analogiczne utlenienie alkoholu allilowego w obecności D-(-)-winianu diizopropylu prowadzi do (S)-2,3-epoksypropanolu, który jest przekształcany w tosylan. Je^o reakcja z odpowiednim fenolanem, a potem otwarcie pierścienia epoksydowego daje w rezultacie również CS)-Propranolol. Chociaż obie procedury syntetyczne wydają się bardzo podobne, warto zauważyć, że w syntezie 1 pierwszy atak l-naftyloksyianu powodu­ jący otwarcie epoksydu dotyczy atomu węgla C-3, podczas gdy w syntezie 2 zachodzi selektywnie na atomie węgla C-1 (tosylan). Zatem L-C+)-winian diizopropylu jako katalizator epoksydacji w syntezie 1 daje (S)-Propranolol, a w syntezie 2 jego enancjomer również prowadzi do tego samego, optycz­ nie czynnego produktu o konfiguracji (S), Dzieje się tak ze względu na pod­ stawienie na innym atomie węgla. Syntez 1 ONa 5% mol Ti
LW^" Br ÓAc

3MNaOH MoOH. OT-

(S)-Propranolol wyd calk 4 6 %

Synteza 2 6%ii-olTi[OPr-i)^^ 6%rf-ol(-)DIPT

>N1^^^

CHP, 0=C, 6h

K^^-

ToaCI EtjN

(SI

O., 3 1 40%. 2 90% e.e.

NaH. DMF

7. Synteza cząsteczek złożonych

272

(S)-Prnpranolol 70% (2 etapy) J Ul KlundBf, S. Y Ko, K B. Shatpless, J Org Chom , 51 3710 (ISHB)

Oba schematy syntez, ten korzystający z chiralnych bloków budulcov\'ych, jak i ren używający epoksydacji Kafsuki-Sharplcssa, stanowią ilu­ strację w^'korzy srani a s^Tiictrii {i desymctryzacji) dostępnych materiaiów wyjściowych (s. 30). Dzięki temu możliwa jest synteza potrzebnego chiral­ nego produktu z prekursorów o przeciwnych konfiguracjach. Kolejną możliwość cnancjosclcktywncgo wprowadzenia do cząsteczki drugorzędowej grupy hydroksylowej stwarza redukcja odpowiedniego prochiralnego ketonu (metoda 2b). Oparta na katalitycznym uwodornieniu metoda grupy japońskiej stosuje do tej reakcji karbonylowy prekursor, syntezowany dzięki selektywnemu przekształceniu eteru 1-nafrylowo-allilowego. Reakcja ta polega na addycji HOBr do podwójnego wiązania, a na­ stępnie utlenieniu powstałej bromohydryny do bromoketonu. Substytucja nukleofilowa bromu izopropyloaminą daje odpowiedni keton, a jego średniociśnicniowa redukcja wodorem prowadzi do Propranololu. Skutecznym, enancjoselektywnym katalizatorem jest w tej reakcji kompleks rodu z chiralną difosfiną., otrzymywanym z !.-4-hvdroksyproliny analogiem (-)-BPPM (s. 61).

^ ^ - - ^ B' NaH, DMF 0-25"C, 6h

f-PrNH? ^PrOH y HjO 40'C

Nal AcOH / HjO 0-25'C, 6h

HCI H:,(20atm), k a r MeOH, t-ljN, S(rC, 20h

7.1. Synteza leków

273

98%, 91%e.e. (CeH„),P. kal.*: (Rh{1.5-cyklook1adien)CI]2.

cy^""". CONHMe

H Takahashi j in , J. Arr. Chem. Soc.. 112, 5876 (1M0)

F.nancjosclcktywna, katalizowana chirainym kompleksem lantanu, nuklcofilowa addycja nitrozwiązku do grupy aldehydowej (reakcja Henry'ego) jest kluczową reakcją w następnej syntezie nieracemicznego produktu. Umożliwiła ona krótką i bardzo wydajną procedurę otrzymywania (S)-Propranololu na drodze budowy nowego wiązania węj^iel-węgiel. Zastosowa^ na metoda przypomina wcześniejszą syntezę związku racemicznego, ale ^ dzięki odkryciu niezwykle skutecznych rhiralnych katalizatorów kwasowo-zasadowych (M. Shibasaki) otrzymywany produkt jest praktycznie (po l^rystalizacji chlorowodorku) jednym enancjomerem. g^^^HO CH3NO,,kar'(10%irrf) THr,

H,/PtO?

HjJPtO;

MoOH, 2 0 X (CH3)^C=0 2h 6(rC. 16h

50"C

80%.92%ee kal-*. [La-{R)-BINOL]

90% H. Sasai i In., Tekahetłron Leli., 34, Sbb (1993)

7, Synteza cząsteczek złożonych

274

Jeszcze inny sposób otrzymywania (S)-Propranololu "Aykorzystuje kine­ tyczne różnicowanie enancjomcrów w katalizowanej lipaz;} hydrolizie octa­ nu l-chloro-3-(l-naftyIoksy)-2-propanoIu. Pozostafy, dzięki szybszej enzy­ matycznej hydrolizie cnancjomeru (S). octan (R)-alkoholu może być prze­ kształcony w pożądany produkt w jedno- lub dwuctapow)'m prcKcsic pod­ stawienia chloru aminą. Także katalizowane lipazą acetylowanic raccmiczneyo alkoholu octanem winylu pozostawia nieprzereagowany alkohol o kon­ figuracji (K), a jego reakcja z izopropyloaminą daje (S)-Propranolol z lepszą niż 30% wydajnością chemiczną i o wysokim nadmiarze cnancjomerycznym (> 95% e.c.)- Drugi enancjomeryczny prekursor poddaje się inwersji konfi­ guracji, co czyni taką metodę enancjomerycznie zbieżną, a caty materiał wyj­ ściowy zostaje przekształcony w pożądiuiy produkt (por. s. 215).

o^Y^' -. ^*^

OAc

l i M i a PS iT-BuOH / H j O 25"C NaOhT l-PrOH^^O

r^

r^^^^^N--^ I ^«%t>*-%^

^PiNHj

PH , 0 , OM"

/•PrNH HjO, NaOH

r (S) Pfopranolol | I' '• >30%, >9&%e,8.

(R)

<-PrNHj

H. S. Beylnakatlj, A. A. Banerji. J. Org. Crwm. 56. S 3 7 2 ( i g g i )

Propranolol nie jest jedynym lekiem, który stosowany jest jako mie­ szanina racemiczna. mimo iż znacznie aktywniejsza farmakologicznie jest

7,J, Synteza leków

275

tylko jedna forma enancjomeryczna, i którego synteza asymetryczna budzi duże zainteresowanie. Podobnie chlorowodorek Fluoxetine (Prozac*), lek antydepresyjny i kojący, stosowany jako raccmat, stanowił ważny obiekt dla syntezy enancjosclektywncj. Ponieważ związek ten jest cliiralnym drugorsędowym alkoholem, a prekursor, odpowiedni /i-podstawiony propiofenon jest taiwo dostępny, to również i tu kluczową reakcją mogła być enancjosclckt^^wna redukcja. Tym razem jednak reduktorem jest borowodór, a chiralnym katalizatorem (S)-oksazaboro!idyna, związek otrzymywany z (S)-difcnyio|)iolinolu. Jest to przykład użycia jako enancjoselckt>'wnego kata­ lizatora związku nie będącego kompleksem metalu przejściowego. W\'dajność chemiczna tak za|irojeklowanej, czteroetapowej syntezy wynosi 77 82%, a otrzymany produkt zawierał 99,tJ% nadmiaru enancjomerycznego (R)-Huoxetine. Ponadto, odpowiednia procedura umożliwia odzyskanie uży­ tego do reakcji (5)-difenyloprolinolu. i^onieważ D-prolina jest także do­ stępna, użycie (K)-difenyloprnlinolu jako induktora chiralności pozwala na otrzymywanie drugie^jo enancjomcru riuoxetine.

1 « ^

QH równ BH3

LJ

kat.-,

^^

1h

^ M e 1 NaH, CH3CONMBJ 7 0 X , 0.511

97-99%

THF / HjO Z3X. 2h

FX

99%

1C0'C.12h 3-HCI

94-94% (RJ-FluoxelJne • HCI E. J. Coł«v, G. A. Reichard, Tełratiedron Lełt.. 30, 5207 (1989)

Cl

276

7- Synteza cząsteczek złożonych

Do ważnej grupy niestcrydowych leków przeciwzapalnych i przeciw­ bólowych należy szereg pochodnych kwasu a-arylopropjonowego. Wśród tych związków jest Naproxcn (s. 61), a także Ibuprofcn, kwas 2-(4-izobiitylot'cny[o)propionowy, 1 tu również, jak w poprzednich przypadkach, obok stosunkowo prostej, oryginalnej (pierwszej) syntezy, opracowano szereg mciod aUernatywnych. Tak w tej pierwszej, jak i w kilku innych, związkiem pośrednim jest iatwo dostępny ;)-izobutyloacecofenon. Kluczo­ wa dla syntezy reakcja polega na budowie nowego wiązania węgiel-węgiel poprzez addycję do grupy karbonylowej odczynnika reprezentującego synt o n d ' (-C0OH). Obok klasycznej reakcji prowadzącej do cyjanohydryny, stosowana jest tu także addycja dichlorokarbenu. W syntezach tych, w końcowym etapie korzysta się z łatwego do przeprowadzenia reriuktywnego usunięcia grupy hydroksylowej, znajdującej się w położeniu benzylowym, a izolowanie po­ średniego hydroksykwasn nie jest konieczne.

[HCN)

:oOH

rac-lbuprofen US Paimil 3, 228, B31 (1966)

OOH r;-heksan U'C. 30 min 40-45% M. Gancia i m.. Teirahedron. 49, 5433 (1993)

W innych syntezach ten sam keton poddawany jest przemianom mają­ cym na celu bezpośrednie zastąpienie wiązania C - 0 nowym wiązaniem C-C. Przytoczone, tylko niektóre przykłady: reakcja Darzensa, reakcja z ylidem siarkowym (metoda Coreya) oraz reakcja HWE, pokazują różnorodne możliwości realizacji takiej przemiany. Wszystkie cc mciody dają pożądany produkt z wysoką w7dajnością.

7.1. Synteza leków

277

, < ; ; r x , , , ^ ' ^ CICHjCN / (-CtH,.ONa

XXX

\<:\o,

O.

OH

r«afccia Datzensa Ai'

"Me

Ar

Me

>95% • ^ - Ibupfofen wya catk 7 2 % D. R. While, D,K. Wu, Checn. Comm,, 980 (19'<)

AI,SłO. toluen 100*C

MaONa, MeCN 25*C. 10 min 84%

>„

^

- .* i.^

HO NuOCI AcOH - aceton

96%

Ibuptofen

82% Jap, Patent, 78.18, 635 (1978)

- łiV'

i

fj"

^/k..^^^^^-^^^^

Q MeS MeO>jP(0) C(SMe^

SMe 1 TOBOH, EtOH

- ^

I bu pro fen

2 KOH reakcja HWE

(a)BuLJ/THF,-78X ( b ) N a H / D M E , -50"C

74%

80% 68%

M. Mikołajczyk i in , Tetratiodron. 34, 3081 (1978)

Możliwe jest także bezpośrednie utworzenie wiązania między pierście­ niem benzenowym a fragmentem odpowiadającym cząsteczce kwasu pro-

276

7. Synteza cząsteczek ztożonych

pionowego. Synteza laka została przeprowadzona dzięki iatwemu otrzymy­ waniu odpowiedniego aryIooiowiu(rV), a następne nukleofilowe podsta­ wienie ołowiu przeprowadzono przy użyciu metylowej pochodnej kwasu Mddruma (zamaskowanego nietylomalonianu). Ma

o ^ o PWOAc)^

'^xr°"^ o

ó

Py. CHCIj 10°C, Ki

Ibuproren

H. C Bali I in . Auslral J Chem.. 32, 1521 (1979); J T Pinhey. B. A. Rowe. Telrahwdton Letl.. 21, 965 (IflBD)

Jeszcze inną metodę syntezy kwasów a-arylopropionowych opracowa­ no, wykorzystując przegrupowanie związane z eliminacją cząsteczki azotu z nietrwałego criazolonu. Procesowi temu towarzyszy przeniesienie grupy ar)'lowcj do sąsiedniego atomu węgla. Natomiast sam związek przejściowy (triazoion) powstaje w wyniku dipolarnej cykioaddyc)i-l,3 estru difenyiowego kwasu azydofosforowego (DPPA) do enaminy utworzonej w reakcji między p-izobutylopropioferiem i piroMdyną. Otrzymana w wyniku prze­ grupowania N-fosforylowana amidyna ulega alkalicznej hydrolizie, a po za­ kwaszeniu otrzymuje się z dobrą wydajnością Ibuprofen.

1,3-dl polarna acłdycja

KOH Ibuprofen (CHjOH* P(0){0Ph)2 79%

7e% T. Shiroi. N Kawai, J Org. Chem.. 43.2936 (1878)

7X^Synteza leków

279

Przedstawione dol^d syntezy Ibuprofenu daj^ produkt raccmiczny i jako taki stosowany jest on w lecznictwie. Natomiast pożądane właści­ wości farmakologiczne kwasów a-arylopropionowych mają enancjomery o konfiguracji (S) i już obecnie Naproxen stosowany je^t w takiej wła­ śnie postaci. Opracowano metody pozwalające na rozdział diastereoizomerycznych soli tworzonych przez raccmiczny kwas 2-{4-izobutylofenylo)propionowy z enancjomerycznymi aminami, a także wykorzystujt}ce kinetyczny rozdział enzymatyczny (zwykle katalizowana lipaz;} hydro­ liza estrów Ibuprofenu). Przeprowadzając analizę retrosynieiyczną chiralnej cząsteczki Ibu­ profenu, należy brać pod uwagę trzy możliwe dyskonekcje. Dodatkowe metody stanowić może enancjoselektywna redukcja grupy metylenowej oraz enancjoHcIcktywnc przesunięcie 1,2 grupy arylowej w przypadku chiralnych, a-podstawionych acetali propiofcnonu.

s^COOH

O Ar

COAJX'

+

CH3I

Aux"' chiralny pomocnik

(S) Ibuprofen

Ar'^^X \ reliD-krzyżowe spricgaric [chiralny kalalizalorl

®

,

J^

CO. H, I

relro-hydrokarboksylaq3 Me HM

® ArH

•*•

X''''x(OOH> (chiralny odczynnik alkiiujący)

iR Ar

COOR retro 1,2-pf zesuniecie

H. S. SonaMar>«ii(i..Telrah«dron Asymmelry, 3, 163(1902)

'

280

7. Synteza cząsteczek zhżonych

Przykładem syntezy wykorzystującej reakcje odpowiadającą dyskonekcji S jest proste metylowanie pochodnej kwasu arylopropionowego i odpo­ wiedniego chiralnego pomocnika, W tej roli wykorzystana została iatwo otrzymywana z l,-vvalinolu oksazolidyna (D. A. Evans, 1981), a także kamforosultam Oppolzera.

1.(COCI),.SOCI; OOH lub i-Buococi / eiy^

1 (TMSIjNNa. THF -7BX

»1 Mei,-7e->-30'C

^xrr)

LiOH

[S>-lbuprofen

THF.'h,0 92%, 96% e e.

76% 92% d e , A. Fadel,Synlett.,4a(1992)

Ip, AgNO,

COOMe

MoOH, HC(QMe)j 9fl% MajAJ, CHiCI}, 40"C

so.

N

79%

I

7.1. Synteza leków

281

r^

^N-.fk

•T>f

BuLł THF, -TB-C Ual

LiOH. HjO; H3O THF

N

(S)-Ibuprof©fi

a9%.95%ee. 83% 9 5 % d e . OJ

•2^1:

w Oppalzer, S RassM J De Rrabamtar. Tslrahedron Lett. M 1539(1997)

Synteza optycznie czynnego Ibuprofenu według strategii dyskonckcji (1; wykorzystuje katalizowaną reakcję hydrokarboksylowania p-izobutylostyrenu. Taka katalityczna, enancjoselektj'wna reakcja, połączona z następ­ czym utlenieniem powstającego w znacznej przewadze właściwego aldehy­ du (20: 1) prowadzi bezpośrednio do otrzymania wysoce wzbogaconego enancjomerycznie produktu.

O J . THF, kat.'

CK)H

> CO + H^O PdCl;, CuCIj, HCI 2S"C, 1 alm 89%. S3%e.e

kat.*:

H. Alper. H. Nałhalie. J Arr'. Cheir. Soc.. 112. 2803 (1990)

Także katalizowane sprzęganie racemicznego związku Grignarda z brom­ kiem winylu daje w rezultacie prekursor pożądanego związku, a dalsze

7. Synteza cząsteczek zfożonych

282

utlenianie grupy winylowej pozwala otrzymać (S)-Ibuprofen. W syntezie tej wykorzystane zostało przeniesienie chiralności od liganda (R}-(2-(-butylo-2-dimelyloaminoetylo)difenylofosfiny, związku otrzymywanego z do­ stępnego, oilpowiedniego chiralnego aminokwasu.

MgBr

eter

A

Ar""^

( Me NiClj-L"

Me L*.

Me Me

/-Bu,

FA Me^N

PPhj

KMnO. NalO^

94%e,e.

(S)-lbuprofen

62%,94%e.e.

T Hayashi, N. Kuwamuna, Y. Ito. J Arn Chwci Soc , 100. ^8/6 (1987)

Asymetryczną syntezę Ibuprofcnu. wykorzystującą dyskonekcję 3) uda­ ło się przeprowadzić dzięki użyciu enancjomerycznej pochodnej kwasii {S)-(-)-mlckowego. Utworzony, elektrofllowy kompleks estru odpowied­ niego nicsylanu z glinem(III) ulega atakowi nukieofilowemu z odwrotnej strony w stosunku do grupy opuszczającej (S(^2). W rezultacie następuje inwersja konfiguracji i z (S)-():-(mesyloksy)propionianu metylu powstaje izomer (S) Ibuprofenu. Tę samą reakcję alkilowania Friedla-Craftsa przy uży­ ciu optycznie aktywnego CS)-a-(mesyloksy)propionianu w obecności chlor­ ku glinu wspomagano ultradźwiękami, uzyskując poprawę selektywności procesu względem (S)-Ibuprofcnu.

•^^NI^-COOMC ^H

MŁ

COOMe

OMes

.uO

-ArH OMe AlCIa

M

26-C

OX (Al) (inwersja konfiguracji)

7.1. Synteza teków

283

OOMe (SHbupfofen

O Piccotoiin.. J Otg Chem , 56.163(19911; C.Garolim., Butt. Soc. Cdin: BtHs.. 105, /!i!i(1996)

Opisana też została metoda syntezy asymetrycznej {S)-Ibuprofenu, wy­ korzystująca enancjoselektywne przesunięcie 1,2 grupy aryiowej w chirai­ nym, a-chioropodstawionym acetalu propiofcnonu. Syntezę potrzebnego do takiej reakcji prekursora przeprowadzono wykorzystując acylowanic Friedla-Craftsa izobutylohcnzenu za pomocą optycznie aktywnego clilorku kwa­ su (S)-a-chloropropionowcgo, otrzymanego z kolei z L-alaniny Sam proces przesunięcia grupy aryiowej zachodzi z inwersj.'( konfiguracji na chirainym atomie węgla, a taki przebieg objaśniany jest strukturą odpowiedniego sia­ nu przejściowego.

1^1 *-C.\

AJO

^...^ Me

, '^ICIj

CHjCI;, b-C

Me

*"

(SH-^) 80%, 100% e.e.

(S>-3lanina

MeO

OMe

HC(OMe):i

ZnC\,

MeCtjO-"~M«. Arrr-?fVJ

lołuen. 110°C

MfiOH. H

""'

r-CI

M^ -^cKzri Cl

95%, 82% e.e.

1.2-pizesuniącie grupy a rytów ej. inw«sja kiniligurac)i

Me

(SH+>75%.52%e.e.

st^i HCI

OOH

(S)-lbuprofen

O. Piccolo i In., J. Otg. Cham. 52, 10 (1987)

} 7. Synteza cząsteczek ztożonych

284

Szereg innych sposobów syntezy kwasów a-aryloptopiono\s'ych znaj­ dzie czytelnik w cytowanych na końcu rozdziału artykułach przeglądowych (J.-R Rieu i in,, 1986 i H, R, Sonawanc i in., 1992), a dobrym uzupełnie­ niem ilustrującym metody enancjoselcktywnej syntezy użytecznych związ­ ków są artykuły poświęcone asymetrycznej syntezie a- i /i-aminokwasów (A. Dąbrowska i in., 1998; D. C, Cole, 1994),

7.2. Taktyka syntezy 7.2.1 Synteza iteracyjna Zmierzając dn syntezy produktu zawierającego w obrębie cząsteczki kilka analogicznych elementów strukturaiiiych, stosunkowo często posłu­ gujemy się kilkakrotnie powtarzaną tą samą reakcją albo sekwencją reakcji. Tak właśnie odb^^wa się biosynteza wielu produktów, w tym np. kwasów tłuszczowych, które powstają z dwuwęglowych fragmentów przenoszo­ nych jako acetylokoenzym A, W syntezie abiotycznej jest to. między inny­ mi, typowa procedura otrzymywania pcptydu czy przedłużenia łańcucha cukrowego metodą Kilianicgo-Fischera. Taki sposób postępowania nosi na­ zwę syntezy iteracyjnej. CN

COOH (uzd^idl'

JCa^'

OOH / COOH H [ HO—

CHO H

CHO CHO

HO—

CHO -<3H OH

7.2^ Taktyka syntezy

285

Klasyczna metoda przedłużania łańcucha cukrowego nie jest stcrcoscIckrywna i za każdym razem, aby orrzymać jeden epimeryczny produkt, ko­ nieczny jest rozdział powstałych diastcrcoJzomerów (kr}'staJizacja soli wapniowych kwasów glikonowych). Wady rej pozbawiona jest metoda wy­ korzystująca nukleofdową addycję yupy formylowcj zamaskowanej jako 2-(trimetylosililp)tiazol. Addycja ta prowadzi, po uwolnieniu funkcji alde­ hydowej, do powstania zwi4zku o przedłużonym łańcuchu i konfiguracji nowej grupy hydroksylowej przeciwnej do sąsiedniej (anti, 90-98% d.e.). Jak pokazuje przytoczony przykład, procedura ta może być stosowana wie­ lokrotnie, tj. jako metoda iteracyjna srcrcoselcktywnego wprowadzania do cząsteczki grup hydroksymetylenowych.

r\ 1^1!!^ r\ NQ/

S^

2 TmsCI

S,t;-^^

SiMe,

yS, rCHO)

85-90%

1 M o ^ S i - S g ^ , ' BU.NF 2 KaH ^BriBi

CHO

Ó8n 96%. > 9 0 % 0.6.

-O 1 Msl. NaBHj •

—

•

—

^

aóćycja 33-99% HO odblokowania 70 80% Q

OBr

O

HO

-

2 HgCI^. MeCN I HyO

OBn

6en 62% en

OBn

ÓBn

OH

ÓBr

A Dontłoni i in., J. Org. Cfiefr'., S4. 693 (1989): A. Donctonj. D. Pwfotie, Aldndiimica Ada, 30. 35 (1997)

Meioda iteracyjna bywa również stosowana, gdy powtarzanie się clenu-niów strukturalnych w produkcie nie jest tak widoczne, jak w przypad­ ku pcptydów czy cukrów. Procedura tego typu pozwoliła na łatwe otrzyma­ nie nerolidolu, prekursora cyklicznych seskwiterpenów. Synteza ta wyko-

286

7. Synteza cząsteczek zfożonych

rzystuje wprowadzoną przez M. Julia metodę budowy ukiadu homoallilowego za pomocą reakcji z cyklopropylokarbinoleni.

r eBr / \

CH,Kł<)B.

t^HfJ 75%

20%

neroijóol

M. Julia I in., Buli. Soc. Chim Fr.. 1076 (1960)

Inny jeszcze przykład procedury iteracyjnej stanowi dwukrotnie stoso­ wana reakcja przemiany aldehydu w liomnlogiczny a-fenylotioaldehyd. Je­ śli taka dwuetapowa przemiana przedzielona jest reakcją Wiliiga, wprowa­ dzającą dwa dodatkowe aiomy węgla, a następnie przesunięciem wiązania podwójnego, to w rezultacie mamy metodę przekształcającą aldehyd w od­ powiedni związek 1,4-dikarbonyiowy o zablokowanej jednej funkcji karbonylowej (grupa fenylosult-enylowa w położeniu winylowym).

RCHO

L i ^ ' ;Ph OM 3Me THF. -78 - - « ' C ^

OH > A v . ^ JDMe 1 ^ SPh

Mesa

SPh I

Et^N

R''\:HO 71-88%

1 PliiP=CHCOOH|^

^ '-B^oK 11/iiir (irygacja)

1.2. Tal^ka_syrHezy

287

SPh

"*"

OOR'

SPh

SPh

DIBAL-H

Li-^: OMe

Fr*^5>'''^H0

THF.-7a'C

68%

_^

SPh T

SPh T

Fr''"^=>''\,''^S3Me i ^

MesCI _

rPhąPĘCHCOOR-

EljN

2 f-BuOK * (izomeryiacja)

SPh

SPh

75%

T, Salo * i n . J Am, Cham Soc.. 110. 5209 (1988)

Występujący w wiciu produktach naturalnych ukiad optycznie aktyw­ nego VTV-diolu, zarówno o konfiguracji syn, jak i anti, może być wprowadza­ ny iteracyjnic przy użyciu K./i-epoksysiłanów. Kluczowymi reakcjami Sij tu­ taj enancjoselekiywna epoksydacja Katsuki-Sharplessa, a następnie prze­ dłużenie łańcucha węglowego z jednoczesnym, ponownym wprowadze­ niem wiązania podwójnego. Ta druga reakcja zachodzi dzięki wykorzy.staniu do otwarcia epoksydu anionu fenylotio(trimetylosHilo)rtietanu. Przed następną reakcją epoksydacji przeprowadzana jest jeszcze rodnikowa izomer\'zacja utworzonego podwójnego wiązania, tak aby cały produkt miai wyłącznie konfigurację irans. Na tym etapie możliwe jest tez odwrckenic konfiguracji asymetrycznej grupy hydroksylowej przez zastosowanie reak­ cji Mitsunobu, co w rezultacie umożliwia syntezę syn lub anti dioiu, a me­ toda zyskuje stereochemiczną uniwersalność.

Me,Si.

L-(+>-DIPT. IKOPi-i),. 9ila l A

BrlBr. 50% NaOH

(-BuOOH,CH;Cl2,2[]'C

BuiNBr

(epoksydacja Katsuki-Shaiplessa)

Me ) S i . M p K , ^ J D B n

(O-benzykiwame)

\ p Ph, h, B BuLi. THF,-4O~0X

» 89%. 9 8 % e.e.

(olwaicm epoksydu)

.

288

7. Synteza cząsteczek złożonych i'SlMe~ MejSi -PhS© PhS'

1. Hydroliza

Ue,Si

OBn 3. PhSH(kal). AIBN(kal.; ^ _ .. benzen, 70"C OSiMe^ (izomaryiacia)

Me^Si, 1 Epoksydacja Kalsuki-Sharplessa 2. O-benfykwanie

OH 62%

Me

'"'-lX^--^OBn i OMnrcis epoksydu

2. IzomaryuK^ atkenu

OBn H

Rn * " MeiSi °" I.EpoksydacjŁi ^ ^.••• Katsuki-SliarFilessii O 82% 2. O-berizylowanfe

Me^Si ÓBn 51%

Odwrócenie konfiguracji 1 Epoksydac)a Kalsuki-Sharpiessa

Me.Sk

2 DEAD, PhjP. P - N O ; C B H ^ C O O H OH

^HF. O"C

3. NaOH, T H F / H j O

_^

MeaSi Bn OH 71%

OBn i Ó8n

7.2. Taktyka syntezy

289

OH MejSi

Bn Bn

P Rautici, J. Wicha, Tefratiedron: Asymmetry, 7, 763 [1996)

Iteracyjna metoda syntezy stanowi też podstawę otrzymywania dendrimcrów. Są lo m^ikrocząsteczkowe zwiq2ki n złączonych ze wspólnym rdze­ niem kilku tańcuchach, które dalej rozgałęziając się wielokrotnie, tworzą strukturę przypominająca koronę drzewa. Gdy rdzeń takiej cząsteczki pod­ stawiony jest symetrycznie, rozj;ałcziające się binki budulcowe ulokowane są wówczas sferycznie wokói rdzenia. Iteracyjna synteza takich związków może być przeprowadzona z użyciem liniowych {między innymi akryloni­ tryl) lub rozgałęzionych już fragmentów struktury, np. Tris, tris(hydroksyrnetyio) metyloamina. :u NaBH,

-NH,

H,N'

CHjOH, 2h

707=

H,M •g^^N^

»" AcOH. 24h

H.N|.X^ 24%

64% F, Buhleiet. W Wehrrwr, F. Voglle. Synthesia, 15S (1978)

290

7, Synteza cząsteczek złożonych

J

cooBu-r

COOBu-f

1

RaNi / Hj

/ • - \ .

6 0 X , 24h

7o-airc

\

COOBu-f

:Oa

/-BuOOCs. ]

COOBu./

COOBu-/ \ y ^—COOBu-/

EŁjN, benzen tVC

\_^COOBu (

1 HCOOH, Z5'C. ?Oli 1

20h "

2 HiNC!CH;CH.COOFi>l)3 DCC. HBT. DMF. 25-0

71% COOBiI-) (-BuOOC^ :OOBu./ COOBu-/ ŃH

•^CO, (-BiiOOC

/^^\^COOBii-/

{" ,N
COOBu-f

61%

G R Newkome i in . J Org Chem.. 58, 7162 (1991)

Klasyczny przykład zastosowania syntezy iteracyjnej stanowi otrzymy­ wanie peptydów. Od przeszfo trzydziestu lat dominuje tu synteza na sta­ łym nośniku (metoda Mcrritlelda, 1963). Stałym nośnikem jesi chlorometyiowany kopolimer styrenu i p-diwinylobenzenu. Reakcja N-chronionych aminokwasów z grupami -CH,C1 polimeru tworzy estry, które po odbloko­ waniu grup aminowych mogą być poddane sprzęganiu z akt^^wowanyrn C-kuficeni kolejnego, N-chronionego aminokwasu. W ten sposób powstaje

1.2. Taktyka syntezy

291

pierwsze wiązanie peptydowc. Odblokowanie grupy aminowej, a następnie powtórzenie procedury sprzęgania i odblokowania wielokrotnie pozwala uzyskać uligopeptyd n pożądanej sekwencji aminokwasów, Powstające produkiy uboczne oraz stosowane w nadmiarze reagenty są cu w zasadzie ła­ two usuwane dzięki przem)'waniu złoża polimeru po każdej operacji. Taki sposób prowadzenia syntezy umożliwi! jej automatyzację, tj. posłużenie się systemem sterowanych dozowników w odpowiednim czasie traktujących złoże właściwym roztworem. Jednak metoda nic jest wolna od ograniczeń i niedoskonałości. Główna wada polega na gromadzeniu się produktów ubocznych związanych ze złożem. Dzieje się tak gdyż, mimo stosowania nadmiaru odczynników, reakcje sprzęgania i odblokowania nic przebiegają ze 100% wydajno.ścią. Powtórzenie cyklu 10 razy (np. dekapcptyd) przy 98% wydajności wprowadzi ok. 18% nieusuwalnych zanieczyszczeti. Dla­ tego do otrzymywania polipeptydów wybierana jest zwykle procedura czę­ ściowo zbieżna, ij. metoda stosująca łączenie za pomocą reakcji w roztwo­ rze fraj;mentów wcześniej uzyskanych metodą Merrificlda. SocM

_T

•H-jCI

^.

fl

I.FjCCOOHIubHCI-AcOH

- C H ^ O - C - C H - N H BQC

AcOEl

R

^ 2. Et-,N

BocNH, OH H//D DC CCC B o c N H . .X ^ 00O

Hr-O-i C - C H - N H ,

R

°^

^#-CHr-0-C-CH-NH-C-CIH - N H B o c

^ B" o^ c H H ^ i : O 0 C , H.NO,-p

h i

BocHH^i

. # C H ; r H D - C - C H - ł g h + t ? - CH-NHHBoc l

HC^

*

m~ A - C H ^ r

*

Hi?-^"V

,p-ChH^H4-C-CHfNH,

R B. MernHeW. J Am Cherr Soc. 85, 2 U 9 (1963): U Badan%Ay. Y S Klaiisrwr. M A Ondelti. Poptirie Syn/hs.sT.s. .1 Wiley, 1976

W reakcjach substratów bezpośrednio związanych ze złożem obserwo­ wano też ojjraniczenia .spowodowane dwufazowym charakterem procesów. Z te^o względu, oprócz eh lorom ery I owa ncgo, sieciowanego polistyrenu (żywica Merrifielda), dziś chętnie stosowane są żywice zawierające jako

292

7. Synteza cząsteczek złożonych

łączniki (wysięgniki — ang. spacer arms lub tentades). zwi4zanc z powierz­ chnią polimeru, np. fragmenty glikolu polioksyctylenowcgo czy kwasu e-aminukapronowego. Ich wprowadzenie powoduje, że reagujące grupy zniijduJ4 się w otoczeniu rozpuszczalnika, a nie bezpośrednio „zakotwiczo­ ne" na samej powierzchni. Jeszcze innym rozwiązaniem tego problemu jest użycie jako matrycy polimerów rozpuszczalnych, np. samych glikoh polioksyerylcnowych, które, zmodyfikowane związanym produktem reakcji, mogą być wytrącane po dodaniu eteru dictylowego. Takie sposoby pozwa­ lają zachować zalety syntezy na stałym nośniku, a jednocześnie prowadzić reakcje w fazie ciekiej. Sukces metody Merriflelda zachęcił chemików do wykorzystania wielu różnych reakcji z substratami związanymi z polimerowymi no.śnikami, a przegląd takich metod syntezy jest cytowany w spisie literatury uzupeł­ niającej O- S. Fruchtel, G. Jung, 1996).

7.2.2. Chemia kombinatoryjna Reakcje na stałym nośniku stanowią też podstawowe narzędzie stoso­ wanej od stosunkowo niedawna (lvi. Gcyson i in., 1984; A. Furka i in., 1988), chemii kombinatoryjncj. Powstała ona jako sposób poszukiwania nowych Icków i opiera się na szybkiej i łatwej .syntezie możliwie dużych ko­ lekcji podobnych związków (bibliotek), które następnie poddawane są te­ stom na aktywność biologiczną. Przypomina to sytuację «akcji immunolo­ gicznej . Gdy nowy antygen jest wprowadzany do układu, napotyka tam bar­ dzo dużo przeciwciał. To jedno spośród nich, które wiąże się najmocniej z antygenem, jest następnie namnażane w wielkiej ilości i daje wiaściwą re­ akcję systemu odpornościowego. Zachodzi tu też pewne podobieństwo do badania aktywności biologicznej związków naturalnych. Testy lakie odby­ wają się zwykle na ich mieszaninach i gdy mieszanina okazuje się nieak­ tywna, za nieaktywne uważa się wszystkie jej składniki. Dopiero po usta­ leniu właściwej, aktywnej frakcji preparatu (np. określonej części ekstrak­ tu roślinnego) dokonuje się jej rozdziału na indywidualne związki. Podejście chemii kombinaioryjnej składa się zatem z dwóch etapów: syntezy biblioteki i znalezienia wśród wielu otrzymanych związków tego aktywnego. Synteza biblioteki pokrewnych sobie nawzajem, ale różnych związków może odbywać się metodą „dziel i łącz" (spUt and poot), zapew­ niającą największą różnorodność produktów lub w sposób równoległy. Za­ zwyczaj ta pierwsza metoda służy do badań wstępnych (dostarcza miesza­ nin o odpowiednio modyfikowimym lub zakodowanym składzie), ta druga zaś jest stosowana w celu optymalizacji struktury w grupie aktywnych już

7.2. Taktyka syntezy

293

połączeń (dostarcza bibliotekę indywidualnych związków). Przykładem za­ stosowania pierwszej metody może być synteza biblioteki, przeprowadzo­ na w celu zbadania akt)'U'ności trójpcptydów złożonych z 20 naturalnych aminokwasów. Związków takich jest 2 0 \ tj. 8000. Gdyby taką statystyczną mieszaninę otrzymano i zbadano bezpo.śrcdnio, te znalezienie tego jedne­ go aktywnego trójpeplydu nie byłoby możliwe. Zatem aby to osiągnąć, na­ leży otrzymać bibliotekę składającą się z trójpeptydów syntczowanych w szczególny sposób. Do pierwszej, przeprowadzanej reakcji używa się mieszaniny 19 aminokwasów {eliminując jeden), a do następnych pelnc ze­ stawy, t). po 20. W ten sposób powstanie mieszanina 19 • 20''. tj- 7800 związków, a test wykaże, czy obecność brakującego iuninokwasu jako pierwszego jest potrzebna dla aktywności peptydu. Kolejne eliminowanie jednego aminokwasu z syntezy {20 mieszanin dla aminokwasów na pierw­ szej pozycji, 20 na drugiej i 20 na trzeciej) oznacza konieczność otrzymania hibliotet:! złożonej z 60 mieszanin trójpcptydów. Syntezę taką można pro­ wadzić metodą „herbacianej torebki" z aktywną ż)'wicą, zanurzaną w od­ powiednich roztworach zawierających mieszaniny pochodnych aminokwa­ sów. To jest oczywiście łatwiejsze zadanie niż synteza wszystkich KOGO ind>'widualnych związków. Natomiast synteza równoległa oznacza najczę­ ściej użycie zestawu rnikroreaktorów z porowatym dnem. napełnianych ży­ wicą ze związanymi, różnymi substratami, a następnie, przez umieszczenie ich w jednym, wspólnym naczyniu, przeprowadzenie jednocześnie tej sa­ mej sekwencji reakcji. Zastosowanie kilku takich zestawów pozwala, dzię­ ki odpowiedniej kombinacji immobiliznwanych substraiów i stosowanych w każdym zestawie odczynników, otrzymać w krótkim czasie bibl»iekę kil­ kudziesięciu różnych pochodnych tego samego typu. • Metoda syntezy równolej^łej służy nie tylko poszukiwaniom substancji D optymalnych właściwościach biologicznych. Na tej drodze również mogą być identyfikowane, a następnie optymalizowane struktury nowych katali* zatorów. W ren sposób, otrzymując kolejno dwie biblioteki chiralnych liyandów, M. S. Sigman i B, N. Jacobsen znaleźli wśród nich taki, który umożliwia przeprowadzenie asymetrycznej reakcji Streckera z uysoką enancjoselektywnością. Pierwszym krokiem w tych poszukiwaniach była synteza jednego tylko chiralnego liganda i zbadanie wpływu na enancjoseIcktywność różnych, dodawanych jonów metali. Okazało się, że najlepszym katalizatorem jc&t sam ligand (19% e.e.). Na podstawie tego wyniku przy­ gotowano bibliotekę 48 ligandów, zmieniając chiralne diaminy, aminokwa.sy i łączniki między nimi, a także podstawniki w pierścieniu układu salicylidenowcgo. Wynik tej optymalizacji (45-55% e.e.) wskazał elementy struktur)' odpowiedzialne za stfreosclektywność i na tej podstawie zbudo­ wano drugą bibliotekę 132 związków, pochodnycli tiomocznika (łącznik) z niepolarnymi L-aminokwasami i fragmentami aldehydu 3-tert-butylosali-

7. Synteza cząsteczek ztożonych

294

cylowego, W rezultacie znaleziony został wysoce enancjoselektywny kata­ lizator {91% e.e.), o strukturze, której wcześniej nie dało się przewidzieć.

,, tącznik 1

[—

Bibliolflka 1:

, V
.,

Aminokwas"^—

Łącznik 2

—NH

N ^

,J

Łącznik 1;—C-(CH2]f,NH48związków

Aminokwas*. L-Leucyna, D-Leucyna, L-Hislydyna, L-Fenyloglicyna Łącznik 2 y >>== Xx Ph. Ph \ HjN

Diamina*'

R': l-Bu R^ f-Bu

Ph / NH,' H,

/-Bu H

H Biblioteka 2:

{X: (X: O, O S

S

l-Bu Me

Br Br

/-Bu NO^

R^

--^M^^Kk-^-^^^R^

S

132 związki

H f-8u

•?'

#—W^

H,

H

H

f-Bu' R': i-Bu, sec-Bu, PhCH;, MeSCH^CHa, p-H0CgHfiH2- ""Bu, Ph, c-CoH-i, (-Bu R^ R^ Ph

N-CH,Ph

R*:OMe H, f-Bu, Br L»g •

N ^ ^" ^ ^ U"

1 f\\^^ k i ^

, R^ OMe

Ri; /-Bu, R^-R^:

F ^ C ^ ^ ^ ^

1. Lig* (4% mol)

Jf

Toluen. TmsCN,-7B'C |«*'^N^''^CN 2, (FjCCOljO

^

L ^ 78%.91%ee.

M. S. Sigman. E, N, Jacobsen, J. Am, Chom, Soc.. 120, 4901 (1998)

7.2. Taktyka syntezy

295

Przykład ten pokazuje, że metody chemii kombinatoryjnej wykraczają już daleko poza tradycyjny zakres zastosowań, tj chemię medyczną i należy oczekiwać, że najbliższe lata przyniost| dalsze postępy na tym polu. Meto­ dy te jednak, jak i ogólnie synieza iteracyjna, nie moyą być wykorzystane do otrzymywania cząsteczek docelowych o bardzo zróżnicowanej struktu­ rze. Wtedy konieczne jest odwołanie się do planu syntezy dyktowanego etapami konstrukcji potrzebnego szkieletu węglowego, w tym zwłaszcza reakcjami zamykania pierścieni. ^

7.2.3. Reakcje zamykania pierścieni Warto zauważyć, że łatwe zamykanie się jednych pierścieni i brak ta­ kiej reakcji w innych przypadkach znajduje prostą interpretację na gruncie efektów stereoelektronowych. Reguły llaldwina (j. E. Baldwin, 1976) prze­ widują, że aby taka reakcja była efektywna, kąt między zbliżającym się ro­ dzajem chemicznym (jonem lub rodnikiem) a podwójnym wiązaniem dn którego ma się on przyłączyć, powinien być bliski 109'' (kąt walencyjny). Je­ śli struktura substratu umożliwia taki atiik, to reakcja zachodzi i tworzy się odpowiedni pierścień. Ilustracją tej reguty jest odmienny przebieg cykłizacji 5-hydroksy-2-mciylcnocsiru (addycja I^lichaela) i 4-hydroksy-2-metylenoe.stru (laktonizacja). Dalszymi przykładami reakcji zamknięcia pierścienia, których selek­ tywność objaśniają reguty Baldwina, są omawiane wcześniej reakcje cyklizacji egzo rodnika 5-heksenylowego i cykłizacji endo rodnika 6-heptenylowego (s. 179).

\ 1G9°

'".'

Ha MeO^C—^

M^ J

t) -o^ MaOH

MeO,C

7. Synteza cząsteczek złożonych

296

9

\/:0OMe

'^""i.

OMe

Reakcjom zamykania pierścieni sprzyja czasami zasiosowanic specjalnej taktyki. Należy do niej synteza na matrycach jonów mciali {lempłate synthesis). Metoda ta jest chętnie stosowana zwłaszcza do syntezy makrocyklicznych ligandów, np. eterów koronowych, ale także inne ukiady pierścieniowe mogą l^y^ konstruowane z wykorzystaniem matrycy, wokół której najpierw „organizowane" są cząsteczki siibsiratów. Ważnym zastosowaniem tej tak­ tyki są katalizowane metalami reakcje oiigomeryzacji alkenów i alkinów. Niekiedy takie reakcje inicjują cały cyk! przemian i w wyniku kaskadow-e^o procesu (reakcja typu domino) umożliwiają krótki) syntezę złożonego pro­ duktu. Taka właśnie transformacja pozwoliła Yollhardtowi na częściowo zbieżną, efektywną syntezę i-dc-estronu. Katalizowana łatwo dostępnym (j)^-cyklopentadionylo)dikarbony!okoballem cyklotrimeryzacja [2 + 2-4 2] prowadzi do zamknięcia układu be nzocyk lobu te nowego, a następna reakcja termicznego otwarcia pierścienia cyk lobu tenowego daje pochodną orto-chinodimetanu. Tak utworzony reaktywny dien w reakcji |4 + 2] zamyka od ra­ zu dwa kolejne pierścienie, iworzijc w rezultacie pożądany układ steroidu.

Me.S Me,S.^^^-^*^

H

H

Me,ś

FnCCOOH ^

•

Pb{FjCC00)4 71%

7^2. Taktyka syntezy

297 rt

rac-estron

89%

79%

43%

R. L, Funk, K. P. C. VoNhaf(ll. J. A m Cherr. Soc.. 102, 523, 5245 (1980), K. P. C- Vollhardt, Sitalefliea and Tactics ki Organie Synlhesis. T LJndbefg (ed.J. Acadwnic Praas, 1 9 M , s. 299

Katalizowana tym samym kompleksem kobaltu cyklotrimeryzacja z udzia­ łem jednej cząsteczki nitrylu i dwóch cząsteczek acetylenu prowadzi z dobry­ mi wydajnościami do odpowiednio podstawionych pochodnych pir)'dyny. Istotny problem stanowi stcrcoselektywność reakcji cyklizacji. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, gdy do obecnego już jednego pierścienia dobudowywany jest następny Pierścienic takie mogą łączyć się w położeniach cis lub trans, a z zasady tylko jeden z Izomerów jest celem syntezy. Tak jcsi w przy­ padku otrzymywania naturalnych steroidów lub terpenów. Pierścienic C/D steroidów, a także bicykliczny fragment witaminy Dj (s. 206), stanowi 3-mcr>'lo-trałT.c-hydrinadan, związek, którego synteza byta przedmiotem licznych prac (przegląd, R Jankowski, S. Marczak, J. Wicha, 1998). Czasa­ mi, dzięki użyciu chiralnych pomocników lub katalizatorów możliwa jest wprost .synteza stcrcoselcktywna. Jest to szczególnie ważne, gdyż grupa stereogenna, raz wprowadzona do usztywnionego układu cyklicznego, w następnych reakcjach często powoduje dalsze przeniesienie chiralności (reaJccje zachodzą w znacznym stopniu diastereoselektywnie). Rolę takiego optycznie czynnego bloku budulcowego reprezentującego 3-metylo-irfltis-hyJrindan pełni keton Ilajosa-Wiccherta, otrzymywany w katalizo­ wanej L-proliną re
7, Synteza cząsteczek zlożonycti

298

AcOH; HjO

3 mol % L-prolina DUF, 1 6 X

HjSO^. DMF

7 0 - 7 6 % , 9 9 - 9 9 , 4 % e.e.

Z G.Haios. D R PairJiih, Org. Synth. 63. 26 (1^8^)

Wspomniane przeniesienie chiralności w obrębie układu pierścienio­ wego dokonuje się bardzo skutecznie przy wykorzystaniu wysoce stcrcoselektywnej addycji Diclsa-Aldera. Tak;.) kluczową reakcję zastosował W. Oppolzer do cnancjosclcktywnej syntezy poctiodiiej csironu. Tak jak poprzed­ nio, zamaskowaną postacią reaktywnego dienu (ortw-chinodimetanu), a za­ razem prekursorem pier.ścienia A steroidu, była lu pochodna bcnzocykJobuienu. Do otrzymania fragmentu z pierścieniem D U2y[0 natomiast addy­ cji Michaela sprzężonej z alkilowaniem powstającego pośrednio enolu. Obie wprowadzone do pieścienia cyklopcntanonu grupy znajdują się względem siebie w położeniu trans'. Uwolnienie grupy karboksylowej po­ zwoliło na wydzielenie jednego enancjomeru na drodze krystalizacji diastereoizomerycznych soli z (-ł-)-efedryną. C-Acylowanic chiralnym chlor­ kiem kwasowym, a następnie acidoliza estru i dekarboksylacja /J-ketonokwasu daia 1,4-dikcion, natomiast tandemowe termiczne otwarcie pier­ ścienia cykiobutenu połączone z następczą addycją [4 -f 2] daio optycznie aktywny eter metylowy 11-oksoesironu.

1. (CHp=CHir,ii(C—CBu-f)Li eter / THF -7C'C 2

Br'''^COOCHi HMPA (addycją tanderrowa)

*^'^>^' OMe

1 KOH/MeOH 2. H*; kryai soli z [•J-efedrynq 3
85%. 7 1 % d , e . (trans) ' Ta tandemowa, stcreoselekiywna reakcja znalazła też liczne Ziisiosowania w syntezie prosiaglandyny PGE^ [pjirz, s. 161).

7,2. Taktyka syntezy

299

1

\_ y-

„4tfs^_>^°^^'^'

THF. -78°C i.FjCCOOH.CCiOMF-py 79% (+)-izomer

O.^^"'..

.jCri

"-CinHj^.Ar '"H

k.

CHjO'

63%

CH,0 56% [a],, + 387" ester metylowy estronu

W Oppokw, K. Baitig, M. Petfzilka. Helv. Chim. Acla, B1. 1945(1976), W. Oppolzer, SyntheEiB. 793 (1976)

Jeszcze innym przykładem kaskadowego procesu z wykorzystaniem re­ akcji na matrycy metalu jest katalizowany tctrakis(trifenylofosnno)palladem(O) jednoetapowy proces zamknięcia czterech pierścieni. Reakcje laką określa się mianem „reakcji typu zamka błyskawicznego" (zipper modę reacdon), gdyż w jej trakcie stanowiący matrycę, a zarazem kataliziijący zamy­ kanie pierścienia pallad przemieszcza się wzdtuż cząsteczki i kolejno umoż­ liwia powstawanie nowych wiązań.

300

7. Synteza cząsteczek ztożonych

E; COOEt E N«giahi. Pure Appl. Chwn , U , 323 (1992)

Pierwsze, skuteczne stereoselektywne reakcje typu domino wprowadzo­ no do syntezy steroidów i terpenów na podstawie wyników badań nad otlpowiednimi procesami zachodzącymi w układach biologicznych. Prace nad bio­ syntezą steroidów wykazały, że powstają one w wyniku kationowej cyklizacji pochodnej skwaicnu, a konfiguracja połączeń między pierścieniami H/C i c/D irans-anti-tram jest rezultatem konfiguracji trans wszystkich wiązań po­ dwójnych w acyklicznym pollenie (G. Stork, A. Eschenmoser).

2,3-epoksykwaien

Lanosterol K. Nukariishi I iii., NitliualPiuduct ClKinnatiy. Vul 1. Kiidiiri^liii. 1974, s. 23B

T^Sztuka syntezy

301

Korzystając z tych ustaleń, Johnson opracował wiele krótkich i wysoce efektywnych syntez steroidów. Przykład syntezy raccmiczncgo 16, 17-dehydroprogesteronu pokazuje możliwości kationowej cyklizacji, która w jed­ nym etapie tworzy pięć nowych cenirów stercogennych u pożądanej, wza­ jemnej konfiguracji. Na uwagę zasługuje też drugi etap syntezy, tj, równo­ czesne rozszczepienie dwóch wiązań podwójnych, a potem ponowne za­ mknięcie dwóch nowych pierścieni.

1 OsO,.'py. 2i"C,';6h » •

2 PtHOAc)*, THF. 0*C 1&rnln

29% rac-l 6,17 -dehydroprogester o n W. S. Johnson i in.. J Am. Cham. Soc, 92. « 5 1 (19/0)

Gdy du cząsteczki wyjściowego polienu wprowadzone zostanie cen­ trum chiralności o określonej konfiguracji, to rezultatem katalizowanej kwasem cyklizacji jest optycznie czynny produkt o absolutnej konfiguracji kontrolowanej przez to jedno centrum chiralności substratu. Jest to zatem również dobra metoda syntezy nieracemicznych pochodnych steroidów, w [ym wykorzystywanych jako leki przeciwzapahie, korrykosteroidów.

7.3. Sztuka syntezy Rozwój syntezy organicznej znaczony jest na przestrzeni ostatnich picdzicsicciu lat spektakularnymi osiągnięciami. Poczynając od syntezy chini­ ny (Woodward. Docring, 1945), byiy to przede wszystkim syntezy produk­ tów naturalnych. W początkowym okresie syntezowano je, gdyż dopiero synteza dowodziła rzeczywistej budowy cząsteczkowej tych skomplikowa­ nych związków. Wraz z rozwojem metod analizy strukturalnej zmieniły się cele syntezy: związki dostępne ze źródeł naturalnych w bardzo małych ilo­ ściach (np. prostagłandyny) syntezowano głównie w celu badania ich wta-

302

7. Synteza cząsteczek złożonych

ściwości biologicznych. Wiele związków naturalnych otrzymywano także po to, aby na drodze modyfikacji strukturalnych ich cząsteczek otrzymywat różne pochodne, np. w celu poprawienia właściwości farmakologicznych (np. steroidy). Liczne, klasyczne już dziś przykłady takich syntez znajdzie czytelnik w cytowanych książkach (N. Anand, J. S. Bindrą, S. Ranganathan, 1988; R. J. Corey. X.-M. Cheng, 1989). Poczynając od lal osiemdziesiątych wielkim zainteresowaniem cieszy się izolowany z kory cisu krót kol istnego taksol, a jego pełna synteza stano­ wiła od tego czasu wyzwanie dla chemików. Zwi^izek ten okazał się dość skutecznym lekiem przeciwnowoiworow-Tm, ale wyizolowanie jednego ki­ lograma naturalnego produktu (ilości wystarczającej dla 500 pacjentów) wymaga 10 ton kory, co oznacza poświęcenie ok. 3000 drzew. Ponieważ od­ nawialne szpilki cisu po.spoliiego {Taxus baccata) zawierają pochodną taksolu, lO-deacetylobakatynę III (I kg w 3 tonach szpilek), lo związek ten może być wykorzystywany do otrzymywania pótsyntetycznego taksolu.

Taksol

HO"

OBz

OAc

10-DeacetylQbakatyna III, R: H Rakatyna lii. R.Ac

Taka synteza polega na wbudowaniu łańcucha bocznego (estryfikacji grupy hydroksylowej C-13 N-benzoilo-(2R,3S)-3-fenylDizoseryną), co wy­ maga wcześniejszego, selektywnego zablokowania pozostałych, wolnych drugorzędouych grup hydroksylowych (C-7, C-10) 10-deacetylobakaryny III. Co więcej, grupa C-10 powinna zostać w tym procesie zacetylowana.

7.3. Sztuka syntezy

303

Dzięki różnej reakt>'wności grup hydroksylowych udaje się najpierw O-sililować grupę przy C-7 (Et^SiCl/Py, 23', 20h), a potem acctylować grupę przy C-10 (AcCl/Py, O'', 48h). Tak przygotowany związek (74%) byt już sku­ tecznie sprzęgany z enancjomei-ytznyni 0-chronionyiii N-bcnzoilo-tt-hydroksy-^aminokwasem, a po odblokowaniu (0,5 M HCi, O") z dobrą W7dajnością uzyskano taksol'. Do syntezy samego łańcucha bocznego laksolu wykorzystywano kolejno wprowadzane nieiody otrzymywania związków nieracemicznych. W pierwszej syntezie zastosowano epoksydację Katsuki-Sliarplessa, a rcgio- i stereosclcktywne oiwarcie enancjomcrycznego epo­ ksydu jonem azydkowym daio produkt o właściwej konfiguracji. Kolejne re­ akcje: 0-benzoilow;inie, redukcja połączona z przeniesieniem grupy benzoilowej od tlenu do azotu, a następnie zablokowiuiie grupy hydroksylowej (MOM-eter) i hydroliza grupy estrowej, daty potrzebną pocliodną 3-fenyloizoscryny. Ph

CHjOH

(-BuOOH, Ti(OPr-04 -)-DET, -30-C

O

I

1 RuCIj. NaiO,

..H

.-..„A.. \

Płi

2. CHjNj

CH^OH

61-65%, 7 6 - 8 0 % e.e. N) Mr!:(£iNi

H*, HjO :OOMe

Ph

PhCOCI. EljN DMAP

COOMe

ÓH 6A%

97% M3

H;, Pd / C COOMe

NHCOPh

MeOH

:00Me

OCOPh

94%

89%

OH

J N Denis Mn, J Gru Cheni 51,46(198S)

Oksydatywną syntezę \\7s0ce enancjomerycznie wzbogaconej N-ben2oiló-(2R,3S)-.l-fenyloizoscryny przeprowadzili L. Jacobscn i E. N. Deng, wykorzystując katalizowaną enancjoselckrywną epoksydację estru kwasu (Z}-cynamonowego (patrz także s. 85), a następnie otwarcie pierścienia epoksydowego amoniakiem i N-benzoilowanie. • J . N. D c n i s i i i i . , I. A m C h c m . Soc,. 110,5917(1988).

304

7, Synteza cząsteczek złożonych ^ \

COOEt V.

r

(S.SykJ. NaOCI

\ , /

epokaydacja Jacobaena

/ Ph

\J^

NHj. EtOH

\

1O0'C COOEt

56%. 95-97% e.e. (13% J/ans) NHj O N H ; 1 Ba'OH)j

=

T H en

2. HjSO,

65%

1. PhCOCI/NaHCO,

.XS.

^ŁJOOH

p p , ^ ^ \ ^

""

~-—^.

2.H'.H,0

ÓH

92% NHCOPh

;ooH

L Dana, E, N. Jacobsen. J. Org. Chefn. 57, ';320 (1992)

Także enancjoselektywna dihydroksylacja Sharptessa estru kwasu (£)-qmamonowego (s. 91) postużyta jako pierwszy etap enancjoselcktywnej syntezy tego samego prekursora iańcucha bocznego caksoki. Otrzymany cnaiicjoselekt>'wnic tt,/J-dihydroksyestcr (99% e.e,) byi z inwersją na /ł-wcglu przekształcony w ^bromo-a-acetoksy|x>chodną, a nuklcofilowe podsta­ wienie bromu azydkiem sodowym przywróciło pożądaną konfigurację. CH ^.<^_COOMe Ph"^ ^ = ! ^

^i^H:!^^ ^ dihydroksylaga SharplesMi

X C O O M e ^^ ^ - ^ " ^ " ^ ^ ' ' a . T o s O H ^ p ^ / \ / 2. CHjCOBr,-IS^C :

ÓH

69-76%, 99% e.e.

Br J L '^"

NHCOMe jCOOMe \ ÓAc

60%

1- NaN3, DMF. SO°C Z Hj Pd-C,TosOH(kal.) MeOH

^

J ^ ^"

COOMe = 6 H 74%

7.3. Sztuka syntezy

305 NHCOPh

1. 10%HCI. HjO. 100"C

COOMB

*

Ph

2. PhCOCI. 2MNaOH. 25'C

OH

72%. 99% e.e.

Z,-M.Wang, X-LZhang. K. B Sliarpleas. J. Org. Charr., 59, 5CU (IB&ł)

Niedawne zastosowanie przez Sharplessa N-bromoacetamidu zamiast odczynnika dihydroksylującego (KjFefCN)^ w powyższej metodzie, po­ zwoliło na jednoetapową aminohydroksylację i bezpośrednie otrzymanie enancjomeiycznego (;£-hydroksy-/3-aminokwasu.

Ph^ - ^ ^

I.AcNHBr/LiOH KjlOslOH).,. (DHQ)j-PHL (kat)

.COOPr-i

HCI • iNH iinj OOH

• 2, 1U% HCI, HjO, 100*

M. Btuncko, G. Schlirigbff, K B. Sharplesa, Arijew. Cherr. Int. Ed. Engl.. 36. 1483 (1997)

Jeszcze inny sposób syntezy N-benzoilo-(2R,3S)-3-fenyloizoseryny przedstawi! I. Ojima ze współpracownikami. Wykorzystując enol estru chiralnego 2-fenylocykloheksanolu, otrzymali oni odpowiedni, enancjomeryczny (i-\ak:ain, a jego otwarcie również dostarczyło właściwy iiminokwas. OSj(Pr-03

0 ^ 0

LOA

T LiO

Me,

o Ph

C-PrłjSiO,,

.Ph

SI'

r

HCI - NHj 1 n-BujNF pj^^u

ŃH

Z. 6 N HCI

ÓH 85%, 96% e.e.

97%

PtiCOCl I NaHCOj

7. Synteza cząsteczek zhżonych

306

NHCOPh

;ooH 70%

OH

I, Ojiftia i
Jednak prawdziwym wyzwaniem byia całkowita (totalna) synteza trójpierścicntowego układu (aksolu, związku o 8 funkcjach tlenowych, 9 cen­ trach stercogcnnych, a także naprężeniach spowodowanych zarówno obec­ nością podwójnego wiązania przy przyczółkowym atomie węgła C-ł 1 (re­ guła Bredta), jak i pierścienia oksetanowego. Prace zmierzające do syntezy odpowiednich bloków budulcowych (fragmentów struktury bakatyny III) trwały w czołowych łaiwraioriach wicie lat i iragmcniy takich cząstkowych rezultatów opublikowano. Wyścig do pcincj syntezy wygrały niemal jedno­ cześnie zcspoiy K. C. Nicolaou i R. A. Holiona (1994), a w 1995 r. kolejną, całkowitą syntezę taksolu ogłosił zespól S. J. Danlshcfsky'ego. Jeszcze podczas pracy nad syntezą całkowitą, grupa Nicolaou przedsta­ wiła syntezę układu modelowego. Jej przeprowadzenie liyło okazją do spraw­ dzenia stosowalności wybranych do konstrukcji pierścieni metod tworzenia określonych wiązań, a takie wyboru kolejności sto-sowanych w tym celu ope­ racji. Otrzymany za pomcKą reakcji Dielsa-Aldera blok budulcowy reprezen­ tujący pierścień A poiączono najpicPA' mostkiem jednowęglowym z fragmenrcm rcprczcntując^Tii pierścień C. Użyto w tym celu reakcji Shapiro, co umożliwiło jednoczesne wprowadzenie do pierścienia A drugiego podwójne­ go wiązania, a w konsekwencji dalszą jego funkcjonał i za cjc (wprowadzenie trzeciorzędowej grupy hydroksylowej C-I). Do zamknięcia ośmioczłonowego pierścienia O zdecydowano się użyć reakcji McMurry, co wymagało wcze­ śniejszej ochrony diolu (C-1, C-2), a następnie uwolnienia zablokowanych pierwszorzędowych jjrup hydroksylowych (eter benzylowy i eter 2-metoksyetylowy) i selektywnego ich utlenienia do diiildehydu. Sprzcg<mie dialdehydu zaszło z zadowalającą wydajnością, a uzyskany rezuUat pozwolił uznać wybraną strategię syntezy za wartą dalszych prac.

OMŁM 1. ArS02NHNH;, MeOH ^2 p-BuLi. HMPA reakcja Shapiro

MEM

t? HMPA

7.3. Sztuka syntezy

307

N 1. Hj, Pd(0H)2 Z AcjO, DMAP 3 TiCIj,-78'C 4 KjCOj, MeOH b, Q-RuO(, NMO

41%

40%

K. C. Nioolaoui in., Chem. Comm., 1024(1993); K. C. Nioolaotj, W -M Dai, R. K Guy, Angew, Chem Inl, Ed, Engl., 33, 15 (1994)

w kolejnych syntezach modelowych sprawdzono możliwość uzyskania właściwego stereoizomeru (estryfikacja grupy hydroksylowej C-9 w pier­ ścieniu B kwasem kamforowym i rozdział diasiereoizomerycznych estrów), możliwość wprowadzenia do pierścienia A grupy hydroksylowej C-13 {utlenianie PCC anionu allilowegn generowanego działaniem fenylolitu, a nasiępnic redukcja otrzymanej grupy karbonylowej Nalill., z CeCI^), a także możliwość selektywnego C-10 motioacetylowariia diolu C-9, C-10 i kolejnego utlenienia grupy hydroksylowej C-9 do ketonu. Wszystkie te próby powiodły się, podobnie jak udało się skonstruować prekursor pier­ ścienia C, zawierający dodaikowij grupę metylowi} C-8, dwie grupy hy­ droksylowe C-4, C-7 oraz układ oksetanowy. Osiijgniccia te, przy zastoso­ waniu przedstawionej wyżej strategii konstrukcji całej cząsteczki, pozwoli­ ły zespołowi Nicolaou na udan.-). pierwszą pciną syntezę taksolu. Otrzyma­ nie wyłącznie na drodze clicinicznej tak skomplikowanego związku, jakkol­ wiek pozbawione większego znaczenia praktycznego, stanowi kolejny do-

308

7. Synteza cząsteczek ztożonych

wód ogromnych możliwości, jakie stwarzają współczesne metody syntezy organicznej.

Literatura uzupełniająca BaldwinJ. E., Chem. Comm., 734 (1976). Cole D. C , Tetrahedron. 50. 9517 (1994), Comhinatorial Chemiitry, Synthesis and Appiicatian, S. R, Wilson. A. W. CzarnJk (eds), J, Wilcy, lyy?. Dąbrowska A., Wiczk W.. Lankiewlcz L, Wiadomości Chemiczne, 52, 1 (1998). „Dendrimers", F. Yogtlc (cd,), Topics in Current Chemisti-y, 197 (1998). FruchtelJ. S., Jung G.. Angew. Chem. Inr, Ed. EngI,, 35. 17 (1996). Gawroński J., Wiadomości Chemiczno, 42, 209 (1988). Jankowski R, Marczak 5., WichaJ., Tetrahedron, 54, 12071 (1998). Lcdniccr D.. Mji.scher !,. A., Organie Chemiitry of Drug Symbesii, J. Wiley, Vol. 1, 1977; Vol. 2, 1980; Vol.3. 1984. Maciejewski S., Chmielewski M,, Wiadomości Chemiczne, 46, 821 (1992). Mtochowski J., Cierniu związków hetemcyklicznyih, PWN, 1994. Rieu J.-P, Bouchcde A., Coussc H., Mouzin G., Tetrahedron. 42. 4095 (1986). Sheldon R. A..J- Chem. Tecli. Biotechnol., 67, 1 (1996). Sonawane H. R., Bcllur N, S., Ahuja J. R., Kulkami D. G., Tetrahedron; Asymmetry. 3, 163 (1992). Tieize L. F, Kettschau G,, Topics in Current Chemistry, 189. 4 (1997).

Reakcje typu domino Bogdaiiowicz-Szwed K-, Krasodomska M., Krasodomski W., Wiadomości Chemicz­ ne. 51, 644 (1997). Froinieri m Organie Synlhesii, ?. A, Wender (ed,). Chem, Rev., 96 (1/2) (1996). Ho T-L, Tactics of Organie Synthesis, J. Wiley, 1994, L. F Tieze, U, Beifuss, Angew. Chem. Int. Ed, Engl.. 32, 131 (1993).

Synteza produktów naturalnych N. Anand. J. S. Bindrą. S. Ranganaihan, Art in Organie Syntheńi. J. Wiley, 1988. Corey E. J., Cheng X.-M., The l^gic of Organie Synthesis, j . Wiley, 1989.

Taksol Nicolaou K- C , Daj E.-M,, Guy R. K.. Angew. Chem, Int. Ed. F:ngl.. 33, 15 (1994). Nicolaou K. C, Guy R. K.. Angew. Chem. Int. Bd. Fngl., 34, 2079 (1995). Nicolaou K. C, Guy R, K., Potier E, Świat Nauki, (6), 42 (1996).

^

Skorowidz

acyloinowa kondensarja 24, 134 Adamsa katalizator 59 aldolowa reakcja Coreya 147 aldolowa reakcja Mukaiyamy 147 Amberlyst A-26 267 analiza reitosyntetyczna 18 Andersena metoda 222 antybiotyk A 26771B 169 antypiryna 252 A rbuzowa reakcja 199,206 Aristcroniycyna 170 Aspergillus niger 77

Darzensa reakcja 133,277 Dessa-Martina odczynnik 96 dchydrotubifalina IS-I dendrimer 289 di-O-formylocrytroza 10] Diazepam (Valium) 261 Dickmanna kondensacja 149,262 Dielsa-Aldera reakcja 41, 242, 296, 298 Difonylohydanroina 254 dihydrujasnion 186 C7R,8S)-Disparlur 87

Baeyera-Villi(!L-ra reakcja 38, 43,109 Baldwinj reguły 295 Barbiera reakcja 175 Baylisa-Hillmana reakcja 150 4-bcnzyioksy-2-mcr>-lo-l-butanol 33 4-benzyloksy-3-metylo-l-butanol 33 betaina 200 Bircha redukcja 62 blok budulcowy 28, 43 bomhikol 166 Bredia reguła 173

L-efedryna 152 enancjomcrycznie zbieżna synteza 215 dyskonokcja 18 Endcrsa hydrazony SAMP i RAMP 144 epiwiddrol 193 Eschweilera-Clarka rcdiiktywne inetylowanie 72 Evan.sa amid 1S3

Cahna-Ingolda-Preloga reguia 239 chiralny pomocnik 68, 134, 153 Cimctidinc 255 Claiścna reakcja 148 Claisena-Schmidia kondensacja 150 Clemmenscna nicloda 69 Collinsa odczynnik 93 Curtina-Hammetta zasada 54 cząsteczka docelowa (7'a/get Molccu/c. TM) 18

Fetkina-Anha model 67 Fiesera odczynnik 93 F!iioxetlne (Prozac) 275 Gilmana miedzian 160 llauscra reguia 142 Hccka reakcja 163 Henry'ego reakcja 134,273 Hirsuicn 183 Hofmanna reguia 105 Homera reakcja 204

310 Homera-Wodswonha-EmfTionsa reakcja (HWR) 204 Ibuprofen 2 7 6 - 2 8 3 lsocarboxazinc 260 Iwanowa reakcja 147 izopiperitenol 191 Jacobsena kompleks 84 jednoolcktroiiowo uUcnianie eterów winylowych 31 Jonesa c«fczyn»ik 9 3 . 97 Julia metoda olcfinacji 246 Kapnellen 183 1-Karliapenam 2 5 7 H-karocen 1 7 2 . 2 0 2 Katsuki-Sharplessa epoksydacja 85 Kilianiego-Fiscliera metoda 284 KnoevenageIa kondensacja 150 Kolbego reakcja 30 komleks rj^ allilopalladowy 168 k w a s C - H 140 kwas Caro 80 kwas o-jodobenzoesowy 44 Lawessona odczynnik 222 Leuckarla reakcja 72 Lindlara katalizator 59 Mąkoszydichlorocyklopropanowaiiic 22 MąkoBzy reakcja (VNS) 248 Mannicha reakcja 37 D-mannitol 45, 269 McMiirry reakcja olefinacji 171 Mcrrifielda metoda 290 4-meiylo-3-heptanol 15 Meyersa 2-oksazolina 151 Michaela addycja 35, 137 Micha plisa-Beckera reakcja 207 Mitstinobii reakcja U 2 , 214 niuskon 231 {S)-Naproxen 61 Nefa reakcja 73

Skorowidz nerolidol 286 Oppolzera sultam 280 Oxazepam 261 Petersona reakcja 193 PiroxJcam 262 podstawnik eIektronoakceptorowy (HWG) 39 Prevosra reakcja 57, 88 progesteron 259 Propranolol 2 6 5 - 2 7 4 Propyphenazonc 252 prostaglandyna PCF^^^ synteza 202, 209 prostaglandyna PGE^^ synteza 161 163 przekształcenia grup funkcyjnych (Functional Group Iruonyersion, FGI) 22 Pseudomonas putida 8 0 Pummerera reakcja 234 Ramberga-Backlunda reakcja 2 4 7 reakcja 0-siIilowania 55 reakcja typu d o m i n o 41 recifeiolid 249 Iteformatskiego reakcja 136 reirosynteza 18 Hobrnsona anelacja 40 Rosenmunda metoda 65 Saretra odczynnik 93 Schóllkopfa metoda syntezy ct-aminok wąsów 154 Shapiro reakcja 1 0 8 , 1 8 5 . 3 0 6 Sliarplcssa cnancjoseiektywna dihydroksyiacja (AD) 89 Simmonsa-Smitha reakcja 22 Spirileno 255 Scaudingera reakcja 74 Stephena reakcja 71 Siilla metoda 209 Siobbego kondensacja 150 Streckera synteza aminokwasów 133 Suzuki reakcja 165

Skorowidz Suzuki-Noyori synteza PGEj 162 Swema metoda 95 synteza asymetryczna 50 synteza częściowo zbieżna 28 synteza liniowa 28 synteza zbieżna 28 synton 18 laksol 302-308 tmpiiite syntkesis 113. 296. 299 ici raki s(trifenylofosfino) pal lad 163, 299 Trimcthadone 253 iropinoti 16 TrosLa-Tsuji reakcja 168

311 umpolung 20, 48 Vilsmciera reakcja 129 Viraloxazinc 264 Wllkinsona katalizator 60 wlnylogia 39 witamina A 249 witamina D., 206 Wittiga reakcja 199 Wolffa-Kiżnem msroda 69 Woodward.i reakcja 57, 89 Zajcpwa reguia 105 zasady mocne 141

WAZi^JlE/SZE BŁĘDY POSTRZELONE W DRUKU

Wiersz

Je«

Powinrio być

6^6

Qr^ó

Strona od góry I od dołu 23

31 —f

3;

n * v^

B^^ara

IS

J45 7 8

20i 202

2 ló

234

2 (po wzorze)

V-V u- V

2

Xx.- h~. „

0 -PPh, używane

n^

N^O;

PI1SO2CH2COOCH3

WlSOjCHjCOOCHj

Pil(Pf*})4. THR 60*C

PiJ(PPh})4. TUR eo^T

"bp-^r

H, / Ul

'^

•\»-

94%

94-94%

•296

ils^ 10

Jte3_

PPh,

"•""'^1S>.

(wzór)

299

\r-^}S

usywanii

275

-rv^=

AfOH \

25I1

rai ^

halogenki

ACOH

250

, .A.

N<.,'-'''Y~^l*i,

(»*''*'Y'^'' helogenki

;fii

r*^

Fłi f ^^^-'•NiiJ

M

45

249

. o^

ester metylowy estronu

MaO®

eter metylowy 11 -oksoestronu

30]

3JI

4 (11 lam)

f^___j Viraloxazme

L J Uiu'żi!Wil:i. Wprtnnubnm^iynlnjiKgmiaiiti.

Vłvaloxazine