Le Distilbene trente ans apres: Les enfants des 2emes et 3emes generations

Le Distilbène® trente ans après

Springer Paris Berlin Heidelberg New York Hong Kong Londres Milan Tokyo

Bernard Blanc Florence Bretelle Aubert Agostini

Le Distilbène® trente ans après

Bernard Blanc Service de gynécologie-obstétrique Hôpital de la Conception 147, boulevard Baille 13005 Marseille

Florence Bretelle Service de gynécologie-obstétrique Hôpital de la Conception 147, boulevard Baille 13005 Marseille

Aubert Agostini Service de gynécologie-obstétrique Hôpital de la Conception 147, boulevard Baille 13005 Marseille

ISBN-13 : 978-2-287-73306-2 Springer Paris Berlin Heidelberg New York

© Springer-Verlag France, Paris, 2007

Imprimé en France Cet ouvrage est soumis au copyright. Tous droits réservés, notamment la reproduction et la représentation, la traduction, la réimpression, l’exposé, la reproduction des illustrations et des tableaux, la transmission par voie d’enregistrement sonore ou visuel, la reproduction par microfilm ou tout autre moyen ainsi que la conservation des banques de données. La loi française sur le copyright du 9 septembre 1965 dans la version en vigueur n’autorise une reproduction intégrale ou partielle que dans certains cas, et en principe moyennant le paiement des droits. Toute représentation, reproduction, contrefaçon ou conservation dans une banque de données par quelque procédé que ce soit est sanctionnée par la loi pénale sur le copyright. L’utilisation dans cet ouvrage de désignations, dénominations commerciales, marques de fabrique, etc. même sans spécification ne signifie pas que ces termes soient libres de la législation sur les marques de fabrique et la protection des marques et qu’ils puissent être utilisés par chacun. La maison d’édition décline toute responsabilité quant à l’exactitude des indications de dosage et des modes d’emplois. Dans chaque cas il incombe à l’usager de vérifier les informations données par comparaison à la littérature existante.

Maquette de couverture : Jean-François Montmarché

Liste des auteurs

Aubert Agostini

Service de gynécologie-obstétrique Hôpital de la Conception 147, boulevard Baille 13005 Marseille

Armelle Billon

Département d’obstétrique, gynécologie et médecine de la reproduction Université Joseph Fourier CHU de Grenoble BP 217 38043 Grenoble

Bernard Blanc

Service de gynécologie-obstétrique Hôpital de la Conception 147, boulevard Baille 13005 Marseille

Léon Boubli

Service de gynécologie-obstétrique Hôpital Nord Chemin des Bourrely 13015 Marseille Cedex 15

Florence Bretelle

Service de gynécologie-obstétrique Hôpital de la Conception 147, boulevard Baille 13005 Marseille

Françoise Cahen

Service de gynécologie-obstétrique Université René Descartes Maternité de Port-Royal 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques 75679 Paris

VI

Le Distilbène® trente ans après

Didier Charles

Le Sou médical Service des sinistres 10, cours du triangle de l’Arche 92919 La Défense

Pierre Costa

Service d’urologie-andrologie Hôpital Caremeau Place du Professeur Robert Debré 30000 Nîmes

Marie-Pierre Cournot

Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT) Hôpital Trousseau 26, avenue du Docteur Arnold Netter 75571 Paris Cedex 12

Claude D’Ercole

Service de gynécologie-obstétrique Chemin des Bourrely 13015 Marseille Cedex 15

Phi Do Trinh

Service d’urologie-andrologie Hôpital Caremeau Place du Professeur Robert Debré 30000 Nîmes

Michel Duyme

Directeur de recherche CNRS, Sciences de la vie 1919, route de Mende 34293 Montpellier

Elisabeth Elefant

Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT) Hôpital Trousseau 26, avenue du Docteur Arnold Netter 75571 Paris Cedex 12

Jean-Philippe Estrade

Service de gynécologie-obstétrique Hôpital de la Conception 147, boulevard Baille 13005 Marseille

Madieh Hessabi

Service de gynécologie-obstétrique Université René Descartes Maternité de Port-Royal 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques 75679 Paris

Alexandre Lazard

Service de gynécologie-obstétrique Hôpital de la Conception 147, boulevard Baille 13005 Marseille

Liste des auteurs Céline Mulfinger

Cabinet d’anesthésistes 28, rue Chauvelain 13005 Marseille

Emile Papiernik-Berkhauer

Service de gynécologie-obstétrique Université René Descartes Maternité de Port-Royal 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques 75679 Paris

Jean-Claude Pons

Service de gynécologie-obstétrique CHU Michallon BP 217 38043 Grenoble Cedex 09

Laurent Wagner

Service d’urologie-andrologie Hôpital Caremeau Place du Professeur Robert Debré 30000 Nîmes

VII

Préface

L’histoire du Distilbène® est terrible, terrible parce qu’elle nous montre du doigt les anomalies de comportement de la profession médicale et de la pharmacie. L’histoire commence bien, comme un conte de fées. Un savant très généreux invente une technique pour créer la première hormone par synthèse chimique, un corps très proche des œstrogènes naturels et pourvu d’une grande efficacité, le diéthylstilbestrol (DES) ou Distilbène®. Il est généreux car il ne prend pas de brevet, c’est-à-dire qu’il met le merveilleux produit sur le marché, avec droit, pour tous les industriels du médicament, de le fabriquer sans avoir à payer pour l’invention, ce que les pharmaciens vont faire. La deuxième étape est plus délicate à raconter. Un gynécologue propose ce produit pour traiter les femmes enceintes à risque de faire une fausse couche spontanée. Il introduit là une notion très difficile à manipuler puisque toutes les femmes en début de grossesse sont à risque de faire une fausse couche, et à risque bien plus élevé si elles ont déjà eu une fausse couche lors d’une grossesse précédente. Ce qui veut dire qu’il propose de prescrire ce médicament à beaucoup de femmes en début de grossesse. La proposition est malheureusement très mal établie, sur la constatation qu’un début de fausse couche se marque par la chute de l’élimination d’œstrogènes dans les urines. Le traitement est fondé sur l’idée mécaniste du manque d’hormones et sur l’effet éventuellement positif d’un « remplacement ». Cette idée n’a pas été testée par une quelconque expérimentation, mais elle est lancée parce qu’elle est « logique ». L’étape suivante aurait pu être remarquable. Un grand accoucheur, le professeur Dieckman à Chicago, très intrigué par l’hypothèse proposée (cette proposition va à l’encontre de la physiologie hormonale connue, laquelle dit que ce sont les progestatifs qui protègent la grossesse et non les œstrogènes) va réaliser un essai thérapeutique contrôlé sur un nombre très important de femmes. Il faut noter la modernité de son attitude, car il s’agit de l’un des tout premiers essais contrôlés de l’histoire de la médecine. L’essai contrôlé par tirage au sort montre l’absence totale d’efficacité du DES pour protéger contre les avortements spontanés du 1er trimestre. Cet

X

Le Distilbène® trente ans après

essai est publié dans une grande revue, mais ne servira à rien, car il ne pourra pas s’opposer à la suite. La suite est un déferlement thérapeutique. Les diverses firmes phamaceutiques ignorent ou ne veulent pas tenir compte de l’évaluation parfaitement réalisée par Dieckman. Les autorités sanitaires acceptent le médicament et autorisent sa mise sur le marché. Les laboratoires font preuve d’une très grande efficacité dans le marketing commercial et le DES devient un « must ». Il est diffusé dans tous les pays du monde et la France est atteinte par l’épidémie comme bien d’autres pays, bien plus que l’Angleterre où les gynécologues n’ont jamais cru à son efficacité. Une proportion non négligeable de femmes enceintes sont soumises au traitement. L’alarme est lancée par Herbst en 1971, qui affirme, preuves à l’appui, que ce médicament a induit des cancers du vagin à cellules claires chez les filles soumises à son action in utero. Ce n’est qu’après que seront découvertes ses autres actions délétères. C’est là que l’histoire s’aggrave encore. Les laboratoires continuent à vendre ce médicament dans tous les pays qui ne l’interdisent pas. En France, l’administration le ministère de la Santé va finalement interdire le médicament en 1977, mais après avoir pris la responsabilité de l’autoriser entre 1971 et 1977. Notons bien que ce médicament continue à être vendu avec les mêmes indications dans les pays sousdéveloppés. Cette histoire est terrible et très inquiétante sur nos façons d’agir, sur l’acceptation par les médecins d’une affirmation d’efficacité d’un traitement sans preuves, sur l’absence d’éthique des industriels de la pharmacie qui ne pouvaient pas ignorer l’évaluation de Dieckman, sur l’absence d’efficacité de notre ministère de la Santé entre 1971 et 1977. Ce qui est encore terrible, c’est le manque d’intérêt de nos confrères gynécologues à raconter cette histoire et à informer les femmes concernées. Encore aujourd’hui, cette information a du mal à passer. Il a fallu que des groupes de consommateurs et de victimes s’organisent pour que cette histoire soit vraiment connue. C’est pourquoi je salue ce livre de Bernard Blanc comme une contribution très positive à l’information et comme une participation active à l’œuvre collective de diffusion de cette information. Bernard Blanc le fait sans difficulté personnelle, ayant été protégé par ses maîtres contre l’illusion de l’efficacité de ce médicament. J’ai eu la chance de l’être aussi, faisant partie de quelques gynécologues-accoucheurs qui avaient pris connaissance de l’évaluation de Dieckman et y avaient cru. Reconnaissance leur soit accordée, car l’évaluation d’un médicament ou d’une pratique, c’est vraiment important. Puisse cette histoire terrible du DES nous encourager encore plus à évaluer nos actions. Professeur E. Papiernik-Berkhauer Cette préface a fait l’objet d’une publication dans l’ouvrage Les enfants du Distilbène paru aux éditions Arnette, Paris, 1991.

Préface

La publication d’une deuxième édition correspond toujours à une demande et à un succès, ce qui n’a rien d’étonnant quand on considère l’actualité du sujet traité dans cet ouvrage et la qualité de ce dernier. L’actualité du sujet est évidente. On apprend de plus en plus souvent que tel ou tel médicament réputé efficace, l’est peu, ne l’est pas, ou au contraire qu’il l’est trop, ou même qu’il est dangereux. À l’origine, on découvre que l’évaluation de son action a été insuffisante, de trop courte durée, ou que l’on n’a pas tenu compte des résultats d’études mettant en doute son efficacité ou ses éventuelles conséquences. Dans d’autres cas, rien ne laissait présager des effets secondaires fâcheux. Plusieurs années après, apparaissent les premières observations relatant des suites néfastes. Elles surprennent ; les liens de cause à effet sont discutés, mis en doute, voire niés. Puis, les preuves s’accumulant, l’État s’émeut, les médecins cessent de prescrire, et les laboratoires retirent le médicament du marché. Les patients portent plainte et entendent avoir réparation, parfois abusivement, parfois à juste titre. Le cas du DES est, à ce propos, tout à fait exemplaire. Le professeur E. Papiernik-Berkhauer en a fait une parfaite démonstration dans la préface de la première édition. Il a précisément décrit l’enchaînement des faits qui, partant d’un bon sentiment, ont conduit à une aberration thérapeutique et à des conséquences sanitaires désastreuses pour les jeunes femmes et leur descendance. À l’origine, en 1946, la découverte d’un médicament nouveau mis au service d’une idée fausse, la chute des œstrogènes due à la mort ovulaire étant la conséquence et non la cause des avortements spontanés. Lui succède le manque d’intérêt pour un remarquable essai thérapeutique contrôlé dont le résultat, paru aux États-Unis en 1953, démontre que le médicament est inefficace ce qui aurait dû, à tout le moins, rendre prudent. Quelques années plus tard, en 1970, après une prescription débridée du médicament, largement influencée par une campagne parfaitement menée par le laboratoire, survient brutalement la description par Herbst d’un cancer du vagin très particulier chez les femmes jeunes qui marque un premier coup d’arrêt. Puis, en 1977, ce sont des anomalies de l’utérus et des complications obstétricales qui sont

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Le Distilbène® trente ans après

décrites chez les jeunes femmes dont la mère a pris du DES au début de sa grossesse, complications dont la réalité fait l’objet d’âpres discussions. Certaines anomalies de l’utérus peuvent en effet exister en dehors de toute prescription de DES et les accidents de la grossesse ont souvent des causes multiples. Quelques années de plus, et l’on se pose de nouvelles questions sur une éventuelle action néfaste sur les enfants de la troisième génération. En France, l’affaire éclate avec un certain retard. C’est en 1974 que J.-H. Suchet décrit le premier cas d’adénose vaginale, en 1975 que J. Barrat et al. publient le premier cas d’adénocarcinome du vagin à cellules claires, publication assortie d’une mise en garde, en 1977 que le Ministère de la santé réagit et que les indications du médicament sont modifiées, et en 1982 qu’A. Cabau attire l’attention sur les anomalies utérines et leurs conséquences. Plus d’un demi-siècle s’est désormais écoulé depuis les premières prescriptions du médicament et la situation reste d’une telle complexité qu’on a jugé bon de créer un groupe de travail sur le sujet, en 2005, pour tenter de la dénouer. Le terme de « bombe à retardement » utilisé par l’un des rédacteurs du livre paraît bien refléter l’exacte réalité. Outre l’actualité du sujet, la qualité de l’ouvrage m’a séduit. Jeune gynécologue, j’ai prescrit du DES, comme de très nombreux confrères, et je puis témoigner qu’il était très difficile de résister à l’engouement du public, à la demande des patientes et à la pression des laboratoires. J’en ai prescrit heureusement peu et pour peu de temps, protégé par l’attitude réservée et très critique de mon maître, le professeur Varangot, qui ne croyait absolument pas à l’efficacité du produit. Ultérieurement, j’ai pu constater chez plusieurs autres patientes les anomalies très caractéristiques du corps et du col de l’utérus et suivi des grossesses au cours desquelles les jeunes femmes, menacées d’accoucher prématurément, n’osaient plus se lever. Trente ans plus tard, je reçois encore des appels de mères anxieuses qui me demandent de consulter leur dossier afin de m’assurer qu’elles n’ont pas pris de DES. Étant devenu enseignant, j’ai eu l’opportunité, en 1983, de participer à une étude exhaustive montrant les répercussions du médicament sur la descendance des jeunes femmes traitées. J’ai donc vécu, en tant qu’acteur autant qu’observateur, l’intégralité de cette période. C’est dire l’intérêt que j’ai porté au livre du professeur Blanc et de ses collaborateurs qui fait le point sur cette question et la lecture attentive que j’en ai faite. Première qualité, le traité aborde tous les aspects du problème sans en esquiver aucun, aussi bien la physiopathologie, l’expérimentation animale, la clinique, la prise en charge thérapeutique, la possibilité d’un retentissement sur la troisième génération, les conséquences psychologiques que les aspects médico-légaux dont la préoccupation tend à devenir une constante. Deuxième qualité, le souci des auteurs de discuter le rôle du DES dans la genèse de chaque anomalie et, si nécessaire, de signaler la persistance d’interrogations. Troisième qualité, l’importance de la documentation, chaque chapitre étant assorti d’une excellente bibliographie qui permet à chacun de se reporter éventuellement à la référence qu’il souhaite consulter. Une iconographie démonstrative accompagne également le texte. J’ai apprécié aussi la grande prudence et le caractère très raisonnable dans l’exposé de la conduite à tenir suggérée tant dans les explorations que dans le traitement à mettre en œuvre. J’ai apprécié enfin le chapitre sur les aspects médico-légaux exposant clairement les

Préface XIII

données pouvant aboutir à une indemnisation juste et équitable des victimes. Au fil de la lecture, on se rend compte de la difficulté à analyser les résultats de séries souvent courtes, comportant des biais de recrutement, aboutissant à des conclusions contradictoires. Ainsi conçu, je ne doute pas que ce livre rendra le plus grand service aux gynécologues-obstétriciens, aux médecins généralistes, aux sagesfemmes, mais aussi aux magistrats qui doivent statuer sur la légitimité des plaintes. Professeur Roger Henrion Membre de l’Académie nationale de Médecine

Sommaire

Préface ............................................................................................ IX E. Papiernik-Berkhauer

Préface ............................................................................................ XI R. Henrion

Historique ......................................................................................

1

B. Blanc

Physiopathologie du DES syndrome ............................................

5

F. Bretelle et J.-C. Pons

Adénose cervico-vaginale .............................................................. 13 B. Blanc et A. Agostini

Lésions utérines et annexielles ..................................................... 25 B. Blanc et A. Agostini

Conséquences sur la fonction de reproduction ........................... 33 B. Blanc, L. Boubli et C. D’Ercole

Peut-on établir le pronostic obstétrical en cas d’exposition au DES ? ......................................................... 41 F. Bretelle

Hystéroplastie d’agrandissement et exposition au DES ............. 51 B. Blanc, F. Bretelle et J.-P. Estrade

XVI

Le Distilbène® trente ans après

Prise en charge des patientes exposées in utero au DES, l’expérience de Port-Royal ............................................................ 55 J.-C. Pons, A. Billon, M. Hessabi, M. Duyme et E. Papiernik-Berkhauer

Risques de cancer après exposition au DES ................................. 67 A. Agostini, B. Blanc, A. Lazard et C. Mulfinger

DES et cancer du sein : mythe ou réalité ? ................................... 73 A. Agostini

Exposition au DES pendant la grossesse : quelles conséquences chez les garçons ? ...................................... 77 P. Do Trinh, L. Wagner et P. Costa

Entre mère et fille, le DES, aspects psychologiques .................... 83 J.-C. Pons et F. Cahen

Le DES et ses conséquences sur la troisième génération ............ 93 M.-P. Cournot et E. Elefant

Aspects médico-légaux : une probable indemnisation ............... 103 D. Charles

Annexe ............................................................................................ 119 Décret

Historique B. Blanc

Introduction du médicament En 1938, Dodds fait la synthèse d’un œstrogène non stéroïdien actif per os, le diéthylstilbestrol (DES). Cet œstrogène de synthèse est alors commercialisé en 1946 sous le nom de Distilbène® et de stilbestrol-borne. Il est tout d’abord utilisé dans les grossesses menacées : antécédent d’avortement spontané, hémorragies gravidiques tout particulièrement au cours du 1er trimestre. Ultérieurement il sera proposé et utilisé chez les patientes diabétiques insulinodépendantes, les toxémies gravidiques et même dans le traitement des stérilités. Dix ans plus tard Smith (OW) et Smith (G) (1, 2), défenseurs de la théorie hormonale des avortements, élargissent les indications du traitement à toutes les menaces d’avortement et codifient le traitement : cures répétées et doses progressives de la 6e à la 35e semaine, les doses allant de 5 à 125 mg/j. Cela aura une influence essentielle sur les conséquences de l’exposition in utero au DES puisqu’il est actuellement bien établi que les accidents semblent liés à la précocité du traitement et non à la dose totale administrée.

Première étape 1953 représente une date qui aurait dû être essentielle, mais qui n’a pas été retenue par l’histoire : Dieckman, Davis, Rynkiewick et Pottinger (3) font une étude randomisée en double aveugle à partir d’un groupe de 840 patientes traitées par DES et d’un groupe témoin de 800 femmes. Les conclusions de cette étude parue dans l’American Journal of Obstetric and Gynecology montrent que le DES a l’efficacité d’un placebo dans les menaces d’avortement et les grossesses menacées. Cette étude passe cependant inaperçue et cela est très probablement lié à des facteurs plus commerciaux que médicaux. Il s’agissait en effet d’une étude particulièrement bien

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Le Distilbène® trente ans après

structurée sur le plan épidémiologique correspondant au gold standard actuellement reconnu pour les enquêtes épidémiologiques : « randomisation et double aveugle ».

Seconde étape En 1978, Brackbill et Dieckman (4) reprennent, dans un article publié dans le Lancet, l’article de Dieckman et montrent que les conclusions de cet auteur étaient trop optimistes : non seulement le DES n’a aucune action bénéfique dans les grossesses à risque, mais son utilisation entraîne une augmentation statistiquement significative du taux d’avortements spontanés tardifs, d’accouchements prématurés et de morts néonatales. En 1970, Herbst et Scully (5) publient, dans Cancer, l’observation de 7 cancers du vagin à cellules claires observés au Vincent Memorial Hopital de Boston chez des jeunes filles de 15 à 22 ans. En 1971, Herbst (6) et al. rapportent les résultats d’une enquête cas témoin portant sur 8 cas de cancer du vagin appariés à une série de 32 cas témoins ; 7 patientes sur 8 avaient été exposées in utero au DES.

Mesure d’interdiction Ces deux publications ont un retentissement exceptionnel aux États-Unis et la Food and Drug Administration (FDA) prend la décision d’interdire l’utilisation du DES dans les indications obstétricales : menace d’avortement, menace d’accouchement prématuré, antécédents d’avortements, grossesses à risques (diabète, toxémies gravidiques). Un registre des cancers du vagin est alors mis en place et est supervisé par Herbst. Ce dernier continue de tenir à ce jour ce registre international des adénocarcinomes à cellules claires du vagin. Celui-ci comprend plus de 800 cas dont les deux tiers sont apparus chez des patientes exposées au DES in utero. La plupart des cas proviennent des États-Unis, du Canada, d’Australie, du Mexique, de l’Europe de l’Ouest. La France ne participe malheureusement pas à ce registre. Pour A.L. Herbst, le risque est d’environ 1/1 000 patientes exposées au DES. La plus jeune répertoriée est âgée de 7 ans et la plus âgée de 37 ans. Cette fourchette d’âge considérable doit donc nous inciter à poursuivre longtemps la surveillance de ces patientes. En 1977, Kaufman (7) décrit les anomalies utérines que présentent les patientes exposées. Herbst (8) montre en 1981 que les accidents gravidiques sont plus fréquents chez les patientes exposées au DES et, en 1988, que la stérilité est plus fréquente. Le nombre exact de femmes enceintes ayant pris du DES n’est pas connu. Il est aux environs de 4 000 000 aux États-Unis, 200 000 en France et seulement de 8 000

Historique

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en Angleterre. Ce petit nombre a cependant sensibilisé nos voisins d’outre-Manche, car Channel 4, chaîne de télévision anglaise, a lancé en novembre 1989 une campagne d’information destinée à retrouver les « enfants du Distilbène® » de manière à dépister les cancers du vagin liés à la prise de ce médicament (9).

Situation en France Malgré toutes ces publications internationales de grande valeur, il a fallu attendre 1977 pour que le Vidal®‚ supprime l’indication obstétricale du DES. En 1983, Spira, Henrion et al. (10) ont fait une étude exhaustive de ce problème et montré ses conséquences sur la santé publique. En 1984, une enquête du Collège national des gynécologues obstétriciens coordonnée par Pons (11) confirme les résultats publiés par Herbst en 1981. En France, on estime que de 1950 à 1977, environ 200 000 femmes ont pris du DES pendant la grossesse. Le risque d’avortement étant de 20 %, 160 000 enfants sont nés dont 80 000 filles et 80 000 garçons. Le risque de cancer du vagin étant de 1/1 000, il existe donc une prévision de 80 cas de cancer à cellules claires. Cinquante cas environ ont été actuellement répertoriés. Trente cas supplémentaires sont attendus jusqu’en 2015. Le ministère de la Solidarité, de la Santé et de la Protection sociale (12) a publié en 1989 une brochure réalisée avec le concours d’experts. Cette brochure a été distribuée gratuitement à tous les médecins généralistes, pédiatres et gynécologues accoucheurs pour qu’ils prennent conscience de ce problème de santé publique que représentent les effets iatrogènes de la prise de DES. Cette initiative est certes très intéressante, mais son impact ne peut être que restreint. En effet, l’information du grand public doit passer par les médias et non par les médecins. Les Anglais nous ont montré la marche à suivre avec l’initiative de Channel 4 qui s’est mobilisée pour retrouver 8 000 enfants traités in utero par le DES, ce qui représente 4 000 filles et 4 à 6 cancers du vagin. La différence de moyens mis en scène dans les deux pays doit nous faire réfléchir (13).

Références 1. Smith OW (1948) Dietylstilbestrol in the production and treatment of complications of pregnancy. Am J Obst Gynecol 56: 821-6 2. Smith OW, Van S, Smith G (1949) The influence of dietthystilbestrol on the progress and out come of pregnacy based on a comparison of treated with untreated primigravias. Am J Obstet Gynecol 58: 994-1002 3. Dieckman WJ, Davis ME, Rynkiewck LM, Pottinger RE (1953) Does the administration of diethylstilbestrol during pregnancy have therapeutic value ? Am J Gynecol Obstet 66: 1002-8 4. Brackbill Y, Berendes HV (1978) Danger of diethylstilbestrol : review of 1953 paper. Lancet 2: 520

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Le Distilbène® trente ans après

5. Herbst AL, Scully RE (1970) Adenocarcinoma of the vagina in adolescence. Cancer 25: 745-57 6. Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC (1971) Adenocarcinoma of the vagina association of maternel stilboestrltherapie with tumor appearence in young women. N Engl J Med 284: 878-81 7. Kaufman RH, Binder GL, Gray PM Jr et al. (1977) Upper genital tract changer associated with exposure in utero to diethylstilbestrol. Am J Obstet Gynecol 228: 51-9 8. Herbst AL, Hubby MM, Azizi F et al. (1981) Reproductive and gynecologic surgical experience in diethylstilbestrol exposed daughters. Am J Obstet Gynecol 141: 1019-28 9. APM International. Un programme de prévention pour « les enfants du distilbène » à la télévision anglaise, Channel 4, Londres, 9 novembre 1989 10. Spira A, Goudard J, Henrion R et al. (1983) L’administration de diéthylstilbestrol (DES) pendant la grossesse. Un problème de santé publique. Rev Épidémiol Santé Publique 31: 249-72 11. Pons JC, Goudard J, Derbanne C et al. (1988) Devenir des grossesses des patientes exposées in utero au diéthylstilbestrol. J Gynecol Biol Reprod 17: 307-16 12. Ministère de la solidarité, de la santé et de la Protection sociale. – Exposition au diéthylstilbestrol (DES) in utero, prise en charge par le praticien. Imprimerie nationale, mars 1989 13. Pons JC (1990) Distilbène : réactions en chaîne. Lett Gynecol 134: 1-3

Physiopathologie du DES syndrome F. Bretelle et J.-C. Pons

Les organismes en cours de développement sont particulièrement vulnérables. La prolifération cellulaire rapide, la différenciation cellulaire associées aux phénomènes de migration survenant lors du développement embryonnaire contribuent à cette sensibilité. Le DES traverse la barrière placentaire et induit des anomalies chez le fœtus en cours de développement. Contrairement au thalidomide qui provoque des anomalies réductionnelles immédiatement décelables, les anomalies induites par le DES sont uniquement décelables à long terme. L’exposition au DES peut entraîner chez le fœtus, quel que soit son sexe, des anomalies génitales. De nombreuses publications permettent de relier ces troubles à l’exposition in utero au DES. La seconde génération présente un risque d’adénocarcinome cervico-vaginal à cellules claires estimé à 1 pour 1 000 (1) ; d’hypoplasie utérine et des anomalies de forme de l’utérus et des trompes, responsables d’accidents obstétricaux (2, 3). Une revue récente de la littérature réalisée par la Cochrane Data Base n’est pas parvenue à mettre en évidence un lien entre le risque d’adénocarcinome et l’exposition au DES. En revanche, cette revue confirmait l’association entre cette exposition et l’adénose cervicale ainsi que l’infertilité primaire (4). La population des patientes exposées au DES après avoir présenté des complications obstétricales présente en vieillissant de nouvelles pathologies. Elles présentent ainsi un risque accru de cancer du sein sans surcroît de risque de cancer ovarien ou de cancer endométrial (5). Il n’est cependant pas actuellement exclu qu’elles puissent présenter à l’avenir des atteintes d’autres organes. Le risque pour la troisième génération demeure controversé. Un sur-risque potentiel d’anomalies a été décrit dans la littérature (hypospadias, surdité, atrésie-fistule trachéo-œsophagienne). La plupart des auteurs abordent ce problème de causalité sous l’angle clinique ou épidémiologique. Il n’existe pas de données expérimentales chez l’homme. Les questions relatives aux mécanismes impliqués dans l’effet tératogène ou cancérogène du DES ont conduit au développement de modèles expérimentaux animaux.

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Le Distilbène® trente ans après

Rappel : embryogenèse de l’appareil génital féminin Rappelons de façon schématique l’existence de quatre phases : – de 6 à 9 semaines : ébauche et progression des canaux de Müller ; – de 9 à 10 semaines : fusion des canaux de Müller ; – de 10 à 13 semaines : résorption de la cloison intermullérienne et formation de l’utérus qui se poursuit jusqu’à la 16e semaine ; – de 14 à 20 semaines : formation du vagin.

Expérimentation animale Les animaux étudiés sont le macaque, le rat et la souris. Les lésions bénignes observées en clinique humaine sont retrouvées chez les différents animaux étudiés. Le cancer du vagin à cellules claires est rare chez l’animal, mais plus fréquent que chez les témoins. En revanche, des tumeurs ovariennes sont signalées (6). Ces données expérimentales n’ont pas été confirmées dans l’espèce humaine. Les patientes exposées au DES sont encore relativement jeunes et un suivi à long terme est nécessaire pour conclure à l’absence d’effet du DES sur les ovaires ou l’endomètre. La plupart des travaux sur le DES ont été réalisés chez la souris CD-1. L’exposition a lieu entre le 9e et le 16e jour de grossesse à des doses de 0,01 à 100 µg/kg. Le suivi est assuré jusqu’à 18 mois. Les doses les plus élevées correspondent aux doses utilisées en thérapeutique humaine. Les anomalies mises en évidence sur les modèles expérimentaux et dans l’espèce humaine sont résumées dans le tableau I. Tableau I - Différents types d’anomalies mises en évidence chez l’animal et dans l’espèce humaine. Toutes les anomalies mises en évidence chez l’animal ne sont pas retrouvées dans l’espèce humaine. Mâle

Femelle

Reproduction

Infertilité, oligospermie (animal)

Infertilité, complications obstétricales

Malformations

Microphalus, hypospadias, cryptorchydie, hypoplasie testiculaire, féminisation (animal)

Utérines, tubaires, cervicales

Anomalies cellulaires

Tumeurs testiculaires, kystes épididymaires, lésions prostatiques

Proliférations épithéliales, adénose et adénocarcinome cellulaire.

Physiopathologie du DES syndrome

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Effet transgénérationnel de l’exposition L’explication physiopathologique de l’effet transgénérationnel n’est pas claire. Plusieurs anomalies pourraient expliquer cet effet documenté par des études expérimentales (7). Il est suggéré que le DES aurait un effet mutagène sur les cellules germinales (8-9). L’exposition au DES pourrait induire des modifications génétiques ou épigénétiques dans les cellules somatiques de la mère. Ces modifications pourraient également participer aux anomalies du développement embryonnaire (10).

Anomalies cervico-vaginales Les études confirment la fréquence de l’adénose et des anomalies cervicales et vaginales (11-14). De multiples actions du DES ont été individualisées : – le DES stimule la croissance des microvillosités des cellules épithéliales en association avec un excès de kératinisation ; – le DES déplace la zone de jonction vers le vagin ; – le DES entraîne une métaplasie utérine des cellules claires. Aux doses de 100 µg/kg, les souris présentaient des tumeurs épidermoïdes vaginales. À des doses inférieures, les souris présentaient des adénocarcinomes à cellules claires mais comme dans l’espèce humaine ces tumeurs restent rares (< 0,1 %). Les adénocarcinomes étaient observés dans l’exposition à des doses modérées ; – le DES entraîne des abouchements anormaux urétraux au niveau du vagin ; – le DES provoque une augmentation du volume du col par accroissement du stroma sans élargissement du canal cervical ; – le col présentait davantage de tumeurs bénignes (léiomyome) et malignes (leiomyosarcomes, sarcome stromal).

Modifications de la cavité utérine Elles sont difficiles à expliquer. Chez les patientes exposées in utero au DES, les portions interstitielles et isthmiques des trompes semblent avoir subi une traction vers le bas, ce qui détermine la forme particulière de l’utérus en T. Rappelons que les canaux de Wolff qui donnent les déférents chez l’homme vont involuer chez la femme tandis que les canaux de Müller donneront les trompes et l’utérus (par fusion). Pour Belaisch, l’action du DES ne porterait pas uniquement sur les structures mullériennes mais également sur les canaux de Wolff. Or, canal de Wolff et canal de Müller, qui coexistent au stade indifférencié de l’embryon, sont placés dans un mésenchyme commun qui les solidarise l’un avec l’autre. Si l’on tient compte du fait que les canaux de Wolff sont encore habituellement trouvés chez les embryons au stade de 70 mm, on peut comprendre les modifications de l’utérus des fillettes au DES. Alors que les canaux de Müller se développent normalement (et peut-être même sont-ils soumis à une certaine stimulation), la régression excessive des canaux de Wolff sous l’effet du DES oblige les canaux de Müller à subir une incurvation et à diverger horizontalement l’un par rapport à l’autre. Cette divergence horizontale serait à l’origine de l’aspect en T, tandis que l’incurvation vers

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l’intérieur de chacun des canaux de Müller rendrait compte du rétrécissement de la cavité corporéale visible en dessous des cornes et éventuellement de la dilatation sous forme de bulbe sus-isthmique (15). Chez l’animal une exposition à des faibles doses entraîne une hyperplasie stromale et épithéliale ainsi qu’une hypertrophie kystique endométriale. Ces anomalies ne sont pas a priori retrouvée dans l’espèce humaine (7). En cas d’exposition à des doses plus élevées, l’utérus est hypoplasique et développe des zones d’hyperplasie endométriale focale. Des tumeurs bénignes et malignes (léiomyomes et sarcomes) identiques à celles retrouvées au niveau du col sont mises en évidence au niveau utérin. Les ovaires sont multikystiques et présentent davantage de tumeurs malignes par rapport aux contrôles.

Chez les mâles Certaines lésions décrites chez l’homme ont été retrouvées chez l’animal. Thompson décrit, en 1981, chez le macaque des kystes de l’épididyme, des testicules ectopiques fibreux ou hypoplasiques. Il rapporte également des anomalies des ampoules déférentielles et des noyaux prostatiques (16). Pour Mc Lachlan, dans une étude faite chez la souris, la stérilité masculine se rencontre chez 60 % des mâles (17). Les autres études ne rapportent que des anomalies modérées de la spermatogenèse (1618). L’association entre DES et tumeurs testiculaires reste actuellement controversée (7). Il semble que sur les modèles expérimentaux un sur-risque soit mis en évidence.

Effets doses et effets temps Effets doses La posologie préconisée par Smith (19) prévoyait une dose de 5 mg/j à partir de 6 semaines de grossesse avec une augmentation de 5 mg/j tous les 15 jours jusqu’à 33 semaines. Ce schéma thérapeutique « scientifique » n’a pas toujours été très bien suivi particulièrement en France. Certaines patientes n’ont été traitées qu’au 2e trimestre. Il est pratiquement impossible aujourd’hui de connaître les doses prises par les mères des patientes exposées in utero au DES. On a pu espérer que le DES syndrome était un phénomène purement américain, les posologies étant considérées plus faibles dans notre pays. Nous avons montré, à travers l’enquête du Collège national des gynécologues et obstétriciens français, qu’il n’en était rien et que les conséquences du DES au moins sur le plan obstétrical étaient identiques en France et aux États-Unis (20). Toutefois, aucun auteur n’a actuellement pu étudier l’effet dose.

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Effet temps Ce point a été analysé par Kaufman (2). Comme le montre le tableau II, selon que la mère a été exposée au DES avant la 12e semaine, entre 13 et 18 semaines, ou après 19 semaines, on observe un taux décroissant des anomalies utérines, des anomalies cervicales et de l’adénose vaginale. En réalité, le phénomène est plus complexe : – dans le groupe exposé avant 12 semaines : Kaufman compare 8 patientes présentant une hystérosalpingographie normale (celles-ci ont des anomalies du col dans 2 cas et 1 adénose dans 4 cas) et 20 patientes présentant une hystérosalpingographie anormale (on ne retrouve alors pas d’anomalie cervicale dans 1 cas et pas d’adénose dans 6 cas). Kaufman conclut qu’avant la formation définitive de l’utérus, les organes génitaux ne se comportent pas obligatoirement comme des organes cibles vis-à-vis du DES. Kaufman insiste sur la « susceptibilité imprévisible de chaque organe » ; – dans le groupe exposé après 19 semaines : alors que l’utérus a déjà acquis sa forme définitive, 40 à 45 % des malformations utérines sont observées. Kaufman en conclut que le DES peut agir sur le développement du muscle utérin formé (2). Il est également admis que d’autres facteurs sont intervenus dans la genèse des anomalies provoquées par le DES. L’exposition à d’autres substances toxiques ou à des virus peut modifier l’effet du DES sur les gènes spécifiquement impliqués dans le développement des organes génitaux (21, 22). Cet aspect pourrait expliquer partiellement la grande diversité des affections en lien avec l’exposition au DES.

Effet du DES in vitro : mécanisme cellulaire et moléculaire De nombreuses études ont démontré l’interférence du DES avec la différenciation normale des canaux Mullériens et la régression des canaux de Wolf. Ces mécanismes ne sont pas parfaitement élucidés. Les gènes HOX sont impliqués dans la différenciation de l’appareil génital. Le DES retarde l’expression de ces gènes (23). Le DES a probablement un impact sur plusieurs autres gènes. Le DES provoque de surcroît une déméthylation de la lactoferrine, gène induit par les estrogènes (24). Des études sont en cours pour établir son rôle en tant qu’inducteur tumoral. Le rôle des récepteurs à estrogènes après exposition au DES a été étudié sur des modèles de souris transgéniques surexprimant ER α. Ces souris avaient un risque accru de développer des anomalies utérines (incluant les adénocarcinomes endométriaux). Le niveau d’expression de ces récepteurs serait un facteur déterminant dans le développement tumoral. De plus les souris transgéniques knock out pour ce récepteur ne développent pas de tumeurs. Le récepteur ER α joue donc un rôle fondamental dans le développement des anomalies du tractus génital en cas d’exposition au DES. La prolifération cellulaire induite par la stimulation hormonale provoquerait des

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lésions de l’ADN par l’intermédiaire de métabolites hormonaux (4-hydroestradiol) produisant des radicaux libres. Ainsi la toxicité du DES proviendrait de son action ou de celle de ses métabolites sur le matériel génétique des cellules cibles. Rudiger a montré l’existence d’échanges chromatiniens sur des fibroblastes mis en culture sous l’effet du DES (25). Engel a montré la transformation de cellules normales en cellules cancéreuses sous l’effet du DES (26). Ainsi, le DES a in vitro une action carcinogène. Metzler a mis en évidence des modifications enzymatiques pouvant expliquer les anomalies fonctionnelles (béance cervico-isthmique, anomalies des trompes) (27). Le mécanisme par lequel le DES provoque des anomalies sur la troisième génération n’est pas clair. Ce lien a été exploré récemment. Le DES provoquerait des modifications de l’empreinte ou du génome au niveau des ovocytes primordiaux de la mère lors de l’exposition (28). Des données expérimentales sur le rat ont montré l’effet délétère de dérivés estrogéniques et antiandrogéniques sur la fertilité des mâles. Cet effet persisterait par le biais des modifications épigénétiques des cellules germinales mâles jusqu’à la 4e génération (29). Le DES interrompt le cycle cellulaire ovocytaire sur un modèle expérimental de souris. Cet effet pourrait survenir dans l’espèce humaine rendant ainsi les ovocytes davantage vulnérables à d’éventuels autres agents toxiques (30). L’exposition au DES pourrait ainsi sensibiliser l’individu à d’autres expositions potentiellement cancérogènes.

Conclusion Les données expérimentales solides documentent l’impact du DES et de certains estrogènes sur la différenciation du tractus génital. La structure de l’appareil génital et sa fonction reproductive sont altérées par l’exposition au DES. Ces données montrent également des modifications cellulaires à plus long terme incluant le développement de tumeurs bénignes et malignes. Si l’extrapolation de données animales à l’espèce humaine doit être prudente, les données récentes sur l’augmentation modérée du risque de cancer du sein confortent cliniquement ces pistes. Tableau II - Prévalence des différentes anomalies en fonction de la période d’exposition anténatale d’après Kaufman RH (1977) Am J Obstet Gynecol 128: 51-9. Début d’exposition

Anomalies utérines

Anomalies cervicales

Adénoses vaginales

Avant 12 semaines 13 à 18 semaines Après 19 semaines

71 % 62 % 40 %

75 % 62 % 40 %

64 % 87 % 20 %

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Adénose cervico-vaginale B. Blanc et A. Agostini

Introduction L’adénose cervico-vaginale se caractérise par la présence anormale, de l’épithélium glandulaire endocervical au niveau du revêtement exocervical et sur le vagin. En cas d’exposition in utero au DES, on estime que sa prévalence est de 30 % environ des sujets exposés. Il s’agit donc de la lésion la plus fréquente observée lors d’une exposition in utero au DES. Elle peut cependant survenir en l’absence de tout antécédent (1). Sa fréquence est cependant faible (1 % pour Herbst) (2, 3). Le risque d’adénose est lié à la précocité du traitement in utero, alors que la durée et l’importance des doses prescrites ne semblent pas jouer de rôle important. Herbst, chez 133 patientes, montre l’action néfaste du DES lorsqu’il a été prescrit entre la 6e et la 17e semaine de grossesse. Après la 18e semaine, il ne retrouve plus d’adénose cervico-vaginale (1).

Étiopathologie L’étiopathologie de l’adénose est encore discutée par le fait même qu’il existe des interrogations sur l’embryogenèse du vagin (3, 4) et, de ce fait, l’action du DES est toujours très controversée en raison de l’absence de consensus sur l’embryologie de la région cervico-vaginale. En effet, deux théories s’opposent : – pour les partisans de la théorie mixte sinuso-mullérienne, le vagin, dans son 1/5e inférieur pavimenteux sinusal, est tapissé d’un épithélium pavimenteux sinusal et, dans les 4/5e supérieurs, d’un épithélium glandulaire mullérien. Au cours de la grossesse, l’épithélium sinusal remplace l’épithélium glandulaire pour atteindre l’orifice cervical externe à 17 semaines d’aménorrhée. Dans les conditions physiologiques, au cours du 5e mois de grossesse, l’épithélium sinusal vient remplacer l’épithélium mullérien

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établissant la zone de jonction squamo-cylindrique à l’orifice externe anatomique du col utérin. En cas d’exposition au DES, celui-ci inhibe la transformation de l’épithélium mullérien en épithélium pavimenteux sinusal aboutissant à la persistance d’épithélium glandulaire sur l’exocol et la partie haute du vagin ; – pour les partisans de la théorie uniciste, tout le vagin et la portion intravaginale du col sont tapissés d’un épithélium pavimenteux sinusal. Il existerait une fluctuation de la ligne de démarcation sinuso-mullérienne sous l’incitation de stimuli hormonaux, en particulier du climat estrogénique. Sous l’effet du DES, l’épithélium pavimenteux sinusal serait repoussé par l’épithélium cylindrique de l’endocol qui s’étalerait alors largement sur tout le col et une partie du vagin (5).

Diagnostic de l’adénose (6, 7) Sur le plan clinique, l’adénose entraîne habituellement une leucorrhée. Le diagnostic est parfois affirmé sur le plan cytologique par la mise en évidence de cellules glandulaires ou métaplasiques pouvant contenir des gouttelettes de mucus, mais le diagnostic est essentiellement colposcopique. L’adénose siège habituellement sur le col et la partie supérieure du vagin. Les parois latérales vaginales doivent, de ce fait, être toujours explorées et la réalisation d’un frottis de dépistage être effectuée très latéralement sur la ligne de jonction pavimento-cylindrique très excentrée. Il est classique de distinguer : – les formes glandulaires pures ; – les formes associées à des anomalies de structure cervico-vaginale.

Formes glandulaires Formes glandulaires pures cervico-vaginales Les formes glandulaires pures cervico-vaginales sont rarement observées car, dès la puberté, un processus de réparation périphérique débute au niveau du vagin et transforme l’adénose. L’ectopie cylindrique pure persiste cependant au niveau du col, réalisant l’ectropion congénital, et également au niveau des culs-de-sac et des replis vaginaux là ou la sécrétion glandulaire forme un écran et les protège de l’acidité vaginale : – sans préparation, l’adénose se traduit par une zone rouge, étendue, plus ou moins mamelonnée. L’aspect « en failles » est assez caractéristique des formes congénitales. Elle se traduit par un aspect mamelonné séparé par des « failles » plus ou moins profondes (figs. 1-4) ; – c’est l’acide acétique qui va individualiser le tapis papillaire caractéristique de l’affection dessinant le plus souvent de petites papilles cylindriques régulières ; parfois irrégulières, voire polypoïdes. La bordure de la plage cylindrique est cernée par un léger surplomb de l’épithélium pavimenteux ; – au test de Schiller, l’ectopie glandulaire, dépourvue de glycogène, est iodo-négative.

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Fig. 1 - Exposition au DES. Ectopie glandulaire pure. Aspect en « faille » concentrique.

Fig. 2 - Même patiente après application de Lugol, vaste zone iodo-négative de tout le massif cervical.

Fig. 3 - Exposition au DES. Ectopie glandulaire mamelonnée avec profondes failles.

Fig. 4 - Même patiente après application de Lugol, vaste zone iodo-négative à contour net.

Formes glandulaires remaniées par la transformation Les formes glandulaires remaniées par la transformation sont de loin les plus fréquentes (figs. 5, 6). Provoquées sans doute après la puberté par le nouveau climat hormonal, l’acidité vaginale, puis les rapports sexuels, elles constituent déjà un mode évolutif de l’adénose. Les aspects sont variables en fonction de la nature et de la progression du processus de réparation. La réparation dystrophique débute à la périphérie du vagin (figs. 7-8). Elle se traduit par une réaction acidophile où peuvent encore persister des plages glandulaires et une réaction nulle au Lugol, dont les contours sont parfaitement nets, réalisant la zone de transformation atypique de grade I (TAG I). Progressant vers le col utérin, elle dessine de vastes zones de TAG I où l’on reconnaît les images colposcopiques classiques associant des zones blanches homogènes, des zones blanches ponctuées, des zones blanches carrelées iodonégatives à contours nets. Le mécanisme de réparation de l’adénose évolue le plus souvent sur un mode dystrophique. On observe alors une transformation vers un épithélium de type kératosique. Parfois, au contraire, l’évolution se fait vers un épithélium de type mature. Ces variations expliquent les aspects colposcopiques divers observés après application de lugol : bords à contours nets ou lugol hétérogène.

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Fig. 5 - Aspect caractéristique d’un col utérin exposé in utero au DES. Aspect « en bouchon de champagne » avec ectopie débordant largement sur les culs-de-sac vaginaux et hypertrophie du relief cervical.

Fig. 6 - Même patiente après application d’acide acétique. Remaniement dystrophique particulièrement net sur le cul-de-sac postérieur avec blanchiment traduisant un aspect de transformation atypique de grade I (TAG 1) d’après la classification de la Société française de colposcopie et pathologie cervicale (SFCPCV).

Formes associées à des anomalies de structure vaginale Elles sont observées chez 22 à 58 % des femmes exposées. Elles peuvent être associées ou isolées en cas de traitement plus tardif à partir de 20 semaines de grossesse. Elles n’existent pas ou sont exceptionnelles en cas d’adénose survenant en dehors de l’exposition in utero au DES. Différents aspects ont été décrits. Ils traduisent toujours une atteinte cervicale ou du tiers supérieur du vagin : – l’hypoplasie cervicale avec un petit col conique (figs. 9, 10) ; – le cervico-vaginal Hood d’Antonioli réalisant un sillon circulaire séparant une collerette périphérique du col utérin (fig. 12) ; – l’aspect en casquette d’aviateur d’Herbst, réalisant une protubérance de la lèvre antérieure du col (fig. 13) ; – les crêtes transversales crénelées (Cockscombs) (fig. 15) ; – les sillons concentriques ; – le pseudopolype cervical d’Herbst (fig. 14) ; – les déformations de l’orifice externe du col externe en S T Y (fig. 11) ; – le diaphragme vaginal partiel, véritable repli cachant une partie du col (fig. 16) ; – le diaphragme circulaire réalisant une sorte de fourreau d’où fait saillie le col. C’est l’aspect de pseudopolype (fig. 17) ; – le bourrelet vaginal.

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Fig. 7 - Patiente exposée au DES. Frottis évocateur de dysplasie de haut grade. Colposcopie après acide acétique. Zone de transformation atypique de grade II avec présence d’orifice glandulaire cernée. Biopsie CIN 2.

Fig. 8 - Même patiente après badigeonnage au Lugol.

Fig. 9 - Hypoplasie cervicale avec petit col conique et orifice cervical punctiforme facteur de pronostic défavorable sur le plan de la fertilité.

Fig. 10 - Col conique avec orifice cervical en I.

Fig. 11 - Ectopie cervicale avec orifice externe cervical en Y chez une patiente nulligeste.

Fig. 12 - Sillon circulaire péricervical « cervicovaginal Hood » d’Antonioli. Examen après badigeonnage au Lugol.

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Fig. 13 - Protubérance de la lèvre antérieure du col réalisant l’aspect en casquette d’aviateur (americain) d’Herbst.

Fig. 14 - Aspect de pseudopolype cervical d’Herbst.

Fig. 15 - Adénose cervicale associée à des crêtes transversales crénellées (Cockscombs).

Fig. 16 - Adénose cervicale associée à une bride vaginale gênant l’exploration du col utérin.

Fig. 17 - Adénose cervicovaginale associée à une bride transversale du vagin.

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Évolution de l’adénose Formes glandulaires pures Caractéristiques L’évolution a fait l’objet de nombreux travaux et nous retiendrons trois points essentiels : – la fréquente régression des lésions ; – le risque de néoplasies intraépithéliales vaginales (VAIN) et cervicales (CIN) au niveau de la néojonction squamo-cylindrique ; – l’absence de corrélation entre l’adénose et l’adénocarcinome du vagin. Les lésions régressent fréquemment. Burke et Antonioli, en 1980 (8), ont suivi 173 patientes. Ils montrent que l’adénose est une lésion dynamique qui tend à disparaître avec le temps. L’ectopie cylindrique régresse dans 75 % des cas. Noller (9), en 1983, observe 29 % de régression en 3 ans. L’adénose a tendance à régresser, voire à disparaître spontanément sous le seul effet du facteur temps.

Risques néoplasiques Risque de néoplasie intracervicale et infection à Human papillomavirus Le risque de dysplasie cervicale serait plus élevé chez les patientes exposées in utero au DES. Fowler (10), en 1981, a étudié par colposcopie et biopsies 325 patientes exposées et retrouve 16,2 % de dysplasies. Sur un suivi de cohorte de plus de 3 000 patientes, deux études cas témoins ont été réalisées à 7 ans d’intervalle (11, 12). La première étude ne retrouvait pas de différence significative entre les deux populations (11) alors que la seconde retrouvait un risque multiplié par deux chez les patientes exposées (12). Dans ces deux études, tout type de dysplasie cervicale était inclus. Afin d’éviter ce type de confusion, une étude plus récente, incluant plus de 3 800 patientes exposées in utero, n’a retenu que les dysplasies cervicales de grade 2 au moins, confirmées par une biopsie cervicale. Dans cette étude, le risque de dysplasie cervicale était multiplié par 2,1 (1,2-3,8) (13). Ce risque était plus élevé en cas d’exposition in utero entre 7 et 15 SA, ce qui plaide en faveur du rôle primordial de l’adénose cervico-vaginale comme facteur prédisposant. Le reproche que l’on peut faire à cette étude est le manque de données permettant d’évaluer si les patientes exposées étaient suivies de manière plus importante que les patientes témoins, ce qui pourrait expliquer un excès de diagnostic de dysplasie cervicale par rapport à la population témoin. Deux hypothèses peuvent expliquer ce risque plus élevé de dysplasie cervicale. La première est qu’en cas d’adénose cervico-vaginale la zone de jonction est plus importante. Par conséquent, le risque d’infection persistante à Human papillomavirus (HPV) et de dysplasie serait augmenté. La seconde hypothèse est l’atteinte de l’immunité entraînant un risque plus élevé d’infection persistante à HPV. En effet, chez la souris, l’administration de DES en néonatal entraîne une altération importante de

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l’immunité (14). Cependant, aucune étude chez l’homme n’a confirmé cette atteinte de l’immunité (15, 16). Il semblerait que l’adénose puisse entraîner un risque d’exagération de la gravité du diagnostic lors des examens histologiques standard (17). Il faut à ce sujet rappeler l’étude de Richart (18) qui, à partir de 26 lésions diagnostiquées comme dysplasies selon les méthodes histologiques standard, n’en retrouve que 9 par étude micro-spectro-photométrique. Risque de l’adénocarcinome Herbst, en 1971 (2), évoque cette possibilité, et soulève également l’hypothèse d’une origine commune de ces deux entités sans filiation adénose-adénocarcinome. Aucune étude n’a, jusqu’à présent, établi de lien entre ces lésions et la différence de fréquence (30 % versus 1 ‰) ne plaide pas en faveur du terrain précancéreux de l’adénose (19) (figs. 18-20).

Fig. 18 - Patiente exposée au DES. Adénocarcinome du vagin à cellules claires.

Fig. 20 - Même patiente. Adénocarcinome à cellules claires du col utérin.

Fig. 19 - Patiente exposée au DES. Adénocarcinome à cellules claires du col utérin.

Adénose cervico-vaginale

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Anomalies de structures vaginales Caractéristiques Comme pour les lésions épithéliales, les lésions structurales ont tendance à régresser, voire à disparaître avec le temps, mais le délai serait plus long : – Burke et Antonioli (8) ont observé un effacement partiel des collerettes cervicovaginales dans 52,8 % des cas et une disparition dans 28 % ; – Herbst (3), qui avait constaté 56 % de crêtes transversales cervico-vaginales, n’en retrouve que 24 % 4 ans plus tard.

Risque pour la troisième génération Le risque sur la troisième génération ou d’effet transgénérationnel a été évalué chez l’animal. Les effets du DES persistent chez les souris (mâles ou femelles) nées de mère exposées in utero au DES (20-22). L’effet transgénérationnel en cas d’atteinte dans la descendance de souris mâle exposé in utero au DES est probablement secondaire à des altérations génétiques au niveau des cellules germinales. Il s’agirait soit d’un effet génotoxique, soit d’une pathologie de l’empreinte. Cependant, cette théorie n’est pas suffisante. En effet, les risques du DES persistent dans la descendance obtenue par fécondation in vitro (FIV) à partir d’embryons indemnes chez les souris femelles exposées in utero au DES (20). L’hypothèse serait que les souris exposées in utero au DES agiraient sur le développement fœtal par des mécanismes inconnus (21, 22). Il existe une autre étude animale qui ne retrouve aucune conséquence sur la troisième génération (22). Chez l’homme, il existe une seule étude clinique disponible sur le risque d’anomalies cervico-vaginales chez les filles de patientes exposées in utero au DES (23). Cette étude concerne 28 patientes de 20 ans en moyenne (15-28 ans) qui ont eu un examen gynécologique et une colposcopie. Il s’agit de patientes qui ont accepté de répondre à une lettre d’invitation envoyée à 70 patientes éligibles. Aucune de ces 28 patientes ne présentait d’anomalie cervico-vaginale et notamment d’adénose cervico-vaginale. Cette étude est rassurante, mais ne permet pas de conclure. Le nombre de patientes est limité et il existe un biais de recrutement étant donné que moins de la moitié des patientes éligibles ont répondu à l’invitation.

Conduite à tenir (2, 5, 24) En raison de l’évolution favorable de l’adénose vers une régression, voire une disparition des lésions, il faut avant tout rassurer les patientes et les familles. Le traitement est essentiellement local, faisant appel aux anti-infectieux, aux trophiques locaux en cas de contraception estroprogestative ou progestative atrophiante.

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Il faut, dans la mesure du possible, s’abstenir de tout traitement physique, électrocoagulation, cryothérapie, laser, qui peut entraîner des remaniements scléreux, des sténoses orificielles et accroître le risque d’infertilité. Le traitement local est d’autant moins justifié qu’une étude prospective de Bellina en 1983 (25) a montré qu’il n’y avait aucune différence significative du taux des dysplasies chez les femmes exposées au DES, qu’elles soient ou non traitées par laser CO2.

Références 1. Coupez F (1986) L’adénose vaginale spontanée. Gynécologie 37: 47-8 2. Herbst A, Scully RE, Robboy SJ (1975) Effects of maternal DES ingestion on the female genital tract. Hospital Practice: 51-5 3. Herbst A, Hubby M, Azizi F, Makii NM (1981) Reproductive and gynaecologic surgical experience in DES exposed daughters. Am J Obstet Gynecol 141: 1019-26 4. Belaish J (1986) Effets de l’exposition in utero au DES. Gynecologie 37: 40 5. Minh HN (1986) Rappel embryologique du vagin. Gynécologie 37: 7-12 6. Lemaire B (1991) L’adénose cervico-vaginale post-DES. In : Blanc B, ed. Les enfants du distilbène. Arnette, Paris, p 11-25 7. Blanc B, Benmoura D (1993) Colposcopie et pathologie génitale. Arnette, Paris, p 75-9 8. Burke L, Antonioli D, Friedman EA (1981) Evolution of DES associated genital tract lesions. Obstet Gynecol 57: 79-84 9. Noller KL, Towsend E, Scully R (1983) Maturation of vaginal and cervical epithelium in women exposed in utero to DES (DESAD project). Am J Obstet Gynecol 146: 279 10. Fowler NC, Schmidt G, Edechande et al. (1981) Risks of cervical intraepithelial neoplasia among DES exposed wemen. Obstet Gynecol 158: 720-4 11. Robboy SJ, Seyfelbein W, Barnes A (1981) Dysplasia and cytologic findings in 4589 young women enrolled in DESAD project. Am J Obstet Gynecol 140: 579-84 12. Robboy SJ, Noller KL, Brien PO et al. (1984) Increased incidence of cervical and vaginal dysplasia in 3980 DES exposed young women. JAMA 252: 2979-83 13. Hatch EE, Herbert A, Hoover RN et al. (2001) Incidence of squamous neoplasia of the cervix and vagina in women exposed prenatally to diethylstilbestrol (United States). Cancer Causes Control ; 12: 837-45 14. Kalland T (1982) Long-term effects on the immune system of an early life exposure to diethylstilbestrol. In : Hunt VR, Smith MK, Worth D, eds. Environment factors in human growth and development (Bandury report n° 11). Cold Spring Harbor Laboratory, p 217-39 15. Holladay SD, Blaylock BL, Comment CE et al. (1993) Selective prothymocyte targeting by prenatal diethylstilbesterol exposure. Cell Immunol 152(1): 131-42

Adénose cervico-vaginale

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Lésions utérines et annexielles B. Blanc et A. Agostini

Kaufmann (1) a attiré l’attention, dès 1977, sur les lésions utérines secondaires à l’exposition in utero au DES. En 1980, à partir de 267 hystérographies réalisées sur des volontaires exposées in utero, il précise ces anomalies (2). En 1981, c’est Decherney (3) qui décrit des anomalies tubaires pouvant jouer un rôle dans la survenue d’une infertilité et de grossesses extra-utérines (GEU).

Anomalies utérines L’hystérosalpingographie reste encore l’exploration paraclinique la plus pertinente pour identifier les anomalies utérines ; elle apporte en effet plus de renseignements que l’échographie habituelle, l’hystéroscopie et l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Seule l’échographie 3D semble apporter les mêmes renseignements concernant les anomalies utérines. Il existe une hypoplasie utérine avec une réduction de surface de la cavité. Sa fréquence est estimée à 70 % des cas par Kaufmann d’après l’observation de 267 hystérographies. Elle est très souvent associée à des anomalies de structure des bords utérins qui donnent une image assez stéréotypée de l’utérus. Les anomalies rencontrées par ordre de fréquence sont les suivantes (4) : – utérus en forme de T avec cavité hypoplasique : 31 % (figs. 1, 2, 4, 5) ; – utérus en T de volume normal : 19 % (fig. 6) ; – utérus hypotrophique : 13 %, la distance entre l’orifice interne du col et le fond utérin est inférieure à 2,5 mm ; – utérus en T avec aspect tourmenté des bords ; aspect de synéchie marginale, distention bulbaire des cornes, dilatation sus-isthimique, contraction annulaire des cornes. Aspect d’utérus malformé (bicorne) 13 % (figs. 1, 2, 5). Il n’existe en principe pas de béance de l’isthme bien que cette étiologie soit fréquemment retenue dans les avortements spontanés tardifs après exposition au DES. La béance de l’isthme est rare comme l’ont bien montré Sandberg (5) et

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Goldstein (6) et elle semble de nature fonctionnelle. Il existe cependant des cas authentiques où une béance anatomique a pu être retrouvée, ce qui aggrave encore le pronostic obstétrical. Nous en présentons une observation privilégiée (fig. 6). L’aspect général est donc celui d’un utérus hypoplasique en T dont les branches horizontales sont droites ou incurvées vers le bas (fig. 5). Hanney et al. (7) ont cependant montré que la surface endométriale de ces utérus n’était pas diminuée par rapport à celui d’utérus témoins. Cet auteur a, en effet, effectué une étude planimétrique de ces utérus et a montré que seule la distance séparant l’orifice interne du col du fond utérin était diminuée alors que la distance entre les deux cornes était égale ou supérieure à 4 cm, c’est-à-dire comparable à celle des utérus normaux. Le périmètre de ces utérus est identique à celui des utérus normaux du fait de l’aspect déchiqueté et de l’alternance de rétrécissement et de dilatation des bords utérins. Cet aspect est en rapport avec une hypertrophie localisée du myomètre qui peut être utilisée en cas de métroplastie d’agrandissement. L’utérus des femmes exposées au DES n’est donc pas hypoplasique selon la classique définition qui associe en effet une diminution de la distance entre les deux cornes utérines inférieure à 4 cm et parfois une inversion du rapport surface du corps/col de l’utérus. Les trompes sont par ailleurs articulées à angle droit avec la cavité utérine et ont une direction transversale basse qui les distingue des utérus hypoplasques, dont le fond et arqué et dont les trompes ont une direction ascendante (figs. 2, 3, 4, 8). Belaisch (8) a émis une hypothèse physiopathologique pour tenter d’expliquer ces anomalies. Le DES aurait une action antagoniste sur les canaux de Müller et de Wolff : effet œstrogénique sur les canaux de Müller et effet antiœstrogénique sur les canaux de Wolff. Au cours de la période d’indifférenciation embryonnaire, ces deux structures sont solidarisées l’une à l’autre au sein d’un mésenchyme commun. La régression des canaux de Wolff sous l’action du DES entraînerait une incurvation et une divergence horizontale des canaux de Müller à l’origine de l’aspect en T. Cette incurvation des canaux de Müller pourrait en outre expliquer l’aspect tourmenté des bords utérins et l’alternance des zones de rétrécissement sous-cornual et de dilatation susisthmique. Cet effet antiestrogénique expliquerait aussi la plus grande fréquence des anomalies en cas d’exposition précoce in utero au DES. Cette anomalie utérine se retrouve expérimentalement chez la souris comme l’ont bien montré les travaux de Mac Lachlan (9).

Quelle est la fréquence de ces anomalies par rapport aux différentes modalités du traitement ? La dose totale de DES ne semble pas intervenir comme l’a souligné Kaufmann dès 1977 (1). En revanche, la survenue de ces anomalies semble liée au moment de la grossesse où a débuté le traitement. Le risque semble lié à la précocité du traitement in utero, puisqu’on trouve 73 % d’anomalies utérines lorsque la mère a absorbé le DES avant la 12e semaine, 66 %

Lésions utérines et annexielles

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d’anomalies lorsque le produit a été administré entre 13 et 18 semaines et 45 % d’anomalies lorsque le produit a été administré après 19 semaines.

Existe-t-il un rapport entre la fréquence de ces anomalies utérines et des anomalies utéro-vaginales ? Le travail de Kaufmann (2) portant sur 267 patientes est, à ce sujet, très démonstratif. Les anomalies utérines sont plus fréquemment rencontrées en cas d’anomalies vaginales, mais se rencontrent dans près de 50 % des cas en l’absence d’adénose ou d’autres anomalies cervico-vaginales (tableau I). Les anomalies utérines sont définitives alors que l’adénose vaginale a tendance à s’estomper avec l’âge du fait d’une réépithélisation secondaire spontanée quoique très longue à apparaître. En pratique, faut-il pratiquer systématiquement une hystérosalpingographie (HSG) chez les femmes exposées in utero au DES ? Il semble que non et, à notre avis, L’HSG doit être proposée en cas de stérilité primaire ou après avortement tardif car il s’agit d’une exploration souvent douloureuse du fait de l’hypoplasie utérine et de l’atrésie cervicale qui peut nécessiter l’utilisation de minicathéters pour injecter le produit de contraste. Pour toutes ces raisons, l’échographie 3D nous paraît être une excellente alternative à proposer en première intention du fait de sa pertinence dans la mise en évidence des anomalies de structure de l’utérus (fig. 7) et de son innocuité. Cette exploration reste cependant en retrait par rapport à l’HSG pour la détection des anomalies tubaires (tableau I). Tableau I – Anomalies vaginales (179)

Pas d’anomalies vaginales (88)

Anomalies cervicales (118)

Col normal 149

Anomalies utérines (82 %)

44 %

86 %

56 %

Kaufmann RH (8, 9).

Anomalies annexielles Anomalies tubaires Decherney (3) a décrit chez 16 patientes des anomalies de l’ampoule tubaire : paroi amincie, pavillon hypoplasique, phymosis, associés à divers kystes péritubaires. Les anomalies peuvent être à l’origine de GEU (3 dans la série de Decherney (3), 6 dans la série de Kaufmann (2), 8 dans la série de Herbst (10)) (figs. 8-11).

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Autres anomalies annexielles Herbst (10) a signalé la plus grande fréquence, en cas d’exposition au DES par rapport à un groupe témoin, d’infections génitales hautes : 10 versus 2 de tumeurs annexielles : 12 versus 1 (un cancer ovarien, 2 tumeurs bénignes et 9 tumeurs paraovariennes). Chryssicopoulos (11) a rapporté deux cas de testicule féminisant chez des patientes exposées au DES. Pour cet auteur, l’effet antiandrogénique du DES et la réponse exagérée des œstrogènes cellulaires empêchent l’action du facteur antimullérien, ce qui explique la présence de vestiges des canaux mullériens.

Références 1. Kaufmann R, Binder G, Gray P et al. (1977) Upper genital tract changes associated with exposure in utero to DES Am. J Obstet Gynecol 128: 51-6 2. Kaufmann R, Adam E, Binder G et al. (1988) Upper genital tract changes and pergancy outcome in offspring exposed in utero to DES. Am J Obstet Gynecol 137: 299-3078 3. Decherney A, Cholst I, Naftolin F (1981) Structure and function of the fallopian tubes following exposure to DES during gestation. Fertil Steril 36: 741-5 4. Cabau A (1982) Malformation utérine chez les filles exposées au distilbène pendant leur vie embryonnaire, conséquence sur leur fécondité. Contr Fertil Sexual 10: 477-87 5. Sandberg EC (1975) Benigne cervical and vaginal changer associated with exposure to stilboestrol in utero. Am J Obstet Gynecol 125: 777-87 6. Goldstein DP (1978) Incompetent cervix in offspring exposed to diethylstilboestrol in utero. Obstet Gynecol 58 (Suppl): 73s-75s 7. Haney A, Hammond C, Soules M et al. (1979) DES induced upper genital tract abnormalities. Fertil Steril 31: 142-3 8. Belaisch J (1983) L’exposition au diéthylstilbestrol pendant la vie intra-utérine. J Gynecol Obstet Biol Reprod 12: 481-8 9. Mc Lachlan J, Newbold R, Shah H et al. Reduced fertility in female mice exposed transplacentally to DES. Fertil Steril 38: 364-71 10. Herbst A, Hubby M, Blough R et al. (1980) A comparison of pregnancy experience in DES exposed and unexposed daughters. J Reprod Med 24: 62-9 11. Chryssicopoulos A, Kondi-Parhitis A, Kairi D et al. (1990) Prise de diéthylstilbestrol pendant la grossesse. Sa responsabilité dans le syndrome du testicule féminisant. Press Med 19: 1397-400

Lésions utérines et annexielles

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Utérus

Fig. 1 - Hystérographie caractéristique d’une exposition au DES : hypoplasie utérine. Utérus en T aspect tourmenté des bords. Distension bulbaire cornuale, distension sus-isthmique, aspect de synéchie marginale.

Fig. 2 - Utérus hypoplasique caractéristique d’une exposition in utero au DES. Dilatation susisthmique. Perméabilité tubaire bilatérale.

Fig. 3 - Utérus hypoplasique, exposition in utero au DES avec aspect concave du fond évocateur d’un éperon utérin. Aspect « tourmenté » des cornes utérines.

Fig. 4 - Utérus en T exposition in utero au DES. Noter l’élargissement sus-isthmique avec une image en cheminée évocatrice de béance isthmique et une encoche du fond utérin évoquant un éperon utérin.

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Fig. 5 - Utérus en T exposition au DES. Noter la distension bulbaire cornuale.

Fig. 6 - Utérus en T exposition au DES. Image en cheminée cervicale et isthmique traduisant une béance de l’isthme.

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Fig. 7 - Exposition in utero au DES. Utérus en T hypoplasique caractéristique en hystérographie et en échographie 3D. Notez l’aspect tourmenté des bords utérins, la dilatation sus-isthmique, l’hypertrophie musculaire sous-cornuale et la dilatation bulbaire cornuale. L’échographie 3D est aussi performante que l’ hystérographie.

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Trompes

Fig. 8 - Utérus caractéristique d’une exposition au DES. Trompes d’aspect normal entourant un ovaire augmenté de volume du côté droit, perméabilité tubaire gauche diminuée avec rétention partielle du produit de contraste dans l’ampoule évoquant un phimosis.

Fig. 9 - Exposition in utero au DES. Perméabilité tubaire incomplète avec hydrosalpinx du côté gauche.

Fig. 10 - Exposition in utero au DES. Polype de la corne utérine non spécifique de l’exposition in utero au DES.

Fig. 11 - Utérus hypoplasique exposition au DES. Aspect cœlioscopique.

Conséquences sur la fonction de reproduction B. Blanc, L. Boubli et C. D’Ercole

Le retentissement de l’exposition in utero au DES se manifeste essentiellement par son impact sur la reproduction (1-3). Le risque de cancer est en effet largement surestimé. Ce retentissement peut se manifester de deux manières : – stérilité ; – évolution défavorable de la grossesse.

Retentissement sur la fertilité Les différences portent sur la durée des règles qui sont plus courtes chez les patientes exposées au DES et la notion de dysménorrhée pourrait survenir en cas de sténose cervicale. Bibbo (4), dès 1977, rapportait un taux moins élevé de grossesses chez les patientes exposées au DES (18 %) que chez celles non exposées (33 %). Herbst (5), en 1981, allait dans le même sens (75 % de grossesses contre 92 % pour une population non exposée). Il devait confirmer ces données en 1988 lors d’une étude menée avec Elisabeth Senejkian (6) portant sur 408 femmes exposées contre 388 femmes non exposées. L’exposition au DES est plus fréquemment retrouvée en cas de stérilité primaire 33 % versus 14 % (p < 0,001) ; cette différence est moins marquée en cas de stérilité secondaire 23 % versus 15 % (p < 0,05). La dose totale de DES ne semblait pas être un élément discriminatif (12,24 mg versus 12,18 mg).

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Facteurs associés à la stérilité primaire Les facteurs associés à la stérilité primaire ont également été précisés. Il était intéressant de vérifier si les autres signes d’exposition au DES pouvaient avoir une signification diagnostique ou pronostique dans un contexte de stérilité. Les anomalies de structure du col utérin semblent plus fréquemment associées à la stérilité primaire : aspect de pseudopolype de bourrelet cervical ou de casquette d’aviateur d’Herbst : 61 % versus 39 % par rapport à une population de patientes fertiles (< 0,0005). Pour Cousins (7), l’existence d’anomalies cervico-vaginales ne constituait pas un élément de pronostic en matière d’infertilité (41 % en cas d’anomalie, 46 % sans anomalie et 46 % pour un groupe témoin). Rosenfeld et Bronson (4) avaient rapporté une fréquence élevée de TPC médiocres chez les patientes exposées (75 %) avec un retentissement particulièrement péjoratif. Il existe, dans ces cas d’insuffisance de sécrétion de la glaire cervicale peu améliorée par les traitements œstrogéniques habituels. Les aspects hystérographiques ne sont pas prédictifs de l’évolution de cette stérilité primaire (46 % de grossesses chez les femmes présentant une hystérographie anormale contre 45 % chez celles ayant une HSG normale). Kaufman (8) retrouve 59 % d’anomalies hystérographiques chez 632 patientes soumises au DES. Cependant, les anomalies de l’hystérographie ne constituent pas un facteur pronostique péjoratif. L’aspect hystérographique le plus péjoratif semble être la constriction de la partie supérieure de la cavité utérine.

Troubles hormonaux ovariens Kerjean (9) à partir d’une étude cas témoin comparant 126 tentatives de fécondation in vitro (FIV) chez 56 patientes exposées au DES et 73 tentatives chez 45 patientes présentant une stérilité tubaire n’a trouvé aucune différence entre les deux groupes concernant le nombre d’ovules recueillis, la qualité ovocytaire, le taux de fécondations et la qualité évolutive des embryons obtenus. Il existait cependant plus d’arrêt de stimulation dans le groupe DES pour mauvaise réponse ovarienne ou survenue de kystes fonctionnels. Le même groupe a cependant observé plus récemment un taux d’insuffisance prématurée de la réserve ovarienne élevée (10). Les difficultés d’implantation embryonnaire sont actuellement bien connues en cas de stimulation chez les patientes exposées au DES. Elles sont liées très probablement à une inadéquation de l’endomètre à l’implantation de l’embryon. Il existe en effet une diminution de 50 % du volume des utérus chez les patientes exposées au DES par rapport à des séries témoins. Pour Salle (11), le DES serait responsable d’une anomalie histologique au niveau des artères utérines qui deviendraient insensibles par défaut de récepteurs à l’action vasodilatatrice de l’estradiol. Cela aurait comme conséquence une diminu-

Conséquences sur la fonction de reproduction

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tion des flux sanguins nécessaires pour une implantation embryonnaire de qualité. Cette hypothèse semble avoir été confirmée par une étude prospective (12) associant les données de l’hystéroscopie et de l’échographie réalisées en phase préovulatoire et l’IRM réalisée en phase lutéale en mode T2 qui confirme l’existence d’une diminution des flux vasculaires dans ces utérus exposés au DES. L’efficacité du traitement est comparable (en termes de grossesses) chez les femmes exposées (73 %) et chez les femmes non exposées (56 %). Par ailleurs, 60 % des femmes exposées ont pu obtenir un enfant vivant contre 83 % des femmes non exposées.

En cas de stérilité secondaire Les données plus limitées en matière de stérilité secondaire ne font pas apparaître de caractère particulier lié à l’exposition au DES dans ce contexte, si ce n’est un moins bon résultat en matière d’enfant vivant, mais c’est l’évolution de la grossesse qui intervient alors. Le délai de conception est plus important chez les femmes exposées (2,7 ans) que chez les femmes non exposées (1,8 ans). L’importance exacte de l’exposition au DES dans la détermination d’une infertilité est discutée. Elle n’est pas retrouvée par Barnes ni Cousins (7). À l’opposé, Berger-Goldstein (13), Kaufman (8) retrouvent une infertilité chez un tiers des femmes exposées. Ce risque d’infertilité pourrait être corrélé aux anomalies cervico-vaginales (cervico-vaginal ridges), mais celles-ci peuvent disparaître spontanément (Antonioli : 28 %, Herbst : 57 % (5)). L’association à d’autres facteurs de risque a été également étudiée : Berger (13) et Halper (4) notaient avec une signification statistique une fréquence plus élevée d’endométriose (64 % versus 40 %) et une fréquence moindre de pelvis inflammatoire (6 % versus 26 %). Stillman et Miller (4) retrouvaient une fréquence plus élevée mais non significative d’endométriose (50 versus 39 %). Les techniques de procréation médicale assistée (PMA) peuvent s’adresser à des patientes exposées in utero au DES (14). L’insémination intra-utérine est le traitement à proposer en première intention en cas d’insuffisance de sécrétion de la glaire cervicale. Les résultats sont aussi satisfaisants que ceux obtenus dans une population témoin de patientes stériles non exposées au DES (10). La fécondation in utero (FIV) doit être proposée en cas d’échec de la méthode précédente ou parfois en première intention quand il existe d’autres facteurs de stérilité associés (imperméabilité tubaire, facteur masculin) (10). Les résultats obtenus sont légèrement inférieurs à ceux obtenus chez des patientes infertiles non exposées au DES.

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La FIV présente cependant des particularités qu’il faut avoir à l’esprit. Le transfert d’embryon doit être unique malgré le pronostic moins favorable par comparaison au transfert de deux ou trois embryons. Le risque de grossesse gémellaire et surtout triple est en effet inacceptable sur ces utérus hypoplasiques. Le transfert de l’embryon est parfois rendu difficile du fait d’une atrésie de l’orifice externe du col et du canal cervical pouvant imposer une brève anesthésie générale (4 % dans la série de Saint-Vincent de Paul (10) contre 0 % en cas de non-exposition au DES).

Évolution des grossesses L’évolution exacte peut être rendue difficile par les biais de recrutement et surtout par la difficulté de trouver des séries témoins vraies.

Avortements spontanés Les différences ne sont pas toujours apparentes et en tout cas aussi significatives que l’on pourrait le croire. En regroupant plusieurs séries, Sandberg (15) avait montré que le taux de fausses couches spontanées (FCS) était constant, dès la première grossesse (24 % sur 281 grossesses évaluables chez les femmes exposées au DES contre 7 % chez 84 grossesses évaluables, chez les patientes non exposées). La présence ou l’absence d’anomalies cervicales ou vaginales ne permet pas de déterminer une population spécifiquement menacée par les fausses couches spontanées (FCS) (13/46 soit 28 % pour celles ayant les deux types de modifications et 10/55, soit 18 % pour celles n’ayant pas d’atteinte : chiffres de Stanford Stilboestrol Clinic 1973-1980 rapportés par Sandberg (15)). Kaufman (8) ne retrouve pas non plus d’éléments prédictifs dans les données de l’hystérographie, du fait de la forme de la cavité, mais a pu mettre en évidence une incidence péjorative des contours irréguliers de la cavité (p < 0,05). La comparaison avec l’évolution des mères des patientes exposées fait apparaître un moins grand nombre de FCS (18 % versus 33 %).

Grossesses extra-utérines Elles sont plus nombreuses chez les patientes exposées in utero au DES. En combinant les résultats des séries de Herbst (5), Barnes, Kaufman (8), Sandberg (15), le risque relatif pour une femme exposée au DES de présenter une grossesse ectopique est de 1/24 contre 1/141 pour la population non exposée.

Conséquences sur la fonction de reproduction

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Le risque n’est pas corrélable aux modifications vaginales et/ou cervicales. En revanche, Kaufman (8) retrouve un risque particulier chez les patientes présentant des anomalies de forme de la cavité utérine (utérus présentant une dilatation susisthmique), mais pas de caractère discriminant lié à des defects intra-utérins. Mangan (16) observe une fréquence particulière de cette complication dans la tranche d’âge 24-26 ans. Des anomalies tubaires décrites par Decherney (17) (trompes « flétries », pavillon pathologique, phimosis tubaire, polype cornual) pourraient peut-être constituer une explication. En fait, le déterminisme est encore imparfaitement connu.

Terminaison de la grossesse Cela revient à discuter du terme de l’accouchement et de la survie des enfants. Le taux d’accouchements prématurés est plus élevé que dans la population témoin. Les chiffres d’une étude française sont moins pessimistes que ceux de la littérature américaine. Ces résultats sont probablement biaisés et nécessitent quelques commentaires. L’évolution des grossesses des patientes exposées fait en effet l’objet d’une médicalisation beaucoup plus importante que celle de la population témoin. Kaufman (8), sur 327 patientes exposées, note un risque significatif chez les patientes présentant une hystérographie pathologique de par la forme de l’utérus (17 versus 6 %) et de défects intra-utérins (17 versus 7 %). La corrélation avec les anomalies vaginales et/ou cervicales est plus difficile à étudier du fait de l’hétérogénéité des cohortes en termes d’appréciation des lésions vaginales. Le taux des grossesses à terme est plus élevé en l’absence de modification cervicale sur une série colligée par Sandberg (15). En revanche, les modifications vaginales sont sans effet. Cela rejoint les conclusions d’un travail de Michaels (18) qui ne retrouvait pas d’altération du pronostic chez les patientes ayant subi une vaginectomie. L’étiologie de ces avortements tardifs et des accouchements prématurés fait poser le problème d’une incompétence cervicale. Depuis l’observation rapportée en 1978 par Singer (19), suivie des cinq observations de Goldstein (4), la fréquence de cette incompétence est diversement appréciée. Il n’est pas fait mention de béance dans les 210 cas de Kaufman (8) ni dans les 289 observations de Barnes (4). L’étiologie même de cette incompétence est mal expliquée : – pour Cousins (4) : il s’agit d’une augmentation du muscle lisse ; – pour Ludmir (20) : une diminution du contingent collagène et une désorganisation de ces fibres collagènes.

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Cette notion avait conduit ce dernier auteur à proposer un cerclage systématique qui, sur une série prospective, donnait de bons résultats en ce qui concerne le pourcentage de grossesses à terme : – cerclage prophylactique : 88 % ; – cerclage en urgence : 75 % ; – pas de cerclage : 70 %. Pour cet auteur, la surveillance hebdomadaire est inefficace dans 15 % des cas (5/37) chez les femmes sans risque particulier. Cette opinion est loin d’être unanime. La série française rapportée par Pons (21) aboutit à des conclusions inverses. Le cerclage ne fait pas apparaître de différence de résultats dans la série de Kaufman (8). Dans une série prospective de 1989, Michaels (18) recommande plutôt la surveillance hebdomadaire et l’échographie, en accord avec les recommandations de Ayers (4). Mangan (16) note un taux de rupture des membranes significativement plus élevé chez les femmes exposées (7,3 % versus 2,3 %). Le taux de morts in utero est, pour Kaufman (8), plus élevé chez les femmes présentant une anomalie de forme de la cavité utérine que chez les autres (2 versus 0,2 %). La survie néonatale est meilleure dans les séries prospectives, probablement du fait d’un meilleur suivi. Michaels (18) note un poids de naissance moins élevé chez les femmes exposées au DES (3 177 ± 576 g) que chez un groupe témoin (3 461 ± 564 g), avec 14,3 % de poids < 2 500 g contre 4,8 % dans un groupe témoin. Herbst (6), lui, notait 37,5 % de poids < 2 500 g. Le taux d’hypotrophies de la série française était de 11 %.

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Conséquences sur la fonction de reproduction

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Peut-on établir le pronostic obstétrical en cas d’exposition au DES ? F. Bretelle

Introduction Si le lien entre exposition au diéthylstilbestrol est établi depuis de nombreuses années, le rapport exact entre le type d’anomalie et les conséquences obstétricales est loin d’être évident. Dans l’expérience de la plupart des obstétriciens, il est admis qu’une patiente porteuse d’un utérus DES peut présenter deux grossesses consécutives avec des issues obstétricales totalement différentes. L’HAS, à l’occasion de recommandations sur le traitement par métroplastie, a fait le point sur la littérature. Ce chapitre reprend donc pour partie l’excellente revue de la littérature réalisée en 2003 (1).

Responsabilité du DES dans la survenue d’accidents gravidiques De nombreuses études ont montré que les grossesses des patientes DES faisaient l’objet de complications. La plupart des études cas témoins présentent un faible niveau de preuve de par la qualité de leur groupe témoin. L’étude de Herbst et al. constitue la suite de l’étude de Dieckmann et al. qui évaluait l’effet du DES en 1953 (2, 3). Le taux de grossesses extra-utérines (GEU) était de 6 % chez les filles exposées contre 0,3 % dans le groupe témoin, le taux de fausses couches de 21 % versus 11 % chez les témoins, et le taux d’accouchements prématurés de 20 % versus 6 % chez les témoins. La seconde étude est une étude réalisée sur questionnaire réalisé chez 1 683 patientes exposées au DES. Le taux de naissances vivantes lors de la première grossesse était de 84,5 % chez les contrôles comparés à 64,1 % chez les patientes exposées (RR : 0,76 ; CI : 0,720,80). Le taux d’accouchements prématurés était de 4,1 % chez les contrôles versus

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11,5 % chez les patientes exposées, le taux de GEU de 0,77 % versus 4,2 %. Les fausses couches spontanées étaient rapportées chez 19,2 % des patientes exposées au DES et chez 10,3 % des témoins (RR 2,00 ; CI : 1,54-2,60). Les pertes fœtales au deuxième trimestre étaient plus fréquentes également dans le groupe exposé au DES (6,3 % versus 1,6 % ; RR : 4,25, CI : 2,36-7,66). Lorsque l’on récapitule l’ensemble des études, on constate qu’il existait une augmentation du risque : – d’avortements spontanés précoces (avant 15 semaines d’aménorrhée (SA)) et tardifs (de 16 à 28 SA) (avortements spontanés précoces : taux de 16 à 37 % de fausses couches spontanées (FCS) chez les patientes DES, taux de 9 à 16 % chez les populations témoins ; avortements spontanés tardifs : taux de 4 à 14 % de FCS chez les patientes DES, taux de 0,5 à 1,6 % chez les populations témoins) ; – de grossesses extra-utérines : taux de 5 à 15 % de GEU chez les patientes DES ; taux de 0 à 2 % chez les populations témoins ; – d’accouchements prématurés : taux de 11 à 32 % chez les patientes DES ; taux de 0 à 7 % chez les populations témoins ; – d’hémorragies de la délivrance : taux de 8 % chez les patientes DES ; taux de 0 % chez les populations témoins, associées à une augmentation du risque de délivrance artificielle : taux de 44 % chez les patientes DES ; taux de 18 % chez les populations témoins ; – de prééclampsie (OR : 2,4 : IC 95 % : 1,2-4,5). Trois cas de rupture utérine sur utérus DES non cicatriciel ont été rapportés dans la littérature ainsi que deux cas de placenta percreta.

Lien entre type d’anomalies de l’appareil génital et pronostic obstétrical Les taux de prématurité sont élevés au sein de la population exposée et sont encore plus importants s’il existe une anomalie vaginale, utérine ou cervicale. Ce risque est multiplié par 4,7 pour toutes les patientes DES et par 9,6 en cas d’anomalie cervicovaginale, d’après une analyse de sept études (4) (tableau I). Tableau I – D’après Swan et al. Incidence des complications obstétricales et risque relatif de complications obstétricales (4). Incidence

Contrôle

%

DES avec anomalies Vagin-col

Utérus

Tous les DES

RR (IC)

RR (IC)

DES avec anomalies

Tous les DES

GEU

0,5

6,3

7,6

4,4

13,5 (2,1-84)

8.6 (3,4-22)

Accouchement prématuré

2

7,5

38

13

9,6 (4-23)

4,7 (2,8-8)

FCS

13

19

36

23

2,6 (1,8-4)

1,8 (1,5-2,2)

Peut-on établir le pronostic obstétrical en cas d’exposition au DES ?

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Il semble donc que le risque d’issue défavorable soit lié à l’existence d’anomalies utéro-vaginales. Cependant, l’exposition seule sans anomalie morphologique semble être également associée à une augmentation des complications obstétricales par rapport à la population témoin.

Place de l’imagerie dans la prise en charge obstétricale Les examens échographiques, les hystérographies, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) peuvent aider à préciser l’existence d’anomalies cervico-vaginales et, de ce fait, préciser à la patiente son risque personnel de complications obstétricales (5). La pertinence de ces examens en prenant comme référence l’hystérosalpingographie (HSG) a été évaluée dans le cadre de l’exposition au DES. L’IRM permet d’identifier certaines anomalies cervico-utérines (6), mais sa sensibilité est discutée (5). L’IRM détecte dans 60 % des cas les constrictions utérines et identifie 25 % des utérus en T (diagnostiqués par l’hystérosalpingographie). L’échographie par voie vaginale n’était pas pertinente pour cette indication dans cette série car elle ne parvenait pas à identifier ces anomalies. L’HSG conserve donc une indication en cas d’exposition au DES en attendant les progrès en échographie 3D par voie vaginale. L’examen de la zone de jonction individualisée en IRM séquence T2 semble une voie de recherche intéressante. L’absence de cette zone pourrait être un facteur de risque de complications obstétricales, mais cet aspect n’a pas été publié. Salle et al. ont montré que le volume utérin ainsi que la vascularisation étaient anormaux au sein d’une population de 28 patientes DES comparée à un groupe de 60 témoins. Les index de pulsatilité étaient augmentés chez les DES. En revanche, cette étude ne fait pas de lien entre anomalies de la vascularisation et issue obstétricale (7). Si les examens permettent d’étudier la morphologie utérine et de mettre en évidence une anomalie ou une béance cervicale, le lien exact entre ces anomalies et le risque obstétrical n’est pas établi. Il est, en effet, impossible de prédire les conséquences exactes de la mise en évidence d’une striction médio-cavitaire ou d’une hypoplasie utérine. Il ne faut donc pas inquiéter les patientes uniquement sur les données de l’imagerie, mais surveiller ces patientes à risque potentiel de complications obstétricales.

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Prise en charge des patientes exposées au DES Il faut d’abord bien préciser que le pronostic d’une patiente exposée au DES ne sera pas forcément défavorable. La prise en charge va donc dépendre des antécédents de la patiente et donc de l’évaluation de son risque individuel. Il faut donc prendre soin de ne pas surmédicaliser ces patientes et adopter une attitude raisonnable en évitant la iatrogénicité.

Cerclage Cerclage prophylactique Le rôle de l’incompétence cervicale dans les pertes fœtales et l’accouchement prématuré est difficile à mettre en évidence. En effet, l’étiologie des accidents obstétricaux est multifactorielle chez les patientes exposées au DES. Le cerclage n’est ainsi pas recommandé de principe chez les patientes ayant un utérus DES. Deux études prospectives n’ont pas mis en évidence de bénéfice à la mise en place en prophylactique en situation à risque modéré ou élevé (8, 9). Son utilisation en prophylaxie n’améliore pas le pronostic obstétrical (10). Plus anciennement, Ludmir, dans une étude non randomisée, a montré un éventuel avantage au cerclage. Cette étude présentait de nombreux biais, en particulier les critères d’inclusion des patientes, les groupes n’étaient pas comparables et ne présentaient pas les mêmes antécédents ni les mêmes types d’anomalies (11). Récemment, une série française de 20 cerclages a montré que la mesure cervicale était augmentée par la mise en place d’un cerclage prophylactique, mais n’a pas permis d’évaluer la pertinence de celui-ci dans la prévention des pertes fœtales (12).

Cerclage en cas de col court Il est recommandé par certains auteurs de surveiller le col par échographie dès 14 SA (13). Le but est de déceler précocement une incompétence cervicale et de mettre en place un cerclage. Cependant, le bénéfice à cercler un col court décelé en échographie n’est pas actuellement admis. Une étude ancienne sur un petit nombre de cas a montré des bons résultats en réalisant un cerclage systématique en cas de col court sur une série de cinq patientes présentant un utérus DES. Cette série est bien évidemment trop courte pour pouvoir conclure (14). Globalement, il n’y a pas de bénéfice démontré à réaliser un cerclage systématique en cas de col court échographique comme cela avait été démontré par la revue de la littérature de Belej-Rak et al. (15). Finalement, une revue de la littérature très complète et récente ne retrouve que huit patientes DES incluses dans ces études. Ce chiffre est bien évidemment

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insuffisant pour conclure sur l’intérêt d’un cerclage dans cette indication (16). De plus l’étude de To et al., qui ne concerne pas les utérus DES, ne montre pas de bénéfice à la mise en place d’un cerclage (17). La plupart des équipes recommandent la réalisation d’un cerclage préventif s’il y a un ou deux antécédents de perte fœtale (12, 18, 19).

Cerclage en urgence La question du cerclage en urgence est différente. Le problème est l’hétérogénéité des populations et aucune étude n’a concerné les patientes ayant été exposées au DES. La notion de béance cervico-isthmique (documentée ou évocatrice en fonction des antécédents) peut faire discuter la réalisation d’un cerclage en urgence. Dans tous les autres cas, le cerclage en urgence ne semble pas plus efficace sur la prématurité que le repos au lit (20).

Place de l’acide salicylique dans la prise en charge des utérus DES La vascularisation des utérus DES n’est pas identique à la population générale. L’index de pulsatilité utérine des utérus DES est supérieur à celui des utérus non exposés dans les deux phases du cycle menstruel (7). En phase lutéale, les indices de pulsatilité restent supérieurs ou égaux à 3, à l’inverse des utérus non exposés. Salle et al. ont émis deux hypothèses (anomalie histologique des artères utérines induite par le DES ou insensibilité des artères utérines par défaut de récepteur à l’action vasodilatatrice de l’œstradiol) qui traduiraient une diminution des flux sanguins nécessaires à une bonne implantation embryonnaire. Il a en effet été démontré qu’en cas de nécessité de doppler des artères utérines au 1er trimestre chez des patientes à risque, l’administration d’aspirine diminuait le risque de complication vasculaire. Ainsi, on peut imaginer qu’un traitement préventif par acide salicylique puisse présenter un certain degré d’efficacité. Il n’existe pas, à l’heure actuelle, de certitude sur l’intérêt d’un tel traitement.

Dépistage de la vaginose bactérienne Il faudra également proposer de réaliser un dépistage des anomalies de la flore vaginale. Les dernières revues de la littérature sur la vaginose bactérienne sont contradictoires et, en particulier, le bénéfice d’un dépistage précoce n’est pas clairement établi actuellement (21-23). Cependant, le groupe des patientes à risque des patientes exposées au DES n’a pas été étudié. Les anomalies cervicales, et en particulier l’adénose, pourraient participer au déséquilibre de la flore vaginale. Le bénéfice d’un dépistage et d’un traitement reste à évaluer.

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Place de la 17 OH progestérone dans la prévention de la menace d’accouchement prématuré La progestérone retard, à raison de 250 mg par semaine, a été proposée au sein d’une population à très haut risque d’accouchement prématuré (24). Ce traitement réduit le risque d’accouchement prématuré ainsi que la morbidité néonatale. Dans cet essai randomisé, les données concernant les DES n’étaient individualisées. L’administration de progestérone naturelle a également été évaluée (25). Ces patientes ont parfois des difficultés à accepter ce traitement hormonal par analogie à l’histoire obstétricale de leur mère. Le recul concernant l’innocuité d’une telle molécule est long et la 17 OH progestérone présente cette indication dans le Vidal. Dans cette étude encore, les utérus DES ne sont pas individualisés et concerneraient un sous-groupe trop faible pour conclure (moins de 5 % sur un total de 140 patientes). Pour ces patientes, un traitement préventif de la prématurité par progestérone retard pourrait être proposé. Cet aspect mérite d’être évalué et un essai thérapeutique est actuellement en cours (PHRC 2004, P. Rosenberg). Une corticothérapie devra être réalisée en cas de menace d’accouchement prématurée avérée.

Evidence based medicine et DES La littérature, dans le cadre de l’exposition au DES, est discutable pour plusieurs raisons. Tout d’abord, il s’agit fréquemment d’études de petite taille avec moins de 60 patientes, à l’exception de deux études, celle de Kaufman et al. et de Papiernik. Ces dernières études étaient des études cas témoins rétrospectives de niveau de preuve 4. De plus, le diagnostic d’exposition au DES est rétrospectif et variable selon les essais, de même que la sélection des groupes contrôles. En effet, la sélection d’un groupe contrôle à risque particulièrement bas va artificiellement augmenter le risque d’issue défavorable au sein de la population exposée. Il n’existe aucune étude randomisée sur le traitement ou la prise en charge des utérus DES. Les seules séries disponibles sont des sous-groupes au sein de populations à risque. Le suivi de la population de Diekmann et al. (essai randomisé ayant eu lieu à Chicago en 1950, DES versus placebo dans la prévention des fausses couches) est intéressant pour comprendre la variabilité de l’atteinte de l’appareil génital (2). Les patientes ont été traitées entre 6 et 20 SA. Quarante-trois pour cent d’entre elles ont été traitées avant 15 SA. Cela est important et prouve l’extrême sensibilité de l’appareil génital aux expositions précoces. Il a été montré que l’exposition avant 7 SA multipliait par 20 fois le risque de développer un adénocarcinome vaginal en comparaison avec une exposition après 16 SA. Cela a également été retrouvé pour les lésions d’adénose cervicale. La sévérité des anomalies morphologiques et fonctionnelles est également liée à ce terme d’administration et, de ce fait, les patientes ne sont pas comparables entre elles. Or, aucune étude ne répertorie ces informations, particulièrement délicates à obtenir.

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Il est également admis qu’une patiente présentant des examens complémentaires normaux dans le cadre du DES reste à risque de complications obstétricales. Mais cela est probablement lié aux limites de ces examens. En effet, l’exploration est probablement incomplète et en particulier les mécanismes des pertes fœtales et de l’infertilité ne sont pas connus exactement actuellement. La littérature est donc de niveau de preuve faible dans le domaine de l’exposition au DES. La prise en charge doit donc s’inspirer des traitements instaurés en population à haut risque de prématurité sans savoir si les mécanismes des pertes fœtales sont similaires au reste de la population.

Quelle prise en charge ? Certaines équipes recommandent une prise en charge associant échographie du col dès le 1er trimestre, dépistage des infections cervico-vaginales, repos et large hospitalisation en cas de menace d’accouchement prématuré. Les résultats de cette équipe sont intéressants mais ne sont pas évaluables dans la mesure où il n’existe pas de groupe témoin (18). Ainsi, pour la prise en charge, il n’y a que des incertitudes. En effet, l’évaluation de la prise en charge des grossesses est rendue délicate par la faiblesse méthodologique des études et en général le faible nombre de cas. La plupart des recommandations sont issues du principe de précaution et ne sont pas évaluées : arrêt de travail précoce, repos... il est probable que la mesure échographique du col utérin réalisé, à une période clé puisse permettre de cibler les patientes à risque d’accouchement prématuré. Cependant, ces mesures peuvent également augmenter le stress de ces patientes ce qui est potentiellement générateur de complications obstétricales. Il est primordial que l’obstétricien puisse gérer son stress de façon à pouvoir gérer celui de la patiente. Il faut rappeler que le taux de naissances vivantes reste raisonnable malgré le risque d’accidents obstétricaux (84 versus 64 %).

Conclusion Le cerclage systématique en cas d’exposition ne paraît pas justifié actuellement. En revanche, en cas d’antécédent de béance cervico-isthmique documentée, un cerclage prophylactique pourra être proposé. Dans tous les cas, les mesures permettant l’éviction des facteurs de risque surajoutés seront proposées (repos, dépistage des infections cervico-vaginales, tabagisme…). L’hospitalisation systématique n’est plus recommandée. En cas de col court et de menace d’accouchement prématuré, une corticothérapie anténatale sera réalisée de même qu’une tocolyse selon les critères habituellement retenus.

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Peut-on établir le pronostic obstétrical en cas d’exposition au DES ?

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Hystéroplastie d’agrandissement et exposition au DES B. Blanc, F. Bretelle et J.-P. Estrade

L’hystéroplastie d’agrandissement (HA) est une intervention chirurgicale dont le but est de restaurer la taille et la forme de la cavité utérine afin d’améliorer le pronostic obstétrical. Il s’agit d’une intervention délicate qui nécessite une grande expérience en hystéroscopie opératoire et dont les résultats sont parfois grevés de complications obstétricales dramatiques. Le ministre délégué à la Santé de l’époque, Bernard Kouchner, a saisi l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (ANAES) afin que soient évaluées l’efficacité et la sécurité de l’HA dans le traitement des anomalies utérines secondaires à l’exposition au DES. En effet, certains utérus DES présentent un aspect d’éperons sous-cornuaux ou un anneau de striction dus à la présence de myomètre excédentaire. La taille de la cavité utérine s’en retrouve réduite. La présence d’un fond arqué, fréquent mis en évidence, majore la dysmorphie de la cavité et l’hypoplasie utérine. L’intervention a pour objectif d’augmenter le volume de la cavité en incisant le myomètre. Cette intervention chirurgicale est inspirée des métroplasties réalisées dans le traitement des utérus cloisonnés ou des synéchies utérines. Le bilan préthérapeutique doit comprendre : – une hystérographie afin d’apprécier la taille et la forme de l’utérus ; – une échographie en deux ou trois dimensions permettant d’estimer, outre la taille et la forme de l’utérus, l’épaisseur de l’endomètre et du myomètre. Dans notre expérience actuelle, l’échographie 3D prend une place de plus en plus importante dans le bilan préthérapeutique car elle permet une approche particulièrement intéressante des anomalies de structure de l’utérus et tout particulièrement des images de myomètre excédentaire (figs. 1 et 2) ; – une hystéroscopie permettant de visualiser une striction médio-cavitaire, l’irrégularité des bords avec des pseudo-synéchies ou le caractère déjeté des ostia en cas d’utérus en « T ». L’HA est réalisée en phase folliculaire précoce, immédiatement après les règles (épaisseur endométriale minimale). Un hystéroscope opératoire est introduit dans

52

Le Distilbène® trente ans après

Fig. 1 - Utérus en T avec hypertrophie musculaire, pas de grossesse, pas d’indication systématique de métroplastie.

Fig. 2 - Utérus en T : hypoplasie sans hypertrophie musculaire, exposition in utero au DES, pas d’indication de métroplastie malgré deux avortements spontanés.

la cavité utérine. Il est équipé d’une électrode monopolaire ou bipolaire. L’utilisation d’hystéroscopes opératoires de petit calibre doit être privilégiée afin d’éviter les dilatations forcées du col, qui étaient réalisées lors des premières interventions avec des résectoscopes de 9 mm puis de 7 mm. L’intervention est pratiquée avec instillation électroniquement contrôlée de glycocolle en cas d’utilisation d’électrode monopolaire, et de sérum physiologique en cas d’utilisation d’électrode bipolaire. L’intervention consiste à inciser, sous contrôle visuel, le myomètre latéral, en partant d’une corne utérine en regard de l’ostium et en progressant perpendiculairement à la paroi utérine vers l’isthme sans atteindre celui-ci. La profondeur de l’incision décroît au fur et à mesure de la section, et ne dépasse pas 5 à 7 mm. Une seconde incision dans le sillon déterminé par la première, voire une troisième, sont souvent nécessaires. Les manœuvres identiques sont répétées du côté opposé. Des incisions horizontales prudentes peuvent être pratiquées au niveau du fond utérin en cas de fond arqué. La section ouvre progressivement le myomètre permettant la distension de la cavité. L’objectif est d’obtenir une cavité triangulaire et d’aligner les ostia. La visualisation aisée de l’ostium tubaire, le plus souvent masqué initialement par l’éperon latéral, est le témoin du bon résultat anatomique immédiat. Une hystérographie de contrôle est réalisée 2 mois après l’intervention. Cette technique crée des cicatrices endométriales et myométriales et expose au risque de perforation utérine peropératoire, comme toute hystérochirurgie et de synéchie postopératoire. Ces cicatrices pourraient fragiliser les utérus et être responsables de ruptures utérines pendant le travail. Ces dernières ont cependant déjà été observées chez des patientes exposées au DES in utero, enceintes mais non opérées. Après une HA, l’utérus doit être considéré comme cicatriciel : les accou-

Hystéroplastie d’agrandissement et exposition au DES

53

chements par voie basse ne peuvent se dérouler qu’en cas de confrontation céphalopelvienne favorable, et sous stricte surveillance clinique et cardio-tocographique. Un contrôle hystéroscopique doit être réalisé 2 mois après la métroplastie d’agrandissement pour s’assurer de l’absence de synéchie utérine. L’étude de la littérature concernant cette technique, ses indications et ses résultats, est pauvre : seulement quatre études de faible qualité méthodologique (études rétrospectives non contrôlées et monocentriques). Deux études ont pour objectif d’apprécier la faisabilité de l’HA (1-3). Les deux autres avaient pour objectif d’apprécier les résultats de l’HA dans le traitement des anomalies utérines liées à une exposition au DES in utero (4-6). Il n’existe aucune étude comparative permettant d’apprécier l’efficacité réelle de cette chirurgie sur les troubles de la fécondité liés à une exposition in utero au DES. De ces études, il ressort que l’HA est une technique actuellement bien codifiée qui peut être réalisée par un chirurgien hystéroscopiste expérimenté. Les risques de cette technique sont cependant importants : perforation utérine peropératoire, fragilisation de l’utérus et risque de rupture utérine lors d’une grossesse ultérieure. Après l’HA, l’utérus doit être considéré comme cicatriciel. L’indication d’une césarienne ne doit pas être posée de principe : l’accouchement par les voies naturelles peut être simple en l’absence de disproportion fœtopelvienne, devant une présentation céphalique et sous stricte surveillance clinique et cardio-fœtographique. L’HA ne doit pas être proposée de façon systématique : des patientes exposées au DES in utero et ayant des dysmorphies utérines notables ont pu mener des grossesses à terme. Il ne s’agit pas d’une intervention de première intention chez des patientes n’ayant aucun antécédent d’infertilité ou d’accident gravidique (7, 8). Cette intervention ne permet pas de résoudre l’ensemble des problèmes de fertilité rencontrés chez les patientes exposées au DES in utero. La décision de réalisation d’une HA ne doit donc être prise qu’après réalisation d’un bilan complet de fertilité du couple, et optimisation de cette dernière. L’évaluation de l’HA est difficile : le nombre de cas est faible, les anomalies utérines peuvent être variées, les infertilités rencontrées peuvent avoir un caractère multifactoriel. La connaissance de la physiopathologie des troubles de la fertilité et des pathologies gravidiques des patientes DES n’est plus uniciste. Outre le facteur mécanique qui pourrait expliquer la fréquence plus élevée des fausses couches spontanées (FCS) tardives et des menaces d’accouchement prématuré (MAP), il pourrait exister un facteur fonctionnel vasculaire qui permettrait d’expliquer certaines stérilités et un taux accru de FCS précoces (9).

Références 1. Aubriot FX, Hamou J, Dubuisson JB et al. (2001) L’hystéroplastie d’agrandissement : à propos des résultats. Gynécol Obstet Fertil 29: 888-93

54

Le Distilbène® trente ans après

2. Aubriot FX, Hamou J, Dubuisson JB (2002) Hystéroplastie d’agrandissement. Encycl Med Chir (Elsevier SAS, Paris) Techniques chirurgicales, gynécologie 41670, 1-6 3. Barranger E, Gervaise A, Doumerc S et al. (2002) Reproductive performance after hysteroscopic metroplasty in the hypoplastic uterus : a study of 29 cases. BJOG 109: 1331-4 4. Garbin O, Dellenbach P, Nisand I (2001) L’hypoplasie utérine existe-elle ? Gynécol Obstet 8: 440-7 5. Garbin O, Dellenbach P (1996) Métroplastie hystéroscopique d’agrandissement : un traitement des utérus DES et des hypoplasies utérines ? J Gynecol Obstet Biol Reprod 25: 41-6 6. Garbin O, Ohl J, Bettahar-Lebugle et al. (1998) Hysteroscopic metroplasty in diethylstilboestrol-exposed and hypoplastic uterus: a report on 24 cases. Hum Reprod 13: 2751-5 7. Katz Z, Ben-Arie A, Lurie S et al. (1996) Beneficial effect of hysteroscopic metroplasty on the reproductive outcome in a ‘T-shaped’ uterus. Gynecol Obstet Invest 41: 41-3 8. Nagel TC, Malo JW (1993) Hysteroscopic metroplasty in the diethylstilbestrolexposed uterus and similar nonfusion anomalies: effects on subsequent reproductive performance; a preliminary report. Fertil Steril 59: 502-6 9. Rudigoz RC, Gaucherand P, Dargent D (1989) Le pronostic obstétrical des malformations utérines. J Gynecol obstet Biol Reprod 18: 185-91

Prise en charge des patientes exposées in utero au DES, l’expérience de Port-Royal J.-C. Pons, A. Billon, M. Hessabi, M. Duyme et E. Papiernik-Berkhauer

Introduction Les travaux réalisés à la maternité de Port-Royal à Paris portent sur deux aspects du DES-syndrome : – la prévention de la prématurité en deuxième génération ; – la fréquence de l’hypospadias en troisième génération.

Patients et méthodes Lieu et durée de l’étude Il s’agit d’une enquête prospective historique sur banque de données. Elle concerne les femmes ayant accouché à la maternité de Port-Royal pendant 10 ans, du 1er janvier 1993 au 31 décembre 2002. Le recrutement des cas a été fait grâce aux données informatiques car un code spécifique dans les antécédents gynécologiques des patientes signale leur exposition au DES.

Les populations Nous avons comparé trois populations.

Population DES C’est une population de femmes exposées au DES in utero. Nous n’avons pas inclus dans ce groupe les patientes ayant une suspicion d’exposition au DES in utero, dont la mère n’avait pas pu affirmer ce fait, même en présence d’une histoire évocatrice.

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Le Distilbène® trente ans après

484 grossesses de filles DES ont été étudiées. Ces patientes ont donné naissance à 243 garçons et 241 filles. Pour chaque cas, nous avons analysé les paramètres suivants : – l’âge de la patiente ; – la gestité et la parité ; – les antécédents de fausses couches spontanées (FCS) et de fausses couches tardives (FCT) ; – les antécédents d’interruption médicale de grossesse (IMG) ; – les antécédents d’accouchement prématuré ; – les antécédents de menace d’accouchement prématuré (MAP) lors des grossesses antérieures ; – l’existence d’une MAP pour la dernière grossesse ; – le mode d’accouchement : nous avons distingué différents modes d’accouchement : - voie basse spontanée ; - voie basse non spontanée ; - césarienne pendant le travail ; - césarienne avant le travail ; – l’existence d’une hémorragie de la délivrance ; – le terme de l’accouchement ; – le sexe de l’enfant ; – le poids de naissance de l’enfant ; – le pH de l’enfant à la naissance ; – l’existence d’un transfert en unité spécialisée de l’enfant ; – la présence d’une malformation chez l’enfant, notamment l’hypospadias chez les 243 garçons.

Population appariée témoin C’est une population qui n’a pas été exposée au DES in utero. Elle est appariée par différents paramètres à la population de malades : l’âge, le caractère unique ou multiple de la grossesse, la gestité et la parité. Cela signifie que ces items sont identiques dans les deux populations. On a recruté environ 2 témoins pour 1 malade ; 967 patientes ont été étudiées, qui ont donné naissance à 487 garçons et à 480 filles. Pour chaque cas, nous avons pris en compte les mêmes paramètres que pour la population DES.

Population générale Elle englobe toutes les femmes qui ont accouché pendant la période étudiée et qui n’ont pas été exposées au DES in utero : la population témoin est donc comprise dans la population générale. On a recensé 31 921 accouchements, 33 564 naissances dont 17 393 garçons.

Prise en charge des patientes exposées in utero au DES, l’expérience de Port-Royal

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Pour cette population nous n’avons étudié qu’une seule variable : la présence d’un hypospadias chez l’enfant.

Analyse statistique Pour analyser nos résultats, nous avons utilisé les deux moyens de comparaison suivants (tableau I). Tableau I – Calcul de l’odds-ratio.

Malade Non malade

DES a c

Non DES d b

Avec la formule : axb OR = cxd

Risque relatif (RR) Ce risque est calculé en faisant le rapport « population DES/population témoin ». Cela permet de voir par combien le risque est multiplié pour la population DES pour un paramètre.

Odd-ratio (OR) Il permet de mesurer une association. Quand il est supérieur à 1, cela signifie qu’il y a une association entre l’exposition au DES et la variable que l’on étudie. Plus l’OR est élevé, plus le lien entre les deux est important et, au contraire, s’il est inférieur à 1, cela signifie qu’il n’y a pas d’association. Il se calcule à partir d’un tableau comme ci-dessus. Aussi avons-nous fait des calculs de significativité des résultats : quand p ! 0,05, alors les chiffres sont significatifs, quand p > 0,05, ils ne le sont pas. Pour certains calculs, nous avons fait ce que l’on appelle une « correction yates » quand le nombre de sujets est inférieur à 5, notamment pour le taux d’hypospadias. L’abréviation NS dans la colonne significativité des tableaux correspond à « non significatif ».

58

Le Distilbène® trente ans après

Tableau II – Comparaison des critères d’appariement entre la population DES et la population témoin. Population DES n = 484

Population témoin n = 967

Population DES/population témoin

30,80

30,80

1,00

Unique

97,52 %

97,62 %

1,00

Gémellaire

2,48 %

2,38 %

1,04

1

35,54 %

37,33 %

0,95

2

32,44 %

32,78 %

0,99

3

16,74 %

16,44 %

1,02

4 et plus

15,29 %

13,44 %

1,14

1

56,82 %

56,77 %

1,00

2

33,47 %

33,51 %

1,00

3

8,26 %

8,27 %

1,00

4

1,45 %

1,45 %

1,00

Âge Rang

Gestité

Parité

Résultats et discussion Critères d’appariement des deux populations Pour savoir si la population DES et la population témoin sont appariées, nous avons comparé leur âge, la gestité, la parité et le rang de grossesse. La moyenne d’âge est identique : 30,8 ans. Les nombres de grossesses uniques et multiples sont similaires. La gestité et la parité sont les mêmes dans les deux populations. La population témoin est donc appariée à la population DES par les items cités précédemment (tableau II).

Deuxième génération Antécédents obstétricaux On observe des différences significatives. La population DES est beaucoup plus sujette aux FCS, FCT, accouchements prématurés et MAP. Cela confirme l’augmentation de ces pathologies déjà décrites dans la littérature.

Prise en charge des patientes exposées in utero au DES, l’expérience de Port-Royal

59

Évolution de la grossesse et de l’accouchement Pathologies de la grossesse On relève que les taux de béance du col de l’utérus (OR = 2,91) et de MAP (OR = 5,01) sont significativement augmentés dans la population DES par rapport à la population témoin. Cela confirme ce que nous avons vu dans la première partie. En revanche, malgré un OR à 2,15, le taux de FCT n’est pas significativement différent dans les deux populations. Comme dans l’étude de Mangan (1), on voit également une augmentation significative du taux de ruptures prématurées des membranes (OR = 2,97). On note aussi un taux de souffrance fœtale augmenté dans la population DES (OR = 5,04), qui peut être en lien avec la baisse de la survie néonatale rapportée par certains auteurs. En revanche, les augmentations de risque de placenta praevia (OR = 1,61) et d’oligoamnios ou d’anamnios (OR = 1,34) ne sont pas significatives. Et les taux de grossesses sous procréation médicalement assistée (PMA) sont environ les mêmes dans les deux populations (OR = 1,51). Accouchement (tableau III) On ne remarque aucune différence entre les deux populations pour le mode d’accouchement (OR entre 0, 81 et 1, 19). Comme certains auteurs l’ont déjà décrit, on note une augmentation du taux des hémorragies de la délivrance, surtout supérieures à 1 litre, chez les patientes DES (OR = 1,89). La différence est moins importante pour les hémorragies inférieures à 1 litre (OR = 1,28). Malgré ces différences, ces deux OR ne sont pas significatifs dans notre étude. Tableau III – Comparaison du déroulement de l’accouchement entre la population DES et la population témoin.

Mode d’accouchement

Hémorragie de la délivrance

Population DES n = 484

Population témoin appariée n = 967

Odds-ratio

Voie basse spontanée

63,02 %

60,60 %

1,11

Voie basse non spontanée

17,56 %

20,89 %

0,81

Césarienne pendant le travail

11,98 %

10,24 %

1,19

Césarienne avant le travail

7,44 %

8,27 %

0,89

Inférieure à 1 L

11,98 %

9,62 %

1,28

Supérieure à 1 L

2,89 %

1,55 %

1,89

60

Le Distilbène® trente ans après

Troisième génération La troisième génération désigne les enfants des filles exposées in utero au DES. On les appelle familièrement les petites-filles et les petits-fils DES.

Terme de naissance Grossesses uniques La différence est plus importante pour la prématurité moyenne, entre 33 et 37 semaines d’aménorrhée (SA), le risque étant multiplié par 3,07, alors que pour la prématurité sévère, avant 33 SA, le risque est multiplié par 1,5, ce qui n’est pas significatif. Les moyennes des termes de naissance des deux populations sont aussi différentes, 38,1 SA pour la population DES contre 38,9 SA pour la population témoin (tableau IV). Tableau IV – Terme de naissance des grossesses uniques de la population DES et de la population témoin. Population DES n = 472

Population témoin appariée n = 944

Risque relatif

Significativité p=

Terme de naissance moyen (SA)

38,1

38,9

0,98

NS

Écart-type du terme de naissance

2,8

2,4

1,17

Terme < 33 SA

5,08 %

3,39 %

1,50

NS

Terme entre 33 et 37 SA

13,35 %

4,34 %

3,07

10–6

Terme > 37 SA

81,57 %

92,27 %

0,88

10–6

Grossesses multiples Contrairement aux grossesses uniques, on remarque une différence plus importante des moyennes des termes de naissance : 33,7 SA chez les filles DES contre 36,8 SA chez les filles non exposées. L’augmentation du risque est plus marquée pour la prématurité sévère (RR = 7,67 ; p = 0,06). Le risque de prématurité moyenne est seulement multiplié par 1,92 pour la population DES (tableau V).

Poids de naissance Une différence de poids de naissance moyenne de 153 g est notée. Les enfants pèsent 3 080 g dans la population DES contre 3 236 g dans la population témoin. Le taux d’hypotrophes est multiplié par 1,31 pour les poids inférieurs à 1 500 g et par 2,36 (p = 10-6) pour les poids compris entre 1 500 et 2 500 g (tableau VI).

Prise en charge des patientes exposées in utero au DES, l’expérience de Port-Royal

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Tableau V – Terme de naissance des grossesses multiples de la population DES et de la population témoin. Population DES n = 12

Population témoin appariée n = 23

Risque relatif

Significativité p=

Terme de naissance moyen (SA)

33,7

36,8

0,92

0,02

Écart-type du terme de naissance

3,4

3,6

Terme < 33 SA

33,33 %

4,35 %

7,67

0,06

Terme entre 33 et 37 SA

41,67 %

21,74 %

1,92

NS

Terme > 37 SA

25,00 %

73,91 %

0,34

0,005

Tableau VI – Poids de naissance des enfants de la population DES et de la population témoin. Population DES n = 484

Population témoin appariée n = 967

Risque relatif

Significativité p=

Poids de naissance moyen

3 083

3 236

0,95

10–6

Écart-type du poids de naissance

664,3

632

Poids de naissance < 1 500 g

3,93 %

3%

1,31

NS

Poids de naissance entre 1 500 et 2 500 g

12,19 %

5,17 %

2,36

10–6

Poids de naissance > 2 500 g

83,88 %

91,83 %

0,91

10–6

pH à la naissance Nous n’avons pas cette donnée pour tous les enfants. Pour la population DES, nous avons 372 mesures de pH et 728 mesures pour la population témoin appariée. Les pourcentages de pH > 7,10 sont les mêmes dans la population DES et la population témoin. On note un taux plus important de pH < 7,10 dans la population DES par rapport à la population témoin (RR = 2,45, p = 0,04). Le taux plus élevé de souffrance fœtale chez les petits-enfants DES est certainement en lien avec ce taux de pH plus bas (tableau VII).

Transferts des enfants en unité spécialisée Le nombre de transferts en réanimation est plus important dans la population DES (OR = 1,68 ; p = 0,006). Cela est peut-être dû aux taux de prématurité et de souffrance fœtale plus élevés dans cette population et donc aux risques respiratoires augmentés (tableau VIII).

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Le Distilbène® trente ans après

Tableau VII – pH à la naissance des enfants de la population DES et de la population témoin. Population DES n = 372

Population témoin appariée n = 728

Risque relatif

Significativité p=

pH moyen

7,30

7,29

1,00

NS

Écart-type des pH

0,08

0,09

pH < 7,10

4,03 %

1,65 %

2,45

0,04

pH entre 7, 10 et 7,20

8,06 %

8,93 %

0,90

NS

pH " 7,20

90,59 %

89,42 %

1,01

NS

Tableau VIII – Taux de transfert des enfants de la population DES et de la population témoin. Population Population DES témoin appariée n = 484 n = 967

Odds-ratio

Significativité p=

Transfert immédiat en réanimation

10,95 %

6,83 %

1,68

0,006

Transfert immédiat en chirurgie

0,00 %

0,31 %

0

NS

Malformations de la troisième génération Les pourcentages de malformations dans les deux populations sont identiques (5,58 %) ; il n’y a donc pas d’augmentation du risque pour la population DES. À la lumière des données de la littérature, nous nous sommes intéressés plus précisément aux malformations des organes génitaux externes masculins, notamment les hypospadias.

Hypospadias chez les petits-fils DES La fréquence de la malformation est de 1,23 % chez les enfants de la population DES, de 0,21 % dans la population témoin appariée, et enfin de 0,25 % dans la population générale. Le risque relatif d’hypospadias chez les garçons des filles exposées au DES in utero est multiplié par 6,01 (p, correction yates = 0,21) par rapport à la population témoin, et par 4,88 (p, correction yates = 0,02 (95 % : 1,53-15,65)) par rapport à la population générale. L’odds-ratio se calcule seulement entre la population DES et la population témoin. Dans notre étude, on calcule : OR = 3 x 486 = 6,075 240 x 1

Prise en charge des patientes exposées in utero au DES, l’expérience de Port-Royal

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Nos résultats suggèrent donc que les petits-fils DES ont un risque augmenté d’hypospadias car l’odds-ratio est supérieur à 1. Le risque relatif est significatif en comparant la population DES avec la population générale (p = 0,02), mais il ne l’est pas avec la population témoin (p = 0,21). La non-significativité des résultats dans la population appariée est certainement due au faible échantillon.

Limites de l’étude Le fait de croiser deux paramètres rares, exposition au DES et hypospadias, rend cette étude difficile. Notre recherche, étant faite uniquement sur une banque de données, ne nous permet pas de connaître l’existence d’une hystérographie, ni si celle-ci montrait des anomalies morphologiques causées par le médicament. Les patientes connaissaient leur antécédent par leur mère ayant donné l’information, soit spontanément, soit après la découverte d’une anomalie à l’examen gynécologique. Le critère d’inclusion dans notre étude dépend de la mémoire des mères des femmes, ou de l’existence de lésions visibles sur le col utérin ou sur une hystérographie et reconnaissables comme résultant de l’exposition au DES in utero, mais n’est pas réellement représentatif de l’effet du DES sur toutes les femmes exposées. De même, nous ne connaissons pas le stade de gravité des hypospadias pour chaque cas. Pour vérifier l’absence d’autres facteurs de risque d’hypospadias, en dehors du DES, des précisions sur la naissance des enfants atteints sont nécessaires. Dans la population DES – Patiente de 29 ans, quatrième geste, deuxième pare (antécédent de deux FCS), accouchement eutocique à 40 SA d’un garçon de 3 770 g. – Patiente de 29 ans, primigeste, primipare, accouchement eutocique à 38 SA d’un garçon de 2 630 g. – Patiente de 34 ans, deuxième geste, primipare (antécédent d’une FCT) accouchement eutocique à 27 SA d’un garçon de 690 g. Ces trois enfants présentent un hypospadias sans autre malformation associée. La prématurité étant un facteur de risque de l’hypospadias, il est difficile de savoir si la malformation du troisième cas doit être attribuée à l’exposition au DES in utero de sa mère ou à la prématurité. Pour les deux premiers cas, aucun facteur de risque n’est à noter. Aucun cas d’hypotrophie fœtale n’explique les hypospadias. Dans la population témoin appariée – Patiente de 29 ans, primigeste, primipare, accouchement eutocique à 37 SA d’un garçon de 3 340 g. Cet enfant présente un hypospadias sans autre malformation associée et aucun facteur de risque n’est à signaler.

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Dans la population générale Nous ne disposons pas de renseignements sur les mères des 40 enfants porteurs d’hypospadias de cette population. Les facteurs de risque possibles sont donc inconnus.

Comparaison avec les données de la littérature L’étude de KLIP retrouve un risque d’hypospadias multiplié par 21 chez les garçons des filles exposées au DES in utero (2). Dans notre étude, le risque relatif est seulement de 4,88. Cette différence est due aux méthodologies différentes des enquêtes. L’étude néerlandaise a été faite à partir de questionnaires envoyés à une population ayant un problème de fertilité. Il y a eu 67 % de réponses et l’on peut penser que les répondants sont surtout ceux qui ont des complications. Notre enquête a été faite à partir de données informatiques, donc nous avons 100 % de réponses et notre population n’a pas spécialement de problème de fertilité. La différence peut donc être mise sur le compte du taux important de non-répondants, mais aussi du tri de la population initiale dans l’étude de KLIP. Nos résultats se rapprochent plutôt de ceux d’Epelboin (3) et de Brouwers (4) pour qui le risque d’hypospadias chez les petits-fils DES est multiplié par 5. Actuellement, seul, Palmer retrouve une augmentation non significative des hypospadias (5). L’étude d’Epelboin est rétrospective et ses résultats sont en cours de réanalyse par l’AAFSSAPS. Cette étude, initiée en 2006, devrait durer 3 ans.

Hypothèses Nous sommes passés d’un problème hormonal à un problème génétique. On peut alors poser théoriquement deux hypothèses : – le médicament a eu un effet sur le génome des enfants DES ; – le médicament a trié une population à risque. Dans l’hypothèse « génétique », le DES agirait sur le génome des enfants exposés in utero. L’hypothèse d’une mutation génétique à la deuxième génération causée par le DES et qui se transmettrait à la descendance est soutenue par de nombreuses données expérimentales. La mutation serait responsable de malformations génitales chez les filles et les garçons dès la deuxième génération. Dans l’hypothèse du « DES marqueur », le DES ne serait pas le responsable direct des malformations des enfants et des petits-enfants, mais aurait simplement trié une population à risque. Deux questions restent posées : – observerons-nous une transmission à la quatrième, ainsi qu’aux prochaines générations ? – des anomalies sont-elles à craindre chez les petites-filles DES ?

Prise en charge des patientes exposées in utero au DES, l’expérience de Port-Royal

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Petites-filles DES Les études de Newbold chez l’animal (6, 7) sont inquiétantes et l’étude de Kaufman (8), bien que réalisée sur un petit nombre de petites-filles, est rassurante. Avant de décider de la mise en place d’un dépistage, d’autres études semblent indispensables.

Conclusion L’exposition aux DES in utero peut entraîner des anomalies génitales susceptibles d’avoir des conséquences sur la fertilité et la grossesse. L’antécédent d’exposition au DES doit être systématiquement recherché par l’interrogatoire de toute femme née entre 1948 et 1977 en France et vue en consultation de gynécologie ou d’obstétrique. Le dépistage permet une prise en charge adaptée et globale, c’est-à-dire médicale et psychologique, des patientes DES.

Références 1. Mangan CE, Burnett-Rubin MM, Egan V et al. (1982) Pregnancy outcome in 98 women exposed to diethylstilbestrol in utero, their mothers, and unexposed sibling. Obstet Gynecol 59: 315-9 2. Klip H, Verloop J, D van Gool J et al. (2002) Hypospadias in sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero: a cohort study. Lancet 359: 1102-7 3. Epelboin S. Communication personnelle 4. Brouwers MM, Feitz WF, Roelofs LA et al. (2006) Hypospadias: a transgenerational effect of diethylstilbestrol? Hum Reprod 21: 666-9 5. Palmer JR, Wise LA, Robboy SJ et al. (2005) Hypospadias in sons of women exposed to diethyistilbestrol in utero. Epidemiology 16: 583-6 6. Newbold RR, Hanson RB, Jefferson WN et al. (1998) Increased tumors but uncompromised fertility in the female descendants of mice exposed developmentally to diethylstilbestrol. Carcinogenesis 19: 1655-63 7. Newbold RR, Hanson RB, Jefferson WN et al. (2000) Proliferative lesions and reproductive tract tumors in male descendants of mice exposed developmentally to diethylstilbestrol. Carcinogenesis 21: 1355-63 8. Kaufman RH, Adam E (2002) Findings in female offspring of women exposed in utero to diethylstilbestrol. Obstet Gynecol 99: 197-200

Risques de cancer après exposition au DES A. Agostini, B. Blanc, A. Lazard et C. Mulfinger

L’action carcinogène du DES a été démontrée au niveau du tractus génital (seinsovaires-endomètre) de certaines espèces animales (1) (52 IGR). Le DES est assimilé à un cocarcinogène dont l’évolution vers l’apparition d’un cancer est liée à l’existence d’autres facteurs de risque : facteurs hormonaux péripubertaires déficience du système immunitaire, hypersensibilisation à l’action des virus Human papillomavirus (HPV)), mais aussi virus de l’herpès HSV2 (2) (2 IGR). Dans l’espèce humaine, la localisation la plus importante à retenir est l’adénocarcinome à cellules claires (ACC) du col et du vagin. D’autres localisations ont cependant été rapportées.

Adénocarcinome à cellules claires du col et du vagin (ACC) Les rapports entre l’adénocarcinome à cellules claires du vagin (ACC) et l’exposition in utero au DES ont été démontrés par Herbst (3) en 1970. Cet auteur rapporta les résultats d’une enquête cas témoin portant sur 8 cas d’ACC appariés à une série de 32 cas témoins. 7 patientes sur 8 présentant un ACC avaient été exposées in utero au DES (4). Un registre groupant les observations de l’ACC a été rapidement mis en place dès 1972 et les différents cas enregistrés sont toujours colligés par Herbst et al. (5). Le risque de développement d’un ACC est d’environ 1/1 000 adénoses cervicovaginales, ce qui ne plaide pas en faveur du rôle oncogène de l’adénose (5). Celleci se retrouve en effet chez 30 % des patientes exposées in utero au DES. On estime qu’environ 4 000 000 de patientes ont pris du DES aux États-Unis, ce qui représente la naissance de quelque 3 500 000 enfants du DES, soit près de 1 700 000 filles (le risque d’avortement spontané est en effet de 20 % dans ce type de grossesse). 1 700 cancers du vagin sont attendus au États-Unis jusqu’en 2010.

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Le registre international des ACC comprend actuellement plus de 700 cas dont deux tiers sont apparus chez des patientes exposées in utero au DES. En effet, en 1987, une mise à jour publiée par Herbst (6) sur 519 cas montrait que dans 60 % des cas, il existait une preuve de l’exposition au DES. Dans 12 % une autre hormonothérapie avait été instituée (estrogènes, mais aussi progestatifs). Dans 30 % des cas, aucune thérapeutique n’avait été mise en évidence. De nombreux pays (excepté la France) participent à ce registre international. La plupart des observations colligées proviennent des États-Unis. L’âge moyen des patientes est de 20 ans, les extrêmes allant de 7 à 48 ans. Le risque de développer un ACC est lié à la date de prescription du DES (avant la 12e semaine) et non à la dose reçue (7) (36 IGR). Le diagnostic est heureusement assez précoce devant la répétition de métrorragies ou de ménométrorragies qui peuvent au début être prises pour des troubles du cycle, plus rarement des leucorrhées ou des douleurs pelviennes. Sur le plan anatomique, il s’agit de lésions ulcéro-végétantes cervico-vaginales souvent indurées, saignant au contact (mais pas toujours) (figs. 18-20, p. 20). La localisation de l’ACC se fait préférentiellement au tiers supérieur et sur la face antérieure du vagin. Un certain nombre d’adénocarcinomes sont des cancers du col utérin (20 %). Le plus souvent, il s’agit de lésions cervico-vaginales (60 %) plus rarement de lésions vaginales isolées (20 %) (8). La répartition en fonction du stade trouvé, en fonction des critères de la Fédération internationale des gynécologues obstétriciens (FIGO) colligé par Herbst (9), à partir d’une série de 346 patientes colligées dans le registre des ACC, est le suivant : – 199 malades stade 1 avec 16 % d’envahissement ganglionnaire ; – 110 stade II ; – 32 stade III ; – 5 stade IV.

Le dépistage de l’adénocarcinome à cellules claires est-il possible ? Les circonstances du dépistage sont bien entendu différentes, selon que l’exposition au DES est connue ou non. Dans le premier cas, un frottis annuel est indispensable. Celui-ci doit débuter dès les premiers rapports sexuels et doit être poursuivi jusqu’à la ménopause car des observations d’ACC ont été rapportées jusqu’à l’âge de 43 ans (10). Lorsque l’exposition au DES n’est pas connue, le problème est beaucoup plus difficile. Parfois, l’attention du médecin peut être attirée par l’existence d’un col utérin d’aspect particulier évoquant souvent un « bouchon de champagne » avec une hypertrophie localisée sur le versant exocervical. La technique du dépistage mérite d’être précisée car la jonction squamo-cylindrique est excentrée sur le versant exocervical, souvent même dans les culs-de-sac

Risques de cancer après exposition au DES

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vaginaux latéraux et sur les bords latéraux du vagin. Il faut suivre la procédure mentionnée sur la brochure du ministère de la Solidarité de la Santé et de la Protection sociale (11).

Technique du dépistage La surveillance doit être régulière, annuelle, en évitant de dramatiser, d’autant plus qu’il s’agit d’une pathologie iatrogène avec un sentiment de culpabilité chez la mère, de frustration et d’injustice chez la fille (12). Si la jeune fille a déjà eu des rapports sexuels, ou a utilisé des tampons, l’examen au spéculum est facile : – mettre le spéculum sans chercher le col ; - avec le spéculum horizontal, examiner le vagin et faire les frottis des parois vaginales latérales sur toute leur longueur ; - tourner le spéculum de 90° et faire un examen et des frottis des parois vaginales antérieure et postérieure ; – chercher le col et réaliser les frottis du col (endocol, exocol) et de toute la circonférence du tiers supérieur du vagin ; – en cas de lésion apparente, faire un frottis dirigé ; – palper les parois vaginales et le col à la recherche d’une zone indurée (adénose kystique ou adénocarcinome) ; – pratiquer un test au Lugol (12). Si la jeune fille est vierge et l’hymen très fermé, il faut la reconvoquer régulièrement en lui demandant d’apprendre à placer des tampons périodiques pour permettre un examen ultérieur. En présence de troubles hémorragiques du cycle (métrorragie, ménorragie, ménométrorragie) il est bien sûr indispensable, même chez une fillette impubère ou une jeune fille vierge, de réaliser un bilan local comprenant la mise en place d’un spéculum (l’utilisation d’un fibro-hystéroscope diagnostique de fin calibre (3 mm) peut être utile pour aider au diagnostic), la réalisation d’un frottis de dépistage d’une colposcopie et éventuellement des prélèvements biopsiques. L’anesthésie générale est souvent indispensable dans ce contexte. Au plan thérapeutique, le traitement peut être radical ou conservateur, mais, dans tous les cas, la conservation ovarienne est autorisée. Actuellement, la tendance vers le traitement conservateur est évidente en présence de lésions peu évoluées (stade I et II). Les indications d’hystérectomie totale relèvent des cas où le bilan initial a mis en évidence des lésions étendues interdisant un traitement conservateur raisonnable. En ce qui concerne le traitement conservateur, on peut proposer un traitement radiothérapique (curiethérapie) (8) ou chirurgical : trachélectomie élargie par voie abdominale (13-16). Quel que soit le traitement conservateur proposé, la stratégie thérapeutique doit débuter par une cœlioscopie d’évaluation et la réalisation d’une lymphadénectomie illiaque et lombo-aortique.

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Le traitement chirurgical conservateur permet d’éviter des séquelles cervicovaginales liées à la curiethérapie : – symphyse vaginale ; – sténose endo-cervicale avec effacement du col utérin ; – sclérose vaginale, télangiectasie ; – atrophie muqueuse vaginale. Les conséquences au niveau de la fertilité sont mal évaluées du fait du petit nombre de patientes traitées et du manque de recul. Wharton (17) a rapporté plusieurs cas de grossesse chez des patientes traitées par curiethérapie. Dans la série de l’IGR, Haie-Meder (18) rapporte 7 grossesses dont 3 avortements et 4 accouchements par césarienne avec enfants vivants et normaux ; dans le groupe des patientes ayant avorté, il est intéressant de noter que les deux patientes qui avaient été traitées par curiethérapie utéro-vaginale ont avorté. Le troisième avortement spontané était survenu chez une patiente ayant été traitée par curiethérapie vaginale seule ; dans le groupe des patientes ayant donné naissance à des enfants vivants, le traitement par curiethérapie était uniquement vaginal. Une grossesse a été rapportée par Hudson (38 IGR) après traitement d’un cancer du vagin traité par exérèse locale et réparation vaginale. Les résultats du traitement sont les suivants : – dans les stades précoces (stade I et IIa), l’association chirurgie radiothérapie (en cas d’atteinte ganglionnaire) permet un taux de survie à 5 ans de 69 à 100 % (19) ; – dans les stades III, une radiothérapie sur les aires ganglionnaires, associée à une curiethérapie cervico-vaginale ou vaginale seule, est le traitement le plus souvent proposé. Le taux de survie à 5 ans est de l’ordre de 30 % (19) ; – dans certains cas très évolués, une chirurgie lourde à type d’exentération pelvienne a été proposée ; il n’existe pas de traitement standard codifié étant donné les faibles effectifs rapportés (19).

Autres risques de cancers Cancer malpighien invasif du col utérin Les publications sont divergentes : – pour Verloop (20), dans un éditorial du New England Journal of Medecine de juin 2000, il existe une augmentation du risque de cancer invasif malpighien (RR : 5,4) ; – pour Hatch (21), le risque de lésion invasive est diminué (RR : 0,67), mais l’âge moyen des patientes étudiées (25 ans) explique peut-être ce faible risque de lésion invasive, ainsi que l’augmentation importante du risque de CIN3. Cette augmentation serait peut-être liée à une hypersensibilisation de la zone de jonction DES aux virus HPV et peut-être HSV2 chez les patientes exposées au DES.

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Cancer de l’endomètre Il ne semble pas exister d’augmentation du risque d’adéno-cancer de l’endomètre (ADK) bien que C. Keller ait publié une observation d’ADK de l’endomètre associé à un adénocarcinome à cellules claires du vagin chez une patiente de 39 ans, survenu après 3 accouchements (22).

Références 1. Newbold RR, Mc Lachlan JA (1982) Vaginal adenosis and adenocarcinoma in mice exposed prenatally or neonatally to diethylstilbestrol. Cancer res 42: 200311 2. Adam E, Kaufman RH, Adler-storthz K et al. (1985) A prospective study of association of herpes simplex virus and human papillomavirus infection with cervical neoplasia in women exposed to diethylstilbestrol in utero. Int J Cancer 35: 19-26 3. Herbst AL, Scully RE (1970) Adenocarcinoma of the vagina in adolescence. Cancer 25: 745-57 4. Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC (1971) Adenocarcinoma of the vagina associationn of maternal stilbestroltherapy with tumor appareance in young women. N Engl J Med 284: 878-81 5. Herbst AL, Robboy SJ, Scully RE, Poskanzer DC (1974) Clear cell adenocarcinoma of the vagina and cervix in girls: analysis of 170 registry cases. Am J Obstet Gynecol 119: 713-24 6. Melnick S, Cole P, Ander Sond, Herbst AL (1987) Rates and risks of diethylstilbestrol related clear cell adenocarcinoma of the vagina and cervix. N Engl J Med 316: 514-6 7. Herbst AL, Anderson S, Hubby MM et al. (1986) Risk factors for the development of diethylstilbestrol-associated clear cell adenocarcinoma: a case-control study. Am J Obstet Gynecol 154: 814-22 8. Gerbaulet A, Charmeau L, Haie-Meder C et al. (1993) L’adénocarcinome à cellules claires du col et du vagin de la jeune fille : DES syndrome. Possibilité de traitement conservateur. Bull Cancer/Radiother 80: 291-305 Elsevier, Paris 9. Herbst AL, Norusis MJ, Rosenow PJ et al. (1979) An analisis of 346 cases of clear cell adenocarcinoma of the vagina and cervix with emphasis on recurrence and survival. Gynecol Oncol 7: 111-22 10. LM LU DM Sciubba GI Gallia et al. (2007) Diethylstilbestrol (DES) induced clear adenocarcinoma of the vagina metastasing to the brain. Gynecologic Oncology 105: 273-6 11. Brochure du ministère de la Solidarité, de la Santé et de la Protection sociale. Exposition au DES in utero

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12. Cabau A (1991) Dépistage du cancer du vagin et du col chez les femmes exposées in utero au Distilbène in les enfants du distilbène B. Blanc Arnette ed p. 25-31 13. Hicks M, Piver HS (1992) Conservative surgery plus adjuvant therapy post vulvovaginal rhabdomyosarcoma, diethylstilbestrol clear cell adenocarcinoma of the vaginal and unilateral germ cell tumors of the ovary. Obstet Gynecol Clin North Am 19(1): 219-33 14. Abu-Rustun NR, Wsu DA Lavin et al. (2005) Pediatric radical abdominal tractelectomy for cervical clear cell carcinoma Novel Surgical approch. Gynecolocic Oncology 97: 296-300 15. RY Mc Nall, Nowieki PD, Million B et al. (2004) Adenocarcinoma of the cervix and vagina in pediatric patients, Pediatric Blood and Cancer 43(3): 289-94 16. Mathews KS, Nummum TM, Conner MC, Bernes M (2007) Fertility sparing radical abdominal tractelectomy for clear cell adenocarcinoma of the upper vagina: a case report. Gynecologic Oncology in press. 17. Wharton JT, Rutledge FN, Gallager JS, Fletcher G (1975) Treatment of clear cell adenocarcinoma in young females. Obstet Gynecol 45: 365-8 18. Ch Haie-Meder (2007) Peut-on envisager un traitement conservateur dans les adénocarcinomes à cellules claires post distilbèlne Marseille 26-27 octobre 7e colloque HAP 19. Touboul E, Lefranc JP, Deniaud-Alexandre E, Tranbaloc P (2001) Tumeurs du vagin et lésions apparentées. Adénocarcinome à cellules claires du vagin Encycl Méd Chir, Gynécologie, 530-A-10, 13 p. 20. Verloop J, Reakus MA, Van Leewen FE (2000) Prevalence of gynecologic cancer in women exposed to diethylstilbestrol in utero. N Engl J Med 342: 1838-9 21. Hatch EE, Herbst AL, Hoover RW et al. (2001) Incidence of squamous neoplasia of the cervix and vagina in women exposed prenatally to diethylstilbestrol (United States) Cancer Causes Control 12: 837-45 22. Keller C, Nauda R, Shannon RI et al. (2001) Concurrent primaris of vaginal clear cell adenocarcinoma and endometrial adenocarcinoma in a 39 years old women with in utero diethylstilbestrol exposure. Int J Gynecol Cancer 11: 247-50

DES et cancer du sein : mythe ou réalité ? A. Agostini

Introduction Les patientes exposées in utero au DES sont aujourd’hui situées dans les tranches d’âges où la fréquence du cancer du sein est élevée. Ainsi, le rôle de l’exposition in utero au DES dans la survenue d’un cancer du sein est important à connaître afin d’adapter notre conduite à tenir et l’information à donner à ces patientes.

Arguments physiopathologiques Le rôle de l’exposition in utero aux œstrogènes dans la survenue du cancer du sein est évoqué depuis plusieurs années (1). En effet, dans les situations où le taux d’œstrogènes est plus élevé pendant la grossesse, le risque de cancer du sein serait plus important. Cette situation se rencontre dans les grossesses gémellaires où le risque ultérieur de cancer du sein est plus élevé chez les nouveau-nés (2-4). À l’inverse, le risque ultérieur de cancer du sein chez les nouveau-nés est réduit en cas de taux d’œstrogènes diminué pendant la grossesse, comme dans la prééclampsie (2-5). Certaines études expérimentales chez l’animal ont mis en évidence la surexpression de proto-oncogènes et d’autres facteurs de croissance tumorale chez les sujets exposés au DES in utero (6). D’autres études chez les rongeurs ont étudié le retentissement mammaire après exposition anténatale au DES. Il semblerait que cette exposition entraîne des modifications de différenciation et de croissance du tissu mammaire (7) et un risque plus élevé de tumeurs malignes (8).

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Risque de cancer du sein chez les patientes ayant pris du DES pendant leur grossesse Il existe quatre études nord-américaines disponibles sur le sujet (9-12). Il s’agit de quatre études de cohorte comparant le risque de cancer du sein chez les patientes ayant pris du DES pendant leur grossesse (cas) à des patientes non exposées (témoins) (9, 11, 12). La plus ancienne de ces études a comparée 3 033 cas à 3 033 témoins (12). Il n’existait pas de différence concernant l’âge, la parité et la prise d’un traitement hormonal substitutif. Il existait un risque relatif de cancer du sein de 1,4 (1,1-1,9). Ce risque concernait principalement les patientes de plus de 50 ans. La mortalité par cancer du sein n’était pas significativement augmentée. En étudiant la même cohorte 5 ans après, il persistait un risque relatif de cancer du sein de 1,35 (1,05-1,74) (11). Dans cette étude, les auteurs ont vérifié qu’il n’existait pas de biais concernant le dépistage du cancer du sein ou le suivi des patientes qui aurait pu être plus important chez les cas. La troisième étude a comparé 262 cas à 363 témoins (9). Le risque relatif de cancer du sein était de 1,27 (1,07-1,52). Ce risque n’était pas modifié par la prise d’une contraception hormonale, d’un traitement hormonal substitutif ou l’existence d’une histoire familiale de cancer du sein. La dernière étude a recherché la prise de DES chez 501 536 patientes suivies sur 9 ans dont 1 574 sont décédées d’un cancer du sein (10). La prise de DES était rapportée chez 3,9 % de l’ensemble de la population. Après ajustement, il existait un risque relatif de décès par cancer du sein en cas de prise de DES de 1,35 (1,061,69). Ce risque ne semblait pas évoluer en fonction de l’ancienneté de la prise de DES. En conclusion, il semble que le risque de cancer du sein soit augmenté en cas de prise de DES. Cette augmentation serait comprise entre 27 et 40 %.

Risque de cancer du sein chez les patientes exposées au DES in utero Le rôle de l’exposition in utero aux œstrogènes dans la survenue du cancer du sein est évoqué depuis plusieurs années (1). Ce risque intéresserait plutôt les patientes de moins de 40 ans (13-16). Les trois premières études épidémiologiques sur le risque de cancer du sein et exposition in utero au DES datent de 1997 et 1998 (4, 14, 17). Aucune de ces études ne retrouvaient une association significative entre le risque de cancer du sein et la prise de DES. Ces trois études concernaient des patientes relativement jeunes, chez qui un risque de cancer du sein serait plus élevé en cas d’exposition in utero aux œstrogènes. Une étude plus récente, concernant donc des patientes plus âgées et donc à risque plus élevé de cancer du sein, a mis en évidence une association entre le risque de cancer du sein et l’exposition in utero au DES (18). Il s’agit d’une étude complémentaire d’un premier travail publié en 2002 (19). Cette étude de cohorte a comparé 4 817 patientes exposées à 2 073 patientes non exposées. Le risque tous âges confondus était de 1,4 (0,89-2,22). Chez

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les patientes de plus de 40 ans, le risque devenait significatif (1,91 (1,09-3,33)) et augmentait avec l’âge pour être de 3 (1,01-8,98) après 50 ans. Cette étude prenait en compte les variables suivantes : âge, niveau social, nombre d’enfants, âge du premier accouchement, âge de la ménarche, prise d’une contraception hormonale ou d’autres hormones, antécédents familiaux de cancer du sein, poids de naissance. Les caractéristiques du cancer du sein (le stade tumoral, l’envahissement lymphatique, la présence de récepteurs hormonaux, le type histologique) étaient similaires chez les patientes exposées et non exposées (18, 19). Le risque ne semblait pas modifié en fonction de l’âge gestationnel au moment de la prise de DES. En revanche, le risque était corrélé à la quantité de DES prise par la mère. Cependant, il est difficile de conclure en ce qui concerne les caractéristiques du cancer du sein et les conditions de prise maternelle de DES au vu des données disponibles dans cette étude.

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12. Greenberg ER, Barnes AB, Resseguie L et al. (1984) Breast cancer in mothers given diethylstilbestrol in pregnancy. New Engl J Med 311: 1393-8 13. Innes K, Byers T, Schymura M (2000) Birth characteristics and subsequent risk for breast cancer in very young women. Am J Epidemiol 152: 1121-8 14. Sanderson M, Williams M, Malone K et al. (1996) Perinatal factors and risk of breast cancer. Epidemiology 7: 34-7 15. Braun MM, Ahlbom A, Floderus B et al. (1995) Effect of twinship on incidence of cancer of the testis, breast, and other sites (Sweden). Cancer Causes Control 6: 519-24 16. Le Marchand L, Kolonel L, Myers BC et al. (1988) Birth characteristics of premenopausal women with breast cancer. Br J Cancer 57: 437-9 17. Hatch EE, Palmer JR, Titus-Ernstoff L et al. (1998) Cancer risk in women exposed to diethylstilbestrol in utero. JAMA 280: 630-4 18. Palmer JR, Hatch EE, Rosenberg CL et al. (2002) Risk of breast cancer in women exposed to diethylstilbestrol in utero: prelimiinary results (United States). Cancer Causes Control 13: 753-8 19. Palmer JR, Wise LA, Hatch EE et al. (2006) Prenatal diethylstilbestrol exposure and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15: 1509-14

Exposition au DES pendant la grossesse : quelles conséquences chez les garçons ? P. Do Trinh, L. Wagner et P. Costa

Introduction Un jour, Alain J. a eu un doute. Qui, depuis, ne l’a pas quitté. Ce jour-là, sa mère lui a reparlé du DES, une hormone de synthèse qu’elle a prise pendant les neuf mois de sa grossesse pour éviter une troisième fausse couche. « Au début, je n’ai pas percuté, raconte Alain J., la quarantaine. Le médecin avait dit à ma mère qu’il n’y avait pas de corrélation évidente chez le garçon. » Pas de lien scientifiquement établi, comme chez les filles, entre exposition au médicament in utero et infertilité ou malformations génitales. Tel Alain J., 80 000 garçons seraient-ils les grands oubliés de la « catastrophe hormonale » de ces 30 dernières années ? Pour les filles, les symptômes sont dramatiques et spectaculaires : malformations génitales typiques, risques augmentés de cancer de l’utérus, de kystes aux ovaires, et infertilités avérées. Des signes caractéristiques d’une exposition au distilbène repérable dès la puberté chez les filles. Chez Alain J., rien d’évident. Mais une infertilité diagnostiquée à la trentaine. Depuis, « je ne sais pas à quoi m’en tenir par rapport à ce produit, s’interroge-t-il. Est-il la cause ou non de ma stérilité ? » (1). Depuis les années 1940, le DES a été utilisé par des millions de femmes enceintes pour prévenir les menaces d’accouchement prématuré et beaucoup d’autres problèmes durant la grossesse. En 1971, il est devenu clair que ce médicament apparemment inoffensif était une bombe à retardement pour les enfants exposés au DES in utero pendant le 1er trimestre de la grossesse (2). Le DES a été administré à environ 3 millions de femmes enceintes aux ÉtatsUnis. Les conséquences décrites les plus importantes sont : pour les « mères DES », un risque accru de cancer du sein et pour les « filles DES » un risque sur 1 000 d’adénocarcinome à cellules claires ainsi qu’un risque accru de lésions (pré)cancéreuses de l’épithélium stratifié du vagin et du col. De plus, les « filles DES » ont fréquemment des anomalies du développement du col et du corps utérin. Il a été

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décrit des anomalies de la fertilité, mais aussi des troubles de la grossesse : augmentation du taux de grossesse extra-utérine, d’avortements et de naissances prématurées. Les « fils DES » présenteraient une fréquence accrue de diverses anomalies génitales. Le problème de la prise de DES pendant la grossesse est toujours d’actualité. La cohorte entière de « mères DES » est en âge de présenter un cancer mammaire. Les plus jeunes filles exposées au DES seront en âge de procréer pour encore au moins 10 ans à venir, avec un risque augmenté de GEU et d’accouchements prématurés. Les plus âgées des « filles DES » atteignent maintenant l’âge de la ménopause. L’incidence des carcinomes à cellules claires du vagin et du col dans la population est bimodale avec un second pic aux âges plus avancés. Nous ne savons pas encore si à cet âge, les filles DES auront un risque accru de ces néoplasies. Depuis certaines expériences animales, il apparaît clair que l’administration de DES aux souris enceintes augmente l’incidence de tumeur génitale, non seulement sur la deuxième, mais aussi sur la troisième génération (3). Pour la France seulement, 160 000 femmes enceintes ont pris du DES entre 1950 et 1977, avant qu’on interdise le produit. Celles-ci ont donné naissance à quelque 80 000 filles et autant de garçons (1). L’analyse des cas épidémiologiques montre qu’il existe des complications potentielles à long terme du DES sur les mères, les filles, mais aussi les fils ainsi que des effets secondaires sur la troisième génération (2). Les chercheurs connaissent les conséquences du DES chez les descendants mâles d’une rate ou d’une souris lorsqu’ils ont été exposés in utero : hypospadias, cryptorchidie, kyste épididymaire, hypotrophie testiculaire, diminution de la qualité du sperme... Plusieurs études menées chez l’homme entre 1976 et 1995 indiquent une hausse statistiquement significative de ces anomalies génitales : 5,5 % chez les garçons exposés versus 0,3 % dans la population générale (1).

Conséquences de l’exposition au DES sur le développement urogénital Une incidence accrue de sténoses du méat, d’hypospadias, de kystes épididymaires, de testicules hypoplasiques, de cryptorchidies, de micropénis et de varicocèles a été rapportée chez les hommes exposés au DES in utero. Oligospermie et anomalie du volume de l’éjaculât, asthénozoospermie, tératospermie ont également été reportés. Ces anomalies du sperme peuvent être responsables d’une réduction de la fertilité chez les hommes exposés (4). En 2004, Matsuno et al. (université de Chiba, Japon) a évalué les conséquences de l’exposition néonatale du DES sur l’expression des gènes testiculaires chez la souris adulte (analyse par Northern-Blot). L’exposition in utero ou néonatale, à des taux élevés d’hormones stéroïdes exogènes tel que le DES, induit une augmentation des anomalies de la fonction reproductrice chez le mâle. L’étude a porté sur l’altération par le DES de l’expression de l’acide ribonucléique messager (ARNm) au niveau des testicules de souris adultes. Les résultats suggèrent que l’exposition

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néonatale au DES conduit à l’altération de l’expression des gènes au niveau testiculaire à long terme. Ces gènes peuvent être utiles comme marqueurs biologiques d’une exposition fœtale ou néonatale aux hormones stéroïdes exogènes tel que le DES (5). La même année, Guyot et al. (Inserm, Lyon, France) ont étudiés les conséquences d’une exposition au DES précoce in utero, sur le développement testiculaire des souris. Ils n’ont pas retrouvé d’altération de la spermatogenèse, mais une forte inhibition des cellules de Leydig au niveau fœtal (6). Aucune étude n’a cependant montré de corrélation entre le modèle animal et l’homme.

Risque de cancer du testicule chez les hommes exposés in utero au DES Une association entre exposition prénatale au DES et cancer du testicule chez l’homme a été suspectée, mais les résultats tirés d’études cas-témoins menées jusqu’ici ne sont pas concluants. Une étude de 2001 menée par Strohsnitter (département de gynécologie obstétrique de Boston) a recherché une éventuelle association entre l’exposition prénatale au DES et le risque de cancer chez l’homme. Cette enquête prospective durant 16 années a comparé 3 613 hommes exposés à un groupe témoin et à la population générale. En conclusion, les hommes exposés au DES in utero ne présentent pas de risque accru de cancer (RR : 1,07 ; IC 95 % : 0,58-1,96) par rapport au groupe témoin ni par rapport à la population générale (RR : 0,99 ; IC 95 % : 0,651,44). On observe cependant une augmentation (non significative) du taux de cancer testiculaire par rapport au groupe témoin avec un risque relatif de 3,05 (IC 95 % : 0,65-22,0) et de 2,04 (IC 95 % : 0,82-4,20) par rapport à la population générale (7).

Risque d’hypospadias chez les hommes exposés in utero au DES L’hypospadias est l’anomalie de l’appareil urogénital « la plus » étudiée quand aux conséquences du DES chez l’homme. Des études ont reporté un risque multiplié par 20 chez les garçons exposés au DES in utero. L’étude de Klip, en 2002, met en évidence un risque accru d’hypospadias chez les « fils DES » (OR : 21,3 ; IC 95 % : 6,5-70,1). Bien que le risque de cette anomalie soit faible, cet effet transgénérationnel du DES méritait des investigations supplémentaires (8). Palmer (université de Boston, États-Unis) en 2005, dans une autre étude, ne retrouve cependant pas les mêmes résultats. En effet, il ne retrouve pas d’augmentation du risque d’hypospadias chez les garçons exposés au DES in utero (OR : 1,7 ; IC 95 % : 0,4-6,8) (9). En 2006, Brouwers du département d’épidémiologie et de biostatistique de Nijmegen, Pays-Bas, reprend les données de Klip de 2002 et confirme, dans une étude cas-témoin ayant inclus 583 patients, un

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risque accru d’hypospadias chez garçons exposés au DES in utero (OR : 4,9 ; IC 95 % : 1,1-22,3). Malgré tout, l’excès de risque apparaît moindre que dans l’étude de 2002 (10).

Conséquences de l’exposition au DES in utero sur le développement psychomoteur Le risque de complications psychomotrices chez les garçons exposés in utero au DES fait actuellement l’objet de débats. Une étude menée à la demande de l’AFSSAPS au sein d’une cohorte ne met pas en évidence de relation entre l’exposition prénatale au DES et le risque de développer des troubles psychomoteurs à l’adolescence et à l’âge adulte. L’AFSSAPS a cependant récemment mis en place un groupe de travail en charge d’analyser les données disponibles, d’évaluer les études déjà réalisées et de faire des propositions d’investigations complémentaires. Les conclusions de ce groupe de travail ne sont pas encore disponibles.

Conclusion Si les conséquences de l’exposition au DES sont bien décrites chez les femmes exposées in utero, les complications chez les garçons aussi bien de deuxième que de troisième génération nécessitent d’être mieux précisées et évaluées. Des anomalies de l’appareil urogénital sont fortement suspectées comme une conséquence de l’exposition au DES chez les hommes exposés in utero et de nombreuses interrogations subsistent sur une éventuelle transmission de ces anomalies aux garçons de troisième génération. Plusieurs études épidémiologiques sont publiées dans la littérature et certaines font état d’un risque accru d’hypospadias chez les garçons des mères exposées in utero au DES, mais d’autres études sont contradictoires. Concernant les autres conséquences urogénitales, les risques d’infertilité et de cancer du testicule notamment sont très discutés et nécessitent d’autres études.

Références 1. Lastérade J. Les oubliés du Distilbène. Libération, lundi 7 février 2006 2. Veurink M, Koster M, Berg LT (2005) Pharm World Sci 27(3): 139-43 3. Treffers PE, Hanselaar AG, Helmerhorst TJ et al. (2001) Ned Tijdschr Geneeskd 145(14): 675-80 4. Drapier E (1984) Rev Fr Gynecol Obstet 79(4): 297-300; 303-5 5. Matsuno Y, Adachi T, Koh KB et al. (2004) Int J Androl 27(2): 115-22

Exposition au DES pendant la grossesse : quelles conséquences chez les garçons ?

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6. Guyot R, Odet F, Leduque P et al. (2004) Mol Cell Endocrinol 220(1-2): 67-75 7. Strohsnitter WC, Noller KL, Hoover RN et al. (2001) J Natl Cancer Inst 93(7): 545-51 8. Klip H, Verloop J, van Gool JD et al. ; OMEGA Project Group (2002) Lancet 359(9321): 1102-7 9. Palmer JR, Wise LA, Robboy SJ et al. (2005) Epidemiology 16(4): 583-6 10. Brouwers MM, Feitz WF, Roelofs LA et al. (2006) Hum Reprod 21(3): 666-9

Entre mère et fille, le DES, aspects psychologiques J.-C. Pons et F. Cahen

Introduction Les aspects psychologiques liés à la prise du DES n’ont jusqu’ici que rarement fait l’objet d’études spécifiques. Ce sont principalement les équipes américaines qui ont fait des recherches dans ce domaine. Les auteurs se sont préoccupés essentiellement du vécu des femmes exposées in utero, de leurs réactions à l’annonce de cette exposition, et des conséquences qui en résultent : effets neurologiques, endocriniens qui peuvent entraîner des conséquences au développement intellectuel, psychique et sexuel de ces femmes ayant reçu du DES. Ils concluent qu’il n’y a aucun effet du DES sur le plan cognitif (1). En revanche, il semblerait que sur le plan du comportement sexuel (1-4) les femmes ayant reçu du DES in utero ont plus de difficultés dans leur vie sexuelle que les femmes du groupe témoin. De même, ils trouvent (2-5) que ces femmes sont plus dépressives et montrent plus de difficultés psychologiques. Ils concluent que cette vulnérabilité psychologique est due à l’inquiétude consécutive aux problèmes gynécologiques et obstétricaux qu’elles rencontrent. Par ailleurs, une équipe (6) s’est plus particulièrement attachée à la recherche des effets psychiatriques sur le comportement humain des individus ayant reçu du distilbène in utero. Trois sur quatre jeunes adultes masculins psychotiques présentaient un électroencéphalogramme (EEG) perturbé. Tous les quatre avaient reçu du DES in utero. Les auteurs pensent que cette prérecherche est suffisamment significative pour qu’elle soit poursuivie. D’autres cliniciens (5, 7) se sont attachés à repérer quelle pourrait être la détresse des mères qui ont pris ce médicament. Ils ont rencontré des femmes qu’ils décrivent comme anxieuses, craintives et à la fois très mécontentes vis-à-vis du DES. Les plus âgées sont les plus atteintes.

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Méthodologie Pour nous, à la lecture de ces divers travaux et surtout au contact clinique des femmes concernées, il nous a paru intéressant de repérer comment elles avaient appris les effets du DES, comment elles y réagissaient et surtout quelles étaient leurs réactions psychologiques, enfin, éventuellement, quelle attitude thérapeutique pouvait-on avoir à leur égard. Pour ce faire, après une préenquête auprès de 10 femmes enceintes exposées au DES in utero, préenquête par entretiens psychologiques non directifs, nous avons utilisé deux moyens d’investigation : – des questionnaires auprès de toutes les femmes qui venaient en consultations gynécologiques et obstétricales pour des problèmes de DES ; – des entretiens semi-directifs avec des mères concernées, si possible avec leur fille, enceinte ou non. Cinquante jeunes femmes ont répondu au questionnaire. Seize mères ont accepté un long entretien psychologique. Nous n’avons pu avoir que six couples mère-fille car soit la mère, soit la fille refusait toute interview de sa mère ou de sa fille, ce qui est déjà significatif. Sur le plan psychologique, notre population témoin est celle des femmes hospitalisées dans un service de grossesses pathologiques et/ou de leur mère.

Résultats et discussion Réactions à l’annonce Il est intéressant de noter que sur 50 filles, 38 % ont appris l’exposition au DES par leur mère. 30 % l’ont appris par les médias (presse ou radio) ; une par son père et huit par les médecins (tableau I). Les mères l’ont appris pour dix d’entre elles par les moyens de communication (presse, radio ou exposition sur des problèmes médicaux) ; quatre ont été averties par leur gynécologue qui avait été le prescripteur. Ces quatre femmes sont très reconnaissantes vis-à-vis de leur médecin de les avoir prévenues sur les effets du DES et elles ont gardé toute confiance en lui. De plus, elles ne lui en veulent d’aucune manière. Cela est particulièrement remarquable et tout à fait congruent avec les études américaines qui ont étudié l’impact de l’annonce des effets du DES (7, 8). De même, lorsque les filles l’apprennent directement de leur mère, elles en sont moins affectées. Le climat positif mère-fille qui a permis à la mère d’informer sa fille est renforcé. Une alliance s’établit entre les deux, face à la souffrance que représentent le DES et ses effets néfastes. Les études faites à New York confirment ces résultats (8). Il n’en reste pas moins que les filles reçoivent l’information comme un choc terrible, d’autant plus que pèse sur elles le doute sur leur capacité procréative, la crainte d’être stérile. Toutes ces jeunes femmes évoquent la peur, l’angoisse du futur : la consultation avec le médecin peut considérablement diminuer l’anxiété

Entre mère et fille, le DES, aspects psychologiques

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quand celui-ci peut informer, expliquer les risques et les conséquences du DES et indiquer les précautions à prendre. Quand les mères ont appris l’effet du DES, elles ont toutes dit avoir été catastrophées : « j’avais les jambes qui flageolaient », « le plexus en noyau de pêche » ; « j’ai eu le souffle coupé » a dit une autre. Ces expressions signifient combien ces femmes ont été surprises par cette information, mais aussi touchées dans leurs capacités de mère procréatrice. Beaucoup ajoutent au vécu traumatique de cette information un fort sentiment de culpabilité. « À vouloir un enfant à tout prix, qu’ai-je entraîné ? ». Éternelle question sur le vécu du droit de forcer la nature, de ses conséquences ; une culpabilité sous-jacente s’exprime ainsi. Tableau I – Annonce des effets du DES. Par qui ? ou secret Mère ou fille

Filles ayant reçu du DES in utero

Mères qui ont pris du DES pendant la grossesse (n = 16)

19

38 %

2

12,5 %

Médecins

8

16 %

4

25 %

Médias

15

30 %

10

62,5 %

Père

1

2%

Secret

7

14 %

C’est principalement grâce aux médias (presse, radio) que les femmes apprennent les effets du DES. 7 femmes sont venues demander de l’aide aux gynécologues pour savoir comment gérer cette information. Leurs filles étant tenues à l’écart de l’information les concernant.

De mère en fille : le DES et toute la saga obstétricale Cette question liée à une culpabilité consciente ou non prend d’autant plus de poids quand ces femmes racontent l’histoire de leur vie obstétricale par rapport aux conceptions, aux naissances, à la transmission de la vie de mère en fille. S’il s’est montré évident que 84 % sur les 50 jeunes femmes rencontrées avaient une mère qui avait beaucoup de difficultés vis-à-vis de la procréation, il s’est avéré à l’écoute prolongée que celles-ci étaient toutes dans une relation difficile, perturbée, avec leur propre mère. Grossesse et naissance étaient, pour la majorité de ces femmes, l’équivalent de souffrance, de traumatisme, de deuil, de douleur. Leur histoire gynécologique et obstétricale fut souvent marquée de fausses couches, de deuil périnatal, de grossesses vécues dans l’angoisse (tableau II). Il en résulte, pour les filles ayant reçu du DES in utero, une relation spécifique avec leur mère. En même temps que le DES, elles ont reçu le code : « maternité = difficultés ». Elles sont inquiètes, angoissées, ce qui pourrait être les effets iatrogéniques d’une grossesse très perturbée et très médicalisée (9-12). Cette histoire n’est souvent que la répétition de l’histoire obstétricale traumatique qu’a vécue la mère de la femme qui a pris du DES. L’histoire clinique suivante illustre un exemple de situation obstétricale traumatique.

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Le Distilbène® trente ans après

Renée La grand-mère de Renée est décédée en mettant au monde sa fille. Cette fille, la mère de Renée, a eu 3 enfants. Le deuxième, un garçon, meurt en quelques heures après la naissance. Renée naît 2 ans plus tard ; un garçon était attendu. Elle s’appellera Renée donc comme son parrain. Sa mère n’oublie pas l’enfant décédé (Renaît), Renée sait qu’elle n’estompe pas ce souvenir. Renée débute sa vie de mère par 3 fausses couches tardives à 4 mois et demi et 6 mois de grossesse, cela en 3 ans. « J’étais très ébranlée », dit-elle, « mais je voulais recommencer ». Elle change de médecin. Il lui est prescrit du DES et du repos. La grossesse, la quatrième, se passe allongée, dans une appréhension terrible. Béatrice naît. Enfant très précieuse, déjà chargée. Sept ans plus tard, après une grossesse « naturelle », sans problème, Renée accouche de Benoît. Quand Béatrice se marie et veut devenir mère à son tour, Renée connaît déjà les éventuels méfaits du DES, mais elle « oublie » d’en parler à sa fille. Sa fille, qui a un utérus en T, utérus typique du DES fait, elle aussi, deux fausses couches spontanées puis une grossesse extra-utérine. Elle est traitée par les médecins du service qui la « prennent au sérieux ». Enfin Béatrice, la fille de Renée, est enceinte à nouveau. Elle accouche à 30 semaines d’un bébé malformé, après une rupture spontanée de la poche des eaux. Deux ans se passent, elle est à nouveau enceinte, naturellement, sans médicament. Pendant cette grossesse-là, elle est entourée, soutenue par son obstétricien. Il s’agit d’une grossesse gémellaire qui l’oblige au repos. Deux petites filles naissent. Pendant la grossesse, elle prend des médicaments avec une certaine méfiance et appréhension, mais, dit-elle, « avec ce médecin, j’ai confiance ». Renée a perdu son père d’une embolie pulmonaire, elle avait 13 ans. Elle devient elle-même veuve à 30 ans car son mari meurt d’un accident de voiture. Il disparaît aussi brusquement que son père. Béatrice, sa fille, qui n’a alors que 12 ans, est à son tour orpheline de père. De cette vignette clinique, uniquement événementielle, il peut être retenu plusieurs points forts, retrouvés dans la majorité des histoires des mères rencontrées : – l’impact psychique des traumatismes périnatals sur la descendance ; – l’influence de la relation médecin-malade ; – la gestion du secret. Le plus important paraît être l’impact psychique de traumatismes (9, 13, 14) périnatals sur la descendance, autant de brèches dans la filiation. Neuf femmes sur dix rencontrées évoquent très rapidement des morts périnatales, ou leur place d’enfant de remplacement. Ou encore leur placement en nourrice alors qu’elles étaient bébés. Ou des avortements de la mère dont elles sont les seules rescapées. Ou encore un accouchement si atroce qu’elle est enfant unique de ce fait. Ou le fait d’être élevée comme enfant unique jusqu’à ce que la mère se remette du traumatisme de la naissance (tableau II).

Entre mère et fille, le DES, aspects psychologiques

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Tableau II – Les symptômes/plaintes qui ont entériné la prescription du DES. n = 16 mères Antécédents de fausses couches (FC simple, tardives et/ou multiples)

9

Antécédent mort périnatale

2

Métrorragies en début de grossesse

3

Infertilité secondaire après IVG

1

Antécédent bébé malformé

1

IVG : interruption volontaire de grossesse ; FCS : fausse couche simple.

Par ailleurs, les hommes sont peu présents dans ces histoires de filiation. Quatre sont décrits comme très dépressifs ; plusieurs sont décédés alors que leurs compagnes étaient encore jeunes. Plusieurs femmes disent n’avoir pas été soutenues par leur compagnon dans leur processus de maternité. À noter que cette difficulté pour devenir mère existe à la génération précédente. La mère de la mère qui a pris du DES a elle-même eu des difficultés de procréation. Ou est même décédée. Elle n’a, pour la plupart du temps, pas pu soutenir sa fille. Il n’y a pas d’identification possible. L’une des mères interrogées raconte : « Je n’avais pas de modèle maternel, ma mère était incapable de me soutenir. » Il semble qu’on se trouve dans des histoires de vie où la filiation est perturbée de façon si importante que la transmission de la vie se marque de nombreux avatars. Le DES donné pour la majorité de ces femmes, semble avoir été prescrit à la place ou au lieu d’une écoute attentive de la femme qui va se retrouver mère à son tour dans des conditions difficiles et dans une grande détresse psychique. La grossesse étant vécue la plupart du temps allongée et avec une grande anxiété tout au long des mois, suivie d’un accouchement pénible, avec un enfant non allaité dans la majorité des cas. La relation mère-fille s’initie donc dans un climat très perturbé. Les effets du DES en sont la marque physique ; les difficultés relationnelles prééxistent souvent à la découverte des effets du DES, ce qui est dit soit par les mères, soit par les filles interviewées. Cette appréhension du problème a été recherchée dans une étude américaine (8) qui montre que parmi 80 % des femmes qui ont présenté un état dépressif en apprenant les effets du DES, 62 % avaient déjà fait un épisode dépressif avant de savoir qu’elles avaient reçu du DES in utero. Cela confirme donc ce que les entretiens cliniques ont montré : une fragilité psychique antérieure qui semble due plus à la relation mère-fille et à la relation à l’intérieur de la constellation familiale qu’aux effets du médicament, le DES venant objectiver cette difficulté et y ajouter des éléments de réalité. Comme s’il y avait, pour la fille, redoublement dans le réel de ce qui préexiste dans l’imaginaire. Il semble que le DES ait été donné comme actuellement peuvent parfois être prescrits des inducteurs d’ovulation : de nombreuses femmes présentent des symptômes, fausses couches à répétition, aménorrhées, stérilités secondaires, etc. à la suite d’un événement périnatal vécu comme catastrophique et non élaboré.

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Une autre grossesse ne se produit pas. L’enfant est momentanément inconcevable. Un temps d’élaboration est souvent nécessaire. Comme les fausses couches à répétition, encore actuellement inexpliquées, attirent de nombreuses tentatives thérapeutiques, le DES a été longtemps considéré comme le médicament magique qui viendrait résoudre les énigmes de la transmission de la vie, comme aujourd’hui les inducteurs d’ovulation. La possibilité, pour ces femmes, d’élaborer ce qu’elles ont vécu a été court-circuitée, avec pour conséquence des grossesses difficiles, des relations mère-enfant perturbées (10-12). Il semblerait que, dans un cas comme dans l’autre, le médecin ait été pris dans la spirale d’une demande dont la seule réponse possible lui paraissait être le médicament miraculeux (15). À quel prix ! Les filles qui ont reçu du DES en sont victimes, comme le seront souvent les bébés jumeaux ou triplés venus combler une faille non élaborée.

Relation aux médecins La relation médecin-malade est fondatrice de ces histoires gynéco-obstétricales. C’est le médecin qui a prescrit le médicament, c’est lui ou son collègue qui va en dénoncer les effets et c’est encore lui qui va être détenteur des secrets autour du DES. C’est enfin lui qui va prendre en charge les filles ayant reçu du DES in utero. Ces femmes ont besoin d’une écoute et d’une réassurance. Un traumatisme les touche. Le médecin qui sait le reconnaître acquiert la confiance de sa cliente. Un transfert positif s’établit qui lui permettra un soutien pertinent et efficace pour aider la femme malgré le handicap réel à devenir mère (16). Un traumatisme reconnu est considérablement amoindri. « Le pire c’est le désaveu, l’affirmation qu’il ne s’est rien passé, qu’on n’a pas eu mal » (17). En effet, pour le DES, comme pour d’autres drames médicaux éventuels, la reconnaissance du traumatisme en amoindrit la douleur. En revanche, le médecin, qui nie les effets pathogènes, qui se défend de la nocivité du traitement donné, ne recueillera qu’agressivité et perdra toute possibilité thérapeutique vis-à-vis de la femme. Celui qui l’accueille, l’informe, sait reconnaître les effets pathogènes, gagnera sa confiance et sera le plus apte à la soutenir pour les grossesses futures, ce qui est clairement exprimé dans la vignette clinique ci-dessus par Béatrice, fille de Renée.

Gestion du secret Le secret, dans ses différents aspects, a attiré l’attention du médecin en consultation. Parmi les 50 femmes interviewées, 26 étaient concernées par le secret. Vingtcinq mères n’avaient rien dit à leur fille. Celle-ci l’avait appris en consultation, suite aux effets iatrogènes de ce médicament. Sept consultations médicales ont été

Entre mère et fille, le DES, aspects psychologiques

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Tableau III – Consultations des parents pour demander de l’aide quant à la gestion du secret. n = 7/50 Mère seule

4

Père seule

1

Mère + père

2

demandées uniquement pour des conseils sur la gestion de ce secret (tableau III). Quant aux mères rencontrées en entretien, leur refus que leur fille contacte aussi la psychologue est en partie lié à ce secret. La majorité d’entre elles n’a pas tout dit à leur fille. S’il est vrai que toute conception se fait dans le secret de l’intimité et le mystère, ne serait-il pas important cependant que les mères puissent parler avec leur fille de leur grossesse et, dans ce cas précis, de l’obligation dans laquelle elles se sont trouvées de prendre le DES ? Il est souvent demandé au médecin d’être détenteur du secret qu’on lui demande alors de révéler comme si la mère avait besoin d’un tiers. Peut-être estil utile de rappeler que secret vient du latin « secernere » et veut dire « écarter, mettre à part ». Un secret est un savoir caché à une personne concernée par une information dont elle est exclue. Le détenteur d’un secret a un pouvoir sur l’autre, c’est d’ailleurs l’une des fonctions du secret. C’est ce qui se passe entre mère et fille DES. D’un point de vue métapsychologique, on peut imaginer que s’il y a secret, c’est que la mère se sent coupable ou honteuse, situation un peu assimilable au secret entourant le recours au don du sperme (18). C’est une culpabilité consciente et inconsciente vis-à-vis de la conception et de la mise au monde, avec ici peut être une culpabilité par rapport à la tentative de maîtriser la vie en forçant la nature, en demandant le médicament. Secret qui peut avertir le clinicien d’une souffrance indicible.

Conclusion Le but de cette recherche n’est pas d’infirmer ou de confirmer les effets pathogènes du DES, mais d’appréhender une meilleure compréhension des femmes concernées afin d’améliorer leur prise en charge psychologique. En dehors des réels problèmes gynécologiques et obstétricaux, la détresse psychique présentée par les patientes s’est révélée préoccupante, nécessitant une prise en charge médicale intense et adaptée tant au point de vue médical qu’au point de vue psychologique. Certains couples mère-fille semblent s’en sortir au mieux, alors que d’autres ont des relations perturbées pouvant aller jusqu’à la rupture totale. Cette étude permet de conclure que l’exposition au DES joue un rôle de révélateur de difficultés préexistantes non seulement entre mère et fille, mais parfois

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au-delà, car les accidents obstétricaux et/ou périnataux étaient déjà retrouvés chez la grand-mère maternelle, de façon telle que le code en usage dans le roman familial s’inscrivait ainsi : maternité = difficultés.

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Entre mère et fille, le DES, aspects psychologiques

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Le DES et ses conséquences sur la troisième génération M.-P. Cournot et E. Elefant

La mise en évidence des conséquences du DES chez les enfants exposés in utero (deuxième génération) est une réalité de longue date. Ces « enfants du DES » sont largement arrivés à un âge où ils envisagent à leur tour une descendance. Les « petits-enfants du DES » (troisième génération) font depuis quelques années l’objet d’études. Celles-ci, tant expérimentales que cliniques, soulèvent un certain nombre d’interrogations encore non résolues à ce jour. Nous en présentons ici une analyse.

Données animales Le DES est un cancérogène transplacentaire connu tant dans l’espèce humaine que chez l’animal. La possibilité de survenue d’un risque accru de cancers dans les générations qui suivent celle qui a été exposée in utero a été évoquée chez l’animal. Ce sont essentiellement des conséquences de nature tumorale qui ont été visualisées dans la troisième génération chez l’animal de laboratoire. Avant tout, une précision de vocabulaire est indispensable. Dans les études expérimentales, on appelle F0 la génération d’animaux qui est traitée en cours de gestation (dans l’espèce humaine, c’est la première génération), F1 la génération exposée in utero (la deuxième génération dans l’espèce humaine) et F2 les descendants des animaux exposés in utero (dans l’espèce humaine, on dira la troisième génération).

Descendants de femelles exposées in utero La première démonstration d’un risque de cancer accru dans la troisième génération (F2) fut réalisée chez la souris par Walker (1). Il a retrouvé une augmentation du nombre d’adénocarcinomes de l’utérus et des ovaires chez les petits (F2) nés de

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femelles (F1) exposées in utero à 1 mg/kg de DES à j17 de leur vie intra-utérine. Il s’agit du même type de tumeurs que celles présentées par les femelles de la génération F1. Dans une autre étude, Walker et Haven (2) ont traité des souris CD1 par 1 mg/kg de DES à j17 de la gestation et les femelles exposées in utero (F1) ont été accouplées à des mâles non traités. Les femelles F2 ont été étudiées à la recherche de tumeurs malignes ou bénignes. On note, dans la génération F2, une augmentation du nombre de tumeurs utérines et mammaires, et ce, indépendamment du taux de graisses dans l’apport alimentaire de la mère. Newbold et al. (3) ont également retrouvé une augmentation du risque de cancer du tractus génital chez les femelles de la troisième génération. Ils ont montré que le DES administré entre les jours 9 et 16 de la gestation de la première génération provoque, dès la dose de 2,5 mg/kg/j, une augmentation significative de l’incidence des adénocarcinomes utérins chez les femelles de la troisième génération (F2), ainsi que lors d’une administration postnatale les cinq premiers jours de vie des souris F2 (0,002 µg/nouveau-né/j). Cependant, en cas d’administration ponctuelle en fin de gestation (j18) à forte dose (1 000 µg/kg), selon un schéma proche des auteurs précédents, aucune différence significative du nombre de tumeurs n’est retrouvée. Pour ces différents protocoles d’administration du DES, les femelles de la troisième génération ne présentent pas de diminution de la fertilité. En ce qui concerne les mâles de la troisième génération issus de femelles exposées in utero (4), on retrouve une augmentation significative des lésions prolifératives du rete testis (hyperplasie et tumeurs) et des tumeurs du tractus génital (essentiellement hyperplasie et tumeurs des vésicules séminales et de la prostate) sans diminution de la fertilité.

Descendants de mâles exposés in utero Turusov et al. (5) ont observé une augmentation du risque de cancer chez des souris de la seconde génération descendantes de mâles F1 exposés in utero. Dans cette étude, des souris CBA sont exposées à j17 de la gestation à 1 mg/kg de DES en souscutané (SC). Les descendants (F1) de ces mères traitées sont accouplés soit entre eux, soit avec des animaux non traités. Il en ressort que les femelles F1 DES sont stériles, tandis que dans la descendance des mâles F1 DES, une augmentation significative des tumeurs a été notée chez les femelles F2, en particulier des sarcomes utérins, des tumeurs bénignes des ovaires et des lymphomes. On note également un raccourcissement du délai d’apparition de ces tumeurs. On ne retrouve pas d’augmentation des tumeurs chez les mâles F2. En conclusion, les résultats expérimentaux décrits soulèvent une interrogation qui mérite d’être suivie de près. Néanmoins, quelques remarques concernant les designs et les résultats de ces expériences s’imposent. En premier lieu, seule la souris a servi de modèle expérimental, ce qui est insuffisant pour statuer, ne serait-ce que sur la réalité de cet effet chez l’animal en général. La reproductibilité des résultats à d’autres espèces est indispensable.

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En second lieu, les administrations ponctuelles font appel à des doses massives et uniques, ce qui ne reproduit pas le « schéma » thérapeutique. Qu’en est-il à doses plus faibles ? Les administrations chroniques en revanche se font à doses très faibles, sans réellement de progression significative des niveaux de dose. Cela rend pratiquement impossible l’observation d’un effet-dose, ce qui n’est pas usuel en toxicologie expérimentale. De fait, les auteurs ne constatent pas d’effet-dose, sans commenter cet aspect assez inhabituel de leurs résultats. D’autre part, les effectifs d’animaux sont très faibles puisqu’il y a une hypofertilité induite par le DES dans la génération exposée in utero.

Données cliniques Si les études expérimentales se sont essentiellement intéressées aux tumeurs dans la troisième génération, les auteurs des études cliniques se sont intéressés aux hypospadias en premier lieu et, à un bien moindre degré, aux troubles de la reproduction chez les petites filles.

Hypospadias À ce jour, dans la littérature concernant les risques observés chez les enfants de mères exposées in utero au DES (troisième génération), on retrouve essentiellement des études sur le risque d’hypospadias. Ces études sont au nombre de quatre (6-9) et elles seront détaillées après un court rappel sur l’hypospadias. L’hypospadias est un abouchement de l’urètre en position anormale sur la face ventrale du pénis. C’est une malformation fréquente, approximativement 0,4 % des naissances en France (10) bien que la fréquence soit très variable suivant les régions géographiques et les éthnies (11). De plus, la plupart des études retrouvent une augmentation importante de sa fréquence dans les années 1970 à 1990 qui semble s’être stabilisée ensuite (12-14). La présence d’un hypospadias est due à une fusion incomplète des plis urétraux, et correspond à la période d’embryogenèse qui va de 9 à environ 16 semaines d’aménorrhée (15). La fermeture normale de l’urètre est sous la dépendance de la dihydrotestostérone (dérivée de la testostérone) et de la présence de récepteurs androgéniques dans les tissus fœtaux (16). La testostérone est produite par les cellules de Leydig stimulées par l’hCG. L’étiologie des hypospadias n’est pas réellement connue. Elle est certainement multifactorielle et associe des facteurs génétiques et environnementaux. Certains facteurs de risques de l’hypospadias sont bien individualisés, en particulier le petit poids de naissance (14, 17, 18). On évoque comme mécanisme l’insuffisance placentaire qui pourrait être responsable à la fois de la mauvaise croissance fœtale

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et de l’hypospadias (19). D’ailleurs, une fréquence élevée d’hypospadias a été observée dans certaines études chez les jumeaux (18), les mères âgées (20) et, de façon inconstante, après fécondation in vitro (11). Dans les études les plus récentes, l’âge maternel ne ressort pas significativement comme facteur de risque des hypospadias (9, 10, 21). La parité est également un facteur de risque classiquement évoqué : les hypospadias seraient plus fréquents chez les enfants aînés. Par ailleurs, les antécédents familiaux d’hypospadias sont fréquents, en particulier pour les formes sévères, et suggèrent fortement une composante génétique (18, 22) bien que des facteurs environnementaux puissent aussi intervenir dans les formes familiales (11). La théorie des « disrupteurs » endocriniens s’est largement développée ces dernières années, donnant lieu à de très nombreuses études sur différents facteurs environnementaux comme, par exemple, les pesticides ou les phtalates qui ont un effet œstrogénique ou antiandrogène. La première des études sur le risque d’hypospadias dans la troisième génération date de 2002 (6). Elle reprend les données de la cohorte néerlandaise OMEGA qui concerne 26 428 femmes ayant consulté dans des centres de fécondation in vitro (FIV) aux Pays-Bas entre 1980 et 1995. L’objectif premier de la cohorte OMEGA était d’évaluer les effets à long terme de la stimulation hormonale dans le cadre de la FIV, en particulier la fréquence des cancers de l’ovaire (et autres cancers hormonodépendants) dans cette population. Les femmes ont été contactées par courrier et ont reçu un questionnaire de 23 pages. Une seule question (ouverte) concerne l’existence éventuelle de problèmes médicaux chez leurs enfants. Une autre question s’intéressait à l’exposition de la patiente au DES in utero. Les 16 284 femmes ayant répondu au questionnaire ont permis d’identifier 8 934 enfants mâles nés vivants à 26 semaines d’aménorrhée ou plus. Deux cent cinq d’entre eux sont nés d’une mère elle-même exposée au DES in utero. Douze enfants présentent un hypospadias, 4 (1,95 %) parmi les 205 enfants de mères exposées au DES in utero et 8 (0,09 %) parmi les 8 729 enfants de mères non exposées. Le risque relatif (RR) qui en découle est significatif et très élevé : RR = 21,3 (IC 95 % : 6,5-70,1). La limitation de l’analyse à un seul enfant par femme ne modifie pas significativement les résultats. Tous les enfants présentant un hypospadias ont eu une opération au moins. Les hypospadias les plus sévères (classification des hypospadias fondée sur la localisation anatomique du méat urétral) sont retrouvés dans le groupe DES. Les enfants de mères exposées et non exposées elles-mêmes au DES in utero ne sont pas comparables. On retrouve significativement plus de prématurés et de tous petits poids de naissance chez les mères exposées. Cependant, l’ajustement sur l’âge maternel, la durée de la gestation et le poids de naissance influencent peu le risque relatif (RR ajusté = 20,1 (IC 95 % : 5,9-68)). Cette étude appelle plusieurs remarques. Premièrement, il est important de noter que le recueil des informations sur l’existence d’une exposition au DES est rétrospectif, c’est-à-dire qu’il a lieu après que le diagnostic d’hypospadias a été fait chez l’enfant et est connu de la mère. Cela soulève le problème du biais de mémoire bien connu dans les études rétrospectives et souvent source d’erreurs, en particulier dans les études concernant les facteurs de

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risques maternels de malformations : sous-notification de l’exposition chez les mères d’enfants non malformés, voire surnotification de l’exposition chez les mères d’enfants malformés (23, 24). Deuxièmement, les moyens utilisés par les auteurs pour rechercher une exposition au DES ne sont pas les mêmes pour les enfants malformés que pour les autres : les mères d’enfants présentant un hypospadias ont été contactées spécifiquement en plus par téléphone pour préciser l’exposition au DES. Il y a là également un risque de sous-notification des expositions parmi les enfants sans hypospadias. Troisièmement, la fréquence des hypospadias dans la population d’enfants de mère non exposée (0,09 %) est environ deux fois plus faible que celle enregistrée dans la population générale néerlandaise pendant la même période (0,198 % et 0,174 % suivant les zones géographiques). La deuxième étude sur le risque d’hypospadias chez les enfants de mères exposées in utero au DES (7) est française. Elle a fait l’objet d’une très courte publication, sa méthodologie est donc peu détaillée. Cette étude a été réalisée dans une grande maternité parisienne et a analysé les dossiers obstétricaux et pédiatriques des 32 406 enfants nés dans cette maternité entre 1993 et 2002. Le recueil de l’information sur l’exposition in utero de la mère au DES est donc prospectif par rapport à la survenue d’un hypospadias chez l’enfant ; il se fait en début de grossesse, voire avant la conception. Les auteurs ont ainsi pu identifier 17 633 garçons dont 240 ont une mère qui a été exposée in utero au DES. Quarante-sept enfants présentaient un hypospadias, 3 (1,23 %) parmi les enfants de mères exposées et 44 (0,5 %) parmi les enfants de mère non exposée. Le risque relatif est significatif : RR = 4,99 (IC 95 % : 1,2-16,8). La fréquence des hypospadias en France dans la population générale citée dans l’article est de 0,289 %. Aucun ajustement sur les facteurs confondants éventuels (âge maternel, poids de naissance et terme à l’accouchement) ou les autres facteurs de risques connus de l’hypospadias (antécédents familiaux, parité) n’a été réalisé, ce qui est regrettable. En même temps que l’étude de Pons et al., ont été publiés les résultats d’une très grande étude nord-américaine (8). Il s’agit d’une cohorte de femmes exposées in utero au DES, débutée en 1992 et regroupant quatre cohortes DES déjà en cours aux États-Unis (National Cooperative DES Adenosis Project, essai clinique randomisé à l’université de Chicago, cohorte de Boston et une quatrième cohorte étudiant la prévalence du cancer de sein chez les femmes enceintes exposées au DES). Chacune de ces études comprend un groupe de femmes exposées in utero et un groupe de témoins non exposées qui sont les sœurs des femmes exposées. En 1992, 81 % des exposées au DES in utero et 83 % des non-exposées de ces cohortes ont été retrouvées. Un questionnaire concernant leurs enfants leur a été envoyé en 1997. Dans ce questionnaire, une question ouverte (« est-ce qu’un de vos enfants est né avec une anomalie congénitale ? Si oui, expliquer ») permet d’identifier les enfants porteurs d’un hypospadias. Il n’y pas de confirmation de l’information sur la base d’un dossier médical. Cette grande cohorte permet d’identifier 2 522 garçons de mères exposées au DES in utero dont 10 (0,4 %) présentent un hypospadias (deux sont frères) et 1 336

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garçons de mères non exposées dont 3 (0,22 %) présentent un hypospadias. L’oddsratio (OR) ajusté sur l’âge de la mère n’est pas significativement augmenté (OR = 1,7 (IC 95 % : 0,4-6,8)). La prévalence des hypospadias aux États-Unis citée dans l’article est de 0,2 à 0,6 %. L’étude la plus récente, à ce jour, est néerlandaise (9) comme celle de Klip et al. (6). Il s’agit d’une étude cas-témoin à partir des cas d’hypospadias enregistrés dans les dossiers des enfants nés entre 1987 et 1997 dans un hôpital des Pays-Bas. Les deux parents de 817 enfants présentant un hypospadias ont reçu un questionnaire postal à remplir, plus deux autres à distribuer aux parents d’un garçon de leur connaissance du même âge que le leur (ce seront les témoins). Au total, l’étude porte sur 583 cas et 251 témoins dont les deux parents ont renvoyé le questionnaire. Les parents qui ignorent s’ils ont été exposés in utero au DES ont été classés dans les non-exposés. Dix-huit (3,1 %) enfants parmi les cas ont une mère certainement ou probablement exposée au DES in utero et 3 (1,2 %) parmi les témoins. L’OR ajusté sur le niveau d’études des parents est légèrement élevé, mais non significatif (OR = 2,3 (IC 95 % : 0,4-6,8)). Si l’on restreint l’analyse aux mères qui sont certaines de leur exposition in utero au DES, l’OR diminue (OR = 1,6 (IC 95 % : 0,4-4,7)). Une autre méthode d’analyse sur les paires de cas-témoin retrouve une association plus forte entre l’exposition maternelle in utero au DES et la présence d’un hypospadias chez les enfants (OR = 4,9 (IC 95 % : 1,1-22,3)). Pour les mères certaines d’avoir été exposées au DES, l’OR diminue et devient non significatif (OR = 3,0 (IC 95 % : 0,6-14,9)). L’OR concernant l’exposition in utero au DES des pères est proche de l’unité (OR = 1,1 (IC 95 % : 0,3-4,2)). Les résultats de ces quatre études semblent a priori bien divergents. La réalité est moins tranchée, tous les intervalles de confiance se recouvrant plus ou moins. Nous disposons d’une très grande étude (8), dont le recueil des données s’est fait prospectivement, qui ne retrouve pas d’association significative entre l’exposition in utero des mères au DES et l’existence d’un hypospadias chez leurs garçons. Deux autres petites études (6, 7) retrouvent une association significative, mais leurs résultats sont à prendre avec beaucoup de prudence car ils se fondent sur de très faibles effectifs (4 et 3 hypospadias chez les enfants exposés respectivement). Le RR aux alentour de 20 de l’étude néerlandaise de Klip est probablement exagéré, peut-être le reflet de certains biais méthodologiques que nous avons détaillés plus haut (en particulier le recueil rétrospectif des données). Dans l’étude la plus récente, l’OR diminue et devient non significatif dès lors que l’on restreint l’analyse aux femmes qui sont sûres d’avoir été exposées in utero au DES. C’est probablement là, en partie, le reflet du biais de mémoire décrit dans les études cas-témoins. Un reproche de taille qui peut être fait à toutes ces études, c’est la non-prise en compte des facteurs de risques connus des hypospadias, au premier plan desquels viennent les antécédents familiaux. Cet écueil est pour moitié résolu dans la grande cohorte américaine (8) puisque les femmes non exposées sont les sœurs des exposées. Cela élimine la participation d’un « terrain » familial qui pourrait être impli-

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qué à la fois dans les problèmes de reproduction de la grand-mère à l’origine de la prescription de DES et dans l’hypospadias du petit-fils. Malheureusement, même cette étude américaine ne tient pas compte des antécédents paternels d’hypospadias qui pourtant semblent être le premier facteur reconnu de risque des hypospadias (22). On notera par ailleurs qu’aucune donnée expérimentale sur les mâles de troisième génération ne vient étayer ces résultats à ce jour. En effet, les études chez le mâle de troisième génération sont moins abondantes que chez la femelle et les hypospadias n’y sont jamais évoqués.

Autres effets que l’hypospadias sur la troisième génération En dehors des hypospadias chez les petits-fils de patientes qui ont reçu du DES, peu d’études concernent d’autres atteintes de la troisième génération. Trois études, issues des études précédemment citées, ont recherché des troubles de la reproduction chez les petites-filles de femmes exposées au DES pendant leur grossesse. Wilcox et al. (25) ont retrouvé les femmes exposées in utero soit au DES, soit au placebo incluses dans l’essai clinique randomisé (DES contre placebo) en double aveugle réalisé chez la femme enceinte à Chicago dans les années 1950 (26). Soixante-quinze d’entre elles ont au moins une fille de plus de 10 ans réglée (29 de mères exposées et 46 de mères non exposées). L’âge des premières règles n’est pas significativement différent chez les filles (troisième génération) de mères exposées in utero et de mères non exposées (12,1 versus 12,3 ; p = 0,48). Un autre auteur (27) avait précédemment étudié, à partir d’une autre des cohortes DES américaines initiales, 28 filles (troisième génération) et leurs 26 mères exposées in utero. Un examen gynécologique complet (examen clinique, frottis cervicovaginaux, colposcopie, examen des seins) a été réalisé chez les jeunes filles et comparé à celui que leurs mères avaient eu au moment de leur entrée dans l’étude. L’âge moyen des mères à l’examen était de 23,2 ans et de 20,1 ans pour les filles (les mères ont en moyenne 44,2 ans au moment de l’entrée de leur fille dans l’étude). L’âge des premières règles n’est pas différent chez les mères et chez les filles. 61,5 % des mères présentaient des modifications cervicales et/ou vaginales caractéristiques d’une exposition in utero au DES alors qu’aucune des 28 filles ne présentait de telles anomalies. Une troisième équipe (28) a étudié par questionnaire la présence de cycles irréguliers et d’une infertilité dans une cohorte de 793 femmes (463 dont les mères ont été exposées in utero au DES et 330 dont les mères n’ont pas été exposées au DES) issues de la grande cohorte américaine. Les femmes dont la mère a été exposée in utero au DES sont en moyenne plus jeunes que les témoins (24,0 ans versus 25,6 ; p < 0,001). L’âge des premières règles n’est pas différent dans les deux groupes (12,6 ans et 13 ans respectivement chez les filles des mères exposées in utero et chez les témoins). L’âge auquel les cycles se régularisent est significativement plus élevé chez les filles des exposées (16,2 ans et 15,8 ans chez les témoins) et deux fois plus de filles de mères exposées disent avoir connu une période d’infertilité (quatre fois plus pour la tranche d’âge > 30 ans) ;

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68 % des exposées et 57 % des témoins n’ont jamais été enceintes (OR = 1,1 (IC95 % 0,74-1,63)). L’âge de la première grossesse est identique dans les deux groupes (21,5 ans chez les exposées et 21,8 ans chez les témoins). Parmi celles qui ont été enceintes, les filles des mères exposées ont en moyenne moins d’enfants vivants que les témoins (1,6 versus 1,9 ; p = 0,005). En revanche, le nombre de femmes ayant eu au moins un enfant vivant n’est pas statistiquement différent dans le groupe exposé (OR = 0,83 (IC 95 % 0,51-1,37)). Le poids moyen des enfants à la naissance est légèrement, mais non significativement diminué chez les enfants de quatrième génération (3 374,2 g versus 3 540,5 g ; p = 0,08). Aucune différence n’est retrouvée entre les deux groupes en ce qui concerne la fréquence des fausses couches. En dehors de ces trois études, on retrouve deux cas isolés de carcinome ovarien à petites cellules chez des jeunes filles de troisième génération. Dans un cas (29), il s’agit d’une fille de 15 ans dont la mère, exposée in utero au DES, avait reçu du clomiphène pour être enceinte de cette jeune fille. Le deuxième cas de carcinome ovarien dans la troisième génération a été publié dans une revue de médecine légale. Il s’agit de la fille d’un père exposé in utero (30). Il faut rappeler qu’à ce jour les cancers de l’ovaire ne sont pas augmentés chez les femmes exposées in utero au DES. On citera également deux cas isolés de surdité chez des enfants (un garçon et une fille non apparentés) dont la mère a été exposée in utero au DES, avec bilan otorhino-laryngologique (ORL) et génétique négatif dans les deux cas (31).

Conclusion Quelques études chez l’animal ont soulevé l’hypothèse d’une possible transmission de l’effet carcinogène du DES à la troisième génération. Des tumeurs du tractus génital ont été observées chez les descendants de souris exposées in utero au DES. Dans l’espèce humaine, les études sur la troisième génération se sont à l’heure actuelle intéressées soit à la fréquence des hypospadias chez les garçons, soit aux anomalies de la fertilité chez les filles. En ce qui concerne les anomalies observées chez ces enfants de troisième génération, on peut retenir les points suivants. Aucun cas d’anomalie caractéristique de l’exposition in utero au DES (adénocarcinome cervicovaginal, adénose vaginale…) n’a été signalé à ce jour chez des filles de la troisième génération. D’après les quelques études qui les ont recherchés, il ne semble pas y avoir de troubles de la fertilité important chez les filles de troisième génération. Des arguments existent en faveur d’une augmentation du risque d’hypospadias chez les garçons de troisième génération, mais ils ne sont pas suffisants à ce jour pour conclure et aucun résultat expérimental ne les étaye.

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Aspects médico-légaux : une probable indemnisation D. Charles

Introduction L’affaire dite « du Distilbène® », outre ses conséquences médicales parfois dramatiques exposées dans cet ouvrage, présente une dimension médico-légale très originale. Celle-ci est liée au contexte de la commercialisation initiale du produit et au temps de latence entre sa prise et le constat des atteintes spécifiques. De nombreux éléments restent en discussion concernant ce produit dont l’indication a été placée en France sous surveillance depuis 1977 mais qui, à ce jour, est encore commercialisé pour une indication confirmée… le 15 février 2006 par la Haute Autorité de Santé1. Cette instance a en effet reconnu que le service médical rendu en matière de traitement palliatif de cancer prostatique métastatique en échappement thérapeutique était certes faible, mais justifiait le renouvellement de l’inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux. Cette décision est à l’image de toute l’ambivalence des positions qui ont été prises depuis 35 ans à l’égard du DES. Nous nous attacherons dans notre étude à relever un certain nombre de pistes en vue de proposer une démarche indemnitaire dans l’esprit de la mission confiée par l’arrêté du 19 juillet 2005 du ministère de la Santé portant création et composition du groupe de travail sur le DES2.

La victoire Les deux arrêts rendus par la Cour de cassation le 7 mars 2006 ont donné un caractère définitif à la série de condamnations prononcées depuis plusieurs années à 1- Haute Autorité de la Santé – avis 15 février 2006 – distilbène 1 mg comprimé enrobé. 2- Arrêté du 19 juillet 2005 portant création et composition du groupe de travail sur le distilbène NOR : SANP0523417A.

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l’encontre du laboratoire UCB-Pharma, distributeur du DES, par le tribunal de grande instance de Nanterre et confirmées, au moins sur le principe de la condamnation, par la cour d’appel de Versailles. Ainsi qu’il a été exposé en amont de cet ouvrage, le DES est reconnu aujourd’hui par la communauté scientifique pour être à l’origine de différentes atteintes chez les enfants dont la mère a reçu ce produit durant sa grossesse. Deux types d’atteintes sont constatés : – le premier type regroupe les atteintes susceptibles de compliquer, voire d’empêcher une procréation ; – le second type est relatif à la survenance de cancers de manifestation très rare dans la population générale et de pronostic défavorable.

La Cour de cassation ne s’est pas prononcée sur les cas d’atteinte à la fonction reproductrice Les atteintes susceptibles de faire obstacle, de manière plus ou moins importante, à la faculté de reproduction n’ont vocation à s’exprimer qu’à l’occasion de tentatives, pour la fille ou le fils d’une patiente traitée, de procréer. Il en résulte un certain nombre de paramètres. En premier lieu, le préjudice est particulièrement difficile à évaluer dans la mesure où, indépendamment de la prise de DES, l’absence de procréation peut résulter de la simple volonté de la fille ou du fils de la patiente de ne pas chercher à avoir des enfants. De ce fait, la question que nous évoquerons plus loin est de savoir si le préjudice est constitué par le simple constat des altérations anatomiques ou physiologiques liées à la prise de DES ou s’il convient de démontrer par tous moyens la volonté contrariée d’avoir des enfants. En second lieu, l’imputabilité va être extrêmement difficile à quantifier. En effet, autant il est aujourd’hui démontré et démontrable que la prise de DES ne facilite pas la procréation, autant il est bien difficile, sauf dans les cas de malformations extrêmes, d’évaluer facilement le taux de perte de chance qui s’y rattache. La difficulté à procréer est rattachable le plus souvent à différentes causes au sein d’un couple. De fait, s’il y a lieu de simplifier la méthode d’évaluation du préjudice en occultant les éventuelles impossibilités du partenaire, qu’elles soient d’ordre anatomique, physiologique ou psychologique, la difficulté à procréer chez la femme est le plus souvent multifactorielle. Il sera donc difficile d’établir qu’en l’absence d’atteinte liée à la prise de DES, la faculté de procréer aurait rejoint la moyenne nationale. En toute hypothèse, les deux arrêts de la Cour de cassation ne sont pas relatifs à ce type d’atteinte, mais au constat d’adénocarcinomes chez deux femmes jeunes.

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La Cour de cassation était saisie de recours concernant la survenance de cancers spécifiques Une qualification initiale de vices cachés En premier ressort, le tribunal de grande instance de Nanterre avait retenu, en 2002, la responsabilité du laboratoire au titre du vice caché en considérant « qu’en vertu de l’article L221-1 du Code de la consommation, qui édicte une obligation de sécurité résultat à la charge du fabricant, un laboratoire doit répondre d’une responsabilité sans faute à raison de la défectuosité de son produit (Distilbène®), révélée par l’atteinte à la santé, sans rapport avec l’objet normal de son utilisation »3. La juridiction de première instance a justifié sa condamnation du fait du constat de la défectuosité du produit dans les conditions normales d’utilisation. Pour peu satisfaisante qu’elle soit sur le plan financier à l’égard du laboratoire UCB-Pharma, cette décision avait le mérite de laisser intacte la réputation de ce dernier, en se contentant de le condamner aux conséquences d’un « manque de chance » dans le suivi de la commercialisation du DES et sans se prononcer sur une éventuelle faute. Néanmoins, insatisfait du résultat, le laboratoire a cru bon de faire appel. Mal lui en a pris dans la mesure où la cour d’appel de Versailles, dans deux arrêts du 30 avril 2004, a non seulement confirmé le principe de la condamnation mais a justifié celle-ci sur des motifs beaucoup plus défavorables4.

Un vice peut cacher un défaut de surveillance ! Le recours du laboratoire a en effet conduit la cour d’appel à reconsidérer la position prise en premier ressort comme devant être revue au profit d’une faute : « Le fabricant de Distilbène® a manqué à son obligation de vigilance et a commis une série de fautes en ne surveillant pas l’efficacité du produit litigieux et ce, nonobstant les avertissements contenus dans la littérature médico-scientifique, notamment en 1939 et en 1962-1963. »

Un point juridique particulier du fait de l’absence de rapport contractuel entre les victimes et le laboratoire Ce nouveau raisonnement devait néanmoins bénéficier d’un accompagnement juridique particulier du fait de l’absence de prise de DES par les victimes… En effet, il se forme traditionnellement entre le distributeur d’un médicament et son consommateur une relation de nature contractuelle comportant notamment comme obligation pour le fabricant de délivrer un produit conforme à sa description et à son usage. Or, dans cette affaire, le contrat s’était formé non pas entre UCB-Pharma et les enfants des patientes enceintes mais uniquement avec ces dernières. 3- Tribunal de grande instance de Nanterre, 1re chambre B, 24 mai 2002, D. 2002, IR, p. 1885. 4- Cour d’appel de Versailles, 3e ch., 30 avril 2004, n° 02/05925.

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Pour autant, les patientes enceintes ne présentent pas à ce jour de cancer, et plus généralement de dommages corporels imputables à la prise de DES. La cour d’appel a donc dû retenir une faute délictuelle, c’est-à-dire indépendante de tout contrat et s’exprimer en ces termes : « Conformément aux articles 1165, 1382 et 1383 du Code civil, les tiers à un contrat sont fondés à invoquer tout manquement du débiteur contractuel lorsque ce manquement leur a causé un dommage, sans avoir à rapporter d’autre preuve. » (4, voir infra). La cour a ainsi justifié que les enfants des patientes, bien que n’étant pas parties au contrat lors de la prise de médicaments, étaient en droit de réclamer une indemnisation au titre des dommages causés par l’exécution de l’obligation contractuelle du laboratoire. Le laboratoire a souhaité contester ces deux arrêts devant la Cour de cassation.

L’année 1971, date de l’interdiction du DES au États-Unis, n’est pas une année charnière pour la Cour de cassation Les pourvois ont été présentés par le laboratoire sur des terrains différents dans la mesure où les deux affaires étaient relatives à des périodes bien distinctes, l’une antérieure à la date d’interdiction du DES aux États-Unis en 1971, l’autre postérieure à cette date. Dans le premier dossier relatif à la survenance d’un adénocarcinome chez une femme née en 1968, UCB-Pharma a axé son pourvoi autour de deux moyens, le premier sur l’absence d’étude antérieure démontrant le risque carcinogène pour le fœtus et le second sur l’interprétation du rapport d’expertise qui se contentait de proposer une attitude plus active du laboratoire, proposition interprétée comme une obligation non respectée par la cour d’appel. À ces demandes, la Cour de cassation a répondu « que la cour d’appel a constaté qu’existaient avant 1971 et dès les années 1953-1954 des doutes portant sur l’innocuité du Distilbène® que la littérature expérimentale faisait état de la survenance de cancers très divers et qu’en outre, à partir de 1971, de nombreuses études expérimentales et des observations cliniques contre-indiquaient l’utilisation du Distilbène® ; qu’elle a pu en déduire sans dénaturer les rapports d’expertise, que la société UCB-Pharma qui, devant ces risques connus et identifiés sur le plan scientifique, n’avait pris aucune mesure, ce qu’elle aurait dû faire même en présence de résultats discordants quant aux avantages et inconvénients, avait manqué à son obligation de vigilance »5. Dans la deuxième espèce relative à un adénocarcinome apparu chez la fille d’une femme née en janvier 1974, le laboratoire a tenté d’exonérer sa faute en soulevant le fait qu’il ne pouvait lui être reproché en 2006 « qu’à l’époque de l’exécution du contrat, le fabricant n’était tenu ni d’une gestion préventive des risques d’un produit qui font l’objet d’une représentation scientifique suffisante ni d’agir pour anticiper et se prémunir contre les risques présumés ou potentiels d’un produit, par application du principe de précaution ». À ce moyen, la cour rétorque que le laboratoire devant des risques qui, « connus et identifiés sur le plan scientifique n’avait pris aucune mesure, 5- C. Civ 1re, 7 mars 2006, n° 04-16180.

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ce qu’(il) aurait dû faire même en présence de résultats discordants quant aux avantages et inconvénients, avait manqué à son obligation de vigilance »6. La Cour de cassation consacre ainsi le principe lié à l’obligation de vigilance qui impose à un fabricant de réagir, ne serait-ce que par une information immédiate des utilisateurs, dès le constat d’une complication éventuellement imputable et cela sans attendre qu’un consensus ou une analyse significative vienne en confirmer ou en infirmer l’imputabilité. Ces deux décisions viennent conforter les arrêts rendus deux ans auparavant par la cour d’appel de Versailles.

La vigilance du laboratoire est placée sous la vigilance de l’État Hors la distinction sur laquelle nous reviendrons ultérieurement entre les deux grands types d’atteinte, le développement des procédures des victimes du DES doit conduire à nous interroger sur les responsables du maintien de l’indication du DES pour les femmes enceintes jusqu’en 1977. La Cour de cassation indique en effet explicitement avoir retenu les années 1953-1954 comme étant le début de la période où le laboratoire, dûment informé de résultats préoccupants concernant l’innocuité du DES, aurait dû avoir une attitude plus vigilante. La première question est de savoir si cette attitude préventive devait s’accroître au cours du temps ou si ce manquement devait être reconnu à l’identique entre le milieu des années 1950 et 1977, date du retrait d’autorisation du DES en France sur l’indication litigieuse.

Le manquement croissant du laboratoire L’année 1971, au cours de laquelle le DES a été retiré du marché américain, doit être considérée comme la première date importante de reconnaissance d’effets secondaires délétères. Dans son pourvoi, le laboratoire a tenté de donner une importance particulière à cette date en soutenant que la Cour de cassation ne pouvait statuer de la même manière dans les deux affaires qui lui était soumises dans la mesure où les périodes de grossesse étaient situées l’une en 1968 et l’autre en 1973. La cour a répondu qu’en toute logique, notamment à compter de l’année 1971, le laboratoire aurait dû prendre des mesures adéquates du fait de la présence d’une accumulation d’études expérimentales et d’observations cliniques défavorables, mais sans référence explicite à la position prise dès cette époque par l’administration américaine. 6- C. Civ. 1re, 7 mars 2006, n° 04-16179.

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Autrement dit, la faute du laboratoire s’est accrue au fur et à mesure des observations scientifiques défavorables connues. La deuxième question est évidemment relative au rôle qu’a pu jouer l’autorité de contrôle française durant la période de 1971 à 1977.

La vigilance de l’État français : jusqu’à quel point ? Le maintien sur le marché français d’un médicament est tributaire bien sûr de la volonté du laboratoire qui le fabrique mais aussi de l’autorisation accordée et renouvelée régulièrement par les pouvoirs publics. Le rôle de ce contrôle de l’État était et demeure de s’assurer de l’innocuité des médicaments délivrés par la voie pharmaceutique ou, à défaut, des conditions restrictives à sa délivrance. En premier lieu, la notion de service médical rendu du DES, dont nous rappelions en début d’article qu’il a été reconnu comme faible par la Haute Autorité de Santé il y a seulement quelques mois concernant le traitement palliatif du cancer de la prostate, est une notion qui était inconnue à l’époque. Ce n’est que sous la pression financière d’un système d’assurance-maladie en déficit chronique que le rôle des autorités chargées d’autoriser la distribution des médicaments a été étendu, depuis une dizaine d’années, à l’efficacité de ces produits sous le vocable de service médical rendu. Les indications étaient auparavant proposées et argumentées par les laboratoires et, notamment en matière de prévention, étaient rarement discutées. En second lieu, ainsi que l’a rappelé UCB-Pharma, les données transmises étaient contradictoires. Elles ne portaient que sur des cohortes faibles, élément facilement compréhensible dans la mesure où le syndrome d’exposition au DES ne s’impose objectivement qu’à l’âge adulte lorsque surviennent les difficultés de procréation ou des cancers rares et inhabituels. Il convient ici de rappeler que le premier cas de cancer en France n’a été publié qu’en 1975. Enfin, il est nécessaire de replacer notre réflexion dans le contexte et les attentes de la société de cette période. Le début des années 1970 marque la fin de la pensée dominante selon laquelle la procréation était la mission naturelle et indiscutable de la femme, a fortiori de la femme mariée. Les mouvements féministes de l’époque et la prise de conscience des drames liés aux avortements clandestins avaient guidé les députés réformateurs issus des élections législatives de 1973 pour accompagner une mutation vers le concept du choix de la période de procréation par la femme. Il en est résulté un développement des méthodes de contraception et la légalisation de l’avortement sous contrôle médical. Pour autant, l’évolution des mentalités n’était pas avancée au point d’admettre, comme relevant du modèle social courant, la situation d’une femme vivant maritalement sans volonté à terme de procréation.

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De ce fait, l’indication essentielle de cette fameuse hormone, qui était principalement de prévenir les fausses couches, correspondait très exactement à la vision évolutive de la société de cette époque. En effet, l’impossibilité de procréer n’était pas vécue comme uniquement une difficulté physiologique à vaincre, mais comme une carence fautive, notamment au regard de la religion dominante. Autrement dit, ni la société, ni les pouvoirs publics n’avaient encore atteint la maturité de réflexion nécessaire pour intégrer dans leurs systèmes de valeurs le passage de la procréation par principe à la procréation choisie et éventuellement refusée en cas de risques avérés pour la mère ou pour l’enfant. Ces derniers développements nous semblaient nécessaires pour démontrer qu’il était délicat, voire inopportun pour l’État, à l’époque, de priver, sur la base de quelques cas isolés, des milliers de femmes enceintes en difficulté d’un produit à l’efficacité contestée mais qui avait le mérite d’être une proposition thérapeutique reconnue à une période où les miracles de la procréation médicalement assistée que nous connaissons aujourd’hui n’étaient pas accessibles, ni même imaginables. Il résulte de ce qui précède que l’année 1971, pour symbolique qu’elle soit en ce qu’elle marque le début de la période de doute officiel sur l’efficacité et surtout sur l’innocuité du produit, ne doit pas être considérée comme le moment où l’État français aurait dû suivre aveuglément la position américaine. L’absence de référence à cette interdiction administrative par la Cour de cassation dans l’espèce relative à une grossesse en 1973 n’est peut-être pas anodine. Il en résulte qu’il appartenait au seul laboratoire de prêter une attention soutenue aux doutes qui lui étaient rapportés quant au produit qu’il commercialisait, indépendamment des autorisations administratives de mise sur le marché. Un tempérament pourrait être apporté à cette analyse au fur et à mesure du temps. En effet, si on ne peut reprocher aux pouvoirs publics de ne pas s’être interrogés dès 1971, les publications du Concours Médical ou de la Revue du Praticien en 1972, références bibliographiques rappelées dans l’arrêt de la cour d’appel précité, la publication du premier cas de cancer lié à la prise de DES en 1975 et l’alignement de l’Allemagne sur la position américaine en 1976 auraient peut-être dû aboutir à une réaction française plus rapide, ne serait-ce que de quelques mois, sur la modification d’indication du produit. Quoi qu’il en soit, l’État français se trouve confronté trente ans plus tard d’une part à une situation de santé publique dans laquelle un certain nombre d’hommes et de femmes nées jusqu’en 1978 sont susceptibles de présenter ou présentent déjà des altérations de leurs fonctions reproductrices ou des cancers rares de pronostics défavorables liés à la prise de DES et d’autre part à une problématique indemnitaire du fait de la reconnaissance acquise de la responsabilité du laboratoire UCBPharma à l’égard des victimes.

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La prise en charge des victimes et les possibilités d’indemnisation L’accompagnement médical des patientes Le principe de la responsabilité repose sur l’obligation, pour l’auteur d’un dommage, d’en réparer les conséquences. La réparation peut prendre la forme financière rétrospective que nous évoquerons plus loin mais aussi celle de prestations directes ayant pour objet de limiter les conséquences de ce manquement. Ce moyen trouve application dans les situations où la prise de DES par la mère d’une femme enceinte n’a pas pour conséquence d’empêcher la procréation, mais rend la grossesse plus risquée, devant faire l’objet d’un suivi médical plus approfondi. La communauté scientifique7 considère que l’une des recommandations à formuler à l’égard de ces patientes consiste notamment dans le respect d’un repos strict durant la grossesse. Ces recommandations sont évidemment difficilement compatibles avec l’activité rémunérée exercée aujourd’hui par la majorité des femmes enceintes. Or, la recommandation étant essentiellement formulée dans un but préventif, le praticien chargé du suivi de ces femmes ne dispose pas de moyens légaux pour permettre à ces patientes d’interrompre leur activité avant le début du congé maternité. Afin de permettre une bonne observance de cette recommandation, le législateur a pris la décision de permettre à toutes les femmes exposées au DES de bénéficier d’un congé de maternité dès le premier jour d’arrêt de travail. Ces dispositions sont insérées au sein de l’article 32 de la loi du 2 décembre 2004 relative au financement de la Sécurité sociale. Ce mécanisme a le mérite, outre le bénéfice médical attendu, de tenter de dédramatiser un des volets des atteintes imputables au DES, à savoir, ironie de l’histoire pour un produit vendu pendant des décennies sur cette indication, le risque aggravé d’avortement spontané chez les filles des patientes ayant pris ce produit. En installant ce dispositif, le législateur a ainsi inclus, de manière originale, dans le régime de droit commun des motifs justifiants un arrêt maladie, non seulement une complication connue relevant de l’aléa et pouvant survenir chez toute femme enceinte, mais aussi la conséquence d’une attitude reconnue comme fautive de la part des fabricants du DES. On ne peut que se réjouir de l’avantage incontestable que constitue cette disposition en termes de santé publique.

7- AFSSAPS. Mise au point sur le diéthylstilbestrol (DES) (distilbène, Stilboestrol-Borne®) et le risque de complications génitales et obstétricales. Mise à jour : janvier 2003.

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Les possibilités d’indemnisation Le but recherché Les deux décennies qui séparent l’affaire du sang contaminé de celle du DES ont permis à l’État, au sens le plus large de son acception, de gagner en sérénité pour envisager une démarche indemnitaire ciblée et équitable au bénéfice de ceux qui considèrent que la prise de DES par leurs mères est à l’origine des dommages auxquels ils sont confrontés. La réflexion sur ces modalités est grandement aidée par les dispositions de la loi dite « Badinter » de 1985 et évidemment par la loi du 4 mars 2002 qui a mis en place une procédure amiable d’identification et de répartition des dommages corporels entre les différentes origines, que ceux-ci proviennent d’une faute, d’un aléa thérapeutique ou d’un état antérieur. Cette même loi a institué une structure d’indemnisation : l’Office national d’indemnisation des accidents médicaux (ONIAM). Sur la base de ces structures, nous allons rechercher à isoler une grille de recevabilité et d’indemnisation de nature à apporter une réponse adaptée à ces demandes. La première question à se poser est bien sûr de cibler les victimes et donc les bénéficiaires de cette procédure.

Pour qui ? La réponse semble aller de soi et revêt pourtant d’emblée une difficulté. En effet la Cour de cassation n’a eu pour l’instant à se pencher que sur un cas objectivement simple du fait de la complication invoquée et des personnes en demande. En l’espèce, les victimes étaient toutes deux atteintes d’un cancer qu’elles considéraient comme lié à la prise de DES par leurs mères au cours de leurs gestations. Le préjudice était aisément quantifiable à partir du moment où le déclenchement de ce cancer était médicalement rattaché à la prise du produit litigieux. En effet, la survenance d’un cancer est à l’origine d’un préjudice moral au titre de l’angoisse créée chez la victime, de tout un ensemble de chefs de préjudices du fait des traitements plus ou moins lourds qu’il impose, et d’une perte de chance de survie par référence à celle observée dans la population générale. La plus haute juridiction judiciaire n’était donc pas confrontée à une demande novatrice dans l’évaluation du préjudice. Il n’en aurait pas été de même si l’atteinte avait concerné une difficulté ou une impossibilité de procréer. En outre, la cour n’était saisie que par les victimes du cancer sans que se soient adjoints les parents de celles-ci, et notamment les mères qui avaient pris du DES. La recevabilité des demandes n’était donc pas contestable. Enfin, l’imputabilité des atteintes à la prise de DES n’était pas non plus contestée.

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La seule question qui devait être tranchée était de savoir sur quelles bases juridiques, obligation de résultat sur le simple constat d’un vice caché ou faute délictuelle liée au non-respect d’une obligation contractuelle de vigilance, le laboratoire devait répondre de ces atteintes. De ce fait, les derniers arrêts de la cour, pour attendus qu’ils soient par les victimes, ne nous apportent que peu d’éléments concernant les personnes susceptibles d’être indemnisées. Nous allons tenter de pallier cette absence de référence jurisprudentielle au plus haut niveau en commençant de manière chronologique par la patiente utilisatrice du DES. La patiente : une consommatrice de DES ayant eu un enfant avant 1978 La patiente est une femme à qui a été prescrit et qui a effectivement absorbé du DES dans un but de prévention d’avortement spontané et ce, jusqu’en 1977, date de la modification de l’indication thérapeutique du produit. Il convient, à ce stade, de préciser que les femmes qui auraient fait l’objet de prescription de DES après la date de modification de la notice, en 1977, ne devraient pas bénéficier du dispositif d’indemnisation dans la mesure où nous nous plaçons dans une situation de prescription hors autorisation de mise sur le marché (AMM) « traditionnelle » susceptible d’engager la responsabilité professionnelle conjointe du médecin prescripteur et de la pharmacie d’officine. En second lieu, s’il est aujourd’hui universellement admis que la prise de DES n’apporte aucun effet bénéfique en matière de prévention des fausses couches, nous n’avons pas retrouvé d’études démontrant à l’inverse une atteinte spécifique des patientes du fait de ce traitement. Il en résulte que le simple constat de la prise de DES durant la période de référence ne constitue pas, à notre sens, un élément suffisant de recevabilité de la demande si cette requête ne s’inscrit qu’au seul nom de la patiente. Cela nous semble d’autant plus important qu’à notre connaissance, aucune autre méthode ou traitement ne pouvaient être proposés à ces patientes et qu’en toute hypothèse, la prise de DES n’empêchait nullement l’utilisation conjointe d’autres moyens. Une patiente ne peut donc, à notre sens, invoquer une quelconque perte de chance de bénéficier de traitements plus appropriés du fait du constat de la simple prise de DES. Sa demande ne peut donc être accueillie que sous réserve d’avoir conçu au moins un enfant vivant et viable avant 1978. Plus précisément, afin de tenir compte des contingences de la communication des modifications de notice à cette époque, nous proposons que les prescriptions de DES soient considérées comme relevant du processus indemnitaire jusqu’à la date du 31 décembre 1977. Par application des dispositions de l’article 311 du Code civil, les enfants nés au plus tard 300 jours après cette date, soit le 27 octobre 1978 devront ainsi être considérés comme pouvant présenter des dommages liés à la prise de ce médicament par leurs mères.

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La demande d’une patiente ayant pris du DES peut donc être accueillie dès lors qu’elle aura mis au monde un enfant né avant le 27 octobre 1978. Son préjudice résultera de l’angoisse ou du constat d’atteinte chez son enfant en rapport direct avec la prise de DES. Les enfants de la patiente nés avant 1978 Ainsi que nous venons de l’exposer, la recevabilité de la demande d’une patiente nous semble liée au constat d’avoir conçu un enfant vivant et viable avant 1978 et, cumulativement, d’avoir absorbé du DES. Les atteintes aujourd’hui constatées concernent exclusivement ces enfants. Il convient de cibler précisément ces personnes en cherchant à établir des critères équitables. Le premier d’entre eux est bien évidemment la date de naissance. Néanmoins, s’il est objectivement logique d’exclure le recours d’une personne née après 1978, comme ne pouvant avoir été conçue durant une période où le DES pouvait encore être prescrit sur l’indication litigieuse, la difficulté va se poser concernant la date de naissance possible la plus lointaine. Il convient de rappeler que le DES a été commercialisé en France en 1948 (7) et qu’il a reçu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) le 28 mai 1950 (1). Pour autant, les premières publications défavorables ne datent que de 1953. En outre, il est possible de retenir différentes dates d’observations défavorables suivant la nature des effets secondaires recherchés, que ce soit pour l’impossibilité de procréation ou la survenance de cancers spécifiques. La Cour de cassation, en plaçant l’indemnisation sous le régime de la faute du laboratoire et non sur le simple constat du vice caché, nous incite au plan juridique à considérer que le processus d’indemnisation des victimes du DES ne devrait concerner que la période durant laquelle le laboratoire, au regard des éléments défavorables exposés, aurait dû avoir une attitude plus vigilante. Ce choix a évidemment pour conséquence de restreindre la période et donc le nombre de bénéficiaires susceptibles d’être indemnisés. Par ailleurs, pour défendable qu’il soit, ce choix de critères, nécessairement variables suivant la nature de la complication, risque de constituer un important facteur de rallongement de la procédure et cela, dès le stade de l’expertise médicale. En effet, s’il serait théoriquement possible d’établir une liste des malformations ou des affections avec en regard la date de première publication relative à ces complications, les difficultés liées à des situations ambiguës ou à des cumuls de malformations décrites à des dates différentes risquent de rendre trop délicate la recevabilité médicale de la demande. De ce fait, sauf à aboutir à un consensus scientifique pour choisir une date ultérieure, nous serions enclins à proposer que l’indemnisation soit susceptible de concerner les enfants de toutes les femmes ayant reçu une prescription de DES à compter du 28 mai 1950, et donc à accueillir la demande de toute personne née 180 jours après cette date, par référence aux dispositions de l’article 311 du Code civil, soit après le 24 novembre 1950.

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Par quels moyens ? Ainsi qu’il a été décrit précédemment, le processus d’indemnisation va se trouver confronté au problème de l’imputabilité des dommages à la prise du produit et à la reconnaissance de la responsabilité du ou des laboratoires dans la survenance de ces derniers. Il convient donc que ces procédures soient gérées par des structures habituées à la problématique de l’imputabilité et que l’indemnisation soit assurée aux victimes par un organisme disposant d’une action récursoire à l’encontre du responsable. L’étude du dossier par les Commissions régionales de conciliation et d’indemnisation La recevabilité au regard du seuil de gravité La loi du 4 mars 2002, dite « Loi Kouchner », a mis en place de nouvelles structures amiables chargées, sous réserve de satisfaire à un certain seuil de gravité, de distinguer l’aléa thérapeutique de la faute et de l’état pathologique sans rapport avec un acte de soins. Les requêtes des victimes du DES s’inscrivent totalement dans cette démarche puisqu’il s’agit de déterminer le caractère de gravité, puis de décider si le dommage présenté est en rapport avec la prise de DES par la mère lors de la grossesse. Les commissions régionales de conciliation et d’indemnisation (CRCI) pourraient donc être techniquement compétentes pour connaître ces dossiers dans le respect des dispositions de l’article L. 1142-28 en matière de prescription. Une première difficulté devra néanmoins être aplanie concernant le seuil de gravité. En effet, si les filles présentant par exemple un adénocarcinome à cellules claires pourront être considérées, notamment au regard de l’incapacité temporaire de travail (ITT) induite par le suivi des traitements, comme présentant un critère de gravité suffisant pour rendre recevable la saisine de la CRCI, il n’en sera pas forcément de même pour les femmes présentant des malformations génitales. L’article 1142-1 du Code de la santé publique prévoit, outre bien sûr le décès, que le seuil de gravité se déduit d’une incapacité permanente partielle (IPP) supérieure ou égale à 24 %, d’une ITT supérieure à 6 mois ou de l’impossibilité de reprendre l’activité professionnelle antérieure. Ce même texte définit aussi comme critère « des troubles particulièrement graves dans les conditions d’existence ». L’impossibilité de procréer ne pose une difficulté, dans la logique de l’évolution des mentalités évoquées plus haut, que lorsque ce souhait est exprimé, à défaut duquel il est difficile d’évoquer un trouble quelconque dans les conditions d’existence. La question est donc de savoir si ce critère de troubles particulièrement graves doit être apprécié et accepté sur un simple constat anatomique, indépendamment de toute recherche démontrée de procréation, ou si le souhait de procréation est une condition nécessaire à la reconnaissance de cette atteinte.

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Il conviendrait donc de réfléchir collectivement à la recevabilité de ce chef de préjudice, sauf à envisager un ajout au décret du 4 avril 2003 relatif aux critères de gravité ou une modification de l’article 1142-1 du Code de la santé publique. Le fait que le tribunal de grande instance de Nanterre, par une décision du 17 novembre 2004, ait pu retenir l’existence d’un « préjudice spécifique lié à l’exposition au DES », ne participe en rien au débat sur la reconnaissance comme critère de gravité d’un dommage en pratique, soit inexistant, soit essentiel dans la vie de la victime (8). À défaut, si ce critère n’est admis qu’au regard de la preuve de l’atteinte spécifique à une volonté affirmée de procréation, à l’image de ce qui prévaut, dans une certaine mesure, en matière de préjudice d’agrément, il conviendra, outre de rechercher cette volonté et les critères médicaux objectifs qui y font entrave, d’analyser in concreto l’ensemble des facteurs qui concourent à cette infertilité pour justifier du fait que la femme a bien utilisé tous les moyens lui permettant de mettre au monde un enfant. Pour les raisons déjà évoquées précédemment, le risque est grand soit d’écarter un grand nombre de facteurs externes, dans l’intérêt de la victime, mais en dénaturant l’analyse de ce critère, soit, pour les experts, de devoir déposer un rapport comportant plus une analyse des différentes hypothèses d’infertilité qu’une position tranchée. Si, en revanche, ce critère est admis de manière systématique, indépendamment de toute expression d’un désir de procréation, son admission résultera de simples critères anatomiques ou physiologiques et son évaluation se fera à l’image d’un préjudice moral. Ce préjudice d’infertilité est déjà présent dans notre jurisprudence s’agissant d’orchidectomie suite à un retard de diagnostic de torsion testiculaire ou, chez les femmes, d’ablations génitales rétrospectivement injustifiées ou dues à des retards de diagnostic. Il nous semble donc souhaitable que l’admission de ce dommage comme critère de gravité se fasse de cette manière objective, seule solution pour permettre d’envisager l’indemnisation des filles ou des garçons « DES » présentant comme préjudice une impossibilité de procréer. La recevabilité au regard de la date de naissance de l’enfant Nous avons conclu en amont que l’indemnisation devait concerner les enfants nés entre le 24 novembre 1950 et le 27 octobre 1978 de patientes ayant pris du DES. La recevabilité au regard des dispositions textuelles relatives à la date des faits Les dispositions de l’article 101 de la loi du 4 mars 2002 prévoient que la compétence des CRCI ne peut être retenue que pour des soins effectués à compter du 5 septembre 2001. Cette disposition légale devrait donc être modifiée afin de permettre d’accueillir des demandes relativement aux prescriptions de DES effectuées entre le 28 mai 1950 et le 31 décembre 1977.

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Ces différents obstacles levés, la recevabilité des dossiers par les CRCI ne devrait donc pas poser de difficultés particulières. La mission de l’expert : décrire toutes les atteintes constatées et reconnues scientifiquement comme imputables à la prise de DES La spécialité de l’expert dépendra de l’atteinte principale exposée par la victime, mais aussi du rappel du but recherché dans ce type de processus d’indemnisation. L’enjeu du processus indemnitaire est moins de rechercher les dommages liés de manière directe et certaine au défaut de diligence d’un laboratoire que d’identifier l’intégralité des atteintes en rapport avec la prise de DES. Les deux arrêts de la Cour de cassation consacrent le principe d’une faute du laboratoire à l’origine du préjudice de deux filles de patientes. Il serait donc tentant de proposer une mission d’expertise prévoyant de n’identifier que les dommages en rapport direct et certain avec la prise de DES. Or, en l’espèce, le fait qu’il s’agissait de cancers, sans notion apparente de retard de diagnostic de la part de certains médecins, rendait aisé le choix de la spécialité de l’expert. Un médecin oncologue était tout indiqué pour éclairer les juridictions sur l’imputabilité de ce type de néoplasie à la prise de DES par la mère des patientes, ainsi que sur l’intégralité des conséquences de cette atteinte. En matière d’atteinte à la fonction de reproduction, il reviendrait dans le même schéma à l’expert de rechercher si le défaut de diligence du laboratoire est en rapport direct et certain avec l’impossibilité de procréation constatée chez les victimes. Pour des raisons déjà évoquées plus haut, une mission de ce type serait de nature à faire échapper au bénéfice du processus indemnitaire, du fait de la multiplicité des facteurs possibles, un nombre significatif d’hommes et de femmes victimes de la prise de DES par leurs mères. Il nous semble donc que l’expertise doit s’attacher à rechercher l’ensemble des atteintes, notamment sur le plan gynécologique, déjà décrites dans la littérature scientifique comme exclusivement ou essentiellement constatées chez des personnes dont la mère aurait pris du DES pendant sa grossesse. Le soin mis à définir la mission de l’expert nous semble essentiel pour ne pas renouveler l’expérience regrettable décrite dans la jurisprudence à propos de l’imputabilité de maladies auto-immunes au vaccin contre l’hépatite B. Nous rappellerons que la Cour de cassation a sanctionné à plusieurs reprises, depuis l’automne 2003, un processus d’indemnisation judiciaire qui s’appuyait sur l’avis péremptoire mais isolé d’un expert pour faire droit à des demandes financières de personnes ayant présenté une maladie auto-immune peu de temps après avoir été vaccinées. Une demande récente concerne ainsi un syndrome de Guillain-Barré8. Afin d’éviter tout risque de cette nature, nous proposons que cette recherche documentaire soit exigée. Muni de ce rapport d’expertise bien étayée, il nous semble que la Commission régionale de conciliation et d’indemnisation serait à même de remplir sa mission et 8- Cassation, Civ. 1re, 24 janvier 2006, n° 03-19534.

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de rendre soit un avis constatant l’absence d’imputabilité entre les dommages et la prise de DES, réelle ou supposée, soit un avis favorable enjoignant au laboratoire identifié et à défaut, à l’ONIAM de réparer le dommage. Il appartiendrait alors à l’Office, en vertu d’une modification des dispositions de l’article L1142-22 du Code de santé publique, d’indemniser les victimes pour tous les dommages imputables au vice caché du DES prescrit entre 1950 et 1977, puis d’exercer un recours subrogatoire, sur le fondement juridique du non-respect de l’obligation de vigilance, à l’encontre du ou des laboratoires identifiés. Nous espérons que ces quelques pistes seront de nature à contribuer à la réflexion engagée sur ce drame du DES et sur l’approche sereine qu’il convient d’adopter en vue de permettre l’indemnisation juste et équitable de ses victimes.

Annexe

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Mise en page : Graficoul’Eure (27) Achevé d’imprimer sur les presses de l’Imprimerie BARNÉOUD B.P. 44 - 53960 BONCHAMP-LÈS-LAVAL Dépôt légal : janvier 2008 - N° d’imprimeur : 801001 Imprimé en France