Klassifikation maligner Tumoren des Gastrointestinaltrakts II

Klassifikation maligner Tumoren Herausgegeben von P. Hermanek, Erlangen · Th. Junginger, Mainz · M. Klimpfinger, Wien G. Wagner, Heidelberg · Ch. Wittekind, Leipzig

P. Neuhaus Ch. Wittekind

Klassifikation maligner Tumoren des Gastrointestinaltrakts II Mit 31 Abbildungen

123

Prof. Dr. Peter Neuhaus

Prof. Dr. med. Ch. Wittekind

Charité, Campus Virchow-Klinikum Klinik für Allgemein-, Visceral- und Transplantationschirurgie Augustenburgerplatz 1 13353 Berlin

Institut für Pathologie Universität Leipzig Liebigstraße 26 04103 Leipzig

ISBN-13

978-3-540-43016-2

Springer Medizin Verlag Heidelberg

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106/ 2111/ck – 5 4 3 2 1 0

V

Vorwort der Reihenherausgeber Nicht immer wird realisiert, dass eine zeitgemäße klinische Onkologie eine exakte standardisierte Tumorklassifikation erfordert. Dies begründet sich zunächst im Streben der modernen Onkologie nach differenziertem und individualisiertem Vorgehen, das der speziellen Situation des Patienten und seines Tumors angepasst ist. Das Ziel ist eine »Therapie nach Maß«, eine »histologie- und stadiengerechte Therapie« und mit zunehmenden Kenntnissen über die Tumorbiologie in Zukunft eine »biologiegerechte Therapie«, die sowohl ein Zuwenig als auch ein Zuviel vermeidet. Voraussetzung hierfür ist eine sorgfältige Tumorklassifikation, die möglichst verlässliche Auskunft über die Ausbreitung des Tumors zum Zeitpunkt der Diagnose sowie das biologische Verhalten und damit über die voraussichtliche Prognose gibt. Die wichtigste Aufgabe der Tumorklassifikation besteht somit in der Hilfestellung für eine der Situation angepasste Therapie. Tumorklassifikation dient daher primär und direkt der Betreuung unserer Patienten. Schon lange bevor jedermann von Globalisierung sprach, war der internationale Austausch von Erfahrungen eine Selbstverständlichkeit in der Medizin, insbesondere auch in der Onkologie. Ein solcher Erfahrungsaustausch ist nur möglich, wenn das Krankengut nach international festgelegten standardisierten Kriterien beschrieben und eine einheitliche Klassifikation der Tumoren vorgenommen wird. Die ersten Bemühungen um eine international einheitliche Tumorklassifikation finden wir in den 30er-Jahren des vorigen Jahrhunderts in Form der Aktivitäten des Völkerbundes um eine klinische Stadieneinteilung gynäkologischer Karzinome. 1943 begannen die Bemühungen um eine international einheitliche Beschreibung der anatomischen Ausbreitung der Tumoren vor Therapie durch das TNM-System, das seit nunmehr vielen Jahren von der UICC und den nationalen TNM-Komitees betreut und weiterentwickelt wird. Die WHO beschäftigt sich seit den 60er-Jahren mit einer international einheitlichen histologischen Klassifikation der Tumoren und seit 1976 mit der Entwicklung entsprechender Verschlüsselungssysteme (ICD-O) für Lokalisation und Histomorphologie der Tumoren. Heute verfügen wir für alle wesentlichen Aspekte der Tumorklassifikation über international festgelegte Kriterien. Ihre Anwendung ist für die Vergleichbarkeit von onkologischen Daten unerlässlich und eine Voraussetzung für ein Qualitätsmanagement im regionalen und nationalen Bereich.

VI

Vorwort der Reihenherausgeber

Selbstverständlich sind die aktuellen internationalen Empfehlungen zur Tumorklassifikation nicht immer der Weisheit letzter Schluss. Sie werden daher auch regelmäßig überprüft und neuen Ergebnissen in Diagnose und Therapie angepasst. Alle onkologisch Interessierten sind aufgefordert, an der Weiterentwicklung der Tumorklassifikation aufgrund sorgfältig erhobener Daten mitzuarbeiten. Wer glaubt, bessere Klassifikationsschemata zu besitzen, kann diese natürlich anwenden und hierzu Daten sammeln, aber stets nur zusätzlich zu den geltenden internationalen Klassifikationen. Der vorliegende Band setzt die im Auftrag der Deutschen Krebsgesellschaft herausgegebene Buchreihe, in der die Klassifikation maligner Tumoren verschiedener Organe bzw. Organsysteme systematisch und entsprechend den neuesten internationalen Standards dargestellt werden soll, fort. Dabei wird die Klassifikation der Lokalisation, der Histomorphologie (Typing, Grading), der anatomischen Ausbreitung vor Therapie (TNM, pTNM) und nach Therapie (R-Klassifikation) behandelt; je nach Entität werden auch klinisch relevante makroskopische und molekularpathologische bzw. genetische Klassifikationen dargestellt. Die sich hieraus ergebenden Folgerungen für die Diagnostik und für die Therapie werden in Form von Tabellen und klinischen Algorithmen zusammengefasst. Schließlich werden Übersichten über Prognosefaktoren und über die Dokumentation der Tumorklassifikation mit eingeschlossen. Herausgeber und Autoren hoffen, damit Klinikern und Pathologen, die Krebskranke betreuen, Hilfestellung bei den nicht immer einfachen Fragen der Tumorklassifikation zu geben. Die Buchreihe soll auch Ärzten, Dokumentaren und Informatikern in klinischen Krebsregistern, Tumorzentren, onkologischen Schwerpunkten, Nachsorgeregistern und epidemiologischen Krebsregistern als Informationsquelle dienen. Oberstes Ziel bleibt die national und international standardisierte exakte Tumorklassifikation als Voraussetzung einer der jeweiligen Situation angepassten Tumortherapie und eines modernen Qualitätsmanagements. Herbst 2006

P. Hermanek, Erlangen; Th. Junginger, Mainz; M. Klimpfinger, Wien; G. Wagner, Heidelberg (verstorben im September 2006); Ch.Wittekind, Leipzig

VII

Inhaltsverzeichnis Teil I

Maligne Tumoren der Leber

Ch. Wittekind, P. Neuhaus 1

Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.1 1.2

Lokalisation des Primärtumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 Regionäre Lymphknoten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6

2

Makroskopische Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

2.1

Makroskopische Einteilung der hepatozellulären Karzinome nach WHO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9 Japanische Klassifikation des hepatozellulären Karzinoms . . . . . . . . . . . . . . . .10 Computertomographische Einteilung der hepatozellulären Karzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11 Japanische Klassifikation des intrahepatischen Cholangiokarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11

2.2 2.3 2.4

3

Histomorphologie (Typing und Grading) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

3.1 3.2

Systematik des Typing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13 Alphabetisches Verzeichnis der anerkannten malignen Tumoren mit Definitionen und Hinweisen zur Klinik (ausgenommen maligne Lymphome) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 Alphabetische Liste der Vorzugsbezeichnungen und Synonyme . . . . . . . . . .18 Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18 Dysplastische Läsionen der Leber und intraepitheliale Neoplasien der Gallengänge. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21 Histologisches Regressions-Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22

3.3 3.4 3.5 3.6

4

Anatomische Ausbreitung vor Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

4.1 4.2 4.3

TNM/pTNM-Klassifikation für Karzinome der Leber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 Japanische Klassifikation von Lymphknoten- und Fernmetastasen . . . . . . . .34 Vereinfachte T-Klassifikation und Stadienbestimmung nach Vauthey et al. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35

VIII

4.4 4.5 4.6

Inhaltsverzeichnis

Vereinfachtes pathologisches Staging-System für intrahepatische Cholangiokarzinome (Okabayashi et al. 2001) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37 Das Problem der frühen Stadien des hepatozellulären Karzinoms . . . . . . . . .37 C-Faktor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38

5

Anatomische Ausbreitung nach Therapie/Residualtumor(R-)Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

6

Japanische Curability-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

7

Klinische Klassifikationen assoziierter Lebererkrankungen . . . . . . . . 43

8

Multimodale klinische Prognosemodelle bei HCC . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

9

Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnose und Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 9.7

Screeningverfahren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 Prätherapeutische Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 Prätherapeutische mikroskopische Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55 Therapien des HCC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56 Therapie des fibrolamellären hepatozellulären Karzinoms . . . . . . . . . . . . . . . .63 Therapie des intrahepatischen Cholangiokarzinoms und des Hepatocholangiokarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .64 Therapie des Hepatoblastoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .64

10

Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

10.1 Prognosefaktoren bei hepatozellulärem Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65 10.2 Prognosefaktoren bei intrahepatischem Cholangiokarzinom . . . . . . . . . . . . . .72 10.3 Prognosefaktoren bei Hepatoblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72

11

Klinische Informationen für die histopathologische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

12

Histopathologische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

12.1 Biopsien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75 12.2 Operationspräparate (Resektate und Explantate) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75

IX Inhaltsverzeichnis

13

Dokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

13.1 Minimaldokumentation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77 13.2 Dokumentation der histopathologischen Begutachtung/ Minimalprogramm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78 13.3 Erweiterte Dokumentation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78

14

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

Teil II

Maligne Tumoren der Gallenblase

Ch. Wittekind, P. Neuhaus 1

Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

1.1 1.2

Lokalisation des Primärtumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 Regionäre Lymphknoten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91

2

Makroskopische Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

2.1

Radiologische Einteilungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .93

3

Histomorphologie (Typing und Grading) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

3.1 3.2

Systematik des Typing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .95 Alphabetisches Verzeichnis der anerkannten malignen Tumortypen mit Angaben zur Codierung, Definitionen und Hinweisen zur Klinik . . . . . . .97 Alphabetische Liste der Synonyme sowie veralteter und obsoleter Bezeichnungen für maligne Tumoren (ausgenommen maligne Lymphome) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 Vorläuferläsionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 Molekularpathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

3.3

3.4 3.5 3.6

4

Anatomische Ausbreitung vor Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105

4.1 4.2 4.3

TNM/pTNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 Vorschläge für eine Modifikation der TNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . 111 C-Faktor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

X

Inhaltsverzeichnis

5

Anatomische Ausbreitung nach Therapie/Residualtumor(R-)Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115

6

Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnose und Therapie . . .117

6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6

Präoperative Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neoadjuvante Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie mit kurativer Intention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adjuvante Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Palliative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Systemische Therapieverfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7

Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123

117 119 119 120 121 121

8

Histopathologische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125

8.1 8.2

Biopsien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 Operationspräparate (Resektate) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

9

Dokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .127

9.1 9.2 9.3

Minimaldokumentation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 Dokumentation der histopathologischen Begutachtung/ Minimalprogramm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128 Erweiterte Dokumentation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130

10

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133

Teil III Maligne Tumoren der extrahepathischen Gallengänge Ch. Wittekind, P. Neuhaus 1

Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .139

1.1 1.2 1.3

Lokalisation des Primärtumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 Extrahepatische Lokalisationsklassifikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 Regionäre Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

XI Inhaltsverzeichnis

2

Makroskopische Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143

3

Histomorphologie (Typing und Grading) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145

3.1 3.2

3.4 3.5 3.6

Systematik des Typing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 Alphabetisches Verzeichnis der anerkannten malignen Tumortypen mit Angaben zur Codierung, Definitionen und Hinweisen zur Klinik . . . . . 145 Alphabetische Liste der Synonyme sowie veralteter und obsoleter Bezeichnungen für maligne Tumoren, ausgenommen maligne Lymphome . . 146 Grading. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 Vorläuferläsionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 Molekularpathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

4

Anatomische Ausbreitung vor Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .149

4.1 4.2

TNM/pTNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 C-Faktor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

5

Anatomische Ausbreitung nach Therapie/Residualtumor(R-)Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .157

3.3

6

Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnose und Therapie . . . .159

6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6

Präoperative Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neoadjuvante Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie mit kurativer Intention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adjuvante Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Palliative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Systemische Therapieverfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7

Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .165

8

Histopathologische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .169

8.1 8.2

Biopsien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 Operationspräparate (Resektate) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169

9

Dokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .171

9.1 9.2

Minimaldokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 Erweiterte Dokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

10

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177

159 161 161 163 163 164

XII

Inhaltsverzeichnis

Teil IV Maligne Tumoren der Ampulla Vateri P. Hermanek 1

Definition des Tumors der Ampulla Vateri und Abgrenzung gegen Tumoren von Nachbarorganen/-strukturen . . . . . . . . . . . . . . .185

2

Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .187

2.1 2.2 2.3

Lokalisation des Primärtumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 Anatomische Variabilität im Bereich der Mündung von Ductus choledochus und Ductus pancreaticus major . . . . . . . . . . . . . . . 187 Regionäre Lymphknoten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188

3

Makroskopische Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .191

4

Histomorphologie (Typing and Grading) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193

4.1 4.2 4.3 4.4

Systematik des Typing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vorläuferläsionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ampullenkarzinome bei familiärer adenomatöser Polypose des Kolorektums und in Assoziation mit anderen Neoplasien (Albores-Saavedra et al. 2000) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

193 194 195

195

5

Anatomische Ausbreitung vor der Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .197

5.1 5.2 5.3 5.4 5.5

TNM/pTNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C-Faktor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Frühkrebs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Häufigkeit der lymphogenen Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Einteilung in Prognosegruppen, die anatomische Ausbreitung und Grading kombinieren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

197 202 203 203 203

6

Anatomische Ausbreitung nach Therapie/Residual(R-)Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .205

7

Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie . . 207

7.1

Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207

XIII Inhaltsverzeichnis

8

Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .213

9

Klinische Information für die histopathologische Untersuchung . . .217

10

Histopathologische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .219

11

Dokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .221

11.1 Minimaldokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 11.2 Dokumentation der histopathologischen Begutachtung/ Minimalprogramm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 11.3 Erweiterte Dokumentation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226

12

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .227

Teil V

Maligne Tumoren des Pankreas

P. Hermanek, S. Riedl, M.W. Büchler 1

Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .235

1.1 1.2

Lokalisation des Primärtumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235 Regionäre Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237

2

Makroskopische Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243

3

Histomorphologie (Typing and Grading) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .245

3.1 3.2

Systematik des Typings maligner Tumoren des exokrinen Pankreas . . . . . Alphabetisches Verzeichnis der anerkannten exokrinen malignen epithelialen Tumortypen mit Definitionen und Hinweisen zu Histologie und Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alphabetische Liste der Synonyme sowie veralteter und obsoleter Bezeichnungen für maligne epitheliale Tumoren des exokrinen Pankreas . . Grading maligner epithelialer Tumoren des exokrinen Pankreas . . . . . . . . Hyper-, meta- und dysplastische Gangläsionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sporadische und genetisch-determinierte (familiär-hereditäre) Pankreaskarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.3 3.4 3.5 3.6

245

249 260 263 264 265

XIV

3.7 3.8

Inhaltsverzeichnis

Histologisches Regressions-Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270 Klassifikation endokriner Tumoren des Pankreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271

4

Anatomische Ausbreitung vor Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .283

4.1 4.2

TNM/pTNM-Klassifikation für exokrine Pankreaskarzinome . . . . . . . . . . . . . 284 Spezielle Begriffe für frühe Stadien des duktalen Adenokarzinoms . . . . . 290

5

Anatomische Ausbreitung nach Therapie/Residualtumor(R-)Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .293

6

Japanische Klassifikation maligner Pankreastumoren . . . . . . . . . . . .295

7

Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnose und Therapie . . .307

7.1 7.2 7.3 7.4 7.5

Diagnostik und Therapieplanung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mikroskopische Diagnosesicherung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Präoperative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie des exokrinen Pankreaskarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie des malignen endokrinen Pankreastumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

307 313 314 314 319

8

Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .323

8.1 8.2

Exokrine Pankreaskarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323 Endokrine Pankreaskarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336

9

Klinische Informationen für die histopathologische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .337

10

Histopathologische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .341

10.1 Biopsien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341 10.2 Tumorresektate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341

11

Dokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .343

11.1 Minimaldokumentation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343 11.2 Dokumentation der histopathologischen Begutachtung/ Minimalprogramm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344 11.3 Erweiterte Dokumentation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348

12

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .351

XV Inhaltsverzeichnis

Teil VI ANHANG 1

Allgemeine Erläuterungen zur TNM/p/TNM-Klassifikation (UICC 2002, 2003). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .367

1.1 1.2 1.3 1.4

Erläuterungen zu T/pT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erläuterungen zu N/pN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erläuterungen zu M/pM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erläuterungen zur definitiven Stadiengruppierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2

Allgemeine Erläuterungen zur Residualtumor-(R-)Klassifikation (UICC 2002, 2003, Wittekind et al. 2002) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .371

367 368 369 370

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .373 Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .375

XVII

Mitarbeiterverzeichnis Prof. Dr. med. Dr. med. h.c. Markus W. Büchler Chirurgische Klinik, Abteilung für Allgemein-, Viszeral-, Unfallchirurgie mit Poliklinik Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg

Prof. Dr. med. Dr. med. h.c. Paul Hermanek Chirurgische Klinik Universitätsklinikum Erlangen Krankenhausstraße 12 91054 Erlangen

Prof. Dr. Peter Neuhaus Charité, Campus Virchow-Klinikum Klinik für Allgemein-, Visceral- und Transplantationschirurgie Augustenburgerplatz 1 13353 Berlin

Prof. Dr. med. Stefan Riedl Klinik für Allgemeinchirurgie Klinik am Eichert Postfach 660 73006 Göppingen

Prof. Dr. med. Ch. Wittekind Institut für Pathologie Universität Leipzig Liebigstraße 26 04103 Leipzig

I Teil I

Maligne Tumoren der Leber Ch. Wittekind, P. Neuhaus

Kapitel 1

Anatomie – 3

Kapitel 2

Makroskopische Klassifikation – 9

Kapitel 3

Histomorphologie (Typing und Grading) – 13

Kapitel 4

Anatomische Ausbreitung vor Therapie – 25

Kapitel 5

Anatomische Ausbreitung nach Therapie/ Residualtumor-(R-)Klassifikation – 39

Kapitel 6

Japanische Curability-Klassifikation – 41

Kapitel 7

Klinische Klassifikationen assoziierter Lebererkrankungen – 43

Kapitel 8

Multimodale klinische Prognosemodelle bei HCC – 45

Kapitel 9

Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnose und Therapie – 53

Kapitel 10

Prognosefaktoren – 65

Kapitel 11

Klinische Informationen für die histopathologische Untersuchung – 73

Kapitel 12

Histopathologische Untersuchung – 75

Kapitel 13

Dokumentation

Kapitel 14

Literatur – 83

– 77

I-1 Anatomie

1.1

Lokalisation des Primärtumors

Zunächst ist eine Unterteilung der Tumoren in solche der Leber (im eigentlichen Sinne, C22.0) und in die der intrahepatischen Gallengänge (C22.1) vorgesehen. Als letztere gelten alle intrahepatischen Gallengänge proximal des rechten und linken Ductus hepaticus. Diese Differenzierung ist erst möglich, wenn der histologische Tumortyp bekannt ist. Hepatozelluläre Karzinome, fibrolamelläre hepatozelluläre Karzinome, Hepatocholangiokarzinome und undifferenzierte Karzinome werden mit C22.0, Cholangiokarzinome mit C22.1 verschlüsselt. Karzinome des rechten und linken Gallenganges und der Bifurkation werden als extrahepatische Gallengangskarzinome dokumentiert (
Kap. III). Bei der anatomischen Einteilung der Leber wird eine Trennung in rechten und linken Lappen entsprechend der Fissura umbilicalis und dem Ansatz des Lig. teres hepatis vorgenommen. Diese Einteilung entspricht allerdings nicht der inneren Gliederung der Leber. Die funktionelle Anatomie beruht auf der intrahepatischen Verzweigung der V. portae. Jeder Ast der V. portae hat sein eigenes Versorgungsgebiet, das jeweils ein Segment umfasst. Die intrahepatischen Äste der A. hepatica begleiten die Pfortaderäste. Durch die Aufteilung der portalen Strukturen (V. portae, A. hepatica, Ductus hepaticus) gliedert sich die Leber in 2 funktionell unabhängige Hälften und diese wiederum in mehrere Segmente. Im Zentrum eines jeden Segmentes findet man einen Ast der V. portae in Begleitung eines Astes der A. hepatica propria und des Ductus hepaticus. Die Vv. hepaticae verlaufen in den Segmentgrenzen und nehmen Äste (venöses Blut) aus mehreren Segmenten auf (Übersicht bei Scheuerlein u. Köckerling 2001). Die Segmente werden nach einem Vorschlag von Couinaud (1957) unterteilt (⊡ Abb. I.1.1.).

4

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

I

⊡ Abb. I.1.1. Einteilung der Lebersegmente (I–VIII) nach Couinaud (aus Siewert 2006).

Bei der Einteilung der Lebersegmente nach Couinaud (1957) wird unterschieden zwischen rechtem Lappen mit anteriorem und posteriorem Segment und linkem Lappen mit medialem und lateralem Segment. Lobus caudatus und Lobus quadratus gehören dabei zum medialen Segment I (⊡ Tab. I.1.1.). Das Segment I ist nach Scheele (2001) infolge unterschiedlicher Gefäßversorgung und unterschiedlichen Galleabflusses in eine rechte und linke Hälfte zu unterteilen: Ir (rechts, Proc. caudatus) und Il (links, Lobus caudatus). Das Segment IV kann weiter in Segment IVa (apikaler Teil) und Segment IVb (kaudaler Teil, entsprechend dem Lobus quadratus) unterteilt werden (Scheele 1989, 2001). Für die Zuordnung zu den Leberlappen ist die funktionelle oder chirurgische Lappeneinteilung maßgebend. Dabei sind der rechte und linke Leberlappen durch die sog. Cantlie-Linie (»main portal scissura«) getrennt. Diese bildet eine Ebene zwischen der Mitte des Gallenblasenbettes und der linken Seite der V. cava inferior (⊡ Abb. I.1.2.). Die moderne und differenzierte Leberchirurgie basiert ganz wesentlich auf den Erkenntnissen der funktionellen Anatomie. Für eine international vergleichbare Anwendung ist eine einheitliche Klassifikation notwendig.

5 Kapitel 1 · Anatomie

I-1

⊡ Abb. I.1.2. Lappeneinteilung der Leber aus TNM-Atlas (UICC 2005).

⊡ Tab. I.1.1. Die Segmenteinteilung nach Couinaud unterscheidet 8 Segmente. Konventionelle Segmente der Leber

Couinaud-Segmente

Rechts anterior

medial

Segment V

lateral

Segment VI

medial

Segment VIII

lateral

Segment VII

Rechts posterior

Links medial

Links lateral

anterior

Segment IV

posterior

Segment I

anterior

Segment III

posterior

Segment II

In ⊡ Tab. I.1.2. sind 2 Einteilungsverfahren vergleichend dargestellt. Durch neue Methoden bildgebender Verfahren ist es in einzelnen Zentren präoperativ gelungen, die Segmentgrößen besser zu berechnen (Galanski et al. 1998), um das Resektionsausmaß präoperativ noch besser bestimmen zu können.

6

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

⊡ Tab. I.1.2. Klassifikation der Leberanatomie (nach Mazziotti u. Cavallari 1997).

I

Segmente

Couinaud-Klassifikation

Klassifikation nach Healey/Schroy (1953)

II/III

Linker Lappen

Linkes laterales Segment

IV

Linker paramedianer Sektor

Linkes mediales Segment

II/III/IV

Linke Leberhälfte

Linker Lappen

V/VIII

Rechter paramedianer Sektor

Rechtes anteriores Segment

VI/VII

Rechter lateraler Sektor

Rechtes posteriores Segment

V/VI/VII/VIII

Rechte Leberhälfte

Rechter Lappen

I

Lobus caudatus

Lobus caudatus

Weitere Betrachtungen zur Vorgehensweise bei moderner Leberchirurgie bei Jonas und Neuhaus (2006).

Tumorvolumen Das Tumorvolumen wird bei nicht laparotomierten Patienten aufgrund bildgebender Verfahren, bei laparotomierten Patienten aufgrund der Befunde während der Operation als geschätzter Prozentsatz des Lebervolumens angegeben. Als Anhaltspunkt dient die Verteilung des Lebervolumens auf die Segmente (Stone et al. 1969): ▬ Segment V und VIII: 30%, ▬ Segment VI und VII: 35%, ▬ Segment I und IV: 20%, ▬ Segment II und III: 15%.

1.2

Regionäre Lymphknoten

Lymphabfluss und Topographie der lymphogenen Metastasierung Die Lymphe der Leber fließt in verschiedene Richtungen ab. Man unterscheidet ein tiefes und ein oberflächliches System (Scheuerlein u. Köckerling 2001). Das tiefe System verläuft gemeinsam mit den Strukturen der Trias hepatica in den Glisson-Scheiden in Richtung Leberhilus zu den dort lokalisierten Lymphknoten (Lnn. hepatici). Ein Teil der Lymphe gelangt über Lymphgefäße, die die

7 Kapitel 1 · Anatomie

I-1

Vv. hepaticae begleiten, zu den Lymphknoten an der V. cava inferior. Von hier aus bestehen Verbindungen über das Foramen venae cavae zu mediastinalen Lymphknoten, sodass maligne Lebertumoren über diesen lymphatischen Ausbreitungsweg in mediastinale Lymphknoten gelangen können. Im Bereich des Lig. hepatoduodenale können innerhalb des tiefen Systems, das in Richtung Leberpforte dräniert, 3 Lymphknotengruppen unterschieden werden: entlang der A. hepatica propria, entlang der Portalvene und entlang des Ductus choledochus. Alle 3 Stränge haben, teils über gastrische, pankreatische, sub- und suprapylorische Lymphknoten, Anschluss an die im Bereich des Tripus Halleri gelegenen Lymphknoten (Nodi lymphatici coeliaci) und schließen den Nodus foraminalis mit ein. Die Lnn. coeliaci bilden die zweite Filterstation für Zwölffingerdarm und Magen, Pankreas, Milz, Leber und Gallenblase. Ihre abführenden Äste bilden teils den Truncus intestinalis und haben teils direkten Anschluss an die Cisterna chyli. Zwischen den oberflächlichen und tiefen Anteilen des hepatischen Lymphgefäßsystems bestehen freie Verbindungen. Beide sind als funktionell einheitliches System anzusehen, wobei die Struktur des oberflächlichen Systems bei weitem komplexer ist. Die Lymphbahnen der Leber bilden innerhalb der gastrointestinalen Lymphgefäßsysteme eine komplex aufgebaute funktionelle Einheit, die rein formal gesehen in Untereinheiten gegliedert werden kann. Diese Aufgliederung dient in erster Linie dem besseren Verständnis des gesamten Systems, sie entspricht jedoch nicht einer topographisch getrennten Funktionalität (Scheuerlein u. Köckerling 2001).

Definition und Unterteilung der regionären Lymphknoten nach UICC (2002) Die regionären Lymphknoten sind die des Leberhilus, die hepatischen (entlang der A. hepatica propria), die periportalen (entlang der V. portae) und diejenigen entlang der abdominalen V. cava inferior oberhalb der Vv. renales (ausgenommen die Lymphknoten unterhalb des Zwerchfells [»inferior phrenic nodes«]).

Japanische Beschreibung des Lymphabflusses In der japanischen Klassifikation der primären Lebertumoren (Liver Cancer Study Group of Japan 1997) werden wesentlich mehr Lymphknotenstationen

8

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

unterschieden als bei der UICC-Klassifikation. Es wird davon ausgegangen, dass der rechte und der linke Leberlappen verschiedene Abflussgebiete haben. Diese Stationen werden in regionale Gruppen unterteilt (⊡ Tab. I.1.3.)

⊡ Tab. I.1.3. Lymphknotenstationen der japanischen Nomenklatur (Liver Cancer Study Group of Japan 1997). Nummer

Beschreibung

Zufluss vom rechten oder linken Lappen

1

Lk an Kardia rechts

L

2

Lk an Kardia links

L

3

Lk der kleinen Kurvatur

L

7

Lk an A. gastrica sinistra

R

8

Lk A. hepatica communis

R

9

Lk Truncus coeliacus

R

10

Lk Milzhilus

11

Lk A. lienalis

12

Lk Lig. hepatoduodenale

13

Lk hinter Pankreaskopf

14

Lk der Mesenterialwurzel (entlang A. und V. mesenteria superior)

15

Lk an der A. colica media

16

Lk um Aorta abdominalis

17

Lk Vorderfläche des Pankreaskopfes

18

Lk Unterrand Pankreas

20

Lk am Durchtritt des Ösophagus durch das Zwerchfell

110

Mediastinale untere paraösophageale Lk

111

Diaphragmale Lk

111h

Hintere mediastinale Lk

R

I-2 Makroskopische Klassifikation

Das makroskopische Erscheinungsbild der malignen Tumoren der Leber ist vielfältig. Neben gut abgrenzbaren einzelnen oder multiplen Knoten kommen Karzinome mit einer diffusen Infiltration des Parenchyms vor. Seltener sind diffus wachsende Karzinome, die nur kleine Knoten bilden und mit bildgebenden Verfahren schwer zu diagnostizieren sind. Der makroskopische Tumortyp wird nach dem Erscheinungsbild in bildgebenden Verfahren und der makroskopischen Beurteilung am Tumorresektat beschrieben. Dabei kann zwischen einer makroskopischen Einteilung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) und des intrahepatischen Cholangiokarzinoms unterschieden werden. Bei nicht operierten Patienten sind die Befunde der bildgebenden Verfahren, bei laparotomierten Patienten der intraoperative Befund maßgeblich.

2.1

Makroskopische Einteilung der hepatozellulären Karzinome nach WHO

Nach der aktuellen WHO-Klassifikation (Hamilton u. Aaltonen 2000) wird zwischen folgenden makroskopischen Typen des HCC unterschieden: 1. expansiv-abgekapselter Typ: vor allem in zirrhotischen Lebern und fortgeschrittenen Stadien, 2. invasiv-nicht abgekapselter Typ: vor allem in nichtzirrhotischen Lebern, 3. Mischtyp aus 1 und 2, 4. multizentrischer Typ: selten, zahlreiche kleine Tumorknoten, makroskopisch schwer zu unterscheiden von regenerativen Knoten einer Leberzirrhose, 5. gestielter Typ: selten, üblicherweise bei Frauen, nach Resektion exzellente Prognose.

I

10

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

2.2

Japanische Klassifikation des hepatozellulären Karzinoms

Die Beschreibung des makroskopischen Tumortyps des HCC beruht auf der Einteilung der »Liver Cancer Study Group of Japan« (1997), die sich auf die alte makroskopische Klassifikation von Eggel bezieht (1901). Letztere wurde ergänzt durch Erkenntnisse, die sich aus klinischen und pathologischen Untersuchungen ergaben. Danach werden 3 Typen unterschieden: ▬ nodulärer Typ, ▬ massiver Typ, ▬ diffuser Typ. Die nodulären Subtypen werden wie in ⊡ Abb. I.2.1 unterteilt. Als »massiver Typ« wird ein großer Tumor, der ein oder mehrere Segmente befällt, bezeichnet. Die Begrenzung ist häufig undeutlich und unregelmäßig und fast immer werden intrahepatisch weitere Tumorknoten beobachtet. Beim »diffusen Typ« finden sich zahlreiche kleine Tumorknoten. Der gestielte Typ (»pedunculated type«), der vorwiegend bei älteren Erwachsenen vorkommt, weist eine günstigere Prognose auf. Als Satelliten sind Tumorknoten definiert, die kleiner als der Haupttumor sind und maximal 2 cm von dessen Rand entfernt liegen. Sie stellen eine Sonderform von multiplen Tumoren dar.

A

B

C

⊡ Abb. I.2.1. Einteilung des nodulären Subtyps. A Einzelknoten, B Einzelknoten mit extranodulärem Wachstum, C konfluierend multinodulär.

11 Kapitel 2 · Makroskopische Klassifikation

2.3

I-2

Computertomographische Einteilung der hepatozellulären Karzinome

Nach dem computertomographischen Erscheinungsbild kann beim HCC zwischen lobulären und nichtlobulären Tumoren unterschieden werden. Als lobulärer Tumor wird ein Tumor bezeichnet, der eine oder mehrere Einkerbungen mit spitzem Winkel zeigt. Bei multiplen Tumoren wird nur der Befund der größten Läsion berücksichtigt. Lobuläre Tumoren sind häufiger mit Satelliten, portaler Veneninvasion und höherer (p)TNM-Kategorie assoziiert. Lobuläre Beschaffenheit erwies sich aber auch als unabhängiger prognostischer Faktor (Wakai et al. 2002).

2.4

Japanische Klassifikation des intrahepatischen Cholangiokarzinoms

Beim intrahepatischen Cholangiokarzinom wird nach der japanischen Klassifikation zwischen einem »tumorbildenden Typ« (am häufigsten, scharf begrenzter Knoten im Leberparenchym) und einem »periduktal-infiltrativen Typ« (tumoröse Ausbreitung entlang eines Gallenganges, z. T. mit Infiltration in angrenzende Gefäße und/oder Leberparenchym) unterschieden (Yamasaki 2003).

I-3 Histomorphologie (Typing und Grading)

3.1

Systematik des Typing

Maßgeblich ist die WHO-Klassifikation der Tumoren des Verdauungstraktes (Hamilton u. Aaltonen 2000). Zusätzlich wurden die WHO-Klassifikation von 1994 (Ishak et al. 1994) und der entsprechende AFIP-Atlas (Ishak et al. 2001) berücksichtigt. Der häufigste maligne Tumor der Leber ist das hepatozelluläre Karzinom (HCC), in westlichen Ländern etwa 80–90%. An zweiter Stelle folgt das intrahepatische Cholangiokarzinom mit etwa 10%, alle anderen malignen Tumoren sind selten bzw. extrem selten. Die infrage kommenden malignen Lebertumoren sind nachstehend mit ihren ICD-O-Morphologiecodenummmern (Fritz et al. 2000) aufgelistet (⊡ Tab. I.3.1.)

Allgemeines zur Differenzierung und Immunhistologie von Lebertumoren Nicht selten kommt es zu Schwierigkeiten, HCCs von CCs zu unterscheiden. Offensichtlich weil sich manche Pathologen nicht entscheiden können, wird in Zweifelsfällen relativ häufig ein Hepatocholangiokarzinom diagnostiziert, manche Autoren geben bis zu 15% aller malignen Lebertumoren an. Die übereinstimmende Meinung aller in der Lebertumorpathologie erfahrenen Pathologen ist, dass diese Tumorentität in weniger als 1% aller Lebertumoren vorkommt. Meistens handelt es sich bei den vermeintlichen Hepatocholangiokarzinomen um Cholangiokarzinome. Die Beachtung einiger morphologischer Charakteristika und die Ergebnisse immunhistologischer Untersuchung (⊡ Tab. I.3.2.) können die Differenzialdiagnose erleichtern. Auf Pitfalls in der Klassifikation von Lebertumoren wurde kürzlich hingewiesen (Wittekind 2006b).

14

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

⊡ Tab. I.3.1. WHO-Klassifikation der malignen Tumoren sowie epithelialen Abnormitäten der Leber (Hamilton und Aaltonen 2000). Tumortyp

ICD-O-Code-Nr.

Epitheliale Tumoren Hepatozelluläres Karzinom o. n. A. (HCC, Leberzellkarzinom) 1

8170/3

Varianten des HCC: Fibrolamelläres HCC

8171/3

Intrahepatisches Cholangiokarzinom (peripheres Gallengangskarzinom)

8160/3

Gallengangszystadenokarzinom

8161/3

Hepatocholangiokarzinom 2

8180/3

Hepatoblastom

8970/3

Undifferenziertes Karzinom

8020/3

Nichtepitheliale Tumoren Malignes epitheloides Hämangioendotheliom 3

9133/3

Angiosarkom

9120/3

Embryonales Sarkom (undifferenziertes Sarkom)

8991/3

Rhabdomyosarkom

8900/3

Kaposi-Sarkom

9140/3

Maligner Rhabdoidtumor

8963/3

Andere Sonstige Tumoren Dottersacktumor

9071/3

Karzinosarkom

8980/3

Andere Hämatopoetische Tumoren und maligne Lymphome Sekundäre Tumoren Epitheliale Abnormitäten Leberzelldysplasie (Leberzellveränderung) ▬ großzelliger Typ (großzellige Veränderung) ▬ kleinzelliger Typ (kleinzellige Veränderung) Dysplastischer Knoten (adenomatöse Hyperplasie) ▬ niedriggradig ▬ hochgradig (atypische adenomatöse Hyperplasie) Gallengangsabnormitäten ▬ Hyperplasie (Gallengangsepithelien und peribiliäre Drüsen) ▬ Dysplasie (Gallengangsepithelien und peribiliäre Drüsen) ▬ intraepitheliales Karzinom (Carcinoma in situ) ▼

15 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing und Grading)

I-3

⊡ Tab. I.3.1. Fortsetzung. 1 2

3

Das typische HCC wird als hepatozelluläres Karzinom o. n. A. verschlüsselt. Zu bevorzugen ist die einfachere Designation »Hepatocholangiokarzinom«, die aber von der ICD-O und der WHO-Nomenklatur abweicht. Die angegebene Nummer ist in der ICD-O-3 vorgesehen, die in der WHO-Klassifikation gelistete Nummer ist falsch. Nicht angeführt sind die sehr seltenen sog. Plattenepithelkarzinome der Leber. Hierbei handelt es sich um Leberzellkarzinome mit ungewöhnlich ausgedehnter plattenepithelialer Differenzierung. Diese kommen praktisch nur in kongenitalen Leberzysten vor. Die Bezeichnung Hepatom oder malignes Hepatom sollte nicht verwendet werden, weil sie nicht nur als Synonym für das hepatozelluläre Karzinom, sondern auch als übergeordneter Begriff sowohl für hepatozelluläre als auch Cholangiokarzinome gebraucht wird. Bei derartigen Diagnosen sollte vom Pathologen eine Präzisierung erbeten werden.

⊡ Tab. I.3.2. Histologische Differenzialdiagnose von HCC und Adenokarzinomen in der Leber (entweder primär (CC) oder sekundär; nach Ishak et al. 2001). HCC

Adenokarzinom

Allgemein Stroma

Sehr wenig

Desmoplastisch

Wachstumsmuster

Trabekulär

Tubulär und glandulär

Kompakt

Papillär (selten)

Pseudoglandulär

Solide (selten)

Szirrhös (selten) Schleimbildung

Fehlend

Gallebildung

Oft (in ca. 65%)

Oft nachweisbar Fehlend

Kanalikuli

Nachweisbar

Fehlend

CEA polyklonal

Kanalikulär

Diffus

HepPar 1

Granulär positiv

Negativ/schwach positiv

Zytokeratin (breit)

Negativ/schwach positiv

Positiv

Zytokeratine 7 und 19

Positiv/negativ

Positiv (meistens)

Zytokeratine 8 und 18

Positiv (meistens)

Positiv/negativ

AFP

Positiv/negativ

Negativ (meistens)

Hepatitis-B-Antigen

Selten positiv

Negativ

Immunhistologie

Anmerkung: α-1-Antitrypsin und andere Plasmaproteine, wie z. B. biliäres Glykoprotein, Ubiquitin, epitheliales Membranantigen, Albumin, Fibrinogen, α-1-Antichymotrypsin, Ferritin, Transferrin-Rezeptor, ß-Mikroglobulin, C-reaktives Protein, Thrombospodin oder CD44 sind für die Differenzialdiagnose nicht hilfreich.

I

16

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

3.2

Alphabetisches Verzeichnis der anerkannten malignen Tumoren mit Definitionen und Hinweisen zur Klinik (ausgenommen maligne Lymphome)

⊡ Tab. I.3.3. Alphabetisches Verzeichnis der anerkannten malignen Tumoren mit Definitionen und Hinweisen zur Klinik (ausgenommen maligne Lymphome). Tumortyp/ICD-OCodenummer

Definition

Hinweise zur Klinik

Angiosarkom (9120/3)

Tumor aus Spindelzellen oder pleomorphen Zellen, die bestehende Gefäße wie Lebersinusoide oder kleine Venen auskleiden bzw. infiltrativ wachsen

Hochmaligner Gefäßtumor

Cholangiokarzinom (8160/3), intrahepatisches

Tumor aufgebaut aus tubulären oder papillären drüsigen Strukturen in einem mehr oder weniger faserreichen Stroma1

Zweithäufigster maligner Lebertumor (etwa 10%). In der Prognose schlechter als HCC

Dottersacktumor (9071/3)

Tumor mit undifferenzierten Zellen, die in retikulärer, pseudopapillärer oder blattartiger Anordnung vorkommen; häufig intrazelluläre PAS-positive Globuli, praktisch immer immunhistologisch AFP nachweisbar

Gallengangszystadenokarzinom (8161/3)

Tumor aus sehr gut differenzierten serösen oder muzinösen Zylinderepithelien, die Zysten auskleiden; meistens multilokulär, häufig Schleimbildung

Prognose besser als beim Cholangiokarzinom

Hämangioendotheliom, malignes epitheloides (9133/3)

Tumor aus Spindelzellen oder epitheloiden Zellen mit Wachstum bestehender oder neu gebildeter Gefäße

Prognose sehr variabel

Hepatoblastom (8970/3)

Maligner embryonaler Tumor mit sehr unterschiedlichem histologischem Aufbau: z. T. aus uniformen fetalen epithelialen Zellen bestehend, z. T. mit anderen Gewebekomponenten wie Bindegewebe Knorpel- und Knochengewebe, quergestreifte Muskulatur, Plattenepithelien in einer Matrix aus epithelialen fetalen und embryonalen Zellen

Hepatocholangiokarzinom (8180/3)

Seltener Tumor mit eindeutigen Elementen sowohl von HCC als auch von Cholangiokarzinom, die miteinander vermischt sind.

Macht etwa 1% aller Lebertumoren aus, Alters- und Geschlechtsverteilung wie beim HCC

Kaposi-Sarkom (9140/3)

Tumor mit schlitzartigen Gefäßhohlräumen, Spindelzellen, mononukleären Entzündungszellen mit Beimengung von hämosiderinhaltigen Makrophagen

Kommt bei 12–25% der AIDS-Patienten vor

▼

17 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing und Grading)

I-3

⊡ Tab. I.3.3. Fortsetzung.

1

Tumortyp/ICD-OCodenummer

Definition

Hinweise zur Klinik

Karzinom, hepatozelluläres (8170/3)

Tumor aufgebaut aus Zellen, die Hepatozyten ähneln und ein sehr variables Erscheinungsbild haben können: Gallebildung, Verfettung, pseudoglanduläre Strukturen etc.; typischerweise makro- oder mikrotrabekuläre Anordnung der Zellen, selten faserreiches Stroma; Wachstumsmuster des HCC: trabekulär, pseudoglandulär-azinär, kompakt, szirrhös (etwa 4–5%); Zytologische Varianten: pleomorphzellig, klarzellig (»fatty«), sarkomatös

Häufigster maligner Tumor (in westlichen Ländern 80–90%), Männer häufiger betroffen als Frauen

Karzinom, hepatozelluläres fibrolamelläres (8171/3)

Tumor in der Regel abgekapselt und bestehend aus soliden Zellbalken mit z. T. polymorphen Zellen mit bindegewebiger Septierung

Meist bei jüngeren Patienten in nichtzirrhotischer Leber, Fraglich bessere Prognose

Karzinom, undifferenziertes (8020/3)

Undifferenzierter maligner Tumor, der außer dem epithelialen Phänotyp (z. B. Zytokeratinexpression) keine spezielle Differenzierung zeigt, die eine Zuordnung zu einem bestimmten Tumortyp erlaubt, Differenzialdiagnose gegen schlecht differenzierte endokrine Karzinome, maligne Lymphome, undifferenzierte mesenchymale Tumoren durch Immunhistologie

Karzinosarkom (8980/3)

Tumor mit einer Mischung aus epithelialen (entweder HCC-ähnlichen oder Cholangiokarzinom-ähnlichen) und mesenchymalen Elementen

Rhabdoidtumor, maligner (8963/3)

Tumor mit großen polygonalen oder runden Zellen mit großem eosinophilem Zytoplasmasaum; häufig PAS-positive Zytoplasmaeinschlüsse

Rhabdomyosarkom, embryonal (8900/3)

Tumor aus runden, spindeligen oder quergestreiften Zellen mit hyperchromatischen Kernen

Sarkom, embryonales (8991/3)

Tumor aus undifferenzierten mesenchymalen Zellen

Leukämien und Lymphome

siehe WHO-Klassifikation (Jaffe et al. 2001)

Sehr selten in der Leber

Meistens im Bereich der Gallengänge

Varianten des Cholangiokarzinoms (z. B. muzinöses Adenokarzinom, Siegelringzellkarzinom, adenosquamöses Karzinom oder mukoepidermoides Karzinom) sollen als Cholangiokarzinom klassifiziert werden.

I

18

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

3.3

Alphabetische Liste der Vorzugsbezeichnungen und Synonyme ⊡ Tab. I.3.4. Alphabetische Liste der Vorzugsbezeichnungen und Synonyme.

3.4

Synonym

Vorzugsbezeichnung

ICD-O-CodeNummer

Hepatokarzinom

Hepatozelluläres Karzinom

8170/3

Leberkarzinom

Hepatozelluläres Karzinom

8170/3

Malignes Hepatom

Hepatozelluläres Karzinom

8170/3

Cholangiozelluläres Karzinom

Intrahepatisches Cholangiokarzinom

8160/3

Gemischtes Leberzell- und Gallengangskarzinom

Hepatocholangiokarzinom

8180/3

Kombiniertes hepatozelluläres Karzinom und Cholangiokarzinom

Hepatocholangiokarzinom

8180/3

Mischtumor, maligner

Karzinosarkom

8980/3

Onkozytäres hepatozelluläres Karzinom

Fibrolamelläres hepatozelluläres Karzinom

8171/3

Sarkom, undifferenziertes

Embryonales Sarkom

8991/3

Grading

Für das HCC werden mehrere Grading-Systeme verwendet. Nach der aktuellen WHO-Klassifikation (Hamilton u. Aaltonen 2000) ist beim HCC eine Unterteilung in 3 Grade vorgesehen (⊡ Tab. I.3.5.) Finden sich in einem Tumor unterschiedliche Differenzierungsgrade, so sollen alle vorkommenden Grade angeführt werden, wobei am besten die prozentualen Anteile dokumentiert werden. In der 6. Auflage der TNM-Klassifikation (UICC 2002) wird für das HCC das Grading-System von Edmondson u. Steiner (1954) empfohlen: ▬ G1: hochdifferenzierter Tumor, bestehend aus Tumorzellen, die schwer von denen eines hepatozellulären Adenoms zu unterscheiden sind;

I-3

19 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing und Grading)

⊡ Tab. I.3.5. Definitionen des WHO-Grading (Hamilton und Aaltonen 2000). Grad

Definition

Anmerkungen

G1 (gut differenziert)

Minimale Zellatypien und minimal erhöhte Kern-Plasma-Relation, Wachstum in schmalen Trabekeln und häufig pseudoglanduläre oder azinäre Strukturen, häufig Verfettung

Am häufigsten bei Tumoren <2 cm, selten in größeren Tumoren und dann meist nur in der Peripherie

G2 (mäßig differenziert)

Tumorzellen in 3 oder mehr Zellen breiten Trabekeln, häufig auch pseudoglanduläre Strukturen; in diesen häufig Galle oder eiweißreiche Flüssigkeit; Zytoplasma reichlich, eosinophil, Kerne rund mit deutlichen Vakuolen

Am häufigsten bei Tumoren >3 cm

G3 (schlecht differenziert)

Erhöhte Kern-Plasma-Relation, häufig pleomorphe Zellen, einschließlich Riesenzellen, überwiegend solides Wachstum ohne deutliche sinusoidähnliche Räume

Selten in niedrigen T-Kategorien

▬ G2: Tumorzellen ähnlich normalen Hepatozyten, aber die Kerne sind größer und zeigen einen höheren Chromatingehalt, häufig findet sich eine azinäre Anordnung; ▬ G3: Kerne gewöhnlich größer und chromatinreicher als bei G2, nehmen den größeren Teil der Zelle ein, Gallebildung selten, azinäre Anordnung seltener als bei G2, häufiger Tumorriesenzellen; ▬ G4: schlecht differenzierter Tumor mit hyperchromatischen Kernen, die den Großteil der Zelle einnehmen, Trabekel schwer zu identifizieren, vielfach größere Zellmassen mit fehlender Kohärenz, Gallebildung extrem selten, spindelzellige und kleinzellige Areale können vorkommen. Bei unterschiedlichen Differenzierungsgraden wird der Tumor nach dem höchsten Grad eingeordnet. Zwischen Edmondson-Steiner-Grading und WHO ergibt sich folgende Korrelation: ▬ Edmondson-Steiner-Grad 1: WHO-Grad 1, ▬ Edmondson-Steiner-Grad 2: WHO-Grad 1, ▬ Edmondson-Steiner-Grad 3: WHO-Grad 2, ▬ Edmondson-Steiner-Grad 4: WHO-Grad 3.

20

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

Histologischer Prognoseindex für kurativ resezierte HCC (Lauwers et al. 2002) Das Kern-Grading unterscheidet 3 Grade, die wie folgt definiert sind: ▬ G1 (geringe Kernatypien): Kerne zeigen wenig Unterschiede in Größe und Gestalt, Kerne ziemlich ähnlich den Kernen benigner Hepatozyten, keine deutlichen Nukleolen, Chromatin gleichmäßig verteilt; ▬ G2 (mäßige Kernatypien): große Kerne mit geringer oder mäßiggradiger Polymorphie, fast immer deutliche große Nukleolen und Chromatinverplumpung; ▬ G3 (starke Kernatypien): Kerne mit ausgeprägter Polymorphie und deutlichen Nukleolen, häufig erhöhte Kerndichte, auch Fälle mit Riesenkernen oder vielkernigen Zellen werden als G3 klassifiziert. Bei unterschiedlichen Kerngraden erfolgt die Einstufung nach dem ungünstigsten Kerngrad. Die Häufigkeit der Kerngrade bei Lauwers al. (2002) betrug: G1 13%, G2 45%, G3 42%.

Grading des intrahepatischen Cholangiokarzinoms Für das intrahepatische Cholangiokarzinom (ICC) wird in der WHO-Klassifikation bei Adenokarzinomen ein dreistufiges Grading angegeben: ▬ G1 (gut differenziert): relativ uniforme Tubuli, z. T. tubulopapilläre Strukturen; ▬ G2 (mäßiggradig differenziert): mäßig unregelmäßige, z. T. verzweigte Tubuli mit kribriformen Arealen und/oder Strängen; ▬ G3 (schlecht differenziert): hochgradig unregelmäßige verzweigte tubuläre Strukturen mit ausgeprägter Kernpolymorphie sehr vielgestaltiger Zellen. Bei Vorkommen unterschiedlicher Differenzierungsgrade erfolgt die Einordnung nach dem ungünstigsten Grad. Für Hepatocholangiokarzinome und Hepatoblastome ist kein Grading vorgesehen, das undifferenzerte Karzinom wird als G4 eingestuft.

Japanisches Grading des HCC In der Klassifikation der japanischen Liver Cancer Study Group (1997) ist für das HCC ein vierstufiges Grading vorgesehen und sehr detailliert beschrieben

21 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing und Grading)

I-3

(Wuchsform, Zelldichte, Zelladhäsion, zytologische Kriterien wie Eosinophilie, Fettgehalt, Galleproduktion und Vorkommen von Riesenzellen werden berücksichtigt). Zwischen den 4 japanischen Graden und den 4 Graden des Systems von Edmondson u. Steiner (1954) bestehen dabei gewisse Differenzen. Es ergibt sich folgende Korrelation: ▬ gut differenziertes hepatozelluläres Karzinom: Edmondson-Steiner-Grad 1, WHO-Grad 1; ▬ mäßig differenziertes hepatozelluläres Karzinom: Edmondson-SteinerGrad 2, WHO-Grad 1; ▬ schlecht differenziertes hepatozelluläres Karzinom: Edmondson-SteinerGrad 3, WHO-Grad 2; ▬ undifferenziertes Karzinom: Edmondson-Steiner-Grad 4, WHO-Grad 3. Für andere histologische Typen der primären Leberkarzinome sieht die japanische Klassifikation kein Grading vor.

3.5

Dysplastische Läsionen der Leber und intraepitheliale Neoplasien der Gallengänge

Es gibt eine ganze Reihe von Läsionen, von denen man annimmt, dass sie Vorläufer von hepatozellulären Karzinomen sein könnten. Entsprechendes trifft für Cholangiokarzinome zu. Durch die Untersuchung von Leberresektaten und -explantaten mit oder ohne hepatozelluläres Karzinom hat sich unser Wissen über die Vorstufen erheblich erweitert. Die wichtigste Erkenntnis ist, dass hepatozelluläre Karzinome, die in einer Zirrhose entstehen, aus präkanzerösen Läsionen hervorgehen. In der WHO-Klassifikation (Hamilton u. Aaltonen 2000) werden epitheliale Abnormitäten beschrieben und darunter die Leberzelldysplasien, dysplastische Knoten (adenomatöse Hyperplasien) und Abnormitäten der Gallengänge zusammengefasst (⊡ Tab. I.3.1). Die Leberzelldysplasien (Leberzellveränderungen) werden in großzellige und kleinzellige unterteilt. Großzellige Dysplasien wurden in normalen Lebern in 1%, in Zirrhoselebern in 7%, in Lebern mit Zirrhose und HCC in 65% gefunden. Kleinzellige Dysplasien zeigen eine verschobene KernPlasma-Relation, wobei diese zwischen der normaler Hepatozyten und Leberzellkarzinomen liegt. Kleinzellige Dysplasieherde sind dabei eher rund

22

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

und im Vergleich zu den großzelligen Dysplasieherden relativ scharf gegen nicht dysplastisches Leberparenchym abgrenzt. Watanabe und Mitarbeiter (1983) äußerten die Vermutung, dass HCCs eher auf dem Boden kleinzelliger Dysplasien entstehen. Die Diskussion ist in diesem Punkt noch nicht abgeschlossen.

Adenomatöse Hyperplasie Die adenomatöse Hyperplasie (AH, dysplastischer Knoten) ist heute als präkanzerös anzusehende knotige Veränderung in der zirrhotischen Leber definiert (Hamilton und Aaltonen 2000). Die AH weist verdickte Leberzellbalken auf. Die Zelldichte ist vermehrt und die Zellen sind gering unregelmäßig angeordnet. Die AH misst mehr als 8–10 mm im Durchmesser und enthält Portalfelder. Offenkundig maligne Bezirke in einer adenomatösen Hyperplasie sollen nicht als atypische adenomatöse Hyperplasie bezeichnet werden. Vielmehr soll dann ein hepatozelluläres Karzinom mit direkt anschließender adenomatöser Hyperplasie diagnostiziert werden.

Biliäre intraepitheliale Neoplasie (Dysplasie) In der WHO-Klassifikation wird diese Neoplasie unter den Gallengangsabnormitäten geführt. Die biliäre intraepitheliale Neoplasie ist charakterisiert durch atypische Epithelzellen mit mehrlagigen Kernen und papillären Projektionen in das Lumen. Die atypischen Zellen zeigen eine verschobene Kern-Plasma-Relation, einen teilweisen Verlust der nukleären Polarität und eine Kernhyperchromasie. Die intraepithelialen Neoplasien werden in eine niedriggradige und eine hochgradige Form unterteilt.

3.6

Histologisches Regressions-Grading

Um die Effekte einer präoperativ durchgeführten Chemotherapie zu registrieren, wurde eine Klassifikation zur Erfassung der regressiven Veränderungen vorgeschlagen (Adachi et al. 1999): ▬ IA: komplette Nekrosen, ▬ IB: partielle Nekrosen, ▬ IC: keine Nekrosen.

23 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing und Grading)

I-3

In einer Übersichtsarbeit hat Fischer (2005) die morphologischen Veränderungen nach verschiedenen Therapiearten sorgfältig beschrieben, ohne allerdings ein quantitatives oder semiquantitatives Grading vorzuschlagen. Nach neoadjuvanter Therapie des HCC sind häufiger spindelzellige Areale zu sehen.

I-4 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Für hepatozelluläre Karzinome wird die anatomische Ausbreitung vor Therapie durch die TNM/pTNM-Klassifikation beschrieben. Sie wird auch angewendet bei intrahepatischen Cholangiokarzinomen und bei Hepatocholangiokarzinomen (UICC 2003). Für die intrahepatischen Cholangiokarzinome wurde die Wertigkeit der derzeitigen TNM-Klassifikation allerdings angezweifelt (Yamasaki 2003). Bisher gibt es noch keine international akzeptierten alternativen Klassifikationssysteme für Cholangiokarzinome. Die 6. Auflage (UICC 2002) enthält gegenüber der 5. Auflage (UICC 1997) wichtige Änderungen. Im TNM Supplement wird empfohlen, einen Vorschlag aus Japan für die Klassifikation von hepatozellulären Karzinomen bei Kindern und Jugendlichen zu testen. Schweinitz und Mitarbeiter (1997) haben die Anwendung der TNM-Klassifikation auch beim Hepatoblastom empfohlen. Bei malignen Tumoren der Leber, bei denen die TNM-Klassifikation nicht anwendbar ist (z. B. Gallengangszystadenokarzinom, undifferenziertes Karzinom, nichtepitheliale Tumoren u. a.) wird die anatomische Ausbreitung vor Therapie in 4 Kategorien beschrieben (Dudeck et al. 1999): 1. in situ (nichtinvasiv, intraepithelial), 2. lokalisiert: begrenzt auf das Ursprungsorgan, 3. regionär: Metastasierung in regionäre Lymphknoten und/oder direkte kontinuierliche Ausbreitung auf die Nachbarschaft, 4. Fernmetastasen (einschließlich Metastasen in nichtregionären Lymphknoten).

I

26

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

4.1

TNM/pTNM-Klassifikation für Karzinome der Leber

T/pT-Klassifikation, 6. Auflage (p)T1: solitärer Tumor ohne Gefäßinvasion (p)T2: solitärer Tumor mit Gefäßinvasion oder multiple Tumoren, keiner mehr als 5 cm in größter Ausdehnung (p)T3: multiple Tumoren mehr als 5 cm in größter Ausdehnung oder Tumoren mit Befall eines größeren Astes der V. portae oder Vv. hepaticae (p)T4: Tumor(en) mit direkter Invasion von Nachbarorganen, ausgenommen Gallenblase, oder Tumor(en) mit Perforation des viszeralen Peritoneums

Erfordernisse für pT Histologische Untersuchung des Primärtumors ohne makroskopisch erkennbaren Tumor an sämtlichen chirurgischen Resektionsflächen (mit oder ohne mikroskopischen Befall der Resektionsflächen) oder histologischer Nachweis einer Invasion von Nachbarorgan(en), ausgenommen Gallenblase, oder Nachweis einer Perforation des viszeralen Peritoneums (pT4). Weitere Erläuterungen zur T/pT-Klassifikation siehe Anhang.

Erläuterungen Der Begriff »Multiplizität« umfasst multiple Tumorknoten, die sowohl multiplen unabhängigen Primärtumoren entsprechen können als auch Metastasen eines einzigen Primärtumors in der Leber. Eine »Gefäßinvasion« wird klinisch durch bildgebende Verfahren diagnostiziert. Bei der pathohistologischen Untersuchung umfasst dieser Begriff sowohl eine makroskopisch als auch eine mikroskopisch nachgewiesene Gefäßinvasion, eingeschlossen eine Invasion nur der Adventitia größerer Gefäßäste. Als »größere Gefäßäste« werden die rechten und linken Äste der Portalvenen und Lebervenen definiert, nicht jedoch die Segmentäste oder Subsegmentäste. Die Invasion der rechten, linken und der (nicht immer vorhandenen) intermediären Äste der A. hepatica wird ebenso als Invasion größerer Gefäßäste klassifiziert.

27 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie

I-4

N/pN-Klassifikation (p)NX: regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden (p)N0: keine regionären Lymphknotenmetastasen (p)N1: regionäre Lymphknotenmetastasen

Erfordernisse für pN ▬ pN0: histologische Untersuchung von üblicherweise 3 oder mehr regionären Lymphknoten, ▬ pN1: histologische Bestätigung von Metastasen in einem regionären Lymphknoten. Wenn weniger als 3, aber mindestens 1 regionärer Lymphknoten untersucht werden und diese(r) tumorfrei ist bzw. sind, ist dem Befund pN0 in Klammern die Zahl befallener und untersuchter Lymphknoten zuzusetzen, um die Verlässlichkeit der pN-Klassifikation anzuzeigen, z. B. pN0 (0/2). Erläuterungen zur N/pN-Klassifikation finden sich im Anhang.

M/pM-Klassifikation (p)MX: Fernmetastasen können nicht beurteilt werden (p)M0: keine Fernmetastasen (p)M1: Fernmetastasen Optionale Ramifikation: M1a: Metastasen nur in regionären Lymphknoten M1b: Metastasen in inneren Organen (ausgenommen Metastasen der Pleura und des Peritoneums) M1c: Metastasen der Pleura und/oder des Peritoneums

Erfordernisse für pM1 Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastasen. Erläuterungen finden sich im Anhang.

28

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation (6. Aufl.) Die Angaben zu den durch einen seitlichen Strich gekennzeichneten Zeilen beziehen sich auf fakultative Ramifikationen. Primärtumor

TNM

pTNM

● Primärtumor kann nicht beurteilt

● TX werden ● Kein Anhalt für Primärtumor ● T0 ● Direkte Invasion von Nachbarorganen ● T4 außer Gallenblase oder Perforation des viszeralen Peritoneums ● Keine direkte Invasion von Nachbar● T3 organen (außer Gallenblase) und keine Perforation des viszeralen Peritoneums, Befall größerer Gefäße (2) ● Weder direkte Invasion von Nachbarorganen (außer Gallenblase) noch Perforation des viszeralen Peritoneums noch Befall größerer Gefäße (2)

● pT0 ● pT4

(1) ● pT3

Solitärer Tumor

Multiple Tumoren

Gefäßinvasion (3)

Größe (4)

Nein

Ramifikation von (p)T4

● pTX

Ja

< 5 cm

> 5 cm

O T1

O T2

O T3

O pT1

O pT2

O pT3

Direkte Invasion von Nachbarorganen außer Gallenblase Perforation des viszeralen Peritoneums Beides zutreffend

● T4a

● T4a

● T4b ● T4c

● pT4b ● pT4c

I-4

29 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Als größere Gefäße gelten rechter und linker Ast von V. portae und V. hepatica sowie rechter, linker und (nicht immer ausgebildeter) intermediärer Ast der A. hepatica propria. Hier wird nur die Invasion segmentaler und subsegmentaler Gefäße erfasst.Bei multiplen Tumoren ist bezüglich der Größe der größte Tumor maßgeblich. Regionäre ● Regionäre Lymphknoten können nicht Lymphbeurteilt werden knoten ● Keine regionären Lymphknotenmeta-

Fernmetastasen

stasen ● Regionäre Lymphknotenmetastasen ● Fernmetastasen können nicht beurteilt werden ● Keine Fernmetastasen ● Fernmetastasen ● Ausschließlich zytologisch positive Befunde an Peritonealspülflüssigkeit (ohne klinisch oder pathologisch erkennbare Fernmetastasen) ● Metastasen nur in nichtregioären Lymphknoten ● Fernmetastasen in anderen Lokalisationen ausgenommen Peritoneum und Pleura ● Peritoneal- und/oder Pleurametastasen TNM:

Gesamt-M

● NX

● pNX

● N0

● pN0

● N1 ● MX

● pN1 ● pMX

● M0 ● pM0 ● M1 ● pM1 ● M1cy+

● M1a

● pM1a

● M1b

● pM1b

● M1c

● pM1c

T _____ N _____ M _____ pT ____ pN ____ pM ____

● Gesamt- M X

● Gesamt-M0

● Gesamt-M1

30

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

Klinische Stadiengruppierung ⊡ Tab. I.4.1. Klinische Stadiengruppierung, 6. Auflage (UICC 2002). T

M0

M1

N0

N1

T1

I

IIIC

IV

T2

II

IIIC

IV

T3

IIIA

IIIC

IV

T4

IIIB

IIIC

IV

Wenn T0 oder TX: ▬ sofern M1: Stadium IV, ▬ sofern M0N1: Stadium IIIC, ▬ sonst: Stadium unbestimmt; wenn MX: ▬ sofern T1N0: Stadium I (bei pT1 sind Fern- und regionäre Lymphknotenmetastasen sehr selten), ▬ sonst: Stadium unbestimmt; wenn NX: ▬ sofern M1: Stadium IV, ▬ sofern T1M0 oder T1MX: Stadium I*, ▬ sonst: Stadium unbestimmt. * Bei pT1 Fern- und regionäre Lymphknotenmetastasen sehr selten.

Definitive Stadiengruppierung Für die definitive Stadiengruppierung sind bezüglich Primärtumor und regionäre Lymphknoten pT und pN maßgebend. Nur wenn pTX bzw. pNX vorliegt, wird die klinische T- bzw. N-Kategorie für die definitive Stadiengruppierung herangezogen. Bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestellten M-Kategorie und der pathologischen pM-Kategorie ist im Einzelfall jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie für die Gesamtbeurteilung (Gesamt-M) bei der Stadiengruppierung maßgeblich ist (weitere Erläuterungen siehe Anhang). Wenn pTX und TX oder pTX und T0 oder pT0: ▬ sofern Gesamt-M1: Stadium IV, ▬ sonst: Stadium unbestimmt;

I-4

31 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie

⊡ Tab. I.4.2. Definitive Stadiengruppierung, 6. Auflage. T

Gesamt-M0

Gesamt-M1

pN0

pN1

pT1

I

IIIC

IV

pT2

II

IIIC

IV

pT3

IIIA

IIIC

IV

pT4

IIIB

IIIC

IV

wenn Gesamt-MX: ▬ sofern pT1(p)N0: Stadium I*, ▬ sonst: Stadium unbestimmt; wenn pNX und NX: ▬ sofern Gesamt-M1: Stadium IV, ▬ sofern pT1 Gesamt-M0: Stadium I (bei pT1 sind Fern- und regionäre Lymphknotenmetastasen sehr selten); ▬ sonst: Stadium unbestimmt. * Bei pT1 Fern- und regionäre Lymphknotenmetastasen sehr selten.

Änderungen der 6. Auflage von TNM gegenüber der 5. Auflage ⊡ Tab. I.4.3. Konversionsliste der T-Kategorien von 5. zu 6. Auflage. 5. Auflage (UICC 1997)

6. Auflage (UICC 2002)

(p)T1

(p)T1

(p)T2

(p)T3

(p)T4

wenn solitärer Knoten >2 cm und ohne Gefäßinvasion

(p)T1

sonst

(p)T2

wenn solitärer Tumor >2 cm mit Gefäßinvasion

(p)T2

wenn multiple Knoten ≤5 cm in einem Lappen

(p)T2

sonst

(p)T3

wenn solitärer Knoten ≤5 cm

(p)T2

wenn solitärer Knoten >5 cm

(p)T3

sonst

(p)T4

(p)N

identisch

(p)M

identisch

32

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

⊡ Tab. I.4.4. Konversionsliste der Stadien von 5. zu 6. Auflage. 5. Auflage (UICC 1997)

6. Auflage (UICC 2002)

Stadium I

Stadium I

Stadium II

Stadium III

Wenn solitärer Knoten >2 cm, ohne Gefäßinvasion

Stadium I

sonst

Stadium II

wenn solitärer Knoten mit Gefäßinvasion

Stadium II

wenn multiple Knoten ≤5 cm in einem Leberlappen

Stadium II

sonst

Stadium IIIA

Stadium IIIB Stadium IVA

Stadium IIIC wenn multiple Knoten <5 cm und (p)N0

Stadium II

wenn multiple Knoten >5 cm und (p)N0

Stadium IIIA

wenn (p)T4 und (p)N0

Stadium IIIB

wenn (p)N1

Stadium IIIC

Stadium IVB

Stadium IV

Varotti et al. (2005) zeigten, dass mit der neuen TNM-Klassifikation von 2002 eine genaue Stratifikation der Patienten erreichbar war, sowohl einfacher als in der vorhergehenden Auflage als auch zuverlässiger im Hinblick auf die Prognoseabschätzung von Patienten mit resezierten HCCs.

Stadiengruppierung nach Marsh et al. Eine amerikanische Arbeitsgruppe (Marsh et al. 2000) hat die Stadiengruppierung der UICC entsprechend ihrer eigenen Ergebnisse modifiziert. Die Kriterien, bezogen auf die einzelnen Stadien, sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

I-4

33 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie

⊡ Tab. I.4.5. Stadiengruppierung nach Marsh et al. (2000). Stadium

Gefäßinvasion

Lappenbefall

Tumorgröße

Lymphknotenstatus

Fernmetastasen

I

Keine

Unilobär

Jede

N0

M0

I

Keine

Bilobär

≤2 cm

N0

M0

I

Mikroskopisch

Uni-/bilobulär

≤2 cm

N0

M0

II

Mikroskopisch

Unilobär

>2 cm

N0

M0

IIIA

Keine

Bilobär

>2 cm

N0

M0

IIIB

Mikroskopisch

Bilobär

>2 cm

N0

M0

IVA

Makroskopisch

Uni-/bilobulär

Jede

N0

M0

IVB

Mikroskopisch/ makroskopisch

Uni-/bilobulär

Jede

N1

M1

IVB

–

–

–

N1

M0

IVB

–

–

–

N0

M1

⊡ Tab. I.4.6. Stadium nach Marsh et al. (2000) und die tumorfreie Überlebenszeiten. Stadium

Tumorfreie Überlebenszeiten (Monate)

I

190,9

II

127,7

IIIA

69,1

IIIB

37,5

IVA

16,4

IVB

5,3

I

34

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

4.2

Japanische Klassifikation von Lymphknotenund Fernmetastasen

In der Klassifikation der Liver Cancer Staging Group of Japan (1997) werden die regionären Lymphknoten für den rechten Leberlappen in gleicher Weise wie von der UICC (2002, 2005) definiert. Jedoch gelten bei Tumoren des linken Leberlappens im Gegensatz zur UICC auch Lymphknoten rechts und links an der Kardia sowie an der kleinen Kurvatur des Magens als regionär. Dadurch können bei Tumoren des linken Leberlappens zwischen der japanischen TNM-Klassifikation und Stadiengruppierung und jener der UICC Unterschiede bestehen. Japanische N-Klassifikation (Liver Cancer Study Group of Japan 1997): ▬ N0: Keine Lymphknotenmetastasen, ▬ N1: Metastasen in Lymphknoten der Gruppe 1, ▬ N2: Metastasen in Lymphknoten der Gruppe 2, ▬ N3: Metastasen in Lymphknoten der Gruppe 3. Gruppierung der regionären Lymphknoten: ▬ Rechter Lappen: – Gruppe 1 (N1): 12, – Gruppe 2 (N2): 7, 8, 9, 13, – Gruppe 3 (N3): 16, etc. (Lymphknoten distal der Gruppe 2); ▬ Linker Lappen: – Gruppe 1 (N1): 1, 2, 3, 12, – Gruppe 2 (N2): 7, 8, 9, 13, – Gruppe 3 (N3): 16 etc. (Lymphknoten distal der Gruppe 2). Falls Lymphknoten an der Kardia rechts oder links oder an der kleinen Kurvatur des Magens befallen sind, sonst jedoch keine Lymphknoten außer jenen des Leberhilus oder des Lig. hepatoduodenale und keine Fernorgane Metastasen zeigen, bestehen folgende Unterschiede zwischen japanischer Klassifikation und UICC: ▬ Japanische Klassifikation: – (p)N1/(p)M0

▼

35 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie

I-4

– wenn (p)T1–3: Stadium IIIB – wenn (p) T4: Stadium IVA ▬ UICC 5. Auflage 1997: – (p)M1: Stadium IVB ▬ UICC 6. Auflage 2002: – (p)M1: Stadium IV In allen anderen Situationen bestehen keine Unterschiede zwischen japanischer Klassifikation und UICC.

Die pathologische Klassifikation wird durch Kleinbuchstaben gekennzeichnet (n0, n1, n2, n3 bzw. m0, m1).

Klassifikation der Lymphknotendissektion nach japanischer Studiengruppe Das Ausmass der Lymphknotendissektion wird nach der Klassifikation der japanischen Studiengruppe (1997) folgendermaßen eingeteilt: ▬ D0: keine oder inkomplette Dissektion von Gruppe 1, ▬ D1: Dissektion aller Gruppe-1-Lymphknoten, ▬ D2: Dissektion aller Gruppe-1- und -2-Lymphknoten. Ausnahme: Bei Tumoren des linken Leberlappens kann die Dissektion der Lymphknoten an der Kardia links (Station 2) unterbleiben, wenn diese makroskopisch nicht tumorbefallen erscheinen.

4.3

Vereinfachte T-Klassifikation und Stadienbestimmung nach Vauthey et al.

Von Vauthey und Mitarbeitern (2002) wurde für das HCC nach kurativer Resektion eine vereinfachte Stadiengruppierung entwickelt, die auf einer vereinfachten sT-(simplified T)Klassifikation beruht: ▬ sT1: solitärer Tumor ohne Gefäßinvasion, ▬ sT2: solitärer Tumor mit Gefäßinvasion oder multiple Tumoren, keiner größer als 5 cm,

36

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

▬ sT3: multiple Tumoren, wenigstens einer größer als 5 cm, oder Tumor(en) mit Invasion der Hauptäste von V. portae oder Vv hepaticae. Die vorgeschlagene Stadiengruppierung unterscheidet die Stadien I, II, IIIA, IIIB und IV. Die N- und M-Klassifikation entspricht jener der UICC: ▬ Stadium I: sT1, N0, M0, ▬ Stadium II: sT2, N0, M0, ▬ Stadium IIIA: sT3, N0, M0, ▬ Stadium IIIB: jedes sT, N1, M0, ▬ Stadium IV: jedes sT, jedes N, M1. Zusätzlich zu dieser Stadiengruppierung soll bei jedem Stadium eine Fibroseklassifikation vorgenommen werden, die auf dem Score nach Ishak et al. (1995) beruht: ▬ F0 (keine oder mäßige Fibrose): Ishak-Score 0–4, ▬ F1 (schwere Fibrose oder Zirrhose): Ishak-Score 5–6. Die prognostische Aussagekraft dieser vereinfachten Stadiengruppierung mit zusätzlicher F-Klassifikation zeigt ⊡ Tab. I.4.7. ⊡ Tab. I.4.7. Prognose des HCC nach kurativer Resektion in Abhängigkeit von der vereinfachten Stadiengruppierung mit zusätzlicher F-Klassifikation (nach Vauthey et al. 2002). Stadium/ F-Klassifikation

n

5-Jahres-Überlebensrate (Gesamtüberleben [%])

Mediane Überlebenszeit (Monate)

I, jedes F

203

551

67

90

642

87

F1

103

44

2

58

II, jedes F

195

371

46

F0

96

462

51

F1

99

302

37

116

15

1

15

69

173

19

47

3

11

F0

III, jedes F F0 F1 IV

9 0

94

Statistisch signifikante Unterschiede: 1 p<0,001, 2 p=0,01, 3 p=0,05, 4 Daten von Fong et al. (1999)

I-4

37 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Vereinfachtes pathologisches Staging-System für intrahepatische Cholangiokarzinome (Okabayashi et al. 2001)

4.4

Von Okabayashi und Mitarbeitern (2001) wurden bezüglich pT nur 3 Kategorien unterschieden: ▬ pT1: solitärer Tumor ohne Gefäßinvasion, ▬ pT2: solitärer Tumor mit Gefäßinvasion, ▬ pT3: multiple Tumoren (mit oder ohne Gefäßinvasion). Die pN- und pM-Kategorien entsprechen jenen der UICC (1997, 2002). Stadiengruppierung und prognostische Daten hierzu zeigt ⊡ Tab. I.4.8. ⊡ Tab. I.4.8. Vereinfachtes pathologisches Staging-System (Okabayashi et al. 2001) und Überleben.

4.5

Stadiengruppierung

n

3-Jahres-Überlebensrate nach Resektion (%)

Mediane Überlebenszeit (Monate)

I

10

89

–

pT1pN0M0

II

pT2pN0M0

11

48

26,2

IIIA

pT3pN0M0

17

18

16,8

IIIB

Jedes pTpN1M0

32

7

11,2

IV

Jedes pT, jedes pN, M1

–

–

–

Das Problem der frühen Stadien des hepatozellulären Karzinoms

Aus der japanischen Literatur kommt der Begriff des kleinen HCC im frühen Stadium (small early-stage HCC, Ebara et al. 1986, Kondo et al. 1987, Ohto et al. 1992). Einige kleine HCCs zeigen die typischen Charakteristika eines HCC. Sie infiltrieren gelegentlich das Stroma. Eine Gefäßinvasion oder intrahepatische Metastasen sind extrem selten. In der japanischen Literatur werden diese Läsionen als lokal behandelbar bezeichnet. Die betroffenen Patienten sollen eine sehr gute Prognose haben. Im Gegensatz zu diesen klassischen HCCs gibt es einige Knoten, die kleiner als 1,5 cm sind und die eine unscharfe Begrenzung und eine gleichmäßige Anordnung von gut dif-

38

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

ferenzierten neoplastischen Zellen zeigen. Diese Tumoren wurden auch als Carcinoma in situ bezeichnet. Sie respektieren die ortständige Leberstruktur mit den Portalfeldern, werden portalvenös mit Blut versorgt und lassen die für das HCC typischen angiographischen Muster erkennen. Das Problem ist, dass diese Läsionen international nicht einheitlich definiert sind und davon auszugehen ist, dass in Japan einige Tumoren als HCC klassifiziert werden, die in der westlichen Welt noch als Dysplasie oder dysplastischer Knoten eingeordnet werden. Die kleinen HCCs sind als pT1 zu klassifizieren.

4.6

C-Faktor

Die klinische TNM-Klassifikation ist je nach angewendeten Untersuchungsmethoden unterschiedlich verlässlich. Dies kann durch Angabe des C-(Certainty-)Faktors dokumentiert werden. Die pTNM-Klassifikation entspricht stets C4. Autopsiebefunde werden durch C5 gekennzeichnet. ▬ Primärtumor: – Cl: klinische Untersuchung, Gastroduodenoskopie, – C2: perkutane Sonographie, CT, MRT, Laparoskopie, Biopsie, Zytologie, – C3: chirurgische Exploration, einschließlich Biopsie und Zytologie; ▬ Regionäre Lymphknoten: – C1: entfällt, – C2: perkutane Sonographie, endoluminale Sonographie, laparoskopische Sonographie, CT, MRT, – C3: chirurgische Exploration einschließlich Biopsie oder Zytologie; ▬ Fernmetastasen: – C1: klinische Untersuchung, Standardröntgenaufnahmen, – C2: Röntgenaufnahmen in speziellen Projektionen, Schichtaufnahmen, perkutane Sonographie, endoluminale Sonographie, CT, MRT, Angiographie, nuklearmedizinische Untersuchungen, Laparoskopie, Biopsie, Zytologie, – C3: chirurgische Exploration mit Biopsie und Zytologie.

I-5 Anatomische Ausbreitung nach Therapie/Residualtumor(R-)Klassifikation

Zur Beurteilung der anatomischen Ausbreitung nach Therapie wird die Residualtumorklassifikation angewandt (UICC 2002, 2003, 2005, Wittekind et al. 2002, Wittekind 2006a). Das Schwergewicht der histologischen Untersuchung liegt im Bereich der Resektionsfläche(n) der Leber. Eher selten wird die Resektionsfläche oder der Resektionsrand von zusätzlich untersuchten Nachbarorganen oder -strukturen (z. B. Resektionsfläche mit resezierten Zwerchfellanteilen) zu untersuchen sein. Ebenfalls selten wird die Untersuchung von Absetzungsrändern von mitresezierten Hilusstrukturen (Gallengang, V. portae, A. hepatica, Bindegewebe) notwendig, da derart ausgedehnte Tumoren in der Regel nicht mehr reseziert werden. Grundsätzlich sind etwaige makroskopisch auf Tumor verdächtige Stellen an den Resektionsrändern (vom Chirurgen markiert oder bei der Inspektion oder Palpation dem Pathologen auffallend) einzubetten. Im Übrigen werden nach Lamellierung des Tumors senkrecht zur Längsachse des Pankreas jene Scheiben eingebettet, in denen der Tumor am nächsten an die Resektionsfläche der Leber heranreicht. Nähere Erläuterungen zur R-Klassifikation finden sich im Anhang.

I-6 Japanische CurabilityKlassifikation

Nach den Klassifikationsregeln der Liver Cancer Study Group of Japan (1997) soll nach operativer Entfernung von Leberkarzinomen eine sog. CurabilityKlassifikation vorgenommen werden. Die Definitionen sind: ▬ Curability A1: R0, pT1, pN0 (japanische Definition), (p)M0 (japanische Definition), minimaler Sicherheitsabstand 10 mm oder mehr; ▬ Curability A2: a) R0, pT1, pN0 (japanische Definition), (p)M0 (japanische Definition), minimaler Sicherheitsabstand kleiner als 10 mm oder b) solitärer Tumor, >2 cm bis 5 cm, keine Gefäßinvasion, keine Invasion von Gallengängen, minimaler Sicherheitsabstand 10 mm oder mehr; ▬ Curability B: weder Kriterien von A1 oder A2 noch von C gegeben; ▬ Curability C: R1 oder R2 oder R0 mit Tumorthrombus in rechtem oder linkem Ast der V. portae oder im Stamm der rechten, intermediären oder linken V. hepatica oder in V. cava inferior oder Befall der intrahepatischen Gallengänge bis zum Hilus.

I-7 Klinische Klassifikationen assoziierter Lebererkrankungen

Child-Pugh-Klassifikation Von Child (1954) wurde für Patienten mit Leberzirrhose eine Klassifikation angegeben, die Kriterien für die Langzeitprognose zusammenfasst und für die Indikation zur Resektion bei Tumoren in zirrhotischer Leber von Bedeutung ist. Es sind mehrere Modifikationen in Gebrauch, von denen 2 zur wahlweisen Verwendung angeführt sind (⊡ Tab. I.7.1. und I.7.2.). ⊡ Tab. I.7.1. Child-Pugh-Klassifikation in der Formulierung von Wahlländer und Beuers (1990). Befund

1 Punkt

2 Punkte

3 Punkte

Albumin (g %)

>3,5

2,8–3,5

<2,8

Bilirubin (mg %)

<2,0

2,0–3,0

>3,0

Quick (%)

>70

40–70

<40

Aszites

0

±/++

+++

Enzephalopathie

0

I–II

II–IV

Addition der Punkte: ▬ Child-Pugh A: 5–6 Punkte, ▬ Child-Pugh B: 7–9 Punkte, ▬ Child-Pugh C: 10–12 Punkte.

44

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

⊡ Tab. I.7.2. Child-Pugh-Klassifikation in der Modifikation des Heinz-Kalk-Krankenhauses, Bad Kissingen (nach Paquet et al. 1993). Befund

1 Punkt

2 Punkte

3 Punkte

Ernährungszustand

Sehr gut

Gut

Schlecht

Aszites

Keiner

Leicht kontrolierbar

Massiv, schwer therapierbar

Enzephalopathie

Keine

I und II

III und IV

Serumbilirubin (mg/100 ml)

<2,0

2,0–3,0

>3,0

Serumalbumin (g/100 ml)

>3,5

3,0–3,5

<3,0

Quickwert (%)

>75

50–75

<50

Addition der Punkte: ▬ Child-Pugh A: 6–8 Punkte, ▬ Child-Pugh B: 9–11 Punkte, ▬ Child-Pugh C: 12 oder mehr Punkte.

Klinisches Staging der Liver Cancer Study Group of Japan Die Liver Cancer Study Group of Japan hat (1997) ein »klinisches Staging« zur Beurteilung der Schwere assoziierter Lebererkrankungen vorgeschlagen. Die Einordnung erfolgt nach dem höchsten Grad, der von einem der 5 Parameter erreicht wird (⊡ Tab. I.7.3). ⊡ Tab. I.7.3. Klinisches Staging der Liver Cancer Study Group of Japan (1997). Befund

Stadium I

Stadium II

Stadium III

Aszites

nein

beeinflussbar

unbeeinflussbar

Serumbilirubin (mg/dl)

<2,0

2,0–3,0

>3,0

Serumalbumin (g/dl)

>3,5

3,0–3,5

<3,0

ICG R15 (%)

<15

15–40

>40

Prothrombinzeit (%)

>80

50–80

<50

ICG=Indocyaningrün-Test, R15

I-8 Multimodale klinische Prognosemodelle bei HCC

Klinische Stadieneinteilung nach Okuda et al. Die klinische Stadieneinteilung nach Okuda und Mitarbeitern (1985), die Ausmaß des Leberbefalls und funktionelle Parameter berücksichtigt, ist für die Prognose und die Beeinflussbarkeit durch Therapie von Bedeutung. Die medianen Überlebenszeiten betragen für Stadium I 11 Monate, für Stadium II 3 Monate und für Stadium III nur 1 Monat. Die Einjahresüberlebensraten liegen bei 40–50%, 15–20% und 3%. Je 1 Punkt, wenn: ▬ Leberbefall mehr als 50%, ▬ Aszites vorhanden, ▬ Bilirubin >3 mg/dl, ▬ Albumin <3 g/dl. Die Stadieneinteilung ist folgendermaßen definiert: ▬ 0 Punkte: Stadium I, ▬ 1–2 Punkte: Stadium II, ▬ 3–4 Punkte: Stadium III.

Tokyo-Score als neues Prognosemodell für frühe Stadien des HCC Während hepatozelluläre Karzinome bis vor einiger Zeit in der Regel erst in einem relativ fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wurden, hat sich inzwischen durch bessere Bildgebungsverfahren und auch durch neue Therapiemöglichkeiten die Überlebenszeit der Patienten im Durchschnitt verlängert. Um dieser Tatsache Rechnung zu tragen, hat eine japanische For-

46

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

schergruppe den Tokyo-Score als neues Prognosemodell entwickelt (Tateishi et al. 2005). Der Tokyo-Score besteht aus nur 4 klinischen Parametern, die einfach bestimmt werden könne (⊡ Tab. I.8.1 und I.8.2). Beim Vergleich des Tokyo-Score mit dem ebenfalls in den letzten Jahren entwickelten CLIP- und dem BCLC-Score (s. u.) erwies sich der Tokyo-Score als valide, d. h. er zeigte sich dem CLIP-Score ebenbürtig und war dem BCLC-Score überlegen (Tateishi et al. 2005). Die Autoren wiesen darauf hin, dass der Tokyo-Score speziell für Patienten mit einem frühen Stadium des HCC entwickelt wurde, die entweder mittels perkutaner Ablation oder chirurgisch radikal behandelt werden. Für fortgeschrittene Stadien sei das System möglicherweise nicht adäquat.

⊡ Tab. I.8.1. Tokyo-Score (Tateishi et al. 2005). Score

0

1

2

Albumin (g/dl)

>3,5

2,8–3,5

<2,8

Bilirubin (mg/dl)

<1

1–2

>2

Tumorgröße (cm)

<2

2–5

>5

Anzahl der Tumoren

bis 3

>3

⊡ Tab. I.8.2. 5-Jahres-Überlebensraten in Abhängigkeit von den Punktzahlen des Tokyo-Scores (Tateishi et al. 2005). Punkte

5-Jahres-Überlebensrate (%)

0

78,7

1

62,1

2

40,0

3

27,7

4–6

14,3

I-8

47 Kapitel 8 · Multimodale klinische Prognosemodelle

CLIP-SCORE (Cancer of the Liver Italian Program) In Italien wurde für die klinische prognostische Beurteilung von Patienten mit HCC ein Score entwickelt (CLIP Investigators 1998, Farinati et al. 2000), der die Child-Pugh-Klassifikation, klinisch beurteilten Leberbefall und Zahl der Tumoren, AFP und Portalvenenthrombose berücksichtigt (⊡ Tab. I.8.3 und I.8.4). ⊡ Tab. I.8.3. Befunde und Punktesystem im CLIP-Score. Die Punktezahl beträgt minmal 0 und maximal 6. Berücksichtigte Befunde Child-Pugh-Klassifikation

Tumorausbreitung (klinisch)

AFP (ng/ml)

Portalvenenthrombose (Stamm und/ oder rechter oder linker Hauptast)

Punkte A

0

B

1

C

2

≤50% Leberbefall, solitärer Tumor

0

≤50% Leberbefall, multiple Tumoren

1

>50% Leberbefall

2

<400

0

≥400

1

Nein

0

Ja

1

⊡ Tab. I.8.4. Prognostische Aussagekraft bei Therapie jeder Art (Farinati et al. 2000). Score

N

3-Jahres-Überlebensrate (%)

5-Jahres-Überlebensrate (%)

Mediane Überlebenszeit (Monate)

0

38

75

23

31

1

57

68

30

27

2

33

32

14

13

3

17

22

–

8

4

6

–

–

2

5

3

–

–

2

48

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

Klinische Risikogruppen nach Chevret et al. Die prognostische Klassifikation von Chevret et al. (1999) berücksichtigt 5 klinisch bestimmbare Faktoren, aufgrund derer dann zwischen 3 Risikogruppen unterschieden wird (⊡ Tab. I.8.5 und I.8.6). ⊡ Tab. I.8.5. Faktoren und Punkte-System des Chevret-Score. Es sind 0–11 Punkte möglich. Berücksichtigte Faktoren

Punkte

Karnofsky-Index (%)

Serumbilirubin (μmol/l)

Alkalische Phosphatase: Vielfaches des oberen Grenzwertes AFP (μg/l)

Sonographisch bestimmte Portalobstruktion

≥80

0

<80

3

<50

0

≥50

3

<2

0

≥2

2

<35

0

≥35

2

Nein

0

Ja

1

⊡ Tab. I.8.6. Risikogruppen und Punktesystem des Chevret-Scores und 1-Jahres Gesamtüberlebensrate. Risikogruppe

Punktezahl

N

1-Jahres-Gesamtüberlebensrate (%) 1

Low risk

0

127

70–80

Intermediate risk

1–5

354

30–35

High risk

6–11

280

4–7

1 Werte

von 2 verschiedenen Kollektionen

49 Kapitel 8 · Multimodale klinische Prognosemodelle

I-8

Klinische BCLC-Staging-Klassifikation (Llovet et al. 1999) Von der Barcelona Clinic Liver Cancer Gruppe (BCLC) wurde eine klinische Staging-Klassifikation für das HCC vorgeschlagen (Llovet et al. 1999). Diese Stadien (A bis D) sollen in erster Linie der Wahl der Therapie dienen. Berücksichtigt werden Performance-Status (ECOG), klinisch bestimmte Tumorausbreitung (Zahl und Größe der Tumoren, Gefäßinvasion, extrahepatische Ausbreitung), Okuda-Stadien, Portalhypertonie, Serumbilirubin und ChildPugh-Klassifikation. ⊡ Tab. I.8.7. zeigt die Zuordnung zu den Stadien. ⊡ Tab. I.8.7. Stadien der BCLC-Staging-Klassifikation. Stage D (end stage)

▬ Child-Pugh C ▬ Okuda III oder ECOG 3–4

Stage C (advanced stage)

▬ Child-Pugh A oder B ▬ Okuda I oder II ▬ ECOG 1–2 oder vaskuläre Invasion oder extrahepatische Ausbreitung

Stage B (intermediate)

▬ ▬ ▬ ▬

Stage A (early)

▬ ECOG 0

▬ A4

▬ Child-Pugh A oder B, Okuda I oder II, 2 oder 3 Knoten <3 cm

▬ A1–3

▬ Okuda I, solitärer Knoten

▬ A1

▬ wenn keine portale Hypertension und Bilirubin normal

▬ A2

▬ wenn portale Hypertension und Bilirubin normal

▬ A3

▬ wenn portale Hypertension und Bilirubin pathologisch

Child-Pugh A oder B Okuda I oder II ECOG 0 Multiple Tumorknoten, wenigstens einer ≥3 cm

In ⊡ Tab. I.8.8. sind die Therapieoptionen in Abhängigkeit von den Stadien dargestellt. ▼

50

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

⊡ Tab. I.8.8. Therapie in Abhängigkeit von BCLC-Staging-Klassifikation (nach Llovet et al. 1999). Stadium

Therapieintention

A1 A2

1

Therapieoptionen Chirurgische Resektion

Radikal-kurativ

Chirurgische Resektion, evtl. Transplantation oder perkutane Verfahren1

A3

Lebertransplantation/perkutane Verfahren1

A4

Wie A3

B

Palliativ

Transarterielle Embolisation/Chemoembolisation

C

Palliativ

Neue Chemotherapeutika

D

Symptomatisch

Supportivtherapie

Perkutane Alkoholinjektion, Radiofrequenzablation

In einer retrospektiven Studie an 187 Patienten (43% Resektion, 20% perkutane Alkoholinjektion oder Radiofrequenzablation, 22% transarterielle Chemoembolisation und/oder Chemotherapie, 15% Supportivtherapie) erwies sich die BCLC-Staging-Klassifikation im Vergleich zu den Klassifikationen von Okuda et al. (1985) und Chevret et al. (1999) wie auch zum CLIP-Score und zum Chinese University Prognostic Index (CUPI) als bestes System zur Voraussage des Überlebens.

Prognoseindex der Chinesischen Universität Hong Kong (CUPI) Der Chinese University Prognostic Index (CUPI, Leung et al. 2002) wurde zur klinischen Beurteilung von Patienten mit HCC entwickelt und berücksichtigt neben dem TNM-Stadium (5. Auflage 1997) verschiedene klinische Befunde (⊡ Tab. I.8.9. und I.8.10.).

I-8

51 Kapitel 8 · Multimodale klinische Prognosemodelle

⊡ Tab. I.8.9. Prognoseindex der Chinesischen Universität Hong Kong. Berücksichtigte Befunde

Punkte

TNM-Stadium (5. Auflage)

I und II

–3

IIIA und IIIB

–1

IVA und IVB

0

Diagnose bei asymptomatischen Patienten

–4

Aszites

3

AFP ≥500 ng/ml

2

Gesamtbilirubin (mol/l)

Alkalische Phosphatase

<34

0

34–51

3

≥52

4

≥200 IU/l

3

Aus der Summe der Punkte ergibt sich folgendes Risiko: ▬ ≤1 Punkt: niedrig, ▬ 2–7 Punkte: intermediär, ▬ ≥8 Punkte: hoch.

⊡ Tab. 1.8.10. Prognostische Aussagekraft bei Therapie jeder Art (Leung et al. 2002). Risiko

N

3-MonatsÜberlebensrate (%)

1-JahresÜberlebensrate (%)

Mediane Überlebenszeit (Monate)

Niedrig

315

85,7

47,9

10,1

Intermediär

346

56,4

17,5

3,7

Hoch

118

20,2

4,8

1,4

I-9 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnose und Therapie

Grundsätzlich sind bei diagnostischen und therapeutischen Prozeduren die von der Deutschen Krebsgesellschaft veröffentlichten Leitlinien zu beachten (Deutsche Krebsgesellschaft 2004).

9.1

Screeningverfahren

Screeningverfahren zur Frühdiagnose von HCCs bei Risikopatienten (Leberzirrhose) sind Ultraschalluntersuchungen (z. T. mit bestimmten Kontrastmitteln) und die Bestimmung des AFP-Serumwertes, teilweise eine Kombination von beiden.

9.2

Prätherapeutische Diagnostik

Notwendige Untersuchungen ▬ Anamnese und klinische Untersuchung, einschließlich Festlegung des Child-Pugh-Status (Tokyo-Score bei niedrigen Stadien), ▬ Sonographie des Abdomens, ▬ Duplex-Sonographie der Leber (wegen möglicher Pfortaderthrombose).

Bei therapeutischen Konsequenzen ▬ Leberfunktion Maßgebend sind die im betreffenden Labor gültigen Normalwerte. Die Harnstoffsyntheserate ist nach Paquet et al. (1993) besonders bei Operation von Tumoren in zirrhotischen Lebern von Bedeutung.

54

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

Die Berechnung geschieht folgendermaßen (nach Paquet et al. 1993): PU=UUN×2,143×V+∆BUN×0,06×KG×F 2,8 PU: UUN: V: ∆BUN: KG: F: 2,8:

Harnstoffproduktion in g/24 h g Harnstoff-N/l Urin Urinvolumen (l/24 h) Differenz des Harnstoff-N im Blut zwischen Beginn und Ende der Urinsammelperiode Körpergewicht Faktor zur Ermittlung des Gesamtkörperwassers, 0,55 bei Frauen, 0,60 bei Männern Umrechnungsfaktor von mg/dl in mmol/1

Als »quantitative Leberfunktionstests« zur Beurteilung der Resektabilität kommen heute in erster Linie der Indiocyaningrün-(ICG-)Test, die Bestimmung der Galaktoseeliminationskapazität (GEK-Test), der Monoethylglycinxylidid-Test (MEGX-Test) und der Aminopyrin-Atemtest infrage. Um das Ausmaß der Tumorerkrankung präoperativ möglichst vollständig zu erfassen, ist die systematische Abklärung aller Symptome erforderlich: ▬ Spiral-Computertomographie des Abdomens oder MRT mit ultraschnellen Sequenzen (mit MRCP bei Veränderungen der Gallengänge oder Angio-MRT bei gefäßnaher Tumorlage oder Gefäßveränderungen, z. B. Pfortaderthrombose), ▬ Röntgenthorax in 2 Ebenen, ▬ Tumormarker (AFP, siehe Anmerkung 1), ▬ Hepatitisserologie.

Im Einzelfall nützliche Untersuchungen ▬ Laparoskopie zur Klärung von Peritonealmetastasen bei fraglicher Operationsindikation, ▬ Durchführung einer Peritoneallavage zur zytologischen Sicherung von Tumorzellen (falls eine Laparotomie ggf. nicht indiziert ist), ▬ Thorax-CT bei unklarem Röntgenbefund (nach Meinung anderer Autoren ist die CT-Untersuchung obligat),

55 Kapitel 9 · Klinische Anwendung: Algorithmen

I-9

▬ Gastroskopie/Koloskopie bei unklarer Abgrenzung gegenüber sekundären Lebertumoren, ▬ bei Lebertransplantationsindikation Knochenszintigraphie, Thorax- und Abdomen-CT.

Anmerkungen 1. Bei Patienten mit hepatozellulären Karzinomen ist der Tumormarker AFP in ca. 50–60% der Fälle erhöht, bei Patienten mit Cholangiokarzinomen der Leber ggf. CA19-9 und CEA. Besteht eine Cholestase, ist der CA19-9Wert häufig unspezifisch mäßiggradig erhöht. 2. Bei solitären Tumoren <5 cm und weniger als 3 Knoten ohne Gefäßinvasion ist eine extrahepatische Metastasierung extrem ungewöhnlich. Deshalb ist in diesen Fällen eine weitere umfassende Metastasensuche normalerweise nicht notwendig. 3. Die Positronenemissionstomographie (PET) kann zusätzliche Informationen zum Staging liefern, ihre Aussagefähigkeit zur Dignitätsbestimmung von Lebertumoren oder für die Differenzialdiagnose zwischen HCC und CC ist fraglich. 4. In speziellen Fällen ist der Einsatz weiterer diagnostischer Verfahren (z. B. Knochenszintigraphie, MRT des Gehirns) notwendig.

9.3

Prätherapeutische mikroskopische Diagnostik

Vor Einleitung einer Therapie ist die histologische Sicherung des Verdachts eines Leberkarzinoms in der Regel erforderlich. Die Materialgewinnung erfolgt vorzugsweise mit einer Nadelbiopsie (1,2 mm) oder bei entsprechender Erfahrung des Untersuchers mit histologischer oder zytologischer Auswertung durch eine Feinnadelbiopsie (≤1 mm). Bei folgenden Konstellationen kann auf eine mikroskopische Diagnosesicherung verzichtet werden: ▬ vor geplanter Operation (Resektion oder orthotope Lebertransplantation), ▬ bei mutmaßlichem Leberkarzinom, jedoch fehlender Option auf eine tumorspezifische Therapie, ▬ bei charakteristischen Befunden der bildgebenden Verfahren, ggf. in Kombination mit der AFP-Konstellation,

56

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

▬ bei Kindern zwischen 6 Monaten und 3 Jahren mit Lebertumor und AFP über 1 000 ng/ml kann auf eine bioptische Sicherung verzichtet werden (Schweinitz et al. 1997).

9.4

Therapien des HCC

Einleitung Das HCC wird typischerweise erst relativ spät im Verlauf diagnostiziert und bis auf wenige Ausnahmen ist die Prognose ungünstig. Potenziell kurative Therapieansätze sind die Tumorresektion und in ausgewählten Fällen die Lebertransplantation. Diese chirurgischen Verfahren kommen aber aufgrund meist fortgeschrittener Tumorstadien oder der Leberfunktion für einen Großteil der Patienten nicht infrage. Weitere nichtchirurgische Therapieverfahren können einzeln oder in Kombination in den verschiedenen Stadien der Erkrankung eingesetzt werden, um eine Verlängerung des (rezidivfreien) Überlebens und in wenigen Fällen auch eine Heilung zu erzielen (⊡ Abb. I.9.1. und ⊡ Tab. I.9.1, Greten et al. 2006). Die Wirksamkeit einer neoadjuvanten wie auch einer adjuvanten Therapie ist bisher nicht bewiesen, sie sollte klinischen Studien vorbehalten bleiben. Die Wirksamkeit der in ⊡ Tab. I.9.1. dargestellten lokalen und systemischen Verfahren wird noch kontrovers beurteilt. Standardverfahren gibt es derzeit nicht. Im Wesentlichen handelt es sich um Palliativmaßnahmen. Lokale Verfahren können bei Tumoren bis 3 cm gelegentlich auch kurative Wirkungen haben. Immer ist auf adäquate Schmerztherapie zu achten. Ein anderer Algorithmus umfasst einen breiteren Ansatz von diagnostischen und therapeutischen Verfahren (⊡ Abb. I.9.2.). Eine prospektive Validierung wurde von Cillo und Mitarbeitern (2006) vorgelegt, die die Überlegenheit des BCLC-Staging-Systems gegenüber anderen Systemen (z. B. Okuda, CLIP, JIS, AJCC-TNM) aufzeigte. Lokale und systemische Verfahren bei HCC sind: ▬ lokale Verfahren: – perkutane Äthanolinjektion (PEI), – transarterielle Chemoembolisation (TACE), – laserinduzierte Thermotherapie (LITT), – Radiofrequenz-Thermoablation (RFTA),

I-9

57 Kapitel 9 · Klinische Anwendung: Algorithmen

– Kryotherapie, – perkutane oder laparoskopische Mikrowellenkoagulation; ▬ systemische Therapie: – Chemotherapie (Adriamycin, 4-Epi-Doxorubicin, Mitoxantren, 5-Fluorouracil u. a.), – hormonelle Therapie (Tamoxifen, Octreotid).

Fernmetastasen? Nein

Ja

Allgemeine Operabilität? Ja

Nein

Resektion lokal im Gesunden mit 1 cm Sicherheitsabstand unter Berücksichtigung der funktionellen Parenchymreserve möglich? Nein Ja

Metastasen in regionären Lymphknoten Nein

Leberresektion

Siehe Tabelle I.9.1.

Ggf. Lebertransplantation

Ja Lokale Verfahren

Systemische Verfahren und/ oder lokale Verfahren Siehe Tabelle I.9.2.

⊡ Abb. I.9.1. Algorithmus zur Therapie des HCC (nach DKG 2004, Interdisziplinäre Leitlinien, nur für HCC in Zirrhose).

58

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

HCC

I Stadium 0 PST 0, Child-Pugh A

Stadium A–C Okuda 1–2, PST 0–2, Child-Pugh A–B

Sehr frühes Stadium (0), einzelner Knoten <2cm, Carcinoma in situ

Frühes Stadium (A), einzelner oder 3 Knoten <2 cm, PS 0

Intermediäres Stadium (B) multinodulär, PS 0

Stadium D Okuda 3, PST >2, Child-Pugh C

Fortgeschrittenes Stadium (C), Portalveneninvasion, N1, M1, PS 1–2

Terminales Stadium (D)

3 Knoten < 3 cm

Einzelner Knoten Portalvenendruck/ Bilirubin

Assoziierte Erkrankung

erhöht Normal Resektion

Nein Lebertransplantation CLT/LDLT

Kurative Behandlungsformen (30 %), 5-Jahres-Überleben: 50-70 %

Portalveneninvasion, N1, M1

Ja PAI/RF

Chemoembolisation

Neue Substanzen

Randomisierte kontrollierte Studien (50 %); 3-Jahres-Überleben: 20-40 %

Symptomatische Therapie (20 %) 1-Jahres-Überleben: 10-20 %

⊡ Abb. I.9.2. Staging nach BCLC und Behandlungsplan (Llovet et al. 1999).

Präoperative (neoadjuvante) Therapie Die Wirksamkeit neoadjuvanter Maßnahmen ist nicht belegt. Eine präoperative intraarterielle Chemoembolisation wird derzeit in Studien überprüft und sollte nur unter Studienbedingungen zur Anwendung kommen.

Operative Therapie mit kurativem Ziel Voraussetzung für die Planung einer kurativen Resektion ist der Ausschluss von: ▬ Pleura- oder Peritonealmetastasierung, ▬ breitflächiger Infiltration des Truncus coeliacus oder der A. mesenterica superior,

59 Kapitel 9 · Klinische Anwendung: Algorithmen

I-9

▬ breitflächigem Überschreiten der Organgrenzen durch den Tumor (T4) mit Infiltration der Mesenterien, des Zwerchfells, des Retroperitoneums oder der Bauchwand, ▬ Fernmetastasierung in andere Organe (Metastasenvorkommen in abnehmender Häufigkeit: Lunge, Knochen, Nebennieren, Gehirn, Haut u. a.), ▬ ausgedehnter Lymphknotenmetastasierung in nichtregionären Lymphknoten, insbesondere paraaortal und mediastinal sowie in Lymphknoten des Dünndarmmesenteriums. Eine umschriebene oder fragliche Infiltration von Nachbarorganen (Magen, Kolon, Bauchwand, Zwerchfell) oder großer Venen (V. mesenterica superior, Portalvene) kann eine Erweiterung der Resektion erforderlich machen, um eine R0-Resektion zu erreichen, und erfordert ggf. eine erweiterte Diagnostik. Die Eignung des Patienten für einen ausgedehnten operativen Eingriff muss hinsichtlich lokaler Risikofaktoren (Lerberzirrhose, portale Hypertension, Gerinnungsstörungen), allgemeiner Risikofaktoren (Narkosefähigkeit) und der postoperativen Compliance überprüft werden. Eine Übersicht zur Strategie bei Diagnostik und Therapie geben ⊡ Abb. I.9.1. und I.9.2. Das Risiko der operativen Therapie bei Patienten mit Lebertumoren ist auch von der Erfahrung des Operateurs und der Institution abhängig, was die Behandlung dieser Patienten in Zentren mit spezieller Erfahrung nahe legt. Eine kurative Therapie des hepatozellulären Karzinoms erfordert in der Regel dessen Resektion im Gesunden mit einem Mindestabstand zum Tumorrand von 1 cm. Zur Klärung der genauen Tumorlage, der Uni- oder Multifokalität und der Beziehung zu den großen Gefäßen ist eine intraoperative Ultraschalluntersuchung sinnvoll. Das operative Verfahren hängt davon ab, ob ein zirrhotischer Umbau vorliegt oder nicht. Bei hepatozellulärem Karzinom ohne assoziierte Zirrhose kommen abhängig von der Tumorgröße und -lage sowie der funktionellen Parenchymreserve anatomieorientierte Resektionen, periphere Resektion und Segmentresektionen oder Mehrsegmentektomien zur Anwendung. Ob im geeigneten Fall durch Bevorzugung ausgedehnter Resektionen (z. B. Hemihepatektomie) gegenüber parenchymerhaltenden Eingriffen (z. B. periphere Resektion) eine Prognoseverbesserung erreichbar ist, ist derzeit nicht geklärt. Eine Lymphadenektomie mit Dissektion am Lig. hepatoduodenale ist für das Staging nützlich, der therapeutische Wert ist bislang nicht belegt.

60

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

Das chirurgische Vorgehen beim hepatozellulären Karzinom mit Zirrhose ist abhängig vom Stadium der Zirrhose und des Tumors. Prospektive Untersuchungen zur Lebertransplantation bei hepatozellulärem Karzinom liegen nicht vor. Einige retrospektive Untersuchungen sprechen für günstige Ergebnisse nach Lebertransplantation in den Stadien UICC I und II (4. Auflage 1987 bzw. 1992, und 5. Auflage 1997). Für die Lebertransplantation werden unterschiedliche Auswahlkriterien angegeben, die sog. Mazzafero-Kriterien (Mazzafero et al. 1996): ▬ ≤65 Jahre, ▬ Child B oder C, bei Child A nur bei ungünstiger Tumorlage, ▬ Tumorgröße bei solitären Tumoren <5 cm oder bei 2 oder 3 Tumoren <3 cm, nur wenn Invasion größerer Gefäße ausgeschlossen ist. Bei Patienten, die diese Voraussetzungen erfüllen, bei denen aber allgemeine Kontraindikationen für eine Lebertransplantation vorliegen, ist das Risiko der Resektion gegen ein nicht operatives Vorgehen abzuwägen. Das Ausmaß der Resektion richtet sich nach der Lage und Größe des Tumors sowie der Leberparenchymreserve. Vor einer Lebertransplantation ist ein Verdacht auf extrahepatische Tumormanifestation, insbesondere im Bereich der regionären Lymphknoten, durch intraoperative Schnellschnittuntersuchung auszuschließen.

Art des operativen Vorgehens bei Leberresektion Die Resektionsgrenzen sollen in Abbildung I.13.1 (
Kap. I.13) eingetragen werden. Als »Atypische Resektion/Keilresektion« wird die Entfernung kleinerer peripher gelegener Leberbezirke bezeichnet, bei der auf den Segmentaufbau der Leber keine Rücksicht genommen wird. »Plurisegmentektomien« sind Resektionen von 2 oder mehr Segmenten, sofern sie nicht entsprechend den nachstehenden Definitionen als »anatomische Resektionen« zu bezeichnen sind. Hierbei kann zwischen Bi- oder Polysegmentektomien (Resektion von zusammenhängenden Segmenten) und multiplen Segmentektomien (Resektion von räumlich getrennten Segmenten) unterschieden werden. Für die als »anatomische Resektionen« zusammengefassten Operationen gibt es in der Literatur unterschiedliche Bezeichnungen, die in ⊡ Tab. I.9.1 synoptisch gegenübergestellt sind.

61 Kapitel 9 · Klinische Anwendung: Algorithmen

I-9

⊡ Tab. I.9.1. Bezeichnungen für die als »anatomische Resektionen« zusammengefassten Operationen.

1 2 3

Entfernte Segmente

Angelsächsische Nomenklatur1

Deutschsprachige Nomenklatur2

V–VIII(±I)

Hepatektomie rechts

Hemihepatektomie rechts

II–IV (±I)

Hepatektomie links

Hemihepatektomie links

rechts3 (Trisegment-

IV–VIII (±I)

Lobektomie ektomie rechts)

Erweiterte Hemihepatektomie rechts

II+III

Lobektomie links

Linkslaterale Segmentektomie

II–V+VIII (±I)

Erweiterte Hepatektomie links

Erweiterte Hemihepatektomie links

Nach Kremer u. Henne-Bruns (1989), in Anlehnung an Couinaud (1957) und Bismuth (1982) Nach Gebhardt (1986) Nach Starzl et al. (1982)

⊡ Tab. I.9.2. Klassifikation der Leberresektionen (nach Strasberg 1997). Resezierte Region Segmente

Einzelnes Lebersegment

Segmentektomie + römische Ziffer des Segments

2 benachbarte Segmente

Bisegmentektomie + Ziffern der Segmente

Multiple Segmente

Segmentektomie + Ziffern der Segmente (≥3)

Ein Viertel der Leber

Linkslateraler Sektor

Linkslaterale Sektorektomie1

Eine Leberhälfte

Rechte Leberhälfte

Hemihepatektomie rechts2

Linke Leberhälfte

Hemihepatektomie links

Rechte Leberhälfte und linker medialer Sektor

Trisektorektomie rechts3

Linke Leberhälfte und rechter anteriorer Sektor

Trisektorektomie links4

Drei Viertel der Leber

1 2

3 4

Bezeichnung der Operation

Andere Sektorektomien sind wesentlich seltener, werden aber in ähnlicher Weise bezeichnet Umfasst die Resektion auch das Segment I, so heißt die Operation Hemihepatektomie rechts mit Segment I (oder erweiterte Hemihepatektomie rechts, s.o.) Oder: Hemihepatektomie rechts mit links-medialer Sektorektomie Oder Hemihepatektomie links mit rechts-anteriorer Sektorektomie

62

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

Lokoregionäre Therapieverfahren Bei nicht kurativ operablen Patienten mit auf die Leber begrenztem Tumor können transarterielle Verfahren wie die transarterielle Chemoembolisation (TACE) und/oder perkutane Verfahren wie die perkutane Äthanolinjektion (PEI) durchgeführt werden. Für perkutane und transarterielle Verfahren ist ein Überlebensvorteil von behandelten Patienten gegenüber unbehandelten Patienten durch randomisierte Studien nicht eindeutig belegt. Allerdings haben Llovet und Mitarbeiter (2002) in prospektiv randomisierter Weise einen Überlebensvorteil für Patienten nach Chemoembolisation (n=40) verglichen mit Patienten, die nur symptomatisch behandelt wurden (n=35), nachgewiesen. Alle Patienten, die einer solchen Behandlung unterzogen werden, sollten daher kontrollierten Studien zugeführt werden. Weitere transarterielle Therapieverfahren werden derzeit erprobt. Mit der PEI werden die günstigsten Ergebnisse bei Solitärtumoren ≤3 cm erzielt. Vor allem bei kleinen Tumoren ≤3cm und Leberzirrhose mit Child-Pugh-Stadium A wurde nach unkontrollierten Studien im Vergleich zu historischen Kontrollen ein Überlebensvorteil durch PEI-Behandlung gezeigt. Die Rezidivhäufigkeit nach PEI ist der nach Resektion vergleichbar. In der Regel wird 95%iger Alkohol unter Ultraschall- oder CT-Kontrolle injiziert. Die injizierte Äthanolmenge, Zahl der Injektionen und Abstände zwischen den Injektionen sind nicht standardisiert. Der TACE kann bei nicht operablen HCC und bei für die PEI nicht zugänglichen oder weniger geeigneten HCC (z. B. >5 cm, >3 Herde) durchgeführt werden. Kontraindikationen sind in der Regel eine vorbestehende Leberzirrhose im Child-Pugh-Stadium C, die komplette Pfortaderthrombose und massiver Aszites. Die Zusammensetzung des Embolisats und die Applikationsart sind nicht standardisiert. Der Wert anderer lokal destruierender Verfahren (laserinduzierte Thermotherapie, Radiofrequenz-, Kryotherapie u. a.) ist derzeit nicht abschließend beurteilbar. Diese Vefahren sollten nur im Rahmen klinischer Studien Anwendung finden.

Adjuvante Therapie Die Wirksamkeit adjuvanter Therapiemaßnahmen ist nicht belegt.

63 Kapitel 9 · Klinische Anwendung: Algorithmen

I-9

Palliativmaßnahmen Bei fehlenden verfahrensspezifischen Kontraindikationen und einem Karnofsky-Index >60% stehen für die Palliativbehandlung u. a. perkutane Verfahren, wie z. B. die PEI, transarterielle Verfahren, wie z. B. die TACE, die chirurgische Resektion oder systemische medikamentöse Ansätze zur Verfügung. Therapiewahl, Kombination der einzelnen Verfahren und auch Zeitpunkt des Therapiebeginns sind in der palliativen Situation offen. Die Wirksamkeit lokaler Verfahren sollte mit geeigneten Methoden überprüft werden. Hierfür liegen jedoch keine standardisierten Protokolle vor. Außerdem ist auf jeden Fall für eine adäquate Schmerztherapie Sorge zu tragen.

Systemische Therapieverfahren Die Bewertung der bisherigen Untersuchungen zur Wirksamkeit einer systemischen Chemotherapie und einer chemohormonellen Tumortherapie (z. B. mit Tamoxifen, Octreotid) ist kontrovers. Jedenfalls besteht aber Übereinstimmung darüber, dass systemische Therapieverfahren möglichst innerhalb von Studien zur Anwendung kommen sollen.

9.5

Therapie des fibrolamellären hepatozellulären Karzinoms

Die Prognose nach Resektion fibrolamellärer Karzinome soll günstiger als bei anderen hepatozellulären Karzinomen sein. Meist treten fibrolamelläre Karzinome in nicht zirrhotischen Lebern und bei jüngeren Patienten auf. In einer Serie von 39 Patienten betrug das Durchschnittsalter 23 Jahre (Soreide et al. 1986). Unklar ist derzeit, ob die fibrolamelläre Variante des hepatozellulären Karzinoms einen unabhängigen Parameter für eine günstige Prognose darstellt (Ringe et al. 1992). Auch ist unklar, ob Einzelbeobachtungen von günstigen Langzeitverläufen nach Lebertransplantation bei Patienten mit fortgeschrittenem Tumor eine Ausweitung der Indikationsstellung zur Lebertransplantation rechtfertigen.

I

64

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

9.6

Therapie des intrahepatischen Cholangiokarzinoms und des Hepatocholangiokarzinoms

Beim Cholangiokarzinom gelten die gleichen chirurgischen Prinzipien wie beim hepatozellulären Karzinom. Die Indikation zur Lebertransplantation bei intrahepatischem Cholangiokarzinom wird in der Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft abgelehnt (Deutsche Krebsgesellschaft 2004), von manchen Autoren in bestimmten Situationen mit hoch selektionierten Patienten als gegeben angesehen (neuere Literatur bei Pascher et al. 2003).

9.7

Therapie des Hepatoblastoms

Primäre Resektionen sind nur bei kleinen, sicher auf einen Leberlappen beschränkten Tumoren indiziert (Schweinitz et al. 1997). Zum Zeitpunkt der Diagnose gelten 40–60% der Hepatoblastome als nicht resektabel. Eine präoperative cisplatinhaltige Chemotherapie ermöglicht bei bis zu 85% der Patienten eine Tumorsituation, in der eine makroskopisch radikale Entfernung des Tumors möglich ist, auch durch erweiterte Leberesektionen und Entfernung von noch durch bildgebende Verfahren darstellbaren Fernmetastasen (Reynolds 1995). Zum Management von Patienten mit Hepatoblastomen sind in den letzten Jahren einige Übersichtsarbeiten erschienen (Haberle et al. 2003, Tiao et al. 2005).

I-10 Prognosefaktoren

10.1

Prognosefaktoren bei hepatozellulärem Karzinom

Bei vielen Publikationen über die Prognose des hepatozellulären Karzinoms, insbesondere bei Berichten aus Japan, ist zu berücksichtigen, dass die Kriterien für die Diagnose des HCC unterschiedlich sind. In Arbeiten aus Japan werden Leberzellveränderungen bereits als HCC diagnostiziert, die in westlichen Ländern als Dysplasie oder dysplastischer Knoten bezeichnet werden (vgl.
Kap. 3.5 und 4.5). Weiter ist zu beobachten, dass die Staging-Systeme in den westlichen Ländern (UICC/AJCC) und in Japan (Liver Cancer Study Group of Japan 1997) unterschiedlich sind. Fasst man Patienten mit HCCs in niedrigen Stadien zusammen, ergeben sich zwischen den westlichen Ländern und Japan Unterschiede in der Prognose (Hamilton und Aaltonen 2000). Die Begründung für diese Unterschiede ist dadurch gegeben, dass in Japan viele Läsionen, die dort bereits HCC genannt werden, z. B Dysplasie oder atypische adenomatöse Hyperplasie, in diese Berichte eingehen. Bei der Analyse von Prognosefaktoren sollte stets zwischen R0-, R1-, und R2-Patienten unterschieden werden, da für diese Patientengruppen die wesentlichen Prognosefaktoren unterschiedlich sind. In den neueren Analysen wurde deutlich, dass eine Kombination von Prognosefaktoren, die z. T. in Prognosesystemen zusammengefasst werden, besser das Überleben von HCC-Patienten voraussagen kann, als monofaktorielle Untersuchungen. In einer Reevaluation von Prognosefaktoren an 12 118 japanischen HCC-Patienten waren das Alter, das Ausmaß des Leberschadens, der α-Fetoprotein-Serumwert, der maximale Tumordurchmesser, die Anzahl der Tumoren, das intrahepatische Ausmass der HCC, extrahepatische Metastasen, Portalvenen- und Leberveneninvasion und tumorfreie Resektionsrän-

66

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

der (Ikai et al. 2004). Nanashima und Mitarbeiter (2005) fanden in einer vergleichenden Studie an 210 Patienten aus Japan in einer multivariaten Analyse, dass das japanische integrierte Staging-System und der modifizierte CLIPScore besser geeignet waren, das Überleben der Patienten vorauszusagen als das japanische System (LCSGJ) und das UICC-TNM-System (6. Auflage).

Prognosesystem nach Bruix et al. Bruix und Mitarbeiter (2001) haben ein einfach zu handhabendes Prognosesystem für Patienten mit hepatozellulären Karzinomen gefordert, in dem folgende Komponenten Berücksichtigung finden: ▬ Stadium, Aggressivität und Wachstumsrate des Tumors, ▬ Allgemeinzustand des Patienten, ▬ Leberfunktion des Patienten, ▬ spezifische Interventionen. In ihrer Bewertung kommen Bruix und Kollegen zu dem Schluss, dass eindimensionale Systeme wie z. B. Child-Pugh, TNM-Klassifikation und die Bestimmung des Allgemeinzustandes nicht sehr hilfreich sind. Das Okuda-System ist für viele Kliniker attraktiv, weil es klinisch einfach zu handhaben ist. Seine Effizienz in der Vorhersage der Prognose gilt aber als wenig präzise. Kürzlich wurden 3 neue Prognosesysteme vorgestellt (CLIP 1998, Chevret et al. 1999, Llovet et al. 1999, Llovet et al. 2004). Es wurde gefordert, dass der klinische Nutzen dieser zwei-, drei- und vierstufigen Systeme erst noch in Studien bewiesen werden müsse, bevor eine allgemeine Empfehlung zur Anwendung ausgesprochen werden kann (Llovet u. Bruix 2000, Llovet et al. 2005, Tateishi et al. 2005, Wildi et al. 2004).

Residualtumorklassifikation Heilungen sind bislang – von Einzelfällen abgesehen – nur durch komplette chirurgische Tumorentfernung erzielbar. Zentraler Prognosefaktor ist daher das Erreichen einer kompletten Resektion des Tumors im Sinne einer R0-Resektion. Allerdings sind nur etwa 20 bis maximal 30% der Patienten mit HCC chirurgisch angehbar und nur bei etwa 70–80% von diesen ist eine R0-Resektion möglich. Während die beobachtete 5-Jahres-Überlebensrate in Japan um 45% und in Deutschland um 30% liegt, beträgt sie sowohl für Patienten mit

67 Kapitel 10 · Prognosefaktoren

I-10

R1- und R2-Resektionen als auch für Patienten ohne Tumorresektion unter 5% (Palmer u. Johnson 2006, Wittekind 1995). In vielen Arbeiten wird eine derartige Trennung nicht vorgenommen. Es werden vielmehr Faktoren angegeben, die generell einen Einfluss auf die Prognose haben bzw. eine schlechte Prognose der Patienten anzeigen. Einige Prognosefaktoren bei Patienten mit Leberzellkarzinom sind: ▬ AFP-Serumwerte >100 ng/ml zum Zeitpunkt der Diagnose, ▬ Child-Pugh-Stadium B oder C, ▬ partielle oder komplette Portalvenenthrombose, ▬ Vorhandensein von p53-Mutationen (Allgaier et al. 1998, Sugo et al. 1999).

Prognosefaktoren bei R0-Resektionen In mehreren Arbeiten wurde gezeigt, dass die R0-Resektion und die anatomische Ausbreitung des HCC die wichtigsten Prognosefaktoren waren (Übersicht bei Wittekind 1995). Zusätzliche Prognosefaktoren können in klinische und pathologisch-anatomische unterteilt werden. In multivariaten Analysen wurden signifikant gefunden: Allgemeinzustand, präoperativer AFP-Serumspiegel, Prothrombinzeit und eine Hyperkalzämie. Bezüglich anderer Faktoren wie Alter, Geschlecht und Symptome wurden kontroverse Ergebnisse berichtet bzw. ein Effekt nur in univariaten Analysen erkennbar.

Prognosefaktoren (Neubewertung in der 3. Auflage von UICC Prognostic Factors in Cancer) In einer Übersicht über Prognosefaktoren bei HCC (Palmer u. Johnston 2006) wird die chirurgische Resektion nach wie vor als die einzig kurative Behandlungsmethode dargestellt. Eine HCC-Resektion bei Patienten mit Zirrhose sollte denjenigen vorbehalten bleiben, die eine gut erhaltene Leberfunktion haben (Esnaola et al. 2003). Bei Patienten mit einer für eine Leberresektion nicht ausreichenden Leberfunktion, die kleine Tumoren haben, welche strenge Auswahlkriterien erfüllen, können mit der Lebertransplantation 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 75% erreicht werden (Llovet et al. 2005). Für kleine hepatozelluläre Karzinome, die nicht für eine Resektion oder Transplantation infrage kommen, werden häufig lokale Ablationsverfahren angewandt. Dabei hat sich die Radio-Frequenz-Ablation gegenüber der perkutanen Äthanolinjektion im Hinblick auf die geringe Frequenz von

68

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

Behandlungen und auf die 4-Jahres-Überlebensrate als überlegen erwiesen (74% vs. 57%, Rudroff 2005, Shiina et al. 2005).

Prognosefaktoren bei Patienten, die nicht operiert wurden Die Mehrzahl der Patienten mit einem HCC ist aufgrund der Tumorausdehnung, einer Gefäßinvasion oder wegen der schlechten Leberfunktion weder für eine Operation noch für eine Ablation geeignet und hat eine sehr schlechte Prognose. In selektionierten Patienten kann die Chemoembolisation das Überleben verbessern, wobei diese Methode aber nicht für Patienten geeignet ist, die eine Portalvenenbeteiligung, eine Zirrhose, Child-C oder Metastasen haben (Llovet et al. 2002). Für Patienten mit nicht resektablen Tumoren ist die Tumorgröße ein wesentlicher prognostischer Faktor. Bei Tumoren, die weniger als 3 cm groß sind, kann das Überleben fast 3 Jahre betragen, bei Tumoren größer als 8 cm nur 3 Monate (Johnson 2002). Auch bei diesen Patienten spielt die anatomische Ausdehnung des Tumor eine wichtige Rolle, obwohl die TNM-Klassifikation weniger angewandt wird als vielmehr Messparameter verwendet werden, die mit der anatomischen Ausdehnung korrelieren, z. B. Tumorgröße oder das Vorhandensein von Metastasen. Daneben gibt es eine Reihe weiterer nicht anatomischer Parameter, die nach Ergebnissen multivariater Analysen signifikant mit der Prognose korrelieren wie Alter, Auftreten in Zirrhose, Aszites, toxisches Syndrom, Enzephalopathie, Bilirubin, Blutstickstoff, GGT, Serumnatrium (Literatur bei Johnson 2002, Palmer u. Johnson 2006, Wittekind 1995). Einige sind in ⊡ Tab. I.10.1. gelistet.

Histologischer Typ Die in früheren Arbeiten gemachte Aussage, dass klarzellige hepatozelluläre Karzinome eine bessere Prognose hätten, konnte durch spätere Studien nicht bestätigt werden (Ishak et al. 2001). Die Prognose von Patienten mit fibrolamellären hepatozellulären Karzinomen soll besser sein als die von Patienten mit normalen HCCs. Dies könnte allerdings auf eine bessere Operabilität (keine Begleitzirrhose) zurückzuführen sein. Ringe und Mitarbeiter (1992) konnten zeigen, dass Patienten mit fibrolamellären Karzinomen TNM-stadienbezogen eine ähnliche Prognose hatten wie solche mit normalen HCCs.

69 Kapitel 10 · Prognosefaktoren

I-10

⊡ Tab. I.10.1. Prognosefaktoren bei Patienten mit Leberzellkarzinom (Palmer u. Johnson 2006). Prognosefaktoren

Tumorbezogen

Wirtbezogen

Umweltbezogen

Essentiell

▬ Größe ▬ Gefäßinvasion ▬ Portalvenenthrombose

Leberfunktion

Geographie (Hochinzidenzgebiet)

Zusätzlich

▬ Morphologie ▬ (multifokale Erkrankungen)

Allgemeinzustand

Zugang zu Resektion/ Transplantation

Neue und vielversprechend

▬ p53-Mutation ▬ Gen-ExpressionsAnalyse

Ausdehnung des Tumors Die Tumorgröße ist ein wichtiger Prognosefaktor. Allerdings sind die Ursachen, warum dies so ist, sehr komplex. Größere Tumoren zeigen häufiger eine Gefäßinvasion, haben wahrscheinlicher zu Metastasen geführt und können durch ihre Größe zu Funktionsverlusten des angrenzenden Leberparenchyms führen.

Gefäßinvasion Sowohl makroskopische als auch mikroskopische Gefäßinvasion haben sich als prognostisch wichtig erwiesen und deswegen Eingang in die TNM-Klassifikation gefunden. Ob das Vorhandensein einer Gefäßinvasion tatsächlich das maligne Potenzial eines HCC widerspiegelt, ist noch nicht geklärt. Die histologische Diagnose einer Gefäßinvasion kann in der Regel erst nach einer Tumoresektion gestellt werden, sodass dieses Kriterium vollständig eigentlich nur bei resezierten Tumoren bewertet werden kann. Es setzt zudem voraus, dass genügend Gewebe vom Tumor für die histologische Untersuchung entnommen wird, um ein vergleichbares Ausmass der Gefäßinvasion zu haben. Klinisch spielt die Gefäßinvasion nur bei Nachweis einer Tumorinvasion gro-

70

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

ßer Gefäße eine Rolle. Die Bedeutung der mikroskopischen Gefäßinvasion für die Prognose nicht resektabler Patienten lässt sich nicht beurteilen.

Tumormarker und molekulargenetische Faktoren α-Fetoprotein ist der beste und am meisten verwendete Serumtumormarker. Es wird sowohl für die Diagnostik als auch für das Therapie-Monitoring verwendet scheint aber auch prognostische Bedeutung zu haben. Patienten ohne AFP-Serumspiegelerhöhung leben länger. Dies könnte aber auch Folge der Beobachtung sein, dass AFP-negative Karzinome häufiger in nicht zirrhotischen Lebern entstehen. Unter den Patienten, die erhöhte AFP-Serumwerte haben, scheint die Prognose umso schlechter, je höher der Serumspiegel ist. Unter den Patienten, die eine Resektion überleben, sollen die mit einer p53-Genmutation im Tumor eine schlechtere Prognose haben. Patienten mit hohen cerbB2-Werten haben eine schlechte Gesamt- und tumorfreie Überlebenszeit. Auch eine hohe Proliferationskapazität des Tumors soll mit einer schlechteren Prognose der Patienten einhergehen (Literaturübersicht bei Palmer u. Johnson 2006).

Symptome Aus klinischer Sicht ist das Vorhandensein von Symptomen ein essentieller prognostischer Faktor. Wiewohl die Symptome nur Folge anderer Faktoren sein können, die an anderer Stelle aufgelistet sind, und somit die Symptome nicht als unabhängig betrachtet werden können, ist die Einfachheit, mit der sie identifiziert werden können, von entscheidender Bedeutung für das klinische Vorgehen. Patienten, die Tumorsymptome haben (Schmerz oder Hepatomegalie), haben eine schlechtere Prognose als diejenigen, die sie nicht haben. Dies spiegelt sich sowohl im natürlichen Verlauf (»Natural History«) als auch nach einer Behandlung wider. Auch Patienten, die eine Lebertransplantation bekommen, haben eine bessere Prognose, wenn der Tumor zufällig entdeckt worden ist. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 70% (Jonas u. Neuhaus 2006, Palmer u. Johnson 2006). Wenn der Patient klinische Symptome entwickelt, z. B. Ikterus, Aszites, Enzephalopathie oder rezidivierende Ösophagusblutung, dann ist die Prognose mit einer medianen Überlebenszeit von etwa 3 Monaten extrem schlecht. Derartige Patienten sollten nicht mehr behandelt werden.

71 Kapitel 10 · Prognosefaktoren

I-10

Patientendemographie Patienten aus Hochinzidenzgebieten wie Subsahara, Afrika und Ferner Osten sollen HCCs mit einem aggressiveren Verhalten haben. Insgesamt gilt die Beurteilung dieser demographischen Faktoren als sehr schwierig, da die beobachteten Unterschiede im Überleben nicht nur auf ein speziell aggressiveres Tumorwachstum oder auf die Rasse der Patienten zurückgeführt werden können, sondern weil andere Faktoren durchaus eine Rolle spielen können, z. B. die Ursache der zugrunde liegenden Zirrhose, das Ausmaß der Zirrhose, Zeitpunkt der klinischen Auffälligkeit und das Ausmaß der klinischen Betreuung, die dem Patienten zukommt.

Therapiebezogene Faktoren Es gibt keine eindeutigen Hinweise, dass jegliche Form von Behandlung das Gesamtüberleben beeinflusst. Es gibt aber deutliche Hinweise, dass die chirurgische Resektion die einzige Chance auf Überleben sichert. In diesem Zusammenhang spielt die Resektabilität eine Rolle, d. h. die Wahrscheinlichkeit, mit der eine R0-Situation erreicht werden kann. Dabei muss auch die ausreichende Leberreserve beachtet werden, die notwendig ist, um eine Operation zu überleben. Insgesamt werden nur 10–30% der Patienten für eine chirurgische Resektion infrage kommen. Wichtig ist in dem Zusammenhang, ob der Patient die Operation überleben wird und ob der Patient für eine Lebertransplantation geeignet ist.

Chemotherapie und lokoregionäre Behandlung inoperabler Erkrankung Bisher scheint keine dieser Behandlungen eindeutig das Überleben zu beeinflussen und in vielen Fällen wird die Behandlung die Lebensqualität des Patienten beeinflussen.

Sozioökonomische Faktoren In diesem Bereich ist es wichtig, ob der Patient Zugang zu einer Klinik hat, in der das mögliche Operationsspektrum inklusive Lebertransplantation zur Verfügung steht (Palmer u. Johnson 2006).

72

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

Qualität der Behandlung Dieser Parameter hat einen entscheidenen Einfluss nach einer Leberresektion (Palmer u. Johnson 2006). 10.2 Prognosefaktoren bei intrahepatischem Cholangiokarzinom

Relativ wenig Literatur existiert zu Prognosefaktoren bei intrahepatischen Cholangiokarzinomen. In einigen Arbeiten wird die Prognose der betroffenen Patienten als schlechter beschrieben im Vergleich zu Patienten mit HCCs (Gassmann et al. 2002, Harrison et al. 1998, Inoue et al. 2000, Uenishi et al. 2005, Yamanaka et al. 1995). Dabei wurde unter anderem von Hirohashi und Mitarbeitern (2002) darauf hingewiesen, dass es bei operierten Patienten wesentlich ist, eine R0-Situation zu erreichen. Fast alle Arbeiten berichten über nur geringe Fallzahlen (<100 Patienten). In einer größeren Studie mit 60 Patienten, die an einem sog. »mass forming« intrahepatischem Cholangiokarzinom operiert wurden, gaben Okabayashi und Mitarbeiter (2001) eine 5-Jahres-Überlebenszeit von 29% an und ein medianes Überleben von 19,6 Monaten. Unabhängige negative Prognosefaktoren waren Metastasen in den regionären Lymphknoten, multiple Tumoren, symptomatische Tumoren und eine Gefäßinvasion. In einer Analyse des European Liver Transplant Registry (2000) an 186 Fällen lag die 5-Jahres-Überlebensrate bei 29%. Meyer und Mitarbeiter (2000) berichteten über eine 5-Jahres-Überlebensrate von 23% bei einer Serie von 207 Patienten aus Cincinnati. 10.3 Prognosefaktoren bei Hepatoblastom

In einer umfassenden Analyse der Patienten der deutschen HepatoblastomStudie (Schweinitz et al. 1997) wurden folgende wichtige prognostische Faktoren identifiziert: ▬ chirurgische Resektabilität, ▬ α-Fetoprotein im Serum (>1 000 000 μg/l versus <100 μg/l), ▬ Multifokalität des Tumorwachstums in der Leber (versus Unifokalität), ▬ Gefäßinvasion (bei Vorhandensein erhöhtes Risiko für Fernmetastasen). Eine weitere Aufstellung mit Patienten der International Society of Pediatric Oncology (SIOP) wurde von Brown und Mitarbeitern (2000) publiziert.

I-11 Klinische Informationen für die histopathologische Untersuchung

Bei prätherapeutischen Biopsien sind Angaben über die Lokalisation der Läsion in der Leber, über klinische Befunde einschließlich solcher bildgebender Verfahren, Vorhandensein einer Leberzirrhose und ggf. Tumormarkerbefunde erforderlich. Bei Resektaten ist dem Pathologen stets der Typ der Resektion mit Lokalisationsangaben mitzuteilen, des Weiteren sind Angaben zur R-Klassifikation erforderlich, insbesondere ob nach Meinung des Operateurs Tumorgewebe lokoregionär oder Fernmetastasen zurückgelassen wurden.

I-12 Histopathologische Untersuchung

In den letzten Jahren wurden mehrfach Vorschläge und Empfehlungen zur Bearbeitung von Biopsien und Operationspräparaten (Resektate und Explantate) bei primären malignen Tumoren der Leber publiziert (Allen 2006, Allen u. Cameron 2006, Lester 2006). Die Publikation einer von dem Berufsverband Deutscher Pathologen und der Deutschen Gesellschaft für Pathologie herausgegebenen Empfehlung zur pathologisch-anatomischen Diagnostik des Leberkarzinoms ist in Vorbereitung. Dieser Empfehlung sollte in Deutschland allgemein gefolgt werden, um eine Vergleichbarkeit der Daten zu gewährleisten.

12.1

Biopsien

Bei präoperativen Biopsien sind die entscheidenden Fragen nach Malignität und Tumortyp zu beantworten. Intraoperative Biopsien betreffen auch metastasenverdächtige Strukturen am Peritoneum, selten Lymphknoten und Resektionsränder.

12.2

Operationspräparate (Resektate und Explantate)

Im Idealfall erfolgt die Übergabe des Präparates an den Pathologen in unversehrtem (nicht eingeschnittenem), frischem Zustand. Bei Postversand wird das Resektat zur besseren Fixation eingeschnitten. Die Makropräparation hinsichtlich R-Klassifikation ist im Anhang beschrieben beschrieben. Für Typing und Grading ist die Einbettung minimal je eines Blockes pro 2 cm größtem Durchmesser, besser je ein Block pro 1 cm Durchmesser zu empfeh-

76

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Teil I · Maligne Tumoren der Leber

len. Nach den Empfehlungen des AFIP-Atlas (Ishak et al. 2001) sollen bei Tumoren bis 2 cm größtem Durchmesser alle Lamellen mit Tumor eingebettet werden. Zusätzlich sollen Satellitenknoten und multiple Knoten histologisch untersucht werden, ggf. unter Berücksichtigung spezifischer immunhistologischer Untersuchungen zur Differenzialdiagnose von HCC versus Cholangiokarzinom. Gesondert untersucht werden soll nicht tumoröses Lebergewebe, insbesondere auch bezüglich zugrunde liegender prognose- und therapierelevanter Erkrankungen (z. B. Virushepatitis, Leberzirrhose, Hämochromatose). Lymphknoten mit Dicken bis 5 mm werden komplett eingebettet, dickere werden der Länge nach geteilt und sind, um eine Zählung der untersuchten und befallenen Lymphknoten zu ermöglichen, getrennt einzubetten. Von den Blöcken mit Lymphknoten werden Schnitte aus 3 Ebenen angefertigt. Bezüglich der im pathohistologischen Gutachten in jedem Fall erforderlichen (minimalen) Aussagen und jener eines erweiterten Untersuchungsprogrammes siehe folgendes Kapitel.

I-13 Dokumentation

13.1

Minimaldokumentation

Entsprechend der Tumorbasisdokumentation (Dudeck et al. 1999) sind zur Tumorklassifikation zu dokumentieren: 1. Lokalisation des Primärtumors, 2. histologischer Tumortyp einschließlich Angaben über etwaige Bestätigung der Tumorhistologie durch andere Institution(en), 3. histopathologisches Grading, 4. anatomische Tumorausbreitung: – klinischer TNM-Befund, – pathologischer TNM-Befund (pTNM), – definitives M (Gesamt-M), bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestellten M- und der pathologischen pM-Kategorie ist jeweils im Einzelfall unter Berücksichtigung der klinischen Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie für die Gesamtbeurteilung gilt und bei der Stadieneinteilung maßgeblich ist, – definitives UICC-Stadium; 5. weitere Angaben zu regionären Lymphknotenmetastasen: – Zahl untersuchter regionärer Lymphknoten, – Zahl befallener regionärer Lymphknoten, – (fakultativ): Lokalisation regionärer Lymphknotenmetastasen; 6. weitere Angaben zu Fernmetastasen: – Lokalisation; 7. anatomische Ausbreitung nach Therapie: – Residualtumor-(R-)Klassifikation, – Lokalisation des Residualtumors; 8. Vorhandensein einer Leberzirrhose.

I

78

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

13.2

Dokumentation der histopathologischen Begutachtung/ Minimalprogramm

Die nachstehend aufgeführten erforderlichen Aussagen der histopathologischen Begutachtung enthalten alle Angaben für die Tumorbasisdokumentation sowie weitere Angaben, die für die Beurteilung der onkologischen Qualität der Chirurgie und für die Therapiewahl von Bedeutung sind (Kurzgefasste Leitlinien, Deutsche Krebsgesellschaft 2004).

Biopsien aus Primärtumor Angaben sind erforderlich über: ▬ Biopsiemethode, ▬ Zahl der Partikel, ▬ Dignität der Veränderung, ▬ histologischer Typ, ▬ bei HCC: histologischer Grad (Edmondson u. Steiner 1954), ▬ Aussage über Zirrhose möglich?

Tumorresektion Die Minimaldokumentation der histopathologischen Begutachtung operativ entfernter Lebertumoren ist in ⊡ Abb. I.13.1. dargestellt.

13.3

Erweiterte Dokumentation

Die in der Organspezifischen Tumordokumentation (Wagner u. Hermanek 1995) zusätzlich zur Minimaldokumentation abgefragten Items sowie sonstige wissenschaftliche Daten sind nachstehend aufgelistet, soweit sie die Tumorklassifikation und die Objektivierung des chirurgischen Vorgehens betreffen: 1. makroskopische Befunde: – Tumorgröße (größter Tumordurchmesser, dazu senkrecht stehender Durchmesser), – makroskopischer Tumortyp, – Mitbefall von Duodenum oder anderen Nachbarorganen, – bei Befall von Nachbarorganen (pT4): Befall welcher Organe;

79 Kapitel 13 · Dokumentation

I-13

2. Histomorphologie: – nur histologisch nachweisbare Multizentrizität, – Unterschiedliche histologische Strukturen (prozentualer Anteil), – Klassifikation nach LCSGJ, – Tumorrand: Tumorzelldissoziation an Invasionsfront, – histologisches Grading nach LCSGJ, – Stromaentwicklung: medullär, szirrhös, intermediär, – peritumoröse Entzündung: nicht ausgeprägt, ausgeprägt, – Lymphgefäßinvasion: keine, vorhanden o. n. A., minimal, mäßiggradig, ausgeprägt, – Veneninvasion: keine, nur mikroskopisch o. n. A., minimal, mäßiggradig, ausgeprägt, makroskopisch, – Perineuralinvasion: nein, ja, – falls neoadjuvante Chemotherapie: histologisches Regressionsgrading, – falls neoadjuvante Chemotherapie: prozentualer Anteil des vitalen und regressierten Tumorgewebes; 3. regionäre Lymphknoten: – Lymphknotenbefunde für die einzelnen Lymphknotengruppen (jeweils Anzahl untersuchter und befallener Lymphknoten), – Grenzlymphknotenbefall (welches Abflussgebiet), – perikapsuläres Wachstum von Lymphknotenmetastasen, – pN-Klassifikation nach LCSGJ, – reaktive Lymphknotenveränderungen: follikuläre Hyperplasie, Sinushistiozytose, parakortikale like reaction; 4. Fernmetastasen: – zytologische Befunde an Peritonealspülflüssigkeit bzw. Aszites, – M/pM-Klassifikation nach LCSGJ, – Stadium nach LCSGJ, – R-Klassifikation: Befunde an den verschiedenen Resektionsrändern, – Kuratives Potenzial nach LCSGJ, – Dysplasie: low/high grade, großzellig, kleinzellig, – Durchführung von Spezialuntersuchungen, z. B. Durchflusszytometrie, Apoptoseindex, Spezialuntersuchungen, Angiogenese, biologische und molekulare Marker.

80

I

Teil I · Maligne Tumoren der Leber

Untersuchungsmaterial Leberresektion O 1=Atypische Resektion/lokale Exzision/Keilexzision O 2=Anatomische Resektion Entfernte Segmente ................................ O 3= Leberexplantat 1. Lokalisation O Leber C22.0 O Intrahepatische Gallengänge C22.1

C

2. Histologischer Tumortyp ICD-0 8170/3 8160/3 8180/3 8020/3 ......../3

Hepatozelluläres Karzinom Cholangiokarzinom Hepatocholangiokarzinom Undifferenziertes Karzinom Anderer Tumortyp 3. Histopathologisches Grading - HCC: nach WHO O 1=G1 O 2=G2 O 3=G3 O X=GX Nach Edmondson und Steiner O 1=G1 O 2=G2 O 3=G3 O 4=G4 O X=GX - ICC: nach WHO O 1=G1 O 2=G2 O 3=G3 O X=GX 4. pTNM-Klassifikation (y) /_/ pT /_/_/ (m) /_/ pN/_/ pM /_/_/_/_/

(y) pT

m pN pM

Zahl untersuchter regionärer Lymphknoten /_/_/ Zahl befallener regionärer Lymphknoten /_/_/ Lokalisation mikroskopisch bestätigter Fernmetastasen (Klartext): ............................................................................

⊡ Abb. I.13.1. Minimaldokumentation der histopathologischen Begutachtung operativ entfernter Lebertumoren.

I-13

81 Kapitel 13 · Dokumentation

Fakultativ zusätzliche Angaben zu pN und pM Zu pN0 und pM0 O 1=i- O 2=i+ O 3=mol- O 4=mol+ O E=Entfällt (ungleich pN0 bzw. pM0) O X=nicht untersucht pM0 zu pN1 und pM1 O I=mi, O E=Entfällt (ungleich pN1 bzw. pM1), O X= F.A. 5.

i mol

pN1 pM1

Daten zur R-Klassifikation A) Befunde an den Resektionslinien O F=Tumorfrei O T=Tumor O X=Nicht untersucht B) Falls verbindliche Angaben über die klinische R-Klassifikation vorliegen: Definitive R-Klassifikation O Kein Residualtumor (R0) O Nur mikroskopischer Residualtumor (R1) O Nur mikroskopischer nichtinvasiver Residualtumor (R1is) O Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch nicht bestätigt (R2a) O Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch bestätigt (R2b)

6. Minimale Entfernung des Tumors von den Resektionsrändern (in mm) Makroskopisch Absetzungsfläche Leber /_/_/_/ + /_/_/_/ Absetzungsfläche Nachbarorgane /_/_/_/ + /_/_/_/ (XXX=F.A.) Histologisch /_/_/ /_/_/ (XX=F.A.) Messmethode bei makroskopischer Messung 1=am frischen Präparat ohne Zug, 2=nach Fixation des Präparates, X=F.A. 7. Entfernung in toto O J=Ja O N=Nein / in wie vielen Teilen 8. Örtliche Tumorzelldissemination Schnitt durch Tumorgewebe O N=Nein O J=Ja Tumorperforation

⊡ Abb. I.13.1. Fortsetzung.

O N=Nein O S=Spontan O I=Iatrogen

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Teil I · Maligne Tumoren der Leber

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Teil I · Maligne Tumoren der Leber

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II Teil II Maligne Tumoren der Gallenblase Ch. Wittekind, P. Neuhaus

Kapitel 1

Anatomie – 91

Kapitel 2

Makroskopische Klassifikation – 93

Kapitel 3

Histomorphologie (Typing und Grading) – 95

Kapitel 4

Anatomische Ausbreitung vor Therapie – 105

Kapitel 5

Anatomische Ausbreitung nach Therapie/ Residualtumor-(R-)Klassifikation – 115

Kapitel 6

Klinische Anwendung:Algorithmen zu Diagnose und Therapie (DKG 2004) – 117

Kapitel 7

Prognosefaktoren – 123

Kapitel 8

Histopathologische Untersuchung – 125

Kapitel 9

Dokumentation – 127

Kapitel 10

Literatur – 133

II-1 Anatomie

1.1

Lokalisation des Primärtumors

Eine Unterteilung der Gallenblase (ICD-O C23.9) ist in der ICD-O-3 (Fritz et al. 2000) nicht vorgesehen. In Anatomiebüchern wird die Gallenblase eingeteilt in Fundus (entsprechend dem blinden Ende), Corpus (macht den größten Teil der Gallenblase aus), Infundibulum (eine Verengung des Corpus zum Gallengang hin) und Gallenblasenhals (Rauber u. Kopsch 1987). Primärtumoren sind meistens im Corpus oder Fundus lokalisiert. Tumoren (Karzinome) des Ductus cysticus werden unter den Tumoren der extrahepatischen Gallengänge klassifiziert (UICC TNM Supplement 2003). Im Tumorlokalisationsschlüssel (Wagner 1993) werden folgende vierstellige Code-Nummern vorgeschlagen: ▬ C23.91: Hals, ▬ C23.92: Corpus, ▬ C23.93: Fundus, ▬ C23.98: Befall mehrerer Unterbezirke, ▬ C23.99: Gallenblase ohne nähere Angaben.

1.2

Regionäre Lymphknoten

Die Lymphe der Gallenblase fließt in verschiedene Richtungen ab. Die Lymphgefäße der Gallenblase, die sich in der Tunica subserosa formieren, anastomosieren ausgedehnt mit denen der Leber. Meistens auf der linken Seite des Gallenblasenhalses ist der Ductus-cysticus-Lymphknoten lokalisiert. Relativ konstant findet man 1 oder 2 zusätzliche Lymphknoten neben dem oberen Abschnitt des Ductus choledochus. In diesem Bereich liegt auch

92

II

Teil II · Anatomie

der hiatale Lymphknoten. Die Lymphe der linken und rechten Seite der Gallenblase wird verschieden dräniert. Die der linken Seite fließt zunächst in den Ductus-cysticus-Lymphknoten ab und von dort in den (die) hiatalen Lymphknoten. Die Lymphe der rechten Seite fließt primär in den (die) hiatalen Lymphknoten. Die Lymphe dräniert dann weiter in die Lymphknoten entlang des Ductus choledochus und in die entlang der A. pancreatoduodenalis (Scheuerlein u. Köckerling 2001). Eine weitere Abflussmöglichkeit besteht in Richtung Leberhilus zu den dort lokalisierten Lymphknoten (Lnn. hepatici). Im Bereich des Ligamentum hepatoduodenale können innerhalb des tiefen Systems, das in Richtung Leberpforte dräniert, 3 Lymphknotengruppen unterschieden werden: entlang der A. hepatica propria, entlang der Portalvene und entlang des Ductus choledochus. Alle 3 Stränge haben Anschluss an die im Bereich des Tripus Halleri gelegenen Lymphknoten (Nodi lymphatici coeliaci). Die Lnn. coeliaci bilden die zweite Filterstation für Leber und Gallenblase. Ihre abführenden Äste bilden teils den Truncus intestinalis und haben teils direkten Anschluss an die Cisterna chyli. Eine weitere Abflussmöglichkeit scheint über die genannten direkten Lymphverbindungen zwischen Leber und Gallenblase zu bestehen (Skandalakis et al. 1989).

Definition und Unterteilung der regionären Lymphknoten nach UICC Laut Definition der UICC (2002) zählen zu den regionären Lymphknoten die am Ductus cysticus, die pericholedochalen, hilären, peripankreatischen (nur Kopf), periduodenalen, periportalen, zöliakalen Lymphknoten sowie jene an der A. mesenterica superior. In der 5. Auflage der TNM-Klassifikation der UICC (1997) wurde zwischen einem Befall der Lymphknoten am Ductus cysticus, um den Ductus choledochus und/oder am Leberhilus (Lymphknoten am Lig. hepatoduodenale) einerseits und den weiter entfernten sonstigen regionären Lymphknoten andererseits unterschieden. Tsukada und Mitarbeiter (1997) beschrieben für den Befall dieser 2 Untergruppen wesentliche Unterschiede in der Prognose: eine 5-Jahres-Überlebensrate von 53% bei N1 und von nur 16% bei N2. Am häufigsten befallen sind die Lymphknoten um den Ductus choledochus, danach folgen die Lymphknoten am Ductus cysticus, die sog. N2Lymphknoten sind seltener befallen (Tsukada et al. 1997).

II-2 Makroskopische Klassifikation

Eine anerkannte therapeutisch relevante makroskopische Klassifikation der Gallenblasenkarzinome existiert nicht. Man kann verschiedene Wachstumsformen der Karzinome unterscheiden: ▬ polypös-nichtpapillär (gestielt, sessil), ▬ papillär-polypös (gestielt, sessil), ▬ oberflächlich erhaben, ▬ flach, ▬ nodulär-ulzerös, ▬ szirrhös, ▬ Mischtyp. Nach Tsuchiya (1991) ist für die Einordnung als »polypös-sessil« eine Erhabenheit von mehr als 5 mm über dem Niveau der angrenzenden tumorfreien Schleimhaut erforderlich. Wird dieses Niveau um 5 mm oder weniger überragt, wird der Tumor als »oberflächlich-erhaben« klassifiziert.

2.1

Radiologische Einteilungen

Die radiologische Einteilung nach Yeh (1979) ist in erster Linie geeignet für Sonographie und CT, jene von Ohta und Mitarbeitern (1978) jedoch günstiger zur Beschreibung der ERC- und PTC-Befunde. Einteilung nach Yeh (1979): ▬ Typ 1: lumenfüllende Tumormasse in der Gallenblase mit Zystikusverschluss, ▬ Typ 2: tumoröse Verdickung der gesamten Gallenblasenwand,

94

II

Teil II · Anatomie

▬ Typ 3: polypöser, wandadhärenter, nicht lumenfüllender Tumor, ▬ Typ 4: polypöser, wandadhärenter Tumor auf dem Boden einer verdickten Gallenblasenwand. Einteilung nach Ohta et al. (1978): ▬ Typ 1: wandadhärente tumoröse Kontrastmittelaussparung im Lumen der Gallenblase, ▬ Typ 2: Zystikusverschluss oder flaue Darstellung der Gallenblase bei normalen Gallengängen, ▬ Typ 3: inkomplette Stenose und ggf. Verdrängung des Ductus choledochus, Zystikusverschluss, ▬ Typ 4: kompletter Kontrastmittelabbruch im Niveau des Ductus hepaticus communis, negatives Cholezystogramm. Die Bestimmung des Ultraschalltyps nach Tsuchiya (1991) ist in erster Linie für frühe Stadien des Gallenblasenkarzinoms geeignet.

II-3 Histomorphologie (Typing und Grading)

3.1

Systematik des Typing

Maßgeblich ist die WHO-Klassifikation der Tumoren des Verdauungstraktes (Hamilton u. Aaltonen 2000). Zusätzlich wurde die WHO-Klassifikation von 1991 (Albores-Saavedra et al. 1991) und der entsprechende AFIP-Atlas berücksichtigt (Albores-Saavedra et al. 2000). Am häufigsten sind gut bis mäßig differenzierte Adenokarzinome (ca. 70%), gefolgt von undifferenzierten spindelzelligen oder riesenzelligen Karzinomen (ca. 13%), schlecht differenzierten Adenokarzinomen (ca. 6%) sowie papillären (ca 4%) und muzinösen Adenokarzinomen (ca. 4%). Alle anderen Subtypen sind sehr viel seltener (Albores-Saavedra et al. 2000). Die infrage kommenden malignen Tumoren und intraepithelialen Neoplasien Grad III sind in ⊡ Tab. II.3.1 mit ihren ICD-O-Morphologie-Codenummern (Fritz et al. 2000) aufgelistet. ⊡ Tab. II.3.1. Primäre maligne Tumoren der Gallenblase und der extrahepatischen Gallengänge sowie intraepitheliale Neoplasien Grad III (WHO-Klassifikation, Hamilton u. Aaltonen 2000). ICD-O-Codenummer1 I. Epitheliale Neoplasien A. Intraepitheliale Neoplasie (Dysplasie und Carcinoma in situ)

8140/2

B. Maligne Tumoren Adenokarzinom ▼

8140/3

96

Teil II · Anatomie

⊡ Tab. II.3.1. Fortsetzung. ICD-O-Codenummer1

II Papilläres Adenokarzinom

8260/3

Adenokarzinom, intestinaler Typ

8144/3

Adenokarzinom, gastrofoveolärer Typ Adenokarzinom, muzinöses

8480/3

Adenokarzinom, klarzelliges

8310/3

Siegelringzellkarzinom

8490/3

Karzinom, adenosquamöses

8560/3

Plattenepithelkarzinom

8070/3

Karzinom, kleinzelliges

8041/3

Karzinom, großzelliges neuroendokrines

8013/3

Karzinom, undifferenziertes

8020/3

Zystadenokarzinom, biliäres

8161/3

Karzinosarkom

8980/3

Karzinoidtumor

8240/3

Becherzellkarzinoid

8243/3

Karzinoid, tubuläres

8245/3

Karzinoid-Adenokarzinom, gemischtes

8244/3

Andere II. Nichtepitheliale maligne Tumoren Leiomyosarkom

8890/3

Rhabdomyosarkom

8900/3

Kaposi-Sarkom

9140/3

Andere Lymphome, maligne (Jaffe et al. 2001) 1

Die angegebenen Codenummern entsprechen den Angaben der ICD-O-3 (Fritz et al. 2000). Sie weichen z. T. von den in der früheren WHO-Klassifikation verwendeten Codenummern der IDC-O-2 ab.

97 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing und Grading)

3.2

II-3

Alphabetisches Verzeichnis der anerkannten malignen Tumortypen mit Angaben zur Codierung, Definitionen und Hinweisen zur Klinik

⊡ Tab. II.3.2. Alphabetisches Verzeichnis der anerkannten malignen Tumortypen mit Angaben zur Codierung, Definitionen und Hinweisen zur Klinik. Tumortyp (IcdO-Codenummer)

Definition

Hinweise zur Klinik

Adenokarzinom (8140/3)

Karzinom bestehend aus drüsigen Strukturen mit unterschiedlicher Differenzierung der Drüsen. Zur Histologie: Vorwiegend drüsige Strukturen manchmal in desmoplastischem Stroma, meist gut bis mäßiggradig, seltener schlecht differenziert (vgl.
Kap. II.3.4), Schleimproduktion gering ausgeprägt, häufig K-ras-Mutationen.

Häufigster Tumortyp (etwa 70%), fast ausschließlich bei Erwachsenen, 80% im Alter zwischen 60 und 80 Jahren, extrem selten vor dem 40. Lebensjahr (Albores-Saavedra et al. 2000), Geschlechtsrelation (männlich/weiblich) in westlichen Ländern 1:3.

Adenokarzinom, gastrofoveolärer Typ (keine eigene ICD-O-Nummer vorgesehen)

Adenokarzinom, überwiegend bestehend aus drüsigen Strukturen, die den gastralen Foveolen ähneln

Sehr selten (<1%), über die Prognose der Patienten im Vergleich zu anderen histologischen Typen gibt es keine zuverlässigen Angaben

Adenokarzinom, intestinaler Typ (8144/3)

Dieser Subtyp wird als besondere Variante eines gut differenzierten Adenokarzinoms angesehen, überwiegend mit Zellen vom intestinalen Phänotyp. AlboresSaavedra und Mitarbeiter (2000) unterschieden 2 Subtypen. Ein Typ ist aus unterschiedlich großen Drüsen zusammengesetzt, mit sehr vielen Becherzellen, in einem Drittel der Tumoren mit eingestreuten argyrophilen und argentaffinen Zellen, gelegentlich mit Paneth-Zellen. Ein zweiter Typ besteht überwiegend aus Drüsen, die denen von kolorektalen Karzinomen ähneln.

Sehr seltener Tumor, macht etwa 1% aller Gallenblasenkarzinome aus

▼

98

Teil II · Anatomie

⊡ Tab. II.3.2. Fortsetzung.

II

Tumortyp (IcdO-Codenummer)

Definition

Hinweise zur Klinik

Adenokarzinom, klarzelliges (8310/3)

Karzinom, das v. a. aus klaren Zellen, reich an Glykogen und arm an Muzin, besteht, ähnlich Nierenzellkarzinomen. Daneben können auch adenokarzinomatöse, anaplastische und intraduktale papilläre Areale gefunden werden. Immunhistochemisch ähnlich duktalem Adenokarzinom.

Sehr selten, Verhalten ähnlich Adenokarzinom

Adenokarzinom, muzinöses (8480/3)

Variante des duktalen Adenokarzinoms, die zu mehr als 50% aus Schleim besteht; vielfach große Schleimseen, gelegentlich in diesen Siegelringzellen.

Seltenes Karzinom (ca. 4%), Prognose ähnlich Adenokarzinom

Adenokarzinom, papilläres (8260/3)

Adenokarzinom, überwiegend bestehend aus zarten oder plumpen Papillen mit fibrovaskulärem Grundstock; makroskopisch meist polypöses exophytisches Wachstum in das Lumen der Gallenblase

Selten (4%), die Patienten sollen aufgrund des späten invasiven Wachstums eine bessere Prognose haben

Kaposisarkom (8900/3)

Typisch aufgebauter Tumor aus schlitzförmigen Gefäßlumina mit unterschiedlich atypischen Endothelien

Extrem selten, meistens im Rahmen der AIDS-Erkrankung

Karzinoid-Adenokarzinom, gemischtes (8140/3)

Tumor mit Komponenten eines typischen Adenokarzinoms gemischt mit neuroendokrinen Anteilen unterschiedlichen Ausmaßes und typischen Aufbaus; meistens in den neuroendokrinen Anteilen eine diffuse Immunreaktivität für Chromogranin und Synaptophysin; makroskopisch imponieren sie wie typische Adenokarzinome der Gallenblase.

Sehr selten, die Prognose der Patienten wird vom Adenokarzinomanteil bestimmt

Karzinoid, Becherzelltyp (8240/3)

Ähnlich wie Karzinoidtumoren mit einem hohen Anteil von Becherzellen; meistens diffuse Immunreaktivität für Chromogranin und Synaptophysin; makroskopisch imponieren sie als kleine, feste Knoten der Submukosa

Sehr selten; die Prognose soll schlechter sein als die bei »normalen« Karzinoidtumoren

▼

99 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing und Grading)

II-3

⊡ Tab. II.3.2. Fortsetzung. Tumortyp (IcdO-Codenummer)

Definition

Hinweise zur Klinik

Karzinoidtumor (8240/3)

Karzinoidtumoren sind aus kleinen, uniformen Zellen aufgebaut, die in Nestern, Strängen oder Trabekeln angeordnet sind, separiert durch ein hyalinisiertes fibröses Stroma. Die Kerne sind rund oder oval mit unverdächtigen Nukleolen. Die meisten Karzinoidtumoren zeigen eine diffuse Immunreaktivität für Chromogranin und Synaptophysin. Makroskopisch imponieren sie als kleine, feste Knoten der Submukosa. Selten wachsen sie polypös exophytisch in das Lumen der Gallenblase.

Selten, die Patienten zeigen Metastasen in den regionären Lymphknoten und der Leber; einige Patienten sind an diesen Tumoren gestorben

Karzinoid, tubuläres (8240/3)

Karzinoidtumor mit tubulär angeordneten, kleinen, uniformen Zellen; die Kerne sind rund oder oval mit unverdächtigen Nukleolen; meistens eine diffuse Immunreaktivität für Chromogranin und Synaptophysin

Sehr selten, die Patienten zeigen Metastasen in den regionären Lymphknoten und der Leber

Karzinom, adenosquamöses (8560/3)

Tumor, der neben drüsiger Komponente vom Typ des duktalen Adenokarzinoms wenigstens 30% Strukturen eines Plattenepithelkarzinom mit Einzelzellverhornung oder Hornperlen zeigt. Fallweise können auch anaplastische und spindelzellige Areale vorhanden sein. Manchmal kann die plattenepitheliale Komponente weit im Vordergrund stehen, sodass erst nach intensiver Suche Strukturen des Adenokarzinoms gefunden werden. Solche Fälle wurden gelegentlich als reine Plattenepithelkarzinome beschrieben, ob es sie tatsächlich gibt, ist umstritten.

Selten (weniger als 1%), Verhalten ähnlich Adenokarzinom

▼

100

Teil II · Anatomie

⊡ Tab. II.3.2. Fortsetzung.

II

Tumortyp (IcdO-Codenummer)

Definition

Hinweise zur Klinik

Karzinom, großzelliges neuroendokrines (8013/3)

Karzinom, das sowohl Zeichen der neuroendokrinen Morphologie als auch immunhistochemische Zeichen der neuroendokrinen Differenzierung (Immunreaktivität mit Antikörpern gegen Chromogranin, Synaptophysin und neurale Zelladhäsionsmoleküle) zeigt. Die Tumorzellen sind im allgemeinen groß, mit mäßig bis reichlich Zytoplasma, die Kerne bläschenförmig bis feingranulär, die Nukleolen häufig und prominent. Oft finden sich Tumornekrosen.

Sehr selten, Verhalten ähnlich den kleinzelligen Karzinomen

Karzinom, kleinzelliges (8041/3)

Karzinom, das histologisch, immunhistochemisch und ultrastrukturell identisch mit dem kleinzelligen Lungenkarzinom ist; herdförmige Areale von Plattenepithel-, Adeno- und/oder Mukoepidermoidkarzinomen möglich, ohne die Klassifikation zu beeinflussen

Selten, Verhalten schlechter als Adenokarzinom

Karzinom, siegelringzellig (8490/3)

Adenokarzinom, das zu mehr als 50% aus einzelnen oder in kleinen Gruppen liegenden malignen Zellen mit reichlich intrazytoplasmatischem Muzin und an den Rand gedrängten Kernen besteht

Sehr selten, Verhalten ähnlich Adenokarzinom

Karzinom, undifferenziertes (8020/3)

Karzinom überwiegend mit großen pleomorphen und/oder spindelzelligen Zellen und reichlich Mitosen. Zur Histologie: Pleomorphe Zellen eosinophil und oft mit bizarren Kernen, Wachstum in wenig kohärenten Formationen mit spärlich fibrösem Stroma; in überwiegend spindelzelligen Tumoren eventuell auch herdförmig plattenepitheliale Differenzierung.

Karzinosarkom (8980/3)

Maligner Tumor, der aus einer karzinomatösen und einer sarkomatösen Komponente besteht. Die epithelialen Anteile sind

▼

Extrem selten, sehr aggressives Wachstum, Verhalten wie Adenokarzinome

101 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing und Grading)

II-3

⊡ Tab. II.3.2. Fortsetzung. Tumortyp (IcdO-Codenummer)

Definition

Hinweise zur Klinik

meist drüsig, können aber auch in Strängen angeordnet sein. Selten sind Herde mit malignen Plattenepithelkarzinomzellen. Die mesenchymale Komponente kann heterologe Elemente wie Chondrosarkome, Osteosarkome oder Rhabdomyosarkome enthalten. In der mesenchymalen Komponente fehlt die Immunreaktivität für CEA und Cytokeratine, was die Unterscheidung von spindelzelligen oder riesenzelligen Sarkomen erleichtert. Leiomyosarkom (8890/3)

Typisch aufgebauter Tumor der glatten Muskulatur

Extrem selten

Neoplasie, intraepitheliale Grad III (8140/2)

Meistens fokale (selten multiple) Läsionen, charakterisiert durch zylindrische, kubische oder längliche Zellen, die deutliche nukleäre Atypien, Verlust der Polarität und zahlreiche Mitosen zeigen. Mitunter finden sich atypische Becherzellen. 2 Typen: papilläre und (häufiger) flache Form.

Laut vielen Studien ist die intraepitheliale Neoplasie Vorläufer des Adenokarzinoms. Meistens stellt sie einen Zufallsbefund bei der Untersuchung von Steingallenblasen dar. Die Prognose nach 5 Jahren ist gut, allerdings verstarben 33% der Patienten nach 10 Jahren (AlboresSaavedra et al. 2001)

Plattenepithelkarzinom (8070/3)

Maligner Tumor, der ähnlich wie Plattenepithelkarzinome anderer Lokalisation aufgebaut ist. Die Differenzierung schwankt zwischen Herden hoher Differenzierung mit Verhornung bis zu undifferenzierten Arealen. Häufig sind Abschnitte mit glykogenreichen hellen Zellen. Der Tumor entwickelt sich zum überwiegenden Teil aus Plattenepithelmetaplasien des Gallenblasenepithels, postuliert wird eine MetaplasieDysplasie-Karzinom-Sequenz.

Zur Klinik: Selten (1%), sehr aggressives Wachstum, Verhalten wie Adenokarzinome. Die WHO unterscheidet folgende Subtypen: spindelzelliger und riesenzelliger Typ, mit osteoklasten-ähnlichen Riesenzellen, kleinzelliger Typ, nodulärer oder lobulärer Typ. Prognose sehr ungünstig.

Zystadenokarzinom, biliäres (8161/3)

Tumor aus sehr gut differenzierten serösen oder muzinösen Zylinderepithelien, die Zysten aus kleiden; meistens multilokulär, häufig Schleimbildung

Ein in der Gallenblase und den extrahepatischen Gallengängen extrem seltener Tumor; Prognose soll besser sein als bei den Patienten mit Adenokarzinomen

II

102

Teil II · Anatomie

3.3

Alphabetische Liste der Synonyme sowie veralteter und obsoleter Bezeichnungen für maligne Tumoren (ausgenommen maligne Lymphome)

⊡ Tab. II.3.3. Synonyme sowie veraltete und obsolete Bezeichnungen für maligne Tumoren (ausgenommen maligne Lymphome). Synonym

Vorzugsbezeichnung

ICD-O-Codenummer

(Adenoakanthom)

Adenosquamöses Karzinom

–

(Adenokarzinom, gelatinöses)

Muzinöses Adenokarzinom

8480/3

(Adenokarzinom, kolloides)

Muzinöses Adenokarzinom

8480/3

Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung

Adenosquamöses Karzinom

–

(Adenokarzinom, muköses)

Muzinöses Adenokarzinom

8480/3

(Adenokarzinom, mukoides)

Muzinöses Adenokarzinom

8480/3

(Adenokarzinom, mukozelluläres)

Muzinöses Adenokarzinom

8480/3

Epidermoidkarzinom

Plattenepithelkarzinom

8070/3

Intestinalkarzinom

Adenokarzinom, intestinaler Typ

8144/3

Karzinoid, malignes

Gut differenziertes endokrines Karzinom

8240/3

Karzinoid-Adenokarzinom, kombiniertes

Karzinoid-Adenokarzinom

8244/3

Karzinom, intestinales

Adenokarzinom, intestinaler Typ

8144/3

Karzinom, kleinzelliges

Schlecht differenziertes endokrines Karzinom

8041/3

(Karzinom, mukozelluläres)

Siegelringzellkarzinom

8490/3

Karzinom, muzinöses

Muzinöses Adenokarzinom

8480/3

Kolloidkarzinom

Muzinöses Adenokarzinom

8480/3

Siegelringzelladenokarzinom

Siegelringzellkarzinom

8490/3

Obsolete Bezeichnungen sind in Klammern gesetzt und sollten nicht mehr verwendet werden.

103 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing und Grading)

3.4

II-3

Grading

Für das Grading des invasiven duktalen Adenokarzinoms wird in der WHOKlassifikation (Hamilton u. Aaltonen 2000) ein semiquantitatives Grading vorgeschlagen, das auf histologischen und zytologischen Kriterien beruht und bei unterschiedlichen Differenzierungsgraden den Tumor nach dem ungünstigsten Differenzierungsgrad einordnet. Finden sich in einem Tumor unterschiedliche Differenzierungsgrade, so sollen alle vorkommenden Grade erfasst werden. Siegelringzellkarzinome werden immer als G3, kleinzellige Karzinome als G4, das undifferenzierte Karzinom wird per definitionem als G4 eingeordnet.

3.5

Vorläuferläsionen

In der WHO-Klassifikation (Hamilton u. Aaltonen 2000) werden verschiedene Adenomtypen und die intraepitheliale Neoplasie (früher: Dysplasie) zu den Vorläuferläsionen gezählt. Intrapepitheliale Neoplasien werden makroskopisch meistens nicht erkannt. Mikroskopisch werden 2 Typen unterschieden, nämlich der papilläre Typ und der flache Typ, wobei der letztere häufiger ist. Der papilläre Typ ist durch kurze fibrovaskuläre Stiele gekennzeichnet, die von neoplastischen Zellen überkleidet werden. Intraepitheliale Neoplasien beginnen im Oberflächenepithel und breiten sich in den Aschoff-Sinus und in metaplastische Pylorusdrüsen aus. Die Epithelzellen sind zylinderähnlich, kuboid oder länglich mit unterschiedlich atypischen Kernen, die einen Verlust der Polarität und gelegentlich Mitosen zeigen. In Fällen, in denen die Zellen alle Kriterien maligner Zellen erfüllen, kann der Begriff hochgradige intraepitheliale Neoplasie oder Carcinoma in situ verwendet werden.

3.6

Molekularpathologie

Verschiedene Arbeiten legten nahe, dass p53 eine Rolle in der Karzinogenese des Gallenblasenkarzinoms spielt. Andere Gene, die z. B. für Cyclin-d1 und/oder Cyclin-E sowie für den Apoptoseregulator bcl-2 kodieren, wurden ebenfalls als mutiert beschrieben (Mikami et al. 1999). Auch eine Reihe an-

104

II

Teil II · Anatomie

derer chromosomaler Veränderungen wurden in Gallenblasenkarzinomen beobachtet (LOH von 8p, 9p und 18q). Andere genetische Veränderungen sollen seltener und erst in der späteren Karzinomentwicklung von Bedeutung sein (LOH von 3p, rb, 5q). K-ras-Mutaionen wurden in Gallenblasenkarzinomen mit sehr unterschiedlicher Häufigkeit beschrieben (0–34%, Imai et al. 1994).

II-4 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Für Karzinome der Gallenblase wird die anatomische Ausbreitung vor Therapie durch die TNM/pTNM-Klassifikation beschrieben. Die 6. Auflage (UICC 2002) enthält gegenüber der 5. Auflage (UICC 1997) einige Änderungen. Bei nichtepithelialen malignen Tumoren der Gallenblase wird die anatomische Ausbreitung vor Therapie in 4 Kategorien beschrieben (Dudeck et al. 1999): ▬ in situ (nichtinvasiv, intraepithelial), ▬ lokalisiert: begrenzt auf das Ursprungsorgan, ▬ regionär: Metastasierung in regionäre Lymphknoten und/oder direkte kontinuierliche Ausbreitung auf die Nachbarschaft, ▬ Fernmetastasen (einschließlich Metastasen in nichtregionären Lymphknoten).

TNM/pTNM-Klassifikation

4.1

p/pT-Klassifikation (p)TX: Primärtumor kann nicht beurteilt werden (p)T0: Kein Anhalt für Primärtumor (p)Tis: Carcinoma in situ (p)T1: Tumor infiltriert Schleimhaut oder Muskulatur (p)T1a: Tumor infiltriert Schleimhaut (p)T1b: Tumor infiltriert Muskulatur (p)T2: Tumor infiltriert perimuskuläres Bindegewebe, aber keine Ausbreitung jenseits der Serosa oder in die Leber

▼

106

II

Teil II · Anatomie

(p)T3: Tumor perforiert Serosa (viszerales Peritoneum) und/oder infiltriert direkt die Leber und/oder ein(e) Nachbarorgan/-struktur, z. B. Magen, Duodenum, Kolon, Pankreas, Netz, extrahepatische Gallengänge (p)T4: Tumor infiltriert Stamm der V. porta oder A. hepatica propria oder infiltriert 2 oder mehr Nachbarorgane/-strukturen

Erfordernisse für pT ▬ Histologische Untersuchung des Primärtumors ohne makroskopisch erkennbaren Tumor an sämtlichen chirurgischen Resektionsflächen (mit oder ohne mikroskopischen Befall der Resektionsflächen), ▬ histologischer Nachweis von Tumorinvasion eines größeren Astes der V. portae oder Vv. hepaticae, ▬ histologischer Nachweis einer Invasion eines oder mehrerer Nachbarorgane. Als »große Gefäße« sind die rechten und linken Äste der Portalvenen und Lebervenen definiert, nicht jedoch die Segmentäste oder Subsegmentäste. Die Invasion der rechten, linken und der (nicht immer vorhandenen) intermediären Äste der A. hepatica wird ebenso als Invasion großer Gefäße klassifiziert.

N/pN-Klassifikation (p)NX: Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden (p)N0: Keine regionären Lymphknotenmetastasen (p)N1: Regionäre Lymphknotenmetastasen

Erfordernisse für pN ▬ pN0: histologische Untersuchung üblicherweise von 3 oder mehr regionären Lymphknoten, ▬ pN1: histologische Bestätigung von Metastasen in einem regionären Lymphknoten. Werden weniger als 3, aber mindestens ein regionärer Lymphknoten untersucht und diese(r) ist bzw. sind tumorfrei, ist dem Befund pN0 in Klammern

107 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie

II-4

die Zahl befallener und untersuchter Lymphknoten zuzusetzen, um die Verlässlichkeit der pN-Klassifikation anzuzeigen, z. B. pN0 (0/2). Erläuterungen zur N/pN-Klassifikation finden sich im Anhang.

M/pM-Klassifikation (p)MX: Fernmetastasen können nicht beurteilt werden (p)M0: Keine Fernmetastasen (p)M1: Fernmetastasen

Erfordernisse für pM1 ▬ Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastasen. Erläuterungen zur pM-Klassifikation finden sich im Anhang.

Schema zur T TNM/pTNM-Klassifikation (6. Aufl.) Die durch einen seitlichen Strich gekennzeichneten Kategorien sind optional. Primärtumor

Primärtumor kann nicht beurteilt werden Kein Anhalt für Primärtumor Carcinoma in situ Tumor infiltriert Schleimhaut oder Muskulatur Tumor infiltriert Schleimhaut Tumor infiltriert Muskulatur Tumor infiltriert perimuskuläres Bindegewebe, aber keine Ausbreitung jenseits der Serosa oder in die Leber Tumor perforiert Serosa (viszerales Peritoneum) und/oder infiltriert direkt die Leber und/oder ein(e) Nachbarorgan/-struktur, z. B. Magen,

TNM

pTNM

● TX

● pTX

● T0 ● Tis ● T1

● pT0 ● pTis ● pT1

● T1a ● T1b ● T2

● pT1a ● pT1b ● pT2

● T3

● pT3

108

Teil II · Anatomie

II Regionäre Lymphknoten Fernmetastasen

Duodenum, Kolon, Pankreas, Netz, extrahepatische Gallengänge Tumor infiltriert Stamm der V. portae oder A. hepatica propria oder infiltriert 2 oder mehr Nachbarorgane/-strukturen Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden Keine regionären Lymphknotenmetastasen Regionäre Lymphknotenmetastasen Fernmetastasen können nicht beurteilt werden Keine Fernmetastasen Fernmetastasen Metastasen nur in nichtregionären Lymphknoten Fernmetastasen in anderen Lokalisationen, ausgenommen Peritoneum und Pleura Peritoneal- oder Pleurametastasen

● T4

● pT4

● NX

● pNX

● N0

● pN0

● N1 ● MX

● pN1 ● pMX

● M0 ● M1 ● M1a

● pM0 ● pM1 ● pM1a

● M1b

● pM1b

● M1c

● pM1c

Klinische Stadiengruppierung ⊡ Tab. II.4.1. Klinische Stadiengruppierung. T

M0 N0

M1 N1

Tis

0

T1

IA

IIB

IV

T2

IB

IIB

IV

T3

IIA

IIB

IV

T4

III

III

IV

Wenn T0 oder TX: ▬ sofern M1: Stadium IV, ▬ sofern M0N1: Stadium IIB (T1-T3), Stadium III (T4), ▬ sonst: Stadium unbestimmt;

II-4

109 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie

wenn MX: ▬ sofern T1N0: Stadium IA, ▬ sonst: Stadium unbestimmt; wenn NX: ▬ sofern M1: Stadium IV, ▬ sofern T1M0 oder T1MX: Stadium I, ▬ sonst: Stadium unbestimmt.

Definitive Stadiengruppierung Für die definitive Stadiengruppierung sind bezüglich Primärtumor und regionäre Lymphknoten pT und pN maßgebend. Nur wenn pTX bzw. pNX vorliegt, wird die klinische T- bzw. N-Kategorie für die definitive Stadiengruppierung herangezogen. Bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestellten M-Kategorie und der pathologischen pM-Kategorie ist im Einzelfall jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie für die Gesamtbeurteilung (Gesamt-M) bei der Stadiengruppierung maßgeblich ist. ⊡ Tab. II.4.2. Definitive Stadiengruppierung. T

Gesamt-M0 pN0

Gesamt-M1

pN1

pTis

0

pT1

IA

IIB

IV

pT2

IB

IIB

IV

pT3

IIA

IIB

IV

pT4

III

III

IV

Wenn pTX und TX oder pTX und T0 oder pT0: ▬ sofern Gesamt-M1: Stadium IV, ▬ sonst: Stadium unbestimmt; wenn Gesamt-MX: ▬ sofern pT1(p)N0: Stadium IA, ▬ sonst: Stadium unbestimmt; wenn pNX und NX: ▬ sofern Gesamt-M1: Stadium IV, ▬ sofern pT1Gesamt-M0: Stadium I, ▬ sonst: Stadium unbestimmt.

110

Teil II · Anatomie

Änderungen der 6. Auflage von TNM gegenüber der 5. Auflage

II

Gegenüber der 5. Auflage ergeben sich bei der 6. Auflage folgende Änderungen der TNM-Klassifikation: ▬ In der 5. Auflage wurde eine Infiltration des Stammes von V. portae oder A. hepatica propria nicht berücksichtigt. ▬ Beim Leberbefall wurde in der 5. Auflage bei isoliertem Leberbefall zwischen Infiltration bis 2 cm (T3) und weiter reichender Infiltration (t4) unterschieden. In der 6. Auflage werden beide Situationen als T4 klassifiziert. ▬ In der 5. Auflage wurde zwischen N1 (Befall von Lymphknoten am Ductus cysticus, um den Ductus choledochus und/oder am Leberhilus) und N2 (Befall anderer regionärer Lymphknoten) unterschieden. Dies entfällt in der 6. Auflage, jeder Befall regionärer Lymphknoten gilt als N1. ▬ Die Stadiengruppierung wurde geändert (⊡ Tab. II.4.3).

⊡ Tab. II.4.3. Konversionsliste für die Stadiengruppierung von der 5. zur 6. Auflage der TNM-Klassifikation. 5. Auflage (UICC 1997)

6. Auflage (UICC 2002)

Stadium 0

unverändert

Stadium I

Stadium IA

Stadium II

Stadium IB

Stadium III ▬ wenn T3N0M0

▬ Stadium IIA

▬ wenn T1,2,3 N0M0

▬ Stadium IIB

Stadium IVA

Stadium III

Stadium IVB ▬ wenn N2M0 und T1-3

▬ Stadium IIB

▬ wenn N2M0 und T4

▬ Stadium III

▬ wenn M1

▬ Stadium IV

111 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie

4.2

II-4

Vorschläge für eine Modifikation der TNM-Klassifikation

Die Japanische Gesellschaft biliärer Chirurgie (JSBS) hat vorgeschlagen, Gallenblasenkarzinome in folgende 5 Stadien einzuteilen: 1. auf Schleimhaut beschränkt, eingeschlossen den Schleimhautanteil des Rokitansky-Aschoff-Sinus (m), 2. Invasion der Muscularis propria (pm), 3. Ausdehnung in die Subserosa (ss), 4. Serosa-Beteiligung (se), 5. Invasion von Nachbarorganen wie Duodenum, Leber oder Kolon. Diese Klassifikation berücksichtigte nur die lokale Ausbreitung eines Gallenblasenkarzinoms, die Metastasierung in regionäre Lymphknoten wurde nicht berücksichtigt. Kürzlich wurde deswegen von der JSBS (1993) eine makroskopische Klassifikation in 4 Stadien vorgeschlagen, abhängig vom Vorhandensein oder Fehlen einer Kapsel-, Leber- oder Gallengangsinvasion, von Lymphknoten- oder Lebermetastasen und einer peritonealen Ausbreitung. Grad der Kapselinvasion: ▬ S0: keine Kapselinavsion, ▬ S1: auf Kapselinvasion verdächtig, ▬ S2: deutliche Kapselinvasion, ▬ S4: direkte Invasion benachbarter Organe. Grad der Leberinvasion: ▬ Hinf 0: keine Leberinvasion, ▬ Hinf 1: auf Leberinvasion rund um das Gallenblasenbett verdächtig, ▬ Hinf 2: deutliche Leberinvasion rund um das Gallenblasenbett, ▬ Hinf 3: ausgedehnte Leberinvasion rund um das Gallenblasenbett. Grad der Gallengangsinvasion: ▬ Binf 0: keine Beteiligung der extrahepatischen Gallengänge, ▬ Binf 1: verdächtige Beteiligung der extrahepatischen Gallengänge, ▬ Binf 2: deutliche Beteiligung der extrahepatischen Gallengänge, ▬ Binf 3: ausgedehnte Beteiligung der extrahepatischen Gallengänge.

112

II

Teil II · Anatomie

Grad der Lymphknotenmetastasierung: ▬ N0: keine Lymphknotenmetastasen, ▬ N1: Lymphknotenmetastasen in der primären, dem Primärtumor nahen Lymphknotengruppe, Lymphknoten entlang des Gallenganges, ▬ N2: Lymphknotenmetastasen in der sekundären Lymphknotengruppe, Lymphknoten des Lig. hepatoduodenale, ▬ N3: Lymphknotenmetastasen in der tertiären Lymphknotengruppe, Lymphknoten nächstens den regionären Lymphknoten, ▬ N4: Lymphknotenmetastasen in der vierten Lymphknotengruppe, Lymphknoten jenseits N3. Grad der Lebermetastasierung: ▬ H0: keine Lebermetastasen, ▬ H1: Lebermetasasen in einem Lappen, ▬ H2: kleine Lebermetastasen in beiden Lappen, ▬ H3: multiple Lebermetastasen in beiden Lappen. Grad der peritonealen Dissemination: ▬ P0: keine Peritonealmetastasen, ▬ P1: Peritonealmetastasen tumornah, ▬ P2: kleine Peritonealmetastasen tumorfern, ▬ P3: multiple Peritonealmetastasen tumorfern.

⊡ Tab. II.4.4. Vorschlag der JSBS (1993) zur makroskopischen Klassifikation in 4 Stadien. Stadium

I

II

III

IV

Kapselinvasion

S0

S1

S2

S3

Leberinvasion

Hinf 0

Hinf 1

Hinf 2

Hinf 3

Gallengangsinvasion

Binf 0

Binf 1

Binf 2

Binf 3

Lymphknotenmetastasen

N0

N1

N2/N3

N4

Lebermetastasen

H0

H0

H0

H1–H3

Peritoneale Dissemination

P0

P0

P0

P1–P3

113 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie

4.3

II-4

C-Faktor

Die klinische TNM-Klassifikation ist je nach angewandten Untersuchungsmethoden unterschiedlich verlässlich. Dies kann durch Angabe des C-(Certainty-)Faktors dokumentiert werden. Die pTNM-Klassifikation entspricht stets C4. Autopsiebefunde werden durch C5 gekennzeichnet. ▬ Primärtumor: – Cl: klinische Untersuchung, Standardröntgenaufnahmen, Gastroduodenoskopie, – C2: perkutane Sonographie, CT, MRT, Laparoskopie, Biopsie, Zytologie, – C3: chirurgische Exploration einschließlich Biopsie und Zytologie; ▬ regionäre Lymphknoten: – C1: entfällt, – C2: perkutane Sonographie, endoluminale Sonographie, laparoskopische Sonographie, CT, MRT, – C3: chirurgische Exploration einschließlich Biopsie oder Zytologie; ▬ Fernmetastasen: – C1: klinische Röntgenaufnahmen, – C2: perkutane Sonographie, endoluminale Sonographie, CT, MRT, nuklearmedizinische Untersuchungen, Laparoskopie, einschließlich Biopsie und Zytologie, – C3: chirurgische Exploration mit Biopsie und Zytologie.

II-5 Anatomische Ausbreitung nach Therapie/Residualtumor(R-)Klassifikation

Empfehlungen zur R-Klassifikation, insbesondere bzgl. Materialbehandlung und Durchführung der histologischen Untersuchung der Resektionsränder wurden bisher im Wesentlichen in englischsprachigen Werken publiziert (Allen 2000, Allen u. Cameron 2004, Lester 2006, Rosai 2004, UICC 2002, 2003, 2005). Einige grundsätzliche Aspekte zur Anwendung der R-Klassifikation und ihrer Bedeutung für Tumorpatienten wurden sowohl in deutsch- als auch englischsprachigen Zeitschriften veröffentlicht (Hermanek u. Wittekind 1994, Hermanek et al. 1999, Wittekind et al. 2002, Wittekind 2006a).

II-6 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnose und Therapie (DKG 2004)

Bei weniger als 30% der Patienten wird die Diagnose eines Gallenblasenkarzinoms präoperativ gestellt, dann allerdings in einem meist fortgeschrittenem Erkrankungsstadium (Meyer u. Hohenberger 2006). Die klinischen Symptome sind unspezifisch und umfassen Oberbauchbeschwerden (~50%), Ikterus (~50%), Gewichtsverlust (~30%), Anorexie (~20%), Übelkeit und Erbrechen (~20%). Die Diagnose eines Gallenblasenkarzinoms ergibt sich nicht selten als Zufallsbefund nach Cholezystektomie wegen eines Gallensteinleidens oder einer Cholezystitis (bis zu 70%), man spricht von einem sog. »incidental oder inapparent carcinoma« (Meyer u. Hohenberger 2006, Shirai et al. 1992a, Shirai et al. 1992b). Unter allen wegen benigner Erkrankungen vorgenommenen Cholezystektomien finden sich nach einer großen internationalen Übersicht (Paolucci et al. 1999) allerdings nur in weniger als 1% Karzinome (409/117840=0,35%). Andere Autoren gaben 0,2–5% an mit steigender Häufigkeit im Alter. Nach laparoskopischer Cholezystektomie liegt die Häufigkeit in den meisten Serien unter 1% (Antonakis et al. 2003, Krass et al. 2002, Orth u. Beger 2000, Silecchia et al. 2002).

6.1

Präoperative Diagnostik

Notwendige Untersuchungen: ▬ Anamnese und klinische Untersuchung, ▬ Sonographie des Abdomens, ▬ Röntgenthorax in 2 Ebenen, ▬ endoskopisch-retrograde Cholangiographie (ERC) mit Stenteinlage bei Ikterus,

118

II

Teil II · Anatomie

▬ Perkutane transhepatische Cholangiographie und Dränage (PTCD) bei erfolgloser ERC, ▬ Leberfunktionstest bei Ikterus. Im Einzelfall nützliche Untersuchungen: ▬ Spiral-Computertomographie oder Magnetresonanz-Cholangiogramm (MRC), ▬ Weiterführende Diagnostik des Magens, Duodenums oder Kolons bei Verdacht auf Tumorbefall. Wenn präoperativ der Verdacht auf ein Gallenblasenkarzinom geäußert wird, ist das empfehlenswerte Vorgehen in ⊡ Abb. II.6.1. gezeigt.

Ergebnis der präoperativen klinischen Diagnostik: Fernmetastasen?

Nein

Ja

Erscheint der Tumor operabel?

Ja

Operation ohne präoperative mikroskopische Diagnose (Sicherung des Karzinoms intraoperativ durch Schnellschnittdiagnostik)

Nein

Versuch der mikroskopischen Bestätigung des Tumors, am besten durch Ultraschall- oder CT-gesteuerte Punktion oder laparoskopische Biospie

⊡ Abb. II.6.1. Wann ist eine präoperative mikroskopische Diagnose anzustreben?

119 Kapitel 6 · Klinische Anwendung: Algorithmen

6.2

II-6

Neoadjuvante Therapie

Hierzu sind nur vereinzelte Berichte über nicht randomisierte Studien mit kleinen Fallzahlen publiziert (Kubicka 2004). Eine neoadjuvante Therapie (Radiochemotherapie) sollte nur in Studien vorgenommen werden.

6.3

Therapie mit kurativer Intention

Eine kurative Therapie erfordert Chirurgie. Die Diagnose sollte durch eine intraoperative Schnellschnittuntersuchung gesichert werden.

Voraussetzung für die kurative Tumorentfernung ▬ Ausschluss von Fernmetastasen in anderen Organe als der Leber (s. u.), insbesondere Peritoneum, nichtregionäre abdominale oder mediastinale Lymphknoten, Lunge, Pleura, Knochen, Nebennieren, u. a.; ▬ wenn Lebermetastasen vorhanden, kurativer Eingriff nur möglich, wenn auf Gallenblasenbett, Segment IVb und V beschränkt oder durch zusätzliche sonstige Leberresektion komplett entfernbar; ▬ keine breitflächigen Infiltrationen der Stämme der A. hepatica propria oder V. portae; ▬ kein breitflächiges Überschreiten der Organgrenzen mit Infiltration von Mesenterium, Zwerchfell, Retroperitoneum oder Bauchwand; ▬ keine lymphogenen Metastasen jenseits des Lig. hepatoduodenale (Paquet u. Fetzner 2002, Pinocy u. Becker 2001).

Vorgehen Erhebt sich der Verdacht auf ein Gallenblasenkarzinom während einer laparoskopischen Cholezystektomie, soll nach intraoperativer Sicherung der Diagnose eine Konversion zu offenem Vorgehen erfolgen. Die chirurgische Therapie ist in ⊡ Abb. II.6.2 dargestellt. Abweichend von diesem Vorgehen wird von einzelnen Autoren auch schon bei T1b/pT1b (Infiltration der Muskulatur) eine erweiterte Cholezystektomie empfohlen (Muratore et al. 2000, Paquet u. Fetzner 2002).

120

Teil II · Anatomie

Beurteilung der lokalen Ausbreitung des Primärtumors

II Tis, T1

T2

Einfache Cholezystektomie

1

2

Erweiterte radikale Cholezystektomie1

T3 Erweiterte radikale Cholezystektomie1, ggf. mit Resektion von Nachbarorganen 2

Cholezystektomie mit atypischer Leberresektion (ca. 3 cm breite Resektion des Leberbettes) oder anatomischer Leberresektion der Segmente IVb und V sowie mit Lymphadenektomie entlang des Lig. hepatoduodenale. Ggf. Resektion des Ductus choledochus und/oder Hemihepatektomie und/oder Mitentfernung anderer Nachbarstrukturen.

⊡ Abb. II.6.2. Vorgehen bei kurativer Therapie des Gallenblasenkarzinoms.

Vorgehen bei postoperativ entdecktem Gallenblasenkarzinom Die Cholezystektomie ist bei Carcinoma in situ (pTis) und pT1-Karzinom ausreichend, sofern die Resektionsränder tumorfrei sind. Bei weiter fortgeschrittenen Karzinomen ist eine Reoperation erforderlich und nach ⊡ Abb. II.6.2. zu verfahren. Nach Pinocy und Becker (2001) muss nach laparoskopischer Cholezystektomie, falls kein Bergebeutel verwendet wurde, der Zugang, über den die Extraktion der Gallenblase erfolgte, in einer Nachoperation entfernt werden.

6.4

Adjuvante Therapie

Von Takada und Mitarbeitern (2002) wurde in einer randomisierten Studie ein signifikant besseres 5 Jahres-Überleben bei postoperativer Chemotherapie (Mitomycin C plus 5-FU) berichtet. Allerdings waren hierbei sowohl kurativ (R0, 45%) als auch nicht kurativ (R1, R2, 55%) resezierte Patienten eingeschlossen und der Überlebensvorteil nur für die Gesamtzahl der Patienten statistisch signifikant, nicht aber für die R0-Patienten (hier p=0,15).

121 Kapitel 6 · Klinische Anwendung: Algorithmen

II-6

Sonst liegen keine größeren randomisierten Studien vor (Kornek 2004, Kubicka 2004), sodass zurzeit eine adjuvante Therapie (Chemo- und/oder Radiotherapie) nur innerhalb von Studien angewendet werden sollte.

6.5

Palliative Therapie

Bei Beteiligung der intra- und extrahepatischen Gallengänge können endoskopische und interventionell-radiologische Behandlungsverfahren zur Anwendung kommen. Im Einzelfall kann eine chirurgische extrahiläre Gallengangsableitung sinnvoll sein (vgl.
Kap. III.6). Bei symptomatischen Patienten in gutem Allgemeinzustand kann eine Chemotherapie erwogen werden. Auch zur palliativen regionalen Chemotherapie, Strahlentherapie und Radiochemotherapie liegen nur nicht randomisierte Studien vor (Literatur bei Kornek 2004 u. Kubicka 2004). In jedem Fall ist für eine adäquate Schmerztherapie Sorge zu tragen.

6.6

Systemische Therapieverfahren

Die Bewertung der bisherigen Untersuchungen zur Wirksamkeit einer systemischen Chemotherapie und einer chemohormonellen Tumortherapie (z. B. mit Tamoxifen, Octreotid) ist kontrovers. Jedenfalls besteht Übereinstimmung darüber, dass systemische Therapieverfahren möglichst innerhalb von Studien zur Anwendung kommen sollen.

II-7 Prognosefaktoren

▬ Die relative 5-Jahres-Überlebensrate aller Patienten mit Gallenblasenkarzinomen (alle Stadien, alle Behandlungen) beträgt etwa 15% (Henson et al. 2001). ▬ Gallenblasenkarzinome werden in der Regel in späten Stadien diagnostiziert. Der Anteil der Stadien IA und IB beträgt nur etwa 25–30% und betrifft vor allem zufällig entdeckte Fälle (incidental carcinoma). ▬ Eine kurative Behandlung ist derzeit nur durch Chirurgie möglich. ▬ Die R-Klassifikation nach Therapie ist von entscheidender Bedeutung für die Prognose: mediane Überlebenszeit bei R0 beträgt 67 Monate, bei R1 8,9 Monate, bei R2 3,8 Monate (North et al. 1998). ▬ Die Prognose hängt wesentlich von der anatomischen Ausbreitung vor Therapie ab: die 5-Jahres-Überlebensrate bei Stadium IA beträgt 85–100%, bei Stadium IB 30–40% (bei radikaler Resektion allerdings bis 80%). Im Stadium IIB und höher sind länger überlebende Patienten selten (AJCC 2002). Eine Übersicht über einzelne Faktoren zeigt ⊡ Tab. II.7.1. ⊡ Tab. II.7.1. Prognosefaktoren bei Gallenblasenkarzinomen (modifiziert nach Wittekind 2006b). Prognosefaktor

Tumorbezogen

Essentiell

▬ T-Kategorie ▬ N-Kategorie ▬ M-Kategorie

Zusätzlich

▬ Typing ▬ Grading

Neu und vielversprechend

Wirtbezogen

Environmentbezogen

Allgemeinzustand

Art der Behandlung

124

Teil II · Anatomie

Klinische Symptomatik

II

Patienten, bei denen zufällig anlässlich einer Operation wegen Cholezystolithiasis ein Karzinom (»incidental carcinoma«) gefunden wird, befinden sich in der Regel in frühen Stadien und haben dadurch eine bessere Prognose als Patienten mit einem Karzinom, das zu klinischen Symptomen wie Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen, rechtsseitige Oberbauchschmerzen und Ikterus führt und daher in fortgeschrittenem Stadium ist (Fong et al. 1998, Wittekind 2006b).

Histopathologische Befunde Die anatomische Ausbreitung beeinflusst die Prognose entscheidend. Frühere diesbezügliche Literaturangaben sind nur mit großer Vorsicht zu bewerten, da sich die aktuelle TNM-Klassifikation bzw. Stadiengruppierung gegenüber früheren Auflagen z. T. wesentlich geändert hat (
Kap. II.4.4). Innerhalb der operativ behandelten Patienten mit regionären Lymphknotenmetastasen (Stadium IIB und III) ist die Prognose bei Befall von Lymphknoten jenseits des Lig. hepatoduodenale wesentlich schlechter (5-Jahres-Überlebensrate von 16%) als bei Metastasierung ausschließlich in Lymphknoten des Lig. hepatoduodenale (53%, Tsukuda et al. 1997). Unter den verschiedenen histologischen Typen hat das papilläre Adenokarzinom die beste, das kleinzellige Karzinom die schlechteste Prognose. Kein Patient mit kleinzelligem Karzinom hat 5 Jahre überlebt (Albores-Saavedra et al. 1996). Für lokalisierte Gallenblasenkarzinome (Stadium IA und IB) betrug die 5-Jahres-Überlebensrate im SEER-Krankengut (Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program des National Cancer Institute, USA) bei Gefäßinvasion 13% gegenüber 31% ohne Gefäßinvasion, die mediane Überlebeneszeit 10 Monate gegenüber 18 Monaten (Henson et al. 2001).

Therapie Die 5-Jahres-Überlebensraten betragen bei pT2-Tumoren nach einfacher Cholezystektomie etwa 40% bei erweiterter radikaler Cholezystektomie aber 90% (Shirai et al. 1992b).

II-8 Histopathologische Untersuchung

In den letzten Jahren wurden Vorschläge und Empfehlungen zur Bearbeitung von Biopsien und Operationspräparaten vorwiegend in der englischsprachigen Literatur publiziert (Allen 2000, Allen u. Cameron 2004, Lester 2006). Die Publikation einer vom Berufsverband Deutscher Pathologen und der Deutschen Gesellschaft für Pathologie herausgegebenen Empfehlung zur pathologisch-anatomischen Diagnostik des Gallenblasenkarzinoms ist in Vorbereitung. Dieser sollte in Deutschland allgemein gefolgt werden, um eine Vergleichbarkeit der Daten zu gewährleisten.

8.1

Biopsien

Bei den selten zur Untersuchung gelangenden präoperativen Biopsien sind die entscheidenden Fragen nach Malignität und Tumortyp zu beantworten. Intraoperative Biopsien betreffen vorwiegend metastasenverdächtige Strukturen an der Leber und am Peritoneum, selten in Lymphknoten und an den Resektionsrändern.

8.2

Operationspräparate (Resektate)

Im Idealfall erfolgt die Übergabe des Präparates an den Pathologen in unversehrtem (nicht eingeschnittenem) frischem Zustand. Bei Postversand wird das Resektat eingeschnitten. Die Makropräparation hinsichtlich RKlassifikation ist im Anhang beschrieben. Für Typing und Grading ist die Einbettung minimal je eines Blockes pro 1 cm größtem Durchmesser zu empfehlen. Nach den Empfehlungen des AFIP-Atlas (Albores-Saavedra et al.

126

II

Teil II · Anatomie

2000) sollen bei Tumoren bis 2 cm größtem Durchmesser alle Lamellen mit Tumor eingebettet werden. Lymphknoten mit einer Dicke bis 5 mm werden komplett eingebettet, dickere werden der Länge nach geteilt und sind, um eine Zählung der untersuchten und befallenen Lymphknoten zu ermöglichen, getrennt einzubetten. Bezüglich der im pathohistologischen Gutachten in jedem Fall erforderlichen (minimalen) Aussagen und jener eines erweiterten Untersuchungsprogrammes siehe
Kap. II.9.

Postoperative pathohistologische Diagnostik An die postoperative histologische Aufarbeitung sind folgende Minimalanforderungen zu stellen: ▬ Klassifikation der Tumoren nach den Richtlinien der WHO, pT-Klassifikation nach den Richtlinien der UICC (2002), ▬ histopathologisches Grading (G1–G4) nach den Richtlinien der UICC (6. Auflage 2002), ▬ Vollständigkeit der lokalen Tumorentfernung (Untersuchung der Resektionsflächen) zur Festlegung der R-Klassifikation. ▬ Bestimmung des Abstandes zwischen Tumor und Resektionsfläche. Bei durchgeführter Lymphknotendissektion erfolgt eine pN-Klassifikation nach UICC. Zur Festlegung von pN0 sollten mindestens 3 Lymphknoten entfernt und histologisch untersucht werden. In jedem Fall sollte die Zahl der untersuchten und der befallenen Lymphknoten angegeben werden.

II-9 Dokumentation

9.1

Minimaldokumentation

Entsprechend der Tumorbasisdokumentation (Dudeck et al. 1999) sind zur Tumorklassifikation zu dokumentieren: ▬ Lokalisation des Primärtumors, ▬ histologischer Tumortyp einschließlich Angaben über etwaige Bestätigung der Tumorhistologie durch andere Institution(en), ▬ histopathologisches Grading, ▬ anatomische Tumorausbreitung: – klinischer TNM-Befund, – pathologischer TNM-Befund (pTNM), – definitives M (Gesamt-M), bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestellten M- und der pathologischen pM-Kategorie ist jeweils im Einzelfall unter Berücksichtigung der klinischen Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie für die Gesamtbeurteilung gilt und bei der Stadieneinteilung maßgeblich ist, – definitives UICC-Stadium; ▬ weitere Angaben zu regionären Lymphknotenmetastasen: – Zahl untersuchter regionärer Lymphknoten, – Zahl befallener regionärer Lymphknoten, – (fakultativ): Lokalisation regionärer Lymphknotenmetastasen; ▬ weitere Angaben zu Fernmetastasen: – Lokalisation; ▬ anatomische Ausbreitung nach Therapie: – Residualtumor-(R-)Klassifikation, – Lokalisation des Residualtumors.

128

Teil II · Anatomie

9.2

Dokumentation der histopathologischen Begutachtung/ Minimalprogramm

II Die nachstehend aufgeführten erforderlichen Aussagen der histopathologischen Begutachtung enthalten alle Angaben für die Tumorbasisdokumentation sowie weitere Angaben, die für die Beurteilung der onkologischen Qualität der Chirurgie und für die Therapiewahl von Bedeutung sind (sog. Minimalprogramm, DKG 2004).

Biopsien aus Primärtumor Biopsien aus einem vermuteten Primärtumor werden nur in Einzelfällen entnommen und dann meist nur zur Diagnosesicherung. Eine Karzinomdiagnose wird meistens als Zufallsbefund an Cholezystektomien wegen Steinleiden gestellt werden.

Tumorresektionen Die Dokumentation verschiedener Tumoreigenschaften in einem Formblatt ist in ⊡ Abb. II.9.1 zusammengefasst.

1. Lokalisation 2. Histologischer Tumortyp ICD-0 Adenokarzinom 8140/3 Muzinöses Adenokarzinom 8480/3 Papilläres Adenokarzinom 8260/3 Kleinzelliges Karzinom 8041/3 Adenosquamöses Karzinom 8560/3 Plattenepithelkarzinom 8070/3 Undifferenziertes Karzinom 8020/3 Anderer Tumortyp 3. Histopathologisches Grading ■ G1 ■ G2 ■ G3 ■ G4 ■ G0 (Grading nicht vorgesehen) ■ GX ■ niedriggradig (low-grade) ■ hochgradig (high-grade) Nach anderen Grading-Verfahren

■■■■/■

■

■

⊡ Abb. II.9.1. Formblatt zur Erfassung pathomorphologischer Befunde an Resektaten von Gallenblasenkarzinomen.

II-9

129 Kapitel 9 · Dokumentation

4. pTNM-Klassifikation (y)__ pT __ (m) __ pN __ pM __

(y) pT(m)pN pM

Zahl untersuchter regionärer Lymphknoten Zahl befallener regionärer Lymphknoten

___ ___

■ ■ ■ ■ ■ y pT (m) pN pM ■■ ■■

Fakultativ zusätzliche Angaben zu pN und pM Zu pN0 und pM0 i mol O 1=i- O 2=i+ O 3=mol- O 4=mol+ O E=Entfällt (ungleich pN0 bzw. pM0) O X=Nicht untersucht

pN pM pM0 ■ ■

zu pN1 und pM1 O I=mi O E=Entfällt (ungleich pN1 bzw. pM1) O X=F.A

pN1 pM1 ■ ■

5. Daten zur R-Klassifikation A) Befunde an Resektionslinien ■ F=Tumorfrei O T=Tumor O X=Nicht untersucht B) Falls verbindliche Angaben über die klinische R-Klassifikation vorliegen: ■ ■ ■ ■ Definitive R-Klassifikation O Kein Residualtumor (R0) O Nur mikroskopischer invasiver Residualtumor (R1) O Nur mikroskopischer nichtinvasiver Residualtumor (R1is) O Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch nicht bestätigt (R2a) O Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch bestätigt (R2b) 6. Minimale Entfernung des Tumors von den Resektionsrändern (in mm) Makr

Histo

Absetzungsfläche Leber /_ /_ /_ / + /_ /_ /_ / /_ /

■■■■

■■,■

Absetzungsfläche Nachbarorgane /_ /_ /_ / _/ + /_ /_ /_ / /_ /

■■■■

■■,■

(NNN=weniger als 1 cm) (XXX=F.A.) Messmethode bei makroskopischer Messung

■

1=am frischen Präparat ohne Zug 2=nach Fixation des Präparates E=Entfällt, nicht histologisch gemessen X=F.A. ■

7. Entfernung in toto O J=Ja O N=Nein / in wie viel Teilen? /_/_/

■

8. Örtliche Tumorzelldissemination Schnitt durchTumorgewebe

O N=Nein O J=Ja

Tumorperforation

O N=Nein O S=Spontan O I=Iatrogen

⊡ Abb. II.9.1. Fortsetzung.

II

130

Teil II · Anatomie

9.3

Erweiterte Dokumentation

Die in der Organspezifischen Tumordokumentation (Wagner u. Hermanek 1995) zusätzlich zur Minimaldokumentation abgefragten Items sowie sonstige wissenschaftliche Daten sind nachstehend aufgelistet, soweit sie die Tumorklassifikation und die Objektivierung des chirurgischen Vorgehens betreffen. ▬ Tumorlokalisation: Lokalisation der Tumorhauptmasse, mitbefallene Gallenblasenteile, ▬ Tumorgröße (größter Tumordurchmesser, dazu senkrecht stehender Durchmesser), ▬ makroskopischer Tumortyp, ▬ Mitbefall von Duodenum oder anderen Nachbarorganen, ▬ bei Befall von Nachbarorganen (pT4): Befall welcher Organe, ▬ Histomorphologie: – Unterschiedliche histologische Strukturen (prozentualer Anteil), – Tumorrand: Tumorzelldissoziation an Invasionsfront, – Stromaentwicklung: medullär, szirrhös, intermediär, – peritumoröse Entzündung: nicht ausgeprägt, ausgeprägt; ▬ Lymphgefäßinvasion: – keine (L0), – vorhanden o. n. A. (L1), – minimal (L1), mäßiggradig (L1), ausgeprägt (L1); ▬ Veneninvasion: – keine (V0), – nur mikroskopisch o. n. A. (V1), – minimal (V1), mäßiggradig (V1), ausgeprägt (V1), – makroskopisch (V2); ▬ Perineuralinvasion: – keine (Pn0), – vorhanden (Pn1); ▬ regionäre Lymphknoten: – Lymphknotenbefunde für die einzelnen Lymphknotengruppen (jeweils Anzahl untersuchter und befallener Lymphknoten), – Grenzlymphknotenbefall (welches Abflussgebiet), – perikapsuläres Wachstum von Lymphknotenmetastasen, – reaktive Lymphknotenveränderungen: follikuläre Hyperplasie, Sinushistiozytose, parakortikale sarcoid-like reaction,

131 Kapitel 9 · Dokumentation

▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

II-9

Fernmetastasen, zytologische Befunde an Peritonealspülflüssigkeit bzw. Aszites, R-Klassifikation: Befunde an den verschiedenen Resektionsrändern, intraepitheliale Neoplasie: low/high grade, andere Vorläuferläsionen, Durchführung von Spezialuntersuchungen, z. B. Durchflusszytometrie, Apoptoseindex, Angiogenese, biologische und molekulare Marker.

II-10 Literatur

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134

II

Teil II · Anatomie

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135 Kapitel 10 · Literatur

II-10

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III Teil III Maligne Tumoren der extrahepathischen Gallengänge Ch. Wittekind, P. Neuhaus

Kapitel 1

Anatomie – 139

Kapitel 2

Makroskopische Klassifikation – 143

Kapitel 3

Histomorphologie (Typing und Grading) – 145

Kapitel 4

Anatomische Ausbreitung vor Therapie – 149

Kapitel 5

Anatomische Ausbreitung nach Therapie/ Residualtumor-(R-)Klassifikation – 157

Kapitel 6

Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnose und Therapie (nach DKG 2004) – 159

Kapitel 7

Prognosefaktoren – 165

Kapitel 8

Histopathologische Untersuchung – 169

Kapitel 9

Dokumentation – 171

Kapitel 10

Literatur – 177

III-1 Anatomie

1.1

Lokalisation des Primärtumors

Die extrahepatischen Gallengänge (ICD-O C24.0) werden in folgende anatomische Unterbezirke unterteilt (UICC 2002, 2003, 2005): ▬ C24.01: Ductus hepaticus dexter, ▬ C24.02: Ductus hepaticus sinister, ▬ C24.03: Ductus hepaticus communis, ▬ C24.04: Ductus choledochus, ▬ C24.05: Ductus cysticus. Der Ductus choledochus wird in 4 Abschnitte unterteilt: supraduodenal, retroduodenal, pankreatisch und intraduodenal. Diese Unterteilung (AlboresSaavedra et al. 2000) spielt in Tumorklassifikationen keine Rolle. Anmerkung: Der Ductus cysticus wird anatomisch also den extrahepatischen Gallengängen zugeordnet. Dementsprechend werden Tumoren dieses Gangabschnittes wie Tumoren der extrahepatischen Gallengänge klassifiziert und nicht wie Tumoren der Gallenblase.

1.2

Extrahepatische Lokalisationsklassifikationen

Innerhalb der extrahepatischen Lokalisationen erschien es sinnvoll, wegen der unterschiedlichen Behandlungsproblematik und -strategie weitere lokalisatorische Subgruppen zu unterteilen. Dies betrifft insbesondere die proximalen, im Leberhilus gelegenen Gallengangskarzinome. Drei Klassifikationen haben Verbreitung gefunden.

140

Teil III · Maligne Tumoren der extrahepathischen Gallengänge

Klassifikation nach Longmire

III

Das extrahepatische Gallengangsystem wird in 3 Abschnitte untergliedert (Tompkins 1988): ▬ oberes (zentrales-hiläres, partiell intrahepatisches) Drittel (Ductus hepaticus oberhalb der Zystikuseinmündung einschließlich der Ductus hepatici dexter und sinister), ▬ mittleres Drittel (Zystikuseinmündung und supraduodenaler Abschnitt des Ductus hepatocholedochus), ▬ unteres (proximales) Drittel (retroduodenaler Abschnitt des Ductus hepatocholedochus einschließlich der Papillenregionen). Bei Infiltration des Duodenums wird der Ausbreitungstyp als diffus bezeichnet.

Cape-Town-Klassifikation Typ 3 (distale Gallengänge, retroduodenal-ampullär) und diffuser Typ entsprechen der Longmire-Klassifikation. Typ 2 (mittlere Gallengänge) umfasst den Abschnitt des Gallenganges vom Konfluens bis zur supraduodenalen Grenze. Typ I (oben-hilär) bezeichnet den im Hilus partiell bereits intrahepatischen Verlauf des rechten und linken Hauptgallenganges (Terblanche et al. 1988).

Klassifikation nach Bismuth-Corlette Diese Klassifikation ist die am häufigsten verwendete (Bismuth et al. 1992). Es gibt 4 Typen (⊡ Abb. III.1.1): ▬ Typ I: Der Tumor ist im Ductus hepaticus communis lokalisiert, bezieht aber nicht die Hepaticusgabel mit ein. ▬ Typ II: Der Tumor bezieht die Hepaticusgabel mit ein, die sekundären Aufzweigungen nach rechts oder links sind aber nicht mit betroffen. ▬ Typ III: Der Tumor reicht auf einer Seite (Typ IIIa rechts, Typ IIIb links) bis an die Segmentabgänge heran. ▬ Typ IV: Der Tumor befällt die sekundären Zusammenflüsse rechts und links. Anmerkung: Streng genommen ist der Typ I kein Klatskin-Tumor, da die Hepaticusgabel offen ist. Er wird aber von den Endoskopikern und Chirurgen zu diesen Tumoren dazu gerechnet.

III-1

141 Kapitel 1 · Anatomie

Typ II

Typ I

Typ III

Typ IV

⊡ Abb. III.1.1. Klassifikation der Klatskin-Tumoren nach Bismuth et al. (1992)

1.3

Regionäre Lymphknoten

Der obere Anteil der Gallengänge dräniert in die hepatischen Lymphknoten und der untere Anteil in die inferioren hepatischen Lymphknoten und die pankreatosplenischen Lymphknoten (Scott-Conner et al. 2006). Metastasen von proximal lokalisierten Gallengangskarzinomen können diesen Dränagewegen entsprechend in Lymphknoten entlang der A. hepatica und des Truncus coeliacus vorkommen. Karzinome der distalen Gallengänge zeigen eher Metastasen in den retropankreatischen Lymphknoten und in denen der A. mesenterica superior. Größere Lymphknoten, die die extrahepatischen Gallenwege dränieren, schließen die um die Arteria hepatica communis ein, ebenso die des Truncus coeliacus, die des Milzhilus und der Milzarterie und die der A. mesenterica superior, die des hepatoduodenalen Ligaments, die posterior und pancreatico-duodenalen Lymphknoten, die entlang der A. colica media, die paraaortalen Lymphknoten und die pancreatico-duodenalen anterioren Lymphknoten sowie die Lymphknoten entlang der V. cava inferior. Die pericholedochalen, posterioren, superioren und pankreatikoduodenale Lymphknoten können bei der lymphogenen Metastasierung von Karzinomen des Ductus choledochus betroffen sein (Ito et al. 1991, Kayahara et al. 1993, Kitagawa et al. 2001).

UICC-Definition Laut Definition der UICC (2002, 2005) sind die regionären Lymphknoten die am Ductus cysticus und die pericholedochalen, hilären, peripankreatischen (nur Kopf), periduodenalen, periportalen, zöliakalen Lymphknoten sowie jene an der A. mesenterica superior.

III-2 Makroskopische Klassifikation

Makroskopisch lassen sich verschiedene Wachstumsformen der Gallengangskarzinome unterscheiden (Todoroki et al. 1980): ▬ polypoid, ▬ nodulär, ▬ szirrhös stenosierend, ▬ diffus infiltrierend, ▬ Kombination aus den oben genannten. Einschränkend ist festzustellen, dass nur der polypoide Typ gut abgrenzbar ist. Die anderen Typen sind makroskopisch sehr schwer zu klassifizieren, zumal Überlappungen vorkommen. Der noduläre und der szirrhös stenosierende Typ zeigen makroskopisch und mikroskopisch eine Infiltration des angrenzenden Gewebes. Der diffus infiltrierende Typ neigt dazu, sich entlang der Gänge auszubreiten, z. T. bis weit in die Leber. Kakar und Burgart (2005) unterschieden folgende Typen: ▬ infiltrativ (70–80%), ▬ nodulär (20%), ▬ intraduktal (<5%).

III-3 Histomorphologie (Typing und Grading)

3.1

Systematik des Typing

Maßgeblich ist die WHO-Klassifikation der Tumoren des Verdauungstraktes (Hamilton u. Aaltonen 2000). Zusätzlich wurde die WHO-Klassifikation von 1991 (Albores-Saavedra et al. 1991) und der entsprechende AFIP-Atlas berücksichtigt (Albores-Saavedra et al. 2000). Am häufigsten sind mäßig bis schlecht differenzierte Adenokarzinome mit einem diffus infiltrativen (70–80%), einem nodulären (10%) oder einem intraduktalen (<5%) Wachstumsmuster. Selten sind andere histologische Typen wie undifferenzierte spindelzellige oder riesenzellige Karzinomen (ca. 1%) sowie papilläre Adenokarzinome (ca 4%) und muzinöse Adenokarzinome (ca. 4%). Alle anderen Subtypen sind sehr viel seltener (Albores-Saavedra et al. 2000). Die infrage kommenden malignen Tumoren und intraepithelialen Neoplasien Grad III mit ihren ICD-O-Morphologie-Codenummern sind in
Kap. II.3 (⊡ Tab. II.3.1) aufgelistet.

3.2

Alphabetisches Verzeichnis der anerkannten malignen Tumortypen mit Angaben zur Codierung, Definitionen und Hinweisen zur Klinik

Das alphabetische Verzeichnis entspricht im Wesentlich dem der Tumoren, die in der Gallenblase vorkommen (vgl.
Kap. II). Eine Tumorentität, die praktisch nur in den Gallengängen beobachtet wird, ist das Adenokarzinom vom gastrofoveolärer Typ.

146

1 2 III

Teil III · Maligne Tumoren der extrahepathischen Gallengänge

Adenokarzinom, gastrofoveolärer Typ Derzeit ist keine eigene ICD-O-Nummer vorgesehen (Albores-Saavedra et al. 1999). Definition: Adenokarzinom, überwiegend bestehend aus drüsigen Strukturen, die den gastralen Foveolen ähneln. Zur Klinik: Sehr selten (<1%). Über die Prognose der Patienten im Vergleich zu anderen histologischen Typen gibt es keine zuverlässigen Angaben.

3.3

Alphabetische Liste der Synonyme sowie veralteter und obsoleter Bezeichnungen für maligne Tumoren, ausgenommen maligne Lymphome

Auch diese Liste entspricht derjenigen der Gallenblasentumoren (vgl.
Kap. II).

3.4

Grading

Für das Grading des Adenokarzinoms wird in der WHO-Klassifikation (Hamilton u. Aaltonen 2000) ein semiquantitatives Grading vorgeschlagen, das auf histologischen und zytologischen Kriterien beruht und bei unterschiedlichen Differenzierungsgraden den Tumor nach dem ungünstigsten Differenzierungsgrad einordnet. Die Diagnose eines gut differenzierten Adenokarzinoms setzt voraus, dass 95% des Tumors Drüsen enthalten. Mäßig differenzierte Adenokarzinome sollen in 40–94% des Tumors Drüsen enthalten, schlecht differenzierte Adenokarzinome in 5–39%. Undifferenzierte Karzinome weisen in weniger als 5% des Tumors Drüsen auf. Siegelringzellkarzinome werden immer als G3, kleinzellige Karzinome und undifferenzierte Karzinome werden per definitionem als G4 eingeordnet.

3.5

Vorläuferläsionen

Vorläuferläsionen sind ähnlich aufgebaut wie in der Gallenblase. Allerdings werden Adenome in den Gallengängen sehr selten beobachtet, mit Ausnahme des adenomatösen Papilloms, auch Papillom genannt. In der WHO-Klassifi-

147 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing und Grading)

III-3

kation (Hamilton und Aaltonen 2000) werden die intraepithelialen Neoplasien (früher: Dysplasien) zu den Vorläuferläsionen gezählt.

3.6

Molekularpathologie

Mutierte oder aktivierte Onkogene wie k-ras,c-myc, c-erb-B1 (epidermal growth factor, EGF1), c-erb-B2 und c-met stimulieren neben einer Cyclooxigenase-2-Überexpression, die wiederum eine C-erb-B1- und AKT-Genaktivierung (anti-apoptotisches Protein) veranlasst, die Tumorzellproliferation. Proinflammatorische Zytokine wie Interleukin-6 (IL-6) führen ebenfalls zu einer Stimulation der Proliferation über den MAPK8- und den JAK/STATSignaltransduktionsweg (MAPK8=mitogen activated protein kinase, JAK/ STAT=Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, Han et al. 2004, Heinrich et al. 2003). Nachgewiesene Tumorsuppressor-Genmutationen betreffen vor allem p53 und p16. Diese Mutationen führen zu einer gestörten Zellalterung, unterstützt durch eine Telomerase-Überexpression (>70% der Tumoren, Satyanarayana et al. 2004). Die Invasivität und Metastasierung wird v. a. durch eine Überxepression von VEGF (vascular endothelial growth factor), MMP (Matrixmetalloproteinase) und HAAH (human aspartyl-asparaginyl-β-hydroxylase) beeinflusst (Benckert et al. 2003, Ince et al. 2000, Maeda et al. 2003, Maeda et al. 2004, Ogasawara et al. 2001, Terada et al. 1996). Eine Überexpression von WISP1v (Wnt-inducible secreted protein1) in 49% der Tumoren geht zusätzlich mit einer vermehrten Invasion von Lymphgefäßen und Perineuralscheiden einher (Tanaka et al. 2003).

III-4 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Für Karzinome der extrahepatischen Gallengänge wird die anatomische Ausbreitung vor Therapie durch die TNM/pTNM-Klassifikation beschrieben. Die 6. Auflage (UICC 2002) enthält gegenüber der 5. Auflage (UICC 1997) einige Änderungen. Bei nichtepithelialen malignen Tumoren der Gallenblase wird die anatomische Ausbreitung vor Therapie in 4 Kategorien beschrieben (Dudeck et al. 1999): ▬ in situ (nichtinvasiv, intraepithelial), ▬ lokalisiert: begrenz auf das Ursprungsorgan, ▬ regionär: Metastasierung in regionäre Lymphknoten und/oder direkte kontinuierliche Ausbreitung auf die Nachbarschaft, ▬ Fernmetastasen (einschließlich Metastasen in nichtregionären Lymphknoten). 4.1

TNM/pTNM-Klassifikation

T/pT-Klassifikation (p)TX: Primärtumor kann nicht beurteilt werden (p)T0: Kein Anhalt für Primärtumor (p)Tis: Carcinoma in situ (p)T1: Tumor auf Gallengang beschränkt (p)T2: Tumor infiltriert jenseits des Gallenganges (p)T3: Tumor infiltriert Leber, Gallenblase, Pankreas und/oder unilaterale Äste der V. portae (rechts oder links) oder der A. hepatica propria (rechts oder links) (p)T4: Tumor infiltriert eine oder mehrere Nachbarstruktur(en): Hauptstamm der V. portae oder ihrer Äste bilateral, A. hepatica communis oder Nachbarorgane wie Kolon, Magen, Duodenum, Abdominalwand

150

III

Teil III · Maligne Tumoren der extrahepathischen Gallengänge

Anmerkungen: Die Definition der Wandstrukturen ist in der wörtlichen Übersetzung des englischen Textes nicht eindeutig definiert. Um hier Missverständnisse zu vermeiden, schlagen wir folgende Definitionen vor: ▬ T1: Tumor auf das subepitheliale Bindegewebe oder die fibromuskuläre Schicht beschränkt, ▬ T2: Tumor infiltriert das perifibromuskuläre Bindegewebe.

Erfordernisse für pT ▬ Histologische Untersuchung des Primärtumors ohne makroskopisch erkennbaren Tumor an sämtlichen chirurgischen Resektionsflächen (mit oder ohne mikroskopischen Befall der Resektionsflächen), ▬ histologischer Nachweis einer Tumorinvasion von Leber, Gallenblase, Pankreas und/oder unilateraler Äste der V. portae (rechts oder links) oder der A. hepatica propria (rechts oder links), ▬ histologischer Nachweis einer Invasion von Kolon, Magen, Duodenum, Abdominalwand.

Erläuterungen Die Gefäße sind als die rechten und linken Äste der Portalvenen und der A. hepatica propria definiert. Die Invasion des Hauptstammes oder bilateraler Äste der Portalvene und die Invasion der A. hepatica communis wird als T4/pT4 klassifiziert.

N/pN-Klassifikation (p)NX: Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden (p)N0: Keine regionären Lymphknotenmetastasen (p)N1: Regionäre Lymphknotenmetastasen

Erfordernisse für pN ▬ pN0: histologische Untersuchung üblicherweise von 3 oder mehr regionären Lymphknoten, ▬ pN1: histologische Bestätigung von Metastasen in einem regionären Lymphknoten.

151 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie

III-4

Wenn weniger als 3, aber mindestens 1 regionärer Lymphknoten untersucht werden und diese(r) tumorfrei ist bzw. sind, ist dem Befund pN0 in Klammern die Zahl befallener und untersuchter Lymphknoten zuzusetzen, um die Verlässlichkeit der pN-Klassifikation anzuzeigen, z. B. pN0 (0/2). Erläuterungen zur N/pN-Klassifikation finden sich im Anhang.

M/pM-Klassifikation (p)MX: Fernmetastasen können nicht beurteilt werden (p)M0: Keine Fernmetastasen (p)M1: Fernmetastasen

Erfordernisse für pM1 Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastasen. Erläuterungen finden sich im Anhang.

Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation (6. Aufl.) Die durch einen seitlichen Strich gekennzeichneten Kategorien sind optional. Primärtumor

Primärtumor kann nicht beurteilt werden Kein Anhalt für Primärtumor Carcinoma in situ Tumor auf Gallengang beschränkt Tumor infiltriert jenseits des Gallenganges Tumor infiltriert die Leber, Gallenblase, Pankreas und/oder unilaterale Äste der V. portae (rechts oder links) oder der A. hepatica propria (rechts oder links)

TNM

pTNM

● TX ● T0 ● Tis ● T1

● pTX ● pT0 ● pTis ● pT1

● T2 ● T3

● pT2 ● pT3

152

III

Teil III · Maligne Tumoren der extrahepathischen Gallengänge

Tumor infiltriert eine oder mehrere Nachbarstruktur(en): Hauptstamm der V. portae oder ihrer Äste bilateral, A. hepatica communis oder Nachbarorgane wie Kolon, Magen, Duodenum, Abdominalwand Regionäre Regionäre Lymphknoten können nicht Lymphbeurteilt werden knoten Keine regionären Lymphknotenmetastasen Regionäre Lymphknotenmetastasen FernFernmetastasen können nicht beurteilt metaswerden tasen Keine Fernmetastasen Fernmetastasen Metastasen nur in nichtregioären Lymphknoten Fernmetastasen in anderen Lokalisationen, ausgenommen Peritoneum und Pleura Peritoneal- oder Pleurametastasen

● T4

● pT4

● NX

● pNX

● N0 ● N1 ● MX

● pN0 ● pN1 ● pMX

● M0 ● M1 ● M1a

● pM0 ● pM1 ● pM1a

● M1b

● pM1b

● M1c

● pM1c

Klinische Stadiengruppierung ⊡ Tab. II.4.1. Klinische Stadiengruppierung. T

M0

M1

N0

N1

Tis

0

–

–

T1

IA

IIB

IV

T2

IB

IIB

IV

T3

IIA

IIB

IV

T4

III

III

IV

▬ Wenn T0 oder TX: – sofern M1: Stadium IV, – sonst: Stadium unbestimmt; ▬ wenn MX: – sofern T1N0: Stadium IA, – sonst: Stadium unbestimmt;

III-4

153 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie

▬ wenn NX: – sofern M1: Stadium IV, – sofern T1M0 oder T1MX: Stadium I, – sonst: Stadium unbestimmt.

Definitive Stadiengruppierung Für die definitive Stadiengruppierung sind bezüglich Primärtumor und regionäre Lymphknoten pT und pN maßgebend. Nur wenn pTX bzw. pNX vorliegt, wird die klinische T- bzw. N-Kategorie für die definitive Stadiengruppierung herangezogen. Bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestellten M-Kategorie und der pathologischen pM-Kategorie ist im Einzelfall jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie für die Gesamtbeurteilung (Gesamt-M) bei der Stadiengruppierung maßgeblich ist. ⊡ Tab. III.4.2. Definitive Stadiengruppierung. T

Gesamt-M0

Gesamt-M1

pN0

pN1

pTis

0

–

–

pT1

IA

IIB

IV

pT2

IB

IIB

IV

pT3

IIA

IIB

IV

pT4

III

III

IV

▬ Wenn pTXund TX oder pTX und T0 oder pT0: – sofern Gesamt-M1: Stadium IV, – sonst: Stadium unbestimmt: ▬ wenn Gesamt-MX: – sofern pT1(p)N0: Stadium IA, – sonst: Stadium unbestimmt; ▬ wenn pNX und NX: – sofern Gesamt-M1: Stadium IV, – sofern pT1Gesamt-M0: Stadium I, – sonst: Stadium unbestimmt.

154

Teil III · Maligne Tumoren der extrahepathischen Gallengänge

Änderungen der 6. Auflage von TNM gegenüber der 5. Auflage

III

Gegenüber der 5. Auflage ergeben sich bei der 6. Auflage folgende Änderungen der TNM-Klassifikation: ▬ In der 5. Auflage wurde eine Infiltration von subepithelialem Bindegewebe (T1a) und fibromuskulärer Schicht (T1b) unterschieden. ▬ In der 5. Auflage wurden in der Kategorie T3/pT3 Nachbarstrukturen wie Leber, Pankreas, Duodenum, Gallenblase, Kolon und Magen zusammengefasst und auf eine Kategorie T4/pT4 verzichtet. In der 6. Auflage wird zwischen einem Befall von Leber, Gallenblase, Pankreas und/oder unilateralen Ästen der Portalvene oder A. hepatica propria (T3/pT3) und einem Befall von Kolon, Magen, Duodenum, Abdominalwand sowie Hauptstamm der V. portae und der A. hepatica communis unterschieden (T4/pT4). ▬ In der 5. Auflage wurde zwischen N1 (Befall von Lymphknoten am Ductus cysticus, um den Ductus choledochus und/oder am Leberhilus) und N2 (Befall anderer regionärer Lymphknoten) unterschieden. Dies entfällt in der 6. Auflage, jeder Befall regionärer Lymphknoten gilt als N1. ▬ Die Stadiengruppierung wurde geändert (vgl.
Kap. 4.2). ⊡ Tab. III.4.3. Konversionsliste für die Stadiengruppierung von 5. zu 6. Auflage. 5. Auflage (UICC 1997)

6. Auflage (UICC 2002)

Stadium 0

unverändert

Stadium I

Stadium IA

Stadium II

Stadium IB

Stadium III ▬ wenn T3N0M0

▬ Stadium IIA

▬ wenn T1,2,3 N1M0

▬ Stadium IIB

Stadium IVA Stadium IVB ▬ wenn N2M0 und T1–3

▬ Stadium IIB

▬ wenn N2M0 und T4

▬ Stadium III

▬ wenn M1

▬ Stadium IV

155 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie

4.2

III-4

C-Faktor

Die klinische TNM-Klassifikation ist je nach angewendeten Untersuchungsmethoden unterschiedlich verlässlich. Dies kann durch Angabe des C-(Certainty-)Faktors dokumentiert werden. Die pTNM-Klassifikation entspricht stets C4. Autopsiebefunde werden durch C5 gekennzeichnet. ▬ Primärtumor: – C1: klinische Untersuchung, Standardröntgenaufnahmen, Gastroduodenoskopie, – C2: perkutane Sonographie, CT, MRT, Laparoskopie, Biopsie, Zytologie, – C3: chirurgische Exploration einschließlich Biopsie und Zytologie; ▬ regionäre Lymphknoten: – C1: entfällt, – C2: perkutane Sonographie, endoluminale Sonographie, laparoskopische Sonographie, CT, MRT, – C3: chirurgische Exploration einschließlich Biopsie oder Zytologie; ▬ Fernmetastasen: – C1: klinische Röntgenaufnahmen, – C2: perkutane Sonographie, endoluminale Sonographie, CT, MRT, nuklearmedizinische Untersuchungen, Laparoskopie, einschließlich Biopsie und Zytologie, – C3: chirurgische Exploration mit Biopsie und Zytologie.

III-5 Anatomische Ausbreitung nach Therapie/Residualtumor(R-)Klassifikation

Empfehlungen zur R-Klassifikation, insbesondere bzgl. Materialbehandlung und Durchführung der histologischen Untersuchung der Resektionsränder wurden bisher im Wesentlichen in englischsprachigen Werken publiziert (Allen 2006, Rosai 2004, UICC 2002, 2003, 2005). Einige grundsätzliche Aspekte zur Anwendung der R-Klassifikation und ihrer Bedeutung für Tumorpatienten wurden sowohl in deutsch- als auch in englischsprachigen Zeitschriften veröffentlicht (Hermanek u. Wittekind 1994, Hermanek et al. 1999, Wittekind et al. 2002, Wittekind 2006a). Eine neuere Arbeit, die die Wichtigkeit der R-Klassifikation hervorhebt, wurde von Witzigmann et al. (2006) publiziert. Bei Nachweis eines Karzinoms liegt das Schwergewicht der histologischen Untersuchung im Bereich der Resektionsfläche(n) der Leber und der von Absetzungsrändern von resezierten Hilusstrukturen (Gallengang, V. portae, A. hepatica, Bindegewebe). Grundsätzlich ist der Absetzungsrand des Ductus choledochus und etwaige makroskopisch auf Tumor verdächtige Stellen an den Resektionsrändern (vom Chirurgen markiert oder bei der Inspektion oder Palpation dem Pathologen auffallend) einzubetten. Besondere Aufmerksamkeit muss auch dem zirkumferentiellen Resektionsrand gezollt werden, da Gallengangskarzinome sich häufig diffus in das angrenzende Fettgewebe ausbreiten.

III-6 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnose und Therapie (nach DKG 2004) Die klinischen Symptome sind unspezifisch und umfassen einen schmerzlosen Ikterus (~90%), Oberbauchbeschwerden (~50%), Gewichtsverlust (~30%), Anorexie (~20%), Übelkeit und Erbrechen (~20%). Ein weiteres wichtiges Symptom ist der Pruritus. Fieber und Schüttelfrost weisen auf eine Cholangitis hin (Meyer u. Hohenberger 2006). Die Diagnose eines Gallengangskarzinoms ergibt sich nicht selten als Zufallsbefund nach Resektion oder Transplantation wegen einer primär sklerosierenden Cholangitis.

6.1

Präoperative Diagnostik

Bei der Diagnostik und der Therapieplanung ist eine enge interdisziplinäre Kooperation von besonderer Bedeutung. Die Ziele der diagnostischen Maßnahmen sind: ▬ Sicherung der Malignomdiagnose, ▬ exakte Lokalisation des Tumors bzw. der (tumorösen) Stenose innerhalb des Gallengangsystems in Relation zur Hepatikusgabel bzw. zum Leberhilus, ▬ Beschreibung der extraluminalen Tumorausdehnung in Bezug auf die Nachbarstrukturen/-organe, insbesondere die Gefäßstrukturen (A. hepatica, Portalvene), ▬ prätherapeutische Tumor-Staging im Hinblick auf das Vorliegen von regionären Lymphknoten- und Fernmetastasen, ▬ Beurteilung der R0-Resektabilität.

Notwendige Untersuchungen ▬ Anamnese und klinische Untersuchung, ▬ Sonographie von Leber und Abdomen,

160

III

▬ ▬ ▬ ▬

Teil III · Maligne Tumoren der extrahepathischen Gallengänge

Röntgenthorax in 2 Ebenen, Spiral-CT des Abdomens, ERC mit Gallengangsbiopsie oder -zytologie, Laboruntersuchungen (serologische Basisuntersuchungen).

Im Einzellfall nützliche Untersuchungen ▬ ▬ ▬ ▬

Endosonographie, ERC + Stent/PTCD, MRT + MRCP, weiterführende Diagnostik des Magens, Duodenums oder Kolons bei Verdacht auf Tumorbefall, ▬ Aszitespunktion und Zytologie.

Wann ist eine präoperative Tumorhistologie anzustreben? Wenn in der präoperativen Diagnostik keine Fernmetastasen entdeckt wurden, ist eine histologische Sicherung durch Gallengangsbiopsie oder -zytologie anzustreben. In vielen Zentren wird eine Operation ohne mikroskopischen Tumornachweis durchgeführt. Bei Fernmetastasen ist vor einer möglichen weiteren Therapie, z. B. Chemotherapie, eine mikroskopische/zytologische Tumordiagnostik nützlich, am besten durch Ultraschall- oder CT-gesteuerte Punktion oder laparoskopische Biopsie/Zytologie (⊡ Abb. III.6.1). Ergebnis der präoperativen klinischen Diagnostik: Fernmetastasen Nein

Ja

Erscheint der Tumor operabel? Ja

Operation mit präoperativer mikroskopischer Diagnose oder mit intraoperativer Schnellschnittdiagnose

Nein

Versuch der mikroskopischen Bestätigung des Tumors, am besten durch Ultraschall- oder CTgesteuerte Punktion oder Gallengangsbiopsie

⊡ Abb. III.6.1. Wann ist eine präoperative mikroskopische Diagnose anzustreben?

161 Kapitel 6 · Klinische Anwendung: Algorithmen

6.2

III-6

Neoadjuvante Therapie

Hierzu sind nur vereinzelte Berichte über nicht randomisierte Studien mit kleinen Fallzahlen publiziert (Übersicht bei Kubicka 2004). Rea und Mitarbeiter (2005) berichteten über bessere Ergebnisse beim Überleben von Patienten mit hilären Cholangiokarzinomen nach neoadjuvanter Radiochemotherapie mit nachfolgender Lebertransplantation im Vergleich zu konventionellen Resektionsverfahren. Eine neoadjuvante Therapie (Radiochemotherapie) sollte nur in Studien vorgenommen werden. Eine vielversprechende neue Methode ist die neoadjuvante Behandlung mit photodynamischer Therapie (Witzigmann et al. 2006).

6.3

Therapie mit kurativer Intention

Eine kurative Therapie erfordert Chirurgie. Die Diagnose sollte durch eine intraoperative Schnellschnittuntersuchung gesichert werden. Die grundlegenden Prinzipien, die bei der onkologischen Chirurgie beachtet werden müssen, sind die Erreichung einer R0-Resektion mit weiten longitudinalen und zirkumferentiellen Sicherheitsabständen, die MonoblocResektion des Tumors und die No-Touch-Technik. Der Einhaltung dieser Regeln sind bei Klatskin-Tumoren durch die anatomische Ausbreitung und möglicherweise durch die Tumorbiologie Grenzen gesetzt (Neuhaus u. Jonas 2000, Neuhaus et al. 1999, 2003). Durch die alleinige Hilusresektion kann zwar bei Patienten mit Tumoren vom Typ Bismuth I und II eine formale R0-Resektion erreicht werden. Die Sicherheitsabstände betragen jedoch nur wenige Millimeter. Deshalb sollte diese limitierte Resektion nur bei Patienten mit eingeschränkter allgemeiner und funktioneller Operabilität zum Einsatz kommen. Bei Hilusresektionen mit linksseitiger Leberteilresektion ist eine Dissektion in der direkten Umgebung des Tumors zur Präparation von rechter Leberarterie und rechtem Pfortaderast notwendig, sodass das No-Touch-Prinzip nicht streng eingehalten werden kann. Zudem ist bei diesem Verfahren durch die Vielzahl der zu anastomosierenden Gallengänge die Komplikationsrate erhöht. Mit der rechtsseitigen Trisegmentektomie (»right trisectionectomy« der Brisbane-Klassifikation, Belghiti et al. 2000), d. h. der Resektion der Seg-

162

III

Teil III · Maligne Tumoren der extrahepathischen Gallengänge

mente 4–8 inklusive des Segments 1, und der prinzipiellen Pfortaderresektion wird die höchste Radikalität erreicht (Neuhaus u. Jonas 2000). Dieser Eingriff ist das Verfahren der Wahl für Patienten mit Klatskin-Tumoren, sofern es die Tumorausdehnung sowie die die operationstechnischen und funktionellen Bedingungen erlauben (Neuhaus u. Jonas 2000, Neuhaus et al. 1999, 2003). Dieser Eingriff sollte nur an erfahrenen Zentren durchgeführt werden. Die Daten zum notwendigen Ausmaß und zur prognostischen Bedeutung der Lymphadenektomie sind kontrovers (Übersicht bei Witzigmann et al. 2006). Grundsätzlich werden die onkologischen Zielparameter am besten bei einer Lebertransplantation erreicht. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen, bei allerdings kleinen Fallzahlen in den Studien, zwischen 17% und 36% und somit nicht besser als nach Resektion (Iwatsuki et al. 1998, Pichlmayr et al. 1996, Robles et al. 2004). Möglicherweise ergibt sich durch den Aspekt der Leberlebendspende (Jonas et al. 2005) und durch die guten Ergebnisse eines neoadjuvanten Therapiekonzeptes (Rea et al. 2005) eine Ausweitung der Indikation zur Lebertransplantation bei Patienten mit Gallengangskarzinomen.

Voraussetzung für die kurative Tumorentferung ▬ Ausschluss von Fernmetastasen in anderen Organen als der Leber (s. u.), insbesondere Peritoneum, nichtregionäre abdominale oder mediastinale Lymphknoten, Lunge, Pleura, Knochen, Nebennieren u. a.; ▬ wenn Lebermetastasen vorhanden, kurativer Eingriff nur möglich, wenn auf Gallenblasenbett, Segment IVb und V beschränkt oder durch zusätzliche sonstige Leberresektion komplett entfernbar; ▬ keine breitflächige Infiltration der Stämme der A. hepatica propria oder V. portae; ▬ kein breitflächiges Überschreiten der Organgrenzen mit Infiltration von Mesenterium, Zwerchfell, Retroperitoneum oder Bauchwand; ▬ keine lymphogenen Metastasen jenseits des Lig. hepatoduodenale.

163 Kapitel 6 · Klinische Anwendung: Algorithmen

6.4

III-6

Adjuvante Therapie

Bezüglich einer adjuvanten Radiotherapie für Patienten mit kurativ resezierten Gallengangskarzinomen gibt es nur eine prospektive, randomisierte Studie an Patienten mit Klatskin-Tumoren, die keine signifikante Überlebenszeitverlängerung zeigte (Hejna et al. 1998, Pitt et al. 1995). Weitere Studien mit kleinen Fallzahlen, die retrospektiv ausgerichtet waren, brachten unterschiedliche Ergebnisse (Cameron et al. 1990, Gerhards et al. 2003, Todoroki et al. 2000, Verbeek et al. 1991). Zu einer alleinigen adjuvanten Chemotherapie existieren bisher keine Studien. Auch hinsichtlich einer adjuvanten Radiochemotherapie gibt es keine prospektiv randomisierten Studien. Einzelne kleinere retrospektive Untersuchungen zeigten einen geringen Überlebensvorteil von Patienten mit einer adjuvanten Therapie (Bouras et al. 2002, Serafini et al. 2001).

6.5

Palliative Therapie

Eine ganze Reihe von Therapieverfahren sind zur palliativen Behandlung von Karzinomen der extrahepatischen Gallengänge angewandt worden, darunter die Stent-Implantation, die Stent-Implantation mit photodynamischer Therapie, die chirurgische Gallengangsdränage sowie alleine Radiotherapie oder alleinige Chemotherapie oder eine Radiochemotherapie (eigene Ergebnisse, Literaturübersicht bei Witzigmann et al. 2006). Bei symptomatischen Patienten in gutem Allgemeinzustand kann eine Chemotherapie erwogen werden. Auch zur palliativen regionalen Chemotherapie, Strahlentherapie und Radiochemotherapie liegen nur nicht randomisierte Studien vor (Literatur bei Kubicka 2004, Wiedmann et al. 2004, 2005). Zusammenfassend kann in Bezug auf die Therapieoptionen beim inoperablen Klatskin-Tumor festgestellt werden, dass neben der Standardbehandlung mit Stents und PDT die Monotherapie mit Gemcitabin und die Kombination von Gemcitabin mit einem Platinderivat – bei fehlenden PhaseIII-Studien – die aktuell etablierten Chemotherapieprotokolle darstellen. In jedem Fall ist für eine adäquate Schmerztherapie Sorge zu tragen.

III

164

Teil III · Maligne Tumoren der extrahepathischen Gallengänge

6.6

Systemische Therapieverfahren

Die Bewertung der bisherigen Untersuchungen zur Wirksamkeit einer systemischen Chemotherapie und einer chemohormonellen Tumortherapie (z. B. mit Tamoxifen, Octreotid) ist kontrovers. Eine Chemotherapie für Patienten mit fortgeschrittenen Gallengangskarzinomen konnte das Überleben nicht signifikant verlängern (Khan et al. 2002). Jedenfalls besteht Übereinstimmung darüber, dass systemische Therapieverfahren möglichst innerhalb von Studien zur Anwendung kommen sollen.

III-7 Prognosefaktoren

▬ Die relative 5-Jahres-Überlebensrate aller Patienten mit Gallengangskarzinomen (alle Stadien, alle Behandlungen) beträgt etwa 15% (Henson et al. 2001). ▬ Gallengangskarzinome werden in der Regel in späten Stadien diagnostiziert. Der Anteil der Stadien IA und IB beträgt nur etwa 25–30%. ▬ Eine kurative Behandlung ist derzeit nur durch Chirurgie möglich. ▬ Die R-Klassifikation nach Therapie ist von entscheidender Bedeutung für die Prognose: Die mediane Überlebenszeit bei R0 beträgt 67 Monate, bei R1 8,9 Monate, bei R2 3,8 Monate (Übersicht bei Witzigmann et al. 2006) Die R-Klassifikation war in zahlreichen Studien ein signifikanter prognostischer Faktor (Hemming et al. 2005, Jarnagin et al. 2001, Kawasaki et al. 2003, Klempnauer et al. 1997, Kosuge et al. 1999, Miyazaki et al. 1998, Otto et al. 2004, Pichlmayr et al. 1996, Witzigmann et al. 2006). Die 5Jahres-Überlebensraten – unter Einschluss der Operationsletalität – lagen für R0-Resektionen zwischen 12,5 und 35% und in 2 neueren Arbeiten aus Japan bei 40% und 44% (Nagino et al. 2006, Seyama et al. 2003). In diesen beiden Arbeiten aus Japan betrug die Operationsletalität 0%. In einer dieser Arbeiten (Seyama et al. 2003) wurden nur Patienten mit erweiterter Leberresektion eingeschlossen. Die andere Publikation (Nagino et al. 2006) umfasste ein inhomogenes Patientenkollektiv mit Einschluss von hilären und intrahepatischen, den Hilus infiltrierenden Cholangiokarzinomen. Die Arbeitsgruppe von Neuhaus erreichte nach R0-Trisegmentektomie rechts unter Ausschluss der Operationsletalität 5-Jahres-Überlebensraten von 57% (Neuhaus et al. 1999) bzw. 72% (Neuhaus et al. 2003). ▬ Die Prognose hängt wesentlich von der anatomischen Ausbreitung vor Therapie ab: Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Stadium IA 85 beträgt 100%, bei Stadium IB 30–40% (bei radikaler Resektion allerdings bis

166

III

Teil III · Maligne Tumoren der extrahepathischen Gallengänge

80%). Im Stadium IIB und größer sind länger überlebende Patienten nur selten (AJCC 2002). Hong und Mitarbeiter (2005) analysierten die neue AJCC/TNM-Klassifikation und fanden bei Patienten mit T1-Tumoren 5-Jahres-Überlebensraten von 53,1%, bei T2-Tumoren 29,7%, bei T3Tumoren 24,9% und bei T4-Tumoren 0% 5-Jahres-Überlebensraten. Die Unterschiede zwischen Patienten mit T1- und T2-Tumoren waren signifikant, nicht jedoch die Unterschiede zwischen Patienten mit T2- und T3-Tumoren. Signifikante Prognosefaktoren dieser Studie waren Invasionstiefe, Lymphknotenmetastasen und Patientenalter. Eine Übersicht über einzelne Faktoren zeigt ⊡ Tab. III.7.1.

Klinische Symptomatik Patienten mit Karzinomen des distalen Gallenganges sollen eher eine Stenosesymptomatik haben, somit früher entdeckt werden und möglicherweise ⊡ Tab. III.7.1. Prognosefaktoren bei Gallengangskarzinomen (Wittekind 2006b). Prognosefaktor

Tumorbezogen

Wirtbezogen

Environmentbezogen

Essentiell

T-Kategorie

–

–

N-Kategorie

–

–

M-Kategorie

–

–

Lokalisation

Allgemeinzustand

Art der Behandlung

–

–

Zusätzlich

Histologischer Typ Histologischer Grad Perineurale Invasion Neu und vielversprechend

–

167 Kapitel 7 · Prognosefaktoren

III-7

deswegen eine bessere Prognose als Patienten mit Karzinomen der proximalen Gallengänge aufweisen. Insbesondere Patienten mit perihilären Karzinomen (sog. Klatskin-Tumor), die zu klinischen Symptomen wie Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen, rechtsseitige Oberbauchschmerzen und Ikterus führen, sind meist in fortgeschritteneren Stadien.

Histopathologische Befunde Die anatomische Ausbreitung beeinflusst die Prognose entscheidend. Frühere diesbezügliche Literaturangaben sind nur mit großer Vorsicht zu bewerten, da sich die aktuelle TNM-Klassifikation bzw. Stadiengruppierung gegenüber früheren Auflagen z. T. wesentlich geändert hat (
Kap. III.4.4). Unter den histologischen Typen hat das papilläre Adenokarzinom die beste, das kleinzellige Karzinom die schlechteste Prognose. Das Grading wurde in univariaten und multivariaten Studien als prognostischer Parameter beschrieben, wobei gut und mäßig differenzierte Adenokarzinome eine bessere Prognose hatten (Ebata et al. 2003, Jarnargin et al. 2001, Klempnauer et al. 1997, Kondo et al. 2004, Kosuge et al. 1999, Neuhaus et al. 1999, Todoroki et al. 2000, Tojima et al. 2003).

Therapie Ein wichtiges Argument für eine resezierende Chirurgie von Patienten mit hilären (proximalen) Gallengangskarzinomen ist die Beobachtung, dass nur durch diese Therapie ein Langzeitüberleben bis 20% erzielt werden kann (Ebata et al. 2003, Jarnargin et al. 2001, 2005, Kawasaki et al. 2003, Kitagawa et al. 2001, Klempnauer et al. 1997, Todoroki et al. 2000). Die mediane Überlebenszeit von Patienten mit nicht resektablen hilären Cholangiokarzinomen beträgt ohne Intervention etwa 3 Monate, mit Intervention (biliäre Dränage) 4–10 Monate (Deviere et al. 1988, Ducreux et al. 1992, Farley et al. 1995, Hemming et al. 2005, Janargin et al. 2005, Kawasaki et al. 2003, Liu et al. 1998, Pichlmayr et al. 1996, Polydorou et al. 1991). Die verschiedenen Methoden der Stent-Anlage werden bei Witzigmann et al. 2006 zusammenfassend dargestellt. In der Serie von 150 Patienten mit photodynamischer Therapie (PDT) wurde gezeigt, dass die PDT eine relevante Verlängerung der medianen Überlebenszeit in der Größenordnung von 9,3–16,3 Monaten bewirken kann (Witzigman et al. 2006).

III-8 Histopathologische Untersuchung

In den letzten Jahren wurden Vorschläge und Empfehlungen zur Bearbeitung von Biopsien und Operationspräparaten vorwiegend in der englischsprachigen Literatur publiziert (Allen 2006). Die Publikation einer vom Berufsverband Deutscher Pathologen und der Deutschen Gesellschaft für Pathologie herausgegebenen Empfehlung zur pathologisch-anatomischen Diagnostik des Gallengangskarzinoms ist in Vorbereitung. Dieser sollte in Deutschland allgemein gefolgt werden, um eine Vergleichbarkeit der Daten zu gewährleisten.

8.1

Biopsien

Bei präoperativen Biopsien sind die entscheidenden Fragen nach Malignität und Tumortyp zu beantworten. Intraoperative Biopsien betreffen auch metastasenverdächtige Strukturen am Peritoneum, selten in Lymphknoten und an den Resektionsrändern.

8.2

Operationspräparate (Resektate)

Im Idealfall erfolgt die Übergabe des Präparates an den Pathologen in unversehrtem (nicht eingeschnittenem) frischem Zustand. Bei Postversand wird das Resektat eingeschnitten. Die Makropräparation hinsichtlich RKlassifikation ist im Anhang beschrieben. Für Typing und Grading ist die Einbettung minimal je eines Blockes pro 1 cm größtem Durchmesser zu empfehlen. Nach den Empfehlungen des AFIP-Atlas (Albores-Saavedra et al. 2000) sollen bei Tumoren bis 2 cm größtem Durchmesser alle Lamellen mit

170

III

Teil III · Maligne Tumoren der extrahepathischen Gallengänge

Tumor eingebettet werden. Lymphknoten mit einer Dicke bis 5 mm werden komplett eingebettet, dickere werden der Länge nach geteilt und sind, um eine Zählung der untersuchten und befallenen Lymphknoten zu ermöglichen, getrennt einzubetten. Bezüglich der im pathohistologischen Gutachten in jedem Fall erforderlichen (minimalen) Aussagen und jener eines erweiterten Untersuchungsprogramms siehe folgendes Kapitel.

III-9 Dokumentation

9.1

Minimaldokumentation

Entsprechend der Tumorbasisdokumentation (Dudeck et al. 1999) sind zur Tumorklassifikation zu dokumentieren: ▬ Lokalisation des Primärtumors, ▬ histologischer Tumortyp einschließlich Angaben über etwaige Bestätigung der Tumorhistologie durch andere Institution(en), ▬ histopathologisches Grading, ▬ anatomische Tumorausbreitung: – klinischer TNM-Befund, – pathologischer TNM-Befund (pTNM), – definitives M (Gesamt-M), bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestellten M- und der pathologischen pM-Kategorie ist jeweils im Einzelfall unter Berücksichtigung der klinischen Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie für die Gesamtbeurteilung gilt und bei der Stadieneinteilung maßgeblich ist, – definitives UICC-Stadium; ▬ weitere Angaben zu regionären Lymphknotenmetastasen: – Zahl untersuchter regionärer Lymphknoten, – Zahl befallener regionärer Lymphknoten, – (fakultativ): Lokalisation regionärer Lymphknotenmetastasen; ▬ weitere Angaben zu Fernmetastasen: – Lokalisation; ▬ anatomische Ausbreitung nach Therapie: – Residualtumor-(R-)Klassifikation, – Lokalisation des Residualtumors.

172

III

Teil III · Maligne Tumoren der extrahepathischen Gallengänge

Die nachstehend aufgeführten erforderlichen Aussagen der histopathologischen Begutachtung enthalten alle Angaben für die Tumorbasisdokumentation sowie weitere Angaben, die für die Beurteilung der onkologischen Qualität der Chirurgie und für die Therapiewahl von Bedeutung sind (sog. Minimalprogramm, Deutsche Krebsgesellschaft 2004).

Biopsien aus Primärtumor Biopsien aus einem vermuteten Primärtumor werden nicht regelmäßig entnommen. Manche Tumoren, die in den bildgebenden Verfahren dringend verdächtig auf Malignität sind, werden ohne histologische Diagnosesicherung operiert. Eine Karzinomdiagnose als Zufallsbefund an Resektaten wegen einer vermeintlichen gutartigen Stenose ist selten.

Tumorresektionen Operation an Gallengängen

■

1=Einfache Gangresektion 2=Erweiterte Gangresektion mit atypischer Leberresektion (verschiedene Segmente) 3=Erweiterte Gangresektion mit anatomischer Leberresektion (Hemihepatektomie) 4=Erweiterte Gangresektion mit Trisegmentektomie der Leber Operation an Lymphknoten 1=Dissektion Lig. hepatoduodenale 2=Weiter reichende Dissektion 3=Entnahme einzelner Lymphknoten

■

1. Lokalisation O C24.01 Ductus hepaticus dexter O C24.02 Ductus hepaticus sinister O C24.03 Ductus hepaticus communis O C24.04 Ductus choledochus O C24.05 Ductus cysticus

C24. ■ ■

⊡ Abb. III.9.1. Zusammenfassung der histopathologischen Begutachtung bei Tumorresektionen.

III-9

173 Kapitel 9 · Dokumentation

2. Histologischer Tumortyp

ICD-0

Adenokarzinom

8140/3

Muzinöses Adenokarzinom

8480/3

Papilläres Adenokarzinom

8260/3

Kleinzelliges Karzinom

8041/3

Adenosquamöses Karzinom

8560/3

Plattenepithelkarzinom

8070/3

Undifferenziertes Karzinom

8020/3

Anderer Tumortyp ■

3. Histopathologisches Grading ■ G1

■ G2

■ G3

■ G4

■ G0 (Grading nicht vorgesehen)

■ GX

4. pTNM-Klassifikation ■ ■ ■ ■ ■

(y)__ pT __ (m) __ pN __ pM __

y pT (m) pN pM Zahl untersuchter regionärer Lymphknoten

___

■■

Zahl befallener regionärer Lymphknoten

___

■■

Lokalisation mikroskopisch bestätigter Fernmetastasen (Klartext): ………………………………………………….. Fakultativ zusätzliche Angaben zu pN und pM Zu pN0 und pM0 i mol O 1=i- O 2=i+ O 3=mol- O 4=mol+ O E=entfällt

pN pM

(ungleich pN0 bzw. pM0) O X=Nicht untersucht (pM0)

■ ■

zu pN1 und pM1 O I=mi O E=Entfällt (ungleich pN1 bzw. pM1) O X=F.A.

pN1 pM1 ■ ■

5. Entfernte Lymphknotengruppen 1=Am Ductus cysticus 2=Pericholedochal

■

3=Hilär 4=Sonstige regionäre Lymphknoten 5=Nichtregionäre Lymphknoten 6. Lymphgefäßinvasion 0=Keine (L0) 1=Vorhanden (L1) X=F.A.

■

7. Veneninvasion 0=Keine (V0) 1=Mikroskopisch (v1) Makroskopisch (V2) X=F.A.

⊡ Abb. III.9.1. Fortsetzung.

■

174

Teil III · Maligne Tumoren der extrahepathischen Gallengänge

8. Perineuralinvasion ■

0=Keine (Pn0) 1=Vorhanden (Pn1) X=F.A. 9. Daten zur R-Klassifikation

III

■

A) Befunde an Resektionslinien O F=Tumorfrei O T=Tumor O X=Nicht untersucht B) Falls verbindliche Angaben über die klinische R-Klassifikation vorliegen: Definitive R-Klassifikation O Kein Residualtumor (R0)

■■■■

O Nur mikroskopischer invasiver Residualtumor (R1) O Nur mikroskopischer nichtinvasiver Residualtumor (R1is) O Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch nicht bestätigt (R2a) O Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch bestätigt (R2b) 10. Minimale Entfernung des Tumors von den Resektionsrändern (in mm) Makro

Mikro

Gallengang proximal /_ /_ /_ /, /_ /

■ ■ ■ ■ ■ ■, ■

Gallengang distal /_ /_ /_ /, /_ /

■ ■ ■ ■ ■ ■, ■

■ ■ ■ ■ ■ ■, ■ Absetzungsfläche Nachbarorgane /_ /_ /_ / _/ + /_ /_ /_ / /_ / ■ ■ ■ ■ ■ ■, ■ Absetzungsfläche Leber /_ /_ /_ / + /_ /_ /_ / /_ / (NNN=Weniger als 1 cm) (XXX=F.A.) Messmethode bei makroskopischer Messung

■

1=Am frischen Präparat ohne Zug 2=Nach Fixation des Präparates E=Entfällt, nicht histologisch gemessen X=F.A. ■

11. Entfernung in toto O J=Ja O N=Nein / in wie viel Teilen? /_/_/ 12. Örtliche Tumorzelldissemination

■

Schnitt durchTumorgewebe

O N=Nein O J=Ja

Tumorperforation

O N=Nein O S=Spontan O I=Iatrogen ■

⊡ Abb. III.9.1. Fortsetzung.

175 Kapitel 9 · Dokumentation

9.2

III-9

Erweiterte Dokumentation

Die in der Organspezifischen Tumordokumentation (Wagner u. Hermanek 1995) zusätzlich zur Minimaldokumentation abgefragten Items (⊡ Abb. III.9.1.) sowie sonstige wissenschaftliche Daten sind nachstehend aufgelistet, soweit sie die Tumorklassifikation und die Objektivierung des chirurgischen Vorgehens betreffen. ▬ Tumorlokalisation: Lokalisation der Tumorhauptmasse, mitbefallene Gallengangsanteile, ▬ makroskopische Befunde: – Tumorgröße: größter Tumordurchmesser, dazu senkrecht stehender Durchmesser, – makroskopischer Tumortyp, – Mitbefall von Duodenum oder anderen Nachbarorganen, bei Befall von Nachbarorganen (pT4): Befall welcher Organe; ▬ Histomorphologie des Primärtumors: – unterschiedliche histologische Strukturen (prozentualer Anteil), – Tumorrand: Tumorzelldissoziation an Invasionsfront, – Stromaentwicklung: medullär, szirrhös, intermediär, – peritumoröse Entzündung: nicht ausgeprägt, ausgeprägt, – Lymphgefäßinvasion: keine (L0), vorhanden o. n. A. (L1), minimal (L1), mäßiggradig (L1), ausgeprägt (L1), – Veneninvasion: keine (V0), nur mikroskopisch o. n. A. (V1), minimal (V1), mäßiggradig (V1), ausgeprägt (V1), makroskopisch (V2); ▬ regionäre Lymphknoten: – Lymphknotenbefunde für die einzelnen Lymphknotengruppen (jeweils Anzahl untersuchter und befallener Lymphknoten), – Grenzlymphknotenbefall (welches Abflussgebiet), – perikapsuläres Wachstum von Lymphknotenmetastasen, – reaktive Lymphknotenveränderungen: follikuläre Hyperplasie, Sinushistiozytose, parakortikale like reaction; ▬ Fernmetastasen: – zytologische Befunde an Peritonealspülflüssigkeit bzw. Aszites, – R-Klassifikation: Befunde an den verschiedenen Resektionsrändern, – intraepitheliale Neoplasie: low/high grade, – Vorläuferläsionen, – Durchführung von Spezialuntersuchungen, z. B. Durchflusszytometrie, Apoptoseindex, Angiogenese, biologische und molekulare Marker.

III-10 Literatur

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178

III

Teil III · Maligne Tumoren der extrahepathischen Gallengänge

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179 Kapitel 10 · Literatur

III-10

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180

III

Teil III · Maligne Tumoren der extrahepathischen Gallengänge

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181 Kapitel 10 · Literatur

III-10

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IV Teil IV Maligne Tumoren der Ampulla Vateri P. Hermanek

Kapitel 1

Definition des Tumors der Ampulla Vateri und Abgrenzung gegen Tumoren von Nachbarorganen/-strukturen – 185

Kapitel 2

Anatomie – 187

Kapitel 3

Makroskopische Klassifikation – 191

Kapitel 4

Histomorphologie (Typing and Grading) – 193

Kapitel 5

Anatomische Ausbreitung vor der Therapie – 197

Kapitel 6

Anatomische Ausbreitung nach Therapie/Residual-(R-)Klassifikation – 205

Kapitel 7

Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie – 207

Kapitel 8

Prognosefaktoren – 213

Kapitel 9

Klinische Information für die histopathologische Untersuchung – 217

Kapitel 10

Histopathologische Untersuchung – 219

Kapitel 11

Dokumentation

Kapitel 12

Literatur – 227

– 221

IV-1 Definition des Tumors der Ampulla Vateri und Abgrenzung gegen Tumoren von Nachbarorganen/-strukturen Maligne Tumoren der Ampulla Vateri sind heute im Allgemeinen definiert als Tumoren, deren Zentrum in der Gegend der Endabschnitte des Ductus choledochus und des Ductus pancreaticus major gelegen ist (Näheres zur Anatomie s.
Kap. IV.2). Epitheliale Tumoren der Ampulla Vateri entstehen in der Schleimhaut der Ampulla Vateri oder der Papilla duodeni major bzw. am Übergang zwischen beiden (UICC 2003). Die Tumoren der Ampulla Vateri sind neben den Tumoren der Gallenblase und jenen der extrahepatischen Gallengänge eine Untergruppe der Tumoren der extrahepatischen Gallenwege (»extrahepatic biliary tree« nach Albores-Saavedra et al. 2000). Tumoren der Ampulla Vateri sind abzugrenzen von: ▬ Tumoren des Pankreaskopfes (einschl. Processus uncinatus), ▬ Tumoren des distalen Ductus choledochus (die mit den Tumoren von anderen Choledochusabschnitten und jenen von Ductus hepaticus dexter, sinister, communis und cysticus als Tumoren der extrahepatischen Gallengänge zusammengefasst werden), ▬ Tumoren der peripapillär gelegenen Duodenalabschnitte. Diese Unterscheidung erfolgt in erster Linie nach topographischen Gesichtspunkten, also nach der Lage des Tumorzentrums. Pankreaskopfkarzinome liegen überwiegend im Pankreasbereich und reichen nur mit ihren Ausläufern in die Ampullenregion. Choledochuskarzinome zeigen meist ein fusiformes Wachstum entlang des Choledochus. Grundsätzlich gilt bei Befall mehrerer Organe, dass der Tumor jenem zuzuordnen ist, in dem der größere Teil des Tumors liegt, wobei nur der invasive Teil berücksichtigt wird. Bei weit fortgeschrittenen Tumoren ist bisweilen eine eindeutige Zuordnung nicht möglich. Für solche Fälle wurde von Rosai (1996) die Bezeichnung Karzinom der »pancreatico-biliary-ampullary region« vorgeschlagen.

186

1 2 3 IV

Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vateri

Von allen Karzinomen im Bereich von Pankreaskopf, distalem Choledochus, periampullärem Duodenum und Ampulle sind lediglich 5–10% Ampullenkarzinome (Albores-Saavedra et al. 2000, Esposito et al. 2001, Hayes et al. 1998, Howe et al. 1998). Die Abgrenzung der Ampullenkarzinome ist v. a. deswegen von Bedeutung, weil Ampullenkarzinome eine wesentlich bessere Prognose als Pankreaskopf- und auch Choledochuskarzinome haben (Albores-Saavedra et al. 2000, Roder et al. 2001, Yeo et al. 1998). Die Gründe hierfür liegen darin, dass die Diagnose früher gestellt wird, die Tumoren bei Diagnose kleiner sind, günstigeres Stadium aufweisen und wesentlich häufiger kurativ reseziert werden können. Dazu kommen auch tumorbiologische Eigenschaften (bessere Differenzierung, seltener Lymphgefäß- und Veneneinbrüche) (Howe et al. 1998), sodass die Prognose sowohl bei lymphknotennegativen als auch lymphknotenpositiven Patienten bei Ampullenkarzinom günstiger als beim Pankreaskarzinom ist (Albores-Saavedra et al. 2000). Immer noch wird der Begriff des periampullären Karzinoms im Schrifttum verwendet und zwar in zweierlei Bedeutung: ▬ im älteren Schrifttum v. a. als Zusammenfassung von Karzinomen von Ampulla Vateri, distalem Choledochus, papillennahem Duodenum und Pankreaskopf (einschl. Proc. uncinatus); ▬ als Zusammenfassung der genannten Karzinome allerdings ohne jene des Pankreaskopfes (sog. ABD-Tumoren für ampulla, distal biliary and duodenum) (Büchler et al. 2001, Wade et al. 1994, Wanebo et al. 1992). Abzulehnen ist die Zuordnung der Ampullenkarzinome zu den Duodenalkarzinomen, wie sie auch heute noch im Lehrbuch der Onkologie von De Vita et al. (2005) erfolgt. Durch diese Zusammenfassung der Ampullenkarzinome mit jenen der benachbarten Strukturen sind spezielle Daten für das Ampullenkarzinom im Schrifttum vielfach nicht erfassbar.

IV-2 Anatomie

2.1

Lokalisation des Primärtumors

Nach ICD-O-3 (Fritz et al. 2000) ist für maligne Tumoren der Ampulla Vateri der Topographie-Code C24.1 vorgesehen. Wenn eine Unterscheidung zwischen Choledochus- und Ampullentumor nicht möglich ist, erfolgt die Codierung mit C24.8 (Gallengänge, mehrere Bereiche übergreifend). Bei Unmöglichkeit einer Zuordnung zu Ampulle, Pankreaskopf oder Duodenum wird die Notation C26.8 (Verdauungssystem, mehrere Bereiche übergreifend) verwendet.

2.2

Anatomische Variabilität im Bereich der Mündung von Ductus choledochus und Ductus pancreaticus major

Die Endabschnitte des Ductus choledochus und des Ductus pancreaticus major (Wirsungianus) münden 7–13 cm (im Mittel 10 cm) aboral des Pylorus (Flati et al. 1994) in der Pars descendens duodeni an der Papilla duodeni major, einer Erhebung am Ende der Plicae longitudinales duodeni. Die beiden großen Gänge können in 4 verschiedenen Varianten in das Duodenum einmünden (Fischer u. Zhou 1999, Flati et al. 1994, Frierson 1989, Lierse u. Soehendra 1990, Remmele 1997, Stolte 1984): 1. Y-Typ (im Schrifttum in größeren Fallserien meist mehr als zwei Drittel der Fälle): Beide Gänge vereinigen sich (außerhalb oder innerhalb der Duodenalwand) vor dem Eintritt in die Papille zu einem unterschiedlich langem (meist 3–8 mm) und unterschiedlich stark erweiterten gemeinsamen Endstück (»common channel«); nur selten (weniger als 5%) findet sich eine echte Ampulle, definiert als erweitertes Reservoir, in das sich

188

1 2 3 IV

Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vateri

die beiden Gänge entleeren; sehr selten ist der Gang sehr lang (bis 3 cm, »extended common channel«). 2. V-Typ (ca. 10–20%): Ein »common channel« fehlt praktisch (kürzer als 1,5 mm); beide Gänge münden gemeinsam an der Papilla duodeni major. 3. U-Typ (ca. 10–20%): Beide Gänge münden getrennt durch ein Septum an der Papilla duodeni major. 4. Typ II (ca. 2%): Die beiden Gänge münden getrennt in das Duodenum, der Ductus choledochus an der Papilla duodeni major, der Ductus pancreaticus an der Papilla duodeni minor. In der anatomischen Nomenklatur bezeichnet der Ausdruck Ampulla Vateri (Ampulla hepatopancreatica, Ampulla biliaropancreatica) den »common channel« (mit oder ohne wesentliche Erweiterung). Im AFIP-Tumoratlas (Albores-Saavedra et al. 2000) wird einleitend unter Berücksichtigung der Variabilität im Bereich der Einmündung von Ductus choledochus und Ductus pancreaticus major in das Duodenum von »Vaterian system« gesprochen. Dieser früher von Frierson (1989) verwendete Begriff schließt ein: ▬ Papilla duodeni major mit der Mündung der beiden großen Gänge, ▬ Ampulla Vateri (Ampulla hepatopancreatica oder Ampulla biliaropancreatica), ▬ Oddi-Sphinkter (Musculus sphincter ampullae, M. sphincter ampullae hepatopancreaticae; verstärkte Ringmuskulatur um Ampulle bzw. Endabschnitte der beiden großen Gänge), ▬ fibröse Umhüllung.

2.3

Regionäre Lymphknoten

Die Lymphdränage bei Tumoren der Ampulle erfolgt primär zu den hinteren pankreatikoduodenalen Lymphknoten (Station 8). Ohne deren Befall zeigen andere Lymphknotenstationen, insbesondere jene an der A. mesenterica superior, nur ausnahmsweise Metastasen (Kayahara et al. 1997). Als regionäre Lymphknoten (LK) gelten (UICC 2002): 1. obere Gruppe: – LK oberhalb des Pankreaskopfes (1), – LK oberhalb des Pankreaskörpers (2);

189 Kapitel 2 · Anatomie

IV-2

2. untere Gruppe: – LK unterhalb des Pankreaskopfes (3), – LK unterhalb des Pankreaskörpers (4); 3. anteriore Gruppe: – vordere pankreatikoduodenale LK (5), – pylorische LK (6), – proximale mesenteriale LK (7); 4. posteriore Gruppe: – hintere pankreatikoduodenale LK (8), – LK um Ductus choledochus (9), – proximale mesenteriale LK (7). Lymphknoten am Milzhilus und jene um den Pankreasschwanz gelten als nichtregionär, ihr Befall entspricht Fernmetastasen. Nach den Regeln der Japanese Society of Biliary Surgery (1993) werden die angeführten Lymphknotenstationen mit anderen Nummern bezeichnet und zwar in gleicher Weise wie beim Pankreaskarzinom (
Kap. V.6). Nach den japanischen Klassifikationsregeln wird zwischen 4 Lymphknotengruppen unterschieden. Die erste Gruppe entspricht den ampullennahen Lymphknoten an der Rückseite und Oberfläche des Pankreaskopfes, die sekundäre Gruppe umfasst die Lymphknoten am Ductus choledochus und jene an der Mesenterialwurzel. Die dritte Gruppe (Lymphknoten am Truncus coeliacus) und die vierte Gruppe (paraaortale Lymphknoten) der japanischen Unterteilung zählen nach der UICC-Klassifikation (2002) nicht mehr zu den regionären Lymphknoten.

IV-3 Makroskopische Klassifikation

Manche Ampullenkarzinome entwickeln sich innerhalb der Ampulle, wobei endoskopisch die Gegend der Papille stärker vorgewölbt sein kann, die Schleimhaut aber normal erscheint. Andere Tumoren sind vorwiegend an der Papilla duodeni selbst lokalisiert, wobei ihre Schleimhaut und z. T. die angrenzende Duodenalschleimhaut befallen ist. Beide Formen kommen auch kombiniert vor, wobei z. T. auch eine Exulzeration auftritt. Die Nomenklatur dieser makroskopischen Typen ist unterschiedlich (⊡ Tab. IV.3.1.). Albores-Saavedra und Mitarbeiter (2000) haben darauf hingewiesen, dass die Bezeichnung »periampullärer Typ« als Beschreibung des makroskopi⊡ Tab. IV.3.1. Nomenklatur der unterschiedlichen makroskopischen Formen des Ampullenkarzinoms. Autor(en)/Jahr

1 2

Oi 1973

Ampullentyp

Duodenaltyp

Mischtyp1

Tasaka 1977 Yamaguchi u. Enjoji 1987

»Intramural protruding«

»Exposed protruding«

»Ulcerating«

Cubilla u. Fitzgerald 1980 Albores-Saavedra et al. 2000

Intraampullärer Typ

Periampullärer Typ

Mischtyp: exophytisch exulzeriert

Kayahara et al. 19972

»Nonexposed«

»Exposed«

–

Statt Mischtyp wird oft von Kombinationstyp gesprochen. Bei beiden Typen wird weiterhin unterschieden zwischen »protruding«, »ulcerative« und »mixed« Subtyp.

192

1 2 3 IV

Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vateri

schen Typs des Ampullenkarzinoms nicht verwechselt werden darf mit dem Begriff »periampulläres Karzinom«, und haben daher die Bezeichnung »periampullär-duodenaler Typ« vorgeschlagen, weil dies möglicherweise weniger leicht mit dem »periampullären Karzinom« verwechselt werden kann. Angaben über die Häufigkeit der einzelnen makroskopischen Typen im Schrifttum schwanken beträchtlich. So entfielen im Krankengut von Yamaguchi u. Enjoji (1987) von 104 Ampullenkarzinomen 23% auf den Ampullen-, 38,5% auf den Duodenal- und 38,5% auf den Mischtyp. Die entsprechenden Anteile bei 116 Ampullenkarzinomen von Albores-Saavedra und Mitarbeitern (2000) waren 24%, 6% und 70%.

IV-4 Histomorphologie (Typing and Grading)

4.1

Systematik des Typing

Die aktuelle WHO-Klassifikation für maligne Tumoren der Ampulla Vateri entspricht jener für Tumoren der Gallenblase und extrahepatischen Gallengänge, publiziert in der WHO-Klassifikation der Tumoren des Verdauungstraktes (Hamilton u. Aaltonen 2000,
Kap. II und III). Diese Klassifikation entspricht weitgehend der früheren WHO-Klassifikation der Tumoren der Gallenblase und extrahepatischen Gallengänge (Albores-Saavedra 1991) und jener im AFIP-Tumoratlas (Albores-Saavedra et al. 2000). Als invasives Karzinom gilt in der Ampulle jeder epithelialer Tumor, der die Basalmembran durchbrochen hat und in die Lamina propria der Schleimhaut infiltriert ist, somit entsprechend der Definition wie im Magen und nicht wie im Kolorektum.

Häufigkeit der einzelnen Tumortypen (Albores-Saavedra et al. 2000, Hamilton u. Aaltonen 2000) Maligne Tumoren der Ampulle (wie auch jene der extrahepatischen Gallengänge) sind fast immer Karzinome (98%). Nur sehr selten sind endokrine Tumoren (Karzinoidtumoren, kleinzellige Karzinome, großzellige neuroendokrine Karzinome, gemischt endokrin-exokrine Karzinome) und auch nichtepitheliale maligne Tumoren (embryonales Rhabdomyosarkom, Kaposi-Sarkom, Leiomyosarkom, malignes fibröses Histiozytom, Angiosarkom, maligner gastrointestinaler Stromatumor [Wellmann et al. 2004], maligne Lymphome). Innerhalb der Ampullenkarzinome stehen Adenokarzinome und ihre Varianten weit im Vordergrund (über 90%), nur vereinzelt sind adenosquamöse und undifferenzierte Karzinome beschrieben. Bei den Adenokarzinomen

194

1 2 3 IV

Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vateri

überwiegen gut und mäßiggradig differenzierte, etwa 10% sind muzinöse Adenokarzinome. Im Vergleich zu Gallenblase und extrahepatischen Gallengängen sind in der Ampulle papilläre Adenokarzinome etwas häufiger (10% versus 5 bzw. 6%). Die Häufigkeitsangaben bezüglich hochgradiger intraepithelialer Neoplasien/Carcinoma in situ schwanken, im SEER-Krankengut (1983–1991) wurde neben 818 invasiven epithelialen Neoplasien nur von 22 nichtinvasive Karzinome berichtet.

Adenokarzinome vom intestinalen und pankreatobiliären Typ Vor allem im japanischen Schrifttum wird oft nach pathogenetischen Gesichtspunkten eine histologische Unterteilung der Adenokarzinome in intestinalen und pankreatobiliären Typ vorgenommen (Howe et al. 1998, Kimura et al. 1994, Matsubayashi et al. 1999). Diese Unterteilung ist in der aktuellen WHO-Klassifikation nicht vorgesehen, wenngleich eine solche Unterscheidung gewisse prognostische Hinweise geben kann (ungünstigere Prognose beim pankreatobiliären Typ). Eine verlässliche Zuordnung nach dem Ausgangsepithel scheint bei vielen Tumoren nicht möglich (Albores-Saavedra et al. 2000).

Molekularpathologie Die Angaben in der Literatur über die Häufigkeit molekularpathologischer Veränderungen variieren stark, z. B. werden k-ras-Mutationen in 13–100%, p53-Mutationen in 30-94% berichtet (Litetratur bei Albores-Saavedra et al. 2000). Im Allgemeinen aber scheinen bei Ampullenkarzinomen k-ras-Mutationen häufiger als p53-Mutationen zu sein (Weiteres siehe bei Esposito et al. 2001, Fischer u. Zhou 1999, Friess et al. 1999, Hamilton u. Aaltonen 2000, Mc Carthy et al. 2003).

4.2

Grading

Für das Grading der Adenokarzinome der Ampulla Vateri gilt Gleiches wie für jene von Gallenblase und extrahepatischen Gallengängen (
Kap. II.3.4 und III.3.4).

195 Kapitel 4 · Histomorphologie (Typing and Grading)

4.3

IV-4

Vorläuferläsionen

Seit langem ist die Entstehung von Ampullenkarzinomen auf dem Boden einer sog. Adenom-Karzinom- bzw. Dysplasie-Karzinom-Sequenz bekannt (Kaiser et al. 2002, Sellner u. Machacek 1986, Stolte u. Pscherer 1996, Wittekind u. Tannapfel 2001). Ähnlich wie im Kolorektum wird zwischen flachen und polypösen Läsionen, bei letzteren zwischen tubulären, papillären (villösen) und tubulopapillären Adenomen unterschieden, zusätzlich sieht man auch mikropapilläre flache Läsionen. Maligne Umwandlung findet sich bei papillären Adenomen häufiger als bei tubulären. Tubuläre Adenome sind meist vom intestinalen, seltener vom Pylorusdrüsentyp, papilläre Adenome entweder vom intestinalen oder biliären Typ. Nach dem Grad der Epithelatypien innerhalb der Adenome wird zwischen niedrig- oder hochgradiger Dysplasie unterschieden. Heute wird statt von Dysplasien von intraepithelialer Neoplasie gesprochen und dabei zwischen niedrig- und hochgradiger intraepithelialer Neoplasie unterschieden. Die letztere wird heute meist nicht vom Carcinoma in situ unterschieden, insbesondere weil therapeutisch gleiches Vorgehen angezeigt ist. Wesentlich ist, dass jede hochgradige intraepitheliale Neoplasie komplett im Gesunden entfernt werden muss, nicht zuletzt um ein schon vorhandenes invasives Karzinom nicht zu übersehen. Ebenso sind die angrenzenden Schleimhautbezirke im Ductus choledochus und Ductus pancreaticus major sowie im Duodenum hinsichtlich etwaiger multifokaler intraepithelialer Neoplasieareale zu untersuchen.

4.4

Ampullenkarzinome bei familiärer adenomatöser Polypose des Kolorektums und in Assoziation mit anderen Neoplasien (Albores-Saavedra et al. 2000)

Bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polypose (FAP) des Kolorektums finden sich durchschnittlich in 75% (50–95%) Adenome im Duodenum und/ oder an der Ampulle. Das Risiko für Ampullenkarzinome auf dem Boden dieser Adenome ist im Vergleich zur Normalbevölkerung auf das 100- bis 200-fache erhöht, die Gesamtwahrscheinlichkeit für Ampullenkarzinome während des gesamten Lebens bei Patienten mit FAP wird auf 12% geschätzt. Im Allgemeinen treten die Ampullenkarzinome bei FAP 10 Jahre nach dem kolorektalen Karzinom und später auf.

196

1 2 3 IV

Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vateri

Bei etwa 15% aller Ampullenkarzinome bestand früher einmal ein maligner Tumor, meist ein kolorektales Karzinom, v. a. im Rahmen einer FAP, gelegentlich aber auch ein sporadisches Karzinom oder ein hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polypose (HNPCC). Bei etwa 5% der Patienten mit Ampullenkarzinom tritt metachron ein weiteres Karzinom auf, wobei verschiedene Lokalisationen möglich sind. Shirai und Mitarbeiter (1995) berichteten über synchrone Magenfrühkarzinome bei knapp 10% der Patienten mit Ampullenkarzinom, möglicherweise eine für Asien spezifische Assoziation.

IV-5 Anatomische Ausbreitung vor der Therapie

Für alle Karzinome (auch nichtinvasive) gilt die TNM-Klassifikation in der seit dem 01.01.2003 gültigen 6. Auflage (UICC 2002, 2003). Gegenüber der 5. Auflage (UICC 1997) haben sich die Definitionen von (p)T3 und (p)T4 sowie die Stadiengruppierung geändert. Für die extrem seltenen malignen Lymphome gilt die modifizierte AnnArbor-Klassifikation (UICC 2002). Für alle anderen malignen Tumortypen wird die anatomische Ausbreitung in 3 Kategorien beschrieben: ▬ lokalisiert (begrenzt auf das Ursprungsorgan), ▬ regionär: Metastasierung in regionäre Lymphknoten und/oder direkte kontinuierliche Ausbreitung auf die Nachbarschaft, ▬ Fernmetastasen (einschließlich Metastasen in nichtregionäre Lymphknoten).

5.1

TNM/pTNM-Klassifikation

T/pT-Klassifikation (p)TX: Primärtumor kann nicht beurteilt werden (p)T0: Kein Anhaltspunkt für Primärtumor (p)Tis: Carcinoma in situ (p)T1: Tumor begrenzt auf die Ampulla Vateri oder den Oddi-Sphinkter (p)T2: Tumor infiltriert in Duodenalwand (p)T3: Tumor infiltriert in Pankreas (p)T4: Tumor infiltriert in peripankreatisches Weichgewebe und/oder andere Nachbarorgane/ -strukturen

198

1 2 3 IV

Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vateri

Konversionsliste zu (p)T3 und (p)T4 ⊡ Tab. IV.5.1. Konversionsliste zu (p)T3 und (p)T4 5. Auflage

6. Auflage

(p)T3

(p)T3

(p)T4

Sofern Infiltration in Nachbarorgane/ -strukturen: (p)T4 sonst: (p)T3

Erfordernisse für pT ▬ pT2 oder weniger: pathologische Untersuchung des Primärtumors ohne makroskopischen Tumor an den Resektionsrändern (mit oder ohne histologischen Befall), ▬ pT3: mikroskopische Bestätigung von Tumor im Pankreas, ▬ pT4: mikroskopische Bestätigung von Tumor im peripankreatischen Weichgewebe oder anderen Nachbarorganen/ -strukturen.

Erläuterungen Eine detaillierte Klassifikation der lokalen Tumorausbreitung stammt von Shirai et al. (1995): ▬ pT1: 1. beschränkt auf Mukosa, 2. Infiltration des Oddi-Sphinkter; ▬ pT2: 3. Infiltration der Submukosa des Duodenums, 4. Infiltration der Muscularis propria des Duodenums, 5. Infiltration des perimuskulären Weichgewebes des Duodenums; ▬ pT3: 6. Infiltration des Pankreasparenchyms. Nach Shirai et al. (1995) ist die Kategorie pT2 inhomogen, bei Infiltration nur von Submukosa oder Muscularis propria ist nach Resektion mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 50–60% zu rechnen, bei Infiltration des perimuskulären Weichgewebes sinkt die Überlebensrate auf etwa 25–30% ab und gleicht jener von pT3. Weitere Erklärungen siehe Anhang.

199 Kapitel 5 · Anatomische Ausbreitung vor der Therapie

IV-5

N/pN-Klassifikation (p)NX: Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden (p)N0: Keine regionären Lymphknotenmetastasen (p)N1: Regionäre Lymphknotenmetastasen

Erfordernisse für pN ▬ pN0: Regionäre Lymphadenektomie und histologische Untersuchung üblicherweise von 10 oder mehr Lymphknoten. Wenn nicht mindestens 10 regionäre Lymphknoten histologisch untersucht wurden, ist der pNKategorie in Klammern die Zahl befallener und untersuchter regionärer Lymphknoten obligat zuzusetzen, um die Verlässlichkeit der Klassifikation zu kennzeichnen, z. B. pN0 (0/6) oder pN1 (1/4). Die Angabe der Zahl befallener und untersuchter regionärer Lymphknoten ist darüber hinaus allgemein auch bei mehr als 10 histologisch untersuchten Lymphknoten zu empfehlen und erleichtert die Auswertungen im Rahmen der Qualitätssicherung. ▬ pN1: Mikroskopischer Nachweis wenigstens einer regionären Lymphknotenmetastase. Erläuterungen zur n/pN-Klassifikation finden sich im Anhang.

M/pM-Klassifikation (p)MX: Fernmetastasen können nicht beurteilt werden (p)M0: Keine Fernmetastasen (p)M1: Fernmetastasen

Erfordernisse für pM1 Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastasen. Erläuterungen zur M/pM-Klassifikation finden sich im Anhang.

200

Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vateri

1

Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation

2

Primärtumor

3 IV

Regionäre Lymphknoten Fernmetastasen

Primärtumor kann nicht beurteilt werden Kein Anhalt für Primärtumor Carcinoma in situ Tumor begrenzt auf Ampulla Vateri oder Oddi-Sphinkter Tumor infiltriert jenseits des OddiSphinkters Duodenalwand Pankreas Peripankreatisches Weichgewebe Andere Nachbarorgane/-strukturen Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden Keine regionären Lympknotenmetastasen Regionäre Lymphknotenmetastasen Fernmetastasen können nicht beurteilt werden Keine Fernmetastasen Fernmetastasen

TNM ● TX ● T0 ● Tis ● T1

pTNM ● pTX ● pT0 ● pTis ● pT1

● T2 ● T3 ● T4 ● T4 ● NX

● pT2 ● pT3 ● pT4 ● pT4 ● pNX

● N0 ● N1 ● MX

● pN0 ● pN1 ● pMX

● M0 ● M1

● pM0 ● pM1

TNM: T ______ N ______ M ______ pTMN: pT _____ pN _____ pM _____

Klinische Stadiengruppierung ⊡ Tab. IV.5.2. Klinische Stadiengruppierung. M0

M1

N0

N1

Tis

Stadium 0

–

T1

Stadium IA

T2

Stadium IB

T3

Stadium IIA

T4

Stadium III

–

Stadium IIB Stadium IV Stadium III

IV-5

201 Kapitel 5 · Anatomische Ausbreitung vor der Therapie

▬ Wenn T0 oder TX: – sofern M1: Stadium IV, – sonst: Stadium unbekannt; ▬ wenn NX: – sofern M1: Stadium IV, – sofern M0 und T4: Stadium III, – sofern Tis: Stadium 0, – sonst: Stadium unbestimmt; ▬ wenn MX: – sofern Tis: Stadium 0, – sonst: Stadium unbestimmt.

Definitive Stadiengruppierung Allgemeine Erläuterungen siehe Anhang. ⊡ Tab. IV.5.3. Definitive Stadiengruppierung. Gesamt-M0 pN0

pN1

pTis

Stadium 0

–

pT1

Stadium IA

pT2

Stadium IB

pT3

Stadium IIA

pT4

Stadium III

Gesamt-M1

–

Stadium IIB Stadium IV Stadium III

▬ Wenn pTX und TX oder pTX und T0 oder pT0: – sofern Gesamt-M1: Stadium IV, – sonst: Stadium unbestimmt; ▬ wenn pNX: – sofern Gesamt-M1: Stadium IV, – sofern Gesamt-M0 und pT4: Stadium III, – sofern pTis: Stadium 0, – sonst: Stadium unbestimmt; ▬ wenn-Gesamt-MX: – sofern pTis: Stadium 0, – sonst: Stadium unbestimmt.

202

1

Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vateri

Änderungen der 6. Auflage von TNM gegenüber der 5. Auflage

2

⊡ Tab. IV.5.4. Konversionsliste für die Stadiengruppierung von 5. zu 6. Auflage

3

5. Auflage (UICC 1997)

6. Auflage (UICC 2002)

Stadium 0

Stadium 0

Stadium I

Stadium IA

Stadium II

▬ wenn (p)T2: Stadium IB ▬ wenn (p)T3: Stadium IIA

Stadium III

Stadium IIB

Stadium IV

▬ wenn (p)M0: Stadium III ▬ wenn (p)M1: Stadium IV

IV

5.2

C-Faktor

Die klinische TNM-Klassifikation ist je nach angewendeten Untersuchungsmethoden unterschiedlich verlässlich. Dies kann durch Angabe des C-(Certainty-)Faktors dokumentiert werden. Die pTNM-Klassifikation entspricht stets C4. ▬ Primärtumor: – C1: klinische Untersuchung, Gastroduodenoskopie, – C2: Sonographie, ERCP, perkutane transhepatische Cholangiographie, CT, MRT, Angiographie, Biopsie, Zytologie, – C3: chirurgische Exploration einschließlich Biopsie und Zytologie; ▬ regionäre Lymphknoten: – C1: entfällt, – C2: CT, Sonographie, MRT, – C3: chirurgische Exploration einschließlich Biopsie und Zytologie; ▬ Fernmetastasen: – C1: klinische Untersuchung, Standardröntgenaufnahmen, – C2: Röntgenaufnahmen in speziellen Projektionen, Schichtaufnahmen, CT, Sonographie, MRT, Angiographie, nuklearmedizinische Untersuchungen, Endoskopie, Biopsie und Zytologie, – C3: chirurgische Exploration einschließlich Biopsie und Zytologie.

203 Kapitel 5 · Anatomische Ausbreitung vor der Therapie

5.3

IV-5

Frühkrebs

Die Bezeichnung Frühkrebs (»early carcinoma«) wird in der Literatur unterschiedlich angewandt. Von manchen Autoren werden hierunter nur invasive Karzinome verstanden, die entweder auf die Schleimhaut der Ampulle oder den Oddi-Sphinkter beschränkt sind (pT1, Tajiri et al. 1984, Shirai et al. 1995), z. T. werden aber als Frühkarzinome nur jene infiltrative Karzinome bezeichnet, die auf die Schleimhaut der Ampulla beschränkt sind, ohne den Oddi-Sphinkter zu infiltrieren. Brown und Mitarbeiter (2005) fassen alle pTis- und pT1-Tumoren als Frühkrebs zusammen.

5.4

Häufigkeit der lymphogenen Metastasierung

Bei Ampullenkarzinomen ist in etwa 30–55% mit lymphogener Metastasierung zu rechnen, der Durchschnittswert in der Literatur liegt bei 40% (Fischer u. Zhou 1999, Howe et al. 1998, Kayahara et al. 1997). Die Häufigkeit hängt in erster Linie von der lokalen Infiltration (pT, v. a. bei pT1 selten) und Lymphgefäßinvasion ab (Metastasen bei L1 59% gegenüber 14% bei L0, Mori et al. 1990), aber auch Differenzierungsgrad (Albores-Saavedra et al. 2000) und Tumorgröße (Hierholzer et al. 2000) haben Einfluss.

5.5

Einteilung in Prognosegruppen, die anatomische Ausbreitung und Grading kombinieren

Prognostischer Score von Talbot et al. (1988) Der Score wird für Patienten angewandt, bei denen ein Ampullenkarzinom operativ entfernt wurde und bei denen keine Fernmetastasierung besteht. Hierbei werden lokale Ausbreitung, lymphogene Metastasierung und histologisches Grading berücksichtigt: a) Grading: – G1=1 Punkt, – G2=2 Punkte, – G3=3 Punkte; b) anatomische Ausbreitung: – Lymphknoten tumorfrei: – Tumor begrenzt auf Ampulle und Oddi-Sphinkter pT1N0=1 Punkt,

204

1 2 3 IV

Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vaterix

– Infiltration Duodenum pT2 N0=2 Punnkte, – Infiltration Pankreas pT3, 4 N0=3 Punkte, – regionäre Lymphknotenmetastasen: – pN1=4 Punkte. Score=Punktezahl für Grading + Punktezahl für anatomische Ausbreitung: ▬ gute Prognose: Score 2–4, ▬ schlechte Prognose: Score 5–7. Die krebsbezogene 5-Jahres-Überlebensrate betrug in der Gruppe mit guter Prognose 79% (n=16), bei schlechter Prognose 0% (n=7, p<0,001).

Risikogruppen von Willett et al. 1993 Auch diese Unterteilung bezieht sich auf Patienten mit operativer Tumorentfernung und ohne Fernmetastasen. Zusätzlich zur anatomischen Ausbreitung vor Therapie und Grading wird auch die Tumorfreiheit der Resektionsränder berücksichtigt. Als »low-risk« sind Patienten definiert, bei denen der Tumor gut oder mäßig differenziert ist (G1, 2), maximal bis in das Duodenum infiltriert (pT1, 2), keine regionären Lymphknotenmetastasen bestehen (pN0) und die Resektionsränder histologisch tumorfrei sind (R0). Alle anderen Tumoren werden als »high-risk« eingestuft. Diese Gruppierung wurde v. a. im Hinblick auf die lokale Kontrolle und die Indikation zu einer adjuvanten Radiochemotherapie entwickelt. ⊡ Tab. IV.5.5 zeigt die prognostische Aussagekraft dieser Unterteilung. ⊡ Tab. IV.5.5. Risikogruppen von Willett et al. (1993) und Prognose. Risikogruppe

Low risk

High-risk

Therapie

Allein chirurgisch

Allein chirurgisch

Chirurgisch + adjuvante Radiochemotherapie

N

12

17

12

5-JahresKontrollrate, lokal

100%

50%

83%

5 Jahres-Gesamtüberlebensrate

80%

38%

51%

p<0,05

Ja

Nein

IV-6 Anatomische Ausbreitung nach Therapie/Residual-(R-) Klassifikation

Nach Ampullektomie stehen die sog. lateralen Resektionsränder im Vordergrund der Untersuchung. Als solche werden jene bezeichnet, die von der Lichtung aus gesehen nach außen gegen die umgebenden Strukturen gerichtet sind, also jene im Bereich des perimuskulären Weichgewebes. Zur R-Klassifikation bei partieller Duodenopankreatektomie
Kap. V.5, allgemeine Erläuterungen zur R-Klassifikation finden sich im Anhang. Einige grundsätzliche Aspekte zur Anwendung der R-Klassifikation und ihrer Bedeutung für Tumorpatienten wurden sowohl in deutsch- als auch englischsprachigen Zeitschriften veröffentlicht (Hermanek u. Wittekind 1994, Wittekind et al. 2002, Wittekind 2006a).

IV-7 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie

7.1

Diagnostik

Die in der aktuellen Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft (2004) empfohlenen prätherapeutischen Untersuchungen sind nachstehend aufgelistet.

Notwendige Untersuchungen ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Anamnese und klinische Untersuchung, Sonographie des Abdomens, Gastroduodenoskopie (mit Biopsien), endoskopisch-retrograde Cholangiopankreatographie (ERCP), Spiral-CT des Oberbauchs, Röntgenthorax in 2 Ebenen.

Im Einzelfall nützliche Untersuchungen ▬ Endosonographie, ▬ MRT des Oberbauchs. Zusätzlich ist die intraduktale Sonographie (IDUS) zu erwägen, die die sensitivste Methode für das Staging zu sein scheint (Hartmann u. Riemann 2003, Itoh et al. 1997, Menzel et al. 1999, Rau et al. 2001). Gelegentlich wird auch die Laparoskopie empfohlen, allerdings sind die hierbei zu entdeckenden Peritoneal- und kleinen oberflächlichen Lebermetastasen bei operabel erscheinenden Patienten selten, sodass ein genereller Einsatz kaum gerechtfertigt erscheint (Tilleman et al. 2004).

208

1 2 3 IV

Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vateri

Präoperative mikroskopische Diagnostik Primäres Verfahren sind Zangenbiopsien bei Gastroduodenoskopie. Das weitere Vorgehen zeigt ⊡ Abb. IV.7.1. (in Anlehnung an Hartmann u. Riemann 2003 sowie Treitschke u. Schönberg 2003). ⊡ Tab. IV.7.1. zeigt eine Übersicht über die im neueren Schrifttum berichtete Sensitivität der präoperativen mikroskopischen Diagnostik invasiver Ampullenkarzinome. Sie beträgt durchschnittlich 76,4% mit einer Schwankungsbreite von 50–97%. Es sei darauf hingewiesen, dass bei Vorliegen eines invasiven Karzinoms die Diagnose durch intraoperative Schnellschnittuntersuchung einer Ampullenexzision in mehr als 90% der Fälle gesichert werden kann (Klein et al. 1996, Treitschke u. Schönberg 2003). Nach der Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft (2004) kann bei Patienten ohne erhöhtes Operationsrisiko und mit 2 cm oder mehr messenden polypoiden Tumoren die partielle Duodenopankreatektomie auch ohne histologische Sicherung des invasiven Karzinoms vorgenommen werden, insbesondere bei makroskopischem Tumorverdacht und Nachweis einer hochgradigen intraepithelialen Neoplasie (Dysplasie) in den Biopsien.

⊡ Tab. IV.7.1. Sensitivität der präoperativen mikroskopischen Diagnostik des invasiven Ampullenkarzinoms. Berücksichtigte Publikationen seit 1990 mit mehr als 10 Patienten. Autor(en), Jahr

N

Präoperativer mikroskopischer Nachweis eines invasiven Karzinoms

Yamaguchi et al. 1990

73

51 (70%)

Komorowski et al. 1991

18

16 (89%)

Seifert et al. 1992

35

34 (97%)

Klein et al. 1996

26

13 (50%)

Cahen et al. 1997

23

16 (70%)

Böttger et al. 1997

27

22 (82%)

Sauvanet et al. 1997

18

11 (61%)

Treitschke et al. 2000

115

93 (81%)

Summe

335

256 (76,4%)

Ja

Nein

Abschluss der Therapie

Ja

Entfernung komplett?

Chirurgische Ampullektomie, Schnellschnittuntersuchung: invasives Karzinom?

Abschluss der Therapie

Nein

Ja

Ja

Ja

Definitive chirurgische Therapie: Ampullektomie/pyloruserhaltender Whipple/klassischer Whipple siehe Abb. IV.7.2

Definitive histopathologische Untersuchung: invasives Karzinom

Nein

Ja

Gastroduodenoskopie: multiple Zangenbiopsien1 (4-10), bei rein intraampullären Tumoren nach Papillotomie2 Diagnose eines invasiven Karzinoms?

209

⊡ Abb. IV.7.1. Präoperative mikroskopische Diagnostik.

Auch aus tiefen Tumorteilen! Nach Papillotomie Biopsieentnahme erst nach 7–14 Tagen, da bei früherer Entnahme die histologische Beurteilung durch die diathermiebedingte Nekrose und regenerative Epithelatypien unsicher ist (Farrell et al. 1996, Vogt et al. 2001).

1

2

Nein

Endoskopische Resektion, histopathologische Untersuchung: invasives Karziniom?

Nein

Bildgebende Verfahren: lokale Infiltration?

Nein

Kapitel 7 · Klinische Anwendung: Algorithmen

IV-7

210

1 2 3 IV

Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vateri

Therapie Für hochgradige intraepitheliale Neoplasien und das Carcinoma in situ ist eine endoskopische, evtl. auch chirurgische lokale Resektion im Gesunden adäquat. Demgegenüber wird das invasive Ampullenkarzinom mit kurativem Ziel chirurgisch behandelt. ⊡ Abb. IV.7.2 zeigt das Vorgehen entsprechend der aktuellen Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft (2004). Der Wert einer neoadjuvanten Therapie wie auch einer adjuvanten Therapie ist bislang nicht erwiesen. Derartige Verfahren sind nur in Studien vertretbar. Zur partiellen Duodenopankreatektomie und der dabei obligaten Lymphadenektomie wird auf das Vorgehen bei Pankreaskopfkarzinom verwiesen (
Kap. V.7). Die pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie ist in der Regel indiziert, da sich Ampullenkarzinome kaum je in Regionen ausbreiten, die hierbei nicht entfernt werden (Shirai et al. 1995). Bei Ikterus wird allgemein präoperativ eine endoskopische Stent-Einlage vorgenommen (Z’graggen et al. 1999). Bei transduodenaler Ampullektomie (auch Papilloduodenektomie) sollte nach Resektion der Ampulle noch intraoperativ durch den Pathologen bestätigt werden, dass die Entfernung des Tumors im Gesunden erfolgte und ein Sicherheitsabstand von etwa 5 mm eingehalten wurde. Nach der lokalen Entfernung erfolgt eine Wiedereinpflanzung von Ductus choledochus und Ductus pancreaticus major in das Duodenum (Beger et al. 1998, 1999, Treitschke et al. 2000). Bezüglich der Indikation zur Ampullektomie finden sich in der Literatur insofern auch andere Ansichten als in der Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft, als die Ampullektomie für frühe Stadien mit biologisch günstigen Eigenschaften und damit minimalem Risiko für Lymphknotenmetastasen durchaus auch bei Patienten in gutem Allgemeinzustand für gerechtfertigt gehalten wird. Ein Beispiel hierfür zeigt das im Textkasten dargestellte Vorgehen von Klein und Mitarbeitern (1996). Beger und Mitarbeiter (1998) sowie Sturm (2003) halten eine Ampullektomie bei pT1N0G1, 2-Tumoren für ausreichend und verzichten im Gegensatz zu Klein et al. (1996) auf das Kriterium fehlender Lymphgefäßinvasion. Rattner und Mitarbeiter (1996) halten eine Ampullektomie bei allen pT1-Tumoren für angezeigt, Yoon und Mitarbeiter (2005) nur bei pTis- und pT1-Tumoren, die 1 cm oder weniger im größten Durchmesser messen. Von manchen Autoren werden bei einer Ampullektomie auch regionäre Lymphknoten, insbesondere die posterioren pankreatikoduodenalen Lymphknoten, für Staging-Zwecke mitentfernt (Beger et al. 1998, Sturm et al. 2003).

IV-7

211 Kapitel 7 · Klinische Anwendung: Algorithmen

Hohes Risiko bei Duodenopankreatektomie Nein

>1cm

Ja

Tumorgröße

£1 cm Partielle Duodenopankreatektomie - in der Regel pyloruserhaltend

Ampullektomie1

1 Bei ausschließlich auf die Papille beschränkten Tumoren ohne jegliches intraampulläres

Wachstum auch lokale Papillenresektion möglich. Die lokale Therapie ist kontraindiziert bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polypose des Kolorektums (Cahen et al. 1997, Rattner et al. 1996).

⊡ Abb. IV.7.2. Therapie des invasiven Ampullenkarzinoms mit kurativem Ziel (nach Deutscher Krebsgesellschaft 2004).

Indikation zur Ampullektomie auch bei Patienten in gutem Allgemeinzustand (Vorschlag von Klein et al. 1996) Ampullektomie als definitive Therapie des Ampullenkarzinoms gerechtfertigt, wenn: ▬ Präoperativer Befund: – klinisch: T1N0, – Biopsie: low grade (G1, 2), keine Lymphgefäßinvasion (L0); ▬ intraoperativer Befund des Operateurs: – T1N0; ▬ intraoperativer Schnellschnittbefund: – pT1, – low grade (G1, 2), – keine Lymphgefäßinvasion (L0), – Entfernung im Gesunden (R0). Wenn der postoperative pathohistologische Befund den intraoperativen Schnellschnittbefund nicht voll bestätigt, muss eine partielle Duodenopankreatektomie in zweiter Sitzung angeschlossen werden!

212

1 2 3 IV

Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vateri

Als Palliativmaßnahmen kommen, z. T. kombiniert, in Frage (Lillemore et al. 1993, Saeger et al. 1999, Sendler u. Siewert 2006, Vogt et al. 2001): ▬ bei Gallenabflussstörungen endoskopische Schlingenabtragung (mit protektivem Stent), Sphinkterotomie, Stent-Einlage oder perkutane transhepatische Galleableitung (PTCD), ▬ biliodigestive Anastomose (Hepatojejunostomie oder Cholezystojejunostomie), ▬ Gastrojejunostomie (auch laparoskopisch) bei Duodenalstenose (in der Regel nicht prophylaktisch), ▬ supportive Maßnahmen, ▬ Chemotherapie, ▬ Radiotherapie.

IV-8 Prognosefaktoren

Die Kenntnisse über Prognosefaktoren beim Ampullenkarzinom sind verglichen mit anderen Tumorentitäten relativ begrenzt. Das liegt daran, dass die Häufigkeit von Ampullenkarzinomen gering ist und v. a. früher das Ampullenkarzinom vielfach nicht gesondert, sondern nur gemeinsam mit anderen periampullären Karzinomen analysiert wurde. Zusätzlich spielen Probleme bei der Zuordnung eine Rolle. So ergab z. B. eine Nachuntersuchung von 101 Ampullenkarzinomen der Mayo Clinic, dass tatsächlich nur 74 dieser Fälle sich als Ampullenkarzinom erwiesen (Monson et al. 1991).

Eckdaten zur Prognose ▬ Prognose bei allen Patienten (resezierte und nicht resezierte): im heutigen Krankengut kann mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 40% (35–45%) gerechnet werden (Literatur bei Brown et al. 2005, Fischer u. Zhou 1999, Rustgy u. Crawford 2003). Die mediane Überlebenszeit liegt bei etwa 40 Monaten (Hierholzer et al. 2000). ▬ Resektionsraten: Diese liegen heute im Mittel bei 80–90% (Literatur bei Hierholzer et al. 2000, Howe et al. 1998, Matory et al. 1993, Remmele 1997), in einzelnen Institutionen bei bis zu 98% (Klempnauer et al. 1995). Von allen Resektionen sind 90-98% R0-Resektionen (Hierholzer et al. 2000, Howe et al. 1998, Klempnauer et al. 1995, Matory et al. 1993). ▬ Prognose nach Resektion: Längere Überlebenszeiten und Überlebende nach 5-Jahren sind nur nach Resektion zu erwarten. Nach einer Literaturübersicht über 12 Publikationen aus der Zeit zwischen 1990 und 1997 mit insgesamt 622 Patienten betrug die 5-Jahres-Überlebensrate nach Resektion durchschnittlich 50% (mit einer Schwankungsbreite von 20–61%, Albores-Saavedra et al. 2000). In neueren Arbeiten aus einzelnen Institutionen sind 5-Jahres-Überlebensraten nach Resektion von 38% (Klempnauer et al. 1995), 39% (Yeo et al. 1998), 40% (Hierholzer et al. 2000), 43% (Martin et al.

214

1 2 3 IV

Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vateri

1990, Matory et al. 1993), 46% (Howe et al. 1998), 50% (Allema et al. 1995), 52% (Beger et al. 1999), 55% (Trede et al. 1990), 58% (Brown et al. 2005) und 63% (Böttger et al. 1997) berichtet. Nach einer Literaturübersicht von Howe und Mitarbeitern (1998) betrug die mediane Überlebenszeit nach Resektion in Publikationen seit 1990 zwischen 34 und 59 Monate. ▬ Spätrezidive und Spättodesfälle: Trede und Mitarbeiter (1990) berichten, dass von 21 Patienten, die nach Tumorresektion 5 Jahre überlebten, später noch 5 Patienten (23%) an ihrem Tumor verstarben. Ähnliche Häufigkeiten von Spättodesfällen nach mehr als 5 Jahren fanden Monson und Mitarbeiter (1991, 8/47=17%) und Sperti und Mitarbeiter (1994, 5/18=28%). ▬ Prognose bei Patienten ohne Tumorresektion: Die medianen Überlebenszeiten liegen zwischen 6 und 12 Monaten (Howe et al. 1998, Matory et al. 1993, Rustgy u. Crawford 2003). Das 5-Jahres-Überleben ist exzeptionell.

Prognosefaktoren nach kurativer Resektion Literatur findet sich bei Albores-Saavedra et al. 2000, Brown et al. 2005, Compton 1997, Greene et al. 2002, Fischer u. Zhou 1999, Henson et al. 2001, Howe et al. 1998, Sendler u. Siewert 2006, Talamini et al. 1992, Todoroki et al. 2003. Wichtigster Prognosefaktor ist die anatomische Ausbreitung vor Therapie. Dabei sind sowohl die lokale Infiltration des Primärtumors als auch die lymphogene Metastasierung von wesentlicher Bedeutung. Bei Infiltration nur der Ampullenschleimhaut und des Oddi-Sphinkters (pT1) ist mit 5-Jahres-Überlebensraten von 80–90% und mehr zu rechnen, bei Infiltration des Pankreas jedoch nur mit etwa 30% (s. hierzu auch die Unterteilung nach Shirai,
Kap. IV.5). In 9 seit 1990 erschienenen Publikationen (Beger et al. 1999, Howe et al. 1997, Kayahara et al. 1997, Martin et al. 1990, Nakao et al. 1994, Rau et al. 2001, Sperti et al. 1994, Shutze et al. 1990, Su et al. 1999) ergab sich bei tumorfreien regionären Lymphknoten eine 5-Jahres-Überlebensrate von durchschnittlich 67% (Range 45–80%), bei tumorbefallenen Lymphknoten jedoch nur 22% (Range 0-50%). Roder und Mitarbeiter (1995) weisen darauf hin, dass v. a. Befall von mehr als 2 Lymphknoten ungünstig ist. Nach Hierholzer et al. (2000) beträgt dann die 5-Jahres-Überlebensrate 12,5% (gegenüber 46,3% bei weniger befallenen Lymphknoten), die mediane Überlebenszeit 13 gegenüber 56 Monaten. Böttger und Mitarbeiter (1997) zeigten auch die prognostische Bedeutung des Verhältnisses der Zahl befallener zu dissezierten Lymphknoten.

215 Kapitel 8 · Prognosefaktoren

IV-8

Infolge der prognostischen Bedeutung sowohl von pT als auch pN wird verständlich, dass die Stadiengruppierung der UICC wesentliche Hinweise auf die Prognose gibt. Hierholzer und Mitarbeiter (2000) berichten über 5Jahres-Überlebensraten von 74% für Stadium I, 42% für Stadium II und 25% für Stadium III. Weitere Prognosefaktoren, deren Bedeutung meist nur in einzelnen, z.T. nur univariaten Studien aufgezeigt werden konnten, sind: ▬ Grading: G3 bzw. high grade ungünstig, ▬ histologischer Typ: bessere Prognose bei papillären Karzinomen, Tumoren vom pankreatobiliären Typ und muzinöse Karzinome ungünstiger als solche vom intestinalen Typ, kleinzellige und neuroendokrine großzellige Karzinome sehr aggressiv, ▬ makroskopischer Tumortyp: ulzerierte Tumoren ungünstig, ▬ Lymphgefäßinvasion, ▬ Veneninvasion, ▬ Perineuralinvasion, ▬ Tumorgröße: ungünstiger ab Größen >2–2,5 cm, ▬ vorangegangene Bluttransfusion, insbesondere bei mehr als 4 Einheiten. Eine aktuelle Zusammenstellung der Prognosefaktoren ist in ⊡ Tab. IV.8.1. dargestellt. Tumorbiologische und molekularpathologische Faktoren sind in ihrer prognostischen Bedeutung nicht gesichert. ⊡ Tab. IV.8.1. Prognosefaktoren bei R0-reseziertem Karzinom der Ampulla Vateri (Wittekind 2006b). Prognosefaktor

Tumor-bezogen

Wirt-bezogen

Environment-bezogen

Essentiell

T-Kategorie

–

–

N-Kategorie

–

–

M-Kategorie

–

–

Histologischer Typ

Allgemeinzustand

Art der Behandlung

–

–

Zusätzlich

Histologischer Grad Neu und vielversprechend

Cyclin D1 Bax

IV-9 Klinische Information für die histopathologische Untersuchung

Stets sollte angegeben werden, ob es sich um Patienten mit familiärer adenomatöser Polypose des Kolorektums handelt. Biopsien sollten getrennt nach dem Entnahmeort (Papille/Ampulle, oberflächlich/tief) eingesandt werden. Dazu sind folgende klinische Angaben wesentlich: ▬ Sphinkterotomie vorangegangen? Falls ja, wie viele Tage vor Biopsie? ▬ Makroskopischer Typ: Duodenal-/Ampullen-/Mischtyp? ▬ Ulzeration? ▬ Größter Tumordurchmesser? Die gleichen Angaben sind auch bei Ampullektomien erforderlich. Bezüglich klinischer Angaben bei Duodenopankreatektomien siehe entsprechenden Abschnitt in
Kap. V.9.

IV-10 Histopathologische Untersuchung

Bei präoperativen Biopsien sind die entscheidenden Fragen nach invasivem malignem Tumor und Tumortyp zu beantworten. Intraoperativ ist bei Schlingenbiopsien bzw. lokalen Exzisionen in erster Linie die Frage wesentlich, ob die zugrunde liegende Läsion komplett entfernt ist oder nicht. Bei invasiven Karzinomen wird z. T. nach dem Differenzierungsgrad und auch nach Lymphgefäß- oder Veneninvasion gefragt, wobei die diesbezüglichen Schnellschnittbefunde immer nur unter dem Vorbehalt einer möglichen Änderung durch die Paraffinschnittuntersuchung abzugeben sind. Ampullektomien werden nach Fixation senkrecht zum Verlauf des Lumens des gemeinsamen Ganges bzw. von Ductus choledochus und pancreaticus major lamelliert, die so sich ergebenden Gewebsscheiben werden eingebettet. Für die Untersuchung von radikalen Operationspräparaten (pyloruserhaltende oder klassische partielle Duodenopankreatektomie) liegen spezielle Empfehlungen seitens des College of American Pathologists (Compton 1997) und des Yorkshire Cancer Network (2005) sowie von Albores-Saavedra et al. (2000) und Allen (2006) vor. Sie entsprechen im Wesentlichen den entsprechenden Vorschlägen für Pankreaskarzinome (
Kap. V.10). Bezüglich der im pathologischen Gutachten in jedem Fall erforderlichen (minimalen) Aussagen und jener eines erweiterten Untersuchungsprogramms siehe folgendes Kapitel.

IV-11 Dokumentation

11.1

Minimaldokumentation

Die Angaben entsprechen denen in
Kap. V.11. 11.2

Dokumentation der histopathologischen Begutachtung/ Minimalprogramm

Die nachstehend angeführten erforderlichen Aussagen der histopathologischen Begutachtung enthalten alle Angaben für die Tumorbasisdokumentation sowie weitere Angaben, die für die Beurteilung der onkologischen Qualität der Chirurgie und für die Therapieplanung von Bedeutung sind (sog. Minimalprogramm).

Biopsien aus Primärtumor Angaben sind erforderlich über: ▬ Biopsiemethode (Inzisionsbiopsien, Mukosektomie/Schlingenbiopsie), ▬ Zahl und Herkunft der Partikel (insbesondere ob von Duodenum zugänglich oder intraampullär, oberflächlich oder tief), ▬ Dignität der Veränderung: Invasiv-maligne? Intraepitheliale Neoplasie? Deren Grad? ▬ Histologischer Typ?

Lokale Tumorresektion bzw. -exzision Neben den unter Biopsien angeführten Angaben sind folgende weitere Aussagen erforderlich:

222

1 2 3 IV

Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vateri

▬ pT-Klassifikation, ▬ Entfernung im Gesunden: Tumor an Resektionsrändern (falls ja, an welchen), ▬ Minimale Entfernung des Tumors von den Resektionsrändern (≤1 mm, >1 mm, wie viele mm), ▬ Differenzierungsgrad, ▬ Lymphgefäßinvasion, ▬ Veneninvasion, ▬ Perineuralinvasion, ▬ Anteile eines benignen Adenoms, falls ja: Typ desselben (papillär, tubulopapillär, tubulär) und Dysplasiegrad, ▬ falls zusätzlich Lymphknoten mitentfernt: Zahl und Herkunft untersuchter und tumorbefallener Lymphknoten.

Partielle Duodenopankreatektomie (pyloruserhaltend oder klassisch) Die Zusammenfassung der histopathologischen Begutachtung im Minimalprogramm zeigt ⊡ Abb. IV.11.1.

IV-11

223 Kapitel 11 · Dokumentation

Patientendaten

Einsender ………………….. Einsendedatum …………….

■

1) Makroskopischer Tumortyp A=Ampullentyp D=Duodenaltyp M=Mischtyp, E=Entfällt (Tumor früher lokal entfernt) X=F.A.

■

2) Exulzeration N=Nein J=Ja, E=Entfällt (Tumor früher lokal entfernt) X=F.A. 3) Karzinom im Rahmen einer familiären adenomatösen Polypose des Kolorektums N=Nein J=Ja X=F.A.

■ ■■■■ I ■

4) Histologischer Typ (WHO/ICD-O-3) Intraepitheliale Neoplasie, high grade/Carcinoma in situ 8010/2 Invasive Karzinome: Adenokarzinom o.n.A. 8140/3 Papilläres Adenokarzinom 8260/3 Adenokarzinom, intestinaler Typ 8144/3 Muzinöses Adenokarzinom 8480/3 Sonstiger Typ: …………………………….. ……………………………………………...

■

5) Histopathologisches Grading 1=G1 2=G2 3=G3 4=G4 L=Low grade (G1, 2) H= High grade (G3, 4) 0=G0 (Grading nicht vorgesehen) 6) Anatomische Ausbreitung vor Therapie Exokrine Karzinome pTNM-Klassifikation (y)/__/pT/__/pN/__/pM/__/

■■■■ (y) pT pN pM

Zahl untersuchter regionärer Lymphknoten

/__/__/

Zahl befallener regionärer Lymphknoten

/__/__/

■■ ■■

Lokalisation mikroskopisch bestätigter Fernmetastasen (Klartext): ……………. ……………………………………………………………………………………… Spülzytologie Peritonealhöhle o 1=Negativ M0 (cy-) o 2=Positiv M1 (cy+)

■

Fakultativ zusätzliche Angaben zu pN und pM Zu pN0 und pM0 o 1=i- o 2= i+ o 3= mol- o 4=mol+ o E=Entfällt

pN0

(ungleich pN0 bzw. pM0) o X=nicht untersucht

pM0

zu pN1 und pM1

mol

i

pN1

■ ■

■

■ ■

⊡ Abb. IV.11.1. Zusammenfassung der histologischen Begutachtung von partiellen Duodenopankreatektomien bei Ampullenkarzinomen.

224

1 2 3 IV

Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vateri

o 1=mi o E=Entfällt (ungleich pN1 bzw. pM1) Endokrine Karzinome Größter Durchmesser in mm Invasion in Pankreas Regionäre Lymphknotenmetastasen Fernmetastasen Multiziplität

■■

pM1

N=Nein o o o o

■ ■■ ■ ■ ■ ■

J=Ja o o o o

7) Nähere Angaben zur lokalen Tumorausbreitung Bei Duodenalbefall N=Nein, J= Ja o o Befall von Submukosa o o Befall von Muscularis propria o o Befall von periduodenalem Weichgewebe Größter Tumordurchmesser in mm

■ ■ ■ ■■

■■

(EE=Entfällt (Tumor früher lokal entfernt) XX=F.A.) Bei Invasion des Pankreasparenchyms Maximales Ausmaß der Invasion in mm

■■

■■

Infiltration von Nachbarstrukturen

N=Nein J=Ja Y=Nicht untersucht

Peripankreatisches Weichgewebe Peritoneum Andere

o o o

o o o

o o o

Invasion großer Gefäße V. portae V. mesenterica superior A. hepatica communis A.mesenterica superior Truncus coeliacus

o o o o o

o o o o o

o o o o o

Lymphgefäßinvasion 0=Keine (L0) 1=Nachweisbar (L1) X=F.A. (LX)

■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■

Veneninvasion 0=Keine (V0) 1=Nur mikroskopische (V1) 2=Makroskopische (V2) X=F.A. (VX)

■

Perineuralinvasion 0=Keine (Pn0) 1=Nachweisbar (Pn1) X=F.A. (PnX)

■

8) Nähere Angaben zur lymphogenen Metastasierung Zahl unterZahl befal- Perinoduläres suchter LK lener LK Wachstum Erste Station (LK direkt am Pankreas, 1-6,8)

N=Nein J=Ja

■■

⊡ Abb. IV.11.1. Fortsetzung.

■■

o

o

■■■■ ■

IV-11

225 Kapitel 11 · Dokumentation

Zweite Station proximal mesenterial (7)

■■ ■■

o

o

■■■■

■

um Duct. choledochus (9)

■■ ■■

o

o

■■■■

■

Nicht regionäre LK Befall gilt als Fernmetastasierung

■■ ■■

o

o

■■■■

■

9) Daten zur R-Klassifikation A) Befunde an Resektionslinien o F=Tumorfrei o T=Tumor, o X=Nicht untersucht B)

■

Falls verbindliche Angaben über die klinische R-Klassifikation vorliegen: Definitive R-Klassifikation R o Kein Residualtumor (R0) o Nur mikroskopischer invasiver Residualtumor (R1) o Nur mikroskopischer nichtinvasiver Residualtumor (R1is) o Makroskopischer Residualtumor, mikroskopischer nicht bestätigt (R2a) o Makroskopischer Residualtumor, mikroskopischer bestätigt (R2b)

■■■

Lokalisation des Residualtumors o L=Lokoregionär o F=Fernmetastasen o E=Entfällt (R0, X)

■

10) Minimale Entfernung des Tumors von Resektionsrändern in mm XX(X)=F.A. NN(N)=Nahe = ≤1 mm YY(Y)=Nicht anwendbar Makroskopisch

Histologisch

■■■ ■■■ ■■■ ■■■ ■■■

■■ ■■ ■■ ■■ ■■

M

H

■■■■■ Pankreas ■■■■■ Choledochus ■■■■■ Sonstige ……… ■■■■■ ……………….. ■■■■■ 11) Örtliche Tumorzelldissemination: Schnitt durch Tumorgewebe ■ Retroperitoneal

o N=Nein o J=Ja

■ ■■■

12) Nachweis von Vorläuferläsionen N=Nein J=Ja (im Tumor oder am Rand) Typ (Mehrfachnennung möglich) 1=Tubuläres Adenom, Pylorusdrüsentyp 2=Tubuläres Adenom, intestinaler Typ 3=Papilläres Adenom, intestinaler Typ 4=Papilläres Adenom, biliärer Typ 5=Tubulo-papilläres Adenom 6=Intraepitheliale Neoplasie, low grade 7=Intraepitheliale Neoplasie, high grade 8=Andere E=Entfällt (keine Vorläuferläsion)

⊡ Abb. IV.11.1. Fortsetzung.

226

Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vateri

1

11.3

Erweiterte Dokumentation

2

Die in der Organspezifischen Tumordokumentation (Wagner u. Hermanek 1995) zusätzlich zur Minimaldokumentation abgefragten Items sowie sonstige wissenschaftlichen Daten sind im Folgenden aufgelistet, soweit sie die Tumorklassifikation und die Objektivierung des chirurgischen Vorgehens betreffen. ▬ Histomorphologie: – Unterteilung der Adenokarzinome nach Ausgangspunkt: intestinal, pankreatobiliär, – angewandte spezielle Methoden: Histochemie, Immunhistologie, Elektronenmikroskopie, Molekularpathologie, – morphometrische Befunde: Kerngröße, Kernfläche, Kernumfang (median, minimal, maximal); ▬ anatomische Ausbreitung vor Therapie: – Tumorausdehnung in Millimetern (dreidimensional), – Unterteilung des Befalls der unmittelbar peripankreatischen Lymphknoten nach Lymphknotengruppen (1–6, 8), – bei Invasion größerer Gefäße: welche Wandschichten befallen, Länge des resezierten Gefäßes; ▬ R-Klassifikation: – Resektionsflächen vor Einbettung markiert (Tusche o. ä.)? – Typ des Befalls der Resektionsränder: kontinuierliche Tumorausläufer des Primärtumors, Lymphgefäßinvasion, Veneninvasion, Satelliten, Lymphknotenmetastasen; ▬ zusätzliche pathologische Veränderungen, z. B. Adenome im Dünndarm (mit Angabe von Typ und Dysplasiegrad), Papillomatose (Adenomatose) der Gallengänge, begleitende Pankreasveränderungen, z. B. Gangepithelveränderungen, assoziierte Pankreatitis.

3 IV

IV-12 Literatur

Albores-Saavedra J, Henson DE, Sobin LH (1991) Histological typing of tumors of the gallbladder and extrahepatic bile ducts. WHO International Histological Classification of Tumours, 2nd ed. Springer, Berlin Heidelberg New York Albores-Saavedra J, Henson DE, Klimstra DS (2000) Tumors of the gallbladder, extrahepatic bile ducts, and ampulla of Vater. Atlas of Tumor Pathology, 3rd series, fasc. 27. Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC Allema JH, Reinders ME, van Gulik TM et al. (1995) Prognostic factors for survival after pancreaticoduodenectomy for patients with carcinoma of the pancreatic head region. Cancer 75: 2069–2076 Allen DC (2006) Histopathology reporting, Guidelines for surgical cancer, 2nd ed. Springer, Springer, Berlin Heidelberg New York, 29–36 Beger HG, Staib L, Schoenberg MH (1998) Ampullectomy for adenoma of the papilla and ampulla of Vater. Langenbeck’s Arch Surg 183: 190–193 Beger HG, Treitschke F, Gansauge F et al. (1999) Tumors of the ampulla of Vater: Experience with local or radical resections in 171 consecutively treated patients. Arch Surg 134: 526–532 Böttger TC, Boddin J, Heintz A, Junginger T (1997) Clinicopathologic study for the assessment of resection for ampullary carcinoma. World J Surg 21: 379–383 Brown KM, Tompkins AJ, Yong S et al. (2005) Pancreaticoduodenectomy is curative in the majority of patients with node-negative ampullary cancer. Arch Surg 140: 529–533 Büchler MW, Uhl W, Malfertheiner P (2004) Pankreaserkrankungen. 2. Aufl. Karger, Basel Cahen DL, Fockens P, de Wit LTh et al. (1997) Local resection or pancreaticoduodenectomy for villous adenoma of the ampulla of Vater diagnosed before operation. Br J Surg 84: 948–951 Compton CC (1997) Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of the ampulla of Vater. Arch Pathol Lab Med 121: 673–677 Cubilla AL, Fitzgerald PJ (1980) Surgical pathology aspects of cancer of the ampulla-headof-pancreas region. In: Fitzgerald PJ, Morrison AB (eds) The pancreas. William & Wilkins, Baltimore Deutsche Krebsgesellschaft (2004) Kurzgefasste Interdisziplinäre Leitlinien 2004. W Zuckschwerdt, München 223–227 De Vita jr VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds) (2005) Cancer. Principles & practice of oncology, 7th. ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia

228

1 2 3 IV

Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vateri

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IV-12

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230

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Teil IV · Maligne Tumoren der Ampulla Vateri

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V Teil V Maligne Tumoren des Pankreas P. Hermanek, S. Riedl, M.W. Büchler

Kapitel 1

Anatomie – 235

Kapitel 2

Makroskopische Klassifikation – 243

Kapitel 3

Histomorphologie (Typing and Grading) – 245

Kapitel 4

Anatomische Ausbreitung vor Therapie – 283

Kapitel 5

Anatomische Ausbreitung nach Therapie/ Residualtumor-(R-)Klassifikation – 293

Kapitel 6

Japanische Klassifikation maligner Pankreastumoren – 295

Kapitel 7

Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnose und Therapie – 307

Kapitel 8

Prognosefaktoren – 323

Kapitel 9

Klinische Informationen für die histopathologische Untersuchung – 337

Kapitel 10

Histopathologische Untersuchung – 341

Kapitel 11

Dokumentation – 343

Kapitel 12

Literatur – 351

V-1 Anatomie

1.1

Lokalisation des Primärtumors

Das Pankreas besteht aus 3 Unterbezirken (⊡ Abb. V.1.1): ▬ Pankreaskopf (einschließlich Processus uncinatus), ▬ Pankreaskörper, ▬ Pankreasschwanz.

⊡ Abb. V.1.1. Anatomische Unterbezirke des Pankreas (aus UICC 2005).

236

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Die Grenzen zwischen diesen 3 Unterbezirken sind (UICC 2002): ▬ zwischen Kopf und Körper: linker Rand der V. mesenterica superior und V. portae, ▬ zwischen Körper und Schwanz: linker Rand der Aorta. Für die Codierung der Lokalisation des Primärtumors im Pankreas stehen folgende Codenummern zur Verfügung (ICD-O-3 [Fritz et al. 2000], Tumorlokalisationsschlüssel [Wagner 1993]): ▬ Tumor des Pankreaskopfes (einschließlich Processus uncinatus): C25.0, ▬ Tumor des Pankreaskörpers: C25.1, ▬ Tumor des Pankreasschwanzes: C25.2, ▬ Tumoren, die 2 Unterbezirke oder das gesamte Pankreas befallen: C25.8. Die Zuordnung eines Tumors zu den 3 Unterbezirken erfolgt nach UICC (2002) nach dem Entstehungsort. Als solcher wird das Zentrum des Tumors angenommen. Befall von 2 Unterbezirken wird klassifiziert, wenn ein Tumor zu gleichen Teilen in 2 Unterbezirken liegt. In diesem Fall sind die jeweils befallenen Unterbezirke gesondert zu dokumentieren. Im Topographieteil der ICD-O bzw. im Tumorlokalisationsschlüssel sind noch weitere Codenummern angeführt, deren Verwendung aber nicht empfohlen wird: ▬ C23.3: Ductus pancreaticus, ▬ C25.4: Langerhans-Inseln, ▬ C25.7: andere Teile des Pankreas, ▬ C25.9: Pankreas o. n. A. Auch für endokrine Tumoren des Pankreas ist es aus klinischer Sicht wichtig, ob sie im Kopf, Körper oder Schwanz lokalisiert sind. Daher sollen auch für sie die entsprechenden Topographie-Codenummern verwendet werden und nicht etwa die Codenummer C25.4. Sehr selten entstehen maligne Tumoren in aberrantem Pankreasgewebe. In diesem Fall wird als Lokalisation das Organ angegeben, in dem das aberrante Pankreasgewebe gelegen ist (Literaturübersicht bei Herold u. Kraft 1995, Makhlauf et al. 1999). Etwa 70% aller exokrinen Pankreaskarzinome liegen im Kopf, je etwa 10% im Körper und Schwanz sowie überlappend in 2 oder mehr Unterbezirken (Niederhuber et al. 1995, Sener et al. 1999). In Japan scheint der Anteil an

237 Kapitel 1 · Anatomie

V-1

Kopftumoren geringer (60% nach Matsuno et al. 1996, 65% nach Hanyu u. Imaizumi 1996). Früher war der Begriff »periampulläres Karzinom« gebräuchlich. Er umfasste Karzinome der Ampulla Vateri (heute als eigene Entität klassifiziert), des terminalen Ductus choledochus (heute extrahepatisches Gallengangskarzinom), des Endstückes des Ductus Wirsingianus (heute Pankreaskopfkarzinom) und des an die Papilla Vateri angrenzenden Duodenums (heute Duodenalkarzinom). Duodenalkarzinome sind histologisch im Allgemeinen durch tubulopapilläre Drüsen, ausgekleidet von Zellen vom intestinalen Typ, gekennzeichnet. Hingegen ist histologisch und immunhistologisch eine Unterscheidung zwischen Pankreaskopf-, Ampullen- und Gallengangskarzinom nicht möglich. Entscheidend ist hierfür die sorgfältige makroskopische Beurteilung. Allerdings gibt es fortgeschrittene Tumoren dieser Region, bei denen eine eindeutige Zuordnung zu Ampulla, Duodenum, extrahepatischem Gallengang oder Pankreas nicht möglich ist. Solche Tumoren, von Rosai 1989 als »Karzinome der pankreatobiliären Region« bezeichnet, müssen als Tumoren, die mehrere Bereiche der Gallengänge befallen (C24.8) gesondert erfasst und analysiert werden (für sie ist auch eine TNM-Klassifikation nicht anwendbar).

1.2

Regionäre Lymphknoten

Lymphabfluss und Topographie der lymphogenen Metastasierung Die Topographie der lymphogenen Metastasierung beim Pankreaskarzinom wurde an Hand von Resektions- und Dissektionspräparaten (Cubilla et al. 1978, Giedl 1987, Kayahara et al. 1992, 1995, Nagakawa et al. 1994, Nakao et al. 1995) sowie in Radioisotopenstudien (Hagihara 1982, Nagakawa et al. 1994) und Farbstoffinjektionsuntersuchungen (Deki u. Sato 1988, Nagai 1987) eingehend untersucht. Von besonderem Gewicht sind diesbezüglich die Daten der Cancer Registry der Japan Pankreas Society (Yamamoto u. Saitoh 1996: 2 486 Patienten und Matsuno et al. 2004: 4 913 Patienten). Zunächst erfolgt der Lymphabfluss in die unmittelbar peripankreatischen Lymphknoten an der Ober- und Unterseite des Pankreas, vordere und hintere pankreatikoduodenale und im Milzhilus gelegene Lymphknoten. Die unmittelbar peripankreatischen Lymphknoten an der Ober- und Un-

238

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

terseite des Pankreas sowie die vorderen und hinteren pankreatikoduodenalen Lymphknoten wurden von Ohta und Mitarbeitern 2003 als SentinelLymphknoten des Pankreaskopfes bezeichnet. Die weiteren Richtungen des Lymphabflusses ziehen zu den Lymphknoten im Lig. hepatoduodenale, an Truncus coeliacus und A. mesenterica superior sowie paraaortalen Lymphknoten (vorwiegend in Umgebung der Höhe der A. renalis). Dabei sind die Lymphknoten an Truncus coeliacus und A. mesenterica superior in etwa 15−20%, die paraaortalen Lymphknoten in etwa 20% und bei Tumoren des Pankreaskopfes die Lymphknoten im Lig. hepatoduodenale in 10−15% befallen. Metastasierung in weiter entfernte Lymphknoten wird in der Regel nur dann beobachtet, wenn die unmittelbar peripankreatisch gelegenen Lymphknoten Metastasen zeigen. Ein »Lymphknotensprung« wird (ähnlich wie bei anderen gastrointestinalen Tumoren) nur selten beobachtet (Giedl 1987: 3%, Lüttges et al. 1997b: 11%).

Definition und Unterteilung der regionären Lymphknoten nach UICC Nach UICC (UICC 2002, 2005, American Joint Committee on Cancer 2002) sind die regionären Lymphknoten des Pankreas die peripankreatischen Lymphknoten. Sie werden in leichter Modifikation des Vorschlages von Cubilla und Mitarbeitern 1978 weiter unterteilt, wie in ⊡ Tab. V.1.1 und ⊡ Abb. V.1.2 dargestellt. Eine weitere Unterteilung in regionäre Lymphknoten der ersten und der zweiten Station wurde von Hermanek vorgeschlagen (Hermanek 1983, Hermanek et al. 1994): Dabei gelten die Gruppen 7, 9 und 12 als Lymphknoten der zweiten Station. In ähnlicher Weise schlug Klöppel (1984) vor, zwischen regionären und juxtaregionären Lymphknoten zu unterscheiden. Neuerdings wurde von Ishikawa und Mitarbeitern 1997 die Unterteilung in erste und zweite Station für Karzinome des Pankreaskopfes mit etwas geänderter Definition wieder aufgenommen (
Kap. V.4). Hinweis: Paraaortale Lymphknoten, insbesondere solche zwischen Truncus coeliacus und A. mesenterica inferior, gelten nach der UICC-Klassifikation als nichtregionär, werden aber im Rahmen sog. erweiterter Lymphknotendissektionen wegen des relativ häufigen Befalls vielfach mitentfernt. Analoges gilt für die Lymphknoten am Leberhilus und jene entlang der oberen Abschnitte von A. hepatica propria und V. portae.

V-1

239 Kapitel 1 · Anatomie

⊡ Tab. V.1.1. Unterteilung der regionären Lymphknoten des Pankreas nach UICC (UICC 2002, 2005). Lymphknotengruppen regionär

1

Lymphabflussgebiet

Für alle Unterbezirke

Nur für Kopf1

Nur für Körper1 und Schwanz

Superior

LK oberhalb von Kopf (1) und Körper (2)

–

–

Inferior

LK unterhalb von Kopf (3) und Körper (4)

–

–

Anterior

Vordere pankreatikoduodenale LK (5) Proximale mesenteriale LK (7)

Pylorische LK (6)

–

Posterior

Hintere pankreatikoduodenale LK (8) LK am Ductus choledochus (9) Proximale mesenteriale LK (7)

–

–

Lienal

–

–

LK am Milzhilus (10) LK um Schwanz (11)

Zöliakal

–

LK am Truncus coeliacus (12)

Bei Karzinomen, die zum größeren Teil im Kopf und zum kleineren Teil im Körper liegen (sie gelten als Pankreaskopfkarzinome) wie auch bei Karzinomen, die überwiegend den Körper, zum kleineren Teil aber auch den Kopf befallen (sie werden als Karzinome des Pankreaskörpers klassifiziert) gelten die Gruppen 6, 10, 11 und 12 als regionär.

Working Classification of Node Groups Von Lüttges und Mitarbeitern 1999 wurde eine Working Classification of Node Groups veröffentlicht, die an die in Kiel übliche chirurgische Therapie (Henne-Bruns et al. 1998) angepasst ist (⊡ Tab. V.1.2). Dabei sind nicht nur die nach UICC regionär geltenden Lymphknoten einbezogen, sondern auch nichtregionäre Lymphknoten, die oft bei erweiterten Lymphknotendissektionen mitentfernt werden.

240

1

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

⊡ Tab. V.1.2. Working Classification of Node Groups (Lüttges et al. 1999).

2

Working Classification

UICC-Nomenklatur

3

Gruppen

Stationen

Regionäre LK-Gruppen

I

1

LK direkt an Pankreas

II

2

Leber-LK an:

V

III

optional

Nicht-regionäre LK-Gruppen

1–5, 8

A. hepatica communis

9

–

A. hepatica propria

9

LK am oberen Abschnitt der A. hepatica propria

Leberhilus

–

LK am Leberhilus

3

A. coeliaca

12

–

4

A. mesenterica superior

7

–

5

Suprarenal-paraaortal

–

Paraaortale LK vom Hiatus aorticus bis zum unteren Rand der V. renalis sinistra

6/7

Infrarenal-paraaortal

–

Paraaortale LK vom unteren Rand der V. renalis sinistra bis zum oberen Rand der A. mesenterica inferior

8

A. mesenterica inferior

–

Paraaortale LK vom oberen Rand der A.mesenterica inferior bis zur Aortenbifurkation

9

Milz-LK

10,11

–

10

Perigastrische LK

6

LK an großer und kleiner Kurvatur

241 Kapitel 1 · Anatomie

V-1

⊡ Abb. V.1.2. Regionäre Lymphknoten des Pankreas (aus UICC 2005). Die verschiedenen regionären Lymphknotenstationen sind durch Zahlen entsprechend der Unterteilung der UICC (2002, 2003) gekennzeichnet (vgl. Tab. V.1.1).

Japanische Klassifikatioin der regionären Lymphknoten In der japanischen Klassifikation (Japan Pancreas Society 1996) sind die regionären Lymphknoten anders definiert, schließen insbesondere abdominale Lymphknoten ein, deren Befall nach UICC als Fernmetastasierung gilt (
Kap. V.6).

V-2 Makroskopische Klassifikation

Der Großteil der malignen Tumoren des Pankreas erscheint makroskopisch als solides knotiges Tumorgewebe, das teils scharf, teils unscharf gegen die Umgebung begrenzt ist. Tumoren mit wabenartiger bzw. multizystischer Schnittfläche weisen auf Zystadenokarzinome (seröse, muzinöse, Azinuszellkarzinome) hin. Eine Sonderform sind Tumoren, bei denen eine Erweiterung des Pankreasganges, gewöhnlich mit schleimigem Inhalt, und Tumorknoten in der Wand des Ganges im Vordergrund stehen, ein makroskopisches Bild, das für intraduktale papillär-muzinöse Karzinome charakteristisch ist (Näheres über die verschiedenen Formen zystischer Neoplasien siehe bei Brugge et al. 2004). Eine unabhängige prognostische Bedeutung kommt dem makroskopischen Erscheinungsbild nicht zu. Bezüglich der sehr detaillierten japanischen Klassifikation siehe
Kap. V.6.

V-3 Histomorphologie (Typing and Grading)

3.1

Systematik des Typings maligner Tumoren des exokrinen Pankreas

Für die histologische Klassifikation exokriner Pankreastumoren ist die WHOKlassifikation der Tumoren des Verdauungssystems (Hamilton u. Aaltonen 2000) maßgeblich. Diese entspricht weitgehend der WHO-Klassifikation der Tumoren des exokrinen Pankreas (Klöppel et al. 1996) und der Klassifikation im Atlas der Tumorpathologie (Solcia et al. 1997). Die infrage kommenden malignen Tumoren einschließlich Tumoren fraglicher Dignität (Borderline-Läsionen) und intraepithelialer Neoplasien Grad III sind in Tab. V.3.1 mit ihren ICD-O-Morphologie-Codenummern aufgelistet (Fritz et al. 2000, Grundmann et al. 1997). Weitaus häufigster maligner Tumor ist mit etwa 90% das duktale Adenokarzinom einschließlich seiner Varianten. Unter den verbleibenden Tumoren sind muzinös-zystische Tumoren mit etwa 2% noch die häufigsten. ⊡ Tab. V.3.1. Primäre maligne Tumoren des exokrinen Pankreas einschließlich Tumoren fraglicher Dignität (Borderline-Läsionen) und intraepitheliale Neoplasien Grad III (WHOKlassifikation 2000). Tumoren

ICD-O-Codenummer1

I. Epitheliale Neoplasien A. Borderline-Läsionen (Läsionen mit unsicherem malignen Potenzial) Muzinöses zystisches Neoplasma mit mäßiggradiger Dysplasie

▼

8470/1

246

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

1

⊡ Tab. V.3.1. Fortsetzung.

2

Tumoren

ICD-O-Codenummer1

3

Intraduktales papillär-muzinöses Neoplasma mit mäßiggradiger Dysplasie

8453/1

Solid-pseudopapilläres Neoplasma

8452/1

B. Pankreatische intraepitheliale Neoplasie (PanIN) Grad III (schwere oder hochgradige duktale Dysplasie/Carcinoma in situ)

8500/2

V

C. Maligne Tumoren 1. Duktales Adenokarzinom

8500/3

Varianten: Muzinöses nichtzystisches Karzinom

8480/3

Siegelringzellkarzinom

8490/3

Adenosquamöses Karzinom

8560/3

Undifferenziertes (anaplastisches) Karzinom

8020/3

Undifferenziertes Karzinom mit osteoklastenähnlichen Riesenzellen

8035/3

Gemischtes duktal-endokrines Karzinom

8154/32

2. Seröses Zystadenokarzinom

8441/3

3. Muzinöses Zystadenokarzinom Nicht-invasiv

8470/2

Invasiv

8470/33

4. Intraduktales papillär-muzinöses Karzinom Nicht-invasiv

8453/2

Invasiv (papillär-muzinöses Karzinom)

8453/3

5. Azinuszellkarzinom

8550/3

Varianten: Azinuszellzystadenokarzinom

8551/3

Gemischtes azinär-endokrines Karzinom

8154/32

6. Pankreatoblastom

8971/3

7. Solid-pseudopapilläres Karzinom

8452/3

8. Sonstige, seltene Karzinome:

▼

V-3

247 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

⊡ Tab. V.3.1. Fortsetzung. Tumoren

ICD-O-Codenummer1

Onkozytäres Karzinom

8290/3

Nicht-muzinöses glykogenarmes Zystadenokarzinom

4

Chorionkarzinom

9100/3

Klarzellkarzinom

8310/3

Flimmerzellkarzinom

4

Medulläres Karzinom

8510/3

II. Nicht-epitheliale maligne Tumoren des Pankreas A. Mesenchymale Tumoren5, in erster Linie: Leiomyosarkom

8890/3 6

Maligner gastrointestinaler Stromatumor

8936/3

B. Maligne Lymphome: siehe WHO-Klassifikation (Jaffe et al. 2001) 1

2

3

4 5

6

Die angegebenen Codenummern entsprechen den Angaben der ICD-O-3 (Fritz et al. 2000). Sie weichen z. T. von den in der früheren WHO-Klassifikation verwendeten Codenummern der IDC-O-2 ab. Gemischtes duktal-endokrines und azinär-endokrines Karzinom haben in der ICD-O die gleiche Codenummer (zusammenfassend für gemischte Inselzell- und exokrine Adenokarzinome) In der ICD-O-3 ist die Verwendung dieser Codenummer offenbar irrtümlich nur für gleichartige Tumoren des Ovars vorgesehen. Für diesen Tumortyp ist in der ICD-O-3 keine Codenummer vergeben. Sehr selten; 0,1% unter allen diagnostizierten, etwa 0,6% unter resezierten Pankreasneoplasien (Carriaga u. Henson 1995, Lüttges et al. 1997a). Näheres siehe Band Maligne Tumoren des Gastrointestinaltrakts Band I dieser Buchreihe.

Allgemeines zur Differenzierungsrichtung und Immunhistologie von Pankreastumoren Pankreastumoren zeigen Differenzierungen in Richtung duktaler, azinärer und endokriner Zellen. Unter den duktal differenzierten Zellen können schleimproduzierende Zellen (entsprechend denen in großen Gängen) und seröse duktulär-zentroazinäre Zellen unterschieden werden. Obwohl die histologische Klassifikation der exokrinen Pankreastumoren primär auf Kriterien der konventionellen Lichtmikroskopie beruht, spielt die

248

1 2

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

⊡ Tab. V.3.2. Differenzialdiagnostisch wichtige immunhistologische Befunde (nach Klöppel et al. 1996). Marker

Duktales Adenokarzinom, muzinös-zystische und intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien

Azinuszellkarzinom

Pankreatoblastom

Solidpseudopapilläre Neoplasien

Endokrine Tumoren

CK 8, 18

+

+

+

meist –

+

CK 7

+

70−80% +

+

meist –

meist –

CK 19

+

70−80% +

+

meist –

+

CEA

+

–

–

–

–

M1

+

–

+/-

–

–

Trypsinogen

–

+

+

–

–

NSE

f

f

f

+

+

Synaptophysin

f

f

f

f

+

Chromogranin A

f

f

f

f

+

Αlpha-1Antitrypsin

–

meist –

–

+

–

3

V

f = fokale Positivität möglich (eingestreute endokrine Einzelzellen oder kleine Zellgruppen)

Immunhistologie bei unklaren Fällen (bis 5%, Wittekind 1997) zur Differenzialdiagnose eine wesentliche Rolle. ⊡ Tab. V.3.2 gibt eine Übersicht über die wichtigsten immunhistologischen Befunde.

Japanische histologische Klassifikation Die in der japanischen Klassifikation (Japan Pancreas Society 1996) angeführte histologische Klassifikation der Pankreastumoren weicht von der derzeit gültigen WHO-Klassifikation z. T. ab. Insbesondere wird das duktale Adenokarzinom in papilläre und tubuläre Formen unterteilt, wobei die Zuordnung nach dem überwiegenden Bild erfolgt (Näheres siehe
Kap. V.6).

249 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

3.2

V-3

Alphabetisches Verzeichnis der anerkannten exokrinen malignen epithelialen Tumortypen mit Definitionen und Hinweisen zu Histologie und Klinik

(Einschließlich Tumoren fraglicher Dignität/Borderline-Läsionen und intraepitheliale Neoplasien Grad III; Literatur bei Hamilton u. Aaltonen 2000, Klöppel et al. 1996, Solcia et al. 1997.) Anmerkung: Immunhistologische Befunde sind nachstehend nur insofern angegeben, als sie zusätzlich zu den in ⊡ Tab. V.3.2 in
Kap. 3.1 dargestellten Befunden von Bedeutung sind.

Adenokarzinom, duktales (ICD-O: 8500/3) Definition: Karzinom bestehend aus schleimbildenden, drüsigen Strukturen mit Zeichen duktaler Differenzierung ähnlich schleimproduzierendem Epithel der großen Ausführungsgänge, ohne Kriterien der Varianten des duktalen Adenokarzinoms. Zur Histologie: Vorwiegend tubuläre drüsige Strukturen in desmoplastischem Stroma, meist gut bis mäßiggradig, seltener schlecht differenziert (s.
Kap. V.3.4); Schleimproduktion wechselnd ausgeprägt; besonders in gut differenzierten Karzinomen diffus verstreute endokrine Zellen (solche Tumoren dürfen nicht als gemischte duktal-endokrine Karzinome klassifiziert werden); die meisten duktalen Adenokarzinome exprimieren MUC 1, MUC 3 und MUC 5/6, nicht aber MUC 2, weiters CA 19-9 und CA 125; häufig K-rasMutationen (bei azinären und endokrinen Karzinomen nicht oder selten); in 20−30% begleitende PanIN an infiltrativen Tumor anschließend und auch weiter entfernt (multifokal). Zur Klinik: ▬ häufigster Tumortyp (etwa 85%), ▬ fast ausschließlich bei Erwachsenen, 80% im Alter zwischen 60 und 80 Jahren, extrem selten vor 40. Lebensjahr (Lüttges et al. 2004), ▬ Geschlechtsrelation (männlich/weiblich) in westlichen Ländern 1,6:1, in Entwicklungsländern 1,1:1, ▬ 60−70% im Pankreaskopf (v. a. obere Hälfte, selten im Processus uncinatus), ▬ bei 70% Diabetes mellitus, üblicherweise seit weniger als 2 Jahren.

250

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Azinuszellkarzinom (ICD-O: 8550/3) Definition: Epithelialer Tumor mit Azinuszelldifferenzierung und in 30−40% auch eingestreuten einzeln oder in kleinen Gruppen liegenden endokrinen Zellen. Zur Histologie: Tumorzellen v. a. in solider und azinärer, gelegentlich auch trabekulärer oder mikroglandulärer Anordnung; spärlich Stroma; Tumorzellen relativ monomorph, mit ampho- bis eosinophilem Zytoplasma, dieses charakteristischerweise granuliert (aber oft nur gering ausgeprägt, Zymogengranula, schwach PAS-positiv, diastaseresistent); Tumorzellen produzieren Pankreasenzyme (Lipase, Amylase, Trypsin); K ras-Mutationen nur ausnahmsweise. Zur Klinik: ▬ etwa 1−2% aller exokrinen Pankreasneoplasmen des Erwachsenen, ▬ meist in späterem Erwachsenenalter, mittleres Erkrankungsalter bei 60 Jahren, selten unter 40 Jahre, sehr selten im Alter von 8−15 Jahren, ▬ Geschlechtsrelation männlich/weiblich 2:1, ▬ bei 10−15% der Patienten (meist bei bereits bestehenden Lebermetastasen) Lipasehypersekretionssyndrom: exzessiv hohe Lipasespiegel im Serum, subkutane Fettgewebsnekrosen, Polyarthralgie, manchmal Eosinophilie im Blut, ▬ selten erhöhtes α-Fetoprotein im Serum, ▬ aggressiver Tumor mit schlechter Prognose, nur wenig günstiger als bei duktalem Adenokarzinom; besonders schlecht bei Lipasehypersekretionssyndrom, bei Diagnose im Alter unter 20 Jahren wahrscheinlich günstigere Prognose.

Azinuszellzystadenokarzinom (ICD-O: 8551/3) Sehr seltene Variante des Azinuszellkarzinoms, Zysten ausgekleidet von azinär differenzierten Zellen und mit seröser Flüssigkeit; Prognose wie Azinuszellkarzinom.

Chorionkarzinom (ICD-O: 9100/3) Im Pankreas extrem selten; entweder »rein« vorkommend oder in Verbindung mit muzinösem Zystadenokarzinom beschrieben.

251 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

V-3

Flimmerepithelkarzinom (in ICD-O keine Codenummer vergeben) Duktales Adenokarzinom, das viele Flimmerepithelien zeigt (ultramikroskopisch nachweisbar); sehr seltene Variante, klinisch ähnlich duktalem Adenokarzinom.

Karzinom, adenosquamöses (ICD-O 8560/3) Definition: Tumor, der neben drüsiger Komponente vom Typ des duktalen Adenokarzinoms wenigstens 30% Strukturen eines Plattenepithelkarzinoms mit Einzelzellverhornung oder Hornperlen zeigt. Fallweise können auch anaplastische und spindelzellige Areale vorhanden sein. Manchmal kann die plattenepitheliale Komponente weit im Vordergrund stehen, sodass erst nach intensiver Suche Strukturen des duktalen Adenokarzinoms gefunden werden. Solche Fälle wurden gelegentlich als reine Plattenepithelkarzinome beschrieben, ob es solche tatsächlich gibt, ist umstritten. Zur Klinik: Selten (3−4%), Verhalten ähnlich duktalem Adenokarzinom.

Karzinom, gemischtes azinär-endokrines (ICD-O: 8154/3) (Gleiche Codenummer wie gemischtes duktal-endokrines Karzinom.) Definition: Variante des Azinuszellkarzinoms mit mehr als 25%igem Anteil endokriner Zellen, letztere teils histochemisch, teils auch konventionellhistologisch nachweisbar. Zur Klinik: Sehr selten, Verhalten wie reine Azinuszellkarzinome.

Karzinom, gemischtes duktal-endokrines (ICD-O: 8154/3) (Gleiche Codenummer wie gemischtes azinär-endokrines Karzinom.) Definition: Variante des duktalen Adenokarzinoms, charakterisiert durch enge Durchmischung duktaler und endokriner Zellen; mindestens 30–50% der Tumorzellen endokrin; exakte Identifizierung der endokrinen Zellen durch Expression von Synaptophysin und Chromogranin A. Achtung: Nicht eingeschlossen sind Tumoren mit überwiegend duktalen Strukturen und eingestreuten endokrinen Zellen: Solche Tumoren sind als duktale Adenokarzinome zu klassifizieren. Auch »Kollisionstumoren« (topographisch getrennte duktale und endokrine Tumoren) sind ausgeschlossen. Zur Klinik: Extrem selten, Prognose wie duktales Adenokarzinom.

252

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

1

Karzinom, intraduktales papillär-muzinöses, invasives (ICD-O: 8453/3)

2

Siehe Neoplasie, intraduktale papillär-muzinöse.

3 Karzinom, intraduktales papillär-muzinöses, nichtinvasives (ICD-O: 8453/2)

V

Siehe Neoplasie, intraduktale papillär-muzinöse

Karzinom, medulläres (ICD-O: 8510/3) Definition: Karzinom charakterisiert durch synzytiales Wachstum und lymphoepitheliomähnliches Aussehen; assoziiert mit K-ras-Mutation und Mikrosatellitenstabilität. Zur Klinik: Extrem selten im Pankreas, z. T. im Rahmen eines HNPCC.

Karzinom, muzinöses nichtzystisches (ICD-O: 8480/3) Definition: Variante des duktalen Adenokarzinoms, die zu mehr als 50% aus Schleim besteht; vielfach große Schleimseen, gelegentlich in diesen Siegelringzellen. Zur Klinik: ▬ selten (1−3%), nur bei Patienten unter 40 Jahren etwas häufiger (Lüttges et al. 2004), ▬ oft sehr großer Tumor, gewöhnlich gut abgegrenzt und im Kopf lokalisiert, ▬ einzelne Fälle mit Entwicklung eines Pseudomyxoma peritonei (Chejfec et al. 1986), ▬ Prognose ähnlich duktalem Adenokarzinom.

Karzinom, onkozytäres (ICD-O: 8290/3) Extrem seltenes Karzinom wahrscheinlich duktalen Ursprungs, gekennzeichnet durch große Zellen mit granuliertem eosinophilem Zytoplasma und große Kerne mit gut erkennbaren Nukleolen.

253 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

V-3

Karzinom, solid-pseudopapilläres (ICD-O: 8452/3) Definition: Tumor mit dem Bild des solid-pseudopapillären Neoplasma und zusätzlich Zeichen eindeutiger Malignität wie zweifelsfreier perineuraler Invasion oder Angioinvasion oder tiefer Invasion in angrenzendes Gewebe. Zur Klinik: Sehr selten, Prognose auch bei nachgewiesener Metastasierung wegen des sehr langsamen Wachstums relativ günstig.

Karzinom, undifferenziertes (anaplastisches) (ICD-O: 8020/3) Definition: Variante des duktalen Adenokarzinoms mit überwiegend großen pleomorphen und/oder spindelzelligen Zellen und reichlich Mitosen. Zur Histologie: Pleomorphe Zellen eosinophil und oft mit bizarren Kernen; Wachstum in wenig kohärenten Formationen mit spärlich fibrösem Stroma; fast immer auch einzelne kleine Herde atypischer drüsiger Elemente; in überwiegend spindelzelligen Tumoren evt. auch herdförmig plattenepitheliale Differenzierung; immunhistochemisch typisches Zytokeratinprofil duktaler Karzinome, zusätzlich gewöhnlich auch vimentinpositiv (typische duktale Adenokarzinome gewöhnlich vimentinnegativ). Zur Klinik: ▬ selten (2−7%), ▬ Lokalisation im Körper-Schwanz-Bereich etwas häufiger als im Kopf, sonst Verhalten ähnlich duktalem Adenokarzinom, ▬ Prognose sehr ungünstig.

Karzinom, undifferenziertes mit osteoklastenähnlichen Riesenzellen (ICD-O: 8035/3) Definition: Variante des duktalen Adenokarzinoms, die aus undifferenzierten pleomorphen bis spindeligen neoplastischen Zellen und verstreuten nichtneoplastischen, osteoklastenähnlichen Riesenzellen besteht und somit histologisch dem ossären Riesenzelltumor gleicht; Komponente eines duktalen Adenokarzinoms oder auch eines muzinös-zystischen Neoplasmas kann vorhanden sein, auch PanIN Grad III oft nachweisbar. Zur Histologie: Osteoklastenähnliche Riesenzellen enthalten gewöhnlich mehr als 2 uniforme kleine Kerne, können Hämosiderin und gelegentlich phagozytierte einkernige Elemente enthalten und sind oft um Blutungen konzentriert; Riesenzellen negativ für Zytokeratine, aber vimentinpositiv.

254

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Zur Klinik: ▬ sehr selten, ▬ häufiger bei Frauen, ▬ meist im Pankreaskopf, ▬ Prognose ähnlich duktalem Adenokarzinom.

Klarzellkarzinom (ICD-O: 8310/3) Karzinom, das v. a. aus klaren Zellen (reich an Glykogen und arm an Muzin) besteht, ähnlich Nierenzellkarzinomen; daneben können auch adenokarzinomatöse, anaplastische und intraduktale papilläre Areale gefunden werden; immunhistochemisch ähnlich duktalem Adenokarzinom. Zur Klinik: Sehr selten, Verhalten ähnlich duktalem Adenokarzinom.

Neoplasie, intraduktale papillär-muzinöse (IPMN) Definition: Primär in größeren Ausführungsgängen wachsender Tumor, der aus papillär proliferierenden und schleimproduzierenden Zylinderzellen aufgebaut ist und unterschiedlich häufig und wechselnd starke Papillenbildung zeigt, gelegentlich auch onkozytäre Variante; Abgrenzung von muzinös-zystischen Neoplasien erst in letzten 10 Jahren zunehmend üblich, aber nicht immer durchgeführt (z. B. Yanagisawa 1998); wegen des unterschiedlichen biologischen Verhaltens und ensprechender Prognoseunterschiede ist eine Unterteilung erforderlich, wobei üblicherweise noch der Begriff Dysplasie verwendet wird. Unterteilung nach Grad der Dysplasie und Invasion: ▬ intraduktales papillär-muzinöses Adenom (ICD-O: 8453/0), ▬ intraduktales papillär-muzinöses Neoplasma mit mäßiggradiger Dysplasie (Borderline-Läsion) (IDC-O: 8453/1), ▬ nichtinvasives intraduktales papillär-muzinöses Karzinom (IDC-O: 8453/2), ▬ invasives intraduktales papillär-muzinöses Karzinom (ICD-O: 8453/3); invasive Komponente ähnlich duktalem Adenokarzinom oder (häufiger) muzinösem nichtzystischen Karzinom; etwa 30% der Karzinomen sind invasiv. Zur pathologischen Untersuchungsmethode: Innerhalb der Tumoren Dysplasiegrad oft stark schwankend und Invasion oft nur sehr umschrieben: daher sorgfältige Untersuchung, nach Klöppel (1997) 5−15 Blöcke! Höchster

255 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

V-3

Dysplasiegrad zu erwarten in makroskopisch papillären Arealen, Invasion oft nur in makroskopisch sklerotischen Bezirken. Zur Klinik: ▬ seltener Tumor (1%), ▬ mittleres Erkrankungsalter 6. und 7. Dekade, zwei Drittel der Patienten Männer, ▬ klinisch meist Pankreatitis-Symptomatik über längere Zeit (in manchen Serien dies allerdings nicht beobachtet [Adsay et al. 2002]), ▬ 60−80% im Kopfbereich lokalisiert, ▬ meist multilokulärer zystischer Tumor, oft ausgeprägte begleitende chronische obstruktive Pankreatitis, ▬ manchmal exzessive Schleimansammlung in erweitertem Ausführungsgang (gangektatisches Erscheinungsbild), ▬ CEA und CA 19-9 meist nicht erhöht, ▬ invasive intraduktale papillär-muzinöse Karzinome haben wesentlich bessere Prognose als duktale Adenokarzinome (Näheres siehe D’Angelica et al. 2004, Goh et al. 2005, Salvia et al. 2004 und Sohn et al. 2004).

Neoplasie, muzinös-zystische (MCN) Definition: Meist unilokuläre, gelegentlich multilokuläre zystische epitheliale Neoplasie, bestehend aus muzinproduzierendem Epithel und Stroma vom Typ des Ovarialstromas (ovarian-type stroma); in der Regel keine Verbindung mit dem Gangsystem; zytologisch, histologisch und biologisch identisch mit dem gleichnamigen Tumor in Ovar, Leber und Retroperitoneum; fast ausschließlich bei Frauen, früher bei Männern beschriebene derartige Tumoren sind wahrscheinlich intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien. Zur Histologie: ▬ ovarian-type stroma: dicht liegende spindelige Zellen mit runden oder länglichen Kernen und spärlich Zytoplasma, oft variable Grade der Luteinisierung in Form einzeln oder in Haufen liegender epitheloider Zellen mit reichlich klarem oder eosinophilem Zytoplasma; ▬ Epithel: Differenzierung zu »gastroenteropankreatischen Zellen«, d. h. schlanke Zylinderzellen mit basal gelegenen Kernen und reichlich Schleim (Alzianblau und PAS positiv, diastaseresistent), manchmal auch Becherzellen; immunhistologisch positiv für CK 7, 9, 18, 19, M1, CEA, CA 19-9, negativ für Vimentin; häufig auch einzelne eingestreute endokrine Zellen.

256

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Wegen des unterschiedlichen biologischen Verhaltens und entsprechender Prognoseunterschiede ist eine Unterteilung erforderlich, wobei üblicherweise noch der Begriff Dysplasie verwendet wird. Unterteilung nach Dysplasiegrad und Invasion: ▬ muzinöses Zystadenom (ICD-O: 8470/0), ▬ muzinöses zystisches Neoplasma mit mäßiggradiger Dysplasie (Borderline-Läsion, low grade intraepitheliale Neoplasie, IDC-O: 8470/1), ▬ nichtinvasives muzinöses Zystadenokarzinom (high grade intraepitheliale Neoplasie, ICD-O: 8470/2), ▬ invasives muzinöses Zystadenokarzinom (ICD-O: 8470/3); invasive Komponente meist ähnlich duktalem Adenokarzinom, in einzelnen Fällen auch vom Typ des adenosquamösen Karzinoms, des undifferenzierten Karzinoms mit osteoklastenähnlichen Riesenzellen oder des Chorionkarzinoms; einzelne Fälle auch mit mesenchymal sarkomatösen malignen Arealen. Zur pathologischen Untersuchungsmethode: Invasive Areale oft nur umschrieben, sehr sorgfältige Untersuchung erforderlich, nach Klöppel (1997) 5−15 Blöcke! Zur Klinik: ▬ etwa 2% aller exokrinen Pankreastumoren, ▬ Häufigkeit der muzinösen Zystadenokarzinome unter allen muzinös-zystischen Neoplasien 50% und weniger, ▬ Alter bei Diagnose von Borderline-Tumoren im Mittel um 45 Jahre, bei Zystadenokarzinomen um 55 Jahre, ▬ überwiegend im Körper und Schwanz, wenn im Kopf (selten), dann meist Zystadenokarzinom, ▬ klinisch ergibt sich der Verdacht auf Malignität bei unregelmäßigen Verdickungen der Zystenwand und in die Lichtung vorragenden, soliden Anteilen sowie bei größeren Tumoren (Zystadenome gewöhnlich nicht größer als 3 cm), ▬ CEA und CA 19-9 häufig in Zystenflüssigkeit nachweisbar und teilweise auch im Serum erhöht, ▬ Prognose des invasiven muzinösen Zystadenokarzinoms besser als bei duktalem Adenokarzinom, Prognose der Borderline-Tumoren und der nichtinvasiven Zystadenokarzinome bei kompletter Entfernung sehr günstig (Näheres siehe Goh et al. 2005).

257 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

V-3

Neoplasie, pankreatische intraepitheliale (PanIN) Grad III (ICD-O: 8500/2) Definition: Zweifelsfrei neoplastische Veränderung des Epithels meist der mittleren Gänge mit irregulärer Verbreiterung, schweren Zell- und Kernatypien und Mitosen (Hruban et al. 2001b). Vorkommen: Häufig in direkter Verbindung mit invasivem duktalem Adenokarzinom, Vorläuferläsion oder intraepitheliale Ausbreitung des invasiven Karzinoms; ferner auch ohne Zusammenhang mit invasivem Tumor an anderen Stellen des Gangsystems (multifokal); als alleinige Veränderung bislang sehr selten, vereinzelt als Zufallsbefund bei Pankreasresektionen aus anderem Grund. Zur Klinik: Diagnose gelegentlich durch Pankreatoskopie oder durch ERP wegen Erweiterung des Pankreasganges mit nachfolgender Zytologie möglich (Uehara et al. 1997).

Neoplasma, intraduktales papillär-muzinöses mit mäßiggradiger Dysplasie (IDC-O: 8453/1) Siehe Neoplasie, intraduktale papillär-muzinöse.

Neoplasma, muzinöses zystisches mit mäßiggradiger Dysplasie (ICD-O 8470/1) Siehe Neoplasie, muzinös-zystische.

Neoplasma, solid-pseudopapilläres (ICD-O: 8452/1) Definition: Neoplasma bestehend aus monomorphen Zellen, die solide und pseudopapilläre Strukturen bilden und unterschiedliche epitheliale, mesenchymale und endokrine Marker exprimieren; häufig hämorrhagisch-zystische Veränderungen. Zur Histologie: Immunhistologisch am häufigsten positiv für alpha-1Antitrypsin, alpha-1-Antichymotrypsin, NSE, Vimentin und Progesteronrezeptor. Zur Klinik: ▬ vorwiegend bei jungen Frauen (mittleres Erkrankungsalter 35 Jahre), ▬ 1−2% aller exokrinen Pankreastumoren,

258

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

▬ in bildgebenden Verfahren teils solide, teils zystisch, oft mit Verkalkungen in den Randanteilen, ▬ Prognose im Allgemeinen sehr gut (mehr als 95% Heilungen nach kompletter Entfernung), aber nicht sicher abschätzbar, auch wenn Kriterien für die Diagnose eines solid-pseudopapillären Karzinoms nicht vorliegen, kann der Tumor metastasieren.

Pankreatoblastom (ICD-O: 8971/3) Definition: Vor allem bei Kindern vorkommender maligner Tumor, bestehend aus gut begrenzten, soliden Zellnestern, z. T. mit Azinusbildung, und sog. »squamoid corpuscles«, separiert durch Stromabänder, gelegentlich auch größere drüsige Strukturen mit schleimbildenden Zellen. Zur Histologie: ▬ squamoid corpuscles (squamoide Zellnester): größere Inseln plumper epitheloider Zellen oder Nester spindeliger Zellen oder verhornende Plattenepithelinseln, ▬ solide Nester und azinäre Strukturen: meist leicht eosinophiles Zytoplasma mit feinen Alcianblau-negativen und diastaseresistenten PAS-positiven Granula; immunhistochemisch überwiegend azinäre Differenzierung (Trypsin-, Chymotrypsin-, Lipase-positiv), eingestreut auch Zellen mit duktaler und endokriner Differenzierung, ▬ Stroma: oft zellreich, selten heterologe Elemente wie Knochen oder Knorpel. Zur Klinik: ▬ extrem selten (bis 2000 weniger als 75 Fälle berichtet), aber häufigster Tumor der Kindheit, ▬ Erkrankungsalter meist unter 10 Jahre, median 4 Jahre, nur einige wenige Fälle in der 2. Dekade und bei Erwachsenen, ▬ mehr als die Hälfte der Fälle im Pankreaskopf lokalisiert, ▬ einige Fälle im Rahmen des Wiedemann-Beckwith-Syndroms (familiäres Exomphalos-Makroglossie-Gigantismus-Syndrom): Nabelschnurbruch (evtl. Eingeweidevorfall), muskuläre Makroglossie, angeborener oder nach der Geburt sich entwickelnder Riesenwuchs und angeborene (später zurückgehende) Eingeweideübergröße, dabei erhöhtes Risiko für verschiedene pädiatrische Tumoren,

259 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

V-3

▬ Prognose: wenn bei Diagnose in der Kindheit keine Fernmetastasen feststellbar, sehr gute Prognose; bei Fernmetastasen (meist erst nach Lokalrezidiven) und bei Erwachsenen Verlauf gewöhnlich fatal.

Siegelringzellkarzinom (ICD-O: 8490/3) Definition: Variante des duktalen Adenokarzinoms, meist ausschließlich, zumindest aber mehr als 50% aus Siegelringzellen bestehend. Achtung: Vor Diagnose stets Ausschluss eines Magenkarzinoms! Zur Klinik: Extrem schlechte Prognose, auch schlechter als duktales Adenokarzinom.

Zystadenokarzinom, muzinöses, invasives (ICD-O: 8470/3) Siehe Neoplasie, muzinöse zystische.

Zystadenokarzinom, muzinöses, nichtinvasives (IDC-O:8470/2) Siehe Neoplasie, muzinöse zystische.

Zystadenokarzinom, nichtmuzinöses glykogenarmes (keine ICD-O-Nummer vergeben) Extrem seltener, abgekapselter, großer Tumor mit Zystenräumen, die ausgekleidet werden von Zellen ähnlich jenen des serösen Adenoms und maligne erscheinenden zylindrischen Epithelzellen, Tumorzellen negativ für Schleim und glykogenarm.

Zystadenokarzinom, seröses (IDC-O: 8441/3) Definition: Zystischer Tumor mit Produktion seröser Flüssigkeit durch duktulär differenzierte glykogenreiche Zellen und herdförmigen Zeichen der Malignität (Invasion, auch perineural); makroskopisch entweder honigwabenartig (mikrozystisch) oder nur wenige größere Zysten (oligo- oder makrozystisch). Zur Klinik: Extrem selten (bis 2000 nur 8 Fälle beschrieben), meist langsames Wachstum.

1

260

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

3.3

Alphabetische Liste der Synonyme sowie veralteter und obsoleter Bezeichnungen für maligne epitheliale Tumoren des exokrinen Pankreas

2 3

V

Synonyme sowie veraltete und obsolete Bezeichnungen für exokrine epitheliale Tumortypen sind in ⊡ Tab. V.3.3 zusammengestellt.

⊡ Tab. V.3.3. Synonyme, veraltete und obsolete Bezeichnungen für maligne epitheliale Tumoren des exokrinen Pankreas. Bezeichnungen in Klammern sollen nicht verwendet werden. Synonym

Vorzugsbezeichnung

ICD-O-Code

Adenokarzinom, diffuses intraduktal-papilläres

Intraduktales papillär-muzinöses Karzinom

8453/2 8453/31

Adenokarzinom, intraduktales papilläres

Intraduktales papillär-muzinöses Karzinom

8453/2 8453/31

Adenokarzinom der Kindheit

Pankreatoblastom

8971/3

Adenoakanthom

Adenosquamöses Karzinom

8560/3

Carcinoma in situ

Pankreatische intraepitheliale Neoplasie (PanIN) Grad III

8500/2

Dysplasie, hochgradige duktale

Pankreatische intraepitheliale Neoplasie (PanIN) Grad III

8500/2

Dysplasie, schwere duktale

Pankreatische intraepitheliale Neoplasie (PanIN) Grad III

8500/2

Gallertkarzinom

Muzinöses nichtzystisches Karzinom

8480/3

(Histiozytom, malignes fibröses vom Riesenzelltyp)

Undifferenziertes Karzinom mit osteoklastenähnlichen Riesenzellen

8035/3

(Karzinoid-Adenokarzinom, gemischtes)

Gemischt duktal-endokrines Karzinom

8154/3

(Karzinoidtumor, muzinöser)

Gemischt duktal-endokrines Karzinom

8154/3

▼

V-3

261 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

⊡ Tab. V.3.3. Fortsetzung. Synonym

Vorzugsbezeichnung

ICD-O-Code

Karzinom, anaplastisches

Undifferenziertes (anaplastisches) Karzinom

8020/3

(Karzinom, diffuses villöses des Ductus Wirsingianus)

Intraduktales papillär-muzinöses Karzinom

8453/2 8453/31

(Karzinom, gelatinöses)

Muzinöses nichtzystisches Karzinom

8480/3

(Karzinom, gemischtes)2

–

–

Karzinom, gemischt endokrin-duktales

Gemischt duktal-endokrines Karzinom

8154/3

Karzinom, intraduktales muzinös-hypersekretorisches

Intraduktales papillär-muzinöses Karzinom

8453/2 8453/31

(Karzinom, mikroglanduläres)3

–

–

(Karzinom, muzinproduzierendes)4

–

–

Karzinom, papillär-muzinöses

Intraduktales papillär-muzinöses Karzinom

8453/2 8453/31

Karzinom, pleomorphes großzelliges

Undifferenziertes (anaplastisches) Karzinom

8020/3

(Karzinom, sarkomatoides)

Undifferenziertes (anaplastisches) Karzinom

8020/3

(Karzinom vom Epulistyp)

Undifferenziertes Karzinom mit osteoklastenähnlichen Riesenzellen

8035/3

(Kolloidkarzinom)

Muzinöses nichtzystisches Karzinom

8480/3

(Mikroadenokarzinom)3

–

–

(Mukoepidermoidkarzinom)

Adenosquamöses Karzinom

8560/3

Neoplasma, solid-zystischpapilläres

Solid-pseudopapilläres Neoplasma

8452/1

▼

262

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

1

⊡ Tab. V.3.3. Fortsetzung.

2

Synonym

Vorzugsbezeichnung

ICD-O-Code

3

Neoplasma, solides und papilläres epitheliales

Solid-pseudopapilläres Neoplasma

8452/1

(Osteoklastom)

Undifferenziertes Karzinom mit osteoklastenähnlichen Riesenzellen

8035/3

(Pankreaskarzinom, infantiles)

Pankreatoblastom

8971/3

(Pankreaskarzinom vom gangektatischen Typ)

Intraduktales papillär-muzinöses Karzinom

8453/2 8453/31

(Riesenzellkarzinom)

Undifferenziertes Karzinom mit osteoklastenähnlichen Riesenzellen

8035/3

(Riesenzelltumor, maligner osteoklastärer)

Undifferenziertes Karzinom mit osteoklastenähnlichen Riesenzellen

8035/3

(Riesenzelltumor, osteoklastenähnlicher)

Undifferenziertes Karzinom mit osteoklastenähnlichen Riesenzellen

8035/3

(Spindelzellkarzinom)

Undifferenziertes (anaplastisches) Karzinom

8020/3

(Tumor, solid-zystischer)

Solid-pseudopapilläres Neoplasma

8452/1

(Tumor, papillär-zystischer)

Solid-pseudopapilläres Neoplasma

8452/1

(Tumor, gemischt exokrinendokriner)2

–

–

Zystadenokarzinom, azinäres

Azinuszellzystadenokarzinom

8551/3

V

1 2

3

4

Falls invasiv 8453/3, falls nichtinvasiv 8453/2. Aus dieser Bezeichnung geht nicht hervor, ob ein gemischtes duktal-endokrines oder ein gemischtes azinär-endokrines Karzinom vorliegt. Frühere Bezeichnung für einen epithelialen malignen Tumor mit kribriformem oder mikroglandulärem Wachstum, heute durch Immunhistologie reklassifiziert als duktales Adenokarzinom, Azinuszellkarzinom oder endokrines Karzinom (Lonardo et al. 1996). Bei dieser Bezeichnung ist unklar, ob ein intraduktales papillär-muzinöses oder ein muzinöses nichtzystisches Karzinom oder ein muzinöses Zystadenokarzinom vorliegt.

263 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

V-3

Grading maligner epithelialer Tumoren des exokrinen Pankreas

3.4

Grading des invasiven duktalen Adenokarzinoms Für das Grading des invasiven duktalen Adenokarzinoms wird in der WHOKlassifikation (Hamilton u. Aaltonen 2000) ein semiquantitatives Grading vorgeschlagen, das auf histologischen und zytologischen Kriterien beruht (⊡ Tab. V.3.4) und bei unterschiedlichen Differenzierungsgraden den Tumor nach dem ungünstigsten Differenzierungsgrad einordnet. Vom Cancer Committee des College of American Pathologists (Compton u. Henson 1997) und von der Association of Directors of Anatomical and Surgical Pathology (1998) wurde ein vierstufiges Grading vorgeschlagen, bei dem der Anteil des Tumors, der aus Drüsen aufgebaut ist, maßgeblich ist: ▬ G1: >95%, ▬ G2: 50−95%, ▬ G3: 5−49%, ▬ G4: <5%.

⊡ Tab. V.3.4. Semiquantitatives Grading des duktalen Adenokarzinoms (Klöppel et al. 1985, Lüttges et al. 2000). Grad

Drüsige Differenzierung

Schleimproduktion

Mitosen pro 10 HPF

Kernatypien

1

Gut differenzierte, gangähnliche Drüsen

Ausgeprägt

1−5

Geringe Polymorphie, polare Kernanordnung

2

Mäßig differenzierte, gangähnliche und tubuläre Drüsen

Unregelmäßig

6−10

Mäßige Polymorphie

3

Schlecht differenzierte Drüsen, mukoepidermoide und pleomorphe Strukturen

Abortiv

>10

Ausgeprägte Polymorphie, vermehrte Kerngröße

Die Einordnung richtet sich nach dem höchsten Grad, der in einem der Kriterien erreicht wird! HPF = Gesichtsfeld bei starker Vergrößerung (40-faches Objektiv).

264

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

3

Nach den Regeln der japanischen Klassifikation (Japan Pancreas Society 2003) erfolgt das Grading nur beim tubulären duktalen Adenokarzinom, wobei bei unterschiedlich differenzierten Anteilen die Zuordnung nicht nach dem ungünstigsten, sondern nach dem überwiegenden Anteil erfolgt.

V

Grading des invasiven intraduktalen papillär-muzinösen Karzinoms

1 2

Von Albores-Saavedra und Mitarbeitern (1994) wurde ein dreistufiges Grading angegeben, das nach den Empfehlungen der Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology (1998) in einer etwas präzisierteren Form als optional übernommen wurde. Die Definitionen sind: ▬ low grade: keine Kernatypien, keine Nukleolen, keine Mitosen, ▬ intermediate grade: mäßige Kernatypien, ≤5 Mitosen/10 Gesichtsfeldern bei starker Vergrößerung (HPF), ▬ high grade: deutliche Nukleolen, >5 Mitosen/10 HPF.

Karzinome, deren Differenzierungsgrad sich aus dem Tumortyp ergibt ▬ Siegelringzellkarzinom: Grad 3, ▬ undifferenziertes (anaplastisches) Karzinom: Grad 4, ▬ undifferenziertes Karzinom mit osteoklastenähnlichen Riesenzellen: Grad 4. Für alle übrigen Tumortypen ist ein Grading nicht vorgesehen.

3.5

Hyper-, meta- und dysplastische Gangläsionen

Die Nomenklatur der herdförmigen hyper- und metaplastischen Gangläsionen und der Dysplasien des Pankreas hat sich durch die neue WHO-Klassifikation (Hamilton u. Aaltonen 2000) geändert; insbesondere wurde ähnlich wie an anderen Lokalisationen die Bezeichnung intraepitheliale Neoplasie statt Dysplasie eingeführt (Hruban et al 2001b). ⊡ Tab. V.3.5 gibt eine Übersicht über die neuen und früheren Bezeichnungen.

265 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

V-3

⊡ Tab. V.3.5. Nomenklatur der hyperplastischen, metaplastischen und intraepithelialen neoplastischen Veränderungen des Pankreasgangepithels (Details zu Histologie und Vorkommen siehe Klöppel et al. 1996 und Klöppel 1997).

1 2 3

WHO-Klassifikation 20001

WHO-Klassifikation 19962

Sonstige Bezeichnungen in der Literatur

Squamöse Metaplasie3

Gleichlautend

Epitheliale Metaplasie, fokale epitheliale Hyperplasie

PanIN Grad IA

Muzinöse Zellhypertrophie

Mukoide Transformation, muzinöse Hyperplasie, Becherzellmetaplasie, flache duktale Hyperplasie, nichtpapilläre Epithelhyperplasie

PanIN Grad IB

Duktale papilläre Hyperplasie

Duktale Hyperplasie Grad II

Adenomatoide duktale Hyperplasie

Duktuläre Metaplasie, duktuläre Hyperplasie

PanIN Grad II

Mäßiggradige Dysplasie

PanIN Grad III

Schwere Dysplasie/ Carcinoma in situ

Dysplasie Grad III

Hamilton u. Aaltonen 2000; Klöppel et al. 1996; Es kann weiter zwischen squamöser Metaplasie mit verhornendem Plattenepithel und inkompletter squamöser Metaplasie mit ausschließlich nicht verhornendem Plattenepithel unterschieden werden.

Als Vorläuferläsionen der exokrinen Pankreaskarzinome sind außer der PanIN Grad III die folgenden Borderline-Läsionen gesichert: ▬ muzinös-zystisches Neoplasma mit mäßiggradiger Dysplasie, ▬ intraduktales papillär-muzinöses Neoplasma mit mäßiggradiger Dysplasie, ▬ solid-pseudopapilläres Neoplasma.

3.6

Sporadische und genetisch-determinierte (familiär-hereditäre) Pankreaskarzinome

Etwa 3−10% aller exokrinen Pankreaskarzinome treten familiär gehäuft auf (Hamilton u. Aaltonen 2000, Hruban et al. 2001a). Dementsprechend wird zwischen sog. sporadischen und genetisch determinierten Karzinomen unterschieden.

266

1 2 3

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Familiär-hereditäre Pankreaskarzinome werden in 3 Konstellationen beobachtet (Bartsch 2003): 1. im Rahmen hereditärer Tumorprädispositionssyndrome mit erhöhtem Risiko für Pankreaskarzinome, 2. im Rahmen einer hereditären Pankreatitis, 3. bei familiärem Auftreten, ohne dass die unter 1 und 2 genannten Kriterien vorliegen (sog. familiäres Pankreaskarzinom im engeren Sinn).

V Hereditäre Tumorprädispositionssyndrome mit erhöhtem Risiko für Pankreaskarzinom Hereditäre Tumorprädispositionssyndrome mit beträchtlich erhöhtem Risiko für Pankreaskarzinome sind in ⊡ Tab. V.3.6 zusammengestellt. Geringe Risikoerhöhungen werden bei Ataxie-Teleangiektasie, HNPCC (Lynch-II-Syndrom), Li-Fraumeni-Syndrom und Gardner-Syndrom beobachtet (Bartsch et al. 2002).

Hereditäre Pankreatitis Meist vor dem 10. Lebensjahr wiederholt auftretende akute Pankreatitiden, die zu einer chronischen kalzifizierenden Pankreatitis führen. Ursache der autosomal dominanten hereditären Pankreatitis ist eine Keimbahnmutation des PRSS1- oder SPINK1-Gens. Das relative Risiko für Pankreaskarzinome beträgt 70% (50−100%), das Risiko, während der gesamten Lebenszeit an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, beträgt 30−40% (Howes et al. 2004, Le Marechal et al. 2004, Lowenfels et al. 1997, Simon et al. 2002, Threadgold et al. 2002).

Familiäres Pankreaskarzinom im engeren Sinn Definition (Rieder et al. 2002a): Familiär auftretendes Pankreaskarzinom ohne hereditäre Krebssyndrome und ohne hereditäre Pankreatitis: ▬ im Allgemeinen verwendete Definition: 2 oder mehr Verwandte ersten Grades mit histologisch gesichertem Pankreaskarzinom, ▬ alternative Definition: 3 oder mehr Verwandte zweiten Grades mit histologisch gesichertem Pankreaskarzinom, mindestens einer dieser Verwandten bei Erkrankung jünger als 50 Jahre.

V-3

267 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

(Bei 1−8% der Patienten mit Pankreaskarzinom findet sich ein erstgradiger Verwandter mit diesem Tumor). Risikoerhöhung: Nach den Ergebnissen einer prospektiven Studie (Tersmette et al. 2001) ergab sich für erstgradig Verwandte eines Patienten mit

⊡ Tab. V.3.6. Hereditäre Tumorprädispositionssyndrome mit beträchtlich erhöhtem Risiko für Pankreaskarzinome (nach Bartsch 2003, Hruban et al. 2001 und Rieder et al. 2002a).

1 2

3 4

5

6

Syndrom

Gen

RR1

GesamtRisiko2

Andere Malignome

Literatur3

Peutz-JeghersSyndrom4

STK 11/ LKB1

bis 132

36%

Gastrointestinale Karzinome, Ovar, Uterus

Su et al. 1999, Giardiello et al. 2000

FAMMMPankreaskarzinom(CPC)Syndrom5

CDKN2A

13−22

10%

Mamma, Weichteilsarkom, Ösophagus

Lal et al. 2000, Lynch et al. 2002, Rulyak et al 2003a

Familiäres Mamma-OvarKarzinom6

BRCA2

3,5−8 (−10)

5−10%

Mamma (beim Mann), Prostata, Magen, Kolon, Melanom

Lal et al. 2000, Hahn et al. 2003, Murphy et al. 2002

RR: Relatives Risiko für Pankreaskarzinom für Träger der ensprechenden Keimbahnmutation. Risiko, während der gesamten Lebenszeit an einem Pankreaskarzinom zu erkranken (Hamilton u. Aaltonen 2000). Weitere Literatur bei Hamilton u. Aaltonen 2000, Hruban et al. 2001 und Rieder et al. 2002a. Autosomal-dominantes Syndrom, charakterisiert durch mukokutane Melaninpigmentation und hamartomatöse Polypose bevorzugt im Dünndarm (Näheres siehe Gastrointestinale Tumoren Band I dieser Buchreihe). FAMMM-Syndrom (familiäres atypisches multiples Muttermal- und Melanom-Syndrom, auch als Melanom-Pankreaskarzinom-Syndrom [MPCS] bezeichnet): charakterisiert durch mindestens 50 z. T. atypische (dysplastische) Nävi und durch ein malignes Melanom bei jeweils einem oder mehr Verwandten ersten und zweiten Grades. FAMMM-Pankreaskarzinom-Syndrom (FAMMM-PC-Syndrom): Zeichen eines FAMMM-Syndroms und zugleich Auftreten eines Pankreaskarzinoms; unterschiedliche Ausprägungen mit unterschiedlichem zeitlichen Auftreten der Tumoren (Übersicht bei Bartsch et al. 2002, Bartsch u. Rieder 2004). Bei BRCA2-Mutation Risiko einer Erkrankung an Mamma- oder Ovarialkarzinom 70−90%.

268

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

familiärem Pankreaskarzinom eine relative Risikoerhöhung auf das 18-fache, falls in der Familie 2 Angehörige an einem Pankreaskarzinom erkrankt waren, bzw. auf das 57-fache bei Familien mit 3 oder mehr Pankreaskarzinompatienten. Zusätzliche Risikoerhöhung ist bei Rauchern zu beobachten. Weitere neue Daten zur Risikoerhöhung bei Andrén-Sandberg u. Bäckman 2000, Hruban et al. 2001a, Rulyak et al. 2003b, Schenk et al. 2001. Eine besondere Form des familiären Pankreaskarzinoms mit frühem Auftreten des Tumors, Diabetes mellitus und Pankreatitis wurde von Evans und Mitarbeitern (1995) beschrieben (sog. Seattle-Familie). Seit 1994 besteht an der Johns Hopkins University in Baltimore ein Nationales Register für das familiäre Pankreaskarzinom (Tersmette et al. 2001). Dort werden Pankreaskarzinompatienten mit mindestens 2 erstgradig Verwandten mit diesem Tumor erfasst, zum Vergleich aber auch Pankreaskarzinompatienten mit nur einem gleichartig erkrankten Verwandten (gewertet als sporadisches Pankreaskarzinom) registriert. 1997 wurde eine European Registry of Hereditary Pancreatic Cancer (EUROPAC) eingerichtet. Kontaktadresse: Study Coordinator EUROPAC, Department of Clinical Genetics, Alder Hey Children’s Hospital, Eaton Road, Liverpool, L12 2AP, Großbritannien. In Deutschland besteht seit dem 01.07.1999 eine Nationale Fallsammlung für familiäre Pankreaskarzinome (NaFaPa, Bartsch et al. 2002, Gerdes et al. 2002a, Rieder et al. 2002b, Fendrich u. Bartsch 2004). Aufgenommen werden: ▬ Familien, in denen mindestens 2 Verwandte ersten Grades an einem histologisch gesicherten duktalen Adenokarzinom des Pankreas erkrankt sind, ▬ Familien, bei denen mindestens je 1 Mitglied an einem Pankreaskarzinom und einem Melanom erkrankt sind. Kontaktadresse: Nationale Fallsammlung familiärer Pankreaskarzinome, Klinik für Allgemeinchirurgie der Philipps-Universität Marburg (Direktor Prof. Dr. M. Rothmund), Baldingerstraße, 35033 Marburg. Empfehlungen für den Beginn eines Früherkennungsprogramms und dessen Durchführung für Hochrisikopatienten für hereditäres Pankreaskarzinom sind in ⊡ Tab. V.3.7 und ⊡ Abb. V.3.1 dargestellt. Weiteres hierzu, insbesondere auch zur Frage einer prophylaktischen Pankreatektomie bei Bartsch 2003 sowie Rulyak u. Brentnall 2001. Ähnliche Screening-Verfahren sind in der

269 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

V-3

⊡ Tab. V.3.7. Empfohlener Beginn eines Früherkennungsprogramms bei Hochrisikopatienten für hereditäres Pankreaskarzinom (aus Rieder et al. 2002a). Tumorprädispositionssyndrom

Hochrisikopersonen

Beginn des Früherkennungsprogrammes

Familiäres Pankreaskarzinom (PC)

Verwandte ersten Grades einer an Pankreaskarzinom erkrankten Person

FAMMM- und Pankreaskarzinom-MelanomSyndrom

Verwandte ersten Grades einer an Melanom oder Pankreaskarzinom erkrankten Person oder einer Person mit multiplen atypischen Nävi, Personen mit CDKN2AMutation

5 Jahre vor dem Erkrankungsalter des jüngsten an PC erkrankten Familienmitglieds, spätestens ab dem 45. Lebensjahr

Familiäres Mammaund Ovarialkarzinom

Personen mit BRCA2-Keimbahnmutation

Peutz-Jeghers-Syndrom

Person mit Peutz-JeghersSyndrom

25. Lebensjahr

Hereditäre Pankreatitis

Person mit hereditärer Pankreatitis, Personen mit Nachweis einer PRSS1-Mutation

40. Lebensjahr

National Familial Pancreas Tumor Registry in den USA vorgesehen (Hruban et al. 2001a). Weitere hereditäre Tumorprädispositionssyndrome, bei denen das Risiko für Pankreaskarzinom relativ gering (<5%) bzw. nicht hinreichend bekannt ist, sind: ▬ HNPCC (hereditary non-polyposis colorectal cancer) / Lynch-Syndrom (Lynch u. de la Chapelle 1999, Näheres s. Gastrointestinale Tumoren Band I dieser Buchreihe); ▬ familiäre adenomatöse Polypose (FAP) des Kolorektums (Giardiello et al. 1993, Näheres s. Gastrointestinale Tumoren Band I dieser Buchreihe); ▬ Ataxie-Teleangiektasie (Louis-Bar-Syndrom, Lynch 1994): autosomal-rezessive Phakomatose mit chronisch fortschreitender cerebellarer Ataxie,

270

1

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Jährlich Körperliche Untersuchung Labor: CA 19-9, Bilirubin, alkalische Phosphatase, GOT, Amylase, Lipase MRT des Pankreas MRCP Fakultativ: endoskopische Sonographie

2 3

V

Q

²

Gegebenenfalls weiterführende Untersuchungen: ERCP mit Zytologie des Pankreassaftes Spiral-CT One-Stop-Shop-MRT

Q

²

Pankreasresektion ⊡ Abb. V.3.1. Flussdiagramm des Früherkennungsprogramms für Hochrisikopersonen aus Familien aus der Nationalen Fallsammlung für familiäre Pankreaskarzinome (aus Rieder et al. 2002a).

Teleangiektasien in Konjunktiva und Gesichtshaut, Immundefekt (IgG und IgA) mit Infektanfälligkeit; ▬ Hippel-Lindau-Syndrom: hierbei wurden auch multiple Pankreaszysten, vereinzelt Zystadenome und maligne Inselzelltumoren beobachtet (Neumann et al. 1991).

3.7

Histologisches Regressions-Grading

Die Beurteilung kann entweder nach den Vorschlägen von Evans und Mitarbeitern (1992) oder nach den Empfehlungen von Werner u. Höfler (2000) erfolgen.

271 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

V-3

Das Graduierungsschema von Evans stellt eine Modifikation des allgemeinen Systems von Shimosato et al. (1971) dar und sieht folgende Regressionsgrade vor: ▬ Grad I: weniger als 10% oder keine Tumorzelldestruktion, ▬ Grad II: Destruktion von 10−90% der Tumorzellen, ▬ Grad IIa: Destruktion von 10−50% der Tumorzellen, ▬ Grad Iib: Destruktion von 51−90% der Tumorzellen, ▬ Grad III: weniger als 10% vital erscheinende Tumorzellen vorhanden, ▬ Grad IIIM: größere Schleimseen vorhanden, ▬ Grad IV: keine vitalen Tumorzellen vorhanden, ▬ Grad IVM: azelluläre Schleimseen vorhanden. Als destruierte (nicht vitale) Tumorzellen gelten solche mit bizarren hyperchromatischen oder pyknotischen Kernen, gewöhnlich verbunden mit deutlich geschwollenem, vakuolisiertem oder tief eosinophilem Zytoplasma, weiterhin Tumorzellen mit Ruptur des Kerns und Auflösung in kleine Granula (Karyorhexis). Nekrosen, speziell Koagulationsnekrosen, werden nicht als Therapieeffekt bewertet, weil sie auch in nicht vorbehandelten Tumoren vorkommen. An der Chirurgischen Klinik der Technischen Universität München wird für alle gastrointestinalen Tumoren ein Regressionsgrading verwendet (Werner u. Höfler 2000), das sich nach dem prozentualen Anteil vitaler Tumorzellen richtet: ▬ kompletter Response (CR): keine Tumorzellen erkennbar, ▬ subtotaler Response (SR): in <10% des Tumorbettes morphologisch intakte neoplastische Zellen, ▬ partieller Response (PR): in 10−50% des Tumorbettes morphologisch intakte neoplastische Zellen, ▬ geringer Response (MR): in >50% des Tumorbettes morphologisch intakte neoplastische Zellen, ▬ kein Response (NR): keine histologischen Regressionszeichen.

3.8

Klassifikation endokriner Tumoren des Pankreas

Etwa 3% (1−6%) aller Pankreasneoplasien sind endokrine Tumoren, bei Personen jünger als 40 Jahre sind allerdings 50% der Tumoren endokrin.

272

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Das endokrine Pankreas besteht aus den Langerhans-Inseln und endokrinen Zellen, die einzeln oder in kleinen Gruppen verstreut im exokrinen Pankreas vorkommen. In den Langerhans-Inseln finden sich 4 Zelltypen: 1. glukagonproduzierende A-Zellen, 2. insulinproduzierende B-Zellen, 3. somatostatinproduzierende D-Zellen, 4. pankreaspolypeptidproduzierende PP-Zellen. Die gleichen 4 Zelltypen kommen auch im exokrinen Pankreas verstreut vor, zusätzlich auch einige serotoninproduzierende enterochromaffine (EC-) Zellen. Endokrine Pankreastumoren können zusätzlich auch ektope endokrine Zellen (die normal nicht im Pankreas vorkommen) enthalten, z. B. gastrinproduzierende G-Zellen oder Zellen, die vasoaktive intestinale Peptide (VIP), growth hormone releasing factor (GRF), ACTH oder andere Hormone produzieren.

Allgemeine Grundsätze der WHO-Klassifikation endokriner Tumoren Endokrine Tumoren des Pankreas werden nach der aktuellen Auflage der WHO-Klassifikation endokriner Tumoren (DeLellis et al. 2004) klassifiziert. Sie stellt eine Weiterentwicklung der 1995 vorgelegten revidierten Klassifikation neuroendokriner Tumoren von Lunge, Pankreas und Darm (Capella et al. 1995) und der 2. Auflage der WHO-Klassifikation (Solcia et al. 2000) dar. Danach erfolgt einerseits eine morphologisch-funktionelle (sog. morphofunktionelle) und andererseits eine Einteilung nach dem biologischen Verhalten. In der morphofunktionellen Klassifikation werden die Tumoren nach dem Zelltyp durch Angabe des produzierten Hormons charakterisiert, z. B. insulin- oder glukagonproduzierend, wobei die Einordnung ausschließlich aufgrund morphologischer Befunde (Lichtmikroskopie, Spezialfärbungen, Immunhistochemie, Ultrastruktur) erfolgt. Verursacht ein Tumor ein hormonelles Überfunktionssyndrom (funktionell aktiver Tumor), wird er nach der Hormonproduktion bezeichnet, z. B. Insulinom oder Somatostatinom. Funktionell inaktive Tumoren können erhöhte Hormonspiegel im Blut aufweisen, zeigen aber klinisch kein Überfunktionssyndrom.

273 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

V-3

Nach dem biologischen Verhalten wird zwischen 3 Kategorien unterschieden: ▬ gut differenzierter endokriner Tumor: unter dieser Bezeichnung werden benigne Tumoren und solche fraglicher Dignität zusammengefasst, ▬ gut differenziertes endokrines Karzinom, ▬ schlecht differenziertes endokrines Karzinom: kleinzelliges Karzinom. Unter den funktionell aktiven Neoplasien sind die insulin-produzierenden meist benigne, die übrigen zu etwa 10−15% gut differenzierte Tumoren fraglicher Dignität und etwa 85−90% gut differenzierte Karzinome. Bei den funktionell inaktiven Neoplasien sind nur wenige gut differenzierte Tumoren, die große Mehrzahl (90−95%) jedoch gut differenzierte Karzinome. Schlecht differenzierte Karzinome sind sehr selten. Endokrine Pankreastumoren werden z. T. im Rahmen des Syndroms der multiplen endokrinen Neoplasie Typ I sowie seltener auch bei Hippel-Lindau-Syndrom beobachtet.

Systematik der WHO-Klassifikation endokriner Tumoren ⊡ Tab. V.3.8 zeigt eine Übersicht über die nach der WHO-Klassifikation endo-

kriner Tumoren (DeLellis et al. 2004, Solcia et al. 2000) im Pankreas in Frage kommenden Typen mit ihren ICD-O-Codenummern (Fritz et al. 2000). In der Literatur ist für endokrine Pankreastumoren auch die Bezeichnung neuroendokrine Pankreastumoren (NPT) gebräuchlich. Synonyme, veraltete und obsolete Bezeichnungen siehe Anhang.

Histologische Charakteristika Mikroadenome sind benigne funktionell inaktive Tumoren mit einem Duchmesser <0,5 cm. Sie werden klinisch kaum diagnostiziert, sind vielmehr meist Zufallsbefunde bei Resektionen aus anderen Gründen. Die seltenen schlecht differenzierten endokrinen Karzinome (kleinzellige Karzinome, 2−3% aller endokrinen Tumoren des Pankreas) zeigen stark atypische, kleine bis mittelgroße Zellen mit hoher Kernplasmarelation und wenig oder nicht granuliertem Zytoplasma (>10 Mitosen/HPF). Die Zellen wachsen in schlecht begrenzten soliden Haufen, oft mit zentraler Nekrose,

274

1

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

⊡ Tab. V.3.8. WHO-Klassifikation der endokrinen Pankreastumoren (gemischt exokrinendokrine Karzinome: siehe unter exokrine Tumoren).

2 3

ICD-O-3-Codenummer 1 Gut differenzierte endokrine Tumoren a) Funktionell aktiv1:

V

▬ Insulinproduzierend: Insulinom

8151/ meist 0

▬ Glukagonproduzierend: Glukagonom

8152/ meist 1

▬ Somatostatinproduzierend: Somatostatinom

8156/ meist 1

▬ Gastrinproduzierend: Gastrinom

8153/ meist 1

▬ VIP-produzierend: VIPom

8155/ meist 1

▬ Sonstige2 b) Funktionell inaktiv ▬ Mikroadenom (<0,5 cm)

8150/0

▬ Sonstige

8150/0 oder 1

2. Gut differenzierte endokrine Karzinome a) Funktionell aktiv: ▬ Insulinproduzierend: malignes Insulinom

8151/3

▬ Glukagonproduzierend: malignes Glukagonom

8152/3

▬ Somatostatinproduzierend: malignes Somatostatinom

8156/3

▬ Gastrinproduzierend: malignes Gastrinom

8153/3

▬ VIP-produzierendes: malignes VIPom

8155/3

▬ Serotoninproduzierend mit Karzinoidsyndrom

8241/3

▬ ACTH-produzierend mit Cushing-Syndrom

(8150/3) 3

▬ Sonstige2

▼

275 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

V-3

⊡ Tab. V.3.8. Fortsetzung. ICD-O-3-Codenummer

1

2

3

b) Funktionell inaktiv

8150/3

3. Schlecht differenziertes endokrines Karzinom (kleinzelliges Karzinom)

8041/3

Verhalten benigne (/0) oder von fraglicher Dignität (/1), Differenzierung siehe Abb. V.3.3; lediglich Mikroadenom sind immer benigne. Gut differenzierte endokrine Tumoren und Karzinome können verschiedene andere hormonelle Syndrome zeigen (inappropriate syndrome tumor), z. B. Cushing (ACTH), Akromegalie oder Gigantismus (GRF), Hyperkalzämie etc. Für derartige Tumoren sind z. T. Bezeichnungen wie Kalzitoninom, Neurotensinom, Parathyrinom oder PPom (mit Produktion von pankreatischem Polypeptid) vorgeschlagen. Zu dieser Gruppe von Tumoren zählen auch die sehr seltenen Tumoren mit multihormonaler funktioneller Aktivität, wie z. B. Kombinationen von Zollinger-Ellison- und Hypoglykämie-Syndrom. Das ACTH-produzierende gut differenzierte endokrine Karzinom mit Cushing-Syndrom ist in der aktuellen Auflage der ICD-O (Fritz et al. 2000) nicht angeführt. Nach der WHO-Klassifikation soll hierfür die Codenummer 8150/3 (Inselzellkarzinom) verwendet werden. Für die nächste Auflage der ICD-O böte sich die freie Codenummer 8156/3 an.

und in diffusen Zellzügen. Diese hoch malignen Tumoren wurden früher als kleinzellige Karzinome zu den exokrinen Tumoren gerechnet. In der Regel finden sich schon bei Diagnose Fernmetastasen, meist in der Leber. Demgegenüber ist die große Mehrheit endokriner Pankreastumoren, nämlich gut differenzierte endokrine Tumoren und gut differenzierte endokrine Karzinome, durch endokrine Zellen gekennzeichnet, die in kleinen soliden Nestern, Zügen, Trabekeln, gyriformen Strängen und/oder (seltener) pseudoglandulären Strukturen wachsen und keine, minimale oder mäßige Atypien aufweisen. Das histologische Wachstumsmuster erlaubt im Allgemeinen keine Aussage über den Typ des produzierten Hormons oder das Auftreten eines klinischen Hormonüberproduktionssyndroms. Ausnahmen hiervon sind Amyloidablagerungen, die für Insulinproduktion sprechen, und Psammomkörper, die für Somatostatinproduktion sprechen. Allgemeine neuroendokrine Marker sind Synaptophysin, Protein-GenProdukt (PGP) 9,5, CD56, MAP 16. Die neuronspezifische Enolase (NSE) ist allerdings wenig spezifisch. Chromogranin ist ein Marker der matrixsezernie-

276

1

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

renden Granula. Neuere molekularpathologische Befunde siehe bei DeLellis et al. 2004.

2 3

V

Zur Beurteilung der Dignität gut differenzierter endokriner Tumoren und Karzinome des Pankreas Das wesentliche Problem bei der Diagnose endokriner Pankreastumoren besteht darin, zwischen gut differenzierten endokrinen Tumoren fraglicher Dignität und gut differenzierten Karzinomen zu unterscheiden. Dies ist in ⊡ Abb. V.3.2 dargestellt.

Tumor begrenzt auf Pankreas (keine makroskopische Invasion jenseits des Pankreas, keine Metastasen) Ja

Nein

Gut differenzierter endokriner Tumor

4 4 4 4 4 4 4

Größter Durchmesser 2 cm und <2 Mitosen/10 HPF und <2% Ki-67-positive Zellen und keine Angioinvasion und keine Perineuralinvasion Ja

Benignes Verhalten

Nein Tumor fraglicher Dignität

Gut differenziertes endokrines Karzinom (Low-grade-Malignität)

⊡ Abb. V.3.2. Flussdiagramm zur Beurteilung des biologischen Verhaltens gut differenzierter endokriner Tumoren und Karzinome des Pankreas.

V-3

277 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

Hinweise zur Klinik ⊡ Tab. V.3.9 zeigt Daten zur Häufigkeit, Malignität und Assoziation mit MEN1. ⊡ Tab. V.3.9. Endokrine Tumoren des Pankreas: Häufigkeit, Malignität und Assoziation mit MEN1-Syndrom (nach DeLellis et al. 2004, Fendrich et al. 2005, Modlin et al. 2000, Rothmund u. Bartsch 2006, Solcia et al. 2000; Wiedenmann 2004). Tumortyp

Häufigkeit1 (%)

Extrapankreatisches Vorkommen2 (%)

Malignitätsrate3 (%)

Assoziation mit MEN1 (%)

Häufigkeit bei MEN1Patienten (%)

A. Funktionell aktive Tumoren

1

Insulinom

50−80

1−2

~10

4−5

20−30

Gastrinom

20−30

30−40

60−90

~20

~55

VIPom

3−8

10−20

40−70

~5

~15

Glukagonom

4−5

–

50−80

1−20

~3

Somatostatinom

<1

~50

70

?

?

Serotoninproduzierend, mit KarzinoidSyndrom

extrem selten

99

60−90

nein

–

ACTH-produzierend, mit CushingSyndrom

extrem selten

85−95

>95

nein

–

GRF-produzierend, mit Akromegalie

extrem selten

~75

>60

~15

?

B. Funktionell inaktive Tumoren

20–40

–

50−70

15−45

80−100

Bezogen auf alle endokrine Tumoren des Pankreas. Bezogen auf alle Fälle dieser Entität. 3 Bei funktionell aktiven Tumoren Anteil der gut und schlecht differenzierten Karzinome (gemischt-endokrine Karzinome nicht miterfasst). 2

278

1

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Weitere klinisch wichtige Daten zu den einzelnen endokrinen Tumortypen sind in ⊡ Tab. V.3.10 zusammengestellt.

2 3

⊡ Tab. V.3.10. Klinische Daten zu endokrinen Tumoren des Pankreas. Tumortyp

V

Hormonüberexpression

Lokalisation im Pankreas

Klinische Symptomatik

A) Funktionell aktive Tumoren Insulinom

Insulin

± gleichmäßig in allen Unterbezirken, insbesondere bei MEN1 multifokal

Neurologische Symptome (Schwindel, Absenzen, Apathie, Somnolenz), kardiovaskuläre Symptome (Herzklopfen, präkardiale Schmerzen), Hungerattacken

Glukagonom

Glukagon

50% Schwanz, 20−30% Körper

Diabetes mellitus, migratorisches nekrolytisches Erythem, Stomatitis, Thromboembolien, Gewichtsverlust

Somatinostatinom

Somatostatin

60−70% Kopf

Milder Diabetes mellitus, Cholelithiasis, Steatorrhö, Diarrhö, starke Assoziation mit Neurofibromatose, Nebennierenmarkhyperplasie und Hyperparathyreoidismus; bei Diagnose meist große, offenkundig maligne Tumoren

Gastrinom

Gastrin

60−80% im Kopf, insbesondere bei MEN1 multifokal

Zollinger-Ellison-Syndrom: rezidivierende oft multiple peptische Ulzera in Duodenum und Magen, Diarrhöen, Maldigestion

VIPom

Vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP)

50% in Schwanz, 25% in Kopf, 20% in Körper

Verner-Morrison-Syndrom/ WDHA-Syndrom: wässrige Durchfälle, Hypokalämie, Hypo- oder Achlorhydrie des Magens

▼

279 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

V-3

⊡ Tab. V.3.10. Fortsetzung. Tumortyp

Hormonüberexpression

Lokalisation im Pankreas

Klinische Symptomatik

Serotoninproduzierend, mit Karzinoidsyndrom

Serotonin

–

Karzinoidsyndrom: »flush«Symptomatik, Diarrhö, Bronchospasmus, rechtsventrikuläre Endokardfibrose, abdominale Schmerzen

ACTH-produzierend mit Cushing-Syndrom

ACTH

–

Cushing-Syndrom: Vollmondgesicht, Stammfettsucht, Plethora, arterielle Hypertonie, Leistungsschwäche, Osteoporose, Diabetes mellitus, Oligo- bis Amenorrhö

GRF-produzierend, mit Akromegalie

GRF (growth hormon release factor) und insulinähnlicher Wachstumsfaktor I

meist Schwanz

Akromegalie, Gigantismus, z. T. verschiedene andere assoziierte endokrine Störungen

B) Funktionell inaktive Tumoren

–

⅔ Kopf

Zufallsbefund oder uncharakteristische Oberbauchsymptome oder Symptome durch fortgeschrittenen Tumor (Abdominalschmerzen, palpabler Tumor, Gelbsucht, gastrointestinale Blutung) oder Metastasen

Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1, Wermer-Syndrom) (Brandi et al. 2001, DeLellis et al. 2000, Simon et al. 2000) Im Rahmen dieser autosomal-dominanten Erkrankung (Mutation des MEN1- oder Menin-Gens, Chromosom 11q13) treten Hyperparathyreoidismus (überwiegend durch diffuse oder noduläre Hauptzellhyperplasie) und

280

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

endokrine Tumoren im Hypophysenvorderlappen sowie Pankreas und Duodenum auf. Seltene Lokalisationen sind Nebennierenrinde, Thymus, Lunge, Magen, Jejunum und Ileum. Die Veränderungen im Pankreas gehören zu den häufigsten Manifestationen. Meist finden sich klinisch nicht manifeste, funktionell inaktive, gut differenzierte Tumoren in Form von Mikroadenomen (<0,5 cm, trabekulär), gelegentlich auch größere Makroadenome (solide oder trabekulär). Wenn bei MEN1 das Pankreas befallen ist, so liegen fast immer multiple Tumoren und in etwa 50% der Patienten maligne Tumoren mit Metastasen vor. Oft finden sich submukös im Duodenum Karzinoidtumoren, die trotz geringer Größe maligne sein können (Wiedenmann et al. 1998). Bei Patienten mit funktionell aktiven, gut differenzierten endokrinen Karzinomen überwiegen Gastrinome mit Zollinger-Ellison-Syndrom (⊡ Tab. V.3.10). Klinische Manifestationen treten bei der Mehrzahl der Patienten in der vierten Dekade auf. MEN1-assoziierte Pankreastumoren haben eine bessere Prognose als sporadische Tumoren gleicher Art. Für Familienangehörige von MEN1-Patienten sind Früherkennungsprogramme bzw. molekulares Screening auf Mutationen angezeigt. In Deutschland wurde 1996 am BenjaminFranklin-Klinikum in Berlin ein MEN1-Register eingerichtet. Kontaktadresse: Prof. Dr. I. Schaaf, Max-Planck-Institut, AG Endokrinologie und Klinische Chemie, Kraepelinstr. 10, 80804 München.

Hippel-Lindau (VHL)-Syndrom (DeLellis et al. 2004, Hammel et al. 2000, Libuti et al. 1998, Lubensky et al. 1998) Bei diesem dominant vererblichen, familiären Krebssyndrom (verursacht durch Keimlinienmutation im VHL-Tumorsuppressorgen) finden sich neben Hämangioblastomen der Retina und des Zentralnervensystems, Nierenzellkarzinomen und Phäochromozytomen bei 5−19% der Patienten auch endokrine Pankreastumoren, zumeist funktionell inaktiv, z. T. multipel. Dabei handelt es sich teils um gut differenzierte endokrine Tumoren, teils um gut differenzierte Karzinome. Histologisch fallen in etwa 60% der Fälle herdförmige oder ausgedehnte Klarzellen auf, wobei nur in einem kleinen Teil Glykogen nachweisbar ist. Zusätzlich zu den endokrinen Tumoren lassen sich oft auch multiple mikrozystische Adenome und benigne seröse Zysten im Pankreas nachweisen.

281 Kapitel 3 · Histomorphologie (Typing and Grading)

V-3

Synonyme, veraltete und obsolete Bezeichnungen für die in der WHO-Klassifikation angeführten Typen endokriner Pankreastumoren ⊡ Tab. V.3.11. Synonyme, veraltete und obsolete Bezeichnungen für die in der WHOKlassifikation angeführten Typen endokriner Pankreastumoren. Obsolete Bezeichnungen sind in Klammern gesetzt. Die Vorzugsbezeichnungen der IDC-O-3 sind durch Kursivschrift gekennzeichnet. WHO-Bezeichnung (mit ICD-O-Codenummer)

Synonyme

Insulinom mit benignem Verhalten (8151/0)

Insulinom o. n. A. Betazelladenom

Funktionell inaktiver gut differenzierter endokriner Tumor mit benignem Verhalten (8150/0)

Inselzelladenom Betazelladenom Inselzelltumor, benigner (Nesidioblastom)

Gastrinom (8153/1)

Gastrinom o. n. A. G-Zell-Tumor o. n. A. Gastrinzelltumor

Insulinom von fraglicher Dignität (8151/1)

–

VIPom (8155/1)

Vipom o. n. A.

Glukagonom (8152/1)

Glukagonom o. n. A. Alphazelltumor o. n. A.

Somatostatinom (8156/1)

Somatostatinom o. n. A. Somatostatinzelltumor o. n. A.

Funktionell inaktiver gut differenzierter endokriner Tumor von fraglicher Dignität (8150/1)

Inselzelltumor o. n. A.

Malignes Gastrinom (8153/3)

Maligner Gastrinzelltumor Maligner G-Zell-Tumor

Malignes Insulinom ( 8151/3)

Maligner Betazelltumor

Malignes Glukagonom (8152/3)

Maligner Alphazelltumor

Malignes VIPom (8155/3)

–

Malignes Somatostatinom (8156/3)

Maligner Somotostatinzelltumor

▼

282

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

1

⊡ Tab. V.3.11. Fortsetzung.

2

WHO-Bezeichnung (mit ICD-O-Codenummer)

Synonyme

Maligner serotoninproduzierender Tumor mit Karzinoidsyndrom (8241/3)

Enterochromaffinzellkarzinoid EC-Zell-Karzinoid Malignes Serotoninom (Malignes Argentaffinom) Karzinoidtumor, maligner (Karzinoidtumor, maligner argentaffiner)

Maligner ACTH-produzierender Tumor mit Cushing-Syndrom (8150/3)

ACTHom Malignes Kortikotropinom

Mikroadenom (8150/0)

Inselzelladenom Nesidioblastom

Funktionell inaktives gut differenziertes endokrines Karzinom (8150/3)

Inselzellkarzinom Inselzelladenokarzinom

Schlecht differenziertes endokrines Karzinom (kleinzelliges Karzinom) (8041/3)

Kleinzelliges neuroendokrines Karzinom

3

V

V-4 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Für Karzinome des exokrinen Pankreas – ausgenommen jene, die in aberrantem Pankreasgewebe entstehen – wird die anatomische Ausbreitung vor Therapie durch die TNM/pTNM-Klassifikation beschrieben. Dies gilt auch für gemischte duktal-endokrine und azinär-endokrine Karzinome (UICC 2003). Gegenüber der 5. Auflage (UICC 1997, 2001a) haben sich in der 6. Auflage (UICC 2002, 2003) Änderungen in der T/pT und N/pN-Klassifikation sowie der Stadiengruppierungen ergeben. Hauptziel dabei war, schon in der T-Klassifikation Patienten mit lokal nicht resektablen Tumoren zu identifizieren (jetzige Klassifikation T4). Auch die Stadiengruppierung sollte einen klaren Bezug zum therapeutischen Vorgehen aufzeigen: Stadium III lokal irresektabler Tumor ohne Fernmetastasen, Stadium IV (wie bei anderen Organen) Fernmetastasen (Greene 2003). Bei nichtepithelialen malignen Tumoren des exokrinen Pankreas und bei endokrinen Tumoren wird die anatomische Ausbreitung vor Therapie in 4 Kategorien beschrieben (Dudeck et al. 1999): ▬ in situ (nichtinvasiv, intraepithelial), ▬ lokalisiert: begrenzt auf das Ursprungsorgan, ▬ regionär: Metastasierung in regionäre Lymphknoten und/oder direkte kontinuierliche Ausbreitung auf die Nachbarschaft, ▬ Fernmetastasen (einschließlich Metastasen in nichtregionären Lymphknoten). In der japanischen Klassifikation von Pankreaskarzinomen (Japan Pancreas Society 2003) wird eine von der UICC abweichende TNM-Klassifikation und Stadieneinteilung verwendet (vgl.
Kap. V.6).

284

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

1

4.1

TNM/pTNM-Klassifikation für exokrine Pankreaskarzinome

2

T/pT-Klassifikation

3

V

(p)TX: Primärtumor kann nicht beurteilt werden (p)T0: Kein Anhalt für Primärtumor (p)Tis: Carcinoma in situ (p)T1: Tumor begrenzt auf Pankreas, ≤2 cm in größter Ausdehnung (p)T2: Tumor begrenzt auf Pankreas, >2 cm in größter Ausdehnung (p)T3: Tumor breitet sich jenseits des Pankreas aus, jedoch ohne Infiltration des Truncus coeliacus oder der A. mesenterica superior (p)T4: Tumor infiltriert Truncus coeliacus oder A. mesenterica superior

⊡ Tab. V.4.1. Konversionsliste zu (p)T3 und (p)T4. 5. Auflage

6. Auflage

(p)T3

(p)T3

(p)T4

▬ sofern Infiltration von Truncus coeliacus oder A. mesenterica superior: (p)T4, ▬ sonst: (p)T3.

Erfordernisse für pT ▬ Pathologische Untersuchung des Primärtumors ohne makroskopisch erkennbaren Tumor an den Resektionsrändern (mit oder ohne deren mikroskopischen Befall) oder ▬ bei Klassifikation nach 5. Auflage: mikroskopische Bestätigung der Infiltration von Magen, Milz, Kolon oder benachbarten großen Gefäßen (Definition siehe nachfolgend, pT4), ▬ bei Klassifikation nach 6. Auflage: mikroskopische Bestätigung der Infiltration von Truncus coeliacus oder A. mesenterica superior (pT4).

Erläuterungen Infiltration des Truncus coeliacus oder der A. mesenterica superior ((p)T4) wird in der englischen Originalfassung als Invasion der »coeliac axis« be-

285 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie

V-4

zeichnet. Die Diagnose kann klinisch präoperativ durch bildgebende Verfahren oder intraoperativ gestellt werden. Weitere Erläuterungen zur T/pT-Klassifikation finden sich im Anhang.

N/pN-Klassifikation (p)NX: Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden (p)N0: Keine regionären Lymphknotenmetastasen (p)N1: Regionäre Lymphknotenmetastasen

Anmerkung: Die in der 5. Auflage von TNM vorgesehene Unterteilung von (p)N1 nach der Zahl befallener Lymphknoten wurde in der 6. Auflage ohne Angabe von Gründen gestrichen. Achtung: Die Ramifikation in (p)N1a und (p)N1b nach den Vorschlägen der 5. Auflage der TNM-Klassifikation darf nicht mit der von Lüttges et al. (1998) vorgenommenen Unterteilung in pN1a und pN1b verwechselt werden! Die letztere beruht auf der Working Classification of Node Groups (vgl.
Kap. V.1.2) und bezeichnet mit der Kategorie pN1b Metastasierung in nichtregionäre Lymphknoten, die nach UICC als Fernmetastasierung pM1 klassifiziert wird.

Ramifikation von pN1 bei Pankreaskopfkarzinomen nach Lymphknotenklassifikation von Ishikawa et al. (1997) Nach pathologischen Untersuchungen von Ishikawa und Mitarbeitern (1997) sind beim Pankreaskopfkarzinom die hinteren und vorderen pankreatikoduodenalen Lymphknoten (einschließlich derer an Ober- und Unterseite des Pankreaskopfes) und die proximalen mesenterialen Lymphknoten (Lymphknotengruppen 1, 3, 5, 7, 8) die weitaus am häufigsten befallenen Lymphknoten. Metastasen in anderen Gruppen sind fast immer mit solchen in den genannten Gruppen zu finden. Entsprechend konnten Ishikawa und Mitarbeiter Unterschiede der Prognose in Abhängigkeit von der Lokalisation befallener Lymphknotengruppen aufzeigen (⊡ Tab. V.4.2).

286

1

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

⊡ Tab. V.4.2. Unterteilung von pN1 nach den Daten von Ishikawa et al. (1997). Überlebensraten

2 3

V

Patientengruppen

N

3 Jahre

5 Jahre

(b) Befall nur der vorderen und hinteren pankreatikoduodenalen LK einschließlich LK ober- und unterhalb des Kopfes

14

73%

53%

(c) Befall der proximalen mesenterialen LK

13

35%

15%

(d) Befall weiter entfernter LK

10

5%

5%

Die Gruppen (c) und (d) waren statistisch signifikant von (b) verschieden (p=0,05). Die Gruppe (b) verhielt sich prognostisch praktisch identisch mit den lymphknotennegativen Patienten (pN0, n=22, Überlebensraten nach 3 Jahren 78%, nach 5 Jahren 59%).

Erfordernisse für pN pN0: Regionäre Lymphadenektomie und histologische Untersuchung üblicherweise von 10 oder mehr regionären Lymphknoten (UICC 2002). Wenn nicht mindestens 10 regionäre Lymphknoten histologisch untersucht werden, ist der pN-Kategorie in Klammern die Zahl befallener und untersuchter regionärer Lymphknoten obligat zuzusetzen, um die Verlässlichkeit der Klassifikation anzuzeigen, z. B. pN0 (0/6) oder pN1 (1/4). Die Angabe der Zahl befallener und untersuchter regionärer Lymphknoten ist darüber hinaus allgemein auch bei 10 oder mehr histologisch untersuchten Lymphknoten zu empfehlen und erleichtert die Auswertungen im Rahmen der Qualitätssicherung. Beger (1995) fordert die histologische Untersuchung von mehr als 20 regionären Lymphknoten. Erläuterungen zur N/pN-Klassifikation finden sich im Anhang.

M/pM-Klassifikation (p)MX: Fernmetastasen können nicht beurteilt werden (p)M0: Keine Fernmetastasen (p)M1: Fernmetastasen Ramifikation von (p)M1 (UICC 2003): (p)M1a: Fernmetastasen nur in nichtregionären Lymphknoten (p)M1b: Fernmetastasen an anderen Lokalisationen ausgenommen Peritoneum und Pleura (p)M1c: Peritoneal- oder Pleurametastasen

287 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie

V-4

Erfordernisse für pM1 Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastasen. Erläuterungen zur M/pM-Klassifikation finden sich im Anhang.

Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation Die durch einen seitlichen Strich gekennzeichneten Kategorien sind optional. Primärtumor kann nicht beurteilt werden Kein Anhalt für Primärtumor Carcinoma in situ Tumor begrenzt auf Pankreas ≤2 cm Tumor begrenzt auf Pankreas >2 cm Tumor breitet sich jenseits des Pankreas aus Truncus coeliacus und A. mesenterica superior nicht infiltriert Truncus coeliacus oder A. mesenterica infiltriert Regionäre Regionäre Lymphknoten können nicht Lymphbeurteilt werden knoten Keine regionären Lymphknotenmetastasen Regionäre Lymphknotenmetastasen FernFernmetastasen können nicht beurteilt metaswerden tasen Keine Fernmetastasen Fernmetastasen Fernmetastasen nur in nichtregionären Lymphknoten Fernmetastasen an anderen Lokalisationen ausgenommen Peritoneum und Pleura Peritoneal- oder Pleurametastasen Primärtumor

TNM:

T _____ N _____ M _____ pT ____ pN ____ pM ____

TNM ● TX ● T0 ● Tis ● T1 ● T2

pTNM ● pTX ● pT0 ● pTis ● pT1 ● pT2

● T3

● pT3

● T4

● pT4

● NX

● pNX

● N0 ● N1 ● MX

● pN0 ● pN1 ● pMX

● M0 ● M1 ● M1a

● pM0 ● pM1 ● pM1a

● M1b

● pM1b

● M1c

● pM1c

288

1 2

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Klinische Stadiengruppierung ⊡ Tab. V.4.3. Klinische Stadiengruppierung M0

3

V

M1

N0

N1

Tis

Stadium 0

–

T1

Stadium IA

T2

Stadium IB

T3

Stadium IIA

T4

Stadium III

–

Stadium IIB Stadium IV Stadium III

▬ Wenn T0 oder TX: – sofern M1: Stadium IV, – sofern Tis: Stadium 0, – sonst: Stadium unbestimmt; ▬ wenn MX: – sofern Tis: Stadium 0, – sonst: Stadium unbestimmt; ▬ wenn NX: – sofern M1: Stadium IV, – sofern Tis: Stadium 0, – sonst: Stadium unbestimmt.

Definitive Stadiengruppierung Allgemeine Erläuterungen finden sich im Anhang. ⊡ Tab. V.4.4. Definitive Stadiengruppierung Gesamt-M0 pN0

pN1

pTis

Stadium 0

–

pT1

Stadium IA

pT2

Stadium IB

pT3

Stadium IIIA

pT4

Stadium III

Gesamt-M1

–

Stadium IIB Stadium IV Stadium III

289 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie

V-4

▬ Wenn pTX und TX oder pTX und T0 oder pT0: – sofern Gesamt-M1: Stadium IV, – sonst: Stadium unbestimmt; ▬ wenn Gesamt-MX: – sofern pTis: Stadium 0, – sonst: Stadium unbestimmt; ▬ wenn pNX: – sofern Gesamt-M1: Stadium IV, – sofern pTis: Stadium 0, – sonst: Stadium unbestimmt.

Änderungen der 6. Auflage von TNM gegenüber der 5. Auflage ⊡ Tab. V.4.5. Konversionsliste für die Stadiengruppierung von 5. zu 6. Auflage 5. Auflage (UICC 1997)

6. Auflage (UICC 2002)

Stadium 0

Stadium 0

Stadium I

Stadium IA oder IB

Stadium II

Stadium IIA

Stadium III

Stadium IIB

Stadium IVA

Stadium IIA, II B oder III

Stadium IVB

Stadium IV

C-Faktor Die klinische TNM-Klassifikation ist je nach angewendeten Untersuchungsmethoden unterschiedlich verlässlich. Dies kann durch Angabe des C-(Certainty-)Faktors dokumentiert werden. Die pTNM-Klassifikation entspricht stets C4, C5 kennzeichnet Autopsiebefunde. ▬ Primärtumor: – C1: klinische Untersuchung, Standardröntgenaufnahmen, Gastroduodenoskopie, – C2: perkutane Sonographie, endoluminale Sonographie, CT, ERCP, Angiographie, MRT, PET, Laparoskopie, laparoskopische Sonographie, Biopsie, Zytologie, – C3: chirurgische Exploration einschließlich Biopsie und Zytologie;

290

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

▬ regionäre Lymphknoten: – C1: entfällt, – C2: perkutane Sonographie, endoluminale Sonographie, laparoskopische Sonographie, CT, MRT, – C3: chirurgische Exploration einschließlich Biopsie und Zytologie; ▬ Fernmetastasen: – C1: klinische Untersuchung, Standardröntgenaufnahmen, – C2: perkutane Sonographie, endoluminale Sonographie, CT, MRT, nuklearmedizinische Untersuchungen, Laparoskopie, Biopsie, Zytologie, – C3: chirurgische Exploration mit Biopsie und Zytologie.

4.2

Spezielle Begriffe für frühe Stadien des duktalen Adenokarzinoms

Als »Frühkrebs« wurden in der Literatur seit Moossa u. Levin (1981) oft Karzinome bezeichnet, die nicht größer als 2 cm und auf das Pankreas beschränkt sind und keine Lymphknotenmetastasen aufweisen. Diese werden seit 2003 in der 6. Auflage von TNM als Stadium IA (T1N0M0 bzw. pT1pN0pM0) klassifiziert. Tsuchiya et al. 2001 verwenden die Bezeichnung Frühkrebs nur für »intraduktale Adenokarzinome« (entsprechend WHO intraduktale papillär-muzinöse Karzinome) ohne jede Invasion oder mit »minimaler« Stromainvasion (wobei letztere nicht klar definiert ist). Daneben wurde auch der Begriff »kleines Karzinom« für alle bis 2 cm großen Karzinome (T/pT1) verwendet, ohne hierbei die Begrenzung auf das Pankreas und die lymphogene Metastasierung zu berücksichtigen (Tsuchiya et al. 2001). Von Ishikawa und Mitarbeitern (1999) wurde die Bezeichnung »minute carcinoma« für Karzinome mit einem größten Durchmesser von 1 cm oder weniger vorgeschlagen. Beide Gruppen sind selten. Im Erlanger Krankengut aller resezierten duktalen Adenokarzinome (einschließlich Varianten) des Zeitraumes 1978−2001 (n = 311) fanden wir nur 50 (16%) kleine Karzinome und nur 10 (3,2%) Frühkrebse. Dabei zeigt sich eine Tendenz zur Zunahme kleiner Karzinome seit 1995: 1978−1994 waren es 11,4% (27/237), 1995−2001 31% (23/74).

291 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie

V-4

Aus klinischer Sicht ist von Bedeutung, dass auch das kleine duktale Adenokarzinom in etwa 60% Wachstum jenseits des Pankreas und in etwa gleicher Häufigkeit auch regionäre Lymphknotenmetastasen zeigt. Daten der Chirurgischen Universitätsklinik Erlangen 1978–2001, Patienten mit Tumorresektion, duktales Adenokarzinom einschließlich Varianten: ▬ kleines Pankreaskarzinom: 50 Patienten, davon: – Ausbreitung jenseits des Pankreas: 28 (56%) – regionäre Lymphknotenmetastasen: 31 (62%) ▬ Frühkrebs (auf Pankreas begrenzt, keine Lymphknotenmetastasen): 10 (20%) Ähnliche Zahlen werden auch aus Japan berichtet (Egawa et al. 2004).

V-5 Anatomische Ausbreitung nach Therapie/Residualtumor(R-)Klassifikation

Empfehlungen zur R-Klassifikation, insbesondere bezüglich Materialbehandlung und Durchführung der histologischen Untersuchung der Resektionsränder wurden 1995 von der Deutschen Krebsgesellschaft nach Abstimmung mit der Deutschen Gesellschaft für Pathologie publiziert (Deutsche Krebsgesellschaft 1995). Das Schwergewicht der Untersuchung liegt bei den retroperitonealen Resektionsgrenzen, an denen bei inkompletter Tumorentfernung am häufigsten ein verbleibender Tumor nachgewiesen wird (67/80=84% [Hermanek 1998], 27/37=73% [Willett et al. 1993], 42/49=86% [Wittekind 1993]). Besondere Aufmerksamkeit erfordert der Bereich der großen Gefäße (V. portae, Truncus coeliacus und A. mesenterica superior), wobei auch etwaiges gesondert übersandtes Gewebe von perivaskulären Gewebsdissektionen um große Gefäße zu untersuchen ist (Beger 1995). Weiter sollen – soweit je nach Operationsmethodik infrage kommend – die Resektionslinien am Ductus choledochus und im Pankreasparenchym (⊡ Abb. V.5.1), ggf. auch solche an mitentfernten tumorinfiltrierenden Nachbarstrukturen (insbesondere große Gefäße) und an mitentfernten Fernmetastasen untersucht werden. Grundsätzlich sind etwaige makroskopisch auf Tumor verdächtige Stellen an den Resektionsrändern (vom Chirurgen markiert oder bei Inspektion und Palpation durch den Pathologen auffallend) einzubetten. Im übrigen werden nach Lamellierung des Tumors senkrecht zur Längsachse des Pankreas jene Scheiben eingebettet, in denen der Tumor am nächsten an die retroperitoneale Resektionsfläche heranreicht. Weitere Erläuterungen zur R-Klassifikation finden sich im Anhang. In Japan wird seit 2003 die R-Klassifikation in gleicher Weise wie von der UICC verwendet. Bei der Begutachtung der Resektionspräparate wird sie durch eine Unterteilung je nach befallenen Resektionsrändern ergänzt (s.
Kap. V.6).

294

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

1 2 3

V

⊡ Abb. V.5.1. Untersuchung der Resektionsflächen bei Pankreaskarzinomen (aus Hermanek u. Wittekind 1994).

▼

V-6 Japanische Klassifikation maligner Pankreastumoren

In Japan wurden erstmals 1980 »General Rules for the Study of Pancreatic Cancer« in japanischer Sprache publiziert, die seither in Japan allgemein angewandt und mehrfach revidiert wurden. 1996 wurde erstmals eine englische Fassung als »Classification of Pancreatic Carcinoma« veröffentlicht (Japan Pancreas Society 1996). 2003 erschien die 2. englische Auflage, die der 5. japanischen Auflage entspricht (Japan Pancreas Society 2003). In diesem System werden Lokalisation, makroskopischer Typ, Histomorphologie, anatomische Ausbreitung vor Therapie (TNM, Stadium) und nach Therapie behandelt. Dabei weicht das japanische System z. T. von den in den
Kap. V.1 bis V.5 dargestellten internationalen Regeln (WHO, UICC) ab. Wenngleich in der 2. englischen Auflage diese Abweichungen im Vergleich zur ersten englischen Auflage reduziert wurden, sind die internationalen Regeln und die japanische Klassifikation nur in beschränktem Ausmaß direkt vergleichbar, was insbesondere für das TNM-System und die Stadiengruppierung gilt (Isaji et al. 2004, Matsuno et al. 2004). Die japanische Klassifikation wird von japanischen Autoren vielfach auch in Publikationen internationaler Zeitschriften verwendet. Zu deren Verständnis ist daher die Kenntnis der japanischen Klassifikation erforderlich. Der nachfolgenden Darstellung liegt die 2. englische Auflage zugrunde. Es wird versucht, sie – soweit möglich – mit der internationalen Klassifikation zu korrelieren.

Tumorlokalisation Die Unterteilung in die Unterbezirke Kopf (einschl. Processus uncinatus), Körper und Schwanz entspricht der UICC-Klassifikation. Bei Befall zweier Unterbezirke wird zunächst der hauptsächlich befallene angegeben, danach

296

1

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

aber der mitbeteiligte angeführt. Körper und Schwanz werden als »distales Pankreas« zusammengefasst.

2 3

Definitionen und Unterteilung der regionären Lymphknoten ⊡ Tab. V.6.1 zeigt die Unterteilung der regionären Lymphknoten und deren

V

Definitionen in Abhängigkeit von der Primärtumorlokalisation. In der japanischen Klassifikation gelten als regionär auch etliche Stationen, deren Befall nach der UICC-Klassifikation als Fernmetastasierung gilt. Dies ist in ⊡ Tab. V.6.1 zu ersehen, ebenso ist dort die Nummerierung der UICC für die einzelnen Stationen angegeben. Die Lymphknoten werden in der japanischen Klassifikation in 3 Lymphknotengruppen unterteilt, die für Kopf bzw. Körper und Schwanz unterschiedlich definiert sind. Befall der Lymphknotengruppe 3 entspricht Fernmetastasierung. Die Lymphknotengruppe 1 umfasst Lymphknoten, die bei sog. konventioneller Resektion mitentfernt werden.

Makroskopische Klassifikation In der japanischen Klassifikation findet sich eine sehr detaillierte makroskopische Klassifikation, wobei deren klinische Relevanz bislang niemals aufgezeigt wurde. Es wird zwischen folgenden makroskopischen Typen maligner Pankreastumoren unterschieden: ▬ maskierter Typ: kein makroskopischer Anhalt für einen Tumor, ▬ nodulärer Typ: Tumor mit guter Begrenzung, ▬ invasiver Typ: Tumor mit unscharfer Begrenzung und diffuser Infiltration in umgebendes Gewebe, ▬ zystischer Typ: Tumor mit unterschiedlich großen Zysten, bei kleinen Zysten wabenartiges bzw. schwammiges Aussehen (nicht berücksichtigt werden sekundäre zystische Umwandlungen durch zentrale Tumornekrosen und Retentions- oder Pseudozysten im angrenzenden Pankreasgewebe), ▬ duktektatischer Typ: Tumor, bei dem die Erweiterung des Pankreasganges gewöhnlich durch Schleimretention das dominierende Charakteristikum ist, ▬ Mischtyp: Mischung der genannten Typen, z. B. nodulärer und invasiver Typ, ▬ unklassifizierter Typ: Tumor, der nicht in eine der obigen Typen eingeordnet werden kann.

V-6

297 Kapitel 6 · Japanische Klassifikation

⊡ Tab. V.6.1. Nummern der Lymphknotengruppen der Japan Pancreas Society (2003) und Nummern der regionären Lymphknoten entsprechend der UICC-Klassifikation im Vergleich. M=Befall dieser Stationen gilt nach UICC als Fernmetastasierung. Japanische Klassifikation

UICC-Klassifikation

Nummer der Station

Definition

Tumoren des Kopfes

Tumoren von Körper und Schwanz

Tumoren des Kopfes

Tumoren von Körper und Schwanz

1

LK rechts an Kardia

3

–

M

M

2

LK links an Kardia

3

–

M

M

3

LK an kleiner Kurvatur des Magens

3

–

M

M

4

LK an großer Kurvatur des Magens

3

–

M

M

5

Suprapylorische LK

3

3

M

M

6

Infrapylorische LK

2

3

6

M

7

LK an A. gastrica sinistra

3

2

M

M

8

LK an A. hepatica communis

8a

Antero-superior

2

1

9

9

8b

Posterior

2

1

9

9

9

LK am Truncus coeliacus

3

2

12

M

10

LK am Milzhilus

3

1

M

10

11

LK an A. lienalis

11p

Proximal

3

1

M

10

11d

Distal

3

1

M

10

12

LK im Lig. hepatoduodenale

12a

Entlang der A. hepatica (propria)

2

3

teils 9, teils M1

teils 9, teils M1

12p

An der V. portae

2

3

teils 9, teils M1

teils 9, teils M1

12b

Entlang des Ductus choledochus

2

3

9

9

▼

298

1

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

⊡ Tab. V.6.1. Fortsetzung.

2 3

V

1

2

3

4

Japanische Klassifikation

UICC-Klassifikation

Tumoren des Kopfes

Tumoren von Körper und Schwanz

Tumoren des Kopfes

Tumoren von Körper und Schwanz

Nummer der Station

Definition

13

LK an Rückseite des Pankreaskopfes

13a

Obere

1

3

1, 8

1, 8

13b

Untere

1

3

3, 8

3, 8

14

LK an A. mesenterica superior2

14p

Proximal

2

2

7

7

14d

Distal

2

2

7

7

15

LK entlang A. colica media

3

2

M

M

16

LK um Aorta abdominalis

16a1

Um den Hiatus aorticus des Zwerchfells 3

–

–

M

M

16a2

Vom oberen Rand des Truncus coelicacus bis zum unteren Rand der V. renalis sinistra

3

3

M

M

16b1

Vom unteren Rand der V. renalis sinistra bis zum oberen Rand der A. mesenterica inferior

3

3

M

M

16b2

Vom oberen Rand der A. mesenterica inferior bis zur Aortenbifurkation3

–

–

M

M

17

LK an Vorderfläche des Pankreaskopfes 1, 5

17a

Obere

1

3

1, 5

17 b

Untere

1

3

3, 5

3, 5

18

LK entlang des unteren Randes von Kopf und Schwanz

3

1

3 oder M4

3, 11

Fernmetastasen, wenn am Leberhilus gelegen bzw. oberhalb der Vereinigung von Ductus hepaticus communis und Ductus cysticus zum Ductus choledochus. Die Grenze zwischen 14p und 14d liegt in der Mitte zwischen dem Abgang der A. mesenterica superior und dem Abgang der A. colica media. Für diese Stationen wird in der japanischen Klassifikation eine Zuordnung zu Lymphknotengruppen nicht angegeben. Fernmetastasen, sofern im Schwanzbereich gelegen.

299 Kapitel 6 · Japanische Klassifikation

V-6

Zusätzlich erfolgt eine Klassifikation der Tumorgröße nach dem größten Durchmesser des Tumors in 4 Klassen. Diese Klassifikation wird mit TSKlassifikation bezeichnet. Die Kategorien sind: ▬ TS1: größter Durchmesser ≤2,0 cm, ▬ TS2: größter Durchmesser >2,0 cm und ≤4,0 cm, ▬ TS3: größter Durchmesser >4,0 cm und ≤6,0 cm, ▬ TS4: größter Durchmesser >6,0 cm.

Klassifikation der Histomorphologie Die histologische Klassifikation der malignen Tumoren des exokrinen Pankreas entspricht der WHO-Klassifikation 1996 (Klöppel et al. 1996), jene der endokrinen Tumoren der WHO-Klassifikation 2000 (Solcia et al. 2000). Ein Grading erfolgt im japanischen System ausschließlich beim tubulären Adenokarzinom, wobei zwischen gut, mäßig und schlecht differenziert unterschieden wird. Die Zuordnung erfolgt im Gegensatz zur WHO-Klassifikation nicht nach dem ungünstigsten, sondern nach dem überwiegenden Anteil. Zusätzlich erfolgt grundsätzlich bei jedem histologischen Typ eine Unterteilung nach dem Stromaanteil und nach dem Infiltrationsmuster. Klassifikation nach dem Stromaanteil: ▬ szirrhöser Typ: Tumor mit reichlich Stroma, ▬ intermediärer Typ: Tumor weder als szirrhös noch als medullär einzuordnen, ▬ medullärer Typ: Tumor mit spärlich Stroma. Klassifikation nach dem Infiltrationsmuster (⊡ Abb. V.6.1): ▬ INF α (Infiltration Alpha): expandierendes Wachstum mit scharfer Grenze zum umgebenden Gewebe, ▬ INF β (Infiltration Beta): Zwischenstellung zwischen INFα und INFβ, ▬ INF γ (Infiltration Gamma): diffus infiltrierendes Wachstum mit unscharfer infiltrativer Grenze zum umgebenden Gewebe.

300

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

1 2 3

V

⊡ Abb. V.6.1. Klassifikation nach dem Infiltrationsmuster (aus Japan Pancreas Society 2003).

Anatomische Ausbreitung vor Therapie/japanische TNM-Klassifikation Die Klassifikation der anatomischen Ausbreitung vor Therapie erfolgt grundsätzlich nach dem TNM-System, wobei allerdings gewisse allgemeine Abweichungen und auch spezielle Unterschiede zum UICC-TNM-System bestehen. Allgemeine Abweichungen: ▬ cTNM: Klassifikation aufgrund klinischer Befunde bei präoperativer Diagnose, ▬ sTNM: Klassifikation aufgrund der Befunde bei der Operation, ▬ pTNM: Klassifikation aufgrund der pathohistologischen Untersuchung der Tumorresektate, ▬ fTNM oder TNM ohne zusätzliche Charakterisierung: definitive (finale) Klassifikation. Definition der T-Kategorien: ▬ Tis: nichtinvasiver Tumor (nichtinvasives muzinöses Zystadenokarzinom, nichtinvasives intraduktales papillär-muzinöses Karzinom, Carcinoma in situ), ▬ T1: Tumor begrenzt auf Pankreas, ≤2 cm im größten Durchmesser, ▬ T2: Tumor begrenzt auf Pankreas, >2 cm im größten Durchmesser, ▬ T3: Tumor mit Invasion des distalen Ductus choledochus, Duodenums und/oder peripankreatischen (retroperitonealen) Gewebes, ▬ T4: Tumor mit Invasion großer Gefäße (Portalvenensystem, arterielles System) oder extrapankreatischer Nervenplexus oder anderer angrenzender Organe.

301 Kapitel 6 · Japanische Klassifikation

V-6

Beschreibung der lokalen Ausbreitung: ▬ Invasion des distalen Ductus choledochus: – CH(-): fehlend, CH(+): vorhanden, CHX: nicht beurteilbar; ▬ Invasion des Duodenums: – DU(-): fehlend, DU(+): vorhanden, DUX: nicht beurteilbar; ▬ Serosa-Invasion: – S(-): fehlend, S(+): vorhanden, SX: nicht beurteilbar; ▬ Invasion retroperitonealen Gewebes: – RP(-): fehlend, RP(+): vorhanden, RPX: nicht beurteilbar; ▬ Invasion des Portalvenensystems (V. mesenterica superior, V. portae, V. lienalis): – PV(-): fehlend, PV(+): vorhanden, PVX: nicht beurteilbar; ▬ Invasion des arteriellen Systems (A. coeliaca, A. hepatica communis, A. mesenterica superior, A. lienalis): – A(-): fehlend, A(+): vorhanden, AX: nicht beurteilbar; ▬ Invasion extrapankreatischer Nervenplexus (Plexus am Pankreaskopf, an A. mesenterica superior, im Lig. hepatoduodenale, Plexus coeliacus, an A. hepatica communis, Plexus splenicus): – PL(-): fehlend, PL(+): vorhanden, PLX: nicht beurteilbar; ▬ Invasion anderer Organe (V. cava inferior, Niere, V. renalis, Nebenniere, Magen, Dickdarm, großes Netz, Mesokolon, Milz): – 00(-): fehlend, 00(+): vorhanden, 00X: nicht beurteilbar.

N-Klassifikation NX: Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0: Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1: Metastasen ausschließlich in Lymphknoten der Gruppe 1 N2: Metastasen in Lymphknoten der Gruppe 2 N3: Metastasen in Lymphknoten der Gruppe 3 – wird als M1 klassifiziert!

M-Klassifikation MX: Fernmetastasen können nicht beurteilt werden M0: Keine Fernmetastasen M1: Fernmetastasen (einschließlich N3)

302

1 2 3

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Die Beziehungen zwischen UICC- und japanischer Klassifikation der anatomischen Ausbreitung vor Therapie einschließlich Stadiengruppierung (⊡ Tab. V.6.2) und umgekehrt zeigen ⊡ Tab. V.6.3 und ⊡ Tab. V.6.4. Daraus wird ersichtlich, dass eine Konversion zwischen beiden Systemen von wenigen Ausnahmen abgesehen (UICC Stadien 0−IB, IV, japanische Stadien 0 und I) nicht möglich ist. ⊡ Tab. V.6.2. Stadiengruppierung.

V

M0

Tis

M1

N0

N1

N2

N3

Sonstige

Stadium 0

–

–

–

–

Stadium II

Stadium IVb

Stadium IVb

T1

Stadium I

T2

Stadium II

T3

Stadium III

T4

Stadium IVa

Stadium III Stadium IVb

Stadium III Stadium IVa Stadium IVb

⊡ Tab. V.6.3. Beziehungen zwischen UICC- und japanischer TNM-Klassifikation und Stadiengruppierung. UICC-Klassifikation T

Japanische Klassifikation 1

T

2

2

3

3, 4

4 N

M

0

4 N

0

1

1, 2, 3

0

0

1 Stadium

1

0 IA

1 Stadium

0 I

IB

II

IIA

III, IV a

IIB

II, III, IVa, IVb

III

IVa, IVb

IV

IVb

V-6

303 Kapitel 6 · Japanische Klassifikation

⊡ Tab. V.6.4. Beziehungen zwischen japanischer und UICC-TNM-Klassifikation und Stadiengruppierung. UICC-Klassifikation T

Japanische Klassifikation is

T

1

1

2

2

3

3

4 N

M

0

3, 4 N

0

1

1

2

1

3

M1

0

M

1 Stadium

is

0

0 1

Stadium

0

I

IA

II

IB, IIB

III

IIA, IIB

IVa

IIA, IIB, III

IVb

III, IV

Zusätzliche histologische Klassifikationen zur Tumorausbreitung vor Therapie a) Lymphgefäßinvasion: – ly0: keine Lymphgefäßinvasion, – ly1: geringe Lymphgefäßinvasion, – ly2: mäßige Lymphgefäßinvasion, – ly3: ausgeprägte Lymphgefäßinvasion; b) Veneninvasion: – v0: keine Veneninvasion, – v1: geringe Veneninvasion, – v2: mäßige Veneninvasion, – v3: ausgeprägte Veneninvasion;

304

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

c) Invasion intrapankreatischer Nerven: – ne0: keine Invasion intrapankreatischer Nerven, – ne1: geringe Invasion intrapankreatischer Nerven, – ne2: mäßige Invasion intrapankreatischer Nerven, – ne3: ausgeprägte Invasion intrapankreatischer Nerven; d) Ausbreitung im Pankreashauptgang (mpd=main pancreatic duct): erfasst wird hierbei neoplastisches oder atypisches Epithel im Pankreashauptgang jenseits des invasiven Tumors: – mpd(-): keine Zeichen einer Ausbreitung im Pankreashauptgang, – mpd(+): maligne Zellen breiten sich im Pankreashauptgang aus, – mpd(b) (borderline): im Pankreashauptgang Ausbreitung von Zellen mit Atypien, die aber nicht eindeutig als maligne zu klassifizieren sind. Anmerkung zu a) bis c): Leider fehlt in der japanischen Klassifikation (Japan Pancreas Society 2003) eine Definition der Kategorien gering, mäßig, ausgeprägt. Anmerkung zu d) Das Ausmaß der Ausbreitung maligner bzw. atypischer Zellen im Pankreashauptgang nach proximal und nach distal soll im Bericht angegeben werden.

Anatomische Ausbreitung nach Therapie Seit der 2. englischen Auflage wird die R-Klassifikation in gleicher Weise, wie sie von der UICC vorgesehen ist, auch in Japan angewandt. Zusätzlich werden die Befunde an den 3 Resektionsrändern gesondert beschrieben: 1. Resektionsrand am distalen Pankreas: PCM (pancreatic cut-end margin), 2. Resektionsrand am Ductus choledochus: BCM (bile duct cut-end margin), 3. peripankreatischer Resektionsrand: DPM (dissected peripancreatic tissue margin). Bei jedem Resektionsrand werden 3 Kategorien unterschieden: ▬ (-): keine Tumorinfiltration, ▬ (+): Tumorinfiltration vorhanden, ▬ X: Tumorinfiltration kann nicht beurteilt werden.

305 Kapitel 6 · Japanische Klassifikation

V-6

Japanische Klassifikation der Lymphknotendissektionen ▬ ▬ ▬ ▬

D0: keine oder inkomplette Dissektion der Lymphknotengruppe 1, D1: Dissektion nur der Lymphknotengruppe 1, D2: Dissektion der Lymphknotengruppen 1 und 2, D3: Dissektion der Lymphknotengruppen 1, 2 und 3.

Zur Definition der Lymphknotengruppen in Abhängigkeit von der Primärtumorlokalisation siehe ⊡ Tab. V.6.1.

V-7 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnose und Therapie

7.1

Diagnostik und Therapieplanung

Exokrine Pankreaskarzinome Zur Diagnostik des exokrinen Pankreaskarzinoms und zur Therapieplanung sieht die Leitline der Deutschen Krebsgesellschaft (2004) notwendige Untersuchungen vor, die nach klinischer Symptomatik und entsprechend der Tumorausbreitung durch zusätzliche Diagnostik zu ergänzen sind: Notwendige Untersuchungen: ▬ Anamnese und klinische Untersuchung, ▬ Sonographie des Abdomens, ▬ Spiral-Computertomographie des Abdomens oder MRT mit ultraschnellen Sequenzen (mit MRCP bei Veränderungen der Gallenwege oder des Pankreasgangs oder Angio-MRT bei gefäßnaher Tumorlage oder Gefäßveränderungen, z. B. Pfortaderthrombose), ▬ Röntgenthorax in 2 Ebenen. Im Einzelfall nützliche Untersuchungen: ▬ Tumormarker (CA19-9, CEA), ▬ ERCP bei unklarer Diagnose und zur Intervention bei Verschlussikterus, ▬ Gastroduodenoskopie bei Verdacht auf Infiltration des Magens oder Zwölffingerdarms, ▬ Endosonographie zur Beurteilung der lokalen Tumorausbreitung, ▬ MDP bei unklarer Passagestörung, ▬ Laparoskopie zur Klärung von Peritonealmetastasen und Lebermetastasen, ggf. Durchführung einer Peritoneallavage für zytologische Sicherung (falls eine Laparatomie nicht indiziert ist).

308

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Beim exokrinen Pankreaskarzinom sind die Tumormarker CA19-9 und CEA in den Frühstadien häufig nicht erhöht. Sie sind daher nicht zum Tumorausschluss geeignet, sondern dienen der späteren Verlaufskontrolle. Besteht eine Cholestase ist der CA19-9-Wert häufig unspezifisch mäßiggradig erhöht. Die Positronenemissionstomographie (FDG-PET) kann zusätzliche Informationen zum Staging liefern, ihre Aussagekraft zur Dignitätsbestimmung von Pankreastumoren ist noch nicht endgültig abzuschätzen (Schürmann et al. 2001, Zimny 2004). Bisher gibt es kein Diagnoseverfahren für Pankreaskarzinome, das sich zum Screening eignet. Genetische Erkrankungen mit erhöhtem Risiko für ein exokrines Pankreaskarzinom rechtfertigen jedoch den frühzeitigen Einsatz diagnostischer Maßnahmen (
Kap. V.3.6.) Um das Ausmaß der Tumorerkrankung präoperativ möglichst vollständig zu erfassen, ist die systematische Abklärung aller Symptome erforderlich und erfordert in speziellen Fällen auch den Einsatz weiterer diagnostischer Verfahren (z. B. Knochenszintigraphie, MRT des Gehirns). Die wirksamste Therapie des exokrinen Pankreaskarzinoms besteht in der kurativen Entfernung. Vorraussetzung für die Planung einer kurativen Resektion ist der Auschluss von: ▬ Pleura- oder Peritonealmetastasierung (M1c), ▬ Fernmetastasierung in andere Organe (M1b); Metastasenvorkommen in abnehmender Häufigkeit: Leber, Lunge, Nebennieren, Nieren, Knochen, Gehirn, Haut u. a., ▬ ausgedehnter Lymphknotenmetastasierung in nichtregionären Lymphknoten (M1a), insbesondere im Dünndarmmesenterium, paraaortal und paracaval, ▬ breitflächiger Tumorinfiltration von Truncus coeliacus oder A. mesenterica superior (T4) oder von V. mesenterica superior und Pfortader, meist verbunden mit einem Gefäßverschluss, ▬ breitflächigem Überschreiten der Organgrenzen durch den Tumor (T3) mit Infiltration in die Mesenterien oder ins retroperitoneale Gewebe. Eine umschriebene oder fragliche Infiltration von Nachbarorganen (Magen, Milz, Kolon) oder großen Venen (V. mesenterica superior, Pfortader) kann eine Erweiterung der Resektion erforderlich machen, um eine R0-Resektion zu erreichen und erfordert eine erweiterte Diagnostik (Gastroskopie, Koloskopie, ggf. Angio-MRT).

V-7

309 Kapitel 7 · Klinische Anwendung: Algorithmen

Klinischer Verdacht auf Pankreaskarzinom

Risikogruppe für Pankreaskarzinom

Lokaler Tumornachweis Bildgebende Diagnostik

Klinische Symptome Ja

Nein

Symptomabklärung ggf. therapeutische Maßnahmen z. B. ERCP mit Stenteinlage Operationsfähigkeit gegeben Ja

Ja

Nachweis von Fernmetastasen Bildgebende Diagnostik Nein

Ja

Lokale Resektabilität Bildgebende Diagnostik

Nein

Nein

Tumorresektion mit regionärer Lymphadenektomie

Histologische Sicherung Interventionelle Verfahren z. B. Laparaskopie

Histologische Sicherung

Neoadjuvante Therapie

Histologische Sicherung z. B. durch interventionelle Verfahren Allgemeinzustand des Patienten Gut

Residualtumor? R-Klassifikation R0

R1, 2

Adjuvante Adjuvante Therapie Therapie ChemoRadiotherapie chemoin Studien therapie

Symptomatik durch Primärtumor bedingt

Tumorreduktion? Nein

Schlecht

Ja Nein Primärtherapie Radiochemotherapie

Konservative Maßnahmen

Ja palliative Chirurgie Gastroenterestomie biliodigestive Anastomose oder andere symptomat. Maßnahmen z. B. Schmerztherapie

⊡ Abb. V.7.1. Algorithmus zur Diagnostik und Therapie des exokrinen Pankreaskarzinoms.

Die Eignung des Patienten für einen ausgedehnten operativen Eingriff muss hinsichtlich lokaler Risikofaktoren (Leberzirrhose, portale Hypertonie, Gerinnungsstörungen), allgemeiner Risikofaktoren (Narkosefähigkeit) und der postoperativen Compliance (z. B. postoperative Insulinpflichtigkeit) überprüft werden (Welzel et al. 2003). Eine Übersicht zur Strategie bei Diagnostik und Therapie exokriner Pankreaskarzinome gibt ⊡ Abb. V.7.1.

310

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Maligne endokrine Pankreastumoren Endokrine Pankreastumoren fallen durch ihre spezifische klinische Symptomatik auf, die abhängig von der Tumorart und deren Sekretionsprodukt unterschiedlich ausgeprägt sein kann (⊡ Tab. V.3.10). Sehr selten können Tumoren vorkommen, die unter der ICD-O-3 Codenummer 8150/1 unter dem Begriff Tumor mit anderen Syndromen (inappropriate syndrome tumor) zusammengefasst werden, wie Parathyrinome, Neurotensinome, multihormonal sezernierende Tumoren und möglicherweise PP-ome(Pancreatic-Polypeptidome). Nicht-funktionelle neuroendokrine Tumoren werden häufig als eine relativ große Raumforderung des Pankreas mit unspezifischen Oberbauchbeschwerden auffällig. Entsprechend der endokrinen Aktivität des Tumors ist eine spezifische endokrinologische Funktionsdiagnostik erforderlich. Zur Diagnosestellung ist der direkte Nachweis des vom Tumor produzierten Hormons, seiner Vorstufen oder Abbauprodukte oder seines Einflusses auf spezifische Stoffwechselvorgänge erforderlich, der durch spezifische Stimulations- oder Suppressionstests ergänzt werden kann (⊡ Tab. V.7.1). Endokrine Pankreastumoren können je nach ihrer Art singulär, multipel oder auch extrapankreatisch auftreten und neigen in unterschiedlicher Häufigkeit zu malignem Verhalten (⊡ Tab. V.3.9). Die Lokalisation des Primärtumors und möglicher Metastasen erfolgt im Dünnschicht-CT oder hochauflösenden MRT. Die Endosonographie kann zur Untersuchung von Duodenum, Pankreaskopf und -corpus eingesetzt werden. Abhängig von der Tumorart können spezifische Lokalisationsverfahren (Somatostatinrezeptor-Szintigraphie, Katheterstimulationstests) eingesetzt werden (Wiedenmann et al. 1998, Slooter et al. 2001, Deutsche Gesellschaft für Chirurgie 2002, Plöckinger u. Wiedenmann 2004). Im CT sichtbare endokrine Pankreastumoren erscheinen häufig hyperdens oder hypervasculär und zeigen in manchen Fällen Kalkeinlagerungen. Sie unterscheiden sich bereits dadurch von den meist hypodensen exokrinen Pankreaskarzinomen, in denen Kalkeinlagerungen nicht vorkommen. Bereits eine Tumorgröße von mehr als 2 cm deutet auf das Vorliegen eines malignen endokrinen Pankreastumors hin (⊡ Abb. V.3.2). Der Nachweis eines organüberschreitenden Wachstums, v. a. aber von Fernmetastasen ist beweisend. In diesen Fällen sollte auch die für exokrine Pankreaskarzinome angegebene Staging-Diagnostik durchgeführt werden. Zusätzlichen Informationsgehalt können nuklearmedizinische Untersuchungsverfahren (Somatostatin-

311 Kapitel 7 · Klinische Anwendung: Algorithmen

V-7

⊡ Tab. V.7.1. Funktionsdiagnostik von endokrin aktiven Pankreastumoren. Tumor

Hormonnachweis

Abbauprodukt

Funktionstest

Stoffwechselfunktion

Insulinom

▬ Insulin im Serum ▬ Proinsulin im Serum

C-Peptid

▬ Hungerversuch ▬ C-Peptidsuppressionstest ▬ Glukagontest ▬ L-Leucintest

Nüchternhypoglykämie

Gastrinom

Gastrin im Serum

▬ Sekretintest ▬ Ca-Infusionstest

pH-Metrie des Magensekrets

VIPom

VIP im Plasma

Glukagonom

Glukagon im Plasma

Somatostatinom

Somatostatin im Plasma

Serotoninproduzierender Tumor ACTH/ CRF-produzierender Tumor

ACTH im Serum

GRFom

▬ GRF im Plasma ▬ IGF1-Spiegel

PPom

Pancreatic Polypeptide im Serum

Gestörte Glukosetoleranz

Pentagastrintest

5-Hydroxiindolessigsäure im Urin

Pentagastrintest

▬ 17-Hydroxisteroide ▬ 17-Ketosteroide

▬ Metapyrontest ▬ Dexamethasontest

Diabetes mellitus

Hyperkortisolismus

Wachstumshormon erhöht

rezeptor-Szintigraphie, Positronenemissionstomographie) liefern, die auch mit anderen bildgebenden Verfahren (CT) direkt kombiniert werden können (Bares et al. 2003). Bei den meist langsam wachsenden malignen endokrinen Pankreastumoren ist eine kurative Resektion unter den gleichen Kriterien wie für exokrine Pankreaskarzinome anzustreben. Neben der Entfernung des Primärtumors

312

1

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Klinische Symptome eines endokrinen Pankreastumors

2 3

Endokrine Funktionsdiagnostik Aktiv

V

Inaktiv

Nachweis von Fernmetastasen

Ja

Resektabilität

Nein

Limitiert

Lokale Resektabilität

Nein

Ja

Ja

Lokales Resektionsverfahren

Nein Verfahren zur Metastasenreduktion z. B. 4 Therapie 4 Embolisierung 4 Nuklearmedizin

Tumorreduktion bei therapieresistenter Symptomatik

Malignitätsverdacht Nein

Neoadjuvanter Therapieversuch Symptomatische Therapie

Ja

Pankreasresektion + Lymphadenektomie

Primäre oder sekundäre Resektion der Fernmetastasen

Residualtumor? R0

R1, 2

Beobachtung

Additive Therapieverfahren

⊡ Abb. V.7.2. Algorithmus zur Diagnostik und Therapie endokriner Pankreastumoren.

ist auch die komplette Entfernung von Fernmetastasen sinnvoll. Daher ist die Diagnostik entsprechend zu erweitern, um die Resektabilität dieser Metastasen zu überprüfen. Bei Patienten in belastbarem Allgemeinzustand kann auch ein Tumordebulking sinnvoll sein, um die endokrine Symptomatik zu reduzieren und die Ausgangsbasis für eine additive medikamentöse Therapie zu verbessern (⊡ Abb. V.7.2).

313 Kapitel 7 · Klinische Anwendung: Algorithmen

V-7

Eine diffuse Fernmetastasierung z. B. in der Leber verbietet einen operativen Eingriff. In besonderen Fällen wurden Lebertransplantationen (Curtiss et al. 1995) oder eine multiviszerale Organentfernung mit nachfolgender Cluster-Transplantation durchgeführt, wobei nur in wenigen Fällen über ein 5-Jahresüberleben berichtet wird (Alessiani et al. 1995). Bei Patienten mit MEN1 gehören neuroendokrine Tumoren im Pankreas zu den häufigsten Veränderungen (vgl.
Kap. V.3.8). Dabei sind diese häufig klein und können trotz geringer Größe maligne sein. Es ist daher grundsätzlich bei allen MEN1-Patienten eine Suche nach Pankreastumoren angezeigt, wobei Tumormarker wie Chromogranin, PP (pankreatisches Polypeptid), α- und β-HCG bestimmt werden. Immer soll auch eine Duodenoskopie erfolgen, weil bei etwa der Hälfte dieser MEN1-Patienten mit Befall des Pankreas auch submuköse, z. T. maligne Karzinoide häufig auch multipel angetroffen werden (Wiedenmann et al. 1998).

7.2

Mikroskopische Diagnosesicherung

Bei geplanter Laparatomie zur Tumorresektion oder Palliativoperation ist eine histologische Diagnosesicherung präoperativ entbehrlich und sollte intraoperativ erfolgen. Diese kann vorzugsweise durch die Entnahme von metastasenverdächtigen Veränderungen z. B. an Leber, Peritoneum und Lymphknoten vorgenommen werden. Die Inzisionsbiopsie oder Nadelbiopsie aus dem Primärtumor besitzt nur beschränkte Aussagekraft, da sie einen malignen Tumor zwar bestätigen, aber nicht ausschließen kann. Zur Vermeidung einer intraabdominellen Zellverschleppung sollte eine Nadelbiopsie (TruCut-Stanzbiopsie oder Feinnadelaspirationsbiopsie) aus dem Pankreaskopf transduodenal erfolgen. Kann intraoperativ der histologische Nachweis eines malignen Tumors nicht erbracht werden, ist bei weiter bestehendem Tumorverdacht eine Resektion gerechtfertigt, wobei die nachfolgende Schnellschnittuntersuchung weitere Informationen geben kann. Wird bei inkurabler und symptomarmer Situation eine Laparatomie nicht vorgesehen, ist insbesondere vor Beginn einer Strahlen- oder Chemotherapie die Tumorerkrankung mikroskopisch zu sichern. Dies kann durch perkutane Punktion einer Metastase oder des Primärtumors, sonographisch oder CT-gesteuert, durch laparaskopische Biopsie, durch endosonographisch kontrollierte Punktionsbiopsie oder Zytologie (z. B. bei Aszites oder Pleuraerguss) erfolgen.

314

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

1

7.3

Präoperative Therapie

2

Eine präoperative neoadjuvante Chemo- und/oder Radiotherapie kann z. B. mit dem Ziel der Größenverkleinerung eines exokrinen Pankreaskarzinoms sinnvoll sein (Beger et al. 2003, Pingpank et al. 2001). Sie sollte ausschließlich im Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden (Sendler u. Siewert 2006). Mit auch gravierenden Langzeitnebenwirkungen muss gerechnet werden (Turrini et al. 2006). Bei malignen endokrinen Pankreastumoren sind derzeit präoperative Therapieverfahren als individuelle Therapieversuche anzusehen. Bei stark ausgeprägtem Verschlussikterus (>20mg% Bilirubinkonzentration im Serum) kann eine präoperative Galleableitung durch endoskopische Einlage einer Prothese in den Ductus choledochus oder die Anlage einer perkutanen transhepatischen Drainage (PTD) erfolgen (Deutsche Krebsgesellschaft 2004). Diese Maßnahme sollte nach den bildgebenden Verfahren (CT oder MRT) durchgeführt werden, um diese nicht zu beeinträchtigen. Ihr Einfluss auf die postoperative Letalität oder Morbidität ist in prospektiven Studien nicht zweifelsfrei erwiesen (Sewnath et al. 2002).

3

V

7.4

Therapie des exokrinen Pankreaskarzinoms (Büchler et al. 2004, Deutsche Krebsgesellschaft 2004, Friess et al. 2003a, Neoptolemos et al. 2003)

Generell ist postoperative Morbidität und Letalität bei Pankreasoperationen in hohem Maße von der Erfahrung des Operateurs und der Institution abhängig, was die Behandlung dieser Patienten in Zentren mit spezieller Erfahrung nahelegt (Deutsche Krebsgesellschaft 2004). Aktuell sollte nach Pankreasresektionen die Morbidität unter 30% und die postoperative Letalität unter 5% liegen (Gouma et al. 1999, Büchler et al. 2003b).

Kurative Resektion Ziel der operativen Therapie mit kurativer Intention ist die komplette Entfernung des Tumors im Gesunden. Bei exokrinen Pankreaskarzinomen ist im Pankreas ein makroskopischer Sicherheitsabstand von 2 cm anzustreben und die Tumorfreiheit der Resektionsfläche im Schnellschnitt zu überprü-

315 Kapitel 7 · Klinische Anwendung: Algorithmen

V-7

fen. Die Beurteilung einer R0-Resektion durch den Pathologen ist besonders retroperitoneal erschwert, sodass hier eine Markierung der Stellen am Operationspräparat erfolgen sollte, an denen die Tumorresektion nicht sicher radikal erscheint. Tumorgröße und Lokalisation bestimmen das Resektionsverfahren, wobei die partielle Duodenopankreatektomie das am häufigsten angewandte Resektionsverfahren darstellt. Eine totale (Duodeno-) Pankreatektomie sollte aufgrund der postoperativen Insulinpflichtigkeit des Patienten nur in ausgewählten Fällen durchgeführt werden. Bei familiärhereditärem Pankreaskarzinom allerdings ist wegen multifokaler Dysplasien bzw. pankreatischer intraepithelialer Neoplasien und der Möglichkeit bereits bestehender multifokaler subklinischer invasiver Karzinome eine totale Pankreatektomie indiziert (Brentnall et al. 1999, Fendrich u. Bartsch 2004, Rulyak u. Brentnall 2001). Bei exokrinen Pankreaskarzinomen erzielen Tumorresektionen mit lokalem Residualtumor im Vergleich zu Palliativoperationen keine sichere Prognoseverbesserung und sollten daher vermieden werden. Häufig kann jedoch erst nach Durchtrennung des Pankreas die Resektabilität eines Tumors hinter dem Organ erkannt werden. In Zentren mit entsprechender Erfahrung sind partielle oder kurzstreckige Gefäßresektionen gerechtfertigt, um eine R0-Situation zu erreichen. Die Eröffung des Tumors sollte vermieden werden. Tritt diese auf, sollte sie dokumentiert werden. Im Hinblick auf ihre prognostische Bedeutung ist eine intraoperative Tumoreröffnung noch nicht evaluiert. Beim exokrinen Pankreaskarzinom oder dem dringenden Verdacht auf das Vorliegen eines Karzinoms ist die gleichzeitige Entfernung des regionalen Lymphabflussgebiets erforderlich (Deutsche Krebsgesellschaft 2004). Die Resektionsverfahren am Pankreas in Kombination mit einer regionären Lymphadenektomie zur Entfernung eines exokrinen Pankreaskarzinoms in kurativer Intention fasst ⊡ Abb. V.7.3 zusammen. Die Lymphadenektomie erfolgt en bloc unter Mitnahme der pankreasnahen Lymphknoten: ▬ bei allen Tumorlokalisationen der Stationen 1–5 und 8, ▬ bei Tumoren des Pankreaskopfes zusätzlich der Station 6, ▬ bei Tumoren von Pankreascorpus und -schwanz erfolgt die Entfernung der Lymphknotenstationen 10 und 11 im Gefäß-und Hilusbereich der Milz und gleichzeitig die Splenektomie mit Entfernung der Milzgefäße.

316

1 2 3

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Vergrößerte oder auffällige Lymphknoten an anderen Lokalisationen sind aus diagnostischen Gründen zu entnehmen. Im Rahmen der partiellen Duodenopankreatektomie wird die Lymphknotendissektion häufig auf Lymphknotenstationen der Gruppe II der Working Classification of Node Groups ausgedehnt (7, 9, 12 nach UICC-Nomenklatur, Lüttges et al. 1999).

V

⊡ Abb. V.7.3. Resektionsverfahren am Pankreas in Kombination mit einer regionären Lymphadenektomie.

317 Kapitel 7 · Klinische Anwendung: Algorithmen

V-7

Die systematische Entfernung aller Lymphknoten der Gruppe II oder die Entfernung paraaortaler Lymphknoten der Gruppe III gehört zur erweiterten Lymphknotendissektion (⊡ Tab. V.1.2). Diese sollte nur innerhalb von Studien durchgeführt werden, da ihr Einfluss auf die perioperative Morbidität, Letalität sowie v. a. das Langzeitergebnis noch nicht ausreichend zu beurteilen ist. Die Rekonstruktionsmaßnahmen richten sich nach dem Umfang der Resektion. Bei der am häufigsten durchgeführten partiellen Duodenopankreatektomie sind das Vorgehen nach Kausch-Whipple mit distaler Magenresektion und die pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie (PPPD) hinsichtlich der Überlebensraten aufgrund zahlreicher retrospektiver Untersuchungen gleichwertig anzusehen. Das einfachere Rekonstruktionsverfahren und die besseren funktionellen Ergebnisse sprechen für das pyloruserhaltende Vorgehen, wenn der Primärtumor den Magen nicht infiltriert und nicht in direkter Nähe des pylorusnahen Duodenums liegt. ⊡ Abb. V.7.4. zeigt die 2 der gebräuchlichsten Rekonstruktionsverfahren nach partieller Duodenopankreatektomie.

⊡ Abb. V.7.4. Mögliche Rekonstruktionsverfahren nach partieller Duodenopankreatektomie. a Rekonstruktion nach Kausch-Whipple. b Pyloruserhaltende Rekonstruktion.

318

1 2

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Bei Pankreaslinksresektionen kommen verschiedene Verfahren zur Versorgung der Resektionsfläche zum Einsatz, um das Risiko einer Pankreasfistel zu vermindern (Friess et al. 2003a).

3 Adjuvante und additive Therapieverfahren

V

Der Wert einer intraoperativen Strahlentherapie ist noch nicht ausreichend beurteilbar, sodass diese nur im Rahmen von Studien erfolgen soll. Der Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie nach R0-Resektion erscheint sinnvoll und wird derzeit in Studien untersucht. Zu neueren Ergebnissen und ihrer Wertung siehe Choti (2004), Fleckenstein u. Rübe (2004), Henne-Bruns u. Staib (2004), Neoptolemos et al. (2004), Picozzi et al. (2003), Sendler u. Siewert (2006), Smeenk et al. (2005). Aufgrund der eingeschränkten Lebenserwartung ist bei der chemotherapieassoziierten Toxizität eine nachweisbare Überlebensverlängerung zu fordern (Neoptolemos et al. 2003). Auch die Kombination mit einer perkutanen Bestrahlung oder der Einsatz einer regionalen Chemotherapie sollte nur innerhalb von Studien erfolgen. Nach R1-Resektionen ist eine Radiochemotherapie bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand zu erwägen (Deutsche Krebsgesellschaft 2004). Additive Therapien sollten möglichst in Studien durchgeführt werden.

Palliative Maßnahmen Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand und mit geringer Symptomatik gilt für lokal fortgeschrittene Pankreaskarzinome die kombinierte Radiochemotherapie derzeit als wirksamste Therapiemaßnahme (Deutsche Krebsgesellschaft 2004). Stehen spezielle Krankheitssymptome im Vordergrund, richtet sich die Therapie nach der Beseitigung oder Minderung der dafür verantwortlichen Ursachen und muss in individueller Abstimmung mit dem Patienten und im Hinblick auf dessen beschränkte Lebenserwartung festgelegt werden. Erweist sich im Rahmen einer Laparotomie ein Pankreastumor als nicht resektabel, ist abhängig von der bestehenden Symptomatik die Anlage einer biliodigestiven Anastomose mit gleichzeitiger Cholezystektomie und die Anlage einer Gastroenterostomie zu erwägen. Bei symptomfreien Patienten sollten diese Verfahren jedoch nicht durchgeführt werden (⊡ Tab. V.7.2).

319 Kapitel 7 · Klinische Anwendung: Algorithmen

V-7

⊡ Tab. V.7.2. Palliative oder symptomatische Therapie bei inkurablen Pankreastumoren. Symptom

Ursache

Therapie

Ikterus

Verschluss des Ductus choledochus

▬ Bei Laparatomie: Biliodigestive Anastomose mit Cholezystektomie ▬ ohne Laparatomie: endoskopischer Stent

Lebermetastasen

Radionuklidtherapie1

Stenose von Magenausgang oder Duodenum

Gastroenterostomie

Peritonealmetastasen

Chemotherapie

Retroperitoneale Tumorinfiltration

Schmerztherapie, ggf. mit Radiotherapie

Passagestörung

Schmerzen

1

Bei neuroendokrinem Karzinom.

7.5

Therapie des malignen endokrinen Pankreastumors (Bechstein et al. 1999, Deutsche Gesellschaft für Chirurgie 2002, Plöckinger u. Wiedenmann 2004, Rothmund 2000, Slooter et al. 2001, Wiedenmann et al. 1998)

Operative Therapie Ein als benigne eingeschätzter endokriner Tumor kann durch Enukleation operativ behandelt werden. Zur Tumorlokalisation, Größenabschätzung und Resektionsplanung kann intraoperativ neben der Palpation des Pankreas die intraoperative Sonographie hilfreich sein. Bei malignitätsverdächtigen Tumoren im Pankreas oder Duodenum ist auch eine lokale Resektion mit ausreichendem Sicherheitsabstand und intraoperativer Schnellschnittdiagnostik möglich (Christein et al. 2003). Lokale Resektionsverfahren fasst ⊡ Abb. V.7.5 zusammen. Bei MEN1-Syndrom mit multiplen Gastrinomen kann eine subtotale Pankreasresektion mit kombinierter Gastrinomresektion im Duodenum erforderlich sein (Thompson 1997). Bei dringend malignitätsverdächtigen und malignen endokrinen Tumoren ist die Entfernung im Gesunden in Form einer Pan-

320

1 2 3

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

kreasresektion mit regionaler Lymphadenektomie indiziert. Hierbei gelten die für das exokrine Pankreaskarzinom angegebenen Kriterien zur kurativen Resektion. Bei bestehenden Fernmetastasen, meist in der Leber, ist deren Resektabilität zu überprüfen, um eine kurative Resektion zu erreichen. Auch ein mehrzeitiges operatives Vorgehen kann in Einzelfällen sinnvoll sein.

V

⊡ Abb. V.7.5. Lokale Resektionsverfahren bei potenziell benignen endokrinen Pankreastumoren.

321 Kapitel 7 · Klinische Anwendung: Algorithmen

V-7

Abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten und dessen endokriner Symptomatik kann auch ein Tumor-Debulking gerechtfertigt sein, wenn die Tumormasse wirkungsvoll reduziert wird (>80%) und dadurch ein besserer Ansatz für weitere additive Maßnahmen geschaffen werden kann (Röher u. Simon 2000). Eine diffuse Fernmetastasierung z. B. in der Leber verbietet meist das operative Vorgehen. Bezüglich einer Indikation zur Lebertransplantation bestehen unterschiedliche Meinungen.

Additive und palliative Therapieverfahren Bei belassenen Tumorresten und nicht resektablen Tumoren ist eine zusätzliche Therapie zu erwägen, die einerseits die Reduktion der Symptome des endokrin aktiven Tumors und andererseits eine antiproliferative Wirkung zum Ziel hat. Zur Behandlung einer lokalen Symptomatik von nicht resezierbaren Tumoren kann verfahren werden, wie in ⊡ Tab. V 7.3 angegeben. Nicht resektable Lebermetastasen können durch lokale Chemoperfusion, Embolisierung, Radionuklidtherapie oder lokal ablative Verfahren behandelt werden (Slooter et al. 2001).

⊡ Tab. V.7.3. Spezifische medikamentöse Therapie bei malignen endokrinen Pankreastumoren (mod. nach Rothmund 2000). Art

Endokrin wirksame Therapie

Antiproliferative Therapie

Insulinom

Diazoxid, Phenytoin, Octreotid, evtl. kombiniert mit Interferon-α

Streptozotocin, Doxirubizin, 5-Fluorouracil

Gastrinom

Protonenpumpenhemmer

Vipom

Octreotid, Lanreotid

Glukagonom

Octreotid

Kortikotropinom

Aminogluthetimid, Ketoconacol, Lanreotid

GRFom

Lanreotid

Nicht-funktionelle Tumoren

Dacarbacin, Streptozotocin, 5-Fluorouracil

Streptozotocin, Doxorubicin

V-8 Prognosefaktoren

Zwischen exokrinen und endokrinen malignen Tumoren des Pankreas bestehen beträchtliche prognostische Unterschiede, weshalb sie gesondert abgehandelt werden.

8.1

Exokrine Pankreaskarzinome

Vorbemerkungen Andrén-Sandberg u. Cedercrantz (1993) haben über die Analyse von 263 Publikationen über Behandlungsergebnisse beim exokrinen Pankreaskarzinom berichtet und nachdrücklich auf die großen Mängel hierbei hingewiesen. Auch Gudjonsson (1995, 2002), Nitecki et al. (1995) und Tsiotos et al. (1999) erörterten die großen Schwierigkeiten einer Analyse der Literatur. Dabei sind folgende Punkte speziell zu berücksichtigen. Vor allem in der älteren Literatur wurde das Pankreaskopfkarzinom vielfach nicht vom Ampullen- und distalen Choledochuskarzinom abgetrennt, was angesichts der unterschiedlichen Prognose dieser Entitäten heute allgemein zu fordern ist. Die Ergebnisse sind entscheidend davon abhängig, ob nur duktale Adenokarzinome einschließlich ihrer Varianten (etwa 90% aller exokrinen Karzinome) eingeschlossen sind oder auch andere meist günstiger verlaufende exokrine Karzinome, Borderline-, In-situ-Läsionen oder endokrine maligne Tumoren. Diesbezügliche Angaben fehlen z. T. in den Publikationen. Nitecki und Mitarbeiter (1995) forderten, dass bei Berichten über Therapieergebnisse bei Patienten mit duktalen Adenokarzinomen eine Überprüfung der pathohistologischen Befunde vorgenommen werden sollte, um sicherzustellen, dass tatsächlich ausschließlich duktale Adenokarzinome eingeschlossen wurden.

324

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

An der Mayo Clinic ergab eine pathologische Überprüfung der Diagnosen bei 186 konsekutiv in den Jahren 1981–1991 wegen duktaler Adenokarzinome resezierten Patienten, dass bei 12 Patienten andere Tumoren vorlagen (3 Inselzellkarzinome, 4 Ampullenkarzinome, 3 Zystadenokarzinome, 1 Cholangiokarzinom, 1 intraduktaler muzinöser Tumor), wobei diese 12 Patienten median 53 Monate, Patienten mit tatsächlichem duktalem Adenokarzinom aber nur 17,5 Monate überlebten (weitere ähnliche Daten und Literatur s. bei Carpelan-Holmström et al. 2005). Eine TNM-Klassifikation und Stadiengruppierung des exokrinen Pankreaskarzinoms wurde von der UICC erstmals 1987 (4. Auflage von TNM) publiziert, in der 5. Auflage von 1997 wie auch in der 6. Auflage von 2002 erfolgten jeweils wesentliche Änderungen. Die UICC-Klassifikation ist mit der in Japan gebräuchlichen Klassifikation der anatomischen Ausbreitung nicht direkt vergleichbar. Die jeweils angewandten Klassifikationen sind stets zu definieren. Zu beachten ist auch, dass bei Überlebensdaten in der Literatur die postoperativ verstorbenen Patienten z. T. mit einbezogen, z. T. ausgeschlossen sind. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass die Operationsletalität seit Anfang der 90er-Jahre an den meisten Zentren beträchtlich abgenommen hat. Schließlich ist bei allen Angaben über »5-Jahres-Überlebensraten« stets zu klären, ob es sich um mit der »actuarial method« (Kaplan-Meier) berechnete Raten oder um direkt berechnete Raten handelt (Carpelan-Holmström et al. 2005, Gudjonsson 2002, Smeenk et al. 2005). Bei Raten nach der actuarial method sollte stets die mediane Follow-up-Zeit angegeben werden, um die Verlässlichkeit der Schätzung beurteilen zu können. Die direkt berechneten 5-Jahres-Überlebensraten (Zahl der 5 Jahre überlebenden Patienten unter allen Patienten, die mindestens 5 Jahre beobachtet wurden) sind dann geringer als jene nach der actuarial method, wenn die Nachbeobachtungszeit relativ gering ist, z. B. bei Geer u. Brennan (1993): direkt berechnet: 10/520=19%, Kaplan-Meier (n=146, medianes Follow-up 28 Monate): 24%; bei Trede et al. (1990): direkt berechnet: 11/44=25%, nach Kaplan-Meier (n=76, medianes Follow-up nicht angegeben): 36%.

Eckpunkte zur Prognose bei exokrinen Pankreaskarzinomen Bei allen dargestellten Schwierigkeiten und sich daraus ergebenden Einschränkungen bei der Analyse publizierter Daten zu natürlichem Verlauf und

325 Kapitel 8 · Prognosefaktoren

V-8

Therapieergebnissen stehen doch mehrere wesentliche Eckpunkte bezüglich der Prognose von Patienten mit exokrinem Pankreaskarzinom fest. Etwa 85–90% aller exokrinen Pankreaskarzinome sind duktale Adenokarzinome einschließlich ihrer Varianten. Die seltenen anderen exokrinen Pankreaskarzinome (und die gut differenzierten endokrinen Pankreaskarzinome) zeigen meist eine günstigere Prognose. Duktale Adenokarzinome des Pankreas (einschließlich ihrer Varianten) gehören zu den Tumorentitäten mit der schlechtesten Prognose. Die meisten Patienten mit duktalem Adenokarzinom werden in nicht kurablen Stadien diagnostiziert (bis zu 50% der Patienten bereits bei Diagnose mit Fernmetastasen, bei bis zu 80% regionäre Lymphknoten- und/oder Fernmetastasen). Die komplette chirurgische Tumorresektion ist nach wie vor die einzige Therapiemodalität mit Aussicht auf Heilung und langes Überleben (wenngleich immer wieder Berichte über einzelne lange überlebende Patienten ohne Resektion publiziert werden, siehe Übersicht bei Gudjonsson 1995). Die Resektionsquoten in westlichen Ländern betrugen bis in die 80er-Jahre im Allgemeinen 10% (5–20%), heute 20–30%. In Japan liegen die Resektionsraten höher: 1981 bei 24%, 1995 bei 44,5% (Nakao u. Tokagi 1998). Die Prognose nach Resektion wird maßgeblich von der Residualtumorklassifikation beeinflusst (
Kap. V.5). Daher ist die Rate der R0-Resektionen unter allen Resektionen von Bedeutung. In der älteren Literatur werden Raten zwischen 36 und 66% berichtet (Roder et al. 2001), in der neueren Literatur finden sich Werte zwischen 80 und 85% (Baumel et al. 1994, Gebhardt et al. 2000, Geer und Brennan 1993, Henne-Bruns et al. 1998, Klempnauer et al. 1995, Nitecki et al. 1995). Die postoperative Letalität nach Resektion betrug in den 70er- und 80erJahren 10–30% und liegt seit den 90er-Jahren in den größeren Zentren unter 5% (Literatur bei Bramhall et al. 1995, Richter et al. 2003, Smeenk et al. 2005, Trede et al. 1998, Wagner et al. 2000, 2004, Yeo et al. 1997). Die postoperative Letalität hängt dabei auch wesentlich von der Häufigkeit, mit der in den Kliniken Pankreasresektionen vorgenommen werden (hospital volume), ab (Birkmeyer et al. 2002, van Heek et al. 2005). Für alle Patienten mit Diagnose eines duktalen Adenokarzinoms werden in der Literatur 5-Jahres-Überlebensraten von nur 1–3% angegeben (UICC 1995, UICC 2001b). Nach den Daten der National Cancer Database der USA (Sener et al. 1999) betrug die krebsbezogene 5-Jahres-Überlebensrate für

326

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

die 1985–1990 diagnostizierten Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas bei einem Mindest-Follow-up von 5 Jahren in Abhängigkeit vom Alter bei Diagnose zwischen 4,2% (80 Jahre und mehr) und 7,6% (50–59 Jahre). Die medianen Überlebenszeiten für diese Patientengruppe liegen zwischen 4 und 7 Monaten (Allema et al. 1995, UICC 1995). Die 5-Jahres-Überlebensraten nach Tumorresektion betrugen bis in die 80er-Jahre 10% und weniger und erreichen seit Beginn der 90er-Jahre zumindest in größeren Zentren 25–30% (Conlon et al. 1996, Johnson u. Fitzsimmons 2000, Niederhuber et al. 1995, Nitecki et al. 1995, Richter et al. 2003, Trede et al. 1998, UICC 1995). Demgegenüber finden sich ohne Resektion nur ganz ausnahmsweise Patienten, die länger als 5 Jahre überleben. Entsprechend liegen die medianen Überlebenszeiten nach Resektion zwischen 10 und 20 Monaten gegenüber 3–6 (–10) Monate ohne Resektion. In ⊡ Tab. V.8.1 sind Daten großer Register bezüglich Überleben von Patienten ohne und mit Tumorresektion zusammengestellt. ⊡ Tab. V.8.1. Registerdaten zum Überleben bei Patienten ohne und mit Resektion bei Pankreaskarzinom. Bramhall et al. (1995), West Midlands Cancer Registry, UK

Yamamoto u. Saitoh (1996), Pancreatic Cancer Registry, Japan

Sener et al. (1999), National Cancer Database, USA

Zeitraum

1977–1986

1981–1992

1985–1990

Einschlusskriterien

Exokrines Pankreaskarzinom

Pankreaskarzinom (einschließlich endokriner Karzinome)

Adenokarzinom des Pankreas

Überlebensberechnung

overall survival nach KaplanMeier

overall survival nach KaplanMeier

cancer-related survival nach Kaplan-Meier

Zahl der Patienten insgesamt

5 690

13 498

44 438

▼

V-8

327 Kapitel 8 · Prognosefaktoren

⊡ Tab. V.8.1. Fortsetzung. Bramhall et al. (1995), West Midlands Cancer Registry, UK

Yamamoto u. Saitoh (1996), Pancreatic Cancer Registry, Japan

Sener et al. (1999), National Cancer Database, USA

▬ ohne Resektion

4 545

8 895

f.A.1

▬ mit Resektion

145 (2,5%)

4 695 (34,1%)

f.A.

▬ ohne Resektion

~7%2

14,0%

37,5–51,5%3

▬ mit Resektion

30%

52,7%

68,3/69,6%4

1-Jahres-Überlebensrate

2-Jahres-Überlebensrate ▬ ohne Resektion

~2%

13,8–21,7%

▬ mit Resektion

16%

45,8/47,64

3-Jahres-Überlebensrate ▬ ohne Resektion

12,1%

6,5–13,1%

▬ mit Resektion

23,2%

34,9/39,7%4

5-Jahres-Überlebensrate

1 2

3

4

5

▬ ohne Resektion

<0,5%

10,1%

5,4–8,4%

▬ mit Resektion

10%

17,5% 5

24,3/32,8%4

Angaben über Zahl der Patienten mit und ohne Resektion liegen nicht vor. Schätzungen aufgrund der gesonderten Angaben für Patienten mit Bypass-Operation, Probelaparotomie oder ohne Operation. Angaben für alle Patienten ohne Resektion liegen nicht vor, vielmehr nur gesondert für Patienten mit Radiotherapie, Chemotherapie, Radiochemotherapie und ohne Behandlung. Eine zusammenfassende Schätzung ist nicht möglich, da die Häufigkeit der verschiedenen Therapiemodalitäten nicht angegeben ist. Die erste Angabe bezieht sich auf nur chirurgisch behandelte Patienten, die zweite auf Patienten mit Tumorresektion und adjuvanter Radiochemotherapie. Matsuno et al. 2004 berichteten aus der japanischen Pancreatic Cancer Registry bei Patienten mit invasivem Pankreaskarzinom nach Tumorresektion eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 13,4% und eine mediaken Überlebenszeit von 11,7 Monaten.

328

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Die Ergebnisse nach Tumorresektion schwanken je nach Institution und Operateur. Entsprechende Zahlen aus einer Rundfrage an spezialisierten Kliniken der USA zeigt ⊡ Tab. V.8.2. Der Zusammenhang zwischen dem Krankenhaus-«Volume« und dem Überleben wurde auch an Hand der US Medicare Patienten aufgezeigt (Birkmeyer et al. 1999, siehe hierzu auch Fong et al. 2005). ⊡ Tab. V.8.2. Ergebnisse der Resektion von histologisch gesicherten Adenokarzinomen des Pankreas bei 1 681 Operationen. Abhängigkeit der 1- und 5-Jahres-Überlebensraten von Operateur und Institution (Daten von Livingstone et al. 1991). Unterschiede nach Operateur 1-Jahres-Überlebensraten

5-Jahres-Überlebensraten

Zahl der Operateure <19%

2

20–39%

6

40–59%

4

60–79%

7

80–100%

5

0%

12

1–19%

11

20–39%

2

40–59%

1

0–19%

5

20–39%

5

40–59%

3

60–79%

5

80–100%

1

0%

7

<20%

14

20–39%

3

Unterschiede nach Institution 1-Jahres-Überlebensraten

5-Jahres-Überlebensraten

329 Kapitel 8 · Prognosefaktoren

V-8

Die Prognose hat sich durch die moderne Chirurgie seit den 90er-Jahren deutlich verbessert. Auch moderne Chemotherapie hat zu einer wesentlichen Verbesserung der palliativen Therapieergebnisse geführt. 5-Jahres-Überleben bedeutet beim duktalen Adenokarzinom nicht Heilung. Bei Patienten, die 5 Jahre überleben, wurden im weiteren Verlauf Rezidive lokoregionär oder Fernmetastasen in 30% (Geer u. Brennan 1993), 36% (Trede et al. 1990), 40% (Livingstone et al. 1991) bzw. nahezu 50% der Fälle (Conlon et al. 1996) berichtet.

Prognosefaktoren bei Patienten ohne Tumorresektion Infolge der überaus schlechten Prognose aller Patienten ohne Tumorresektion spielen Prognosefaktoren keine wesentliche Rolle. In einer multivariaten Studie aus Norwegen (Bakkevold u. Kambestad 1993) erwies sich für diese Patienten lediglich ein bei Diagnose vorhandener Ikterus als unabhängiger ungünstiger Faktor. Innerhalb der Patienten, bei denen eine Bypass-Operation oder nur eine Probelaparotomie vorgenommen wurde, waren Invasion der V. mesenterica superior, regionäre Lymphknotenmetastasen und Gewichtsverlust unabhängige ungünstige Faktoren, während das chirurgische Vorgehen selbst (Bypass oder nur Probelaparotomie) keinen Einfluss hatten. Dies steht in Übereinstimmung mit neueren Registerdaten aus Japan (Yamamoto u. Saitoh 1996), in denen sich für Patienten aus den Jahren 1981– 1992 nach Bypass (n=3 862), Probelaparotomie (n=736) und ohne Operation (n=2 444) mit 1-Jahres-Überlebensraten von 14,0%, 12,1% und 10,1% nur geringe Unterschiede zeigten. In älteren Registerdaten aus Großbritannien (Bramhall et al. 1995) waren bei Patienten der Jahre 1977–1986 die Überlebensraten nach Bypass-Operation allerdings beträchtlich höher als bei Probelaparotomie und ohne Operation: 1-Jahres-Überlebensraten von 14,9% versus 4,1% und 2,0%, 2-Jahres-Überlebensraten von 4,5% versus 1,0% und 0,7%. Nach einer retrospektiven Studie des US Department of Veteran Affairs (Neuberger et al. 1993) ergab sich bei durch Bypass behandelten Patienten ein Unterschied je nach Bypass-Typ: bei biliärem oder kombiniert biliär-gastrischem Bypass war die mediane Überlebenszeit mit 8,6 bzw. 9,3 Monaten signifikant größer als bei allein gastrischem Bypass mit 6,9 Monaten. In einer neuen retrospektiven Untersuchung eines großen schottischen Zentrums über 325 Patienten mit nicht reseziertem Adenokarzinom des Pankreas (Engelken et al. 2003) zeigte sich bei Bypass-Chirurgie (n=85) und

330

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Stent-Anlage (n=149) ein signifikant längeres medianes Überleben (7,5 bzw. 6,7 Monate) als bei Probelaparotomie (n=39) oder ausschließlich supportiver Behandlung (n=52; 4,7 bzw. 2,1 Monate). Bei Patienten mit endoskopischem Stent (n=81) war die mediane Überlebenszeit mit 7,6 Monaten signifikant länger als bei perkutanem transhepatischem Stent (n=68) mit 4,7 Monaten. In diesem Krankengut waren Leukozytose (≥11 000 Leukozyten/μl), erhöhte Gamma-Glutamyl-Transferase (>165 U/l) sowie erhöhtes C-reaktives Protein (≥5 mg/dl) ungünstige Prognosefaktoren.

Prognosefaktoren bei Patienten mit Tumorresektion Nach Resektion ist die R-Klassifikation der wichtigste Prognosefaktor (UICC 2001b, ⊡ Tab. V.8.3).

⊡ Tab. V.8.3. Prognostische Bedeutung der R-Klassifikation nach Tumorresektion. Autor

Überlebensrate

R0

R1, 2

1 Jahr

62%

35%

2 Jahre

38%

7%

3 Jahre

29%

2%

5 Jahre

27%

0%

Hermanek et al. 1994 (duktale Adenokarzinome, 1978–1993)

2 Jahre

31% (N=139)

9% (N=79)

5 Jahre

11%

0%

Nitecki et al. 1995 (duktale Adenokarzinome, 1981–1991)

5 Jahre

12% (N=69)

0% (N=28)

Willett et al. 1993 (duktale Adenokarzinome, 1970–1991)

5 Jahre

22% (N=35)

0% (N=37)

Yeo et al. 1995 (Adenokarzinome, 1970–1991)

5 Jahre

26% (N=143)

8% (N=58)

Trede et al. 1998 (duktale Adenokarzinome, 1972–1997)

5 Jahre

27% (N=153)

0% (N=98)

Wagner et al. 2004 (Adenokarzinome, 11/1993–09/2001)

5 Jahre

24,2% (N=160)

4,3% (N=51)

Karzinome jeder Lokalisation Hanyu et al. 1992 (keine näheren Angaben)

Nur Karzinome des Kopfes

331 Kapitel 8 · Prognosefaktoren

V-8

Während innerhalb der R1, 2-Patienten weitere prognostische Faktoren angesichts der überaus ungünstigen Prognose nicht relevant sind, ist die Prognose innerhalb der R0-Patienten recht unterschiedlich und wird von einer Reihe unabhängiger Prognosefaktoren beeinflusst. Diese sind in ⊡ Tab. V.8.4 aufgelistet.

⊡ Tab. V.8.4. Unabhängige Prognosefaktoren bei Patienten mit R0-Resektion exokriner Pankreaskarzinome (nach Ihse et al. 2000, Meyer et al. 2000, Solcia et al. 1997, UICC 1995, 2001b, Yeo u. Cameron 1998). Soweit keine Literatur angeführt, siehe bei Ihse et al. 2000, Solcia et al. 1997, UICC 1995, 2001b. Tumorassoziiert

Patientenassoziiert

Therapieassoziiert

Gesichert

▬ Histomorphologie: histologischer Typ, Differenzierungsgrad ▬ Anatomische Ausbreitung vor Therapie (TNM/pTNM)

–

Operation an erfahrenem Zentrum/Chirurgische Methodik (Birkmeyer et al. 1999, 2001)

Wahrscheinlich

▬ Isolierte Tumorzellen in Peritonealhöhle ▬ Lymphgefäßinvasion (Gebhardt et al. 2001) ▬ Perineuralinvasion ▬ Dysplasie in tumorfreiem Gangsystem ▬ morphometrische Befunde: Kerngröße, Kernfläche, Kernumfang

Performance Status

Adjuvante Therapie

Neu und viel versprechend

▬ Isolierte Tumorzellen in regionären Lymphknoten, Leber/Knochenmark (Conzelmann et al. 2005, Izbicki u. Hosch 2000, Horstmann et al. 2003, Milsmann et al. 2005, Vlems et al. 2002) ▬ Intratumorale Mikrogefäßdichte (Angiogenese, Fujioka et al. 2001) ▬ Grad der FDG-Aufnahme bei FDG-PET (Nakata et al. 1997) ▬ biologische und molekulare Faktoren

α-1Antitrypsin im Serum

▬ Neoadjuvante Therapie (Greil 2002) ▬ Antiangiogenese (Büchler et al. 2003a) ▬ Vakzinetherapie

332

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Histologischer Typ. Die Varianten des duktalen Adenokarzinoms verhalten sich wie das typische duktale Adenokarzinom, nur das Siegelringzellkarzinom ist im Allgemeinen noch ungünstiger. Auch das Azinuszellkarzinom und seine Varianten ähneln dem duktalen Adenokarzinom. Ausdrücklich sei darauf hingewiesen, dass gemischte duktal-endokrine und azinär-endokrine Karzinome prognostisch den reinen duktalen Adenokarzinomen bzw. Azinuszellkarzinomen gleichen. Eine günstigere Prognose zeigen das solid-pseudopapilläre Karzinom, das intraduktale papillär-muzinöse Karzinom, das muzinöse Zystadenokarzinom und das Pankreatoblastom der Kindheit. Histologischer Differenzierungsgrad. Unterschiedliche diesbezügliche Literaturangaben erklären sich aus den Schwierigkeiten einer uniformen Beurteilung des Differenzierungsgrades. Bei standardisierter, insbesondere semiquantitativer Methodik und größeren Patientenzahlen ergeben sich jedoch klare Beziehungen zwischen dem histologischen Differenzierungsgrad und der Prognose (Geer u. Brennan 1993, Klempnauer et al. 1995, Lüttges et al. 2000, Meyer et al. 2000, Matsuno et al. 2004, Mosca et al. 1997, Sener et al. 1999). Anatomische Ausbreitung vor Therapie (TNM/pTNM). Die Stadiengruppierung der UICC fasst 3 prognostisch unabhängige Faktoren, nämlich lokale Ausbreitung (Tumorgröße und Invasion jenseits des Pankreas), regionalen Lymphknotenstatus und Fernmetastasierung, zusammen. Schwierigkeiten ergeben sich dadurch, dass die erstmals 1987 eingeführte Stadiengruppierung 1997 und 2002 geändert wurde (Merkel et al. 2004). ⊡ Tab. V.8.5 zeigt anhand des Erlanger Krankengutes die Unterschiede in der Häufigkeit der Stadien und ihrer Prognose je nach Auflage.

Zahl und Lokalisation befallener regionärer Lymphknoten. Mit zunehmender Zahl befallener regionärer Lymphknoten verschlechtert sich die Prognose (Hermanek et al. 1994, Hermanek 2000, Ishikawa et al. 1997, Yeo et al. 1998). Die unterschiedliche Prognose ja nach Lokalisation befallener Lymphknoten wurde in Japan früh erkannt und fand Eingang in die dort übliche Klassifikation der lymphogenen Metastasierung (vgl.
Kap. V.6, Ishikawa et al. 1997, Tsuchiya et al. 1985, Yamamoto u. Saitoh 1996, UICC 1995). Tumorlokalisation. Tumoren von Kopf und Schwanz werden im Allgemeinen in späteren Stadien diagnostiziert und haben daher eine ungünstigere

V-8

333 Kapitel 8 · Prognosefaktoren

Prognose (Niederhuber et al. 1995). Die Lokalisation hat jedoch keinen unabhängigen Einfluss auf die Prognose.

Duktale Adenokarzinome mit günstiger Prognose. Das sog. kleine Pankreaskarzinom (Tumor ≤2 cm) und v. a. das sog. Frühkarzinom (Tumor ≤2 cm, begrenzt auf das Pankreas, keine regionären Lymphknotenmetastasen; seit 6. Auflage von TNM Stadium IA) sind jene duktalen Adenokarzinome, die sich nach Resektion von allen anderen durch eine günstige Prognose auszeichnen: Für das kleine Karzinom sind 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 20 und 25%, für das Frühkarzinom zwischen 30 und 40% (Nitecki et al. 1995, UICC 1995, Tsunoda et al. 1998, Yeo u. Cameron 1998), neuerdings sogar 58% (Egawa et al. 2004) berichtet (1978–1994: 14% bzw. 38%, unpublizierte Daten der Chirurgischen Universitätsklinik Erlangen). Noch günstigere

⊡ Tab. V.8.5. 5-Jahres-Gesamt-Überlebensraten für das duktale Adenokarzinom in Abhängigkeit vom Stadium, Unterschiede je nach Auflage von TNM. Patienten der Chirurgischen Universitätsklinik Erlangen mit R0-Resektion eines duktalen Adenokarzinoms (einschließlich Varianten), in den Jahren 1978–1997, 95% Vertrauensbereich (nach Merkel et al. 2004). 4. Auflage 1987

5. Auflage 1997

6. Auflage 2002

I

I

IA

40 (±43)% (n=5)

IB

43 (±37)% (n=7)

IIA

25 (±14)% (n=37)

IIB

4 (±4)% (n=95)

II

28 (±13)% (n=43)

40 (±43)% (n=6)

II

42 (±28)% (n=12)

23 (±15)% (n=31)

III

4 (±4)% (n=95)

III

5 (±5)% (n=79)

III

– (n=0)

IV

0% (n=35)

IVA

10 (±13)% (n=22)

IV

0% (n=35)

IVB

0% (n=35)

334

1

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

5 Jahres-Überlebensraten (57%) werden von Ishikawa et al. 1999 für Patienten mit »minute carcinoma« (≤ 1 cm Tumordurchmesser) berichtet.

2 3

V

Multifaktorielles Prognosemodell Für die Schätzung der individuellen Prognose nach Resektion eines duktalen Adenokarzinoms wurde von Brennan et al. (2004) ein multifaktorielles Prognosemodell in Form eines Nomogramms zur Voraussage der krebsbezogenen 1-, 2- und 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit entwickelt. Dabei werden folgende Faktoren (geordnet nach der Gewichtung im Modell) berücksichtigt: ▬ maximaler Tumordurchmesser (cm), ▬ Zahl befallener regionärer Lymphknoten, ▬ Splenektomie (ja oder nein), ▬ histologischer Differenzierungsgrad (G1, 2, 3), ▬ Tumorlokalisation (Kopf oder sonstige), ▬ histologischer Befund an retroperitonealer Resektionsfläche (positiv oder negativ), ▬ T-Kategorie (T1–4), ▬ Rückenschmerzen (ja oder nein), ▬ Portalvenenresektion (ja oder nein), ▬ Geschlecht, ▬ histologischer Befund am Pankreasresektionsrand (positiv oder negativ), ▬ Gewichtsverlust (ja oder nein), ▬ Alter (Jahre), ▬ Zahl tumorfreier regionärer Lymphknoten. Durch dieses Prognosemodell kann die Prognose wesentlich präziser beurteilt werden, insbesondere zeigte sich die prognostische Inhomogenität der derzeitigen UICC-Stadien, besonders der Stadien II und III.

Biologische und molekulare Prognosefaktoren Während sich in den letzten Jahren immer deutlicher die molekularbiologischen Mechanismen der Pankreaskarzinomentwicklung und -progression abzeichnen (Literatur bei Cowgill u. Muscarella 2003, Durie et al. 2002, Friess et al. 1997, 1999, Ghadimi et al. 1999, Hahn u. Schmiegel 1998, Hamilton u.

335 Kapitel 8 · Prognosefaktoren

V-8

Aaltonen 2000, Hruban et al. 2001b, Schmid 2002, Sirivatanauksorn et al. 1998, Smeerk et al. 2005), sind unsere Kenntnisse über die prognostische Bedeutung molekularpathologischer und anderer tumorbiologischer Faktoren noch sehr beschränkt. Die folgende Aufstellung zeigt die wichtigsten in Diskussion stehenden neuen und vielversprechenden Faktoren auf (Näheres und Literatur bei Friess et al. 1997, 1999, Gansauge et al. 1998, Gerdes et al. 2002b, Ghaneh et al. 1999, Hamilton u. Aaltonen 2000, Lawes et al. 2003, UICC 1995, 2001b): ▬ DNA-Ploidie, Anteil S- und G2-Phase, ▬ genetische Instabilität (Mikrosatelliteninstabilität), ▬ hohe Proliferationsrate (Ag-NORs, Ki-67), ▬ Tumorsupressorgen-Alterationen: – p53, – p16, – p86, – DPC4 (deleted in pancreatic cancer 4), – Bcl-2; ▬ Onkogenmutation: – K-ras; ▬ Überexpression von Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren: – c-erbB-2-Rezeptor, – c-erbB-3-Rezeptor, – VEGF (vascular endothelial growth factor); – EGF/EGFR (epidermal growth factor/receptor): – TGF-β (transforming growth factor beta); ▬ FDG-PET. Es muss dazu festgestellt werden, dass diese Faktoren alle derzeit in ihrer unabhängigen prognostischen Bedeutung nicht gesichert und für Therapiewahl und Analyse von Therapieergebnissen (noch?) nicht einsetzbar sind. Gleiches gilt für Mikroarray-Analysen (Friess et al. 2003b, Grützmann et al. 2003, 2004). Weitere Untersuchungen an großem Krankengut und mit standardisierter Methodik im Sinne prognostischer Phase-III- und -IV-Studien (Bollschweiler et al. 2003, Simon u. Altman 1994) sind erforderlich. In gleicher Weise ist der mögliche Wert molekularpathologischer Befunde für die Prädiktion des Ansprechens auf Chemo- und/oder Radiotherapie bislang ungeklärt.

336

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

1

8.2

Endokrine Pankreaskarzinome

2

Die sehr seltenen schlecht differenzierten endokrinen (kleinzelligen) Karzinome sind hochmaligne und verhalten sich im Wesentlichen wie schlecht differenzierte duktale Adenokarzinome. Demgegenüber ist die Prognose gut differenzierter endokriner Karzinome durchwegs günstiger als die der duktalen Adenokarzinome. Nach Resektion werden 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 40 und 75% berichtet (DeLellis et al. 2004, Matsuno et al. 2004, Rothmund u. Bartsch 2006, Sendler u. Siewert 2006, Yamamoto u. Saitoh 1996). Insbesondere werden trotz Fernmetastasierung nicht selten lange Überlebenszeiten (bis 10 Jahre) beobachtet.

3

V

V-9 Klinische Informationen für die histopathologische Untersuchung

Entsprechende Empfehlungen wurden von der Deutschen Krebsgesellschaft in Abstimmung mit der Deutschen Gesellschaft für Pathologie veröffentlicht (Deutsche Krebgesellschaft 1995). Sie stimmen weitgehend mit Empfehlungen des College of American Pathologists (Compton u. Henson 1997) überein. Bei allen Untersuchungen sind erforderlich Angaben zur Anamnese (Gelbsucht, Diabetes mellitus, Pankreatitis, vorangegangene chirurgische und endoskopische Eingriffe an Pankreas und Gallenwegen), zu Tumormarkern (CA 19-9, CEA u. a.) und zu klinischen Befunden bei bildgebendenVerfahren bzw. bei Laparotomie. Bei zytologischen Untersuchungen und Biopsien sind Entnahmeort(e) und Methode (Feinnadelbiopsie, Stanzbiopsie, Inzisionsbiopsie, Lymphknotenexzision etc.) anzugeben. Bei Tumorresektionen erforderliche weitere Angaben sind in ⊡ Abb. V.9.1 dargestellt. Auf die Wichtigkeit der Angaben über etwaige Markierungen (auf Befall verdächtige Stellen an den Resektionsflächen, mitresezierte Gefäßwandanteile) sei besonders hingewiesen.

338

1

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Patientenidentifikation

Operateur

2

......................................................................

........................................................

3

......................................................................

......................................................................

Angaben zur Anamnese Tumormarker

V

CA 19-9.....................

CEA.....................................

Sonstige ....................................................................................... Klinische Befunde............................................................................................................. ................................................................................................................................................ ................................................................................................................................................ Neoadjuvante Therapie

o Nein

o Ja

Schnitt durch Tumorgewebe

o Nein

o Ja

Makroskopischer Residualtumor

o Nein

o Ja

Wenn ja: Lokalisation des Residualtumors

o Lokoregionär

o Fernmetastasen

Klinische R-Klassifikation

Lokalisation der Fernmetastasen .................................................................... Mikroskopische Bestätigung des Residualtumors Tumorlokalisation

o Nein

o Ja

Bitte Tumorlokalisation und Resektionsgrenzen im Pankreas einzeichnen

⊡ Abb. V.9.1. Formblatt zur Information des Pathologen bei Resektion von Pankreaskarzinomen (modifiziert nach Deutsche Krebsgesellschaft 1995).

V-9

339 Kapitel 9 · Klinische Informationen

Angaben zur Operation

Bitte zutreffendes ankreuzen

Operation am Pankreas: Partielle Duodenopankreatektomie (Kausch-Whipple)

o

Pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie

o

Subtotale Duodenopankreatektomie ohne Pyloruserhaltung

o

Subotale Duodenopankreatektomie mit Pyloruserhaltung

o

Pankreaslinksresektion

o

Subtotale Pankreaslinksresektion

o

Totale Duodenopankreatektomie

o

Andere ................................................................................

o

Mitentfernung anderer Organe: o Milz

o Orale Magenanteile

o Nebenniere

o Kolon

o Andere ....................................................

Gefäßresektionen: o V. portae

o V. lienalis

o V. mesenterica superior

o A. mesenterica superior

o A. lienalis

o A. hepatica communis

Markierungen am Operationspräparat Wo?

Wie?

..............................................................

................................................................ ............

..............................................................

................................................................ ............

..............................................................

................................................................ ............

..............................................................

................................................................ ............

Gesondert übersandte perivaskuläre Gefäßdissektionen

Zutreffendes bitte ankreuzen

o V. mesenterica superior

o V. portae Hauptstamm ventral

o V. portae Hauptstamm dorsal

o V. portae Hilus

o A. mesenterica superior rechts

o A. mesenterica superior links

o A. hepatica communis

o Truncus coeliacus

⊡ Abb. V.9.1. Fortsetzung.

o A. lienalis

340

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Lymphknotenentfernung

Bitte dissezierte Gruppen ankreuzen

Erste Station/Regionär

Ja, en bloc mit Primärtumor

Ja, gesondert

1 Oberseite Pankreaskopf

o

o

2 Oberseite Pankreaskörper

o

o

3 Unterseite Pankreaskopf

o

o

4 Unterseite Pankreaskörper

o

o

5 Vordere pankreatikoduodenale LK

o

o

6 Pylorische LK

o

o

8 Hintere pankreatikoduodenale LK

o

o

10 Milzhilus

o

o

11 Pankreasschwanz

o

o

o

o

Regionär/zweite Station

7 Proximale mesenteriale zirkuläre LK

o

o

9 Ductus choledochus

o

o

12 Truncus coeliacus

o

o

An oberem Abschnitt der A. hepatica propria

o

o o

nur rechts

Nichtregionär

Leberhilus

o

Suprarenal-paraaortal

o

o

Infrarenal-paraaortal

o

o

Paraaortal unter A.mesent.inf.

o

o

An großer Kurvatur

o

o

An kleiner Kurvatur

o

o

⊡ Abb. V.9.1. Fortsetzung.

V-10 Histopathologische Untersuchung

In den letzten Jahren wurden mehrfach Empfehlungen und Vorschläge zur Bearbeitung von Biopsien und Operationspräparaten beim exokrinen Pankreaskarzinom publiziert (Albores-Saavedra et al. 1999, Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology 1998, Compton u. Henson 1997, Deutsche Krebsgesellschaft 1995, Hruban et al 1996, Lüttges et al. 1999, Solcia et al. 1997, Staley et al. 1996, Zamboni et al. 2000, Japan Pancreatic Society 2003). Die Publikation einer von der Deutschen Gesellschaft für Pathologie und vom Berufsverband Deutscher Pathologen unter Beratung mit der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie und der Deutschen Krebsgesellschaft herausgegebenen Empfehlung zur pathologischen Diagnostik des Pankreaskarzinoms ist in Vorbereitung. Dieser sollte in Deutschland allgemein gefolgt werden, um eine Vergleichbarkeit der Daten zu gewährleisten.

10.1

Biopsien

Bei präoperativen Biopsien sind die entscheidenden Fragen nach Malignität und Tumortyp zu beantworten. Intraoperative Biopsien betreffen auch nicht selten metastasenverdächtige Strukturen am Peritoneum, Lymphknoten und Resektionsränder.

10.2

Tumorresektate

Im Idealfall erfolgt die Übergabe des Präparates an den Pathologen in unversehrtem (uneröffnetem), frischem Zustand. Bei Postversand werden mitentfernter Magen, Duodenum oder Kolon vor Fixation eröffnet, die mit-

342

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

entfernte Milz eingeschnitten. Der Zuschnitt bezüglich R-Klassifikation ist in
Kap. V.5 beschrieben. Für Typing und Grading empfiehlt die Deutsche Krebsgesellschaft (1995) die Einbettung minimal je eines Blockes pro 2 cm größtem Durchmesser, besser je ein Block pro 1 cm Durchmesser. Nach den Empfehlungen des AFIP-Tumoratlas (Solcia et al. 1997) sollen bei Tumoren bis 2 cm größtem Durchmesser alle Lamellen mit Tumor eingebettet werden, bei größeren Tumoren minimal 6 Blöcke. Lüttges und Mitarbeiter (1999) empfehlen grundsätzlich die Einbettung von wenigstens 3–4 Blöcken des Tumors mit umgebendem Gewebe. Lymphknoten mit einer Dicke bis 5 mm werden komplett eingebettet, dickere werden der Länge nach geteilt und sind, um eine Zählung der untersuchten und befallenen Lymphknoten zu ermöglichen, getrennt einzubetten. Von den Blöcken mit Lymphknoten werden Schnitte aus 3 Ebenen angefertigt. Bezüglich der im pathologischen Gutachten in jedem Fall erforderlichen (minimalen) Aussagen und jener eines erweiterten Untersuchungsprogramms siehe folgendes Kapitel.

V-11 Dokumentation

11.1

Minimaldokumentation

Entsprechend der Tumorbasisdokumentation (Dudeck et al. 1999) sind zur Tumorklassifikation zu dokumentieren: ▬ Lokalisation des Primätumors, ▬ histologischer Tumortyp einschließlich Angaben über etwaige Bestätigung der Tumorhistologie durch andere Insitution(en), ▬ histopathologisches Grading, ▬ anatomische Tumorausbreitung: – klinischer TNM-Befund, – pathologischer TNM-Befund (pTNM), – definitives M (Gesamt-M), bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestellten M- und der pathologischen pM-Kategorie ist jeweils im Einzelfall unter Berücksichtigung der klinischen Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie für die Gesamtbeurteilung gilt und bei der Stadieneinteilung maßgeblich ist, – definitives UICC-Stadium; ▬ weitere Angaben zu regionären Lymphknotenmetastasen: – Zahl untersuchter regionärer Lymphknoten, – Zahl befallener regionärer Lymphknoten, – (fakultativ:) Lokalisation regionärer Lymphknotenmetastasen; ▬ weitere Angaben zu Fernmetastasen: – Lokalisation; ▬ anatomische Ausbreitung nach Therapie: – Residualtumor-(R-)Klassifikation, – Lokalisation des Residualtumors.

1

344

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

11.2

Dokumentation der histopathologischen Begutachtung/ Minimalprogramm

2 3

V

Die nachstehend aufgeführten erforderlichen Aussagen der histopathologischen Begutachtung enthalten alle Angaben für die Tumorbasisdokumentation sowie weitere Angaben, die für die Beurteilung der onkologischen Qualität der Chirurgie und für die Therapiewahl von Bedeutung sind (sog. Minimalprogramm, Deutsche Krebsgesellschaft 1995, 2004).

Biopsien aus Primärtumor Angaben sind erforderlich über: ▬ Biopsiemethode, ▬ Zahl der Partikel, ▬ Dignität der Veränderung: invasiv-maligne? in situ-Karzinom? BorderlineLäsion? ▬ histologischer Typ.

Tumorresektionen ⊡ Abb. V.11.1 zeigt die Zusammenfassung der histopathologischen Begutachtung im Minimalprogramm.

V-11

345 Kapitel 11 · Dokumentation

1. Tumorlokalisation C

Pankreaskopf C25.0, Pankreaskörper C25.1,

■■ . ■

Pankreasschwanz C25.2, mehrere Unterbezirke C25.8

2. Histologischer Typ (WHO/ICD-O)

■■■■ / ■

Exokrin Duktales Adenokarzinom (8500/3) Varianten: Muzinöses nichtzystisches Karzinom (8480/3) Siegelringzellkarzinom (8490/3) Adenosquamöses Karzinom (8560/3) Undifferenziertes (anaplastisches) Karzinom (8020/3) Undifferenziertes Karzinom mit osteoklastenähnlichen Riesenzellen (8035/3) Gemischt duktal-endokrines Karzinom (8154/3) Intraduktales papillär-muzinöses Karzinom, nicht invasiv (8453/2) invasiv (8453/3) Azinuszellkarzinom (8550/3) Andere ......................................................................................................................... Endokrin Gut differenziertes endokrines Karzinom, funktionell inaktiv (8150/3) Malignes Gastrinom (8153/3) Malignes Insulinom (8151/3) Schlecht differenziertes endokrines (kleinzelliges) Karzinom (8041/3) Andere ......................................................................................................................... 3. Histopathologisches Grading Bei duktalem Adenokarzinom:

■

o 1=G1 o 2=G2 o 3=G3

Bei anderen histologischen Typen exokriner Karzinome:

■

o 1=G1/Low grade o 2 = G2 / Intermediate grade o 3=G3/High grade o 4=G4 o G0 (Grading nicht vorgesehen) 4. Anatomische Ausbreitung vor Therapie Exokrine Karzinome pTNM-Klassifikation (y)/__/ pT/__/__/ (m)/__/ pN/__/__/ pM/__/__/

■■■■■■■■ (y) pT

Zahl untersuchter regionärer Lymphknoten /__/__/

m pN

pM

■■

⊡ Abb. V.11.1. Zusammenfassung der histologischen Begutachtung von Tumorresektaten, Minimalprogramm (modifiziert nach Deutsche Krebsgesellschaft 1995).

346

1

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

Zahl befallener regionärer Lymphknoten

■■

/__/__/

Lokalisation mikroskopisch bestätigter Fernmetastasen (Klartext): ................................

2

................................................................................................................................................................... Spülzytologie Peritonealhöhle

3

■

o 1=negativ M0 (cy-) o 2=positiv M1 (cy+) Fakultativ zusätzliche Angaben zu pN und pM zu pN0 und pM0

V

i

mol

■ ■ pM0 ■ ■ pN1 ■■ pM1 ■■

o 1=i- o 2=i+ o 3=mol- o 4=mol+ o E=Entfällt

pN0

(ungleich pN0 bzw. pM0) o X=Nicht untersucht zu pN1 und pM1 o 1=mi o E=Entfällt (ungleich pN1 bzw. pM1) Endokrine Karzinome Größter Durchmesser in mm

■■

N = Nein

J = Ja

Invasion jenseits Pankreas

o

o

Regionäre Lymphknotenmetastasen

o

o

Fernmetastasen

o

o

Multiziplität

o

o

■■ ■ ■ ■ ■

5. Nähere Angaben zur lokalen Tumorausbreitung Größter Tumordurchmesser in mm

■■

Invasion von Nachbarstrukturen

N=Nein

■■ J=Ja

Y=Nicht untersucht

Peripankreatisches Fettgewebe

o

o

o

Peritoneum

o

o

o

Ampulla Vateri

o

o

o

Duodenum

o

o

o

Choledochus

o

o

o

Magen

o

o

o o

Milz

o

o

Kolon

o

o

o

Andere: ………………………..

o

o

o

■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■

Invasion großer Gefäße V. portae

o

o

o

V. mesenterica superior

o

o

o

A. hepatica communis

o

o

o

A. mesenterica superior

o

o

o

Truncus coeliacus

o

o

o

o

o

o

Perineuralinvasion

⊡ Abb. V.11.1. Fortsetzung.

■ ■ ■ ■ ■ ■

V-11

347 Kapitel 11 · Dokumentation

6. Nähere Angaben zur lymphogenen Metastasierung Zahl tumor- Zahl Perinoduläres freier LK befallener LK Wachstum Erste Station N=Nein J=Ja frei LK direkt am Pankreas (1–5.8) Nur bei Kopftumor regionär: Pylorische LK (6) Nur bei Körper- und Schwanztumoren regionär: LK am Milzhilus (10) LK um Schwanz (11) Zweite Station Proximal mesenterial (7), am Ductus choledochus (9), am Truncus coeliacus (12) Nichtregionäre LK (Befall gilt als Fernmetastasierung)

■■

■■

o

■■

■■

o

■■ ■■

■■ ■■

■■

■■

Tu

Peri

o

■■■■■

o

■■■■■

■■■■■ ■■■■■

o

o

o

o

■■

o

o

■■■■■

■■

o

o

■■■■■

7.Daten zur R-Klassifikation

■

A) Befunde an Resektionslinien o F=Tumorfrei o T=Tumor o X=Nicht untersucht B) Falls verbindliche Angaben über die klinische R-Klassifikation vorliegen: Definitive R-Klassifikation o Kein Residualtumor (R0) o Nur mikroskopischer invasiver Residualtumor (R1) o Nur mikroskopischer nichtinvasiver Residualtumor (R1is) o Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch nicht bestätigt (R2a) o Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch bestätigt (R2b)

R

■■■

Lokalisation des Residualtumors

■

o L=Lokoregionär o F=Fernmetastasen o E=Entfällt (R0, X) 8. Minimale Entfernung des Tumors von Resektionsrändern in mm XX(X)=F.A. NN(N)=Nahe, ≤1 mm YY(Y)=Nicht anwendbar Makroskopisch Retroperitoneal Pankreas Choledochus Sonstige ............. ............................

■■■ ■■■ ■■■ ■■■ ■■■

Histologisch

■■ ■■ ■■ ■■ ■■

9. Örtliche Tumorzelldissemination: Schnitt durch Tumorgewebe o N=Nein

o J=Ja

⊡ Abb. V.11.1. Fortsetzung.

M

H

■■■■■ ■■■■■ ■■■■■ ■■■■■ ■■■■■

■

348

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

1

11.3

Erweiterte Dokumentation

2

Die in der Organspezifischen Tumordokumentation (Wagner u. Hermanek 1995), zusätzlich zur Minimaldokumentation abgefragten Items sowie sonstige wissenschaftlichen Daten sind im Folgenden aufgelistet, soweit sie die Tumorklassifikation und die Objektivierung des chirurgischen Vorgehens betreffen. ▬ Tumorlokalisation: – Befall des Processus uncinatus, – Lage zum Pankreashauptgang: ventral, dorsal, – bei Befall von 2 Unterbezirken: Welche Bezirke sind befallen? – Entfernung zur Papilla Vateri; ▬ makroskopischer Tumortyp: – nach westlicher Klassifikation: solid-knotig scharf/unscharf begrenzt, multizystisch-wabig, duktektatischer Typ (mit serösem oder muzinösem Inhalt), – nach japanischer Klassifikation: maskiert, nodulär, invasiv, zystisch, duktektatisch, extrapankreatisch-tumorbildend, multizentrisch, Mischtyp; ▬ Histomorphologie: – angewandte Spezialmethoden: Histochemie, Immunhistologie, Elektronenmikroskopie, – japanische Einteilung des duktalen Adenokarzinoms: tubulär, papillär, – Stromaentwicklung: szirrhös, medullär, intermediär, – Infiltrationsmuster am Tumorrand: japanische Einteilung in Infiltration α, β, γ, – japanisches Grading duktaler Adenokarzinome nach dem prädominierenden Grad, – Lymphgefäßinvasion: intrapankreatisch, peripankreatisch: L0, L1, – Invasion kleiner und mittlerer Venen, – morphometrische Befunde: Kerngröße, Kernfläche, Kernumfang (Median); ▬ histologischer Regressionsgrad nach neoadjuvanter Therapie: – nach Evans et al. (1992) oder nach Werner u. Höfler (2000), dabei stets Angabe der Anzahl untersuchter Blöcke von Primärtumor und von regionären Lymphknoten; ▬ anatomische Ausbreitung vor Therapie: – Tumorausdehnung in Millimeter dreidimensional, – nur histologisch nachweisbare multizentrische Tumorherde,

3

V

349 Kapitel 11 · Dokumentation

▬

▬

▬

▬

V-11

– Tumorbefall in gesondert übersandten perivaskulären Gewebsdissektionen (unterteilt nach Lokalisation), – Unterteilung des Befalls der unmittelbar peripankreatischen Lymphknoten nach Lymphknotenstationen, – bei Invasion größerer Gefäße: welche Wandschichten befallen, Länge der resezierten Gefäße, – Befall von A. und V. lienalis, – Ausmaß der retroperitonealen Invasion in Millimeter, – Ausmaß des Peritonealbefalls: größter Durchmesser des befallenen Areals in Millimeter, – Invasion des Plexus coeliacus; R-Klassifikation: – Resektionsflächen vor Einbettung markiert (Tusche o. ä.), – Typ des Tumorbefalls der Resektionsränder: kontinuierliche Ausläufer des Primärtumors, Lymphgefäßinvasion, Veneninvasion, Satelliten, Lymphknotenmetastasen; Karzinome im Rahmen hereditärer Syndrome: – MEN1, Hippel-Lindau-Syndrom, hereditäre Pankreatitis, Peutz-JeghersSyndrom, FAMMM-Pankreaskarzinom-Syndrom, familiäres MammaOvar-Karzinom, HNPCC u. a.; begleitende Pankreasveränderungen: – Gangepithelveränderungen: squamöse Metaplasie, PanIN Grad IA, IB, II, III, in unmittelbarem Anschluss an Karzinom oder getrennt hiervon oder beides, – assoziierte Pankreatitis: akut, primär-chronisch, sekundär-obstruktiv; Durchführung von Spezialuntersuchungen: – intratumorale Mikrogefäßdichte, – Mikrosatelliteninstabilität, – Ploidie, S- und G2-Phase, – Proliferationsmarker: AgNORs, Ki-67, – molekularpathologische Untersuchungen.

V-12 Literatur

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Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

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Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

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362

1 2 3

V

Teil V · Maligne Tumoren des Pankreas

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363 Kapitel 12 · Literatur

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VI Teil VI ANHANG Kapitel 1

Allgemeine Erläuterungen zur TNM/p/TNM-Klassifikation – 367

Kapitel 2

Allgemeine Erläuterungen zur Residualtumor-(R-)Klassifikation

Kapitel 3

Literatur – 373

– 371

VI-1 Allgemeine Erläuterungen zur TNM/p/TNM-Klassifikation (UICC 2002, 2003)

1.1

Erläuterungen zu T/pT

Im Falle multipler simultaner Tumoren in einem Organ soll der Tumor mit der höchsten T/pT-Kategorie klassifiziert und die Multiplizität oder die Anzahl der Tumoren in Klammern angegeben werden, z. B. T2(m) oder pT2(3). Wenn für die Einordnung in die T-Kategorie die Tumorgröße maßgeblich ist, wird nur die Größe des invasiven Tumors berücksichtigt, eine etwaige begleitende In-situ-Komponente bleibt außer Acht. Invasion von Lymphgefäßen oder Venen wird in der T/pT-Klassifikation nicht berücksichtigt. Vom Primärtumor getrennte Tumorknötchen im Bindegewebe des Lymphabflussgebiets ohne nachweisbare Reste eines Lympknotens werden nach der 5. Auflage von TNM (gültig bis 31.12.2002, UICC 1997) in der pT-Klassifikation als diskontinuierliche Ausbreitung des Primärtumors (sog. Satelliten, Bindegewebsmetastasen) erfasst, sofern sie nicht größer als 3 mm sind. Nach der 6. Auflage von TNM (gültig ab 01.01.2003, UICC 2002) werden solche Tumorknötchen ohne Berücksichtigung der Größe in der pT-Klassifikation dann erfasst, wenn sie eine unregelmäßige Kontur aufweisen und nicht die Form und glatte Kontur von Lymphknoten zeigen (vgl.
Kap. 1.2). Nach den Empfehlungen des TNM Supplement 2001 (UICC 2001) berücksichtigt die nach neoadjuvanter Radio- und/oder Chemotherapie vorgenommene ypT-Kategorie nicht nur vitales, sondern auch regressiertes Tumorgewebe (Narben, fibrotische Areale, Granulationsgewebe, Schleimseen etc.). Entsprechend der 6. Auflage von TNM (UICC 2002) wird jedoch mittels ypTNM nur die »aktuelle Ausbreitung von Tumorgewebe« erfasst.

368

1 2 3

VI

Teil VI · Anhang

Unseres Erachtens ist darunter die Ausbreitung von vitalem Tumorgewebe zu verstehen. In solchen Fällen sollte gesondert auch die Ausbreitung von regressiertem Tumorgewebe dokumentiert werden, um eine möglichst zuverlässige Schätzung des Ausmaßes der Tumorausbreitung vor Therapie zu erhalten und damit Vergleiche zwischen Patienten mit und ohne neoadjuvante Therapie bezüglich des prätherapeutischen Tumorstatus zu ermöglichen. Entsprechendes gilt auch für den Lymphknotenstatus.

1.2

Erläuterungen zu N/pN

Wenn keine palpablen Lymphknoten nachweisbar sind oder regionäre Lymphknoten zwar palpabel oder in bildgebenden Verfahren sichtbar sind, aber keinen klinischen Verdacht auf Metastasen erwecken, ist die klinische Kategorie N0 anzuwenden. Die Kategorie N1 wird nur dann verwendet, wenn sich durch Härte oder Vergrößerung der tastbaren Lymphknoten oder durch Veränderung in den bildgebenden Verfahren hinreichende klinische Evidenz für Metastasierung ergibt. Die Bezeichnung »Adenopathie« ist nicht präzise genug, um Lymphknotenmetastasen anzunehmen. Eine direkte Ausbreitung des Primärtumors in regionäre Lymphknoten gilt als regionäre Lymphknotenmetastase. Ein vom Primärtumor getrenntes Tumorknötchen im Bindegewebe des Lymphabflussgebietes ohne nachweisbare Reste des Lymphknotens wird nach der 5. Auflage von TNM (gültig bis 31.12.2002, UICC 1997) dann als regionäre Lymphknotenmetastase klassifiziert, wenn es über 3 mm groß ist. Nach der 6. Auflage von TNM (gültig ab 01.01.2003, UICC 2002) wird ein solches Knötchen ungeachtet der Größe als regionäre Lymphknotenmetastase klassifiziert, wenn es die Form und glatte Kontur eines Lymphknotens aufweist. Zur ypN-Klassifikation nach neoadjuvanter Radio- und/oder Chemotherapie siehe
Kap. 1.1. Der ausschließliche Nachweis von isolierten (disseminierten) Tumorzellen in den Sinus von regionären Lymphknoten durch morphologische Methoden (insbesondere Immunzytochemie) oder durch molekularpathologische Methoden beeinflusst die pN-Klassifikation nicht (Hermanek et al. 1999, UICC 2002, 2003). Die entsprechenden Befunde sollen wie folgt dokumentiert werden:

369 Kapitel 1 · Allgemeine Erläuterungen TNM/p/TNM

VI-1

pN0(i-): Bei morphologischer Untersuchung isolierte Tumorzellen nicht nachweisbar pN0(i+): Bei morphologischer Untersuchung isolierte Tumorzellen nachweisbar pN0(mol-): Negativer Befund bei molekularpathologischer Untersuchung pN0(mol+): Positiver Befund bei molekularpathologischer Untersuchung

Ausschließliches Vorkommen von Mikrometastasen, d. h. Metastasen mit einer größten Ausdehnung von 2 mm oder weniger, wird durch den Zusatz »(mi)« gekennzeichnet: pN1(mi).

1.3

Erläuterungen zu M/pM

Nachweis isolierter (disseminierter, zirkulierender) Tumorzellen in Knochenmarkbiopsien beeinflusst die M/pM-Klassifikation nicht. Jedoch sollten die entsprechenden Befunde wie folgt dokumentiert werden (Hermanek et al. 1999, UICC 2003):

M0(i-): Bei morphologischer Untersuchung isolierte Tumorzellen nicht nachweisbar M0(i+): Bei morphologischer Untersuchung isolierte Tumorzellen nachweisbar M0(mol-): Negativer Befund bei molekularpathologischer Untersuchung M0(mol+): Positiver Befund bei molekularpathologischer Untersuchung

Erfolgen entsprechende Untersuchungen an anderen Fernorganen oder Blut, wird dies zusätzlich angegeben, z. B. M0 (i+, Leber) oder M0 (mol-, Blut). ▬ Patienten, bei denen positive zytologische Befunde an Peritonealspülungen am Beginn einer Laparoskopie oder Laparotomie vor jeder sonstigen Manipulation erhoben werden, ohne dass Fernmetastasen klinisch oder während des Eingriffs in der Bauchhöhle nachweisbar sind, werden als M1(cy+) klassifiziert; ▬ Lymphgefäßinvasion in einem Fernorgan (z. B. Lunge) wird als pM1 klassifiziert (UICC 2003).

370

Teil VI · Anhang

1

1.4

Erläuterungen zur definitiven Stadiengruppierung

2

Für die definitive Stadiengruppierung sind bezüglich Primärtumor und regionärer Lymphknoten pT und pM maßgebend. Nur wenn pTX bzw. pNX vorliegt, wird die klinische T- bzw. N-Kategorie für die definitive Stadiengruppierung herangezogen. Bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestellten M-Kategorie und der pathologischen pM-Kategorie ist im Einzelfall jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie für die Gesamtbeurteilung (Gesamt-M) bei der Stadiengruppierung maßgeblich ist.

3

VI

VI-2 Allgemeine Erläuterungen zur Residualtumor-(R-) Klassifikation (UICC 2002, 2003, Wittekind et al. 2002) Zur Identifikation der tatsächlichen Resektionsränder in den histologischen Schnitten empfiehlt sich eine Markierung der Resektionsränder durch Tusche, Silbernitratlösung oder Latex (TippEx). R1 wird diagnostiziert, wenn sich Tumorgewebe direkt im Resektionsrand befindet. Nach den Regeln der UICC wird histologischer Befall von Resektionslinien (R1) nur dann diagnostiziert, wenn der Tumor direkt in den Resektionslinien angetroffen wird. Vor allem in Großbritannien wird auch dann von Tumorbefall der Resektionslinien gesprochen, wenn der Tumor 1 mm oder weniger von der Resektionslinie entfernt ist (Royal College of Pathologists 2000, 2002). Dieses Vorgehen befürwortet neuerdings auch das AJCC (Compton et al. 2000). In der Organspezifischen Tumordokumentation wird – um in Zukunft Vergleiche zu ermöglichen – empfohlen, den Regeln der UICC zu folgen, aber die minimale Entfernung des Tumors von den Resektionslinien zu dokumentieren (Angabe in mm, wenn 1 mm oder weniger: »nahe«). Wenn lediglich eine begleitende intraepitheliale Komponente (Carcinoma in situ) am Resektionsrand nachgewiesen wird, nicht aber infiltrativer Tumor, wird dies durch R1(is) gekennzeichnet. Als invasiver Tumor an den Resektionslinien werden sowohl kontinuierliche Primärtumorausläufer als auch diskontinuierliche Tumorherde (sog. Satelliten) und etwaige durchtrennte Lymphknotenmetastasen berücksichtigt. Tumorzellen in Lymph- oder Blutgefäßen am Resektionsrand werden nur dann als R1 klassifiziert, wenn sie Kontakt mit dem Endothel oder Invasion der Gefäßwand zeigen. Andernfalls werden sie als in Lymphe oder Blut frei zirkulierende Tumorzellen in der R-Klassifikation nicht erfasst (Wittekind et al. 2002).

372

1 2 3

VI

Teil VI · Anhang

Bei Tumorresektionen mit systemischer Lymphadenektomie wird der Befall des Grenzlymphknotens (apikaler Lymphknoten, am weitesten vom Primärtumor entfernter Lymphknoten nahe der Resektionslinie) in der RKlassifikation nicht berücksichtigt. Gleiches gilt für den Befall eines SentinelLymphknotens. Der Wert zusätzlicher spezieller diagnostischer Methoden zur R-Klassifikation ist noch durch weitere systematische Untersuchungen zu erweisen. Dies gilt z. B. für zytologische Abstrichuntersuchungen von den Resektionsflächen, die zytologische Untersuchung von Peritonealspülflüssigkeit oder den Nachweis disseminierter Tumorzellen im Knochenmark. Wenn Resektionsflächen bei histologischer Untersuchung tumorfrei sind, aber eine zytologische Abstrichuntersuchung von der Resektionsfläche den Befund maligner Zellen ergibt, wird dies als R1(cy+) klassifiziert. Zytologisch positive Befunde an Peritonealspülflüssigkeiten ohne sonstige Hinweise auf Residualtumor werden in der R-Klassifikation dann berücksichtigt, wenn die Spülflüssigkeit vor der operativen Präparation zur chirurgischen Resektion, also unmittelbar nach Eröffnung des Peritonealraums, erfolgt ist. Ein deartiger positiver zytologischer Befund wid als R1(cy+) klassifiziert. Der Nachweis isolierter Tumorzellen in regionären Lymphknoten, Knochenmarkbiopsien, anderen Fernorganen oder Blut beeinflusst die R-Klassifikation nicht. Entsprechende morphologische Befunde werden durch die Zusätze (i-) oder (i+) zu R0, molekularpathologische Befunde durch den Zusatz von (mol-) oder (mol+) dokumentiert, z. B. R0(i+) oder R0(mol+).

VI-3 Literatur

Compton C, Fenoglio-Preiser CM, Pettigrew N, Fielding LP (2000) American Joint Committee on Cancer, Prognostic Factors Consensus Conference. Colorectal Working Group. Cancer 88: 1739–1787 Hermanek P, Hutter RVP, Sobin LH, Wittekind Ch (1999) Classification of isolated tumor cells and micrometastasis. Communication UICC. Cancer 86: 2668–2673 Royal College of Pathologist (Quirke P, Williams GT, Coordinators) (2000) Minimum dataset for colorectal cancer. Histopathology reports. www.rcpath.org Royal College of Pathologists (Campbell F, Bennett MK, Foulis AK, Coordinators) (2002) Minimum dataset for the histopathologial reporting of pancreatic, ampulla of Vater and bile duct carcinoma. www.rcpath.org UICC (1997) TNM classification of malignant tumours, 5th ed. Sobin LH, Wittekind Ch (eds). Wiley, New York UICC (2001) TNM Supplement, 2nd ed. A commentary on uniform use. Wittekind Ch, Henson DE, Hutter RVP, Sobin LH (eds). Wiley, New York UICC (2002) TNM classification of malignant tumours, 6th ed. Sobin LH, Wittekind Ch (eds). Wiley, New York UICC (2003) TNM Supplement 2003. A commentary on uniform use, 3rd ed. Wittekind Ch, Greene FL, Henson DE, Hutter RVP, Sobin LH (eds). Wiley, New York Wittekind Ch, Compton CC, Greene FL, Sobin LH (2002) TNM residual tumor classification revisited. Cancer 94: 2511–2519

Stichwortverzeichnis

A Adenokarzinom, duktales – papilläre und tubuläre Formen 248 Adenokarzinom, papilläres 167 AFP-Serumspiegel, präoperativer 67 Alkoholinjektion, perkutane 50 alpha-1-Antichymotrypsin 257 alpha-1-Antitrypsin 257 Ampulla Vateri, Anatomie 188 Ampulla-Vateri-Tumoren, anatomische Ausbreitung nach Therapie 205 – anatomische Ausbreitung vor Therapie 197 – Assoziation mit anderen Neoplasien 195 – Definition 185 – Diagnostik 207 – Dokumentation 221 – Frühkrebs 203 – Grading 184 – histopathologische Untersuchungen 193

– klinische Information für histopathologische Untersuchungen 217 – Lokalisation des Primärtumors 187 – Lymphabfluss 188 – makroskopische Klassifikation 191 – Molekularpathologie 184 – Prognosefaktoren 213 – Prognosegruppen 203 – regionäre Lymphknoten 188 – Risikogruppen 204 – R-Klassifikation 205, 371 – Stadiengruppierung nach TNM 200, 370 – Therapie 210 – TNM/pTNM-Klassifikation 187, 367 – Vorläuferläsionen 195 Ampullektomie, transduodenale (auch Papilloduodenektomie) 210 Anatomische Ausbreitung – Fernmetastasen 105 – in situ 105 – kontinuierliche 105 – lokalisierte 105 – regionäre 105

376

Stichwortverzeichnis

Anatomische Ausbreitung nach Therapie, Allgemeines 371 – Ampulla-Vateri-Tumoren 205 – Gallenblasentumoren 115 – Gallengangstumoren 157 – Lebertumoren 38 – Pankreastumoren 293 Anatomische Ausbreitung vor Therapie, Allgemeines 367 – Ampulla-Vateri-Tumoren 197 – Gallenblasentumoren 105 – Gallengangstumoren 149 – Lebertumoren 25 – Pankreastumoren 283, 300 Anatomische Einteilung 3 Anatomische Resektionen 60 Ataxie-Teleangiektasie 269

B Bismuth I 161 Bismuth II 161 Borderline-Tumoren 256

C C-Faktor s. TNM/pTNM-Klassifikation Cantlie-Linie (»main portal scissura«) 4 Carcinoma in situ am Resektionsrand 371 CA 19-9 255, 256 CD56 275 CEA 255, 256

Chemoembolisation 62 Chemoembolisation, transarterielle 50 Child-Pugh-Status (Tokyo-Score) 53 Cholangiokarzinom (ICC), intrahepatisches 20 Cholangitis, primär sklerosierende 159 Chromogranin 275, 313 CK 7 255 CK 9 255 CK 18 255 CK 19 255 coeliac axis 284 common channel 188 Couinaud 3

D Diagnostik, Ampulla-Vateri-Tumoren 207 – Gallenblasentumoren 117 – Gallengangstumoren 159 – Lebertumoren 53 – Pankreastumoren, endokrine 310 – – exokrine 307 Disseminierte Tumorzellen s. isolierte Tumorzellen Dokumentation, Ampulla-VateriTumoren 221 – Gallenblasentumoren 127 – Gallengangstumoren 171 – Lebertumoren 77 – Pankreastumoren 343 Ductus choledochus, Mündung 187 Ductus pancreaticus major, Mündung 187

377 Stichwortverzeichnis

Duodenalkarzinom 186 Duodenopankreatektomie – partielle 210 – pyloruserhaltende partielle 210 Dysplasie 65 – biliäre, Leber 14, 21 Dysplastischer Knoten 65

E Edmondson-Steiner-Grading 19 Einteilung, anatomische 3

F Familiäres Pankreaskarzinom 268 Familiäre adenomatöse Polypose (FAP) 217, 269 FAMMM-Pankreaskarzinom-Syndrom 349 FAP 196 – Fetoprotein 250 Frühkrebs, Ampulla Vateri 203 – Leber 37 – Pankreas 290

G Gallenblase 105 Gallenblasenkarzinome 93

A–G

Gallenblasentumoren, anatomische Ausbreitung nach Therapie 115 – anatomische Ausbreitung vor Therapie 105 – Diagnostik 117 – Dokumentation 127 – Grading 103 – histologische Typen 95 – histopathologische Untersuchungen 125 – incidental carcinoma 124 – Lokalisation des Primärtumors 91 – makroskopische Klassifikation 93, 110 – Molekularpathologie 103 – Prognosefaktoren 123 – regionäre Lymphknoten 92 – R-Klassifikation 115, 371 – Stadiengruppierung nach TNM 108, 370 – Therapie 119 – TNM/pTNM-Klassifikation 105, 367 – – japanische Vorschläge für Modifikation 111 – Vorläuferläsionen 103 Gallengangstumoren, anatomische Ausbreitung nach Therapie 157 – anatomische Ausbreitung vor Therapie 149 – Diagnostik 159 – Dokumentation 171 – Grading 146 – histologische Typen 145 – histopathologische Untersuchungen 169 – Lokalisation des Primärtumors 139 – Lymphabfluss 141

378

Stichwortverzeichnis

– – – – – –

makroskopische Klassifikation 143 Molekularpathologie 147 Prognosefaktoren 165 regionäre Lymphknoten 141 R-Klassifikation 157, 371 Stadiengruppierung nach TNM 149, 370 – Therapie 161 – TNM/pTNM-Klassifikation 149, 367 – Vorläuferläsionen 146 Gangläsionen – hyperplastische 264 – metaplastische 264 Gefäßäste, größere 26 Gefäßinvasion 26 Glisson-Scheiden 6 Glykogen 254 Grading, Ampulla-Vateri-Tumoren 184 – Gallenblasentumoren 103 – Gallengangstumoren 146 – Lebertumoren 18 – Pankreastumoren 263 Größere Gefäßäste 26

H HAAH 147 Harnstoffsyntheserate nach Paquet 53 HCC, kleines – im frühen Stadium (small earlystage HCC) 37 – α-HCG 313 – β-HCG 313 Hepatoblastom 25

Hepatozelluläre Karzinome 3 Hereditäres Pankreaskarzinom 268 Hereditäre Pankreatitis 349 Hippel-Lindau (VHL)-Syndrom 280 Histologische Klassifikation s. Histologische Typen Histologische Typen, Ampulla-VateriTumoren 193 – Gallenblasentumoren 95 – Gallengangstumoren 145 – Lebertumoren 15 – Pankreastumoren, endokrine 271 – – exokrine 245, 299 Histopathologische Untersuchung, Ampulla-Vateri-Tumoren 219 – Gallenblasentumoren 125 – Gallengangstumoren 169 – Lebertumoren 75 – Pankreastumoren 341 HNPCC 196, 269 Hyperkalzämie 67 Hyperplasie, adenomatöse, Leber 22

I Incidental carcinoma 124 Infiltrationsmuster – INF α 299, 300 – INF β 299, 300 – INF γ 299, 300 Intraepitheliale Neoplasie, Ampulla Vateri 195 – biliäre 22 – Gallenblase 101 – Gallengänge 147

379 Stichwortverzeichnis

– Leber 22 – Pankreas (PanIN) 257 Intrahepatisches Cholangiokarzinom (ICC) 20 Isolierte Tumorzellen 331, 368, 369

J Japanese Society of Biliary Surgery 189

K k-ras-Mutationen in 13–100% 194 Karzinom – azinär-endokrines 283 – der pancreatico-biliary-ampullary region 185 – gemischtes duktal-endokrines 283 – gut differenziertes endokrinea 275 – hepatozelluläres 3 – kleines 290 – kleinzelliges 167 – periampulläres 186, 237 – schlecht differenziertes endokrines 273 Kausch-Whipple 317 Keimbahnmutation – PRSS1 266 – SPINK1-Gen 266 Kern-Grading 20 Klatskin-Tumoren 140 Kleines Karzinom 290

G–L

Kleinzelliges Karzinom 167 Klinische Information für histopathologische Untersuchung, Ampulla Vateri 217 Knoten, dysplastischer, Leber 14, 22 Kryotherapie 62

L Langerhans-Inseln – ACTH 272 – glukagonproduzierende A-Zellen 272 – growth hormone releasing factor (GRF) 272 – insulinproduzierende B-Zellen 272 – pankreaspolypeptidproduzierende PP-Zellen 272 – somatostatinproduzierende D-Zellen 272 – vasoaktive intestinale Peptide (VIP) 272 Laserinduzierte Thermotherapie 62 Leber, adenomatöse Hyperplasie 14, 22 – biliäre Dysplasie 14, 22 – dysplastischer Knoten 14, 22 – epitheliale Abnormitäten 14, 21 Leberfunktionsbeurteilung 53 Leberresektionen, Einteilung 60 Lebersegmenteinteilung 3 Lebertumoren, anatomische Ausbreitung nach Therapie 38

380

Stichwortverzeichnis

– anatomische Ausbreitung vor Therapie 25 – BCLC-Staging-Klassifikation 49 – Child-Pugh-Klassifikation 43 – Cholangiokarzinom, intrahepatisches 3, 11, 14, 16, 20, 64, 72 – CLIP-Score 47 – Curability-Klassifikation 41 – Diagnostik 53 – Dokumentation 77 – Frühstadien 37 – Grading 18 – Hepatoblastom 14, 16, 20, 64, 72 – Hepatocholangiokarzinom 3, 14, 16, 64 – hepatozelluläres Karzinom (HCC) 14, 17, 18, 20, 45, 56, 65 – histologische Typen 15, 17 – histopathologische Untersuchung 75 – Immunhistologie 15 – japanische Klassifikation 7, 11, 20, 32, 34, 41 – Klassifikation assoziierter Lebererkrankungen 43 – »kleines HCC« 37 – klinische Information für histopathologische Untersuchung 73 – Lokalisation des Primärtumors 3 – Lymphabfluss 6 – makroskopische Klassifikation 9 – Prognosefaktoren, Cholangiokarzinom 72 – – HCC 65 – – Hepatoblastom 72 – Prognoseindex 20, 50 – Prognosemodelle 45

– – – – – – –

Prognosesystem 66 regionäre Lymphknoten 6 Regressions-Grading 22 Risikogruppen nach Chevret et al. 48 R-Klassifikation 38, 371 Screening 53 Stadieneinteilung, klinische, nach Okuda et al. 45 – Stadiengruppierung, nach TNM 30, 370 – – andere 32 – Therapie, Cholangiokarzinom 64 – – HCC 56 – – Hepatoblastom 64 – TNM/pTNM-Klassifikation 26, 367 – Tokyo-Score 45 – Tumormarker 54, 70 – Tumorvolumenschätzung 6 – Vorläuferläsionen 21 Leberzelldysplasie 21 Lipasehypersekretionssyndrom 250 Liver Cancer Staging Group of Japan 34 Liver Cancer Study Group of Japan – Curability A1 41 – Curability A2 41 – Curability B 41 – Curability C 41 Liver Cancer Study Group of Japan 1997 7 Lnn. coeliaci 7 Lokale und systemische Verfahren bei HCC – laserinduzierte Thermotherapie (LITT) 56 – perkutane Äthanolinjektion (PEI) 56

381 Stichwortverzeichnis

– Radiofrequenz-Thermoablation (RFTA) 56 – transarterielle Chemoembolisation (TACE) 56 Louis-Bar-Syndrom 269 Lymphabfluss, Ampulla Vateri 188 – Gallenblase 91 – Gallengänge 141 – Leber 6 – Pankreas 237 Lymphadenektomie 315 Lymphgefäßinvasion 203 Lymphgefäßinvasion in einem Fernorgan 369 Lymphknoten, juxtaregionäre 238 Lymphknotensprung 238 Lynch-Syndrom 269

M M1 255 Makroskopische Klassifikation, Ampulla-Vateri-Tumoren 191 – Gallenblasentumoren 93, 111 – Gallengangstumoren 143 – Lebertumoren 9 – Pankreastumoren 243, 296 Makroskopische Typen – diffuse 10 – expansiv-abgekapselte 9 – gestielte 9 – gestielter Typ (pedunculated type) 10 – invasiv-nicht abgekapselte 9 – massive 10

L–O

– multizentrische 9 – noduläre 10 Makroskopischer Tumortyp 9 MAP 16 275 MEN1 280, 313, 349 – assoziierte Pankreastumoren 280 Mikroadenome 273 Mikrometastasen 369 minute carcinoma 290 Multiple endokrine Neoplasie Typ I 273 Multiplizität 26 Muzin 254

N National Cancer Database 325 Natürlicher Verlauf (Natural History) 70 Neoadjuvante Radiochemotherapie 161 Nichtepitheliale maligne Tumoren des exokrinen Pankreas – Fernmetastasen 283 – in situ (nichtinvasiv, intraepithelial) 283 – kontinuierliche 283 – lokalisiert: begrenzt 283 – regionär: Metastasierung 283 NSE 257, 275

O Octreotid 121

382

Stichwortverzeichnis

P p16 147 p53 147 p53-Mutationen in 30-94% 194 Pancreatico-biliary-ampullary region 185 Pankreasenzyme – Amylase 250 – Lipase 250 – Trypsin 250 Pankreasgangläsionen 265 Pankreashauptgang (mpd=main pancreatic duct) 304 Pankreaskarzinom, familiäres im engeren Sinn 266 – familiär-hereditäres 266 – sporadisches 265 Pankreastumoren, anatomische Ausbreitung nach Therapie 293, 304 – anatomische Ausbreitung vor Therapie 283, 300 – Diagnosesicherung, mikroskopische 313 – Diagnostik, endokrine Tumoren 310 – – exokrine Tumoren 307 – Dokumentation 343 – familiäre im engeren Sinn 265 – familiär-hereditäre 265 – Frühkrebs 290 – Grading 263 – histologische Typen, endokrine 271 – – exokrine 245, 299

– histopathologische Untersuchung 341 – Immunhistologie, endokrine Tumoren 275, 277 – – exokrine Tumoren 247 – japanische Klassifikation 295 – »kleines Karzinom« 290 – klinische Information für histopathologische Untersuchung 337 – Lokalisation des Primärtumors 236, 295 – Lymphabfluss 237 – Lymphknotendissektion, Klassifikation 305 – makroskopische Klassifikation 243, 296 – »minute carcinoma« 290 – Neoplasie, pankreatische intraepitheliale (PanIN) 257, 265 – Prognosefaktoren, endokrine Tumoren 336 – – exokrine Tumoren 323 – Prognosemodell, multifaktorielles 334 – regionäre Lymphknoten 237, 296 – Regressions-Grading 270 – R-Klassifikation 293, 371 – sporadische 265 – Stadiengruppierung nach TNM 288, 370 – Syndrome, endokrine 277 – Therapie endokriner Tumoren 311, 319 – Therapie exokriner Tumoren 308, 314 – TNM/pTNM-Klassifikation 284, 367 – Vorläuferläsionen 265

383 Stichwortverzeichnis

Pankreatitis, hereditäre 266 Papilläres Adenokarzinom 167 Pars descendens duodeni 187 Partielle Duodenopankreatektomie 210 Periampulläres Karzinom 186, 237 Perkutane Alkoholinjektion 50 Perkutane Äthanolinjektion (PEI) 62 Peutz-Jeghers-Syndrom 349 Plicae longitudinales duodeni 187 Plurisegmentektomien 60 Polypose, familiäre adenomatöse (FAP) 195 Positronenemissionstomographie (FDG-PET) 308 PP 313 PPPD 317 Präoperativer AFP-Serumspiegel 67 Primär sklerosierenden Cholangitis 159 Progesteronrezeptor 257 Prognosefaktoren, Ampulla-VateriTumoren 213 – Gallenblasentumoren 123 – Gallengangstumoren 165 – Lebertumoren 65, 72 – Pankreastumoren, endokrine 336 – – exokrine 323 Proinflammatorische Zytokine – Interleukin-6 147 – JAK/STAT 147 – MAPK8 147 Protein-Gen-Produkt (PGP) 275 Prothrombinzeit 67 Pseudomyxoma peritonei 252 Pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie 210

P–S

R Radiochemotherapie, neoadjuvante 161 Radiofrequenzablation 50 Radiofrequenztherapie 62 Rechtsseitige Trisegmentektomie 161 Regionäre Lymphknoten, Ampulla Vateri 188 – Gallenblase 92 – Gallengänge 141 – Leber 6 – Pankreas 237, 296 R-Klassifikation, Allgemeines 371 – Ampulla-Vateri-Tumoren 205 – Gallenblasentumoren 115 – Gallengangstumoren 157 – Lebertumoren 38 – Pankreastumoren 293 Resektionen, anatomische 60 Resektionsfläche der Leber 157

S Satelliten 10, 367 Segmente 3 Stadiengruppierung nach TNM, Allgemeines 370 – Ampulla-Vateri-Tumoren 200 – Gallenblasentumoren 108 – Gallengangstumoren 149 – Lebertumoren 30 – Pankreastumoren, exokrine 288 Synaptophysin 275

384

Stichwortverzeichnis

T Tamoxifen 121 Therapie, Ampulla-Vateri-Tumoren 210 – Gallenblasentumoren 119 – Gallengangstumoren 161 – Lebertumoren 56, 64 – Pankreastumoren, endokrine 311, 314 – – exokrine 308, 314 Thermotherapie, laserinduzierte 62 TNM/pTNM-Klassifikation, Allgemeines 367 – Ampulla-Vateri-Tumoren 187 – Gallenblasentumoren 105, 111 – Gallengangstumoren 149 – Lebertumoren 26 – Pankreastumoren, exokrine 284 Transarterielle Chemoembolisation (TACE) 50, 62 Transduodenale Ampullektomie (auch Papilloduodenektomie) 210 Trias hepatica 6 Tripus Halleri 7 Trisegmentektomie, rechtsseitige 161 Tumoren, gut differenzierte endokrine 275 Tumoren, nicht-epitheliale maligne – Angiosarkom 193 – embryonales Rhabdomyosarkom 193 – Kaposi-Sarkom 193 – Leiomyosarkom 193 – maligner gastrointestinaler Stromatumor 193

– malignes fibröses Histiozytom 193 Tumoren der Gallenblase, maligne – Fernmetastasen 149 – in situ 149 – lokalisiert 149 – regionär 149 Tumorlokalisationsschlüssel 91 Tumorprädispositionssyndrome 266 Tumortyp, makroskopischer 9 Typen, makroskopische 9

V Vaterian system 188 VEGF 147 Verschlussikterus 314 Vimentin 257 Vorläuferläsionen, Ampulla Vateri 195 – Gallenblase 103 – Gallengänge 146 – Leber 21 – Pankreas 257, 265

W Wachstumsformen – flach 93 – Mischtyp 93 – nodulär-ulzerös 93 – oberflächlich erhaben 93 – papillär-polypös 93 – polypös-nichtpapillär 93 – szirrhös 93

385 Stichwortverzeichnis

Wachstumsformen der Gallengangskarzinome – diffus infiltrierend 143 – Kombination 143 – nodulär 143 – polypoid 143 – szirrhös stenosierend 143 WISP1v 147

Y ypN-Klassifikation 368 ypT-Kategorie 367 ypTNM 367

Z Zollinger-Ellison-Syndrom 280

T–Z