Il sistema nervoso centrale, 2a edizione italiana tradotta e curata da

R. NIEUWENHUYS C. VAN HUIJZEN

J. VOOGD

Il sistema nervoso centrale Con 391 figure

2a edizione italiana tradotta e curata da Michele Papa Laboratorio di Morfologia delle Reti Neuronali Responsabile Servizio Imaging - Centro Grandi Attrezzature Dipartimento di Medicina Pubblica Clinica e Preventiva Seconda Università di Napoli

Traduzione della 4a edizione di

The Human Central Nervous System

JAN VOOGD M.D., PH.D. Professor emeritus of Anatomy Department of Neuroscience Erasmus University Rotterdam P.O. Box 2040 3000 CA Rotterdam The Netherlands [email protected]

RUDOLF NIEUWENHUYS M.D., PH.D. Professor emeritus of Neuroanatomy The Netherlands Institute for Neuroscience Meibergdreef 47 1105 BA Amsterdam The Netherlands [email protected]

CHRISTIAAN VAN HUIJZEN F.M.A.A. Medical Artist (retired)

Traduzione dal titolo originale: The Human Central Nervous System, 4th Edition, Rudolf Nieuwenhuys, Jan VoogE
and Christiaan van HuJjzen © Springer Berlin Heidelberg 1978, 1981, 1988, 2008 Tutti i diritti riservati

ISBN 978-88-470-1139-7

e-ISBN 978-88-470-1140-3

DOI 10.1007/978-88-470-1140-3 © Springer-Verlag Italia 2010

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Layout copertina: WMX Design GmbH, Heidelberg Redazione e impaginazione: IMS (Roma) e IMSW (Parigi) Stampa: Printer Trento Stampato in Italia, finito di stampare nel mese di novembre 2009 Springer-Verlag Italia S.r.l., Via Decembrio 28, I-20137 Milano Springer fa parte di Springer Science+Business Media (www.springer.com)

Prefazione all’edizione italiana

Un viaggio al centro del SNC dove il lettore viene condotto passo passo per strade ignote diventando da subito confidente dei luoghi, grazie alla maestria che viene dall’autore. Nel leggere questa sinossi una percezione su tutto, il senso di “Immediatezza della Descrizione”. Una precisione descrittiva che non cede mai all’esercizio accademico, ma è frutto del racconto in diretta di chi ha osservato per tutta la vita. Quindi, un testo dove viene sostituito il senso del tramandato, a volte male, proprio di molti trattati di neuroanatomia, con l’esperienza del vissuto. Questo racconto in diretta dell’esplorazione neuroanatomica, genera in qualche punto per il lettore forbito un senso di distacco dalla tradizione. Un modo di descrivere il nevrasse che rispetto alla descrizione dei testi in uso, tutti direttamente o indirettamente ottocenteschi, sembra rivoluzionario, mentre invece è un autentico ritorno alla tradizione anatomica pura. In alcuni punti sembra di leggere Eustachio o Severino, la certezza dell’affermazione ma anche l’esitazione che nasce dal mestiere di Anatomico, ovvero pronto a rilevare una variazione. Lo studente e lo studioso saranno lieti di leggere e apprendere la complessità e la completezza del SNC senza subire quella frustrante barriera che dà alla descrizione anatomica un ruolo statico che non le appartiene. I circuiti esistono perché sottendono una funzione e la funzione è la circuiteria. Qualcuno (E.G. Jones?) ha detto che lo studio del SNC agli inizi sarebbe progredito molto più celermente se Cajal avesse letto Sherrington e se Sherrington avesse letto Cajal. In questo nuovo esercizio dove tutto nasce dal SNC e tutto vi ritorna, perché quest’organo è incarnato, in nessun capitolo, in nessun paragrafo, gli autori hanno mai tralasciato di precisare ciò che è umano e ciò che non lo è. Sempre puntualmente si informa il lettore se il riferimento è a un dato clinico o se si tratta di dati ottenuti dalla sperimentazione su animali, mai il lettore confonderà l’uomo con il ratto e viceversa, e questo sarebbe superfluo dirlo, ma è forse un’esclusiva di quest’opera. Studenti e studiosi concorderanno che lo studio dell’Anatomia spesso risulta difficile, non per la massa delle informazioni, rapportabile a numerose altre discipline di ambito medico-chirurgico, ma per la necessità assoluta di visualizzare in termini spaziali quanto appreso. È vero l’Anatomia rappresenta un corpo dottrinale squisitamente visivo e questo vale anche per la Neuroanatomia. La maggiore difficoltà incontrata da studiosi e studenti nello studio del SNC risiede proprio nell’ancora maggiore difficoltà di costruire una rappresentazione visuospaziale dell’encefalo e delle vie nervose. Questo “masterpiece” che da oltre trent’anni si perfeziona, supera queste difficoltà consentendo al lettore, unico nel suo genere, di “vedere” e non di leggere la struttura del SNC.

VI

Prefazione all’edizione italiana

In ultimo, il mio primo pensiero nell’approcciarmi a questo lavoro va ad un Maestro dell’Anatomia Italiana, un grande Neuroanatomico, che non ho mai incontrato, ma che con il suo lavoro mi ha permesso trent’anni fa di conoscere e di amare quest’opera: il compianto Professore Gastone Nussdorfer, cui va il mio grazie e sono certo quello di tanti nostri allievi che hanno “consumato” la prima edizione. A conclusione di questa nota un’ultima osservazione; quando fu pubblicata la prima edizione, a molti apparve “inutilmente dettagliata”, l’encefalo così in dettaglio poteva essere osservato solo in preparati “post mortem”. In solo un decennio quelle immagini costituirono la “carbon copy” dei risultati offerti dall’imaging anatomico del SNC. Sono certo che anche questa edizione “inutilmente molto più dettagliata” della precedente costituisce già uno strumento indispensabile per leggere in maniera utile gli articoli scientifici e i tanti testi frutto di studi condotti con le avanzate tecniche di imaging disponibili e che arriveranno nei prossimi anni. Questo e null’altro mi ha spinto a questo lavoro che spero risulti utile a quanti avranno l’esigenza di consultarlo Grazie.

Novembre 2009

MICHELE PAPA

Prefazione alla quarta edizione inglese

La presente edizione di The Human Central Nervous System è completamente diversa dalle precedenti. Nelle passate edizioni, il testo fondamentalmente era limitato alla sezione riguardante i diversi sistemi funzionali dell’encefalo. Questa sezione, che nell’attuale versione è stata riscritta e aggiornata, è ora preceduta da 15 nuovi capitoli, che introducono il materiale figurativo relativo all’anatomia macroscopica, la vascolarizzazione e le meningi e la struttura microscopica delle diverse parti e relativo allo sviluppo, all’anatomia topografica e funzionale del midollo spinale, del tronco encefalico e del cervelletto, del diencefalo e del telencefalo. Particolare attenzione è stata posta nel trattare dati e concetti recenti. Come proposto dall’immagine in copertina, c’è una particolare attenzione allo sviluppo dell’encefalo in termini evoluzionistici. Nell’ambito del testo numerosi sono i correlati neuropatologici e clinici. A seguito di una lunga riflessione, abbiamo deciso di sostituire l’intera terminologia in Latino, conservata in tutte le passate edizioni, con termini in Inglese e in Latino inglesizzato. È stato un addio emozionato a termini bellissimi come decussatio hipposideriformis Wernekinkii e pontes grisei caudatolenticulares. Non solo il testo, ma anche il materiale figurativo è stato ampliato e armonizzato con l’attuale stato delle conoscenze. Sono state aggiunte più di 230 nuove illustrazioni e numerose altre sono state rivedute. Il numero delle sezioni macroscopiche dell’encefalo è stato considerevolmente ampliato. Nell’insieme, queste illustrazioni ora costituiscono un atlante completo ed esauriente per interpretare gli studi di neuroimaging. Le referenze bibliografiche sono aumentate da 272 della prima e seconda edizione, alle 1553 referenze della terza edizione, a circa 4000 referenze di quella attuale. Pertanto, il testo è cresciuto in maniera considerevole, pur tuttavia il fine, di fornire una guida diretta, chiara e affidabile all’organizzazione strutturale e funzionale del sistema nervoso centrale umano per i neofiti come per gli specialisti delle scienze neurologiche, non è cambiato. Durante la preparazione di questa e delle passate edizioni abbiamo ricevuto consigli e aiuti da diversi colleghi; quindi la nostra gratitudine è rivolta a tutti loro. Il Professor Luis Puelles e il Dr. Iain H.M. Smart sono stati particolarmente cari nella lettura critica del capitolo relativo allo sviluppo del sistema nervoso centrale. Il Professor Jean Büttner-Ennever ha letto e offerto preziosi consigli riguardanti le modifiche apportate nel capitolo sul sistema visivo. Sono state di grande aiuto i numerosi consigli ricevuti dal Professor Harry B.M. Uylings riguardanti la struttura e la suddivisione della cortex cerebrale. Il Professor Jaak Duysens ha fornito preziosi suggerimenti relativi alla sezione sulla Locomozione nel Capitolo 21, Sistemi motori.

VIII

Prefazione Blla quarta edizione inglese

Desideriamo ringraziare anche gli artisti: Mr. Wil P.M. Maas, che ha preparato numerosi disegni al tratto, e Mr. Gerben van der Meulen, che ha dato a numerose immagini l’aspetto finale e ha aiutato anche nell’etichettatura. Mrs. Jenneke Kruisbrink, bibliotecaria del Netherlands Institute of Neuroscience che ha assistito nella revisione della letteratura. L’assistenza offerta nel lavoro di segreteria da Mrs. Inge Eijkhout e nella gestione delle referenze da Mrs. Irene S. Benne meritano una speciale menzione. A conclusione di questa prefazione, l’impagabile supporto morale e pratico offerto da Mrs. Suzanne Bakker M.Sc. in tutte le fasi di questo progetto merita un particolare ringraziamento e, infine, vogliamo estendere i nostri più sinceri ringraziamenti all’editore, Springer-Verlag, e allo staff – specialmente alla Dr. Maria Magdalene Nabbe, a Mrs. Sherryl Sundell e a Mr. Klemens Schwind, per il loro cortese aiuto durante la preparazione di questo libro.

Ottobre 2007

RUDOLF NIEUWENHUYS JAN VOOGD CHRIS VAN HUIJZEN

Indice generale

Sezione I

1

Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi ..................................................1

Orientamento ....................................................................................................3 Bibliografia ......................................................................................................... 3

2

Sviluppo .................................................................................................... 7 Fasi precoci della morfogenesi ........................................................................... 7 Formazione delle regioni encefaliche ................................................................ 9 Istogenesi.............................................................................................................16 Struttura morfologica fondamentale ...............................................................24 Midollo spinale ...................................................................................................26 Rombencefalo .....................................................................................................29 Cervelletto ...........................................................................................................32 Mesencefalo.........................................................................................................39 Prosencefalo ........................................................................................................41 Diencefalo............................................................................................................44 Telencefalo ..........................................................................................................48 Recenti conoscenze relative allo sviluppo del prosencefalo .........................53 Bibliografia .......................................................................................................59

3

Anatomia macroscopica ..............................................................................67 Bibliografia .......................................................................................................71

4

Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale ........................................................................................95 Introduzione .......................................................................................................95 Arterie dell’encefalo ...........................................................................................95 Meningi, cisterne e circolazione del fluido cerebrospinale ..........................97 Organi circumventricolari ................................................................................99 Vene dell’encefalo ..............................................................................................99 Vasi e meningi del midollo spinale................................................................100 Bibliografia .....................................................................................................101

5

Sezioni dell’encefalo....................................................................................137 Introduzione .....................................................................................................137 Sezioni coronali ................................................................................................138 Sezioni perpendicolari all’asse del tronco encefalico ..................................153 Sezioni sagittali .................................................................................................158 Sezioni orizzontali............................................................................................165

X

Indice generale

Sezione II

6

Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche .............................................................. 175

Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto .................................................................................................... 177 Midollo spinale................................................................................................. 177 Introduzione................................................................................................ 177 Sostanza grigia del midollo spinale .......................................................... 178 Afferenze primarie...................................................................................... 180 Sostanza bianca del midollo spinale......................................................... 182 Topografia del tronco encefalico e del cervelletto....................................... 190 Introduzione................................................................................................ 190 Nuclei dei nervi cranici nel tronco encefalico ........................................ 190 Bulbo (midollo allungato) ......................................................................... 191 Metencefalo e cervelletto ........................................................................... 198 Mesencefalo ................................................................................................. 204 Appendice: diencefalo e corpo striato........................................................... 209 Bibliografia........................................................................................................ 210

7

Diencefalo: introduzione ed epitalamo ............................................... 247 Introduzione..................................................................................................... 247 Epitalamo.......................................................................................................... 247 Bibliografia........................................................................................................ 250

8

Diencefalo: talamo dorsale ...................................................................... 253 Note introduttive ............................................................................................. 253 Divisione del talamo........................................................................................ 255 Circuiti talamici e talamocorticali ................................................................. 259 Gruppo nucleare ventrale ............................................................................... 262 Gruppo nucleare anteriore e nucleo laterale dorsale .................................. 263 Nucleo mediodorsale....................................................................................... 264 Corpo genicolato mediale............................................................................... 264 Corpo genicolato laterale................................................................................ 265 Gruppo nucleare laterale ................................................................................ 265 Complesso nucleare posteriore...................................................................... 266 Nuclei intralaminari e della linea mediana .................................................. 266 Aspetti funzionali ............................................................................................ 268 Bibliografia........................................................................................................ 271

9

Diencefalo: talamo ventrale o subtalamo .................................. 281 Note introduttive ............................................................................................. 281 Nuclei subtalamici ........................................................................................... 281 Sistemi di fibre subtalamiche ......................................................................... 284 Bibliografia........................................................................................................ 286

Indice generale

10

XI

Diencefalo: ipotalamo ................................................................................289 Note introduttive..............................................................................................289 Topografia e divisione .....................................................................................289 Principali canali di conduzione......................................................................290 Aspetti funzionali 1: note introduttive ..........................................................293 Aspetti funzionali 2: organizzazione di specifici sistemi funzionali ipotalamici.........................................................................298 Ritmi circadiani ...........................................................................................298 Ciclo sonno veglia .......................................................................................301 Risposta allo stress.......................................................................................305 Termoregolazione .......................................................................................307 Assunzione di cibo ......................................................................................308 Sete ................................................................................................................311 Comportamento sessuale ...........................................................................314 Comportamento difensivo.........................................................................320 Aspetti funzionali 3: riepilogo e conclusioni ................................................322 Bibliografia ........................................................................................................323

11

Telencefalo: introduzione e sistema olfattorio .................................337 Introduzione .....................................................................................................337 Sistema olfattorio .............................................................................................341 Aspetti macroscopici ..................................................................................341 Recettori olfattori ........................................................................................341 Bulbo olfattorio............................................................................................343 Proiezioni olfattorie secondarie e loro sedi di terminazione.................347 Ulteriori proiezioni dell’informazione olfattoria....................................353 Sistema olfattorio accessorio e nervo terminale......................................355 Bibliografia ........................................................................................................357

12

Telencefalo: ippocampo e strutture relative ......................................361 Introduzione .....................................................................................................361 Topografia e struttura dell’ippocampo..........................................................366 Microcircuiti del corno di Ammone .............................................................372 Connessioni intrinseche dell’ippocampo......................................................375 Principali sistemi di connessione della formazione ippocampale e delle sue dipendenze con le altre regioni dell’encefalo.............................378 Afferenze all’ipocampo....................................................................................379 Efferenze dell’ippocampo................................................................................383 Circuito di Papez ..............................................................................................386 Sinossi dei dati anatomici: aspetti funzionali e clinici.................................386 Bibliografia ........................................................................................................391

13

Telencefalo: amigdala e claustro ............................................................401 Amigdala ...........................................................................................................401 Topografia, suddivisione e struttura.........................................................401 Sviluppo........................................................................................................403 Sistemi di connessione relativi all’amigdala ............................................404 Afferenze all’amigdala ................................................................................404

XII

Indice generale

Connessioni intra-amigdaloidee............................................................... 409 Efferenze dell’amigdala .............................................................................. 409 Nucleo del letto della stria terminalis e concetto di “extended amygdala” ............................................................................. 414 Connessioni del BST .................................................................................. 415 Aspetti funzionali e clinici......................................................................... 415 Claustro............................................................................................................. 417 Topografia, suddivisione e struttura ........................................................ 417 Connessioni ................................................................................................. 417 Circuiti e funzione ...................................................................................... 419 Bibliografia........................................................................................................ 420

14

Telencefalo: gangli della base ............................................................ 427 Introduzione..................................................................................................... 427 Nuclei ................................................................................................................ 429 Connessioni ...................................................................................................... 439 Note introduttive ........................................................................................ 439 Circuito diretto: cortex cerebrale – striato – globo pallido – talamo – cortex cerebrale; o: cortex cerebrale – striato – substantia nigra, pars reticulata – talamo – cortex................................. 439 Suddivisione del circuito striatale diretto................................................ 444 Breve riferimento al cervelletto................................................................. 447 Proiezioni talamostriate............................................................................. 448 Circuito indiretto: cortex cerebrale – striato – segmento esterno del globo pallido – nucleo subtalamico – segmento interno del globo pallido e substantia nigra, pars reticulata – talamo – cortex cerebrale ...................................................... 449 Circuito strio-nigro-striato........................................................................ 451 Connessioni striatali accessorie ................................................................ 454 Sistemi afferenti .......................................................................................... 454 Vie efferenti ................................................................................................. 454 Connessioni dello striato ventrale ............................................................ 456 Connessioni della substantia innominata, del nucleo basale di Meynert e relativi nuclei ............................................................ 460 Aspetti clinici.................................................................................................... 468 Note introduttive ........................................................................................ 468 Riepilogo dei circuiti dei gangli della base .............................................. 468 Disordini dei gangli della base .................................................................. 471 Bibliografia........................................................................................................ 474

15

Telencefalo: neocortex........................................................................ 491 Introduzione..................................................................................................... 491 Schema dei solchi............................................................................................. 498 Suddivisione strutturale e funzionale della neocortex................................ 498 Suddivisione strutturale 1: citoarchitettonica......................................... 498 Suddivisione strutturale 2: mieloarchitettonica...................................... 506 Suddivisione strutturale 3: mielogenesi ................................................... 510

Indice generale

XIII

Suddivisione strutturale 4: connessioni ...................................................510 Suddivisione funzionale .............................................................................516 Suddivisione strutturale e funzionale: visione d’insieme.......................528 Localizzazione strutturale e funzionale nella neocortex: attuali ricerche e prospettive......................................................................530 Afferenze neocorticali......................................................................................536 Neuroni neocorticali e loro rapporti sinaptici .............................................544 Note introduttive.........................................................................................544 Cellule piramidali tipiche...........................................................................544 Cellule piramidali atipiche .........................................................................559 Neuroni dei circuiti locali ..........................................................................560 Microcircuiti della neocortex .........................................................................569 Introduzione ................................................................................................569 Reti dei neuroni piramidali........................................................................570 Sistemi interneuronali ................................................................................571 Colonne e moduli neocorticali .......................................................................575 Introduzione ................................................................................................575 Ricerche di Lorente de Nó: unità elementari e glomeruli......................576 Organizzazione colonnare della cortex somatosensoriale.....................576 Organizzazione colonnare della cortex visiva .........................................578 Cortex uditiva ..............................................................................................579 Cortex motrice.............................................................................................579 Struttura colonnare composta dalle cellule di origine e dai terminali delle connessioni cortico-corticali .................................................................579 Minicolonne e ipotesi dell’unità radiale dello sviluppo corticale .........581 Gruppi dendritici, fasci assonali e corde di cellule radiali come (possibili) costituenti delle minicolonne neocorticali............................582 Microcircuiti delle colonne neocorticali ..................................................586 Colonne e moduli neocorticali: un commento critico ...........................586 Aspetti comparativi..........................................................................................591 Sinossi delle principali regioni neocorticali..................................................592 Introduzione ................................................................................................592 Associazione e connessioni commissurali ...............................................592 Asimmetria funzionale e strutturale dei due emisferi............................599 Lobo occipitale.............................................................................................600 Lobo parietale ..............................................................................................605 Lobo temporale............................................................................................611 Lobo limbico e cingolo paralimbico .........................................................617 Lobo frontale................................................................................................620 Insula.............................................................................................................649 Bibliografia ........................................................................................................653

Sezione III Sistemi funzionali ....................................................................681 16

Sistemi sensoriali generali e gusto .........................................................683 Introduzione .....................................................................................................683 Recettori periferici e afferenze sensoriali ......................................................684 Architettura del corno dorsale del midollo spinale .....................................687

XIV

Indice generale

Sistema delle colonne dorsali-lemnisco mediale ......................................... 693 Nuclei sensoriali di relè del talamo e cortex somatosensoriale ................. 694 Controllo discendente della cortex somatosensoriale ................................ 697 Vie ascendenti del midollo spinale: fascicolo anterolaterale e tratto spinotalamico, conduzione del dolore, prurito e temperatura .................................................................. 697 Meccanismi di controllo della trasmissione nocicettiva............................. 701 Sistema trigeminale ......................................................................................... 702 Sistema viscerale afferente .............................................................................. 705 Bibliografia........................................................................................................ 709

17

Sistema vestibolare ............................................................................. 715 Introduzione..................................................................................................... 715 Labirinto vestibolare, nervo vestibolare e nuclei vestibolari...................... 715 Afferenze non-vestibolari, connessioni intrinseche e commissurali dei nuclei vestibolari........................................................................................ 720 Efferenze dei nuclei vestibolari ...................................................................... 721 Proiezioni vestibolari al cervelletto ............................................................... 721 Proiezioni al midollo spinale e ai centri oculomotori................................. 725 Vie dei riflessi vestibolo-oculari..................................................................... 728 Vie dei riflessi vestibolo-collici ...................................................................... 729 Proiezioni dai nuclei vestibolari al talamo e alla cortex cerebrale............. 729 Bibliografia........................................................................................................ 730

18

Sistema uditivo.................................................................................... 733 Centri uditivi .................................................................................................... 733 Vie uditive......................................................................................................... 736 Proiezione uditiva ascendente........................................................................ 737 Nuclei del lemnisco laterale e del collicolo inferiore .................................. 741 Corpo genicolato mediale e cortex uditiva................................................... 742 Proiezione uditiva discendente ...................................................................... 744 Vie dei riflessi uditivi....................................................................................... 745 Bibliografia........................................................................................................ 747

19

Sistema visivo ...................................................................................... 751 Retina................................................................................................................. 751 Nervo, chiasma e tratto ottico........................................................................ 757 Corpo genicolato laterale e cortex visiva: proiezioni retinotopiche al corpo genicolato laterale e alla cortex visiva primaria (V1)......................................................................................... 757 Aree visive: localizzazione ......................................................................... 760 Aree visive: proiezioni talamocorticali del corpo genicolato laterale ....................................................................................... 765 Aree visive: correnti funzionali. Connessioni intrinseche e interarea di V1 e V2................................................................................. 766 Aree visive: correnti di elaborazione dorsale e ventrale ........................ 767

Indice generale

XV

Vie visuomotorie ..............................................................................................769 Sistema che genera i saccadi ......................................................................770 Collicolo superiore......................................................................................772 Connessioni afferenti degli strati superficiali del collicolo superiore.................................................................................772 Connessioni afferenti degli strati intermedi e profondi del collicolo superiore.................................................................................777 Connessioni efferenti del collicolo superiore ..........................................778 Sistema ottico accessorio e nucleo del tratto ottico ................................781 Campi oculari frontale e parietale.............................................................784 Pretetto e riflessi visivi ................................................................................787 Sistema visivo e cervelletto.........................................................................790 Bibliografia ........................................................................................................796

20

Cervelletto ......................................................................................................807 Introduzione .....................................................................................................807 Anatomia macroscopica..................................................................................808 Struttura reticolare della cortex cerebellare e microcircuiti del cervelletto .........................................................................812 Nuclei cerebellari, organizzazione modulare delle efferenze cerebellari e connessioni efferenti del cervelletto ........................................820 Localizzazione nel cervelletto .........................................................................826 Funzioni e disfunzioni del cervelletto ...........................................................833 Bibliografia ........................................................................................................834

21

Sistemi motori ..............................................................................................841 Introduzione .....................................................................................................841 Concetto di Kuypers del sistema motorio: sistemi mediali e laterali del tronco encefalico e proiezione della cortex motrice....................................841 Cortex motrice..................................................................................................849 Cortex motrice primaria e aree premotrici..............................................849 Origine dei tratti corticospinale e corticobulbare...................................851 Connessioni corticorticali, cerebellari e pallidali della cortex motrice primaria e delle aree premotrici .....................................855 Proprietà delle aree motrice primaria e premotrice ...............................859 Area motrice primaria ................................................................................859 Aree corticali premotrici ............................................................................859 Nuclei motori cranici.......................................................................................862 Nucleo motore del nervo trigemino .........................................................863 Nucleo del nervo faciale .............................................................................865 Nucleo ambiguo e nucleo del nervo ipoglosso: deglutizione e vocalizzazione.....................................................................867 Controllo del tronco encefalico dei sistemi motori spinali ........................872 Locomozione ...............................................................................................872 Controllo della minzione e dell’eiaculazione da parte del tronco encefalico......................................................................................................878 Bibliografia ........................................................................................................880

XVI

22

Indice generale

Formazione reticolare e gruppi cellulari monoaminergici e colinergici ................................................................. 889 Introduzione..................................................................................................... 889 Suddivisioni della formazione reticolare ...................................................... 889 Gruppi cellulari e vie monoaminergiche...................................................... 893 Gruppi cellulari serotoninergici................................................................ 893 Gruppi cellulari adrenergici e noradrenergici ........................................ 898 Gruppi cellulari dopaminergici ................................................................ 901 Gruppi cellulari colinergici............................................................................. 902 Connessioni della formazione reticolare e gruppi cellulari associati .............................................................................................. 903 Bibliografia........................................................................................................ 908

23

Grande sistema limbico ............................................................................ 917 Cenni storici: dal lobo limbico al sistema limbico ...................................... 917 Concetto di grande sistema limbico (GLS ) ................................................. 923 Caratteristiche funzionali, strutturali e chimiche del GLS......................... 925 Breve guida alla descrizione delle strutture limbiche nei precedenti capitoli..................................................................... 930 Afferenze ai territori limbici........................................................................... 930 Sistema motore limbico .................................................................................. 934 Note conclusive................................................................................................ 941 Bibliografia........................................................................................................ 942

Indice analitico .................................................................................................. 947

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi 1 Orientamento.......................................

3

2 Sviluppo ................................................

7

3 Anatomia macroscopica.....................

67

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

95

5 Sezioni dell’encefalo ............................

137

1 Orientamento

Il sistema nervoso centrale umano o nevrasse risulta formato dall’encefalo (encephalon) e dal midollo spinale (medulla spinalis). L’encefalo è accolto nel cranio; il midollo spinale occupa il canale vertebrale e si estende dal grande foro occipitale sino al livello della seconda vertebra lombare. L’encefalo, a sua volta, risulta costituito dal cervello, dal cervelletto e dal tronco encefalico (Fig. 1.1). Dal punto di vista ontogenetico l’encefalo può essere suddiviso in tre parti principali: il rombencefalo, o encefalo posteriore, il mesencefalo e il prosencefalo (Fig. 1.2). Il rombencefalo, a sua volta, include il midollo allungato (bulbo), o mielencefalo, e il metencefalo. Il midollo allungato costituisce l’estensione rostrale espansa del midollo spinale. Il metencefalo forma una massiccia protrusione ventrale, denominata ponte, mentre la sua estesa porzione dorsale forma il cervelletto. L’istmo costituisce il limite rostrale dell’encefalo posteriore [1], al confine con il mesencefalo. Il mesencefalo è un corto segmento dell’encefalo a forma di cuneo che si insinua tra il rombencefalo e il prosencefalo. Il mesencefalo con il midollo allungato e il ponte forma il tronco dell’encefalo. Il prosencefalo è costituito dal diencefalo e dal telencefalo. Il diencefalo contiene due importanti complessi nucleari: il talamo, di maggiori dimensioni, e il più piccolo ipotalamo, rapportabile per la forma a un imbuto. Il telencefalo risulta fondamentalmente composto dai due emisferi cerebrali, ma comprende anche il piccolo telencefalo impari, che caudalmente si continua direttamente con il diencefalo (Fig. 1.2). Gli emisferi cerebrali rappresentano la parte più estesa dell’encefalo umano: circondano e ricoprono sia il diencefalo che il mesencefalo. La superficie degli emisferi cerebrali è caratterizzata da un gran numero di giri o circonvoluzioni, separati da solchi o scissure. Il sistema nervoso centrale si sviluppa da una struttura a forma di tubo (Cap. 2), in cui le pareti neurali primitive circondano una continua cavità ventricolare, ripiena di un fluido. Questa cavità

persiste, nell’encefalo adulto, come un sistema composto da ventricoli comunicanti (Fig. 1.3), comprendente il quarto ventricolo, rombencefalico, a forma di losanga; lo stretto terzo ventricolo diencefalico, a forma di fessura; e i grandi ventricoli laterali, a forma di falce, all’interno degli emisferi cerebrali. I ventricoli laterali di entrambi i lati comunicano con il terzo ventricolo attraverso il forame interventricolare. Il terzo e quarto ventricolo sono connessi dallo stretto acquedotto mesencefalico. A livello spinale, il sistema ventricolare si riduce all’esile canale centrale. Gli emisferi cerebrali sono suddivisi in cinque parti principali o lobi: il lobo frontale, il lobo parietale, il lobo temporale, il lobo occipitale e il lobo limbico (Fig. 1.4). Gran parte dei confini tra questi lobi, se non tutti, coincidono con solchi o scissure. Il peso dell’encefalo nei giovani adulti normali varia tra 1050 g e 1800 g [2]. È direttamente proporzionale al peso corporeo. Il peso medio dell’encefalo maschile è di 1350 g e quello femminile è di 1250 g. Il midollo spinale pesa circa 35 g.

Bibliografia 1. His W (1893) Vorschläge zur Eintheilung des Gehirns.Arch Anat Physiol Anat Abt 172–180 2. Roland PE, Zilles K (1994) Brain atlases: a new research tool. Trends Neurosci 17:458-467

4

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Cervello 2 Cervelletto 3 Tronco encefalico 4 Midollo spinale

Fig. 1.1. Sistema nervoso centrale in situ (1/6 ×)

1 Orientamento

5

Fig. 1.2. Superficie mediale della metà destra dell’encefalo in una sezione sagittale della testa indicante la posizione dei suoi principali componenti (2/5 ×)

1 Ventricolo laterale 2 Forame interventricolare 3 Terzo ventricolo 4 Acquedotto mesencefalico 5 Quarto ventricolo 6 Canale centrale

Fig. 1.3. Sistema ventricolare encefalico. La freccia attraversa il forame interventricolare dal terzo ventricolo al ventricolo laterale (3/5 ×)

6

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Polo occipitale 2 Lobo occipitale 3 Lobo parietale 4 Lobo temporale

5 Opercolo frontoparietale 6 Opercolo temporale 7 Opercolo frontale 8 Polo temporale

9 Lobo frontale 10 Polo frontale 11 Lobo limbico

Fig. 1.4 A–D. Suddivisioni dell’emisfero cerebrale destro in lobi. A proiezione laterale; B proiezione mediale; C proiezione dorsale; D proiezione ventrale (1/2 ×)

2 Sviluppo

Fasi precoci della morfogenesi........................... Formazione delle regioni encefaliche................. Istogenesi............................................................ Struttura morfologica fondamentale................... Midollo spinale................................................... Rombencefalo .................................................... Cervelletto .......................................................... Mesencefalo ....................................................... Prosencefalo ....................................................... Diencefalo .......................................................... Telencefalo......................................................... Recenti conoscenze relative allo sviluppo del prosencefalo............................

7 9 16 24 26 29 32 39 41 44 48 53

Fasi precoci della morfogenesi Il sistema nervoso centrale negli umani e in altri vertebrati deriva dalla placca neurale, una zona paramediana ispessita e allungata dello strato germinale esterno, o ectoderma (Fig. 2.1 A, E). L’ectoderma, lungo i margini laterali della placca neurale, forma bilateralmente una struttura nastriforme, la cresta neurale primitiva, che divide l’ectoderma neurale primitivo dall’ectoderma primitivo generale somatico. Con la crescita della placca neurale, i suoi margini laterali si sollevano a formare le pieghe neurali, mentre la sua regione mediana si insolca a formare la doccia neurale (Fig. 2.1 B, F). Nelle successive fasi dello sviluppo, la doccia neurale si approfonda e le pieghe neurali si avvicinano l’una all’altra sino a fondersi sulla linea mediana, dando origine al tubo neurale. Va notato che, come i lembi della doccia neurale si avvicinano, trascinano con essi l’adiacente ectoderma generale somatico primitivo e che, a processo di fusione completato, sul piano mediano si

fonde non solo l’ectoderma neurale, ma anche l’ectoderma somatico. Come risultato di questa doppia fusione, l’ectoderma neurale si stacca completamente dall’ectoderma somatico formando un tubo neurale disposto in profondità. Con la chiusura del tubo neurale, le cellule dei primordi bilaterali della cresta neurale si separano e migrano nello spazio tra la superficie dorsale del tubo neurale e il sovrastante ectoderma (Fig. 2.1 C, G). Una parte di queste cellule della cresta neurale si aggrega a formare i gangli sensoriali dei nervi cranici e delle radici dorsali spinali. La chiusura della doccia neurale origina in più punti ai diversi livelli dei primordi del prosencefalo, del mesencefalo e del midollo spinale cervicale, per poi procedere in direzione rostrale e caudale [137]. Le temporanee aperture a entrambi i poli del tubo neurale che si va chiudendo sono definite neuropori caudale e rostrale (Fig. 2.1 D). Il neuroporo rostrale si chiude circa 30 giorni dopo il concepimento; il neuroporo caudale si chiude 1 giorno dopo [143]. La trasformazione della placca neurale in tubo neurale costituisce la neurulazione primaria. È noto che la parte più caudale del midollo spinale origina da una corda compatta di cellule che si trasforma in un tubo cavo mediante un processo di cavitazione [134, 184]. Il processo grazie al quale si forma una struttura neurale cava senza il diretto coinvolgimento dell’ectoderma e senza la fase intermedia di una placca neurale è noto come neurulazione secondaria [143]. Il tubo neurale primitivo può essere diviso in una placca del pavimento, una placca del tetto e placche laterali su entrambi i lati, che nell’insieme delimitano una cavità ventricolare a fessura, ripiena di fluido (Fig. 2.1 H). La placca del pavimento e la placca del tetto sono sottili e consistono di un singolo strato di cellule epiteliali, di contro le placche

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

18 giorni

1 Ectoderma 2 Placca neurale 3 Margine dell’amnion 4 Placca encefalica 5 Piega neurale 6 Doccia neurale

21 giorni

7 Tubo neurale 8 Encefalo 9 Neuroporo rostrale 10 Neuroporo caudale 11 Cresta neurale

22 giorni

23 giorni

12 Lamina del tetto 13 Lamina laterale 14 Lamina del pavimento 15 Cavità ventricolare 16 Ganglio spinale

Fig. 2.1 A–D. Superfici dorsali di ricostruzioni di embrioni umani. A Stadio presomite; l’estensione approssimativa della placca neurale è segnata dalla linea tratteggiata; B Stadio dei sei primi somiti e della doccia neurale; C Embrione allo stadio di sette somiti; D Embrione allo stadio di 10 somiti. Adattato da Noback e Demarest [139]. E–H Sezioni trasverse schematiche condotte lungo l’abbozzo del SNC degli embrioni rappresentati in A–D. La linea orizzontale indica il livello a cui sono state condotte le sezioni

2 Sviluppo

laterali si ispessiscono rapidamente, e da queste strutture originano le diverse parti dell’encefalo e del midollo spinale differenziate in senso neurale. Un solco ventricolare longitudinale si sviluppa per gran parte della lunghezza del tubo neurale. Questa doccia, il solco limitante di His [66, 67], divide le placche laterali da ciascun lato in una lamina basale ventrale e in una lamina alare dorsale. Questa separazione è indice di una differenza funzionale fondamentale, in quanto i centri sensoriali primari si svilupperanno nell’ambito della lamina alare, mentre i centri motori primari nella lamina basale. Va detto che, nella Nomina Embryologica associata alla Nomina Anatomica (quarta edizione) redatta dall'International Anatomical Nomenclature Committee (Tokyo 1977), i termini placca del pavimento, lamina basale, lamina alare e placca del tetto sono stati cambiati rispettivamente in: lamina ventrale, lamina ventrolaterale, lamina dorsolaterale e lamina dorsale. Tuttavia, noi non consideriamo queste modifiche come miglioramenti e pertanto continueremo a utilizzare i vecchi termini.

Formazione delle regioni encefaliche In base alla classica descrizione di von Kupffer [215], riproposta in numerosi testi, i seguenti processi portano alla differenziazione delle principali divisioni dell’encefalo: 1. Precocemente durante lo sviluppo, la parte rostrale della placca neurale diviene più ampia della parte caudale. La prima dà origine all’encefalo, mentre dalla seconda si sviluppa il midollo spinale. 2. Prima della chiusura del neuroporo anteriore, la parte rostrale del primordio encefalico mostra una piega a direzione trasversa, la plica encefalica ventrale. Questa piega, situata a livello dell’estremità rostrale della notocorda, è considerata quale confine tra due regioni principali, l'archencefalo e il deuterencefalo. La posizione dell’archencefalo è tipicamente precordale, mentre il deuterencefalo e la sua continuazione caudale, il midollo spinale, originano dorsalmente alla notocorda. 3. Subito dopo la formazione del tubo neurale, la sua parte rostrale, l’encefalo primitivo, mostra tre dilatazioni organizzate in direzione

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rostrocaudale. Queste cosiddette vescicole encefaliche primarie sono definite come prosencefalo, mesencefalo e rombencefalo. Il prosencefalo si sviluppa dall’archencefalo, mentre mesencefalo e rombencefalo sono derivati del deuterencefalo. I confini tra le tre vescicole encefaliche primarie sono marcati non solo da restringimenti, ma anche dallo sviluppo iniziale di fasci di fibre a direzione trasversale, di cui alcune sono commissure. Pertanto, la commissura posteriore origina dorsalmente nella parte pretettale del diencefalo caudale e confina caudalmente con il mesencefalo. Il restringimento tra mesencefalo e rombencefalo corrisponde all’incrociamento dorsale e all’origine del nervo trocleare; questa area è nota come istmo, o istmo del rombencefalo. Molti autori utilizzano questi termini per indicare solo i restringimenti, ma altri, come His [66] o, più recentemente, Puelles [157], considerano l’area che circonda questo restringimento come uno specifico segmento encefalico. Prima che il tubo neurale si chiuda completamente, da ciascun lato del prosencefalo si estendono lateralmente due piccole bozze, le vescicole ottiche (Figg. 2.2 A, 2.3 A). 4. Infine, sia il prosencefalo che il rombencefalo si differenziano in due parti. Il rombencefalo si suddivide in un metencefalo rostrale e in un mielencefalo caudale; quest’ultimo è in continuazione con il midollo spinale. Il prosencefalo si divide in un telencefalo rostrale e in un diencefalo caudale. Queste suddivisioni, con il mesencefalo e il midollo spinale che restano interi, costituiscono le sei maggiori regioni del SNC umano. Il confine tra telencefalo e diencefalo di norma è dato da un piano passante o per la commissura anteriore o la decussazione delle fibre ottiche e il velo trasverso. Quest’ultimo è una piega del tetto membranoso del prosencefalo diretta ventralmente, presente in tutti i vertebrati (Fig. 2.5 C) [215]. Telencefalo, diencefalo, mesencefalo, metencefalo e mielencefalo sono comunemente indicati come le vescicole encefaliche secondarie. Pertanto, la classica visione dello sviluppo dell’encefalo negli umani (e in altri vertebrati) può essere riassunta nel seguente modo: placca neurale → doccia neurale → tubo neurale → formazione delle tre vescicole encefaliche primarie → formazione delle cinque vescicole encefaliche secondarie. Va sottolineato che questo schema classico, per quanto riguarda lo sviluppo dell’encefalo umano, risulta inesatto in diversi punti.

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

A, 5 sett

B, 7 sett

1–8 Rombomeri 1–8 9 Prosencefalo (in rosso) 10 Mesencefalo 11 Rombencefalo (in grigio) 12 Limite prosencefalomesencefalico 13 Limite mesencefalorombencefalico 14 Limite rombencefalospinale 15 Vescicola ottica 16 Ventricolo prosencefalico 17 Ventricolo mesencefalico (acquedotto mesencefalico) 18 Ventricolo rombencefalico 19 Telencefalo impari 20 Emisfero cerebrale 21 Diencefalo

C, 14 sett

22 Metencefalo 23 Mielencefalo 24 Limite telencefalodiencefalico 25 Limite metencefalomielencefalico 26 Ventricolo laterale 27 Forame interventricolare (di Monro) 28 Terzo ventricolo 29 Lamina terminalis 30 Primordio della parte dorsale del nucleo genicolato laterale (ombreggiato) 31 Primordi dei gangli della base e del complesso amigdaloideo (punteggiato) p1–3 Prosomeri

Fig. 2.2 A–C. Sezioni schematiche orizzontali dell’encefalo umano durante lo sviluppo all’epoca di 5 settimane (A), 7 settimane (B) e 14 settimane (C). Parzialmente basate su [83, 188]

2 Sviluppo

1. Accurate ricostruzioni condotte su sezioni seriali di embrioni umani a stadi precoci hanno rivelato che l’encefalo comincia a differenziarsi molto prima della chiusura del tubo neurale e si presenta come pieghe neurali ancora completamente non fuse, come una serie di strutture segmentali organizzate rostrocaudalmente. Pertanto, Bartelmez [14] e Bartelmez ed Evans [15] hanno osservato che, in embrioni allo stadio di due somiti (età approssimativa: 26 giorni), vi sono cinque rigonfiamenti delle pieghe neurali: prosencefalo, mesencefalo e tre segmenti del cervello posteriore. Nelle successive fasi dello sviluppo questi segmenti primari sembrava si suddividessero a formare i definitivi neuromeri. Poco prima della chiusura del neuroporo rostrale, sono stati contati 11 neuromeri. Queste osservazioni sono state ampiamente confermate da O’Rahilly e Müller [143]. Nelle pieghe di una doccia neurale completamente aperta di un

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embrione di 26 giorni questi autori hanno distinto sei neuromeri primari: prosencefalo, mesencefalo e quattro rombomeri, A, B, C e D. Nei giorni successivi, il numero dei neuromeri aumentava in maniera stabile: ne erano presenti 8 a 29 giorni, 12 a 30 giorni, 13 a 31 e 15 a 32 giorni, sino al 33° giorno, cioè circa tre giorni dopo la chiusura del neuroporo rostrale, quando si raggiunge lo stadio definitivo di 16 neuromeri (secondari) (Tab. 11). Durante il successivo sviluppo i neuromeri, o meglio i restringimenti interneuromerici, scompaiono rapidamente. In embrioni di 35 giorni, i neuromeri diencefalici possono essere distinti solo vagamente e in embrioni di 40 giorni i rombomeri non sono più riconoscibili come entità separate. (Come sarà descritto in dettaglio, i neuromeri, malgrado la loro presenza relativamente breve come strutture evidenti, sono tuttavia considerati unità morfologiche fondamentali).

D1, D2, neuromeri diencefalici; Isth, neuromero dell’istmo; M, mesencefalo; M1, M2, neuromeri mesencefalici; P, prosencefalo; Par, parencefalo; Par c, r, parencefalo caudale, rostrale; Rh A a D, rombomeri primari; Rh 1 a 8, rombomeri secondari; Syn, sinencefalo

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

A, 26 giorni

1 Prosencefalo 2 Mesencefalo 3 Rombencefalo 4 Vescicola ottica 5 Rombomeri 6 Flessura cefalica 7 Flessura cervicale 8 Coppa ottica 9 Emisfero cerebrale 10 Diencefalo 11 Scissura emisferica 12 Epifisi 13 Cervelletto 14 Metencefalo 15 Mielencefalo 16 Flessura pontina 17 Infundibolo II, V ecc. Nervi cranici

B, 30 giorni

C, 41 giorni

Fig. 2.3 A–C. Proiezioni laterali degli encefali di embrioni umani a 26 giorni (A), 30 giorni (B) e 41 giorni (C). Basata su [69]

2 Sviluppo 1 Bulbo olfattorio 2 Emisfero cerebrale 3 Epifisi 4 Mesencefalo 5 Cervelletto 6 Metencefalo 7 Tetto del quarto ventricolo (margine reciso) 8 Flessura pontina 9 Mielencefalo 10 Ipotalamo 11 Adenoipofisi 12 Neuroipofisi 13 Dilatazione cerebellare esterna 14 Dilatazione cerebellare interna 15 Istmo 16 Recesso mammillare II, V ecc. Nervi cranici

A, 6 sett

B, 8 sett

Fig. 2.4 A, B. Proiezioni laterali di encefalo di embrioni umani a 6 settimane (A) e 8 settimane (B). Basate su [69]

13

14

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

A, 23 giorni

B, 40 giorni

C, 54 giorni

Fig. 2.5. Per la legenda vedi pagina successiva

2 Sviluppo

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M Neuromero mesencefalico P1,2 Prosomeri Rh A, B ecc. Neuromeri rombencefalici SP Prosencefalo secondario 1 Vescicola ottica 2 Giunzione spinobulbare 3 Ventricolo laterale 4 Velo trasverso 5 Epifisi 6 Mesencefalo 7 Solco limitante 8 Cervelletto 9 Metencefalo 10 Lamina alare 11 Lamina basale 12 Lume del peduncolo ottico 13 Lamina terminalis 14 Ipotalamo 15 Solco ipotalamico 16 Flessura cefalica 17 Rombomeri 18 Flessura cervicale 19 Bulbo olfattorio 20 Emisfero cerebrale 21 Talamo 22 Epitalamo 23 Istmo 24 Dilatazione cerebellare interna 25 Mielencefalo 26 Chiasma ottico 27 Infundibulo 28 Neuroipofisi 29 Recesso mammillare 30 Commissura anteriore 31 Forame interventricolare 32 Flessura pontina

Fig. 2.5 A–C. Superfici mediali delle metà di destra di encefali sezionati di embrioni umani di 23 giorni (A), 40 giorni (B) e 54 giorni (C). A è stata modificata da [143]; B e C sono basate su [65]

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

2. Dopo la chiusura del neuroporo rostrale, prosencefalo, mesencefalo e rombencefalo non assumono l’aspetto di tre vescicole encefaliche disposte in direzione rostrocaudale. Le superfici esterne del primitivo tubo neurale (Fig. 2.3 A, B) mostrano al massimo una dilatazione del prosencefalo connessa a quella del rombencefalo dal mesencefalo, che appare angolato e relativamente ristretto [142]. 3. Le cinque vescicole encefaliche sono state per la prima volta descritte da von Baer [214] nello sviluppo dell’encefalo aviario. His [66] considerò questa suddivisione applicabile all’encefalo umano, con la differenza già ricordata che egli considerò l’istmo rombencefalico, posto tra mesencefalo e metencefalo, come una struttura autonoma. Va comunque ricordato che, di queste cinque “vescicole encefaliche” secondarie, solo il telencefalo appare come un paio di vere vescicole (Figg. 2.2 B, C, 2.3 C, 2.4). A seguito della crescita non uniforme delle sue differenti regioni, nell’encefalo durante lo sviluppo appaiono tre flessure (Figg. 2.3–2.5). La flessura cefalica, associata alla formazione della plica ventrale dell’encefalo, compare prima della chiusura del tubo neurale. La flessura cervicale, che parimenti alla flessura cefalica è concava ventralmente, compare alla giunzione tra tronco encefalico e midollo spinale. La flessura pontina differisce dalle due precedenti in quanto è a convessità ventrale, e si determina nella parte di mezzo del rombencefalo. Questa flessura è così profonda che le superfici dorsali rombencefaliche poste al davanti e posteriormente alla flessura si avvicinano l’una all’altra (Fig. 2.4). A questo stadio di sviluppo, la flessura pontina può essere considerata approssimativamente come il limite tra metencefalo e mielencefalo. Il cervelletto si sviluppa dalla parte rostrodorsale del metencefalo (istmo e rombomero 1), mentre il ponte è formato dalla sua parte ventrale (rombomeri 2-3). Durante la vita fetale la concavità delle flessure pontina e cervicale si riduce gradualmente (Fig. 2.6).

Istogenesi

La placca neurale e il primitivo tubo neurale sono formati da un singolo strato di cellule colonnari, il neuroepitelio (Fig. 2.7: 1). Man mano che questo strato si ispessisce, esso assume gradualmente l’aspetto di un epitelio pseudostratificato, ovvero i nuclei sono disposti su più file, ma tutti gli elementi cellulari sono in contatto con la superficie esterna e quella interna. Le figure mitotiche si ritrovano esclusivamente lungo la superficie ventricolare (Fig. 2.7: 2–7). La parete del primitivo tubo neurale è composta da un singolo tipo di cellule epiteliali a diversi stadi del ciclo mitotico. Gli elementi a riposo occupano la parte superficiale della parete. I nuclei degli elementi che vanno incontro a divisione si spostano verso la superficie ventricolare. Al termine di questa fase di migrazione, il processo periferico della cellula perde il contatto con la superficie esterna e si ritrae; la cellula assume un aspetto sferico e si divide in due cellule figlie. Ciascuna cellula figlia produce un nuovo processo periferico e i loro nuclei si allontanano dal ventricolo (Fig. 2.8). A un determinato stadio dello sviluppo i nuclei delle cellule neuroepiteliali allungate si ritraggono dalla zona più superficiale del tubo neurale e la parete si divide in una zona esterna anucleare e in una zona interna nucleare (Fig. 2.7: 3–4). La zona esterna, o strato marginale, risulta per un certo tempo costituita esclusivamente dai processi citoplasmatici esterni delle cellule neuroepiteliali, ma subito viene invasa dai processi assonali dei neuroblasti in via di maturazione. La zona interna è detta strato della matrice o zona ventricolare [45, 46, 80]. Essa contiene nuclei densamente addossati di una popolazione cellulare morfologicamente omogenea; tutti questi elementi partecipano al processo proliferativo. Le cellule della matrice rappresentano i precursori di tutti gli elementi neuronali e macrogliali del SNC. Lo strato della matrice può essere suddiviso in tre zone, la zona M o mitotica, la zona I o intermedia e la zona S o zona di sintesi (Fig. 2.8). Fujita [45, 46] ha caratterizzato la traslocazione dei nuclei delle cellule della matrice durante un intero ciclo di generazione come il movimento di un ascensore.

2 Sviluppo

A, 10 sett

C, 14 sett

B, 12 sett

D, 15 sett

1 Recesso mammillare 2 Recesso infundibulare 3 Ipofisi 4 Chiasma ottico 5 Recesso ottico 6 Lamina terminalis 7 Commissura anteriore 8 Corpo calloso

9 Terzo ventricolo 10 Commessura abenulare 11 Epifisi 12 Commissura posteriore 13 Tetto mesencefalico 14 Acquedotto mesencefalico 15 Decussazione trocleare 16 Cervelletto

17

17 Ponte 18 Quarto ventricolo 19 Canale centrale 20 Cavo del setto pellucido 21 Adesio intertalamica 22 Commissura del fornice

Fig. 2.6 A–D. Sezioni mediane semischematiche di encefali di feti umani a 10 settimane (A), 12 settimane (B), 14 settimane (C) e 15 settimane (D). Basate su Hochstetter [69]

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

Egli ha mostrato che al tempo della sintesi del DNA (ts), i nuclei delle cellule della matrice sono situati nella metà superficiale dello strato della matrice (zona S). Quando i nuclei hanno terminato la sintesi del DNA, essi discendono, durante la fase postsintetica o premitotica, (t2), attraverso la zona I per raggiungere la zona M. Le cellule della matrice qui si dividono e, al termine della fase mitotica, (tm), entrambi i nuclei delle cellule figlie si spostano nella zona I, dove permangono per tutta la fase postmitotica e presintetica, (t1). Infine, penetrano ancora una volta nella zona S, dove ha inizio un nuovo ciclo riproduttivo. Per un determinato periodo lo strato della matrice costituisce un compartimento esclusivamente proliferativo. Le cellule madri producono un maggior numero di cellule madri, determinando un pronto aumento della superficie e dello spessore del tubo (Fig. 2.7: 2–4). Questo periodo di divisione simmetrica delle cellule germinali è seguito da un periodo di divisione asimmetrica, nel quale una delle cellule figlie proveniente da ciascuna mitosi differisce sia dalla cellula madre che dalla cellula sorella, in quanto esce dal ciclo mitotico e migra all’esterno dello strato della matrice (Fig. 2.8: n). Questi elementi postmitotici o neuroblasti formano un terzo compartimento, lo strato del mantello, posto tra lo strato della matrice e quello marginale (Fig. 2.7: 5). Gli elementi da cui originano una cellula figlia postmitotica e una proliferativa sono denominati cellule staminali. In uno stadio successivo, entrambe le cellule figlie originate da una mitosi differiranno dalla cellula madre e diventeranno entrambe elementi postmitotici. Quando le cellule staminali compaiono nello strato della matrice, il periodo puro della proliferazione volge al termine. Man mano che le cellule neuroepiteliali in divisione si trasformano in potenziali cellule staminali e iniziano a generare cellule figlie postmitotiche, lo strato del mantello aumenta rapidamente di spessore. Durante questa fase, la proliferazione e le cellule staminali coesistono nello strato della matrice. In un periodo successivo le cellule della matrice cominciano a produrre due cellule postmitotiche, e gradualmente un numero sempre maggiore di elementi della matrice si trasforma in questo modello di sviluppo. Nello strato del mantello, che si espande pari passu con la progressiva riduzione dello strato della matrice

(Fig. 2.7: 5–8), a seguito della migrazione e dell’aggregazione dei neuroblasti, originano le parti grigie del SNC. I tre classici strati, la matrice, lo strato del mantello e lo strato marginale possono essere chiaramente distinti in tutte le parti delle placche laterali del tubo neurale. Un gruppo internazionale di neuroembriologi [23] ha proposto di sostituire le denominazioni dei tre strati suddetti con i termini “geografici” zona ventricolare, zona intermedia e zona marginale. Non consideriamo queste modifiche migliori e suggeriamo che siano mantenuti i vecchi termini. Oltre alla ubiquitaria matrice ventricolare, nell’encefalo, durante lo sviluppo, sono stati rilevati altri due compartimenti proliferativi, la zona subventricolare e lo strato germinale esterno. La zona subventricolare, in alcuni casi definita anche come strato subependimale o placca cellulare, è stata descritta solo nelle pareti laterale e basale del telencefalo dei mammiferi. Questo strato si sviluppa alla giunzione della zona della matrice e lo strato del mantello. La gran parte degli autori concorda che questo strato compaia relativamente tardi, in un momento in cui la neurogenesi è per gran parte o interamente completata (Fig. 2.7: 9). Comunque, secondo Rakic [170], la zona subventricolare può essere individuata nella parete del pallio della scimmia rhesus già a uno stadio di 45 giorni di gestazione (la durata totale della gestazione in questo animale è di circa 165 giorni). Persiste dopo la nascita e, in maniera vestigiale, nella vita adulta e anche nella senescenza. Contrariamente alle cellule della matrice ventricolare, gli elementi subventricolari si dividono in situ e non mostrano alcuna migrazione nucleare intercinetica. Lo strato subventricolare dà origine a classi speciali di neuroni e a tutti i tipi di elementi macrogliali, con la probabile eccezione delle cellule ependimali. Una zona subventricolare fortemente sviluppata può essere osservata nelle eminenze gangliari telencefaliche, ovvero i primordi dello striato dei mammiferi. Il terzo compartimento proliferativo, lo strato germinale esterno, è confinato al solo cervelletto. Questo strato, noto anche come strato granulare esterno, si sviluppa dalla matrice ventricolare nella parte rostrale del labbro rombico. Il labbro rombico è una zona germinale ispessita nella lamina alare rombencefalica, direttamente adiacente all’inserzione del tetto del quarto ventricolo (Fig. 2.9).

2 Sviluppo

19

tempo

Fig. 2.7. Ontogenesi del SNC. L’istogenesi della parete del tubo neurale è suddivisa in nove fasi. Sono indicati gli eventi dello sviluppo in successione: Trasformazione del neuroepitelio monostratificato in un epitelio pseudostratificato (1  4); aumento (2  4), culmine (5), riduzione (5  7) e deplezione (8) dello strato della matrice; comparsa (3) e sviluppo (3  9) dello strato marginale; comparsa (5) ed espansione (5  9) dello strato del mantello; comparsa dello strato subventricolare (9). mantle l, strato del mantello; marg l, strato marginale; matrix l, strato della matrice; neuroep, neuroepitelio monostratificato; subvent l, strato subventricolare (modificata da [89] Fig. 33a)

Fig. 2.8. Rappresentazione del “movimento ad ascensore” di una cellula della matrice. I, zona intermedia; M, zona mitotica; mantle l, strato del mantello; matrix l, strato della matrice; n, neuroblasti appena differenziati dalle cellule della matrice; S, zona S, o zona della sintesi del DNA; tg, periodo della generazione della cellula della matrice; tm, periodo mitotico; ts, periodo della sintesi del DNA; t1, periodo di riposo postmitotico; t2, periodo di riposo premitotico (modificata da [46])

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

Dal segmento rostrale di questa zona, lo strato si espande per la migrazione tangenziale dei suoi elementi sull’intera superficie esterna dell’abbozzo cerebellare; queste cellule superficiali continuano a proliferare, dando origine a un numero enorme di cellule postmitotiche. Gli elementi originati in questa zona germinale transitoria in ultimo migrano radialmente verso l’interno a formare lo strato più profondo, ovvero lo strato granulare della cortex cerebellare. Dopo la formazione, i giovani neuroblasti migrano in gruppi cellulari dalla loro sede di origine nelle zone proliferative verso le loro sedi definitive. In diverse parti nel SNC umano esiste una considerevole distanza tra la sede dove un determinato neurone viene generato e la posizione che occuperà nel cervello maturo. Il processo di migrazione comporta movimenti attivi dei neuroblasti nell’ambiente cellulare circostante sino alla loro sede definitiva, prima che essi si stabilizzino per costituire le loro specifiche connessioni sinaptiche. Sono stati identificati due distinti modi di migrazione: la migrazione radiale e quella tangenziale. Nella migrazione radiale, i neuroblasti si muovono semplicemente dalla superficie ventricolare a quella piale. I processi periferici a orientamento radiale di cellule neurogliali ependimali differenziate precocemente costituiscono percorsi di guida per contatto per questi neuroblasti in migrazione [168, 169, 171, 190]. Nella migrazione tangenziale, i neuroblasti si muovono parallelamente alla superficie piale. Gli elementi coinvolti in questa modalità di migrazione possono formare correnti specifiche e compatte, disposte sia a livello subpiale che più profondamente con un percorso intramurale. Le correnti di questo ultimo tipo di norma passano lungo la superficie esterna dello strato della matrice. Il segmento caudale del labbro rombico è da tempo noto quale sede di origine di un numero di cospicue e notevolmente lunghe correnti tangenziali migratorie [2, 3, 4, 5, 41, 42] (Fig. 2.9). Comunque, sostanziali migrazioni tangenziali di neuroblasti sono state osservate anche nel midollo spinale [109, 154], nel mesencefalo [34, 164, 213] e nel telencefalo. Recentemente, è stato dimostrato che in questa parte dell’encefalo numerosi neuroblasti originano dalla regione basale o del subpallio, migrano nella regione dorsale del pallio [12, 135, 144, 155, 224] e partecipano alla formazione della cortex cerebrale.

Sebbene i neuroblasti destinati alla formazione di una determinata struttura cellulare possano percorrere grandi distanze prima di raggiungere la loro sede definitiva, numerosi centri grigi nell’encefalo umano sono il risultato di migrazioni dirette o radiali, relativamente brevi, dallo strato della matrice al locale strato del mantello. La modalità di differenziamento dei gruppi di cellule nel SNC umano è diversa da sede a sede. Nel midollo spinale e in alcune sedi dell’encefalo, i neuroblasti che migrano radialmente restano in diretto contatto con la zona della matrice dove si trasformano in neuroni. Dopo la scomparsa della matrice, queste cellule formano una zona di grigio periventricolare, mentre lo strato marginale si trasforma in una zona periferica di fibre (Fig. 2.10 A, B). La locale aggregazione di neuroni nelle zone del grigio può portare alla formazione di nuclei periventricolari (Fig. 2.10 C). In diverse parti dell’encefalo le cellule che migrano si staccano dalla zona della matrice ventricolare e formano uno o diversi strati di cellule migrate. Questi strati di migrazione possono dividersi in due o a volte tre sottostrati. Ogni strato o sottostrato in una data area può formare una o più masse cellulari distinte [21]. Un semplice esempio è rappresentato nella Figura 2.10 D–F. In una determinata area si sono formati due strati di migrazione, m1 e m2. Il primo si fraziona in due nuclei distinti, mentre il secondo forma una singola massa di cellule. Nel più grande centro dell’encefalo umano, la neocortex, l’istogenesi è particolarmente complessa. La neocortex occupa la gran parte della parte dorsale o palliale dell’emisfero cerebrale. Questa struttura è composta da sei strati, denominati con i numeri romani I-VI, e separata dalla superficie ventricolare da una spessa zona di fibre (Fig. 2.10 K). Il primitivo sviluppo del pallio non è differente da quello osservato in altre parti del nevrasse. Gli strati della matrice, del mantello e quello marginale si formano nel modo solito (Fig. 2.10 G, H). Lo strato marginale contiene pochi, sparsi neuroni nella fase precoce di differenziamento e anche un plesso di lunghe fibre monoaminergiche, che originano dal tronco encefalico. Durante la sesta settimana di gestazione, i neuroblasti che migrano radialmente iniziano a stabilirsi nello strato marginale, dove formano una compatta placca corticale (Fig. 2.10 J).

2 Sviluppo

1 Migrazioni tangenziali nel midollo spinale 2 Labbro rombico caudale 3 Corrente migratoria extramurale posteriore 4 Nucleo del funicolo laterale 5 Nucleo cuneato laterale 6 Corrente migratoria intramurale 7 Complesso olivare inferiore 8 Corrente migratoria extramurale anteriore 9 Nucleo reticolare del tegmento pontino 10 Nuclei pontini basali 11 Labbro rombico rostrale 12 Migrazione tangenziale che porta alla formazione degli strati germinale cerebellare esterno e granulare 13 Zona di proliferazione medioventrale mesencefalica (e diencefalica) 14 Corrente migratoria marginale mesencefalica 15 Pars compacta della substantia nigra

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16 Eminenza gangliare mediale e laterale 17 Zona germinale subventricolare di 16 18 Primordio della neocortex 19 Progenitori di interneuroni GABAergici che migrano da 17 a 18 20 Primordio della formazione ippocampale 21 Progenitori di interneuroni GABAergici che migrano da 17 a 20 22 Primordio del bulbo olfattivo 23 Corrente migratoria rostrale compatta lungo cui i progenitori degli interneuroni GABAergici migrano dalla parte rostrolaterale di 17 a quella di 22 24 Area entopeduncolare 25 Progenitori di interneuroni colinergici che migrano da 24 alla eminenza gangliare laterale, ovvero l’abbozzo dello striato

Fig. 2.9. Rappresentazione schematica delle principali migrazioni tangenziali dei progenitori neuronali nel SNC umano, utilizzando una proiezione laterale di un embrione di circa 8 settimane come struttura topografica

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

Questa placca corticale divide lo strato marginale in uno strato zonale esterno e una sottoplacca interna [95, 126, 127]. Lo strato zonale subpiale è trasformato nel primo strato corticale. La sottoplacca è, proprio come la placca corticale, una struttura transitoria. I suoi neuroni giocano un ruolo importante nella guida delle afferenze talamiche durante lo sviluppo della cortex [189]. I neuroblasti che giungono per primi nella placca corticale formano lo strato VI, seguiti in maniera sequenziale da quelli destinati agli strati più superficiali dal V al II. Gli ultimi migrano attraverso la sottoplacca e gli strati formatisi in precedenza, per stabilirsi più perifericamente secondo una modalità “dall’interno verso l’esterno”. La massiccia migrazione di neuroblasti verso la cortex durante lo sviluppo dura sino a circa la 26o settimana di gestazione [128]. Dopo questo periodo, lo strato del mantello corticale è gradatamente trasformato in una zona di fibre, composta da afferenti ed efferenti corticali. Alcuni neuroni della subplacca permangono nella parte più superficiale di questa zona di fibre (Fig. 2.10 K). Studi recenti [123, 135, 136, 155] hanno mostrato in maniera definitiva che, a eccezione della matrice corticale, la matrice subcorticale dei gangli della base primordiali contribuisce in maniera sostanziale alla formazione della cortex. Mentre gli elementi prodotti nella matrice corticale, dopo la migrazione radiale, si differenziano in neuroni piramidali glutammatergici (freccia grande in Fig. 2.10 J), la matrice subcorticale dà origine a interneuroni GABAergici. Questi ultimi migrano tangenzialmente alla cortex (Fig. 2.9) attraverso il complesso subplacca/strato del mantello (frecce piccole in Fig. 2.10 J). È interessante notare che una certa parte di questi elementi migra attivamente nella matrice ventricolare. Raggiunto il pallio, sostano qui per un esteso periodo e poi riprendono la migrazione radialmente per raggiungere la loro posizione nella placca corticale (frecce tratteggiate in Fig. 2.10 J) [68, 98, 136]. Anche le cellule che migrano tangenzialmente penetrano nella zona più superficiale della cortex in sviluppo, dove costituiscono uno strato granulare subpiale transitorio [48]. Il destino di questi elementi non è noto [210]. Diversi autori [169, 194, 196] hanno descritto la presenza di uno strato della matrice subventricolare nella neocortex durante la fase di sviluppo. Come già

detto, tale strato è caratterizzato da elementi indifferenziati che si dividono in situ e non presentano la migrazione nucleare intercinetica mostrata in Figura 2.8. Smart e coll. [198] hanno recentemente studiato l’ontogenesi della cortex visiva primaria (area 17) nel macaco. Questi autori hanno rilevato che in questa specie è presente un prominente strato della matrice subventricolare che, in termini di grandezza e durata di attività, chiaramente supera il declino relativamente precoce della matrice ventricolare. Gli autori hanno concluso che questo strato della matrice subventricolare costituisce nella scimmia la principale fonte di neuroni corticali. Smart e coll. [198] hanno anche riportato che lo strato della matrice subventricolare nel macaco può essere suddiviso in un più sottile strato subventricolare interno, composto da cellule disposte in maniera casuale, e da un più spesso strato subventricolare esterno, che presenta un'organizzazione perfettamente radiale (Fig. 2.10 L). Gli autori concludono che quest’ultimo è specifico dei soli primati. Pertanto, sembra che non meno di tre separati compartimenti proliferativi partecipino alla formazione della cortex cerebrale dei primati. Sarebbe interessante sapere se la matrice subventricolare sia coinvolta nella produzione dell’enorme numero di piccoli interneuroni eccitatori, cellule stellate spinose, presenti nella cortex visiva e nelle altre cortex sensoriali primarie dei primati. Concludiamo questa sezione sull’istogenesi del SNC con alcuni principi generali. 1. L’accrescimento e la riduzione dello strato della matrice ventricolare (Fig. 2.7), riguardo all’ampiezza e alla durata, mostrano profonde differenze tra le diverse parti del nevrasse. In generale, si può affermare che nella lamina basale la matrice si riduce molto prima che nella lamina alare, e che nella regione del pallio la matrice persiste per un tempo notevolmente più lungo [80]. 2. Sino a tempi recenti era generalmente accettata l’ipotesi che la neurogenesi nell’encefalo dei mammiferi terminasse subito dopo la nascita. Tuttavia, ora è dimostrato che tre regioni, e precisamente il bulbo olfattorio, l’ippocampo e la substantia nigra, continuano a produrre nuove cellule nervose per tutta la vita. I precursori delle cellule del bulbo olfattorio proliferano nella parte rostrale della zona subventricolare del telencefalo e migrano seguendo una stretta corrente migratoria sino al bulbo olfattorio, dove si differenziano in due diversi tipi di interneuroni:

2 Sviluppo

1 Strato della matrice ventricolare 2 Strato del mantello 3 Strato marginale 4 Strato ependimale 5 Grigio periventricolare 6 Zona periferica di fibre 7 Nucleo periventricolare 8 Sottoplacca 9 Placca corticale

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10 Strato zonale 11 Sostanza bianca sottocorticale 12 Strato interno della matrice subventricolare 13 Strato esterno della matrice subventricolare I, II etc. Strati della neocortex matura m1,2 Strato delle cellule migrate nm1 Nuclei derivati da m1 nm2 Nucleo derivato da m2

Fig. 2.10 A–L. Differenziazione della sostanza grigia nel SNC umano. A–C Sviluppo delle formazioni periventricolari. D–F Sviluppo dei nuclei dagli strati delle cellule migrate. G–J Istogenesi della neocortex. K Citoarchitettonica della neocortex matura. L Struttura della probabile cortex visiva primaria (area 17) di un embrione di macaco di 72 giorni. G e H si basano su [127, 143]; J è riprodotta da [198]. Gli elementi che appartengono alla subplacca corticale sono rappresentati in rosso. Le frecce indicano le vie di migrazione, descritte nel testo

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

le cellule granulari e periglomerulari [16, 92, 116–118]. (È importante notare che questa corrente migratoria diretta rostralmente, dimostrata in diversi mammiferi, inclusi i primati non umani, secondo una recente pubblicazione [185] mancherebbe nell’encefalo umano adulto). I precursori delle cellule ippocampali sono prodotti nella zona subgranulare di questa formazione e migrano nello strato granulare, dove si differenziano in cellule ippocampali dei granuli [40, 49, 88, 151]. È stato dimostrato che gli astrociti, sia nella zona subventricolare che nell’ippocampo, rappresentano precursori neuronali [9]. Samai e coll. [185] hanno recentemente riportato, nella zona subventricolare che contorna i ventricoli laterali dell’encefalo umano adulto, la presenza di una banda di astrociti che in vivo proliferano e in vitro si comportano come cellule progenitrici multipotenti. Da notare che tale banda di astroglia non è stata osservata nei primati non umani, o in qualsiasi altro mammifero di quelli sinora studiati. Le cellule della substantia nigra, generate nella vita adulta, sarebbero state identificate come neuroni dopaminergici di proiezione. Sembra che derivino da cellule staminali poste al bordo della parte più ventrale del ventricolo mesencefalico [230]. 3. Studi recenti, condotti principalmente sul topo, hanno portato l’attenzione alla notevole versatilità delle cellule della glia radiale. Da tempo è noto che questi elementi (a) guidano la migrazione radiale dei neuroni neonati [58, 171], (b) formano compartimenti tubulari, che determinano la crescita e l’orientamento degli assoni in crescita [91, 141, 191] e (c) possono trasformarsi in astrociti [31, 114, 186]. Ora, è certo che le cellule della glia radiale, inoltre, (d) sono mitoticamente attive per tutto lo sviluppo del SNC [57, 131] e, aspetto più importante, (e) sono in grado di produrre neuroni [13, 29, 52, 120, 140, 219]. 4. Nel corso degli ultimi anni diversi gruppi di ricerca hanno focalizzato il loro lavoro sull’identificazione e sull’isolamento di cellule staminali neurali con lo scopo di utilizzare questi elementi in terapie sostitutive nel morbo di Parkinson, di Alzheimer e di altre malattie neurodegenerative [90, 115, 150]. Alla luce dei dati analizzati nei punti 3 e 4, sembra che le cellule staminali nel SNC siano presenti in linee cellulari neuroepiteliali → glia radiale → astrociti [8]. Recentemente è stato mostrato che da cellule

staminali neurali possono originare cellule della glia radiale e che la migrazione neuronale guidata da cellule della glia radiale può essere riprodotta nel SNC adulto [53]. 5. Oltre alla proliferazione, alla migrazione e al differenziamento, anche la morte cellulare costituisce un evento importante nello sviluppo del SNC. Questa normale perdita di cellule, regolata geneticamente, è nota come morte cellulare programmata o apoptosi, e gioca un ruolo importante nello sviluppo del midollo spinale e di diverse parti dell’encefalo [149]. Per offrire un esempio: molti dei neuroni nella subplacca corticale (Fig. 2.10 J) scompaiono dopo aver svolto il loro ruolo nel guidare le afferenze talamiche alla neocortex durante lo sviluppo [210].

Struttura morfologica fondamentale

L’encefalo umano condivide uno schema morfologico basilare e fondamentale con tutti gli altri vertebrati. La seguente sinossi delle principali caratteristiche di questo schema si fonda principalmente sui classici studi embriologici dei ricercatori svedesi Bergquist e Källén e i loro collaboratori [17–19, 75, 76, 84, 85], e sul recente lavoro di Puelles e Rubenstein e coll. [25, 153, 156, 159–161, 164, 180, 182, 213]. 1. Le pareti neurali dell’encefalo possono essere divise in un numero di unità fondamentali, o campi, formati dall’intersezione di neuromeri orientati nel piano trasversale e zone organizzate nel piano longitudinale. I limiti tra queste unità sono indicati in Figura 2.11 da curve tratteggiate. 2. Due domini longitudinali, le lamine basale e alare, si estendono per tutta la lunghezza del nevrasse. La zona di confine tra questi due domini, ovvero la zona limitans longitudinale o confine alare-basale, termina rostralmente proprio dietro il chiasma ottico. Questo confine grosso modo corrisponde al concetto del solco limitante di His [66, 68], che fondamentalmente separava i neuroni della lamina basale che si differenziano precocemente dai più tardivi elementi della lamina alare. Questo confine può essere tracciato in tutti i vertebrati con l’uso di marker molecolari [156], ma solo raramente corrisponde al solco visibile sulla superficie ventricolare.

2 Sviluppo

ad aid aiv AP av BP cb ch chp con cp dlb eml ep eth EW FP hg hi I iC ic

Area dorsale Area intermediodorsale Area intermedioventrale Nucleo della lamina alare Area ventrale Lamina basale Cervelletto Area ipotalamica caudale Placca chiasmatica Nuclei cocleari Placca commissurale Fascio dorsolaterale Lamina midollare esterna Epifisi Eminenza del talamo Nucleo di Edinger-Westphal Placca del pavimento Ganglio abenulare Tratto abenulointerpeduncolare Neuromero istmico Nucleo interstiziale di Cajal Collicolo inferiore

ip le

Nucleo interpeduncolare Lentiforme o pretettale posteriore lt Lamina terminale ltz Zona tegmentale laterale M1, M2 Mesomi met Metencefalo mlf Fascicolo longitudinale mediale mt Tratto mammillotegmentale mth Tratto mammilotalamico mtz Zona tegmentale mediale my Miencefalo olb Bulbo olfattorio P1, P2 ecc. Prosomeri PA Parencefalo anteriore pc Commissura posteriore ped Area peduncolare po Area preottica PP Parencefalo posteriore pt Pretetto pth Pretalamo R1, R2 ecc. Rombomeri

25

rh Area ipotalamica rostrale rm Nucleo rosso parte magnocellulare rp Nucleo rosso parte parvocellulare RP Placca del tetto sc Collicolo superiore sch Nucleo soprachiasmatico sep Setto sm Stria midollare sn Substantia nigra sol Nucleo del tratto solitario spc Midollo spinale sth Nucleo subtalamico SY Sinencefalo telh Emisfero telencefalico tez Zona tettale th Talamo vest Nuclei vestibolari zl Zona limitante III, IV ecc. Nuclei motori dei nervi cranici

Fig. 2.11. Mappa dell’organizzazione fondamentale dell’encefalo umano. Sono rappresentati in una proiezione mediale di un embrione di circa 8 settimane le unità morfologiche e i primitivi sistemi di fibre durante lo sviluppo. La superficie ventricolare del rombencefalo è stata ingrandita e rivolta verso l’osservatore per mostrare l’organizzazione zonale e neuromerica di questa parte dell’encefalo. La freccia indica che il nucleo del faciale si sposta in direzione caudale durante l’ontogenesi. L'interpretazione delle parti rostrali dell’encefalo è principalmente basata su [18, 157, 163, 164]. L’intera regione posta al davanti di P3 può essere designata come prosencefalo secondario

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

3. A livello rombencefalico, le lamine alare e basale possono essere suddivise in due zone longitudinali, come proposto negli schemi classici. Queste zone sono denominate area dorsale, area intermediodorsale, area intermedioventrale e area ventrale (Fig. 2.11). 4. I geni coinvolti nella regolazione dello sviluppo del SNC sono spesso espressi in regioni specifiche. I confini delle loro aree di espressione spesso coincidono con quelli delle unità morfologiche. In anni recenti è stato fatto un notevole progresso nel definire i meccanismi genetici coinvolti nel determinare l’organizzazione traversale e dorsoventrale del SNC. Un’analisi della letteratura su questo argomento va oltre lo scopo della presente sinossi. (Per rassegne, vedi [110, 156, 180, 182]). Comunque, per chiarire quanto detto, diciamo che, nell’ambito del mesencefalo e del prosencefalo, il gene Nkx-2.2 è espresso in una sottile striscia di tessuto confinante con la zona limitans longitudinale, ovvero il confine alare-basale. 5. Le unità morfologiche fondamentali costituiscono complessi tridimensionali radiali, che si estendono dalla superficie ventricolare a quella meningea. Ciascuna unità forma un centro di proliferazione, che produce cellule postmitotiche che migrano radialmente; queste, raggiunta la loro sede definitiva, partecipano alla formazione di diverse strutture del grigio. Le modalità nucleare e laminare di differenziazione, discusse nella precedente sezione, si realizzano essenzialmente nell’ambito dei limiti delle unità radiali. Tuttavia, nella formazione di alcuni nuclei (come i nuclei motori del V, VII e X; Fig. 2.11) sono coinvolte due o tre unità adiacenti, e alcune popolazioni neuronali (come quelle che formano i gruppi di cellule catecolaminergiche) costituiscono complessi plurisegmentali e plurizonali altamente replicati [159, 164, 213]. La relazione tra un numero di nuclei, casu quo complessi nucleari, e le unità morfologiche fondamentali è indicato in Figura 2.11. Comunque, va evidenziato che l’origine di un gran numero di masse cellulari nell’encefalo umano non è per nulla nota. 6. Le migrazioni tangenziali possono determinare una commistione di cellule originate da differenti unità radiali e, in alcuni casi, la “colonizzazione” di territori estranei. Per quanto

riguarda le commistioni di cellule, durante lo sviluppo si realizza un notevole scambio di neuroni tra le eminenze gangliari laterale e mediale [148], ed è stato già descritto che numerosi interneuroni neocorticali derivano dalle eminenze gangliari. Quanto alla “colonizzazione” di territori estranei, abbiamo visto che, nel rombencefalo, imponenti correnti di neuroblasti, che originano dalle parti più dorsali della lamina alare, invadono la lamina basale per formare i nuclei olivari inferiori e i nuclei pontini (Fig. 2.9). 7. Negli encefali embrionali, a uno stadio iniziale la gran parte delle fibre decorre in prossimità delle zone di confine tra le unità morfologiche fondamentali, formando un'impalcatura di fasci longitudinali e trasversi. La relazione tra questa struttura primordiale e l’organizzazione delle fibre che si osserva negli encefali adulti non è stata chiarita in maniera soddisfacente. Comunque, è noto che diversi sistemi di fibre adulte (tra cui quelle mostrate in Fig. 2.11) derivano direttamente dalla primitiva struttura assonale embrionale.

Midollo spinale

Di tutte le parti del SNC, il midollo spinale è quella che conserva in maniera più chiara la primitiva forma embrionale di tubo. Sino al terzo mese di vita intrauterina il midollo occupa l’intera lunghezza del canale vertebrale. Tuttavia, da questo periodo in avanti, la colonna vertebrale cresce più rapidamente dello stesso midollo; ciò porta a un graduale spostamento in direzione rostrale del limite caudale del midollo. Questa retrazione del midollo spinale verso l’alto è nota come ascensus medullae spinalis. Alla nascita, il limite inferiore del midollo è a livello del corpo della terza vertebra lombare. Nell’adulto cade, di norma, a livello del margine inferiore della prima vertebra lombare. Durante l’ascesa, la parte più caudale del midollo spinale, priva di neuroni in sviluppo, si continua in un sottile filamento gliale, il filum terminale.

2 Sviluppo

Durante lo sviluppo, la cavità ventricolare del midollo spinale, che inizialmente appare come una fessura (Fig. 2.12), gradatamente si riduce a uno stretto canale centrale. Secondo Smart [192], questa riduzione dell’area della superficie ventricolare origina da una continua perdita di cellule dallo strato ependimale, e non dalla fusione delle due superfici opposte, come comunemente si riteneva. A partire dalla sesta settimana, i tre strati embrionali, matrice, mantello e strato marginale, possono essere chiaramente distinti (Fig. 2.12). Nel midollo spinale, l’istogenesi procede molto più rapidamente nella lamina basale che nella lamina alare. Pertanto, allo stadio presentato in Figura 2.12, la zona della matrice è ampia e la zona del mantello è ancora sottile nella lamina alare, mentre nella lamina basale questi rapporti sono invertiti. La glia radiale è ben sviluppata nel midollo embrionale umano [31] e la gran parte dei neuroblasti spinali migra dallo strato della matrice a quello del mantello lungo i processi periferici di questi elementi. Oltre a questa prevalente migrazione radiale, nel midollo spinale si realizza anche una migrazione tangenziale. Gli assoni dei neuroni della lamina alare precocemente differenziati passano ventralmente e decussano nella placca del pavimento. Questi assoni decussanti costituiscono le fibre arcuate, o via circumferenziale [71, 72]. È stato dimostrato che i neuroblasti migrano sia dorsalmente [154] che ventralmente [109] lungo le fibre di questa via (Fig. 2.12). La differenziazione neuronale avviene nel midollo durante lo sviluppo completamente nell’ambito dello strato mantellare. A partire dalla 14° settimana tutti i maggiori gruppi cellulari che caratterizzano il midollo maturo possono essere riconosciuti [179]. Rexed [175] ha suddiviso la sostanza grigia nel midollo spinale in nove lamine disposte dorsoventralmente (da I a IX), e questa suddivisione è stata per lungo tempo applicata anche alla sostanza grigia spinale umana [187] (Fig. 6.2). Sebbene lo schema laminare di Rexed fornisca un’organizzazione valida per la descrizione degli aspetti strutturali della sostanza grigia spinale, va evidenziato che solo la parte dorsale del corno dorsale spinale (lamine I-III) presenta una vera organizzazione laminare.

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I neuroni motori somatici si differenziano precocemente nella zona più esterna dello strato mantellare della lamina basale. I loro assoni penetrano nello strato marginale ed emergono dal midollo spinale come fibre delle radici ventrali. Nei gangli spinali le cellule che originano dalla cresta neurale (Fig. 2.1 E–H) assumono una forma bipolare e sviluppano due processi, uno centrale e uno periferico. I processi centrali penetrano nella zona marginale della lamina alare come fibre delle radici dorsali e qui si dividono in rami ascendenti e discendenti. I processi periferici delle cellule del ganglio spinale si uniscono alle fibre delle radici ventrali nella regione dei fori intervertebrali a comporre i nervi spinali misti (cioè afferente ed efferente). A livello periferico, un nervo spinale si distribuisce a un segmento corporeo, che include un miotomo e un dermatomo. A livello centrale, l’organizzazione regolare dei siti di emergenza delle fibre radicolari dorsali e ventrali dalla superficie del midollo spinale consente la suddivisione di questo organo in segmenti. (Di norma un segmento spinale viene definito come la regione del midollo spinale associata all’emergenza di un paio di nervi spinali). Vi sono, mediamente, 31 paia di nervi spinali, raggruppati in otto paia di nervi spinali cervicali (C), 12 paia di toracici (T), cinque paia di lombari (L), cinque paia di sacrali (S) e un paio di coccigei (Co) (Fig. 3.14). I corrispondenti segmenti spinali sono parimenti indicati come C1–C8, T1–T12, ecc. Come risultato della risalita del midollo spinale, tutti i nervi spinali caudalmente alla regione cervicale superiore emergono lateralmente, aumentando il grado di obliquità in direzione rostrocaudale per raggiungere i rispettivi fori intervertebrali. Al di sotto del livello del disco intervertebrale tra la prima e la seconda vertebra lombare, dove il cono midollare termina, il canale vertebrale contiene un gran numero di radici nervose longitudinali. Questo fascio di radici dorsali e ventrali, che circonda il filum terminale, viene denominato cauda equina (Fig. 3.14). Due rigonfiamenti fusiformi spinali, uno cervicale e l’altro lombosacrale, si sviluppano simultaneamente a livello dei primordi degli arti superiori e inferiori. Il rigonfiamento cervicale ha un’estensione C4–T1, mentre il rigonfiamento lombosacrale si estende da L1 a S2 (Fig. 3.15).

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Canale spinale 2 Placca del tetto 3 Placca alare 4 Placca basale 5 Placca del pavimento 6 Strato della matrice 7 Strato del mantello 8 Strato marginale 9 Funicolo posteriore 10 Funicolo laterale

11 Funicolo anteriore 12 Radice dorsale 13 Ganglio della radice dorsale 14 Radice ventrale 15 Nervo spinale 16 Cellula ependimale, che guida neuroblasti che migrano radialmente 17 Fibre arcuate, che guidano neuroblasti che migrano tangenzialmente 18 Motoneuroni

Fig. 2.12. Sezione schematica trasversa del midollo spinale di un embrione umano di 6 settimane; sono evidenti la struttura generale e le vie di migrazione

2 Sviluppo

Con il procedere dello sviluppo, le cellule dello strato del mantello proiettano i loro assoni a livelli superiori e inferiori del midollo spinale, e gli assoni di altre cellule ascendono a livelli sopraspinali. All’inverso, assoni di neuroni a sede encefalica iniziano a discendere al midollo. Tutti questi assoni ascendenti e discendenti, come già discusso a proposito delle fibre afferenti primarie, si assemblano nella zona marginale che, di conseguenza, si ispessisce notevolmente. Poiché nelle successive fasi dello sviluppo lo strato del mantello si differenzia in corno dorsale e ventrale, questa zona di fibre ispessita viene divisa in funicoli dorsale, laterale e ventrale. Poiché molti degli assoni spinali ascendenti e discendenti acquisiscono una guaina mielinica, il midollo spinale adulto mostra in sezione trasversa la caratteristica struttura di una zona centrale di sostanza grigia a forma di H o di farfalla, circondata da una zona periferica di sostanza bianca (Figg. 6.6–6.10). A livello spinale le placche del pavimento e del tetto sono formate da cellule ependimali. Le loro zone marginali, inizialmente molto sottili, divengono la zona di transito delle fibre decussate (Fig. 2.12).

Rombencefalo

Gli eventi morfogenetici dominanti nel rombencefalo sono rappresentati da un graduale allontanamento delle placche laterali, con un conseguente assottigliamento e allungamento della placca del tetto (Fig. 2.13 A) e la conseguente trasformazione della cavità ventricolare, inizialmente stretta, nel caratteristico quarto ventricolo a forma di losanga (Figg. 2.2 B, C, 2.14 A). Durante la formazione della flessura pontina, che raggiunge il suo massimo al termine del secondo mese di sviluppo (Fig. 2.4 B), le superfici ventricolari delle porzioni caudale (mielencefalica) e rostrale (metencefalica) del rombencefalo si accostano, e la parte interposta del quarto ventricolo diviene molto stretta. Circa allo stesso periodo, gli angoli laterali della cavità ventricolare si estendono a formare i recessi laterali del quarto ventricolo (Fig. 2.14 B). I neuromeri possono essere chiaramente distinti nel rombencefalo di embrioni umani di circa 1 mese (Figg. 2.2 A, 2.3 A). Recenti studi condotti in

29

embrioni di pollo e di topo hanno mostrato che questi segmenti rombencefalici o rombomeri rappresentano domini rostrocaudali di una differenziale espressione genica, con caratteristici destini. Ciascun rombomero risulta caratterizzato da un’unica combinazione di geni Hox [35, 99, 223]. Inoltre, è stato dimostrato che i rombomeri si comportano come veri e propri compartimenti [44, 62, 209]. Nell’embrione umano possono essere distinti otto rombomeri R1-R8. Un “indipendente” neuromero istmico, I, forma la zona di transizione dal rombencefalo al mesencefalo (Fig. 2.11, Tab. 2.1) [143], ma come istmo del rombencefalo viene di norma incluso nel rombencefalo. Il metencefalo comprende i segmenti I e R1-3, mentre i restanti rombomeri formano il mielencefalo o bulbo. Subito dopo la comparsa dei neuromeri, lo strato del mantello rombencefalico si differenzia approssimativamente in quattro zone longitudinali: dorsale, intermediodorsale, intermedioventrale e ventrale. L’intersezione dei neuromeri e le zone longitudinali determinano le unità istogenetiche fondamentali del rombencefalo (Fig. 2.11) [17, 21, 75, 76]. Un aspetto particolare è, comunque, dato dal fatto che tutti i motoneuroni sono prodotti nella zona ventrale e solo i neuroni somatomotori restano in questa sede, mentre gli elementi branchiomotori e parasimpatici pregangliari migrano tangenzialmente nella zona intermedioventrale e pertanto non sono originati in questa sede [143, 144, 225]. In generale, le quattro zone istogenetiche corrispondono alle zone funzionali, somatosensoriale, viscerosensoriale, visceromotoria e somatomotoria, descritte da Johnston [78] e Herrick [64] all’inizio del secolo scorso. Pertanto, i nuclei somatomotori del IV, VI e XII originano e si sviluppano nella zona ventrale; i nuclei visceromotori (branchiomotori) e parasimpatici pregangliari del V, VII, IX, X e XI si spostano dalla loro origine nella zona intermedioventrale. I nuclei viscerosensoriali, gustativo e del tratto solitario si sviluppano nella zona intermediodorsale e i nuclei somatosensoriali cocleari si sviluppano dalla zona dorsale. Questa corrispondenza è, comunque, incompleta.

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

Per esempio, è stato dimostrato che i nuclei somatosensoriali vestibolari originano dalla zona intermediodorsale, e non da quella dorsale [75, 76]. Nel mesencefalo, anche i nuclei somatomotori e visceromotori del complesso oculomotore si sviluppano dalla zona ventrale, ma successivamente non si separano [17]. Parte dei motoneuroni oculomotori migra attraverso la linea mediana del mesencefalo dopo aver sviluppato i propri assoni diretti alla periferia, andando in tal modo a costituire la decussazione oculomotoria. A seguito di studi sui rapporti centrali dei componenti funzionali dei diversi nervi cranici, tre delle quattro zone menzionate sono state suddivise in parti separate, generale e speciale. Il risultante utilissimo “schema a sette colonne” (Fig. 6.12) sarà discusso successivamente. Comunque, va ricordato che i nuclei che appartengono a queste colonne funzionali non si sviluppano da sette separate colonne cellulari embrionali, come suggerito in numerosi testi. Due grandi centri di relè somatosensoriali, i nuclei gracile e cuneato mediale (nell'insieme denominati come nuclei della colonna dorsale), originano dalla parte più caudale delle lamine alari del rombencefalo. Questi nuclei, durante lo sviluppo, formano dei tubercoli allungati sulla superficie esterna del rombencefalo (Fig. 2.14 C). Essi ricevono le fibre afferenti primarie che ascendono nei funicoli dorsali spinali. I loro efferenti decussano come fibre arcuate interne controlateralmente e vanno a costituire il lemnisco mediale diretto al talamo. L’origine delle cellule che formano la formazione reticolare rombencefalica umana (e in generale nei mammiferi) non è nota. Nel rombencefalo aviario, comunque, è stato stabilito sperimentalmente che le zone della matrice delle lamine basali e delle lamine alari contribuiscono entrambe alle componenti magnocellulare mediale e parvocellulare laterale della formazione reticolare [206]. Nel rombencefalo molti dei neuroni prodotti restano in prossimità della loro sede di origine e si aggregano in nuclei periventricolari. Ciò si verifica per i nuclei somatomotori del IV, VI e XII, per il nucleo viscerosensoriale del tratto solitario, e per i nucleo somatosensoriali cocleari e vestibolari. Altre cellule si allontanano dalla superficie ventricolare

per raggiungere la loro sede definitiva dopo una breve o lunga migrazione radiale o tangenziale. I nuclei branchiomotori del VII e del IX+X+XI (nucleo ambiguo) sono il prodotto di migrazioni radiali (Fig. 2.13 B), ed è stato dimostrato che le cellule destinate al nucleo del faciale migrano verso l’esterno strettamente addossate alle fibre della glia radiale [204]. Va notato, comunque, che i motoneuroni del faciale, prima di migrare perifericamente, vanno incontro a un evidentissimo spostamento in direzione caudale da R4, dove essi originano, sino a R6, superando il primordio del nucleo dell’abducente in R5 (Fig. 2.11) [164]. Una migrazione radiale “gliofila” è stata descritta anche per le cellule del nucleo sensoriale principale del trigemino [1], ma l’esatta sede di origine di queste cellule, o di quelle che formano il nucleo spinale del trigemino, non è in realtà nota. Lo stesso vale per molte altre masse di cellule rombencefaliche. Appare corretto, a questo punto, citare Puelles [156, p. 333]: “L’analisi morfologica dovrebbe tendere a ridurre il gran numero di nuclei che fluttuano indecifrati nella consueta terra di nessuno degli atlanti convenzionali, in strutture integrate dal punto di vista dello sviluppo”. Nel rombencefalo, le migrazioni tangenziali determinano la formazione di un cospicuo numero di masse cellulari, tra cui il nucleo cuneato laterale, il nucleo del funicolo laterale, il complesso olivare inferiore, il nucleo reticolare del tegmento pontino e i nuclei pontini. Poiché tutti questi nuclei proiettano al cervelletto, nell’insieme sono indicati come nuclei precerebellari. I neuroblasti che partecipano alla formazione di questi nuclei originano dal labbro rombico, una zona proliferativa che si sviluppa lungo la linea di inserzione del tetto del quarto ventricolo (Fig. 2.14 A, B). Questi neuroblasti, lasciato il labbro rombico, si organizzano in tre correnti migratorie, le correnti extramurali anteriore e posteriore e la corrente migratoria intramurale (Figg. 2.9, 2.13 B) [2–5]. Le cellule che formano la corrente migratoria extramurale posteriore sono destinate a formare il nucleo cuneato esterno e il nucleo del funicolo laterale. Queste cellule migrano, tracciano una circonferenza lungo la parete del mielencefalo caudale e attraversano il piano mediano per continuare dorsolateralmente sul lato opposto (Fig. 2.13 B).

2 Sviluppo

A, 30 giorni 1 Quarto ventricolo 2 Placca del tetto 3 Lamina alare 4 Lamina basale 5 Solco limitante 6 Placca del pavimento 7 Ganglio nodoso 8 Tratto solitario 9 Tratto trigeminale spinale 10 Labbro rombico caudale

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B 11 Corrente migratoria extramurale posteriore 12 Nucleo del funicolo laterale 13 Nucleo cuneato laterale 14 Nucleo del tratto spinale del trigemino 15 Corrente migratoria intramurale 16 Complesso olivare inferiore 17 Via di migrazione dei neuroblasti a 18 18 Nucleo del faciale X, XII ecc. Nervi cranici

Fig. 2.13 A, B. Sviluppo del rombencefalo. A Sezione trasversale del rombencefalo di un embrione umano, riprodotta da [201]. B Sezione schematica trasversale del rombencefalo caudale di un embrione di ratto di epoca successiva, che mostra le vie migratorie tangenziali dal labbro rombico caudale e le vie di migrazione radiale che portano alla formazione del nucleo motore del VII. Basata su dati da [4, 5, 204]

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

Le cellule della corrente migratoria intramurale passano ventromedialmente attraverso la parte superficiale dello strato del mantello mielencefalico. Queste cellule restano omolaterali e contribuiscono alla formazione del complesso olivare inferiore (Fig. 2.13 B). Le cellule presenti nella grande corrente migratoria extramurale anteriore, infine, si spostano in basso e in avanti per raggiungere la regione della lamina basale del primo rombomero, dove si stabiliscono a formare i nuclei reticolari tegmentali e pontini basali (Fig. 2.9). L’esatta origine segmentale dei diversi nuclei precerebellari nell’encefalo dei mammiferi non è conosciuta, ma con un approccio sperimentale è stato stabilito che nell’encefalo aviario i nuclei pontini e quelli dell’oliva inferiore derivano, rispettivamente, da R1-6 e R7-8 [10, 28, 122, 227]. Le cellule del complesso olivare inferiore proiettano le fibre rampicanti dirette alle cellule di Purkinje, mentre i rimanenti nuclei precerebellari proiettano fibre muscoidi alle cellule dello strato dei granuli. Interessante notare che recentemente è stato stabilito che, nel topo, le cellule che proiettano fibre muscoidi e quelle che producono fibre rampicanti originano da due popolazioni progenitrici che esprimono un differente corredo genico [178]. Inizialmente, la maggior parte delle fibre rombencefaliche a decorso longitudinale occupa una posizione superficiale nella zona marginale (Fig. 2.13 A). Tuttavia, a seguito della imponente migrazione periferica dei nuclei branchiomotori, precerebellari e di altri nuclei, il semplice schema “cellule all’interno–fibre all’esterno” che caratterizza il midollo spinale embrionale (Fig. 2.12) e quello adulto (Figg. 6.6-6.10), ai livelli rombencefalici si modifica. La placca del pavimento del rombencefalo, che congiunge le lamine basali, negli stadi embrionali è ancora sottile (Fig. 2.5 B). Nelle fasi successive dello sviluppo si ispessisce e le cellule ependimali che la costituiscono si allungano a formare un setto gliale mediano, il rafe. Numerose fibre, tra cui le fibre arcuate interne dai nuclei della colonna dorsale e i nuclei sensoriali del trigemino, le fibre olivocerebellari, le fibre pontocerebellari e le fibre acustiche secondarie, decussano attraverso il rafe nella metà controlaterale. Le cellule che originano dalle zone mediali di entrambe le lamine basali migrano in direzione ventromediale a formare i nuclei del rafe. La placca del tetto del rombencefalo inizialmente

forma una sottile tela ependimale. A circa sei settimane di vita, le pieghe di questa tela, a orientamento trasversale, si approfondiscono verso l’interno a formare il plesso coroideo del IV ventricolo (Fig. 2.6).

Cervelletto Il cervelletto origina dalle aree rostrali delle lamine alari del rombencefalo. I suoi primordi bilaterali, che sono per la prima volta identificabili all’inizio del secondo mese (Fig. 2.14 A), derivano principalmente dal primo rombomero [183, 227], ma anche il neuromero dell’istmo contribuisce alla formazione del cervelletto [143] (Fig. 2.11). All’inizio, i primordi bilaterali del cervelletto sono orientati in modo da formare un angolo di circa 90° (Fig. 2.14 A), ma, a seguito dell’accentuazione della flessura pontina, questo angolo aumenta gradualmente. Al termine del secondo mese, i primordi cerebellari insieme formano un bordo a orientamento trasversale, allungato attraverso la parte rostrale del quarto ventricolo (Fig. 2.14 B). Durante lo stesso periodo, i primordi cerebellari si ispessiscono a seguito della formazione di due dilatazioni allungate, una intraventricolare e una extraventricolare (Figg. 2.4 B, 2.14 B). Le dilatazioni intraventricolari rapidamente aumentano di grandezza e le loro superfici mediali, che all’inizio sono separate da un profondo solco, giungono a contatto e si fondono [70, 86]. Grazie a questa fusione, i primordi cerebellari dei due lati si trasformano in un unico primordio cerebellare. Questo primordio cerebellare rostralmente è connesso con la regione tettale del mesencefalo dal velo midollare anteriore, formato dalla placca del tetto del neuromero dell’istmo (Figg. 2.6, 2.15). Caudalmente, si assottiglia nell’epitelio del tetto del IV ventricolo, e lateralmente si continua direttamente con la restante parte del rombencefalo. Qui si sviluppano i tre peduncoli, inferiore, medio e superiore, composti dalle fibre afferenti ed efferenti del cervelletto. Il cervelletto umano adulto possiede una cortex disposta in superficie, mentre la sua parte periventricolare è occupata da una serie di nuclei disposti in direzione mediolaterale (Fig. 2.16 G). La cortex e i nuclei sono separati da uno strato di fibre (Figg. 5.22, 5.23).

2 Sviluppo

6 sett

33

8 sett

15 sett

1 Labbro rombico rostrale 2 Labbro rombico caudale 3 Mesencefalo 4 Vescicole telencefaliche 5 Istmo 6 Abbozzo cerebellare 7 Rombomeri 8 Fossa romboide 9 Espansione cerebellare extraventricolare 10 Espansione cerebellare intraventricolare 11 Recesso laterale del quarto ventricolo 12 Plesso coroideo 13 Tetto ependimale del IV ventricolo

14 Apertura mediana 15 Fessura posterolaterale 16 Fessura seconda 17 Fessura prepiramidale 18 Declive + folium vermis + tuber vermis 19 Piramide 20 Uvula 21 Nodulo 22 Tonsilla 23 Paraflocculo 24 Flocculo 25 Emisfero cerebellare 26 Tubercolo gracile 27 Tubercolo cuneato IV Nervo trocleare

Fig. 2.14 A–C. Proiezioni dorsali del tronco encefalico e del cervelletto umano durante lo sviluppo a 6 settimane (A), 8 settimane (B) e 15 settimane (C). A e B sono basate su [70]; C è modificata da [55]

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

A, 8 sett

B, 10 sett

C, 12 sett

D, 14 sett

E, 15 sett

1 Matrice ventricolare 2 Strato mantellare 3 Strato granulare esterno 4 Nuclei cerebellari profondi 5 Strato di Purkinje 6 Strato granulare interno 7 Velo midollare superiore 8 Fessura posterolaterale

F, 18 sett

9 Fessura prima 10 Fessura seconda 11 Fessura prepiramidale 12 Fessura preculminata 13 Fessura precentrale 14 Lingula 15 Lobo centrale 16 Culmen

17 Declive 18 Folium vermis 19 Tuber vermis 20 Piramide 21 Uvula 22 Nodulo 23 Velo midollare inferiore

Fig. 2.15 A–F. Sezioni sagittali del cervelletto durante lo sviluppo a 8 settimane (A), 10 settimane (B), 12 settimane (C), 14 settimane (D), 15 settimane (E) e 18 settimane (F). Principalmente basate su [105]

2 Sviluppo

A, 8 sett

B, 13 sett

1 Matrice ventricolare 2 Strato mantellare 3 Strato marginale 4 Labbro rombico 5 Strato granulare esterno

C, 20 sett

D, 25 sett

E, 30 sett

F, 40 sett

35

G, 7 p.n.m.

6 Nuclei cerebellari profondi 7 Strato di Purkinje 8 Strato granulare interno 9 Lamina dissecans 10 Strato molecolare

Fig. 2.16 A–G. Riassunto semischematico dell’istogenesi del cervelletto umano a 8 settimane (A), 13 settimane (B), 20 settimane (C), 25 settimane (D), 30 settimane (E), 40 settimane (F) e 7 mesi dopo la nascita (G). Le frecce indicano le principali direzioni della migrazione cellulare. p.n.m., mese postnatale; lo strato granulare esterno e i suoi derivati sono rappresentati in rosso. Basata su [47]

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

Queste fibre si estendono nei lobuli e nei folia cerebellari a formare l’arbor vitae. La cortex cerebellare, che presenta una struttura uniforme, risulta composta da uno strato molecolare esterno povero di cellule, uno strato intermedio formato dai grandi soma piramidali delle cellule di Purkinje e da uno strato profondo composto da cellule fortemente addensate, i piccoli elementi dei granuli (Fig. 2.16 G). Le cellule di Purkinje, che rappresentano gli unici elementi di efferenza della cortex cerebellare, proiettano i loro assoni ai nuclei cerebellari profondi. Nell’insieme, sono descritte come proiezione corticonucleare. I piatti alberi dendritici orientati nel piano sagittale delle cellule di Purkinje si sviluppano nello strato molecolare. Oltre alle cellule di Purkinje e alle cellule dei granuli, la cortex cerebellare contiene tre tipi di interneuroni, le cellule stellate e le cellule dei canestri, disposte nello strato molecolare, e le cellule del II tipo di Golgi, che si trovano nella parte più superficiale dello strato granulare. Tutti i neuroni cerebellari, a eccezione delle cellule dei granuli, sono di natura inibitoria. La cortex cerebellare riceve due tipi di afferenze: le fibre rampicanti, che originano dal complesso olivare inferiore, e le fibre muscoidi, che originano dai restanti nuclei precerebellari. Le fibre rampicanti contraggono sinapsi con i segmenti prossimali degli alberi dendritici delle Purkinje. Le fibre muscoidi si ramificano nello strato dei granuli, dove esse contraggono sinapsi con i dendriti delle cellule dei granuli. Gli assoni degli elementi dei granuli ascendono nello strato molecolare, dove si dividono in fibre parallele a orientamento trasversale. Ciascuna fibra parallela contrae contatti sinaptici con numerose cellule di Purkinje. Due zone germinali, la matrice ventricolare e lo strato granulare esterno, sono coinvolte nell’istogenesi del cervelletto [27, 58, 61, 77, 171, 190, 226, 227] (Figg. 2.15, 2.16). La matrice ventricolare del cervelletto risulta particolarmente attiva durante il secondo e terzo mese. Questa zona produce le cellule dei nuclei cerebellari profondi e le cellule di Purkinje, in quest’ordine. I primordi dei nuclei originano dall’intera placca cerebellare e si aggregano rostrolateralmente grazie a una migrazione tangenziale. Sono identificabili per la pri-

ma volta come masse distinte alla decima settimana. Le cellule di Purkinje cominciano a essere prodotte quando i neuroni nucleari migrano; queste cellule prima si accumulano in ambito periventricolare, successivamente migrano radialmente nella sovrastante cortex cerebellare. Circa alla decima settimana, lo strato di Purkinje si presenta come una concentrazione di neuroblasti nella zona esterna dello strato del mantello (Fig. 2.16 B). Nelle successive fasi dello sviluppo, gli elementi di Purkinje lentamente maturano e lo strato di Purkinje, che inizialmente era composto da più strati di cellule, gradatamente si assottiglia, sino a divenire un monostrato di cellule intercalate che caratterizza il cervelletto maturo (Fig. 2.16 B–G). È importante ricordare (vedi sotto) che, durante la fase precoce dello sviluppo fetale, lo strato primordiale di Purkinje mostra delle evidenti interruzioni e, pertanto, ha un aspetto frammentato. Oltre alle cellule di Purkinje e a quelle dei nuclei cerebellari, gli interneuroni corticali, le cellule stellate, quelle dei canestri e le cellule del II tipo del Golgi originano tutte in una fase successiva dalla matrice ventricolare [59] o da progenitori liberi disposti nella sostanza bianca. La seconda zona germinativa del cervelletto origina dalla porzione rostrale, metencefalica, del labbro rombico (Figg. 2.9, 2.14 A, B). Dalla decima settimana in poi le cellule del labbro rombico migrano in direzione rostrale attraverso la parte più esterna della zona marginale per formare lo strato granulare esterno. Mentre la matrice ventricolare cerebellare decresce al termine del terzo mese, lo strato granulare esterno resta mitoticamente attivo quasi fin dopo la nascita. Durante questo periodo proliferativo protratto, lo strato granulare esterno rapidamente si espande e produce un enorme numero di neuroblasti destinati a formare lo strato granulare interno. (Le cellule granulari del cervelletto rappresentano i neuroni più numerosi nel sistema nervoso centrale umano; secondo alcune stime [101], circa l’80–85% di tutti i neuroni umani è rappresentato dalle cellule dei granuli cerebellari). Al termine della loro ultima mitosi, i progenitori delle cellule dei granuli diventano bipolari ed emettono due processi, orientati parallelamente all’asse maggiore dei folia. Poi si sviluppa un altro processo che cresce in direzione centrale. Il nucleo e il circostante citoplasma si spostano in questo processo e il soma della cellula ora assume un aspetto fusiforme a orientamento radiale.

2 Sviluppo

Infine, i neuroblasti orientati in direzione radiale migrano in profondità per costituire lo strato granulare interno (o definitivo) (Fig. 2.16 C-G). Durante il loro transito attraverso lo strato marginale, i soma fusiformi assumono la guida, “trascinando” i loro prolungamenti; il processo radiale resta dietro di essi. Durante tutta la migrazione verso l’interno, le cellule progenitrici dei granuli sono guidate dai lunghi processi radiali delle cellule di Bergmann [133, 168, 190]. Durante la gran parte del periodo fetale, gli strati di Purkinje e lo strato interno dei granuli sono separati da una struttura con scarse cellule, la lamina dissecans (Fig. 2.16 C–E). I processi morfogenetici di maggiore peso durante lo sviluppo postembrionale del cervelletto sono rappresentati dall’espansione extraventricolare e dalla formazione di pieghe della sua superficie esterna (Figg. 2.6, 2.15 B–F), che si realizza parallelamente alla formazione del definitivo strato granulare interno dallo strato granulare esterno. Durante la crescita extraventricolare, le parti laterali del primordio cerebellare (i futuri emisferi cerebellari) si espandono rapidamente, mentre la porzione mediana interposta (il futuro verme cerebellare) in qualche modo ritarda. A seguito di questa crescita differenziale, al termine del quarto mese, il primordio cerebellare assume una tipica forma a manubrio (Fig. 2.14 C). La formazione di pieghe sulla superficie esterna del cervelletto determina lo sviluppo di lobi, lobuli e folia, come anche la formazione di numerose scissure interposte (Figg. 2.6, 2.15 C–F, 3.8). Questi processi non saranno descritti qui in dettaglio. Qui è sufficiente ricordare che le scissure nella parte anteriore del cervelletto, inclusa la fissura prima, si sviluppano prima nella regione del verme e poi si estendono lateralmente. Nelle regioni posteriori del cervelletto gran parte delle scissure si sviluppa indipendentemente nel verme e negli emisferi, e a volte esse confluiscono solo in epoche successive. Questa modalità di sviluppo è seguita anche dalla fissura posterolaterale, che forma il confine approssimativo tra il vestibolocerebellum caudale e il corpo somestesico del cervelletto [22, 104, 106, 107]. La formazione di pieghe e di scissure determina un notevole aumento dell’area della superficie del cervelletto. L’area di questa superficie è circa 150 mm2 in un feto di 4 mesi, ma

37

raggiunge i 66 000 mm2 nell’adulto [212]. A causa dell’orientamento trasverso delle pieghe e delle scissure cerebellari l’area della superficie cerebellare si estende principalmente in direzione rostrocaudale. L’appiattita ed estesa superficie del cervelletto umano adulto ha un’estensione rostrocaudale massima di 120 cm e un’ampiezza trasversa massima di soli 17 cm [24]. Sebbene la presenza di pieghe ad andamento trasverso rappresenti la caratteristica esterna più prominente del cervelletto umano (Fig. 3.11), studi odologici, fisiologici e di chemoarchitettura hanno dimostrato in maniera definitiva che questo organo è fondamentalmente composto da un numero di compartimenti longitudinali o moduli. (Per rassegna, vedi [217, 218]). Ciascun compartimento contiene una serie di cellule di Purkinje e il corrispondente settore di nuclei cerebellari a disposizione mediolaterale. Le cellule di Purkinje proiettano nel loro proprio settore di nuclei profondi e le fibre rampicanti, che originano dal complesso olivare inferiore, proiettano secondo uno schema altamente ordinato a entrambe le componenti corticale e nucleare dei moduli cerebellari. L’organizzazione longitudinale a zone si presenta chiaramente durante lo sviluppo del cervelletto. Infatti, Korneliussen [93, 94] ha osservato che, durante lo sviluppo primitivo delle cellule progenitrici delle Purkinje e delle cellule dei nuclei profondi, si formano quattro addensamenti disposti in direzione mediolaterale nello strato omogeneo del mantello cerebellare. Kappel [86] ha studiato l’aggregazione regionale delle future cellule di Purkinje in embrioni e feti della scimmia rhesus. Le sue ricostruzioni hanno rivelato che gli elementi di Purkinje sono disposti in cinque zone principali orientate secondo un asse longitudinale (designate come I, II, III, “X” e IV), e che due di queste zone (II e IV) possono essere ulteriormente suddivise (Fig. 2.17 A). Inoltre, ha trovato che esiste una stretta relazione topica tra le zone in sviluppo delle Purkinje e (parti dei) i nuclei cerebellari profondi. Osservazioni simili sono state riportate per i feti umani [216] (Fig. 2.17 B). Molto probabilmente, alcune delle zone longitudinali nella scimmia rhesus e nei feti umani possono corrispondere alle serie di innalzamenti rotondeggianti, o “foci”, descritti da Langelaan [103] nella regione del verme del cervelletto di feti umani di 3-5 mesi (Fig. 2.17 C).

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

Fig. 2.17 A–C. Caratteristiche dell’organizzazione zonale longitudinale nel cervelletto durante lo sviluppo. A Ricostruzione grafica di una proiezione dorsale degli aggregati delle future cellule di Purkinje in un feto di scimmia rhesus di 70 giorni. B Ricostruzione grafica di una proiezione anteriore di gruppi di possibili cellule di Purkinje in un feto umano di 65 mm (cefalopodalico). C Proiezione dorsale di un cervelletto umano al termine del terzo mese o inizio del quarto. A, B e C sono state riprodotte, rispettivamente, da [86], [216] e [103]. Per la spiegazione dei simboli, vedi testo

2 Sviluppo

Recenti analisi di biologia molecolare (per rassegna, vedi [60, 146]) hanno rivelato che anche nel cervelletto è espressa una varietà di marker molecolari in specifici aggregati disposti in direzione mediolaterale.

Mesencefalo Il mesencefalo rappresenta l’unica parte dell’encefalo che si sviluppa direttamente da una vescicola encefalica primaria. Per gran parte del periodo embrionale, la vescicola mesencefalica dalle pareti sottili appare fortemente curva e contiene una cavità ventricolare di discrete dimensioni (Figg. 2.2 B, 2.3 B, C, 2.4), ma, nelle successive fasi dello sviluppo, le sue pareti gradatamente si ispessiscono e pertanto il ventricolo si riduce sino a formare l'acquedotto cerebrale (Figg. 2.2 C, 2.6). È stato ipotizzato che siano due segmenti neurali, i mesomeri M1 e M2, a partecipare alla formazione del mesencefalo [21, 54, 143, 152] (Fig. 2.11, Tab. 2.1), sebbene in recenti studi alcuni autori, tra cui Puelles [156, 157], affermino che non esista tale suddivisione. Nelle pareti laterali possono essere delimitate tre zone longitudinali: tegmentale mediale, tegmentale laterale e tettale [17] (Fig. 2.18). Le zone tegmentali mediale e laterale insieme formano la parte mesencefalica della lamina basale del mesencefalo, mentre la zona del tetto rappresenta la lamina alare. La relazione tra le specifiche zone del mesencefalo e quelle del rombencefalo non è del tutto chiara. Bengmark e coll. [17] e Bergquist e Källén [21] hanno riportato che le zone rombencefaliche ventrale, intermedioventrale e intermediodorsale corrispondono rispettivamente alle zone tegmentale mediale, tegmentale laterale e tettale. Secondo questi autori, la zona rombencefalica dorsale non ha un equivalente nel mesencefalo. Comunque, in ambito comparativo noi consideriamo probabile che la zona intermedioventrale sia confinata al rombencefalo [138]. Marker genici, come per esempio Nkx-6.1, di norma mostrano una precisa interruzione al confine rombomesencefalico. I nuclei oculomotori e il nucleo di EdingerWestphal si sviluppano dalla parte caudale della zona tegmentale mediale, mentre la parte rostrale

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di quella zona dà origine al nucleo di Darkschewitsch e alla parte magnocellulare del nucleo rosso. In contrasto all’opinione corrente, il nucleo trocleare origina chiaramente nel neuromero istmico (Fig. 2.11). Secondo Verney e coll. [213], la grande parte parvocellulare del nucleo rosso è di origine diencefalica. La formazione reticolare mesencefalica, il nucleo paralemniscale e la pars reticular della substantia nigra (vedi sotto) si sviluppano dalla zona tegmentale laterale. La zona tettale forma due paia di rilievi, i collicoli inferiore e superiore. I collicoli inferiori rappresentano centri di relè nella proiezione acustica, mentre i collicoli superiori servono come centri riflessi della visione. Nel collicolo superiore allo stadio di primordio si forma una zona di cellule migrate, che successivamente si divide nei tipici strati cellulari della struttura adulta (Fig. 2.18). Al termine della produzione di cellule destinate ai collicoli superiore e inferiore, lo strato della matrice della zona del tetto gradatamente si trasforma nel grigio centrale mesencefalico. Come indicato in Figura 2.11, il nucleo pretettale posteriore si sviluppa dalla parte rostrale della zona del tetto. La parte ventrale del mesencefalo embrionale contiene una cospicua zona di proliferazione medioventrale (Fig. 2.18 A). I neuroblasti che originano da questa area si diffondono ventralmente in prossimità della superficie meningea per poi migrare lateralmente attraverso la zona marginale della lamina basale mesencefalica (frecce in Fig. 2.18) [34, 56, 87, 89, 159, 213]. La massa di cellule che si sviluppa a seguito di questa notevole migrazione tangenziale rappresenta la pars compacta della substantia nigra di natura dopaminergica [213]. Le cellule GABAergiche, che formano la pars reticular della substantia nigra, originano da una fonte alquanto diversa. Questi elementi sono generati nella matrice ventricolare del tegmento laterale e migrano radialmente verso la superficie dell’encefalo [213]. Al termine del quarto mese, le fibre che discendono dalla cortex cerebrale in fase di sviluppo raggiungono il mesencefalo. All’inizio, queste fibre corticofugali da entrambi i lati formano uno stretto nastro sul versante superficiale della substantia nigra. Comunque, a seguito del pronto arrivo di nuovi assoni, queste sottili lamine aumentano rapidamente di spessore per divenire i massicci e prominenti peduncoli cerebrali (Figg. 5.16, 6.37).

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

A, 5 sett

B, 8 sett

1 Mesocele 2 Zona tettale 3 Zona tegmentale laterale 4 Zona tegmentale mediale 5 Zona di proliferazione medioventrale 6 Tratto abenulo-interpeduncolare 7 Collicolo superiore 8 Nucleo oculomotore 9 Nucleo rosso 10 Substantia nigra

Fig. 2.18 A, B. Sezioni trasverse durante lo sviluppo del mesencefalo a 5 settimane (A) e 8 settimane (B). Le frecce rosse indicano la direzione della corrente di migrazione marginale, che porta alla formazione della parte compatta della substantia nigra. Basate su microfotografie in [34] e [80]

2 Sviluppo

Prosencefalo Al termine della quarta settimana il prosencefalo appare come il limite rostrale leggermente dilatato del tubo neurale (Fig. 2.3 A). Generalmente, si conviene che il prosencefalo, proprio come altre parti dell’encefalo, presenti le placche laterali su entrambi i lati congiunte da sottili placche del pavimento e del tetto, e che le placche laterali possano essere divise in una lamina basale ventrale e in una lamina alare dorsale. Tuttavia, riguardo alle relazioni spaziali di queste diverse componenti nella parte più rostrale del nevrasse sono state espresse opinioni ampiamente divergenti. (Per rassegna, vedi [138, 165]). Recenti dati sperimentali e sull’espressione genica [156, 157, 161, 165, 213] hanno mostrato che la parte precordale rostrale della placca del pavimento termina direttamente al davanti del recesso infundibolare, e che la placca del tetto si estende per una certa distanza nella placca commissurale (Fig. 2.11). È stato già riportato che il limite tra le lamine alare e basale è segnato per tutta la lunghezza del prosencefalo da una stretta zona a nastro dove è espresso il gene Nkx-2.2. Questa striscia, che fa una marcata deflessione dorsale nella regione talamica, incrocia il piano mediale direttamente dietro il chiasma ottico (Fig. 2.11). Ne consegue che, nell’area compresa tra i limiti rostrali delle placche del pavimento e del tetto, le lamine alare e basale di entrambi i lati si continuano direttamente l’una nell’altra attraverso il piano mediano (Fig. 2.11). Nel prosencefalo si realizzano tre successivi processi di evaginazione. Le evaginazioni ottiche dirette lateralmente cominciano a svilupparsi molto precocemente, prima della chiusura del neuroporo anteriore, e rapidamente si dilatano a formare le vescicole ottiche, da cui si sviluppano gli occhi e i nervi ottici (Figg. 2.2 A, 2.3). In seguito, un’evaginazione bilaterale della parte dorsolaterale del prosencefalo, caudalmente alle vescicole ottiche, porta alla formazione degli emisferi telencefalici (Figg. 2.2 B, C, 2.3 C, 2.4, 2.5 B, C) e, da una evaginazione secondaria di entrambe le superfici emisferiche, si formano i bulbi olfattori (Figg. 2.4, 2.5 B). A seguito dell’evaginazione emisferica, la cavità ventricolare prosencefalica forma due dilatazioni laterali, i futuri ventricoli laterali. La

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restante parte del prosencefalo non forma evaginazioni. Il diencefalo si sviluppa dalla porzione caudale. La porzione più rostrale, non evaginata forma parte del telencefalo e costituisce il telencefalo impari. I nuclei preottici si sviluppano nelle sue pareti. Avvenuta la formazione degli emisferi cerebrali, la cavità del diencefalo insieme con quella del telencefalo impari costituisce il terzo ventricolo. La Figura 2.11 mostra che la chiusura rostrale del terzo ventricolo è una struttura eterogenea. Comprende nella sua costituzione una componente della lamina basale (l’area retrochiasmatica), due componenti della lamina alare (la placca chiasmatica e la sottile lamina terminalis) e la parte più rostrale della placca del tetto. Quest’ultima si ispessisce e forma la placca commissurale, nel cui ambito si formeranno le commissure tra i due emisferi (vedi sotto). I ventricoli laterali comunicano con il terzo ventricolo impari attraverso un ampio foro interventricolare. Nelle successive fasi dello sviluppo i fori interventricolari si restringono a seguito dell’espansione delle eminenze ventricolari mediali (vedi sotto). Le vescicole olfattorie, che si sviluppano sulla superficie basale degli emisferi cerebrali (Fig. 2.4), inizialmente sono dotate di un’ampia comunicazione con i ventricoli laterali. Nelle successive fasi dello sviluppo queste vescicole si allungano in direzione rostro-caudale e assumono una forma affusolata (vedi Fig. 2.23 E). La parte rostrale si ispessisce e si dilata a formare il bulbo olfattorio, mentre la porzione prossimale, o stelo, resta più sottile e si trasforma nel tratto olfattorio allungato. La cavità ventricolare nel bulbo e nel tratto olfattorio gradualmente si oblitera. Le fibre olfattorie secondarie, che originano dal bulbo olfattorio, proiettano alla cortex olfattoria o piriforme attraverso il tratto olfattorio. Nelle fasi precoci dello sviluppo il primordio di questa regione corticale occupa una posizione superficiale nella parete ventrolaterale dell’emisfero (Figg. 2.19 A, 2.20 A), ma, a seguito dell’espansione della neocortex, diverge ventralmente e in ultimo viene a disporsi sulla superficie dorsomediale del lobo temporale (Fig. 6.41). Una piccola evaginazione mediana della placca del tetto diencefalica porta alla formazione dell’epifisi (Figg. 2.5, 2.6).

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

8 sett

Fig. 2.19. Sezioni trasverse del telencefalo rostrale (A) e telencefalo caudale e diencefalo (B) di un embrione umano di circa 25 mm. Condotte su [69, 82, 100, 143, 174, 176]. Per abbreviazioni vedi Figura 2.20

2 Sviluppo

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11 sett

1 Eminenza gangliare mediale 2 Eminenza gangliare laterale 3 Parte caudale dell’eminenza gangliare 4 Capsula interna 5 Putamen 6 Nucleo amigdaloideo mediale 7 Nucleo amigdaloideo basale 8 Setto 9 Nucleo accumbens

10 Nucleo della banda diagonale 11 Formazione ippocampale 12 Neopallio 13 Placca corticale 14 Tubercolo olfattorio 15 Plesso coroideo 16 Ganglio abenulare 17 Talamo dorsale 18 Nucleo genicolato laterale dorsale

19 Zona limitans intratalamica 20 Talamo ventrale (zona incerta) 21 Nucleo genicolato laterale ventrale 22 Nucleo subtalamico 23 Ipotalamo 24 Corpo mammillare 25 Cortex piriforme 26 Pallio ventrale (corrente claustrale) 27 Confine pallio-subpalliale 28 Pallido

Fig. 2.20. Sezioni trasverse del telencefalo rostrale (A) e telencefalo caudale e diencefalo (B) di un embrione umano di circa 48 mm. Condotte su [69, 82, 100, 143, 174, 176]

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

Evaginazioni locali simili della parte rostrale, precordale della placca del pavimento danno origine a due nicchie del terzo ventricolo, i recessi mammillare e infundibolare (Fig. 2.6). La parete di quest’ultimo partecipa alla formazione della neuroipofisi. Durante il secondo mese appare, nella parte rostrale della placca del tetto, proprio dorsalmente alla placca della commissura, una piccola piega orientata a direzione trasversale (Fig. 2.5 B, C). Secondo Johnston [79], questo velum transversum, che scomparirà durante il periodo fetale, segna il limite dorsale del confine telediencefalico.

Diencefalo

Per tradizione, il diencefalo umano è suddiviso in quattro zone disposte dorsoventralmente: epitalamo, talamo dorsale, talamo ventrale e ipotalamo (Figg. 2.19 B, 2.20 B). Questa suddivisione, frutto degli studi di anatomia comparata di Herrick [63], divenne subito ampiamente condivisa e applicata al diencefalo embrionale umano [50, 96, 100, 174]. Nei loro studi ontogenetici sul diencefalo umano, Kahle [81] e Richter [176, 177] hanno distinto cinque, e non quattro, zone longitudinali. Secondo questi autori, la zona extra, il subtalamo, si interpone tra il talamo ventrale e l’ipotalamo. La zona epitalamica dà origine ai nuclei abenulari e alla ghiandola pineale (epifisi). I nuclei abenulari ricevono le loro principali afferenze dalle strutture limbiche (setto e ipotalamo), attraverso la stria midollare. Questo sistema di fibre passa lungo la tenia del talamo, ovvero la linea di inserzione della placca del tetto a livello diencefalico (Fig. 2.11). La principale via efferente dei nuclei abenulari è rappresentata dal tratto abenulo-interpeduncolare (anche noto come fascicolo retroflesso o fascio di Meynert), che discende dritto alla base del mesencefalo, per poi terminare principalmente nel nucleo interpeduncolare (Fig. 2.11). I nuclei abenulari, la stria midollare e il tratto abenulo-interpeduncolare si sviluppano precocemente. Tutte queste strutture possono essere

chiaramente distinte prima del termine del secondo mese [96, 228]. Il talamo dorsale occupa all’inizio solo una stretta striscia della parete diencefalica [174]. Comunque, nelle successive fasi dello sviluppo questo inconsistente primordio cresce e si differenzia in un enorme complesso nucleare, noto come talamo. Il talamo costituisce la principale stazione di trasmissione delle informazioni subcorticali dirette al telencefalo. Stabilisce imponenti e reciproche connessioni con la cortex cerebrale e lo striato. A seguito dell’espansione del primordio talamico questa struttura, come anche le strutture adiacenti, si deforma, come risulta evidente dai seguenti punti. 1. I nuclei abenulari sono disposti caudalmente. Di conseguenza, la stria midollare diviene estremamente lunga e il tratto abenulointerpeduncolare mostra una netta flessura (Fig. 7.1). Infatti, l’ultimo tratto è chiaramente “retroflesso” solo negli umani e nei primati, ovvero nei mammiferi dotati di un talamo notevolmente espanso. 2. L’espansione dello stesso talamo e delle connessioni talamotelencefaliche determinano un’espansione e una modificazione dell’orientamento del piano di confine tra il diencefalo e il telencefalo. Negli stadi embrionali primitivi, questo piano è più o meno orientato in direzione trasversale, ma gradatamente assume un orientamento pressoché longitudinale (Fig. 2.2). Le fibre afferenti ed efferenti che connettono il talamo con il telencefalo si raccolgono nella parte ventrale della zona di contatto espansa telediencefalica a formare il cosiddetto peduncolo emisferico. Rostrolateralmente, questo fascio di fibre è in diretta continuazione con la capsula interna (vedi sotto), e caudalmente con il pes pedunculi (o crus cerebri). 3. La primitiva superficie laterale embrionale libera del talamo ruota per divenire la superficie caudale (Figg. 2.2, 2.21) [69, 188]. Questa apparente scomparsa della parete laterale libera del talamo è accompagnata da un notevole spostamento in direzione caudale dell’abbozzo del nucleo genicolato laterale dorsale (Fig. 2.2). Nelle successive fasi dello sviluppo, la cospicua crescita del pulvinar, ovvero la parte più caudale del talamo, porta a un ulteriore spostamento in direzione ventrale del nucleo genicolato dorsale laterale [172].

2 Sviluppo

4. La superficie dorsale del talamo in crescita termina dorsomedialmente a livello della sottile tenia del talamo, ove si inserisce il tetto coroideo del terzo ventricolo. Quest’ultimo, rostralmente, si continua a livello del forame interventricolare con una sottile parte epiteliale della parete mediale degli emisferi telencefalici che si estendono caudalmente. Questa struttura epiteliale, che dà origine al plesso coroideo dei ventricoli laterali, rappresenta un parte allungata e molto deformata della placca del tetto, che durante il processo di evaginazione viene attratta negli emisferi telencefalici. Nell’adulto, essa raggiunge quasi l’apice del lobo temporale. Come sarà descritto in dettaglio in seguito, il talamo propriamente detto, o talamo dorsale, è separato dalla regione prosencefalica, nella quale si realizza l’evaginazione degli emisferi telencefalici, dal talamo ventrale o pretalamo. La parte dorsale di questa struttura interposta è nota coma eminenza talamica (Fig. 2.11). Il tetto coroideo del terzo ventricolo si inserisce all’eminenza talamica, essendo la sua tenia in diretta continuazione con quella propria del talamo. La porzione caudale dell’eminenza talamica morfologicamente forma un protrusione sul lato posteriore del forame interventricolare, mentre la sua parte rostrale morfologicamente è ripiegata caudolateralmente e attratta negli emisferi in sviluppo. Questo importante evento morfogenetico spiega per quale motivo una parte tradizionalmente diencefalica del prosencefalo confini direttamente sui ventricoli laterali, considerati tradizionalmente puramente telencefalici. In letteratura questi rapporti sono generalmente “spiegati” ipotizzando che, durante l’ontogenesi, una sottile parte membranosa della parete telencefalica aderisca alla superficie dorsale del confinante talamo, formando in tal modo la cosiddetta lamina affixa. Comunque, ora sembra che questa struttura non esista. Il territorio in questione, che è chiaramente visibile nelle Figure 3.10, 3.12, 3.17 e 5.29, rappresenta in realtà la superficie del territorio pretalamico, interposto tra il talamo propriamente detto e gli emisferi cerebrali [158]. 5. Come sarà discusso successivamente in questo capitolo, la forma delle zone talamica ventrale e subtalamica risulta anche fortemente influenzata dalla crescita del talamo dorsale. La differenziazione del talamo dorsale inizia

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successivamente e progredisce lentamente paragonata allo sviluppo del talamo ventrale e dell’ipotalamo. Durante la seconda metà del secondo mese e la prima metà del terzo mese, l’abbozzo talamico è caratterizzato dalla presenza di un’ampia e compatta zona ventricolare, uno strato mantellare ricco di cellule e una stretta zona marginale (Fig. 2.19 B). La parte più superficiale della zona del mantello è occupata da uno strato di cellule densamente addossate, la placca talamica [96]. Il nucleo genicolato laterale dorsale, che si differenzia molto prima degli altri nuclei talamici, si sviluppa da questa placca [172]. L’abbozzo del talamo dorsale mostra un considerevole programma proliferativo. Le figure mitotiche sono ammassate lungo la sua superficie ventricolare, anche se molte di queste si ritrovano anche lontano dalla superficie ventricolare, in tutta la zona ventricolare compatta. Tali mitosi, non disposte in superficie, sono particolarmente numerose nella parte dorsocaudale del talamo, che rappresenta l’area che dà origine al più grande e maggiormente popolato dei nuclei del talamo [193]. Pertanto, la zona ventricolare talamica combina le caratteristiche di una classica matrice ventricolare (migrazione nucleare intercinetica) con quelle della matrice subventricolare (proliferazione in situ). Solo grazie a questa combinazione l’abbozzo talamico è in grado di produrre l’enorme numero di cellule necessarie per l’imponente complesso nucleare talamico [193]. Un simile meccanismo di sviluppo si osserva nelle altre aree del SNC in cui è prodotto un numero particolarmente grande di neuroni, come nel corno dorsale del midollo spinale, nel neopallio e nei primordi striatali [192, 194, 195, 197, 198]. Durante la seconda metà del terzo mese, la zona ventricolare talamica rapidamente si riduce di spessore, e per la fine di questo mese la sua attività proliferativa volge alla fine (Fig. 2.20 B) [80, 172]. Durante lo stesso periodo, l’abbozzo talamico si ingrandisce per divenire una grande massa di cellule, anche se ancora completamente indifferenziate (Fig. 2.20 B). La zona ventricolare diencefalica rappresenta la principale, ma non l’unica, fonte di neuroni talamici.

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

Le ricerche di Rakic e coll. [111, 112, 172, 190] hanno mostrato che il talamo umano, allorquando l’attività mitotica diencefalica è cessata, riceve un massiccio flusso di neuroblasti dall'eminenza gangliare, ovvero una zona proliferativa nel telencefalo basale. Questi elementi formano una compatta corrente diretta medialmente, designata come corpo gangliotalamico. I suoi componenti cellulari, tutti GABAergici, contribuiscono all’espansione di quei nuclei talamici che proiettano specificatamente alla cortex associativa, ovvero i nuclei mediale e pulvinar. Questo notevole ulteriore supplemento di neuroni perviene al talamo durante un prolungato periodo dello sviluppo fetale, che va dalla 15° alla 34° settimana [112]. Una simile corrente migratoria telediencefalica non è stata identificata nell’encefalo della scimmia macaco durante lo sviluppo, né in altre specie di mammiferi sino a oggi studiate [112]. Una questione interessante, e ancora completamente irrisolta, è come queste cellule in migrazione attraversino, nel loro percorso verso il talamo dorsale, il territorio talamico ventrale interposto. La differenziazione nucleare del talamo dorsale comincia alla fine del terzo mese, 2 mesi dopo la maggior parte dei nuclei talamici adulti è facilmente individuata. Il nucleo centrale mediano compare poco dopo il nucleo genicolato laterale dorsale e l’espansione del pulvinar avviene relativamente più tardi [96, 172]. Nelle prime fasi dello sviluppo, il talamo ventrale o pretalamo occupa un considerevole settore della parete del diencefalo (Fig. 2.19 A) [50, 174]. La sua zona della matrice, che non raggiunge mai lo spessore di quella del talamo dorsale, per il termine della decima settimana risulta completamente vuota [80]. I talami dorsale e ventrale sono separati da una striscia priva di cellule, la zona limitans intratalamica (Fig. 2.19 A). In questa zona si sviluppa la lamina midollare esterna. Una simile zona limitante, ma meno cospicua, separa il talamo ventrale dal subtalamo e formerà il fascicolo talamico. La colonna di sostanza grigia posta tra queste due zone limitanti rappresenta il primordio talamico ventrale (Fig. 2.19 B), da cui traggono origine il nucleo genicolato laterale ventrale, la zona incerta e il nucleo reticolare, nuclei i cui neuroni sono per la maggior parte GABAergi-

ci (Fig. 2.20 B). Questi nuclei si differenziano precocemente e sono già chiaramente identificabili nella seconda metà del terzo mese, periodo nel quale il talamo dorsale è ancora rappresentato da un primordio indifferenziato (Fig. 2.20 B). A seguito dell’espansione del complesso nucleare talamico, il nucleo reticolare è trasformato in una sottile valva di neuroni che coprono questo complesso rostralmente, lateralmente e ventralmente (Fig. 6.37). Il subtalamo, caratterizzato da un precocissimo declino della sua matrice ventricolare, dà origine al nucleo subtalamico e, secondo Kahle [81] e Richter [176, 177], anche alle parti interne ed esterne del globo pallido. Questi autori hanno riportato che gli abbozzi di queste tre masse cellulari all’inizio mostrano un’organizzazione caudorostrale (Fig. 2.21 A, B), ma che, a seguito dell’espansione del talamo, questo orientamento gradatamente si modifica in un orientamento di tipo approssimativamente trasversale (Fig. 2.21 C–E). Nelle successive fasi dello sviluppo, è stato osservato che i due primordi del pallido si uniscono con il putamen primordiale a formare il nucleo lentiforme. Recenti studi sullo schema dell’espressione genica nel topo (in particolare quella di Nkx2.1) hanno dimostrato definitivamente che il globo pallido deriva da un primordio completamente telencefalico [123]. Nel ratto, è stato descritto che una zona germinativa disposta caudalmente al recesso mammillare è responsabile della formazione dei neuroni del nucleo subtalamico. Da questa sede di origine, i neuroni migrano prima radialmente e poi tangenzialmente e dorsalmente lungo la zona marginale del diencefalo ventrale [121], in profondità rispetto al peduncolo in via di sviluppo. L’interpretazione del subtalamo come entità diencefalica separata non è generalmente accettata. Kuhlenbeck [100] ha incluso l’intera zona subtalamica nell’ipotalamo e secondo diversi autori che recentemente hanno utilizzato tecniche di genetica molecolare [157, 166], il globo pallido è di origine telencefalica piuttosto che diencefalica. L’ipotalamo costituisce la parte più ventrale del diencefalo, di cui forma il pavimento, e contribuisce allo sviluppo delle pareti laterali del terzo ventricolo.

2 Sviluppo

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orale

A 2 mesi

caudale

B 3 mesi

D 5 mesi

C 4 mesi

E 6 mesi

Fig. 2.21 A–E. Sviluppo del diencefalo e parti adiacenti del telencefalo, come rilevato in una serie di embrioni umani di età che varia dal secondo (A) al sesto mese (E). Le strutture raffigurate sono proiettate su di un piano orizzontale. L’abbozzo del diencefalo è riprodotto grigio chiaro e le superfici esterne sono riprodotte da linee spesse. Le frecce indicano la transizione dalla superficie diencefalica alla parete emisferica mediale. Triangoli neri indicano il nucleo subtalamico; cerchi vuoti in rosso, la parte interna del globo pallido; cerchi pieni, la parte esterna del globo pallido. Il putamen è indicato dal colore rosa. Modificata da [176]

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Il suo limite superiore è segnato sulla superficie ventricolare da un solco poco profondo, il solco ipotalamico (Fig. 3.8). Gilbert [50] ha descritto nell’ipotalamo di un embrione di 9,5 mm quattro regioni organizzate in direzione caudorostrale: la regione mammillare, la regione premammillare, una densa banda di cellule, che ha designato come corda ipotalamica, e la regione preottica. Nelle successive fasi dello sviluppo la corda ipotalamica si differenzia in diverse masse cellulari, inclusi i nuclei ipotalamici anteriore, ventromediale e laterale. Per un'aggiornata e dettagliata analisi dell’ontogenesi dell’ipotalamo umano, ci riferiamo a Koutcherov e coll. [97]. Al momento è sufficiente riportare che secondo questi autori, i primordi della maggior parte dei nuclei ipotalamici possono essere identificati a partire dalla fine del terzo mese, le aree ipotalamiche laterale e posteriore come anche i nuclei sopraottico e paraventricolare [96] si differenziano precocemente (9 settimane), mentre il nucleo soprachiasmatico non può essere identificato prima della 23° settimana [97].

Telencefalo Gli emisferi telencefalici possono essere suddivisi in un pallio dorsale e un subpallio ventrale. Il subpallio comprende una piccola zona mediale o settale e una più estesa zona laterale. Durante il secondo mese, le pareti del subpallio laterale cominciano a ispessirsi e a formare una sporgenza intraventricolare da entrambi i lati. Un solco ventricolare divide la parte rostrale di questa protrusione allungata nelle eminenze gangliari mediale e laterale (Figg. 2.19, 2.20). L’eminenza gangliare laterale dà origine al nucleo caudato e al putamen, mentre il globo pallido si sviluppa dall’eminenza gangliare mediale. Il complesso amigdaloideo origina per gran parte dalla parte caudale indivisa della protrusione intraventricolare. Le cellule prodotte nell’eminenza gangliare laterale inizialmente formano un singolo primordio striatale. Comunque, nelle successive fasi dello sviluppo, un numero crescente di fibre corticofughe e corticipete attraversa questo primordio. Queste fibre, che insieme formano un com-

patto strato di sostanza bianca, noto come la capsula interna, separano il nucleo caudato periventricolare dal putamen disposto perifericamente (Fig. 2.20 A). Le cellule destinate a formare il globo pallido migrano in direzione ventro–laterale dalla zona della matrice dell’eminenza gangliare mediale e si dispongono medialmente a quelle del putamen primordiale. Nell’encefalo adulto il putamen e il globo pallido insieme formano un complesso distinto, identificabile macroscopicamente: il nucleo lentiforme (Figg. 5.7, 6.38). I nuclei caudato e lentiforme insieme costituiscono i gangli della base. A livello del forame intraventricolare, la superficie mediale dell’eminenza gangliare mediale forma una parte della parete del terzo ventricolo (Fig. 2.11). È stato già riferito che, su questa base, diversi autori [100, 176, 177] considerano il globo pallido una struttura di origine diencefalica. Va notato che nella struttura delle eminenze gangliari si può identificare una zona subventricolare particolarmente ben sviluppata [195, 197]. In queste eminenze che, come già detto, danno origine ai gangli della base, al termine del secondo mese, sulla superficie esterna della matrice ventricolare si forma una zona di cellule in proliferazione. Durante il terzo mese, questa zona subventricolare diviene una proprietà prominente dei primordi striatali e gradatamente assume il ruolo della matrice ventricolare quale maggior sito di attività mitotica. Dopo il quarto mese, questa zona gradatamente scompare. L’esile strato sottoventricolare osservato negli ultimi stadi delle vita fetale e nei primi stadi della vita postnatale, che principalmente è coinvolto nella produzione di elementi della macroglia, è considerato come un residuo di questo cospicuo compartimento diretto alla produzione di neuroni. Mentre numerosi neuroni durante lo sviluppo si dispongono nella zona periventricolare nel subpallio, nel pallio i neuroblasti migrano via da questa zona e vengono incorporati nelle formazioni corticali disposte in superficie. Tre di tali formazioni possono essere chiaramente identificate: la cortex ippocampale mediale, la neocortex dorsale e la cortex piriforme ventrolaterale (Figg. 2.19, 2.20). I neuroblasti palliali migrano perifericamente lungo i processi dei gliociti ependimali [169, 171].

2 Sviluppo

Negli emisferi cerebrali primitivi queste fibre mostrano un orientamento radiale. Comunque, nelle fasi successive dello sviluppo, le fibre ependimogliali nella regione striatale perdono il contatto con la superficie meningea e quelle che originano dalla parte laterale adiacente della superficie ventricolare piegano ventralmente in contemporanea alla comparsa della cortex primordiale. Pertanto, i processi ependimali seguono un tragitto curvo che circoscrive l’abbozzo striatale. Data la stretta associazione tra le fibre ependimali e la migrazione dei neuroblasti palliali, questi processi gliali non solo svelano le modificazioni formali nella parete laterale dell’emisfero, ma indicano anche la notevole strada che i neuroblasti destinati alla cortex piriforme seguono per raggiungere la loro sede definitiva [132, 198] (vedi Fig. 2.25). In tutte le parti del pallio si formano zone di cellule migrate, ma una compatta placca corticale diviene evidente solo nel neopallio, cioè la regione in cui si sviluppa la neocortex (Figg. 2.10 J, 2.19, 2.20). La formazione ippocampale adulta risulta composta da tre strati: uno strato cellulare intermedio, chiuso tra uno strato plessiforme interno e uno esterno (Figg. 6.35-6.37). Parimenti, la cortex piriforme risulta composta da tre strati: uno strato profondo che mostra una moderata densità cellulare, uno strato intermedio composto da corpi neuronali densamente stipati, e uno superficiale plessiforme o strato zonale (Fig. 6.41). Al contrario, la neocortex risulta composta di sei strati e, come già detto, tutti gli strati, a eccezione di quello più superficiale, originano dalla placca corticale (Fig. 2.10 J, K). L’espansione delle vescicole telencefaliche evaginate, che porta alla formazione degli enormi emisferi cerebrali, inizia alla quinta settimana (Fig. 2.3 C) e continua costantemente per tutto lo sviluppo. Lo sviluppo, la crescita e la differenziazione della neocortex rappresentano senza ombra di dubbio la forza che guida questa espansione. Le vescicole telencefaliche si dilatano rostralmente, dorsalmente e caudalmente. Lo sviluppo in direzione rostrale, oltre il livello della lamina terminalis, e dorsale, oltre la placca del tetto, porta le pareti mediali di ciascuna vescicola in contatto (Fig. 2.5 C). Le vescicole telencefaliche, o successivamente gli emisferi cerebrali, espandendosi all’indietro, si estendono sopra il diencefalo

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(Fig. 2.4), il mesencefalo (Fig. 2.2 C) e in ultimo anche il cervelletto (Fig. 3.7). La crescita del neopallio non solo porta a una globale espansione telencefalica, ma coinvolge anche la rotazione delle porzioni rostrali e caudali degli emisferi cerebrali attorno a un asse trasversale. La rotazione rostrale determina uno spostamento in senso caudale della sede di inserzione dei tratti olfattori. La rotazione caudale porta alla formazione dei lobi temporali. La Figura 2.22 illustra come l’espansione e la risultante curvatura della neocortex determini la forma del ventricolo laterale. A seguito della rotazione caudale, il primitivo polo posteriore fetale dell’emisfero cerebrale si sposta in basso e poi in avanti per diventare il definitivo polo temporale. Durante la vita fetale, una nuova espansione caudale determina la formazione del definitivo polo occipitale. Questo sviluppo comporta la formazione di una estensione caudale della cavità ventricolare, nota come corno posteriore (Fig. 2.22). L’ulteriore espansione del neopallio è associata alla formazione di pieghe sulla sua superficie esterna. Al termine del terzo mese, appare sulla superficie laterale degli emisferi cerebrali una depressione, la fossa laterale cerebrale. Il fondo di questa depressione è noto come insula. Nell’ulteriore sviluppo, l’area infossata viene gradatamente ricoperta dalle adiacenti parti degli emisferi (Fig. 2.23). Le aree neocorticali che ricoprono l’insula sono denominate opercoli frontale, frontoparietale e temporale. Infine, l’insula viene completamente coperta, e la parte superficiale della fossa cerebrale laterale si trasforma in una fessura, il solco laterale (Figg. 3.2, 3.3). Il ripiegamento della superficie esterna del neopallio comporta la formazione di uno stereotipato schema di solchi che delimitano le diverse circonvoluzioni o giri. Durante il quinto mese compaiono le prime circonvoluzioni e, per il compimento del settimo mese, sono riconoscibili la maggior parte dei solchi principali e dei giri (Fig. 2.23). È importante notare che la morfogenesi del neopallio è strettamente associata alla sua istogenesi e differenziazione. Durante le ultime fasi della vita embrionale e le prime della vita fetale, le pareti delle vescicole cerebrali in rapida espansione restano sottili (Figg. 2.19, 2.20).

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

A 6 sett

B 8 sett

C 14 sett

D 40 sett

Fig. 2.22 A–D. Quattro stadi dello sviluppo dell’encefalo umano a 6 settimane (A), 8 settimane (B), 14 settimane (C) e 40 settimane (D) per rappresentare le modificazioni di forma e delle proporzioni degli emisferi cerebrali. Questi ultimi sono rappresentati come trasparenti. Neopallio in rosso; ippocampo e masse grigie centrali in grigio chiaro; tronco encefalico, cervelletto e diencefalo in grigio scuro. F, polo frontale; if, forame interventricolare; lv, ventricolo laterale; O, polo occipitale; T, polo temporale

2 Sviluppo

A

E

14 sett

21 sett

51

B 21 sett

C 28 sett

D 40 sett

1 Bulbo olfattorio 2 Tratto olfattorio 3 Tratto olfattorio laterale 4 Cortex piriforme 5 Nervo ottico 6 Peduncolo cerebrale 7 Ponte

8 Piramide 9 Oliva 10 Flocculo 11 Fossa cerebrale laterale; insula 12 Opercolo frontale 13 Opercolo frontoparietale 14 Opercolo temporale 15 Scissura centrale 16 Giro precentrale 17 Giro postcentrale 18 Solco precentrale 19 Giro temporale superiore 20 Solco temporale superiore 21 Giro temporale medio 22 Solco temporale inferiore 23 Giro temporale inferiore 24 Solco intraparietale 25 Solco parieto-occipitale 26 Lobo occipitale 27 Giro frontale superiore 28 Solco frontale superiore 29 Giro frontale medio 30 Solco frontale inferiore 31 Giro frontale inferiore 32 Lobulo parietale superiore 33 Lobulo parietale inferiore 34 Giro sopramarginale 35 Giro angolare

Fig. 2.23 A-E. Proiezioni laterali degli emisferi cerebrali (A–D) e proiezione basale dell’encefalo (E) alle epoche indicate. E si basa su Fig. 88 in [102]

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

Questa “dilatazione” ingrandisce notevolmente l’area della superficie ventricolare, e questo ingrandimento attivo determina l’esigenza di produrre un enorme numero di neuroni corticali prodotti nell'adiacente zona germinale. Successivamente, quando la maggior parte dei neuroblasti prodotti ha attraversato la placca corticale, l’accumulo di fibre di proiezione corticipete e corticofughe nella zona corticale profonda porta alla riduzione delle dimensioni dei ventricoli laterali. La formazione di pieghe sulla superficie esterna del neopallio, infine, è la diretta conseguenza della trasformazione della placca corticale compatta nella neocortex definitiva. Nella regione prosencefalica si formano diverse commissure (Fig. 2.6). Due di queste, le commissure abenulare e posteriore, si sviluppano nella porzione diencefalica della placca del tetto. Queste due commissure sono separate dall’evaginazione dell’epifisi. La striscia mediana posta al davanti dell’infundibolo è nota come lamina terminalis. Dorsalmente si continua nella sottile placca del tetto del prosencefalo. Le fibre del nervo ottico che decussano invadono la parte più caudale della lamina terminalis e formano il chiasma ottico. Dopo la comparsa delle vescicole telencefaliche, la parte rostrale della lamina terminalis si ispessisce e forma la placca commissurale, ovvero la via attraverso cui le fibre possono passare da un emisfero cerebrale all’altro. Tre distinti sistemi commissurali, la commissura anteriore, il corpo calloso e la commissura ippocampale, si sviluppano nell’ambito della placca commissurale (Figg. 2.5 C, 2.6). La commissura anteriore, la prima a formarsi, connette le regioni olfattorie degli emisferi cerebrali. Successivamente durante lo sviluppo, le fibre che originano dalla neocortex temporale attraversano questa commissura. Subito dopo la comparsa della commissura anteriore, le fibre che connettono le regioni ippocampali dei due emisferi si raccolgono nella parte più dorsale della placca commissurale a formare la commissura ippocampale o fornicale. La commissura più grande e più importante che attraversa la placca commissurale è il corpo calloso, che connette le regioni del neopallio dei due emisferi. Le prime fibre di questa commissura compaiono durante

la nona settimana come un piccolo fascio direttamente al di sopra della commissura ippocampale. Parallelamente alla crescita e alla differenziazione del neopallio, il corpo calloso aumenta rapidamente di dimensioni, estendendosi sia rostralmente che caudalmente (Fig. 2.6). A seguito di questa espansione, la sottostante parte della placca commissurale si distende a formare il setto pellucido (Fig. 2.6 E, F). Il corpo calloso, aumentando di volume, curva posteriormente sul sottile tetto del diencefalo. Prima che il corpo calloso si sviluppi, il primordio della formazione ippocampale forma parte della parete mediale delle vescicole telencefaliche, ed è stato già ricordato che, a seguito della curvatura di queste vescicole, la parte caudale della formazione ippocampale viene portata all’interno dei lobi temporali [65]. Il corpo calloso, nell’estendersi in direzione caudale, divide la parte rostrale della formazione ippocampale in una parte dorsale e una ventrale. La parte dorsale può essere divisa in un ippocampo precommissurale e sopracommissurale. L’ippocampo precommissurale è composto dalla taenia tecta, una piccola area presente nella parte rostrale della parete mediale dell’emisfero (Fig. 3.18). L’ippocampo sopracommissurale corrisponde a una sottile banda di sostanza grigia, nota come indusium griseum, che da entrambi i lati segue la superficie dorsale del corpo calloso (Figg. 3.18, 5.7). La parte subcommissurale dell’ippocampo è principalmente composta dal fornice, un grosso sistema di fibre che connette la formazione ippocampale con il setto e l’ipotalamo. Il suo decorso risulta fortemente influenzato dalla curvatura degli emisferi (Fig. 3.18). Nell’encefalo umano adulto, le parti precommissurali e sopracallosali dell’ippocampo sono piccole strutture vestigiali; solo l'ippocampo retrocommissurale, che viene accolto all’interno del lobo temporale, risulta ben sviluppato e differenziato nei tre strati precedentemente definiti (Fig. 3.18). Al termine del terzo mese, la formazione ippocampale comincia ad avvolgersi su se stessa lungo un solco longitudinale, il solco o fessura ippocampale. A seguito di questo avvolgimento, l’ippocampo retrocommissurale maturo protrude nel corno inferiore del ventricolo laterale (Fig. 6.37).

2 Sviluppo

Va notato che due strutture limbiche, ovvero il complesso amigdaloideo e l’ippocampo retrocommissurale, a seguito dell'accrescimento, della curvatura e dell'avvolgimento cui vanno soggette le vescicole telencefaliche, processi morfogenetici diretti dall’espansione del neopallio, sono dislocate verso il lobo temporale (Fig. 12.4). Parti della placca del tetto del diencefalo e le adiacenti pareti mediali degli emisferi telencefalici durante lo sviluppo si trasformano bilateralmente nel plesso coroideo. Lo sviluppo di questo plesso è simile a quello del plesso del quarto ventricolo. Una piega di ependima comincia a invaginarsi nella cavità ventricolare, insieme al mesenchima riccamente vascolarizzato. Nelle successive fasi dello sviluppo, questa piega produce numerose proiezioni villose, ma la sua sede di origine resta stretta e forma una fessura coroidea. La formazione del plesso prosencefalico origina nella parete posteriore dei fori interventricolari durante la sesta settimana di sviluppo. Successivamente, il plesso si estende caudalmente nel tetto del terzo ventricolo, come anche nella parete mediale del ventricolo laterale. Quest’ultimo, la parte telencefalica del plesso, segue la curvatura degli emisferi durante la loro espansione, estendendosi caudalmente, ventralmente e in ultimo rostralmente nei corni inferiori dei ventricoli laterali (Figg. 2.19 B, 2.20 B, 3.17). Durante il terzo e quarto mese, i plessi coroidei nei ventricoli laterali sono relativamente grandi (Fig. 2.20). Durante questo periodo essi probabilmente forniscono materiali nutritizi alla zona della matrice ventricolare telencefalica, metabolicamente molto attiva, ma interamente avascolare. Infine, si può ricordare che, durante il successivo sviluppo, le coartazioni, ovvero la fusione della superficie ventricolare delle eminenze gangliari con quella delle adiacenti superfici delle porzioni settali e corticali degli emisferi cerebrali, determinano in qualche modo la riduzione del volume dei ventricoli laterali [202, 220, 222].

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Recenti conoscenze relative allo sviluppo del prosencefalo Nelle precedenti pagine è stata utilizzata la classica suddivisione universalmente accettata del prosencefalo, riassunta nella Tabella 2.2. Nell’ultima decade, diversi fattori hanno portato all'acquisizione di nuove conoscenze nella struttura morfologica del prosencefalo e nella composizione delle sue componenti. Di queste, noi vogliamo ricordare: (a) Una rivalutazione del classico lavoro della scuola svedese di neuroembriologia comparata [138] (b) L’idea che via via si è fatta strada che la ricerca neuromorfologica debba focalizzarsi sui rapporti topologici piuttosto che su quelli topografici [157, 160] (c) I risultati degli studi morfologici e di genetica molecolare di Puelles e Rubenstein e dei loro colleghi [25, 156, 157, 160, 161, 180, 182, 213] (d) I risultati delle analisi sulle vie di migrazione dei neuroblasti [112, 123, 124, 135, 155, 224]. Nei successivi paragrafi, queste recenti conoscenze saranno riassunte e commentate. 1. Il prosencefalo è, come le altre componenti del nevrasse, composto da un certo numero di neuromeri organizzati in direzione rostrocaudale, definiti prosomeri [21, 54, 89, 156, 161, 181]. Sono stati proposti numeri diversi per tali unità. Esistono prove concrete a supporto di tre prosomeri nel prosencefalo caudale (il diencefalo propriamente detto, o diencefalo caudale). Il prosencefalo rostrale può essere indicato come prosencefalo secondario (dopo che è avvenuta la segregazione del diencefalo propriamente detto). Questo risulta composto dall’ipotalamo (diencefalo rostrale) e dal sovrastante telencefalo. Questa complessa area comporta speciali difficoltà nel definire i prosomeri, la cui esistenza e numero in questo territorio sono ancora discussi. Possibilmente, l’intero prosencefalo secondario costituisce un singolo prosomero, specificamente organizzato [163].

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

Tabella 2.2. Divisione classica del prosenfelo

2. Le quattro suddivisioni classiche del diencefalo, epitalamo, talamo dorsale, talamo ventrale e ipotalamo, contrariamente ai principi di Herrick [63], Kuhlenbeck [100] e di numerosi altri [50, 81, 96, 174, 176, 177], non sono orientate parallelamente all’asse longitudinale dell’encefalo. La verità è che le relazioni topologiche di queste suddivisioni divengono improvvisamente chiare se si considera la considerevole curvatura del tubo neurale a livello della giunzione tra mesencefalo e prosencefalo (Fig. 2.11) [21, 25, 43, 54, 89, 129, 156, 157, 161]. 3. Il diencefalo propriamente detto, ovvero il classico diencefalo meno l’ipotalamo, risulta composto da tre neuromeri, sinencefalo, parencefalo posteriore e parencefalo anteriore (Fig. 2.11). I limiti dei neuromeri diencefalici sono ben documentati. Le cellule della glia radiale, marcate dalla possibile molecola di adesione cellulare CD15, sono concentrate alle zone di confine tra i neuromeri [119]. I confini tra il parencefalo posteriore e il parencefalo anteriore sono, come già è stato descritto, marcati dalla zona limitante intratalamica, un’area priva di cellule. Nelle successive fasi dello sviluppo questa zona si trasforma in uno strato di fibre, la lamina midollare esterna. Alcuni segmenti di fibre, a sviluppo precoce, a direzione trasversale, che decorrono in prossimità dei confini tra neuromeri, costituiscono un segno

caratteristico permanente che raffigura lo schema di segmentazione diencefalica. Pertanto, la commissura posteriore si dispone in prossimità del confine caudale del sinencefalo. Il tratto abenulo-interpeduncolare occupa una simile posizione nel parencefalo posteriore, mentre il tratto mammillotalamico decorre attraverso la zona più rostrale dello stesso neuromero (Fig. 2.11). Il sinencefalo genera la regione pretettale e l’area tegmentale nel cui ambito si differenziano il nucleo interstiziale di Cajal e la parte parvocellulare del nucleo rosso. Il parencefalo posteriore dà origine all’epitalamo (nuclei abenulari più epifisi) e al talamo dorsale, mentre il talamo ventrale o pretalamo si sviluppa nel parencefalo anteriore (Fig. 2.11) [18, 19, 21]. Secondo Puelles [157], il terzo neuromero diencefalico, P3, include l’eminenza del talamo posta dorsalmente. Questa eminenza delimita, attraverso il forame interventricolare, i primordi del complesso amigdaloideo. 4. La restante parte del prosencefalo, che include l’ipotalamo, il telencefalo impari e gli emisferi telencefalici, può essere designata come prosencefalo secondario [157]. 5. Il limite tra le classiche entità diencefalo e telencefalo non coincide con un confine interneuromerico ed è, pertanto, artificiale [20, 21, 84].

2 Sviluppo

6. L’interpretazione delle parti del prosencefalo secondario è densa di difficoltà. Due evaginazioni, la primitiva evaginazione ottica e quella emisferica in qualche modo successiva, alterano lo schema primario di questa regione. La classica suddivisione degli emisferi telencefalici, come riportata nella Tabella 2.2, in realtà considera queste formazioni come strutture cilindriche e non tiene nella giusta considerazione le relazioni tra le loro parti morfologicamente più rostrali e caudali. In particolare, la continuità morfologica nelle aree di transizione tra le porzioni evaginate e quelle non evaginate del prosencefalo secondario è difficile da valutare. Per un accurato studio di queste zone di continuità, sono indispensabili ricostruzioni tridimensionali accuratamente preparate di stadi embrionali rigorosamente progressivi o di complesse trasformazioni topologiche, come la procedura di “deevaginazione” proposta da Alvarez-Bolado e da Swanson [6]. In quest’ultima procedura, i margini rostrale, dorsale e caudale del forame interventricolare sono stirati e spostati perifericamente per simulare la condizione originale non evaginata come nel prosencefalo embrionale primitivo (Fig. 2.24). Non c’è accordo riguardo al numero di neuromeri che partecipano alla formazione del prosencefalo secondario [54, 138]. Bergquist e Källén [18–21, 84, 85] hanno accuratamente analizzato l’ontogenesi di questa regione in un gran numero di vertebrati, incluso l’uomo. Questi autori hanno concluso che due neuromeri sono coinvolti in questa formazione, uno caudale e uno rostrale; entrambi si estendono dall’area ipotalamica negli emisferi telecenfalici. Il neuromero caudale comprende gran parte dell’ipotalamo e si continua, attraverso un’area di transizione, nel pallio telencefalico, mentre il neuromero rostrale dà vita all’ipotalamo rostrale, le regioni ottica e preottica e il subpallio. Recentemente, Puelles e Rubenstein e coll. [32, 33, 157, 166, 173, 203, 229] hanno di nuovo analizzato lo schema morfologico dei componenti strutturali del telencefalo negli embrioni di topo e di pollo con tecniche immunoistochimiche, di genetica molecolare e tecniche di impianto. I loro principali risultati, che qui sono esposti per ora nel prosencefalo di embrione umano (Fig. 2.24), possono essere riassunti come segue:

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(a) Il limite pallio-subpalliale definito con tecniche molecolari corrisponde al confine morfologico stabilito da Holmgren [73] e Källén [84, 85]. Decorre completamente attraverso gli emisferi telencefalici, e si estende dal setto rostromedialmente al complesso amigdaloideo caudalmente. (b) Gli emisferi cerebrali sono composti da sette divisioni organizzate longitudinalmente, ciascuna delle quali rappresenta un’unità istogenetica che si estende radialmente dalla superficie ventricolare a quella piale. (c) Il subpallio può essere diviso in tre zone parallele, designate, in direzione ventro dorsale, come area entopeduncolare, pallido e striato. L’area entopeduncolare confina ventralmente sulla regione preottica. (d) Il pallio contiene quattro suddivisioni parallele, che sono designate come regioni palliali ventrale, laterale, dorsale e mediale. Tre di queste, la laterale, la dorsale e la mediale, corrispondono alle classiche descrizioni rispettivamente di pallio piriforme, neopallio e pallio ippocampale. Il pallio ventrale costituisce un nuovo territorio, interposto tra lo striato e il pallio piriforme laterale. Questo territorio è caratterizzato dall’assenza di Emx-1, un gene che viene espresso in tutta la restante parte del pallio. La parte rostrale del pallio ventrale dà origine al bulbo olfattorio e al nucleo olfattorio anteriore. Il tratto olfattorio laterale è in rapporto precisamente con la sua zona subpiale. (e) Tutte le zone subpalliali come anche le zone palliali ventrale e laterale si estendono rostralmente nel setto e partecipano caudalmente alla formazione del complesso amigdaloideo. (f) La natura del confine pallio-subpalliale non è certa. Puelles [157] ha valutato l’ipotesi di Bergquist e Källén [21], secondo i quali questo limite rappresenta la parte dorsale della zona di confine tra i due neuromeri telencefalo-ipotalamico. Comunque, non fu in grado di stabilire alcuna prova morfologica o molecolare di una qualche continuità del confine palliosubpalliale con qualsiasi altra zona di confine dell’ipotalamo nella fase di sviluppo.

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am ch dp ea ep eth if lp mp olb P2, P3 pal

Complesso amigdaloideo Area ipotalamica caudale Pallio dorsale (neopallio) Area epiteliale (coroidea)[65] Area entopeduncolare Eminenza talamica Forame interventricolare Pallio laterale (pallio piriforme) Pallio mediale (pallio ippocampale) Bulbo olfattorio Prosomeri Pallido

ped po psb pth rh sep st telh th vp zl

Area peduncolare Area preottica Confine palliosubpalliale Pretalamo Area ipotalamica rostrale Setto Striato Emisferi telencefalici Talamo Pallio ventrale Zona limitans

Fig. 2.24 A, B. Un tentativo di rappresentare le relazioni topologiche delle zone longitudinali telencefaliche, distinte da Puelles e coll. [130, 157, 162, 166] nell’encefalo embrionale umano. A proiezione mediale della parte rostrale dell’encefalo di un embrione di 19-mm. B Lo stesso encefalo; la parete ventricolare dell’emisfero telencefalico è appiattita dalla deevaginazione secondo [6]. Per questa trasformazione preliminare sono state utilizzate le figure in [6, 7, 18, 65, 69, 143, 166]. Linee spesse discontinue, zona limitans e confini interneuromerici; linea sottile punteggiata, contorno dell’emisfero cerebrale. Le zone palliali sono rappresentate in rosso, le zone subpalliali in grigio. Notare che sia le zone palliali che subpalliali partecipano alla formazione del setto e del complesso amigdaloideo. Gli abbozzi di entrambe queste strutture sono tratteggiate. Questa figura è dedicata a Larry Swanson

2 Sviluppo

Recenti studi relativi all’origine e alle vie di migrazione degli elementi progenitori dei neuroni hanno offerto nuove conoscenze sulla composizione di varie strutture del grigio telencefalico [123, 124]. Gli elementi progenitori dei neuroni di proiezione in genere migrano radialmente e restano nei confini delle loro unità istogenetiche, mentre i neuroni dei circuiti locali durante lo sviluppo spesso migrano tangenzialmente e in quest’ambito attraversano i confini di una o più unità istogenetiche. Le diverse vie di migrazione nel telencefalo che vanno discusse sono schematicamente indicate nella Figura 2.25 (vedi anche la Fig. 2.9). Le lettere nella metà destra di questa figura corrispondono a quelle utilizzate nel testo. Così, per i neuroni di proiezione è noto che (a) i neuroni palliali di proiezione glutammatergici (ovvero le cellule piramidali) migrano rapidamente verso la loro sede definitiva [38, 51, 169, 170], e che lo stesso è vero per i neuroni striatali GABAergici (b) e per quelli pallidali (c) [37, 125, 148], come anche per gli elementi colinergici entopeduncolari (d), che formeranno il complesso basale magnocellulare [125, 224]. Così, per i neuroni dei circuiti locali (interneuroni), è stato stabilito che i neuroni GABAergici, che originano dalle eminenze gangliari, migrano tangenzialmente alla neocortex (e) e alla formazione ippocampale (f) [12, 36, 38, 135, 144, 205], e che gli elementi contenenti GABA con una sede definitiva simile originano dalla eminenza gangliare mediale (g) [38, 108, 224]. La domanda sorge spontanea se tutti gli interneuroni GABAergici corticali derivino dal telencefalo subpalliale. Esistono prove sperimentali indicanti che, nel topo, non tutti, ma la maggior parte di questi neuroni alla fin fine sia di origine subpalliale [11, 30, 74], ma recentemente è stato stabilito [113] che, nell’uomo, solo circa un terzo degli interneuroni GABAergici deriva dalle eminenze gangliari. Altre migrazioni tangenziali che originano dal telencefalo basale includono gli elementi progenitori degli (h) interneuroni striatali colinergici, che traggono la loro origine dall’area entopeduncolare [224], (j) cellule GABAergiche dei granuli e periglomerulari nel bulbo olfattorio, che originano dalla parte rostrolaterale dell’eminenza gangliare laterale [92, 102, 162], e (k) interneuroni a GABA dei nuclei di associazione nel talamo, prodotti nell’eminenza gangliare mediale [112, 172]. I

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neuroblasti destinati al bulbo olfattorio formano una compatta corrente migratoria rostrale (Fig. 2.9). Di particolare rilievo, va ricordato che la produzione e la migrazione di questi elementi continua nella vita adulta [92]. Comprensibilmente, i neuroni del bulbo olfattorio non sono prodotti nell’eminenza gangliare laterale, ma piuttosto nella zona germinativa dell’adiacente pallio ventrale, identificato recentemente. È importante notare che, nel loro recente lavoro, Sanai e coll. [185] non hanno trovato alcuna prova sull’esistenza di una compatta corrente migratoria rostrale nell’encefalo umano adulto. Le cellule progenitrici degli interneuroni GABAergici talamici precedentemente descritti attuano il loro incredibile viaggio telediencefalico insieme anche a un’altra compatta corrente migratoria, il corpo gangliotalamico. È stato già detto che questa corrente migratoria è stata identificata sino a ora solo nei feti umani. Le lunghe migrazioni tangenziali non sono esclusive degli elementi progenitori degli interneuroni. È stato recentemente stabilito che l’area entopeduncolare dà origine a un gran numero di elementi progenitori degli oligodendrociti, che migrano tangenzialmente in regioni telencefaliche più dorsali, inclusa la cortex cerebrale [147, 167, 200, 207]. Non è ancora chiaro se l’oligodendrogenesi telencefalica sia completamente confinata all’area entopeduncolare. Se analizziamo questi dati sull’ontogenesi del telencefalo, le possibili seguenti conclusioni appaiono corrette. Il telencefalo durante lo sviluppo può essere suddiviso in sette unità istogenetiche, organizzate radialmente. Ciascuna unità è caratterizzata da uno specifico schema di espressione di un certo numero di geni regolatori dello sviluppo. Questi geni specificano, inter alia, popolazioni progenitrici che producono neuroni che sintetizzano neurotrasmettitori differenti nei compartimenti proliferativi di varie unità. I compartimenti proliferati di varie unità producono due tipi di neuroni: neuroni di proiezione, che migrano radialmente verso le loro sedi definitive guidati dai processi delle cellule della glia radiale, e interneuroni, che migrano tangenzialmente per popolare unità adiacenti. È stato stabilito che almeno tre unità telencefaliche, lo striato, la neocortex, e la formazione ippocampale, ricevono i loro neuroni da due diversi compartimenti proliferativi.

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a, b ecc. bmc bst cau cldl clvm cp dp dth ep eps ic

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Vie migratorie descritte nel testo Complesso basale magnocellulare Nucleo del letto della stria terminalis Nucleo caudato Claustro, parte dorsolaterale Claustro, parte ventromediale Placca corticale Pallio dorsale (neopallio) Talamo dorsale Area entopeduncolare Segmento pallidale esterno Capsula interna

if ps lot lp mp pal pc po put st vp

Forame interventricolare Segmento pallido interno Tratto olfattorio laterale Pallio laterale (pallio piriforme) Pallio mediale (pallio ippocampale) Pallido Cortex piriforme o olfattoria Area preottica Putamen Striato Pallio ventrale

Fig. 2.25. Sezione schematica trasversa del telencefalo a livello dei fori interventricolari di un feto umano di circa 11 settimane. Le unità istogenetiche definite da Puelles e coll. [157, 162, 166] sono raffigurate a sinistra. Le aree che producono neuroni che sintetizzano uno specifico neurotrasmettitore e le vie migratorie sono indicate a destra. Le linee spesse tratteggiate indicano i limiti delle unità istogenetiche. Queste curve e le sottili curve punteggiate interposte indicano il corso delle fibre della glia radiale, che unitamente agli elementi progenitori dei neuroni di proiezione migrano verso la loro sede definitiva

2 Sviluppo

Si potrebbe aggiungere che una simile conclusione può essere dedotta per un certo numero di strutture non telencefaliche come il talamo dorsale, la substantia nigra e la cortex cerebellare. La maggior parte, se non tutti, gli oligodendrociti telencefalici origina dalla zona più ventrale del telencefalo. Una simile generazione focale degli oligodendrociti dal neuroepitelio ventrale è stata osservata anche in regioni più caudali del nevrasse [39, 167, 199, 208]. Comunque, è stato recentemente mostrato che anche settori ristretti della parte dorsale del midollo spinale e del rombencefalo sono in grado di produrre oligodendrociti [26, 211].

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3 Anatomia macroscopica

La nomenclatura utilizzata per l’anatomia macroscopica dell’encefalo umano è la versione in lingua latina della principale nomenclatura tedesca introdotta da Burdach e Reil tra la fine del diciottesimo e l’inizio del diciannovesimo secolo, con alcuni termini introdotti da anatomici italiani e francesi come Malacarne, Rolando e Gratiolet [10]. Questa nomenclatura è stata ripetutamente riveduta, adattata, privata di gran parte dei suoi eponimi e codificata dal Comitato sulla Terminologia Anatomica dell’Organizzazione Internazionale degli Anatomici [10]. La suddivisione fondamentale dell’encefalo in cervello, cervelletto e tronco encefalico appare subito evidente. Gli emisferi cerebrali appaiono come simmetrici, anche se differenze sinistra/destra risultano visibili anche a un’osservazione superficiale delle Figure 3.1 e 3.4. Differenze sistematiche nella configurazione delle circonvoluzioni degli emisferi cerebrali in rapporto alla lateralizzazione delle funzioni saranno discusse nel Capitolo 15. Il termine “circonvoluzioni” risale alla descrizione della superficie degli emisferi cerebrali fatta da Vesalio [19], in quanto somiglianti alle pliche convolute dell’intestino. L’anatomico olandese de la Boe Sylvius [1, 2, 16] rivolse l’attenzione alla forma a ferro di cavallo dell’emisfero e diede il suo nome al solco laterale nella sua parte centrale, che, quando aperto, rivela l’insula (Fig. 3.3). Fu necessario attendere un lungo periodo e lo studio attento di Rolando [9] e Gratiolet [14] per definire uno schema comune dei giri e dei solchi dell’encefalo. Il solco centrale separa i lobi frontale e parietale sulla superficie esterna. Il giro precentrale e i tre giri frontali con le loro suddivisioni occupano la superficie esterna del lobo frontale; la sua superficie orbitale risulta composta dai giri

orbitali e dal giro retto (Figg. 3.4, 3.5). Le tre suddivisioni del giro frontale inferiore prendono il nome dalla loro sede sul tetto dell’orbita, dalla forma triangolare e dalla loro posizione come parte della copertura, o “opercolo”, dell’insula. Le suddivisioni opercolare e triangolare sono note come area del linguaggio di Broca [4–6, 15]. Altre parti dell’opercolo sono costituite dalla parte inferiore del giro precentrale e dai lobi parietale e temporale (Fig. 3.3). Alla convessità dell’emisfero, il limite tra i lobi occipitale e parietale non è distinto, ma sulla superficie mediale è presente un evidente solco parieto-occipitale (Fig. 3.6). Il lobo parietale può essere suddiviso nel giro postcentrale e nei lobuli parietale superiore e inferiore. Quest’ultimo include il giro sopramarginale, che si piega sul ramo posteriore del solco laterale, e il giro angolare (Fig. 3.2). Il giro sopramarginale è anche noto come area del linguaggio di Wernicke [11, 20]. La superficie mesiale del lobulo parietale superiore include parte del lobulo paracentrale e il precuneo. Il limite tra i lobi occipitale e temporale è contrassegnato dalla incisura preoccipitale, un solco sulla superficie ventrale. Sulla sua superficie mediale, il profondo solco calcarino, così detto dal calcar avis, una sporgenza conoide che occupa tutta l’estensione della parete inferomediale del corno posteriore del ventricolo laterale prodotta da questo solco, separa il cuneo dalla parte occipitale del giro mediale occipitotemporale (noto anche come giro linguale). Il solco collaterale separa il mediale dal giro occipitotemporale laterale (giro fusiforme). La cortex striata (visiva primaria), caratterizzata dalla presenza di una stria mielinica (la linea del Gennari [12]; Figg. 5.13, 5.14, 5.21, 5.30, 5.31) è disposta nei due margini del solco calcarino.

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

La convessità del lobo temporale può essere suddivisa in giri superiore, medio e inferiore. Il giro temporale superiore forma l’opercolo temporale. La superficie ventrale e mediale del lobo temporale è dominata dal giro occipitotemporale e dalle strutture proprie della parte inferiore del lobo limbico (Figg. 3.5, 3.6). L’opercolo temporale, formato dal giro temporale superiore, include le regioni relative all’udito e al linguaggio, che presentano una chiara differenza sinistra/destra (Fig. 18.1). L’insula diviene visibile solo a seguito della rimozione degli opercoli (Fig. 3.3). La sua superficie è suddivisa in giri brevi e lunghi separati da un solco centrale. Alla sua base si apre il limen insulae, che confina con le fibre del tratto olfattorio contenute nella stria olfattoria laterale (Figg. 13.5, 13.6). Lobo limbico è il termine (introdotto da Broca [1, 2]) che descrive i giri situati lungo il margine interno (o limbus) dell’emisfero. Risulta composto dal giro del cingolo, che circonda ad andamento concentrico il corpo calloso, e i giri paraippocampico e dell’ippocampo, collocati medialmente sulla superficie ventrale del lobo temporale (Figg. 3.6, 3.18). Sulla superficie mediale dell’emisfero l’unica parte dell’ippocampo visibile dall’esterno è rappresentata dal giro dentato (Figg. 3.6, 23.3). Il plesso coroideo del corno inferiore del ventricolo laterale si inserisce al fornice nel punto in cui questo emerge dall’ippocampo come fimbria del fornice, sul lato mediale del giro dentato. Questa inserzione è denominata tenia della fimbria (Figg. 3.17, 12.4). Al polo temporale, il giro paraippocampico ripiega su stesso a formare l’uncus. L’anatomia del lobo limbico e della formazione ippocampale sarà trattata in dettaglio nel Capitolo 12. Il corpo calloso costituisce la grande commissura della cortex cerebrale (Fig. 3.7). Nell’encefalo a fresco, esso appare di consistenza duro elastica rispetto alla soffice sostanza grigia che riveste gli emisferi. Ventralmente, il corpo calloso si assottiglia nel rostro; la sua parte anteriore è composta dal ginocchio e la sua estremità caudale si allarga a formare lo splenio. La sua parte centrale è nota come tronco del corpo calloso. Il setto pellucido, la sottile parete mediale del corno anteriore del ventricolo laterale, si estende tra la superficie interna del corpo calloso e il fornice (Figg. 3.6, 3.7). Sulla superficie mediale del lobo frontale si

ritrova l’area subcallosale al di sotto del ginocchio e rostro del corpo calloso (Figg. 3.6, 6.34, 6.41, 23.3). Nel tentativo di tracciare i limiti delle suddivisioni del tronco encefalico nella sezione mediana ritratta nelle Figure 3.7 e 3.8, va tenuto presente che, sebbene i tradizionali elementi distintivi della superficie siano alquanto chiari, la loro sede nella struttura unitaria del tronco encefalico spesso è arbitraria. La zona di transizione del bulbo nel midollo spinale è contrassegnata dalla decussazione del tratto piramidale, che risulta visibile come un’interruzione della fessura mediana anteriore (Fig. 3.12), ma questo limite nelle sezioni mediane non è ovvio. La prominenza del ponte segna i confini caudale e rostrale del metencefalo. Questo intero segmento del tronco dell’encefalo è di norma indicato come il ponte. Sulla superficie dorsale del tronco encefalico il limite col midollo allungato (bulbo) è posto a livello del punto di massima ampiezza della losanga del quarto ventricolo (Fig. 3.10). Sulla linea mediana, questo limite è contrassegnato dal fastigio, l’estensione del quarto ventricolo nella base del cervelletto (Figg. 3.8, 3.13). La parete caudale del fastigio consiste del plesso coroideo, che copre la metà caudale del quarto ventricolo. La parete rostrale del fastigio è costituita dal velo midollare superiore, una porzione allungata dello stesso cervelletto posta nel tetto della metà rostrale del quarto ventricolo, che contiene il lobulo più rostrale del cervelletto, la lingula (Fig. 3.8). Il limite tra il metencefalo e il mesencefalo dorsalmente è contrassegnato dalla decussazione del nervo trocleare nel velo midollare superiore (Fig. 3.10). Il limite caudale del mesencefalo con il metencefalo è eccezionalmente curvo e segue il contorno della decussazione dei peduncoli cerebellari superiori, visibile come una chiazza di sostanza bianca nella sezione mediana (Fig. 5.21). Il limite tra il mesencefalo e il diencefalo, dorsalmente, si situa a livello della commissura posteriore e, ventralmente, lungo un piano passante caudalmente ai corpi mammillari. Il tetto del mesencefalo si solleva a formare i quattro collicoli. Il braccio del collicolo inferiore, che contiene le fibre efferenti di questa struttura, è visibile come un rilievo sulla superficie laterale del mesencefalo. Esso delimita il collicolo superiore lungo il suo margine laterale (Fig. 3.10).

3 Anatomia macroscopica

La sezione mediosagittale del diencefalo (Fig. 3.8) passa attraverso il terzo ventricolo, chiuso in avanti dalla lamina terminalis. La lamina terminalis è una struttura del telencefalo impari. Si estende tra il chiasma ottico e la commissura anteriore. Il chiasma ottico contiene la parte decussata delle fibre dei nervi ottici. Le fibre crociate e non crociate di questo nervo continuano come tratto ottico lungo il loro percorso al corpo genicolato laterale. Il chiasma ottico e il tratto ottico segnano il limite tra diencefalo e telencefalo (Fig. 3.4). Il piano di Talairach passa proprio dorsalmente alla commissura anteriore e ventralmente alla commissura posteriore [18]. Questo piano è spesso utilizzato negli studi di imaging dell’encefalo (Figg. 4.10, 5.27). La lamina terminalis continua dorsalmente nel rostro del corpo calloso e nella commissura del fornice. Questa commissura è posta alla base del setto pellucido, dove si incontrano il fornice di sinistra e quello di destra; si continua caudalmente come una lamina triangolare che si estende da fornice a fornice coperta dal corpo calloso. Attraverso questa struttura avviene lo scambio di fibre tra questi fasci (Fig. 3.17). Il talamo e l’ipotalamo, separati dal solco ipotalamico, sono visibili nella parete laterale del terzo ventricolo. La massa intermedia connette, attraverso il terzo ventricolo, i talami di ambo i lati. Il pavimento dell’ipotalamo si estende come infundibolo a costituire lo stelo dell’ipofisi. Il forame interventricolare è posto al davanti del talamo. Il plesso coroideo nel tetto del diencefalo si inserisce al margine dorsale, la tenia del talamo (Figg. 3.6, 3.10, 3.12, 3.17). Il plesso si continua attraverso il forame interventricolare nella parete mediale dell’emisfero cerebrale. Caudalmente, il terzo ventricolo si estende come recesso pineale nella ghiandola pineale. Il recesso pineale è delimitato rostralmente dalla commissura dell’abenula, e dalla commissura posteriore sul suo lato caudale (Fig. 3.8). La superficie ventrale del tronco encefalico è contrassegnata dai grandi sistemi di fibre discendenti della cortex cerebrale (Fig. 3.12).

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Questi emergono dal rivestimento costituito dal tratto ottico come peduncoli cerebrali sulla superficie ventrale del diencefalo e del mesencefalo. Il fascio centrale del peduncolo cerebrale, che origina principalmente dalla cortex pericentrale, decorre attraverso il ponte ed emerge sulla faccia laterale del midollo allungato (bulbo) come piramide. I componenti mediale e laterale del peduncolo, che traggono la loro origine rispettivamente dalle cortex frontale e postcentrale, terminano nel ponte. I tratti piramidali, alla zona di transizione del midollo allungato nel midollo spinale, decussano. Le fibre crociate discendono nei funicoli laterali del midollo sino a livello lombare; una componente minore non crociata del tratto piramidale discende nel funicolo ventrale sino ai livelli toracici superiori (Fig. 21.8). I nuclei pontini rappresentano la principale stazione di relè tra la cortex cerebrale e il cervelletto. Le fibre pontocerebellari che incrociano sono quelle che costituiscono il rilievo trasverso del ponte. Queste fibre crociate raggiungono il cervelletto attraverso il peduncolo cerebellare medio (brachium pontis) per terminare nel cervelletto controlaterale. Le dodici paia di nervi cranici sono visibili sulla superficie ventrale dell’encefalo, a eccezione del quarto nervo (trocleare), che origina dalla superficie dorsale del tronco encefalico. Il primo “nervo”, o olfattorio, risulta costituito di fascicoli amielinici, i fila olfactoria, assoni delle cellule recettoriali localizzate nella mucosa olfattoria. Questi attraversano la lamina cribrosa dell’etmoide e terminano nel bulbo olfattorio. Il tratto olfattorio, disposto nel solco olfattorio, congiunge il bulbo con la regione della sostanza perforata anteriore (Fig. 13.2). Al davanti dell’area perforata anteriore, il tratto si continua nelle strie olfattorie mediale e laterale (Fig. 13.2). Le connessioni centrali del sistema olfattorio sono discusse nei Capitoli 12 e 22. La decussazione del secondo nervo, o ottico, nel chiasma ottico e il decorso del tratto ottico sono stati già descritti. Le connessioni centrali del nervo ottico sono descritte nel Capitolo 19.

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

I nervi cranici, che originano dal tronco encefalico, emergono dalle superfici ventrale e laterale, a eccezione del quarto, o nervo trocleare, che decussa all’interno del velo midollare superiore, da dove emerge al limite tra metencefalo e mesencefalo (Fig. 3.10). I nervi ventrali includono il terzo, il sesto e il dodicesimo nervo cranico. Il terzo, o nervo oculomotore, emerge sulla superficie ventrale del mesencefalo nella depressione (fossa interpeduncolare) tra i peduncoli cerebrali (Fig. 3.8). Il sesto, o nervo abducente, emerge al limite caudale del ponte. Il dodicesimo, o nervo ipoglosso, origina tra la piramide e l’oliva inferiore. Quest’ultima struttura forma una prominenza di forma ovale sulla superficie ventrale del midollo allungato (bulbo). Le radici del nervo ipoglosso continuano senza interruzione nelle file delle radicole della zona di emergenza delle radici ventrali del midollo spinale (Fig. 3.12). Il quinto e il settimo sino all’undicesimo nervo cranico emergono dalla superficie laterale del tronco encefalico (Figg. 3.9, 3.10, 3.12). Il quinto, o nervo trigemino, emerge dalla superficie laterale del ponte. Questo nervo risulta costituito da una piccola radice minore rostrale e una molto più grande, la radice maggiore, caudale. Il settimo, o nervo faciale, e l’ottavo, o nervo vestibolococleare, sono disposti lateralmente lungo il limite caudale del ponte. Un solco separa il grande nervo cocleare dal più piccolo nervo vestibolare, disposto più rostralmente. Il sottile nervo “intermedio”, che emerge tra il settimo e l’ottavo nervo, trasporta fibre gustative dalla corda del timpano e forma parte del nervo faciale. Il nono (glossofaringeo), il decimo (vago) e l’undicesimo (accessorio) nervo cranico originano dalla regione laterale all’oliva inferiore. La radice “bulbare” del nervo accessorio, che origina dal midollo allungato, si associa a un fascio di fibre ascendenti che originano dal midollo spinale (la radice spinale del nervo accessorio, Figg. 3.9, 3.10, 3.14). Le radici spinali del nervo accessorio emergono dalla superficie laterale dei tre segmenti cervicali superiori. Queste radici sono disposte ventralmente alla zona di ingresso delle radici dorsali del midollo.

Il cervelletto si collega al tronco encefalico nella regione dorsale del metencefalo, rostralmente al massimo diametro trasverso del quarto ventricolo (Fig. 3.10). Caudalmente, il cervelletto sporge sulla tela coroidea nel tetto del quarto ventricolo (Figg. 3.7, 3.8). Scissure trasverse di differente profondità suddividono la superficie cerebellare in lobi, lobuli e folia. La scissura più profonda sulla superficie superiore del cervelletto è la fessura prima, che rappresenta il limite tra i lobi anteriore e posteriore (Figg. 3.8, 3.11). Due fessure paramediane longitudinali dividono il verme dagli emisferi cerebellari. Le fessure paramediane sono poco profonde sulla superficie superiore, ma profonde sulla superficie inferiore del cervelletto (Fig. 3.11). La suddivisione del cervelletto sarà trattata nel Capitolo 20. I peduncoli cerebellari collegano il cervelletto con il tronco encefalico. La loro posizione in rapporto al quarto ventricolo e al velo midollare superiore può essere osservata nelle Figure 3.10 e 3.13, dove il collegamento del cervelletto con il tronco encefalico è stato sezionato, e in una proiezione laterale (Fig. 20.1). Il peduncolo cerebellare medio, o brachium pontis, collega il ponte con il cervelletto. Il peduncolo cerebellare inferiore, o corpo restiforme, trasporta proiezioni dal midollo spinale e dal midollo allungato al cervelletto, mentre il peduncolo cerebellare superiore, o braccio congiuntivo, costituisce la principale via efferente dal cervelletto. Un modello del sistema ventricolare è illustrato nella Figura 3.16. La posizione del plesso coroideo del terzo ventricolo e di quelli laterali è mostrata nelle Figure 3.17, 5.7–5.9. Il plesso si continua dal tetto del terzo ventricolo, come tetto dei fori interventricolari, nel plesso dei ventricoli laterali. Nei ventricoli laterali, il plesso coroideo si dispone nella parte centrale e nel corno inferiore del ventricolo. L’inserzione del plesso coroideo medialmente al fornice (tenia del fornice) e alla lamina affixa del talamo lateralmente è mostrata nella Figura 3.17. La posizione del plesso coroideo del quarto ventricolo e la sua estensione nel recesso laterale del quarto ventricolo sono rappresentate nella Figura 3.10. La comunicazione del quarto ventricolo con lo spazio subaracnoideo nel recesso

3 Anatomia macroscopica

laterale (apertura laterale del quarto ventricolo) è segnata dall’emergenza di un piccolo ciuffo del plesso coroideo, visibile sulla superficie ventrale dell’encefalo, noto come cesto di fiori di Bochdalek [3] (Figg. 3.4, 3.10, 3.12, 4.22). L’apertura mediana del quarto ventricolo è posta caudalmente nel suo tetto ependimale. Le strutture interne del prosencefalo e i loro rapporti con il ventricolo laterale sono rappresentate nelle Figure 3.21–3.24. Il talamo è posto nella parete laterale del terzo ventricolo. La sua posizione nel pavimento della parte centrale del ventricolo laterale, come rappresentato nella Figura 3.23, costituisce quella indiretta. Essa è prodotta dalla fusione di parte della originale parete mediale dell’emisfero, la lamina affixa, con il talamo (vedi anche Cap. 2 e Fig. 3.17). La suddivisione del talamo nei suoi nuclei (Figg. 3.19, 3.20) sarà discussa nel Capitolo 8. Il corpo striato è posto nella parete laterale del ventricolo laterale e nella regione sottostante l’insula. Il nucleo caudato, uno dei componenti del corpo striato, è posto nella parte laterale del ventricolo laterale (Figg. 3.21– 3.24). La testa del caudato è situata nella parete laterale del corno anteriore del ventricolo laterale. Questo nucleo si assottiglia nella coda del nucleo caudato, disposta nella parete laterale della parte centrale e del corno inferiore. La componente striatale situata sotto la cortex dell’insula costituisce il putamen. Il nucleo caudato e il putamen sono separati dalla capsula interna, il grande sistema di fibre che collega la cortex cerebrale con il talamo e tutti i livelli inferiori del sistema nervoso centrale. Le fibre della capsula interna irradiano nell’emisfero come corona radiata (Fig. 3.23). Piccole estensioni di tessuto striatale (ponti grigi) collegano il nucleo caudato con il putamen attraverso la capsula interna (Figg. 3.22–3.24). Un ampio collega– mento tra i due nuclei esiste ventralmente e rostralmente. Il globo pallido è incuneato tra il putamen e la capsula interna (Fig. 3.22). La sua posizione può essere esaminata nelle sezioni encefaliche rappresentate nelle Figure 5.5–5.8, 5.23, Il putamen 5.24, 5.31–5.33. e il globo pallido, nell’insieme, costituiscono il nucleo lentiforme. Il globo pallido deve il suo nome al suo aspetto chiaro, dovuto all’elevato contenuto di fibre mieliniche, che lo contraddistingue dall’aspetto scuro, quasi traslucido, del corpo striato. Lo striato deve il

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suo nome all’aspetto striato della regione, prodotto dai fasci di fibre della capsula interna che lo attraversano [21]. Il nucleo amigdaloideo è ubicato ventromedialmente alla testa del caudato (Fig. 3.22), al di sotto dell'uncus (Fig. 3.6). Il termine “gangli della base” viene spesso utilizzato per indicare lo striato e il globo pallido. L’anatomia macroscopica del midollo spinale è raffigurata nelle Figure 3.14 e 3.15. Gli aspetti salienti saranno discussi nel Capitolo 6.

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

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3 Anatomia macroscopica

1 Fessura longitudinale cerebrale 2 Giro frontale superiore 3 Solco frontale superiore 4 Giro frontale medio 5 Solco frontale inferiore 6 Giro frontale inferiore 7 Solco precentrale 8 Giro precentrale 9 Solco centrale 10 Lobulo paracentrale 11 Giro postcentrale 12 Solco postcentrale 13 Solco intraparietale 14 Lobulo parietale superiore 15 Lobulo parietale inferiore 16 Solco parieto-occipitale 17 Giri occipitali 18 Solchi occipitali

Fig. 3.1. Proiezione superiore dell’encefalo (1/1 ×)

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1 Solco centrale 2 Giro postcentrale 3 Solco postcentrale 4 Lobulo parietale superiore 5 Solco parieto-occipitale 6 Lobulo parietale inferiore 7 Solco intraparietale 8 Giro angolare 9 Giro sopramarginale 10 Solco laterale, ramo posteriore 11 Giri occipitali 12 Solco lunato 13 Solco occipitale anteriore 14 Solchi occipitali 15 Incisura preoccipitale 16 Emisfero cerebellare

Fig. 3.2. Proiezione laterale dell’encefalo (1/1 ×)

17 Giro precentrale 18 Solco precentrale 19 Solco frontale superiore 20 Giro frontale superiore 21 Giro frontale medio 22 Giro frontale inferiore 23 Parte opercolare del giro frontale inferiore 25 Parte orbitale del giro frontale inferiore 26 Solco laterale, ramo ascendente 27 Solco laterale, ramo anteriore 28 Solchi orbitali 29 Giri orbitali 30 Bulbo olfattorio 31 Tratto olfattorio 32 Solco laterale 33 Giro temporale superiore 34 Solco temporale superiore 35 Giro temporale medio 36 Solco temporale inferiore 37 Giro temporale inferiore 38 Ponte 39 Flocculo 40 Midollo allungato

3 Anatomia macroscopica

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1 Solco centrale 2 Solco laterale, ramo posteriore 3 Solco laterale, ramo ascendente 4 Opercolo frontoparietale 5 Solco circolare dell’insula 6 Solco laterale, ramo anteriore 7 Giro lungo dell’insula 8 Solco centrale dell’insula 9 Giri brevi dell’insula 10 Opercolo frontale 11 Opercolo temporale 12 Limen insulae 13 Polo anteriore dell’insula

Fig. 3.3. Dissezione dell’emisfero cerebrale di destra per rendere visibile l’insula (1/1 ×)

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1 Fessura longitudinale centrale 2 Chiasma ottico 3 Tratto ottico 4 Infundibolo 5 Tuber cinereum 6 Corpo mammillare 7 Fossa interpeduncolare 8 Bulbo olfattorio 9 Tratto olfattorio

10 Polo anteriore dell’insula 11 Stria olfattoria mediale 12 Triangolo olfattorio 13 Sostanza perforata anteriore 14 Stria olfattoria laterale 15 Giro diagonale 16 Limen insulae 17 Giri brevi dell’insula 18 Giro lungo dell’insula

19 Peduncolo cerebrale 20 Ponte 21 Piramide 22 Oliva inferiore 23 Flocculo 24 Plesso coroideo del quarto ventricolo 25 Emisfero cerebellare 26 Verme cerebellare

Fig. 3.4. Proiezione basale dell’encefalo. La porzione frontale del lobo temporale di sinistra è stata rimossa per rendere visibili le strutture profonde (1/1 ×)

3 Anatomia macroscopica

1 Solchi orbitali 2 Giri orbitali 3 Giro temporale superiore 4 Solco temporale superiore 5 Solco temporale inferiore 6 Giro temporale medio 7 Solco occipitotemporale 8 Giro temporale inferiore 9 Giro laterale occipitotemporale (fusiforme) 10 Incisura preoccipitale 11 Giri occipitali 12 Giro retto 13 Solco olfattorio

14 Area subcallosale 15 Giro paraterminale 16 Giro diagonale 17 Solco rinale 18 Giro ambiens 19 Solco collaterale 20 Giro paraippocampale 21 Pulvinar del talamo 22 Splenio del corpo calloso 23 Istmo del giro cingolare 24 Solco calcarino 25 Giro occipitotemporale mediale

Fig. 3.5. Proiezione basale dell’emisfero di destra. Il tratto olfattorio è stato sezionato (1/1 ×)

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1 Giro frontale superiore 2 Solco cingolato 3 Giro cingolato 4 Solco del corpo calloso 5 Giro paraterminale 6 Solco paraolfattorio posteriore 7 Area subcallosale 8 Solco paraolfattorio anteriore 9 Giro retto 10 Giro intralimbico dell’uncus 11 Banda dell’uncus del Giacomini [13] 12 Giro uncinato dell’uncus 13 Giro semilunare 14 Giro ambiens 15 Incisura dell’uncus 16 Giro paraippocampale 17 Solco rinale 18 Giro temporale superiore 19 Solco centrale

Fig. 3.6. Superficie mediale dell’emisfero di destra (1/1 ×)

20 Lobulo paracentrale 21 Ramo marginale del solco cingolato 22 Lobulo parietale superiore 23 Precuneo 24 Solco subparietale 25 Indusium griseum 26 Solco parietooccipitale 27 Cuneo 28 Solco calcarino 29 Giro fasciolare 30 Tenia del talamo 31 Istmo del giro cingolato 32 Giro dentato 33 Giro occipitotemporale mediale 34 Solco collaterale 35 Giro occipitotemporale laterale (fusiforme) 36 Solco occipitotemporale 37 Giro temporale inferiore

3 Anatomia macroscopica

1 Tronco del corpo calloso 2 Setto pellucido 3 Fornice 4 Ginocchio del corpo calloso 5 Rostro del corpo calloso 6 Forame interventricolare 7 Commissura anteriore 8 Lamina terminalis 9 Ipotalamo 10 Chiasma ottico 11 Nervo ottico 12 Bulbo olfattorio 13 Nervo oculomotore 14 Ponte 15 Midollo allungato

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16 Midollo spinale 17 Splenio del corpo calloso 18 Talamo 19 Plesso coroideo del terzo ventricolo 20 Corpo pineale 21 Lamina quadrigemina 22 Acquedotto cerebrale 23 Velo midollare superiore 24 Quarto ventricolo 25 Velo midollare inferiore 26 Verme cerebellare 27 Emisfero cerebellare 28 Plesso coroideo del quarto ventricolo 29 Apertura mediana del quarto ventricolo 30 Canale centrale

Fig. 3.7. Proiezione mediale di una sezione condotta sul piano mediano della metà destra dell’encefalo (1/1 ×)

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1 Corpo del fornice 2 Gamba del fornice 3 Recesso soprapineale 4 Abenula 5 Commissura abenulare 6 Corpo pineale 7 Recesso pineale 8 Commissura posteriore 9 Plesso coroideo del terzo ventricolo 10 Massa intermedia 11 Commissura anteriore 12 Colonna del fornice 13 Solco ipotalamico 14 Lamina terminalis 15 Corpo mammillare 16 Fossa interpeduncolare 17 Recesso ottico 18 Chiasma ottico 19 Recesso infundibolare 20 Infundibolo 21 Collicolo superiore 22 Collicolo inferiore 23 Velo midollare superiore

24 Lingula 25 Scissura precentrale 26 Lobulo centrale 27 Scissura preculminata 28 Culmen 29 Scissura primaria 30 Declive 31 Scissura posteriore superiore 32 Folium vermis 33 Scissura orizzontale 34 Tuber vermis 35 Scissura prepiramidale 36 Piramide 37 Scissura secondaria 38 Uvula 39 Scissura posterolaterale 40 Nodulo 41 Velo midollare inferiore 42 Fastigio 43 Lobulo semilunare inferiore 44 Lobulo biventre 45 Tonsilla

Fig. 3.8. Proiezione mediale di una sezione condotta sul piano mediano del tronco encefalico e del cervelletto (3/2 ×)

3 Anatomia macroscopica

1 Talamo 2 Pulvinar 3 Collicolo superiore 4 Corpo genicolato laterale 5 Collicolo inferiore 6 Trigono lemniscale 7 Nervo trocleare 8 Peduncolo cerebellare superiore (brachium conjunctivum) 9 Peduncolo cerebellare medio (brachium pontis) 10 Peduncolo cerebellare inferiore (corpo restiforme) 11 Recesso laterale del quarto ventricolo 12 Plesso coroideo del quarto ventricolo 13 Inserzione del plesso coroideo del quarto ventricolo 14 Tubercolo cuneato 15 Obex 16 Tubercolo gracile 17 Solco posteriore laterale 18 Radice dorsale 19 Tubercolo anteriore del talamo 20 Tratto ottico

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21 Peduncolo cerebrale 22 Nervo ottico 23 Nervo oculomotore 24 Nervo trigemino, radice motrice 25 Nervo trigemino, radice sensoriale 26 Ponte 27 Nervo faciale 28 Nervo intermedio 29 Nervo vestibolococleare 30 Nervo abducente 31 Nervo glossofaringeo 32 Piramide 33 Nervo vago 34 Nervo accessorio 35 Nervo ipoglosso 36 Oliva inferiore 37 Radici bulbari del nervo accessorio 38 Radici spinali del nervo accessorio 39 Radici ventrali

Fig 3.9. Proiezione laterale del tronco encefalico e del diencefalo a seguito della rimozione delle strutture che circondano il talamo (3/2 ×)

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Ventricolo laterale 2 Terzo ventricolo 3 Corpo pineale 4 Braccio del collicolo superiore 5 Collicolo superiore 6 Braccio del collicolo inferiore 7 Collicolo inferiore 8 Peduncolo cerebrale

9 Velo midollare superiore 10 Eminenza mediale 11 Solco mediano (del quarto ventricolo) 12 Collicolo faciale 13 Area vestibolare 14 Trigono dell’ipoglosso 15 Trigono del vago 16 Inserzione del tetto del quarto ventricolo 17 Tubercolo cuneato 18 Tubercolo gracile 19 Funicolo laterale 20 Solco posteriore laterale 21 Fascicolo cuneato 22 Solco posteriore intermedio 23 Fascicolo gracile 24 Solco posteriore mediano

25 Tenia coroidea: inserzione del plesso coroideo alla lamina affixa 26 Lamina affixa 27 Stria terminalis 28 Stria midollare del talamo 29 Tenia del talamo: inserzione del plesso coroideo del terz ventricolo al talamo 30 Trigono abenulare 31 Pulvinar del talamo 32 Corpo genicolato mediale 33 Corpo genicolato laterale

34 Nervo trocleare 35 Lingula 36 Nervo trigemino 37 Peduncolo cerebellare superiore (brachium conjunctivum) 38 Peduncolo cerebellare medio (brachium pontis) 39 Peduncolo cerebellare inferiore (corpo restiforme) 40 Recesso laterale del quarto ventricolo 41 Apertura laterale del quarto ventricolo 42 Plesso coroideo del IV ventricolo (cesto di fiori di Bochdalek [3]) 43 Tetto ependimale del quarto ventricolo 44 Nervo accessorio 45 Apertura mediana del quarto ventricolo 46 Obex 47 Radice dorsale

Fig. 3.10. Superficie dorsale del tronco dell’encefalo e del diencefalo dopo rimozione delle strutture che circondano il talamo. È indicato il profilo del cervelletto (3/2 ×)

3 Anatomia macroscopica

8 Fessura primaria 9 Lobulo simplex 10 Fessura superiore posteriore 11 Lobulo semilunare superiore 12 Fessura orizzontale 13 Lobulo semilunare inferiore 14 Fessura pregracile (variabile)

1 Culmen 2 Declive 3 Folium vermis 4 Tuber vermis 5 Piramide 6 Uvula golare 7 Lobulo quadrangolare

83

15 Lobulo gracile 16 Fessura prebiventre 17 Lobulo biventre 18 Fessura secondaria 19 Tonsilla

Fig. 3.11 A. Superficie dorsale del cervelletto (6/5 ×)

Emisfero

Fessura primaria

Verme

Emisfero

Lobo anteriore

Lobulo simplex

Lobuli semilunari (Lobulo ansiforme)

B

Tonsilla

Fig. 3.11 B. Superficie dorsale del cervelletto. La direzione delle catene dei folia del verme e del cervelletto è indicata da linee rosse. Si noti l’ansa foliale dei lobuli semilunari (il lobulo ansiforme della nomenclatura dell’anatomia comparata, vedi anche Fig. 20.2). F, folium; P, piramide; T, tuber; U, uvula

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Tenia coroidea: inserzione del plesso coroideo alla lamina affixa 2 Lamina affixa 3 Tenia del talamo: inserzione del plesso coroideo del terzo ventricolo al talamo 4 Tubercolo anteriore del talamo 5 Talamo 6 Massa intermedia 7 Chiasma ottico 8 Nervo ottico 9 Tratto ottico 10 Corpo genicolato laterale 11 Nervo oculomotore 12 Nervo trocleare

13 Nervo trigemino, radice motoria 14 Nervo trigemino, radice sensoriale 15 Nervo abducente 16 Nervo faciale 17 Nervo intermedio 18 Nervo vestibolococleare 19 Nervo glossofaringeo 20 Nervo vago 21 Nervo accessorio 22 Nervo ipoglosso 23 Radici spinali ventrali

Fig. 3.12. state rimosse (3/2 ×)

24 Ventricolo laterale 25 Terzo ventricolo 26 Infundibolo 27 Corpi mammillari 28 Peduncolo cerebrale 29 Sostanza perforata posteriore 30 Fossa interpeduncolare 31 Ponte 32 Solco basilare del ponte 33 Peduncolo cerebellare medio (brachium pontis)

34 Plesso coroideo del quarto ventricolo 35 Oliva inferiore 36 Piramide 37 Decussazione delle piramidi 38 Funicolo laterale 39 Solco anteriore laterale 40 Funicolo anteriore 41 Fessura mediana anteriore

3 Anatomia macroscopica

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A 1 Velo midollare superiore 2 Peduncolo cerebellare superiore (brachium conjunctivum) 3 Fastigio 4 Velo midollare inferiore 5 Peduncolo cerebellare inferiore (corpo restiforme) 6 Peduncolo cerebellare medio (brachium pontis) 7 Nervo intermedio 8 Nervo vestibolococleare 9 Recesso laterale del quarto ventricolo 10 Tela coroidea del quarto ventricolo

11 Plesso coroideo del quarto ventricolo 12 Culmen 13 Fessura preculminare 14 Lobulo quadrangolare anteriore 15 Lobulo centrale 16 Ala del lobulo centrale 17 Lingula 18 Fessura primaria 19 Lobulo quadrangolare posteriore (lobulo semplice) 20 Fessura superiore posteriore 21 Lobulo semilunare superiore 22 Peduncolo flocculare

23 Flocculo 24 Fessura orizzontale 25 Lobulo semilunare inferiore 26 Fessura ansoparamediana 27 Lobulo gracile 28 Fessura prebiventre 29 Lobulo biventre 30 Fessura intrabiventre 31 Fessura seconda 32 Tonsilla 33 Nodulo 34 Fessura posterolaterale 35 Uvula

Fig. 3.13 A. Superficie ventrale del cervelletto (6/5 ×)

B Fig. 3.13 B. Superficie dorsale del cervelletto. La direzione delle catene dei folia del verme e del cervelletto è indicata da linee rosse. Si noti l’ansa foliale della tonsilla diretta medialmente (il paraflocculo dorsale della nomenclatura dell’anatomia comparata, vedi anche Fig. 20.2). Il braccio mediale dell’ansa foliale della tonsilla e il paraflocculo accessorio sono nascosti alla vista in A. N, nodulo; PMV, velo midollare inferiore; U, uvula

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

Cauda equina

Filum terminale

Funicolo posteriore

Radicole posteriori

Radice dorsale Ganglio spinale

Nervo spinale

Fig. 3.14. Superficie dorsale del midollo spinale con i filamenti delle radici posteriori e i gangli spinali. I nervi spinali cervicali (C), toracici (T), lombari (L), sacrali (S) e coccigei (Co) sono stati sezionati a livello del loro punto di emergenza dai fori intervertebrali. La posizione dei segmenti spinali è indicata sulla sinistra del midollo (2/3 ×)

3 Anatomia macroscopica

Bulbo (midollo allungato)

Midollo spinale Segmento lombare Rigonfiamento lombare

Midollo spinale Segmento cervicale Rigonfiamento cervicale Cono midollare

Fessura mediana anteriore Funicolo anteriore Radicole anteriori Funicolo laterale Midollo spinale Segmento toracico

Filum terminale

Fig. 3.15. Superficie ventrale del midollo spinale; i filamenti delle radici ventrali sono stati sezionati (2/3 ×)

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Ventricolo laterale, parte centrale 2 Ventricolo laterale, corno anteriore 3 Massa intermedia 4 Forame interventricolare 5 Terzo ventricolo 6 Recesso ottico 7 Recesso infundibolare 8 Ventricolo laterale, corno inferiore

Fig. 3.16. Ventricoli encefalici; proiezione obliqua posteriore e superiore (6/5 ×)

9 Recesso soprapineale 10 Recesso pineale 11 Ventricolo laterale, corno posteriore 12 Acquedotto cerebrale 13 Fastigio 14 Quarto ventricolo 15 Recesso laterale del quarto ventricolo 16 Canale centrale

3 Anatomia macroscopica

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A

1 Lamina affixa 2 Stria terminale 3 Tenia del talamo: inserzione del plesso coroideo del terzo ventricolo al talamo 4 Tenia coroidea: inserzione del plesso coroideo alla lamina affixa 5 Tenia del fornice: inserzione del plesso coroideo al fornice 6 Talamo

7 Colonna del fornice 8 Corpo mammillare 9 Corpo del fornice 10 Commissura del fornice 11 Corpo pineale 12 Gamba del fornice 13 Tenia della fimbria: inserzione del plesso coroideo alla fimbria 14 Fimbria

B

Fig. 3.17 A, B. Topografia delle inserzioni (tenie) diencefaliche e telencefaliche del plesso coroideo; proiezione obliqua, vista posteriore e dall’alto (A). Nello schema complementare (B), sono rappresentate le pareti coroidee dei ventricoli laterali e del terzo ventricolo. Rete densa: superficie ventricolare; rete rada: superficie meningea; doppia freccia: forame interventricolare (2/1 ×; schema 5/3 ×)

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Stria longitudinale mediale 2 Stria longitudinale laterale 3 Corpo calloso 4 Fornice 5 Tenia del fornice: inserzione del plesso coroideo al fornice 6 Giro fasciolare 7 Giro di Anders Retzius [17] 8 Ippocampo precommissurale 9 Giro dentato 10 Alveus 11 Fimbria 12 Corno di Ammone 13 Digitazioni dell’ippocampo

14 Giro cingolato 15 Solco del corpo calloso 16 Stria longitudinale mediale dell’ippocampo sopracommissurale 17 Indusium griseum dell’ippocampo sopracommissurale 18 Stria longitudinale laterale dell’ippocampo sopracommissurale 19 Giro fasciolare 20 Fasciola cinerea 21 Giro di Anders Retzius [17] 22 Corno di Ammone dell’ippocampo retrocommissurale 23 Subiculum dell’ippocampo retrocommissurale 24 Giro dentato dell’ippocampo retrocommissurale 25 Solco dell’ippocampo 26 Solco fimbriodentato 27 Fimbria 28 Giro intralimbico 29 Limbus di Giacomini [13] 30 Solco ippocampale 31 Giro uncinato

Fig. 3.18. Dissezione che rappresenta l’ippocampo e alcune strutture correlate in proiezione obliqua, posteriore e dall’alto (2/1 ×)

3 Anatomia macroscopica

1 Nucleo anteriore 2 Nucleo ventrale laterale 3 Nucleo laterale dorsale 4 Nucleo laterale posteriore 5 Nucleo ventrale anteriore 6 Nucleo ventrale posterolaterale 7 Pulvinar 8 Corpo genicolato laterale 9 Nucleo ventrale laterale

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10 Nucleo anteriore 11 Nucleo mediale 12 Nucleo laterale dorsale 13 Nucleo laterale posteriore 14 Nuclei dell’abenula 15 Pulvinar 16 Corpo genicolato laterale 17 Corpo genicolato mediale

Fig. 3.19. Modello dei due talami: proiezione obliqua posteriore e dall’alto. Il nucleo reticolare e i nuclei della linea mediana non sono stati rappresentati (2/1 ×)

1 Nucleo anteriore 2 Nucleo ventrale laterale 3 Nucleo mediale 4 Fascicolo mammillotalamico 5 Nucleo ventrale anteriore 6 Nucleo dorsale laterale 7 Nucleo mediale 8 Lamina midollare interna 9 Nucleo ventrale laterale 10 Nucleo centromediano 11 Nucleo parafascicolare 12 Nucleo ventrale posterolaterale 13 Nucleo ventrale posteromediale

14 Nucleo laterale posteriore 15 Pulvinar 16 Corpo genicolato mediale 17 Corpo genicolato laterale

Fig. 3.20. Metà di sinistra dello stesso modello raffigurata nella Figura 3.19. La posizione dei maggiori nuclei del talamo è indicata sulle tre sezioni frontali (2/1 ×)

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Corpo striato: nucleo caudato 2 Corpo striato: nucleo lentiforme 3 Talamo di sinistra 4 Talamo di destra 5 Stria midollare

Fig. 3.21. Il corpo striato e il talamo di ambo i lati in proiezione obliqua, posteriore e dall’alto (6/5 ×)

1 Fasci di fibre isolate della corona radiata 2 Coda del nucleo caudato 3 Tratti di sostanza grigia (ponti grigi) che collegano il nucleo caudato con il putamen 4 Corpo del nucleo caudato 5 Putamen 6 Contorno del talamo 7 Capsula interna, rappresentato un isolato fascio di fibre 8 Globo pallido, segmento esterno 9 Globo pallido, segmento interno

10 Commissura anteriore 11 Testa del nucleo caudato 12 Nucleo accumbens 13 Peduncolo del nucleo lentiforme 14 Giunzione della coda del nucleo caudato sul peduncolo del nucleo lentiforme 15 Peduncolo cerebrale

Fig. 3.22. Gangli della base in proiezione mediale (6/5 ×)

3 Anatomia macroscopica

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8 Capsula interna, parte sublenticolare 9 Capsula interna, parte retrolenticolare 10 Capsula interna, braccio posteriore 11 Peduncolo cerebrale 12 Mesencefalo

1 Capsula interna, braccio anteriore 2 Ventricolo laterale, porzione centrale 3 Ventricolo laterale, corno anteriore 4 Testa del nucleo caudato 5 Corpo del nucleo caudato 6 Globo pallido 7 Putamen

13 Talamo 14 Ponti di sostanza grigia (ponti grigi) che congiungono il nucleo caudato con il putamen 15 Ventricolo laterale, corno posteriore 16 Coda del nucleo caudato 17 Ventricolo laterale, corno inferiore

Fig. 3.23. Corpo striato di ambo i lati, osservato dall’alto. Si possono notare il talamo e l’estensione del ventricolo laterale sulla . La capsula interna e la sua convergenza sul peduncolo cerebrale sono indicate (6/5 ×) sulla

1 Corpo del nucleo caudato 2 Ventricolo laterale, corno anteriore 3 Testa del nucleo caudato 4 Putamen 5 Nucleo accumbens 6 Terzo ventricolo

Fig. 3.24. stema ventricolare (6/5 ×)

7 Ventricolo laterale, porzione centrale 8 Tratti di sostanza grigia (ponti grigi) che collegano il nucleo caudato con il putamen 9 Coda del nucleo caudato 10 Talamo 11 Ventricolo laterale, corno posteriore 12 Peduncolo del nucleo lentiforme 13 Ventricolo laterale, corno inferiore

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

Introduzione ...................................................... 95 Arterie dell’encefalo .......................................... 95 Meningi, cisterne e circolazione del fluido cerebrospinale .................................................... 97 Organi circumventricolari ................................ 99 Vene dell'encefalo .............................................. 99 Vasi e meningi del midollo spinale .................. 100

Introduzione

La vascolarizzazione e la circolazione del fluido cerebrospinale (liquor cerebrospinalis, FCS) dell’encefalo e del midollo spinale sono di notevole importanza clinica. Le principali sindromi vascolari sono riassunte nella Tabella 4.1. In questo capitolo sarà trattata l’anatomia dei vasi sanguigni, delle meningi e degli organi circumventricolari. Il sistema nervoso centrale, di origine ectodermica (Cap. 2), è circondato da strutture di origine mesodermica. Tra lo scheletro osseo del cranio e della colonna vertebrale e il tessuto nervoso dell’encefalo e del midollo spinale è disposto un sistema composto da tre strati di tessuto connettivo, le meningi, e un compartimento fluido che contiene il FCS. I vasi sanguigni, anch’essi di origine mesodermica, sono circondati da derivati delle meningi per tutta la loro estensione, sino all’interfaccia tra la parete capillare e la membrana basale gliale, ove si realizza lo scambio delle sostanze. Il FCS viene prodotto dal plesso coroideo dei ventricoli. Questo fluido circola dagli spazi interstiziali del tessuto nervoso e dei plessi coroidei, attraverso i ventricoli e le loro aperture nel tetto del quarto ventricolo, al compartimento FCS dello spazio

subaracnoideo, sino al suo deflusso attraverso i villi aracnoidei al sistema venoso. Il tessuto nervoso del sistema nervoso centrale e gli spazi del FCS restano separati dal resto del corpo da una barriera a strati composta dalle meningi (la barriera a strati è composta dall’aracnoide), dal plesso coroideo (la barriera sangue-FCS) e dai capillari (la barriera emato-encefalica). La circolazione del FCS svolge un ruolo importante nell’omeostasi del tessuto nervoso; inoltre, lo spazio subaracnoideo costituisce una struttura che assorbe gli shock esterni.

Arterie dell’encefalo

Le arterie dell’encefalo originano da due dei maggiori vasi del collo: le carotidi interne e le arterie vertebrali (Fig. 4.1). L’arteria carotide interna penetra nel cranio attraverso il canale carotico scavato nella rupe del temporale. Forma un’ansa nel seno cavernoso (sifone carotico), dove dà origine all’arteria oftalmica. Subito dopo l’origine dell’arteria comunicante posteriore, si divide nelle arterie cerebrali media e anteriore. Le arterie vertebrali penetrano nel cranio attraverso il grande foro occipitale. Dopo aver perforato la dura, le arterie si dispongono nel tessuto connettivo derivato dalla pia madre e dall’aracnoide. L’arteria cerebrale media irrora la convessità dell’emisfero (Figg. 4.3, 4.4, 4.5) e l’arteria cerebrale anteriore si distribuisce all’incirca alla metà anteriore e superiore della superficie mediale dell’emisfero, sino al precuneo (Fig. 4.2). Le arterie vertebrali si fondono per formare l’arteria basilare sulla superficie ventrale del bulbo.

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

I suoi rami terminali sono le arterie cerebrali posteriori sinistra e destra, che irrorano le superfici posteriore, mediale e basale dell’emisfero cerebrale. Il sistema vertebro-basilare vascolarizza anche il tronco encefalico e il cervelletto. Da esso originano le arterie cerebellari inferiore, media e superiore (Fig. 4.11). Proiezioni frontali e laterali del sistema arterioso sono riprodotte nelle Figure 4.9 e 4.10. Un sistema di arterie comunicanti, noto come circolo di Willis [18, 36], collega le arterie cerebrali anteriore e media di ambo i lati con il sistema vertebro-basilare (Figg. 4.6 e 4.14). Il circolo è disposto alla base dell’encefalo e circonda l’infundibolo e il chiasma ottico. Risulta costituito dall’arteria comunicante anteriore, che collega le arterie cerebrali anteriori, decorrendo anteriormente al chiasma ottico, e dalle due arterie comunicanti posteriori, che formano un’anastomosi tra la parte più distale dell’arteria carotide interna e l’arteria cerebrale posteriore in prossimità della sua origine dall’arteria basilare. I segmenti iniziali delle arterie cerebrali media e anteriore danno origine alle arterie centrali (Figg. 4.6, 4.8, 4.12), che penetrano nell’encefalo attraverso la sostanza perforata anteriore (Fig. 3.4). Insieme ai rami delle arterie comunicanti posteriori vascolarizzano i gangli della base la capsula interna e il talamo. L’arteria cerebrale media penetra nel solco laterale. Poco prima di questo punto stacca l’arteria coroidea anteriore, che emette anche un ramo per il globo pallido (Fig. 4.8). Alla superficie dell’insula l’arteria cerebrale media si divide nei tronchi anteriore, medio e posteriore. I rami dell’arteria cerebrale media circondano gli opercoli e ramificano sulla superficie dell’emisfero cerebrale per distribuirsi alla cortex cerebrale e all’adiacente sostanza bianca (Figg. 4.3, 4.4). L’arteria cerebrale anteriore penetra nella scissura longitudinale e si ramifica sulla superficie mediale dell’emisfero. L’arteria comunicante anteriore, che collega le due arterie cerebrali anteriori, decorre immediatamente al davanti del chiasma ottico (Fig. 4.2). Le arterie vertebrali penetrano nel cranio attraverso il grande foro occipitale. Questi rami emettono l’arteria spinale anteriore, che discende nella fessura mediana anteriore del midollo, e le arterie

cerebellari inferiori posteriori. Le arterie vertebrali si fondono a formare l’arteria basilare sulla superficie del tronco encefalico. L’arteria basilare emette le arterie cerebellari inferiore anteriore e superiore, poi si divide nelle arterie cerebrali posteriori. Il nervo oculomotore emerge tra le arterie cerebellare superiore e cerebrale posteriore e in tal modo segna la biforcazione dell’arteria basilare (Fig. 4.11). L’arteria cerebellare inferiore posteriore, prima di raggiungere il cervelletto, forma una caratteristica curva diretta caudalmente. Entrambe le arterie cerebellari inferiore posteriore e superiore danno rami alla superficie dorsolaterale del tronco encefalico. L’arteria cerebrale posteriore vascolarizza la superficie mediale dei lobi temporale e occipitale. La regione al confine tra i territori vascolari delle arterie cerebrali posteriore e media include i poli temporale e occipitale. Quest’ultimo contiene la parte posteriore della cortex visiva primaria (striata) con la rappresentazione della fovea. Pertanto, l’occlusione dell’arteria cerebrale posteriore porta alla perdita della visione periferica, con il mantenimento della visione centrale (“visione a tunnel” (Tab. 4.1) I confini dei territori arteriosi degli emisferi cerebrali non corrispondono ai confini dei quattro maggiori lobi definiti nella sezione di anatomia macroscopica degli emisferi cerebrali (Fig. 4.7). Asimmetrie del sistema arterioso encefalico si riscontrano di frequente, molto spesso in rapporto al calibro della vertebrale, della cerebrale posteriore e delle arterie comunicanti posteriori. La vertebrale, la basilare e le arterie cerebrali posteriori emettono rami più piccoli, che penetrano nel tronco encefalico nel solco mediano e lateralmente (Fig. 4.11). Rami dalle arterie basilare e cerebrale posteriore (Fig. 4.18) penetrano nel mesencefalo nella sostanza perforata posteriore, posta nel pavimento della fossa interpeduncolare (Fig. 3.12). I territori vascolari di queste arterie sono stati estesamente studiati da Duvernoy [12]. Questi territori sono rappresentati in varie sezioni trasverse in cui sono raffigurati la vascolarizzazione arteriosa e il drenaggio venoso (Figg. 4.18– 4.20). Queste figure documentano anche l’importante contributo delle arterie cerebellari alla vascolarizzazione del tronco encefalico.

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

L’esistenza di una circolazione collaterale assume un grande significato nella vascolarizzazione del SNC. Esistono differenti tipi e differenti sedi di anastomosi; inoltre, il diametro di queste anastomosi può variare considerevolmente. Anastomosi tra le arterie possono ritrovarsi in relazione ai tre sistemi arteriosi, ovvero i due principali sistemi arteriosi delle arterie carotidee e vertebrali, e tra i sistemi arteriosi dell’encefalo e l’arteria carotide esterna. Oltre alla principale anastomosi arteriosa tra i sistemi della carotide interna e il sistema arterioso vertebro-basilare nel circolo arterioso di Willis, anastomosi cerebro-cerebrali si instaurano tra i rami dell’arteria cerebrale media (Figg. 4.2, 4.14). Le anastomosi tra le arterie cerebellari sono raffigurate nelle Figure 4.9 e 4.11. Le anastomosi con l’arteria carotide esterna si instaurano sia con rami meningei che con rami extracranici di questa arteria. Quattro tipi di anastomosi con i rami dell’arteria carotide esterna sono indicati da asterischi nella Figura 4.1. Le anastomosi orbitali con rami dall’arteria oftalmica sono numerati come due categorie speciali.

Meningi, cisterne e circolazione del fluido cerebrospinale

L’encefalo è completamente avvolto da tre strati di tessuto connettivo: le meningi. A partire dalla superficie dell’encefalo sono: la pia madre, l’aracnoide e la dura madre. La dura, composta da diversi strati di fibre collagene, risulta di particolare resistenza e spessore, e pertanto viene denominata anche pachimeninge. La sottile pia madre, composta da tessuto lasso, e l’aracnoide costituiscono la leptomeninge. La dura cefalica si fonde con il periostio del tavolato interno del cranio. Di conseguenza, la dura risulta saldamente inserita al cranio, specialmente lungo le suture. I setti durali si dispongono tra le principali divisioni dell’encefalo. Sulla linea mediana, la falce del cervello si

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approfonda tra gli emisferi cerebrali, e il tentorio del cervelletto si interpone tra i lobi occipitali e temporali dell’emisfero e il cervelletto. I seni venosi occupano i margini interno ed esterno della falce (seno sagittale inferiore e superiore), la giunzione delle falce con il tentorio (seno retto), e l’inserzione del tentorio al cranio (il seno trasverso e i seni petrosi superiore e inferiore) (Figg. 4.14–4.16). La pia madre aderisce strettamente alla superficie dell’encefalo e si insinua nei solchi e nelle depressioni. L’aracnoide riveste l’encefalo a una distanza variabile, creando perciò uno spazio subaracnoideo tra la pia e l’aracnoide. Questo spazio è costituito da numerose trabecole. In esso è contenuto il FCS. Le dilatazioni dello spazio subaracnoideo costituiscono le cisterne. Per la comprensione della produzione, della circolazione e del drenaggio del FCS, risulta importante la struttura fine dell’interfaccia dei compartimenti del FCS, il tessuto nervoso e il tessuto mesenchimale delle meningi. Il sistema nervoso centrale è isolato dal resto del corpo da una serie di barriere cellulari, che limitano il flusso di molecole idrofiliche tra queste cellule. Queste barriere generalmente risultano costituite da estese tight junctions (giunzioni serrate) tra le cellule, dove gli strati esterni delle membrane plasmatiche di due cellule adiacenti sono fusi. Queste barriere si riscontrano a livello dell’epitelio dei plessi coroidei (barriera sangue-FCS), dello strato (barriera) esterno dell’aracnoide e dell’endotelio dei capillari presenti nell’aracnoide e nella pia madre e nel tessuto nervoso (barriera emato-encefalica). Il FCS è prodotto dai plessi coroidei dei ventricoli laterali, del terzo e quarto ventricolo. La parete dei capillari dello stroma dei plessi coroidei è fenestrata per la locale fusione degli strati interni delle membrane plasmatiche delle cellule endoteliali, e le tight junctions tra le cellule endoteliali di questi capillari risultano meno sviluppate. Questi capillari fenestrati, pertanto, consentono il passaggio del fluido e di molecole liofiliche. Il FCS è secreto dalle cellule dell’epitelio coroideo; il passaggio tra queste cellule epiteliali è impedito dalle estese tight junctions.

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

I fluidi interstiziali e i residui prodotti dal tessuto nervoso possono diffondere nei ventricoli, dove lo strato di copertura delle cellule ependimali non è in grado di impedire il fenomeno. Il passaggio del FCS dal sistema ventricolare nello spazio subaracnoideo è reso possibile da tre aperture nel tetto del quarto ventricolo: l’apertura mediana, nella parte caudale delle linea mediana, e le due aperture laterali nei recessi laterali (Figg. 3.8, 3.10). La dura risulta costituita da fibroblasti e da collagene extracellulare (Fig. 4.21). Lo strato più interno della dura risulta costituito da cellule appiattite, provviste di processi sinuosi connessi da occasionali desmosomi, e spazi extracellulari riempiti da sostanza amorfa. Un reale spazio subdurale non esiste; gli strati di confine della dura e dell’aracnoide sono collegati da occasionali processi cellulari e desmosomi. L’aracnoide può essere suddivisa in due strati. Lo strato esterno dell’aracnoide, disposto in prossimità della dura, è noto come strato barriera dell’aracnoide. Risulta impermeabile alle molecole liofile, per la presenza di tight junctions tra le cellule che lo costituiscono. Gli strati interni dell’aracnoide e della pia madre di fatto formano un'unica struttura lassa al cui interno si delimitano i più piccoli o i più grandi spazi connessi per il FCS. Dove questi spazi si fondono in compartimenti fluidi continui, si parla di spazio subaracnoideo e delle sue cisterne. In prossimità della superficie dell’encefalo, le cellule della pia formano una membrana che resta separata dalla membrana basale della glia limitante dell’encefalo da uno stretto spazio subpiale. Le cellule della pia madre sono unite da desmosomi e gap junctions, mentre le tight junctions, in grado di ostacolare il passaggio dei fluidi, qui sono assenti. Il sistema ventricolare e lo spazio subaracnoideo, quindi, costituiscono un compartimento isolato dal resto del corpo dalle tight junctions dell’epitelio coroideo e dallo strato barriera dell’aracnoide, ma che risulta accessibile per i fluidi provenienti dal tessuto nervoso [14, 15, 21] (Fig. 4.21). Il FCS può essere drenato dallo spazio subaracnoideo da protrusioni dell’aracnoide nei seni venosi, note come villi aracnoidei, e lungo i nervi cranici e spinali dai vasi linfatici. Il drenaggio attraverso i villi aracnoidei dipende dalla pressione.

I villi aracnoidei sono particolarmente abbondanti nel seno sagittale superiore e nelle sue estensioni laterali, le lacune (Figg. 4.15, 4.24, 4.25). La struttura, la biologia molecolare e le implicazioni cliniche della barriera emato-encefalica sono state recentemente trattate da Ballabh [2]. I vasi sanguigni che penetrano attraverso la dura nello spazio subaracnoideo sono circondati da una guaina di cellule piali. Quando i vasi penetrano nel sistema nervoso centrale, solo a livello dei capillari la guaina scompare. I capillari nel sistema nervoso centrale sono caratterizzati dall’assenza di fenestrazioni e dalla presenza di estese tight junctions tra le cellule endoteliali e di una membrana basale che circonda i capillari. I pedicelli astrocitari e i periciti inclusi nella membrana basale inguainano i capillari. Il passaggio tra le cellule endoteliali è bloccato da tight junctions. Le sostanze nutrienti e le grandi molecole penetrano nell’encefalo grazie all’azione di proteine trasportatrici e grazie all’endocitosi mediata da recettori delle cellule endoteliali. Negli organi circumventricolari sono presenti capillari fenestrati; questo sarà trattato nella successiva sezione di questo capitolo. Le cisterne aracnoidee sono delle locali dilatazioni dello spazio subaracnoideo. Nelle Figure 4.26 e 4.27 le cisterne sono raffigurate come modelli. Le cisterne più importanti circondano il cervelletto e il tronco dell’encefalo. La cisterna cerebellobulbare, meglio nota come cisterna magna, è disposta tra il cervelletto e il bulbo (Fig. 4.24). Risulta accessibile attraverso il grande foro occipitale. La cisterna pontina circonda il ponte. La cisterna bulbare circonda il bulbo e si continua nello spazio subaracnoideo che circonda il midollo spinale. La vascolarizzazione delle meningi deriva dall’arteria carotide esterna con l’arteria meningea media, che penetra nel cranio attraverso il foro spinoso (Fig. 4.1). Arterie meningee più piccole si staccano dalle arterie etmoidali, carotide interna, faringea ascendente e occipitale. Il plesso coroideo del ventricolo laterale è vascolarizzato dall’arteria coroidea anteriore, un ramo dell’arteria cerebrale media, e dalle arterie coroidee posteriori, rami delle arterie cerebrali posteriori.

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

Il plesso coroideo del quarto ventricolo riceve l’apporto arterioso dall’arteria cerebellare inferiore (Fig. 4.23).

Organi circumventricolari Gli organi circumventricolari (OCV) rappresentano piccole sedi di tessuto specializzato che, come implica la loro definizione, sono disposte nell’immediata vicinanza del sistema ventricolare [10]. La maggior parte di queste strutture contiene tipici neuroni, e tutte stanno in regioni del sistema nervoso centrale prive di barriera emato-encefalica. I capillari in queste regioni sono fenestrati. La funzione principale degli OCV è di organi chemosensitivi e neuroematici, che monitorano le variazioni dei livelli di ormoni circolanti e di altre sostanze. Tuttavia, possono anche essere influenzati da sostanze trasportate dal FCS e da afferenti neurali che penetrano negli organi da altre parti del sistema nervoso centrale o dalla periferia. Oltre all’organo subfornicale, all’organo vascoloso della lamina terminale e all’area postrema (che verranno qui considerati), gli OCV includono l’ipofisi posteriore, l’eminenza mediana e la ghiandola pineale. L’organo subfornicale (OSF) e l’organo vascoloso della lamina terminale (OVLT) sono strutture impari poste nella parete della piccola porzione non evaginata del telencefalo, ovvero il telencefalo impari (Fig. 1.2) – il primo rostrodorsalmente, proprio tra i due fori interventricolari; il secondo rostroventralmente, subito dorsalmente al chiasma ottico. L'OSF contiene molti neuroni, un denso plesso di capillari fenestrati e un’alta densità di recettori per l’ormone peptidico angiotensina II (AII). È noto che la sete ipovolemica è accompagnata da un aumento dei livelli circolanti di quest’ormone che evoca, attraverso i neuroni dell’OSF e i loro bersagli, uno spettro di risposte volte a sostenere la pressione arteriosa e reintegrare la perdita di acqua corporea [26]. L’OVLT e l'adiacente nucleo preottico possono essere insieme indicati come l’area anteroventrale del terzo ventricolo (AV3V). Come l’OSF, anche l’OVLT è ricco di recettori AII. L'AV3V è nota per essere sensibile in partico-

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lar modo all’iperosmolarità ematica, che rappresenta un ulteriore stimolo della sete [8]. Come indica la sua denominazione, l’area postrema è, al contrario dell’OSF e dell’OVLT, localizzata nella parte più caudale dell’encefalo. È una piccola struttura spugnosa bilaterale che sporge nel quarto ventricolo ai lati della linea mediana, subito rostralmente all’obex. È stato suggerito che l’area postrema rappresenti una zona chemorecettiva con funzione di innesco facente parte del circuito neuronale che sottende il bilancio idrico ed energetico, come anche possa essere coinvolta nella regolazione cardiovascolare. Comunque, l’unica funzione stabilita con certezza di quest’organo sembra quella di evocare nausea e vomito in risposta a sostanze emetiche circolanti [7].

Vene dell’encefalo Il sangue dell’encefalo è drenato da differenti sistemi che principalmente confluiscono nella vena giugulare interna; vie di drenaggio di minor calibro sono tributarie della vena giugulare esterna e dei plessi venosi intravertebrali (Fig. 4.13). Il sistema venoso encefalico è privo di valvole. I seni venosi sono condotti venosi avvolti da uno sdoppiamento della dura madre. Il sangue dalla convessità dell’emisfero viene raccolto dalle vene cerebrali superiori, tributarie del seno sagittale superiore. Questo seno decorre nel margine superiore della falce cerebrale (Figg. 4.14, 4.15). Confluisce sul seno retto, teso a livello della giunzione della falce con il tentorio del cervelletto, insieme con la grande vena cerebrale, che drena il sangue dalle strutture profonde dell’emisfero cerebrale e dai plessi coroidei dei ventricoli laterali. Il seno retto e il seno sagittale superiore confluiscono nel seno trasverso di sinistra e di destra, che decorre al margine posteriore del tentorio (Figg. 4.12, 4.13). Il punto di incontro del seno retto, del sagittale superiore e dei seni trasversi è noto come confluente dei seni. Questo riceve anche il seno occipitale, disposto nella falce del cervelletto, un setto della dura che corre sulla linea mediana del cervelletto (Figg. 4.14–4.17).

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

Nel punto in cui il seno trasverso emerge dal tentorio, esso si continua come seno sigmoide e decorre in un solco sulla pars mastoidea dell’osso temporale e il processo giugulare dell’osso occipitale. Il seno sigmoide confluisce nel golfo della giugulare dove ha origine la vena giugulare interna, che emerge dal cranio attraverso il foro giugulare. I seni basali e il plesso venoso subdurale a livello del clivus sono raffigurati nelle Figure 4.13 e 4.14. I seni cavernosi sono situati ai lati del corpo dello sfenoide e presentano una struttura spugnosa. Danno passaggio all’arteria carotide e a diversi nervi cranici. I seni cavernosi drenano il sangue dell’emisfero cerebrale, tramite la vena cerebrale superficiale media, dalle meningi, dall’orbita per il tramite delle vene oftalmiche inferiore e superiore, dalla vena centrale della retina e dalle strutture facciali profonde attraverso il plesso pterigoideo. I due seni cavernosi sono collegati dal seno intercavernoso. I seni petrosi superiore e inferiore si collegano rispettivamente al seno sigmoide e alla vena giugulare. Il sangue del plesso coroideo dei ventricoli laterali, del terzo ventricolo e delle strutture encefaliche profonde viene complessivamente drenato dalla vena grande cerebrale, che si getta nel seno retto. La grande vena cerebrale (di Galeno [31]) è formata dalla confluenza delle vene cerebrale interna e basale. Quest’ultima raccoglie il sangue dalla parte superiore del tronco encefalico, dall’insula e dal plesso coroideo del corno inferiore del ventricolo laterale. La vena cerebrale interna drena il sangue dal plesso coroideo del corpo del ventricolo laterale e dalla vena talamostriata, che decorre dal livello del forame interventricolare in direzione caudale lungo tutto il confine caudatotalamico (Figg. 4.13, 4.16, 4.17). Le anastomosi venose sono più frequenti di quelle arteriose. La formazione dei plessi venosi rappresenta un fenomeno ampiamente diffuso. I plessi venosi attorno all’encefalo e al midollo spinale giocano un ruolo importante nella circolazione collaterale: il plesso cavernoso, il plesso basilare, il plesso pterigoideo (extracranico) e il plesso venoso interno del midollo (vedi sezione successiva di questo capitolo sui vasi e meningi del midollo spinale). Le vene emissarie attraversano i fori cranici e creano collegamenti tra i seni venosi e le vene extracraniche o le vene diploiche

nella diploe del cranio (Figg. 4.13, 4.24). Alcune sono costanti, altre a volte assenti. Due anastomosi venose vanno a parte ricordate. La vena anastomotica superiore di Trolard [30] collega la vena cerebrale media con il seno sagittale superiore, mentre la vena anastomotica inferiore di Labbé [4] collega questa vena al seno trasverso (Fig. 4.13).

Vasi e meningi del midollo spinale

Tutti i segmenti del midollo sono vascolarizzati dalle tre arterie spinali longitudinali (Fig. 4.28 B). L’arteria spinale anteriore decorre ventralmente, nella fessura mediana anteriore; le arterie spinali posteriori decorrono simmetriche ai lati della linea mediana, lungo la zona di ingresso delle radici dorsali. Le arterie spinali ricevono il sangue da arterie radicolari anteriori e posteriori organizzate in maniera segmentale, che originano dalle arterie vertebrali, intercostali e lombari (Figg. 4.28 A, 4.30). Queste arterie segmentali sono presenti in numero pari a circa la metà dei mielomeri. Di norma è presente una sola grande arteria radicolare nota come grande arteria radicolare di Adamkiewicz [20], un ramo intersegmentale che origina dall’aorta a livello toracico inferiore o lombare superiore (Fig. 4.28 A). Dalle arterie longitudinali spinali originano rami sottili che penetrano nel midollo, dove si distribuiscono a territori alquanto circoscritti. Le vene che drenano il sangue del midollo spinale sono tributarie, attraverso le vene intervertebrali, intercostali e lombari, della vena cava superiore e presentano un’organizzazione paragonabile a quella dei vasi arteriosi (Fig. 4.29). Una sola vena spinale è però presente sul lato dorsale: la vena spinale posteriore, che decorre nel solco mediano posteriore. Inoltre, si riscontra un minor numero di vene segmentali paragonato al corrispondente numero di arterie segmentali, e non esiste tra queste alcuna vena di maggior calibro. Le vene segmentali sono anche in comunicazione con il plesso venoso spinale interno (disposto nello spazio epidurale), il plesso vertebrale e lo spinale venoso esterno (Figg. 4.28–31). Come le vene encefaliche, anche le vene dei plessi spinali sono prive di valvole.

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

Le meningi del midollo spinale sono in diretta continuazione di quelle encefaliche, a eccezione del periostio endocranico, lo strato esterno della dura cranica. Nel canale spinale il periostio resta adeso allo scheletro e lo spazio epidurale separa questo dalla dura spinale (Figg. 4.30–4.32). Il plesso venoso epidurale interno è allocato nello spazio epidurale. Caudalmente al midollo spinale (ovvero caudalmente alla prima vertebra lombare) la dura si estende nel canale spinale sino ai livelli sacrali inferiori (secondo/terzo metamero sacrale) e accoglie il sacco durale (un compartimento dello spazio subaracnoideo), attraversato dalle radici anteriori e posteriori della cauda equina, dove si può prelevare il fluido cerebrospinale mediante puntura lombare. Lateralmente, il midollo si inserisce alla dura mediante i legamenti denticolati di forma triangolare. Nella Figura 4.32 sono raffigurate le proporzioni del canale vertebrale a quattro diversi livelli, gli spazi meningei, i legamenti denticolati e gli elementi nervosi.

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4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

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Tabella 4.1. Principali sindromi vascolari [37] – L’occlusione dell’arteria cerebrale anteriore (Fig. 4.7) causa paresi controlaterale e disturbi sensoriali all’arto inferiore controlaterale, a volte associati a una urgente impellenza alla minzione. – L’occlusione dell’arteria cerebrale media o dei suoi rami (Fig. 4.7) avviene molto frequentemente. L’ischemia dei rami anteriori causa sempre emiplegia controlaterale, maggiormente espressa nella parte superiore dell’arto inferiore e associata a disturbi sensoriali e un’afasia espressiva quando è affetto l’emisfero dominante. L’interessamento dei rami posteriori dell’arteria cerebrale media causa perdita dell’orientamento spaziale (aprassia costruttiva quando è coinvolta la cortex parietale posteriore, emianopsia omonima quando l’infarto interessa la radiazione ottica e disattenzione visiva quando è colpita la rappresentazione della fovea). L’afasia sensoriale è presente quando l’infarto è localizzato nell’emisfero dominante. – L’occlusione dell’arteria cerebrale posteriore (Fig. 4.7) in genere causa emianopsia corticale omonima controlaterale, con visione centrale risparmiata (visione a tunnel). Quando l’infarto colpisce l’emisfero dominante c’è la possibilità che possa svilupparsi alessia o agnosia visiva. L’occlusione bilaterale delle arterie cerebrali posteriori causa cecità corticale. La perdita della memoria e la prosopagnosia (incapacità a riconoscere i volti) sono dovute all’interessamento di strutture del lobo temporale mediale. – Le sindromi mediali del tronco encefalico caudale sono causate dall’occlusione dei rami paramediani caudali delle arterie vertebrali e basilare (Fig. 4.20). L’interruzione del tratto piramidale e del lemnisco mediale sono responsabili della, e sono caratterizzati da, emiplegia controlaterale e perdita ipsilaterale della sensibilità. A seconda del livello dell’infarto, possono essere coinvolti differenti nervi cranici. – Le sindromi di Wallenberg [3, 32–34] è causata da un infarto a carico del bulbo dorsolaterale per l’occlusione dell’arteria cerebellare inferiore posteriore e/o i suoi collaterali che irrorano questa regione del tronco encefalico (Fig. 4.20). L’interruzione del tratto spinotalamico nel fascicolo anterolaterale, e del tratto spinale del nervo trigemino con il suo nucleo, causa una perdita alternante della sensibilità della faccia dello stesso lato e degli arti controlaterali. Questi sintomi possono combinarsi con atassia ipsilaterale dovuta all’interruzione del corpo restiforme e al coinvolgimento del cervelletto, come anche con segni di una lesione del nucleo ambiguo (disfagia, disartria, disfonia) dei centri respiratori nella formazione reticolare (singhiozzo) e del nervo vestibolare e dei suoi nuclei. La sindrome di Horner [6, 9, 17] può essere presente quando sono interrotte le proiezioni discendenti ai centri simpatici nel midollo spinale. – Un infarto dorsolaterale del ponte è causato dall’occlusione dell’arteria cerebellare superiore e/o i rami dell’arteria basilare che vascolarizzano questa parte del tronco encefalico (Fig. 4.19). Sono interessati il nucleo motore del nervo faciale e i nuclei cocleari, con il risultato di paralisi facciale ipsilaterale e sordità ipsilaterale. Lesioni più mediali possono colpire il nucleo motore del nervo trigemino, con la deviazione ipsilaterale della mandibola e problemi di masticazione ipsilaterale, e/o interessamento del centro dello sguardo orizzontale nella formazione reticolare pontina paramediana, con paralisi dello sguardo orizzontale dal lato della lesione. – L’occlusione dell’arteria cerebellare superiore interessa la parte dorsolaterale rostrale del ponte, con l’interruzione del peduncolo cerebellare superiore. Una sindrome cerebellare ipsilaterale può essere combinata con segni di una lesione ai nuclei vestibolari e i suoi tratti efferenti, o una perdita controlaterale della sensibilità quando è coinvolto il lemnisco mediale. Si distinguono tre sindromi vascolari mesencefaliche (Fig. 4.18): – La sindrome di Weber [35] è causata da infarti ventrali che interessano il peduncolo cerebrale e il nervo oculomotore a seguito dell’occlusione dei rami peduncolari delle arterie cerebrale posteriore, comunicante posteriore e coroidea posteriore. Caratterizzata da emiplegia spastica controlaterale, paralisi sopranucleare ipsilaterale del nervo faciale, paralisi oculomotoria e pupilla fissa dilatata. – La sindrome di Benedikt [5] è causata dall’occlusione dei rami dell’arteria cerebrale posteriore che vascolarizzano la parte centrale del tegmento mesencefalico contenente il nucleo oculomotore e il nucleo rosso con l’incrociamento dei rami ascendenti del peduncolo cerebellare superiore. In questo caso la paralisi oculomotoria si associa a una sindrome cerebellare controlaterale. – La sindrome di Parinaud [19, 23] consiste nella paralisi dello sguardo verticale associata a pupille fisse e dilatate e perdita della convergenza. Può essere causata dall’occlusione dei rami tettali delle arterie coroidea posteriore e cerebrale posteriore ma, più frequentemente, è causata dalla compressione di un tumore epifisario.

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Anastomosi cerebromeningee * 2 Cranio (superfici esterna e interna) 3 Cervello (superficie esterna) 4 Arteria callosomarginale 5 Arteria pericallosale 6 Corpo calloso 7 Arteria cerebrale anteriore 8 Arteria sopratrocleare 9 Arteria dorsale del naso *** 10 Foro sovraorbitario

11 Arteria meningea anteriore 12 Arteria lacrimale 13 Foro etmoidale anteriore 14 Arteria etmoidale anteriore*** 15 Foro etmoidale posteriore 16 Arteria etmoidale posteriore 17 Arteria oftalmica 18 Fessura orbitaria superiore 19 Arteria meningea media, ramo anastomotico**** 20 Arteria meningea media, ramo frontale 21 Canale ottico 22 Arteria concale superiore (anastomosi)*** 23 Arteria sfenopalatina 24 Arteria infraorbitale

25 Canale infraorbitale 26 Foro infraorbitale*** 27 Arteria angolare 28 Arteria faciale 29 Arteria mascellare 30 Arteria meningea media 31 Foro spinoso 32 Arteria carotide interna, parte petrosa 33 Arteria meningea media, ramo parietale 34 Arteria cerebrale media, parte insulare 35 Arteria comunicante posteriore 36 Arteria basilare 37 Arteria cerebrale posteriore 38 Foro parietale** 39 Arteria occipitale 40 Arteria occipitale, ramo mastoideo**

41 Foro mastoideo 42 Arteria meningea posteriore 43 Giunzione delle arterie vertebrali 44 Foro giugulare 45 Arteria temporale superficiale 46 Arteria faringea ascendente 47 Arteria carotide esterna 48 Arteria carotide interna 49 Arteria carotide comune 50 Arteria vertebrale Anastomosi 1 Cerebromeningea * 38+40 Extracraniomeningee ** 9+22+26 Extracranio-orbitali *** 14+19 Orbitomeningee ****

Fig. 4.1. Circoli collaterali nel sistema arterioso della testa; proiezione laterale semischematica (2/3 ×). Nero: arteria carotide esterna con rami extracranici; nero ombreggiato: sistema dell’arteria vertebrale (tronco principale); rosso pieno: arterie meningee; rosso ombreggiato: arteria carotide interna con rami orbitali e corticali laterali; rosso vuoto: rami corticali mediali dell’arteria carotide interna

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

1 Solco centrale 2 Ramo marginale del solco del cingolo 3 Precuneo 4 Arteria del precuneo 5 Arteria pericallosale, ramo posteriore (anastomosi con 28) 6 Arteria paracentrale 7 Solco del cingolo 8 Arteria frontale posteromediale 9 Arteria frontale intermediomediale 10 Arteria frontale anteromediale 11 Arteria callosomarginale 12 Arteria pericallosale 13 Arteria mediana del corpo calloso 14 Arteria cerebrale anteriore, parte postcomunicante 15 Arteria comunicante anteriore 16 Arteria frontobasale mediale 17 Arteria temporo polare 18 Arteria carotide interna 19 Arteria comunicante posteriore

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20 Arteria cerebrale posteriore, parte precomunicante 21 Arterie centrali posteromediali 22 Ramo coroideo posteriore mediale 23 Arteria cerebrale posteriore, ramo postcomunicante 24 Rami talamici posteriori 25 Arteria occipitale mediale 26 Arteria cingolatotalamica 27 Ramo talamico superiore 28 Ramo dorsale del corpo calloso (anastomosi con 5) 29 Ramo parietale 30 Solco parieto-occipitale 31 Ramo parieto-occipitale 32 Ramo calcarino (nel solco calcarino) 33 Rami temporali posteriori 34 Ramo temporale intermediomediale 35 Arteria occipitale laterale 36 Solco collaterale 37 Rami temporali anteriori

Fig. 4.2. Arterie dell’emisfero mediale; arterie cerebrali anteriore e posteriore (1/1 ×). Sono raffigurati anche alcuni rami centrali dell’arteria cerebrale posteriore. Rami terminali dell’arteria cerebrale anteriore che raggiungono la superficie laterale del giro frontale superiore sono raffigurati nella Figura 4.3. Le Figure 4.2–4.6 sono tutte derivate dallo stesso campione

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Solco centrale 2 Ramo frontale posteromediale 3 Ramo frontale intermediomediale 4 Ramo frontale anteromediale 5 Arteria frontobasale mediale 6 Arteria frontobasale laterale 7 Arteria prefrontale 8 Solco frontale inferiore 9 Arteria del solco precentrale 10 Arteria del solco centrale 11 Arteria del solco postcentrale (arteria parietale anteriore) 12 Arteria parietale posteriore 13 Arteria del giro angolare 14 Solco intraparietale

15 Solco occipitale trasverso 16 Arteria temporo-occipitale 17 Solco temporale superiore 18 Arteria temporale posteriore 19 Arteria temporale media 20 Cisterna della fossa cerebrale laterale 21 Arteria temporale anteriore 22 Cisterna pontina 23 Nervo abducente 24 Cisterna pontocerebellare 25 Cisterna bulbare 26 Arteria vertebrale 27 Cisterna cerebellomidollare (cisterna magna) 28 Arteria cerebellare inferiore posteriore, ramo laterale

Fig. 4.3. Arterie della cortex cerebrale laterale: arteria cerebrale media (1/1 ×). In questa Figura le cisterne laterale e bulbare sono state lasciate intatte. Sulla superficie laterale del cervelletto sono raffigurati il ramo inferiore e i due superiori (vedi Fig. 4.11). Sul giro frontale superiore si possono identificare alcuni rami terminali dell’arteria cerebrale anteriore

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

1 Solco centrale 2 Arteria del solco centrale (rami) 3 Giro postcentrale 4 Giro precentrale 5 Arteria del solco precentrale 6 Solco frontale inferiore 7 Giro frontale inferiore, porzione triangolare 8 Arteria prefrontale (arteria a candelabro) 9 Arteria frontobasale laterale (ramificata) 10 Ramo anteriore dell’arteria cerebrale media (arteria frontale ascendente) 11 Arteria temporale anteriore (rami) 12 Arteria temporopolare 13 Ramo medio dell’arteria cerebrale media 14 Ramo posteriore dell’arteria cerebrale media 15 Arteria temporale media 16 Arteria temporale posteriore 17 Solco temporale superiore

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18 Arteria temporo-occipitale 19 Scissura laterale, ramo posteriore 20 Arteria del solco postcentrale (arteria parietale anteriore) 21 Arteria parietale posteriore 22 Arteria del giro angolare 23 Giro angolare 24 Solco intraparietale 25 Solco parieto-occipitale 26 Solco lunato 27 Solco occipitale anteriore Suddivisioni alternative 11+15 Arteria temporale anteriore 16 Arteria temporale media 18 Arteria temporale posteriore 20 Arteria parietale 21+22 Arteria del giro angolare

Fig. 4.4. Rappresentazione dell’intera estensione dei rami dell’arteria cerebrale media: proiezione laterale (1/1 ×). In questo campione, come nella maggior parte dei casi, si può osservare una triforcazione dell’arteria. I rami del tronco anteriore (frontale) sono raffigurati in nero e rosso; i rami del tronco medio (parietale) sono raffigurati solo in nero; i rami del tronco posteriore (temporale) sono in rosso. La ramificazione a candelabro, specie del tronco anteriore, rappresenta un evento abbastanza comune

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Cisterna della lamina terminalis 2 Nervo ottico 3 Cisterna della vallecola cerebrale 4 Cisterna del chiasma 5 Arteria carotide interna (parte cerebrale) 6 Nervo oculomotore 7 Ipofisi 8 Cisterna interpeduncolare 9 Nervo abducente 10 Nervo trocleare 11 Cisterna pontina 12 Cisterna trigeminale 13 Cisterna del meato acustico interno con i nervi faciale e vestibolococleare 14 Nervi glossofaringeo vago ed accessorio 15 Cisterna pontocerebellare 16 Cisterna bulbare 17 Cisterna cerebello-bulbare

18 Arteria frontobasale mediale (ramo dell’arteria cerebrale anteriore) 19 Arteria frontobasale laterale (ramo dell’arteria cerebrale media) 20 Giro frontale inferiore, parte orbitale 21 Arteria temporopolare 22 Arteria temporale anteriore 23 Solco temporale inferiore 24 Solco collaterale con arteria occipitale laterale 25 Rami temporali anteriori 26 Solco occipitotemporale 27 Arteria vertebrale 28 Arteria cerebellare inferiore posteriore, rami laterali 29 Arteria cerebellare inferiore posteriore, rami mediali 30 Fessura orizzontale del cervelletto 31 Ramo temporale mediale medio 32 Rami temporali posteriori 33 Solco occipitotemporale 34 Solco collaterale 35 Arteria occipitale laterale

Fig. 4.5. Arterie dell’encefalo osservate dalla superficie basale (1/1 ×). In questa immagine le cisterne basale, cerebellare e bulbare sono state lasciate intatte

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

1 Arteria temporopolare 2 Rami temporali anteriori 3 Arteria temporale anteriore 4 Arteria temporale media 5 Arteria temporale posteriore 6 Ramo temporale mediale medio 7 Arteria occipitale mediale 8 Arteria occipitale laterale 9 Rami temporali posteriori 10 Ramo calcarino (arteria occipitale mediale) 11 Arteria frontobasale mediale 12 Arteria frontobasale laterale 13 Arteria cerebrale media, parte insulare 14 Limen insulae 15 Arterie anterolaterali centrali, rami laterali 16 Arterie anterolaterali centrali, rami mediali 17 Arteria cerebrale media, parte sfenoidale 18 Arterie anteromediali centrali 19 Arteria comunicante anteriore 20 Arteria cerebrale anteriore, parte precomunicante 21 Arteria comunicante posteriore 22 Arteria ipotalamica 23 Ramo talamico (anteroinferiore)

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24 Arteria cerebrale posteriore, parte precomunicante 25 Arterie posteromediali centrali 26 Arteria cerebrale posteriore, parte postcomunicante 27 Ramo coroideo mediale posteriore 28 Arteria coroidea anteriore 29 Rami coroidei dell’arteria coroidea anteriore 30 Ramo coroideo laterale posteriore 31 Corpo genicolato laterale 32 Ramo talamico (inferiore) 33 Ramo talamico (posteriore) 34 Ramo talamico (superiore) 35 Ramo dorsale del corpo calloso 19 + 20 + 21 + 24 Circolo arterioso (metà di sinistra)

Fig. 4.6. Arterie cerebrali osservate dalla superficie basale (1/1 ×). Parte del lobo temporale di sinistra è stata rimossa per esporre la parte sfenoidale dell’arteria cerebrale media e la vascolarizzazione del plesso coroideo del ventricolo laterale. L’arteria occipitale laterale è stata interrotta per consentire una chiara visione dei rami diencefalici, mesencefalici e retrospleniali dell’arteria cerebrale posteriore

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

Fig. 4.7. Territori corticali delle arterie cerebrali; proiezioni semischematiche laterale e mediale dell’emisfero cerebrale di sinistra (2/3 ×). I territori corrispondono al modello di vascolarizzazione illustrato nelle Figure 4.2–4.4. Aree punteggiate: sedi di possibili anastomosi arteriose cerebro cerebrali, secondo Gillilan [13]

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

1 Nucleo caudato 2 Putamen 3 Globo pallido, segmento esterno 4 Globo pallido, segmento interno 5 Talamo 6 Sostanza perforata anteriore 7 Arterie centrali anterolaterali, rami laterali 8 Arterie centrali anterolaterali, rami mediali 9 Arteria centrale lunga (Heubner [16]) 10 Arterie centrali anteromediali 11 Arteria cerebrale anteriore 12 Sostanza perforata posteriore 13 Arteria cerebrale media, parte sfenoidale 14 Arteria ipofisaria superiore 15 Arteria ipofisaria inferiore 16 Arteria carotide interna, parte cerebrale

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17 Arteria carotide interna, parte cavernosa 18 Arteria carotide interna, parte petrosa 19 Arteria carotide interna, parte cervicale 20 Nucleo mediale del talamo 21 Nuclei della linea mediana del talamo 22 Nucleo anteriore del talamo 23 Globo pallido, segmento interno 24 Coda del nucleo caudato 25 Arteria coroidea anteriore 26 Subtalamo con le arterie centrali posteromediali 27 Ipotalamo con il ramo ipotalamico 28 Nucleo amigdaloideo 29 Arteria cerebrale posteriore 30 Arteria comunicante posteriore 31 Arteria basilare 32 Arteria vertebrale

Fig. 4.8. Arterie centrali della carotide e del sistema vertebrale in proiezione frontale (1/1 ×). L’immagine è frutto di una ricostruzione. La sezione frontale è condotta perpendicolarmente al piano orizzontale di Frankfurt, passante attraverso il centro dell’insula. Le arterie centrali sono derivate da diverse fonti

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Cranio (margine interno) 2 Arteria occipitale media, ramo parietooccipitale 3 Tronco del corpo calloso 4 Ventricolo laterale 5 Insula 6 Arteria occipitale media 7 Arteria cerebellare superiore, ramo mediale 8 Arteria occipitale laterale 9 Margine libero della piccola ala dello sfenoide 10 Arteria meningea media, parte intraossea (incostante) 11 Arteria meningea media, ramo frontale 12 Arteria meningea media, ramo parietale 13 Margine superiore della parte petrosa del temporale 14 Arteria cerebellare superiore, ramo laterale 15 Arteria cerebrale posteriore 16 Arteria cerebellare superiore 17 Arteria basilare 18 Arteria cerebellare inferiore anteriore 19 Arteria cerebellare inferiore posteriore, ramo mediale 20 Arteria cerebellare inferiore posteriore, ramo laterale 21 Arteria cerebellare inferiore posteriore 22 Arteria vertebrale, parte intracranica

23 Arteria mascellare, parte pterigoidea 24 Arteria meningea media 25 Arteria temporale superficiale 26 Arteria mascellare, parte mandibolare 27 Arteria vertebrale, parte atlantoidea 28 Arteria carotide esterna 29 Arteria faciale 30 Arteria vertebrale, parte cervicale 31 Arteria paracentrale 32 Arteria pericallosale 33 Arteria callosomarginale 34 Arteria cerebrale media, parte terminale 35 Arteria cerebrale media, parte insulare 36 Arteria cerebrale anteriore, parte postcomunicante 37 Arteria comunicante anteriore 38 Arteria cerebrale anteriore, parte precomunicante 39 Arteria cerebrale media, parte sfenoidale 40 Arteria carotide interna, parte cavernosa 41 Arteria carotide interna, parte petrosa 42 Arteria carotide interna, parte cervicale 43 Arteria carotide comune

Fig. 4.9. Proiezione ortogonale frontale delle arterie cerebrali e cerebellari in situ, insieme con alcuni punti di repere ossei e i ventricoli laterali (2/3 ×). La proiezione è stata condotta parallelamente al piano orizzontale di Frankfurt utilizzando una ricostruzione grafica di sezioni frontali di un solo soggetto, e per riferimento crociato con la Figura 4.10. In questa Figura e nella successiva, è stato fatto un ampio utilizzo delle indicazioni di Thijssen [29]. La maggior parte dei vasi sanguigni è stata raffigurata solo in una metà del cranio; l’arteria vertebrale è stata rappresentata bilateralmente. OH, Piano orizzontale superiore (Krönlein): tangenziale al margine sopraorbitale; FH, Piano orizzontale di Frankfurt (Reid): tangenziale al margine infraorbitale; doppia freccia, solco laterale; freccia singola: foro occipitale

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

1 Solco centrale 2 Arteria pericallosale 3 Arteria callosomarginale 4 Corpo calloso 5 Contorno dei ventricoli 6 Contorno dell’insula 7 Arteria cerebrale anteriore 8 Arteria cerebrale media, ramo frontale 9 Commissura anteriore 10 Arteria cerebrale media, ramo parietale 11 Arteria cerebrale media, ramo temporale 12 Commissura posteriore 13 Arteria occipitale mediale 14 Arteria occipitale laterale 15 Arteria cerebellare superiore, ramo mediale

16 Arteria cerebellare superiore, ramo laterale 17 Arteria cerebellare superiore 18 Arteria cerebrale posteriore 19 Arteria comunicante posteriore 20 Arteria carotide interna, parte cerebrale 21 Arteria carotide interna, parte cavernosa 22 Sifone carotideo 23 Arteria cerebrale media, parte sfenoidale 24 Ektocantio (Canto esterno) 25 Glabella 26 Orbitale (sul margine infraorbitale) 27 Arteria carotide interna, tratto petroso 28 Arteria basilare 29 Margine superiore della parte petrosa del temporale 30 Arteria cerebellare inferiore anteriore

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31 Porion (sul margine soprameatale) 32 Quarto ventricolo 33 Arteria cerebellare inferiore posteriore, ramo mediale 34 Arteria cerebellare inferiore posteriore, ramo laterale 35 Arteria cerebellare inferiore posteriore 36 Arteria vertebrale, tratto intracranico 37 Arteria vertebrale, tratto atlantoideo 38 Arteria carotide interna, tratto cervicale 39 Arteria mascellare 40 Arteria meningea media 41 Arteria carotide esterna 42 Arteria vertebrale, tratto cervicale 43 Arteria carotide comune 44 Midollo spinale 45 Inion (protuberanza occipitale esterna)

Fig. 4.10. Proiezione ortogonale laterale delle arterie cerebrali e cerebellari, insieme con i punti di repere ossei, in una composizione schematica di dati provenienti da diversi soggetti e pubblicazioni scientifiche (2/3 ×). Sono stati raffigurati anche i contorni di alcune strutture nervose: l’emisfero di sinistra, il cervelletto, l’insula di sinistra, il corpo calloso e il sistema ventricolare. Nel contorno dell’orbita sono indicati il bulbo oculare e il nervo ottico. Sulla parte esterna della Figura sono state aggiunte linee che fanno capo a referenze bibliografiche. Nel centro, si possono vedere due linee tangenziali rispetto alle commissure anteriore (AC) e posteriore (PC): l’una, passante superiormente alla AC e inferiormente alla PC, è parte della linea bicommissurale di Talairach [27] (BC); l’altra, tangente, è parte della linea orizzontale superiore di Krönlein (OH); CM, linea canto-meatale; FH, linea orizzontale o piano di Frankfurt (Reid); GI, linea glabella-inion; VCA, verticale tangente alla commissura anteriore; VCP, verticale tangente alla commissura posteriore

Fig. 4.11. Arterie del cervelletto, del tronco encefalico, del talamo e del corpo striato in proiezione laterale (3/2 ×). Alcune arterie sono leggermente semplificate allo scopo di mostrare più chiaramente il loro decorso e i loro rapporti. Le tre frecce indicano i rami coroidei delle tre arterie coroidee. Lo stesso soggetto delle Figure 4.2– 4.6, con qualche leggera semplificazione

1 Arteria pericallosale 2 Nucleo caudato 3 Capsula interna 4 Talamo 5 Putamen 6 Arteria cerebrale anteriore 7 Arterie centrali anterolaterali, rami laterali 8 Arterie centrali anterolaterali, rami mediali 9 Arteria cerebrale media, tratto sfenoidale 10 Nervo ottico 11 Arteria carotide interna, tratto cerebrale 12 Arteria comunicante posteriore 13 Ramo ipotalamico 14 Arteria coroidea anteriore 15 Ramo talamico anteroinferiore

16 Arterie centrali posteromediale 17 Ramo della capsula interna (ramo talamico lateroinferiore) 18 Ramo coroideo posteromediale 19 Arteria cerebrale posteriore, ramo postcomunicante 20 Ramo coroideo posteriore laterale 21 Rami talamici posteroinferiori 22 Ramo talamico posteriore 23 Arteria occipitale media 24 Arteria cingolotalamica 25 Ramo talamico superiore 26 Ramo dorsale del corpo calloso (anastomosi con 27) 27 Arteria pericallosale: ramo posteriore 28 Arteria vermiana superiore 29 Ramo mediale dell’arteria cerebellare superiore 30 Ramo laterale dell’arteria cerebellare superiore 31 Collicolo inferiore 32 Ramo mesencefalico 33 Nervo oculomotore 34 Arteria basilare 35 Arterie pontine mediali 36 Arterie pontine laterali 37 Nervo trigemino 38 Arteria cerebellare inferiore anteriore 39 Nervo vestibolo-cocleare 40 Arteria labirintica 41 Nervo faciale 42 Rami bulbari 43 Arteria vertebrale 44 Radice spinale del nervo accessorio 45 Arteria cerebellare inferiore posteriore 46 Arteria cerebellare inferiore posteriore, ramo laterale 47 Arteria cerebellare inferiore posteriore, ramo mediale

114 Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

25 Spazio trigeminale 26 Plesso venoso del forame ovale 27 Arteria carotide interna, parte petrosa 28 Arteria carotide interna, parte cervicale 29 Bulbo della vena giugulare 30 Seno petroso inferiore 31 Vena del solco pontomidollare 32 Plesso basilare 33 Vene pontine 34 Seno petroso superiore 35 Vena petrosa 36 Vene pontine trasverse superiore e inferiore 37 Vena pontina laterale 38 Vena del peduncolo cerebellare superiore 39 Vene superiori dell’emisfero cerebellare 40 Vena cerebellare precentrale 41 Vena superiore del verme cerebellare 42 Seno retto 43 Vena inferiore del verme cerebellare 44 Confluente dei seni 45 Seno del tentorio (vene collettrici infratentoriali) 46 Vene inferiori dell’emisfero cerebellare 47 Seno trasverso 48 Seno del tentorio (vene collettrici sopratentoriali) 49 Seno sigmoide 50 Vena petrosa inferiore (inconstante) 51 Vene spinali anteriori, laterali e posteriori 52 Plesso venoso vertebrale interno anteriore 53 Vena emissaria mastoidea 54 Vena emissaria condiloidea

Fig. 4.12. Proiezione laterale di seni e vene del diencefalo, del tronco encefalico e del cervelletto (3/2 ×). Rappresentazione schematica ottenuta da due campioni con integrazioni da altre fonti. Sono state aggiunte le origini corticali della vena basale, ovvero le vene insulari, la vena cerebrale media profonda e le vene cerebrali anteriori. Il tentorio è stato rappresentato completamente trasparente e il seno cavernoso è stato privato della parete durale laterale. La parete laterale interna dello spazio trigeminale è stata rimossa. L’orbita è stata aperta con un’incisione sagittale condotta nella parte centrale

1 Vene insulari 2 Vene cerebrali anteriori 3 Vena cerebrale media profonda 4 Vena interpeduncolare 5 Vena basale 6 Vena cerebrale interna 7 Grande vena cerebrale 8 Vene mesencefaliche 9 Vena mesencefalica laterale 10 Vena pontomesencefalica anteriore 11 Nervo oculomotore 12 Margine dell’incisura tentoriale 13 Seno sfenoparietale 14 Nervo trocleare

15 Arteria oftalmica 16 Vena oftalmica superiore 17 Nervo ottico 18 Vena oftalmica inferiore 19 Grande ala dello sfenoide 20 Vena cerebrale media superficiale 21 Nervo oftalmico 22 Seno cavernoso 23 Nervo abducente 24 Ganglio trigeminale

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale 115

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Vene diploiche 2 Seno sagittale superiore 3 Vene cerebrali superiori 4 Vene emissarie parietali 5 Vene temporali superficiali (ramo parietale) 6 Vena anastomotica superiore (Trolard [30]) 7 Seno sagittale inferiore 8 Vena talamostriata superiore 9 Vena coroidea superiore 10 Vena cerebrale interna 11 Vena cerebrale media superficiale 12 Vena cerebrale media profonda 13 Vena coroidea inferiore 14 Vena basale 15 Vena mesencefalica laterale e vena petrosa 16 Vena anastomotica inferiore (Labbé [4]) 17 Grande vena cerebrale 18 Seno retto 19 Vene cerebrali inferiori 20 Confluente dei seni 21 Vena emissaria occipitale 22 Seno trasverso 23 Seno occipitale 24 Vena emissaria mastoidea 25 Vena emissaria condiloidea

26 Seno sigmoide 27 Seno petroso superiore 28 Seno petroso inferiore 29 Plesso basilare 30 Vene meningee medie 31 Seno cavernoso 32 Plesso pterigoideo 33 Vena oftalmica superiore 34 Vena angolare 35 Vena oftalmica inferiore 36 Foro infraorbitale 37 Vena infraorbitale 38 Vena facciale profonda 39 Vena facciale 40 Vena palatina 41 Vene mascellari 42 Vene temporali superficiali (vedi 5) 43 Vena giugulare interna 44 Vena retromandibolare 45 Vena giugulare esterna 46 Vena cervicale profonda 47 Plesso venoso vertebrale interno 48 Vena occipitale

Fig. 4.13. Circolazione collaterale nel sistema venoso della testa; proiezione laterale semischematica (2/3 ×). I seni impari nel piano mediano sono raffigurati senza i contorni; le vene extracraniche affluenti delle vene giugulari interna ed esterna sono raffigurate in nero; tra i plessi venosi intravertebrali è raffigurato un segmento di midollo spinale. Le frecce indicano la continuità delle vene temporali superficiali

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

1 Arteria meningea anteriore 2 Seno sfenoparietale 3 Vena oftalmica superiore 4 Arteria comunicante anteriore 5 Arteria cerebrale anteriore 6 Arteria carotide interna, parte cerebrale 7 Recesso ottico (sovrapposto al chiasma ottico) 8 Dorso della sella 9 Seno intercavernoso (parte posteriore) 10 Arteria meningea media, ramo anastomotico 11 Arteria cerebrale media 12 Nervo oculomotore 13 Arteria comunicante posteriore 14 Arteria cerebrale posteriore 15 Arteria meningea media, ramo frontale 16 Vene meningee medie

17 Arteria meningea media, ramo parietale 18 Nervo abducente (che attraversa la dura madre) 19 Nervo trigemino 20 Meato acustico interno con il nervo faciale e vestibolo-cocleare 21 Seno petroso superiore 22 Seno petroso inferiore 23 Vena petrosa inferiore (incostante) 24 Ramo meningeo posteriore dell’arteria vertebrale e arterie vertebrali 25 Seno sigmoide 26 Vena emissaria mastoidea e ramo meningeo dell’arteria occipitale 27 Seno trasverso 28 Arteria meningea posteriore

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29 Falce cerebrale 30 Seno occipitale 31 Confluente dei seni 32 Arterie etmoidali anteriori e posteriori 33 Arteria lacrimale 34 Vena diploica temporale anteriore, tributaria del seno sfenoparietale 35 Arteria oftalmica 36 Spazio trigeminale 37 Arteria basilare e plesso basilare 38 Vena pontomesencefalica anteriore 39 Arterie pontine, rami laterali 40 Arteria cerebellare inferiore anteriore 41 Nervo ipoglosso nel canale ipoglosso 42 Arteria spinale anteriore 43 Seno marginale 44 Arteria cerebellare inferiore posteriore 45 Radice spinale del nervo accessorio 4+5+11+13+14 Circolo arterioso (parte di sinistra)

Fig. 4.14. Base cranica in una proiezione obliqua dalla parte posteriore destra (1/1 ×). La dura è stata lasciata in sede a eccezione del tetto della maggior parte dei seni e del foglietto laterale interno della parete dello spazio trigeminale di destra. Il circolo arterioso di Willis [36] è stato lasciato intatto; l’arteria basilare è stata interrotta per mostrare il sottostante plesso venoso subdurale del clivus. Sulla sinistra sono raffigurati i vasi meningei; sulla destra sono visibili le arterie per i nervi cranici, come possono essere visibili in trasparenza attraverso il tetto dell’orbita i vasi diretti all’orbita

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Seno sagittale superiore 2 Vene cerebrali superiori: vene prefrontali 3 Vene cerebrali superiori: vene frontali 4 Solco centrale 5 Lacune laterali del seno sagittale superiore 6 Vene cerebrali superiori: vene parietali 7 Vene cerebrali superiori: vene occipitali 8 Solco cingolato (dietro la falce) 9 Seno sagittale inferiore

10 Falce cerebrale 11 Vena dorsale del corpo calloso 12 Solco parieto-occipitale (dietro la falce) 13 Vene cerebrali anteriori 14 Vene dei giri olfattori 15 Vene dei giri orbitali 16 Seno sfenoparietale 17 Vene talamostriate inferiori 18 Vena cerebrale superficiale media 19 Piega petroclinoidea anteriore

20 Piega petroclinoidea posteriore 21 Vena basale 22 Nervo oculomotore 23 Vena interpeduncolare 24 Vena petrosa 25 Seno petroso superiore (inserzione del tentorio) 26 Vene cerebrali inferiori 27 Incisura del tentorio 28 Tentorio del cervelletto 29 Seno del tentorio (che raccoglie le vene sopratentoriali) 30 Seno trasverso

Fig. 4.15. Vene della cortex cerebrale; proiezione e campione simili alla Figura 4.14 (1/1 ×). La falce cerebrale è stata resa trasparente. Nello schema sono raffigurati il drenaggio più comune della vena cerebrale media superficiale (nel seno cavernoso) e della vena basale (nella grande vena cerebrale di Galeno [31]), contrariamente alla reale situazione nel campione, dove il drenaggio avviene, rispettivamente, nel seno trasverso e attraverso la vena petrosa solo nel seno petroso superiore. La variabilità dell’albero venoso non si osserva solo tra individui, ma anche tra i due lati dello stesso soggetto: sul lato di sinistra, sono presenti sette vene cerebrali superiori distinte e tra queste una proveniente solo dalla superficie mediale e una vena frontopolare affluente all’apice anteriore del seno sagittale superiore. Sul lato destro tutte le vene superiori drenano nel seno attraverso tre tronchi comuni. Per le vene insulari vedi Figura 4.16

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale 119

1 Falce cerebrale 2 Giro cingolato di sinistra 3 Ginocchio del corpo calloso 4 Testa del nucleo caudato 5 Vene anteriori del setto pellucido 6 Vene del nucleo caudato 7 Vena talamostriata superiore 8 Vena coroidea superiore 9 Vena anastomotica tra 8 e 10 10 Vena talamica superiore 11 Vene cerebrali interne 12 Vena atriale mediale 13 Vena basale 14 Grande vena cerebrale 15 Seno retto 16 Seno trasverso (estensione mediale)

17 Vene insulari 18 Vena cerebrale media profonda 19 Vena basale 20 Vene ippocampali anteriori 21 Ippocampo 22 Vena ventricolare inferiore 23 Vena talamostriata superiore (parte inferiore) 24 Vena coroidea inferiore 25 Vene temporali mediali 26 Vena talamostriata superiore (parte superiore) 27 Vena atriale laterale (parte atriale di 23) 28 Seno petroso superiore 29 Vena petrosa 30 Vena mesencefalica laterale

31 Vena del peduncolo cerebellare superiore 32 Vena pontina laterale 33 Vena del recesso laterale del quarto ventricolo 34 Peduncolo cerebrale medio (brachium pontis) 35 Peduncolo cerebellare superiore (braccio congiuntivo) 36 Vena superiore del verme 37 Vena inferiore del verme 38 Seno del tentorio 39 Vene inferiore dell’emisfero cerebellare 40 Vene superiori dell’emisfero cerebellare 41 Seno trasverso (estremità laterale)

Fig. 4.16. Vene cerebrali profonde e vene cerebellari; stessa proiezione e stesso campione come nelle Figure 4.14 e 4.15 (1/1 ×). La falce cerebrale è stata rappresentata trasparente al fine di mostrare le vene periventricolari di sinistra. Le vene del talamo mediale e posteriore sono state raffigurate su ambo i lati; le vene cerebellari inferiori sono raffigurate in trasparenza attraverso il cervelletto. L’insula è stata aggiunta per mostrare le origini insulari della vena cerebrale media. Nella parte inferiore del campione il plesso coroideo termina di netto nella sede dove appare l’ippocampo, la cui parte posterosuperiore è stata asportata

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Nucleo caudato, superficie ventricolare 2 Vene del nucleo caudato 3 Vena anteriore del setto pellucido 4 Vena talamostriata superiore 5 Lamina affixa 6 Plesso coroideo del ventricolo laterale 7 Setto pellucido 8 Fornice 9 Forame interventricolare 10 Plesso coroideo del terzo ventricolo 11 Vena cerebrale interna 12 Vena basale 13 Vena superiore del verme 14 Grande vena cerebrale 15 Commissura del fornice 16 Seno sagittale inferiore 17 Vena cerebellare precentrale 18 Vena superiore del verme 19 Seno retto 20 Falce cerebrale 21 Seno sagittale superiore 22 Confluente dei seni 23 Seno occipitale 24 Fessura orizzontale 25 Vena inferiore del verme

26 Vena inferiore dell’emisfero cerebellare (ramo mediale) 27 Arteria inferiore del verme 28 Arteria cerebellare inferiore posteriore, ramo mediale 29 Vene retrotonsillari 30 Arteria cerebellare inferiore posteriore, rami laterali 31 Tonsilla 32 Ramo tonsillare di 35 33 Rami del plesso coroideo del quarto ventricolo (da 35) 34 Ramo al recesso laterale del quarto ventricolo (da 35) 35 Arteria cerebellare inferiore posteriore 36 Arteria vertebrale 37 Arteria cerebellare inferiore anteriore 38 Arterie pontine, rami mediali 39 Arteria basilare 40 Arteria cerebellare superiore, ramo laterale 41 Arteria cerebellare superiore, ramo mediale 42 Arterie centrale posteromediale 43 Arteria cerebrale posteriore, parte precomunicante 44 Nervo oculomotore 45 Arteria comunicante posteriore 46 Arteria carotide interna 47 Arteria callosale mediana 48 Arteria cerebrale anteriore, parte precomunicante 49 Arteria comunicante anteriore 50 Arteria frontobasale mediale

Fig. 4.17. Arterie e vene mediali del cervelletto; proiezione mediale della metà di sinistra dell’encefalo sezionato (3/2 ×). Sono raffigurate anche la maggior parte delle arterie mediali perforanti del ponte e del mesencefalo. Superiormente, sono raffigurate le maggiori vene subependimali del nucleo caudato e la vena cerebrale interna

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale 121

1 Arteria quadrigemina 2 Ramo coroideo posteriore mediale 3 Collicolo superiore 4 Grigio periacqueduttale 5 Corpo genicolato mediale 6 Corpo genicolato laterale 7 Peduncolo cerebrale 8 Substantia nigra 9 Nucleo rosso 10 Nervo oculomotore 11 Arterie centrali posteromediali 12 Arteria basilare 13 Arteria cerebrale posteriore, parte precomunicante 14 Arteria comunicante posteriore (con ramo mesencefalico) 15 Arteria cerebrale posteriore, parte postcomunicante 16 Arteria cerebellare superiore, ramo laterale 17 Arteria cerebellare superiore, ramo mediale; il ramo mesencefalico (freccia) decorre più distalmente

18 Ramo coroideo posteriore mediale 19 Arteria quadrigemina 20 Rami peduncolari 21 Arteria coroidea anteriore 22 Vena cerebellare precentrale 23 Vene mesencefaliche (vena collicolare mediana superiore) 24 Vena basale (segmento posteriore) 25 Vena mesencefalica laterale 26 Vena ponto mesencefalica anteriore (ramo peripeduncolare) 27 Vene peduncolari 28 Vena comunicante posteriore 29 Vena interpeduncolare 30 Vena pontomesencefalica anteriore (ramo mediano) 31 Vena basale (segmento anteriore)

Fig. 4.18. Vascolarizzazione del mesencefalo; sezione trasversa in proiezione superiore, con i vasi all’incirca di questo livello (4/1 ×). Il piano di sezione è quello della Figura 6.18. Territori secondo Duvernoy [12], arterie e territori arteriosi nella metà di destra, vene e loro territori nella metà di sinistra. Le frecce rosse indicano i rami mesencefalici di 14 e 19

122

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Ramo per il peduncolo cerebellare inferiore 2 Nuclei vestibolari 3 Tegmento pontino 4 Ramo per la fessura orizzontale 5 Ramo per il peduncolo cerebellare medio 6 Anastomosi che circonda il nervo trigeminale (incostante) 7 Nervo trigemino, ramo maggiore 8 Nervo trigemino, ramo minore 9 Arterie pontine, rami laterali (arterie pontine superolaterali) 10 Arterie pontine, rami laterali (arterie pontine inferolaterali) 11 Arteria cerebellare inferiore anteriore 12 Ponte 13 Arterie pontine, rami mediali 14 Arteria basilare

15 Quarto ventricolo 16 Vene tegmentali posteriori, ascendenti alla vena mesencefalica laterale 17 Vene pontine trasverse 18 Vena petrosa 19 Vena pontina laterale (vena cerebellare anteriore) 20 Vene pontine 21 Vena pontomesencefalica anteriore

Fig. 4.19. Vascolarizzazione del metencefalo; sezione trasversa in proiezione superiore, con i vasi corrispondenti approssimativamente a questo livello (4/1 ×). Il piano di sezione è quello della Figura 6.16. Fonte e preparazione come in Figura 4.18

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

1 Nucleo cuneato mediale 2 Peduncolo cerebellare inferiore 3 Nervo vago 4 Rami bulbari posteriori 5 Rami bulbari laterali 6 Nucleo del nervo ipoglosso 7 Lemnisco mediale 8 Oliva inferiore 9 Arteria cerebellare inferiore posteriore 10 Rami bulbari mediali 11 Rami bulbari anterolaterali 12 Tratto piramidale 13 Arteria spinale anteriore 14 Rami bulbari anteromediali 15 Arteria vertebrale

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16 Vena discendente alla vena bulbare posteromediana 17 Vena laterale del bulbo 18 Vena anterolaterale del bulbo 19 Vena mediana del bulbo 17–19 Ascende al plesso delle corrispondenti vene pontine

Fig. 4.20. Vascolarizzazione del bulbo; sezione trasversa in proiezione superiore, con i vasi corrispondenti approssimativamente a questo livello (4/1 ×). Il piano di sezione è quello della Figura 6.14. Fonte e procedura come in Figura 4.18

124

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

Fig. 4.21. Schema che illustra l’ultrastruttura delle meningi a livello cranico. La dura risulta costituita di uno strato esterno di fibroblasti e fibre collagene e uno strato di cellule del margine durale. Uno spazio subdurale non esiste. Nel caso di un ematoma subdurale, la pressione arteriosa divide lo strato del margine durale e si forma uno spazio subdurale. L’aracnoide risulta costituita da uno strato barriera esterno, dove le cellule sono unite da tight junctions (frecce piccole), e uno strato interno, che si fonde con la pia madre. Lo spazio subaracnoideo risulta formato dalla unione degli spazi intracellulari di aracnoide/pia madre. Lo spazio subaracnoideo è attraversato a tutto spessore dalle trabecole che congiungono con strati cellulari che lo delimitano sui versanti durale e neurale. I capillari esterni allo strato barriera dell’aracnoide sono fenestrati. I capillari che decorrono all’interno dello strato barriera aracnoideo e nell’encefalo sono privi di queste fenestrazioni. Ricostruita sullo schema pubblicato da Nabeshima e coll. [21]. D, desmosoma; N, nucleo

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

125

A

B

Tessuto nervoso Spazio liquorale intraneurale (ventricoli) Spazio liquorale extraneurale (cisterne) Dura madre (pachimeninge) Aracnoide Pia madre

}

(leptomeningi)

Arterie Vene Seni venosi Vasi linfatici Sangue Liquor cerebrospinale Linfa A B C D

Passaggio liquor-sangue (a mò di valvola) Barriera emato-encefalica di parete endoteliale non fenestrata + strato della barriera aracnoidea Barriera emato-encefalica di parete endoteliale non fenestrata + strato della barriera aracnoidea Passaggio liquor-sangue attraverso il sistema linfatico

1 Seno sagittale superiore con lacune laterali 2 Granulazioni aracnoidee 3 Spazio subaracnoideo 4 Vene corticali e cerebrali profonde 5 Arterie corticali e cerebrali profonde 6 Plesso coroideo 7 Arterie coroidee anteriore e posteriore 8 Vene coroidee superiore e inferiore 9 Tessuto connettivo 10 Seno retto 11 Seno trasverso e sigmoideo 12 Aperture del quarto ventricolo 13 Vascolarizzazione arteriosa: arteria carotide interna e vertebrale 14 Drenaggio venoso dalla vena giugulare interna 15 Dotto toracico 16 Nervi spinali 17 Filum terminale

Fig. 4.22 A, B. Schema della circolazione sanguigna e del FCS nell’encefalo. Per ragioni di semplificazione il sistema arterioso è rappresentato da un solo canale invece dei due sistemi che in realtà esistono (vedi Fig. 4.23)

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Seno sagittale superiore 2 Seno sagittale inferiore 3 Corpo calloso 4 Plesso coroideo del ventricolo laterale 5 Vena cerebrale interna 6 Plesso coroideo del quarto ventricolo 7 Forame interventricolare 8 Arteria cerebrale anteriore 9 Arteria cerebrale media 10 Vena basale 11 Grande vena cerebrale 12 Seno retto 13 Tentorio del cervelletto 14 Confluente dei seni 15 Seno trasverso 16 Arteria coroidea anteriore 17 Rami coroidei posteromediali 18 Rami coroidei posterolaterali 19 Arteria cerebrale posteriore (spostata inferiormente) 20 Arteria comunicante posteriore

21 Arteria carotide interna, parte cavernosa 22 Arteria carotide interna, parte petrosa 23 Arteria cerebellare superiore 24 Arteria basilare 25 Arteria cerebellare inferiore anteriore 26 Plesso coroideo del quarto ventricolo 27 Rami coroidei di 28 28 Arteria cerebellare inferiore posteriore 29 Arteria cerebellare inferiore posteriore, ramo mediale 30 Arteria cerebellare inferiore posteriore, ramo laterale 31 Vena inferiore del verme 32 Canale carotico (apertura inferiore) 33 Foro giugulare 34 Grande foro occipitale 35 Arteria carotide interna, parte cervicale 36 Vena giugulare interna 37 Arteria vertebrale

Fig. 4.23. Vascolarizzazione del plesso coroideo, rappresentato in una proiezione laterale semischematica del lato di sinistra (1/1 ×). Tutti i vasi sono pari, a eccezione dell’arteria basilare (24), dei seni sagittali superiore e inferiore (1, 2), della grande vena cerebrale (11), del seno retto (12) e della vena vermiana inferiore (31)

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

1 Lacune laterali del seno sagittale superiore 2 Granulazioni aracnoidee 3 Seno sagittale superiore 4 Vene cerebrali superiori 5 Aracnoide 6 Dura madre 7 Falce cerebrale 8 Margine libero della falce 9 Arteria con cisterna pericallosale 10 Pia madre (superficie e margine reciso) 11 Cisterna della lamina terminale con arteria cerebrale anteriore 12 Aracnoide (superficie e margine reciso) 13 Crista galli 14 Lamina cribrosa 15 Collegamento con la cisterna del giro olfattorio 16 Seno intercavernoso anteriore nel diaframma della sella 17 Parte posteriore del seno intercavernoso 18 Cisterna del chiasma ottico 19 Cisterna interpeduncolare 20 Cisterna pontina con arteria basilare 21 Plesso basilare 22 Cisterna midollare

127

23 Seno sagittale inferiore 24 Cisterna della fessura trasversa con vena cerebrale interna 25 Cisterna del tetto con vena basale 26 Cisterna della grande vena cerebrale 27 Cisterna cerebellare superiore 28 Seno retto con il tentorio del cervelletto (inciso) 29 Confluente dei seni 30 Protuberanza occipitale interna 31 Protuberanza occipitale esterna 32 Falce del cervelletto 33 Seno marginale 34 Tonsilla (superficie piale) 35 Apertura mediana del quarto ventricolo 36 Cisterna cerebellobulbare (cisterna magna)

Fig. 4.24. Meningi e cisterne dalla superficie mediale (1/1 ×). La sezione sagittale è condotta sulla sinistra della falce cerebrale e dei seni disposti nel piano mediano, per cui il taglio passa attraverso le lacune laterali del seno sagittale superiore. La pachimeninge (dura madre), posta nel piano mediano, è contornata in nero, le leptomeningi (aracnoide e pia madre) sono in rosso. Le cisterne sono indicate in rosso

128

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Periostio cranico 2 Tavolato esterno 3 Diploe 4 Tavolato interno 5 Dura madre 6 Spazio subdurale (prodotto artificiosamente) 7 Aracnoide 8 Spazio subaracnoideo 9 Pia madre 10 Cortex cerebrale 11 Piccolo ramo venoso 12 Vena emissaria

13 Vena diploica 14 Foveola granulare (del Pacchioni [22]) 15 Lacuna laterale del seno sagittale superiore 16 Strato endostio della dura cranica 17 Granulazioni aracnoidee (del Pacchioni [22]) 18 Endotelio 19 Seno sagittale superiore 20 Vene cerebrali superiori 21 Falce cerebrale 22 Villi aracnoidei 23 Vena meningea

Fig. 4.25. Sezione frontale schematica, condotta attraverso il seno sagittale superiore e le strutture circostanti, che raffigura i diversi compartimenti ematici e del FCS e gli strati interposti (scala circa 3/1 ×)

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

A

Cisterne subaracnoidee a Granulazioni aracnoidee b Cisterna del solco centrale c Cisterna pericallosale d Cisterna della lamina terminalis e Cisterna della fossa laterale f Cisterna della vallecola cerebrale g Cisterna del chiasma ottico h Cisterna interpeduncolare i Cisterna della scissura trasversa j Cisterna della grande vena cerebrale k Cisterna cerebellare superiore l Cisterna ambiens m Cisterna pontina n Cisterna trigeminale o Cisterna del meato acustico interno p Cisterna pontocerebellare q Cisterna cerebellobulbare (cisterna magna) r Cisterna bulbare

129

B

Impronte (strutture in contatto con le cisterne) 1 Giro preentrale 2 Insula 3 Ginocchio del corpo calloso 4 Giro temporale superiore 5 Giro paraippocampale (polo temporale) 6 Tratto ottico 7 Fornice 8 Splenio del corpo calloso 9 Grande vena cerebrale 10 Pulvinar 11 Corpo genicolato laterale 12 Subiculum 13 Incisura del tentorio (freccia) 14 Solco basilare 15 Peduncolo cerebellare medio 16 Nervi glossofaringeo, vago e accessorio 17 Scissura orizzontale 18 Lobulo biventre 19 Vallecola cerebellare 20 Forame occipitale

Fig. 4.26 A, B. Modello delle cisterne a seguito della ricostruzione spaziale a tre dimensioni di una proiezione obliqua osservata dalla parte posteriore (1/1 ×). Nel riquadro, è indicata la sede nell’encefalo. Si possono riconoscere le aree marcate che sono punti di contatto con le diverse strutture neurali

130

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

A

Cisterne subaracnoidee a Cisterna pericallosale b Cisterna della lamina terminalis c Cisterna della vallecula cerebrale d Cisterna interpeduncolare e Cisterna pontina f Cisterna ambiens: cisterna peripeduncolare g Cisterna ambiens: ala h Cisterna trigeminale i Cisterna del meato acustico interno j Cisterna pontocerebellare k Cisterna bulbare l Cisterna cerebellobulbare (cisterna magna) m Cisterna cerebellare superiore n Cisterna pericallosale posteriore o Cisterna della grande vena cerebrale p Cisterna del tetto q Cisterna della scissura trasversa r Cisterna del solco cerebrale laterale

B

Impronte (strutture in contatto con le cisterne) 1 Ginocchio del corpo calloso 2 Giri orbitali 3 Tuber cinereum 4 Corpo mammillare 5 Peduncolo cerebrale 6 Fossa interpeduncolare 7 Piramide 8 Corpo genicolato laterale 9 Corpo genicolato mediale 10 Pulvinar 11 Recesso soprapineale 12 Colonna del fornice 13 Corpo del fornice 14 Gamba del fornice 15 Splenio del corpo calloso 16 Grande vena cerebrale 17 Solco precentrale 18 Opercolo frontoparietale 19 Solco circolare dell’insula 20 Insula

Fig. 4.27 A, B. Modello simile a quello della Figura 4.26, in proiezione obliqua dall’alto (1/1 ×). Per consentire una chiara visione delle cisterne centrale e inferiore, sono state rimosse la cisterna corticale e silviana di sinistra e parte delle cisterne corticali di destra. Condizioni come nella Figura 4.26

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale





131

1 Arteria vertebrale, parte intracranica 2 Arteria spinale anteriore 3 Arteria spinale posteriore 4 Rami spinali 5 Arteria vertebrale, parte trasversa 6 Arteria radicolare posteriore 7 Arteria radicolare anteriore 8 Arteria cervicale ascendente 9 Arteria cervicale profonda (può costituire l’origine delle arterie radicolari) 10 Tronco costocervicale 11 Arteria succlavia 12 Arteria intercostale suprema 13 Aorta 14 Giunzione a forcella dell’arteria radicolare all’arteria spinale 15 Arteria radicolare magna (Adamkiewicz [1]) 16 Ansa anastomotica 17 Arteria subcostale 18 Arteria lombare I–XII, arterie intercostali posteriori I–XII C Segmento cervicale del midollo spinale Co Segmento coccigeo del midollo spinale L Segmento lombare del midollo spinale S Segmento sacrale del midollo spinale T Segmento toracico del midollo spinale

1 Arteria spinale posteriore (lato di sinistra) 2 Vena spinale posteriore 3 Arteria spinale posteriore (lato di destra) 4 Arteria radicolare posteriore (C5, lato di destra) 5 Vena radicolare anteriore (C5, lato di sinistra) 6 Vena radicolare anteriore (C5, lato di destra) 7 Arteria radicolare anteriore (C5, lato di destra) 8 Arteria radicolare anteriore (C6, lato di destra) 9 Vena spinale anteriore 10 Arteria spinale anteriore 11 C6 radice ventrale

Fig. 4.28 A. Vascolarizzazione arteriosa del midollo spinale in una rappresentazione semischematica ventrale (scala leggermente inferiore a 1/2 ×). Le arterie spinali e radicolari sono in rosso pieno; le arterie dorsali posteriormente al midollo sono raffigurate con linee tratteggiate. L’aorta e le altre arterie di origine sono delineate in rosso. Delle radici dei nervi spinali, sono raffigurate solo quelle che appartengono allo stesso segmento delle arterie radicolari spinali rappresentate. I livelli di origine di queste arterie sono i più frequenti in base alle diverse, anche se non pienamente concordanti, fonti (Rickenbacher [25] e Djindjian [11]) Fig. 4.28 B. Aree di vascolarizzazione nel midollo spinale (C5/6). A sinistra vascolarizzazione arteriosa; a destra drenaggio venoso

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Vena spinale anteriore 2 Vena spinale posteriore 3 Vena vertebrale 4 Vena cervicale profonda 5 Vena radicolare posteriore 6 Vena radicolare anteriore 7 Ramo spinale della vena intercostale posteriore 8 Vena intercostale suprema 9 Vena succlavia 10 Bulbo inferiore della vena giugulare interna 11 Vena brachiocefalica di destra 12 Vena brachiocefalica di sinistra 13 Vena cava superiore 14 Vena intercostale superiore di destra 15 Vena intercostale superiore di sinistra 16 Vena azygos accessoria 17 Vena azygos 18 Vena emiazygos 19 Vena subcostale 20 Vena lombare ascendente 21 Vena lombare I–XII. Vene intercostali posteriori I–XII C Segmento cervicale del midollo spinale Co Segmento coccigeo del midollo spinale L Segmento lombare del midollo spinale S Segmento sacrale del midollo spinale T Segmento toracico del midollo spinale

Fig. 4.29. Drenaggio venoso del midollo spinale in una proiezione ventrale semischematica (scala leggermente inferiore a 1/2 ×). Le vene delle radici ventrali sono in nero pieno, quelle dorsali sono indicate da contorni aperti. Le vene drenanti sono semi-tratteggiate; i segmenti terminali (i rami principali della vena cava superiore) sono rappresentati come punteggiati. Le frecce inferiori indicano il drenaggio attraverso le vene lombari ascendenti nelle vene iliache comuni. I livelli delle vene radicolari spinali sono in gran parte basati sul lavoro di Djindjian [11]

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

133

1 Ottava costa (lato di destra) 2 Superficie articolare di una costa 3 Peduncolo 4 Processo trasverso 5 Vena intercostale posteriore 6 Arteria intercostale posteriore 7 Nervo intercostale (ramo ventrale di un nervo toracico) 8 Ramo spinale di una vena intercostale 9 Ramo dorsale dell’ottavo nervo toracico 10 Forame costotrasversario 11 Rami comunicanti 12 Tronco dell’ottavo nervo toracico 13 Arteria spinale posteriore di destra 14 Vena spinale posteriore 15 Parte posteriore del plesso venoso vertebrale interno 16 Midollo spinale 17 Pia madre 18 Aracnoide e spazio subaracnoidale 19 Spazio subdurale (esiste solo nel caso di un ematoma subdurale) 20 Dura madre 21 Spazio epidurale 22 Periostio 23 Legamento denticolato 24 Opercolo fibroso del forame intervertebrale 25 Sacco durale del ganglio e delle radici spinali 26 Vene spinali anteriori 27 Radice ventrale del nono nervo toracico 28 Arteria radicolare magna 29 Arteria spinale anteriore 30 Vena radicolare posteriore 31 Ramo spinale dell’arteria intercostale 32 Ramo dorsale dell’arteria intercostale 33 Ramo dorsale della vena emiazygos 34 Vena emiazygos 35 Ramo spinale della vena intercostale posteriore 36 Vena radicolare anteriore 37 Pia madre 38 Aracnoide 39 Dura madre 40 Spazio epidurale 41 Legamento longitudinale posteriore 42 Ramo meningeo del decimo nervo toracico 43 Vena intervertebrale superiore 44 Ramo comunicante di 42 45 Vena intervertebrale inferiore 46 Parte anteriore del plesso venoso vertebrale interno 47 Vene basivertebrali 48 Parte anteriore del plesso venoso vertebrale esterno 49 Nona vertebra toracica 50 Vena azygos

Fig. 4.30. Topografia dei contenuti del canale vertebrale a livello delle coste dall’ottava all’undicesima; proiezione ventrale, leggermente dall’alto (3/2 ×). Rappresentazione semischematica. Le configurazioni vascolari sono riportate dalle Figure 4.28, 4.29 e 4.31. La dura è rappresentata con contorni neri; le leptomeningi in rosso. Il sacco durale attorno al ganglio spinale e alle radici ventrali è stato tagliato in diversi modi. Sul lato di sinistra le radici spinali sono lasciate fuori, a eccezione di parte della radice ventrale di T10

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Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Dura 2 Cono midollare 3 Parte anteriore del plesso venoso vertebrale interno: vena epidurale mediale 4 Parte anteriore del plesso venoso vertebrale interno: vena epidurale laterale 5 Vena azygos 6 Legamento arcuato mediale 7 Vena lombare ascendente 8 Peduncolo della prima vertebra lombare 9 Parte posteriore del plesso venoso vertebrale interno 10 Radici spinali nella guaina durale (tra le vene epidurali) 11 Vena intervertebrale superiore 12 Vena intervertebrale inferiore 13 Vena segmentale comunicante 14 Ramo dorsale della vena lombare ascendente 15 Ramo dorsale della vena vertebrale esterna 16 Parte posteriore del plesso venoso vertebrale interno 17 Legamento longitudinale posteriore 18 Anastomosi venosa retrocorporea 19 Vena basivertebrale 20 Parte anteriore del plesso venoso vertebrale interno 21 Ramo dorsale della vena sacrale laterale (vena sacrale ascendente) 22 Vena sacrale laterale 23 Vena iliaca comune 24 Vena iliaca esterna 25 Vena iliaca interna 26 Peduncolo della terza vertebra sacrale 27 Fori sacrali pelvici 28 Fori sacrali dorsali

Fig. 4.31. Vene epidurali del canale vertebrale lombare e sacrale in proiezione dorsale (2/3 ×). La parete del canale osseo è stata rimossa sul lato dorsale e di destra sino al punto di mezzo dei peduncoli dell’arco vertebrale. Sul lato destro il contorno laterale del sacro è raffigurato da una linea tratteggiata. A livello della quinta vertebra lombare la vena trasversa è stata interrotta per porre in evidenza la vena sagittale che perfora il corpo della vertebra (vena basivertebrale). Questa Figura è basata principalmente sui lavori di Théron e Moret [28] e Renard [24]

4 Vascolarizzazione, meningi e circolazione del fluido cerebrospinale

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1 Spazio epidurale 2 Spazio subaracnoideo 3 Sesto segmento spinale cervicale 4 Dura madre 5 Aracnoide 6 Pia madre 7 Ottavo segmento spinale toracico 8 Secondo e terzo semento spinale lombare 9 Cauda equina (fila radicularia)

Fig. 4.32 A, B. Riproduzione semischematica del midollo spinale e delle meningi nel canale vertebrale a quattro differenti livelli (1/1 ×). Contorni delle vertebre in una proiezione dall’alto; la posizione delle sezioni attraverso il midollo spinale è indicata nella sezione mediana della colonna vertebrale (1/5 ×), raffigurata in B

5 Sezioni dell’encefalo

Introduzione.............................................................137 Sezioni coronali........................................................138 Sezioni perpendicolari all’asse del tronco encefalico.....................................................................153 Sezioni sagittali ........................................................158 Sezioni orizzontali ...................................................165

Introduzione Questo capitolo descrittivo presenta quattro serie di sezioni dell’encefalo condotte secondo i seguenti piani: 13 sezioni coronali 4 sezioni perpendicolari all’asse del tronco encefalico 6 sezioni sagittali 9 sezioni orizzontali

Tutte le sezioni raffigurate sono ottenute da encefali di individui adulti anamnesticamente negativi per patologie neurologiche. Gli encefali sono stati fissati per almeno due mesi in formalina. Successivamente sono stati inclusi in gelatina e sezionati. All’inizio, a seguito dell’elasticità dei grandi blocchi di gelatina, è stato particolarmente difficile mantenere il piano di sezione prescelto lungo tutta la serie. Comunque, questo problema è stato ingegnosamente risolto da A. Binnendijk, un assistente del nostro laboratorio, questi ha incluso gli encefali in contenitori, preparati con fogli di stirofoam, e successivamente al taglio, le sezioni restavano incluse in questa matrice. Questa procedura ha permesso di ottenere serie di sezioni continue ancora perfettamente ben orientate.

138

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

Sezioni coronali

5 Sezioni dell’encefalo

Fig. 5.1 A, B. Schema di lettura che illustra i livelli e i piani delle sezioni coronali nelle Figure 5.2–5.14 (2/3 ×)

139

140

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Scissura cerebrale longitudinale 2 Giro frontale superiore 3 Solco frontale superiore 4 Giro frontale medio 5 Solchi orbitali 6 Giri orbitali 7 Solco olfattorio 8 Giro retto

Fig. 5.2. Sezione condotta a livello della parte anteriore degli emisferi cerebrali (6/5 ×)

5 Sezioni dell’encefalo

1 Scissura cerebrale longitudinale 2 Giro frontale superiore 3 Solco frontale superiore 4 Giro frontale medio 5 Solco frontale inferiore 6 Giro frontale inferiore 7 Solchi orbitali 8 Giri orbitali

9 Solco olfattorio 10 Solco cingolato 11 Giro cingolato 12 Ginocchio del corpo calloso 13 Radiazione del corpo calloso 14 Giro retto 15 Tratto olfattorio

Fig. 5.3. Sezione condotta a livello della parte anteriore degli emisferi cerebrali (6/5 ×)

141

142

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Solco del corpo calloso 2 Giro frontale inferiore 3 Solco circolare dell’insula 4 Solco laterale 5 Giri brevi dell’insula 6 Giro temporale superiore 7 Solco temporale superiore 8 Giro temporale medio 9 Stria longitudinale mediale 10 Stria longitudinale laterale 11 Radiazione del corpo calloso

12 Tronco del corpo calloso 13 Setto pellucido 14 Ventricolo laterale, corno anteriore 15 Rostro del corpo calloso 16 Testa del nucleo caudato 17 Braccio anteriore della capsula interna 18 Putamen 19 Capsula esterna 20 Claustro 21 Capsula estrema 22 Tratto olfattorio

Fig. 5.4. Sezione condotta a livello della testa del nucleo caudato e del putamen (6/5 ×)

5 Sezioni dell’encefalo

1 Giro frontale superiore 2 Solco frontale superiore 3 Giro frontale medio 4 Solco precentrale 5 Giro precentrale 6 Solco laterale, ramo posteriore 7 Solco circolare dell'insula 8 Solco frontale inferiore, parte opercolare 9 Giri brevi dell'insula 10 Solco centrale dell'insula 11 Giro lungo dell'insula 12 Giro temporale medio 13 Solco temporale inferiore 14 Giro occipitotemporale laterale 15 Solco collaterale 16 Solco rinale 17 Giro paraippocampale 18 Sostanza perforata anteriore 19 Giro diagonale

143

20 Indusium griseum 21 Strato subependimale 22 Corona radiata 23 Testa del nucleo caudato 24 Ponti grigi caudatolenticolari 25 Capsula interna, braccio anteriore 26 Putamen 27 Lamina midollare esterna del globo pallido 28 Globo pallido 29 Colonna del fornice 30 Commissura anteriore 31 Lamina terminale 32 Substantia innominata 33 Arteria cerebrale media, rami striatali 34 Stria olfattoria laterale 35 Recesso sopraottico 36 Chiasma ottico 37 Infundibolo

Fig. 5.5. Sezione condotta a livello della commissura anteriore e del chiasma ottico (6/5 ×)

144

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Solco circolare dell’insula 2 Giri brevi dell’insula 3 Solco centrale dell’insula 4 Giro lungo dell’insula 5 Giro temporale superiore 6 Solco temporale superiore 7 Giro temporale medio 8 Solco temporale inferiore 9 Giro temporale inferiore 10 Giro occipitotemporale laterale 11 Solco rinale 12 Giro paraippocampale 13 Giro ambiens 14 Giro semilunare 15 Arteria cerebrale media, rami striatali 16 Ventricolo laterale, parte centrale 17 Corpo del nucleo caudato 18 Vena talamostriata

19 Plesso coroideo del ventricolo laterale 20 Corpo del fornice 21 Forame interventricolare 22 Nucleo talamico anteriore 23 Ginocchio della capsula interna 24 Putamen 25 Lamina midollare esterna del globo pallido 26 Globo pallido, parte laterale o esterna 27 Lamina midollare interna del globo pallido 28 Globo pallido, parte mediale o interna 29 Peduncolo talamico inferiore 30 Terzo ventricolo 31 Colonna del fornice 32 Commissura anteriore 33 Tratto ottico 34 Ipotalamo 35 Infundibolo 36 Corpo amigdaloideo

Fig. 5.6. Sezione condotta a livello del forame interventricolare, dell’infundibolo e del corpo amigdaloideo (6/5 ×)

5 Sezioni dell’encefalo

1 Giro frontale superiore 2 Solco precentrale 3 Giro precentrale 4 Solco cingolato 5 Giro cingolato 6 Solco del corpo calloso 7 Indusium griseum 8 Solco centrale 9 Giro postcentrale 10 Scissura laterale, ramo posteriore 11 Giro uncinato 12 Giro ambiens 13 Giro paraippocampale 14 Solco collaterale 15 Giro occipitotemporale laterale

16 Solco occipitotemporale 17 Giro temporale inferiore 18 Radiazione del corpo calloso 19 Corpo del corpo calloso 20 Corona radiata 21 Setto pellucido 22 Corpo del nucleo caudato 23 Stria terminale 24 Nucleo talamico anteriore 25 Plesso coroideo del terzo ventricolo 26 Nucleo talamico ventrale laterale 27 Nucleo talamico mediodorsale 28 Nucleo talamico reticolare 29 Capsula interna, braccio posteriore 30 Terzo ventricolo

145

31 Zona incerta 32 Tratto mammillotalamico 33 Nucleo subtalamico 34 Fascicolo mammillare principale 35 Substantia nigra 36 Corpo mammillare 37 Peduncolo cerebrale 38 Corpo amigdaloideo 39 Stria terminale 40 Coda del nucleo caudato 41 Ventricolo laterale, corno inferiore 42 Piede dell’ippocampo 43 Ponte

Fig. 5.7. Sezione condotta a livello del limite anteriore dell’ippocampo, dei corpi mammillari e del tratto mammillotalamico (6/5 ×)

146

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Solco laterale, ramo posteriore 2 Solco circolare dell’insula 3 Giro lungo dell'insula 4 Giro intralimbico 5 Solco ippocampale 6 Giro dentato 7 Giro paraippocampale 8 Solco collaterale 9 Giro occipitotemporale laterale 10 Solco occipitotemporale 11 Giro temporale inferiore 12 Scissura cerebrale longitudinale

13 Ventricolo laterale, parte centrale 14 Corpo del fornice 15 Nucleo talamico laterale dorsale 16 Nucleo talamico mediodorsale 17 Nucleo talamico ventrale laterale 18 Nucleo talamico reticolare 19 Capsula interna, braccio posteriore 20 Capsula estrema 21 Claustro 22 Capsula esterna 23 Putamen 24 Globo pallido

25 Nucleo talamico ventrale posterolaterale 26 Nucleo talamico centromediano 27 Terzo ventricolo 28 Nucleo rosso 29 Nucleo subtalamico 30 Tratto ottico 31 Capsula interna, parte sublenticolare 32 Plesso coroideo del ventricolo laterale 33 Peduncolo cerebrale 34 Substantia nigra 35 Fossa interpeduncolare 36 Ponte

Fig. 5.8. Sezione condotta a livello del talamo, del peduncolo cerebrale e del ponte (6/5 ×)

5 Sezioni dell’encefalo

1 Lobulo paracentrale 2 Giro precentrale 3 Solco centrale 4 Giro postcentrale 5 Solco postcentrale 6 Lobulo parietale inferiore 7 Piano temporale 8 Giro temporale trasverso (Heschl) 9 Giro temporale superiore 10 Solco temporale superiore 11 Giro temporale medio 12 Solco temporale inferiore 13 Giro temporale inferiore

14 Solco occipitotemporale 15 Giro occipitotemporale laterale 16 Giro paraippocampale 17 Setto pellucido 18 Coda del nucleo caudato 19 Plesso coroideo del ventricolo laterale 20 Corpo del fornice 21 Gamba del fornice 22 Plesso coroideo del terzo ventricolo 23 Nucleo talamico mediodorsale 24 Nuclei talamici del pulvinar 25 Nucleo talamico laterale posteriore 26 Ponti grigi caudatolenticolari

Fig. 5.9. Sezione condotta a livello della parte posteriore del talamo (6/5 ×)

27 Capsula interna, parte retrolenticolare 28 Nuclei abenulari 29 Commissura posteriore 30 Acquedotto cerebrale 31 Corpo genicolato mediale 32 Corpo genicolato laterale 33 Coda del nucleo caudato 34 Ventricolo laterale, corno inferiore 35 Ippocampo 36 Peduncolo cerebrale 37 Decussazione dei peduncoli cerebellari superiori 38 Ponte

147

148

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Solco centrale 2 Lobulo paracentrale 3 Solco cingolato 4 Giro postcentrale 5 Solco postcentrale 6 Lobulo parietale inferiore 7 Solco laterale, ramo posteriore 8 Giro fasciolare 9 Cinerea fasciolare 10 Giro dentato 11 Giro paraippocampale 12 Solco collaterale 13 Giro occipitotemporale laterale

14 Solco occipitotemporale 15 Solco del corpo calloso 16 Indusium griseum 17 Corpo del corpo calloso 18 Ventricolo laterale 19 Strato subependimale 20 Splenio del corpo calloso 21 Gamba del fornice 22 Plesso coroideo del ventricolo laterale 23 Coda del nucleo caudato 24 Fimbria dell’ippocampo 25 Alveo dell’ippocampo 26 Ippocampo

27 Collicolo inferiore 28 Acquedotto cerebrale 29 Peduncolo cerebellare superiore 30 Emisfero cerebellare 31 Peduncolo cerebellare medio 32 Flocculo 33 Nervo glossofaringeo (IX) 34 Nervo vago (X) 35 Nervo accessorio (XI) 36 Plesso coroideo del quarto ventricolo 37 Oliva 38 Piramide 39 Nervo ipoglosso (XII)

Fig. 5.10. Sezione condotta a livello del collicolo inferiore e dell’oliva inferiore. Lo spessore di questa sezione è tre volte maggiore dello standard di 2 mm (6/5 ×)

5 Sezioni dell’encefalo

1 Lobulo parietale superiore 2 Solco intraparietale 3 Lobulo parietale inferiore 4 Giro temporale superiore 5 Giro temporale medio 6 Giro temporale inferiore 7 Giro occipitotemporale laterale 8 Solco collaterale 9 Giro occipitotemporale mediale 10 Solco calcarino 11 Istmo del giro cingolato 12 Giro fasciolare

13 Lobulo paracerebrale 14 Solco cingolato 15 Precuneo 16 Solco subparietale 17 Giro cingolato 18 Splenio del corpo calloso 19 Ventricolo laterale 20 Fimbria dell’ippocampo 21 Coda del nucleo caudato 22 Plesso coroideo del ventricolo laterale 23 Radiazione ottica 24 Verme del cervelletto

149

25 Emisfero cerebellare 26 Velo midollare superiore 27 Peduncolo cerebellare superiore 28 Quarto ventricolo 29 Plesso coroideo del quarto ventricolo 30 Peduncolo cerebellare medio 31 Peduncolo cerebellare inferiore 32 Flocculo 33 Recesso laterale del quarto ventricolo 34 Plesso coroideo del quarto ventricolo 35 Oliva 36 Piramide

Fig. 5.11. Sezione condotta a livello dello splenio del corpo calloso e del quarto ventricolo (6/5 ×)

150

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Lobulo parietale superiore 2 Solco intraparietale 3 Lobulo parietale inferiore 4 Giro angolare 5 Giro temporale superiore 6 Giro temporale medio 7 Giro temporale inferiore 8 Giro occipitotemporale laterale 9 Solco collaterale 10 Giro occipitotemporale mediale 11 Solco calcarino 12 Precuneo 13 Solco subparietale 14 Giro cingolato 15 Radiazione del corpo calloso

16 Ventricolo laterale, corno posteriore 17 Radiazione ottica 18 Verme del cervelletto 19 Emisfero cerebellare 20 Nucleo emboliforme 21 Nucleo del fastigio 22 Nucleo globoso 23 Nucleo dentato 24 Corpo midollare del cervelletto 25 Laminae albae del cervelletto 26 Bulbo 27 Canale centrale 28 Midollo spinale

Fig. 5.12. Sezione condotta a livello dei corni posteriori dei ventricoli laterali e dei nuclei cerebellari (6/5 ×)

5 Sezioni dell’encefalo

1 Scissura cerebrale longitudinale 2 Lobulo parietale superiore 3 Solco intraparietale 4 Lobulo parietale inferiore 5 Solco parieto-occipitale 6 Precuneo 7 Cuneo 8 Solco calcarino 9 Giro temporale medio 10 Solco occipitale anteriore

151

11 Giri occipitali 12 Giro occipitotemporale laterale 13 Giro occipitotemporale mediale 14 Stria del Gennari 15 Area striata 16 Radiazione del corpo calloso 17 Ventricolo laterale, corno posteriore 18 Radiazione ottica 19 Verme del cervelletto 20 Emisfero cerebellare

Fig. 5.13. Sezione condotta a livello della parte più profonda del solco calcarino (6/5 ×)

152

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Giri occipitali 2 Solchi occipitali 3 Giro occipitotemporale laterale 4 Solco collaterale 5 Giro occipitotemporale mediale 6 Precuneo 7 Solco parieto-occipitale 8 Cuneo 9 Solco calcarino 10 Lobulo semilunare superiore 11 Fessura orizzontale 12 Lobulo semilunare inferiore

Fig. 5.14. Sezione condotta a livello della parte posteriore dell’emisfero cerebrale (6/5 ×)

5 Sezioni dell’encefalo

153

Sezioni perpendicolari all’asse del tronco encefalico

Fig. 5.15. Schema di lettura che illustra i livelli e piani delle sezioni condotte secondo un piano perpendicolare all’asse del tronco dell’encefalo rappresentate nelle Figure 5.16–5.19 (2/3 ×)

154

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Solco lunato 2 Giri occipitali 3 Cuneo 4 Solco cuneo parieto-occipitale 5 Solco occipitale anteriore 6 Giro temporale medio 7 Ventricolo laterale, corno posteriore 8 Plesso coroideo del ventricolo laterale 9 Solco temporale superiore 10 Giro dentato 11 Giro paraippocampale 12 Giro intralimbico 13 Limbus del Giacomini 14 Solco ippocampale 15 Giro uncinato 16 Incisura dell’uncus

17 Giro ambiens 18 Ventricolo laterale, corno inferiore 19 Solco rinale 20 Radiazione del corpo calloso 21 Radiazione ottica 22 Culmen 23 Collicolo inferiore 24 Acquedotto cerebrale 25 Braccio del collicolo inferiore 26 Tegmento del mesencefalo 27 Peduncolo cerebellare superiore 28 Substantia nigra 29 Peduncolo cerebrale 30 Ponte 31 Corno di Ammone 32 Corpo amigdaloideo

Fig. 5.16. Sezione condotta a livello della parte centrale del mesencefalo (6/5 ×)

5 Sezioni dell’encefalo

1 Solco lunato 2 Giri occipitali 3 Cuneo 4 Solco calcarino 5 Solco occipitale anteriore 6 Giro occipitotemporale mediale 7 Giro occipitotemporale laterale 8 Giro temporale inferiore 9 Linea del Gennari 10 Area striata

11 Radiazione ottica 12 Culmen 13 Lobulo centrale 14 Lobulo quadrangolare 15 Ala del lobulo centrale 16 Peduncolo cerebellare superiore 17 Velo midollare superiore 18 Tegmento pontino 19 Ponte 20 Nervo trigemino (V)

Fig. 5.17. Sezione condotta a livello pontino al punto di emergenza del nervo trigemino (6/5 ×)

155

156

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Solco calcarino 2 Giri occipitali 3 Solco occipitale anteriore 4 Giro temporale inferiore 5 Declive 6 Lobulo semilunare superiore 7 Lobulo semplice 8 Nodulo 9 Plesso coroideo del quarto ventricolo 10 Quarto ventricolo 11 Flocculo 12 Nervo vestibolococleare (VIII)

13 Nervo faciale (VII) 14 Ponte 15 Nervo abducente (VI) 16 Nucleo del fastigio 17 Nucleo globoso 18 Nucleo emboliforme 19 Nucleo dentato 20 Peduncolo cerebellare inferiore 21 Peduncolo cerebellare medio 22 Tegmento pontino 23 Tratto corticospinale

Fig. 5.18. Sezione condotta a livello della zona di transizione tra ponte e bulbo (6/5 ×)

5 Sezioni dell’encefalo

1 Solco calcarino 2 Giri occipitali 3 Giro occipitotemporale laterale 4 Giro occipitotemporale mediale 5 Declive 6 Lobulo semplice 7 Lobulo semilunare superiore 8 Piramide del verme 9 Tonsilla del cervelletto 10 Uvula del verme 11 Quarto ventricolo

Fig. 5.19. Sezione condotta a livello del bulbo (6/5 ×)

12 Tela coroidea del quarto ventricolo 13 Recesso laterale del quarto ventricolo 14 Flocculo 15 Plesso coroideo del quarto ventricolo 16 Nervo glossofaringeo (IX) 17 Nucleo dentato 18 Peduncolo cerebellare medio 19 Tegmento bulbare 20 Nucleo olivare inferiore 21 Tratto corticospinale

157

158

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

Sezioni sagittali

Fig. 5.20. Schema di lettura che illustra i livelli e i piani secondo cui sono state condotte le sezioni sagittali rappresentate nelle Figure 5.21–5.26

7 Lamina quadrigemina 8 Tegmento mesencefalico 9 Locus coeruleus 10 Peduncolo cerebellare superiore 11 Quarto ventricolo 12 Tela coroidea del quarto ventricolo 13 Fascio tegmentale centrale 14 Tonsilla del cervelletto 15 Piramide 16 Nucleo olivare inferiore 17 Nucleo olivare accessorio dorsale 18 Nucleo olivare accessorio mediale 19 Solco paracentrale

1 Solco postcentrale 2 Solco parieto-occipitale 3 Cuneo 4 Area striata 5 Solco calcarino 6 Giro occipitotemporale mediale

20 Corpo calloso 21 Corpo del fornice 22 Stria midollare del talamo 23 Ventricolo laterale 24 Nucleo anteriore del talamo 25 Nucleo mediodorsale del talamo 26 Nucleo abenulare 27 Fascio mammillotegmentale 28 Fascio mammillotalamico 29 Colonna del fornice

30 Commissura anteriore 31 Nucleo rosso 32 Decussazione dei peduncoli cerebellari superiori 33 Substantia nigra 34 Corpo mammillare 35 Nucleo oculomotore 36 Chiasma ottico 37 Ponte

Fig. 5.21. Sezione condotta a livello del piano del corpo mammillare, del nucleo rosso e del fornice (6/5 ×)

5 Sezioni dell’encefalo 159

Fig. 5.22. Sezione condotta a livello del piano della testa del nucleo caudato, della parte centrale del talamo e del peduncolo cerebrale (6/5 ×)

1 Solco paracentrale 2 Solco centrale 3 Solco postcentrale 4 Giro precentrale 5 Giro postcentrale 6 Lobulo parietale superiore 7 Solco parieto-occipitale 8 Giri occipitali 9 Area striata 10 Solco calcarino

20 Nervi cranici 21 Lobulo biventre 22 Ventricolo laterale 23 Gamba del fornice 24 Stria terminale 25 Nucleo talamico ventrale laterale 26 Nuclei del pulvinar 27 Lamina midollare interna 28 Peduncolo talamico anteriore 29 Testa del nucleo caudato 30 Nucleo talamico centromediano 31 Braccio del collicolo superiore

32 Braccio del collicolo inferiore 33 Lemnisco mediale 34 Area tegmentale 35 Nucleo subtalamico 36 Ginocchio della capsula interna 37 Commissura anteriore 38 Globo pallido 39 Substantia nigra 40 Peduncolo cerebrale 41 Tratto ottico 42 Uncus 43 Tratto olfattorio

11 Giro occipitotemporale mediale 12 Nervo trocleare (IV) 13 Nucleo dentato 14 Peduncolo cerebellare inferiore 15 Peduncolo cerebellare medio 16 Ponte 17 Fascio piramidale 18 Tonsilla del cervelletto 19 Recesso laterale del quarto ventricolo

160 Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

11 Giro occipitotemporale mediale 12 Fessura primaria 13 Giro paraippocampale 14 Fessura orizzontale 15 Nucleo dentato 16 Peduncolo cerebellare medio 17 Nervo trigemino (V) 18 Flocculo

1 Solco centrale 2 Solco parieto-occipitale 3 Corpo calloso 4 Ventricolo laterale 5 Gamba del fornice 6 Giro fasciolare 7 Giri occipitali 8 Radiazione ottica 9 Solco calcarino 10 Area striata

Fig. 5.23. Sezione condotta a livello del piano del nucleo caudato, del globo pallido e del corpo genicolato mediale (6/5 ×)

19 Fessura posterolaterale 20 Fessura prebiventre 21 Nucleo caudato 22 Nucleo talamico laterale posteriore 23 Capsula interna 24 Nuclei del pulvinar

25 Nucleo talamico ventrale posterolaterale 26 Corpo genicolato mediale 27 Globo pallido 28 Commissura anteriore 29 Putamen 30 Peduncolo cerebrale 31 Tratto ottico 32 Limbus del Giacomini 33 Giro uncinato 34 Giro semilunare 35 Corno inferiore del ventricolo laterale 36 Corno di Ammone 37 Corpo amigdaloideo

5 Sezioni dell’encefalo 161

13 Giro dentato 14 Fimbria dell’ippocampo 15 Subiculum 16 Lamine bianche del cervelletto 17 Corpo midollare del cervelletto 18 Ventricolo laterale, corno inferiore 19 Giro occipitotemporale laterale 20 Giro precentrale

1 Solco centrale 2 Giro postcentrale 3 Solco postcentrale 4 Lobulo parietale superiore 5 Lobulo parietale inferiore 6 Radiazione del corpo calloso 7 Radiazione ottica 8 Solco calcarino 9 Ventricolo laterale 10 Area striata 11 Giri occipitali 12 Giro occipitotemporale laterale

Fig. 5.24. Sezione condotta a livello del piano dell’ippocampo, del putamen e del corpo amigdaloideo (6/5 ×)

21 Solco precentrale 22 Giro frontale 23 Corona radiata 24 Coda del nucleo caudato 25 Stria terminalis 26 Capsula interna

27 Radiazione acustica 28 Radiazione ottica 29 Corpo genicolato laterale 30 Globo pallido, parte esterna 31 Putamen 32 Peduncolo del nucleo lentiforme 33 Commissura anteriore 34 Claustro 35 Limen insulae 36 Giri orbitali 37 Polo dell'insula 38 Corpo amigdaloideo 39 Giro temporale superiore

162 Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

12 Corpo midollare del cervelletto 13 Lobulo semplice 14 Lobulo semilunare superiore 15 Fessura orizzontale 16 Lobulo semilunare inferiore 17 Fessura prebiventre

1 Solco centrale 2 Giro postcentrale 3 Solco postcentrale 4 Lobulo parietale superiore 5 Solco intraparietale 6 Lobulo parietale inferiore 7 Solchi occipitali 8 Giri occipitali 9 Solco lunato 10 Solco occipitale anteriore 11 Giro occipitotemporale laterale

18 Lobulo biventre 19 Solco collaterale 20 Giro paraippocampale 21 Solco temporale inferiore 22 Giro temporale superiore 23 Giro precentrale

24 Solco precentrale 25 Giro frontale medio 26 Giri orbitali 27 Cortex insulare 28 Claustro 29 Putamen 30 Capsula interna 31 Stria terminalis 32 Coda del nucleo caudato 33 Area striata 34 Plesso coroideo del ventricolo laterale 35 Ippocampo (corno d’Ammone) 36 Giro dentato 37 Peduncolo del nucleo lentiforme 38 Amigdala 39 Commissura anteriore, parte anteriore

Fig. 5.25. Sezione condotta a livello del piano della parte laterale del putamen (6/5×)

5 Sezioni dell’encefalo 163

9 Solco occipitale anteriore 10 Giro occipitotemporale laterale 11 Giro paraippocampale 12 Lobulo semilunare superiore 13 Fessura orizzontale 14 Lobulo semilunare inferiore

1 Solco centrale 2 Giro postcentrale 3 Solco postcentrale 4 Lobulo parietale superiore 5 Solco intraparietale 6 Lobulo parietale inferiore 7 Solco intermedio II 8 Giri occipitali

15 Solco prebiventre 16 Lobulo biventre 17 Giro precentrale 18 Solco precentrale 19 Giro frontale mediale 20 Solco frontale inferiore

21 Giri orbitali 22 Giro temporale superiore 23 Giri brevi dell’insula 24 Solco circolare dell’insula 25 Giro lungo dell’insula 26 Putamen 27 Radiazione del corpo calloso 28 Capsula interna 29 Coda del nucleo caudato 30 Digitazioni dell’ippocampo 31 Stria terminalis 32 Commissura anteriore, parte anteriore

Fig. 5.26. Sezione condotta a livello del piano dell’insula (6/5 ×)

164 Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

5 Sezioni dell’encefalo

165

Sezioni orizzontali

Fig. 5.27. Schema di lettura che illustra i livelli e piani delle sezioni orizzontali nelle Figure 5.28–5.35 (2/3 ×). I piani delle sezioni sono condotti secondo piani all’incirca paralleli alla linea bicommissurale secondo Talairach (BCL; linea tratteggiata subito al di sopra di 5.32), corrispondente alla direzione TC 0°

166

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Giro frontale superiore 2 Solco cingolato 3 Giro cingolato 4 Solco subparietale 5 Precuneo 6 Giro frontale medio 7 Solco precentrale 8 Giro precentrale 9 Solco centrale

10 Giro postcentrale 11 Solco postcentrale 12 Giro sopramarginale 13 Giro angolare 14 Solco occipitale anteriore 15 Giri occipitali 16 Solco lunato 17 Corona radiata

Fig. 5.28. Sezione condotta a livello della corona radiata al di sopra del corpo calloso (6/5 ×)

5 Sezioni dell’encefalo

1 Forceps minor del corpo calloso 2 Fascicolo superiore occipitofrontale 3 Corona radiata 4 Fascicolo longitudinale superiore 5 Ventricolo laterale, parte centrale 6 Corpo del corpo calloso 7 Vena talamostriata 8 Lamina affixa 9 Plesso coroideo del ventricolo laterale

10 Forceps major del corpo calloso 11 Strato sagittale 12 Solco cingolato 13 Giro cingolato 14 Giri frontali 15 Solco precentrale 16 Giro precentrale 17 Solco centrale

167

18 Corpo del nucleo caudato 19 Giro postcentrale 20 Solco postcentrale 21 Solco laterale, ramo posteriore 22 Solco subparietale 23 Solco parieto-occipitale 24 Cuneo 25 Solco occipitale anteriore 26 Solchi occipitali 27 Solco lunato

Fig. 5.29. Sezione condotta attraverso il corpo calloso e il corpo del nucleo caudato. Lo spessore di questa sezione è il doppio dello spessore standard di 2 mm (6/5 x)

168

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Ginocchio del corpo calloso 2 Ventricolo laterale, corno anteriore 3 Cavo del setto pellucido 4 Plesso coroideo del ventricolo laterale 5 Capsula interna 6 Lamina midollare interna 7 Fornice 8 Fornice del tetto del terzo ventricolo 9 Splenio del corpo calloso 10 Ventricolo laterale, corno posteriore 11 Tapetum 12 Radiazione ottica 13 Giro frontale superiore 14 Solco cingolato 15 Giro cingolato 16 Indusium griseum

17 Testa del nucleo caudato 18 Ponti grigi caudatolenticolari 19 Nucleo talamico anteriore 20 Nuclei ventrali del talamo 21 Nucleo talamico mediodorsale 22 Nucleo talamico laterale dorsale 23 Coda del nucleo caudato 24 Solco parieto-occipitale 25 Cuneo 26 Solco calcarino 27 Area striata 28 Solco lunato

Fig. 5.30. Sezione condotta attraverso i ponti grigi caudatolenticolari (6/5 ×)

29 Solco frontale superiore 30 Giro frontale mediale 31 Solco frontale inferiore 32 Giro frontale inferiore 33 Solco precentrale 34 Giro precentrale 35 Solco centrale 36 Giro postcentrale 37 Giro lungo dell'insula 38 Solco laterale, ramo posteriore 39 Giro temporale superiore 40 Giro temporale medio 41 Solco occipitale anteriore 42 Giri occipitali

5 Sezioni dell’encefalo

1 Fascicolo occipitofrontale superiore 2 Ginocchio del corpo calloso 3 Cavo del setto pellucido 4 Ventricolo laterale, corno anteriore 5 Capsula interna, braccio anteriore 6 Fornice 7 Stria terminalis 8 Capsula interna, ginocchio 9 Capsula interna, braccio posteriore 10 Terzo ventricolo 11 Recesso soprapineale 12 Fascicolo longitudinale superiore 13 Radiazione ottica 14 Fimbria dell’ippocampo

15 Ventricolo laterale, corno inferiore 16 Radiazione del corpo calloso 17 Giri frontali 18 Testa del nucleo caudato 19 Claustro 20 Solco laterale, ramo ascendente 21 Solco laterale, ramo posteriore 22 Nucleo lenticolare 23 Nucleo talamico anteriore 24 Nucleo talamico ventrale laterale 25 Nucleo talamico mediodorsale 26 Nucleo talamico laterale posteriore

169

27 Nuclei abenulari 28 Nuclei del pulvinar 29 Collicolo superiore 30 Coda del nucleo caudato 31 Fasciola cinerea 32 Giro fasciolare 33 Giri di Anders Retzius 34 Corpo pineale 35 Verme del cervelletto 36 Solco calcarino 37 Giri occipitali

Fig. 5.31. Sezione condotta attraverso il corpo striato, il talamo e la capsula interna (6/5×). Lo spessore di questa sezione è due volte lo standard di 2 mm (6/5 ×)

170

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Ventricolo laterale, corno anteriore 2 Ginocchio del corpo calloso 3 Commissura anteriore 4 Peduncolo talamico anteriore 5 Colonna del fornice 6 Terzo ventricolo 7 Lamina midollare esterna 8 Lamina midollare interna 9 Capsula interna, braccio posteriore 10 Tratto mammillotalamico 11 Capsula interna, parte retrolenticolare 12 Commissura posteriore 13 Braccio del collicolo superiore 14 Radiazione ottica

15 Stria terminalis 16 Ventricolo laterale, corno inferiore 17 Testa del nucleo caudato 18 Putamen 19 Solco circolare dell'insula 20 Giri brevi dell'insula 21 Solco centrale dell’insula 22 Giro lungo dell’insula 23 Globo pallido, segmento esterno 24 Globo pallido, segmento interno 25 Zona incerta 26 Nucleo reticolare del talamo

27 Nucleo ventrale posterolaterale del talamo 28 Corpo genicolato laterale 29 Corpo genicolato mediale 30 Area pretettale 31 Collicolo superiore 32 Nuclei del pulvinar 33 Coda del nucleo caudato 34 Ippocampo 35 Giro paraippocampale 36 Giro occipitotemporale mediale 37 Lobo anteriore del cervello

Fig. 5.32. Sezione condotta attraverso il corpo striato, la commissura anteriore e il collicolo superiore (6/5 ×)

5 Sezioni dell’encefalo

1 Forceps minor del corpo calloso 2 Capsula esterna 3 Capsula esterna 4 Commissura anteriore 5 Terzo ventricolo 6 Tratto mammillotalamico 7 Tratto abenulointerpeduncolare 8 Fascio prosencefalico mediale 9 Ansa lenticolare 10 Peduncolo cerebrale 11 Tratto ottico 12 Stria terminalis 13 Fornice 14 Ventricolo laterale, corno inferiore 15 Acquedotto cerebrale

16 Giro frontale superiore 17 Solchi orbitali 18 Giri orbitali 19 Solco laterale, ramo anteriore 20 Giro frontale medio, parte orbitale 21 Solco laterale 22 Solco laterale, ramo ascendente 23 Testa del nucleo caudato 24 Putamen 25 Claustro 26 Giro temporale superiore 27 Solco temporale superiore 28 Substantia nigra 29 Nucleo rosso

30 Corpo genicolato laterale 31 Coda del nucleo caudato 32 Ippocampo (corno di Ammone) 33 Giro dentato 34 Giro paraippocampale 35 Solco collaterale 36 Collicolo inferiore 37 Lobulo centrale del cervelletto 38 Lobulo quadrangolare 39 Culmen 40 Fessura primaria 41 Declive 42 Lobulo semplice 43 Giro occipitotemporale laterale 44 Giro temporale medio 45 Solco occipitale anteriore 46 Giri occipitali

Fig. 5.33. Sezione condotta attraverso il forceps minor e il collicolo inferiore (6/5 ×)

171

172

Sezione I Orientamento, sviluppo, anatomia macroscopica, vascolarizzazione e meningi

1 Lamina terminalis 2 Terzo ventricolo 3 Tratto ottico 4 Commissura anteriore 5 Capsula interna, parte sublenticolare 6 Stria terminalis 7 Ventricolo laterale, corno inferiore 8 Fimbria dell’ippocampo 9 Peduncolo cerebrale 10 Decussazione dei peduncoli cerebellari superiori 11 Peduncolo cerebellare superiore 12 Acquedotto cerebrale 13 Giro cingolato

14 Solco paraolfattorio anteriore 15 Area subcallosale 16 Insula 17 Claustro 18 Putamen 19 Nucleo accumbens 20 Sostanza perforata anteriore 21 Giro diagonale 22 Ipotalamo 23 Corpo mammillare

24 Nervo oculomotore (III) 25 Substantia nigra 26 Corpo amigdaloideo 27 Corno di Ammone 28 Limbus del Giacomini 29 Giro dentato 30 Giro paraippocampale 31 Solco collaterale 32 Giro occipitotemporale laterale 33 Lobo anteriore del cervello 34 Fessura primaria 35 Lobo posteriore del cervelletto

Fig. 5.34. Sezione condotta attraverso il corpo mammillare e il peduncolo cerebrale (6/5 ×)

5 Sezioni dell’encefalo

1 Nervo trigemino (V) 2 Peduncolo cerebellare medio 3 Peduncolo cerebellare superiore 4 Quarto ventricolo 5 Giro retto 6 Solco olfattorio 7 Giri orbitali 8 Giro temporale superiore 9 Solco temporale superiore 10 Giro temporale medio 11 Solco temporale inferiore

12 Giro temporale inferiore 13 Solco rinale 14 Amigdala 15 Ippocampo 16 Giro paraippocampo 17 Solco collaterale 18 Giro occipitotemporale laterale 19 Solco occipitotemporale 20 Ponte 21 Nuclei pontini 22 Tegmento del mielencefalo

23 Nodulo 24 Tonsilla del cervelletto 25 Uvula 26 Piramide 27 Nucleo dentato 28 Lobulo quadrangolare 29 Lobulo semplice 30 Lobulo semilunare superiore 31 Fessura orizzontale 32 Lobulo semilunare inferiore

Fig. 5.35. Sezione condotta attraverso il lobo temporale, il ponte e il cervelletto (6/5 ×)

173

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche 6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto..............177 7 Diencefalo: introduzione ed epitalamo ...........................................

247

8 Diencefalo: talamo dorsale .............

253

9 Diencefalo: talamo ventrale o subtalamo...........................................

281

10 Diencefalo: ipotalamo .....................

289

11 Telencefalo: introduzione e sistema olfattorio .............................

337

12 Telencefalo: ippocampo e strutture relative...............................

361

13 Telencefalo: amigdala e claustro ...............................................

401

14 Telencefalo: gangli della base.........

427

15 Telencefalo: neocortex ..................

491

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

Midollo spinale..................................................... 177 – Introduzione...................................................... 177 – Sostanza grigia del midollo spinale ................. 178 – Afferenze primarie............................................ 180 – Sostanza bianca del midollo spinale ............... 182 Topografia del tronco encefalico e del cervelletto.............................................................. 190 – Introduzione...................................................... 190 – Nuclei dei nervi cranici nel tronco encefalico ........................................................... 190 – Bulbo (midollo allungato)................................ 191 – Metencefalo e cervelletto.................................. 198 – Mesencefalo....................................................... 204 Appendice: Diencefalo e corpo striato ................................... 209

Midollo spinale Introduzione

Il midollo spinale con i suoi rivestimenti meningei è accolto nel canale vertebrale (Figg. 4.30–4.32). Il limite tra midollo spinale e tronco encefalico è fissato rostralmente all’origine del primo nervo cervicale, a livello della decussazione delle piramidi. Comunque, il passaggio dai nuclei motori e sensoriali del midollo alle corrispondenti strutture della parte caudale del tronco encefalico (responsabili dell’innervazione di strutture originate dai somiti occipitali, vedi Cap. 2) avviene in maniera graduale. Nelle fasi precoci dello sviluppo il midollo occupa l’intera lunghezza del canale vertebrale. A seguito della crescita continua e progressiva della colonna vertebrale, il midollo gradualmente si riduce e, a termine dello sviluppo, si arresta a livello del margine superiore della seconda vertebra lombare (Fig. 4.32). Questo processo è noto come ascensus medullae. L’apice caudale del midollo spinale si assottiglia nel cono midollare e si continua come un filo (filum terminale) sino a livello del secondo metamero sacrale (Fig. 3.15).

Il midollo spinale può essere suddiviso in 31 segmenti (8 cervicali, 12 toracici, 5 lombari, 5 sacrali e 1 coccigeo). Da ciascun segmento originano radicole dorsali e ventrali, che si uniscono a formare un paio di radici dorsali e ventrali. Lungo le radici dorsali sono allocati i gangli spinali (Figg. 3.14, 3.15). I gangli sono accolti nello spessore dei fori intervertebrali, dove le radici dorsali e quelle ventrali si associano da ciascun lato a comporre una coppia di nervi spinali (Fig. 4.30). A seguito dell’ascesa del midollo, i segmenti spinali sono posizionati più rostralmente rispetto alle loro vertebre corrispondenti. Di conseguenza, le radici dorsali e quelle ventrali decorrono nel canale vertebrale per un certo tratto in direzione caudale, per raggiungere il punto di emergenza attraverso il foro intervertebrale disposto caudalmente rispetto alla vertebra corrispondente (o rostralmente per le radici cervicali dalla prima alla settima). Il fascio composto dalle radici lombari, sacrali e coccigea che circondano il filum terminale, caudalmente al midollo, è noto come cauda equina (Fig. 4.32). A livello dei mielomeri cervicali e lombari, il midollo è di maggiori dimensioni (Fig. 3.15). Questi “rigonfiamenti” (intumescentiae) innervano gli arti. Il sistema ventricolare è rappresentato dal canale centrale, che spesso risulta parzialmente obliterato. Sulla superficie ventrale del midollo è presente una profonda fessura mediana anteriore (Fig. 3.15). Sulla superficie dorsale un solco mediano poco profondo e i solchi dorsolaterali delineano i funicoli posteriori (o colonne dorsali). Le radicole dorsali penetrano nel midollo nel solco dorsolaterale di ciascun lato. Il setto mediano posteriore gliale si estende dal canale centrale dorsalmente sino al solco mediano dorsale (Fig. 6.1). La sostanza grigia del midollo assume la forma di una farfalla e ciascuna metà può essere suddivisa in un corno ventrale e uno dorsale e una zona intermedia. Il corno dorsale è una struttura laminata, embriologicamente derivata dalla lamina alare.

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Il corno ventrale contiene gruppi di grossi motoneuroni. Origina dalla lamina basale del tubo neurale. La massa grigia intermedia si situa tra i due corni. Quest’area è stata definita in maniera precisa dagli studi di citoarchitettonica condotti da Rexed [32] (vedi sotto) e funge da struttura intermedia tra i motoneuroni e gran parte dei sistemi afferenti. Il corno dorsale è ricoperto da un fascio di fibre (grigie) amieliniche (il fascicolo dorsolaterale del Lissauer [22]), che raggiunge la superficie meningea a livello del solco dorsolaterale. La maggior parte delle fibre del fascicolo dorsolaterale proviene dalle radici dorsali. Il corno ventrale è circondato dalla sostanza bianca dei funicoli laterale e ventrale del midollo. La sostanza bianca dorsale disposta tra il corno dorsale e il setto mediano posteriore corrisponde al funicolo posteriore. Le radicole ventrali, che emergono dal corno ventrale, sono considerate in maniera arbitraria come il confine tra il funicolo laterale e il funicolo anteriore della sostanza bianca spinale. Il funicolo laterale può essere suddiviso nei funicoli posterolaterale e anterolaterale (Fig. 6.1). Le fibre mieliniche che incrociano la linea mediana ventralmente al canale centrale costituiscono la commissura alba. La commissura alba costituisce la decussazione di vie brevi e lunghe del midollo spinale. Fibre amieliniche incrociano la linea mediana, sia dorsalmente che ventralmente al canale centrale, nelle commessure grigie anteriore e posteriore. La forma della sostanza grigia spinale varia a livello dei rigonfiamenti cervicale e lombare, dove il corno ventrale si espande lateralmente e il corno dorsale medialmente (Figg. 6.7, 6.9). Questa configurazione è relativa alla localizzazione somatotopica speculare nel corno dorsale e in quello ventrale (Cap. 16 e Fig. 16.5).

Sostanza grigia del midollo spinale La sostanza grigia del midollo spinale del gatto è stata suddivisa in 10 lamine sulla base di criteri citoarchitettonici da Rexed [32]. Questa laminazione è stata applicata a numerose specie, incluso l’uomo [35] (Fig. 6.2). Le lamine I-IV fanno parte del corno dorsale. La lamina I costituisce un sottile strato di neuroni alquanto grandi, le cellule marginali. Le lamine II e III rappresentano la sostanza gelatinosa costituita da piccole cellule. Le cellule marginali sono disposte nel funicolo dorsolaterale al limite con la sostanza gelatinosa. La

lamina IV contiene i neuroni di maggiori dimensioni, che costituiscono il nucleo proprio del corno dorsale situato al centro di questa struttura. Le lamine dalla V alla X occupano la base del corno dorsale e la regione centrale del corno ventrale. Nel midollo spinale umano, le lamine V e VI non possono essere separate. Numerosi neuroni di questa regione proiettano assoni che terminano nell’ambito dello stesso midollo spinale (neuroni propriospinali). Nell’insieme costituiscono la zona intermedia del midollo spinale. La lamina VIII occupa la regione ventromediale del corno ventrale e risulta costituita da un gruppo di neuroni commissurali, che proiettano i loro assoni nella commessura bianca ventrale. I gruppi di grandi motoneuroni del corno ventrale, da cui originano gli assoni che costituiscono le radici ventrali, corrispondono alla lamina IX. La lamina X consiste di piccoli neuroni densamente raggruppati, disposti intorno al canale centrale. È importante chiedersi se sia dendriti che corpi cellulari siano entrambi confinati nel territorio delle singole lamine di Rexed. Questo è il caso delle cellule marginali della lamina I e delle cellule della sostanza gelatinosa (lamina II e III). I dendriti delle cellule della lamina IV tipicamente si estendono nella sostanza gelatinosa. Nella zona intermedia, gli alberi dendritici sono appiattiti in direzione rostrocaudale e generalmente oltrepassano i confini delle lamine. I dendriti dei motoneuroni possono estendersi ben oltre le colonne motoneuronali. Il raggruppamento di questi dendriti in fasci longitudinali è maggiormente presente nei gruppi motoneuronali ventrali e ventrolaterali ed è tipico del nucleo motore del nervo frenico [34]. La divisone in lamine del grigio spinale secondo Rexed, pertanto, rappresenta un fine più descrittivo che funzionale. Diversi altri nuclei sono presenti a certi livelli del midollo. Il nucleo cervicale centrale (non illustrato) è posto centralmente nel grigio intermedio del midollo cervicale superiore e nella parte caudale del tronco encefalico. La colonna dorsale di Clarke [4] rappresenta un preciso gruppo rotondeggiante di grossi neuroni, disposto medialmente alla base del corno dorsale a estensione toracica e lombare superiore (Fig. 6.8). Le cellule marginali spinali sono disposte medialmente nel corno ventrale a livello lombare. Il nucleo cervicale centrale, la colonna di Clarke e le cellule marginali spinali ricevono afferenze dalle radici dorsali e danno origine alle vie spinocerebellari (Fig. 6.3, e Cap. 20, Fig. 20.13 B).

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

1 Solco mediano posteriore 2 Radice dorsale 3 Funicolo dorsale (colonna) 4 Setto mediano posteriore 5 Corno dorsale 6 Funicolo posterolaterale 7 Funicolo anterolaterale 8 Corno ventrale 9 Commissura grigia posteriore 10 Canale centrale 11 Commissura grigia anteriore 12 Commissura ventrale (bianca)

13 Funicolo anteriore 14 Fessura mediana anteriore 15 Radice ventrale 16 Fascicolo gracile 17 Fascicolo cuneato 18 Fascicolo dorsolaterale (Lissauer [22]) 19 Tratto spinocerebellare dorsale 20 Tratto piramidale laterale (crociato) 21 Corno dorsale, cellule marginali (lamina I) 22 Corno dorsale, substantia gelatinosa (lamine II e III) 23 Corno dorsale, nucleo proprio (lamina IV)

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24 Zona intermedia, processo reticolare 25 Tratto spinocerebellare ventrale 26 Fascicoli propri (fasciculi proprii) 27 Colonna motrice laterale (lamina IX) 28 Zona intermedia (lamine V–VIII) 29 Colonna motrice mediale (lamina IX) 30 Tratto piramidale anteriore (non crociato) 31 Fascicolo anterolaterale 32 Fascicolo longitudinale mediale

Fig. 6.1. La divisione della sostanza bianca e grigia nel midollo spinale

Fig. 6.2. La sostanza grigia del midollo spinale, secondo la suddivisione di Rexed [32], a livello del sesto segmento cervicale

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

La sostanza grigia del midollo, a livello toracico tra i corni ventrale e dorsale, si espande lateralmente, andando a costituire il corno intermedio (Figg. 6.5, 6.8). In questo sono disposti i neuroni visceromotori (nucleo intermediolaterale), da cui traggono origine gli assoni ortosimpatici pregangliari (Fig. 6.5). Questi assoni emergono dal midollo spinale attraverso le radici toraciche ventrali. A determinati intervalli, fasci trasversi, composti da dendriti e fibre amieliniche, congiungono il nucleo intermediolaterale con il nucleo intermediomediale (o colonna cellulare centrale autonomica), adiacente al canale centrale. In ciascun segmento toracico può essere presente più di un fascio trasverso [1, 37]. I nuclei intermediomediale e laterale sono presenti anche a livello del secondo e terzo segmento sacrale; da qui originano le efferenze parasimpatiche pregangliari [26] (Fig. 6.5).

Afferenze primarie Gli assoni delle cellule gangliari spinali, in prossimità del corpo cellulare, si dividono in un ramo periferico di maggiore diametro e uno centrale più piccolo. I rami centrali, come radici dorsali, penetrano nel midollo spinale per dividersi subito in rami ascendenti e discendenti. Le fibre sottili delle radici dorsali si congiungono al fascicolo dorsolaterale all’apice del corno dorsale; le fibre di maggiori dimensioni penetrano nei funicoli dorsali. Da qui, sia i rami discendenti che quelli ascendenti che originano dalle fibre radicolari emettono collaterali che penetrano nel corno dorsale e si distribuiscono a tutti gli strati della sostanza grigia spinale, inclusi i motoneuroni (Fig. 6.3). I rami ascendenti proseguono il loro percorso nelle colonne dorsali per terminare nei nuclei della colonna dorsale, collocati nella parte caudale del tronco encefalico (Figg. 16.3, 16.4). Le afferenze primarie delle radici dorsali possono essere suddivise in base al grado di mielinizzazione, al diametro e alla funzione (Tab. 16.1). Erlanger e Gasser [12] hanno classificato le fibre dei nervi periferici nei gruppi A, B e C in base alla loro velocità di conduzione, che nelle fibre mieliniche è direttamente proporzionale al diametro. Le fibre del gruppo A sono state ulteriormente suddivise nelle grosse fibre A-alpha, nelle intermedie A-beta e nelle fibre più sottili A-gamma e delta. Le fibre amieliniche (C) e le fibre mieliniche sottili (A delta) sono deputate alla trasmissione nocicettiva. Le sottili fibre B sono

fibre pregangliari del sistema nervoso autonomico. Una suddivisione funzionale delle afferenze primarie, maggiormente utilizzata negli studi sul sistema motorio (Lloyd [23]), distingue le grandi fibre mieliniche in fibre di tipo IA e fibre di tipo IB, che trasportano informazioni rispettivamente dai fusi neuromuscolari e dai recettori tendinei del Golgi, e i gruppi II e III composti da fibre più sottili rappresentate da afferenze dei riflessi flessori. Le fibre amieliniche di tipo C, in questa classificazione, costituiscono il gruppo IV. Le afferenze primarie rappresentano il primo anello nei riflessi spinali e sopraspinali e nelle vie di conduzione sensoriale (Figg. 6.4, 6.5). I neuroni propriospinali che innervano i motoneuroni costituiscono gli interneuroni. Gli interneuroni differiscono per la sede nell’ambito della zona intermedia, per i neurotrasmettitori e i neuropeptidi che contengono e per la loro partecipazione in specifiche vie riflesse e/o sistemi motori sopraspinali (Fig. 6.4). Il primo anello nel riflesso di stiramento, o miotattico, è rappresentato dalle afferenze di tipo IA, che originano dai fusi neuromuscolari. I fusi neuromuscolari sono disposti in parallelo alle fibre extrafusali (le fibre muscolari di lavoro). Le afferenze di tipo IA, pertanto, trasmettono informazioni relative alla lunghezza di ciascun muscolo. Le afferenze di tipo IA terminano direttamente sui motoneuroni che innervano le fibre dello stesso muscolo. I collaterali delle fibre di tipo IA terminano su interneuroni inibitori IA (contenenti GABA, acido gamma-aminobutirrico) disposti nella lamina VII, proprio dorsalmente ai nuclei motori. Questi neuroni proiettano ai motoneuroni che innervano i muscoli antagonisti. Le afferenze primarie di tipo IB convogliano informazioni dagli organi tendinei del Golgi [17]. Questi recettori sono disposti nei tendini dei muscoli in serie con le fibre muscolari, e trasmettono la forza sviluppata durante la contrazione da un determinato muscolo. Le fibre IB inibiscono i motoneuroni che innervano questo muscolo attraverso gli interneuroni inibitori IB disposti nella parte ventrale del grigio intermedio. Comunque, l’effetto degli organi tendinei del Golgi non si limita all’inibizione autogena, ma è anche in grado di produrre effetti eccitatori in specifici gruppi muscolari [27]. La via del riflesso flessore è più complicata, e coinvolge due o più interneuroni spinali. Il primo anello risulta costituito di sottili fibre A o C, che terminano sulle cellule marginali polimodali [5]. Le cellule di Renshaw [31] sono neuroni GABAergici disposti nella parte mediale del corno anteriore.

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

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Fascicolo anterolaterale

Fascicolo cuneato

Fascicolo gracile

Tratto spinocerebellare centrale cervicale

Fascicolo anterolaterale

Tratto spinocerebellare dorsale

MIDOLLO

Tratto spinocerebellare ventrale Nucleo cervicale centrale

CERVICALE SUPERIORE

RIGONFIAMENTO CERVICALE

MIDOLLO TORACICO Colonna di Clarke

RIGONFIAMENTO LOMBARE Cellule spinali marginali

Fig. 6.3. Origine e sede dei tratti di fibre ascendenti del midollo spinale. Il fascicolo anterolaterale, che comprende tra i suoi componenti il tratto spinotalamico, è raffigurato in grigio e nero, i tratti spinocerebellari sono raffigurati in rosso. A, fibre afferenti mieliniche primarie di tipo A; C, fibre afferenti amieliniche primarie di tipo C; G, Substantia gelatinosa; I, zona intermedia; P, nucleo proprio del corno dorsale; M, nuclei motori del corno ventrale; Ma, strato delle cellule marginali

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Questi neuroni ricevono collaterali di assoni di alfa motoneuroni e forniscono a queste cellule una inibizione ricorrente. L’inibizione ricorrente è principalmente responsabile del controllo dei muscoli prossimali e sembra mancare per i motoneuroni che innervano i muscoli distali degli arti [6]. Gli interneuroni commissurali sono disposti nella lamina VIII. I loro assoni incrociano la linea mediana passando per la commessura bianca anteriore. I neuroni commissurali, come altri interneuroni, possono essere eccitatori o inibitori. Gli interneuroni commissurali della lamina VIII a livello cervicale utilizzano la glicina come neurotrasmettitore per inibire i motoneuroni controlaterali del collo (Fig. 17.6). Le afferenze primarie costituiscono anche il primo anello delle lunghe vie sensoriali ascendenti, convogliando stimoli sensoriali della percezione cosciente e delle vie spinocerebellari (vedi Fig. 6.5 e Capp. 16 e 20).

Sostanza bianca del midollo spinale Come è stato precedentemente esposto, il funicolo posteriore risulta costituito principalmente da fibre afferenti primarie, che ascendono senza interruzioni sinaptiche direttamente ai nuclei della colonna dorsale. La sostanza bianca dei funicoli anteriore e laterale contiene fibre propriospinali, che originano e terminano nel midollo, e lunghe vie ascendenti e discendenti, che superano il confine con il tronco encefalico. Le fibre propriospinali circondano la sostanza grigia come fascicoli propri (fasciculi proprii) del midollo spinale (Fig. 6.1). I lunghi fasci ascendenti sono disposti più perifericamente (Fig. 6.3). I grandi assoni mielinici che originano dalla colonna di Clarke occupano la periferia dorsolaterale del funicolo laterale, costituendo il fascio spinocerebellare dorsale (Figg. 6.6-6.10). Le fibre, che originano nella sostanza grigia controlaterale e decussano nella commessura bianca, occupano una posizione più ventrale nel funicolo laterale e in quello anteriore. Fanno parte di questo complesso di fibre il fascio anterolaterale e, disposto più superficialmente, il fascio spinocerebellare ventrale. Quest’ultimo trae origine dalle cellule marginali spinali controlaterali del midollo lombare. Le fibre spinocerebellari, che originano dai livelli cervicali, sono per la maggior parte crociate e si congiungono al fascio spinocerebellare ventrale (Cap. 20). Il fascicolo ante-

rolaterale contiene fibre che terminano a diversi livelli e in differenti strutture del tronco encefalico e del talamo. Le fibre che proiettano al talamo costituiscono i fasci spinotalamici (Cap. 20). Lunghi sistemi di fibre discendenti originano dalla cortex cerebrale, come il fascio piramidale o fascio corticospinale (Cap. 21), dalla parte magnocellulare del nucleo rosso controlaterale, come il fascio rubrospinale, dal nucleo vestibolare laterale, come il fascio vestibolospinale laterale, e da varie regioni del tronco encefalico, come il fascicolo longitudinale mediale (Fig. 6.4). Dopo la parziale decussazione al confine tra tronco dell’encefalo e midollo spinale, le fibre crociate del fascio piramidale discendono nella metà dorsale del funicolo laterale, costituendo il fascio piramidale laterale. Le fibre non crociate, che compongono il fascio piramidale anteriore, decorrono nel funicolo anteriore, contornando la fessura mediana anteriore. Il fascicolo longitudinale mediale decorre nel funicolo anteriore, adiacente alle fibre non crociate del fascio piramidale. Il fascicolo si distingue per il grande diametro di alcune fibre che partecipano alla sua costituzione. Il tratto vestibolospinale laterale occupa una posizione più laterale al limite tra i funicoli anteriore e laterale. Fibre discendenti sparse, che non possono essere classificate come fasci definiti, discendono nel funicolo anteriore e in quello laterale. Tra queste, le fibre serotoninergiche rafespinali, le fibre noradrenergiche coeruleospinali e le fibre discendenti dai centri reticolari partecipano al controllo visceromotore. Il tratto rubrospinale, che è presente nella maggior parte dei mammiferi come un fascio distinto di grosse fibre che decorre ventralmente al fascio piramidale laterale, nel midollo spinale umano non può essere identificato (Fig. 6.4). Dalla loro posizione nel funicolo ventrale e laterale, le fibre discendenti, o i loro collaterali, penetrano nella sostanza grigia, dove molte di esse terminano sugli interneuroni della zona intermedia. Le fibre corticofughe, che discendono nel fascio piramidale, le fibre del fascio rubrospinale e le fibre vestibolospinali, che decorrono nel fascicolo longitudinale mediale e nei funicoli anteriore e laterale, si distribuiscono anche nel corno dorsale e ai motoneuroni mediali della lamina IX.

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

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Fig. 6.4. Vie discendenti sopraspinali (lato sinistro) e vie dei riflessi somatici (lato destro) nel midollo spinale. Il fascio rubrospinale e il fascio piramidale laterale terminano entrambi sugli interneuroni del grigio intermedio e sui motoneuroni. Componenti del fascicolo longitudinale mediale e del fascio piramidale anteriore si distribuiscono bilateralmente. La via del riflesso miotattico è composta da afferenze primarie di tipo Ia dai fusi neuromuscolari, che contraggono sinapsi con i motoneuroni che innervano lo stesso muscolo, e con gli interneuroni inibitori (Ia.i) nella zona intermedia, che inibiscono i motoneuroni che innervano i muscoli antagonisti. I fusi neuromuscolari sono innervati da piccoli gamma motoneuroni. Le afferenze di tipo Ib originate dagli organi tendinei del Golgi inibiscono i muscoli agonisti mediante l’azione degli interneuroni inibitori di tipo Ib (Ib.i). Le afferenze del riflesso flessore sono costituite da piccole fibre di tipo A (A) e C (C) che fanno sinapsi con le cellule polimodali marginali, che sono connesse con i muscoli flessori con l’interposizione di uno o più interneuroni. Le cellule di Renshaw (Re) inibiscono i motoneuroni, e ricevono collaterali ricorrenti degli assoni dei motoneuroni. I neuroni cornocommissurali che sono disposti nella parte ventromediale del corno anteriore possono essere eccitatori o inibitori. I neuroni commissurali inibitori inibiscono i motoneuroni nelle vie del riflesso vestibolocervicale (Fig. 17.6). Ia.i, interneuroni inibitori di tipo Ia; Ib.i, interneuroni inibitori di tipo Ib; Co, neurone cornocommissurale; G, substantia gelatinosa; I, grigio intermedio; Lat.mot, colonna motore laterale; Ma, strato delle cellule marginali; Med.mot, colonna motore mediale; P, nucleo proprio del corno posteriore; Re, cellula di Renshaw

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 6.5. Vie del riflesso viscerale nel midollo spinale. I neuroni pregangliari sono disposti nel nucleo intermediolaterale del corno intermedio a livello del midollo toracico e nelle sue adiacenze e nel grigio intermedio del midollo a livello sacrale. Il nucleo è connesso al nucleo intermediomediale da aggregati ricorrenti di fibre e dendriti, raffigurati nella sezione frontale del midollo toracico (riprodotto da [1]). Le afferenze viscerali formano un plesso che circonda la substantia gelatinosa e si distribuiscono nel grigio intermedio mediale e laterale. Le afferenze contraggono sinapsi con neuroni pregangliari e neuroni di proiezione da cui originano vie ascendenti. Le fibre pregangliari toraciche sono mieliniche. Queste fibre si congiungono alle radici ventrali e raggiungono il tronco del simpatico attraverso i rami comunicanti bianchi. Ascendono o discendono nel tronco del simpatico e terminano sui neuroni postgangliari localizzati nei gangli o nei gangli del plesso prevertebrale. Le fibre postgangliari (B [12]) sono amieliniche, si uniscono ai nervi spinali attraverso i rami comunicanti grigi, o decorrono lungo i vasi sanguigni per raggiungere il loro territorio di distribuzione. Le fibre sacrali pregangliari appartengono al sistema parasimpatico. Tali fibre raggiungono i gangli juxta o intramurali o i neuroni del plesso autonomo dei visceri. I centri che innervano i nuclei spinali autonomici sono rappresentati dall’ipotalamo, dal grigio periacqueduttale, dal nucleo retrofaciale e dai nuclei del rafe. Le vie responsabili del meccanismo della minzione, rappresentate nella metà destra del midollo sacrale, sono realizzate su uno schema di Holstege [20]. Il centro pontino della minzione innerva i neuroni pregangliari responsabili della contrazione del muscolo detrusore della vescica e gli interneuroni che inibiscono i motoneuroni del nucleo di Onuf, che innervano lo sfintere esterno dell’uretra. Il grigio periacqueduttale riceve afferenze viscerali dal midollo sacrale e controlla la minzione, attraverso il centro pontino della minzione, e altre funzioni vegetative, attraverso il nucleo retroambiguo, il nucleo di Onuf e i muscoli innervati da questo. G, Substantia gelatinosa; I, grigio intermedio; IIN, interneurone inibitore; Intermed.lateral nu, nucleo intermediolaterale; Intermed.medial nu, nucleo intermediomediale; Ma, strato delle cellule marginali; P, nucleo proprio del corno dorsale

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

1 Corno dorsale, cellule marginali (lamina I) 2 Corno dorsale, substantia gelatinosa (lamine II e III) 3 Corno dorsale, nucleo proprio (lamina IV) 4 Zona intermedia processo reticolare 5 Zona intermedia (lamine V–VIII) 6 Neuroni somatomotori (lamina IX)

Fig. 6.6. Sezione condotta a livello del primo mielomero cervicale (9/1 ×)

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7 Fascicolo gracile 8 Fascicolo cuneato 9 Fascicolo dorsolaterale (Lissauer [22]) 10 Nervo accessorio, radici spinali 11 Fascio spinocerebellare dorsale 12 Fascio piramidale laterale (crociato) 13 Canale centrale 14 Commissura ventrale (bianca) 15 Fascio spinocerebellare ventrale 16 Fascicolo anterolaterale 17 Fascicolo longitudinale mediale 18 Fascio piramidale anteriore (non crociato) 19 Radice ventrale

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

1 Corno dorsale, cellule marginali (lamina I) 2 Corno dorsale, substantia gelatinosa (lamine II e III) 3 Corno dorsale, nucleo proprio (lamina IV) 4 Zona intermedia, processo reticolare 5 Zona intermedia (lamine V–VIII) 6 Neuroni somatomotori, divisione laterale (lamina IX) 7 Neuroni somatomotori, divisione mediale(lamina IX)

8 Radice dorsale 9 Fascicolo gracile 10 Fascicolo cuneato 11 Fascicolo dorsolaterale 12 Fascio spinocerebellare dorsale 13 Fascio piramidale laterale (crociato) 14 Fascio spinocerebellare ventrale 15 Fascicolo anterolaterale 16 Fascio piramidale anteriore (non crociato) 17 Fascicolo longitudinale mediale 18 Radice ventrale

Fig. 6.7. Sezione condotta a livello della linea di transizione tra il quinto e il sesto segmento cervicale (9/1 ×)

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

1 Corno dorsale, cellule marginali (lamina I) 2 Corno dorsale, substantia gelatinosa (lamine II e III) 3 Corno dorsale, nucleo proprio (lamina IV) 4 Nucleo intermediolaterale (corno laterale) 5 Nucleo toracico (colonna di Clarke [4]) 6 Zona intermedia 7 Neuroni somatomotori (lamina IX) 8 Fascicolo gracile 9 Fascicolo cuneato 10 Fascicolo dorsolaterale [22]

Fig. 6.8. Sezione condotta a livello del quinto mielomero toracico (9/1 ×)

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11 Fascio spinocerebellare dorsale 12 Fascio piramidale laterale (crociato) 13 Fascio spinocerebellare ventrale 14 Fascicolo anterolaterale 15 Canale centrale 16 Commissura ventrale (bianca) 17 Radice ventrale 18 Fascicolo longitudinale mediale 19 Fascio piramidale anteriore (non crociato)

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

1 Corno dorsale, cellule marginali (lamina I) 2 Corno dorsale, substantia gelatinosa (lamine II e III) 3 Corno dorsale, nucleo proprio (lamina IV) 4 Zona intermedia, processo reticolare 5 Zona intermedia (lamine V–VII) 6 Nucleo cornocommissurale (lamina VIII) 7 Neuroni somatomotori, divisione laterale (lamina IX)

Fig. 6.9. Sezione condotta a livello del quinto mielomero lombare (9/1 ×)

8 Funicolo dorsale 9 Radice dorsale 10 Fascicolo dorsolaterale (Lissauer [22]) 11 Funicolo posterolaterale 12 Funicolo anterolaterale 13 Funicolo anteriore 14 Radice ventrale

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

1 Corno dorsale, cellule marginali (lamina I) 2 Corno dorsale, substantia gelatinosa (lamine II e III) 3 Corno dorsale, nucleo proprio (lamina IV) 4 Zona intermedia (lamine V–VIII) 5 Neuroni somatomotori, divisione laterale (lamina IX) 6 Commissura grigia posteriore 7 Commissura grigia anteriore 8 Neuroni somatomotori, divisione mediale (lamina IX)

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9 Radice dorsale 10 Funicolo dorsale 11 Fascicolo dorsolaterale (Lissauer [22]) 12 Funicolo posterolaterale 13 Funicolo anterolaterale 14 Commissura ventrale (bianca) 15 Funicolo anteriore 16 Radice ventrale

Fig. 6.10. Sezione condotta a livello della linea di transizione tra il quarto e il quinto mielomero sacrale (9/1 ×)

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Topografia del tronco encefalico e del cervelletto Introduzione Il tronco encefalico forma l’asse centrale dell’encealo e risulta composto da bulbo (mielencefalo), ponte (metencefalo) con il cervelletto e mesencefalo. La descrizione della struttura interna di queste divisioni del tronco encefalico sarà preceduta da una descrizione dei nuclei dei nervi cranici in esso contenuti. Nuclei dei nervi cranici nel tronco encefalico

1.

2. 3.

4.

Il tronco encefalico è sede dei centri di origine e terminazione di dieci (III–XII) dei dodici nervi cranici (Fig. 6.11). A un primo sguardo l’organizazione di questi nuclei dei nervi cranici non presenta uno schema definito; tuttavia, le classiche ricerche condotte da Gaskell [15, 16], Herrick [18] e numerosi altri (per una rassegna, vedi Nieuwenhuys [28]) hanno rivelato che questi centri costituiscono parte di zone funzionali, ciascuna specificatamente in relazione con una delle categorie di fibre di cui risultano composti i nervi cranici. Prima di chiarire questa organizzazione zonale, è opportuno fornire qualche informazione riguardo alle categorie di fibre o ai componenti dei nervi periferici. Una singola fibra nervosa di ciascun nervo spinale o cranico può essere afferente o efferente ed essere responsabile dell’innervazione di strutture somatiche o viscerali. La combinazione di queste due divisioni determina le quattro categorie delle fibre nervose periferiche: Fibre afferenti somatiche generali, che convogliano impulsi da cute, muscolatura scheletrica, articolazioni e legamenti Fibre afferenti viscerali generali, che convogliano impulsi da recettori dei visceri e dei vasi ematici Fibre efferenti viscerali generali, che innervano la muscolatura liscia degli organi interni, la muscolatura cardiaca e le ghiandole Fibre efferenti somatiche generali, che innervano la muscolatura scheletrica derivata dai miotomi. Il termine “generale” è stato utilizzato perché le fibre che appartengono a queste quattro categorie

sono presenti sia nei nervi spinali che nei nervi cranici. I nervi cranici, però, possono contenere anche fibre nervose in rapporto con le strutture speciali presenti nella regione della testa. Queste fibre possono essere classificate in tre ulteriori categorie: 5. Fibre afferenti somatiche speciali, associate con i recettori del vestibolo e della coclea 6. Fibre afferenti viscerali speciali, che innervano gli organi di senso viscerali, ovvero gli organi del gusto e dell’olfatto 7. Fibre efferenti viscerali speciali, che innervano i muscoli derivati dal mesenchima degli archi viscerali branchiali. Mentre ciascun nervo spinale normalmente risulta composto dalle fibre di tutte le quattro categorie “generali”, tra i diversi nervi cranici esiste un’ampia variabilità riguardo ai tipi di fibre di cui ciascun nervo è composto. Alcuni di essi hanno fibre di un solo tipo, in altri sono presenti fibre di due o più categorie. Ritornando al tronco encefalico, lo schema organizzativo, scoperto da Gaskell e Herrick e dai loro allievi, è che i nuclei dei nervi cranici sono disposti in sette zone longitudinali, e che ciascuna di queste zone risulta specificamente in rapporto alle fibre di una sola delle categorie precedentemente descritte. Pertanto, quando un nervo cranico composto da fibre di diversi tipi penetra nell’encefalo, le fibre si separano in base al tipo specifico per portarsi alla loro esatta zona di afferenza. L’organizzazione zonale, o colonnare, presentata dai nuclei dei nervi cranici nel tronco encefalico è schematicamente rappresentata nella Figura 6.12. Come nel midollo spinale, i centri afferenti sono disposti nella lamina alare, mentre i centri efferenti occupano la lamina basale. Il solco limitans, che nel nevrasse embrionale segna il confine tra queste due divisioni fondamentali, nell’adulto è identificabile solo per un breve tratto. Va notato che la gran parte delle colonne risulta occupata solo parzialmente dai nuclei dei nervi cranici. Quest’aspetto può essere in relazione alla riduzione di certe componenti di alcuni nervi durante lo sviluppo fetale. Le varie colonne, e i loro centri di afferenze o efferenze primarie, saranno ora brevemente trattati procedendo in direzione lateromediale.

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

La colonna delle afferenze somatiche speciali (SSA) contiene i nuclei dove contraggono sinapsi la divisione cocleare e quella vestibolare dell’otavo nervo. La colonna delle afferenze somatiche generali (GSA) contiene i tre nuclei sensoriali del nervo trigemino, ovvero il nucleo mesencefalico, il nucleo principale e il nucleo spinale. Quest’ultimo nucleo, che riceve anche un contingente di fibre dal settimo, nono e decimo nervo cranico, caudalmente si continua con la parte apicale del corno dorsale del midollo spinale. I nuclei sensoriali del trigemino, durante lo sviluppo, migrano in direzione ventrolaterale; a seguito di ciò il nucleo principale, e la parte rostrale del nucleo spinale nell’adulto, sono disposti ventralmente, piuttosto che medialmente, rispetto ai nuclei vestibolari. Nell’encefalo adulto, le colonne delle afferenze viscerali speciali (SVA) e delle afferenze viscerali generali (GVA) sono costituite da una singola massa di cellule che riceve le corrispondenti fibre dal settimo, nono e decimo nervo. Queste fibre si associano e costituiscono un distinto sistema, il tratto solitario. La colonna delle efferenze viscerali generali (GVE) contiene quattro nuclei, il nucleo dorsale del decimo nervo, i nuclei salivatori inferiore e superiore, rispettivamente del nono e settimo nervo, e il nucleo accessorio di Edinger-Westphal [11, 39] del terzo nervo. Questi nuclei rappresentano nell’insieme la divisione cranica del sistema parasimpatico. Da essi originano le fibre pregangliari che terminano in vari gangli autonomici. Il nucleo dorsale del decimo nervo, che risulta visibile a livello del margine caudale nel pavimento del quarto ventricolo, costituisce il trigono vagale (Fig. 3.10). I “nuclei” salivatori inferiore e superiore sono composti da cellule sparse e, pertanto, non possono essere identificati nelle sezioni trasverse di questo atlante. Le efferenze viscerali speciali (SVE), o colonna branchiomotrice, contiene i nuclei motori dei nervi quinto e settimo, come anche il nucleo ambiguo, da cui originano fibre che emergono come componenti del nono, decimo e undicesimo (divisione encefalica) nervo. Anche il nucleo spinale dell’undicesimo nervo, che è posto nella parte laterale della base del corno ventrale dei quattro segmenti cervicali superiori, appartiene a questa colonna. Come per i nuclei delle afferenze somatiche generali, le masse cellulari della colonna branchiomotrice sono migrate dalla loro originale posizione periventricolare. Le loro fibre efferenti,

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comunque, hanno mantenuto la loro posizione originale. Di conseguenza, queste fibre costituiscono un’ansa nel pavimento del quarto ventricolo, prima di emergere dal tronco encefalico in direzione laterale. Nel caso del settimo nervo, quest’ansa costituisce il ginocchio del nervo faciale. Questo appare come un rilievo nel pavimento del quarto ventricolo: il collicolo del faciale (Figg. 3.10, 6.25). La colonna delle efferenze somatiche generali (GSE) può essere considerata come la continuazione rostrale del corno anteriore del midollo spinale. Questa colonna contiene i nuclei di origine del dodicesimo, sesto, quarto e terzo nervo. Tutti e quattro questi nuclei sono adiacenti al piano mediano del tronco encefalico. Il nucleo del dodicesimo nervo costituisce un rilievo nella parte caudale del pavimento del quarto ventricolo: il trigono dell’ipoglosso (Figg. 3.10, 6.23).

Bulbo (midollo allungato) Negli schemi delle Figure 6.13–6.15 sono raffigurati i differenti sistemi del bulbo (midollo allungato), in differenti colori e tonalità. Questi schemi si riferiscono alle sezioni raffigurate nelle Figure 6.20 e 6.24, dove, sulla parte di sinistra della sezione, viene proposta la citoarchitettonica, con la precisa indicazione della grandezza e della forma delle cellule e, sulla metà di destra, la mielarchitettonica. raffigurante la tipica trama delle fibre mieliniche di calibro diverso. Nelle sezioni trasverse, il bulbo può essere suddiviso in aree “sensoriali” dorsolaterali e “motorie” ventromediali, che grossomodo corrispondono ai corni dorsale e ventrale del midollo spinale originati, rispettivamente, dalle lamine embrionali, alare e basale. Il loro confine approssimativo è segnato dalle fibre del nono, decimo e undicesimo nervo, che decorrono ventralmente o passano attraverso il tratto spinale del nervo trigemino per raggiungere la sede della loro emergenza (Fig. 6.14). Oltre al nucleo del nervo trigemino, proprio delle afferenze somatiche generali, e al nucleo del tratto solitario, proprio delle afferenze viscerali generali e speciali, disposto dorsomedialmente, l’area sensoriale della parte caudale del bulbo contiene i nuclei della colonna dorsale.

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

1 Tratto mesencefalico del nervo trigemino 2 Nucleo del tratto mesencefalico del nervo trigemino 3 Nucleo sensitivo principale del nervo trigemino 4 Tratto spinale del nervo trigemino 5 Nucleo del tratto spinale del nervo trigemino 6 Nuclei vestibolari 7 Nuclei cocleari 8 Nucleo del tratto solitario 9 Nucleo accessorio del nervo oculomotore (Edinger-Westphal [11, 39]) 10 Nucleo del nervo oculomotore 11 Nucleo del nervo trocleare

12 Nucleo motore del nervo trigemino 13 Ginocchio del faciale 14 Nucleo del nervo abducente 15 Nucleo del nervo faciale 16 Nuclei salivatori 17 Nucleo ambiguo 18 Nucleo dorsale del nervo vago 19 Nucleo del nervo ipoglosso 20 Nucleo della radice spinale del nervo accessorio Vm portio minor (radice motoria) del nervo trigemino

Fig. 6.11. Nuclei dei nervi cranici raffigurati dalla superficie dorsale (5/3 ×). A sinistra: nuclei sensoriali; a destra: nuclei motori. I numeri romani indicano i corrispondenti nervi cranici

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

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nucleo accessorio del nervo oculomotore mesencefalo

metencefalo (ponte)

nuclei salivatori

nucleo preposito dell’ipoglosso

mielencefalo (bulbo o midollo allungato) obex nucleo ambiguo

nucleo della radice spinale del nervo accessorio

midollo spinale

lamina alare

lamina basale

Fig. 6.12. Posizione dei nuclei dei nervi cranici in colonne longitudinali. Gli acronimi in alto indicano il sistema funzionale cui appartiene ciascuna colonna. Le suddivisioni del tronco encefalico sono indicate sulla sinistra. III– XII, nuclei dei nervi cranici; GSA, colonna delle afferenze sensoriali generali; GSE, colonna delle efferenze somatiche generali; GVA, colonna delle afferenze viscerali generali; GVE, colonna delle efferenze viscerali generali; Sol, nucleo del tratto solitario; SSA, colonna delle afferenze sensoriali speciali; SVE, colonna delle efferenze viscerali speciali; VA, colonna delle afferenze viscerali speciali

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Il nucleo spinale del trigemino e il nucleo del tratto solitario ricevono le loro afferenze primarie dai rami discendenti delle fibre radicolari che, penetrate nel tronco encefalico, si dividono in rami ascendenti e discendenti. Nel caso del nucleo spinale del trigemino, queste fibre discendono nel tratto spinale del nervo trigemino dal livello del ponte, dove il nervo trigemino entra nel tronco encefalico, penetrando nel peduncolo cerebellare medio. Il tratto solitario risulta costituito di rami discendenti dei nervi faciale, vago e glossofaringeo. Il nucleo spinale del trigemino si continua direttamente con il corno dorsale del midollo cervicale. I suoi sottonuclei presentano la stessa organizzazione laminare del corno dorsale (Figg. 6.21 e 6.22). Il tratto spinale del nervo trigemino, di fatto, si continua nel fascicolo dorsolaterale che decorre all’apice del corno dorsale. I nuclei della colonna dorsale ricevono i rami ascendenti delle fibre radicolari spinali, che decorrono nei funicoli (colonne) dorsali. I funicoli dorsali possono essere suddivisi in un fascicolo gracile mediale e un fascicolo cuneato laterale (Fig. 6.21), che trasmettono informazioni sensoriali rispettivamente dagli arti inferiori e superiori. Una suddivisione corrispondente può essere distinta per i nuclei della colonna dorsale. Il nucleo gracile mediale riceve le fibre radicolari dal fascicolo gracile, e i nuclei cuneato mediale e laterale dal fascicolo cuneato. I nuclei cuneato mediale e laterale differiscono per le loro connessioni centrali. Il nucleo cuneato mediale, come il nucleo gracile, dà origine a fibre che piegano ventralmente come fibre arcuate interne, incrociano la linea mediana e ascendono nel lemnisco mediale, un’importante via della conduzione sensoriale che giunge al talamo, tramite cui convoglia le informazioni sensoriali alla cortex (Fig. 6.22). La principale proiezione del nucleo cuneato laterale è, invece, al cervelletto. Gran parte delle fibre che originano da questo nucleo si unisce al corpo restiforme; una parte ascende nel lemnisco mediale controlaterale. Le connessioni dei nuclei della colonna dorsale e del nervo trigemino sono trattate in dettaglio nel Capitolo 16. Nella parte rostrale del midollo allungato (bulbo) i nuclei della colonna dorsale sono gradualmente sostituiti dai nuclei vestibolari (Figg. 6.24– 6.27), che sono disposti nel pavimento del quarto ventricolo. I nuclei cocleari sono disposti lateralmente e dorsalmente rispetto al corpo restiforme, nel pavimento del recesso laterale del quarto ven-

tricolo. Il nervo vestibolocoleare penetra nel tronco encefalico subito al di sotto del peduncolo cerebellare medio (Fig. 6.15). La sua radice vestibolare rostrale decorre ventralmente al corpo restiforme per entrare nei nuclei vestibolari. Qui le fibre si dividono in rami ascendenti e discendenti. I fasci composti dai rami discendenti delimitano il nucleo vestibolare inferiore o spinale (Fig. 6.24). Questi fasci fanno parte del corpo juxtarestiforme, che contiene anche assoni delle cellule di Purkinje della cortex cerebellare e fibre efferenti dei nuclei del fastigio. Il corpo juxtarestiforme, insieme al corpo restiforme, costituisce il peduncolo cerebellare inferiore. Il nucleo vestibolare laterale di Deiter [10] è disposto nella parte cerebellare del corpo juxtarestiforme; il nucleo vestibolare mediale è posto medialmente rispetto al corpo juxtarestiforme (Figg. 6.24, 6.25). Il nucleo vestibolare superiore, che riceve la radice ascendente del nervo vestibolare, occupa un livello più rostrale (Fig. 6.25). La divisione cocleare del nervo vestibolare penetra nel nucleo cocleare ventrale, dove si divide in rami ascendenti e discendenti (Fig. 6.15). I rami discendenti terminano nel nucleo cocleare dorsale, che avvolge il nucleo cocleare ventrale caudalmente e dorsalmente. I sistemi cocleari efferenti emergono dal nucleo cocleare dorsale come strie acustiche dorsali e strie acustiche intermedie, mentre il corpo trapezoide origina dal nucleo cocleare ventrale. Le strie acustiche dorsali fanno parte delle strie midollari (di Piccolomini), disposte nel pavimento del quarto ventricolo (Figg. 6.15, 6.24). L’area motoria ventromediale della parte caudale del midollo allungato (bulbo) contiene il nucleo dorsale del nervo vago, un efferente viscerale generale, e il nucleo del nervo ipoglosso, un efferente somatico generale. Entrambi questi nuclei sono disposti dorsalmente; il nucleo ambiguo, un efferente viscerale speciale (branchiomotore), è posto invece ventromedialmente al nucleo spinale del trigemino. Il fascio piramidale e l’oliva inferiore costituiscono due rilievi ben evidenti sulla superficie ventromediale del midollo allungato (bulbo) (Fig. 3.12).

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

LEGENDA Nervi motori Sistemi cortofughi Componenti del fascicolo longitudinale mediale Tratto tettospinale Tratto rubrospinale Via subtalamica-pallidale Afferenze primarie Tratto ottico Efferenze del nucleo reticolare del talamo Vie sensoriali ascendenti Vie afferenti cerebellari Vie efferenti cerebellari Vie efferenti del globo pallido Fibre nigrostriatali Efferenze striatali

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Fasci di fibre radicolari Lemnisco laterale Nuclei sensoriali di relè Sistemi di conduzione sensoriale Stria terminalis Nucleo rosso Nucleo ventrale laterale del talamo Nuclei precerebellari Sistemi cerebellari afferenti Nuclei vestibolari, substantia nigra grigio periacqueduttale, zona incerta striato, nuclei motori Nuclei cerebellari Globo pallido Fascicolo longitudinale mediale Tratti corticobulbare e spinale Tratti di fibre corticopontine

Fig. 6.13. Sezione schematica condotta a livello della decussazione delle piramidi, raffigurante il corso e la direzione dei fasci di fibre, con i simboli per le Figure 6.13–6.19. XI, Nucleo spinale del nervo accessorio; FAL, fascicolo anterolaterale; MLF, fascicolo longitudinale mediale; Ret, formazione reticolare

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Nel midollo allungato (bulbo), a livelli più rostrali, i nuclei motori dell’ipoglosso e del vago sono sostituiti dal nucleo preposito dell’ipoglosso, disposto nel pavimento del quarto ventricolo medialmente. Questo nucleo costituisce una stazione del sistema oculomotore. Il nucleo ambiguo continua a occupare la sua posizione ventralmente al nucleo spinale del nervo trigemino (Fig. 6.24). Il fascio piramidale diventa superficiale a livello del margine inferiore del ponte e decussa a livello della transizione del bulbo con il midollo spinale. Il confine dorsale del fascio piramidale con il lemnisco mediale è netto, a causa della composizione alquanto diversa delle fibre dei due fasci. Le fibre del lemnisco mediale sono di medie dimensioni, la maggior parte delle fibre del fascio piramidale è piccola con una componente di fibre più grandi. Una considerevole parte delle fibre che compongono il fascio piramidale esce dal fascio e attraversa la linea mediana per terminare sui neuroni di diversi nuclei del tronco encefalico (Cap. 21). L’oliva inferiore risulta costituita dal nucleo principale dell’oliva inferiore, un complesso di strati cellulari dal contorno pieghettato, e dai nuclei olivari accessori mediale e dorsale. Le fibre efferenti dell’oliva incrociano la linea mediana nel medesimo piano del complesso nucleare, passando medialmente e lateralmente al tratto spinale del nervo trigemino, per entrare a far parte del corpo restiforme e procedere verso il cervelletto (Figg. 6.23, 6.24). L’oliva inferiore riceve afferenze dal midollo spinale, dai nuclei della colonna dorsale e da un gruppo di nuclei posti alla giunzione tra mesencefalo e diencefalo, che proiettano inferiormente nei tratti tegmentali. Uno di questi tratti, il tratto tegmentale centrale, forma un mantello di fibre mieliniche che riveste l’oliva, noto come amiculum (Cap. 20). Riguardo ai sistemi di fibre del funicolo laterale del midollo, il fascio spinocerebellare dorsale si sposta dorsalmente, decorrendo superficiale rispetto al tratto spinale del nervo trigemino. Insieme alle fibre che originano dalla formazione reticolare, dal nucleo cuneato esterno e dal nucleo olivare inferiore controlaterale, questo fascio costituisce il corpo restiforme, che entra nella costituzione del peduncolo cerebellare inferiore. Il corpo restiforme penetra nel cervelletto a livello del metencefalo. Le fibre dei fasci spino, cuneo e reticolocerebellari sono da grande a medio calibro e contrastano con le piccole fibre olivocerebellari di calibro uniforme. Il fascicolo anterolaterale, con i fasci spinocerebellare, ventrale e spinotalamico,

mantiene la sua posizione ventrolaterale. Il fascicolo longitudinale mediale decorre nel pavimento del quarto ventricolo, lungo la linea mediana. È caratterizzato da un elevato contenuto di fibre di grosso calibro, ed è separato dal fascio piramidale dall’interposizione del lemnisco mediale (Figg. 6.22– 6.24). Per gran parte della sua estensione, la regione centrale del midollo allungato (bulbo) è occupata da aggregati di cellule scarsamente addensate differenti per tipo e grandezza, la formazione reticolare. Il termine formazione reticolare si riferisce all’organizzazione dei dendriti delle cellule, che in quest’area risultano organizzati a fasci che, nel complesso, formano una struttura a rete [33]. I sistemi di fibre passano negli interstizi di questa rete. Caudalmente, la formazione reticolare si continua con la sostanza grigia intermedia del midollo spinale; rostralmente, si continua con i nuclei intralaminari del talamo e in certi aggregati cellulari del subtalamo. La formazione reticolare può essere suddivisa nelle zone laterale, mediale e mediana. La suddivisione della formazione reticolare, i nuclei del rafe e la classificazione dei gruppi cellulari indolaminergici secondo Dahlström e Fuxe [8] sono trattati nel Capitolo 22 (Figg. 22.1, 22.2). La zona laterale della formazione reticolare bulbare (o campo tegmentale laterale) risulta costituita principalmente da neuroni di piccole dimensioni (motivo per cui è spesso designata come formazione reticolare parvocellulare) ed è situata subito medialmente ai nuclei spinale del trigemino e del tratto solitario (Figg. 6.22–6.24). Questa parte della formazione contiene numerosi interneuroni che proiettano ai nuclei motori del tronco encefalico. La sua parte ventrolaterale, denominata area reticolare superficiale ventrolaterale, contiene il gruppo di cellule adrenergiche C1 e il gruppo di cellule noradrenergiche A1. Più rostralmente, quest’area si continua nel nucleo paragigantocellulare [29], che contiene i gruppi di cellule noradrenergiche A5 e A7. La parte più caudale dell’area reticolare ventrolaterale corrisponde al nucleo retroambiguo. I neuroni del gruppo di cellule noradrenergiche A2 e il gruppo adrenergico C2 sono disposti dentro e intorno al nucleo del tratto solitario.

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

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Fig. 6.14. Schema di una sezione trasversale del midollo allungato, che raffigura il corso e la direzione dei tratti di fibre. Per i simboli vedi la Figura 6.13. X, nervo vago; XII, nucleo del nervo ipoglosso; AMB, nucleo ambiguo; CTT, fascicolo tegmentale centrale; Cu.lat, nucleo cuneato laterale; Cu.med, nucleo cuneato mediale; DAO, nucleo olivare accessorio dorsale; DX, nucleo dorsale del vago; Grac, nucleo gracile; IAF, fibre arcuate interne; inf.cer.ped, peduncolo cerebellare inferiore (corpo restiforme); MAO, nucleo olivare accessorio mediale; MLF, fascicolo longitudinale mediale; Rafe, nucleo oscuro del rafe e pallido del rafe; Ret, formazione reticolare; Sol, nucleo del tratto solitario

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

La zona mediale della formazione reticolare (o campo tegmentale mediale) contiene numerosi neuroni di grandi dimensioni, con dendriti a rami distanziati orientati nel piano trasverso, come quelli della sostanza intermedia del midollo spinale. A livello della parte caudale del midollo allungato (bulbo), la zona mediale è occupata dal nucleo centrale del midollo allungato. (bulbo) A livello rostrale, la zona mediale presenta il nucleo reticolare gigantocellulare. Gli assoni dei neuroni della formazione reticolare mediale generalmente si dividono in rami ascendenti e discendenti, che lungo il loro decorso emettono numerosi collaterali. Questi neuroni possono avere il ruolo di costituire delle stazioni nelle vie multisinaptiche che ascendono al diencefalo e discendono al midollo spinale. La formazione reticolare mediale riceve afferenze dal midollo spinale, dal cervelletto (principalmente dal nucleo del fastigio), dai centri di relè della maggior parte dei nervi cranici sensoriali e dalle aree corticali motoria e premotoria. Le connessioni delle sue fibre suggeriscono che la formazione reticolare mediale risulti integrata nelle vie sensoriali e in quelle motorie. La zona mediana è costituita dai nuclei del rafe. Gran parte dei neuroni dei nuclei del rafe è serotoninergica; i neuroni serotoninergici sono presenti anche nell’adiacente formazione reticolare. I nuclei del rafe a livello del midollo allungato (bulbo) sono rappresentati dai nuclei pallido, oscuro e magno del rafe. Questi nuclei corrispondono ai gruppi di cellule serotoninergiche identificati rispettivamente come B1, B2 e B3 (Fig. 22.2). Nella formazione reticolare si possono identificare tre nuclei reticolari più compatti. Due di essi, il nucleo del funicolo laterale (o nucleo reticolare laterale) e il nucleo del funicolo anteriore (o nucleo reticolare paramediano), sono disposti nel midollo allungato (bulbo) (Figg. 6.22, 6.23). Il terzo, cioè il nucleo reticolare del tegmento pontino, è, come dice il nome, situato nel tegmento del ponte (Fig. 6.27). Il nucleo del funicolo laterale è situato tra le fibre spinali ascendenti del fascicolo anterolaterale e il tratto rubrospinale, che decorre più dorsalmente, e riceve afferenze da entrambi. Il nucleo del funicolo anteriore o nucleo reticolare paramediano è composto da gruppi di cellule disposte tra le fibre del fascicolo longitudinale mediale e riceve afferenze da diversi elementi discendenti. I tre nuclei reticolari proiettano al cervelletto. I nuclei del funicolo anteriore e laterale dan-

no origine alle fibre arcuate esterne, che passano lateralmente al tratto spinale del nervo trigemino per unirsi al corpo restiforme (Fig. 6.23). Il nucleo reticolare del tegmento pontino proietta al cervelletto attraverso il peduncolo cerebellare medio (brachium pontis).

Metencefalo e cervelletto Il metencefalo è noto anche come ponte, per il grande rilievo ventrale dei nuclei pontini. Il metencefalo ha la forma di un cuneo; l’estensione rostrocaudale del ponte risulta molto più ampia di quella dorsale, rappresentata dai margini ventricolari (Fig. 3.7). A seguito di ciò, i nuclei pontini risultano ancora presenti in sezioni condotte a livello del tegmento del mesencefalo (Figg. 6.29, 6.30). Le sezioni del metencefalo (Figg. 6.25–6.28) sono condotte attraverso l’ampia inserzione del cervelletto al tronco encefalico, composta dai tre peduncoli cerebellari, e attraverso la metà rostrale del quarto ventricolo e del ponte. Le strutture a livello del metencefalo sono riepilogate nello schema della Figura 6.16. Il metencefalo può essere suddiviso in tre zone. La zona ventrale contiene i nuclei pontini ed è nota come pes pontis (parte basilare o piede del ponte). La zona intermedia o tegmento pontino è contornata dal pes pontis, dai peduncoli cerebellari medi e dal quarto ventricolo. La zona dorsale corrisponde al cervelletto, posto nel tetto della metà rostrale del quarto ventricolo. Rostralmente, il cervelletto si continua con il velo midollare superiore, un’estensione appiattita del cervelletto che contiene la lingula, il lobulo più ventrale del cervelletto anteriore (Figg. 3.8, 6.29). La sostanza bianca del velo rappresenta un’estensione della commessura cerebellare. La decussazione e l’emrgenza del nervo trocleare dal velo midollare superiore definiscono il confine del ponte con il mesencefalo o tegmento pontino. Il confine del metencefalo con il bulbo è fissato per convenzione anatomica, e si fonda sulla sporgenza del ponte e del cervelletto. Le strutture contenute nel bulbo possono essere seguite, senza grosse variazioni, nel tegmento del ponte.

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

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Fig. 6.15. Schema di una sezione trasversale condotta a livello dei nuclei cocleari e del corpo trapezoide, che raffigura il corso e la direzione dei tratti di fibre. Per i simboli vedi Figura 6.13. VI, nucleo del nervo abducente; CTT, fascicolo tegmentale centrale; FAL, fascicolo anterolaterale; ped. cereb. inf, peduncolo cerebellare inferiore (corpo restiforme); MLF, fascicolo longitudinale mediale; R, nucleo magno del rafe; SOL, nucleo del tratto solitario

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Il cervelletto presenta alla superficie una cortex uniforme a tre strati. Un singolo strato composto dalle grandi cellule di Purkinje [30, 38] separa lo strato delle cellule dei granuli dallo strato molecolare, lo strato superficiale povero di cellule. L’anatomia del cervelletto è trattata in maggiore dettaglio nel Capitolo 20. La sostanza bianca del cervelletto si prolunga in forma di sottili lamine nei lobuli e nei folia del cervelletto. La caratteristica ramificazione della sostanza bianca che si osserva nelle sezioni sagittali costituisce l’arbor vitae (Fig. 3.8). Le lamine della sostanza bianca sono costituite da fibre afferenti muscoidi e rampicanti dirette alla cortex cerebellare. Le fibre muscoidi terminano sui dendriti delle cellule dei granuli, costituendo dei complessi sinaptici (glomeruli) nello spessore dello strato dei granuli (Fig. 6.26). Le fibre muscoidi originano dai fasci spinocerebellari del midollo spinale, dal nucleo cuneato laterale, dal nucleo spinale del trigemino, dai nuclei vestibolari e da quelli reticolari e dal ponte. Le fibre rampicanti originano esclusivamente dall’oliva inferiore controlaterale. Queste fibre terminano sui dendriti delle cellule di Purkinje nello strato molecolare. Oltre alle fibre afferenti alla cortex, nella sostanza bianca delle lamine decorrono gli assoni delle cellule di Purkinje diretti ai nuclei cerebellari e a quelli vestibolari. Le lamine di sostanza bianca sono suddivise in un certo numero di compartimenti parasagittali disposti in maniera simmetrica. Ciascun compartimento contiene gli assoni delle cellule di Purkinje, originati da una zona longitudinale di cortex, e le fibre rampicanti che innervano queste cellule di Purkinje. Queste zone longitudinali possono estendersi per l’intero cervelletto. La sostanza bianca di entrambi i lati del cervelletto continua sulla linea mediana, costituendo la commessura cerebellare. La commessura risulta costituita da una porzione ventrale, che contiene le fibre del nucleo del fastigio che decussano, e una porzione rostrale e dorsale, che contiene i rami delle fibre muscoidi che proiettano controlateralmente (Fig. 6.27). Rostralmente, la commessura cerebellare si prolunga nel velo midollare superiore. Le fibre olivocerebellari non partecipano alla formazione della commessura cerebellare; al contrario, esse decussano nel midollo allungato (bulbo) e si distribuiscono esclusivamente da un solo lato. Nella sostanza bianca centrale del cervelletto si possono distinguere quattro nuclei cerebellari

(Figg. 6.25–6.27). Il grande nucleo dentato o laterale è costituito da una lamina cellulare pieghettata, molto rassomigliante per conformazione all’oliva inferiore. Il nucleo cerebellare del fastigio (mediale) è situato in prossimità della linea mediana. I nuclei emboliforme (interposito anteriore) e globoso (interposito posteriore) occupano una posizione intermedia. Le fibre efferenti del nucleo dentato si raccolgono a livello dell’ilo e, insieme alle fibre dei nuclei globoso ed emboliforme, costituiscono il peduncolo cerebellare superiore o braccio congiuntivo (brachium conjunctivum). La maggior parte delle efferenze del nucleo del fastigio decussa nella commessura cerebellare (Fig. 6.27) e forma il fascicolo uncinato. Questo fascicolo circonda a uncino il braccio congiuntivo per congiungersi al corpo juxtarestiforme, lateralmente al nucleo vestibolare laterale. Le fibre fastigiobulbari non crociate passano ventralmente nella parete laterale del quarto ventricolo, dove si uniscono al corpo juxtarestiforme, medialmente al nucleo vestibolare laterale. Il fascicolo uncinato e le fibre fastigiobulbari dirette terminano nei nuclei vestibolari mediale e inferiore e alla formazione reticolare (Fig. 6.16). Dei tre peduncoli cerebellari, il peduncolo cerebellare medio o brachium pontis costituisce un sistema esclusivamente afferente, che convoglia fibre muscoidi originate dai nuclei pontini. Il peduncolo cerebellare inferiore risulta costituito nella parte laterale dal corpo restiforme afferente e dal mediale corpo juxtarestiforme, parzialmente efferente. Nella parte dorsolaterale del midollo allungato (bulbo), il corpo restiforme si dispone lateralmente ai nuclei vestibolari con il corpo juxtarestiforme, e ventromedialmente ai nuclei cocleari (Fig. 6.24). Risulta composto dal fascio spinocerebellare e dalle fibre arcuate esterne provenienti dai nuclei reticolari del funicolo laterale e anteriore, che si uniscono al corpo restiforme decorrendo dorsalmente, lateralmente al tratto spinale del nervo trigemino. Le fibre olivocerebellari dall’oliva inferiore controlaterale, nel loro decorso verso il corpo restiforme, decorrono lateralmente e attraverso il tratto spinale (Fig. 6.23). Il corpo restiforme penetra nel cervelletto rostralmente nel metencefalo, medialmente al peduncolo cerebellare medio. Nel cervelletto le sue fibre occupano una posizione rostrale e dorsale rispetto ai nuclei cerebellari (Fig. 6.27).

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

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Fig. 6.16. Schema di una sezione trasversale condotta a livello dei nuclei cerebellari e del tegmento pontino, che raffigura il corso e la direzione dei tratti di fibre. Per i simboli vedi Figura 6.13. Cort.bulb, fasci di fibre corticobulbari (areae nebulosae); CTT, fascicolo tegmentale centrale; Emb, nucleo emboliforme (interposito anteriore); FAL, fascicolo anterolaterale; Fast, nucleo del fastigio; Glob, nucleo globoso (interposito posteriore); ped.cereb.inf, peduncolo cerebellare inferiore (corpo restiforme); LVS, fascio vestibolospinale laterale; MLF, fascicolo longitudinale mediale; R, nucleo del rafe pontino; Ret, formazione reticolare

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Sezione II Struttura del Midollo Spinale e delle Strutture Encefaliche

Il peduncolo cerebellare medio o brachium pontis origina dai nuclei pontini e dal nucleo reticolare del tegmento pontino, principalmente dalla metà controlaterale (Figg. 6.27, 6.28). I nuclei pontini sono contenuti nel pes pontis (parte basilare o piede del ponte). Questi nuclei costituiscono la stazione principale tra la cortex cerebrale e il cervelletto controlaterale. I nuclei pontini ricevono fibre corticopontine attraverso il peduncolo cerebrale e come collaterali da assoni del fascio piramidale, che attraversano il ponte nel loro decorso verso il midollo allungato (bulbo) (Figg. 6.25–6.30). Le fibre corticobulbari si staccano dal fascio piramidale per entrare nel tegmento in piccoli fasci, dispersi nel lemnisco mediale, costituendo quella peculiare area nota come “areae nebulosae” (Figg. 6.27–6.29). I nuclei pontini danno vita a fibre a orientamento trasversale, la maggior parte delle quali incrocia la linea mediana del ponte. Lateralmente si associano a formare il peduncolo cerebellare medio. Il nucleo reticolare del tegmento del ponte è un compatto nucleo reticolare disposto nel tegmento ventromediale (Figg. 6.27, 6.28). Resta separato dai nuclei pontini da fasci di fibre del lemnisco mediale. Il nucleo è reciprocamente connesso con il cervelletto. Riceve il ramo crociato discendente del peduncolo cerebellare superiore (Fig. 6.27). Le fibre efferenti di questo nucleo si uniscono al peduncolo cerebellare medio e terminano nel cervelletto. Il corpo pontobulbare risulta costituito da un gruppo di cellule disposte ventralmente ai nuclei cocleari (Figg. 6.24, 6.25). Rappresenta un residuo della migrazione pontina ed è disposto nella sua sede di origine. Può proiettare al cervelletto. Il peduncolo cerebellare superiore o brachium conjunctivum costituisce la principale via efferente del cervelletto. Situato nella parete laterale del quarto ventricolo, decorre medialmente al corpo restiforme (Figg. 3.10, 6.27). Decussa più rostralmente, al confine tra metencefalo e mesencefalo (Figg. 6.27, 6.29). La porzione dorsomediale del peduncolo e la sua porzione di fibre più ventrali sono le prime a decussare, la seconda incrocia nella zona immediatamente dorsale al nucleo interpeduncolare. La parte media del peduncolo cerebellare superiore decussa a un li-

vello più rostrale. Il fascio spinocerebellare ventrale abbandona l’area del fascicolo anterolaterale nel metencefalo rostrale e passa superiormente all’emergenza del nervo trigemino, per entrare nel cervelletto tramite il peduncolo cerebellare superiore. I nuclei vestibolari e sensoriali del trigemino e il nucleo del tratto solitario si continuano dal midollo allungato (bulbo) nella parte dorsolaterale del tegmento del ponte. La posizione del polo rostrale del complesso nucleare vestibolare nella regione di transizione del tronco encefalico con il cervelletto non assume un particolare significato. Le efferenze cerebellari, come il fascicolo uncinato e gli assoni delle cellule di Purkinje da specifiche regioni della cortex cerebellare, raggiungono i nuclei vestibolari attraverso il corpo juxtarestifome, e le afferenze vestibolari accedono al cervelletto a questo punto (Figg. 6.26, 6.27). I nuclei sensoriali del trigemino sono rappresentati dal polo rostrale del nucleo spinale del trigemino (la “pars oralis”) e dal nucleo sensoriale principale, disposto rostralmente nel metencefalo, al livello dove il nervo trigemino penetra nel tronco encefalico, decorrendo nel peduncolo cerebellare medio (Figg. 6.25–6.27). Il polo rostrale del nucleo del tratto solitario è rappresentato a questo livello dal nucleo ovalis. Questo nucleo è posto in un fascio di fibre, l’area ovalis, vicino al nucleo sensoriale principale del nervo trigemino. Questo fascio contiene fibre gustative ascendenti e/o fibre del tratto ascendente dorsale trigeminotalamico non crociato (Figg. 6.25, 6.26). Il lemnisco mediale decorre al confine tra pes e tegmento del ponte (Figg. 6.25–6.29). Le fibre provenienti dai nuclei sensoriali controlaterali spinale e principale del nervo trigemino si uniscono al lemnisco mediale e occupano la sua parte mediale come “lemnisco trigeminale”. Le fibre dal nucleo principale decussano nel metencefalo rostrale, immediatamente caudali al nucleo interpeduncolare. Il fascicolo anterolaterale con i fasci spinotalamici decorre nel tegmento ventrolaterale, tra il lemnisco mediale e laterale (Fig. 6.29). Il fascio spinocerebellare si separa dal fascicolo anterolaterale per unirsi al peduncolo cerebellare superiore.

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

Le vie efferenti dei nuclei vestibolari e cocleari originano a questo livello del tronco encefalico (Figg. 6.15, 6.16). Dai nuclei vestibolari originano vie crociate e non crociate, ascendenti e discendenti, che decorrono all’interno del fascicolo longitudinale mediale o strettamente adiacenti ad esso (Figg. 6.26, 6.27). Le fibre che emergono dai nuclei cocleari sono dirette in direzione ventrale, passano ventralmente al tratto spinale del trigemino e incrociano la linea mediana del metencefalo caudale dorsalmente al pes pontis nel corpo trapezoide (Figg. 6.24–6.26). I fasci di fibre del corpo trapezoide attraversano il lemnisco mediale da entrambi i lati della linea mediana e piegano in direzione rostrale, lateralmente al lemnisco mediale, come lemnisco laterale. Le strie acustiche dorsali, che decorrono dorsalmente al corpo restiforme, e le strie acustiche intermedie, che passano attraverso il tratto spinale del trigemino, si uniscono al corpo trapezoide, rispettivamente dopo o prima della sua decussazione. Nel metencefalo rostrale il lemnisco laterale si sposta dorsalmente per terminare nel collicolo inferiore del mesencefalo (Figg. 6.29, 6.30). I nuclei che costituiscono il complesso olivare superiore sono disposti nel corpo trapezoide. Si riconoscono l’oliva superiore laterale e mediale, i nuclei preolivari e il nucleo del corpo trapezoide. Questi nuclei costituiscono delle stazioni nelle diverse vie acustiche ascendenti e discendenti. I nuclei ventrale e dorsale del lemnisco laterale sono disposti tra le fibre di questo fascio. Le vie vestibolari e quelle acustiche sono trattate in maggiore dettaglio nei Capitoli 17 e 18. I nuclei efferenti, sia quelli somatici generali che quelli viscerali generali e speciali, sono tutti presenti nel tegmento ventromediale del ponte. Il grande nucleo branchiomotore del nervo faciale dà origine a fibre dirette al pavimento del quarto ventricolo, dove compiono un’ansa a direzione rostrale, il ginocchio (genu) del nervo faciale, per emergere dal tronco encefalico ventralmente al tratto spinale del nervo trigemino, subito caudalmente al peduncolo cerebellare medio (Figg. 6.25, 6.26). Le fibre parasimpatiche pregangliari del nervo faciale, che originano dal nucleo salivatorio superiore (non raffigurato), emergono dal tronco encefalico tramite un altro nervo, il nervo intermedio (Fig. 3.12), che emerge tra il faciale e il nervo vestibolococleare.

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Il nucleo branchiomotore del nervo trigemino è disposto più rostralmente, medialmente alla radice del nervo trigemino (Figg. 6.26, 6.27). Dal nucleo origina la più piccola delle due suddivisioni di questo nervo (la portio minor). La maggiore (la portio major) è composta dai rami centrali degli assoni delle cellule del ganglio del trigemino; questi assoni si dividono in rami ascendenti, che terminano nel nucleo sensoriale principale, e in rami discendenti, che costituiscono il tratto (o radice) spinale del nervo trigemino. Un contingente delle fibre della radice motoria del nervo è afferente. Queste fibre originano dai grandi neuroni di forma rotondeggiante del nucleo mesencefalico del nervo trigemino, disposto lateralmente alla sostanza grigia centrale del mesencefalo e nell’angolo laterale del quarto ventricolo nella parte rostrale del metencefalo (Figg. 6.27–6.30). Le fibre discendono componendo la radice mesencefalica del nervo trigemino, per poi passare tra il nucleo motore e il nucleo sensoriale principale del nervo trigemino per unirsi alla grossa radice sensoriale. Queste fibre innervano i fusi neuromuscolari dei muscoli masticatori e i meccanorecettori dei denti. Le loro cellule di origine, sebbene localizzate all’interno del SNC, sono analoghe alle cellule dei gangli periferici dando origine a fibre radicolari primarie. Il nucleo motore del nervo abducente è disposto nel ginocchio del nervo faciale. Le sue fibre emergono dal tronco encefalico in direzione ventrale, proprio caudalmente al ponte e lateralmente alla piramide (Fig. 6.26). La formazione reticolare è attraversata dal fascicolo tegmentale centrale nel suo decorso dalla parte parvocellulare del nucleo rosso all’oliva inferiore. La suddivisione della formazione reticolare in zone laterale, mediale e mediana a livello del metencefalo risulta ancora evidente (Figg. 6.25–6.27). Il tegmento pontino laterale costituisce la parte terminale rostrale ampliata della zona laterale. La sua parte mediale risulta costituita da piccoli neuroni dispersi. La sua parte laterale è formata da un complesso di cellule che circondano il peduncolo cerebellare superiore. Questo complesso può essere diviso in due aggregati di cellule, i nuclei parabrachiali mediale e laterale, e un’estensione ventrale, nota come nucleo di Kölliker-Fuse (Figg. 6.28, 22.2 ).

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Il nucleo di Kölliker-Fuse [14, 21] corrisponde, almeno in parte, al centro pneumotassico. I nuclei parabrachiali sono stazioni nelle vie ascendenti viscerosensoriali e nelle proiezioni nocicettive dirette all’ipotalamo e al nucleo amigdaloideo. Il tegmento pontino laterale contiene anche due regioni separate coinvolte nel controllo della minzione. Una di queste, la regione M di Holstege [20], è situata nella parte dorsomediale del tegmento pontino laterale (Fig. 6.5). Corrisponde per la posizione al centro del riflesso della minzione descritto da Barrington [2]. L’altro centro della minzione è situato nel tegmento pontino ventrolaterale ed è stato individuato da Holstege come regione L [19] (vedi Cap. 20). La zona mediale della formazione reticolare include il polo rostrale del nucleo reticolare gigantocellulare e il nucleo pontino caudalis e oralis. La regione della formazione reticolare mediale, disposta rostralmente e caudalmente rispetto al nucleo dell’abducente, costituisce la formazione reticolare pontina paramediana e corrisponde al centro dello sguardo orizzontale (vedi Cap. 19). I nuclei serotoninergici sono disposti nel rafe del mesencefalo. Si riconoscono il nucleo del rafe pontino (gruppo B5), situato tra il nucleo reticolare del tegmento pontino di entrambi i lati (Fig. 6.27), e i gruppi cellulari B6 e B8, situati nel nucleo centrale superiore, un nucleo di forma ovale disposto immediatamente caudale alla decussazione del peduncolo cerebellare superiore (Figg. 6.28, 6.29). I nuclei noradrenergici sono rappresentati dal cospicuo nucleo del locus coeruleus, situato nell’angolo laterale del polo rostrale del quarto ventricolo (Fig. 6.28). Il suo nome è dovuto alla pigmentazione dei suoi neuroni (coeruleus = blu scuro). Il nucleo corrisponde al gruppo A6 di Dahlström e Fuxe [7]. Cellule noradrenergiche sono presenti anche più ventralmente in una regione denominata nucleo subcoeruleus, lungo il margine del peduncolo cerebellare superiore (A4), e nel grigio centrale del mesencefalo. Le cellule del gruppo noradrenergico A5 occupano il tegmento ventrale (Fig. 22.2 B, C). Due gruppi cellulari colinergici sono stati identificati alla giunzione pontomesencefalica (Fig. 22.2 C). Un gruppo è disposto nel grigio centrale pontino (gruppo Ch6 di Mesulam [24]). L’altro corrisponde al nucleo del peduncolo pontino nel tegmento dorsolaterale del ponte e del mesencefalo (gruppo Ch5; Fig. 6.29). Le connessioni di questi gruppi cellulari noradrenergici e colinergici sono descritte con maggiore dettaglio nel Capitolo 22.

Mesencefalo La decussazione del nervo trocleare nel velo midollare superiore e il limite rostrale del ponte segnano il confine tra mesencefalo e metencefalo, rispettivamente sulle superfici dorsale e ventrale del tronco encefalico, e la decussazione del peduncolo cerebellare superiore segna il passaggio dal tegmento pontino al tegmento del mesencefalo (Figg. 6.29, 6.30). Il confine tra mesencefalo e diencefalo è fissato dorsalmente passante per un piano caudale alla commessura posteriore e ventralmente per un piano caudale ai corpi mammillari (Fig. 6.33). Lateralmente segue il margine caudale dei tratti ottici, dove i peduncoli cerebrali emergono dalla superficie ventrale. I corpi genicolati e il pulvinar del talamo sono disposti lateralmente rispetto al mesencefalo rostrale (Figg. 6.32, 6.33). Le strutture presenti a livello mesencefalico sono rappresentate negli schemi delle Figure 6.17 e 6.18. Questi schemi si riferiscono alle Figure 6.29–6.33. Il mesencefalo può essere suddiviso in tre zone strutturate dorsoventralmente: il tetto, il tegmento mesencefalico e il piede (base) del peduncolo con la substantia nigra. Il grigio periacqueduttale, che circonda l’acquedotto cerebrale, deve essere considerato come la quarta zona del mesencefalo. Rostralmente, il grigio periacqueduttale si continua con la sostanza grigia dell’ipotalamo; caudalmente, si continua nel pavimento del quarto ventricolo (Figg. 6.29–6.33). Contiene un diffuso sistema di fibre, il fascicolo longitudinale dorsale di Schütz [36], che collega l’ipotalamo con i centri viscerali presenti nel grigio centrale e nei segmenti inferiori del tronco encefalico e rappresenta un centro delle vie catecolaminergiche ascendenti provenienti da livelli inferiori.

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

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Fig. 6.17. Sezione schematica condotta a livello del collicolo inferiore, raffigurante il corso e la direzione dei tratti di fibre. Per i simboli vedi Figura 6.13. Il nervo trocleare, che emerge caudale al collicolo inferiore, è indicato da una linea tratteggiata. IV, nucleo del nervo trocleare; CS, nucleo centrale superiore; CTT, fascicolo tegmentale centrale; DBC, ramo discendente del peduncolo cerebellare superiore; IP, nucleo interpeduncolare; MLF, fascicolo longitudinale mediale; PAG, grigio periacqueduttale; R, nucleo dorsale del rafe; Ret, formazione reticolare; XBC, decussazione del peduncolo cerebellare superiore

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Il tetto del mesencefalo risulta costituito dai collicoli inferiore e superiore. Il collicolo inferiore rappresenta un’importante stazione del sistema acustico. In sezione trasversa appare come un’area cellulare di forma ovale, cui proietta il lemnisco laterale. Da qui origina una via ascendente, il braccio del collicolo inferiore, che si estende sulla superficie dorsolaterale del mesencefalo e giunge al corpo genicolato mediale. Il nucleo intercollicolare forma un ponte tra i collicoli inferiori dei due lati, posto dorsalmente al grigio centrale (Figg. 6.29, 6.30). Il collicolo superiore è una struttura organizzata a strati. Gli strati superficiali contengono piccole cellule che ricevono afferenze visive dal tratto ottico e dalla cortex visiva. Le cellule più grandi, poste negli strati intermedio e profondo del collicolo superiore, ricevono un complesso di afferenze corticali somatosensoriali, acustiche, cerebellari e non visive (Figg. 6.30, 6.31). Le vie efferenti del collicolo superiore vanno a comporre anche connessioni ascendenti degli strati superficiali con i centri della visione, come il pretetto e i nuclei talamici della visione, e ampie connessioni degli strati profondi con i nuclei talamici, reticolari, precerebellari e il midollo spinale. Tra le vie efferenti, il fascio tettospinale è quella prominente. Le sue grosse fibre si irradiano dagli strati intermedi del collicolo superiore alla linea mediana, dove decussano nell’ambito della decussazione tegmentale dorsale (Fig. 6.31). Discendono come fascio separato, il fascicolo predorsale, ventrale rispetto al fascicolo longitudinale mediale (Fig. 6.28). Nel ponte entrano a far parte di questo fascicolo per raggiungere i mielomeri cervicali del midollo. Il collicolo superiore costituisce uno dei maggiori centri per l’inizio dei movimenti oculari e la loro coordinazione associata ai movimenti della testa e del collo (Cap. 19). Il nucleo parabigeminale è posto superficialmente, ventrolaterale rispetto al tetto (Figg. 6.28–6.30). È reciprocamente connesso con il collicolo superiore. Il pretetto rappresenta una regione mal definita, che si estende tra il margine rostrale del collicolo superiore e il talamo. Contiene il nucleo del tratto ottico e il nucleo olivare pretettale, due piccole masse cellulari che ricevono afferenze retiniche dal tratto ottico e costituiscono stazioni essenziali nelle due differenti vie oculomotorie. Il nucleo olivare pretettale rappresenta una stazione di relè nel riflesso pupillare alla luce, e il nucleo del tratto ottico costituisce un centro per le reazioni optocinetiche orizzontali. Il nucleo del tratto ottico è strettamente

connesso a un sistema che circonda il mesencefalo rostrale come un sistema di nuclei disposti ad anello (nuclei del tratto peduncolare trasverso), che riceve afferenze dal tratto ottico, e proietta al tronco encefalico e al cervelletto informazioni optocinetiche utilizzate nei movimenti oculari compensatori (Cap. 19). Le connessioni dei nuclei pretettali anteriore, posteriore e mediale ricordano da vicino quelli del collicolo superiore (Cap. 19). Il pes pedunculi o peduncolo cerebrale costituisce il maggiore sistema di fibre dirette dalla cortex cerebrale al tronco encefalico (Figg. 6.29–6.33). Caudalmente penetra nella base del ponte e risulta costituito dai grandi fasci frontopontino mediale e parietotemporopontino laterale, che costeggiano il tratto piramidale disposto al centro. Quest’ultimo si distingue per essere costituito da grosse fibre mieliniche; i fasci corticopontini sono composti da fibre di minori dimensioni. La substantia nigra è situata dorsalmente al peduncolo. Lo strato dorsale della substantia nigra costituisce la pars compacta, un gruppo di neuroni pigmentati strettamente addensati (Figg. 5.16, 5.22, 5.34, 6.29, 6.33). I granuli pigmentati, che gradualmente si accumulano in queste cellule nelle prime fasi della vita, rappresentano un prodotto risultante dalla sintesi del neurotrasmettitore di questi neuroni, la dopamina. Le cellule della pars compacta sono reciprocamente connesse con lo striato (Figg. 6.18, 6.19). Centralmente, la substantia nigra si continua a formare un neuropilo reticolare, in cui sono dispersi neuroni non pigmentati; questa estensione costituisce la pars reticulata. Questi neuroni hanno come neurotrasmettitore inibitore il GABA, e proiettano al talamo, al collicolo superiore e alla formazione reticolare. La regione posta tra il tetto e il peduncolo costituisce il tegmento del mesencefalo. Contiene i nuclei motori dei nervi oculomotore e trocleare, il braccio ascendente crociato del peduncolo cerebellare superiore, che circonda e penetra nel nucleo rosso, e le vie somatosensoriali formate da lemnisco mediale, fascio trigeminotalamico dorsale e spinotalamico nel loro percorso diretto dal tegmento pontino al talamo.

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

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Fig. 6.18. Sezione schematica condotta a livello del collicolo superiore e dei corpi genicolati, raffigurante il corso e la direzione dei fasci di fibre. Per i simboli vedi Figura 6.13. III, nucleo del nervo oculomotore; CTT, fascicolo tegmentale centrale; Ed-W., nucleo di Edinger-Westphal; IP, nucleo interpeduncolare; MLF, fascicolo longitudinale mediale; PAG, grigio periacqueduttale

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

I nuclei dei nervi trocleare e oculomotore fanno parte del gruppo delle efferenze somatiche generali e sono disposti adiacenti alla linea mediana, ventralmente rispetto al grigio centrale (Figg. 6.30–6.32). Sono avvolti dalle fibre del fascicolo longitudinale mediale, che convogliano afferenze preoculomotori dai nuclei vestibolari. Le radici del nervo trocleare sono dirette dorsalmente, attraversando il grigio periacqueduttale nella sua parte caudale, e decussano nello spessore del velo midollare superiore. Il nervo oculomotore emerge dalla superficie ventrale del tronco dell’encefalo, medialmente rispetto al peduncolo cerebrale nella fossa interpeduncolare (Fig. 6.32). Il nucleo efferente viscerale generale, che invia al nervo oculomotore fibre parasimpatiche pregangliari, è il nucleo oculomotore accessorio di Edinger-Westphal [11, 39], disposto dorsalmente e rostralmente rispetto al nucleo somatico (Fig. 6.33). Le fibre dei rami ascendenti crociati del peduncolo cerebellare superiore circondano e passano attraverso il nucleo rosso (Figg. 6.31–6.33). Rostralmente e lateralmente al nucleo rosso le fibre si ricompattano per entrare nel talamo. Durante il loro transito attraverso il nucleo rosso, la maggior parte, se non la totalità, delle fibre del peduncolo cerebellare superiore emette collaterali che contraggono sinapsi con le cellule di questo nucleo. Nel suo decorso attraverso il mesencefalo, il peduncolo superiore innerva anche i nuclei oculomotori, parte del grigio centrale, il collicolo superiore, il pretetto e la formazione reticolare. Il nucleo rosso costituisce una cospicua massa cellulare. Caudalmente e medialmente è attraversato dalle fibre radicolari del nervo oculomotore, rostralmente dal fascicolo abenulo-interpeduncolare. I suoi principali sistemi efferenti sono rappresentati dal fascicolo tegmentale centrale e dal fascio rubrobulbare e rubrospinale. Il nucleo rosso risulta costituito da due subnuclei. Il nucleo rosso magnocellulare caudale, che principalmente, ma non esclusivamente, risulta costituito di neuroni di grandi dimensioni, dà origine ai fasci rubrobulbare e rubrospinale, che decussano nella decussazione tegmentale ventrale e discendono per terminare sui motoneuroni del nucleo del nervo faciale, sugli interneuroni del campo tegmentale laterale, sul nucleo del funicolo laterale nella parte caudale del midollo allungato (bulbo) e a tutti i livelli del midollo spinale. Nell’uomo, il nucleo rosso magnocellulare è relativamente piccolo (Fig. 6.31). Il fascio rubrobulbare probabilmente esiste nel cervello umano, ma la presenza

di un fascio rubrospinale non è stata mai provata. Il nucleo rosso parvocellulare, rostrale (Figg. 6.31–6.33), dà origine al fascicolo tegmentale centrale, che emerge dalla superficie dorsomediale del nucleo rosso (Fig. 6.32). Situato dorsolateralmente rispetto al nucleo rosso, discende dallo stesso lato passando attraverso il peduncolo cerebellare superiore. Nel tegmento del ponte occupa una posizione centrale nella formazione reticolare (Fig. 6.29). Il fascio termina nel nucleo principale dell’oliva inferiore. La parte parvocellulare del nucleo rosso nei mammiferi inferiori è piccola e meno ben definita rispetto ai primati, e include un numero di gruppi cellulari posti al confine mesodiencefalico, che sono stati descritti con diversi appellativi, come nucleo mediale di Bechterew [3]. Il tratto tegmentale mediale è il più piccolo dei due tratti tegmentali. Origina dal nucleo di Darkschewitsch [9], decorre nel grigio centrale a livello della commessura posteriore (Fig. 6.33). Il fascicolo occupa la parte ventrale del fascicolo longitudinale mediale e discende a livello dell’oliva inferiore, dove termina contraendo sinapsi con le cellule della parte rostrale del nucleo olivare accessorio mediale. Il nucleo interstiziale di Cajal rappresenta un gruppo di neuroni piuttosto grandi situati dorsalmente al nucleo rosso e ventralmente rispetto al grigio centrale (Fig. 6.32). Il nucleo rappresenta una stazione di coordinamento dei movimenti oculari e della testa, con proiezioni bilaterali dirette ai nuclei del terzo e quarto nervo cranico, alla formazione reticolare e ai nuclei vestibolari. Il fascio interstiziospinale discende nel fascicolo longitudinale mediale. Il nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediale è posto più rostralmente (non raffigurato). Costituisce il nucleo promotore per i movimenti coniugati degli occhi, definito anche come centro dello sguardo verticale (Cap. 19). Al livello dove il lemnisco laterale termina nel collicolo inferiore, il lemnisco mediale e il fascicolo anterolaterale, contenente i fasci spinotalamici, si spostano dorsalmente (Fig. 6.32). Il fascicolo anterolaterale occupa una posizione ventrolaterale rispetto al collicolo superiore, nel quale termina la sua componente spinotettale. Ai livelli rostrali del collicolo superiore, il fascicolo anterolaterale risulta costituito esclusivamente da fibre spinotalamiche (Fig. 6.33). Il lemnisco mediale e i fasci spinotalamici penetrano nel talamo più rostralmente.

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

I nuclei serotoninergici del rafe del mesencefalo sono rappresentati dal nucleo dorsale del rafe (gruppo B7, Fig. 6.17), posto nel grigio centrale ventrale a livello del collicolo inferiore, e dal nucleo lineare caudale, posto nel mesencefalo rostrale. I gruppi cellulari dopaminergici mesencefalici sono rappresentati dalla pars compacta della substantia nigra e da un gruppo di cellule disposte ventralmente al nucleo rosso nell'“area tegmentale ventrale”. Le cellule dopaminergiche della substantia nigra proiettano al nucleo caudato e al putamen. Le principali connessioni degli elementi dopaminergici dell’area tegmentale ventrale decorrono ventralmente attraversando l’ipotalamo laterale per distribuirsi a diverse strutture limbiche, quali la cortex cingolata, il nucleo accumbens e l’amigdala. Un sistema di fibre più o meno definito, descritto per la prima volta da Forel [13], decorre nella formazione reticolare del mesencefalo, lateralmente al grigio centrale e dorsalmente al fascicolo tegmentale centrale. Risulta costituito dalla via trigeminotalamica ascendente non crociata, che origina dalla parte dorsale del nucleo sensoriale principale del trigemino (Cap. 16). Questa regione rappresenta anche il centro di fibre che costituiscono il sistema reticolare attivatore ascendente, che collega la formazione reticolare pontina gigantocellulare e laterale con il talamo, e i fascicoli colinergico e catecolaminergico dorsali, che ascendono dai gruppi cellulari noradrenergici, serotoninergici e colinergici per congiungersi nell’ipotalamo al fascicolo prosencefalico mediale (Figg. 6.30– 6.32). La sede dei fascicoli catecolaminergico e colinergico dorsali non può essere identificata senza l’utilizzo di tecniche di colorazione istochimica. Il fascicolo abenulo-interpeduncolare, o fascicolo retroflesso, origina dai nuclei abenulari del diencefalo. Risulta costituito da un fascio centrale di assoni amielinici, circondati da fibre mieliniche. Il tratto decorre attraverso il talamo caudale e la parte mediale del nucleo rosso per terminare nel nucleo interpedunco-

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lare, posto nel pavimento della fossa interpeduncolare (Figg. 6.31–6.33). Appendice: diencefalo e corpo striato L’origine e la terminazione nel talamo e nel corpo striato delle vie menzionate nei precedenti paragrafi sono riassunte nello schema della Figura 6.19, che si riferisce alle sezioni raffigurate nelle Figure 6.35–6.41. La topografia e le connessioni delle strutture presenti a questi livelli sono discusse in maggiore dettaglio nei Capitoli 7–14. Il talamo dorsale e l’ipotalamo sono disposti nella parete laterale del terzo ventricolo. Il tetto del terzo ventricolo con il plesso coroideo si inserisce a una cresta sul talamo dorsolaterale (l'habenulum), composto dalla stria midollare e dai nuclei dell’abenula. Da questi ultimi origina il fascio abenulointerpeduncolare (fascicolo retroflesso) raffigurato nella Figura 6.33. Il corpo striato, disposto lateralmente al talamo, risulta costituito dal nucleo caudato, dal putamen e dal globo pallido. Il nucleo caudato e il putamen sono parzialmente separati dalla capsula interna. Il talamo e il nucleo caudato entrambi delimitano il ventricolo laterale; il nucleo caudato occupa la sua parete laterale. La stria terminalis, un sistema efferente del corpo amigdaloideo, decorre nell’angolo tra il nucleo caudato e il talamo. Il globo pallido, posto tra il putamen lateralmente e la capsula interna medialmente, risulta costituito da un segmento esterno e uno interno, separati dalla lamina midollare mediale (Figg. 6.36– 6.41). La lamina midollare laterale separa il pallido dal putamen. La capsula interna si continua come peduncolo cerebrale. La lamina midollare interna, con i nuclei intralaminari, divide il talamo dorsale nel nucleo talamico mediale dorsale e i gruppi nucleari ventrali e laterali. Rostralmente e dorsalmente la lamina midollare interna si divide a circoscrivere il nucleo anteriore del talamo. Il pulvinar e i corpi genicolati, con i loro sistemi afferenti, sono raffigurati nelle Figure 6.18, 6.32, e 6.33. Il talamo dorsale è avvolto dalla lamina midollare esterna; il nucleo reticolare del talamo si dispone tra la lamina midollare esterna e la capsula interna.

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

È attraversato dalle fibre talamocorticali e corticotalamiche della capsula interna; i collaterali di queste fibre terminano sui neuroni del nucleo reticolare. I neuroni del nucleo reticolare sono inibitori e proiettano ai nuclei talamici. La regione incuneata tra il talamo dorsale e l’ipotalamo costituisce il subtalamo, nei cui limiti sono identificabili la zona incerta e il nucleo subtalamico. Nelle sezioni come quelle raffigurate nelle Figure 6.19 e 6.37, la zona incerta, il nucleo subtalamico e la substantia nigra occupano posizioni dorsoventrali parzialmente sovrapposte. I sistemi di conduzione somatosensoriale, come i fasci spinotalamico e spinotrigeminale, il lemnisco mediale e il fascio trigeminotalamico dorsale terminano nei nuclei del complesso ventrale posteriore del talamo. Questo complesso include i nuclei ventrali posteriori mediale e laterale e diversi subnuclei, che rappresentano stazioni di relè nelle vie della sensibilità profonda, nocicettiva, termocettiva, gustativa e viscerale generale. I nuclei talamici anteriori, laterale e ventrale rappresentano i nuclei localizzati più rostralmente e dorsalmente del gruppo nucleare ventrale (Cap. 16). Il nucleo ventrale laterale costituisce la principale sede di afferenza del peduncolo cerebellare superiore. A termine del suo percorso attraverso il nucleo rosso e il cosiddetto campo prerubro (o campo H o Hauben (tegmento) di Forel [13]), esso decorre nello spessore della lamina midollare esterna dorsale rispetto alla zona incerta (denominato in questo tratto anche come fascicolo talamico o campo H2 di Forel), per terminare nel nucleo ventrale laterale (Cap. 20). Dal nucleo caudato e dal putamen origina un gran numero di piccole fibre poco mielinizzate, che attraversano e terminano nei segmenti esterno e interno del globo pallido. Dopo aver attraversato il globo pallido, le fibre striatali continuano decorrendo attraverso la capsula interna per terminare a livello della substantia nigra. Il globo pallido contiene neuroni di grandi dimensioni, da cui originano grosse fibre molto mielinizzate, che conferiscono a questo nucleo il suo aspetto pallido. Le fibre dal segmento esterno costituiscono un’ansa che circonda rostralmente e ventralmente la capsula interna (Figg. 6.19, 6.38, 6.39) denominata ansa lenticolare; queste fibre terminano nel nucleo subtalamico. Il segmento interno del globo pallido dà origine a fibre che attraversano la capsula interna e si organizzano a costituire un fascio ventralmente alla zona incerta. Tale fascio di fibre

è denominato fascicolo lenticolare e, nel tratto in cui decorre ventrale rispetto alla zona incerta, costituisce il campo H1 di Forel. Il fascicolo di seguito ruota medialmente attorno alla zona incerta (attraverso il campo H) e raggiunge la sua destinazione nel nucleo ventrale anteriore del talamo, attraverso il fascicolo talamico (o campo H2 di Forel). I neuroni di proiezione dello striato e del globo pallido sono GABAergici e inibitori. Una via eccitatoria che origina dal nucleo subtalamico compensa la proiezione inibitoria che riceve dal segmento esterno del globo pallido, ma proietta al segmento interno del pallido. Le aderenze dopaminergiche dalla pars compacta della substantia nigra innervano sia il nucleo caudato che il putamen. Il corso di questa via non è precisamente definito. Fasci di piccole fibre striatali e grosse fibre pallidali, che decorrono attraverso la capsula interna, costituiscono il “comb system”.

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

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Fig. 6.19. Sezione schematica condotta a livello del talamo, dei gangli della base e dell’ippocampo, raffigurante la distribuzione dei sistemi sensoriali ascendenti nel complesso ventroposteriore del talamo, il decorso e la distribuzione del peduncolo cerebellare superiore nel nucleo ventrolaterale del talamo e i componenti del circuito striatale. Si noti il passaggio del fascicolo lenticolare attraverso la capsula interna come parte del comb system. L’ansa lenticolare decorre rostrale rispetto alla capsula interna ed è indicata da una linea tratteggiata. Per i simboli vedi Figura 6.13. A, nucleo anteriore del talamo; DM, nucleo dorsomediale del talamo; DTT, tratto trigeminotalamico dorsale; FAL, fascicolo anterolaterale (fascicoli spino e trigemino talamici); ILN, nuclei intralaminari; VL/VA, nuclei del talamo ventrale laterale e ventrale anteriore; VP, complesso ventroposteriore del talamo

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

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Fig. 6.20 A, B. Modelli rappresentativi raffiguranti livello e piano delle sezioni raffigurate nelle Figure 6.21–6.33. Sinistra, proiezione dorsale; destra, proiezione laterale BR COLL INF, braccio del collicolo inferiore; C GENIC LAT, corpo genicolato laterale; C GENIC MEDL, corpo genicolato mediale; COLL FAC, collicolo del faciale; COLL INF, collicolo inferiore; COLL SUP, collicolo superiore; COM POST, commissura posteriore; FUN CUN, fascicolo cuneato; LEMN LAT, lemnisco laterale; LEMN MED, lemnisco mediale; N II, nervo ottico; N IV, nervo trocleare; N V RDX MOT, radice motoria de nervo trigemino (portio minor); N V RDX SENS, radice sensoriale del nervo trigemino (portio major); N V, nervo trigemino; N VIII, nervo vestibolococleare; NNU COCHL, nuclei cocleari; NNU VESTIB, nuclei vestibolari; NU CUN, nucleo cuneato; NU GRAC, nucleo gracile; NU VI, nucleo del nervo abducente; NU VII, nucleo del nervo faciale; OL SUP, oliva superiore; PED CBL INF, peduncolo cerebellare inferiore (corpo restiforme); PED CBL SUP, peduncolo cerebellare superiore (brachium conjunctivum); PED CER, peduncolo cerebrale; TR CORTICO SPINALIS, fascio corticospinale; TR OPTICUS, tratto ottico; TR SPINOTHAL, fascio spinotalamico; TRIG N X, trigono vagale; TRIG N XII, trigono dell’ipoglosso; TTR SPINOCB, fasci spinocerebellari; TUP TRIGEM, tubercolo del trigemino

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

1 Nucleo gracile 2 Nucleo del tratto spinale del nervo trigemino, subnucleo caudale: cellule marginali 3 Nucleo del tratto spinale del nervo trigemino, subnucleo caudale: substantia gelatinosa 4 Nucleo del tratto spinale del nervo trigemino, subnucleo caudale: nucleo proprio 5 Nucleo cuneato mediale 6 Nucleo retroambiguo 7 Nucleo centrale del bulbo 8 Nucleo sopraspinale

Fig. 6.21. Sezione condotta attraverso la decussazione delle piramidi (7/1 ×)

9 Fascicolo gracile 10 Fascicolo cuneato 11 Tratto spinale del nervo trigemino 12 Nervo accessorio, radici bulbari 13 Tratto spinocerebellare dorsale 14 Tratto spinocerebellare ventrale 15 Fascicolo anterolaterale 16 Decussazione del tratto piramidale 17 Fascicolo longitudinale mediale 18 C1 radice ventrale 19 Tratto piramidale

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Nucleo gracile Nucleo cuneato laterale Nucleo cuneato mediale Nucleo del tratto solitario Nucleo dorsale del nervo vago Nucleo intercalato Nucleo del nervo ipoglosso Nucleo del tratto spinale del nervo trigemino, subnucleo caudale: cellule marginali Nucleo del tratto spinale del nervo trigemino, subnucleo caudale: substantia gelatinosa Nucleo del tratto spinale del nervo trigemino, subnucleo caudale: nucleo proprio Nucleo ambiguo Nucleo del funicolo laterale (nucleo reticolare laterale) Nucleo del funicolo anteriore (nucleo reticolare paramediano) Nucleo olivare accessorio dorsale

15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

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Nucleo olivare accessorio mediale Nuclei arcuati Fascicolo gracile Fascicolo cuneato Peduncolo cerebellare inferiore (corpo restiforme) Tratto solitario Tratto spinale del nervo trigemino Nervo accessorio: radici bulbari Fascicolo anterolaterale Fibre arcuate interne Fascicolo longitudinale mediale Decussazione delle fibre arcuate interne dirette al lemnisco mediale Lemnisco mediale Nervo ipoglosso Amiculum (mantello) dell’oliva inferiore Fibre arcuate esterne Tratto piramidale

Fig. 6.22. Sezione condotta a livello dei nuclei delle colonne dorsali (7/1 ×)

218

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Nucleo cuneato mediale Nucleo cuneato laterale Nucleo vestibolare spinale Nucleo del tratto solitario Nucleo dorsale del nervo vago Nucleo intercalato Nucleo del nervo ipoglosso Nucleo del tratto spinale del nervo trigemino, parte interpolata Nucleo centrale del bulbo Nucleo del funicolo anteriore (nucleo reticolare paramediano) Nucleo oscuro del rafe Nucleo ambiguo Nucleo del funicolo laterale (nucleo reticolare laterale)

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Nucleo olivare accessorio dorsale Nucleo olivare accessorio mediale Oliva inferiore, nucleo principale Peduncolo cerebellare inferiore (corpo restiforme) Tratto solitario Tratto spinale del nervo trigemino Nervo vago Fibre arcuate interne Fascicolo longitudinale mediale Fibre olivocerebellari Fascicolo anterolaterale Amiculum (mantello) dell’oliva inferiore Nervo ipoglosso Lemnisco mediale Tratto piramidale

Fig. 6.23. Sezione condotta a livello della parte centrale dell’oliva inferiore (7/1 ×)

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Nucleo cocleare dorsale Nucleo vestibolare spinale Nucleo vestibolare mediale Nucleo preposito dell’ipoglosso Nucleo del tratto solitario Nucleo del tratto spinale del nervo trigemino, parte orale Formazione reticolare laterale Nucleo reticolare gigantocellulare Nucleo magno del rafe Nucleo cocleare ventrale Corpo pontobulbare Nucleo ambiguo Oliva inferiore, nucleo principale

Fig. 6.24. Sezione condotta a livello dei nuclei cocleari (7/1 ×)

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

219

Nuclei arcuati Strie acustiche dorsali Strie midollari Ramo discendente del nervo vestibolare Peduncolo cerebellare inferiore (corpo restiforme) Tratto solitario Fascicolo longitudinale mediale Fibre olivocerebellari Fascicolo anterolaterale Nervo glossofaringeo Tratto tegmentale centrale Lemnisco mediale Tratto piramidale Fibre arcuate esterne

220

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Nucleo dentato Nucleo globoso (interposito posteriore) Nucleo vestibolare laterale (Deiters [10]) Nucleo vestibolare mediale Nucleo vestibolare spinale Nucleo preposito dell’ipoglosso Nucleo ovale del nucleo del tratto solitario Formazione reticolare laterale Nucleo del tratto spinale del nervo trigemino, parte orale Nucleo del nervo faciale Nucleo reticolare gigantocellulare Nucleo magno del rafe Oliva superiore Nucleo del corpo trapezoide Corpo pontobulbare Nuclei pontini

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

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17 Peduncolo cerebellare superiore (braccio congiuntivo) 18 Peduncolo flocculare 19 Peduncolo cerebellare inferiore (corpo restiforme) 20 Fibre dei tratti vestibolomesencefalico e vestibolospinale laterale 21 Fascicolo ovale, ramo ascendente del tratto solitario 22 Nervo faciale 23 Fascicolo longitudinale mediale 24 Tratto tegmentale centrale 25 Corpo trapezoide 26 Peduncolo cerebellare medio (brachium pontis) 27 Nervo vestibolococleare 28 Nervo faciale 29 Lemnisco mediale 30 Nervo abducente 31 Tratto piramidale

Fig. 6.25 A, B. Sezione condotta a livello dei nuclei vestibolari e del nucleo motore del nervo faciale (7/1 ×)

222

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

1 Nucleo dentato 2 Nucleo emboliforme (interposito anteriore) 3 Nucleo globoso (interposito posteriore) 4 Nucleo del fastigio 5 Nucleo vestibolare superiore 6 Nucleo vestibolare laterale 7 Nucleo vestibolare mediale 8 Nucleo del nervo abducente 9 Formazione reticolare laterale 10 Nucleo sensoriale principale del nervo trigemino 11 Nucleo del nervo faciale 12 Nucleo reticolare gigantocellulare 13 Nucleo magno del rafe 14 Oliva superiore laterale 15 Oliva superiore mediale 16 Nucleo del corpo trapezoide 17 Nuclei pontini

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

223

18 Peduncolo cerebellare superiore (braccio congiuntivo) 19 Peduncolo cerebellare inferiore (corpo juxtarestiforme) 20 Peduncolo cerebellare inferiore (corpo restiforme) 21 Fibre dei tratti vestibolomesencefalico e vestibolospinale laterale 22 Ginocchio (genu) del nervo faciale 23 Fascicolo longitudinale mediale 24 Nervo abducente 25 Fascicolo ovale, ramo ascendente del tratto solitario 26 Nervo faciale 27 Tratto spinale del nervo trigemino 28 Corpo trapezoide 29 Tratto tegmentale centrale 30 Fascicolo anterolaterale 31 Peduncolo cerebellare medio (brachium pontis) 32 Lemnisco mediale 33 Fibre pontocerebellari 34 Tratto piramidale

Fig. 6.26 A, B. Sezione condotta a livello del nucleo dell’abducente, dell’oliva superiore e del corpo trapezoide (7/1 ×)

224

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

1 Nucleo dentato 2 Nucleo emboliforme (interposito anteriore) 3 Nucleo globoso (interposito posteriore) 4 Nucleo del fastigio 5 Nucleo vestibolare superiore 6 Grigio periacqueduttale 7 Nucleo mesencefalico del nervo trigemino 8 Nucleo sensoriale principale del nervo trigemino 9 Nucleo motore del nervo trigemino 10 Nucleo reticolare pontino caudale 11 Formazione reticolare laterale 12 Nucleo ventrale del lemnisco laterale 13 Nucleo del rafe pontino 14 Nucleo reticolare del tegmento pontino 15 Nuclei pontini

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

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16 Commissura cerebellare: decussazione dei sistemi di fibre muscoidi afferenti 17 Commissura cerebellare: decussazione del tratto uncinato 18 Peduncolo cerebellare superiore (brachium conjunctivum) 19 Peduncolo cerebellare inferiore (corpo restiforme) 20 Fascicolo ovale, ramo ascendente del tratto solitario 21 Tratto vestibolomesencefalico (tratto ascendente di Deiters [25]) 22 Ginocchio del nervo faciale 23 Fascicolo longitudinale mediale 24 Tratto tettospinale (fascicolo predorsale) 25 Tratto tegmentale centrale 26 Nervo trigemino, radice motoria 27 Nervo trigemino, radice sensoriale 28 Lemnisco laterale 29 Fascicolo anterolaterale 30 Lemnisco mediale 31 Decussazione trigeminale sensoriale ventrale 32 Fibre pontocerebellari 33 Peduncolo cerebellare medio (brachium pontis) 34 Tratto piramidale

Fig. 6.27 A, B. Sezione condotta a livello del nucleo sensoriale principale e del nucleo motore del nervo trigemino (7/1 ×)

226

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Nucleo mesencefalico del nervo trigemino Grigio periacqueduttale Locus coeruleus Nucleo dorsale del lemnisco laterale Nucleo parabrachiale laterale Nucleo parabrachiale mediale Nucleo reticolare pontino orale Nucleo centrale superiore Nucleo reticolare del tegmento pontino Nuclei pontini

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

227

11Nervo trocleare 12 Decussazione dei nervi trocleari 13 Tratto mesencefalico del nervo trigemino 14 Peduncolo cerebellare superiore (brachium conjunctivum) 15 Lemnisco laterale 16 Fascicolo longitudinale mediale 17 Tratto tegmentale centrale 18 Fascicolo anterolaterale 19 Tratto tettospinale (fascicolo predorsale) 20 Lemnisco mediale 21 Ramo discendente del peduncolo cerebellare superiore (brachium conjunctivum) 22 Fibre corticotegmentali (areae nebulosae) 23 Fibre pontocerebellari 24 Peduncolo cerebellare medio (brachium pontis) 25 Tratto parietotemporopontino 26 Tratto piramidale 27 Tratto frontopontino

Fig. 6.28 A, B. Sezione condotta a livello della decussazione dei nervi trocleari (7/1 ×)

228

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Nucleo intercollicolare Collicolo inferiore, nucleo centrale Collicolo inferiore, nucleo esterno Grigio periacqueduttale Locus coeruleus Nucleo mesencefalico del nervo trigemino Nucleo cuneiforme Nucleo parabigemino Nucleo peduncolo pontino, pars compacta Nucleo centrale superiore Substantia nigra, pars compacta Nucleo interpeduncolare Nuclei pontini

Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

229

14 Commissura del collicolo inferiore 15 Fascicolo longitudinale dorsale 16 Nervo trocleare 17 Tratto mesencefalico del nervo trigemino 18 Lemnisco laterale 19 Tratto tettopontino 20 Fascicolo anterolaterale 21 Fascicolo longitudinale mediale 22 Tratto tegmentale centrale 23 Lemnisco mediale 24 Peduncolo cerebellare superiore (brachium conjunctivum) 25 Decussazione del peduncolo cerebellare superiore 26 Fibre corticotegmentali (areae nebulosae) 27 Peduncolo mammillare 28 Fibre pontocerebellari 29 Tratto parietotemporopontino 30 Tratto piramidale 31 Tratto frontopontino

Fig. 6.29 A, B. Sezione condotta a livello del collicolo inferiore e della decussazione dei peduncoli cerebellari superiori (7/1 ×)

230

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

1 Nucleo intercollicolare 2 Grigio periacqueduttale 3 Nucleo parabigemino 4 Nucleo centrale del collicolo inferiore 5 Nucleo mesencefalico del nervo trigemino 6 Nucleo del nervo trocleare 7 Nucleo cuneiforme 8 Nucleo peduncolopontino, pars dissipata 9 Substantia nigra, pars compacta 10 Nucleo interpeduncolare 11 Nuclei pontini

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

12 Commissura del collicolo inferiore 13 Braccio del collicolo inferiore 14 Fascicolo longitudinale dorsale 15 Tratto mesencefalico del nervo trigemino 16 Fascicolo anterolaterale 17 Tratto tettopontino 18 Tratto trigeminotalamico dorsale 19 Nervo trocleare 20 Fascicolo longitudinale mediale 21 Tratto tegmentale centrale 22 Lemnisco mediale 23 Peduncolo cerebellare superiore (brachium conjunctivum) 24 Decussazione del peduncolo cerebellare superiore 25 Peduncolo mammillare 26 Tratto parietotemporopontino 27 Tratto piramidale 28 Tratto frontopontino 29 Fibre pontocerebellari

Fig. 6.30 A, B. Sezione condotta a livello dell’area intercollicolare e del nucleo trocleare (7/1 ×)

231

232

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

1 Collicolo superiore 2 Grigio periacqueduttale 3 Nucleo mesencefalico del nervo trigemino 4 Nucleo parabigemino 5 Nucleo cuneiforme 6 Nucleo del nervo oculomotore 7 Nucleo rosso, parte parvocellulare 8 Substantia nigra, pars compacta 9 Substantia nigra, pars reticulata 10 Nucleo rosso, parte magnocellulare 11 Nucleo interpeduncolare

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

Commissura del collicolo superiore Collicolo superiore Fascicolo anterolaterale Braccio del collicolo inferiore Fascicolo longitudinale dorsale Tratto mesencefalico del nervo trigemino Tratto tettospinale Tratto trigeminotalamico dorsale Fascicolo longitudinale mediale Tratto tegmentale centrale Lemnisco mediale Tratto parietotemporopontino Decussazione dorsale tegmentale (tettospinale) Peduncolo cerebellare superiore (brachium conjunctivum) Nervo oculomotore Decussazione tegmentale ventrale (rubrospinale) Peduncolo mammillare Tratto piramidale Tratto frontopontino

Fig. 6.31 A, B. Sezione condotta a livello del collicolo superiore e dei nuclei oculomotori (7/1 ×)

233

234

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Strato zonale del collicolo superiore Strato grigio superficiale del collicolo superiore Strato grigio medio del collicolo superiore Strato grigio profondo del collicolo superiore Grigio periacqueduttale Nucleo mesencefalico del nervo trigemino Nucleo cuneiforme Corpo genicolato mediale, subnucleo dorsale cuneiforme Corpo genicolato mediale, subnucleo ventrale Nucleo interstiziale Nucleo di Edinger-Westphal [11, 39] Nucleo del nervo oculomotore Nucleo rosso, parte parvocellulare Substantia nigra, pars compacta Substantia nigra, pars reticulata

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

235

16 Strato zonale del collicolo superiore 17 Strato delle fibre ottiche del collicolo 18 Strato del lemnisco del collicolo superiore 19 Strato bianco profondo del collicolo superiore 20 Commissura del collicolo superiore 21 Fascicolo longitudinale dorsale 22 Tratto mesencefalico del nervo trigemino 23 Tratto tettospinale 24 Tratto spinotalamico 25 Braccio del collicolo superiore 26 Braccio del collicolo inferiore 27 Lemnisco mediale 28 Tratto trigeminotalamico dorsale 29 Fascicolo longitudinale mediale 30 Tratto tegmentale centrale 31 Peduncolo cerebellare superiore (brachium conjunctivum) 32 Nervo oculomotore 33 Fibre strionigrali 34 Tratto parietotemporopontino 35 Tratto piramidale 36 Tratto frontopontino

Fig. 6.32 A, B. Sezione condotta a livello del nucleo rosso e del corpo genicolato mediale (7/1 ×)

236

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Pulvinar Collicolo superiore Pretetto Corpo genicolato mediale, subnucleo dorsale Corpo genicolato mediale, subnucleo ventrale Corpo genicolato laterale, lamine magnocellulari Corpo genicolato laterale, lamine parvocellulari Nucleo ventrale posteromediale Nucleo peripeduncolare Grigio periacqueduttale Nucleo di Darkschewitsch [9] Nucleo rosso, parte parvocellulare Nucleo subtalamico Substantia nigra, pars reticulata Substantia nigra, pars compacta Area tegmentale ventrale Corpo mammillare, nucleo laterale Corpo mammillare, nucleo mediale

6 Topografia del midollo spinale, tronco encefalico e cervelletto

237

19 Braccio del collicolo superiore 20 Radiazione ottica 21 Commissura posteriore 22 Tratto spinotalamico 23 Lemnisco mediale 24 Tratto trigeminotalamico dorsale 25 Fascicolo longitudinale dorsale 26 Fascicolo longitudinale mediale 27 Tratto tegmentale centrale 28 Peduncolo cerebellare superiore (brachium conjunctivum) 29 Fibre pallidoreticolari 30 Fibre strionigrali 31 Tratto parietotemporale pontino 32 Tratto ottico 33 Tratto abenulointerpeduncolare (fascicolo retroflesso) 34 Tratto piramidale 35 Tratto frontopontino 36 Commissura sopramammillare 37 Fascicolo mammillare principale

Fig. 6.33 A, B. Sezione condotta a livello della commissura posteriore, dei corpi genicolati mediale e laterale e del corpo mammillare (7/1 ×)

238

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 6.34. Schema di lettura che illustra i livelli e piani delle sezioni rappresentate nelle Figure 6.35–6.41. In alto, superficie mediale; in basso, strutture profonde esposte dallo stesso lato. A, nucleo talamico anteriore; C NU CAUD, corpo del nucleo caudato; C AMYGD, nucleo amigdaloideo; CGM, corpo genicolato mediale; CM, nucleo centromediano; COM ANT, commissura anteriore; FIM, fimbria; LD, nucleo laterale dorsale del talamo; LP, nucleo laterale posteriore del talamo; M, massa intermedia; NU ACCUMB, nucleo accumbens; PUL, pulvinar del talamo; RU, nucleo rosso; SN, substantia nigra; ST, nucleo subtalamico; VA, nucleo ventrale anteriore del talamo; VL, nucleo ventrale laterale del talamo; VP, nucleo ventrale posteriore del talamo

Fig. 6.35. Sezione condotta a livello dei corpi genicolati mediale e laterale (5/2 ×)

36 37

32 33 34 35

31

30

29

28

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

12 13

11

8 9 10

7

5 6

1 2 3 4

Giro cingolato Indusium griseum Coda del nucleo caudato Nucleo laterale dorsale del talamo Nucleo reticolare del talamo Nucleo laterale posteriore del talamo Nucleo mediale dorsale del talamo Nuclei abenulari Nucleo centromediano Nucleo ventrale posterolaterale Ponti di sostanza grigia che congiungono il nucleo caudato con il putamen (pontes grisei) Nucleo interstiziale Nucleo di Edinger-Westphal [11, 39] Substantia nigra Corpo genicolato mediale Corpo genicolato laterale Corno di Ammone Fascia dentata Subiculum Cortex entorinale Cingulum Stria longitudinale laterale Stria longitudinale mediale Stria terminalis Gamba del fornice Stria midollare Capsula interna, parte retrolenticolare Tratto abenulointerpeduncolare (fascicolo retroflesso) Fascicolo longitudinale dorsale Fascicolo longitudinale mediale Peduncolo cerebellare superiore (brachium conjunctivum) Radiazione ottica Stria terminalis Fimbria Decussazione dei peduncoli cerebellari superiori Lemnisco mediale Peduncolo cerebrale

239

Fig. 6.36. Sezione condotta a livello del talamo e della parte caudale del putamen (5/2 ×)

1 Coda del nucleo caudato 2 Nucleo laterale dorsale del talamo 3 Nucleo laterale posteriore del talamo 4 Nucleo mediale dorsale del talamo 5 Claustro 6 Putamen 7 Nucleo reticolare del talamo 8 Nucleo ventrale posterolaterale del talamo 9 Nucleo centromediano 10 Nucleo parafascicolare 11 Nucleo ventrale posteromediale del talamo 12 Nucleo ventrale posteromediale del talamo, subnucleo parvocellulare 13 Globo pallido, segmento esterno 14 Zona incerta 15 Nucleo rosso 16 Nucleo pregenicolato del talamo 17 Corpo genicolato laterale 18 Substantia nigra 19 Corno di Ammone 20 Fascia dentata 21 Subiculum 22 Lamina midollare interna 23 Lamina midollare esterna 24 Capsula interna, braccio posteriore 25 Fascicolo longitudinale mediale 26 Peduncolo cerebellare superiore (brachium conjunctivum) 27 Lemnisco mediale 28 Capsula interna, parte sublenticolare 29 Decussazione dei peduncoli cerebellari superiori 30 Peduncolo cerebrale 31 Tratto ottico 32 Fimbria 33 Alveus

240

Fig. 6.37. Sezione condotta a livello del centro del terzo ventricolo, del corpo mammillare e dell’ippocampo (5/2 ×)

1 Nucleo anteriore del talamo 2 Nucleo mediale del talamo 3 Nucleo ventrale laterale del talamo 4 Nucleo reticolare del talamo 5 Nuclei intralaminari del talamo 6 Nuclei mediani del talamo 7 Zona incerta 8 Nucleo ipotalamico posteriore 9 Area ipotalamica laterale 10 Nucleo subtalamico 11 Corpo mammillare, nucleo laterale 12 Corpo mammillare, nucleo mediale 13 Substantia nigra 14 Corpo amigdaloideo, nucleo basale accessorio 15 Peduncolo del nucleo lenticolare 16 Corno di Ammone 17 Fascia dentata 18 Incisura dell'uncus 19 Solco dell’ippocampo 20 Subiculum 21 Cortex entorinale 22 Fascicolo occipitofrontale superiore 23 Stria terminalis 24 Lamina midollare laterale 25 Lamina midollare mediale 26 Fascicolo talamico 27 Area tegmentale H 28 Fascicolo lenticolare 29 Tratto mammillotalamico 30 Fascicolo mammillare principale 31 Ansa lenticolare 32 Tratto ottico 33 Peduncolo cerebrale 34 Stria terminalis 35 Alveus

241

Fig. 6.38. Sezione condotta a livello della parte rostrale del talamo, del corpo amigdaloideo e del polo rostrale dell’ippocampo (5/2 ×)

1 Indusium griseum 2 Corpo del nucleo caudato 3 Nucleo anteriore del talamo 4 Nucleo reticolare del talamo 5 Nucleo ventrale anteriore del talamo 6 Putamen 7 Globo pallido, segmento esterno 8 Globo pallido, segmento interno 9 Nucleo ipotalamico posteriore 10 Nucleo ipotalamico ventromediale 11 Area ipotalamica laterale 12 Nuclei tuberali 13 Nucleo infundibolare 14 Sostanza innominata 15 Nucleo centrale del corpo amigdaloideo 16 Nucleo basale accessorio del corpo amigdaloideo 17 Nucleo mediale del corpo amigdaloideo 18 Nucleo corticale del corpo amigdaloideo 19 Nucleo basale del corpo amigdaloideo 20 Nucleo laterale del corpo amigdaloideo 21 Corno di Ammone 22 Cingulum 23 Stria longitudinale laterale 24 Stria longitudinale mediale 25 Lamina midollare esterna 26 Lamina midollare interna 27 Stria midollare 28 Capsula interna, braccio posteriore 29 Capsula esterna 30 Capsula estrema 31 Lamina midollare laterale 32 Lamina midollare mediale 33 Fascicolo talamico 34 Fascicolo lenticolare 35 Colonna del fornice 36 Ansa lenticolare 37 Tratto ottico 38 Commissura anteriore

242

Fig. 6.39. Sezione condotta a livello del forame interventricolare, dell’ipotalamo e del corpo amigdaloideo (5/2 ×)

1 Cavo del setto pellucido 2 Nucleo ventrale anteriore del talamo 3 Forame interventricolare 4 Claustro 5 Nucleo paraventricolare 6 Area ipotalamica laterale 7 Nucleo ipotalamico anteriore 8 Nucleo sopraottico 9 Sostanza innominata 10 Nucleo del letto della stria terminalis 11 Giro semilunare 12 Nucleo mediale del corpo amigdaloideo 13 Nucleo corticale del corpo amigdaloideo 14 Nucleo accessorio basale del corpo amigdaloideo 15 Nucleo basale del corpo amigdaloideo 16 Nucleo laterale del corpo amigdaloideo 17 Giro ambiens 18 Giro paraippocampale 19 Fascicolo occipitofrontale superiore 20 Corpo del fornice 21 Stria terminalis 22 Comb system: fibre caudatopallidali 23 Stria midollare 24 Colonna del fornice 25 Fascicolo lenticolare 26 Lamina midollare laterale 27 Lamina midollare mediale 28 Peduncolo talamico inferiore 29 Fascicolo occipitofrontale inferiore 30 Commissura anteriore 31 Ansa lenticolare 32 Ansa peduncolare 33 Fibre amigdalofughe 34 Tratto ottico

243

Fig. 6.40. Sezione condotta a livello della commissura anteriore e del chiasma ottico (5/2 ×)

1 Nuclei del setto 2 Globo pallido, segmento esterno 3 Globo pallido, segmento interno 4 Sostanza innominata 5 Nucleo preottico laterale 6 Nucleo preottico mediale 7 Nucleo della banda diagonale 8 Lamina terminalis 9 Nucleo sopraottico 10 Recesso ottico 11 Giro semilunare 12 Nucleo anteriore del corpo amigdaloideo 13 Nucleo corticale del corpo amigdaloideo 14 Nucleo basale accessorio del corpo amigdaloideo 15 Nucleo basale del corpo amigdaloideo 16 Nucleo laterale del corpo amigdaloideo 17 Radiazione del corpo calloso 18 Tronco del corpo calloso 19 Corona radiata 20 Capsula interna, braccio anteriore 21 Fibre caudatopallidali 22 Peduncolo talamico anteriore 23 Lamina midollare laterale 24 Lamina midollare mediale 25 Fascicolo lenticolare 26 Colonna del fornice 27 Commissura anteriore 28 Stria terminalis 29 Fascicolo occipitofrontale 30 Banda diagonale 31 Stria olfattoria laterale 32 Fascicolo uncinato 33 Chiasma ottico 34 Nucleo del letto della stria terminale

244

Fig. 6.41. Sezione condotta a livello dell’area del setto (5/2 ×)

1 Giro cingolato 2 Indusium griseum 3 Corpo del nucleo caudato 4 Ponti di sostanza grigia che congiungono il nucleo caudato con il putamen (pontes grisei) 5 Setto pellucido 6 Nuclei del setto 7 Putamen 8 Claustro 9 Insula 10 Nucleo della banda diagonale 11 Nucleo accumbens 12 Area subcallosale 13 Sostanza innominata 14 Nucleo olfattorio anteriore 15 Cortex prepiriforme 16 Cortex entorinale 17 Cingulum 18 Stria longitudinale laterale 19 Stria longitudinale mediale 20 Fascicolo occipitofrontale superiore 21 Capsula interna, braccio anteriore 22 Capsula esterna 23 Capsula estrema 24 Fascicolo uncinato 25 Banda diagonale 26 Stria olfattoria mediale 27 Stria olfattoria laterale

245

7 Diencefalo: introduzione ed epitalamo

Introduzione............................................................. 247 Epitalamo.................................................................. 247

Introduzione

Herrick [9, 10] ha diviso il diencefalo in quattro zone longitudinali: l’epitalamo, il talamo dorsale, il talamo ventrale e l’ipotalamo. Questa suddivisione è stata ampiamente condivisa dalla comunità scientifica ed è stato asserito che poteva essere applicata a tutte le classi di vertebrati, inclusi i mammiferi [3, 27] e l’uomo [5, 11, 12, 26]. Sebbene attualmente sia noto (vedi Cap. 2) che due delle zone di Herrick, ovvero il talamo dorsale e quello ventrale, derivino direttamente dai neuromeri, e che il loro orientamento topografico orizzontale sia dovuto alla forte curvatura della parte rostrale dell’encefalo, non si può negare che la suddivisione di Herrick costituisca un conveniente punto di partenza per una discussione relativa alle diverse masse cellulari diencefaliche e alle loro connessioni. Per questa ragione pratica, nei successivi capitoli sarà utilizzata la stessa suddivisione.

Epitalamo

L'epitalamo comprende il complesso abenulare, l’epifisi (ghiandola pineale) e una striscia di tessuto nervoso che corre lungo la superficie

dorsomediale del talamo dorsale, direttamente adiacente alla linea di inserzione del tetto membranoso del diencefalo, o tenia del talamo. Il complesso abenulare costituisce un piccolo accumulo di sostanza grigia mediale rispetto alla parte caudale del talamo dorsale, direttamente al di sotto della superficie ventricolare diencefalica. Riceve afferenze attraverso la stria midollare e dà origine al fascio abenulo-interpeduncolare o fascicolo retroflesso (Fig. 7.1). La stria midollare è un complesso fascio di fibre che origina dalla regione del setto e dal territorio preottico-ipotalamico. Queste fibre si associano nella regione al di dietro della commessura anteriore e decorrono lungo la tenia del talamo sino all’abenula. Alcune fibre, che ascendono nella stria midollare, decussano nella commessura abenulare (Fig. 3.8) per terminare nel complesso abenulare controlaterale. Il fascio abenulo-interpeduncolare discende dal complesso abenulare sino alla regione basale del mesencefalo, dove molte delle sue fibre si distribuiscono al nucleo interpeduncolare (Fig. 7.1). Quest’ultimo deriva dal neuromero istmico e dal primo neuromero rombencefalico (Fig. 2.11). La stria midollare, il fascio abenulo-interpeduncolare e il complesso abenulare insieme costituiscono un sistema di conduzione diencefalica attraverso cui gli impulsi originati dalle regioni limbiche telencefaliche e diencefaliche raggiungono la parte rostrale del tronco encefalico. Il complesso abenulare risulta costituito dai nuclei mediale e laterale (Fig. 6.35). Le cellule nel nucleo mediale sono più piccole e più addensate rispetto al nucleo laterale. Tramite la stria midollare, il nucleo abenulare mediale (MH) riceve fibre dal complesso composto dal setto mediale e dalla banda diagonale [29]. Il MH riceve fibre anche dal grigio periac–

248

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 7.1. Raffigurazione delle strutture diencefaliche e di quelle adiacenti in proiezione mediale. Riprodotta da [32]. A, nucleo anteriore del talamo; ac, commissura anteriore; cc, corpo calloso; ep, epifisi; hab, ganglio abenulare; hitr, fascicolo abenulo-interpeduncolare; hyp, ipofisi; mthtr, fascio mammillotalamico; fnx, fornice; int, nucleo interpeduncolare; lgn, nucleo genicolato laterale; lt, lamina terminale; mb, corpo mammillare; och, chiasma ottico; opttr, tratto ottico; pul, pulvinar; sep, setto pellucido; smth, stria midollare del talamo; subth, nucleo subtalamico; th, talamo; zi, zona incerta

7 Diencefalo: introduzione ed epitalamo

queduttale [28], una proiezione serotoninergica dal nucleo del rafe mesencefalico e una innervazione adrenergica dal ganglio cervicale superiore [4, 14]. Le efferenze del MH terminano esclusivamente nel nucleo interpeduncolare [8, 16]. Il nucleo interpeduncolare proietta in maniera massiva ai nuclei dorsale del rafe e centrale superiore, costituendo così un’ulteriore stazione nella “via abenulare mediale” [6, 15, 21]. Il nucleo abenulare laterale (LH) riceve le sue afferenze principalmente dai nuclei della banda diagonale, dall’area preotticoipotalamica laterale, dalla substantia innominata e dal pallido interno; mentre l’area tegmentale ventrale, i nuclei del rafe mesencefalico e la parte ventrale del grigio periacqueduttale danno origine a fibre che ascendono a questo nucleo [7, 8, 17, 22–25, 28, 31]. Le fibre che originano dal LH discendono nel fascicolo abenulo-interpeduncolare e si distribuiscono a diversi centri del mesencefalo, come la pars compacta della substantia nigra, la parte ventrale del grigio periacqueduttale, i nuclei dorsale del rafe e centrale superiore e la formazione reticolare del mesencefalo [1, 7, 8, 23]. Il ruolo funzionale dei nuclei abenulari non è chiaro. A giudicare dalle connessioni delle loro fibre, essi rappresentano due stazioni che elaborano gli impulsi in due vie abenulari strettamente distinte, quella mediale e quella laterale. La via abenulare mediale, che ha le sue stazioni sinaptiche nei nuclei abenulare mediale e interpeduncolare, convoglia informazioni provenienti dalle regioni anteriori, settale mediale e in ultimo ippocampale. Al contrario, l’area preotticoipotalamica laterale e il globo pallido forniscono al LH la gran parte delle afferenze che riceve. Le efferenze del LH evitano il nucleo interpeduncolare, mentre sia la via abenulare mediale che quella laterale convergono sui nuclei del rafe mesencefalico. In quale misura questi due sistemi efferenti interagiscano a livello dei nuclei del rafe al momento non è noto. La proiezione dal LH alla pars compacta della substantia nigra presumibilmente chiude un circuito nigro-striopallidoabenulo-nigrale [8]. Andres e coll. [2] di recente hanno analizzato i dati della letteratura, suggerendo che il complesso abenulare sia coinvolto in diverse funzioni biologiche, come l’algesia, la riproduzione, la

249

nutrizione, le risposte allo stress, il ciclo sonnoveglia e persino l’apprendimento. Sulla base di dettagliate analisi strutturali e ultrastrutturali, sono stati definiti cinque distinti subnuclei nel MH e dieci nel LH. Nuovi studi funzionali e comportamentali sono necessari per valutare se precise funzioni possano essere attribuite a tutti questi subnuclei recentemente identificati. La ghiandola pineale, o epifisi, si sviluppa da un’evaginazione mediana del tetto del diencefalo tra le commessure abenulare e posteriore (Figg. 2.5 B, C, 2.6). Gradualmente si trasforma in una struttura solida, connessa al diencefalo caudale dal peduncolo pineale. Nei primati questo peduncolo è corto, mentre appare lungo e sottile in altri mammiferi, come i roditori. Nell’uomo adulto, la ghiandola pineale costituisce un piccolo corpo conico posto tra il recesso soprapineale (un’estensione dorsocaudale del terzo ventricolo) e i collicoli superiori (Fig. 3.8). Il parenchima pineale è costituito da quattro tipi di cellule: pinealociti, cellule interstiziali di tipo gliale, fagociti perivasali e classici neuroni [18]. Di questi, i pinealociti rappresentano la componente più numerosa (più del 90%). La ghiandola pineale è circondata da una capsula formata dalla pia madre. Da questa capsula, setti di tessuto connettivo penetrano nella ghiandola dividendola in lobuli. Nello spessore dei setti, i vasi ematici e le fibre nervose si distribuiscono al parenchima ghiandolare. I pinealociti rappresentano dei neuroni modificati. Sono forniti di uno o più lunghi processi ramificati che terminano con delle espansioni a clava adiacenti ai vasi sanguigni o come terminazioni libere nello spazio extracellulare. I pinealociti producono l’ormone melatonina, un derivato della serotonina. La secrezione della melatonina aumenta molto durante la notte, mentre è a livelli non rilevabili durante il giorno [33]. La sintesi e la secrezione della melatonina nella ghiandola pineale sono regolate dalla luce percepita dai fotorecettori retinici e trasmessa all’encefalo dai nervi ottici. La lunga via multisinaptica lungo cui viene trasferita questa informazione luminosa alla ghiandola pineale è stata ben stabilita, almeno per quanto riguarda i roditori come il ratto [13, 19, 20, 30]. La retina proietta tramite le fibre retinoipotalamiche al

250

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

nucleo soprachiasmatico, una piccola massa di cellule posta direttamente dorsale al chiasma ottico. Questo nucleo, che funziona coma un segnapassi circadiano per il rilascio ritmico della melatonina, proietta a un adiacente centro ipotalamico, il nucleo paraventricolare. Le cellule della parte autonomica di questo nucleo proiettano i loro assoni alla parte rostrale della colonna intermediolaterale del midollo toracico, dove contraggono sinapsi con i neuroni visceromotori simpatici pregangliari. Questi neuroni, a loro volta, proiettano ai neuroni visceromotori simpatici postgangliari localizzati nel ganglio cervicale superiore, che danno vita alle fibre del plesso simpatico pericarotico che, seguendo la divisione dei vasi sanguigni, raggiungono la ghiandola pineale. Le fibre postgangliari penetrano all’apice della ghiandola dalla regione del tentorio del cervelletto, come un unico o una coppia di nervi conarii, rispettivamente nell’uomo e nei roditori. Questi nervi sono noradrenergici e contraggono sinapsi con i pinealociti che, a loro volta, a seguito della stimolazione, convertono la serotonina in melatonina. L’ormone è secreto nello spazio extracellulare della ghiandola pineale; da qui passa nel fluido cerebrospinale o nel circolo sistemico. Le fibre simpatiche, che innervano la ghiandola pineale, contengono, oltre alla noradrenalina, anche il neuropeptide Y. L’afferenza simpatica rappresenta la principale, ma di certo non l’unica, innervazione della ghiandola pineale. Studi condotti con traccianti neuroanatomici, spesso combinati con risultati immunoistochimici per i neurotrasmettitori, hanno mostrato che fibre nervose pinealopete originano anche dai gangli parasimpatici, dal ganglio del trigemino e da diversi nuclei diencefalici e mesencefalici [18]. Questi ultimi, che nell’insieme costituiscono l’innervazione centrale della ghiandola pineale, penetrano in essa direttamente attraverso il peduncolo pineale. Le fibre parasimpatiche originano dai gangli sfenopalatino e otico, e contengono neuropeptidi quali il vasoactive intestinal peptide (VIP) e histidine isoleucine. I neuroni trigeminali pinealopeti contengono substance P, calcitonine gene-related peptide e pituitary adenylate cyclase-activating peptide. Gli ultimi elementi, che costituiscono l’innervazione centrale della ghiandola pineale,

includono neuroni vasopressinergici e ossitocinergici a sede nel nucleo paraventricolare, neuroni istaminergici tuberomammillari, neuroni serotoninergici del nucleo dorsale del rafe e neuroni GABAergici della cosiddetta fogliola intergenicolata del corpo genicolato laterale. Poiché è stato mostrato che sulla membrana cellulare dei pinealociti sono presenti recettori per tutti i neurotrasmettitori e i neuropeptidi precedentemente indicati, si può concludere che la regolazione dell’attività di questi elementi è molto complessa [18].

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8 Diencefalo: talamo dorsale

Note introduttive .................................................... Divisione del talamo ............................................... Circuiti talamici e talamocorticali ........................ Gruppo nucleare ventrale ...................................... Gruppo nucleare anteriore e nucleo laterale dorsale ...................................................................... Nucleo mediodorsale ............................................. Corpo genicolato mediale ...................................... Corpo genicolato laterale ....................................... Gruppo nucleare laterale ....................................... Complesso nucleare posteriore ............................. Nuclei intralaminari e della linea mediana .......... Aspetti funzionali ...................................................

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Note introduttive Il talamo è un grande complesso nucleare di forma ovoidale situato nella parete del diencefalo caudalmente al forame interventricolare (Figg. 3.19, 3.20). Lateralmente, un sottile strato di fibre mieliniche, la lamina midollare esterna, divide il corpo principale del talamo dal nucleo reticolare talamico. La principale massa del talamo costituisce il talamo dorsale. Il nucleo reticolare talamico e alcune strutture adiacenti fanno parte del talamo ventrale (vedi in seguito). I termini talamo dorsale e ventrale derivano dalla loro disposizione topografica nella parete laterale del diencefalo durante lo sviluppo (vedi Cap. 2) Il nucleo reticolare del talamo (R), che delimita lateralmente la capsula interna, copre lateralmente e ventrolateralmente la superficie del talamo dorsale come una sottile lamina di sostanza grigia. Il nucleo è attraversato da fasci di fibre talamocorticali e corticotalamiche che si staccano dalla capsula interna e penetrano nel talamo. Le fibre dal peduncolo cerebellare superiore e dal globo pallido passano attraverso la parte ventrale della lamina midollare esterna raggiungendo la parte anteriore del talamo.

Le fibre corticotalamiche e quelle talamocorticali, che si staccano dalla corona radiata e dalla capsula interna per penetrare nel talamo dorsalmente ai suoi poli rostrale e caudale, costituiscono i peduncoli talamici. Questi peduncoli sono mediali rispetto alle lunghe vie corticofughe che discendono al tronco encefalico e al midollo spinale (Fig. 8.1). Il peduncolo talamico anteriore origina dal braccio anteriore della capsula interna e le sue fibre formano una connessione reciproca con le parti prefrontale e orbitofrontale della cortex e del giro cingolato. I peduncoli talamici superiore e posteriore divergono dal braccio posteriore della capsula interna e le loro fibre costituiscono una connessione a doppio senso tra il talamo e le aree parietale centrale e occipitotemporale. Il peduncolo talamico inferiore penetra dal lato ventromediale nel talamo, medialmente al braccio posteriore della capsula interna. Questo peduncolo risulta costituito da fibre che collegano il talamo con le cortex orbitofrontale, insulare e temporale e con il complesso amigdaloideo. Insieme alle fibre che collegano l’amigdala con l’ipotalamo, le fibre talamocorticali, corticotalamiche e amigdalotalamiche nel fascicolo talamico inferiore costituiscono l’ansa peduncolare, che decorre ventralmente al nucleo lenticolare nella base del telencefalo (Fig. 9.1). Le componenti amigdalotalamiche e amigdaloipotalamiche dell’ansa peduncolare costituiscono nell’insieme la via amigdalofuga ventrale (Fig. 13.2).

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

1 Giro postcentrale (aree 2, 1, 3) 2 Giro precentrale (area 4) 3 Giri frontali (aree 6, 8) 4 Solco centrale 5 Nucleo caudato 6 Tratto piramidale 7 Peduncolo talamico superiore 8 Peduncolo talamico posteriore 9 Tratto parietopontine 10 Fibre corticotegmentali

}

11 Tratto frontopontino 12 Peduncolo talamico anteriore

}

Capsula interna, braccio posteriore

13 Putamen 14 Peduncolo talamico inferiore 15 Ansa peduncolare 16 Tratto temporopontino (capsula interna, parte sublenticolare) 17 Tratto occipitopontino (capsula interna, parte retrolenticolare) 18 Radiazione ottica 19 Strato sagittale

Capsula interna, braccio anteriore

Fig. 8.1. Proiezione laterale dei peduncoli talamici e della capsula interna (1/1 ×). La parte prossimale dei fasci di fibre corticopontine e corticospinali è stata rimossa per mettere in evidenza i peduncoli talamici, che sono raffigurati come fasci compatti per motivi di chiarezza. L’origine del fascio piramidale nella cortex cerebrale è stata accentuata

8 Diencefalo: talamo dorsale

Divisione del talamo

Le differenze citoarchitettoniche e mieloarchitettoniche consentono di dividere il talamo in un discreto numero di gruppi nucleari, ciascuno dei quali può essere ulteriormente suddiviso in due o più unità minori [43, 75, 121] (Figg. 6.35–6.39, 8.2). La maggior parte di queste unità è anche più chiaramente definita nelle sezioni trattate istochimicamente o con marker neurochimici [82, 93, 147, 152]. La nomenclatura dei nuclei talamici nel presente lavoro (Tab. 8.1, Figg. 8.2, 8.3) si fonda sugli studi di Walker [243], Jones [99, 100], Hirai e Jones [82] e Steriade e coll. [222]. Una nomenclatura differente, frequentemente utilizzata per i nuclei del talamo umano, è quella stabilita da Hassler [75] e Olszewski [162]. Per un dettagliato confronto tra questa nomenclatura e quella qui utilizzata, vedi [82] e [100]. Una lamina ricurva di sostanza bianca, la lamina midollare interna, divide il talamo in un nucleo talamico mediodorsale e nei gruppi ventrale e laterale dei nuclei talamici (Figg. 6.36, 8.2). La parte anteriore della lamina midollare interna si divide e racchiude il gruppo nucleare anteriore. Caudalmente, il gruppo ventrale è costituito dal corpo genicolato mediale (MG) che, insieme al corpo genicolato laterale (LG), appartiene al metatalamo. La zona periventricolare della parte rostrale del talamo contiene piccole masse cellulari: i nuclei allungati parateniale (Pt) e paraventricolare (Pv) e il più compatto nucleo reuniens (Re). Insieme, queste masse costituiscono il gruppo nucleare della linea mediana. Il nucleo reuniens ha una stretta relazione con l’adesione intertalamica, quando questa è presente. Quest’ultima struttura costituisce una fusione locale dei due talami al di dietro del forame interventricolare (Fig. 3.8); essa manca in circa il 25-30% degli encefali umani. Il gruppo nucleare laterale risulta costituito dal nucleo laterale posteriore (LP) e forma l’imponente polo caudale del talamo noto come pulvinar (PUL). Rostralmente si assottiglia nel nucleo laterale dorsale (LD), nella lamina midollare interna divisa, insieme al gruppo nucleare anteriore. Il gruppo ventrale dei nuclei talamici si estende più rostralmente e si divide nei nuclei ventrale

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anteriore (VA), ventrale laterale (VL) e ventrale posteriore. Nell’ambito del nucleo ventrale anteriore, può essere delimitata ventromedialmente una parte magnocellulare (VAmg). Il nucleo ventrale laterale può essere chiaramente suddiviso in componenti separate, anteriore (VLa) e posteriore (VLp) [82, 100, 222]. Il nucleo ventrale posteriore risulta composto da due divisioni maggiori, i nuclei ventrale posterolaterale (VPL) e ventrale posteromediale (VPM). Un mal definito nucleo ventrale posteriore inferiore (VPI) sta inferiormente tra il VPM e il VPL. Il gruppo nucleare talamico posteriore è situato caudomedialmente rispetto al nucleo ventrale posteriore, ventralmente rispetto alla parte rostrale del pulvinar e dorsomedialmente rispetto al corpo genicolato mediale, in una regione attraversata dalle fibre del lemnisco mediale. Questo nucleo risulta composto dal diffuso nucleo posteriore (Po) e dal più compatto nucleo limitans (L) e dai nuclei sopragenicolati (Sg). Come indica il loro nome, i nuclei intralaminari sono inclusi nelle fibre della lamina midollare interna (Fig. 8.2). Si possono distinguere gruppi rostrali e caudali dei nuclei intralaminari. Il gruppo caudale risulta costituito dal grande nucleo centromediano (CM), dal nucleo parafascicolare (Pf) disposto medialmente al primo, e avvolgente i fasci di fibre del tratto abenulo-interpeduncolare. Il gruppo rostrale risulta costituito dai nuclei centrale mediale, paracentrale e centrale laterale. Questi tre nuclei non sono facilmente separabili [99]. Il nucleo centrale mediale (CeM) occupa la parte mediale espansa della lamina midollare interna. Il sottile nucleo paracentrale (Pc) copre la parte rostrale del nucleo mediodorsale. Il nucleo centrale laterale (CL) si situa dorsalmente e caudalmente rispetto al nucleo paracentrale. La sua parte caudale si estende sulla superficie caudale del nucleo mediodorsale. La divisione del talamo ora descritta si fonda principalmente sui rapporti topografici e le proprietà strutturali delle diverse unità. Quasi tutti i nuclei talamici ricevono afferenze da una o più regioni sottocorticali e sono fittamente connessi in maniera reciproca ad alcune aree della cortex. La valutazione delle proprietà delle connessioni

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Tabella 8.1. Classificazione dei nuclei talamici

EPITALAMO Complesso abenulare Nucleo abenulare mediale Nucleo abenulare laterale

MH LH

TALAMO DORSALE Gruppo nucleare anteriore Nucleo anterodorsale Nucleo anteroventrale Nucleo anteromediale Gruppo nucleare ventrale Nucleo ventrale anteriore Divisione magnocellulare Nucleo ventrale laterale Parte anteriore Parte posteriore Parte mediale Complesso ventrale posteriore N. ventrale posteromediale N. ventromediale posteriore N. ventrale posterolaterale N. ventrale posteriore inferiore Nucleo mediodorsale Parte magnocellulare Parte parvocellulare Parte paralaminare Gruppo nucleare laterale Nucleo laterale dorsale Nucleo laterale posteriore Pulvinar Parte anteriore Parte laterale Parte mediale Parte inferiore

A Ad Av Am V VA VAmc VL VLa VLp VLm VP VPM VMpo VPL VPI MD MDmc MDpc MDpl L LD LP PUL PULa PULl PULm PULi

Corpo genicolato mediale Nucleo ventrale Nucleo dorsale Nucleo mediale Corpo genicolato laterale Nucleo dorsale Nucleo ventrale Gruppo nucleare posteriore Nucleo sopragenicolato Nucleo limitans Nucleo posteriore Gruppo nucleare della linea mediana Nucleo parateniale Nucleo paraventricolare Nucleo reuniens Gruppo nucleare intralaminare Nuclei rostrali Nucleo paracentrale Nucleo centrale laterale Nucleo centrale mediale Nuclei caudali Nucleo parafascicolare Nucleo centromediano

MG MGv MGd MGm LG LGd LGv P Sg Li Po Mi Pt Pv Re I Pc CL CeM Pf CM

TALAMO VENTRALE Nucleo reticolare

R

8 Diencefalo: talamo dorsale

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Fig. 8.2. Principali nuclei epitalamici e talamici, proiettati su di un piano orizzontale. eml, lamina midollare esterna; iml, lamina midollare interna. Per altre abbreviazioni, vedi Tabella 8.1

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

dei diversi nuclei talamici ha portato alla distinzione dei nuclei in nuclei relè sensoriali, relè motori, nuclei di associazione e limbici e alla classificazione di nuclei specifici e nuclei non specifici. I nuclei relè sensoriali costituiscono la stazione di arrivo delle proiezioni sensoriali ascendenti dirette alle regioni sensoriali primarie della neocortex. Il nucleo ventrale posteriore, il corpo genicolato laterale e il corpo genicolato mediale (ovvero le stazioni talamiche di elaborazione della percezione somatica, acustica e visiva) appartengono a questo gruppo. I nuclei relè motori sono stazioni intermedie delle proiezioni che dai nuclei del cervelletto e dai centri che appartengono al sistema motore extrapiramidale, come la substantia nigra e il globo pallido, sono dirette ai campi corticali motori e premotori. I nuclei talamici ventrale anteriore e ventrale laterale (spesso nell’insieme designati come complesso VA-VL o talamo motore) appartengono a questo gruppo [137, 199, 222]. I nuclei di associazione sono caratterizzati da robuste connessioni reciproche con le aree di associazione della neocortex. Questo gruppo comprende il nucleo mediodorsale, che è specificamente connesso alla cortex prefrontale, e il complesso formato dai nuclei laterale posteriore e pulvinar. Quest’ultimo è connesso con una seconda vasta area di cortex associativa che comprende ampie parti del lobo temporale, parietale e occipitale. I nuclei limbici sono costituiti dal complesso nucleare anteriore e dal nucleo laterale dorsale, che proiettano alla cortex cingolata ed entorinale, al presubicolo e parasubicolo, tutte strutture che fanno parte del sistema limbico. I nuclei talamici della quarta classe precedentemente elencata sono spesso designati come nuclei specifici in quanto reciprocamente connessi con specifiche aree o regioni della cortex cerebrale. Le loro fibre efferenti si distribuiscono preferibilmente negli strati 3 e 4 nei piani medi della cortex. Queste proiezioni sono discontinue e organizzate a chiazze o strisce. Infatti, le proiezioni, ben studiate, che originano dalle lamine alterne del genicolato laterale e terminano alle strisce alterne dello strato IV della cortex visiva, formano i centri delle colonne di dominanza oculare [86, 90, 248]. Un altro esempio stringente è rappresentato dalla relazione di 1:1 nella proiezione delle rappre-

sentazioni delle vibrisse nel nucleo ventrale posteriore del talamo alla cortex somatosensoriale nel ratto e nel topo, dove le vibrisse sono rappresentate da aggregati cellulari barrel-like (a barilotto) nel quarto strato della cortex [233, 255]. Sino a tempi recenti era normale porre in antitesi i nuclei talamici specifici con un gruppo di nuclei talamici non specifici come i nuclei intralaminari, quelli della linea mediana e a volte anche quelli posteriori [107]. Questo gruppo risulta caratterizzato da diffuse efferenze corticali che non tengono conto dei confini tra i diversi campi corticali [106]. Queste efferenze sono state descritte come distribuite preferibilmente nello strato più esterno, lo strato plessiforme della cortex, e pertanto in una sede ottimale per modulare l’eccitabilità dei neuroni di tutti gli strati che estendono i loro dendriti apicali in questo strato superficiale. I nuclei non specifici e le loro diffuse proiezioni corticali sono stati considerati come la stazione finale di quel sistema funzionale designato come sistema reticolare attivatore ascendente (ARAS). La stimolazione di questo sistema produce un’attivazione generale della cortex associata alla ben nota reazione comportamentale e corticoelettrica dell’allerta. È importante notare che le differenze tra nuclei talamici specifici e non specifici sono considerate meno rilevanti di quanto precedentemente si credesse. Studi dettagliati, condotti con moderne tecniche con l’uso di traccianti, hanno permesso di rilevare che ciascun nucleo intralaminare o della linea mediana ha un ristretto campo di distribuzione corticale, che si sovrappone solo leggermente con le proiezioni dei nuclei adiacenti [13, 15, 62, 234]. Recenti studi condotti da Jones [101–103] sulle proprietà chimiche dei neuroni di relè talamocorticali nei primati hanno mostrato che le fibre talamocorticali “specifiche” proiettano secondo uno schema areaspecifico allo strato medio della cortex, e fibre talamocorticali “non specifiche”, proiettano allo strato più esterno della cortex su ampie superfici, per cui la differenza esiste. Comunque, le fibre di quest’ultima categoria non emergono da un gruppo separato di nuclei, ma dalla matrice di cellule distribuite in tutto il talamo. Queste cellule sono distinte dalla loro positività per la calbindin, una proteina chelante del calcio. Jones [101, 102] ha riportato che in alcuni nuclei talamici come il

8 Diencefalo: talamo dorsale

VPM e il VPL, un core di cellule distinguibili per la loro positività alla parvalbumin, un’altra proteina chelante del calcio, si sovrappone alla matrice. Questo core di elementi proietta secondo uno schema notevolmente ordinato agli strati medi (III–IV) della cortex in maniera area-specifica. Secondo Jones, questo core di cellule, e i nuclei in cui è presente un core, ricevono afferenze subcorticali che sono disposte precisamente secondo un ordine topografico, mentre le cellule della matrice e i nuclei in cui la matrice è maggiormente presente ricevono proiezioni subcorticali in maniera più diffusa, la cui distribuzione non è limitata ai confini nucleari talamici. Il talamo costituisce una struttura di integrazione chiave per l’elaborazione del dolore, ed è noto che le fibre che trasportano impulsi nocicettivi terminano in diversi gruppi cellulari talamici, come VPM, VPL, VPI, VMP, CeM, Pc, Pf e il complesso posteriore [250, 251]. In tutte queste masse cellulari, le fibre nocicettive mostrano una spiccata predilezione per terminare in rapporto alle cellule della matrice positive per la calbindina [100].

Circuiti talamici e talamocorticali 1. La maggioranza dei neuroni talamici rappresenta cellule relè che proiettano alla cortex o allo striato. Queste cellule relè ricevono afferenze subcorticali dirette ai nuclei relè sensoriali (MG, LG, VP); queste afferenze sono organizzate in maniera topica e risultano costituite da spesse fibre che formano campi di terminazione specifici con grandi bottoni presinaptici contenenti vescicole circolari. 2. I nuclei talamici contengono interneuroni inibitori GABAergici, che nei primati costituiscono circa il 30% [149, 167, 227, 244]. 3. I nuclei talamici di relè tipicamente contengono complessi sinapsi triadici composti [177] da (a) un grosso terminale di una fibra specifica afferente al talamo, (b) un dendrite primario di una cellula talamica relè e (c) un dendrite di un interneurone inibitore. Quest’ultimo dendrite, che contiene vescicole appiattite pleomorfe, è postsinaptico rispetto al terminale afferente e presinap-

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tico rispetto al dendrite della cellula relè. Il terminale afferente contrae multiple sinapsi asimmetriche con il dendrite della cellula relè e quello dell’interneurone. Il dendrite dell’interneurone, infine, contrae sinapsi simmetriche con il dendrite della cellula relè. Si suppone che gli interneuroni inibitori siano coinvolti nell’inibizione postsinaptica che di norma fa seguito all’eccitazione delle cellule relè talamiche prodotta dalle scariche afferenti. Tuttavia, questo effetto potrebbe essere mediato anche da cellule del nucleo reticolare [99] (vedi sotto). Le triadi appena descritte, di regola, entrano a far parte di più grandi strutture glomerulari, in cui sono organizzati differenti elementi pre- e postsinaptici. 4. I differenti nuclei talamici ricevono, oltre agli afferenti “specifici”, proiezioni “non specifiche” colinergiche, noradrenergiche e serotoninergiche provenienti dal tronco encefalico. Questi tre sistemi di fibre, sebbene siano distribuiti a tutti i nuclei talamici, concentrano i loro terminali in nuclei specifici [222]. 5. I nuclei specifici presentano proiezioni precisamente organizzate per l’aspetto topografico, dirette alle loro regioni corticali, con terminazioni prevalentemente nello strato IV. I cosiddetti nuclei non specifici hanno proiezioni alla cortex più diffuse, con terminazioni non solo nel IV strato, ma anche in altri, specialmente il I e il VI. 6. Le fibre corticotalamiche originano da tutte le parti della cortex cerebrale, e tutti i nuclei talamici ricevono tali fibre. Le fibre corticotalamiche sono di due tipi diversi: sottili fibre di tipo I, che originano dalle cellule dello strato VI, e grosse fibre di tipo II, che originano dalle cellule dello strato V [68, 212]. Le fibre di tipo I prendono parte alla formazione delle proiezioni corticotalamiche organizzate topograficamente, che sono corrispondenti alle proiezioni talamocorticali che originano da particolari nuclei talamici. I loro sistemi terminali, che ramificano in maniera rada, sono caratterizzati da numerosi piccoli terminali del tipo “boutons en passant”. Questi terminali contengono vescicole circolari e contraggono sinapsi asimmetriche sui dendriti distali sia delle cellule relè che degli interneuroni nel neuropilo esterno ai glomeruli. Le fibre di tipo II sono costituite da rami collaterali di neuroni piramidali del V strato, i cui assoni principali continuano il loro decorso verso

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 8.3. Connessioni tra i nuclei talamici e la cortex cerebrale I: sezione schematica orizzontale. Sinistra: proiezioni corticotalamiche. Destra: proiezioni talamocorticali. Per la spiegazione dei numeri vedi Figura 8.4

8 Diencefalo: talamo dorsale

1 Giro cingolato 2 Corpo striato 3 Globo pallido 4 Nuclei anteriori del talamo 5 Nucleo mediodorsale del talamo 6 Nucleo ventrale anteriore del talamo 7 Nucleo ventrale laterale 8 Complesso ventrale posteriore 9 Nucleo posteriore ventromediale

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10 Nucleo posteriore laterale 11 Nucleo centromediano 12 Nucleo parafascicolare 13 Pulvinar del talamo, parte anteriore 14 Pulvinar del talamo, parte mediale 15 Pulvinar del talamo, parte laterale 16 Corpo genicolato laterale 17 Corpo genicolato mediale

Fig. 8.4 A, B. Connessioni tra i nuclei talamici e la cortex cerebrale II: aree di proiezione corticale dei nuclei talamici. A proiezione laterale; B proiezione mediale. Le aree ombreggiate corrispondono a quelle della Figura 8.3.

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

altre sedi subcorticali nel tronco encefalico e nel midollo spinale. Questi grossi efferenti corticali non hanno corrispondenza con i sistemi talamocorticali afferenti, ma piuttosto collegano il sito di terminazione di una proiezione talamocorticale a una diversa area di origine. Questi assoni terminano formando dei grappoli di grossi bottoni che formano sinapsi eccitatorie sui corpi e sui dendriti prossimali delle cellule relè talamocorticali [222]. È di rilievo che queste terminazioni non sono distinguibili da quelle dei principali afferenti (subcorticali) dei nuclei relè talamici sensoriali e motori. Le marcate differenze relative alla sede e al carattere dei loro rispettivi terminali suggeriscono che l’effetto sinaptico mediato dalle fibre di tipo II, che originano nel V strato, sia molto più potente di quello delle fibre di tipo I, che originano nel VI strato. Si crede che queste ultime esercitino un’azione modulatrice retrograda su specifiche informazioni sensoriali, motorie o altre ancora che attraversano i nuclei relè talamici. Le afferenze corticotalamiche di tipo II, d’altro canto, si crede siano parte di sistemi di ritrasmissione, ovvero che trasmettano informazioni da un’area corticale all’altra attraverso un relè talamico che riproietta alla seconda area [83, 191, 210]. Nei nuclei mediodorsale e pulvinar, le fibre di tipo II prevalgono e rappresentano le principali afferenze di controllo. Su questa base, Sherman e Guillery [210–212] hanno classificato questi nuclei in una categoria separata di nuclei di ordine superiore, a fronte dei nuclei di primo ordine che ricevono la principale afferenza di controllo da afferenti ascendenti specifici. In questa trattazione, i nuclei mediodorsale e pulvinar sono designati come nuclei di associazione, in quanto essi costituiscono in maniera evidente le stazioni talamiche nei sistemi di associazione cortico-corticale. 7. Come già descritto, il nucleo reticolare del talamo forma una sottile lamina neuronale che copre gran parte della superficie rostrale, laterale e ventrolaterale del talamo dorsale. I neuroni di questo nucleo sono tutti GABAergici e proiettano al talamo dorsale, dove contraggono sinapsi con le cellule talamocorticali relè [84, 195]. Il nucleo reticolare del talamo è attraversato dai fasci di fibre talamocorticali e dalle loro corrispondenti corticotalamiche. Dal momento che queste proiezioni

sono molto specifiche e disposte secondo uno schema topografico, si potrebbe affermare che ciascun nucleo talamico ha il suo settore nel nucleo reticolare del talamo. Durante il loro decorso attraverso il nucleo reticolare del talamo, le fibre talamocorticali e le fibre corticotalamiche di tipo I emettono brevi collaterali che fanno contatti sinaptici eccitatori con le cellule reticolari [23, 31, 45, 98, 150, 205], e queste riproiettano ai nuclei talamici da cui ricevono i loro afferenti, chiudendo in tal modo i circuiti retrogradi negativi. Di seguito, sono brevemente discusse le principali connessioni afferenti ed efferenti dei diversi nuclei talamici. Rappresentazioni schematiche delle efferenze talamiche sono raffigurate nelle Figure 8.3 e 8.4.

Gruppo nucleare ventrale Il gruppo ventrale dei nuclei talamici risulta costituito da tre suddivisioni principali, il nucleo ventrale anteriore (VA), il complesso nucleare ventrale laterale (VL) e il complesso ventrale posteriore (VP). Quest’ultimo convoglia impulsi dei sistemi sensoriali alle regioni corticali, mentre i nuclei più rostrali (VA, VL) ritrasmettono impulsi dal cervelletto, dalla substantia nigra e dai gangli della base. Il nucleo ventrale anteriore (VA) riceve afferenze dalla pars reticulata della substantia nigra e, in misura minore, dal segmento interno del globo pallido [95, 168]. Questo nucleo è reciprocamente connesso con i campi oculari frontali (area 8) e con la cortex prefrontale, inclusa la cortex cingolata [7, 58, 113, 138, 220]. Alcune connessioni corticotalamiche della cortex prefrontale con il nucleo ventrale anteriore sono bilaterali [57]. Il complesso nucleare ventrale laterale (VL) è suddiviso in pars anterior (VLa), pars posterior (VLp) e pars medialis (VLm). La VLa costituisce la principale sede di proiezione delle afferenze dal segmento interno del pallido [44, 75, 125, 156, 163, 198, 199]. Queste fibre danno rami collaterali diretti al nucleo centromediano (Fig. 9.1). Il VLp riceve un’imponente proiezione organizzata secondo uno schema topografico dai nuclei

8 Diencefalo: talamo dorsale

cerebellari [5, 168, 198, 199], mentre il VLm riceve fibre dalla pars reticulata della substantia nigra [32, 94]. Il VLp proietta alla cortex motoria primaria, il VLa alla cortex premotoria, inclusa l’area motoria supplementare, e il VLm in maniera piuttosto diffusa all’area premotoria e all’adiacente area prefrontale [99, 198, 206, 223]. Il complesso ventrale posteriore (VP) comprende due divisioni principali, i nuclei ventrale posterolaterale (VPL) e ventrale posteromediale (VPM), e anche il più piccolo e poco distinto nucleo ventrale posteriore inferiore (VPI). Quest’ultimo è posto inferiormente tra il VPL e il VPM. Il nucleo ventromediale posteriore (VMpo), descritto di recente [10, 19, 40] e molto discusso [38, 178, 249, 252], può essere considerato come una unità satellite del complesso VP. Il VPL e il VPM rappresentano i principali nuclei relè somatosensoriali. Il nucleo gracile e il cuneato mediale, tramite il lemnisco mediale, proiettano al VPL controlaterale, secondo uno schema organizzato, e lo stesso nucleo riceve anche le afferenze spinotalamiche dalla metà controlaterale del midollo spinale [22]. Le fibre che originano dai due terzi ventrali del nucleo principale del trigemino decussano nella parte rostrale del ponte e ascendono attraverso il lemnisco trigeminale al VPM. Un gruppo di fibre, paragonabile al fascio spinotalamico, origina dalla parte caudale del nucleo spinale del trigemino. Dopo la decussazione, queste fibre costituiscono il fascio trigeminotalamico laterale, che termina anch’esso nel VPM. Una terza proiezione afferente al VPM è rappresentata da fibre non crociate che originano dalla parte dorsale del nucleo principale del trigemino [26]. Le fibre lemniscali mediali e trigeminali terminano nel complesso VP in una serie di lamine parallele, ciascuna corrispondente a una specifica regione del corpo ma che comprende differenti modalità sensoriali lungo il suo asse anteroposteriore. Nel complesso VP, le proiezioni dei fasci spinotalamico e trigeminotalamico sono organizzate secondo uno schema somatotopico, Queste afferenze si sovrappongono alle terminazioni del lemnisco mediale [16, 17, 28, 37, 99, 105, 135, 142]. Il complesso VP è connesso in maniera reciproca con le aree 3b, 2 e 1 dell’area somatosensoriale primaria nel giro postcentrale e con l’area somatosensoriale

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secondaria nell’opercolo parietale [55, 99, 105, 129, 172, 247]. Il gruppo nucleare ventrale risulta costituito anche da raggruppamenti di cellule che rappresentano i centri relè delle proiezioni gustative e di quelle vestibolari. Le fibre gustative secondarie, che originano dalla parte rostrale del nucleo del tratto solitario, terminano nella parte mediale del VPM, che a sua volta proietta all’opercolo insulare e alla cortex orbitofrontale [99, 176]. È stato riportato che le fibre ascendenti che originano dal complesso dei nuclei vestibolari terminano nella parte rostrale del VPL, nel VLp e nel VPI [35, 127, 134, 181]. Il nucleo talamico ventromediale posteriore (VMpo), per la prima volta descritto da Craig e coll. [19, 40], è una massa cellulare di forma ellissoidale situata posteromedialmente rispetto al VPM, ventralmente al pulvinar anteriore, e rostrodorsalmente rispetto al corpo genicolato mediale (Fig. 8.2). Il nucleo è caratterizzato da un denso plesso di fibre positive per la calbindin e presenta caratteristiche ultrastrutturali tipiche dei nuclei sensoriali relè [10]. Il VMpo riceve afferenze spinotalamiche e trigeminotalamiche densamente aggregate e topograficamente organizzate dai neuroni della lamina I. È noto che gran parte, se non la totalità, di questi neuroni è specifica per la nocicezione e la termocezione [34, 39]. Il VMpo proietta alla parte posteriore dorsale della cortex insulare [40]. Craig e coll. [19, 38, 40] hanno concluso che il VMpo rappresenta un relè talamico specifico per la nocicezione e la termocezione. Comunque, è noto che le fibre della lamina I proiettano a diversi altri nuclei talamici, come il VPL, il VPM e la parte ventrocaudale del nucleo mediodorsale; pertanto, sembra probabile che il VMpo non rappresenti l’unico nucleo che convoglia le predette modalità sensoriali [60, 178, 249, 250, 252].

Gruppo nucleare anteriore e nucleo laterale dorsale Il gruppo nucleare anteriore (A) del talamo risulta costituito dai nuclei anteromediale (Am), anterodorsale (Ad) e anteroventrale (Av) [82, 222]. Questo gruppo di nuclei è accolto tra le due branche di

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

divisione anteriore della lamina midollare interna insieme al nucleo laterale dorsale (LD). Le connessioni del gruppo nucleare anteriore e del nucleo laterale dorsale con la cortex limbica sono piuttosto simili [99]. Il gruppo nucleare anteriore riceve il fascicolo mammilotalamico (di Vicq d’Azyr). Il nucleo mammillare laterale proietta bilateralmente all’Ad e il nucleo mammillare mediale all’Am e all’Av [126, 173, 237]. Non vi sono proiezioni dal corpo mammillare al nucleo laterale dorsale, che riceve una proiezione dal pretetto [184, 186]. I nuclei anteriori e il laterale dorsale sono connessi in maniera reciproca con la cortex limbica del giro cingolato, dell’area retrospleniale e del presubiculum e del parasubiculum [111, 185, 235, 239, 242]. Sebbene ciascuno dei subnuclei anteriori sia stato posto in relazione a uno speciale campo della cortex limbica [190], le loro proiezioni appaiono piuttosto diffuse e sovrapposte.

Nucleo mediodorsale

Il nucleo mediodorsale del talamo (MD), che nell’uomo è particolarmente grande, è circondato dalla lamina midollare interna con i suoi nuclei. Rostromedialmente a questo sono presenti i nuclei della linea mediana (nucleo paraventricolare, nucleo reuniens e nucleo parateniale). Il nucleo mediodorsale può essere suddiviso in una parte mediale magnocellulare (MDmc) e in una laterale parvocellulare (MDpc) [162]. Le grandi cellule poste al confine della divisione laterale del nucleo con la lamina midollare interna (pars paralaminaris) fanno parte, in realtà, del nucleo centrale laterale [99]. La parte mediale magnocellulare del nucleo mediodorsale è reciprocamente connessa con aree relative all’olfatto nelle regioni prefrontale mediale e orbitofrontale della neocortex [2, 180, 256]. Riceve fibre anche dall’amigdala laterale [1], sia per via diretta che per via indiretta, attraverso il nucleo del letto della stria terminalis [61, 204], la cortex entorinale e peririnale e la cortex del polo temporale. Le proiezioni dirette

dalla cortex olfattoria al nucleo mediodorsale [115] nei primati sono scarse [194]. La parte laterale parvocellulare del nucleo mediodorsale è connessa in maniera reciproca con il campo frontale oculare (area 8) e con l’intera cortex prefrontale [2, 58, 91, 194, 206, 225]. La parte laterale del nucleo riceve connessioni afferenti dal collicolo superiore, dalla substantia nigra, dai nuclei vestibolari e dai campi tegmentali mesencefalici [94, 124, 238]. Il nucleo mediodorsale riceve afferenze dal pallido ventrale [71, 72, 76, 194, 258]. Attraverso questa via, lo striato ventrale (nucleo accumbens) è connesso alla cortex prefrontale.

Corpo genicolato mediale

Il corpo genicolato mediale è un complesso composto di tre nuclei: ventrale (MGv), dorsale (MGd) e mediale o magnocellulare (MGm). Il MGv costituisce il principale nucleo relè della via acustica. Riceve afferenze dal nucleo centrale del collicolo inferiore e le sue proiezioni corticali sono mirate all’area acustica primaria (area 41). Il MGv e la sua area di proiezione nell’opercolo temporale hanno una rappresentazione tonotopica. Il substrato morfologico di questa rappresentazione è costituito dall’organizzazione lamellare delle fibre afferenti e dalle cellule relè descritte per la prima volta da Morest [153]. Il MGd riceve afferenze dal nucleo pericentrale del collicolo inferiore e da diverse altre strutture mesencefaliche, come il collicolo superiore e il tegmento dorsale [29, 236]. È connesso con la cortex acustica associativa nel piano temporale e nel giro temporale superiore [27, 99, 145, 217]. Il MGm riceve fibre dal collicolo inferiore e collaterali dal lemnisco mediale e dal tratto spinotalamico. Mantiene connessioni diffuse con le aree acustiche della cortex, ma anche con le circostanti aree non acustiche. Le sue fibre talamocorticali terminano prevalentemente nello strato I, ma anche negli strati III e IV [74], parimenti alle proiezioni dei nuclei intralaminari.

8 Diencefalo: talamo dorsale

Corpo genicolato laterale

Il corpo genicolato laterale rappresenta una piccola proiezione del talamo posteriore diretta rostrolateralmente (Fig. 3.19, 3.20, 7.1). Nella gran parte dei mammiferi, questo corpo risulta costituito da due nuclei separati, il genicolato laterale dorsale (LGd) e il genicolato laterale ventrale (LGv). Il LGd proietta alla cortex e rappresenta il principale nucleo relè talamico del sistema visivo. Il LGv si sviluppa dal talamo ventrale (Fig. 2.19B, 2.20B) e non proietta alla cortex. Il corpo genicolato laterale nell’uomo risulta costituito dal solo LGd. Il LGv nell’uomo è costituito da una massa cellulare separata, nota come nucleo pregenicolato. Il LGd è un nucleo laminato (Fig. 6.33). Nell’uomo risulta costituito da due lamine magnocellulari disposte ventralmente (1 e 2) e quattro lamine parvocellulari (3-6) [81]. Le lamine 1, 4 e 6 ricevono fibre dall’occhio controlaterale, le lamine 2, 3 e 5 dall’occhio ipsilaterale. Nei primati lo schema fondamentale del corpo genicolato laterale risulta costituito da due lamine magnocellulari e due parvocellulari [110]. Ciascuna di queste lamine contiene una rappresentazione completa dell’emicampo visivo controlaterale. Nell’uomo, come in altri primati, le lamine parvocellulari sono divise a costituire quattro strati parvocellulari. Di conseguenza, le rappresentazioni dell’emicampo visivo nelle lamine parvocellulari sono incomplete e complementari alle rappresentazioni delle altre lamine parvocellulari che trasportano informazioni dallo stesso occhio [36]. Oltre alle lamine magnocellulari e parvocellulari, sono state distinte anche delle lamine interposte (koniocellulari). Le loro connessioni sono trattate nel Capitolo 19. Come sarà discusso in dettaglio, le grandi cellule gangliari a ombrello della retina dei primati, da cui origina un sistema a conduzione rapida (Y-like), proiettano alle lamine magnocellulari, mentre le minuscole cellule gangliari, che fanno parte del sistema a lenta conduzione (Xlike), proiettano alle lamine parvocellulari. Il LGd è connesso reciprocamente con la cortex visiva primaria (area 17). Le fibre talamocorticali dalle lamine parvocellulari terminano nei sottostrati profondi e superficiali dello strato IV. Le lamine ma-

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gnocellulari proiettano a un sottostrato intermedio nel IV strato. In aggiunta, gli strati magnocellulari proiettano al VI strato [78, 90, 109, 169, 183, 248]. Nei primati, la parte dorsale del corpo genicolato laterale non proietta oltre l’area 17, ma nei mammiferi inferiori proietta sia all’area 17 che alla cortex visiva associativa delle aree 18 e 19 [188]. La proiezione da un occhio attraverso le appropriate lamine alla cortex visiva, nella maggior parte dei primati, è discontinua e organizzata in bande di dominanza oculare nel VI strato. Queste bande costituiscono la base delle colonne di dominanza oculare, che si estendono perpendicolarmente attraverso tutti gli strati della cortex sino alla superficie. Queste colonne, ampie circa 0,5 mm, si diramano in maniera approssimativamente parallela dalla rappresentazione del meridiano orizzontale. La loro ampiezza è costante in tutte le rappresentazioni delle parti centrali e periferiche del campo visivo [85 – 89]. La connessione tra il LGD e la cortex visiva costituisce la radiazione ottica. La sua parte ventrale risulta formata da fibre dirette a quella parte della cortex visiva posta al di sotto della scissura calcarina; questa parte rappresenta i quadranti superiori del campo visivo. Le fibre fanno una curva a direzione rostrale nella parete laterale del corno inferiore del ventricolo laterale prima di ruotare verso il lobo occipitale. Lesioni profonde del lobo temporale possono pertanto causare un’anopsia dei quadranti superiori [9]. Nella radiazione ottica, le fibre talamocorticali sono separate dalle più mediali fibre corticotalamiche [253].

Gruppo nucleare laterale

Il gruppo laterale dei nuclei talamici risulta costituito dal nucleo laterale dorsale (LD) e laterale posteriore (LP) e dal pulvinar. Le connessioni del LD sono state descritte nel paragrafo relativo al nucleo anteriore. Il pulvinar nei primati è grande e può essere suddiviso nei nuclei anteriore, mediale, laterale e inferiore [162]. I nuclei del gruppo laterale sono connessi in maniera reciproca con la grande, estesa, cortex di associazione dei lobi

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

parietale posteriore, occipitale e temporale [7, 11, 27, 30, 41, 42, 59, 70, 92, 108, 112, 136, 146, 166, 168, 207, 219, 229–232, 245, 257]. Il nucleo laterale posteriore e il pulvinar anteriore sono connessi alle aree 5 e 7 nei lobuli parietali superiore e inferiore [27]. La proiezione del nucleo laterale posteriore è rostrale rispetto a quella del pulvinar anteriore. Le proiezioni dai nuclei laterale e inferiore del pulvinar raggiungono la cortex a livello della giunzione parieto-occipitale, le aree circumstriate 18 e 19 e l’area visiva primaria (area 17). Le fibre dal pulvinar terminano nello strato I dell’area 17 e negli strati II e IV della cortex circumstriata. A queste connessioni corrispondono le proiezioni dalle cellule piramidali del V strato dell’area 17 e del VI strato della cortex circumstriata [12, 30, 41, 160, 161, 169, 183, 229, 230, 245]. La proiezione del pulvinar inferiore si distribuisce alla cortex visiva associativa inferotemporale. Il pulvinar mediale proietta al giro temporale superiore, alla parete dorsale del solco temporale superiore e al polo temporale. Inoltre, popolazioni separate di cellule nel pulvinar mediale proiettano ai campi oculari frontali [7, 92] e alle aree limbiche [8]. È stato dimostrato, in maniera inequivocabile, che il complesso LP-pulvinar riceve afferenze dai campi corticali del lobo frontale correlati alla motricità [189]. La principale afferenza subcorticale al complesso LP-pulvinar origina dalla regione visuomotrice del mesencefalo, ovvero dal collicolo superiore e dal pretetto. Le proiezioni dagli strati profondi non visivi del collicolo superiore terminano al pulvinar mediale [11, 12, 91, 131, 228]. Sono state descritte connessioni dirette dalla retina al pulvinar inferiore [77]. Sherman e Guillery [66, 210–212] hanno riportato che (a) nel complesso LP-pulvinar le proiezioni subcorticali sono molto meno numerose che quelle dirette ai nuclei relè motori e sensoriali e non si distribuiscono a tutte le parti di questo complesso e (b) le afferenze corticotalamiche di tipo II a questo complesso sono molto sviluppate e costituiscono la principale afferenza. Questi autori credono che il complesso LP-pulvinar sia ampiamente responsabile della trasmissione delle informazioni proiettate da un’area corticale a un’altra e che giochi un ruolo chiave nelle comu-

nicazioni cortico-corticali e nelle funzioni corticali superiori. Inoltre, diverse prove suggeriscono che il pulvinar svolga un ruolo importante nella salienza visiva, ovvero la capacità di discriminare gli stimoli visivi rilevanti da quelli irrilevanti [187]. A seguito di lesioni della cortex striata, la via extragenicolata dal collicolo superiore attraverso il pulvinar alle aree visive associative è responsabile della residua discriminazione visiva, come dimostrato sia in animali in condizioni sperimentali che nell’uomo [33, 208, 246].

Complesso nucleare posteriore

Il complesso posteriore dei nuclei del talamo è posto in posizione caudomediale rispetto al VP, ventrale rispetto alla porzione mediale del pulvinar rostrale e rostrodorsale rispetto al corpo genicolato mediale. Il complesso risulta costituito dai nuclei compatti, quali il limitans (L) e il sopragenicolato (Sg), e da un nucleo posteriore (Po) a struttura più diffusa (Fig. 8.2). Tutti questi nuclei proiettano alla cortex retroinsulare che circonda S2 e all’adiacente cortex insulare [27, 104, 155]. Questa struttura nel complesso riceve afferenze subcorticali dal collicolo superiore [73], dal collicolo inferiore [120, 151, 236], dal lemnisco mediale [21] e dai tratti spinotalamico e trigeminotalamico [22, 24, 140, 143, 179]. La maggior parte dei nuclei del complesso posteriore è multimodale, e nessuno sembra avere quella specificità organizzativa di un tipico nucleo relè sensoriale [99]. La parte mediale del nucleo posteriore riceve numerose terminazioni di fibre spinotalamiche [22], e una certa parte dei suoi neuroni rispondono a stimoli nocivi [4, 171].

Nuclei intralaminari e della linea mediana

I nuclei talamici intralaminari sono rappresentati da gruppi rostrali e caudali. I primi comprendono il nucleo centrale mediale (CeM), il paracentrale (Pc) e il centrale laterale (CL). Il gruppo caudale annovera il nucleo centromediano (CM) e il

8 Diencefalo: talamo dorsale

parafascicolare (Pf). I nuclei della linea mediana sono rappresentati dal nucleo parateniale (Pt), il paraventricolare (Pv) e il reuniens (Re). Nell’uomo, e nei primati in genere, il nucleo centromediano è di grandi dimensioni (Figg. 6.35, 6.36), ma i nuclei della linea mediana sono piccoli e difficili da definire [99]. I nuclei intralaminari e della linea mediana nell’insieme sono indicati come nuclei talamici non specifici. Sino a tempi recenti, in generale si credeva che questi nuclei proiettassero diffusamente alla cortex cerebrale senza rispettare i confini tra le diverse aree. Tuttavia, studi condotti con moderne tecniche anatomiche con l’utilizzo di traccianti [62, 234] hanno evidenziato che gran parte dei singoli nuclei proietta preferibilmente a specifiche aree corticali e che esiste scarsa sovrapposizione tra i diversi campi di proiezione di specifici nuclei intralaminari/della linea mediana (I/Mi) adiacenti. Malgrado queste recenti acquisizioni, esiste ancora una certa giustificazione per il mantenimento della comune denominazione di “nuclei non specifici” [130]: a. Invece di ricevere una notevole afferenza da una distinta fonte, come accade per i nuclei relè specifici, i nuclei I/Mi ricevono afferenze convergenti da numerose diverse aree. b. Le loro proiezioni corticali, sebbene meno diffuse di quanto precedentemente immaginato, mancano della precisione topografica dei nuclei di relè specifici. c. Mentre i nuclei di relè specifici sono reciprocamente connessi a piccoli settori del nucleo reticolare talamico, i nuclei I/Mi sono innervati da ampie proiezioni di questo nucleo. Un’importante caratteristica condivisa da tutti i nuclei I/Mi è che essi proiettano alla cortex e allo striato. Inoltre, le aree sedi delle proiezioni talamocorticali e talamostriatali di un dato nucleo sono tra loro connesse attraverso le proiezioni corticostriatali [62]. I nuclei intralaminari ricevono proiezioni ascendenti dal grigio spinale, in particolare dalle lamine VII e VIII [209] e da una gran numero di nuclei del tronco encefalico, come il nucleo spinale del trigemino, i nuclei vestibolari mediale e laterale, varie parti della formazione reticolare, particolarmente il nucleo cuneiforme del mesencefalo, il complesso nucleare parabrachiale, gli strati profondi del collicolo superiore, diversi nuclei pretettali e il noradre-

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nergico locus coeruleus, il (principale) nucleo serotoninergico dorsale del rafe, e i nuclei colinergici peduncolopontino e laterodorsale tegmentale [20, 25, 26, 49, 53, 73, 128, 141, 157, 193, 201, 215, 216, 222, 254]. Studi recenti condotti nel ratto [116–119] hanno mostrato che singoli nuclei intralaminari ricevono differenti combinazioni di afferenze dai diversi nuclei del tronco encefalico. Le proiezioni dalle lamine VII e VIII del grigio spinale e le corrispondenti parti del nucleo spinale del trigemino terminano principalmente nei nuclei intralaminari rostrali. Queste proiezioni e i corrispondenti centri talamici costituiscono parte di un sistema algico mediale, coinvolto negli aspetti affettivo-emozionali del dolore [209, 240]. (Le fibre che formano il sistema algico laterale originano dalle lamine I e V del corno spinale dorsale e dalle corrispondenti zone del nucleo spinale del trigemino, e proiettano precipuamente al complesso ventrale posteriore del talamo. Questo sistema, incluse le sue proiezioni corticali alla SI, è coinvolto nella trasmissione degli aspetti sensorialidiscriminanti del dolore [251].) Insieme con le proiezioni dai nuclei noradrenergici, serotoninergici e colinergici del tronco encefalico, le fibre reticolotalamiche formano un sistema ascendente non specifico coinvolto nella regolazione degli stati generali dell’encefalo, come il sonno, la veglia, l’attenzione e l’allerta. I nuclei intralaminari rostrali rappresentano le maggiori sedi di proiezione dei nuclei cerebellari [6, 79, 218, 226], mentre i nuclei intralaminari caudali ricevono una densa proiezione dal segmento interno del globo pallido [114, 125, 158, 163, 164]. Quest’ultima afferenza risulta costituita principalmente di collaterali di fibre pallidali che terminano nel nucleo ventrale laterale del talamo (Fig. 9.1). Come già riferito, tutti i nuclei intralaminari proiettano sia allo striato che alla cortex cerebrale. In questi nuclei sono state descritte cellule da cui originano assoni che si ramificano e proiettano sia alla cortex che allo striato, ma secondo la maggior parte degli autori questi elementi sono rari, e i diversi nuclei sono costituiti da popolazioni nettamente segregate di cellule che proiettano allo striato e di cellule che proiettano alla cortex [132, 133, 196, 197, 203]. La proiezione talamostriata è stata per la prima volta dimostrata in sezioni di encefalo umano [241] e in seguito in animali speri-

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mentali [47, 48, 159, 174, 175]. Nel gatto, entrambi i gruppi rostrale e caudale proiettano a tutto lo striato secondo uno schema di sovrapposizione [139, 192]. Studi condotti nei primati [50, 51, 54, 122, 133, 165, 196, 197] hanno evidenziato che le proiezioni dei diversi nuclei intralaminari tendono a convergere su specifici componenti o settori dello striato. Pertanto, il CM invia un’imponente proiezione a una regione del putamen modulata da fibre corticostriatali che provengono da aree motorie e sensoriali primarie, mentre il Pf proietta specificamente a settori del nucleo caudato caratterizzati da afferenze che provengono da aree di associazione [132, 133, 196, 197]. Le proiezioni corticali dei nuclei intralaminari sono piuttosto diffuse, ma ciascuno di questi nuclei sembra avere un settore regionale di dominanza [13, 62, 80, 106, 147, 148, 234]. La cortex associativa parietale anteriore (area 5) costituisce una delle maggiori sedi di proiezione delle efferenze che originano dai nuclei intralaminari rostrali, e questi nuclei proiettano anche alla cortex cingolata, a quella entorinale e, in maniera rada, a quella prefrontale. Il CM e il CL proiettano principalmente alla cortex motoria primaria [108, 123, 124, 132, 133, 139, 170, 222]. Le fibre corticotalamiche corrispondono in maniera reciproca alle proiezioni intralaminari-corticali [132]. I nuclei talamici della linea mediana ricevono afferenze da numerosi centri subcorticali, tra cui la formazione reticolare del tronco encefalico e il noradrenergico locus coeruleus, il nucleo dorsale del rafe principalmente serotoninergico, il nucleo tegmentale laterodorsale colinergico, i nuclei parabrachiali, il grigio periacqueduttale mesencefalico, l’ipotalamo e il nucleo del letto della stria terminalis [117, 234]. I nuclei della linea mediana proiettano sia allo striato che alla cortex cerebrale ma, a differenza di quanto visto per i nuclei intralaminari, le efferenze dei nuclei della linea mediana sono dirette principalmente alla cortex e in misura minore allo striato. Le efferenze corticali dei nuclei della linea mediana sono principalmente dirette alla cortex cingolata anteriore, alla cortex entorinale e al subiculum [3, 96, 241, 242]; queste proiezioni corticali sono reciproche. Le efferenze subcorticali dei nuclei della linea mediana proiettano al nucleo accumbens, alle adiacenti regioni dello striato ventrale e al complesso amigdaloideo [14, 56, 63, 144, 224].

Classicamente, i nuclei intralaminari e della linea mediana sono stati considerati come costituenti del talamo non specifico, coinvolto nella modulazione dell’attività corticale durante il sonno, l’allerta, l’attenzione selettiva e la nocicezione. Van der Werf e coll. [234] recentemente hanno riesaminato le connessioni afferenti ed efferenti dei singoli nuclei intralaminari e della linea mediana. Combinando questi dati relativi alle connessioni con risultati di studi funzionali e clinici, hanno proposto che nel complesso, ovvero funzionando in maniera concertata, questi nuclei giocano un importante ruolo nell’allerta e nell’attenzione, ma certi gruppi o raggruppamenti di essi espletano funzioni più specifiche nell’ambito di questo globale dominio funzionale. Pertanto, hanno suggerito che i nuclei della linea mediana (a esclusione del nucleo reuniens) sono coinvolti nel controllo delle funzioni viscerolimbiche, i nuclei intralaminari rostrali nelle funzioni cognitive, e i nuclei intralaminari caudali nelle funzioni limbiche motorie.

Aspetti funzionali

1. Il talamo dorsale è spesso considerato come la strada di accesso alla cortex. Questa affermazione è corretta in quanto esso costituisce la principale, anche se non la sola, via attraverso cui l’attività dei neuroni sottocorticali, che modula la cortex cerebrale, passa per il talamo. Gli impulsi che trasportano informazioni da tutti gli organi di senso, eccetto quello dell’olfatto, terminano in particolari nuclei talamici, da dove sono proiettati a specifiche aree corticali da parte delle cellule relè talamiche (Fig. 8.5 A). Lo stesso vale per informazioni di altre parti dell’encefalo, come il cervelletto o i gangli della base, che non possono essere etichettati come sensoriali. Comunque, va rimarcato che nel talamo il flusso di informazioni dirette alla cortex non è passivamente ritrasmesso, ma è anche soggetto a complesse influenze che modulano il segnale [210, 212–214]. Come raffigurato in maniera schematica nella Figura 8.5 B, in associazione alle afferenze regolatrici sensoriali o le afferenze intrinseche, le cellule relè talamiche ricevono:

8 Diencefalo: talamo dorsale

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CORTEX

N. RET. TAL.

TALAMO

Fig. 8.5 A–C. Circuiti talamici. A, Relè talamici di primo ordine, diretti da fibre afferenti sensoriali. B, Relè di primo ordine, cui è sommato l’apparato modulatore talamico. C, Relè talamici di ordine superiore, diretti da collaterali di assoni delle cellule piramidali del V strato della cortex. Elementi inibitori in rosso. Per i dettagli vedi il testo. Basata sul lavoro di Sherman e Guillery [213]. CV, CVI, cellule piramidali corticali della lamina V e lamina VI. ce, fibre corticali efferenti; dca, fibre guida afferenti corticali; dsa, fibre guida afferenti sensoriali; I, interneurone talamico; M, apparato modulatore talamico; R, neurone reticolare talamico; N. RET. TAL., nucleo reticolare talamico; ra, fibra colinergica ascendente dal tegmento mesopontino; T, neurone relè talamico; o, terminali eccitatori

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a. Afferenze glutammatergiche eccitatorie dirette, dai neuroni del VI strato della cortex b. Afferenze GABAergiche inibitorie indirette, dallo stesso strato corticale attraverso il nucleo reticolare del talamo c. Afferenze eccitatorie dal tegmento pontino superiore e dal tegmento mesencefalico inferiore, da parte di neuroni che utilizzano come neurotrasmettitori l’acetilcolina e l’ossido nitrico (queste fibre originano dal nucleo tegmentale peduncolopontino e dal nucleo tegmentale laterodorsale terminando in tutti i nuclei talamici [222]) d. Un’afferenza GABAergica inibitoria, dai neuroni dei circuiti locali talamici Entrambi i tipi di recettori ionotropici e metabotropici sono postsinaptici rispetto alle quattro afferenze modulatrici dirette alle cellule relè. L’attivazione dei recettori ionotropici produce rapidi potenziali postsinaptici con breve latenza, mentre l’attivazione dei recettori metabotropici porta a lente risposte di lunga durata. Le membrane di tutte le cellule relè talamiche hanno speciali canali per il calcio, canali del Ca2+ del tipo transiente (T). Questo tipo di canali permette ai neuroni talamici di rispondere agli stimoli eccitatori in una delle due modalità di risposta completamente diverse, denominate l’una come tonic e l’altra come burst [212, 213]. L’attività dei canali T è voltaggio dipendente. A valori dei potenziali di membrana relativamente depolarizzanti, questi canali sono inattivi e non giocano alcun ruolo nelle proprietà di scarica dei neuroni. In queste circostanze i neuroni hanno un’attività di tipo tonic. In condizione di iperpolarizzazione i canali T sono attivati, e questo dà inizio all’attività di tipo burst. Il passaggio dall’attività di tipo burst a quella di tipo tonic richiede una depolarizzazione di ampiezza e durata sufficienti, come il passaggio inverso dall’attività di tonic a quella di tipo burst necessita di un’iperpolarizzazione parimenti sostenuta. I recettori metabotropici sono particolarmente importanti nella produzione di un’iperpolarizzazione-depolarizzazione sostenuta necessaria per attivare o rispettivamente inattivare i recettori T. Attraverso questi recettori metabotropici, le afferenze modulatrici raffigurate nella Figura 8.5 B possono determinare effetti sostenuti sulla responsività generale delle cellule relè talamiche e con ciò della loro modalità di scarica.

Durante l’attività di scarica di tipo tonic, le cellule relè generano treni di potenziale d’azione, che per numero e frequenza sono strettamente dipendenti dall’intensità e dalla durata della depolarizzazione [222]. In queste condizioni l’informazione ricevuta dalle afferenze guida è trasferita in maniera quasi lineare alla cortex cerebrale. Durante l’attività di tipo burst, l’informazione inoltrata alla cortex cerebrale non è trasferita in maniera lineare e di qui l’accuratezza del messaggio ritrasmesso attraverso il talamo è compromessa. Comunque, la scarica di tipo burst produce un rapporto segnale:rumore molto più alto di quello prodotto dalla attività di tipo tonic; ciò significa che questa modalità può risultare superiore per rilevare gli stimoli [65]. Le differenze appena analizzate hanno portato al concetto che la frequenza di scarica del tipo tonic consente un’analisi più fedele e accurata del segnale, mentre l’attività di scarica del tipo burst risulta superiore nel rilevare i segnali e può essere utilizzata come una sorta di “sveglia” per stimoli nuovi e potenzialmente interessanti o pericolosi [64, 213, 214]. 2. Abbiamo visto che parti del nucleo mediodorsale del talamo e la regione del pulvinar non ricevono le loro afferenze dominanti o “guida” dalla periferia o da centri inferiori, ma piuttosto dalla stessa cortex. Queste afferenze provengono da grandi cellule piramidali del V strato della cortex, molte delle quali, e possibilmente tutte, sono collaterali di lunghi assoni discendenti diretti al tronco encefalico o al midollo spinale. Le cellule relè talamocorticali raggiunte da queste afferenze del V strato ricevono anche afferenze dal VI strato della cortex, afferenze subcorticali e proiezioni locali, che nell’insieme costituiscono parte dell’apparato modulatore talamico (Fig. 8.5 C). Si può concludere che il talamo non solo elabora l’informa–zione proveniente dalla periferia e dai centri inferiori e destinata alla cortex, ma gioca anche un ruolo potenzialmente significativo nella comunicazione corticocorticale [66, 212, 213]. Le relazioni spaziali e funzionali tra connessioni cortico-talamo-corticali e le abbondanti vie dirette cortico-corticali restano inesplorate. Comunque, poiché i neuroni piramidali del V strato sono normalmente forniti di un ricco sistema di collaterali intracorticali, sembra possibile che entrambi i sistemi di proiezione condividano “vie iniziali comuni”.

8 Diencefalo: talamo dorsale

È stato già descritto che Guillery e coll. [66, 68, 212, 213] hanno definito i nuclei talamici che ricevono le loro afferenze guida dalle vie ascendenti come relè di primo ordine (Fig. 8.5 B), e quelli che ricevono afferenze guida dal V strato della cortex come relè di ordine superiore (Fig. 8.5 C). Le loro idee sulla possibile funzione di questi relè di ordine superiore possono essere riassunte nel seguente modo: a. I lunghi assoni discendenti delle cellule del V strato sono diretti ai centri premotori e motori nella parte inferiore del tronco encefalico e nel midollo spinale, e quindi sono relativi al controllo motorio b. I collaterali talamici degli assoni del V strato inviano copie delle istruzioni motorie ai relè talamici di ordine superiore c. Queste copie delle efferenze motorie terminano nella cortex attraverso serie di circuiti corticotalamo-corticali e, di fatto, contribuiscono all’elaborazione percettiva nelle aree corticali associative (“superiori”) d. In breve, la cortex non solo elabora le afferenze sensoriali, ma controlla anche le risposte motorie. 3. Lo “status” di nuclei talamici intralaminari e della linea mediana è notevolmente cambiato durante le ultime decadi. Tradizionalmente [97, 154, 221], questi nuclei erano considerati quali centri di origine di diffuse proiezioni che si distribuivano negli strati superficiali della cortex e costituivano la stazione finale di un sistema reticolare ascendente aspecifico, che giocava un ruolo cruciale nella regolazione degli stati di veglia e di sonno. Quanto alle proiezioni corticali, è stato già riferito che Groenewegen e coll. [15, 63, 234] hanno trovato che i singoli nuclei intralaminari e della linea mediana presentano dei ristretti campi di terminazione corticale. Circa il sistema reticolare ascendente, non ci sono dubbi che la formazione reticolare del tronco encefalico eserciti una potente influenza attivatrice sull’intera cortex cerebrale. Comunque, lo stato di attivazione della cortex cerebrale non è regolato esclusivamente attraverso i nuclei intralaminari e della linea mediana, ma anche tramite numerose vie efferenti della formazione reticolare, incluse le proiezioni ai nuclei talamici specifici (Fig. 8.5 B), al nucleo reticolare del talamo [67, 69] e dirette [52] e indirette proiezioni extratalamiche alla cortex. Queste ultime fanno stazione nell’ipotalamo posteriore

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[182, 200] e nel prosencefalo basale (Fig. 10.5) [18, 46, 202].

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9 Diencefalo: talamo ventrale o subtalamo

Note introduttive............................................. Nuclei subtalamici........................................... Sistemi di fibre subtalamiche.........................

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Note introduttive

Il talamo ventrale occupa una zona relativamente stretta del diencefalo interposta tra il talamo dorsale e l’ipotalamo. I suoi principali gruppi nucleari sono rappresentati dal nucleo reticolare, dalla zona incerta, dal nucleo pregenicolato e dal corpo o nucleo subtalamico (Figg. 6.36, 6.37). È importante notare che Kahle [20] e Richter [52, 53] asseriscono che il nucleo subtalamico forma parte di una zona, subtalamica, separata. Comunque, la maggior parte degli autori non fa questa distinzione e tratta subtalamo e talamo ventrale come sinonimi. Il neurobiologo e psichiatra svizzero August Forel (1848–1931) è stato il primo ad analizzare la struttura microscopica della regione subtalamica (un termine introdotto da lui) [16]. Egli considerò questa regione come la continuazione rostrale del tegmento mesencefalico. Forel notò che la parte caudomediale della regione subtalamica è costituita da una densa trama di fibre che egli designò con la lettera H e che, più rostralmente e lateralmente, la zona incerta divide questa massa di fibre in due subcampi, uno dorsale l’altro ventrale, che egli denominò rispettivamente H1 e H2. La lettera H stava per “Haubenfeld” (Haube è il termine in lingua tedesca per tegmentum). Le tre formazioni suddette ora sono generalmente indicate come campi tegmentali H, H1 e H2 di Forel (Figg. 6.37, 6.38, 9.1). Numerose fibre che originano dai nuclei cerebellari controlaterali attraversano il campo H nel

loro percorso verso il talamo. Inoltre, come discusso in seguito, le efferenze dal globo pallido contribuiscono alla costituzione di tutti e tre i campi tegmentali. È importante notare che il termine talamo ventrale è puramente descrittivo e indica semplicemente la posizione topografica di questa suddivisione del diencefalo nello stadio adulto. Ontogeneticamente, il talamo ventrale deriva dal parencephalon anterius, un neuromero rostrale rispetto a quello da cui si sviluppa il talamo dorsale (vedi Cap. 2, Fig. 2.11). Questo significa che tutte le fibre che proiettano dal talamo dorsale al telencefalo e viceversa devono passare attraverso il parencephalon anterius. A seguito dell’enorme espansione del talamo dorsale, la parte adiacente di questo neuromero si trasforma in una sottile lamina neuronale, il nucleo reticolare del talamo. Come già discusso, questo nucleo svolge un ruolo importante nel modulare il trasferimento delle informazioni dal talamo alla cortex cerebrale (Fig. 8.5 B).

Nuclei subtalamici Il nucleo reticolare del talamo costituisce una sottile lamina neuronale che circonda le superfici rostrale, ventrale e laterale del talamo dorsale, da cui è separato per l’interposizione della lamina midollare esterna (Figg. 6.35, 6.38, 8.2). La continuità di questa lamina cellulare è interrotta a intervalli da fasci di fibre talamocorticali e corticotalamiche che lo attraversano; da qui il nome di nucleo “reticolare” [62]. Il nucleo reticolare risulta costituito da grandi elementi GABAergici inibitori, i cui assoni sono diretti esclusivamente al talamo.

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

I grandi alberi dendritici di queste cellule sono a forma di disco e occupano lo stesso piano formato dalla sottile lamina dello stesso nucleo reticolare talamico. In questo nucleo sono state descritte sinapsi dendrodendritiche e assoassoniche [48]; inoltre, ci sono prove che le cellule reticolari possano costituire sinapsi elettriche [32]. I rapporti sinaptici tra il nucleo reticolare da una parte e il talamo e la cortex dall’altra sono stati già trattati. Riassumendo: a. Gli assoni talamocorticali e corticotalamici, che attraversano il nucleo reticolare, emettono corti collaterali che fanno sinapsi con le cellule reticolari b. Un determinato nucleo talamico e la sua corrispondente area corticale hanno connessioni con la stessa regione del nucleo reticolare c. Le cellule reticolari proiettano al talamo dorsale terminando negli stessi nuclei da cui ricevono afferenze (Fig. 8.5 B). Ne consegue che il nucleo reticolare può essere diviso in settori distinti, ciascuno specificamente correlato a parti distinte della proiezione talamocorticale. È opportuno evidenziare che l’organizzazione topografica ora delineata vale solo per i nuclei talamici “specifici” [34]. Le proiezioni dal nucleo reticolare ai nuclei “non specifici” intralaminari e della linea mediana e le corrispondenti afferenze corticali al nucleo reticolare sono organizzate in maniera più sfumata rispetto a quelle relative ai nuclei specifici [26]. In aggiunta alle estese afferenze talamiche e corticali, il nucleo reticolare riceve afferenze dal globo pallido e dal telencefalo basale e da un gran numero di nuclei del tronco encefalico tra cui la substantia nigra, il collicolo superiore, il grigio periacqueduttale, il nucleo cuneiforme, il nucleo tegmentale peduncolopontino e i nuclei parabrachiali. Ciascuno di questi nuclei, è ben noto, proietta anche direttamente ai nuclei del talamo dorsale. È stato stabilito che le efferenze di ciascun nucleo del tronco dell’encefalo si distribuiscono a zone distinte del nucleo reticolare e che le proiezioni di alcuni nuclei del tronco dell’encefalo (p. es. la substantia nigra) vanno a un particolare nucleo talamico e parimenti si distribuiscono al corrispondente settore del nucleo reticolare, funzionalmente associato al nucleo talamico [26]. Nel talamo il flusso di informazioni dirette alla cortex è controllato da un complesso apparato

modulatore (Fig. 8.5 B) di cui il nucleo reticolare del talamo costituisce la parte principale. Questo apparato modulatore controlla la modalità di scarica dei neuroni di proiezione talamocorticali e pertanto il tipo di informazione trasferito dal talamo alla cortex. Come discusso nel precedente capitolo, esistono due principali modalità di scarica nel sistema talamocorticale, la modalità tonic e quella burst, e i neuroni relè talamici passano dall’una all’altra modalità in risposta a variazioni sostenute del loro potenziale di membrana. Nell’ambito di ciascuna modalità il talamo trasmette un’informazione di tipo diverso. La modalità tonic, si crede sia in relazione all’analisi dettagliata del segnale; la modalità burst, invece, al rilevamento del segnale. Le afferenze eccitatorie dalla cortex cerebrale e dal tronco dell’encefalo depolarizzano i neuroni relè talamici e quindi determinano in questi neuroni il passaggio dalla modalità di risposta burst a quella tonic; di contro, le afferenze inibitorie provenienti dal nucleo reticolare del talamo hanno un effetto iperpolarizzante, cosa che induce nei neuroni relè il passaggio dalla modalità tonic a quella burst. I modelli spaziali e temporali di queste due modalità determinano il modo di funzionare del sistema talamocorticale. Per esempio, è possibile che un gruppo di neuroni relè di un nucleo talamico nella modalità di scarica tonic crei un’attenzione focalizzata e una dettagliata analisi nella corrispondente area corticale, mentre la circostanti cellule relè sono indotte o mantenute a uno stato burst [58]. Sembra possibile che le proiezioni corticotalamiche eccitatorie del VI strato della cortex, le proiezioni eccitatorie talamoreticolari e le proiezioni inibitorie reticolotalamiche (Fig. 8.5 B), che sono tutte organizzate topograficamente, svolgano un ruolo critico nella creazione di tali meccanismi attentivi focalizzati. È importante notare che, nonostante la considerevole reciprocità globale tra il talamo dorsale e il nucleo reticolare del talamo, non esiste una stretta reciprocità tra singole cellule relè talamiche e neuroni reticolari talamici. È stato dimostrato che gli assoni dei neuroni reticolari talamici, che ricevono afferenze da una particolare cellula relè talamica, proiettano a un’area strettamente adiacente all’albero dendritico di quella cellula relè talamica [47].

9 Diencefalo: talamo ventrale o subtalamo

Evidenze fisiologiche suggeriscono che tra nuclei talamici adiacenti, funzionalmente accoppiati, esistono vie talamoreticolotalamiche bisinaptiche similari [10, 11]. Queste vie bisinaptiche locali sono probabilmente coinvolte in meccanismi di inibizione laterale o limitrofa [18]. Sebbene afferenze originate da diversi nuclei del tronco encefalico generalmente proiettino a specifici territori del nucleo reticolare talamico [26], questi afferenti sono meno circoscritti di quelli provenienti dal talamo dorsale e dalla cortex cerebrale [25]. In base a ciò, è prevedibile che abbiano azioni meno diffuse sul nucleo reticolare e, tramite questo, sulla trasmissione talamocorticale in generale [18]. Poiché tutti i neuroni del nucleo reticolare talamico sono GABAergici, è presumibile che questi elementi esercitino, tramite i loro contatti sinaptici locali, reciproche influenze inibitorie. È stato suggerito che contatti elettrici tra i neuroni reticolari consentano al nucleo di generare un’attività talamocorticale generale sincronizzata, in questo modo “chiudendo” l’accesso talamocorticale, per esempio durante il sonno [17]. Per un’analisi dettagliata di questa struttura e delle (possibili) funzioni del nucleo reticolare talamico, vedi [46]. Il nucleo pregenicolato dei primati è l’omologo del nucleo genicolato ventrale delle altre specie. Il primordio di questo nucleo è ventrale a quello del nucleo genicolato laterale dorsale (Figg. 2.19 B, 2.20 B); tuttavia, a seguito della rotazione di quest’ultimo, i rapporti topografici, nell’uomo, mutano considerevolmente durante lo sviluppo, e nell’adulto il nucleo pregenicolato sta sopra al nucleo genicolato laterale dorsale (Fig. 6.36). Il nucleo pregenicolato è un nucleo visivo, riceve dalla retina un’imponente afferenza, organizzata retinotopicamente e principalmente controlaterale. Ulteriori afferenze provengono dalle aree visive corticali (17–19), dal pretetto e dal collicolo superiore [8, 9, 63]. Il nucleo pregenicolato rappresenta anche la maggiore sede di proiezione di afferenze noradrenergiche, serotoninergiche e colinergiche dal tronco dell’encefalo [62]. Le proiezioni efferenti del nucleo pregenicolato vanno al pretetto, ai collicoli superiori e ai nuclei pontini [8, 9]. Inoltre, questo nucleo proietta, tramite fibre contenenti il neuropeptide Y, al nu-

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cleo soprachiasmatico dell’ipotalamo [19]. Il nucleo pregenicolato è partecipe dei movimenti degli occhi e della testa e nel mantenimento dei ritmi circadiani relativi alle fasi luce e oscurità [62]. La zona incerta è di norma considerata come l’estensione rostrale della formazione reticolare del tronco encefalico [24, 56, 57]. Situata nella parte caudale del diencefalo, proprio ventrale al talamo, la sua parte rostrale occupa una posizione dorsale rispetto al nucleo subtalamico, mentre la sua parte caudale è circondata ventralmente dal peduncolo cerebrale. La zona incerta è ampiamente circondata dalle efferenze pallidali che sono dirette al talamo e attraversano i campi H2, H e H1 di Forel (Fig. 9.1). Risulta costituita da gruppi cellulari disposti in maniera piuttosto rada, che lateralmente si continuano con il nucleo reticolare del talamo (Fig. 6.37). Nei primati, nella zona incerta esistono due tipi cellulari morfologicamente distinti: grandi cellule fusiformi, o cellule principali poligonali, e piccoli interneuroni rotondeggianti [34]. La zona incerta riceve afferenze dalla cortex prefrontale mediale, cingolata, somatosensoriale e motoria [41, 55, 57], dal nucleo centrale dell’amigdala [55], dalla substantia innominata [7], dal nucleo ventromediale dell’ipotalamo [28] e da diverse strutture del tronco encefalico come il collicolo superiore, il grigio periacqueduttale, la parte parvocellulare del nucleo rosso, la formazione reticolare mesencefalica, i nuclei parabrachiali mediale e laterale, i nuclei cerebellari, il complesso nucleare sensoriale del trigemino e i nuclei della colonna dorsale [27, 36, 39, 40, 55, 57, 64]. Le efferenze dalla zona incerta terminano al talamo, principalmente ai nuclei intralaminari e di associazione, a diverse aree ipotalamiche, al pretetto, al collicolo superiore, al grigio periacqueduttale, alla parte parvocellulare de nucleo rosso, alla formazione reticolare mesencefalica e rombencefalica, al nucleo peduncolopontino, al nucleo magno del rafe, al complesso olivare inferiore e al midollo spinale [27, 31, 39, 49, 50, 56, 61, 66]. Studi recenti condotti principalmente nel ratto hanno permesso di distinguere nella zona incerta quattro differenti settori – rostrale, dorsale, ventrale e caudale – ciascuno con una citoarchitettonica, un profilo immunoistochimico e uno schema di connessioni ben distinti [21, 24, 27, 34, 39, 41].

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Il settore rostrale contiene numerosi neuroni dopaminergici e serotoninergici [24]. Le cellule dopaminergiche sono state inizialmente descritte come gruppo A13 da Dahlström e Fuxe [12]; esse innervano diverse strutture come il nucleo centrale dell’amigdala, il nucleo della banda diagonale del Broca e il nucleo paraventricolare dell’ipotalamo [6, 14, 65]. Il settore dorsale riceve afferenze dalla cortex del cingolo, dal nucleo ventromediale dell’ipotalamo e da numerose strutture del tronco encefalico, mentre le sue efferenze sono dirette ai nuclei intralaminari del talamo e in basso agli stessi nuclei del tronco encefalico che ad esso proiettano [41, 49, 55]. Il settore ventrale riceve afferenze principalmente dai centri somatosensoriali, come la cortex somatosensoriale, il collicolo superiore, il complesso del trigemino e i nuclei della colonna dorsale. Le sue efferenze sono dirette principalmente ai nuclei di associazione del talamo e al collicolo superiore [21, 27, 49, 55]. Il settore ventrale contiene anche una popolazione di cellule GABAergiche che proiettano alla cortex somatosensoriale [33, 34, 44]. Una distinta massa cellulare nell’area di passaggio mesodiencefalica, nota anche come nucleo peripeduncolare, rappresenta il settore caudale della zona incerta (Fig. 6.33). È stato riportato che questo nucleo è connesso a doppio senso con diverse strutture come i gangli della base, il nucleo ventromediale dell’ipotalamo, i collicoli superiori e inferiori, i nuclei del lemnisco laterale, il grigio periacqueduttale e il nucleo cuneiforme. Sono state descritte anche proiezioni all’area ipotalamica laterale e al complesso amigdaloideo [1, 2, 22, 23, 37, 59]. È stato dimostrato che, nel ratto, la zona incerta risulta connessa con il nucleo interposito del cervelletto [40] e con la parte parvocellulare del nucleo rosso [39]. Il primo proietta densamente alla zona incerta controlaterale, principalmente alla zona mediale, distribuendosi a tutti i quattro settori citoarchitettonicamente distinti di questa struttura. Esiste anche una piccola proiezione principalmente ipsilaterale dalla zona incerta indietro al nucleo interposito. La parte parvocellulare del nucleo rosso è connessa reciprocamente con la zona incerta. L’area di terminazione della proiezione rubra corrisponde a quella del nucleo interposito. La zona incerta è stata considerata partecipe di diverse funzioni come quella visiva, quella somatosensoriale e l’elaborazione nocicettiva, l’allerta e l’attenzione,

la locomozione, l’inizio dei movimenti saccadici, nonché l’assunzione di cibo e liquidi e il comportamento sessuale [27, 34, 39, 51]. Il nucleo subtalamico di Luys o corpus Luysi è nella parte caudale del diencefalo, ventrale alla zona incerta e dorsale al braccio posteriore della capsula interna e al suo passaggio nel peduncolo cerebrale (Figg. 5.7, 5.8, 5.22). Risulta composto di cellule abbastanza grandi triangolari e poligonali (Figg. 6.33, 6.37). Il nucleo subtalamico è incardinato nei circuiti dei gangli della base, che saranno trattati nel Capitolo 14. Riceve afferenze dal segmento laterale del globo pallido [3, 4, 5, 13, 43, 45], dalla cortex del lobo frontale [29, 30, 35] e dal nucleo tegmentale peduncolopontino del mesencefalo [15, 38, 54]. Proietta ai segmenti mediale e laterale del globo pallido, al nucleo tegmentale peduncolopontino e alla parte reticolare della substantia nigra [4, 5, 42, 45, 60].

Sistemi di fibre subtalamiche Abbiamo già riportato che Forel [16] ha distinto tre campi di fibre nella regione subtalamica: il campo mediale H (noto anche come campo prerubro), il campo dorsolaterale H1 e il campo ventrolaterale H2. Separati dalla zona incerta, H1 e H2 si fondono rostromedialmente con il campo H. Grosse fibre molto mielinizzate, che originano dal segmento mediale del globo pallido (GPm), contribuiscono a formare tutti i tre campi di Forel (Fig. 9.1). Queste fibre pallidofughe costituiscono due differenti sistemi di fibre, l’ansa lenticolare e il fascicolo lenticolare. Il primo decorre medialmente lungo la superficie basale del GPm e compone una curva che avvolge la capsula interna. Le fibre del secondo sistema emergono dalla superficie dorsomediale del GPm, attraversano il braccio posteriore della capsula interna e poi passano ventromedialmente nel campo H2. Le fibre dell’ansa lenticolare e del fascicolo lenticolare si fondono nel campo H, da dove passano dorsolateralmente nel campo H1, formando parte di un altro cospicuo fascio, il fascicolo talamico. Altre componenti di questo fascio sono rappresentate dalle fibre del peduncolo cerebellare superiore e del lemnisco mediale.

9 Diencefalo: talamo ventrale o subtalamo

AM Complesso amigdaloideo al Ansa lenticolare ap Ansa peduncolare C Nucleo caudato Cl Claustro CM Nucleo centromediano del talamo Ctx Cortex cerebrale fl Fascicolo lenticolare fst Fascicolo subtalamico fth Fascicolo talamico GPl Globo pallido, segmento laterale GPm Globo pallido, segmento mediale H, H1, H2 Campi tegmentali di Forel

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ic Capsula interna ithp Peduncolo talamico inferiore Mm Parte magnocellulare del nu cleo mediodorsale del talamo ot Tratto ottico P Putamen PHC Continuum preotticoipotalamico Ppc Cortex prepiriforme STN Nucleo subtalamico VA Nucleo ventrale anteriore del talamo VL Nucleo ventrale laterale del talamo vafp Proiezione am igdalofuga ventrale ZI Zona incerta III Terzo ventricolo

Fig. 9.1. Alcuni fasci di fibre che si collegano a strutture telencefaliche e diencefaliche, rappresentate nel piano trasverso in maniera semischematica

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Come indicano i loro nomi, le fibre del fascicolo talamico vanno al talamo dorsale, dove si distribuiscono alle diverse parti del gruppo nucleare ventrale. Le fibre pallidofughe proiettano al nucleo ventrale anteriore e in maniera particolare alla parte anteriore del nucleo ventrale laterale, staccando collaterali per il nucleo centromediano. Il peduncolo cerebellare superiore, che origina dai nuclei cerebellari controlaterali, termina nella parte posteriore del nucleo ventrale laterale, mentre il nucleo ventrale posterolaterale costituisce la sede di proiezione delle fibre del lemnisco mediale. Quest’ultimo origina dai nuclei gracile e cuneato mediale controlaterali. Le fibre pallidosubtalamiche e subtalamopallidali, che attraversano la capsula interna e si incrociano con questa ad angolo retto, sono nell’insieme indicate come fascicolo subtalamico (Fig. 9.1).

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10 Diencefalo: ipotalamo

Note introduttive ............................................ Topografia e divisione.................................... Principali canali di conduzione..................... Aspetti funzionali 1: note introduttive ......... Aspetti funzionali 2: organizzazione di specifici sistemi funzionali ipotalamici .... – Ritmi circadiani ........................................... – Ciclo sonno veglia ....................................... – Risposta allo stress....................................... – Termoregolazione........................................ – Assunzione di cibo ...................................... – Sete ................................................................ – Comportamento sessuale............................ – Comportamento difensivo.......................... Aspetti funzionali 3: riepilogo e conclusioni

289 289 290 293 298 298 301 305 307 308 311 314 320 322

Note introduttive

L’ipotalamo umano è costituito da soli 4 cm3 di tessuto nervoso, pari a circa lo 0,3% del volume totale dell’encefalo adulto [151, 205]. Ciononostante, partecipa in maniera critica alla coordinazione e all’integrazione delle risposte autonomiche, endocrine e comportamentali necessarie per il mantenimento dei ritmi circadiani e circannuali, il ciclo sonno/veglia, la termoregolazione, il bilanciamento dei liquidi, degli elettroliti ed energetico, l’assunzione di cibo, il comportamento agonistico e la riproduzione.

Topografia e divisione

L'ipotalamo contiene la parte più ventrale del diencefalo, di cui costituisce il pavimento, e contribuisce a formare le pareti laterali del terzo ventricolo. Il suo confine superiore è segnato sulla superficie ventricolare da un solco poco profondo, il solco ipotalamico (Fig. 3.8). Caudalmente, l’ipota– lamo si continua gradatamente nel grigio periventricolare e tegmentale del mesencefalo. Comunque, è consuetudine definire il margine posteriore dell’ipotalamo come il piano ventrale passante caudalmente ai corpi mammillari. Questi sono due piccoli rilievi pari sulla superficie basale dell’encefalo. Il confine rostrale dell’ipotalamo corrisponde a un piano verticale diretto dal forame di Monro alla parte media del chiasma ottico. La regione preottica, che costeggia il limite rostrale del terzo ventricolo, si estende dalla lamina terminalis al confine rostrale dell’ipotalamo. Sebbene questa regione sia di origine telencefalica, strutturalmente e funzionalmente è così strettamente correlata all’ipotaamo da essere trattata insieme in questo capitolo. Durante l’ontogenesi, il pavimento dell’ipotalamo forma un processo cavo a dito di guanto, l’infundibolo o peduncolo ipofisario. Da questo processo si sviluppano due strutture, l’eminenza mediana e la neuroipofisi. La prima, situata nella parete anteriore dell’infundibolo, costituisce una zona di contatto neuroematica che rappresenta un’interfaccia funzionale tra l’ipotalamo e il lobo anteriore dell’ipofisi (vedi sotto). La neuroipofisi si sviluppa dalla parte più distale dell’infundibolo.

290

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Tabella 10.1. Il continuum preotticoipotalamico: nuclei (N) e aree (A) principali Regione preottica

Regione anteriore

N. preottico periventricolare (PePn)

Zona periventricolare N. soprachiasmatico (SCH) N. infundibolare (INF) N. paraventricolare (PVH)

N. preottico mediale (MPN)



Regione tuberale

Regione mammillare

Zona mediale

N. paraventricolare (PVH) N. ipotalamico anteriore (AHN)

A. ipotalamica posteriore (PHA) N. premammillare dorsale (PMD) N. premammillare ventrale (PMV) N. mammillare mediale (MM) N. mammillare laterale (LM) N. tuberomammillare (TM)

N. ipotalamico dorsomediale (DMH)

Zona laterale



N. tuberomammillare (TM) A. preottica laterale (LPA)

A. ipotalamica laterale (LHA) N. sopraottico(SO)

Le Gros Clark [204, 205] ha diviso il continuum preottico-ipotalamico in quattro livelli o regioni rostrocaudali, preottica, sopraottica o anteriore, tuberale e mammillare, mentre Crosby e Woodburne [72] hanno distinto tre zone organizzate in direzione mediolaterale, ovvero periventricolare, mediale e laterale (Tab. 10.1) (Figg. 6.37–6.40, 10.1). La zona periventricolare è composta di pochi strati di piccole cellule tra cui sono inframmezzati elementi neurosecretori più grandi. Questi ultimi formano un singolo complesso, la parte mediale magnocellulare del nucleo paraventricolare. Gli strati cellulari si alternano a sottili lamine di piccole fibre, perlopiù amieliniche. In aggiunta alla parte mediale del nucleo paraventricolare, i nuclei preottico periventricolare, soprachiasmatico compatto e infundibolare rappresentano nell’ipotalamo basale derivati della zona periventricolare. La zona mediale, che è relativamente cellulare, contiene un numero di masse cellulari variabilmente distinte: il nucleo preottico mediale è piuttosto compatto, il nucleo anteriore ha un aspetto più diffuso, la parte magnocellulare posteriore del nucleo paraventricolare appare precisa come i nuclei ventromediali (che, però, spesso tra loro sono scarsamente

delimitati), i nuclei premammillari dorsale e ventrale sono netti, i nuclei mammillari mediale e laterale sono distinti, mentre l’area ipotalamica posteriore ha un aspetto diffuso. La zona laterale è parzialmente separata dalla zona mediale dal fornice postcommissurale, un grosso fascio di fibre che collega la formazione ippocampale al corpo mammillare (Figg. 6.38, 10.1). La zona laterale contiene il nucleo sopraottico magnocellulare e neurosecretorio, ma gran parte del suo territorio è occupata dalla diffusa area preottica laterale e dall’area ipotalamica laterale. Il nucleo tuberomammillare costituisce un gruppo di grandi cellule disposte in maniera piuttosto diffusa nelle regioni tuberale caudale e mammillare rostrale. Esso forma parte della zona ipotalamica mediale, ma si estende alquanto lateralmente nella zona laterale. Il nucleo tuberomammillare contiene una cospicua popolazione di neuroni istaminergici (vedi Fig. 10.5).

Principali canali di conduzione L’ipotalamo forma parte del sistema limbico maggiore, un’entità funzionale discussa nell’ultimo capitolo di questo testo.

10 Diencefalo: ipotalamo

È sufficiente qui ricordare che questa struttura si estende in tutto l’encefalo e che l’ipotalamo è inserito tra le sue parti telencefalica rostrale e mesencefalica caudale e rombencefalica. La regione del setto, l’ippocampo e il complesso amigdaloideo rappresentano maggiori componenti della parte telencefalica del sistema limbico maggiore, mentre la sua parte caudale comprende il grigio centrale del mesencefalo, i nuclei parabrachiali, del tratto solitario e del rafe, e un insieme di masse cellulari citoarchitettonicamente scarsamente definite note come paracore laterale. Diversi sistemi di fibre ipotalamiche, tra cui le vie ipotalamo-ipofisarie, il fascio prosencefalico mediale, il fascicolo longitudinale dorsale di Schütz, il fascio mammillotalamico, il fornice, il fascicolo mammillare principale e il peduncolo mammillare, formano parte dei circuiti del sistema limbico maggiore. Le vie ipotalamo-ipofisarie sono raffigurate nella Figura 10.1. I nuclei magnocellulari dell’ipotalamo anteriore, ovvero i nuclei sopraottico e paraventricolare (magnocellulare), proiettano assoni che discendono attraverso il peduncolo infundibolare al lobo posteriore dell’ipofisi. Questi assoni, che insieme costituiscono il tratto sopraottico-paraventricolo-ipofisario, trasportano gocciole lipidiche contenenti gli ormoni ossitocina e vasopressina sino al lobo posteriore dell’ipofisi o neuroipofisi, dove sono secreti direttamente nel torrente ematico. Le cellule del nucleo infundibolare sono coinvolte nel controllo della secrezione degli ormoni dell’ipofisi anteriore mediante ormoni regolatori che stimolano o inibiscono il rilascio degli ormoni prodotti dall’ipofisi. Ciascun ormone ipofisario ha il suo corrispondente ormone regolatore. Questi ormoni regolatori passano dal nucleo infundibolare lungo gli assoni dei suoi neuroni all’eminenza mediana, dove sono rilasciati dai terminali assonici nei capillari del sistema portale ipofisario. Questo sistema costituisce una stazione vascolare tra l’infundibolo e l’adenoipofisi. È ben noto che l’eminenza mediana, un cospicuo organo neuroematico posto nella parete anteriore del peduncolo infundibolare, oltre agli assoni dei neuroni del nucleo infundibolare, riceve anche fibre neurosecretorie da diversi altri centri, come la parte parvocellulare del nucleo paraventricolare e il nucleo settale mediale. Il fascicolo mediale del telencefalo o fascicolo prosencefalico mediale (MFB) può essere considerato la via longitudinale centrale del continuum limbico prosen-

291

cefalo-mesencefalico. È un insieme di fibre perlopiù sottili, assemblate in maniera lassa, che si estendono dall’area settale al tegmento del mesencefalo. Il MFB attraversa l’area preottica-ipotalamica laterale, i cui neuroni diffusi costituiscono nell’insieme il nucleo del letto del fascio prosencefalico mediale. Questo fascio è molto complesso: comprende infatti un gran numero di connessioni ascendenti e discendenti brevi e lunghe [257, 403, 405, 406]. Nell’area di transizione tra diencefalo e mesencefalo, le fibre del MFB si riorganizzano in una radice mediale più piccola e una laterale più grande [153, 169, 253]. La radice mediale grossomodo mantiene l’orientamento sagittale della traiettoria che il fascio assume nell’ipotalamo e passa attraverso le parti mediali delle aree tegmentali del mesencefalo e del rombencefalo, proprio adiacente ai nuclei del rafe. La radice mediale contiene fibre discendenti, attraverso le quali diversi centri ipotalamici proiettano ai nuclei del rafe e alla parte adiacente della formazione reticolare mediale [153, 253], e anche fibre che ascendono dai nuclei del rafe all’ipotalamo laterale, da dove si distribuiscono a diversi centri diencefalici e telencefalici (vedi Cap. 22 sui sistemi reticolare e monoaminergico). La radice laterale delle fibre dal MFB al tronco encefalico curva lateralmente e caudalmente sul margine dorsale della substantia nigra in una posizione tegmentale ventrolaterale immediatamente caudale alla substantia nigra; a questo livello effettua una curva a direzione dorsomediale per discendere attraverso l’area tegmentale centrale e giungere al campo tegmentale laterale del ponte e del midollo allungato (bulbo). Questa radice contiene fibre discendenti dal nucleo centrale dell’amigdala [162, 279, 390], dal nucleo del letto della stria terminalis [160, 390], e da diverse aree ipotalamiche [153, 169, 214, 306]. Queste fibre discendenti terminano in diversi centri del tronco encefalico, tra cui meritano di essere ricordati la substantia nigra (pars compacta), i nuclei parabrachiali, il locus coeruleus, il nucleo subcoeruleus, i gruppi noradrenergici A1, A2 e A5, l’area reticolare ventrolaterale superficiale e il complesso dorsale del vago. Molte di queste proiezioni discendenti del MFB sono contraccambiate da corrispondenti proiezioni ascendenti [405, 406]. Infatti, il MFB costituisce la principale connessione ascendente e discendente tra il prosencefalo e il tronco dell’encefalo.

292

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

1 Colonna del fornice 2 Nucleo paraventricolare 3 Area ipotalamica laterale 4 Nucleo ipotalamico posteriore 5 Area tegmentale ventrale 6 Nucleo preottico mediale 7 Nucleo ipotalamico anteriore 8 Nucleo dorsomediale 9 Nucleo ventromediale 10 Fascicolo mammillare principale 11 Corpo mammillare 12 Nucleo preottico laterale 13 Nucleo sopraottico

14 Nucleo soprachiasmatico 15 Nucleo infundibolare 16 Arteria ipofisaria superiore (destra) 17 Infundibolo 18 Pars infundibolare 19 Pars distale Lobo anteriore dell’ipofisi 20 Pars intermedia 21 Lobo posteriore dell’ipofisi 22 Seno intercavernoso posteriore 23 Seno intercavernoso anteriore 24 Arteria ipofisaria inferiore (sinistra) 25 Arteria ipofisaria inferiore (destra)

Fig. 10.1. Nuclei ipotalamici e rapporti tra l’ipotalamo e l’ipofisi (4 ×)

}

10 Diencefalo: ipotalamo

Il fascicolo longitudinale dorsale di Schütz o sistema delle fibre periventricolari [309, 349], come il fascicolo mediale prosencefalico, è un sistema composito costituito da sottili fibre ascendenti e discendenti. Questo fascicolo si estende dalla parte posteriore dell’ipotalamo alla parte caudale del midollo allungato (bulbo) e occupa una posizione periventricolare per il suo intero decorso. Rostralmente le sue fibre entrano a far parte del sistema periventricolare ipotalamico. Nella letteratura datata [73, 254] è riportato che gran parte delle proiezioni ascendenti e discendenti contenute nel fascicolo longitudinale dorsale è sinapticamente interrotta sia nel grigio centrale del mesencefalo che nel nucleo tegmentale dorsale di Gudden. Più recentemente, tuttavia, è stato stabilito che sostanziali contingenti di fibre passano direttamente dal prosencefalo ai centri autonomici della parte inferiore del midollo allungato e sono presenti anche più in basso [129, 292, 312]. Il fornice è un grande e compatto fascio a forma di arco che origina dalla formazione ippocampale e proietta alla regione del setto e all’ipotalamo. Il suo tratto finale decorre come colonna del fornice nella parete dell’ipotalamo e termina per gran parte nei corpi mammillari (Figg. 6.38–6.40) [194, 225, 226, 327, 364]. Il fascicolo mammillare principale, che contiene le efferenze dei nuclei mammillari, costituisce un grande e compatto fascio che corre dorsalmente per un breve tratto e poi si divide in due componenti, il grande tratto mammillotalamico e il piccolo tratto mammillotegmentale (Fig. 10.1). Il tratto mammillotalamico, diretto al nucleo anteriore del talamo, forma parte del circuito di Papez. Il tratto mammillotegmentale curva caudalmente nel tegmento del mesencefalo per distribuirsi al nucleo tegmentale dorsale e al nucleo reticolare del tegmento pontino di Bechterew [74, 291]. Il peduncolo mammillare riceve fibre dai nuclei centrale superiore e tegmentale dorsale e dall’area tegmentale ventrale. Il peduncolo decorre ventralmente e ascende lungo la superficie ventrale del mesencefalo sino al corpo mammillare, dove termina gran parte delle sue fibre. Alcune di queste si associano al fascicolo prosencefalico mediale e si distribuiscono al setto e alla zona preottico-ipotalamica laterale [244, 255]. Nel ratto, le proiezioni al corpo

293

mammillare dalle tre masse cellulari suddette sono organizzate topograficamente [9, 326]. Una sinossi delle principali connessioni afferenti ed efferenti dell’ipotalamo è riportata nelle Tabelle 10.2 e 10.3 e nelle relative Figure 10.2 e 10.3.

Aspetti funzionali 1: note introduttive L’ipotalamo partecipa in maniera determinante alla regolazione delle funzioni endocrine, al controllo delle reazioni autonomiche, e alla generazione di modelli comportamentali fondamentali. Le funzioni endocrine sono regolate attraverso le vie ipotalamo-ipofisarie descritte in precedenza. Le cellule di origine di queste vie possono essere considerate motoneuroni neuroendocrini che rappresentano la via finale comune per le influenze neurali centrali sulla secrezione ormonale dai lobi anteriore e posteriore dell’ipofisi [252, 361]. Diversi centri ipotalamici esercitano influenze regolatrici sui neuroni autonomici pregangliari del tronco encefalico e del midollo spinale (Fig. 10.3). Perciò il nucleo paraventricolare, considerato come “master controller of the autonomic system” [209], proietta direttamente al nucleo motore dorsale del vago, al nucleo ambiguo e alle colonne cellulari pregangliari toracica (simpatica) e sacrale (parasimpatica) [308, 360]. Questa proiezione mostra una distinta differenziazione funzionale, in quanto gruppi selezionati di neuroni paraventricolari proiettano a specifici neuroni pregangliari [343]. Proiezioni indirette dal nucleo paraventricolare ai centri efferenti simpatici e parasimpatici si interrompono a contrarre sinapsi nei nuclei autonomici premotori come il gruppo cellulare noradrenergico A5 e il midollo allungato ventrale. Oltre al nucleo paraventricolare, anche il nucleo dorsomediale e l’area ipotalamica laterale forniscono connessioni discendenti ai nuclei autonomici della parte inferiore del tronco encefalico e del midollo spinale [209, 360].

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Tabella 10.2. Afferenze ipotalamiche. Per le abbreviazioni dei termini, vedi Tabella 10.1 Origine Neocortex (N), diverse aree compresa la prefrontale, la cingolata, la prelimbica, l’infralimbica Cortex ippocampale subiculare (SUB) Nucleo settale laterale (LS) Complesso amigdaloideo (AM) Nucleo del letto della stria terminalis (BST) Nucleo accumbens (ACB) Retina (R) Grigio periacqueduttale (PAG) Nucleo parabrachiale (PB) Rafe serotoninergico dorsale (DR) e centrale superiore (CS) nuclei Gruppi cellulari noradrenergici A1, A2, A5, A6 (locus coeruleus), A7 Gruppi cellulari adrenergici C1, C2 Nucleo del tratto solitario (NTS) Area reticolare ventrolaterale superficiale: “midollo allungato (bulbo)ventrolaterale” (VLM) Nucleo spinale del trigemino, parte caudale (SPVc) Lamine X, V, e I del midollo spinale

}

Aree di distribuzione AHN, VMH, PHA, MM, LHA MM, ML, LPA, LHA MPN, AHN, VMH, PMV MPN, AHN, VMH, PMV, LHA LPA, PVH, SO, DMH, LHA LHA SCH MPN, AHN, VMH, DMH, PHA, LHA MPN, PVH, VMH, DMH, PHA, SCH, LHA MPN, LPA, AHN, PVH, LHA MPN, PVH, SO, PHA, LHA PVH, SO PVH, DMH, LHA PVH, SO

Bibliografia [2, 9, 109, 206, 263, 290, 327, 386] [250, 270, 327, 386] [2, 270, 294] [195, 251, 254]

SCH, PVH, DMH, PHA, LHA

[49, 50, 51, 52, 67]

[91, 92, 386] [118, 121, 387] [82, 242, 338] [2, 57, 218, 386] [2, 112, 200, 280, 311, 386] [2, 256], [256] [319] [63, 64, 292] [65, 77, 223]

10 Diencefalo: ipotalamo

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Fig. 10.2. Principali connessioni afferenti dell’ipotalamo. fnx, fornice; st, stria terminalis; vafp, via amigdalofuga ventrale. Per altre abbreviazioni, vedi Tabella 10.2

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Tabella 10.3. Efferenze ipotalamiche. Per le abbreviazioni, vedi Tabella 10.1 Origine LHA, PHA

Aree di distribuzione Intera neocortex (N)

PHA

Ippocampo: giro dentato (DG), corno di Ammone (CA) Nucleo settale laterale (LS) Nucleo settale mediale (MS) Complesso amigdaloideo (AM) Nucleo del letto della stria terminalis (BST) Nucleo della banda (NDB) Substantia innominata (SI) Talamo: nuclei della linea mediana (MI) e mediodorsale (MD) Eminenza mediana (ME) Neuroipofisi (NH) Zona incerta (ZI) Grigio periacqueduttale (PAG)

MPN, AHN, VMH, PMV LHA VMH, PMV, LHA VMH, PMV LPA, LHA VMH, LHA MPN, AHN, VMH, LHA INF SO, PVN MPN, VMH MPN, DMH, VMH, PMD, LHA PVH, LHA PVH, PHA, LHA

MPN, DMH MPN, PMV, PHA, LPA, LHA VMH MPN PVH, DMH LHA AHN, PVH, PHA, LHA PVH, DMH, LHA

Nuclei parabrachiali (PB) Complesso dorsale del vago: Nucleo del tratto solitario (NTS), area postrema (AP), e nucleo motore dorsale del nervo vago (DMX) Area tegmentale ventrale (VTA) Rafe dorsale (DR) e centrale superiore (CS) nuclei Formazione reticolare mesencefalica (MRF) Regione locomotrice mesencefalica (MLR) Locus coeruleus (A6) Formazione reticolare rombencefalica (RRF) Area reticolare ventrolaterale superficiale: midollo allungato (bulbo) ventrolaterale (VLM) Lamine I e X del midollo spinale, colonna intermediolaterale (IML)

Bibliografia [185, 188, 277, 290, 296, 307] [122, 300, 307, 421] [15, 55, 70, 138, 315, 335] [286, 358] [12, 55, 307, 315] [55, 196] [358] [315] [296, 298, 315] [135, 373] [166] [196, 371] [30, 297, 298, 384, 416] [107, 298, 393] [168, 312, 404]

[15, 99, 297, 371] [55] [153, 169, 314, 323] [15, 371] [18, 297] [153, 169, 314, 323] [84] [127, 166, 288, 414]

10 Diencefalo: ipotalamo

Fig. 10.3. Principali connessioni efferenti dell’ipotalamo. Per abbreviazioni, vedi Tabella 10.3.

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Il classico lavoro di Hess e Brügger [145] e altri ha mostrato che, stimolando elettricamente differenti siti ipotalamici, si possono evocare caratteristiche risposte comportamentali. I neuroni somatomotori coinvolti in queste risposte sono attivati attraverso vie multisinaptiche che fanno stazione in diverse strutture, tra cui la zona incerta, il nucleo tegmentale peduncolopontino e la formazione reticolare (Fig. 10.3). Nell’ipotalamo, queste risposte somatomotorie sono integrate con le risposte endocrine e autonomiche nella produzione di comportamenti motivati o finalizzati che possono essere divisi in due grandi classi, una relativa principalmente alla sopravvivenza dell’individuo e l’altra alla sopravvivenza della specie nella sua interezza [361]. I comportamenti termoregolatori, ingestivi, difensivi e aggressivi appartengono alla prima classe, i comportamenti sessuali e parentali alla seconda. Nella sezione successiva saranno discussi i substrati morfologici di cinque comportamenti motivati: la termoregolazione, l’assunzione di cibo, l’assunzione di liquidi, il comportamento sessuale e il comportamento difensivo. Questa trattazione sarà preceduta da una breve descrizione dei circuiti neurali che sono alla base di tre importanti funzioni generali dell’ipotalamo: i ritmi circadiani, la veglia e il sonno, e la risposta allo stress. Per un’ampia rassegna dell’istologia funzionale e la neuropatologia dell’ipotalamo umano, facciamo riferimento ai recenti lavori di Swaab [350–354].

Aspetti funzionali 2: organizzazione di specifici sistemi funzionali ipotalamici Ritmi circadiani Il piccolo nucleo soprachiasmatico (SCH), posto nella parte rostroventrale dell’ipotalamo (Fig. 10.1), è considerato il maggior segnatempo dell’encefalo e per questo in grado di coordinare un ampio spettro di ritmi circadiani endocrini, fisiologici e comportamentali (Fig. 10.4) [151, 152, 350, 351]. Questo nucleo nelle sezioni encefaliche non è distinguibile con la normale tecnica di colorazione secondo Nissl, ma può essere chiaramente messo in evidenza con tecniche di immunocitochimica volte a identificare diversi neuropeptidi. Le po-

polazioni neuronali presenti sono immunoreattive per la vasopressina (VP), il vasoactive intestinal peptide (VIP), il neuropeptide-Y (NPY) e la neurotensin (NT), ciascuno dei quali presenta una particolare organizzazione spaziale. In aggiunta, nel SCH sono state rilevate la somatostatin, la galanin e la preproenkephalin [351]. Singoli neuroni SCH isolati sono in grado di generare oscillazioni circadiani della loro attività elettrica e di secrezione [68]. Di recente è stato dimostrato che le cellule SCH sono unite da sinapsi elettriche; ciò consente la sincronizzazione dell’attività neurale ed è indispensabile per il mantenimento dei ritmi circadiani responsabili del comportamento [211]. Le nostre conoscenze relative alle connessioni delle fibre del SCH si fondano principalmente su studi condotti sui roditori [31, 35, 119, 237, 238, 241, 341, 363, 412, 413], recentemente ampliati da una serie di estesi studi sull’encefalo umano [78, 79, 81–83]; in questi studi sono state utilizzate tecniche immunoistochimiche e procedure di “tracing” su materiale postmortem recentemente sviluppate [80]. Lo stesso SCH genera ritmi biologici con una periodicità di circa 24 h [37, 236]. Questi ritmi endogeni del SCH sono aggiustati quotidianamente (ritarati) al ciclo ambientale luce/buio attraverso una proiezione diretta dalla retina al SCH nota come tratto retinoipotalamico [82, 176, 207, 240, 241, 338]. Nei roditori [338], come anche nell’uomo [82], questo tratto termina nella parte ventrale del SCH. Nel ratto è stato dimostrato che il tratto retinoipotalamico origina da un distinto sottogruppo di cellule gangliari retiniche [242] che coesprimono come neurotrasmettitori il glutammato e il pituitary adenylatecyclase-activating polypeptide (PACAP) [130].

10 Diencefalo: ipotalamo

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Fig. 10.4. Le vie responsabili della mediazione dell’informazione fotoperiodica. ac, commissura anteriore; DMH, nucleo ipotalamico dorsomediale; inf, infundibolo; LHA, area ipotalamica laterale; LS, nucleo laterale del setto; MPN, nucleo preottico mediale; PFC, cortex prefrontale; PHA, area ipotalamica posteriore; PVH, nucleo ipotalamico paraventricolare; PVT, nucleo paraventricolare del talamo; rht, tratto retinoipotalamico; SCH, nucleo soprachiasmatico; SPZ, zona subparaventricolare; VMH, nucleo ipotalamico ventromediale; IIn, IIIn, nervi cranici; 1, 2, etc. vie trattate nel testo

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Studi sperimentali hanno mostrato che nel ratto il SCH, oltre alla afferenza retinica, riceve afferenze da diverse altre fonti, tra cui la fogliola intergenicolata (l’omologo del nucleo pregenicolato dei primati), il pretetto, i nuclei del rafe mesencefalico, il nucleo ipotalamico ventromediale, l’area ipotalamica posteriore, il setto laterale, il subiculum ventrale, la cortex infralimbica e il nucleo paraventricolare del talamo [133, 174, 182, 233, 238, 239, 335, 370]. Queste afferenze dirette al SCH sono organizzate topograficamente [238]. La fogliola intergenicolata, i nuclei del rafe mesencefalico e il pretetto, che ricevono tutti afferenze dalla retina, come il tratto retinoipotalamico, proiettano principalmente alla parte ventrale del SCH. Queste strutture formano stazioni relè sulle vie indirette per il cui tramite l’afferenza luminosa dalla retina perviene al SCH. A eccezione del nucleo paraventricolare del talamo, i restanti nuclei proiettano principalmente alla parte dorsale del SCH, mentre le efferenze talamiche paraventricolari sembra si distribuiscano uniformemente a tutto il SCH. Diverse prove fanno ipotizzare che i neuroni dei diversi nuclei che proiettano al SCH, compresi il nucleo settale laterale, il nucleo ipotalamico ventromediale, l’area ipotalamica posteriore e il nucleo paraventricolare del talamo, utilizzino come principale neurotrasmettitore un aminoacido eccitatore [237]. Il SCH, ovvero il pacemaker circadiano, esercita un controllo sul ciclo sonno-veglia e risulta coinvolto anche nella regolazione di numerosi processi endocrini e comportamentali. I circuiti che mediano queste influenze sono raffigurati schematicamente nella Figura 10.4. (Le vie indicate da frecce continue sono state stabilite nell’uomo [1, 81–83] e nei roditori [46, 62, 161, 180, 245, 380, 384, 409, 413]; le vie indicate da frecce tratteggiate sono state descritte solo in studi sperimentali condotti su roditori). I numeri utilizzati nella successiva sinossi corrispondono a quelli della Figura 10.4. 1. La parte rostroventrale del nucleo ipotalamico paraventricolare (PVH) riceve una proiezione diretta dal SCH incrementata da proiezioni indirette attraverso la zona subparaventricolare (SPZ) e il nucleo ipotalamico dorsomediale (DMH). La zona subparaventricolare non è citoarchitettoni-

camente chiaramente delimitata dal circostante grigio ipotalamico; comunque, è caratterizzata da una densa rete di fibre contenenti vasopressina (VP) e vasoactive intestinal polypeptide (VIP) provenienti dal SCH [79]. Anche il DMH riceve una proiezione principale dal SCH, composta principalmente da fibre VIP [62, 79, 81]. La parte rostroventrale del PVH, su cui convergono le proiezioni dirette e indirette del SCH, contiene numerosi neuroni che sintetizzano e secernono VP e corticotropin-releasing hormone. Pertanto, sembra probabile che il SCH influenzi, attraverso queste proiezioni, la secrezione di questi ormoni. 2. Numerosi neuroni nel PVH e nel DMH hanno lunghi assoni discendenti diretti ai centri autonomici del tronco encefalico e del midollo spinale [166, 213, 366, 380]. Queste fibre costituiscono parte delle proiezioni attraverso cui il SCH controlla la secrezione della melatonina dalla ghiandola pineale [203, 377] e influenza la secrezione dei glucocorticoidi dalla cortex surrenale [47] e del glucagone e dell’insulina dal pancreas [45]. La proiezione alla pineale comprende neuroni simpatici pregangliari della parte rostrale della colonna intermediolaterale del midollo spinale e neuroni postgangliari del ganglio cervicale superiore. La proiezione al surrene sembra essere costituita da efferenze del SCH contenenti VIP o VP, fibre contenenti ossitocina provenienti dalla divisione autonomica del PVH e neuroni della colonna intermediolaterale del midollo spinale [47]. Le vie tramite cui il SCH modula la secrezione degli ormoni pancreatici sono costituite da una proiezione simpatica che corrisponde a quella diretta al surrene e da una proiezione parasimpatica attraverso il PVH e il nucleo motore dorsale del vago [45]. Le vie multisinaptiche che collegano il SCH con la pineale, il surrene e il pancreas sono state definite con approccio sperimentale mediante l’utilizzo di traccianti virali transneurali retrogradi. Il SCH può utilizzare la grande via composta da DMH-PVH anche per esercitare un controllo sui centri autonomici; ci sono prove che, nell’encefalo umano, le fibre contenenti VP proiettano dalla parte dorsale del PVH al locus coeruleus, ai nuclei parabrachiali, al nucleo del tratto solitario e all’area postrema [78, 107, 392, 393].

10 Diencefalo: ipotalamo

3. Studi sperimentali condotti sui roditori hanno mostrato che il DMH è collegato in maniera reciproca con il nucleo ipotalamico ventromediale (VMH) e con l’area ipotalamica laterale [212, 313, 314, 378, 379, 384]. È noto che questo complesso di centri interconnessi è coinvolto nella regolazione dell’assunzione di cibo. È possibile che il SCH influenzi questa funzione attraverso la sua proiezione al DMH. 4. Il nucleo preottico mediale (MPN) sembra giochi un ruolo, oltre che in altre funzioni, nel controllo del comportamento riproduttivo e nella regolazione della temperatura corporea; una proiezione diretta dal SCH al MPN indica che queste funzioni possono essere influenzate anche dal SCH. 5. Un recente studio condotto con traccianti virali [372] ha mostrato che, nel ratto, attraverso un relè sito nel nucleo paraventricolare del talamo (PVT), il SCH proietta alla cortex prefrontale mediale. È stato suggerito [372] che questa proiezione moduli funzioni cerebrali superiori come attenzione e memoria di lavoro. 6. È stato ben stabilito che l’oscillatore circadiano esercita una considerevole influenza regolatrice sul sonno e sulla veglia [69, 190]. Le basi morfologiche per questa influenza possono essere costituite da due vie che connettono il SCH con le strutture che fanno parte dei circuiti nervosi alla base del ciclo sonnoveglia (questo circuito è complesso e sarà analizzato in seguito). La prima di queste due vie è composta da fibre che proiettano dal SCH a due gruppi di neuroni dell’ipotalamo posteriore, uno che produce hypocretin e l’altro che produce melanin-concentrating hormone; questa proiezione è stata dimostrata sia nel ratto che nell’uomo [2]. La seconda via, indiretta, collega il SCH con il locus coeruleus noradrenergico. Questa via è sinapticamente interrotta nel DMH [18]. È molto importante notare che il DMH proietta anche fibre principalmente GABAergiche al nucleo preottico ventrolaterale, un centro ipnoinduttore [62]. Prove fisiologiche hanno di recente dimostrato che il pacemaker circadiano centrale che regola il ciclo sonnoveglia riceve anche informazioni retrograde relative allo specifico stato del sonno [88]. Comunque, la via anatomica che è alla base di questo circuito retrogrado è da chiarire.

301

Ciclo sonno veglia

I circuiti che sono alla base della regolazione del sonno, della veglia e dello stato di allerta comprendono le seguenti strutture chiave (Fig. 10.5) [120, 149, 266, 316, 348]: a. Due gruppi di cellule, i nuclei tegmentale laterodorsale (LDT) e tegmentale peduncolopontino (PPT), entrambi disposti nel tegmento del mesencefalo caudale e nella parte rostrale del ponte. Questi nuclei contengono numerosi neuroni che utilizzano come neurotrasmettitore l’acetilcolina. I neuroni colinergici del PPT sono nell’insieme designati come CH5, quelli del LDT come CH6 [230, 231]. L’attività dei neuroni di LDT-PPT varia nei diversi stati del comportamento. Questi neuroni scaricano rapidamente nello stato di veglia, ma la loro attività varia in maniera marcata durante il sonno. È importante notare che, periodicamente durante la notte, l’uomo entra in uno stato di sonno “attivo” caratterizzato da rapidi movimenti oculari (da cui la denominazione di sonno REM, Rapid Eye Movements) e calo del tono muscolare, a eccezione di quello dei muscoli responsabili della respirazione; al contrario del sonno normale, o “inattivo” o generalmente designato come sonno non-REM (NREM). Durante questa fase i neuroni LDT-PPT sono inattivi, ma durante il sonno REM risultano anche più attivi che durante la veglia [316]. b. Neuroni noradrenergici raggruppati nel locus coeruleus (LC) e nel tegmento pontino rostrale (Fig. 6.28). È stato mostrato che sono più attivi durante la veglia, meno attivi durante il sonno NREM e silenti durante il sonno REM [108]. c. Neuroni serotoninergici mesencefalici dei nuclei del rafe dorsale (DR) e centrale superiore (CS). Mostrano un tipo di attività molto simile a quella delle cellule del LC [316]. d. Gruppo di cellule istaminergiche raggruppate nel nucleo tuberomammillare (TMN) a livello dell’ipotalamo posteriore [5, 120, 267, 411]. Contengono, oltre all’istamina, numerosi altri neurotrasmettitori e modulatori, incluso GABA, galanin e substance P [4, 192, 208]. Registrazioni dirette dei neuroni del TMN hanno mostrato che la loro attività aumenta durante la veglia e l’attenzione, è bassa durante il sonno NREM, e assente durante il sonno REM [120, 191, 316]. È ben noto che nell’uomo lesioni dell’ipotalamo posteriore a seguito di infezioni virali, infarti locali o tumori possono provocare prolungati stati di ipersonnia [134].

302

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 10.5. Circuiti responsabili della regolazione del sonno, dell’allerta e della veglia. AAS, sistema ascendente dello stato di allerta; BT, telencefalo basale; cl, gruppo concentrato di neuroni nel VLPO; CS, nucleo centrale superiore; DR, nucleo dorsale del rafe; e, estensione diffusa del VLPO; LC, locus coeruleus; LDT, nucleo tegmentale laterodorsale; N, neocortex; PFG, gruppo perifornicale; PPT, nucleo tegmentale peduncolopontino; S, centro attivatore del sonno; THAL, talamo; TMN, nucleo tuberomammillare; VLPO, area preottica ventrolaterale; W, centro attivatore della veglia

10 Diencefalo: ipotalamo

Quindi, sia prove cliniche che sperimentali indicano che una regione (W) che attiva la veglia ha sede nell’ipotalamo posteriore. e. Un gruppo di neuroni organizzati in maniera diffusa nella regione intermedia dell’ipotalamo caratterizzata dalla presenza del neuropeptide orexin (noto anche come hypocretin) [87, 304, 348]. Poiché queste cellule più o meno circondano il fornice, sono nell’insieme indicate come gruppo perifornicale (PFG). Vi sono prove che nell’uomo [258, 272, 381] e nel topo [5] la degenerazione o l’agenesia dei neuroni ipotalamici orexinergici causino narcolessia. In questa patologia, gli individui mostrano sonnolenza durante il giorno e vanno incontro in maniera improvvisa ad accessi di sonno REM. Nel ratto, tra i neuroni perifornicali sembra che il 53% aumenti la frequenza di scarica sia durante lo stato di veglia che durante la fase di sonno REM, ma questa attività si abbassa durante la fase di sonno NREM; un ulteriore 38% dei neuroni di quest’area sembra essere attivo solo durante la fase di veglia [7]. f. Sherin e coll. [324] hanno di recente descritto nel ratto un centro attivatore del sonno nell’area preottica ventrolaterale (VLPO). Durante la fase di sonno NREM, quest’area sembra attivare il gene a espressione precoce (immediate-early gene) c-fos, a indicare un aumento dell’attività metabolica in questo stato comportamentale. I neuroni in quest’area producono GABA e il peptide inibitore galanina [325]. Un corrispondente gruppo di cellule contenenti galanin è stato identificato nelle scimmie e nell’uomo [316]. Il VLPO comprende un denso gruppo di neuroni (VLPO cluster o cl) circondato da una più diffusa estensione del nucleo (extended VLPO o VLPO e) [324, 325]. Registrazioni elettrofisiologiche hanno identificato, nel ratto, neuroni attivi per il sonno nella regione VLPO [374]. Nell’uomo, un centro attivatore del sonno (S) nell’area preottica e nell’adiacente area telencefalica basale è stato ipotizzato più di 70 anni fa da von Economo [407, 408] sulla base di osservazioni cliniche e patologiche in alcuni pazienti affetti da encefalite virale (vedi, comunque, [6]). g. Gruppi di neuroni colinergici sono presenti nel nucleo settale mediale (Ch1), nel nucleo della banda diagonale (Ch2, 3), e nel complesso basale nucleo della substantia innominata (Ch4)

303

(Figg. 6.38–6.40) [137, 229–231, 269, 310]. Questi neuroni nell’insieme costituiscono il telencefalo basale colinergico (BT). È stato dimostrato che sono particolarmente sensibili a stimoli nuovi e motivazionali [417]. Fibre ascendenti dai gruppi cellulari mesopontini colinergici (LDT, PPT), noradrenergici (LC) e serotoninergici (DR, CS) e da altre parti della formazione reticolare costituiscono insieme il sistema ascendente di allerta (AAS). Questo sistema, a livello della giunzione tra mesencefalo e diencefalo, si divide in due rami maggiori. Il ramo dorsale comprende numerose fibre colinergiche provenienti dal LDT e dal PPT, e si dirige al talamo e al nucleo reticolare del talamo [95, 126, 330]. È stato già sottolineato che queste fibre colinergiche contribuiscono alla costituzione dell’apparato modulatore talamico (Fig. 8.5 B), e la loro influenza è considerata cruciale nell’attivazione della trasmissione talamocorticale [342]. Il ramo ventrale del sistema ascendente di allerta, che risulta costituito fondamentalmente da fibre serotoninergiche e noradrenergiche, penetra nell’ipotalamo e, decorrendo in direzione rostrale nell’ambito del fascicolo prosencefalico mediale, raggiunge il telencefalo mediobasale. Durante questo percorso attraverso l’ipotalamo, le fibre noradrenergiche e serotoninergiche del ramo ventrale si associano alle fibre istaminergiche che provengono dal TMN, alle fibre orexinergiche che originano dal PFG e in ultimo rostralmente a numerosi assoni del BT colinergico. Tutti questi componenti innervano vaste regioni del prosencefalo, compresa la neocortex (N); l’innervazione neocorticale da parte di questi componenti è comunemente designata come “diffusa”. Tuttavia, è noto che queste fibre inequivocabilmente si distribuiscono preferenzialmente a determinate regioni e lamine. Pertanto, ci si può attendere che ciascun componente influenzi, in modo strettamente chimico-specifico, l’elaborazione dell’informazione nella cortex [108]. Un’analisi dettagliata dei meccanismi noti e ipotizzati alla base della regolazione degli stati comportamentali relativi alla veglia, al sonno NREM e al sonno REM va oltre lo scopo del presente lavoro (per specifiche rassegne, vedi [149, 266]). Qui noi ci limitiamo a pochi salienti e ben accertati aspetti di questa regolazione.

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

a. Il sistema ascendente dorsale di allerta e i componenti noradrenergici, serotoninergici, istaminergici e colinergici del BT del sistema ventrale di allerta cospirano nel promuovere lo stato cerebrale attivo proprio della veglia, mentre il VLPO gioca un ruolo cruciale nell’inizio e nel mantenimento del sonno NREM. b. Il sistema colinergico mesopontino, composto dal LDT e dal PPT, agisce da solo nel favorire lo stato attivato di sonno REM. Ci sono prove che di norma il LC noradrenergico e il DR serotoninergico e il CS sono tonicamente attivi e inibiscono il sistema colinergico mesopontino. Tuttavia, all’inizio del sonno REM, i neuroni noradrenergici e serotoninergici sono inibiti da elementi GABAergici locali, che causano la disinibizione dei neuroni colinergici. Pertanto, liberati dalla inibizione mediata dalle monoammine, questi neuroni scaricano rapidamente durante il sonno REM [215, 259, 260, 303]. Da dove provenga l’attivazione dei neuroni GABAergici coinvolti non è noto. c. Esistono relazioni reciproche tra il centro attivatore del sonno, il VLPO e i centri attivatori della veglia dell’ipotalamo posteriore (TMN) e del tronco encefalico (LC, DR, CS). Il VLPO è innervato da terminali noradrenergici originati dal LC, assoni serotoninergici dal DR e dal CS e afferenze istaminergiche dal TMN [61]. I neuromodulatori che attivano la veglia, la noradrenalina e la serotonina, inibiscono i neuroni del VLPO [113]. Questi neuroni non rispondono all’istamina, ma i neuroni istaminergici del TMN contengono anche GABA e galanin, che possono inibire il VLPO [5]. Il VLPO proietta fibre discendenti ai diversi componenti del sistema ascendente di allerta [98, 114, 316, 325]. I neuroni strettamente addensati del sottogruppo del VLPO (cl) innervano densamente i soma dei neuroni del TMN, mentre quelli della parte diffusa, l’extended VLPO (e), innervano in maniera meno densa il DRN, il CS e il LC [325, 339, 422]. Poiché i neuroni del VLPO sintetizzano GABA e galanin, le loro proiezioni discendenti sembrano essere inibitorie. Pertanto esiste, tra il VLPO attivatore del sonno e i centri monoaminergici dell’ipotalamo caudale e del tronco encefalico attivatori della veglia, un’interazione inibitoria reciproca. Saper e coll. [316] hanno proposto che questa organizzazione rappresenti la base dinamica

per un modello di “bistabilità” nella regolazione sonno-veglia: “Quando i neuroni del VLPO scaricano rapidamente durante il sonno, essi inibiscono i gruppi di cellule monoaminergiche, tramite cui disinibiscono e rinforzano la loro stessa potenzialità di scarica. Parimenti, quando i neuroni monoaminergici scaricano ad alta frequenza durante la veglia, essi inibiscono il VLPO, e pertanto disinibiscono la loro attività” ([316], p. 728). d. È stato già riportato che la degenerazione dei neuroni perifornicali orexinergici causa narcolessia, un disturbo caratterizzato da due sintomi principali, l’eccessiva sonnolenza diurna e gli improvvisi passaggi dallo stato di veglia allo stato di sonno REM. Studi condotti con tecniche immunoistochimiche [165, 243, 271] hanno evidenziato che i neuroni contenenti orexin hanno un’estesa ramificazione assonale che, tra le diverse sedi, innerva tutti i componenti del sistema ascendente di allerta, ovvero il BT colinergico, il TMN istaminergico, il DR e il CS serotoninergici e in maniera particolarmente densa, il LC noradrenergico. Poiché l’orexin, come è stato dimostrato, esercita un’azione eccitatoria su questi centri [29, 40, 43, 96], sembra plausibile che questo neuropeptide aiuti a mantenere la veglia aumentando l’attività del sistema ascendente di allerta [316], prevenendo così, infine, i passaggi dalla veglia al sonno come accade nella narcolessia. Il secondo sintomo importante della narcolessia, gli improvvisi accessi di sonno REM, risulta più difficile da spiegare. Comunque, sembra probabile che il LC, l’efferenza noradrenergica che favorisce lo stato di allerta corticale della veglia ma si oppone all’attivazione associata al REM, sia fortemente coinvolto. Questo gruppo di cellule, come riportato, è densamente innervato da fibre orexinergiche e proietta fibre inibitorie ai neuroni del complesso LDY-PPT che generano il REM [165]. Una complicazione è però data dal fatto che questo complesso riceve anche proiezioni orexinergiche dirette. Per ulteriori dettagli sulle interazioni dei neuroni orexinergici con le altre strutture coinvolte nella regolazione della veglia e del sonno, vedi [186, 266, 316, 348]. È caratteristico il fatto che i neuroni orexinergici non solo giocano un ruolo nella regolazione degli stati di allerta, ma influenzano anche l’assunzione di cibo e il metabolismo energetico [304, 318, 348].

10 Diencefalo: ipotalamo

Risposta allo stress Il cosiddetto asse ipotalamo-ipofisi-surrenalico (HPA) gioca un ruolo cruciale nelle risposte allo stress (Fig. 10.6). I suoi elementi costitutivi sono: a. Neuroni parvocellulari del nucleo ipotalamico paraventricolare (PVH), che producono il corticotropin-releasing hormone (CRH). Nel ratto, le cellule che producono il CRH hanno sede in un distinto subnucleo del PVH, ma nell’uomo sono diffuse in tutto il nucleo [283]. b. Cellule corticotrope nell’ipofisi anteriore (APG), che producono l’ormone adrenocorticotropo (ACTH). c. Elementi della cortex surrenalica (AC), che producono i cosiddetti ormoni dello stress, ovvero i glucocorticoidi (GCS), corticosterone e cortisolo. Questi ormoni steroidei hanno un’ampia gamma di effetti, dall’aumento della pressione ematica e dei livelli di glicemia alla soppressione delle risposte infiammatoria e immunitaria. La maggior parte dei neuroni che producono il CRH nel PVH proietta alla zona di contatto neuroematico nell’eminenza mediana (ME). Pervenendo all’adenoipofisi attraverso la circolazione portale ipotalamo-ipofisaria, il CRH stimola la secrezione dell’ACTH dalle cellule corticotrope; a sua volta, l’ACTH stimola il rilascio di glucocorticoidi surrenalici. Studi condotti principalmente nei roditori [360] hanno evidenziato che le cellule che producono CRH nel PVH ricevono i seguenti tipi di afferenze: a. Fibre afferenti dei nervi glossofaringeo e vago che terminano nel nucleo del tratto solitario (NST). L’informazione viscerosensoriale trasportata da queste fibre è ritrasmessa alle cellule CRH da una proiezione diretta solitarioipotalamica. b. Afferenze dal complesso parabrachiale (PB), dal locus coeruleus noradrenergico (LC) e dai gruppi A1 e A2, e dai gruppi adrenergici C1 e C2. Dal momento che tutti questi gruppi cellulari ricevono afferenze dal nucleo del tratto solitario, le loro proiezioni efferenti possono anche costituire la trasmissione dell’informazione viscerosensoriale alle cellule CRH.

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c. Proiezioni dal grigio periacqueduttale (PAG) che possono inoltrare informazioni somatosensoriali, in particolare nocicettive. d. Fibre dall’organo subfornicale (SFO), che trasmettono informazioni dei segnali chimici originati dal sangue. e. Efferenze dalla maggior parte delle altre regioni ipotalamiche, che convergono sulle cellule CRH. Queste fibre costituiscono il substrato morfologico delle relazioni esistenti tra le varie funzioni ipotalamiche. Perciò, è noto che l’attività dell’asse HPA è fortemente influenzata dallo “Zeitgeber” (ndt. segnatempo) soprachiasmatico e che i diversi comportamenti motivati sono spesso accompagnati dallo stress. f. Numerosi neuroni dei circuiti locali circondano il PVH. Sono presenti elementi eccitatori glutammatergici, come anche inibitori GABAergici, ed entrambi i tipi di cellule contraggono sinapsi con le cellule CRH [21, 38, 75, 144, 234, 299, 376]. g. Tre tipiche strutture limbiche, ovvero la cortex cingolata (CING), la formazione ippocampale (HF) e il complesso amigdaloideo (AM), proiettano al PVH. Attraverso queste strutture, informazioni estremamente elaborate relative all’ambiente esterno e interno sono inoltrate al PVH. Queste strutture, per esempio, sono coinvolte nel decidere quale stimolo, sulla base dell’esperienza, debba essere interpretato come stressante. La proiezione proveniente dall’amigdala si interrompe sinapticamente nel nucleo del letto della stria terminalis (BST), mentre quelle originate dall’ippocampo fanno relè nel setto (S) e nel BST [76]. Le strutture e le connessioni ora descritte sono nell’insieme descritte come i “forebrain arms” del sistema dello stress [222]. È importante notare che nessun componente di queste parti (con la possibile eccezione del BST) contrae un contatto monosinaptico diretto con le cellule CRH. Tutte esercitano la loro influenza su questi elementi neurosecretori attraverso gruppi locali di interneuroni prima descritti [21, 144]. L’ippocampo esercita un effetto tonico e prevalentemente inibitore sui neuroni CRH [140-142], mentre un’influenza stimolatrice su questi elementi è attribuita all’amigdala [10]. La risposta allo stress non è confinata all’attività dell’asse HPA, ma coinvolge anche risposte

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Fig. 10.6. I circuiti responsabili della risposta allo stress. A1, A2, gruppi cellulari noradrenergici; AC, cortex surrenale; AM, amigdala; APG, adenoipofisi; BST, nucleo del letto della stria terminalis; CING, cortex cingolata; CRH, corticotropin-releasing hormone; GCS, glucocorticoidi; HF, formazione ippocampale; LC, locus coeruleus; ME, eminenza mediana; NST, nucleo del tratto solitario; PAG, grigio periacqueduttale; PB, nuclei parabrachiali; PVH, nucleo ipotalamico paraventricolare; S, nuclei del setto; SFO, organo subfornicale

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autonomiche e comportamentali. Il CRH è coinvolto in maniera cruciale nel coordinare queste risposte [265]. I neuroni parvocellulari che sintetizzano il CRH nel PVH inviano proiezioni discendenti alla parte inferiore del tronco dell’encefalo e al midollo spinale e possono a giusta ragione mediare le risposte autonomiche. L’encefalo costituisce un importante obiettivo degli ormoni prodotti ai differenti livelli dell’asse HPA. I corticosteroidi surrenalici esercitano un effetto retroattivo negativo selettivo sulla sintesi del CRH nel PVH e sull’ippocampo [101], una regione particolarmente ricca in recettori corticosteroidei. Sinora sono stati identificati due differenti tipi di recettori del CRH, CRH-R1 e CRH-R2, che mostrano una distribuzione nell’encefalo distinta, anche se sovrapposta. Nella scimmia rhesus, sono stati riscontrati nella neocortex, nella formazione dell’ippocampo e nell’amigdala entrambi i tipi [305]. Di recente è stato dimostrato che l’interazione del CRH con i recettori tipo CRH-R1 nelle regioni limbiche del prosencefalo modula il comportamento ansioso (ovvero un componente comportamentale della risposta allo stress) e che quest’effetto è indipendente dall’attività del sistema HPA. Va detto che lo stress e la disfunzione dei circuiti neuronali CRH, associata allo stress, sono stati coinvolti nello sviluppo di specifici disordini psichiatrici, come la depressione maggiore e i disordini d’ansia [10, 222]. Nella depressione maggiore si rileva un sostenuto aumento dell’attività del CRH; in particolare, il numero totale dei neuroni CRH dei pazienti affetti da depressione maggiore sembra essere quattro volte maggiore rispetto ai controlli [284, 285]. Il nucleo soprachiasmatico (SCH) modula l’attività dell’asse HPA attraverso una via bisinaptica in cui i neuroni del SCH fanno sinapsi con i neuroni del nucleo ipotalamico dorsomediale che sono presinaptici rispetto ai neuroni CRF del PVH [48, 62]. Termoregolazione Nei mammiferi è essenziale, per il funzionamento dell’organismo, che la temperatura corporea resti costante. Gli organismi regolano la temperatura attraverso due meccanismi, uno relativo alla disper-

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sione del calore e l’altro alla sua produzione e conservazione. L’aumento della temperatura ambientale induce perdita di calore attraverso la vasodilatazione cutanea, la sudorazione e una riduzione della produzione di calore. Quando la temperatura ambientale cala, viene prodotto un aumento di calore attraverso il meccanismo del brivido e la dissipazione del calore viene ridotta tramite la vasocostrizione a livello cutaneo. Una lunga esposizione al freddo aumenta il rilascio di tiroxina, che aumenta la temperatura corporea stimolando il metabolismo tissutale. Il continuum preottico-ipotalamico gioca un ruolo prominente nella termoregolazione. Prove fisiologiche e cliniche suggeriscono la presenza di centri di controllo rostrali e caudali. Il centro termoregolatore rostrale è situato nell’area ipotalamica preottica anteriore (POAH) e contiene numerosi neuroni sensibili all’aumento della temperatura ematica. Molti di questi elementi termosensibili rispondono anche alla temperatura cutanea [39]. La stimolazione della POAH determina vasodilatazione cutanea e sudorazione; l’area presenta anche aumentati livelli dell’attività di c-fos in conseguenza dell’ipertermia [320]. L’ipertermia, l’ipotermia e la poichilotermia possono verificarsi per un danno a carico della POAH a seguito di infarto, trauma o intervento chirurgico [352]. Il centro termoregolatore caudale è situato nell’area ipotalamica posteriore, un’area insensibile alle variazioni termiche in quanto non contiene neuroni che rispondono al caldo o al freddo. Tuttavia, la stimolazione elettrica o chimica prodotta a questo livello può indurre brivido, vasocostrizione e aumento della produzione di calore metabolico [385]. Grandi lesioni a livello dell’ipotalamo posteriore possono alterare la produzione di calore, comportando la comparsa di poichilotermia [352]. Riguardo agli specifici circuiti responsabili dei processi di termoregolazione le conoscenze sono scarse. Sembra plausibile che l’informazione proveniente dai termocettori cutanei sia trasferita da fibre che appartengono alla componente spinotalamica del sistema anterolaterale e dall’equivalente trigeminale. L’esposizione al freddo porta alla secrezione di thyreotropin-releasing hormone (TRH), che attiva la tiroide. Nell’uomo le cellule secernenti il TRH sono concentrate nella parte dorsocaudale del nucleo

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paraventricolare [106]. Le afferenze coinvolte nelle reazioni di queste cellule alla temperatura non sono note; lo stesso vale per le afferenze ai neuroni somatomotori coinvolti nel fenomeno del brivido. Nell’uomo la temperatura corporea, che è mantenuta a circa 37°C, va incontro a fluttuazioni diurne, scendendo a un valore minimo durante il sonno. Il nucleo soprachiasmatico (SCH) è responsabile di queste variazioni circadiane della temperatura [249] e probabilmente influenza il sistema della termoregolazione attraverso le sue proiezioni all’ipotalamo anteroventrale [82]. Per quanto concerne i circuiti centrali coinvolti nelle risposte termoregolatrici autonomiche, sono diverse le proiezioni dirette e indirette che collegano l’ipotalamo con gruppi cellulari pregangliari simpatici e parasimpatici nella parte inferiore del tronco encefalico e nel midollo spinale. Tutte queste proiezioni possono mediare gli impulsi della termoregolazione. Nel ratto è stata descritta una via indiretta che collega la regione preottica con la colonna spinale intermediolaterale. Questa via si interrompe nel grigio periacqueduttale e nei nuclei del rafe del midollo allungato (bulbo) e gioca un ruolo principale nella termoregolazione [58, 143, 210, 246, 426]. Assunzione di cibo I classici studi condotti nei ratti negli anni ‘40 e ‘50 hanno rivelato che grandi lesioni elettrolitiche bilaterali prodotte nella regione del nucleo ipotalamico ventromediale (VMH) producono iperfagia e obesità [146], mentre le lesioni condotte allo stesso livello nell’area ipotalamica laterale (LHA) causano afagia [14]. Inoltre, la stimolazione elettrica della LHA sembra provochi un aumento dell’assunzione di cibo, mentre la stimolazione della VMH sembra inibire l’assunzione di cibo [13, 90]. Nel complesso questi risultati fornirono i fondamenti per sviluppare l’ipotesi dei due centri, secondo la quale il VMH contiene il “centro della sazietà, mentre il LHA contiene un reciproco “centro della fame” [14, 136, 340]. Recentemente, diverse osservazioni hanno sollevato notevoli dubbi su questa ipotesi. Infatti, è stato dimostrato che lesioni ristrette esclusivamente al VMH non portano all’obesità, mentre lesioni leggermente più dorsali, che comprendono il nucleo paraventricolare (PVH), sembrano essere efficaci [115]. Inoltre, diverse prove

suggeriscono che l’afagia che segue a lesioni della LHA sia dovuta al danno delle fibre che passano attraverso il fascio prosencefalico mediale, piuttosto che alla distruzione di specifiche popolazioni di neuroni della LHA [344, 386]. Infine, è stato dimostrato che le connessioni tra i due centri di controllo dell’assunzione del cibo sono scarsamente sviluppate [214]. Pertanto, la base neuroanatomica per le modificazioni del comportamento alimentare indotte da lesioni e stimolazioni resta sconosciuta [32, 360]. Un altro arduo problema nello studio dei circuiti centrali relativi al comportamento alimentare è che lo stimolo specifico o il segnale e lo specifico ingresso a questi circuiti restano del tutto ignoti. Recenti studi morfologici, fisiologici e molecolari hanno fornito nuove vedute sul ruolo dell’ipotalamo nella regolazione dell’assunzione di cibo e del peso corporeo. È stato dimostrato che popolazioni interagenti di neuroni peptidergici nell’ipotalamo ventromediale e nell’area ipotalamica laterale giocano un ruolo cruciale in queste regolazioni e che anche il nucleo paraventricolare è coinvolto in maniera critica. Comunque, sembra che il centro ipotalamico ventromediale della sazietà corrisponda al nucleo infundibolare (o arcuato) (INF) piuttosto che al VMH. Un importante passo avanti è stato fornito dall’identificazione del gene responsabile dell’obesità nei roditori e la caratterizzazione del suo prodotto proteico denominato leptin [425]. La leptin è un ormone, prodotto dagli adipociti, i cui livelli circolanti variano in maniera direttamente proporzionale in funzione della massa di tessuto adiposo. È stato dimostrato che la leptin circolante fornisce un segnale negativo retrogrado fisiologicamente importante nel controllo del peso corporeo, influenzando sia il comportamento alimentare che l’attività metabolica [53, 125, 268, 419]. Il nucleo infundibolare deve essere considerato la principale sede di controllo dei segnali basati sulla leptin circolante diretti all’encefalo: infatti, il nucleo rappresenta la sede di massima espressione dei recettori per la leptin e. poiché la barriera ematoencefalica è localmente assente, i neuroni costituenti il nucleo IF sono direttamente raggiungibili dagli ormoni circolanti [100, 123]. Recenti conoscenze relative ai mediatori e alle vie neurali coinvolte nella diffusione all’encefalo degli effetti indotti dalla leptin possono essere riassunti nel seguente modo (Fig. 10.7 A) [105, 318, 348].

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ai centri autonomici

Fig. 10.7 A, B. Vie e gruppi cellulari coinvolti nella regolazione dell’assunzione di cibo. A Efferenze del nucleo infundibolare (INF). I neuroni Leptin-sensibili di questo nucleo proiettano al nucleo ipotalamico paraventricolare (PVH), al nucleo ipotalamico dorsomediale (DMH), e a gruppi di neuroni orexinergici e contenenti melaninconcentrating hormone nel nucleo perifornicale (PFA) e nelle aree ipotalamiche laterali (LHA). ME, eminenza mediana. B Efferenze e aree di distribuzione delle popolazioni cellulari orexinergiche dell’ipotalamo. Sono riportati solo i campi terminali più rappresentativi (basata su [243, 388]). A5, gruppo cellulare noradrenergico pontino; BST, nucleo del letto della stria terminalis; CS, nucleo centrale superiore; DR, nucleo dorsale del rafe; HY, ipotalamo; LC, locus coeruleus; LDT, nucleo tegmentale laterodorsale; N, neocortex; NDB, nucleo della banda diagonale di Broca; NST, nucleo del tratto solitario; PAG, grigio periacqueduttale; PB, nucleo parabrachiale; PPT, nucleo tegmentale peduncolopontino; PVT, nucleo paraventricolare del talamo; RM, nucleo magno del rafe; RRF, formazione reticolare rombencefalica; S, nuclei del setto; SI, substantia innominata; SNc, substantia nigra, pars compacta; SPC, midollo spinale; ZI, zona incerta. U, cellule contenenti α-MSH, S, cellule contenenti AgRP + NPA; {, cellule contenenti MCH; Q, cellule contenenti orexin/hypocretin

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1. I neuroni sensibili alla leptin nel nucleo infundibolare formano due popolazioni di neuroni peptidergici, l’uno esprime il neuropeptide Y (NPY) e la agouti-related protein (AgRP), l’altro esprime αmelanocyte-stimulating hormone (α-MSH) [3, 59, 228, 321]. È noto che questi tre neuropeptidi partecipano tutti alla regolazione dell’assunzione di cibo 2. I neuroni peptidergici infundibolari responsivi alla leptin proiettano ai nuclei ipotalamici paraventricolare (PVH) e dorsomediale (DMH) e alle aree perifornicale (PFA) e ipotalamica laterale (LHA) [19, 20, 42, 97, 318]. 3. Le proiezioni al PVH potenzialmente collegano gli elementi infundibolari sensibili alla leptin con i neuroni neurosecretori parvocellulari, comprese le componenti centrali degli assi ipotalamo-ipofisisurrenale e ipotalamo-ipofisi-tiroide. È noto che le attività di questi assi sono influenzate dalla leptin [3, 171]. Il PVH costituisce anche la maggiore fonte di lunghe fibre discendenti dirette ai neuroni pregangliari simpatici e parasimpatici nella parte inferiore del tronco encefalico e nel midollo spinale [369]. Queste fibre fanno parte delle vie multisinaptiche attraverso cui il PVN, insieme con altri centri, è in grado di influenzare la secrezione degli ormoni surrenalici e pancreatici [45, 47]. La proiezione diretta dal nucleo infundibolare al PVH può essere potenziata da una via indiretta che passa attraverso il DMH, dotato di recettori per la leptin [100, 123, 321]; questo nucleo riceve afferenze dal nucleo infundibolare e proietta densamente al PVH [124]. 4. Recentemente sono state identificate, nell’area perifornicale e in quella ipotalamica laterale, due popolazioni di neuroni peptidergici, una contenente melanin-concentrating hormone (MCH), l’altra contenente hypocretin (anche nota come orexin) (H/O) [87, 304]. Nei roditori e anche nell’uomo i neuroni MCH e i neuroni H/O costituiscono popolazioni distinte, sebbene spazialmente sovrapposte. Le cellule MCH si estendono su un’area più ampia e parzialmente circondano la popolazione H/O [42, 97]. È stato stabilito che le due popolazioni ipotalamiche laterali ricevono afferenze da neuroni del nucleo infundibolare chimicamente definiti AgRP+NPY e αMSH [42, 97]. 5. Studi immunoistochimici condotti sui roditori [85, 271, 388] e sull’uomo [243, 388] hanno mostrato che neuroni H/O proiettano

diffusamente in tutto il nevrasse (Fig. 10.7 B). Elevate densità di fibre H/O-positive sono state osservate in numerose aree, tra cui l’intero ipotalamo (HY), il setto (S), il nucleo della banda diagonale (NDB), la substantia innominata (SI), il nucleo paraventricolare del talamo (PVT), la zona incerta (ZI), il grigio periacqueduttale (PAG), il nucleo dorsale del rafe (DR) e centrale superiore (CS), i nuclei laterodorsale (LDT) e tegmentale peduncolopontino (PPT), il locus coeruleus, il nucleo reticolare gigantocellulare (GR), e il nucleo del tratto solitario (NST). È degno di nota che un modesto numero di fibre H/O è stato trovato in tutta la cortex cerebrale e che nel midollo spinale queste fibre sono concentrate nella zona marginale, nel nucleo intermediolaterale e nell’area che circonda il canale centrale. 6. Le proiezioni dei neuroni MCH, che sino adesso sono stati studiati solo nel ratto [33], generalmente mostrano una forte similitudine a quelle dei neuroni H/O. L’unica grande differenza sembra consista nel fatto che la substantia innominata e il locus coeruleus sono innervati in maniera meno densa dalle fibre MCH rispetto alle fibre H/O. 7. È stato mostrato che i sistemi ipotalamici laterali H/O e MCH proiettano all'indietro al nucleo infundibolare [33, 42, 97] e che le fibre H/O contraggono sinapsi direttamente con le cellule NPY, ovvero con uno dei gruppi neuronali infundibolari che esprimono i recettori per la leptin [164]. Pertanto, sembra plausibile che i sistemi H/O e MCH, piuttosto che rappresentare dei passivi destinatari delle informazioni provenienti dal nucleo infundibolare, possano attivamente modificare queste informazioni [322]. I risultati relativi ai mediatori e alle vie coinvolte nella regolazione dell’assunzione di cibo precedentemente riassunti comportano un revival del classico concetto dei due centri! Gruppi cellulari chimicamente definiti nel nucleo infundibolare dell’ipotalamo mediobasale, che costituiscono importanti bersagli della leptin circolante, sono reciprocamente connessi con gruppi cellulari chimicamente definiti disposti nell’ipotalamo laterale e che proiettano diffusamente a tutto il sistema nervoso centrale. Per un’esposizione dettagliata sul possibile significato funzionale di questi

10 Diencefalo: ipotalamo

circuiti scoperti di recente, vedi le rassegne pubblicate [105, 318, 348, 375, 415]. In questo testo ci limitiamo a esporre brevi note sullo stato delle popolazioni neuronali che esprimono H/O e MCH. a. Esistono numerose prove che questi neuroni peptidergici siano coinvolti nel comportamento alimentare. Queste cellule non solo ricevono afferenze che mediano segnali prodotti dalla leptin, ma esprimono essi stessi recettori per la leptin, anche se in misura di gran lunga inferiore rispetto a quella rilevata nel nucleo infundibolare [124, 164]. È stato provato che iniezioni intracerebroventricolari di H/O e MCH influiscono sull’assunzione di cibo [170, 278, 282, 304]. Inoltre, l’espressione di mRNA di H/O è aumentata dalla privazione di cibo [304], e topi MCH-knockout mostrano una ridotta assunzione di cibo [328]. b. Tuttavia, è importante notare che le iniezioni intracerebroventricolari di H/O influiscono su diverse funzioni oltre all’alimentazione, per esempio il controllo della pressione ematica [281], la frequenza cardiaca [302], la temperatura corporea [261], la nocicezione [41], e la secrezione di diversi ormoni [281, 301]. c. L’area ipotalamica laterale (LHA), in cui sono presenti le popolazioni neuronali O/H e MCH, riceve, oltre alle afferenze dal nucleo infundibolare, proiezioni da numerose altre strutture che vanno dalla cortex prefrontale mediale al nucleo del tratto solitario [31, 36, 167, 189, 214, 254, 293]. Molti di questi sistemi afferenti hanno connessioni efferenti reciproche con la LHA. Sebbene non sia stato mostrato che tutti questi sistemi afferenti proiettino specificamente alle popolazioni neuronali O/H e MCH, i dati relativi alle connessioni, combinati con i risultati funzionali prima descritti, suggeriscono in maniera chiara che queste popolazioni neuronali sono coinvolte in più funzioni che non la sola regolazione delle attività relative all’alimentazione. d. Come precedentemente discusso, i neuroni H/O sono coinvolti nella regolazione della veglia e del sonno. Senza entrare nei dettagli, si può ricordare che (i) i neuroni H/O proiettano in maniera particolarmente densa a un gran numero di gruppi cellulari monoaminergici e colinergici, tutti costituenti elementi chiave del sistema ascendente dell’allerta, (ii) i neuroni H/O esercitano influenze eccitatorie sui gruppi cellulari citati, e (iii) una deficienza della neurotrasmissio-

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ne del sistema di hypocretin causa nell’uomo e nel topo la narcolessia, un grave disordine dello stato di veglia. Questi dati hanno indotto alcuni autori [348, 375] a concludere che il sistema H/O, sebbene partecipi a diverse funzioni, è principalmente coinvolto nella regolazione della funzione di allerta.

Sete Le due masse cellulari ipotalamiche (i nuclei sopraottico e paraventricolare), i due organi circumventricolari (l’organo subfornicale e l’organo vascoloso della lamina terminalis), e le proiezioni centrali del IX e X nervo cranico costituiscono le parti essenziali dei circuiti neurali associati alla regolazione della sete e al comportamento relativo all’assunzione di liquidi (Fig. 10.8). I nuclei sopraottico (SO) e paraventricolare (PVH) sono masse cellulari distinte nell’ipotalamo anteriore (Figg. 6.39, 10.1). Dai grandi neuroni di questi nuclei, che sintetizzano i neurormoni peptidici vasopressina e ossitocina, originano gli assoni discendenti che attraverso il peduncolo infundibolare vanno al lobo posteriore dell’ipofisi, formando così i tratti sopraottico- e paraventricolare-ipofisario (Fig. 10.1). Gli ormoni sono trasportati lungo gli assoni di queste vie e rilasciati nei capillari sanguigni della neuroipofisi. La vasopressina ha un’azione antidiuretica, favorendo il riassorbimento di acqua a livello renale; l’ossitocina stimola la contrazione della muscolatura liscia dell’utero e della ghiandola mammaria. La vasopressina e l’ossitocina sono prodotte da neuroni diversi che, nell’insieme, costituiscono il cosiddetto sistema neurosecretivo magnocellulare. Oltre agli elementi magnocellulari già trattati, il PVH contiene altre due popolazioni di neuroni peptidergici. La prima consiste di elementi che sintetizzano il corticotropin-releasing factor (CRF). Questi neuroni formano un sistema neurosecretivo parvocellulare e i loro assoni sono diretti alla lamina esterna dell’eminenza mediana, dove i loro terminali prendono contatto con i capillari portali ipofisari [16, 337]. È stato già discusso che il CRF, una volta secreto nel sistema portale ipofisario, attiva la secrezione di ACTH nell’adenoipofisi, che a sua

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volta determina il rilascio di corticosteroidi dal surrene. Gli elementi dell’altra popolazione danno origine a proiezioni discendenti costituite da sottili fibre amieliniche che innervano principalmente un certo numero di centri autonomici nel tronco encefalico e nel midollo spinale [44, 166, 359]. Questi neuroni contengono una moltitudine di peptidi neuroattivi, come la vasopressina, la neurotensina, neurotensin, l’enkephalin, la somatostatin e la cholecystokinin. Ciascuno di questi peptidi è presente da solo o in diverse combinazioni in singoli neuroni parvocellulari [201]. Nel PVH dei roditori, le popolazioni neuronali ora discusse sono raccolte in distinti subnuclei, ma nel PVH umano una tale organizzazione in subnuclei è assente [350]. I neuroni vasopressinergici del PVH e del SO, come anche gli elementi peptidergici del PVH che proiettano caudalmente, partecipano alla regolazione del bilancio idrico corporeo. I due organi circumventricolari (CVOs), l’organo subfornicale (SFO) e l’organo vascoloso della lamina terminalis (OVLT), sono coinvolti nella regolazione della sete e del comportamento relativo all’assunzione dei liquidi. Per le note generali relative agli CVOs, vedi il Capitolo 4. Il SFO contiene numerosi neuroni, un denso plesso di capillari fenestrati e un’alta densità di recettori per l’ormone peptidico angiotensin II (AII). È noto che la sete ipovolemica è accompagnata da un aumentato livello in circolo di quest’ormone che, attraverso i neuroni del SFO e i loro obiettivi, determina uno spettro di risposte volte al mantenimento della pressione sanguigna e alla sostituzione dell’acqua corporea perduta (vedi sotto) [361]. L'OVLT e il nucleo preottico mediano immediatamente adiacente possono essere nell’insieme indicati come la terza area ventricolare anteroventrale (AV3V) [175]. Come il SFO, l’OVLT è ricco in recettori AII. La AV3V è sensibile specialmente all’iperosmolarità del sangue, un altro stimolo della sete [41]. Oltre agli stimoli umorali, partecipano alla regolazione del bilanciamento idrico e al senso della sete informazioni meccanocettive, che originano dai recettori di volume presenti nelle pareti delle grandi vene e degli atri e dai barorecettori del seno carotico. Questa informazione viscerosensoriale è trasmessa a livello centrale attraverso le fibre del

nervo glossofaringeo e del vago (IX, X) che proiettano al nucleo del tratto solitario (NST). La seguente sintesi dei circuiti neurali preposti alla regolazione dell’acqua corporea e al controllo della sete e del comportamento dell’assunzione di liquidi fondamentalmente si basa su una serie di lavori di Swanson e coll. [360–362, 367, 368] (Fig. 10.8). 1. Il SFO e la AV3V sono reciprocamente connessi [383]. Interessante notare che la proiezione dal SFO all’OVLT utilizza AII come neurotrasmettitore. 2. Il SFO e la AV3V proiettano al SO e al PVH. 3. L’informazione viscerosensitiva dal vago e dal nervo glossofaringeo è indirizzata al PVN da proiezioni dirette che originano dal nucleo del tratto solitario e da vie indirette attraverso il complesso nucleare parabrachiale (PB) e il cosiddetto midollo allungato (bulbo) ventrolaterale (VLM). Quest’ultimo comprende il nucleo paragigantocellulare laterale, un prolungamento ventrolaterale della formazione reticolare mediale in cui sono contenuti gruppi cellulari noradrenergici A1 e adrenergici C1. Il midollo allungato ventrolaterale gioca un ruolo centrale nel mantenimento della pressione sanguigna. Esso riceve afferenze eccitatorie dal nucleo del tratto solitario (NST). Le sue efferenze dirette al PVH utilizzano come neurotrasmettitori, tra gli altri, anche noradrenalina, adrenalina, galanin e neuropeptide Y. 4. Afferenze intraipotalamiche al PVH comprendono fibre provenienti dai nuclei dorsomediale (DMH), infundibolare (INF), e soprachiasmatico (SCH). Quest’ultimo può supplire al PVH informazioni relative al ciclo circadiano. 5. Probabili afferenze di tipo cognitivo provenienti dalla cortex cerebrale sono dirette al PVH attraverso il nucleo del letto della stria terminalis (BST) e il nucleo ventrale laterale del setto (VLS), che a sua volta riceve afferenze dalla cortex prefrontale (PF), dal complesso dell’amigdala (AM), e dalla formazione ippocampale (HF) [296, 362]. Il controllo della sete coinvolge risposte neuroendocrine, autonomiche e somatosensoriali. 6. La risposta neuroendocrina è mediata dai neuroni vasopressinergici del PVH e del SO, i cui assoni vanno al lobo posteriore dell’ipofisi, dove secernono il loro prodotto nel circolo sistemico. Il termine vasopressina è dovuto al fatto che questo

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Fig. 10.8. Il circuito neurale associato alla regolazione della sete e al comportamento dell’assunzione di liquidi. AII, angiotensina II; AM, complesso amigdaloideo; AV3V, terza area ventricolare anteroventrale; BST, nucleo del letto della stria terminalis; DMH, nucleo ipotalamico dorsomediale; DMX, nucleo motore dorsale del vago; HF, formazione ippocampale; ILC, colonna cellulare spinale intermediolaterale; INF, nucleo infundibolare; LHA, area ipotalamica laterale; NTS, nucleo del tratto solitario; OSM, osmolalità; OVLT, organo vascoloso della lamina terminalis; PAG, grigio periacqueduttale; PB, nuclei parabrachiali; PF, cortex prefrontale; PP, lobo posteriore dell’ipofisi; PVH, nucleo ipotalamico paraventricolare; SCH, nucleo soprachiasmatico; SFO, organo subfornicale; SI, substantia innominata; SO, nucleo sopraottico; VLM, midollo allungato ventrolaterale; VLS, nucleo settale ventrale laterale; IX, X, nervi cranici

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ormone aumenta la pressione sanguigna tramite la vasocostrizione. La sua funzione principale consiste tuttavia nell’azione antidiuretica a livello del nefrone distale, da cui il suo nome alternativo di ormone antidiuretico. 7. Il substrato neurale delle risposte visceromotorie alla sete è costituito da assoni discendenti dal PVH al nucleo del tratto solitario (NST), al nucleo motore dorsale del vago (DMX), al midollo allungato (bulbo) ventrolaterale (VLM), e alla colonna spinale intermediolaterale (ILC) [127, 288]. Tutti questi centri sono coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna. 8. La risposta somatomotoria alla sede comprende lo stato generale di allerta diretto all’assunzione di liquidi e l’atto comportamentale del bere. Lo stato di allerta si crede sia mediato da fibre che vanno dal SFO alla substantia innominata (SI) e da proiezioni dal SFO e dalla AV3V all’area ipotalamica laterale (LHA) [184]. Come già analizzato, la substantia innominata e l’area ipotalamica laterale contengono popolazioni neuronali che formano parte del sistema ascendente di allerta, che innerva l’intera neocortex (Fig. 10.5). La via presumibilmente polisinaptica che collega l’ipotalamo con i centri motori del rombencefalo caudale coinvolti nell’atto del bere non è nota. Le fibre discendenti dal PVH dirette al grigio periacqueduttale (PAG) possono giustamente far parte di questa via.

Comportamento sessuale

Esiste un ampio corpo di evidenze funzionali, morfologiche e neuroendocrinologiche che gruppi di cellule dell’area preottica ipotalamica e del telencefalo basale notevolmente coordinate siano coinvolte nell’inizio e nella coordinazione del comportamento riproduttivo (Fig. 10.9 A). Questo complesso, qui definito come complesso riproduttivo telodiencefalico (TDRC), comprende i nuclei ipotalamico ventromediale (VMH), infundibolare (INF), premammillare ventrale (PMV), e soprachiasmatico (SCH), il nucleo preottico mediale (MPN) e, nel telencefalo basale, il nucleo del letto della stria terminalis (BST), il nucleo laterale del setto (LS), il nucleo della banda diagonale del Broca

(NDB), e il nucleo amigdaloideo mediale (MEA). L’estesa letteratura fisiologica sul controllo neurale della riproduzione qui non è passata in rassegna; è sufficiente menzionare che studi di lesioni e stimolazioni condotti nei roditori hanno mostrato che il MPN è essenziale per il comportamento sessuale nel maschio [131, 227], mentre il VMH svolge un ruolo paragonabile nella femmina [193, 275]. Le considerevoli differenze nel comportamento sessuale tra maschi e femmine si riflettono nella diversa grandezza, numero di cellule e struttura di differenti gruppi cellulari nel TRDC, che includono l’area preottica mediale, BST, VMH e SCH. Nel ratto, l’area preottica contiene un gruppo di cellule intensamente colorate che è da tre a otto volte più grande nei maschi che nelle femmine [116, 117]. Pertanto, è stato designato come nucleo sessualmente dimorfico dell’area preottica (SDN-POA). Un possibile omologo si riscontra nell’area preottica umana [355]. Nell’uomo, il SDN-POA costituisce un gruppo di forma ovoidale, di grandi cellule notevolmente addensate, posto tra il nucleo sopraottico dorsolaterale e il polo rostrale del nucleo paraventricolare. L’analisi morfometrica ha rivelato che il volume di questo gruppo cellulare risulta grande più del doppio in giovani maschi adulti che nelle donne e contiene nel maschio circa il doppio delle cellule [150, 356]. Contrariamente a quanto ci si possa attendere, il VMH è più grande nei ratti maschi che nelle femmine [221]. Il BST è una struttura telencefalica posta alla giunzione tra setto, nucleo accumbens e regione preottica (Fig. 6.40). Come tutte le altre componenti del TDRC, forma parte del sistema limbico ed è caratterizzato da un numero straordinariamente grande di neuromediatori, particolarmente neuropeptidi [256]. Walter e coll. [410] hanno suddiviso nell’uomo il BST sulla base del modello distributivo di 13 differenti neuropeptidi in tre aree principali: laterale, centrale e mediale. L’area centrale risulta essere chiaramente dimorfica, in quanto del 40% più piccola nelle donne che negli uomini [427] e contenente nell’uomo circa il doppio di neuroni a somatostatin [197]. È stato anche riportato che un particolare componente posteromediale del BST umano, intensamente colorato, è circa due volte e mezzo più grande nei maschi che nelle femmine [11]. Differenze sessuali volumetriche [89, 148] e neurochimiche [216, 391]

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sono state riferite anche per il BST in diverse specie di roditori. Il SCH contiene diversi gruppi di neuroni peptidergici, ciascuno dei quali è concentrato in un particolare subnucleo [350]. Uno di questi, composto di neuroni che esprimono vasoactive intestinal polypeptide (VIP), risulta essere grande il doppio nell’uomo giovane (da 10 a 30 anni di età) rispetto alla donna giovane e risulta contenere il doppio di cellule. È interessante notare che, in un gruppo di età compresa tra i 41 e i 65 anni, queste differenze sessuali sono invertite, e completamente assenti dopo i 65 anni [356, 357]. È noto che neuroni contenenti VIP nel SCH proiettano al MPN, dove innervano direttamente le cellule neurosecretrici che producono ormoni e gonadotropin-releasing hormon [389]. I fenomeni di dimorfismo sessuale non sono confinati a strutture nell’ambito del TDRC. Il midollo spinale a livello sacrale contiene un distinto gruppo di motoneuroni disposto ventralmente, noto come nucleo di Onuf, i cui assoni innervano, tra le altre strutture, la muscolatura del pavimento pelvico e i muscoli bulbocavernoso e ischiocavernoso. È stato stabilito che, nel midollo spinale dell’uomo e del cane, il nucleo di Onuf contiene più neuroni nei maschi che nelle femmine. Il TDRC contiene gruppi di neuroni che producono gonadotropin-releasing hormone e costituisce un importante bersaglio per gli ormoni steroidei gonadici circolanti. Il gonadotropin-releasing hormone (GnRH), noto anche come luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH), è un decapeptide essenziale per la riproduzione nei mammiferi, secreto dai terminali nervosi nell’eminenza mediana e trasportato attraverso il sistema portale ipotalamo-ipofisario al lobo anteriore dell’ipofisi, dove stimola la sintesi e la secrezione degli ormoni gonadotropi luteinizing hormone (LH) e follicle-stimulating hormone (FSH). La distribuzione dei neuroni che esprimono GnRH nell’encefalo umano è stata studiata con l’ausilio di anticorpi diretti contro quest’ormone [27, 28, 93] o utilizzando tecniche istochimiche di ibridazione per visualizzare il GnRH mRNA [287]. Sembra che i pericaria che producono GnRH siano diffusamente distribuiti nell’intero ipotalamo e nelle adiacenti regioni te-

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lencefaliche basali, con concentrazioni nel setto, nei nuclei della banda diagonale di Broca, nelle parti dorsale e ventrale dell’area preottica mediale e nel nucleo infundibolare (Fig. 10.9 B). Uno studio condotto con traccianti retrogradi [333] ha rivelato che nel ratto circa il 50% dei neuroni GnRH nelle regioni telencefaliche preottica e basale proiettano all’eminenza mediana. I restanti neuroni contenenti GnRH proiettano presumibilmente ad altre parti dell’encefalo. È stato osservato che, dalle aree dove questi pericaria sono concentrati, le fibre contenenti GnRH si distribuiscono a varie strutture extraipotalamiche, tra cui i bulbi olfattori, amigdala, cortex cingolata e grigio periacqueduttale [332, 418]. Esistono prove che il GnRH non funzioni solo come un neurormone ma anche come neurotrasmettitore o neuromodulatore nella regolazione centrale del comportamento sessuale [247, 274]. Gli ormoni gonadici steroidei estrogeno e testosterone giocano un ruolo cruciale nel mediare le funzioni riproduttive. Risultati sperimentali indicano che una via primaria attraverso cui questi steroidi esercitano la loro influenza consiste nel modificare l’attività di biosintesi ed elettrica di specifici gruppi di neuroni coinvolti nel controllo del comportamento sessuale e della secrezione di gonadotropine [335]. La distribuzione di neuroni estrogeno sensibili (ES) e androgeno sensibili (AS) è stata studiata con differenti tecniche in diversi gruppi di mammiferi compresi i roditori [66, 273, 317, 336, 345– 347], i carnivori [181, 289], le scimmie [139, 183, 232, 276, 420], e l’uomo [103, 198, 199, 264].Un considerevole numero di neuroni ES e AS è stato riscontrato nel MEA, BST, LS, NDB, MPN, VMH, e INF. Nell’uomo, differenze legate al sesso sono state osservate in alcuni di questi nuclei. Per esempio, nelle femmine i neuroni ES nel NDB e nel VMH appaiono più marcati che nei maschi [420]. Gli steroidi gonadici partecipano alla regolazione retrograda della sintesi e rilascio di GnRH. Riguardo all’estrogeno, questa regolazione è apparentemente indiretta. Infatti, malgrado una notevole sovrapposizione tra la distribuzione di cellule ES e cellule GnRH, queste ultime non posseggono recettori per l’estrogeno [273].

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Le cellule estrogeno e quelle androgeno sensibili non sono limitate all’ipotalamo e alle adiacenti regioni del telencefalo basale. Studi condotti sui roditori [66, 273, 317, 346, 347] hanno mostrato che tali cellule sono ampiamente distribuite nell’intero nevrasse. I neuroni sensibili all’androgeno e estrogeno circolanti sono stati trovati in maniera predominante in strutture limbiche (maggiori) provviste di connessioni dirette con l’ipotalamo, come i bulbi olfattori, la cortex olfattoria, la formazione ippocampale, il grigio periacqueduttale, i nuclei parabrachiali, il nucleo del tratto solitario e le lamine spinali I, II e X. In alcune di queste strutture sono state rilevate differenze legate al sesso. Pertanto, nella formazione ippocampale i neuroni AS sembrano essere più marcati rispetto ai neuroni ES. Neuroni AS intensamente marcati sono stati osservati in diverse strutture coinvolte nella trasmissione centrale delle informazioni somatosensoriali, tra cui i nuclei vestibolari, i nuclei cocleari il nucleo del lemnisco laterale e il nucleo genicolato mediale. Neuroni AS chiaramente marcati sono stati riscontrati anche nei nuclei motori associati con il V, VII, X e XII nervo cranico e nella IX lamina del midollo spinale. Le cellule cerebellari di Purkinje e i grandi nuclei precerebellari, ovvero l’oliva inferiore e il grigio pontino, sono sensibili agli androgeni, sebbene la parte parvocellulare del nucleo cerebellare laterale contenga chiaramente neuroni ES. I dati ora riportati si basano principalmente su [66], cui il lettore può fare riferimento. È importante notare che, in base a studi recenti relativi alla distribuzione dei recettori per gli steroidi gonadici nel cervello umano [181, 199, 420], i nuclei mammillari mediale e laterale contengono recettori sia per gli androgeni che per gli estrogeni in maniera sessualmente dimorfica. I circuiti del complesso riproduttivo telencefalico, come raffigurato in maniera schematica nella Figura 10.9 A, si basano principalmente su studi sperimentali condotti sul ratto [54, 334, 335, 360, 362]. Il MPN e VMH costituiscono importanti punti nodali di questi circuiti. Questi nuclei ricevono informazioni somatosensoriali estremamente elaborate provenienti da aree corticali associative che raggiungono l’ipotalamo attraverso la formazione ippocampale e il complesso dell’amigdala. Le proiezioni ippocampo-ipotalamiche e le proiezioni

amigdalo-ipotalamiche, che convogliano queste informazioni, in parte sono sinapticamente interrotte rispettivamente nel LS e nel BST. Il complesso amigdaloideo inoltra all’ipotalamo olfattorio anche informazioni originate dai sistemi olfattori principale e accessorio. Il sistema olfattorio accessorio o vomeronasale [128, 329] comprende l’organo vomeronasale di Jacobson, il nervo vomeronasale e una parte speciale del bulbo olfattorio, nota come bulbo olfattorio accessorio. Quest’ultimo proietta principalmente al nucleo mediale dell’amigdala. I sistemi olfattori principale e accessorio sono entrambi sistemi chemosensoriali, ma il sistema olfattorio accessorio è specializzato nella trasduzione delle informazioni feromonali (i feromoni sono dei messaggeri chimici prodotti da altri membri della stessa specie). Nei mammiferi provvisti di sistemi olfattori accessori ben sviluppati, come gli insettivori e i roditori, la comunicazione feromonale gioca un ruolo importante nel comportamento riproduttivo. Tuttavia, nell’uomo questo sistema è vestigiale, e dati recenti che suggeriscono una sua funzione sono alquanto controversi [128]. I circuiti centrali relativi al comportamento riproduttivo non sono confinati al telencefalo e al diencefalo, ma si estendono a tutte le componenti del nevrasse. Nella Figura 10.10 sono schematicamente raffigurati alcuni centri relativi alla riproduzione e le loro connessioni ascendenti (A) e discendenti (B). I centri indicati sono: il nucleo peripeduncolare (PP), l’area tegmentale ventrale (VTA), il nucleo retroambiguo (NRA), i gruppi cellulari noradrenergici A1 e A2, e ovviamente il segmento lombosacrale del midollo spinale. Va considerato che nessuno di questi centri è esclusivamente correlato al comportamento riproduttivo e che molti di essi stabiliscono connessioni reciproche con il MPN e/o VMH. Il nucleo peripeduncolare (PP), posto nell’area di transizione mesodiencefalica, presumibilmente rappresenta il settore caudale della zona incerta (Fig. 6.33). Le sue connessioni sono state già esaminate nella sezione relativa al talamo ventrale. Il PP è intensamente connesso a doppio senso con il VMH [17, 214, 315]. L'area tegmentale ventrale (VTA) rappresenta una massa cellulare alquanto diffusa nel tegmento ventromediale del mesencefalo (Fig. 6.33).

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Fig. 10.9 A, B. Organizzazione delle strutture coinvolte nella regolazione del comportamento sessuale. A Gruppi cellulari e sistemi di fibre che costituiscono il complesso riproduttivo telediencefalico. B La distribuzione dei neuroni contenenti GnRH. BST, nucleo del letto della stria terminalis; HF, formazione ippocampale; INF, nucleo infundibolare; LS, nucleo laterale del setto; MEA, amigdala mediale; MPN, nucleo preottico mediale; NDB, nucleo della banda diagonale di Broca; PMV, nucleo premammillare ventrale; SCH, nucleo soprachiasmatico; SDN, nucleo sessualmente dimorfico dell’area preottica; VMH, nucleo ipotalamico ventromediale

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Fig. 10.10 A, B. Organizzazione delle strutture coinvolte nella regolazione del comportamento sessuale. Le principali connessioni esistenti tra alcuni centri ipotalamici relativi al comportamento riproduttivo e quelli presenti nelle parti caudali del nevrasse. A Proiezioni ascendenti. B Proiezioni discendenti; A1, A2, gruppi cellulari noradrenergici; als, sistema anterolaterale; D/CSG, grigio spinale dorsale/centrale; L, midollo spinale lombare; MN, neuroni motori; MPN, nucleo preottico mediale; PAG, grigio periacqueduttale; PPN, nucleo peripeduncolare; PPTN, nucleo tegmentale pedunculopontino; praf, fibre afferenti primarie; RAN, nucleo retroambiguo; S, midollo spinale sacrale; VMH, nucleo ipotalamico ventromediale; VTA, area tegmentale ventrale

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Quest’area contiene numerosi neuroni dopaminergici che proiettano al nucleo accumbens. La VTA è qui inclusa nel gruppo dei centri relativi alla riproduzione, poiché (a) riceve afferenze da tutti i componenti telencefalici e diencefalici dello stesso gruppo, compresi LS, BST, MPN, e VMH [214, 313, 358, 365] e (b) è intensamente attivata nell’uomo durante l’eiaculazione (vedi sotto) [156, 157, 159]. Il grigio periacqueduttale (PAG) o grigio centrale mesencefalico costituisce una rilevante struttura della linea mediana che circonda l’acquedotto cerebrale (Figg. 6.29–6.32). Risulta costituito principalmente di piccole cellule strettamente addossate. Il PAG riceve afferenze da differenti strutture, tra cui diversi campi limbici corticali (prelimbico, infralimbico, cingolato anteriore) [132, 217], il complesso amigdaloideo [177, 178], MPN [15, 30, 220], VMH [30, 217, 402], la zona incerta (ZI) [163, 217, 220], il ATV [187], i nuclei dorsale del rafe e centrale superiore [30, 220], i nuclei parabrachiali [30, 220], la formazione reticolare pontina e del bulbo [30, 220], e il midollo spinale [224, 398]. Molte di queste regioni stabiliscono proiezioni reciproche con il PAG [60, 94, 218, 219]. Il PAG gioca un ruolo importante in differenti funzioni e modelli comportamentali, che includono le reazioni di difesa, il comportamento riproduttivo, la vocalizzazione, le regolazioni autonomiche e la modulazione del dolore [23, 25, 26]. Studi fisiologici condotti utilizzando microiniezioni di aminoacidi eccitatori hanno permesso di evidenziare all’interno del PAG quattro zone longitudinali o colonne: dorsomediale, dorsolaterale, laterale e ventrolaterale [24, 25, 329]. Senza scendere nei dettagli, si può qui ricordare che la stimolazione della zona laterale induce un comportamento difensivo caratterizzato da un aumento della pressione ematica e della frequenza cardiaca, mentre la stimolazione della zona ventrolaterale causa immobilità (“freezing”), riduzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. La parte caudale della zona laterale del PAG è coinvolta nel comportamento riproduttivo. In ratti di sesso femminile, stimolando questa zona si può evocare la lordosi [329]. Nel gatto, le fibre che originano dalla parte laterale del corno dorsale e dalla zona intermediolaterale del segmento lombare inferiore e del segmento sacrale superiore del midollo spinale decussano a livello dei

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neuroni di origine, ascendono nel funicolo laterale controlaterale e terminano nella parte laterale del PAG caudale [398]. Le cellule di origine di questa proiezione spinomesencefalica sono poste nell’area di terminazione delle fibre afferenti primarie (praf) che originano dalla vagina o dal pene, dal pavimento pelvico, dalla cute del perineo e dalle relative strutture [398]. Nei gatti [395], come anche nelle scimmie [400], un compatto gruppo di neuroni del PAG laterale invia una densa proiezione al nucleo retroambiguo. Il nucleo retroambiguo (NRA) risulta costituito da una compatta colonna di cellule ad asse maggiore rostrocaudale nella parte laterale del rombencefalo caudale (Fig. 6.21) [262]. È stato mostrato che risulta coinvolto nell’espirazione e nelle attività relative all’espirazione come la vocalizzazione e il vomito. Per mediare queste attività, il NRA proietta ai gruppi di motoneuroni che innervano la laringe, la faringe, la parete addominale e la muscolatura intercostale, e i muscoli del pavimento pelvico [102, 154, 158, 235]. Nel gatto, la proiezione lombosacrale del NRA presenta un notevole e dinamico dimorfismo. La densità di questa proiezione nell’area dove risiedono i suoi obbiettivi, i gruppi di motoneuroni che sembrano dipendere molto dal ciclo estrale: è circa nove volte maggiore nelle femmine durante la fase dell’estro che durante la fase non estrale [397]. Il dato suggerisce che la maggiore forza della via NRA-motoneuronale nei casi di estro è indotta dalla crescita di terminali di fibre NRA e che questa crescita è probabilmente indotta dall’estrogeno [397]. La proiezione NRA-lombosacrale nei gatti di sesso maschile innerva gruppi di motoneuroni leggermente diversi rispetto ai gatti di sesso femminile, presumibilmente perchè durante l’accoppiamento i maschi adottano una postura differente da quella adottata dalle femmine. Questa proiezione nei maschi è più forte rispetto a quella delle femmine nella fase di non estro, ma più debole rispetto a quella delle femmine nella fase di estro [396]. Nella proiezione NRA-lombosacrale nel maschio non si osservano segni di plasticità [396]. È stato suggerito [156, 157] che, nei gatti, la proiezione ascendente dal midollo spinale lombosacrale al PAG e la proiezione discendente

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PAG-NRA-motoneuroni lombosacrale costituiscano i due segmenti afferente ed efferente di un circuito che genera la postura necessaria per la copulazione. Strutture limbiche superiori con accesso al PAG possono influenzare questo circuito spino-tronco-spinale [157]. I gruppi noradrenergici A1 e A2 sono entrambi situati nella parte caudale del midollo allungato (bulbo). Le cellule del gruppo A1 circondano il nucleo del funicolo laterale, mentre quelle del gruppo A2 sono inglobate nel nucleo del tratto solitario, nel nucleo motore dorsale del vago e nell’area interposta (Figg. 6.22, 6.23). Entrambi i gruppi di cellule, come è noto, proiettano all’ipotalamo. Esperimenti condotti utilizzando come segnale dell’attività neuronale c-Fos hanno evidenziato che nei ratti femmine i gruppi A1 e A2 risultano fortemente attivati dopo l’accoppiamento. Molte delle cellule attivate esprimono i recettori per gli estrogeni [423]. Come fanno gli impulsi sensoriali dai genitali a raggiungere il cervello e, infine, la coscienza? Abbiamo visto che le afferenze primarie da questi organi penetrano nel midollo spinale e terminano nella parte laterale del corno dorsale e nella zona intermediolaterale dei segmenti spinali lombari inferiore e sacrale superiore, e che i neuroni di quest’area di terminazione proiettano al PAG. È importante notare che questa proiezione costituisce parte di un grande composito complesso di fibre denominato sistema anterolaterale. Le cellule di origine di questo sistema sono principalmente localizzate nelle regioni dorsali e centrali del grigio spinale. La maggior parte delle loro fibre decussa nella commessura bianca anteriore e ascende nel funicolo anterolaterale controlaterale. Le fibre o i collaterali del sistema anterolaterale terminano nel telencefalo basale [50], nel talamo, nell’ipotalamo [49, 52, 424], e in un gran numero di strutture del tronco encefalico [224], molte delle quali formano parte o sono direttamente connesse al circuito relativo alla riproduzione (Fig. 10.10 A). La componente spinotalamica del funicolo anterolaterale, che si sa far parte del circuito relativo alla termocezione, alla pressocezione e alla nocicezione, è molto probabilmente coinvolta anche nella gaudicezione. Utilizzando tecniche di tomografia a emissione

positronica (PET), Holstege e coll. [156, 157, 159] di recente hanno affrontato la questione di quali strutture siano attivate durante l’eiaculazione nel maschio umano. La maggiore attivazione è stata trovata in strutture del mesencefalo e del diencefalo, tra cui la VTA (ovvero l’area di gratificazione), il campo tegmentale centrale laterale e i nuclei talamici ventrale posteriore, della linea mediana e intralaminari. L’attività del telencefalo era incrementata nel putamen laterale e in certe regioni delle cortex prefrontale, temporale, parietale e insulare, esclusivamente nell’emisfero di destra. Di particolare significato, una forte attivazione in rapporto all’eiaculazione è osservata nel cervelletto. A questo proposito, va ricordato che il frenologo Franz Joseph Gall (1757–1829) ipotizzò circa due secoli orsono che il cervelletto giocasse un ruolo importante nell’eccitazione sessuale, anche se su basi piuttosto banali. Lo storico delle neuroscienze Stanley Finger [104] ha proposto che l’ipotesi di Gall fosse “basata su un’osservazione infantile, in cui egli aveva associato il collo spesso, come quello di un toro o di uno stallone, a un grande cervelletto e una grande potenza sessuale” (l.c.p. 211).

Comportamento difensivo Stimoli di minaccia possono evocare un caratteristico schema di risposte comportamentali e autonomiche comunemente indicato come reazione emotiva di difesa (Fig. 10.11). Nei gatti, i componenti somatomotori di questa reazione comprendono la retrazione delle orecchie, l’emissione di soffi e ringhi e l’aggressione con la zampa anteriore. Lo schema di risposte autonomiche comprende la dilatazione pupillare, la piloerezione, l’aumentata frequenza e ampiezza del respiro e una reazione cardiovascolare simpatica caratterizzata da accelerata frequenza cardiaca, aumento della pressione sanguigna e vasocostrizione nei territori cutanei, renali e splancnici, ma vasodilatazione nella muscolatura scheletrica. I classici lavori di Hess e Brügger [145], Hunsperger [172, 173] e altri autori hanno dimostrato che questa risposta di difesa può essere evocata da stimolazioni elettriche di un’area encefalica che si estende dall’ipotalamo sino al grigio mesencefalico. Successivamente è apparso evidente che il comportamento

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complesso ipotalamico difensivo

Fig. 10.11. Schema del principale circuito che media il comportamento difensivo. Basato ampiamente su [54, 298]. AHN, nucleo anteriore dell’ipotalamo; LHAPF, area ipotalamica laterale, parte perifornicale; LS, nucleo laterale del setto; MDT, nucleo mediodorsale del talamo; MEA, nucleo amigdaloideo mediale; PAG, grigio periacqueduttale; PFC, cortex prefrontale; PMD, nucleo premammillare dorsale; spmns, neuroni premotori somatici; apmns, neuroni premotori autonomici; VMH, nucleo ipotalamico ventromediale

può essere sollecitato anche mediante stimolazione elettrica dell’amigdala, particolarmente del suo nucleo mediale [25, 71, 147, 179]. Fernandez de Molina e Hunsperger [34] hanno mostrato che la stimolazione elettrica lungo una zona continua che comprende l’amigdala, la stria terminalis, l’ipotalamo e il grigio periacqueduttale evoca comportamento difensivo. Secondo Hilton e coll. [71, 147], questa zona continua attraverso il tegmento pontobulbare caudalmente al livello del nucleo motore dorsale del nervo vago. Esperimenti di lesione e stimolazione elettrica hanno mostrato che anche il nucleo laterale del setto (LS) è coinvolto in comportamenti di difesa [34, 331]. Questo nucleo riceve, come è noto, la sua principale afferenza dalla formazione ippocampale ed è fortemente e reciprocamente connesso all’ipotalamo. Nell’uomo, tumori dell’area settale sono associati a un aumentato comportamento difensivo [8]. È stato riportato che nell’ipotalamo diverse strutture sono direttamente coinvolte nel comportamento difensivo. Hess e Brügger [145] hanno descritto che nel gatto questo comportamento può essere rapidamente evocato da una limitata zona centrata nella parte perifornicale dell’area ipotalamica laterale (LHApf). Un’area paragonabile è stata identificata anche nel ratto [202, 298]. Secondo Fuchs e coll. [110, 111], la zona ipotalamica da cui nel gatto può essere evocato elettricamente il comportamento difensivo

comprende anche i nuclei ipotalamici ventromediale (VMH) e anteriore (AHN). Sono state riportate prove anatomiche e fisiologiche che la principale via alla base del comportamento emotivo difensivo in queste specie va dal VMH attraverso l’AHN al PAG. Questi autori sottolineano il fatto che l’AHN riceve afferenze da strutture chiave come l’amigdala e l’area settale e possono ben svolgere una funzione integrativa relativa al comportamento emotivo di difesa. Nel ratto, nella zona ipotalamica mediale non solo l’AHN e il VMH, ma anche il nucleo premammillare dorsale (PMD) è coinvolto nel comportamento difensivo. In questa specie tutti questi tre nuclei mostrano un elevato numero di neuroni immunoreattivi per l’IEG c-Fos dopo la manifestazione di un comportamento difensivo [56]. Inoltre, è stato mostrato che questi nuclei sono notevolmente interconnessi nell’ambito di un sistema neurale chiaramente distinto da quelli che mediano comportamenti alimentari e riproduttivi [54, 55, 295, 362]. Nel ratto, un’area che comprende la zona perifornicale dell’area ipotalamica laterale più il polo ventrale del VMH è designata come “attack area” ipotalamica (HAA) [298]. Quest’area proietta al nucleo laterale del setto, al nucleo mediodorsale del talamo (MDT), al PAG e a diverse strutture nel tegmento mesencefalico e rombencefalico [298].

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

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Tabella 10.4. Funzioni ipotalamiche e loro principali ( ) e altri (o) i nodali. Per le abbreviazioni, vedi Tabella 10.1

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LPA MPN AHN PVH SO SCH DMH VMH INF TM PMD PMV PHA LHA

Ritmi circadiani Ciclo sonno-veglia Risposta allo stress Termoregolazione Alimentazione Sete Comportamento sessuale Comportamento di difesa

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Anche il MDT è associato al comportamento aggressivo [22] e proietta densamente alla cortex prefrontale, che a sua volta esercita un’influenza inibitoria sul comportamento di attacco indotto dalla stimolazione ipotalamica [86]. I gruppi cellulari che insieme costituiscono il complesso difensivo ipotalamico (Fig. 10.11) proiettano al PAG attraverso il fascicolo longitudinale dorsale di Schütz [54, 214, 298, 402]. Come già riportato, questa struttura mesencefalica è suddivisibile in quattro zone longitudinali o colonne: dorsale, dorsolaterale, laterale e ventrolaterale. La stimolazione elettrica o chimica della colonna laterale induce un comportamento difensivo associato a un aumento della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna e della respirazione e una deviazione del sangue dai territori viscerali alla muscolatura degli arti posteriori [57], mentre la stimolazione della colonna ventrolaterale produce immobilità (“freezing”) e riduzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca [24]. Le efferenze che mediano queste risposte discendono dal PAG ai gruppi di neuroni premotori somatici (spmns) e autonomici (apmns) nella parte inferiore del tronco encefalico e nel midollo spinale [24, 155].

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Tabella 10.5. Centri funzionali ipotalamici e loro sedi generali. Per abbreviazioni, vedi Tabella 10.1 Segnapassi circadiano Regione ipnoinducente Regione inducente il risveglio Centro termoregolatore rostrale Centro termoregolatore caudale Centro della sazietà Centro della fame Centro sessuale maschile Centro sessuale femminile Area ipotalamica di attacco

SCH VLPA TM MPN-AHN PHA INF LHA MPN VMH LHA-PF

Aspetti funzionali 3: riepilogo e conclusioni 1. Nella precedente sezione, è stato presentato un profilo dell’organizzazione di specifiche funzioni talamiche. 2. Sembra che tutte queste funzioni corrispondano a un caratteristico circuito neuronale e che tutti questi circuiti si estendano ben oltre l’ipotalamo (Figg. 10.4–10.11). 3. I diversi circuiti non sono tra loro indipendenti; piuttosto condividono numerosi punti nodali (Tab. 10.4) e vie nervose 4. Esperimenti fisiologici (lesioni, stimolazioni elettriche o chimiche) hanno consentito la caratterizzazione funzionale di un certo numero di sedi o “centri” (Tab. 10.5).

10 Diencefalo: ipotalamo

5. Noti punti di repere istologici sono spesso utilizzati come sistema di riferimento per localizzare questi centri funzionali (Tab.10.4, 10.5). Comunque, va evidenziato che la maggior parte non coincide con distinte entità citoarchitettoniche. Infatti, numerosi centri ipotalamici definiti dal punto di vista comportamentale presentano una consistente sovrapposizione, come anche le loro connessioni efferenti [298].

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11 Telencefalo: introduzione e sistema olfattorio

Introduzione .............................................................

337

Sistema olfattorio .....................................................

341

– Aspetti macroscopici............................................

341

– Recettori olfattori..................................................

341

– Bulbo olfattorio .....................................................

343

– Proiezioni olfattorie secondarie e loro sedi di terminazione .................................

347

– Ulteriori proiezioni dell’informazione olfattoria

353

– Sistema olfattorio accessorio e nervo terminale

355

Introduzione

Nel corso dell’ontogenesi, gli emisferi telencefalici evaginano bilateralmente dalla parte più dorsale della lamina alare del prosencefalo secondario (Figg. 2.2C, 2.3C, 2.4, 2.5B, C). Esistono due principali divisioni degli emisferi telencefalici: il tetto o pallio e la base o sub pallio. Classicamente, il pallio è diviso in tre zone longitudinali, mediale, dorsale e laterale. Durante lo sviluppo, i neuroblasti migrano verso l’esterno dalla matrice ventricolare per partecipare alla formazione delle strutture corticali in tutte le zone del pallio. Il pallio mediale si sviluppa dando origine alla formazione ippocampale, nella quale, tra i due strati plessiformi, periventricolare e subpiale, è racchiuso un compatto strato di cellule. Una struttura a tre strati si forma anche nel pallio laterale. Qui riscontriamo uno strato molecolare superficiale, contenente un relativo scarso numero di cellule sparse, uno strato intermedio a elevata densità cellulare e uno strato profondo, che mostra una moderata densità cellulare. La formazione corticale, che si

sviluppa dal pallio laterale, riceve proiezioni dirette dal bulbo olfattorio. Per questo motivo, nell’encefalo adulto, è designata come cortex olfattoria. Questa cortex olfattoria, particolarmente nei mammiferi macrosmatici, è suddivisa nei campi corticali prepiriforme e piriforme (o periamigdaloideo). Nei mammiferi, il pallio dorsale dà origine a una formazione corticale a sei strati, a elevata complessità che, a seguito della sua tardiva comparsa nel corso della filogenesi, è designata con il termine di neocortex. La differenziazione della neocortex durante lo sviluppo è preceduta dalla formazione di una compatta placca corticale (Figg. 2.10J, 2.19A,2.20). Nei mammiferi primitivi, come l’opossum o l’istrice, l’estensione della neocortex appare ancora limitata (Fig. 11.2A) ma, in alcuni gruppi di mammiferi, particolarmente nei primati e nelle balene, questa formazione raggiunge notevoli dimensioni (Fig. 11.2B), rappresentando il centro encefalico di maggiori dimensioni. I recenti studi di Puelles e collaboratori [48, 67– 69] hanno dimostrato che dal pallio laterale origina anche il claustro dorso laterale o claustro propriamente detto e che un quarto distretto del pallio, il pallio ventrale, è interposto tra il pallio laterale e il sub pallio (Figg. 2.24B, 2.25, 11.1, 11.2, Tab. 11.1). Questa nuova entità si accresce, proprio come le altre unità istogenetiche del telencefalo, dalla superficie ventricolare alla superficie piale. Questa struttura è costituita dall’abbozzo del bulbo olfattorio e dal claustro ventromediale o nucleo endopiriforme e partecipa alla formazione della cortex olfattoria e del complesso amigdaloideo. Riveste particolare importanza il fatto che le ricerche di Puelles e collaboratori sui profili dell’espressione genica hanno confermato pienamente i risultati degli studi classici di Holmgren [38] e Källén [43], secondo i quali una notevole porzione del complesso amigdaloideo origina dal pallio.

338

ac acc bla bma bst cau cc cea cldl clvm DP gp hipc ic ins insc isCal la

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Commissura anteriore Nucleo accumbens Nucleo amigdaloideo basolaterale Nucleo amigdaloideo basomediale Nucleo del letto della stria terminalis Nucleo caudato Corpo calloso Nucleo amigdaloideo centrale Claustro, parte dorsolaterale Claustro, parte ventromediale Pallio dorsale Globo pallido Cortex ippocampale Capsula interna Insula Cortex insulare Isole di Calleja Nucleo amigdaloideo laterale

LGE lot lv LP ma MGE MP nc ndb ot pirc psb put sep VP vp vst

Eminenza gangliare laterale Tratto olfattorio laterale Ventricolo laterale Pallio laterale Nucleo amigdaloideo mediale Eminenza gangliare mediale Pallio mediale Neocortex Nucleo della banda diagonale Tubercolo olfattorio Cortex piriforme Confine palliosubpalliale Putamen Setto Pallio ventrale Pallido ventrale Striato ventrale

Fig. 11.1 A, B. La principale suddivisione del telencefalo dei mammiferi rappresentata in sezioni schematiche trasverse condotte a livello dei settori rostrale (A) e caudale (B) di un emisfero cerebrale non deformato. Leggermente modificato da Puelles e Rubenstein [68]. Nelle sezioni, le linee tratteggiate spesse marcano il limite palliosubpalliale, mentre le linee tratteggiate sottili indicano i limiti tra le zone encefaliche, descritte nel testo

11 Telencefalo: introduzione e sistema olfattorio

339

Fig. 11.2 A, B. Emisezioni trasverse condotte a livello della parte rostrale degli emisferi telencefalici dell’istrice, Erinaceus europaeus (A) e la scimmia rhesus, Macaca mulatta (B). Il significato delle linee tratteggiate e delle abbreviazioni è simile a quello della Fig. 11.1. Nell’istrice, le strutture olfattorie centrali sono enormemente sviluppate, ma la neocortex (che si sviluppa nel pallio dorsale) è piccola. Nel macaco e, in generale, nei primati, questi rapporti sono all’inverso. La notevole espansione della neocortex che si verifica in questo gruppo comporta numerose deformazioni, quali (1) la deviazione ventromediale dei componenti delle zone corticali laterale e ventrale e (2) lo spostamento in direzione rostro ventrale del complesso amigdaloideo. A si fonda in parte sulle illustrazioni riportate in Stephan e coll. [84] e in Dinopoulos e coll. [25]; B in parte si basa sulle fotomicrografie riportate in Lauer [45] e Krieg [44]. Per le spiegazioni vedi la Figura 11.1

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Sezione II struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Tabella 11.1. Zone embrionali telencefaliche e loro principali derivati nell’encefalo di un mammifero adulto. Basate su Puelles e coll. [130, 157, 162, 166]

Secondo un’ottica tradizionale (vedi, p. es [3, 36]), il subpallio topograficamente è suddiviso in un piccolo setto mediale e in un complesso strioamigdaloideo molto più grande (Tab. 2.2). Comunque, gli studi condotti da Puelles e coll. [48, 67–69] hanno dimostrato che questa regione risulta costituita da tre zone parallele definite dal punto di vista molecolare: striatale, pallidale ed entopeduncolare (Figg. 2.24B, 2.25). I derivati di queste tre zone sono indicati nella Tabella 1.1. Le principali differenze rispetto alla suddivisione classica del subpallio sono costituite dal fatto che: (1) solo i nuclei centrale e mediale del complesso amigdaloideo sono di origine subpalliale e che (2) tutte le zone subpalliali, e anche una ristretta parte della zona palliale ventrale, partecipano alla formazione del setto (Fig. 2.24 B). Nella discussione riguardante la struttura e le connessioni delle fibre del telencefalo, che costituisce la seconda parte del presente capitolo (Cap. 11) e dei successivi quattro capitoli (Cap. 12-15), questa parte

dell’encefalo è suddivisa nei seguenti sistemi e complessi funzionali:

– il sistema olfattorio, che comprende il bulbo olfattorio, il tubercolo olfattorio, le cortex prepiriforme e periamigdaloidea e il nucleo corticale dell’amigdala – l’ippocampo e alcune strutture correlate: il setto precommissurale e il lobo limbico – l'amigdala e il claustro – i gangli della base – la neocortex Risulta di particolare importanza che nessuna di queste entità funzionali è prodotta da una singola zona istogenetica. È vero che la formazione dell’ippocampo e la neocortex derivano principalmente dalle zone rispettivamente mediale e dorsale del pallio, ma entrambe queste strutture ricevono i precursori dei loro interneuroni inibitori dal subpallio (vedi Cap. 2 e Figg. 2.9 e 2.25).

11 Telencefalo: introduzione e sistema olfattorio

Sistema olfattorio

Aspetti macroscopici

Le parti dell’encefalo che sono coinvolte nella trasmissione dei segnali olfattivi sono di norma designate come encefalo olfattorio o rinencefalo. Le sue parti principali sono rappresentate dal bulbo olfattorio e dalle sue sedi di proiezione, ovvero l’area retro bulbare o nucleo olfattorio anteriore, il tubercolo olfattorio, le cortex prepiriforme, periamigdaloidea e la confinante cortex entorinale e alcuni nuclei del complesso amigdaloideo. Nei mammiferi macrosmatici, tutte queste strutture sono ben sviluppate, nei roditori occupano gran parte della superficie basale del telencefalo (Fig. 11.3) e nelle forme macrosmatiche con un neopallio poco sviluppato, come il riccio, quasi l’intera superficie basale e una considerevole parte della superficie telencefalica laterale appartengono al rinencefalo (Figg. 11.2A, 11.3A). Il bulbo olfattorio rappresenta il centro primario del sistema olfattorio e funge da stazione di proiezione per tutti gli impulsi olfattori, posta tra la mucosa olfattoria e i centri olfattori superiori. I bulbi olfattori sono dei prolungamenti anteriori del telencefalo divisi, che originano da evaginazioni delle pareti emisferiche. Nei marsupiali e negli insettivori, i bulbi contengono un grande ventricolo olfattorio ma, in numerosi altri mammiferi, nella vita adulta, queste cavità sono piccole o completamente obliterate. Nella maggior parte dei mammiferi, piccoli peduncoli olfattori congiungono i bulbi olfattori con gli emisferi cerebrali ma, nei primati, a seguito della notevole espansione in direzione rostrale dei lobi frontali, questi peduncoli sono retratti in lunghi peduncoli. I rapporti macroscopici delle parti del sistema olfattorio dell’encefalo umano sono raffigurati nella Figura 11.3C. Nell’uomo, i bulbi olfattori sono dei corpi di forma ovoidale piccoli e appiattiti appoggiati sulla lamina cribrosa dell’osso etmoide. Dai poli posteriori dei bulbi originano i tratti o peduncoli olfattori diretti posteriormente alla superficie basale del lobo frontale per entrare in contatto con gli emisferi. Alle sedi di inserzione, i tratti si biforcano nelle strie olfattorie mediale e laterale. I tratti iniziali di queste strie

341

contornano, insieme alla banda diagonale di Broca, un territorio noto come sostanza perforata anteriore. La stria olfattoria mediale si estende verso l’area subcallosale sulla superficie mediale del lobo frontale; la stria olfattoria laterale decorre lateralmente e poi piega nettamente attorno al limen insulae per penetrare nella parte rostromediale del lobo temporale. Una piccola stria olfattoria intermedia continua secondo la direzione del tratto olfattorio per un breve tratto e poi si irradia nella sostanza perforata anteriore. Durante il suo decorso dal lobo frontale al lobo temporale, la stria olfattoria laterale è circondata dalla parte laterale dal piccolo giro ambiens. Questo giro è occupato dalla cortex olfattoria. Dal punto di vista topografico, proprio come nei mammiferi macrosmatici, la cortex olfattoria può essere suddivisa nelle aree prepiriforme e piriforme (o periamigdaloidea, Fig. 11.3).

Recettori olfattori

Gli elementi recettoriali dell’apparato olfattorio sono sottili cellule bipolari presenti nelle aree specializzate dell’epitelio pseudostratificato che riveste le cavità nasali. L’epitelio olfattorio occupa un’area di circa 1 cm2 da ciascun lato della parte posterodorsale delle cavità nasali. Gli elementi recettoriali sono dispersi tra le cellule di supporto nell’epitelio olfattorio. Ciascuna di esse presenta due processi, un grosso processo apicale, che si estende alla superficie epiteliale, e un processo sottile diretto alla base dell’epitelio. Il processo apicale si espande in una terminazione claviforme da cui originano numerosi microvilli che si estendono nel muco che copre l’epitelio. Il processo basale degli elementi recettoriali continua in assoni amielinici estremamente sottili (0,2– 0,4 μm) che si uniscono a comporre piccoli fasci o fila olfattorie, che attraversano la lamina cribrosa dell’etmoide e penetrano nel bulbo olfattorio. Nel bulbo olfattorio, le fibre olfattorie primarie contraggono sinapsi con i diversi tipi di neuroni, di cui le cellule mitrali rappresentano gli elementi più cospicui (Fig. 11.4). Le fila olfattorie nell’insieme costituiscono il nervo olfattorio (I nervo cranico). Il trasmettitore utilizzato dalle cellule neurosensoriali olfattorie è il glutammato [4, 6].

342

aon aps db entcx gam gph gun

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Nucleo olfattorio anteriore Area perforata anteriore Banda diagonale Cortex entorinale Giro ambiens Giro paraippocampico Giro uncinato

gsl hf los lot mos ncam neocx olb

Giro semilunare Formazione ippocampale Stria olfattoria laterale Tratto olfattorio laterale Stria olfattoria mediale Nucleo amigdaloideo corticale Neocortex Bulbo olfattorio

olped ot pamcx ph pl prpcx rf

Peduncolo olfattorio Tubercolo olfattorio Cortex periamigdaloidea Ippocampo precommissurale Lobo piriforme Cortex prepiriforme Fessura rinale

Fig. 11.3 A-C. Proiezioni basali delle parti rostrali degli encefali di istrice, Erinaceus europaeus (A), di ratto, Mus rattus (B) e dell’uomo (C), che mostrano la grandezza del bulbo olfattorio e di altre strutture rinencefaliche in rapporto con l’intero prosencefalo. In C, i lobi temporali sono stati spostati lateralmente al fine di esporre le strutture sottostanti e i giri uncinato e semilunare sono stati ruotati verso il piano della pagina. A si basa su illustrazioni raffigurate in Stephan [83], B è modificata da Heimer [34] e C è riprodotta da Nieuwenhuys [61]. Per le spiegazioni vedi la Figura 11.4

11 Telencefalo: introduzione e sistema olfattorio

Ci sono circa 6 milioni di neuroni sensoriali olfattori nella mucosa nasale umana [53]. Questi elementi sono morfologicamente uniformi, ma il loro fenotipo molecolare è notevolmente diverso. Una grande famiglia multigenica, identificata prima nel ratto, sembra che codifichi per oltre 1000 differenti recettori olfattivi [9, 29, 100], ciascuno dei quali interagisce con un ligando odorifero specifico. I neuroni sensoriali olfattori che esprimono un determinato recettore sono ristretti, nell’epitelio olfattorio, a una di quattro zone parzialmente sovrapposte [55, 70]. Particolarmente interessante è che gli assoni delle cellule neurosensoriali che esprimono lo stesso recettore odorifero convergono tutti su pochi glomeruli di proiezione [52, 88]. Le cellule neurosensoriali olfattorie hanno vita breve, mediamente di soli 30-60 giorni. Queste cellule sono continuamente sostituite da cellule basali nell’epitelio [78]. Questo significa che, durante tutta la vita, assoni olfattori primari neoformati si dirigono verso il bulbo olfattorio, costituendo sinapsi funzionalmente corrette in specifici glomeruli.

Bulbo olfattorio

Il bulbo olfattorio (Fig. 11.4) ha un’organizzazione laminare che risulta ben definita in numerosi mammiferi, compreso il feto umano [39], ma che poi diviene meno evidente con la maturazione dell’encefalo [18, 19]. Procedendo dalla superficie in profondità, si rilevano i seguenti strati: 1. Lo strato del nervo olfattorio, costituito dagli assoni estremamente sottili, fittamente intrecciati, delle cellule neurosensoriali olfattorie. 2. Lo strato glomerulare, che contiene evidenti glomeruli, ovvero addensamenti specializzati del neuropilo in cui arborizzazioni terminali delle fibre nervose olfattorie fanno sinapsi con i dendriti di tre tipi di neuroni olfattori secondari, vale a dire con le cellule mitrali, le cellule a pennacchio e le cellule periglomerulari. I primi due tipi di cellule stanno negli strati profondi; gli altri elementi sono piccoli e granulari e, come indica il loro stesso nome, circondano i glomeruli. In uomini giovani adulti,

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sono stati contati circa 8000 glomeruli [49]. Esperimenti condotti utilizzando la tecnica del 2-desossiglucosio [80] o la risonanza magnetica funzionale ad alta risoluzione [96] hanno dimostrato che le proprietà intrinseche e conformazionali delle molecole odorifere sono rappresentate topograficamente in moduli spaziali di attivazione glomerulare. Odori specifici attivano consistentemente piccoli gruppi di glomeruli adiacenti. Insieme, queste “immagini odorose” formano nello strato glomerulare una mappa spaziale “odotopica” [81, 95]. Le basi morfologiche di questa mappa funzionale sono costituite da connessioni convergenti tra specifici gruppi di neuroni recettoriali e specifici glomeruli, come già descritto. 3. Lo strato plessiforme esterno, composto principalmente da processi dendritici intrecciati, in particolar modo da dendriti primari e secondari delle cellule mitrali e delle cellule a pennacchio, e dai dendriti efferenti delle cellule granulari interne diretti perifericamente. Comunque, questo strato contiene anche i pericaria degli interneuroni superficiali e delle relativamente grandi cellule a pennacchio. 4. Lo strato delle cellule mitrali è composto da un sottile strato di corpi delle grandi cellule mitrali. Si trovano in questo strato anche i corpi cellulari di alcune cellule dei granuli. 5. Lo strato plessiforme interno è composto dai dendriti ascendenti delle cellule dei granuli profonde, dagli assoni delle cellule mitrali e a pennacchio e dai loro collaterali ricorrenti e dagli assoni delle fibre centrifughe di altre aree dell’encefalo. Inoltre, si riscontrano in questo strato anche i pericaria di alcune cellule dei granuli e di cellule alquanto più grandi ad assone breve. 6. Lo strato delle cellule dei granuli, caratterizzato da diverse aree di cellule dei granuli fortemente addensate, separate tra loro da fasci di fibre nervose. In questo strato sono presenti anche in maniera diffusa alcuni neuroni di maggiori dimensioni. 7. Una zona centrale di fibre, occupata da efferenti e afferenti bulbari. Negli animali con ventricoli olfattori persistenti, questa zona di norma viene designata come zona periventricolare; comunque, nell’uomo adulto, questi ventricoli sono completamente obliterati.

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 11.4A,B. Il bulbo olfattorio. A Citoarchitettonica; B elementi neuronali e fibre come osservati in preparati ottenuti secondo la tecnica di Golgi (alquanto semplificati). Modificato da Nieuwenhuys [61]. Ach, acetilcolina; aff, afferenze centrifughe; Bc, cellule di Blanes; Carn, carnosina; cfz, zona centrale delle fibre; DA, dopamina; eff, fibre efferenti; epl, strato plessiforme esterno; Gc, cellule di Golgi; gl, glomerulo; gll, strato glomerulare; Glu, glutammato; grc, cellula dei granuli; grl, strato delle cellule dei granuli; hc, cellula orizzontale; ipl, strato plessiforme interno; mc, cellula mitrale; mcl, strato delle cellule mitrali; NA, noradrenalina; olfn, nervo olfattorio; olfnl, strato del nervo olfattorio; pgc, cellula periglomerulare; sin, interneurone superficiale; SP, sostanza P; tc, cellula a pennacchio; vcC, cellula verticale Cajal

11 Telencefalo: introduzione e sistema olfattorio

La microcircuiteria del bulbo olfattorio è stata oggetto di numerosi studi, il più antico dei quali è stato magistralmente riassunto da Stephan [83]. Nel presente lavoro, comunque, può essere offerta solo una breve analisi delle relazioni strutturali e funzionali dei diversi elementi bulbari. Nel preparare questa disamina, abbiamo tenuto in particolare considerazione i lavori critici di Macrides e Davis [47], Mori [54], Shipley e coll. [82] e Shepherd e coll. [81]. I seguenti aspetti saranno discussi in maniera sequenziale: la proiezione olfattoria, i ruoli delle cellule periglomerulari e dei granuli e le cellule centrifughe e le loro sedi di proiezione. La proiezione olfattoria è costituita da cellule neurosensoriali olfattorie primarie e da neuroni olfattori di proiezione di secondo ordine, ovvero le cellule mitrali e le cellule a pennacchio. Gli elementi olfattori primari sono già stati discussi. In generale, le grandi cellule mitrali e, in una certa misura, le più piccole cellule a pennacchio hanno un singolo dendrite principale o primario, che termina come un pennacchio o si ramifica in un glomerulo, e diversi dendriti secondari o accessori che ramificano nello strato plessiforme esterno. I dendriti principali entrano in contatto sinaptico con le fibre del nervo olfattorio e con assoni e dendriti delle cellule periglomerulari. Le relazioni sinaptiche dei dendriti secondari saranno trattate di seguito. Gli assoni delle cellule mitrali e delle cellule a pennacchio decorrono in direzione radiale attraverso gli strati profondi del bulbo olfattorio. Durante il loro percorso attraverso il bulbo, questi assoni emettono numerosi collaterali, che contattano le cellule dei granuli e gli interneuroni profondi. I principali assoni delle cellule mitrali e delle cellule a pennacchio degli strati medio e profondo assumono un rivestimento mielinico e si organizzano in fasci, che ruotano all’indietro e che costituiscono la proiezione olfattoria secondaria. Le fibre di questa proiezione convogliano le informazioni olfattorie alle strutture olfattorie di ordine superiore. Gli assoni delle cellule a pennacchio degli strati superficiali proiettano principalmente ad altre sedi nello stesso bulbo olfattorio, formando, perciò, un sistema di associazione intrabulbare. Le cellule a pennacchio degli strati medio e profondo proiettano a sedi della cortex olfattoria diverse da quelle di proiezione delle cellule mitrali. Le cellule mitrali a livello dei loro terminali assonici e dei loro siti di trasmissione dendritica utilizzano come trasmettitore il glutammato. Lo stesso vale per la maggior parte delle

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cellule a pennacchio, ma alcuni di questi elementi sembrano essere dopaminergici. È stato già ricordato che tutti gli assoni sensoriali che terminano in un glomerulo esprimono lo stesso recettore olfattorio. Questo significa che il glomerulo, inclusi tutti gli assoni sensoriali primari che convergono su di esso e tutte le cellule mitrali e a pennacchio ad esso connesse, formano l’unità funzionale di base per l’analisi degli stimoli odoriferi [5, 81]. Le cellule periglomerulari e le cellule dei granuli presentano numerosi aspetti in comune. Entrambi i tipi di cellule mantengono reciproci contatti sinaptici dendrodendritici con le cellule mitrali e le cellule a pennacchio e, per entrambi, questi due tipi di cellule costituiscono i loro maggiori punti di proiezione. Comunque, anche le cellule periglomerulari e le cellule dei granuli mostrano marcate differenze, di cui la più importante è che le prime sono cellule regolari ad assone breve, mentre le seconde sono elementi amacrini, ovvero sono elementi privi di assone. Per la loro posizione e le piccole dimensioni, le cellule periglomerulari sono spesso designate come cellule dei granuli superficiali. I loro dendriti penetrano nei glomeruli, dove ricevono afferenze dai terminali del nervo olfattorio e formano anche sinapsi “reciproche” o bidirezionali con i rami dendritici delle cellule mitrali e delle cellule a pennacchio. Gli aspetti ultrastrutturali di questi contatti dendrodendritici suggeriscono che i dendriti delle cellule mitrali e delle cellule a pennacchio sono elementi eccitatori diretti ai dendriti periglomerulari e che questi ultimi sono elementi inibitori nei confronti dei dendriti delle cellule mitrali e delle cellule a pennacchio. Gli assoni delle cellule periglomerulari decorrono lungo la periferia di un numero di glomeruli che va da due a cinque, creando sinapsi inibitorie sui corpi e sui dendriti delle altre cellule periglomerulari e dei segmenti iniziali dei dendriti primari delle cellule mitrali e delle cellule a pennacchio. Pertanto, le cellule periglomerulari esercitano un’influenza inibitoria sulle cellule mitrali e dei pennacchi in due diverse sedi e modalità, cioè attraverso sinapsi dendrodendritiche interglomerulari e attraverso sinapsi assodendritiche subglomerulari. La popolazione delle cellule periglomerulari è eterogenea dal punto di vista neurochimico. Prove immunoistochimiche indicano che la maggior parte di questi elementi è GABAergica, che molti di questi elementi sono dopaminergici e che il GABA e la dopamina colocalizzano in alcuni di questi elementi.

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Le abbondanti cellule granulari amacrine (profonde) hanno numerosi dendriti basali corti e un lungo dendrite diretto perifericamente che ramifica nello strato plessiforme esterno tra i dendriti secondari delle cellule mitrali e delle cellule a pennacchio. Le porzioni ramificate distali di questi lunghi dendriti delle cellule dei granuli sono densamente provviste di cospicue spine (gemmule). Le cellule dei granuli ricevono sinapsi assodendritiche da collaterali ricorrenti delle cellule mitrali e dalle cellule a pennacchio; c’è anche un consistente numero di afferenze alle cellule dei granuli dal telencefalo propriamente detto (vedi sotto). I dendriti secondari delle cellule mitrali/a pennacchio e le spine dei dendriti periferici delle cellule dei granuli sono riccamente interconnessi mediante sinapsi dendrodendritiche, organizzate a coppie ad attività bidirezionale. Ci sono evidenze sia ultrastrutturali che fisiologiche indicanti che le sinapsi contratte dai dendriti delle cellule mitrali/a pennacchio con le gemmule sono eccitatorie, mentre le adiacenti sinapsi contratte dalle gemmule con i dendriti delle cellule mitrali/a pennacchio sono inibitorie. Queste coppie di sinapsi caratteristiche costituiscono vie inibitorie estremamente brevi di cellule mitrali con cellule mitrali o di cellule a pennacchio con cellule a pennacchio. I circuiti costituiti dai collaterali delle cellule mitrali e delle cellule a pennacchio e dalle cellule dei granuli provvedono a inibire le stesse cellule e quelle circostanti. L’inibizione prodotta dalle sinapsi che stabiliscono le cellule dei granuli con le cellule mitrali è molto forte e costituisce il principale meccanismo di controllo sulle efferenze del bulbo olfattorio. Molto probabilmente, il GABA costituisce il neurotrasmettitore rilasciato dalle sinapsi dendrodendritiche, che le spine delle cellule dei granuli stabiliscono con i dendriti delle cellule mitrali/a pennacchio. È importante notare che queste sinapsi dendrodendritiche costituiscono l’unica efferenza delle cellule dei granuli. Come molte altre regioni sensoriali, il bulbo olfattorio è sottoposto a un controllo esteso e ampiamente differenziato operato dall’encefalo. Studi neuroanatomici sperimentali [7, 20, 21, 24, 56, 87, 90, 97] hanno mostrato che le fibre centrifughe, che originano da numerose regioni encefaliche diverse, vanno direttamente al bulbo olfattorio. Molte di queste afferenze bulbari originano da strutture relative all’olfatto e sono in rapporto reciproco con le afferenze bulbari; altre rappresentano afferenze non olfattive e modulatrici ge-

nerali. Le afferenze “olfatto relative” originano principalmente dal nucleo olfattorio anteriore e dalla cortex olfattoria. Le fonti delle afferenze modulatrici generali sono costituite dai neuroni colinergici del prosencefalo basale (particolarmente il nucleo del braccio orizzontale della banda diagonale), dai neuroni serotoninergici del nucleo dorsale del rafe e dagli elementi noradrenergici del locus coeruleus. Il nucleo olfattorio anteriore proietta densamente e bilateralmente al bulbo olfattorio. Queste afferenze centrifughe si distribuiscono principalmente allo strato granulare e plessiforme interno, ma alcune ascendono alla zona subglomerulare dello strato plessiforme esterno. Le afferenze bulbari che originano dalla cortex olfattoria sono costituite da collaterali assonici di neuroni piramidali glutammatergici, che terminano principalmente nello strato granulare. Le afferenze bulbari noradrenergiche e serotoninergiche si distribuiscono principalmente nello strato delle cellule granulari e nello strato plessiforme interno, come anche nello strato glomerulare. È stato osservato che le fibre serotoninergiche terminano nei glomeruli. Le afferenze colinergiche si distribuiscono in maniera relativamente uniforme in tutte le lamine bulbari. Nello strato plessiforme esterno, le afferenze colinergiche, quelle noradrenergiche e tutte le altre terminano maggiormente sulle spine dendritiche delle cellule dei granuli. In queste sedi strategiche occupano una posizione ottimale per modulare l’inibizione dendrodendritica delle cellule mitrali e di quelle a pennacchio. Questo controllo centrifugo viene esercitato anche a livello dello strato glomerulare e delle cellule dei granuli. Nei glomeruli, sono presenti i terminali intraglomerulari delle fibre serotoninergiche precedentemente indicati. Nello strato delle cellule dei granuli, le afferenze bulbari contraggono sinapsi con i dendriti basali delle cellule dei granuli. Nella maggior parte degli strati del bulbo olfattorio sono diffusi interneuroni di media grandezza. Una descrizione dettagliata di questi elementi, alcuni raffigurati nella Figura 11.4, va oltre lo scopo del presente lavoro. In generale, si può stabilire che la natura di questi elementi è inibitoria, che essi utilizzano come neurotrasmettitore il GABA e che formano un collegamento tra le afferenze bulbari eccitatorie e i piccoli interneuroni, ovvero le cellule periglomerulari e le cellule dei granuli.

11 Telencefalo: introduzione e sistema olfattorio

Poiché anche questi ultimi elementi sono inibitori, si può presumere che gli interneuroni di media grandezza esercitano un’influenza disinibitoria sulle cellule mitraliche e sulle cellule a pennacchio che, come già discusso, rappresentano gli obiettivi delle cellule dei granuli e periglomerulari [47, 57, 58]. In aggiunta ai classici neurotrasmettitori quali l’acetilcolina, il glutammato e il GABA e le monoamine dopamina, noradrenalina e serotonina, nel bulbo olfattorio sono stati localizzati diversi neuropeptidi. Molti di questi neuropeptidi sono colocalizzati con uno dei classici trasmettitori. Possono essere riportate le seguenti combinazioni: glutammato + carnosine nelle cellule neurosensoriali olfattorie, glutammato + substance P nelle cellule a pennacchio e GABA + encefaline nelle cellule dei granuli e periglomerulari [81]. Inoltre, la substance P e il luteinizing hormonereleasing hormone (LHRH) sono stati dimostrati nelle afferenze centrifughe al bulbo [31]. Il significato di questi neuropeptidi non è ancora compreso; noi crediamo che possano essere coinvolti nella trasmissione non sinaptica o nella trasmissione volumetrica.

Proiezioni olfattorie secondarie e loro sedi di terminazione

Gli assoni dei neuroni di proiezione nel bulbo olfattorio proiettano posteriormente nel tratto olfattorio e si distribuiscono alle varie aree olfattive (vedi Fig. 11.7). Studi neuroanatomici sperimentali hanno mostrato in maniera definitiva che quel rilievo macroscopico che costituisce la stria olfattoria mediale non riceve nessuna fibra olfattoria secondaria [35, 74, 89]. Dopo aver distribuito le fibre al nucleo olfattorio anteriore e al tubercolo olfattorio, tutte le proiezioni olfattorie secondarie passano nella stria olfattoria laterale (Fig. 5.37). Da questa stria, le fibre raggiungono le cortex prepiriforme, periamigdaloidea ed entorinale e il nucleo amigdaloideo corticale, dove terminano [15, 34, 66, 89]. Nei primati, incluso l’uomo, il nucleo olfattorio anteriore è poco sviluppato e risulta costituito da alcuni piccoli gruppi di neuroni posti nella parte caudale del bulbo olfattorio, nel peduncolo olfattorio e nell’area dove questo peduncolo si unisce all’emisfero [18]. Nei mam-

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miferi macrosmatici, il nucleo forma un anello, che circonda la parte caudale del ventricolo bulbare o le sue vestigia, separando il bulbo olfattorio dalle restanti strutture olfattorie (Fig. 11.3A, B). Il tubercolo olfattorio rappresenta una struttura ambigua e, per qualche verso, enigmatica. Nei mammiferi macrosmatici, costituisce un possente rilievo alla base degli emisferi (Fig. 11.3A, B) che, microscopicamente, mostra una distinta struttura trilaminare. A differenza di questa struttura simile alla cortex, il tubercolo olfattorio ha molto in comune con le adiacenti regioni dello striato. Entrambe le strutture mostrano un’intensa colorazione per l’acetilcolinesterasi, apparentemente in relazione con i neuroni colinergici intrinseci [33], e gli strati più profondi del tubercolo contengono numerosi neuroni di media grandezza provvisti di molte spine, che assomigliano al più comune tipo cellulare dello striato. I soma di questi elementi formano numerosi ponti cellulari che collegano direttamente il tubercolo olfattorio con il nucleo accumbens e il caudatoputamen [51]. Inoltre, le regioni striatali ventrali e il tubercolo olfattorio ricevono entrambi una forte proiezione dopaminergica dall’area tegmentale ventrale. Il tubercolo olfattorio e le parti adiacenti della substantia innominata e il nucleo della banda diagonale contengono aggregati di piccoli neuroni noti come isole di Calleja [16]. Queste isole ricevono i terminali e le fibre nervose vomeronasali [27, 60]. Nel ratto, le isole di Calleja contengono recettori per gli estrogeni e cellule che producono LHRH e, pertanto, sono considerate coinvolte nelle funzioni riproduttive. Nell’uomo, il tubercolo olfattorio è poco sviluppato, ma possono, tuttavia, essere riconosciuti i tre strati distinguibili negli animali macrosmatici. Questi includono: uno strato superficiale e plessiforme composto da fibre, uno strato medio compatto composto da cellule piramidali ed ellissoidali e uno strato profondo di cellule multiformi [18, 59]. Il tubercolo olfattorio è posto immediatamente dietro la biforcazione delle strie olfattorie mediale e laterale e forma parte dello spazio perforato anteriore (o sostanza o area). Quest’area è caratterizzata dalla presenza di numerosi piccoli vasi sanguigni che penetrano nell’encefalo. Quando questi vasi sono asportati, i loro punti di ingresso si presentano come una serie di fori, da cui il nome.

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

L’omologo del tubercolo olfattorio nei mammiferi macrosmatici è limitato alla parte più rostrale della sostanza perforata anteriore; la sua parte caudale, che è attraversata da numerose fibre a direzione trasversale, costituisce la banda diagonale (Fig. 11.3C). Il tubercolo olfattorio riceve fibre sensoriali dal bulbo olfattorio e fibre di associazione dalla cortex olfattoria primaria [15]. La cortex olfattoria primaria costituisce la più grande delle aree olfattorie. Come già considerato, può essere topograficamente suddivisa in due aree: prepiriforme e piriforme (o periamigdaloidea, Fig. 11.3). In alcune recenti pubblicazioni [60, 82] è stato proposto di designare queste due suddivisioni come un’unica cortex piriforme. La cortex olfattoria primaria è stata studiata in grande dettaglio, non solo per la sua posizione saliente nel sistema olfattorio, ma anche per il suo significato di prototipo. Condivide numerose caratteristiche con la neocortex, ma è strutturata in maniera più semplice e risulta costituita solo da tre piuttosto che da sei strati. Pertanto, ben si adatta a servire come modello per l’analisi delle strutture fondamentali e delle proprietà funzionali dell’organizzazione della cortex. C.U. Ariëns Kappers [1–3] ha considerato la cortex olfattoria o piriforme come la parte della cortex filogeneticamente più antica: da qui, la sua definizione di paleocortex. Quest’autore ipotizzò che, da questa antica struttura, nel corso dell’evoluzione, sia originata la neocortex. La successiva analisi della struttura della cortex olfattoria primaria si fonda principalmente su due recenti pubblicazioni di Haberly [30] e Neville e Haberly [60], ma sono stati tenuti in debita considerazione anche studi precedenti [11, 65, 85, 91]. La cortex olfattoria primaria risulta composta da tre strati, di norma indicati come strato I, II e III (Fig. 11.5). Lo strato I è uno strato superficiale plessiforme, che contiene solo pochi neuroni distribuiti in maniera diffusa e principalmente costituito da assoni diretti tangenzialmente e da espansioni dendritiche ascendenti di cellule piramidali e semilunari. Lo strato plessiforme può essere suddiviso in uno strato Ia, una sublamina superficiale dominata dalla presenza di fibre afferenti dal bulbo olfattorio, e uno strato Ib, una sublamina profonda caratterizzata dalla presenza di fibre di associazioni provenienti da altre

parti della cortex olfattoria primaria. Lo strato II risulta composto da corpi neuronali strettamente associati. Può essere, a sua volta, suddiviso in uno strato superficiale IIa, in cui sono concentrate le cellule semilunari, e in uno strato profondo IIb, in cui prevalgono i corpi delle cellule piramidali. Lo strato III presenta una densità cellulare moderata e contiene neuroni piramidali, che tendono a concentrarsi nella parte superficiale, e neuroni multipolari, che sono più comuni nella parte profonda. I neuroni nella cortex olfattoria primaria possono essere classificati come appartenenti a uno dei due tipi fondamentali: le cellule piramidali e le cellule non piramidali. Si possono distinguere due popolazioni di tipiche cellule piramidali: i neuroni piramidali superficiali, che hanno il loro soma nello strato IIb e i neuroni piramidali profondi, che hanno il soma nello strato III. Tutti i neuroni piramidali hanno un ciuffo dendritico apicale e uno basale, ma la lunghezza dei tronchi dendritici apicali è determinata dalla profondità dei loro corpi. Gli assoni delle cellule piramidali discendono radialmente attraverso la lamina III ed emettono numerosi collaterali. I collaterali brevi vanno in tutte le direzioni, stabilendo contatti sinaptici sia con i neuroni piramidali che con quelli non piramidali. I collaterali lunghi ascendono allo strato plessiforme superficiale, dove assumono una direzione tangenziale. È stato stabilito con metodi sperimentali che i collaterali lunghi dei neuroni piramidali, situati nella parte anteriore della cortex olfattoria primaria, vanno alla parte posteriore della cortex olfattoria secondaria, dove si concentrano in un substrato superficiale dello strato Ib, mentre i collaterali lunghi provenienti dalla cortex olfattoria primaria posteriore proiettano principalmente alle parti più profonde dello strato Ib delle regioni anteriore e posteriore della cortex olfattoria primaria (vedi Fig. 11.6). La distribuzione dei contatti sinaptici sulla superficie dei neuroni piramidali nella cortex olfattoria primaria è molto simile a quella osservata nei neuroni piramidali di altre parti della cortex: le sinapsi asimmetriche con associate vescicole circolari sono concentrate sulle spine dendritiche, ma mancano sui soma; le sinapsi simmetriche con associate vescicole pleomorfe sono presenti in altissima densità sui segmenti iniziali degli assoni e a densità moderata sulle restanti parti, compresi i pericaria e i dendriti sia apicali che basali.

11 Telencefalo: introduzione e sistema olfattorio

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Fig. 11.5. Citoarchitettonica e maggiori tipi cellulari della cortex olfattoria primaria. BI, cellula bipolare; DP, cellula piramidale profonda; GSI, soma di cellula glomerulare nello strato I; GSII, soma di cellula globulare nello strato II; H, cellula orizzontale; M, cellula multipolare; MA, neurone multipolare privo di spine; MS, neurone multipolare provvisto di spine; SP, cellula piramidale superficiale; SL, cellula semilunare; Ia–III, strati corticali. (Modificata da Neville e Haberly [60])

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Gli assoni delle cellule piramidali nella cortex olfattoria primaria, come in altre parti della cortex, formano, con i loro neuroni bersaglio, tipiche sinapsi asimmetriche. È stato già riportato che i corpi delle cellule semilunari sono concentrati nella parte superficiale del II strato. Questi elementi emettono dendriti o gruppi di dendriti dai due poli dei loro corpi a forma di semiluna (Fig. 11.5); questi dendriti si estendono perifericamente e ramificano nello strato plessiforme. Gli assoni di queste cellule discendono radialmente attraverso la cortex e penetrano nella sottostante sostanza bianca. Sebbene a prima vista gli elementi semilunari differiscano notevolmente dalle tipiche cellule piramidali, devono essere considerati come membri anomali del gruppo delle cellule piramidali. Come in altre parti della cortex, le cellule non piramidali formano un gruppo eterogeneo. Molti di questi neuroni, se non tutti, hanno dendriti lisci e gli studi condotti con la tecnica di Golgi suggeriscono che i loro assoni, in genere, non si estendono oltre la cortex. Questo gruppo comprende grandi cellule orizzontali, che si ritrovano esclusivamente nel substrato Ia, piccole cellule bipolari o a doppio pennacchio (bitufted), piccole cellule stellate con corpi globulari, che sono comunemente presenti negli strati I e II e cellule multipolari di media grandezza e grandi, che sono principalmente confinate al III strato. Molte delle cellule non piramidali della cortex olfattoria primaria, come nella formazione ippocampale e nella neocortex, utilizzano come neurotrasmettitore il GABA e sono di natura inibitoria. Un’importante eccezione è rappresentata da un gruppo di grandi neuroni multipolari con dendriti provvisti di spine (cellula MS nella Fig. 11.5), per i quali è stato dimostrato che sono di natura eccitatoria e che utilizzano come neurotrasmettitore il glutammato [37]. Uno schema riepilogativo dei circuiti e della sinaptologia della cortex olfattoria primaria è riportato nella Figura 11.6. Questo schema sinottico si fonda principalmente sugli eccellenti lavori di Haberly [30] e Neville e Haberly [60], a cui il lettore può fare riferimento. I dati presentati nella Figura 11.6 possono essere riassunti come segue: 1. Entrambe le fibre di associazione estrinseche e intracorticali decorrono tangenzialmente in distinte subzone del I strato.

2. Sono presenti tipiche cellule piramidali, che hanno caratteristici dendriti che ramificano nel I strato. Le ramificazioni assonali di queste cellule si distribuiscono nella cortex olfattoria primaria e oltre (vedi in seguito); insieme queste ramificazioni formano un esteso sistema associativo, che stabilisce contatti sinaptici con le cellule piramidali e i neuroni dei circuiti locali. 3. La cortex olfattoria primaria contiene diversi tipi di neuroni dei circuiti locali. Molti di questi elementi sono di natura inibitoria e utilizzano il GABA come neurotrasmettitore, formando una parte dei circuiti che mediano sia l’inibizione anterograda sia quella retrograda sulle cellule piramidali. La cortex olfattoria primaria riceve proiezioni da neuroni dopaminergici, serotoninergici e noradrenergici del tronco encefalico. È stato stabilito che queste proiezioni monoaminergiche (tra le altre possibili funzioni) esercitano un’influenza eccitatoria su un particolare gruppo di interneuroni inibitori, situati nella parte superficiale del III strato [28]. Nella cortex olfattoria primaria sono stati dimostrati numerosi neuropeptidi, molti dei quali colocalizzano con il GABA; è stato rilevato che il vasoactive intestinal peptide (VIP) e la cholecystokinin (CCK) sono espressi in differenti subpopolazioni di cellule bipolari [26]. È stato già ricordato che gli assoni delle cellule neurosensoriali che esprimono un particolare recettore per l’odore convergono su pochi distinti glomeruli nel bulbo olfattorio e che i “punti di convergenza” di diversi (> 1000!) recettori per gli odori nel complesso costituiscono nella lamina glomerulare una mappa “odotopica”. Recentemente, nuove evidenze dimostrano che una simile mappa è presente anche nella cortex olfattoria primaria. Utilizzando una tecnica di marcatura genetica transneuronale, è stato dimostrato che i neuroni piramidali della cortex, che ricevono afferenze da un particolare recettore dell’odore, costituiscono gruppi definiti [101]. Questa osservazione è in linea con un precedente risultato [10] che la marcatura, con un tracciante assonale, di poche cellule mitrali raggruppate nello strato delle cellule mitrali, metteva in risalto complessi ben definiti di fibre marcate nella cortex olfattoria primaria.

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coll. ass. dalla cortex post. coll. ass. dalla cortex ant.

Fig. 11.6. Circuiti e sinaptologia della cortex olfattoria primaria. Le linee tratteggiate indicano le connessioni probabili ancora non provate. Cellule eccitatorie: contorni neri; (probabili) elementi inibitori: in rosso. I numeri di seguito utilizzati corrispondono a quelli nella figura. Per le abbreviazioni, vedi Fig. 11.5. 1. Le cellule mitrali nel bulbo olfattorio costituiscono la principale fonte delle afferenze alla cortex olfattoria primaria. Queste afferenze sono dirette attraverso il tratto olfattorio laterale allo strato Ia della cortex e contraggono contatti sinaptici eccitatori con i dendriti apicali delle cellule piramidali (1a) e con gli elementi orizzontali (1b). 2. Gli assoni delle cellule piramidali lasciano la cortex. 3. I collaterali di assoni delle cellule piramidali contraggono contatti sinaptici eccitatori con i dendriti basali di altre cellule piramidali. 4. I lunghi collaterali di associazione delle cellule piramidali superficiali nella parte anteriore della cortex olfattoria primaria passano attraverso la parte più profonda della cortex e discendono nella parte posteriore della cortex alla zona superficiale dello strato Ib, dove contraggono sinapsi eccitatorie con i dendriti apicali delle cellule piramidali superficiali e profonde. 5. I lunghi collaterali di associazione delle cellule piramidali profonde nella parte posteriore della cortex olfattoria primaria, ascendono nella parte anteriore della cortex sino alla zona profonda dello strato Ib, dove contraggono sinapsi eccitatorie con i dendriti apicali delle cellule piramidali superficiali e profonde. 6. Gli assoni delle cellule orizzontali e delle cellule stellate superficiali prendono contatto con i dendriti apicali delle cellule piramidali e mediano l’inibizione anterograda. 7. Le piccole cellule stellate del II strato ricevono contatti assosomatici dalle cellule piramidali superficiali. 8. I segmenti iniziali delle cellule piramidali sono densamente coperti di sinapsi simmetriche. È probabile che questi contatti siano fatti dagli assoni di una variante di piccole cellule stellate presenti nel II strato. Se questa ipotesi viene confermata, questi elementi occuperebbero nei circuiti della cortex olfattoria primaria una posizione paragonabile a quella delle cellule a candeliere dell’ippocampo e della neocortex. 9. Studi fisiologici hanno mostrato che gli interneuroni delle parti più profonde della cortex olfattoria formano parte dei circuiti di azione retrograda. Molto probabilmente, esplicano questa funzione le grandi cellule multipolari che ricevono afferenze sinaptiche eccitatorie dalle cellule piramidali (9a) e che contraggono sinapsi inibitorie con gli elementi dello stesso tipo (9b). Molte delle grandi cellule multipolari sono cellule basket, ovvero i loro assoni partecipano alla formazione con i loro terminali assonici di intrecci a forma di canestro intorno ai corpi delle cellule piramidali. Le lunghe ramificazioni degli assoni di queste cellule costituiscono il possibile substrato per l’inibizione limitrofa (9c). 10. Una dimostrazione fisiologica indica che i neuroni inibitori retroattivi si inibiscono l’un l’altro. 11. Di recente è stato stabilito che le piccole cellule bipolari o a doppio pennacchio con dendriti orientate nel piano verticale costituiscono un’ulteriore fonte di terminazioni di tipo basket sulle cellule piramidali (11a) [26, 76]. Poiché si suppone che queste cellule ricevono afferenze eccitatorie da fibre afferenti del I strato (1d), come anche da collaterali delle cellule piramidali (11b), probabilmente funzionano sia in senso anterogrado che retrogrado

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 11.7. Centri olfattori e vie proiettati sulla superficie basale dell’encefalo umano. La parte anteriore del lobo temporale è stata rimossa. Le aree di terminazione delle proiezioni olfattorie secondarie sono punteggiate. Gli obiettivi neocorticali delle efferenze dalla cortex olfattoria primaria (prpcx + pamcx) sono tratteggiati. In questa figura e nelle successive, i dati sperimentali relativi alle connessioni delle fibre nel telencefalo della scimmia macaco [12–14, 63, 72] sono stati estrapolati all’encefalo umano. ac, commissura anteriore; am, complesso amigdaloideo; aon, nucleo olfattorio anteriore; aps, sostanza perforata anteriore; entcx, parte olfattoria rostrale della cortex entorinale; front, lobo frontale; hf, formazione ippocampale; Iai, area insulare agranulare intermedia; Iam, area insulare agranulare mediale; Iapm, area insulare agranulare posteromediale; ncam, nucleo corticale dell’amigdala; olb, bulbo olfattorio; olped, peduncolo olfattorio; orbcx, cortex orbitale; ot, tubercolo olfattorio; pamcx, cortex periamigdaloidea ; prpcx, cortex prepiriforme; temp, lobo temporale; 13a,m, suddivisioni dell’area 13

11 Telencefalo: introduzione e sistema olfattorio

Le due strutture che delimitano la cortex olfattoria primaria, ovvero il nucleo corticale dell’amigdala e la cortex entorinale (Fig. 11.7), ricevono anche proiezioni dirette dal bulbo olfattorio. Nei primati, le proiezioni olfattorie sono confinate alle parti rostrali di entrambe queste strutture. Nella cortex entorinale, le fibre olfattorie secondarie formano una sottile lamina subpiale [15, 40, 89]. La cortex olfattoria primaria proietta a diverse aree di “ordine superiore” (vedi in seguito), ma dà origine anche a un sostanziale sistema di fibre di associazione, che si estendono a tutti i centri che ricevono proiezioni dirette dal bulbo olfattorio [15, 41]. Il nucleo olfattorio anteriore e la cortex olfattoria primaria sono collegati da fibre che passano attraverso la commessura anteriore. Per questa stessa strada, le fibre che originano dal nucleo olfattorio anteriore proiettano agli strati più profondi del bulbo olfattorio controlaterale [46].

Ulteriori proiezioni dell’informazione olfattoria

La cortex olfattoria primaria proietta a diverse altre parti del telencefalo, compresi l’amigdala, l’ippocampo, l’ipotalamo, il talamo dorsale e la neocortex [15, 66]. Le fibre dirette all’ippocampo e all’amigdala originano principalmente dalla cortex periamigdaloidea e dall’adiacente parte rostrale olfattoria della cortex entorinale. Queste fibre formano parte di vie polisinaptiche attraverso cui il rinencefalo è connesso al setto e all’ipotalamo. Le fibre che collegano la cortex olfattoria primaria con l’ipotalamo si associano al fascicolo prosencefalico mediale e terminano principalmente nella parte caudale dell’area ipotalamica laterale. Queste proiezioni olfattoipotalamiche sono coinvolte nel controllo dell’appetito e del comportamento alimentare. La proiezione dalla cortex olfattoria primaria al talamo dorsale è relativamente piccola e termina principalmente nella parte mediale del nucleo mediodorsale [75]. Questa parte del nucleo mediodorsale del talamo, come è noto, è connessa reciprocamente con diverse aree della cortex orbitofrontale posteriore e insulare rostrale. Come sarà discusso in seguito, queste aree corticali ricevono anche proiezioni monosinaptiche direttamente dalla cortex olfattoria primaria, molto più sviluppate.

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Le proiezioni olfattorie alla neocortex sono state ampiamente studiate da Carmichael e coll. [15]. Questo studio è parte di un esteso programma di ricerca che comprende la suddivisione architettonica della cortex orbitale e dell’adiacente cortex insulare nella scimmia macaco e nell’uomo e una dettagliata analisi sperimentale, condotta nella scimmia, relativa ai circuiti di connessione in queste regioni corticali [12–14, 63, 64, 66, 72]. I seguenti dati sono stati tratti da questi studi. Le proiezioni dalla cortex olfattoria primaria terminano in quattro aree insulari e in due orbitali (Fig. 11.7). Tutte queste aree corticali sono agranulari o disgranulari, il che significa che hanno un IV strato poco sviluppato o del tutto assente. Le proiezioni olfattorie neocorticali differiscono notevolmente dalle vie di altre modalità sensoriali. Nei sistemi somatosensoriale, visivo e uditivo, le informazioni sensoriali raggiungono la cortex attraverso un relè talamico e le fibre talamocorticali terminano principalmente nel IV strato ben differenziato. Al contrario, le aree olfattorie neocorticali ricevono la loro principale afferenza sensoriale direttamente dalla cortex olfattoria primaria, senza un relè talamico, e le afferenze che trasportano questo segnale terminano principalmente nel I strato. La cortex prefrontale orbitale può essere suddivisa in circa 20 differenti aree architettoniche, che interagiscono grazie a un elaborato sistema di connessioni [14, 63, 64] (Fig. 11.8). Il circuito intrinseco composto da queste connessioni riceve, oltre alle già analizzate afferenze olfattorie, afferenze estrinseche da diverse altre modalità sensoriali. Pertanto è stato mostrato che le proiezioni gustative, viscerali generali, somatosensoriali e visive terminano su ristrette aree dei circuiti orbitali, specialmente nelle loro parti caudale e laterale (Fig. 11.8B). Dati anatomici e fisiologici [13, 14, 17, 71–73], indicano che le aree orbitali che ricevono queste afferenze sensoriali e le connessioni cortico-corticali esistenti tra queste aree sono coinvolte nell’analisi e nell’integrazione di sensazioni legate al cibo e giocano un ruolo importante nel controllo alimentare. Afferenze olfattorie e gustative, che convergono sulla parte caudale del circuito orbitale, probabilmente sono coinvolte nella generazione della sensazione dell’odore associato ai diversi alimenti [63].

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 11.8 A, B. Il circuito delle connessioni orbitofrontali. A Suddivisione architettonica della cortex prefrontale orbitale umana [64]. Le aree 12–14 corrispondono alle aree con simile numerazione nella cortex del macaco [12, 92]. Le aree 10, 11, 45 e 47 erano state precedentemente identificate da Brodmann [8]. È importante notare che tutte le (sub)aree mostrate possono essere identificate anche nella scimmia macaco [12, 64]. B Connessioni tra le aree architettoniche mostrate in A e alcune delle afferenze estrinseche al circuito prefrontale orbitale [13, 14]. La maggior parte delle connessioni mostrate, ma non tutte, è reciproca. Le afferenze olfattorie originano, come mostrato nella Fig. 11.7, dalla cortex prepiriforme. Le afferenze gustative originano dalla cortex gustativa primaria (G), che occupa l’insula agranulare rostrale che, a sua volta, riceve afferenze dalla parte dorsale del nucleo ventrale posteromediale parvocellulare del talamo. Le afferenze viscerali originano dalla parte ventrale dello stesso nucleo talamico. Le afferenze somatosensoriali originano dalle aree corticali somatosensoriali primaria e secondaria (SI, SII) e dall’area somatosensoriale associativa 7b. Le afferenze visive originano dall’area 21, l’area visiva associativa temporale. Basata sulle illustrazioni in [14, 63, 64]

11 Telencefalo: introduzione e sistema olfattorio

Le afferenze viscerali possono fornire segnali relativi all’assunzione di cibo e al senso di sazietà, come la dilatazione gastrica e i livelli glicemici. Questi segnali interni servono a modulare il comportamento alimentare [17]. È noto che l’attività dei neuroni gustatori nella cortex orbitale è modulata dal senso di fame e di sazietà [17]. I segnali somatosensoriali sembrano originare dalle regioni della testa e della faccia dell’area corticale somatosensoriale [72]. Le afferenze somestesiche orali localizzano l’odore nella bocca e forniscono un “senso orale”, ovvero un’unificata percezione sensoriale di odore, gusto e consistenza [14]. Nell’area che riceve le afferenze visive, sono presenti neuroni che mostrano risposte selettive alla vista del cibo; è interessante notare che questi neuroni, analogamente agli elementi gustatori descritti, raggiunta la sazietà, mostrano una riduzione senso-specifica delle loro risposte al cibo [17]. Le tecniche di imaging funzionale sono state utilizzate per identificare le aree corticali attivate da stimoli olfattori e per studiare la natura dell’elaborazione olfattoria nell’encefalo umano. Per una dettagliata analisi dei risultati di questi studi, il lettore può vedere rassegne e pubblicazioni di Zatorre e Jones Gotman [99] e Zald e Pardo [98]; qui ci limitiamo a brevi note. 1. Come ci si può attendere dai dati anatomici precedentemente analizzati, l’attività relativa all’olfatto è stata ripetutamente rilevata nelle regioni della cortex olfattoria primaria e in quella orbitofrontale. 2. Stimoli olfattivi monorinali attivano la cortex olfattoria primaria bilateralmente, attraverso la commessura anteriore, in accordo con la presenza di connessioni commissurali tra queste aree (Fig. 11.7). 3. Diversi studi di imaging funzionale (vedi [99]) hanno riportato che, a seguito della presentazione bilaterale di stimoli olfattori, la risposta risulta essere di gran lunga maggiore nella cortex orbitofrontale di destra che in quella di sinistra. Questo dato suggerisce un’asimmetria funzionale nell’elaborazione superiore dell’informazione olfattoria, che concorre con la dominanza dell’emisfero di destra nella percezione olfattiva, come osservato nella pratica clinica [42]. 4. È importante notare che il centro orbitofrontale dell’attività olfattoria, come dimostrato dagli studi di neuroimaging funzionale, è posizionato molto più rostrale di

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quanto ci si aspettasse sulla base dei soli dati anatomici [98] (Fig. 15.69A). 5. Non solo le registrazioni neurofisiologiche (vedi sopra) ma anche gli studi di neuroimaging hanno mostrato che l’attività della cortex orbitofrontale dipende da modificazioni motivazionali che accompagnano l’alimentazione. Per esempio, le risposte, registrate mediante fMRI, a stimoli olfattori relativi al cibo si riducono notevolmente e specificamente a seguito dell’assunzione sino alla sazietà di un particolare alimento [62].

Sistema olfattorio accessorio e nervo terminale

Il sistema olfattorio accessorio [32, 50, 79], noto anche come sistema vomeronasale, risulta composto dall’organo vomeronasale di Jacobson, da una parte speciale del bulbo olfattorio, nota come bulbo olfattorio accessorio, dal nucleo mediale del complesso amigdaloideo e da alcune parti del letto del nucleo della stria teminalis. Sebbene il sistema olfattorio principale e il sistema olfattorio accessorio mostrino numerosi parallelismi nella loro organizzazione strutturale, i due sono morfologicamente distinti e sottendono differenti funzioni. Il sistema olfattorio accessorio è principalmente coinvolto nella regolazione del comportamento riproduttivo evocato dai feromoni, ovvero i messaggeri chimici prodotti da altri membri della stessa specie. L’organo vomeronasale rappresenta un condotto allungato contenuto in una capsula ossea, localizzata bilateralmente lungo la base del setto nasale. Il condotto si apre anteriormente attraverso uno stretto dotto nel pavimento della cavità nasale. Le cellule recettoriali chemosensoriali vomeronasali, che sono confinate sul lato mediale dell’organo, sono simili a quelle presenti nell’epitelio olfattorio, eccetto che per il fatto di avere dei microvilli piuttosto che delle ciglia. I sottili assoni di questi recettori si organizzano nel nervo vomeronasale. Dopo aver attraversato la lamina cribrosa dell’etmoide, terminano nel bulbo olfattorio accessorio.

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Il bulbo olfattorio accessorio comunemente appare come una piccola sporgenza sulla superficie mediocaudale del bulbo olfattorio. La sua struttura interna riproduce molte delle caratteristiche del bulbo olfattorio principale, e possono essere riconosciuti anche gli stessi sette strati. Il bulbo olfattorio accessorio proietta al complesso dell’amigdala e al nucleo del letto della stria terminalis attraverso il tratto olfattorio accessorio; quest’ultimo, all’inizio, forma parte del tratto olfattorio laterale ma, a livelli più caudali, ingrandendosi diviene individuabile. Il sistema olfattorio accessorio è ben sviluppato in diverse specie di mammiferi, compresi i marsupiali, gli insettivori e i roditori; in questi ultimi, è stato dimostrato che gioca un ruolo preminente nel comportamento sessuale. Alla domanda se l’uomo adulto possieda un sistema olfattorio accessorio non può essere data una risposta definitiva, come risulta evidente dai seguenti dati, che sono stati tratti principalmente da due recenti monografie [32, 86]. 1. Esistono solide prove sociologiche e comportamentali dell’esistenza di una comunicazione feromonale tra gli umani. 2. L’opinione ampiamente accettata che l’organo vomeronasale sia presente nell’uomo solo durante il periodo embrionale e fetale e che quest’organo scompaia prima della nascita si è dimostrata insostenibile. Recenti studi hanno mostrato che distinte fossette vomeronasali sono presenti nell’uomo adulto e l’analisi condotta al microscopio elettronico ha rivelato la presenza di possibili cellule sensoriali nell’epitelio pseudostratificato che riveste queste fossette. Comunque, non è stato mai mostrato che queste possibili cellule sensoriali posseggano assoni che le collegano al nervo vomeronasale. 3. Il bulbo olfattorio accessorio è assente nell’uomo adulto. I segnali feromonali, possibilmente, nell’uomo raggiungono il SNC per una diversa via, costituita dal nervo terminale. Il nervo terminale, denominato anche nervo zero, nei vertebrati, compreso l’uomo, è ubiquitario [22, 23]. È un nervo cranico provvisto di ganglio che si estende dal naso alle regioni basali del prosencefalo. All’interno del cranio, le sue fibre formano un lasso plesso lungo le

superfici mediale e ventrale del bulbo olfattorio e del peduncolo olfattorio. I suoi rami periferici sono associati alle fila olfattiva e vomeronasale e proiettano alla mucosa nasale, fornendo terminazioni nervose libere sia nell’epitelio olfattorio che in quello non olfattorio e un denso plesso che circonda le ghiandole di Bowman. Rami del nervo terminale sono stati osservati anche nel costituire terminazioni nella parete dei vasi sanguigni. Centralmente, il nervo terminale stabilisce connessioni con diverse regioni telencefaliche, compresi il setto, il tubercolo olfattorio, l’area preottica e l’eminenza mediana. Una componente di questo nervo penetra nell’encefalo immediatamente in prossimità della lamina terminalis (da cui trae il suo nome). I neuroni che danno il loro contributo di fibre al nervo terminale sono sia diffusi lungo il suo percorso sia aggregati in alcuni gangli. Il più grande di questi, noto come “ganglio terminale”, è posto ventrale al confine caudale del bulbo olfattorio. Nel nervo terminale sono stati descritti neuroni bipolari o fusiformi e multipolari. I neuroni multipolari si crede rappresentino elementi autonomici postgangliari che forniscono l’innervazione delle ghiandole e dei vasi sanguigni nel naso. Le cellule bipolari originano nel placode olfattorio e, durante l’ontogenesi, migrano verso l’interno [77]. Formano parte di un sistema di conduzione centripeto che convoglia messaggi nervosi (forse chemosensoriali) dall’epitelio nasale direttamente all’encefalo. Studi condotti con tecniche immunocitochimiche hanno mostrato che alcune di queste cellule e i loro processi contengono il peptide del sistema riproduttivo LHRH. Esistono prove sperimentali che suggeriscono il coinvolgimento del nervo terminale nella regolazione del comportamento riproduttivo [93, 94].

11 Telencefalo: introduzione e sistema olfattorio

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12 Telencefalo: ippocampo e strutture relative

Introduzione......................................................... 361 Topografia e struttura dell'ippocampo ............. 366 Microcircuiti del corno di Ammone................. 372 Connessioni intrinseche dell’ippocampo......... 375 Principali sistemi di connessione della formazione ippocampale e delle sue dipendenze con altre regioni dell’encefalo ............................................ 378 Afferenze all’ippocampo..................................... 379 Efferenze dell’ippocampo ................................... 383 Circuito di Papez ................................................. 386 Sinossi dei dati anatomici: Aspetti funzionali e clinici.................................. 386

Introduzione In questo capitolo, saranno trattati l’ippocampo e due relative strutture telencefaliche, il lobo limbico e il setto precommissurale. L’ippocampo, che si sviluppa dal pallio mediale (Figg. 2.24B, 2.25, 11.1), fa la sua comparsa durante la sesta settimana di gestazione. Negli ultimi stadi della vita embrionale questa struttura occupa una considerevole parte della parete mediale dell’emisfero (Fig. 12.1A) ma, durante il successivo sviluppo, è più volte sopravanzato dal neopallio in espansione [80]. Dal quarto mese in poi, le parti rostrali del primordio ippocampale vanno incontro a modificazioni regressive e gradualmente si riducono a uno stretto rudimento a forma di nastro (Fig. 12.1B, C). La parte morfologicamente caudale dell’abbozzo ippocampale segue la curvatura ventrale dell’emisfero che si sviluppa e viene incorporata nel lobo temporale. Con il procedere dello sviluppo, questa parte temporale dell’ippocampo si avvolge su se stessa lungo un solco longitudi-

nale, la fessura ippocampale [80]. A seguito di questa “internalizzazione”, solo parti relativamente piccole dell’ippocampo mantengono, nella vita adulta, la loro iniziale posizione superficiale (Fig. 3.6). La riduzione delle parti rostrali dell’ippocampo è chiaramente associata allo sviluppo del corpo calloso. Tutti i mammiferi euteri (euplacentati) posseggono un corpo calloso e, in tutte le specie studiate, la sottile e ridotta porzione dell’ippocampo si estende con quella commissurale (Fig. 12.1 C–E) [214, 234]; nei monotremi [1, 74, 81] e nei marsupiali [68, 96, 125, 126], manca il corpo calloso. In queste forme, è presente un ippocampo ben sviluppato per tutta la lunghezza degli emisferi (Fig. 12.2). La parte convoluta che, negli euteri, è confinata alla porzione postcallosale dell’ippocampo (Fig. 12.1 CE) interessa, nei monotremi (Fig. 12.2B, C) e nei marsupiali, anche le parti più rostrali di questa struttura. La sostanza grigia dell’ippocampo mostra una differenziazione laminare, che porta alla formazione della cortex ippocampale o archicortex. Questa cortex può essere divisa in tre aree disposte a strati, il giro dentato, il corno di Ammone e il subiculum (Figg. 12.2C, 12.5A). Il giro dentato e il corno di Ammone sono tipiche strutture trilaminari, in cui uno strato cellulare è posto tra due strati plessiformi/di fibre (Fig. 12.5B–D). Il subiculum è caratterizzato dalla presenza di un’ampia zona di cellule, in cui si possono distinguere strati separati superficiali e profondi (Fig. 12.5E). Anatomicamente, l’ippocampo forma parte della grande circonvoluzione arcuata di Broca [130] detta grande lobo limbico. Nell’uomo e in altri primati, questo lobo include il giro cingolato e quello paraippocampale che, attraverso l’istmo retrospleniale del giro cingolato, si continuano l’uno nell’altro (Figg. 1.4B, 3.6).

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 12.1. Proiezioni mediali schematiche dell’emisfero cerebrale di destra di un embrione umano di 7 settimane (A); un feto umano di 12 settimane (B); uomo adulto (C); un istrice, Erinaceus europaeus (D) e un galagone di Demidoff, Galago demidovii (E), che mostrano la forma e l’estensione dell’ippocampo e del suo abbozzo. In C la parte ventrale dell’ippocampo, che è ampiamente immersa nel lobo temporale, è stata proiettata sulla superficie mediale. L’ippocampo è raffigurato in rosso, il corpo calloso in grigio. A e B sono basate sul lavoro di O’Rahilly e Müller [158]; D ed E sono tratte e semplificate da Stephan [214]

12 Telencefalo: ippocampo e strutture relative

Istologicamente, la cortex ippocampale è separata per tutta la sua lunghezza dalla neocortex a sei strati, completamente espansa, da una mesocortex di transizione [28, 128, 214]. Questa mesocortex può essere divisa in una zona periarchicorticale o limbica, interna, e in una zona proneocorticale o paralimbica, esterna [128, 266]; in genere, la proneocortex è molto simile alla neocortex. La periarchicortex ha cinque strati cellulari organizzati in una lamina principale esterna (strati II e III) e in una lamina principale interna (strati IV-VI). Le lamine interna ed esterna sono separate da uno strato di fibre povero di cellule, la lamina dissecans [128, 266]. Le zone periarchicorticale e proneocorticale si estendono sul lobo limbico. In base alla divisione della cortex secondo Brodmann [31, 32], si può dire che la periarchicortex comprende la cortex infralimbica (area 25), la cortex cingolata anteriore (area 24), le aree retrospleniali 29 e 30 e la cortex entorinale (area 28; Fig. 12.3). Anche il presubiculum e il parasubiculum, due aree a forma di striscia poste tra il subiculum e la cortex entorinale, fanno parte della zona periachicorticale. Nella presente descrizione, queste due aree e il subiculum saranno nell’insieme denominate complesso subiculare. Da un punto di vista comparativo, è estremamente interessante notare che, nei monotremi acallosali e nei marsupiali, la periarchicortex si continua direttamente con una ben differenziata formazione dell’ippocampo per tutta la sua estensione (Fig. 12.2) mentre, negli euteri, le parti cingolata e retrospleniale di questa cortex sono delimitate da un rudimento ippocampale scarsamente sviluppato. La zona proneocorticale comprende la cortex prelimbica (area 32), l’area cingolata posteriore (area 23) e le aree peririnali 35 e 36 (Fig. 12.3) [159, 160]. È di particolare importanza che von Economo e Koskinas [258], nell’uomo, in una regione del lobo temporale mediale, grosso modo corrispondente alle parti caudali delle aree 35 e 36 secondo Brodmann, hanno delineato due aree separate, un’area TH, mediale, e un’area TF, situata più lateralmente (Fig. 12.3). Queste due aree, la cui esistenza e definizione sono state confermate sia nell’uomo [16] che nella scimmia rhesus [219, 220, 257], possono essere classificate come paralimbiche o proneocorticali [128, 160]. Le varie aree che formano zone limbiche e paralimbiche non sono in relazione solo

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strutturalmente, ma condividono anche alcune importanti proprietà di connessione. Perciò le varie aree periarchicorticali sono fortemente connesse tra loro e con la formazione ippocampale. Un’ulteriore caratteristica di queste aree è data dalle loro connessioni con i nuclei anteriori e/o della linea mediana del talamo, in particolare il nucleo reuniens. Le aree proneocorticali o paralimbiche costituiscono un’interfaccia di collegamento tra le aree neocorticali ad ampia diffusione e le zone archicorticale e periarchicorticale. Il setto (septum) forma parte della parete mediale degli emisferi cerebrali. Il suo sviluppo ontogenetico è complesso, poiché non meno di quattro su sette zone telencefaliche fondamentali partecipano alla sua formazione (Fig. 2.24B, Tab. 11.1). Il setto può essere diviso in una parte dorsale e in una ventrale. A seguito dell’espansione del corpo calloso, la parte dorsale si prolunga in una sottile lamina, composta per la gran parte da cellule gliali e da fibre nervose. Questa struttura membranosa, nota come setto pellucido (septum pellucidum), è delimitata dalla superficie basale del corpo calloso e dalla convessità rostrale del fornice (Fig. 3.7). La parte ventrale, o septum verum, è posta subito rostralmente alla lamina terminalis nel giro paraterminale (Fig. 3.6). È limitata dorsalmente dal rostro del corpo calloso, rostralmente dalla porzione precommissurale dell’ippocampo e, caudalmente, dalla commessura anteriore e dalla regione preottica. Ventrolateralmente confina con il nucleo accumbens, una grande massa di cellule che occupa una posizione intermedia tra i sistemi limbico e striatale o “extrapiramidale” sia per la sede che per la funzione. Contrariamente all’opinione prevalente, la regione settale nell’encefalo umano è ben sviluppata [14]. Il septum verum contiene due gruppi di cellule, il nucleo laterale del setto e il complesso mediale del setto. Quest’ultimo comprende il nucleo mediale del setto situato dorsalmente e il braccio settale o dorsale del nucleo della banda diagonale di Broca.

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 12.2 A–C. L’ippocampo nell’ornitorinco, Ornitorhynchus anatinus. A L’ippocampo proiettato sulla superficie mediale dell’emisfero cerebrale; B sezione schematica trasversa al livello indicato; C la regione ippocampale della sezione raffigurata in B, a un maggiore ingrandimento. Basata sulle illustrazioni di Hines [81]. Ah, corno di Ammone; cing, cortex cingolata; dg, giro dentato; hf, fessura ippocampale; hip, ippocampo; nctx, neocortex; sub, subiculum

12 Telencefalo: ippocampo e strutture relative

1 Stria longitudinale mediale 2 Stria longitudinale laterale 3 Indusium griseum 4 Fornice precommissurale 5 Commissura anteriore 6 Colonna del fornice 7 Corpo amigdaloideo 8 Nucleo anteriore del talamo 9 Tratto mammillotalamico 10 Subiculum 11 Corno inferiore del ventricolo laterale

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12 Corno di Ammone (giro uncinato) 13 Limbus di Giacomini 14 Corno di Ammone (giro intralimbico) 15 Corno di Ammone (digitazioni ippocampiche) 16 Corpo del fornice 17 Fimbria dell’ippocampo 18 Giro dentato 19 Gamba del fornice 20 Commissura del fornice 21 Sede del corpo calloso 22 Giro fasciolare

Fig. 12.3. Proiezione mediale dell’emisfero cerebrale umano, che mostra la posizione della formazione dell’ippocampo (rosso), le aree limbiche o paraippocampali (grigio) e le aree paralimbiche o proneocorticali (tratteggio). L’ippocampo postcommissurale è disteso. Amh, corno di Ammone; dg, giro dentato; ig, indusium griseum; subc, complesso subiculare; TH, TF, aree corticali secondo von Economo e Koskinas [258]; tt, taenia tecta; numeri, aree corticali secondo Brodmann [31]

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Il braccio ventrale o tubercolare di questo nucleo si estende caudolateralmente lungo la superficie ventrale dell’emisfero e definisce il confine caudale del tubercolo olfattorio. Come indica il suo nome, questo nucleo è immerso in un fascio di fibre, la banda diagonale di Broca (Figg. 6.40, 6.41). La regione del setto contiene diversi neurotrasmettitori e altre sostanze neuroattive. Jakab e Leranth [94] hanno classificato 35 differenti neuropeptidi presenti nei neuroni e/o nelle fibre del setto. Le connessioni del setto saranno discusse a pagina 387. In generale, queste connessioni mostrano chiaramente che i nuclei del setto rappresentano principalmente delle stazioni sulle vie tra la formazione dell’ippocampo e l’ipotalamo. L’ippocampo, le aree mesocorticali perippocampali e il setto formano, insieme al complesso amigdaloideo, la porzione rostrale di un grande complesso funzionale che si estende attraverso l’encefalo. Questo complesso, che può essere designato come sistema limbico maggiore, sarà trattato nel Cap. 23 di questo testo.

Topografia e struttura dell’ippocampo

L'ippocampo o formazione ippocampale è una grande struttura a forma di C che costituisce parte della parete mediale dell’emisfero cerebrale (Figg. 3.18, 12.4). Questa struttura può essere morfologicamente suddivisa in tre parti: precommissurale, sopracommissurale e retrocommissurale. Le prime due parti sono relativamente piccole, strutture vestigiali; l’ippocampo retrocommissurale, al contrario, è ben sviluppato e rappresenta la principale porzione della formazione ippocampale. I nomi delle tre parti, va notato, fanno riferimento alla loro posizione rispetto al corpo calloso. L’ippocampo precommissurale è una stretta struttura verticale situata nella parte caudale dell’area subcallosa, subito rostrale al septum verum, e si continua dorsorostralmente nell’indusium griseum, un nastro di tessuto ippocampale che si estende per tutta la lunghezza del corpo calloso. L’indusium griseum rappresenta l’ippocampo sopracommissurale. Due piccoli fasci di fibre, le strie longitudinali mediale e laterale, sono contenuti al suo interno. Questi fasci rappresentano una piccola componente sopracallosale del fornice. Il fornice sub-

callosale, il principale, sarà trattato in seguito. Vicino allo splenio del corpo calloso, l’ippocampo sopracommissurale si continua con l’ippocampo retrocommissurale, la parte espansa e morfologicamente la parte più caudale della formazione ippocampale, inclusa all’interno del lobo temporale mediale. È stato già discusso che durante l’ontogenesi questa parte dell’ippocampo si avvolge su se stessa lungo un solco longitudinale, la fessura ippocampale. Questo avvolgimento determina la protrusione dell’ippocampo retrocommissurale nel corno inferiore del ventricolo laterale. La porzione più rostrale dell’ippocampo retrocommissurale è ricurva dorsalmente e, pertanto, forma un’eminenza arrotondata sulla superficie mediale dell’emisfero, nota come uncus. Sulla superficie ventricolare, questa parte dell’ippocampo è notevolmente ingrandita e differenziata in una serie di lobuli separati, le digitazioni ippocampali. Come raffigurato nelle Figure 5.23, 5.24 e 12.4, la parte più rostrale della formazione ippocampale si estende per una certa distanza ventralmente al complesso amigdaloideo. La formazione ippocampale costituisce la parte archipalliale dell’emisfero cerebrale; contiene, per tutta la sua estensione, una cortex a tre strati relativamente semplice. L’ippocampo retrocommissurale è chiaramente differenziato in tre strutture organizzate longitudinalmente: il giro dentato, il corno di Ammone e il subiculum. Il giro dentato, il cui nome si riferisce all’aspetto dentato della sua superficie, costituisce morfologicamente la striscia più mediale del pallio. Durante le fasi precoci dello sviluppo, lo strato cellulare del giro dentato è in diretta continuazione con quello del corno di Ammone ma, successivamente nello sviluppo, questa continuità scompare e il giro dentato copre e circonda il margine mediale libero dello strato cellulare del corno di Ammone [85]. In questo modo, si realizza la caratteristica interconnessione di questi due strati cellulari, come si osserva nell’ippocampo adulto (Figg. 12.2C, 12.5A). A seguito dell’avvolgimento dell’ippocampo, la superficie esterna (piale) del giro dentato e quella esterna del corno di Ammone si affrontano direttamente e, infine, si fondono per un considerevole tratto. A seguito di questa fusione, la profondità della fessura ippocampale si riduce notevolmente. Nell’adulto, il giro dentato è disposto sopra la fessura ippocampale, mentre il subiculum si situa al di sotto della fessura (Fig. 12.5A).

12 Telencefalo: ippocampo e strutture relative

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1 Stria longitudinale mediale 2 Stria longitudinale laterale 3 Indusium griseum 4 Fornice precommissurale 5 Commissura anteriore 6 Colonna del fornice 7 Corpo amigdaloideo 8 Nucleo anteriore del talamo 9 Tratto mammillotalamico 10 Subiculum 11 Corno inferiore del ventricolo laterale 12 Corno di Ammone (giro uncinato) 13 Limbus del Giacomini 14 Corno di Ammone (giro intralimbico) 15 Corno di Ammone (digitazioni ippocampali) 16 Corpo del fornice 17 Fimbria dell’ippocampo 18 Giro dentato 19 Gamba del fornice 20 Commissura del fornice 21 Sede del corpo calloso 22 Giro fasciolare

Fig. 12.4. La formazione ippocampale e altre strutture limbiche isolate dalla gran parte di quelle circostanti, viste dall’alto (2/1×)

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

12 Telencefalo: ippocampo e strutture relative

Il giro dentato costituisce morfologicamente la parte più mediale della cortex cerebrale. Dall’esterno verso l’interno, i suoi tre strati sono rappresentati dallo strato molecolare, dallo strato granulare e dallo strato polimorfo (Fig. 12.5 B). Per la sua forte curvatura, il giro dentato circonda la parte terminale, anch’essa curva, dello strato delle cellule piramidali del corno di Ammone (Fig. 12.5 A). Lo strato granulare, come indica il suo nome, è composto da corpi di cellule dei granuli densamente stipati. I dendriti provvisti di spine di questi elementi penetrano nello strato molecolare, dove si ramificano estesamente (Fig. 12.9). Nello strato molecolare, i dendriti delle cellule dei granuli contraggono contatti sinaptici con le afferenze provenienti dalla cortex entorinale, con afferenze commissurali/associazionali e con assoni ascendenti dallo strato polimorfo. Le afferenze e i terminali originati dalla cortex entorinale si concentrano nei due terzi esterni dello strato molecolare, mentre le fibre commissurali/associazionali occupano il terzo interno di questo strato. Nell’uomo, le cellule dei granuli del giro dentato spesso sono provviste anche di alcuni dendriti basali che si estendono nel sottostante strato polimorfo [123, 197]. Gli assoni delle cellule dei granuli passano attraverso lo strato polimorfo e penetrano nel corno di Ammone come fibre muscoidi. Nel corno di Ammone queste fibre muscoidi stabiliscono contatti sinaptici con le escrescenze spinose dei fusti dendritici delle cellule piramidali (Fig. 12.9). Le cellule dei granuli sono elementi eccitatori e utilizzano glutammato come loro principale neurotrasmettitore, ma contengono anche peptidi oppioidi come enkephalin e dynorphin [237].

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Gli strati polimorfo e molecolare del giro dentato contengono entrambi numerosi neuroni intrinseci. Nello strato polimorfo, sono stati descritti almeno cinque differenti tipi di cellule basket [172]. Gli assoni di questi neuroni innervano i corpi delle cellule dei granuli; gli assoni di altri interneuroni dello strato polimorfo ascendono allo strato molecolare, dove arborizzano in specifiche zone superficiali, intermedie o profonde [60]. Tra gli interneuroni dello strato molecolare, le cellule asso-assoniche costituiscono il gruppo principale; gli assoni di queste cellule terminano sui segmenti assonali iniziali delle cellule dei granuli. I neuroni intrinseci del giro dentato sono privi di spine e GABAergici. Comunque, la zona superficiale dello strato polimorfo contiene una classe di neuroni provvisti di spine che sono eccitatori e utilizzano come neurotrasmettitore il glutammato [208]. Amaral [6] ha definito questi neuroni cellule muscoidi poiché la parte prossimale dei loro lunghi dendriti ramificati in maniera diffusa è densamente ornata da escrescenze irregolari. I dendriti delle cellule muscoidi sono generalmente confinati nello strato polimorfo. I loro assoni penetrano nello strato granulare e proiettano per distanze relativamente lunghe su entrambi i lati dell’ippocampo. Nell’insieme, formano una proiezione commissurale e di associazione ipsilaterale che, come è stato già detto, occupa il terzo interno dello strato molecolare nel giro dentato. Gli assoni delle cellule dei granuli del giro dentato staccano diversi rami collaterali nello strato polimorfo prima di penetrare nel campo CA3 del corno di Ammone (Fig. 12.9). Questi collaterali stabiliscono contatti sinaptici con interneuroni locali e anche con cellule muscoidi [41].

 Fig. 12.5A–H. Citoarchitettonica della formazione ippocampale umana. A Sezione trasversale condotta a livello del

nucleo genicolato laterale; B–H schemi dei diversi campi ippocampali a maggiore ingrandimento; B giro dentato; C campo CA2; D campo CA1; E subiculum; F presubiculum; G parasubiculum; H cortex entorinale; a, alveus; DG, giro dentato; CA1, CA2, CA3, campi del corno di Ammone; EC, cortex entorinale; epl, strato principale esterno; epms, sottostrato piramidale esterno; fim, fimbria del fornice; gl, strato granulare; hf, fessura ippocampale; ipl, strato principale interno; ipms, sottostrato piramidale iterno; ld, lamina dissecans; lm, stratum lacunosum-moleculare; ml, stratum moleculare; o, stratum oriens; p, strato piramidale; pl, strato polimorfo; Pas, parasubiculum; Prs, presubiculum; r, stratum radiatum; S, subiculum; I–VI, strati corticali

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Sebbene le cellule granulari del giro dentato, a prima vista, siano molto differenti dai tipici neuroni piramidali ippocampali (Fig. 12.9), va evidenziato che entrambi appartengono in maniera evidente alla categoria delle cellule di tipo piramidale [156]. È anche importante notare che i circuiti locali del giro dentato e del corno di Ammone sono estremamente simili tra loro [194]. Il corno di Ammone forma la maggior parte della formazione ippocampale. In aggiunta a un limitato numero di piccoli elementi, il suo strato cellulare intermedio contiene i corpi delle cellule piramidali, che rappresentano la classe di neuroni più numerosa del corno di Ammone. Questi elementi sono molto simili ai loro corrispettivi nelle altre cortex. Ciascuna cellula piramidale ippocampale ha un robusto dendrite apicale che, a una breve o lunga distanza dal corpo, si divide verso l’alto in un certo numero di rami terminali. I segmenti apicali dei dendriti costituiscono lo stratum radiatum, mentre lo strato in cui si distribuiscono i rami terminali dei dendriti apicali costituisce lo stratum lacunosum-moleculare. I dendriti basali delle cellule ramificano nello stratum oriens (Fig. 12.9). Gli assoni delle cellule piramidali dell’ippocampo penetrano in un compatto strato di fibre subependimali, l’alveus. Una certa parte di questi assoni discende attraverso il fornice al nucleo laterale del setto; altri vanno alla cortex entorinale, ma la maggior parte resta nella formazione ippocampale. Le differenze di grandezza e di densità cellulare degli elementi piramidali permette una suddivisione del corno di Ammone in campi citoarchitettonici separati (Fig. 12.5A, C, D). Lorente de Nó [130] nel suo classico studio ha distinto nell’ippocampo quattro campi, che ha designato come CA1-CA4. CA1 è adiacente al subiculum, mentre CA4 è posto nella cosiddetta regione ilare del giro dentato. Comunque, Insausti e Amaral [87] recentemente hanno proposto di abbandonare il termine CA4 e di includere le cellule piramidali della regione ilare in CA3. Le afferenze ai neuroni piramidali del corno di Ammone mostrano una precisa organizzazione laminare. Senza entrare nel dettaglio, si può ricordare che le afferenze settali terminano sui dendriti basali e sulle parti prossimali dei dendriti apicali, che le fibre commissurali terminano sui dendriti basali e sulle parti interme-

die dei fusti dei dendriti apicali e che le afferenze dalla cortex entorinale fanno contatti sinaptici sui rami terminali dei dendriti apicali [214, 222]. Inoltre, due gruppi di fibre di proiezione intraippocampali, ovvero le fibre muscoidi precedentemente menzionate e i collaterali di Schaffer che saranno discussi in seguito, sono organizzati in distinti sottostrati e si distribuiscono a particolari segmenti dei dendriti apicali dei neuroni piramidali. Neuroni dei circuiti locali si rilevano in tutti gli strati del corno di Ammone e molti di questi neuroni hanno dendriti lisci e rilasciano GABA come principale neurotrasmettitore. È stato mostrato che sottopopolazioni di interneuroni Ammonici contengono neuropeptidi come somatostatin, neuropeptide Y e vasoactive intestinal polypeptide o delle calcium-binding proteins come calbindin, parvalbumin e calretinin. I classici studi condotti da Cajal con il metodo di Golgi [35] e da Lorente de Nó [130] hanno mostrato la presenza di circa 20 differenti tipi di interneuroni nel corno di Ammone. Le tipiche cellule basket, che fanno sinapsi sui corpi dei neuroni piramidali, sembrano essere presenti in tutti gli strati Ammonici, eccetto che nello stratum moleculare (Fig. 12.6A, B). I successivi studi condotti con il metodo di Golgi [203, 204] hanno rivelato la presenza di cellule assoassoniche, che contraggono multipli contatti sinaptici con i segmenti assonali iniziali dei neuroni piramidali (Fig. 12.6C). La marcatura di singole cellule con marker intracellulari o neurochimici ha ulteriormente aumentato le nostre conoscenze nell’impressionante eterogeneità degli interneuroni Ammonici. Un importante risultato generale di questi studi di marcatura è che le aree di terminazione sinaptica di numerosi interneuroni sono rappresentate da specifici segmenti degli alberi dendritici apicali e/o basali delle cellule piramidali. Il sottotipo di interneurone, definito come cellula oriens-lacunosum moleculare, rappresenta il tipico esempio; questo neurone, che esprime la calcium-binding protein calbindin e il peptide somatostatin, presenta i dendriti orientati nel piano orizzontale nello stratum oriens. Il suo assone ascende e ramifica diffusamente nello stratum lacunosum-moleculare (Fig. 12.6 D). È stato stabilito che queste ramificazioni fanno sinapsi sui dendriti distali delle cellule piramidali, dove esercitano un’azione inibitoria mediata dal GABA.

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Fig. 12.6A–D. Alcuni neuroni dei circuiti locali osservati nel corno di Ammone, riprodotti dalle fonti indicate. A cellula O/A [130]; B cellula piramidale basket [130]; C cellula asso-assonica [204]; D cellula O/LM [60]. strmol, stratum moleculare; strlac, stratum lacunosum; strrad, stratum radiatum; strpyr, strato piramidale; stror, stratum oriens; alv, alveus

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L’abbondanza di letteratura sulla struttura e sulla funzione degli interneuroni ippocampali è stata riassunta in alcune recenti rassegne [60, 132, 138], a cui il lettore può fare riferimento per ulteriori informazioni. Comunque, le relazioni sinaptiche di alcuni di questi elementi sono brevemente trattate nella successiva sezione di questo capitolo, dedicata ai microcircuti del corno di Ammone. Il subiculum forma la terza parte della formazione ippocampale; esso è situato tra il corno di Ammone e il presubiculum (Fig. 12.5A). Il subiculum può essere diviso in uno strato molecolare superficiale e in uno strato profondo di cellule piramidali (Fig. 12.5E). Lo strato molecolare è molto ampio e accoglie i pennacchi apicali delle cellule piramidali. Nello strato piramidale, si possono distinguere sottostrati separati esterno e interno. I neuroni piramidali nel sottostrato esterno sono alquanto più grandi e disposti più distanziati di quelli del sottostrato interno. La zona più superficiale del sottostrato contiene isole di piccole cellule intensamente colorate. Grandi cellule stellate sono disseminate attraverso tutto lo strato piramidale [28]. Entrambi gli strati molecolare e piramidale contengono numerosi neuroni immunoreattivi per il GABA. La densità di questi elementi è considerevolmente maggiore nel subiculum che nelle altre parti della formazione ippocampale [98]. Il subiculum riceve una robusta proiezione, organizzata topograficamente, dall’adiacente campo CA1; le fibre che formano questa proiezione terminano secondo un’organizzazione colonnare nello strato piramidale del subiculum [12, 230]. Sono i collaterali degli assoni ascendenti dalle cellule piramidali subiculari profonde a costituire un simile modello colonnare [73]. Il subiculum costituisce la principale struttura di efferenza dell’ippocampo; esso proietta alla cortex entorinale e a diverse strutture subcorticali, incluso il septum, il nucleo accumbens, il talamo anteriore, l’ipotalamo e i nuclei mammillari [87]. Le tre aree periarchicorticali situate medialmente al subiculum, ovvero il presubiculum, il parasubiculum e la cortex entorinale (Fig. 12.3, 12.5A), sono così strettamente e intensamente connesse con le strutture archicorticali precedentemente analizzate che sono comunemente considerate come componenti integrali della formazione ippocampale. Tutte queste strutture formano parte di un unico complesso funzionale, definito da Squire e Zola-Morgan

[210] come il sistema di memoria del lobo temporale mediale. Nel presubiculum, nel parasubiculum e nella cortex entorinale, possono essere distinti due principali strati di cellule, denominati come strato principale interno ed esterno. Questi due strati sono separati dalla lamina dissecans, priva di cellule [182]. Nel presubiculum (Fig. 12.5F) e nel parasubiculum (Fig. 12.5G), la zona superficiale dello strato principale esterno è occupata da piccoli neuroni intensamente addensati. Attraverso la gran parte del presubiculum questa zona è frammentata in piccole isole (Fig. 12.5A). Nella cortex entorinale, i due strati principali, esterno e interno, sono entrambi differenziati in due sottostrati, rispettivamente II e III e V e VI (Fig. 12.5H). Una caratteristica peculiare del II strato della cortex entorinale è che risulta costituito da gruppi di cellule piramidali modificate, intensamente colorate (Fig. 12.5A, H). Nell’uomo, la cortex entorinale è stata suddivisa in otto [91], nove [112] o persino 23 [181] differenti subaree.

Microcircuiti del corno di Ammone La seguente sinossi relativa alle relazioni interneuronali certe e possibili presenti nel corno di Ammone (particolarmente nel campo CA1) dell’ippocampo dei mammiferi si basa principalmente su studi condotti da Schwartzkroin e Lacaille e coll. [101, 113, 116–119, 132, 134, 192, 193]. I numeri e altri simboli utilizzati nel testo corrispondono a quelli riportati nella Fig. 12.7. Le cellule piramidali (P), molto caratteristiche con le loro ampie superfici somatodendritiche, costituiscono i principali neuroni dei circuiti del corno di Ammone (Fig. 12.9). Le afferenze estrinseche ai neuroni piramidali includono fibre dalla cortex entorinale (1), dal nucleo mediale del setto (2) e dall’ippocampo controlaterale (3). Queste fibre afferenti contraggono contatti sinaptici con particolari settori dell’albero dendritico dei neuroni piramidali (1a, 2a, 3a). Gli assoni delle cellule piramidali (4) discendono all’alveus, dove si dividono in un ramo di maggiori dimensioni, che va al subiculum, e in un ramo di dimensioni minori che proietta attraverso la fimbria.

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La parte iniziale di questi assoni emette collaterali locali (5), che contraggono sinapsi eccitatorie con altre cellule piramidali [49, 130, 135] (5a) e con diversi interneuroni (5b,c,d). Il corno di Ammone contiene diversi tipi di interneuroni inibitori, come le cellule piramidali basket (B), i neuroni oriens/alveus (O/A), le cellule assoassoniche (AA), le cellule lacunosum-moleculare (L/M) e le cellule oriens-lacunosum-moleculare (O/LM). Le grandi cellule piramidali basket (Fig. 12.6B) sono definite in questo modo poiché, riguardo alla posizione e alla grandezza dei loro corpi e alla forma dei loro alberi dendritici, somigliano ai neuroni piramidali ippocampali [35, 130]. Le loro ramificazioni assonali partecipano alla formazione di un denso plesso simile a un canestro che avvolge il corpo e i dendriti prossimali delle cellule piramidali (6a). Sono stati descritti anche contatti con altri interneuroni (6b,c). Le cellule piramidali basket ricevono afferenze eccitatorie dalle cellule piramidali (5b) e da afferenze dell’alveus (2b) e dello stratum radiatum (3b). Altri interneuroni, tra cui le cellule O/A e le cellule L/M, contraggono sinapsi inibitorie con le cellule piramidali basket (7b, 9c). I collaterali degli assoni delle cellule piramidali terminano sulle cellule piramidali basket (5b) e queste ultime, con le loro ramificazioni assonali, terminano sulle cellule piramidali (6a) formando, nel complesso, un circuito per l’inibizione ricorrente o retrograda, mentre è stato dimostrato che le afferenze dirette dalle afferenze ippocampali alle cellule piramidali basket (2b, 3b) costituiscono parte di circuiti inibitori anterogradi. Le cellule O/A (Fig. 12.6A) rappresentano un particolare tipo di cellula basket. Gli assoni di questi neuroni contraggono sinapsi inibitorie con le cellule piramidali (7a) ed è presumibile anche con cellule piramidali basket (7b) e con interneuroni L/M (7c). Le cellule O/A ricevono sinapsi eccitatorie dai collaterali delle cellule piramidali (5c) e da fibre afferenti dello stratum radiatum (3c) e dell’alveus (2c). Dati ultrastrutturali suggeriscono che le cellule piramidali basket e gli interneuroni L/M fanno contatti sinaptici con gli interneuroni O/A (6b, 9d). L’effetto prodotto da queste sinapsi non è noto; gli interneuroni O/A mediano, come le cellule piramidali basket, l’inibizione anterograda e retrograda delle cellule piramidali di CA1. Le cellule asso-assoniche (Fig. 12.6C) sono

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interneuroni specializzati che contraggono multipli contatti sinaptici inibitori, esclusivamente con i segmenti iniziali degli assoni dei neuroni piramidali (8). L’assone di queste cellule ramifica nello strato piramidale ed emette numerosi terminali che “si arrampicano” lungo i segmenti iniziali degli assoni dei neuroni piramidali. L’esame al microscopio elettronico ha rivelato che un singolo terminale costituisce una serie di circa otto-trenta sinapsi simmetriche su un singolo segmento iniziale assonale di un neurone piramidale e che i segmenti terminali di diverse cellule asso-assoniche convergono sul segmento iniziale di una singola cellula piramidale [203, 204]. I dati relativi alle afferenze dirette alle cellule asso-assoniche mancano; comunque, il fatto che le cellule asso-assoniche ippocampali abbiano, grosso modo, la stessa distribuzione dendritica delle cellule piramidali può ben suggerire che esse ricevono tutte le afferenze dirette a queste ultime [204]. Gli interneuroni L/M, che stanno nel campo CA1, hanno corpi fusiformi o multipolari e processi dendritici, a corona di rosario, privi di spine, che ramificano negli strati lacunosum, moleculare e radiatum. L’assone di aspetto varicoso origina da un dendrite primario e spesso decorre per diversi millimetri lungo lo stratum lacunosum, ramifica abbondantemente nello stratum radiatum, e alcuni rami raggiungono persino lo strato piramidale e lo stratum oriens. In particolare, i processi degli interneuroni L/M non sono ristretti al campo CA1, dal momento che si è descritto che i processi dendritici e assonali di alcuni di questi elementi ascendono nello stratum moleculare, attraversano la fessura ippocampale e penetrano nell’adiacente stratum moleculare del giro dentato [113, 116, 117, 119]. Le relazioni sinaptiche dei neuroni L/M possono essere riassunte nel seguente modo [116, 117, 119]: fibre afferenti dell’alveus (2d), stratum radiatum (3d) stratum moleculare della regione CA1 (1b) e fascia dentata (1e) contraggono con essi sinapsi eccitatorie.

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eccitatorie inibitorie incerte

Fig. 12.7. Relazioni interneuronali certe e possibili nel corno di Ammone (particolarmente nel campo CA1) della formazione ippocampale dei mammiferi. Per ulteriori spiegazioni, vedi il testo. strmol, stratum moleculare; strlac, stratum lacunosum; strrad, stratum radiatum; strpyr, stratum piramidale; stror, stratum oriens; alv, alveus (basata principalmente sugli studi di Schwartzkroin e Lacaille e coll. [101, 113, 116–119, 132, 134, 192, 193])

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Altri interneuroni, probabilmente inclusi le cellule piramidali basket e gli interneuroni O/A, fanno sinapsi non ancora provate dal punto di vista funzionale con le cellule L/M (6c, 7c). Le ramificazioni assonali degli interneuroni L/M contraggono contatti inibitori con le cellule piramidali (9b), le cellule piramidali basket (9c) e, probabilmente, anche con interneuroni O/A (9d) nella regione CA1. Alcune delle ramificazioni assonali degli interneuroni L/M attraversano la fessura ippocampale e stabiliscono sinapsi con le cellule dei granuli (GR) della fascia dentata (9a). Da questi dati, appare evidente che gli elementi O/A, come le cellule piramidali basket e le cellule L/M, sono interneuroni inibitori. Comunque, mentre le cellule piramidali basket e le cellule O/A mediano sia l’inibizione anterograda che retrograda sulle cellule piramidali di CA1, gli interneuroni L/M sembra che medino solo l’inibizione in senso anterogrado. Mancano prove per la presenza di contatti sinaptici eccitatori dai neuroni piramidali di CA1 sugli interneuroni L/M [117]. I corpi degli interneuroni O/LM sono disposti nello stratum oriens e i loro dendriti si distribuiscono orizzontalmente nello stesso strato. I loro assoni ascendono attraverso lo stratum piramidale-radiatum e ramificano diffusamente nello stratum lacunosum-moleculare (Fig. 12.6D), dove contraggono contatti inibitori GABAergici (10) con i dendriti distali delle cellule piramidali [134]. Le cellule O/LM ricevono una robusta afferenza eccitatoria attraverso i collaterali ricorrenti locali delle cellule piramidali (5d) e sono, pertanto, una componente essenziale dei circuiti retroattivi[26, 133, 139]. Sebbene i dati precedentemente analizzati e la Fig. 12.7 rivelino che i circuiti locali della regione CA1 siano alquanto complessi, va evidenziato che, in realtà, questi circuiti sono senza dubbio molto più complessi. È immediatamente evidente che sono stati inclusi solo cinque di 18 o più tipi di interneuroni presenti in questa regione dell’ippocampo [35, 130, 166]. Un’altra limitazione è che lo schema si fonda solo su dati qualitativi e che i dati quantitativi, che sono disponibili solo in parte [11], sono stati omessi. Infine, è sostanziale che i neuroni dell’ippocampo non comunicano esclusivamente per mezzo di sinapsi chimiche. Vi sono prove che numerosi interneuroni inibitori siano uniti in modalità elettrotonica [62] e che le fibre colinergiche, noradrenergiche e serotoninergiche ubi-

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quitarie comunichino principalmente mediante sistemi non sinaptici o di trasmissione volumetrica con gli altri elementi ippocampali [236].

Connessioni intrinseche dell’ippocampo Il circuito considerato quale substrato morfologico del principale flusso di informazioni attraverso l’ippocampo, origina con una proiezione dalla cortex entorinale diretta al giro dentato e, da qui, è proiettata al campo CA3 del corno di Ammone e poi è diretta al campo CA1. Le proiezioni dal campo CA al subiculum e dal subiculum alla cortex entorinale chiudono il circuito [13, 221, 222]. I componenti di questo circuito saranno analizzati in seguito. I numeri utilizzati nel testo corrispondono a quelli delle figure associate 12.8 e 12.9. Le fibre che vanno dalla cortex entorinale al giro dentato formano una grande via, nota come via perforante o temporo-ammonica (1). Queste fibre originano principalmente da grandi cellule stellate poste nel II strato della cortex entorinale e passano attraverso il subiculum e la zona della fessura ippocampale obliterata. Dopo essere entrate nel giro dentato, queste fibre ramificano nei due terzi esterni dello strato molecolare di questa struttura, dove formano sinapsi eccitatorie sulle spine dendritiche delle cellule dei granuli (1a) [33, 84, 225, 263]. È importante notare che le efferenze dalla cortex entorinale, che entrano nella via perforante, non terminano esclusivamente nel giro dentato, ma si distribuiscono anche ai campi CA3 e CA1 e al subiculum (1b). Le fibre che passano a CA3 originano dal II strato, mentre quelle destinate a CA1 e al subiculum originano principalmente dal III strato [263].

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Fig. 12.8. Connessioni intrinseche della formazione ippocampale. Per ulteriori spiegazioni, vedi il testo. CA1, CA3, campi del corno di Ammone; DG, giro dentato; EC, cortex entorinale; PaS, parasubiculum; PrS, presubiculum; S, subiculum

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Fig. 12.9. Elementi che partecipano al principale circuito ippocampale. alv, alveus; CA1, CA3, campi del corno di Ammone; DG, giro dentato; EC, cortex entorinale; gr1, gr2, cellule dei granuli; mf, fibre muscoidi; perfp, via perforante; pyr, cellula piramidale; S, subiculum; Sch, collaterale di Schaffer; strgran, stratum granulare; strlac, stratum lacunosum; strmol, stratum moleculare; stror, stratum oriens; strplex, strato plessiforme; strpy, strato piramidale; strrad, stratum radiatum. Gli elementi neuronali raffigurati sono modificati da Cajal [35]

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Gli assoni delle cellule dei granuli del giro dentate proiettano come fibre muscoidi allo stratum radiatum del campo CA3, dove formano un sottostrato separato definito stratum lucidum. Le fibre muscoidi fanno sinapsi con le grandi cellule piramidali in CA3 (2). La parte prossimale dei dendriti apicali di questi elementi presenta delle escrescenze ramificate che sono letteralmente abbracciate dalle grandi varicosità irregolari delle fibre muscoidi, cui devono il loro nome. Il complesso formato dalle varicosità assonali e dalle escrescenze dendritiche forma enormi complessi sinaptici in cui sono presenti molteplici zone attive (sino a 37!) [24, 40, 72]. Le varicosità delle fibre muscoidi contengono grandi quantità di Zn2+ e peptidi oppioidi che sono rilasciati insieme al neurotrasmettitore primario, il glutammato [15, 213]. Oltre alle grandi cellule piramidali, gli interneuroni GABAergici rappresentano i maggiori obiettivi postsinaptici delle fibre muscoidi in CA3 [2]. I principali assoni delle grandi cellule piramidali di CA3 sono diretti all’alveus. Comunque, nel passaggio attraverso lo stratum oriens, questi assoni emettono grossi collaterali, molti dei quali penetrano nello strato piramidale e vanno al campo CA1, dove formano una compatta lamina di fibre nello stratum lacunosum, mentre altri collaterali, anche diretti a CA1, restano nello stratum oriens. Questi collaterali, nell’insieme, costituiscono i collaterali di Schaffer ed emettono corti rami, che entrano in contatto sinaptico con i dendriti apicali (3a) e basali (3b) dei neuroni piramidali di CA1 [93, 95, 124]. Esperimenti fisiologici hanno mostrato che i collaterali di Schaffer esercitano un’azione eccitatoria sulle cellule piramidali di CA1 [191]; in accordo con quanto detto, le sinapsi prodotte dai collaterali di Schaffer, come quelle delle fibre muscoidi, sono di tipo I. Le cellule piramidali di CA1 proiettano in maniera cospicua al subiculum (4) e, più modestamente, alla cortex entorinale (4b) [12, 57, 58, 230]. Il subiculum, a sua volta, proietta al presubiculum (5a) e al parasubiculum (5b) e tutti e tre i componenti del complesso subiculare proiettano alla cortex entorinale (6) [83, 103, 104, 183, 188, 200, 201, 268]. Tutte queste proiezioni originano dai neuroni piramidali e sono considerate di natura eccitatoria. Le proiezioni dal pre e dal parasubiculum terminano negli strati superficiali della cortex entorinale, dove possono innervare le cellule che proiettano

al giro dentato. Le fibre che originano dal campo CA1 e dal subiculum vanno agli strati profondi della cortex entorinale [188, 229, 230]. Le cellule piramidali in questi strati hanno collaterali ascendenti [33, 129], e questi possono costituire la stazione finale (7) di una seconda via, attraverso la quale si chiude il circuito ippocampo-entorinale. Se analizziamo questi dati, risulta che la cortex entorinale, il giro dentato, i diversi campi del corno di Ammone e il complesso subiculare costituiscono le varie parti di un circuito chiuso composto da una serie di proiezioni eccitatorie e unidirezionali (Fig. 12.8).

Principali sistemi di connessione della formazione ippocampale e delle sue dipendenze con le altre regioni dell’encefalo Alcuni principali sistemi di fibre collegano la formazione ipocampale e le sue componenti con altre regioni dell’encefalo. Questi comprendono il fornice, il fascicolo mammillare principale e il cingulum. Il fornice (Figg. 3.18, 12.4) è un compatto fascio di fibre che collega l’ippocampo con l’ipotalamo e diverse altre strutture. Le sue fibre prima formano l’alveus, un sottile strato di sostanza bianca sulla superficie ventricolare del corno di Ammone, e poi convergono come fimbria e decorrono lungo il margine mediale dell’ippocampo. Correndo in direzione posterosuperiore, le fibre della fimbria penetrano nella gamba del fornice (crus fornix), una struttura appiattita che forma una curva a convessità superiore e mediale al di sotto dello splenio del corpo calloso. In questa regione, un certo numero di fibre decussa al lato opposto, formando una sottile lamina di fibre crociate, la commissura ippocampale, commissura fornicale o psalterium (Figg. 3.18, 12.4) [65]. Studi neuroanatomici sperimentali [10, 48] hanno mostrato che, nella scimmia rhesus, la commissura ippocampale è composta principalmente da fibre commissurali vere, che collegano la parte più rostrale (o uncale) del corno di Ammone e il corrispondente giro dentato, e da fibre che decussano, passando dal presubiculum alla cortex entorinale controlaterale.

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Procedendo in direzione rostrale sul talamo, le due gambe convergono e si uniscono a formare il corpo del fornice, che si trova immediatamente al di sotto del corpo calloso. Comunque, a livello del polo anteriore del talamo, il corpo fornicale si separa ancora in due fasci, le colonne del fornice, che curvano ventralmente, davanti al forame interventricolare, e caudalmente alla commissura anteriore, e penetrano nell’ipotalamo. Immediatamente oltre il forame interventricolare un cospicuo contingente di fibre lascia la colonna e passa posteriormente al nucleo anteriore del talamo e al nucleo del letto della stria terminalis. Altre fibre si dividono dal fornice proprio al di sopra della commissura anteriore e costituiscono una piccola porzione precommissurale del fornice. Il fascio principale del fornice o fornice postcommissurale alla fine attraversa l’ipotalamo, dove gran parte delle sue fibre terminano nel corpo mammillare. Le fibre efferenti del corpo mammillare formano un compatto fascio, il fascicolo mammillare principale. Questo fascio decorre per un breve tratto dorsalmente e poi si divide in due componenti, il più grande tratto mammillotalamico e il tratto mammillotegmentale di dimensioni minori. Il tratto mammillotalamico, diretto ai nuclei anteriori del talamo, forma parte del cosiddetto circuito di Papez (vedi sotto). Il tratto mammillotegmentale curva caudalmente nel tegmento del mesencefalo e termina nel nucleo tegmentale dorsale e nel nucleo reticolare del tegmento pontino di Bechterew [46, 173]. Il cingulum consiste in un fascio composto da fibre di associazione brevi e lunghe che circonda il corpo calloso. Decorrendo attraverso il centro dei giri cingolato e paraippocampale, si estende dall’area del setto alla regione uncale del lobo temporale (Fig. 12.13).

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Afferenze all’ippocampo Afferenze estrinseche, che si presume attivino e modulino i circuiti ippocampali intrinseci, originano da diverse fonti, compresi (1) diverse aree corticali, (2) complesso amigdaloideo, (3) complesso settale mediale-banda diagonale, (4) talamo, (5) regione sopramammillare e (6) gruppi cellulari monoaminergici del tronco encefalico (Figg. 12.10, 12.11). 1. Afferenze corticali. Le vie efferenti da diffuse aree neocorticali convergono sulla formazione ippocampale. Gran parte delle fibre di questa grande proiezione corticoippocampale termina nella cortex entorinale, ovvero nella sede di origine della via perforante; altre fibre raggiungono la cortex entorinale dopo un’interruzione sinaptica nelle aree peririnali 35 e 36 o nelle aree paraippocampali posteriori TH e TF e altre ancora oltrepassano la cortex entorinale per terminare direttamente nelle cortex subiculari (Fig. 12.10) [89, 217, 218]. Le aree neocorticali che proiettano direttamente alla cortex entorinale includono la cortex insulare ventrale o agranulare, la cortex infralimbica (area 25), la cortex orbitofrontale caudale (area 13), la cortex temporopolare (area 38), diversi campi del giro temporale superiore, la cortex prelimbica (area 32), la cortex cingolata anteriore e posteriore (aree 24 e 23), la cortex prefrontale dorsolaterale (aree 9 e 46) e la cortex retrospleniale (aree 29 e 30) [66, 89, 97, 153, 163, 177, 180, 235, 241, 243, 244]. Le proiezioni che raggiungono la cortex entorinale attraverso un relè peririnale o paraippocampale posteriore originano dalla cortex retrospleniale (aree 29 e 30), che, a sua volta, riceve proiezioni dalle aree 24, 32, 23 e 31 [102], dalla cortex prefrontale (aree 9 e 46), dal giro temporale superiore (area 22), dalla cortex parietale (area 7), dalla cortex occipitale (area 19) e dal giro temporale inferiore (area 20) [177, 196, 218, 241, 243, 244]. Le aree neocorticali che proiettano direttamente (oltrepassando la cortex entorinale) al complesso subiculare comprendono l’area temporale polare 38, le aree peririnali 35 e 36, le aree paraippocampali posteriori TH e TF, l’area parietale 7 e l’area cingolata posteriore 23 [51, 162, 196, 245, 273].

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Amh dg I olb stsc subc TH, TF

Corno di Ammone Giro dentato Insula Bulbo olfattorio Cortex sulcale temporale superiore Complesso subiculare Aree corticali secondo von Economo e Koskinas [258] 7, 9 ecc. Aree corticali secondo Brodmann [31]

Fig. 12.10. Afferenze corticali dirette e indirette dell’ippocampo

12 Telencefalo: ippocampo e strutture relative

1 Cingulum 2 Fornice 3 Nucleo anteriore del talamo 4 Nuclei mediani del talamo 5 Commissura anteriore 6 Nucleo mediale del setto 7 Nucleo della banda diagonale, parte dorsale 8 Regione sopramammillare 9 Giro dentato 10 Corno di Ammone 11 Subiculum 12 Nuclei amigdaloidei basale e laterale 13 Tratto temporo-ammonico o “via perforante” 14 Cortex entorinale

Fig. 12.11. Afferenze subcorticali e connessioni intrinseche dell’ippocampo

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Contributi sostanziali alla proiezione corticoippocampale originano da aree che rappresentano sedi ove convergono informazioni sensoriali. Tra queste, le principali sono rappresentate dalla cortex temporale sulcale superiore, dall’area prefrontale 46, dall’area orbitofrontale 13 e dall’area parietale 7. Le vie efferenti dalle aree primarie, visiva, acustica e somatosensoriale della neocortex, decorrono attraverso un numero variabile di aree di associazione interposte e, in ultimo, convergono su queste aree multimodali di associazione. Anche le aree unimodali, visiva (aree 19, 20) e uditiva (area 22), contribuiscono alla proiezione corticoippocampale. Nel lobo temporale mediale, l’informazione sensoriale unimodale e multimodale convogliata da diverse vie è ulteriormente elaborata a tre livelli organizzati gerarchicamente, rappresentati da (1) cortex peririnale e paraippocampale posteriore, (2) cortex entorinale e (3) la stessa formazione dell’ippocampo (Fig. 12.10). Pertanto, si può concludere che le cortex paraippocampali e, in ultimo, l’ippocampo ricevono un ampio spettro di informazioni senso-specifiche sintetizzate, ma anche informazioni corticali multimodali [241]. Dal momento che la cortex entorinale riceve anche informazioni olfattorie, sia originate dal bulbo olfattorio [78, 169, 190] che provenienti dalla cortex prepiriforme [70, 110, 111, 179], sembra probabile che l’informazione derivata da tutte le modalità sensoriali pervenga alla formazione ippocampale. Studi sperimentali neuroanatomici [177–179, 240, 265, 266] e fisiologici [127, 128, 238, 239] hanno mostrato che l’ippocampo non può essere considerato una struttura omogenea lungo l’asse splenio-temporale. La proiezione entorinale-ippocampale è organizzata secondo uno schema topografico in maniera tale che un asse lateromediale nella cortex entorinale corrisponde all’asse spleniotemporale dell’ippocampo. Ciò significa che le parti laterali della cortex entorinale distribuiscono le fibre alle parti più spleniali dell’ippocampo mentre, progressivamente, le parti più mediali della cortex entorinale proiettano in maniera crescente alle parti più temporali dell’ippocampo. Le parti laterale e mediale delle aree entorinali differiscono notevolmente rispetto alle loro afferenze. La parte laterale riceve in maniera predominante le vie corticali che convogliano informazioni da tutte le modalità sensoriali [177, 265], mentre

le parti mediali sono maggiormente influenzate da centri subcorticali come il setto, i nuclei della linea mediana del talamo e l’amigdala [178]. Queste differenti afferenze alle parti mediale e laterale della cortex entorinale e l’organizzazione topografica della via perforante entorinale-ippocampale precedentemente analizzata porta alla convergenza di informazioni sensoriali esterocettive sulle porzioni spleniali dell’ippocampo, mentre l’informazione derivata dai centri subcorticali in relazione con il sistema limbico, riflettendo presumibilmente lo stato intrinseco dell’organismo, è trasmessa in particolare alle porzioni temporali della formazione ippocampale [265]. 2. Afferenze amigdaloidee. L’ippocampo e la cortex entorinale ricevono una sostanziale afferenza dal complesso amigdaloideo [7, 19, 20, 90, 109–111, 168, 178, 189]. I nuclei laterale, basale e basale accessorio dell’amigdala proiettano densamente alla cortex entorinale ed esistono ulteriori proiezioni dal nucleo basale al complesso subiculare. 3. Afferenze dal complesso settale mediale-banda diagonale. Un’importante proiezione diretta all’ippocampo e alla cortex entorinale origina dal nucleo mediale del setto e dal nucleo della banda diagonale [5, 7, 8, 20, 50, 53, 99, 141, 167, 178, 227, 269]. Le fibre che costituiscono questa proiezione seguono tre diverse vie. La gran parte di esse decorre nel sistema composto da fornice e fimbria, mentre contingenti minori entrano nel cingulum o seguono la via ventrale attraverso il fascio prosencefalico mediale e, poi, attraverso il complesso amigdaloideo 24 [178]. La proiezione all’ippocampo termina principalmente nel giro dentato e all’adiacente regione del corno di Ammone [8, 37, 47, 174]. Il nucleo mediale del setto e il nucleo della banda diagonale contengono numerosi elementi colinergici [145–147], ed è stato dimostrato che numerose fibre colinergiche presenti nella formazione ippocampale originano da questi neuroni [216, 259, 260]. La proiezione dal complesso setto e banda diagonale diretta alle cortex ippocampale e paraippocampale è, comunque, solo in parte colinergica [8], e i neuroni settali esprimono diversi altri neurotrasmettitori, tra cui il GABA [105, 164] e la substance P [251], che, a loro volta, contribuiscono a questa proiezione. Anche la cortex entorinale riceve una proiezione, parzialmente colinergica, dal complesso setto mediale-banda diagonale [5, 8, 90].

12 Telencefalo: ippocampo e strutture relative

L’ippocampo mostra una caratteristica, lenta, attività elettrica ritmica, di norma designata come ritmo theta ippocampale. I dati suggeriscono che entrambe le proiezioni, quella setto-ippocampale diretta e quella setto-entorinale-ippocampale indiretta, sono importanti nella generazione del ritmo theta ippocampale [131, 149]. 4. Afferenze dal talamo. Due parti del talamo dorsale, i nuclei anteriori e il complesso della linea mediana, proiettano alle aree ippocampali e paraippocampali. Le fibre che originano dai nuclei anteriori raggiungono il lobo temporale attraverso il cingulum e terminano nel complesso subiculare e, più specificamente, nel presubiculum [4, 52, 90, 176, 202]. Questa proiezione forma parte del cosiddetto circuito di Papez, che sarà discusso in seguito. Le fibre che originano dai nuclei della linea mediana (nel ratto, nel gatto e nella scimmia molte di queste fibre originano dal nucleo reuniens del talamo [7, 20, 50, 79, 178, 271]) sono dirette al ginocchio del corpo calloso, dove si uniscono al cingulum [79]. Le fibre curvano intorno allo splenio del calloso e innervano le cortex entorinale e subiculare e il campo ippocampale CA1 [79, 178]. Il nucleo reuniens del talamo riceve afferenze dai nuclei parabrachiali, che, a loro volta, ricevono afferenze che originano dal nucleo del tratto solitario, un centro viscerosensoriale primario. Quindi, il nucleo reuniens può, a giusta ragione, avere un ruolo nella trasmissione di informazioni dalla periferia viscerale alle strutture limbiche [79]. La cortex entorinale riceve una sostanziale proiezione anche da un altro centro della linea mediana, il nucleo paraventricolare [90]. 5. Afferenze dalla regione sopramammillare. Una popolazione di grandi cellule, posta direttamente dorsale al corpo mammillare, invia una consistente proiezione alla regione ippocampale attraverso il fornice [7, 71, 90, 167, 174, 269]. Gran parte delle fibre di questa proiezione sopramammillare termina nel giro dentato e nell’adiacente campo CA3, ma sono innervati anche i restanti campi del corno di Ammone e la cortex entorinale rostrale [71, 90, 178]. Un sottogruppo di cellule sopramammillari contenenti calretinin e substance P proietta in maniera specifica al giro dentato [157]; è stato proposto che queste cellule siano coinvolte nella regolazione dell’attività theta [21].

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6. Afferenze da gruppi cellulari monoaminergici del tronco encefalico. La formazione dell’ippocampo riceve fibre serotoninergiche dai nuclei del rafe mesencefalico, fibre noradrenergiche dal locus coeruleus e fibre dopaminergiche dall’area tegmentale ventrale. Fibre disposte in maniera diffusa che convogliano queste tre monoamine sono state rilevate in tutte le regioni dell’ippocampo. Comunque, la zona più profonda dello strato plessiforme dentato e il III strato della cortex entorinale sono densamente innervati da fibre serotoninergiche, mentre l’intero strato plessiforme del dentato e lo strato piramidale del campo CA3 contengono un denso plesso di fibre noradrenergiche [227].

Efferenze dell’ippocampo

Passando ora alle connessioni efferenti dell’ippocampo (Fig. 12.12), va, per prima cosa, stabilito che le ricerche condotte utilizzando le cosiddette tecniche con traccianti hanno cambiato in maniera radicale le nostre conoscenze relative all’organizzazione di queste connessioni. Contrariamente a quanto si è creduto per circa un secolo, l’intero fornice postcommissurale e una considerevole parte del fornice precommissurale originano dal subiculum piuttosto che dal corno di Ammone [142, 224, 225]. È stato dimostrato che il contributo di quest’ultima struttura alla costituzione del fornice è modesto e che è confinato al fornice precommissurale. Alla luce di questi risultati, le efferenze ippocampali possono essere suddivise nel seguente modo: (1) efferenze dal corno di Ammone, (2) contributi del complesso subiculare al fornice precommissurale, (3) contributi del complesso subiculare al fornice postcommissurale e (4) efferenze “non fornicali”.

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

1 Giro cingolato (area 23) 2 Cortex retrospleniale (area 29, 20) 3 Fornice 4 Nucleo anteriore del talamo 5 Nucleo del letto della stria terminalis 6 Ippocampo precommissurale 7 Cortex prefrontale mediale 8 Nuclei del setto 9 Giro retto 10 Nucleo accumbens 11 Nucleo olfattorio anteriore 12 Nucleo ipotalamico ventromediale 13 Nucleo mammillare 14 Corpo amigdaloideo 15 Corno di Ammone 16 Subiculum 17 Cortex entorinale (area 28)

Fig. 12.12. Efferenze dell’ippocampo

12 Telencefalo: ippocampo e strutture relative

1. Efferenze dal corno di Ammone. Le fibre del fornice precommissurale originano dal corno di Ammone e terminano esclusivamente nel nucleo laterale del setto [142, 224, 225]. Queste fibre, che sono presumibilmente glutammatergiche [274], originano da tutti i campi cellulari del corno di Ammone [108]. Studi con tecniche di multipla marcatura retrograda evidenziano che la gran parte delle cellule piramidali del corno di Ammone che proiettano al setto dà origine anche a collaterali intraippocampali [222]. È interessante notare che il nucleo laterale del setto proietta al complesso settale mediale–banda diagonale [170] che, a sua volta, proietta alla formazione ippocampale. 2. Contributi del complesso subiculare al fornice precommissurale. Le fibre del fornice precommissurale che originano dal complesso subiculare si distribuiscono al nucleo laterale del setto, al nucleo accumbens, al nucleo caudato e al putamen, al nucleo olfattorio anteriore, all’ippocampo precommissurale, alla parte mediale della cortex frontale e al giro retto [69, 142, 183, 205, 207, 225]. La proiezione al nucleo accumbens costituisce parte dell’interfaccia del sistema limbico con i meccanismi somatomotori [150, 151, 272]. 3. Contributi del complesso subiculare al fornice postcommissurale. Il fornice postcommissurale contiene, oltre ad alcune afferenze all’ippocampo, solo fibre che originano dal complesso subiculare. Molte di queste fibre terminano nel corpo mammillare; contingenti minori sono distribuiti ai nuclei talamici anteriori, al nucleo del letto della stria terminalis e alla zona capsulare priva di cellule che circonda il nucleo ipotalamico ventromediale [108, 140, 142–144, 183, 224, 225]. Il corpo mammillare forma un prominente e caratteristico rilievo sulla superficie basale dell’encefalo (Figg. 3.4, 3.8). Può essere suddiviso in un grande nucleo mediale composto da piccole cellule e in un nucleo laterale più piccolo composto da grandi cellule (Fig. 6.33). Il nucleo mammillare mediale è innervato dal subiculum, mentre il nucleo mammillare laterale è innervato dal subiculum e dal presubiculum. Il corpo mammillare riceve, oltre alle afferenze discendenti del fornice, afferenze ascendenti dalla zona paramediana del mesencefalo, attraverso un piccolo fascio compatto che costituisce il peduncolo mammillare

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(Fig. 6.31). Questo fascio, che origina principalmente dal nucleo tegmentale dorsale di Gudden, decorre ventralmente e poi ascende lungo la superficie ventrale del mesencefalo al corpo mammillare, dove termina la gran parte delle sue fibre. Alcune delle sue fibre si uniscono al fascio prosencefalico mediale e si distribuiscono alla zona preotticoipotalamica laterale e al nucleo mediale del setto [152, 154, 155]. Allen e Hopkins [4a] hanno studiato, nel ratto, la sede e la modalità di terminazione dei diversi sistemi afferenti alle cellule del corpo mammillare. Hanno presentato dati ultrastrutturali che suggeriscono che le afferenze subiculari (come anche le aderenze discendenti dalla cortex prefrontale) costituiscono sinapsi eccitatorie sulle parti distali dei dendriti dei neuroni mammillari, mentre le afferenze tegmentali formano sinapsi inibitorie sui corpi e sui dendriti prossimali e distali di questi elementi. Gli assoni dei neuroni mammillari ascendono attraverso il fascicolo mammillare principale e si dividono in due rami che vanno a costituire, rispettivamente, il tratto mammillotalamico e il tratto mammillotegmentale. Il tratto mammillotalamico termina nei nuclei anteriori del talamo. Il tratto mammillotegmentale finisce al nucleo tegmentale dorsale di Gudden. Questo tratto discendente e il reciproco peduncolo mammillare ascendente possono costituire parte del “circuito sistema limbico-mesencefalo” [30]. 4. Efferenze non fornicali. Le efferenze non fornicali comprendono fibre che proiettano al complesso amigdaloideo e alla neocortex. La proiezione ippocampale all’amigdala è sostanzialmente più debole, paragonata a quella in direzione opposta [120]; risulta composta principalmente da fibre che originano da cellule situate lungo il margine del subiculum e del campo CA1, che proiettano al nucleo basale dell’amigdala [189]. La proiezione ippocampale alla neocortex è composta da efferenze del complesso subiculare, dalla cortex entorinale e dal complesso peririnaleparaippocampale posteriore. La maggior parte dei componenti della proiezione ippocamponeocorticale condivide sistemi di fibre reciproci che vanno nella direzione opposta (Fig. 12.10). Le efferenze dal complesso subiculare terminano nella cortex entorinale (area 28), nelle cortex

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cingolate anteriore e posteriore (aree 24,23), nelle cortex orbitofrontale caudale e frontale mediale, nella cortex temporale polare (area 38), nella cortex temporale inferiore (area 20), nella cortex parietale (area 7) e nella cortex retrospleniale (aree 29,30) [18, 20, 27, 36, 82, 88, 92, 102, 144, 183, 188, 206, 241, 273]. La cortex entorinale proietta alle cortex peririnale (aree 35, 36) e paraippocampale posteriore (aree TH, TF), alla cortex insulare agranulare, alla cortex prepiriforme (area 51), alla cortex prelimbica (area 32), alla cortex cingolata (aree 23, 24), alla cortex retrospleniale (aree 29, 30), alla cortex orbitofrontale (area 13), alla cortex temporale (aree 20-22) e alla cortex parietale (area 7) [66, 102, 107, 205, 217, 218, 241, 246, 264]. Le efferenze dalle cortex peririnale e paraippocampale posteriore vanno all’insula anteriore, a diverse parti del lobo frontale, comprese le aree 11, 12, 13, 9 e 46, alle aree temporali 20-22, all’area cingolata 24, all’area parietale posteriore 7, all’area occipitale 19 e alle aree retrospleniali 29 e 30. Queste ultime, a loro volta, proiettano alle aree cingolate 23 e 24 [102, 121, 241, 246, 264]. Attraverso le enumerate proiezioni divergenti, le efferenze dell’ippocampo si distribuiscono a numerose e diffuse aree della neocortex, molte delle quali appartenenti alla categoria delle aree di associazione unimodale e multimodale. Come sarà analizzato in seguito, si suppone che le proiezioni ippocamponeocorticali giochino un ruolo cruciale nella costituzione della memoria a lungo termine.

Circuito di Papez

Il fornice postcommissurale è rilevante in un sistema composto da centri e connessioni noto come “circuito di Papez” [165]. Questo circuito comprende l’ippocampo, il fornice postcommissurale, il corpo mammillare, il tratto mammillotalamico, il nucleo anteriore del talamo, la proiezione talamocingolata e il giro cingolato. Le fibre che, attraverso il fascio cin-

gulum, dal giro cingolato ritornano all’ippocampo chiudono il circuito. Papez [165] ha ipotizzato che questo circuito costituisse una parte essenziale delle basi strutturali delle emozioni. Comunque, non vi sono evidenze biologiche a sostegno di questa ipotesi [30]. Come sarà discusso in seguito, molte delle strutture del circuito di Papez giocano un ruolo nella memoria.

Sinossi dei dati anatomici: aspetti funzionali e clinici

Gli aspetti funzionali e clinici dell’ippocampo sono qui riassunti e posti in relazione ai dati anatomici, come raffigurato nella Figura 12.13; i numeri utilizzati in questa figura corrispondono a quelli in questa sezione. Il lobo temporale mediale costituisce una struttura morfologicamente eterogenea, che comprende la ben differenziata porzione temporale della formazione ippocampale, la cortex entorinale, le aree TH e TF e le aree peririnali 35 e 36 (Fig. 12.3). La cortex entorinale e le varie parti della formazione ippocampale sono interconnesse da una serie di connessioni unidirezionali che, nell’insieme, costituiscono il cosiddetto circuito ippocampale intrinseco (Figg. 12.8, 12.13: 1). Le proiezioni da diffuse aree corticali soprattutto di associazione raggiungono il lobo temporale mediale e convergono sia direttamente che attraverso una o due interruzioni sinaptiche alla formazione dell’ippocampo (Fig. 12.13: 2). Queste proiezioni neocorticoippocampali sono connesse in maniera reciproca a estese proiezioni ippocampo-neocorticali. Anche il complesso amigdaloideo forma parte del lobo temporale mediale; questo complesso è connesso secondo una modalità reciproca con la formazione dell’ippocampo (Fig. 12.13: 2). Il lobo temporale mediale, che all’incirca corrisponde al giro paraippocampale, gioca un ruolo preminente nei processi di apprendimento e di memoria. Ciò è stato per la prima volta dimostrato da un famoso caso clinico: il paziente HM, un paziente che fu sottoposto alla rimozione

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bilaterale del lobo temporale mediale per il trattamento terapeutico di un’epilessia intrattabile. A seguito di questo intervento, il paziente HM mostrò una grave sindrome amnestica; egli soffriva di forti perdite della capacità di formare memorie a breve termine e appariva incapace di associare nuove informazioni alla memoria a lungo termine. La grave e persistente amnesia era in netto contrasto con la sua capacità di rievocare memorie precedenti e con una conservata proprietà intellettiva globale. I pazienti schizofrenici che vanno incontro a simili interventi chirurgici mostrano una sintomatologia paragonabile [45, 195]. Recenti studi condotti nell’uomo [171, 275] e nei primati non umani [276] hanno evidenziato che danni bilaterali limitati alla formazione ippocampale sono in grado di produrre persistenti alterazioni mnesiche. Ciò è dimostrato da un altro classico caso clinico, quello del paziente RB, descritto da Zola-Morgan e coll. nel 1986 [275]. Questo paziente sviluppò una sostanziale alterazione della memoria a lungo termine a seguito di un periodo di ipotensione durante un intervento chirurgico per bypass coronarico. Non era stata descritta alcuna perdita di memoria prima dell’intervento e l’encefalo di RB fu analizzato dopo la sua morte. L’unica patologia che poté essere associata ai suoi disturbi di memoria fu la completa assenza di neuroni nel campo CA1 dell’ippocampo. Poiché l’amnesia di RB era meno grave di quella da cui era affetto HM, è stato ipotizzato che la gravità delle alterazioni della memoria può dipendere dall’estensione del danno a carico della formazione ippocampale e della cortex adiacente. L'incapacità di costituire nuove memorie, che caratterizza l’inizio della malattia di Alzheimer, può anche essere attribuita a un danno a carico della formazione ippocampale e delle adiacenti aree corticali [86, 242, 247]. In questa malattia c’è una quasi totale perdita di neuroni piramidali nel campo CA1 e nel subiculum. Questi neuroni costituiscono importanti connessioni nei circuiti intrinseci dell’ippocampo (Fig. 12.8) e danno origine anche alle efferenze ippocampali che, decorrendo attraverso il fornice, si distribuiscono a diverse regioni subcorticali telencefaliche e diencefaliche (Fig. 12.12, 12.13: 4). Nel morbo di Alzheimer, sono state rilevate gravi modificazioni patologiche nel II strato della cortex entorinale e nello strato mole-

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colare del giro dentato, ovvero le sedi, rispettivamente, di origine e di terminazione della via perforante. Come raffigurato nella Fig. 12.8 questa via rappresenta un altro collegamento fondamentale del circuito intrinseco dell’ippocampo. Il dato che i pazienti che hanno sofferto di danni al lobo temporale mediale presentano un’alterazione persistente della loro capacità di formare nuove memorie a lungo termine, mentre le memorie più antiche restano in gran parte intatte, e osservazioni simili ottenute da modelli animali hanno portato all’idea che questa parte dell’encefalo sia coinvolta nella formazione di nuovi eventi mnesici, ma che non costituisce la sede finale dove essi sono custoditi [209, 211]. Si crede che il lobo temporale mediale formi nuove memorie sulla base di flussi convergenti di informazioni sensoriali dalla neocortex (Fig. 12.10), ma che le nuove memorie, una volta formate, siano trasferite e consolidate nelle aree neocorticali. Il processo di formazione e consolidamento delle nuove memorie richiede che le vie anatomiche tra il lobo temporale e la neocortex e quelle dei circuiti ippocampali intrinseci ad esse associate siano intatte (Fig. 12.13: 1, 2). La formazione ippocampale è connessa in maniera forte e reciproca con il setto precommissurale. Il complesso settale mediale proietta densamente a tutte le parti dell’ippocampo, compresi il subiculum [226] e la cortex entorinale [5]. Componenti significative della proiezione settoippocampale originano da popolazioni di neuroni colinergici e GABAergici. Il complesso settale mediale riceve proiezioni da quasi tutte le parti dell’ipotalamo [23, 43, 44, 187, 233] e da gruppi di neuroni monoaminergici del tronco encefalico [227]. Appare probabile che le afferenze convogliate attraverso queste proiezioni ascendenti modulino il flusso di informazioni attraverso il circuito intraippocampale in relazione con il prevalente stato comportamentale [227]. Il nucleo laterale del setto riceve afferenze glutammatergiche dal corno di Ammone, organizzate in base a un modello topografico, e dal subiculum attraverso il fornice precommissurale (Fig. 12.13: 5) [142, 224, 225] e proietta, ancora in maniera organizzata topograficamente, alla zona preotticoipotalamica mediale (Fig. 12.13: 6). Diverse parti del nucleo laterale del setto proiettano a specifici nuclei in questa zona [22, 175, 226].

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

ACRa ACRp AM ATH HF HY M N PCR RSR S SM VM

Parte anteriore della regione cingolata anteriore Parte posteriore della regione cingolata anteriore Amigdala Nucleo anteriore del talamo Formazione ippocampale Ipotalamo Corpo mammillare Area nocicettiva Regione cingolata posteriore Regione retrospleniale Septum Area somatomotoria Area visceromotoria

Fig. 12.13. Le principali connessioni della formazione dell’ippocampo (rosso scuro), il lobo temporale mediale e il giro cingolato (entrambi in rosso chiaro). Le linee spesse tratteggiate delimitano il giro cingolato e paraippocampale, comprese le loro parti della formazione ippocampale. Le linee spesse punteggiate segnano i limiti delle quattro principali regioni cingolate. Le aree citoarchitettoniche sono indicate con numeri in carattere piccolo in corsivo o in lettere; le sottili linee tratteggiate delimitano alcune di queste aree. I numeri in carattere grande sono spiegati nel testo

12 Telencefalo: ippocampo e strutture relative

Molti di questi nuclei formano parte dei sistemi coinvolti nella regolazione dei comportamenti essenziali per la sopravvivenza dell’individuo o della specie. Pertanto, il nucleo ipotalamico paraventricolare gioca un ruolo preminente nel comportamento alimentare (Fig. 10.7, 10.8) e risulta anche essere coinvolto in maniera critica nella risposta allo stress (Fig. 10.6), i nuclei ipotalamici preottico mediale e ventromediale occupano posizioni centrali nei circuiti relativi al comportamento riproduttivo (Fig. 10.9), mentre il nucleo ipotalamico anteriore e il nucleo premammillare dorsale occupano le corrispettive posizioni nel complesso difensivo ipotalamico (Fig. 10.11). Data l’organizzazione topografica delle proiezioni ippocampo-settali e setto-ippocampali, sembra probabile che gli specifici domini ippocampali, attraverso queste proiezioni, influenzino in maniera selettiva particolari comportamenti motivati [175, 223]. Alla luce di ciò, non è sorprendente che lesioni a carico della regione settale possano condurre a marcate modificazioni del comportamento alimentare, sessuale e agonista [3, 30]. Il fornice postcommissurale (Fig. 12.13: 7), che origina dal subiculum, proietta al corpo mammillare nella parte più posteriore dell’ipotalamo. Altri afferenti al corpo mammillare provengono dal nucleo laterale del setto, dal nucleo preottico mediale e da diversi nuclei ipotalamici [199]. Recentemente, è stata descritta una via diretta frontomammillare, che origina principalmente dalle aree orbitali 10, 11 e 47 [115]. Il corpo mammillare dà origine a un grande sistema efferente diretto rostrodorsalmente, il fascicolo mammillare principale (Fig. 12.13: 8), che si divide in un tratto mammillotalamico ascendente e in un tratto mammillotegmentale discendente (Fig. 12.13: 9, 10). Il tratto mamillotalamico distribuisce le sue fibre a tutti i tre componenti del nucleo anteriore del talamo, dove, a sua volta, originano robuste proiezioni al giro cingolato (Fig. 12.13: 11). Studi condotti principalmente nel ratto hanno mostrato che l’area di terminazione di questa proiezione comprende la cortex retrospleniale e si estende posteriormente sino al complesso subiculare e alla cortex entorinale [215]. Vogt e coll. [254] hanno riportato che, nella scimmia macaco, il sistema talamocingolato proietta principalmente alla cortex retrospleniale. La proiezione ippocampomammillotalamica (Fig. 12.13: 7–9) è integrata da

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fibre che si staccano dal fornice postcommissurale e che vanno direttamente al nucleo anteriore del talamo (Fig. 12.13: 12). Come detto in precedenza, il fornice postcommissurale, il corpo mammillare, il tratto mammillotalamico, il nucleo anteriore del talamo e la proiezione talamocingolata formano parte del cosiddetto circuito di Papez. Le conoscenze relative al ruolo funzionale dei circuiti precedentemente analizzati sono ancora frammentarie e in parte controverse. Riguardo al fornice, alcuni autori [63, 75, 228] hanno riportato che, nell’uomo, un danno bilaterale di questo fascio porta a un danno dei processi di memoria, ma sono stati descritti anche casi di pazienti con lesioni bilaterali del fornice senza alcun evidente deficit di memoria [267]. Nelle scimmie antropomorfe, la sezione del fornice produce solo alterazioni transitorie della memoria [276]. Anche i corpi mammillari sono stati posti in relazione con la funzione della memoria poiché risultano costantemente danneggiati nella sindrome di Korsakoff. Questa sindrome, caratterizzata da amnesia selettiva anterograda e retrograda, da confabulazione e da gravi deficit di apprendimento, appare come una sequela dell’encefalopatia di Wernicke, una patologia prodotta dall’alcol causata da un deficit di tiamina [38, 231]. Comunque, nell’encefalopatia di Wernicke, i nuclei mammillari non rappresentano l’unica sede del danno. È stato suggerito che la sede critica della lesione responsabile dei disturbi della memoria comprende il nucleo mediodorsale (non quello anteriore!) del talamo, e che il coinvolgimento dei corpi mammillari gioca solo un ruolo secondario [106, 137, 249, 250]. Nelle scimmie antropomorfe, lesioni a carico del corpo mammillare producono, proprio come le sezioni del fornice, solo una transitoria alterazione della memoria [276]. Esperimenti, condotti principalmente nel ratto, suggeriscono un ruolo specifico dei corpi mammillari nell’orientamento spaziale [25, 212] e negli esercizi che richiedono la memoria di lavoro spaziale [42, 185, 186, 248]. Nelle scimmie antropomorfe, gli esercizi che richiedono la memoria di lavoro determinano un aumento del metabolismo glucidico nei nuclei anteriori del talamo [61]. Il tratto mammillotegmentale (Fig. 12.13: 10) termina principalmente nel nucleo tegmentale dorsale di Gudden. Attraverso questo tratto, il

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

corpo mammillare (e in ultimo l’ippocampo) può influenzare l’attività nella parte superiore del tronco dell’encefalo. Il giro cingolato, che circonda dorsalmente il corpo calloso, occupa un’ampia parte della superficie mediale del telencefalo umano (Fig. 3.6). Questa struttura è tradizionalmente divisa in una regione cingolata anteriore (ACR), comprendente le aree 25, 24 e 32, in una regione cingolata posteriore (PCR), con le aree 23 e 31, e in una regione retrospleniale (RSR), composta dalle aree 29 e 30. La regione cingolata anteriore può essere ulteriormente suddivisa, su basi sia strutturali che funzionali, in due separate subregioni, anteriore e posteriore. Queste subregioni qui sono designate come ACRa e ACRp (Fig. 12.13). Vogt [252, 256], che ha proposto questa suddivisione, ha evidenziato che la ACRa riceve una robusta afferenza dall’amigdala, mentre la ACRp riceve significative proiezioni dalla cortex parietale posteriore. Le parti posteriori delle aree 24 e 32, che comprendono la ACRp sono definite come aree 24’ e 32’ (Fig. 12.13). Le varie regioni cingolate sono connesse intensamente e in maniera reciproca da fibre di associazione [161, 163, 246, 254], molte delle quali decorrono nel fascio del cingulum (Fig. 12.13: 12). La ACR è connessa in maniera reciproca con le aree prefrontali 9 e 46, riceve afferenze dalle aree di associazione somatosensoriali (area 7) e uditive (area 22) [114, 160, 161] e proietta a diverse strutture subcorticali, compresi i nuclei del setto, l’amigdala e l’ipotalamo [160]. La ACR è associata alle esperienze affettive e gioca un ruolo in processi cognitivi, come la memoria e la selezione del corretto comportamento, in risposta a stimoli conflittuali [34]. Inoltre, quest’area contiene un’area sensoriale relativa alla nocicezione, come anche aree effettrici somatomotorie e autonomiche. Nell’uomo, la stimolazione elettrica della ACR produce piacere, paura, agitazione o rabbia [148]. Nelle scimmie antropomorfe, il danno bilaterale della ACR produce un aumento del comportamento remissivo e indifferenza sociale [64]. Pazienti con lesioni della ACR risultano apatici e mostrano una marcata riduzione delle risposte motorie sia spontanee che emozionali [56]. Lesioni intenzionali della ACR (cingulotomia) o del fascio del cingulum (cingulumotomia) possono ridurre il dolore cronico, l’ansia e comportamenti depressivi e ossessivo-compulsivi [17, 148, 261]. La ACR e la RSR, che sono notevolmente connesse e condividono le medesime afferenze dalla cortex associativa acustica, sono attivate insieme durante

l’esecuzione di prove di memoria verbale uditiva [67]. È stato dimostrato che, nella scimmia macaco, la ACR e le cortex prefrontale ventromediale e orbitofrontale sono coinvolte nei processi di memoria di riconoscimento a lungo termine [270]. Nei ratti, la ACR, insieme alle cortex prefrontale e temporale, mostra un chiaro aumento dell’attività, specificamente a seguito di esercizi che comportano il recupero di un evento mnemonico remoto. Il danno a queste aree corticali sembra produrre una specifica alterazione della memoria remota [262]. La ACRp contiene un’area nocicettiva e una somatomotoria (Fig. 12.13). L’area nocicettiva rappresenta la stazione corticale terminale del sistema dolorifico mediale, che è in relazione particolarmente con la componente affettiva del dolore (la sofferenza) [198, 253]. È particolarmente significativo che la ACR non solo gioca un ruolo nella percezione del dolore, ma anche nel suo controllo. Le fibre che vanno da questa regione al grigio periacqueduttale formano un collegamento essenziale della componente discendente inibitoria del sistema della nocicezione. La parte dorsale della ACRp contiene un’area caratterizzata dalla presenza di un grandissimo numero di neuroni piramidali nel suo quinto strato (Fig. 12.13). Quest’area, che gioca un ruolo importante nel controllo cognitivo e nell’esecuzione di movimenti volontari [232], è connessa in maniera reciproca con le cortex motorie primarie e premotorie e dà origine a una proiezione corticospinale che termina nella zona intermedia del midollo spinale [54, 55, 76, 246]. La ACRa è coinvolta nella regolazione autonomica. La stimolazione di una subregione subgenuale, che corrisponde grosso modo all’area 25, produce modificazioni della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna e del ritmo del respiro. L’area 25 proietta a diversi centri subcorticali noti per essere coinvolti nel controllo autonomico; tra questi il complesso amigdaloideo, la regione perifornicale dell’ipotalamo, il grigio periacqueduttale e il nucleo parabrachiale laterale [39, 59, 184]. La stimolazione della ACRa può anche portare a risposte comportamentali, come la vocalizzazione e reazioni di difesa o di fuga. Molto probabilmente, le proiezioni che discendono da questa regione all’ipotalamo e al grigio periacqueduttale svolgono un ruolo anche in queste risposte. La PCR riceve un’imponente afferenza dalla cortex parietale posteriore [122]. Altre afferenze corticali dirette alla PCR comprendono fibre dalle aree

12 Telencefalo: ippocampo e strutture relative

prefrontali 9 e 46 e dalle aree associative visive e acustiche [102]. Le afferenze alla RSR sono strettamente analoghe a quelle della PCR, con l’eccezione che la proiezione diretta dalla cortex parietale posteriore alla RSR risulta di gran lunga minore rispetto a quella diretta alla PCR [102]. Le funzioni note della PCR e della RSR sono tutte in relazione con la memoria. La PCR e la RSR sono entrambe coinvolte nella memoria di lavoro e nella memoria visuospaziale [255]. La PCR gioca un ruolo importante nella rievocazione della memoria autobiografica [136] ed è stato già detto che la RSR e la ACR sono attivate congiuntamente negli esercizi di memoria verbale uditiva [67]. Pazienti con danno alla RSR in genere mostrano una persistente sindrome di amnesia anterograda con una variabile amnesia retrograda [102]. Il giro cingolato è strettamente associato con il lobo temporale mediale, che corrisponde all’incirca al giro paraippocampale. Come già riferito, queste due strutture nell’insieme costituiscono una grande circonvoluzione arcuata, il grande lobo limbico di Broca [29]. Il giro cingolato e il giro paraippocampale sono entrambi accompagnati da una parte della formazione ippocampale. Nell’uomo e negli euteri, la componente ippocampale del giro cingolato (o il suo equivalente) è scarsamente sviluppata (Fig. 12.1C–E), ma noi abbiamo visto che, nei monotremi acallosali (Fig. 12.2) e nei marsupiali, la formazione ippocampale ben sviluppata si estende per tutta la lunghezza del grande lobo limbico. ACRa, PCR e RSR non solo sono connesse tra loro in maniera reciproca, ma anche con il lobo temporale mediale. Il grande fascio del cingulum, che si estende dal giro cingolato al lobo temporale mediale, fornisce queste connessioni (sebbene questo fascio contenga anche numerose fibre che non originano né terminano nel grande lobo limbico). Si crede che i neuroni cingolati, che inviano i loro assoni attraverso il fascio del cingulum al lobo temporale mediale (Fig. 12.13: 13), ricevano afferenze dalle varie cortex di associazione e che, quindi, facciano parte della grande proiezione neocortico-temporo-ippocampale precedentemente descritta (Fig. 12.13: 2). La notevole convergenza e la concentrazione di questo sistema sulla formazione ippocampale temporale è in relazione con la parimenti notevole riduzione delle restanti parti di questa formazione.

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13 Telencefalo: amigdala e claustro

Amigdala................................................................... – Topografia, suddivisione e struttura.................. – Sviluppo ................................................................. – Sistemi di connessione relativi all’amigdala ..... – Afferenze all’amigdala ......................................... – Connessioni intra-amigdaloidee ........................ – Efferenze dell’amigdala........................................ – Nucleo del letto della stria terminalis e il concetto di “Extended amygdala”............ – Connessioni del BST............................................ – Aspetti funzionali e clinici .................................. Claustro..................................................................... – Topografia, suddivisione e struttura.................. – Connessioni........................................................... – Circuiti e funzione................................................

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Amigdala

Topografia, suddivisione e struttura L’amigdala, o corpo amigdaloideo, è un grande complesso nucleare situato nella parte dorsomediale del lobo temporale, dove costituisce parte delle pareti rostromediale e rostrodorsale del corno inferiore del ventricolo laterale (Fig. 5.6, 5.7, 5.23, 5.24, 6.39–6.41). Il termine deriva dal Greco (amygdalon) o dal Latino (amygdalum) che significa mandorla, cui Burdach [28] paragonò questo complesso per la forma agli inizi del diciannovesimo secolo. Il volume dell’amigdala umana, come stabilito dagli studi condotti mediante RMN in soggetti normali, è di circa 1700 mm3 [22]. Il complesso amigdaloideo si sviluppa dalla parte caudale della porzione telencefalica ventrale.

Durante la formazione del lobo temporale, si colloca ventralmente e rostralmente e, nel lobo, a seguito dell’espansione della neocortex, ruota dorsomedialmente [83, 100]. L’organizzazione citoarchitettonica dell’amigdala umana è stata studiata da Brockhaus [23] e da Crosby e Humphrey [41]. Brockhaus, secondo la tradizione degli studi di citoarchitettonica della scuola tedesca, ha diviso l’amigdala in più di 30 centri grigi, mentre Crosby e Humphrey hanno descritto un minor numero di nuclei, indicando, tra quelli disposti in superficie, i nuclei corticale e mediale e, tra quelli situati in profondità, i nuclei laterale, basale, basale accessorio e centrale (Fig. 13.1). I nuclei amigdaloidei sono stati raggruppati in diversi modi. Crosby e coll. [41, 42] hanno riunito i nuclei mediale, corticale e centrale in un gruppo corticomediale e i nuclei basale, basale accessorio e laterale in un gruppo basolaterale. Al contrario, Stephan e collaboratori [202, 203], a seguito di estesi studi quantitativi comparativi, hanno separato il nucleo amigdaloideo corticale dal gruppo corticomediale, classificandolo come facente parte del gruppo basolaterale. Questa suddivisone corrisponde a quella di Heimer e colleghi [8–10, 69], presentata nel loro concetto di “extended amygdala”. In base a questo concetto, che si fonda sui classici studi di neuroanatomia e di neuroembriologia comparativa di Johnston [88] e sul grande numero di dati ottenuti da studi condotti con tecniche immunoistochimiche e con traccianti, i nuclei amigdaloidei centrale e mediale, il nucleo del letto della stria terminalis (BST) e determinati settori della substantia innominata (SI) costituiscono un complesso funzionale, caratterizzato da un sistema altamente organizzato di vie dirette a diverse aree ipotalamiche e del tronco encefalico (vedi la sezione Il BST e il concetto di “Extended Amigdala”).

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 13.1. diversi nuclei. Le linee tratteggiate indicano i limiti tra i tre gruppi nucleari. Gruppo dorsomediale (Med): nucleo corticale (CO); nucleo mediale (M). Gruppo basolaterale (Lat): nucleo basale accessorio (AB), nucleo basale (B) e nucleo laterale (L). CE, nucleo centrale

13 Telencefalo: amigdala e claustro

L’organizzazione strutturale del complesso amigdaloideo è stata discussa in diverse rassegne complete [14, 46, 130, 164], da cui sono desunti i dati trattati qui di seguito. Nelle strutture grigie amigdaloidee superficiali, i neuroni tendono a disporsi a strati. Il nucleo corticale presenta tre strati: uno strato superficiale povero di cellule o strato molecolare, uno strato medio a elevata densità cellulare e uno strato profondo composto da neuroni distribuiti meno densamente. Questi tre strati possono anche essere riconosciuti nel nucleo mediale [14, 46]. I corpi dei neuroni nei vari nuclei che costituiscono il complesso basolaterale sono di grandezza diversa. Nella scimmia macaco [14], come anche nell’uomo [23], in questi nuclei sono state delineate parti magnocellulari e parvocellulari. Gli studi condotti con il metodo di Golgi [20, 66, 67, 130] hanno evidenziato che i neuroni nei nuclei basolaterali, parimenti a quelli della neocortex, possono essere raggruppati in due categorie principali: neuroni piramidali provvisti di spine e neuroni non piramidali con poche spine. I neuroni piramidali rappresentano il principale tipo cellulare nei nuclei basolaterali. Molti di questi elementi hanno da tre a cinque dendriti basali di medio calibro e un dendrite apicale di maggior calibro e più lungo. I dendriti dei neuroni piramidali sono, a eccezione dei loro segmenti più prossimali, densamente coperti di spine. Esistono prove che i neuroni piramidali sono neuroni di proiezione [130]. Le cellule non piramidali dell’amigdala basolaterale sono caratterizzate da dendriti con poche spine sparse. Questi elementi sono moderatamente distribuiti tra i neuroni piramidali. La maggior parte di essi è piccola, ha sottili dendriti, scarsamente ramificati, ma alcuni raggiungono la grandezza degli elementi piramidali. Le dense arborizzazioni assonali locali caratteristiche degli elementi non piramidali suggeriscono che la maggior parte di questi è costituita da neuroni dei circuiti locali, parimenti ai corrispondenti elementi corticali [130]. Oltre all’aspetto morfologico dei neuroni, il complesso nucleare basolaterale condivide diverse altre caratteristiche con la neocortex. Come le cellule neocorticali non piramidali, le cellule non piramidali dell’amigdala contengono GABA, proteine leganti il calcio e una varietà di peptidi, inclusi il neuropeptide Y, il vasoactive intestinal peptide (VIP)

403

e la colecistochinina (CCK) [130]. I nuclei basolaterali mantengono anche forti connessioni reciproche dirette con le adiacenti regioni temporali della neocortex. Per queste e per altre ragioni discusse di seguito, la parte basolaterale del complesso amigdaloideo è, nonostante la sua struttura non laminare, considerata spesso come una struttura simile alla neocortex [30, 207]. È importante notare che il nucleo amigdaloideo laterale, che costituisce la principale sede di proiezione dell’informazione sensoriale dalla neocortex, rappresenta, nell’uomo, il maggiore nucleo dell’amigdala. Il nucleo centrale amigdaloideo può essere suddiviso in una sezione mediale e in una laterale [14, 46, 164]. Entrambe queste sezioni sono principalmente composte da cellule di media grandezza, ma gli elementi nella sezione laterale sono maggiormente addensati rispetto a quelli nella sezione mediale. Gli studi condotti con il metodo di Golgi [66, 67, 130] hanno evidenziato che il principale tipo cellulare presente nella sezione laterale del nucleo centrale è molto simile ai neuroni di media grandezza provvisti di spine presenti nell’adiacente striato. Il complesso amigdaloideo contiene un gran numero di neurotrasmettitori [14, 46, 164]. Il nucleo centrale è caratterizzato dalla presenza di un repertorio straordinariamente vasto di diversi neuropeptidi.

Sviluppo

Durante lo sviluppo, la parte basale della parete telencefalica si ispessisce e protrude nella cavità ventricolare. Pertanto, si forma una protrusione intraventricolare orientata longitudinalmente. La parte rostrale di questa protrusione darà origine allo striato (nucleo caudato + putamen + globus pallidus), mentre l’amigdala si sviluppa dalla sua porzione caudale. Per questa origine comune, lo striato e l’amigdala sono classicamente indicati nell’insieme come gangli della base o complesso strioamigdaloideo [111]. In diversi mammiferi, compreso l’uomo, la protrusione intraventricolare basale si divide in due eminenze gangliari separate, mediale e laterale (Fig. 2.19A, 2.20A, 11.1A). Il quesito sulla modalità in cui l’amigdala durante lo sviluppo si

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

pone in relazione con queste eminenze separate è stato studiato da diversi autori. Molti di essi [75, 82, 83, 111] sono pervenuti alla conclusione che entrambe le eminenze contribuiscono al complesso amigdaloideo, ma che l’eminenza laterale rappresenta la maggiore fonte per le cellule dell’amigdala. Gli studiosi svedesi Holmgren [77] e Källén [91] hanno dettagliatamente studiato l’istogenesi delle diverse masse cellulari nel telencefalo dei vertebrati. Essi hanno definito che lo striato nei mammiferi origina completamente dal subpallio, ma che il subpallio e il pallio contribuiscono entrambi alla formazione del complesso amigdaloideo. Secondo questi autori, i nuclei corticale, mediale e centrale dell’amigdala si sviluppano dal subpallio, mentre il nucleo amigdaloideo basolaterale, insieme al claustro, gemmano da un comune primordio palliale. Le scoperte di Holmgren [77] e Källén [91] sono state estese e ampiamente confermate dai recenti studi di Puelles e Rubenstein e dai loro colleghi [134, 167, 168]. Questi autori hanno studiato lo sviluppo delle masse cellulari nel telencefalo embrionale analizzando il programma di espressione di un gran numero di geni regolatori dello sviluppo. Questi autori hanno stabilito che il primordio claustroamigdaloideo comprende due divisioni separate del pallio, che essi hanno definito come pallio laterale e ventrale, e che i nuclei amigdaloidei corticale e mediale originano dal subpallio (Fig. 11.1B). L’unica grande differenza tra i risultati di Holmgren e Källén e quelli di Puelles e Rubenstein è che, secondo i primi, il nucleo amigdaloideo corticale è del subpallio mentre, stando ai secondi, è di origine palliale. Gli studi ora discussi hanno mostrato anche che una globale suddivisione del telencefalo embrionale dei mammiferi in un subpallio a pareti spesse e in un pallio a pareti sottili, come riportato in numerosi testi, non può essere accettata. Nella parte caudale degli emisferi telencefalici, durante lo sviluppo, il primordio del pallio chiaramente si estende sulla porzione ispessita della parete (Fig. 11.1B).

Sistemi di connessione relativi all’amigdala

Tre grandi fasci di fibre, la stria olfattoria laterale, la stria terminalis e la via amigdalofuga ventrale, connettono l’amigdala con le altre parti dell’encefalo (Fig. 13.2). La stria olfattoria laterale risulta composta da fibre olfattorie secondarie dirette ai nuclei amigdaloidei corticale e mediale. Il suo decorso sarà analizzato qui di seguito. La stria terminalis, ovvero la via amigdalofuga dorsale, emerge dalla superficie caudomediale dell’amigdala. Da qui, decorre per un tratto curvo molto esteso lungo il margine mediale del nucleo caudato sino alla commissura anteriore. A un livello immediatamente dorsocaudale a questa commissura, si divide in una componente precommissurale, in una componente commissurale e in una postcommissurale. La stria terminalis è composta sia da fibre amigdalofughe che da fibre amigdalopete. La via amigdalofuga ventrale è un grande complesso di fibre assemblate in maniera piuttosto lassa, che si estende dall’amigdala sino alla parte rostrale del diencefalo. La via origina dalla parte dorsomediale dell’amigdala e poi decorre medialmente e alquanto rostralmente attraverso le regioni sublenticolari della substantia innominata e della substantia perforata anteriore. Una parte delle fibre è diretta rostralmente alla cortex mediofrontale, altre si distribuiscono alla zona preottico-ipotalamica laterale e altre ancora penetrano nel peduncolo talamico inferiore per terminare nel nucleo mediodorsale del talamo (Fig. 9.1). Contrariamente a quanto suggerisce il suo appellativo, la via amigdalofuga ventrale convoglia impulsi in entrambe le direzioni.

Afferenze all’amigdala

Le afferenze al complesso amigdaloideo possono essere suddivise nelle seguenti sei categorie: (1) fibre che originano dal bulbo olfattorio e dalla parte olfattoria della cortex cerebrale, (2) fibre che provengono dal telencefalo basomediale e dall’ipotalamo, (3) afferenze talamiche, (4) afferenze dirette dal tronco encefalico, (5) afferenze ippocampali e (6) proiezioni da diverse aree della neocortex.

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1 Bulbo olfattorio 2 Tratto olfattorio 3 Stria olfattoria mediale 4 Stria olfattoria laterale 5 Commissura anteriore 6 Tubercolo olfattorio 7 Limen dell’insula 8 Banda diagonale 9 Peduncolo talamico inferiore 10 Fascio prosencefalico mediale 11 Fibre amigdalofughe ventrali 12 Nucleo corticale 13 Nucleo anteriore Complesso 14 Nucleo laterale 15 Nucleo centrale amigdaloideo 16 Nucleo mediale 17 Nucleo basale 18 Area ipotalamica laterale 19 Stria midollare del talamo 20 Nucleo mediodorsale del talamo 21 Stria terminalis 22 Commissura abenulare 23 Nuclei abenulari

}

Fig. 13.2. Le strutture rinencefaliche e il complesso amigdaloideo isolati dalla maggior parte delle strutture circostanti, osservati da una proiezione dall’alto (2/1 ×). La linea tratteggiata indica il limen dell’insula e la sua continuazione intorno all’“ilo” del lobo temporale

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1 Stria terminalis 2 Nucleo del letto della stria terminalis 3 Nuclei della linea mediana del talamo 4 Nucleo parafascicolare 5 Corpo genicolato mediale 6 Nucleo peripeduncolare 7 Area ipotalamica laterale 8 Nucleo ipotalamico ventromediale 9 Substantia innominata 10 Fibre amigdalofughe ventrali 11 Nucleo della banda diagonale, parte ventrale 12 Bulbo olfattorio 13 Stria olfattoria laterale

14 Cortex prepiriforme 15 Nuclei amigdaloidei mediale e corticale 16 Nucleo amigdaloideo centrale 17 Nuclei amigdaloidei basale e laterale 18 Cortex entorinale 19 Substantia nigra, pars compacta 20 Area tegmentale ventrale 21 Grigio centrale del mesencefalo 22 Nucleo dorsale del rafe 23 Locus coeruleus 24 Nucleo parabrachiale laterale 25 Nucleo del tratto solitario

Fig. 13.3. Connessioni afferenti olfattorie e subcorticali dirette al corpo amigdaloideo

13 Telencefalo: amigdala e claustro

Fig. 13.4. Afferenze corticali al corpo amigdaloideo. I numeri indicano i campi corticali secondo Brodmann

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Le categorie di fibre, che sono rappresentate in maniera schematica nelle Figure 13.3 e 13.4, saranno brevemente descritte qui di seguito. 1. Le fibre olfattorie secondarie originano dal bulbo olfattorio e sono dirette attraverso il tratto olfattorio laterale all’amigdala, dove esse terminano principalmente nel nucleo corticale [32, 179, 213]. Oltre a questa proiezione olfattoria diretta, l’amigdala può essere influenzata in maniera indiretta da impulsi olfattori attraverso diverse vie. Pertanto, è stato stabilito che la cortex prepiriforme distribuisce le sue fibre al complesso basolaterale e che la cortex entorinale proietta ai nuclei centrale, basolaterale e corticale [152, 162, 183, 216, 219]. Inoltre, è stato suggerito che i nuclei amigdaloidei profondi ricevono afferenze olfattorie indirette attraverso le connessioni intrinseche originate dalla parte corticale dell’amigdala [152]. 2. Tre raggruppamenti cellulari situati nella parte basomediale del telencefalo, il nucleo del letto della stria terminalis (BST), il nucleo del braccio orizzontale della banda diagonale (HDB) e la substantia innominata (SI), proiettano fibre all’amigdala. Il BST e il HDB proiettano principalmente ai nuclei amigdaloidei mediale e centrale. Le fibre che originano dalla SI terminano principalmente ai nuclei basale e basale accessorio. I grandi neuroni colinergici contenuti nella SI fondamentalmente contribuiscono a comporre questa proiezione [7, 11, 15, 184]. Diverse strutture ipotalamiche, compresi i nuclei paraventricolare, ventromediale e infundibolare, come anche l’area ipotalamica laterale (LHA), proiettano alla parte mediale dell’amigdala e al nucleo centrale [37, 107, 149, 173, 184, 189, 204, 220]. Nella scimmia, questa connessione ipotalamo-amigdaloidea origina principalmente dal nucleo ventromediale e dalla porzione caudale della LHA [13, 135]. È importante notare che queste proiezioni ipotalamiche all’amigdala sono molto meno basilari se paragonate alle corrispondenti proiezioni amigdaloipotalamiche [14]. 3. L’amigdala riceve afferenze dalle regioni sia dorsali che ventrali del talamo. I centri dorsali del talamo che, come è stato dimostrato, proiettano fibre all’amigdala comprendono il complesso nucleare della linea mediana, il nucleo parafascicolare, la parte parvocellulare del nucleo ventrale

posteromediale (VPMpc) e il nucleo genicolato mediale (MGN). I nuclei della linea mediana e il nucleo parafascicolare proiettano principalmente al nucleo amigdaloideo centrale [7, 135, 149, 153, 154]. Il VPMpc, che costituisce una stazione di relè per le informazioni viscerali/gustative provenienti dal tronco encefalico, proietta a quella parte del nucleo amigdaloideo laterale che riceve fibre anche dalla cortex viscerale/gustativa [14, 227]. La parte magnocellulare del MGN proietta densamente ai nuclei amigdaloidei laterale, basale accessorio e centrale [113, 212]. Il nucleo peripeduncolare del talamo ventrale proietta ai nuclei amigdaloidei mediale, corticale, centrale e laterale [7, 149, 151, 184]. 4. I neuroni del tronco encefalico localizzati nel grigio periacqueduttale (PAG), nella substantia nigra pars compacta, nell’area tegmentale ventrale, nel nucleo dorsale del rafe, nel locus coeruleus, nel nucleo parabrachiale laterale, nel nucleo del tratto solitario e nel bulbo ventrolaterale proiettano al nucleo amigdaloideo centrale [7, 35, 135, 148, 149, 151, 184, 220]. La maggior parte dei centri del tronco encefalico, che sono stati citati, proietta all’amigdala attraverso la via amigdalofuga ventrale. Comunque, le fibre serotoninergiche dal nucleo dorsale del rafe e le fibre noradrenergiche dal locus coeruleus raggiungono l’amigdala attraverso sia la stria terminalis che la via ventrale. È importante notare che il nucleo parabrachiale laterale rappresenta la più importante fonte subdiencefalica delle proiezioni afferenti all’amigdala [135, 151]. 5. Le afferenze ippocampali al complesso amigdaloideo originano dal campo C1 e dal presubiculum [180, 183, 191] (il presubiculum è una ristretta zona di cortex, collocata tra CA1 e il subiculum propriamente detto). Le afferenze ippocampali, che terminano principalmente nei nuclei laterale, basale e centrale, costituiscono una via lungo la quale le informazioni relative alla memoria che sono processate nella parte inferomediale del lobo temporale raggiungono l’amigdala [131]. 6. È stato dimostrato che le seguenti parti della neocortex proiettano all’amigdala: a. La cortex acustica associativa localizzata nella metà anteriore del giro temporale superiore (ovvero la parte rostrale dell’area 22) [200, 214, 217].

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b. La cortex visiva di associazione, che occupa la maggior parte della superficie inferiore del lobo temporale (aree 20 e 21) [74, 86, 200, 214, 222, 225]. c. Le aree di associazione polisensoriali, tra cui le aree peririnali 35 e 36, l’area temporopolare 38 e la cortex che forma il versante dorsale del solco temporale superiore [7, 74, 86, 214, 217]. d. Le aree della parte anteriore dell’insula, coinvolte nelle funzioni viscerali e gustative. Queste aree corticali ricevono le loro principali afferenze talamiche dalla parte parvocellulare del nucleo ventrale posteromediale [7, 92, 137, 144, 152, 219]. e. La parte posteriore dell’insula, che contiene un’area associativa somatosensoriale [193, 200]. Quest’area è reciprocamente connessa con la seconda area somatosensoriale, SII [59]. È noto che SII è coinvolta nell’elaborazione dell’informazione nocicettiva. f. Un gran numero di aree situate nel lobo frontale, incluse le aree mediali prefrontali 11 e 12, l’area prelimbica 32, l’area infralimbica 25, l’area cingolata anteriore 24 e le aree orbitofrontali caudali 13 e 14 [7, 31, 63, 99, 114, 155, 199, 200, 215, 217, 218]. Tutte queste aree neocorticali proiettano alla parte profonda o basolaterale dell’amigdala. Le fibre che originano dalle regioni temporali e dall’insula terminano principalmente nel nucleo laterale, mentre i nuclei basale e basale accessorio costituiscono le principali sedi di proiezione delle regioni orbitofrontale, prefrontale mediale e cingolata anteriore [200]. Le aree corticali orbitofrontali posteriori proiettano anche ai nuclei amigdaloidei mediali in rapporto con il sistema olfattorio. È noto che queste aree corticali ricevono proiezioni olfattorie di ordine superiore (Fig. 11.7). È stato dimostrato che diverse aree corticali, comprese le aree acustiche e visive di associazione, l’insula e la stessa cortex orbitofrontale, proiettano al nucleo amigdaloideo centrale [65, 144, 214]. La maggior parte delle proiezioni cortico-amigdaloidee è organizzata secondo uno schema topografico [74, 218]. È interessante notare che le varie proiezioni che originano dalle diverse cortex (associative) sensoriali (visiva, acustica, somatosensoriale e gustativa/viscerale) dirette al nucleo laterale terminano tutte nell’ambito del nucleo in territori separati.

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Connessioni intra-amigdaloidee

Nel complesso amigdaloideo esistono estese connessioni intrinseche. È opinione comune che le maggiori connessioni intra-amigdaloidee originano nei nuclei laterale e basale e terminano nei nuclei più mediali [14, 106, 152, 158, 160]. Le principali connessioni intrinseche sono riassunte nella Figura 13.5. Il nucleo laterale proietta ai nuclei basale, basale accessorio, corticale e mediale [158, 159, 201]. Il nucleo basale proietta ai nuclei basale accessorio, centrale (specialmente la parte mediale) e mediale [5, 171]. È stato dimostrato che le afferenze intrinseche che originano dal nucleo basale accessorio proiettano al nucleo centrale, specialmente alla sua divisione mediale, ma proiettano anche ai nuclei mediale e corticale [5, 163]. Il nucleo mediale proietta ai nuclei centrale e corticale, mentre il nucleo centrale proietta le sue efferenze intrinseche principalmente al nucleo corticale [5, 163]. È stato dimostrato che le proiezioni che originano dai nuclei mediale, centrale e corticale sono dirette ai nuclei basale e laterale, ma queste proiezioni sono, in realtà, molto più deboli rispetto a quelle che proiettano in direzione opposta [14]. Pertanto, il maggior flusso di informazione attraverso l’amigdala è perlopiù unidirezionale e segue un percorso a direzione lateromediale.

Efferenze dell’amigdala Le proiezioni efferenti del complesso amigdaloideo sono dirette a: (1) continuum settopreotticoipotalamico, (2) talamo dorsale, (3) una varietà di gruppi cellulari localizzati nel tronco encefalico, (4) corpo striato e (5) un considerevole numero di aree corticali (Figg. 13.6, 13.7). Queste connessioni saranno esaminate di seguito. 1a. Un gran numero di fibre che originano principalmente, ma non esclusivamente, dal gruppo nucleare corticomediale proietta attraverso la stria terminalis all’area (direttamente dorsocaudale alla commissura anteriore) in cui le fibre, come è stato già riferito, si dividono in tre componenti: precommissurale, commissurale e postcommissurale. Le fibre precommissurali curvano in direzione caudale attorno alla commissura anteriore e termi-

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 13.5. Sezione schematica trasversa condotta a livello dell’amigdala per rappresentare l’organizzazione delle maggiori connessioni intrinseche. CO, nucleo corticale; M, nucleo mediale; AB, nucleo basale accessorio; B, nucleo basale; L, nucleo laterale; CE, nucleo centrale

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nano aree preottica mediale e ipotalamica anteriore, come anche nei nuclei paraventricolare, ventromediale e premammillare [19, 45, 70, 105, 128, 129, 165, 209]. Le fibre commissurali connettono i due nuclei amigdaloidei corticali [110]. Le fibre postcommissurali si distribuiscono al BST, un complesso cellulare allungato che accompagna la stria terminalis per gran parte della sua estensione (vedi sotto) e alla regione del nucleo ipotalamico anteriore. Queste fibre postcommissurali originano dai nuclei amigdaloidei mediale, basale, corticale e centrale [116]. La proiezione al BST è molto sviluppata e organizzata secondo uno schema topografico. I nuclei basale e centrale proiettano alla parte laterale del BST, mentre i nuclei mediale e corticale proiettano alla sua parte mediale [105, 224]. 1b. È stato dimostrato che le fibre che originano dai nuclei basale, basale accessorio e centrale attraverso la via amigdalofuga ventrale sono dirette a diverse strutture, compresi la regione basale del setto, la substantia innominata, i nuclei magnocellulari basali prosencefalici (in particolare il nucleo basale di Meynert e il nucleo del braccio orizzontale della banda diagonale), il BST e l’area ipotalamica laterale [105, 146, 147]. La proiezione a quest’ultima area origina principalmente dal nucleo centrale dell’amigdala. 2. Una certa parte delle fibre amigdalofughe ventrali si congiunge al peduncolo talamico inferiore e proietta al nucleo mediodorsale del talamo (Fig. 9.1) [102, 103, 146]. Le fibre di questa proiezione originano principalmente dal gruppo nucleare basolaterale e terminano nella porzione magnocellulare del nucleo mediale [6]. I nuclei amigdaloidei centrale e mediodorsale proiettano ai nuclei talamici della linea mediana [6, 163]. 3. Il nucleo amigdaloideo centrale dà origine a una robusta proiezione, le cui fibre costituenti inizialmente decorrono medialmente attraverso la via amigdalofuga ventrale per poi volgere in direzione caudale e discendere attraverso la parte più laterale dell’ipotalamo e le regioni tegmentali del tronco encefalico [79, 163, 195, 216]. Le fibre più caudali di questa cosiddetta proiezione amigdalotegmentale raggiungono il tratto cervicale del midollo spinale [139, 187]. Nel tronco encefalico, le fibre si distribuiscono a numerosi centri, compresi il nucleo peripeduncolare, la substantia nigra pars compacta,

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l’area tegmentale ventrale, il nucleo cuneiforme, il grigio periacqueduttale, i nuclei del rafe, i nuclei parabrachiali, il locus coeruleus e l’area subcoerulea, la formazione reticolare del rombencefalo, il nucleo motore dorsale del vago e il nucleo del tratto solitario [60, 79, 80, 140, 163, 192, 208, 216]. I nuclei parabrachiali mediale e laterale e il complesso dorsale del vago, che rappresentano tutte le aree coinvolte nel controllo autonomico, sono riccamente innervate. Una discreta proporzione di neuroni del nucleo centrale che proiettano al tronco encefalico è GABAergica [89]. 4. Le fibre che originano principalmente dai nuclei amigdaloidei nasale e basale accessorio proiettano attraverso la stria terminalis allo striato ventrale e dorsale. Il primo comprende il nucleo accumbens e certe aree striato-simili del tubercolo olfattorio; lo striato dorsale è composto dal nucleo caudato e dal putamen [68, 71, 72]. Le fibre che penetrano nello striato dorsale sono organizzate secondo uno schema topografico e terminano principalmente nelle porzioni ventrali del putamen e nella parte ventrale e caudale del nucleo caudato [93, 185, 186]. Nel nucleo caudato, le fibre amigdaloidee principalmente terminano negli striosomi con scarsa attività acetilcolinesterasica [170]. La proiezione amigdalostriata si sovrappone alle proiezioni striatali provenienti dalla cortex cingolata, dall’area tegmentale ventrale e dai nuclei del rafe del mesencefalo [93]. Come il sistema amigdalostriato, anche tutte queste afferenze striatali evitano il settore anterodorsale dello striato, che costituisce la principale regione verso cui sono dirette le proiezioni corticostriate provenienti dalla cortex sensomotoria. Come già detto, queste osservazioni suggeriscono una divisione dello striato in un compartimento “limbico” e in uno “non limbico” [93]. 5. Le proiezioni che originano da specifici nuclei amigdaloidei terminano in distinte aree della cortex cerebrale. Pertanto, i nuclei laterale e basale accessorio proiettano cospicuamente alla cortex entorinale [85, 104, 190], che rappresenta la principale fonte di afferenze corticali alla formazione ippocampale (Figg. 12.11, 13.6, 13.7); i nuclei basale accessorio e corticale proiettano ai campi ippocampali CA1–CA3 [191] e il nucleo basale proietta al subiculum, che costituisce la principale fonte dell’efferenza dell’ippocampo [104, 218].

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1 Stria terminalis 2 Nucleo mediodorsale del talamo, parte mediale 3 Nucleo del letto della stria terminalis 4 Nucleo caudato + putamen 5 Commissura anteriore 6 Nucleo paraventricolare 7 Nucleo ipotalamico anteriore 8 Area ipotalamica laterale 9 Nucleo ipotalamico ventromediale 10 Nucleo preottico 11 Nuclei del setto + nucleo della banda diagonale, parte dorsale 12 Nucleo accumbens 13 Tubercolo olfattorio

14 Nucleo della banda diagonale, parte ventrale 15 Substantia innominata + nucleo basale di Meynert 16 Nucleo centrale dell’amigdala 17 Nuclei amigdaloidei corticale + mediale 18 Nuclei amigdaloidei basale + laterale 19 Cortex periamigdaloidea 20 Subiculum 21 Cortex entorinale 22 Substantia nigra, pars compacta 23 Area tegmentale ventrale 24 Nucleo peripeduncolare 25 Grigio centrale del mesencefalo 26 Nucleo dorsale del rafe

Fig. 13.6. Efferenze subcorticali e ippocampali del corpo amigdaloideo

27 Nucleo cuneiforme 28 Nucleo centrale superiore 29 Nucleo subcoeruleus 30 Locus coeruleus 31 Nuclei parabrachiali 32 Formazione reticolare romboencefalica 33 Nucleo magno del rafe 34 Nucleo pallido del rafe 35 Nucleo oscuro del rafe 36 Nucleo motore dorsale del nervo vago 37 Nucleo del tratto solitario 38 Fibre amigdalospinali

13 Telencefalo: amigdala e claustro

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Fig. 13.7. Efferenze del corpo amigdaloideo dirette alla cortex cerebrale. I numeri indicano i campi corticali secondo Brodmann

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

I campi di proiezione neocorticale dell’amigdala includono vaste aree delle cortex temporale, occipitale, insulare e frontale [12, 14, 103, 125]. I nuclei basale e basale accessorio proiettano a tutte le aree della cortex temporale e occipitale relative alla visione. Questa proiezione è organizzata secondo uno schema di gradualità, ove le proiezioni più dense sono dirette alla cortex visiva di associazione nel lobo temporale inferiore (aree 20, 21, 37) e le proiezioni progressivamente meno dense sono dirette alle aree più caudali peristriate (18, 19) e striate (17) [12, 14, 115]. L’amigdala proietta anche alla cortex acustica associativa nella metà rostrale del giro temporale superiore (area 22) e alla cortex temporale polare polisensoriale (area 38) [12, 166]. Quest’ultima proiezione origina principalmente dai nuclei laterale e basale accessorio [142]. Le aree corticali peririnali 35 e 36 sono innervate dai nuclei basale e basale accessorio [31]. Questi due nuclei inviano proiezioni anche all’insula, ma quest’area riceve fibre che originano anche dai nuclei mediale e corticale [144]. I nuclei basale e basale accessorio proiettano a un gran numero di aree nel lobo frontale, comprese le aree motorie e premotorie, le aree dorsolaterali 8, 9, 45 e 46, le aree mediali 24, 25 e 32 e le aree orbitali 12, 13a e 14. Le aree mediali e orbitali già citate sono densamente innervate [12, 14, 16, 17, 87, 122, 123, 161].

Nucleo del letto della stria terminalis e concetto di “extended amygdala”

Il nucleo del letto della stria terminalis (BST) è composto principalmente da neuroni di piccola e media grandezza, dispersi tra sporadici elementi neuronali di grandi dimensioni [147]. Questa massa cellulare arciforme risulta costituita da una piccola parte caudolaterale, da una parte intermedia estremamente lunga e da una parte rostromediale di maggiori dimensioni. La parte caudolaterale è disposta subito dorsalmente al complesso amigdaloideo (Fig. 6.39). La parte intermedia forma una matrice di cellule distribuite lungo e tra i fasci di fibre della stria terminalis. La parte rostromediale di maggiori dimensioni avvolge la commissura anteriore in prossi-

mità della sua decussazione, incuneata tra il nucleo caudato dorsolateralmente, la capsula interna lateralmente e il corno anteriore del ventricolo laterale medialmente (Fig. 6.40). Rostralmente è delimitata dal nucleo accumbens e ventralmente dalle aree preottica e ipotalamica anteriore. Studi dettagliati relativi alla distribuzione di neurotrasmettitori, neuropeptidi e altre sostanze marker nel BST [118, 221] hanno evidenziato che, all’interno di questo nucleo, possono essere definiti diversi settori (3–5) distinti per l’aspetto chemoarchitettonico. Il BST rappresenta il centro (core) della cosiddetta “extended amygdala”, un concetto proposto da Heimer e colleghi [8, 10, 34, 69]. Questi autori hanno confermato le osservazioni di Johnston [88] che sostiene che il BST caudoventralmente si continua direttamente con i nuclei amigdaloidei centrale e mediale e hanno anche notato che strisce subventricolari di cellule congiungono la parte rostrolaterale del BST con la parte ventromediale del complesso amigdaloideo. Queste strisce di cellule, che formano parte della substantia innominata (SI), accompagnano i fasci di fibre della via amigdalofuga ventrale. Inoltre, Heimer e colleghi hanno definito questo continuum di forma circolare costituito dall’amigdala ventromediale, dalle strisce di cellule nella SI e dal BST come “the extended amygdala”. È importante notare che, nell’ambito di questa definizione, l’amigdala non risulta solo estesa ma anche ridotta, considerato che il nucleo corticale e il complesso basolaterale risultano esclusi [69]. La “extended amygdala” è stata suddivisa in una divisione centrale e in una mediale sulla base di proprietà istochimiche e associative [9, 46, 69]. La divisione centrale comprende il nucleo amigdaloideo centrale, la parte laterale del BST e una colonna cellulare sublenticolare associata. La divisione mediale comprende il nucleo amigdaloideo mediale, la parte mediale del BST e un’altra colonna cellulare sublenticolare disposta alquanto più ventralmente. Entrambe le suddivisioni formano parte di circuiti ampiamente separati. Pur senza scendere in dettaglio, possiamo dire che la divisione centrale della “extended amygdala” proietta all’ipotalamo laterale e a diverse aree del tronco encefalico, compresi il grigio periacqueduttale, i nuclei parabrachiali, la

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formazione reticolare e il nucleo del tratto solitario, mentre l’efferenza della divisione mediale della “extended amygdala” è confinata principalmente all’ipotalamo mediale [9].

Connessioni del BST

Il BST riceve afferenze dalla cortex cerebrale, dall’amigdala, dall’ipotalamo e da diversi centri del tronco encefalico. Le afferenze corticali originano dall’insula [92, 131, 228], dalle aree prelimbiche e infralimbiche [84, 194], dall’area entorinale laterale [132] e dal subiculum [205]. Il BST rappresenta uno dei principali campi di terminazione delle proiezioni dell’amigdala. La maggior parte delle afferenze amigdaloidee origina dai nuclei mediale e centrale [29, 38, 52, 105, 157, 224]. Le afferenze ipotalamiche dirette al BST comprendono le fibre che originano dai nuclei paraventricolare [37] e ventromediale [107, 189]. Nel tronco encefalico, il grigio periacqueduttale, l’area tegmentale ventrale, i nuclei parabrachiali, il complesso dorsale del vago e i gruppi cellulari noradrenergici A1 e A2 proiettano fibre al BST [188, 198, 211]. Ricardo e Koh [174, 175] hanno evidenziato che il BST riceve la più densa via ascendente che dalla parte interocettiva del nucleo del tratto solitario proietta al prosencefalo. Il BST principalmente proietta all’amigdala, al telencefalo mediobasale, all’ipotalamo, al talamo e a un gran numero di centri grigi disposti nel tronco encefalico [36, 37, 49–51, 78, 206]. Le fibre dirette all’amigdala decorrono in gran parte lungo la via “amigdalofuga” ventrale e terminano essenzialmente nei nuclei centrale e mediale [38, 176]. Un gran numero di fibre, che seguono a loro volta la via ventrale, stacca subito dei collaterali che innervano la SI. Altre fibre che originano dal BST seguono un percorso rostrale e terminano principalmente nel nucleo accumbens. Le fibre che discendono dal BST a livelli inferiori dell’encefalo formano tre vie, periventricolare, ventrale e laterale [49, 50]. Le vie periventricolare e ventrale sono piccole e confinate all’ipotalamo. La prima innerva la parte parvocellulare del nucleo ipotalami-

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co paraventricolare, mentre la seconda distribuisce le sue fibre al nucleo preottico mediale e ai nuclei ipotalamici anteriore e ventromediale. La via laterale è grande e forma parte del fascio prosencefalico mediale. Questa via proietta a numerosi centri ipotalamici, tra cui i nuclei dorsomediale, ventromediale, paraventricolare e sopramammillare e l’area ipotalamica laterale e anche ai nuclei della linea mediana del talamo. Comunque, la maggior parte delle fibre della via laterale, attraverso il fascio prosencefalico mediale, discende al tronco encefalico, dove queste fibre sono dirette caudalmente attraverso il campo tegmentale centrale del mesencefalo e attraverso le parti dorsolaterali del ponte e il bulbo [78]. Queste fibre sostanzialmente proiettano ai neuroni dopaminergici della substantia nigra e della pars compacta e all’area tegmentale ventrale [61], al grigio periacqueduttale e al confinante nucleo cuneiforme, ai nuclei del rafe mesencefalico, ai nuclei parabrachiali [141], al locus coeruleus, alla parte laterale della formazione reticolare del rombencefalo, al nucleo del tratto solitario e al nucleo dorsale del vago [49, 192, 198, 216].

Aspetti funzionali e clinici

L’amigdala umana è un grande complesso nucleare che, a seguito della notevole espansione della neocortex, è spostato in direzione ventrale e rostrale e si dispone nella parte rostromediale del lobo temporale. La parte basolaterale del complesso amigdaloideo è connesso direttamente con diverse strutture corticali e riceve afferenze visive, acustiche, somatosensoriali e gustative. Le afferenze olfattorie sono principalmente confinate al nucleo corticale. Attraverso estese connessioni estrinseche nell’ambito del complesso amigdaloideo, questi stimoli sensoriali dall’ambiente raggiungono l’amigdala centromediale. La “extended amygdala” (l’amigdala centromediale, il BST e le relative strutture) dà origine a un sistema altamente organizzato di vie dirette a numerose aree ipotalamiche e del tronco encefalico e forma la principale efferenza del complesso amigdaloideo.

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

La “extended amygdala” è ipoteticamente in grado di generare la componente endocrina, autonomica e somatomotoria di stati emozionali e motivazionali [73]. La stimolazione elettrica di diverse sedi nel complesso amigdaloideo del gatto, in particolare il nucleo centrale, porta inizialmente a una risposta orientata, cui fanno seguito comportamenti di difesa o di fuga [90]. Gli effetti concomitanti a questa stimolazione sono rappresentati da: blocco del comportamento spontaneo seguito da movimenti di ricerca, retrazione della membrana nittitante e midriasi, piloerezione, enuresi, ringhio, sibili, postura di attacco, aumento della pressione sanguigna con bradicardia, modificazioni del respiro, modificazioni della motilità e secrezione gastrica e movimenti masticatori con atto del fiuto. La reazione di difesa è evocata molto facilmente dalla stimolazione dei nuclei basomediali dell’amigdala, ma anche i nuclei basolaterali e centrali risultano siti positivi [76]. È stato, anche, mostrato che la stimolazione elettrica dell’amigdala determina un aumento dei livelli sierici del corticosterone, a indicare un effetto eccitatorio dell’amigdala sull’asse ipotalamo-ipofisisurrenalico (Fig. 10.6) [55]. Molti effetti dovuti alla stimolazione elettrica dell’amigdala possono essere correlati all’attivazione dei centri ipotalamici e del tronco encefalico che ricevono proiezioni dirette dalla “extended amygdala”. Scimmie in cui è stata prodotta una lesione bilaterale dell’amigdala mostrano un certo numero di rilevanti modificazioni e deficit del comportamento che, nell’insieme, sono designate come sindrome di Klüver-Bucy [97, 98, 223]. Gli animali con tale tipo di lesione appaiono insensibili a stimoli che normalmente evocano un’intensa paura. Essi sono molto mansueti e non mostrano segni di aggressività o di rabbia. Gli animali, sebbene non ciechi, non sono in grado di riconoscere visivamente gli oggetti e li prendono in maniera indiscriminata e ripetuta, di norma senza realizzare di averli visti precedentemente. Questi animali non sono in grado di distinguere visivamente il normale cibo da oggetti non alimentari e mostrano un comportamento sessuale anomalo, cercando l’accoppiamento indiscriminatamente con animali maschi o femmine, con animali di specie diverse e anche con oggetti inanimati. Le loro modificazioni comportamentali sono addebitate

a una “cecità psichica”, ovvero all’incapacità di valutare il significato degli eventi ambientali. Le alterazioni del comportamento delle scimmie sottoposte ad amigdalectomia sono più gravi negli animali selvaggi, comportando la morte dell’animale se lasciato incustodito nel suo gruppo [96]. I roditori e i primati con lesioni bilaterali dell’amigdala non possono essere condizionati ad associare gli stimoli con la paura [43, 44, 112]. La stimolazione elettrica dell’amigdala in pazienti umani svegli (durante interventi chirurgici per il trattamento dell’epilessia grave) evoca sensazioni di paura e di ansia, come anche reazioni autonomiche di paura [33, 64]. Modificazioni comportamentali molto simili alla sindrome di Klüver-Bucy sono state ripetutamente riportate nelle patologie umane. Le cause più comuni comprendono la resezione bilaterale dei lobi temporali per il trattamento dell’epilessia, il danno traumatico dell’encefalo e l’encefalite, in special modo a eziologia da herpes simplex [62, 121]. Alla luce degli effetti dell’amigdalectomia nelle scimmie, sono stati fatti diversi tentativi per attenuare un comportamento aggressivo o virulento negli umani mediante lesioni dell’amigdala indotte con un approccio neurochirurgico. Alcuni autori hanno descritto evidenti miglioramenti, ma altri non sono riusciti a indurre una riduzione del comportamento aggressivo nei loro pazienti a seguito di questo tipo di intervento (per una rassegna, vedi [56]). L’espressione facciale dell’emozione gioca un ruolo comunicativo importante nei primati, e le espressioni di paura, in particolare, rappresentano un potente segnale di pericolo ai soggetti della stessa specie [96]. Studi di elettrofisiologia condotti nelle scimmie hanno permesso di identificare neuroni nell’amigdala che mostrano risposte selezionate alle facce [117, 177]. Notevoli deficit nella percezione del significato dei volti, specialmente dei volti impauriti, sono stati riscontrati in pazienti affetti da selettivi danni bilaterali all’amigdala dovuti a un raro processo morboso ereditario, la malattia di Urbach-Wiethe [1–4, 197]. È importante rilevare che i pazienti affetti dalla malattia di Urbach-Wiethe non presentano nessuno dei sintomi della sindrome di Klüver-Bucy, a eccezione del lento carattere progressivo della malattia. L’amigdala riceve una proiezione diretta dal bulbo

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olfattorio, che termina principalmente nel nucleo corticale (Fig. 11.7). Alterazioni delle capacità olfattorie sono state riscontrate in pazienti con una lesione confinata specificamente all’amigdala. Comunque, registrazioni effettuate direttamente nell’amigdala in pazienti epilettici prima del trattamento chirurgico hanno rilevato che la stimolazione con sostanze odorose può indurre potenziali evocati ampi e riproducibili [81]. Probabilmente, questi potenziali riflettono la componente emozionale degli stimoli. Studi di imaging [181, 182, 229] hanno dimostrato che l’amigdala umana è direttamente coinvolta nel giudizio edonico delle sostanze odorose. Gli odori molto spiacevoli evocano una forte attivazione dell’amigdala da ambo i lati, come anche nella regione orbitofrontale di sinistra [229]. I dati clinici e sperimentali analizzati indicano che l’amigdala gioca un ruolo cruciale nel determinare il significato emozionale, motivazionale e sociale di complessi stimoli sensoriali e nel dare inizio ad appropriate risposte integrate neuroendocrine, autonomiche e comportamentali. È ben noto che le esperienze caratterizzate da una risposta emozionale tendono a essere ben ricordate. Risultati ottenuti da studi condotti sugli animali e sull’uomo sono stati recentemente passati in rassegna da McGaugh [133] e indicano che l’amigdala, particolarmente il complesso basolaterale, è coinvolta in maniera critica nel consolidamento delle memorie di esperienze emozionali.

Claustro Topografia, suddivisione e struttura Il claustro è una sottile lamina di sostanza grigia, immersa nella sostanza bianca degli emisferi cerebrali, per gran parte posta tra il putamen e la cortex insulare. È separato da queste strutture, lateralmente dalla capsula estrema e medialmente dalla capsula esterna (Fig. 5.4–5.8, 5.31–5.34, 6.35–6.41). Il claustro può essere diviso in una parte dorsale compatta, o parte insulare, e in una parte ventrale o temporale più diffusa [24, 39, 101, 124, 169, 196]. Quest’ultima, che è scompaginata da fasci di fibre in rapporto con la commissura anteriore e il fascicolo uncinato, si estende lateralmente nel complesso dell’amigdala.

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L’ontogenesi del claustro è stata oggetto di vigorose discussioni nella relativa letteratura [26, 47, 57, 58, 77, 167, 168, 178]. Brodmann [26] e Rose [178] lo hanno considerato derivato dalla cortex insulare. Brodmann ha creduto che il claustro fosse il prodotto di una duplicazione del più profondo strato (ovvero il sesto) della cortex insulare ma, secondo Rose, esso si sviluppa direttamente dalla lamina corticale insulare. Molti autori credono, comunque, che il claustro origini indipendentemente sia dalla cortex insulare che dallo striato [47, 57, 58, 77, 91, 167, 168]. Secondo Holmgren [77] e Källén [91] il claustro deriva chiaramente dal pallio. Recentemente Puelles e colleghi [167, 168] hanno riportato che il pallio è composto da quattro unità fondamentali, mediale, dorsale, laterale e ventrale e che le ultime due contribuiscono alla formazione del claustro (Fig. 2.25, 11.1, 11.2). Nel claustro, si possono distinguere due tipi cellulari comuni: cellule di dimensioni da medie a grandi, di forma stellata o fusiforme, provviste di spine, ed elementi piccoli, granulari e privi di spine [21, 48, 119]. Le cellule con le spine sono provviste di lunghi assoni di grosse dimensioni, che proiettano all’esterno del nucleo, mentre i neuroni privi di spine hanno assoni sottili con dense arborizzazioni locali. Questi elementi sono GABAergici e possono essere suddivisi in diversi sottogruppi sia per le proprietà morfologiche che per quelle istochimiche [172, 226]. Istochimicamente, questi sottogruppi sono caratterizzati dalla presenza di differenti neuropeptidi o proteine calcio-leganti. Come quelli della neocortex, i neuroni GABAergici del claustro originano nel subpallio e migrano tangenzialmente a questa struttura durante lo sviluppo [134].

Connessioni Studi neuroanatomici sperimentali condotti nel gatto [53, 119, 120, 126, 145, 150] e nella scimmia macaco [54, 94, 108, 109, 136, 138, 143, 156, 210] hanno mostrato che numerose aree neocorticali proiettano al claustro secondo un modello di organizzazione topica e che tutte queste connessioni corticoclaustrali sono reciproche con proiezioni claustrocorticali. Le regioni neocorticali che risultano reciprocamente connesse

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 13.8 A–D. Il claustro. I limiti del claustro sono stati proiettati sulle superfici laterale (A) e mediale (B) dell’emisfero cerebrale di destra, su cui è indicata dai numeri la posizione dei campi corticali secondo Brodmann [25, 27]. Le fibre di connessione tra il claustro e la cortex sono schematicamente rappresentate in rosso. C Ricostruzione del claustro nella scimmia macaco, in cui sono indicate le zone di origine delle proiezioni dirette ad alcuni campi corticali. D Il circuito cortico-claustro-corticale. C, caudale; cl, claustro; ctx, cortex cerebrale; CVI, cellula piramidale corticale della lamina VI; I, interneurone claustrale; M1, cortex motoria primaria; P, neurone di proiezione claustrale; PM, cortex premotoria; R, rostrale; S1, cortex somatosensoriale primaria; SMA, area supplementare motoria; C è basata su [156]

13 Telencefalo: amigdala e claustro

con il claustro comprendono la cortex somatosensoriale primaria S1 (aree 3, 1, 2), le aree di associazione somatosensoriale 5 e 7, le aree visive 17, 18 e 19, l’area acustica associativa 22, la cortex motoria primaria (area 4), la cortex premotrice (area 6, parte laterale), la cortex supplementare motoria (area 6, parte mediale), l’area prefrontale 46, l’area orbitofrontale 12, l’area temporopolare 38 e l’area cingolata 24 (Fig. 13.8A, B). L’area entorinale 28 e l’area olfattoria paleocorticale 51 sono tutte connesse con la parte ventrale del claustro (Fig. 13.8B). È importante notare che le aree acustiche primarie 41 e 42, contrariamente alle aree somatosensoriali (3, 1, 2) e visiva (17), non sono connesse con il claustro. In generale, specifiche aree corticali sono in rapporto con specifiche zone del claustro, ma queste zone possono essere molto diverse per grandezza e sovrapporsi l’una con l’altra in molte sedi [156, 210] (Fig. 13.8C). Studi anatomici ed elettrofisiologici hanno rivelato che la zona visiva del claustro è organizzata secondo uno schema retinotopico [18, 120] e che la zona somatosensoriale contiene una o probabilmente ordinate rappresentazioni multiple della superficie corporea controlaterale [138, 150]. I dati sulle connessioni claustrocorticali e corticoclaustrali, passati precedentemente in rassegna, sono basati principalmente su esperimenti in cui sono stati iniettati traccianti anterogradi o retrogradi in specifiche aree corticali. A seguito della non accessibilità, le connessioni subcorticali del claustro sono state analizzate molto meno accuratamente. Studi condotti nel gatto [48, 119] hanno mostrato la presenza di sparse fibre afferenti al claustro, che originano dal nucleo centrale laterale intralaminare del talamo, dal complesso genicolato laterale e dall’area ipotalamica laterale. Nel ratto, i nuclei amigdaloidei basolaterali sono connessi in maniera reciproca con il claustro [95, 127]. Nella scimmia macaco, è stata descritta una proiezione colinergica, che origina dal nucleo basalis e si distribuisce nella parte più ventrale del claustro [48].

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Circuiti e funzione

Sino a quando non saranno dimostrate concrete afferenze claustrali di provenienza subcorticale, le proiezioni neocorticali devono essere considerate come le afferenze dominati o “guida” del claustro. Nella cortex visiva del gatto, le proiezioni corticoclaustrali originano dai neuroni piramidali del VI strato. Lo stesso strato contiene anche cellule piramidali che proiettano al nucleo genicolato laterale, ma è stato dimostrato che gli elementi che proiettano al claustro e quelli che proiettano al genicolato costituiscono popolazioni separate [119, 150]. Gli assoni delle cellule che proiettano al claustro formano sinapsi asimmetriche nel nucleo sia con neuroni di proiezione provvisti di spine sia con interneuroni privi di spine [119]. Le relazioni sinaptiche degli interneuroni non sono note. Gli assoni dei neuroni di proiezione del claustro terminano principalmente nello strato IV, almeno nella cortex visiva [119, 150]. Le connessioni del claustro, come raffigurato in maniera schematica nella Figura 13.8D, ricordano quelle del pulvinar. Questa struttura talamica riceve, proprio come il claustro, le sue afferenze principali dalla cortex, ed entrambe le strutture proiettano di nuovo alla cortex (vedi Fig. 8.5C). Comunque, le afferenze corticali al pulvinar originano dai neuroni piramidali dello strato V, e l’apparato modulatore talamico probabilmente è molto più complesso di quello del claustro. È importante notare che i nuclei del gruppo basolaterale dell’amigdala, che si sviluppano dagli stessi settori del pallio da cui origina il claustro [167, 168] (Fig. 11.1), sono anche fortemente e reciprocamente connessi con la neocortex. Swanson e Petrovich [207] hanno considerato questi nuclei amigdaloidei come un’estensione ventromediale del calustro. In base all’attuale stato delle conoscenze, il claustro deve essere considerato come un satellite corticale. Il fatto che molte aree corticali che rappresentano funzioni molto diverse convergano sul claustro porta a considerare seriamente che alcuni tipi di integrazione avvengano all’interno di questo nucleo, ancor di più visto che molte delle zone di proiezione corticale mostrano una notevole sovrapposizione. Comunque, la natura di questa integrazione e il suo substrato morfologico al presente non sono noti. Recentemente Crick e Koch [40] hanno ipotizzato che il claustro sia coinvolto nella coscienza (visiva).

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14 Telencefalo: gangli della base

Introduzione............................................................. Nuclei ........................................................................ Connessioni.............................................................. – Note introduttive.................................................. – Circuito diretto: cortex cerebrale – Striato – Globo pallido – Talamo – Cortex cerebrale – Striato – Substantia nigra, Pars reticulata – Talamo – Cortex................................................... – Suddivisione del circuito striatale diretto ......... – Breve riferimento al cervelletto .......................... – Proiezioni talamostriate ...................................... – Circuito indiretto: cortex cerebrale – Striato – Segmento esterno del globo pallido – Nucleo subtalamico – Segmento interno del globo pallido e substantia nigra, Pars reticulata – Talamo – Cortex cerebrale.................................................... – Circuito strio-nigro-striato ................................. – Connessioni striatali accessorie.......................... – Sistemi afferenti .................................................... – Vie efferenti........................................................... – Connessioni dello striato ventrale...................... – Connessioni della substantia innominata, del nucleo basale di Meynert e relativi nuclei... Aspetti clinici ........................................................... – Note introduttive.................................................. – Riepilogo dei circuiti dei gangli della base........ – Disordini dei gangli della base............................

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Introduzione

Il termine gangli della base si riferisce a un gruppo di nuclei strettamente connessi che formano un continuum che si estende dalla base del telencefalo, attraverso la parte centrale del diencefalo, nel tegmento mesencefalico. Questo complesso, secondo la definizione classica, risulta composto dallo striato (nucleo caudato e putamen), dal globo pallido, dal nucleo subtalamico e dalla substantia nigra. Nei primi decenni del secolo scorso, fu sviluppato il concetto che due sistemi indipendenti, il piramidale e l’extrapiramidale, convergono a livello dell’apparato motore bulbare e spinale. In contrasto con il diretto sistema piramidale corticospinale, il sistema extrapiramidale fu considerato come un’organizzazione di centri che, insieme ai loro sistemi efferenti, costituivano un sistema discendente multisinaptico. Le proiezioni striopallidali, pallido–reticolari e reticolospinali sono state considerate le principali vie di questo sistema. Si credeva, in maniera erronea, che il suo centro più craniale, lo striato, ricevesse la principale afferenza dal talamo. Studi odologici sperimentali hanno dimostrato che, sebbene queste vie alla fin fine esistano, lo striato come altri centri “extrapiramidali” non è interconnesso secondo uno schema unidirezionale tipo catena. Piuttosto, questi centri e i loro sistemi di efferenze costituiscono un certo numero di tracciati o circuiti da cui i sistemi di proiezione emergono a diversi livelli. Comunque, sembra chiaro che l’idea di sistemi motori, uno corticale piramidale e uno subcorticale extrapiramidale, che operano in maniera indipendente vada del tutto abbandonata, in quanto la cortex, con i suoi campi sensoriali e motori, proietta riccamente al complesso caudatoputamen e la principale via di efferenza di

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

quest’ultimo, attraverso il globo pallido e il talamo, converge sulle aree motorie, premotorie e prefrontali della cortex. Il termine sistema motore extrapiramidale è conveniente, comunque, e ancora frequentemente utilizzato in quanto denota un’organizzazione altamente interconnessa di centri subcorticali e, nell’uomo, questi centri sono coinvolti nella patogenesi di numerosi disturbi motori distinti, compresi i movimenti involontari, la rigidità muscolare, il tremore e l’acinesia. Il concetto di “gangli della base” è stato notevolmente ampliato da Heimer e collaboratori [179, 181, 182]. Questi autori hanno proposto un’ipotesi la cui essenza si può riassumere nel modo seguente: il nucleo caudato, il putamen e il globo pallido, come di norma definiti, rappresentano solo la parte dorsale del complesso striatale. Il nucleo accumbens, che è molto simile al nucleo caudato e al putamen sia dal punto di vista citoarchitettonico che istochimico, e la parte maggiore del tubercolo olfattorio dovrebbero essere considerati come la parte ventrale dello striato. La parte rostrale della substantia innominata, un’altra struttura del prosencefalo basale, rappresenta un’estensione ventrale del globo pallido. Lo striato ventrale e il pallido ventrale costituiscono punti nodali in un sistema circuitale che forma un’associazione importante con il principale circuito striatale precedentemente descritto. Questo circuito include l’allocortex, il nucleo accumbens (ovvero il principale costituente dello striato ventrale), il pallido ventrale, il nucleo mediodorsale del talamo, le regioni corticali prefrontali, prelimbiche e cingolate e l’area corticale premotoria 6. Il fatto, noto, che il nucleo accumbens riceva una consistente afferenza dopaminergica dall’area tegmentale ventrale, mentre il complesso caudato-putamen riceve una simile proiezione dalla substantia nigra, avvalora ulteriormente l’ipotesi che il nucleo accumbens sia una parte dello striato ventrale. Considerato che l’allocortex forma parte del sistema limbico, Heimer e coll. [182] hanno proposto che, mentre il sistema striatopallidale dorsale gioca un ruolo preminente nel dare inizio alle attività motorie che derivano dalle attività cognitive, il complesso striatopallidale

ventrale ha un ruolo centrale nel dare inizio a movimenti in risposta a imponenti stimoli emozionali o motivazionali. Un concetto simile a quello di Heimer e dei suoi collaboratori è stato espresso da Kelley e coll. [218]. Questi autori hanno scoperto che, nel ratto, è presente un’imponente proiezione amigdalostriatale, che si distribuisce a tutte le parti del complesso caudato-putamen a eccezione del suo quadrante antero-dorsale. Questi autori hanno precisato che questa proiezione per gran parte si sovrappone alle proiezioni striatali che originano dall’ippocampo, dalla cortex del cingolo, dall’area tegmentale ventrale e dai nuclei del rafe del mesencefalo. Come il sistema amigdalostriatale, anche tutte queste afferenze striatali eludono il settore anterodorsale dello striato. Kelley e coll. [218] hanno, inoltre, stabilito che questo settore dello striato rappresenta la principale regione di proiezione delle afferenze corticostriatali che originano dalla cortex sensomotoria. Alla luce di questi dati, essi hanno considerato la grande regione striatale che riceve una proiezione diretta dall’amigdala come “limbica” e la restante parte come compartimento striatale “non limbico”. Kelley e coll. [218] hanno ipotizzato che l’amigdala che, come è noto, gioca un ruolo nel meccanismo neurale che sottende il comportamento motivazionale e quello adattativo, attraverso questa sua massiccia proiezione allo striato esercita la sua influenza sull’avvio e sull’organizzazione del comportamento somatomotorio. È importante ricordare che il nucleo accumbens è compreso sia nello striato “ventrale” sia nello striato “limbico”, ma che quest’ultima struttura dorsalmente è più estesa della precedente. Studi neuroanatomici sperimentali [113, 114, 354] hanno mostrato che una cospicua proiezione amigdalostriatale è presente anche nella scimmia. In questi animali, l’area di proiezione dell’amigdala comprende il nucleo accumbens, una zona ventromediale del nucleo caudato che si estende caudalmente nella coda di questa struttura e la parte ventrale del putamen. Sebbene i gangli della base siano stati considerati per un lunghissimo periodo come esclusivamente coinvolti nel controllo motorio,

14 Telencefalo: gangli della base

durante gli ultimi decenni è divenuto sempre più evidente che queste strutture sono coinvolte anche in funzioni cognitive quali le procedure di apprendimento e nei meccanismi della memoria di lavoro.

Nuclei

I gangli della base, come sono stati qui definiti, costituiscono una struttura funzionale più che un’entità morfologica. Come ampiamente discusso nel Capitolo 2, la substantia nigra origina da due differenti zone della matrice mesencefalica (Fig. 2.18), il nucleo subtalamico si sviluppa dall’area ipotalamica caudale del prosencefalo secondario (Fig. 2.11), mentre i gangli della base propriamente detti, ovvero il nucleo caudato, il putamen e il globo pallido, sono derivati dal subpallio telencefalico. Il subpallio comprende tre zone longitudinali, laterale, intermedia e mediale, che partecipano tutte alla formazione dei gangli della base. La zona laterale o striatale darà origine al nucleo caudato e al putamen; i segmenti esterno e interno del globo pallido originano, rispettivamente, dalla zona intermedia o pallidale e da quella mediale o entopeduncolare (Figg. 2.24, 2.25, Tab. 11.1). Nell’encefalo umano adulto, il nucleo caudato è una struttura cellulare allungata e di forma arcuata, in diretto contatto con la superficie del ventricolo laterale per tutta la sua estensione (Fig. 3.21–3.24). Il nucleo è costituito da una parte rostrale espansa denominata testa del nucleo caudato, che protrude nel corno anteriore del ventricolo laterale, da un breve corpo intermedio, che decorre dorsolateralmente rispetto al talamo e da una lunga coda, che penetra nel lobo temporale e termina in prossimità del complesso amigdaloideo. Il nucleo accumbens costituisce un’espansione mediale della testa del nucleo caudato, che si estende attorno alla superficie ventrale del ventricolo laterale nella parete mediale o settale dell’emisfero (Figg. 3.24, 5.34). Durante lo sviluppo, le fibre, che aumentano di numero, dirette e provenienti dalle parti dorsali e palliali degli emisferi penetrano nella zona striatale. Nei primati, compreso l’uomo, queste fibre si uniscono a formare una struttura più o meno continua,

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la capsula interna, che divide la zona striatale in un nucleo caudato dorsomediale e in un putamen ventrolaterale (Figg. 3.24, 11.2B, 14.1A, 5.3–5.8). È importante notare che la separazione di queste strutture è sempre incompleta. Rostroventralmente e caudalmente, il nucleo caudato e il putamen restano uniti e, a livelli intermedi, ponti di cellule striatali sono dispersi tra i fasci della capsula interna (Fig. 3.24). In alcuni gruppi di mammiferi, compresi gli insettivori e i roditori, le fibre corticofughe e corticipete dirette attraverso lo striato si dispongono in un grande numero di piccoli fasci che non si organizzano a comporre una capsula interna. In questi gruppi, lo striato è indiviso e indicato come complesso caudato-putamen (Fig. 11.2A). Il complesso caudato-putamen, diviso o indiviso, rappresenta la più grande struttura cellulare subcorticale dell’encefalo dei mammiferi. Nell’uomo, il suo volume a fresco è, secondo Schröder e coll. [369], approssimativamente pari a 10 cm3. Il putamen è disposto medialmente all’insula e costituisce, con il pallido o globo pallido, il nucleo lenticolare, un complesso di forma conica con l’apice diretto medialmente (Figg. 5.31, 5.32). Il putamen costituisce la parte esterna e il globo pallido quella interna del nucleo lenticolare. Il globo pallido può essere suddiviso in un segmento esterno e in un segmento interno. Il braccio anteriore della capsula interna separa ampiamente il nucleo caudato dal putamen, mentre il braccio posteriore della capsula interna occupa lo spazio tra il nucleo lenticolare e il talamo (Fig. 5.31). Strutturalmente, il nucleo caudato e il putamen sono identici. Questi due gangli hanno una struttura omogenea e contengono numerosi neuroni di media grandezza, tra cui è diffusamente distribuito un cospicuo numero di grandi cellule (Fig. 6.35–6.41). Un’analisi quantitativa ha rivelato che nello striato umano sono presenti circa 100 milioni di cellule di media grandezza e all’incirca 600 000 grandi cellule. La maggioranza (~75%) dei neuroni di medie dimensioni dello striato appartiene alla categoria dei neuroni di proiezione di media grandezza provvisti di spine. Le afferenze dalla cortex cerebrale, dal talamo e dalla pars compacta della substantia nigra convergono su questi elementi, che sono tutti inibitori e utilizzano il GABA come loro principale neurotrasmettitore. Nei primati, in base al contenuto di peptide neuroattivo e in base alla sede di proiezione, si possono distinguere due tipi generali di neuroni striatali di medie dimensioni

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Fig. 14.1. A Proiezione dall’alto dell’emisfero cerebrale di sinistra che evidenzia la sede dello striato: a, nucleo accumbens; c, nucleo caudato; p, putamen. B La sede di alcune aree citoarchitettoniche, numerate secondo Brodmann, sulla superficie superiore dell’emisfero cerebrale di destra. C Le zone di proiezioni striatali delle aree corticali rappresentate in B. La cortex orbitale e quella prefrontale mediale proiettano allo striato ventrale. Solo un piccolo bordo dell’area di proiezione di queste cortex (indicate da piccoli cerchi vuoti) è visibile dall’alto

14 Telencefalo: gangli della base

provvisti di spine. I neuroni striatali GABAergici che contengono enkephalin proiettano principalmente al segmento pallidale esterno, mentre quelli che contengono substance P proiettano al segmento pallidale interno o alla substantia nigra pars reticulata [32, 33, 157, 341]. Nel nucleo caudato e nel putamen, oltre alle numerosissime cellule di medie dimensioni provviste di spine, è presente un discreto numero di interneuroni, che sono tutti privi di spine. Questi comprendono un cospicuo numero di grandi cellule colinergiche e diversi tipi di piccoli elementi GABAergici di media grandezza. Le cellule di medie dimensioni provviste di spine nel circuito del nucleo caudato e del putamen occupano una posizione centrale. Il nome di questi neuroni si riferisce al fatto che i loro dendriti, che si irradiano e ramificano in tutte le direzioni, sono densamente coperti di spine (Fig. 14.2) [37, 82, 132, 220]. I principali sistemi di afferenza allo striato sono composti da fibre glutammatergiche che originano dalla cortex cerebrale [98, 221, 391] e dai nuclei intralaminari del talamo [351], da fibre dopaminergiche che originano dalla substantia nigra [233] e da fibre serotoninergiche che provengono dal nucleo dorsale del rafe [243, 319]. Tutte queste afferenze estrinseche contraggono sinapsi con i neuroni di media grandezza provvisti di spine, e le fibre glutammatergiche e quelle dopaminergiche principalmente si distribuiscono alla porzione distale dell’albero dendritico di questi neuroni. Riguardo alla sinaptologia di queste afferenze, Parent e Hazrati [313] hanno dimostrato che i terminali delle fibre corticostriatali contraggono sinapsi asimmetriche, principalmente sulla testa delle spine dendritiche, mentre le fibre talamostriate contraggono sinapsi asimmetriche con i rami dendritici (Fig. 14.3). Le fibre dopaminergiche nigrostriate contraggono sinapsi simmetriche, e molte di esse selettivamente prendono contatto con i colli di queste spine dendritiche che ricevono afferenze corticali (Fig. 14.3). Per cui, questi terminali sono disposti in maniera ottimale per modulare specificamente le influenze corticali. Vi sono prove che suggeriscono che le afferenze corticali e talamiche allo striato possono non convergere sulle stesse cellule spinose di medie dimensioni [86]. Gli assoni delle cellule di medie dimensioni provviste di spine, dirette al globo pallido e alla pars reticulata della substantia nigra, emettono numerosi rami collaterali all’interno

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dello striato, che stabiliscono contatti con altri neuroni dello stesso tipo, determinando un’inibizione laterale o dell’ambiente circostante [130, 156]. I grandi interneuroni colinergici hanno estesi alberi dendritici ed elaborati campi assonali (Fig. 14.2). Le afferenze eccitatorie dirette a queste cellule derivano principalmente dal sistema talamostriato [242]. I collaterali assonali dei grandi interneuroni colinergici terminano su altri neuroni dello stesso tipo e sulle cellule di media grandezza con spine; comunque, non esiste un accordo unanime nella letteratura scientifica riguardo all’esatta sede di terminazione sulla superficie recettiva di questo secondo tipo di neuroni. Pertanto, Parent e Hazrati [313] hanno riportato che i collaterali assonali degli interneuroni colinergici terminano principalmente sui domini somatodendritici prossimali delle cellule di medie dimensioni provviste di spine (Fig. 14.3), mentre, secondo Izzo e Bolam [202], questi collaterali assonali fanno sinapsi sui rami dendritici e sulle spine, senza una precisa preferenza per i segmenti prossimali dei dendriti. I restanti interneuroni striatali, rappresentati tutti da elementi GABAergici di medie e piccole dimensioni privi di spine, possono essere suddivisi in tre principali citotipi: I, II e III [159, 216, 429]. Il tipo I di interneuroni GABAergici striatali è di medie dimensioni e contiene la proteina calciolegante parvalbumin. I loro dendriti di aspetto varicoso come anche i loro assoni ramificano abbondantemente, pur restando molto vicini al soma (Fig. 14.2). I loro terminali assonali formano delle reti che avvolgono il soma dei neuroni di medie dimensioni provvisti di spine. Di particolare interesse è rilevare che i dendriti dei neuroni di I tipo sono connessi da gap junction, a indicare che questi elementi sono strutturati in una rete sinciziale continua. Simili cellule a canestro contenenti GABA e parvalbumin, accoppiate elettrotonicamente, sono presenti sia nell’ippocampo che nella neocortex [429]. I neuroni di I tipo ricevono una massiccia afferenza dalla cortex. Il secondo tipo di interneuroni privi di spine, contenenti GABA, risulta positivo per i neuropeptidi somatostatin e neuropeptide Y e contiene anche come secondo messaggero l’ossido nitrico, un trasmettitore diffusibile. Paragonati ai neuroni di I tipo, presentano corpi cellulari più grandi, dendriti più lunghi e campi assonali

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interneurone ACh

interneurone contenente GABA + Parvalbumin

interneurone contenente NO, GABA, Somatostatin Neuropeptide Y

neuroni medi spinosi di proiezione

Fig. 14.2. Organizzazione interna a mosaico dello striato (nucleo caudato e putamen) riguardo ai campi dendritici e ramificazioni assonali dei maggiori tipi cellulari. Il compartimento striosomale (STRI) è rappresentato in rosso, mentre la matrice (M) è raffigurata in bianco. I tipi cellulari raffigurati sono descritti nel testo. Modificato da [428]

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Fig. 14.3. Le diverse afferenze estrinseche e intrinseche ai neuroni di proiezione di media grandezza provvisti di spine dello striato. L’inserto raffigura i diversi modi di terminazione delle afferenze corticostriatali ( CTX), talamostriatali (THAL) e le afferenze nigrostriatali dopaminergiche (DA). Per maggiori chiarimenti, consultare il testo. (Riprodotto da [313])

Fig. 14.4. Sezione trasversa condotta attraverso il nucleo caudato del rhesus monkey, colorata per le acetilcolinesterasi (AChE); gli striosomi poveri in AChE sono immersi in una matrice ricca di AChE. ci, capsula interna

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più estesi (Fig. 14.2). Anche le cellule di II tipo ricevono la loro principale afferenza dalla cortex cerebrale. I terminali assonali di questi neuroni fanno sinapsi sui corpi e sui dendriti prossimali delle cellule di medie dimensioni provviste di spine, ma non formano reti pericellulari. Di recente Johannes e coll. [208] hanno studiato il putamen umano con la tecnica per la NADPHdiaphorase. Questo metodo è specifico per l’enzima nitric oxide synthase (NOS), che induce dalla L-arginina la produzione di ossido nitrico. Questi autori hanno riportato la presenza di non meno di 12 differenti sottotipi di neuroni contenenti la NOS che mostrano chiare differenze morfologiche. Il terzo tipo di interneuroni GABAergici privi di spine è costituito da cellule di media grandezza, la cui caratteristica principale è data dalla presenza della proteina calcio-legante calretinin [20]. Sebbene questi elementi siano stati descritti come quelli più abbondanti nello striato umano [251, 310], si sa poco riguardo alla loro morfologia e alle loro connessioni. Nello striato, i neuroni di media grandezza provvisti di spine sono molto più abbondanti degli interneuroni. Nel putamen umano le cellule di quest’ultimo tipo rappresentano meno del 15% del numero totale dei neuroni [131]. Una recente osservazione particolarmente importante è che lo striato contiene anche una popolazione di neuroni dopaminergici [26, 63, 251]. Nell’uomo, molti di questi neuroni hanno pericaria di media grandezza e da tre a cinque dendriti varicosi. Queste cellule sono disperse in tutto lo striato, ma sono particolarmente abbondanti nella sua porzione ventrale. È stato descritto che, nelle scimmie, questi elementi aumentano in maniera marcata a seguito di una deafferentazione sperimentale dell’innervazione dopaminergica nigrostriatale [26]. Ci sono prove che suggeriscono che i neuroni dopaminergici intrinseci nello striato deafferenziato sono generati de novo e possono originare da elementi progenitori presenti in situ nel parenchima striatale e/o dalla migrazione di elementi precursori dalla vicina zona subventricolare [63, 251]. Sebbene il complesso caudato-putamen sia una struttura dal punto di vista citoarchitettonico omogenea, studi istochimici e, in particolar modo, immunoistochimici hanno rivelato, nel complesso, una marcata eterogeneità. La prima prova per

questa eterogeneità chemoarchitettonica viene da studi in cui è stata utilizzata una tecnica per lo studio dell’enzima acetilcolinesterasi (AChE). Questi studi hanno dimostrato che, nel complesso caudato-putamen, zone ampie da 300- a 600- μm a bassa attività AChE si contrappongono a un fondo ricco di attività AChE. Graybiel e Ragsdale [136–138] sono stati i primi a identificare queste zone, definendole come corpi striatali o striosomi (Figg. 14.2, 14.4). Negli anni recenti, è gradualmente diventato evidente che, attraverso la maggior parte del complesso caudato-putamen, gli striosomi e la “matrice” in cui essi sono immersi costituiscono due compartimenti tissutali distinti dal punto di vista chemoarchitettonico. Questi compartimenti sono in rapporto con la struttura intrinseca del complesso e con l’organizzazione delle afferenze e delle efferenze. Un’ampia disamina riguardo all’organizzazione della matrice striatale e dei compartimenti striosomali va oltre lo scopo del presente lavoro. Comunque, vanno analizzati alcuni aspetti concernenti la differenziazione chimica, i microcircuiti e le connessioni. 1. In aggiunta alla bassa concentrazione di AChE, gli striosomi mostrano anche un’elevata immunoreattività per enkephalin, substance P, GABA e neurotensin [120, 140]. 2. La matrice, il compartimento complementare, in aggiunta a una elevata concentrazione di AChE, mostra anche un denso plesso di fibre positive per la somatostatin [120]. 3. Negli striosomi è particolarmente densa la marcatura per μ-opiate receptor [76, 332] e la colorazione per parvalbumin è debole [337]. 4. Nello striato umano, negli striosomi si possono distinguere due domini chimicamente distinti: un core centrale e una zona periferica ad anello [337]. 5. Nel nucleo caudato della scimmia rhesus, dei grappoli di cellule, alcuni con la parte periferica a bassa densità cellulare, sembra corrispondano agli striosomi [129]. 6. Nel ratto, i neuroni di media grandezza provvisti di spine, compresi i loro alberi dendritici e i collaterali assonali locali, sono precisamente confinati nell’ambito di un compartimento striatale, e ciascun neurone si estende per la sua interezza o in uno striosoma o nella matrice [327]. Lo stesso vale anche per circa i tre quarti dei neuroni di medie dimensioni provvisti di spine nella scimmia saimiri.

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I rimanenti neuroni di medie dimensioni provvisti di spine in questa specie, comunque, sembrano avere dendriti che passano da un compartimento all’altro sia negli striosomi che nella matrice [420]. La maggioranza degli interneuroni striatali è disposta nella matrice [55, 337]. Comunque, i dendriti di questi elementi immediatamente superano i confini tra la matrice e gli striosomi (Fig. 14.2) e, pertanto, sono considerati come elementi che stabiliscono connessioni associative tra i due compartimenti [55, 120, 224, 232]. L’analisi ultrastrutturale ha mostrato che, nello striato umano, la matrice e i compartimenti striosomali mostrano marcate differenze riguardo alla frequenza di presenza dei diversi tipi di sinapsi (simmetriche, asimmetriche, assospinose, assodendritiche, ecc.) [345]. Studi condotti con traccianti anterogradi hanno mostrato che le connessioni delle diverse afferenze striatali ai compartimenti della matrice e degli striosomi sono molto eterogenee. Per esempio, diverse aree corticali proiettano agli striosomi o alla matrice, ma non a entrambe. Le cortex motorie e somatosensoriali proiettano esclusivamente al compartimento della matrice, mentre la cortex limbica di preferenza innerva gli striosomi [84, 223]. Nelle regioni corticali che proiettano sia agli striosomi sia alla matrice, determinati strati di una specifica regione corticale proiettano a un compartimento o a un altro, ma mai a entrambi [9, 64, 121, 223]. Le afferenze dal nucleo basolaterale dell’amigdala proiettano selettivamente agli striosomi [339], ma i terminali delle fibre talamostriate eludono queste strutture [127, 134, 356, 357]. Anche l’innervazione dopamiergica diretta allo striato è eterogenea; infatti, le cellule della zona ventrale della pars compacta della substantia nigra proiettano agli striosomi, mentre i restanti gruppi di cellule dopaminergiche mesencefaliche proiettano alla matrice [122, 135, 138]. I neuroni striatali di proiezione sono distribuiti in maniera differente nei due compartimenti striatali. A seguito dell’iniezione di un tracciante retrogrado nel segmento pallidale interno, nel segmento pallidale esterno e nella substantia nigra, pars reticulata, i neuroni marcati sono più densamente presenti nel comparti-

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mento della matrice mentre, a seguito di iniezioni effettuate nella pars compacta della substantia nigra, i neuroni marcati sono distribuiti particolarmente negli striosomi [34, 120, 125]. 11. Nel gatto e nei primati, i neuroni di proiezione presenti nella matrice extrastriosomale formano degli aggregati [76, 125, 373], definiti matrisomi [141]. Flaherty e Graybiel [97] con la tecnica di piccole iniezioni di doppi traccianti retrogradi identificabili, eseguite nei segmenti pallidali esterno e interno di scimmie saimiri, hanno valutato l’ipotesi che questi matrisomi siano costituiti da neuroni di proiezione che proiettano a una singola sede extrastriatale. Sembra che singoli neuroni proiettino a solo una di queste sedi, ma che, nei singoli matrisomi, i neuroni che proiettano al GPe e al GPi sono abbondantemente mischiati. Desban e coll. [77] hanno studiato la distribuzione dei neuroni striatonigrali e striatopallidali nel compartimento della matrice del nucleo caudato nel gatto. Questi autori hanno identificato due tipi di neuroni striatonigrali: cellule con pochi collaterali e cellule con un gran numero di collaterali. I primi sono organizzati in gruppi e i secondi all’esterno dei gruppi. I neuroni che innervano il nucleo entopeduncolare (ovvero l’omologo nei felini del segmento pallidale interno dei primati) sono distribuiti esternamente ai complessi (della matrice) di neuroni striatonigrali aggregati e sono dispersi tra i neuroni striatonigrali non aggregati provvisti di numerosi collaterali. 12. Holt e coll. [191] hanno confrontato la distribuzione di un grande numero di marker chimici in diverse aree dello striato umano. Solo nelle parti dorsali del nucleo caudato e del putamen lo schema di distribuzione di queste sostanze corrisponde alla classica organizzazione striosomi-matrice. Questi dati nelle parti ventrali di queste strutture sono indicativi di un più complesso schema di compartimentalizzazione. Dalla precedente sintesi si può concludere che il complesso caudato-putamen presenta un complesso mosaico eterogeneo e che diverse proprietà strutturali e di connettività concordano con la struttura a mosaico. Il significato funzionale di questa compartimentalizzazione resta, tuttavia, da chiarire.

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Il nucleo accumbens. Come descritto in precedenza, Heimer e collaboratori [179, 181, 182] su basi strutturali, istochimiche e di connessione hanno proposto che, nel complesso, il nucleo accumbens e i territori di cellule di media grandezza del tubercolo olfattorio costituiscono la sezione ventrale dello striato. Questo concetto è corroborato dal fatto che entrambi i settori dorsale e ventrale dello striato ricevono una consistente proiezione dopaminergica dal mesencefalo ventrale [252, 288] e dai risultati di numerosi studi odologici sperimentali. Pertanto, sembra che ciascuna delle maggiori regioni corticali proietti a una definita ma parzialmente sovrapposta zona longitudinale dello striato: l’area sensomotoria proietta sulla parte dorsolaterale del caudatoputamen; le aree associative della neocortex proiettano a un settore più mediale del caudato-putamen; la mesocortex proietta principalmente a regioni mediali e ventrali del caudato-putamen, ma anche allo striato ventrale; e, infine, la allocortex proietta principalmente allo striato ventrale, ma anche alle aree mediale e ventrale del caudato-putamen [268, 329]. Inoltre, Haber e coll. [163] hanno concluso che, per quanto riguardo le efferenze, il nucleo accumbens non può essere discriminato dalle altri parti dello striato. I settori striatali dorsale e ventrale mostrano una continuità strutturale e di connessioni; questo non significa necessariamente, comunque, che tutte le parti dello striato siano equivalenti. Groenewegen e Russchen [146] hanno dimostrato che, nel gatto, le efferenze delle parti mediale e laterale dell’accumbens, malgrado siano molto simili, non sono identiche. Sulla base dei risultati della tecnica di colorazione di Timm al solfuro d’argento per lo zinco, dell’attività AChE e dell’immunoreattività per la cholecystokinin, Záborszky e coll. [436] hanno mostrato che il nucleo accumbens può essere diviso in un subterritorio periferico e in uno centrale, che questi autori hanno denominato rispettivamente come “shell” e “core”. Studi successivi hanno rivelato che tale distinzione può essere tracciata anche con l’utilizzo di tecniche immunocitochimiche con anticorpi diretti contro la substance P e la calbindin-28, una proteina calciochelante (per una rassegna vedi Zahm e Brog [438]). La regione del core, che dorsalmente si fonde con il caudato-putamen, mostra una complessa comparti-

mentalizzazione striosoma/matrice. Anche la regione dello shell è disomogenea dal punto di vista chemoarchitettonico, ma questo comporta scarse similitudini con le disomogeneità del core (per dettagli, vedi Groenewegen e coll. [149], Jongen-Rêlo e coll. [211, 212]). Studi odologici sperimentali (riassunti in Jongen-Rêlo e coll. [212]) indicano che le connessioni afferenti ed efferenti sono diverse anche nelle regioni del core e dello shell. Il tubercolo olfattorio costituisce parte dell’area olfattoria basale, ovvero il territorio telencefalico che riceve proiezioni dirette dal bulbo olfattorio (vedi Cap. 11 “Sistema olfattorio”). Esso è situato direttamente dietro al nucleo olfattorio anteriore e superficialmente copre la testa del nucleo caudato e il nucleo accumbens. La sua grandezza è direttamente proporzionale a quella del bulbo olfattorio [399]. Negli animali macrosmatici, forma una prominente massa sulla superficie ventrale dell’emisfero (da cui il suo nome). Nella maggior parte dei mammiferi, nel tubercolo olfattorio si possono distinguere tre strati: uno strato plessiforme esterno, uno strato intermedio ad alta densità cellulare composto da elementi ellissoidali e piramidali e uno strato profondo composto da elementi polimorfi disposti in maniera rada. In diversi punti, ponti di cellule si estendono tra lo strato di cellule polimorfe e la regione dello striato ventraleaccumbens. Un aspetto caratteristico del tubercolo olfattorio è costituito dalla presenza di numerose isolette composte da cellule per la gran parte piccole e molto addensate, le cosiddette isole di Calleja, che si possono riscontrare in tutti e tre gli strati. Il tubercolo olfattorio riceve una proiezione diretta dal bulbo olfattorio che, comunque, appare confinata principalmente nelle sue parti rostrale e laterale. Heimer e Wilson [41] hanno incluso lo strato polimorfo del tubercolo olfattorio nel dominio striatale perché (a) questo strato è strutturalmente continuo con la testa del nucleo caudato e con il nucleo accumbens, (b) le parti ventrali dello striato, il nucleo accumbens e lo strato di cellule polimorfe costituiscono un unico campo continuo di proiezione di fibre allocorticali che originano dall’ippocampo e dalla cortex prepiriforme e di fibre dopaminergiche provenienti dall’area tegmentale ventrale e (c) le aree di proiezione dell’accumbens e del tubercolo olfattorio

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sono contigue e delimitano una specifica regione unitaria, che corre al di sotto della commissura anteriore. Il globo pallido o pallido è una massa triangolare di cellule disposte lungo la superficie mediale del putamen ed è separato da questo da uno strato di fibre: la lamina midollare esterna. Il globo pallido, per la sua struttura, è notevolmente diverso dai nuclei striatali. Risulta principalmente composto da grandi cellule fusiformi molto distanziate (Figg. 6.37–6.40). Il numero totale di cellule pallidali nell’uomo è pari all’incirca a quello dei grandi neuroni striatali, ovvero 600 000 [409]. Numerosi fasci di fibre mieliniche attraversano il globo pallido e, nei preparati a fresco, gli conferiscono un aspetto più chiaro del putamen e del nucleo caudato. Una lamina midollare interna divide il globo pallido nei segmenti interno ed esterno. I neuroni pallidali hanno lunghi dendriti scarsamente ramificati e provvisti di poche spine. L’insieme dei dendriti di ciascuna cellula costituisce un territorio a forma di disco appiattito e queste aree presentano un orientamento parallelo al margine esterno del pallido e perpendicolare alle fibre striatali che penetrano nel pallido. Questi assoni striatofughi, che sono sottili e scarsamente mielinizzati, staccano numerosi esili collaterali amielinici, paralleli ai dendriti delle cellule pallidali, con cui contraggono ripetutamente sinapsi [81]. È stato già ricordato che le afferenze striatali che proiettano al segmento pallidale esterno esprimono enkephalin, mentre quelle che proiettano al segmento pallidale interno esprimono substance P. Tutti i grandi neuroni nell’ambito dei segmenti pallidali sono neuroni di proiezione GABAergici, inibitori. Gli elementi del segmento esterno proiettano al nucleo subtalamico, mentre quelli del segmento interno proiettano al talamo, al nucleo abenulare laterale e al nucleo peduncolopontino nel tegmento caudale del mesencefalo. Substantia innominata, Nucleo basale di Meynert, Prosencefalo basale magnocellulare e Pallido ventrale. La substantia innominata è una massa appiattita di cellule, alquanto non ben definita, situata subito ventralmente al putamen e al globo pallido; essa risulta parzialmente sepa-

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rata da quest’ultimo tramite la commissura anteriore. La sua parte rostrale ricopre il tubercolo olfattorio; medialmente, essa delimita le aree preottica laterale e ipotalamica laterale e la sua parte caudale è disposta tra il globo pallido e il nucleo centrale dell’amigdala (Fig. 6.38-6.41). La substantia innominata è principalmente composta da cellule di medie dimensioni organizzate in maniera piuttosto rada, ma contiene anche grandi neuroni multipolari fusiformi, intensamente colorati. La popolazione di grandi cellule, nell’inieme, costituisce il nucleo basale di Meynert. Una struttura, questa, che diviene progressivamente più grande con l’aumento della cerebralizzazione, raggiungendo il suo massimo sviluppo nei cetacei e nei primati. È noto che il nucleo basale proietta principalmente alla neocortex [83, 222, 323]. Il telencefalo mediobasale contiene gruppi di grandi neuroni multipolari che, nell’insieme, costituiscono il prosencefalo basale magnocellulare (MBF). Questo MBF può essere topograficamente suddiviso in una parte rostromediale, in una parte intermedia e in una caudolaterale. La parte rostromediale è situata nel nucleo settale mediale; quella intermedia ha, all’incirca, la stessa estensione dei bracci verticale e orizzontale del nucleo della banda diagonale del Broca (DBBv, DBBh), mentre la grande parte caudolaterale è inclusa nella substantia innominata e corrisponde al nucleo basale di Meynert. Il MBF, dal punto di vista neurochimico, risulta eterogeneo e comprende cellule colinergiche, GABAergiche e a ossido nitrico (NO). I neuroni colinergici del MBF, che proiettano secondo uno schema topografico alla neocortex e a diversi altri centri telencefalici, sono stati suddivisi da Mesulam e coll. [274] in quattro gruppi: Ch1-Ch4, una divisione che ben si può applicare anche al cervello umano [178, 360]. Il gruppo Ch1 si trova nel nucleo settale mediale, il gruppo Ch2 corrisponde al DBBv, il piccolo gruppo Ch3 è incluso nel DBBh e il gruppo Ch4 costituisce parte del nucleo basale di Meynert. Secondo Mesulam e coll. [274], i neuroni colinergici costituiscono Ch4 e possono essere separati in cinque sottogruppi: anteroventrale (Ch4 av), anterolaterale (Ch4 al), intermedioventrale (Ch4 iv), intermediodorsale (Ch4 id) e posteriore (Ch4 p).

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

I grandi neuroni GABAergici sono distribuiti in tutte le aree del MBF, senza formare subpopolazioni chiaramente distinte [361]. All’incirca un eguale numero di neuroni colinergici e GABAergici del MBF proietta alla cortex cerebrale [361]. I neuroni del prosencefalo basale contenenti NO proiettano ai microvasi della neocortex e si suppone che giochino un ruolo nella regolazione del flusso ematico cerebrale [410]. Heimer e Wilson [181] hanno descritto, nel ratto, che le fibre che originano dal nucleo accumbens e dal tubercolo olfattorio convergono sulla regione rostrale subcommissurale della substantia innominata. Simili connessioni sono state descritte nel gatto [146] e nella scimmia [163]. Visto che questa regione ventrale della substantia innominata sembra essere in relazione con lo striato ventrale con le stesse modalità con cui la regione principale o dorsale del globo pallido è in relazione con il complesso caudatoputamen è, per tale motivo, indicata come pallido ventrale. Nel pallido ventrale, sono state distinte regioni separate subcommissurale e ventrale in base alla diversa distribuzione dell’immunoreattività per enkephalin e substance P e sulla base delle differenti proprietà delle afferenze e delle efferenze [150, 163, 164, 396]. La regione della substantia innominata, caudale al pallido ventrale, poco caratterizzata, secondo Alheid e Heimer [4], presenta numerosi aspetti in comune con la parte centrale e mediale dell’amigdala; per questo motivo, questi autori hanno incluso questa regione caudale della substantia innominata nel nucleo del letto della stria teminalis in una nuova entità, l’extended amigdala. L’interpretazione di Alheid e Heimer [4] è stata ulteriormente avvalorata dagli studi condotti da Grove [152, 153], che ha mostrato che le connessioni afferenti ed efferenti della parte caudale della substantia innominata nel ratto ricordano moltissimo quelle dei territori confinanti dell’amigdala. Il nucleo subtalamico è una cospicua massa cellulare disposta nella parte caudale del diencefalo, ventralmente alla zona incerta e dorsalmente alla capsula interna e al suo passaggio nel peduncolo cerebrale. La sua parte mediale decorre sulla porzione rostrale della substantia nigra (Figg. 6.33, 6.37). Il nucleo subtalamico è composto da elementi triangolari e poligonali di una certa grandezza. I densi

alberi dendritici di queste cellule formano grandi domini ellissoidali disposti parallelamente all’asse rostrocaudale del nucleo [338]. I neuroni subtalamici ricevono un’afferenza glutammatergica eccitatoria dalla cortex e una inibitoria, GABAergica, dal segmento pallidale esterno. I neuroni subtalamici sono eccitatori e utilizzano il glutammato come neurotrasmettitore [387]. I loro assoni che collateralizzano proiettano ai segmenti esterno e interno del globo pallido, al pallido ventrale e alla substantia nigra pars reticulata. La substantia nigra rappresenta il più grande nucleo del mesencefalo. È disposta tra il tegmento e il peduncolo cerebrale, e la sua parte più rostrale si estende nel diencefalo raggiungendo da vicino il globo pallido. In base a criteri citoarchitettonici, la substantia nigra può essere suddivisa in una pars compacta, dorsale, a maggiore densità cellulare e in una pars reticulata ventrale a minore densità cellulare (Figg. 6.29–6.33). La suddivisione nelle due componenti è avvalorata dalla chemoarchitettura di questo complesso nucleare. La pars compacta è composta principalmente da grandi cellule pigmentate brune, che sintetizzano dopamina (il pigmento neuromelanina è un prodotto del metabolismo delle catecolamine). Le cellule della pars reticulata sono alquanto più piccole di quelle della pars compacta; la maggior parte di questi elementi è GABAergica. È importante notare che la pars reticulata della substantia nigra presenta numerosi aspetti in comune con il segmento interno del globo pallido. Le cellule dopaminergiche nella pars compacta della substantia nigra, designate come gruppo A9 nella terminologia coniata da Dahlström e Fuxe [68], formano un continuum con gli altri gruppi di cellule dopaminergiche, A10 e A8. Il primo è accolto nell’area tegmentale ventrale e il secondo nel nucleo pigmentoso parabrachiale. La pars compacta della substantia nigra è stata ulteriormente divisa in una fila dorsale e in una ventrale. Le cellule nella fila dorsale sono disposte a bassa densità e presentano alberi dendritici orientati in direzione mediolaterale. I neuroni dorsali medialmente si fondono con l’adiacente gruppo di cellule dopaminergiche dell’area tegmentale ventrale. Tutte le cellule della fila dorsale, comprese quelle dell’area tegmentale ventrale, contengono calbindin, una

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proteina chelante il calcio. Al contrario, i neuroni della fila ventrale sono disposti a elevata densità e sono privi di calbindin [167]. I dendriti di questi elementi sono orientati in direzione dorsoventrale e penetrano nella sottostante pars reticulata [432]. La fila ventrale comprende un certo numero di colonne cellulari che si estendono dalla zona a elevata densità cellulare alla pars reticulata. I dendriti dei neuroni della pars compacta sono connessi da sinapsi dopaminergiche ma anche da gap junction elettrotoniche [413]. L’afferenza più importante dal punto di vista quantitativo diretta alla substantia nigra proviene dallo striato e risulta composta di assoni GABAergici, cellule di medie dimensioni provviste di spine inibitorie, che contengono anche substance P. Questi assoni terminano nella pars reticulata, dove contraggono sinapsi sia con i neuroni locali che con i dendriti dei neuroni della pars compacta che si estendono ventralmente [343]. Le afferenze eccitatorie della substantia nigra originano dai neuroni glutammatergici del nucleo subtalamico e dai neuroni glutammatergici e colinergici del nucleo tegmentale peduncolopontino [35, 245, 277]. I neuroni dopaminergici della pars compacta danno origine a un imponente sistema nigrostriato, che corrisponde alla proiezione striato-nigra. Le efferenze che originano dai neuroni GABAergici della pars reticulata comprendono fibre nigrotalamiche dirette a regioni dei nuclei ventrale anteriore e mediodorsale del talamo [49, 198], fibre nigrotettali dirette al collicolo superiore e fibre nigrotegmentali dirette al nucleo tegmentale peduncolopontino [194, 344]. L’area tegmentale ventrale è disposta nella parte ventromediale del tegmento del mesencefalo (Fig. 6.33). Rostralmente, si continua con l’area ipotalamica laterale; caudalmente si estende a livello del polo caudale del nucleo interpeduncolare. Il nucleo pigmentoso parabrachiale costituisce una sottile striscia disposta tra il nucleo rosso e la pars compacta della substantia nigra [170, 227]. I neuroni dopaminergici che compongono questo nucleo sono positivi per la calbindin e formano parte della fila dorsale [103]. Il nucleo tegmentale peduncolopontino rappresenta la componente cellulare più caudale chiaramente integrata nei circuiti dei gangli della base. Il nucleo è posto nella parte caudale del tegmento del

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mesencefalo e si estende nella parte più rostrale del tegmento pontino (Fig. 6.29). Questo nucleo contiene numerosi neuroni colinergici che, nell’insieme, costituiscono il gruppo Ch5 [272–274] e corrispondono all’incirca alla cosiddetta regione motoria mesencefalica, denominata in questo modo in quanto la stimolazione elettrica di questa regione nell’area postmammillare nei mammiferi decerebrati induce la locomozione coordinata sul tappeto mobile [142, 384]. È stato affermato che, almeno nel ratto, non è proprio il nucleo tegmentale peduncolopontino, ma piuttosto “un’area extrapiramidale mesencefalica” adiacente disposta medialmente a questo a essere specificamente inclusa nei circuiti dei gangli della base [246, 355, 398].

Connessioni

Note introduttive Nel corso degli ultimi due decenni, è apparso un numero estremamente grande di studi sperimentali attinenti alle connessioni dello striato e ai relativi centri “extrapiramidali”. Nei limiti fissati del presente lavoro, può essere presentata solo una breve e semplificata analisi di queste connessioni. Per ulteriori dettagli, il lettore può fare riferimento ai lavori citati e alle rassegne di Parent e Hazrati [313, 314], Haber [158] e Haber e Johnson Gdowski [159], in cui è passata in rassegna gran parte della letteratura attinente. Circuito diretto: Cortex cerebrale – Striato – Globo pallido – Talamo – Cortex cerebrale o Cortex cerebrale – Striato – Substantia nigra, pars reticulata – Talamo – Cortex Il circuito descritto in questo paragrafo è raffigurato nelle Figure 14.1B, C, 14.5, 14.6 e 14.7. Contrariamente alle opinioni dei precedenti studiosi, è stato stabilito che l’intera neocortex proietta sia al nucleo caudato che al putamen e che tutte le regioni di questi due nuclei ricevono fibre dalla cortex.

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1 Nucleo caudato 2 Nucleo ventrale laterale del talamo 3 Fascicolo talamico 4 Fibre strionigrali 5 Putamen 6 Globo pallido, segmento esterno 7 Globo pallido, segmento interno 8 Fascicolo lenticolare 9 Nucleo reticolare del talamo 10 Zona incerta 11 Nucleo rosso 12 Nucleo subtalamico 13 Ansa lenticolare 14 Substantia nigra 15 Peduncolo cerebrale 16 Ponte

Fig. 14.5. Alcuni nuclei e fasci di fibre del cosiddetto sistema extrapiramidale in una proiezione laterale (2,5 ×). Delle fibre che originano dalla parte occipitale rimossa del nucleo lenticolare, è rappresentata solo l’ansa lenticolare

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1 Corona radiata 2 Corpo del nucleo caudato 3 Putamen 4 Fibre strionigre 5 Capsula interna, braccio posteriore 6 Nucleo reticolare del talamo 7 Nucleo centromediano del talamo 8 Fascicolo talamico 9 Zona incerta 10 Fascicolo lenticolare

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11 Nucleo subtalamico 12 Substantia nigra 13 Nucleo parafascicolare del talamo 14 Ansa lenticolare 15 Nucleo rosso 16 Tratto ottico 17 Capsula interna, parte sublenticolare 18 Coda del nucleo caudato 19 Peduncolo cerebrale 20 Ponte

Fig. 14.6. Alcuni nuclei e fasci di fibre del cosiddetto sistema extrapiramidale in proiezione frontale (2,5 ×). Le fibre che originano dalla parte anteriore rimossa del nucleo lenticolare non sono riprodotte, a eccezione dell’ansa lenticolare

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In precedenza, si credeva che questa proiezione corticostriata fosse organizzata in base a un semplice schema topografico, in quanto specifiche aree corticali proiettano a parti prossimali dello striato [44, 219]. Comunque, studi più recenti [128, 268, 372] hanno dimostrato che i campi di terminazione delle fibre corticostriate che originano da circoscritte regioni corticali sono organizzati in strisce o bande disposte longitudinalmente, che spesso occupano gran parte dell’intera lunghezza del nucleo (Fig. 14.1B, C). In precedenza si credeva pure che la cortex sensomotoria proiettasse bilateralmente allo striato, ma che le proiezioni corticostriate provenienti dalle restanti aree corticali fossero strettamente ipsilaterali [45, 221]. Comunque, è stato stabilito, nel ratto, che tutte le maggiori regioni della cortex cerebrale proiettano allo striato di entrambi i lati dell’encefalo, anche se con una forte prevalenza ipsilaterale [268]. Le fibre corticostriate, che utilizzano l’aminoacido eccitatorio glutammato come neurotrasmettitore [98], stabiliscono contatti sinaptici diretti con neuroni striatali efferenti, ovvero con i neuroni di medie dimensioni provvisti di spine dendritiche [391]. Le fibre efferenti dello striato convergono sul globo pallido, dove esse costituiscono un imponente sistema di fibre diretto radialmente attraverso i segmenti esterno e interno del globo pallido (GPe, GPi). Durante il passaggio attraverso il globo pallido, questo sistema emette numerosi collaterali e arborizzazioni terminali che formano un angolo retto con il fascio di fibre di origine. Questi campi terminali a forma di disco contraggono sinapsi con i neuroni pallidali, che sono orientati allo stesso modo, ovvero perpendicolarmente rispetto al tronco principale del fascio striatofugo. Quest’ultimo poi abbandona il GPi e passa alla substantia nigra, dove le sue fibre terminano principalmente nella pars reticulata (SNr). Il fascio striatopallidonigro è organizzato secondo uno schema topografico [175, 329]. Precedentemente si credeva che le proiezioni striatali che terminavano nel GPe e nel GPi fossero rami collaterali di fibre strionigre [100, 101], ma studi condotti con l’impiego di doppi traccianti retrogradi [16, 302] hanno dimostrato che queste tre proiezioni provengono principalmente da popolazioni cellulari distinte. La gran parte delle fibre

striatopallidali e strionigre contiene GABA ed esplica un’influenza inibitoria. In molte di queste fibre, il GABA coesiste con uno o più neuropeptidi. Pertanto, i neuroni che proiettano al GPe contengono enkephalin, quelli che arborizzano nel GPi sono ricchi di substance P e dynorphin e i neuroni strionigrali contengono sia enkephalin che substance P e/o dynorphin [313]. Il GPi e la SNr costituiscono le principali strutture efferenti dello striato (dorsale). Entrambe le strutture proiettano in maniera imponente al talamo. Nei primati, le fibre che originano dal GPi inizialmente costituiscono due separati fasci di fibre, il fascicolo lenticolare e l’ansa lenticolare. Questi due fasci di fibre si congiungono nel campo H di Forel e poi ascendono, come un unico fascio di fibre, il fascicolo talamico, sino alla parte rostrale del talamo (Figg. 9.1, 14.5, 14.6) [300]. Le fibre di questa proiezione pallidotalamica, organizzata topograficamente [80], terminano principalmente nella parte anteriore orale del nucleo ventrale laterale del talamo ed emettono collaterali diretti al nucleo centromediano (Figg. 9.1, 14.7A) [94, 328]. Le fibre nigrotalamiche, che, come già detto, originano dai neuroni della pars reticulata, decorrono rostralmente e terminano nel nucleo ventrale anteriore (VA) e nella parte laterale (paralaminare) del nucleo mediodorsale del talamo (MDpl, Fig. 14.7 B) [49, 198]. Entrambe le proiezioni pallidotalamica e nigrotalamica sono GABAergiche [102, 326]. La stazione finale dei circuiti striatali diretti è composta dalle fibre dirette dai nuclei sede delle afferenze delle proiezioni pallidotalamica e nigrotalamica alla cortex cerebrale (Fig. 14.7). I nuclei ventrale anteriore e ventrale laterale del talamo proiettano le loro fibre efferenti alle aree motorie, premotorie e supplementari motorie, mentre il nucleo mediodorsale del talamo proietta, come è noto, alla cortex prefrontale, compreso il campo oculare frontale. Queste proiezioni talamocorticali si distribuiscono agli strati corticali I e III e, in minor parte, al V strato [414]. Queste fibre sono glutammatergiche e attivano neuroni corticali. A seguito di questi dati, per spiegare la funzione di base delle relazioni sinaptiche tra i diversi elementi che formano il circuito striatale diretto, è stato sviluppato il seguente concetto[74, 325, 389, 429]: le fibre della proiezione corticostriata esercitano un’influenza eccitatoria sui neuroni di medie

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Fig. 14.7 A, B. Il circuito striatale diretto. Il circuito è diretto dalla cortex (Ctx) allo striato e, successivamente, o attraverso il segmento interno del globo pallido (GPi; A) o attraverso la substantia nigra pars reticulata (SNr; B) al talamo per poi ritornare alla cortex. In A le proiezioni dirette dal talamo allo striato sono indicate da linee tratteggiate. I neuroni inibitori sono raffigurati in rosso. C, nucleo caudato; CM, nucleo centromediano del talamo; MDpl, parte paralaminare del nucleo mediodorsale del talamo; P, putamen; Pf, nucleo parafascicolare del talamo; PPTN, nucleo tegmentale peduncolopontino; SC, collicolo superiore; VA, nucleo ventrale anteriore del talamo; VL, nucleo ventrale laterale del talamo. Per ulteriori chiarimenti vedi il testo

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dimensioni provvisti di spine. L’aumentata attività di questi elementi GABAergici determina una ridotta attività dei neuroni pallidali e della SNr. Poiché questi neuroni sono anch’essi GABAergici e inibitori, la loro inibizione comporta un aumento dell’attività dei neuroni talamocorticali su cui essi agiscono. Pertanto, l’eccitazione dei neuroni striatali da parte delle efferenze corticali come evento ultimo produce una disinibizione (e quindi un’attivazione) dei neuroni talamocorticali. In altre parole, il circuito diretto supporta le interazioni talamocorticali attraverso una retroazione positiva [429]. Registrazioni dell’attività di singole cellule nei gangli della base condotte in scimmie in stato di veglia hanno mostrato che i neuroni striatali di medie dimensioni sono attivi molto raramente e per tempi brevi della durata di circa 0,1–3 s, mentre i neuroni pallidali e quelli della SNr, sono attivi in modalità tonica a frequenze molto elevate. Con questo tipo di comportamento, mantengono i neuroni talamici in un permanente stato di inibizione. Comunque, quando le afferenze fasiche eccitatorie di origine corticale attivano in maniera transiente la via diretta, i neuroni pallidali e nigrali tonicamente attivi sono bloccati per un tempo breve, consentendo al talamo e alla cortex di venire attivati [72, 429]. Va sottolineato che, nelle precedenti immagini come anche nella Figura 14.7, è rappresentato solo uno schema molto semplificato dei rapporti neuronali esistenti nel principale circuito striatale. Per esempio, la proiezione talamocorticale è rappresentata come una semplice riproiezione unidirezionale ridiretta alla cortex. Comunque, è certo che alle proiezioni talamocorticali corrispondono proiezioni corticotalamiche molto sviluppate e che il flusso di informazioni dirette alla cortex non è passivamente ritrasmesso ma, grazie all’intermediazione di interneuroni, è soggetto a complesse influenze modulatrici (Fig. 8.5) [265, 376–378, 401]. Un’altra semplificazione riguarda l’omissione degli interneuroni striatali. Si crede che questi elementi abbiano un ruolo nel regolare la durata, la forza e la distribuzione spaziale della disinibizione che risulta dall’eccitazione delle afferenze corticostriatali [429].

Suddivisione del circuito striatale diretto

Inizialmente, il circuito striatale diretto precedentemente descritto era considerato il substrato morfologico delle funzioni motorie dei gangli della base (vedi p. es. Evarts e Thach [93], Kemp e Powell [221]). L’informazione derivata dall’intera neocortex è elaborata rispettivamente nello striato, nel GPi e nel talamo e, quindi, ritorna alle cortex motoria e premotoria, ovvero le principali sedi di origine della parte motoria del tratto piramidale. Successive conoscenze anatomiche e funzionali hanno promosso il concetto che le influenze provenienti dalle cortex sensomotorie e di associazione restino segregate nelle vie gangli della base-talamocorticali. Pertanto, DeLong e Georgopoulos [73] hanno suggerito che due distinti circuiti decorrono attraverso i gangli della base: (1) un circuito “motore” che passa per gran parte attraverso il putamen, che riceve afferenze dalla cortex sensomotoria e converge su certe aree corticali premotorie e (2) un “complesso” circuito che decorre attraverso il nucleo caudato, che riceve afferenze dalle aree di associazione e le cui influenze in ultimo ritornano a specifiche regioni della cortex prefrontale. Ulteriori studi, riassunti nelle pubblicazioni [2, 3], hanno proposto il concetto che i gangli della base partecipano a cinque sottocircuiti o circuiti funzionalmente distinti: motore, premotore, oculomotore, prefrontale dorsolaterale e limbico. Ciascuno di questi sottocircuiti si considera che origini da una specifica area della cortex cerebrale, per essere poi indirizzato attraverso settori separati dello striato, del globo pallido (o della SNr) del talamo, per poi ritornare, infine, alla stessa area corticale da cui il sottocircuito ha tratto origine. Nelle Figure 14.1B, C e 14.8, è rappresentata in maniera schematica l’organizzazione topografica della parte iniziale, corticostriata e finale, pallido(nigro)-talamocorticale dei vari sottocircuiti. Il circuito motore origina dalla cortex motoria primaria, M1, che corrisponde all’area 4 di Brodmann. Quest’area proietta una robusta afferenza a gruppi di neuroni somatomotori nel tronco dell’encefalo e, attraverso il tratto piramidale, al midollo spinale. Le proiezioni dirette allo striato che originano da M1 terminano nella parte laterale del putamen, ma non nella sua parte più

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Fig. 14.8. Schema a orientamento sagittale, che raffigura come le proiezioni efferenti dai gangli della base (in nero) e dal nucleo dentato del cervelletto (in rosso) si interrompono a contrarre sinapsi in nuclei talamici differenti, ma terminano in campi corticali del lobo frontale che si sovrappongono. DENT, nucleo dentato; DLPFC, cortex dorsolaterale prefrontale; dbc, decussazione del braccio congiuntivo; GPi, segmento interno del globo pallido; MD, nucleo mediodorsale del talamo; M1, cortex motoria primaria; OMPFC, cortex orbitale e prefrontale mediale; PM, cortex premotoria; SNr, pars reticulata della substantia nigra; SS, cortex somatosensoriale; VA, nucleo ventrale anteriore del talamo; VLa, VLp, parti anteriore e posteriore del nucleo ventrale laterale del talamo; VP, pallido ventrale

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rostrale [263, 406]. Il putamen laterale proietta alla parte posterolaterale del GPi che, a sua volta, proietta alla parte anteriore del nucleo ventrale laterale del talamo (VLa) [217, 359]. Le fibre dirette dal VLa a M1 completano il circuito motore. M1 e le aree subcorticali da essa dipendenti sono in rapporto con il controllo volontario dei movimenti del corpo. Il circuito premotore origina dall’area 6 di Brodmann, che comprende l’area premotrice dorsolaterale (PM) l’area supplementare motoria (SMA) e l’area motoria presupplementare (PreSMA), entrambe disposte sulla superficie mediale dell’emisfero. L’area 6 proietta ai centri somatomotori del tronco encefalico e del midollo spinale ma queste proiezioni sono molto più scarse di quelle provenienti da M1[159]. Le proiezioni striatali provenienti dall’area 8 terminano nella zona dorsomediale del putamen, nella zona più laterale del nucleo caudato e nei ponti cellulari che collegano queste due zone (Figg. 3.23, 14.1C) [199, 406]. La PM e la SMA sono principalmente in relazione con la generazione della sequenza dei movimenti e con l’apprendimento motorio [159]. La PreSMA partecipa al controllo dei complessi movimenti del braccio [199]. Studi neuroanatomici sperimentali [235, 406] hanno mostrato che, nella scimmia, le proiezioni dirette dalle cortex motoria e premotoria allo striato sono organizzate secondo uno schema somatotopico. Le zone delle afferenze corticostriate delle rappresentazioni dell’arto posteriore e dell’arto anteriore e orofacciale sono organizzate, secondo quest’ordine, nel putamen in direzione dorso-ventrale. Studi condotti con tecniche di neuroimaging [119, 256] suggeriscono una simile rappresentazione dorsoventrale di arto inferiore, arto superiore e faccia nel putamen umano. Le aree somatosensoriali 3, 1 e 2 proiettano secondo un modello di sovrapposizione al putamen (Fig. 14.1C) e queste proiezioni parietali seguono la stessa organizzazione somatotopica di quella delle aree motorie e premotorie. Questi dati di connessione suggeriscono che il putamen rappresenta un importante centro per l’integrazione delle informazioni concernenti il movimento e i segnali di ritorno di natura sensoriale [72]. In una recente rassegna, è stato suggerito che l’organizzazione somatotopica non è confinata al solo putamen, ma che è

piuttosto conservata in tutti i circuiti motori e premotori [350]. È importante notare che l’afferenza somatosensoriale al putamen non è segregata ai soli impulsi tattili e propriocettivi, ma comprende anche informazioni nocicettive organizzate somatotopicamente [28]. Il circuito oculomotore origina dal campo oculare frontale (FEF), che corrisponde all’area 8 di Brodmann, e dal campo oculare supplementare (SEF), posto nella parte rostrale dorsomediale dell’area 6 [364]. Queste due aree funzionali, che rappresentano aspetti differenti dell’elaborazione oculomotrice, sono densamente e reciprocamente collegate [187, 196]. Le proiezioni corticostriatali che originano dal FEF e dal SEF convergono sull’area oculomotrice striatale, che è posta nelle zone centrale e laterale della testa e del corpo del nucleo caudato (Fig. 14.1) [187, 196, 318, 382]. Queste proiezioni terminano esclusivamente nella striatale ed evitano gli striosomi [382]. Le efferenze dallo striato oculomotore sono dirette alla SNr che, attraverso i nuclei VA e MD del talamo, proiettano di nuovo al FEF e al SEF [382]. Le fibre nigrotalamiche emettono collaterali che discendono ai circuiti pre e paraoculomotori del tronco dell’encefalo. Il FEF e il SEF proiettano anche direttamente a questi circuiti [381]. Il circuito oculomotore è coinvolto nel controllo dei movimenti saccadici dell’occhio in contesti comportamentali complessi [188]. Il circuito prefrontale dorsolaterale origina principalmente dalle aree 9 e 46 di Brodmann. Il campo di proiezione striatale di queste aree corticali occupa gran parte della testa del nucleo caudato e si estende caudalmente al corpo e alla coda di questa struttura (Fig. 14.1C) [9, 433]. Queste regioni dello striato proiettano alla porzione dorsomediale del GPi e a quella rostrale della SNr, che, attraverso i nuclei VA e MD del talamo, proiettano alla cortex prefrontale dorsolaterale [105, 282]. I vari centri che formano parte del circuito prefrontale dorsolaterale sono stati coinvolti in funzioni cognitive, quali la pianificazione spaziale e temporale di comportamenti futuri, le procedure di apprendimento e gli esercizi della memoria di lavoro [115, 306]. Si ritiene che, in generale, l’attività neurale nello striato sia subordinata a quella della cortex [158]. Comunque, di recente è stato mostrato che,

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in certi processi concernenti l’apprendimento, lo striato precede la cortex prefrontale [320]. Il circuito limbico, infine, origina da aree che formano parte delle regioni corticali mediale e orbitofrontale. L’organizzazione citoarchitettonica di queste regioni è stata di recente analizzata da Öngür e coll. [304, 305] e la suddivisione delle aree qui adottata si basa ampiamente sul loro lavoro. Le aree mediali che prendono parte al circuito limbico comprendono le aree 14, 24, 25 e 32, mentre le aree orbitali coinvolte sono le aree 11, 13, 47/12 e alcune adiacenti aree insulari agranulari (Fig. 11.8). Le diverse aree corticali orbitali e prefrontali mediali (OMPFC) sono intensamente interconnesse [47]. Queste proiettano allo striato ventrale, composto dal nucleo accumbens, da una striscia ventromediale del nucleo caudato e da una parte del putamen ventrale [57, 88, 166, 433]. Le regioni striatali ventrali che ricevono fibre dall’OMPFC, a loro volta, proiettano al pallido ventrale, composto dall’estensione rostrale e ventrale del GP. Il pallido ventrale, a sua volta, proietta alle parti mediale e centrale del nucleo MD del talamo; queste sono connesse in maniera reciproca con l’OMPFC [304]. Studi neuroanatomici sperimentali hanno dimostrato che, nelle scimmie, le proiezioni che originano dalle cortex orbitali e prefrontali mediali restano segregate in tutte le stazioni del circuito limbico [95, 340]. Studi funzionali e di imaging hanno mostrato che l’OMPFC gioca un ruolo importante nel tono dell’umore e nelle emozioni [91, 322], nell’analisi delle sensazioni riguardanti il cibo [46, 349], nelle scelte comportamentali guidate da un’attesa di gratificazione [348, 370] e nell’esperienza edonica [231]. Sebbene questi dati anatomici e funzionali suggeriscano che i gangli della base sono i principali elementi di una famiglia di circuiti subcorticocorticali, va evidenziato che l’elaborazione parallela non rappresenta l’unico principio dell’organizzazione nei circuiti prosencefalici associati ai gangli della base. Piuttosto, è stato dimostrato che i diversi circuiti sono interconnessi a diversi livelli. Pertanto, gli assoni e i dendriti degli interneuroni striatali spesso oltrepassano i limiti funzionali e si suppone che formino la base morfologica per scambi di informazione attraverso le regioni [159]. Lynd-Balta e Haber [255] hanno riportato che le fibre che originano dallo striato ventrale

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contraggono sinapsi con i neuroni dopaminergici della substantia nigra che innervano lo striato dorsale e hanno supposto che, attraverso questo circuito striato-nigrostriato, lo striato che fa riferimento al sistema limbico comunica con lo striato che fa riferimento al sistema somatomotore. Joel e Weiner [206] hanno evidenziato che le connessioni talamocorticali che costituiscono il segmento di chiusura di diversi circuiti gangli della base-talamocorticali sono sempre accompagnate da proiezioni talamocorticali che terminano in una o più regioni corticali che non costituiscono la fonte dell’origine corticostriata del circuito. Essi hanno concluso che i diversi circuiti possono ben interagire attraverso queste vie talamocorticali “asimmetriche” o “aperte”. Infine, va menzionato che le diverse regioni corticali che formano le sedi di origine e di distribuzione di questi cinque circuiti corticostriato-talamocorticali sono tra loro strettamente connesse [47, 87, 283, 334].

Breve riferimento al cervelletto Lo sviluppo delle idee riguardanti la funzione del cervelletto mostra un notevole parallelismo con quello riguardante i gangli della base. Sino a tempi recenti, in generale, si credeva che il cervelletto attendesse esclusivamente al controllo motorio. Un complesso circuito cerebrocerebellare, costituito da una proiezione cerebrocerebellare anterograda o braccio afferente e da una proiezione cerebellocerebrale retrograda o braccio efferente, era considerato un elemento essenziale del sistema cerebellare del controllo motorio. Le proiezioni corticopontine e pontocerebellari organizzate secondo uno schema topografico formano il braccio a proiezione anterograda, mentre il braccio a proiezione retrograda è composto dalla proiezione cerebellare corticonucleare, ovvero le efferenze dei nuclei cerebellari profondi (in particolare il nucleo dentato) che terminano nella parte posteriore del nucleo ventrale laterale del talamo (VLp) e la proiezione talamocorticale che origina da questo nucleo. È stato ritenuto che, mediante i consecutivi contatti neuronali presenti in questo circuito, le informazioni che derivano da estese regioni della cortex cerebrale sono incanalate attraverso il talamo alla cortex motoria primaria [10, 40]. Negli

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anni ’90, l’idea che il cervelletto fosse coinvolto esclusivamente nel controllo motorio è stata messa in dubbio da evidenze neuroanatomiche, neurofisiologiche e cliniche, come anche dai risultati ottenuti da tecniche di neuroimaging funzionale. Riguardo alla neuroanatomia, gli studi condotti da Middleton e Strick [193, 278–281] con l’utilizzo di traccianti retrogradi transinaptici hanno rivelato che regioni distinte dei nuclei cerebellari profondi rappresentano l’origine di proiezioni dirette a differenti aree corticali, rappresentate non solo dalle aree motrici, premotrici e oculomotrici, ma anche dalle aree prefrontali 9 e 46 (Fig. 14.8). I neuroni cerebellari, che risultano marcati a seguito dell’iniezione di traccianti nelle aree prefrontali, sono disposti nella parte più ventrale e caudale del nucleo dentato controlaterale. Questa regione del nucleo dentato appare chiaramente diversa dalle regioni più rostrali e dorsali del nucleo, che risultano marcate dal trasporto transneuronale retrogrado dalla cortex motrice e premotrice. Sulla base di questi dati, Middleton e Strick hanno concluso che il circuito cerebrocerebellare, similmente al circuito diretto corticostriatotalamocorticale, non proietta alla cortex motoria primaria ma, in realtà, risulta composto da un certo numero di circuiti paralleli. Questi autori hanno proposto che il circuito che coinvolge la cortex prefrontale opera in parallelo con quello che serve le aree motorie della cortex cerebrale, ma svolge una funzione cognitiva piuttosto che motoria. È importante notare che le proiezioni cerebellofughe e pallidofughe restano separate a livello talamico, ma si sovrappongono a livello della cortex (Fig. 14.8). L’ipotesi che il cervelletto sia coinvolto nei processi cognitivi ha ricevuto supporto da studi fisiologici, clinici e di neuroimaging. Per quanto riguarda la fisiologia, Middleton e Strick [279], che hanno registrato l’attività di singoli neuroni nel nucleo dentato in scimmie allenate nello stato di veglia, hanno trovato che le unità situate nelle regioni ventrali del nucleo sono coinvolte nella memoria di lavoro. Studi di neuroimaging [79, 250, 365] indicano che il cervelletto (particolarmente la cortex laterale e il nucleo dentato) è coinvolto in diverse attività come la memoria di lavoro, l’apprendimento implicito ed esplicito, l’elaborazione linguistica e l’immaginazione.

Infine, sono state prodotte diverse prove che pazienti con patologie cerebellari presentano alterazioni cognitive legate al processo cerebellare in sé. Drepper e coll. [85] hanno riportato che pazienti con patologie cerebellari degenerative isolate mostrano deficit nei processi di apprendimento cognitivo associativo. Schmahmann e Sherman [368], che hanno esaminato un gruppo di pazienti con patologie confinate al cervelletto, hanno riportato che le modificazioni comportamentali erano clinicamente rilevanti nei pazienti affetti da lesioni del lobo posteriore del cervelletto e del verme. Secondo Schmahmann e Sherman [367, 368] questi deficit corrispondono a una chiara sindrome, che essi hanno denominato sindrome cerebellare cognitivo affettiva. Gli aspetti patognomonici della sindrome sono costituiti da alterazioni della pianificazione esecutiva, dall’alterazione della cognizione spaziale, da difficoltà linguistiche e da modificazioni della personalità caratterizzate da appiattimento o torpore affettivo. Schmahmann [366] rilevò che questi disturbi sono simili alle proprietà funzionali delle regioni della cortex cerebrale con cui il cervelletto stabilisce connessioni reciproche. Quest’autore propose che la distruzione dei circuiti neurali che collegano il cervelletto alle regioni neocorticali paralimbiche e associative produce i deficit cognitivi e affettivi osservati. Sebbene sia alquanto possibile che il circuito cerebrocerebellare coinvolga un equivalente circuito striatale limbico, mancano ancora sufficienti prove neuroanatomiche sperimentali a testimoniare la presenza di tale circuito cerebellare.

Proiezioni talamostriate Il segmento talamo-cortico-striato del circuito striatale diretto è arricchito da fibre che vanno direttamente dal talamo allo striato (Fig. 14.7). Queste proiezioni talamostriate originano principalmente dai nuclei centromediano e parafascicolare (CM-Pf) del talamo e dal complesso VAVL. Le fibre che costituiscono queste proiezioni sono glutammatergiche e contraggono sinapsi con i neuroni striatali di proiezione di media grandezza [221]. Nell’insieme, esse rappresentano la seconda maggiore fonte di afferenze eccitatorie dirette allo striato [159].

14 Telencefalo: gangli della base

È stato già descritto che un notevole numero di sottili fibre collaterali, probabilmente emergono dal fascicolo talamico prima che questo raggiunga i nuclei VA e VL del talamo. Queste fibre penetrano nella lamina midollare interna e terminano nel complesso CM-Pf (Figg. 9.1, 14.7 A) [80, 94, 300]. Le fibre che proiettano da questo complesso allo striato sono organizzate secondo uno schema topografico. La parte laterale del CM proietta principalmente al putamen dorsale (il territorio striatale sensomotorio) e la parte mediale del CM proietta alla testa del nucleo caudato (territorio striatale associativo), mentre il Pf proietta allo striato ventrale o limbico [293, 315, 356, 357, 386]. È interessante notare che le efferenze corticali di queste parti diverse del complesso CM-Pf proiettano specificamente alle aree corticali che hanno bersagli striatali identici a quelli delle proiezioni talamostriate dirette di queste aree [184, 209]. In altre parole, una parte specifica del complesso CM-Pf ha due proiezioni a una specifica zona dello striato, una diretta e una indiretta; quest’ultima si interrompe a fare sinapsi nella cortex cerebrale. Studi con traccianti di singoli assoni, condotti nel ratto, hanno mostrato che virtualmente tutti i neuroni del complesso CM-Pf proiettano sia allo striato sia alla cortex cerebrale [78] ma che, nella scimmia saimiri, più della metà di neuroni CM-Pf proietta soltanto allo striato o alla cortex cerebrale [315]. Il complesso VA-VL contribuisce in maniera significativa anche all’innervazione dello striato [263, 264, 293, 356, 357, 386]. Noi abbiamo osservato che diverse parti del complesso VA-VL hanno connessioni reciproche con specifiche aree corticali frontali (Fig. 14.8) e che queste aree corticali proiettano a particolari settori dello striato (Fig. 14.1B, C). È stato mostrato che, proprio come nel complesso CM-Pf, le proiezioni dirette talamostriate che originano dalle varie parti del complesso VA-VL terminano nelle stesse zone striatali, come fanno le loro proiezioni talamocortico-striate indirette [263]. Pertanto, abbiamo concluso che le proiezioni talamostriate conservano la distinzione funzionale delle diverse regioni dello striato e delle suddivisioni o dei tracciati relativi del circuito striatale diretto [159].

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Circuito indiretto: Cortex cerebrale – Striato – Segmento esterno del globo pallido – Nucleo subtalamico – Segmento interno del globo pallido e substantia nigra, Pars reticulata – Talamo – Cortex cerebrale

Il circuito indiretto come è descritto in questo paragrafo è raffigurato nella Figura 14.9. I segmenti esterno e interno del globo pallido (GPe e GPi) sono impegnati in diversi circuiti dei gangli della base. Le efferenze striatali dirette al GPi originano dai neuroni di medie dimensioni provvisti di spine (MSN) che contengono GABA e substance P, mentre le proiezioni striatali dirette al GPe originano da MSN che contengono GABA ed enkephalin. Queste due popolazioni di MSN esprimono anche, sulla loro superficie, differenti tipi di recettori per la dopamina. Sebbene esista un certo numero di differenti recettori per la dopamina, i sottotipi presenti nello striato e in altre regioni, possono, in generale, essere ricondotti a due classi: la classe D1 e la classe D2. I recettori della classe D1 sono principalmente espressi nei MSN che contengono substance P e che formano parte del circuito diretto, mentre i recettori della classe D2 sono specificamente espressi dai MSN che contengono enkephalin [122, 403]. Questi neuroni, che formano parte del circuito indiretto, proiettano al GPe, dove esercitano un’influenza inibitoria sui neuroni pallidali. Le efferenze del GPe, che sono anch’esse GABAergiche e inibitorie, proiettano secondo uno schema organizzato topograficamente al nucleo subtalamico (STN) [50, 260] e quest’ultimo, come è stato dimostrato, riproietta a entrambi i segmenti del GP e alla substantia nigra, pars reticulata (SNr) [50, 51, 299, 379, 388]. Il STN riceve anche afferenze glutammatergiche eccitatorie dalla cortex cerebrale. Queste afferenze corticali originano principalmente, ma non esclusivamente, dalle cortex primarie motrice, premotrice e supplementare motrice [294–296]. Le efferenze subtalamiche hanno un effetto eccitatore sui neuroni pallidali e nigrali e utilizzano il glutammato come neurotrasmettitore [1]. Le fibre inibitorie che originano dallo striato e le fibre eccitatorie che originano dal nucleo subtalamico convergono sugli stessi neuroni nel GPi (Fig. 14.9). Pertanto, le azioni sequenziali dei diversi neuroni coinvolti nel circuito indiretto sono le seguenti:

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 14.9. Il circuito striatale indiretto, che comprende una via, che passa attraverso il nucleo subtalamico dal segmento esterno a quello interno del globo pallido (GPe, GPi). C, nucleo caudato; Ctx, cortex; P, putamen; STN, nucleo subtalamico; VA, nucleo ventrale anteriore del talamo; VLa, parte anteriore del nucleo ventrale laterale del talamo

14 Telencefalo: gangli della base

l’attivazione corticale dei MSN inibitori GABAergici e contenenti enkephalin riduce l’efferenza dell’attività del GPe, determinando una ridotta inibizione o una disinibizione dei neuroni del STN, che causa un aumento dell’attivazione glutammatergica del GPi/SNr. L’attivazione dell’efferenza inibitoria di questi centri riduce l’attivazione talamica dei neuroni corticali. Pertanto, l’effetto dell’attivazione del circuito indiretto sui suoi neuroni bersaglio corticali è opposto a quello determinato dall’attivazione del circuito diretto: una retroazione negativa piuttosto che una retroazione positiva [73, 123, 389]. Come sarà discusso in seguito, questo schema di due circuiti antitetici gioca un ruolo importante nel tentativo di spiegare alcuni aspetti della fisiopatologia dei gangli della base. Devono essere brevemente analizzati due aspetti relativi all’organizzazione dei circuiti diretto e indiretto: (1) questi circuiti sono completamente separati e (2) il circuito indiretto, proprio come quello diretto, può essere suddiviso in un certo numero di circuiti funzionali separati? La risposta al primo punto è: no. Haber e Johnson Gdowski [159] riportano prove che dimostrano che esistono collegamenti tra i due circuiti a diversi livelli. Per esempio, i MSN dei circuiti diretto e indiretto, nello striato, sono connessi da collaterali [434] e i neuroni del GPe che formano parte del circuito indiretto proiettano direttamente al GPi e alla SNr, che sono costituenti del circuito diretto [316, 362, 363]. Riguardo al secondo punto, Joel e Weiner [207] hanno riportato che il circuito indiretto può, alla fine, essere suddiviso in un certo numero di circuiti funzionali. Questi autori hanno distinto circuiti “chiusi” motori, associativi e limbici, che corrispondono allo schema dei circuiti diretti. Comunque, hanno evidenziato che, in aggiunta a questi circuiti indiretti “chiusi”, sono presenti circuiti indiretti “aperti”, che collegano i circuiti indiretti chiusi a livello dello striato. Attenzione: Data la presenza di stazioni e di deviazioni così numerose, lo schema dei due circuiti antitetici, che sarà utilizzato nelle successive sezioni di questo capitolo, è un’evidente ipersemplificazione dei circuiti dei gangli della base.

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Circuito strio-nigro-striato

Il circuito striato-nigro-striato è raffigurato nella Figura 14.10. È stato già ricordato che le fibre che originano dal nucleo caudato e dal putamen attraversano il globo pallido e successivamente discendono alla substantia nigra e all’adiacente area tegmentale ventrale (VTA). Le proiezioni dallo striato al mesencefalo presentano una topografia dorsoventrale all’inverso, come le proiezioni mesencefaliche ascendenti. Pertanto, le parti dorsali dello striato proiettano alle regioni ventrali del mesencefalo, mentre le aree striatali ventrali proiettano principalmente dorsalmente [159]. Più specificamente, la parte laterale, sensomotoria dello striato proietta alla parte laterale della SNr, comprese alcune colonne cellulari dopaminergiche che si estendono dalla SNc in questa regione. La proiezione dalla parte centrale, associativa dello striato, che si sovrappone ampiamente con quella della parte sensomotoria [313], termina principalmente nella regione ventrale della SNc, a elevata densità cellulare, e nella parte ad essa associata della SNr. Infine, lo striato ventromediale innerva una grande regione dorsomediale, che comprende una gran parte della SNc, la parte mediale della SNr e la VTA [255]. Le fibre striatonigre contengono GABA e substance P e inibiscono i neuroni della SNc. Come già trattato in precedenza, i neuroni dopaminergici del mesencefalo possono essere suddivisi in una fila dorsale e in una ventrale su basi citoarchitettoniche e chemoarchitettoniche [170]. La fila dorsale contiene le cellule disposte in maniera sparsa, che formano la parte più dorsale del SNc, il nucleo pigmentoso parabrachiale e la VTA. La fila ventrale è composta dalla SNc densa di cellule, comprese le colonne cellulari che si estendono da qui nella SNr. I neuroni dopaminergici mesencefalici danno vita alla maggiore proiezione diretta allo striato, organizzata topograficamente, composta da assoni estremamente sottili [48, 58, 408, 411]. La fila dorsale e la parte più mediale dello strato ventrale a elevata densità cellulare proiettano allo striato ventromediale; la restante parte dello strato ad alta densità cellulare proietta principalmente alla zona striatale centrale, quella associativa, mentre le colonne cellulari dello strato ventrale, che si estendono ventralmente, proiettano alla zona

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 14.10. I contatti stabiliti dalle fibre nigrostriatali dopaminergiche con i neuroni striatali formano parte dei circuiti striatali diretto e indiretto. C, nucleo caudato; Ctx, cortex; GPe, GPi, segmento esterno e interno del globo pallido; NStrP, proiezione nigrostriatale; P, putamen; SNc; substantia nigra, pars compacta; SNr,substantia nigra, pars reticulata; STN, nucleo subtalamico; StrNP, proiezione strionigrale; i recettori (D1, D2) dopaminergici sono indicati da piccoli rettangoli

14 Telencefalo: gangli della base

striatale dorsolaterale, quella sensomotoria [168, 254]. I neuroni dopaminergici mesencefalici stabiliscono contatti sinaptici diretti con i neuroni striatali di proiezione di medie dimensioni provvisti di spine [110] ed è noto che le fibre striatonigre, a loro volta, contraggono sinapsi con i soma e i dendriti dei neuroni della SNc [177, 421]. I contatti assodendritici sono principalmente disposti nella SNr, in cui molte cellule della SNc estendono i loro lunghi dendriti diretti ventralmente. Come descritto precedentemente, i vari territori striatali sono reciprocamente connessi con particolari gruppi di cellule dopaminergiche. Comunque, le fibre nigrostriate non formano esclusivamente parte dei circuiti chiusi striatonigrostriati. È stato stabilito che i neuroni della fila ventrale che ricevono afferenze dallo striato ventromediale proiettano alla regione striatale situata più dorsolateralmente [255, 391]. Questa proiezione in direzione anterograda è considerata come la prima connessione di un sistema “a spirale”: attraverso questo sistema, lo striato limbico influenza i settori striatali posti più dorsalmente e lateralmente, associativi e sensomotori [159, 168]. François e coll. [103] hanno riportato che ciascun gruppo di cellule mesencefaliche dopaminergiche proietta principalmente a una specifica regione striatale ma partecipa anche, anche se in misura minore, all’innervazione di tutte le restanti parti dello striato. Le funzioni dei neuroni dopaminergici mesencefalici sono molto complesse e non possono essere discusse qui in maniera adeguata (per le rassegne, vedi [426, 429]). Basti ricordare che questi neuroni giocano un ruolo chiave nel riconoscimento e nella previsione di gratificazioni e, quindi, nel selezionare e nel guidare comportamenti volti a ottenere gratificazioni, come anche nei meccanismi di apprendimento basati sulla gratificazione o sui meccanismi di rinforzo. È stato già sottolineato che (a) gli assoni ascendenti delle cellule dopaminergiche del mesencefalo terminano direttamente sui MSN striatali, (b) i MSN possono essere divisi in due popolazioni, una che contiene GABA e substance P e una che contiene GABA e enkephalin, (c) gli elementi GABA + substance P proiettano al GPi e alla SNr e formano parte della via striatale diretta (Fig. 14.7), mentre gli elementi GABA + enkephalin proiettano al GPe e formano parte del circuito indiretto (Fig. 14.9) e (d) i

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neuroni GABA + substance P del circuito diretto esprimono recettori dopaminergici della classe D1 e i neuroni che esprimono GABA + enkephalin del circuito indiretto esprimono i recettori della classe D2 (Fig. 14.10). Esistono evidenze fisiologiche che il principale effetto dell’attivazione dei recettori della classe D1 è eccitatorio e che l’attivazione dei recettori della classe D2 è inibitorio. Questo significa che il rilascio di dopamina nello striato ecciterebbe i MSN che proiettano al GPi e inibiscono i MSN che proiettano al GPe. Quest’ultima azione porterebbe a un’aumentata inibizione dei neuroni del STN e, a seguito della ridotta attività di questi neuroni, risulta diminuito l’effetto eccitatorio sui neuroni del GPi. Pertanto, sebbene le loro azioni sinaptiche siano differenti, le afferenze dopaminergiche ai circuiti diretto e indiretto producono lo stesso effetto: riducono l’inibizione dei neuroni talamocorticali e, in ultimo, facilitano i movimenti che iniziano nella cortex motoria [2, 73, 389, 426]. I neuroni della SNc ricevono, oltre alle specifiche afferenze dallo striato, afferenze dal nucleo del letto della stria terminalis, dai nuclei del rafe del mesencefalo, dal nucleo tegmentale peduncolopontino e dal locus coeruleus [243–245]. La maggior parte di questi nuclei cambia la propria attività in rapporto all’allerta, alla motivazione e al comportamento diretto dall’emozione [159]. È importante notare che l’azione della dopamina nello striato non è confinata all’influenza sinaptica sui MSN. Perciò, è stato riportato che la dopamina può diffondere dalle sedi di rilascio nello striato [118] e che, in questa struttura, un’alta proporzione dei recettori dopaminergici è espressa sulle membrane neuronali in sedi non sinaptiche [435]. Questi dati indicano che, a parte la sua attività sinaptica, la dopamina, nello striato, è coinvolta anche nella trasmissione non sinaptica o trasmissione volumetrica [301]. Inoltre, prove farmacologiche suggeriscono che le fibre nigrostriate dopaminergiche esercitano un’ulteriore azione presinaptica sulle proiezioni corticostriatali dopaminergiche [12, 226], dove riducono l’eccitazione striatale. Vi sono anche prove convergenti indicanti che il rilascio tonico di dopamina attenua la risposta neuronale dei MSN, mentre il rilascio fasico potenzia la risposta striatale [42, 53]. Infine, va ricordato che gli assoni dei neuroni

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

dopaminergici mesencefalici non sono diretti esclusivamente al nucleo caudato e al putamen, ma innervano anche il GPe, il GPi e il nucleo subtalamico [104, 176].

Connessioni striatali accessorie Con l’aiuto delle moderne tecniche con traccianti anterogradi e retrogradi, è stato stabilito un considerevole numero di ulteriori connessioni di fibre “extrapiramidali”. Alcune di queste saranno qui descritte (vedi Fig. 14.11 per illustrazione). Come è noto, il nucleo subtalamico non solo proietta numerose fibre al globo pallido, ma proietta anche al nucleo caudato e al putamen [15], alla pars reticulata della substantia nigra [342, 388] e al nucleo tegmentale peduncolopontino [89, 203]. È noto che quest’ultimo nucleo riceve un gran numero di afferenze da due strutture efferenti dei gangli della base, ovvero dal segmento interno del globo pallido e dalla pars reticulata della substantia nigra. I neuroni che costituiscono quest’ultima proiezione utilizzano il GABA come neurotrasmettitore [17, 18, 54, 89, 244, 311]. È stato mostrato che dal nucleo tegmentale peduncolopontino origina una piccola proiezione discendente e una proiezione ascendente di maggiori dimensioni. Mentre della prima parleremo in seguito, la seconda è distribuita principalmente alla pars compacta della substantia nigra, al nucleo subtalamico e al segmento interno del globo pallido [17, 18, 54, 89, 244, 311]. È noto che il nucleo tegmentale peduncolopontino esercita un’azione eccitatoria sui neuroni nelle sue diverse sedi di proiezione [313]. Questo effetto eccitatorio è principalmente mediato dall’acetilcolina. Chiaramente, queste connessioni chiudono un elevato numero di ulteriori circuiti dei sistemi “extrapiramidali”.

Sistemi afferenti La formazione reticolare del tronco encefalico ha un accesso molto importante dal punto di vista quantitativo al circuito “extrapiramidale”. La formazione reticolare, in particolare la sua porzione mesencefalica, rappresenta una delle principali

fonti di fibre afferenti ai nuclei intralaminari del talamo e, come precisato in precedenza, il talamo proietta sia al nucleo caudato che al putamen. Un secondo importante sistema di afferenza che va qui ricordato, è rappresentato dalla proiezione serotoninergica mesostriata, che origina principalmente dal nucleo dorsale del rafe e si distribuisce a tutto lo striato ma, in maniera più rilevante, alle sue regioni ventrale e mediale [6, 30, 124, 297, 386, 404].

Vie efferenti Poiché la principale efferenza dallo striato e dai nuclei ad esso collegati converge attraverso il globo pallido e il talamo alle aree corticali motrice, premotrice e supplementare motrice, le fibre che originano da queste aree corticali costituiscono il principale sistema di efferenze dei gangli della base (per le vie di efferenza vedi Fig. 14.11). Tra i sistemi che originano dalle aree corticali menzionate il principale è, ovviamente, rappresentato dalla componente motoria del tratto piramidale, ma queste aree danno origine anche ad altre proiezioni, alcune delle quali possono, a giusta ragione, essere composte da collaterali di assoni piramidali. Tali proiezioni terminano nel nucleo ventrale laterale del talamo [237, 269], nel nucleo subtalamico [43, 173, 333], nella pars compacta della substantia nigra [235, 358, 412] o in entrambe le parti della struttura [289] e nel nucleo tegmentale peduncolopontino [89]. Tutte queste vie riproiettano ai centri contenuti in uno dei circuiti striatali, chiudendo, in tal modo, gli ulteriori circuiti sussidiari. Le restanti vie efferenti dei gangli della base comprendono le proiezioni pallidoabenulare, nigrotettale, nigrotegmentale e peduncolopontino-reticolare. Le fibre pallidoabenulari, nei primati, originano principalmente in una zona periferica del segmento pallidale mediale, che si incunea nell’ipotalamo laterale [80, 185, 298, 309, 312, 317] e termina nel nucleo abenulare laterale. Le fibre che originano da questo nucleo discendono nel tratto abenulo-interpeduncolare, aggirano il nucleo interpeduncolare e terminano in diversi centri mesencefalici, compreso il grigio periacqueduttale, la parte compatta della substantia nigra e il nucleo

14 Telencefalo: gangli della base

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Fig. 14.11. Le efferenze ascendenti dal nucleo tegmentale peduncolopontino e i principali canali delle efferenze discendenti dei gangli della base. L’efferenza piramidale di questi gangli è stata aggiunta come una struttura a contorni aperti. al, ansa lenticolare; C, nucleo caudato; GPe, segmento esterno del globo pallido; GPi, segmento interno del globo pallido; I, nuclei intralaminari del talamo; LH, nucleo abenulare laterale; MD, nucleo mediodorsale del talamo; MNP, gruppo dei motoneuroni; MRF, formazione reticolare mesencefalica; nrf, fibre nigroreticolari; ntp, proiezione nigrotettale; P, putamen; PPTN, nucleo tegmentale peduncolopontino; PRF, formazione reticolare pontina (e bulbare); pyr, tratto piramidale; rst, tratto reticolospinale; SC, collicolo superiore; SNc, substantia nigra, pars compacta; SNr, substantia nigra, pars reticulata; STN, nucleo subtalamico; tst, tratto tettospinale; VA, nucleo ventrale anteriore del talamo; VLa, parte anteriore del nucleo ventrale laterale del talamo; α, α motoneuroni; γ, γ motoneuroni

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dorsale del rafe [186]. Le proiezioni di questi ultimi due centri possono costituire altre vie dei circuiti dei gangli della base. Le proiezioni nigrotettale e nigroreticolare traggono entrambe origine dalla pars reticulata della substantia nigra [17, 133, 139, 194, 197, 344]. Entrambe le vie sono ritenute inibitorie e utilizzano il GABA come principale neurotrasmettitore [56, 58]. La massiccia proiezione nigrotettale termina, principalmente ipsilateralmente, nello strato grigio medio del collicolo superiore, dove le sue fibre penetrano in contatto sinaptico con i neuroni da cui trae origine il fascio predorsale [27]. Quest’ultimo rappresenta la principale via diretta dal collicolo superiore a quei centri del tronco encefalico e del midollo spinale coinvolti nell’inizio dei movimenti coordinati della testa e degli occhi [188]. Olazabal e Moore [303] hanno riportato che, nel ratto, nel pipistrello e nel gatto, i neuroni dopaminergici posti nella parte laterale della substantia nigra e nell’adiacente tegmento laterale proiettano al collicolo inferiore ipsilaterale. Questi autori hanno ipotizzato che gli impulsi diretti lungo queste fibre possono influenzare i movimenti coordinati dei padiglioni auricolari, della testa e degli occhi a stimoli acustici mediati dal collicolo inferiore. Le fibre nigrotegmentali terminano principalmente nel nucleo tegmentale peduncolopontino, ma alcune discendono alla formazione reticolare bulbare. Il nucleo tegmentale peduncolopontino, oltre a una proiezione dalla substantia nigra, pars reticulata, riceve anche afferenze dalla cortex motoria [238], dal globo pallido [89, 203, 299] e dal nucleo subtalamico [80]. Il nucleo tegmentale peduncolopontino si sovrappone alla cosiddetta regione locomotrice mesencefalica (è stato già ricordato che la stimolazione elettrica di questa regione evoca i movimenti propri della deambulazione). Le efferenze ascendenti dal nucleo tegmentale peduncolopontino sono state già discusse; le sue efferenze discendenti, al contrario, sono principalmente non colinergiche e terminano nelle parti pontine e bulbari della formazione reticolare [89, 200, 204, 290] e nei segmenti cervicali del midollo spinale [394]. Insieme ai neuroni reticolospinali, con cui contraggono sinapsi, queste connessioni discendenti costituiscono un vero sistema motore extrapiramidale,

tramite il quale i gangli della base influenzano il tono dei muscoli posturali e la deambulazione (Fig. 14.11) [117, 407]. Connessioni dello striato ventrale

Lo striato ventrale è considerato la porzione dello striato associata al sistema limbico grazie alle sue connessioni afferenti dalle aree allocorticali e mesocorticali nonché grazie a quelle che originano dall’amigdala [163] (Fig. 14.12). Oltre al nucleo accumbens, lo striato ventrale comprende le regioni ventromediale e caudoventrale sia del nucleo caudato che del putamen [112, 392, 395]. Oltre a una forte afferenza dalle regioni corticali limbiche e dall’amigdala, il nucleo accumbens e gli adiacenti settori del nucleo caudato e del putamen ricevono afferenze dal complesso nucleare della linea mediana del talamo e dal mesencefalo ventrale. Le afferenze corticali, che originano dalle cortex limbica, infralimbica, orbitale mediale, insulare agranulare, peririnale ed entorinale e dal subiculum ippocampale [106, 111], proiettano bilateralmente con una predominanza ipsilaterale allo striato ventrale. Ciascuna di queste aree corticali ha un campo terminale striatale orientato longitudinalmente che si sovrappone leggermente a quelli delle adiacenti aree corticali [23, 24, 148, 268]. Riguardo alle proiezioni talamostriate, Berendse e Groenewegen [21] hanno stabilito che, nel ratto, i diversi nuclei della linea mediana e intralaminari proiettano a settori striatali orientati longitudinalmente e che i settori terminali dei nuclei della linea mediana (ovvero i nuclei paraventricolare, parateniale, intermedio dorsale e romboide) sono principalmente allocati nello striato ventrale, mentre quelli dei nuclei intralaminari occupano gran parte dello striato dorsale. Simili proiezioni talamiche della linea mediana allo striato ventrale sono state descritte nei primati [126]. La correlazione di questi risultati con quelli di precedenti studi sull’organizzazione delle proiezioni dei nuclei della linea mediana e intralaminari del talamo dirette alla cortex prefrontale [22] e quelle della cortex prefrontale dirette allo striato [23, 24, 145] hanno rivelato che le zone di proiezione di individuali aree corticali prefrontali convergono nello striato con

14 Telencefalo: gangli della base

1 Cortex prefrontale 2 Striato dorsale 3 Fornice 4 Nuclei mediani del talamo 5 Nucleo mediodorsale del talamo 6 Nucleo laterale dell’abenula 7 Cortex insulare 8 Cortex prelimbica 9 Cortex prefrontale mediale 10 Striato ventrale 11 Pallido ventrale

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12 Area tegmentale ventrale 13 Proiezione nigrostriatale 14 Nucleo dorsale del rafe 15 Substantia nigra, pars compacta 16 Substantia nigra, pars reticulata 17 Nucleo pedunculopontino tegmentale 18 Nuclei amigdaloidei basale e basale accessorio 19 Subiculum 20 Cortex entorinale e peririnale 21 Fibre reticolari pedunculopontine

Fig. 14.12. Principali connessioni dello striato ventrale e del pallido ventrale

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quelle dei “loro propri” nuclei afferenti della linea mediana e intralaminari [145]. La proiezione amigdalostriata origina dai nuclei basale e basale accessorio e termina principalmente nello striato ventrale [113, 114]. Le sue fibre sono organizzate topograficamente [147, 352, 354]. Oltre alle proiezioni dallo striato ventrale, la cortex prefrontale riceve una robusta afferenza dai nuclei amigdaloidei precedentemente menzionati [230, 336]. Esperimenti di doppia marcatura hanno mostrato che, nei ratti, numerosi neuroni nel nucleo amigdaloideo basolaterale proiettano sia alla cortex prefrontale che al nucleo accumbens [380]. L’organizzazione topografica e lo schema di proiezione di questi neuroni e delle connessioni amigdaloprefrontale e amigdalostriata in generale, corrispondono a quelle della proiezione prefrontostriata. Lo striato ventrale riceve una forte proiezione dopaminergica dal mesencefalo ventrale. In passato si credeva che questa proiezione originasse principalmente dall’area tegmentale ventrale [18, 404, 405], ma gli studi condotti da Lynd-Balta e Haber [253] hanno dimostrato che le parti misurabili di questa proiezione originano dalla fila ventrale e dalla zona mediale, densa di cellule della fila ventrale della substantia nigra. I neuroni che proiettano allo striato ventrale non sono organizzati topograficamente nel mesencefalo ventrale [253]. L’innervazione dopaminergica dello striato ventrale è distribuita in maniera disomogenea. Questa distribuzione disomogenea dei terminali dopaminergici è associata a una disomogenea distribuzione dei neuropeptidi enkephalin, substance P e dynorphin e del neurotrasmettitore GABA [418]. È importante notare che molti neuroni nell’area tegmentale ventrale, che proietta allo striato ventrale, contengono cholecystokinin [436] e che, in alcuni di questi elementi, la cholecystokinin è colocalizzata con la dopamina [189, 190]. Le efferenze dello striato ventrale sono principalmente dirette ai centri extrapiramidali, come il pallido ventrale, la substantia nigra e il nucleo tegmentale peduncolopontino, ma sono innervati anche il nucleo basalis magnocellulare e un certo numero di strutture in relazione con il sistema limbico, tra cui il nucleo del letto della stria terminalis, l’area ipotalamica laterale e la parte me-

diale del nucleo mediodorsale del talamo (Fig. 14.12) [146, 163, 183]. Le proiezioni dal nucleo accumbens al pallido ventrale contengono una componente maggiore GABAergica [285], ma sono state descritte in questa proiezione anche fibre positive per la substance P, l’enkephalin e la dynorphin [160, 161]. I neuroni che contengono questi neuropeptidi molto probabilmente utilizzano il GABA come loro principale neurotrasmettitore. Le fibre positive per l’enkephalin e per la substance P nel pallido ventrale costituiscono dei plessi terminali densi e molto caratteristici [13, 160, 161]. È stato dimostrato che le efferenze accumbofughe dirette al pallido ventrale proiettano monosinapticamente alle cellule efferenti di questa struttura [431]. Anche le efferenze dello striato ventrale, che sono organizzate topograficamente, proiettano a limitate regioni dei segmenti esterno e interno del globo pallido. Comunque, l’efferenza striatale ventrale resta separata dalle proiezioni efferenti striatali dorsali dirette a queste strutture pallidali [163]. Le fibre che dallo striato ventrale proiettano alla substantia nigra si distribuiscono per tutta l’estensione rostro-caudale di questa struttura. Sebbene i campi terminali più densi si riscontrino nella porzione mediale, numerose fibre si estendono anche lateralmente per innervare la fila dorsale dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra [163, 255]. Le fibre striatali ventrali dirette alla substantia nigra penetrano in diretto contatto sinaptico con i neuroni dopaminergici che innervano lo striato dorsale [391]. È stato già ricordato che, attraverso questo circuito striato-nigrostriato, lo striato ventrale può partecipare all’integrazione del sistema limbico con altri sistemi efferenti dello striato [163]. Le proiezioni dallo striato ventrale al nucleo tegmentale peduncolopontino come è stato dimostrato, nella scimmia, originano solo da una ristretta parte dello striato ventrale, principalmente dalla parte mediale del nucleo accumbens e dalla parte ventromediale del nucleo caudato[163]. Noi abbiamo visto che il nucleo tegmentale peduncolopontino mantiene connessioni reciproche con il segmento interno del globo pallido, con la substantia nigra e con il nucleo subtalamico e riceve anche una forte afferenza dalla cortex motoria (Fig. 14.11).

14 Telencefalo: gangli della base

Lo striato ventrale proietta densamente al nucleo basale di Meynert, che è contenuto nella substantia innominata (Fig. 6.38-6.41). Come sarà descritto nella successiva sezione del presente capitolo, questo nucleo basale magnocellulare costituisce la principale fonte di fibre colinergiche dirette alla cortex cerebrale e all’amigdala. Le efferenze dello striato ventrale dirette al nucleo del letto della stria terminalis, a sua volta correlato con il sistema limbico, all’area ipotalamica laterale e alla parte mediale del nucleo mediodorsale del talamo, sono di gran lunga minori rispetto alle massicce proiezioni dirette dallo striato ventrale al pallido ventrale e alla substantia nigra [163]. Le proiezioni efferenti che originano dalla regione del core del nucleo accumbens differiscono per certi versi da quelle della regione dello shell dello stesso nucleo. Senza scendere in dettaglio, si possono ricordare i seguenti aspetti: (a) il core e lo shell proiettano a parti differenti del pallido ventrale, (b) entrambe le regioni proiettano al mesencefalo (ma con una differenza per l’innervazione del core che innerva la substantia nigra e l’innervazione dello shell che è principalmente diretta all’area tegmentale ventrale) e (c) lo shell, al contrario del core, proietta diffusamente all’ipotalamo laterale per tutta la lunghezza in direzione rostrocaudale [183, 438]. Deniau e coll. [75] hanno riportato prove anatomiche e fisiologiche indicanti che, nel ratto, il core del nucleo accumbens innerva la regione dorsale della substantia nigra, la pars reticulata, che, attraverso certe parti dei nuclei mediodorsale e ventrale mediale del talamo, proietta principalmente alle aree prelimbica e, in misura minore, a quella orbitale della cortex prefrontale. Le proiezioni efferenti del pallido ventrale si distribuiscono principalmente al nucleo laterale dell’abenula, al nucleo mediodorsale del talamo, al nucleo subtalamico, all’ipotalamo laterale, alla substantia nigra e alla parte dorsocaudale del tegmento mesencefalico [150, 162, 163, 438]. Nel ratto, sono state, inoltre, descritte fibre efferenti dal pallido ventrale dirette a diverse altre aree, compresi la cortex prefrontale, lo striato ventrale, i nuclei basolaterale, laterale e centrale dell’amigdala, il setto laterale, l’area tegmentale

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ventrale, i nuclei rostrale del rafe, il grigio periacqueduttale e il locus coeruleus [150]. Le proiezioni dirette dal pallido ventrale al nucleo mediodorsale del talamo, al nucleo subtalamico e all’ipotalamo laterale sono chiaramente organizzate in maniera topografica [150, 162]. Come discusso nella precedente sezione, le fibre dirette dal pallido ventrale al nucleo mediodorsale del talamo costituiscono una connessione nel circuito limbico, che forma parte del circuito striatale diretto. È importante notare che mentre, nel ratto, la proiezione pallidotalamica ventrale è molto sviluppata, sorprendentemente, nel gatto e nella scimmia, si riscontrano scarse terminazioni pallidali ventrali nel nucleo mediodorsale del talamo [165, 397]. Questo può significare che i circuiti che da diverse subaree prefrontali, attraverso il sistema striatopallidotalamico, riproiettano al lobo frontale, sono in queste specie molto meno abbondanti che nel ratto. Come le fibre pallidotalamiche dorsali, le efferenze pallidali ventrali presumibilmente utilizzano il GABA come neurotrasmettitore [236]. Dopo questa analisi delle fibre striatopallidali e dei circuiti di cui esse fanno parte, va dato un breve cenno ad alcune delle restanti proiezioni efferenti del pallido ventrale. La proiezione molto sviluppata che origina dal pallido ventrale diretta al nucleo subtalamico è controbilanciata da una proiezione efferente di pari intensità che origina da quest’ultimo [144]. Il circuito, quindi chiuso, corrisponde presumibilmente al circuito pallido-subtalamo-pallidale [150]. Riguardo alle proiezioni pallidonigre ventrali, Haber e coll. [165] hanno riportato che, nella scimmia, queste efferenze del pallido ventrale si sovrappongono abbondantemente, suggerendo una convergenza dei terminali originati da regioni pallidali diverse. Nel ratto, le fibre ventrali pallidonigre terminano principalmente nella parte mediale della pars reticulata, un’area che riceve afferenze anche dallo striato ventrale [150]. Come già riportato, le efferenze della pars reticulata della substantia nigra, terminano in differenti nuclei talamici, nel collicolo superiore e nel tegmento mesencefalico caudolaterale. La proiezione pallidoabenulare ventrale termina nell’abenula laterale, che invia le sue

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efferenze a diversi centri, compresi i gruppi di cellule serotoninergiche del mesencefalo [185]. Questi ricevono anche afferenze dirette dal pallido ventrale. Le afferenze dal nucleo accumbens, una parte integrale dello striato ventrale, possono raggiungere il tegmento mesencefalico caudolaterale lungo quattro differenti vie: (1) accumbo-tegmentale, (2) accumbo-nigro-tegmentale, (3) accumbo-pallido ventrale-nigrotegmentale e (4) accumbo-pallido–ventrale-tegmentale. Il tegmento mesencefalico caudolaterale, che include l’area locomotrice mesencefalica, dà origine a una piccola proiezione discendente. Le fibre da questa proiezione terminano nella formazione reticolare pontina e bulbare e nel midollo spinale [116, 393]. La locomozione costituisce una componente essenziale dei diversi comportamenti adattativi, quali le reazioni di lotta e fuga e il procacciarsi cibo e acqua. Studi farmacologici [335] e fisiologici [285–287] hanno offerto prove che suggeriscono che il nucleo accumbens influenza il comportamento locomotorio e che alcune delle vie prima descritte (accumbens → pallido ventrale → tegmento caudale mesencefalico) possono giustamente essere parte di un sistema di proiezione extrapiramidale attraverso cui queste influenze raggiungono il sistema motore spinale. Gli esperimenti etofarmacologici di Hooks e Kalivas [192] hanno rivelato che un circuito contenente il pallido ventrale è critico per il realizzarsi di un’attività locomotrice indotta dalla novità. È noto che il sistema limbico gioca un ruolo chiave nell’iniziare i diversi comportamenti adattativi o finalizzati di cui la locomozione rappresenta un componente essenziale. Poiché il nucleo accumbens riceve massicce proiezioni dalla formazione ippocampale e dall’amigdala, entrambi componenti essenziali del sistema limbico, è stato ipotizzato che questo nucleo rappresenta l’interfaccia funzionale tra i sistemi limbico e motorio [192, 284, 286]. Pennartz e coll. [324] hanno criticamente analizzato la letteratura morfologica, elettrofisiologica ed etologica relativa al nucleo accumbens. Questi autori sono giunti alla conclusione che, sebbene il nucleo accumbens più probabilmente influenzi la locomozione, tuttavia non è corretto associare questo particolare stato del

comportamento con l’attività di questo centro come un unico stato. Essi stigmatizzarono che il nucleo accumbens costituisce una raccolta di insiemi neuronali, o gruppi, con differenti caratteristiche funzionali e comportamentali. Questa opinione è ulteriormente supportata dai risultati ottenuti da esperimenti con traccianti condotti da Groenewegen e coll. [151], che hanno mostrato che i neuroni che proiettano direttamente o indirettamente (ovvero attraverso il pallido ventrale) al tegmento mesencefalico caudolaterale (compresa la regione locomotrice mesencefalica) sono disposti in specifiche subregioni del nucleo accumbens, principalmente innervate da fibre che originano da specifici territori limbici. Per esempio, le proiezioni striatali ventrali dirette al tegmento mesencefalico caudolaterale originano principalmente da gruppi di cellule poste nella regione al confine tra le regioni dello “shell” e del “core” del nucleo accumbens, e questi gruppi sono principalmente innervati da fibre che derivano dalla cortex prelimbica e dai nuclei basolaterali dell’amigdala.

Connessioni della substantia innominata, del nucleo basale di Meynert e relativi gruppi cellulari

Prima di presentare un’analisi delle connessioni afferenti ed efferenti della substantia innominata e dei relativi gruppi cellulari, è corretto fare cenno ad alcuni elementi relativi a queste strutture grigie. 1. La substantia innominata (SI) è una massa cellulare poco definita, situata nella parte substriatale del telencefalo (Fig. 6.38–6.41). 2. Gli studi condotti da Heimer e associati [180-182] hanno mostrato che il terzo rostrale della SI è occupato da un’estensione ventrale del globo pallido; il termine SI è stato, pertanto, impiegato per definire l’area caudale a questa parte del pallido ventrale. 3. La SI in direzione rostromediale è continua con il nucleo del letto della stria terminalis e si fonde caudolateralmente con il complesso dell’amigdala.

14 Telencefalo: gangli della base

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Fig. 14.13. Tre sezioni disposte rostrocaudalmente attraverso il telencefalo basale, che mostrano la continuità delle zone dorsale e ventrale della substantia innominata (SId, SIv) con le parti del nucleo del letto della stria terminalis (BST) e del complesso dell’amigdala (AM). ac, commissura anteriore; B, nucleo basale di Meynert; BSTl,m, parti laterale e mediale del BST; Ce, nuclei centrali dell’amigdala; Me, nucleo mediale dell’amigdala; opt ch, chiasma ottico

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Tabella 14.1 Connessioni della substantia innominata nel ratto. Basata su Groves [152, 153] Afferenze

Efferenze

Divisione dorsale nucleo mediale del letto della stria lateralis terminalis nucleo mediale del letto della stria terminalis nucleo amigdaloideo basolaterale e centrale* nucleo amigdaloideo basolaterale e centrale area preottica laterale ipotalamo laterale ipotalamo laterale* nucleo amigdaloideo del rafe* nucleo parabrachiale* nucleo del tratto solitario*

Divisione ventrale nucleo mediale del letto della stria medialis terminalis nucleo amigdaloideo mediale* area preottica mediale* ipotalamo anteriore ipotalamo ventromediale

nucleo mediale del letto della stria medialis terminalis nucleo amigdaloideo mediale area preottica mediale e laterale ipotalamo anteriore

Entrambe le divisioni

ipotalamo dorsomediale e posteriore regione sopramammillare area tegmentale ventrale*

nucleo mediodorsale del talamo nucleo reticolare del talamo ipotalamo dorsomediale e posteriore regione sopramammillare area tegmentale ventrale Selettività non determinata

cortex entorinale* cortex peririnale* cortex insulare* cortex prefrontale mediale nucleo talamico della linea mediana

bulbo olfattorio principale e accessorio cortex piriforme cortex entorinale cortex peririnale cortex infralimbica cortex prelimbica cortex insulare

Russchen e coll. [353] hanno mostrato che gli afferenti marcati con un asterisco (*) sono presenti anche nella scimmia macaco. In questa specie, ulteriori afferenze alla SI sembra che originino dalla cortex orbitofrontale, dal grigio preiacqueduttale e dalla formazione reticolare

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4. La SI può essere divisa in due divisioni separate dorsale e ventrale (SId, SIv), ciascuna delle quali è associata a specifiche parti del nucleo del letto della stria terminalis (BST) e dell’amigdala. Pertanto, si possono distinguere due strutture continue, una composta dalla parte laterale del BST, dalla divisione dorsale della SI e dal nucleo centrale dell’amigdala e l’altra costituita dalla parte mediale del BST, dalla divisione ventrale della SI e dal nucleo mediale dell’amigdala (Fig. 14.13) [4, 152, 153, 180]. 5. Grandi neuroni multipolari e fusiformi sono contenuti nella SI. Nei primati, questi neuroni sono concentrati nel nucleo basale di Meynert. Questi neuroni SI rappresentano la parte laterale di un continuum di grandi neuroni, denominato prosencefalo basale magnocellulare (MBF). Questo continuum comprende, oltre ai grandi neuroni SI, elementi simili posti nei bracci orizzontale e ventrale del nucleo della banda diagonale di Broca (DBBh, DBBv) e nel nucleo mediale del setto (MS). 6. Il MBF contiene due grandi popolazioni chimicamente definite, ma tra loro mescolate, di neuroni di proiezione corticipeti, una colinergica [178, 272–274, 331, 360] e l’altra GABAergica [107, 108, 361, 419]. I neuroni colinergici del MBF sono stati suddivisi in quattro gruppi, Ch1–Ch4, e l’ultimo di questi gruppi, che condivide la sua estensione con il nucleo basale di Meynert, è ulteriormente suddiviso in cinque sottogruppi, Ch4av, Ch4al, Ch4iv, Ch4id e Ch4p [178, 272, 275]. Ciascuno di questi (sotto)gruppi proietta a differenti regioni del telencefalo [273, 275]. Oltre ai numerosi elementi colinergici e GABAergici, il MBF contiene anche una discreta proporzione di neuroni i cui neurotrasmettitori non sono stati ancora identificati [374]. Le connessioni della SI sono state diffusamente studiate nel ratto da Grove [152, 153]. I suoi principali risultati sono riassunti nella Tabella 14.1. Grove ha dimostrato che (a) le proiezioni efferenti della SI sono ampiamente controbilanciate dalle connessioni afferenti, (b) le divisioni dorsale e ventrale ricevono afferenze da gruppi di strutture ampiamente differenti e mantengono connessioni efferenti parimenti

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distinte e (c) le connessioni delle divisioni dorsale e ventrale assomigliano marcatamente a quelle delle rispettive parti confinanti del BST e dell’amigdala (Fig. 14.13). Combinando i risultati dei suoi studi sulle connessioni della substantia innominata con quelli di altri ricercatori sulle connessioni e sulle funzioni delle varie parti dell’amigdala, ha ipotizzato che il complesso funzionale cui appartiene la substantia innominata ventrale possa giocare un ruolo inter alia nell’inizio del comportamento sessuale ed esplorativo in risposta a complessi stimoli (chemo)sensoriali, mentre la substantia innominata dorsale, con le sue strutture associate del prosencefalo e del tronco encefalico, costituisce un complesso funzionale relativo, almeno in parte, al controllo e alla guida delle funzioni viscerali autonomiche, quali la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca e quella respiratoria. Passando ora al prosencefalo basale magnocellulare (MBF), va subito ricordato che le nostre conoscenze riguardo a questo complesso negli ultimi 20 anni sono notevolmente aumentate e che, nel presente lavoro, può essere presentata solo una rapida analisi delle sue connessioni e (possibili) funzioni. Per una serie di estese rassegne relative al MBF, il lettore può fare riferimento a “Behavioral Brain Research” (2000), vol. 115, issue 2. Il MBF riceve afferenze dal tronco dell’encefalo, dall’ipotalamo, dall’amigdala e da un certo numero di aree corticali (Fig. 14.14) [201, 210, 271, 353, 375]. La maggior parte dei dati relativi a queste afferenze perviene specificamente al nucleo basale di Meynert (BNM), che rappresenta la struttura più grande del MBF. Le afferenze quantitativamente più importanti dirette al MBF provengono dal tronco encefalico e originano dal nucleo dorsale del rafe, dal locus coeruleus e dall’area tegmentale ventrale. Proiezioni meno abbondanti originano dal nucleo parabrachiale mediale e da cellule della formazione reticolare mesopontina [375, 401]. Le afferenze ipotalamiche al MBF originano principalmente dall’area ipotalamica laterale [66]. Un esteso sistema di proiezione collega il complesso amigdaloideo con il MBF. Questo sistema origina dai nuclei basale e basale accessorio e termina principalmente nel BNM e nel braccio orizzontale del nucleo della banda diagonale di Broca [307]. Le afferenze corticali al MBF

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1 Nucleo basale di Meynert 2 Area tegmentale ventrale 3 Nucleo dorsale del rafe 4 Formazione reticolare mesopontina 5 Locus coeruleus 6 Nucleo parabrachiale mediale 7 Ipotalamo

Fig. 14.14. Afferenze del nucleo basale di Meynert

8 Amigdala basolaterale 9 Cortex prepiriforme 10 Cortex entorinale (area 28) 11 Cortex peririnale (areas 35, 36) 12 Aree TH, TF 13 Cortex orbitofrontale 14 Cortex insulare anteriore

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Tabella 14.2. Principali efferenti dal prosencefalo basale magnocellulare. Basata su Semba [374] Neurotrasmettitore

ACh

GABA

Non identificato

Telencefalo Neocortex Ippocampo Amigdala

+ + +

+ +

+

Talamo Nucleo reticolare del talamo

+

+

Ipotalamo Ipotalamo preottico/anteriore Ipotalamo posteriore

+ +

+ +

Tronco cerebrale Nucleo interpeduncolare Nucleo tegmentale peduncolopontino Nucleo tegmentale laterodorsale Nucleo dorsale del rafe Locus coeruleus Grigio periacqueduttale Area tegmentale ventrale Nuclei parabrachiali Nucleo motore dorsale del vago Nucleo del tratto solitario

+ -

originano dalle cortex prepiriforme, entorinale, peririnale, orbitofrontale e insulare anteriore [249, 271, 353]. Esistono prove che, almeno nel ratto, le afferenze dalla cortex orbitofrontale terminano esclusivamente su neuroni GABAergici del MBF [437]. Le efferenze dal MBF sono dirette a diverse strutture encefaliche, come la neocortex, l’ippocampo, il complesso dell’amigdala, il talamo, l’ipotalamo e il tronco dell’encefalo (Tab. 14.2) [374]. È stato già riportato che i grandi neuroni di proiezione del MBF possono essere suddivisi sulla base dei neurotrasmettitori contenuti in: (1) una popolazione di neuroni colinergici, (2) una popolazione di neuroni GABAergici e (3) una popolazione che può essere caratterizzata in termini negativi come noncolinergici e non-GABAergici. Il sistema di proiezione prosencefalico colinergico comprende i seguenti componenti [5, 225, 248, 270, 273, 275, 371]: 1. Neuroni contenuti nel nucleo mediale del setto (Ch1) e nel braccio verticale del nucleo della ban-

+ +

+ + + + + + + + +

da diagonale (Ch2), che forniscono una sostanziale proiezione colinergica all’ippocampo. Le fibre passano attraverso il fornice e terminano nel corno di Ammone e nella fascia dentata. 2. Neuroni contenuti nel braccio orizzontale del nucleo della banda diagonale (Ch3) e nel nucleo preottico magnocellulare, che proiettano al bulbo olfattorio e alle cortex piriforme ed entorinale. 3. Neuroni posti nella substantia innominata (Ch4), che innervano l’amigdala basolaterale e forniscono la maggiore proiezione colinergica diretta all’intera neocortex. Esiste una topografia specifica, ma sovrapposta, nell’organizzazione di questa proiezione. Nei primati, le cellule colinergiche corticipete sono suddivise in base alla topografia delle loro proiezioni. Pertanto, Ch4am costituisce la maggiore fonte di fibre dirette alle aree corticali mediali, compresa la cortex cingolata; Ch4al proietta alla cortex frontoparietale, Ch4i alle regioni prefrontale, peristriata laterale, temporale

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mediale e inferotemporale e Ch4p proietta al giro temporale superiore e alla regione del polo temporale [270, 273, 275, 371]. Nella cortex cerebrale umana, tutte le aree e tutti gli strati cellulari contengono assoni colinergici, anche se sono presenti considerevoli variazioni regionali [276]. È stato riportato che, nella cortex, le fibre colinergiche contraggono contatti con i neuroni piramidali, con le cellule stellate provviste di spine (eccitatorie), ma anche con gli interneuroni GABAergici [14, 261, 262]. Le fibre che fanno parte della sostanziale proiezione GABAergica diretta alla cortex originano da tutte le parti del MBF e sono state rilevate in numerose aree corticali, come i campi frontali, premotori, motori, somatosensoriali, visivi, cingolati e retrospleniali, come anche nell’ippocampo [96, 143, 154, 385]. È stato mostrato che i neuroni GABAergici del MBF che proiettano alla cortex contraggono molteplici contatti sinaptici con gli interneuroni GABAergici [107, 108]. Questi ultimi presentano estesi collaterali, ciascuno in contatto con centinaia di neuroni piramidali [109]. Questi dati morfologici suggeriscono che l’attivazione della proiezione GABAergica dal MBF alla cortex può portare a una diffusa disinibizione dei neuroni piramidali. Pertanto, sembra probabile che le proiezioni corticipete colinergiche e GABAergiche del MBF esercitino un’influenza (eccitatoria e disinibitoria) attivatrice sulle cellule corticali di proiezione [361, 374, 401]. Il MBF forma parte del circuito coinvolto nella regolazione del ciclo sonno/veglia, vigilanza e allerta. Questo circuito è stato discusso nel Capitolo 10. Oltre che dal MBF, ulteriori punti nodali importanti in questo circuito sono rappresentati dai seguenti aggregati neuronali (Fig. 14.15): (1) una regione ipnoinduttrice “S”, nelle aree preottica e ipotalamica anteriore, (2) una regione che promuove il risveglio “W”, nell’ipotalamo posteriore, che include il nucleo istaminergico tuberomammillare, (3) i nuclei tegmentale laterodorsale e tegmentale peduncolopontino ampiamente colinergici, (4) i nuclei serotoninergici dorsale del rafe e centrale superiore e (5) il locus coeruleus noradrenergico. Le masse cellulari riportate ai punti 3-5 sono tutte allocate nel tegmento mesopontino e sono, a volte, indicate nell’insieme utilizzando que-

sto termine. La Figura 14.15 mostra che il MBF proietta alle regioni “S” e “W” ed è connesso in modo reciproco con tutti i cinque nuclei tegmentali mesopontini menzionati. La Figura 14.15 mostra anche che numerosi centri del circuito sonnoveglia proiettano alla cortex cerebrale. Queste proiezioni, che includono fibre noradrenergiche, serotoninergiche, istaminergiche, orexinergiche (non raffigurate nella Figura 14.15, ma visibili nelle Figure 10.5 e 10.7), colinergiche e GABAergiche, nell’insieme costituiscono l’efferenza corticipeta della branca ventrale o extratalamica del sistema attivatore ascendente (AAS). La branca talamica e dorsale di questo sistema origina dalle cellule colinergiche dei nuclei tegmentale laterodorsale e tegmentale peduncolopontino e da elementi non colinergici, presumibilmente glutammatergici, presenti negli stessi nuclei, come anche nelle parti più caudali della formazione reticolare, e comporta interruzioni sinaptiche in nuclei specifici e aspecifici del talamo e nel nucleo reticolare del talamo (Fig. 14.15) [401]. Va sottolineato che il MBF non solo contribuisce alla costituzione della branca ventrale dell’AAS, ma ha accesso anche ai circuiti relativi alla branca dorsale dello stesso sistema grazie a una sostanziale proiezione diretta al nucleo reticolare del talamo [169, 308]. I neuroni di questo nucleo talamico inviano un’innervazione GABAergica, organizzata topograficamente, diretta a tutti i nuclei del talamo e, mediante questa proiezione, i neuroni reticolari in questi nuclei influenzano il modello di attività dei neuroni talamocorticali di proiezione (Fig. 14.15) [401]. Gli impulsi trasportati lungo le diverse vie efferenti corticipete dell’AAS, si suppone costituiscano nell’insieme un’attivazione generale della cortex, che si manifesta in una ben nota reazione comportamentale e cortico-elettrica di vigilanza. Comunque, considerato che ciascuna delle vie che contribuiscono ha il suo specifico profilo trasmettitoriale e la sua propria caratteristica terminazione a livello corticale, è corretto credere che ciascuna di queste afferenze moduli l’elaborazione dell’informazione corticale secondo un suo modo specifico [99].

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afferenze corticali complessive dell’AASV

Fig. 14.15. Il prosencefalo basale magnocellulare (MBF), il circuito coinvolto nella regolazione dello stato di sonno, veglia, vigilanza e allerta, e il sistema attivatore ascendente (AAS). Le efferenze dal MBF sono rappresentate in rosso. Ulteriori abbreviazioni: AASd,v, branche dorsale e ventrale dell’AAS; AS, nucleo talamico aspecifico; CS, nucleo centrale superiore del rafe; DR, nucleo dorsale del rafe; LC, locus coeruleus; LDT, nucleo tegmentale laterodorsale; N, neocortex; PH, area ipotalamica posteriore; PPT, nucleo tegmentale peduncolopontino; PRAH, area ipotalamica preottica-anteriore; R, neuroni GABAergici nel RTN; RET, formazione reticolare pontina e bulbare; RTN, nucleo reticolare del talamo; “S”, regione ipotalamica ipnoinduttrice; Sx,y, nuclei specifici del talamo; T, neuroni di relè talamocorticali; THAL, talamo; TMN, nucleo tuberomammillare; “W”, regione ipotalamica che promuove il risveglio

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Aspetti clinici

Note introduttive I gangli della base sono implicati in diverse patologie neurologiche e psichiatriche. Prima di passare a commentare le basi morfologiche e i (possibili) meccanismi fisiopatologici responsabili di alcune di queste patologie, appare corretto presentare una breve analisi riepilogativa dei circuiti dei gangli della base (vedi anche Figg. 14.16 e 14.17).

Riepilogo dei circuiti dei gangli della base

1. I gangli della base ricevono le principali afferenze dalla cortex cerebrale e riproiettano alla cortex attraverso il talamo. In questa sequenza complessiva di connessioni corticosubcortico-corticali, possono essere distinti due differenti circuiti, uno diretto e uno indiretto, entrambi costituiti da gruppi in sequenza di neuroni glutammatergici eccitatori e GABAergici inibitori (Fig. 14.16). Il circuito diretto è costituito da proiezioni eccitatorie corticostriatali, inibitorie striatopallidali, inibitorie pallidotalamiche ed eccitatorie talamocorticali. Le fibre della proiezione corticostriatale terminano sui neuroni di proiezione di medie dimensione provvisti di spine che cocontengono GABA e substance P insieme con i recettori dopaminergici della classe D1. Le proiezioni striatopallidali terminano nei segmenti interni del globo pallido (GPi) attraverso il circuito diretto e l’attivazione corticale dello striato determina un incremento dell’efferenza talamica diretta alla cortex (“feed-back positivo”). Il circuito indiretto include una proiezione corticostriatale eccitatoria che termina sui neuroni striatali di proiezione di medie dimensioni provvisti di spine che co-esprimono GABA ed enkephalin insieme a recettori dopaminergici della classe 2, una proiezione striatopallidale inibitoria che termina nel segmento esterno del globo pallido (GPe), una proiezione inibitoria dal GPe diretta al nucleo subtalamico (STN) e una proiezione eccitatoria dal STN al GPi. L’attivazione corticale del circuito

indiretto determina la disinibizione dei neuroni subtalamici, che causa un aumento dell’attivazione subtalamica del GPi. Infine, questa aumentata attività del GPi riduce l’attivazione ad opera del talamo dei neuroni corticali. Pertanto, il risultato dell’attivazione corticale del circuito indiretto risulta l’opposto di quello del circuito diretto: la riduzione piuttosto che l’incremento dell’attività corticale (“feed-back negativo”). La pars reticulata della substantia nigra costituisce parte sia del circuito striatale diretto che di quello indiretto. In entrambi i circuiti questa struttura occupa una posizione paragonabile a quella del GPi. 2. Le proiezioni dirette dalla cortex cerebrale ai gangli della base, che ritornano alla cortex attraverso il talamo, costituiscono diversi sistemi chiusi paralleli che sono segregati dal punto di vista funzionale. Tra questi risultano fondamentali un circuito motorio, che coinvolge le cortex motrice e premotrice, un circuito associativo o cognitivo, che comprende la cortex prefrontale dorsolaterale, e un circuito limbico, che coinvolge la cortex prefrontale orbitale e mediale (Fig. 14.17). 3. Il flusso di informazioni dirette dalla cortex cerebrale attraverso i gangli della base al livello dello striato è modulato dalle fibre dopaminergiche che originano dal mesencefalo ventrale. Queste fibre dopaminergiche, che raggiungono tutti i domini funzionali dello striato (Fig. 14.17), sono parte di un sistema che è criticamente coinvolto nel segnalare l’importanza degli eventi (compresi gli stimoli gratificanti, avversi, nuovi e inattesi) e nell’attivare la motivazione. L’informazione offerta da questo sistema gioca un ruolo cruciale in una delle principali funzioni dei gangli della base, ovvero la selezione e l’incremento di azioni finalizzate in risposta a stimoli ambientali e interiori. 4. I circuiti diretto e indiretto (Fig. 14.16) sono modulati in maniera differente dalla proiezione dopaminergica proveniente dal mesencefalo ventrale. Ciò avviene poiché i neuroni di proiezione striatale che fanno parte del circuito diretto esprimono recettori per la dopamina di tipo D1 che facilitano la trasmissione, mentre i neuroni della proiezione striatale che fanno parte del circuito indiretto esprimono recettori dopaminergici del tipo D2 che riducono la trasmissione. Sebbene le loro azioni sinaptiche siano diverse, l’afferenza dopaminergica ai due circuiti in

14 Telencefalo: gangli della base

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Fig. 14.16. Schema riassuntivo dei circuiti dei gangli della base. I gruppi cellulari che nel morbo di Parkinson costituiscono il bersaglio degli interventi chirurgici sono circondati da linee rosse spesse. Ctx, cortex; DBSE, elettrodi per la stimolazione cerebrale profonda; EPMS, sistemi motori extrapiramidali; GPe,i, segmenti esterni e interni del globo pallido; MD, nucleo mediodorsale del talamo; SNc,r, pars compacta e reticulare della substantia nigra; STN, nucleo subtalamico; Str, striato (nucleo caudato + putamen); VA, nucleo ventrale anteriore del talamo; VL, nucleo , talamo ventrale laterale del talamo; Pyr, tratto piramidale;

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circuito motore circuito associativo

circuito limbico

Fig. 14.17. I tre principali sistemi funzionali mediante i quali i gangli della base sono connessi alla cortex cerebrale (frecce spesse) e le vie dopaminergiche che modulano il flusso di informazioni che fluisce attraverso questi sistemi circuitali (frecce sottili). AC, nucleo accumbens; C, nucleo caudato; DLPFC, cortex prefrontale dorsolaterale; M1, cortex motoria primria; OMPFC, cortex prefrontale orbitale e mediale; P, putamen; PM, cortex premotoria; VP, pallido ventrale; VTA, area tegmentale ventrale. Per altre abbreviazioni, consulta la Fig. 14.16

14 Telencefalo: gangli della base

ultimo porta ad azioni sinergiche: un incremento della stimolazione positiva alla cortex (attraverso il circuito diretto) e l’inibizione della modulazione negativa della cortex (operata dal circuito indiretto). 5. I sistemi paralleli di elaborazione analizzati ai punti 2 e 3 e raffigurati nella Figura 14.17 non funzionano isolatamente. Anatomicamente sono state dimostrate connessioni tra questi sistemi a livello corticale, striatale, pallidale e subtalamico. La preparazione, l’incremento e la selezione di comportamenti complessi finalizzati richiede che l’informazione sia convogliata dai sistemi limbici a quelli cognitivi e motori. 6. Le efferenze ascendenti del GPi e della SNr raggiungono la cortex cerebrale attraverso il talamo, contribuendo in misura diversa ai vari circuiti e sistemi precedentemente passati in rassegna. Comunque, nelle cortex motrice e premotrice, queste efferenze raggiungono anche i neuroni di origine del tratto piramidale, e le attività motorie dei gangli della base sono ampiamente mediate attraverso questo sistema di fibre (Fig. 14.16). 7. Il GPi e la SNr danno origine anche a proiezioni che, dopo una o più stazioni sinaptiche, raggiungono il complesso dei motoneuroni del tronco encefalico e del midollo spinale. 8. Il nucleo basale di Meynert costituisce il più grande e cospicuo giacimento cellulare del cosiddetto prosencefalo basale magnocellulare. Questo nucleo riceve afferenze da numerosi territori, principalmente limbici, e proietta secondo uno schema organizzato topograficamente all’intera cortex cerebrale.

Disordini dei gangli della base Il morbo di Parkinson (PD) o paralisi agitante costituisce un processo neurodegenerativo a esordio, in genere, tra la quinta e la sesta decade di vita. La malattia è caratterizzata da un progressivo rallentamento motorio (bradicinesia), da rigidità muscolare, da tremore e da alterazioni della postura e dell’andatura. I pazienti hanno difficoltà nell’iniziare e nell’eseguire i movimenti, e i movimenti sono più lenti e ridotti della norma. La rigidità muscolare predomina nei muscoli flessori degli arti. I muscoli facciali mostrano un’innaturale immobilità (faccia a maschera). I movimenti

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oculari spontanei sono infrequenti. Il tremore, con una frequenza da 3 a 6 scariche per secondo, rappresenta il movimento involontario caratteristico nel PD. Il tremore interessa le mani più di altre parti del corpo. Si osserva principalmente a riposo ed è soppresso durante l’esecuzione di movimenti volontari. Il paziente ha difficoltà a dare inizio all’andatura, che appare lenta, trascinata e composta da piccoli passi. Il normale penzolamento degli arti durante il cammino scompare. Oltre a questi disturbi motori, il PD è caratterizzato anche dalla frequente presenza di deficit di natura cognitiva, dalla riduzione del desiderio e della motivazione e dalla presenza di depressione. Riguardo ai deficit cognitivi, i test neuropsicologici hanno mostrato che i pazienti affetti da PD spesso hanno problemi nel maneggiare in maniera adeguata le informazioni sensoriali esterocettive disponibili [61, 62, 205] e nella pianificazione ed esecuzione di esercizi strutturali [247]. La caratteristica neuropatologica del PD è rappresentata dalla notevole perdita di neuroni pigmentati dopaminergici della pars compacta della substantia nigra, che determina una riduzione del contenuto di dopamina dello striato, maggiormente a livello del putamen [195]. Una perdita significativa di neuroni è stata riscontrata anche nell’area tegmentale ventrale dopaminergica [31], nel locus coeruleus noradrenergico, nei nuclei serotoninergici del rafe e nel nucleo reticolare gigantocellulare [38, 39]. Inoltre, diverse prove presentate di recente fanno supporre che, nel PD, anche le cellule striatali di medie dimensioni provviste di spine, ovvero i neuroni con cui contraggono sinapsi le fibre dopaminergiche nigrostriate, sono affette dalla patologia. Sulla base di un’analisi condotta con la tecnica del Golgi, Stephens e coll. [400] hanno riportato che la grandezza degli alberi dendritici, il numero dei rami dendritici e la densità delle spine di questi neuroni sono, nel PD, tutti significativamente ridotti. Nel tentativo di compensare la perdita di neuroni dopaminergici e la conseguente riduzione di dopamina a livello striatale, è stato scoperto che la somministrazione di levodopa, un precursore della dopamina che, contrariamente alla stessa dopamina, è in grado di superare la barriera ematoencefalica, ha un notevole, anche se temporaneo, effetto benefico sui sintomi motori del PD. Gli interventi chirurgici giocano un ruolo

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importante nel trattamento del PD, particolarmente nei pazienti con una ridotta risposta al trattamento con levodopa. Attualmente le sedi di questi interventi sono il GPi e il STN. In entrambe queste strutture, l’induzione di lesioni stereotassiche [321, 383] e la stimolazione cronica ad alta frequenza, prodotta mediante l’impianto stereotassico di elettrodi [52, 70], può produrre marcati miglioramenti della sintomatologia motoria nel PD (Fig. 14.16). Per serendipità, è stato scoperto che un derivato della meperidine 1-methyl-4-phenyl1,2,3,6tetrahydroxypyridine (MPTP) è altamente tossico per i neuroni dopaminergici della substantia nigra e causa una tipica sindrome di Parkinson sia nell’uomo che nei primati non umani [241]. Grazie a questa scoperta è stato sviluppato un modello animale per lo studio sperimentale del PD [71]. Un modello di lavoro per lo studio della fisiopatologia del PD è stato sviluppato anche sulla base delle conoscenze dei circuiti funzionali dei gangli della base, su osservazioni condotte su pazienti affetti da PD e sui risultati di studi condotti in primati trattati con MPTP [29, 71, 427]. In base a questo modello, la perdita delle afferenze dopaminergiche dalla substantia nigra allo striato riduce l’attività nel circuito diretto e incrementa l’attività nel circuito indiretto, a seguito delle differenti azioni della dopamina nei due circuiti, attraverso i recettori, rispettivamente di tipo D1 e di tipo D2. I due circuiti convergono sui neuroni striatali inibitori di proiezione presenti nel GPi e nella SNr (Fig. 14.7, 14.9, 14.10, 14.16). A causa della mancata stimolazione dei recettori di tipo D1 espressi sui neuroni striatali di proiezione che fanno parte del circuito diretto si ha una riduzione dell’inibizione del GPi e della SNr, mentre la mancata stimolazione dei recettori di tipo D2 sui neuroni striatali che fanno parte del circuito indiretto alla fine causa un aumento dell’eccitazione dei neuroni del GPi e del STN e la mancanza di dopamina aumenta l’attività di questi neuroni di proiezione e aumenta l’inibizione dei neuroni talamocorticali con cui contraggono sinapsi. Pertanto, ne risulta una riduzione dell’efferenza corticale motoria che spiega l’aspetto ipocinetico del PD. L’aumento dell’eccitazione dei neuroni del GPi e della SNr attraverso il circuito indiretto è il risultato di un aumento delle afferenze eccitatorie provenienti dal STN.

Lo schema appena delineato è in accordo con i dati di un’aumentata attività elettrica del GPi e del STN nelle scimmie trattate con MPTP [25] e di un’aumentata attività metabolica nel GPi dei pazienti affetti da PD [90]. Si crede che gli interventi chirurgici cui precedentemente abbiamo fatto riferimento, che si sono mostrati efficaci sia nelle scimmie trattate con MPTP [19, 70] che nei pazienti parkinsoniani [228, 229, 234, 346], interferiscano con un’eccessiva inibizione dei neuroni del GPi sui neuroni talamocorticali o con un’eccessiva eccitazione dei neuroni del STN o con gli elementi del GPi e della SNr (Fig. 14.16). Poiché sia nel GPi che nel STN, le stimolazioni ad alta frequenza sembrano avere gli stessi effetti clinici delle lesioni, la stimolazione presumibilmente “blocca” i neuroni di questi centri. Va ricordato che questo modello, per quanto utile, non riflette pienamente la complessità dei gangli della base. Molte connessioni di fibre non sono state prese in considerazione (vedi Fig. 14.7 e 14.11) e, come discusso nella sezione relativa al circuito striatonigro-striato del presente capitolo, l’azione della dopamina non è descritta in maniera appropriata per la dicotomia della sua azione sui recettori di tipo D1 e D2. Inoltre, numerosi recenti dati non sono in accordo con le predizioni e le proposizioni del modello. Perciò, è stato mostrato che nei pazienti affetti da morbo di Parkinson, la stimolazione ad alta frequenza del STN non “blocca” i neuroni di questo centro [11] e che, nei primati non umani, la stimolazione ad alta frequenza del STN a livelli terapeutici aumenta invece di diminuire l’attività del GPi [174]. Abbiamo visto che la dopamina esercita la sua azione modulatrice su tutti i sistemi circuitali presenti nei gangli della base (Fig. 14.17). Comunque, il fatto che le proiezioni dopaminergiche dirette al putamen nel PD siano interessate in maniera più grave, spiega il perché della prevalenza dei sintomi motori in questa patologia [195]. La corea di Huntington è una rara malattia autosomica dominante che esordisce nell’età media, caratterizzata da movimenti rapidi e da scatti involontari della faccia e degli arti e da un progressivo deterioramento mentale. L’aspetto neuropatologico più caratteristico di questa malattia è rappresentato da una grave atrofia dello striato

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che segue a una massiccia perdita di neuroni di proiezione di media grandezza provvisti di spine. Gli interneuroni striatali sono in gran parte risparmiati dal processo degenerativo, e questo vale in particolare per gli elementi che esprimono la proteina legante il calcio calretinin [251]. È stato riportato che, negli stadi precoci della malattia, i neuroni di proiezione striatale che fanno parte del circuito indiretto sono quelli che principalmente degenerano [72]. Di conseguenza, l’inibizione dei neuroni nel GPe si riduce e ciò comporta un’eccessiva attività funzionale di questi neuroni con successiva inibizione dei neuroni del STN. Questa inibizione dei neuroni del STN, a sua volta, riduce l’inibizione o disinibisce i neuroni talamocorticali del VA e del VL, culminando in un aumento delle afferenze eccitatorie dirette alla aree corticali motorie, il che potrebbe spiegare i movimenti coreici (Figg. 14.9, 14.16). Negli stadi terminali della corea di Huntington, si sviluppano rigidità e acinesia, mentre i movimenti coreici continuano. Si crede che lo sviluppo di questi sintomi ipocinetici sia associato alla perdita di neuroni striatali di proiezione che fanno parte del circuito diretto [72]. L’emiballismo è un disordine caratterizzato da vigorosi movimenti involontari delle estremità con un carattere stereotipo ripetitivo di una metà del corpo. L’ipercinesia è nota ed è causata da lesioni focali (comunemente vascolari) a carico del STN controlaterale [155, 171, 172, 425]. Si presume che le lesioni a carico del STN riducano l’eccitazione dei neuroni inibitori del GPi che, a loro volta, causano un’iperattività dei neuroni di proiezione talamocorticali che risultano disinibiti [72, 155]. Abbiamo visto che il STN è attualmente considerato un elemento che gioca un ruolo chiave nell’origine fisiopatologica dello stato parkinsoniano e, pertanto, rappresenta un importante obiettivo per il trattamento chirurgico del PD. È importante notare che le lesioni stereotassiche del STN nei pazienti parkinsoniani solo molto raramente causa di emiballismo. Gurudi e Obeso [155] hanno offerto una possibile spiegazione per questa importante osservazione clinica, che può essere riassunta nel seguente modo: (1) La deplezione di dopamina determina una ridotta attività nella via GABAergica diretta che proietta al GPi. (2) Lesioni a carico del STN riducono l’eccitazione del GPi e, teoricamente, questo dovrebbe causare l’emiballismo. (3) Comunque, una lesione a

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carico del STN riduce contemporaneamente anche ulteriormente l’ipoattività nel GPe che è una caratteristica del PD e, quindi, può compensare per l’ipoattività del GPi e auto-stabilizzare, così, l’attività efferente dei gangli della base e ridurre il rischio di emiballismo. I gangli della base sono stati associati alla patogenesi di diversi disordini mentali, in particolare alla schizofrenia, ai disordini ossessivo-compulsivi (OCD) e alle tossicodipendenze. Comunque, in generale, questa associazione è meno tassativa rispetto al PD o alla malattia di Huntington e non comporta un’imponente morte di neuroni. In questi disordini mentali, i disturbi funzionali nei circuiti dei gangli della base, particolarmente nel circuito limbico e nella sua innervazione dopaminergica, sono più evidenti (Fig. 14.17). La schizofrenia è un disordine mentale molto comune che, di norma, ha esordio nel periodo giovanile della vita adulta, ed è caratterizzata da una seria di sintomi che tipicamente sono rappresentati da disordini ideativi, manie di persecuzione, allucinazioni, riduzione dell’affettività, isolamento sociale e comportamento bizzarro. L’idea che una disfunzione dei gangli della base possa essere coinvolta nella fisiopatologia della schizofrenia è sorta nei primi anni ’50 a seguito della scoperta casuale che le fenotiazine (come la clorpromazina) potevano essere impiegate efficacemente per il trattamento di questa psicosi. Il fatto che le fenotiazine agiscano come antagonisti dei recettori per la dopamina ha portato alla formulazione della cosiddetta teoria dopaminergica della schizofrenia, che ipotizza che le proiezioni dopaminergiche mesencefaliche dirette al nucleo accumbens e alle cortex prefrontali orbitale e mediale in questa malattia sono iperattive, cosa che determinerebbe i disturbi nel flusso dell’informazione attraverso il circuito limbico (Fig. 14.17) [259, 402]. Negli anni ’90 questa teoria ha ricevuto un nuovo impulso dalla scoperta di un nuovo tipo di recettore per la dopamina (D3) e dal dato che, nella schizofrenia, la densità di questo tipo di recettori è considerevolmente elevata nel nucleo accumbens e nei territori adiacenti dello striato ventrale [180, 213, 390]. Il disordine compulsivo ossessivo (OCD) è una condizione cronica e disabilitante, che altera gravemente la vita personale, sociale e professionale. I pazienti affetti da OCD soffrono per la presenza di pensieri assillanti e non desiderati o di idee che

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angosciano (ossessive) e che spingono a espletare comportamenti rituali ripetitivi o atti mentali per liberarsi da questa ossessione. Vi sono prove che la cortex orbitofrontale può essere coinvolta nella fisiopatologia dell’OCD. Studi condotti con tecniche di neuroimaging funzionale hanno mostrato che l’attività metabolica nella cortex orbitofrontale è più elevata nei pazienti affetti da OCD rispetto ai soggetti controllo [239, 240] e che questa attività risulta ridotta a seguito di un trattamento terapeutico farmacologico efficace [59, 215]. Inoltre, è stato trovato che il volume della cortex orbitofrontale anteriore sinistra nei pazienti affetti da OCD è significativamente ridotto rispetto ai controlli sani [130]. Le tossicodipendennze sono caratterizzate da un comportamento molto poco corretto e motivato, attivato da un incontrollabile desiderio di avere droghe e da una ridotta esigenza a cercare gratificazioni diverse dalle droghe [214, 417]. Gli esperimenti condotti con modelli animali di dipendenza e studi di neuroimaging condotti su soggetti dipendenti suggeriscono che un’alterazione della proiezione glutammatergica diretta dalla cortex prefrontale al nucleo accumbens può spiegare gli aspetti basilari della dipendenza e che questa disfunzione, a sua volta, probabilmente è dovuta ad anomalie della trasmissione sinaptica delle fibre dopaminergiche mesocorticali dirette ai neuroni piramidali che costituiscono l’origine della proiezione prefronto-accumbens. Desideriamo concludere questa sezione con alcune note relative alle modificazioni patologiche osservate nella malattia di Alzheimer (AD) e alle relative patologie. L’AD e la sua variante presente nei soggetti anziani, la demenza senile di tipo Alzheimer (SDAT), sono patologie neurodegenerative croniche che causano deterioramento mentale e, in ultimo, conducono alla morte il paziente. Microscopicamente, queste malattie sono caratterizzate da una grave atrofia della cortex cerebrale, con un assottigliamento delle circonvoluzioni e un ampliamento dei solchi. Placche neuritiche corticali e gomitoli neurofibrillari sono i classici segni istopatologici della malattia. Negli anni ’80 è stato scoperto che le quantità di choline acetyl transferase e acetylcholinesterase, ovvero gli enzimi deputati rispettivamente alla sintesi e alla degradazione

dell’acetilcolina, erano notevolmente ridotte nella cortex cerebrale in queste patologie [69] e che i neuroni colinergici nel nucleo basale vanno incontro a una profonda e selettiva degenerazione [92, 266, 267, 422, 423]. A seguito di queste scoperte fu sviluppata la cosiddetta ipotesi colinergica, che proponeva che il ruolo del nucleo basale di Meynert nell’AS/SDAT è paragonabile a quello della substantia nigra nel PD [60, 65, 330]. Comunque, studi successivi [415, 416] hanno dimostrato in maniera convincente che nell’AD/SDAT, nel nucleo basale, prevale il rimpicciolimento dei neuroni piuttosto che la perdita dei neuroni stessi e che questo rimpicciolimento degenerativo è secondario alle modificazioni patologiche che si realizzano nella cortex cerebrale. È particolarmente importante notare che nell’AD/SDAT altri centri che proiettano direttamente alla cortex, come il locus coeruleus noradrenergico [36, 257, 258] e il nucleo dorsale del rafe prevalentemente serotoninergico [67, 424, 430], sono anch’essi affetti. Infine, va ricordato che le modificazioni degenerative nel nucleo basale di Meynert, associate a una riduzione del sistema di proiezione corticale colinergico, si rilevano non solo nell’AD e nella SDAT, ma anche in altri disordini caratterizzati da un simile deterioramento mnesico e delle funzioni cognitive, come la malattia di Creutzfeldt-Jakob [8], la sindrome di Korsakoff [7], numerosi casi di PD [7, 292, 347, 424] e l’eccezionale complesso di Guam parkinsonismo-demenza [291].

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15 Telencefalo: neocortex

Introduzione............................................................. 491 Schema dei solchi..................................................... 498 Suddivisione strutturale e funzionale della neocortex ......................................................... 498 – Suddivisione strutturale 1: citoarchitettonica .. 498 – Suddivisione strutturale 2: mieloarchitettonica 506 – Suddivisione strutturale 3: mielogenesi ............ 510 – Suddivisione strutturale 4: connessioni ............ 510 – Suddivisione funzionale ...................................... 516 – Suddivisione strutturale e funzionale: Visione d’insieme .................................................... 528 – Localizzazione strutturale e funzionale nella neocortex: attuali ricerche e prospettive........... 530 Afferenze neocorticali ............................................. 536 Neuroni neocorticali e loro rapporti sinaptici..... 544 – Note introduttive.................................................. 544 – Cellule piramidali tipiche.................................... 544 – Cellule piramidali atipiche .................................. 559 – Neuroni dei circuiti locali ................................... 560 Microcircuiti della neocortex................................. 569 – Introduzione ......................................................... 569 – Reti dei neuroni piramidali................................. 570 – Sistemi interneuronali ......................................... 571 Colonne e moduli neocorticali .............................. 575 – Introduzione ......................................................... 575 – Ricerche di Lorente de Nó: unità elementari e glomeruli .............................. 576 – Organizzazione colonnare della cortex somatosensoriale...................................... 576 – Organizzazione colonnare della cortex visiva ...................................................................... 578 – Cortex uditiva ....................................................... 579 – Cortex motrice...................................................... 579 – Schemi colonnari rappresentati dalle cellule di origine e dalle ramificazioni terminali delle connessioni cortico-corticali .................................... 579 – Minicolonne e ipotesi dell’unità radiale dello sviluppo corticale ....................................... 581 – Gruppi dendritici, fasci assonali e corde di cellule

radiali come (possibili) costituenti delle minicolonne neocorticali................................................ 582 – Microcircuiti delle colonne neocorticali .......... 586 – Colonne e moduli neocorticali: un commento critico .......................................... 586 Aspetti comparativi ................................................ 591 Sinossi delle principali regioni neocorticali ........ 592 – Introduzione......................................................... 592 – Associazione e connessioni commissurali ....... 592 – Asimmetria funzionale e strutturale dei due emisferi .................................................................. 599 – Lobo occipitale ..................................................... 600 – Lobo parietale....................................................... 605 – Lobo temporale .................................................... 611 – Lobo limbico e cingolo paralimbico ................. 617 – Lobo frontale ........................................................ 620 – Insula ..................................................................... 649

Introduzione La neocortex è una struttura molto complessa, composta da sei strati che si sviluppa dal settore dorsale del pallio degli emisferi telencefalici (Fig. 2.24, 2.25,11.1). Tutti i mammiferi, compresi i monotremi e i marsupiali, possiedono una neocortex ma, nei rettili, ovvero i progenitori dei mammiferi, è presente un primordio neocorticale composto da soli tre strati [509, 511]. Il termine neocortex si riferisce alla sua tarda comparsa durante la filogenesi, in confronto con la cortex olfattoria che rappresenta una “paleocortex” e alla cortex ippocampale definita “archicortex”, entrambe presenti in tutti gli amnioti [509]. La grandezza della neocortex varia notevolmente tra i diversi gruppi di mammiferi. In alcuni insettivori, come l’istrice, le dimensioni

492

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 15.1. Encefali di alcuni mammiferi riprodotti nella stessa scala. La neocortex è raffigurata in rosso

15 Telencefalo: neocortex

493

Fig. 15.2. Telencefalo dell’opossum (A) e umano (B). Sono indicate la posizione e l’estensione della neocortex (rappresentata in rosso) e di certi centri subcorticali (marcati in A e B dagli stessi tratteggi/simboli). Nell’opossum, la neocortex copre le rimanenti parti degli emisferi telencefalici come una cupola. Nell’uomo, la neocortex notevolmente espansa circonda quasi completamente tutti i centri subcorticali. amc, complesso amigdaloideo; aon, nucleo olfattivo anteriore; olb, bulbo olfattivo; ot, tubercolo olfattivo; sep, setto precommissurale; str, corpo striato

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

della neocortex non eccedono quelle delle parti “più antiche” della cortex ma, nei primati e nei cetacei, raggiungono proporzioni ragguardevoli, diventando, in queste specie, il più grosso centro dell’encefalo (Fig. 15.1, 15.2). Stephan e Andy [709] hanno definito l’indice medio di progressione della neocortex (e per diverse altre strutture encefaliche) in diversi insettivori, nelle proscimmie e nei primati, compreso l’uomo. Questi indici esprimono quante volte la neocortex è più grande in una specie di un particolare gruppo rispetto a quella di un tipico insettivoro di base delle stesse dimensioni. È stato riscontrato che, nelle proscimmie, la neocortex è in media 14,5 volte più grande rispetto agli insettivori di base mentre, nelle scimmie, risulta essere 45,5 volte maggiore. Nell’uomo, la neocortex è ben 156 volte più grande rispetto a quella degli insettivori di base. Riguardo alla differenziazione funzionale della neocortex, in diversi mammiferi “primitivi” (marsupiali, insettivori e roditori), gran parte della neocortex o è occupata da aree di proiezione che ricevono, attraverso il talamo, specifici impulsi relativi ai differenti sensi speciali o è in rapporto con il controllo dell’attività motoria. I campi sensoriali comprendono la cortex somatosensoriale, che riceve impulsi dagli organi di senso presenti nella cute, nei muscoli e nelle articolazioni, poi la cortex visiva primaria e, infine, la cortex uditiva primaria. Diverse prove suggeriscono che già nei mammiferi primitivi le diverse aree di proiezione predette sono separate l’una dall’altra da strette strisce di cortex non proiettiva (vedi Cajal [84], p. 830 e Fig. 531). Quello che noi ora vediamo è che queste strisce si espandono enormemente a costituire un’ampia area nota come cortex associativa parietotemporale. Un’altra area della cortex associativa si sviluppa davanti alle aree motorie corticali (Fig. 15.3). Questa regione è nota come cortex prefrontale di associazione. Tutte le aree corticali contraggono connessioni afferenti ed efferenti con i centri subcorticali. Comunque, queste varie aree corticali associative sono principalmente connesse con altri campi corticali. La neocortex presenta una struttura laminare per tutta la sua estensione. Mentre, nelle parti piriforme e ippocampale della cortex dei mammiferi, si possono distinguere tre strati, nella neocortex, di norma, sono

riconoscibili sei strati (Fig. 15.4B). La caratterizzazione e la determinazione di questi strati generalmente si basa su materiale colorato secondo la tecnica di Nissl. Sebbene lo studio di tale materiale, in cui i processi dendritici e assonali dei neuroni restano per massima parte non colorati, offra di per sé pochissime informazioni riguardo all’organizzazione strutturale e funzionale della cortex, i risultati di tali analisi citoarchitettoniche restano comunque importanti perché forniscono un utilissimo schema generale per condurre studi con altre tecniche più specifiche. Iniziando dalla superficie, i sei strati della neocortex risultano essere: (I) lamina molecolare, (II) lamina granulare esterna, (III) lamina piramidale esterna, (IV) lamina granulare interna, (V) lamina piramidale interna e (VI) lamina multiforme. I. La lamina molecolare o lamina zonale contiene solo rari corpi cellulari. II. La lamina granulare esterna è composta da piccoli corpi cellulari molto addensati. La definizione di questo strato trae in errore poiché la maggior parte dei corpi neuronali dei suoi componenti è, in realtà, rappresentata da piccoli neuroni piramidali che, come tutte le tipiche piramidi corticali, dirigono i loro dendriti apicali verso la superficie. III. La lamina piramidale esterna è uno spesso strato cellulare in cui prevalgono i corpi dei neuroni piramidali. Questi corpi aumentano progressivamente di dimensioni dalla superficie in profondità. V. La lamina granulare interna è composta da piccole cellule, molto addensate, sia del tipo piramidale che non piramidale. VI. La lamina multiforme è composta da cellule relativamente addensate, di aspetto fusiforme. Il materiale colorato con la tecnica del Golgi, rivela che la gran parte di questi neuroni è rappresentata da cellule piramidali modificate. La neocortex di frequente è indicata anche come isocortex [784, 791] o cortex omogenetica. Brodmann [70, 71] ha utilizzato quest’ultimo termine per indicare che, anche se alcune aree corticali nell’encefalo adulto possono avere più o meno sei strati, l’intera neocortex è passata attraverso uno stadio, basilare, a sei strati, durante l’ontogenesi (Fig. 15.4 A).

15 Telencefalo: neocortex

495

Fig. 15.3. Proiezioni laterali degli encefali dell’istrice (A), della proscimmia Galago (B) e dell’uomo (C) per mostrare la differenziazione evoluzionistica della neocortex. Nell’istrice, quasi l’intera neocortex è occupata da aree sensoriali (ss, vis, ac) e motorie (m). Nella proscimmia Galago le aree corticali sensoriali sono separate da un’area occupata da una cortex associativa (pa). Una seconda area di associazione (aa) si ritrova davanti alla cortex premotrice (pm). Nell’uomo, le aree associative sono fortemente sviluppate. aa, area associativa anteriore; ac, cortex uditiva; i, cortex insulare; m, cortex motrice; pa, area associativa posteriore; pm, cortex premotrice; ss, cortex somatosensoriale; vis, cortex visiva

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 15.4. Lo schema laminare della neocortex umana: A in un neonato, rappresentazione schematica; B adulto, colorazione secondo Nissl; C adulto, colorazione per la mielina. Tratto da Vogt e Vogt [786] e Rose [637]. Bi, Bo, strie interna ed esterna di Baillarger

15 Telencefalo: neocortex

Oltre ai corpi dei neuroni, diversi altri elementi strutturali della neocortex mostrano un’organizzazione laminare più o meno distinta. I preparati colorati per la mielina o con argento ridotto rivelano la presenza di fasci di fibre a orientamento tangenziale a diversi livelli, e il materiale trattato con la tecnica del Golgi mostra che queste fibre e le ramificazioni dei loro terminali possono contribuire alla formazione delle zone plessiformi, che appaiono disposte tangenzialmente. Pertanto, la lamina I contiene un denso plesso di fibre estrinseche e intrinseche a decorso orizzontale che prendono contatto con i bouquet dendritici apicali dei neuroni piramidali allocati negli strati più profondi. I plessi tangenziali di fibre nel IV strato e profondamente nel V strato sono descritti come strie esterna e interna di Baillarger. Queste strie probabilmente sono formate principalmente da assoni corticali intrinseci, ovvero da assoni di neuroni dei circuiti locali e da rami collaterali degli assoni delle cellule piramidali [340]. La stria esterna di Baillarger è particolarmente ben sviluppata nella cortex visiva, dove viene descritta come stria del Gennari (o di Vicq d’Azyr, Fig. 5.13C). Sebbene la laminazione tangenziale costituisca la caratteristica principale della neocortex, molti dei suoi elementi costituenti mostrano un evidente orientamento radiale. Preminenti tra questi sono le cellule piramidali. I dendriti apicali di questi elementi ubiquitari si estendono perifericamente, e molti di essi raggiungono gli strati più superficiali prima di formare i loro pennacchi terminali. Gli assoni delle cellule piramidali sono orientati in senso radiale. Questi emergono dalla base dei corpi cellulari e discendono verso la sostanza bianca. Gli assoni delle cellule piramidali assumono il rivestimento mielinico a breve distanza dal soma e si organizzano in fasci che aumentano di dimensioni man mano che procedono in direzione caudale, grazie all’associazione di nuovi assoni. Questi fasci costituiscono i fascicoli radiali. Anche i dendriti apicali delle cellule piramidali sono organizzati in fasci [194, 196, 565, 568]. Questi fasci assonali e dendriti-

497

ci costituiscono sui corpi dei neuroni delle sottili colonne orientate radialmente che si estendono per tutto lo spessore della cortex. Non solo gli assoni principali delle cellule piramidali ma anche i loro rami collaterali spesso assumono un orientamento radiale, e lo stesso vale per i sistemi assonali di numerosi neuroni corticali intrinseci. Anche numerosi afferenti estrinseci seguono un decorso radiale dopo essere penetrati nella cortex dalla sostanza bianca. Lo studio sistematico della disposizione di fibre mieliniche nelle strutture encefaliche è definito con il termine di mieloarchitettonica. Dettagliate analisi mieloarchitettoniche della condotta cerebrale umana sono state condotte da C. e O. Vogt [784, 786, 789–791]. Attualmente per quanto riguarda la neocortex, gli strati identificati da questi studi corrispondono agli strati citoarchitettonici descritti da Brodmann e da altri (Fig. 15.4B); comunque, sono stati definiti con la numerazione araba e non con la numerazione romana (Fig. 15.4c). Lorente de Nó [416], sulla base di ampi studi condotti con la tecnica del Golgi, ha concluso che lo schema fondamentale delle connessioni tra i neuroni corticali si sviluppa in direzione verticale. Egli ha proposto che la cortex cerebrale essenzialmente risulta composta da piccoli gruppi di neuroni a disposizione radiale che hanno come asse le afferenze talamiche. Secondo Lorente de Nó, queste unità elementari colonnari contengono tutti i tipi di cellule corticali e, nel loro ambito, si realizza l’intero processo della trasmissione degli impulsi dalle fibre afferenti. Studi di elettrofisiologia della cortex somestesica [494] e visiva [308] hanno fornito prove complete della presenza di colonne o moduli radiali funzionalmente distinti nelle aree sensoriali. In seguito, studi morfologici [242] hanno mostrato che, in altre aree, i moduli corticali sono organizzati attorno ad afferenze cortico-corticali piuttosto che ad afferenze talamiche. Le colonne corticali saranno ulteriormente analizzate in una sezione successiva del presente capitolo. Alcuni dati quantitativi sulla cortex cerebrale sono riportati nella Tabella 15.1.

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Tabella 15.1. Dati quantitativi relativi alla cortex cerebrale umana Volume (entrambi gli emisferi) 517 cm3 (uomini) 440 cm3 (donne) Superficie (entrambi gli emisferi) 1470-2275 cm2

Spessore della neocortex Numero totale dei neuroni (entrambi gli emisferi)

1,5-5 mm 22,8 × 109

Schema dei solchi La cortex cerebrale umana, come quella di altri grandi mammiferi, è molto convoluta (Fig. 15.1) [31]. Le circonvoluzioni, o giri, sono separate da scissure, o solchi. Nell’uomo, circa i due terzi della neocortex sono nascosti nella profondità dei solchi [64]. Lo schema dei solchi degli emisferi cerebrali umani è stato oggetto di numerosi studi, come quello di Retzius [615], Bailey e von Bonin [30] e Ono e coll. [519]. Questi studi hanno mostrato che lo schema generale dei solchi sulla superficie del telencefalo nell’uomo è altamente caratteristico (Fig. 15.5 A-C) e che questo vale per altre specie di mammiferi. Comunque, i singoli solchi mostrano una considerevole variabilità tra i diversi soggetti. Infatti, possono variare per posizione e corso (Fig. 15.5G). Diversi solchi possono mostrare una o più interruzioni (Fig. 15.5A, F) e alcuni possono apparire doppi in certi tratti del percorso (Fig. 15.5E). Lo schema dei solchi non solo varia tra gli individui, ma varia anche tra i due emisferi nello stesso individuo. Alcuni solchi, come i solchi laterale e centrale, definiscono i confini tra i lobi cerebrali (Fig. 1.4).

Pakkenberg e Gundersen [525] Blinkov e Glezer [56] Elias e Schwartz [173] Pakkenberg e Gundersen [525] von Economo e Koskinas [796] Pakkenberg e Gundersen [525]

Divisione strutturale e funzionale della neocortex Suddivisione strutturale 1: citoarchitettonica Sebbene lo schema laminare di base sia ben riconoscibile per tutta l’estensione della neocortex, questa struttura non è omogenea. Sono presenti differenze relative allo spessore e alla densità cellulare dei vari strati, come anche alla grandezza, alla forma e all’organizzazione dei corpi neuronali (Figg. 15.6, 15.7) e queste differenze sono state utilizzate per dividere la neocortex in aree citoarchitettoniche. Allo stesso modo, le differenze nello schema di distribuzione delle fibre mieliniche (sviluppo locale e distinzione delle strie di Baillarger, lunghezza dei fascicoli radiali) sono state utilizzate nella divisione mieloarchitettonica della cortex (vedi sotto). Durante la prima metà del ventesimo secolo, diversi (gruppi di) ricercatori, principalmente Campbell [85], Brodmann [70, 71], von Economo e Koskinas [796], Bailey e von Bonin [30] e Sarkissov e coll. [649], hanno realizzato mappe citoarchitettoniche della cortex cerebrale umana (Tab. 15.2). In tutte queste mappe, la cortex è suddivisa in un certo numero di aree o campi giustapposti. La mappa realizzata da Brodmann, che è da sempre la più usata, è riportata nella Fig. 15.8. Brodmann ha definito 44 aree nettamente separate, ciascuna delle quali designata con una differente immagine. Egli evidenziò che i confini tra queste aree generalmente non coincidono con i solchi della superficie cerebrale. Von Economo e Koskinas [796] e Sarkissov e coll. [649] hanno suddiviso diverse delle aree di Brodmann in unità di minori dimensioni, per cui

15 Telencefalo: neocortex

1 Solco laterale (scissura di Silvio) 2 Solco centrale (di Rolando) 3 Solco precentrale 4 Solco postcentrale 5 Solco frontale superiore 6 Solco frontale inferiore 7 Solco intraparietale 8 Solco temporale superiore 9 Solco temporale inferiore

499

10 Solco cingolato 11 Solco parieto-occipitale 12 Solco calcarino 13 Solco occipitotemporale 14 Solco collaterale 15 Solco orbitale laterale 16 Solco orbitale mediale 17 Solco orbitale arcuato 18 Solco olfattorio

Fig. 15.5 A–G. Sinossi dei solchi cerebrali. A–C Superifici laterale, mediale e ventrale di un emisfero cerebrale, che raffigura i più importanti solchi. D–F Tre variazioni nel decorso del solco cingolato, come descritto da Retzius [615]. In D è raffigurato un solco cingolato singolo e continuo, in E il solco è duplicato (10a,b) e in F è interrotto due volte. G Dieci variazioni nel decorso dei solchi sulla cortex orbitofrontale, da Kanai [358], sono state raffigurate sull’area standard di questa regione

500

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 15.6. Le aree 17 e 18 e le loro zone di confine nel cervello umano. Riprodotta da Vogt e Vogt [786]. La posizione della linea di Gennari (G) corrisponde a quella dello strato IVb a bassa densità cellulare

15 Telencefalo: neocortex

501

Fig. 15.7. Citoarchitettonica di diverse aree neocorticali, definite con la numerazione secondo Brodmann [70, 71]

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Fig. 15.8. La famosa mappa di Brodmann della citoarchitettonica della cortex cerebrale umana. Qui è riportata l’ultima versione (1914) [71]. Nelle regioni pericentrale e retrospleniale alcune (parti delle) aree citoarchitettoniche sono state trasferite sulla superficie libera dell’emisfero. Il piccolo schema ausiliario mostra la citoarchitettonica dell’insula e la superfice superiore del giro temporale superiore

15 Telencefalo: neocortex

503

Fig. 15.9 A, B. Analisi citoarchitettonica della cortex cerebrale umana, seconodo Sarkissov e coll. [649]. Questi autori hanno rappresentato i risultati della loro analisi non solo sulle superfici laterale e mediale (qui non raffigurate), ma anche sulla superfice superiore (A) e frontopolare (B) degli emisferi. Hanno seguito lo schema di numerazione secondo Brodmann e hanno introdotto dei simboli autoesplicativi per le subaree e le zone di transizione

504

Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Tabella 15.2. Divisioni architettoniche della neocortex umana Autori

Tipo di analisi

No dei campi

Definizione dei margini

Campbell (1905) [85]

Cito (mielo)

14

Netto

a

Brodmann (1909, 1914) [70, 71]

Cito

44

Netto

von Economo e Koskinas (1925) [796]

Cito

54

In genere non netto

Vogt e Vogt (1919, 1926) [784, 791]

Mielo

> 200

Molto netto

Bailey e von Bonin (1951) [30]

Cito

8

In genere non netto

Sarkisov e coll. (1955) [649]

Cito

52

Numerose zone di transizione

a L’area di numero più elevato nella mappa di Brodmann è 52; tuttavia, poiché mancano le aree numerate da 13 a 16 e da 48 a 51,

il numero totale delle aree in questa mappa è di 44

il numero totale di aree risulta maggiore rispetto a quello di Brodmann. Secondo von Economo e Koskinas, che hanno definito le diverse aree citoarchitettoniche con combinazioni di lettere e figure (PA1, TE2 ecc.), i confini tra le aree non sono generalmente netti. La mappa di Sarkissov e coll. (Fig. 15.9) rappresenta un’ulteriore schematizzazione di quella di Brodmann. La nomenclatura adottata da questi autori è quella seguita da Brodmann con la numerazione della mappa. Comunque, essi hanno interposto delle zone di transizione tra diverse delle aree definite da Brodmann. Diversi autori hanno tentato di organizzare le diverse aree citoarchitettoniche in un minor numero di varianti. È importante notare, in questo contesto, che, a partire dal 1874, Betz [51] propose che la cortex cerebrale umana fosse divisa dal solco di Rolando in una parte anteriore, in cui predominano le cellule piramidali, e in una parte posteriore, dove prevalgono le cellule granulari. Nella parte anteriore egli ha descritto le cellule piramidali giganti che portano il suo nome. Anche Von Economo [795] focalizzò l’attenzione sulla distribuzione delle cellule piramidali e granulari e ha riconosciuto cinque tipi citoarchitettonici fondamentali della neocortex umana, che ha definito con i numeri da 1 a 5 (Fig. 15.10). I tipi corticali numerati come 2, 3 e 4 contengono i sei tipici strati neocorticali descritti in precedenza, sebbene non tutti questi siano sviluppati allo stesso modo nei diversi tipi. Von Economo ha designato queste aree come omotipiche, in contrasto, perciò, con i tipi corticali 1 e 5 definiti eterotipici, in cui, almeno nella cortex sviluppata, non possono essere riconosciuti chiaramente i sei strati.

La cortex del tipo fondamentale 1 si distingue per la mancanza di distinti strati granulari II e IV, mentre gli strati piramidali III e V sono molto sviluppati. La Figura 15.10B, C mostra chiaramente che questa cortex agranulare occupa una regione situata direttamente davanti al solco centrale, che corrisponde alle aree 4 e 6 di Brodmann e che questo tipo di cortex si riscontra anche nel lobulo paracentrale sulla superficie mediale dell’emisfero e nella parte rostrale del giro cingolato. In questa regione, l’area 4 è caratterizzata dalla presenza delle cellule piramidali giganti di Betz nel suo quinto strato (Fig. 15.7F). Poiché la cortex agranulare dà origine alle principali proiezioni corticobulbari e corticospinali, può essere considerata il prototipo della cortex “motoria”. L’altro tipo di cortex eterotipica (denominata tipo 5) è caratterizzata da una ricchezza di piccole cellule granulari e gli strati II e IV sono moto sviluppati. Gli strati III e V, d’altro canto, sono poco sviluppati. Le aree che appartengono a questo tipo di cortex si ritrovano nella parte anteriore del giro postcentrale, lungo la fessura calcarina e in una limitata parte della superficie superiore del giro temporale superiore. La cortex di tipo 5 è detta cortex granulare o koniocortex (in Greco konios = polvere). Questa è caratteristica di quelle aree corticali che ricevono i maggiori sistemi afferenti, ovvero la proiezione somatosensoriale, la proiezione acustica e la radiazione ottica. Una cortex granulare particolarmente ben differenziata si trova nell’area striata (area 17 di Brodmann). Come mostrato

15 Telencefalo: neocortex

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1 Cortex agranulare, eterotipica (cortex motoria) 2 Cortex omotipica, tipo frontale 3 Cortex omotipica, tipo parietale 4 Cortex omotipica, tipo polare 5 Cortex granulare, eterotipica (aree corticali sensoriali primarie)

Fig. 15.10. I principali cinque tipi di neocortex (A), come sono stati distinti da von Economo [795] e loro distribuzione sulle superfici mediale (B) e laterale (C) degli emisferi cerebrali

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nella Figura 15.6, il numero di cellule granulari qui è di gran lunga maggiore e lo strato granulare interno è chiaramente suddiviso in tre sottostrati, IVa, b e c. Quello medio di questi, che è relativamente privo di cellule, coincide con lo strato di fibre mieliniche noto come stria del Gennari o di Vicq d’Azyr. I tre tipi di cortex omotipica (2, 3 e 4, Fig. 15.10) occupano una posizione intermedia tra i tipi agranulare (1) e granulare (5). Questi tipi sono definiti in base alla loro principale anche se non esclusiva localizzazione: tipo frontale (2), tipo parietale (3) e tipo polare (4). I tipi 2 e 3 contengono entrambi numerose cellule piramidali piccole e di media grandezza ma, nel tipo 3, le cellule granulari sono più cospicue che nel tipo 2 (Fig. 15.7A, E). Il tipo polare (4) occupa piccole aree in prossimità dei poli frontale e occipitale e da qui il suo nome. È caratterizzato dallo spessore sottile e dall’elevato contenuto di cellule granulari. In entrambi i tipi di cortex parietale (3) e polare (4), lo strato multiforme (VI) è particolarmente ben sviluppato (Fig. 15.7E). I tipi corticali omotipici (2, 3 e 4) occupano gran parte di ciò che Flechsig [191, 192] e molti altri studiosi successivamente hanno provvisoriamente definito come cortex associativa. Se noi consideriamo le analisi citoarchitettoniche di Campbell [85], Brodmann [70, 71], von Economo e Koskinas [796], Bailey e von Bonin [30] e Sarkissov e coll. [649], alla luce della classificazione dei tipi corticali ora descritti, si possono trarre le seguenti conclusioni: 1. Le aree eterotipiche agranulari e granulari, ovvero i campi motori primari e sensoriali primari, sono state definite e delineate in tutti questi studi. 2. La cortex omotipica è stata lasciata in gran parte indivisa da Campbell e da Bailey e von Bonin; perciò, il numero di aree definite da questi autori è di gran lunga minore rispetto a quello stabilito da altri (Tab. 15.2). 3. Riguardo alla localizzazione e alla suddivisione dei tre tipi di cortex omotipica, i risultati di Brodmann, von Economo e Koskinas e Sarkissov e coll. in generale sono altamente paragonabili. Vanno comunque fatte delle eccezioni, per il lobo temporale mediale e la cortex orbitofrontale. In entrambe queste regioni, le

analisi dei citoarchitetti “classici”, come anche quelle di successivi ricercatori, hanno portato a risultati molto divergenti (Fig. 15.11) [518, 718]. Nella sua memorabile monografia del 1909, Brodmann [70] non si limitò al cervello umano, ma presentò analisi citoarchitettoniche anche della cortex di un considerevole numero di altre specie di mammiferi, tra cui due primati, una proscimmia, un carnivoro e un insettivoro. Il numero di aree identificate in questi animali era minore rispetto all’uomo. Perciò, egli definì 24 aree nel macaco Cercopithecus, 26 nella platirrina Callithrix, 14 nella proscimmia Lemur e 12 nell’insettivoro Erinaceus. Nelle scimmie studiate, è stato possibile identificare aree omologhe alle aree motrici primarie 4 e 6 e alle aree sensoriali primarie 3, 1, 2 e 17 umane, e lo stesso vale per diverse aree “associative” umane, come le aree frontali 9 e 12, le aree parietali 5 e 7 e le aree temporali 20-22 (Fig. 15.12). Gli studi di citoarchitettonica comparativa condotti da Brodmann hanno consentito di stabilire le basi per i successivi studi di stimolazione elettrica, come anche per le analisi sperimentali delle connessioni delle fibre corticali (vedi sotto).

Suddivisione strutturale 2: mieloarchitettonica

È stato già riportato che C. e O. Vogt [784, 786, 789–791] hanno sottoposto la cortex cerebrale umana a una dettagliata analisi mieloarchitettonica. Le fibre mieliniche della cortex presentano due principali orientamenti, tangenziale e radiale. Le fibre tangenziali tendono a formare lamine che, in generale, possono essere rapidamente identificate in associazione con i corrispondenti strati osservati nelle preparazioni secondo Nissl (Fig. 15.4B, C). Le fibre a orientamento radiale sono organizzate in fasci, definiti raggi, che ascendono dalla e discendono alla sostanza bianca sottocorticale. I Vogts notarono che il numero e la definizione degli strati di fibre tangenziali presentava notevoli differenze locali nella cortex e che questo valeva anche per l’estensione dei raggi che penetrano nella cortex. Basandosi su

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Fig. 15.11 A–G. Divisioni citoarchitettoniche della cortex orbitofrontale umana. Si noti che le analisi di sette (gruppi di) autori portano a risultati ampiamente divergenti. Per cortesia dei Dott. H. Uylings e G. Rajkowska. LOS, solco orbitale laterale; MOS, solco orbitale mediale; OLF, solco olfattorio; TOS, solco orbitale trasverso. Referenze citate: Brodmann [71], von Economo e Koskinas [796], Beck [44], Sarkissov e coll. [649], Petrides e Pandya [577], Hof e coll. [301], Öngür e coll. [518]

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Fig. 15.12. Mappa citoarchitettonica della cortex cerebrale del macaco Cercopithecus, secondo Brodmann [70]

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Fig. 15.13 A–C. Mieloarchitettura di alcune aree corticali, secondo i Vogts. I numeri sono stati aggiunti secondo la numerazione di Brodmann. Riprodotta da Rose [637]

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queste differenze, essi furono in grado di definire un gran numero di aree i cui limiti appaiono coincidere con i campi citoarchitettonici di Brodmann (Fig. 15.13) [787]. Questi autori fecero notare che i limiti delle aree erano molto netti e omnilaminari, ovvero caratterizzati da modificazioni in tutti gli strati. Nella loro divisione della cortex, i Vogts andarono ben oltre il lavoro di Brodmann. Molte delle aree distinte da quest’ultimo furono suddivise in diverse subaree, che, a loro volta, erano considerate suddivisibili in unità ancora più piccole, definite campuli [787]. I Vogts non analizzarono i lobi temporale e occipitale, per cui la loro mappa mieloarchitettonica della cortex umana risulta incompleta [64].

Suddivisione strutturale 3: mielogenesi

Lo studio delle fibre mieliniche riveste un ruolo centrale anche negli studi condotti da Flechsig [191– 193]. Comunque, questo autore non studiò la disposizione delle fibre mieliniche nella cortex matura, ma piuttosto l’ordine temporale in cui le fibre della sostanza bianca che decorrono immediatamente al di sotto delle diverse parti della cortex vanno incontro a mielinizzazione durante lo sviluppo. Flechsig distinse 45 aree mielogeniche, che numerò in base alla loro sequenza di mielinizzazione durante la vita fetale e le prime fasi della vita postnatale (Fig. 15.14). Egli classificò queste aree in tre categorie: aree primordiali (116), che mostrano segni di mielinizzazione prima della nascita, aree intermedie (17-36), che divengono mielinizzate tra la nascita e il secondo mese postnatale e aree terminali (37-45), che si mielinizzano dopo il secondo mese postnatale. Flechsig osservò che le fibre che mielinizzano prima della nascita appartengono alle grandi proiezioni sensoriali e motorie. Per questo motivo, egli caratterizzò le aree primordiali come aree di proiezione. Secondo Flechsig, le fibre che maturano dopo la nascita formano collegamenti associativi tra le diverse parti della cortex; per cui, egli designò le aree intermedie e terminali come aree associative. Egli ipotizzò che queste aree sono responsabili delle funzioni cognitive superiori e mentali. In quest’ottica, gruppi di aree a tarda

maturazione formano tre centri associativi nel cervello umano: un grande centro associativo posteriore, che occupa gran parte dei lobi parietale, occipitale e temporale, un centro associativo anteriore, che si espande davanti alle aree di proiezione motoria e un piccolo centro associativo insulare (Fig. 15.14).

Suddivisione strutturale 4: connessioni

Gli studi citoarchitettonici formano un indispensabile primo passo nell’analisi di qualsiasi parte del sistema nervoso centrale. Ad essi deve, per logica, far seguito lo studio delle connessioni delle fibre delle strutture grigie definite. Le connessioni di fibre possono essere utilizzate come criteri ausiliari nel rilevamento e nell’omologazione di entità morfologiche ma, in secondo luogo e cosa di maggiore importanza, la loro conoscenza può offrire importanti indizi riguardo al significato funzionale delle loro sedi di proiezione. Studi sperimentali condotti su due gruppi di connessioni, talamocorticali e cortico-corticali, hanno portato a utilissime divisioni funzionali della neocortex. È importante notare che, poiché l’uomo, per ovvie ragioni, non può essere studiato mediante tecniche invasive, le nostre conoscenze relative alle connessioni delle fibre prima descritte si basa quasi completamente su studi condotti su primati non umani, in particolare nel macaco rhesus. I nuclei del talamo e le loro connessioni sono stati estesamente discussi nel Capitolo 8. Qui è sufficiente ricordare che i quattro gruppi di nuclei talamici specifici, i nuclei relè sensoriali, i nuclei relè motori, i nuclei limbici e i nuclei di associazione, proiettano a specifiche aree o a regioni corticali e insieme innervano l’intera cortex (Fig. 8.4). I nuclei relè sensoriali, ovvero il nucleo laterale posteriore, il corpo genicolato laterale e il corpo genicolato mediale, proiettano alle cortex sensoriali primarie e le definiscono funzionalmente. Il nucleo ventrale posteriore riceve afferenze dalle vie somatosensoriali e proietta alle aree 3, 1 e 2 che, nell’insieme, formano l’area somatosensoriale primaria, S1. Il corpo genicolato laterale riceve afferenze dalla retina e proietta alla cortex visiva primaria, V1, che corrisponde all’area 17.

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Fig. 15.14. La suddivisione mielogenetica della cortex cerebrale umana, secondo Flechsig [193]. I numeri delle aree indicano la sequenza del processo di mielinizzazione durante la vita fetale e le fasi precoci della vita postnatale: 1–16 (trama incrociata), aree primordiali a mielinizzazione precoce; 17–36 (line verticali), aree intermedie; 37–45 (bianco), aree terminali o “di associazione”. Riprodotto da von Bonin [793]

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Quest’area è nota anche come area striata, per la presenza della linea (stria) del Gennari o, ancora, come cortex calcarina, perché circonda il solco calcarino. Il corpo genicolato mediale, che rappresenta la stazione di elaborazione talamica lungo la via acustica, proietta le sue efferenze alla cortex acustica primaria, A1, che corrisponde alle aree 41 e 42. I nuclei relè motori includono il nucleo ventrale anteriore (VA) e le divisioni anteriori e posteriori del nucleo ventrale laterale (VLa, VLp). Il VA costituisce la principale sede di proiezione delle fibre che ascendono dalla pars reticulata della substantia nigra e proiettano ai campi oculari frontali (area 8) e alle adiacenti parti della cortex prefrontale. Il VLa costituisce la sede di proiezione delle afferenze che originano dal segmento interno del globo pallido e proiettano alla cortex premotoria (area 6). Il VLp, infine, riceve un’abbondante afferenza dai nuclei cerebellari e proietta le sue efferenze alla cortex motoria primaria, M1 (area 4). Va ricordato che le proiezioni efferenti che originano dai tre nuclei relè motori, VA, VLa e VLp, sono concentrate sulle predette aree corticali, ma che i loro campi di terminazione sono parzialmente sovrapposti. I nuclei limbici sono rappresentati dal complesso nucleare anteriore e dal nucleo laterale dorsale. Queste strutture sono correlate in quanto costituiscono la sede di proiezione delle fibre ippocampali, che originano dal complesso subiculare e che raggiungono il talamo attraverso il fornice, e delle fibre dei nuclei mammillari attraverso il tratto mammillotalamico (Fig. 12.13). Questi nuclei danno origine a fibre talamiche dirette al giro del cingolo (aree 23, 24, 32) e alle aree retrospleniali 29 e 30; questa proiezione si estende posteriormente e inferiormente sino al presubiculum e al parasubiculum e alla cortex entorinale (area 28) [712]. Le origini delle afferenze al complesso nucleare anteriore e al nucleo laterale dorsale, come anche le sedi di proiezione delle loro efferenze, fanno tutte parte del sistema limbico. I nuclei di associazione comprendono il nucleo mediodorsale e il pulvinar, due gruppi cellulari che sono particolarmente ben sviluppati nei primati. Il pulvinar rappresenta, nell’uomo, più della metà dell’intero volume talamico [550]. Entrambi i gruppi di cellule rappresentano complessi cellulari. Essi possono, pertanto, essere divisi in diversi nuclei accessori,

ciascuno con le proprie afferenze da una o più specifiche fonti subcorticali, e proiettano efferenze a specifiche aree o regioni corticali. Comunque, l’aspetto caratteristico di questi due complessi cellulari nel loro insieme è rappresentato dal fatto che le loro afferenze subcorticali sono abbastanza poco sviluppate e che essi ricevono le loro principali afferenze di influenza dalla cortex. Essi svolgono principalmente la funzione di collegamento nell’ambito delle vie di associazione corticotalamo-corticali, da cui la loro definizione [680, 681]. Il nucleo mediodorsale proietta alla cortex prefrontale, che corrisponde al centro associativo anteriore di Flechsig (Fig. 15.14). L’efferenza corticale del pulvinar è diretta alle aree della cortex parieto-temporo-occipitale, interposte tra le aree primarie somatosensoriale, acustica e visiva, ovvero al centro associativo posteriore di Flechsig. Comunque, queste proiezioni sono meno specifiche di quanto in precedenza si credeva. Per cui, i nuclei mediodorsali proiettano i loro assoni a numerose regioni corticali diverse dalla prefrontale, tra cui le regioni cingolate, insulari e parietali, come anche alle aree premotrici e motrici accessorie, mentre il pulvinar presenta ulteriori connessioni con i campi oculari frontali e con le aree cingolate anteriore e posteriore, retrospleniali, insulari e paraippocampiche. Il quesito se un’area corticale che riceve fibre di proiezione da uno specifico elemento talamico possieda caratteristiche strutturali tali che consentano la sua delimitazione morfologica è stata analizzato da Rose e Woolsey [634] in uno studio condotto sulla struttura e sulle connessioni talamiche del giro cingolato nel coniglio e nel gatto. Questi autori hanno riportato che la cortex cingolata in questi animali può essere suddivisa in tre aree citoarchitettoniche e che ciascuna di queste aree co-estende il campo di distribuzione di un particolare nucleo nel gruppo nucleare anteriore del talamo. Tali strette correlazioni tra la citoarchitettonica e i campi di proiezione di specifici nuclei talamici sono state successivamente descritte in numerose altre regioni della cortex cerebrale [342, 401, 636, 670]. Studi sperimentali sulle connessioni corticocorticali nella scimmia rhesus hanno notevolmente esteso le nostre conoscenze sull’organizzazione fun–

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zionale delle cortex associative. Il seguente riepilogo dei risultati di questi studi si basa principalmente su rassegne scientifiche pubblicate da Pandya e colleghi [526, 529, 532, 579], Van Hoesen [773] e Mesulam [463–465]. Quest’ultimo ha compiuto uno sforzo costruttivo per integrare dati citoarchitettonici e clinici, nell’uomo, con risultati sperimentali ottenuti da primati non umani per costruire un modello della cortex cerebrale umana (Fig. 15.15). 1. Le aree di associazione possono essere classificate in due principali tipi: modalità-specifica (unimodale) e di ordine superiore (eteromodale). Ciascuna area sensoriale primaria è associata a un’area sensoriale associativa a modalità specifica. Queste aree sensoriali associative unimodali possono essere ulteriormente suddivise in componenti prossimali o a monte e distali o a valle. Le aree prossimali sono divise da una sola sinapsi dalla corrispondente area sensoriale primaria, mentre le aree distali sono divise da due o più stazioni sinaptiche dalla rilevante area primaria. 2. Le aree sensoriali associative unimodali nel complesso occupano gran parte della neocortex postrolandica. La cortex associativa somatosensoriale unimodale (SA) è posta nel lobo parietale, subito posteriormente alle aree somatosensoriali primarie 3, 1 e 2 che, nell’insieme, sono indicate come S1. Si suppone che occupino parti delle aree 5 e 7 nel lobulo parietale superiore e possono comprendere anche parti dell’area 40 nella porzione anteriore del lobulo parietale inferiore. La suddivisione della cortex associativa somatosensoriale in aree prossimali e distali nell’uomo resta da chiarire. La cortex associativa visiva unimodale (VA) occupa gran parte del lobo occipitale e si estende anteriormente sin nelle parti più basse del lobo temporale. La sua zona prossimale risulta costituita dalle aree 18 e 19 che, nell’insieme, formano la cintura circumstriata, che circonda la cortex striata visiva primaria (V1). La zona distale della cortex associativa visiva unimodale comprende le aree 20, 21 e 37. La cortex associativa acustica unimodale (AA) copre il giro temporale superiore (area 22). Corre lungo la cortex acustica primaria A1

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(aree 41 e 42) ed è localizzata nel giro sovratemporale di Heschl sulla superficie posteriore del piano temporale. Le connessioni descritte nell’encefalo di scimmia suggeriscono che la parte posteriore della cortex temporale superiore (area 22) contiene le proiezioni della cortex associativa acustica prossimale, mentre la parte più anteriore di questo giro può costituire la cortex associativa acustica distale. Le aree associative unimodali per il senso del gusto e la sensibilità vestibolare non sono state ancora identificate. Alcune aree nella cortex orbitolaterale posteriore e nell’insula anteriore (13a, I am) possono rappresentare le aree associative olfattive unimodali (vedi Figg. 11.7, 11.8). 3. Mesulam [463, 464] considera la cortex premotrice anteriore all’area motoria primaria, M1, come l’analoga motrice delle aree associative sensoriali modalità-specifiche, principalmente perché essa costituisce la principale afferenza corticale a M1. Secondo Mesulam, questa area associativa motrice (MA) è composta dall’area 6, compresa la regione motrice supplementare (M2), la posteriore area 8 e l’area 44. Ha connessioni reciproche con le aree associative sensoriali unimodali [526, 532]. 4. Le aree associative di ordine superiore eteromodali, che a volta sono denominate anche come aree polimodali o sopramodali, ricevono le loro principali afferenze corticali da (1) aree unimodali, in particolare le loro zone distali, (2) altre aree eteromodali e (3) aree paralimbiche. Nell’encefalo dei primati, sono state identificate tre aree associative eteromodali, parietotemporale, temporale mediale e prefrontale. L’area associativa eteromodale parietotemporale è posta alla giunzione delle cortex associative sensoriali unimodali, da cui essa riceve afferenze convergenti bimodali e trimodali. Questa area comprende la parte caudale del lobulo parietale superiore (area 7), la maggior parte del lobulo parietale inferiore (aree 39 e 40) e un segmento che si estende anteriormente, composto dalla cortex temporale laterale nelle pareti del solco temporale superiore a livello della giunzione delle aree 21 e 22 (Fig. 15.15).

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Fig. 15.15. Suddivisione della neocortex umana in zone funzionali. Questa suddivisone si basa fondamentalmente su studi sperimentali delle connessioni cortico-corticali condotti nelle scimmie. Le aree corticali primarie (in rosso scuro) somatosensoriale (S1), visiva (V1) e acustica (A1) proiettano attraverso connessioni brevi alle adiacenti aree associative unimodali (in rosso medio) somatosensoriale (SA), visiva (VA) e acustica (AA). Queste aree associative sensoriali unimodali, a loro volta, proiettano a un’area allungata parietotemporale associativa eteromodale (PTHA, in rosso chiaro).Le aree associative sensoriali unimodali ed eteromodali proiettano in maniera cospicua alla cortex prefrontale (PFC, in rosso chiaro). Queste lunghe proiezioni associative sono schematicamente indicate da fibre bianche, con contorno rosso. Le sequenze successive di connessioni brevi collegano le varie parti della PFC con l’area associativa motrice (MA, in grigio chiaro) e l’area motrice primaria (M1,in grigio scuro, basata su Mesulam [463, 465]). TP, cortex temporopolare

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L’area associativa eteromodale temporale mediale è composta dalle aree peririnali 35 e 36, che sono interposte tra l’area entorinale 28 e le aree associative 19, 37 e 20. L’area associativa eteromodale prefrontale è posta davanti alla cortex associativa motrice e comprende le aree 9 e 10, 45-47 e le parti anteriori delle aree 8, 11 e 12. Essa riceve afferenze dalle aree associative sensoriali unimodali, particolarmente dalle loro parti distali, e dalle aree associative eteromodali parietotemporale e temporale mediale. Un importante sistema di proiezione efferente dell’area associativa eteromodale prefrontale è costituito da sequenze di brevi fibre di associazione che, in successione, collegano la cortex orbitofrontale anteriore, le aree prefrontali polare e laterale 9, 10 e 46, la cortex associativa motoria e la cortex motrice primaria. Se analizziamo i dati ora descritti, possiamo concludere che la maggior parte della neocortex umana è occupata da aree associative di vari tipi e che i confini tra queste aree non corrispondono perfettamente a quelli dei campi citoarchitettonici, come delineati da Brodmann e altri. Combinando i dati relativi alle connessioni con i risultati degli studi funzionali, sono state definite alcune caratteristiche fondamentali relative al flusso di informazioni attraverso la cortex. Queste caratteristiche, che possono essere designate come elaborazione gerarchica, elaborazione retrograda ed elaborazione parallela, saranno ora brevemente analizzate. Elaborazione gerarchica. Abbiamo visto che i sistemi multisinaptici a direzione anterograda che hanno origine da diverse cortex sensoriali primarie possono essere seguiti attraverso le successive aree associative sino alle cortex premotrice e motrice. Alla luce dei risultati prodotti da esperimenti fisiologici sul sistema visivo [308, 309], si presume che l’elaborazione sequenziale dell’informazione in questi sistemi a direzione anterograda diviene progressivamente più complessa e che può essere considerata, da questo punto di vista, come gerarchica [180, 770]. Questi sistemi anterogradi originano in gran parte da neuroni piramidali nello strato III e terminano nell’ambito dello strato IV dell’area corticale di terminazione e intorno ad esso [623].

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Informazione retrograda. La gran parte (75% o più) delle connessioni corticali a direzione anterograda ha corrispondenti sistemi reciproci rappresentati da sistemi discendenti che proiettano in direzione opposta alle stesse aree da cui hanno ricevuto afferenze. Le fibre che formano questi sistemi di proiezione retrograda originano quasi sempre dagli strati infragranulari V e VI e terminano, in gran parte, negli strati I e VI [623]. Elaborazione parallela. Estesi studi anatomici e fisiologici condotti sul sistema visivo della scimmia rhesus hanno mostrato che caratteristiche diverse dell’immagine visiva restano segregate sia nella cortex striata che nelle successive proiezioni alle aree visive extrastriate (vedi Cap. 19 per riferimenti bibliografici e dettagli). Queste aree visive extrastriate sono organizzate in due vie di elaborazione organizzate gerarchicamente e specializzate funzionalmente: una via occipitoparietale o “corrente dorsale” relativa alla visione spaziale e al movimento e una via occipitotemporale o “corrente ventrale” per l’identificazione degli oggetti (Fig. 19.6). Le aree lungo entrambe le vie sono organizzate gerarchicamente, in modo tale che gli stimoli iniziali, a basso livello, sono man mano trasformati in rappresentazioni più complesse e specifiche attraverso i successivi stadi dell’elaborazione. Entrambe le vie proiettano separatamente a parti differenti della cortex prefrontale. Diverse prove suggeriscono che i canali di elaborazione parallela sono presenti anche nei sistemi centrali somatosensoriale e acustico. Va sottolineato che i differenti flussi di elaborazione non operano in maniera isolata. C’è un sostanziale scambio e intreccio tra queste correnti a tutti i livelli di elaborazione. Le fibre di associazione che formano connessioni laterali tra le aree allo stesso livello di elaborazione differiscono fondamentalmente dalle fibre ascendenti e discendenti in quanto terminano secondo uno schema colonnare che si distribuisce a tutti gli strati della cortex. Si presume che attraverso queste fibre di interconnessione l’informazione elaborata in ciascun singolo canale produca percezioni rilevanti dal punto di vista comportamentale. Nell’insieme, i flussi di elaborazione e le loro interconnessioni formano circuiti distribuiti gerarchicamente che determinano un’elaborazione dell’informazione distribuita secondo un ordine gerarchico [180, 770].

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Suddivisione funzionale

Il primo approccio sistematico volto a localizzare le differenti funzioni nelle diverse regioni della cortex cerebrale fu compiuto da Franz Joseph Gall (1758–1828) e dal suo collaboratore Johann Spurzheim (1758–1832), il fondatore della frenologia [187, 256]. Gall e Spurzheim affermarono che la cortex cerebrale è composta da organi o regioni discrete che rappresentano differenti facoltà mentali (“seelische Kräfte”) e che ci sono tanti organi quante sono le facoltà mentali. Essi distinsero ben 35 di tali facoltà, tra cui quella aritmetica, la speranza, il linguaggio, la causalità, la dissoluzione e l’amore filiale (Fig. 15.16). Gall e Spurzheim, inoltre, ipotizzarono che gli organi sede di queste facoltà corrispondono ai rilievi presenti sul cranio. Su queste basi, essi asserirono di essere in grado di svelare le proprietà intellettive e morali di un soggetto solo mediante la palpazione dei rilievi presenti sul suo cranio. La dottrina di Gall e Spurzheim fu fortemente contestata da Marie-Jean-Pierre Flourens (1794– 1867), che stabilì, a seguito di esperimenti condotti con estese ablazioni, che la quantità e non la sede di tessuto cerebrale asportato costituiva l’unico fattore cruciale responsabile del modo in cui un organismo animale risultava affetto da un danno cerebrale. In breve: è importante solo l’estensione e non la sede della lesione. Malgrado la sua inconsistenza sperimentale, la frenologia ha avuto una positiva e durevole influenza sulle moderne neuroscienze, in quanto ha stimolato la discussione sul quesito se funzioni e qualità mentali specifiche possono essere localizzate a livello delle circonvoluzioni cerebrali. Durante la seconda metà del diciannovesimo secolo è stato prodotto un certo numero di studi miliari in campo clinico, anatomico e sperimentale a favore della localizzazione. Nel 1865, Paul Broca (1824–1880) descrisse i casi di diversi pazienti in cui lesioni circoscritte alla base della terza circonvoluzione del lobo frontale di sinistra erano causa di afasia motoria, ovvero l’incapacità di produrre un linguaggio articolato [67]. Pochi anni dopo, Carl Wernicke (1848–1905) riportò un secondo tipo di disordine del linguaggio, vale a dire l’incapacità alla comprensione del lin-

guaggio, mentre la capacità di parlare in maniera articolata risulta relativamente intatta. Egli associò questa afasia sensoriale a un danno localizzato nella parte posteriore dell’emisfero di sinistra, un’area al confine tra le regioni occipitale, parietale e temporale [811]. È importante notare che Wernicke, nella sua straordinaria monografia del 1874 e successivamente in un testo [812], non si limitò ad attribuire le differenti forme di afasia a particolari aree o centri. Egli disegnò degli schemi di circuiti per la lettura, la scrittura e per il parlare e ipotizzò che certi disordini di comunicazione possono essere prodotti da un danno a carico delle connessioni tra i diversi centri di elaborazione compresi in questi schemi. Nell’ultimo decennio del diciannovesimo secolo, e nella prima decade del ventesimo secolo, diversi autori, tra cui Hugo Liepmann (1863–1925) e Joseph Jules Déjerine (1849–1917), estesero e convalidarono le idee di Wernicke che l’interruzione di connessioni di fibre corticocorticali (“disconnessione”) potesse causare tipi diversi di alterazioni comportamentali. Liepmann [410, 411] pubblico numerosi studi sulle aprassie, i disordini di ordine superiore nell’esecuzione di movimenti abili. Egli mostrò che diverse sedi di danni, compreso il corpo calloso e la sostanza bianca profonda del giro sopramarginale, possono produrre aprassia a seguito della disconnessione delle vie che collegano selezionate aree sensoriali, motrici e del linguaggio. Déjerine [143, 144] analizzò i diversi tipi di disordini acquisiti della lettura (alessie). Egli trovò, tra le altre cose, che l’alessia pura, l’incapacità di leggere con una capacità preservata di scrivere, può essere causata da una lesione a livello del lobo occipitale di sinistra, che disconnette la cortex calcarina dal giro angolare. Nel 1868, John Harlow (1819–1907) riportò il caso di Phineas Gage, che presentava profonde modificazioni della personalità, della condotta sociale e dell’equilibrio emozionale, a seguito di un incidente in cui un’esplosione aveva proiettato un’asta di ferro, lunga oltre un metro e del peso di circa 6 kg, attraverso la parte anteriore del cervello, distruggendo la cortex prefrontale di ambo i lati [278]. Il caso studiato da Harlow fu seguito da diverse altre pubblicazioni, che riportavano profonde modificazioni del carattere a seguito di lesioni dei lobi frontali [187].

15 Telencefalo: neocortex

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Fig. 15.16. “La testa frenologica” di Gall e Spurzheim, con la rappresentazione di 35 facoltà mentali, che risiedono in specifici organi della cortex cerebrale, proiettate sulla superficie del cranio

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Gli esperimenti miliari condotti nel 1870 da Gustav Theodor Fritsch (1838–1927) e da Eduard Hitzig (1838–1907) portarono alla scoperta nella cortex di una zona motrice. Essi scoprirono che la stimolazione elettrica della parte anteriore della cortex cerebrale nei cani produceva specifiche reazioni motorie sulla parte controlaterale del corpo e presentarono prove che suggerivano un’organizzazione topografica dei gruppi muscolari nell’area che era stata stimolata [212]. I loro esperimenti furono confermati da David Ferrier (1843–1928) in diversi mammiferi, comprese le scimmie [182]. Ferrier provocò anche lesioni a livello della cortex precentrale nelle scimmie. Egli notò che le lesioni erano associate a paralisi e debolezza muscolare dal lato opposto alla lesione. Gli esperimenti condotti da Fritsch e Hitzig [212] e Ferrier [182] confermarono le deduzioni sull’esistenza di centri motori organizzati somatotopicamente nell’encefalo proposte da John Hughlings Jackson (1835– 1911) a seguito di osservazioni condotte su pazienti affetti da un certo tipo di sindrome epilettica, ora comunemente nota come crisi jacksoniana. Questo tipo di convulsioni origina localmente a livello di un gruppo di muscoli e poi diffonde secondo uno schema ordinato ad altri muscoli [326]. Per esempio, le contrazioni possono avere inizio nella parte inferiore della faccia e diffondersi al braccio ipsilaterale e, a seguire, alla corrispondente coscia o viceversa. Durante l’ultimo quarto del diciannovesimo secolo, ci sono stati estesi studi allo scopo di localizzare i centri sensoriali della cortex (vedi Finger [187] per una dettagliata analisi). Per quanto riguarda l’udito, Ferrier [182] e Ferrier e Yeo [183] descrissero gli effetti delle lesioni a livello del giro temporale superiore nelle scimmie. Trovarono che gli animali con lesioni bilaterali risultavano completamente sordi e che gli animali con lesioni unilaterali erano sordi all’orecchio controlaterale. Nel 1891 Charles K. Mills (1845–1931) riportò due casi di pazienti completamente sordi, uno affetto da una marcata atrofia di entrambe le circonvoluzioni temporali superiori, l’altro con un grave danno a livello dei giri temporali, a seguito di ictus ripetuti [471]. Questi dati furono considerati molto importanti a supporto dei risultati sperimentali riportati da Ferrier nelle scimmie. Nel 1881, Hermann Munk (1839–1912) riportò che, nei cani e nelle scimmie, lesioni a carico dei lobi occipitali causano cecità [499] e, nel decennio a par-

tire dal 1880, diversi clinici identificarono la cecità con un danno alla cortex occipitale [256]. Salomon Henschen (1847–1930) raccolse oltre 160 casi clinici di cecità ed emianopsia a seguito di lesioni corticali, riportati dalla letteratura [288]. Questa grande quantità di materiale lo portò a identificare il “centro della visione” o “retina corticale” con la cortex striata [256]. Il fatto che lesioni nella regione del solco centrale possono essere, nei pazienti, causa di deficit somatosensoriali fu descritto nel 1884 da Moses Allen Starr (1854–1932). Egli riportò che, nella maggior parte dei casi di tali disturbi, la lesione era localizzata posteriormente al solco centrale nel giro postcentrale e nell’adiacente regione parietale [705]. Negli anni successivi al 1890, Frederick Mott (1853–1926) [493] e Hermann Munk [500] riportarono che, nelle scimmie, lesioni nella regione del solco centrale causavano perdita del senso del tatto e della pressione come anche paralisi. Né Mott né Munk produssero o analizzarono lesioni delimitate al giro postcentrale. Grazie ai loro studi, l’opinione prevalente alla fine del diciannovesimo secolo era che le aree somatosensoriali e quelle motrici fossero sovrapposte [187]. Durante il periodo appena descritto, diversi studiosi respinsero l’idea della localizzazione corticale. Tra essi i principali furono Charles-Edouard Brown-Séquard (1817–1894) e Friedrich Goltz (1834–1902). Brown-Séquard [73] respinse l’idea di Broca che l’articolazione del linguaggio potesse essere localizzata nella cortex. Egli produsse prove tese a mostrare che lesioni al di fuori della regione di Broca incidevano sul linguaggio e riferì di pazienti con danni all’area di Broca che non presentavano alcun difetto del linguaggio [187]. BrownSéquard propose che le cellule responsabili del linguaggio e di altre funzioni sono distribuite in diverse parti del cervello. Goltz [248, 249] rigettò sia i risultati ottenuti dalla stimolazione elettrica della cortex che le osservazioni fatte su animali mediante ablazioni circoscritte della cortex seguite da una breve sopravvivenza. Goltz espletò ablazioni ampie e bilaterali della cortex cerebrale nei cani e tenne questi animali vivi per lungo tempo. Egli osservò che, in questi animali, i danni permanenti erano limitati alle sole funzioni psichiche superiori quali intelligenza e memoria. Come Flourens, Goltz stabilì che era la dimensione

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e non la sede della lesione che determinava la gravità dei suoi effetti sulle funzioni superiori [257]. Malgrado le obiezioni qui brevemente riportate, si può affermare che, agli inizi del ventesimo secolo, ovvero nel periodo in cui gli architettonisti iniziavano il loro lavoro di studi di mappatura, prevalse l’idea che almeno certe funzioni possono essere localizzate in particolari aree della cortex cerebrale. La monografia in cui Campbell [85] presentò la prima mappa citoarchitettonica della cortex cerebrale umana era intitolata: “Studi istologici sulla localizzazione delle funzioni cerebrali”. Anche Brodmann [70, 71] e von Economo [795] enfatizzarono che i campi citoarchitettonici raffigurati nelle loro mappe di fatto rappresentavano entità funzionali. Brodmann affermò che la cortex cerebrale non dovrebbe essere considerata come un singolo organo ma, piuttosto, come un complesso di organi e che ciascuno dei differenti organi (ovvero i campi citoarchitettonici separati) presiede a uno specifico gruppo di funzioni. Egli precisò che molti di questi campi coincidono con ben noti centri fisiologici, specificando che la sua area 17 presenta la stessa estensione dell’“area clinica visiva di Henschen” e che la sua regione precentrale (area 4) corrisponde alla “zona elettromotrice”. Comunque, Brodmann si allineò all’idea dei frenologi che le complesse funzioni mentali quali la memoria, il desiderio o la fantasia possono essere localizzate in aree corticali ben circoscritte. Egli, piuttosto, credeva che queste funzioni risultassero da attività congiunte di un gran numero di aree distribuite, più o meno ampiamente, sulla superficie corticale. Durante il ventesimo secolo, gli studi sugli effetti delle lesioni cerebrali in soggetti umani continuò a giocare un ruolo principale nel dibattito localizzazione-anti-localizzazione. Che il risultato di questi studi poteva essere notevolmente discordante è chiarito dal lavoro di Constantin von Monakow (1853–1930) e Karl Kleist (1879–1960), due neurologi clinici che avevano entrambi un’ampia raccolta di dati clinici a loro disposizione. Von Monakow [329, 797, 798] asseriva che c’era una sorta di localizzazione delle funzioni

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elementari sensoriali e motorie, ma egli puntualizzò che la risposta alla domanda su cosa sia di fatto localizzato resta ignota. Egli credeva che i “Leistungen”, ovvero i compiti finalizzati, non sono il prodotto di singole aree corticali, ma coinvolgono piuttosto l’intero cervello, che funziona come un’entità organizzata in maniera dinamica. Von Monakow introdusse il concetto di diaschisi di cooperazione, intendendo che una frattura nelle strutture cerebrali ampiamente correlate comporta una grossolana sindrome corrispondente al danno piuttosto che la perdita di una specifica funzione dell’area circoscritta colpita dalla lesione. Riguardo ai deficit visivi centrali, egli affermò che molti di questi sono dovuti a interruzioni delle vie piuttosto che alla lesione stessa. Vedremo che molte delle idee di von Monakow riemersero e divennero dominanti nella seconda metà del ventesimo secolo. Il materiale di Kleist [373, 374] comprendeva, oltre a numerosi casi clinici regolari, 300 soggetti che avevano subito danni cerebrali localizzati durante la I Guerra Mondiale. Egli riassunse i suoi risultati relativi alla localizzazione delle funzioni nella cortex cerebrale in una famosa mappa, qui raffigurata nella Fig. 15.17. Si può vedere che Kleist suddivise la cortex secondo Brodmann (vedi Fig. 15.8) e che egli associò a quasi tutte le aree citoarchitettoniche distinte da quest’ultimo una definizione funzionale. Le funzioni generali delle aree primarie sensoriali e motorie, che erano ben note al termine della I Guerra Mondiale, erano indicate correttamente. Comunque, Kleist andò ben oltre, attribuendo ogni tipo di funzione e facoltà mentale e cognitiva a molte altre aree. Perciò, egli associò l’area temporale 21 alla consapevolezza acustica (“akustische Aufmerksamkeit”), l’area prefrontale 10 all’abilità motoria (“motorische Handlungsfolgen”) e l’area orbitofrontale 11 all’ego personale e sociale (“Selbstund Gemeinschafts-Ich”). Fu particolarmente a causa di questa dettagliata localizzazione delle funzioni psichiche che molti dei suoi colleghi considerarono la mappa di Kleist come la “mitologia del cervello” [119]. Uttal [744], di recente, ha caratterizzato questa mappa come una manifestazione moderna del pensiero frenologico.

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Fig. 15.17 A,B. Localizzazione delle funzioni nella cortex cerebrale, secondo Kleist [373]. I numeri indicano le aree citoarchitettoniche secondo Brodmann

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Il più acceso anti-localizzazionista del ventesimo secolo fu, oltre ogni dubbio, Karl Lashley (1890– 1954). Egli sottopose gli animali, in particolare i ratti, a complessi esercizi basati sull’apprendimento di un percorso in un labirinto e analizzò le loro capacità di esecuzione prima e dopo danni a carico di varie parti della cortex cerebrale [392, 393]. Egli trovò che la loro attività nel labirinto dopo l’intervento era completamente indipendente dalla sede della lesione corticale e dipendeva esclusivamente dalle dimensioni. Sulla base dei suoi risultati sperimentali, Lashley formulò due principi generali su organizzazione del cervello, equipotenzialità e azione di massa. Con il termine di equipotenzialità, egli designò l’apparente capacità di ciascuna parte intatta di un’area funzionale di eseguire le funzioni perse dalla distruzione del tutto. Egli considerò probabile che questa capacità sussiste solo per le parti associative della cortex e per funzioni più complesse che non la semplice sensorialità o coordinazione motoria. Lashley stabilì che l’equipotenzialità non è assoluta ma è soggetta al principio dell’azione di massa, per cui l’efficienza nell’esecuzione di una funzione complessa può essere ridotta in proporzione all’estensione del danno cerebrale in un’area equipotenziale. In generale, le idee di Lashley riguardo alla localizzazione funzionale hanno molto in comune con quelle di Flourens e Goltz ma, al contrario di quegli autori, egli accettava i concetti generali di aree specializzate sensoriali e motorie nella cortex [187]. Lashley non solo mise in dubbio la suddivisione funzionale ma anche quella strutturale della cortex cerebrale. Egli e il suo collaboratore Clark [394] studiarono in maniera indipendente i cervelli di due scimmie ragno (Ateles geoffroyi), entrambi al fine di produrre una mappa citoarchitettonica. Le due mappe mostrarono una scarsa concordanza. Essi poi confrontarono i loro due campioni e trovarono che la maggior parte delle differenze non dipendeva dall’osservatore. Essi conclusero che esisteva una considerevole variazione relativa alla dimensione e all’aspetto di aree corrispondenti da cervello a cervello e che certe aree possono essere rilevate in un cervello ma non in un altro. Inoltre, essi non furono in grado di localizzare la maggior parte delle aree neocorticali riconosciute da altri studiosi in questa scimmia e nel macaco rhesus. Lashley e Clark con-

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clusero che le mappe architettoniche standard sono di scarso valore per la pianificazione del lavoro sperimentale, poiché le suddivisioni di aree sono in larga parte prive di un significato anatomico, e che la variazione individuale è troppo grande per rendere la mappa significativa per un singolo campione. Essi sottolinearono che la preparazione di mappe rappresentanti unità funzionali richiedeva lo sviluppo di criteri oggettivi e standard e che dovevano essere utilizzati altri metodi di conferma, in particolare lo studio della connessione di fibre. Difficoltà con i metodi citoarchitettonici, per certi versi simili a quelle descritte da Lashley e Clark, furono riportate anche da Bailey e von Bonin nei loro studi di citoarchitettonica della cortex nel macaco rhesus [794], nello scimpanzé [29] e nell’uomo [30]. Riguardo alla cortex umana, essi stabilirono che vaste aree hanno una struttura così strettamente simile che qualsiasi tentativo di suddividerle risulta infruttuoso, se non impossibile. È stato già riportato che il numero totale di aree distinte da Bailey e von Bonin [30] è di gran lunga inferiore a quello degli altri citoarchitettonisti (Tab. 15.2). Braak [64] criticò i risultati di questi autori. Egli stabilì che essi mancarono o trascurarono ovvi confini citoarchitettonici e sospettò che essi si accontentarono di osservazioni superficiali. Diversi autori hanno tentato di localizzare le aree funzionali nella cortex mediante stimolazione elettrica. Vogt e Vogt [784, 785, 787, 788] hanno stimolato la cortex nelle scimmie (Cercopithecus) in condizione di anestesia generale e Foerster [197] fece lo stesso in pazienti sottoposti a interventi chirurgici al cervello in anestesia locale. Essi trovarono che, sebbene la classica cortex motrice a seguito di stimolazioni a bassa potenza tipicamente reagisca con isolate contrazioni di piccoli gruppi muscolari, alquanto caratteristiche, si possono evocare più complessi effetti motori da molte altre aree corticali. Perciò, i movimenti oculari e della testa sul lato controlaterale possono essere evocati dalle aree 8 e 19, e la stimolazione della cortex parietale produceva una flessione sinergica del braccio e della coscia controlaterale (Fig. 15.18C). La loro procedura di identificazione di aree funzionalmente equivalenti era caratterizzata da tre punti. (1) Essi riportavano graficamente i risultati degli esperimenti di stimolazione nelle scimmie Cercopithecus su una mappa

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Fig. 15.18 A–C. Mappatura funzionale ottenuta mediante stimolazione elettrica. A I diversi effetti della stimolazione elettrica della cortex cerebrale della scimmia Cercopithecus, raffigurata con particolari simboli sulla mappa citoarchitettonica della stessa specie. B Effetti simili di stimolazione, evocati nell’uomo, raffigurati con gli stessi simboli su una mappa citoarchitettonica della cortex umana. C Grafico degli effetti motori evocati mediante stimolazione elettrica della cortex cerebrale umana. A e B sono riprodotte da Vogt e Vogt [787]; C è riprodotta da Foerster [197]

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citoarchitettonica della stessa specie, utilizzando simboli differenti per i vari schemi di reazione (Fig. 15.18 A). Sembrava che quasi tutte le aree caratterizzate da una particolare reazione corrispondevano esattamente a una particolare area citoarchitettonica. (2) Successivamente, essi confrontavano la citoarchitettonica della scimmia Cercopithecus con quella umana ed erano in grado di identificare e di delineare in quest’ultima le equivalenti aree di tutte quelle caratterizzate strutturalmente e funzionalmente nel cervello della scimmia. (3) Infine, essi trasferivano i risultati ottenuti dagli esperimenti di stimolazione nell’uomo (Fig. 15.18C) sulla loro mappa del cervello umano, utilizzando gli stessi simboli per i diversi schemi di reazione che avevano utilizzato nella scimmia (Fig. 15.18B). Essi conclusero che molte aree corticali nelle scimmie sono strutturalmente e funzionalmente equivalenti (ovvero omologhe e analoghe) a particolari aree della cortex umana. È importante notare che Vogt e Vogt [787] proposero di utilizzare il termine campo corticale (“Rindenfeld”) per quelle aree che rappresentavano un’unità sia dal punto di vista strutturale che funzionale. Anche da Penfield e dai suoi associati sono stati condotti esperimenti di stimolazione elettrica della cortex cerebrale umana in pazienti svegli sottoposti a interventi chirurgici [544, 545, 548]. Questi esperimenti hanno considerevolmente ampliato le nostre conoscenze relative all’organizzazione somatotopica delle aree primarie somatosensoriali e motrici. Essi mostrarono che, in entrambe queste aree corticali, le diverse parti del corpo sono rappresentate in territori di dimensione molto differente. Perciò, nella cortex somatosensoriale, le aree della faccia e della mano sono molto grandi, mentre il tronco e le parti prossimali degli arti occupano territori relativamente piccoli (Fig. 15.19A). Nella cortex motrice quelle parti del corpo in grado di espletare movimenti molto differenziati e delicati hanno la più grande rappresentazione (Fig. 15.19 B). Woolsey e collaboratori [830–833] hanno accuratamente mappato le aree corticali somatosensoriale e motrice in diversi mammiferi, utilizzando tecniche di stimolazione elettrica e anche registrando i potenziali evocati. Questi studi hanno prodotto risultati concordanti con quelli ottenuti nell’uomo. Studi condotti utilizzando registrazioni di sin-

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gole cellule e la stimolazione elettrica di singoli elementi hanno prodotto importanti risultati riguardo all’organizzazione funzionale della neocortex. Perciò, è stato dimostrato che la maggior parte della cortex postrolandica è finalizzata all’elaborazione di specifici aspetti di una singola modalità sensoriale e che, in questa vasta regione, sono presenti numerose aree distinte finalizzate all’elaborazione dell’informazione sensoriale unimodale. Le scimmie hanno più di 30 aree corticali per l’elaborazione dell’informazione visiva, almeno 15 per l’informazione somatosensoriale, e circa 20 per l’informazione acustica [353]. Inoltre, è stato mostrato che molte di queste aree sono occupate da ordinate rappresentazioni o mappe dei recettori di superficie. La registrazione dell’attività di singoli neuroni in particolari condizioni sperimentali o comportamentali ha prodotto importanti risultati riguardo al significato funzionale delle aree in cui sono contenuti gli elementi studiati. Pertanto, nella cortex visiva, vi sono neuroni che rispondono selettivamente a varie direzioni del movimento, colori specifici, orientamento di segmenti di linee, densità della trama visiva e numerosi altri aspetti visivi [313, 536]. Nell’area visiva infratemporale extrastriata IT, numerose cellule rispondono solo o meglio a stimoli molto complessi e alcune sono selettive per i volti [258]. Le cellule nella cortex premotoria anteriore giocano un ruolo nella preparazione dei movimenti [828], mentre l’attività dei neuroni in determinate parti della cortex prefrontale è correlata con l’esecuzione di risposte ritardate e, quindi, con la memoria di lavoro [215]. Ritornando al livello dei sistemi di localizzazione funzionale nella neocortex, va ricordato che, nel 1965, Norman Geschwind (1926–1984) pubblicò una serie di articoli fondamentali sulle sindromi da disconnessione negli animali e nell’uomo [227]. Facendo riferimento agli studi di Wernicke, Liepmann e Déjerine (vedi sopra), egli affermò che numerosi disordini delle funzioni superiori del sistema nervoso, quali le afasie, le aprassie e le agnosie, possono essere considerati disturbi prodotti da disconnessioni anatomiche tra le aree primarie ricettive e quelle motrici. Egli pose l’accento sull’importanza delle lunghe connessioni corticocorticali che originano dalle aree associative

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Fig. 15.19. Schemi che rappresentano le relative proporzioni della rappresentazione delle differenti parti del corpo nella cortex postcentrale somatosensoriale primaria (A) e nella cortex precentrale motrice primaria (B). Da Penfield e Rasmussen [548]

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sensoriali unimodali e ipotizzò che la disconnessione delle aree corticali può essere determinata da lesioni a carico delle connessioni della sostanza bianca o da un danno a carico delle aree associative che costituiscono stazioni obbligatorie lungo le vie tra le regioni sensoriali primarie, motrici e limbiche del cervello. In questo modo, Geschwind fornì una struttura concettuale generale per i disturbi delle funzioni cerebrali superiori, basata sugli schemi dei circuiti neocorticali (Fig. 15.20). Gli articoli di Geschwind divennero il manifesto della neurologia comportamentale e hanno giocato un ruolo importante nello sviluppo dell’idea corrente che i circuiti che collegano i molteplici territori corticali specializzati costituiscono il substrato morfologico delle funzioni cerebrali superiori [3, 92, 464, 465]. È importante notare che, secondo Catani e Ffytche [92], non solo la disconnessione ma anche l’iperconnettività locale o una combinazione di queste due anomalie possono giocare un ruolo nella patogenesi di disordini neurologici e psichiatrici. Pertanto, è stato suggerito che, nell’autismo, può essere presente una combinazione di iperconnettività fronto-frontale con disconnessione frontale da altre regioni [115]. Tecniche di neuroimaging funzionale, come la tomografia a emissione positronica (PET) e la risonanza magnetica funzionale (fMRI), giocano un ruolo principale nella localizzazione di funzioni e complessi funzionali nella neocortex. Mappe costruite mediante queste tecniche descrivono l’attività neurale come aree colorate, sia sulla superficie cerebrale che nelle sezioni encefaliche ottenute secondo diverse proiezioni. La PET e la fMRI valutano le modificazioni del flusso ematico o del metabolismo in specifiche regioni dell’encefalo, mentre i soggetti umani sono impegnati nell’espletare varie attività sensoriali, motorie o cognitive. I segnali del flusso ematico e i segnali metabolici riflettono le modificazioni dell’attività neuronale [602]. Gli studi di neuroimaging non solo hanno confermato ed esteso le precedenti conoscenze relative alla localizzazione delle funzioni nelle aree corticali primarie sensoriale e motrice, ma hanno anche dimostrato una forma diffusa di localizzazione in un’ampia varietà di esercizi cognitivi [83]. L’attività di identificazione e localizzazione di aree corticali relative a specifici eventi sensomotori o comportamentali, utilizzando tecniche di imaging, è general-

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mente denominata come brain mapping. Le mappe o i grafici che ne risultano (Fig. 15.21) mostrano una stringente somiglianza con le mappe dell’inizio del diciannovesimo secolo basate sulla frenologia (Fig. 15.16), come anche con quelle degli inizi del ventesimo secolo, basate sulle evidenze cliniche di Kleist (Fig. 15.17). Tutte queste mappe mostrano funzioni dettagliate, allocate in territori distinti della cortex. Comunque, un’importante differenza sta nel fatto che le mappe della frenologia e le mappe di Kleist, contrariamente alle mappe di neuroimaging, sono tipiche “mappe che definiscono un’area cerebrale-una funzione”. Sembra logico che, al fine di avere una significatività scientifica, i risultati grezzi prodotti dal brain imaging, ovvero le aree relative all’attività, vanno posti nel contesto dell’architettura strutturale e funzionale del cervello. Riguardo all’architettura morfologica, numerosi autori si limitano a indicare la sede dei punti di attività rilevati in termini di anatomia macroscopica della cortex, per esempio: l’attività nel “lobulo parietale inferiore” o nella “parte posteriore del solco frontale superiore”. Molti altri utilizzano la mappa di Brodmann (Fig. 15.8), come estrapolata da Talairach e Tournoux [727] su un atlante standardizzato dell’encefalo, come una cornice di riferimento. Data la considerevole variabilità interindividuale dell’encefalo umano a entrambi i livelli di anatomia macroscopica e strutturale, nessuno di questi due approcci è completamente soddisfacente [66]. Ritorneremo su questo argomento nella sezione successiva. Informazioni sull’architettura funzionale della neocortex possono essere ottenute considerando i seguenti aspetti dei dati di neuroimaging. 1. Nella maggior parte degli esercizi cognitivi, sono attive due o più aree corticali [83]. Le aree attive possono essere considerate come punti nodali dei circuiti responsabili della realizzazione dei diversi processi cognitivi in esame. 2. Rassegne dei risultati di neuroimaging funzionale nell’ambito di differenti domini cognitivi mostrano chiaramente che le regioni corticali, come la cortex prefrontale e l’area parietale 7, sono coinvolte in un’ampia gamma di processi cognitivi. La spiegazione più equilibrata per questo tipo di attivazione è che queste aree riflettono processi cognitivi che sono collegati a elementi presenti in

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Fig. 15.20. Le sindromi da disconnessione di Geschwind. Le vie cortico-corticali nel cervello umano e le sindromi da disconnessione cui può portare la loro interruzione. Geschwind e i suoi predecessori Liepmann e Déjerine hanno riportato anche che danni a settori del corpo calloso possono anche causare tipiche sindromi da disconnessione. Queste non sono state incluse in questo schema (basato su [92]). ANG + SM, giro angolare e sopramarginale; AU, cortex uditiva; B, area del linguaggio di Broca; PREMOT, cortex premotoria; SS, cortex somatosensoriale; VIS, cortex visiva; W, area del linguaggio di Wernicke

a Attenzione [684] b Calcolo [684] c Attivazione che origina da un esercizio della memoria di lavoro[66] d Elaborazione di equazioni aritmetiche non corrette [461] e Amore materno [39] f Esecuzione di un esercizio verbale che coinvolge la memoria di lavoro[583] g Lettura ad alta voce di termini irregolari [289] h Stato meditativo [418]

j k l m n o p q r s

Esercizio dell’opposizione delle dita [713] Orientamento visuo-spaziale [450] Processi coerenti nella comprensione del linguaggio [184] Funzione esecutiva nella memoria di lavoro [523] Imbarazzo [724] Percezione visiva del moto: V5 [808] Comprensione di frasi scritte [109] Elaborazione di schemi colorati [38] Comprensione verbale [259] Giudizio sulla grammatica delle frasi [807]

t Attenzione acustica selettiva [413] u Valutazione di parole spiacevoli, di allerta [435] v Elaborazione sensoriale crossmodale [396] w Elaborazione degli errori [460] x Categorizzazione delle descrizioni di oggetti scritti [260] y Movimenti oculari di inseguimento lento [50] z Sensazione viscerale dolorosa [662] a1 Saccadi [684] b1 Stimolazione visiva [506]

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Fig. 15.21. Sedi di attivazione, riscontrate in numerosi esperimenti di imaging funzionale, proiettate sulla superficie laterale (A) e mediale (B) dell’emisfero cerebrale. Per il significato delle lettere, consulta la pagina opposta

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domini differenti [83]. Comunque, risulta anche concepibile che analisi più specifiche porteranno a un’ulteriore divisione funzionale delle aree coinvolte. 3. La combinazione di dati di neuroimaging con i risultati di registrazioni da singola cellula nei primati non umani può aiutare a determinare con maggiore dettaglio la specializzazione funzionale di una data area. 4. Il ruolo funzionale svolto da ciascuna area corticale è, in gran parte, definito dalle sue connessioni. Perciò, è importante completare i risultati degli esperimenti di neuroimaging con studi volti a definire le connessioni afferenti ed efferenti grazie alle quali le aree (aree focali di attività) rilevate sono incardinate nel circuito corticale. Sebbene recentemente siano disponibili tecniche che consentono di tracciare tratti di fibre nel cervello umano in soggetti viventi [40, 108, 335, 488, 588], l’informazione relativa alle connessioni di particolari aree nella cortex umana deve ancora essere derivata ed estrapolata da studi sperimentali condotti nelle scimmie. Tuttavia, al momento disponiamo di un quadro alquanto accurato dei sistemi di connessione coinvolti in un gran numero di specifiche attività cognitive e comportamentali, come l’orientamento spaziale, il riconoscimento degli oggetti, il linguaggio [464, 465], l’attenzione [553] e la capacità decisionale [522]. I circuiti neurali relativi a molte di queste operazioni non sono circoscritti alla neocortex, ma comprendono anche uno o più centri subcorticali. Il cervelletto è attivato in maniera consistente in diversi processi cognitivi, ma la natura del suo ruolo in questi processi resta ancora da chiarire [83]. Suddivisione strutturale e funzionale: visione d’insieme 1. La struttura della neocortex non è omogenea per tutta la sua estensione. 2. Numerosi autori hanno tentato di suddividere la neocortex o parti di essa in entità strutturali utilizzando criteri di citoarchitettonica e/o mieloarchitettonica. La maggior parte di questi autori ha considerato le aree o i campi architettonici non solo come entità strutturali, ma anche come unità funzionali. Abbiamo visto che, sulla base di evidenze cliniche, Kleist assegnò a quasi tutte le aree

definite da Brodmann (Fig. 15.8) una dettagliata descrizione funzionale (Fig. 15.17) e che i Vogts hanno cercato di identificare unità strutturalifunzionali nella neocortex di scimmia e dell’uomo, combinando i risultati delle analisi citoarchitettoniche con quelli di esperimenti di stimolazione elettrica (Fig. 15.18). 3. Le aree primarie sensoriali e motrici sono distinte dal punto di vista strutturale e funzionale. Esse possono essere facilmente identificate come aree eterotipiche agranulare e granulare (tipi 1 e 5 di von Economo: Fig. 15.10) e come aree di proiezione a maturazione mielogenetica precoce (Fig. 15.14). Odologicamente, le aree sensoriali primarie sono definite in quanto rappresentano i campi di terminazione delle proiezioni talamocorticali dei grandi sistemi sensoriali, mentre la cortex motrice primaria è caratterizzata dalle sue imponenti proiezioni corticobulbare e corticospinale. 4. La restante parte della neocortex è formata dalla cortex associativa di Flechsig a maturazione tardiva. Nella vasta regione occupata da questa cortex, le differenze strutturali tra le differenti aree sono piuttosto sfumate, il che spiega perché i risultati dei diversi citoarchitettonisti siano qui meno concordanti rispetto alle aree primarie. Tutte le aree che fanno parte della cortex di associazione occupano, come aree omotipiche, una posizione intermedia nel sistema di classificazione di von Economo (Fig. 15.10). 5. Studi sperimentali relativi alle connessioni cortico-corticali sono e sono stati di notevole importanza sia per l’interpretazione morfologica che per quella funzionale della cortex associativa. Comunque, dal momento che tali studi non possono essere condotti sull’uomo, essi devono essere espletati su animali di laboratorio, preferibilmente su scimmie. Per cui, in pratica, l’acquisizione dei dati relativi alle fibre di connessione di una data area nella cortex umana coinvolge i quattro punti seguenti: (1) identificazione e localizzazione di un’area nella cortex umana, (2) identificazione e localizzazione dell’omologo di quell’area umana nella cortex di scimmia, (3) definizione delle fibre di connessione di quell’area nella cortex di scimmia mediante l’impiego di tecniche sperimentali di traccianti e (4) estrapolazione dei risultati di questi esperimenti al cervello umano. Una

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seria limitazione di questo metodo indiretto è rappresentata dal fatto che molte aree nella neocortex umana non presentano omologie nella scimmia (Figg. 15.8, 15.12) [120]. Studi sperimentali condotti nella scimmia hanno mostrato che (a) le aree corticali primarie somatosensoriale, visiva e acustica proiettano attraverso connessioni brevi ad adiacenti aree associative unimodali, (b) queste aree associative sensoriali unimodali proiettano a loro volta a due strisce di cortex associativa sensoriale eteromodale, situate nelle parti laterale e mediale dei lobi parietale e temporale, (c) le aree associative sensoriali unimodali ed eteromodali proiettano in maniera massiccia alla cortex prefrontale che, da questo punto di vista, dovrebbe essere considerata come una cortex associativa di ordine superiore e (d) serie di connessioni brevi collegano in successione le diverse aree prefrontali, l’area premotrice e l’area motrice primaria (Fig. 15.15). È importante notare che i confini tra le diverse aree associative così definite non mostrano una perfetta corrispondenza con quelli dei campi citoarchitettonici, come delineati da Brodmann e altri. 6. Una combinazione di dati relativi alle connessioni con i risultati di studi di microfisiologia ha mostrato che la rete della neocortex può essere caratterizzata come un circuito distribuito secondo un ordine gerarchico che contiene numerose correnti di elaborazione intrecciate. 7. Le registrazioni dell’attività delle unità, l’effetto delle lesioni e, in particolare, i risultati degli studi di neuroimaging hanno chiaramente stabilito la segregazione funzionale che costituisce un principio dell’organizzazione neocorticale, non solo nelle cortex primarie, ma anche nelle regioni di associazione (Fig. 15.21). Dopo aver detto ciò, va immediatamente aggiunto che la precisa identificazione morfologica dei domini funzionalmente segregati rappresenta un problema di non facile soluzione e molte delle attuali ricerche sono dirette a questo scopo (vedi sotto). 8. Riguardo all’organizzazione funzionale della neocortex, vi sono tre diversi concetti o paradigmi: localizzazionismo, anti-localizzazionismo od olismo e (dis)connessionismo. Il localizzazionismo enuncia che ciascuna regione della neocortex rappresenta un organo indipen-

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dente, deputato a una completa e distinta funzione. Quest’idea è stata, per la prima volta, esposta dai frenologisti Gall e Spurzheim (Fig. 15.16) e raggiunse il suo culmine nel lavoro di Kleist (Fig. 15.17) ed è ancora tangibile in molti attuali studi di mappatura, volti esclusivamente alla localizzazione delle funzioni. Tale cartografia, funzionale con l’aiuto delle tecniche di neuroimaging, è stata definita da alcuni [508, 601, 744, 745] come “neofrenologia”. L’anti-localizzazionismo od olismo sostiene che le funzioni mentali e cognitive superiori sono distribuite in maniera omogenea per tutta l’estensione della cortex e che richiedono un’attività integrata dell’intera cortex. Il grado di alterazione cognitiva o comportamentale a seguito delle lesioni corticali è semplicemente proporzionale alla quantità di tessuto distrutto, mentre la sede sarebbe del tutto irrilevante. I principali anti-localizzazionisti sono stati Flourens, all’inizio del diciannovesimo secolo, Goltz, verso la fine del diciannovesimo secolo, e Lashley, nel ventesimo secolo. Attualmente l’idea prevalente del (dis)connessionismo trova le sue radici nel lavoro clinico di Wernicke, Liepmann, Déjerine e Geschwind ed è stata ulteriormente sviluppata da Mesulam [463– 465], Van Essen [180, 770], Friston [201, 211] e molti altri. Questo concetto stabilisce che, sebbene la localizzazione funzionale e la specializzazione funzionale costituiscano principi importanti, questi non offrono una completa o sufficiente spiegazione dell’organizzazione corticale. Le modificazioni fisiologiche evocate nella cortex da particolari processi cognitivi o comportamenti dovrebbero essere spiegate in termini di schemi distribuiti di modificazioni dell’attività neurale nei circuiti di aree interconnesse, funzionalmente specializzate. Le capacità cognitive e mentali non costituiscono il prodotto di singole e separate regioni corticali ma, piuttosto, il risultato dell’integrazione funzionale di operazioni elementari di elaborazione che si realizzano in un più piccolo o in più grande numero di aree funzionali. Il meccanismo neurale alla base di numerosi disordini neurologici può essere compreso come disfunzione in specifici circuiti neurali.

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Localizzazione strutturale e funzionale nella neocortex: attuali ricerche e prospettive

La ricerca attuale sulla suddivisione della neocortex si concentra sui seguenti due quesiti correlati: (1) quali sono le reali e fondamentali unità neocorticali e (2) come noi determiniamo e visualizziamo la sede e l’estensione di queste unità. Riguardo al primo quesito, abbiamo visto che Campbell, Brodmann, i Vogts e von Economo hanno affermato che i campi citoarchitettonici e mieloarchitettonici da loro definiti rappresentano unità strutturali fondamentali nonché funzionali. Sebbene ci sia un grande rispetto e apprezzamento per il lavoro svolto dai classici citoarchitettonisti, è opinione comune che le loro analisi presentano due seri difetti metodologici e che, quindi, non offrono un’affidabile base per ulteriori studi sull’organizzazione della cortex. Questi difetti sono: (1) le classiche divisioni si basano sullo studio di sezioni microscopiche colorate secondo una singola tecnica, o la tecnica di Nissl per i corpi neuronali o la tecnica di Weigert per lo studio delle fibre mieliniche, e (2) i limiti delle aeree sono stati stabiliti utilizzando esclusivamente l’analisi visiva delle sezioni istologiche e sono, quindi, influenzati dal variare di condizioni dipendenti dall’osservatore, quali le capacità individuali nel riconoscimento dei modelli [660]. Negli attuali studi di architettonica questi difetti metodologici sono evitati mediante l’utilizzo di diverse tecniche istologiche complementari [747] e/o applicando procedure indipendenti dall’osservatore [659, 660]. Perciò, Carmichael e Price [86] hanno presentato una divisione architettonica della cortex prefrontale orbitale e mediale (OMPFC) della scimmia macaco, basata su nove differenti colorazioni per la citoarchitettonica, la mieloarchitettonica e l’immunoistochimica. Queste colorazioni comprendono il Nissl, la colorazione per la mielina e l’acetilcolinesterasi e le colorazioni immunoistochimiche per parvalbumin (PV), calbindin (CB) e membrane-bound glycoprotein. Un’area corticale è stata definita come distinta se risultava differenziata in almeno tre diverse colorazioni. Questa analisi ha suddiviso molte delle aree originariamente descritte da Brodmann [70] e Walker [802] e ha portato all’identificazione di 22 differenti aree nell’OMPFC della scimmia macaco. Una

simile analisi architettonica dell’OMPFC umana è stata condotta da Öngür e coll. [518], che hanno rivelato che tutte le aree riconosciute nella scimmia macaco hanno un corrispettivo nell’uomo. Sulla base di questi risultati e degli studi sulle connessioni di fibre delle varie aree nella scimmia [88, 89], Öngür e coll. hanno concluso che ciascuna delle aree corticali distinte rappresenta un modulo con specifiche relazioni di afferenze ed efferenze e un ruolo unico nell’elaborazione dell’informazione. Essi hanno considerato probabile che gran parte della cortex risulta costituita da tali discreti moduli strutturali e funzionali. Le procedure indipendenti dall’osservatore nella divisione strutturale della cortex comprendono tecniche morfometriche di quantificazione assistita dal computer della morfologia corticale in termini di (a) densità cellulare, dimensioni dei neuroni e spessore delle lamine [605, 659, 660], (b) densità di associazione e distribuzione laminare delle fibre mieliniche [12] e (c) architettura recettoriale, ovvero densità e distribuzione laminare dei differenti tipi di recettori visualizzati mediante tecniche autoradiografiche [230, 851]. I confini delle aree sono fissati in sedi dove queste caratteristiche cambiano in maniera significativa. Roland e Zilles [626] ritengono che, combinando i risultati di studi morfologici quantitativi che impiegano procedure indipendenti dall’osservatore con i dati derivati da studi di neuroimaging funzionale, si potranno definire campi corticali funzionali. Essi hanno avanzato l’ipotesi che l’organizzazione della cortex si basa su tali campi funzionali, ciascuno occupante un certo territorio corticale relativamente ampio, e ipotizzano che tutti i neuroni e le sinapsi in questi campi esplicano un’elaborazione cooperativa. Un esame di massima della letteratura corrente sulla neocortex, volto a rilevare entità paragonabili ai moduli di Öngür e coll. [518] o ai campi funzionali di Roland e Zilles [626], o almeno in grado di prefigurarli, ha prodotto i seguenti risultati: 1. Proprio come indicato dai classici architettonisti, la neocortex umana può essere suddivisa in un certo numero di campi strutturali giustapposti 2. Recenti studi condotti sulle aree primarie sensoriale e motrice in genere confermano i risultati degli architettonisti classici [7, 231, 598–

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600], sebbene siano stati rilevati due subcampi nella cortex motrice primaria [230] e tre subcampi [489] nella cortex acustica primaria. 3. Dettagliate analisi quantitative hanno confermato la presenza delle aree frontali secondo Brodmann 9 e 46 [604, 605] e 44 e 45 [6, 8] come distinte entità architettoniche. 4. In numerose regioni della neocortex, compresa la cortex orbitofrontale [518, 751], la cortex parietale [849], la regione cingolata [783], la regione retrospleniale [376] e la regione visiva extrastriata [352, 408, 850], il numero definito di aree architettoniche è maggiore e, in alcune occasioni, considerevolmente più grande rispetto agli studi classici. 5. Considerando insieme questi dati, abbiamo stimato che circa 150 entità strutturali giustapposte e potenzialmente funzionali sono presenti nella neocortex umana. Studi comparati di architettonica [516, 518, 577, 580, 581, 605] hanno mostrato che molte delle aree definibili nella neocortex umana hanno dei ben distinti corrispondenti (aree omologhe) nella neocortex della scimmia macaco. I risultati degli studi sperimentali sulle connessioni afferenti ed efferenti di queste aree paragonabili nella cortex della scimmia possono essere trasferiti al cervello umano e possono fornire importanti informazioni relative al significato funzionale delle unità coinvolte. Utilizzando i dati raccolti nel database relativo alle connessioni nel macaco CoCoMac [710], Passingham e coll. [541] hanno dimostrato che ciascun’area corticale ha un unico modello di connessioni cortico-corticali, definendo questa condizione “connectional fingerprint”. Essi hanno suggerito che queste impronte digitali connessionali sono responsabili delle differenze dell’attività cellulare osservata tra le aree durante i differenti compiti. Passingham e coll. [541] definirono questo modello come “functional fingerprint”. Essi indicarono che l’imaging funzionale del cervello avrebbe rappresentato uno strumento utile per rilevare tali impronte digitali funzionali, in quanto ci consente di confrontare le attivazioni attraverso le diverse aree corticali e attraverso un’ampia gamma di compiti. La seconda questione centrale nell’attuale ricerca sulla neocortex, in base a come viene definita e visualizzata la sede e l’estensione di ciascuna unità

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strutturale e funzionale, riguarda due ulteriori errori, o più correttamente limiti, nel lavoro degli architettonisti classici. In primis, questi studi erano tutti fondati su un singolo cervello o su pochi e, quindi, le variazioni interindividuali nella posizione e nell’estensione delle diverse aree architettoniche erano completamente tralasciate. In secondo luogo, gli architettonisti classici analizzavano solo le parti esposte in superficie della cortex, lasciando le cortex dei solchi in gran parte inesplorate. Questa è una seria limitazione, in quanto, come già detto, nell’uomo quasi i due terzi della cortex sono nascosti nella profondità dei solchi. Riguardo alla prima limitazione, gli studi pioneristici di Filimonov [186], sulle aree visive 17, 18 e 19, e di Kononova [383], sulle aree frontali 44 e 45, hanno chiarito che queste aree presentano una considerevole variabilità tra gli individui (Fig. 15.22). Le loro osservazioni sono state pienamente confermate da studi successivi sulle stesse aree [6–8]. Una simile variabilità è stata riferita anche per numerose altre aree corticali, comprese le cortex primarie motrice [230, 598, 599] e somatosensoriale [231, 232], la cortex acustica primaria [489, 600], le aree prefrontali 9 e 46 [604, 605] e la cortex orbitofrontale (Fig. 15.23) [751]. La variabilità interindividuale sembra costituire una caratteristica generale delle aree architettoniche neocorticali e va aggiunto che questa variazione microstrutturale si sovrappone all’altrettanto considerevole variazione macrostrutturale che interessa la dimensione e la forma globale degli emisferi, come anche il modello dei solchi e dei giri. Sarà chiaro che questa variabilità costituisce un serio problema al fine di stabilire le relazioni spaziali tra domini strutturali e funzionali. È pratica comune, negli studi di imaging condotti sul cervello umano, determinare la sede dei siti di attivazione rilevati trasferendo questi siti su una versione tridimensionale del grafico di Brodmann, inclusa nel sistema di riferimento stereotassico di Talairach e Tournoux [727]. Poiché la considerevole variabilità strutturale della cortex in questa procedura è totalmente tralasciata, i risultati sono soggetti a condurre a conclusioni erronee [748].

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Fig. 15.22 A, B. La variabilità interindividuale delle aree citoarchitettoniche in uomini normali adulti. A Aree corticali prefrontali, tra cui le aree 44 e 45 che, insieme, costituiscono la regione del linguaggio articolato di Broca; B le aree corticali visive 17, 18 e 19. Riprodotto da [748]. Referenze citate: Kononova [383], Filimonov [186]

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Fig. 15.23. (Sub)aree citoarchitettoniche che coprono la superficie orbitale del lobo frontale in tre differenti cervelli. Si noti la notevole variabilità interindividuale (vedi Fig. 15.11, basata su Uylings e coll. [751])

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Fig. 15.24 A–C. Mappe piane della superficie dell’emisfero umano di sinistra, secondo Van Essen [765]. Allo scopo di evitare grosse distorsioni, sono stati eseguiti diversi tagli nelle regioni corrispondenti alla superficie mediale dell’emisfero. Le curve tratteggiate con frecce con testa in (A) congiungono punti corrispondenti. In (A) le superfici dei solchi sono ombreggiate e i principali solchi sono denominati. Al fine di facilitare l’orientamento, i contorni delle strutture visibili sulla superficie laterale dell’emisfero sono rappresentati in rosso. In (B) i campi citoarchitettonici secondo Brodmann (consulta Fig. 15.8) sono stati estesi sulle parti dei solchi della neocortex. In (C) i risultati di un dettagliato studio architettonico della cortex orbitale e prefrontale mediale [518] e un certo numero di studi di imaging funzionale sulle localizzazioni delle aree visuotopiche [275, 590, 736, 764] sono stati sovrapposti alla suddivisione di Brodmann. È importante notare che le 30 (sub)aree delimitate nell’insieme occupano il 20% della superficie neocorticale. Estrapolando da questi dati, si può stimare che la neocortex è composta da circa 150 (sub)aree o unità. calc s, solco calcarino; central s, solco centrale; cing s, solco cingolato; collat s, solco collaterale; fos, solco fronto-orbitale; ifs, solco frontale inferiore; inf temp s, solco temporale inferiore; ips, solco intraparietale; occ temp s, solco occipitotemporale; olf s, solco olfattorio; pos, solco parieto-occipitale; postcentr s, solco postcentrale; precentr s, solco precentrale; sup fr s, solco frontale superiore; sup temp s, solco temporale superiore; tr orb s, solco orbitale trasverso

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Allo scopo di superare il problema della variabilità delle strutture cerebrali tra individui diversi, sono stati sviluppati sistemi computerizzati tridimensionali di riferimento; questi incorporano dati di anatomia macroscopica di un gruppo di cervelli e forniscono un’adeguata struttura probabilistica per studi sia microstrutturali che funzionali [452–454, 624, 625, 627]. Procedure di normalizzazione spaziale rendono, poi, possibile adattare i dati strutturali derivati da singoli cervelli (o gruppi di cervelli) in questo sistema di riferimento e lo stesso vale per i risultati di studi di neuroimaging [66]. È necessario sovrapporre dati strutturali e funzionali nel sistema di riferimento in modo tale che le relazioni strutturali/funzionali possano essere rigorosamente valutate. Questa procedura fornisce la base per consentire gli enunciati statistici relativi alla probabilità che una particolare attività focalizzata stia in una specifica unità architettonica. Sarà apprezzato che la generazione di mappe di probabilità di tutte le, diciamo, 150, unità strutturali della neocortex umana è un compito formidabile. Due gruppi di neuroanatomisti, quello di Zilles e Amunts [6–8, 97, 169, 230– 232, 489, 490, 599, 600] e quello di Uylings [747, 748, 750, 751], stanno attualmente lavorando a questo megaprogetto, che richiederà almeno 12 anni per essere completato. Nell’ambito di questo progetto, sarà analizzata la neocortex di 10-15 soggetti umani normali, utilizzando diverse tecniche di colorazione e procedure indipendenti dall’osservatore. Se i risultati finali di questo progetto corrispondono ai risultati di una gran serie di studi di imaging funzionale condotti accuratamente, si raggiungerà un (probabilistico) profilo funzionale di tutte le unità architettoniche delineate, e questa acquisizione neofrenologica potrà rappresentare nulla di più che un primo passo nell’analisi delle relazioni strutturali/funzionali nella neocortex. Il passo successivo sarà quello di analizzare sistematicamente come le varie unità o i vari centri sono integrati nei circuiti e i flussi di elaborazione che sono alla base delle funzioni cognitive superiori e mentali. Il problema finale tralasciato dagli architettonisti classici, ovvero la rappresentazione e la raffigurazione grafica delle vaste aree neocorticali nascoste nei solchi, è stato con successo affrontato da Van Essen e colleghi [160, 180, 762–764, 766, 767]. Questi autori hanno elaborato procedure

computerizzate grazie alle quali l’intera superficie di un emisfero cerebrale può essere dispiegata e appianata in una ricostruzione bidimensionale o in una mappa piana. Tre di tali mappe piane sono raffigurate nella Figura 15.24. Nella prima (Fig. 15.24A), le superfici dei solchi sono ombreggiate e selezionati solchi sono indicati con il loro nome. Nella seconda (Fig. 15.24B), i campi citoarchitettonici che, nel grafico di Brodmann (Fig. 15.8), coprono le parti dell’emisfero esposte in superficie, sono stati estesi sui territori dei solchi. Questa mappa dovrebbe essere considerata come provvisoria e solo un tentativo, e questo perché: (1) i confini delle superfici dei solchi nei campi non sono stati definiti, ma piuttosto approssimati, e (2) i dati relativi alla variabilità dei campi tra individui non sono stati inclusi. Nella terza mappa piana (Fig. 15.24C), i risultati di un dettagliato studio architettonico della cortex orbitale prefrontale mediale [268, 518] e di un certo numero di studi di fMRI sulla localizzazione delle aree visuotopiche [275, 590, 736] sono stati sovrapposti alla suddivisone secondo Brodmann. Le mappe piane consentono di osservare l’intera superficie neocorticale in un’unica visione; secondo noi, pertanto, risultano molto adatte per visualizzare i risultati di questo tipo di studi. Se i dati relativi alla localizzazione e alla variabilità delle circa 150 unità architettoniche neocorticali, una volta stabilite (vedi sopra), saranno trasferiti a un atlante basato sulla superficie, questa megaoperazione produrrà un utilissimo schema probabilistico per la specificazione topica dei risultati di fMRI e di altri dati funzionali. Una mappa probabilistica della cortex visiva umana è già disponibile [771].

Afferenze neocorticali

Nella neocortex, le fibre di tutti i sistemi afferenti estrinseci seguono un percorso radiale. Gli studi condotti con la tecnica di Golgi e le ricerche sperimentali con l’uso di tecniche di degenerazione e con traccianti hanno mostrato che la maggior parte di questi sistemi afferenti, dopo essere penetrati nella

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cortex dalla parte profonda della sostanza bianca, distribuisce i propri rami terminali di preferenza in uno o più strati. Lorente de Nó [414, 416] fornì una dettagliata descrizione delle fibre afferenti talamiche nella cortex dei roditori. Il suo materiale colorato con la tecnica di Golgi, presentava due differenti distribuzioni laminari delle arborizzazioni terminali: la distribuzione “specifica”, che risulta densamente aggregata nella lamina IV, con o senza estensioni alla lamina III (a, b nella Fig. 15.25 A), e la distribuzione “aspecifica”, che è distribuita in maniera diffusa in tutti gli strati della cortex, ma sembra in maniera predominante nella lamina VI (c nella Fig. 15.25 A). Le afferenze “specifiche” sono state considerate come proiezioni che originano da “specifici” nuclei relè sensoriali del talamo, quali i corpi genicolati mediale e laterale e il nucleo ventrale posteriore, e che terminano in specifici campi corticali sensoriali. Si credeva che le afferenze “aspecifiche”, che appaiono distribuirsi su multipli campi corticali, originassero da altre fonti talamiche, non ancora identificate. Frost e Caviness [213] hanno studiato, nel topo, le distribuzioni intracorticali delle proiezioni di differenti sedi talamiche dirette alla neocortex, utilizzando le tecniche di degenerazione assonale. Questi autori hanno trovato che, in questo animale, virtualmente, l’intera estensione tangenziale della neocortex riceve proiezioni dal talamo. Le aree di terminazione degli assoni talamofughi sembrano essere segregate in tre piani: un piano esterno nel I strato, un piano medio nel IV e/o III strato e un piano interno nel VI strato. Nella maggior parte dei campi, gli assoni di terminazione presenti nel piano medio o nel piano interno o in entrambi si estendono per una certa distanza nel V strato. Herkenham [291–293] ha esaminato, nel ratto, le proiezioni corticali di singoli nuclei del talamo, utilizzando aminoacidi triziati come traccianti anterogradi. Egli ha trovato che i nuclei del talamo possono essere raggruppati in tre classi in base alla struttura laminare delle loro proiezioni corticali. La prima classe comprende i nuclei di relè talamici relativi alla visione, all’udito e alla sensibilità somatica. Le loro proiezioni corticali terminano principalmente nella lamina IV, nella lamina III o in entrambe. Le fibre di questa classe corrispondono chiaramente alle afferenze “specifiche” di Lorente de Nó [416]. La seconda classe comprende i nuclei intralaminari del talamo, che inviano sparse ma diffuse

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proiezioni agli strati profondi della cortex (lamine V, VI o entrambe). La terza classe comprende un certo numero di nuclei che condividono un modello di proiezioni dense e diffuse dirette alla lamina I, sebbene possano essere presenti o non presenti terminazioni in altre lamine. Poiché questi nuclei che proiettano alla lamina I generalmente occupano una posizione adiacente ai nuclei intralaminari, essi sono stati complessivamente denominati da Herkenham [293] come nuclei paralaminari. Il dato che differenti (gruppi di) nuclei talamici proiettano secondo un particolare modello laminare a parti più piccole o più grandi della neocortex è stato confermato da un gran numero di studi condotti su differenti specie animali, sebbene, riguardo alle proiezioni di certi nuclei, siano stati ottenuti da differenti autori risultati differenti. Per questo, Berendse e Groenewegen [49], che hanno studiato le proiezioni corticali dei nuclei intralaminari e della linea mediana del talamo nel ratto utilizzando PHA-L come tracciante anterogrado, hanno riportato che le fibre che originano dai nuclei intralaminari non terminano esclusivamente negli strati corticali profondi (come riportato da Herkenham), ma proiettano anche alla lamina I. Dati corrispondenti sono stati riportati nel gatto e nella scimmia [209, 364, 640, 641]. Le proiezioni corticali di certi centri talamici sono state analizzate in dettaglio effettuando multiple piccole iniezioni focali di traccianti anterogradi nei loro confini o iniettando l’enzima horseradish peroxidase (HRP) nella cortex attraverso la micropipetta al termine della registrazione da singole fibre talamocorticali. Tale analisi del complesso ventroanterioreventrolaterale del talamo nel gatto ha rivelato, per esempio, che le fibre che originano dalla parte ventrolaterale o caudale di questo complesso si distribuiscono alle lamine I, III e IV della cortex parietale, mentre le fibre che originano dalle porzioni rostrale o dorsomediale del complesso sono quasi sempre confinate alla lamina I [356]. Comunque, l’informazione più dettagliata di questo tipo disponibile al momento riguarda la proiezione dal corpo genicolato laterale alla cortex visiva nei primati. In questo gruppo, il nucleo genicolato laterale è una struttura laminare in cui possono essere distinte zone separate magnocellulari, parvocellulari e intercalate.

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Fig. 15.25 A–C. Afferenze neocorticali. A Afferenze “specifiche” (a,b) e “aspecifiche” (c,d) della cortex somatosensoriale del topo come appaiono nel materiale trattato secondo la tecnica di Golgi. Sinistra, stessa area corticale come osservata nei preparati colorati con la tecnica di Nissl (basata su Lorente de Nó [414]). B Arborizzazione delle fibre afferenti cortico-corticali nella cortex acustica della scimmia macaco (ridisegnato da Szentágothai [721]). C Assoni callosali nella cortex somatosensoriale della stessa specie, marcati per via anterograda mediante horseradish peroxidase iniettata nel corpo calloso. Ridisegnata da Jones [339]

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Nella cortex visiva primaria dei primati, lo schema laminare è molto distinto, e la lamina IV può essere divisa in quattro subzone, designate come IVA, IVB, IVCα e IVCβ (Fig. 15.26). Studi condotti da diversi autori, riassunti da Fitzpatrick e coll. [189, 190] e da Lund [425], hanno rivelato che vi sono almeno sei distinte popolazioni di assoni genicolocorticali, che differiscono notevolmente tra loro per distribuzione laminare e diffusione tangenziale (Fig. 15.26): 1. Grosse fibre che originano dagli strati magnocellulari del nucleo genicolato laterale e che proiettano alla lamina IVCα con campi terminali ampiamente diffusi che si espandono per l’intero spessore della lamina. 2. Fibre che ricordano quelle precedentemente descritte, i cui campi terminali sono, comunque, confinati alla metà superiore della lamina IVCα. 3. Assoni che originano presumibilmente da entrambi gli strati parvocellulari e intercalati del nucleo genicolato laterale e che formano piccoli densi grappoli di rami terminali nella lamina IVA, contribuendo con un certo numero di collaterali ascendenti all’adiacente zona della lamina III. 4. Fibre che originano dagli strati intercalati del nucleo genicolato laterale, le cui arborizzazioni terminali partecipano alla creazione di piccole formazioni cupoliformi nella lamina III. 5. Fibre dagli strati parvocellulari che formano piccoli, densi campi terminali nella lamina IVCβ. 6. Sottili fibre che sembrano originare dagli strati parvocellulari del nucleo genicolato laterale, che si estendono orizzontalmente per lunghe distanze e che forniscono terminali alla parte superiore della lamina VI e alla lamina I (per una dettagliata descrizione del sistema visivo vedi il Cap. 19). Sebbene il talamo costituisca la maggiore fonte di afferenze subcorticali, non è l’unico. Infatti, sono state identificate più di dieci differenti strutture subcorticali extratalamiche che proiettano alla neocortex [734]. Per la maggior parte di queste, è stata definita la natura del neurotrasmettitore utilizzato dai loro neuroni. Queste strutture comprendono: (1) il claustrum (Fig. 13.8), (2) i nuclei amigdaloidei basolaterali (Fig. 13.7), (3) il prosencefalo basale, compreso il nucleo basalis di Meynert, che proietta numerose fibre colinergiche ma anche GABAergiche alla cortex (Fig. 14.15), (4) l’ipotalamo, che comprende

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gruppi di neuroni orexinergici, istaminergici e melanin-concentrating hormone (MCH), che proiettano alla neocortex (Figg. 10.5, 10.7B, 14.15), (5) il nucleo mesencefalico dorsale del rafe e centrale superiore, che proiettano all’intera neocortex fibre serotoninergiche riccamente ramificate, (6) l’area tegmentale ventrale e la substantia nigra, che proiettano principalmente, ma non esclusivamente, assoni dopaminergici, alla cortex prefrontale e (7) il locus coeruleus, nel tegmento rostrale pontino, rappresenta la fonte di fibre noradrenergiche che si distribuiscono all’intera neocortex. Le efferenze del claustrum e del complesso amigdaloideo sono state descritte nel Capitolo 13. Le proiezioni neocorticali dal prosencefalo basale, l’ipotalamo e il tronco encefalico rostrale nell’insieme costituiscono il ramo ventrale del sistema di allerta ascendente (Figg. 10.5, 14.15). Una descrizione dettagliata delle varie proiezioni va oltre lo scopo della presente opera. Per quanto riguarda le proiezioni colinergiche, GABAergiche e monoaminergiche si può affermare che, sebbene tutte queste proiezioni innervino l’intera cortex, non devono essere considerate come “diffuse e aspecifiche” [538]. Piuttosto, esse mostrano un alto grado di specificità anatomica, sia per particolari aree corticali che per particolari lamine all’interno di una singola area corticale (Fig. 15.27A–C) [198, 264, 331, 467, 492, 651]. In alcune regioni, come per esempio la cortex visiva primaria, differenti monoamine possono chiaramente mostrare una distribuzione dell’innervazione laminare complementare (Fig. 15.27C, D). Questi dati suggeriscono in maniera chiara che gli effetti dei sistemi colinergico, GABAergico e monoaminergico non costituiscono un’eccitazione o un’inibizione generalizzate ma, piuttosto, un incremento o una diminuzione, regione-specifici, dell’attività di definiti insiemi neuronali durante determinati stadi del processo di elaborazione dell’informazione [198]. Studi di immuno-elettron-microscopia hanno mostrato che, nella neocortex, gli assoni colinergici[13, 43, 307], dopaminergici [677], noradrenergici [534] e serotoninergici [141, 535] formano contatti sinaptici con elementi piramidali ma anche con elementi non piramidali (GABAergici).

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Fig. 15.26. Distribuzione delle afferenze talamiche dal nucleo genicolato laterale alla cortex visiva primaria di primate nella scimmia macaco. M1, M2, afferenze dagli strati magnocellulari; P1–P3, afferenze dagli strati parvocellulari; I1, I2, afferenze dagli strati intercalati. Le bande di dominanza oculare sono indicate da linee tratteggiate, distanti 400–500 μm. Sinistra, stessa area corticale come visualizzata in preparati ottenuti con la tecnica di Nissl. Ridisegnata da Lund [425]

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Fig. 15.27 A–D. Innervazione monoaminergica di tre differenti regioni della neocortex di scimmia scoiattolo. A–C Innervazione noradrenergica (NA) rispettivamente della cortex prefrontale dorsolaterale (aree 9, 10), della cortex somatosensoriale primaria (aree 3, 1, 2) e della cortex visiva primaria (area 17). D Innervazione serotoninergica (SER) della cortex visiva primaria. La barra di calibrazione equivale a 200 μm. Leggermente modificata da Morrison e Magistretti [491]

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Descarries e colleghi hanno dedicato una lunga serie di pubblicazioni, passate in rassegna in [148], alla sinaptologia degli assoni colinergici e momoaminergici. Essi hanno trovato che, nella neocortex, questi assoni sono caratterizzati da varicosità e terminali che, sebbene contenenti le tipiche vescicole “sinaptiche”, alquanto spesso sono privi dei complessi funzionali di membrana tipici delle sinapsi. Essi considerano probabile che queste strutture non giunzionali siano coinvolte in una trasmissione non sinaptica o a volume. Prove a supporto dell’esistenza di questo modo di neurotrasmissione nella neocortex sono state presentate da Smiley e Goldman-Rakic per entrambi i tipi di proiezione serotoninergica [692] e dopaminergica [691]. È noto che le varie vie ascendenti extratalamiche modulano la responsività dei neuroni corticali che elaborano stimoli sensoriali, coordinano l’esecuzione motoria ed esplicano funzioni cerebrali superiori, quali l’umore, l’attenzione, la motivazione, la percezione, l’apprendimento e la memoria [198, 264]. La proiezione dopaminergica è un modulatore chiave della percezione motivazionale e delle funzioni motorie [244, 652] e la proiezione serotoninergica partecipa alla regolazione del ciclo sonnoveglia e modula l’accesso sensoriale di segnali ambientali importanti per il comportamento [465]. La proiezione colinergica alla neocortex è coinvolta nello stato di allerta, nel ciclo sonno-veglia, nell’apprendimento dell’elaborazione dell’informazione visiva, nella memoria e nelle funzioni attentive selettive [239, 650, 835]. La proiezione noradrenergica alla neocortex origina, come già detto, dal locus coeruleus nella parte rostrodorsale del ponte. Tradizionalmente, è stato considerato che questo nucleo riveste un ruolo nello stato di vigilanza e nella risposta a stimoli nuovi [21, 199]. Recentemente, Aston-Jones e Cohen [19, 20] e Bouret e Sara [59] hanno sviluppato nuovi concetti sulla funzione del locus coeruleus. Aston-Jones e Cohen asseriscono che, durante lo stato di veglia, i neuroni del locus coeruleus presentano due modi di attività, fasica e tonica. L’attività fasica è diretta dal risultato dei processi decisionali relativi a un compito e tende a ottimizzare l’espletamento del compito (utilizzazione). Quando l’utilità del compito decade, i

neuroni del locus coeruleus presentano un modo di attività tonica, associata al disimpegno dall’attuale compito e alla ricerca di comportamenti alternativi (esplorazione). Si suppone che il locus coeruleus produca questi modelli di attività sotto il controllo della cortex cingolata e orbitofrontale, che proiettano entrambe a questo nucleo. Da studi condotti nei ratti e nelle scimmie, sul contesto cognitivo che governa l’attività dei neuroni del locus coeruleus, Bouret e Sara hanno concluso che questi neuroni sono attivati in situazioni che richiedono l’interruzione del comportamento in corso e un rapido adattamento. Questa attivazione del locus coeruleus sembra realizzarsi ogniqualvolta si verifica un cambiamento ambientale imperativo, come la comparsa di un nuovo, inatteso evento sensoriale. Essi hanno ipotizzato che il segnale prodotto dalla noradrenalina del locus coeruleus facilita il realizzarsi di modificazioni a carico del circuito prosencefalico coinvolto in specifiche funzioni cognitive. Oltre alle afferenze talamiche e a quelle subcorticali extratalamiche, ciascuna particolare area neocorticale riceve anche una cospicua afferenza da altre aree neocorticali. Queste fibre di associazione provengono sia dallo stesso emisfero che da quello opposto; in quest’ultimo caso, esse sono definite fibre callosali. Secondo Lorente de Nó [414, 416], le fibre di associazione emettono collaterali nelle lamine profonde, specialmente la VI, ma il loro principale territorio di distribuzione è costituito dalle lamine I-IV e, specialmente, da quelle II e III (d nella Fig. 15.25A). Goldman e Nauta [242] hanno fatto piccole iniezioni focali con aminoacidi triziati in varie aree della cortex associativa delle scimmie. Essi hanno trovato che il marcatore trasportato per via anterograda si accumulava in strette colonne del diametro di 200-300 μm in regioni relativamente distanti. Sulla base di uno studio condotto su materiale colorato con il metodo di Golgi, Szentágothai [721, 723] ha concluso che lo spazio e lo schema di arborizzazione di singoli assoni cortico-corticali corrispondono per dimensione alle colonne rivelate dalla marcatura con isotopi. Egli osservò che queste fibre decorrono radialmente attraverso la cortex e che emettono rami relativamente corti a tutti i livelli (Fig. 15.25 B). Le fibre cortico-

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corticali che definiscono una stretta zona radiale di terminazione sono state osservate nella cortex sensomotoria dei primati [286, 339]. Un tale tipo di fibra, marcato con HRP iniettato nel corpo calloso, è raffigurato nella Figura 15.25 C. I maggiori strati di distribuzione delle fibre callosali nelle aree somatosensoriali nella cortex dei primati sono le lamine I-IV. Nella cortex motoria, esse terminano secondo uno schema paragonabile nelle lamine I-III. Gli studi condotti sulle proiezioni cortico-corticali basate sullo studio del percorso di singole fibre, come quella citata prima, sono scarsi. Comunque, un quadro generale del modo di distribuzione di queste fibre si può dedurre dagli studi di degenerazione assonale delle proiezioni cortico-corticali e da studi con traccianti in cui queste fibre sono molto marcate. Un’analisi dettagliata di questa letteratura, presentata da Innocenti [322], ha chiarito che la maggior parte delle fibre cortico-corticali, nei primati, termina negli strati III e IV. Rockland e Pandya [623] hanno riportato che, nella cortex visiva della scimmia rhesus, i neuroni piramidali degli strati superficiali proiettano allo strato medio (principalmente lo strato IV) delle loro aree corticali di proiezione, mentre quelli piramidali dello strato profondo proiettano all’esterno degli strati medi, principalmente agli strati I e VI. È stato già riportato che Felleman e Van Essen [180] hanno classificato le proiezioni dirette allo strato IV come vie a direzione anterograda e quelle che proiettano al di fuori dello strato IV come proiezioni a direzione retrograda. Da quanto detto in precedenza, sembra che la maggior parte dei sistemi corticali afferenti estrinseci si distribuisca secondo uno schema a strati e si può aggiungere che, nelle cortex sensoriali primarie, sembra che un’elaborata segregazione delle afferenze talamiche si rifletta nella stratificazione visibile dell’architettura cellulare. L’evidenza morfologica suggerisce che tutte le afferenze neocorticali estrinseche sono eccitatorie, facendo sorgere la domanda di come il meccanismo intrinseco di questa cortex sia diretto da questi afferenti. La lamina I contiene i bouquet dei dendriti apicali delle cellule piramidali delle lamine II, III e V. Poiché in questo strato sono presenti solo rari e dispersi neuroni intrinseci, è ragionevole pensare che le afferenze talamiche estrinseche che qui si distribuiscono contraggono sinapsi principalmente con i neuroni pira-

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midali e che, perciò, hanno accesso diretto all’efferenza costituita dai lunghi assoni della cortex. I piramidali superficiali situati nella lamina II non estendono i loro dendriti apicali solo nella lamina I; questi elementi spesso hanno dendriti basali che prima decorrono lateralmente al soma e poi ascendono sino al I strato [779]. Questi elementi sono molto probabilmente eccitati da afferenze estrinseche dirette alla lamina I. È interessante notare che le afferenze da differenti nuclei del talamo, che, dopo aver attraversato la cortex, si diffondono alla lamina I, terminano in differenti subzone di questo strato [290] e i tipici pennacchi dendritici apicali delle cellule piramidali ricevono afferenze stratificate da fonti differenti. Sino a tempi recenti, era opinione comune che le afferenze talamiche senso-specifiche che, principalmente, si distribuiscono alla lamina IV (o a suoi substrati) delle cortex sensoriali primarie contraggono contatti solo con una singola categoria di neuroni, ovvero le cellule stellate provviste di spine, e che le afferenze sono poi elaborate in maniera sequenziale da catene di neuroni organizzate gerarchicamente (vedi Hubel e Wiesel [308, 310] ed Eccles [166]). Gli studi condotti in microscopia elettronica su materiale trattato con il metodo di Golgi, insieme a esperimenti di degenerazione o con traccianti [814, 815], hanno mostrato in maniera definitiva che le afferenze talamiche sensoriali specifiche dirette alla cortex fanno sinapsi con le cellule piramidali e con elementi corticali intrinseci non piramidali. Secondo White [814, 815], questi risultati ribaltano il concetto che le afferenze talamiche sono elaborate da catene di neuroni organizzate gerarchicamente e sostengono, invece, l’idea che la funzione della cortex cerebrale dipende principalmente da meccanismi di elaborazione in parallelo. Comunque, va notato che, nelle cortex sensoriali altamente differenziate, gruppi differenti di neuroni di circuiti locali possono essere ben coinvolti nell’elaborazione parallela dell’informazione sensoriale. Abbiamo visto che, nella cortex visiva primaria dei primati, le zone magnocellulari del nucleo genicolato laterale proiettano alla sublamina IVCα, mentre le zone parvocellulari proiettano alla IVCβ (Fig. 15.26). Queste due sublamine sono caratterizzate dalla presenza di differenti classi di cellule stellate provviste di spine e da un’assenza quasi completa di neuroni piramidali [422–424, 446]. Inoltre, è stato stabilito che la principale proiezione dei neuroni

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stellati con spine della IVCα è diretta alla sublamina IVB, mentre la maggioranza dei neuroni stellati provvisti di spine della IVC proietta alle sublamine IIIC e IVA [190, 422]. Questi risultati suggeriscono una continuata separazione dell’informazione derivata da aree magnocellulari e parvocellulari nella cortex visiva primaria dei primati [425]. Abbiamo visto che gli strati profondi della cortex (V e VI) ricevono anche afferenze talamiche dirette. È noto che questi strati contengono numerose cellule piramidali e piramidali-simili e solo un numero relativamente piccolo di elementi intrinseci. Gli assoni di molte cellule piramidali profonde posseggono collaterali ricorrenti e ascendenti e anche gli assoni di una certa parte dei neuroni dei circuiti locali nelle lamine V e VI sono diretti a strati corticali più superficiali. Esistono prove sperimentali che indicano che, negli strati più profondi della cortex somatosensoriale primaria del topo, le afferenze talamocorticali contraggono contatti sia con cellule piramidali che non piramidali [294, 295, 813]. Le cellule piramidali profonde possono ben ricevere un’afferenza talamica “aspecifica” attraverso i collaterali nella lamina VI (Fig. 15.25A, c) e un’afferenza talamica “specifica” attraverso i loro dendriti apicali nella lamina IV. Infine, le fibre di associazione callosali e ipsilaterali formano quasi tutte le loro sinapsi con i dendriti delle cellule piramidali [322, 815]. Poiché queste fibre terminano principalmente nelle lamine III e IV, sembra probabile che i neuroni piramidali superficiali rappresentino la loro principale sede di proiezione.

Neuroni neocorticali e loro rapporti sinaptici Nota introduttiva I neuroni della neocortex possono essere classificati come appartenenti a due tipi fondamentali: cellule piramidali e cellule non-piramidali. Le prime possono essere suddivise in cellule piramidali tipiche e atipiche (Figg. 15.28–15.30).Gli elementi che appartengono a queste categorie saranno descritti di seguito.

Cellule piramidali tipiche Le tipiche cellule piramidali costituiscono la più grande e più caratteristica categoria di neuroni neocorticali. Nella cortex visiva del ratto, del gatto e della scimmia, secondo Winfield e coll. [824], questi elementi costituiscono circa il 65% della popolazione neuronale totale e, in altre aree corticali, questa percentuale può anche essere maggiore. Un tipico neurone piramidale è provvisto di un dendrite apicale orientato in direzione radiale che forma un pennacchio terminale nelle lamine I e II, di dendriti basali che si irradiano dalla base del soma e di un assone che è diretto verso il basso e lascia la cortex (Fig. 15.29). I dendriti apicali possono staccare uno o più rami collaterali diretti orizzontalmente o che ascendono obliquamente. Tutti i dendriti delle cellule piramidali tipiche sono più o meno densamente coperti di spine (Fig. 15.30A) [561]. Dal punto di vista della posizione, il pennacchio dendritico apicale con le sue ramificazioni nelle lamine I e II costituisce l’unico aspetto comune a tutte le cellule piramidali tipiche. I corpi e i sistemi dendritici basali possono variare la loro sede dalla lamina II alla lamina VI, e la lunghezza dei dendriti apicali varia allo stesso modo (Fig. 15.29). Nella successiva descrizione delle cellule piramidali tipiche, saranno considerate prima le afferenze che terminano sulle varie parti della loro superficie recettiva; poi sarà trattata la relazione tra la sede dei loro corpi e la destinazione dei loro assoni. Infine, saranno descritti gli schemi di distribuzione dei loro collaterali. I corpi delle cellule piramidali non sono sotto l’influenza diretta di nessun sistema di afferenze estrinseche. Piuttosto, essi sono sotto il controllo specifico di un tipo di neuroni dei circuiti locali, ovvero le cellule canestro (basket cell, Fig. 15.31 A), sebbene diversi altri tipi di cellule non piramidali possano contribuire, per un certo grado, all’innervazione somatica delle cellule piramidali [137]. I corpi delle cellule canestro, che, come quelli delle cellule piramidali, variano per la distanza dalla superficie piale, sono concentrati nelle lamine III e V [177, 436]. I loro dendriti scarsamente ramificati, che hanno poche spine o ne sono del tutto privi, si irradiano in tutte le direzioni, con una tendenza verso traiettorie verticali e orizzontali. Gli assoni sono sia ascendenti che discendenti e forniscono quattro o più collaterali

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Fig. 15.28. Neuroni piramidali, come visualizzati in preparati della neocortex umana colorati secondo Nissl (riprodotta da [786]). 1, La più grande cellula piramidale del III strato dell’area 17; 2, cellula stellata del VI strato dell’area 18; 3, grande cellula piramidale dal III strato dell’area 18; 4, cellula di Meynert del V strato dell’area 17; 5, la più grande cellula piramidale del III strato dell’area 4; 6, cellula di Betz del V strato dell’area 4. Si noti che la cellula di Meynert e la cellula di Betz, che rappresentano entrambe i più grandi tipi di cellule nelle loro rispettive aree citoarchitettoniche e che, quindi, sono entrambe designate come “cellule giganti” [84], in termini di dimensioni assolute sono notevolmente differenti. a, assone

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Fig. 15.29. Tipici neuroni piramidali nella neocortex dei mammiferi

Fig. 15.30 A–F. Neuroni piramidali tipici e atipici nella neocortex dei primati. A Cellula piramidale tipica nella neocortex umana [84]; B piccolo neurone piramidale con dendrite apicale scarsamente sviluppato (teste di freccia) e un assone ricurvante dalla cortex striata delle scimmia macaco [422]; C una “piramide a stella” nello strato IV della cortex somatosensoriale della scimmia scoiattolo [336]; D–F, cellule stellate con spine, rispettivamente, negli strati IVB, IVA e IVCβ, della cortex visiva primaria della scimmia macaco [422, 426]

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Fig. 15.31 A, B. Neuroni corticali intrinseci che contattano parti specifiche della superficie recettiva delle cellule piramidali. A Cellule canestro, i cui terminali assonici partecipano alla formazione di reti pericellulari che circondano i corpi e i dendriti prossimali delle cellule piramidali (in parte basata su [339]). B Cellule candeliere, i cui segmenti di numerosi terminali assonali verticali prendono contatto in maniera specifica con i segmenti iniziali degli assoni delle cellule piramidali. Basata su Peters [555], Fairén e coll. [177], Somogyi e coll. [701] e Jones [339]

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orizzontali a diversi livelli. I collaterali orizzontali, che possono estendersi per 1 mm o più in ogni direzione, emettono con un certo intervallo brevi collaterali. Questi rami collaterali terminano formando dei canestri pericellulari che circondano i corpi e i dendriti prossimali delle cellule piramidali. I terminali delle cellule canestro contengono vescicole appiattite, e le sinapsi che contraggono con le cellule piramidali sono del tipo simmetrico. Esse utilizzano come neurotrasmettitore il GABA ed esercitano una potente azione inibitoria sugli elementi di proiezione [343]. Esistono prove che dimostrano che le cellule canestro costituiscono la maggiore sede di distribuzione delle afferenze talamiche e commissurali [555, 690, 700]. Inoltre, i corpi delle cellule canestro ricevono numerosi contatti da terminali GABAergici, che possono originare da assoni di altre cellule canestro [287]. Come i corpi, i collicoli assonali e i segmenti iniziali degli assoni delle cellule piramidali costituiscono la sede di terminazione di una speciale categoria di neuroni dei circuiti locali, ovvero le cellule asso-assoniche o candeliere (Fig. 15.31B) [176, 555, 699]. Questi elementi sono presenti nelle lamine II-V, ma sono maggiormente presenti nella lamina III. I loro dendriti possono essere raggruppati in un pennacchio superiore e in uno inferiore o possono ramificarsi in tutte le direzioni. L’assone ramifica molte volte e produce un denso plesso in prossimità del corpo. Da questo plesso assonale, originano numerosi terminali (sino a 300) orientati verticalmente che contattano i segmenti assonali iniziali delle cellule piramidali. Le sinapsi asso-assoniche tra le cellule candeliere e i neuroni piramidali sono del tipo simmetrico e le vescicole nei terminali assonici presinaptici sono piatte [178, 345, 690]. È stato mostrato che i terminali assonali delle cellule candeliere contengono il neurotrasmettitore GABA; perciò, si può affermare che questi elementi inibiscono le cellule piramidali [570]. Poiché le cellule candeliere esercitano questa azione in sedi strategiche, ovvero a livello della zona di attivazione dell’inizio dei potenziali d’azione, si può ben credere che esse esercitano un’influenza decisiva sull’efferenza dei neuroni piramidali. È stato riportato che il numero di sinapsi asso-assoniche lungo i segmenti iniziali delle cellule piramidali è di gran

lunga superiore negli strati sopragranulari che negli strati infragranulari [570, 690]. Poiché i neuroni piramidali che proiettano attraverso il corpo calloso all’emisfero controlaterale sono situati principalmente nelle lamine II e III, è stato proposto che le cellule candeliere influenzano principalmente i circuiti cortico-corticali [570, 698]. Nella cortex ippocampale, i corpi dei neuroni piramidali sono concentrati in un singolo strato, e tutti questi elementi estendono i loro dendriti basali nell’unica zona plessiforme, lo stratum oriens (Fig. 12.9). Comunque, nella neocortex, i corpi piramidali sono situati a differenti livelli e, data l’organizzazione laminare di numerosi sistemi di fibre corticali estrinseche e intrinseche, è prevedibile che i sistemi di dendriti basali di differenti neuroni piramidali contraggano rapporti sinaptici diversi, soprattutto dipendenti dalle lamine o sublamine, in cui questi sistemi dendritici si espandono. Pertanto, è stato stabilito che i dendriti basali delle cellule piramidali situate nelle lamine II e III ricevono afferenze callosali [100] e che le cellule piramidali poste al limite della lamina III estendono i loro dendriti basali nella lamina IV, dove contraggono contatti con i terminali delle fibre talamocorticali [303, 643]. Gli assoni corticali intrinseci, ovvero gli assoni dei circuiti locali e i collaterali delle cellule piramidali, sono concentrati nella lamina IV e nella parte profonda della lamina V, dove formano le strie esterna e interna di Baillarger [340, 756]. I dendriti basali di alcuni gruppi di neuroni piramidali mostrano una affinità specifica per i rami terminali degli assoni presenti in queste strie. Nella cortex visiva primaria dei primati, la stria esterna di Baillarger (nota anche come linea del Gennari) è fortemente sviluppata e occupa un substrato definito IVB, in cui non sono presenti afferenze talamiche (Fig. 15.26). Secondo Valverde [755], gli assoni che la costituiscono comprendono collaterali orizzontali degli assoni discendenti delle cellule piramidali e di quelle stellate del substrato IVA, rami orizzontali di assoni di neuroni situati nel substrato IVB e rami ascendenti delle cellule stellate provviste di spine che risiedono nel substrato IVC. Lund [422] ha riportato che i dendriti basali dei neuroni piramidali posti nel substrato IVA, originati dal corpo, piegano nettamente verso il basso, per

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penetrare nel substrato IVB, dove si dispongono orizzontalmente a ventaglio, evitando assolutamente qualsiasi terminale della lamina IVA (Fig. 15.32E). Per quanto ci è noto, il problema di quali neuroni proiettino i loro assoni o i collaterali assonici alla stria interna di Baillarger non è stato mai indagato in maniera specifica; comunque, gli studi condotti da Cajal [84] e Valverde [755, 756] su materiale colorato con la tecnica di Golgi suggeriscono che sia gli assoni delle piramidali superficiali che di quelle profonde emettono in questa stria numerosi collaterali orientati orizzontalmente e che anche alcuni neuroni dei circuiti locali con assoni ascendenti, situati nella lamina VI, inviano collaterali a questa stria. Nella cortex visiva e motrice dei primati, i dendriti basali delle cellule piramidali formano un cospicuo plesso nel territorio della stria interna. In entrambe queste cortex, i grandi neuroni piramidali presenti nella cortex motoria sono noti come cellule di Betz e quelli nella cortex visiva come cellule di Meynert (Fig. 15.28, 4, 6). Oltre alle loro straordinarie dimensioni, questi neuroni hanno numerose altre caratteristiche in comune. Entrambe le cellule sono caratterizzate dalla presenza di lunghi dendriti basali orientati nel piano orizzontale che si estendono nella stria interna ed entrambe contribuiscono alla formazione di questa stria con ulteriori dendriti orizzontali che originano dalla superficie laterale del corpo e anche dal segmento prossimale del dendrite apicale [63, 64, 84, 654, 657]. Anche i lunghi e grossi collaterali delle cellule di Meynert possono contribuire alla costituzione della stria interna (Fig. 15.35) [622]. Mentre i sistemi assonali orizzontali sinora descritti stabiliscono contatti con i dendriti basali dei neuroni piramidali a un particolare livello, anche la neocortex contiene un gran numero di elementi assonali orientati verticalmente, che potenzialmente entrano in contatto con i sistemi dendritici basali degli elementi piramidali situati a differenti livelli. Questi elementi assonali a orientamento verticale, che giocano un ruolo principale nell’associazione in senso radiale degli elementi neuronali e quindi nell’organizzazione funzionale colonnare della cortex, possono essere classificati nel seguente modo: 1. Fibre talamocorticali e cortico-corticali di associazione (Fig. 15.25). 2. Assoni e collaterali ricorrenti di neuroni pirami-

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dali (Figg. 15.30B, C, 15.32D–F). L’analisi ultrastrutturale dei neuroni piramidali marcati mediante iniezioni intracellulari di HRP ha dimostrato in maniera definitiva che i collaterali assonici di questi elementi contraggono contatti principalmente con i dendriti di altre cellule piramidali [218, 370, 457]. 3. Sistemi assonali a disposizione verticale di alcuni tipi di neuroni dei circuiti locali corticali. Questi elementi, che saranno analizzati successivamente, comprendono cellule stellate con spine (Fig. 15.30D–F) e diversi tipi di neuroni non-piramidali provvisti di poche spine o del tutto privi di esse (Fig. 15.36 (M–Q). Gli assoni ricorrenti ascendenti o i rami assonici dei neuroni piramidali, come anche gli assoni ascendenti e discendenti delle cellule stellate con spine, si organizzano in fasci orientati radialmente, altamente caratteristici [177, 423, 755, 756]. Passando ora ai fusti dei dendriti apicali delle cellule piramidali tipiche, è importante notare che questi cospicui processi sono ben disposti per ricevere afferenze da diverse vie assoniche che, come è noto, terminano in specifici strati corticali. Esistono notevoli variazioni nella lunghezza del fusto dendritico apicale, che varia dalla totale assenza del fusto dendritico (cellule piramidali nella zona superficiale della lamina II) a dendriti apicali di 2 mm o più (cellule piramidali nella lamina VI). Inoltre, particolarmente nei primati, i dendriti apicali di numerose cellule piramidali profonde non si estendono nella zona corticale subpiale, ma terminano, piuttosto, formando pennacchi terminali diversamente sviluppati negli strati profondi della cortex. Date queste variazioni relative alla lunghezza e alla posizione dei loro dendriti apicali, è evidente che cellule piramidali diverse possono ricevere tipi differenti di afferenze extracorticali e intracorticali lamina-specifici e che queste differenze sono ancora ulteriormente accentuate dal fatto che i dendriti apicali di neuroni piramidali diversi possono presentare affinità specifiche differenti per determinati sistemi afferenti. Le prove a sostegno di tali affinità specifiche sono rappresentate da (1) la presenza di distinte differenze laminaspecifiche relative alla densità di spine lungo la superficie dei dendriti apicali, (2) la presenza di collaterali sui dendriti apicali lamina-specifici e (3) la prova diretta che i segmenti dei dendriti apicali di differenti

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Fig. 15.32 A–G. Caratteristiche dei neuroni piramidali. A-F Rappresentazioni semischematiche dei neuroni piramidali nella cortex visiva primaria della scimmia rhesus. I dendriti apicali degli elementi A–C emettono i loro collaterali e pennacchi terminali in particolari (sub)strati; la densità delle spine lungo questi processi mostra precise differenze laminaspecifica. Gli elementi D–F, che sono situati a differenti livelli, proiettano i loro collaterali assonici a particolari livelli. G presenta due neuroni piramidali, i cui dendriti apicali ricevono sinapsi asimmetriche multiple (cerchi aperti) da assoni di una cellula bipolare. G mostra anche che cellule non-piramidali con poche spine o prive di spine (ss) formano sinapsi simmetriche (cerchi pieni) con cellule piramidali (py) e bipolari (b) e che le afferenze talamiche (th) stabiliscono contatti con cellule piramidali, bipolari e non-piramidali lisce o con poche spine che fanno sinapsi asimmetriche (A–C sono ridisegnate da Lund [423]; D–F sono ridisegnate da Lund e Boothe [426]; G è basata su Peters [554])

15 Telencefalo: neocortex

cellule piramidali che decorrono attraverso un determinato strato possono ricevere quantità notevolmente diverse di contatti sinaptici dagli afferenti concentrati in quello strato. Queste tre caratteristiche ora saranno brevemente analizzate. 1. La presenza di evidenti differenze laminaspecifiche nella densità delle spine lungo i dendriti apicali. Le spine sono presenti in abbondanza sui dendriti dei neuroni piramidali, dove funzionano come strutture primarie postsinaptiche della cellula [178]. Analisi quantitative hanno mostrato che queste spine non sono distribuite uniformemente lungo i dendriti. In maniera caratteristica, le parti più prossimali dei dendriti che originano dai corpi piramidali sono prive di spine. Da questi segmenti iniziali in avanti, la concentrazione delle spine aumenta gradualmente, raggiungendo un massimo a una distanza di circa 80 μm dal soma per poi diminuire ancora distalmente [240, 561, 753]. Su questo schema generale della distribuzione delle spine, i dendriti apicali dei neuroni piramidali possono presentare distinte modificazioni della densità delle spine lamina-specifiche. Per esempio, Lund [422] ha trovato che, nella cortex visiva primaria della scimmia, i dendriti apicali delle cellule piramidali che stanno nelle lamine V e VI mostrano un numero notevolmente minore di spine nella lamina IVCβ rispetto alla parte densamente popolata di spine degli stessi fusti dendritici nelle lamine V e VI. Il numero di spine su questi dendriti apicali, in generale, aumenta ancora nelle lamine sopra la IVCα, ma non a livello della parte prossimale del fusto (Fig. 15.32A, B). Secondo Lund [422], questa riduzione nel numero di spine sui segmenti dei dendriti apicali nello spessore della lamina IVCβ è vera per la maggior parte delle cellule piramidali delle lamine V e VI, comprese le cellule piramidali giganti di Meynert. È noto che la lamina IVCβ riceve afferenze specificamente dagli strati parvocellulari del nucleo genicolato laterale. Perciò, i risultati di Lund [422] possono suggerire che, nella scimmia, le cellule piramidali degli strati profondi della cortex visiva non costituiscono la sede primaria di terminazione di queste specifiche afferenze. 2. La presenza di collaterali lamina-specifici sui dendriti apicali. I dendriti apicali di numerosi neuroni piramidali emettono un basso numero (circa da tre a otto) di rami collaterali a orientamento orizzontale od

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obliquo (Fig. 15.30A). A prima vista, questi rami collaterali sembrano distribuiti casualmente lungo i segmenti apicali. Comunque, studi sistematici condotti su un gran numero di dendriti apicali hanno mostrato che, in diverse aree corticali, questi processi originano a precisi livelli, ovvero nel loro decorso attraverso specifici strati. Perciò, Lorente de Nó [415] ha riportato che, nella cortex entorinale, i rami ascendenti delle cellule piramidali presenti nelle lamine più profonde staccano sempre alcuni rami collaterali nella lamina III, ma non emettono alcun ramo nel loro decorso attraverso la lamina II. Lund e Boothe [426] hanno riportato che i dendriti apicali di una particolare popolazione di neuroni piramidali della lamina VI nella cortex visiva dei primati emettono rami collaterali in maniera selettiva nella lamina IVCα, mentre i dendriti apicali di un’altra popolazione piramidale della lamina VI di questa cortex emettono collaterali al confine della lamina V e IVCβ e si dividono nei pennacchi dendritici terminali nella lamina IVA (Fig. 15.32B, C). Secondo Lund [425], questi vari modelli dendritici suggeriscono che i neuroni piramidali degli strati più profondi possono ricevere afferenze talamiche nelle lamine IVCα e IVA. 3. Prova diretta che i segmenti dei dendriti apicali di differenti cellule piramidali, decorrendo attraverso uno specifico strato, possono ricevere un numero estremamente diverso di sinapsi da afferenze concentrate in quello strato. Le connessioni talamocorticali dei neuroni piramidali hanno rappresentato il soggetto di una serie di studi quantitativi condotti da White e collaboratori [294–297, 817, 818, 820]. Hersch e White [294, 295] hanno riportato che, nello strato IV della cortex somatosensoriale primaria del topo, la proporzione di sinapsi talamocorticali ricevute dai dendriti apicali che appartengono a neuroni piramidali di diversa grandezza classificati con il metodo di Golgi nelle lamine V e VI si aggira tra l’1,3% e il 14,6% di tutte le sinapsi asimmetriche formate su questi dendriti. In lavori successivi condotti sulla stessa cortex, è stato determinato il numero delle sinapsi talamocorticali nella lamina IV sui dendriti apicali di cellule piramidali degli strati profondi che proiettano dalla cortex primaria somatosensoriale sia al nucleo ventrobasale del talamo [296, 818] che alla cortex motrice primaria [820] o allo striato ipsilaterale[297]. È risultato che queste tre popolazioni di neuroni piramidali hanno dei comportamenti talamocorticali molto diversi.

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Perciò solo lo 0,3–0,9% del numero totale delle sinapsi dei dendriti apicali nella lamina IV dei neuroni di proiezione corticostriatale è contratto con afferenze talamiche. Per gli elementi corticocorticali e corticotalamici esaminati, questi valori variano rispettivamente tra l’1-7% e il 7-20%. Fino a questo punto, è stato fatto riferimento ai sistemi afferenti a orientamento tangenziale che stabiliscono contatti sinaptici con particolari segmenti dei dendriti apicali di neuroni piramidali. Comunque, vi sono anche prove della presenza di afferenze a orientamento radiale che contraggono ripetuti contatti con questi processi. Perciò Scheibel e Scheibel [656] hanno riportato che fibre afferenti corticali “aspecifiche” che originano dal tronco dell'encefalo e dal talamo mediale si distribuiscono in una serie di rami che ascendono radialmente attraverso la cortex, stabilendo una sequenza di contatti assodendritici con le spine dei segmenti apicali e dei rami terminali dei neuroni piramidali. È anche noto che gli assoni di una certa categoria di neuroni dei circuiti locali corticali, noti come cellule bipolari, tipicamente danno vita a rami orientati verticalmente che decorrono parallelamente alle traiettorie dei dendriti piramidali apicali riuniti a fasci (Fig. 15.32G). Questi rami formano sinapsi asimmetriche multiple con le spine dei dendriti apicali [179, 554]. Oltre alle afferenze corticali “aspecifiche” e agli assoni delle cellule bipolari, i rami collaterali degli assoni delle cellule piramidali possono contrarre anche ripetuti contatti tipo fibre rampicanti con i dendriti apicali di (altre) cellule piramidali [218]. La parte finale del sistema dendritico dei tipici neuroni piramidali che va considerata è rappresentata dal gruppo di rami dendritici che originano dall'apice del dendrite apicale. I cosiddetti pennacchi dendritici apicali o bouquet dendritici terminali si estendono nella lamina I, in cui, insieme a numerosi assoni che decorrono tangenzialmente, essi costituiscono una tipica zona plessiforme. I componenti assonali osservati in questa zona comprendono: 1. Fibre che originano dai nuclei intralaminari e della linea mediana del talamo [49, 640]. 2. Fibre monoaminergiche che originano dal tronco encefalico [438]. 3. Collaterali ricorrenti degli assoni dei neuroni piramidali, principalmente allocati nelle lamine II e III [414, 656, 755].

4. Assoni ascendenti da neuroni multipolari o a doppio pennacchio posti negli strati più profondi della cortex. Questi elementi, che hanno dendriti lisci o provvisti di rare spine, sono noti come cellule di Martinotti (Fig. 15.36Q). Grandi elementi di questo tipo si riscontrano nelle lamine V e VI, ma sono presenti anche negli strati più superficiali [177]. Marin-Padilla [438] ha riportato che la morfologia delle terminazioni assoniche dei neuroni di Martinotti ricorda alquanto da vicino l'arborizzazione dei pennacchi dendritici apicali di cellule piramidali e ha considerato probabile che le cellule di Martinotti formino coppie con neuroni piramidali posti alla stessa profondità nella cortex. Riguardo alla funzione delle cellule di Martinotti, MarinPadilla [438] ha suggerito che questi elementi sono inibitori e che l'inibizione si verifica specificamente tra i terminali assonici di una data cellula di Martinotti e i pennacchi dendritici dei neuroni piramidali con cui essa forma la coppia. 5. Assoni dei cosiddetti neuroni orizzontali, che sono posti nella stessa lamina I [84]. I dendriti e i rami assonici di questi elementi sono completamente confinati nella lamina I e si estendono parallelamente alla superficie della cortex (Fig. 15.36D). Alcuni dei loro rami assonali possono raggiungere una considerevole lunghezza. Ci sono prove immunoistochimiche (riassunte da Vogt [779]) che indicano che i neuroni orizzontali sono tutti GABAergici e che contengono anche il neuropeptide cholecystokinin. In conclusione, si può affermare che i rami dendritici apicali dei neuroni piramidali neocorticali ricevono afferenze da varie fonti. Le afferenze talamiche e i collaterali ricorrenti delle cellule piramidali probabilmente esercitano influenze eccitatorie su questi dendriti, mentre le terminazioni assoniche delle cellule di Martinotti e delle cellule orizzontali possono ben esercitare su di essi un'influenza inibitoria. Si suppone che le cellule orizzontali ricevano una specifica afferenza da fibre monoaminergiche che originano da neuroni situati nel tronco encefalico [438], ma anche afferenze talamiche possono terminare su questi elementi intrinseci della lamina I e le fibre monoaminergiche possono anche contrarre contatti diretti con i dendriti apicali delle cellule piramidali.

15 Telencefalo: neocortex

Comunque, va sottolineato che, al momento, nessuno dei contatti sinaptici osservati in preparati studiati al microscopio luce è stato accuratamente verificato con tecniche ultrastrutturali. Avendo discusso le afferenze che contraggono i contatti con le varie parti della superficie recettiva dei tipici neuroni piramidali, ora passeremo agli assoni di questi elementi. È stato già riportato che tutti questi processi lasciano la cortex e sono diretti a regioni corticali sia ipsilaterali che controlaterali o a uno o più centri subcorticali. Questi ultimi comprendono lo striato, ovvero il nucleo caudato e il putamen, i diversi nuclei “specifici” e “aspecifici” del talamo, il nucleo rosso, il collicolo superiore o tetto del mesencefalo, i nuclei pontini, il bulbo e il midollo spinale. Studi condotti con l'impiego di traccianti retrogradi hanno mostrato che i corpi cellulari dei neuroni piramidali che proiettano a particolari sedi corticali o subcorticali sono principalmente situati in specifici strati o substrati corticali (Fig. 15.33). Il seguente riepilogo delle relazioni laminari delle cellule corticali di proiezione si basa sulle rassegne pubblicate da Jones [337] e White [815], a cui il lettore può fare riferimento come letture fondamentali. Le fibre di proiezione cortico-corticali e callosali originano principalmente dai neuroni piramidali delle lamine II e III; comunque, nei roditori e nei primati, un notevole numero di queste fibre origina da elementi posti negli strati infragranulari. Riguardo agli strati superficiali, è stato stabilito che le cellule piramidali più piccole, situate più superficialmente, tendono a proiettare alle aree corticali ipsilaterali vicine, mentre gli elementi più grandi, le cellule situate in profondità, tendono a proiettare alle aree controlaterali e alle più lontane aree corticali ipsilaterali. È stato dimostrato che i neuroni piramidali posti nella lamina V proiettano a strutture subcorticali, ai nuclei intralaminari e ad altri nuclei “aspecifici” del talamo, allo striato, al nucleo rosso, al tetto, al bulbo e al midollo spinale. Gli elementi più piccoli che sono posti più in superficie in questo strato proiettano allo striato, mentre le cellule più grandi poste più profondamente proiettano al midollo spinale. Gli elementi che proiettano ai restanti siti subcorticali tendono a occupare una posizione intermedia.

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Le proiezioni corticotalamiche dirette ai nuclei relè “specifici” del talamo originano esclusivamente dai grandi neuroni piramidali della lamina VI. Sebbene la maggior parte delle popolazioni neuronali corticali che proiettano a una specifica sede corticale o subcorticale mostri una distinta specificità laminare, non è raro trovare un certo grado di sovrapposizione a livello del confine che divide differenti popolazioni di neuroni di proiezione. Questa osservazione pone il quesito relativo all'estensione a cui le proiezioni di neuroni corticali efferenti dirette a specifici territori sono costituite da collaterali che appartengono ad assoni che proiettano ad altri centri. In questo contesto, si può ricordare che Cajal [84] nei suoi studi condotti su materiale trattato con il metodo di Golgi del cervello di roditori rilevò che numerosi centri subcorticali ricevono collaterali da fibre corticofughe. Pertanto, egli osservò che, durante il loro percorso discendente attraverso la capsula interna, tali fibre corticofugali emettono numerosi collaterali diretti allo striato o al talamo e che i neuroni del tratto piramidale nel tronco encefalico emettono rami collaterali diretti a diversi centri, compresi il nucleo rosso, i nuclei pontini e i nuclei della colonna dorsale. Esperimenti di doppia marcatura, ovvero esperimenti in cui due differenti e distintivi marcatori trasportati per via retrograda sono iniettati in due differenti noti campi terminali, hanno messo in evidenza che, nella neocortex, esistono neuroni a doppia proiezione. Catsman-Berrevoets e Kuypers [93] hanno riportato, a seguito dell'iniezione di marcatori nella parte magnocellulare del nucleo rosso e nel midollo spinale, la presenza nella cortex motoria della scimmia di cellule doppiamente marcate, e Rustioni e Hayes [644] hanno trovato, a seguito dell’iniezione di marker nei nuclei della colonna dorsale e nel midollo spinale, cellule a doppia marcatura nella cortex sensoriale del gatto. Comunque, in questi e in altri esperimenti simili, il numero di cellule doppiamente marcate sembrava essere molto piccolo, suggerendo che il grado di collateralizzazione subcorticale delle fibre corticofughe è anch’esso limitato [337]. L'abbondanza di tali collaterali osservati da Cajal [84] può essere facilmente spiegata dal fatto che il materiale trattato secondo Golgi studiato da questo autore era esclusivamente derivato dai cervelli di animali giovanissimi.

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cortex

corpo

ipsilaterale

calloso

striato

tal aspec

tect

n

med

mid

tal

rub

obl

spin

spec

Fig. 15.33. Localizzazione laminare dei corpi delle cellule piramidali che proiettano ad altre parti della cortex cerebrale e a centri subcorticali. tal aspec, nuclei aspecifici del talamo; tect, tetto; nrub, nucleo rosso; med obl, bulbo; tal spec, nuclei specifici del talamo; mid spin, midollo spinale. Basata su White [815]

15 Telencefalo: neocortex

Gli assoni di tutti i tipici neuroni piramidali emettono un certo numero di collaterali prima di penetrare nella sostanza bianca profonda sotto il grigio (Fig. 15.30A). Questi collaterali possono ramificare in prossimità del corpo della cellula di origine o possono discendere, ascendere o decorrere tratti orizzontali brevi o lunghi nella cortex. I primi studi condotti sulla distribuzione intracorticale dei collaterali assonici delle cellule piramidali si basavano esclusivamente sullo studio di materiale trattato con la tecnica di Golgi, ma la reale estensione di questi processi è stata definita solo di recente grazie a studi sperimentali in cui sono state effettuate iniezioni intracellulari di HRP in singole cellule piramidali o in cui sono state eseguite lungo la traiettoria di fibre o collaterali piccole iniezioni extracellulari di traccianti come biocytin o biotinylated dextran amine (BDA). Data la maggioranza numerica dei neuroni piramidali, non ci sono dubbi che i rami collaterali intracorticali di questi neuroni nell’insieme costituiscono la più grande singola categoria di assoni della neocortex. Le terminazioni di questi rami collaterali, come quelle degli assoni principali, fanno tutte sinapsi del tipo asimmetrico/a vescicole tonde e utilizzano come neurotrasmettitori aminoacidi eccitatori quali il glutammato e l’aspartato. I collaterali locali di assoni di neuroni piramidali possono mostrare schemi di distribuzione alquanto caratteristici. Pertanto, Lund e Boothe [426] hanno trovato che gli assoni di cellule piramidali poste in differenti strati della cortex visiva primaria della scimmia macaco emettono in maniera selettiva in strati differenti, brevi rami collaterali orizzontali (Fig. 15.32D, E). Oltre ai collaterali locali, gli assoni dei neuroni piramidali possono anche emettere lunghi rami a direzione orizzontale (Fig. 15.34, 15.35). I neuroni piramidali che emettono questi lunghi collaterali sono stati oggetto di numerosi studi, di cui possono essere ricordati i seguenti (per brevità, gli animali studiati, le aree corticali e le lamine in cui erano localizzati i corpi dei neuroni di origine e l’indicazione della lunghezza dei collaterali osservati sono riportati nelle referenze): DeFelipe e coll. ([138]: cortex sensoriale e motrice nella scimmia, lamina III, sino a 6 mm), Kisvárday e coll. ([370]: cortex visiva nel gatto, lamina III, 1500 μm), Gabbott e coll. ([218]: cortex visiva nel gatto, lamina

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V, sino a 2.64 mm), Ojima e coll. ([515]: cortex uditiva nel gatto, lamine II, III, 0,7–2,5 mm); McGuire e coll. ([457]: cortex visiva nel macaco, lamina III, 2 mm), Kisvárday ed Eysel ([368]: cortex visiva, lamina III, sino a 2,8 mm); Melchitzky e coll. ([459]: cortex prefrontale nel macaco, lamina III, 6 mm) e Rockland e Knutson ([622]: cortex visiva primaria nel macaco, lamina VI, 8 mm). Riguardo all’estensione dei collaterali di lungo raggio, è stato osservato che i processi di questo tipo non restano nell’area citoarchitettonica in cui stanno i loro corpi di origine, ma possono proiettare alle adiacenti aree corticali [138, 218]. Il numero di collaterali maggiori con lunghe traiettorie orizzontali originati dai principali assoni dei neuroni piramidali varia; la gran parte delle cellule esaminate da DeFelipe e coll. [138] presenta da uno a tre lunghi collaterali, mentre gli elementi studiati da Ojima e coll. [515] emettono da due a cinque di tali processi. I collaterali primari di lungo raggio sono di norma di grande diametro e molto mielinizzati1. Essi danno vita a sottili rami secondari, amielinici, ricchi di bottoni principalmente orientati perpendicolarmente alla superficie corticale. È importante notare che questi rami secondari originano in gruppo, a intervalli più o meno regolari (Fig. 15.35). A causa del generale orientamento verticale dei singoli rami secondari, questi gruppi spesso mostrano un aspetto colonnare. Rami secondari che originano in strati differenti da collaterali maggiori diversi, ma dello stesso assone di origine, spesso convergono nello stesso gruppo [138, 370, 515]; lo stesso vale per i rami terminali, anche se originati da collaterali maggiori di cellule piramidali diverse [138]. Rockland e Knutson [622] hanno osservato che gli assoni delle cellule di Meynert, ovvero i grandi elementi piramidali negli strati infragranulari della cortex visiva primaria, emettono un certo numero di rami collaterali di grande diametro, estremamente lunghi (sino a 8,0 mm), che decorrono orizzontalmente attraverso il VI strato di quell’area corticale. __________ 1 Le fibre mieliniche non sono impregnate con la tecnica di Golgi; questo può spiegare perché questi collaterali di lungo raggio non sono stati descritti nei classici studi con il metodo di Golgi condotti da Cajal [84] e Lorente de Nó [414, 416].

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Fig. 15.34. Un neurone piramidale nel III strato della cortex visiva primaria nel gatto. L’elemento è stato marcato mediante iniezione intracellulare con horseradish peroxidase e ricostruito da sezioni seriali spesse 80 μm. Il sistema di collaterali intracorticali forma gruppi distinti, uno vicino al campo dendritico della cellula nello strato III (A), un altro subito sotto la cellula nello strato V (B) e due a una distanza di circa 1000 μm dai corpi negli strati III e V (C,D). Modificata da Kisvárday e coll. [370]

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Fig. 15.35. Rappresentazione schematica di una cellula di Meynert (M) e una cellula piramidale nella lamina III (P) nella cortex visiva primaria di scimmia macaco. I collaterali di Meynert hanno (1) gruppi terminali relativamente piccoli concentrati nella lamina VI, (2) grandi specializzazioni terminali, (3) un piccolo numero di terminazioni per gruppo e (4) una zona priva di terminazioni in prossimità del soma. Per tutti questi punti, questi collaterali differiscono da quelli delle più piccole cellule piramidali sopragranulari. Modificata da Rockland e Knutson [622]. ax, assone

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Ciascuno di questi collaterali forma un certo numero di piccoli gruppi di terminali, contenenti un ridotto numero di grandi bottoni terminali (sino a 3,0 μm), e ciascuno di questi collaterali mostra un segmento iniziale privo di terminazioni. Tutti questi aspetti sembrano essere molto diversi da quelli delle connessioni orizzontali intrinseche negli strati sopragranulari della cortex visiva primaria (Fig. 15.35). È importante notare che i dendriti basali delle cellule di Meynert mostrano una distribuzione marcatamente asimmetrica (Fig. 15.35) [84]. È stato proposto [515] che i dendriti asimmetrici delle cellule di Meynert rendono queste cellule sensibili ai movimenti nel campo visivo e, in particolare, ai movimenti in una direzione. Una simile asimmetria non caratterizza i campi dei collaterali assonici dei neuroni piramidali sopragranulari [622]. Li e coll. [409] recentemente hanno studiato come i collaterali delle cellule di Meynert sono distribuiti in relazione all’architettura funzionale dell’area visiva primaria nella scimmia macaco. Questi autori hanno trovato che tali collaterali possono attraversare diverse paia di colonne di dominanza oculare e contrarre contatti con le colonne di dominanza oculare sia dell’occhio di sinistra che di destra. Secondo Li e coll. [409], questi risultati suggeriscono che il sistema dei collaterali intrinseci di Meynert sia coinvolto nelle interazioni binoculari tra ampi settori del campo visivo. I principali assoni delle cellule di Meynert proiettano all’area visiva temporale media (MT) e a sedi subcorticali compreso il collicolo superiore [778]. Allo scopo di avere maggiori informazioni sul modo in cui i neuroni piramidali partecipano ai circuiti intrinseci della neocortex, le connessioni sinaptiche degli assoni collaterali che appartengono ai neuroni di questo tipo sono state studiate al microscopio elettronico in diverse aree e in differenti specie [128, 172, 218, 365, 370, 456, 457, 459, 816, 817, 819, 825]. I risultati di questi studi possono essere riassunti nel seguente modo: 1. I collaterali di cellule piramidali formano solo sinapsi del tipo asimmetrico/a vescicole tonde e, pertanto, possono essere considerati nelle sedi di proiezione come eccitatori. 2. Praticamente tutti i contatti sinaptici stabiliti da questi collaterali si realizzano sulle spine o sul fusto dendritico. 3. Tipi diversi di neuroni piramidali possono pre-

sentare marcate differenze riguardo ai rapporti delle loro efferenze locali. La maggior parte di cellule piramidali esaminate sembra che contragga sinapsi principalmente con altri elementi piramidali. Comunque, nel topo, è stato visto che, nella cortex sensoriale primaria, i collaterali di gruppi di neuroni di proiezione corticotalamica, formano più del 90% delle loro sinapsi con dendriti lisci di neuroni non piramidali [819]. Sono stati descritti anche neuroni piramidali i cui collaterali assonici fanno contatto, in un numero quasi pari, con i dendriti di cellule piramidali e non piramidali [456, 825]. 4. Il numero di sinapsi contratte dai collaterali di un dato neurone piramidale con un altro singolo neurone piramidale in genere è probabilmente molto limitato [218, 370, 456, 457, 720, 721]. Comunque, i collaterali di una cellula piramidale contattano diverse altre cellule piramidali e, viceversa, una cellula piramidale riceve proiezioni convergenti di numerose altre cellule piramidali. 5. I neuroni che ricevono contatti dai collaterali di neuroni piramidali sono stati identificati come cellule bipolari senza spine [456], cellule multipolari senza spine [819] e cellule canestro [457], ed è stato stabilito che alcuni dei dendriti postsinaptici dei collaterali piramidali sono immunoreattivi per il GABA [370]. È noto che la maggior parte dei tipi di cellule non piramidali senza o con poche spine, comprese le cellule canestro, le cellule candeliere e le cellule a doppio bouquet, utilizza il GABA come neurotrasmettitore e che questi elementi costituiscono la principale fonte di sinapsi simmetriche GABAergiche che fanno contatto sui corpi, sui dendriti prossimali e sui segmenti iniziali degli assoni dei neuroni piramidali [306]. Tutto sommato, sembra corretto poter affermare che gli interneuroni GABAergici della neocortex ricevono afferenze direttamente dai collaterali assonici dei neuroni piramidali e, a loro volta, fanno sinapsi con i neuroni piramidali. Questi circuiti probabilmente forniscono il substrato morfologico per entrambi i tipi di inibizione anterograda e retrograda dei neuroni piramidali [306, 815]. Se valutiamo i dati relativi ai tipici neuroni piramidali prima descritti, appare che questi elementi mostrano una diversità strutturale alquanto marcata.

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Questa diversità può riguardare la loro grandezza, la posizione laminare, lo schema di ramificazione dei loro dendriti, la densità di spine lungo i loro dendriti apicali, la loro affinità per particolari sistemi afferenti, le regioni di proiezione corticali o subcorticali cui inviano i loro assoni principali e il loro schema di efferenze sinaptiche intracorticali. Certe proprietà strutturali sono chiaramente correlate. È stato dimostrato che i corpi dei neuroni piramidali che proiettano a una particolare sede non sono localizzati solo in un unico e stesso strato o sottostrato, ma mostrano anche marcate similitudini riguardo alla morfologia dendritica, alle connessioni talamocorticali e alla distribuzione dei loro collaterali assonici. Sembra probabile che tutti i neuroni piramidali che proiettano a una particolare sede ricevano afferenze extracorticali e intracorticali simili e che essi, allo stesso modo, partecipino al circuito intrinseco della cortex cerebrale.

Cellule piramidali atipiche Nella cortex dei mammiferi, ci sono neuroni privi di una o più delle caratteristiche peculiari delle tipiche cellule piramidali ma, tuttavia, queste cellule sono classificate come cellule del gruppo piramidale. Queste cellule piramidali atipiche comprendono: (a) elementi in cui i dendriti apicali sono molto corti (Fig. 15.32B, C), ridotti (Fig. 15.30 B) o assenti [171, 756, 775], (b) “piramidali stellate”, in cui i dendriti, piuttosto che formare un gruppo basale, si irradiano dal corpo in tutte le direzioni, (Fig. 15.30 C), (c) cellule piramidali con rare spine [149, 277, 315, 836, 837], (d) neuroni piramidali “esclusivamente” di proiezione, i cui assoni non emettono alcun collaterale intracorticale [234] e (e) neuroni piramidali intrinseci, i cui assoni restano nella cortex e spesso ascendono (Fig. 15.30B) o formano rami ascendenti e discendenti (Fig. 15.30 C) [363, 756]. Comunque, i neuroni piramidali modificati di maggiore interesse sono, senza dubbio, le cosiddette cellule stellate provviste di spine (Fig. 15.30D–F). Questi elementi si riscontrano solo nella IV lamina delle aree sensoriali primarie della neocortex, dove possono essere abbondanti [336, 422, 823]. I loro corpi piccoli, sferici o ellissoidali nei preparati colorati con la tecnica di Nissl

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spesso formano una o più cospicue zone granulari, il che spiega perché le lamine I–III e V–VI nelle cortex sensoriali sono spesso designate come strati sopragranulare e infragranulare. I dendriti di queste cellule stellate provviste di spine originano a diversi punti dal loro corpo e, generalmente, sono confinati al quarto strato o al substrato in cui è situato il loro corpo. Queste cellule si possono disporre a formare notevoli strati orizzontali o possono mostrare una distribuzione raggiata o, ancora, una distribuzione in senso verticale [423]. Le cellule stellate con spine costituiscono molto probabilmente i principali, ma non gli unici, elementi di terminazione delle afferenze talamocorticali che terminano nella lamina IV delle aree corticali sensoriali [208]. Ahmed e coll. [4] hanno studiato le connessioni delle cellule stellate provviste di spine nella cortex visiva del gatto. Hanno riportato che il 45% delle sinapsi asimmetriche rilevate su questi elementi origina dalle cellule piramidali della lamina VI, il 28% da altre cellule stellate provviste di spine e il 6% da afferenze talamiche. L’origine del restante 21% delle sinapsi asimmetriche resta da chiarire. Le cellule stellate provviste di spine probabilmente ricevono afferenze inibitorie da cellule neurogliformi, cellule canestro e cellule candeliere [338, 424, 815]. L’assone delle cellule stellate provviste di spine può ascendere a strati più superficiali o discendere a strati più profondi. Molti di questi elementi sono provvisti sia di rami assonici ascendenti che discendenti. Brevi rami collaterali che stabiliscono contatti sinaptici nel substrato di origine sono presenti in maniera variabile (Fig. 15.30D–F). I terminali assonici delle cellule stellate provviste di spine formano sinapsi asimmetriche principalmente con le spine dendritiche [446, 646, 779]. Le ricerche condotte da Lund e collaboratori [422–424, 426] hanno mostrato che le cellule stellate provviste di spine, presenti in diversi substrati dello strato IV della cortex visiva primaria nella scimmia, differiscono notevolmente in rapporto alle loro proiezioni ad altri strati. Sembra probabile che i brevi collaterali locali delle cellule stellate con spine stabiliscono contatti principalmente con altre cellule stellate provviste di spine [646] e che i loro rami assonali ascendenti e discendenti stabiliscono numerosi contatti sinaptici con i

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neuroni piramidali superficiali e profondi, ma mancano prove dirette dell’esistenza di tali efferenze [137]. Tuttavia, si può tranquillamente stabilire che le cellule stellate provviste di spine giocano un ruolo cruciale nella propagazione in direzione radiale dell’attività trasportata dalle afferenze talamocorticali che terminano nello strato IV delle aree corticali sensoriali primarie. Sebbene le cellule stellate provviste di spine rappresentino i tipici neuroni dei circuiti locali e siano prive di un dendrite apicale, esse, tuttavia, vanno considerate come neuroni piramidali modificati [423, 756]. Le ragioni di questa interpretazione sono le seguenti: 1. I dendriti dei neuroni piramidali, come anche quelli delle cellule stellate provviste di spine, sono densamente ricoperti di spine e i terminali assonali di entrambi i tipi di cellule formano sinapsi di tipo asimmetrico, principalmente con spine dendritiche [403, 646]. 2. Nella lamina IV delle aree sensoriali primarie che contengono cellule stellate provviste di spine, frequentemente sono presenti neuroni provvisti di un dendrite apicale più o meno sviluppato che, per tutte le altre proprietà, non possono essere distinti da tipici neuroni stellati provvisti di spine. Le “piramidi stellate” nella cortex somatosensoriale della scimmia scoiattolo [336] costituiscono un esempio di tale forma intermedia (confrontare Fig. 15.30C con F). 3. Peinado e Katz [543] hanno dimostrato che, durante l’ontogenesi, le cellule stellate della lamina IV inizialmente estendono un dendrite apicale sino alla lamina I e, solo successivamente, perdono questo processo e acquisiscono la loro forma stellata matura. Neuroni dei circuiti locali Nelle precedenti sezioni, sono stati descritti i neuroni piramidali neocorticali. È stato stabilito che questa categoria non solo comprende le vere cellule piramidali, ma anche elementi atipici privi di una o più delle caratteristiche proprie delle cellule piramidali. I neuroni piramidali costituiscono circa il 60-85% della popolazione neuronale totale della neocortex [240, 556, 589, 824]. Il restante 15–40% dei neuroni neocorticali comprende di-

versi tipi morfologici che hanno le seguenti caratteristiche comuni: 1. Sono chiaramente non piramidali, ovvero non hanno corpi di forma conica e sono privi di un dendrite apicale dominante. Su questa base, il gruppo è spesso definito come non piramidale, ma questa definizione non soddisfa pienamente, poiché molti neuroni che appartengono alla categoria piramidale non mostrano una morfologia piramidale (Fig. 15.30C-F). 2. I loro dendriti presentano solo poche spine o sono del tutto privi di spine. Questo rappresenta un aspetto differenziativo molto importante, anche se i dendriti di alcuni neuroni piramidali, altrimenti tipici, sono anch’essi senza spine [315]. 3. I loro corpi presentano entrambi i tipi di sinapsi assosomatiche simmetriche e asimmetriche, mentre i corpi delle cellule piramidali posseggono solo sinapsi assosomatiche simmetriche [557]. 4. I loro assoni non lasciano la cortex e ciò spiega perché questi tipi di cellule sono spesso considerati come neuroni dei circuiti locali. Comunque, va ricordato che anche numerose cellule piramidali posseggono esclusivamente assoni intracorticali (Fig. 15.30B–F) e che, pertanto, anche esse appartengono alla categoria dei neuroni corticali dei circuiti locali. 5. Con una sola eccezione, i loro terminali assonici contengono vescicole appiattite e formano sinapsi simmetriche con i loro bersagli postsinaptici, entrambe caratteristiche che suggeriscono una funzione inibitoria [177, 403, 539]. 6. Una funzione inibitoria è suggerita anche dal fatto che la maggior parte delle cellule qui considerate utilizza come neurotrasmettitore principale il GABA [285, 306, 371, 558, 616]. 7. Una certa percentuale (25–30%) di neuroni corticali GABAergici esprime anche uno o più neuropeptidi. I neuropeptidi rilevati nei neuroni corticali comprendono substance P, vasoactive intestinal polypeptide (VIP), cholecystokinin (CCK), neuropeptide Y (NPY), somatotropin-release-inhibiting factor (SRIF), corticotropin-releasing factor (CRF) e tachykinin (TK) [304, 350, 440]. Diverse subpopolazioni di neuroni corticali GABAergici sembrano poter essere definite in base alla loro immunoreattività per determinati neuropeptidi. Per fornire qualche esempio:

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nella cortex visiva del ratto una subpopolazione di cellule bipolari può essere marcata con anticorpi anti-VIP [559], mentre, nella neocortex della scimmia, subpopolazioni di cellule candeliere e cellule a doppio bouquet risultano immunoreattive, rispettivamente per il CRF [406] e il TK [140]. Un’altra subpopolazione di cellule a doppio bouquet risulta invece immunoreattiva per il SRIF [133]. 8. È stato mostrato che l’immunoreattività differenziale per le diverse calcium-binding proteins, parvalbumin (PV), calbindin (CB) e calretinin (CR), può essere utilizzata come marker selettivo per le diverse subpopolazioni di neuroni neocorticali dei circuiti locali [105, 134, 174]. Nella neocortex dei primati, le cellule candeliere e le grandi cellule canestro costituiscono i tipi più caratteristici di neuroni immunoreattivi per la PV, mentre le cellule a doppio bouquet sono positive per la CB e le cellule bipolari e a doppio bouquet sono positive per la CR [134]. In breve, la neocortex dei mammiferi contiene una vasta popolazione di interneuroni non piramidali, inibitori provvisti di dendriti lisci o con rare spine. Questi elementi utilizzano il GABA come loro principale neurotrasmettitore e alcuni producono anche uno o più neuropeptidi. Questa popolazione di neuroni neocorticali è, pertanto, morfologicamente eterogenea, e diversi autori compresi Lorente de Nó [416], Jones [336], Feldman e Peters [179], Peters e Jones [561], Fairén e coll. [177], Lund [424], Lund e Yoshioka [428], Lund e Lewis [427], Lund e coll. [430] e DeFelipe [136] hanno tentato di suddividere questa popolazione di neuroni in differenti gruppi o tipi, utilizzando come criteri la grandezza e sia la forma dei corpi cellulari che quella del campo dendritico, nonché il numero, la distribuzione, la lunghezza e lo schema di ramificazione dei singoli dendriti, la direzione preferita degli assoni e dei rami assonici e la configurazione delle terminazioni assoniche. La seguente descrizione dei neuroni dei circuiti locali non piramidali provvisti di dendriti lisci o con rare spine nella neocortex dei mammiferi si basa sui lavori precedentemente citati, sull’eccellente caratterizzazione di particolari tipi cellulari [338, 343, 554, 555, 563, 695], pubblicata nel primo volume di Cerebral Cortex [560] e su altre fonti che saranno riferite in seguito. Come già indicato, molti dei tipi morfolo-

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gici degli interneuroni neocorticali possono essere suddivisi in due o più sottogruppi definibili in termini biochimici. Le relazioni sinaptiche dei diversi tipi di interneuroni neocorticali che saranno analizzate sono indicate in maniera semischematica nella Figura 15.37 B. I neuroni stellati sono presenti in tutti gli strati corticali (Fig. 15.36A, C, D) [416]. I dendriti di questi elementi si irradiano dal soma in tutte le direzioni con rare ramificazioni. La loro arborizzazione assonale costituisce un plesso locale che occupa approssimativamente lo stesso territorio coperto dai dendriti. Mancano specifici terminali assonali [563] (Fig. 15.36B). A seguito della limitata diffusione del loro sistema assonale, le cellule stellate sono anche considerate come neuroni che formano un plesso locale. Le cellule neurogliformi o cellule ragnatela costituiscono una speciale classe di cellule stellate (Fig. 14.36B). Questi elementi hanno un corpo piccolo, sferico e brevi e sinuosi dendriti. I loro assoni arborizzano estesamente intorno al corpo e formano una densa trama. In maniera molto caratteristica, in questa trama appaiono piccoli spazi vuoti, che rappresentano la posizione occupata da corpi neuronali non colorati di altri neuroni [338]. Le cellule neurogliformi o ragnatela sono state descritte in tutti gli strati della cortex, ma sono particolarmente concentrate nella cortex somatosensoriale dei primati e nella cortex visiva primaria. La funzione delle cellule ragnatela non è nota. Jones [338] ha considerato probabile che gli elementi concentrati nella lamina IV delle cortex sensoriali ricevano afferenze talamiche e contraggano sinapsi principalmente con le cellule stellate provviste di spine di questo strato. Kisvárday e coll. [371] hanno descritto contatti sinaptici tra gli assoni delle cellule neurogliformi e i dendriti distali delle cellule piramidali. Nella neocortex esistono numerosi neuroni che, a giudicare dalla disposizione del loro albero dendritico, rientrano nella categoria delle cellule stellate, ma che si distinguono dagli elementi di questa categoria per il decorso e/o il modo di terminazione dei loro assoni. Le cellule candeliere e le cellule canestro, che sono state già descritte nella precedente sezione, rappresentano due distinti tipi di tali cellule stellate specializzate. Le cellule candeliere sono state denominate in

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K

Fig. 15.36. I neuroni dei circuiti locali nella neocortex con dendriti con rare spine o privi di esse. A, Neurone multipolare con arcate assonali nella lamina III della cortex somatosensoriale della scimmia scoiattolo (Jones [336]); B, cellula neurogliforme o ragnatela del IV strato della cortex somatosensoriale della scimmia scoiattolo (Jones [338]); C, neurone stellato provvisto di dendriti con rare spine che si estendono dalla lamina IVC alla lamina VI nella cortex visiva primaria del macaco (Lund [422]); D, cellula orizzontale nella lamina I della neocortex di porcospino (Valverde and Facal-Valverde [757]); E, cellula stellata della lamina IV nella cortex visiva di ratto (Peters e Saint Marie [563]); F, G, cellule candeliere nelle lamine III e V della neocortex di macaco (Jones [340]); H, J, cellule canestro nelle lamine II e V della neocortex di macaco (Jones [340]); K, neurone con assone locale, provvisto di gemme nella lamina IV della cortex prefrontale del macaco (Lund e Lewis [427]); L, neurone bipolare o a cascata verticale nella lamina III della cortex prefrontale del macaco (Lund e Lewis [427]); M, neurone con assone ascendente nella lamina IV della cortex prefrontale del macaco (Lund e Lewis [427]); N, neurone con assone che congiunge le lamine II e III nella cortex prefrontale del macaco (Lund e Lewis [427]); O, cellula a doppio bouquet nella lamina II della cortex visiva primaria del macaco (Werner e coll. [810]); P, neurone con assone ascendente nella zona superiore della lamina V della cortex acustica primaria del gatto (Fairén e coll. [177]); Q, cellula di Martinotti nella lamina V della cortex visiva del gatto (Wahle [801]); R, neurone orientato orizzontalmente nella lamina VI della cortex prefrontale del macaco (Lund e Lewis [427])

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questo modo per i loro estesi plessi assonali che danno vita a un gran numero (sino a 300) di “candele” orientate verticalmente, altamente caratteristiche, ciascuna composta da un ramo assonale preterminale che forma una breve fila di bottoni terminali. Queste strutture verticali, che sono designate come terminali assonici ad astuccio, fanno sinapsi con i segmenti assonali iniziali delle cellule piramidali (Figg. 15.31B, 15.36F, G) [177, 555]. I segmenti iniziali assonali delle cellule stellate provviste di spine possono ricevere sinapsi anche dalle cellule candeliere [424]. Le cellule candeliere sono presenti negli strati II–V, ma sono più comuni nello strato II. Poiché i neuroni piramidali che proiettano alla neocortex ipsilaterale e controlaterale occupano principalmente gli strati II e III e poiché i segmenti iniziali degli assoni di questi neuroni piramidali sopragranulari ricevono afferenze sinaptiche dalle cellule candeliere in una quantità maggiore rispetto agli elementi infragranulari, è stato suggerito che le cellule candeliere influenzano principalmente i circuiti cortico-corticali [570, 698]. Le cellule candeliere tipicamente esprimono una o entrambe le calcium-binding proteins PV e CB [134]. È particolarmente importante il fatto che i segmenti iniziali dei neuroni piramidali non contraggono contatti esclusivamente con le cellule candeliere. Gonchar e coll. [250] hanno rilevato, nella cortex visiva del ratto e della scimmia, una popolazione di neuroni GABAergici che esprimono somatostatin, i cui assoni innervano i corpi, le spine dendritiche e i segmenti iniziali dei neuroni piramidali. È anche importante ricordare che, secondo DeFelipe [135], la mancanza di cellule candeliere può rappresentare una componente chiave nell’eziologia dell’epilessia. Le cellule canestro sono tra le più grandi cellule non piramidali nella neocortex (Figg. 15.31 A, 15.36 H, J). I loro dendriti scarsamente ramificati si irradiano in tutte le direzioni ma, in alcune, prevalgono i dendriti orientati verticalmente che danno a queste cellule un aspetto a doppio pennacchio. Gli assoni delle cellule canestro sono sia ascendenti che discendenti e danno vita a quattro o a più rami orizzontali a diversi livelli. Questi rami collaterali sono mielinici e possono raggiungere una lunghezza di 1 mm o più. A intervalli, essi emettono brevi rami terminali ascendenti o discendenti che contribuiscono alla formazione dei canestri pericellulari che avvolgono i corpi delle cellule piramidali. Ciascun ramo terminale forma una serie

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di sinapsi con il suo corpo di destinazione. Una cellula canestro contribuisce a formare numerosi canestri, e i rami terminali assonali di diverse cellule canestro contribuiscono a comporre un singolo plesso pericellulare. I corpi delle cellule canestro sono concentrati nelle lamine II e V. Queste cellule, con i loro brevi dendriti che si irradiano e i loro lunghi rami assonali orizzontali, formano un distinto gruppo di neuroni dei circuiti locali corticali, che sono stati definiti come grandi cellule canestro [177]. Le cellule di questo tipo sono state descritte nel gatto e nella scimmia [343]. Esse possono esprimere PV, CB, NPY, CCK e, occasionalmente, CR e SRIF. Non esprimono mai VIP [440]. Nella neocortex di differenti mammiferi, sono stati descritti piccoli neuroni intrinseci con dendriti con poche spine o privi di esse sia “superiori” che “inferiori”, i cui assoni in maniera consistente contraggono multipli contatti sinaptici sui corpi delle cellule piramidali. Fairén e coll. [177] hanno definito questi elementi piccole cellule canestro. In base alle loro osservazioni, queste piccole cellule canestro sono elementi multipolari con campi dendritici piuttosto ampi e, a volte, presentano un pennacchio dendritico principale orientato verso la superficie piale. L’assone è principalmente discendente e tipicamente forma con una certa frequenza collaterali ramificanti e “sinuosi”. Queste cellule differiscono dalle altre cellule canestro in quanto esse esprimono VIP [440]. Una terza classe di cellule canestro è composta dalle cosiddette cellule canestro a nido (nest basket cells). Questi elementi, che solo di recente sono stati identificati come una distinta classe di neuroni che proiettano al soma, occupano una posizione intermedia tra le grandi e le piccole cellule canestro [805]. I loro rami assonali primari sono lunghi e ramificano in modo rado, moto similmente a quelli delle grandi cellule canestro, ma i loro gruppi di rami assonali secondari assomigliano maggiormente a quelli delle piccole cellule canestro. Le cellule canestro a nido, di norma, non esprimono CR né VIP [440]. Approssimativamente il 50% di tutti gli interneuroni inibitori neocorticali è rappresentato da cellule canestro [440]. Le classiche descrizioni delle cellule canestro fatte da Cajal [84] hanno dato l’idea che questi elementi fanno sinapsi esclusivamente con i corpi e i dendriti prossimali dei neuroni piramidali. Comunque, in

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Fig. 15.37. Circuiti neocorticali che mostrano elementi eccitatori in A ed elementi eccitatori più inibitori in B. Ba, cellule canestro; Bi, cellula bipolare; Ch, cellula candeliere; cc, fibra cortico-corticale; DB, cellula a doppio bouquet; HC, cellula orizzontale di Cajal; I1, I2, ecc., tipi diversi di interneuroni menzionati nel testo; M, cellula di Martinotti; N, cellula neurogliforme o ragnatela; P, neuroni piramidali; SS, cellule stellate provviste di spine; thc, fibre talamocorticali; I, II, ecc., strati corticali. I neuroni eccitatori e i loro terminali sinaptici sono rappresentati da profili vuoti in nero; i neuroni inibitori e i loro terminali da profili vuoti in rosso. Modificata da Nieuwenhuys [509]

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diversi studi successivi [207, 369, 697, 700], è stato provato che i terminali assonici delle cellule canestro fanno sinapsi anche con i corpi delle cellule stellate provviste di spine, con i dendriti distali e con gli assoni delle cellule piramidali e con i corpi e i dendriti di neuroni non piramidali. Kisvárday e coll. [372], utilizzando biocytin come marcante e traendo vantaggio dal fatto che le grandi cellule canestro sono GABAergiche e contengono PV, hanno dimostrato che queste cellule, nella cortex visiva (area 18) del gatto, non contraggono sinapsi solo con i neuroni piramidali, ma stabiliscono anche in media da quattro a sei contatti perisomatici con altre grandi cellule canestro. È stato descritto che una grande cellula canestro nella lamina II contrae sinapsi con i corpi di altre 58 grandi cellule canestro, mentre una grande cellula canestro della lamina V sembra fare contatti con 33 cellule dello stesso tipo. Da queste osservazioni, Kisvárday e coll. [372] hanno concluso che le grandi cellule canestro formano, nell’area 18 della cortex visiva, una rete interconnessa. Stabilendo che le grandi cellule canestro GABAergiche sono inibitorie, questi autori hanno proposto che: (a) una grande cellula canestro fornisce un’inibizione perisomatica diretta a un certo numero di cellule piramidali (almeno 200-300) e, all’incirca, ad altre 50 cellule canestro, (b) le cellule a cui proiettano gli elementi inibiti direttamente e dalle cellule canestro sono facilitate attraverso un effetto disinibitorio e (c) il numero di neuroni disinibiti grazie a questo processo può essere di gran lunga maggiore rispetto al numero degli elementi che sono stati direttamente inibiti dalle grandi cellule canestro. Neuroni orientati verticalmente. Se consultiamo le estese classificazioni dei neuroni neocorticali fatte da Cajal [84], Lorente de Nó [414], Jones [336], Feldman e Peters [179], Fairén e coll. [177], Lund [422, 424], Lund e Yoshioka [428], Lund e Lewis [427], Lund e coll. [429, 430], DeFelipe [136] e altri, appare evidente che numerosi neuroni dei circuiti locali con poche spine o senza in questa struttura mostrano un generale orientamento verticale. Questo orientamento può riguardare i loro alberi dendritici (Fig. 15.36 K), i loro sistemi assonali (Fig. 15.36 M–Q) o entrambi (Fig. 15.36 L). Tra i neuroni con assoni orientati verticalmente, si possono distinguere gli elementi con assoni ascendenti (Fig. 15.36M, P, Q), con assoni discendenti (Fig. 15.36 L, N) e con assoni sia discendenti che ascendenti (Fig. 15.36O). Qui non è assoluta-

mente proponibile una descrizione di tutti i tipi di interneuroni corticali a orientamento verticale descritti in letteratura. Comunque, alcuni, ovvero le cellule bipolari, le cellule a doppio pennacchio, le cellule a doppio bouquet e gli elementi con assoni ascendenti noti come cellule di Martinotti, possono essere brevemente descritti. Le cellule bipolari hanno un corpo cellulare piccolo e fusiforme e sono orientate verticalmente; da esse origina un dendrite primario ascendente e uno primario discendente (Fig. 15.32 G, b) [554]. Questi due processi e le loro ramificazioni, che presentano poche spine o che non ne presentano nessuna, si estendono per lunghe distanze nello spessore della cortex e formano uno stretto e allungato albero dendritico. Gli assoni delle cellule bipolari di norma originano da uno dei dendriti primari e formano un plesso anch’esso stretto e che si espande verticalmente [554]. Le cellule bipolari si riscontrano negli strati II–VI e, di norma, esprimono VIP e CR [440]. Studi ultrastrutturali hanno mostrato che vi sono due diverse popolazioni di neuroni bipolari, una che forma sinapsi simmetriche e l’altra che forma sinapsi asimmetriche [106, 177, 559, 562]. Le cellule bipolari con assoni che formano sinapsi simmetriche rilasciano principalmente GABA, ma esprimono anche VIP [440, 458, 571]. Gli assoni di questi elementi inibitori fanno principalmente sinapsi con i fusti dendritici. Una certa percentuale di neuroni neocorticali bipolari che formano sinapsi simmetriche può essere evidenziata con anticorpi anti-ChAT, un marker specifico dei neuroni colinergici. I terminali assonali di queste cellule bipolari colinergiche, per la maggior parte, fanno comunemente sinapsi con fusti dendritici di dimensioni piccole o medie e, meno di frequente, con i dendriti apicali e con i corpi dei neuroni [307, 540]. Le cellule bipolari che formano sinapsi asimmetriche sono eccitatorie e rilasciano solo VIP [440]. Gli assoni di questi elementi danno origine a rami orientati verticalmente che decorrono paralleli alle traiettorie dei dendriti apicali riuniti a gruppi dei neuroni piramidali, che formano sinapsi multiple con le spine presenti su questi processi (Fig. 15.32G) [562]. Comunque, i rami assonali delle cellule bipolari eccitatorie sono stati osservati anche nel formare contatti con i fusti dei dendriti apicali e con i corpi e i dendriti di cellule non piramidali.

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Le cellule a doppio pennacchio hanno dendriti che originano principalmente dai poli superiore e inferiore del corpo, formando, come indica il nome, due pennacchi dendritici [557]. I dendriti inizialmente divergono, ma a una certa distanza dal corpo spesso assumono una direzione radiale. Molti neuroni di questo tipo hanno plessi assonali locali che in parte si sovrappongono con il campo occupato dai loro alberi dendritici [557]. Da questi plessi assonali locali, si possono estendere rami orientati radialmente nei confinanti strati corticali. Le cellule a doppio pennacchio sono cellule che proiettano ai dendriti che occupano gli strati dal II al VI [702]. Esse possono esprimere NPY, SRIF, VIP, CCK, CB e CR, ma non PV [440]. Tra le cellule a doppio pennacchio, si riscontrano elementi i cui assoni formano stretti e lunghi plessi orientati radialmente, composti da sottili rami assonali paralleli. Questi plessi sono in genere designati come “fascicoli” o “code di cavallo”. I neuroni corticali lisci o con poche spine provvisti di questi lunghi sistemi assonali fascicolati, altamente caratteristici, sono stati comunemente denominati come cellule a doppio bouquet [177, 554, 561, 695]. Cajal [84] utilizzò il termine cellules à double bouquet dendritiques per definire un certo numero di tipi cellulari con schemi di ramificazione assonica molto differenti, compresi gli elementi con lunghe strutture di rami assonali a orientamento radiale precedentemente descritti. Comunque, è comune definire come cellule a doppio bouquet solo le cellule con poche spine o prive di esse che presentano questa particolare struttura assonale. Nella letteratura attuale, anche elementi con questi lunghi rami assonali verticali i cui alberi dendritici non hanno aspetto a doppio pennacchio sono ancora denominati con questo termine (Fig. 15.36O) [336, 695]. Le tipiche cellule a doppio bouquet sono state descritte solo nelle lamine II e III della neocortex di gatti e primati [33, 695]. È stato provato che le cellule a doppio bouquet formano con le strutture bersaglio, sinapsi simmetriche contenenti vescicole piatte o pleomorfe e utilizzano come loro principale neurotrasmettitore il GABA [139, 695]. In precedenza, si credeva che gli assoni a orientamento verticale delle cellule a doppio bouquet contraessero sinapsi principalmente con i dendriti apicali dei neuroni piramidali [84, 103, 721]. Comunque, gli studi condotti da Somogyi e Cowey [694] e da DeFelipe e coll. [139, 140,

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146] hanno mostrato che i terminali assonici di queste cellule non formano sinapsi con i dendriti apicali, ma piuttosto con i dendriti basali e con i rami obliqui dei dendriti apicali dei neuroni piramidali e con le strutture postsinaptiche che appartengono a neuroni non piramidali. Le cellule a doppio bouquet esprimono CB [139, 146] e possono anche esprimere VIP o CCK [440]. Le cellule di Martinotti sono neuroni multipolari o a doppio pennacchio con dendriti lisci o con poche spine. La loro caratteristica principale è rappresentata da un lungo assone ascendente che raggiunge il I strato, dove forma un’arborizzazione terminale. L’assone emerge o dalla superficie superiore del corpo o da un dendrite ascendente. La parte iniziale dell’assone dà vita a un certo numero di collaterali discendenti, che formano un plesso terminale locale [84, 177, 442, 643, 754]. Le “classiche” cellule di Martinotti hanno un singolo assone ascendente ma Jones e coll. [351] e Wahle [801] hanno descritto cellule di Martinotti “tipo doppio bouquet”, il cui assone si ramifica in un fascio composto da due-otto lunghi collaterali ascendenti (Fig. 15.36Q). Le cellule di Martinotti si ritrovano in tutti gli strati della cortex eccetto il I strato, ma sono state frequentemente trovate negli strati V e VI. Queste cellule utilizzano come neurotrasmettitore il GABA [696] e possono contenere anche un neuropeptide, per esempio TK [351] e somatostatin [801]. Poco è noto con certezza riguardo alle connessioni afferenti ed efferenti delle cellule di Martinotti. Sulla base degli studi effettuati su materiale trattato con la tecnica di Golgi della cortex visiva del topo, Ruiz-Marcos e Valverde [643] hanno suggerito che le cellule di Martinotti situate nel V strato della cortex ricevono terminali dalle cellule piramidali sia superficiali che profonde e che i loro plessi assonali prendono contatto con le cellule piramidali profonde e che i loro plessi terminali nel I strato terminano sui pennacchi dendritici apicali delle cellule piramidali. È stato osservato che gli assoni di alcune cellule di Martinotti, dopo aver raggiunto la lamina I, danno origine a lunghi collaterali orizzontali [414]. Secondo Szentágothai [721], questi rami possono decorrere per diversi millimetri attraverso la I lamina, stabilendo sinapsi con i dendriti apicali di numerose cellule piramidali. Cellule orizzontali. I neuroni dei circuiti locali che presentano un generale orientamento oriz-

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zontale sono quasi esclusivamente disposti negli strati I e VI. È importante notare che questi strati, sebbene nella cortex adulta siano molto distanti, sono entrambi derivati da un’unica zona palliale embrionale, ovvero lo strato plessiforme primordiale. Durante la formazione della cortex, le cellule bipolari immature migrano alla periferia e, nel complesso, formano una lamina corticale compatta, che si divide in una zona superficiale e in una profonda dello strato plessiforme primitivo. Nella cortex matura la prima diventa lo strato I e l’ultima dà vita alla zona profonda dello strato VI. Gli strati intermedi sono tutti derivati dalla lamina corticale (Fig. 2.10H–K) [437]. Cellule orizzontali di Cajal. I neuroni bipolari presenti nel I strato della cortex di norma sono denominati come cellule orizzontali di Cajal. Questi elementi sono forniti di uno o più lunghi dendriti lisci che decorrono parallelamente alla superficie della cortex. I loro assoni, che decorrono orizzontalmente come i dendriti, possono raggiungere una considerevole lunghezza (Fig. 15.36 D). Risulta abbastanza strano che le cellule orizzontali del I strato possano avere più di un assone [84, 757]. Questi elementi sono GABAergici e, in aggiunta, possono contenere il neuropeptide CCK [779]. Gli assoni delle cellule orizzontali probabilmente entrano in contatto sinaptico con i rami dei dendriti apicali dei neuroni piramidali [416, 757]. Numerosi autori [84, 167, 438, 537, 757] hanno espresso l’opinione che le cospicue cellule di CajalRetzius presenti nel I strato della cortex immatura vanno incontro a modificazioni morfologiche e si trasformano in cellule orizzontali. Cellule orizzontali nel VI strato. La zona profonda del VI strato contiene numerose cellule orizzontali di medie dimensioni (Fig. 15.36 R) [427, 497, 498]. Uno o più lunghi dendriti originano dalle estremità dei loro corpi cellulari fusiformi, ma alcuni dendriti più brevi possono originare anche dalla superficie superiore e inferiore del soma. I loro assoni, che come i dendriti principali spesso hanno un decorso orizzontale, emettono rami collaterali varicosi. Nel materiale trattato secondo Golgi, gli assoni di queste cellule orizzontali possono essere evidenziati molto raramente sino alla loro sede di terminazione, e poco è noto riguardo alle connessioni afferenti ed efferenti di questi elementi. Il fatto che le cellule orizzontali nel VI strato molto probabilmente sintetizzino GABA [760]

e che i loro corpi cellulari costituiscano sinapsi sia simmetriche che asimmetriche [556] indica che esse rappresentano neuroni inibitori dei circuiti locali. Altri interneuroni inibitori. Esistono, nella neocortex, molti altri neuroni inibitori lisci o con rare spine che sono difficilmente classificabili o che non sono stati ancora riconosciuti come appartenenti a un particolare tipo morfologico [136]. Nella Figura 15.37 B sono rappresentati alcuni di questi elementi, designati provvisoriamente come I1–I4. L’elemento I1, situato nel II strato, riceve afferenze eccitatorie da cellule bipolari, mentre il suo assone forma sinapsi simmetriche, presumibilmente inibitorie, con i dendriti apicali e i corpi dei neuroni piramidali superficiali [562]. L’elemento I2, situato nello strato IV, riceve contatti da afferenti talamici e le sue terminazioni assonali si associano ai corpi dei neuroni piramidali superficiali, nonché sui corpi e sui dendriti prossimali di cellule bipolari [562]. L’elemento I3 è un neurone del plesso locale situato nella parte superiore dello strato IV. Riceve afferenze dalle fibre talamocorticali, da collaterali assonali dei neuroni piramidali superficiali e profondi e da cellule canestro. Il suo assone ascendente forma contatti sinaptici con i fusti dendritici apicali, i corpi e i segmenti iniziali degli assoni dei neuroni piramidali superficiali [815]. L’elemento I4, infine, è un neurone del plesso locale situato nella parte superiore del V strato. Riceve terminali dalle fibre talamocorticali, e le sue terminazioni assonali stabiliscono contatti sinaptici con i corpi e i fusti apicali dei dendriti dei neuroni piramidali profondi [815]. È di particolare importanza il fatto che le alterazioni della neurotrasmissione degli interneuroni neocorticali GABAergici possono giocare un ruolo nella patofisiologia della schizofrenia. Un’attenta disamina della voluminosa letteratura sull’argomento va ben oltre lo scopo di questo testo (per una revisione vedi [46]). Comunque, i risultati di due recenti studi, quello condotto da Lewis e coll. [407] e di Konopaske [384], possono essere brevemente ricordati. Lewis e coll. [407] hanno trovato che una deficienza nella neurotrasmissione attivata dal brainderived neurotrophic factor attraverso il

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suo recettore, il tyrosine kinase Trk (tropomyosin-related kinase) B, porta a una ridotta sintesi di GABA in sottopopolazioni di neuroni GABAergici inibitori contenenti PV nella cortex prefrontale dorsolaterale di individui affetti da schizofrenia. Essi hanno indicato che l’alterazione risultante nell’inibizione perisomatica dei neuroni piramidali contribuisce a una ridotta capacità dell’attività neuronale sincronizzata richiesta per la funzione della memoria di lavoro. Konopaske e coll. [384] hanno presentato prove che portano a credere che, nella schizofrenia, possa essere compromessa anche la neurotrasmissione di un altro tipo di interneurone neocorticale, la cellula candeliere. Come è stato precedentemente discusso, i terminali assonici di questi elementi GABAergici formano strutture lineari, definite astucci, che contraggono sinapsi con i segmenti iniziali degli assoni dei neuroni piramidali (Fig. 15.31B). Questi astucci sono immunoreattivi per il GABA membrane transporter-1, che regola la durata e l’efficienza della neurotrasmissione GABAergica. Konopaske e coll. [384] hanno riportato che la densità dell’immunoreattività a livello degli astucci per il GABA membrane transporter-1 nella schizofrenia è ridotta, particolarmente, ma non esclusivamente, nella cortex prefrontale.

Microcircuiti della neocortex

Introduzione I dati relativi alle connessioni sinaptiche dei neuroni neocorticali e le principali afferenze neocorticali, descritte nella precedente sezione, sono stati utilizzati per comporre due schemi riassuntivi dei microcircuiti della neocortex (Fig. 15.37A, B). Inoltre, i principali risultati di alcuni recenti studi relativi alle connessioni di un certo tipo di interneuroni sono stati riassunti in un ulteriore schema (Fig. 15.38, i simboli utilizzati nel testo, Ba, Bi ecc., corrispondono a quelli delle figure e sono spiegati nella legenda della Figura 15.37.) Prima di passare al commento di questi schemi, va riportata qualche avvertenza. 1. I dati assemblati sono derivati da molte diffe-

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renti specie e da molte differenti aree corticali; pertanto, non ci si può attendere a priori che gli schemi rappresentino un quadro vero dei microcircuiti della cortex dei mammiferi. Comunque, è importante notare che gli ampi studi di ontogenesi e citoarchitettonica condotti da Brodmann [70] hanno mostrato che tutte le aree neocorticali in tutte le numerose specie da lui studiate rappresentano variazioni di un comune piano di base, che egli definì come “der sechsschichtige tektogenetische Grundtypus”. Rockel e coll. [620] hanno contato il numero di corpi neuronali in una stretta striscia (30 μm) per tutto lo spessore della neocortex in diverse aree funzionali (motrice, somatosensoriale, visiva primaria, frontale, parietale e temporale) e in diverse specie (topo, ratto, gatto, scimmia e uomo). Fatta eccezione per la cortex visiva primaria dei primati è stato riscontrato in tutte le aree e in tutte le specie lo stesso numero assoluto (circa 110) di neuroni. Nella cortex visiva primaria dei primati il numero dei neuroni risultava essere approssimativamente 2,5 volte maggiore. Secondo Rockel e coll. [620], questi dati suggeriscono che la struttura intrinseca della neocortex è fondamentalmente uniforme e che le differenze nella citoarchitettonica e nella funzione riflettono differenze nelle connessioni estrinseche. Sulla base di uno studio condotto su un’ampia serie di materiale trattato con la tecnica di Golgi, Szentágothai [721] ha concluso che i vari tipi di cellule neocorticali presentano solo poche variazioni dal topo all’uomo. Inoltre, è stato mostrato che il rapporto di differenti tipi di cellule è essenzialmente lo stesso nelle cortex motoria e visiva nel ratto e nel gatto [824]. Si può concludere che la neocortex di differenti specie di mammiferi è costruita secondo un comune piano generale e che, quindi, gli aspetti strutturali messi insieme nella Figura 15.37A, B possono, a buon diritto, costituire un’immagine di questo piano. Comunque, va precisato che cellule stellate provviste di spine (SS) sono presenti solo in cortex sensoriali primarie specializzate e che le cellule bipolari eccitatorie (Bi) sino a questo momento sono state dimostrate solo nella cortex visiva primaria del ratto [559, 562] e del gatto [177]. 2. Se il nostro schema rappresenta un’immagine dei microcircuiti della neocortex, è solo in senso

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esclusivamente qualitativo. Il numero totale di sinapsi neocorticali, nella neocortex, è stato valutato pari a 3 × 1014 [104]. Il nostro diagramma contiene 157 sinapsi. Poiché i neuroni eccitatori (quasi piramidali) risultano essere più numerosi degli inibitori (quasi non piramidali) e poiché i sistemi dei terminali e dei collaterali assonali intracorticali della maggior parte del primo tipo di neuroni sono molto più estesi di quelli del secondo tipo di cellule, si può ben immaginare che il numero delle sinapsi eccitatorie superi quello delle sinapsi inibitorie. Il valore di queste stime è stato confermato dagli studi sinaptologici quantitativi condotti da DeFelipe e coll. [142]. Questi autori hanno trovato che, in aree neocorticali così diverse come l’area dell’arto posteriore nella cortex somatosensoriale nel ratto e la cortex temporale anterolaterale nell’uomo, le sinapsi simmetriche costituiscono rispettivamente il 10,7% e l’11,5% del numero totale di sinapsi. Comunque, nel nostro schema, sono raffigurate 76 sinapsi eccitatorie e 82 inibitorie. Più specificamente, circa il 10% delle sinapsi eccitatorie (7 di 76) è composto da terminali di fibre cortico-corticali. Poiché le proiezioni corticocorticali costituiscono il più grande sistema di afferenza neocorticale, questa percentuale, in realtà, probabilmente è molto più alta. 3. Diversi aspetti strutturali importanti dal punto di vista funzionale sono stati volutamente omessi. Per esempio, è noto che differenti nuclei del talamo proiettano a serie differenti di (sub)strati neocorticali e che lo stesso vale per particolari tipi di cellule nell’ambito degli stessi nuclei talamici, per esempio il nucleo genicolato laterale. Nei nostri schemi, invece, non sono riportate differenze tra queste diverse proiezioni. Piuttosto, esse sono tenute nell’insieme come rappresentanti un singolo sistema talamocorticale.

Reti dei neuroni piramidali I neuroni piramidali (P) costituiscono senza ombra di dubbio i principali neuroni della neocortex (Fig. 15.37 A). Non solo rappresentano i più numerosi elementi cellulari in questa struttura, ma costituiscono anche il solo sistema di efferenza e il suo più grande sistema di afferenza. Gruppi separati di neuroni piramidali profondi proiettano a

differenti sedi subcorticali, mentre le fibre corticocorticali originano principalmente dai neuroni piramidali superficiali. Gli estesi sistemi assonali collaterali dei neuroni piramidali principalmente contraggono contatti con altri neuroni piramidali. Ci sono prove che suggeriscono che i neuroni piramidali superficiali prendono contatto con altri neuroni piramidali superficiali e profondi e che i neuroni piramidali profondi proiettano ad altri neuroni piramidali superficiali e profondi. È noto che, nella cortex visiva primaria, i sistemi dei collaterali assonici dei neuroni piramidali costituiscono reti irregolari reciproche, che possono essere definite per distanze sino a 7 mm [368]. È stato suggerito che queste reti collegano sedi con caratteristiche fisiologiche simili, quali la preferenza di orientamento. Ciò comporta che, nella cortex visiva primaria, sono presenti differenti reti intrecciate di collaterali di assoni piramidali e che l’estensione di queste reti sarebbe confinata all’intera area corticale. Un’altra notevole rete locale di neuroni piramidali interconnessi è stata descritta nella cortex prefrontale. La cortex prefrontale (PFC) è stata identificata come la regione neocorticale chiave responsabile della memoria di lavoro [244]. Le registrazioni extracellulari durante esercizi di risposta ritardata hanno mostrato che una considerevole frazione di neuroni corticali prefrontali resta attiva dopo lo stimolo (ovvero un particolare stimolo o evento) e sino a quando l’esercizio non è completato. Tale attività, che può persistere per diversi secondi, è stata considerata come un correlato neurale della memoria di lavoro [804]. Di recente è stato stabilito [806] che la PFC del furetto contiene una rete di cellule intensamente interconnesse con caratteristici dendriti apicali duplici e un denso sistema di dendriti basali particolarmente ampio. Queste cellule “iper-reciprocamente” connesse sembrano possedere proprietà sinaptiche e funzionali essenziali per sostenere la persistente attività nella PFC. Una continua rete di elementi eccitatori che potenzialmente coinvolge l’intera neocortex e che si estende anche nella regione dell’ippocampo è costituita da neuroni piramidali cortico-corticali che proiettano ipsilateralmente e controlateralmente. La continuità di questa rete è evidenziata dal fatto che le fibre cortico-corticali terminano principalmente in

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tutta la neocortex negli strati superficiali, dove sono concentrati i neuroni piramidali che proiettano alla cortex. La presenza di questa rete ubiquitaria fortemente sviluppata giustifica la conclusione che la neocortex comunica prima e fondamentalmente con se stessa. Comunque, il fatto che le fibre corticocorticali molto probabilmente terminano non solo sui neuroni piramidali superficiali, ma anche sui dendriti apicali e sui terminali dendritici a bouquet dei neuroni piramidali profondi, indica che diversi centri subcorticali cui questi elementi proiettano sono tenuti continuamente informati delle susseguenti trasformazioni dei dati che avvengono lungo le correnti di elaborazione corticocorticali. Ciò vale in particolare per il complesso caudato-putamen e per i nuclei pontini, centri che è noto che ricevono proiezioni quasi dall’intera neocortex. Le fibre talamocorticali (thc) fanno sinapsi direttamente con i neuroni piramidali, sebbene il numero di contatti stabiliti da tali fibre con particolari tipi di neuroni piramidali sia soggetto a considerevoli variazioni [815].

Sistemi interneuronali È stato riportato che tutti i tipi di neuroni dei circuiti locali neocorticali stabiliscono contatti sinaptici con i neuroni piramidali. La maggior parte di questi elementi, cioè le cellule stellate provviste di spine (SS), le cellule bipolari (Bi) le cellule neurogliformi (N), le cellule canestro (Ba), le cellule orizzontali di Cajal (HC) e le cellule del tipo provvisorio I3 e I4, ricevono afferenze dirette dal talamo, e alcune di queste (SS, Bi, Ba, I3) ricevono anche collaterali assonici di neuroni piramidali. Le cellule di Martinotti (M) sono interposte principalmente tra differenti neuroni piramidali. La natura delle afferenze dirette a un particolare tipo di neurone dei circuiti locali, la cellula candeliere, è del tutto sconosciuta. Diversi tipi di interneuroni neocorticali costituiscono la sede di proiezione di afferenze originate da altri interneuroni e/o stabiliscono contatti efferenti con tali elementi. Tra questi, i principali sono rappresentati dalle cellule stellate provviste di spine e dalle cellule canestro. Le cellule stellate provviste di spine ricevono contatti sinaptici dalle cellule canestro e, molto probabilmente, da cellule neurogliformi, da cellule candeliere e da altre cellule stellate provviste di

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spine e, probabilmente, proiettano alle cellule canestro e alle cellule a doppio bouquet (DB). Le cellule canestro ricevono afferenze da altre cellule canestro e, probabilmente, da cellule stellate provviste di spine e da cellule a doppio bouquet e proiettano le loro efferenze alle cellule stellate provviste di spine e, probabilmente, a elementi stellati senza spine (come I3). I neuroni eccitatori dei circuiti locali, ovvero le cellule stellate provviste di spine e alcune cellule bipolari, sono, per quanto è noto, confinati nelle aree sensoriali primarie. I neuroni inibitori dei circuiti locali sono di diversi tipi e sono presenti in tutta la neocortex. Alcuni tipi di neuroni dei circuiti locali sono lamina-specifici, ovvero i loro corpi sono situati principalmente in uno o in due strati adiacenti (SS, DB, HC, M). Nella cortex visiva primaria altamente differenziata della scimmia rhesus, le fibre talamocorticali che convogliano particolari tipi di informazioni visive terminano in substrati della lamina IV nettamente definiti (Fig. 15.26) [189, 190, 425]. I dettagliati studi condotti su materiale trattato con il metodo di Golgi da Lund e dai suoi collaboratori [424, 428, 430] hanno mostrato che ciascuno di questi substrati di terminazione delle afferenze talamiche, come anche altri strati, contiene tipi diversi di neuroni dei circuiti locali. Gli alberi dendritici di tutti questi elementi sono strettamente confinati allo strato o zona in cui sono presenti i loro corpi. I loro assoni proiettano a strati più superficiali, a strati più profondi o a entrambi. Queste proiezioni interlaminari sono altamente specifiche e proiettano da una a quattro divisioni laminari, dipendendo dal tipo di neurone. L’orientamento strettamente radiale di tutte queste proiezioni è presumibilmente relativo al mantenimento di una dettagliata mappa topografica presente in uno dei substrati che ricevono le afferenze talamiche. Alcuni di questi tipi di neuroni dei circuiti locali possono essere coinvolti nell’elaborazione selettiva e nel trasferimento di un particolare tipo di informazione visiva. Importanti indizi per gli specifici ruoli funzionali di vari tipi di interneuroni inibitori derivano dalle loro differenti arborizzazioni assonali (Fig. 15.36) e dalla sede delle loro connessioni sinaptiche con i neuroni piramidali [25]. La maggior parte di questi tipi di cellule inibitorie distribuisce i propri contatti sinaptici in maniera preferenziale a parti specifiche

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della membrana degli elementi piramidali [440, 702, 815]. Pertanto, le cellule candeliere (Ch) terminano sui segmenti iniziali degli assoni dei neuroni piramidali, mentre le cellule canestro (Ba) proiettano ai corpi e ai dendriti prossimali di questi elementi (Fig. 15.31). I contatti delle cellule candeliere e canestro sono localizzati in maniera ottimale per controllare le efferenze e la sincronizzazione oscillatoria di gruppi di neuroni piramidali [206]. Piccole cellule stellate come quelle che appartengono ai tipi provvisori I1, I2 e I4 possono anche partecipare a queste funzioni specifiche. Le cellule neurogliformi (N) preferibilmente innervano i territori dendritici prossimali e a media-distanza. (Questa caratteristica delle cellule neurogliformi non è rappresentata nella Fig. 15.37 B.) I neuroni neurogliformi sono posizionati in maniera ottimale per influenzare l’elaborazione e l’integrazione dell’afferenza sinaptica a livello dendritico [440]. Infine, l’innervazione preferenziale dei rami dendritici distali e delle regioni dei pennacchi apicali dei neuroni piramidali da parte delle cellule a doppio bouquet (DB), delle cellule orizzontali di Cajal (HC) e delle cellule di Martinotti (M) consente a questi elementi di influenzare l’integrazione dendritica locale. Le cellule a doppio bouquet sono abbondanti nella neocortex dei primati [146]. Frequentemente è stato osservato che le spine dendritiche postsinaptiche ricevono un’ulteriore sinapsi asimmetrica da un terminale probabilmente eccitatorio [137]. Nella neocortex umana è stato trovato che almeno il 47% delle spine postsinaptiche delle cellule a doppio bouquet riceve tale tipo di doppia innervazione [146]. Le spine dendritiche costituiscono la principale sede di terminazione delle afferenze talamocorticali e corticocorticali e delle arborizzazioni assonali locali di cellule piramidali e cellule stellate provviste di spine che, come è noto, formano sinapsi eccitatorie e asimmetriche [128, 137, 815]. Comunque, poiché la maggioranza delle spine dendritiche dei neuroni piramidali è esterna al IV strato, ovvero alla principale area di terminazione delle afferenze talamocorticali e degli assoni delle cellule stellate provviste di spine, si può stabilire che la principale fonte di sinapsi asimmetriche (eccitatorie) che stabiliscono contatti con le spine con una duplice innervazione proviene dagli assoni intracorticali (locali e corticocorticali). Pertanto, è corretto dichiarare che le cellule a doppio bouquet controllano il livello di eccitazione nei circuiti che

collegano i neuroni piramidali con altri neuroni piramidali [146]. Durante l’ultimo decennio, sono state fatte nuove importanti scoperte relative alle connessioni e alla regolazione dell’attività degli interneuroni inibitori neocorticali. Pertanto, è stato mostrato che (1) gruppi di interneuroni inibitori sono in contatto mediante gap junction, (2) gli assoni di certi tipi di interneuroni formano autapsi sui loro propri corpi o dendriti e (3) certi tipi di interneuroni sono specificamente o preferibilmente contattati da particolari sistemi neuromodulatori extratalamici. Questi fenomeni e il loro (probabile) significato funzionale saranno ora brevemente discussi (Fig. 15.38). 1. Contatti elettrici degli interneuroni inibitori neocorticali. Le gap junction o le sinapsi elettriche sono loci specializzati dove specifici canali connettono le membrane plasmatiche di due cellule nervose adiacenti. Rappresentando una via reciproca a bassa resistenza per ioni e piccole molecole organiche, tali connessioni elettriche permettono la trasmissione diretta di segnali elettrici tra i neuroni [107, 223, 693]. Le gap junction sono state osservate tra neuroni privi di spine in studi al microscopio elettronico della neocortex dei primati [688, 689]. Studi di elettrofisiologia condotti su fettine di neocortex di ratto hanno permesso di stabilire l’esistenza di una rete di interneuroni inibitori connessi dal punto di vista elettrico [222]. Questi interneuroni, che sono stati funzionalmente caratterizzati come fast-spiking cells, possono essere identificati come cellule canestro che esprimono PV [729]. Fukuda e coll. [214] hanno trovato che grandi cellule contenenti PV negli strati II/III della cortex visiva del gatto formano circa 60 gap junction con altre cellule. La maggior parte di queste giunzioni, se non tutte, si realizzavano tra segmenti di dendriti prossimali. Ulteriori studi hanno rivelato che anche altri tipi di interneuroni inibitori neocorticali, definiti come lowthreshold-spiking, [235], multipolar bursting [54] e late-spiking cells [99], formano reti tipo-specifiche connesse elettricamente. Lo stesso vale per le cellule neurogliformi [683]. Comunque, la rete formata da quest’ultimo tipo di cellule sembra non essere strettamente tipo-specifica. Nelle fettine di cortex somatosensoriale di ratto, le gap junction uniscono circa il 50% delle cellule neurogliformi, ma il 20% di questi elementi forma anche gap junction con altri interneuroni, comprese le fast-spiking basket cells, le cellule

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Fig. 15.38. Microrete neocorticale. Questa microrete comprende alcune fibre afferenti specifiche dal talamo (thc), una fibra che rappresenta un sistema neuromodulatore (mod), che origina da un centro subcorticale extratalamico, un certo numero di neuroni piramidali (P) e, infine, un gruppo di interneuroni inibitori GABAergici, rappresentati da due cellule canestro (Ba). Le fibre talamocorticali formano sinapsi eccitatorie (e) con cellule piramidali e canestro. Gli assoni delle cellule canestro contraggono contatti inibitori con i corpi delle cellule piramidali. Quando le cellule canestro sono attivate dalle loro afferenze talamocorticali, esse esercitano una robusta inibizione anterograda sulle cellule piramidali. Gli assoni dei neuroni piramidali emergono dalla cortex. Questi processi emettono rami collaterali, che stabiliscono contatti sinaptici eccitatori con altri neuroni piramidali (non raffigurati) e con interneuroni inibitori (le cellule canestro) da cui essi ricevono afferenze. I collaterali degli assoni piramidali e le cellule canestro formano le vie dell’inibizione anterograda. Il sistema neuromodulatore modula in maniera selettiva il gruppo di interneuroni inibitori (Ba) con cui stabilisce alcuni contatti sinaptici (s) e numerosi contatti non sinaptici (ns). Questo sistema può esercitare un’influenza eccitatoria o inibitoria, in base al neurotrasmettitore utilizzato dalle sue fibre afferenti e/o dai recettori espressi dai neuroni cui proiettano. Gli interneuroni sono interconnessi da sinapsi elettriche reciproche (el), eccitatorie, come anche da sinapsi chimiche inibitorie (ch). Inoltre, gli assoni degli interneuroni (Ba) emettono collaterali che formano numerosi contatti autaptici (au) con i loro propri corpi e dendriti prossimali

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non piramidali regular-spiking e le cellule a doppio pennacchio. Non è noto se le reti di interneuroni inibitori si estendono indefinitamente attraverso la neocortex o se esse abbiano dei precisi confini [107]. La cortex cerebrale presenta un’attività ritmica sincronizzata e una varietà di oscillazioni che accompagnano gli stati della percezione sensoriale, dell’esecuzione motoria, dell’allerta e del sonno [45, 82]. Le diverse reti di interneuroni inibitori molto probabilmente operano come meccanismi di precisione per il mantenimento dei diversi tipi di oscillazioni corticale. 2. Innervazione autaptica degli interneuroni inibitori neocorticali. Le autapsi sono siti di rilascio del trasmettitore costituite dall’assone di un neurone sul corpo o sui dendriti della propria cellula di origine. Tamás e coll. [728] hanno studiato i rapporti sinaptici dei vari tipi di neuroni nella cortex visiva del gatto, utilizzando la marcatura intracellulare con biocytin e studi correlati di microscopia luce ed elettronica. Essi hanno trovato che gli assoni di due tipi di interneuroni inibitori, cioè le cellule canestro e le cellule che proiettano ai dendriti, formano un significativo numero (10–20) di contatti sinaptici con le loro stesse superfici somatodendritiche. Queste autapsi sembrano essere dominio-specifiche, ovvero quelle formate dalle cellule canestro sono concentrate sulla regione perisomatica, mentre quelle formate da cellule che proiettano ai dendriti sono disposte sui dendriti più distali. Bacci e coll. [23] hanno registrato l’attività autaptica negli interneuroni neocorticali GABAergici fast-spiking. Sembra che in questi neuroni l’attività autaptica abbia significativi effetti inibitori sulle scariche di attività ripetute e che innalzi la soglia della corrente necessaria per evocare potenziali di azione. Come prima descritto, durante le oscillazioni corticali, gli elementi fast-spiking (come anche altri tipi di neuroni inibitori) probabilmente sincronizzano l’attività di gruppi di neuroni piramidali [45, 82]. Si crede che la trasmissione autaptica inibitoria consenta alle cellule fast-spiking “di percepire la loro propria attività di scarica e di regolarla in fase con quella di altre cellule fast-spiking, in maniera tale da risultare in una neurotrasmissione inibitoria sincrona sui neuroni piramidali” [25]. 3. Diversi sistemi neurotrasmettitoriali extratalamici ascendono alla neocortex, dove essi specificamente o preferibilmente terminano su particolari tipi di interneuroni inibitori. In una precedente sezione del pre-

sente capitolo, è stato mostrato che diversi sistemi neurotrasmettitoriali, compresi quelli contenenti acetilcolina, serotonina, dopamina e noradrenalina, ascendono alla neocortex e che gli interneuroni costituiscono la principale sede di proiezione di questi sistemi. È stato anche dimostrato che, sebbene una certa proporzione di terminali di questi sistemi contragga classiche sinapsi, molti altri non sono associati a una struttura postsinaptica specializzata. Le molecole neurotrasmettitoriali rilasciate da questi terminali non sinaptici diffondono per una certa distanza attraverso lo spazio extracellulare per agire sui recettori extrasinaptici. Questo modo di comunicazione intercellulare, noto come trasmissione a volume, consente ai diversi sistemi neurotrasmettitoriali extratalamici di esercitare una simultanea influenza modulatrice su moltissimi interneuroni. Xiang e coll. [835] hanno studiato l’azione dell’acetilcolina sull’eccitabilità di due tipi di interneuroni inibitori del V strato della cortex visiva di ratto, cioè le cellule fast-spiking e le cellule low-threshold spike. Questi autori hanno descritto che l’acetilcolina induce l’iperpolarizzazione delle cellule fast-spiking mediante l’attivazione dei recettori di tipo muscarinico, causando la disinibizione delle cellule piramidali cui queste cellule proiettano. Di contro, i neuroni lowthreshold spike, sembrano essere eccitati dall’acetilcolina attraverso l’attivazione dei recettori di tipo nicotinico. Bacci e coll. [25] hanno riportato prove a favore dell’azione dei sistemi dopaminergico, noradrenergico e serotoninergico che esercitano simili modulazioni selettive e differenziali su particolari subgruppi di interneuroni inibitori, fornendo, pertanto, un substrato per il fine controllo del flusso di informazioni attraverso i circuiti corticali. Yoshimura e Callaway [841, 842] di recente hanno fornito ulteriori esempi di “specificità di grado fine” nell’organizzazione dei circuiti corticali. Studiando le relazioni funzionali reciproche tra i neuroni piramidali e quelle tra i neuroni piramidali e gli interneuroni fast-spiking negli strati II/III della cortex visiva di ratto, hanno trovato che (1) i neuroni piramidali degli strati II/III condividono solo le comuni afferenze dal IV strato e, in un minor numero di casi, dall’interno degli strati II/III in cui essi sono direttamente interconnessi tra loro, (2) gli interneuroni inibitori fastspiking preferibilmente sono connessi alle cellule

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piramidali vicine che forniscono loro (attraverso i collaterali assonici) un’eccitazione ricorrente e (3) queste coppie di interneuroni fast-spiking e cellule piramidali reciprocamente connessi condividono afferenze eccitatorie specifiche comuni. Yoshimura e Callaway [841] hanno considerato che probabilmente questi gruppi di neuroni connessi in maniera reciproca contribuiscono alla sincronizzazione dell’attività in particolari subpopolazioni neuronali. Ciascuna area neocorticale contiene almeno diversi tipi di neuroni piramidali. In una precedente sezione di questo capitolo, è stato descritto che questi tipi di neuroni piramidali possono differire tra loro per (1) la posizione laminare dei loro corpi cellulari, (2) la diffusione laminare dei loro rami dendritici (Fig. 15.32), (3) la densità laminare delle loro spine dendritiche e, quindi, la loro appartenenza laminare (Fig. 15.32), (4) la destinazione dei loro assoni (Fig. 15.33) e (5) la distribuzione e l’estensione dei loro collaterali assonici corticali (Figg. 15.34, 15.35). Questi dati indicano che i diversi tipi di cellule piramidali sono differentemente inseriti nella microcircuiteria della neocortex. Stabilito che i neuroni piramidali dello stesso tipo sono fortemente e reciprocamente connessi da collaterali assonici [806, 841], possiamo concludere che ciascuna particolare area neocorticale contiene un numero di reti di neuroni piramidali tipo-specifici, interconnessi. Il numero di reti piramidali presente in una data area corticale non è noto e lo stesso vale per la reale estensione di queste reti. Alla luce della recente letteratura ora passata in rassegna, sembra probabile che i vari elementi piramidali che appartengono a una particolare rete ricevano afferenze da coorti di interneuroni inibitori e ciascuna coorte prende contatto con uno specifico territorio della superficie recettrice dei neuroni piramidali interessati. Gli interneuroni inibitori che formano queste coorti sono tutti dello stesso tipo e sono, in genere, connessi reciprocamente tramite sinapsi chimiche inibitorie e tramite sinapsi elettriche eccitatorie [729]. Le afferenze talamiche stabiliscono contatti selettivi ed eccitano fortemente gli interneuroni che appartengono a particolari coorti, mentre altri

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ricevono afferenze più deboli o nessuna afferenza dal talamo [235]. Infine, ciascuna delle varie coorti di interneuroni inibitori che termina su una particolare rete piramidale è specificamente diretta da uno o più sistemi modulatori extratalamici. L’influenza esercitata da questi sistemi dipende dalla natura del neurotrasmettitore utilizzato dalle fibre afferenti e dai tipi di recettori espressi dai neuroni di terminazione. È importate notare che non solo le afferenze inibitorie ma anche le afferenze eccitatorie dirette ai neuroni piramidali che appartengono allo stesso circuito possono essere specifiche. Yoshimura e coll. [842] hanno studiato le connessioni dei neuroni piramidali del II/III strato della cortex visiva del ratto. Hanno stabilito che i neuroni piramidali connessi reciprocamente condividono comuni afferenze eccitatorie dallo strato IV e negli strati II/III. Comunque, i neuroni degli strati adiacenti II/III che non risultano tra loro connessi sembrano condividere poche (o nessuna) delle afferenze eccitatorie comuni dagli strati IV e II/III. La domanda che ci si pone è quanto sia piccola la separazione tra i diversi circuiti piramidali, comprese le coorti satelliti di interneuroni inibitori. La risposta a questa domanda è, in gran parte, sconosciuta. Comunque, sembra probabile che le numerose cellule a doppio bouquet con i loro sistemi assonali a orientamento verticale contattano neuroni piramidali che appartengono a circuiti differenti, e noi abbiamo visto che le cellule neurogliformi formano gap junction con diversi altri tipi di interneuroni inibitori.

Colonne e moduli neocorticali Introduzione Durante gli ultimi 50 anni, sono state prodotte prove fisiologiche e morfologiche indicanti che diverse parti della neocortex di numerose differenti specie di mammiferi sono composte da unità colonnari o moduli a orientamento radiale. Il concetto che i moduli colonnari rappresentano unità fondamentali della neocortex di mammifero è stato ampiamente accettato nella letteratura scientifica. Di seguito, proponiamo un’analisi dei

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dati e delle considerazioni che hanno condotto a questo concetto. Questa rassegna sarà seguita da un breve commento critico e da alcune avvertenze.

Ricerche di Lorente de Nó: unità elementari e glomeruli Il primo a proporre una struttura modulare della neocortex è stato Lorente de Nó [416]. Egli affermò che, nei piccoli cilindri a orientamento radiale che hanno come loro asse una specifica fibra talamocorticale, sono rappresentati tutti gli elementi della cortex e che in queste unità elementari teoricamente può realizzarsi l’intero processo della trasmissione degli impulsi dalla fibra afferente all’assone efferente. L’idea di Lorente de Nó si basava sulle osservazioni che (a) i rami terminali delle fibre talamocorticali possono formare distinte strutture cilindriche nella lamina IV della cortex, (b) il sistema efferente della cortex è formato da assoni di neuroni piramidali orientati radialmente e (c) gli assoni di numerosi neuroni dei circuiti locali corticali sono orientati altrettanto radialmente. I risultati delle prime ricerche condotte da Lorente de Nó hanno svolto un ulteriore ruolo nello sviluppo delle idee relative all’organizzazione colonnare della neocortex. Nel 1922 Lorente de Nó [414] descrisse distinti aggregati di forma cilindroide nella lamina IV di quella che egli credeva essere la cortex uditiva del topo e che egli definì “glomérulos” (Fig. 15.39 A). Lo studio del materiale trattato con la tecnica di Golgi ha rivelato che le afferenze talamiche specifiche a questa cortex costituiscono densi aggregati di ramificazioni terminali che coincidono con i glomérulos (Fig. 15.39B) e che i dendriti dei neuroni nella lamina IV sono in gran parte confinati al glomerulo in cui sono situati i loro corpi cellulari (Fig. 15.39C). I glomérulos sembravano contenere numerose cellule stellate provviste di spine. È stato visto che gli assoni di questi neuroni dei circuiti locali discendono negli strati corticali più profondi, dove emettono numerosi collaterali. È stato osservato che alcuni di questi collaterali ascendono alla lamina III. Circa 50 anni dopo, è divenuto chiaro che Lorente de Nó [414] aveva, in realtà, studiato la porzione

della cortex somatosensoriale cui proiettano le grandi vibrisse dei mustacchi del muso attraverso un relè nel nucleo principale del trigemino e nel talamo. È apparso evidente che ogni “glomérulo” o “barrel”, come anche sono definiti, costituisce la rappresentazione corticale primaria di un follicolo della vibrissa. Le vibrisse sono organizzate secondo uno schema stereotipo a griglia in cui ciascuna vibrissa occupa una precisa posizione. Nella cortex somatosensoriale, ciascun barrel occupa anch’esso una precisa posizione e l’organizzazione topografica di queste strutture corrisponde molto a quello delle vibrisse. Nel topo, i barrel più grandi appaiono in sezione di forma ellittica, con il diametro maggiore di 300 μm (Woolsey e van der Loos [834]; van der Loos e Woolsey [759]). Secondo van der Loos [758], i barrel sono nella lamina IV le strutture visibili corrispondenti alle colonne corticali. Staiger e coll. [704] di recente hanno studiato i neuroni provvisti di spine nello strato IV della cortex somatosensoriale del ratto. Si è notato che questo strato, oltre a numerose cellule stellate provviste di spine (58%), contiene anche cellule piramidali stellate (25%) nonché elementi piramidali (18%). Riguardo alla distribuzione delle ramificazioni assonali di questi tipi cellulari, gli autori hanno riportato che gli alberi assonali delle cellule stellate provviste di spine sono, per la gran parte, confinati nelle loro relative colonne, che le piramidi presentano estese ramificazioni assonali transcolonnari e che le piramidi stellate occupano una posizione intermedia (Fig. 15.39D). È importante notare che le colonne descritte da questi autori non hanno confini strutturali al di sopra e al di sotto del IV strato.

Organizzazione colonnare della cortex somatosensoriale Mountcastle [494–496] analizzò l’organizzazione funzionale della cortex somatosensoriale nel gatto, utilizzando microelettrodi per registrare l’attività di singole cellule. Durante la penetrazione radiale, incontrò cellule con campi recettoriali simili per tutto lo spessore della cortex che rispondevano alla stimolazione dello stesso tipo di recettori cutanei presenti in una precisa sede.

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barrel

spinosa stellata

piramidale stellata

piramide

Fig. 15.39 A–D. La cortex somatosensoriale dei roditori. A Citoarchitettonica; il quarto strato contiene strutture specializzate composte da un cilindro di cellule molto addensate che circondano una regione a minore densità cellulare. Queste strutture sono state denominate da Lorente de Nó glomérulos [414] e barrel da Woolsey e van der Loos [834]. B Afferenze somatosensoriali specifiche (b) dal talamo formano componenti di un denso intreccio terminale, che corrisponde ai glomérulos. Questi componenti sono separati da zone (Z), in cui l’intreccio assonale risulta chiaramente meno denso. Le fibre dell’intreccio circondano i corpi neuronali nel quarto strato della cortex. C Due glomérulos, come osservati in preparazioni trattate con il metodo di Golgi. D I glomérulos o barrel contengono tre differenti tipi di neuroni provvisti di spine: cellule stellate, piramidi stellate e piramidi. Questi tipi cellulari differiscono per la distribuzione dei loro alberi assonali. A, B e C sono riprodotte da Lorente de Nó [414]; D è basata su Staiger e coll. [704]

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Penetrazioni parallele alla superficie piale e perpendicolari all’asse radiale della cortex sembra attraversino blocchi di tessuto di 300–500 μm di grandezza e, in ciascuno di questi blocchi, si incontrano neuroni con identiche proprietà. Sono state descritte nette zone di transizione da un blocco con una serie di proprietà a un blocco adiacente con proprietà differenti. Questi risultati portarono Mountcastle ([494], p. 430) a ipotizzare che “nella cortex somatica esistono unità elementari dell’organizzazione costituite da un gruppo verticale di cellule che si estendono attraverso tutti gli strati cellulari”. Egli definì queste unità con il termine di “column”. Sulla base di esperimenti in cui furono effettuate multiple penetrazioni strettamente distanziate, Mountcastle concluse che le singole colonne risultavano di un’ampiezza massima di 500 μm. Egli concluse che le colonne funzionalmente attive sono in grado di isolarsi da sole dall’ambiente circostante esercitando un’azione inibitoria sui neuroni presenti nei territori vicini, un processo che egli definì come “inibizione pericolonnare”. Organizzazione colonnare della cortex visiva I dettagliati studi fisiologici e morfologici condotti da Hubel e Wiesel e collaboratori [308, 310–314, 404, 412] sulla cortex visiva primaria della scimmia hanno portato all’identificazione di tre differenti tipi di strutture colonnari presenti in quest’area: colonne di orientamento, colonne di dominanza oculare e blob. Serie di queste tre strutture colonnari sono organizzate in modo tale da essere unite in strutture maggiori denominate ipercolonne. Le colonne di orientamento sono state identificate mediante registrazioni elettrofisiologiche. Nel corso di studi condotti con microelettrodi introdotti secondo una direzione radiale, le cellule che presentavano identici assi di orientamento (ovvero le cellule che rispondevano in maniera più forte a una striscia luminosa orientata in un preciso piano dello spazio) si riscontravano per tutto lo spessore della cortex. Durante gli esperimenti condotti secondo un piano di penetrazione tangenziale, l’elettrodo incontrava uno spostamento nell’asse di orientamento della striscia luminosa di circa 10º ogni 300–100 μm. Il substrato morfologico delle colonne funzionali rilevate in questo modo può essere visualizzato con l’aiuto della tecnica di mappatura condotta con l’uso del 2-

deoxyglucose, che si basa sulle modificazioni dell’attività metabolica che fanno seguito alla stimolazione periferica. Le registrazioni con microelettrodi hanno rivelato anche la presenza di strisce parallele, ampie all’incirca 500 μm, che ricevono afferenze alternativamente dall’occhio ipsilaterale e controlaterale. Il correlato morfologico di queste colonne di dominanza oculare può essere precisamene visualizzato con l’utilizzo delle tecniche di impregnazione argentica e con tecniche autoradiografiche, mediante l’uso del trasporto transneuronale di aminoacidi radioattivi iniettati in un occhio. Nella cortex striata della scimmia, la colorazione per l’enzima mitocondriale citocromo-ossidasi ha rivelato un’organizzazione di strutture intensamente colorate, secondo uno schema a barre, presenti nelle lamine II e III, che possono essere viste disposte a registro con formazioni meno densamente colorate negli strati corticali inferiori alla lamina IV. Questi blob, come furono definiti, nelle sezioni tangenziali appaiono ellissoidi e misurano circa 150 × 200 μm. Le loro parti superficiali più cospicue (ovvero sopragranulari) ricevono proiezioni separate dagli strati intercalati del corpo genicolato laterale (Fig. 15.26). Studi funzionali hanno mostrato che le cellule contenute nei blob rispondono in maniera selettiva al colore dello stimolo e indifferentemente all’orientamento. Un’ipercolonna (hypercolumn) rappresenta il complesso dei circuiti necessari per l’analisi di una data regione del campo visivo. Si crede che contenga un gruppo di nove colonne di orientamento che, tutte insieme, rappresentano un completo ciclo di orientamento lungo un arco di 180º, una coppia addizionale di colonne di dominanza oculare destra e sinistra e diversi blob. In una precedente sezione, è stato riportato che gli assoni di numerosi neuroni piramidali neocorticali danno vita a lunghi collaterali che decorrono in direzione orizzontale e che emettono grappoli di rami terminali a intervalli regolari (Fig. 15.35). È interessante riferire che studi sperimentali basati su differenti tecniche, ovvero l’uso di traccianti retrogradi, l’autoradiografia con 2-deoxyglucose e l’analisi di correlazione crociata, hanno dato risultati che portano a concludere che, nella cortex visiva primaria, questi collaterali orizzontali mediano la comunicazione tra colonne in rapporto funzionale, cioè blob di contrapposizione di colori simili e colonne di simile preferenza di orientamento (per una rassegna critica, vedi Gilbert [237]).

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Cortex acustica Sono state prodotte prove anche a favore di un’organizzazione colonnare della cortex uditiva. Nel corso di studi con la penetrazione di microelettrodi perpendicolarmente alla superficie corticale sono state rilevate cellule con le stesse caratteristiche di frequenza per tutto l’intero spessore della cortex [1]. Sono state descritte anche bande di interazione binaurale, che presentano sia la sommatoria che l’inibizione binaurale. Esperimenti in cui la mappatura di singole unità è stata combinata con studi condotti con traccianti autoradiografici hanno rivelato che, nella cortex uditiva primaria del gatto, gruppi di risposte sommatorie coincidono con bande che ricevono una densa innervazione dalla cortex uditiva primaria controlaterale, mentre le risposte soppressive sono state registrate in regioni a scarsa innervazione controlaterale [75].

Cortex motrice Nell’area motrice della neocortex, esistono piccoli loci dove la stimolazione con deboli correnti produce movimenti eseguiti da un singolo muscolo. È stato dimostrato che i loci per produrre la contrazione di un determinato muscolo si estendono perpendicolarmente dalla superficie alla profondità della cortex. Queste strutture radiali dei punti di stimolazione sono state denominate colonne corticali motrici. Il diametro di queste colonne in sezioni trasversali è approssimativamente di 1 mm [16]. Utilizzando due microelettrodi che penetrano, uno per la stimolazione e uno per la registrazione, è stato dimostrato che la stimolazione di una determinata colonna produce una zona pericolonnare di inibizione [18]. Mentre l’afferenza che arriva alle colonne somatosensoriali è modalitàspecifica, le colonne corticali motrici ricevono afferenze polimodali dai sensori presenti negli stessi muscoli sede di proiezione, dalle articolazioni su cui questi muscoli agiscono e dalla cute che ricopre quel determinato muscolo, ovvero i sensori che sono stimolati quando il muscolo innervato si contrae [17].

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Schemi colonnari rappresentati dalle cellule di origine e dalle ramificazioni terminali delle connessioni cortico-corticali Da studi condotti sull’origine e sulla terminazione delle connessioni cortico-corticali sono state fornite prove anatomiche relative all’esistenza nella cortex cerebrale di colonne verticali o bande. Pertanto, Jones e coll. [347], utilizzando un tracciante anterogrado, hanno dimostrato che le fibre cortico-corticali sia commissurali che ipsilaterali che originano e terminano nella cortex somatosensoriale nella scimmia terminano in colonne distinte a orientamento verticale di un’ampiezza variabile di circa 500–800 μm. Ciascuna di queste colonne appare separata dalle sue vicine da uno spazio di circa 500 μm. Si crede che ciascuna colonna rappresenti i terminali di un fascio di assoni cortico-corticali che originano da cellule disposte al centro di ciascuno dei loci in cui era stato iniettato il tracciante. Utilizzando un tracciante retrogrado, Jones e coll. [347] hanno anche dimostrato che le cellule di origine delle proiezioni corticocorticali studiate, rilevate principalmente nella lamina III, sono anche organizzate in gruppi a orientamento verticale (Fig. 15.40). Goldman e Nauta [242] hanno condotto studi iniettando un tracciante anterogrado in tre regioni citoarchitettonicamente distinte (aree 4,9 e 12) del lobo frontale della scimmia rhesus. È noto che i neuroni di queste varie regioni proiettano sia controlateralmente che ipsilateralmente ad aree citoarchitettonicamente diverse nei lobi frontale, temporale e parietale. Questi autori hanno scoperto che tutte queste proiezioni corticocorticali terminano in colonne a orientamento verticale, ampie circa 300–700 μm, che si alternano in sequenza regolare con zone di ampiezza confrontabile che risultano prive di tali terminali. È interessante notare che lo schema e le dimensioni delle colonne corticali nella cortex prefrontale, definite da afferenze corticali, sembrano essere estremamente simili nel ratto, nella scimmia scoiattolo e nella scimmia rhesus, sebbene il cervello di questi animali differisca notevolmente per dimensioni [76, 325]. Al fine di definire lo schema di terminazione di due sistemi cortico-corticali convergenti nello stesso animale, Goldman-Rakic e Schwartz [246] eseguirono un esperimento di doppia marcatura con traccianti anterogradi. Nelle scimmie rhesus, essi

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Fig. 15.40. Organizzazione generale delle fibre cortico-corticali, rappresentate schematicamente in un cervello lissencefalico. Le fibre connettono colonne radiali del diametro di circa 200–300 μm. Le connessioni ipsilaterali originano principalmente da neuroni piramidali del III strato (cellule rappresentate a sinistra nei contorni), mentre le connessioni commissurali (rappresentate in nero pieno)derivano dagli strati III, V e VI. Riprodotta da Szentágothai [721]. TH, talamo

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impiantarono pellet di HRP nell’area 7 del lobo parietale in un emisfero e iniettarono una miscela di aminoacidi triziati nell’area 9 del lobo frontale di un altro emisfero. Risultò che, nella cortex prefrontale, le colonne di fibre callosali controlaterali si interdigitano con le colonne di fibre di associazione ipsilaterali. Goldman-Rakic e Schwartz [246] hanno studiato anche l’organizzazione spaziale delle popolazioni di cellule nella cortex prefrontale che proiettano alla cortex associativa parietale e alla cortex prefrontale controlaterale utilizzando HRP o coloranti fluorescenti come traccianti retrogradi. Questi autori hanno dimostrato che queste due popolazioni risultano inversamente proporzionali per le relative densità nelle porzioni di cortex prefrontale esaminata. Inoltre, nel materiale trattato con HRP, le parti a elevata densità di neuroni marcati per via retrograda sembravano coincidere con le colonne di fibre afferenti identificate dal trasporto anterogrado. In un successivo studio (Selemon e Goldman-Rakic [669]), fu studiata, mediante iniezioni di traccianti, la marcatura dei terminali che originano da sedi di inoculo prefrontali e parietali nello stesso emisfero e che proiettano a un gran numero di aree di convergenza in entrambi gli emisferi ipsilaterale e controlaterale. Nella maggior parte delle aree sede di proiezione, i campi di terminazione prefrontale e parietale formano una struttura composta da colonne che si interdigitano ma, in certe altre aree, le proiezioni prefrontali e parietali possono convergere sulla stessa colonna o su un gruppo di colonne adiacenti ma, in questo caso, terminano in lamine differenti. Per esempio, nelle parti profonde del solco temporale superiore, i terminali prefrontali occupano le lamine I, III e V, mentre i terminali parietali si distribuiscono alle lamine complementari IV e VI. Dagli esperimenti condotti da Goldman-Rakic e Schwartz [246] e Selemon e Goldman-Rakic [669], sembra chiaro che le proiezioni da due differenti regioni corticali (eterotopiche, nello stesso emisfero o in quello opposto) restano segregate nell’ambito di sedi comuni di proiezione corticale, o terminando in colonne separate alterne o concentrandosi in lamine complementari nell’ambito della stessa colonna. La relazione tra le zone di terminazione delle proiezioni da coppie di aree omotopiche è stata studiata nella cortex cerebrale

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della scimmia rhesus da McGuire e coll. [457]. Sono state effettuate iniezioni di HRP e aminoacidi triziati in regioni topograficamente corrispondenti del lobo frontale in ciascun emisfero. Le proiezioni corticali da entrambe queste coppie di aree omotopiche sembravano convergere in comuni territori colonnari. Minicolonne e ipotesi dell’unità radiale dello sviluppo corticale Nel 1979, Mountcastle [495] introdusse ciò che egli reputava essere “l’unità basilare fondamentale della neocortex” con il nome di minicolumn. Egli caratterizzò quest’unità come una stretta catena di neuroni che si estendono radialmente attraverso gli strati cellulari dal II al VI. Facendo riferimento agli studi di ontogenesi condotti da Rakic (vedi sotto), egli asserì che la minicolonna è prodotta dalla divisione ripetuta di un piccolo gruppo di cellule progenitrici e che i neuroblasti che ne risultano migrano alla loro destinazione nella cortex lungo cellule gliali radiali. Secondo Mountcastle, una minicolonna occupa un cilindro radiale di spazio corticale con un diametro di circa 30 μm. Sulla base della conta delle cellule nella neocortex di diversi mammiferi, condotta da Rockel e coll. [619], Mountcastle stimò che ciascuna minicolonna contiene circa 110 neuroni, a eccezione della cortex striata, dove il numero è circa 2,5 volte maggiore. Egli postulò che le minicolonne contengono tutti i maggiori fenotipi cellulari neurali corticali, connessi in dimensione verticale [496]. Secondo Mountcastle, le colonne corticali, che egli, in qualche occasione, definì anche come macrocolumns [495], vanno considerate come aggregazioni di diverse centinaia di minicolonne tenute insieme da connessioni orizzontali di breve raggio [496]. Gli studi condotti da Rakic [606–610], sull’ontogenesi della neocortex nella scimmia rhesus, che hanno fortemente influenzato lo sviluppo del concetto delle minicolonne di Mountcastle, possono essere così riassunti: la zona della matrice del pallio embrionale è divisa da setti di glia in colonne di cellule progenitrici o staminali definite “unità proliferative”. Le cellule postmitotiche prodotte da queste unità proliferative trovano il loro percorso verso la cortex primordiale

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seguendo i prolungamenti allungati delle cellule gliali orientate radialmente, che si distendono attraverso la parete palliale dell’embrione. Alla fine, tutte le cellule postmitotiche generate in una singola unità proliferativa formano nella cortex una pila di neuroni morfologicamente identificabile. Queste entità, che possono essere designate come colonne “ontogenetiche” o “embrionali”, formano, secondo Rakic, i blocchi fondamentali di formazione nello sviluppo della neocortex [608]. Si ipotizza che ciascuna unità proliferativa produca molteplici fenotipi neuronali. Rakic [608] avanzò l’ipotesi che le unità proliferative nella zona della matrice del pallio embrionale costituiscono una proto-mappa delle future aree citoarchitettoniche. Ciascuna di queste aree è composta da un notevole numero di colonne ontogenetiche, che costituiscono le unità basilari di elaborazione nella cortex cerebrale. Secondo Rakic [608], la dimensione relativamente costante di queste unità nelle diverse specie di mammiferi suggerisce che, durante l’evoluzione, la cortex si è espansa per aggiunta di tali unità radiali piuttosto che per l’ingrandimento delle singole unità. Questo postulato è stato designato come “radial unit hypothesis” [608, 610]. La stima di Mountcastle che una minicolonna contiene circa 110 cellule era, come lui dichiarò, basata sul lavoro di Rockel e coll. [619]. In questo lavoro e in un più esteso studio successivo [620], furono riportati i risultati di un’analisi comparativa quantitativa della neocortex. Fu computato il numero di corpi cellulari neuronali in una stretta striscia ampia circa 30 μm, per tutto lo spessore della neocortex in differenti aree funzionali (somatosensoriale, visiva, motrice, frontale, parietale e temporale) in un certo numero di specie diverse (topo, ratto, gatto, scimmia e uomo). Queste conte davano valori estremamente costanti di 110 ± 10 cellule in tutte le aree e in tutte le specie studiate. L’unica eccezione a questa uniformità era rappresentata dalla parte binoculare della cortex visiva in un certo numero di cervelli di primati, in cui fu riscontrato un numero di neuroni approssimativamente 2,5 volte maggiore. Rockel e coll. [620] sottolinearono che essi avevano scelto un’ampiezza di 30 μm per contare i pericaria corticali perché, secondo Hubel e Wiesel [312] e altri, questa risulta essere approssimativamente l’ampiezza della più semplice colonna funzionale nella neocortex. Comunque, essi dichiararono che questa

non è necessariamente la dimensione della più semplice unità anatomica. Infatti, i loro dati comportavano che i moduli, indipendentemente dalla dimensione dell’area, contengono numeri costanti di cellule (Swindale [719]).

Gruppi dendritici, fasci assonali e corde di cellule radiali come (possibili) costituenti delle minicolonne neocorticali

Un certo numero di esempi di microstrutture di elementi corticali ripetute può essere interpretato come conforme a uno schema radiale minicolonnare. Questo comprende i gruppi di dendriti apicali dei neuroni piramidali, i fasci di assoni mielinici e le strutture di tipo colonnare dei corpi cellulari che decorrono ortogonali alle lamine orizzontali. L’esistenza di gruppi o fasci di dendriti nella neocortex fu scoperta indipendentemente e quasi contemporaneamente da Peters e Walsh [568] nella cortex somatosensoriale di ratto e da Fleischhauer e coll. [196] nella cortex somatosensoriale del coniglio e del gatto. Da questo momento, fasci simili di dendriti sono stati descritti in un certo numero di altre aree neocorticali nel topo, nel ratto, nel coniglio e nel gatto [140, 194, 195, 569, 826]. In ciascuna di queste aree che mostravano una simile organizzazione fondamentale, i dendriti apicali di gruppi di neuroni piramidali del V strato formano gruppi che, durante il loro decorso ascendente, si associano dai dendriti apicali delle cellule piramidali presenti negli strati più superficiali. Fasci di fibre mieliniche a orientamento radiale si ritrovano in tutte le parti della neocortex (Fig. 15.4C, 15.13). Questi fasci sono noti come radii o come radiazioni di Meynert [85]. Come già riportato in una precedente sezione di questo capitolo, le differenze locali relative alle dimensioni e all’estensione periferica di questi fasci gioca un ruolo importante nella divisione mieloarchitettonica della cortex. In diverse parti della neocortex si possono osservare sistemi di corpi cellulari colonnari. Questi risultano particolarmente abbondanti nella cortex fetale umana e nella cortex temporale matura nell’uomo e in altri primati [341]. Brodmann [70], che ha raffigurato splendidamente questi sistemi

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Fig. 15.41. Sistemi radiali di corpi cellulari nell’area motrice primaria 4 (A) e nelle aree visive 17 e 18 (B) di feti umani di otto mesi. Riprodotta da Brodmann [70]. G, sede della linea del Gennari

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Totale:

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Fig. 15.42A,B. Organizzazione dei neuroni piramidali e delle cellule a doppio bouquet in moduli radiali dell’ampiezza di 23 μm nella cortex striata della scimmia macaco. I corpi neuronali e i dendriti sono rappresentati in rosso, gli assoni in nero. A L’organizzazione dei dendriti apicali delle cellule piramidali in un singolo modulo; per chiarezza, è rappresentata solo una metà dei neuroni presenti. I corpi delle cellule stellate provviste di spine sono rappresentati da cerchi vuoti, mentre quelli dei neuroni GABAergici inibitori sono rappresentati da cerchi pieni a punteggiatura fine. Il numero totale di neuroni provvisti di spine (eccitatori) e GABAergici (inibitori) in ciascuno strato sono riportati sulla destra. B Una rappresentazione di tre moduli per rappresentare l’organizzazione dei dendriti e gli assoni delle cellule piramidali. Ciascun modulo contiene una cellula a doppio bouquet (DBC). Il sistema assonale della cellula a doppio bouquet decorre lateralmente ai dendriti apicali raggruppati dei neuroni piramidali negli strati IV e II/III e poi lungo i fasci di assoni mielinici. Modificata da Peters e Sethares [566, 567]

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cellulari (Fig. 15.41), indicò che esiste una correlazione tra questi e i fasci di fibre mieliniche, e diversi altri autori successivamente, tra cui Fleischhauer [195] e Buxhoeveden e Casanova [81], sono giunti alla medesima conclusione. Comunque, von Economo e Koskinas [796], che hanno ampiamente studiato questa relazione, hanno stabilito che, in certe regioni corticali in cui i corpi neuronali sono chiaramente organizzati in colonne verticali, manca uno schema corrispondente dei fasci di fibre radiali. È importante notare che né nella vita fetale né in quella adulta i sistemi di corpi cellulari si estendono ininterrottamente per tutti gli strati della cortex. Il fenomeno del raggruppamento dei dendriti apicali portò Peters e Sethares [564–566] al concetto che la neocortex è composta da moduli di cellule piramidali. In sintonia con i primi studi condotti sui roditori e nel gatto, questi autori scoprirono che i dendriti apicali delle cellule piramidali del V strato della cortex visiva primaria della scimmia rhesus si raggruppano in gruppi distinti e regolarmente distanziati man mano che ascendono attraverso i diversi substrati della lamina IV e decorrono negli strati superficiali II/III. I dendriti apicali dei neuroni piramidali in questi strati si aggiungono ai gruppi dei dendriti apicali del V strato in maniera tale che i gruppi dei dendriti apicali gradualmente verso l’alto aumentano di dimensioni. Raggiunto il I strato, i dendriti apicali si dividono nei loro ciuffi terminali (Fig. 15.42 A). Quando completamente formati, i gruppi comprendono i dendriti di circa 50 cellule piramidali. I dendriti apicali dei neuroni piramidali nel VI strato non si aggiungono ai gruppi, ma ascendono in maniera indipendente per formare i loro pennacchi terminali nel VI strato (Fig. 15.42A). Sulla base di questi dati, Peters e Sethares [566] hanno proposto che la cortex visiva primaria sia composta da moduli di cellule piramidali. Questo concetto è rappresentato schematicamente nella Figura 15.42B, dove sono rappresentati tre di questi moduli. Il diametro medio dei moduli è uguale alla distanza media da centro a centro che divide i gruppi di dendriti apicali, cioè circa 23 μm. La cortex visiva primaria della scimmia rhesus contiene anche imponenti fasci verticali di fibre mieliniche. Questi fasci, che sono in gran parte composti da assoni di cellule piramidali, sono organizzati in maniera regolare, e la loro distanza media da cen-

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tro a centro è simile a quella dei gruppi dendritici. Negli strati più profondi della cortex, ciascun fascio assonale mielinico può essere accoppiato con un vicino gruppo di dendriti apicali (Fig. 15.42B) [566]. Peters e Sethares immaginarono che i moduli di cellule piramidali rappresentassero le unità funzionali basilari della cortex e che, in sostanza, esse erano equivalenti alle minicolonne di Mountcastle. Territori colonnari di neuroni di tipo piramidale co-attivi spontaneamente sono stati osservati in sezioni di cortex neonatale di ratto [844]. I neuroni in ciascun territorio appaiono collegati da gap junction. È stato ipotizzato [341] che questi territori sono paragonabili a moduli di cellule piramidali. Comunque, il loro diametro (50–120 μm) è di gran lunga maggiore di quello dei moduli, mentre il numero di cellule che li costituiscono (35±17) è minore. Le ricerche condotte da Vercelli e coll. [776] hanno mostrato che le cellule piramidali che hanno in comune un fascicolo dendritico apicale possono proiettare a specifiche sedi. Studiando la cortex visiva del ratto, questi autori hanno scoperto che i neuroni che proiettano alla cortex ipsilaterale o controlaterale formano fasci comuni con i neuroni che proiettano allo striato, ma non con quelli che proiettano al corpo genicolato laterale o al collicolo superiore o attraverso il peduncolo cerebrale. Sono stati osservati fasci composti dai dendriti apicali dei neuroni che proiettano allo striato e attraverso il peduncolo cerebrale. I neuroni del VI strato che proiettano al corpo genicolato laterale formano fasci dendritici separati. Vercelli e coll. [776] hanno concluso che la neocortex è organizzata in minicolonne di neuroni di proiezione efferente. Essi hanno considerato probabile che i neuroni in una minicolonna efferente siano in stretta relazione tra loro. Prima di terminare con i moduli di cellule piramidali, si può ricordare che Peters e Sethares [567] posero in relazione un tipo di interneurone, cioè le cellule a doppio bouquet, con questi elementi. Le cellule a doppio bouquet abbondano attraverso tutta la neocortex dei primati [140, 146]. I corpi cellulari di questi elementi sono disposti nel II strato e nella parte superiore del terzo strato. I loro assoni formano fasci strettamente addensati di collaterali che discendono allo strato V, dove essi si distribuiscono in rami orizzontali. Questi

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sistemi a doppio bouquet assonico a orientamento verticale o a coda di cavallo sono anch’essi distanziati [140, 146]. Peters e Sethares [567] trovarono che la distanza centro-centro delle code di cavallo nella cortex visiva primaria della scimmia rhesus è pari a circa 23 μm, un valore simile a quello della distanza centro-centro dei gruppi di dendriti apicali che costituiscono gli assi dei moduli delle cellule piramidali e a quello dei fasci di assoni mielinici che contengono gli assoni efferenti di questi neuroni. Sembra che ciascun modulo di cellula piramidale risulti associato a un fascio assonale a coda di cavallo (Fig. 15.42 B). Negli strati superficiali II/III, gli assoni delle cellule a doppio bouquet decorrono a lato dei gruppi di dendriti apicali, mentre, nello strato IVC, essi sono strettamente associati ai fasci di assoni mielinici. È importante notare che i rami assonali a doppio bouquet non contraggono sinapsi con i dendriti apicali ma, piuttosto, con i dendriti basali e con i rami collaterali dei dendriti apicali dei neuroni piramidali e con le strutture postsinaptiche che appartengono ai neuroni dei circuiti locali [1, 136]. I rami dei dendriti apicali e basali dei neuroni piramidali si estendono orizzontalmente per centinaia di micron; pertanto, è chiaro che l’influenza esercitata dalle cellule a doppio bouquet non resta confinata negli stretti moduli cilindroidi ma, al contrario, è distribuita ai neuroni piramidali i cui dendriti apicali sono disposti in numerosi fasci dendritici apicali diversi [341]. La terza maggiore configurazione radiale della neocortex, ovvero i sistemi dei corpi neuronali come risultano visibili nelle preparazioni secondo Nissl, merita un piccolo commento. Sulla base di uno studio sullo sviluppo della cortex acustica umana, Krmpotic-Nemanic [387] ha suggerito che esiste un continuum diretto tra le colonne ontogenetiche radiali descritte da Rakic e le colonne cellulari adulte. Queste colonne cellulari sono il focus di due recenti rassegne pubblicate da Buxhoeveden e Casanova [80, 81]. Questi autori hanno indicato che la visibilità di queste strutture nei preparati colorati con la tecnica di Nissl dipende dall’organizzazione lineare delle cellule piramidali e dall’esistenza di zone di neuropilo a bassa densità cellulare, che le circondano. Negli strati II, IV e VI della neocortex adulta, i sistemi radiali hanno l’ampiezza di una singola cellula. Buxhoeveden e Casanova paragonarono questi sistemi radiali con le minicolonne di Mountcastle.

Microcircuiti delle colonne neocorticali Due famosi neuroscienziati, Szentágothai ed Eccles, hanno tentato di descrivere la microcircuiteria delle colonne neocorticali. L’idea di Szentágothai [721–723] è stata quella che “l’unità fondamentale dell’architettura corticale, le vere colonne corticali, anatomicamente si basa non sulla modalità di terminazione delle afferenze sensoriali specifiche, come si può logicamente credere, ma sulle terminazioni delle afferenze cortico-corticali”. La dimensione di queste unità colonnari di terminazioni afferenti cortico-corticali, secondo Szentágothai, è significativamente costante, misurando circa 200– 300 μm di diametro (Fig. 15.40). Sulla base dei dati di microscopia luce ed elettronica, Szentágothai indicò come i vari tipi di presunti interneuroni eccitatori o inibitori sono connessi con il sistema corticale afferente e con i neuroni corticali di proiezione efferente, ovvero le cellule piramidali. Egli pose l’accento sul fatto che le connessioni interne di ciascuna unità colonnare hanno, in maniera predominante, uno sviluppo verticale, in un modo che favorirebbe la suddivisione di ciascuna colonna in più strette microcolonne, e sul fatto che lo spazio di molte di queste microcolonne è occupato da ramificazioni dendritiche e/o assonali di singoli interneuroni (Fig. 15.43). Il progetto di Eccles [166] della struttura neuronale del modulo corticale è conforme a quello di Szentágothai e si basa soprattutto sul lavoro di quest’ultimo.

Colonne e moduli neocorticali: un commento critico Nelle pagine precedenti, sono state analizzate le evidenze che hanno portato al concetto che la neocortex dei mammiferi risulta composta da ripetute unità colonnari a orientamento radiale. Sebbene questo concetto abbia dominato la letteratura neurobiologica sulla cortex negli ultimi 50 anni, tuttavia non è universalmente accettato. Numerosi autori, come Towe [738], Valverde [756], Swindale [719], Purves e coll. [597], Jones [341] e Horton e Adams [305], hanno messo in

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Fig. 15.43. Alcuni aspetti dell’organizzazione di un modulo o colonna neocorticale “definita” da afferenze corticocorticali (sia di associazione che callosali), che ascendono nella sua parte centrale, come rappresentata da Szentágothai [721]. Il modulo risulta costituito da un alto cilindro del diametro di 300 μm, che si estende per l’intero spessore della cortex. Il cilindro piatto dello stesso diametro corrisponde all’area di terminazione di un’afferenza talamocorticale specifica. Questa fibra afferente costituisce contatti sinaptici con due differenti tipi di cellule stellate provviste di spine, SS1 e SS2, come anche con una cellula neurogliforme: ngf; SS1 ha sia un’arborizzazione ascendente che una discendente; SS” ha solo un’arborizzazione ascendente, mentre ngf ha solo un’arborizzazione discendente. L’arborizzazione ascendente di SS1 contrae sinapsi con una tipica cellula a doppio bouquet (db), i cui assoni si biforcano e formano una lunga sottile arborizzazione radiale. Va detto che Szentágothai considerava tutti gli elementi neuronali raffigurati di natura eccitatoria. Comunque, ora è noto che le cellule neurogliformi e le cellule a doppio bouquet sono interneuroni inibitori GABAergici. Riprodotta da Szentágothai [721]

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dubbio la validità di questo concetto. Alcune delle principali obiezioni possono essere riassunte in questo modo: 1. L’idea originale di Rakic, secondo cui tutti i neuroni che costituiscono un’unità radiale, sia quelli piramidali che quelli non piramidali, originano da un gruppo di cellule progenitrici del neuroepitelio palliale, è insostenibile. Come è stato già discusso nel Cap. 2, molte, se non la quasi totalità, delle cellule neocorticali non piramidali sono prodotte nella matrice del subpallio e migrano tangenzialmente nel pallio durante lo sviluppo (Fig. 2.25). 2. La tesi che le strutture colonnari costituiscono le unità fondamentali strutturali e funzionali della neocortex, allo stato, non è più confermata da prove dirette relative alla specifica composizione neuronale e alla specifica modalità di operare di queste unità. L’affermazione che le colonne contengono tutti i fenotipi cellulari [76, 474] non è stata provata e risulta ancora non dimostrabile, poiché un indeterminato numero di neuroni corticali non è stato ancora caratterizzato in dettaglio. Inoltre, recenti studi istochimici e fisiologici hanno mostrato che la diversità dei tipi degli interneuroni neocorticali è molto più ampia di quanto non si credesse precedentemente [136, 507]. È importante notare che i moduli presentati da Szentágothai [721, 723] ed Eccles [166] non si basano su analisi delle connessioni locali in particolari unità morfologiche ma, piuttosto, su dati relativi a neuroni corticali e alle loro connessioni, derivati da aree corticali differenti, studiati in specie differenti che successivamente sono stati assemblati e iscritti in una cornice spaziale corrispondente a un cilindro con un diametro di 300 μm. Pertanto, questi modelli devono essere considerati come dei costrutti teorici, che rappresentano nel miglior modo possibile come possono essere organizzati i circuiti locali all’interno di colonne di tessuto, definite da correnti afferenti corticocorticali. La definizione di Mountcastle [495] stabilisce che “una colonna corticale costituisce un’unità complessa di elaborazione e di distribuzione che collega un numero di afferenze a diverse efferenze”; questa definizione non contiene alcuna informazione relativa a uno specifico disegno funzionale di queste colonne.

3. Secondo l’idea originale di Lorente de Nó [416], la neocortex è costituita da unità di forma cilindrica, composte da sistemi verticali di neuroni interconnessi che comprendono tutti gli strati della cortex. Egli definì queste unità come “unità elementari di operazione corticale”, poiché egli riteneva che, nel loro ambito, “potesse realizzarsi l’intero processo della trasmissione degli impulsi dalla fibra afferente all’assone efferente”. Lorente de Nó non specificò lo schema delle connessioni in queste unità ma, durante gli ultimi decenni, sono stati compiuti numerosi tentativi per caratterizzare il microcircuito neocorticale fondamentale (vedi Fig. 15.44) [136, 157, 679]. Comunque, in nessuno di questi tentativi, l’attenzione è stata rivolta specificamente a sapere se gli elementi compresi in questi microcircuiti sono realmente confinati in piccoli spazi di forma cilindrica. I moduli delle cellule piramidali descritti da Peters e Sethares (Fig. 15.42) [565–567] potrebbero costituire il punto di partenza per questo tipo di ricerca. Un tale modulo corrisponderebbe al concetto di unità elementare di Lorente de Nó se si potesse dimostrare che: (a) tutti gli assoni dei neuroni piramidali che ne fanno parte proiettano alla stessa sede, (b) tutti i neuroni piramidali che ne fanno parte sono fortemente e reciprocamente connessi da assoni collaterali, (c) tutti i gruppi di interneuroni che terminano sui diversi compartimenti somatodendritici delle cellule piramidali sono disposti nei confini del modulo e (d) tutti i loro afferenti terminano nello spazio cilindrico del modulo ampio 23 μm. Riguardo al punto (c), noi abbiamo visto che le cellule

Fig. 15.44A–C. Microcircuiti neocorticali; elementi eccitatori in nero, elementi inibitori in rosso. A Circuiti neocorticali elementari per le aree sensoriali, modificato da Shepherd [679]. Lo schema comprende elementi che rappresentano cellule piramidali superficiali e profonde (P1, P2), cellule stellate provviste di spine (SS) e interneuroni inibitori (I1, I2). Le afferenze (AFF) eccitano le cellule piramidali (1, 2, 5, 6), come anche le cellule inibitorie (1, 4). In aggiunta, esiste un’eccitazione anterograda (AFF3) attraverso le cellule stellate provviste di spine. Gli assoni delle cellule P hanno collaterali (ac) ricorrenti che eccitano lateralmente le cellule P (ac1,2), come anche le cellule inibitorie (ac3), che forniscono un’inibizione laterale e retrograda. B Circuito neocorticale canonico, basato sugli studi condotti da Douglas e coll. [157], come raffigurato da Shepherd [679]. P1 e P2

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rappresentano le popolazioni superficiali e profonde delle cellule piramidali (eccitatorie). L’elemento I rappresenta la popolazione di neuroni GABAergici inibitori. I neuroni in ciascuna popolazione formano connessioni con altri membri di quella popolazione. Tutte le tre popolazioni ricevono una diretta attivazione dal talamo ma, poiché l’afferenza talamica costituisce solo circa il 10% delle afferenze eccitatorie, il 90% dell’eccitazione origina da connessioni intracorticali tra le cellule P. L’eccitazione delle cellule P vicine è fornita da collaterali assonali di questi elementi. Questi collaterali assonali eccitano anche il pool di interneuroni per fornire un’inibizione retrograda e laterale. Modificata da Shepherd [679]. C Scheletro del microcircuito neocorticale fondamentale, secondo DeFelipe [136]. Lo schema rappresenta le afferenze sinaptiche e i principali schemi di connessioni locali della cellula piramidale. Le afferenze eccitatorie dirette a questo elemento pervengono esclusivamente al suo albero dendritico e originano da sistemi afferenti estrinseci e da cellule provviste di spine (che comprendono altri neuroni piramidali e le cellule stellate provviste di spine) Le afferenze inibitorie, che originano da interneuroni GABAergici, terminano su dendriti prossimali, soma e segmento iniziale dell’assone. Questi interneuroni sono connessi tra loro, a eccezione delle cellule candeliere asso-assoniche. Riprodotta da DeFelipe [136]

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a doppio bouquet corrispondono ai moduli (Fig. 15.42B) ma che i loro assoni molto probabilmente non stabiliscono contatti in maniera esclusiva con i dendriti che appartengono alle cellule piramidali poste all’interno del “loro proprio” modulo. Riguardo al punto (d), le afferenze corticali non sono di grandezza appropriata per corrispondere perfettamente al modulo di una singola cellula piramidale. Le arborizzazioni terminali delle afferenze talamocorticali e cortico-talamiche hanno generalmente un diametro di 200 μm o più (Figg. 15.40, 15.43). Ciò non esclude, ovviamente, che queste afferenze partecipino alla formazione di unità di elaborazione più grandi (vedi sotto). Un importante problema generale che va analizzato nel prossimo futuro riguarda la relazione (se esiste) tra le unità di forma cilindrica proposte da Lorente de Nó, Mountcastle e altri circuiti funzionali neocorticali, descritti nella precedente sezione di questo capitolo. Le varie strutture corticali colonnari sono state distinte sulla base delle loro proprietà morfologiche e/o fisiologiche molto differenti, per esempio la somiglianza delle proprietà fisiologiche di risposta, la similitudine delle risposte motorie a seguito di uno stimolo, la segregazione spaziale di gruppi di afferenze talamocorticali, l’elevata concentrazione dell’enzima citocromo ossidasi, le densità di cellule stellate provviste di spine nella IV lamina e il modo di terminazione dei fasci di fibre cortico-corticali. È improbabile che tutte queste strutture siano derivate da uno stesso modulo corticale fondamentale, specialmente perché possono essere molto diverse per dimensione. Non si può escludere che, come ha supposto Szentágothai [722], le unità definite dalle afferenze cortico-corticali rappresentano le “vere colonne corticali” Riguardo a queste strutture, comunque, va sottolineato che (a) la loro presenza non è stata ancora stabilita nei monotremi, nei marsupiali o negli insettivori, (b) la loro struttura intrinseca non è nota e (c) il loro significato funzionale è ancora da chiarire [305]. È importante anche notare che le file di corpi cellulari allineati verticalmente osservati nei preparati di molte aree corticali colorate con il metodo di Nissl, che sono spesso equiparate alle minicolonne corticali, non si estendono mai in maniera ininterrotta dallo strato II al VI e che la mag-

gior parte delle formazioni colonnari descritte non presenta confini definiti [621]. 5. Sebbene le strutture colonnari di un determinato tipo siano facilmente visibili nella neocortex della stessa specie, spesso non sono rilevabili in altre, a volte anche in animali strettamente collegati. Esempi di tali incongruenze sono riferite da Purves e coll. [597] e Horton e Adams [305], cui il lettore può fare riferimento quali fonti originali e dettagliate: (a) Le colonne di dominanza oculare sono presenti nelle scimmie del Vecchio Mondo ma, secondo quanto riportato, sono assenti nelle scimmie del Nuovo Mondo. (b) Di particolare rilievo il fatto che, nelle scimmie scoiattolo, è stato trovato che alcuni membri di questa specie hanno colonne di dominanza oculare solo in una parte della cortex visiva, lasciando altre regioni della cortex binoculare prive di colonne. (c) I blob nella cortex visiva primaria della scimmia rhesus sono, secondo quanto riportato, in relazione con l’elaborazione dell’informazione relativa ai colori. Comunque, queste strutture sono presenti anche nei primati notturni con retine povere di coni (e, pertanto, una scadente visione cromatica). Inoltre, i blob sono assenti in alcune specie di non primati con retine ricche di coni e un’eccellente visione dei colori, come nel caso del toporagno e della marmotta. (d) I barrel sono ben sviluppati nel topo, nel ratto, nello scoiattolo, nel porcospino e nel tricheco, ma sono assenti in altre specie che hanno marcate vibrisse facciali come il cane, il gatto il procione e il toporagno. Inoltre, i barrel si trovano anche nel guinea pig, che difficilmente utilizza le sue vibrisse, e nel cincillà, un altro dell’ordine dei caviomorpha, che non ha alcun comportamento con le vibrisse. 6. La cortex con barrel dei roditori e la cortex visiva dei primati sono di frequente citati come esempi archetipi di strutture colonnari. Comunque, Jones ([341], p. 5021) ha precisato che queste due strutture “rappresentano il punto di arrivo nell’evoluzione dei due ordini, uno dei quali annusa e utilizza i baffi per valutare l’ambiente circostante e l’altro dei quali estrae una straordinaria ricchezza di dettagli visivi dal suo ambiente”. Se passiamo ad analizzare i dati ora descritti, appaiono corrette le seguenti conclusioni: 1. Negli ultimi 50 anni, sono stati descritti numerosi tipi diversi di classi di strutture colonnari

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in diverse parti della neocortex di numerose differenti specie di mammiferi, grazie all’uso di diverse tecniche anatomiche e fisiologiche. Esistono poche prove a favore di un rapporto sistematico tra queste classi di “colonne”. 2. Ci sono pochissime prove a favore del concetto che (a) l’intera neocortex dei mammiferi sia composta da strutture simili a colonne, (b) che tutte queste strutture rappresentino variazioni di un solo e identico tema, (c) che tutte queste strutture essenzialmente abbiano la stessa struttura e (d) che tutte di fatto partecipino a un’identica funzione. 5.

Aspetti comparativi Se confrontiamo la neocortex con le parti “più antiche” della cortex dei mammiferi, ovvero la cortex prepiriforme od olfattoria (Figg. 11.5, 11.6) e la cortex dell’ippocampo (Figg. 12.6–12.9), si possono riscontrare le seguenti similitudini e differenze: 1. I neuroni piramidali occupano una posizione centrale nei circuiti di tutte queste cortex. Questi elementi sono forniti di due sistemi dendritici, spazialmente separati; un sistema dendritico apicale, che si espande nello strato corticale più superficiale, e un sistema dendritico basale, la cui posizione laminare può variare notevolmente. 2. In tutte le cortex, i neuroni piramidali sono di natura eccitatoria e potenzialmente costituiscono una rete continua che si estende attraverso la cortex. In questo circuito le connessioni vicine sono fornite di collaterali assonali di neuroni piramidali, mentre le connessioni intracorticali più distanti sono costituite da assoni principali o collaterali assonali di neuroni piramidali più lontani. Nella neocortex, ciascun neurone piramidale riceve la maggiore afferenza da altri neuroni piramidali. 3. I neuroni piramidali costituiscono il sistema efferente di tutte le cortex. 4. In tutte le cortex, lo strato più superficiale contiene numerose fibre a decorso tangenziale, che contraggono sinapsi eccitatorie con estensioni dendritiche apicali di neuroni piramidali. L’origine di queste fibre comprende il bulbo olfattorio, il talamo e altre regioni della stessa cortex. La

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composizione delle fibre dello strato superficiale varia da regione a regione. Perciò, nella cortex prepiriforme, le fibre olfattive secondarie occupano una posizione superficiale, mentre le fibre corticocorticali formano una zona più profonda. Nei mammiferi primitivi, numerose fibre talamocorticali raggiungono la lamina I della parte sensoriale della neocortex ma, nell’ippocampo e nell’area associativa neocorticale in questo strato, prevalgono le fibre cortico-corticali. Nella lamina I di tutte le cortex, le fibre che provengono da fonti diverse tendono a distribuirsi in sublamine differenti. Nelle regioni sensoriali neocorticali, le afferenze talamiche terminano in maniera cospicua nella lamina IV. Nella cortex visiva primaria delle proscimmie e dei primati, lamine differenti del nucleo genicolato laterale proiettano a differenti substrati della lamina IV. Gli interneuroni inibitori, che utilizzano il GABA come neurotrasmettitore, sono presenti in tutte le cortex. Tutti gli interneuroni inibitori in tutte le cortex terminano direttamente con alcuni dei loro terminali o con tutti sui neuroni piramidali. In tutte le cortex, gruppi separati di interneuroni inibitori terminano principalmente o esclusivamente su uno dei tre territori recettoriali delle cellule piramidali, ovvero il compartimento dendritico, il soma e il segmento assonale iniziale. Alcuni interneuroni inibitori ricevono la loro principale afferenza dalle afferenze estrinseche e mediano l’inibizione anterograda sui neuroni piramidali, per esempio le cellule orizzontali nella lamina I della cortex piriforme e nella neocortex. Altri interneuroni inibitori ricevono la loro principale afferenza tramite i collaterali assonali dei neuroni piramidali, formando, in questo modo, parte del circuito a direzione retrograda (per esempio, le grandi cellule multipolari della III lamina nella cortex piriforme) e altri ancora, ricevendo afferenze eccitatorie dalle afferenze estrinseche e da collaterali assonali di cellule piramidali, sono coinvolti sia nei meccanismi di inibizione anterograda che retrograda dei neuroni piramidali, per esempio le cellule canestro dell’ippocampo e della neocortex. Gli interneuroni inibitori, che esercitano la loro azione su altri interneuroni inibitori, e che, di

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conseguenza, determinano la disinibizione dei neuroni piramidali, sono presenti in tutte le cortex. Gli elementi coinvolti in tali circuiti inibitori interneuronali possono essere dello stesso tipo, per esempio le grandi cellule multipolari nella cortex piriforme e le cellule canestro nella neocortex, o di tipi differenti, per esempio le cosiddette cellule L/M e le cellule canestro nell’ippocampo e le cellule canestro e le cellule a doppio bouquet nella neocortex. 9. Nella neocortex, come anche nell’ippocampo, sono stati descritti gruppi di interneuroni inibitori che sono connessi mediante sinapsi chimiche e gap junction che innervano anche se stessi attraverso autapsi [24, 101, 362]. 10. Gli interneuroni eccitatori sino a oggi sono stati dimostrati solo nella neocortex. Questi elementi, le cellule stellate provviste di spine, rappresentano neuroni piramidali trasformati. Essi sono particolarmente abbondanti nelle cortex sensoriali primarie dove giocano un ruolo primario nella propagazione radiale dell’attività trasmessa dalle afferenze talamocorticali alla lamina IV di queste cortex.

Sinossi delle principali regioni neocorticali Introduzione In questa sezione sarà presentato un quadro d’insieme relativo alla struttura e alle principali connessioni delle principali regioni neocorticali. Qui ci concentreremo principalmente sulle proiezioni cortico-corticali. Le afferenze neocorticali sono state analizzate in una precedente sezione del presente capitolo e le efferenze della cortex motrice saranno argomento del Capitolo 21. Per un’analisi delle relazioni della neocortex con i gangli della base e il cervelletto, si faccia riferimento, rispettivamente, ai Capitoli 14 e 20. In questa visione d’insieme seguiremo la classica suddivisione dell’emisfero in lobi occipitale, parietale, temporale, limbico, frontale e insulare (Fig. 1.4). È importante notare che questa suddivisione in origine si basava sulle ossa del cranio e, quindi, ha scarsa rilevanza per le funzioni cerebrali. Comunque, è possibile suddividere ciascun lobo in

territori funzionali. Nel corso della descrizione, sarà usata, come sistema di riferimento, la divisione secondo Brodmann (Fig. 15.8) ancora ampiamente utilizzata. La descrizione dei diversi lobi sarà preceduta da alcune osservazioni relative all’associazione neocorticale e alla connessione commissurale e all’asimmetria funzionale e strutturale dei due emisferi cerebrali.

Associazione e connessioni commissurali

Le fibre di associazione e commissurali, che collegano differenti aree della neocortex, costituiscono la maggior parte della sostanza bianca dell’emisfero cerebrale. Le fibre commissurali decussano la linea mediana nel corpo calloso e nella parte caudale della commissura anteriore. I sistemi di associazione possono essere suddivisi in maniera piuttosto arbitraria in fibre di associazione brevi e lunghe. Le fibre di associazione brevi possono restare nella sostanza grigia della cortex o decorrere nella parte superficiale della sostanza bianca posta tra aree corticali vicine come fibre a U. I sistemi di associazione lunghi sono disposti nelle parti più profonde della sostanza bianca, lateralmente e medialmente alla corona radiata e alla capsula interna. Nel cervello umano, i lunghi sistemi di associazione sono stati principalmente conosciuti a seguito di studi di dissezione macroscopica [145, 421], sebbene le tecniche di imaging attualmente disponibili abbiano reso possibile la visualizzazione di questi fasci nel cervello umano nel vivente [40, 108, 335, 488, 588]. I più importanti sistemi di associazione lunghi sono definiti e raffigurati nelle Figure 15.45 e 15.46. Si può osservare che questi sistemi collegano regioni corticali di lobi differenti nell’ambito dello stesso emisfero. Il fascicolo superiore occipitofrontale (o subcallosale) è disposto dorsolateralmente al nucleo caudato, immediatamente al di sotto della parte più mediale della radiazione del corpo calloso. Le sue fibre collegano le regioni occipitale e temporale con il lobo frontale. Il fascicolo longitudinale superiore è disposto lungo il margine laterosuperiore del putamen. È separato dal fascicolo occipitofrontale superiore dalle fibre della parte più prossimale della corona

15 Telencefalo: neocortex

radiata. Forma un grande fascio arcuato che collega il lobo frontale con i tre lobi postrolandici. La sua parte posteriore si divide in un braccio posteriore, che si apre a ventaglio nei lobi parietale, occipitale e temporale posteriore, e in un braccio anteriore fortemente curvo, che si collega alla parte anteriore del lobo temporale. Il fascicolo occipitofrontale inferiore e il fascicolo uncinato formano parte di un singolo complesso di fibre. Le parti intermedie di questi fasci sono compatte, sono disposte direttamente al di sotto del claustro e decorrono attraverso il limen insulae dal lobo frontale a quello temporale. Il fascicolo occipitofrontale inferiore è costituito da fibre che collegano le parti laterali del lobo frontale con i giri temporale inferiore e occipitotemporale mediale e laterale e con il lobo occipitale. Il fascicolo uncinato collega il giro frontale inferiore e la superficie orbitale del lobo frontale con le parti anteriori del lobo temporale. Il fascicolo longitudinale inferiore segue la parete laterale dei corni posteriore e inferiore del ventricolo laterale. Collega il lobo occipitale con la maggior parte del lobo temporale. Tusa e Ungerleider [739] hanno fornito prove sperimentali indicanti che il fascicolo longitudinale inferiore nella scimmia rhesus è composto da una serie di fibre a U che, in maniera sequenziale, collegano regioni adiacenti nella cortex striata, prestriata e temporale inferiore. Su questa base essi hanno proposto di sostituire il termine ”fascicolo longitudinale inferiore” con il termine “sistema di proiezione occipitotemporale”. Il cingulum, infine, costituisce un grande sistema di fibre di associazione brevi e lunghe, che decorre nella sostanza bianca del giro del cingolo, seguendo questa circonvoluzione per tutta la sua lunghezza (Fig. 12.13). Anteriormente, si estende intorno al ginocchio del corpo calloso sino all’area subcallosale. Posteriormente, si piega attorno allo splenio del corpo calloso e continua in basso e in avanti nel giro paraippocampale. Da qui, le sue fibre componenti si irradiano nelle parti viciniori del lobo temporale mediale. Sebbene i sistemi di associazione neocorticale siano stati già trattati in una precedente sezione

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del presente capitolo (Suddivisione Strutturale 4: connessioni), può essere opportuno ripetere alcuni principi generali propri dell’organizzazione delle connessioni (Figg. 15.15, 15.46, 15.47). Va sottolineato che le nostre conoscenze relative alle connessioni cortico-corticali si basano quasi esclusivamente su studi sperimentali in primati non umani [463–465, 526, 529, 532, 579, 773]. 1. Cascate di fibre di associazione brevi collegano aree corticali primarie, modalità-specifiche, che ricevono le loro afferenze sensoriali dal talamo, con aree di associazione parasensoriali modalità-specifiche. La cortex di associazione somatosensoriale si trova nel lobo parietale, le aree visive di associazione nel lobo occipitale e nel lobo temporale al di sotto del solco temporale superiore e le aree associative acustiche sono nel giro temporale superiore e nell’opercolo temporale. Queste connessioni brevi saranno analizzate secondo le loro modalità. 2. Le aree modalità-specifiche della cortex associativa parasensoriale sono collegate ad aree sensoriali multimodali disposte ai loro margini. Queste aree costituiscono una cintura che si estende dalla giunzione dei lobi occipitale e parietale, attraverso la parte caudale del giro temporale superiore, nel solco temporale superiore. I lunghi sistemi di associazione collegano la cortex associativa parasensoriale modalità-specifica e le aree multimodali nei lobi occipitale, temporale e parietale con la cortex premotrice e prefrontale del lobo frontale. Fibre di associazione brevi collegano la cortex motrice e la cortex somatosensoriale primaria. 3. Le connessioni delle cortex associative parasensoriale e multimodale e della cortex prefrontale dirette alle strutture limbiche decorrono attraverso il cingulum sino alla parte mediale del lobo temporale. Altre fibre che originano dalle cortex associative parasensoriali raggiungono le strutture limbiche attraverso l’insula. 4. La maggior parte delle connessioni associative è reciproca. 5. Le connessioni dalle aree sensoriali primarie alle vicine aree di associazione di norma

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1 Fascicolo occipitofrontale superiore 2 Sede della corona radiata 3 Fascicolo longitudinale superiore 4 Fascicolo longitudinale superiore, braccio posteriore 5 Fascicolo longitudinale superiore , braccio anteriore 6 Limiti dell’insula 7 Fascicolo occipitofrontale inferiore 8 Fascicolo longitudinale inferiore 9 Sede della commissura anteriore 10 Fascicolo uncinato

Fig. 15.45. Fasci lunghi di associazione dell’emisfero cerebrale di destra in una proiezione laterale (1/1 ×). Parte del fascicolo longitudinale superiore è sta rimossa per mostrare il fascicolo occipitofrontale superiore

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B M1 MT S1 W

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Area del linguaggio di Broca Area motrice primaria Area visiva associativa temporale media Area sensoriale primaria Area del linguaggio di Wernicke

Fig. 15.46. Connessioni di associazione lunghe della neocortex dell’emisfero di sinistra. La cortex di associazione multimodale nel solco temporale superiore e nel solco parieto-occipitale è punteggiata

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originano dagli strati sopragranulari e terminano nel IV strato e attorno ad esso. Questo tipo di connessione pertanto è considerato come un sistema di trasferimento dell’informazione in direzione anterograda. Le connessioni all’inverso (retrograde) originano negli strati infragranulari e terminano negli strati I e VI [623]. L’analisi laminare delle connessioni di associazione può, pertanto, rivelare la direzione del trasferimento dell’informazione. Le fibre che collegano le regioni neocorticali nei due emisferi decorrono attraverso i due sistemi commissurali, la commissura anteriore e il corpo calloso (Fig. 3.7). Entrambe queste commissure si sviluppano nella lamina commissurale, ovvero la parte più rostrale e ispessita della lamina terminalis (Fig. 2.6). La commissura anteriore, per la maggior parte della sua estensione, è un fascio compatto a orientamento trasversale (Fig. 12.4). Comprende un piccolo braccio anteriore e un braccio posteriore molto più grande (Fig. 15.48). Il braccio anteriore collega le strutture olfattorie dei due lati, quali i nuclei olfattori anteriori e le cortex olfattorie primarie (Fig. 11.7). Il braccio posteriore, che decorre lateralmente e, in una certa misura, posteriormente attraverso le parti inferiori del nucleo lenticolare (Figg. 5.5, 5.6, 5.21–5.24), collega le porzioni anteriori dei giri temporali medio e inferiore. Un corpo calloso manca nei monotremi e nei marsupiali [511]. Negli euteri (euplacentati), la dimensione del corpo calloso è corrispondente a quella della neocortex. Perciò è piccolo nei mammiferi primitivi come l’istrice (Fig. 12.1D), più grande nelle proscimmie (Fig. 12.1E) e raggiunge la sua massima dimensione nell’uomo (Fig. 12.1C). Durante l’ontogenesi, il corpo calloso umano si presenta come un piccolo e compatto fascio posto nella parte più dorsale della lamina commissurale (Fig. 2.6A). Nelle fasi successive dello sviluppo, si ispessisce, si espande posteriormente (Fig. 2.6B–D) e, in ultimo, copre l’intero diencefalo (Fig. 7.1). Nell’uomo adulto, il corpo calloso è un’ampia lamina di fibre che collega le parti neocorticali dei due emisferi. Forma il pavimento della scissura longitudinale e il tetto dei ventricoli laterali (Figg. 5.4– 5.11).

Il corpo calloso è diviso in una parte rostrale curva, il ginocchio (genu), in una parte media grande, il corpo o tronco (truncus) e in una parte caudale ispessita, lo splenio (splenium). Un rostro (rostrum) assottigliato collega la parte posteriore curva del ginocchio con la lamina terminalis (Figg. 3.7, 15.48). Le fibre del corpo calloso, che si irradiano nella sostanza bianca dei due emisferi, formano la radiazione del corpo calloso (Figg. 5.4– 5.10). L’estensione di queste fibre nelle parti più frontali dell’emisfero è denominata forceps minor, mentre la forma curva simile, ma più grande, delle fibre dirette verso i poli occipitali costituisce il forceps major (Fig. 5.29, 15.48). Le fibre destinate alle parti basali dei lobi temporale e occipitale formano una sottile lamina di fibre, il tapetum, che segue la parete dorsolaterale del corno inferiore del ventricolo laterale (Fig. 15.48). Le connessioni commissurali sono omotopiche o eterotopiche. Le fibre omotopiche collegano aree corticali corrispondenti dei due emisferi. Le fibre che collegano i lobi frontali decorrono nella metà anteriore del corpo calloso e le altre decorrono nella metà posteriore, con le fibre parietali disposte anteriormente a quelle che provengono dal lobo temporale e con le fibre del lobo occipitale nello splenio, la parte più posteriore [156, 533]. Studi sperimentali condotti nella scimmia rhesus [126, 361] hanno mostrato che ci sono notevoli variazioni regionali riguardo alla distribuzione delle afferenze callosali. Perciò, le fibre commissurali sono assenti dalla maggior parte della cortex visiva primaria (area 17) e lo stesso vale per le aree che rappresentano le parti distali degli arti sia nelle cortex somatosensoriali primarie che in quelle motrici primarie. La maggior parte delle aree associative, d’altro canto, è intensamente interconnessa da fibre callosali. Le connessioni commissurali eterotopiche collegano un’area corticale con aree non corrispondenti nell’emisfero controlaterale. Lo schema delle connessioni eterotopiche di una particolare area corticale spesso ripropone le sue connessioni associative con altre aree dell’emisfero ipsilaterale. A volte, è possibile distinguere tra connessioni eterotopiche di tipo anterogrado e retrogrado sulla base della loro origine laminare e della loro terminazione [126].

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B p.h. pl.t. W

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Area del linguaggio di Broca giro paraippocampale planum temporale Area del linguaggio di Wernicke

Fig. 15.47 A, B. Connessioni di associazione brevi della cortex cerebrale. A Proiezione laterale. L’opercolo frontale e parte di quello parietale sono stati rimossi; l’opercolo temporale è retratto. B Proiezione mediale. Le aree sensoriali primarie e secondarie (S1 e S2), le aree motorie primarie e secondarie (M1 e M2), le cortecce primarie acustica e visiva, la cortex associativa paralimbica e l’insula e la cortex limbica sono indicate con differenti ombreggiature. La cortex multimodale nel solco temporale superiore e il solco parieto-occipitale sono punteggiati

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1 Bulbo olfattorio 2 Forceps minor 3 Ginocchio del corpo calloso 4 Testa del nucleo caudato 5 Rostro del corpo calloso 6 Commissura anteriore, braccio anteriore 7 Commissura anteriore, braccio posteriore

8 Corpo del nucleo caudato 9 Corpo del corpo calloso 10 Coda del nucleo caudato 11 Tapetum 12 Splenio del corpo calloso 13 Radiazione del corpo calloso 14 Forceps major

Fig. 15.48. Connessioni commissurali del telencefalo come osservate dalla superficie basale del cervello (1/1 ×)

15 Telencefalo: neocortex

Le connessioni di associazione e commissurali spesso originano da e terminano in strisce che, a loro volta, sono separate l’una dall’altra da strisce prive di queste particolari connessioni. Questo schema di strisce alterne positive e negative ha una periodicità di 200–1000 μm [243, 319, 332, 349]. Nelle cortex somatosensoriale e acustica, le strisce si estendono perpendicolarmente ai margini delle mappe somatotopiche o di isofrequenza, ma è stata osservata una periodicità nell’origine e nella terminazione delle connessioni cortico-corticali anche nelle aree visive associative e nelle cortex multimodale frontale e paralimbica associativa. Le cellule di origine e le loro terminazioni omotopiche sono situate nelle stesse strisce. Non è certo se le vie associative ipsilaterali e commissurali sono complementari rispetto alle strisce [76, 246, 337, 344, 349, 667]. Le connessioni associative e commissurali sono coinvolte in numerose funzioni superiori del sistema nervoso. Un danno all’area sensoriale primaria o parasensoriale associativa può comportare deficit percettivi. Al contrario, l’interruzione di connessioni commissurali o delle connessioni associative tra un’area unimodale e aree multimodali o paralimbiche associative può causare sindromi di disconnessione. Queste sindromi sono state ampiamente studiate in animali sperimentali e nell’uomo [227, 462, 703].

2.

3.

Asimmetria funzionale e strutturale dei due emisferi L’asimmetria funzionale dei due emisferi costituisce un aspetto saliente dell’organizzazione e delle proprietà cognitive del cervello umano. Questo fenomeno è noto anche come “specializzazione emisferica”, “lateralizzazione funzionale” e “dominanza cerebrale”. Questi termini si riferiscono tutti al fatto che gli emisferi cerebrali di destra e di sinistra svolgono ruoli differenti nel determinare il comportamento e i processi mentali superiori [226]. Le prove per una asimmetria funzionale degli emisferi cerebrali sono derivate principalmente da studi del seguente tipo 1. Studi clinicopatologici. L’era moderna della ricerca neuroscientifica sull’asimmetria cere-

4.

5.

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brale ha inizio negli anni che seguono il 1860 e il 1870 a seguito delle scoperte di Broca [67] e Wernicke [811] che le funzioni del linguaggio sono lateralizzate nell’emisfero di sinistra. Il concetto di un emisfero dominante era stato presentato per la prima volta da Hughlings Jackson sulla base della frequente comparsa di afasia motoria (e di altri tipi) in soggetti destrimani, quando affetti da un’emiplegia degli arti di destra, mentre un’emiplegia del lato di sinistra in tali soggetti di norma non si accompagnava ad afasia [69]. Studi sulla lateralità del controllo motorio. Tali studi hanno mostrato che, in tutte le razze, più del 90% della popolazione è naturalmente più abile con la mano destra che con la mano sinistra [112, 114]. Come è ben noto, la mano destra è controllata dall’emisfero di sinistra. Studi in cui uno degli emisferi cerebrali è temporaneamente inattivo. Nel cosiddetto Wada test [799], un barbiturico è iniettato nell’arteria carotide interna di destra o di sinistra, per cui l’emisfero ipsilaterale è inattivo per breve tempo. Il test fa parte della valutazione prechirurgica della dominanza linguistica emisferica in pazienti affetti da epilessia intrattabile. Nell’emisfero dominante, una tale iniezione blocca in maniera transitoria il linguaggio. I risultati con questo test hanno mostrato che il 92-99% degli individui destrimani presenta una dominanza dell’emisfero di sinistra per il linguaggio, mentre il test negli individui non destrimani può evidenziare, per il linguaggio, una dominanza sinistra o bilaterale, ma persino una dominanza destra [417]. Studi in pazienti in cui i due emisferi cerebrali sono chirurgicamente separati dalla sezione del corpo calloso e delle commissure anteriore e ippocampale. Operazioni di questo tipo sono effettuate per controllare epilessie intrattabili [799]. Tali individui con il “cervello diviso” rappresentano una condizione unica per valutare le funzioni di ciascun emisfero indipendentemente dall’altro [224, 225]. Studi di neuroimaging, che rendono possibile identificare e localizzare modificazioni dell’attività metabolica dell’encefalo, correlate a esercizi mentali e cognitivi, sono stati ampiamente utilizzati per lo studio delle asimmetrie funzionali.

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Inoltre, le scansioni di RMN possono essere utilizzate per studi morfometrici in vivo delle strutture encefaliche [417, 708]. In generale, gli studi precedentemente citati hanno mostrato che, nei soggetti destrimani, l’emisfero di sinistra è principalmente in relazione con le funzioni verbali e linguistiche e con il talento matematico e il pensiero analitico, mentre l’emisfero di destra è principalmente coinvolto nelle relazioni spaziali, nelle funzioni musicali e artistiche e nel riconoscimento e nell’espressione delle emozioni. I soggetti mancini costituiscono un gruppo eterogeneo. Solo il 15% dei mancini presenta una dominanza dell’emisfero destro come previsto; ben il 70% di loro presenta l’emisfero di sinistra dominante, mentre il rimanente 15% presenta capacità di linguaggio bilaterali [226]. Crow e Mitchell [123, 473], da studi condotti in pazienti con lesioni a seguito di ictus e da studi di imaging funzionale condotti in soggetti sani, hanno concluso che alcune funzioni del linguaggio, compresa la pianificazione/comprensione del linguaggio, e la comprensione dell’umorismo, del sarcasmo e del senso metaforico, sono mediate dall’emisfero di destra piuttosto che da quello di sinistra. Si può aggiungere che, secondo questi autori, i deficit del linguaggio in pazienti affetti da schizofrenia possono essere interpretati come anomalie di lateralizzazione. Possibili correlati morfologici delle asimmetrie funzionali appena discusse sono stati descritti da diversi autori. Geschwind e Levitsky [229] hanno riportato asimmetrie sinistra/destra nell’area temporale del linguaggio. Essi hanno misurato le dimensioni del planum temporale, ovvero della regione posteriore della superficie superiore del lobo temporale, in 100 cervelli e hanno trovato che era maggiore a sinistra rispetto che a destra in 65 soggetti, non hanno trovato nessuna asimmetria in 24 soggetti e hanno riscontrato uno schema all’inverso in 11 cervelli. Le loro osservazioni sono state confermate da numerosi altri studiosi, tra cui Witelson e Pallie [829], Wada e coll. [800], Rubens [642] e Steinmetz [708]. Habib e coll. [271] hanno dimostrato che l’asimmetria di volume a sinistra del planum temporale è in relazione con il grado di abilità manuale destra. Le asimmetrie del planum temporale sono state dimostrate anche in relazione con il volume delle aree definite citoarchitettonica-

mente. Perciò, Galaburda e coll. [221] hanno misurato in quattro cervelli un’area acustica associativa, designata come Tpt. In quest’area sono state osservate distinte asimmetrie a sinistra, mentre, in un caso, l’area Tpt di sinistra era ben del 620% maggiore rispetto a quella di destra. Inoltre, è stata trovata una perfetta correlazione di grado tra la grandezza dell’asimmetria dell’area Tpt e il grado dell’asimmetria del planum temporale. Generalmente, è accettato che le aree 44 e 45 di Brodmann nella parte inferiore del lobo frontale rappresentano i correlati citoarchitettonici della regione del linguaggio di Broca. Amunts e coll. [6] hanno delineato queste due aree in 10 cervelli umani. Essi hanno trovato un’asimmetria sinistra maggiore che a destra nell’area 44 in tutti i cervelli studiati. Asimmetrie istologiche sono state descritte anche in aree relative al linguaggio. Scheibel e coll. [655] hanno riportato differenze nella complessità degli alberi dendritici delle cellule piramidali tra le aree del linguaggio nell’emisfero di sinistra e nelle strutture corrispondenti nell’emisfero di destra e Hayes e Lewis [281] hanno descritto che i neuroni piramidali del III strato dell’area 45 di Broca sono sempre di maggiori dimensioni nell’emisfero di sinistra che a destra. Infine, si può ricordare che i dati recentemente analizzati da Hutsler e Galuske [318] indicano che l’ampiezza di singole colonne nelle aree posteriori deputate al linguaggio è maggiore nell’emisfero di sinistra che in quello di destra.

Lobo occipitale Il lobo occipitale occupa la parte più posteriore dell’emisfero sulle sue superfici laterale, mediale e basale (Figg. 1.4, 15.49). Sulla superficie laterale o convessa dell’emisfero, il confine anteriore è rappresentato da una linea parieto-occipitale alquanto irregolare che origina dal limite superiore del solco parieto-occipitale e segue in parte il solco occipitale anteriore (Fig. 3.2). Sulla superficie mediale, il confine anteriore del lobo occipitale è definito dal solco parieto-occipitale (Fig. 3.6). Una linea arbitraria occipito-temporale a orientamento trasversale, tracciata attraverso i giri occipitotemporali mediale e laterale, forma il limite anteriore del lobo occipitale sul lato basale(Fig. 3.5).

15 Telencefalo: neocortex

601

Fig. 15.49 A–D. Il lobo occipitale. Suddivisione (numeri) secondo Brodmann, proiezione laterale (A) e mediale (B). Il lobo occipitale è rappresentato in rosso. Aree funzionali adottate da Tootell e coll. [737], proiezione laterale (C) e mediale (D). FFA, area fusiforme della faccia; LO, area occipitale laterale; MST, area visiva temporale media superiore; MT, area temporale media; STP, area polisensoriale temporale superiore; V1, V2, VP, ecc., aree visive

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Sulla superficie mediale dell’emisfero, il profondo solco calcarino separa il cuneus dal giro occipito-temporale mediale. Anteriormente, il solco calcarino si congiunge al solco parietooccipitale (Fig. 3.6). Il lobo occipitale è occupato da tre aree citoarchitettoniche organizzate concentricamente, le aree 17, 18 e 19 di Brodmann (Figg. 15.8, 15.49A, B). L’area 17 circonda il solco calcarino. È anche nota come area striata, in quanto caratterizzata dalla presenza di un denso strato di fibre mieliniche, noto come la stria del Gennari (Francesco Gennari, Parma, 1782). Questa linea è chiaramente visibile in sezioni macroscopiche, non colorate (Figg. 5.13, 5.14, 5.30, 5.31). Dal punto di vista istologico, l’area striata è caratterizzata dalla sua ricchezza di piccole cellule granulari, (“koniocortex”). Lo strato granulare interno è suddiviso in tre substrati, IVa–c (Figg. 15.6, 15.41 B). La zona di transizione tra gli strati V e VI contiene le grandi cellule di Meynert (Figg. 15.28 (4), 15.35). Le aree 18 e 19 mostrano un modello di laminazione omotipica. Il confine tra le aree 17 e 18 è molto netto. La stria del Gennari si interrompe improvvisamente e i diversi substrati del IV strato si fondono in un singolo strato granulare interno (Figg. 15.6, 15.41B). I confini anteriori delle aree 18 e 19, d’altro canto, sono difficili da stabilirsi. I confini delle aree 17 e 18 mostrano una considerevole variabilità intersoggettiva (Fig. 15.22B) [7, 186]. L’area 17, che riceve la sua principale proiezione afferente dal nucleo genicolato laterale, rappresenta la cortex visiva primaria (V1). Le aree 18 e 19, che circondano l’area 17, sono nell’insieme designate come cintura parastriata. Le aree 18 e 19, che rispondono fortemente alla visione, ricevono le loro principali afferenze sia direttamente che indirettamente dall’area striata e sono, quindi, anche caratterizzate come aree visive extrastriate. Comunque, tutta la cortex visiva extrastriata non è confinata al lobo occipitale, ma piuttosto si estende anteriormente nei lobi parietale e temporale. La totale estensione della cortex visiva extrastriata (o cortex visiva associativa), come è stata stimata da una combinazione degli studi effettuati con fMRI, PET e

studi lesionali, comprende le aree 7, 18–21, 37 e 39 di Brodmann (Fig. 15.50) [161]. In base a questa stima, quasi un terzo della neocortex umana è associato all’elaborazione visiva [771]. L’attuale conoscenza del sistema visivo centrale si basa ampiamente su studi sperimentali condotti in primati non umani, particolarmente la scimmia rhesus. Questi studi hanno mostrato che esiste una “divisione del lavoro” di vasta portata nell’analisi e nell’elaborazione dell’informazione visiva. Molte aree corticali esterne alla cortex visiva primaria sembrano essere specializzate per l’elaborazione di specifici aspetti della visione, quali la forma, il movimento o il colore. È stato mostrato che la cortex extrastriata della scimmia macaco contiene un gran numero di aree visive definite da tre o più dei seguenti criteri: (i) presenza della rappresentazione retinotopica dell’emicampo visivo controlaterale o di una parte di esso, (ii) specializzazione funzionale dei neuroni, (iii) effetti specifici delle lesioni, (iv) schema specifico delle connessioni e (v) specifica cito-, mielo-e/o chemoarchitettura [850]. Più di 30 differenti aree sono state identificate nella cortex visiva extrastriata della scimmia rhesus [180, 408, 761, 770, 771]. Alcune di queste sono marcate con una “V” maiuscola, che sta per area visiva, seguita da un numero: V2, V3, e così via. Altre sono indicate con una combinazione di lettere, che indicano la loro posizione topografica. Principalmente sulla base di studi di imaging funzionale, nel cervello umano sono state identificate le possibili equivalenti di 8–10 aree funzionali rilevate nella cortex extrastriata di scimmia rhesus (Figg. 15.24 C, 15.49C, D). Per quanto riguarda V2, Zilles [849] ha indicato che quest’area corrisponde all’area 1 di Brodmann. sebbene Kaas [352] abbia affermato che V2 risulta molto più stretta dell’area 18. V2 è fortemente attiva durante la discriminazione delle forme [267]. È stato mostrato che l’area 19 di Brodmann contiene nel suo ambito un considerevole numero di aree funzionali, comprese V3, VP, V3A, V4v, V8 e V5/MT. V3, che è adiacente al margine anteriore della parte superiore di V2, contribuisce alla percezione delle forme dinamiche. Molti dei suoi neuroni sono selettivi sia

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Fig. 15.50. Principali proiezioni visive. L’area cerebrale totale dominata dalle proiezioni visive è rappresentata in rosso chiaro; i centri visivi in rosso scuro. DVPS, corrente di elaborazione visiva dorsale; FF, campo oculare frontale; ILF, fascicolo longitudinale inferiore; PEF, campo oculare parietale; PF, campo oculare prefrontale; SF, campo oculare supplementare; VVPS, corrente di elaborazione visiva ventrale; 7b, 20, ecc., aree secondo Brodmann

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per l’orientamento che per il movimento [849]. VP, l’area visiva ventroposteriore, è situata anteriormente alla parte basale di V2. È stato sostenuto che quest’area non rappresenta un’entità funzionale separata, ma piuttosto rappresenta la parte ventrale di V3 [847]. V3A occupa la parte più superiore del lobo occipitale, estendendosi su entrambe le superfici laterale e mediale dell’emisfero. V3A, V7 e le adiacenti aree nel lobo parietale formano un complesso che è attivato dai saccadi e dall’attenzione [124]. LO, l’area occipitale laterale, è situata anteriormente a V3. Gli studi di imaging condotti nell’uomo hanno mostrato che quest’area è coinvolta nell’elaborazione della forma. Essa risponde fortemente a immagini di oggetti, ma non a stimoli di controllo confusi [241]. V8, che a volte è designata come V4 [737], confina lateralmente con LO e si estende in direzione basale sulle parti posteriori dei giri occipitotemporali laterale e mediale. Gli studi di imaging funzionale hanno mostrato che quest’area è coinvolta nella percezione dei colori [60, 266, 275, 846]. Lesioni a carico di questa regione causano una cecità centrale per i colori (acromatopsia). Come indica il termine, l’area fusiforme per la faccia (FFA) è situata nel giro fusiforme (od occipitotemporale laterale), direttamente davanti alla V8. Gli studi di imaging e di elettrofisiologia di singole unità condotti in primati non umani hanno mostrato che quest’area risponde in maniera selettiva ai volti [241, 658, 737]. Lesioni a carico della FFA causano prosopagnosia, un deficit selettivo nell’identificazione dei volti. V5 o MT, l’area visiva temporale media, è situata nell’area dove il solco temporale inferiore incontra il solco occipitale anteriore. Quest’area, che è comune a tutti i primati sinora studiati [352], è morfologicamente caratterizzata dalla sua densa mielinizzazione [761]. Gli studi di imaging funzionale hanno mostrato che quest’area è fortemente attivata da stimoli visivi in movimento [266, 317, 846]. Lesioni bilaterali che comprendono quest’area causano un grave deficit nel rilevamento del movimento di oggetti, noto come acinetopsia corticale. MT è circondata da diverse altre aree specializzate che elaborano caratteristiche di ordine superiore della percezione del movimento e della pianificazione motoria [653]. Una di queste, l’area visiva temporale superiore media, MST, è situata anteriormente alla MT [241].

Per una dettagliata descrizione del sistema visivo, il lettore faccia riferimento al Capitolo 19. Qui limitiamo la discussione a una breve analisi delle principali connessioni dei diversi componenti del lobo occipitale (Fig. 15.50). Le fibre efferenti del nucleo genicolato laterale decorrono alla cortex visiva primaria (V1) e all’area visiva temporale media (MT) [687]. In V1, le fibre dagli strati magnocellulari, parvocellulari e intercalati del corpo genicolato laterale terminano in strati differenti, particolarmente nei vari substrati del IV strato (Fig. 15.26). I restanti centri visivi presenti nel lobo occipitale ricevono le loro afferenze talamiche principalmente dal pulvinar. Ulteriori afferenze al lobo occipitale originano dall’amigdala (Fig. 13.7) [205] e dal claustrum (Fig. 13.8). Alle afferenze dal talamo e dal claustrum corrispondono fibre efferenti reciproche. Diversi centri corticali visivi, compresi V1–V3A, MT e MST, proiettano ai nuclei pontini [210]. Le fibre di associazione brevi collegano l’area 17(V1) con numerose aree visive extrastriate, comprese V2, V3, V3A, V4, V5/MT e MST [5, 161, 742, 768, 769]. L’analisi delle connessioni delle varie aree visive extrastriate ha portato all’idea che queste aree sono organizzate in due vie: una via occipitoparietale o “corrente dorsale” e una via occipitotemporale o “corrente ventrale” [32, 180, 181, 623, 686, 706, 735, 741, 743]. Come discusso nella precedente sezione del presente capitolo (Suddivisione Strutturale 4: connessioni), l’elaborazione sequenziale dell’informazione nelle aree lungo entrambe le vie diviene progressivamente più complessa e può, quindi, essere strutturata in maniera gerarchica. La corrente dorsale, occipitoparietale di elaborazione è coinvolta nella percezione relativa alla sede spaziale di oggetti come anche alla guida visiva dei movimenti verso gli oggetti (il sistema del “dove”). Essa comprende V1, V2, V3, V3A, V4, V5/MT, MST e STP (polimodale temporale superiore), ovvero un’area polisensoriale situata nel labbro dorsale del solco temporale superiore e nel cosiddetto campo oculare frontale [32, 241, 686]. STP risponde a stimoli visivi, acustici e somatosensoriali. Interagisce con la cortex temporale inferiore. Nel lobo parietale della scimmia rhesus, il territorio circostante il solco intraparietale contiene una

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serie di almeno cinque differenti aree, tutte in relazione con funzioni visive altamente specializzate (vedi la sezione successiva). Queste aree sono, nell’insieme, designate come campo oculare parietale. Gli studi di neuroimaging suggeriscono che tutte le aree comprese in questo campo hanno un equivalente funzionale nel cervello umano [124]. Il campo oculare parietale funziona come un’interfaccia visuo-motoria. È connesso in maniera reciproca con V1, V2 e V3 attraverso vie dirette e indirette che decorrono attraverso MT, MST e V3A. Il lobo frontale contiene tre campi che, quando stimolati, danno origine ai movimenti oculari, cioè il campo oculare frontale, situato nella parte più posteriore del giro frontale medio, il campo oculare prefrontale, localizzato più anteriormente nell’area 46, e il campo oculare supplementare, situato dorsalmente, nella parte più rostrale dell’area 6. Questi campi oculari frontali sono intensamente e reciprocamente connessi con il campo oculare parietale. Inoltre, la maggior parte delle aree occipitali extrastriate, inserite lungo la corrente di elaborazione dorsale, proietta anche direttamente ai campi oculari frontali e prefrontali [434, 579, 653]. La corrente ventrale occipitotemporale di elaborazione è in relazione con la struttura di discriminazione e di identificazione visiva degli oggetti (il sistema del “cosa”). Le aree V1, V2, LO, V4/V8 e l’intera cortex inferotemporale, composta dalle aree 37, 20 e 21, sono comprese nella corrente ventrale. La maggior parte delle fibre, connesse alle varie aree che partecipano a questa corrente, decorre in direzione anteriore nel fascicolo longitudinale inferiore (Fig. 15.45) [579]. La separazione delle correnti dorsale e ventrale non è assoluta. Pertanto, è noto che, nella scimmia macaco, la parte posteriore della cortex inferotemporale è connessa in maniera reciproca con i campi oculari parietale e frontale [155]. L’interruzione delle correnti di elaborazione dorsale e ventrale porta a distinte sindromi da disconnessione. Perciò, le lesioni nella regione parietale posteriore alterano le capacità di giudizio sulle relazioni spaziali, mentre il riconoscimento degli oggetti è alterato in maniera selettiva da lesioni a carico delle aree occipitali inferiori e temporali [743].

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Lobo parietale

Il lobo parietale sulla superficie laterale è delimitato anteriormente dal solco centrale, posteriormente dalla linea parieto-occipitale e inferiormente dal ramo posteriore del solco laterale e da una linea arbitraria parietotemporale. Quest’ultima decorre orizzontalmente attraverso l’area di confine dei giri sopramarginale e angolare, da una parte, e dei giri temporali superiore e medio, dall’altra (Fig. 3.2, 15.51). Sulla superficie mediale, i limiti sono rappresentati dal solco parietooccipitale, dal solco subparietale e dalla linea verticale che congiunge il limite superiore del solco centrale con il solco cingolato (Fig. 3.6). Il lobo parietale può essere suddiviso in quattro parti, il giro postcentrale, il lobulo parietale superiore, il lobulo parietale inferiore e l’operculum parietale. Il giro postcentrale decorre parallelo al giro precentrale ed è situato tra i solchi centrale e postcentrale. Il solco intraparietale orientato orizzontalmente divide la regione posteriore al solco postcentrale nei lobuli parietali superiore e inferiore. Quest’ultimo risulta composto da due giri, il giro sopramarginale, che si ripiega a circondare il tratto superiore del solco laterale, e il giro angolare, che circonda la parte terminale ascendente del solco temporale superiore (Fig. 3.2). L’opercolo parietale non è visibile sulla superficie libera dell’emisfero. È posto profondamente alla parte posteriore del solco laterale e congiunge il giro postcentrale e la parte anteriore del giro sopramarginale con l’insula. Nella Figura 15.51A, C, l’opercolo parietale, a seguito di una rotazione, è esposto sulla superficie esterna dell’emisfero. Brodmann [70, 71] ha diviso il lobo parietale in nove aree citoarchitettoniche: 1, 2, 3, 5, 7, 31, 39, 40 e 43 (Figg. 15.8, 15.51 A, B). Le aree 3, 1 e 2 occupano il giro postcentrale come tre strette strisce. Esse si estendono per una certa distanza sulla superficie mediale dell’emisfero nella parte anteriore del lobulo parietale superiore. L’area 3 è stata successivamente suddivisa in una piccola zona di transizione 3 a, posta nel o vicina al fondo del solco centrale [388], e in una zona di maggiori dimensioni 3b. Le aree 5 e 7 occupano la maggior

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Fig. 15.51A–D. Il lobo parietale. Suddivisione secondo Brodmann, proiezioni laterale (A) e mediale (B). Il lobo parietale è rappresentato in rosso. Aree funzionali, proiezioni laterale (C) e mediale (D). In A e C, l’operculum parietale, per essere reso visibile, è stato ruotato. AIP, area intraparietale anteriore; ANG, giro angolare; CIP, area intraparietale caudale; LIP, area intraparietale laterale; MIP, area intraparietale mediale; OP1–4, aree opercolari parietali, secondo Eickhoff e coll. [169, 170]; par operc, operculum parietale; PIVC, cortex vestibolare parieto-insulare; PV, area parietale ventrale; SPPC, cortex polimodale parietale superiore; SSAC, cortex somatosensoriale associativa; SUMG, giro sopramarginale; S1, cortex somatosensoriale primaria; S2, area somatosensoriale secondaria; VIP, area intraparietale ventrale; W, area di Wernicke; 1, 2, 3, ecc., aree secondo Brodmann; 7 a,b, suddivisioni dell’area 7; 2V, 3 a, aree vestibolari corticali

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parte del lobulo temporale superiore. Sul lato mediale dell’emisfero, l’area 7 si estende sul precuneo. Le aree 39 e 40 grosso modo coincidono rispettivamente con i giri angolare e sopramarginale. L’area 31 è situata sulla superficie mediale dell’emisfero, dove è adiacente alla parte posteriore del giro cingolato. Essa forma parte del sistema limbico e, pertanto, qui non sarà ulteriormente trattata. La citoarchitettonica dell’opercolo parietale, di recente, è stata analizzata da Eickhoff e coll. [169, 170]. Sono state identificate quattro aree citoarchitettoniche, denominate OP1–4, di cui OP4 e, probabilmente, OP3 approssimativamente corrispondono all’area 43 di Brodmann. Citoarchitettonicamente, quattro dei cinque tipi fondamentali di cortex, distinti da von Economo [795], sono presenti nel lobo parietale. L’area 3 a, con i suoi strati piramidali molto sviluppati e gli strati granulari molto poveri, ricorda molto l’adiacente cortex motrice primaria (tipo I). L’area 3 b, che presenta un IV strato granulare interno molto sviluppato e gli strati piramidali III e V poco sviluppati, deve essere classificata come una tipica koniocortex (tipo 5). Le restanti aree parietali sono tutte omotipiche, appartenendo al tipo 2 o 3 (Fig. 15.10). Nella successiva descrizione delle relazioni di connessione e funzionali del lobo parietale, questa struttura sarà provvisoriamente divisa in quattro parti, le cortex somatosensoriale e vestibolare e le cortex parietali polimodali superiore, intermedia e inferiore (Fig. 15.51 C, D). La cortex somatosensoriale occupa il giro postcentrale e parte dell’opercolo parietale. Le aree citoarchitettoniche 3 b, 1 e 2, che coprono il giro postcentrale, nell’insieme costituiscono la cortex somatosensoriale primaria, S1(l’area 3 a è di norma inclusa nella cortex motrice). La metà controlaterale della superficie corporea è mappata somatotopicamente sulla regione S1 di ciascun emisfero (Figg. 15.18 C, 15.19 A). L’arto inferiore è rappresentato nella parte superiore, la faccia in quella inferiore, e il tronco e l’arto superiore nella parte intermedia di S1. Ciascuna delle tre aree sensoriali primarie contiene una mappa completa del corpo [354] (Fig. 16.5 F). L’operculum parietale contiene due aree somatosensoriali, l’area parietale ventrale e l’area somatosensoriale secondaria. L’area parietale

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ventrale (PV) è posta immediatamente adiacente alla cortex S1. Posteriormente è seguita dall’area somatosensoriale secondaria (S2) (Fig. 15.51 C) [153]. PV e S2 grosso modo corrispondono, rispettivamente, alle aree citoarchitettoniche OP4 e OP1 [169]. Le aree PV e S2 contengono entrambe una rappresentazione somatotopica della superficie corporea controlaterale. Queste due rappresentazioni formano l’immagine speculare l’una dell’altra lungo il loro confine comune. Il sistema somatosensoriale sarà descritto in maniera ampia nel Capitolo 16. Qui limitiamo la descrizione al ricordo che le tre parti di S1 sono reciprocamente connesse tra loro e con le varie parti del lobulo parietale superiore [346, 348, 389, 586, 781]. S2 è intensamente interconnessa con l’area sensoriale primaria 3 b, PV e i lobuli parietali inferiore e superiore, mentre PV è interconnessa con l’area 3 b, i lobuli parietali superiore e inferiore, la cortex premotrice, il campo oculare frontale e le aree della cintura acustica mediale [154]. Alcune di queste connessioni sono indicate in maniera schematica nella Figura 15.52 A. La cortex vestibolare comprende un’area allungata disposta nella parte inferiore dell’area somatosensoriale 3 a, un’area 2 v posta attorno all’apice anteriore del solco intraparietale e la cortex vestibolare parieto-insulare (Figg. 15.51 C, 15.72). Le differenti aree corticali vestibolari sono interconnesse e la PIVC occupa una posizione centrale in questo circuito [265]. Il sistema vestibolare sarà descritto nel Capitolo 17. La cortex parietale superiore polimodale occupa il lobulo parietale superiore, a eccezione della sua parte più anteriore (area 5), che forma la cortex associativa somatosensoriale (unimodale). Diverse prove suggeriscono che questa regione polimodale è importante per la coordinazione occhio–mano [333, 334, 733]. Questa è connessa in maniera reciproca con la cortex prestriata, attraverso la corrente di elaborazione dorsale, con l’area 5 somatosensoriale e con la parte dorsale dell’area 8, che contiene il campo oculare frontale, relativo ai movimenti oculari lenti [400]. Anche il lobulo parietale superiore proietta alla parte dorsale della cortex premotrice (area 6) e all’area supplementare motrice sulla superficie mediale del lobo frontale [444, 579].

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Fig. 15.52 A, B. Principali connessioni del lobo parietale. Connessioni delle parti superiore e opercolare (A) e inferiore (B) del lobo parietale. A, giro angolare; DVPS, corrente di elaborazione visiva dorsale; FF, campo oculare frontale; F2vr, F4, F5, aree specializzate nella cortex premotrice; MST, area visiva temporale media superiore; MT, area visiva temporale media; PHC, cortex paraippocampale; PM, cortex premotrice; PMd, v, suddivisioni dorsale e ventrale della cortex premotoria; S, giro sopramarginale; SMA, area supplementare motrice; SPL,m, parte mediale del lobulo parietale superiore; STP, area polisensoriale temporale superiore; 20, 21, ecc., aree secondo Brodmann

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La cortex parietale polimodale intermedia è composta da un certo numero di aree funzionali, che occupano i bordi del solco intraparietale. Studi recenti morfologici e fisiologici condotti nelle scimmie e studi di neuroimaging condotti nell’uomo hanno mostrato che la cortex che confina con il solco intraparietale contiene multiple aree funzionali, altamente specializzate, alcune delle quali possono essere caratterizzate anche morfologicamente. In generale, queste aree servono come interfacce tra i sistemi percettivo e motorio. Esse ricevono varie combinazioni di afferenze dalle circostanti cortex visiva, somatosensoriale, vestibolare e acustica e inviano proiezioni molto sviluppate in direzione anterograda a parti specifiche della cortex premotrice, cui corrispondono proiezioni reciproche in direzione retrograda [444]. Le varie aree solcali intraparietali e le loro sedi di proiezione premotrici formano unità funzionali, ciascuna delle quali è responsabile di un particolare aspetto della trasformazione sensorimotoria [445]. La seguente analisi delle varie aree solcali intraparietali si basa principalmente su due rassegne pubblicate da Culham e Kanwisher [124] e Grefkes e Fink [253], cui il lettore può fare riferimento per ulteriori indicazioni bibliografiche e dettagli. Le posizioni approssimative di queste aree sono indicate nella Figura 15.51 C. L’area intraparietale anteriore (AIP), che è situata nel bordo laterale del solco intraparietale anteriore (ips), è in relazione con l’elaborazione tattile e visiva. Essa gioca un ruolo cruciale nel trasferimento crossmodale dell’informazione relativa agli oggetti, tra i sistemi sensori-motorio e visivo. L’AIP è collegata all’area premotrice ventrale, in special modo a una subunità nota come F5. I neuroni, in questa subunità, risultano attivi nel corso di specifici movimenti delle mani relativi agli oggetti. Sembra probabile che l’AIP, insieme alla F5, trasformi i dati visivi e somatosensoriali relativi agli oggetti in movimenti delle dita per la prensione e per la manipolazione. L’area intraparietale ventrale (VIP) è situata nel fondo dell’ips. Riceve proiezioni da diverse aree visive, specialmente dalla MT e dalla MST, da aree somatosensoriali, acustiche e vestibolari e da altre cortex polimodali. Questa area è fortemente connessa con F4, un’altra subunità della cortex premotrice ventrale. Ci sono dati che suggeriscono

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che la VIP è coinvolta nella percezione dei movimenti propri e dei movimenti degli oggetti prossimi allo spazio corporeo. È noto che la subunità premotrice F4 è coinvolta nella trasformazione della localizzazione degli oggetti in appropriati movimenti verso di essi [445]. L’area intraparietale mediale (MIP) è disposta nella parte intermedia della superficie mediale dell’ips. Essa riceve afferenze somatosensoriali e visive ed è intensamente connessa con la subunità F2vr, che forma parte dell’area premotrice dorsale. La MIP e la F2vr sono entrambe coinvolte nella pianificazione, nell’esecuzione e nel monitoraggio di quei movimenti tesi a raggiungere una determinata posizione. L’area intraparietale laterale (LIP) fa parte di una rete di aree che mediano i saccadi. Riceve afferenze da diverse aree visive ed è interconnessa con il campo oculare frontale (FF) e con il collicolo superiore. Nella scimmia macaco, la LIP è situata nella parete laterale dell’ips, da cui il suo nome. Comunque, studi funzionali comparativi hanno mostrato in maniera convincente che l’equivalente della LIP nell’uomo è posta nell’ips mediale piuttosto che nell’ips laterale. L’area intraparietale caudale (CIP), infine, è situata nella superficie mediale della parte posteriore dell’ips. Riceve afferenze da diverse aree visive, comprese V3, V3A e V4. Esperimenti condotti nella scimmia macaco hanno mostrato che i neuroni della CIP sono coinvolti nell’analisi delle caratteristiche di oggetti tridimensionali e rispondono, in special modo, agli orientamenti dell’asse e della superficie degli oggetti nello spazio. Studi di neuroimaging hanno dimostrato che la CIP, nell’uomo, è attivata in special modo durante l’analisi della superficie e dei piani di orientamento. Alcune delle connessioni delle aree corticali intraparietali appena descritte sono indicate nella Figura 15.52A. Choi e coll. [97] recentemente hanno studiato la citoarchitettonica della cortex nella parete ventrale anteriore dell’ips nell’uomo. Hanno delineato due aree, che sono state denominate area intraparietale umana 1 (hIP1) e area intraparietale umana 2 (hIP2). Le aree hIP1 e hIP2 sembrano corrispondere, per le loro proprietà funzionali, alle aree definite rispettivamente come VIP e AIP.

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La cortex parietale polimodale inferiore occupa il lobulo parietale inferiore ed è composta dai giri angolare e sopramarginale. Come detto in precedenza, l’estensione delle aree 39 e 40 secondo Brodmann corrisponde grosso modo, rispettivamente, a quelle dei giri angolare e sopramarginale. Esistono differenze di opinione in relazione con l’interpretazione delle strutture che stiamo analizzando. Geschwind [227] ha considerato il lobulo parietale inferiore nell’uomo come una “nuova struttura anatomica”. Crosby e coll. [122] hanno affermato che le aree 39 e 40 non sono state riscontrate nel macaco e Zilles [849] ha definito queste aree come “specifiche umane”, il che significa che esse non hanno omologie nei primati non umani. Una delle ragioni dell’interpretazione di questi autori può essere che Brodmann [70], nella sua mappa della cortex del Cercopithecus (Fig. 15.12), ha definito l’intera regione disposta posteroinferiormente al solco intraparietale come area 7 e non ha delineato in questa specie le aree 39 e 40. Comunque, va notato che Brodmann, nella sua opera, ha ripetutamente sottolineato che numeri identici non indicano omologie assolute sulle mappe cerebrali. Nel descrivere la mappa del Cercopithecus, egli indica che l’area 7 in questa specie dovrebbe essere considerata come un primordio indifferenziato di tutte le aree parietali umane, a eccezione dell’area 5, che è chiaramente distinguibile in entrambe le specie. In linea con questa affermazione Petrides e Pandya [579] hanno considerato le parti anteriore e posteriore del lobulo parietale inferiore della scimmia rhesus (le loro aree PF e PG) come omologhe, nell’uomo, rispettivamente dei giri sopramarginale e angolare. Noi concordiamo pienamente con questa interpretazione, in quanto le aree menzionate occupano posizioni identiche relative o topologiche nella scimmia e nell’uomo. Quindi, noi crediamo giustificato estrapolare all’uomo i risultati degli studi sperimentali relativi alle fibre di connessione delle aree parietali inferiori PF e PG nel macaco. L’area del linguaggio di Wernicke si estende per una distanza indeterminata sul lobulo parietale inferiore di sinistra [463, 549]. Il core di questa regione occupa il piano temporale oltre il giro trasverso di Heschl e la parte posteriore del giro

temporale superiore di sinistra. Un danno a quest’area causa un’afasia sensoriale o di Wernicke, che comporta deficit nella comprensione del linguaggio sia scritto che parlato. Lunghe fibre di associazione collegano l’area di Wernicke, attraverso il braccio anteriore del fascicolo longitudinale superiore, con la regione premotrice del lobo frontale, compresa l’area del linguaggio di Broca nel giro frontale inferiore [219, 346, 398, 532]. Le seguenti descrizioni relative alle fibre di connessione dei giri angolare (area 39, PG) e sopramarginale (area 40, PF) sono basate principalmente sugli studi sperimentali condotti da Cavada e Goldman-Rakic [94, 95], Neal e coll. [503–505], Andersen e coll. [11], Petrides e Pandya [579] e Gregoriou e coll. [254], tutti condotti nella scimmia macaco. Il giro angolare è collegato con le aree visive di entrambe le correnti di elaborazione, la dorsale (MST) e la ventrale (cortex infratemporale), la parte mediale del lobulo parietale superiore, l’area oculomotrice intraparietale LIP e l’area polisensoriale temporale superiore STP, e con le aree limbiche delle regioni cingolata posteriore, retrospleniale e paraippocampale. Le connessioni frontali del giro angolare sono principalmente dirette alla parte anteriore della cortex premotrice dorsale, l’area 8 a e le aree prefrontali 45 e 46 (Fig. 15.52B). Diverse prove suggeriscono che il giro angolare può giocare un ruolo nella guida visiva dei movimenti del braccio [254]. Le principali connessioni del giro sopramarginale comprendono quelle dirette alle aree somatosensoriali S1 e S2 e all’area 5, alla parte mediale del lobulo parietale superiore, alla cortex vestibolare, all’area cingolata anteriore 24, all’area supplementare motrice, alla cortex premotrice ventrale e all’adiacente area 44 e alle aree prefrontali 45 e 46 (Fig. 15.52 B). Studi di attività di unità condotti nelle scimmie indicano che il giro sopramarginale è coinvolto nell’organizzazione dei movimenti coordinati della mano e della faccia [840]. Petrides e Pandya [579] hanno suggerito che le interazioni tra la cortex parietale rostrale inferiore e la regione frontale ventrale nella scimmia possono essere necessarie per la comunicazione gestuale,

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che può avere preceduto l’evoluzione della comunicazione linguistica. Un’ipotesi alternativa relativa allo sviluppo dei meccanismi cerebrali che hanno dato origine al linguaggio è stata di recente proposta da Gil-da-Costa e coll. [236]. Questi autori hanno sottolineato che le scimmie posseggono un repertorio di vocalizzazioni specie-specifico che, come il linguaggio umano, sembra codificare dei significati in schemi acustici arbitrari. È interessante notare che questi autori hanno trovato che espressioni della stessa specie attivano nella scimmia rhesus probabili aree del linguaggio omologhe alle regioni di Wernicke e Broca. In precedenza, noi abbiamo diviso la cortex parietale posteriore provvisoriamente in nove subregioni funzionali (Fig. 15.51 C, D). Se analizziamo i dati relativi alle connessioni e alle funzioni di queste subregioni, appare che ciò che è stato detto riguardo alle aree situate nelle pareti del solco intraparietale vale anche per le restanti subregioni. Queste sono tutte specificamente connesse con una o alcune sezioni della cortex premotrice e sono tutte dedicate alla selezione e alla preparazione di specifici schemi motori, compreso il movimento degli occhi, i movimenti per raggiungere un punto, i movimenti di presa e il linguaggio articolato [10, 445, 828]. È stato già ricordato che lesioni del lobulo parietale inferiore nell’emisfero di sinistra possono portare all’afasia di Wernicke. Quando il danno risparmia l’area del linguaggio di Wernicke, ma è esteso a zone adiacenti, come alle parti più superiori del lobulo parietale inferiore di sinistra, si sviluppano complesse combinazioni di anomia (disordini nell’attribuzione dei nomi), alessia (alterazioni nella lettura), deficit di costruzione, acalculia (difficoltà nell’espletare semplici calcoli aritmetici), agrafia (perdita della capacità di scrivere), agnosia delle dita (incapacità di riconoscere e di distinguere le proprie dita o quelle di altre persone e di attribuire loro l’esatto nome) e disorientamento destra-sinistra (incapacità di denominare o di indicare il lato di destra e di sinistra di un oggetto o del corpo). I quattro ultimi sintomi sono, nell’insieme, descritti come sindrome di Gerstmann. Lesioni a carico del lobulo parietale inferiore dell’emisfero di destra portano a caratteristici deficit, che comprendono difficoltà nel vestirsi, difficoltà di costruzione e indifferenza (neglect) multimodale all’emispazio di sinistra [463]. Lesioni bilaterali a carico delle parti dorsali dei lo-

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buli parietali posteriori possono dare origine alla rara ma drammatica sindrome di Balint, caratterizzata da (1) simultanagnosia, (2) aprassia oculomotoria e (3) atassia ottica. La simultanagnosia è l’incapacità di vedere tutti i componenti della scena visiva in maniera integrata. L’aprassia oculomotoria, o paralisi psichica dello sguardo, rappresenta l’incapacità di dirigere volontariamente lo sguardo verso una parte specifica del campo visivo. L’atassia ottica o visuomotoria rappresenta l’impossibilità di dirigere il movimento di un’estremità utilizzando la guida visiva [151].

Lobo temporale Il lobo temporale presenta due ampie superfici, una laterale e una basale, e una più ridotta superficie mediale. La superficie laterale dorsalmente è separata dai lobi frontale e parietale anteriore dal solco laterale e, più caudalmente, dal lobo parietale posteriore da un’arbitraria linea parietotemporale (Fig. 3.2). Il limite caudale del lobo temporale è formato, sulla superficie laterale, dal solco occipitale anteriore e, sulla superficie basale, dal solco occipitotemporale e da una linea arbitraria occipitotemporale, a direzione trasversale (Figg. 1.4, 3.5, 15.53). Ventromedialmente, il lobo temporale è separato dal lobo limbico dai solchi collaterale e rinale (Fig. 3.6). Due docce, i solchi temporali superiore e inferiore, che, grosso modo, decorrono paralleli al solco laterale, dividono la superficie laterale del lobo temporale nei giri temporali superiore, medio e inferiore. La superficie basale del lobo temporale è formata dalla parte basale del giro temporale inferiore e da gran parte dei giri occipitotemporali laterale e mediale. Il giro temporale superiore comprende l’operculum temporale, poiché il giro si estende medialmente sino a raggiungere la parte inferiore del solco circolare che circonda l’insula. Sulla superficie opercolare del lobo temporale, quella che costituisce il pavimento del solco laterale, vi sono una o due circonvoluzioni più o meno a decorso trasversale, i giri temporali trasversi di Heschl. Le aree anteriore e posteriore di questi giri sono note rispettivamente come planum polare e planum temporale (Fig. 18.1B). Brodmann [70, 71] ha diviso la cortex che riveste il lobo temporale in otto aree citoarchitettoniche:

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Fig. 15.53A–D. Il lobo temporale. Suddivisione secondo Brodmann, proiezione laterale (A) e mediale (B). Il lobo temporale è raffigurato in rosso. Aree funzionali, proiezioni laterale (C) e mediale (D). In A e C, la superficie superiore del giro temporale superiore, oppure operculum temporale, è stata ruotata ed esposta. Il confine approssimativo tra l’operculum temporale e la superficie laterale del giro temporale superiore è indicato da una linea tratteggiata. A1, cortex acustica primaria; AAC, cortex acustica associativa; ABR, regione della cintura acustica; ACR, regione del core acustico; APBR, regione della paracintura acustica; plan pol, planum polare; plan temp, planum temporale, STPC, cortex polimodale temporale superiore; TPC, cortex temporopolare; TVAC, cortex visiva associativa temporale; tr gy, giro trasverso di Heschl; W, area di Wernicke; 19, 20, ecc., aree secondo Brodmann

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41, 42, 22, 21, 20, 36, 37 e 38 (Figg. 15.8, 15.53 A, B). L’area 41, la cortex acustica primaria, è situata sulla superficie opercolare del lobo temporale. Forma una striscia piuttosto stretta che si estende dalla parte anterolaterale a quella posteromediale e corrisponde, grosso modo, al giro temporale trasverso di Heschl. L’area 42 è posta subito posteriormente all’area 41 e, in parte, circonda quest’ultima (Fig. 15.8, inserto). La maggior parte di quest’area è opercolare, ma la sua parte laterale si estende per una certa distanza sulla superficie laterale libera del giro temporale superiore. Le aree 22, 21 e 20 sono state designate da Brodmann, rispettivamente, come area temporale superiore, media e inferiore, a indicare che esse, grosso modo, corrispondono ai giri denominati allo stesso modo. L’area 20 in direzione basale si estende sulla parte anteriore del giro occipitotemporale laterale. L’area 36 è posta sulla superficie mediale del lobo temporale. È limitata superiormente dai solchi rinale e collaterale e, inferiormente, dall’area 20. L’area 37 occupa la parte posteriore del lobo temporale, che si estende sulla sua superficie laterale e basomediale. Infine, l’area 38 copre il polo temporale. Qui di seguito, il lobo temporale sarà diviso nelle seguenti cinque regioni funzionali: (1) cortex acustica primaria, (2) cortex acustica associativa, compresa l’area di Wernicke, (3) cortex visiva associativa temporale, (4) cortex polimodale temporale superiore e (5) cortex temporopolare (Fig. 15.53 C, D). Il sistema acustico, comprese le cortex acustiche, sarà trattato esaurientemente nel Capitolo 18; quindi qui limitiamo la descrizione di questi argomenti a una breve analisi. La cortex acustica primaria, o regione del core uditivo, corrisponde all’area 41 di Brodmann. Presenta la tipica struttura della koniocortex delle cortex sensoriali primarie, con un ben sviluppato IV strato, composto da cellule dei granuli densamente stipate. Morosan e coll. [489] di recente hanno suddiviso la cortex acustica primaria nelle subaree posteromediale, centrale e anterolaterale che, da loro, sono state denominate, rispettivamente, come Te1.1, Te1.0 e Te1.2. Una simile tripartizione della cortex acustica primaria è stata proposta nella scimmia (Fig. 18.3g). Il significato funzionale di questa divisione resta da chiarire.

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La cortex acustica associativa può essere divisa in una regione cintura e in una paracintura. La regione cintura confina con il core acustico primario, circondandolo anteriormente, lateralmente e posteriormente. Gran parte di essa è confinata all’operculum temporale, ma lateralmente si estende per una breve distanza sulla faccia superficiale del giro temporale superiore. La regione cintura è composta di diversi campi citoarchitettonici, tra cui l’area 42 di Brodmann [220]. La struttura delle aree cintura è intermedia tra la tipica koniocortex dell’area 41 e la struttura omotipica dell’area 22 e la restante parte del lobo temporale. La regione cintura è circondata, a sua volta, da un’estesa regione paracintura che copre le restanti parti anteriore e posteriore dell’operculum temporale e la superficie laterale del giro temporale superiore, a eccezione del suo polo anteriore. Corrisponde ampiamente all’area 22 di Brodmann. Proiezioni brevi di associazione collegano il core acustico con la cintura e quest’ultima con la cortex della paracintura [273, 485, 486, 528, 670]. Studi di neuroimaging relativi alla risposta a stimoli acustici mostrano una diffusione dell’attività, che inizia con l’attivazione, da parte di stimoli semplici, di una limitata regione dell’operulum temporale, e che si espande a seguito di stimoli più complessi alla superficie del giro temporale superiore [478]. Le connessioni commissurali della cortex acustica sono in maniera predominante omotopiche. Lesioni a carico del core, della cintura o della paracintura comportano la degenerazione delle fibre in aree corrispondenti nell’emisfero controlaterale [272, 486, 670]. Le fibre acustiche commissurali sono situate nella parte posteriore del tronco del corpo calloso insieme alle fibre commissurali del lobo parietale [531]. La cortex acustica associativa, nella regione posteriore della paracintura, si continua sul lato di sinistra in maniera graduale nella cortex eteromodale dell’area del linguaggio di Wernicke. I precisi confini citoarchitettonici di questa regione non sono noti ma, in genere, si assume che essa comprenda le parti posteriori del planum temporale e il giro temporale superiore e le parti più basali dei giri angolare e

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sopramarginale [26, 398, 465]. L’interruzione delle proiezioni acustiche, visive o tattili all’area di Wernicke causa, rispettivamente, la sordità verbale pura, l’alessia pura e l’afasia tattile [227] (Fig. 15.20). Come già ricordato, un danno all’area di Wernicke causa afasia sensoriale o di Wernicke. Studi sperimentali condotti nel macaco rhesus [274, 576, 579, 631, 632] hanno mostrato che la cortex acustica associativa è intensamente e reciprocamente connessa con la cortex prefrontale. Romanski e coll. [631, 632] hanno trovato che queste connessioni acustico-prefrontali formano due correnti, anteriore e posteriore, che collegano settori diversi della cortex acustica associativa con regioni prefrontali molto differenti. La corrente anteriore collega reciprocamente la cintura anteriore e la cortex della paracintura con il polo frontale (area 10), con la parte anteriore dell’area 46 e con una regione prefrontale ventrale, che comprende le aree 12 e 45. Al contrario, la corrente posteriore collega principalmente la cintura posteriore e la cortex della paracintura con il campo oculare frontale (area 8) e con la parte posteriore dell’area 46 (Fig. 15.54 A). Romanski e coll. [632] hanno affermato che le regioni che ricevono afferenze dalla cintura posteriore e dalla paracintura sono coinvolte nell’elaborazione spaziale, mentre quelle che ricevono afferenze dalla cintura anteriore e dalla paracintura sono coinvolte in funzioni superiori non spaziali. Questi autori hanno tracciato un parallelo con il sistema visivo centrale, dove correnti di elaborazione separate, la corrente dorsale “dove” e la corrente ventrale “cosa”, seguono percorsi diversi e, in ultimo, terminano quasi nelle stesse regioni spaziali dorsolaterale e ventrolaterale del lobo frontale, deputate all’analisi degli oggetti [822]. La cortex visiva associativa temporale rappresenta un’estensione rostrale della cintura circumstriata, al di sotto del solco temporale superiore. Comprende le aree 20, 21 e 37 di Brodmann, che, nell’insieme, possono essere designate come cortex visiva inferotemporale. La parte posteriore di questa regione contiene diverse aree funzionalmente definite, comprese l’area visiva temporale mediale, MT, l’area temporale media superiore, MST, e l’area fusiforme della faccia, FFA (Fig. 15.49 C). Nei macachi rhesus, i neuroni della cortex inferotemporale rispondono quasi esclu-

sivamente alla stimolazione visiva e non alla stimolazione di altre modalità sensoriali [150]. Molti di questi neuroni rispondono in maniera selettiva a complesse proprietà visive degli oggetti [255, 730]. Registrazioni di potenziali di campo della superficie del cervello dei pazienti hanno mostrato che un’area del lobo temporale anterobasale risulta specificamente coinvolta nell’analisi delle parole scritte [512]. La cortex inferotemporale, comprendente la FFA ma non la MT e la MIT, forma parte della corrente ventrale occipitotemporale di elaborazione visiva, che è relativa alle modalità di discriminazione e identificazione visiva degli oggetti. Il fascicolo longitudinale inferiore, che forma l’asse di questa corrente di elaborazione, contiene, oltre alle lunghe proiezioni occipitotemporali, numerose fibre brevi che, in maniera sequenziale, collegano regioni adiacenti nelle cortex striata, peristriata e inferotemporale [155, 579, 715, 739, 809] (Fig. 15.45). Le efferenze che originano dal nucleo basale dell’amigdala decorrono in direzione caudale nel o vicino al fascicolo longitudinale inferiore, per terminare nelle diverse regioni corticali che formano parte della corrente ventrale di elaborazione visiva. Queste afferenze amigdaloidee terminano principalmente negli strati superficiali e profondi delle loro sedi di proiezione corticale e, quindi, ricordano le fibre cortico-corticali retrograde [204]. Le efferenze della regione corticale inferotemporale, in particolare le sue parti rostrali, riproiettano in maniera cospicua l’informazione visiva elaborata a: (1) l’adiacente regione polimodale temporale superiore [127], (2) le regioni corticali limbiche, compresi la cortex temporopolare, l’area peririnale 36 e il subiculum [647, 774], (3) il nucleo laterale dell’amigdala [204, 298] e (4) la cortex prefrontale. La proiezione a quest’ultima decorre attraverso il fascicolo uncinato e termina principalmente nelle aree 11 47/12 [579] (Fig. 15.54B). Le fibre commissurali dalla cortex inferotemporale decussano nella parte posteriore del corpo del corpo calloso e nella commissura anteriore [531]. Studi neuroanatomici sperimentali hanno mostrato che la cortex del labbro superiore del solco temporale superiore nella scimmia rhesus contiene una regione allungata che riceve afferenze convergenti alle circostanti aree associative acustiche,

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Fig. 15.54 A–C. Principali connessioni del lobo temporale. Vie acustiche corticali (A); connessioni della cortex visiva associativa temporale (B) e connessioni della cortex polimodale temporale superiore (C). AAPFS, corrente di elaborazione acustico-prefrontale anteriore; ABR, regione della cintura acustica; ACR, regione del core acustico; APBR, regione della paracintura acustica; FF, campo oculare frontale; ILF, fascicolo longitudinale inferiore; IPL, lobulo parietale inferiore; LIP, area intraparietale laterale; PAPFS, corrente di elaborazione acustica-prefrontale posteriore; SPLm, parte mediale del lobulo parietale superiore; STPC, cortex polimodale temporale superiore; TPC, cortex temporopolare; TVAC, cortex visiva di associazione temporale; UNCF, fascicolo uncinato; VVPS, corrente di elaborazione visiva ventrale; 6, 8, 9, ecc., aree secondo Brodmann

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visive e somatosensoriali [346, 670, 675]. Studi elettrofisiologici hanno rivelato che i neuroni in questa regione rispondono a stimolazioni acustiche, visive o somatosensoriali, comprese alcune la cui risposta è bi o trimodale [42, 47, 74, 150, 299, 472, 551, 707]. Questi risultati hanno portato alla conclusione che la cortex del solco in questione è di natura polimodale e dovrebbe, pertanto, essere designata come cortex polimodale temporale superiore o STP [150, 346, 670]. La striscia allungata di cortex STP è stata divisa sulla base della citoarchitettonica e della chemoarchitettonica in quattro unità organizzate rostrocaudalmente, denominate TPO1–TPO4 [125, 127, 670, 673, 676]. Queste unità sono collegate da una sequenza di connessioni reciproche, che comprendono proiezioni più brevi e più lunghe, dirette rostralmente a direzione anterograda e caudalmente a direzione retrograda [673]. Le connessioni estrinseche della cortex STP possono essere divise in un gruppo postrolandico e in uno prerolandico. Le connessioni postrolandiche correlano la cortex STP alle cortex associative acustica, visiva e somatosensoriale e a diverse aree limbiche. Le afferenze acustiche alla cortex STO originano dalla cortex temporale superiore. Mostrano un’organizzazione topica in quanto le zone caudale, media e rostrale della cortex temporale superiore proiettano rispettivamente alle aree TPO4, TPO2–3 e TPO1 [675]. Le proiezioni visive dirette alla cortex STP comprendono afferenze (1) che originano dall’area LIP nel solco intraparietale e terminano in TPO4, (2) che, dal lobulo parietale inferiore caudale, terminano nelle aree TPO2-4, (3) che dalla cortex inferotemporale caudale proiettano alle aree TPO3-4 e (4) che originano dalla cortex inferotemporale rostrale per terminare nell’area TPO1. La cortex inferotemporale proietta anche indirettamente all’area TPO1 attraverso alcune aree visive associative, note come IPa, TEa e TEm, poste nel labbro laterale del solco temporale superiore [155, 638, 647, 675, 772]. È importante riportare che le proiezioni visive che convergono sulla cortex STP originano da aree che fanno parte di entrambe le correnti visive dorsale e ventrale. Pertanto, l’area LIP e il lobulo parietale inferiore appartengono alla corrente dorsale, mentre la cortex inferotemporale appartiene alla corrente ventrale.

Le afferenze somatosensoriali dirette alla cortex STP originano come riferito, dalle porzioni medie del lobulo parietale inferiore e dal lobulo parietale medio [530, 671]. Oltre alle afferenze sensoriali ora descritte, la cortex STP ha estese connessioni afferenti con diverse strutture corticali limbiche. Parimenti alle afferenze corticali sensoriali, queste proiezioni hanno un’organizzazione topografica rostrocaudale. Le proiezioni che originano dall’area paraippocampale 35, per esempio, proiettano all’area TPO1, quelle dall’area entorinale 28 proiettano alla parte media dell’area TPO, mentre l’area TPO4 riceve afferenze dalla cortex insulare limbica. Inoltre, le aree TPO2-4 ricevono connessioni afferenti dall’area cingolata anteriore 24, dall’area cingolata posteriore 23 e dalle aree retrospleniali 29 e 30. Seltzer e Pandya [675], che hanno descritto le connessioni limbiche riportate, hanno affermato che certi gruppi di aree corticali che proiettano allo stesso segmento rostrocaudale della cortex STP sono essi stessi interconnessi. Questi autori riportano come esempi che l’area paraippocampale 35 e la cortex temporale superiore rostrale, che proietta all’area TPO1, hanno notevoli connessioni reciproche e che lo stesso vale per l’area entorinale 28 e per la cortex temporale superiore, che proietta alle aree TPO2–3. Quasi tutti i sistemi afferenti sensoriali e limbici ai vari settori della cortex STP ricevono connessioni reciproche dai sistemi efferenti [37, 674]. Le connessioni prerolandiche dirette alla cortex STP sono organizzate in base alla differenziazione da rostrale a caudale di questa regione multimodale. L’area TPO1 proietta ai settori basale (aree 13, 12, 11 e 14), mediale (aree 24, 32 e 9) e laterale (aree 10 e 46) del lobo frontale. Le aree TPO2-3 proiettano alle suddivisioni rostrali della cortex prefrontale laterale, cioè le aree 46, 9 e 10, mentre l’area TPO4 proietta alle suddivisioni caudali (aree 46, 8 e 6) del lobo frontale laterale (Fig. 15.54 C). Tutte queste proiezioni efferenti, a eccezione di quelle dirette alla cortex basale (orbitofrontale), ricevono connessioni reciproche dai sistemi afferenti [672]. Luppino e coll. [432] hanno riportato che non solo la parte caudale, ma anche quella rostrale della cortex STP, proietta alla cortex premotrice (area 6).

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Nell’uomo, l’organizzazione in aree della cortex che circonda il solco temporale superiore non è stata ancora studiata. Comunque, sembra possibile asserire che questa cortex, che forma la regione di confine delle aree 21 e 22 di Brodmann, contiene una zona polimodale paragonabile a quella dei primati non umani [463]. Recenti studi di imaging passati in rassegna da Zilbovicius e coll. [848], hanno mostrato che, nell’uomo, la cortex del solco temporale superiore (STS) è coinvolta nell’elaborazione e nell’integrazione dell’informazione complessa visiva e acustica, tendente alla comprensione degli stati mentali e delle intenzioni degli altri. L’informazione coinvolta in questa percezione sociale comprende lo sguardo degli occhi, i gesti, la manifestazione visiva delle emozioni e la percezione della voce. Zilbovicius e coll. [848] riportano anche che, nell’autismo, un disordine mentale caratterizzato da un grave deficit comunicativo, sono presenti anomalie anatomiche e funzionali nella cortex STS. La cortex temporopolare, che corrisponde all’area 38 di Brodmann, comunemente è designata come una struttura paralimbica. Morfologicamente, si estende oltre il lobo limbico ma, strutturalmente, forma parte della cosiddetta cintura paralimbica. Come discusso nel Capitolo 11 (e nella prossima sezione di questo capitolo), il lobo limbico forma una grande circonvoluzione curva sulla superficie mediale dell’emisfero, che si estende dal lobo frontale, attraverso il parietale e sino al lobo temporale. Come rappresentato dalla Figura 12.3, i suoi limiti frontale e temporale sono formati, rispettivamente, dall’area infralimbica 25 e dalle aree peririnali 35 e 36. Secondo Mesulam [463], lo spazio tra i due estremi del lobo limbico è occupato da tre strutture: la cortex caudale orbitofrontale (le parti posteriori delle aree 12, 13, 14) l’insula anteriore e la cortex temporopolare (Fig. 15.55). Insieme alle cortex che rivestono le varie parti del lobo limbico, queste strutture formano la cintura paralimbica. Architettonicamente, le aree della cintura forniscono una zona di transizione continua tra le semplici cortex olfattoria e ippocampale a tre strati, da una parte, e le circostanti regioni neocorticali, dall’altra [463, 479]. La cortex temporopolare riceve afferenze dalle confinanti aree di associazione visiva e acustica e

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ha connessioni reciproche con diverse aree paralimbiche e limbiche, compresi la cortex orbitofrontale caudale, l’insula anteriore, la cortex entorinale e il complesso subiculare [439, 479] (Fig. 15.56). È stato dimostrato che singoli neuroni della cortex temporopolare della scimmia macaco mostrano attività oscillatorie in risposta alla rappresentazione di complessi stimoli visivi quali foto di volti umani familiari, cibo familiare e oggetti familiari non alimentari [501, 502]. Lesioni bilaterali a carico della cortex temporopolare umana causano una grave amnesia retrograda, che comporta la perdita di tutti i ricordi remoti, ma che risparmia l’apprendimento futuro e la memoria recente [359, 360]. Tipicamente, i pazienti con questo tipo di lesioni non solo perdono la memoria episodica e autobiografica, ma anche la capacità di riconoscere i volti e i nomi delle persone famose appresi nel passato remoto [359, 731]. Sewards e Sewards [678] da questi dati lesionali hanno dedotto che le attività neuronali che consentono l’attenzione per il riconoscimento remoto (consolidato) degli oggetti sono localizzate nella cortex temporopolare. Il fatto che i pazienti con perdita della memoria retrograda di riconoscimento a seguito di lesioni a carico della cortex temporopolare non perdono la capacità di riconoscere gli oggetti appresi nel recente passato né la capacità di imparare a riconoscere nuovi oggetti indica, secondo Sewards e Sewards, che ci deve essere almeno un’altra area corticale in cui le attività neuronali producono l’attenzione al riconoscimento. Essi hanno presentato dati clinici e sperimentali indicanti che un tale centro, che consente l’attenzione per il riconoscimento degli oggetti appresi nel recente passato, esiste ed è localizzato in un’altra regione paralimbica, la cortex orbitofrontale mediale. Lobo limbico e cingolo paralimbico Il lobo limbico, come definito da Broca [68], è formato da una grande circonvoluzione ricurva sulla superficie mediale dell’emisfero cerebrale, che circonda le commissure interemisferiche e la parte superiore del tronco dell’encefalo (Fig. 1.4B).

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Fig. 15.55. La mappa citoarchitettonica secondo Brodmann della parete mediale dell’emisfero. Le aree paralimbiche sono rappresentate in rosso. Il riquadro raffigura una piccola parte della superficie laterale dell’emisfero. Il solco laterale è aperto per esporre l’insula. In combinazione con la figura principale, illustra che la cortex orbitofrontale caudale, l’insula anteriore e la cortex temporopolare occupano lo spazio esistente tra l’area prelimbica 25 e le aree peririnali 35 e 36, chiudendo, in tal modo, la cintura paralimbica. Basata su Mesulam [463]. HF, formazione ippocampale; Iant, post, insula anteriore e posteriore; OFc, cortex orbitofrontale caudale; TP, cortex temporopolare

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Fig. 15.56. Connessioni corticali intrinseche delle strutture che formano la cintura paralimbica. Le proiezioni sviluppate in maniera particolarmente intensa sono indicate da linee spesse. HF, formazione ippocampale; I ant, insula anteriore; TH, TF, aree corticali temporali mediali secondo von Economo e Koskinas [796]. 12, 13 ecc., aree secondo Brodmann

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Il lobo limbico comprende il giro cingolato e quello paraippocampale e anche la stessa formazione ippocampale. Il lobo limbico, dal punto di vista citoarchitettonico, comprende la cortex infralimbica (area 25), le cortex cingolate anteriore e posteriore (aree 24 e 23), la cortex retrospleniale (aree 26, 29 e 30), la cortex peririnale (aree 35 e 36), la cortex entorinale (area 28) e le varie parti della formazione ippocampale (giro dentato, corno di Ammone e complesso subiculare). Von Economo e Koskinas [796] hanno dimostrato che una regione grosso modo corrispondente alle parti posteriori delle aree 35 e 36 secondo Brodmann contiene due distinte entità separate, un’area superiore th e un’area inferiore tf. Come discusso nella precedente sezione, le aree citoarchitettoniche ora enumerate costituiscono, insieme alla cortex orbitofrontale caudale (aree 12, 13, 14 e la parte caudale dell’area 11), all’insula anteriore e alla cortex temporopolare (area 38), la cintura paralimbica (Fig. 15.55). Le connessioni intrinseche [55, 96, 152, 324, 377, 397, 439, 479, 482, 717, 772, 782, 843] ed estrinseche delle varie strutture corticali (para)limbiche [96, 152, 323, 324, 346, 377, 380, 397, 441, 480, 527, 579, 639, 716, 772, 782, 843] sono state ampiamente studiate nella scimmia rhesus. I principali risultati di questi studi sono riassunti ed estrapolati al cervello umano nelle Figure 15.56 e 15.57. Si può vedere che le varie strutture della cintura (a) sono fortemente e reciprocamente connesse (Fig. 15.56), (b) ricevono afferenze corticali estrinseche da numerose aree sensoriali unimodali (7, 19, 20, 21, 22) e polimodali (STSC, 9, 10, 11, 46, Fig. 15.57a) e (c) inviano le loro efferenze corticali estrinseche principalmente alle stesse aree di associazione (Fig. 15.57b). Per una più dettagliata analisi del lobo limbico, il lettore faccia riferimento al Capitolo 12. Il lobo limbico e la più estesa cintura paralimbica formano parte di un’ampia entità funzionale, designata come grande sistema limbico maggiore [510]. Questo sistema funzionale sarà trattato nel capitolo finale del presente lavoro (Cap. 23).

Lobo frontale

Il lobo frontale è fortemente sviluppato e comprende approssimativamente un terzo dell’intera superficie emisferica. Sulla superficie laterale convessa si estende dal solco centrale al polo frontale. Basolateralmente, è separato dal lobo temporale dal solco laterale. Sulla superficie mediale, il lobo frontale è separato dal lobo limbico dal solco cingolato e dal lobo parietale da una linea verticale arbitraria condotta dal limite superiore del solco centrale al solco cingolato. La superficie superolaterale del lobo frontale è attraversata da tre solchi del lobo frontale, il solco precentrale e i solchi frontali superiore e inferiore. Il solco precentrale decorre parallelo al solco centrale. Questi due solchi delimitano il giro precentrale. I solchi frontali, quello arciforme superiore e quello inferiore, dividono la superficie convessa anteriormente al giro precentrale in tre circonvoluzioni, il giro frontale superiore, medio e inferiore (Fig. 3.2). I brevi rami ascendenti anteriori del solco laterale dividono il giro frontale inferiore in tre parti: pars opercularis, pars triangularis e pars orbitalis (Fig. 3.2). Queste aree nell’emisfero dominante (di norma il sinistro nei soggetti destrimani) corrispondono all’area di Broca [67], associata alle caratteristiche motorie del linguaggio. La superficie basale del lobo frontale poggia sulla volta dell’orbita; per questo motivo, la cortex di questa regione è designata come cortex orbitofrontale. Il bulbo e il tratto olfattori decorrono in un solco longitudinale vicino al margine mediale del lobo frontale, noto come solco olfattorio (Figg. 3.4, 3.5). L’area concava disposta lateralmente al bulbo olfattorio e al tratto è caratterizzata da un numero di solchi che, nell’insieme, formano una figura a forma di h. Questi solchi dividono quest’area in quattro giri orbitali, anteriore, laterale, posteriore e mediale. Quest’ultimo è separato dal solco olfattorio da un quinto giro orbitale, il giro retto (Figg. 3.4, 3.5, 15.5c, g). La suddivisione citoarchitettonica del lobo frontale, secondo Brodmann [70, 71], è raffigurata nella Figura 15.58a, b. Tra le 14 aree frontali distinte da questo autore vi sono le agranulari (4, 6, 24, 25, 32), le disgranulari (8, 44, 45) e anche le aree

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Fig. 15.57A,B. Connessioni corticali estrinseche delle strutture paralimbiche. A Afferenze; B Efferenze. STPC, cortex polimodale temporale superiore. Numeri e altre abbreviazioni come nella Figura 15.56

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Fig. 15.58 A–D. Il lobo frontale. Suddivisione secondo Brodmann, proiezioni laterale (A) e mediale (B). Il lobo frontale è rappresentato in rosso. Aree funzionali, proiezioni laterale (C) e mediale (D). B, area del linguaggio di Broca; cc, corpo calloso; CAMc,r, area motrice caudale e cingolata rostrale; DLPFC, cortex prefrontale dorsolaterale; F1–F7, suddivisioni della cortex motrice; FF, campo oculare frontale; FPC, cortex frontopolare; M1, cortex motrice primaria; MPFC, cortex prefrontale mediale; OPFC, cortex prefrontale orbitale; pre-SMA, cortex presupplementare motrice; SF, campo oculare supplementare; SMA, area supplementare motrice; VLPFC, cortex prefrontale ventrolaterale

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granulari (9, 10, 11, 12, 46, 47) (Fig. 15.7 A, F). Secondo la tipologia citoarchitettonica di von Economo [795], le aree 4, 6, 24 e 25 sono eterotipiche e appartengono al tipo 1, mentre tutte le rimanenti aree frontali sono omotipiche. Di queste, l’area 46 e parte dell’area 10 appartengono al tipo 3, le aree orbitofrontali 11, 12 e 47 al tipo 4 e le restanti aree frontali omotipiche al tipo 2 (Fig. 15.10). La cortex frontale può essere divisa in due grandi territori funzionali, la cortex motrice e la cortex prefrontale (associativa). La cortex motrice ha sede davanti al solco centrale e si estende sulla superficie mediale dell’emisfero. La cortex prefrontale occupa l’ampia regione rostrale rispetto alla cortex motrice precentrale [581] (Fig. 15.58 C, D). La cortex motrice comprende la cortex motrice primaria (M1) e la cortex motrice non primaria. Matelli e coll. [443, 445] hanno suddiviso la cortex motrice somatica della scimmia rhesus in sette aree designate F1–F7. Questa divisione è basata su dati di citoarchitettonica, istochimica, neurochimica, odologici e funzionali. Moderne analisi architettoniche e prove funzionali, per gran parte fornite da studi di neuroimaging, indicano che l’organizzazione della cortex motrice umana è simile a quella della scimmia rhesus. Infine, quasi tutte le entità strutturali/funzionali distinte nella prima possono essere identificate anche nella seconda [188, 445, 585]. Pertanto, la seguente suddivisione della cortex motrice si applica a entrambe le specie (Fig. 21.6). L’area F1 (o M1) rappresenta la cortex motrice primaria. Corrisponde all’area 4 di Brodmann, che è caratterizzata dalla presenza delle cellule piramidali giganti di Betz (Figg. 15.7 F, 15.28, 6). Lassek [395] ha contato circa 34 000 cellule di Betz nell’area 4 del cervello umano. Studi di stimolazione elettrica della cortex motrice primaria condotti sia nell’uomo [197, 544, 545, 548] che su animali sperimentali [261, 784, 785, 830, 831] hanno rivelato la presenza di una mappa topografica della metà controlaterale del corpo in questa cortex, paragonabile a quella trovata nell’adiacente area sensoriale primaria (Figg. 15.18 C, 15.19). L’area 3 a è rappresentata da una stretta striscia

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di cortex, situata sul fondo del solco centrale. La sua citoarchitettonica è simile a quella dell’area 4, ma riceve informazioni dai recettori muscolari attraverso il talamo. Le sue connessioni corticali sono molto simili a quelle della cortex motrice primaria. La cortex motrice riceve afferenze sia da sedi corticali che da sedi subcorticali. Le afferenze subcorticali originano principalmente dal nucleo dentato controlaterale, attraverso la parte posteriore del nucleo talamico ventrale laterale, e dal globo pallido ipsilaterale, attraverso la parte anteriore dello stesso nucleo del talamo (Fig. 14.8). Le afferenze corticali alla cortex motrice primaria originano da diverse aree motrici non primarie [164, 475], comprese le aree premotrici dorsale e ventrale [481, 711], l’area supplementare motrice [481] e l’area cingolata motrice [480], dalla cortex somatosensoriale primaria (S1) e dalla cortex somatosensoriale associativa (area 5) [316, 542, 587]. La proiezione da S1, 2 e 3 b è organizzata secondo uno schema topografico. L’area somatosensoriale associativa è principalmente responsabile dell’analisi dell’informazione propriocettiva. Sembra probabile che le efferenze originate da quest’area di associazione dirette alla cortex motrice primaria forniscono a quest’ultima informazioni relative alla localizzazione delle parti del corpo, necessarie per il controllo dei movimenti degli arti. La cortex motrice primaria contribuisce sostanzialmente alla costituzione del tratto piramidale. Per una dettagliata descrizione di questo sistema di fibre, vedi il Capitolo 21 e la Figura 21.9. Qui, noi ci limitiamo a ricordare che questo tratto origina principalmente dalle aree corticali motrici e dalle aree corticali somatosensoriali che circondano il solco centrale. Le sue fibre originano dai neuroni piramidali situati nel V strato della cortex e, attraverso la capsula interna, discendono al tronco encefalico e al midollo spinale. Le fibre piramidali che originano dal giro precentrale (aree 3 a e 4) sono dirette agli interneuroni premotori e anche, direttamente, ai motoneuroni. Le connessioni corticomotoneuronali dirette sono stabilite da grosse fibre, originate dalle cellule giganti di Betz. Queste connessioni del tratto piramidale dirette ai

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motoneuroni, specialmente a quelli che innervano i muscoli distali degli arti, sembrano fornire la capacità di eseguire movimenti altamente frazionati, come rappresentato dai movimenti indipendenti delle dita [390]. È stato creduto a lungo che la relazione tra la cortex motrice primaria e il sistema muscolare scheletrico sia fissa e che questa cortex abbia il ruolo esclusivo dell’esecuzione dei movimenti e non sia responsabile del disegno dello schema motorio. Recenti prove, passate in rassegna da Graziano [252], hanno mostrato che le connessioni tra la cortex motrice primaria e i muscoli non sono assolutamente fisse, ma plastiche, e che cambiano continuamente sulla base delle informazioni retrograde provenienti dalla periferia. Inoltre, è stato mostrato che, con treni di stimolazione elettrica di maggiore durata rispetto a quelli utilizzati nei classici studi di mapping prima citati (500 ms invece di 50 ms), possono essere evocati dalla cortex precentrale movimenti complessi che sono simili ad azioni finalizzate, come portare la mano alla bocca, i gesti difensivi, i movimenti di raggiungimento di un punto e le rappresentazioni della mano come per la presa di un oggetto (Fig. 21.11 C). L’area 6 di Brodmann è posta subito davanti alla cortex motrice primaria. Proprio come quest’ultima, si estende sulla parete mediale dell’emisfero (Fig. 15.58 A, B). La porzione dell’area 6 posta sulla superficie laterale dell’emisfero corrisponde alla cortex premotrice (PM), che può essere suddivisa in una zona dorsale (PMD) e in una zona ventrale (PMV). Entrambe queste zone possono essere ulteriormente suddivise in una parte caudale e in una rostrale. La parte caudale della zona premotrice ventrale PMVc, o area F4, è situata direttamente davanti alla rappresentazione dei movimenti orofacciali nella cortex motrice primaria. La parte rostrale delle zona premotrice ventrale, PMVr o area F5, nella scimmia rhesus contiene due differenti aree funzionali, un’area caudale F5ab e un’area situata più rostralmente, l’area F5c. Sembra probabile che la parte più rostroventrale dell’area 6 dei primati non umani sia omologa, nell’uomo, all’area del linguaggio di Broca [445]. La zona premotrice dorsale (PMD) può essere strutturalmente e funzionalmente suddivisa in una parte caudale PMDc, o area F2, e in una rostrale PMDr, o area F7 (Fig. 15.58 C).

La parte mediale dell’area 6 di Brodmann è occupata da due aree funzionali, una caudale, l’area supplementare motrice (SMA), o area F7, che è nota anche come M2, e una rostrale, l’area presupplementare motrice (pre-SMA), o area F6 [447] (Fig. 15.58 D). La parete mediale dell’emisfero contiene due ulteriori aree relative al controllo motorio. Queste aree, che possono essere designate come aree motrici cingolate caudale e rostrale, CMAc e CMAr, sono sepolte nel solco cingolato [188, 585]. La CMAc, che delimita la SMA e la parte rostrale della cortex motrice primaria, forma un subcampo dell’area 24 di Brodmann. Contiene una popolazione di neuroni gigantopiramidali, simili a quelli dell’adiacente cortex motrice primaria [62]. La CMAr è situata quasi allo stesso livello rostrocaudale della pre-SMA (Fig. 15.58 D). Forma anche parte dell’area 24 di Brodmann ma, probabilmente, si estende sull’area 32. La CMAr e la CMAc sono denominate, rispettivamente, anche M3 e M4 [482, 483]. Secondo una visione classica, il sistema scheletromotorio centrale era considerato come rigidamente gerarchico. I neuroni piramidali efferenti della cortex motrice primaria erano, nell’insieme, designati come “motoneurone superiore” o “via finale comune” per il controllo centrale dei movimenti, terminando o direttamente o indirettamente (attraverso interneuroni) sul “motoneurone inferiore” a livello del tronco encefalico o del midollo spinale. Le proiezioni da altre aree relative alla motricità, convergenti sulla cortex motrice primaria, erano considerate come la rappresentazione di un livello gerarchico superimposto a quello del “sistema motoneuronale superiore”. Recenti studi neuroanatomici sperimentali, condotti principalmente nella scimmia rhesus, hanno mostrato che l’organizzazione del sistema motorio centrale è molto più complessa di quella indicata dal modello gerarchico appena delineato. È stato mostrato che la parte motrice del tratto piramidale, ovvero il “sistema motoneuronale superiore” non origina esclusivamente dalla cortex motrice primaria. Piuttosto, questo sistema di fibre sembra originare da numerose aree motrici non primarie descritte in precedenza, comprese la PMVc e la PMDc [162, 282], la SMA [163, 283] e la CMAr e la CMAc [162, 163, 283]. Di conseguenza, tutte queste aree hanno la

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capacità di influenzare la generazione e il controllo dei movimenti indipendentemente dalla cortex motrice primaria. Tutte queste aree che danno vita alle fibre del tratto piramidale proiettano anche alla cortex motrice primaria [131, 431, 475, 480, 682, 711]. Pertanto, esse influenzano l’attività motrice attraverso almeno due vie, le proiezioni corticospinali dirette alla cortex motrice primaria. Le varie aree motrici non primarie descritte, che sono tutte organizzate somatotopicamente [282, 283, 480], non proiettano solo a M1, ma sono anche intensamente e reciprocamente connesse [131, 431, 480, 711]. Dum e Strick [164] recentemente hanno studiato le rappresentazioni delle dita in M1, PMD, PMV e SMA della scimmia cebus. Hanno concluso che le subaree dei vari gruppi relativi alla generazione e al controllo dei movimenti della mano formano una rete densamente interconnessa, in cui manca una chiara ed evidente organizzazione gerarchica. Matelli e coll. [445] hanno stabilito che le varie aree motrici possono essere raggruppate in due classi maggiori. Le aree motrici caudali F1, F2, F3, F4 e F5 formano la prima classe. Essi le hanno tipizzate sulla base delle loro proiezioni al midollo spinale, a F1 e tra loro. Le aree rostrali F6 e F7 formano la seconda classe. Queste aree non proiettano al midollo spinale, ma le loro fibre discendenti terminano in varie parti del tronco encefalico. Inoltre, queste aree non sono in diretto rapporto con F1. Secondo Matelli e coll. [445], le due classi differiscono anche riguardo all’origine dei loro principali afferenti corticali “estrinseci”. Le aree che formano il gruppo caudale ricevono un’afferenza corticale primaria dal lobo parietale; pertanto, possono essere caratterizzate come aree motrici parietodipendenti. Le aree rostrali, invece, ricevono le loro afferenze corticali primarie dalla cortex prefrontale e possono, quindi, essere caratterizzate come aree motrici prefronto-dipendenti. Le aree che formano il gruppo caudale nell’insieme corrispondono all’area motrice associativa di Mesulam [463] (Fig. 15.15). Riguardo al rapporto con il lobo parietale, abbiamo visto che questo lobo contiene un numero di centri in cui è elaborata l’informazione sensoriale proveniente da sedi diverse e che ciascuno di questi centri è specificamente e reciprocamente connesso a una particolare area motrice

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frontale. I vari centri parietali e le loro sedi di proiezione frontale formano circuiti funzionali, ciascuno dei quali è dedicato a un particolare aspetto della trasformazione sensomotrice [445, 828, 847]. Questi circuiti parietofrontali sono stati brevemente trattati nella sezione relativa al lobo parietale del presente capitolo e saranno ulteriormente trattati nel Capitolo 21. Le aree che formano il gruppo rostrale di Matelli e coll. [445], ovvero la pre-SMA o F6 e la PMDr o F7, sono strettamente connesse alla cortex prefrontale, particolarmente all’area 46 e alle aree motrici caudali [419, 431, 433, 475]. Si crede che queste aree giochino un ruolo negli aspetti cognitivi del controllo motorio, come la pianificazione temporale delle azioni e la motivazione [445]. Le aree cingolate motrici non ricadono nella classificazione di Matelli e coll. [445]. Proprio come le aree premotrici del gruppo caudale, la CMAr e CMAc sono connesse reciprocamente con la cortex motrice primaria [480, 481] e proiettano direttamente al midollo spinale [163, 283]. Comunque, diversamente dal gruppo caudale e conformemente al gruppo rostrale, la CMAr e la CMAc ricevono un’importante proiezione dalla cortex prefrontale [481]. Le due aree cingolate motrici sono intensamente interconnesse [482] e non proiettano solo alla cortex motrice primaria (M1), ma anche all’area motrice supplementare (M2) [480]. Tutte queste connessioni sono organizzate somatotopicamente. Le afferenze prefrontali dirette alle aree cingolate motrici comprendono una cospicua proiezione dalla cortex prefrontale dorsolaterale e proiezioni meno rappresentative dalle cortex prefrontale ventrolaterale e orbitofrontale caudale [481]. È importante notare che le aree cingolate motrici, oltre alle afferenze corticali prefrontali e a quelle relative alla motricità precedentemente descritte, ricevono anche afferenze da aree corticali limbiche diverse e diffuse, comprese le aree cingolate 24, 23 e 32, le aree retrospleniali 29 e 30 e le aree temporali 35, TF e TH [482]. I ruoli funzionali della CMAr e della CMAc non sono ben chiari. Gli studi di neuroimaging condotti durante l’esecuzione di esercizi motori, che comportano l’esecuzione di vari movimenti del braccio, hanno mostrato che la CMAr è attivata in

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rapporto a esercizi complessi, mentre la CMAc è attiva durante l’esecuzione di esercizi più semplici [585]. Morecraft e Van Hoesen [482] hanno suggerito che le aree cingolate motrici possono giocare un ruolo importante nella progressione dell’informazione di tipo emozionale, motivazionale e relativa alla memoria, generata nel territorio del lobo limbico e diretta alle aree motrici neocorticali e, quindi, al sistema motorio volontario. La cortex motrice non primaria comprende anche il campo oculare frontale e il campo oculare supplementare che, come indicano i rispettivi nomi, sono entrambi coinvolti nel controllo dei movimenti oculari, e anche l’area del linguaggio di Broca (Fig. 15.58C). Il campo oculare frontale (FF) è posto al confine caudale del giro frontale medio, in prossimità del solco precentrale [653]. Nella mappa di Brodmann, questa regione è situata nei confini dell’area 6. Comunque, Foerster [197] ha identificato il FF con un subcampo dell’area 8, designato da Vogt e Vogt [784] come area 8αβδ (Fig. 15.18 C). Secondo Rosano e coll. [633], il FF è principalmente situato subito davanti all’area 6, in una regione di passaggio tra l’area 6 e l’area 8 e che si estende nell’area 8 propriamente detta. Il FF è funzionalmente divisibile in una subregione rostrale in rapporto con la generazione dei saccadi (FF sac) e in una subregione caudale relativa alla generazione dei movimenti oculari lenti (FF sem) [434] (Fig. 19.14A). Il campo oculare supplementare (SF) è situato nella parte rostrodorsale di un subcampo dell’area 6 di Brodmann, designata da Vogt e Vogt [784] come area 6αβ (Fig. 15.58C) e da Matelli e coll. [445] come una parte della PMDr o F7 (Fig. 15.58 C). La neocortex contiene un numero di regioni altamente interconnesse che danno contributi diretti rispettivamente per l’inizio e per il controllo dei movimenti oculari volontari. Oltre al FF e al SF, queste regioni comprendono la parte mediale dell’area 7, l’area intraparietale laterale (LIP), l’area visiva temporale superiore (MST) e il campo oculare prefrontale (PF), che forma parte dell’area 46 di Brodmann (Figg. 15.50, 15.51, 15.52A). In una recente rassegna, Lynch e Tian [434] hanno riassunto le nostre attuali conoscenze delle connessioni e delle funzioni dei campi oculari corticali prima descritti. Questi autori fanno notare che: (1) ciascuno dei campi oculari frontali è connesso reciprocamente a gran parte degli

altri campi oculari, se non a tutti, (2) la maggior parte dei campi oculari riceve afferenze dirette da diverse regioni della cortex visiva di associazione, (3) in ciascuno di questi campi la stimolazione elettrica evoca movimenti oculari, (4) lesioni chirurgiche o inattivazione chimica del campo oculare producono alterazioni transitorie dei movimenti oculari e (5) ciascun campo dimostra negli studi di imaging funzionale, condotti nell’uomo, un’aumentata attività durante l’esecuzione di esercizi che comportano movimenti oculari. Lynch e Tian hanno riportato anche che la subregione dei saccadi del campo oculare frontale (FFsac) e la regione dei movimenti di inseguimento dello stesso campo (FFsem) sono connesse in maniera selettiva con distinte subregioni in ciascuno dei campi oculari. Su queste base essi hanno ipotizzato che vi sono due reti oculomotrici corticali parallele, una deputata al controllo dei movimenti oculari saccadici e una seconda deputata ai movimenti oculari di inseguimento. La rete che media il controllo dello sguardo comprende, oltre ai campi oculari corticali ora descritti, numerose strutture subcorticali, compresi il talamo, i gangli della base, il cervelletto, il collicolo superiore, la formazione reticolare pontina paramediana e, ovviamente, i diversi nuclei oculomotori. L’organizzazione strutturale e funzionale di questa rete sarà discussa nel Capitolo 19. L’area del linguaggio di Broca è situata nelle parti opercolare e triangolare del giro frontale inferiore dell’emisfero dominante (in genere di sinistra, Fig. 3.2). È opinione comune che le aree 44 e 45 di Brodmann costituiscono i correlati citoarchitettonici dell’area di Broca [2, 6, 8, 70, 71, 746, 849] (Fig. 15.58 A, C). Entrambe le aree contengono un sottile e ridotto strato granulare interno e possono, quindi, essere classificate come disgranulari [6]. La sede e l’estensione delle aree 44 e 45 varia tra i diversi soggetti [383] (Fig. 15.22A). Uno studio quantitativo condotto su dieci differenti cervelli [6] ha rivelato che, sebbene il volume dell’area 44 variasse considerevolmente tra i soggetti, il volume di questa area era maggiore nell’emisfero di sinistra che in quello di destra in tutti e dieci i cervelli. L’area 45 non mostra tali differenze interemisferiche ed è probabile che, durante l’evoluzione, le aree 44 e 45 si siano sviluppate da un primordio situato nella regione premotrice ventrale in primati non umani [2, 591].

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Un danno a carico dell’area di Broca in genere causa un’afasia motoria. Questa afasia, che è nota come afasia espressiva o di Broca, consiste in un gruppo di deficit linguistici rappresentati da linguaggio non fluente e stentato, alterata capacità di ripetizione e comprensione relativamente conservata [26]. La stessa assenza di agilità linguistica, oltre a un linguaggio non spontaneo, raro e lento, comprende ridotte proprietà grammaticali o assenza di esse e un ridotto numero di parole per ciascun enunciato (generalmente una o poche, espresse in stile “telegrafico”) [26, 151]. L’area anteriore del linguaggio di Broca è fortemente connessa con la regione posteriore del linguaggio di Wernicke e proietta alla cortex motrice primaria. Le fibre che collegano le regioni di Broca e di Wernicke seguono due diverse strade, dorsale e ventrale. Le fibre che seguono la via dorsale, lasciano l’area di Wernicke, decorrono dorsalmente curvando intorno alla parte posteriore del solco laterale e poi si dirigono rostralmente al di sotto delle aree sopramarginale e somatosensoriale nell’operculum parietale, per raggiungere l’area di Broca. Queste fibre formano parte del cosiddetto fascicolo arcuato, ovvero il braccio anteriore del fascicolo longitudinale superiore [145, 398, 532] (Figg. 15.45, 15.46, 15.59). Le fibre che seguono la via ventrale decorrono direttamente in avanti dall’area di Wernicke e raggiungono l’area di Broca attraverso la capsula estrema, decorrendo direttamente profondamente alla cortex insulare [130]; a questo livello alcune di esse possono interrompersi a contrarre sinapsi. Le fibre efferenti dall’area di Broca sono dirette alla parte inferiore dell’area 4, in cui sono rappresentati i muscoli della laringe, della lingua e delle labbra. È stato già ricordato che un danno a carico dell’area di Wernicke determina un’afasia sensoriale o percettiva, in cui risulta gravemente affetta la comprensione del linguaggio scritto e parlato. L’interruzione delle connessioni tra le aree di Wernicke e di Broca e tra le fibre che vanno dall’area di Broca alla cortex motrice primaria inferiore comporta due ulteriori tipi di afasia, noti come afasia di conduzione e afasia motoria subcorticale. L’afasia di conduzione è caratterizzata da una grave alterazione nella ripetizione del linguaggio parlato, accompagnata da una comprensione conservata [26, 48, 151]. L’afasia motoria subcorticale clinicamente

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somiglia molto all’afasia corticale motoria dovuta a un danno a carico dell’area di Broca [165]. Le strutture anatomiche e le connessioni ora analizzate (e le sindromi cliniche annesse al loro danno o alla loro interruzione) insieme formano il modello classico o di Wernicke-Geschwind dell’architettura neurale del linguaggio [48, 227, 228, 811, 812] (Fig. 15.59). Durante i passati decenni è stata prodotta una cospicua letteratura relativa all’organizzazione cerebrale del linguaggio. Una dettagliata discussione di questa letteratura va oltre lo scopo del presente lavoro. Qui, noi presentiamo solo una breve rassegna di alcuni di quelli che noi riteniamo i principali risultati. 1. Il classico modello dell’organizzazione neurale del linguaggio era esclusivamente basato su studi postmortem condotti su cervelli di pazienti che avevano sofferto di disturbi della comprensione e/o della produzione del linguaggio articolato. Numerosi studi successivi, basati su diversi approcci, come la stimolazione elettrica intra-operativa del cervello [514, 547, 549], l’applicazione di radioisotopi per la localizzazione degli infarti cerebrali [366], il neuroimaging strutturale condotto in pazienti con disordini afasici (p. es. [385]) e il neuroimaging funzionale condotto in soggetti normali durante l’esecuzione di esercizi linguistici (p. es. [200, 451, 593]), hanno tutti confermato che la parte posteriore del giro frontale inferiore di sinistra e la giunzione parietotemporale di sinistra sono criticamente importanti per l’elaborazione del linguaggio. Comunque, diversi altri autori [73, 821] hanno fallito nel dimostrare alcuna valida associazione tra le sindromi afasiche e la sede delle lesioni. 2. Si verificano forme pure di varie afasie, ma sono molto rare, poiché le lesioni coinvolte (maggiormente infarti nel territorio dell’arteria cerebrale media di sinistra) raramente sono conformi a una singola sede funzionale [65]. 3. È divenuto chiaro che, oltre alle aree di Broca e Wernicke, numerose altre aree cerebrali partecipano al linguaggio (Fig. 15.60). (a) Studi di neuroimaging funzionale [668, 740] hanno mostrato che le parti intermedia e posteriore del giro temporale superiore di sinistra giocano un ruolo cruciale nella memorizzazione e nel recupero di informazioni linguistiche e che i giri temporali medio e inferiore sono coinvolti criticamente nell’elaborazione lessicale e semantica [320, 321, 645].

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Fig. 15.59. Il modello classico o di Wernicke-Geschwind del circuito relativo alla comprensione e alla produzione del linguaggio. A1, area acustica primaria; arcf, fascicolo arcuato; B, area del linguaggio di Broca; M1,cortex motrice primaria; S1, cortex somatosensoriale primaria; V1, cortex visiva primaria; W, area del linguaggio di Wernicke

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Fig. 15.60. Aree corticali coinvolte nella comprensione e nella produzione del linguaggio. Le classiche aree di Wernicke (W) e Broca (B) sono raffigurate in grigio; le aree relative al linguaggio scoperte più recentemente sono rappresentate in rosso. La piccola finestra mostra parte dell’insula. a–g, aree relative al linguaggio descritte nel testo; cc,corpo calloso; cg, giro cingolato; cs, solco centrale; LIFG, cortex frontale inferiore di sinistra; ls, solco laterale

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(b) La stimolazione elettrica in pazienti epilettici [77, 420] e studi di fMRI [289, 593] hanno mostrato che un’area situata nella parte intermedia del giro occipitotemporale laterale di sinistra (designata come “area del linguaggio basale temporale”) è coinvolta nel reperimento delle parole. (c) Uno studio che utilizza la ricostruzione computerizzata delle lesioni in una serie di pazienti afasici [158] ha rivelato che, in pazienti che presentano disordini nella coordinazione dei movimenti per l’articolazione del linguaggio, risultava specificamente danneggiata un’area situata nell’insula anterosuperiore. Gli autori hanno concluso che quest’area insulare è specializzata per la pianificazione motoria del linguaggio. È stato ipotizzato che [466] le fibre dirette dall’area di Wernicke a quella di Broca attraverso l’insula si interrompono a contrarre sinapsi nella cortex insulare posteriore. (d) Studi di neuroimaging funzionale hanno mostrato che la cortex cingolata anteriore è coinvolta nelle attività linguistiche, come selezionare i verbi da elenchi di sostantivi [603], e nella traduzione[594]. (e) L’area supplementare motoria risulta ripetutamente attivata negli studi di imaging funzionale nell’attività del linguaggio [159, 593]. (f) Studi di neuroimaging [58, 185, 572, 573] hanno identificato una piccola regione nel giro frontale inferiore di sinistra che si attiva durante specifiche attività linguistiche, quali l’elaborazione delle relazioni semantiche tra parole o frasi e il recupero di informazioni semantiche. Questa regione corrisponde all’incirca all’area 47 di Brodmann. (g) Hagoort [276] ha recentemente indicato che, nella cortex frontale, la parte rilevante ai fini del linguaggio, oltre alla classica area di Broca, include anche la regione prefrontale inferiore corrispondente all’area 47 e, probabilmente, anche la parte anteroinferiore dell’area 6. Egli ha definito questa nuova entità come cortex frontale inferiore di sinistra (LIFG). Hagoort ha dimostrato che la LIFG è cruciale nell’unificazione delle operazioni necessarie per collegare l’informazione prodotta da una singola parola ricevuta dalla memoria a più ampie strutture semantiche, sintattiche e fonologiche. (h) Basandosi su prove cliniche, Damasio [129] ha riportato che certi aspetti del linguaggio di li-

vello superiore richiedono che la cortex prefrontale che circonda l’area di Broca sia intatta. Hagoort [276], da studi di fMRI condotti su soggetti che espletavano esercizi verbali, ha concluso che, nella pianificazione e nel controllo attentivo dell’azione verbale, è coinvolta una rete di aree rappresentate dalla cortex cingolata anteriore e da una regione prefrontale dorsolaterale che comprende parti delle are 9 e 46 di Brodmann. (i) È importante notare che la cortex motoria primaria è coinvolta anche nell’elaborazione semantica. Hauk e coll. [280] hanno mostrato parole che si riferiscono a movimenti della faccia, ad azioni del braccio e della gamba (p. es., leccare, colpire o calciare) in un testo di lettura passiva a soggetti sani durante uno studio di fMRI. La semplice lettura di queste parole appariva attivare loci della cortex motoria coinvolti nei movimenti attivi della lingua, delle dita e dei piedi. Questi dati suggeriscono che le aree cerebrali che sono utilizzate per espletare una particolare azione sono coinvolte anche nella comprensione delle parole relative a quella azione [132]. (k) Studi di neuroimaging funzionale hanno mostrato che l’emisfero di destra (non dominante) contribuisce sostanzialmente a diversi aspetti della comprensione e della produzione del linguaggio, compreso il rilevamento di errori sintattici, comprendenti il significato sia contestuale che figurativo e la prosodia (melodia, tempo e intonazione) [58, 391, 473]. 4. Esistono prove che i territori corticali dedicati al linguaggio sono compartimentalizzati in sistemi separati per l’elaborazione di aspetti differenti del linguaggio. Ojemann [514] ha riportato studi lesionali che indicano la presenza di aree separate per l’utilizzo di lingue differenti, per utilizzare differenti classi grammaticali di parole o per definire specifiche categorie semantiche, come “animali” o “strumenti”. La ricerca del neuroimaging funzionale riassunta da Bookheimer [58] ha mostrato che, nel lobo frontale inferiore di sinistra, subsistemi separati sono responsabili di differenti aspetti del linguaggio. Sembra che un’area rostroventrale, corrispondente alle aree 47 e 45 di Brodmann (BA), contribuisca all’elaborazione semantica, un’area intermedia corrispondente alle BA 45 e 44, invece, ha un ruolo nell’elaborazione sintattica, mentre un’area dorsocaudale comprendente parti delle BA 44 e 6 è coinvolta nell’elaborazione fonologica. Simili subsistemi, che sottendono particolari

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funzioni specializzate relative al linguaggio sono stati descritti anche per l’area di Wernicke [827] e sia per l’area di Broca che di Wernicke [300]. 5. I dati passati in rassegna indicano che il circuito neurale coinvolto nella comprensione e nella produzione del linguaggio è molto più esteso di quanto originariamente immaginato. Comunque, le precise connessioni di questo circuito devono ancora essere stabilite. La marcata specializzazione funzionale rilevata nelle aree dell’elaborazione del linguaggio suggerisce che sono presenti diversi subcircuiti paralleli, anche se interconnessi. I (sub)circuiti relativi al linguaggio non funzionano in isolamento. Studi di neuroimaging, descritti da Bookheimer [58] e Hagoort [276], hanno riportato un incremento di attività nell’area di Broca nel corso di diversi esercizi non linguistici. Mesulam [464] ha riportato che numerosi nodi corticali partecipano alla funzione di più di un circuito cognitivo. Infine, va ricordato che i circuiti relativi alle funzioni linguistiche probabilmente non sono confinati alla sola neocortex. Studi clinici, analizzati in [26, 48, 391], hanno mostrato che lesioni locali dei gangli della base, del talamo e anche del cervelletto possono portare a deficit del linguaggio. La cortex prefrontale è distinta dalle aree motrice e premotrice da (1) la presenza di un pronunciato strato granulare interno e (2) le sue cospicue connessioni reciproche con il nucleo mediodorsale del talamo (MD) [402, 635]. Sulla base di queste caratteristiche, la cortex prefrontale a volte è denominata cortex frontale granulare o cortex di proiezione del MD. Comunque, nessuno di questi due criteri è assoluto. Perciò, la parte caudobasale della cortex prefrontale è disgranulare piuttosto che granulare, e studi condotti con le moderne tecniche con traccianti nella scimmia rhesus hanno mostrato che la maggior parte delle aree prefrontali che ricevono afferenze da MD è connessa anche ad altri nuclei talamici, e che, viceversa, le proiezioni del MD non sono dirette esclusivamente alla cortex prefrontale [592, 749]. Un altro aspetto importante della cortex prefrontale è che essa riceve afferenze da tutte le aree associative sensoriali unimodali ed eteromodali. Sulla base di queste afferenze, la cortex prefrontale può essere qualificata come un’area associativa eteromodale di ordine superiore [463] (Fig. 15.15). Due gruppi di autori, Petrides e Pandya [580,

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581] e Price e collaboratori [86, 516, 518], hanno modificato la divisione originale di Brodmann della cortex prefrontale umana sulla base di studi comparativi condotti sul cervello di scimmia rhesus e sul cervello umano. Entrambi i gruppi hanno utilizzato come loro punto di partenza l’analisi citoarchitettonica del lobo frontale della scimmia rhesus condotta da Walker [802]. In questa analisi (Figg. 15.61 A, 15.62 A, 15.63 A), Walker ha utilizzato lo schema numerico di Brodmann. Per quanto riguarda la loro posizione, le sue aree 6, 8, 9, 10, 24, 45 e 46 sono direttamente paragonabili alle aree numerate alla stessa maniera nella mappa di Brodmann (Fig. 15.58 A, B). Comunque, l’area 46 di Walker è molto estesa e occupa una considerevole parte della superficie laterale del lobo frontale (Fig. 15.61 A). Contrariamente al suo corrispettivo nell’uomo, l’area 24 di Walker si estende alla superficie basale del cervello, e la sua area 25 corrisponde ampiamente all’area 32 di Brodmann del cervello umano (Figg. 15.58 B, 15.62 A). Walker ha definito come area 12, un’area che occupa la parte ventrolaterale del lobo frontale, corrispondente, per la sua posizione, a parti delle aree 11 e 47 di Brodmann (Figg. 15.59 A, 15.63 A). Comunque, Brodmann ha utilizzato il numero 12 nella sua ultima mappa della cortex umana [71] per specificare un’altra area, che occupa una posizione ventromediale nel lobo frontale (Fig. 15.58 B). Infine, Walker ha delineato due “nuove” aree sulla superficie basale del lobo frontale, che egli ha marcato come aree 13 e 14 (Fig. 15.63), ignorando il fato che Brodmann [70] ha utilizzato questi numeri per specificare altre aree (insulari) nella cortex di specie non primati. Le modificazioni della divisione di Brodmann della cortex frontale introdotte da Walker [802] si riflettono chiaramente negli studi architettonici comparativi condotti da Petrides e Pandya [578, 580, 581] e Price e collaboratori [86, 516, 518]. Come mostrato dalle Figure 15.61 B, C, 15.62 B–E e 15.63 B, C, entrambi i gruppi hanno utilizzato una nomenclatura mista Brodmann-Walker nelle loro divisioni della cortex della scimmia e dell’uomo [748]. Le differenze più importanti con la suddivisione di Brodmann della cortex frontale, introdotte dai due gruppi di ricercatori citati, sono le seguenti:

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Fig. 15.61 A–C. Mappe citoarchitettoniche della cortex frontale laterale. A Scimmia rhesus, secondo Walker [802]. B Scimmia rhesus, secondo Petrides e Pandya [578]. C Uomo, secondo Petrides e Pandya [578]. arcuat s, solco arcuato; princ s, solco principale

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Fig. 15.62 A–E. Mappe citoarchitettoniche della cortex frontale mediale. A Scimmia rhesus, secondo Walker [802]. B, C Scimmia rhesus e uomo, rispettivamente, secondo Petrides e Pandya [578]. D, E Scimmia rhesus e uomo, rispettivamente, secondo Öngür e Price [516]. cc, corpo calloso

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Fig. 15.63. Mappe citoarchitettoniche della cortex orbitofrontale della scimmia rhesus, secondo Walker [802] (A), Petrides e Pandya [578] (B) e Öngür e Price [516] (C). ot, parte caudale del tratto olfattorio

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1. Nella mappa secondo Brodmann l’area 46, che occupa una posizione centrale sulla superficie laterale del lobo frontale, è separata dall’area 8 dalla parte ventrocaudale dell’area 9 (Fig. 15.58 A). Tuttavia, Petrides e Pandya [578] hanno osservato che l’architettura della porzione del giro frontale medio, definita come area 9 nella mappa secondo Brodmann, appartiene all’area 46. Questi autori hanno anche riportato che la cortex corrisponde, dal punto di vista architettonico, alla cortex descritta nella parte caudale del solco principale nella scimmia rhesus, e che è stata inclusa nell’area 46 da Walker (Fig. 15.61 A). Petrides e Pandya hanno pertanto definito la porzione dell’area 9 posta a livello del giro frontale medio come area 9/46 (Fig. 15.61 C), per sottolineare la sua somiglianza architettonica e la sua inclusione nell’area 9 della mappa di Brodmann. 2. Nella mappa secondo Brodmann, la regione posta rostroventralmente rispetto all’area 45 è stata designata come area 47 (Fig. 15.58 A). Petrides e Pandya [580] hanno osservato che questa regione presenta caratteristiche architettoniche confrontabili a quelle dell’area 12 di Walker nella scimmia rhesus (Fig. 15.61 A). Per questa ragione, hanno designato questa regione come area 47/12 (Fig. 15.61 C). 3. Sulla superficie mediale del lobo frontale nell’uomo, Petrides e Pandya [581] (Fig. 15.62 C), come anche Price e collaboratori [516, 518], hanno sostituito l’area 12 e parte dell’area 11 di Brodmann (Fig. 15.58 B) con l’area 14 di Walker (Fig. 15.63 A). 4. Va sottolineato che, nella mappa di Price e coll., la parte mediale dell’area 10 secondo Brodmann è straordinariamente grande e confina direttamente con l’area 24, dividendo l’area 32 in una parte dorsale nell’uomo (h) e in una ventrale nella scimmia (m) (Fig. 15.62 E). 5. Abbiamo visto che Walker, nella sua analisi architettonica del lobo frontale della scimmia rhesus, ha delineato due “nuove” aree sulla superficie orbitale di questo lobo, che ha definito come aree 13 e 14 (Fig. 15.63 A). Petrides e Pandya [581] e Price e coll. [516, 518] hanno confermato la presenza di queste aree nella scimmia rhesus (Fig. 15.63 B, C) e le hanno identificate anche nell’uomo (Fig. 15.11 E, G). È importante notare che Price e coll. hanno diviso la maggior parte delle aree che essi hanno

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delineato da due a quattro subaree (Figg. 11.8, 15.11 G). Abbiamo discusso i risultati dell’analisi architettonica di Petrides e Pandya e Price e coll. con un certo dettaglio poiché essi rappresentano la base degli estesi studi odologici condotti sul lobo frontale della scimmia rhesus e della valida estrapolazione dei risultati di questi studi al cervello umano. Nelle parti seguenti, dove necessario, le aree secondo Brodmann saranno definite con le lettere “BA” e le aree derivate dalla suddivisione mista Brodmann-Walker come “BWA”. Le varie aree citoarchitettoniche che formano la cortex prefrontale sono fortemente e reciprocamente interconnesse [89, 581]. Un importante canale efferente della cortex prefrontale è costituito dalle sequenze di fibre di associazione brevi, che convergono alla cortex motrice primaria [419, 711]. Le fibre di connessione della cortex prefrontale sono molteplici. Le varie aree associative da cui originano afferenze ricevono reciproche proiezioni efferenti. Ricevono afferenze colinergiche e GABAergiche dal nucleo basale di Meynert, fibre istaminergiche, fibre orexinergiche e fibre melanin-concentrating hormone dall’ipotalamo, fibre serotoninergiche dai nuclei del rafe mesencefalico, fibre dopaminergiche dall’area tegmentale ventrale e fibre noradrenergiche dal locus coeruleus. Questa cortex riceve connessioni reciproche di diverse parti del lobo limbico (Fig. 15.57), dall’amigdala (Figg. 13.6, 13.7), dal setto e dall’ipotalamo, e proietta al nucleo caudato (Fig. 14.1), al grigio periacqueduttale (PAG) e al ponte. Diverse di queste connessioni saranno in seguito oggetto di ulteriore analisi. La cortex prefrontale è coinvolta in maniera critica in complesse funzioni cerebrali quali: l’orientamento e l’attenzione, la proprietà decisionale sulla base dell’informazione esterocettiva e enterocettiva disponibile, nonché sull’esperienza passata, la pianificazione e la sequenzialità delle azioni, l’emozionalità e la personalità. Grandi lesioni bilaterali a carico della cortex prefrontale portano a un disordine noto come sindrome del lobo frontale. Le caratteristiche essenziali di questa sindrome sono rappresentate da [151]: (1) ridotta capacità a sostenere l’attenzione e la concentrazione; (2) mancanza di spontaneità e iniziativa; (3) inibizione e impulsività dei processi affettivi, del

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pensiero e dell’azione; (4) incapacità a pianificare, organizzare ed eseguire un comportamento complesso; e (5) perdita del decoro sociale. Simili modificazioni sono state osservate in pazienti psichiatrici sottoposti a leucotomia prefrontale. Il principio di questa operazione si basa sul taglio delle fibre di connessione dirette alla regione prefrontale e originate da essa. Questo intervento veniva effettuato introducendo un “leucotomo” attraverso un foro prodotto nella base del cranio e muovendo lo strumento nel piano coronale (Fig. 15.64). Di regola queste operazioni venivano condotte bilateralmente. La leucotomia prefrontale fu introdotta dal neurologo portoghese Egas Moniz nel 1936 [476] e fu da allora fortemente propugnata dagli americani Walter J. Freeman e James W. Watts [202, 203]. Nei vent’anni che fecero seguito alla sua introduzione, decine di migliaia di pazienti psichiatrici con gravi disturbi furono sottoposti a leucotomia in tutto il mondo [330, 752]. Per la sua scoperta, Moniz fu insignito del premio Nobel nel 1949. Il principale gruppo di soggetti sottoposto a questo tipo di intervento consisteva di pazienti cronici ospedalizzati, affetti da depressione, stati d’ansia e disordini di tipo ossessivo-compulsivo. Sebbene Moniz [477] definisse la leucotomia prefrontale come “altamente efficace e sempre sicura”, presto divenne chiaro che l’intervento produceva gravi modificazioni della personalità, tra cui apatia, lentezza, mancanza di iniziativa, mancanza di cura personale, scarso senso critico e comportamento inibito nelle situazioni sociali [803]. Da un punto di vista neuroanatomico, gli interventi erano molto cruenti, con scarso controllo della reale sede della sezione, a causa delle considerevoli variazioni interindividuali della forma e della grandezza del cervello, e dei rapporti cranio/encefalo. Inoltre, erano presenti effetti collaterali indesiderati, quali emorragie, a volte anche distanti dalla sede della sezione [468, 469] (Fig. 15.65). Fortunatamente, l’avvento di efficaci psicofarmaci pose fine all’era della leucotomia prefrontale. La cortex prefrontale può essere divisa in tre regioni principali: laterale, mediale e orbitale. La cortex prefrontale laterale comprende le aree BA 8, 9, 46, 10 e 47 (Fig. 15.58 A). Le aree BA 9 e 46 insieme corrispondono alle aree BWA 9, 9/46d, 9/46v e 46. La BA 47 grosso modo corrisponde alle BWA 47/12 (Fig. 15.61 C). È noto che questa regione

corticale partecipa a numerose funzioni cerebrali di ordine superiore, come l’integrazione dell’analisi sensoriale con l’attività motoria, l’attenzione selettiva, la memoria di lavoro, la pianificazione e il ragionamento. Nella parte seguente sarà condotta una breve analisi delle principali connessioni della cortex prefrontale laterale (LPFC), cui saranno associate alcune considerazioni funzionali. Studi sperimentali condotti nella scimmia rhesus [578, 580, 581] hanno mostrato che le varie aree prefrontali sono strettamente e reciprocamente interconnesse e che questa rete di connessioni si estende in maniera ininterrotta sulle regioni prefrontale mediale e orbitofrontale [89, 516]. La LPFC rappresenta il più alto livello dell’integrazione sensomotoria. Riceve informazioni notevolmente elaborate da modalità sensoriali multiple e gioca un ruolo prominente nella pianificazione e organizzazione dei comportamenti volontari finalizzati. L’informazione sensoriale è convogliata alla LPFC da cospicue proiezioni che originano dalle aree sensoriali associative unimodali e polimodali postrolandiche (Figg. 15.15, 15.46). Una combinazione di registrazioni elettrofisiologiche e studi anatomici condotti con traccianti nella scimmia rhesus [245, 513, 631, 632, 822], come anche studi di neuroimaging condotti nell’uomo [113, 116, 147, 455], ha mostrato che la LPFC è organizzata in territori separati dorsali per la percezione spaziale e ventrali per il riconoscimento degli oggetti e degli schemi. Per una discussione relativa a dati rilevanti degli studi di elettrofisiologia e neuroimaging, il lettore può fare riferimento alle pubblicazioni citate; qui ci limitiamo a fare menzione del fatto che le correnti di proiezione visiva e acustica coinvolte nell’elaborazione dell’informazione spaziale convergono sulla parte dorsale della LPFC, mentre le correnti visive acustiche relative alla discriminazione degli schemi proiettano principalmente alla parte ventrale della LPFC (Fig. 15.66). Comunque, questa segregazione funzionale non è assoluta. In entrambi i territori sono state descritte unità di elaborazione sia per l’identificazione degli oggetti che per la loro localizzazione [613]. Tutte le vie che convogliano informazioni sensoriali dalle aree corticali posteriori alla LPFC contengono fibre reciproche, che riproiettano alle aree da

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Fig. 15.64. Schema che raffigura come il cervello viene inciso durante una leucotomia prefrontale. Un’identica incisione viene effettuata sul lato opposto. Riprodotta da Freeman e Watts [202]

Fig. 15.65. Sezione dei lobi frontali nel piano di incisione della leucotomia, 4 mesi dopo l’intervento in cui è stata danneggiata l’arteria cerebrale anteriore di sinistra. Basata su una fotografia in Freeman e Watts [202]

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Fig. 15.66. Rappresentazione schematica che mostra come le correnti di proiezione visiva e acustica coinvolte nell’elaborazione dell’informazione spaziale proiettano alla parte dorsale della cortex prefrontale laterale (rappresentata in rosso), mentre le correnti di proiezione responsabili della discriminazione dello spazio proiettano alla parte ventrale della cortex prefrontale laterale (in nero). A1, cortex acustica primaria; AAPFS, corrente acusticofrontale anteriore; DVPS, corrente di elaborazione visiva dorsale; PAPFS, corrente acustico-prefrontale posteriore; V1, cortex visiva primaria; VVPS, corrente di elaborazione visiva ventrale

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cui origina l’afferenza [581, 582]. Queste fibre a direzione retrograda formano parte del substrato morfologico dell’attenzione, ovvero quel meccanismo che ci consente di orientare le nostre risorse di analisi verso una specifica parte delle informazioni disponibili [124]. Questo meccanismo ci consente di analizzare in maniera selettiva l’informazione rilevante agli scopi attuali. Una combinazione dei risultati degli studi di neuroimaging condotti nell’uomo con dati derivati da studi condotti con traccianti nelle scimmie suggerisce che, oltre alla LPFC, il sistema di controllo attenzionale visivo coinvolge diverse stazioni intermedie lungo il percorso delle correnti dorsale e ventrale di elaborazione visiva (Fig. 15.67) [552, 553]. Egner e Hirsch [168] di recente hanno presentato risultati di neuroimaging che suggeriscono che la LPFC eserciti un controllo attenzionale sulle aree corticali postrolandiche, amplificando le informazioni rilevanti per l’esercizio piuttosto che inibendo gli stimoli di distrazione. L’organizzazione dei processi mentali, come il sequenziamento di comportamenti complessi finalizzati, dipende non solo dal controllo attenzionale selettivo dell’informazione sensoriale afferente, ma anche dall’abilità di tenere l’informazione selezionata disponibile per un certo tempo. Questa abilità di mantenere transitoriamente e manipolare una limitata quantità di informazioni per guidare il pensiero o il comportamento è nota come memoria di lavoro (working memory) [405]. La LPFC gioca un ruolo chiave nella memoria di lavoro. Gli esperimenti classici condotti su scimmie e su scimpanzé negli anni ‘30 del 1900 [327, 328] hanno mostrato che, a seguito di lesioni bilaterali della LPFC, gli animali sottoposti a esercizi in cui si richiedeva una memoria immediata erano ancora completamente in grado di eseguire esercizi di discriminazione acustica o visiva o di rievocare l’orientamento spaziale degli oggetti. Tuttavia, gli animali non erano in grado di eseguire tali esercizi se veniva introdotto un ritardo superiore ad alcuni secondi tra lo stimolo e la risposta. La relazione tra questa funzione integrativa temporale e la LPFC è stata provata elettrofisiologicamente [215, 217]. Le cellule nella LPFC della scimmia risultano attive in maniera persistente a elevata frequenza di scarica, quando gli animali ritenevano una componente dell’informazione visiva nella memoria a breve termine. Anche studi lesionali condotti in pazienti

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[575] e studi di neuroimaging condotti in soggetti umani normali [574] hanno mostrato che la LPFC è coinvolta in maniera critica nella memoria di lavoro. Oltre alle proiezioni da varie aree sensoriali associative, la LPFC riceve afferenze dal lobo limbico come anche dalle parti mediodorsale, ventrale anteriore e anteriore e posteriore del nucleo ventrale laterale del talamo, e da un gran numero di strutture subcorticali extratalamiche. Le afferenze dal lobo limbico raggiungono la LPFC attraverso due sistemi di fibre: le vie limbiche dorsale e ventrale [579]. La via limbica dorsale origina dalla cortex cingolata rostrale e caudale (aree 24 e 23) e dalla cortex retrospleniale (area 30) e proietta in avanti attraverso fasci cingolati alla LPFC. La via limbica ventrale origina dalla cortex paraippocampale posteriore, in particolare dall’area T, e raggiunge la LPFC attraverso la capsula estrema [247, 397]. Entrambe le vie limbiche sono bidirezionali, ovvero contengono anche fibre che originano dalla LPFC e terminano nelle cortex cingolata, retrospleniale e paraippocampale [247, 377, 397]. Studi di neuroimaging hanno mostrato che le varie subregioni della cortex cingolata possono essere attivate da stimoli relativi a emozioni semplici, come la felicità, la tristezza, la rabbia e la paura [780]. Sembra probabile che le proiezioni cingoloprefrontali possano servire ad attribuire una valenza emozionale all’informazione sensoriale elaborata nella LPFC. È ben noto che la formazione dell’ippocampo e le adiacenti strutture temporali mediali rappresentano i componenti essenziali del sistema di memoria (Cap. 12). Poiché queste strutture sono strettamente connesse a tutte le altre parti del lobo limbico (Figg. 12.13, 15.56), è stato suggerito che le vie limbico-prefrontali possano anche costituire parte del circuito coinvolto nella codifica e nella rievocazione della memoria a lungo termine [579, 685]. La LPFC è connessa reciprocamente con la divisione laterale parvocellulare del nucleo mediodorsale del talamo [712]. Come discusso nel Capitolo 8, questo nucleo appartiene al gruppo dei cosiddetti relè talamici di ordine superiore, il che significa che riceve le sue afferenze principali, o “guida”, principalmente dalla cortex e gioca un ruolo potenzialmente significativo nella comunicazione cortico-corticale [681]. Le fibre dirette dai nuclei talamici ventrale anteriore (VA) e ventrale laterale anteriore (VLa) alla

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Fig. 15.67. Alcuni centri coinvolti nell’elaborazione dell’informazione visiva. Le loro connessioni dirette in direzione anterograda (raffigurate in nero) originano dalla cortex visiva primaria e proiettano alla cortex prefrontale laterale, attraverso le correnti di elaborazione visiva dorsale e ventrale. Le frecce rosse indicano potenziali connessioni a direzione retrograda, che costituiscono parte del sistema di controllo visivo attenzionale. Basata su Pessoa e coll. [552, 553]. AITA, area temporale inferiore anteriore; DVPS, corrente di elaborazione visiva dorsale; EVAA, area visiva associativa extrastriata; LIP, area intraparietale laterale; LPC, cortex prefrontale laterale; PITA, area temporale inferiore posteriore; V1, cortex visiva primaria; VVPS, corrente di elaborazione visiva ventrale

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LPFC rappresentano la stazione finale del circuito associativo o cognitivo, che forma parte del circuito striatale diretto (per dettagli, vedi il Cap. 14). Questo circuito è composto da: (1) fibre corticostriate che proiettano al nucleo caudato, (2) fibre striopallidali dirette al segmento interno del globo pallido, (3) fibre pallidotalamiche che terminano nel VA e VLa, e (4) fibre talamocorticali, già menzionate, che riproiettano alla stessa regione corticale da cui il circuito trae origine (Figg. 14.1, 14.8, 14.17). Classicamente, lo striato è stato considerato parte del sistema motorio, in particolar modo perché i danni funzionali a suo carico causano gravi patologie motorie. Comunque, man mano è diventato chiaro che lo striato partecipa anche alle funzioni cognitive. Lesioni o stimolazione elettrica del nucleo caudato causano deficit cognitivi, come rivelato dagli esercizi di risposta ritardata e di alternanza ritardata [839]. Gli studi di neuroimaging indicano che lo striato è coinvolto nei processi procedurali di apprendimento e memoria [524], e i pazienti con patologie a carico dei gangli della base presentano alterazioni nella pianificazione e nell’esecuzione di esercizi di costruzione [399] e nel passaggio da una strategia comportamentale a un’altra [110, 111]. Come lo striato, anche il cervelletto non è in relazione solo con il controllo motorio, ma partecipa anche alle funzioni cognitive. La cortex prefrontale e la cortex cerebellare controlaterale sono connesse da un complesso circuito, comprendente un braccio afferente, o a direzione anterograda, e un braccio efferente, o a direzione retrograda. Le proiezioni corticopontine e pontocerebellari organizzate topograficamente formano il braccio a direzione anterograda, mentre il braccio a direzione retrograda è costituito da proiezioni cerebellari corticonucleari di efferenze del nucleo dentato, dirette alla parte posteriore del nucleo ventrale laterale del talamo (VLp), e dalle efferenze da quest’ultimo alla cortex prefrontale (Fig. 14.8). Queste connessioni rappresentano il substrato morfologico deputato al controllo cerebellare dell’elaborazione cognitiva. Per un’analisi delle prove che indicano la partecipazione del cervelletto alle funzioni cognitive, il lettore consulti la sezione “Un breve riferimento al cervelletto” nel Capitolo 14. Di recente, è stato suggerito [611] che il sistema prefronto-cerebellare possa

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facilitare la corretta esecuzione di operazioni cognitive di routine. Le afferenze alla LPFC da centri subcorticali extratalamici non differiscono da quelle dirette ad altre regioni neocorticali. La struttura e le funzioni generali di questi sistemi afferenti sono state discusse nella sezione “Afferenze neocorticali” del presente Capitolo. È sufficiente ricordare che i neuroni in diversi di questi centri subcorticali sono particolarmente responsivi a stimoli sensoriali nuovi e rilevanti dal punto di vista motivazionale e che le loro efferenze modulano l’eccitabilità dei neuroni corticali su cui terminano. La LPFC esercita il suo controllo sul comportamento motorio attraverso una cascata di proiezioni brevi, che raggiungono le aree premotrici (F2–F5) e la cortex motrice primaria (M1, F1), dopo un’interruzione sinaptica nelle aree premotrici rostrali (F6, F7) [419, 433, 445, 475, 578, 580]. Le aree premotrice caudale e motrice primaria, che inviano proiezioni dirette al midollo spinale, sono particolarmente coinvolte nell’esecuzione motoria, mentre le aree premotrici rostrali elaborano aspetti più “cognitivi” del controllo motorio, come la generazione della sequenza e l’apprendimento motorio [269]. È stato già riportato che la LPFC ha una notevole proiezione diretta alle aree cingolate motrici. In base a dati ottenuti dalla fMRI, diversi studi recenti [238, 378, 379, 612] suggeriscono che nell’uomo la cortex frontale polare è in relazione specificamente con complesse funzioni cognitive. Koechlin e coll. [378] hanno descritto che questa regione corticale è attivata selettivamente quando i soggetti tengono a mente un fine principale mentre eseguono in contemporanea altri (sub)scopi. Ramnani e Owen [612] hanno concluso che la cortex frontale polare ha un ruolo specifico nell’integrare i risultati di due o più operazioni cognitive separate nel perseguire un fine comportamentale superiore. Il complesso dei sintomi mostrati da pazienti affetti da un danno alla LPFC è stato definito come sindrome disesecutiva [27]. I pazienti affetti da questa sindrome presentano una riduzione dell’intuito e della capacità di giudizio, scarsa pianificazione e capacità decisionale e alterazione dell’attenzione, della memoria di lavoro e dell’organizzazione temporale degli eventi recenti [216, 483].

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

La cortex prefrontale orbitale (OPFC) è stata suddivisa in diversi modi. Brodmann [70, 71], che non studiò questa regione in maniera dettagliata, la suddivise in due aree: 11 e 47 (Fig. 15.11 A). Uylings e coll. [751], che di recente hanno sottoposto la OPFC a una estesa analisi citoarchitettonica, hanno utilizzato la divisione di Brodmann come punto di partenza. Hanno confermato la presenza delle aree 11 e 47 di Brodmann, ma hanno suddiviso quest’ultima in tre subaree mediali e due laterali (Fig. 15.23). Al presente, le suddivisioni della LPFC presentate da Petrides e Pandya [580, 581] e Price e coll. [86, 516, 518] che, come prima riportato, sono entrambe derivate dalla divisione della cortex frontale della scimmia rhesus fatta da Walker [802], sono quelle più utilizzate. In base a queste divisioni, la OPFC comprende quattro aree: le aree BWA 11, 13, 14 e 47/12 (Fig. 15.11 E, G). È stato già ricordato che Price e coll. [516, 518] hanno diviso ciascuna di queste quattro aree in diverse subaree. Nella citoarchitettonica della OPFC si rileva una tendenza anteriore-posteriore [751], che si manifesta come una riduzione graduale della granularità del IV strato. Quindi, le parti posteriori delle aree BWA 13, 14 e 47/12 sono disgranulari o agranulari. Mesulam [463] incluse questa regione disgranulare/agranulare della OPFC in quella che egli definì la cintura paralimbica (Figg. 15.55, 15.56). Oltre alle parti che si estendono medialmente delle aree BA 9 e 10 e della BWA 14, la cortex prefrontale mediale (MPFC) comprende l’area limbica anteriore 24 di Brodmann, l’area prelimbica 32 e l’area infralimbica 25 (Figg. 15.58 B, 15.62 C). Le aree BA 24 e 25 sono situate nell’ambito dei confini del lobo limbico e formano parte della cintura paralimbica (Figg. 15.55–15.57). Poiché la OPFC e la MPFC condividono numerosi aspetti relativi alle connessioni e alle funzioni, sono comunemente considerate come costituenti di un singolo complesso, la cortex prefrontale orbitale e mediale (OMPFC). I dettagliati studi odologici sperimentali condotti nella scimmia rhesus da Price e coll. [89, 516, 595] hanno mostrato che le aree citoarchitettoniche della OMPFC possono essere ascritte a due gruppi o circuiti, uno limitato alla OPFC e l’altro confinato alla MPFC. Nella Figura 15.68

A–D, questi dati sono stati estrapolati al cervello umano. Come già descritto nel Capitolo 11, la OPFC riceve afferenze sensoriali estrinseche da cinque differenti fonti. Le proiezioni olfattorie, gustative, autonomiche, visive e somatosensoriali sono state rintracciate sino ad aree ristrette e differenti nelle parti caudale e laterale di questa regione [89, 90] (Fig. 15.68 D). Le proiezioni olfattive originano dalla cortex olfattoria primaria (Fig. 11.7). Le afferenze gustative e autonomiche originano da differenti parti della sezione parvocellulare del nucleo ventrale posteromediale del talamo e raggiungono la parte caudale della OPFC attraverso relè sinaptici nella cortex insulare (vedi la prossima sezione del presente capitolo). Le afferenze visive originano dalla cortex temporale inferiore e le proiezioni somatosensoriali originano dalla prima e seconda cortex somatosensoriale e dalla cortex parietale associativa. Dati anatomici, fisiologici e di neuroimaging [88, 89, 121, 355, 386, 628–630] indicano che le aree orbitali che ricevono queste afferenze sensoriali e il circuito in cui esse sono comprese sono coinvolti nell’analisi e nell’integrazione delle sensazioni relative agli alimenti e giocano un ruolo importante nel controllo dell’alimentazione. I settori caudali del circuito orbitale forniscono la base per la convergenza delle varie arie sensoriali unimodali alle aree multimodali della regione centromediale della OPFC (Fig. 15.68 D).

Fig. 15.68 A–E. La cortex prefrontale orbitale e mediale (OMPFC). La divisione citoarchitettonica della cortex mediale (A) e orbitale (B), secondo Öngür e coll. [518]. C Connessioni intrinseche che comprendono il circuito mediale cortico-corticale (in nero) e quattro prominenti canali efferenti della cortex prefrontale mediale (in rosso), che originano da: (1) la cortex infralimbica; (2) la cortex prelimbica, (3) la cortex cingolata anteriore, e (4) le aree cingolate motrici. Basata su Carmichael e Price [89], Price e coll. [595], An e coll. [9], Öngür e coll. [517] e Morecraft e Van Hoesen [482]. D Connessioni intrinseche che comprendono il circuito cortico-corticale orbitale (in nero) e le afferenze sensoriali unimodali dirette alla cortex prefrontale orbitale (in rosso). Basata su Carmichael e Price [89] e Price e coll. [595]. E Connessioni tra i circuiti corticocorticali orbitale e mediale. Basata su Carmichael e Price [89]. cc, corpo calloso; CMA, area cingolata motrice; n faciale, nucleo faciale; ipot, ipotalamo; PAG, grigio periacqueduttale

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Sezione II Struttura del midollo spinale e delle strutture encefaliche

Qui va considerato un aspetto importante relativo all’esatta localizzazione della zona olfattoria nella OPFC. Sembra che il focus orbitofrontale dell’attività olfattoria nell’uomo, come rivelato dagli studi di neuroimaging [251, 845], sia situato molto più anteriormente (Fig. 15.69 A) di quello derivato da un’estrapolazione dei risultati sperimentali ottenuti da Carmichael e coll. [90] nella scimmia rhesus (Fig. 15.68 D). È importante notare che l’elaborazione dell’informazione sensoriale nella OPFC non è limitata alle sole proprietà chimiche e fisiche degli stimoli, ma coinvolge anche il loro significato affettivo o emozionale. Le emozioni possono essere classificate come positive o negative. Le emozioni positive sono evocate da gratificazioni o rinforzi positivi; le emozioni negative sono evocate da punizioni o rinforzi negativi. Un’ampia metaanalisi di studi di neuroimaging condotti nell’uomo [386] ha mostrato che differenti regioni della OPFC giocano ruoli diversi nell’elaborazione dell’informazione emozionale. Sembra che l’attività nella parte mediale della OPFC sia relativa alla valutazione, all’apprendimento e alla memorizzazione del valore della gratificazione dei rinforzi positivi, mentre la parte laterale dell’attività della OPFC sia relativa alla valutazione dei rinforzi negativi (“punitivi”) che possono determinare modificazioni del comportamento (Fig. 15.69 B). Questa metaanalisi [386] ha fornito anche prove che indicano che nella OPFC rinforzi più complessi o astratti (come il guadagno e la perdita di denaro) sono rappresentati più anteriormente rispetto a rinforzi meno complessi (come il gusto). La OMPFC proietta in maniera cospicua all’ipotalamo e al grigio periacqueduttale mesencefalico (PAG) e in maniera moderata o ridotta a differenti centri del tronco encefalico, tra cui l’area tegmentale ventrale, i nuclei del rafe mesencefalico, il nucleo peduncolopontino, il locus coeruleus e i nuclei parabrachiali. Quasi tutti questi centri formano parte del grande sistema limbico, trattato nel Capitolo 23. Le fibre che proiettano all’ipotalamo originano dall’area prelimbica 32 e dall’area infralimbica 25 sulla superficie mediale del lobo frontale e dalle aree orbitali 13a, 12/47l e Iai [86, 517]. Queste tre aree orbitali sono intensamente connesse al circuito mediale (Fig. 15.68 E).

Le aree 25 e 32 della parete mediale proiettano ai nuclei ipotalamici anteriore e ventromediale (AHN, VMH) nell’ipotalamo mediale. Le aree orbitali 13a, 12/47l e Iai innervano in termini selettivi l’area ipotalamica laterale (LHA), in particolare la sua parte posteriore [517]. Il AHN e il VMH sono punti nodali nelle reti alla base dei comportamenti motivati o finalizzati, ovvero comportamenti essenziali al mantenimento dell’individuo e della specie, come la termoregolazione, il comportamento agonistico e la riproduzione (vedi il Cap. 10). La parte posteriore della LHA è coinvolta nel controllo autonomico. Il PAG può essere suddiviso in quattro zone longitudinali o colonne: dorsale, dorsolaterale, laterale e ventrolaterale [34, 91]. Questa struttura, è noto, gioca un ruolo centrale nel coordinamento delle risposte comportamentali e autonomiche in risposta alle situazioni stressanti evitabili e non evitabili. La stimolazione elettrica o chimica della sua colonna laterale evoca strategie di risposta coordinata, quali atteggiamento di minaccia, lotta o fuga, accompagnate da ipertensione, tachicardia e spostamenti del volume ematico dai visceri ai muscoli degli arti. Al contrario, la stimolazione della colonna ventrolaterale del PAG evoca quiescenza (“blocco”) e riduzione della pressione ematica e della frequenza cardiaca. Esperimenti condotti con traccianti retrogradi e anterogradi nella scimmia rhesus [9] hanno mostrato che le aree prefrontali mediali 24, 25 e 32 e le aree orbitali 13 a, 27/12l e Iai proiettano al PAG e che le proiezioni da distinte aree corticali terminano principalmente in colonne singole del PAG. Le proiezioni dalle aree 25 e 32 terminano principalmente nelle colonne dorsolaterali, bilateralmente. Le fibre dall’area 24 terminano principalmente nella colonna laterale, mentre le fibre dalle aree orbitali 13 a, 47/12l e Iai terminano principalmente nelle colonne ventrolaterali. Sembra probabile che la OMPFC, attraverso queste proiezioni, influenzi il comportamento integrato e le risposte autonomiche mediate dalle colonne laterale e ventrolaterale del PAG. Il significato funzionale dell’afferenza corticale alla colonna dorsolaterale non è noto. Comunque, è importante notare che questa colonna riceve una robusta proiezione dal nucleo ventromediale dell’ipotalamo [517], e che questo nucleo è coinvolto sia nel comportamento sessuale che in quello difensivo (vedi il Cap. 10).

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Fig. 15.69 A, B. Le funzioni della cortex orbitofrontale umana. A La probabile area olfattoria di proiezione (in rosso), come risulta dalla metaanalisi dei dati di neuroimaging, sembra posta sostanzialmente rostralmente a quella estrapolata da studi odologici sperimentali condotti nella scimmia rhesus (in grigio). Basata su Gottfried e Zald [251]. B Un’ampia metaanalisi dei dati di neuroimaging ha mostrato che esiste una distinzione funzionale medialelaterale nella cortex orbitofrontale, tale che l’attività nella cortex mediale orbitofrontale (ellisse tratteggiata in nero) è relativa all’apprendimento, al controllo e al ricordo del valore gratificante dei rinforzi positivi, mentre l’attività della cortex orbitofrontale laterale (ellissi tratteggiate in rosso) è in rapporto alla valutazione dei rinforzi negativi (punitivi). Basata su Kringelbach [386]. Nelle figure, le regioni temporopolari sono state rimosse per consentire la visualizzazione dell’insula e della cortex orbitofrontale caudale. Le superfici sezionate dei “peduncoli temporali” sono ombreggiate

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Le proiezioni dalla OMPFC all’ipotalamo e al PAG formano parte del sistema motorio limbico, designato anche come sistema motorio emozionale [302]. Anche le fibre che discendono dal nucleo centrale dell’amigdala e dal nucleo del letto della stria terminalis contribuiscono a questo sistema. Il complesso composto dalle aree cingolate motrici rostrale e caudale fortemente interconnesse, M3 e M4, incluso anche nel circuito prefrontale mediale, proietta attraverso il tratto corticobulbospinale al nucleo faciale e al midollo spinale. Il complesso è interconnesso con altre aree corticali motrici, come la cortex motrice primaria, le aree motrici supplementare e presupplementare e la cortex premotrice laterale [279, 481] e riceve afferenze dalle aree prefrontali laterali 9 e 46 e da numerose aree corticali limbiche, incluse l’area 23 cingolata posteriore, le aree 29 e 30 retrospleniale, le aree temporale 35, TH e TF, l’area temporopolare 38 [482], nonché dall’amigdala [483]. Alla luce di questi dati di connettività, Morecraft e Van Hoesen [482] hanno suggerito che le aree cingolate motrici formano un punto di ingresso corticale strategico per l’influenza limbica sul sistema motorio volontario. Hanno sottolineato che i pazienti affetti da un danno alla cortex cingolata anteriore spesso si distinguono come acinetici o mansueti, con attenzione alterata, silenzio e perdita del tono emozionale. Come indicato nella Figura 15.68 E, tutte le aree prefrontali mediali sono connesse a diverse aree orbitali [89]. I dati relativi alle connessioni della OMPFC in precedenza analizzati possono essere riassunti nel seguente modo: 1. Le (sub)aree citoarchitettoniche che formano le cortex prefrontali mediale e orbitale sono entrambe incluse in una rete di connessioni cortico-corticali. 2. Il circuito orbitale contiene un “polo sensoriale” coinvolto nell’analisi e nell’integrazione delle sensazioni relative agli alimenti. 3. Il circuito mediale contiene un “polo motore”, che potenzialmente esercita la sua influenza su (a) circuiti subcorticali che partecipano all’esecuzione di comportamenti motivati integrati, (b)

centri coinvolti nel controllo autonomico e (c) il sistema motorio volontario, attraverso le aree cingolate motrici. 4. I due circuiti sono fortemente interconnessi. Mediante queste connessioni, l’informazione sensoriale esaminata per gli aspetti emozionali e motivazionali rilevanti viene trasferita al circuito mediale. Esiste una certa similitudine tra il sistema di trasferimento limbico o emozionale-motivazionale sensori-motorio ora descritto e il sistema di trasferimento cognitivo-motorio attraverso la cortex prefrontale laterale (LPFC). In quest’ultimo sistema, l’informazione elaborata ad alti livelli dalle aree sensoriali associative nella cortex parietale e temporale converge sulla LPFC. La LPFC poi produce azioni motorie volontarie basate su questa afferenza sensoriale attraverso una serie in sequenza di connessioni brevi dirette alle aree premotrici e motrici (Fig. 15.15). La OMPFC è collegata a un gran numero di altre strutture cerebrali, tra cui il lobo anteriore, l’amigdala e altre strutture limbiche e i gangli della base. Queste connessioni saranno ora brevemente descritte. Studi odologici sperimentali condotti nella scimmia rhesus [36, 274, 381, 484, 576, 579, 581, 631, 672] hanno mostrato che la OMPFC è fortemente interconnessa con diverse parti del lobo temporale anteriore. Senza entrare nel dettaglio, si può ricordare che numerose aree orbitali ricevono afferenze dalla cortex acustica associativa nel giro temporale superiore, dalla cortex visiva associativa inferotemporale e dalla cortex associativa sensoriale multimodale nel solco temporale superiore (Fig. 15.54). Il complesso dell’amigdala proietta a diverse parti della OMPFC [90, 233, 484] (Figg. 15.70 A, 15.71). Queste proiezioni amigdalocorticali originano dal nucleo basale, e in parte anche dai nuclei basale accessorio e laterale, e terminano principalmente (a) nella zona di ingresso caudolaterale per l’informazione relativa al cibo, (b) nella zona orbitale mediale, che forma un’interfaccia tra i circuiti orbitale e mediale, e (c) alle aree di efferenza prefrontali mediali 24 e 32 (Fig. 15.70 A). La maggior parte di queste proiezioni è associata a proiezioni reciproche che dalla cortex sono dirette all’amigdala.

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Fig. 15.70 A, B. Afferenze limbiche dirette alla cortex prefrontale orbitale e mediale. A Afferenze dal complesso amigdaloideo. B Afferenze dalla cortex entorinale. Basata su Carmichael and Price [87]

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Fig. 15.71. Sommario schematico delle connessioni dei nuclei del complesso amigdaloideo (AM) basale accessorio (AB), basale (B) e laterale (L), cortex prefrontale orbitale e mediale (OMPFC), parte magnocellulare del nucleo mediodorsale del talamo (MDm), striato ventrale (VS), pallido ventrale (VP) e area tegmentale ventrale del mesencefalo (VTA) e adiacente pars compacta della substantia nigra (SNc). In parte basata su Price e coll. [595]. AAC, cortex acustica associativa; ac, commissura anteriore; Cau, nucleo caudato; ic, capsula interna; Put, putamen; Thal, talamo; VAC, cortex visiva associativa

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È noto che i nuclei basolaterali dell’amigdala ricevono informazioni visive acustiche e somatosensoriali molto elaborate e sono coinvolti nella valutazione del significato emozionale e sociale di questa informazione [41, 584] (vedi il Cap. 13). Oltre a ricevere afferenze e proiettare all’amigdala, la OMPFC è anche connessa con numerose altre strutture limbiche, compresi il subiculum, l’area entorinale 28, le aree peririnali 35 e 36, e le aree paraippocampali TF e TH [87, 382, 484]. Il subiculum, l’area entorinale e quelle peririnali sono quasi esclusivamente connessi con le parti mediale e caudale della cortex orbitofrontale (Fig. 15.70 B). Al contrario, la cortex paraippocampale è connessa principalmente con la cortex prefrontale mediale, specialmente con le BA 24, 25 e 32. Oltre alle proiezioni dirette dalle strutture limbiche alla OMPFC, esistono anche proiezioni indirette, che fanno stazione sinaptica nel talamo. L’amigdala, la cortex entorinale e il subiculum proiettano tutti alla parte mediale magnocellulare del nucleo mediodorsale del talamo (MDm), che a sua volta è connessa in maniera reciproca con tutte le parti della OMPFC [614]. Come discusso nel Capitolo 14, la neocortex, i gangli della base e il talamo sono interconnessi da un numero di circuiti paralleli o anelli. Uno di questi, designato come anello limbico, comprende la OMPFC e la MDm. Origina dalle aree mediali BA 24, 25 e 32 e dalle aree orbitali BWA 11, 13, 14 e 47/12. Tutte queste aree proiettano allo striato ventrale, composto dal nucleo accumbens e dagli adiacenti settori del nucleo caudato e del putamen [270, 839]. Lo striato ventrale, a sua volta, proietta al pallido ventrale formato dalle estensioni rostrale e ventrale del globo pallido. Il pallido ventrale, poi, proietta alla MDm, e le connessioni tra questo nucleo del talamo e la OMPFC formano il collegamento finale dell’anello limbico (Figg. 14.17, 15.71). I neuroni dopaminergici dell’area tegmentale ventrale mesencefalica (VTA) e le parti adiacenti della substantia nigra, pars compacta (SNc) proiettano alla OMPFC e allo strato ventrale. Lo striato ventrale riproietta alla VTA e quest’ultima è connessa reciprocamente anche con il pallido ventrale [269] (Fig. 15.71). Esistono prove fisiologiche [14, 15, 61, 628,

649

666] e di studi di neuroimaging [375, 664, 665] che indicano che il circuito limbico, compresa la sua estensione mesencefalica, è coinvolto nel meccanismo di attesa e valutazione della gratificazione e nella selezione dei comportamenti finalizzati volti a raggiungere una gratificazione. È noto che i neuroni dopaminergici nella VTA e nell’adiacente SNc giocano un ruolo chiave nel riconoscere e predire le gratificazioni [664, 665]. Le alterazioni a carico dei circuiti che collegano la cortex orbitofrontale, lo striato ventrale e il mesencefalo dopaminergico sono associate a diversi disordini della salute mentale, comprese la depressione [448, 449], le tossicodipendenze [175, 357, 663, 792] e la schizofrenia [284]. Lesioni a carico della cortex orbitofrontale spesso inducono drammatiche modificazioni della personalità, come nel caso paradigmatico di Phineas Gage [278], discusso in una precedente sezione del presente capitolo. Pazienti con tale tipo di lesioni sono irritabili, impulsivi e disinibiti, con una caratteristica tendenza alla mancanza di tatto, volgarità e noncuranza dei principi sociali e morali. Inoltre, i pazienti orbitofrontali presentano una grave alterazione dell’attenzione e marcate anomalie nell’ambito del ragionamento e della capacità decisionale [216, 483]. Lesioni prefrontali mediali comunemente portano all’apatia, manifestando una grave riduzione della spontaneità, della motivazione e della motilità generale. I pazienti con tali lesioni mostrano anche un appiattimento affettivo e ridotto interesse al loro ambiente. Grandi lesioni bilaterali possono condurre al mutismo acinetico [216, 483].

Insula L’insula, o isola di Reil, è sepolta nella parte profonda del solco laterale. È coperta dalle parti adiacenti del lobo frontale, parietale e temporale, note come opercula frontale, frontoparietale e temporale (Figg. 2.23, 3.3). L’insula ha la forma di un triangolo, il cui apice è diretto in direzione anterobasale. La cortex insulare è separata dalle circostanti cortex opercolari da

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un solco limitante o circolare. Un solco centrale divide la superficie insulare in una porzione maggiore anterosuperiore e una minore posteroinferiore. La parte anteriore è coperta da alcuni giri brevi; la parte posteriore è separata in maniera incompleta in due giri lunghi (Fig. 3.3). Riguardo alla struttura dell’insula, Brodmann [70] indicò che la sua cortex può essere divisa in una parte anteriore agranulare e una parte posteriore granulare, e che il confine tra queste aree è formato da una linea verticale che coincide parzialmente con il solco centrale dell’insula (Fig. 15.8). Nella cortex insulare del macaco rhesus e nell’uomo, Mesulam e Mufson [466] hanno riconosciuto tre zone organizzate concentricamente: una zona granulare rostroventrale, una zona intermedia disgranulare e una zona caudodorsale granulare (Fig. 15.72 A). La zona intermedia è definita disgranulare perché le cellule dei granuli nel II e IV strato sono alquanto scarse e non mostrano una differenziazione laminare completa. Le fibre di connessione e le funzioni dell’insula sono state ampiamente passate in rassegna da Mesulam e Mufson [466] e Augustine [22]. Gran parte di quanto segue deriva da questi studi. L’insula riceve afferenze dal talamo dorsale ed è connessa con l’amigdala e con un gran numero di aree corticali (Tab. 15.3). I nuclei talamici che proiettano all’insula includono il nucleo ventromediale posteriore (VMPo), i nuclei ventrale posteriore superiore e ventrale posteriore inferiore, come anche la parte parvocellulare del nucleo ventrale posteromediale. Il nucleo ventromediale posteriore (VMPo), che è posto nella parte posterobasale del talamo (Fig. 8.2) [57, 118], riceve afferenze nocicettive e termocettive spinotalamiche e trigeminotalamiche dai neuroni della lamina I [98, 117]. Questo nucleo proietta fibre organizzate somatotopicamente alla parte posteriore della cortex insulare [72, 118]. Quest’area di proiezione può essere designata come cortex insulare nocicettiva e termocettiva INTC. I nuclei ventrale posteriore superiore (VPS) e ventrale posteriore inferiore (VPI) formano parte di una valva

Tabella 15.3 Connessioni dell’insula Ia

Somatosensoriale SI (aree 3, 1, 2) Area 5 Area 7b VMPo (tal.) Vestibolari VPS, VPI (tal.) Uditive Cort. udit. assoc. (STP, PA) Motorie Mediale premotoria (area 6) Associative di ordine Cort. ant. orbfr. (area 11) Cort. prefr. (aree 45, 46) Labbri del solco temp. sup. Olfattorie Cortex olfattoria Gustative VPMpc, med (tal.) Viscerosensoriali VPMpc, lat (tal.) Limbiche Cort. entorinale (area 28) Cort. peririnale (aree 35, 36) Cort. temporopolare (area 38) Cort. post. orbfr. (aree 12, 13) Giro cingolato (aree 23, 24) Amigdala, corticomediale Amigdala, basolaterale

Idg

Ig

aff

++ ++ ++ ++

+ + + +

eff

+

++ + +

++ +

++ ++

+

++ ++ + ++ + + ++ +

+ + +

++ +

+

+

++ + ++ +

+

++ + + + ++ ++ + ++ + + ++ ++ + ++ ++ + ++ ++ +

+ + + + + + +

Basata su [22, 79, 466, 596, 648]

che circonda il complesso talamico ventrale posteriore. Questi nuclei ricevono afferenze dal complesso nucleare vestibolare e proiettano a diverse aree corticali, compresa un’area nell’insula posterosuperiore e nell’adiacente operculum nota come cortex vestibolare parietoinsulare PIVC [79]. Quest’area corticale vestibolare si sovrappone alla INTC. Il settore più mediale della parte parvocellulare del nucleo talamico posteromediale ventrale (VMpc,m) riceve proiezioni gustative dalla parte più rostrale del nucleo del tratto solitario. Questo settore mediale del VPMpc proietta alla parte anteriore superiore granulare dell’insula e dell’adiacente porzione dell’operculum frontale.

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Fig. 15.72 A, B. L’insula nella scimmia rhesus. A Ricostruzione dell’insula e delle regioni circostanti. Con differenti tonalità di rosso sono indicati i tre tipi di cortex insulare: agranulare (Ia), disgranulare (Idg) e granulare (Ig). La spessa linea grigia rappresenta il solco insulare circolare. Modificata da Mesulam e Mufson [466]. B Posizioni approssimative delle aree funzionali nell’insula e il decorso di alcuni sistemi di fibre di connessione. Le aree sensoriali primarie sono ombreggiate. AA, zona agranulare anteriore; AI, AII, aree acustiche primarie e secondarie; GI, II, aree gustative primarie e secondarie; ILC, cortex insulare limbica; INTC, cortex insulare nocicettiva e termocettiva; ISAC, cortex insulare somatica di associazione; IVSC, cortex insulare viscerosensoriale; OCI, cortex olfattoria primaria; PA, cortex postacustica; PV, area parietale ventrale; PIVC, cortex vestibolare parietoinsulare; RI, cortex retroinsulare; SII, area somatosensoriale secondaria; STP, piano temporale superiore; TP, cortex temporopolare

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Questa area, che rappresenta la cortex gestatoria primari, GI, proietta a un’area insulare disgranulare e agranulare posta più basalmente, che quindi può essere designata come cortex gustativa secondaria, GII [596]. Attraverso un relè sinaptico nel nucleo parabrachiale mediale esterno, i settori intermedio e laterale del VPMpc ricevono informazioni viscerosensoriali dalle parti intermedia e caudale del nucleo del tratto solitario e proiettano a un’area insulare situata subito posteriormente alle aree gustative. Quest’area, nota come cortex insulare viscerosensoriale, IVSC, mostra una struttura organotipica. Esperimenti di mappatura fisiologica hanno rivelato che i neuroni che rispondono a sensazioni gastrointestinali hanno sede nella sua parte anteriore, mentre i neuroni che rispondono alle afferenze cardiovascolare e respiratoria sono disposti più posteriormente [648]. Una simile organizzazione topografica si osserva nella parte postgustatoria del nucleo del tratto solitario, dove gli assoni del tratto gastrointestinale terminano più rostralmente di quelli provenienti dalle strutture cardiovascolari e respiratorie. Quindi, sembra probabile che questo schema topografico e viscerotopico sia mantenuto lungo tutta la via viscerosensoriale centrale [648]. Se analizziamo i dati relativi alle proiezioni talamiche ora descritte, sembra che la striscia superiore dell’insula contenga quattro aree sensoriali primarie organizzate anteroposteriormente: gustativa, viscerosensoriale, somatosensoriale (dolore e temperature) e vestibolare (Fig. 15.72 B). L’insula riceve anche proiezioni primarie e di ordine superiore da altre aree corticali. Le fibre della cortex olfattoria primaria (prepiriforme e periamigdaloidea) proiettano a una zona agranulare anteriore (AA) dell’insula. Questa zona riceve afferenze dalle cortex gustative primaria e secondaria e dalla cortex viscerosensitiva primaria (Fig. 15.72 B). Come discusso nel Capitolo 11, partecipa, con l’adiacente cortex orbitofrontale caudale, alla formazione di un “circuito orbitale” che funziona nell’analisi e nell’integrazione dell’informazione sensoriale relativa agli alimenti (Figg. 11.7, 11.8) [89].

L’insula riceve afferenze dalla cortex somatosensoriale primaria SI, dalle aree somatosensoriali associative 5 e 7b, dalle aree vestibolari primarie 3a e 2v (situate, rispettivamente, nella parte basale del solco centrale e all’estremità anteriore del solco intraparietale) e dalle aree acustiche associative situate nelle parti anteriore e posteriore del piano temporale. Tutte queste aree corticali sensoriali proiettano alla parte posterosuperiore dell’insula, che può quindi essere caratterizzata come la cortex insulare somatica associativa (ISAC). Sono connesse con l’insula anche alcune aree associative di ordine superiore, come la cortex orbitofrontale anteriore (area 11), la cortex prefrontale (aree 45, 46) e la cortex sensoriale polimodale di associazione che occupa le pareti del solco temporale superiore. Infine, si può ricordare che un considerevole numero di aree limbiche corticali, tra cui le cortex entorinale, peririnale, temporopolare, orbitofrontale posteriore e cingolata, come anche il complesso amigdaloideo, è reciprocamente connesso con i settori agranulare e disgranulare nelle parti anteriore e anterobasale dell’insula. Noi designiamo nell’insieme queste aree come cortex insulare limbica, ILC. È stato suggerito [466] che la cortex insulare somatica di associazione e la cortex insulare limbica rappresentano le stazioni intermedie di una proiezione somatolimbica (Fig. 15.72 B) e che questa proiezione può fornire le basi per correlare eventi nel mondo extrapersonale con stati motivazionali rilevanti. La cortex insulare è stata coinvolta nelle funzioni olfattorie, gustative, viscerosensoriali, visceromotorie, somatosensoriali e vestibolari. Tutte queste funzioni, a eccezione di quelle visceromotorie, possono essere rapidamente associate con strutture e connessioni discusse precedentemente, che sono schematicamente riassunte nella Fig. 15.72 B. Olfatto. La stimolazione elettrica dell’insula anteriore nell’uomo può portare a sensazioni olfattorie [546]. Gusto. I risultati di esperimenti sia di stimolazione che di ablazione nelle scimmie indicano la presenza di un centro gustativo nell’insula anteriore

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[28, 714]. La presenza di neuroni sensibili al gusto nella stessa area prova ulteriormente l’esistenza di questo centro [838]. Verhagen e coll. [777] di recente hanno riportato che, oltre a numerosi neuroni sensibili al gusto, la cortex gustativa primaria nella scimmia rhesus contiene elementi che rispondono a proprietà non gustative degli stimoli orali, relative alla grana (viscosità, granulosità) o alla temperatura del cibo. Sembra che siano presenti anche neuroni che rispondono a combinazioni di questi stimoli. Queste osservazioni provano ulteriormente il concetto che l’insula anteriore e l’adiacente cortex orbitofrontale caudale sono coinvolte nell’analisi e nell’integrazione delle informazioni relative al cibo. Funzioni viscerosensoriali. La stimolazione elettrica dell’insula nell’uomo produce nausea e una varietà di sensazioni gastriche addominali [546, 547]. Studi di neuroimaging nell’uomo hanno dimostrato che stimoli viscerali, come fame d’aria, ispirazione e manovra di Valsalva, determinano l’attivazione di un’area insulare subito caudale alla cortex gustativa [35, 367]. Controllo visceromotorio. La stimolazione elettrica della regione insulare nell’uomo può evocare una varietà di fenomeni visceromotori, tra cui il vomito e altre alterazioni della motilità gastrointestinale, l’arresto respiratorio, come anche variazioni della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna [521, 546]. Un ictus ischemico che coinvolge l’insula è di frequente associato a fibrillazione atriale e anomalie elettrocardiografiche [102, 470, 520, 732]. Questi dati indicano che l’insula gioca un ruolo nella regolazione autonomica. È noto che la parte subgenuale del giro cingolato (BA25), che è coinvolta in funzioni simili, proietta a diversi centri subcorticali per il controllo autonomico, compresa la parte perifornicale dell’ipotalamo, il grigio periacqueduttale e i nuclei parabrachiali [9, 96, 517]. Tuttavia, un tale tipo di connessioni sinora non è stato descritto per la cortex insulare. È di particolare rilievo che le alterazioni cardiache descritte si riscontrino molto più frequentemente a seguito di ictus a carico del lato di destra che a carico del lato di sinistra del cervello [102, 470]. Questi dati suggeriscono che il controllo autonomico dell’attività cardiaca sia lateralizzato e mediato dalla cortex insulare dell’emisfero di destra.

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Funzioni somatosensoriali. Studi fisiologici condotti nella scimmia rhesus [617, 618, 661] hanno mostrato che i neuroni della parte granulare dell’insula rispondono a stimoli cutanei innocui. Uno studio condotto con la PET [78] ha rivelato che l’insula nell’uomo può essere attivata dalla stimolazione vibrotattile. Il coinvolgimento dell’insula nella sensibilità protopatica è documentato dall’evidenza clinica. Infatti, Biemond [52] ha descritto il caso di un paziente in cui una lesione che coinvolgeva l’insula e la SII era associata a una grave perdita della percezione del dolore, e Birklein e coll. [53] di recente hanno riportato che un infarto insulare isolato può portare a una perdita controlaterale della sensibilità al freddo, al dolore per il freddo e alla puntura di spillo. Funzioni vestibolari. I neuroni nella cortex vestibolare parietoinsulare (PIVC) della scimmia rhesus rispondono a stimoli vestibolari [262]. Comunque, la maggior parte di questi elementi rispondeva anche alla stimolazione somatosensoriale e visiva e perciò sono stati classificati come unità vestibolari polimodali [263]. Infine, si può ricordare che alcuni recenti studi di imaging [725, 726] hanno mostrato che il volume dell’insula è significativamente ridotto nella schizofrenia.

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Sezione III Sistemi funzionali 16 Sistemi sensoriali generali e gusto...

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17 Sistema vestibolare............................

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18 Sistema uditivo ..................................

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19 Sistema visivo ....................................

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20 Cervelletto..........................................

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21 Sistemi motori ...................................

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22 Formazione reticolare e gruppi cellulari monoaminergici e colinergici........................................

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23 Grande sistema limbico....................

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16 Sistemi sensoriali generali e gusto

Introduzione............................................................. Recettori periferici e afferenze sensoriali ............. Architettura del corno dorsale del midollo spinale .................................................. Sistema delle colonne dorsali-lemnisco mediale........................................ Nuclei sensoriali di relè del talamo e cortex somatosensoriale.......................................... Controllo discendente della cortex somatosensoriale...................................................... Vie ascendenti del midollo spinale: fascicolo anterolaterale e tratto spinotalamico, conduzione del dolore, prurito e temperatura .... Meccanismi di controllo della trasmissione nocicettiva.......................................... Sistema trigeminale ................................................. Sistema viscerale afferente......................................

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Introduzione

La percezione cosciente della sensibilità cutanea e propriocettiva e del gusto dipendono dalle vie di conduzione che connettono i recettori periferici con i centri a livello del diencefalo e del telencefalo. La maggior parte di queste connessioni, a eccezione delle vie per il gusto, è crociata. L’elaborazione iniziale dell’informazione sensoriale avviene nel midollo spinale e nei nuclei delle colonne dorsali per le informazioni relative al tronco e alle estremità, e nei nuclei sensoriali del nervo trigemino per quelle della faccia. Il primo relè per il gusto è situato nel nucleo del tratto solitario nel segmento inferiore del tronco encefalico. Le vie di conduzione spinale sono costituite dal fascicolo anterolaterale e dalla via delle colonne dorsali-lemnisco mediale. En-

trambi questi sistemi sono crociati. Le vie corrispondenti traggono origine dai nuclei sensoriali del nervo trigemino. Le fibre ascendenti del midollo spinale decussano nella commissura bianca ventrale e si associano al fascicolo anterolaterale, una via composita che termina a differenti livelli del tronco encefalico, del talamo, dell’ipotalamo e in ristrette regioni del telencefalo (Figg. 16.1, 16.2). Il lemnisco mediale origina dai nuclei delle colonne dorsali nella parte caudale del bulbo. A questo livello le sue fibre incrociano e procedono in direzione del talamo. I nuclei delle colonne dorsali ricevono afferenze primarie dalle radici dorsali, che ascendono nelle colonne dorsali, e dalla via postsinaptica della colonna dorsale, che origina dal corno dorsale (Figg. 16.3, 16.4). La sensibilità tattile richiede una precisa localizzazione dello stimolo e un’esplorazione attiva delle forme e delle superfici. I recettori presenti nei tessuti profondi, nei muscoli, nei tendini e nelle articolazioni contribuiscono al senso della posizione e del movimento. Le qualità discriminative della sensazione tattile e del senso di posizione sono condotte principalmente dalla via del sistema delle colonne dorsalilemnisco mediale e dalla corrispondente via dei nuclei sensoriali del nervo trigemino; entrambe queste strutture afferiscono per la riproiezione alla cortex al complesso nucleare ventrobasale del talamo. Nei pazienti con lesioni a carico delle colonne dorsali, la localizzazione degli stimoli tattili e il senso di posizione sono per lo più intatti; pertanto, altri sistemi spinali ascendenti devono essere coinvolti. Il circuito relativo al dolore si estende a entrambi i domini cognitivo ed emozionale-motivazionale del cervello. La via della nocicezione comprende la componente spinotalamica del fascicolo anteriore, il tratto trigeminotalamico e le vie che collegano il midollo spinale e i nuclei sensoriali del nervo trigemino con

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Sezione III Sistemi funzionali

il tronco dell’encefalo, l’ipotalamo e il prosencefalo basale. La percezione cosciente degli stimoli sensoriali coinvolge sempre una proiezione talamica diretta a una o più aree sensoriali della cortex cerebrale, e l’elaborazione delle afferenze sensoriali in adiacenti campi corticali. Alcuni sistemi che contribuiscono agli aspetti motivazionali ed emozionali della sensazione oltrepassano il talamo e terminano nel nucleo amigdaloideo e/o nel telencefalo basale. I sistemi discendenti che originano dalla cortex cerebrale e dai centri del tronco dell’encefalo, che in genere ricevono afferenze di tipo sensoriale, controllano la trasmissione sensoriale a livelli inferiori in maniera reciproca.

Recettori periferici e afferenze sensoriali I recettori periferici costituiscono le terminazioni dei rami periferici degli assoni delle cellule dei gangli spinali e cranici. I loro rami centrali penetrano nel midollo spinale o nel tronco encefalico. I recettori periferici possono essere suddivisi in terminazioni capsulate e terminazioni libere (Tab. 16.1). I recettori periferici di recente sono stati oggetto di rassegne critiche condotte da Kaas [91] e Willis e Westlund nel 2004 [164]. Nelle terminazioni capsulate l’assone distale ramifica in un core di cellule epiteliali modificate o cellule di Schwann, circondato da lamelle cellulari, e una capsula di tessuto connettivo di cellule perineuronali modificate. Nelle terminazioni a disco di Merkel, un grande assone si espande in un disco subito al di sotto dell’epidermide. Il disco è strettamente applicato alla base di una cellula di Merkel, inserita nell’epidermide con le sue protrusioni a punta. Le cellule di Merkel hanno al loro interno grandi vescicole a core denso che contengono diversi peptidi. Queste cellule hanno la potenzialità di rilasciare peptidi, insieme al glutammato [82, 134]. Nelle terminazioni libere l’assone distale è circondato solo da una guaina incompleta di cellule di Schwann. La trasduzione può avvenire negli spazi tra le cellule di Schwann, dove l’assone è liberamente esposto all’ambiente circostante. Nella cute sono state distinte differenti terminazioni capsulate. Le terminazioni del Ruffini, come i dischi di Merkel, sono meccanorecettori a lento adattamento che rilevano la pressione locale esercitata sulla cute,

come nel tatto. I dischi di Merkel si riscontrano nell’epidermide della cute glabra e in aggregati nella cute provvista di peli (cupole tattili, Haarscheibe). Le terminazioni del Ruffini sono presenti nel derma. Nei follicoli piliferi sono presenti come aggregati di terminazioni lanceolate. I corpuscoli del Ruffini sono presenti anche nei tessuti profondi, nelle articolazioni e nel legamento periodontale. I corpuscoli del Meissner sono recettori a rapido adattamento che si trovano principalmente nelle papille dermiche della cute glabra. Sono sensibili agli stimoli di movimento e possono essere coinvolti nella percezione della forma e della struttura. I corpuscoli del Pacini sono grandi recettori capsulati a rapido adattamento. Nella cute glabra sono presenti nel sottocute, ma si riscontrano anche nei tessuti profondi. Le vibrazioni ad alta frequenza sono percepite dai corpuscoli del Pacini. Le terminazioni capsulate presenti in fasce, articolazioni e muscoli sono responsabili della percezione della posizione e del movimento. Oltre alle terminazioni del Ruffini e ai corpuscoli del Pacini, sono presenti anche terminazioni tendinee del Golgi e fusi muscolari. Le fibre dei nervi periferici possono essere classificate in base alla loro velocità di conduzione, una proprietà che è direttamente proporzionale al loro calibro. Attualmente si utilizzano due classificazioni. La classificazione di Erlanger e Gasser [66] in fibre A alpha-delta, B e C fu introdotta per i nervi sensoriali, e la classificazione con numeri romani fu introdotta da Lloyd [105] per i nervi diretti ai muscoli (Tab. 16.1). Le afferenze sensoriali originate dai dischi di Merkel e dalle terminazioni capsulate generalmente sono fibre mieliniche di medio calibro nell’ambito del gruppo A-beta (gruppo II) o A-gamma (gruppo III). Le terminazioni primarie dei fusi muscolari e le afferenze che originano dagli organi tendinei del Golgi sono nel gruppo dei nervi periferici tra le fibre mieliniche di maggiori dimensioni (A-alfa o gruppo I). Le terminazioni secondarie dei fusi muscolari sono fibre di dimensioni minori (A-beta o gruppo II). Le terminazioni nervose libere sono relative alla percezione del dolore, del prurito, del caldo e del freddo. I nocicettori specifici sono costituiti da sottili fibre poco mielinizzate (A-delta o gruppo III) che sono attivate da un danno tissutale. La stimolazione di queste fibre porta alla percezione di un dolore pungente acuto. Le afferenze polimodali sono fibre sottili e

16 Sistemi sensoriali generali e gusto

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1 Nuclei intralaminari 2 Nucleo ventroposteriore laterale del talamo 3 Corpo genicolato mediale 4 Formazione reticolare mediale 5 Tratto spinotalamico 6 Tratto spinocerebellare anteriore 7 Radice spinale dorsale

Fig. 16.1. Il fascicolo anterolaterale. La posizione dei tratti spinali ascendenti e i relativi nuclei in una proiezione dorsale (5/3 ×)

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 16.2. Il fascicolo anterolaterale è un sistema composito che origina da differenti lamine del midollo spinale. Le sue sedi di terminazione comprendono la formazione reticolare mediale, il nucleo reticolare laterale, i nuclei olivari accessori mediale e laterale, i nuclei parabrachiali, il grigio periacqueduttale, il nucleo amigdaloideo e l’ipotalamo. Una piccola proporzione di fibre, nota come tratto spinotalamico, termina nel talamo. È raffigurata in rosso. Le sue sedi di proiezione comprendono i nuclei intralaminari, il nucleo mediale dorsale caudale e il nucleo ventromediale posteriore. Nel complesso ventrale posteriore, le fibre spinotalamiche terminano principalmente, ma non esclusivamente, lungo i suoi margini rostrale e caudale e lungo le lamine che separano i nuclei posteriori mediale e laterale ventrale, qui indicati come nuclei ventrali posteriori inferiore e superiore. Queste regioni possono essere distinte come la “shell” o “matrice”

16 Sistemi sensoriali generali e gusto

amieliniche (C o gruppo IV) che rispondono a stimoli meccanici, termici e/o chimici. Danno vita a una sensazione di dolore urente diffuso o prurito. Nei roditori sono state distinte due classi maggiori di fibre C. Le fibre C peptidergiche esprimono i peptidi calcitonin gene-related peptide (CGRP) e substance P. Le fibre C peptidergiche dipendono per la loro integrità dal nerve growth factor (NGF) e esprimono il recettore tyrosine kinase (TRK) per il NGF. Nelle fibre C non peptidergiche il TRK è sottoregolato, ma è sovraespresso un altro recettore tyrosine kinase (RET). Questi neuroni legano la lectin IB4 [150]. Un sottogruppo di fibre C non peptidergiche che esprime Mrgprd, un membro di una grande famiglia di recettori accoppiati alle G protein specifiche dei neuroni sensoriali, innerva esclusivamente l’epidermide. I loro terminali sono situati sotto lo strato corneo, superficialmente rispetto ai terminali delle fibre C peptidergiche che si distribuiscono nello strato spinoso [170]. Le fibre C peptidergiche e non peptidergiche differiscono anche per le loro connessioni centrali e le loro proprietà funzionali. La stimolazione elettrica dei nervi viscerali a basse intensità determina vaghe sensazioni di pienezza e di nausea, ma a elevate intensità causa una sensazione di dolore. Il dolore evocato dall’attivazione di nocicettori specifici è definito dolore nocicettivo. Tuttavia, il dolore può risultare anche da un danno a carico delle fibre sensoriali o da un danno a carico del sistema nervoso centrale. Questi tipi di dolore sono denominati come dolore non nocicettivo o più correttamente come dolore neuropatico. I corpi cellulari delle afferenze primarie sono disposti nei gangli delle radici dorsali e nei nervi

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cranici. Le afferenze dei fusi muscolari dai muscoli facciali e masticatori costituiscono un’eccezione: i loro corpi cellulari sono situati nel nucleo mesencefalico del nervo trigemino nella parte superiore del tronco dell’encefalo. Le grandi pallide cellule dei gangli danno origine alle afferenze mieliniche; gli assoni delle piccole e scure cellule gangliari sono amielinici.

Architettura del corno dorsale del midollo spinale

Il corno dorsale del midollo spinale (e il suo equivalente, la pars caudalis del nucleo del tratto spinale del nervo trigemino) costituisce una delle principali stazioni di relè delle afferenze primarie delle radici dorsali. La sostanza grigia spinale può essere suddivisa nelle dieci lamine di Rexed [135] organizzate in direzione dorsoventrale, di cui quelle dalla I alla VI ricadono nei confini del corno dorsale ventrale (Fig. 6.2). La lamina I contiene neuroni alquanto grandi, con dendriti che si estendono tangenzialmente sulla superficie del corno dorsale. Sono state distinte differenti classi morfologiche delle cellule della lamina I e sono state identificate come cellule di relè per differenti submodalità sensoriali[169]. Le lamine II e III risultano composte principalmente da piccoli neuroni dei circuiti locali strettamente addensati. L’assenza di mielina nel II strato è responsabile del suo aspetto traslucido e del nome di substantia gelatinosa.



dal “core” del complesso ventroposteriore, rappresentato dai nuclei ventroposteriori mediale e laterale e dagli aggregati neuronali specializzati che essi contengono, che sono innervati dal lemnisco mediale. I nuclei talamici del sistema spino e trigeminotalamico proiettano alla cortex somatosensoriale primaria e secondaria, all’insula posteriore e alla parte anteriore del giro del cingolo. Le fibre spinotalamiche originano da differenti lamine del midollo spinale. La distribuzione nella lamina dei neuroni nocicettivi e termocettivi specifici è raffigurata nella Figura 16.6. La proiezione multisinaptica del midollo spinale ai nuclei intralaminari, che decorre attraverso la formazione reticolare mediale, è nota come “tratto spinotalamico mediale”. I–VIII, lamine citoarchitettoniche I–VIII della sostanza grigia spinale; A1, gruppo cellulare noradrenergico A1; ILN, nuclei intralaminari; MD, nucleo mediale dorsale del talamo; MGB, corpo genicolato mediale; PAG, grigio periacqueduttale; PV, area parietale ventrale; SC, collicolo superiore; S1(2), cortex somatosensoriale primaria (secondaria); SC, collicolo superiore; VMpo, nucleo ventromediale posteriore del talamo; VPI, nucleo ventroposteriore inferiore del talamo; VPL, nucleo ventroposteriore laterale del talamo; VPM, nucleo ventroposteriore mediale del talamo; VPp, nucleo ventroposteriore mediale parvocellulare del talamo; VPS, nucleo ventroposteriore superiore del talamo

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Sezione III Sistemi funzionali

Tabella 16.1. Recettori periferici e loro fibre afferenti. Le fibre nei nervi periferici possono essere suddivise in fibre mieliniche (A) e fibre amieliniche (C). Le fibre mieliniche sono ulteriormente suddivise in quattro classi (A-alfa – A-delta) in base alla loro velocità di conduzione, che corrisponde al loro calibro [66]. Per le afferenze che innervano il sistema muscolo scheletrico viene utilizzata un’altra classificazione basata su quattro gruppi indicati con numeri romani (I-IV) [105]

Terminazioni nervose incapsulate Tipo

Adattamento

Sede

Sensibilità

Tipo di afferenza

Calibro

Dischi di Merkel

Adattamento lento

Tatto

A-beta

7-12 ηm

Terminazioni di Ruffini

Adattamento lento

Cute glabra: epidermide; cute con peli: aggregati Cute: derma tessuti profondi, articolazioni

A-beta (II)

7-12 ηm

Corpuscoli di Meissner

Adattamento rapido

Cute: derma terminazioni lanceolate nei follicoli piliferi

Forma e struttura

A-beta

7-12 ηm

Corpuscoli di Pacini

Adattamento rapido

Tessuti profondi

Vibrazione

A-beta/gamma II/ (III)

3-12 ηm

Organi tendinei del Golgi

Adattamento lento

Tendini

Posizione e movimento

A-alfa (Ib)

12-22 ηm

Fusi muscolari terminazioni primarie o anulospirali Fusi muscolari, terminazioni secondarie

Adattamento lento

Muscolatura striata

A-alfa (Ia)

12-22 ηm

A-beta (II)

6-12 ηm

Adattamento lento

Terminazioni nervose libere Tipo

Sede

Sensibilità

Tipo di afferenza

Calibro

Nocicettori specifici ad ampia gamma dinamica Afferenze polimodali Termocettori per il caldo e il freddo innocuo Recettori per il prurito

Cute, denti, articolazioni, muscoli, visceri

dolore “primario”

A-delta (III)

2-5 ηm

Cute, denti, articolazioni, muscoli, visceri

C (IV)

Amieliniche

Cute

dolore “secondario” Caldo e freddo

C

Amieliniche

Cute

Prurito

C

Amieliniche

16 Sistemi sensoriali generali e gusto

1 Nucleo laterale ventroposteriore del talamo 2 Lemnisco mediale 3 Fibre arcuate interne 4 Nucleo cuneato mediale 5 Nucleo gracile 6 Fascicolo cuneato 7 Fascicolo gracile 8 Radice spinale dorsale 9 Ganglio spinale

Fig. 16.3. Il lemnisco mediale. Posizione dei tratti e dei nuclei in una proiezione dorsale (5/3 ×)

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690

Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 16.4. La via delle colonne dorsali-lemnisco mediale. Le fibre radicolari delle radici dorsali sacrali e lombari ascendono nel fascicolo gracile; le fibre delle radici cervicali ascendono nel fascicolo cuneato, per terminare nei corrispondenti nuclei della colonna dorsale. Le fibre che originano dai nuclei della colonna dorsale decussano nella parte caudale del bulbo e ascendono nel lemnisco mediale sino al nucleo ventroposteriore laterale del talamo.

16 Sistemi sensoriali generali e gusto

Lo strato IV, o nucleo proprio del corno dorsale, contiene grandi neuroni con dendriti che si distribuiscono parimenti sia in direzione longitudinale che mediolaterale. I dendriti dorsali penetrano nelle lamine I e II. Neuroni multipolari di differenti dimensioni occupano la base del corno dorsale (lamine V e VI) e la sostanza grigia intermedia (lamina VII). I dendriti di questi neuroni a forma di disco si estendono principalmente nel piano trasverso. Al loro ingresso nel midollo, le fibre C amieliniche e le sottili fibre mieliniche A-delta si separano dalla radice dorsale per associarsi al fascicolo dorsolaterale del Lissauer all’apice del corno dorsale. Le più grandi fibre mieliniche radicolari sono dirette alle colonne dorsali, dove molte di esse si biforcano in rami ascendenti e discendenti. Questi rami emettono collaterali, che penetrano nel grigio spinale. Le fibre A-delta e C trasportano la sensibilità al dolore, alla temperatura e il senso del prurito. Le fibre A-delta terminano principalmente nelle lamine I e V, mentre le fibre C innervano principalmente la lamina I e lo strato esterno della substantia gelatinosa. Nei roditori, le fibre C peptidergiche terminano su cellule di relè del tratto spinotalamico nello strato I. Le fibre C non peptidergiche terminano sugli interneuroni del II strato [31, 170]. I collaterali delle fibre mieliniche delle colonne dorsali sono principalmente meccanorecettori cutanei e terminano nella metà interna

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della substantia gelatinosa (lamina III), e negli strati III–VI del corno dorsale. I collaterali delle fibre afferenti originate dai follicoli piliferi curvano posteriormente nella lamina V per terminare nel nucleo proprio come “arborizzazioni a fiamma” di Scheibel e Scheibel [140] nelle lamine III e II. I collaterali dei meccanorecettori cutanei a lento adattamento terminano nelle lamine III, IV e V dorsale. Le proiezioni dai meccanorecettori a rapido adattamento, compresi i corpuscoli del Pacini, sono principalmente confinate alla lamina III e alle lamine V e VI della base del corno dorsale. I collaterali provenienti da una singola afferenza cutanea formano strette lamelle longitudinali a orientamento radiale nelle lamine III-V del corno dorsale. Le fibre A-delta e C terminano come lamelle longitudinali nelle lamine I e II. Queste lamelle superficiali, dal punto di vista somatotopico, sono a registro con le lamelle presenti nelle lamine profonde. Insieme costituiscono la base per la localizzazione somatotopica nel corno dorsale [36, 37, 77] (Fig. 16.5 A). Un’ampia gamma di afferenze cutanee profonde, comprese quelle provenienti dai fusi muscolari e dagli organi tendinei, terminano nelle lamine dalla VII alla X (vedi anche la rassegna topografica, Midollo spinale). Le proiezioni cutanee dirette agli strati del corno dorsale sono organizzate somatotopicamente. A livello dei rigonfiamenti lombare e cervicale le dita sono rappresentate medialmente

 Queste fibre originano principalmente, ma non esclusivamente, da una regione centrale dei nuclei gracile e cuneato

che contiene la rappresentazione della mano e delle dita (Fig. 16.5 C). Una componente del lemnisco mediale che origina dal nucleo cuneato laterale e dal gruppo Z (rappresentato in rosso), che trasmette informazioni propriocettive dall’arto superiore (nucleo cuneato laterale) e dall’arto inferiore (gruppo Z), termina nel nucleo ventroposteriore superiore. Il nucleo ventroposteriore laterale innerva le aree 3 b e 1 della cortex somatosensoriale primaria e la cortex somatosensoriale secondaria (S2). La proiezione talamocorticale del nucleo ventroposteriore superiore termina nelle aree 3 a e 2 (riquadro). Una sequenza di fibre di associazione collega le aree somatosensoriali e l’area somatosensoriale parietale ventrale. L’area 3 a è connessa con la cortex motrice primaria. Inoltre, le parti rostrale e ventrale dei nuclei gracile e cuneato mediale proiettano a nuclei del tronco encefalico, compresi i nuclei olivari accessori, il tetto e il pretetto. Le colonne dorsali contengono la via postsinaptica della colonna dorsale che origina da neuroni disposti nella lamina IV del corno dorsale. I neuroni sacrali della lamina III trasmettono il dolore viscerale attraverso una via localizzata nel fascicolo gracile. I, IV, lamine citoarchitettoniche I e IV della sostanza grigia spinale; 1, 2, 3 a, 3 b, 4, 5, aree di Brodmann 1, 2, 3 a, 3 b, 4, 5; ILN, nuclei intralaminari; MD, nucleo mediale dorsale dl talamo; PV, area somatosensoriale parietale ventrale; S1(2), cortex somatosensoriale primaria (secondaria); SC, collicolo superiore; VMpo, nucleo ventromediale posteriore del talamo; VPI, nucleo ventroposteriore inferiore del talamo; VPL, nucleo ventroposteriore laterale del talamo; VPM, nucleo ventroposteriore mediale del talamo; VPp, nucleo ventroposteriore mediale parvocellulare del talamo; VPS, nucleo ventroposteriore superiore; Z, gruppo Z

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 16.5 A–F. Localizzazione somatotopica del sistema somatosensoriale. A Localizzazione somatotopica nel corno dorsale. Le fibre delle radici dorsali o i loro collaterali terminano nel corno dorsale come lamelle longitudinali orientate radialmente. Le fibre C terminano nelle lamine I e II, le fibre cutanee A-beta nelle lamine III–V come lamelle longitudinali nelle parti superficiali e profonde del corno dorsale. Le lamelle superficiali e profonde, che rappresentano la stessa parte del corpo, sono allineate a registro dal punto di vista topografico. Questa organizzazione costituisce la base della localizzazione somatotopica nel corno dorsale, come rappresentato nel corno dorsale di destra. Si noti che la localizzazione somatotopica nel corno dorsale e la localizzazione topica dei muscoli prossimali (rosso) e distali (nero) nelle

16 Sistemi sensoriali generali e gusto

nel corno dorsale e la cute della parte più prossimale degli arti e la regione dei cingoli in parti successivamente più laterali e rostrali del corno dorsale (Fig. 16.5A e B). Le afferenze provenienti dalle dita terminano a livello dei segmenti cervicali C5–7 in sequenza rostrocaudale in colonne allungate separate, con il pollice disposto più rostralmente [37, 68, 77, 98]. Le principali vie ascendenti del midollo spinale sono i tratti spinocerebellari (vedi il Cap. 20, Cervelletto) e il fascicolo anterolaterale. Quest’ultimo comprende il tratto spinotalamico, che origina dalle lamine I e IV–IX. Il nucleo proprio (lamina IV) del corno dorsale dà origine alla via spinocervicale e a quella postsinaptica della colonna dorsale. Le fibre spinocervicali terminano sul nucleo cervicale laterale, situato nel funicolo dorsolaterale a livelli cervicali superiori. Nell’uomo, il nucleo cervicale laterale è vestigiale [154] e le sue connessioni non saranno considerate. La via postsinaptica della colonna dorsale sarà discussa nella prossima sezione di questo capitolo.

Sistema delle colonne dorsali-lemnisco mediale Le fibre mieliniche delle radici dorsali delle colonne dorsali, che trasportano informazioni tattili e propriocettive, sono organizzate secondo uno schema somatotopico. Le fibre delle radici sacrali e lombari ascendono medialmente, nel fascicolo gracile; quelle dalle radici cervicali

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ascendono lateralmente, nel fascicolo cuneato. Un piccolo contingente di fibre toraciche occupa una posizione intermedia (Figg. 16.3, 16.4). Le colonne dorsali non costituiscono vie esclusive della conduzione tattile e propriocettiva, poiché le afferenze primarie nelle colonne dorsali emettono collaterali diretti alla sostanza grigia spinale rostrale, ma anche caudale, rispetto al loro livello di penetrazione. Un importante contingente di fibre radicolari sacrali e lombari, che trasposta informazioni propriocettive dagli arti inferiori, lascia le colonne dorsali per terminare nella sostanza grigia spinale, in particolare nella colonna dorsale di Clarke, da cui origina il tratto spinocerebellare dorsale (Fig. 16.4). Le colonne dorsali continuano nel bulbo, dove le loro fibre terminano nei nuclei della colonna dorsale. I nuclei della colonna dorsale sono composti dal nucleo gracile mediale e lateralmente dai nuclei cuneati mediale e laterale. Le fibre della colonna dorsale terminano secondo uno schema somatotopico, distribuendosi per tutta la lunghezza dei nuclei gracile e cuneati. Gruppi di cellule rotonde con dendriti a cespuglio sono presenti a livello medio-rostrocaudale. Occupano la parte mediale del nucleo gracile e la regione centrale del nucleo cuneato mediale. Nel nucleo cuneato mediale questa regione è nota come pars rotunda. In altre parti dei nuclei, prevalgono cellule triangolari, fusiformi e multipolari. Una grande proporzione di queste cellule è inibitoria [12].

colonne motorie mediale e laterale del corno anteriore sono invertite. B Dettagliata localizzazione somatotopica nei

segmenti C4–C8 del corno dorsale della scimmia macaco (riprodotta con autorizzazione da Florence e coll. [68]). C Schema della localizzazione somatotopica nei nuclei della colonna dorsale. Le dita della mano sono rappresentate nella porzione centrale del nucleo cuneato mediale, le dita dei piedi nel nucleo gracile mediale. L’ordine delle dita dei piedi è invertito rispetto a quello delle dita della mano [129]. D La figurina rappresenta la legenda per la localizzazione somatotopica negli altri pannelli. E Localizzazione somatotopica nei nuclei ventroposteriore mediale e laterale del talamo di destra della scimmia scoiattolo. Le lamine fibrose (frecce) separano le parti ventrali dei nuclei ventrali posteriori mediale e laterale e le rappresentazioni delle dita della mano e del piede (riprodotta con autorizzazione da Kaas e coll. [92]). F Schema della localizzazione somatotopica nelle cortex somatosensoriali di destra. Si noti l’organizzazione speculare nelle aree somatosensoriali adiacenti, esemplificata dalla posizione della palma e delle dita. 1, 2, 3 a, 3 b, aree di Brodmann 1, 2, 3 a e 3 b ; 1–5, dita 1–5; I–V, lamine citoarchitettoniche I–V del corno dorsale; A, fibre radicolari A-beta; C, C fibre delle radici dorsali; PV, area somatosensoriale parietale ventrale; S2, area somatosensoriale secondaria; VPL, nucleo ventroposteriore laterale del talamo; VPM, nucleo ventroposteriore mediale del talamo

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Sezione III Sistemi funzionali

La pars rotunda contiene la rappresentazione della cute glabra e pelosa della mano, le dita da 1 a 5 sono rappresentate in una direzione latero-mediale in specifiche colonne. Il braccio e la spalla sono rappresentati come lamelle concentriche nella periferia laterale, ventrale e mediale del nucleo cuneo mediale (Fig. 16.5 C). Nel nucleo gracile è presente una simile localizzazione dell’arto inferiore, con la rappresentazione del piede nella regione dorsomediale. La sequenza delle dita dei piedi è invertita rispetto a quella delle dita della mano [129]. Nei poli rostrale e caudale delle parti rostrali dei nuclei, l’organizzazione somatotopica è molto meno precisa [43, 68, 69, 146, 167]. Le afferenze cutanee a rapido e lento adattamento attivano le cellule delle regioni a grappolo. Le afferenze provenienti dai corpuscoli del Pacini sono confinate ai poli caudali dei nuclei; le afferenze a lento adattamento dai muscoli e dalle articolazioni terminano nelle parti ventrale e rostrale dei nuclei [63]. Il nucleo cuneato laterale e il gruppo Z, una raccolta di neuroni di grandi dimensioni posti rostralmente rispetto al nucleo gracile, ricevono entrambi informazioni dalle afferenze dei fusi muscolari. Le afferenze provenienti dai fusi muscolari dall’arto anteriore (primati ndt) ascendono nelle colonne dorsali e terminano secondo uno schema somatotopico nel nucleo cuneato laterale. Il gruppo Z riceve afferenze bilaterali dall’arto posteriore e collaterali del tratto spinocerebellare dorsale [2, 75, 89, 139] (Fig. 16.4). Non sembrano essere presenti interneuroni inibitori nel nucleo cuneato laterale. Oltre alle afferenze primarie, i nuclei gracile e cuneato ricevono la via postsinaptica della colonna dorsale, che origina dal nucleo proprio del corno dorsale e termina in tutte le regioni dei nuclei (Fig. 16.4) [47]. La via della colonna dorsale postsinaptica è considerata un sistema di afferenze nocicettive e viscerosomatiche dirette ai nuclei della colonna dorsale e si ritiene sia coinvolta nell’adattamento alle dimensioni del campo recettoriale e all’eccitabilità dei suoi neuroni [38, 64]. Un componente specifico della via della colonna dorsale postsinaptica è stato identificato nel fascicolo gracile mediale. Questa via origina principalmente da cellule localizzate nelle lamine III e X in vicinanza del canale centrale del corno dorsale sacrale, che ricevono afferenze dai nervi pelvici [112].

La via termina sui neuroni del nucleo gracile (Fig. 16.4) e, come è stato provato, gioca un ruolo importante nella trasmissione viscerosensitiva e del dolore viscerale [3, 4]. È stato riportato che lesioni limitate alla parte mediale del fascicolo gracile sono in grado di alleviare o addirittura eliminare il dolore viscerale pelvico intrattabile [114]. Le efferenze che originano dalle parti ventrale e rostrale dei nuclei gracile e cuneato interno, strutturate in maniera diffusa, sono distribuite più ampiamente delle efferenze che originano da grappoli di cellule presenti nelle parti dorsali di questi nuclei (Fig. 16.4). Entrambe le regioni proiettano al complesso ventroposteriore controlaterale del talamo attraverso il lemnisco mediale, ma le loro parti ventrale e rostrale proiettano anche al cervelletto, all’oliva inferiore, al tetto e al pretetto, al nucleo rosso e retrogradamente al corno dorsale [18, 20, 22, 44, 102]. Le fibre dal nucleo cuneato laterale e dal gruppo Z si associano al lemnisco mediale per terminare nel complesso ventroposteriore controlaterale del talamo [30]. La principale proiezione del nucleo cuneato laterale è rappresentata dal cervelletto.

Nuclei sensoriali di relè del talamo e cortex somatosensoriale

I principali nuclei di relè sensoriali del talamo fanno parte del complesso ventroposteriore. Questo complesso risulta costituito dai nuclei ventroposteriori mediale (VPM), laterale (VPL) e inferiore (VPI) (Cap. 8, Fig. 8.2). Il VPM e il VPL sono separati da una lamina fibrosa; una lamina simile divide parzialmente il VPL. Il VPI è posto ventralmente al VPM e al VPL. I suoi neuroni invadono le lamine fibrose tra e dentro il VPM e il VPL. È stato distinto un nucleo ventroposteriore superiore (VPS), localizzato dorsalmente e rostralmente al VPL e al VPM, sulla base delle afferenze che pervengono dai recettori profondi e dalle proiezioni dirette alla cortex somatosensoriale [91, 99]. Il VPM e il VPL sono stati indicati come il “core” del complesso ventroposteriore. Il VPI e il VPS che circondano il VPM e il VPL sono stati indicati come la “shell” di questo complesso.

16 Sistemi sensoriali generali e gusto

La regione posteriore al VPM e al VPI, situata tra il nucleus limitans medialmente, il pulvinar dorsalmente e il corpo genicolato mediale ventralmente, è attraversata dalle fibre del lemnisco mediale e del tratto spinotalamico. È nota come nucleo posteriore o regio basalis [123]. Contiene la divisione posteriore del nucleo ventromediale (VMpo), un nucleo che riceve una densa proiezione da neuroni nocicettivi e termocettivi della lamina I del corno dorsale e dal nucleo del tratto spinale caudale del nervo trigemino, di recente identificato da Craig e Blomqvist in questa regione [28, 51, 59]. I nuclei del complesso ventroposteriore proiettano alla cortex sensoriale primaria (S1) nel giro postcentrale e nelle adiacenti aree nell’operculum parietale e nell’insula. Le connessioni del VMpo nella trasmissione sensoriale saranno discusse nella sezione del fascicolo anterolaterale con la terminazione del tratto spinotalamico. I nuclei della colonna dorsale proiettano al VPL controlaterale attraverso il lemnisco mediale. Il principale nucleo sensoriale del nervo trigemino proietta bilateralmente al VPM come componente trigeminale del lemnisco mediale e tratto trigeminotalamico dorsale non crociato (vedi la sezione sul Sistema trigeminale). Il nucleo gustativo ventroposteriore mediale parvocellulare (VPp) è situato medialmente al VPM. Le fibre del lemnisco mediale terminano in una serie di lamelle parallele o barre che sono presenti sia nel VPM che nel VPL e si estendono anteroposteriormente attraverso questi nuclei. Rostralmente e dorsalmente si continuano nel VPS. Le barre si colorano intensamente per la citocromo ossidasi, e la matrice intercalata è colorata solo debolmente. Nelle barre prevalgono grandi neuroni positivi per la parvalbumin. Piccoli neuroni positivi per la 28-kDa calbindin popolano la matrice e la shell del complesso ventroposteriore [131, 132]. Ciascuna barra rappresenta una specifica regione del corpo, ma comprende lungo il suo asse anteroposteriore differenti modalità sensoriali. L’afferenza tattile raggiunge il VPM e il VPL, e l’afferenza dai recettori profondi è confinata al VPS [71, 90, 91]. I neuroni situati all’interno delle barre, che ricevono un’afferenza dal lemnisco mediale, proiettano agli strati medi della cortex somatosensoriale primaria. Le piccole cellule della

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matrice ricevono afferenze spinotalamiche e trigeminotalamiche e proiettano ai suoi strati superficiali [71, 90, 131, 133]. Il principale nucleo di relè per la conduzione del dolore e della temperatura è il VMpo [55, 166]. Il VPL, il VPM e il VPS sono organizzati secondo uno schema somatotopico (Fig. 16.5 E). La cavità orale è rappresentata medialmente nel VPM, lungo il margine parvocellulare del VPM, medialmente alla rappresentazione della faccia. La mano e il piede occupano le ampie regioni ventrali, separate da una lamella fibrosa tra il VPL mediale e quello laterale, con una rappresentazione sequenziale mediolaterale delle dita. L’arto posteriore, il tronco e l’arto anteriore sono disposti in direzione lateromediale nella parte dorsale indivisa del nucleo [91, 92, 103]. Il VPL, il VPM e il VPS proiettano secondo uno schema somatotopico a quattro aree citoarchitettoniche nel giro postcentrale, definite nell’insieme come cortex somatosensoriale primaria (S1). Le quattro aree di Brodmann [33] sono numerate 3 a, 3 b, 1 e 2 in direzione anteroposteriore. Esse si estendono dal lobulo paracentrale sulla parete mediale dell’emisfero al solco laterale. Due ulteriori aree somatosensoriali sono poste adiacenti a S1 nell’operculum parietale. S2 è posta caudalmente, e l’area parietale ventrale rostrale PV più rostralmente [49, 100]. Queste aree sono state delineate anche nel cervello umano [61, 65]. Ciascuna delle aree sensoriali primarie contiene uno schema corporeo completo. La rappresentazione della superficie corporea è raffigurata nella Figura 16.5 F. Segue lo schema stabilito da Penfield e Bodrey [122] mediante la stimolazione della cortex in soggetti umani. Nelle aree sensoriali primarie il piede è rappresentato sulla superficie mediale dell’emisfero, seguito dall’arto e dal tronco. Il collo e la parte occipitale della testa sono inclusi nella rappresentazione del tronco. Spalla, braccio, mano e dita sono rappresentati più lateralmente, con il dito mignolo medialmente e il pollice lateralmente. Segue la faccia, con una rappresentazione bilaterale dalle cavità intraorale, labbra, lingua [62], faringe e laringe. La rappresentazione dell’immagine del corpo nelle aree 3 a, 3 b, 1, 2, S” e PV si inverte ai margini delle aree. Ciò è più evidente per la palma della mano

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Sezione III Sistemi funzionali

con le dita e per la faccia (Fig. 16.5 F). Poiché le mappe dettagliate dipendono da registrazioni multiple con microelettrodi, la rappresentazione invertita ai margini delle aree non è stata confermata per il cervello umano, a eccezione dell’inversione al margine S2/PV [61]. La descrizione che segue, relativa alla suddivisione delle connessioni funzionali e ai risultati degli studi di imaging della cortex somatosensoriale, si basa ampiamente su una recente rassegna della cortex somatosensoriale umana e dei primati non umani pubblicata da Kaas [91]. I risultati degli studi di mappatura del cervello umano condotti con la PET e la fMRI sono stati descritti da Schnitzler [141]. L’area 3 a è situata al fondo del solco centrale. Con i suoi strati piramidali ben definiti e gli strati granulari meno distinti è simile alla cortex motrice primaria. Condivide una proiezione dal VPS con l’area 2 e può essere attivata dai fusi muscolari e dai recettori profondi (Fig. 16.4, riquadro). L’area 3 b occupa la parete caudale del solco centrale. Con il suo ben sviluppato strato IV e i piccoli neuroni piramidali, costituisce il prototipo della koniocortex. Condivide le proiezioni provenienti dal VPM e dal VPL con le aree 1 e 2. Le afferenze cutanee a rapido e lento adattamento sono confinate in colonne organizzate in direzione rostrocaudale. L’area 1 occupa la metà rostrale della corona del giro postcentrale. È dominata da afferenze cutanee a rapido adattamento. L’area 2 è posta ancora più caudalmente. Contiene una complessa rappresentazione di recettori sia cutanei che non cutanei. Diversamente dalle aree 3 a, 3 b e 1, l’area 2 non si estende sull’emisfero mesiale [78]. La dimensione del campo recettivo aumenta, e l’organizzazione diviene più complessa, con il procedere dall’area 3 b all’area 1. L’area 3 a proietta alla cortex motoria, all’area 2 e alla S2. Ciascuna delle aree 3 b, 1 e 2 è connessa reciprocamente con le aree sensoriali parietali anteriore e posteriore situate più caudalmente. Le connessioni callosali di S1 seguono uno schema simile. Sono rare, o meno dense, nelle rappresentazioni della cute glabra della mano. Diverse ulteriori aree sensoriali sono state distinte nella cortex dei lobuli parietali superiore e inferiore, del giro del cingolo dell’operculum pa-

rietale e nella confinante insula. Queste aree ricevono proiezioni dalle aree sensoriali primarie o l’una dall’altra, ma sono prive di connessioni dal complesso ventroposteriore del talamo. Ricevono, invece, proiezioni talamocorticali dal pulvinar, dai nuclei laterale posteriore e/o ventrale laterale. Le aree somatosensoriali S2 e PV sono state già ricordate. S2 riceve una ridotta proiezione dal complesso ventroposteriore (Fig. 16.4). Nelle scimmie, due aree organizzate somatotopicamente sono situate più ventralmente nell’insula dorsale, e nel complesso costituiscono l’area somatosensoriale ventrale (VS) [49]. Possono costituire dei collegamenti nelle vie corticolimbiche per la memoria tattile. L’insula caudale contiene la proiezione del nucleo VMpo nocicettivo e termocettivo di Craig [51, 59]. Le aree parietali posteriori generalmente mantengono connessioni reciproche con aree sensoriali più rostrali e proiettano alla cortex motrice, premotrice e prefrontale, alla cortex temporale superiore e alla cortex limbica. Nell’uomo, il lobulo parietale superiore è stato suddiviso da Brodmann [33] nella piccola area rostrale 5 e nella più grande area 7. Il lobulo parietale inferiore è composto dell’area angolare 39 e dall’area sopramarginale 40. Nelle scimmie, le aree 5 e 7 occupano, rispettivamente, il lobulo parietale superiore e inferiore. Pandya e Seltzer [120], nei loro studi condotti sul lobulo parietale di scimmia, hanno utilizzato una nomenclatura modificata da von Economo e Koskinas [159] (Fig. 21.6). La cortex somatosensoriale (più specificamente l’area 2) fornisce afferenze dirette sia dei recettori propriocettivi che cutanei alla confinante area PE del lobulo parietale superiore e all’area rostrale PF del lobulo parietale inferiore. La PE proietta all’area Pec nel lobulo parietale caudale superiore e alla PGm sulla sua superficie mediale; la PF è connessa con la PG nel lobulo parietale caudale inferiore. Un certo numero di aree polimodali è stato distinto nel solco intraparietale della scimmia. La parte rostrale della parete dorsale del solco intraparietale appartiene all’area PE. È distinta come area PEip e, come l’area PE, riceve afferenze somatosensoriali. La parte rostrale della parete ventrale è nota come area intraparietale anteriore (AIP) e riceve afferenze somatosensoriali dai campi vicini.

16 Sistemi sensoriali generali e gusto

Le aree intraparietali ventrale, laterale e mediale (VIP, LIP e MIP) sono campi visuomotori che ricevono afferenze dalle aree visive associative (vedi il Cap. 19, Aree visive, correnti di elaborazione dorsale e ventrale, e la Fig. 19.6). La cortex parietale posteriore e le aree del solco intraparietale sono connesse con la cortex motoria primaria e le aree premotrici nel lobo frontale. Sono coinvolte nella trasformazione delle afferenze sensoriali in movimenti finalizzati (vedi il Cap. 21, Connessioni e proprietà delle aree motrici e premotrici, e la Fig. 21.6) Queste aree parietali sono state studiate anche nel cervello umano [32, 79]. Grandi lesioni che coinvolgono la S1 causano perdita della discriminazione tattile fine e della percezione delle forme e della struttura, ma lasciano intatta una localizzazione rude del tatto. Nelle scimmie, a seguito di lesioni della colonna dorsale, l’area della mano 3 b non può più essere attivata, e altre vie spinali non sono capaci di supplire a questa perdita. Le aree sensoriali parietali posteriori sono coinvolte nell’elaborazione di ordine superiore delle informazioni sensoriali e consentono la convergenza con stimoli afferenti visivi e cerebellari. Le funzioni attribuite alle aree parietali posteriori comprendono la creazione di un’immagine mentale del corpo, la guida dei movimenti della mano e degli occhi e il riconoscimento e il ricordo degli oggetti mediante il tatto. Nell’uomo, lesioni a carico di queste aree portano a trascurare le informazioni relative allo spazio visivo o alla metà corporea controlaterale.

Controllo discendente da parte della cortex somatosensoriale

Le fibre del tratto piramidale delle cellule piramidali dello strato Vb in SI e S2 proiettano topicamente ai nuclei sensoriali controlaterali del nervo trigemino, ai nuclei della colonna dorsale e al corno dorsale. Le principali proiezioni dirette al nucleo sensoriale principale del trigemino e ai nuclei della colonna dorsale originano dalle aree 3 b, 1 e 2. Nei nuclei cuneato e gracile, l’area 3 b proietta al loro core, che contiene la rappresentazione della mano o del piede e le dita; le aree 1 e 2 proiettano

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alla regione propriocettiva rostrale dei nuclei. Nel subnucleo caudale del nucleo del tratto spinale del trigemino e nel corno dorsale, queste aree corticali proiettano in maniera preferenziale agli strati superficiali I, II e III, e in maniera più diffusa agli strati più profondi [17, 45, 46].

Vie ascendenti del midollo spinale: fascicolo anterolaterale e tratto spinotalamico, conduzione del dolore, prurito e temperatura

Il fascicolo anterolaterale e i tratti spinocerebellari rappresentano le principali vie ascendenti del midollo spinale dirette al tronco encefalico. I tratti spinocerebellari sono trattati nel Capitolo 20 (Localizzazione nel cervelletto). La gran parte delle fibre che si associano al fascicolo anterolaterale incrocia la commissura bianca ventrale, ma esiste una distinta componente ipsilaterale. Il fascicolo anterolaterale di Gowers [76] è una via composita che origina da differenti lamine della sostanza grigia spinale e termina a differenti livelli del tronco encefalico, del diencefalo e del telencefalo basale. Sebbene alcuni dei suoi componenti costituiscano vie distinte con una circoscritta origine laminare e una particolare area di terminazione, l’origine della maggior parte delle sue fibre è più diffusa e la distribuzione di queste fibre è caratterizzata dalla collateralizzazione a multipli bersagli. Esiste nel fascicolo anterolaterale una grossolana localizzazione, con fibre che provengono da livelli inferiori del midollo che occupano la sua porzione mediale e fibre provenienti dai livelli superiori che si dispongono ventrolateralmente. Lungo il suo decorso ascendente, in nessun punto il fascicolo anterolaterale costituisce un fascio circoscritto. Nella parte caudale del bulbo occupa una posizione superficiale anterolaterale. A livello della giunzione pontomesencefalica si sposta dorsalmente, è mediale e inframmezzato alle fibre del lemnisco laterale, per diventare poi mediale rispetto al braccio del collicolo inferiore. Al loro ingresso nel talamo, le restanti fibre occupano una posizione all’apice dell’ala dorsolaterale del lemnisco mediale. Alcune delle fibre del fascicolo

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Sezione III Sistemi funzionali

anterolaterale (ri)attraversano la linea mediana nel bulbo rostrale e nelle commessure tettale, posteriore e sopraottica [48, 109, 115]. Le terminazioni del fascicolo anterolaterale sono riassunte nelle Figure 16.1 e 16.2. Uno dei componenti del fascicolo anterolaterale è il tratto spinotalamico, un elemento essenziale del circuito interessato nella percezione del dolore, del prurito e della temperatura della metà controlaterale del corpo. Porre l’accento sulla conduzione del dolore da parte del fascicolo anterolaterale è giustificato dalla sua importanza clinica. Tuttavia, dati clinici e sperimentali supportano un ruolo anche nella trasmissione delle informazioni tattili e propriocettive. Lesioni complete a carico delle colonne dorsali o dei nuclei della colonna dorsale non alterano la localizzazione degli stimoli tattili e la percezione cosciente della posizione corporea, ma alterano gravemente l’esecuzione motoria dell’arto anteriore. La localizzazione del tatto e del senso di posizione sono preservate nel caso di un uomo affetto da una sezione completa dell’intero midollo spinale, a eccezione del fascicolo anterolaterale [14, 156, 157, 162]. Queste osservazioni vanno tenute in conto quando, nei paragrafi successivi, verrà discussa l’anatomia dello spinotalamico e di altri componenti del fascicolo anterolaterale nel contesto della conduzione del dolore. I neuroni di proiezione relativi al dolore nel midollo spinale trasmettono informazioni a un gran numero di regioni del tronco encefalico, del diencefalo e del telencefalo basale. Schematizzando in un certo qual modo, si possono distinguere i seguenti sistemi ascendenti: 1. le connessioni ascendenti di specifici neuroni nocicettivi e termocettivi della lamina I del corno dorsale; 2. le proiezioni dei neuroni nocicettivi polimodali di altre lamine della sostanza grigia spinale (con poche eccezioni, non è possibile distinguere tra le connessioni di questi neuroni e quelle di neuroni con una diversa caratteristica funzionale); e 3. il sistema multisinaptico mediale del dolore. La presenza di una via per la conduzione del dolore viscerale nel fascicolo gracile e il ruolo più generale della colonna dorsale postsinaptica nella conduzione del dolore sono stati discussi nella sezione sulla via della colonna dorsale-lemnisco mediale.

Il tratto spinotalamico origina da molteplici lamine e da tutti i livelli del midollo spinale. Nelle scimmie il maggiore contributo proviene dal midollo cervicale superiore, seguito dai rigonfiamenti cervicale e lombare [7]. La maggior parte delle cellule del tratto spinotalamico si trova nella lamina I (50% [51]), al confine delle lamine IV/V e nella lamina VI per lo più lateralmente, e diffuse nelle lamine VII e VIII. Le cellule della lamina I ricevono sia fibre Adelta che fibre C. Le fibre C appartengono alla classe peptidergica [150]. Si possono distinguere tre gruppi morfologici e funzionali di neuroni della lamina I, ciascuno con un proprio distinto modello di terminazioni: cellule fusiformi, piramidali e multipolari. Nel gatto, il modello dominante della lamina I è formato dalle cellule fusiformi, specifiche per la nocicezione. Queste cellule possono essere attivate da un pizzicotto o dal calore nocivo. Le cellule piramidali sono termocettive e sono attivate dal freddo innocuo; i neuroni multipolari sono una popolazione mista di neuroni polimodali (sensibili a caldo, pizzichi e freddo) e neuroni specifici per la nocicezione [6, 83, 169]. Di recente è stata identificata un’ulteriore popolazione di cellule spinotalamiche della lamina I, sensibile all’istamina e coinvolta nella percezione del prurito [5]. I neuroni polimodali della lamina I non proiettano al talamo, ma sono coinvolti nelle vie riflesse spinali motrici o simpatiche [53, 142]. Le cellule fusiformi specifiche per la nocicezione quelle piramidali termocettive contribuiscono al tratto spinotalamico. Comunque, le proiezioni di questi neuroni non sono ristrette al talamo, ma includono anche la formazione reticolare bulbare e pontina mediale, il gruppo noradrenergico A1 e altri gruppi cellulari nel bulbo ventrolaterale, i nuclei subcoeruleo e parabrachiali, il nucleo intercollicolare e il grigio centrale [50, 104] (Fig. 16.6). Nei roditori, le fibre C non peptidergiche terminano su interneuroni della lamina II, che innervano le cellule di relè della lamina V. Questi neuroni, identificati con tecniche di trasporto transneuronale della wheat germ agglutinin, una lectina geneticamente espressa, proiettano all’ipotalamo, all’amigdala, al nucleo del letto della stria terminalis e al globo pallido [31].

16 Sistemi sensoriali generali e gusto

Le cellule spinotalamiche delle lamine IV e V rispondono a stimoli nocivi e innocui prodotti in piccoli campi recettivi. Alcuni di questi neuroni funzionano come cellule di secondo ordine nella via delle fibre C nocicettive non peptidergiche. Le lamine VII e VIII hanno grandi e complessi campi ricettivi e ricevono afferenze convergenti dai muscoli e dalla cute. Questo tipo di neurone prevale tra le cellule del tratto spinotalamico del midollo cervicale superiore [7]. I neuroni spinotalamici delle lamine VII e VIII inviano collaterali alla formazione reticolare bulbare e pontina [73]. Pertanto, sembra che i nocicettori specifici siano confinati alle lamine I e IV-VI, mentre i termocettori specifici siano presenti solo nella lamina I. Le lamine dalla V alla VII sono coinvolte nella trasmissione dell’informazione tattile e propriocettiva diretta al talamo [7, 9, 151]. Nella scimmia le proiezioni del tratto spinotalamico della lamina I terminano nel VMpo e nel nucleo ventrocaudale mediale dorsale del talamo. Le proiezioni dei neuroni della lamina I della pars caudalis del nucleo spinale del trigemino sono molto simili. La proiezione diretta al VMpo è organizzata somatotopicamente, con l’arto posteriore localizzato nelle porzione caudale e la faccia rappresentata nella porzione rostrale del nucleo. Il dolore, il senso del prurito e la temperatura restano confinati nel VMpo. Terminazioni diffuse sono presenti nel VPM, nel VPL e nel VPI [28, 51, 52, 55, 56, 59]. In esperimenti condotti con traccianti anterogradi in cui le sedi di inoculo includono altre lamine (ovvero le lamine IV/ V e VII/VIII) oltre alla lamina I, la distribuzione delle fibre spinotalamiche è più estesa. Le fibre si estendono più rostralmente nel complesso ventrobasale dove si concentrano lungo la sua lamina esterna, la shell, e le sue lamine fibrose e formano complessi nella del nucleo. In questi casi sono presenti anche nel VPI e nei nuclei intralaminari [8, 19, 29, 51, 74, 109]. La proiezione preferenziale dei neuroni delle lamine IV/V e VII/VIII diretta al VPL è stata confermata in un recente studio condotto nella scimmia con marcatori retrogradi [52]. Nelle Figure 16.2 e 16.8, le proiezioni spino e trigemino-talamiche dirette al VPM e al VPL sono rappresentate come estensioni del VPI. Riguardo alle proiezioni del tratto spinotalamico dirette ai nuclei intralaminari, è stato stabilito che la loro origine è limitata alle lamine del grigio spinale disposte ventralmente rispetto alla lamina I. Queste

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proiezioni terminano in maniera diffusa nel nucleo intralaminare centrolaterale, nella confinante regione paralaminare laterale del nucleo mediodorsale e, più diffusamente, in altri nuclei intralaminari e della linea mediana del talamo [8]. Osservazioni relative alle proiezioni dei neuroni della lamina I dirette al talamo mediale possono essere spiegate dalla terminazione di queste proiezioni nel nucleo ventrocaudale mediale dorsale [1, 8, 57, 67, 73, 165]. Il ruolo della cortex cerebrale nella percezione del dolore è ancora dibattuto. La proiezione talamocorticale del VMpo si distribuisce alla cortex insulare posteriore dorsale, con la faccia rappresentata a livello dell’estremità rostrale e laterale [35]. Il nucleo ventrocaudale mediale dorsale e il nucleo centrolaterale proiettano alla parte anteriore del giro del cingolo [35, 51, 80] (Fig. 16.6). I piccoli neuroni immunoreattivi per la calbindin presenti nel VPM e nella del VPL, che ricevono afferenze spinotalamiche, proiettano agli strati superficiali di S1 [132, 133]. La proiezione del VPI comprende l’area S2 nell’operculum parietale organizzata somatotopicamente [60, 74, 100]. Nei primi studi condotti sull’uomo è stato riportato che il dolore è elaborato simultaneamente nella cortex somatosensoriale primaria controlaterale e bilateralmente nella S2. Gli stimoli tattili sono elaborati in maniera seriale, con una precoce attivazione della cortex somatosensoriale primaria, seguita da S2 [124]. Studi più recenti mostrano però che il dolore è elaborato anche serialmente, con una attivazione precoce di S1, seguita da una seconda attivazione bilaterale di S1 insieme a S2 e all’insula, e una attivazione tardiva della cortex cingolata, della regione dell’amigdala e dell’ippocampo [93]. Le aree cingolate sono coinvolte nell’attenzione al fine di evitare il dolore e ai suoi aspetti affettivomotivazionali [87, 137, 158]. S1 e S2 determinano la componente sensorio-discriminativa del dolore. L’importanza relativa delle proiezioni del complesso ventrobasale dirette alla cortex somatosensoriale primaria, della proiezione di VPI diretta a S2 e della proiezione del VMpo diretta all’insula nella trasmissione del dolore è ancora oggetto di discussione. Il ruolo della cortex somatosensoriale primaria è stato sottolineato da Willis e coll. [164, 165]. L’attivazione a opera delle fibre A-delta e C della S2 e dell’insula, senza chiari segni di coinvolgimento di S1, sono stati descritti da altri autori [70, 130]. Il ruolo della proiezione VMpoinsulare è stato discusso da Craig [55].

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 16.6. La proiezione dei neuroni specifici nocicettivi e termocettivi della lamina I del corno dorsale (raffigurata in rosso) e i sistemi discendenti di controllo del dolore. I neuroni della lamina I danno origine a proiezioni dirette al tronco encefalico (formazione reticolare, gruppo noradrenergico A1, nuclei parabrachiali, area intercollicolare e grigio periacqueduttale) e terminano nei nuclei ventromediale posteriore e dorsale mediale caudale del talamo. Questi nuclei proiettano rispettivamente all’insula caudale e alla parte anteriore del giro cingolato. I nuclei parabrachiali proiettano all’ipotalamo e al nucleo amigdaloideo. La via diretta delle fibre C che proietta al nucleo amigdaloideo, che contrae sinapsi nella lamine II e V del corno dorsale, descritta nel testo, non è indicata. I sistemi di controllo del dolore discendono dal grigio periacqueduttale attraverso il nucleo magno del rafe e di gruppi di cellule noradrenergiche 1, 2, 5 e 6. Nel riquadro è raffigurato il corno dorsale con la presunta via inibitoria dalle radici delle fibre A-beta alle cellule di relè delle fibre C. A, radici delle fibre A-beta; A1–6, gruppi delle cellule noradrenergiche 1–6; C, radici delle fibre C; MD, nucleo mediale dorsale del talamo; PAG, grigio periacqueduttale; VMpo, nucleo ventromediale posteriore del talamo; VP, nucleo ventrale posteriore del talamo

16 Sistemi sensoriali generali e gusto

L’ipotalamo e il nucleo centrale dell’amigdala ricevono afferenze dalle vie spinali ascendenti contenute nel fascicolo anterolaterale [39, 40]. Una di queste vie, identificata nei roditori con tecniche di trasporto anterogrado transneuronale, origina dai neuroni della lamina V, che ricevono afferenze dalle fibre C di tipo non peptidergico, attraverso gli interneuroni della lamina II. Questa via termina nel nucleo amigdaloideo, nel nucleo del letto della stria terminalis e del globo pallido [31]. Una via indiretta che collega la lamina I del corno dorsale, il midollo spinale e la pars caudalis del nucleo spinale del trigemino caudale a questi centri si interrompe nei nuclei parabrachiali (Fig. 16.6). Le proiezioni spinali dirette ai nuclei parabrachiali sono diffuse e bilaterali [27]. Nella parte laterale del complesso nucleare parabrachiale fanno sinapsi con popolazioni neuronali separate che proiettano al nucleo centrale dell’amigdala [23, 88, 126], ai nuclei intralaminari del talamo e dell’ipotalamo [24, 106]. Popolazioni differenti di neuroni della lamina I sono state ritenute responsabili di questa proiezione diretta ai nuclei parabrachiali; tra di esse, le grandi cellule del Waldeyer [128, 161]. Una via spinale nocicettiva alternativa diretta al nucleo paraventricolare dell’ipotalamo comprende cellule catecolaminergiche situate nella regione A1 del bulbo ventrolaterale [119] (Fig. 16.2). Si crede che tali vie siano coinvolte nelle reazioni comportamentali (p. es. vocalizzazione, atteggiamento difensivo), emotivo-affettive (p. es. paura), autonomiche (p. es. cardiorespiratorie) e endocrine (p. es. corticosurrenaliche) a stimoli nocivi. Il grigio periacqueduttale mesencefalico riceve afferenze dalle lamine spinali I, VI, VII e VIII, e proietta ai nuclei intralaminari del talamo [6, 50, 113, 163]. Il grigio periacqueduttale rappresenta anche un componente essenziale del sistema discendente di controllo del dolore (vedi la sezione successiva Meccanismi di controllo della trasmissione nocicettiva). Vogt e Sikes [158] e Sewards e Sewards [143] hanno proposto la presenza di una via nocicettiva separata, mediale e multisinaptica, che media gli aspetti motivazionali del dolore, con relè sinaptici nelle lamine VII e VIII della sostanza grigia spinale, nel grigio periacqueduttale, nell’ipotalamo e nei nuclei intralaminari del talamo, che proiettano

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alla cortex cingolata anteriore (Fig. 16.2). Il concetto di vie spino-talamo-corticali mediali, multisinaptiche e laterali dirette risale a Bishop [25] e Mehler [109]. Resta comunque difficile distinguere il ruolo di un tale sistema multisinaptico nella trasmissione del dolore dalle molteplici funzioni espletate dal tronco encefalico e dall’ipotalamo in termini di controllo premotorio e di mantenimento dell’omeostasi, funzioni che dipendono in maniera critica anche dagli stimoli delle afferenze primarie.

Meccanismi di controllo della trasmissione nocicettiva

Due meccanismi di controllo influenzano il traffico degli impulsi nocicettivi a livello del corno dorsale del midollo spinale. Il primo di questi è rappresentato dal “meccanismo del controllo a cancello”, descritto per la prima volta da Melzack e Wall [110]. I collaterali degli afferenti primari dei grossi meccanorecettori (tatto e pressione), che ascendono nelle colonne dorsali del midollo spinale, sono ritenuti in grado di attivare interneuroni inibitori a livello del mielomero di ingresso, che a loro volta agiscono sui neuroni nocicettivi secondari (Fig. 16.6, riquadro). Questi ultimi sono, come abbiamo visto, sotto il controllo degli afferenti primari di piccolo diametro A-delta e C. Il concetto che il bilanciamento dell’attività delle piccole fibre primarie (nocicettive) e di quelle grandi (non nocicettive) sia importante nella trasmissione del dolore ha portato all’impiego della stimolazione elettrica transcutanea dei nervi periferici e della stimolazione delle colonne dorsali del midollo spinale mediante elettrodi impiantati per la terapia di certi tipi di dolore periferico. Il secondo meccanismo che può efficacemente modulare l’esperienza del dolore (e, quindi, produrre analgesia) è costituito dal sistema discendente per il controllo del dolore. Questo sistema è stato per la prima volta descritto dopo la scoperta che la stimolazione elettrica del grigio periacqueduttale mesencefalico produceva una profonda analgesia [13]. Questo effetto della stimolazione

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Sezione III Sistemi funzionali

del grigio centrale può essere spiegato dall’attivazione delle proiezioni discendenti nel corno dorsale del midollo spinale, che si interrompono a contrarre sinapsi in un complesso noto come bulbo ventromediale rostrale, composto dal nucleo magno del rafe e dall’adiacente formazione reticolare mediale (Fig 16.6). Il nucleo magno del rafe contiene numerosi neuroni serotoninergici, ed è stato dimostrato che le sue cellule proiettano cospicuamente alle lamine superficiali del corno dorsale, ovvero alla regione ove le afferenze nocicettive primarie stabiliscono contatti con le cellule di origine dei diversi sistemi nocicettivi ascendenti. Sia le cellule di tipo serotoninergico che quelle di tipo non serotoninergico di questo complesso influenzano la trasmissione nocicettiva in maniera bidirezionale, mediante un effetto diretto sugli afferenti nocicettivi primari, come anche attraverso un effetto indiretto mediato da interneuroni locali [107]. Gli stessi neuroni serotoninergici possono mediare la vasocostrizione cutanea in risposta a stimoli dolorosi [26]. Le cellule noradrenergiche situate nei gruppi cellulari catecolaminergici rombencefalici A5, A6 e A7, che pure proiettano alle lamine superficiali del corno dorsale, contribuiscono alla composizione del sistema antinocicettivo discendente (Fig. 16.6). Questi gruppi cellulari ricevono una robusta proiezione afferente dal grigio periacqueduttale, dal bulbo ventromediale rostrale e dalle lamine superficiale del corno dorsale [11, 107]. Gli oppiacei esercitano la loro influenza sulla trasmissione nocicettiva sia a livello del grigio periacqueduttale sia della terminazione delle afferenze primarie. I neuroni nocicettivi specifici della lamina I sono inibiti in maniera selettiva dalla morfina [54]. Molto probabilmente, anche i centri al di sopra del livello mesencefalico formano parte del sistema discendente di controllo del dolore. Il grigio periacqueduttale mostra cospicue connessioni reciproche con l’ipotalamo e riceve afferenze dalle aree corticali prefrontale, cingolata e insulare. Mediante il sistema discendente ora descritto, le sensazioni dolorose sono sotto il controllo dei livelli cerebrali superiori.

Sistema trigeminale

Il trigemino è un nervo misto (Figg. 16.7, 16.8). La sua radice sensoriale (maggiore) trasporta il

tatto, la nocicezione, la temperatura e la propriocezione dalla faccia, dai muscoli facciali e masticatori, dall’articolazione temporomandibolare e dalla cavità orale. L’anatomia del nervo trigemino e dei suoi nuclei è stata passata in rassegna da Usunoff e coll. [155] e Waite e Ashwell [160]. Le fibre somatosensoriali del nervo trigemino penetrano nel ponte mediante la radice sensoriale (portio major) e si distribuiscono al nucleo sensoriale principale e al nucleo spinale del trigemino. Numerose fibre A-beta e gamma contenute nella radice sensoriale si dividono e terminano nel nucleo sensoriale principale e in differenti suddivisioni del nucleo spinale del trigemino [118]. Le sottili fibre C e A-delta discendono nel tratto spinale, che continua come fascicolo dorsolaterale del Lissauer all’apice del corno dorsale. Queste terminano nel subnucleo caudale del nucleo trigeminale spinale e nel segmento cervicale superiore del corno dorsale. Le fibre della divisione mandibolare del nervo trigemino discendono nella parte dorsale del tratto, mentre la divisione oftalmica occupa la parte ventrale. Le fibre del nervo mascellare occupano una posizione intermedia e procedono in direzione caudale per una minore distanza rispetto alle altre due divisioni [101, 137]. Piccole componenti somatosensoriali dei nervi faciale, glossofaringeo e vago si associano al tratto trigeminale spinale (Fig. 16.8). Il subnucleo caudale del nucleo trigeminale spinale si continua con il corno dorsale. L’architettura laminare del corno dorsale e del subnucleo caudale e le relazioni sinaptiche stabilite dalle fibre afferenti A-delta e C che terminano in entrambe le strutture sono molto simili. Il subnucleo caudale dà origine a fibre ascendenti, che nella parte caudale del bulbo decussano e si associano al tratto spinotalamico [147]. Parimenti al tratto spinotalamico, queste terminano nel VMpo, nel nucleo mediale dorsale e nella shell del complesso ventroposteriore e nei nuclei intralaminari [19, 41, 51, 72]. Le diffuse proiezioni dirette alla formazione reticolare, ai nuclei parabrachiali, al grigio periacqueduttale e al tetto del mesencefalo sono paragonabili alle connessioni del midollo spinale attraverso il fascicolo anterolaterale.

16 Sistemi sensoriali generali e gusto

1 Nucleo ventroposteriore mediale del talamo 2 Tratto trigeminotalamico dorsale 3 Ganglio del trigemino 4 Radice motoria (portio minor) del nervo trigemino 5 Radice sensoriale (portio major) del nervo trigemino 6 Nucleo mesencefalico del nervo trigemino 7 Nucleo sensoriale principale del nervo trigemino 8 Nucleo spinale del nervo trigemino 9 Tratto spinale del nervo trigemino

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10 Substantia gelatinosa 11 Radice spinale dorsale 12 Nucleo proprio del corno dorsale 13 Nucleo ventroposteriore mediale del talamo 14 Lemnisco trigeminale 15 Lemnisco mediale 16 Tratto spinotalamico 17 Decussazione del lemnisco trigeminale 18 Decussazione del tratto spinotalamico

Fig. 16.7. Le connessioni centrali del nervo trigemino. Posizione di nervi, tratti e nuclei in una proiezione dorsale (5/3 ×). I numeri romani indicano i corrispondenti nervi cranici; V1, Nervo oftalmico; V2, Nervo mascellare; V3, Nervo mandibolare

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 16.8. Connessioni del nervo trigemino. Le fibre dal nucleo sensoriale principale e dalla pars oralis e interpolaris del nucleo spinale del nervo trigemino decussano a livello del ponte e si associano al lemnisco mediale come lemnisco trigeminale. Il lemnisco trigeminale proietta al nucleo ventroposteriore mediale (VPM) del talamo. Anche il tratto trigeminotalamico dorsale non crociato del nucleo sensoriale principale termina nel VPM. Il VPM proietta lateralmente alla cortex somatosensoriale primaria (S1). Le strutture periorali e intraorali sono rappresentate bilateralmente nel VPM e nella S1 laterale. Le fibre trigeminotalamiche da tutti gli strati del subnucleo caudale del nucleo spinale del nervo trigemino si associano al tratto spinotalamico per terminare nei nuclei intralaminari, nel nucleo ventromediale posteriore (VMpo), nella parte caudale del nucleo mediale dorsale (MD) e nella shell del complesso ventroposteriore. La terminazione delle fibre trigeminotalamiche da neuroni nocicettivi e termocettivi specifici della I lamina della pars caudalis è limitata ai nuclei MD e VMpo. Gli assoni dei neuroni situati nel nucleo mesencefalico del nervo trigemino sono associati alla radice motrice (portio minor) del nervo trigemino e proiettano rami ai motoneuroni che innervano i muscoli masticatori, allocati nel nucleo motorio del nervo trigemino. VII–X, nervi cranici VII–X; DCN, nuclei della colonna dorsale; ILN, nuclei intralaminari; INT, pars interpolaris del nucleo spinale del nervo trigeminale; MD, nucleo mediale dorsale del talamo; mes.V, nucleo mesencefalico del nervo trigemino; mot.V, nucleo motore del nervo trigemino; OR, pars oralis del nucleo spinale del nervo trigemino; PV, area somatosensoriale parietale ventrale; S1(2), cortex somatosensoriale primaria (secondaria); V1, nervo oftalmico; V2, nervo mascellare; V3, nervo mandibolare; VMpo, nucleo ventromediale posteriore del talamo; VPI, nucleo ventroposteriore inferiore del talamo; VPL, nucleo ventroposteriore laterale del talamo; VPM, nucleo ventroposteriore mediale del talamo; VPp, nucleo ventroposteriore mediale parvocellulare del talamo; VPS, nucleo ventroposteriore superiore del talamo

16 Sistemi sensoriali generali e gusto

Le proiezioni dei neuroni nocicettivi e termocettivi specifici della lamina I della pars caudalis sono simili ai loro corrispondenti spinali. Queste proiezioni si distribuiscono alla parte rostrale del VMpo e rostralmente alla parte posteriore dell’insula [34, 51, 58]. La pars caudalis dà origine anche a un sistema ascendente intranucleare, che termina nel nucleo sensoriale principale [42, 72, 86, 121]. Il ruolo essenziale del subnucleo caudale nella trasmissione del dolore e della temperatura dalla faccia è esemplificato dalla trattotomia di Sjöqvist del tratto spinale a livello del margine rostrale della pars caudalis [101, 148], che elimina efficacemente la sensibilità termica e dolorifica della faccia ipsilaterale, lasciando intatta la sensibilità tattile. La porzione rostrale del nucleo trigeminale spinale può essere suddivisa nella pars oralis e interpolaris. I confini tra questi due subnuclei e con il nucleo sensoriale principale sono alquanto arbitrari. Il subnucleo oralis può essere incluso nel nucleo principale. I nuclei sono collegati con il nucleo motore del faciale, il tronco encefalico, il talamo e il cervelletto. La struttura e la funzione del nucleo sensoriale principale del nervo trigemino nelle proprietà discriminative del tatto sono molto simili ai nuclei gracile e cuneato mediale. La proiezione del nervo trigemino al nucleo sensoriale principale è organizzata somatotopicamente, con la faccia disposta ventralmente, la mandibola dorsalmente e la cavità orale dorsalmente e caudalmente, con estensioni nella pars oralis dei nuclei trigeminali spinali. Questa rappresentazione dorsoventrale invertita della faccia è ripetuta in suddivisioni del subnucleo spinale disposte più caudalmente [144, 145]. L’intero nucleo sensoriale principale dà origine a una via crociata che si associa al lemnisco mediale come lemnisco trigeminale (Fig. 16.8). Il tratto trigeminotalamico dorsale non crociato origina dalla parte dorsale del nucleo sensoriale principale e conduce l’informazione dalla cavità orale [41, 108, 149, 153]. Il lemnisco trigeminale termina nel VPM. La terminazione del tratto trigeminotalamico non crociato si trova nel VPM mediale, lateralmente alla parte gustativa parvocellulare del VPM. Il

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VPM, pertanto, contiene una rappresentazione bilaterale della cavità orale. Il ruolo delle proiezioni corticali dei nuclei sensoriali di relè del talamo, e come l’anatomia influenzi la percezione del tatto, del dolore e della temperatura sono state analizzate nella sezione di questo capitolo relativa alle Vie ascendenti del midollo spinale. A differenza delle altre afferenze primarie, le afferenze di tipo Ia dei fusi muscolari dei muscoli masticatori, che penetrano nel tronco encefalico nell’ambito del nervo trigemino, originano da cellule localizzate nel sistema nervoso centrale. Queste cellule costituiscono il nucleo mesencefalico del nervo trigemino e sono localizzate lungo la sostanza grigia del mesencefalo. Gli assoni di queste cellule discendono nel tratto mesencefalico del nervo trigemino e poi si biforcano. Un ramo termina sui motoneuroni del nucleo motore del trigemino. I rami principali di questi neuroni mesencefalici, invece, rappresentano le afferenze di tipo Ia che provengono dai muscoli masticatori. Questi rami emergono dal tronco dell’encefalo, insieme con gli assoni dei motoneuroni che innervano i muscoli masticatori, nella radice motoria del nervo trigemino, che si associa alla divisone mandibolare del nervo trigemino (Figg. 16.8, 21.12).

Sistema viscerale afferente Il sistema viscerale afferente è stato recentemente passato in rassegna da Pritchard e Norgren [125]. Le fibre viscerali afferenti e piccoli contingenti di fibre somatosensoriali penetrano nel bulbo come nervi faciale, glossofaringeo e vago. Le fibre somatosensoriali si associano al tratto spinale del nervo trigemino. Le afferenze viscerali speciali che innervano le gemme gustative nelle papille fungiformi della metà anteriore della lingua e le papille foliate lungo i suoi margini laterali decorrono nella corda del timpano e poi nel nervo intermedio, di norma contenuto nella struttura dello stesso nervo faciale. Gli assoni che innervano le gemme gustative nelle papille circumvallate penetrano nel tronco encefalico nel nervo glossofaringeo. Le gemme gustative presenti nel palato e nella faringe sono innervate dal nervo vago.

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Sezione III Sistemi funzionali

Le afferenze viscerali generali, che innervano i barorecettori del seno carotideo e dell’arco dell’aorta, i chemorecettori del glomo carotico, del cuore, dei bronchi e dei visceri addominali, sono contenute nei nervi vago e glossofaringeo (Figg. 16.9, 16.10). Le afferenze viscerali si associano al tratto solitario e terminano nel suo nucleo. Le afferenze viscerali speciali terminano nella sua parte rostrale, quella gustativa (Figg. 16.9, 16.10). Le fibre gustative ascendenti del nervo faciale terminano nel nucleo ovalis, un prolungamento rostrale del nucleo solitario circondato da una capsula (fasciculus ovalis, Fig. 6.27) situato dorsalmente rispetto al nucleo sensoriale principale del nervo trigemino [10, 15, 136]. Le afferenze viscerali generali discendono più caudalmente per terminare nelle parti caudale e commissurale del nucleo solitario e nell’area postrema. Alcune di queste terminano nella parte ventrale del nucleo cuneato laterale e nel nucleo dorsale del nervo vago [15, 94, 95, 116]. Anche le fibre sacrali e lombari che originano dai neuroni disposti alla base del corno dorsale, che possono essere attivate dalla distensione del colon e della cervice uterina, terminano nel nucleo solitario caudale [21, 81, 85] (Figg. 16.9, 16.10). La porzione rostrale gustativa del nucleo solitario dà origine a una via ascendente non crociata che termina nella metà caudale del VPM parvocellulare [16]. Questa via gustativa è situata nella stessa regione, ventrolaterale rispetto al grigio periacqueduttale, come il tratto trigeminotalamico dorsale, che convoglia informazioni somatosensoriali dalla cavità orale ipsilaterale al VPM. Le connessioni del nucleo ovalis, un’estensione rostrale del nucleo del tratto solitario situata nei confini del nucleo sensoriale principale dorsale, non sono chiare. Questa struttura può essere stata inclusa in diversi studi sperimentali nel nucleo sensoriale principale. La porzione viscerosensoriale generale caudale del nucleo del tratto solitario è collegata con la parte rostrale del VPM parvocellulare mediante una via bilaterale indiretta che contiene una interruzione sinaptica extra nei nuclei parabrachiali [24, 126]. Come discusso nella sezione sulla trasmissione del dolore, anche popolazioni differenti di neuroni parabrachiali proiettano all’amigdala, all’ipotalamo laterale e ai nuclei intralaminari. Il VPM parvocellulare proietta alla cortex gusta-

tiva, situata nella cortex granulare rostrale dell’insula e nella parte interna dell’operculum frontale [127]. Prove da studi clinici, di imaging e sperimentali che avvalorano questa localizzazione sono state passate in rassegna da Pritchard [125] e Zatore e Jones-Gotman [168]. In recenti studi condotti con tecniche magnetoencefalografiche e fMRI, l’operculum frontale, la parte ventrale del solco centrale e la zona di transizione tra l’operculum parietale e l’insula sono attivate dalla stimolazione gustativa [97, 117]. Le proiezioni secondarie della cortex gustativa sono dirette alla cortex insulare disgranulare e alla cortex orbitofrontale laterale (Fig. 16.10). In quest’ultima è stata descritta la convergenza delle afferenze olfattorie e gustative (Kobayashi e coll. [96]). Sedi corticali separate delle proiezioni che originano dalle porzioni caudale gustativa e rostrale viscerosensoriale generale del VPM parvocellulare non sono state ancora considerate. La porzione caudale del nucleo solitario costituisce un importante centro per la regolazione delle funzioni viscerali, cardiovascolare e respiratoria (analizzate da Blessing [26]). Essa proietta agli interneuroni vasomotori nel bulbo caudale ventrolaterale, coinvolti nel mantenimento della pressione sanguigna, ai neuroni parasimpatici premotori del vago, che controllano la frequenza cardiaca, e ai motoneuroni del nucleo ambiguo, che innervano la muscolatura striata dell’esofago coinvolta nella deglutizione [26, 84]. Il fascicolo longitudinale dorsale, localizzato medialmente nel pavimento del quarto ventricolo, collega la parte caudale del nucleo solitario con la sostanza grigia centrale [111]. Le fibre crociate solitariospinali discendono dalla parte caudale del nucleo per terminare nei centri autonomici del midollo spinale [152].

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1 Nucleo ventroposteriore mediale del talamo 2 Tratto tigeminotalamico dorsale e via gustativa non crociata ascendente 3 Nucleo tegmentale dorsale 4 Fascicolo longitudinale dosale 5 Nucleo sensoriale principale del nervo trigemino 6 Nucleo ovalis 7 Tratto spinale del nervo trigemino 8 Nucleo del tratto solitario 9 Nucleo preposito dell’ipoglosso 10 Nucleo dorsale del nervo vago 11 Tratto solitario 12 Obex 13 Nucleo ambiguo

Fig. 16.9. Il tratto solitario. Posizione di nervi, tratti e nuclei in proiezione dorsale (5/3×). I numeri romani indicano i corrispondenti nervi cranici

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 16.10. Le connessioni del nucleo del tratto solitario. Il nucleo del tratto solitario può essere suddiviso in una porzione rostrale gustativa, che riceve afferenze gustative dai nervi faciale, glossofaringeo e vago, e una porzione caudale, che riceve afferenze viscerali generali da questi nervi. La via gustativa non crociata, che origina dalla parte rostrale del nucleo solitario ed è diretta alla metà caudale della parte parvocellulare del nucleo ventroposteriore mediale del talamo (VPp), è una via ascendente che decorre in prossimità del tratto trigeminotalamico. Nella Figura 16.9 i due tratti non sono stati differenziati. Il VPp proietta all’insula rostrale e all’operculum frontale, alla base del giro postcentrale. Qui le proiezioni gustative e trigeminali sembrano sovrapporsi. La parte caudale del nucleo solitario proietta bilateralmente al VPp rostrale. Questa proiezione si interrompe nei nuclei parabrachiali.

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La parte caudale del nucleo solitario proietta anche al grigio periacqueduttale, al nucleo motorio dorsale del nervo vago, al nucleo ambiguo e all’adiacente area bulbare ventrolaterale e ai nuclei viscerali del midollo spinale. Riceve connessioni dalla base del corno dorsale a livello sacrale, che media la sensibilità viscerale. VII-X, nervi cranici VIIX; AP, area postrema; cx, cortex; dorsal nu.X, nucleo dorsale del nervo vago; ggl, ganglio; ILN, nuclei intralaminari; MD, nucleo mediale dorsale del talamo; n.int, nervo intermedio; S1, cortex somatosensoriale primaria; VMpo, nucleo ventromediale posteriore del talamo ; VPI, nucleo ventroposteriore inferiore; VPL, nucleo ventroposteriore laterale del talamo; VPM, nucleo ventroposteriore mediale del talamo; VPp, nucleo ventroposteriore mediale parvocellulare del talamo; VPS, nucleo ventroposteriore superiore del talamo

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17 Sistema vestibolare

Introduzione............................................................. 715 Labirinto vestibolare, nervo vestibolare e nuclei vestibolari ................................................... 715 Afferenze non-vestibolari, connessioni intrinseche e commissurali dei nuclei vestibolari .720 Efferenze dei nuclei vestibolari.............................. 721 Proiezioni vestibolari al cervelletto ....................... 721 Proiezioni al midollo spinale e ai centri oculomotori.............................................................. 725 Vie dei riflessi vestibolo-oculari ............................ 728 Vie dei riflessi vestibolo-collici .............................. 729 Proiezioni dai nuclei vestibolari al talamo e alla cortex cerebrale .............................................. 729

Introduzione

Il sistema vestibolare fornisce informazioni relative alla posizione e ai movimenti della testa nello spazio. Gli elementi recettoriali sono rappresentati dalle cellule ciliate disposte nel labirinto membranoso. Queste cellule sono presenti nelle creste ampollari delle ampolle dei canali semicircolari e nelle macule dell’utricolo e del sacculo. Gli elementi di primo ordine sono neuroni bipolari, i cui corpi sono accolti nel ganglio vestibolare, alloggiato nel meato acustico interno. I processi periferici di queste cellule fanno sinapsi con le cellule ciliate. I processi centrali delle cellule bipolari costituiscono la parte vestibolare dell’ottavo nervo cranico, che penetra nel tronco encefalico a livello della giunzione pontobulbare.

Labirinto vestibolare, nervo vestibolare e nuclei vestibolari

I tre canali semicircolari sono orientati approssimativamente in tre piani perpendicolari. Lo spostamento dell’endolinfa nel canale orizzontale in direzione dell’ampolla incrementa l’attività efferente degli assoni delle cellule gangliari, mentre il movimento nella direzione opposta all’ampolla riduce la loro attività. Gli effetti del movimento dell’endolinfa nei canali verticali anteriore e posteriore sono opposti: il movimento in direzione ampollofuga attiva le cellule gangliari, e il movimento in direzione ampollopeta le inibisce. I canali semicircolari forniscono informazioni relative alla grandezza e alla direzione delle accelerazioni angolari nel piano di ciascun canale. Le due macule provviste di otoliti sono disposte ad angolo retto, per cui la macula dell’utricolo occupa una posizione orizzontale e la macula del sacculo una posizione verticale. Gli organi con otoliti rilevano la posizione della testa rispetto alla forza di gravità e rispondono alle accelerazioni lineari, l’utricolo alle direzioni anteroposteriore e intraaurale, mentre il sacculo alle direzioni dorsoventrali e anteroposteriore. Si possono distinguere due tipi di cellule ciliate, connesse a differenti tipi di cellule gangliari vestibolari [26]. Le cellule ciliate di I tipo, a forma di fiasco, circondate da un calice nervoso afferente, sono disposte nelle parti centrali delle macule (area striolare) e delle creste ampollari. Queste cellule ciliate di I tipo sono innervate da cellule gangliari che emettono assoni di dimensioni da grandi a medie nel nervo vestibolare. Questi assoni, a riposo, sono caratterizzati da una attività di scarica irregolare. Le cellule ciliate di II tipo, che hanno forma cilindrica e ricevono contatti da molteplici terminazioni afferenti, sono disposte alla periferia delle macule e delle creste ampollari.

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Sezione III Sistemi funzionali

1 Nucleo interstiziale di Cajal 2 Nucleo del nervo oculomotore 3 Nucleo del nervo trocleare 4 Fascicolo longitudinale mediale 5 Nucleo vestibolare superiore 6 Nucleo vestibolare mediale 7 Nucleo vestibolare inferiore 8 Nervo vestibolare 9 Nucleo vestibolare laterale 10 Tratto vestibolospinale laterale 11 Tratto vestibolospinale mediale

Fig. 17.1. Il sistema vestibolare. Posizione di nervo, tratti e nuclei in proiezione dorsale (5/3 ×). Il tratto vestibolospinale laterale è rappresentato a destra.

17 Sistema vestibolare

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Fig. 17.2. Le connessioni del sistema vestibolare. Le fibre radicolari del nervo vestibolare si dividono in rami ascendenti e discendenti al punto di ingresso nel tronco encefalico. È indicata la posizione approssimativa dei componenti del nervo vestibolare in fasci ascendenti e discendenti. Le fibre che innervano le macule del sacculo e dell’utricolo sono disposte più lateralmente (nero). Le fibre che innervano i canali semicircolari occupano successivamente posizioni più mediali, con fibre che innervano il canale anteriore (rosso) disposte lateralmente e il canale posteriore (rosa) disposte medialmente. Le proiezioni del sacculo predominano nel nucleo vestibolare mediale magnocellulare, nel gruppo Y e nel nucleo cuneato laterale. Il nervo vestibolare non termina nel nucleo vestibolare laterale. Le fibre radicolari vestibolari raggiungono il cervelletto attraverso il nucleo vestibolare superiore. Queste terminano come fibre muscoidi nell’emisfero ispilaterale. La loro distribuzione corrisponde alle fibre vestibolocerebellari secondarie raffigurate nella Figura 17.3. Le fibre centrifughe che innervano le cellule ciliate e le afferenze primarie delle macule e delle creste ampollari originano dalla formazione reticolare confinante con i nuclei vestibolari. ANT, canale semicircolare anteriore; DV, nucleo vestibolare discendente (inferiore); ggl.vest, ganglio vestibolare; HOR, canale semicircolare orizzontale; LC, nucleo cuneato laterale; LV, nucleo vestibolare laterale; MV, nucleo vestibolare mediale; MVmc, nucleo vestibolare mediale magnocellulare; POST, canale semicircolare posteriore; SAC, sacculo; SV, nucleo vestibolare superiore; UTR, utricolo; VIII, nervo vestibolare; Y, gruppo Y

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Sezione III Sistemi funzionali

Sono innervate da assoni a conduzione lenta di cellule gangliari di piccole o medie dimensioni, con una regolare attività di scarica a riposo. La sensibilità delle grosse fibre irregolari del nervo vestibolare ai movimenti lineari o angolari della testa è maggiore di quella dei piccoli afferenti regolari. La distribuzione centrale dei due tipi di afferenze vestibolari è molto simile. Il complesso nucleare vestibolare è situato al di sotto del pavimento della parte laterale del quarto ventricolo. Comprende quattro masse cellulari, i nuclei vestibolari superiore, laterale mediale e discendente (o inferiore) (Figg. 6.23– 6.26). Il nucleo vestibolare laterale può essere suddiviso in una porzione dorsale e una ventrale. La parte dorsale contiene le cellule giganti del nucleo di Deiters ed è situata nel corpo juxtarestiforme con i suoi componenti efferenti cerebellari. In questo capitolo il nome “nucleo vestibolare laterale” sarà riservato a questa porzione dorsale. La parte ventrale del nucleo vestibolare laterale contiene un insieme di cellule di differenti dimensioni ed è situata medialmente al corpo juxtarestiforme. Sarà indicata come parte magnocellulare del nucleo vestibolare (MVmc). Nel complesso vestibolare sono stati distinti diversi nuclei accessori [10]. Il gruppo cellulare X è situato lateralmente al nucleo vestibolare inferiore, rostralmente al nucleo cuneato laterale; il gruppo Y riveste il corpo restiforme ed è situato nel peduncolo flocculare. Il nucleo parasolitario è l’estensione caudale dei nuclei vestibolari, disposto lateralmente al nucleo del tratto solitario (Figg. 6.23, 17.7). Il nucleo preposito dell’ipoglosso è situato nel pavimento del quarto ventricolo, medialmente al nucleo vestibolare. Al suo ingresso nel tronco encefalico, le fibre del nervo vestibolare si dividono in rami ascendenti e discendenti (Figg 17.1, 17.2). La maggior parte dei rami ascendenti termina nel nucleo vestibolare superiore, ma alcuni ascendono al cervelletto nel corpo juxtarestiforme. I rami discendenti del nervo vestibolare costituiscono un cospicuo fascio situato tra le fibre del corpo juxtarestiforme nel nucleo vestibolare discendente. Le fibre di questo fascio emettono numerosi collaterali a orientamento trasversale, che terminano nei nuclei vestibolari discendente e mediale. Il

nucleo vestibolare laterale non riceve fibre vestibolari primarie [48]. È innervato da assoni delle cellule di Purkinje della zona B della parte anteriore del verme (Fig. 17.3). Gli assoni che si dividono innervano alla periferia organi differenti e si distribuiscono a diverse parti del complesso vestibolare con un elevato grado di sovrapposizione [14, 40, 41, 49, 51, 71]. È, inoltre, relativamente rara la convergenza monosinaptica di informazioni sensoriali convogliate da afferenze del nervo vestibolare che innervano i differenti organi diretta a singoli neuroni dei nuclei vestibolari [45]. Le fibre che innervano il sacculo, nei rami ascendenti e discendenti delle fibre radicolari vestibolari, sono disposte più lateralmente, seguite dalle fibre che innervano l’utricolo (Fig. 17.2). Le fibre del canale anteriore, orizzontale e posteriore sono distribuite secondo quest’ordine latero-medialmente. Le afferenze maculari terminano principalmente nella periferia laterale del nucleo vestibolare superiore, le afferenze dei canali semicircolari nella sua porzione centrale e nella periferia mediale. La suddivisione del nucleo vestibolare superiore nelle porzioni centrale e periferica costituisce anche un importante aspetto della distribuzione dei neuroni vestibolo-cerebellari e delle afferenze delle cellule di Purkinje del vestibolocerebello (vedi la sezione su Efferenze dai nuclei vestibolari). Le afferenze provenienti dalla macula terminano nel MVmc e negli adiacenti nuclei vestibolari spinale e mediale. Distinte proiezioni del sacculo sono presenti nei gruppi Y e X, e nel nucleo cocleare ventrale caudale. Le fibre che innervano i canali semicircolari terminano nei nuclei vestibolari mediale e spinale. Le afferenze sacculari sono rare nel nucleo vestibolare mediale. Le fibre che innervano le macule terminano nel nucleo cuneato laterale rostrolaterale. Il gruppo Y non è direttamente innervato dalle afferenze dei canali, ma riceve una proiezione dal canale anteriore, attraverso il nucleo vestibolare superiore (Highstein, comunicazione personale). Le afferenze maculari e dei canali terminano anche nella formazione reticolare gigantocellulare e parvocellulare, adiacente al complesso nucleare vestibolare, in particolare in un gruppo cellulare disposto in posizione immediatamente caudoventrale rispetto al nucleo dell’abducente [14].

17 Sistema vestibolare

719

Flocculo

Fig. 17.3. Le connessioni del sistema vestibolare. Le afferenze cerebellari traggono origine dalle cellule di Purkinje della cortex cerebellare. La zona B del verme anteriore proietta al nucleo vestibolare laterale. Le cellule di Purkinje del vestibolocerebello (nodulo e confinanti uvula, flocculo e paraflocculo ventrale) proiettano ad altri nuclei vestibolari e al gruppo Y. Il nucleo del fastigio innerva il nucleo vestibolare mediale magnocellulare attraverso il tratto uncinato crociato e una via ipsilaterale. Nella nomenclatura classica del cervelletto, il lobulo simplex è definito come lobulo quadrangolare posteriore insieme al declive, e il paraflocculo ventrale come paraflocculo accessorio. ANS, lobulo ansiforme (semilunare); DENT, nucleo dentato; DV, nucleo vestibolare discendente; EMB, nucleo emboliforme (interposito anteriore); GLOB, nucleo globoso (interposito posteriore); LV, nucleo vestibolare laterale; MV, nucleo vestibolare mediale; MVmc, nucleo vestibolare mediale magnocellulare; P, piramide; PFL, paraflocculo dorsale (tonsilla); PMD, lobulo paramediano (gracile); SV, nucleo vestibolare superiore; VII, lobulo VII di Larsell (folium e tuber del verme); Y, gruppo Y

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Sezione III Sistemi funzionali

Ci sono dati sperimentali che propongono che questo gruppo cellulare reticolare proietti principalmente al nucleo dell’abducente controlaterale [39]. Le afferenze vestibolari primarie raggiungono il cervelletto attraverso il corpo juxtarestiforme. Esse terminano come fibre muscoidi, principalmente ipsilateralmente nel nodulo e nell’uvula ventrale, con un ridotto contributo alla cortex disposta al fondo delle fessure profonde, alla lingula e al paraflocculo ventrale. Il flocculo manca di un’innervazione del nervo vestibolare [25]. Le afferenze sacculari e utricolari prevalgono nell’uvula, dove terminano come strutture a direzione longitudinale come rosette delle fibre muscoidi. Le afferenze dei canali terminano nel nodulo [41, 51]. Va notato che il nervo vestibolare, oltre a fibre afferenti, trasporta anche un certo numero di fibre efferenti. Queste ultime originano da un gruppo di neuroni interposto tra il nucleo dell’abducente e quello vestibolare superiore incluso nella formazione reticolare (Fig. 17.2). La proiezione al labirinto ha un’origine simmetrica bilaterale da gruppi di cellule da ciascun lato del tronco encefalico [27]. Nel gatto, circa il 20% dei neuroni vestibolari efferenti emette assoni che terminano sulle cellule ciliate di entrambi i labirinti [17]. Questi neuroni esprimono sia acetyltransferase che calcitonin gene-related peptide (CGRP) [53]. Queste terminazioni fanno sinapsi sul terminale presinaptico a calice delle cellule ciliate di tipo I e direttamente sulle cellule ciliate di tipo II. Queste fibre hanno principalmente influenza eccitatoria sull’attività afferente del nervo vestibolare e ampliano la gamma dinamica delle afferenze nel corso di forti accelerazioni che accompagnano i movimenti volontari della testa [27].

Afferenze non-vestibolari, connessioni intrinseche e commissurali dei nuclei vestibolari Oltre alle afferenze dal ganglio vestibolare i nuclei vestibolari ricevono afferenze da diverse altre fonti, tra cui il cervelletto, le radici spinali C2 e C3 e la sostanza grigia del midollo spinale, il nucleo preposito dell’ipoglosso, il nucleo interstiziale di Cajal e la cortex cerebrale.

Le fibre cerebellovestibolari originano dalle cellule di Purkinje disposte nel lobo flocculonodulare, dall’uvula e dal verme anteriore, e dal nucleo del fastigio (Fig. 17.3). Il verme caudale (nodulo e uvula) e il flocculo proiettano in maniera complementare [30, 68] ai nuclei vestibolari ipsilaterali superiore, mediale e inferiore. Il flocculo proietta principalmente al nucleo vestibolare centrale e al superiore dorsolaterale e rostralmente al mediale e al gruppo cellulare Y posto nel peduncolo del flocculo, regioni che contengono le cellule di relè vestibolo-oculari. Le terminazioni delle cellule di Purkinje dall’uvula e dal nodulo si ritrovano alla periferia del nucleo vestibolare superiore e nelle aree caudali dei nuclei vestibolare mediale e discendente, che contengono principalmente neuroni che proiettano al cervelletto e al midollo spinale. Le principali afferenze dirette al nucleo vestibolare laterale sono costituite dagli assoni delle cellule di Purkinje che sono disposte nella zona paramediana B del verme anteriore (Fig. 17.3). A causa di ciò, il nucleo vestibolare laterale dovrebbe essere compreso nel novero dei nuclei cerebellari. Questa assegnazione è avvalorata dall’osservazione che i collaterali delle fibre rampicanti innervano i nuclei cerebellari e il nucleo vestibolare laterale (Cap. 20 e Fig. 20.6), ma sono assenti da altri componenti del complesso vestibolare [55, 64, 68]. Le fibre cerebellovestibolari che originano dal nucleo del fastigio proiettano bilateralmente al MVmc, al nucleo vestibolare spinale e alle parti adiacenti del nucleo vestibolare mediale [8]. La via crociata fastigiobulbare corrisponde al tratto uncinato, che decussa nella commissura cerebellare (Figg. 6.27, 17.3). Le fibre radicolari delle radici cervicali superiori terminano nei nuclei vestibolari mediale e spinale e al nucleo preposito [50] (Fig. 17.4). Altri relè delle afferenze propriocettive dalle radici cervicali superiori dirette ai nuclei vestibolari sono rappresentati dal nucleo cervicale e da certe regioni della sostanza grigia dei segmenti cervicali superiori. Questi proiettano al MVmc rostromediale e alle adiacenti parti dei nuclei vestibolari mediale e spinale, dove contraggono sinapsi con i neuroni vestibolospinali e vestibolo-oculomotori coinvolti nei riflessi vestibolo-collici e cervico-oculari [42, 43].

17 Sistema vestibolare

Le fibre spinovestibolari, che originano dai livelli caudali del midollo spinale, ascendono ipsilateralmente con il tratto spinocerebellare dorsale e terminano, possibilmente come collaterali, nel nucleo vestibolare laterale e nelle parti caudali dei nuclei vestibolari mediale e discendente [52]. Le afferenze nucleari vestibolari che provengono dai livelli superiori del nevrasse originano dal nucleo interstiziale di Cajal e dal nucleo di Edinger-Westphal. Le fibre che originano dal nucleo interstiziale di Cajal discendono nel fascicolo longitudinale mediale e terminano nei nuclei vestibolari ipsilaterali superiore e mediale e nel nucleo preposito dell’ipoglosso, mentre quelle che originano dal nucleo di Edinger-Westphal proiettano ai nuclei vestibolari mediale e discendente [13, 14, 37]. Le aree vestibolari della cortex cerebrale, che forniscono una proiezione bilaterale ai nuclei vestibolari (Fig. 17.4), saranno analizzate in seguito. Non è ancora chiaro come l’informazione optocinetica dal sistema ottico accessorio raggiunga i nuclei vestibolari. Una probabile via decorre attraverso il nucleo preposito dell’ipoglosso o il nucleo reticolare del tegmento pontino [15, 23]. Queste vie sono trattate con maggiore dettaglio nel Capitolo 19. Le connessioni intrinseche tra i nuclei vestibolari superiore, mediale e spinale sono organizzate in maniera reciproca (Fig. 17.5). Il MVmc occupa una posizione unica, in quanto riceve afferenze da tutti i nuclei ipsilaterali, ma non invia proiezioni reciproche a queste connessioni. Le vie commissurali che collegano i nuclei vestibolari di entrambi i lati sono ampiamente divergenti. Esse originano principalmente dal nucleo vestibolare mediale, dall’adiacente nucleo spinale e dalla periferia del nucleo superiore, e terminano in tutti nuclei, con una relativa eccezione della parte centrale del nucleo vestibolare superiore, del MVmc e del nucleo discendente [19]. Il sistema commissurale contiene componenti inibitori ed eccitatori, responsabili della convergenza e della combinazione sinergica delle informazioni provenienti dai canali semicircolari e dalle macule otolitiche dei due lati sui neuroni vestibolari [56]. Il nucleo preposito dell’ipoglosso riceve afferenze dai nuclei vestibolari, dal cervelletto, dalle vie motrici coinvolte nel controllo degli occhi e

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dei movimenti della testa, e da vie che sono coinvolte nell’elaborazione visiva e dei segnali propriocettivi. Questo nucleo e i circostanti nuclei periipoglossei, a loro volta, proiettano a tutte le vicine regioni dei nuclei vestibolari [9, 44].

Efferenze dei nuclei vestibolari

I nuclei vestibolari proiettano le loro efferenze al nevrasse in maniera più ampia di qualsiasi altro sistema sensoriale specifico. Queste efferenze possono essere distinte in diversi gruppi nel seguente modo: 1. Proiezioni al cervelletto (Fig. 17.7). 2. Proiezioni al midollo spinale (Fig. 17.6) e ai centri oculomotori (Fig. 17.8). 3. Connessioni con il talamo e a cortex cerebrale (Fig. 17.6).

Proiezioni vestibolari al cervelletto

Le fibre vestibolocerebellari secondarie originano dai nuclei inferiore, mediale e dalla periferia del nucleo superiore e proiettano bilateralmente al nodulo ipsilaterale, all’uvula, al fondo delle fessure trasverse e al flocculo (Fig. 17.7). Come le fibre vestibolocerebellari primarie, terminano come fibre muscoidi nello strato granulare della cortex cerebellare [20, 66]. A differenza delle afferenze primarie, queste comprendono tra le loro sedi di proiezione il flocculo. Alcune proiezioni vestibolocerebellari utilizzano come neurotrasmettitore l’acetilcolina [5, 6]. Il nodulo e l’uvula, principali sedi di terminazione delle proiezioni vestibolocerebellari, sono caratterizzati da un complessa struttura di sistemi colinergici intrinseci e recettori [35].

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 17.4. Le connessioni del sistema vestibolare. Le connessioni afferenti non vestibolari dei nuclei vestibolari. Le afferenze spinovestibolari comprendono fibre radicolari dei segmenti cervicali spinali superiori, proiezioni del nucleo cervicale centrale e collaterali del tratto spinocerebellare dorsale. Altri sistemi afferenti discendono dal nucleo interstiziale di Cajal e dal nucleo di Edinger-Westphal. Le afferenze corticali dalle aree corticali vestibolari terminano bilateralmente. Di queste aree sono indicate una regione nell’area premotoria 6, l’area 2v all’apice rostrale del solco intraparietale e l’area corticale vestibolare parieto-insulare PIVC. Il nucleo preposito dell’ipoglosso proietta a tutti i nuclei vestibolari, a eccezione del nucleo laterale; III, nucleo del nervo oculomotore; DV, nucleo vestibolare discendente; Int.Cajal, nucleo interstiziale di Cajal; LV, nucleo vestibolare laterale; MV, nucleo vestibolare mediale; MVmc, nucleo vestibolare mediale magnocellulare; PIVC, cortex vestibolare parieto-insulare; Prep.ip, nucleo preposito dell’ipoglosso; SV, nucleo vestibolare superiore; Y, gruppo Y

17 Sistema vestibolare

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Fig. 17.5. Le connessioni del sistema vestibolare. Connessioni intrinseche e commissurali dei nuclei vestibolari. Le connessioni intrinseche, indicate in rosso, collegano i nuclei vestibolari superiore (SV), discendente (DV) e mediale (MV). Le vie intrinseche si concentrano sul nucleo mediale magnocellulare (MVmc) e collegano il nucleo superiore con il gruppo Y. Le vie commissurali collegano tutti i nuclei a eccezione dei nuclei laterale (LV) e mediale magnocellulare. Il nucleo preposito dell’ipoglosso (nu.prep.ip) è connesso reciprocamente con tutti i nuclei vestibolari

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 17.6. Le connessioni del sistema vestibolare. Le connessioni efferenti dei nuclei vestibolari. Riquadro: connessioni spinali del tratto vestibolospinale laterale. Le connessioni eccitatorie dei nuclei vestibolari (nero) sono crociate, le connessioni inibitorie (rosse) sono sempre non crociate. Eccezioni a questa regola sono rappresentate dal tratto ascendente di Deiters e dal tratto vestibolospinale laterale: entrambi sono eccitatori ma decorrono ipsilateralmente. Le vie vestibolo-oculomotorie terminano nei nuclei oculomotori, nel nucleo interstiziale di Cajal e il nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediale. Le connessioni dei canali semicircolari con i muscoli oculari estrinseci sono rappresentate in dettaglio nella Figura 17.8. I tratti vestibolospinali discendono nel fascicolo longitudinale mediale e come tratto vestibolospinale laterale. Il fascicolo longitudinale mediale contiene i tratti vestibolospinali diretto (inibitorio) e crociato (eccitatorio). Il tratto vestibolospinale laterale origina dal nucleo vestibolare laterale. La componente vestibolo-cervicale del tratto vestibolospinale eccita i motoneuroni ipsilaterali del collo e inibisce i motoneuroni controlaterali attraverso un interneurone spinale inibitore. La principale componente del tratto vestibolospinale laterale discende sino a livello dei mielomeri lombari. Esercita un’influenza facilitatoria sui motoneuroni estensori attraverso interneuroni eccitatori (riquadro: e). I motoneuroni flessori sono inibiti da interneuroni inibitori Ia (Iai).

17 Sistema vestibolare

Le vie delle fibre rampicanti di origine vestibolare sono state recentemente analizzate in maniera dettagliata da Barmack [4]. Le vie delle fibre rampicanti vestibolari fanno relè in due subnuclei dell’oliva accessoria mediale: il gruppo beta e la colonna cellulare dorsomediale (Fig. 17.7). Le proiezioni eccitatorie dirette a questi subnuclei originano dal nucleo vestibolare superiore controlaterale e dal gruppo Y. Le proiezioni inibitorie, come tutte le proiezioni inibitorie dai nuclei vestibolari, sono ipsilaterali e originano da un gruppo di cellule caudali del complesso vestibolare, noto come nucleo parasolitario [7]. I segnali dai canali semicircolari anteriore e posteriore sono riproiettati al gruppo beta. I neuroni della colonna cellulare dorsomediale rispondono principalmente alla stimolazione otolitica [4]. Le fibre rampicanti che originano dal gruppo beta e dalla colonna cellulare dorsomediale terminano in una serie di zone parallele nel nodulo, nell’uvula e nella piramide. Nel nodulo e nell’uvula queste zone si interdigitano con le zone delle fibre rampicanti innervate dall’apice dorsale e dal rigonfiamento ventrolaterale (Fig. 19.13). Inoltre, le proiezioni dei nuclei vestibolari mediale e laterale terminano nell’oliva accessoria mediale caudale, che innerva la zona A del verme anteriore [24]. Il nucleo preposito dell’ipoglosso inibisce i subnuclei olivari che riproiettano l’informazione optocinetica al flocculo attraverso una via in cui colocalizzano il GABA e l’acetilcolina [16].



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Proiezioni al midollo spinale e ai centri oculomotori Le proiezioni bilaterali ascendenti e discendenti dei nuclei vestibolari sono tra i maggiori componenti del fascicolo longitudinale mediale (MLF). Le componenti ipsilaterali del MLF in genere sono inibitorie, e i sistemi crociati sono eccitatori. Le fibre crociate ascendenti utilizzano come veicolo anche il braccio congiuntivo. Il tratto ascendente ipsilaterale di Deiters [47] e il tratto vestibolospinale laterale discendente ipsilaterale costituiscono delle eccezioni alla regola che le vie vestibolari eccitatorie sono sempre crociate (Fig. 17.6). Questi sistemi fungono da via finale comune per i riflessi che stabilizzano gli occhi, la testa e il corpo nello spazio, e per l’esecuzione di movimenti lenti di inseguimento (vedi anche il Cap. 19). Un’ulteriore via vestibolospinale origina dai nuclei vestibolari caudali per terminare nel corno cervicale dorsale e nel grigio intermedio [3]. Il tratto vestibolospinale laterale è una via non crociata del nucleo vestibolare laterale situata lateralmente al MLF nel centro della formazione reticolare bulbare, che discende lungo l’intero midollo spinale al confine dei funicoli ventrale e laterale (Fig. 17.5). La sua principale componente è costituita da grosse fibre che originano dal nucleo non-vestibolare situato dorsalmente al nucleo vestibolare laterale. Queste fibre esercitano un’influenza facilitatoria sull’attività spinale riflessa e sul tono dei muscoli estensori [11]. L’inibizione dei muscoli flessori è mediata da interneuroni inibitori Ia [36] (Fig. 17.6).

Le vie vestibolo-corticali ascendono nel braccio congiuntivo e nel tratto ascendente di Deiters. Sono riproiettate, attraverso i nuclei talamici superiori e inferiore che circondano i nuclei ventrali posteriore mediale e laterale e il nucleo intralaminare centrale laterale, alle aree corticali polisensoriali. Queste includono porzioni delle aree 6 e delle aree 3 a, e 2 v, situate nel solco intraparietale rostrale e la cortex vestibolare parieto-insulare. c, interneurone commissurale; CL, nucleo intralaminare centrale laterale; DV, nucleo vestibolare discendente; e, interneurone eccitatore; III, IV, VI (nuclei dei) nervi oculomotore, trocleare e abducente; IAi; Ia interneurone inibitore; ILK, nuclei intralaminari del talamo; Int.Cajal, nucleo interstiziale di Cajal; irMLF, nucleo interstiziale del fascicolo longitudinale mediale; LV, nucleo vestibolare laterale; mlf, fascicolo longitudinale mediale; MV, nucleo vestibolare mediale; MVmc, nucleo vestibolare mediale magnocellulare; PIVC, cortex vestibolare parieto-insulare; SV, nucleo vestibolare superiore; VIII, nervo vestibolare; VPI, nucleo ventrale posteriore inferiore del talamo; VPL, nucleo ventrale posteriore laterale del talamo; VPM, nucleo ventrale posteriore mediale del talamo; VPS, nucleo ventrale posteriore superiore del talamo

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 17.7. Le connessioni del sistema vestibolare. Connessioni efferenti con il cervelletto. Le vie delle fibre rampicanti sono riproiettate da due subnuclei dell’oliva accessoria mediale, il gruppo beta e la colonna cellulare dorsomediale. La loro posizione è raffigurata in uno schema di una sezione trasversa dell’oliva inferiore (riquadro). Questi subnuclei ricevono una proiezione inibitoria dai nuclei vestibolari ipsilaterali (dal nucleo parasolitario) e un’afferenza eccitatoria dal nucleo vestibolare superiore controlaterale e dal gruppo Y. Questi proiettano alle zone longitudinali del nodulo controlaterale (N2, 4 e 5), all’uvula e alla piramide. Queste zone si interdigitano con le zone che ricevono fibre rampicanti dall’apice dorsale (Fig. 19.18). Le fibre muscoidi dal nucleo vestibolare superiore, mediale e discendente terminano bilateralmente nel nodulo, nel flocculo e nei lobuli adiacenti, nella parte rostrale del lobo anteriore e nella parte profonda delle fessure trasverse. VII, lobulo VII di Larsell; ANS, lobulo ansiforme (semilunare); ANT, lobo anteriore; DAO, oliva accessoria dorsale; DMCC, colonna cellulare dorsomediale; DV, nucleo vestibolare discendente; FLO, flocculo; LV, nucleo vestibolare laterale; MAO, oliva accessoria mediale; MV, nucleo vestibolare mediale; MVmc, nucleo vestibolare mediale magnocellulare; N, nodulo; N1–6, zone 1–6 del nodulo; P, piramide; PFLd, paraflocculo dorsale (tonsilla); PFLv, paraflocculo ventrale (paraflocculo accessorio); PMD, lobulo paramediano (gracile); PO, oliva principale; SI, lobulo simplex (declive e lobulo quadrangolare posteriore); SV, nucleo vestibolare superiore; U, uvula; Y, gruppo Y

17 Sistema vestibolare

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Fig. 17.8. Le connessioni del sistema vestibolare. L’arco a tre neuroni del riflesso vestibolo-oculare che connette i canali semicircolari con i muscoli extraoculari. Il sistema che connette il canale semicircolare anteriore con i muscoli retto superiore ipsilaterale e obliquo inferiore controlaterale è indicato in rosso. Decorre attraverso il nucleo vestibolare superiore, il gruppo Y e il braccio congiuntivo. Le connessioni del canale orizzontale con i muscoli retto mediale ipsilaterale e retto laterale controlaterale sono indicate in grigio scuro. Queste decorrono attraverso il nucleo vestibolare mediale magnocellulare e il tratto ascendente non crociato di Deiters. Quest’ultima connessione è duplicata dalla via internucleare dal nucleo del nervo abducente. Questa via, lungo il suo decorso diretto ai motoneuroni del nucleo oculomotore per il retto mediale, attraversa di nuovo la linea mediana. Le connessioni del canale posteriore con i muscoli obliquo superiore ipsilaterale e retto inferiore controlaterale (contorni vuoti) decorrono nel fascicolo longitudinale mediale controlaterale. Le vie inibitorie (indicate in rosso) collegano i nuclei vestibolari con i nuclei oculomotori ipsilaterali. Le cellule di Purkinje disposte nelle zone F1 e F3 del flocculo e nel paraflocculo ventrale (accessorio) inibiscono le cellule di relè del canale orizzontale nel nucleo vestibolare mediale magnocellulare. Le zone F2 e F4 proiettano alle cellule di relè del canale anteriore nel nucleo vestibolare superiore e a gruppo Y. L’innervazione delle fibre rampicanti di queste zone da parte del sistema ottico accessorio e del nucleo del tratto ottico è illustrata nella Figura 19.13. Si noti l’approssimativa colinearità tra i piani dei canali semicircolari anteriore (asterisco) e posteriore (doppio asterisco) e le direzioni di trazione dei muscoli extraoculari che essi innervano. III, IV, VI, nuclei dei nervi oculomotore, trocleare e abducente; VI–VIII, lobuli VI–VIII di Larsell; ANS, lobulo ansiforme (semilunare); ANT, lobo anteriore; ANT, canale semicircolare anteriore; bc, braccio congiuntivo; DV, nucleo vestibolare discendente; F1–F4, zone delle cellule di Purkinje 1–4 del flocculo; FLOC, flocculo; HOR, canale semicircolare orizzontale; int, via internucleare; LV, nucleo vestibolare laterale; mlf, fascicolo longitudinale mediale; MV, nucleo vestibolare mediale; MVmc, nucleo vestibolare mediale magnocellulare; N, nodulo; P, piramide; PFLd, paraflocculo dorsale (tonsilla); PFLv, paraflocculo ventrale (accessorio); POST, canale semicircolare posteriore; SI, lobulo simplex (declive e lobulo quadrangolare posteriore); SV, nucleo vestibolare superiore; U, uvula; Y, gruppo Y

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Sezione III Sistemi funzionali

Vie dei riflessi vestibolo-oculari

Le fibre che collegano i nuclei vestibolari con i nuclei oculomotori costituiscono le connessioni negli archi riflessi elementari a tre neuroni del riflesso vestibolo-oculare. Questo riflesso stabilizza l’immagine retinica producendo movimenti compensatori coniugati degli occhi per i movimenti della testa percepiti dai labirinti. Queste vie sono utilizzate anche dal riflesso optocinetico (vedi il Cap. 19). La via finale comune di questi riflessi è composta da tre vie eccitatorie e tre inibitorie che collegano i nuclei vestibolari ai motoneuroni che innervano le coppie di muscoli oculari estrinseci sinergici. I sei muscoli estrinseci sono situati in tre piani perpendicolari, che sono approssimativamente co-lineari con i piani dei tre canali semicircolari [62] (Fig. 17.8). Il sistema vestibolo-oculomotore è composto di tre paia, ciascuno consistente di un sottosistema eccitatorio e uno inibitorio. I sottosistemi eccitatori collegano un canale semicircolare con i muscoli oculari producendo un movimento compensatorio dell’occhio nel piano del canale semicircolare. I sistemi inibitori innervano i loro antagonisti [31–33, 54, 70]. L’allineamento dei piani dei muscoli oculari estrinseci e i canali semicircolari non è preciso; ulteriori connessioni tra i canali semicircolari e i nuclei oculomotori compensano queste aberrazioni [21, 22]. La direzione dei movimenti compensatori degli occhi è sempre opposta alla direzione dell’accelerazione angolare della testa percepita dai canali semicircolari. Simili vie dei riflessi esistono per le macule otolitiche [12]. Una rotazione laterale della testa eccita il canale orizzontale ipsilaterale per lo spostamento dell’endolinfa nella direzione dell’ampolla. Le fibre del canale orizzontale terminano su due gruppi di neuroni eccitatori situati nel MVmc, che proiettano al pool di motoneuroni nel nucleo del nervo oculomotore per il nucleo dell’abducente controlaterale e per il retto mediale ipsilaterale, e causano quindi un movimento coniugato compensatorio degli occhi, che consiste nell’adduzione dell’occhio ipsilaterale e nell’abduzione dell’occhio controlaterale. La via

eccitatoria diretta ai motoneuroni del retto mediale ipsilaterale ascende nel tratto ascendente di Deiters, situato nell’ala laterale del MLF (Fig. 17.8). Questa è duplicata da una via internucleare, che origina dal nucleo dell’abducente controlaterale, e poi attraversa di nuovo la linea mediana per ascendere nel MLF. La corrispondente via inibitoria origina dal MVmc e termina nel nucleo ipsilaterale dell’abducente. Questa via inibitoria, come alcune delle vie inibitorie vestibolospinali, utilizza come neurotrasmettitore la glicina; le vie inibitorie ascendenti ai nuclei quarto e terzo sono GABAergiche [63]. Le connessioni per i movimenti oculari prodotti dalla stimolazione dei canali anteriore e posteriore sono raffigurate nella Figura 17.8. Va notato che l’eccitazione dei canali verticali è prodotta da un movimento dell’endolinfa in direzione opposta all’ampolla. Il sistema eccitatorio del canale anteriore innerva i muscoli retto superiore ipsilaterale e obliquo inferiore controlaterale, e la via eccitatoria dal canale posteriore termina sui motoneuroni dei muscoli obliquo superiore ipsilaterale e retto inferiore controlaterale. I motoneuroni che innervano questi quattro muscoli sono disposti nella metà controlaterale, ma gli assoni che innervano il retto superiore attraverso il nervo oculomotore, e l’obliquo superiore attraverso il nervo trocleare, decussano nel tronco dell’encefalo. Le connessioni eccitatorie del canale anteriore originano dal gruppo dorsale Y e dal nucleo vestibolare superiore dorsale e utilizzano il peduncolo cerebellare superiore per terminare al nucleo oculomotore controlaterale. Un secondo gruppo di neuroni eccitatori del canale anteriore è disposto nel nucleo vestibolare mediale rostrale. Da questo gruppo originano assoni che collateralizzano, e terminano nei nuclei oculomotori e nel midollo spinale [28, 46] (Fig. 17.6). Neuroni simili con assoni che collateralizzano esistono per il canale posteriore [34]. Le fibre eccitatorie del canale posteriore originano dal nucleo vestibolare mediale rostrale e ascendono nel MLF controlaterale sino al nucleo del quarto e del terzo. Le vie inibitorie per i canali verticali dalla porzione centrale del nucleo vestibolare superiore ascendono nel MLF ipsilaterale. Le vie del canale verticale si collegano anche con il nucleo interstiziale di Cajal.

17 Sistema vestibolare

Vie dei riflessi vestibolo-collici

Il riflesso vestibolo-collico [57–60, 65] stabilizza la posizione della testa in risposta a movimenti violenti della testa: produce movimenti della testa nei piani dei canali semicircolari stimolati. La co-attivazione dei canali anteriore e posteriore produce movimenti attorno all’asse bitemporale, la co-attivazione di tutti i canali ipsilaterali o controlaterali provoca rotazioni attorno all’asse occipitonasale, e l’attivazione dei canali orizzontali, che eccita i muscoli controlaterali del collo e inibisce quelli ipsilaterali, determina la rotazione della testa. Gli oltre 30 muscoli del collo costituiscono un complicato sistema, innervato dai mielomeri cervicali superiori del midollo spinale. I motoneuroni di ciascun muscolo ricevono afferenze eccitatorie e inibitorie da tutti i sei canali semicircolari. Gruppi di assoni vestibolospinali ramificano per innervare i motoneuroni dei muscoli che partecipano nelle contrazioni sinergiche che determinano un movimento finalizzato. Questo insieme motorio comprende il nucleo motore spinale dell’accessorio, che innerva i muscoli sterno-cleido-mastoideo e trapezio. Questo sistema è stato di recente analizzato da Shinoda e coll. [60]. L’organizzazione dei sistemi vestibolospinali che contribuiscono al riflesso vestibolo-collico è relativamente semplice (Fig. 17.6). I corpi cellulari dei neuroni vestibolospinali eccitatori e inibitori attivati dai canali sono disposti nel MVmc e nei vicini nuclei vestibolari mediale e inferiore. Le fibre discendenti ipsilateralmente, attivate dal canale ipsilaterale anteriore o posteriore, si associano al tratto vestibolospinale laterale. Le componenti attivate dai canali del tratto vestibolospinale laterale terminano nel midollo cervicale, dove contraggono sinapsi eccitatorie con i motoneuroni dei muscoli del collo e con gli interneuroni inibitori commissurali, che inibiscono i motoneuroni controlaterali. Due altri sistemi di fibre, che corrispondono ai tratti vestibolospinali mediale e crociato, discendono nel MLF o adiacenti ad esso [11]. Il tratto vestibolospinale mediale è disposto ipsilateralmente nel MLF bulbare dorsolaterale e consiste di fibre di piccole e me-

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die dimensioni. Contiene connessioni inibitorie da ciascun canale semicircolare dirette ai motoneuroni cervicali. Le fibre del tratto vestibolospinale crociato decussano al livello della loro origine e si dispongono in prossimità della linea mediana nel MLF. Le grosse fibre costituiscono una cospicua percentuale delle fibre di questo tratto. Esso contiene le connessioni eccitatorie provenienti da tutti i canali ipsilaterali dirette ai motoneuroni del collo. Il contributo del sistema reticolospinale al riflesso vestibolocollico è stato discusso da Wilson e Schor [69].

Proiezioni dai nuclei vestibolari al talamo e alla cortex cerebrale

Le vie vestibolari dirette alla cortex cerebrale sono ancora conosciute in maniera imperfetta. Comunque, vi sono prove che le cellule disposte nei nuclei vestibolari superiore, mediale e inferiore diano origine a fibre che terminano nel talamo. La maggior parte di queste fibre ascende nel peduncolo cerebellare superiore. Esse decussano nella regione dell’istmo e decorrono diffusamente attraverso il tegmento mesencefalico e i campi di Forel per terminare nel talamo. Un più piccolo contingente di fibre vestibolotalamiche resta ipsilaterale e segue il tratto ascendente di Deiters (Fig. 17.6). Nei primati, le fibre vestibolotalamiche terminano bilateralmente nella shell che circonda i nuclei ventrali posteriori (nucleo ventrale posteriore superiore, VPS, e nucleo ventrale posterior inferiore, VPI) [1] e nel nucleo intralaminare laterale centrale [18, 61]. Nei primati, le proiezioni talamiche del complesso vestibolare si sovrappongono diffusamente con le proiezioni di origine propriocettiva (vedi il Cap. 16, Nuclei sensoriali di relè del talamo). Le aree corticali polimodali che rispondono alla stimolazione vestibolare sono disposte nelle stesse regioni o adiacenti alle regioni che ricevono afferenze propriocettive e nocicettive. Queste includono la cortex vestibolare parietoinsulare (PIVC), le aree situate nelle divisioni

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Sezione III Sistemi funzionali

corrispondenti al collo, al tronco e alla mano nell’area 3 a del solco centrale, nell’area 2 v disposta all’estremità anteriore del solco intraparietale e parte nell’area 6 (area 6 pa), confinante con il subcampo per i movimenti di inseguimento lento del campo oculare frontale. Nelle scimmie, la PIVC riceve afferenze talamiche dalla VPI e dalle aree 2 v e 3 a dalla VPS [1, 18]. Le differenti aree corticali vestibolari sono interconnesse; la PIVC occupa una posizione centrale in questo circuito [29]. Aree corticali vestibolari simili sono state localizzate anche nel cervello umano utilizzando fMRI dopo stimolazione galvanica bilaterale del labirinto [38]. Nel cervello umano la maggior parte di queste aree è lateralizzata. La PIVC è stata localizzata nella giunzione parieto-temporale di sinistra, superficiale rispetto al giro di Heschl e caudale rispetto alle aree parietali del linguaggio. Foci nel campo del braccio nel solco centrale di destra e in una regione del solco intraparietale di sinistra possono corrispondere a foci simili nella scimmia nell’area 3 e 2. Attività bilaterale è presente nell’area premotrice, nelle aree 6 a e 8 a. Quest’ultima non è stata trovata nei primi studi, utilizzando la stimolazione calorica e, pertanto, può rappresentare l’afferenza dalle macule otolitiche. La maggior parte dei campi corticali vestibolari proietta bilateralmente ai nuclei vestibolari. I nuclei vestibolari che sono connessi con i centri motori scheletrici (principalmente il nucleo vestibolare mediale) ricevono le loro afferenze corticali principalmente dalle aree 3 a e 6. I nuclei con efferenze dirette ai centri oculomotori (nuclei vestibolari rostrale-mediale e superiore, gruppo Y) ricevono proiezioni dalla cortex parietoinsulare [2, 29, 67] (Fig. 17.4).

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18 Sistema uditivo

Centri uditivi ............................................................ Vie uditive................................................................. Proiezione uditiva ascendente ............................... Nuclei del lemnisco laterale e del collicolo inferiore............................................ Corpo genicolato mediale e cortex uditiva .......... Proiezione uditiva discendente.............................. Vie dei riflessi uditivi. .............................................

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Centri uditivi

Il sistema uditivo centrale elabora le informazioni provenienti dall’organo del Corti nella coclea. Lo spazio perilinfatico della coclea consiste della scala del vestibolo e della scala del timpano, che si continuano a livello dell’apice (l’elicotrema) della coclea. Il condotto cocleare membranoso è situato tra le due scale e contiene l’endolinfa. L’organo del Corti è posto sulla membrana basilare, che separa il condotto cocleare dalla scala del timpano. La membrana del Reissner divide il condotto dalla scala del vestibolo. Il piede della staffa, stazione finale della catena ossiculare acustica, a mò di pistone, determina un’onda nella scala del vestibolo e del timpano e dà vita a un’onda che corre lungo la membrana basilare. La membrana basilare funziona come un analizzatore di frequenza. Le onde corte create dalle alte frequenze determinano il massimo movimento della parte basale, quella stretta, della membrana; le onde lunghe, create dalle basse frequenze, causano il massimo movimento dei segmenti apicali della membrana, quelli più ampi (Fig. 17.3). Le cellule ciliate dell’organo del Corti trasducono queste vibrazioni in potenziali recettoriali. In base alla loro posizione possono essere distinti due gruppi di cellule ciliate. Le

cellule ciliate interne sono le principali cellule recettoriali. Le cellule ciliate esterne vanno incontro a rapide modificazioni di altezza quando stimolate da un tono, causando un’amplificazione localizzata del movimento della membrana basilare che aumenta la selettività della frequenza e la sensibilità delle cellule ciliate interne [16, 70]. Il microfonico cocleare, un potenziale a bassa ampiezza registrato dal meato acustico esterno, riflette l’attività delle cellule ciliate, principalmente o esclusivamente quella delle cellule ciliate esterne, durante il processo di trasduzione. Le emissioni otoacustiche, suoni udibili emessi dall’orecchio, sono prodotte dalle contrazioni delle cellule acustiche esterne e possono essere utilizzate per valutare la funzione di queste cellule [48]. Ciascuna cellula ciliata interna è innervata da numerose cellule gangliari bipolari di tipo 1, disposte nel ganglio spirale. Gli spessi assoni mielinici delle cellule gangliari del tipo 1 rappresentano la maggiore componente del nervo cocleare. Ciascuna cellula gangliare del tipo 2 innerva numerose cellule ciliate esterne. I loro sottili assoni amielinici rappresentano il 5% delle fibre del nervo cocleare. Inoltre, il nervo cocleare contiene un sistema cocleare efferente, che origina dal tronco dell’encefalo e termina sulle cellule ciliate e sulle cellule del ganglio spirale [99] (Fig. 18.4). Oltre alle diverse masse cellulari rombencefaliche, il sistema uditivo centrale comprende un centro mesencefalico, uno diencefalico e uno telencefalico (Figg. 18.1, 18.2). Le masse cellulari rombencefaliche sono rappresentate dai nuclei cocleari, dal complesso olivare superiore e dai nuclei del lemnisco laterale. I nuclei cocleari umani sono composti da un nucleo ventrale e uno dorsale, paragonabili per la citoarchitettonica a quelli di altri mammiferi [61, 65] (Fig. 6.24).

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Sezione III Sistemi funzionali

1 Planum temporale 2 Giro trasverso di Heschl 3 Radiazione acustica 4 Corpo genicolato mediale 5 Braccio congiuntivo inferiore 6 Commissura del collicolo inferiore 7 Collicolo inferiore 8 Lemnisco laterale 9 Nuclei del lemnisco laterale 10 Oliva superiore laterale 11 Oliva superiore mediale 12 Nucleo del corpo trapezoide 13 Corpo trapezoide 14 Stria acustica dorsale 15 Nucleo cocleare ventrale 16 Nucleo cocleare dorsale 17 Corpo restiforme 18 Nervo cocleare (VIII) 19 Planum polare 20 Limen insulae 21 Solco rinale 22 Giro uncinato 23 Contorno dell’insula 24 Solco temporale trasverso 25 Piano di sezione

Fig. 18.1 A, B. Il sistema uditivo. A Posizione del nervo, dei nuclei e dei tratti in una proiezione dorsale (5/3 ×). Il giro trasverso di Heschl e il planum temporale sono stati raffigurati nella loro reale posizione relativamente al tronco encefalico e al talamo. B Proiezione dorsale dei lobi temporali di sinistra e di destra, per rappresentare la posizione dei giri trasversi di Heschl e il piano temporale (1/1 ×)

18 Sistema uditivo

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Fig. 18.2. Le connessioni del sistema acustico: proiezioni ascendenti. Il tronco encefalico è sezionato a livello dei nuclei cocleari. Questa sezione è raffigurata anche nel pannello inferiore di destra. I sei sistemi efferenti dei nuclei cocleari, numerati nel testo, sono indicati dai loro rispettivi numeri. Il nervo cocleare e le connessioni inibitorie nel tronco encefalico sono raffigurate in rosso. Le connessioni del nucleo cocleare dorsale, del nucleo esterno del collicolo inferiore e delle suddivisioni mediale e dorsale del corpo genicolato mediale sono raffigurate come contorni pieni in grigio. Le posizioni della cortex acustica e le correnti uditive dorsale e ventrale sono indicate nello schema dell’emisfero cerebrale di destra. Le aree MT, MST e PF della corrente visiva dorsale occupano una posizione più periferica (si confronti con la Fig. 19.6 D). Il riquadro superiore rappresenta uno schema delle aree del core e della cintura della cortex acustica e le loro connessioni. Il riquadro inferiore raffigura cinque tipi cellulari dei nuclei cocl eari da cui originano i corrispondenti sistemi efferenti (ritratto da Brawer e coll. [8]). 1, cellula sferica a cespuglio; 2, cellula stellata; 3, cellula multipolare a cespupuglio; 4, cellula polipoide;

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Sezione III Sistemi funzionali

Il nucleo cocleare ventrale comprende un’area rostrale composta di cellule sferiche, un’area centrale di cellule multipolari, globulari e stellate, un’area caudale di cosiddette cellule polipoidi e una lamina laterodorsale di piccoli neuroni (Fig. 18.2). Il nucleo cocleare dorsale è ben sviluppato, ma non mostra la caratteristica struttura laminata che è preminente nei mammiferi in grado di muovere i padiglioni auricolari. Il complesso olivare superiore è incluso nel corpo trapezoide, un grande fascio di fibre a orientamento trasversale. Comprende i nuclei olivari superiori mediale e laterale e il nucleo mediale del corpo trapezoide (Figg. 6.25, 6.26, 17.1). Il nucleo olivare mediale è un complesso cellulare di forma allungata. Nella maggior parte dei mammiferi, ma non nell’uomo, l’oliva superiore laterale è a forma di S. Questi tre complessi cellulari sono circondati da una zona contenente piccoli gruppi di cellule che variano per grandezza e forma. Questi ultimi gruppi di cellule sono nel complesso designati come nuclei periolivari. I nuclei del lemnisco laterale costituiscono un lungo nastro di cellule incluso nei fasci di fibre del lemnisco laterale nel tratto che ascende attraverso il tegmento pontino diretto al mesencefalo. Possono essere distinti due nuclei, uno ventrale e uno dorsale (Figg. 6.27, 6.28, 18.1). L’oliva superiore laterale, il nucleo del corpo trapezoide e il nucleo ventrale del lemnisco laterale, nel cervello umano, sono relativamente piccoli. Queste strutture, che sono tipicamente ingrandite nelle specie provviste di biosonar (ecolocalizzazione), sono territori a frequenza relativamente alta [62–65]. A livello mesencefalico, il sistema acustico è rappresentato dal collicolo inferiore (Figg. 6.29, 6.30). Questa struttura, che rappresenta la più importante stazione di proiezione delle proiezioni acustiche sia ascendenti che discendenti, consiste di un grande nucleo centrale laminato e una zona



periferica dorsale e laterale o cortex. Lo specifico nucleo diencefalico per l’udito è il corpo genicolato mediale, che forma parte del talamo dorsale. Questo nucleo comprende tre divisioni principali: mediale, dorsale e ventrale (Fig. 6.32). La divisione ventrale ha un’organizzazione laminare. I centri uditivi telencefalici occupano la cortex che copre la superficie superiore del lobo temporale. Recenti rassegne sul sistema uditivo, compreso l’organo del Corti, sono state pubblicate da Malmierca e Merchán [53] e Moore e Linthicum [66].

Vie uditive

Le Figure 18.1 e 18.2 mostrano che i centri acustici sono connessi da fasci distinti di fibre. I nuclei cocleari danno origine a circa tre fasci di fibre a orientamento trasversale, il corpo trapezoide e le strie acustiche dorsale e intermedia. Il corpo trapezoide incrocia nella parte ventrale del tegmento. Raggiunta la parte laterale del ponte, il fascio compie un’improvvisa inversione in direzione rostrale e continua come lemnisco laterale. I nuclei del complesso olivare superiore sono inclusi nel corpo trapezoide. La stria acustica dorsale decorre sul peduncolo cerebellare inferiore. Questo fascio forma una curva a concavità ventrale, attraversa la formazione reticolare per raggiungere la regione del complesso olivare superiore controlaterale, dove si continua nel lemnisco laterale. Le strie acustiche intermedie si staccano dalle strie acustiche dorsali dopo aver transitato sul corpo restiforme, attraversano il nucleo spinale del nervo trigemino e si associano al corpo trapezoide prima della sua decussazione. Il lemnisco laterale è disposto nella parte dorsolaterale del ponte e nel mesencefalo caudale (Fig. 6.28).

(continuazione del testo della Fig. 18.2) 5, cellula piramidale o fusiforme del nucleo cocleare dorsale. 8, 12, 40, 45, 46, aree 8, 12, 40, 45, 46 di Brodmann; col.sup, collicolo superiore; com.col.inf, commissura del collicolo inferiore; com.Probst, commissura di Probst; dors.nu.ll, nucleo dorsale del lemnisco laterale; dV, tratto spinale del nervo trigemino; MST, area visiva temporale superiore media; MT, area visiva temporale mediale; Nu.corp.trap, nucleo del corpo trapezoide; PF, aree visive parietali; rb, corpo restiforme; SOM, oliva superiore mediale; SOL, oliva superiore laterale; g.temp.sup., giro temporale superiore; ventr.nu.ll, nucleo ventrale del lemnisco laterale

18 Sistema uditivo

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Ascende al collicolo inferiore, dove le sue fibre terminano. Il braccio del collicolo inferiore, un cospicuo fascio visibile sulla superficie del mesencefalo, congiunge il collicolo inferiore con il corpo genicolato mediale (Figg. 6.29–6.32). Inoltre, i collicoli inferiori di entrambi i lati sono interconnessi da fibre commissurali. La stazione finale nel sistema uditivo è rappresentata dalla radiazione acustica, attraverso cui il corpo genicolato mediale è connesso con la cortex temporale superiore. Decorrendo lateralmente, questa radiazione attraversa la porzione sublenticolare della capsula interna. La cortex uditiva primaria (nota come l’area core) corrisponde all’incirca al giro trasverso di Heschl. È circondata da un’area a cintura che si estende sul planum temporale, ovvero la regione sul piano temporale superiore che sta posteriormente al giro trasverso e che si estende all’indietro sino al termine della fossa Silviana. Nei due emisferi esistono notevoli variazioni nelle dimensioni e nelle circonvoluzioni del piano sopratemporale (Fig. 18.1 B). Pertanto, il giro di Heschl normalmente è unico nell’emisfero di sinistra, ma doppio nell’emisfero di destra, e il planum temporale di sinistra è comunemente molto più grande di quello di destra [23–26]. Queste marcate asimmetrie anatomiche possono a giusta ragione costituire il substrato morfologico della lateralizzazione del linguaggio. Sebbene diverse commissure colleghino i centri uditivi a diversi livelli del tronco encefalico, la principale connessione eccitatoria multisinaptica tra l’organo del Corti e la cortex uditiva è una via crociata.

nuclei cocleari dorsale e ventrale (Figg. 18.2, 18.3 b). I sottili assoni amielinici delle cellule di tipo 2 del ganglio spirale contattano gruppi di piccoli interneuroni diffusi in tutto l’ambito dei nuclei cocleari [42]. Nel nucleo cocleare ventrale le fibre di tipo 1 che si biforcano formano delle lamine organizzate dorsoventralmente, con le fibre che provengono dalla parte apicale del ganglio spirale che rappresentano le basse frequenze e terminano ventralmente, e le fibre che provengono dal giro basale del ganglio spirale che rappresentano le alte frequenze e terminano dorsalmente [103] (Fig. 18.3 b). I rami posteriori convergono sul polo caudale del nucleo ventrale. Da qui, le fibre radicolari penetrano nel nucleo cocleare dorsale. Le fibre radicolari presentano una diffusa ramificazione collaterale e stabiliscono specifici tipi di contatti sinaptici con le diverse popolazioni di neuroni presenti nel complesso nucleare cocleare. Queste popolazioni neuronali danno origine a diverse vie parallele. Queste vie terminano nel complesso olivare superiore, nei nuclei del lemnisco laterale e nel collicolo inferiore (Fig. 18.2 (1–6)). 1. Le cellule sferiche a cespuglio, localizzate nella porzione anteriore del nucleo cocleare ventrale, proiettano al nucleo olivare superiore laterale ipsilaterale e al nucleo olivare superiore mediale di entrambi i lati (Fig. 18.2 (1)). Entrambi i nuclei olivari superiori proiettano a loro volta al nucleo dorsale del lemnisco laterale e al collicolo inferiore; la proiezione dell’oliva superiore mediale è una via ipsilaterale e le proiezioni dell’oliva superiore laterale sono bilaterali [36, 77]. La proiezione dell’oliva superiore mediale e la proiezione controlaterale dell’oliva superiore laterale sono eccitatorie; la proiezione ipsilaterale dell’oliva superiore laterale è glicinergica e inibitoria [75].

Proiezione uditiva ascendente

Le cellule del nucleo olivare superiore mediale sono bipolari e orientate orizzontalmente. Da entrambi i poli mediale e laterale di queste cellule origina un pennacchio dendritico. I dendriti che si estendono lateralmente ricevono le loro afferenze da fibre dello stesso lato, mentre i dendriti che si estendono medialmente ricevono afferenze dal lato controlaterale [107]. Le proiezioni dei nuclei cocleari dirette alle olive superiori sono organizzate tonotopicamente, con le frequenze più basse

La divisione dell’VIII nervo cranico penetra nel sistema nervoso centrale subito caudalmente alla sua divisione vestibolare. Gli assoni delle cellule del tipo 1 del ganglio spinale si biforcano nel centro del nucleo cocleare ventrale, dividendolo in un nucleo ventrale anteriore e uno posteriore, e si distribuiscono in maniera tonotopica a entrambi i

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 18.3. Organizzazione tonotopica del sistema uditivo. Le rappresentazioni delle alte frequenze sono raffigurate in rosso, le rappresentazioni delle basse frequenze in nero. Schema della lamina basilare (a) Sezione sagittale condotta a livello dei nuclei cocleari che rappresenta i profili tonotopici laminari che si estendono dal nucleo cocleare ventrale a quello dorsale (b, gatto [103]). Le olive superiori nel gatto (c, [103]). La localizzazione tonotopica nell’oliva superiore laterale è influenzata dalla alte frequenze, e nell’oliva superiore mediale è influenzata dalle basse frequenze. L’oliva superiore mediale riceve una proiezione nella sua metà laterale dai nuclei cocleari ipsilaterali e nella sua metà mediale da quelli controlaterali. L’oliva superiore riceve proiezioni organizzate secondo uno schema tonotopico dai nuclei cocleari ipsi e controlaterali. La proiezione ipsilaterale è eccitatoria, la proiezione controlaterale è mediata dal nucleo del corpo trapezoide ed è inibitoria (rosso). I profili tonotopici hanno una rappresentazione laminare nel nucleo ventrale del lemnisco laterale e una laminazione concentrica nel nucleo

Ź

18 Sistema uditivo

localizzate nella parte dorsale e le frequenze più alte nella parte ventrale dell’oliva superiore mediale (Fig. 18.3 c). Nell’oliva superiore laterale, la scala di frequenza va dalle frequenze più basse nella parte laterale del nucleo alle frequenze più alte nella sua porzione mediale [103]. L’oliva superiore mediale è influenzata dalla gamma delle frequenze più basse, e l’oliva superiore laterale dalla gamma di frequenze più alte. L’organizzazione spaziale altamente specifica delle afferenze alle cellule nel nucleo olivare superiore mediale è dovuta al suo ruolo nell’interpretazione delle differenze temporali interaurali, che sono massime alle basse frequenze. Una mappa delle differenze temporali interaurali è presente lungo l’asse anteroposteriore dell’oliva superiore mediale, con i valori più bassi a livello del polo anteriore e valori crescenti nelle posizioni più posteriori. Per la localizzazione del suono, le differenze interaurali di livello, che sono massime alle alte frequenze, sono codificate nell’oliva superiore laterale [123]. 2. Le proiezioni bilaterali dirette al collicolo inferiore derivano principalmente dalle cellule stellate nella parte centrale del nucleo cocleare ventrale [74, 124] (Fig. 18.2 (2)). Questa regione fornisce anche una (probabilmente collaterale) proiezione diretta al nucleo ventrale del lemnisco laterale. 3. Le terminazioni degli assoni delle cellule globulari a cespuglio nella parte centrale del nucleo cocleare ventrale avvolgono le cellule del nucleo controlaterale del corpo trapezoide nei loro calici (di Held [35]). Queste cellule possono corrispondere alle cellule multipolari a cespuglio illustrate da Brawer e coll. [8] (Fig. 18.2 (3)). I neuroni del nucleo del corpo trapezoide utilizzano come neurotrasmettitore inibitore la glicina. I loro assoni terminano al nucleo olivare superiore laterale ipsilaterale. Come conseguenza, le cellule dell’oliva superiore laterale sono eccitate dalle



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afferenze dell’orecchio ipsilaterale (vedi 1) e inibite dall’orecchio controlaterale (Fig. 18.3 c). L’oliva superiore laterale è coinvolta nell’analisi delle differenze di frequenza e intensità interaurali. Le sue cellule non mostrano la polarità mediolaterale delle cellule dell’oliva superiore mediale, ma sono principalmente orientate in direzione rostrocaudale (Voogd, osservazioni non pubblicate). 4. Le proiezioni più estese ai nuclei periolivari derivano dalle cellule multipolari e stellate della divisione posteriore del nucleo cocleare ventrale e dalle cellule polipoidi del polo posteriore [101] (Fig. 18.2 (4)). Le cellule polipoidi sono così denominate in quanto provviste di numerosi dendriti diritti, orientati dorsalmente [79]. I loro assoni si associano alle strie acustiche intermedie, che terminano bilateralmente nei nuclei periolivari e nel nucleo ventrale controlaterale del lemnisco laterale. Le loro terminazioni possono comprendere i neuroni del fascio olivococleare (vedi la sezione Proiezione uditiva discendente). I nuclei periolivari proiettano al collicolo inferiore. Inoltre, sono coinvolti in sistemi multisinaptici, che discendono dai centri uditivi superiori e terminano nei nuclei cocleari [102] (Fig. 18.4). Nel pipistrello è stata descritta una proiezione diretta al nucleo sopragenicolato, uno dei nuclei del talamo del gruppo posteriore; questa via, che evita il collicolo inferiore, origina da un gruppo di cellule disposte tra l’oliva superiore e il nucleo ventrale del lemnisco laterale [14]. 5. Le cellule piramidali (fusiformi) e le cellule giganti sono le cellule di proiezione del nucleo cocleare dorsale del lemnisco laterale, del collicolo inferiore e, almeno nel ratto, del corpo genicolato mediale [55, 73, 124] (Fig. 18.2 (5)). La struttura del nucleo cocleare dorsale è simile a quella della cortex cerebellare. Le cellule dei granuli ricevono fibre muscoidi dai nuclei del ponte e della colonna dorsale e anche da differenti centri acustici.

dorsale (d, ratto [57, 58]). Sistema intrinseco delle lamelle organizzate tonotopicamente nel nucleo centrale e nella cortex dorsale e esterna del collicolo inferiore nel ratto (e, [92]). Organizzazione laminare nel nucleo ventrale del corpo genicolato mediale nel ratto (f, [121]). Schema delle aree del core, della cintura e della paracintura della cortex uditiva nella scimmia (g). Nel core possono essere distinte tre aree organizzate tonotopicamente. Ritratto con autorizzazione da Kaas [45]. A1, area uditiva primaria 1; LLd, nucleo dorsale del lemnisco laterale; LLv, nucleo ventrale del lemnisco laterale; NTB, nucleo del corpo trapezoide; R, area uditiva primaria rostrale; RT, area uditiva primaria rostrotemporale; SOL, oliva superiore laterale; SOM, oliva superiore mediale

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 18.4. Le connessioni discendenti del sistema uditivo. I sistemi inibitori sono indicati in rosso. L’origine dei sistemi discendenti dalla cortex uditiva è indicata nello schema delle aree del core e della cintura. Col.inf, collicolo inferiore; CS, collicolo superiore; LSO, oliva superiore laterale; MGBd, nucleo dorsale del corpo genicolato mediale; MGBv, nucleo ventrale del corpo genicolato mediale; MGBm, nucleo mediale del corpo genicolato mediale; MSO, oliva superiore mediale; N.TRAP, nucleo del corpo trapezoide; Perioliv.nuclei, nuclei periolivari

18 Sistema uditivo

I loro assoni sono diretti a uno strato molecolare superficiale, dove contraggono contatti sinaptici con i dendriti apicali delle cellule piramidali e differenti tipi di interneuroni, che forniscono un’inibizione anterograda alle cellule piramidali. Le fibre radicolari acustiche terminano sui dendriti basali e sulle cellule giganti negli strati profondi del nucleo cocleare dorsale [71]. Il nucleo cocleare dorsale, nell’uomo, è privo delle cellule dei granuli e dello strato molecolare. Le cellule dei granuli, che coprono la superficie esterna dei nuclei cocleari nei mammiferi inferiori, sono virtualmente assenti nei nuclei cocleari nell’uomo [61, 62]. 6. I neuroni glicinergici collegano i nuclei cocleari dei due lati e connettono i nuclei cocleari dorsale e ventrale [20, 50, 81, 91, 116] (Fig. 18.2 (6)).

Nuclei del lemnisco laterale e del collicolo inferiore

I nuclei dorsale e ventrale del lemnisco laterale sono stazioni delle vie ascendenti dai nuclei cocleari e dalle olive superiori dirette al collicolo inferiore, e discendenti dal collicolo ai centri acustici inferiori. Le connessioni ascendenti del nucleo dorsale del lemnisco laterale sono GABAergiche. Entrambi i nuclei sono organizzati tonotopicamente. Nel nucleo ventrale, la localizzazione tonotopica consiste di lamine che si interdigitano; nel nucleo dorsale, l’organizzazione è concentrica, con le alte frequenze rappresentate alla periferia e le basse frequenze rappresentate al centro del nucleo [57, 59] (Fig. 18.3 d). Il collicolo inferiore può essere suddiviso in un nucleo centrale, una cortex dorsale e una cortex laterale (o nucleo esterno) [28, 41, 68, 103]. Dorsalmente all’acquedotto, la commessura del collicolo inferiore incrocia la linea mediana. Questa è una commessura vera, che connette i collicoli inferiori. Inoltre, essa contiene le fibre delle vie ascendenti crociate provenienti dal collicolo (Fig. 18.2). Il collicolo inferiore nel ratto possiede un’organizzazione intrinseca laminare simmetrica

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bilaterale. Gli interneuroni del collicolo distribuiscono i loro assoni in piani divergenti che si estendono dal collicolo caudale al nucleo centrale e alla cortex dorsale e alla cortex laterale. Nel nucleo centrale e nella cortex dorsale questi assoni sono impilati secondo una direzione da ventromediale a dorsolaterale, e nella cortex laterale secondo una direzione da ventrolaterale a dorsomediale [92] (Fig. 18.3 e). Nel nucleo centrale queste lamine corrispondono alla distribuzione tonotopica delle fibre del lemnisco laterale; nel collicolo, le basse frequenze sono rappresentate dorsalmente e le alte frequenze sono rappresentate ventralmente. Certi tipi di neuroni del nucleo centrale sono confinati in una sola lamina; altre cellule sono disposte tra le varie lamine [56, 76, 78, 82]. Il nucleo centrale riceve proiezioni ordinate tonotopicamente dai nuclei cocleari controlaterali, da entrambe le olive superiori laterali, dall’oliva superiore mediale ipsilaterale e dai nuclei del lemnisco laterale (Fig. 18.2). Il nucleo ventrale del lemnisco laterale è un’importante stazione di proiezione tra i nuclei cocleari e il nucleo centrale. Il nucleo dorsale del lemnisco laterale riceve le sue principali afferenze dalle olive superiori. La sua proiezione al collicolo inferiore è bilaterale e GABAergica. Le sue efferenze crociate decussano nella commessura di Probst [85], dorsalmente alla decussazione del braccio congiuntivo. Il nucleo esterno del collicolo inferiore riceve afferenze dal nucleo cocleare dorsale controlaterale, dal nucleo centrale ipsilaterale e controlaterale e dal nucleo dorsale del lemnisco laterale [15, 29, 73, 80, 103]. Inoltre, il nucleo esterno riceve afferenze somatosensoriali dal midollo spinale, dai nuclei della colonna dorsale, dal nucleo spinale del trigemino, dall’area parabrachiale e dagli strati profondi del collicolo superiore [2, 15, 103]. La cortex dorsale riceve le sue fibre dal nucleo del sagulum, un gruppo di piccole cellule poste lateralmente al nucleo dorsale del lemnisco laterale [37], e dalla cortex uditiva [4, 38, 103]. Le proiezioni della cortex uditiva terminano in tutte le tre divisioni del collicolo inferiore e generalmente si adeguano alla sua organizzazione tonotopica [93] (Fig. 18.2). Le fibre efferenti del collicolo inferiore si raccolgono nel braccio congiuntivo del collicolo inferiore, che termina nel corpo genicolato mediale.

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Sezione III Sistemi funzionali

Questa proiezione è principalmente ipsilaterale, con una componente controlaterale. Nel gatto, i grandi assoni GABAergici costituiscono circa il 20% delle fibre del braccio congiuntivo [90, 119]. Il nucleo centrale e la cortex del collicolo inferiore differiscono per le loro proiezioni efferenti. Il nucleo centrale proietta bilateralmente al nucleo esterno, alla regione parabrachiale del tegmento laterale, al nucleo interstiziale del braccio del collicolo inferiore, alle divisioni ventrale e magnocellulare del corpo genicolato mediale e al gruppo posteriore del talamo. Il nucleo esterno proietta alla divisione dorsale, e la cortex dorsale proietta alla divisione mediale del corpo genicolato mediale [41, 64, 67, 103] (Fig. 18.2).

Corpo genicolato mediale e cortex uditiva

Il corpo genicolato mediale protrude sulla superficie laterale del mesencefalo ed è posto medialmente rispetto al genicolato laterale e ventralmente al pulvinar (Figg. 3.10, 3.20, 6.32, 6.33). Può essere suddiviso nei nuclei ventrale, mediale e dorsale. Il nucleo ventrale è laminato: i dendriti delle sue cellule principali sono organizzati in lamine che corrispondono ai piani di isofrequenza, con le frequenze più alte rappresentate medialmente e le frequenze più basse rappresentate lateralmente [67, 118, 120] (Fig. 18.3 f). L’organizzazione cellulare del nucleo dorsale è meno distinta. Il nucleo mediale è caratterizzato dalla presenza di grandi neuroni [41, 118]. È ben noto che, dal livello del collicolo inferiore a seguire, la proiezione uditiva ascendente può essere suddivisa in una proiezione “core” (centrale) e una proiezione “cintura” (periferica) [9]. Il nucleo ventrale del corpo genicolato mediale riceve una proiezione ordinata tonotopicamente, dal nucleo centrale del collicolo inferiore, con le frequenze inferiori disposte lateralmente (Fig. 18.3 f) [121]. La sua proiezione principale è diretta alle aree corticali uditive primarie, che costituiscono il

core della cortex uditiva. I nuclei mediale e dorsale del corpo genicolato mediale ricevono le loro afferenze, rispettivamente, dalla cortex esterna e da quella dorsale del collicolo inferiore. Essi proiettano anche al core, ma la loro principale sede di proiezione è costituita dalla cintura che circonda il core [13, 44] (Fig. 18.2). Le aree del core e della cintura della cortex uditiva sono disposte nell’operculum temporale e nell’adiacente giro temporale superiore. Nei primati non umani sono state distinte tre aree primarie organizzate tonotopicamente (Fig. 18.3 g). Sono denominate come area A1, aree rostrale (R) e rostrotemporale (RT) [10, 33, 34, 44, 86] (Fig. 18.3 g). Le connessioni callosali del core sono organizzate tonotopicamente. Le fibre di associazione corticali collegano sia le aree primarie sia il core con la cintura. La paracintura laterale forma il terzo stadio nell’elaborazione dell’informazione uditiva da parte della cortex cerebrale. È connessa con la cintura ma non con il core (Fig. 18.2). Riceve le sue principali afferenze dalle aree della cintura e le sue afferenze talamiche dai nuclei mediale e dorsale del genicolato mediale, dal nucleo sopragenicolato e dal pulvinar mediale, ma non dal nucleo ventrale del corpo genicolato mediale. Le connessioni callosali sono costituite da parti omotopiche delle regioni della paracintura e della cintura controlaterale. I neuroni della paracintura, pertanto, sembra dipendano, per l’attivazione acustica, dalla cintura, piuttosto che da afferenze talamiche o del core [45]. Nel cervello umano, la koniocortex dell’area del core occupa il giro trasverso di Heschl o, quando sono presenti i due giri trasversi, è a cavallo del solco di separazione [23, 34]. Corrisponde all’area 41 di Brodmann. Le aree della cintura includono la cortex posta medialmente al giro trasverso che confina con il solco circolare, le regioni adiacenti al planum temporale e la più laterale area 42 di Brodmann. La struttura della cortex è intermedia tra la koniocortex e la cortex omotipica dell’area 22 sulla superficie del giro temporale superiore. La paracintura laterale occupa la metà rostrale dell’area 22; il planum temporale (area Tpt) forma la sua metà caudale.

18 Sistema uditivo

La paracintura laterale può essere suddivisa secondo i criteri citoarchitettonici nei subcampi interno e esterno. L’area Tpt è più grande sul lato di sinistra nei soggetti destrimani (Fig. 18.1). Questa asimmetria contribuisce sostanzialmente all’asimmetria del planum temporale [23–26, 34, 100]. Nelle connessioni della cintura e della paracintura uditiva sono state distinte differenti “correnti” che sono paragonabili e possono condividere le funzioni con simili correnti del sistema visivo (si confrontino le Figg. 18.2 e 19.6 D). Una corrente, che origina dalla cintura anteriore e dalla paracintura, è diretta lateralmente e rostralmente al giro temporale superiore e al solco e alle aree della cortex prefrontale inferiore e polare 10, 12, 13, 45 e, specialmente, 45. Le connessioni dell’area 44, che, insieme con l’area 45 costituiscono l’area di Broca per il linguaggio articolato, non sono state studiate. La corrente anteriore partecipa all’identificazione e al riconoscimento degli stimoli uditivi. Una corrente caudale, che origina dalla paracintura caudale, è diretta all’adiacente giro temporale superiore, al solco e al lobulo parietale inferiore caudale, ma non alle aree visive temporale superiore media (MST), temporale media (MT) e parietale (PF). La sede di terminazione parietale corrisponde all’area 40 nel giro sopramarginale. Le connessioni prefrontali della corrente caudale comprendono le aree prefrontali medie 8 a, 12 e 46 [33, 45, 84, 89]. Queste aree sono coinvolte nella localizzazione spaziale degli stimoli acustici. Nel cervello umano, l’asimmetria del planum temporale suggerisce che il planum di sinistra possa appartenere alle “strutture del linguaggio” del cervello [22, 23]. Comunque, negli studi di fMRI in cui si confronta l’ascolto dei toni con quello delle parole, non è stata riscontrata una tale attivazione specifica [6, 7]. I classici studi di Wernicke [17, 117] hanno identificato la parte posteriore del giro temporale superiore di sinistra come l’area responsabile della comprensione del linguaggio. La sua distruzione causa afasia sensoriale. Studi sperimentali condotti in primati non umani e studi di imaging funzionale nell’uomo hanno mostrato che in questi processi sono coinvolte aree più estese. I neuroni nella paracintura laterale, che occupa le porzioni più anteriori del giro temporale superiore, sono più ampiamente sensibili alla particolare lunghezza d’onda di stimoli rumorosi che ai toni puri che attivano le aree uditive primarie. Altri

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neuroni in quest’area sono sensibili alla direzione e al ritmo della modulazione di frequenza come un primo stadio della localizzazione degli stimoli uditivi, o sono selettivi per differenti tipi di versi di scimmie e per il giusto ordine temporale delle sillabe presenti [86–88]. Neuroni simili che rispondono a suoni complessi, che comprendono la vocalizzazione animale e umana, sono disposti nella cortex prefrontale ventrolaterale delle aree 45 e 12, aree che ricevono afferenze dalla paracintura anteriore [89]. La lateralizzazione per l’informazione fonetica è stata trovata nella stessa regione del giro temporale superiore di sinistra; nell’uomo è localizzata anteriormente al giro di Heschl [98]. Una regione più posteriore localizzata nel solco temporale superiore è coinvolta nella comprensione del linguaggio. Lesioni di questa regione causano un’afasia di conduzione, in cui il paziente può comprendere il senso del linguaggio, ma non è in grado di ripeterlo. Il giro temporale superiore posteriore di sinistra, che ricade nell’area di Wernicke, è attivato quando si percepiscono e si ricercano parole dalla memoria a lungo termine e dalla rappresentazione temporanea di sequenze fonetiche. Una regione alla sua giunzione con il planum temporale è in relazione alla produzione del linguaggio piuttosto che alla comprensione [122]. Studi di imaging funzionale condotti nell’uomo hanno mostrato che la cortex parietale di destra è coinvolta nella localizzazione dei suoni. La regione interessata è l’area 40 nel giro sopramarginale [30], ma altri autori considerano il lobulo parietale superiore come la sede di proiezione delle correnti visiva dorsale e uditiva caudale, e il lobulo parietale inferiore come il sito dell’elaborazione spaziale sopramodale [11]. Le lesioni a carico di quest’area causano aprassia, una condizione in cui i pazienti sono in grado di nominare un oggetto, ma incapaci di utilizzarlo [39]. Le similitudini nella percezione dell’evoluzione del suono nel tempo, della localizzazione del suono e della comprensione del linguaggio suggeriscono che la corrente dorsale svolga un ruolo nell’identificazione del messaggio verbale contenuto in una frase pronunciata, mentre la corrente ventrale sembra coinvolta nell’identificazione della voce di chi parla [5]. Un numero maggiore di aree di quelle prima enumerate è coinvolto nel riconoscimento dei suoni e nel linguaggio articolato. La metrica e il tono, come la percezione musicale, sono in genere lateralizzate

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Sezione III Sistemi funzionali

nelle aree uditive secondarie di destra [3, 98]. Musicisti esperti mostrano tuttavia una dominanza del lato di sinistra. Il grado di attivazione della cortex uditiva di sinistra e di quella prefrontale dorsolaterale posteriore in musicisti esperti correla con la percezione del tono assoluto e con le prime fasi dell’esecuzione [72, 95, 96]. Le fasi precoci dell’esecuzione musicale comportano anche un incremento della rappresentazione corticale degli stimoli musicali [83]. Le aree del giro frontale medio, che costituiscono le sedi di proiezione della paracintura posteriore e sono coinvolte nell’elaborazione spaziale del suono, possono comprendere l’area dorsale 8, che dirige lo sguardo verso una regione di interesse, e l’area 46, coinvolta nella conservazione della memoria a breve termine e nel controllo del movimento di inseguimento lento [11, 52]. Le aree paraippocampali anteriore e posteriore sono attivate dall’analisi di parole, rispettivamente, nuove e familiari [94]. La cortex orbitofrontale, che riceve proiezioni dalla paracintura anteriore, appartiene al sistema di gratificazione emozionale e motivazionale. Sono state descritte proiezioni dirette all’amigdala laterale dai nuclei uditivi recettivi sopragenicolato e intralaminare posteriore del talamo [19].

Proiezione uditiva discendente

Parallela alla via che dall’organo del Corti va alla cortex uditiva, esiste una catena ininterrotta di neuroni che conduce impulsi nella direzione opposta (Fig. 18.4). La stazione finale di questo sistema discendente è costituito dal fascio olivococleare, che origina dal complesso olivare superiore. I neuroni olivococleari ricevono proiezioni convergenti dai nuclei cocleari e dalla via uditiva discendente [69]. Il fascio olivococleare penetra nel nervo vestibolare e si associa al nervo cocleare attraverso l’anastomosi vestibolococleare di Oord. Queste fibre, dopo essere penetrate nella coclea, terminano sulle cellule ciliate dell’organo del Corti. Gli studi di Warr e coll. [32, 107–111] indicano che il fascio olivococleare è composto da due sistemi efferenti separati, che in manie-

ra differenziale innervano i due tipi di cellule ciliate presenti nell’organo del Corti. Il sistema mediale origina da grandi neuroni periolivari situati medialmente alle olive superiori (nucleo mediale del corpo trapezoide). Il sistema mediale è colinergico. I suoi grandi assoni proiettano bilateralmente alla coclea, dove formano grandi terminali sinaptici alla base delle cellule ciliate esterne ed emettono collaterali diretti ai nuclei cocleari ventrali [40, 105, 106, 110, 112]. La maggior parte delle fibre del sistema olivococleare laterale trae origine da piccoli neuroni situati nell’oliva superiore; una seconda popolazione è costituita da grandi cellule a conchiglia presenti alla periferia di questo nucleo. Si possono distinguere, dal punto di vista neurochimico, due distinti tipi di neuroni. Uno è colinergico, ma colocalizza con il CGRP; l’altro utilizza come neurotrasmettitore il GABA [104, 105]. Entrambi i gruppi proiettano alle cellule ciliate interne, dove costituiscono sinapsi “en passage” con le fibre afferenti primarie proprio al di sotto delle cellule ciliate interne. La proiezione crociata dei piccoli neuroni è organizzata topicamente; le cellule a conchiglia proiettano in maniera diffusa per tutta la lunghezza della coclea ipsilaterale e forniscono collaterali al nucleo cocleare ventrale [40, 113]. I neuroni olivococleari, pertanto, formano un sistema grazie al quale il cervello può influenzare la propria afferenza uditiva. Il sistema mediale può sopprimere l’amplificazione cocleare attraverso la sua azione sulle cellule ciliate esterne. Fa parte del riflesso olivococleare (vedi Vie dei riflessi uditivi). La funzione del sistema laterale è meno nota [31]. Può controllare le proprietà contrattili delle cellule ciliate esterne. Le stazioni superiori nella proiezione corticococleare sono costituite da proiezioni (1) della cortex uditiva dirette al genicolato mediale, al collicolo inferiore, all’oliva superiore e ai nuclei cocleari; (2) dal collicolo inferiore ai nuclei periolivari e ai nuclei cocleari; e (3) dai nuclei periolivari dirette ai nuclei cocleari (Fig. 18.4). Le connessioni corticotalamiche e talamocorticali del corpo genicolato mediale sono organizzate in maniera reciproca. Le aree del core proiettano ai nuclei ventrale e mediale del genicolato mediale, e le aree della cintura proiettano ai nuclei dorsale e mediale, al nucleo sopragenicolato e al nucleo limitans.

18 Sistema uditivo

La paracintura è connessa con il pulvinar mediale [33]. L’area del core proietta anche al nucleo centrale del collicolo inferiore; questa proiezione è organizzata tonotopicamente [21]. Le proiezioni dalla cintura e dalla paracintura prevalgono nel nucleo esterno e nella cortex dorsale [41, 120]. Nel ratto, la cortex uditiva primaria proietta sia al nucleo centrale che alla cortex dorsale ed esterna. Questa proiezione è organizzata secondo lo stesso schema laminato tonotopico del sistema intrinseco e commissurale del collicolo inferiore [93]. Le proiezioni della cortex uditiva dirette alle olive superiori e ai nuclei cocleari sono state documentate solo nel ratto [114, 115]. Le connessioni discendenti dal collicolo inferiore terminano nel nucleo dorsale ipsilaterale e ventrale controlaterale del lemnisco laterale. I nuclei centrale ed esterno del collicolo inferiore e i nuclei del lemnisco laterale danno vita alle vie discendenti, che terminano nei nuclei periolivari ipsilaterali e bilateralmente nei nuclei cocleari dorsali [12, 41, 54, 97]. I nuclei del lemnisco laterale proiettano ai nuclei periolivari ipsilaterali [12, 41, 51, 97]. La proiezione cocleonucleare periolivare origina, come dice il suo nome, da gruppi di cellule presenti nell’area periolivare. Questi gruppi cellulari ricevono afferenze dai nuclei cocleari ventrali e da fibre discendenti dal collicolo inferiore e dai nuclei del lemnisco laterale. Adams [1] ha descritto due gruppi di cellule periolivari che terminano sul complesso nucleare cocleare: un gruppo laterale di cellule multipolari, i cui componenti sono disposti attorno al nucleo olivare superiore laterale ipsilaterale, e un gruppo mediale di piccoli neuroni disposti ventralmente al nucleo del corpo trapezoide. Questo gruppo mediale proietta bilateralmente ai nuclei cocleari.

745

Vie dei riflessi uditivi

I complessi cellulari uditivi del tronco encefalico non servono solo come nuclei di proiezione nelle proiezioni ascendenti e discendenti, ma anche come centri del riflesso olivococleare, della risposta di sorpresa e dei riflessi protettivi dei muscoli dell’orecchio interno. Il riflesso olivococleare (Fig. 18.5 A) sopprime l’amplificazione cocleare agendo sulle cellule ciliate interne. Gli interneuroni del nucleo cocleare ventrale posteriore, attivati da uno stimolo tonale, si collegano ai neuroni del sistema olivococleare mediale, che riducono il contributo delle cellule ciliate esterne all’amplificazione cocleare secondo una modalità frequenza-specifica. Il riflesso può ridurre la risposta della coclea al rumore ambientale naturalmente presente, “smascherando” pertanto gli stimoli biologicamente significativi, o può funzionare come sistema di protezione, riducendo il danno a carico dei recettori a seguito di un’intensa esposizione acustica [49]. Popolazioni separate di neuroni olivococleari mediali partecipano ai riflessi olivococleari ipsilaterali e controlaterali. Una minoranza di neuroni olivococleari mediali proietta bilateralmente [18]. Le efferenze dai nuclei cocleari penetrano nella formazione reticolare, dove contraggono sinapsi con i neuroni del sistema attivatore reticolare ascendente. Gli impulsi che giungono alla formazione reticolare lungo questa via danno vita alla risposta uditiva evocata di sorpresa [46]. Le fibre dirette dalla zona laterale del collicolo inferiore al collicolo superiore [2, 27, 51] possono essere considerate come un importante collegamento tra gli occhi e la testa nella risposta a stimoli acustici. Le fibre tettopontine dal collicolo inferiore terminano anche nei nuclei pontini e nel nucleo reticolare del tegmento pontino, che riceve anche proiezioni dirette dai nuclei cocleari [46]. Le vie uditive tettopontocerebellari convergono sul lobulo VII del verme caudale. Simili vie visive tetto-pontocerebellari sono descritte nel Capitolo 20 (Fig. 19.17). Le vie dirette dai nuclei cocleari ventrali ai nuclei motori dei nervi trigemino e faciale costituiscono archi riflessi che collegano l’organo del Corti con i muscoli tensore del timpano e stapedio.

746

Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 18.5. Vie dei riflessi uditivi. A Il riflesso olivococleare. B Le vie del riflesso stapediale sono indicate in rosso, e le vie del tensore del timpano in nero. Ggl vest., ganglio vestibolare

18 Sistema uditivo

In risposta ai suoni di elevata intensità, questi muscoli si contraggono in maniera riflessa e bloccano la vibrazione della catena ossiculare dell’orecchio (Fig. 18.5 B). In questo modo l’organo del Corti è protetto da un danno a seguito di eccessiva stimolazione. Studi condotti utilizzando la tecnica dei traccianti retrogradi [43, 47, 60] hanno mostrato che i motoneuroni del muscolo stapedio e del tensore del timpano formano entrambi gruppi cellulari accessori separati, situati in prossimità, ma chiaramente oltre i confini dei nuclei del faciale e motore del trigemino. Il primo segmento per entrambe le vie riflesse è rappresentato dal nervo cocleare; entrambe le vie contengono neuroni del nucleo cocleare ventrale e cellule disposte ventrolateralmente all’oliva superiore laterale. Le proiezioni originate dai neuroni presenti in queste sedi e dirette ai motoneuroni dello stapedio o del tensore del timpano sono bilaterali [43, 47, 60].

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19 Sistema visivo

Retina ........................................................................ Nervo, chiasma e tratto ottico................................ Corpo genicolato laterale e cortex visiva: proiezioni retinotopiche al corpo genicolato laterale e cortex visiva primaria(V1)..................... – Aree visive: localizzazione................................... – Aree visive: proiezioni talamocorticali del corpo genicolato laterale............................... – Aree visive: correnti funzionali. Connessioni intrinseche e interarea di V1 e V2 – Aree visive: correnti di elaborazione dorsale e ventrale................................................... Vie visuomotorie ..................................................... – Sistema che genera i saccadi ............................... – Collicolo superiore ............................................... – Connessioni afferenti degli strati superficiali del collicolo superiore .......................................... – Connessioni afferenti degli strati intermedi e profondi del collicolo superiore ....................... – Connessioni efferenti del collicolo superiore ... – Sistema ottico accessorio e nucleo del tratto ottico ...................................................... – Campi oculari frontale e parietale...................... – Pretetto e riflessi visivi ......................................... Sistema visivo e cervelletto .....................................

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Retina Il sistema visivo risulta costituito da un certo numero di vie parallele, ciascuna interessata a una specifica funzione. L’elaborazione parallela dell’informazione visiva è presente già a livello della retina (Figg. 19.1, 19.2). La struttura e la funzione della retina sono state ampiamente analizzate [54, 114, 155, 188, 189, 309]. La retina è una struttura laminata. I suoi strati sono confinati tra le membrane limitanti esterna e interna. La membrana limitante esterna è costituita

dalle estensioni della glia radiale, le cellule di Müller della retina (Fig. 19.1), che sono connesse tramite giunzioni aderenti con i segmenti interni dei fotorecettori. Le terminazioni podocitarie delle cellule di Müller e la membrane basale associata costituiscono la membrana limitante interna. In genere si distinguono i nove strati di seguito descritti: 1. Strato dei coni e bastoncelli (Fig. 19.1: LCR) 2. Membrana limitante esterna (OLM) 3. Strato nucleare esterno (ONL), contenente i nuclei dei fotorecettori 4. Strato plessiforme esterno (OPL), contenente le connessioni sinaptiche dei fotorecettori e delle cellule orizzontali 5. Strato nucleare interno (INL), contenente i nuclei delle cellule bipolari, di quelle orizzontali e di numerose cellule amacrine 6. Strato plessiforme interno, suddiviso in un sottostrato vitreo OFF e un sottostrato interno ON 7. Strato delle cellule gangliari (GCL) 8. Strato delle fibre del nervo ottico (LON) 9. Membrana limitante interna (ILM) I fotorecettori sono composti da un segmento esterno e uno interno, un corpo cellulare con il nucleo e un terminale sinaptico. I segmenti esterno e interno si protendono attraverso la membrana limitante esterna nel vallo tra la retina e l’epitelio pigmentato. Il segmento esterno contiene i fotopigmenti adesi alla membrana; il segmento interno è pieno di mitocondri. Il segmento esterno e quello interno sono uniti da un ciglio modificato. Il corpo cellulare con il nucleo è disposto nello strato nucleare esterno. I contatti sinaptici sono stabiliti nello strato plessiforme esterno. Il segmento interno dei coni è a forma di cono; i bastoncelli sono strutture di forma allungata.

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 19.1 A–F. La retina dei primati e le sue connessioni con il corpo genicolato laterale, i nuclei del sistema ottico accessorio e il nucleo soprachiasmatico. A Strati. LCR, strato dei coni e dei bastoncelli; OLM, membrana limitante esterna; ONL, strato nucleare esterno; OPL, strato plessiforme esterno; INL, strato nucleare interno; OFF, sottostrato OFF dello strato plessiforme interno; ON, sottostrato ON dello strato plessiforme interno; GCL, strato delle cellule gangliari; LON, strato delle fibre del nervo ottico; ILM, membrana limitante interna. B Vie delle cellule gangliari nane e multipolari. I coni per le lunghezze d’onda lunga (coni L, sensibili al rosso, raffigurati in rosso) e i coni per le lunghezze d’onda medie (coni M, sensibili al verde, raffigurati in nero) hanno ciascuno una propria linea privata con

19 Sistema visivo

Nelle retine di scimmie del Vecchio Continente e nell’uomo si possono distinguere tre tipi di coni [143]. Differiscono per la loro sensibilità alle diverse lunghezze d’onda della luce. I coni per le lunghezze d’onda lunghe (L) esprimono la massima sensibilità alla luce rossa, i coni per le lunghezze d’onda medie (M) esprimono la massima sensibilità per la luce verde e i coni per le lunghezze d’onda corte (S) esprimono la massima sensibilità per la luce blu. I coni percepiscono la luce di maggiore intensità (visione fotopica); i bastoncelli sono sensibili alle basse intensità luminose (visione scotopica) e sono in grado di tradurre fedelmente l’assorbimento di singoli fotoni. Al buio, i fotorecettori sono depolarizzati e dalle loro terminazioni sinaptiche rilasciano glutammato. Allorquando la luce colpisce i fotorecettori, questi si iperpolarizzano e cessa il rilascio del neurotrasmettitore ai loro neuroni di secondo ordine. Le terminazioni sinaptiche dei coni e bastoncelli sono disposte nello strato plessiforme esterno e sono denominate sferule dei bastoncelli e pedicelli dei coni. I principali tipi cellulari e i circuiti fondamentali della retina sono stati descritti da Cajal [33] e da Polyak [225]. I neuroni bipolari, i cui corpi cellulari sono disposti nello strato nucleare interno, collegano i coni con le cellule gangliari, disposte nello strato interno vitreo della retina. Da queste originano gli assoni del nervo ottico [237]. Queste semplici connessioni sono esemplificate dai sistemi delle cellule gangliari nane e multipolari (Fig. 19.1 B). Le cellule orizzontali, disposte

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nello strato nucleare interno, fanno sinapsi con i fotorecettori nello strato plessiforme esterno; le cellule amacrine, disposte nella parte vitrea dello strato nucleare interno, stabiliscono connessioni tra cellule bipolari, gangliari e altre cellule amacrine dello strato plessiforme interno. Le cellule orizzontali e amacrine sono neuroni inibitori, privi di potenziali d’azione, che conducono impulsi in tutte le direzioni [161, 184]. Esistono numerosi differenti tipi di cellule orizzontali e amacrine; alcuni sono raffigurati nella Figura 19.1. Le cellule orizzontali formano un circuito connesso elettrotonicamente. I loro dendriti contattano i pedicelli dei coni nelle sinapsi delle triadi (Fig. 19.1 B, riquadro). I coni L, M e S si collegano a due differenti tipi di cellule orizzontali. Gli assoni delle cellule orizzontali provviste di assone terminano sulle sferule dei bastoncelli (Fig. 19.1 D). I lunghi assoni di queste cellule sono elettrotonicamente isolati dal sistema dendritico di retroattività dei coni. Le cellule orizzontali sono considerate importanti per l’aumento del contrasto e la formazione della periferia antagonista del campo recettoriale delle cellule gangliari [14, 161, 190, 299]. Le caratteristiche essenziali della retina sono date dall’esistenza delle vie ON (attivate dalla luce) e dalle vie OFF (attivate dal buio), come anche la struttura centro-periferia dei campi recettivi di numerose cellule gangliari, con un antagonismo tra gli effetti della luce che colpisce la parte centrale e periferica dei campi recettivi di queste cellule [156].

 gli strati parvocellulari del corpo genicolato laterale (raffigurato in nero). Ciascun cono è connesso, attraverso una cellula bi-

polare (piatta) OFF (6) e una bipolare (invaginante) ON (8), rispettivamente, con una cellula gangliare nana ON (7) e una cellula gangliare nana OFF (9). Le cellule bipolari diffuse ON (10) e le cellule bipolari diffuse OFF (12) ricevono informazioni da coni organizzati in maniera casuale e sono connesse, rispettivamente, con le cellule gangliari multipolari ON e OFF (11, 13). Le cellule multipolari proiettano agli strati magnocellulari del corpo genicolato laterale. Riquadro (1): la triade sinaptica tra un pedicello di un cono (2) e i dendriti basali piatti delle cellule bipolari OFF (3), i dendriti delle cellule orizzontali (cell oriz) (4), e il dendrite invaginante di una cellula bipolare ON (5). C Sistema dei coni per il blu. I coni per le lunghezze d’onda corte (cono S, sensibile al blu, raffigurato in grigio) sono connessi alle cellule gangliari bistratificate (14), che proiettano agli strati interlaminari (koniocellulari) del corpo genicolato laterale. Le cellule bipolari ON del cono S (15) si collegano ai dendriti delle cellule gangliari nello strato ON dello strato plessiforme interno. I coni L e M, responsabili per la sensibilità al giallo, sono connessi con le cellule bipolari diffuse (12) dello strato OFF. D Vie dei bastoncelli. Le bipolari dei bastoncelli (17) collegano numerosi bastoncelli con le cellule amacrine del tipo AII (18). Queste cellule amacrine stabiliscono gap junctions (16) con l’assone di cellule bipolari ON dei coni (8) e sinapsi inibitorie convenzionali (19) con cellule bipolari OFF dei coni (9). Il segnale dei bastoncelli, pertanto, è trasportato dalle vie dei coni al nucleo genicolato laterale. E Cellule gangliari contenenti melanopsina sensibili alla luce proiettano al nucleo soprachiasmatico. Queste cellule gangliari ricevono afferenze anche dai fotorecettori (20). F Un tipo di cellula gangliare sensibile alla direzione (24) è un neurone bistratificato, che riceve afferenze da cellule amacrine del tipo “starburst” (22). Il corpo cellulare di cellule “starburst” dislocate è disposto nello strato delle cellule gangliari (23). Le precise connessioni con i fotorecettori non sono note (24). Le cellule gangliari sensibili alla direzione proiettano al sistema visivo accessorio. Il riquadro raffigura una proiezione tangenziale di una cellula amacrina. del tipo “starburst”

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Sezione III Sistemi funzionali

Le cellule bipolari ON sono depolarizzate dall’incremento luminoso; le cellule bipolari OFF sono iperpolarizzate dalla luce [147, 314]. Le cellule bipolari ON e OFF differiscono per la morfologia dei loro contatti sinaptici con i fotorecettori, per il tipo di recettori del glutammato presenti a livello di queste sinapsi e per il sottostrato dello strato plessiforme interno dove si stabiliscono le loro connessioni con le cellule gangliari di tipo ON e OFF e le cellule amacrine (Fig. 19.1 B). I dendriti delle cellule bipolari ON si invaginano nelle terminazioni sinaptiche dei fotorecettori e sono disposti di fronte al nastro sinaptico (Fig. 19.1 (1), riquadro). Le cellule bipolari OFF fanno sinapsi con la base appiattita delle terminazioni sinaptiche. Le cellule orizzontali contraggono contatti sinaptici su entrambi i lati del dendrite che si invagina. L’insieme composto dal dendrite che si invagina e dai terminali delle cellule orizzontali compone la triade [41]. I recettori metabotropici del glutammato espressi dalle cellule bipolari ON invertono la polarità di un fotorecettore, iperpolarizzato dalla luce, nella depolarizzazione di una cellula bipolare ON. I recettori ionotropici del glutammato, invece, conservano la polarità del fotorecettore iperpolarizzato nelle sinapsi di tipo appiattito con le cellule bipolari OFF [59, 265]. Le cellule bipolari OFF fanno sinapsi nel sottostrato esterno OFF dello strato plessiforme interno; le cellule bipolari ON fanno sinapsi nel sottostrato interno vitreo ON [66, 320]. Le connessioni delle cellule bipolari ON e OFF con i dendriti delle cellule gangliari nei sottostrati plessiformi interni ON e OFF spiegano la presenza delle cellule gangliari con i centri dei campi recettivi ON e OFF. I circuiti che sono alla base della periferia antagonista dei campi recettivi di queste cellule gangliari, comunque, non sono del tutto noti. La microcircuiteria dei bastoncelli e dei coni differisce nella retina centrale e periferica (Fig. 19.2). La più alta concentrazione di coni si trova nella fovea, e i bastoncelli sono assenti da questa regione. I bastoncelli sono più numerosi nella retina periferica, dove la concentrazione dei

coni rapidamente decresce. I fotorecettori sono assenti nella regione del disco ottico, zona di origine del nervo ottico. Le seguenti vie parallele con differenti connessioni centrali originano dalla retina. 1. I coni L e M sono fittamente addensati nella fovea, ciascuno provvisto delle proprie connessioni mediante le cellule bipolari “nane” dei coni ON e OFF, rispettivamente, con le cellule gangliari “nane” ON e OFF [238, 311] (Fig. 19.1 B). Queste cellule gangliari proiettano ai quattro strati superiori parvocellulari del corpo genicolato laterale [170, 220]. Sono responsabili della risoluzione ottimale nel sistema visivo, determinata dalla densità di coni L e M nella fovea. Inoltre, partecipano alla percezione del rosso e del verde. I campi ricettivi delle cellule gangliari nane ON e OFF sono colore-opponente, con un centro rosso o verde e una periferia antagonista verde o rossa [54, 56, 57]. 2. Le grandi cellule gangliari “multipolari” ON e OFF [55, 238, 311] ricevono afferenze da numerose cellule bipolari ON e OFF diffuse (Fig. 19.1 B: 10, 12). Le cellule bipolari diffuse sono contattate da una raccolta casuale di coni L, M e S e, pertanto, non sono colore-sensibili [17]. Le cellule gangliari multipolari proiettano a due strati magnocellulari del corpo genicolato laterale [170, 220] e forniscono loro un segnale di contrasto di luminanza. 3. Un sistema retinico separato è responsabile per una percezione antagonista blu/giallo [34, 56]. Le cellule bipolari del tipo S-ON (Fig. 19.1 C: 15) fanno sinapsi in maniera selettiva con diversi coni S e terminano nel sottostrato plessiforme interno ON sui dendriti di piccole cellule gangliari bistratificate del tipo S (Fig. 19.1 C: 14). I coni L e M proiettano, mediante diffuse cellule bipolari del tipo OFF, a un gruppo di dendriti di queste cellule nel sottostrato OFF. Le piccole cellule gangliari stratificate del tipo ON, pertanto, sono eccitate dal blu e inibite da una combinazione di rosso e verde, cioè giallo. Queste proiettano agli strati interlaminari (koniocellulari) del nucleo genicolato laterale. La risoluzione spaziale di questo sistema è relativamente bassa e non contribuisce a questa proprietà del sistema visivo, che è determinata dalla cellule gangliari nane L e M e dalle loro proiezioni al genicolato laterale parvocellulare.

19 Sistema visivo

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Fig. 19.2. Distribuzione dei bastoncelli e dei coni nella retina umana. Ritratta da Kolb e coll. [155]. 1, Fovea centralis; 2, Disco ottico; 3, Ora serrata

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Sezione III Sistemi funzionali

Le cellule gangliari del tipo S-OFF sono rare o assenti. 4. Le connessioni centrali dei fotorecettori dei bastoncelli comprendono una sinapsi extra con una cellula amacrina (la cellula amacrina AII). I bastoncelli utilizzano le cellule gangliari e bipolari dei coni per le loro proiezioni centrali [14, 154, 299, 310] (Fig. 19.1 D). Numerosi bastoncelli fanno sinapsi con una cellula bipolare dei bastoncelli ON; le cellule bipolari dei bastoncelli OFF non esistono. Le cellule bipolari dei bastoncelli contattano i dendriti basali di cellule amacrine AII nel sottostato plessiforme interno ON (Fig. 19.1: 17, 18). Le cellule amacrine AII sono connesse elettrotonicamente. La dopamina, rilasciata da altre cellule amacrine, regola la connessione delle cellule amacrine AII e adatta la loro risposta nei diversi stati dell’adattamento alla luce. Le gap junctions connettono i dendriti delle cellule amacrine AII con cellule bipolari dei coni ON nel sottostrato plessiforme interno ON (Fig. 19.1 D: 16, riquadro). Le sinapsi (glicinergiche) inibitorie connettono le appendici globulari delle cellule amacrine AII con le cellule bipolari dei coni OFF nel sottostrato OFF (Fig. 19.1 D: 19, riquadro). Il sistema dei bastoncelli, pertanto, utilizza il sistema dei coni come suo sistema di efferenza. Di conseguenza, le cellule gangliari cui proietta il sistema dei bastoncelli proiettano agli strati parvocellulari e/o magnocellulari del nucleo genicolato laterale. 5. Le grandi cellule gangliari sensibili alla luce contengono il fotopigmento melanopsina (Fig. 19.1 E: 21). I loro dendriti formano una rete fotorecettiva a doppio strato nei sottostrati plessiformi interni OFF e ON [11, 109, 227]. Inoltre, queste cellule sono guidate da cellule bipolari [7, 242]. Gli assoni delle cellule gangliari contenenti melanopsina terminano nel nucleo soprachiasmatico, nella fogliola intergenicolata e nel nucleo olivare pretettale. Le cellule gangliari contenenti melanopsina sono responsabili della persistenza del riflesso pupillare alla luce e delle risposte circadiane in topi transgenici privi di entrambi i fotorecettori bastoncelli e coni [175, 200]. 6. Diversi tipi di cellule gangliari sono selettivi alla direzione. Uno di essi è una cellula gangliare bistratificata, che riceve afferenze dalle cellule amacrine

“starburst” (Fig. 19.1 F, riquadro) [63–65, 190]. I corpi cellulari delle cellule amacrine “starburst” sono disposti nello strato nucleare interno e, come cellule amacrine dislocate, sono invece presenti nello strato delle cellule gangliari (Fig. 19.1 F: 22, 23). Mediante eccitazione e inibizione anterograda, queste rilasciano sia acetilcolina che GABA. Le cellule amacrine “starburst” sono importanti per la sensibilità alla direzione. La microcircuiteria di questi neuroni sensibili alla direzione non è completamente nota (per un’ipotesi, vedi [327]). Le cellule gangliari sensibili alla direzione proiettano al sistema ottico accessorio e al nucleo del tratto ottico. Le cellule gangliari retiniche possono essere suddivise sia dal punto di vista strutturale che funzionale in diverse categorie. Le principali popolazioni nei primati sono rappresentate dalle cellule nane e multipolari, precedentemente menzionate. Le cellule gangliari nane sono antagoniste rosso/verde, con piccoli campi recettivi e un basso incremento di contrasto di luminanza. Le cellule gangliari nane reagiscono ai gradienti luminosi con una risposta tonica sostenuta. I loro assoni sono piccoli e a lenta conduzione. Le cellule gangliari multipolari sono ad ampia banda, ovvero non sono selettive per una particolare lunghezza d’onda, con grandi campi recettivi e un elevato incremento di contrasto di luminanza. I loro assoni sono grandi, con un’elevata velocità di conduzione. Reagiscono ai gradienti luminosi con una risposta fasica transitoria [148]. Le cellule nane proiettano alle quattro lamine superiori parvocellulari del corpo genicolato laterale e le cellule multipolari ai due strati inferiori magnocellulari. Per certi versi, le cellule nane e quelle multipolari sono simili alle cellule X e Y della retina del gatto [167, 170, 272]. Comunque, è stato proposto che la popolazione delle cellule nane costituisca una neoacquisizione dei primati, che serve alla maggiore risoluzione e alla visione dei colori. In questo caso, le cellule X e Y della retina del gatto sarebbero omologhe alle cellule multipolari dei primati [254]. Un restante gruppo consiste di cellule gangliari differenti per forma e proprietà funzionali, con proiezioni a numerosi centri visivi. Le piccole cellule gangliari bistratificate antagoniste blu/giallo, con le loro proiezioni agli strati intercalati del corpo genicolato laterale; le cellule melanotropiche, con le loro

19 Sistema visivo

Nei primati, solo una piccola proporzione di cellule gangliari proietta al corpo genicolato laterale e a una o più di queste altre sedi di proiezione [84, 219, 220, 272].

Nervo, chiasma e tratto ottico

Gli assoni delle cellule gangliari decorrono sulla superficie interna della retina e convergono verso il polo posteriore dell’occhio, dove perforano la sclera passando attraverso i foramina sclerali e costituiscono quindi il nervo ottico. Solo dopo aver lasciato la retina gli assoni delle cellule gangliari acquistano il rivestimento mielinico. I nervi ottici si dirigono al chiasma ottico, disposto alla base dell’encefalo nella parte più rostrale dell’ipotalamo (Figg. 19.3, 19.4). A livello del chiasma ottico si realizza una decussazione parziale: le fibre dalle metà nasali delle retine, compresa la proiezione del campo visivo monoculare, incrociano passando dalla parte opposta; quelle delle metà temporali della retina restano non crociate (Fig. 19.4). Dopo questa parziale decussazione, gli assoni delle cellule gangliari retiniche continuano senza interruzione oltre il chiasma come i due divergenti tratti ottici. Questi curvano attorno alle superfici laterali del diencefalo sino a raggiungere i corpi genicolati laterali, dove termina la maggior parte delle fibre. Comunque, alcune fibre continuano in direzione mediocaudale e si dirigono attraverso il braccio del collicolo superiore al collicolo superiore, alla regione pretettale e ai nuclei terminali del sistema ottico accessorio (Fig. 19.4). Nel tratto ottico, le fibre retiniche con differenti destinazioni sono mescolate. Le fibre piccole, probabilmente delle cellule nane, occupano una posizione profonda; le grosse fibre, compresi gli assoni delle cellule multipolari e le fibre destinate al collicolo superiore, sono disposte in superficie [230, 231]. È importante notare che alcune fibre retinofughe o i loro collaterali lasciano il chiasma ottico e penetrano nella parte anteriore dell’ipotalamo, ove terminano nel nucleo soprachiasmatico [58]. Questo è un piccolo gruppo di cellule periventricolari disposto, come dice il suo nome, direttamente sopra il chiasma (vedi il Cap. 10). Attraverso que-

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sta proiezione retinoipotalamica il sistema visivo partecipa alla regolazione dei vari ritmi comportamentali. Queste fibre appartengono al sistema delle cellule gangliari melanotropiche che, nei roditori, terminano anche alla fogliola intergenicolata, al nucleo olivare pretettale, a differenti nuclei ipotalamici, all’amigdala, al collicolo superiore e al grigio periacqueduttale [110, 200]. Nei primati, le fibre retinoipotalamiche terminano più estesamente nell’ipotalamo [197].

Corpo genicolato laterale e cortex visiva: proiezioni retinotopiche al corpo genicolato laterale e alla cortex visiva primaria (V1)

Come precedentemente ricordato, la maggior parte delle fibre del tratto ottico termina nel corpo genicolato laterale. Questo nucleo talamico presenta una chiara struttura laminata composta da sei strati concentrici. Questi strati che originano dalla superficie ventrale concava sono di norma numerati da 1 a 6. Gli strati magnocellulari (M) 1 e 2 occupano la regione ilare. Gli strati parvocellulari 3-6 sono composti da cellule relativamente piccole. Cellule ancora più piccole si trovano negli strati intercalati o koniocellulari (K). Gli strati K1-K6 sono disposti al di sotto dei sei strati principali del nucleo (Fig. 19.4). Le fibre retiniche terminano in maniera altamente ordinata negli strati del corpo genicolato laterale. Lo strato M1 e gli strati P4 e P6 ricevono fibre dall’occhio controlaterale, lo strato M2 e gli strati P3 e P5 ricevono fibre dall’occhio ipsilaterale (Fig. 19.4). Inoltre, le cellule multipolari proiettano agli strati M, e le cellule gangliari nane agli strati P. Gli strati K sono innervati dalle stesse strutture retiniche che si distribuiscono agli strati principali sovrastanti. Le piccole cellule gangliari bistratificate antagoniste per il blu/giallo proiettano agli strati K3 e K4; altri tipi di cellule gangliari retiniche innervano altri strati K [115]. Gli strati ventrali K ricevono una proiezione extraretinica dal collicolo superiore e un’afferenza colinergica dal nucleo parabigemino [105, 106, 115, 158].

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Sezione III Sistemi funzionali

1 Occhio 2 Nervo ottico 3 Chiasma ottico 4 Tratto ottico 5 Radiazione ottica, ginocchio temporale 6 Corno inferiore del ventricolo laterale 7 Tratto ottico, radice genicolata 8 Radice mediale del tratto ottico che si associa al braccio del collicolo superiore 9 Corpo genicolato laterale 10 Lobo temporale 11 Radiazione ottica 12 Pulvinar del talamo 13 Braccio del collicolo superiore 14 Collicolo superiore 15 Parte centrale del ventricolo laterale 16 Splenio del corpo calloso 17 Radiazione del corpo calloso 18 Strato sagittale 19 Corno posteriore del ventricolo laterale 20 Radiazione ottica, ginocchio occipitale 21 Area striata: V1 22 Solco calcarino

Fig. 19.3. La proiezione retinogenicolocorticale in una proiezione ventrale (1/1×). Sono stati raffigurati solo il lobo temporale di destra e la porzione inferiore del lobo occipitale degli emisferi cerebrali

19 Sistema visivo

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Fig. 19.4. La proiezione retinogenicolocorticale e le vie visive extragenicolata e extrastriata. La posizione dei tratti e dei nuclei corrisponde a quella della Figura 19.3. Sono indicate le proiezioni del quadrante superiore di destra del campo visivo; per l’occhio di destra, queste comprendono la proiezione del campo visivo monoculare (3). Il quadrante superiore controlaterale è rappresentato nel labbro inferiore del solco calcarino dell’area visiva striata (V1). Le proiezioni della retina controlaterale (rosso) e ipsilaterale (nero) restano segregate nelle differenti lamine del corpo genicolato laterale (LGB) e nelle colonne di dominanza oculare della cortex striata rappresentate nel labbro inferiore del solco calcarino (frecce). La rappresentazione del campo visivo centrale (1) è localizzata posteriormente; il campo visivo monoculare (3) proietta all’area striata anteriore in prossimità dello splenio. Diverse vie retinocorticali dirette alle aree visive non primarie eludono il corpo genicolato laterale e fanno sinapsi nel collicolo superiore e nel pulvinar. La proiezione degli strati koniocellulari del corpo genicolato laterale all’area visiva temporale media (MT) elude la cortex visiva primaria (Fig. 19.7). Riquadro: Strati del corpo genicolato laterale. Gli strati parvocellulare (P), magnocellulare (M) e koniocellulare (K) 1, 4 e 6 (rosso) ricevono afferenze retiniche dall’occhio controlaterale, gli strati 2, 3 e 5 (nero) dall’occhio ipsilaterale. SC, collicolo superiore; V1–V4, aree corticali visive V1–4

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Sezione III Sistemi funzionali

Le fibre efferenti del corpo genicolato laterale costituiscono la radiazione ottica o tratto genicolocalcarino, che termina nella cortex visiva primaria. L’area visiva primaria (V1) corrisponde all’area 17 di Brodmann. È anche designata come cortex striata (area striata), poiché contiene la stria del Gennari, uno strato molto caratteristico di fibre mieliniche, visibile microscopicamente, che divide lo strato granulare interno (sottostrato 4B; Figg. 5.13, 5.21, 5.24, 5.31). La cortex striata circonda il solco calcarino sulla superficie mediale del lobo occipitale (Fig. 19.1). Le fibre della radiazione ottica prima attraversano la parte retrolenticolare della capsula interna, poi curvano attorno al ventricolo laterale e infine decorrono posteriormente verso la cortex occipitale. La Figura 19.3 mostra che numerose fibre della radiazione ottica non raggiungono la loro destinazione attraverso il percorso più breve. Quelle che originano dalla parte laterale del corpo genicolato laterale e che terminano ventralmente alla scissura calcarina si dirigono in avanti nel lobo temporale e decorrono lateralmente sul corno inferiore prima di volgere indietro. Esiste una precisa proiezione punto a punto dalla retina al corpo genicolato laterale, e da quest’ultimo alla cortex visiva. Nel corpo genicolato laterale l’emicampo controlaterale è rappresentato in ciascun strato successivo, con la fovea rappresentata caudalmente [296]. Le Figure 19.4 e 19.5 raffigurano le seguenti caratteristiche della proiezione della retina a V1 [136, 137, 295]. 1. A seguito della parziale decussazione delle fibre retinofughe a livello del chiasma, la metà destra del campo visivo, che proietta sulla metà nasale della retina di destra e sulla metà temporale della retina di sinistra, viene rappresentata nel lobo occipitale di sinistra, e vice versa. 2. Il quadrante superiore del campo visivo è rappresentato nel labbro inferiore del solco calcarino della cortex controlaterale V1, mentre il quadrante inferiore è rappresentato nel labbro superiore di questo solco. 3. La fovea, ovvero le aree retiniche relative alla visione centrale, proietta ad aree relativamente ampie nella parte posteriore della cortex visiva primaria. La parti della retina relative alla periferia del campo binoculare proiettano a una parte in-

termedia più piccola. La periferia nasale della retina, relativa alla periferia monoculare temporale del campo visivo, proietta alla estremità anteriore della cortex visiva, in prossimità dello splenio del corpo calloso. 4. La segregazione delle proiezioni delle retine di destra e di sinistra è conservata nella proiezione del corpo genicolato laterale alla cortex V1. Le proiezioni degli strati genicolati innervati dalla retina controlaterale dirette al IV strato della cortex V1 sono organizzate in colonne, separate da altre colonne che ricevono afferenze dagli strati genicolati innervati dalla retina ipsilaterale (Figg. 19.4, 19.5). I confini tra queste colonne di dominanza oculare [125, 126, 317] sono alquanto distinti a livello del IV strato corticale che riceve afferenze primarie, dove la maggior parte delle cellule è diretta in maniera monoculare, sebbene in misura minore rispetto agli strati corticali più superficiali, dove prevalgono le cellule dirette in maniera binoculare. Nell’uomo, le colonne di dominanza oculare sono ampie 0,5 mm e sono orientate ad angolo retto rispetto ai confini V1/V2. Sono più regolari nella rappresentazione della periferia del campo visivo e assenti dalla rappresentazione della semiluna monoculare. La loro ampiezza non varia molto nelle rappresentazioni centrale e periferica del campo visivo (Fig. 19.5) [39, 169].

Aree visive: localizzazione Nella cortex cerebrale dei primati, compreso l’uomo, sono state distinte numerose aree visive, sulla base di architettura, connessioni, topografia visiva e/o caratteristiche funzionali (Fig. 19.6) [295]. L’area visiva primaria o striata V1 corrisponde all’area 17 di Brodmann. Lo strato 4 può essere suddiviso in quattro sottostrati (4A, 4B, 4Cα e 4Cβ). La stria del Gennari composta di fibre mieliniche è disposta nel sottostrato 4B. I neuroni stellati provvisti di spine, che ricevono le afferenze del corpo genicolato laterale, sono presenti nei sottostrati 4A e 4C alfa e beta. Le cellule piramidali sono assenti da entrambi i sottostrati 4C, ma sono presenti nel 4A e nel 4B. I dendriti dei neuroni piramidali degli strati inferiori attraversano lo strato 4 [178].

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Fig. 19.5. A Retina di sinistra e di destra con la proiezione della metà di destra del campo visivo. B Ricostruzione al computer delle colonne di dominanza oculare nella cia visiva primaria di sinistra di una scimmia macaca. Le colonne di dominanza oculare che ricevono proiezioni dalla retina controlaterale sono indicate in rosso, quelle che ricevono proiezioni dalla retina ipsilaterale in sfumature di nero. L’asterisco indica la sede di proiezione del punto cieco. Le colonne di dominanza oculare sono assenti dalla rappresentazione del campo visivo monoculare. Modificata con autorizzazione da LeVay e coll. [169]. Le coordinate di eccentricità approssimate sono derivate da Van Essen e coll. [296]. Hor, meridiano orizzontale; Mon, campo monoculare della retina e sua proiezione alla cia visiva; Vert, meridiano verticale

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 19.6 A–D. Il sistema visivo. Aree visive (V1–V8; A–C) e correnti visive (D). I confini delle aree visive che sono state identificate nel cervello umano sono indicati in proiezione laterale (A) e mediale (C) dei lobi occipitale e temporale. Questi confini corrispondono alle proiezioni dei meridiani verticale e orizzontale della retina controlaterale (B). L’organizzazione retinotopica di ciascun emicampo visivo successivo è l’immagine speculare del suo vicino. La rappresentazione del meridiano orizzontale di V1 (linea tratteggiata) corrisponde al fondo della scissura calcarina, che separa le proiezioni dei quadranti superiore e inferiore della retina controlaterale nelle pareti superiore e inferiore della scissura. Si continua sulla convessità dell’emisfero come il confine tra le rappresentazioni dei quadranti superiore e inferiore di V2 e V3. Di V4, è rappresentata la sua divisione ventrale V4v, V4d è parte della non ben definita area occipitale laterale (LO), disposta tra V3 e l’area visiva temporale media (MT). V1 e V2, e V3 con V3a e V4v sono delimitate dalla comune rappresentazione del meridiano verticale (cerchi vuoti). Il confine di V2 con V3 e di V4v con V8 corrisponde alla proiezione del meridiano orizzontale (linea tratteggiata). V6 è disposta all’apice del cuneo e nella parete del solco parieto-occipitale. (D) La corrente visiva dorsale e le sue aree visive sono rappresentate in rosso, la corrente visiva ventrale in toni di grigio. Si può distinguere una componente dorsale della corrente dorsale, concentrata sulla parete mediale del solco intraparietale, e una componente ventrale, concentrata sulla parete laterale e sul lobulo parietale inferiore [233]. AIP, area intraparietale anteriore; FFA, area fusiforme per la faccia; lobo par.inf., lobulo parietale inferiore; LIP, area intraparietale laterale; LO, area occipitale laterale; MST, area visiva temporale superiore mediale; MT, area visiva temporale media; MIP, area intraparietale mediale; PEip, parte intraparietale dell’area PE; STP, area polisensoriale temporale superiore; lobo par.sup., lobulo parietale superiore; TE, area temporale inferiore; V1–V6A, aree visive V1–V6A; VIP, area intraparietale ventrale

19 Sistema visivo

Le grandi cellule piramidali (di Meynert) sono presenti al limite degli strati 5/6. V1 è delimitata dall’area visiva secondaria V2. V2 corrisponde all’area 18 di Brodmann. Ai limiti delle aree 17/18 termina la stria del Gennari e i sottostrati dello strato 4 di V1 si fondono in un singolo strato granulare interno (Fig. 19.7). Negli strati 2/3 di V1 le popolazioni di neuroni che esprimono la citocromo ossidasi (CO) sono riunite in gruppi o “blob”, con le cellule negative che si dispongono negli “interblob” (Fig. 19.7). I blob si continuano come colonne distinte, sino agli strati profondi della cortex striata. Serie di blob occupano i centri delle colonne di dominanza oculare. I sottostrati 4A e 4C, che ricevono proiezioni dirette dal corpo genicolato laterale, mostrano una forte attività CO [37]. Una localizzazione specifica delle cellule immunoreattive per la CO in strisce alterne sottili e spesse, separate da interstrisce non immunoreattive, è presente anche in V2. Queste strisce sono orientate perpendicolarmente al confine di V1/V2 (Fig. 19.7). É difficile separare le aree di Brodmann 18 e 19. La maggior parte delle aree visive di ordine superiore nell’area 19 e oltre, pertanto, è stata delineata in base a criteri non citoarchitettonici. La presenza di un’organizzazione visuotopica in numerose di queste aree costituisce un valido strumento per definire i loro confini. Questo criterio potrebbe essere applicato anche all’uomo, utilizzando studi di imaging di risonanza magnetica funzionale [283, 286]. Le aree visive raffigurate nella Figura 19.6 A–C sono state identificate nel cervello umano; molte più aree visive sono state distinte nei primati non umani. Le aree visive contigue V1, V2 e V3 contengono mappe visuotopiche simmetriche-speculari dell’emicampo controlaterale. Di conseguenza, il meridiano verticale forma il confine tra le rappresentazioni del campo visivo in V1 e V2. Il meridiano orizzontale separa le aree V2 e V3 (Fig. 19.6). V2 e V3, come V1, sono costituite di parti ventrali e dorsali, che contengono rappresentazioni appaiate dei quadranti controlaterali, superiore e inferiore. È interessante notare che alcuni confini delle aree visive potrebbero essere stabiliti anche nel cervello umano seguendo le afferenze callosali provenienti da grandi lesioni della

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cortex occipitale opposta. Ciò è possibile perché la terminazione delle fibre callosali in V1–V4 evidenzia una forte preferenza per le rappresentazioni del meridiano verticale, ovvero per V1/V2 e i confini esterni di V3 [43]. Le aree visive oltre V3 sono state organizzate in una corrente dorsale, diretta al lobo parietale, e una corrente ventrale, diretta temporalmente. Le aree V3a, V6, MT e MST e le aree del solco intraparietale appartengono alla corrente dorsale. L’area accessoria V3a è disposta dorsalmente, vicino al solco parietooccipitale. Condivide la rappresentazione del meridiano verticale con l’area dorsale V3. Contiene una rappresentazione completa dell’emicampo controlaterale, diviso dal meridiano orizzontale [281]. V6 è disposta all’apice dorsale del cuneo e nel solco occipitoparietale posteriore. Nella scimmia un’altra area, V6A, è disposta sulla parete anteriore della scissura parietooccipitale e V6 occupa il suo fondo [76, 223]. L’area temporale media (MT o area V5) è disposta nel braccio ascendente del solco temporale inferiore. MT è caratterizzata dalla sua forte mielinizzazione e, pertanto, può essere localizzata nel cervello umano [43]. L’area temporale superiore mediale (MST) è disposta anteriormente alla MT. Aree visive multiple sono state mappate nella cortex intraparietale e parietale inferiore delle scimmie. La loro localizzazione nel cervello umano resta ancora un tentativo [52]. Le aree della corrente ventrale V4v e V4d [281], le divisioni ventrale e dorsale dell’area V4, probabilmente sono aree corticali indipendenti. V4d è compresa nell’area occipitale laterale (LO) disposta tra V3 e MT sulla convessità del lobo occipitale [187, 284]. V4 condivide il suo meridiano verticale con V3 ventrale. L’area V8 è disposta nel solco collaterale e nel giro linguale (occipitotemporale mediale), rostrale a V4d, che con essa condivide il suo meridiano orizzontale. V8 contiene una rappresentazione completa del campo visivo controlaterale [100]. Le aree visive sono state organizzate in differenti correnti funzionali tracciando le connessioni delle loro fibre e caratterizzando le loro proprietà elettrofisiologiche e psicofisiche in gerarchie a crescente complessità e specificità. L’analisi della complessità delle connessioni cortico-corticali tra le aree visive risulta

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 19.7. Le correnti visive dorsale e ventrale. Entrambe le correnti originano dalle aree visive V1 e V2. Le vie magnocellulare (M, m, rosso), parvocellulare (P, p, nero) e koniocellulare (K, k, contorno rosso vuoto) traggono origine dai corrispondenti strati del corpo genicolato laterale (LGB). Le connessioni intrinseche sono rappresentate per una colonna di dominanza oculare (odc). Le principali proiezioni dirette e indirette della via M sono disposte, rispettivamente, negli strati di V1 4Cα e 4B. La via M può essere seguita dallo strato 4B sino alle strisce spesse di V2 e all’area visiva temporale media (MT) della corrente visiva dorsale. Le tre vie si mescolano nei blob e negli interblob degli strati 2/3 di V1. Le connessioni intrinseche (i) di questo strato e le sue proiezioni nelle correnti visive ventrale e dorsale mediante le strisce sottili e spesse e le interstrisce di V2 (frecce piene), pertanto, trasportano segnali da tutti i tre tipi di strati del corpo genicolato laterale. Le proiezioni delle cellule piramidali di Meynert al confine degli strati 5/6, e delle cellule piramidali dello strato 6, sono indicate nella parte inferiore della figura. Sia le cellule di Meynert che la via koniocellulare proiettano all’area MT. L1–L6, strati corticali 1–6

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meno utile a questo scopo. Del possibile numero teorico di connessioni tra le 32 aree visive distinte da Felleman e Van Essen [68] nella scimmia macaca, è stato verificato il 31%, e molte altre devono essere presenti. Distinguere le connessioni anterograde e retrograde in base alla loro origine e terminazione dai differenti strati non aiuta molto poiché esistono numerose eccezioni a questa regola [24].

Aree visive: proiezioni talamocorticali del corpo genicolato laterale L’elaborazione parallela nella cortex visiva inizia con proiezioni differenziali del corpo genicolato laterale alla cortex visiva primaria (Fig. 19.7). La proiezione degli strati magnocellulari è concentrata sul sottostrato 4Cβ, con un contributo minore diretto allo strato 6. Gli strati parvocellulari innervano 4Cα e 4A [126, 178]. Le proiezioni a queste lamine corticali dagli strati che ricevono le loro afferenze retiniche dall’occhio controlaterale o ipsilaterale terminano nelle strisce alterne e sono responsabili per l’organizzazione di V1 nelle colonne di dominanza oculare. La via K, che origina dagli strati koniocellulari, proietta ai blob immunoreattivi per la citocromo ossidasi (CO) negli strati 2/3 e nello strato 1 [69, 158]. Gli strati K1, K4 e K6 innervano i blob disposti nelle colonne di dominanza oculare; gli strati K2 e K3 innervano i blob nelle colonne ipsilaterali [115]. La segregazione delle proiezioni delle differenti popolazioni di cellule gangliari nei differenti strati del corpo genicolato laterale e della proiezione di questi strati alla cortex rende possibile distinguere differenti correnti funzionali nell’elaborazione dell’informazione visiva. La corrente parvocellulare (P), così denominata a seguito dei corrispondenti strati del corpo genicolato laterale da cui origina, è un sistema lento, monopolizzato dalle afferenze delle cellule gangliari nane. Questo sistema trasporta sia informazioni cromatiche che acromatiche. L’informazione cromatica è fornita dall’antagonismo del colore rosso/verde delle cellule gangliari nane M e L e consente la discriminazione rosso-verde nella visione dei colori. I canali L e M sono utilizzati in maniera sinergica per il rileva-

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mento del contrasto acromatico, ovvero per distinguere la luce dal buio nella visione degli oggetti [93]. La corrente magnocellulare (M) è un sistema veloce che riceve le sue afferenze retiniche dalle cellule multipolari. Queste cellule sono coinvolte anche nel rilevamento del contrasto acromatico e possono percepire il movimento. La corrente koniocellulare è diretta dalle piccole cellule gangliari bistratificate antagoniste per il blu/giallo. Queste cellule sono totalmente deputate al colore, e non trasportano informazioni acromatiche relative al contrasto [93]. La corrente koniocellulare non è esclusivamente relativa alla visione dei colori. Le proiezioni di altri tipi cellulari gangliari con dendriti ampiamente distribuiti prevalgono in alcuni degli strati koniocellulari. Inoltre, la corrente koniocellulare esiste nei primati con una retina prevalentemente bastoncellare (rod-dominated) e solo un tipo di cono, che manca della visione dei colori, come quella dell’Aotus e del Galago [18, 213, 324]. Infine, cellule che condividono le caratteristiche immunocitochimiche della popolazione koniocellulare, e la loro proiezione ai blob di CO negli strati 2/3, sono presenti negli strati parvocellulari del corpo genicolato laterale come elementi koniocellulari dislocati [115]. Gouras [93] ha suggerito che l’informazione cromatica e acromatica trasportata dalle cellule gangliari nane sia divisa a livello della cortex visiva primaria. L’informazione cromatica sulla discriminazione rosso/verde sarebbe trasportata dagli elementi koniocellulari dislocati negli strati parvocellulari. La proiezione koniocellulare diretta ai blob negli strati 2/3, pertanto, includerebbe informazioni relative all’intero spettro cromatico. L’informazione relativa al contrasto sarebbe convogliata in altri canali, ovvero nella proiezione diretta agli strati 4Cβ e 4A. Come utile semplificazione, la proiezione della corrente P del corpo genicolato laterale a V1 e oltre può essere considerata come rappresentazione della forma dell’oggetto e la corrente K come rappresentazione del colore dell’oggetto. L’informazione trasportata dalla corrente M è utilizzata per generare le proprietà fisiologiche relative alla specificità dell’orientamento, la fusione monoculare e il rilevamento del moto, ma come ciò sia eseguito non è ancora chiaro.

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Sezione III Sistemi funzionali

Aree visive: correnti funzionali. Connessioni intrinseche e interarea di V1 e V2 La Figura 19.7 raffigura le connessioni intrinseche e interarea di V1 e V2 [70, 158, 159, 178, 325, 328]. La via magnocellulare (rappresentata in rosso nella Fig. 19.7) può essere seguita dal sottostrato 4Cα sino allo strato 4B. I blob dello strato 3 ricevono afferenze magnocellulari direttamente da 4Cα, e indirettamente attraverso 4B. L’afferenza magnocellulare raggiunge gli interblob dello strato 3 dalle cellule stellate presenti nel fondo di 4Cα e dallo strato 6. L’afferenza parvocellulare (rappresentata in nero nella Fig. 19.7) è distribuita dal sottostrato 4Cα ai blob e agli interblob dello strato 3 e agli interblob dello strato 4A, che ricevono anche una proiezione diretta dagli strati parvocellulari del corpo genicolato laterale. La proiezione interarea delle cellule piramidali dello strato 4B diretta a V2, a V6 e all’area MT [261] può essere considerata come un prolungamento quasi puro della via magnocellulare. Le correnti magnocellulare e parvocellulare si mescolano a livello degli interblob della lamina 3, e tutte le correnti M, P e K innervano i blob in questo strato. Queste proiezioni intrinseche dirette ai blob e agli interblob terminano profondamente nello strato 3 (a volte indicato come sottostrato 3B). Le connessioni interarea dei blob e degli interblob con l’area V2 originano da una popolazione di cellule piramidali degli strati 2 e 3B, disposta più superficialmente. È stato riportato che i blob proiettano a strisce sottili immunoreattive per CO e a interstrisce negative per CO in V2; gli interblob sono connessi con strisce spesse immunoreattive per CO e a interstrisce dell’area visiva [260, 262, 321]. Le strisce spesse, inoltre, ricevono un’afferenza dallo strato 4B. Le strisce spesse di V2 proiettano all’area visiva MT, che riceve anche un’afferenza M dallo strato 4B di V1. Inoltre, le cellule piramidali di Meynert poste al confine degli strati 5/6 proiettano a MT, oltre che al collicolo superiore [74, 75]. La MT è un’area chiave nella corrente di elaborazione occipitoparietale dorsale. Le strisce sottili e le interstrisce sono collegate con le aree visive che appartengono alla corrente di elaborazione ventrale temporale inferiore, che sarà considerata con maggiore dettaglio nei successivi paragrafi.

La via a strisce spesse 4Cα – 4B – V2 – MT è chiaramente dominata da afferenze magnocellulari, con una certa mescolanza della corrente parvocellulare a livello degli interblob. Le cellule in 4Cα sono elementi specifici per l’orientamento. Le cellule nello strato 4B sono specifiche sia per l’orientamento che per la direzione, e la specificità della direzione è conservata in MT e nelle fasi successive dell’elaborazione della corrente dorsale. Le vie che convergono sulla corrente elaborativa occipitotemporale ventrale, che comprende i blob di V1 e le strisce sottili di V2, si basano sulle afferenze provenienti da tutti gli strati del corpo genicolato laterale e, pertanto, risultano più difficili da caratterizzare. Recenti studi condotti utilizzando la captazione del desossiglucosio da insiemi di neuroni attivi potrebbero aver risolto questo problema. Negli studi originali di Livingstone e Hubel [172, 173], fu trovato che i blob contengono cellule agoniste per il colore rosso/verde o blu/giallo di ordine superiore. Le cellule negli interblob erano selettive per l’orientamento e organizzate in lunghe sequenze lineari (le colonne di orientamento), che erano separate dai blob. Questa sede preferenziale delle cellule del colore e di quelle selettive per l’orientamento è stata contestata [171, 232, 324]. Comunque, è stata confermata da studi condotti con il desossiglucosio, nella cortex visiva del macaco, per le colonne di orientamento [298] e per l’analisi del colore [285]. Nell’area visiva primaria, è stato per la prima volta descritto un sistema ripetuto di colonne di orientamento, composto da neuroni che rispondono a uno stimolo presentato nel campo visivo prodotto da barre orientate allo stesso modo [127]. Queste colonne di orientamento si incrociano con le colonne di dominanza oculare ad angolo retto. Cellule marcate negli studi basati sulla captazione del desossiglucosio, a seguito della presentazione di due stimoli ortogonali, sono disposte in due gruppi di colonne di orientamento che risultano separate al massimo. In V1 queste colonne erano ben distinte nel sottostrato 4Cα, assenti da 4Cβ e ben evidenti negli strati più superficiali, dove mancavano nei blob. In V2, esse apparivano centrate su strisce spesse, immunoreattive per CO, estese fino alle interstrisce, ma che risultavano assenti dalle strisce sottili [298]. D’altro canto, la captazione del desossiglucosio a seguito della presentazione di sti-

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moli colorati è stata stimolata nei blob e in V2 risulta concentrata in strisce sottili immunoreattive per CO [285]. La localizzazione preferenziale delle colonne di orientamento negli interblob e nelle strisce spesse di V2 vale solo per la periferia del campo visivo. Nelle rappresentazioni della fovea in V1 e V2, le colonne di orientamento si estendono nei blob, e la preferenza per le strisce spesse di V2 decresce [298]. L’elaborazione dell’informazione cromatica, che dipende dalle afferenze dagli strati parvocellulari e koniocellulari del corpo genicolato laterale, pertanto appare segregata nei blob di V1 e nelle strisce sottili di V2 e si continua nella corrente di elaborazione ventrale. Parimenti, la selettività dell’orientamento, che dipende dall’afferenza magnocellulare, è segregata negli interblob di V1 e nelle strisce spesse di V2 alla periferia del campo visivo ed è trasmessa alla corrente dorsale, che dipende dalla periferia piuttosto che dalle regioni centrali del campo visivo (vedi la sezione successiva su Aree visive: correnti di elaborazione dorsale e ventrale). L’informazione utilizzata nella percezione della forma degli oggetti da parte della corrente di elaborazione ventrale può dipendere dalla afferenze di tutti gli strati del genicolato laterale. Quest’informazione può essere trasmessa dai blob nella rappresentazione centrale del campo visivo, dove sono presenti in queste strutture cellule selettive per l’orientamento. Una funzione dei blob nell’analisi del colore, del contrasto e dell’orientamento spiegherebbe la loro presenza nei primati privi della visione dei colori.

Aree visive: correnti di elaborazione dorsale e ventrale Le osservazioni analizzate nei precedenti paragrafi danno una certa idea di come l’informazione visiva sia distribuita in V1 e V2 nelle due maggiori correnti di elaborazione, ciascuna comprendente numerose aree visive (Fig. 19.6 D). La corrente occipitoparietale dorsale trasporta informazioni riguardanti le relazioni spaziali al lobo parietale. La corrente occipitotemporale ventrale porta informazioni relative le proprietà degli oggetti alla cortex inferotemporale.

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Questo concetto, come formulato da Ungerleider e Mishkin [290], in origine si basava sui differenti effetti determinati da lesioni parietali e temporali inferiori. Ha ricevuto convalida da prove anatomiche ed elettrofisiologiche e da studi di imaging condotti nell’uomo. In genere, la dimensione e la latenza dei campi ricettivi aumentano in fasi successive di una corrente, e infine si realizza la localizzazione retinotopica di una rappresentazione, indipendentemente dalla posizione nel campo visivo. Le aree V4, V8 e l’area temporale inferiore TE sono comprese nella corrente ventrale (indicata in grigio nella Fig. 19.6 D). Le aree V3a (area V3 accessoria), V6, V6A MT, MST (area temporale superiore mediale), STP (area temporale superiore polisensoriale) e una serie di aree visive nel solco intraparietale e nel lobulo parietale inferiore appartengono alla corrente dorsale (indicata in rosso nella Fig. 19.6 D). Questa lista non è completa; altre aree non menzionate in questo capitolo sono state distinte in ciascuna corrente [292]. La corrente dorsale e quella ventrale si distinguono anche in base alle loro preferenze per la visione periferica o centrale, e il loro coinvolgimento, rispettivamente, nella visione scotopica o fotopica. Nelle scimmie, iniezioni di traccianti retrogradi nelle aree parietali di proiezione della corrente dorsale determinano una marcatura retrograda delle cellule in V6, MT, V3a, MST e STP e, principalmente, nelle rappresentazioni del campo periferico di V2, V3 e V4. Iniezioni nella corrente ventrale nelle aree temporali inferiori marcano cellule prevalentemente delle rappresentazioni foveali di queste aree, ma principalmente in V4 [3]. Le conseguenze di questa distribuzione sono state analizzate nel precedente paragrafo. La visione scotopica dipendente dai bastoncelli attiva le aree visive nella corrente dorsale, ma non influenza le rappresentazioni foveali di V1, V2 e V3 e l’area sensibile ai colori V8 [99]. Come notato in precedenza, l’afferenza di V1 e V2 di MT, V3a e V6, aree chiave della corrente dorsale, è dominata dagli strati magnocellulari del corpo genicolato. MT, V3a e V6 ricevono le loro afferenze dallo strato 4B di V1 attraverso fibre fortemente mielinizzate della stria del Gennari [286]. La localizzazione retinotopica in MT non è ben sviluppata.

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Sezione III Sistemi funzionali

Le sue cellule hanno piccoli campi ricettivi e sono selettive per la direzione e l’orientamento. Anche i movimenti illusori attivano le sue cellule. Cellule con una simile preferenza della direzione di moto sono segregate in colonne, che si alternano con colonne con una preferenza di direzione opposta [1]. Stime della velocità del bersaglio, utilizzate nei movimenti di inseguimento lento degli oggetti, sono fatte da popolazioni miste di numerosi neuroni [226, 284]. La MT è connessa con le aree visuomotorie nelle pareti laterale e mediale della scissura intraparietale [77, 241, 256]. L’area V3a è coinvolta nella distinzione del movimento reale rispetto al movimento di se stessi. Le cellule selettive del movimento e della direzione sono presenti anche nell’area V3a. Oltre al collegamento della corrente visiva dorsale alle aree visuomotorie nella parete dorsale del solco intraparietale, poco è noto riguardo alla funzione dell’area V6. La MT è connessa con l’area MST disposta più rostralmente e l’area V6. La MST manca di un’organizzazione retinotopica, e i campi recettivi delle sue cellule sono grandi. Le sue cellule sono sensibili alla differenza, o all’incremento o alla riduzione di un’immagine. Si crede che l’area sia coinvolta nella percezione della profondità, del flusso ottico e, come la MT, è stata implicata nei movimenti di inseguimento lenti [133, 179, 291]. Le cellule con preferenze per la riduzione o l’ingrandimento di un’immagine sono raggruppate in colonne alterne [80]. Nelle scimmie, l’area MTS è collegata con l’area temporale superiore polisensoriale (STP) nella parete dorsale del solco temporale superiore. Quest’area risponde a stimoli visivi, acustici e somatosensoriali, e interagisce con l’area inferotemporale TE, lo stadio finale nella corrente visiva ventrale, e il lobulo parietale inferiore, una delle sedi di proiezione della corrente dorsale [233]. Differenti aree visuomotorie, innervate dalla corrente visiva dorsale, nelle scimmie, sono state riscontrate nel solco parietooccipitale e, in maniera provvisoria, anche nell’uomo (Figg.19.6 D, 21.6 A) [46, 47, 52]. Queste aree funzionano come un’interfaccia visuomotoria. Hanno forti connessioni con il collicolo superiore e con i nuclei pontini e sono connesse per mezzo di diverse vie parallele reciproche con i campi premotori e oculari nel lobo frontale [180]. Le cellule nell’area intraparietale laterale (LIP o “campo oculare frontale”) sono modulate dalla posizione dell’occhio.

La LIP, nella parete laterale del solco intraparietale, codifica le posizioni occupate dalla fovea e guida i movimenti oculari. L’area intraparietale anteriore AIP gioca un ruolo essenziale nella trasformazione sensoriale per la prensione. L’area intraparietale mediale MIP, situata nella parete mediale, codifica per la sede relativa al braccio ed è coinvolta nel raggiungimento di un punto. L’area V6A nel solco intraparietale caudale e l’area intraparietale ventrale (VIP), situata nel fondo del solco intraparietale, sono aree incentrate sulla testa che codificano per lo stimolo della posizione della testa e riguardano i movimenti verso la bocca e la testa. Nella corrente di elaborazione visiva ventrale anche la nomenclatura e le connessioni sono complesse (Fig. 19.6 D). L’area V4 è stata spesso considerata come il portinaio della corrente ventrale. Originariamente è stata suddivisa in una parte dorsale (V4d) e una ventrale (V4v), con, rispettivamente, rappresentazioni dei quadranti ventrale e dorsale dell’emicampo controlaterale. Sia nelle scimmie che nell’uomo un’alta percentuale delle sue cellule è selettiva per i colori [330]. Comunque, in successivi studi condotti con fMRI, la V4 dorsale non è stata riconosciuta [253]. Invece, nella stessa regione occipitale laterale (LO), tra V3 e MT, è stata localizzata un’area attivata a un grado paragonabile a quello della scansione di oggetti, volti, oggetti comuni e oggetti astratti 3-D [187, 284]. La retinotopia in LO era grezza o assente, e l’attività selettiva per i colori era assente [282]. Un’area selettiva per i colori denominata V8, con una rappresentazione completa dell’emicampo controlaterale, è stata localizzata rostralmente a V4v, nel solco collaterale [100]. Aree di ordine superiore per gli oggetti, selettive per specifici oggetti come volti o costruzioni, sono state descritte lateralmente al solco collaterale nel giro fusiforme (occipitotemporale laterale) o nelle regioni più rostrali e temporale inferiore mediale. Meglio nota è l’area fusiforme per la faccia nel giro fusiforme posteriore, attivata durante il confronto o il riconoscimento dei volti e sede delle lesioni che causano la prosopagnosia, l’incapacità dei pazienti a riconoscere i volti [111, 112]. È stato sottolineato che il riconoscimento dei volti, come quello dei numeri e delle parole, è associato con un campo visivo centrale, mentre il riconoscimento di costruzioni, in una regione più mediale che confina con il giro paraippocampale, dipende dalla visione periferica [186].

19 Sistema visivo

Attributi come i colori e la forma sono apparentemente trasportati da divisioni differenti della corrente ventrale, per essere utilizzati per scopi semantici in aree di ordine superiore, che possono dipendere per la loro informazione dal campo visivo centrale o periferico. La rappresentazione degli oggetti nella cortex temporale ventrale non è ristretta a piccole aree selettive, ma piuttosto dovrebbe essere considerata come un sistema distribuito che si estende da LO alla parte rostrale di TE [138, 139, 289]. Le funzioni in questa regione possono essere lateralizzate: le risposte alla percezione di oggetti sono maggiori sul lato destro, le risposte relative all’immaginazione degli stessi oggetti sono maggiori a sinistra [138, 139]. Connessioni reciproche delle aree temporali inferiori rostrali con la cortex orbitale inferiore e prefrontale mediale sono una caratteristica principale della corrente visiva ventrale [245]. L’affermazione originale di Ungerleider e Mishkin [290] che le correnti dorsale e ventrale differiscono per i contenuti dell’informazione che esse trasportano, (l’informazione spaziale dalla corrente dorsale, le proprietà degli oggetti dalla corrente ventrale), è stata criticata da Goodale e Milner [91, 92] e Rizzolatti e Matelli [233]. Secondo questi autori, la caratteristica principale che distingue le due correnti è costituita dall’utilizzo di queste informazioni da esse trasportate, piuttosto che dai suoi contenuti. Le aree parietali utilizzano l’informazione visiva per il controllo delle azioni, la cortex inferotemporale le utilizza nella percezione degli oggetti. Questa differenza è ben illustrata da una paziente di Goodale, affetta da una lesione che interrompeva la corrente ventrale nell’area occipitale laterale [144]. Questa paziente era incapace di riconoscere i disegni degli oggetti che le erano presentati, ma conservava le sue capacità visuomotorie nella presa di oggetti simili, con una concomitante attivazione delle regioni previste nella corrente dorsale in uno studio in fMRI. La corrente dorsale è stata ulteriormente suddivisa da Rizzolatti e Matelli in una componente dorsale, formata dalle aree V6, V6a e dall’area visuomotoria MIP, incentrata sul lobulo parietale superiore, e una componente ventrale formata dalle aree MT, LIP AIP, VIP e altre aree visuomotorie del lobulo parietale inferiore (Fig. 19.6 D). La componente dorsale fornisce informazioni spaziali al lobulo parietale superiore utilizzate per l’azione diretta, informazioni che sono utilizzate nelle tra-

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sformazioni visuomotorie dall’area AIP per prendere gli oggetti. La componente ventrale, inoltre, riceve dalla corrente ventrale informazioni relative alle proprietà degli oggetti, attraverso le sue connessioni con la STP, utilizzate dall’area parietale inferiore PF per imitare un’azione da parte della cortex premotoria. La localizzazione delle sindromi parietali di atassia ottica, un disordine dei movimenti del braccio diretti visivamente verso un punto, nel lobulo parietale superiore, e dell’aprassia ideomotoria, l’incapacità a replicare un gesto a seguito di un comando verbale, nel lobulo parietale inferiore, concorda con questa suddivisione dorsoventrale. La proiezione del corpo genicolato laterale alla cortex striata sembra essenziale per la visione cosciente. Tuttavia, esistono vie alle aree visive superiori che escludono sia la cortex striata che il corpo genicolato laterale, e si suppone funzionino nella “visione cieca” (blindsight), ovvero la percezione inconscia del movimento, e nella percezione conscia del movimento nei pazienti con danno all’area striata. Queste vie comprendono: 1. Proiezioni dagli strati superficiali del collicolo superiore, che riceve un sostanziale contributo dal tratto ottico, al pulvinar. Il pulvinar innerva le aree visive extra striate nei lobi occipitale, temporale e parietale (Fig. 19.4). 2. Proiezioni dagli strati superficiali del collicolo superiore all’area MT, attraverso gli strati koniocellulari del corpo genicolato laterale (Figg. 19.4, 19.7) [263].

Vie visuomotorie Le vie visuomotorie sono composte dalle vie dei riflessi per l’accomodazione, la convergenza e la stabilizzazione dell’occhio e dalle vie coinvolte nei saccadi volontari e nei movimenti di inseguimento lento degli oggetti in movimento. Esistono due principali sistemi che guidano i movimenti coniugati degli occhi. Uno è rappresentato dall’arco riflesso a tre neuroni del riflesso vestiboloculare, che collega ciascun canale semicircolare, attraverso i nuclei vestibolari, con le coppie di muscoli che muovono l’occhio nel piano di questo canale semicircolare. Questo sistema si è sviluppato nei vertebrati inferiori per stabilizzare la posizione dell’occhio nello spazio e si è conservato, poco

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Sezione III Sistemi funzionali

modificato, nell’encefalo dei mammiferi. Ciò è stato discusso e illustrato (Fig. 17.7) nel Capitolo 17. Le vie utilizzate dal VOR sono condivise dal riflesso optocinetico, un altro riflesso che stabilizza l’occhio, e, probabilmente, dai movimenti di inseguimento lenti, sebbene questi ultimi coinvolgano aree dei nuclei vestibolari differenti da quelle che partecipano al VOR elementare. Il VOR e il riflesso optocinetico ricevono la loro informazione concernente l’”errore retinico” dal sistema ottico accessorio e dal nucleo del tratto ottico. L’inseguimento lento coinvolge l’elaborazione dell’informazione relativa alla direzione e alla velocità di un oggetto che deve essere seguito dalle aree visive corticali e la concomitante soppressione del VOR. Il secondo sistema genera i saccadi. È controllato dal collicolo superiore, da diverse aree visive corticali e dal cervelletto.

Sistema che genera i saccadi I saccadi sono movimenti oculari rapidi che dirigono la linea dello sguardo verso un’area di interesse, consentendo che il bersaglio ricada sulla piccolissima fovea. Il generatore che attiva il tronco encefalico per i movimenti saccadici dell’occhio è stato studiato in dettaglio da Scudder e coll. [250] e Büttner e Büttner-Ennever [32]. La sua struttura è riassunta nella Figura 19.8. I neuroni motori che innervano la muscolatura estrinseca dell’occhio presentano attività a raffica o tonica. L’attività a raffica muove l’occhio, quella tonica lo tiene in posizione. L’attività a raffica è generata da cellule ad attività breve, che stabiliscono connessioni eccitatorie con i motoneuroni. Per i movimenti orizzontali dell’occhio queste cellule sono disposte nella parte mediale del nucleo reticolare caudale del ponte, nella cosiddetta formazione reticolare pontina paramediana (PPRF), rostralmente al nucleo dell’abducente. Le cellule ad attività eccitatoria (EBC) sono glutammatergiche. Le cellule ad attività inibitoria (IBC) sono disposte nella parte mediale del nucleo paragigantoreticolare del bulbo, caudalmente al nucleo dell’abducente. Le IBC utilizzano come loro neurotrasmettitore la glicina [269]. Le EBC proiettano al nucleo dell’abducente ipsilaterale; la proiezione delle IBC è crociata. La proiezione

dell’IBC può comprendere anche i nuclei di ambo i lati dei nervi oculomotore e trocleare [36]. Il nervo abducente innerva il muscolo retto laterale. Il muscolo retto mediale è innervato dal nervo oculomotore. I suoi motoneuroni ricevono le loro afferenze eccitatorie attraverso una via internucleare, che origina dagli interneuroni del nucleo dell’abducente (Figg. 17.8, 19.8). I neuroni a scarica breve per i motoneuroni dei nervi oculomotore e trocleare stanno nel nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediale (riMLF). Il riMLF è un nucleo a forma d’ala disposto dorsalmente al polo rostrale del nucleo rosso e rostralmente rispetto al nucleo interstiziale di Cajal. Nelle scimmie e nell’uomo, le cellule del riMLF possono essere riconosciute per il loro elevato contenuto in parvalbumin [121]. Condividono questa proprietà con i neuroni a scarica breve sia eccitatori che inibitori presenti nella PPRF [122]. La proiezione del riMLF ai motoneuroni dei nuclei dei nervi oculomotore e trocleare è principalmente ipsilaterale. Nella scimmia questa proiezione è eccitatoria [268, 307, 308]. Di recente, sono stati localizzati nel nucleo interstiziale di Cajal i neuroni inibitori che proiettano ai gruppi motori del retto inferiore e dell’obliquo inferiore [123, 205]. Il riMLF proietta al nucleo interstiziale ipsilaterale. Prove clinico-patologiche indicano che la sindrome di Parinaud (paralisi verticale dello sguardo) è prodotta da un danno a carico del riMLF o delle sue fibre efferenti [222]. La scarica tonica che conserva la posizione dell’occhio dopo il completamento del saccade è generata da due integratori neurali (un segnale di posizione è derivato dall’integrazione del segnale di velocità): il nucleo preposito dell’ipoglosso, per i movimenti orizzontali dell’occhio, e il nucleo interstiziale di Cajal, per i movimenti oculari verticali e rotatori. Le proiezioni del nucleo preposito dirette al nucleo dell’abducente sono bilaterali; la proiezione ipsilaterale è eccitatoria, la proiezione controlaterale è crociata e, ancora, utilizza glicina come neurotrasmettitore [259]. Sia il nucleo preposito dell’ipoglosso che il nucleo interstiziale di Cajal per la loro funzione dipendono dalle connessioni reciproche con i nuclei vestibolari e per il nucleo preposito con il cervelletto (Figg. 17.3, 17.4, 19.17; vedi anche il Cap. 17).

19 Sistema visivo

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Fig. 19.8. Il sistema che genera il saccade. I saccadi orizzontali sono generati nel centro dello sguardo orizzontale, localizzato nella formazione reticolare pontina e bulbare; il centro dello sguardo verticale è localizzato nel mesencefalo rostrale. Il centro dello sguardo orizzontale risulta costituito da gruppi di cellule a scarica breve eccitatorie (EBC) e inibitorie (IBC) con connessioni al nucleo dell’abducente. Il mantenimento dello sguardo si ottiene grazie all’integrazione del segnale della velocità emesso dalle cellule a scarica breve eccitatorie e dai neuroni del nucleo preposito dell’ipoglosso (PH). Sia le cellule a scarica breve eccitatorie che quelle inibitorie per i saccadi verticali e rotatori sono localizzate, rispettivamente, nel nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediale (riMLF) e nel nucleo interstiziale di Cajal (IC). Le connessioni eccitatorie degli EBN e del riMLF con i nuclei oculomotori sono rappresentate da vie ipsilaterali; le proiezioni inibitorie degli IBN e dell’IC sono crociate. L’integratore neurale per questi movimenti degli occhi è disposto nell’IC. I neuroni omnipause nel nucleo interposito del rafe pontino (RI) inibiscono le cellule a scarica breve eccitatorie in entrambe le sedi. I campi corticali oculari, il collicolo superiore e il nucleo fastigiale del cervelletto modulano il sistema che genera il saccade. Le connessioni inibitorie sono indicate in rosso. is, tratto interstiziospinale; III, IV, VI, nervi oculomotore (III), trocleare (IV) e abducente (VI)

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Sezione III Sistemi funzionali

Le grosse fibre che originano dal nucleo interstiziale discendono come tratto interstiziospinale nel fascicolo longitudinale mediale. I neuroni omnipause, disposti nel nucleo pari interposito del rafe pontino, sono elementi glicinergici che si attivano quando l’occhio sta fissando e compie una pausa prima e durante un saccade, inibendo i neuroni EBC nella PPRF e nel riMLF [28, 124]. Le afferenze dei neuroni omnipause comprendono il collicolo superiore e i campi oculari frontali e supplementari. Il sistema che genera il saccade è utilizzato dal collicolo superiore e dai campi oculari frontali per generare saccadi finalizzati. Le proiezioni del nucleo del fastigio controlaterale determinano la dimensione del saccade definendo l’accelerazione e la decelerazione dei saccadi e il loro adattamento a lungo termine (Fig. 19.8).

Collicolo superiore

Il collicolo superiore gioca un ruolo principale nel comportamento dell’orientamento, dirigendo la linea dello sguardo verso oggetti di interesse mediante i movimenti oculari della testa e del corpo (Figg. 19.9–19.12). Una mappa retinotopica è presente negli strati superficiali; i segnali acustici, somatosensoriali e visivi che danno origine ai movimenti di orientamento convergono sugli strati più profondi sui neuroni premotori che sono connessi ai circuiti dei saccadi e dei movimenti della testa. L’anatomia del collicolo superiore è stata di recente passata in rassegna da May [192]. Il collicolo superiore contiene strati alterni grigi e bianchi (Figg. 6.31, 6.32 e 19.9). Dalla superficie in profondità questi strati sono: 1. Lo strato zonale principalmente fibroso 2. Lo strato grigio superficiale 3. Lo strato ottico 4. Lo strato grigio medio 5. Lo strato bianco medio o stratum lemnisci 6. Lo strato grigio profondo 7. Lo strato bianco profondo Sulla base delle connessioni e delle funzioni, il collicolo superiore può essere diviso in una zona

superficiale e una zona profonda. La zona superficiale, che risulta costituita degli strati 1–3, riceve principalmente afferenze visive e dà origine a fibre ascendenti. La zona profonda, che comprende gli strati 4–7, riceve afferenze multimodali eterogenee e proietta fibre ascendenti e discendenti ai centri del tronco encefalico, al talamo e al midollo spinale. Gli alberi dendritici dei neuroni negli strati superficiali in genere sono confinati a questi strati. I grandi neuroni multipolari degli strati profondi estendono i loro dendriti sino agli strati superficiali. Le connessioni tra gli strati superficiali e profondi sono formate dagli assoni collaterali dei piccoli neuroni L degli strati superficiali (vedi Connessioni efferenti del collicolo superiore). Le terminazioni delle fibre retinotettali negli strati superficiali e i diversi sistemi afferenti che terminano negli strati intermedi del collicolo mostrano una caratteristica periodicità medio laterale. I marker colinergici (choline acetyltransferase, CHAT, e acetylcholinesterase, AChE) sono distribuiti uniformemente nel neuropilo degli strati superficiali. Una parte di questa attività è di origine intrinseca, ma è principalmente dovuta alla proiezione colinergica bilaterale del nucleo parabigemino a questi strati [101]. Nello strato grigio intermedio, la CHAT e l’AChE sono distribuite a chiazze [95, 96] in rapporto alle afferenze colinergiche che originano dal nucleo peduncolopontino (Fig. 19.9). Questa distribuzione a chiazze costituisce una distribuzione simile per diverse sostanze in questo strato, come l’enkephalin [97], e per la discontinuità di distribuzione della maggior parte dei sistemi afferenti e l’origine di certi sistemi efferenti degli strati intermedi del collicolo. Questa periodicità è stata osservata nella maggior parte dei mammiferi, compreso l’uomo [95, 305].

Connessioni afferenti degli strati superficiali del collicolo superiore Le afferenze agli strati superficiali del collicolo originano da entrambe le retine e dalla cortex cerebrale ipsilaterale. Le fibre retiniche vanno dal tratto ottico attraverso il braccio congiuntivo del collicolo superiore (Figg. 19.3, 19.4) e lo strato ottico superficiale per terminare nello strato grigio superficiale e zonale. La proiezione retinocollicolare nei primati è bilaterale con una dominanza controlaterale.

19 Sistema visivo

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Fig. 19.9. Le connessioni afferenti del collicolo superiore. Gli strati del collicolo superiore sono indicati nella figura piccola sulla sinistra. L’acetylcholinesterase negli strati intermedi (rosso) è distribuita nelle colonne longitudinali, che appaiono come aree irregolari in questa sezione trasversa; negli strati superficiali (grigio) è distribuita in maniera più uniforme. La proiezione colinergica diretta agli strati intermedi origina dal nucleo peduncolopontino, e per gli strati superficiali dal nucleo parabigemino. Nello schema del tronco encefalico le connessioni afferenti degli strati superficiali del collicolo sono indicate sulla sinistra, le connessioni afferenti degli strati intermedi sulla destra. Le connessioni inibitorie sono indicate in rosso. CN, nuclei cerebellari; FF, area visiva frontale; ICe, nucleo esterno del collicolo inferiore; MT, area visiva temporale media; nu.ped.pont, nucleo peduncolopontino; NOT, nucleo del tratto ottico; parabig, nucleo parabigemino; PF, area visiva parietale; LIP, area intraparietale laterale; prep ipo, nucleo preposito dell’ipoglosso; s.alb.int, strato bianco intermedio; s.gris.int, strato grigio intermedio; s.gris.sup, strato grigio superficiale; s.nigra, substantia nigra, pars reticulata; s.prof, strati profondi del collicolo superiore; s.zonale, strato zonale; SCi, strati intermedi del collicolo superiore; SCs, strati superficiali del collicolo superiore; SF, area visiva supplementare; staderini, nucleo intercalato di Staderini; tr.opt, tratto ottico; V princeps, nucleo sensoriale principale del nervo trigemino; V spin, nucleo spinale del nervo trigemino; V, nervo trigemino; V1/V2, aree visive V1/V2

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 19.10. Le connessioni efferenti del collicolo superiore. Le connessioni ascendenti che originano dagli strati superficiali del collicolo superiore sono raffigurate in nero sulla sinistra. I collaterali di questi neuroni discendono negli strati intermedi del collicolo. Il tratto tettopontino origina sia dagli strati superficiali che da quelli profondi. Le connessioni efferenti degli strati intermedi del collicolo, presenti nel braccio discendente del fascicolo predorsale e nella sua proiezione collaterale non crociata, che ascende ventralmente, sono raffigurate in rosso sulla destra. Si noti la terminazione nel pulvinar delle fibre che ascendono dorsalmente dagli strati superficiali, e la proiezione di questo nucleo alle aree visive post-rolandiche. La proiezione collaterale che ascende ventralmente dagli strati intermedi termina nel nucleo mediodorsale del talamo, che proietta al campo oculare frontale. La formazione reticolare mesencefalica fornisce un’informazione retrograda dall’efferenza predorsale indietro al collicolo. EBC, cellule eccitatorie ad attività breve; FF, campo oculare frontale; IBC, cellule inibitorie ad attività breve; ILK, nuclei intralaminari del talamo; Int Caj, nucleo interstiziale di Cajal; LGB, corpo genicolato laterale; MAOc, parte caudale dell’oliva accessoria mediale; MD, nucleo mediodorsale del talamo; MST, area visiva temporale mediale superiore; MT, area visiva temporale mediale; NRTP, nucleo reticolare del tegmento pontino; parabig, nucleo parabigemino; PF, area visiva parietale; prep. ipo, nucleo preposito dell’ipoglosso; RI, nucleo interposito del rafe; riMLF, nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediale; s.ret.mes, formazione reticolare del mesencefalo; SCi, strati intermedi del collicolo superiore; SCs, strati superficiali del collicolo superiore

19 Sistema visivo

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Fig. 19.11. Proiezioni dell’emisfero di sinistra sul collicolo superiore ipsilaterale (grigio) e controlaterale (rosso) nella scimmia. La proiezione controlaterale predomina e comprende il campo visivo monoculare (MON). Le proiezioni della fovea e della retina periferica di entrambi i lati si interdigitano. Le coordinate del campo visivo sono state riprodotte da Cynader e Berman [53]. Or, meridiano orizzontale

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Fig. 19.12 A–F. Mappe del collicolo superiore. A Mappa motoria saccadica del collicolo superiore. Le frecce mostrano l’orientamento e l’ampiezza dei saccadi generati dagli strati intermedi del collicolo superiore nella scimmia. Riprodotta da Sparks [266]. B Diagramma delle linee di isodirezione e isoampiezza dei saccadi raffigurati in A. Riprodotto da Sparks [266]. C Mappa del campo uditivo. L’area del campo uditivo controlaterale raffigurata in D è ombreggiata. D Mappa del campo uditivo controlaterale negli strati intermedi del collicolo superiore del gatto. Si noti il corrispondente orientamento delle coordinate dei campi uditivi e visivi (Fig. 19.11). Riproduzione autorizzata da Middlebrooks e Knudsen [198]. E, F Mappa somatosensoriale del corpo controlaterale negli strati intermedi del collicolo superiore del gatto. Riproduzione autorizzata da Meredith e coll. [196]

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Le fibre retiniche si distribuiscono secondo uno schema retinotopico. La mappa dell’emicampo controlaterale è orientata alquanto obliquamente. Il meridiano verticale coincide con il confine rostrale del collicolo superiore; il meridiano orizzontale divide il collicolo in due metà, una laterale e una mediale (Fig. 19.11). La fovea è rappresentata rostrolateralmente, le regioni periferiche caudalmente, il campo visivo superiore medialmente e il campo inferiore lateralmente. Il campo monoculare è rappresentato solo come una proiezione controlaterale al collicolo caudale. Le proiezioni alla rappresentazione della fovea sono relativamente poche. La fovea si espande e contiene delle lacune nella proiezione controlaterale, che sono colmate da isole di proiezioni omolaterali. Nella rappresentazione più posteromediale della periferia, l’afferenza dall’occhio controlaterale diventa più continua, ma le lacune colmate da proiezioni ipsilaterali restano presenti nelle porzioni più profonde del grigio superficiale [53, 128, 224, 279, 318] (Fig. 19.11). Questa distribuzione ricorda le colonne di dominanza oculare nella cortex visiva primaria (Fig. 19.5), ma è meno regolare. Diversi tipi di cellule gangliari, corrispondenti a meno del 10% della popolazione totale, contribuiscono alla proiezione retinotettale. Solo una piccola minoranza delle cellule multipolari condivide le proiezioni con il corpo genicolato laterale; le cellule nane non proiettano al collicolo superiore [170, 219]. Le fibre corticotettali originano dalle cellule piramidali del V strato a eccezione dell’area visiva primaria, dove queste originano anche dalle cellule piramidali di Meynert al confine degli strati V/VI (Fig. 19.7) [38, 74, 75]. Una gran parte, se non la totalità delle fibre corticotettali, almeno nel gatto, è costituita da rami di neuroni che proiettano anche ai nuclei pontini [5, 150]. Esistono distinte differenze nelle loro terminazioni laminari [16, 104, 174, 176, 185, 279]. La maggior parte delle proiezioni deriva da aree visive e visuomotorie. Nei primati, i contributi delle aree motrice, somatosensoriale, acustica e limbica e ampie porzioni del lobo frontale sono sparse o assenti [48, 72, 174, 185]. Nel Galagone, è stato visto che le aree somatosensoriali di ordine superiore S2 e PV nell’operculum parietale proiettano a dense aree nel grigio intermedio. Le aree somatosensoriali

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primarie non proiettano al collicolo [319]. Le aree 17 (V1) e 18 (V2) proiettano allo strato zonale e al grigio superficiale e costituiscono la principale afferenza corticotettale (Fig. 19.9). La proiezione corticotettale V2 deriva da gruppi disposti a bande, composti da cellule piramidali dello strato V, che negli strati superficiali sono allineate con le strisce spesse citocromo ossidasi positive, selettive per la direzione, ovvero questa proiezione origina da una regione di V2 specifica per la direzione e l’orientamento [2]. La retinotopia è mantenuta nelle proiezioni di V1 e V2. L’area 19 (che comprende diverse aree visive) proietta alla porzione più profonda dello strato grigio superficiale. L’area visiva MT, localizzata nel braccio ascendente del solco temporale inferiore, proietta sia agli strati superficiali che intermedi. La vicina area MST non proietta al collicolo superiore. Le proiezioni tettali originate dalle aree visive temporali inferiori sono messe in discussione (Fig. 19.9) [174, 271]. Le aree visive parietale e frontale proiettano agli strati superficiali, intermedi e profondi del collicolo superiore. Il campo oculare frontale innerva le aree positive per l’AchE presenti in questa regione, che contengono i neuroni premotori da cui originano comandi per i saccadi nel campo visivo controlaterale [157, 163]. Le afferenze parietali terminano più profondamente e originano dall’area visiva intraparietale laterale (LIP) nella parete laterale del solco intraparietale, un’area implicata nel controllo dei saccadi [181]. Le connessioni di queste aree visuomotorie saranno discusse nella sezione di questo capitolo dedicata ai ampi oculari frontale e parietale. Le afferenze subcorticali dirette agli strati superficiali del collicolo includono il pretetto, il nucleo parabigemino, il nucleo del tratto ottico, il nucleo intercalato e la substantia nigra [304].

Connessioni afferenti degli strati intermedi e profondi del collicolo superiore Gli strati intermedi e profondi ricevono afferenze somatosensoriali, uditive, striatali e cerebellari. Diversi di questi sistemi terminano in parti dello strato grigio intermedio. Le afferenze cerebellari saranno discusse insieme con altre connessioni cerebellari del sistema

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Sezione III Sistemi funzionali

visivo nella sezione di questo capitolo su Sistema visivo e cervelletto. Le afferenze somatosensoriali sono derivate da tutti i livelli del midollo spinale, dai nuclei della colonna dorsale, come anche dal nucleo interpolaris del nucleo spinale del trigemino. Tutte queste proiezioni sono crociate e terminano in aree dello strato grigio intermedio. La proiezione trigeminale è limitata alla porzione rostrale del collicolo superiore [316]. La posizione rostrale delle afferenze trigeminali è in accordo con la mappa somatosensoriale della metà controlaterale del corpo negli strati intermedi del collicolo superiore (Fig. 19.12 E, F). La testa e il braccio occupano la maggior parte dello spazio nel collicolo, rispettivamente, rostrale e caudolaterale. La più piccola rappresentazione dell’arto inferiore si sovrappone con quella dell’arto superiore. I campi ricettivi dei neuroni in questi strati sono ampi [196]. Le proiezioni uditive originano dal nucleo dorsale dei nuclei periolivari, dal lemnisco laterale, dal nucleo esterno del collicolo inferiore e dal nucleo del braccio del collicolo inferiore [61, 306] (vedi il Cap. 18). Una mappa del campo uditivo controlaterale negli strati intermedi del collicolo superiore ha il medesimo orientamento della mappa del campo visivo (si confrontino le Figg. 19.11, 19.12 B, C). L’espansione del campo uditivo centrale è meno pronunciata dell’espansione della fovea nella mappa del campo visivo, ma ciò probabilmente è dovuto al fatto che la mappa uditiva è basata su esperimenti condotti nel gatto. I campi recettivi dei neuroni che rispondono agli stimoli uditivi sono ampi; uno stimolo uditivo può attivare l’intera popolazione di neuroni che rispondono a stimoli acustici, con una risposta massima in una regione più ristretta [198]. I neuroni della pars reticulata rostrolaterale della substantia nigra inviano un’importante proiezione GABAergica diretta al collicolo superiore [6, 132, 280, 300]. La principale proiezione è diretta allo strato grigio intermedio ipsilaterale dove si distribuisce in bande longitudinali, che si sovrappongono con la proiezione del nucleo peduncolopontino, dei campi oculari frontali e delle aree positive per l’AchE e si alternano con le proiezioni somatosensoriali. In queste aree le afferenze nigrali stabiliscono contatti

con le cellule premotorie [103, 107, 146]. Va notato che la pars reticulata innerva sia il nucleo peduncolopontino, che costituisce la maggiore fonte della proiezione colinergica diretta alle aree positive per l’AchE nello strato grigio intermedio, sia queste stesse aree [101]. I gangli della base controllano i movimenti saccadici dell’occhio mediante la disinibizione della continua afferenza inibitoria esercitata dalla substantia nigra, selezionando pertanto un appropriato impulso dai campi oculari frontali [117]. Nel ratto, una simile proiezione GABAergica discontinua, diretta al grigio intermedio nel collicolo rostrale superiore, nasce dal nucleo preposito dell’ipoglosso [49, 116, 194] e dal nucleo entopeduncolare [275]. Un’altra fonte di proiezione inibitoria diretta agli strati intermedi del collicolo è rappresentata dalla zona incerta [151]. Le afferenze cerebellari, alcune delle quali sono anche compartimentalizzate negli strati intermedi, saranno discusse nella sezione su Sistema visivo e cervelletto.

Connessioni efferenti del collicolo superiore

Nel collicolo superiore sono stati distinti differenti tipi di neuroni di proiezione sulla base della loro distribuzione laminare, della loro partecipazione a una o più differenti vie e delle loro caratteristiche funzionali. Piccoli neuroni localizzati negli strati superficiali danno vita a una via dorsale ascendente. Nei primati, questi neuroni sono stati designati come neuroni L [202]. I collaterali dei neuroni L terminano negli strati profondi del collicolo superiore e costituiscono la principale connessione tra gli strati superficiali e profondi del collicolo. La via dorsale ascendente lo attraversa e termina nel pretetto. Procede verso il nucleo genicolato ventrale, il pulvinar inferiore e laterale e il corpo genicolato laterale, dove termina negli strati intercalati (koniocellulari) (Fig. 19.10) [105, 106]. Gli assoni dei neuroni che fanno parte del fascicolo predorsale incrociano nella decussazione tegmentale dorsale (Figg. 6.30, 19.10) e discendono ventrolateralmente al fascicolo longitudinale mediale, lateralmente al nucleo centrale superiore.

19 Sistema visivo

Nei primati, se presenti, solo poche fibre predorsali raggiungono il midollo spinale; in altre specie di mammiferi il sistema termina nel midollo cervicale come tratto tettospinale. I neuroni predorsali costituiscono una popolazione eterogenea, che principalmente risiede negli strati intermedi del collicolo superiore. Nei gatti, nei ratti e nei primati, è stato visto che gli assoni destinati al fascio predorsale emettono un collaterale ascendente prima della loro decussazione [12, 94, 229]. Questi collaterali ascendenti formano il fascio ventrale ascendente, che termina nel nucleo interstiziale di Cajal, nel riMLF, nella formazione reticolare mesencefalica, lateralmente al nucleo interstiziale, nel grigio centrale sopraoculomotore, nel nucleo di Edinger-Westphal, nella zona incerta, in diversi nuclei intralaminari e della linea mediana del talamo, e nella porzione paralaminare del nucleo dorsomediale del talamo (Fig. 19.10) [94, 105, 106, 120]. Il fascio predorsale termina nel nucleo reticolare orale e caudale del ponte e nel nucleo paragigantocellulare, regioni che contengono le cellule eccitatorie e inibitorie ad attività breve del sistema saccadico orizzontale, disposte rostralmente e caudalmente al nucleo dell’abducente. Le terminazioni sono presenti in due nuclei precerebellari, il nucleo dorsomediale reticolare del tegmento del ponte e l’oliva accessoria mediale caudale. In aggiunta, sono state descritte proiezioni dirette al nucleo preposito dell’ipoglosso e al nucleo interposito del rafe [94, 102, 105, 120, 149]. Una proiezione diretta all’oliva risultava assente negli studi basati su assoni predorsali iniettati individualmente [94, 251]. Le fibre tetto-olivari, pertanto, possono originare da una separata popolazione di neuroni tettali. Nei mammiferi inferiori i neuroni tettospinali proiettano alla zona intermedia del midollo spinale cervicale; proiezioni dirette ai motoneuroni non sono state descritte. Connessioni bilaterali con i motoneuroni che innervano i muscoli del collo sono effettuate da interneuroni. Altre connessioni bisinaptiche del collicolo superiore con i motoneuroni spinali utilizzano il nucleo interstiziale di Cajal o la formazione reticolare bulbare, che entrambi ricevono collaterali dal fascicolo predorsale e proiettano al midollo spinale attraverso i tratti interstiziospinale e reticolospinale mediale [255].

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Una via discendente non crociata lascia il collicolo lateralmente, decorrendo superficialmente lungo il nucleo parabigemino, e termina in questo nucleo, nel grigio pontino laterale e nella formazione reticolare pontina. Nota come tratto tettopontino, è stata descritta per la prima volta da Münzer e Wiener [207] (Fig. 19.10). Origina da una popolazione di piccoli neuroni in tutti gli strati del collicolo, compresi i neuroni L [12, 201, 202, 206, 229]. Nel tetto dei primati sono stati distinti tre tipi di neuroni di proiezione: le cellule superficiali L e le cellule X e T [202]. Per i tipi cellulari X e T, sono stati descritti i profili funzionali [203]. Le cellule T sono neuroni di dimensioni da piccole a medie disposti nello strato ottico e nel grigio intermedio, che partecipano alla costituzione dei fasci discendenti ipsilaterali e crociati e/o i fasci ascendenti dorsali. Questi corrispondono ai neuroni vettoriali ad attività lunga che sono attivi ben 20 ms prima di un saccade nel loro campo di movimento. Le cellule X sono grandi cellule multipolari del fascio predorsale, principalmente disposte nel grigio intermedio. I loro assoni emettono collaterali commissurali che ascendono ventralmente. L’attività nelle cellule X non è in relazione ai saccadi spontanei. Questa categorizzazione nei primati non corrisponde con le osservazioni fatte negli studi condotti nel ratto, a doppia marcatura retrograda, e con i dati ottenuti nel gatto [12, 94, 229]. Le cellule del fascio predorsale, in questi studi, sono sempre disposte nel grigio intermedio, emettono collaterali ascendenti ipsilateralmente che terminano nei nuclei intralaminari e non partecipano alla costituzione della commessura tettale. Una popolazione di neuroni più diffusa, che proietta al tegmento ipsilaterale, neanche partecipa alla commessura tettale. La conclusione che, nei primati, i neuroni a lunga attività (cellule T) formino una popolazione separata che deve essere distinta dalle cellule predorsali con i loro collaterali che ascendono ipsilateralmente e incrociano gli assoni discendenti, che si distribuiscono al sistema controlaterale che genera saccadi, dovrebbe pertanto essere considerata con cautela. Un altro gruppo di cellule, disposto nel collicolo rostrale a livello della rappresentazione della fovea, è composto da cellule tettoreticolari, tonicamente attive durante la fissazione di un bersaglio (ricordato) [98].

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Sezione III Sistemi funzionali

Queste possono corrispondere alle cellule del fascio predorsale che proiettano ai neuroni omnipause nel nucleo interposito del rafe, che inibiscono i neuroni eccitatori ad attività breve e sono principalmente localizzati nel collicolo superiore rostrale [31]. I neuroni ad attività a lungo termine nel collicolo superiore con la massima attività strettamente connessa all’inizio di un saccade sono stati localizzati nello strato grigio intermedio [183, 203, 266, 267]. Queste cellule sono organizzate topograficamente secondo una mappa di spazio motorio (saccadico) che specifica la direzione e l’ampiezza di un saccade, preceduto dalla scarica di una cellula in una particolare sede (Fig. 19.12 A, B). Nel collicolo, le cellule che scaricano prima dei piccoli saccadi diretti controlateralmente sono disposte rostralmente, prima dei grandi saccadi caudalmente, prima dei saccadi con una componente verso l’alto medialmente e con componenti verso il basso lateralmente. La sede dell’aumentata attività metabolica durante i saccadi, studiata con il metodo del desossiglucosio, ha mostrato che questa mappa resta stabile [204]. Secondo l’ipotesi della foveazione, il rivolgere la linea dello sguardo verso gli oggetti di interesse si ottiene mediante la diffusione dell’eccitazione da un bersaglio definito nella mappa retinotopica superficiale alle sottostanti cellule presaccadiche. Dal momento che la mappa retinotopica superficiale e le mappe saccadiche profonde sono allineate, ciò determinerebbe la generazione di un saccade appropriato, che porta il bersaglio sulla fovea. Questo semplice schema è stato elaborato sulla base di numerosi studi sperimentali di questo sistema. 1. Le connessioni tra gli strati superficiali e intermedi del collicolo, che contengono le mappe retinotopiche e saccadiche, sono rimaste enigmatiche per lungo tempo. Comunque, i collaterali discendenti delle cellule L costituiscono un probabile substrato morfologico per questa connessione (Fig. 19.10) [202]. 2. I saccadi verso un particolare bersaglio, specificati dai neuroni premotori della mappa motrice, possono essere interrotti dalla comparsa di un altro bersaglio in un’altra posizione. La correzione per la direzione e l’ampiezza del saccade voluto può essere eseguita dall’interposizione di un altro neurone nella via diretta dagli strati superficiali ai neuroni premotori.

Questi neuroni visuo-responsivi ricevono informazioni retrograde relative al saccade atteso da cellule che sono presenti nella formazione reticolare mesencefalica, innervate da collaterali delle cellule premotrici (Fig. 19.10). Questi neuroni calcolano la direzione e l’ampiezza del saccade corretto dall’informazione del nuovo bersaglio e dalle misure del saccade iniziale [203]. Le cellule visuo-responsive non sono state ancora verificate dal punto di vista anatomico. 3. Nei modelli di generazione dei saccadi da parte del collicolo superiore, i neuroni a lungo periodo di attività sono interposti tra le cellule premotrici del collicolo superiore e i neuroni a periodo di attività breve presenti nei centri dello sguardo [250]. Poche di queste cellule sono state localizzate nella formazione reticolare pontina [251, 252]. 4. I saccadi possono essere iniziati da stimoli visivi, acustici e somatosensoriali. I bersagli visivi possono essere localizzati nella mappa retinotopica superficiale del campo visivo controlaterale, ma una mappa visiva grossolana è presente anche negli strati intermedi del collicolo [195]. Le mappe uditive e somatosensoriali negli strati intermedi si fondano su variazioni sistematiche nei campi ricettivi dei neuroni, presumibilmente i neuroni premotori, di questo strato. La mappa del campo uditivo controlaterale localizza i bersagli potenziali per un saccade nelle coordinate centrate sulla testa, ovvero la loro localizzazione è indipendente dalla posizione degli occhi nelle orbite. L’ampiezza e la direzione dei saccadi nella mappa motoria saccadica, comunque, sono codificate in coordinate centrate sugli occhi, ovvero la posizione iniziale dell’occhio nell’orbita è tenuta in conto. Il calcolo della direzione corretta e l’ampiezza di un saccade per un bersaglio acustico, pertanto, dovrebbe tenere in conto la posizione iniziale dell’occhio. Questo si ottiene modificando nella mappa uditiva la sede, in relazione alla mappa saccadica stabilizzata, insieme alle modificazioni della posizione dell’occhio nell’orbita. Le variazioni sistematiche nell’organizzazione del campo recettivo uditivo nei neuroni premotori, che accompagnano le variazioni della posizione degli occhi nell’orbita, sono state descritte in animali svegli [145, 152, 218]. Trasformazioni simili possono realizzarsi nella mappa somatosensoriale tettale. I circuiti responsabili di queste trasformazioni non sono noti.

19 Sistema visivo

5. Una caratteristica peculiare degli strati intermedi del collicolo superiore, di norma tralasciata dai determinanti le mappe in questa regione, è rappresentata, in molte specie, dalla proiezione in modo discontinuo della maggior parte dei sistemi afferenti e dalla loro relazione con la distribuzione di AChE e di altre sostanze in questo strato. Nelle prime rassegne relative a quest’argomento [103, 129] è stato suggerito che le afferenze nigrali, peduncolopontine e corticali del campo oculare frontale stabiliscano contatti con le cellule del fascio predorsale nelle aree positive per l’AChE, mentre le afferenze somatosensoriali terminano nelle regioni intermedie. Nei roditori, le cellule del fascio predorsale sono raggruppate in maniera distinta. Nei primati, non è stato possibile stabilire una relazione tra la localizzazione delle cellule a lungo periodo di attività e le aree AChE [183]. Il significato della parcellizzazione degli strati intermedi, pertanto, resta sconosciuto. 6. Si suppone che anche il collicolo superiore dia inizio ai movimenti di orientamento della testa e del corpo. In genere sono ritenute responsabili le vie tetto spinali e/o le proiezioni dirette alle aree reticolari con proiezioni spinali [255]. Queste ultime comprendono i neuroni pontini paramediani nel nucleo pontino orale e caudale e nel nucleo reticolare gigantocellulare, con i loro tratti crociati ponto- e bulbospinali e bulbospinale mediale, e le regioni nella formazione reticolare mesencefalica [26, 50, 51, 236, 255]. Probabilmente questi sistemi mostrano lo stesso grado di complessità delle vie vestibolospinali, che mediano i riflessi labirinto spinali, descritte nel Capitolo 17.

Sistema ottico accessorio e nucleo del tratto ottico Il sistema ottico accessorio (AOS) risulta costituito dai nuclei terminali dorsale laterale e mediale disposti in un ramo collaterale del tratto ottico, alla periferia del mesencefalo rostrale. Questi nuclei registrano la velocità e la direzione dei movimenti globali dell’ambiente visivo. Questa informazione è trasmessa al cervelletto dall’oliva inferiore e viene utilizzata nell’adattamento a lungo termine del VOR. La preferenza a bassa velocità dei neuroni dell’AOS, insieme con i loro ampi

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campi recettivi, suggerisce che questi siano validi elementi complementari del sistema vestibolare nel rilevare il proprio movimento. Il nucleo del tratto ottico, localizzato nel pretetto, riceve afferenze anche dal tratto ottico e proietta all’oliva inferiore. Non costituisce un nucleo terminale del sistema ottico accessorio, ma è adiacente al nucleo terminale dorsale. Il nucleo terminale dorsale e il nucleo del tratto ottico sono difficili da separare. Il nucleo del tratto ottico è un’importante stazione della via subcorticale che media il riflesso optocinetico orizzontale. Questo riflesso risulta specialmente efficace a basse velocità, e pertanto completa il VOR nello stabilizzare l’immagine sulla retina. L’anatomia dell’AOS è stata recentemente passata in rassegna da Giolli e coll. [86]. Nei primati l’AOS riceve le fibre del tratto ottico che si staccano dal loro ramo diretto al collicolo nel braccio del collicolo superiore (Fig. 19.13). Queste fibre si dirigono ventralmente, lungo la superficie del mesencefalo, e formano il fascicolo superiore dell’AOS, che incrocia il peduncolo cerebrale come tratto transpeduncolare di Von Gudden [301]. Questo tratto termina nel nucleo terminale mediale dell’AOS, localizzato subito medialmente al peduncolo. Il nucleo terminale dorsale e quello laterale sono inclusi tra le fibre del fascicolo superiore. Il fascicolo inferiore dell’AOS, che si stacca dal tratto ottico in prossimità del chiasma per terminare nel nucleo terminale mediale, nei primati è rudimentale. Nell’uomo, l’AOS è presente. I nuclei terminali dell’AOS e il nucleo del tratto ottico sono collegati bilateralmente da vie principalmente GABAergiche. Le proiezioni commissurali decussano nella commessura posteriore [88, 294]. I nuclei terminali mediale e laterale dell’AOS sono connessi con un gruppo di cellule, disposte nel tegmento ventrale, dorsalmente al nucleo terminale mediale, attraverso una via che incrocia nella commessura posteriore [13, 85, 87]. Le connessioni di quest’area, nota come zona del riflesso tegmentale ventrale, sono molto simili a quelle del nucleo terminale mediale. Le proiezioni della retina al nucleo del tratto ottico e ai nuclei terminali dell’AOS sono principalmente crociate e originano da cellule gangliari selettive per la direzione, discusse nella sezione sulla Retina di questo capitolo (Fig. 19.1 F).

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 19.13. Il sistema ottico accessorio e il nucleo del tratto ottico. La parte rostrale del tronco encefalico è sezionata a livello di questo sistema. Le zone bersaglio cerebellari del sistema ottico accessorio sono illustrate in uno schema bidimensionale del cervelletto. Il riquadro raffigura i subnuclei dell’oliva inferiore. Il fascicolo superiore del sistema ottico accessorio si stacca dal tratto ottico dove decorre nel braccio del collicolo superiore. Continua come tratto transpeduncolare sulla superficie del peduncolo cerebrale. Proietta ai nuclei terminali dorsale (D), laterale (L) e mediale (M). Il nucleo del tratto ottico (NOT) è localizzato dorsalmente al nucleo terminale nel pretetto. I nuclei terminali e il NOT sono interconnessi da vie inibitorie (rosso). Le connessioni commissurali decussano nella commissura posteriore. I nuclei terminali e il NOT danno vita a vie discendenti, che terminano nell’oliva inferiore.

19 Sistema visivo

I neuroni dei nuclei terminali mediale e laterale rilevano i movimenti prossimi alla verticale attraverso la retina dell’occhio controlaterale, preferibilmente nel piano di uno dei canali semicircolari [258, 259]. Simili neuroni, ma binoculari, si riscontrano nella zona di relè tegmentale ventrale. Questi nuclei proiettano ai nuclei precerebellari, ottici accessori, vestibolari e reticolari [13, 85, 87]. Il loro principale bersaglio precerebellare è rappresentato da un piccolo sottonucleo dell’oliva inferiore: la propaggine ventrolaterale ipsilaterale (VLO). Dal VLO origina una proiezione di fibre rampicanti diretta al nodulo controlaterale, al flocculo e al paraflocculo ventrale (accessorio). Altre proiezioni del nucleo terminale mediale si ritrovano nei nuclei pontini dorsolaterali controlaterali; il nucleo terminale laterale innerva la stessa struttura dello stesso lato (non raffigurata). Una proiezione diretta al polo laterale del nucleo reticolare del tegmento pontino è stata osservata solo per il nucleo terminale laterale. La maggior parte dei centri optocinetici proietta alle parti mediale e dorsomediale di questo nucleo, che riceve anche altre numerose afferenze visuomotorie. I nuclei ottici accessori proiettano al nucleo interstiziale di Cajal e ai nuclei di Darkschewitsch e Bechterew. Alcune di queste proiezioni originano dai sistemi commissurali nella commessura posteriore. Le proiezioni ai nuclei vestibolari sono modeste o poche. Tutti i tre nuclei terminali proiettano al nucleo preposito [29, 30].

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Il nucleo terminale dorsale dell’AOS e il nucleo del tratto ottico registrano entrambi i movimenti orizzontali della periferia visiva. Entrambi i nuclei proiettano alla cupola dorsale dell’oliva inferiore. Comunque, i due nuclei sono distinguibili, in quanto le proprietà di risposta dei neuroni del nucleo del tratto ottico sono differenti da quelle del nucleo terminale dorsale [78]. Inoltre, le connessioni efferenti del nucleo del tratto ottico si crede siano più estese di quelle dei nuclei terminali dell’AOS [29, 120, 209]. Sono state descritte proiezioni ascendenti dirette agli strati magnocellulari del corpo genicolato laterale, ai nuclei intralaminari, al pulvinar e alla zona incerta e al nucleo di Darkschewitsch. Le vie discendenti dirette agli strati superficiali del collicolo superiore sono GABAergiche. Altre proiezioni sono dirette al nucleo preposito dell’ipoglosso ipsilaterale, al nucleo dell’abducente e caudalmente all’adiacente formazione reticolare e agli stessi nuclei precerebellari che ricevono proiezioni dai nuclei terminali dell’AOS, ovvero i nuclei pontini ipsilaterali dorsolaterale e mediale e la cupola dorsale dell’oliva inferiore. Nei primati [29, 209] e nel ratto [199, 287], ma non nel coniglio [120], sono presenti terminazioni anche nel nucleo reticolare del tegmento pontino. Attraverso la cupola dorsale dell’oliva inferiore, il nucleo del tratto ottico e il nucleo terminale dorsale dell’AOS proiettano al nodulo cerebellare, al flocculo e al paraflocculo ventrale (Fig. 19.13).

 I nuclei terminali laterale e mediale, con la zona del riflesso tegmentale ventrale (VTRZ) come intermediaria, proiettano

alla propaggine ventrolaterale dell’oliva inferiore (VLO). Questo subnucleo proietta a una zona centrale nel nodulo cerebellare (N3) e a zone pari (F1 e F4) nel flocculo e nel paraflocculo ventrale. Questo sistema è raffigurato in rosso. Il nucleo terminale dorsale e il NOT proiettano alla cupola dorsale dell’oliva inferiore (DC), che fornisce le fibre rampicanti alle zone pari nel nodulo e nel flocculo (N1 e N6, F2 e F4). Questo sistema è raffigurato in grigio. I nuclei terminali laterale e mediale e il NOT (non indicato) proiettano anche alla zona C2 nel flocculo e nel paraflocculo attraverso il nucleo di Darkschewitsch (scuro) e l’oliva accessoria mediale rostrale (MAOr). La proiezione inibitoria del NOT al collicolo superiore è indicata in rosso. ANS, lobulo ansiforme; ANT, lobo anteriore; bsc, braccio del collicolo superiore; c.post, commissura posteriore; D, nucleo terminale dorsale; DAO, oliva accessoria dorsale; Dark, nucleo di Darkschewitsch; DC, cupola dorsale; Ep, epifisi; F1–4, fibre rampicanti alle zone 1–4 del flocculo e del paraflocculo ventrale; FLO, flocculo; ILN, nuclei intralaminari del talamo; L, nucleo terminale laterale; LGB, corpo genicolato laterale; M, nucleo terminale mediale; MAOr, oliva accessoria mediale rostrale; MGB, corpo genicolato mediale; MST, area visiva temporale superiore mediale; MT, area visiva temporale media; N1–3, fibre rampicanti alla zone 1–3 del nodulo; NOT, nucleo del tratto ottico; NRTP, nucleo reticolare del tegmento pontino; P, piramide; PO, oliva principale; PFLd, paraflocculo dorsale; PFLv, paraflocculo ventrale; PH, nucleo preposito dell’ipoglosso; PMD, lobulo paramediano; riMLF, nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediale; SC, collicolo superiore; SI, lobulo simplex; U, uvula; VII, lobulo VII: verme visivo; VLO, propaggine ventrolaterale; VTRZ, zona del riflesso tegmentale ventrale

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Sezione III Sistemi funzionali

Nei primati, le regioni corticali che proiettano al nucleo del tratto ottico comprendono le aree MT e MST nel solco temporale inferiore [119, 209], i campi oculari frontale e supplementare [257] e le pareti caudali del solco temporale superiore [176]. Quest’ultima regione è connessa anche con i nuclei terminali del AOS. Sembra invece poco probabile una proiezione dalla cortex visiva primaria [118]. Il riflesso optocinetico probabilmente utilizza la via vestibolo-oculomotoria come stazione terminale (Fig. 17.8). Comunque, non risulta completamente chiaro come il nucleo del tratto ottico acceda ai nuclei vestibolari. Sono state descritte alcune connessioni dirette, ma il nucleo preposito dell’ipoglosso e i subnuclei pontini e olivari innervati da questo nucleo sono stati considerati probabili stazioni [29]. Il ruolo del cervelletto sarà discusso in questo capitolo nella sezione su Sistema visivo e cervelletto.

Campi oculari frontale e parietale Nel lobo frontale sono stati distinti tre campi oculari, da cui originano, quando stimolati, i movimenti oculari, e uno è stato distinto nel lobo parietale (Fig. 19.14). Le loro proprietà e connessioni sono state analizzate da Lynch e Tian [180]. Nell’uomo, il campo oculare frontale è localizzato nel solco precentrale, nella zona di transizione tra le aree 6 e 8, e si estende nell’area 8. Il campo oculare supplementare occupa una posizione più dorsomediale nella scissura interemisferica. Un campo oculare prefrontale è stato distinto nell’area 46 [177, 180, 239, 240]. In pazienti, lesioni che comprendono il campo oculare frontale producono paralisi dello sguardo coniugato verso il lato opposto, con una deviazione degli occhi e della testa verso il lato della lesione. Il recupero spontaneo di norma avviene in pochi giorni. L’inattivazione sperimentale del campo oculare frontale altera profondamente i movimenti saccadici oculari e i movimenti di inseguimento lento, e causa una disattenzione visiva controlaterale che si risolve nell’arco di giorni o settimane. Studi lesionali a carico del campo oculare frontale supplementare hanno riportato solo un’alterazione oculo-

motoria di media gravità. L’influenza del campo oculare prefrontale sui movimenti oculari volontari sembra essere inibitoria [180]. Il campo oculare parietale ha sede nella parete laterale del solco intraparietale. È noto come area intraparietale laterale (LIP). Nel campo oculare parietale è stata osservata l’attività presaccadica. Codifica per le posizioni attese relative alla fovea e guida i movimenti oculari [46, 47, 52]. Il solco intraparietale contiene diverse subregioni con differenti connessioni e proprietà funzionali; vedi la sezione su Aree visive: correnti funzionali). Un danno a carico di questa regione causa disattenzione visuospaziale, aprassia costruzionale, aprassia dello sguardo e disordini della cognizione spaziale. I tre campi oculari frontali, i campi visivi parietale e occipitotemporale MT e MST sono intensamente interconnessi. La specificità di queste connessioni è chiarita dall’osservazione che il campo oculare parietale (LIP) è connesso con i campi oculari frontali, mentre non lo sono le aree vicine MIP e VIP (Fig. 19.14 A) [45]. Oltre alle reciproche connessioni con i campi oculari frontali, il campo oculare parietale è connesso con le aree visive V2, V3, V4, MT e MST. Va notato che la maggior parte delle connessioni è reciproca. Inoltre, la maggior parte delle aree visive che proiettano al campo oculare parietale proietta anche direttamente al campo oculare frontale [180]. Divisioni separate del campo oculare frontale promuovono i saccadi e i movimenti di inseguimento lento, e l’attività in altri campi frontali e parietali è associata con entrambi i tipi di movimenti oculari [221]. Nel campo oculare frontale, i segnali neurali relativi ai saccadi sono localizzati più dorsalmente di quelli relativi ai movimenti di inseguimento lento (Fig. 19.14). I campi oculari frontali sono connessi con lo striato, il claustro, il talamo e con centri come il collicolo superiore, i centri dello sguardo verticale e orizzontale, il nucleo preposito dell’ipoglosso e il nucleo reticolare precerebellare del tegmento pontino e i nuclei pontini (Fig. 19.14). Le connessioni talamiche dei campi oculari parietali, come quelle delle aree MT e ST, si stabiliscono con il pulvinar inferiore, laterale e mediale [89]. I campi oculari frontale e supplementare sono connessi con i nuclei mediodorsale ventrale anteriore e intralaminare.

19 Sistema visivo

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Fig. 19.14 A–C. I campi oculari corticali. A I campi oculari corticali sono interconnessi da fibre di associazione. Ciascun campo oculare contiene divisioni separate per i saccadi e i movimenti di inseguimento lento. Questi sottocampi sono stati localizzati nel campo oculare frontale (saccadi: FFs, movimenti di inseguimento: FFp). Le connessioni per i movimenti di inseguimento sono rappresentate in rosso, per i saccadi in nero. Il campo oculare parietale corrisponde all’area intraparietale laterale (LIP). Appartiene a una serie di aree intraparietali, raffigurate nelle Figure 19.6 e 21.6. Riprodotta da Lynch e Tian [180]. B Connessioni efferenti dei campi oculari corticali. C Connessioni afferenti dei campi oculari corticali dalla substantia nigra (nero), dal nucleo dentato (rosso) e dal segmento interno del globo pallido (grigio). Le proiezioni di queste strutture grigie al talamo restano abbondantemente segregate nei nuclei mediodorsale, ventrolaterale e ventrale anteriore del talamo, ma queste si sovrappongono o si interdigitano nella regione giunzionale di questi nuclei. Questa regione dà origine a proiezioni differenti dirette a differenti aree visive. Il campo oculare parietale non riceve afferenze dal cervelletto o dallo striato, ma questi sistemi innervano le aree parietali vicine (basata su dati di Lynch e Tian [180]). 7 b, area intraparietale mediale MIP; Dark, nucleo di Darkschewitsch; FFp, sottocampo dei movimenti di inseguimento dell’area visiva frontale; FFs, sottocampo dei saccadi dell’area visiva frontale; MD, nucleo mediodorsale del talamo; MST, area visiva temporale superiore mediale; MT, area visiva temporale media; NOT, nucleo del tratto ottico; NRTP, nucleo reticolare del tegmento pontino; PF, campo visivo parietale; PFF, campo visivo prefrontale; Prep.ipo, nucleo preposito dell’ipoglosso; RI, nucleo interposito del rafe; riMLF, nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediale; SC, collicolo superiore; SF, campo visivo supplementare; s.nigra, substantia nigra; VA, nucleo ventrale anteriore del talamo; VL, nucleo ventrolaterale del talamo

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Sezione III Sistemi funzionali

Il campo oculare frontale supplementare riceve maggiori proiezioni dalla porzione mediale del nucleo ventrale laterale e dal suo vicino subnucleo X disposto medialmente. Le regioni dei saccadi e dei movimenti di inseguimento lento del campo oculare frontale ricevono proiezioni talamocorticali che non si sovrappongono [130, 131, 162, 270, 278]. Questi e altri studi consentono una previsione delle possibili afferenze cerebellari, striatali e nigrali dirette ai campi oculari frontale e parietale. È stato concluso che sia le regioni dei saccadi che quelle dei movimenti di inseguimento del campo frontale ricevono afferenze dalla substantia nigra e dai nuclei cerebellari [182]. La regione dei movimenti di inseguimento e il campo oculare supplementare, inoltre, costituiscono la sede di proiezione del segmento interno del globo pallido. Nel campo oculare supplementare questa si combina con un’afferenza cerebellare [278]. Il campo oculare parietale manca di connessioni afferenti dal cervelletto o dallo striato. La vicina area MIP (7 b) riceve proiezioni talamiche che mediano afferenze nucleari cerebellari, pallidali e nigrali dirette a questo lobulo (Fig. 19.14 C) [44, 45]. Le connessioni subcorticali dei campi oculari comprendono il collicolo superiore e altri centri premotori saccadici e diversi nuclei precerebellari. Le afferenze parietali dalla LIP terminano negli strati intermedi del collicolo superiore; l’area MT proietta sia agli strati superficiali che a quelli profondi; l’area MST manca di una proiezione tettale. I campi oculari frontale e supplementare proiettano allo strato zonale; le loro terminazioni negli strati profondi sono state descritte in vario modo, sia che occupano aree nello strato grigio intermedio, sia limitate allo strato ottico. Dei centri dello sguardo, il riMLF è innervato da entrambe le divisioni del campo oculare frontale e del campo oculare supplementare. L’innervazione del PPRF è debole e non raggiunge il generatore dei saccadi. I neuroni omnipause del nucleo interposito del rafe ricevono una proiezione dal campo oculare supplementare sia in maniera isolata [130] sia in combinazione con il campo oculare frontale [270]. Il nucleo del tratto ottico e il nucleo preposito dell’ipoglosso sono stati occasionalmente descritti come sedi di proiezione dei campi oculari frontali; il nucleo subtalamico e la zona incerta sono sedi di proiezione condivise da tutti i campi oculari frontali.

Le sedi di proiezione dei campi visivi dirette ai nuclei precerebellari comprendono i nuclei pontini e il nucleo reticolare del tegmento pontino, come anche il nucleo di Darkschewitsch e il nucleo rosso parvocellulare dorsomediale, che proiettano entrambi all’oliva inferiore. Nei primati, il nucleo di Darkschewitsch riceve una proiezione dal campo oculare frontale e dall’area parietale posteriore 7 [67]. Entrambi i campi oculari frontale e supplementare e l’area parietale 5 [25] proiettano al nucleo rosso parvocellulare dorsomediale. È stato riportato che le fibre corticopontine del campo oculare frontale predominano nel nucleo pontino dorsolaterale [162, 257] o nel ponte mediale [131], dove si sovrappongono con una proiezione dal campo oculare supplementare [130, 257]. Nei nuclei pontini laterale e dorsolaterale, le proiezioni del campo oculare frontale possono sovrapporsi con proiezioni provenienti dalle aree parietali 5, 7 a, 7 b e LIP, dalle aree MT e MST e dalle rappresentazioni periferiche di V1, V2, V3 e V3a [4, 16, 20, 73, 247–249], dal pretetto [312], dai nuclei terminali mediale e laterale e dalla zona di relè tegmentale ventrale dell’AOS, dal nucleo del tratto ottico, e, almeno caudalmente, dalla proiezione del tratto tettopontino non crociato (Figg. 19.10, 19.14, 19.17). Entrambi i campi oculari frontali proiettano, piuttosto diffusamente, sull’intera estensione rostrocaudale del nucleo reticolare del tegmento pontino. È possibile una convergenza con la proiezione tettopontina crociata del fascicolo predorsale (Figg. 19.10, 19.14). Il nucleo reticolare del tegmento pontino non riceve una proiezione dalle aree visive postrolandiche. Diversi campi oculari sono connessi reciprocamente con lo striato, attraverso il globo pallido o la substantia nigra, e con il collicolo superiore e il cervelletto. Le connessioni dello striato sono illustrate nella Figura 19.14 e discusse nel Capitolo 14; le vie cerebellari sono analizzate nel Capitolo 20 e nella sezione su Sistema visivo e cervelletto di questo capitolo. Le vie reciproche dirette dal collicolo superiore al campo oculare frontale e al campo oculare parietale sono differenti (Fig. 19.10). Le cellule premotrici, disposte negli strati intermedi del collicolo superiore, ricevono un’afferenza diretta dal campo oculare frontale. I loro assoni si dividono prima di penetrare nella decussazione

19 Sistema visivo

tegmentale dorsale e danno origine a una via collaterale ascendente ipsilaterale, che termina nella porzione paralaminare del nucleo mediodorsale del talamo, che a sua volta proietta alla regione saccadica del campo oculare frontale [278]. Questa via fornisce al campo oculare frontale un’attività accessoria, che codifica per i movimenti oculari prossimi [264]. Un sistema ricorrente destinato al campo visivo parietale origina dagli strati superficiali, mentre le afferenze parietali terminano negli strati intermedi del collicolo superiore. Queste fibre ascendono nella via dorsale ipsilaterale e fanno stazione nel pulvinar. Questa via, probabilmente, trasmette informazioni visive [45, 181] Possono i quesiti relativi alle vie utilizzate per i movimenti di inseguimento lento essere spiegati da questa descrizione relativa alle connessioni dei campi oculari corticali? Senza dubbio queste vie decorrono attraverso le prime aree visive 1 e 2 e le aree MT e MST, con l’area MT quale area responsabile della discriminazione della direzione nel comportamento del movimento di inseguimento [217]. L’area visiva parietale LIP può essere coinvolta nella codificazione della localizzazione di un evento relativo alla fovea e nella guida dei movimenti oculari [46, 47]. L’area frontale dei movimenti di inseguimento del campo oculare frontale elabora l’informazione in termini di immagine e velocità oculare e gioca un ruolo nella modulazione dell’amplificazione delle risposte visuo-motorie, utilizzando l’informazione retrograda proveniente dal cervelletto [40, 276]. Esistono diverse alternative per le connessioni del campo oculare frontale con i neuroni oculomotori. Queste connessioni hanno l’aspetto di un circuito, di cui il nucleo del tratto ottico, il collicolo superiore, il nucleo preposito dell’ipoglosso e il cervelletto costituiscono i punti nodali. Diverse di queste vie sono condivise con i riflessi vestibolo-oculari e optocinetici. L’accesso al sistema che genera i saccadi come stazione finale può essere raggiunto attraverso il collicolo superiore o attraverso il cervelletto. L’accesso alle vie vestibolo-oculomotorie è possibile attraverso il nucleo preposito dell’ipoglosso, una sede di proiezione del campo oculare frontale, il nucleo del tratto ottico e il collicolo superiore, o attraverso il cervelletto. Le connessioni delle aree visuomotorie cere-

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bellari saranno descritte nella sezione di questo capitolo su Sistema visivo e cervelletto.

Pretetto e riflessi visivi

La regione pretettale ha sede immediatamente rostrale al collicolo superiore a livello della commessura posteriore (Figg. 19.15, 19.16). Secondo un’analisi condotta nella scimmia [134], questo complesso può essere suddiviso in cinque differenti gruppi cellulari: il nucleo del tratto ottico, il nucleo olivare pretettale e i nuclei pretettali mediale, anteriore e posteriore. Una simile divisione è possibile anche nel cervello umano [15]. Le fibre dalla retina decorrono alla regione pretettale, principalmente controlateralmente, dove terminano nel nucleo del tratto ottico. Il nucleo olivare pretettale riceve una proiezione bilaterale. I nuclei pretettali posteriore e mediale ricevono diffuse proiezioni dalla retina [10, 35, 134, 313]. Il nucleo della commessura posteriore è a volte contenuto nel pretetto. La commessura posteriore stessa contiene fibre che decussano e fibre commissurali dal nucleo del tratto ottico, dai nuclei terminali dell’AOS e da vari sistemi ascendenti lunghi del tronco encefalico. Le connessioni del nucleo del tratto ottico sono state considerate nella sezione su Sistema ottico accessorio e nucleo del tratto ottico. Il nucleo olivare pretettale è considerato insieme al riflesso pupillare alla luce. I nuclei pretettali anteriore e posteriore ricevono afferenze dai nuclei somatosensoriali controlaterali del tronco encefalico e proiezioni dalle cortex somatosensoriali primarie e secondarie [9, 315, 316]. Le vie discendenti terminano nel collicolo superiore, nei nuclei pontini ipsilaterali e nell’oliva inferiore [23, 234, 312]. La proiezione non crociata dei nuclei pretettali anteriore e posteriore diretta all’oliva inferiore è distinta dalla sua terminazione nell’oliva accessoria dorsale, un subnucleo olivare che serve come principale stazione nelle vie delle fibre rampicanti somatosensoriali spinocerebellari [142, 153]. Nei roditori, l’equivalente del nucleo pretettale mediale contiene cellule che rappresentano la fonte di

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 19.15. Gli archi del riflesso neurale del sistema visivo: il riflesso pupillare alla luce. EW, nucleo di EdingerWestphal; LGB, corpo genicolato laterale; n.oliv, nucleo olivare pretettale

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Fig. 19.16. Gli archi del riflesso neurale del sistema visivo: il riflesso di accomodazione. EW, nucleo di EdingerWestphal; LGB, corpo genicolato laterale

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Sezione III Sistemi funzionali

una proiezione centrifuga diretta alla retina (principalmente controlaterale) [140, 141]. Il riflesso alla luce, ovvero la costrizione della pupilla a seguito dell’illuminazione dell’occhio, è mediato da una via che coinvolge le seguenti stazioni (Fig. 19.15): 1. Assoni delle cellule gangliari retiniche, che decorrono attraverso il nervo e il tratto ottico sino alla regione pretettale, in particolare al nucleo olivare pretettale [19, 288]. 2. Assoni dei neuroni del nucleo olivare pretettale proiettano ai nuclei di Edinger-Westphal di ambo i lati. Le loro fibre decussano nella commessura posteriore [329]. Ulteriori vie, che fanno stazione nel nucleo terminale dell’AOS, sono state descritte nei primati [29, 42]. 3. Assoni dei neuroni parasimpatici pregangliari dei nuclei oculomotori accessori decorrono con i nervi oculomotori e terminano ai gangli ciliari. Qui contraggono sinapsi con i neuroni postgangliari. 4. Neuroni postgangliari i cui assoni innervano il muscolo sfintere della pupilla dell’iride.

attraversano il ganglio ciliare prima di innervare il muscolo dilatatore della pupilla dell’iride. Le fibre discendenti attraverso la parte laterale del bulbo e del midollo spinale fanno sinapsi nel centro ciliospinale simpatico. L’origine di queste fibre non è nota. La via per l’accomodazione, ovvero l’incremento di curvatura della lente per la visione da vicino, è (per quanto riguarda i suoi centri mesencefalici e i bracci efferenti) strettamente paragonabile alla via per il riflesso alla luce. In entrambe le vie la regione pretettale, il nucleo oculomotore accessorio e il ganglio ciliare rappresentano le successive stazioni di relè. Tuttavia, il braccio afferente del riflesso di accomodazione comprende la cortex visiva e pertanto è molto più lungo e molto più complesso di quello del riflesso alla luce (Fig. 19.16). La stazione finale sulla via efferente della via dell’accomodazione è composta da fibre postgangliari dirette al muscolo ciliare.

Sistema visivo e cervelletto Le efferenze pretettali dirette al nucleo oculomotore accessorio ipsilaterale provvedono al riflesso alla luce pupillare diretto, quelle del nucleo controlaterale al riflesso alla luce pupillare consensuale. Oltre alla risposta alla luce, la costrizione pupillare avviene anche a seguito dell’inizio della convergenza oculare. Si ritiene che la via neurale per questa costrizione pupillare indotta dalla convergenza sia indipendente dalla costrizione pupillare indotta dalla luce, dal momento che i due riflessi sono dissociati nel fenomeno clinico, noto come segno di Argyll Robertson. Questa via termina su un gruppo di piccoli neuroni al di fuori dei classici nuclei oculomotori [29]. Il centro per la dilatazione pupillare è localizzato nella colonna cellulare intermediolaterale del midollo toracico superiore. Le fibre simpatiche pregangliari che originano dal cosiddetto centro ciliospinale ascendono attraverso il tronco simpatico e fanno sinapsi nel ganglio cervicale superiore con elementi postgangliari. Gli assoni di quest’ultimo decorrono con i rami dell’arteria carotide interna e

Nei primati non umani il cervelletto oculomotore [303] comprende le seguenti regioni: il flocculo, il paraflocculo ventrale e dorsale, il verme visivo e il nodulo/uvula (Figg. 19.17, 19.18). Parti del lobulo ansiforme, probabilmente, dovrebbero essere aggiunte a questa lista. Nel cervelletto umano il paraflocculo dorsale è rappresentato dalla tonsilla, il paraflocculo ventrale dal paraflocculo accessorio e il lobulo ansiforme dai lobuli semilunare superiore e inferiore. Non è noto se le connessioni e le proprietà funzionali di questi lobuli presenti nei primati subumani siano condivise dalle corrispondenti strutture umane. Le proiezioni visive dirette ai nuclei precerebellari sono state trattate nei precedenti paragrafi. Qui queste connessioni sono riassunte e poste in relazione al cervelletto oculomotore e alle sue vie efferenti. Per determinare quale parte del cervelletto sia coinvolta in un particolare sottosistema visivo, è importante ricordare che la funzione del cervelletto dipende

19 Sistema visivo

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Fig. 19.17. Il sistema visivo e il cervelletto: fibre muscoidi afferenti. Le proiezioni cerebellari sono rappresentate in mappe bidimensionali del cervelletto. Delle fibre muscoidi afferenti bilateralmente, è rappresentata solo la proiezione controlaterale. La proiezione del nucleo reticolare del tegmento pontino di sinistra (NRTP) alla metà di destra del cervelletto e ai nuclei cerebellari è rappresentata in rosso ombreggiato, quella del nucleo preposito dell’ipoglosso di sinistra in rosso tratteggiato. Le proiezioni dei nuclei pontini mediale di destra e pontino laterale al cervelletto di sinistra sono rappresentate, rispettivamente, in nero tratteggiato e in grigio ombreggiato. Si noti la convergenza delle proiezioni afferenti al NRTP e ai nuclei pontini laterali. Le aree visive frontale e post-rolandica proiettano, rispettivamente, ai nuclei pontini mediale e laterale. La regione oculomotoria caudale del nucleo del fastigio riceve una proiezione collaterale dal NRTP e riproietta a questo nucleo e ai nuclei pontini. ANS, lobulo ansiforme; ANT, lobo anteriore; FF, campo oculare frontale; FLO, flocculo; MST, area visiva temporale superiore mediale; MT, area visiva temporale media; N, nodulo; NOT, nucleo del tratto ottico; NRTP, nucleo reticolare del tegmento pontino; P, piramide; PF, area visiva parietale; PFLd, paraflocculo dorsale; PFLv, paraflocculo ventrale; PMD, lobulo paramediano; prep ipo, nucleo preposito dell’ipoglosso; SC, collicolo superiore; SF, campo oculare supplementare; SI, lobulo simplex; U, uvula; V1/V2, aree visive V1/V2; VII, lobulo VII: verme visivo

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 19.18. Il sistema visivo e il cervelletto: le fibre rampicanti afferenti e le proiezioni efferenti delle regioni oculomotrici dei nuclei cerebellari. Le zone cerebellari di proiezione sono raffigurate sulla destra, le proiezioni corticonucleari di queste zone in una mappa bidimensionale del cervelletto e dei nuclei cerebellari sulla sinistra. Il riquadro presenta una suddivisione dell’oliva inferiore. I sottonuclei che ricevono afferenze dai centri visivi comprendono la lamina ventrale dell’oliva principale (dal nucleo rosso parvocellulare dorso mediale; raffigurato in rosso), l’oliva accessoria mediale rostrale MAOr, dal nucleo di Darkschewitsch (raffigurato in grigio scuro), e l’oliva accessoria mediale caudale MAOc, dal collicolo superiore (raffigurato in grigio chiaro). La lamina ventrale del nucleo principale dell’oliva inferiore di sinistra proietta alla zona D1 del paraflocculo dorsale e al nucleo dentato caudale. L’oliva accessoria mediale rostrale fornisce le fibre rampicanti alla zona C2 di questo lobulo e al nucleo globoso laterale (interposito posteriore). L’oliva accessoria mediale caudale proietta al verme visivo (lobulo VII) e al polo caudale del nucleo del fastigio. La proiezione corticonucleare a queste regioni “oculomotorie” dei nuclei cerebellari è raffigurata per i nuclei cerebellari di sinistra. Si noti la reciprocità nell’organizzazione di queste connessioni corticonucleari ed efferenti con le connessioni del nucleo rosso rostromediale, del nucleo di Darkschewitsch, del collicolo superiore e

19 Sistema visivo

dall’innervazione delle cellule di Purkinje da parte di due sistemi afferenti: il sistema composto da fibre muscoidi/fibre parallele e quello delle fibre rampicanti. Le fibre rampicanti innervano sempre una striscia sagittale di cellule di Purkinje e le cellule dei nuclei cerebellari che sono innervate da queste Purkinje. Le fibre rampicanti sono strettamente associate ai sistemi efferenti della cortex cerebellare, sia dal punto di vista anatomico che da quello funzionale. Le fibre muscoidi sono distribuite in maniera più diffusa. I sistemi fibre muscoidi/fibre parallele in genere innervano strisce sagittali multiple di cellule di Purkinje (vedi il Cap. 20). Le principali fonti di fibre muscoidi del sistema visivo sono rappresentate dai nuclei pontini, dal nucleo reticolare del tegmento pontino, dal nucleo preposito dell’ipoglosso e, possibilmente, dai gruppi cellulari della formazione reticolare pontina e bulbare, nell’insieme denominati come gruppi cellulari dei tratti paramediani [27]. I nuclei pontini forniscono la maggior parte delle fibre muscoidi che innervano il paraflocculo. Queste fibre originano dalle colonne cellulari laterale e mediale, ciascuna delle quali può comprendere diversi dei non ben definiti nuclei che si distinguono nel ponte. I neuroni che innervano in seguito i folia più distali del paraflocculo sono disposti in regioni più periferiche del grigio pontino [79, 212]. La colonna laterale riceve una proiezione corticopontina dalle aree visive postrolandiche 7 a e 7 b e LIP (l’area visiva parietale), dalle aree occipitoparietali MT e MST e dalle regioni di V1-V3a che rappresentano la periferia del campo visivo [73]. Queste afferenze corticali si sovrappongono con le proiezioni dal collicolo superiore ipsilaterale, dal nucleo del tratto ottico e dai nuclei terminali mediale e laterale dell’AOS (Fig. 19.17). Queste proiezioni della colonna laterale terminano sui neuroni

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da cui originano le fibre muscoidi dirette al paraflocculo dorsale [79, 90, 211, 322]. Le unità nel ponte dorsolaterale sono attive durante i movimenti di inseguimento lento o in risposta al movimento di ampi disegni a trama. La maggior parte di queste unità è selettiva per la direzione. Lesioni a carico del ponte dorsolaterale causano deficit nei movimenti di inseguimento lento e nei movimenti oculari indotti da riflessi optocinetici, ma questi deficit scompaiono in pochi giorni [191, 208]. I campi oculari frontali proiettano ai nuclei pontini mediali. Qui la proiezione frontopontina si sovrappone ai neuroni che proiettano al lobulo ansiforme, ma non ai neuroni che proiettano al paraflocculo [323]. Il grigio pontino, nei primati, fornisce solo un minore contributo all’innervazione muscoide del paraflocculo ventrale [191, 208]. Il nucleo reticolare del tegmento pontino è costituito da differenti territori afferenti. Le proiezioni dalle aree corticali premotrici, compresi i campi oculari frontale e supplementare, terminano principalmente nelle regioni mediale e dorsomediale del nucleo [20, 108]. La stessa regione del nucleo riceve una proiezione controlaterale dal collicolo superiore, che può originare come sistema collaterale dal fascicolo predorsale, afferenze vestibolari, una proiezione dal nucleo del tratto ottico e una proiezione dalla porzione oculomotrice, caudale del nucleo del fastigio [273]. Le proiezioni dall’AOS non sono state verificate in studi condotti con traccianti anterogradi. La porzione centrale del nucleo riceve fibre dalla cortex motrice primaria e dai nuclei cerebellari dentato e interposito anteriore (emboliforme). Le afferenze parietali terminano più lateralmente, ma questa proiezione non include le aree visive parietale e parietoccipitale. Studi fisiologici sostengono una divisione rostrocaudale del nucleo, con un nucleo rostrale coinvolto nei movi-

 dei campi oculari frontali. Il paraflocculo dorsale, che riceve la sua principale proiezione afferente di fibre muscoidi dai campi visivi postrolandici attraverso i nuclei pontini laterali (Fig. 19.17), riceve le sue fibre rampicanti dai sottonuclei olivari innervati dai campi oculari frontali. ANS, lobulo ansiforme; ANT, lobo anteriore; bc, braccio congiuntivo; ctb, tratto tegmentale centrale; DAO, oliva accessoria dorsale; Dark, nucleo di Darkschewitsch; dl, lamina dorsale dell’oliva principale; FF, campo oculare frontale; FLO, flocculo; MAOc, oliva accessoria mediale caudale; MAOr, oliva accessoria mediale rostrale; MD, nucleo mediodorsale del talamo; mt, tratto tegmentale mediale; N, nodulo; P, piramide; PFLd, paraflocculo dorsale; PFLv, paraflocculo ventrale; PMD, lobulo paramediano; PO, nuclei pontini; SC, collicolo superiore; SF, campo oculare supplementare; SI, lobulo simplex; VII, lobulo VII: verme visivo; vl, lamina ventrale dell’oliva principale; VL, nucleo ventrolaterale del talamo

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Sezione III Sistemi funzionali

menti di inseguimento lento. La stimolazione della sua metà caudale induce movimenti oculari simili ai saccadi [274, 326]. Comunque, c’è scarso supporto anatomico per tale divisione rostrocaudale. Il nucleo reticolare del tegmento pontino proietta bilateralmente ad ampie regioni della cortex cerebellare [81, 83]. Proietta con una proiezione collaterale (Fig. 19.17) ai nuclei cerebellari, compresa la regione oculomotrice caudale del nucleo del fastigio, ma non ai nuclei vestibolari [209]. Questa proiezione è complementare alla proiezione collaterale delle fibre muscoidi del nucleo reticolare laterale [82, 244]. Le proiezioni dirette al cervelletto oculomotore originano dalla periferia mediale e dorsale del nucleo a predominanza visiva e dalle adiacenti regioni del grigio pontino dorso mediale. Nei primati subumani queste proiezioni comprendono il flocculo, il paraflocculo ventrale e il verme visivo (lobulo VII) [21, 22, 71, 83, 90, 160, 211, 216, 277]. Il nucleo preposito dell’ipoglosso riceve afferenze dal collicolo superiore, attraverso il fascicolo predorsale, i nuclei terminali del sistema ottico accessorio, il nucleo del tratto ottico e i campi oculari frontali (ma non i postrolandici). Con la sua proiezione di fibre muscoidi dirette al flocculo, al paraflocculo ventrale, al lobulo VII e all’adiacente lobulo ansiforme, e al nodulo uvula, delimita il cervelletto oculomotore, a eccezione del paraflocculo dorsale (Fig. 19.17) [8]. Il nucleo reticolare del tegmento pontino corrisponde solo a una minor parte delle afferenze al flocculo (nel gatto: 10%, [246] e, presumibilmente, al paraflocculo ventrale). La maggior parte delle fibre muscoidi che terminano in questi lobuli deriva dalla formazione reticolare (50%), dai nuclei vestibolari (20%) e dal nucleo preposito dell’ipoglosso (20%). Le connessioni afferenti dei gruppi cellulari dei tratti paramediani [27], che forniscono la maggior parte di queste fibre afferenti muscoidi reticolari, comunque, per gran parte non sono note. Il ruolo dei nuclei vestibolari come stazione nella via afferente optocinetica è difficile da valutare: il nucleo interstiziale di Cajal e il nucleo preposito dell’ipoglosso fungono da interfaccia visiva/vestibolare, ma proiezioni dirette dal nucleo del tratto ottico, dall’AOS, dal collicolo superiore e dai campi oculari dirette ai nuclei vesti-

bolari sono poche o del tutto assenti. Le proiezioni di fibre muscoidi dirette all’uvula/nodulo ventrale derivano quasi esclusivamente dal nervo e dai nuclei vestibolari. L’afferenza delle fibre rampicanti al cervelletto oculomotore deriva dai sottonuclei dell’oliva principale e accessoria mediale. La calotta dorsale e il VLO sono spesso considerati come due sottonuclei caudali dell’oliva principale. Questi due sottonuclei sono parte di un sistema che fornisce al cervelletto le informazioni sull’errore retinico nei piani dei canali semicircolari orizzontale e verticale anteriore, utilizzati nella calibrazione dei riflessi vestibolo-oculari e optocinetici. Ciascun sottonucleo innerva zone pari di cellule di Purkinje che si estendono dal flocculo al paraflocculo ventrale ed emette una proiezione collaterale diretta a zone di cellule di Purkinje del nodulo (Fig. 19.13) [243]. I nuclei terminali laterale e mediale dell’AOS forniscono al VLO e alle sue fibre rampicanti l’informazione relativa all’errore retinico in un piano verticale, colineare con il piano del canale semicircolare ipsilaterale [168]. Il nucleo del tratto ottico e il nucleo terminale dorsale dell’AOS forniscono alla calotta dorsale l’informazione relativa a movimenti simili del contorno visivo nel piano orizzontale [259] (Fig. 19.13). Le cellule di Purkinje delle zone innervate dal VLO inibiscono le cellule del relè vestibolo-oculare del canale anteriore nel nucleo vestibolare superiore. Le cellule di Purkinje delle zone innervate dalla calotta dorsale inibiscono le cellule del canale orizzontale nei nuclei vestibolari mediali [60] (Fig. 17.8). L’afferenza delle fibre rampicanti al flocculo e al paraflocculo ventrale è utilizzata nel controllo dell’afferenza delle fibre muscoidi a questi lobuli, come discusso nei precedenti paragrafi [293]. La base molecolare di questo processo è rappresentata dalla depressione a lungo termine (LTD) delle sinapsi che si stabiliscono tra fibra parallela e cellula di Purkinje; ciò risulta dalla attività coincidente di fibre rampicanti e fibre parallele che terminano sulla stessa cellula di Purkinje (vedi il Cap. 20). Il flocculo e il paraflocculo ventrale e le loro connessioni con le vie vestibolo-oculomotrici (Cap. 17, Figg. 17.3, 17.8) possono pertanto essere considerati

19 Sistema visivo

come stazioni di un circuito cerebellare, parallelo e modificabile, sovrimposto sui tre archi neuronali riflessi del VOR, ma questi lobuli costituiscono anche stazioni della via per il riflesso optocinetico e per i movimenti di inseguimento lento. Uno specifico ruolo è stato proposto per il flocculo nell’adattamento a lungo termine del VOR e per il paraflocculo ventrale nel movimento di inseguimento lento [210, 228]. Comunque, la prova anatomica per una tale distinzione è ancora piuttosto scarsa. Una via circoscritta di fibre rampicanti che trae la sua origine dal collicolo superiore fa sinapsi nell’oliva accessoria mediale caudale controlaterale e proietta al lobulo VII del verme visivo ipsilaterale, con una proiezione collaterale al suo corrispondente nucleo cerebellare: la porzione caudale del nucleo del fastigio (Fig. 19.18) [135]. Il tipo di informazioni trasmesse da questa via non è noto. Essa può trasportare una copia delle efferenze dei comandi motori generati dagli strati intermedi del collicolo superiore. Nel lobulo VII, coincide con le proiezioni delle fibre muscoidi provenienti dal nucleo reticolare del tegmento pontino e dall’adiacente grigio pontino mediale e del nucleo preposito dell’ipoglosso, che riproiettano le informazioni provenienti dal collicolo superiore, dal nucleo del tratto ottico e dai campi oculari frontali. Come il flocculo, il lobulo VII riceve una robusta afferenza reticolare di ignoto significato. La sua sede di proiezione corticonucleare, il nucleo caudale del fastigio, innerva il sistema che genera i saccadi nel tronco encefalico e fornisce proiezioni reciproche al collicolo superiore, al nucleo reticolare del tegmento pontino e ai nuclei pontini (Figg. 19.17, 19.18) [193, 273]. Le proiezioni coincidenti delle fibre muscoidi e rampicanti dirette al lobulo VII contribuiscono all’adattamento a lungo termine dei saccadi [164–166, 215]. Il coinvolgimento del verme visivo nei movimenti di inseguimento lento è stata analizzata in dettaglio da Robinson e Fuchs [235]. Le proiezioni visive delle fibre rampicanti dell’oliva principale e accessoria mediale rostrale sono menzionate raramente. I campi oculari frontale e parietale hanno accesso alla lamina ventrale dell’oliva principale attraverso il nucleo rosso parvocellulare dorsomediale e il tratto tegmentale centrale [302]. Le

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afferenze del nucleo di Darkschewitsch comprendono gli stessi campi visivi, il nucleo del tratto ottico e i nuclei terminali mediale e laterale dell’AOS (Figg. 19.13, 19.14 e 19.18) [214]. Il nucleo di Darkschewitsch innerva l’oliva accessoria mediale rostrale attraverso il tratto tegmentale mediale. Le fibre rampicanti dalla lamina ventrale dell’oliva principale innervano una zona di cellule di Purkinje del paraflocculo dorsale (zona D1) e il suo nucleo di proiezione, il nucleo dentato ventrale e caudale. La zona delle cellule di Purkinje innervata dall’oliva accessoria mediale rostrale (zona C2) si estende al flocculo, al paraflocculo ventrale e dorsale e oltre (Fig. 19.18) [302]. Il suo nucleo di proiezione, il polo laterale del nucleo interposito posteriore, riceve una proiezione collaterale di fibre rampicanti. La terza e più laterale zona D2 del paraflocculo riceve le sue fibre rampicanti dalla lamina dorsale dell’oliva principale. L’afferenza di questo sistema deriva da aree premotrici e motrici non visive (vedi il Cap. 21, Fig. 21.12). Nel paraflocculo dorsale le fibre rampicanti coincidono con le proiezioni di fibre muscoidi provenienti dai nuclei pontini dorsolaterali, ovvero con le afferenze postrolandiche e tettali. Contrariamente alle fibre rampicanti che innervano le zone C2 e D1 del paraflocculo dorsale, queste fibre muscoidi non trasportano un segnale proveniente dai campi oculari frontali. Il significato visivo dei nuclei dentato ventrocaudale e interposito posteriore laterale, nuclei bersaglio delle zone D1 e C2 del paraflocculo dorsale, è stato riconosciuto [297, 322]. Questi nuclei cerebellari forniscono connessioni reciproche al collicolo superiore, al nucleo rosso parvocellulare, al nucleo di Darkschewitsch e, attraverso il talamo, ai campi oculari frontali e all’area parietale 7 b [44, 45, 193, 302]. L’afferenza delle fibre rampicanti dell’uvula/nodulo è principalmente vestibolare. Riceve l’afferenza optocinetica dai collaterali di fibre rampicanti della cupola dorsale e del VLO, che innervano il flocculo [243], e l’afferenza labirintica dal gruppo β e dalla colonna cellulare dorsomediale, sottonuclei dell’oliva accessoria mediale che ricevono anche una proiezione dal nucleo del tratto ottico [120]. L’afferenza di fibre muscoidi vestibolari non sembra codificare specifici parametri dei movimenti oculari.

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Sezione III Sistemi funzionali

Essa influenza la velocità oculare a fase lenta dipendente dalla posizione della testa e funge da mediatore per il meccanismo di memoria della velocità del riflesso optocinetico nei nuclei vestibolari. Possiamo concludere che quattro sono le aree cerebellari coinvolte nel controllo visuomotorio. Il flocculo e il paraflocculo ventrale consentono l’adattamento del riflesso vestibolooculare e optocinetico e, possibilmente, il movimento di inseguimento lento. Il paraflocculo dorsale fornisce l’informazione retrograda ai campi oculari frontali dalle aree visive postrolandiche. Il lobulo VII adatta i movimenti oculari attraverso le sue connessioni con il sistema che genera i saccadi nel tronco encefalico. Il nodulo influenza i meccanismi posturali riflessi attraverso le sue connessioni con i nuclei vestibolari. Un ruolo del lobulo ansiforme (corrispondente ai lobuli semilunari del cervelletto umano) nella regolazione dei movimenti oculari, come originariamente proposto da Fadiga e Pupilli [62], è supportato dalla presenza di fibre muscoidi afferenti dai campi oculari frontali dirette a questi lobuli [113, 323].

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20 Cervelletto

Introduzione............................................................. Anatomia macroscopica ......................................... Struttura reticolare della cortex cerebellare e microcircuiti del cervelletto ................................ Nuclei cerebellari, organizzazione modulare delle efferenze cerebellari e connessioni efferenti del cervelletto............................................ Localizzazione nel cervelletto ................................ Funzioni e disfunzioni del cervelletto...................

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Introduzione

Il cervelletto (il “piccolo cervello”) è posto nella fossa cranica posteriore. Le scissure trasverse dividono la sua superficie in strette pieghe definite folia. Il cervelletto elabora informazioni originate da numerose diverse fonti, tra cui il midollo spinale, il tronco encefalico e la cortex cerebrale, e proietta a numerosi differenti centri nel cervello coinvolti nell’adattamento posturale e nella generazione dei movimenti. Il cervelletto è rivestito dalla cortex; i nuclei cerebellari occupano una posizione centrale nella sostanza bianca cerebellare. Nella cortex si distinguono tre strati. Un monostrato formato dai pericaria delle grandi cellule di Purkinje separa lo strato molecolare, superficiale e povero di cellule, dallo strato profondo, occupato dalle cellule dei granuli. Le cellule di Purkinje costituiscono gli unici elementi efferenti della cortex cerebellare. Gli strati granulare e molecolare contengono entrambi diversi tipi di interneuroni. Il cervelletto è caratterizzato da tre caratteristiche principali. La prima è che gli alberi dendritici appiattiti delle cellule di Purkinje, che si estendono nello strato molecolare, sono orientati perpendicolarmente alle fibre parallele, gli assoni delle cellule

dei granuli (Fig. 20.4). Questa struttura è stata descritta oltre un secolo fa da Cajal nel cervelletto aviario ([27] citato da [105]). La seconda caratteristica è data dall’organizzazione delle file di cellule di Purkinje e dal secondo sistema afferente che ricevono, composto dalle fibre rampicanti, disposte secondo un asse rettilineo rispetto alle fessure trasverse. Le cellule di Purkinje e le fibre rampicanti sono disposte secondo zone longitudinali parallele che incrociano le fessure trasverse ad angolo retto. Le cellule di Purkinje di ciascuna zona proiettano a uno specifico nucleo cerebellare o vestibolare. Di conseguenza, l’efferenza del cervelletto ha un’organizzazione di tipo modulare (Fig. 20.7). La terza caratteristica del cervelletto è rappresentata dalla marcata plasticità delle connessioni sinaptiche tra fibre parallele e dendriti delle cellule di Purkinje. Ciascuna cellula di Purkinje riceve più di 100 000 sinapsi dalle fibre parallele che attraversano il suo albero dendritico. Comunque, a un preciso momento solo una piccola parte di queste connessioni sinaptiche risulta funzionale [54]. La maggior parte di queste connessioni sinaptiche è completamente o parzialmente resa inattiva da un processo noto come long-term depression (LTD), un processo che influenza i recettori ionotropici del glutammato responsabili della trasmissione a livello delle sinapsi tra fibre parallele e cellule di Purkinje. Questa depressione a lungo termine (LTD) dell’attività sinaptica è il risultato della simultanea attivazione delle afferenze alle cellule di Purkinje delle fibre rampicanti e delle fibre parallele. La LTD modifica il circuito corticale cerebellare in base alla precedente esperienza e, molto probabilmente, costituisce la base della principale funzione del cervelletto, ovvero l’ottimizzazione dei movimenti. La forma appiattita degli alberi dendritici delle cellule di Purkinje e, a un più alto livello di organizzazione,

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Sezione III Sistemi funzionali

la disposizione parasagittale dei complessi delle cellule di Purkinje garantiscono il massimo accesso dalle fibre parallele dirette alle cellule di Purkinje.

Anatomia macroscopica

L’anatomia macroscopica del cervelletto è caratterizzata dalla presenza di fessure trasverse di differente profondità, che dividono il cervelletto in lobi, lobuli e folia. Due solchi longitudinali, che sono poco profondi sulla superficie anteriore (superiore) del cervelletto, ma profondi sulla sua superficie inferiore, demarcano la catena foliale del verme dagli emisferi (Figg. 3.8, 3.11, 3.13). In questo testo, per descrivere la divisione delle catene foliali in lobi e lobuli, sarà utilizzata la classica nomenclatura utilizzata per il cervelletto. La nomenclatura comparativa di Bolk [15] si basa sulla presenza relativamente costante di questo schema globulare anche tra diverse specie di mammiferi. Larsell [99, 100] ha introdotto un semplice sistema di numeri romani da I a X per i lobuli del verme e ha indicato i loro corrispettivi emisferici con il prefisso H. Queste diverse nomenclature possono essere confrontate nella Figura 20.2. Schmahmann [145, 146] ha adattato la nomenclatura cerebellare per utilizzarla negli studi di imaging in un recente atlante di MRI del cervelletto umano. La catena foliale del verme è rettilinea. Nel lobo anteriore e nel lobulo simplex (declive e lobulo quadrangolare posteriore; lobulo VI di Larsell), che sono localizzati dietro la fessura prima, il confine tra il verme e gli emisferi è indistinto; più caudalmente il solco paramediano forma un confine netto (Fig. 20.2). La catena foliale dell’emisfero è curva. Sono presenti due anse, una nella regione dei lobuli semilunari (lobulo ansiforme di Bolk) e l’altra nella regione della tonsilla (il paraflocculo della nomenclatura anatomica comparativa, Fig. 20.2). Nei primati non umani, l’ansa foliale del paraflocculo è diretta lateralmente. Il suo segmento distale è localizzato come lobulo petroso

nella fossa subarcuata della rocca petrosa. Nel cervelletto umano l’ansa foliale della tonsilla è diretta medialmente (Fig. 3.13) e il lobulo petroso, pertanto, risulta assente. I lobuli più caudali del verme e dell’emisfero sono il nodulo e il flocculo, entrambi disposti sulla superficie ventrale del cervelletto. Il cervelletto è ricoperto da una cortex; la sua sostanza bianca centrale contiene i nuclei cerebellari (Figg. 5.16, 5.18, 5.19). Se spiegata e distesa su di un singolo piano, la cortex del verme e degli emisferi avrebbe la forma di tre lunghe (più di 100 cm) e alquanto strette strisce parallele (Fig. 20.3) [17, 164]. Nella porzione anteriore del cervelletto, la cortex del verme e quella degli emisferi è in genere continua; nel cervelletto posteriore il verme e gli emisferi risultano tra loro isolati per la presenza di interruzioni della cortex sul fondo del solco paramediano. Nelle catene foliali del verme e degli emisferi la cortex è sempre continua, a eccezione del flocculo, che è separato dall’adiacente tonsilla da un’interruzione della cortex nella fessura posterolaterale. Tre peduncoli collegano il cervelletto al tronco encefalico (Figg. 3.10, 3.13, 20.1). Il peduncolo cerebellare inferiore è costituito dal corpo restiforme e dal corpo juxtarestiforme. Il corpo restiforme è un sistema afferente, contenente i tratti spinocerebellare dorsale e olivocerebellare e altre afferenze del bulbo. Il corpo juxtarestiforme è disposto medialmente rispetto al corpo restiforme nei nuclei vestibolari e risulta composto da vie efferenti della cortex e del nucleo del fastigio e dal ramo discendente del nervo vestibolare. Il peduncolo cerebellare medio (brachium pontis) è il più grande sistema afferente diretto al cervelletto e origina dai nuclei pontini. Il peduncolo cerebellare superiore (brachium conjunctivum) è il principale sistema efferente del cervelletto e origina dai nuclei dentato, emboliforme (interposito anteriore) e globoso (interposito posteriore). Il cervelletto è irrorato dall’arteria cerebellare inferiore posteriore, un ramo dell’arteria vertebrale, e dalle arterie cerebellari inferiore anteriore e superiore, rami dell’arteria basilare (Figg. 4.11, 4.17). Queste arterie vascolarizzano anche parti del tronco encefalico (Fig. 4.20).

20 Cervelletto

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1 Talamo 2 Nucleo rosso di destra 3 Decussazione del braccio congiuntivo 4 Braccio congiuntivo (peduncolo cerebellare superiore) 5 Verme cerebellare 6 Ponte 7 Nervo trigemino 8 Tratto spinocerebellare ventrale 9 Corpo restiforme (peduncolo cerebellare inferiore) 10 Brachium pontis (peduncolo cerebellare medio) 11 Nucleo dentato 12 Emisfero cerebellare 13 Oliva inferiore di destra 14 Fibre olivocerebellari 15 Fibre arcuate esterne 16 Tratto cuneocerebellare 17 Tratto spinocerebellare dorsale

Fig. 20.1. I peduncoli del cervelletto in proiezione laterale (3/2 ×)

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 20.2. La nomenclatura anatomica comparativa (pannello di sinistra) e la nomenclatura classica (pannello di destra) dei lobuli e delle fessure del cervelletto, rappresentati in schemi appiattiti della superficie cerebellare. Molti dei termini utilizzati nell’anatomia comparativa del cervelletto dei mammiferi sono stati introdotti da Bolk [15]. I numeri romani, introdotti da Larsell [99] per i lobuli cerebellari, sono indicati nel verme di sinistra. IMV, velo midollare inferiore

20 Cervelletto

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Fig. 20.3. A La lamina corticale cerebellare, che mostra la discontinuità della cortex tra il verme caudale e l’emisfero. B La lunghezza e l’ampiezza della lamina corticale distesa del cervelletto umano. La sua lunghezza supera 1 m. Riprodotta da Braitenberg e Atwood [17]. VMS, velo midollare superiore

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Sezione III Sistemi funzionali

L’interruzione del flusso a livello di questi vasi porta pertanto a una grave sindrome a carico del tronco encefalico, associata a sintomi cerebellari. Il cervelletto occupa la fossa cranica posteriore, al di sotto del tentorio. Un aumento della pressione in questo settore può causare l’erniazione delle tonsille cerebellari, una compressione del tronco encefalico nel grande forame occipitale e una compressione del nervo trocleare da parte del tentorio.

Struttura reticolare della cortex cerebellare e microcircuiti del cervelletto L’organizzazione di strutture trasverse e longitudinali nell’anatomia macroscopica del cervelletto può essere riconosciuta anche nell’organizzazione dei neuroni della cortex cerebellare e nell’organizzazione della circuiteria del cervelletto in due piani perpendicolari (Figg. 20.4–20.6). Le caratteristiche essenziali di questi circuiti saranno descritte insieme ai principali neuroni della cortex cerebellare, alle cellule di Purkinje, alle cellule dei granuli e ai due tipi di afferenze extracerebellari: le fibre muscoidi e le fibre rampicanti. La struttura degli interneuroni corticali corrisponde all’architettura stereotipa del cervelletto, ma il loro contributo all’elaborazione dell’informazione da parte del cervelletto resta per gran parte sconosciuto. La conoscenza della microcircuiteria è essenziale per valutare la nostra conoscenza della localizzazione funzionale nel cervelletto, che sarà trattata nell’ultima parte di questo capitolo. La struttura della cortex cerebellare sembra uniforme per tutta l’estensione del cervelletto. Come già detto, i suoi elementi sono organizzati in un reticolo, ovvero i loro dendriti e/o assoni sono orientati in uno dei due piani, uno parallelo alle fessure trasverse e l’altro ad esso perpendicolare [17, 28, 45, 129]. L’efferenza della cortex è condotta attraverso le cellule di Purkinje (Fig. 20.6). Queste grandi cellule sono disposte in un solo strato. Le cellule di Purkinje sono inibitorie e utilizzano come neurotrasmettitore l’acido gamma-aminobutirrico (GABA) [86]. Gli assoni delle cellule di Purkinje attraversano la sostanza bianca e terminano sui neuroni dei nuclei cerebellari e di alcuni nuclei vestibolari. Gli alberi

dendritici delle cellule di Purkinje sono appiattiti in un piano perpendicolare alle fessure trasverse. Questi occupano lo strato superficiale povero di cellule, lo strato molecolare. I dendriti prossimali sono lisci; i dendriti distali sono ricoperti di spine dal collo stretto (ramuscoli spinosi). Riguardo alle cellule di Purkinje, la cortex cerebellare non è omogenea, ma è piuttosto una struttura divisa in zone longitudinali strette, multiple e pari (Fig. 20.7). Queste zone delle cellule di Purkinje sono caratterizzate dalle loro proiezioni corticonucleari a un singolo nucleo cerebellare o vestibolare. Tre zone parallele sono presenti in ciascuna metà del verme, e otto o più sono presenti negli emisferi. Alcune zone possono estendersi per l’intera lunghezza della catena foliale del verme o dell’emisfero [174– 176, 179]. Zone multiple sono presenti anche nel nodulo e nel flocculo. La divisione longitudinale dello strato delle cellule di Purkinje proviene dalla loro origine, nelle fasi precoci dello sviluppo, come una serie di gruppi distinti di cellule di Purkinje [95, 97, 154, 155] (Fig. 2.17). Questa può essere riconosciuta anche nelle differenze distribuite secondo uno schema zonale per le proprietà immunoistochimiche delle cellule di Purkinje [78, 131, 161, 177, 181, 182] e nell’organizzazione delle fibre rampicanti. L’altro principale tipo cellulare della cortex è rappresentato dalle cellule dei granuli (Figg. 21.4, 21.6). Queste cellule sono piccole, estremamente abbondanti e disposte nello strato granulare sottostante le cellule di Purkinje. Le cellule dei granuli emettono quattro o cinque sottili dendriti che terminano con protrusioni digitiformi. Gli assoni delle cellule dei granuli ascendono verso lo strato molecolare, dove si dividono in due rami che decorrono paralleli alle fessure trasverse (l’asse maggiore del folio), e sono pertanto denominati fibre parallele. Le fibre parallele possono raggiungere una lunghezza di 10 mm o più e terminare con sinapsi eccitatorie (glutammatergiche) sui ramuscoli spinosi dei dendriti delle cellule di Purkinje e sui dendriti degli interneuroni corticali che esse incontrano lungo il loro decorso (Fig. 20.6). Le fibre parallele sono il principale determinante del tasso di attività delle cellule di Purkinje. I picchi di attività rapida delle cellule di Purkinje indotti dalle fibre parallele sono noti come “simple spike”.

20 Cervelletto

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Fig. 20.4. Organizzazione perpendicolare degli alberi dendritici delle cellule di Purkinje e degli assoni delle cellule dei granuli, noti anche come fibre parallele

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 20.5 A–D. Fibre muscoidi e rampicanti. A Le fibre muscoidi (rosse) originano da differenti nuclei del midollo spinale e del tronco encefalico. Nel cervelletto hanno un orientamento trasversale; numerose fibre muscoidi attraversano la linea mediana nella commissura cerebellare (riprodotta da una sezione traversa del cervelletto di ratto da Wu e coll. [184]). B Le fibre muscoidi emettono collaterali in certe sedi preferite nel cervelletto anteriore e posteriore, che terminano in aggregati parasagittali di terminali di fibre muscoidi nello strato granulare. C Le fibre rampicanti innervano gli alberi dendritici delle cellule di Purkinje nello strato molecolare. Le fibre rampicanti originano dall’oliva inferiore controlaterale. Nel cervelletto emettono 5–10 collaterali che terminano su una o due strisce parasagittali ampie quanto le cellule di Purkinje. La distribuzione di un piccolo gruppo di fibre rampicanti che originano da pochi neuroni olivari vicini è illustrata in una sezione parasagittale del cervello di ratto (riprodotta da Sugihara e coll. [162]). D Le fibre rampicanti terminano in strette strisce parasagittali nei lobuli anteriori e posteriori del cervelletto. Aggregati parasagittali di terminali di fibre muscoidi e strisce di fibre rampicanti sono in registro topografico. Sono differenti in quanto gli aggregati parasagittali di terminali di fibre muscoidi sono multipli e distribuiti bilateralmente. Le fibre rampicanti sono distribuite unilateralmente e terminano in una o due strisce parasagittali nello strato molecolare (B, D). VII, lobulo VII di Larsell; Nod, nodulo; Py, piramide; Uv, uvula

20 Cervelletto

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Fig. 20.6. La microcircuiteria del cervelletto. I neuroni inibitori sono raffigurati in rosso. Comprendono le cellule di Purkinje e tre tipi di interneuroni corticali. Le cellule canestro e le cellule stellate dello strato molecolare provvedono all’inibizione anterograda delle cellule di Purkinje. Le cellule di Golgi inibiscono le cellule dei granuli nello strato granulare. Piccoli neuroni GABAergici dei nuclei cerebellari danno origine alle fibre nucleo-olivari, che inibiscono i neuroni dell’oliva inferiore controlaterale. Sia le fibre rampicanti che (alcune) fibre muscoidi inviano ai nuclei cerebellari collaterali eccitatori. Si possono distinguere tre tipi di fibre muscoidi. Il tipo più comune origina dai nuclei del midollo spinale e del tronco encefalico (1). Queste fibre terminano anche con estese sinapsi sulle cellule unipolari a spazzola (brush cells) in certe regioni dello strato dei granuli. Le cellule unipolari a spazzola (brush cells) rappresentano una seconda fonte di fibre muscoidi (2). Alcune fibre muscoidi originano come collaterali dalle cellule relè dei nuclei cerebellari (3). Le anse ricorrenti di fibre muscoidi sono formate dai sistemi efferenti dei nuclei cerebellari che terminano sui neuroni da cui originano le fibre muscoidi. Le fibre rampicanti terminano sulle cellule di Purkinje, sulle cellule di Golgi e sui nuclei cerebellari. La possibile innervazione degli interneuroni da parte delle fibre muscoidi, e delle cellule stellate e canestro da parte delle fibre rampicanti, non è stata raffigurata

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Sezione III Sistemi funzionali

Le fibre muscoidi sono afferenze dirette alla cortex che in gran parte originano all’esterno del cervelletto, nel midollo spinale, nel bulbo e nel ponte, dove originano dai nuclei basali del ponte. Le fibre muscoidi sono eccitatorie; in gran parte utilizzano come neurotrasmettitore il glutammato. Alcune fibre muscoidi vestibolocerebellari secondarie sono colinergiche [8, 10, 181]. Le fibre muscoidi terminano con grandi terminali lobulati (rosette) in isole di neuropilo nello strato granulare, dove contraggono contatti con i dendriti di diverse cellule dei granuli. Questo complesso sinaptico, che include anche i terminali inibitori delle cellule del Golgi (Fig. 21.6), è noto come glomerulo cerebellare. Le fibre muscoidi di alcuni sistemi producono collaterali che innervano i nuclei cerebellari. Le fibre muscoidi penetrano nel cervelletto attraverso il corpo restiforme e il peduncolo cerebellare medio. Nella sostanza bianca del cervelletto assumono un decorso principalmente trasverso (Fig. 20.5). A livello della linea mediana, le fibre muscoidi incrociano la commessura cerebellare, per distribuirsi bilateralmente. Le fibre muscoidi, durante il loro decorso, emettono sottili collaterali che penetrano nella sostanza bianca dei lobuli. I rami terminali di questi collaterali si distribuiscono su di un piano perpendicolare alle fessure trasverse e formano un plesso allungato localizzato nello strato granulare [141, 184]. I collaterali delle fibre muscoidi non sono prodotti in maniera casuale, ma piuttosto originano in specifiche sedi. Le fibre muscoidi, pertanto, terminano in tipiche strutture composte da strisce longitudinali presenti nello strato granulare, che sono specifiche rispetto alla localizzazione in determinati lobuli, alla disposizione in profondità e alla lateralità nell’ambito dei differenti sistemi di fibre muscoidi. Le fibre muscoidi di origine vestibolare, per esempio, terminano preferibilmente nel nodulo, ma anche secondo uno schema in strisce longitudinali bilaterali presenti nell’adiacente uvula e nello strato granulare al fondo delle fessure profonde (Fig. 17.7) [107, 114, 167]. Le fibre spinocerebellari si distribuiscono al lobo anteriore e a certi lobuli del lobo posteriore (lobulo simplex, piramide, lobulo gracile e ventre laterale del lobulo biventer, lobulo paramediano dell’anatomia comparativa; Fig. 20.13). Sistemi spinocerebellari differenti hanno distribuzioni differenti. Quelli che originano dal nucleo cervicale centrale si so-

vrappongono completamente con le fibre muscoidi vestibolocerebellari secondarie al fondo delle fessure; altri terminano in parti più apicali dello strato granulare. Tutti i sistemi spinocerebellari presentano nella loro modalità di terminazione una chiara periodicità mediolaterale [115, 116, 172, 185]. Le fibre muscoidi dei nuclei pontini terminano nelle porzioni apicali dei lobuli e, per gran parte, nei lobuli dell’emisfero e nei lobuli centrali del verme (folium e tuber vermis; Fig. 20.13). L’apparente terminazione diffusa di queste fibre nasconde un sistema di strisce alterne di provenienza diversa, ma attualmente ignota [148–150]. Le cellule unipolari a spazzola (brush cells) sono neuroni localizzati nello strato granulare di determinati lobuli che emettono un singolo dendrite (Fig. 21.6). Questo dendrite termina con una sorta di spazzola, che forma una grande sinapsi (la sinapsi “en marron”) con un terminale afferente di una fibra muscoide. L’assone di una cellula unipolare a spazzola termina come fibra muscoide sui dendriti delle cellule dei granuli. Le cellule unipolari a spazzola sono eccitatorie e possono servire come sistema di amplificazione per certe fibre muscoidi afferenti [44, 57]. Le fibre rampicanti costituiscono il secondo principale sistema afferente alla cortex cerebellare (Fig. 20.5). Le fibre rampicanti originano nel bulbo dall’oliva inferiore controlaterale, ascendono nel corpo restiforme e si distribuiscono alle cellule di Purkinje, con collaterali diretti ai nuclei cerebellari in una metà del cervelletto. Ciascuna cellula di Purkinje adulta è innervata da una singola fibra rampicante, che contrae multiple sinapsi eccitatorie (glutammatergiche) sui segmenti prossimali lisci del suo albero dendritico. La fibra rampicante determina una forte depolarizzazione della cellula di Purkinje, provocando un corto treno di picchi di scariche (il “complex spike”). Le fibre olivocerebellari, comunque, conducono solo impulsi a velocità molto bassa (inferiore a 10 Hz) e il contributo globale delle fibre rampicanti al tasso di attività delle cellule di Purkinje è piccolo. Pertanto, sono state proposte altre funzioni delle fibre rampicanti [65]. Gli assoni olivocerebellari si dividono, e ciascuno dà vita da sette a dieci fibre rampicanti [162, 163]. Le fibre rampicanti che originano da differenti sottonuclei dell’oliva inferiore terminano come distinte bande longitudinali.

20 Cervelletto

Questo schema a zone è identico allo schema longitudinale nella proiezione delle cellule di Purkinje ai nuclei cerebellari (Fig. 20.7). Ciascun sottonucleo dell’oliva inferiore innerva da una a tre zone di cellule di Purkinje e invia una proiezione collaterale ai loro nuclei di proiezione cerebellari o vestibolari [20, 60, 131, 161, 172, 175– 177, 179, 182]. Un aspetto importante dell’oliva inferiore è rappresentato dalla connessione elettrotonica dei suoi neuroni [37, 38, 106, 156]. Tra i loro dendriti distali sono presenti gap junction. I sistemi afferenti dell’oliva regolano la quantità di connessioni tra le cellule. Le afferenze eccitatorie eccitano i neuroni olivari, ma aumentano anche le connessioni. Le afferenze inibitorie inibiscono i neuroni dell’oliva e riducono gli accoppiamenti [136]. Le afferenze eccitatorie convogliano informazioni somatosensoriali, vestibolari, visive e optocinetiche (vedi Ruigrok [138] per una rassegna) e comprendono una cospicua via discendente, nota come tratto tegmentale centrale e mediale, che serve come stazione finale di un circuito eccitatorio retrogrado che dai nuclei cerebellari è diretto all’oliva e controllato dalla cortex cerebrale [173]. Le afferenze inibitorie dell’oliva originano dai nuclei cerebellari e da alcuni nuclei vestibolari. La distribuzione di queste fibre nucleo-olivari è reciproca, con la proiezione collaterale dei sottonuclei dell’oliva inferiore diretti a singoli nuclei cerebellari e vestibolari [39, 122, 135, 137]. La cortex cerebellare contiene due tipi di interneuroni inibitori intrinseci (Fig. 20.6). I dendriti di queste cellule sono contenuti nello strato molecolare e ricevono la principale afferenza dalle fibre parallele. Un gruppo di questi neuroni, noto come cellule canestro e stellate, risiede nello strato molecolare. I dendriti e gli assoni di queste cellule si distribuiscono in un piano perpendicolare alle fessure trasverse. Queste cellule sono GABAergiche e esercitano un’inibizione anterograda sulle cellule di Purkinje. Gli assoni delle cellule canestro terminano con canestri terminali che avvolgono i dendriti prossimali e i corpi cellulari e con una spazzola terminale che avvolge il segmento iniziale dell’assone delle cellule di Purkinje. Le cellule stellate proiettano a porzioni più distali dell’albero dendritico delle cellule di Purkinje. Le cellule del Golgi rappresentano il secondo tipo di interneuroni. I corpi delle cellule di Golgi sono disposti nello strato granulare, e i loro dendriti si estendono nello strato molecolare. Queste cellule coloca-

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lizzano due neurotrasmettitori, il GABA e la glicina [181], e forniscono un’inibizione retrograda diretta alle cellule dei granuli. Il loro plesso assonico termina sui dendriti delle cellule dei granuli all’interno dei glomeruli. La più piccola unità efferente della cortex cerebellare è la microzona. Consiste di una stretta striscia allungata di cellule di Purkinje innervate da poche fibre rampicanti, che alla periferia condividono lo stesso campo ricettivo [3, 4] e terminano con assoni collaterali sui neuroni di un nucleo cerebellare o vestibolare, sede di proiezione delle cellule di Purkinje. Le microzone sono state studiate esclusivamente nel gatto, nelle zone delle fibre rampicanti innervate dall’oliva accessoria dorsale [55], che riceve afferenze somatosensoriali dal midollo spinale e dai nuclei della colonna dorsale, e che contiene una dettagliata mappa della superficie corporea [61]. In queste zone, le microzone e le cellule di Purkinje ad esse associate sono organizzate secondo un chiaro schema somatotopico. Questo schema si ripete in ciascuna delle multiple zone innervate dall’oliva accessoria dorsale, sia nelle regioni anteriori che in quelle posteriori del cervelletto. Nel lobo anteriore queste rappresentazioni somatotopiche multiple sono dovute alla ramificazione trasversa di due gruppi di fibre rampicanti, che innervano rispettivamente le zone C1 e C3 mediale, e le zone C3 laterale e la zona Y, [50, 51, 53] (Fig. 20.7 C). Queste zone si alternano a zone innervate da altri sottonuclei dell’oliva inferiore, prive di tale organizzazione somatotopica. Ci sono chiare indicazioni per la presenza di un’organizzazione microzonale anche nelle altre zone, ma la loro dimensione, l’organizzazione e il grado di connessione elettrotonica tra i loro neuroni olivari possono essere differenti. Le microzone definite dalle fibre rampicanti sono delle stesse dimensioni del plesso terminale dei collaterali delle fibre muscoidi (Fig. 20.5). Di maggiore importanza, le microzone e le fibre muscoidi che terminano al di sotto di esse condividono lo stesso campo ricettivo [23, 52, 94]. Questa corrispondenza nell’organizzazione del campo ricettivo è stata per la prima volta descritta da Eccles [47, 48], che trovò una simile relazione anche per le fibre muscoidi e rampicanti attivate dalla cortex motrice e sensoriale [132, 133]. La dettagliata convergenza dei segnali di provenienza

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 20.7. A L’organizzazione modulare del cervelletto. Le cellule di Purkinje sono distribuite in zone longitudinali che seguono il lungo asse delle catene foliali del verme e degli emisferi. Alcune di queste zone si estendono per l’intera lunghezza rostrocaudale del cervelletto. Ciascuna zona di una cellula di Purkinje proietta a un particolare nucleo bersaglio cerebellare o vestibolare. Le zone C1, C3 e Y condividono il nucleo emboliforme (interposito anteriore) come loro nucleo di proiezione. Le cellule di Purkinje di ciascuna zona e i neuroni del nucleo cui proiettano sono innervati da fibre rampicanti che originano da un particolare sottonucleo dell’oliva inferiore. Le frecce

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periferica e corticale, convogliati da differenti vie di fibre muscoidi e rampicanti, è particolarmente rilevante. Le fibre muscoidi differiscono dalle fibre rampicanti in quanto emettono collaterali in diverse sedi lungo il loro decorso in direzione trasversale e spesso bilaterale attraverso la sostanza bianca. Probabilmente, i numerosi plessi terminali di questi collaterali sono disposti in stretta vicinanza di fibre rampicanti che appartengono a zone di proiezione olivo-cerebellare differenti, ma che trasportano lo stesso segnale. Un’importante differenza tra le fibre muscoidi e quelle rampicanti è che le prime esercitano la loro azione sulle cellule di Purkinje attraverso le cellule dei granuli e le fibre parallele. È stato stabilito che le cellule di Purkinje sono preferibilmente attivate da sinapsi stabilite dal ramo ascendente dell’assone della cellula dei granuli, ovvero dalle cellule dei granuli disposte al di sotto di queste cellule di Purkinje [16, 72]. La connessione sinaptica delle fibre parallele con le cellule di Purkinje disposte lungo il decorso delle fibre è molto più debole, ma questa debolezza è compensata dal grande numero di sinapsi. Le fibre muscoidi, pertanto, principalmente attivano le cellule di Purkinje disposte al di sopra dei loro plessi terminali, ma andrebbe ricordato che la loro influenza si diffonde grazie alla direzione trasversale delle fibre parallele anche a cellule di Purkinje con caratteristiche anatomiche e funzionali alquanto differenti. L’afferenza fibra muscoide/fibra parallela è orientata ad angolo retto rispetto all’efferenza della cortex attraverso le

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cellule di Purkinje delle microzone e delle zone di proiezione corticonucleare. Questa struttura reticolare garantisce l’accesso ottimale dell’afferenza fibra muscoide/fibra parallela ai sistemi di efferenza della cortex. Nella proiezione delle zone e delle microzone ai nuclei cerebellari esiste una forte convergenza di un grande numero di cellule di Purkinje a un numero molto più piccolo di cellule a livello dei nuclei. L’afferenza che si realizza attraverso gruppi differenti di fibre parallele poste a una certa distanza lungo una zona longitudinale può pertanto attivare lo stesso gruppo di neuroni a livello dei nuclei cerebellari. Come avvengono le scelte in un circuito dove ogni afferenza è connessa ad ogni efferenza? L’esistenza di punti cruciali nella cortex, microzone che ricevono afferenze strettamente correlate di fibre muscoidi e rampicanti, è stata già ricordata. La connessione di cellule olivari e interneuroni inibitori contribuisce anche alla regolazione del flusso di informazioni nella cortex. Il principale fattore, comunque, sembra essere rappresentato dalla plasticità sinaptica, ovvero le variazioni della quantità di neurotrasmettitore o dell’efficacia dei sistemi di recettori e trasduttori delle sinapsi. Differenti tipi di plasticità sinaptica, che possono giocare un ruolo nella cortex cerebellare, sono stati analizzati da Hansel [73]. Un tipo di plasticità, a LTD nella sinapsi tra fibra parallela e cellula di Purkinje, è stata studiata in maniera alquanto estesa [36, 71, 85]. Nella LTD l’efficacia di queste sinapsi è permanentemente ridotta quando queste

 rappresentano la proiezione olivocerebellare che termina nei nuclei cerebellari; il loro successivo percorso alle zone delle cellule di Purkinje non è rappresentato, ma segue la stessa traiettoria della proiezione corticonucleare. L’organizzazione modulare del nodulo, del flocculo e del paraflocculo accessorio è illustrata nelle Figure 17.3, 17.7, 17.8 e 19.13. Un modulo cerebellare è costituito da una zona di cellule di Purkinje e dal nucleo cui proietta, dal sistema afferente di fibre rampicanti e da una via ricorrente nucleo-olivare (non raffigurata, si consulti la Fig. 20.6). B L’oliva inferiore in una proiezione dorsolaterale. C La proiezione olivocerebellare dell’oliva accessoria dorsale alle zone C1, C3 e Y è organizzata somatotopicamente. Questa è raffigurata in uno schema del lobo anteriore del gatto. L’arto posteriore è localizzato nella parte rostrale delle zone C1, C3 e Y (grigio), l’arto anteriore più caudalmente (rosso). Le zone C1 e Y contengono entrambe una singola rappresentazione della superficie corporea; la zona C3 contiene una doppia rappresentazione speculare. Due differenti gruppi di fibre rampicanti che ramificano trasversalmente innervano le zone Y e C3 laterale (cf1) e le zone C3 laterale e C1 (cf2). D Doppia rappresentazione dell’arto anteriore nella zona rostrale C3. C e D sono state riprodotte da Ekerot e Larson [51]. I– VII, lobuli I–VII di Larsell; A, zona A; B, zona B; C1–3, zone C1–3; D1,2, zona D1,2; DAOc, oliva accessoria dorsale, parte caudale; DAOr, oliva accessoria dorsale, parte rostrale; DC, calotta dorsale; dl, lamina dorsale dell’oliva principale; DMCC, colonna cellulare dorsomediale; Emb, nucleo cerebellare emboliforme (interposito anteriore); Fast, nucleo cerebellare del fastigio (mediale); Glob, nucleo cerebellare globoso (interposito posteriore); ICG, gruppi cellulari interstiziali; arto lat, arto laterale; LV, nucleo vestibolare laterale; MAOc, oliva accessoria mediale, parte caudale; MAOi, oliva accessoria mediale, parte intermedia; MAOr, oliva accessoria mediale, parte rostrale; Nod, nodulo; Py, piramide; r, radiale; u, ulnare; arto vent, arto lato ventrale; vest, nuclei vestibolari; vl, lamina ventrale dell’oliva principale; VLO, escrescenza ventrolaterale; X, zona X; Y, zona Y

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Sezione III Sistemi funzionali

sono attivate simultaneamente da fibre rampicanti che terminano sulla stessa cellula di Purkinje. La LTD è considerata la base dell’apprendimento motorio del cervelletto, un processo ampiamente studiato nell’adattamento a lungo termine del riflesso vestibolo-oculare che dipende dall’integrità del cervelletto [33, 83, 84, 104, 120, 151]. Nell’adattamento a lungo termine del riflesso vestibolo-oculare, le fibre rampicanti servono come rilevatore di errore. Le fibre rampicanti sono attivate dal movimento dell’immagine sulla retina, che avviene quando il riflesso non riesce a stabilizzare l’immagine sulla retina. Il sistema fibra muscoide/fibra parallela convoglia informazioni relative ai movimenti della testa e degli occhi alle stesse cellule di Purkinje. Ripetute connessioni con il segnale di errore trasportato dalle fibre rampicanti porta alla LTD nelle sinapsi attive delle fibre parallele con le cellule di Purkinje e, in ultimo, alla disinibizione dei neuroni vestibolo-oculomotori nei nuclei vestibolari e determina la correzione dell’errore variando in termini di incremento il riflesso vestibolo-oculare. L’attività coincidente delle fibre rampicanti e parallele gioca un ruolo anche nella produzione della risposta condizionata dell’ammiccamento [58, 87, 165, 186]. Quando uno stimolo non condizionante, ovvero uno stimolo tattile a livello corneale, è associato a un suono o a uno stimolo luminoso come stimolo condizionante, questi stimoli in precedenza neutri acquisiscono la capacità di evocare una risposta di ammiccamento condizionata. Ampie lesioni a carico della cortex cerebellare o dei nuclei aboliscono questa forma di apprendimento associativo. È stato descritto che le fibre rampicanti sono attivate dallo stimolo non condizionante e le fibre muscoidi dallo stimolo condizionante. La LTD si può sviluppare nella sede dove le fibre parallele, attivate dallo stimolo condizionante, incrociano le microzone attivate allo stimolo non condizionante e per questo possono rappresentare le sedi di formazione della memoria relativa a questa forma di condizionamento. La convergenza delle cellule di Purkinje di queste microzone sullo stesso gruppo di cellule bersaglio a livello dei nuclei cerebellari può spiegare per quale motivo stimoli condizionanti diversi sono capaci di evocare la stessa risposta. Questi esempi illustrano come la plasticità sinaptica sia in grado di modificare il flusso

dell’informazione nella cortex e chiariscono il significato dell’organizzazione del reticolo corticale, come la focalizzazione di fibre rampicanti e parallele su particolari gruppi di cellule di Purkinje, il ruolo dei lunghi e stretti sistemi associati di cellule di Purkinje che raccolgono informazioni, infine la convergenza di queste cellule di Purkinje sugli stessi neuroni dei nuclei cerebellari. Nella LTD, le fibre rampicanti che, come postulato da Marr [110], sono strettamente associate ai sistemi di efferenza del cervelletto limitano l’accesso diretto alle cellule di Purkinje dei sistemi fibra muscoide/fibra parallela, sulla base della precedente esperienza. Come risultato della LTD, solo una piccola frazione delle sinapsi fibra parallela-cellula di Purkinje è disponibile a un preciso istante.

Nuclei cerebellari, organizzazione modulare delle efferenze cerebellari e connessioni efferenti del cervelletto Si possono distinguere quattro nuclei cerebellari, che sono organizzati in due gruppi di nuclei interconnessi: un gruppo mediale e caudale, composto dai nuclei del fastigio (mediale) e globoso (interposito posteriore), e un gruppo rostrale e laterale composto dai nuclei emboliforme (interposito anteriore) e dentato [124, 159, 183]. Un gruppo cellulare disposto al confine del nucleo del fastigio e interposito posteriore (gruppi cellulari interstiziali) nel ratto, nel gatto e nei primati non umani è stato riconosciuto come un nucleo separato [24, 170, 174, 177]. Il nucleo dentato umano può essere suddiviso in una porzione microgira rostromediale, che contiene cellule di grandi dimensioni, e una porzione caudale e ventrolaterale macrogira, contenente neuroni più piccoli [41, 42, 173, 183] (Figg. 6.25, 6.26). Il nucleo vestibolare laterale di Deiters, che tradizionalmente è incluso nei nuclei cerebellari ma non riceve fibre radicolari del nervo vestibolare, dovrebbe essere incluso nei nuclei cerebellari (Figg. 17.2, 17.3, 20.7). Gli altri “veri” nuclei vestibolari rappresentano la sede di proiezione delle cellule di Purkinje del vestibolocerebello. I nuclei cerebellari contengono tre tipi di neuroni. Neuroni eccitatori (glutammatergici)

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di differente grandezza danno origine ad assoni che ramificano profusamente e terminano in regioni ampiamente differenti, che si estendono dal midollo spinale al talamo (alcuni dei loro collaterali proiettano retrogradamente alla cortex come fibre muscoidi); piccoli neuroni GABAergici da cui origina la via nucleo-olivare [9, 122, 135, 181]; gli interneuroni sono stati identificati come piccoli neuroni principalmente GABAergici e glicinergici [30]. Tra le connessioni contratte dalle efferenze eccitatorie dei nuclei, le proiezioni dirette ai nuclei reticolari del ponte e della parte inferiore del bulbo e al nucleo rosso parvocellulare e ai relativi nuclei disposti al confine mesodiencefalico meritano una speciale attenzione, poiché questi nuclei sono stazioni in importanti vie ricorrenti delle fibre muscoidi e rampicanti [62, 139, 173, 184]. Il nucleo reticolare del tegmento pontino e il nucleo reticolare laterale danno origine alle fibre muscoidi con numerose proiezioni collaterali dirette a regioni complementari nei nuclei cerebellari. Le vie discendenti dirette all’oliva inferiore originano dal nucleo rosso parvocellulare (il tratto tegmentale centrale) e dai nuclei del confine mesodiencefalico (il tratto tegmentale mediale) (Figg. 6.23–6.32, 20.11, 20.12). La proiezione corticonucleare è organizzata secondo uno schema a zone (Fig. 20.7). Le zone seguono i circuiti delle catene foliali del verme e degli emisferi e pertanto conservano il loro orientamento perpendicolare rispetto alle fessure trasverse. Le zone di proiezione corticonucleare si possono estendere per l’intera lunghezza di una catena foliale o essere limitate a determinati lobuli. Ciascuno dei nuclei cerebellari serve come sede di proiezione per una o più zone di cellule di Purkinje. Le cellule di Purkinje di ciascuna zona di proiezione corticonucleare ricevono fibre rampicanti da un sottonucleo dell’oliva inferiore, che costituisce il nucleo di proiezione a quella zona tramite proiezioni collaterali. Le cellule di Purkinje di una o più zone di proiezione corticonucleare, l’innervazione delle fibre rampicanti dall’oliva inferiore e il rispettivo nucleo di proiezione costituiscono un’unità funzionale, un modulo cerebellare efferente. Differenti moduli efferenti operano in maniera quasi del tutto indipendente l’uno dall’altro [24, 131, 173, 175–177, 182].

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Le cellule di Purkinje di differenti zone di proiezione corticonucleare differiscono per la loro identità chimica. Nello strato molecolare del cervelletto di topo, è stata descritta per la prima volta da Scott [147], e attribuita alle cellule di Purkinje da Marani [108], una distribuzione differenziale della 5'-nucleotidase in zone longitudinali alterne. L’esempio meglio studiato di eterogeneità chimica delle cellule di Purkinje è rappresentato dalla loro immunoreattività agli anticorpi diretti contro la “zebrin”, aspetto ampiamente studiato da Hawkes e dai suoi collaboratori in roditori, insettivori, carnivori, ungulati e primati [5, 76, 152, 181]. La distribuzione delle zebrin è identica a quella della 5'-nucleotidase [49]. Questa distribuzione deriva la sua importanza dall’osservazione che essa corrisponde alla distribuzione di diverse sostanze nel cervelletto dei roditori [2, 18, 31, 40, 46, 59, 77, 78, 92, 101, 111, 112, 140, 157, 169, 181] e anche perchè le zone di cellule di Purkinje positive alla zebrin e negative per la zebrin differiscono sulla base delle connessioni afferenti ed efferenti [131, 161, 177, 182]. Sfortunatamente, l’eterogeneità chimica della cortex cerebellare è raramente considerata negli studi fisiologici o molecolari del cervelletto, e un’ipotesi unificante che correli sostanze con distribuzione simile non esiste ancora. I primi studi sull’organizzazione modulare del cervelletto sono stati analizzati criticamente da Voogd e Bigaré [175], Voogd e coll. [180] e Brodal e Kawamura [20]. I dati recenti sono relativi principalmente al ratto [24, 25, 131, 161, 177, 182]. Sono stati distinti tre moduli in ciascuna metà del verme in carnivori, roditori e primati non umani (Fig. 20.7). La zona mediale A si estende per l’intera lunghezza del verme e proietta al nucleo del fastigio. La zona intermedia X (nucleo di proiezione: gruppi cellulari interstiziali) e la zona laterale B (nucleo vestibolare laterale di Deiters) sono limitate al verme del lobo anteriore e al declive, e sono rappresentate solo per piccola parte nella piramide. Le zone A e X ricevono fibre rampicanti da differenti colonne cellulari nell’oliva accessoria mediale caudale; la zona B è innervata dalla metà caudale dell’oliva accessoria dorsale. Tre moduli, C1, C2 e C3, sono presenti nella regione paravermale, indicati anche come “zona intermedia” del cervelletto dagli studi classici

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Sezione III Sistemi funzionali

di Brodal e Jansen [19, 89, 90]. Le zone C1 e C3 proiettano al nucleo emboliforme (interposito anteriore). Queste sono limitate alle stesse regioni anteriore e posteriore del cervelletto delle zone vermali X e B e sono presenti nel lobo anteriore, nel lobulo simplex, nel lobulo gracile e nel biventer (il lobulo paramediano dell’anatomia comparativa). Le zone C1 e C3 ricevono una proiezione di fibre rampicanti organizzata somatotopicamente che origina dalla metà rostrale dell’oliva accessoria dorsale. La zona C2 (nucleo interposito posteriore, globoso) è localizzata tra le zone C1 e C3, e si estende per l’intero emisfero cerebellare. Le zone laterali D1 e D2 proiettano al nucleo dentato. Nel ratto, nel gatto e nella scimmia, la zona mediale D1 proietta al dentato caudale e ventrale, e la zona laterale D2 proietta al nucleo dentato rostrale e dorsale. La D1 riceve una proiezione di fibre rampicanti dalla lamina ventrale dell’oliva principale, D2 dalla sua lamina dorsale. La zona D1 è relativamente stretta; la zona D2, nei primati, probabilmente corrisponde alla maggior parte dell’ampiezza dell’emisfero cerebellare. Sebbene il nucleo dentato umano possa essere diviso in una porzione rostromediale microgira e una caudolaterale macrogira, non è noto se una simile organizzazione modulare esista nell’emisfero laterale del cervelletto umano. Nei roditori e nei carnivori, la zona Y è posta tra le zone D1 e D2 nelle porzioni anteriore e posteriore del cervelletto. Le sue connessioni sono simili alle zone C1 e C3 della pars intermedia. Nel ratto, le cellule di Purkinje della zona B e delle zone C1, C3 e Y, innervate dall’oliva accessoria dorsale, risultano negative per la zebrin. Le cellule di Purkinje della zona X, della zona C2 e delle zone D, innervate, rispettivamente, dall’oliva accessoria mediale rostrale e intermedia e dall’oliva principale, sono positive per la zebrin. Le zone innervate dall’oliva accessoria mediale caudale, note nell’insieme come zona A, possono essere sia positive che negative per la zebrin [161, 177, 182]. L’efferenza del verme è diretta ai centri del tronco encefalico e del midollo spinale che con-

trollano i muscoli assiali e dei cingoli e ai centri oculomotori (Figg. 20.8, 20.9). Le connessioni più dirette del verme con il midollo spinale sono effettuate attraverso il tratto vestibolo spinale laterale, che origina dal nucleo vestibolare laterale, sede di proiezione della zona B, e le fibre cerebellospinali originate da gruppi cellulari interstiziali, nucleo di proiezione della zona X. Quest’ultima invia collaterali anche al talamo [13, 14, 113]. La zona A è connessa bilateralmente attraverso il nucleo del fastigio con i nuclei vestibolari e la formazione reticolare bulbare e pontina mediale [11]. La via fastigiobulbare crociata (tratto uncinato) decussa nella commessura cerebellare. Il tratto fastigiobulbare diretto decorre nella parete laterale del quarto ventricolo. Nei nuclei vestibolari queste vie terminano principalmente nel nucleo vestibolare mediale magnocellulare rostrale, ma evitano il nucleo vestibolare laterale. Le vie reticolospinali, i tratti vestibolospinali mediali e la componente cervicale del tratto vestibolo spinale laterale connettono la formazione reticolare e i nuclei vestibolari con il midollo cervicale (vedi il Cap. 17 e la Fig. 17.6 per ulteriori dettagli sul sistema vestibolospinale). Gli assoni di alcuni neuroni del tratto vestibolospinale mediale si dividono per innervare i nuclei oculomotori. Il braccio ascendente crociato del tratto uncinato congiunge il nucleo del fastigio con il grigio periacqueduttale e l’adiacente formazione reticolare mesencefalica, il collicolo superiore, i centri generatori di saccadi del mesencefalo e i nuclei intralaminari e ventrale laterale del talamo. Il polo caudale del nucleo del fastigio, che riceve una proiezione dal folium e dal tuber vermis (lobulo VII di Larsell, noto anche come verme oculomotore), proietta controlateralmente alle cellule a spazzola eccitatorie e inibitorie del centro dello sguardo orizzontale nella formazione reticolare pontina paramediana, al nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediale e al nucleo interstiziale di Cajal del centro dello sguardo verticale e alle porzioni mediale e laterale dei nuclei pontini e al nucleo reticolare del tegmento pontino [123] (Figg. 19.17, 20.9).

20 Cervelletto

Le efferenze dei nuclei emboliforme globoso e dentato emergono attraverso il peduncolo cerebellare superiore (brachium conjunctivum). Questa via decussa al margine pontomesencefalico e si divide nei rami ascendente e discendente (Figg. 20.8. 20.10, 20.12). Il ramo ascendente attraversa e circonda il nucleo rosso, decorre attraverso il subtalamo (campo prerubro, zona incerta) e termina nel talamo. Il ramo discendente termina nel nucleo reticolare del tegmento pontino e negli adiacenti nuclei pontini. Il nucleo reticolare del tegmento pontino dà origine a un sistema di fibre muscoidi che si distribuisce bilateralmente, con numerose proiezioni collaterali dirette ai nuclei cerebellari (Fig. 19.17). Le fibre nucleo-olivari che originano dai nuclei emboliforme globoso e dentato costituiscono una via definita che va distinta dal brachium conjunctivum, che decussa allo stesso livello e discende verso l’oliva, dove termina secondo uno schema topico. Il nucleo emboliforme (nucleo interposito anteriore), che riceve assoni delle cellule di Purkinje delle zone C1, C3 e Y, proietta al nucleo rosso magnocellulare controlaterale e al talamo (Fig. 20.10). Il nucleo rosso magnocellulare dà vita ai tratti rubrobulbare e spinale, che decussano nel mesencefalo. Attraverso la parte caudolaterale del nucleo ventrale laterale del talamo, il nucleo emboliforme proietta alla cortex motrice primaria, la principale sede di origine del tratto piramidale [93]. Le fibre discendenti terminano nel nucleo reticolare del ponte. Le cellule di Purkinje delle zone C1 e C3, il nucleo emboliforme e le sue vie efferenti sono organizzati somatotopicamente.

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L’efferenza della zona C2 attraverso il nucleo globoso (nucleo interposito posteriore) è diretta principalmente al grigio periacqueduttale, al collicolo superiore controlaterale e al nucleo di Darkschewitsch1, localizzato alla giunzione mesodiencefalica [96] (Figg. 20.1, 20.12). Dal nucleo di Darkschewitsch origina il tratto tegmentale mediale, che termina nell’oliva accessoria mediale rostrale [35]. Il sottonucleo olivare riproietta al nucleo globoso e alla zona C2. Nel talamo ventrale le sue fibre coprono una regione alquanto estesa, che si sovrappone ampiamente con la proiezione del nucleo dentato. Il nucleo globoso non proietta al nucleo reticolare del ponte. La zona C2 e il nucleo globoso mancano di una chiara organizzazione somatotopica. Le porzioni rostrodorsale e caudolaterale del nucleo dentato, che nei primati non umani costituiscono la sede di proiezione, rispettivamente, delle zone D2 e D1, differiscono per le loro connessioni efferenti (Fig. 20.12). Il nucleo dentato rostrodorsale è organizzato somatotopicamente, proietta al nucleo rosso laterale controlaterale e parvocellulare rostrale e alle regioni laterali del nucleo ventrale del talamo. Queste ultime sono connesse con le aree motrici del lobo frontale. Il nucleo dentato caudolaterale proietta al sottonucleo dorsomediale del nucleo rosso parvocellulare, all’adiacente fascicolo retroflesso, al collicolo superiore e, attraverso le porzioni mediali del nucleo ventrale e il nucleo dorsomediale del talamo, alla cortex prefrontale (aree 9 e 46), i campi oculari frontale e supplementare e le aree intraparietale mediale e parietale inferiore rostrale [32, 80, 96, 118, 119, 128, 171, 174]. Attraverso i nuclei intralaminari entrambe le regioni del dentato sono connesse allo striato [81]. Entrambe le parti del dentato danno origine a proiezioni discendenti dirette al nucleo reticolare del tegmento del ponte e alla formazione reticolare mediale.

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1 Darkschewitsch [34] ha descritto il nucleo che porta il suo nome nei feti umani come nucleo rostrale parvocellulare del nervo oculomotore. Le connessioni di questo nucleo con il nervo oculomotore e la commissura posteriore non sono state confermate. L’origine del tratto tegmentale mediale dal nucleo di Darkschewitsch e la sua terminazione nell’oliva accessoria mediale rostrale sono state stabilite da Ogawa [126, 127]. Questo stesso autore ha osservato il grande aumento di dimensioni di questo nucleo (rinominato come nucleus ellipticus) nelle balene, contestualmente all’ingrandimento della zona C2, del nucleo interposito posteriore e dell’oliva accessoria mediale rostrale [125].

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Sezione III Sistemi funzionali

1 Nucleo ventrale laterale del talamo 2 Nucleo centrale laterale del talamo 3 Nucleo centromediano 4 Nucleo parafascicolare 5 Nucleo rosso 6 Tratto uncinato, braccio ascendente 7 Brachium conjunctivum (peduncolo cerebellare superiore) 8 Brachium conjunctivum, ramo discendente 9 Nucleo reticolare del tegmento pontino 10 Tratto uncinato 11 Nucleo cerebellare del fastigio (mediale) 12 Nucleo dentato 13 Nuclei vestibolari 14 Formazione reticolare bulbare e pontina 15 Oliva inferiore

Fig. 20.8. Le connessioni efferenti del cervelletto. Posizione dei tratti e dei nuclei in una proiezione dorsale (5/3 ×). Il cervelletto è stato diviso lungo la linea mediana e la metà destra è stata rimossa

20 Cervelletto

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Fig. 20.9. Le connessioni efferenti del verme e del nucleo del fastigio; la zona mediale A del verme proietta al nucleo  del fastigio. La proiezione del lobulo VII (folium, tuber, verme visivo) al polo caudale del nucleo del fastigio è raffigurata in rosso chiaro. Il nucleo del fastigio rostrale (grigio chiaro) proietta bilateralmente attraverso il tratto uncinato e la via diretta fastigiobulbare diretta ai nuclei vestibolari e alla formazione reticolare mediale, da cui originano i tratti vestibolospinale mediale e reticolospinali (si veda la Fig. 17.6 per maggiori dettagli). Il braccio ascendente del tratto uncinato termina nel grigio periacqueduttale, ai nuclei intralaminari e al nucleo ventrale laterale del talamo. La proiezione del polo caudale del nucleo del fastigio è completamente crociata e proietta alle cellule burst eccitatorie e inibitorie della formazione reticolare pontina paramediana, al nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediale e al nucleo interstiziale di Cajal del mesencefalo (Fig. 19.8). La zona X del verme (grigio scuro) proietta ai gruppi cellulari interstiziali, da cui origina il tratto cerebellospinale. La zona laterale B del verme (rosso) proietta al nucleo vestibolare laterale, origine del tratto vestibolospinale laterale. VI, nucleo motore del nervo abducente; VII, lobulo VII di Larsell (folium, tuber), verme visivo; A, zona A; B, zona B; dfb, tratto fastigiobulbare

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Sezione III Sistemi funzionali

Il tratto tegmentale centrale connette il nucleo rosso parvocellulare con l’oliva principale (Figg. 6.23– 6.31). Il sottonucleo dorsomediale del nucleo rosso parvocellulare, e la sua porzione centrale e laterale, proiettano in maniera differenziale alla lamina ventrale e dorsale dell’oliva principale [160]. Un sottonucleo dorsolaterale del nucleo rosso parvocellulare proietta al midollo cervicale controlaterale [26]. Oltre alle afferenze cerebellari, il nucleo rosso riceve una proiezione corticorubra dal lobo frontale. La proiezione corticorubra diretta al nucleo rosso magnocellulare dalla cortex motrice primaria è una proiezione collaterale del tratto piramidale. La proiezione corticorubra diretta al nucleo rosso parvocellulare è una via indipendente che origina dalle cellule piramidali della lamina V superficiale della cortex motrice, premotrice e supplementare e cingolata motrice e dei campi oculari frontale e supplementare. Vi sono solo poche o nessuna connessione dai campi parietali; le proiezioni prefrontali non sono state studiate. Le proiezioni della cortex motrice e supplementare motrice dirette al nucleo rosso rostrale e parvocellulare laterale sono organizzate somatotopicamente. Il sottonucleo dorsomediale del nucleo rosso parvocellulare riceve le afferenze corticorubre dall’area premotrice rostrale e dai campi oculari frontale e supplementare. Il nucleo di Darkschewitsch riceve le proiezioni dall’area premotrice, dai campi oculari frontale e supplementare e dall’area 7 [26, 29, 56, 75, 82, 98, 168, 174]. Le proiezioni talamocorticali cerebellari del nucleo globoso (interposito posteriore) e delle suddivisioni del nucleo dentato, pertanto, hanno proiezioni reciproche dalle vie cortico-rubro-olivari.



Localizzazione nel cervelletto Nel cervelletto sono state riconosciute differenti regioni funzionali, come il vestibolocerebello, lo spinocerebello e il pontocerebello, ovvero l’ampia superficie della cortex degli emisferi dominata dalle connessioni corticopontocerebellari (Fig. 20.13). Comunque, la denominazione di tali regioni rappresenta un modo piuttosto grossolano di suddividere il cervelletto. Essa infatti non tiene conto della sovrapposizione anatomica e dell’interdigitazione delle connessioni vestibolari, spinali e corticopontine e ignora l’interazione di queste divisioni nei differenti sistemi funzionali. Le afferenze di fibre muscoidi vestibolari, spinali e pontine in realtà sono distribuite secondo una modalità concentrica e sovrapposta. Le fibre muscoidi vestibolari terminano nelle regioni anteriore e posteriore del cervelletto e al fondo delle fessure profonde; i sistemi spinocerebellari terminano più superficialmente nelle regioni anteriore e posteriore del cervelletto. Le fibre pontocerebellari terminano all’apice dei lobuli e più intensamente nel folium e nel tuber vermis (lobulo VII di Larsell), nell’uvula e nelle parti più laterali del cervelletto (Figg. 17.7, 20.13). Inoltre, sia i sistemi di fibre rampicanti che quelli di fibre muscoidi non terminano in maniera diffusa, ma piuttosto in distinte strisce longitudinali o in sistemi associati. L’interdigitazione mediolaterale costituisce una peculiarità delle zone delle fibre rampicanti, ma è probabile, e in certi casi è stato dimostrato, che si realizzi per differenti sistemi di fibre muscoidi [91]. Piuttosto che il termine vestibolocerebello, noi preferiamo utilizzare il termine oculomotorcerebello

(continuazione del testo della Fig. 20.9) diretto; Dent, nucleo dentato; DM, nucleo mediodorsale del talamo; DV, nucleo vestibolare discendente; EBC, cellule burst eccitatorie; Emb, nucleo emboliforme (interposito anteriore); Fast, nucleo cerebellare del fastigio (mediale); Glob, nucleo cerebellare globoso (interposito posteriore); IBC, cellule burst inibitorie; ICG, gruppi cellulari interstiziali; ILN, nuclei intralaminari del talamo; Int.Cajal, nucleo interstiziale di Cajal; LV, nucleo vestibolare laterale; MV, nucleo vestibolare mediale; MVmc, nucleo vestibolare mediale magnocellulare; Nod, nodulo; PAG, grigio periacqueduttale; Py, piramide; riMLF, nucleo rostrale interstiziale del fascicolo longitudinale mediale; SV, nucleo vestibolare superiore; Uv, uvula; VL, nucleo ventrale laterale del talamo; X, zona X

20 Cervelletto

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Fig. 20.10. Le connessioni efferenti delle zone C1, C3 e Y del nucleo emboliforme (interposito anteriore) del cervelletto. Le tre zone proiettano al nucleo emboliforme. La via efferente di questo nucleo si associa al brachium conjunctivum, che decussa a livello del confine pontomesencefalico e si divide nei rami ascendente e discendente. Il ramo discendente termina nel nucleo reticolare del tegmento pontino (NRTP). Il NRTP dà origine a una via ricorrente di fibre muscoidi, che proietta tramite una proiezione collaterale ai nuclei cerebellari (Fig. 19.17). Il ramo ascendente termina nel nucleo rosso magnocellulare e nella porzione caudale e laterale del nucleo ventrale laterale del talamo (VL). Questa sottodivisione del VL innerva la cortex motrice primaria (area 4). I tratti cortico- e rubrobulbare e spinale innervano gli interneuroni e i motoneuroni del tronco encefalico e del midollo spinale. Entrambi i tratti proiettano anche al nucleo reticolare laterale, da cui origina una via ricorrente di fibre muscoidi simile a quella del NRTP. La cortex motrice primaria innerva tramite una proiezione collaterale il nucleo rosso magnocellulare. VII, lobulo VII di Larsell; C1,3, zone C1,3; Dent, nucleo dentato del cervelletto; DM, nucleo mediale dorsale del talamo; Fast, nucleo fastigiale (mediale) del cervelletto; Glob, nucleo globoso (interposito posteriore) del cervelletto; ILN, nuclei intralaminari del talamo; NRL, nucleo reticolare laterale; NRTP, nucleo reticolare del tegmento pontino; Nu.VII, nucleo motore del nervo faciale; Pi, piramide; Uv, uvula; VL, nucleo ventrale laterale del talamo; Y, zona Y

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Sezione III Sistemi funzionali

1 Talamo 2 Nucleo rosso 3 Tratto rubrospinale 4 Tratto tegmentale mediale 5 Tratto tegmentale centrale 6 Decussazione del brachium conjunctivum 7 Brachium conjunctivum (peduncolo cerebellare superiore) 8 Tratto spinocerebellare dorsale 9 Nucleo dentato 10 Nucleo emboliforme (interposito anteriore) del cervelletto 11 Nucleo globoso (interposito posteriore) del cervelletto 12 Emisfero cerebellare 13 Corpo restiforme (peduncolo cerebellare inferiore) 14 Fibre olivocerebellari 15 Oliva inferiore 16 Amiculum (mantello) dell’oliva inferiore 17 Oliva accessoria dorsale 18 Oliva accessoria mediale 19 Tratto spino-olivare

Fig. 20.11. I circuiti olivocerebellari. Posizione dei tratti e dei nuclei in una proiezione dorsale (5/3 ×). Il cervelletto è stato diviso a livello della linea mediana e la metà destra è stata rimossa

20 Cervelletto

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Fig. 20.12. Le connessioni efferenti delle zone C2, D1 e D2 e dei nuclei cerebellari globoso (interposito posteriore) e dentato.  Queste zone delle cellule di Purkinje e i nuclei cui esse proiettano sono caratterizzati da notevoli circuiti olivocerebellari ricorrenti ed estese connessioni con la cortex cerebrale. La zona laterale D2 proietta al nucleo dentato rostrale (grigio chiaro). Le efferenze del dentato rostrale si associano al brachium conjunctivum, che decussa al limite pontomesencefalico e si divide in un braccio ascendente e uno discendente. Il braccio discendente termina nel nucleo reticolare del tegmento del ponte. Il braccio ascendente termina nella parte laterocaudale del nucleo rosso parvocellulare, ai nuclei intralaminari e al nucleo ventrale laterale rostrale del talamo. I nuclei intralaminari proiettano allo striato, il VL rostrolaterale proietta alla cortex motrice primaria (area 4) e alla cortex premotrice (area 6), che comprende la cortex motrice supplementare (SMS) sulla superficie mesiale dell’emisfero. Il nucleo rosso parvocellulare laterocaudale dà origine a una componente ipsilaterale discendente del tratto tegmentale centrale che termina nella lamina dorsale dell’oliva principale. Questo sottonucleo olivare innerva tramite una proiezione ricorrente di fibre rampicanti il dentato rostrale e la zona D2. La zona D1 proietta al nucleo dentato caudale (raffigurato in rosso). Questo nucleo proietta alla parte dorsomediale del nucleo rosso controlaterale, la shell del nucleo mediale dorsale del talamo (DM), i nuclei intralaminari e il nucleo VL rostromediale. La shell del DM e il VL rostromediale proiettano più anteriormente del VL laterale e (continuo del testo della Fig. 20.12) caudale.

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Sezione III Sistemi funzionali

(rassegna critica di Voogd e Barmack [178]). Questo comprende il flocculo, il paraflocculo (il paraflocculo accessorio e la tonsilla), il nodulo e le regioni adiacenti del verme (uvula ventrale) e il verme visivo (lobulo VII di Larsell). È stato trattato con maggiori dettagli nei Capitoli 17 e 19 sui sistemi vestibolare e visivo (Figg. 17.7, 17.8, 19.13, 19.14, 19.17, 19.18). La cortex del nodulo, l’adiacente uvula e il flocculo sono caratterizzati dalla presenza di cellule unipolari a spazzola [45] e da microcircuiti colinergici [88]. Il nodulo e l’uvula ricevono fibre radicolari primarie dal nervo vestibolare, che risultano in gran parte assenti nel flocculo [64]. Le fibre muscoidi vestibolocerebellari secondarie provenienti dai nuclei vestibolari, alcune delle quali sono colinergiche [8, 10], terminano nel flocculo e nel nodulo-uvula e al fondo delle fessure trasverse profonde (Fig. 17.7). Le proiezioni di fibre muscoidi dirette al nodulo-uvula, pertanto, sono dominate dal labirinto. Nel flocculo, comunque, la maggior parte delle fibre muscoidi è di origine reticolare e nucleare reticolare pontina [178], e riproietta informazioni optocinetiche, relative alla posizione degli occhi e alla velocità (Fig. 19.17). Le proiezioni delle fibre rampicanti dai sottonuclei optocinetici dell’oliva inferiore (calotta dorsale di Kooy, escrescenza ventrolaterale) terminano nel flocculo in strette strisce longitudinali di cellule di Purkinje, che principalmente proiettano ai gruppi di neuroni vestibolo-oculomotori presenti nei nuclei vestibolari che, a loro volta, innervano i

motoneuroni dei muscoli estrinseci dell’occhio [166] (Figg. 17.8, 19.13). Il flocculo è coinvolto nell’adattamento a lungo termine del riflesso vestibolo-oculare. Una simile organizzazione modulare è presente nel nodulo-uvula, ma qui l’afferenza delle fibre rampicanti dalle macule, riproiettata da specifici sottonuclei dell’oliva (colonna cellulare dorsomediale, gruppo beta), che manca nel flocculo, domina la scena. L’efferenza del nodulo-uvula è principalmente diretta ai nuclei vestibolari. L’uvula-nodulo controlla i riflessi optocinetici e labirintici ed è coinvolto nella patogenesi delle cinetopatie. Il cervelletto oculomotore è circondato da un’area che comprende la tonsilla e il ventre laterale del lobulo biventre (che corrisponde al paraflocculo dei mammiferi inferiori) e l’uvula dorsale. Questa regione riceve una proiezione esclusiva di fibre muscoidi originata dai nuclei pontini rostrali e laterali. Queste regioni dei nuclei pontini sono una stazione della proiezione cortico-ponto-cerebellare proveniente dalle aree visive striate ed extrastriate della cortex cerebrale, localizzate nei lobi occipitale, parietale e temporale [69, 70, 121, 158] (Figg. 19.17, 19.18). Solo le zone C2, D1 e D2 sono rappresentate nel paraflocculo.

 Nei primati non umani le proiezioni comprendono le aree visuomotorie frontali (campo oculare frontale, FEF, campo oculare supplementare, SEF, e l’area 46 (si veda la Fig. 19.18), l’area 9, la pre-SMA sulla superficie mediale dell’emisfero, l’area intraparietale mediale e l’area parietale inferiore 7 b. I nuclei intralaminari proiettano allo striato. La componente del tratto tegmentale centrale dal nucleo rosso parvocellulare dorsomediale termina nella lamina ventrale dell’oliva principale, da cui origina una via ricorrente di fibre rampicanti diretta alla zona D1 e al dentato caudale. Il circuito ricorrente della zona C2 e del nucleo globoso (interposito posteriore) è raffigurato in grigio scuro. Comprende il nucleo di Darschewitsch a livello della giunzione mesodiencefalica, il tratto tegmentale mediale e l’oliva accessoria mediale rostrale. Le proiezioni talamiche e corticali dei nuclei globosi sono probabilmente estese come quelle del nucleo dentato. Il nucleo globoso è privo di una proiezione diretta al nucleo reticolare del tegmento pontino. Le aree corticali, che ricevono connessioni dal nucleo dentato, innervano il nucleo rosso parvocellulare con una proiezione corticorubra indipendente. Le aree di Brodmann sono indicate con i loro numeri. VII, lobulo VII di Larsell; C2, zona C2; D1, zona D1; D2, zona D2; DM, nucleo dorsomediale del talamo; Emb, nucleo cerebellare emboliforme (interposito anteriore); Fast, nucleo cerebellare del fastigio (mediale); FEF, campo oculare frontale; ILN, nuclei intralaminari del talamo; Nod, nodulo; NRTP, nucleo reticolare del tegmento pontino; PaCL, parte caudolaterale del nucleo rosso parvocellulare; PaDM, parte dorsomediale del nucleo rosso parvocellulare; PAG, grigio periacqueduttale; preSMA, area corticale localizzata rostralmente alla cortex supplementare motrice; Pi, piramide, SEF, campo oculare supplementare; SMA, area motrice supplementare; Uv, uvula; VL, nucleo ventrale laterale del talamo

20 Cervelletto

Queste proiettano alle regioni “visive” del nucleo globoso e dentato caudale connesse con il collicolo superiore controlaterale e con i campi oculari frontali. Questa regione dell’emisfero cerebellare è probabilmente coinvolta nei movimenti oculari volontari come il movimento di inseguimento lento. L’area visiva del verme è disposta nei lobuli centrali di verme, folium e tuber vermis. Questa regione è parte della zona A ed è stato mostrato che riceve informazioni visive dal collicolo superiore e dalle aree visuomotorie della cortex cerebrale, riproiettate dalle fibre muscoidi provenienti dal nucleo reticolare del tegmento pontino e dai nuclei pontini [74, 102, 121] (Fig. 19.17) e da una via di fibre rampicanti tetto-olivari riproiettata dall’oliva accessoria mediale caudale [79, 123] (Fig. 19.18). Il verme visivo proietta al nucleo fastigiale caudale, che proietta ai centri dello sguardo orizzontale e verticale e al collicolo superiore [117, 123] (Fig. 20.9). Il verme visivo è coinvolto nell’adattamento a lungo termine dei saccadi e dei movimenti di inseguimento lento [43, 134]. Lo “spinocerebellum” (Fig. 20.13 B) comprende il lobo anteriore con il lobulo simplex (declive e lobulo quadrangolare posteriore) e il lobulo gracile con il ventre mediale del lobulo biventre (il lobulo paramediano dell’anatomia comparativa). Riceve fibre muscoidi dalle seguenti fonti: (a) vie vestibolocerebellari primarie e secondarie [114]; (b) tratti spinocerebellari, compresi i nuclei cuneati esterno e interno [63, 115, 116, 185]; (c) nucleo reticolare laterale [184], che serve come importante stazione di riproiezione del midollo spinale, in quanto trasmette informazioni dai centri spinali della locomozione [6, 7] (vedi il Cap. 21, “Locomozione”, Fig. 21.17); (d) nuclei trigeminali; (e) quelle parti dei nuclei pontini che riproiettano proiezioni corticopontine provenienti dalla cortex motrice e sensoriale, attraverso collaterali del tratto piramidale [144]; e (f) nucleo reticolare del tegmento pontino. I principali moduli del cervelletto spinale sono costituti dalla zone A, X e B, con le loro proiezioni spinali dirette e indirette, le zone C1 e C3, che lo collegano con il nucleo rosso magnocellulare e la cortex motrice primaria, e la zona D2, con la sua proiezione organizzata somatotopicamente al dentato rostrale e dorsale e le sue connessioni alla cortex motrice e premotrice. Le zone

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D1 e C2 sono chiaramente rappresentate nello spinocerebello, ma il loro significato funzionale per questa regione non è stato compreso appieno. Lo spinocerebellum è organizzato somatotopicamente (Fig. 20.13 B). Sin dalla prima descrizione di Snider e Stowell [153] e Adrian [1] è nota nella regione paravermale una localizzazione approssimativa dell’arto posteriore nei lobuli ventrali del lobo anteriore, l’arto anteriore è localizzato nelle sue parti dorsali e caudali e la faccia nel lobulo simplex; nello spinocerebellum del lobo posteriore la sequenza si ripete in maniera simile ma ovviamente all’inverso. Questa è la rappresentazione di una struttura molto più fine relativa alla distribuzione somatotopica delle microzone definite dal nucleo olivare accessorio dorsale, che innervano le zone B, C1 e C3 e i corrispondenti plessi di fibre muscoidi. Molto di quanto conosciamo riguardo al coinvolgimento del cervelletto nel movimento si basa su studi relativi allo spinocerebellum, alle sue afferenze di fibre muscoidi e rampicanti che provengono dal midollo spinale e ai suoi effetti sui nuclei vestibolari, sulla formazione reticolare, sul nucleo rosso e sulla cortex motrice, trasmessi al midollo dalle classiche vie discendenti [66]. Le fibre muscoidi pontocerebellari terminano in tutti i lobuli del cervelletto, a eccezione del nodulo, del flocculo e del paraflocculo accessorio (il paraflocculo ventrale della nomenclatura anatomica comparata). Nelle regioni mediale e intermedia del lobo anteriore e lobulo simplex, piramide e lobulo gracile (paramediano) le fibre muscoidi pontocerebellari sono ristrette all’apice dei lobuli (Figg. 19.17, 20.13 C). La proiezione pontocerebellare è principalmente crociata; la maggior parte delle sue fibre decussa nel piede del ponte. I nuclei pontini riproiettano l’informazione dalle aree frontali, parietali e occipitali della cortex cerebrale. Le aree visive e visuomotorie contribuiscono sostanzialmente alla proiezione corticopontina [21, 22, 69, 143]. Nel lobo frontale l’origine della proiezione corticopontina, nell’uomo e nella scimmia, è limitata alla cortex prefrontale dorsale [12]. Il contributo del lobo temporale è scarso o assente. Comunque, proiezioni distinte dalla cortex uditiva sono state tracciate nel gatto [130].

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 20.13 A–C. La distribuzione delle fibre muscoidi spino- e pontocerebellari. A Distribuzione dei principali sistemi afferenti di fibre muscoidi in una sezione mediosagittale del cervelletto. I principali sistemi afferenti di fibre muscoidi sono distribuiti in strati concentrici. Per i sistemi vestibolocerebellari primari e secondari questi comprendono il nodulo, l’uvula ventrale, lo strato granulare al fondo delle fessure profonde e i lobuli rostrali del lobo anteriore. Le fibre spinocerebellari terminano nelle porzioni più apicali del lobo anteriore, alla base del lobulo simplex e nella piramide. Le fibre pontocerebellari terminano nelle porzioni apicali del lobo anteriore e nella piramide e in ampie regioni del folium e del tuber vermis (lobulo VII di Larsell). Queste mancano nel nodulo. Di conseguenza, la distribuzione rostrocaudale dei differenti sistemi di fibre muscoidi, quando seguita sulla superficie cerebellare, appare discontinua. B Le fibre spinocerebellari originano dai livelli lombare, sacrale e toracico del midollo come tratti

20 Cervelletto

La loro localizzazione è molto simile alle più estese proiezioni che originano dalle aree corticali visive. Le aree frontali da cui originano le proiezioni corticopontine, pertanto, ricevono proiezioni dai nuclei cerebellari controlaterali (si confrontino le Figg. 20.12 e 20.13). Le ampie aree dei lobi parietale e occipitale, che proiettano ai nuclei pontini, sembra siano prive di afferenze dirette ai nuclei cerebellari.

Funzioni e disfunzioni del cervelletto

Lesioni a carico del cervelletto comportano una perdita di coordinazione motrice, nota come atassia cerebellare [67]. C’è perdita della precisione della contrazione muscolare; movimenti in eccesso o in difetto per il posizionamento dell’arto (dismetria), ed è spesso presente tremore intenzionale. La perdita della coordinazione e la dismetria influenzano anche l’articolazione del linguaggio (disartria cerebellare) e i movimenti oculari. Sono riscontrate di frequente modificazioni del tono muscolare, in genere l’ipotonia. Manca ancora una spiegazione del ruolo del cervelletto nella coordinazione motrice. La lateralità e la localizzazione dei sintomi di norma sono in accordo con l’anatomia dei canali di afferenza ed efferenza del cervelletto. Se il danno è a carico del verme, predomina l’atassia assiale bilaterale. Gli arti inferiori

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sono maggiormente colpiti quando è danneggiato il lobo anteriore (l’atrophie cérébelleuse tardive à prédominance corticale di Marie e Alajouanine [109]), e i sintomi vestibolari e oculomotori sono causati da patologie a carico del vestibolocerebellum. I sintomi da un danno a carico degli emisferi e dei nuclei interposito e dentato sono lateralizzati all’emisoma ipsilaterale a seguito della doppia decussazione del peduncolo cerebellare superiore e del tratto piramidale. La correlazione tra i sintomi e la topografia delle lesioni resta abbastanza grossolana e le manifestazioni cliniche delle lesioni che danneggiano una singola zona cerebellare o un singolo nucleo cerebellare profondo sono state raramente descritte. È stato già sottolineato in questo capitolo che la maggioranza degli studi sperimentali, anatomici e fisiologici sul cervelletto è stata condotta sul cervelletto spinale, sul vestibolocerebello e sull’area del verme visivo. Ampie aree della cortex cerebellare, compresi i lobuli semilunari (il lobulo ansiforme), il lobulo biventre e la tonsilla (il paraflocculo), sono stati poco studiati. Un danno a carico di questi lobuli in genere comporta sintomi cerebellari meno gravi, e il completo recupero è la regola. Leiner, Leiner e Dow [103], considerando queste aree e le grandi dimensioni del nucleo dentato nell’uomo, specialmente della sua porzione ventrolaterale macrogira, hanno ipotizzato che queste regioni del cervelletto siano connesse alle cortex associative frontali e partecipino alle funzioni cognitive.

 spinocerebellare dorsale e ventrale, e dal midollo cervicale come tratti cervicocerebellare e cuneocerebellare. Ciascuno di questi sistemi nel cervelletto si distribuisce bilateralmente. Le afferenze lombosacrali terminano nel lobo rostrale anteriore e nella piramide caudale con il lobulo paramediano (gracile). Le afferenze cervicali e trigeminali terminano più caudalmente nel lobo anteriore e più rostralmente nel cervelletto posteriore. Questa distribuzione è responsabile della doppia localizzazione somatotopica nel cervelletto anteriore e posteriore. C Le fibre muscoidi pontocerebellari rappresentano il segmento finale del principale sistema di fibre muscoidi cerebrocerebellari. Le fibre corticopontine originano dalle aree prefrontale dorsale, premotrice e motrice primaria dai lobi parietale e occipitale. Le proiezioni dalle aree prefrontale e ventrale temporale sono scarse. Le fibre muscoidi pontocerebellari terminano bilateralmente sull’intero cervelletto, a eccezione del nodulo, del flocculo e del paraflocculo ventrale (accessorio). Nelle porzioni mediali del lobo anteriore, nella piramide e nel lobulo paramediano (gracile) le fibre muscoidi pontocerebellari sono ristrette alle porzioni apicali dei lobuli. Le proiezioni cerebrocerebellari delle aree visive e visuomotorie sono rappresentate in dettaglio nella Figura 19.17. Le proiezioni spino- e pontocerebellare sono illustrate come lamine continue; tuttavia, in realtà consistono di distinti sistemi associati longitudinali dei terminali di fibre muscoidi (Fig. 20.5). Le aree corticali di Brodmann sono indicate con i loro numeri. VII, lobulo VII di Larsell (folium/tuber); FEF, campo oculare frontale; MST, area visiva temporale superiore mediale; MT, area visiva temporale media; Nod, nodulo; PF, campo oculare parietale; Py, piramide; SC, collicolo superiore; SEF, campo oculare supplementare; Uv, uvula

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Sezione III Sistemi funzionali

Questa ipotesi ha prodotto un gran numero di pubblicazioni sulle possibili funzioni cognitive del cervelletto e sulla definizione di una sindrome cerebellare cognitiva (Schmahmann [142]). Comunque, gli argomenti utilizzati per definire una funzione cognitiva del cervelletto sono stati criticati [68]. I dati anatomici sulle connessioni afferenti ed efferenti degli emisferi cerebellari nei primati, analizzati in questo capitolo e nel Capitolo 19 sul sistema visivo, enfatizzano le funzioni visuomotorie di questa regione.

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21 Sistemi motori

Introduzione............................................................. 841 Concetto di Kuypers del sistema motorio: sistemi mediali e laterali del tronco encefalico e proiezione della cortex motrice ...................................................................... 841 Cortex motrice ......................................................... 849 – Cortex motrice primaria e aree premotrici.................................................... 849 – Origine dei tratti corticospinale e corticobulbare .................................................. 851 – Connessioni corticocorticali, cerebellari e pallidali della cortex motrice primaria e delle aree premotrici........................................ 855 – Proprietà delle aree motrice primaria e premotrice......................................................... 859 – Area motrice primaria ......................................... 859 – Aree corticali premotrici ..................................... 859 Nuclei motori cranici .............................................. 862 – Nucleo motore del nervo trigemino .................. 863 – Nucleo del nervo faciale ...................................... 865 – Nucleo ambiguo e nucleo del nervo ipoglosso: deglutizione e vocalizzazione ......... 867 Controllo del tronco encefalico dei sistemi motori spinali ....................................... 872 – Locomozione......................................................... 872 – Controllo della minzione e dell’eiaculazione da parte del tronco encefalico ................................ 878

Introduzione

“I circuiti neuronali dell’encefalo determinano il comportamento ponendo in essere l’esecuzione di movimenti differenti e di movimenti complessi che consentono all’organismo di raggiungere determinati obbiettivi. Le proiezioni discendenti dalla cortex motrice” e il tronco dell’encefalo “costituiscono i canali

attraverso cui i messaggi che in ultimo saranno tradotti in movimenti e movimenti complessi sono trasmessi agli organi effettori, ovvero al complesso di neuroni motori e muscoli” (Kuypers [119]). Gli studi anatomici e funzionali di Kuypers, condotti nell’uomo e nei primati non umani nella seconda metà del secolo scorso, hanno posto le fondamenta per le attuali conoscenze relative al controllo motorio. Questi concetti sono stati modificati e ampliati riguardo all’organizzazione della cortex motrice e premotrice (rassegna critica di Matelli e coll. [139]), all’anatomia funzionale dei sistemi motori sottocorticali (vedi anche i Capp. 17 e 22), e al contributo del sistema limbico e dell’ipotalamo al controllo del moto (analisi critica di Holstege e coll. [103]).

Concetto di Kuypers del sistema motorio: sistemi mediali e laterali del tronco encefalico e proiezioni della cortex motrice

I motoneuroni dei nuclei dei nervi cranici e del corno ventrale sono innervati da sistemi di fibre discendenti del tronco encefalico e della cortex cerebrale, sia direttamente sia attraverso interneuroni intercalati. Gli interneuroni relativi ai motoneuroni del corno ventrale sono localizzati nella zona intermedia del midollo spinale. Gli interneuroni che innervano i nuclei motori dei nervi trigemino, faciale e ipoglosso e i nuclei ambiguo e sopraspinale hanno sede nel campo tegmentale laterale, che comprende anche la formazione reticolare parvocellulare. Il campo tegmentale laterale si estende rostralmente come area di Koelliker-Fuse nel tegmento pontino laterale e nei nuclei parabrachiali (Fig. 22.3).

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 21.1. Localizzazione dei motoneuroni nel corno ventrale del gatto. Colonne motrici separate mediale e laterale possono essere distinte nei rigonfiamenti cervicale e lombare, come raffigurato sul lato destro degli schemi. I nuclei della radice spinale del nervo accessorio (nuclei accessori spinali mediale e laterale) sono presenti a livelli cervicali alti (rosso chiaro). A livello dei rigonfiamenti, i muscoli brevi della mano e i muscoli del piede sono innervati dai motoneuroni disposti dorsolateralmente nella colonna motrice laterale (lato di sinistra, rosso). I flessori intrinseci (tutti i muscoli flessori sono raffigurati in rosso medio) e gli estensori (rosso chiaro) degli arti occupano una posizione più ventrale. I muscoli del cingolo scapolare e del tronco sono innervati dai motoneuroni disposti ventralmente e medialmente. I motoneuroni della colonna motrice mediale innervano i muscoli assiali. I–IX, lamine I–X del grigio spinale. Riprodotto in base ai dati di Holstege [92] sui livelli lombosacrali da Van der Horst e Holstege [216]

21 Sistemi motori

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Fig. 21.2. I sistemi mediali e laterali del tronco dell’encefalo con le proiezioni dirette agli interneuroni e ai motoneuroni spinali secondo Kuypers [120]. La disposizione dei motoneuroni che innervano i differenti gruppi muscolari è raffigurata al fondo dello schema (si veda anche la Fig. 21.1). I muscoli intrinseci della mano e del piede sono innervati da motoneuroni localizzati nella parte dorsolaterale della colonna motore laterale; quelli per i flessori intrinseci e gli estensori degli arti e dei muscoli del cingolo occupano una posizione più ventrale e mediale; e quelli per i muscoli assiali sono innervati dalla colonna motore mediale. Una simile laminazione si rileva nella proiezione degli interneuroni, localizzati nella zona dorsolaterale e intermedia centrale, diretta ai motoneuroni della colonna motrice laterale. Gli interneuroni nella zona intermedia ventromediale proiettano bilateralmente ai motoneuroni della colonna motrice mediale. Un prototipo di sistema laterale del tronco encefalico è rappresentato dal tratto rubrospinale. Questo fascio termina sugli interneuroni della zona intermedia dorsolaterale e sui motoneuroni della parte dorsolaterale della colonna motrice laterale. I sistemi mediali del tronco encefalico discendono nei funicoli anteriore e anterolaterale. Questi terminano, spesso bilateralmente, sugli interneuroni della zona intermedia ventromediale e sui motoneuroni della colonna motrice mediale. Le terminazioni del tratto corticospinale si sovrappongono abbondantemente con le proiezioni dei sistemi mediali e laterali del tronco encefalico (Figg. 21.3, 21.4). I sistemi laterali del tronco encefalico esercitano la loro influenza preferenziale sui movimenti distali degli arti; i sistemi mediali del tronco encefalico proiettano ai muscoli assiali. FLM, fascicolo longitudinale mediale; IST, tratto interstiziospinale; LVST, tratto vestibolospinale laterale; MVST, tratto vestibolospinale mediale; RST, tratti reticolospinali; TST, tratto tettospinale. Riprodotta da Kuypers [118]

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Sezione III Sistemi funzionali

I motoneuroni del corno ventrale sono organizzati in colonne longitudinali, che possono estendersi per diversi segmenti. I dendriti dei motoneuroni possono estendersi oltre il territorio di questi sistemi longitudinali, ma molti restano confinati nel proprio ambito. I dati più dettagliati relativi all’innervazione dei muscoli scheletrici da parte dei neuroni del corno ventrale sono disponibili per il gatto [177, 206, 216]; i dati riguardo al sistema nelle scimmie e nell’uomo sono meno completi [173, 197]. Le colonne motrici laterali e mediali possono essere distinte a livello dei rigonfiamenti; nel midollo cervicale superiore, toracico e sacrale queste si fondono in masse uniche (Figg. 21.1, 21.2). I motoneuroni che innervano i muscoli intrinseci della mano sono localizzati caudalmente e dorsolateralmente nella colonna motore laterale del rigonfiamento cervicale (Figg. 21.1, 21.2). I motoneuroni che innervano i flessori intrinseci e gli estensori degli arti sono localizzati nelle parti successivamente più rostrali e ventrali della colonna motrice laterale, e i motoneuroni che innervano il cingolo e i muscoli del tronco sono localizzati ancora più rostralmente e medialmente. I motoneuroni della colonna motrice mediale, localizzati ventromedialmente nel corno ventrale, innervano i muscoli assiali [92, 173, 216]. La localizzazione topica dei motoneuroni nel rigonfiamento lombosacrale differisce per certi aspetti da quella del midollo cervicale. I flessori lunghi dell’alluce e i muscoli intrinseci del piede sono disposti dorsalmente e caudalmente nella colonna motrice laterale. Quelli per gli adduttori e gli abduttori occupano una posizione mediale e quelli per il muscolo quadricipite una posizione laterale nel rigonfiamento lombare caudale. I muscoli anteriori della parte inferiore della gamba sono rappresentati lateralmente rispetto a quelli per i muscoli posteriori nella colonna motrice laterale caudale. I muscoli assiali sono innervati dai motoneuroni della colonna motrice mediale. I motoneuroni che innervano i muscoli respiratori e quelli coinvolti nella minzione, nella defecazione e nelle funzioni sessuali meritano una speciale attenzione. Nel gatto, la colonna motrice frenica, che innerva il diaframma, è localizzata a livello di C4–6. I muscoli addominali ricevono la loro innervazione dai motoneuroni localizzati nel corno ventrale centrale ai livelli cervicale basso e toracico.

I muscoli intercostali sono innervati dal midollo toracico (Fig. 21.1). Una colonna di piccoli motoneuroni, che si estende da S1 in direzione caudale e contiene il nucleo di Onuf [161, 216], innerva gli sfinteri uretrale e anale, il pavimento pelvico e i muscoli ischio- e bulbocavernoso (Figg. 6.5, 21.1). Gli interneuroni che innervano i motoneuroni spinali sono localizzati nella zona intermedia. Quelli che terminano sui motoneuroni dorsolaterali che innervano i muscoli distali dell’arto superiore occupano una posizione dorsolaterale nella zona cervicale intermedia; quelli che innervano i motoneuroni dei più distali muscoli flessori ed estensori dell’arto occupano una posizione più ventrale. Gli interneuroni che terminano sui motoneuroni della colonna motrice mediale sono localizzati nella zona intermedia ventromediale e proiettano bilateralmente (Fig. 21.2). Un’organizzazione simile si rileva a livello del rigonfiamento lombosacrale. Gli interneuroni premotori che hanno connessioni monosinaptiche con i motoneuroni che innervano i muscoli respiratori e il nucleo di Onuf sono localizzati nel campo tegmentale laterale del tronco encefalico (vedi Cap. “Controllo del tronco encefalico della minzione e della eiaculazione” e Fig. 6.5, Cap. 22 “Connessioni della formazione reticolare e gruppi cellulari associati” e Fig. 22.4 C). Nel gatto e nella scimmia, ai livelli cervicali C3/C4 è stata identificata una popolazione di interneuroni che proiettano ai motoneuroni dell’arto anteriore e interneuroni nelle lamine VI–VIII a livello di C6– Th1, che controllano i movimenti della prensione [2, 4, 109]. Da questi interneuroni origina una proiezione collaterale ascendente diretta al nucleo reticolare laterale. Una simile popolazione di interneuroni localizzati a livello di C3–C5 dà origine a lunghi assoni discendenti, che terminano sugli interneuroni lombari [3]. Kuypers distinse, tra i sistemi discendenti del tronco encefalico, un gruppo di sistemi laterali nel funicolo laterale e un gruppo discendente mediale nei funicoli ventrale laterale e anteriore [118] (Fig. 21.2). Un prototipo di sistema laterale del tronco encefalico è rappresentato dal tratto rubrospinale. Questo termina sugli interneuroni dorsolaterali nella zona intermedia e (come dimostrato

21 Sistemi motori

successivamente [96, 145]) sui motoneuroni che innervano i muscoli distali dell’arto superiore. La proiezione del tratto rubrospinale è concentrata a livello dei rigonfiamenti cervicale e lombosacrale, sebbene si realizzi una certa collateralizzazione a entrambi i rigonfiamenti [105–107, 203]. I sistemi laterali del tronco encefalico guidano i movimenti delle estremità, specialmente delle loro parti distali. I sistemi mediali del tronco encefalico comprendono i tratti vestibolospinali, il tratto interstiziospinale, il tratto tettospinale e diversi sistemi reticolospinali. Questi discendono nel funicolo anteriore e nella parte ventrale del funicolo laterale e terminano, spesso bilateralmente, nella zona intermedia ventromediale e, per certi sistemi, sui motoneuroni della colonna motrice mediale. I sistemi mediali del tronco encefalico collateralizzano diffusamente a differenti livelli del midollo. I sistemi mediali del tronco encefalico dirigono i movimenti posturali e di orientamento della testa e del corpo e i movimenti sinergici del corpo e degli arti. Shinoda e coll. [203], nella loro analisi relativa alle proiezioni vestibolari dirette al midollo cervicale superiore, responsabili del riflesso vestibolocollico, hanno dimostrato un elevato grado di precisione dell’organizzazione di determinati sistemi mediali del tronco encefalico (Cap. 17, “Vie dei riflessi vestibolo-collici”; Fig. 17.6). I sistemi laterali del tronco encefalico, pertanto, controllano i movimenti distali; i sistemi mediali del tronco encefalico esercitano le loro azioni bilateralmente sui muscoli assiali e prossimali. Nei primati la terminazione del sistema corticospinale si sovrappone a entrambi i sistemi mediali e laterali del tronco encefalico. Kuypers ha definito la cortex motrice come la regione da cui origina il tratto corticospinale (piramidale). Corrisponde alla cortex agranulare delle aree di Brodmann 4 e parte caudale dell’area 6 [119]. L’area 4 è localizzata nel giro precentrale e corrisponde alla cortex motrice primaria, caratterizzata dalla presenza delle cellule piramidali giganti di Betz. Betz [19] localizzò gruppi di queste cellule nello strato 5 (il suo strato 4) del giro precentrale e stabilì che da queste originavano assoni mielinici di grande diametro. Nel cervello del cane queste cellule sono disposte lungo il solco crociato, che corrisponde alla regione elettricamente eccitabile dove Fritsch e Hitzig [62] registrarono contrazioni muscolari del lato opposto del corpo. Betz concluse che “Queste cellule chiaramente posseggono tutte le proprietà delle cosiddette cellule ‘motri-

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ci’[20]”. La parte caudale dell’area 6 corrisponde alla cortex premotrice [63]; sulla superficie mediale dell’emisfero essa contiene la cortex supplementare motrice [167, 225]. Sia la cortex primaria che la supplementare motrice sono organizzate somatotopicamente. Nella cortex motrice primaria la rappresentazione del piede e della gamba sono localizzate medialmente e dorsalmente, la faccia ventrolateralmente e il braccio e la mano sono posti in una posizione intermedia. Nella cortex supplementare motrice la gamba è rappresentata rostralmente e la faccia caudalmente (Figg. 21.9, 21.11 A). I neuroni nelle rappresentazioni della mano e del piede nell’area 4 proiettano alla zona intermedia dorsolaterale controlaterale a livello dei rigonfiamenti, rispettivamente cervicale e lombosacrale, e ai motoneuroni della colonna motrice laterale, preferibilmente a quelli che innervano i neuroni responsabili dei movimenti della parte distale dell’arto [119, 120, 192] (Figg. 21.2, 21.3). Kuypers ha evidenziato le connessioni corticomotoneuronali dirette, che probabilmente originano come assoni mielinici di grosso calibro delle cellule di Betz. Queste connessioni dirette si sviluppano nella vita postnatale [117]. Le regioni intermedie dell’area 4 e la più rostrale cortex premotrice proiettano bilateralmente alla zona intermedia ventromediale e alla colonna motrice mediale (Fig. 21.4). I neuroni nella parte basolaterale dell’area 4, contenenti la rappresentazione della faccia e della laringe, proiettano bilateralmente, ma principalmente controlateralmente, ai nuclei motori encefalici dei nervi faciale, trigemino e ipoglosso e all’ambiguo e ai nuclei sopraspinali. Inoltre, essi sono connessi con gli interneuroni che innervano i motoneuroni dei nuclei motori cranici nel campo tegmentale laterale (Fig. 21.3). La proiezione della cortex supplementare motrice è ristretta alla zona intermedia del grigio spinale. La distribuzione del tratto corticospinale nell’encefalo umano è molto simile a quella dei primati non umani [116, 192, 193] (Fig. 21.5). La cortex motrice proietta anche ai centri da cui originano i sistemi discendenti del tronco encefalico [115, 116, 119, 121, 193]. Le fibre corticospinali delle regioni dell’area 4 che rappresentano il piede, la mano e la faccia, emettono collaterali diretti al nucleo rosso magnocellulare, dove questi terminano secondo uno schema somatotopico (Fig. 21.3). Il nucleo rosso magnocellulare dà origine al tratto corticobulbare e spinale.

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 21.3. L’organizzazione del sistema motore somatico secondo Kuypers [120]. Le rappresentazioni del piede, della mano e della faccia nella cortex motrice primaria (area 4) proiettano, principalmente controlateralmente, ai motoneuroni dei nuclei del tronco encefalico e alla colonna motrice laterale del corno ventrale e agli interneuroni premotori nel campo tegmentale laterale e alla zona intermedia dorsolaterale della sostanza grigia spinale. Le proiezioni collaterali terminano, secondo uno schema somatotopico, nel nucleo rosso magnocellulare. Le proiezioni del tratto rubrobulbare e spinale dirette ai motoneuroni e agli interneuroni sono molto simili a quelle della cortex motrice primaria. Gli interneuroni nel campo tegmentale laterale con le proiezioni bilaterali non sono state indicate. AMB, nucleo ambiguo; MV, nucleo motore del nervo trigemino; MVII, nucleo motore del nervo faciale; MXII, nucleo motore del nervo ipoglosso

21 Sistemi motori

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Fig. 21.4. L’organizzazione del sistema motore somatico secondo Kuypers [120]. Le regioni della cortex motrice primaria, interpolate tra le rappresentazioni del piede, della mano e della faccia, e più rostralmente, le aree premotrici (area 6) proiettano, bilateralmente, al campo tegmentale mediale, alla zona intermedia ventromediale del midollo spinale e ai motoneuroni della colonna motrice mediale. Una popolazione separata di neuroni corticali proietta al nucleo rosso parvocellulare. 4, Area4; 6, area 6

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 21.5. Distribuzione terminale del tratto corticospinale nel midollo spinale cervicale umano (Schoen [192]). Si notino la distribuzione terminale nella parte centrale del corno dorsale, nella zona intermedia dorsolaterale, nella colonna motrice laterale e nella zona intermedia ventromediale principalmente controlateralmente e la presenza di un gruppo di terminali disposti medialmente alla base del corno dorsale (freccia)

21 Sistemi motori

Questi tratti decussano a livello del nucleo rosso e terminano nei nuclei motori dei nervi cranici, sugli interneuroni del campo tegmentale laterale e nel nucleo reticolare laterale e si concentrano a livello della zona intermedia dorsolaterale dei rigonfiamenti e sui motoneuroni che innervano i muscoli distali dell’arto anteriore [96, 145]. In queste regioni, le proiezioni rubriche e corticali sono ampiamente sovrapposte. La convergenza dei sistemi corticospinali e rubrospinali è stata riscontrata anche a livello degli interneuroni di C3/C4 con proiezioni dirette ai motoneuroni dell’arto anteriore [5]. Le regioni intermedie dell’area 4 e la parte più rostrale della cortex premotrice proiettano al campo tegmentale bulbare mediale, ipsilateralmente a livello del ponte e bilateralmente nel bulbo. Nel midollo spinale, le terminazioni dei sistemi reticolospinali della formazione reticolare pontobulbare mediale e da altri tratti dei sistemi mediali del tronco encefalico nella zona intermedia ventromediale si sovrappongono con la proiezione corticale della cortex premotrice (Figg. 21.2, 21.4). Lawrence e Kuypers [125, 126] hanno studiato il comportamento motorio delle scimmie dopo aver prodotto lesioni a carico del tratto piramidale e dei sistemi discendenti del tronco encefalico. Riguardo alla sovrapposizione delle proiezioni del tronco encefalico e della cortex motrice essi sottolineano: “Le vie corticali discendenti sono in grado di guidare una serie di attività che comprendono movimenti indipendenti dell’arto oltre alla totale attività del corpo. Le vie corticospinali sovrappongono la velocità e l’agilità su questi meccanismi sottocorticali, e, inoltre, forniscono la capacità per una suddivisione dei movimenti di grado elevato, come esemplificato dai movimenti delle singole dita”. Il concetto di Kuypers del sistema motorio è stato modificato negli ultimi decenni, a seguito (1) dell’identificazione di multiple aree premotrici nella cortex motrice, (2) delle connessioni afferenti e della proiezione corticospinale di queste aree, (3) dell’individuazione dell’innervazione corticale e sottocorticale dei nuclei motori cranici e (4) dell’identificazione del ruolo delle strutture limbiche e ipotalamiche nel controllo motorio.

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Cortex motrice

Cortex motrice primaria e aree premotrici

La divisione della cortex motrice nelle scimmie in cortex motrice primaria, in cortex supplementare motrice e in un’area premotrice è stata modificata ed estesa negli ultimi decenni a seguito dell’identificazione di numerose aree premotrici. Le aree premotrici possono essere definite dalla loro proiezione alla cortex motrice [46]. Sono state delimitate utilizzando criteri citoarchitettonici e immunocitochimici. Quelle localizzate sulla convessità dell’emisfero mantengono connessioni reciproche con le aree nel lobo parietale. Specifici circuiti parietofrontali hanno permesso di chiarire la funzione di numerose di queste aree premotrici. Insieme all’area primaria e supplementare motrice, occupano l’intera regione del lobo frontale da cui originano il tratto corticobulbare e spinale. Le aree premotrici, come la cortex primaria e supplementare motrice, proiettano in maniera differente alla zona intermedia e, in alcuni casi, ai motoneuroni a differenti livelli del midollo. La cortex motrice è stata recentemente analizzata criticamente da Wiesendanger e Wise [224], Geyer e coll. [73], Matelli e coll. [140], e Strick e colleghi [47, 88, 89]. Nelle scimmie sono state distinte nell’area 6 sette aree premotrici, compresa l’area supplementare motrice, e due o tre aree premotrici sono presenti sulla superficie mediale dell’emisfero nella parete del solco cingolato (Fig. 21.6B). Il numero delle aree premotrici non è fisso; comunque, in un prossimo futuro, sembra probabile un’ulteriore divisione. Matelli e coll. [136] in principio hanno utilizzato l’istochimica per la citocromo ossidasi per delimitare cinque aree (F1–F5) nelle aree 4 e 6 della scimmia macaco. F1 corrisponde all’area 4 ed è nota come cortex motrice primaria (M1). F2 è localizzata rostralmente rispetto a M1 nella parte caudale e dorsale dell’area ed è nota anche come parte caudale della cortex premotrice dorsale (PMDc). F3 corrisponde alla cortex supplementare motrice (SMA), rostralmente adiacente a M1 sulla superficie mediale dell’emisfero.

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 21.6. A Le aree motrice primaria e premotrice della scimmia e le loro connessioni con le cortex prefrontale, cingolata e parietale. Riprodotta da Matelli e coll. [140]. L’area motrice primaria (M1) è raffigurata in rosso chiaro. Le aree premotrici caudali (SMA, PMD caudale e PMV rostrale e caudale) proiettano alla cortex motrice primaria e sono connesse reciprocamente con le aree nel lobo parietale (aree premotrici parietale - dipendenti: rosso medio). Le aree premotrici rostrali (pre- SMA e PMD rostrale) ricevono le loro

21 Sistemi motori

F4 e F5 sono localizzate rostralmente a M1 nell’area ventrale 6 e sono rispettivamente note anche come parti caudale e rostrale dell’area premotrice ventrale (PMVc e PMVr). F2–5 sono connesse reciprocamente con M1 e con certe aree parietali e sono note come aree premotrici parietale-dipendenti. Due ulteriori aree, F6 e F7, sono localizzate nell’area rostrale 6. Queste sono connesse con M attraverso le aree premotrici più caudali e ricevono connessioni corticorticali dalle aree prefrontali. Queste sono note come aree premotrici prefrontale-dipendenti. F6 è localizzata rostralmente rispetto alla SMA [138] ed è indicata come area motrice presupplementare (pre-SMA). F7 corrisponde alla parte rostrale dell’area premotrice dorsale (PMDr). Le aree motrici cingolate rostrale e caudale sono presenti nel solco cingolato. L’area motrice cingolata rostrale (CMAr) è parte dell’area 24. L’area motrice cingolata caudale è divisa in un’area motrice cingolata ventrale (CMAv), localizzata sulla parete ventrale del solco cingolato nell’area 23, e in un’area motrice cingolata dorsale (CMAd) nell’area 6 sulla sua parete dorsale [89] (Figg. 21.6B, 21.9 C). I due campi visivi localizzati nell’area premotrice della scimmia, il campo oculare frontale (FEF),



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localizzato nell’area 8 nel solco arcuato, e il campo oculare supplementare (SEF), che è parte della PMDr (Fig. 21.6 B), sono trattati nel Capitolo 19 (Fig. 19.14). Le abbreviazioni descrittive (indicate in corsivo) delle aree premotrici saranno utilizzate nel presente capitolo, al posto della nomenclatura di Matelli F1–F7. Omologhi delle aree premotrici della scimmia sono stati proposti per il cervello umano [140]. La PMVr umana si suppone comprenda le aree 44 e 45 di Brodmann (Fig. 21.6 C).

Origine dei tratti corticospinale e corticobulbare

Le fibre corticospinali e corticobulbari discendono dalla cortex pericentrale nella capsula interna e nella porzione media del peduncolo cerebrale (Figg. 21.7, 21.8). Come fascio, queste sono caratterizzate dalla presenza di assoni mielinici di grande calibro delle cellule di Betz incluse in una gran parte di fibre più piccole (Fig. 6.31). Dopo che attraversano i nuclei pontini queste fibre formano il tratto piramidale sulla superficie ventrale del bulbo. Le fibre corticospinali decussano al confine tra bulbo e midollo spinale. Le fibre discendenti nel funicolo dorsolaterale sono, per la

principali afferenze dalla cortex prefrontale (aree premotrici prefrontale-dipendenti: rosso scuro) e proiettano alla cortex motrice primaria attraverso le aree premotrici caudali. Le aree corticali (pre)motrici sono connesse reciprocamente con le aree parietali e ricevono proiezioni dalle aree cingolate, indicate con ombreggio nello stesso colore. Il sistema di associazione parietofrontale è organizzato in maniera concentrica: le aree prossime al solco centrale e, a seguire, le aree più distali sono connesse tra loro. Le connessioni predominanti, come catalogato da Matelli e coll. [140], sono raffigurate come frecce. Le connessioni tra le aree premotrici non sono raffigurate. Le connessioni del campo oculare frontale e supplementare (FEF e SEF) con il campo oculare parietale (LIP, rappresentato in nero) sono rappresentate in maggiore dettaglio nella Figura 19.14. Il riquadro rappresenta la denominazione delle aree nelle pareti del solco intraparietale. Esiste una buona corrispondenza tra le aree premotrici, rappresentate in questa figura, e le aree premotrici, come sono state delineate da Strick e collaboratori, sulla base della loro proiezione corticospinale, a eccezione della suddivisione della PMV e della demarcazione delle aree cingolate premotrici (Fig. 21.9). B La cortex motrice primaria del macaco (F1) e le aree premotrici F2–F7 come definite da Matelli [73, 136, 140] e la loro denominazione descrittiva come utilizzata in questo capitolo. Codici cromatici come in A. Modificata da Matelli e coll. [140]. C Omologie proposte tra la scimmia e le aree motrice primaria e premotrici nell’uomo. Riprodotta da Matelli e coll. [140]. AIP, area intraparietale anteriore; CMA (r, v, d, rostrale, ventrale, dorsale) area motrice cingolata; FEF, campo oculare frontale; LIP, area intraparietale laterale (campo visivo parietale); M1, cortex motrice primaria; MIP, area intraparietale mediale; PE, area PE di Pandya e Seltzer; PEC, area PEC di Pandya e Seltzer [164]; PECGa, porzione dell’area PEC nel solco cingolato; PEip, parte intraparietale dell’area PE; PF, area 40 di Brodmann; PFG, area intermedia tra PF e PG; PG, area 39 di Brodmann; PGm, area mediale PG; PMD (c, r, caudale, rostrale) aree premotrici dorsali; PMV (c, caudale, r rostrale) aree premotrici ventrali; S1, aree somatosensoriali primarie; S2, area somatosensoriale secondaria; SEF, campo oculare supplementare; SMA, cortex supplementare motrice; V6a, area V6a; VIP, area intraparietale ventrale

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Sezione III Sistemi funzionali

1 Giro postcentrale (aree 3b, 2, 1) 2 Solco centrale 3 Giro precentrale (area 4) 4 Cortex premotrice (area caudale 6) 5 Area rostrale 6 6, 7 Tratto frontopontino 8 Tratto piramidale 9 Tratto parietotemporopontino, contributo parietale 10 Tratto parietotemporopontino, contributo occipitale 11 Coda del nucleo caudato 12 Testa del nucleo caudato 13 Putamen 14 Globo pallido 15 Substantia nigra 16 Tratto parietotemporopontino, contributo temporale 17 Nucleo dentato di sinistra 18 Peduncolo cerebellare superiore 19 Ponte 20 Decussazione piramidale

Fig. 21.7. Mappa illustrata dell’origine del tratto piramidale nella cortex cerebrale precentrale e dei sistemi corticopontini in una proiezione laterale (1/1 ×). Il tronco encefalico e il cervelletto sono stati sezionati nel piano mediano e la metà di destra è stata rimossa, a eccezione del tratto piramidale

21 Sistemi motori

1 Corpo calloso 2 Corona radiata 3 Corpo del nucleo caudato 4 Capsula interna 5 Nucleo ventrale laterale del talamo 6 Nucleo mediale del talamo 7 Putamen 8 Globo pallido, segmento esterno 9 Globo pallido, segmento interno 10 Nucleo rosso 11 Capsula interna, parte retrolenticolare 12 Coda del nucleo caudato 13 Peduncolo cerebrale: tratto parietotemporopontino

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14 Peduncolo cerebrale: tratto piramidale 15 Peduncolo cerebrale: tratto frontopontino 16 Ponte 17 Piramide 18 Decussazione piramidale 19 Tratto piramidale laterale 20 Tratto piramidale anteriore

Fig. 21.8. Il sistema delle fibre corticofugali in proiezione frontale (6/5 ×). Il piano della sezione rappresentato in questa figura coincide con l’asse maggiore del tronco encefalico

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Sezione III Sistemi funzionali

maggior parte, crociate; le fibre non crociate decorrono nel funicolo anteriore del midollo. Nella scimmia il 10% del tratto piramidale dorsolaterale non è crociato, e una simile percentuale di fibre corticospinali termina ipsilateralmente [124]. Le fibre corticobulbari si separano dal tratto principale e penetrano nel tegmento pontino organizzate in piccoli fasci, distribuiti tra le fibre del lemnisco mediale (areae nebulosae, Fig. 6.28). A livello del bulbo, queste attraversano la regione del lemnisco mediale e l’oliva inferiore. Alcune fibre corticobulbari partecipano alla formazione della decussazione piramidale e, successivamente, ascendono nel bulbo. Le fibre corticospinali e corticobulbari originano da entrambe le aree pre- e postcentrali. La proiezione corticospinale della cortex motrice è stata studiata da Keizer e Kuypers [113] e Dum e Strick [47] nella scimmia macaco, utilizzando tecniche di marcatura neuronale retrograda con iniezioni di appropriati traccianti retrogradi a livello cervicale superiore del midollo (Figg. 21.9, 21.10). I neuroni corticospinali sono presenti nello strato 5 dell’area 4 nel giro precentrale e nella parete rostrale del solco centrale e nel suo prolungamento sulla superficie mediale dell’emisfero. Sulla convessità dell’emisfero, si continuano rostralmente, nell’area 6, l’arto inferiore e il solco arcuato e il solco precentrale (denominato da alcuni autori come depressione precentrale). Sulla superficie mediale dell’emisfero, i neuroni corticospinali sono disposti più rostralmente, sulla superficie mediale del giro frontale superiore e nelle pareti del solco cingolato. Le mappe corticospinali di Keizer e Kuypers e Dum e Strick (Fig. 21.9, 21.10) sono molto simili, a eccezione del fatto che Keizer e Kuypers [113] hanno riscontrato neuroni corticospinali anche nell’operculum parietale caudale e nell’insula. Keizer e Kuypers hanno mappato anche la localizzazione dei neuroni corticobulbari, che proiettano alla formazione reticolare bulbare mediale controlaterale (Fig. 21.10). Questi neuroni sono disposti nella parte superficiale dello strato 5. La loro distribuzione in parte si sovrappone con quella dei neuroni corticospinali. Nelle regioni di sovrapposizione alcuni neuroni proiettano sia alla formazione reticolare bulbare che al midollo spi-

nale. Il campo di proiezione bulbospinale si estende rostralmente nel solco arcuato, rostralmente all’area 6 e, sulla superficie mediale dell’emisfero, nel solco cingolato rostrale e nel giro cingolato dorsale. Ventralmente, questo campo si estende nella cortex orbitofrontale e nell’insula rostrale. I neuroni corticospinali e corticobulbari nelle aree somatosensoriali primarie e secondarie e nelle adiacenti porzioni dei lobuli parietali superiore e inferiore sono stati mappati da diversi autori [64]. I dati nella Figura 21.9B relativi alla distribuzione dei neuroni corticospinali sono riportati da un articolo di Matelli e coll. [138]. Qui, è riportato che i neuroni corticospinali sono presenti nella cortex somatosensoriale primaria e, rostralmente, nell’area PE [164] del lobulo parietale superiore. Sono assenti dalla sua area caudale PEc. I neuroni corticospinali sono concentrati nelle aree 2 e 1 della cortex somatosensoriale primaria. Proiettano al corno dorsale del midollo spinale. I neuroni corticobulbari nella cortex sensoriale primaria proiettano ai nuclei di relè somatosensoriali del nervo trigemino e ai nuclei della colonna dorsale [34]. La proiezione della cortex motrice ai nuclei della colonna dorsale è limitata alla loro periferia ventrale. I neuroni corticospinali si estendono nella parete mediale del solco intraparietale rostrale. Quest’area è nota come parte intraparietale dell’area PE (PEip). Differisce dalle altre aree intraparietali, come l’area intraparietale mediale (MIP), che si trova più caudalmente nella parete laterale del solco intraparietale, priva di una proiezione corticospinale. Se si confrontano la mappa delle aree motrici e premotrici e i campi di proiezione corticospinale e corticobulbare (Figg. 21.6, 21.9, 21.10) è chiaro che tutte queste aree danno vita a proiezioni corticospinali e corticobulbari, a eccezione della preSMA e della PMD rostrale, che sono popolate solo da neuroni corticobulbari. Le proiezioni corticospinali di M1 e le differenti aree premotrici sono state studiate in maggiore dettaglio da He e coll. [88, 89]. Questi autori hanno mappato la distribuzione dei neuroni che proiettano ai livelli cervicali e lombosacrali del midollo, che controllano, rispettivamente, i movimenti dell’arto superiore e inferiore.

21 Sistemi motori

Questi autori hanno concluso che, in M1, PMDc, PMV, SMA e nelle tre aree cingolate premotrici, sono presenti rappresentazioni distinte dell’arto superiore e inferiore. In PMDc e CMAd (Fig. 21.9C), sembra sia presente una doppia rappresentazione dell’arto superiore e inferiore. Confrontando il campo di proiezione corticobulbare (Fig. 21.10) con la mappa dell’organizzazione topica delle proiezioni corticospinali delle differenti aree premotrici (Fig. 21.9C), risulta chiaro che le localizzazioni dei neuroni corticobulbari sono sovrapposte e adiacenti alle aree che rappresentano l’arto superiore in tutte le aree premotrici. Anche nella cortex motrice si può osservare un aspetto fondamentale caratteristico delle aree primarie e somatosensoriali superiori (Fig. 16.5F), visive (Fig. 19.6) e acustiche (Fig. 18.3G), cioè che le mappe topiche di aree vicine sono invertite e che rappresentazioni tra loro simili sono confinanti ai limiti delle aree (Fig. 21.9C).

Connessioni corticocorticali, cerebellari e pallidali della cortex motrice primaria e delle aree premotrici

L’area motrice primaria e le aree premotrici differiscono per le relative dimensioni e per la sovrapposizione delle loro rappresentazioni degli arti superiore e inferiore. Di maggiore importanza è il fatto che le proiezioni ai livelli cervicali superiore e inferiore, che controllano, rispettivamente, i movimenti prossimali dell’arto superiore e i movimenti della mano, sono differenti [88, 89]. In M1, i neuroni che proiettano ai livelli cervicale e lombosacrale del midollo sono completamente separati. Sono presenti, medialmente e lateralmente nell’area dell’arto superiore, due regioni separate che proiettano densamente ai livelli inferiori del midollo cervicale. Le rappresentazioni prossimale e distale dell’arto superiore sono presenti in M1, SMA, PMDc e nelle tre aree cingolate premotrici. Solo PMV proietta al midollo cervicale superiore e toracico; sono pochi i neuroni che proiettano ai livelli cervicali inferiori e lombosacrali che innervano mano e piede. Le proiezioni corticomotoneuronali dirette non costituiscono una proprietà esclusiva di M1. Le proiezioni dirette ai motoneuroni dei muscoli

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della mano sono state descritte per la SMA e le tre aree cingolate motrici [48]. Quando si confrontano le proiezioni dirette di M1 e SMA, la prima appare più estesa. Le scariche corticospinali che originano da M1 hanno maggiore ampiezza e una maggiore velocità di conduzione rispetto a quelle che originano dalla SMA [133]. Le proiezioni della SMA dirette alla zona intermedia spinale sono simili a quelle di M1 e comprendono le lamine dorsolaterali V-VII, la lamina VI dorsomediale e le lamine ventromediali VII e VIII (Fig. 21.5). Le proiezioni della CMAd e della CMAv sono delimitate alla zona intermedia, rispettivamente dorsolaterale e dorsomediale [48]. Deve essere ricordato che gli interneuroni a livelli cervicali superiori (C3/C4) mediano l’eccitazione corticospinale e rubrospinale e l’inibizione dei motoneuroni dell’arto anteriore e gli interneuroni a livello C6/C7 controllano la prensione. La PMV, che proietta principalmente al midollo cervicale superiore, pertanto, ha anche accesso ai motoneuroni che controllano i movimenti distali dell’arto. L’area motrice primaria e le varie aree premotrici differiscono nelle connessioni corticocorticali. M1 è connessa in maniera reciproca con l’area sensoriale primaria S1 (principalmente con l’area propriocettiva 2) e con il lobulo parietale superiore rostrale (area PE, Fig. 21.6 A). M1 riceve proiezioni da PMV e da PMDc sulla convessità laterale e dalla SMA e dalle tre aree cingolate motrici sulla superficie mediale dell’emisfero [75]. Queste connessioni sono organizzate somatotopicamente. Esistono robuste connessioni tra le aree che rappresentano le dita in PMV e PMDc e M1; le proiezioni della SMA e delle aree cingolate motrici dirette a M1 sono meno estese. La SMA proietta in maniera più cospicua a PMDc e a PMV. Lo schema laminare di queste connessioni corticocorticali, con terminazioni nelle lamine superficiali e profonde della cortex, favorisce relazioni di tipo parallelo piuttosto che gerarchico tra M1 e le aree premotrici [49]. Le connessioni reciproche tra il lobo parietale e le aree premotrici sono organizzate in maniera simmetrica rispetto al solco centrale (Fig. 21.6A). Le aree parietale-dipendenti PMV, PMDc, FEF e SMA sono connesse con il lobulo parietale superiore caudale (area PEC), con gran parte della cortex nel solco intraparietale e con il lobulo parietale inferiore rostrale (aree PF e PFG [180]). Le connessioni delle aree “parietaledipendenti” saranno trattate in sezione successiva

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 21.9. Mappe a due dimensioni dell’origine della proiezione corticospinale in scimmie Macaco. La linea mediana è stata utilizzata per allineare le sezioni trasverse utilizzate per costruire le mappe. In A e in C, che rappresentano la regione rostrale rispetto al solco centrale (D, rettangolo rosso), i solchi cingolato, arcuato e centrale sono stati aperti e distesi. In B, che rappresenta la regione caudale rispetto al solco centrale (D, rettangolo grigio), il solco intraparietale è stato aperto e disteso. Il fondo dei solchi aperti e distesi è indicato con una linea tratteggiata. A Origine del tratto corticospinale in Macaca nemestrina in una mappa bidimensionale della regione rostrale rispetto al fondo del solco centrale sulla convessità e sulla superficie mediale dell’emisfero centrale. Con lievi modifiche autorizzate riprodotta da Dum e Strick [47]. B Origine del tratto

21 Sistemi motori

“Proprietà delle aree motrici primarie e premotrici”. Le aree premotrici più rostrali “prefrontalidipendenti” PMDr, SEF e preSMA sono connesse con la cortex parietale più caudale (PGm, V6A e PG). Le relazioni dorsoventrali sono più o meno conservate. Il lobulo parietale superiore e le aree della parete mediale del solco intraparietale sono connesse con le aree premotrici dorsali (PMDr, PMDc e SMA); la cortex nella parete ventrale del lobulo intraparietale e il lobulo parietale inferiore sono connessi con la PMV. Le connessioni prefrontali delle aree premotrici “prefrontali-dipendenti” le aree premotrici (preSMA e PMDr), le aree cingolate motrici e i campi oculari frontale e supplementare originano dalle aree 46, 9 e 11 [18, 73]. Inoltre, le aree cingolate motrici rostrale e caudale ricevono una proiezione dall’amigdala [154] e da numerose altre strutture [152]. Le proiezioni cerebellari dirette alla M1 e alle aree premotrici originano dai nuclei dentato e interposito e sono riproiettate dalla parte caudale del nucleo ventrale laterale (VL) del talamo (che comprende la VPLo, la parte rostrale del nucleo ventroposteriore laterale e, disposta medialmente, l’area X di Olszewski [160]; vedi il Cap. 21 e le Figg 20.10, 20.12). Le proiezioni striopallidali sono trasmesse attraverso il nucleo VL (VLo) e il ventrale anteriore (VA).

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Una certa sovrapposizione dell’innervazione cerebellare e pallidale del talamo si realizza nella regione al limite tra questi nuclei [185]. L’afferenza cerebellare organizzata somatotopicamente e diretta a M1 dal dentato rostrale e dorsale e dal nucleo interposito anteriore è riproiettata dal VL caudale e termina negli strati corticali III e V. L’afferenza pallidale di M1 è riproiettata dal VLo e termina nello strato superficiale I, principalmente rostralmente [104, 137, 158, 179]. Le aree SMA e PMDc parietale-dipendenti ricevono un’afferenza principalmente pallidale da VLo. Le proiezioni talamocorticali dirette alla preSMA, alla PMDr, alla SEF e alla FEF prefrontaledipendenti originano dalla VA e dall’area X. Questi nuclei riproiettano afferenze pallidali e cerebellari a queste aree premotrici più rostrali [135, 146, 179, 186]. Le proiezioni cerebellari originano dal nucleo dentato caudale. La PMV condivide le connessioni afferenti con le aree premotrici sia parietale che prefrontale-dipendenti e riceve le proiezioni cerebellari dal dentato rostrolaterale attraverso il VL caudale e l’area X e un’afferenza pallidale attraverso il VLo. L’afferenza cerebellare dall’area X è principalmente diretta alla sua divisione rostrale (F5), mentre l’afferenza pallidale è diretta dal VLo alla sua parte caudale (F4) [137, 162].

 corticospinale in Macaca fascicularis in una mappa a due dimensioni della regione caudale rispetto al solco centrale sulla convessità e sulla superficie mediale dell’emisfero cerebrale. Modificata, previa autorizzazione, da Matelli e coll. [138]. C Localizzazione somatotopica nella cortex motrice primaria e nelle aree premotrici in Macaca nemestrina. Basata sulla localizzazione di neuroni marcati per via retrograda dopo iniezione di traccianti a livello cervicale basso (arto superiore: rosso) e lombare (arto inferiore: grigio scuro). L’estensione approssimativa delle aree premotrici è rappresentata in grigio chiaro. Le aree premotrici dorsali (PMDc) corrispondono alla porzione caudale dell’area premotrice dorsale (2 di Matelli), come illustrato nella Figura 21.6. L’area premotrice ventrale (PMV), comunque, comprende entrambe le porzioni caudale e rostrale dell’area premotrice ventrale (F4 e F5 di Matelli) rappresentate nella stessa figura. La pre-SMA non è raffigurata poiché non dà origine a una proiezione corticospinale. Si possono distinguere le aree premotrici cingolate rostrale (CMAr), dorsale (CMAd) e ventrale (CMAv). Riprodotta con autorizzazione da He e coll. [88, 89]. D Schema dell’emisfero cerebrale, che rappresenta la posizione delle mappe bidimensionali A e C in rosso e B in grigio. A, rappresentazione dell’arto superiore; CMAd, area premotrice cingolata dorsale; CMAr, area premotrice cingolata rostrale; CMAv, area premotrice cingolata ventrale; L, rappresentazione dell’arto inferiore; M1, cortex motrice primaria; MIP, area intraparietale mediale; PE, PEc, aree PE e PEc di Pandya e Seltzer [164]; PEip, parte intraparietale dell’area PE di Pandya e Seltzer [164]; PMDc, parte caudale dell’area premotrice dorsale; PMV, area premotrice ventrale; S1, cortex sensoriale primaria; SMAp, area supplementare motrice (SMAproper); 6, 23, 24, aree 6, 23, 24 secondo Brodmann

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 21.10. Rappresentazione schematica della distribuzione dei neuroni corticospinali (punti neri), dei neuroni che proiettano al campo tegmentale mediale bulbare (cerchi rossi) e dei neuroni che proiettano a entrambe le sedi (asterischi) nella Macaca fascicularis. I solchi cingolato e arcuato e la scissura laterale sono stati aperti. Il fondo di questi solchi e l’insula, localizzata nel fondo della scissura laterale, sono indicati con una linea tratteggiata. I neuroni corticospinali e corticobulbari sono distribuiti in regioni parzialmente sovrapposte; i neuroni corticobulbari occupano una posizione più rostrale e ventrale. I neuroni corticospinali e corticobulbari sono presenti anche nell’insula. Si confronti la Figura 21.9 A. Riproduzione autorizzata da Keizer e Kuypers [113]. SMA, area supplementare motrice

21 Sistemi motori

Proprietà delle aree motrice primaria e premotrice Area motrice primaria La M1 contiene una mappa motrice della superficie corporea organizzata somatotopicamente. Penfield e collaboratori [166] hanno dimostrato questa organizzazione mediante la stimolazione elettrica superficiale in soggetti umani sottoposti ad anestesia locale. Le rappresentazioni del piede, della mano e delle dita e della regione orofacciale sono più estese e organizzate in direzione mediolaterale (Fig. 21.11 A). Anche se illustrata come un’ordinata sequenza motoria, i dati di Penfield mostrano una grande distribuzione e sovrapposizione. Il principio della sequenza motrice in M1 è stato confermato da Fink e coll. [60] mediante studi condotti con la tomografia a emissione di positroni (PET). Quando è stata studiata la cortex motrice primaria della scimmia mediante microstimolazione intracorticale, sono state rilevate organizzazioni più complesse che occupano l’area. Con questa tecnica Kwan e coll. [123] hanno descritto, per i movimenti dell’estremità superiore, un’organizzazione “a nido”, in cui i movimenti per le dita sono disposti al centro; questa zona è circondata da aree a semiluna sovrapposte, dove si possono evocare movimenti nella regione del polso, del gomito e della spalla (Fig. 21.11 B). Tale organizzazione concentrica probabilmente è presente anche per il piede e per la regione orofacciale di M1. Questo tipo di organizzazione evoca il concetto di Kuypers relativo alla cortex motrice, con le dita localizzate caudalmente nella parete anteriore del solco centrale e nelle parti prossimali del corpo disposte più rostralmente (Fig. 21.3, 21.4). L’organizzazione a nido dei neuroni nella M1 con proiezioni ai motoneuroni che innervano i muscoli distali e prossimali dell’arto anteriore può essere riconosciuta anche nelle figure di He e coll. [88]. Di recente, Graziano [79, 80] ha osservato che, quando viene utilizzato un treno di stimoli lungo mezzo secondo al posto di impulsi brevi utilizzati dai precedenti autori, si possono evocare, nella cortex motrice primaria e rostralmente nell’adiacente cortex premotrice, movimenti complessi, rilevanti dal punto di vista comportamentale. La stimolazione di una sede corticale evoca sempre movimenti che determinano la medesima postura finale, indipendentemente dalla posizione iniziale dei segmenti dell’arto. Questi movimenti complessi sono riproducibili e rientrano in diverse categorie, come il rag-

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giungimento di un punto, la postura difensiva, i movimenti che consentono di portare la mano alla bocca, la manipolazione e gli atti dell’arrampicata e del salto con tutti e quattro gli arti (Fig. 21.11C). Graziano ha posto l’accento sul fatto che i neuroni della cortex motrice possono essere tipicamente diretti verso modelli utili ai fini del comportamento, per l’attività motoria che appartiene al repertorio delle scimmie, e che la cortex motrice è soggetta a una costante riorganizzazione sulla base delle informazioni provenienti dalla periferia. Sebbene possa essere ancora sostenuta l’idea di una grossolana sequenza motoria, una sua localizzazione nella M1 appare essere più complessa. L’attività neurale nella M1 riflette numerosi differenti attributi sensori-motori come le finalità spaziali, i movimenti della mano e i movimenti ritmici, elaborati in diverse aree premotrici [196]. Anatomicamente non esiste una connessione punto-punto di un singolo neurone corticale M1 con un singolo muscolo; gli assoni del tratto piramidale, nel midollo spinale, collateralizzano ampiamente e terminano su numerosi motoneuroni che innervano differenti muscoli [79, 80, 202]. I neuroni M1 controllano la forza, la velocità e la direzione di un movimento; comunque, questi non eseguono questi atti singolarmente ma, piuttosto, in gruppo. Georgopoulos e coll. [71, 72] hanno studiato centinaia di neuroni M1, che sono attivi durante un movimento diretto verso una particolare direzione. Ciascun singolo neurone risultava maggiormente attivo durane l’esecuzione di movimenti compiuti in direzioni più distanti da quella preferita. Le curve di sintonizzazione direzionale di cellule differenti sono parzialmente sovrapposte. La traiettoria di un movimento diretto verso una desiderata direzione potrebbe essere generata da neuroni con curve di sintonizzazione che si sovrappongono come un codice di popolazione per la direzione di un movimento. L’esistenza di codici di popolazioni in M1 per le proprietà di movimenti più complicati, come riportato da Graziano, è difficile da immaginare, come ancora non è nota la base anatomica di questi movimenti. Aree corticali premotrici La PMD caudale è elettricamente eccitabile. La sua stimolazione evoca movimenti a lenta evoluzione delle estremità superiore o inferiore [76].

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 21.11. Localizzazione nella cortex motrice. A Sequenza motrice nella cortex motrice del cervello umano. Basata sulla stimolazione elettrica condotta in anestesia locale. Da Penfield e Boldrey [166]. B Organizzazione concentrica (a nido) dei movimenti prodotta dalla microstimolazione intracorticale a bassa forza nella cortex motrice mediale della scimmia. Riprodotta da Kwan [123]. C Movimento complesso (finalizzato) prodotto dalla microstimolazione a maggiore intensità nella cortex motrice della scimmia. Riproduzione autorizzata da Graziano [80]

21 Sistemi motori

È reciprocamente connessa con l’area PEip, l’area MIP localizzata più lateralmente nella parete mediale del solco intraparietale e l’area PEC nel lobulo parietale caudale superiore (Fig. 21.6A). Sia la PEip che la MIP ricevono informazioni propriocettive dal lobulo parietale superiore; inoltre, la MIP riceve afferenze visive dalla componente dorsale della corrente visiva dorsale, attraverso l’area visiva V6A (Fig. 19.6). I neuroni in entrambe queste aree e nella PMD sono attivati dal braccio che si muove per raggiungere o puntare verso specifiche direzioni. Connessioni reciproche di queste aree intraparietali con la PMD caudale sono utilizzate per controllare e guidare visivamente la posizione dell’arto superiore durante la fase di movimento della mano sino al bersaglio [73, 139, 140, 175]. La PMD rostrale non è elettricamente eccitabile. È coinvolta nella selezione dei movimenti e nella codifica della sede degli oggetti per orientare e coordinare i movimenti arto-corpo. Questa area è stata coinvolta nell’associazione stimolo condizionante-risposta [165]. Le sue azioni sono esercitate attraverso la PMDc. La PMV può essere suddivisa in parti rostrali e caudali, che corrispondono rispettivamente alle aree F5 e F4 di Matelli [136]. La PMVr è connessa reciprocamente con l’area AIP, nella parete laterale del solco intraparietale, e con l’area PF e PFG, nel lobulo parietale inferiore rostrale (Fig. 21.6A). La AIP e il lobulo parietale inferiore rostrale ricevono afferenze somatosensoriali e informazioni visive relative alle proprietà 3D degli oggetti attraverso le componenti ventrale e dorsale della corrente visiva dorsale (Fig. 19.6). L’AIP proietta alla cortex F5 nella parete del solco arcuato; il lobulo parietale inferiore è connesso con la cortex che copre la convessità della F5. I movimenti della mano possono essere evocati dalla stimolazione elettrica della parete del solco arcuato e dall’adiacente convessità del PMVr. I movimenti orofacciali sono prodotti dalla stimolazione della convessità della PMVc [76]. La PMVr può esercitare le sue azioni attraverso le sue cospicue connessioni con la rappresentazione in M1 di mano e dita o attraverso gli interneuroni C3/C4 con proiezioni dirette ai neuroni motori dell’arto anteriore o attivando entrambe le vie. La PMV non è connessa con i segmenti inferiori del midollo cervicale. Le proprietà della PMVr e le sue connessioni reciproche con l’AIP sono state studiate in detta-

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glio. Si possono distinguere diversi tipi di neuroni dell’AIP. I neuroni preminentemente motori e i neuroni visivi e motori sono attivati in maniera preferenziale durante la manipolazione e la presa degli oggetti. I neuroni visivi e motori e i neuroni preminentemente motori sono sensibili alla forma, alla dimensione e all’orientamento degli oggetti visti. Il circuito AIP-PMVr elabora i segnali visivi binoculari afferenti relativi alle proprietà 3D degli oggetti e confronta questi segnali con i segnali motori dalla PMVr, che saranno necessari per organizzare la forma della mano per manipolare un oggetto. I tipi di neuroni nella PMVr sono molto simili a quelli nell’AIP. I neuroni motori nel solco arcuato sono selettivi per la precisione della presa, la capacità prensile delle dita o la prensione di tutta la mano o per le differenti fasi di questi movimenti [111, 187, 188]. Questi costituiscono un vero vocabolario degli atti motori. I neuroni visuomotori di quest’area scaricano anche durante la presentazione visiva di un oggetto, senza la presa [73, 156, 175]. Le proprietà motrici dei neuroni localizzati nella cortex della convessità della PMVr sono molto simili. Questi neuroni sono attivi quando una scimmia osserva un altro individuo che compie un’azione che sia simile a quella codificata da questi neuroni. Questi sono noti come “neuroni specchio”. Cellule simili sono presenti nell’area parietale inferiore rostrale PF, che proietta alla PMVr [65, 175]. La PMVc è connessa con l’area intraparietale ventrale (VIP). La VIP riceve afferenze dalla corrente visiva dorsale, con un’afferenza principale proveniente dall’area MT, e dalla cortex somatosensoriale primaria, attraverso il lobulo parietale superiore. La VIP contiene neuroni bimodali con proprietà di risposte tattili e visive e neuroni unimodali tattili. I loro campi ricettivi mettono in risalto la testa e il volto. I campi ricettivi tattili e visivi sono allineati. Piccoli campi sul muso sono allineati con piccoli campi ricettivi foveali e i campi periferici con i campi dello stesso lato della testa o del corpo. Ciò suggerisce che la VIP sia coinvolta nella costruzione di una rappresentazione multisensoriale, relativa al circostante spazio extrapersonale, incentrata sulla testa. Un sottogruppo di neuroni della VIP è sensibile a unità del flusso ottico [45]. Neuroni bimodali e unimodali sono presenti anche nella PMVc rostrale. Quest’area è coinvolta nella trasformazione delle informazioni relative alla posizione degli oggetti

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Sezione III Sistemi funzionali

in movimenti appropriati diretti alla faccia e alla parte superiore del corpo [175]. Le estese proiezioni corticobulbari della PMVc sono probabilmente in rapporto con questa funzione. Il coinvolgimento della PMV nella masticazione, nelle espressioni facciali, nella deglutizione e nella vocalizzazione sarà analizzato nella successiva sezione sui Nuclei motori cranici. L’area supplementare motrice è stata la prima area premotrice a essere distinta come un’area elettricamente eccitabile con una mappa somatotopica completa [167, 225]. È suddivisa nella SMA propriamente detta (SMA) e nella più rostrale preSMA [138]. La SMA riceve connessioni afferenti dalla preSMA, dall’area 24 e dalla cortex della superficie mediale del lobulo parietale superiore; la preSMA appartiene alle aree premotrici dipendenti dalla cortex prefrontale. Una specifica funzione di queste aree non è stata definita. Si crede che la SMA sia principalmente coinvolta nell’esecuzione di movimenti prossimali, ma le sue proiezioni dirette ai motoneuroni che innervano i muscoli della mano non sono in accordo con questa affermazione [76, 89]. La sua attivazione a seguito dell’ideazione del movimento non rappresenta una proprietà esclusiva di quest’area, ma è comune in diverse altre aree premotrici [210]. La preSMA è distinta grazie alla sua attivazione da parte di movimenti di ordine superiore, che richiedono l’apprendimento, mentre la SMA è attivata solo durante la loro esecuzione [90, 168]. La PreSMA controlla i circuiti parieto-premotori [175], ma una funzione simile è stata attribuita ad altre aree prefrontali e prefrontale-dipendenti. Nel cervello umano, sembra che siano presenti aree premotrici simili [140] (Fig. 21.6 B, C). Riguardo al loro ruolo nella prensione e nel preformare la mano utilizzando gli stimoli visivi generati dalle proprietà 3D dell’oggetto e alla loro attivazione, come conseguenza dell’imitazione dei movimenti della mano, sono stati notati diversi parallelismi tra gli studi sperimentali condotti in primati non umani e quelli condotti nell’uomo con studi di risonanza magnetica funzionale (fMRI) dell’AIP e della PMVr (area umana 44). Oltre al suo coinvolgimento nel linguaggio, l’area 44 è attivata dall’immaginazione, osservando e imitando le azioni della mano [22, 32, 176, 211]. Cattaneo e coll. [33], utilizzando tecniche di stimolazione magnetica transcranica, hanno studiato i potenziali motori evocati nei muscoli della mano

per dare alla mano la forma che assume per raggiungere e per prendere uno specifico oggetto. Questi hanno mostrato che 600 ms prima del movimento, si rileva un incremento dell’eccitabilità delle afferenze corticocorticali dirette ai neuroni corticospinali che proiettano a specifici muscoli della mano che saranno utilizzati per la presa. La presentazione del solo oggetto o i movimenti degli stessi muscoli ma senza un oggetto non causano questa modificazione dell’eccitabilità. La SMA e la pre-SMA possono essere distinte anche nel cervello umano. La linea verticale della commissura posteriore (VCP), che passa attraverso le commissure posteriore e anteriore, separa, nell’uomo, la SMA e la pre-SMA [230]. Un Bereitschaftspotential (potenziale di prontezza) si sviluppa a livello della SMA, subito prima dell’inizio del movimento; nell’uomo, la SMA, pertanto, sembra sia importante nella pianificazione e nella tempistica motrice [43, 78]. Rostralmente alla linea della VCP, è stata descritta l’attivazione per movimenti complessi provvisti di una componente cognitiva o per la selezione tra esercizi motori. Movimenti basilari o ripetuti di frequente attivano un’area disposta caudalmente rispetto alla linea della VCP [73]. Poco è noto riguardo alla funzione delle aree motrici cingolate. Le loro connessioni con l’amigdala e con le altre strutture limbiche suggeriscono che queste sono coinvolte negli aspetti emozionali e motivazionali della generazione dei movimenti. Un supporto a questo concetto può essere rappresentato dall’innervazione del nucleo del nervo faciale (vedi la sezione successiva I nuclei motori cranici e il Cap. 15).

Nuclei motori cranici

Holstege e Kuypers [93, 98], in uno studio condotto nel gatto sulle connessioni propriobulbari dei nuclei motori cranici, conclusero che gli interneuroni con proiezioni ipsilaterali erano disposti nel campo tegmentale laterale, che comprende la formazione reticolare parvocellulare laterale (Figg. 21.3, 22.1), mentre i neuroni con connessioni bilaterali erano disposti più medialmente, al confine del campo tegmentale laterale e della formazione reticolare mediale (di norma indicata come campo tegmentale mediale). Le connessioni

21 Sistemi motori

premotrici dei nuclei dei nervi cranici sono state criticamente analizzate da Holstege [92] e in diversi recenti articoli sui nuclei dei nervi cranici e sui loro neuroni premotori. Le connessioni del nucleo motore del trigemino, dei nuclei del faciale e dell’ipoglosso e del nucleo ambiguo e il loro ruolo nella masticazione, nella deglutizione e nella vocalizzazione saranno riassunti in questa sezione.

Nucleo motore del nervo trigemino

Il nucleo motore del nervo trigemino può essere diviso in un gruppo laterale, che contiene motoneuroni che innervano i muscoli che serrano le arcate dentali, e in un gruppo mediale, composto dai motoneuroni responsabili dell’apertura della bocca [150] (Fig. 21.12). Questo nucleo è contenuto nel campo tegmentale laterale. La maggior parte degli interneuroni che proiettano ai neuroni motori trigeminali è disposta nei nuclei sopratrigeminale e intertrigeminale, che contornano il nucleo motore lungo la sua superficie laterale e dorsale, e nella formazione reticolare lungo la sua superficie ventromediale. I primi studi condotti sull’innervazione corticale dei motoneuroni del nervo trigemino evidenziarono nei primati l’esiguo numero delle connessioni corticomotoneuronali [115, 116, 193]. In un recente studio condotto nella Macaca fuscata sono state riscontrate solo poche proiezioni corticomotoneuronali dirette dalle aree motrici primaria e supplementare e dall’area premotrice ventrale. Questo modesto contingente di connessioni corticomotoneuronali dirette può essere dovuto alla coordinazione bilaterale dei movimenti della masticazione. Il problema della coordinazione bilaterale probabilmente è risolto dalla presenza di un generatore centrale del meccanismo (CPG) dei movimenti della mandibola, ma una tale struttura è ancora ampiamente ipotetica. La maggior parte delle connessioni premotrici dei neuroni motori del trigemino origina dal campo tegmentale laterale. I motoneuroni del gruppo laterale che serrano la mandibola ricevono proiezioni eccitatrici dai nuclei sopratrigeminale e intertrigeminale, dai nuclei parabrachiali e dall’area di Koelliker-Fuse e da regioni più caudali del campo tegmentale laterale [92] (Fig. 21.12). I neuroni nel nucleo sopratrigeminale sono sia eccitatori che inibitori [29, 128, 148]. I neuroni inibitori coloca-

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lizzano il GABA e la glicina e proiettano al nucleo motore controlaterale [129]. Nel topo, gli interneuroni inibitori del nucleo sopratrigeminale ricevono afferenze dalle cellule marginali del nucleo trigeminale spinale caudale [128]. I motoneuroni dei muscoli responsabili dell’apertura della bocca disposti nel gruppo mediale del nucleo motore ricevono afferenze eccitatrici dal campo tegmentale laterale caudale, specialmente dal nucleo retroambiguo e dalla parte orale del nucleo spinale del nervo trigemino [92, 200]. I neuroni del nucleo mesencefalico rostrale del nervo trigemino, che innervano i fusi muscolari dei muscoli della masticazione, e quelli della parte caudale che innervano i meccanocettori pressori dei legamenti periodontali, danno origine a proiezioni collaterali, che discendono come tratto di Probst. Questi collaterali innervano direttamente, o contraendo sinapsi nel nucleo, i motoneuroni del gruppo laterale che serrano la mandibola (Fig. 21.12). Il tratto di Probst continua nel bulbo dorsolaterale a livello del nucleo dorsale del vago, dove termina nel campo tegmentale laterale [40, 132, 199]. Questo tratto attraversa i grandi neuroni del nucleo di Probst, localizzati ventralmente al nucleo del tratto solitario [41] (Fig. 21.16A). Nel ratto questo nucleo dà vita a una via crociata diretta al subnucleo laterale del trigemino (Fig. 21.12). Le vie eccitatrici dal nucleo mesencefalico, pertanto, hanno accesso ai motoneuroni che innervano i muscoli che serrano la mandibola da entrambi i lati. Le proiezioni della cortex motrice dirette ai neuroni premotori del trigemino sono state studiate da Hatanaka e coll. nelle scimmie [87]. Aree che hanno sede nella parte laterale di M1 e nella parte rostrale della SMA, la cui stimolazione elettrica evoca la contrazione dei muscoli della masticazione, proiettano ai nuclei sopra e intertrigeminale, al principale nucleo sensoriale del nervo trigemino e al campo tegmentale laterale. Le proiezioni da M1 si distribuiscono principalmente controlateralmente e quelle della SMA bilateralmente (Fig. 21.12). La stimolazione dell’area premotrice ventrale (l’area masticatrice corticale principale, CMaAP [87]) e l’opercolo frontale mediale (l’area masticatrice corticale profonda, CMaAd) determinano i movimenti ritmici della masticazione.

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 21.12. Le connessioni afferenti del nucleo motore del trigemino nella scimmia. La localizzazione dei motoneuroni che innervano i muscoli che serrano e di quelli che aprono la chiostra dentale è raffigurata in uno schema di una sezione trasversa condotta attraverso il nucleo nella scimmia. Riproduzione autorizzata da Mizuno e coll. [150] (riquadro). Collaterali della radice mesencefalica del nervo trigemino discendono nel tratto di Probst e terminano sui motoneuroni che innervano i muscoli che serrano la mandibola e sui loro interneuroni premotori eccitatori (contorni rossi vuoti) nei nuclei sopra e intertrigeminale e sui neuroni del nucleo di Probst. Questo nucleo innerva i motoneuroni dei muscoli che serrano la mandibola controlaterali. Gli interneuroni che innervano i muscoli che aprono la chiostra dentale sono localizzati nel nucleo retroambiguo. Gli afferenti primari nel nervo trigemino, raffigurati sul lato di destra della figura, inibiscono i motoneuroni che aprono e chiudono la chiostra dentale attraverso gli interneuroni inibitori presenti nel nucleo spinale del trigemino e nei nuclei sopra e intertrigeminale. Nelle scimmie, i movimenti di masticazione possono essere evocati dalle aree motrici e premotrici rappresentate in questa figura. Queste aree proiettano agli interneuroni disposti nelle varie suddivisioni del campo tegmentale laterale e influenzano il sistema motorio trigeminale attraverso un circuito striatale inibitorio (rosso chiaro) che decorre attraverso il globo pallido e la substantia nigra reticulata. Le connessioni corticomotoneuronali dirette al nucleo motore del trigemino sembra siano poche o assenti. Un probabile generatore centrale del meccanismo della masticazione è localizzato nella formazione reticolare pontina (Fig. 21.15). CmaAd, area masticatrice corticale profonda; M1, cortex motrice primaria; PAG, grigio periacqueduttale; PMv, (CmaAp) area premotrice ventrale (area corticale masticatrice principale); SMA, cortex supplementare motrice; XII, nucleo dell’ipoglosso

21 Sistemi motori

Le proiezioni dalla CMaAp sono simili a quelle che originano da M1. La CMaAd proietta ai nuclei parabrachiali controlaterali e all’area di Koelliker-Fuse. La CMaAd è un’area gustativa, che riceve proiezioni dal nucleo solitario attraverso il nucleo talamico ventrale posteromediale parvocellulare [171, 172]. Le connessioni trigeminali delle aree motrici cingolate non sono state ancora studiate. Hatanaka e coll. [87] hanno studiato anche le vie corticostriatali che originano da aree corticali associate ai movimenti della mandibola. Le fibre corticostriatali sono state tracciate da tutte queste aree al putamen. Essi descrivono, in studi condotti principalmente nel ratto, le connessioni dello striato con il campo tegmentale laterale attraverso il segmento interno del globo pallido e/o la superficie dorsolaterale della substantia nigra pars reticulata. Queste vie inibitrici possono essere di importanza più generale nel controllo dei nuclei motori dei nervi cranici. Un gruppo cellulare MA, disposto dorsalmente all’oliva superiore e che potrebbe corrispondere al generatore del meccanismo della masticazione o a una parte di questo, è stato identificato da Hage e Jürgens [82] nelle scimmie platirrine in una regione della formazione reticolare, dorsalmente all’oliva superiore (Fig. 21.15). Questa regione proietta bilateralmente ai motoneuroni dei nuclei del trigemino, del faciale, dell’ipoglosso e dell’ambiguo [86]. Inoltre, sono stati identificati le connessioni che questa regione stabilisce con la formazione reticolare bulbare laterale, il nucleo del tratto solitario, il grigio periacqueduttale e diversi nuclei vestibolari, cocleari, acustici e precerebellari. Questa regione riceve una cospicua proiezione dal grigio periacqueduttale. I neuroni con attività correlate alla masticazione sono ristretti a un gruppo cellulare MA, localizzato in questa regione, e a un nucleo motore ipsilaterale del nervo trigemino e al nucleo del faciale. Questi mancano nel nucleo ambiguo. Non sono state fatte registrazioni nel nucleo dell’ipoglosso, che contiene i motoneuroni che innervano il muscolo genioioideo per l’apertura della mandibola.

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Nucleo del nervo faciale Il nucleo del nervo faciale è costituito da quattro o cinque subnuclei (Fig. 21.13). I motoneuroni dei subnuclei mediale e ventrale innervano, rispettivamente, i muscoli del padiglione e del platisma. Il subnucleo laterale innerva i muscoli periorali. Il subnucleo dorsale innerva i muscoli frontale e orbicolare dell’occhio. Il complesso motore dell’orbicolare dell’occhio è, a volte, denominato nucleo intermedio [153, 189]. I neuroni premotori del nucleo del faciale hanno sede principalmente nel campo tegmentale laterale. I motoneuroni che innervano i muscoli frontale e orbicolare dell’occhio del subnucleo dorsale ricevono proiezioni dai nuclei parabrachiali, dall’area di Koelliker-Fuse e dai nuclei principale e spinale del nervo trigemino (Fig. 21.13). In aggiunta questi ricevono una proiezione dal tratto rubrobulbare e dal tratto spinale [100]. Anche il subnucleo laterale, che innerva i muscoli della regione periorale, riceve proiezioni dai nuclei parabrachiali e dall’area di Koelliker-Fuse. La sua maggiore afferenza proviene dalla parte più caudale del campo tegmentale laterale e dal nucleo retroambiguo controlaterale. Questo nucleo è disposto in prossimità del nucleo ambiguo e caudalmente ad esso e rappresenta l’estensione più caudale del campo tegmentale laterale (Figg. 6.21, 22.1). I motoneuroni mediali e ventrali che innervano i muscoli dell’orecchio e il platisma ricevono una proiezione dal nucleo retroambiguo nel campo tegmentale laterale caudale. Inoltre, le fibre che originano dal midollo cervicale e che decorrono nel funicolo anterolaterale terminano in questi subnuclei. Il riflesso dell’ammiccamento protegge il globo oculare chiudendo le palpebre grazie alla contrazione del muscolo orbicolare dell’occhio. Numerose stazioni sono state identificate lungo la via del riflesso dell’ammiccamento. Le vie afferenti sono costituite da fibre sensoriali che innervano la cornea, che terminano nel nucleo del tratto spinale del nervo trigemino (Fig. 21.13). Il riflesso dell’orbicolare dell’occhio a breve latenza e ipsilaterale (la componente R1) contrae sinapsi nel nucleo del tratto spinale del nervo trigemino. La componente R2 a lunga latenza bilaterale viene riproiettata dai centri dell’ammiccamento bulbari e pontini (Fig. 21.13).

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 21.13. Connessioni afferenti al nucleo motore del nervo faciale. La localizzazione dei motoneuroni che innervano i muscoli facciali è raffigurata nello schema di una sezione trasversa condotta a livello del nucleo della scimmia. Riproduzione autorizzata da Satoda e coll. [189] (riquadro). Gli interneuroni per i motoneuroni che innervano i muscoli dell’orecchio e il platisma (rappresentati in rosso) sono disposti caudalmente nel campo tegmentale laterale nel nucleo retroambiguo. In aggiunta, questi motoneuroni ricevono una proiezione collaterale dal midollo spinale. I motoneuroni che innervano i muscoli della regione periorale ricevono proiezioni dal campo tegmentale laterale adiacente al nucleo spinale del trigemino e una cospicua proiezione dai nuclei parabrachiali e dal nucleo di Koelliker-Fuse (raffigurato come contorni pieni in grigio). I motoneuroni che innervano il muscolo orbicolare dell’occhio sono coinvolti nel riflesso dell’ammiccamento. La componente, precoce, ipsilaterale (R1), del riflesso dell’ammiccamento è proiettata da interneuroni localizzati nei nuclei principale e spinale del trigemino (raffigurati come contorni rossi vuoti). La componente bilaterale, tardiva (R2), del riflesso di ammiccamento è proiettata da interneuroni dei centri pontini e bulbari dell’ammiccamento. Il nucleo rosso magnocellulare proietta a entrambi questi gruppi di motoneuroni e al centro pontino dell’ammiccamento. Il nucleo rosso rappresenta la principale stazione nel condizionamento del riflesso di ammiccamento da parte del cervelletto. Nei primati, differenti aree motrici e premotrici proiettano ai motoneuroni e agli interneuroni del faciale. La proiezione di M1, delle aree premotrici ventrale e dorsale e della SMA ai motoneuroni che innervano i muscoli della regione periorale è crociata; le proiezioni dall’area motrice cingolata rostrale ai motoneuroni che innervano i muscoli auricolari, il platisma e i muscoli periorbitale e temporale sono bilaterali. CMAc, area premotrice cingolata caudale; CMAr, area premotrice cingolata rostrale; MI, cortex motrice primaria; PMd, area premotrice dorsale; PMv, area premotrice ventrale; SMA, area supplementare motrice; VII, nervo faciale; Zyg+Temp, subnucleo che innerva i rami zigomatico e temporale del nervo faciale

21 Sistemi motori

Il centro bulbare del riflesso dell’ammiccamento riceve afferenze trigeminali attraverso vie multisinaptiche che fanno stazione nel tetto e nella formazione reticolare. Il centro pontino del riflesso dell’ammiccamento riceve una proiezione dal tratto spinale e rubrobulbare. Questa connessione è utilizzata dal cervello nel condizionamento del riflesso dell’ammiccamento [92]. Studi condotti con la tecnica del trasporto retrogrado transneuronale del virus della rabbia dai motoneuroni dell’orbicolare dell’occhio nel ratto hanno rivelato ulteriori proiezioni da gruppi cellulari vestibolari, cocleari e del tetto, che possono essere coinvolti nel riflesso dell’ammiccamento [151]. Contrariamente al nucleo motore del nervo trigemino, i motoneuroni del nucleo del faciale ricevono una cospicua proiezione bilaterale dalla cortex motrice (Fig. 21.13). Gli studi condotti da Morecraft e coll. [153] nella scimmia hanno mostrato che l’area della faccia in M1, la cortex premotrice dorsale e ventrale e l’area motrice cingolata caudale proiettano al subnucleo laterale controlaterale che innerva i muscoli periorali. La proiezione della SMA è bilaterale e innerva i motoneuroni del subnucleo mediale, che innervano i muscoli dell’orecchio. L’area motrice cingolata rostrale innerva i motoneuroni dell’orbicolare dell’occhio tramite una proiezione bilaterale [153]. Una più estesa proiezione corticale diretta al subnucleo dorsale è stata riportata da Gong e coll. [77]. Comunque, il loro utilizzo di tecniche basate sul trasporto assonale retrogrado in una regione densamente innervata come quella del nucleo motore del faciale rende queste osservazioni meno valide. Due classiche osservazioni cliniche, quella relativa alla preservazione dei muscoli facciali superiori nella paralisi sopranucleare del nervo faciale e delle espressioni emozionali del viso, come il sorriso e la risata, in certi casi di paralisi facciale, sono state discusse da Morecraft e coll. [153], sulla base dei loro studi sperimentali condotti in primati subumani. La conservazione dei muscoli facciali superiori non è dovuta alla proiezione bilaterale di M1 diretta ai motoneuroni che innervano questi muscoli, come affermato in precedenza, ma piuttosto può rappresentare la conseguenza della proiezione bilaterale dell’area motrice cingolata rostrale. Le aree motrici cingolate preservate, con le loro proiezioni ai muscoli facciali superiori e periorali, in pazienti che hanno sofferto di un fe-

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nomeno ictale, rappresentano un possibile substrato della presenza di espressioni emozionali facciali.

Nucleo ambiguo e nucleo del nervo ipoglosso: deglutizione e vocalizzazione Il nucleo ambiguo può essere suddiviso in una divisione dorsale, branchiomotrice, corrispondente al nucleo ambiguo propriamente detto, e in una formazione esterna, contenente neuroni parasimpatici pregangliari. La Figura 21.14 rappresenta il nucleo ambiguo del ratto [21]; la sua morfologia nei primati è molto simile [190, 191, 226, 227]. La divisione dorsale risulta costituita da un segmento rostrale in cui è presente un gruppo compatto di motoneuroni e dai segmenti diffusi intermedio e caudale, dove la densità delle cellule presenta una periodicità rostrocaudale. Il complesso motorio stilofaringeo del nervo glossofaringeo è disposto dorsalmente al nucleo del faciale nel nucleo retrofaciale, insieme ai neuroni che innervano il muscolo cricotiroideo attraverso il nervo laringeo superiore. Nei primati, il muscolo cricotiroideo, uno dei muscoli laringei coinvolti nella fonazione, circonda la formazione esterna. La parte superiore dell’esofago con il palato molle e la parte inferiore dell’esofago con la faringe sono innervati rispettivamente dai motoneuroni della parte rostrale e della parte intermedia del nucleo ambiguo compatto. La parte caudale del nucleo contiene un secondo gruppo di motoneuroni laringei, da cui origina il nervo laringeo ricorrente. I motoneuroni che innervano il muscolo genioideo, nel gatto, sono disposti nella regione più ventrale della parte rostrale del nucleo dell’ipoglosso. Quelli per i muscoli estrinseci della lingua sono disposti lateralmente, mentre i muscoli intrinseci della lingua sono innervati dai motoneuroni delle parti mediale e dorsale [212]. I neuroni premotori che innervano i motoneuroni dell’ipoglosso sono disposti nel campo tegmentale dorsale e parvocellulare laterale. Questa regione riceve afferenze dall’area corticale della lingua [1]. Proiezioni corticomotoneuronali dirette al nucleo dell’ipoglosso sono rare nei primati non umani, ma molto ben rappresentate negli umani [112].

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 21.14. Localizzazione dei motoneuroni che innervano differenti gruppi muscolari nel nucleo ambiguo del ratto. La formazione esterna contiene neuroni pregangliari e parasimpatici. Il nervo glossofaringeo innerva il muscolo stilofaringeo. Insieme al nervo vago, forma il plesso nervoso della faringe e dell’esofago. Il muscolo cricotiroideo è innervato da un ramo del nervo vago, il nervo laringeo superiore. Riproduzione autorizzata da Bieger e Hopkins [21]. Nei primati la configurazione è molto simile [226, 227]. MotVII, nucleo motore del nervo faciale

21 Sistemi motori

Una regione nel grigio periacqueduttale caudale gioca un ruolo centrale nella vocalizzazione. La stimolazione di questa regione determina la vocalizzazione in numerose specie diverse [91, 229]. Da questa regione originano proiezioni eccitatrici dirette al nucleo ambiguo e una cospicua proiezione diretta al nucleo retroambiguo [91, 134, 218] e alla formazione reticolare dorsale all’oliva superiore [86]. Il nucleo retroambiguo è connesso con i motoneuroni che innervano i muscoli laringei, addominali e altri muscoli coinvolti nella vocalizzazione [198, 219]. Di recente, nelle scimmie platirrine, è stato identificato un gruppo cellulare (gruppo cellulare VOC), disposto dorsalmente all’oliva superiore, riconosciuto come generatore di schemi vocali, o di una parte di questi [83] (Fig. 21.15). I neuroni di questo gruppo mostrano un aumento dell’attività prima e durante le vocalizzazioni spontanee a frequenza modulata, come trilli o schiamazzi. Neuroni che mostrano un simile aumento dell’attività sono presenti nel nucleo ambiguo rostrale ipsilaterale (corrispondente al nucleo retrofacciale, che contiene motoneuroni che innervano il muscolo cricotiroideo), nel nucleo del faciale e nel nucleo motore del nervo trigemino. L’area generale che contiene il gruppo VOC riceve una cospicua proiezione dal grigio periacqueduttale. Quest’area proietta bilateralmente a questi nuclei motori, al nucleo del tratto solitario, al campo tegmentale bulbare laterale (la colonna reticolare bulbare dorsale, DMRC, vedi il successivo paragrafo) e a numerosi nuclei acustici, vestibolari e precerebellari [86]. Anche il nucleo del nervo ipoglosso, che è anch’esso coinvolto nella vocalizzazione, riceve una proiezione da quest’area, ma non è stato incluso nelle registrazioni. Quest’area contiene anche un gruppo di cellule MA, considerate come il generatore di schemi motori della masticazione (vedi “Nucleo motore del nervo trigemino”). Nell’atto della deglutizione si possono distinguere tre stadi. Il primo, o fase orale, comprende la masticazione. Durante il secondo, la fase faringea, le cavità orale e nasale sono chiuse dalla faringe e il bolo è trasferito grazie alla costrizione del faringe. Durante la terza fase, o esofagea, che completa l’atto della deglutizione, la laringe è sollevata e chiusa. I neuroni premotori per la prima fase sono disposti nel campo tegmentale laterale caudale, in un’area distinta come colonna reticolare bulbare dorsale [41, 92, 99] (Fig. 21.16,

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DMRC). Nel ratto, questi neuroni premotori proiettano bilateralmente ai nuclei motori dell’ipoglosso, del faciale e del trigemino. I motoneuroni del nucleo ambiguo che innervano i muscoli faringei, che sono coinvolti nella seconda fase, ricevono afferenze dal nucleo del tratto solitario. I motoneuroni esofagei del nucleo ambiguo sono innervati da neuroni del nucleo centrale del nucleo del tratto solitario [16, 41]. Nel gatto, è stata identificata nel tegmento pontino caudale, dorsomedialmente all’oliva superiore, una regione che controlla i movimenti del palato molle, della faringe e dell’esofago e i muscoli sopra e sottoioidei e della lingua innervati dal nervo ipoglosso e dal nervo trigemino. Questo gruppo cellulare proietta al gruppo dorsale del nucleo ambiguo, che innerva la faringe e il palato molle, ai motoneuroni trigeminali, che innervano i muscoli masticatori, e ai motoneuroni per il muscolo genioioideo nel nucleo dell’ipoglosso. È stato proposto che questo sistema è responsabile dell’inibizione di questi muscoli durante la fase iniziale della deglutizione [92, 99]. Nella scimmia platirrina, la sua sede e le sue connessioni con i nuclei motori dei nervi cranici sono molto simili a quelle della regione sopraolivare, area che contiene i generatori degli schemi vocali e della masticazione, come descritto nei precedenti paragrafi. La proiezione di questa regione nella scimmia platirrina al nucleo del tratto solitario e al suo equivalente del DMCR nel ratto nel campo tegmentale bulbare laterale [86] sottolinea l’importanza di queste regioni nel controllo dei movimenti orofacciali. In uno studio condotto con la PET della deglutizione nell’uomo, è stato descritto un aumento del flusso ematico bilateralmente nella M1 ventrale (comparare Fig. 21.11A) e nell’area premotrice ventrale, nel lobulo parietale inferiore e nell’insula anteriore, quest’ultima nell’emisfero di destra. Altre sedi sono state rilevate nel lobulo simplex del cervelletto e nello striato [228]. Il circuito premotore inferiore parietale-ventrale è apparentemente coinvolto nel controllo della deglutizione. Studi dettagliati delle connessioni delle aree corticali motrici coinvolte nella deglutizione con i neuroni premotori del nucleo ambiguo non sono ancora disponibili.

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 21.15. Una regione della formazione reticolare, disposta dorsalmente all’oliva superiore, con diffuse connessioni ai nuclei motori encefalici e ai centri premotori coinvolti nella masticazione, nella vocalizzazione e nella deglutizione, è stata identificata nelle scimmie platirrine [86]. A Proiezioni di questa regione sono dirette ai nuclei motori dei nervi trigemino, faciale e ipoglosso, al nucleo ambiguo e alla colonna reticolare dorsomediale (DMCR) e al nucleo del tratto solitario, due regioni coinvolte nella deglutizione (Fig. 21.16). Questa regione riceve una cospicua proiezione dal grigio periacqueduttale. Due gruppi di neuroni, identificati in questa regione, rappresentano i generatori dei meccanismi della masticazione (MA: nero) e della vocalizzazione (VOC: rosso). Le proiezioni di entrambi questi gruppi ai nuclei motori ipsilaterali dei nervi trigemino e faciale e un’ulteriore proiezione del VOC al nucleo ambiguo rostrale (nucleo retrofacciale: innervazione del muscolo cricotiroideo) sono state identificate registrando da queste cellule durante l’esecuzione della masticazione spontanea o della vocalizzazione. B Distribuzione dell’attività correlata alla vocalizzazione e di quella correlata alla masticazione nella MA, nella VOC e nei nuclei motori encefalici. L’attività correlata alla masticazione (unità nere e grigie) è presente nella MA e nei nuclei motori del trigemino e del faciale; l’attività correlata alla vocalizzazione (unità rosse) è stata riscontrata nei neuroni della VOC, nei nuclei del faciale e del trigemino e nel nucleo ambiguo rostrale. Riproduzione autorizzata da Hage e coll. [84]. I dati sulle attività correlate alla respirazione sono omessi. AMB, nucleo ambiguo; Brach.conj, brachium conjunctivum; BrP, brachium pontis; CO, nuclei cocleari; DMRC, colonna reticolare dorsomediale; IC, collicolo inferiore; MA, schema generatore per la masticazione; ML, lemnisco mediale; Mot V, nucleo motore del nervo trigemino; N VII, nervo faciale; N X, nervo vago; N V, nervo trigemino; PAG, grigio periacqueduttale; PBN, nuclei parabrachiali; PR V, nucleo sensoriale principale del nervo trigemino; Py, tratto piramidale; SC, collicolo superiore; SOL, nucleo del tratto solitario; Spin V, nucleo del tratto spinale del nervo trigemino; Sup.olive, oliva superiore; VII, nucleo del nervo faciale; VOC, generatore dello schema per la vocalizzazione; XII, nucleo del nervo ipoglosso

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Fig. 21.16. Le connessioni del tronco encefalico coinvolte nella deglutizione. A I nuclei coinvolti nel controllo della deglutizione nel ratto comprendono la colonna reticolare bulbare dorsale (DMRC) nel campo tegmentale laterale caudale e il nucleo e i subnuclei del tratto solitario. Riprodotta da Cunningham e coll. [41]. B I muscoli innervati dai nuclei motori dell’ipoglosso, del faciale e del trigemino sono coinvolti nella prima fase, quella orale della deglutizione. I neuroni premotori di questi nuclei sono localizzati nella DMRC. I motoneuroni del nucleo ambiguo che innervano i muscoli faringei, che sono coinvolti nella seconda fase della deglutizione, ricevono afferenze dal nucleo del tratto solitario. I motoneuroni esofagei del nucleo ambiguo sono innervati da neuroni del nucleo centrale del nucleo del tratto solitario [41]. C, subnucleo centrale del nucleo del tratto solitario; Ce, nucleo cuneato laterale; Cu, nucleo cuneato mediale; DMRC, colonna reticolare dorsomediale; NTS, nucleo del tratto solitario; Nu.SpV, nucleo del tratto spinale del nervo trigemino; Pi, tratto piramidale; SpV, tratto spinale del nervo trigemino; IX, nervo glossofaringeo; VII, nervo faciale; X, nucleo dorsale del nervo vago; XII, nucleo del nervo ipoglosso

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Sezione III Sistemi funzionali

L’esistenza di più aree corticali coinvolte nella deglutizione può spiegare la presenza di una disfagia in numerosi disordini neurologici.

Controllo del tronco encefalico dei sistemi motori spinali Il controllo del tronco encefalico dei sistemi motori spinali è attuato tramite le lunghe vie discendenti che originano dal tronco dell’encefalo. Alcune vie coinvolte in specifici aspetti del controllo motorio sono organizzate topicamente e terminano su particolari gruppi cellulari nel midollo spinale. Altre vie che sottendono funzioni più generali, volte a definire il livello del sistema, terminano in maniera diffusa nel midollo spinale e nel tronco encefalico. Holstege [92] distingue un gruppo di vie discendenti del tronco encefalico, che svolgono il ruolo di sistema di controllo motorio somatico, e un gruppo di vie coinvolte nel controllo motorio limbico. Il primo gruppo comprende i tratti rubrobulbare e spinale (descritti nella sezione “Il concetto di Kuypers del sistema motorio”, in questo capitolo, Figg. 21.2, 21.3), i tratti vestibolospinali (Cap. 17, “Proiezioni al midollo spinale”, Fig. 17.6) e la proiezione del collicolo superiore attraverso i tratti tettospinale, interstiziospinale e reticolospinale (Cap. 19, “Collicolo superiore”). Il controllo motorio limbico avviene invece tramite le vie discendenti provenienti dall’ipotalamo, dal telencefalo basale, dal grigio periacqueduttale e dalle loro stazioni di riproiezione situate nella formazione reticolare del tronco encefalico. Due sistemi, quello della locomozione e quello della minzione e dell’eiaculazione, saranno descritti in questa sezione. Questi sistemi definiscono le interazioni del midollo spinale con il tronco encefalico, il sistema limbico, la cortex cerebrale e il cervelletto nella definizione del movimento.

Locomozione

La locomozione dipende da un generatore centrale dello schema locomotorio (CPG), presente nel midollo spinale, che fa iniziare e genera il ritmo e modella lo schema base delle attività motrici dei motoneuroni coinvolti nella locomozione [13, 52, 61, 108]. I riflessi spinali e i centri motori corticali e subcorticali sono in grado di adattare la locomozione al contesto esterno e interno. Le loro azioni sui motoneuroni sono spesso fase-

dipendente, ovvero sono differenti per segno e potenza nelle diverse fasi del ciclo del passo (ndt, la somma dei movimenti effettuati da un arto durante la locomozione, dal momento in cui si stacca il piede dal suolo sino al momento successivo in cui si staccherà nuovamente dal suolo). Il rapporto di dipendenza dalla fase del ciclo del passo può essere determinato da un’azione diretta di questi sistemi sul CPG, attraverso la modulazione degli interneuroni di questi sistemi e/o dei motoneuroni spinali da parte del CPG o, ancora, attraverso circuiti ricorrenti modulabili che possono essere spinali, corticali o troncoencefalici. Il principale di questi circuiti decorre attraverso il cervelletto. La circuiteria del CPG nei mammiferi non è completamente nota. Può comprendere o non comprendere gli interneuroni modulabili presenti nelle vie spinali riflesse e nei sistemi discendenti. Nella sua forma più semplice, il CPG risulta come costituito da due semicentri che innervano rispettivamente l’uno i muscoli estensori e l’altro i muscoli flessori, che sono connessi da interneuroni inibitori [30, 31]. Possono essere presenti un singolo CPG o una gerarchia di CPG multipli, con un CPG per ciascun arto. Un recente modello relativo al CPG nei mammiferi è stato pubblicato da Rybak e coll. [50, 184]. La locomozione è stata studiata principalmente nel gatto. Sono stati studiati sia animali normali che gatti decerebrati e gatti spinali. L’andatura nei gatti decerebrati a livello premammillare può essere spontanea o indotta dalla stimolazione di alcune aree del tronco encefalico ed è nota come “locomozione controllata”. La locomozione nei gatti spinali può essere indotta stimolando le radici spinali o iniettando determinati neurotrasmettitori. L’attività relativa alla locomozione nelle radici ventrali, nei gatti spinali privati delle afferenze periferiche, è nota come “locomozione fittizia”. La modulazione fase-dipendente dell’eccitabilità degli interneuroni spinali può influenzare sia gli interneuroni eccitatori che quelli inibitori presenti negli archi riflessi spinali e nei lunghi sistemi discendenti corticospinali e del tronco encefalico e può inibire o facilitare le attività estensorie o flessorie (Fig. 21.17 A). Inoltre, le azioni dirette di questi sistemi sul CPG possono indurre modificazioni della tempistica del ciclo del passo, abbreviando o allungando la fase di posizionamento e riprogrammando il ciclo della locomozione. È stato mostrato come agisce l’inversione nei riflessi degli organi tendinei del Golgi di tipo Ib dei muscoli estensori.

21 Sistemi motori

L’inibizione spontanea da parte degli interneuroni inibitori Ib è bloccata durante la locomozione fittizia e una via eccitatrice bisinaptica diretta ai motoneuroni estensori si attiva durante la fase di posizionamento [178]. Di conseguenza, il carico sugli estensori del piede prolunga l’attività estensoria durante la fase di posizionamento e ritarda il passaggio alla fase del passo [51]. Le afferenze dai fusi muscolari Ia dei muscoli flessori dell’anca iniziano la fase del passo quando l’angolo dell’anca supera un determinato valore al termine della fase di posizionamento. Anche i riflessi cutanei sono modulati allo stesso modo, secondo una modalità fasica. L’aumento del carico sull’estremità durante la fase di posizionamento attiva le afferenze dai recettori cutanei del gruppo II a bassa soglia, localizzati nella pianta del piede, prolungando l’attività dei muscoli estensori durante la fase di posizionamento. Il blocco di questo tipo di stimolazione innesca l’inizio della flessione [214]. Un’influenza diretta delle afferenze dei riflessi flessori sull’organizzazione del rispettivo semicentro sui suoi interneuroni è stata mostrata da Jankowska e coll. [110]. La dipendenza della fase risulta evidente anche nella cosiddetta risposta “inciampo” mostrata da gatti spinali nella deambulazione sul nastro trasportatore. Il contatto con un ostacolo durante la fase del passo sposta il piede dall’ostacolo e pone il piede davanti a questo. Uno stimolo continuo applicato al dorso del piede durante la fase del passo, pertanto, provoca la flessione del ginocchio, della caviglia e dell’anca. Quando applicato durante la fase di posizionamento, lo stesso stimolo aumenta il tempo di latenza del riflesso degli estensori già attivi [178]. La modulazione dipendente dalla fase dei riflessi cutanei è stata dimostrata anche nell’uomo [215]. Non è noto quali interneuroni siano coinvolti nell’adattamento di questi riflessi. La locomozione dipende anche dall’attività dei sistemi discendenti corticospinali e del tronco encefalico. Poiché la circuiteria del CPG e della maggior parte dei riflessi spinali non è nota, l’anatomia della locomozione può essere dedotta solo dal comportamento di preparazioni sperimentali. Vanno distinti tre gruppi di sistemi discendenti: 1. il centro di locomozione mesencefalico con le sue connessioni discendenti reticolospinali; 2. il tratto vestibolospinale laterale, con la sua

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influenza principale sui muscoli estensori degli arti ipsilaterali; 3. i tratti corticospinale e rubrospinale, che principalmente esercitano la loro influenza sulla motilità di un singolo arto controlaterale. Il centro di locomozione mesencefalico (MLR, Shik e coll. [201]) è localizzato ventralmente al collicolo inferiore, nel nucleo cuneiforme e/o negli adiacenti neuroni colinergici e glutammatergici del nucleo peduncolopontino, pars compacta (Fig. 6.29). Nel gatto sottoposto a decerebrazione premammillare e posizionato sul nastro trasportatore, la stimolazione elettrica o l’iniezione di antagonisti della substance P o del GABA inducono la locomozione. L’aumento della forza dello stimolo aumenta la velocità della deambulazione inducendo un’andatura al trotto e, infine, portando l’andatura al galoppo [67, 69]. Un MLR è stato identificato in primati non umani [55, 220]. Il MLR può costituire parte di un ampio sistema reticolare che regola la vigilanza e lo stato del sistema motorio. Questi aspetti sono trattati nel Capitolo 22 “Connessioni della formazione reticolare e gruppi cellulari associati”. Il MLR riceve proiezioni afferenti dal nucleo del letto della stria terminalis, dall’amigdala e dall’ipotalamo laterale. Importanti connessioni inibitrici provengono dalla pars reticulata della substantia nigra e dal nucleo entopeduncolare (l’omologo del segmento interno del globo pallido nei primati) e/o dal pallido ventrale [67, 92, 205, 208]. Sembra che ci siano poche afferenze corticali e cerebellari. Sono state descritte proiezioni da un’area corticale premotrice dorsale dirette al nucleo cuneiforme, ma non al nucleo peduncolopontino, nella scimmia Rhesus, da Kuypers e Lawrence [121]. Due vie discendenti originano dal MLR. Una via segue il tratto di Probst nel campo tegmentale laterale dorsomediale (“nastro locomotore pontobulbare”). Caudalmente questo si fonde con la zona spinale intermedia. La principale proiezione è diretta al campo tegmentale ventromediale nella parte caudale del ponte e nel bulbo (Fig. 21.17B). Questa proiezione è bilaterale con una predominanza ipsilaterale [68, 81, 92, 204]. L’iniezione di agonisti colinergici o N-methyl-S-aspartic acid (NMDA) in questa regione induce una deambulazione [66]. Il tratto reticolospinale

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 21.17. Locomozione. A Un generatore centrale di schemi della locomozione (CPG) nel midollo spinale fa iniziare e genera il ritmo e modella lo schema base delle attività motrici dei motoneuroni flessori ed estensori coinvolti nella locomozione. Le afferenze primarie e i centri motori corticali e subcorticali adeguano la locomozione a circostanze esterne e interne attraverso le azioni dirette di questi sistemi sul CPG o attraverso la modulazione degli interneuroni eccitatori e inibitori e/o dei motoneuroni di questi sistemi ad opera del CPG. Sebbene le afferenze primarie comprendano fibre del tipo Ia e Ib e afferenze cutanee e delle articolazioni e sebbene diversi sistemi sopraspinali influenzino l’attività locomotrice, le loro connessioni individuali non sono state indicate nello schema. Il rettangolo grigio comprende il CPG e gli interneuroni modulabili contenuti nelle diverse vie dei riflessi e in quelle sopraspinali. B I sistemi discendenti che influenzano la locomozione originano da diversi centri sopraspinali. La regione mesencefalica della locomozione (MLR) proietta allo SPG attraverso il campo tegmentale mediale pontobulbare e il tratto reticolospinale mediale. Il nucleo vestibolare laterale esercita azioni

21 Sistemi motori

mediale non crociato, che contiene una grande proporzione di grosse fibre, discende da questa regione nel fascicolo longitudinale mediale, attraverso il funicolo anteriore, per terminare bilateralmente nelle lamine VIII e VII della zona intermedia per tutta la lunghezza del midollo spinale. Queste fibre non terminano, o ciò capita molto raramente, su gruppi cellulari motoneuronali [94, 142, 143]. Si suppone che il tratto reticolospinale mediale termini sul CPG e sugli interneuroni modulabili presenti nelle vie dei flessori e degli estensori. Nella sua terminazione, il tratto reticolospinale mediale è simile al tratto vestibolospinale laterale. Entrambi i tratti possono convergere sui medesimi interneuroni cornucommissurali e sui neuroni provvisti di lunghi collaterali ascendenti che ricevono afferenze flessorie riflesse del gruppo II e III, ma questi due tratti utilizzano per il loro effetto facilitatore sui motoneuroni estensori gruppi differenti di interneuroni [44, 122, 178]. Il tratto vestibolospinale laterale origina dal nucleo vestibolare laterale, un nucleo che appartiene al gruppo dei nuclei cerebellari (Capp. 17, 20). Questo nucleo riceve una cospicua afferenza inibitrice dalle cellule di Purkinje nella zona laterale B del verme anteriore (Fig. 21.17 C) e una proiezione collaterale eccitatrice dai tratti spinocerebellare dorsale e reticolospinale.

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Il nucleo vestibolare laterale influenza il livello di attività dei muscoli estensori degli arti ipsilaterali attraverso interneuroni eccitatori e termina su interneuroni cornucommissurali e su interneuroni Ia e delle vie afferenti riflesse flessorie. Nel gatto, gli effetti prodotti dalla stimolazione del nucleo vestibolare laterale sull’attività estensoria sono massimi durante la fase di posizionamento e senza effetti durante la fase di movimento. La stimolazione riprogramma il ritmo della locomozione; prolunga l’attività estensoria e ritarda la fase di movimento. Inoltre, c’è una messa in fase dell’attività dell’impulso in numerosi neuroni del nucleo, che presentano la massima attività nella fase precoce del posizionamento, temporalmente correlata ai muscoli estensori degli arti ipsilaterali, e un calo durante il movimento. Questa modulazione ciclica scompare a seguito dell’ablazione del cervelletto [8, 13, 122, 141, 183]. Il nucleo emboliforme (interposito anteriore) proietta al nucleo rosso magnocellulare controlaterale e, attraverso una stazione nel nucleo ventrale laterale del talamo, alla cortex motrice primaria (Fig. 21.17 A). Nel gatto e nel ratto i neuroni del nucleo rosso magnocellulare sono modulati ritmicamente durante la locomozione. Durante la locomozione durante la locomozione.

 dirette al CPG e proietta ai motoneuroni estensori attraverso gli interneuroni spinali modulabili. Il nucleo rosso magnocellulare e la cortex motrice proiettano ai motoneuroni che innervano i muscoli distali degli arti (rappresentati per l’arto superiore) attraverso i tratti rubrospinale e corticospinale. Gli interneuroni spinali in queste vie possono essere modulati dal CPG; è possibile anche un’azione diretta del sistema corticospinale sul CPG. Diversi nuclei cerebellari proiettano a diversi centri motori sopraspinali. Il nucleo fastigiale controlla il centro locomotore mesencefalico a livello del campo tegmentale mediale. Il nucleo emboliforme (interposito anteriore) è connesso con il nucleo rosso e a cortex motrice. C Le vie spinocerebellari ascendenti chiudono i circuiti che modulano la locomozione. Due vie convogliano informazioni al cervelletto, relative all’attività interna dei centri motori spinali influenzata dalle afferenze mielomeriche. Questi sistemi, il tratto spinocerebellare ventrale e il tratto flessore ventrale bilaterale (BFRT), sono rappresentati come originanti da un rettangolo grigio, che comprende il CPG e gli interneuroni spinali modulabili. Il cervelletto è raffigurato in una mappa a due dimensioni. Il tratto spinocerebellare dorsale trasporta informazioni relative agli eventi esterni. Un quarto sistema, il tratto ipsilaterale dell’arto anteriore (IFT, raffigurato in rosso), è attivato monosinapticamente da afferenze cutanee e muscolari dell’arto anteriore dello stesso lato. Il BFRT e l’IFT riproiettano in porzioni diverse del nucleo reticolare laterale. Le fibre muscoidi del tratto spinocerebellare dorsale e ventrale e del BFRT terminano bilateralmente a livello dello spinocerebellum (lobo anteriore, lobulo gracile e piramide: grigio scuro). Il nucleo reticolare laterale, inoltre, innerva diversi nuclei cerebellari mediante una proiezione collaterale del BFRT. L’IFT proietta alla zona intermedia ipsilaterale e al nucleo emboliforme (rosso tratteggiato). Le rilevanti proiezioni corticonucleari sono indicate nella metà di sinistra del cervelletto. Le zone C1 e C3 delle cellule di Purkinje nel cervelletto intermedio proiettano al nucleo emboliforme, la zona laterale B del verme proietta al nucleo vestibolare laterale e la zona mediale A del verme proietta al nucleo del fastigio. Cerv, midollo cervicale; CPG, generatore centrale di schemi locomotori; Dent, nucleo dentato; Ext., muscoli estensori; Fle, muscoli flessori; Glob (IP), nucleo globoso (interposito posteriore); Lumb, midollo lombare; Nod, nodulo; pfl, (paraflocculo) tonsilla; i, interneurone inibitorio modulabile; IA, nucleo interposito anteriore (emboliforme); Pi, piramide; Thor, midollo toracico; Uv, uvula; VII, lobulo VII

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Sezione III Sistemi funzionali

Durante la locomozione sul nastro trasportatore, la stimolazione dei neuroni rubrospinali determina una facilitazione fase-dipendente sia dei muscoli flessori che di quelli estensori. Sia nella cortex motrice che nel nucleo rosso, la media di scarica di questi neuroni raggiunge il massimo alla fine del posizionamento e durante la fase di avanzamento dell’arto anteriore controlaterale. Comunque, la periodicità e il numero dei picchi varia molto tra le singole cellule. La stimolazione del nucleo rosso non riprogramma mai il ciclo della locomozione, ma la stimolazione corticale può farlo. La modulazione delle scariche dei neuroni rubri dipende dal cervelletto, ma una parte dell’attività ritmica persiste anche dopo cerebellectomia. Questa attività residua può dipendere dalle vie ascendenti spinorubre o da collaterali corticorubre [8, 13, 14, 144, 174, 221]. La facilitazione fasedipendente delle risposte motrici a seguito di una stimolazione magnetica transcranica della cortex motrice nell’uomo durante il cammino risulta maggiore nei flessori della gamba che negli estensori della gamba con la massima attività durante la fase finale dell’avanzamento dell’arto [194]. Nel gatto, il nucleo rosso è principalmente in relazione con i movimenti distali dell’arto controlaterale. I movimenti delle dita in coordinazione con le altre parti dell’arto costituiscono il fattore più importante per evocare elevate frequenze di attività nel nucleo rosso magnocellulare [147]. La focalizzazione sui movimenti distali degli arti controlaterali caratterizza ulteriormente il sistema corticospinale. L’equilibrio tra i sistemi rubrospinale e corticospinale si è modificato dai mammiferi inferiori ai primati non umani sino all’uomo e il tratto rubrospinale è, di fatto, scomparso e si è man mano formato un grande, multiforme sistema corticospinale fornito di cospicue connessioni dirette corticomotoneuronali. Le conseguenze di questa evoluzione nel controllo della locomozione sono difficili da valutare; le scimmie spinalizzate, infatti, non recuperano la locomozione [55]. Nell’uomo, una paralisi completa, o quasi, rappresenta la regola a seguito di lesioni corticomotrici. Il recupero spontaneo di un’attività ritmica nei pazienti affetti da un danno spinale è raro, sebbene una certa attività possa essere recuperata dopo esercizi sul nastro trasportatore [108, 159, 214]. Prove sperimentali relative all’anatomia e alla fi-

siologia della locomozione nei primati sono scarse. La presenza di un generatore spinale di schemi della locomozione è controversa, e poco è noto sui termini in cui, nei primati, la formazione reticolare contribuisca alla postura e alla locomozione. Il ruolo della cortex motrice primaria e delle aree premotrici nella locomozione sinora è stato poco studiato. In studi condotti con la PET su soggetti umani nel corso di un’attività sulla cyclette è stato registrato un aumento del flusso ematico bilateralmente in S1, nell’area relativa alle gambe in M1, nella SMA e nel cervelletto anteriore. Durante l’immaginazione di andare in bicicletta, l’attivazione veniva registrata nella sola SMA [35]. L’andatura immaginaria, similmente, si associava a un aumento di attività nella SMA [149]. In uno studio condotto con fMRI dei movimenti isolati della mano o del piede S1, la SMA (la SMA propriamente detta), l’area motrice cingolata caudale e l’area premotrice ventrale erano attivate nell’emisfero controlaterale. L’attivazione del verme cerebellare anteriore risultava ipsilaterale. I movimenti con entrambi gli arti comportavano un aumento dell’attività S1, M1 e premotrice. Con movimenti di entrambi gi arti nella stessa direzione, la SMA e la cortex motrice cingolata erano attivate bilateralmente [42]. Questi risultati definiscono un ruolo per la SMA nell’immaginazione di un movimento e nella coordinazione bilaterale di un movimento. Questi dati non offrono alcun chiarimento sul ruolo funzionale della cortex premotrice nella locomozione. Un valido approccio a questi quesiti è costituito dallo studio del flusso ottico che, come è noto, viene nei circuiti parietoprefrontali, nel controllo della locomozione [195]. La mancanza di controllo cerebellare nella locomozione causa atassia; l’andatura da ubriaco nell’intossicazione da alcol rappresenta, infatti, il principale sintomo nelle patologie cerebellari. La coordinazione tra le fasi del passo nei diversi arti diviene anomala e l’equilibrio è alterato. Il controllo cerebellare della locomozione è esercitato attraverso il nucleo vestibolare laterale, la formazione reticolare mediale pontobulbare, il nucleo rosso e la cortex motrice. L’anatomia del controllo cerebellare è stato descritta nel Capitolo 20. Le cellule di Purkinje che fanno capo ai nuclei cerebellari mediali (fastigiali) costituiscono connessioni bilaterali tra le zone A mediali del verme e la formazione reticolare mediale pontobulbare, una stazione nella via discendente che origina dal

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centro mesencefalico della locomozione (Fig. 21.17 B). La zona laterale vermale B controlla l’attività nel nucleo vestibolare laterale e nel tratto vestibolospinale laterale (Fig. 21.17 C). Le zone C1 e C3 del cervelletto intermedio proiettano al nucleo rosso magnocellulare controlaterale attraverso il nucleo interposito anteriore (emboliforme), e la cortex motrice primaria lo fa attraverso una stazione talamica (Fig. 21.17 C). La zona laterale D2 emisferica controlla la cortex motrice primaria e le aree premotrice e parietali da cui origina il tratto piramidale (Fig. 20.12). L’attività fasica delle cellule di Purkinje nella zona B durante la locomozione è molto simile a quella osservata nei neuroni del nucleo vestibolare laterale. Comunque, le cellule di Purkinje sono inibitrici e la loro influenza, pertanto, sarebbe quella di smorzare, piuttosto che di aumentare, la modulazione dei neuroni del nucleo vestibolare laterale [8]. Una situazione simile esiste per le zone C1 e C3 riguardo alla modulazione dell’attività nel nucleo interposito anteriore e alla via crociata diretta al nucleo rosso e alla cortex motrice primaria [9–12, 54]. La somiglianza nell’organizzazione topografica dei campi recettivi dei riflessi spinali flessori e delle fibre muscoidi e rampicanti che proiettano alle microzone C1 e C3 nel cervelletto anteriore del gatto lascia ipotizzare un ruolo delle zone C per il controllo improvviso e per quello adattativo di questi riflessi [59]. Nel ratto, a seguito di lesioni selettive a carico delle zone C1 e C3, si determina una parziale inversione della modulazione dell’ampiezza dei riflessi flessori relativa al ciclo del passo [169]. Il controllo del MLR a livello del campo tegmentale pontobulbare mediale da parte della zona A e delle proiezioni bilaterali del nucleo del fastigio è stato mostrato da Mori e coll. [155]. Un probabile ruolo svolto dalla zona D2 dell’emisfero cerebellare nella locomozione dipende dalla sua influenza sui circuiti parietomotore e premotore, campi non ancora studiati. La modulazione delle cellule di Purkinje dipende dalle afferenze delle fibre muscoidi e rampicanti. Le afferenze di fibre muscoidi spinocerebellari sono convogliate dai tratti spinocerebellari e dal nucleo reticolare laterale (Fig. 21.17 C). In questi sistemi è presente l’attività relativa alla fase locomotrice [13]. I tratti spinocerebellare dorsale e cuneocerebellare sono attivati da stimoli proprio-

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cettivi ed esterocettivi e trasportano informazioni relative a eventi esterni e allo stato dell’apparato locomotore [7, 131, 170]. I tratti spinocerebellare ventrale e rostrale trasportano informazioni relative a eventi interni, ovvero, l’eccitabilità degli interneuroni spinali e, presumibilmente, lo stato del generatore spinale di schemi locomotori [15, 53, 130, 163]. I tratti spinocerebellari terminano bilateralmente, nel verme e nell’emisfero (Cap. 20). Appare particolarmente interessante che il nucleo reticolare laterale trasmetta informazioni da due sistemi differenti. Riceve collaterali ascendenti da interneuroni eccitatori e inibitori attraverso il cosiddetto tratto bilaterale ventrale dei riflessi flessori (bVFRT), un componente del fascicolo anterolaterale. Questo tratto trasporta informazioni relative all’attività dei centri motori spinali influenzate da afferenze segmentali, che possono comprendere il CPG [110]. Questo tratto, come i tratti spinocerebellari, termina bilateralmente nel verme e negli emisferi. I neuroni del bVFRT sono sotto il controllo monosinaptico del tratto vestibolospinale laterale e, possibilmente, del tratto reticolospinale nel funicolo ventrale [37, 38, 56, 58]. La seconda via che si interrompe sinapticamente nel nucleo reticolare laterale è costituita dal tratto dell’arto anteriore ipsilaterale. Questo sistema è attivato da afferenze cutanee e muscolari provenienti dall’arto anteriore ipsilaterale. Come per il bVFRT, i suoi neuroni sono sia eccitatori che inibitori. Questa via è ritrasmessa attraverso la parte dorsomediale del nucleo reticolare laterale, dove converge con le afferenze del nucleo rosso e della cortex motrice. La proiezione delle sue fibre muscoidi è limitata alla parte intermedia ipsilaterale del lobo anteriore e al lobulo paramediano, aree che contengono le zone C1 e C3 [36, 57]. Oltre alla sua proiezione diretta alla cortex cerebellare del cervelletto “spinale”, il nucleo reticolare laterale invia una proiezione collaterale ai nuclei cerebellari. Questa proiezione è limitata ai nuclei interpositi anteriore e posteriore, al nucleo del fastigio e al nucleo vestibolare laterale, ovvero a quei nuclei cui proiettano le cellule di Purkinje dello spinocerebellum [181]. L’importanza di questi nuclei nella locomozione è stata confermata, nel ratto, proprio in questi nuclei cerebellari, dall’espressione del gene a comparsa precoce cFos, in rapporto con l’attività locomotrice [182].

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Sezione III Sistemi funzionali

Sebbene le cellule di Purkinje, le cellule dei nuclei cerebellari e diverse afferenze di fibre muscoidi modulino la frequenza dell’attività in fase con il ciclo del passo, le afferenze cerebellari originate dall’oliva inferiore, che generano “complex spikes”, mostrano scarse relazioni, o nessuna, con il ciclo del passo [12]. Nel gatto, durante la locomozione, l’ampiezza dei potenziali evocati dalle fibre rampicanti è tipicamente depressa, se paragonata ai potenziali registrati a riposo [11], sebbene il grado di depressione vari con la fase della locomozione. La mancanza di scariche indotte dalle fibre rampicanti in rapporto con la locomozione o con altri movimenti (vedi Gellman e coll. [70]) è sorprendente. I neuroni olivari rispondono in maniera attendibile alla leggera pressione durante il riposo, e il contato del piede con il suolo durante la locomozione sembrerebbe generare un’appropriata stimolazione per numerose cellule olivari. Armstrong [8] ha ipotizzato che i neuroni olivari sono soggetti, durante la locomozione, all’inibizione centrale, e diversi studi supportano questa ipotesi. La stimolazione elettrica di vie motrici discendenti, come la corticospinale [127] o il tratto rubrospinale [223], inibisce fortemente le risposte olivari alla stimolazione periferica. Inoltre, le cellule dei nuclei cerebellari inibitrici del nucleo olivare aumentano la loro attività durante la locomozione (o altri movimenti), e le risposte olivari inferiori alla stimolazione periferica sono bloccate [19, 74]. Quindi, chiaramente, i meccanismi inibitori che operano sull’oliva inferiore sono in grado di prevenire un’attività netta in risposta a un movimento che sia prodotto in automatico o a stimoli che siano prodotti dal movimento attivo dallo stesso animale. Eccezioni a queste condizioni sono rappresentate dagli stimoli prodotti durante i movimenti esploratori o quando la zampa in maniera del tutto inattesa contatta un oggetto durante il movimento attivo [6, 70]. L’oliva inferiore, apparentemente, funziona come il rilevatore di un evento somatico, che risponde in particolare a stimoli inattesi. Il cervelletto, pertanto, fa parte di almeno due diversi circuiti ricorrenti che possono controllare e adattare la locomozione. Un circuito risulta costituito dalle vie afferenti spinocerebellari e dal bVFRT, dalle zone bilaterali A, B e C1/C3 e dalle loro proiezioni spinali attraverso i tratti reticolospinale, vestibolospinale laterale, rubrospinale e corticospinale. L’altro circuito agisce in maniera specifica sull’arto anteriore ipsilaterale e com-

prende le zone ipsilaterali C1 e C2, il nucleo rosso e la cortex motrice. Entrambi i circuiti sono in grado di correggere la locomozione mediante modificazioni plastiche delle cellule di Purkinje delle zone, indotte da un errore, o mediante altri segnali trasportati da fibre rampicanti. Questo adattamento è prodotto dall’attività inibitoria indotta a livello dei nuclei cerebellari, causata dai collaterali eccitatori delle fibre muscoidi del nucleo reticolare laterale. La specificità del secondo circuito per l’arto anteriore ipsilaterale può essere specie-dipendente. Circuiti simili specifici per gli arti inferiori possono essere presenti nei primati. Inoltre, il controllo cerebellare del movimento nei primati si è spostato dall’emisfero cerebellare alle cortex motrice e premotrice a spese dei centri motori inferiori.

Controllo della minzione e dell’eiaculazione da parte del tronco encefalico Le vie urinarie inferiori esplicano due funzioni: la continenza (riferendosi alla fase di accumulo nella quale la vescica contiene l’urina) e la minzione (relativa al processo dell’espulsione dell’urina a seguito della contrazione del muscolo detrusore della vescica e al concomitante rilasciamento dello sfintere uretrale esterno). Il muscolo detrusore è innervato da un plesso colinergico intra e juxtamurale postgangliare di fibre parasimpatiche pregangliari che originano dal nucleo sacrale intermediolaterale (Fig. 6.5). Lo sfintere uretrale esterno è innervato da un sottogruppo di motoneuroni presenti nel nucleo di Onuf. Questo nucleo è localizzato nel corno sacrale anteriore (Fig. 21.1). Oltre allo sfintere uretrale, questo nucleo innerva i muscoli del pavimento pelvico, compresi lo sfintere anale, i muscoli bulbocavernoso e ischiocavernoso e il pene [213] e, perciò, risulta coinvolto anche nel meccanismo della defecazione e dell’eiaculazione e in altre funzioni sessuali. I neuroni simpatici pregangliari, localizzati nel nucleo intermediolaterale lombare superiore, raggiungono la vescica attraverso i gangli parasimpatici juxtamurali [114]. Le fibre simpatiche hanno un effetto inibitorio sulla muscolatura liscia della base della vescica e dell’uretra e consentono il riempimento della vescica durante la fase di accumulo dell’urina.

21 Sistemi motori

La concezione classica del riflesso coordinato della minzione sostiene che la minzione sia mediata da un circuito riflesso midollo spinale–tronco dell’encefalo–midollo spinale, avviato dallo stimolo trasportato dalle afferenze dei nervi pelvici che segnala la distensione della vescica [101]. Nei gatti spinalizzati, la sinergia della minzione scompare, ovvero quando la vescica si contrae si contrae anche lo sfintere. Una situazione simile esiste anche nei pazienti affetti da lesioni complete del midollo spinale [103]. La presenza di un circuito spinale che media le risposte coordinate vescica-sfintere, attivato dalla stimolazione dei nervi pelvici, è stato dimostrato da Boggs e coll. [28]. Comunque, la completa anatomia di questo circuito spinale non è nota. Gli elementi di questo circuito comprendono le afferenze dei nervi pelvici che terminano come un plesso di fibre localizzato nella lamina I del corno dorsale a livello sacrale. Questo plesso si estende medialmente nella regione della commissura grigia dorsale (il nucleo commissurale) e lateralmente comprende il nucleo intermediolaterale [222] (Fig. 6.5). Il rilassamento dello sfintere uretrale è prodotto dagli interneuroni inibitori localizzati nel nucleo commissurale che terminano sui motoneuroni del nucleo di Onuf [25]. Inoltre, il nucleo di Onuf riceve afferenze sopraspinali dall’ipotalamo, dalla formazione reticolare pontina laterale (regione L, vedi sotto) e dal nucleo retroambiguo [95] (Fig. 6.5). Nei primati subumani il nucleo di Onuf può ricevere una proiezione diretta dalla cortex motrice primaria [157]. Un simile circuito spinale esiste per l’eiaculazione. La secrezione del liquido seminale durante la fase di emissione è sotto il controllo parasimpatico e simpatico. L’espulsione del seme è accompagnata dalla contrazione dei muscoli bulbocavernoso e ischiocavernoso innervati dal nucleo di Onuf [39]. Le strutture che mediano il circuito del riflesso sopraspinale per la minzione sono state identificate nel gatto, nel tegmento pontino [101]. La regione pontina della minzione (regione M di Holstege, nucleo di Barrington [17]) è localizzata nel tegmento pontino dorsolaterale. Questa proietta bilateralmente al nucleo sacrale intermediolaterale e al nucleo commissurale, che contiene gli interneuroni che inibiscono il nucleo di Onuf

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(Fig. 6.5). La stimolazione della regione pontina della minzione determina la minzione. Il circuito riflesso è completato da una via ascendente, che origina dai neuroni spinali localizzati nel plesso terminale delle afferenze nervose pelviche e pudende nella lamina sacrale I che termina nel grigio periacqueduttale [217], e da una proiezione originata dal grigio periacqueduttale e diretta alla regione pontina della minzione [23]. Nel gatto, la stimolazione di una regione disposta più lateralmente nel tegmento pontino (regione L [101]), che proietta al nucleo di Onuf nel midollo sacrale, causa la contrazione dello sfintere uretrale esterno. Le connessioni tra la regione L e la regione pontina della minzione non sono state ancora identificate [24], come ancora non è nota la funzione della regione L. La presenza di una regione pontina della minzione è stata confermata in studi condotti nell’uomo con la PET da Blok e coll. [26, 27]. Oltre all’attivazione nel tegmento pontino, questi autori hanno rilevato un aumento del flusso ematico durante la minzione nel grigio periacqueduttale, nell’area preottica e nella cortex frontale inferiore. Trattenendo la minzione, diminuisce l’attività nel giro cingolato anteriore. L’attività nella regione pontina della minzione è lateralizzata nella metà di destra. Le strutture sopraspinali che controllano l’eiaculazione sono state identificate nell’uomo in studi condotti con la PET [102, 103] e, nel ratto, con lo studio dell’espressione di c-Fos durante l’eiaculazione [39]. Queste comprendono il grigio periacqueduttale, l’area tegmentale ventrale, il campo tegmentale mesencefalico centrale laterale e i nuclei parafascicolare, posteriori e intralaminari del talamo. Nell’uomo, certe parti delle cortex prefrontale, temporale, parietale e insulare e del cervelletto sono attivate durante l’eiaculazione. La disattivazione è stata rilevata nell’ipotalamo e nell’area preottica. L’attività nell’amigdala mediale risulta ridotta. Una via ascendente diretta dal corno dorsale, a livello sacrale, al grigio periacqueduttale e al nucleo parafascicolare può trasmettere le informazioni che, dagli organi sessuali, sono dirette ai centri sopraspinali. I sistemi discendenti di controllo per l’eiaculazione originano dal grigio periacqueduttale, dal nucleo retroambiguo e dal nucleo del letto della stria terminalis [39].

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Sezione III Sistemi funzionali

L’eiaculazione costituisce l’evento supremo durante la copulazione. Altri componenti del comportamento sessuale maschile e femminile e la loro regolazione nervosa sono stati discussi da Holstege e Georgiadis [97]. Il ruolo dell’ipotalamo e delle strutture relative nel comportamento riproduttivo è trattato nel Capitolo 10 (“Comportamento sessuale”).

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22 Formazione reticolare e gruppi cellulari monoaminergici e colinergici

Introduzione............................................................. Suddivisioni della formazione reticolare.............. - gruppi cellulari e vie monoaminergiche ............ - gruppi cellulari serotoninergici........................... - gruppi cellulari adrenergici e noradrenergici.... - gruppi cellulari dopaminergici............................ - gruppi cellulari colinergici................................... Connessioni della formazione reticolare e gruppi cellulari associati ......................................

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Introduzione

L’area che occupa la porzione centrale del tronco è nota come formazione reticolare. Per gran parte della sua estensione, questa area è occupata da aggregati di cellule sparse, diverse per tipo e dimensioni, e i sistemi di fibre che attraversano questo territorio sono parimenti organizzati in maniera alquanto diffusa. Il termine “formazione reticolare” si riferisce al fatto che i dendriti delle cellule in questa area sono disposti in fasci che insieme formano una struttura a forma di rete [161]. I sistemi di fibre che la attraversano decorrono negli interstizi di questa rete. La formazione reticolare è circondata dai nuclei dei nervi cranici, dai nuclei di proiezione sensoriale e dai lunghi sistemi di fibre ascendenti e discendenti. Per motivi di citoarchitettonica, di chemoarchitettonica e funzionali, la formazione reticolare del bulbo e del ponte è stata divisa in tre zone longitudinali [29] (Figg. 22.1, 22.2): 1. Una zona mediana e paramediana, costituita dai nuclei del rafe. I neuroni serotoninergici dei gruppi B1–B9 di Dahlström e Fuxe [43, 44] sono disposti nei nuclei del rafe e nell’adiacente formazione reticolare.

2. Una zona mediale, che contiene numerose cellule di grandi dimensioni, nota come campo tegmentale mediale. 3. Una zona laterale, una zona ampiamente parvocellulare, nota come campo tegmentale laterale. Un quarto campo intermedio della formazione reticolare è localizzato tra i campi magnocellulare mediale e parvocellulare laterale della formazione reticolare pontobulbare ed è stato descritto da Paxinos e colleghi [41, 95, 109, 140]. I gruppi cellulari adrenergici C1 e C2, i gruppi noradrenergici A1–A6 [75] e i gruppi cellulari colinergici Ch5 e 6 [134] sono confinati in questo campo intermedio. Questo contiene anche il nucleo ambiguo e il nucleo del faciale e i neuroni parasimpatici pregangliari dei nervi cranici VII, IX e X [95, 109]. In questo capitolo è compreso nel campo tegmentale laterale.

Suddivisioni della formazione reticolare I lunghi alberi dendritici ramificati in ordine sparso dei neuroni del campo tegmentale mediale sono organizzati in senso rostrocaudale. I dendriti principalmente si estendono nel piano trasverso [161, 190]. Il campo tegmentale mediale contiene il nucleo gigantocellulare, che si estende dai livelli mediolivari sin nella parte caudale del ponte (Fig. 22.1). Le cellule giganti del nucleo gigantocellulare proprio sono disposte del tutto dorsalmente. Le cellule disposte più ventralmente sono leggermente più piccole e sono orientate mediolateralmente in file cellulari che continuano attraverso la linea mediana.

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 22.1. La formazione reticolare. Rappresentazione semischematica in proiezione dorsale del tronco encefalico. Sinistra, citoarchitettura; destra, suddivisioni della formazione reticolare (campo tegmentale mediale, grigio chiaro; campo tegmentale laterale, grigio scuro), i nuclei del rafe (rosso), i gruppi cellulari noradrenergici A1–A6 (rosso chiaro), i gruppi adrenergici C1 e C2 (rosso medio) e i gruppi cellulari colinergici Ch5 e 6 (grigio). AMB, nucleo ambiguo

22 Formazione reticolare e gruppi cellulari monoaminergici e colinergici

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Fig. 22.2 A–D. La formazione reticolare. Sezioni schematiche trasverse condotte a livello della parte caudale (A) e rostrale (B) del bulbo. La parte rostrale del tegmento pontino (C) e del mesencefalo (D), per mostrare la posizione del campo tegmentale mediale (grigio chiaro) e il campo tegmentale laterale (grigio scuro), i nuclei del rafe (rosso), i gruppi cellulari noradrenergici A1–A7 (rosso chiaro), i gruppi cellulari adrenergici C1 e S2 (rosso medio) e i gruppi cellulari colinergici Ch5 e Ch6 (grigio). A1–A7, gruppi cellulari noradrenergici A1–A7; AMB, nucleo ambiguo; C1, C2, gruppi cellulari adrenergici C1, C2; Cocl, nuclei cocleari; CUl, nucleo cuneato laterale; CUm, nucleo cuneato mediale; FLM, fascicolo longitudinale mediale; GRAC, nucleo gracile; LRN, nucleo reticolare laterale; MesV, tratto mesencefalico del nervo trigemino; Nucleo subcoer., nucleo subcoeruleus; NRTP, nucleo reticolare del tegmento pontino; PAG, grigio periacqueduttale; Prep, nucleo preposito dell’ipoglosso; Rest.b, corpo restiforme; SOL, nucleo del tratto solitario; V spin, tratto spinale del nervo trigemino; Vest, nuclei vestibolari; VMS, velo midollare superiore; X, nucleo dorsale del vago; XII, nucleo del nervo ipoglosso

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Sezione III Sistemi funzionali

A livello pontino e nella parte rostrale del bulbo, questa suddivisione ventrale del nucleo gigantocellulare è rappresentata dalla pars alfa del nucleo gigantocellulare di Meessen e Olszewski [132] (Figg. 6.25, 22.2B). La pars alfa è disposta lateralmente al nucleo magno del rafe (B3) e contiene le ali laterali di questo gruppo cellulare serotoninergico. Il nucleo gigantocellulare ventrale occupa la stessa posizione a un livello bulbare più caudale. Medialmente è adiacente al nucleo oscuro del rafe. Sia la pars alfa che la suddivisione ventrale del nucleo gigantocellulare contengono una grande proporzione di neuroni GABAergici [95]. Un’estensione ventrolaterale del nucleo gigantocellulare contiene un gruppo cellulare noradrenergico A5. Caudalmente, il campo tegmentale mediale si continua con la suddivisione ventrale del nucleo centrale del bulbo (Fig. 6.23). A livello del nucleo motore del nervo trigemino, il nucleo gigantocellulare è sostituito dal nucleo reticolare caudale e orale del ponte (Figg. 6.26, 6.27). Rostralmente, questi nuclei si estendono sino alla decussazione del peduncolo cerebellare superiore. Le piccole, le medie e le grandi rare cellule giganti del nucleo reticolare caudale del ponte sono meno strettamente addensate. La parte dorsale del nucleo reticolare caudale e orale del ponte, disposta rostralmente e caudalmente rispetto al nucleo del nervo abducente, corrisponde al centro dello sguardo orizzontale. Questa regione, nota anche come formazione reticolare pontina paramediana (PPRF), contiene cellule che hanno attività a raffica (burst) sia di tipo eccitatorio che inibitorio e con proiezioni al nucleo dell’abducente, rispettivamente, ipsilaterale e controlaterale, e con neuroni omnipausa, localizzati in prossimità del nucleo del rafe pontino (vedi il Cap. 19 “Sistema che genera i saccadi”). Il campo tegmentale laterale contiene la formazione reticolare parvocellulare, che confina con il nucleo del tratto spinale del nervo trigemino. Caudalmente, continua come suddivisione dorsale del nucleo centrale del bulbo. La sua area superficiale ventrolaterale contiene i gruppi cellulari noradrenergici e adrenergici A1 e C1 e il nucleo retroambiguo (Figg. 6.21, 22.2 A). Nel ponte rostrale, il campo tegmentale laterale

circonda il nucleo motore del trigemino come nuclei sopra- e intertrigeminale e si estende nei nuclei parabrachiali laterale e mediale, nell’area di Koelliker-Fuse e nel nucleo subcoeruleus (Figg. 6.30, 22.2 C). Le cellule noradrenergiche del locus coeruleus (gruppo A6) e il gruppo cellulare ventrolaterale A7 si trovano a questo livello. I neuroni colinergici dei gruppi Ch5 e 6 occupano, rispettivamente, l’area subcoerulea e il grigio centrale pontino. Rostralmente, i neuroni colinergici del gruppo cellulare Ch5 occupano la pars compacta del nucleo peduncolopontino e il nucleo tegmentale dorsale laterale (Fig. 22.2 D). Le piccole cellule del nucleo cuneiforme occupano la regione oblunga posta tra il collicolo inferiore e il nucleo peduncolopontino. La formazione reticolare del mesencefalo rostrale può essere suddivisa in un campo reticolare profondo dorsale e nell’area retrorubra ventrale. I tre nuclei precerebellari sono contenuti nella formazione reticolare (Figg. 22.1, 22.2). I loro neuroni presentano un aspetto glomerulare, i cui dendriti sono confinati all’interno dei nuclei. Il nucleo reticolare laterale occupa una posizione ventrolaterale e superficiale nel nucleo centrale del bulbo. Può essere suddiviso nelle porzioni parvocellulare ventrolaterale, ventromediale magnocellulare e dorsale subtrigeminale (Fig. 6.22). La porzione subtrigeminale del nucleo è disposta nel tratto rubrospinale e la sua parte ventrale all’interno del fascicolo anterolaterale. Medialmente, il nucleo reticolare laterale si estende nella regione del tratto vestibolospinale laterale. Il nucleo reticolare paramediano è disposto in prossimità della linea mediana, all’interno del fascicolo longitudinale mediale. Il suo margine laterale è composto dalle grandi cellule del nucleo interfascicolare dell’ipoglosso. Dorsalmente, confina con le cellule del nucleo di Roller [156], localizzato lateralmente al fascicolo longitudinale mediale e ventralmente al nucleo preposito dell’ipoglosso. Il nucleo di Roller costituisce il componente più caudale dei nuclei dei tratti paramediani, nuclei precerebellari della formazione reticolare dorsomediale con una predominante proiezione diretta al vestibolocerebellum. Il nucleo reticolare del tegmento pontino è disposto in prossimità

22 Formazione reticolare e gruppi cellulari monoaminergici e colinergici

del nucleo del rafe pontino, dorsalmente al lemnisco mediale (Figg. 6.27, 22.2 C). Come nucleo precerebellare, trasmette informazioni dai centri visuomotori (Cap. 19 “Sistema visivo e cervelletto”).

Gruppi cellulari e vie monoaminergiche Gruppi cellulari serotoninergici La descrizione fatta da Dahlström e Fuxe (1964) della presenza, nel ratto, di gruppi cellulari serotoninergici BI–B9, principalmente localizzati nei nuclei del rafe, è stata confermata nell’uomo [86, 87]. L’organizzazione generale dei nuclei del rafe e la distribuzione dei neuroni serotoninergici sembrano essere molto simili tra le specie mammifere. I neuroni serotoninergici possono essere suddivisi in due gruppi. Uno è localizzato nella parte rostrale del ponte e nel mesencefalo e l’altro nella parte caudale del ponte e nel bulbo. Nel tegmento pontino i due gruppi sono separati da un’interruzione (Fig. 22.3). Il gruppo rostrale dà origine a proiezioni locali, cerebellari e ascendenti e il gruppo caudale è in rapporto con il tronco encefalico, il cervelletto e il midollo spinale. Le cellule serotoninergiche nel bulbo sono localizzate nel piccolo nucleo pallido del rafe (B1) disposto ventralmente e nel nucleo oscuro del rafe (B2) disposto più dorsalmente. Nel nucleo oscuro del rafe, i neuroni serotoninergici sono confinati in due lamine da entrambi i lati della linea mediana. Rostralmente, questi gruppi serotoninergici si continuano con il gruppo B3 corrispondente al nucleo magno del rafe. Le ali laterali di B3 sono localizzate nel nucleo ventrale gigantocellulare pars alfa. I neuroni serotoninergici presenti nel pavimento del quarto ventricolo del gruppo B4 nei primati sono assenti. Il nucleo pontino del rafe (B5) contiene solo pochi neuroni serotoninergici. I più grandi aggregati di neuroni serotoninergici sono presenti nel gruppo rostrale, nel nucleo dorsale del rafe (B8), localizzato all’interno della parte ventromediale del grigio periacqueduttale e intorno ad essa, e come nucleo mediano del rafe [109] nel nucleo centrale superiore. I neuroni serotoninergici del gruppo B9 costituiscono un’estensione

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laterale di B8 e sono localizzati dorsomedialmente rispetto al lemnisco laterale. I neuroni serotoninergici più rostrali sono presenti nel nucleo lineare e nel campo retrorubro. Il nucleo lineare si estende dalla decussazione del peduncolo cerebellare superiore al nucleo interpeduncolare, dove i neuroni serotoninergici si mescolano con le cellule dopaminergiche dell’area tegmentale ventrale. Una discreta proporzione di neuroni serotoninergici si trova all’esterno dei nuclei del rafe nella formazione reticolare, lateralmente all’oliva inferiore, ove essi circondano il nucleo reticolare laterale, nel nucleo gigantocellulare ventrale, dispersi nel tegmento dorsale del ponte e tra i neuroni noradrenergici del locus coeruleus, del nucleo subcoeruleus e nei nuclei parabrachiali. Neuroni diffusi nel nucleo orale del ponte sono cospicui nel tronco encefalico umano [12]. I nuclei del rafe differiscono in rapporto ai neuroni serotoninergici che essi contengono. Le proporzioni variano dall’80% del nucleo dorsale del rafe al 10-20% dei nuclei del rafe bulbare [87]. La substance P spesso colocalizza con la serotonina, e diversi altri neuropeptidi si ritrovano nei neuroni dei nuclei del rafe. I dati relativi alle connessioni dei nuclei del rafe e ad altri gruppi di cellule monoaminergiche sono stati ottenuti per la maggior parte nei roditori e nei carnivori; le osservazioni nell’uomo e nei primati non umani sono rare. I nuclei del rafe ricevono le loro afferenze principalmente da strutture limbiche. I nuclei dorsale e mediano del rafe condividono le afferenze originate dai nuclei abenulare laterale e interpeduncolare, dall’ipotalamo e dall’area preottica, dal nucleo del tratto solitario, dalla substantia nigra, dal telencefalo basale e dalla cortex prefrontale. Le afferenze dal campo tegmentale laterale, dal locus coeruleus, dal tuber cinereum, dall’amigdala e dal nucleo entopeduncolare (il segmento mediale del globo pallido) sono delimitate al nucleo dorsale del rafe; le afferenze settali terminano nel nucleo mediano del rafe (Tab. 22.1). Il nucleo magno del rafe condivide numerose di queste fonti con il gruppo rostrale dei nuclei del rafe. Le afferenze dirette al nucleo pallido del rafe sono limitate al grigio periacqueduttale, alla formazione reticolare, all’ipotalamo e all’area preottica e alla cortex prefrontale.

894

Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 22.3. Proiezioni ventrali (A) e laterali (B) dei neuroni serotoninergici dei nuclei del rafe del tronco encefalico nell’uomo. Freccia, interruzione tra i nuclei del rafe rostrali e caudali. Riproduzione autorizzata da Törk e Hornung [188]

22 Formazione reticolare e gruppi cellulari monoaminergici e colinergici

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Tabella 22.1. Connessioni afferenti dei nuclei del rafe Origine Nucleo della colonna dorsale; nucleo spinale del V Nucleo del tratto solitario

N. dorsale r.

N. mediano r.

1, 70

1

Grigio periacqueduttale

15

Nucleo tegmentale laterodorsale

157

15

Nucleo cuneiforme Substantia nigra

157

15

N. magno r. 33

N. pallido r.

33, 56, 174

72

33

Nucleo mediano del rafe

146, 157

Locus coeruleus Nucleo subcoeruleus

157

72

Campo tegmentale mediale

72

Nucleo gigantocellulare laterale

157

Nucleo parabrachiale mediale

57, 157

72, 157 72

Area di Koelliker-Fuse Nucleo interpeduncolare

15

Area tegmentale ventrale

146

Area reticolare ventrolaterale Tetto, pretetto

157 33

Nucleo parafascicolare

33

Ipotalamo

146, 157, 159

15, 159

33, 72

89

Tuber cinereum e nuclei del tuber Area preottica

146 41, 146, 157

15, 41

72

72

Nucleo abenulare laterale

1, 71, 146, 157

1, 71

72

Nucleo centrale dell’amigdala

146

Nucleo entopeduncolare

146

Pallido ventrale Zona incerta

151 146

151

Nucleo del letto della stria terminalis

146

15

Setto mediale

72

33 72

15

Nucleo della banda diagonale

98

15, 98

Cortex prefrontale

6, 66, 146

6, 15, 66

33, 72

72

896

Sezione III Sistemi funzionali

Tabella 22.2. Connessioni efferenti dei nuclei del rafe Proiezione Midollo spinale

N. dorsale r. 23, 97, 169

N. mediano r. N. pontino r. 23, 169

N. magno r.

Nuclei sensoriali del tronco encefalico Nuclei cranici motori Cervelletto Nucleo peduncolopontino Locus coeruleus Nucleo magno e pallido del rafe Grigio periacqueduttale Substantia nigra Organo subcommissurale Retina Collicolo superiore, pretetto Nucleo interpeduncolare Talamo, nuclei di relè

67-69, 186

186

67-69, 126

117

195 21

117 16, 21, 167

117

176 93, 135 218

93, 135 218

135

135

93

195 93

196 197

195

Nuclei intralaminari Corpi mammillari Ipotalamo Area preottica Nu. del letto della stria terminalis Amigdala Setto Striato, nu. accumbens Bulbo olfattorio Cortex cerebrale Ippocampo Cortex entorinale

21, 59, 131, 197, 208 142

N. pallido, osc. r. 4, 13, 24, 77, 78, 81-83, 88, 113, 119, 126, 169 67-69, 126

21

21

21

21

113

113

21, 22 142, 195

21, 22 21 143 21, 69, 93 105 21, 93, 193 21 101, 136, 193, 200, 201 93, 104 21, 46, 104

93, 105 93 103, 136, 147, 187 21, 22, 93, 104 104

105

104 104

105

22 Formazione reticolare e gruppi cellulari monoaminergici e colinergici

Gli assoni serotoninergici si distribuiscono a tutto il sistema nervoso centrale. Possono essere distinti due tipi di assoni: assoni sottili con piccole varicosità e assoni di calibro maggiore con grandi varicosità. Le varicosità piccole sono prive di complessi giunzionali di membrana, caratteristica peculiare della sinapsi canonica [47]. Queste fibre rilasciano il loro trasmettitore in maniera diffusa (trasmissione a volume o eterosinaptica). Sono distinte anche per la loro sensibilità alle neurotossine derivate dall’amfetamina [125]. Le varicosità di grandi dimensioni contraggono contatti sinaptici con i loro bersagli. I due tipi di assoni originano da nuclei del rafe diversi: le fibre con varicosità piccole originano dal nucleo dorsale e dal nucleo magno del rafe, mentre le fibre con varicosità di grandi dimensioni originano dal nucleo mediano e dal nucleo pallido del rafe. Diversi sistemi efferenti ascendenti originano dal nucleo dorsale e dal nucleo mediano del rafe. Sottili fibre, principalmente amieliniche dal nucleo dorsale del rafe, si associano a comporre un fascio dorsale. Questo sistema è stato descritto da Forel [50] come una raccolta di fascicoli, contenenti fibre di differenti dimensioni, disposti ventrolateralmente al grigio periacqueduttale. Il sistema contiene elementi serotoninergici, noradrenergici e colinergici e fibre ascendenti dal nucleo orale e caudale del ponte. L’area che contiene i fascicoli di Forel corrisponde approssimativamente al tratto trigeminotalamico dorsale (Figg. 6.31, 6.32). Gli assoni di maggiori dimensioni ascendono dal nucleo mediano del rafe, in un fascio ventrale, attraverso l’area tegmentale. Al confine meso-prosencefalico, i due sistemi si mescolano. Si distribuiscono alle loro sedi di terminazione attraverso il fascio prosencefalico mediale, il subtalamo, il talamo e la capsula interna. Il fascio dorsale nei primati rappresenta quello principale. Le principali proiezioni del nucleo dorsale del rafe sono dirette al corpo genicolato laterale, allo striato, alla cortex entorinale, al bulbo olfattorio e all’amigdala, mentre quelle che originano dal nucleo mediano del rafe sono dirette al setto, al telencefalo basale e all’ippocampo [21]; comunque, molte di queste sedi di proiezioni sono condivise da questi nuclei (Tab. 21.2, Cap. 7–15). Le sedi di proiezione locali comprendono il grigio periacqueduttale, il campo tegmentale pontino

897

laterale con il locus coeruleus, il nucleo peduncolopontino e la substantia nigra. Il nucleo mediano del rafe proietta al nucleo interpeduncolare, alla substantia nigra e ai corpi mammillari. La sua proiezione corticale è alquanto diffusa. I nuclei rostrali e caudali del rafe sono connessi tra loro. Le proiezioni dirette all’ippocampo, alla cortex entorinale, allo striato e all’amigdala originano dalle diverse suddivisioni del nucleo dorsale del rafe [104, 175]. I neuroni di questo nucleo che proiettano alla cortex motoria, sensorimotoria e visiva sono organizzati secondo un ordine rostro-caudale [200]. Non si osserva un tale ordine topografico nella proiezione corticale del nucleo mediano del rafe [136]. Singoli assoni serotoninergici possono ramificarsi per terminare diffusamente in diverse regioni, come il midollo spinale e la cortex cerebrale, l’amigdala e i nuclei vestibolari [69], l’ippocampo e la substantia nigra [93]. I nuclei caudali del rafe innervano la parte caudale del tronco encefalico e l’intero midollo spinale. Il contributo dei nuclei rostrale del rafe all’innervazione del midollo spinale è limitata ai livelli cervicali [23]. Il campo tegmentale laterale e i nuclei di proiezione sensoriale sono innervati dal nucleo magno e dal nucleo pallido del rafe e i nuclei motori dei nervi cranici dal nucleo pallido e dal nucleo oscuro del rafe. Le proiezioni di questi nuclei alla parte rostrale del tronco dell’encefalo sono molto limitate (Tab. 22.2). Il cervello riceve una discreta proiezione serotoninergica. Fibre orientate in maniera casuale sono presenti nello strato molecolare e sono organizzate a formare un lasso plesso nello strato granulare. I nuclei cerebellari sono densamente innervati. Queste afferenze cerebellari originano da sparsi neuroni distribuiti nella formazione reticolare bulbare e pontina. La proiezione cerebellare è organizzata topicamente [16, 102, 199]. L’innervazione serotoninergica dell’oliva inferiore è diretta principalmente alle olive accessorie [198]. Il nucleo magno del rafe e l’adiacente formazione reticolare innervano densamente lo strato marginale del nucleo spinale del trigemino e le lamine I e II del corno dorsale, sia nei roditori che nei primati [24–28]. Queste fibre discendono nel funicolo dorsolaterale. Il nucleo magno e il nucleo pallido del rafe proiettano anche al grigio intermedio e innervano il nucleo intermediolaterale

898

Sezione III Sistemi funzionali

[97, 119]. I gruppi motoneuronali ricevono afferenze serotoninergiche dal nucleo pallido e dal nucleo oscuro del rafe e dall’adiacente formazione reticolare. Questo sistema decorre nel funicolo laterale e ventrale [106, 107]. Da Rajaofetra e coll. [150] è stata proposta, nel babbuino, una parziale origine spinale dell’innervazione serotoninergica del nucleo di Onuf. Solo alcune delle varicosità presenti nel corno dorsale contribuiscono a formare le classiche sinapsi; i contatti di tipo sinaptico delle varicosità serotoninergiche sono più comuni nelle colonne motrici [127, 155]. In alcuni dei terminali serotoninergici che fanno sinapsi sui motoneuroni colocalizza il GABA [80]. Nei terminali serotoninergici sui motoneuroni somatici colocalizzano la substance P e il thyreotropinreleasing hormone; i terminali che contattano i neuroni parasimpatici pregangliari non contengono substance P [182, 217]. Il nucleo dorsale del rafe, il locus coeruleus e i nuclei peduncolopontino colinergico e tegmentale laterale dorsale sono interconnessi. Questi nuclei sono coinvolti nel controllo del ciclo sonno/veglia. L’attività del nucleo dorsale del rafe è elevata durante la veglia, è bassa durante la fase del sonno a onde lente ed è abolita durante la fase del sonno a “rapid eye movement” (REM, Cap. 10 “Ciclo sonno veglia”). I neuroni serotoninergici del nucleo magno del rafe inibiscono la trasmissione nocicettiva nelle lamine superficiali del nucleo spinale caudale del nervo trigemino e del nucleo dorsale del midollo spinale (Cap. 16 “Meccanismi di controllo della trasmissione nocicettiva”). Il nucleo pallido e il nucleo oscuro del rafe partecipano a un sistema che determina l’eccitabilità dei motoneuroni cranici e spinali (in questo capitolo “Connessioni della formazione reticolare e gruppi cellulari associati”). I disordini dello stato dell’umore sono controllati con l’utilizzo di diversi farmaci, che modulano il metabolismo della serotonina, i sistemi di ricaptazione e i trasportatori della serotonina. Una discussione relativa alla relazione tra la distribuzione dei sistemi serotoninergici e la loro neurofarmacologia non può essere condotta senza un’approfondita analisi delle diverse classi dei recettori per la serotonina; comunque, ciò va oltre gli scopi di questo capitolo.

Gruppi cellulari adrenergici e noradrenergici Nei roditori, i neuroni adrenergici e noradrenergici nel bulbo sono disposti in un gruppo dorsolaterale e in uno ventrolaterale. Il gruppo ventrolaterale risulta costituito dal gruppo noradrenergico A1 di Dahlström e Fuxe [43, 44] e dal gruppo adrenergico C1 di Hökfelt e coll. [75]. Questi neuroni sono disposti nell’area reticolare superficiale ventrolaterale, in prossimità del nucleo reticolare laterale, tra le fibre del fascicolo anterolaterale e del tratto rubrospinale (Fig. 22.2 A). Il gruppo C1 si estende più rostralmente a livello del nucleo motore del nervo faciale. I gruppi A2 e C2 sono disposti nel nucleo del tratto solitario e lungo i margini del nucleo dorsale del vago (Fig. 22.2 A). Sparsi neuroni interconnettono i due gruppi. I neuroni del gruppo adrenergico C3 occupano la linea mediana dorsale e il pavimento del quarto ventricolo ai livelli rostrali del bulbo. Questo gruppo nei primati è assente. Più rostralmente, le cellule noradrenergiche sono presenti nel locus coeruleus e nel grigio periacqueduttale (A6), come cellule sparse nel nucleo subcoeruleus, nell’estensione subependimale del locus coeruleus (A4), e ventrolateralmente, nel nucleo paragigantocellulare (A5), e disperse nell’ambito del nucleo ventrale del lemnisco laterale e intorno ad esso (A7, Fig. 22.2 B, C). Strisce di cellule noradrenergiche interconnettono i gruppi A5, A6 e A7. Simili localizzazioni di cellule adrenergiche e noradrenergiche sono state descritte nei primati, compreso l’uomo [58, 91, 141]. Nel ratto e nei primati, il locus coeruleus è costituito interamente da neuroni noradrenergici. Riguardo alla struttura dei neurotrasmettitori e alle connessioni del locus coeruleus il presente capitolo si basa sulla recente rassegna pubblicata da Aston-Jones [7], che fornisce anche una completa bibliografia sull’argomento. Le connessioni afferenti del locus coeruleus differiscono nell’ambito dello stesso locus, composto dai corpi cellulari dei neuroni noradrenergici e circondato da un alone, composto dai loro dendriti che si irradiano (il “peri-LC”). Le principali connessioni afferenti del locus coeruleus originano dal nucleo paragigantocellulare ventrolaterale, che contiene il gruppo A5, e da un gruppo di cellule posto al margine mediale del nucleo preposito dell’ipoglosso nel pavimento del quarto ventricolo (gruppo EF, il nucleo epifascicolare [109]).

22 Formazione reticolare e gruppi cellulari monoaminergici e colinergici

Una proiezione del gruppo A5 diretta al locus coeruleus sembra non esserci; comunque, numerosi altri sistemi trasmettitoriali originano dal nucleo paragigantocellulare ventrolaterale, dove sono stati rilevati neuroni positivi per adrenalina, GABA, met-enkephalin e corticotropin-releasing factor. Questa regione fornisce anche una cospicua afferenza di aminoacidi eccitatori diretta al locus coeruleus [9]. La met-enkephalin e il GABA in alcuni neuroni colocalizzano [191]. Le afferenze dirette al nucleo paragigantocellulare ventrolaterale originano da un’ampia gamma di nuclei con funzioni autonomiche, viscerali e sensoriali [192]. Le afferenze al gruppo noradrenergico A5, localizzate in questo nucleo, saranno considerate nei successivi paragrafi. Il gruppo EF inibisce i neuroni del locus coeruleus attraverso una via GABAergica [8, 9, 48]. Le connessioni afferenti dell’EF non sono note. Una proiezione di neuroni della lamina I del corno dorsale diretta al locus coeruleus è stata descritta, nella scimmia, da Westlund e Craig [203]. Numerose regioni proiettano al peri-LC. Tra queste, si possono ricordare il nucleo centrale dell’amigdala, l’area preottica, diversi nuclei ipotalamici, il grigio periacqueduttale, il nucleo del tratto solitario, la cortex prefrontale, il gruppo cellulare adrenergico C1 [32] e l’area della minzione di Barrington. Il locus coeruleus è densamente innervato da fibre positive per hypocretin/orexin, che originano dalla regione perifornicale dell’ipotalamo [49] (vedi anche il Cap. 10 “Ciclo veglia sonno”). Una proiezione indiretta dal nucleo soprachiasmatico al locus coeruleus è stata stabilita, nel ratto, con tecniche di traccianti retrogradi transneuronali, utilizzando il virus della pseudorabbia [10, 35]. Poco è noto riguardo alle connessioni afferenti di altri gruppi cellulari noradrenergici. I neuroni di A7 e A5, come il locus coeruleus, ricevono una proiezione dal grigio periacqueduttale. Questi neuroni A7 proiettano al midollo spinale [11, 12]. Entrambi i gruppi ricevono una proiezione dalla formazione reticolare dorsale del bulbo, un’area sopraspinale che modula il dolore [114]. Il gruppo A5, inoltre, riceve afferenze dal nucleo paraventricolare dell’ipotalamo, dall’area di Koelliker-Fuse, dai nuclei parabrachiali e dal nucleo del tratto

899

solitario [31, 90]. Il gruppo A1 riceve afferenze dai neuroni della lamina I del corno dorsale del midollo spinale e, tramite la sua proiezione diretta ai nuclei parabrachiali, può servire come stazione di riproiezione in un sistema alternativo che media gli aspetti emozionali e motivazionali del dolore [42, 118, 138]. La localizzazione e le connessioni del gruppo A2 sono in stretto rapporto con il nucleo del tratto solitario. Le proiezioni del locus coeruleus si distribuiscono all’intero sistema nervoso centrale. Le sue fibre ascendono nei fasci catecolaminergici dorsale e ventrale [96], seguendo un decorso simile a quello del sistema serotoninergico. Le principali proiezioni nel prosencefalo comprendono le strutture olfattorie, la neocortex, l’ippocampo, il talamo, il prosencefalo basale, l’area preottica e l’ipotalamo. La distribuzione delle fibre noradrenergiche in queste regioni è trattata in maggiore dettaglio nei Capitoli 7–15 e 23. Nel tronco encefalico del ratto, il locus coeruleus innerva in maniera cospicua i nuclei sensoriali di proiezione (nucleo spinale del nervo trigemino [61], nucleo del tratto solitario [179] e nuclei cocleari [110, 111]). Anche il tetto, il grigio periacqueduttale, i nuclei pontini, il nucleo interpeduncolare e l’oliva inferiore ricevono una discreta proiezione dal locus coeruleus. Ampie regioni del tronco encefalico, come i nuclei somatici motori e i nuclei autonomici motori e la formazione reticolare, sono innervate dal locus coeruleus in maniera rarefatta, ma ricevono le loro afferenze dai gruppi cellulari A5 e 7 [2, 3, 54, 61, 116]. Anche il nucleo del tratto solitario è innervato dai gruppi A1 e A5 [19, 31, 121]. Nella scimmia, è stata riportata una scarsa innervazione dei nuclei motori cranici da parte del locus coeruleus. Il nucleo dorsale del nervo vago costituisce un’eccezione a questa regola e riceve un’innervazione noradrenergica dal locus coeruleus, sia nel ratto che nella scimmia [185, 202]. Anche il gruppo adrenergico C1 proietta al nucleo dorsale del vago [32]. Le fibre ascendenti originate dal locus coeruleus e dai gruppi cellulari A5 e A7 innervano una regione nella formazione reticolare dorsolaterale del ponte, che contiene i neuroni colinergici dei gruppi Ch5 e 6, coinvolti nell’induzione del sonno REM [166].

900

Sezione III Sistemi funzionali

Oltre alle loro proiezioni dirette alle strutture locali, i gruppi A1, A2, C1 e C2 danno vita a fibre ascendenti che decorrono in un fascio noradrenergico dorsale [96]. Un sistema periventricolare dai gruppi cellulari A1 e A2 ascende verso i nuclei mediali del talamo. Sia A1 che A2 proiettano alla regione del gruppo A5 nel nucleo paragigantocellulare ventrolaterale. La proiezione del gruppo A2 diretta a questa regione risulta composta da assoni che ramificano e che terminano anche nel nucleo centrale dell’amigdala [153]. Altri neuroni dei gruppi A1 (e C1) e A2 proiettano con assoni ramificanti al nucleo centrale dell’amigdala, al nucleo del letto della stria terminalis e al nucleo paraventricolare ipotalamico [144, 215, 216]. Queste connessioni costituiscono parte di un più esteso sistema di proiezioni dei gruppi A1 e A5 diretto ai nuclei parabrachiali, all’area di Koelliker-Fuse, al grigio periacqueduttale, all’ipotalamo e all’organo vascolare della lamina terminalis [31, 36, 216]. Le proiezioni di A1 e A2 (e dal gruppo adrenergico C1 [32]) dirette al nucleo paraventricolare dell’ipotalamo terminano principalmente nella parte parvocellulare di questo nucleo [160], sulle cellule che secernono vasopressin e corticotropinreleasing hormone. La connessione di una popolazione di neuroni A1 estrogeno-sensibili con i neuroni gonadotropin-releasing hormone (GnRh) dell’area preottica può essere coinvolta nella produzione di GnRg/luteinizing hormone [152]. Il locus coeruleus e i gruppi A5 e A7 danno origine a sistemi discendenti diretti al midollo spinale. Nella scimmia, Westlund e colleghi hanno descritto una proiezione del locus coeruleus, attraverso il funicolo ventrolaterale ipsilaterale. Alcune delle fibre di questo sistema si estendono nel funicolo dorsale e terminano nel corno dorsale. Le fibre da A7 discendono nel funicolo ventrolaterale ipsilaterale e nel funicolo controlaterale dorsolaterale. Le fibre da entrambi i nuclei attraversano la linea mediana e proiettano a tutti i livelli del midollo spinale. Le terminazioni delle fibre originate dal locus coeruleus e da A7 sono presenti nelle lamine IV–VIII del corno dorsale e nella zona intermedia e sono più dense nei gruppi cellulari motoneuronali della lamina IX. Terminazioni più rade si rilevano attorno al canale centrale e nelle

lamine superficiali del corno dorsale. I due gruppi differiscono riguardo alle loro terminazioni nei gruppi cellulari autonomici: il locus coeruleus proietta bilateralmente ai nuclei sacrali intermediomediale e laterale, A7 proietta solo alla colonna toracica intermediolaterale. La proiezione spinale che origina da A5 è relativamente modesta [74, 202, 205–207]. Secondo Fritschy e Lyons e coll., le proiezioni del locus coeruleus del ratto al corno ventrale e al nucleo toracico intermediolaterale sono scarse; queste proiezioni originano principalmente dai gruppi cellulari A5 e A7 [55, 123, 124]. Nel ratto, il locus coeruleus innerva il corno dorsale e la zona intermedia. Nelle lamine I e II, le sue fibre discendono per l’intera lunghezza del midollo spinale. Anche le fibre di A5 e A7 decorrono nei funicoli ventrale e dorsolaterale per terminare nella zona intermedia, nel corno ventrale e nella colonna cellulare intermediolaterale [53]. In esperimenti simili condotti nel ratto da Proudfit e Clark [38, 148] è stata descritta una cospicua proiezione del locus coeruleus diretta alle colonne cellulari motoneuronali, con moderate terminazioni nelle lamine mediali VII e VIII, nella lamina X e alla base del corno dorsale e una scarsa innervazione del corno dorsale superficiale. Secondo questi autori, la proiezione di A7 è limitata alle lamine I–IV del corno dorsale [37]. La proiezione di A5 al midollo spinale si distribuisce alle lamine IV–VI della base del corno dorsale, alla lamina VII della zona intermedia e al nucleo toracico intermediolaterale [40, 120]. Le differenze nelle proiezioni spinali dei gruppi cellulari adrenergici del ponte tra gli esperimenti condotti da Fritschy e Grzanna e Clark e Proudfit sono da addebitarsi all’utilizzo di due differenti specie di ratti [39, 172]. Simili differenze genetiche possono essere responsabili delle differenze rilevate nelle scimmie, nelle proiezioni di questi gruppi cellulari, come riportato da Westlund e Bowker [202, 204– 207]. Nelle colonne cellulari motoneuronali e nel nucleo intermediolaterale la maggior parte delle sinapsi è assodendritica. Nel corno dorsale l’innervazione noradrenergica è principalmente di tipo non sinaptico [149, 155]. Sembra che le proiezioni dirette dei gruppi A1 e A2 verso il midollo spinale siano assenti.

22 Formazione reticolare e gruppi cellulari monoaminergici e colinergici

Queste proiezioni spinali e/o quelle da altri neuroni nel bulbo ventrolaterale sono deviate attraverso il gruppo A5 nel nucleo paragigantocellulare ventrolaterale (Fig. 22.4 A). Una proiezione principalmente ipsilaterale dei neuroni del gruppo adrenergico 1, attraverso il funicolo laterale, al nucleo toracico intermediomediale, è stata descritta, nel ratto, da Card e coll [32]. L’innervazione noradrenergica del cervelletto è principalmente diretta alla sua cortex. È presente come un plesso orientato casualmente in tutti e tre gli strati corticali [52, 62]. I contatti sinaptici con le cellule di Purkinje e con i dendriti delle cellule dei granuli sono costituiti per oltre il 50% da varicosità [137]. L’innervazione noradrenergica del cervelletto e dell’oliva inferiore proviene dal locus coeruleus e dai gruppi A5 e A7 [198]. Il sistema noradrenergico abbina la specificità topografica alla ramificazione di singoli assoni noradrenergici tra sedi di proiezione ampiamente separate. Gli assoni varicosi fanno contatti sinaptici, ma sono anche impegnati nella trasmissione a volume. In alcune regioni, come il midollo spinale, queste due modalità di trasmissione sono spazialmente segregate, con fibre sottili senza sinapsi che prevalgono nel corno dorsale e fibre a trasmissione sinaptica presenti nelle colonne cellulari motoneuronali. I gruppi cellulari adrenergici e noradrenergici a livello bulbare, con la loro efferenza spinale attraverso A5 diretta al nucleo intermediolaterale, le loro connessioni con i centri autonomici nel tronco dell’encefalo e le loro connessioni ascendenti al nucleo paraventricolare dell’ipotalamo e all’area preottica, sono coinvolti in un’ampia gamma di funzioni viscerali, compresi il controllo cardiovascolare e la respirazione, e nel controllo della secrezione di diversi ormoni da parte dell’ipotalamo. Il locus coeruleus è coinvolto nel meccanismo dell’allerta. Le connessioni del locus coeruleus e/o del gruppo cellulare A7 con i nuclei sensoriali di proiezione coinvolgono questi centri nei meccanismi responsabili del controllo delle afferenze sensoriali e del controllo del dolore. Il ruolo dei gruppi cellulari noradrenergici nell’induzione dell’anestesia è stato analizzato da Hirota e Kushikata [74]. Le proiezioni dei gruppi cellulari noradrenergici rostrali con i nuclei motori encefalici e spinali contribuiscono alla determi-

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nazione del grado del controllo motorio (vedi anche “Connessioni della formazione reticolare e gruppi cellulari associati”).

Gruppi cellulari dopaminergici I neuroni contenenti dopamina sono limitati al mesencefalo e al diencefalo [43, 44, 76]. Questi sono localizzati nel bulbo olfattorio (gruppo A16), nell’area preottica e nell’ipotalamo (A12–A15), nella regione periventricolare e nel circostante fascicolo retroflesso (A11), nell’area tegmentale ventrale di Tsai [189] e nel nucleo linearis (A11), nella substantia nigra (A9) e nel campo retrorubro (A8). I neuroni dopaminergici della substantia nigra si trovano principalmente nella pars compacta e lateralis e sono dispersi nella pars reticulata. Le loro proiezioni al prosencefalo sono state trattate nei Capitoli 7–15. Le proiezioni dopaminergiche al midollo spinale e la maggior parte delle proiezioni dirette al tronco encefalico originano dal gruppo A11 [18, 169–171]. Nel tronco encefalico del ratto, l’innervazione dopaminergica e noradrenergica generalmente si sovrappone. La distribuzione delle fibre dopaminergiche è meno ubiquitaria e manca del tutto in alcune regioni (area postrema, nucleo cuneato laterale), che ricevono l’innervazione noradrenergica. La marcatura più intensa per la dopamina si riscontra nel nucleo del tratto solitario, nel nucleo motore dorsale del vago e nel nucleo pallido e oscuro del rafe [100, 194]. Il nucleo dorsale del rafe, il grigio periacqueduttale ventrale, i nuclei parabrachiali e il locus coeruleus ricevono proiezioni sia dal gruppo A10 dell’area tegmentale ventrale che dal gruppo A11 [14, 99, 145]. Un minor numero di fibre dopaminergiche è distribuito nella formazione reticolare del mesencefalo e del ponte e nel tetto. I nuclei delle colonne dorsali, i nuclei sensoriali del nervo trigemino e i nuclei cocleari ricevono afferenze dopaminergiche. L’innervazione dopaminergica è diversa per i diversi nuclei motori encefalici. Questa forma un denso plesso nei nuclei oculomotore, faciale, trigemino e ipoglosso caudale ed è, invece, rada nei nuclei dell’abducente e nel nucleo ambiguo.

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Sezione III Sistemi funzionali

Dati relativi alla presenza di proiezioni dopaminergiche dirette al cervelletto sono controversi. Secondo Panagopoulos e coll. [139], nel ratto, l’intero cervelletto riceve una proiezione che è molto simile alla sua innervazione da parte del sistema noradrenergico. Secondo van Dijken [194], nel ratto la proiezione dopaminergica è scarsa o assente. Le proiezioni dopaminergiche dall’area tegmentale ventrale dirette ai nuclei cerebellari e le proiezioni non dopaminergiche che da quest’area vanno alla cortex cerebellare sono state descritte nel ratto da Ikai e coll. [92]. Le fibre dopaminergiche discendono, principalmente ipsilateralmente, nel funicolo dorsolaterale e vanno al corno dorsale superficiale. In tutte le lamine del corno dorsale compresa l’area del canale centrale (lamina X) è stata rilevata una forte positività per la dopamina; fa eccezione la substantia gelatinosa, che, nel ratto e nella scimmia, contiene solo poche fibre dopaminergiche. Nei gruppi cellulari motoneuronali, è presente una densa positività per la dopamina con un fine aspetto granulare. Queste sottili fibre possono originare da un plesso longitudinale nelle lamine I e II. La densità dell’innervazione del nucleo di Onuf è maggiore di quella dei vicini motoneuroni somatici. La colonna cellulare simpatica intermediolaterale e mediale risulta densamente innervata. Il plesso di fibre dopaminergiche in questi nuclei è distribuito secondo uno schema scalare (si valuti la Fig. 6.5). L’innervazione dei nuclei parasimpatici è modesta. Le restanti aree, come la zona intermedia (lamine VI–VIII), sono innervate in maniera rarefatta. I nuclei precerebellari (la colonna di Clarke e il nucleo cervicale centrale) non ricevono un’innervazione dopaminergica [84, 154]. Le fibre dopaminergiche in genere contraggono contatti assosomatici. L’innervazione dopaminergica del corno dorsale a livello cervicale non è di tipo sinaptico [154]. Dati relativi al coinvolgimento della dopamina nel controllo del dolore e nel controllo dell’eccitabilità dei neuroni somatici e visceromotori e di altre funzioni viscerali sono stati riportati da van Dijken [194] e da Holstege e coll. [84].

Gruppi cellulari colinergici

I neuroni e le vie colinergiche sono stati identificati con le tecniche istochimiche per l’AChE [168] e grazie ai più sensibili metodi immunocitochimici, utilizzando anticorpi diretti contro la CHAT [115]. Nel prosencefalo, i neuroni colinergici sono presenti come grandi interneuroni nello striato e nel nucleo basalis, e come cellule di minori dimensioni nel nucleo accumbens e intorno alle isole di Calleja nel tubercolo olfattorio. Da una raccolta di piccoli neuroni colinergici nel nucleo abenulare mediale ha origine una componente colinergica del fascicolo abenulo-interpeduncolare [213]. Una nomenclatura per i neuroni colinergici non striatali, nel ratto, è stata proposta da Mesulam e coll. [133] e nelle scimmie macaco da Mesulam e coll. [134]. I neuroni colinergici nel nucleo settale mediale (gruppo Ch1) e nel braccio verticale del nucleo della banda diagonale (Ch2) innervano principalmente la cortex della formazione ippocampale (Cap. 12). Il braccio orizzontale del nucleo della banda diagonale invia fibre colinergiche al bulbo olfattorio (Cap. 23). Il nucleo basalis (comprendente le cellule colinergiche del nucleo preottico magnocellulare e sparse cellule del globo pallido) innerva la cortex cerebrale e il complesso dell’amigdala (Cap. 15). I gruppi colinergici Ch5 e Ch6 sono localizzati a livello della giunzione del ponte con il mesencefalo e corrispondono al nucleo peduncolopontino e al nucleo tegmentale dorsale laterale, situati, rispettivamente, nel grigio periacqueduttale e a livello della parte rostrale del quarto ventricolo (Figg. 21.1, 21.2). Le connessioni di questi gruppi colinergici sono state analizzate da Saper [158] e Butcher e Woolf [30]. Nel ratto, i neuroni del gruppo Ch5 si estendono dorsolateralmente sino alla parte caudale della substantia nigra [5]. Gli assoni dei neuroni del gruppo Ch5 ascendono nel fascicolo reticolare centrale, dorsolateralmente al fascicolo longitudinale mediale, e forniscono un’innervazione colinergica diretta al talamo, al tetto, alla substantia nigra, all’ipotalamo laterale e alla cortex cerebrale [133, 214]. Queste vie colinergiche ascendenti costituiscono un’importante componente del sistema reticolare attivatore (Cap. 10

22 Formazione reticolare e gruppi cellulari monoaminergici e colinergici

“Ciclo veglia sonno”). Le proiezioni che originano dal gruppo Ch5 e dai neuroni colinergici locali del campo reticolare intermedio terminano nei nuclei del rafe, nei nuclei pontini e nella formazione reticolare bulbare mediale e pontina [94, 214]. Le diffuse proiezioni colinergiche dirette alla cortex e ai nuclei cerebellari derivano allo stesso modo dal gruppo Ch5 (per una rassegna vedi Voogd e coll. [198]). Altri sistemi di proiezioni colinergiche non compresi nella classificazione di Mesulam sono rappresentati dalle proiezioni tettali del nucleo parabigemino (Cap. 19 “Collicolo superiore”), dalle proiezioni delle fibre muscoidi dirette al cervelletto dai nuclei vestibolari mediale e discendente (Cap. 17 “Proiezioni vestibolari al cervelletto”), dalla proiezione colinergica che origina dal nucleo preposito dell’ipoglosso diretta all’oliva inferiore, che colocalizza con il GABA (Cap. 20 “Nuclei cerebellari, organizzazione modulare delle efferenze cerebellari”), e dal fascio olivococleare che origina dai neuroni colinergici che hanno sede nell’oliva superiore laterale e intorno ad essa (Cap. 18 “Proiezione uditiva ascendente”).

Connessioni della formazione reticolare e gruppi cellulari associati

Le connessioni della formazione reticolare, a questo punto, come sono state trattate in questo testo, appaiono come dei sistemi di riproiezione di un gran numero di diversi sistemi neuronali, a indicare che la formazione reticolare non è un centro nervoso di per sé ma, piuttosto, un mosaico composto da numerose e diverse aree funzionali. Numerosi centri premotori per differenti combinazioni di nuclei di nervi cranici sono presenti nel campo tegmentale laterale. Possibili generatori di schemi per la vocalizzazione, la masticazione e la deglutizione sono disposti nella formazione reticolare laterale dorsalmente all’oliva superiore e nel campo tegmentale laterale bulbare; il sistema che genera i saccadi occupa la formazione reticolare paramediana pontina, e i centri della minzione sono stati localizzati nel campo tegmentale laterale pontino e in un’area locomotrice nella sua esten-

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sione rostrale, il nucleo peduncolopontino. Determinati nuclei reticolari sono una fonte di fibre muscoidi, che riproiettano le informazioni dai sistemi visuomotori e motori spinali al cervelletto. Tradizionalmente, alla formazione reticolare sono state attribuite funzioni distribuite più diffusamente, come un ruolo nella trasmissione del dolore e nel controllo del dolore, come una regione dove convergono diverse afferenze sensoriali, che funge da sistema attivatore dello stato di vigilanza dell’individuo, come sistema determinante il livello di eccitabilità dei sistemi motori, che regola il tono muscolare, e come sistema che controlla le funzioni cardiovascolari e la respirazione. Queste idee non sono per nulla superate ma, piuttosto, sono state sostituite da sistemi più sofisticati che comprendono parti della formazione reticolare, di norma in cooperazione con i circuiti di uno o più gruppi di cellule monoaminergiche o colinergiche, descritti nei paragrafi precedenti. L’ipotesi che certi aspetti della percezione del dolore derivino da un flusso di informazioni provenienti dal midollo spinale e che, attraverso la formazione reticolare, pervengono ai nuclei intralaminari e a certe strutture telencefaliche è stata studiata da Blomqvist e Berkley [20]. Questi autori hanno confermato che le fibre ascendenti del fascicolo anterolaterale terminano nella formazione reticolare bulbare e che sono principalmente confinate al campo tegmentale laterale ipsilaterale, al nucleo paragigantocellulare ventrolaterale, al nucleo reticolare caudale del ponte e all’area di Koelliker-Fuse. I neuroni che proiettano al talamo hanno sede nel nucleo reticolare centrale del mesencefalo, nei nuclei parabrachiali e nel locus coeruleus e subcoeruleus e sono dispersi nel nucleo reticolare orale e caudale del ponte e nel nucleo gigantocellulare. Pochissimi di questi neuroni sono disposti nelle regioni innervate dal midollo spinale. Oltre alle ben note vie nocicettive che collegano la lamina I del corno dorsale spinale e il nucleo spinale del nervo trigemino con i nuclei parabrachiali (Cap. 16 “Tratto spinotalamico”), non esistono convincenti prove anatomiche di un ruolo della formazione reticolare nelle diffuse vie di conduzione sensoriale. Blomqvist e Berkley [20] hanno stabilito che, piuttosto che partecipare alle vie di conduzione

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 22.4. A Connessioni spinali dei neuroni localizzati nella formazione reticolare ventrolaterale superficiale (VLRF) che ricevono una proiezione dai neuroni delle lamine I e II del corno dorsale. Queste connessioni con il midollo spinale sono deviate attraverso il gruppo cellulare noradrenergico A5. Dai neuroni A5 origina una proiezione inibitoria, che termina sui neuroni della VLRF, sul corno dorsale e sulla colonna cellulare intermediolaterale [183]. B La via del riflesso dei barorecettori. Una via discendente dal gruppo cellulare adrenergico C1 termina sulla colonna cellulare toracica intermediolaterale. Le fibre pregangliari che originano da questa colonna causano una vasocostrizione. L’innervazione del cuore da parte dei motoneuroni del nucleo dorsale del vago è responsabile del rallentamento del battito cardiaco. Le fibre viscerosensoriali dei nervi vago e glossofaringeo, che innervano i barorecettori, terminano

22 Formazione reticolare e gruppi cellulari monoaminergici e colinergici

ascendenti, le regioni della formazione reticolare che ricevono afferenze spinali possono esercitare influenze reciproche sul midollo spinale. La più importante di queste regioni è la ventrolaterale superficiale del bulbo (VLSM), che contiene gruppi noradrenergici e adrenergici A1 e C1. Rostralmente, questa regione si estende nel nucleo paragigantocellulare ventrolaterale, che contiene il gruppo A5. Questa regione e i gruppi cellulari adiacenti all’interno del nucleo ambiguo e intorno ad esso sono coinvolti nel controllo cardiovascolare e respiratorio e possono influenzare la trasmissione sensoriale nel corno dorsale spinale. È stato proposto che il controllo della trasmissione sensoriale nel corno dorsale sia una funzione svolta dai gruppi cellulari noradrenergici del tronco encefalico. Come riassunto nei precedenti paragrafi, nel ratto e nella scimmia, dati relativi alle proiezioni di questi gruppi cellulari, dirette al corno dorsale e alle loro terminazioni negli strati superficiali coinvolti nella trasmissione nocicettiva, sono incompleti e controversi. Un interessante subsistema del VLSM è stato identificato da Tavares e coll. nel ratto [183, 184] (Fig. 22.4 A). Un gruppo cellulare di cui non è noto il neurotrasmettitore, localizzato ventralmente al tratto spinale del nervo trigemino, che riceve afferenze dalle lamine superficiali del corno dorsale, riproietta di nuovo alle lamine I, II e IV. Da questo origina una proiezione ascendente ed eccitatoria diretta al gruppo A5 nel nucleo paragigantocellulare. Un sistema discendente che origina dal gruppo A5 termina nel corno dorsale del midollo

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spinale e innerva con una proiezione collaterale i neuroni della VLSM, che proiettano al midollo spinale. Secondo Tavares e coll. [184], la proiezione che origina da A5 è di tipo inibitorio. La funzione di questo sistema rimane oscura: le proiezioni di A5 dirette al corno dorsale si distribuiscono agli strati più profondi o sono riportate come modeste. Una distinta proiezione di A5 diretta ai nuclei autonomici toracici è stata descritta da gran parte degli studiosi. Il sistema, pertanto, può collegare le afferenze nocicettive alle funzioni visceromotorie. Se la proiezione di A5 diretta alle colonne visceromotorie toraciche sia inibitoria non è noto. Nelle scimmie, la presenza di una proiezione dalla lamina I diretta alla VLSM [42] lascia ipotizzare che un simile sistema ricorrente possa essere presente anche nei primati. La pars alpha ventromediale del nucleo reticolare gigantocellulare è stata identificata come una regione che controlla la trasmissione nocicettiva nel nucleo spinale caudale del nervo trigemino e del corno dorsale (Cap. 16 “Meccanismi di controllo della trasmissione nocicettiva”, Fig. 16.6). Sia i neuroni serotoninergici del nucleo magno del rafe che i neuroni non serotoninergici sono coinvolti in questa funzione. Questi neuroni non ricevono afferenze spinali, ma sono, piuttosto, sotto il controllo del grigio periacqueduttale. Le loro proiezioni si concentrano sugli strati superficiali e profondi del corno dorsale. Il nucleo magno del rafe proietta anche alle colonne visceromotorie del midollo spinale. Ancora, il controllo delle funzioni somatosensoriali e visceromotorie sembra sia rappresentato in una simile regione reticolare, che

 nel nucleo caudale del tratto solitario. Brevi connessioni eccitatorie collegano il nucleo del tratto solitario con il nucleo

dorsale del vago. Una via inibitoria che origina dal nucleo del tratto (rossa) termina su un gruppo di neuroni eccitatori nella formazione reticolare ventrolaterale superficiale, a livello del gruppo noradrenergico A1. Assoni ascendenti da queste cellule terminano in C1. Dai gruppi C1 e A1 originano proiezioni ascendenti che terminano, tra le diverse regioni, nel nucleo paraventricolare. I neuroni di questo nucleo secernono vasopressina. C I neuroni del gruppo respiratorio ventrale sono localizzati in prossimità del nucleo ambiguo. I neuroni inspiratori, che proiettano al nucleo motore cervicale del nervo frenico, sono localizzati nella sua parte rostrale (rosso) e i neuroni espiratori, che innervano i muscoli addominali nel midollo toracico, sono localizzati più caudalmente (grigio). Il complesso di Bötzinger è localizzato più rostralmente e risulta composto da neuroni espiratori che inibiscono i neuroni inspiratori del gruppo respiratorio ventrale e, durante la fase espiratoria, altri nuclei che hanno connessioni dirette con il nucleo motore del frenico (area di Koelliker-Fuse, nucleo del tratto solitario). Questa connessione inibitoria è raffigurata in rosso. Le cellule pre-Bötzinger, che sono localizzate tra il complesso di Bötzinger e il gruppo respiratorio ventrale, sono il pacemaker della respirazione. AMB, nucleo ambiguo; DX, nucleo dorsale del vago; SOL, nucleo del tratto solitario; I, II–III, IV–V, lamine I, II–III, IV–V del grigio spinale; VII, nucleo del nervo faciale; X, IX, radici del vago (X) e del glossofaringeo (IX)

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Sezione III Sistemi funzionali

contiene una mescolanza di cellule monoaminergiche e non monoaminergiche. Secondo Mason [128], il coinvolgimento del sistema grigio periacqueduttale–bulbo nella trasmissione nocicettiva costituisce solo uno degli aspetti della funzione più generale nel mantenimento dell’omeostasi. In particolare, è stato visto che esso è in rapporto con lo stimolo della minzione. In questo contesto, dovrebbe essere ricordato che la minzione, come i processi nocicettivi, dipende dalle afferenze primarie dirette ai neuroni della lamina I del corno dorsale, entrambi sotto il controllo di questa area ventromediale. La VLSM è una delle regioni studiate meglio per il controllo dell’apparato cardiovascolare (Dampney [45]). Sia i neuroni monoaminergici che quelli non monoaminergici tramite le loro proiezioni alle colonne visceromotorie toraciche e ai nuclei ambiguo e dorsale del vago sono coinvolti in questi sistemi. La Figura 22.4 B, che illustra la via del riflesso dei barorecettori, si basa sulla rassegna di Blessing [17]. I barorecettori presenti nel seno carotideo e nell’aorta ascendente sono connessi con la parte rostrale della proiezione viscerale generale del nucleo del tratto solitario; i chemorecettori sensibili alle concentrazioni di O2 e di CO2 terminano più caudalmente. Vie brevi collegano il nucleo del tratto solitario con i neuroni cardiomotori presenti nel nucleo dorsale del vago, che determinano il rallentamento del battito cardiaco. I neuroni presimpatici nella VLSM, il 50% dei quali corrisponde al gruppo adrenergico C1, proiettano alla colonna toracica intermediolaterale [32, 162, 165] e regolano la vasocostrizione. Il gruppo C1 è inibito da neuroni GABAergici localizzati più caudalmente nella VLSM [163]. Questi neuroni inibitori ricevono afferenze dalle cellule, attivate dai barorecettori, del nucleo del tratto solitario, determinando, in tal modo, l’inibizione del tono vasomotorio. In maniera complementare, le proiezioni ascendenti che originano dai gruppi A1 e A2 controllano il rilascio di vasopressina attraverso il nucleo paraventricolare ipotalamico (Cap. 10). Altri sistemi noradrenergici e rafespinali sono coinvolti nel controllo cardiovascolare, ma le loro vie non sono state ben caratterizzate. Il sistema per il controllo della respirazione risiede nella stessa area reticolare ventrolaterale (Fig. 22.4 C). I neuroni inspiratori ed espiratori occupano

una colonna vicina al nucleo ambiguo (gruppo respiratorio ventrale). I neuroni inspiratori sono localizzati nella sua parte rostrale; questi proiettano ai motoneuroni del nervo frenico a livello di C3/C4, che innervano il muscolo diaframma, il principale muscolo inspiratore. I neuroni espiratori localizzati caudalmente proiettano agli interneuroni spinali per i motoneuroni che innervano i muscoli addominali. Altri nuclei che proiettano ai motoneuroni del nucleo frenico sono il nucleo del tratto solitario, il complesso di Bötzinger e l’area di Koelliker-Fuse (il cosiddetto centro pneumotassico) [77]. Il complesso di Bötzinger è localizzato più rostralmente nella parte ventrolaterale del bulbo, a un livello immediatamente caudale al nucleo del faciale. I suoi neuroni, durante l’espirazione, inibiscono i neuroni inspiratori del nucleo del tratto solitario e il gruppo respiratorio ventrale e proiettano bilateralmente al nucleo motore del frenico. I neuroni di Bötzinger probabilmente utilizzano come neurotrasmettitore la glicina [164]. Le cellule pre-Bötzinger sono localizzate rostralmente rispetto al gruppo respiratorio ventrale, ventralmente al nucleo ambiguo e caudalmente rispetto al complesso di Bötzinger, e svolgono il ruolo di pacemaker della respirazione e proiettano al gruppo respiratorio ventrale e al complesso di Bötzinger [173]. I gruppi cellulari noradrenergici sono coinvolti nel controllo della respirazione. La stimolazione dei chemorecettori carotidei attiva il locus coeruleus e il gruppo A5 [63, 108]. Il locus coeruleus e il gruppo A1 facilitano, mentre il gruppo A5 inibisce il generatore del ritmo respiratorio [73, 219]. Il ruolo della formazione reticolare nel determinare l’eccitabilità dei motoneuroni spinali e cranici e dei loro neuroni premotori è ben noto. Questo ruolo è stato ampiamente studiato in relazione all’atonia generale che si verifica durante la fase di sonno REM o paradosso. I neuroni del nucleo dorsale del rafe e del locus coeruleus sono attivi durante la fase di veglia e cessano la loro attività di scarica durante la fase di sonno [177]. I neuroni colinergici mesopontini dei nuclei peduncolopontino e tegmentale dorsale laterale sono attivi durante la fase di veglia e di sonno REM. Le cellule colinergiche di questi nuclei ricevono un’afferenza (presumibilmente inibitoria) serotoninergica e catecolaminergica [85, 112] e ricevono afferenze dalla formazione

22 Formazione reticolare e gruppi cellulari monoaminergici e colinergici

reticolare pontina. Le fibre ascendenti serotoninergiche, noradrenergiche, colinergiche e reticolari costituiscono il complesso sistema di fibre presenti attorno ai fascicoli di Forel e al loro interno, ventrolateralmente rispetto al grigio periacqueduttale, indicato anche come fascio catecolaminergico, serotoninergico o colinergico dorsale. Insieme i componenti di questo sistema interagiscono e si associano ad altre strutture prosencefaliche come il cosiddetto sistema reticolare attivatore, per regolare l’attività talamica e corticale e i loro stati comportamentali (vedi anche il Cap. 10 “Ciclo veglia sonno”). L’atonia generale può essere causata dai sistemi che proiettano diffusamente agli interneuroni e/o ai motoneuroni. L’inibizione potrebbe essere prodotta dai componenti inibitori di questi sistemi o da interneuroni inibitori locali. Il GABA rappresenta un probabile candidato per questo tipo di inibizione, ma è stato dimostrato per l’atonia, durante la fase di sonno REM, che la trasmissione è ad opera della glicina [34, 51, 122]. L’atonia, nel ratto, potrebbe essere evocata dalla stimolazione quasi dell’intero campo tegmentale mediale pontobulbare [65]. Una regione più ristretta nel nucleo reticolare gigantocellulare dorsale del campo tegmentale mediale pontobulbare è stata definita da Takakusaki e colleghi [64, 180, 181]. Nei gatti decerebrati, la stimolazione di questa regione causa effetti principalmente inibitori sui motoneuroni spinali, effetti trasmessi da due sistemi reticolospinali, un sistema a conduzione rapida nel funicolo anteriore e ventrolaterale e un sistema a conduzione più lenta nel funicolo laterale. Il sistema reticolospinale rapido probabilmente corrisponde al tratto reticolospinale mediale. Questa via non crociata discende dal campo tegmentale mediale pontino e bulbare, attraverso il funicolo anteriore, per terminare bilateralmente nelle lamine ventrali IX e VII. Solo poche di queste fibre contraggono contatti con i motoneuroni nella lamina IX [79, 129, 130]. La trasmissione reticolospinale è presumibilmente eccitatoria. Pertanto, l’inibizione è prodotta da interneuroni locali. Il neurotrasmettitore inibitore di questi interneuroni non è noto. In precedenza, sono state descritte diffuse proiezioni dirette alla zona intermedia spinale e ai nuclei motori encefalici e ai nuclei visceromotori del midollo spinale, proiezioni che originano dalla regione del locus coeruleus e dal nucleo subcoeru-

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leus e dal campo tegmentale mediale ventromediale, caudalmente rispetto al nucleo del faciale. Quest’ultimo comprende neuroni serotoninergici del nucleo pallido del rafe [4, 79, 220]. È stato trovato che le proiezioni del locus coeruleus e dell’area subcoerulea terminano con bottoni contenenti vescicole sferiche che formano sinapsi asimmetriche e con una popolazione che presenta bottoni che contengono microvescicole e formano sinapsi simmetriche sui motoneuroni spinali. Questi ultimi sono stati provvisoriamente identificati come terminali noradrenergici. I terminali con vescicole sferiche probabilmente contengono un neurotrasmettitore eccitatore, ma quale sia non è noto. I terminali sui motoneuroni spinali che originano dal campo tegmentale bulbare ventromediale sono caratterizzati da bottoni contenenti vescicole dal nucleo scuro e formanti sinapsi asimmetriche, identificati come terminali serotoninergici, e da una popolazione di bottoni che contengono vescicole appiattite e che formano sinapsi simmetriche. Quest’ultima popolazione è GABA-ergica; il GABA e la serotonina sono colocalizzati in alcuni terminali [80–83]. L’effetto della serotonina e della noradrenalina sui motoneuroni, generalmente, è stato definito come facilitatore [209–212]. La presenza dei terminali GABAergici o dei terminali con sinapsi simmetriche in queste proiezioni suggerisce che questi sono sistemi misti eccitatori/inibitori che possono modulare l’eccitabilità dei motoneuroni in ambo le direzioni. Non è noto se la glicina agisce anch’essa come trasmettitore in questi sistemi. Il loro coinvolgimento nella fase del sonno REM, pertanto, non è ancora chiaro. Nel ratto, è stata definita un’altra regione che influenza il tono muscolare; questa è presente nella formazione reticolare pontomesencefalica come area tegmentale mesopontina dell’anestesia. L’iniezione di agonisti del GABA in questa area determina uno stato irreversibile simile all’anestesia, con perdita del movimento spontaneo e profonda atonia flaccida [178]. Le connessioni discendenti da questa area comprendono il campo tegmentale pontino laterale e, più caudalmente, il campo tegmentale ventromediale bulbare. Poche fibre raggiungono i livelli spinali. Apparentemente, l’inattivazione dell’area mesopontina dell’anestesia disinibisce un circuito più caudale dell’atonia da un’inibizione tonica, ma il circuito coinvolto non è noto. Le connessioni ascendenti e discendenti di questa area mesopontina sono

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molto simili a quelle del nucleo peduncolopontino colinergico che risiede nella stessa regione e che contiene l’area locomotrice mesencefalica (Cap. 21 “Locomozione”). Le proiezioni colinergiche che discendono dal nucleo peduncolopontino sono parimenti concentrate sul campo tegmentale pontobulbare ventromediale. Inoltre, i rapporti tra l’area tegmentale mesopontina dell’anestesia, i centri coinvolti nella produzione dell’atonia durante la fase del sonno REM e l’area locomotrice mesencefalica non sono assolutamente chiari. Takakusaki e coll. [181], che hanno definito la stretta associazione spaziale tra il circuito coinvolto nell’inibizione del tono muscolare e l’esecuzione della locomozione, hanno proposto che l’attività in questi circuiti sarebbe bilanciata da una netta efferenza corticale eccitatoria e da una netta afferenza inibitoria, proveniente dai gangli della base, dalla substantia reticolare nigrale, entrambe dirette a questi sistemi, e che potrebbe rappresentare parte di un sistema reticolare e diffuso, che regolerebbe lo stato di vigilanza e lo stato del sistema motorio.

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23 Grande sistema limbico

Cenni storici: dal lobo limbico al sistema limbico .................................................... Concetto di grande sistema limbico (GLS)........................................................... Caratteristiche funzionali, strutturali e chimiche del GLS .................................................. Breve guida alle descrizioni delle strutture limbiche nei precedenti capitoli ............ Afferenze ai territori limbici .................................. Sistema motore limbico .......................................... Note conclusive........................................................

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Cenni storici: dal lobo limbico al sistema limbico

Nell’uomo, la maggior parte della superficie mediale degli emisferi cerebrali è occupata dalla neocortex notevolmente espansa. Comunque, su questo lato dell’encefalo, sono presenti anche numerose strutture che non sono neocorticali. Due di queste, il sistema olfattorio centrale e il setto, occupano una posizione superficiale, mentre altre due, il complesso amigdaloideo e la formazione ippocampale, sono per la maggior parte nascoste nella struttura degli emisferi. A seguito del cospicuo sviluppo della neocortex e della relativa espansione del lobo temporale, i principali sistemi efferenti del complesso amigdaloideo e della formazione dell’ippocampo risultano espansi in lunghi fasci arciformi che, rispettivamente, costituiscono la stria terminalis e il fornice (Figg. 23.1–23.4). Il setto, l’amigdala, la formazione ippocampale e i loro fasci efferenti costituiscono, nell’insieme, la zona più mediale dell’emisfero a forma di anello (Figg. 23.3, 23.5). Questa zona è per gran parte cir-

coscritta da una seconda zona che, nei primati, comprende due circonvoluzioni, il giro cingolato e il giro paraippocampale (Figg. 23.1, 23.3, 23.5). Nel 1878, Broca [17] denominò questi due giri, nell’insieme, come le grand lobe limbique (‘il grande lobo limbico’). Egli fece notare di aver coniato questo termine allo scopo di definire una struttura anatomica e non un’unità funzionale. Durante gli ultimi due decenni del diciannovesimo e i primi due decenni del ventesimo secolo, in generale, è stato ritenuto che la maggior parte delle strutture comprese nel lobo limbico di Broca, se non tutte, è dominata dalle proiezioni olfattorie e, pertanto, costituisce parte del rinencefalo. Nel 1937, Papez [99] pubblicò un importante articolo in cui affermava su basi teoriche che un circuito, di cui la formazione ippocampale e il giro del cingolo rappresentano importanti componenti, costituisce il substrato neurale del comportamento emozionale. Questa teoria è stata, in un certo qual modo, avvalorata dal lavoro espletato da Klüver e Bucy [67, 68], che hanno dimostrato che, nelle scimmie, la resezione delle porzioni anteriori dei lobi temporali (che comprendono la formazione ippocampale e il complesso amigdaloideo) esercita, tra gli altri effetti, una profonda influenza sulle risposte affettive. In maniera alquanto schematica, si può affermare che l’effetto della pubblicazione di Papez e di quelle di Klüver e Bucy fu triplice: (1) l’idea che il rinencefalo comprende quasi l’intero lobo limbico entrò a far parte del concetto di fondo, (2) fu stabilito un legame diretto tra l’emozione e il lobo limbico di Broca e (3) il complesso amigdaloideo, una struttura subcorticale, fu definitivamente incorporato nel lobo limbico. MacLean [77–80] attirò l’attenzione sul fatto che i diversi componenti del grande lobo limbico di Broca sono intensamente e reciprocamente connessi con un gran numero di strutture

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 23.1. Sintesi del complesso limbicoipotalamico. Suddivisione dell’area in unità centrali e anelli. H, ipotalamo; LMA, area limbica mesencefalica; PO, regione preottica; S, setto; anello (limbico) interno in rosso scuro; anello (paralimbico) esterno in rosso chiaro

23 Grande sistema limbico

1 Cingolo 2 Fornice 3 Stria terminalis 4 Stria midollare 5 Nucleo anteriore del talamo 6 Nucleo mediodorsale del talamo 7 Nuclei abenulari 8 Tratto mammillotalamico 9 Fascicolo longitudinale dorsale 10 Commissura anteriore 11 Tratto mammillotegmentale 12 Tratto abenulo-interpeduncolare 13 Fascio prosencefalico mediale 14 Peduncolo mammillare 15 Corpo mammillare 16 Ansa peduncolare 17 Bulbo olfattorio 18 Stria olfattoria laterale 19 Complesso amigdaloideo 20 Ippocampo

Fig. 23.2. Le principali vie del sistema limbico e del rinencefalo

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Sezione III Sistemi funzionali

1 Giro cingolato 2 Indusium griseum 3 Stria terminalis 4 Nucleo mediodorsale del talamo 5 Nuclei abenulari 6 Nucleo rosso 7 Fascio prosencefalico mediale 8 Corpo mammillare 9 Regione settale 10 Area subcallosa 11 Giro diagonale 12 Via amigdalofuga ventrale

13 Crus del fornice 14 Giro fasciolare 15 Fasciola cinerea 16 Fessura coroidea 17 Giro dentato 18 Subiculum 19 Corno di Ammone 20 Sede del limbus di Giacomini 21 Nucleo amigdaloideo corticale 22 Nucleo amigdaloideo anteriore 23 Nuclei amigdaloidei basale + laterale 24 Cortex prepiriforme

Fig. 23.3. La struttura dei sistemi limbico e olfattorio e alcune vie afferenti–efferenti come visibili in proiezione mediale (3/2 ×). Un certo spostamento delle strutture serve per rendere visibili altre strutture. Le pareti del terzo ventricolo e il tronco encefalico sono stati quasi completamente omessi; del talamo sono raffigurati solo i nuclei anteriore, mediodorsale e abenulari

23 Grande sistema limbico

1 Stria terminalis 2 Fornice 3 Commissura del fornice 4 Stria midollare 5 Nucleo anteriore del talamo 6 Tela coroidea del terzo ventricolo 7 Nucleo mediodorsale del talamo 8 Tratto mammillotalamico 9 Nuclei abenulari 10 Commissura abenulare 11 Tratto abenulo-interpeduncolare 12 Peduncolo talamico inferiore 13 Commissura anteriore

14 Componenti precommissurali della stria terminalis – stria midollare fornice 15 Stria terminalis, parte postcommissurale 16 Regione settale 17 Lamina terminalis 18 Fascio prosencefalico mediale 19 Fascicolo mammillare principale 20 Corpo mammillare 21 Nucleo rosso 22 Tratto mammillotegmentale 23 Nucleo interpeduncolare 24 Nucleo tegmentale dorsale 25 Nucleo centrale superiore

Fig. 23.4. La parte centrale dell’area limbica; proiezione mediale dei nuclei e dei tratti (5/2 ×)

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 23.5. Proiezione mediale dell’encefalo umano. Sono schematicamente indicate le posizioni di giro cingolato (G CINGULI), giro paraippocampale (GPH), setto (S), fornice + stria terminalis (f+st), ipotalamo (Hy), ippocampo (H), amigdala (A), core + paracore laterale (C+LPC) e paracore mediano (MPC)

23 Grande sistema limbico

subcorticali, in particolare con il setto, l’amigdala, i nuclei della linea mediana del talamo, l’abenula e l’ipotalamo. Egli propose che l’anello limbico corticale rostralmente è chiuso da due punti nodali sottocorticali, ovvero il setto localizzato più dorsalmente e il complesso amigdaloideo disposto più ventrolateralmente. MacLean riportò prove cliniche e sperimentali, proponendo che la parte inferiore dell’anello, composta dal complesso amigdaloideo, è principalmente relativa alle percezioni emotive e al comportamento che assicura la sopravvivenza. Come fu da lui enunciato, i circuiti di questa parte inferiore dell’anello sono “so to speak, kept busy with the selfish demands of feeding, fighting and self-protection” (ndt, “per così dire, occupati dalle esigenze personali di nutrirsi, di combattere e proteggersi”, [78], p. 340). Le strutture associate con il setto nella parte superiore dell’anello, d’altro canto, sarebbero coinvolte in “expressive and feeling states that are conducive to sociability and the procreation and preservation of the species” (ndt, “negli stati espressivi e nei sentimenti che portano alla socializzazione e alla procreazione e alla conservazione della specie”, [78], p. 340). Questi dati indussero MacLean a concludere che la cortex limbica, insieme alle strutture subcorticali cui è direttamente connessa, compone un sistema funzionalmente integrato che egli definì (conservando la terminologia di Broca) come sistema limbico (per la prima volta in MacLean [77]). Una notevole estensione del concetto di sistema limbico è stata proposta da Nauta [88–91]. Nauta aggiunse all’“arco” limbico telencefalico (in cui egli includeva la formazione ippocampale e il complesso amigdaloideo, ma non i giri cingolato e paraippocampale) un continuum neurale che può essere designato come l’“asse limbico”. Questo continuum comprende, in direzione rostrale caudale, le regioni settale e preottica, l’ipotalamo e un certo numero di strutture mesencefaliche paramediane e comprendenti il grigio centrale mesencefalico e il nucleo dorsale del rafe (“area limbica mesencefalica” di Nauta, Figg. 23.1, 23.4). Nauta stabilì che queste diverse entità sono strutturalmente eterogenee, ma che sono tutte fortemente interconnesse da fibre ascendenti e discendenti brevi e lunghe. Nell’insieme, queste connessioni

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costituiscono, secondo l’idea di Nauta, un grande sistema funzionale che egli definì come “circuito sistema limbico–mesencefalico”. Egli puntualizzò che le grandi strutture limbiche telencefaliche, ovvero l’ippocampo e il complesso amigdaloideo, sono entrambe reciprocamente connesse con il polo rostrale dell’asse limbico e, pertanto, con il circuito sistema limbico-mesencefalico. Le idee di Nauta sul funzionamento del sistema limbico possono essere così riassunte: le strutture che costituiscono l’asse limbico sono coinvolte a livello centrale nella regolazione dei meccanismi effettori endocrini e viscerali. Lo stato funzionale di queste strutture non è influenzato esclusivamente da afferenze neurali provenienti dall’ippocampo e dall’amigdala, ma è anche modulato da impulsi che viaggiano lungo le vie visceralisensoriali che ascendono dal midollo spinale e dal bulbo, come anche da diversi stimoli di origine ematica. Inoltre, il sistema limbico, nell’insieme, è coinvolto nella regolazione dei comportamenti affettivi e motivati. Il fascio prosencefalico mediale può essere considerato la via longitudinale centrale del continuum prosencefalo limbico–mesencefalico. Questo fascio costituisce un insieme di fibre soprattutto sottili, organizzate in maniera lassa, che attraversano l’area ipotalamica laterale. Il fascio è altamente complesso e comprende diversi tratti brevi e lunghi ascendenti e discendenti [94, 137]. Inoltre, l’asse limbico centrale contiene una rete continua di sottili fibre amieliniche. Sebbene questa rete contenga numerose proiezioni alquanto specifiche, che collegano i diversi centri settali, preottici e ipotalamici (vedi, p. es. Larsen e coll. [72]), queste proiezioni appaiono come sistemi ben definiti di fibre solo in poche sedi.

Concetto di grande sistema limbico (GLS) Il continuum limbico centrale e i suoi circuiti non terminano a livello diencefalico caudale o mesencefalico, ma si estendono per tutta la lunghezza del tronco encefalico. La sostanza grigia ipotalamica si continua in direzione caudale direttamente con una zona mesencefalica periventricolare e con una zona rombencefalica. La parte mesencefalica di questa zona è costituita dal grigio periacqueduttale, mentre la sua estensione

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Sezione III Sistemi funzionali

A1-A7 A8-A10 B1-7 C1,C2 Dacp Dasp Ddsp dlf ip lc

Gruppi cellulari noradrenergici Gruppi cellulari dopaminergici Gruppi cellulari serotoninergici Gruppi cellulari adrenergici Via catecolaminergica dorsale ascendente Via serotoninergica dorsale ascendente Via serotoninegica dorsale discendente Fascicolo longitudinale dorsale Nucleo interpeduncolare Locus coeruleus (A6)

Lcb Lpc mpc rf sca vacp vasp vdsp vlm

Fascio catecolaminergico longitudinale Paracore laterale Paracore mediano Formazione reticolare Area subcoerulea (A6) Via catecolaminergica ventrale ascendente Via serotoninergica ventrale ascendente Via serotoninergica ventrale discendente Bulbo ventrolaterale

Fig. 23.6. Sezioni frontali schematiche condotte attraverso il tronco encefalico a livello mesencefalico (A), metencefalico rostrale (B) e mielencefalico (C) per mostrare le posizioni del core (raffigurato in rosso scuro), del paracore mediano e dei paracore laterali (bilaterali, raffigurati in rosso chiaro)

23 Grande sistema limbico

rombencefalica comprende il grigio centrale pontino (come definito da Olszewski e Baxter [97]), i nuclei parabrachiali e il complesso dorsale del vago. In alcune precedenti pubblicazioni [93, 95, 96], Nieuwenhuys e colleghi hanno riunito le predette strutture periventricolari del tronco encefalico e i componenti del classico sistema limbico, localizzati più rostralmente, con il termine comune di “core del nevrasse”. Nelle stesse pubblicazioni, è stato definito che, a livello del tronco encefalico, questo core presenta due appendici, il paracore mediano e il paracore laterale (bilaterale, Figg. 23.5, 23.6). Il paracore mediano è costituito da una serie di nuclei del rafe che si estendono lungo tutto il tronco dell’encefalo. In diverse sedi, i nuclei del rafe sono direttamente adiacenti alla regione del core e, in alcune, penetrano al suo interno. Inoltre, le fibre della regione del core proiettano cospicuamente verso la maggior parte dei nuclei del rafe. Il paracore laterale risulta costituito da una serie di grisea che si estendono dalla regione del core ventrolateralmente nel tegmento. A livello mesencefalico, queste serie comprendono la parte laterale del grigio tegmentale. Nel rombencefalo, queste serie sono costituite dal locus coeruleus, o gruppo A6, dal nucleo subcoeruleus (A6sc), dal nucleo di Kölliker-Fuse e dalle regioni M e L di Holstege e coll. [56], dal nucleo reticolare parvocellulare, dal bulbo ventrolaterale e dai gruppi cellulari citoarchitettonicamente non ben definiti A1, A2, A5, A7, C1, C2 e Ch5. Tutti i centri rombencefalici menzionati formano parte della zona reticolare laterale, o campo tegmentale laterale, o sono contenuti in essa. I paracore mediano e laterale condividono le seguenti caratteristiche: 1. Come già riportato, entrambi sono direttamente in continuazione con la regione del core. 2. Entrambi contengono un gran numero di cellule monoaminergiche. Nel paracore mediano, si ritrovano numerose cellule serotoninergiche, mentre, nel paracore laterale, prevalgono i neuroni catecolaminergici; i neuroni adrenergici si trovano nei gruppi cellulari C1 e C2, mentre i gruppi cellulari A1–A7 contengono numerosi elementi noradrenergici. 3. Entrambi i paracore stanno chiaramente oltre le traiettorie delle grandi, compatte e ben mielinizzate vie sensoriali e motorie. 4. Entrambi i paracore contengono gruppi di sottili fibre disposte longitudinalmente.

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Assoni serotoninergici ascendenti e discendenti contribuiscono sostanzialmente al complesso di fibre del paracore mediano, mentre i grandi fasci catecolaminergici longitudinali descritti da Jones e Friedman [63] occupano una posizione centrale nel paracore laterale. I grisea descritti in precedenza, ovvero la porzione del tronco encefalico del core e dei paracore mediano e laterali, non solo formano un continuum strutturale con il prosencefalo limbico, ma condividono con quest’ultimo anche un certo numero di aspetti salienti funzionali e di connettività. Per questa ragione, noi proponiamo di unificare il classico sistema limbico e le sue estensioni caudali in una nuova entità il grande sistema limbico (GLS). Di seguito, saranno descritte le caratteristiche funzionali, strutturali e chimiche di questo sistema.

Caratteristiche funzionali, strutturali e chimiche del GLS

1. Generazione di risposte integrate somatomotorie, visceromotorie ed endocrine. Il GLS genera risposte integrate somatomotorie, visceromotorie ed endocrine, finalizzate alla sopravvivenza dell’individuo e della specie. I classici esperimenti condotti da Bard [7], Hess [48] e altri (per le rassegne, vedi Jürgens [64] e Swanson [123]) hanno messo in evidenza che, nell’ipotalamo, sono presenti diverse sedi, dove, mediante elettrostimolazione, possono essere evocati modelli comportamentali alquanto caratteristici, come mangiare, bere, la pulizia personale, la paura, l’attacco, la furia e il comportamento riproduttivo. Studi recenti hanno mostrato che simili risposte possono essere prodotte anche in sedi superiori (p. es. nel setto e nell’amigdala) e inferiori dell’encefalo. Nel tronco encefalico, il fascio paracore laterale (vedi sotto) è circondato da una struttura continua di sedi coinvolte nel comportamento integrato e/o nelle risposte autonomiche (Klemm e Vertes [66]). Questa struttura, che si estende dal grigio periacqueduttale mesencefalico all’obex, comprende i seguenti (gruppi di) centri (Fig. 23.7):

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Sezione III Sistemi funzionali

AM Complesso amigdaloideo BST Nucleo del letto della stria terminalis cc Corpo calloso dlf Fascicolo longitudinale dorsale fnx Fornice HF Formazione ippocampale HY Ipotalamo INF Nucleo infundibolare mfbFascicolo prosencefalico mediale PAG Grigio periacqueduttale PBN Nuclei parabrachiali PH Nucleo ipotalamico posteriore S Regione settale SOL Nucleo solitario SCH Nucleo soprachiasmatico VLM Bulbo ventrolaterale 1 Nucleo preottico mediale (comportamento riproduttivo) 2 Nuclei paraventricolari (comportamento alimentare) 3 Nucleo ipotalamico anteriore (comportamento difensivo) 4 Nucleo sopraottico (comportamento alimentare) 5 N. ipotalamico dorsomediale (comportamento alimentare) 6 N. ipotalamico ventromediale (comportamento difensivo e riproduttivo) 7 PAG laterale e ventrolaterale (comportamento difensivo)

8 Centro del PAG per la minzione 9 Centro del PAG per la vocalizzazione 10 Sede mesencefalica dell’attacco 11 Regione mesencefalica locomotoria 12 Nucleo di Barrington (o mediale) della minzione 13 Nucleo laterale della minzione 14 Nucleo di Kölliker-Fuse (per il controllo della respirazione) 15 Sede pontina dell’attacco 16 Gruppo cellulare per la vocalizzazione VOC 17 Centro pontino per la deglutizione 18 Complesso di Bötzinger (per il controllo della respirazione) 19 Complesso pre-Bötzinger (per il controllo della respirazione) 20 VLM caudale (per il controllo cardiovascolare) 21 Centro bulbare per la deglutizione 22 Gruppo respiratorio dorsale 23 Gruppo respiratorio ventrale 24 Nucleo retroambiguo (riproduzione e vocalizzazione)

Fig. 23.7. Proiezione sagittale dell’encefalo che raffigura la posizione dei centri o delle sedi coinvolti nelle risposte comportamentali integrate e/o autonomiche (rosso). Nel rombencefalo in pratica tutti questi centri sono localizzati nel campo tegmentale laterale

23 Grande sistema limbico (a) Studi condotti con la stimolazione elettrica hanno mostrato che il grigio periacqueduttale mesencefalico (PAG) gioca un ruolo importante nel coordinamento delle risposte comportamentali e autonomiche in situazioni di pericolo [5, 22]. Tali situazioni possono condurre a una risposta di attacco, di difesa o di fuga, associata a ipertensione, tachicardia e ad altre risposte autonomiche o, inversamente, all’immobilità (‘freezing’) e alla riduzione del battito cardiaco e della pressione ematica. Il PAG è stato coinvolto anche nelle espressioni vocali delle emozioni [65, 141], nel controllo della minzione [15, 16] e nell’accoppiamento [26, 132, 134]. (b) Il comportamento di attacco senza segni di allerta autonomici, e pertanto definito come “attacco calmo”, può essere evocato da sedi localizzate nel tegmento mesencefalico e pontino [113, 117]. (c) La locomozione costituisce una componente essenziale della fase organizzativa di diversi comportamenti finalizzati, come le reazioni di lotta e il procurarsi cibo e acqua. La parte laterale del tegmento mesencefalico caudale contiene un sito dove è possibile evocare la locomozione in ratti e gatti sia intatti che decerebrati [41, 114]. Questo sito, noto come regione mesencefalica locomotrice, corrisponde all’incirca alla parte compatta del nucleo peduncolopontino. (d) Nei gatti, la parte sopraspinale del circuito che regola la minzione comprende, oltre alla parte caudolaterale del PAG, a due centri nel tegmento del ponte, vale a dire il nucleo di Barrington [8] o centro pontino M-(mediale) della minzione e il centro pontino L-(laterale) della minzione [56]. La presenza nel mesencefalo caudale e nel tegmento pontino rostrale di regioni relative alla minzione è stata confermata da studi condotti nell’uomo, con la “positron emission tomography” (PET) [15, 16]. Per una descrizione dettagliata dei centri e delle vie coinvolti nella regolazione della minzione il lettore faccia riferimento al Capitolo 21. (e) La deglutizione costituisce un atto programmato a livello centrale da due centri situati nella formazione reticolare laterale rombencefalica, vale a dire le aree della deglutizione pontina e bulbare. L’area pontina della deglutizione è situata dorsomedialmente al complesso olivare superiore [44, 55]. L’area bulbare della deglutizione è localizzata a metà strada tra i nuclei solitario e ambiguo [29, 84]. I circuiti che sono alla base dell’atto della deglutizione sono descritti nel Capitolo 21. (f) Le cellule che appartengono alla formazione reticolare formano una zona lungo la superficie laterale del bulbo. Questa zona cellulare superficiale, che comunemente è definita come “bulbo ventrolaterale” (Fig. 23.6), è coinvolta nella regolazione cardiovascolare e respiratoria. La parte rostrale di questa area contiene la sede per la generazione del ritmo del respiro, nota come complessi di Bötzinger e di preBötzinger. Tre ulteriori centri tegmentali laterali for-

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mano parte del circuito regolatore della respirazione, vale a dire i gruppi respiratori dorsale e ventrale e il nucleo di Kölliker-Fuse. I gruppi respiratori dorsale e ventrale sono localizzati, rispettivamente, ventrolateralmente rispetto al nucleo solitario e vicino al nucleo ambiguo [109]. Il nucleo di Kölliker-Fuse, che rappresenta il centro pneumotassico, è situato a livello pontino, proprio ventralmente ai nuclei parabrachiali. (g) Il circuito coinvolto nella vocalizzazione comprende, oltre alla porzione caudale del PAG (vedi sopra), anche un gruppo di cellule disposte dorsalmente al complesso olivare superiore, designato come VOC [43], e il nucleo retroambiguo [50, 134]. Quest’ultimo è localizzato immediatamente in posizione caudale rispetto all’obex, nella zona di transizione tra la formazione reticolare e il grigio spinale intermedio (Fig. 6.21). Il nucleo retroambiguo è connesso con i motoneuroni che innervano i muscoli faringei, laringei, intercostali e addominali coinvolti nella vocalizzazione [58, 135]; il nucleo retroambiguo è coinvolto anche nel comportamento dell’accoppiamento [54].

2. Predominanza di fibre amieliniche sottili. Un reticolo di fibre sottili e ultrasottili, per la maggior parte varicose, si estende dall’ipotalamo nelle regioni limbiche del tronco encefalico. All’interno di questo reticolo, assoni a decorso longitudinale tendono ad aggregarsi in sistemi di fibre a struttura lassa, il fascicolo longitudinale dorsale di Schütz e il fascicolo prosencefalico mediale (Figg. 23.2, 23.7). Il fascicolo longitudinale dorsale di Schütz si estende dalla parte posteriore dell’ipotalamo sino alla parte caudale del bulbo e occupa, per l’intera lunghezza, una posizione periventricolare. È un sistema composito di fibre che, oltre alle lunghe fibre ascendenti e discendenti che collegano direttamente l’ipotalamo con il nucleo del tratto solitario e i relativi centri autonomici, contiene anche numerosi fasci più brevi. Molte delle sue fibre si interrompono sinapticamente nel grigio periacqueduttale e nei nuclei parabrachiali [39, 105, 136]. Il fascio prosencefalico mediale, proprio come il fascicolo longitudinale dorsale, è un composito sistema di fibre. È stato già detto che la parte rostrale di questo fascio occupa una posizione centrale nell’area ipotalamica laterale. Nell’area di passaggio a livello del diencefalo e del mesencefalo, le fibre del fascio prosencefalico mediale si riorganizzano in una corrente mediale più piccola e in una corrente laterale più grande [49, 60].La corrente mediale grosso modo mantiene l’orientamento sagittale della direzione ipotalamica del fascio. Decorre attraverso le parti mediali delle aree tegmentali mesencefaliche e rombencefaliche, proprio in prossimità dei nuclei del rafe.

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Sezione III Sistemi funzionali

La corrente mediale (o fascio del paracore mediale) è costituita da fibre discendenti, tramite cui diversi centri ipotalamici proiettano ai nuclei del rafe e alle adiacenti parti della formazione reticolare mediale, e comprende anche numerose fibre ascendenti e discendenti che originano dagli stessi nuclei del rafe. La corrente laterale delle fibre che si estendono dal fascio prosencefalico mediale al tronco dell’encefalo o al fascio del paracore laterale devia lateralmente e caudalmente sul margine dorsale della substantia nigra nella posizione tegmentale ventrolaterale, da dove discende attraverso il campo tegmentale del ponte e del bulbo. Questa corrente decorre attraverso una struttura nastriforme dei grisea che sono tutti coinvolti nella regolazione di specifici comportamenti motivati e delle relative risposte autonomiche (Fig. 23.7). Contiene le innumerevoli vie brevi e lunghe ascendenti e discendenti grazie alle quali questi grisea sono interconnessi. Si apprezzerà che l’organizzazione del sistema comportamentale precedentemente descritto risulta notevolmente diversa da quella osservata nei diversi sistemi sensoriali e motori “classici”. In questi sistemi classici, generalmente, centri distinti sono interconnessi da fibre di conduzione molto mielinizzate strutturate in fasci distinti. Comunque, nel sistema relativo alla generazione di comportamenti coinvolti direttamente nell’omeostasi e nella riproduzione, prevalgono connessioni polisinaptiche “open-line”, come descritto da Ricardo e Koh [105]. La considerazione di questi autori merita di essere citata per intero; dopo avere chiarito che queste connessioni sono accessibili a livello di ciascuna interruzione sinaptica da afferenze collaterali che originano da sedi affini (circuiti “rientranti”) o non affini, essi continuano nel seguente modo: The “open-line” componentry of such systems appears to reflect the need of many homeostatic functions to be guided by several rather than by a single modality of afferent signals; simultaneously, it might serve as a device allowing selective and finely graded modulation of the impulse flow by re-entering circuits (Ricardo and Koh [105], p. 20).

Il carattere open-line della comunicazione nell’ambito del sistema in considerazione è ulteriormente accentuato dal fatto che la maggior parte delle sue connessioni è costituita principal-

mente da fibre varicose, amieliniche sottili e ultrasottili. Supponendo che le varicosità siano relative alla trasmissione neuronale, sinaptica, nonsinaptica o entrambe (vedi sotto), ciò significa che queste fibre non sono solo coinvolte nella comunicazione inter–neuronale alla loro estremità ma, piuttosto, lungo tutto il loro decorso o, almeno, a diversi differenti livelli lungo il loro percorso. Studi combinati fisiologici e neuroanatomici sperimentali hanno chiarito i circuiti che sottendono diversi specifici comportamenti, per esempio la cura della persona, il bere, la minzione, l’aggressività e il comportamento sessuale (vedi i Capp. 10, 21). È importante notare che le efferenze dei centri definiti dal punto di vista comportamentale a questo “livello di risoluzione” non formano fasci ben definiti ma sono alquanto ben distribuite, formando correnti diffuse di fibre [107]. Comunque, l’elevata diffusione di queste correnti di fibre non esclude la specificità delle connessioni. Per esempio, iniezioni del tracciante anterogrado Phaseolus in due aree ipotalamiche definite dal punto di vista comportamentale, ovvero l’“area della pulizia personale” e l’“area dell’attacco”, hanno rivelato che le fibre di entrambe queste aree proiettano (inter alia) al grigio periacqueduttale, ma terminano in settori diversi di questo centro [107]. È stato già ricordato che i paracore mediano e laterali contengono gruppi di neuroni monoaminergici e che questi gruppi di neuroni contribuiscono sostanzialmente alle estensioni caudali del fascio prosencefalico mediale, che occupa una posizione centrale in entrambi i territori. Gli assoni delle cellule noradrenergiche (e adrenergiche) nel paracore laterale come anche quelli delle cellule serotoninergiche nel paracore mediano sono sottili e varicosi e ramificano diffusamente. Nell’insieme, costituiscono estese reti noradrenergiche e serotoninergiche, che si distribuiscono ben oltre i limiti del GLS, virtualmente su tutte le parti del sistema nervoso centrale. Assume, comunque, un particolare interesse il fatto che tutti i gruppi di cellule monoaminergiche ricevono le loro principali afferenze dai centri limbici e che le parti iniziali dei loro sistemi assonali open-line decorrono attraverso i territori limbici. 3. Caratteristiche degli organi circumventricolari. Gli organi circumventricolari sono piccole strutture encefaliche, altamente specializzate che, come

23 Grande sistema limbico

indica il loro nome, sono localizzate nell’immediata vicinanza del sistema ventricolare encefalico. La maggior parte di questi organi contiene neuroni e, riguardo sia alle loro afferenze che efferenze, questi neuroni sono contenuti completamente all’interno dei circuiti limbici. La loro caratteristica distintiva più importante è rappresentata dall’assenza della barriera emato-encefalica nella loro vascolarizzazione. Gli organi circumventricolari comprendono l’organo subfornicale e l’organo vascoloso della lamina terminalis, entrambi localizzati nella regione preottica del telencefalo, e l’area postrema, disposta nella parte più caudale dell’encefalo in diretto contatto con il nucleo del tratto solitario. Questi organi possono essere considerati come zone chemosensitive; controllano le variazioni dei livelli di ormoni circolanti e di altre sostanze e formano parte dei circuiti che sottendono, inter alia, le funzioni omeostatiche dell’equilibrio idro-salino e la regolazione cardiovascolare. Il sistema ventricolare costituisce un importante canale per le sostanze informative [76, 92]. È ben noto che i terminali delle fibre monoaminergiche penetrano nelle cavità ventricolari in diverse sedi e rilasciano il loro contenuto nel fluido cerebrospinale. È noto che anche i neuroni peptidergici sono frequentemente localizzati nelle aree periventricolari e che i peptidi rilasciati da questi neuroni rapidamente raggiungono le cavità ventricolari. È stato sperimentalmente dimostrato che i peptidi, che migrano attraverso il sistema ventricolare, possono raggiungere gli spazi extracellulari del parenchima periventricolare nell’intero encefalo in pochi minuti [104]. 4. Caratteristiche dei neuroni sensibili agli steroidi gonadici. Studi sperimentali condotti utilizzando metodi autoradiografici per rilevare il binding degli steroidi [120, 121, 139] o le più recenti tecniche istochimiche per rilevare la stessa proteina recettoriale [13, 69] hanno rivelato che i componenti del GLS sia a livello del prosencefalo che del tronco encefalico contengono aggregati di neuroni sensibili agli steroidi gonadici. Tra i componenti prosencefalici, tali aggregati si riscontrano inter alia nei nuclei del setto, nel nucleo del letto della stria terminalis (BST), nell’amigdala, nel nucleo preottico me-

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diale, nel nucleo ventromediale ipotalamico e nel nucleo infundibolare mentre, nel tronco encefalico, i componenti rappresentati dal grigio periacqueduttale, dai nuclei parabrachiali e dal nucleo solitario contengono numerosi neuroni sensibili agli steroidi. In molti di questi centri, i neuroni che concentrano gli ormoni estrogeni e androgeni mostrano un distinto dimorfismo sessuale rispetto al numero e alla distribuzione (per una rassegna vedi Madeira e Lieberman [81]). 5. Straordinaria ricchezza e densità dei neuromediatori (particolarmente neuropeptidi). In passato, abbiamo raccolto dati dalla letteratura relativi alla localizzazione [93] e alla densità [95] nel sistema nervoso centrale di 25 diversi neuromediatori, compresi 16 neuropeptidi. Diversi “classici” centri limbici prosencefalici sembrano contenere una straordinaria diversità di neuropeptidi e una straordinaria densità di neuroni peptidergici e/o di fibre e terminali. È interessante, comunque, che ciò vale anche per un certo numero di centri del tronco encefalico, come il grigio periacqueduttale, il nucleo parabrachiale laterale, il locus coeruleus e il nucleo solitario. I neuroni possono influenzare il comportamento. Sono caratteristici della loro azione sui processi comportamentali l’inizio lento e la lunga durata [31]. È stato frequentemente proposto che i neuropeptidi esercitino principalmente un’influenza modulatrice (facilitante o attenuante) sulla trasmissione neurale mediante i “classici” neuromediatori non-peptidergici (vedi p. es. [73]). Comunque, non ci sono dubbi sul fatto che diversi neuropeptidi giochino un ruolo chiave nella regolazione di specifiche risposte comportamentali. Perciò la leptin, il neuropeptide Y e la cholecystokinin controllano l’assunzione di cibo, mentre l’angiotensin II evoca risposte combinate ormonali, vegetative e comportamentali, finalizzate al mantenimento dell’omeostasi dei fluidi (vedi il Cap. 10). Il GLS comprende numerose diverse reti neuronali che sottendono specifici comportamenti motivati, come il mangiare, il bere, l’aggressione e il comportamento sessuale. È interessante notare che alte concentrazioni dello stesso peptide spesso si trovano in differenti aree terminali dei circuiti neuronali relativi a specifici comportamenti

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Sezione III Sistemi funzionali

motivati, il che porta a supporre che un singolo peptide venga utilizzato a più livelli anatomici per regolare un particolare processo comportamentale [46]. Questa caratteristica può essere interpretata come una peculiarità “peptidergica” della componente open-line dei sistemi neuronali responsabili delle funzioni comportamentali precedentemente discusse. 6. Prevalenza della neurotrasmissione nonsinaptica. Nel 1985, Nieuwenhuys [93] espresse l’opinione che la neurotrasmissione non-sinaptica (eterosinaptica) o a volume potesse giocare un ruolo importante nel GLS. Per una discussione di questa ipotesi, vedi la pubblicazione originale. È sufficiente, qui, ricordare che, nel frattempo, dati ultrastrutturali che proponevano fortemente la presenza di comunicazioni inter-neuronali non-sinaptiche sono stati riportati per diverse strutture limbiche, compresi il nucleo sopraottico [87, 101], il nucleo soprachiasmatico [23], l’area tegmentale ventrale [30], il grigio periacqueduttale [19, 136], il locus coeruleus [130], il bulbo ventrolaterale [1] e il complesso dorsale del vago [9].

Il sistema olfattorio centrale non è, di per sé, un componente del GLS; inoltre, le sue efferenze vanno all’amigdala e all’ippocampo, come all’insula anteriore e alla cortex orbitofrontale caudale (Figg. 11.7, 11.8) che, entrambe, costituiscono parte della cintura paralimbica, come definita da Mesulam [82]. La formazione ippocampale e il complesso amigdaloideo rappresentano i principali componenti telencefalici del GLS. La formazione ippocampale è descritta nel Capitolo 12 (pp. 361–400); nello stesso capitolo, è stata data attenzione anche al setto, un’altra struttura limbica del telencefalo, e al lobo limbico. Quest’ultimo forma un’interfaccia tra il GLS e la neocortex. Il complesso amigdaloideo e il relativo BST sono descritti nel Capitolo 13 (pp. 401–426). La struttura e le connessioni dello striato ventrale o limbico sono trattate in una sezione del Capitolo 14 (pp. 456–460). Una breve analisi delle connessioni intrinseche ed estrinseche del lobo limbico e della cintura paralimbica è presentata nel Capitolo 15 (pp. 617–620) e nelle Figure 15.56 e 15.57. Infine l’insula, la cui parte anteriore forma parte della cintura paralimbica, è descritta nella sezione finale del Capitolo 15 (pp. 649–653).

Afferenze ai territori limbici Breve guida alle descrizioni delle strutture limbiche nei precedenti capitoli Nella descrizione sistematica delle diverse parti del nevrasse, presentata nella Sezione II del presente testo, sono state descritte diverse componenti del GLS. La successiva sinossi intende facilitare la localizzazione delle sezioni e le illustrazioni pertinenti. L’ipotalamo occupa, secondo le attuali vedute, una posizione chiave nel continuum limbico. La struttura e la funzione di questa parte dell’encefalo è descritta nel Capitolo 10 (pp. 289–336). Le sue principali connessioni afferenti ed efferenti sono riassunte nelle Tabelle 10.2 e 10.3 e nelle Figure 10.2 e 10.3. La principale funzione del GLS è, come già detto, l’organizzazione dei comportamenti finalizzati direttamente alla sopravvivenza dell’individuo (organismo) e della specie. Nel Capitolo 10 sono descritti e raffigurati i circuiti relativi a diversi di questi comportamenti motivati o finalizzati, compresi l’alimentazione, la sete e il bere, il comportamento sessuale e il comportamento difensivo.

Le afferenze alle regioni limbiche dell’encefalo possono essere classificate nel seguente modo: (a) umorali, (b) enterocettive, (c) somatosensoriali, (d) visive, (e) olfattorie, (f) cerebellari, (g) extrapiramidali e (h) corticali. Queste afferenze saranno ora brevemente descritte (per i dettagli, vedi le sezioni “limbiche” nei diversi capitoli della Sezione II del presente testo, come precedentemente specificato). (a) Afferenze umorali. La concentrazione ematica di sodio e la concentrazione di glucosio, di acidi grassi liberi e di altre sostanze nutritizie sono monitorate da neuroni ipotalamici ed extraipotalamici specializzati (p. es., nucleo del tratto solitario). Inoltre, diversi ormoni, come l’angiotensin II, il neuropeptide Y e gli steroidi gonadici e surrenalici, agiscono direttamente su cellule trasduttrici endocrino-neurali, che abbondano nei territori limbici. Infine, gli organi circumventricolari, che topograficamente e funzionalmente sono contenuti completamente nel GLS, rappresentano zone di attivazione specializzata per sostanze di origine ematica o del liquido cerebrospinale.

23 Grande sistema limbico

(b) Afferenze enterocettive. Dalle cellule della lamina I del corno dorsale spinale originano fibre che ascendono alle zone limbiche del tronco dell’encefalo. Queste fibre, che molto probabilmente trasportano informazioni relative allo stato fisiologico dei differenti tessuti del corpo, seguono il percorso del fascio del paracore laterale e terminano inter alia nel nucleo del tratto solitario, nel bulbo ventrolaterale, nei nuclei parabrachiali, nel tegmento pontino laterale, nel nucleo cuneiforme e nel grigio periacqueduttale del mesencefalo e nei gruppi cellulari catecolaminergici A1–A7 e C1 [20, 27, 28] (Fig. 23.8). Altre informazioni relative allo stato interno pervengono attraverso il nervo vago al nucleo del tratto solitario. Queste informazioni sono convogliate in parte direttamente e in parte indirettamente attraverso una stazione di riproiezione a livello dei nuclei parabrachiali o del grigio periacqueduttale alle regioni limbiche prosencefaliche, compresa l’amigdala [62]. È importante notare che il nucleo del tratto solitario, il complesso parabrachiale e il grigio periacqueduttale presentano tutti cospicue connessioni reciproche con l’ipotalamo, il nucleo centrale dell’amigdala e il BST, che costituiscono tutte sedi da cui originano cospicue proiezioni limbiche discendenti [11, 39, 45, 57, 85, 111, 118, 131]. Una terza via attraverso cui l’informazione enterocettiva (particolarmente cardiovascolare) è convogliata al prosencefalo limbico decorre attraverso il bulbo ventrolaterale e i gruppi cellulari catecolaminergici A1 e C1 in esso contenuti. Le principali afferenze di questo complesso originano dalla zona viscerosensoriale generale del nucleo del tratto solitario [108]. Questa proietta principalmente ai centri autonomici nel midollo spinale, ma una certa parte delle sue efferenze ascende al prosencefalo, dove terminano nei nuclei sopraottico e paraventricolare dell’ipotalamo [25, 112] e in un certo numero di grisea telencefalici, compresi il setto, il nucleo accumbens, l’ippocampo e la cortex prefrontale mediale [140]. (c) Afferenze somatosensoriali. Le fibre protopatiche proiettano a due gruppi cellulari limbici del tronco encefalico: il grigio periacqueduttale e i nuclei parabrachiali. Le fibre che proiettano al grigio periacqueduttale originano principalmente dalle lamine I e IV/V del midollo spinale e dalla parte più superficiale del

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nucleo spinale del trigemino. Queste trasportano principalmente stimoli nocicettivi diretti al grigio periacqueduttale e terminano nella zona laterale di questa struttura [6]. Le fibre che proiettano al complesso parabrachiale terminano principalmente nella porzione laterale di questo complesso. È stato dimostrato che alcune di queste fibre originano dai neuroni nocicettivi e termocettivi della lamina I [116]. È particolarmente importante il fatto che il complesso parabrachiale contiene numerosi neuroni che sono attivati esclusivamente da stimoli nocivi relativi a diverse aree corporee e che questi neuroni “nocicettivo-specifici”, come è stato dimostrato, proiettano al nucleo centrale dell’amigdala e all’area retrochiasmatica dell’ipotalamo [11, 12, 61]. È importante altresì notare che alcuni neuroni situati nella lamina I del corno dorsale spinale e bulbare e nel grigio che circonda il canale centrale spinale proiettano direttamente a diverse parti dell’ipotalamo, compresi i nuclei posteriore, ventromediale e paraventricolare, all’area ipotalamica laterale e, meno densamente, a un numero di regioni limbiche telencefaliche, come l’amigdala, il setto, il nucleo accumbens, il pallido ventrale e la cortex orbitale [20]. (d) Afferenze visive. Un’afferenza visiva diretta raggiunge l’ipotalamo attraverso il tratto retinoipotalamico che termina nel nucleo soprachiasmatico. Questo gruppo cellulare, che proietta a vari centri limbici intraipotalamici ed extraipotalamici, può essere considerato come l’orologio endogeno dell’encefalo (Fig. 10.4). È coinvolto in maniera critica nella generazione e nel mantenimento dei ritmi circadiani, compresi gli schemi di attività generale (ciclo sonno/veglia), il comportamento dell’alimentazione e dell’idratazione e la secrezione ormonale (vedi Cap. 10). (e) Afferenze olfattorie. Il sistema olfattorio che, nella maggior parte dei mammiferi, esercita una forte influenza sull’alimentazione, sull’accoppiamento e su diversi comportamenti finalizzati, ha un “accesso privilegiato” (Nauta e Haymaker [91], p. 194) al circuito limbico. Le proiezioni olfattorie raggiungono l’amigdala, l’ippocampo e l’area ipotalamica laterale [102]. (f) Afferenze cerebellari. Una piccola proiezione cerebello-ipotalamica origina dai nuclei cerebellari

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 23.8. Grafici delle terminazioni marcate su sezioni trasverse del mesencefalo inferiore (A), della regione pontina (B) e della parte inferiore del bulbo di una scimmia Cynomolgus (C), dopo alcune piccole iniezioni iontoforetiche della leucoagglutinina di Phaseolus vulgaris nella lamina I del midollo spinale cervicale (C6–C8); il lato di sinistra è ipsilaterale al sito di iniezione. CN, nucleo cuneiforme; DC, nuclei delle colonne dorsali; EC, nucleo cuneato esterno; IO, oliva inferiore; LR, nucleo reticolare laterale; RST, tratto rubrospinale; S, complesso nucleare solitario; SO, oliva superiore; 12, nucleo ipoglosso (riprodotta da Craig [27])

23 Grande sistema limbico

e termina nell’ipotalamo posteriore. Questa proiezione ha un corrispondente reciproco rappresentato da fibre ipotalamocerebellari, che raggiungono tutte le parti della cortex cerebellare e i nuclei. Le vie ipotalamocerebellari indirette fanno stazione a livello di diversi nuclei del tronco encefalico, compresi il ponte e l’oliva inferiore (per una rassegna, vedi Dietrichs e Haines [32]). Il significato funzionale dei circuiti ipotalamocerebellari non è noto. (g) Afferenze extrapiramidali. La struttura, le connessioni e la funzione dei gangli della base sono state discusse nel Capitolo 14. È stato stabilito che il corpo striato può essere suddiviso sulla base delle connessioni in una parte ventrale, o striato ventrale, e in una parte dorsale, o striato dorsale. Lo striato ventrale, che comprende il nucleo accumbens e le parti ventrali del nucleo caudato e del putamen, riceve le principali afferenze da tipiche strutture limbiche, come la formazione dell’ippocampo e l’amigdala, motivo per cui è spesso denominato come striato limbico. Lo striato ventrale proietta principalmente all’estensione ventrale del globo pallido, localizzato ventralmente, al di sotto della commissura anteriore. Il pallido ventrale proietta a diverse strutture limbiche tipiche, come l’area ipotalamica laterale, il grigio periacqueduttale ventrolaterale e la regione locomotrice mesencefalica. La proiezione pallidale ventrale diretta a questi grisea è rinforzata da fibre che originano dal nucleo accumbens e dalla cortex prefrontale. Pertanto appare che lo striato ventrale, nel cui ambito il nucleo accumbens occupa una posizione dominante, riceva cospicue proiezioni dall’ippocampo e dall’amigdala e che questo striato ventrale proietti sia direttamente sia attraverso il pallido ventrale a certi centri limbici diencefalici e mesencefalici, compresa la regione locomotrice mesencefalica. La locomozione è una componente essenziale della fase organizzativa di diversi comportamenti motivati e di ciò vi sono prove sperimentali [86, 100], che suggeriscono che lo striato ventrale, che è posto nella zona di transizione tra i sistemi limbici e quelli extrapiramidali, è criticamente coinvolto nel dare inizio a questa attività. Comunque, Groenewegen e coll. [42] riportano che, oltre all’attività locomotrice, i comportamenti

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orali, come il leccare, il masticare e il deglutire, possono essere evocati o influenzati dalla stimolazione dello striato ventrale, compreso il nucleo accumbens. Garcia-Rill [40] ha proposto che l’area mesencefalica caudolaterale, innervata dal sistema striopallidale ventrale, forma parte di un complesso molto più grande, che si estende dalla substantia nigra rostroventralmente al nucleo tegmentale laterodorsale e al locus coeruleus caudodorsalmente. Secondo Garcia-Rill, questo complesso può giocare un ruolo nella regolazione e nella coordinazione di numerose funzioni che sono sincrone, come la locomozione, la respirazione e i meccanismi del ciclo sonno/veglia. (h) Afferenze corticali. Nell’insieme, la formazione ippocampale e il complesso amigdaloideo costituiscono, sia morfologicamente che funzionalmente, il polo rostrale del territorio limbico. Attraverso la regione settale, l’ippocampo è consistentemente e reciprocamente connesso con il continuum preottico-ipotalamico (vedi Cap. 12), e simili connessioni reciproche sono presenti tra l’ipotalamo e il complesso amigdaloideo, compresa la sua estensione dorsomediale, il BST (vedi Cap. 13). È di notevole importanza il fatto che l’ippocampo e l’amigdala, e con essi l’intero GLS, sono sotto il controllo della neocortex. La maggior parte di queste proiezioni cortico-limbiche effettua un’interruzione sinaptica nei giri cingolato e/o paraippocampale, che possono, pertanto, essere designati come aree corticali paralimbiche (vedi Cap. 12 e Figg. 12.13, 15.57A). La neocortex non solo riceve ed elabora informazioni relative al mondo esterno, ma i visceri e, quindi, anche il mondo interno dell’organismo, hanno una loro rappresentazione corticale. L’informazione sensoriale dai visceri toracici e addominali perviene all’encefalo attraverso il nervo vago e raggiunge l’area insulare nota come cortex viscerosensoriale insulare, dopo l’interruzione nella stazione sinaptica, rappresentata dal nucleo del tratto solitario, dal complesso parabrachiale e dalla parte parvocellulare del nucleo ventrale posteromediale del talamo [110]. L’area insulare in cui è contenuta la cortex viscerosensoriale insulare forma parte della cintura paralimbica ed è considerevolmente interconnessa con altre strutture (para)limbiche, come l’amigdala e l’ippocampo

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Sezione III Sistemi funzionali

(Fig. 15.56, Tab. 15.3). Possiamo concludere che, attraverso queste diverse vie di conduzione, l’informazione notevolmente elaborata relativa sia all’ambiente esterno che a quello interno entra nel circuito del GLS. Il complesso amigdaloideo e la formazione ippocampale formano un’interfaccia tra il “cervello cognitivo” e i territori inferiori del GLS. È noto che la formazione ippocampale e l’adiacente cortex entorinale contribuiscono in maniera significativa alla funzione della memoria [138, 142] e che l’amigdala gioca un ruolo chiave nella valutazione di stimoli afferenti in rapporto con lo stato motivazionale dell’organismo (p. es. la fame) o della loro diretta rilevanza in termini di vitalità (p. es. la comparsa di una preda), in modo tale da preparare l’organismo a una risposta appropriata. Questo ruolo cruciale dell’amigdala è spesso indicato come il rilevamento del significato affettivo o emozionale degli stimoli sensoriali. In questo contesto, le emozioni sono classificate come positive o negative. Come già precedentemente detto, le emozioni positive sono evocate da gratificazioni o da rinforzi positivi, mentre le emozioni negative sono indotte da “punizioni” o da rinforzi negativi. A un primo sguardo, le funzioni dell’ippocampo e dell’amigdala sembrano alquanto diverse. Comunque, il significato emozionale di stimoli sensoriali pervenuti di recente dipende dalla precedente esperienza e la valutazione dei segnali in ingresso, paragonati con le informazioni conservate nella memoria, è, pertanto, un passaggio essenziale nella sequenza dell’elaborazione che porta dalla percezione degli eventi ambientali ai comportamenti motivati (vedi LeDoux [74]). L’amigdala e la formazione ippocampale, che hanno connessioni reciproche dirette e indirette, possono giustamente essere congiuntamente coinvolte in questi processi di valutazione. Le proiezioni cortico-limbiche discendenti precedentemente descritte hanno corrispondenze reciproche da cospicue vie ascendenti limbico-corticali. Queste vie di conduzione ascendenti e discendenti sono in gran parte incanalate e sinapticamente interrotte nel complesso amigdalo-ippocampale. Il sistema ascendente termina principalmente nelle aree corticali di associazione. Gli impulsi che decorrono lungo le proiezioni amigdalo-corticali

possono essere fondamentali nell’adattare le attività del cervello cognitivo al prevalente stato motivazionale dell’organismo e possono portare a esperienze emozionali coscienti.

Sistema motore limbico

Il sistema motore limbico comprende un gran numero di vie che discendono dalle regioni telencefaliche subcorticali e corticali e che sono dirette all’ipotalamo e a diversi centri contenuti nel core e nei paracore del tronco encefalico. Le più importanti sedi di origine comprendono la regione settale, il complesso amigdaloideo, il BST e le cortex cingolata anteriore e orbitofrontale caudale. I sistemi di fibre che discendono da questi grisea sono indicati schematicamente nella Figura 23.9 e le loro sedi di terminazione sono riassunti nella Tabella 23.1. Il concetto di un sistema motore limbico come un’entità strutturale e funzionale indipendente è stato proposto da Holstege nel 1991 [51]. Comunque, nelle successive pubblicazioni [52, 53, 58], egli sostituì il termine originale di sistema motore limbico con sistema motore emozionale. Secondo l’opinione degli autori di questo testo, questa nuova denominazione risulta troppo restrittiva per il significato funzionale del sistema; quindi, si preferisce utilizzare il termine originale. I principali componenti del sistema motore limbico saranno ora brevemente descritti. 1. Il nucleo laterale del setto, che riceve le sue principali afferenze dalla formazione dell’ippocampo, proietta cospicuamente ai nuclei che formano la zona preottica-ipotalamica mediale [10, 106, 125]. 2. Diversi nuclei del complesso amigdaloideo, compresi i nuclei mediale, centrale corticale, basale mediale e basale accessorio, che proiettano attraverso la stria terminalis all’ipotalamo, particolarmente ai nuclei preottico mediale, anteriore, paraventricolare, ventromediale e premammillare [2]. Una cospicua proiezione, che origina principalmente dal nucleo amigdaloideo centrale, decorre medialmente attraverso la via amigdalofuga ventrale e poi si dirige caudalmente, per discendere attraverso la parte

23 Grande sistema limbico

Fig. 23.9. Proiezioni discendenti dalle strutture limbiche telencefaliche. Per i dettagli sulle sedi di terminazione di queste proiezioni, vedi Tabella 23.1. AM, amigdala; BST, nucleo del letto della stria terminalis; Ce, nucleo centrale dell’amigdala; HF, formazione ippocampale; HY, ipotalamo; MPFC, cortex prefrontale mediale; OPFC, cortex prefrontale orbitale; PAG, grigio periacqueduttale; S, complesso settale; 24, 25, 32, campi corticali, secondo Brodmann; 12/47l, 13a, 14c, Iai, campi corticali, secondo Brodmann-Walker [3, 98]

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936

Sezione III Sistemi funzionali

Tabella 23.1. Origine e sedi di proiezione di alcuni sistemi limbici discendenti Sedi di proiezione

Origine LSN AM

BST

CING

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+ +

+ +

+ +

+

+

+ +

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+

+

Ipotalamo N. preottico mediale N. ipotal. anteriore N. sopraottico N. paraventricolare N. ipotal. dorsomediale N. ipotal. ventromediale N. tuberomammillare N. premammillare dorsale N. premammillare ventrale N. ipotal. posteriore N. ipotal. laterale Mesencefalo Grigio periacqueduttale N. cuneiforme N. peduncolopontino Nuclei dopaminergici Nuclei serotoninergici Ponte Nuclei parabrachiali Campo tegmentale laterale Nuclei serotoninergci Locus coeruleus, subcoeruleus

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+

Bulbo Nucleo solitario N. motore dorsale del X Campo tegmentale laterale Nuclei serotoninergici

+

LSN, n. laterale del setto [106, 125]; AM, amigdala [2, 59, 103]; BST, nucleo del letto della stria terminalis [52, 57]; CING, cortex cingolata anteriore [24, 71]

più laterale dell’ipotalamo e le regioni tegmentali del tronco encefalico [59, 103]. Le fibre di questa proiezione innervano l’area ipotalamica laterale e numerosi centri del mesencefalo, del ponte e del bulbo (Fig. 13.6, Tab. 23.1). 3. Il nucleo del letto della stria terminalis (BST), a forma di arco, caudalmente si continua direttamente con i nuclei amigdaloidei mediale e centrale. Riceve afferenze dall’insula e dalle cortex prelimbica e infralimbica, dall’amigdala, dall’ipotalamo e da numerosi centri del tronco encefalico, tra cui il grigio periacqueduttale e il complesso dorsale del vago (vedi Cap. 14). Il BST proietta principalmente al complesso amigdaloideo, al telencefalo mediobasale e all’ipotalamo e a un gran numero di grisea localizzati nel tronco encefalico. Le fibre discendenti penetrano nell’ipotalamo e decorrono, attraverso il fascio prosencefalico mediale, alle parti tegmentali laterali del mesencefalo, del ponte e del bulbo. Lo schema di terminazione di queste fibre discendenti del BST è virtualmente identico a quello dell’amigdala [52, 57] (Tab. 23.1). 4. Le fibre che originano dalla cortex cingolata anteriore, che comprende le aree 24, 25 e 32 di Brodmann, decorrono in direzione caudale attraverso la parete mediale dell’emisfero e penetrano nell’ipotalamo, dove si distribuiscono a diversi nuclei. Una considerevole parte di queste fibre procede ancora più caudalmente sino al tronco encefalico. Nel tronco encefalico, la maggior parte di queste fibre segue, come quelle che originano dall’amigdala e dal BST, le traiettorie dei paracore mediale e laterali. Lo schema di distribuzione delle proiezioni cingolate è stato studiato con tecniche sperimentali da Chiba e coll. [24] e da Kuipers e coll. [71]. I loro risultati principali sono riassunti nella Tabella 23.1. 5. Gli studi di An e coll. [3] e di Öngür e coll. [98] hanno dimostrato che la cortex orbitofrontale caudale (aree 13a, 14c, 47/12l) e l’adiacente insula (area Iai, vedi Fig. 15.68B) danno origine a fibre che proiettano all’ipotalamo e al mesencefalo. Nell’ipotalamo, queste fibre terminano principalmente nella parte posteriore dell’area

23 Grande sistema limbico

ipotalamica laterale. Nel mesencefalo, innervano il grigio periacqueduttale e, meno densamente, la substantia nigra e i nuclei cuneiforme, peduncolo-pontino e dorsale del rafe. Le probabili terminazioni pontine e bulbari delle fibre che originano dalla cortex orbitofrontale non sono state descritte negli studi menzionati. Se analizziamo i dati appena discussi (e riassunti nella Tab. 23.1), appare che le fibre del sistema motore limbico innervano strutture che appartengono a tre differenti categorie funzionali: (1) nuclei di proiezione viscerosensoriale, (2) gruppi cellulari monoaminergici e (3) componenti della rete motoria limbica. Riguardo alla prima categoria, il nucleo del tratto solitario e i nuclei parabrachiali costituiscono le maggiori stazioni di riproiezione delle afferenze viscerali ascendenti [110]. È possibile che il sistema motorio moduli il trasferimento dell’informazione enterocettiva ai livelli superiori dell’encefalo attraverso le proiezioni di questi nuclei. Riguardo alla seconda categoria, i gruppi cellulari monoaminergici del tronco dell’encefalo ricevono, oltre alle proiezioni dall’amigdala, dal BST e dalle cortex orbitofrontale e cingolata anteriore, anche afferenze da diverse altre strutture limbiche, e questo vale per i gruppi cellulari colinergici e GABAergici del prosencefalo basale (vedi il Cap. 22). Un’importante funzione generale di questi gruppi cellulari è quella di ottimizzare l’attività del SNC, o di parti di esso, durante l’esecuzione di comportamenti motivati o finalizzati [4, 83]. Per esempio, i nuclei del rafe pontino e bulbare danno origine a vie discendenti organizzate diffusamente che si distribuiscono a quasi tutte le parti del grigio spinale, compresi il corno dorsale e i gruppi cellulari motoneuronali autonomici e somatici. Secondo Holstege [51, 58], queste fibre discendenti non producono movimenti specifici, ma agiscono come un sistema di “definizione di livello”. A sostegno di ciò, questo autore riporta prove fisiologiche che indicano che esse aumentano il grado di eccitabilità dei motoneuroni in risposta alle afferenze provenienti da altre fonti, ma che sopprimono la trasmissione degli impulsi nocicettivi attraverso il corno dorsale. Verosimilmente, queste influenze consento-

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no a un animale in una situazione di pericolo di vita di combinare la massima attività motoria trascurando gli stimoli dolorosi. Riguardo alla terza categoria, la rete motoria limbica, che può essere indicata come la parte esecutiva del sistema motore limbico, è organizzata gerarchicamente (Fig. 23.10). Le attuali conoscenze di questa rete si basano ampiamente sugli studi fondamentali condotti da Holstege e colleghi [51– 53, 58, 133, 134] e da Swanson e colleghi [21, 115, 123, 124, 127–129]. Gran parte di quanto esposto in seguito si basa su questi studi. Il livello più alto nella gerarchia della rete motoria limbica è rappresentato dalla cosiddetta colonna del controllo comportamentale (BCC) [124, 128]. Questa colonna è costituita da una serie di masse cellulari che, nell’insieme, formano la zona preottico-ipotalamica mediale (Tab. 10.1). Come descritto nel Capitolo 10, queste masse cellulari sono nodi nei sistemi circuitali che regolano le tre classi di comportamenti di base motivati o finalizzati necessari per la sopravvivenza dell’individuo e della specie: alimentare, agonistico e riproduttivo. Tutti questi comportamenti richiedono risposte somatiche, autonomiche e neuroendocrine, e tutti, di norma, passano attraverso tre fasi: iniziale, organizzativa ed esecutiva [126, 128]. Il livello più basso nella gerarchia della rete motrice limbica è rappresentato dai sistemi motori somatico autonomico e neuroendocrino. Il sistema motorio somatico regola la contrazione della muscolatura scheletrica o volontaria. È costituito da gruppi di motoneuroni che si estendono dal mesencefalo rostralmente al limite caudale del midollo spinale. Il sistema visceromotore autonomico è formato da gruppi di neuroni simpatici e parasimpatici pregangliari che, insieme, si prolungano, con qualche interruzione, dal mesencefalo al limite caudale del midollo spinale. Questi neuroni innervano, attraverso elementi situati nei gangli periferici e nei plessi, il muscolo cardiaco, la muscolatura liscia e le ghiandole. Il sistema motore neuroendocrino si costituisce all’interno della zona periventricolare dell’ipotalamo e intorno ad essa. È composto da gruppi di neuroni secretomotori, che ricadono in due ampie classi, neurosecretoria magnocellulare e neurosecretoria parvocellulare. Come descritto

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Sezione III Sistemi funzionali

Fig. 23.10. Rappresentazione schematica dell’organizzazione della rete motrice limbica e dei suoi principali afferenti, originati dalle strutture limbiche telencefaliche, e delle relazioni tra i sistemi motori limbico e volontario

23 Grande sistema limbico

nel Capitolo 10, gli elementi neurosecretori magnocellulari sintetizzano o il nonapeptide vasopressin (ormone anti-diuretico) o il nonapeptide ossitocina. Questi proiettano all’ipofisi posteriore, dove i loro prodotti sono versati nel torrente ematico. Esistono sei diversi tipi di elementi neurosecretori parvocellulari, ciascuno dei quali produce un particolare ormone ipofisiotropico. Questi elementi parvocellulari regolano la secrezione di diversi ormoni dell’adenoipofisi, attraverso il sistema portale ipotalamo-ipofisario. Le vie discendenti dalla BCC ipotalamica dirette ai gruppi di motoneuroni appena descritti passano attraverso numerosi centri intercalati che, in maniera alquanto schematica, possono essere classificati come intermedi superiori e intermedi inferiori. I centri intermedi inferiori comprendono diversi gruppi cellulari pre-autonomici e un gran numero di generatori di schemi somatomotori. I gruppi cellulari pre-autonomici comprendono il nucleo paraventricolare dell’ipotalamo, un gruppo di cellule localizzate nella parte intermedia della zona ipotalamica laterale, il centro pontino di Barrington della minzione e la porzione cardiovascolare del bulbo ventrolaterale, caudale. Come indica la denominazione di questo gruppo, tutte queste masse cellulari proiettano ai gruppi dei neuroni simpatici o parasimpatici pregangliari nella parte inferiore del tronco encefalico e/o nel midollo spinale. Il gruppo dei generatori di meccanismi somatomotori comprende un gran numero di gruppi cellulari organizzati in maniera diffusa, di cui la maggior parte è contenuta nel campo tegmentale laterale (Fig. 23.7). La maggior parte di questi generatori, tra cui quelli che determinano la locomozione, la vocalizzazione, la deglutizione e la respirazione è rappresentata da due o tre gruppi organizzati gerarchicamente, piuttosto che da un singolo gruppo cellulare (Cap. 21). I generatori dei meccanismi somatici proiettano, o direttamente o indirettamente, a gruppi di motoneuroni somatici che innervano specifici gruppi muscolari. Il gruppo dei centri intermedi superiori comprende il generatore ipotalamico degli schemi visceromotori e il grigio periacqueduttale. Il generatore ipotalamico dei meccanismi visceromotori (HVPG) è stato descritto di recente da Swanson e Thompson [124, 128] nel cervello del ratto. Questi autori hanno riportato che, in questa specie, la zona ipotalamica presente tra la struttu-

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ra formata da nuclei distinti che formano la BCC e la zona motrice neuroendocrina periventricolare è occupata da una rete di gruppi cellulari notevolmente interconnessi che comprende, oltre al più grosso nucleo ipotalamico dorsomediale (DMH), cinque piccoli nuclei della regione preottica. La BCC proietta secondo uno schema precisamente topografico all’adiacente rete del HVPG che, a sua volta, emette una complessa serie di proiezioni a diverse combinazioni di gruppi di motoneuroni neuroendocrini e a particolari gruppi cellulari preautonomici del nucleo ipotalamico paraventricolare. Secondo Thompson e Swanson ([128], p. 198), “this arrangement is obviously in a position to allow for the coordinate expression of somatomotor, autonomic and neuroendocrine responses that are appropriate for the (three) classes of motivated behavior....” (ndt, “questa struttura è giustamente in una posizione tale da consentire l’espressione coordinata di risposte somatomotorie, autonomiche e neuroendocrine che risultino appropriate per le (tre) classi del comportamento motivato…”). È importante notare che Thompson e Swanson [128] posizionano il DMH, con la sua inclusione nel HVPG, in un contesto funzionale completamente nuovo. In precedenti pubblicazioni, citate nel Capitolo 10, questo nucleo è stato descritto nella modulazione dei ritmi circadiani (Fig. 10.4) e nei comportamenti alimentari (Figg. 10.7B, 10.8). È di particolare rilievo il fatto che i diversi componenti del HVPG non solo ricevono dall’adiacente BCC proiezioni organizzate topograficamente, ma sono anche innervati in maniera differenziata da diversi altri grisea limbici, comprendenti la cortex infralimbica, il subiculum, il nucleo del letto della stria terminalis, il nucleo laterale del setto, il nucleo soprachiasmatico e il nucleo parabrachiale [128]. Il grigio periacqueduttale mesencefalico (PAG), come già menzionato, gioca un ruolo centrale nella coordinazione delle risposte viscerali e comportamentali alle situazioni di pericolo evitabili e a quelle inevitabili e risulta coinvolto anche nel controllo della vocalizzazione, della minzione e del comportamento riproduttivo. Riceve afferenze dalla BCC e proietta a diversi centri intermedi inferiori, compresi il nucleo pontino di Barrington della minzione, il bulbo ventrolaterale caudale e il nucleo retroambiguo. Quest’ultimo funge da generatore degli schemi somatici per la vocalizzazione e per il comportamento riproduttivo.

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Sezione III Sistemi funzionali

Nel concludere questa sezione dedicata all’organizzazione del sistema motore limbico e alla sua parte esecutiva, definita come rete motrice limbica, vanno fatte quattro considerazioni generali. 1. Il quadro qui riportato della rete motrice limbica è molto semplificato. Alla luce dei dettagliati studi condotti da Swanson e collaboratori, potrebbe essere esteso con innumerevoli ulteriori connessioni, derivazioni e deviazioni. La complessità della rete in analisi può essere chiarita dalle seguenti due osservazioni: (1) un singolo nucleo ipotalamico, il DMH, sembra ricevere proiezioni dirette da almeno 40 differenti siti encefalici, di cui la cui gran parte è localizzata nello stesso ipotalamo [127] e (2) lo schema di proiezione della piccola componente magnocellulare del nucleo del letto della stria terminalis sembra comprendere più di 80 distinti campi terminali [38]. 2. Le connessioni che formano la rete motrice limbica presentano, oltre alla complessità ora descritta, una marcata specificità e precisione. Per cui, Thompson e Swanson ([128], p. 113) hanno riportato che ciascuno dei sei nuclei contenuti nell’HVPG “genera uno schema di campi terminali che, in maniera differenziale, raggiunge un unico insieme di gruppi motori neuroendocrini ipotalamici”. Riguardo all’organizzazione di quest’ultimo nucleo, Strack e coll. [119] hanno trovato che gruppi specifici di neuroni paraventricolari innervano specifici gruppi di neuroni pregangliari. 3. Una simile specificità e precisione è evidente anche nell’organizzazione dei sistemi di fibre che discendono dalle strutture limbiche telencefaliche dirette alla rete motrice limbica. Una di queste è la BST e abbiamo già visto che questo nucleo, nell’insieme, innerva numerosi centri nell’ipotalamo e nel tronco encefalico (Tab. 23.1). Comunque, questo nucleo non è strutturalmente omogeneo ma, piuttosto, risulta composto da un considerevole numero di gruppi cellulari separati. Dong e Swanson [33–38] hanno ampiamente analizzato le connessioni di numerose di queste unità BST nel ratto. Una descrizione dettagliata dei risultati di questi studi esula dallo scopo del presente lavoro. Comunque, un’importante conclusione generale è che la maggior parte di queste unità proietta principalmente a parti o a settori della BCC e della rete

HVPG, alla zona motrice neuroendocrina, ai gruppi cellulari preautonomici e ai generatori di schemi somatomotori coinvolti nel controllo di particolari funzioni vitali di base o del comportamento. Perciò, è stato rilevato che un’unità (N.B.: il nucleo principale della divisione posteriore del BST) innerva principalmente strutture che controllano il comportamento riproduttivo [35], mentre un’altra unità (l’area anterodorsale del BST), innerva strutture coinvolte nel mantenimento del bilancio energetico e dell’omeostasi [36]. Simili specializzazioni funzionali sono state osservate nell’organizzazione delle proiezioni che dal complesso laterale del setto sono dirette alla zona preottico-ipotalamica mediale [106] e in quelle che dalle cortex prefrontale mediale e orbitofrontale caudale sono dirette al grigio periacqueduttale [3]. 4. Infine, va sottolineato che i sistemi motori volontario e limbico non operano in maniera indipendente l’uno dall’altro. I siti di origine di questi due sistemi ricevono afferenze dai livelli encefalici superiori, rappresentati dalle cortex di associazione, mentre, a livello inferiore, condividono un’unica via finale, il sistema somatomotore (Fig. 23.10).

23 Grande sistema limbico

Note conclusive Sebbene il termine sistema limbico sia ampiamente utilizzato in diverse aree delle neuroscienze, il suo utilizzo e la validità del termine e del concetto che ne sono alla base hanno costituito nella letteratura motivo di infiniti dibattiti. Di fatto, le critiche al concetto si riducono ai seguenti tre punti: (1) manca un’adeguata definizione empirica del sistema limbico (p. es., LeDoux [75], Kötter e Meyer [70], Groenewegen e coll. [42], Blessing [14]), (2) può divenire sinonimo del cervello e dei suoi meccanismi nel loro insieme (p. es., Brodal [18]) e (3) i suoi limiti superiore e inferiore non possono essere chiaramente definiti (p. es., Swanson [122]). Riguardo alla definizione, noi crediamo che, con l’aiuto dei criteri strutturali e funzionali precedentemente esposti, il GLS possa essere delineato e riconosciuto dal livello delle strutture telencefaliche come l’amigdala, il setto e il BST sino al livello dell’obex (vedi anche Herbert [47]). Le critiche di Brodal ([18], p. 690) che, con l’aumentare delle nostre conoscenze, il sistema limbico “appears to be on its way to including all brain regions and functions” (ndt, “sembra essere sulla strada di includere tutte le regioni e le funzioni cerebrali”) sono insostenibili alla luce dei dati discussi nel presente capitolo. In particolare, i recenti studi condotti con le moderne tecniche con l’uso di traccianti e con le tecniche immunoistochimiche hanno mostrato che il GLS, con i suoi fasci a trama lassa composti da sottili fibre soprattutto amieliniche e con i gruppi di neuroni assoni e terminali peptidergici, è in netta antitesi con i “classici” sistemi sensoriali e motori.

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Riguardo al terzo punto delle critiche, è vero che i limiti superiori e inferiori del sistema limbico non possono essere nettamente definiti e che si sono spostati nel corso del tempo. Il lobo limbico di Broca [17] insieme ai giri cingolato e paraippocampico, che formavano una parte essenziale del circuito “emozionale” di Papez [99] e del sistema limbico, come definito da MacLean [77], successivamente furono esclusi da Nauta [89] dal circuito limbico. In base alle attuali vedute, l’ipotalamo costituisce la parte principale del sistema limbico, mentre i giri cingolato e paraippocampico sono considerati come un’interfaccia tra i circuiti limbici e quelli neurocorticali. Lo spostamento del limite caudale del sistema limbico è stato ancora più marcato. MacLean [77–79] ha considerato l’amigdala, il setto e il nucleo anteriore del talamo (che proietta al giro cingolato) come i punti nodali principali del circuito limbico. Nauta [88, 89, 91] ha incluso l’ipotalamo e il mesencefalo paramediano in questo circuito, mentre Nieuwenhuys e colleghi [93, 95, 96] hanno aggiunto un certo numero di strutture rombencefaliche. Dal nostro punto di vista, la “mobilità” e l’“imprecisione” dei limiti superiore e inferiore del circuito limbico non vanno contro il concetto di GLS. Per quanto riguarda la mobilità, l’evoluzione è propria della natura dei concetti viventi. Per quanto riguarda l’imprecisione, nessun sistema funzionale dell’encefalo mostra ovunque confini netti e distinti. Il fatto che non siamo in grado di indicare dove termini la sensibilità e dove inizi la motricità nei circuiti neocorticali non invalida i concetti dei sistemi somatosensoriali, acustici, visivi e motori volontari.

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Sezione III Sistemi funzionali

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Indice analitico

A abducente, nervo 70 abducente, nucleo 191; 203 connessioni centrali 200 connessioni internucleari 728; 770 innervazione del muscolo retto laterale 728 accessorio, nervo 70 innervazione dei muscoli sternocleidomastoideo e trapezio 729 nucleo motore spinale 191; 729 radice bulbare 70 radice spinale 7 accommodazione, riflesso 790 accumbens, nucleo 436 achinetopsia 604 acquedotto cerebrale 3; 39 acromatopsia 604 addominali, muscoli, motor pool 844 adesione intertalamica 69; 255 Sinonimo: massa intermedia adrenergici, gruppi cellulari C1 e C2 898 adrenocorticotropo, ormone (ACTH) 305 afasia di conduzione 627 di Wernicke 610; 614 motoria o espressiva 516; 527 sensitiva o recettiva 610; 614; 627 afferenza(e) dei gangli della base 454 extratalamiche (alla neocortex) 539; 574 ipotalamiche 294; 295 neocorticali 536 extratalamiche 539 talamiche 537 primarie 180 vedi anche fibre C e A classificazione secondo Erlanger e Gasser 180; 687; Tabella 6.1, p. 687; 103 Lloyd 180; 683; Tabella 6.1, p. 687 Ia dei fusi muscolari 180 Ib degli organi tendinei di Golgi 180 somatiche speciali e colonna nucleare vedi nervi e nuclei cranici talamiche della neocortex 241; 537

viscerali speciali e colonna nucleare vedi nervi e nuclei cranici alimentazione 308 alveus 378 amiculum 196 amigdala afferenze 404 divisione; vedi complesso amigdaloideo efferenze 409 sviluppo 403 Ammone, corno di 361; 370 microcircuiti 372 anastomosi arteriose 97 venose 128 vestibolococleari (Oord) 744 ansa lenticolare 210; 284 peduncolare 253 apertura del IV ventricolo laterale 70; 798 mediana 71; 798 aracnoide 97 strato barriera 98 villi 98 arbor vitae 36; 200 arborizzazioni a fiamma (midollo spinale) 690 archicortex 361 Sinonimo: cortex ippocampale area(e) anteroventrale del III ventricolo (AV3V) 312 associative eteromodali 513; 515; 631 unimodali 513 cerebrali a dipendenza parietale 625; 851 cingolate motrici 851 afferenze dall'amigdala 857 caudale (CMAc) 624; 646; 851 connessioni corticomotoneuronali dirette 855 connessioni interarea 855 rostrale (CMAr) 624; 646; 851 proiezioni ai motoneuroni faciali 867 del linguaggio di Wernicke 610; 611; 743 di Koelliker-Fuse 203; 892

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Indice analitico neuroni faciali premotori 865 neuroni premotori del nucleo motore del trigemino 863 proiezioni al nucleo motore frenico 906 eterotipiche 504 extrapiramidale del mesencefalo 439 extrastriate 602 fusiforme per la faccia (FFA) 604; 768 intraparietale anteriore (AIP) 609; 768 connessioni premotrici 861 intraparietale laterale (LIP) 609; 768; 784 intraparietale mediale (MIP) 609; 768 connessioni premotrici 861 intraparietale PEip 854 connessioni premotrici 861 origine del tratto corticospinale 854 ipotalamica “di attacco” 321 posteriore 290 mediale della formazione reticolare motrice primaria (F1; M1) 623; 845; 849 connessioni interarea 855 movimenti complessi 859 organizzazione a nido 859 organizzazione somatotopica 854; 859 origine del tratto corticobulbare e corticospinale 845; 855 proiezione ai motoneuroni faciali 867 proiezioni ai neuroni premotori masticatori 863 proiezioni dirette corticomotoneuronali 855 ruolo nella deglutizione 869 ruolo nella locomozione 876 motrice pre-supplementare (F6) 851 connessioni interarea 857 primaria (F1; M1) 623 circuiti 350 sinaptologia 350 motrice supplementare (SMA; F3) 624; 845; 849 connessioni interarea 855 connessioni parietali 862 origine del tratto corticobulbare e spinale 845; 855 proiezioni ai motoneuroni del faciale 867 proiezioni ai neuroni masticatori premotori 863 proiezioni corticomotoneuronali dirette 855 proprietà 862 omotipiche 504 parietale ventrale (PV) 694 postrema 99 prefrontali-dipendenti 625; 851 premotrici 624; 849 ventrale corticale 851 connessioni interarea 855 connessioni parietali 861 parte caudale (F4) 851 parte rostrale (F5) 851 proiezioni corticospinali 855 proiezioni ai motoneuroni faciali 867 proiezioni ai neuroni masticatori premotori 863 proprietà 861

ruolo nella deglutizione 869 afferenze cerebello-talamiche 857 afferenze pallido-talamiche 855 area corticale motrice supplementare (F3) 845; 849 aree corticali motrici pre-supplementari (F6) 851 aree corticali premotrici cingolate 851 campo oculare frontale 350 campo oculare supplementare 849; 851 caudali 624; 646; 851 localizzazione somatotopica 855 nell’uomo 862 origine del tratto corticobulbare e corticospinale 845; 855 parte caudale (F2) 849 parte caudale (F4) 851 parte rostrale (F5) 851 parte rostrale (F7) 851 rostrali 624; 646; 851 ruolo nella locomozione 876 dorsale 849 connessioni interarea 855 connessioni parietali 859 parte caudale (F2) 849 parte rostrale (F7) 851 proiezioni ai motoneuroni faciali 867 proprietà 861 preottica ventrolaterale 303 somatosensoriale corticale primaria vedi area somatosensoriale corticale, primaria (S1) somatosensoriale corticale, secondaria (S2) 694 localizzazione somatotopica 694 ruolo nella percezione del dolore 698 vedi area somatosensoriale corticale, secondaria (S2) somatosensoriale parietale ventrale (VP) 694 localizzazione somatotopica 154 somatosensoriale, primaria (S1) 694 aree corticali 3a, 3b, 2 e 1 di Brodmann 694 connessioni commissurali e interarea 695 connessioni con aree corticali e intraparietali 695 controllo discendente 696 deficit sensitivi a seguito di lesioni 696 organizzazione somatotopica 694; 704 proiezioni ai nuclei sensoriali di relè 854 proiezioni corticotalamiche 694 ruolo nella percezione del dolore 698 segregazione dei recettori adattativi lenti e rapidi 695 striata vedi area corticale visiva primaria (V1) subcallosale 68 tegmentale laterale 196; 889 di Koelliker-Fuse 111; 361; 363; 892 bulbo (midollo allungato) ventrolaterale superficiale 196; 898; neuroni premotori dei nuclei dei nervi cranici 841; 844; 862

Indice analitico nuclei laterali del talamo 265 nuclei parabrachiali 203; 892 nucleo intertrigeminale 361; 892 nucleo laterale dorsale 262; 265 nucleo laterale posteriore 265 nucleo paragigantocellulare 196; 415; 417; 898 nucleo retroambiguo 196; 865 nucleo sopratrigeminale 863; 892 nucleo subcoeruleus 892 pulvinar 265 tegmentale laterale vedi anche formazione reticolare parvocellulare tegmentale ventrale 209; 316; 439; 901 uditiva primaria (A1) 512; 613; 737; 742 asimmetria 743 connessioni 742 divisione in aree corticali A1, R e RT 742 giro trasverso di Heschl 742 organizzazione tonotopica 742 proiezioni corticotalamiche 744 vedi anche core, giro di Heschl uditiva secondaria 737 cintura (belt) 742 connessioni interarea 742; 743 paracintura (parabelt) 742 planum temporale 742; 743 proiezioni corticotalamiche 744 ventrale intraparietale (VIP) 609; 768 connessioni premotrici 861 visiva occipitale laterale (LO) 604 visiva secondaria (V2) 763 connessioni intrinseche e interarea 766 strisce sottili e spesse e interstrisce 763; 766 temporale media (MT; V5) 604; 767; 784 temporale superiore mediale (intermedia) (MST) 604; 768; 784 visiva corticale 760 localizzazione retinotopica 763 46 di Brodmann 784 primaria (V1) 67; 602; 760 vedi anche area visiva corticale primaria (V1) occipito laterale (LO) 768 V4 246 V6 768 V8 768 primaria (V1) 67; 602; 760 blob e interblob 578; 763; 766 colonne di dominanza oculare 578; 760; 763 colonne di orientamento 578; 766 connessioni intrinseche e interarea 766 laminazione 760 proiezioni dal corpo genicolato laterale: distribuzione laminare 765 vedi anche area striata vedi area visiva secondaria corticale (V2) areae nebulosae 107; 854 Argyll Robertson, segno di 790 arteria basilare 95; 96 arteria cerebellare inferiore anteriore 96

rami paramediani 96 occlusione; Tabella 4.1, p. 103 arteria cerebellare superiore 96 occlusione; Tabella 4.1, p. 103 arteria carotide esterna 99 arteria meningea media 99 arteria carotide interna 95 arteria cerebellare inferiore anteriore 96 occlusione, sindrome di Wallenberg; Tabella 4.1, p. 103 arteria cerebellare superiore 34 arteria cerebrale anteriore 95 occlusione; Tabella 4.1, p. 103 arteria cerebrale media 95; 96 arteria coroidea anteriore 96; 99 arterie centrali 96 arteria cerebrale posteriore 96 occlusione; Tabella 4.1, p. 103 occlusione dei rami mesencefalici sindrome di Benedikt; Tabella 4.1, p. 103 occlusione dei rami tettali sindrome di Parinaud; Tabella 4.1, p. 103 arteria comunicante anteriore 96 arteria meningea media 99 arteria oftalmica 95 arteria spinale anteriore 100; 96 arteria vertebrale 95; 96 artera spinale anteriore 96 arteria cerebellare inferiore posteriore 96 occlusione, sindrome di Wallenberg 45; Tabella 4.1, p. 103 arterie centrali 96 arterie radicolari 100 arterie spinali anteriori 96; 100 grande arteria radicolare (Adamkiewicz) 100 posteriori 100 radicolari 100 ascensus medullae spinalis 26; 177 asimmetria degli emisferi cerebrali 599 asse ipotalamo-ipofisi-surrene 305 assoni noradrenergici ramificazione 901 trasmissione a volume 901 assoni serotoninerigici tipi 897 trasmissione a volume 897 atassia cerebellare 833 atonia 907 nucleo gigantocellulare, 907 locus coeruleus 907 formazione reticolare pontomesencefalica 907 sonno REM 907 autismo 617 azione di massa 521

B Balint, sindrome di 611 barrel (nella neocortex) 570

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Indice analitico

barriera ematoencefalica 97; 98 ematoliquorale 97 bastoncelli (retina) 753 connessioni centrali 756 Benedikt, sindrome di; Tabella 4.1, p. 103 Betz, cellule di 545; 845; 851 blindsight 769 blob e interblob (area visiva primaria) 578; 763; 766 Bochdalek, cesto di fiori (flower basket) 71 Bötzinger, complesso di 906 inibizione dei neuroni inspiratori 906 proiezioni al nucleo motore frenico 906 brachium conjunctivum vedi peduncolo cerebellare superiore brachium del collicolo inferiore 69; 206; 737; 741 brachium pontis vedi peduncolo cerebellare medio brain mapping 525 Brodmann, mappa di 498; 502 bulbo (midollo allungato) 29; 68; 191 accessorio 316; 356 olfattorio 69; 343 ventrolaterale superficiale del 898 connessioni spinali attraverso il gruppo A5 901; 905 controllo visceromotore attraverso il gruppo C1 906 gruppi C1 e A1 898 ruolo nel controllo cardiovascolare 905 ruolo nel controllo della respirazione 906

C C1, gruppo adrenergico 898 ruolo nel controllo cardiovascolare 906 CA1–CA4 (suddivisioni del corno di Ammone) 370 calici di Held 739 campo corticale 523 H di Forel 210; 281; 282 Sinonimo: campo prerubro H1 di Forel 281; 282; 286 vedi anche fascicolo lenticolare H2 di Forel 46 281; 284; 286 Sinonimo: fascicolo talamico oculare frontale (FF) 626; 784; 851 afferenze cerebello-, pallido-, nigro-talamiche 786 connessioni corticali e sottocorticali 784; 786 subcampi dei saccadi e dei movimenti di inseguimento lento 784 oculare supplementare (SF) 626; 784; 851 connessioni corticali e sottocorticali 784; 786 afferenze cerebello-, pallido-, nigro-talamiche 786 prerubro 210; 281 Sinonimo: campo H di Forel tegmentale mediale 198; 889 vedi anche zona mediale della formazione

reticolare nucleo reticolare gigantocellulare 198 nucleo reticolare del ponte caudale 204; 892 nucleo reticolare del ponte oralis 204; 892 formazione reticolare pontina paramediana 204; 770 ruolo nell'atonia 907 campo tegmentale ventromediale ruolo nella locomozione 873 ruolo nell'atonia 907 tegmentale ventromediale 426 canale centrale 3; 177 canali semicircolari 715 capsula esterna 417 capsula interna 48; 71; 209 cauda equina 27; 101; 177 cecità per i colori 604 cellule a candeliere nella neocortex 548; 561 cellule a doppio bouquet (nella neocortex) 567 cellule a pennacchio (del bulbo olfattorio) 345 cellule amacrine (retina) 753 AII 756 starburst 756 retina 756 cellule basket nella neocortex 544; 563 nella cortex cerebellare 817 cellule bipolari diffuse 754 nane dei coni e cellule gangliari (retina) 754 nella neocortex 566 nella retina 753 OFF e ON 754 cellule ciliate esterne, dell'organo del Corti 733 interne, dell'organo del Corti 733 afferenze 744 del labirinto membranoso 715 di tipo I con attività di scarica irregolare nella fase riposo 715 di tipo II con attività di scarica irregolare nella fase riposo 715 cellule dei granuli del bulbo olfattorio 345 della cortex cerebellare 812 cellule di Martinotti 567 cellule di Pre-Bötzinger, pacemaker respiratorio 906 cellule di Purkinje (cortex cerebellare) 200; 807 albero dendritico 812 GABA come trasmettitore 812 proiezioni ai nuclei cerebellari e vestibolari 812 ramuscoli provvisti di spine 812 cellule di Renshaw 181 cellule eccitatorie a raffica (burst, generazione dei saccadi) 770 cellule gangliari (retina) 753; 756 a doppio strato 754; 756 cellule X e Y 756 contenenti melanopsin 756 multipolari 754; 756

Indice analitico nane 754; 756 proiezioni agli strati magnocellulari del corpo genicolato laterale 754 parvocellulari del corpo genicolato laterale 754 proiezioni al nucleo soprachiasmatico e al pretetto 756 sensibili alla direzione 756 cellule globulari a cespuglio (nucleo cocleare) 739 cellule inibitorie con attività a raffica (burst, generazione dei saccadi) 770 cellule marginali spinali 178 cellule mitrali (del bulbo olfattorio) 345 cellule noradrenergiche gruppi A1–A7 898 ruolo nel controllo del dolore 701 cellule olfattorie neurosensoriali 343 cellule orizzontali retina 753 nella neocortex 567 cellule periglomerulari (del bulbo olfattorio) 345 cellule piramidali (neocortex) atipiche 559 tipiche 544 cellule piramidali (circuiti delle) 570 cellule piramidali di Meynert 555; 763 cellule polipoidi (nucleo cocleare ventrale) 739 cellule sferiche a cespuglio (nuclei cocleari) 737 cellule staminali 18 cellule stellate cortex cerebellare 817 nucleo cocleare ventrale 739 provviste di spine (nella neocortex) 559 cellule unipolari a spazzola (cortex cerebellare) 816 centri dell'ammiccamento bulbare 867 pontino 867 centro ciliospinale 790 centro dell’alimentazione 308 centro della sazietà 308 centro dello sguardo orizzontale 770 sguardo verticale 770 centro di controllo della temperatura caudale 307 rostrale 307 centro favorente il sonno 303; 466 centro locomotore mesencefalico 873; 927 connessioni 873 centro pontino della minzione (M o di Barrington) 879 connessioni con il midollo spinale 879 centro promotore dello stato di veglia 303; 466 cervelletto 3; 70; 200; 807 controllo della locomozione 876 funzioni cognitive 833 innervazione colinergica 903 dopaminergica 902 noradrenergica 901 serotoninergica 897 nomenclatura anatomica comparativa 808 nomenclatura classica 808

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nomenclatura numerica secondo Larsell 808 oculomotorio 790; 826 Sinonimo: vestibolocerebello organizzazione modulare 807; 821 organizzazione somatotopica 817; 831 vascolarizzazione arteriosa 808 cervello olfattorio 341 vedi anche rinencefalo Ch1–Ch6 gruppi di cellule colinergiche 902 proiezioni 902 chiasma ottico 69; 757 cingolo 379; 390; 593 cintura (belt) paralimbica 617; 620 connessioni estrinseche 620; 621 connessioni intrinseche 619; 620 cintura (belt) parastriata 602 circuiti distribuiti gerarchicamente 515 talamici 257 talamocorticali 257 circuito di Papez 389 circuito diretto (dei gangli della base) 439; 468 associativo 468; 470 prefrontale dorsolaterale 446 limbico 447; 468; 470 motorio 444; 468; 470 oculomotorio 446 premotorio 446 circuito indirettto dei gangli della base 449; 468 circuito neocorticale canonico 588 circuito strio-nigro-striatale 451 cisterna(e) 98 bulbare 98 cerebellobulbare 98 magna 98 pontina 38 citoarchitettura della neocortex 494 claustrum 419 circuiti 419 connessioni 417 sviluppo 337; 417 funzioni 419 divisione 337; 417 struttura 417 collaterali di Schaffer 378 collicolo del faciale 191 collicolo inferiore 39; 69; 206; 736; 741 nucleo centrale 741 commissura del collicolo inferiore 741 connessioni 215; 220; 741; 745 cortex dorsale 741 nucleo esterno 741 tratto tettopontino 745; 779 organizzazione tonotopica 741 collicolo superiore 39; 69; 206; 772 connessioni tra gli strati superficiali e profondi 779 efferenze 778 ipotesi della foveazione 780 inizio dei movimenti di orientamento della testa e del corpo 781 strati intermedi e profondi 772

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Indice analitico

afferenze 777 laminazione 772 localizzazione dei marker colinergici 772; 781 co-localizzazione con i terminali afferenti 778; 781 mappa dei campi uditivi 778 neuroni di proiezione 779 localizzazione retinotopica 777 mappa somatosensoriale 778 strati superficiali 772 afferenze 772 colonna di controllo del comportamento (BCC) 937 colonna dorsale 89; 100; 692 Sinonimo: funicolo posteriore di Clarke 178 afferenze primarie 150 fascicolo cuneato 194; 692 fascicolo gracile 100; 692 organizzazione somatotopica 692 colonna dorsomediale, cellule della 725 vedi anche oliva inferiore trasmissione delle informazioni labirintiche 725 colonna motrice frenica 844 innervazione del diaframma 844 connessioni afferenti dal tronco encefalico 906 colonna motrice laterale 844 colonna motrice mediale 844 colonne di dominanza oculare (area visiva primaria) 578; 760; 763 colonne di orientamento (aree corticali visive) 578; 766 colonne neocorticali vedi moduli neocorticali comb system 210 commissura abenulare 52; 69 alba 178 anteriore 52; 69; 596 cerebellare 200 del collicolo inferiore 741 del fornice 69 dell'abenula 69 grigia (midollo spinale) 178 posteriore 68; 113; 781; 783; 787 complesso amigdaloideo 48; 54; 71; 401 nucleo basale 402 accessorio 402 nucleo centrale 403 nucleo corticale 353; 403 nucleo laterale 403 nucleo mediale 314; 403 complesso caudato-putamen 429 dell'abenula 247 ipotalamico di difesa 322 complesso nucleare basale 119; 303; 693 core e shell 693 nucleare ventrale posteriore inferiore del talamo 693 nucleare ventrale posteromediale parvocellulare del talamo 694; 705 bastoncelli e matrice 694 organizzazione somatotopica 694

afferenze spinotalamiche 698 nucleo ventrale posteriore superiore del talamo 693 proiezioni talamocorticali 694 nucleo ventrale posterolaterale del talamo 693 posteromediale del talamo 693 proiezione bilaterale dal nucleo principale sensitivo del nervo trigemino 704 nucleo ventromediale, parte posteriore del talamo (VMpo) 694 complesso olivare superiore 203; 736 vedi anche oliva superiore mediale e laterale; nucleo del corpo trapezoide; nuclei periolivari; lobulo parietale superiore 68 connessioni premotrici 861; 862 complesso parkinsonismo-demenza di Guam 474 complesso riproduttivo telodiencefalico 314 complesso settale mediale 363 complesso strio-amigdaloideo 340; 403 complesso subiculare 363 complex spike 816 comportamento di difesa 320 sessuale 314; 356 concetto dell'amigdala estesa 414 confine pallio-subpallio 55 confluente dei seni 100 coni, retina 753 M, L e S 753 connessioni corticocorticali 36; 592 elettriche (nella neocortex) 572 intra-amigdaloidee 409 cono midollare 177 controllo cardiovascolare 906 A1 e A2, controllo noradrenergico del rilascio della vasopressina 906 C1gruppo adrenergico 906 nucleo del tratto solitario 906 bulbo (midollo allungato) superficiale ventrolaterale 906 convergenza 790 core del nevrasse 925 corno dorsale del midollo spinale 29; 177 intermedio (midollo spinale) 180 organizzazione somatotopica 844 ventrale 89 corona radiata 71 corpo calloso 52; 68; 596 ginocchio 68; 596 radiazione 596 rostro 68; 596 splenio 68; 596 tronco 68; 596 corpo gangliotalamico 46; 57 corpo genicolato laterale 5; 263; 757 strati koniocellulari (K, interlaminari) 757 laminazione 757 strati magnocellulari (M) 757

Indice analitico strati parvocellulari (P) 757 retinico 754; 756 organizzazione retinotopica 760 proiezioni talamocorticali 765 corpo genicolato mediale 263; 736; 742 proiezione alla cortex uditiva 742 divisione 742 organizzazione tonotopica 742 corpo iuxtarestiforme 306, vedi anche peduncoli cerebellare inferiore corpo mammillare 68; 385 corpo pontobulbare 202 corpo restiforme 194; 200; 808 corpo striato 71; 209 vedi anche putamen ponticelli (pontes grisei) 71 corpo trapezoide 203; 736 corpuscoli del Pacini 683; Tabella 6.1, p. 687 proiezioni ai nuclei della colonna dorsale 693 segregazione delle afferenze dei recettori cutanei nell’area somatosensoriale primaria 695 corpuscoli del Ruffini 683; Tabella 16.1, p. 687 corpuscoli di Meissner 683; Tabella 16.1, p. 687 corrente di elaborazione corticale acustica dorsale 743 visiva dorsale 767; 769 corrente di elaborazione uditiva ventrale 743 visiva ventrale 244; 769 corrente di migrazione 30 extramurale anteriore 32 extramurale posteriore 30 intramurale 32 rostrale 57 correnti di elaborazione visiva corticale 604 ventrale (occipitotemporale) 515; 604; 763; 767; 769 dorsale (occipitoparietale) 515; 604; 763; 767; 769 cortex agranulare 504 cortex associativa 506; 510 eteromodale 513; 515 parietotemporale 494 unimodale 513 cortex cerebellare 36; 812 circuiti 812 dimensioni 808 interneuroni 817 strati 807 plasticità 807; 819 organizzazione zonale 812 cortex dorsale del collicolo inferiore 741 cortex entorinale 372 cortex frontale 631 inferiore di sinistra (LIFC) 630 cortex granulare 504 cortex gustativa 705 proiezioni ai neuroni masticatori premotori 865 cortex insulare associativa 494; 652 cortex motrice 623 cortex omogenetica 494 Sinonimo: isocortex e neocortex

cortex orbitale prefrontale 353; 642 cortex piriforme 48 cortex polare frontale 641 cortex polimodale parietale inferiore 610 intermedia 609 superiore 607 cortex polimodale temporale superiore (STP) 616; 768 cortex prefrontale (associativa) 494; 625; 631 laterale (LPFC) 636 mediale (MPFC) 642 orbitale (OPFC) 642 orbitale e mediale (OMPFC) 642 cortex premotrice (PM) 624 cortex somatosensoriale 607 cortex surrenalica 305 cortex temporopolare 617 cortex vestibolare 607; 729 proiezione ai nuclei vestibolari 729 cortex visiva associativa 602 temporale 614 corticosterone 305 corticotropin-releasing hormone (CRH) 305 cortisolo 305 cresta neurale 7 creste ampollari 715 Creutzfeldt-Jakob, malattia di 474 crisi Jacksoniane 518 cuneo 67 cupola dorsale 783; 794 vedi anche oliva inferiore

D decussazione delle piramidi 69 decussazione tegmentale dorsale 778 ventrale 208 deglutizione 869 generatore del meccanismo 869 demenza senile tipo Alzheimer (SDAT) 474 depressione 649 a lungo termine (LTD) 794; 807 deuterencefalo 9 diaschisi di cooperazione 519 diencefalo 9; 68; 247 dischi di Merkel 683; Tabella 16.1, p. 687 disconnessione 516 disordine ossessivo compulsivo (OCD) 473 doccia neurale 7 dolore vedi anche tratto spinotalamico cortex cerebrale, ruolo nella percezione del dolore 698 meccanismi di controllo della trasmissione nocicettiva 700 controllo discendente del dolore 700; 905 controllo a cancello 700 neuroni della lamina I: trasmissione di dolore, temperatura e prurito 697

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Indice analitico

neuroni della lamina II come stazione della via nocicettiva spinotalamica 697 dolore neuropatico 686 neuroni nocicettivi specifici della lamina I 697 proiezioni al grigio periacqueduttale 697 proiezioni ai nuclei parabrachiali 697 proiezioni al bulbo (midollo allungato) ventrolaterale superficiale 697; 905 sistemi del dolore laterale 267 via nocicettiva mediale multisinaptica 267; 390; 700; 903 recettori 683 dolore viscerale 693 dominanza cerebrale 599 dura madre 97; 98 sacco durale 101 dura madre spinale 101

E Edinger-Westphal, nucleo di 39; 191; 208; 790 proiezioni ai nuclei vestibolari 721 efferenze ipotalamiche 296; 297 neocorticali 553 viscerali speciali e colonna nucleare eiaculazione 879 controllo sopraspinale 879 studi PET nell’uomo 879 circuiti spinali 879 elaborazione gerarchica nella neocortex 515 in parallelo nella neocortex 515 emiballismo 473 eminenza del talamo 45; 54 eminenza gangliare laterale 48 mediale 48 eminenza mediana 291 emisferi cerebrali 3; 67 emisfero cerebellare 37; 808 emozioni negative 644 positive 644 encefalo 3 encefalopatia di Wernicke 389 endolinfa 715 epifisi 41; 44 Sinonimo: ghiandola pineale epitalamo 44; 54 equipotenzialità 521 Erlanger e Gasser vedi afferenze primarie estrogeni 315

F F1–F7 suddivisioni della cortex motrice 623 vedi anche aree premotrici; area motrice,

falce cerebrale 97 del cervelletto 128 fasci dendritici (nella neocortex) 497; 585 principali del midollo spinale 181 principali del midollo spinale Sinonimo: fascicoli propri fascicoli radiali nella neocortex 497; 506 Sinonimo: radii anterolaterali 157; 181; 196; 202; 320; 696 fascicolo cuneato 194; 692 lenticolare 281; 282; 284; 286 Sinonimo: campo H1di Forel longitudinale dorsale (Schütz) 204; 293; 705 Sinonimo: sistema periventricolare longitudinale inferiore 593 longitudinale mediale 181; 196; 206; 208; 778 longitudinale superiore 592 mammillare principale 293 occipitofrontale inferiore 593 occipitofrontale superiore 592 retroflesso 44; 54 vedi anche tratto abenulo-interpeduncolare subtalamico 286 talamico 46; 210; 286 Sinonimo: campo H2 di Forel fascio dorsolaterale (di Lissauer) 178; 690 monaminergico dorsale 897 monaminergico ventrale 897 olivococleare 744 predorsale 206; 779 vedi anche tratto tettospinale fascio ascendente ventrale 779; 787 prosencefalico mediale 291 vestibolo spinale mediale 729; 822 fastigium 68 feromoni 316; 355 fessura anteriore, mediana del midollo spinale 177 posterolaterale (cervelletto) 37 primaria 70 del cervelletto 37 fibre A-delta, vedi anche afferenze primarie arcuate 27 arcuate esterne 198 arcuate interne 194 fibre B 683 fibre C vedi anche dolore, afferenze primarie classificazione 686; Tabella 6.1, p. 687 fibre commissurali eterotopiche 596 omotipiche 596 fibre corticotalamiche tipo I 259 tipo II 259

Indice analitico fibre di associazione neocorticali 542 fibre dopaminergiche, trasmissione a volume 902 fibre fastigiobulbari non crociate 200 fibre muscoidi della cortex cerebellare 200; 816 collateralizzazione 816 corrispondenza nell'organizzazione del campo recettivo con fibre rampicanti 819 cuneocerebellari 831 neurotrasmettitori 816 pontocerebellari 793; 816; 826; 831 vestibolocerebellari primarie 721; 826 reticolocerebellari 793; 831 vestibolocerebellari secondarie 721; 816; 826; 826; 831 spinocerebellari 816; 826; 831 trigeminocerebellari 831 fibre pallidofugali 284 fibre parallele (cortex cerebellare) 812 fibre rampicanti 200; 807; 816 vedi anche oliva inferiore corrispondenza con le fibre muscoidi nell'organizzazione del campo recettivo 817 collaterali 816 origine dall'oliva inferiore 816 distribuzione nelle zone corticali longitudinali 807; 816 afferenze visive delle fibre rampicanti 794 fibre tipo A (A-alpha, beta, gamma, delta) 683; Tabella 6.1, p. 687 fila olfactoria 69 filum terminale 26; 177 flessura cefalica 16 cervicale 16 pontina 16 flocculo 808 afferenze delle fibre muscoidi 794; 830 proiezioni ai nuclei vestibolari 720 organizzazione zonale delle fibre afferenti rampicanti 830 riflesso vestibolo-oculare 830 fluido cerebrospinale 98 forame interventricolare 41; 69 forceps major 596 minor 596 formazione reticolare 196; 889 vedi campo tegmentale laterale e campo tegmentale mediale vedi nuclei del rafe paramediana pontina (PPRF) 204; 770 fornice 52; 68; 378 colonna del 379 corpo del 379 crus del 378 fimbria del 68; 378 postcommissurale 389 precommissurale 379; 387 fossa interpeduncolare 70; 208 fotorecettori 751

fovea 754; 760 frenologia 516 funicolo anteriore 178 laterale 178 posteriore vedi colonna dorsale fusi muscolari 180

G gangli della base 48; 71; 403 ganglio cervicale superiore 250 spinale 180; 687 cellule scure 687 cellule pallide 687 spirale 733 cellule gangliari di tipo 1 733 cellule gangliari di tipo 2 733 vestibolare 715 generatore ipotalamico del meccanismo visceromotore generatori dello schema somatomotorio 939 Gennari, stria del 67; 497; 760; 763; 767 Sinonimo: linea di Vicq d’Azyr Gerstmann, sindrome di 611 ghiandola pineale 44; 69; 247 vedi anche epifisi ginocchio del corpo calloso 68 del nervo faciale 191 giro angolare 610 del cingolo 68; 390 ruolo nella percezione del dolore 698 dentato 68; 337 frontale inferiore 67 parte opercolare 67 parte orbitale 67 parte triangolare 67 frontale medio 67 frontale superiore 67 fusiforme vedi giro occipitotemporale laterale linguale vedi giro occipitotemporale mediale occipitotemporale laterale (giro fusiforme) 68 occipitotemporale mediale (giro linguale) 67 orbitale 67 paraippocampale 68 postcentrale 67 precentrale 67 retto 67 sopramarginale 217; 610 temporale inferiore 68 temporale medio 68 temporale superiore 68 trasverso di Heschl 737; 742 glia limitante 98 globo pallido 48; 94; 209; 429; 437 vedi anche pallido glomerulo cerebellare 816

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Indice analitico

Golgi cellule di (cortex cerebellare) 817 organi tendinei di 180 gonadotropin-releasing hormone (GnRH) 315 vedi anche luteinizing hormone-releasing hormone gracile fascicolo 194 nucleo 194 vedi anche nuclei della colonna dorsale grande arteria radicolare di Adamkiewicz 100 grande vena cerebrale (di Galeno) 100 grigio centrale mesencefalico 39; 319; 322; 644; 939 vedi anche grigio periacqueduttale periacqueduttale (PAG) 39; 204; 319; 322; 644; 939 Sinonimo: grigio centrale mesencefalico organizzazione colonnare 313 ruolo nel controllo del dolore 700 proiezione al centro pontino della minzione 879 ruolo nel comportamento di difesa 322 ruolo nella trasmissione del dolore 700 ruolo nel comportamento sessuale 319 ruolo nella vocalizzazione 869 afferenze alla lamina I sacrale 879 gruppi cellulari interstiziali (nuclei cerebellari) 200; 820 terminazioni della zona X 822 efferenze 822 gruppi cellulari pre-autonomici 939 gruppi cellulari serotoninergici B1–B8 893 vedi anche nuclei del rafe ruolo nel controllo del dolore 701 gruppi di cellule dopaminergiche 901 nucleo linearis (A 11) 901 proiezioni 901 substantia nigra, pars compacta 39; 206; 438; 901 area tegmentale ventrale 316; 439; 901 gruppo beta (oliva inferiore) 725 vedi anche oliva inferiore trasmissione delle informazioni del labirinto 725 gruppo respiratorio ventrale 906 gruppo X (nuclei vestibolari) 718 gruppo Y (nuclei vestibolari) 718 cellule di relè, oculomotrici 728 proiezioni all'oliva inferiore 715 afferenze maculari e dai canali semicircolari 718; 720 gruppo Z vedi nuclei della colonna dorsale

H Horner, sindrome di; Tabella 4.1, p. 103 Huntington, corea di 472 HVPG 939 hypocretin 303; 310 vedi anche orexin

I incisura preoccipitale 67 indusium griseum 366

infundibolo 69 inibizione autogenica 180; 873 innervazione autaptica nella neocortex 574 insettivori 494 insula 49; 68; 649 connessioni 650 funzioni 68; 652 struttura 650 suddivisioni 650 interneuroni 844 vedi anche neuroni premotori commissurali del midollo spinale 181 premotori zona intermedia del grigio spinale 690; 844 C 3/4 844 campo tegmentale laterale 844 striatali 431 iperconnettività 525 ipotalamo 44; 46; 69; 289 ipotesi dell'unità radiale 582 ippocampo 52; 68; 316; 366 afferenze 379 commissura 52; 68; 378 cortex 48; 361 efferenze 383 fessura/solco 52; 361 formazione 366 microcircuiti 375 precommissurale 52; 366 retrocommissurale 52; 366 subcommissurale 52 sopracommissurale 52; 366 isocortex 494 vedi anche cortex omogenetica vedi anche neocortex istmo del romboencefalo 9; 29 istogenesi (del SNC) 16

K koniocortex 504

L labbro rombico 18; 30 lacunae (seno sagittale superiore) 98 lamina affixa 45; 70 alare 9 basale 7; 9 commissurale 52 corticale 20; 337 del tetto 7 midollare (del talamo) esterna 253 interna 255 midollare esterna (del talamo) 46; 52; 210 midollare interna (del talamo) 209 talamica 45 terminalis 69

Indice analitico laminazione del midollo spinale (Rexed) 178; 686 della neocortex 494 lamine laterali 7 lateralizzazione funzionale 599 legamenti denticolari 101 lemnisco laterale 203 nuclei del connessioni 741; 745 nucleo dorsale del lemnisco laterale 110; 741 stazioni nella proiezione uditiva discendente 745 organizzazione tonotopica 741 nucleo ventrale del lemnisco laterale 110; 741 mediale 30; 194; 196; 208; 119 distribuzione 694 lemnisco trigeminale 202; 704 vedi anche lemnisco mediale leptin 308 leptomeninge 97 leucotomia 636 limen insulae 68 linea di Vicq d’Azyr 497 Sinonimo: linea del Gennari linea verticale commissura posteriore (VCP) 862 linguaggio, architettura neurale del 627 lingula 68 lobo frontale 67; 620 limbico 617 connessioni estrinseche 620; 621 connessioni intrinseche 619; 620 limbico maggiore 917 occipitale 67; 600 parietale 67; 605 temporale 68; 611 lobulo paracentrale 67 parietale inferiore 67 connessioni premotrici 861 ruolo nella deglutizione 869 parietale superiore 68 petroso 808 localizzazione retinotopica aree corticali visive 760 collicolo superiore 777 corpo genicolato laterale 757 localizzazione somatotopica cervelletto 817; 831 tratto corticobulbare e spinale 845 nuclei della colonna dorsale 693 corno dorsale 690 oliva inferiore 831 cortex motrice 523; 854; 855; 859 nucleo rosso 845 tratto rubrobulbare e spinale 845 cortex somatosensoriale 154; 523; 694 collicolo superiore 778 corno ventrale 844

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complesso nucleare ventrale posteriore del talamo 210; 694; 704; 166 localizzazione tonotopica 733 locomozione 872 controllata 872 fittizia 872 generatore centrale del meccanismo 368 modulazione degli interneuroni fase-dipendente 872 adattamento fase-dipendente dei riflessi spinali 872 locus coeruleus (gruppo noradrenergico C6) 204; 301; 898 afferenze 898 efferenze 899 luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) 315 vedi anche gonadotropin-releasing hormone

M macula del sacculo 715 macula dell'utricolo 715 malattia di Alzheimer (AD) 474 di Korsakoff 474 di Parkinson 471 vedi anche paralisi agitante di Urbach-Wiethe 416 mappa di probabilità della neocortex 536 mappe bidimensionali (della neocortex) 534 marsupiali 361; 491; 596 massa intermedia 69; 255 vedi anche adesione intertalamica 255 masticazione generatore centrale del meccanismo 865 matrice (dello striato) 434 meccanismo di controllo a cancello 700 di memoria della velocità del riflesso optocinetico 796 meccanocettori cutanei 690 collaterali e terminazioni 690 melatonina 249 melatonin-concentrating hormone (MCH) 310 membrana basilare 733 membrana limitante esterna (retina) 751 interna (retina) 751 memoria 372; 386 mesencefalo 3; 4; 9; 204 mesocortex 363 mesomeri 39 metencefalo 3; 9; 29; 68; 198 Meynert, nucleo basale di 437 connessioni 460 microcircuiti della neocortex 569 neocorticali fondamentali 588; 589 microfonici cocleari 733 microzone (cortex cerebellare) 817 midollo allungato vedi bulbo midollo spinale 177

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Indice analitico

funicolo anteriore (ventrale) 29; 178 fessura mediana anteriore 177 commissura alba 178 innervazione dopaminergica 902 funicolo (colonna) dorsale 29; 178 fascicolo cuneato 194 fascicolo gracile 100; 692 organizzazione somatotopica 692 corno dorsale 177 organizzazione somatotopica 690 radice dorsale 180 solchi dorsolaterali, del midollo spinale 177 rigonfiamento spinale cervicale 27; 177 lombosacrale 27; 177 commissura grigia 90 fascicoli propri 93 corno intermedio 180 zona intermedia 177; 178; 690 interneuroni 180 funicolo laterale 29; 178 innervazione noradrenergica 900 setto posteromediano 177 segmentazione 27; 177 innervazione serotoninergica 897 corno ventrale 177 organizzazione somatotopica 844 mielencefalo 3; 9; 29 mieloarchitettura della neocortex 497; 506 mielogenesi della neocortex 510 migrazione (dei neuroblasti) radiale 20 tangenziale 20; 57 minzione 878 controllo del tronco encefalico 878 studi di PET nell’uomo 879 circuiti spinali 879 moduli neocorticali barrel 576 blob 578; 763; 766 glomeruli 576 ipercolonne 578 macrocolonne 581 minicolonne 581 colonne motrici 579 colonne di dominanze oculare 578; 760; 763 colonne di orientamento 578; 766 monotremi 361; 491; 596 morfogenesi (del SNC) 7 motoneuroni 178; 844 movimenti oculari compensatori 728 di inseguimento lento 787; 795 di inseguimento lento ruolo del flocculo e del paraflocculo 795 movimento ascensionale (delle cellule della matrice) 16 MST 604; 768; 784 Müller, cellule di (retina) 751 muscoli del collo, gruppi muscolari 729

oculari estrinseci, gruppi motori 728 muscolo detrusore, innervazione 878

N narcolessia 304 nastro locomotore pontobulbare 873 neocortex 48; 337; 494 vedi anche cortex omogenetica vedi anche isocortex aspetti comparativi 591 citoarchitettonica 498 organizzazione funzionale 529; 530 suddivisione funzionale 516 microcircuiti 569 mieloarchitettonica 497; 506 dati quantitativi 498 divisione strutturale 498 schema dei solchi 498 unità 530 nervi conarii 250 nervi e nuclei cranici 6; 69; 190 afferenze somatiche generali e nuclei 190; 191 afferenze somatiche speciali e nuclei 190; 191 afferenze viscerali generali e nuclei 190; 191 afferenze viscerali speciali e nuclei 190; 191 efferenze somatiche generali e nuclei 190; 191 efferenze viscerali generali e nuclei 190; 191 efferenze viscerali speciali (brachiomotrici) e nuclei 190; 191 generali, afferenze somatiche e colonna nucleare 190; 191 generali, afferenze viscerali e colonna nucleare 190; 191 generali, efferenze somatiche e colonna nucleare 190; 191 generali, efferenze viscerali e colonna nucleare 190; 191 nervo cocleare 69; 737 faciale 70 ginocchio del 191; 203 componente gustativa 704 nucleo salivatorio superiore 191; 203 paralisi sopranucleare 867 glossofaringeo 70 componente viscerale generale 705 componente gustativa 704 nucleo salivatorio inferiore 191 intermedio 70; 203 componente gustativa 704 ipoglosso 70 oculomotore 70 connessioni centrali 728 nucleo motore 39; 191; 208; 728 nucleo di Edinger-Westphal 191; 208 proiezioni ai nuclei vestibolari 721 olfattorio 342 ottico 69; 757 terminale 356

Indice analitico trigemino 70; 701 radice mesencefalica del nervo trigemino 203; 704 radice minore 70; 203; 704 radice maggiore (radice sensitiva) 70; 203; 701 ramo mandibolare 701 ramo mascellare 701 ramo oftalmico 701 tratto spinale del nervo trigemino 194; 701 trocleare 70 compressione da parte del tentorio 812 vago 70; 191 componente viscerale generale 704 componente gustativa 704 vestibolare 7; 715; 718 componente efferente 720 proiezione primaria vestibolocerebellare 720 terminazione 718 maculae 718 canali semicircolari 718 vestibolo-cocleare 70; 191 vedi anche nervo cocleare, nervo vestibolare 316 neuroblasti 18 neuroepitelio 16 neuroipofisi 44 neuromeri 11 neuroni a specchio 861 neuroni ad attività a breve termine (generazione dei saccadi) 770 a lungo termine (generazione dei saccadi) 780 neuroni dai circuiti locali (nella neocortex) 560 cellule basket 563 cellule bipolari 566 cellule candeliere 561 cellule a doppio bouquet 567 cellule orizzontali 567 cellule di Martinotti 567 cellule neurogliformi 561 cellule stellate provviste di spine 559 neuroni intermedi provvisti di spine di proiezione (dello striato) 429 neuroni omnipause (generazione dei saccadi) 780 neuroporo caudale 7 rostrale 7 neurulazione primaria 7 secondaria 7 nodulo afferenze fibre muscoidi 830 proiezioni ai nuclei vestibolari 720 organizzazione zonale delle afferenze delle fibre rampicanti 270; 830 nuclei associativi del talamo 258; 262 nuclei cerebellari 200; 820 vedi anche nuclei del fastigio, emboliforme, dentato e gruppi cellulari interstiziali tipi cellulari 820 interneuroni 821 cellule di relè 821

neuroni GABAergici di piccole dimensioni proiezioni nucleo-olivari 821; 823 nucleo(i) cocleari 97; 194; 736 citotipi 736 connessioni intrinseche e commissurali 741 dorsale 194; 739 efferenze 203; 739 localizzazione tonotopica 737 ventrale 194; 739 nuclei corticali del complesso dell'amigdala 353 nuclei del rafe 32; 198; 893 afferenze; Tabella 22.1, p. 895 efferenze; Tabella 22.2, p. 896 neuroni omnipause 772 nucleo del rafe pontino (B5) 204; 893 nucleo dorsale del rafe (B8) 235; 893 nucleo interposito del rafe 772 nucleo lineare 209; 893; 901 nucleo mediano del rafe 204; 893 nucleo magno del rafe (B3) 198 nucleo oscuro del rafe (B2) 198; 893 nucleo pallido del rafe (B1) 198; 893 nuclei del talamo 256 anteriore 263 corpo genicolato laterale 264 corpo genicolato mediale 264 della linea mediana 266 di associazione 512 di ordine superiore 262 di primo ordine 262 intralaminari 266 limbici 512 nuclei laterali 265 nuclei motori di relè 512 nuclei sensitivi di relè 510 nucleo mediodorsale 264 posteriori 266 ventrali 262 nuclei della colonna dorsale 30; 194; 692 afferenze corticali 696; 854 afferenze del fuso muscolare 693 efferenze 693 gruppo Z 693 localizzazione somatotopica 692 nucleo cuneato laterale 30; 194; 692 nucleo cuneato mediale 30; 194; 692 nucleo gracile 30; 194; 692 pars rotonda 692 ruolo nella trasmissione viscerosensitiva e nel dolore viscerale 693 via postsinaptica della colonna dorsale 693 nuclei della linea mediana del talamo 264; 267; 268 nucleo parateniale 267 nucleo paraventricolare 267; 301 nucleo reuniente 267 nuclei dell'abenula 44; 209 laterale 249 mediale 247 nuclei intralaminari del talamo 266 connessioni nella via cerebello-striatale 823

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Indice analitico

nucleo centrale laterale 266 nucleo centrale mediale 266 nucleo centromediano 266 nucleo paracentrale 266 nucleo parafascicolare 267 terminazione del fascio spinotalamico 698 nuclei limbici (del talamo) 258 nuclei non specifici (del talamo) 258 nuclei parabrachiali 203; 892 neuroni premotori faciali 865 neuroni premotori del nucleo motore del trigemino 863 ruolo nella trasmissione del dolore 700 nuclei periolivari 203; 736; 739 vedi anche complesso olivare superiore stazione delle proiezioni uditive discendenti 744 fascio olivococleare 745 proiezioni ai nuclei cocleari 745 nuclei pontini 202 proiezioni corticopontine 793; 831 proiezione ponto-cerebellare delle fibre muscoidi 831 afferenze visive 786; 793 proiezioni visive delle fibre muscoidi 793 nuclei posteriori del talamo 266 nucleo limitante 266 nucleo posteriore 266 nucleo sopragenicolato 266 nuclei precerebellari 30 nuclei premammillari dorsale 290; 321 ventrale 290; 311 nuclei preottici 290 mediale 290; 301; 314 periventricolare 290 nuclei propri del talamo 258 nuclei relè motori (del talamo) 258 nuclei reticolari 198; 892 nucleo reticolare laterale 198; 892 nucleo reticolare del tegmento pontino 202; 892 nucleo reticolare paramediano 198; 892 nuclei sensoriali di relè del talamo 258 nuclei terminali del sistema ottico accessorio 781 nuclei trigeminali 191; 202; 701 afferenze corticali motrici 863 afferenze dalla cortex somatosensitiva 696 afferenze nigrali 865 generatore centrale del meccanismo 863; 865 gruppi motori dei muscoli che aprono e serrano la mandibola 863 neuroni premotori faciali 865 neuroni premotori masticatori 863 nucleo del tratto spinale 191; 194; 701 nucleo mesencefalico 191; 203; 704 nucleo motore 98; 203; 863 nucleo sensitivo principale 191; 794 subnucleo caudale, ruolo nella trasmissione del dolore e della temperatura 701 subnucleo interpolare 794 subnucleo orale 794

nuclei ventrali del talamo 262 complesso ventrale posteriore nucleo ventrale anteriore 262 nucleo ventrale laterale 262 nucleo ventrale posteriore inferiore 263; 693 nucleo ventrale posterolaterale 263; 693 nucleo ventrale posteromediale 263; 693 nucleo ventromediale posteriore 263 parte anteriore 262 parte mediale 262 parte posteriore 262 nuclei vestibolari 194; 202; 718 connessioni con il nucleo preposito dell’ipoglosso 721 connessioni intrinseche e commissurali 721 gruppo X 718 gruppo Y 718 nucleo parasolitario 725 nucleo vestibolare discendente (inferiore) 194; 718 nucleo vestibolare laterale (di Deiters) 194; 718 nucleo vestibolare mediale 194; 718 nucleo vestibolare mediale magnocellulare 718 nucleo vestibolare superiore 194 proiezioni al cervelletto 721 proiezioni all’oliva inferiore 725 proiezioni al talamo e alla cortex cerebrale 729 proiezioni cerebellovestibolari dal nucleo del fastigio 720 dalle cellule di Purkinje del flocculo 720 dalle cellule di Purkinje dell’uvula e del nodulo 720 dalle cellule di Purkinje della zona B 720 proiezioni discendenti dal mesencefalo 721 proiezioni spinovestibolari 720 vedi anche fibre muscoidi vie del riflesso vestibolo-collico (vestibolo-cervicale) 729 vie del riflesso vestibolo-oculare 728 vie efferenti 721 nucleo ambiguo 191; 194 afferenze 869 neuroni premotori 867; 869 suddivisioni 867 nucleo amigdaloideo mediale 314 nucleo anteriore del talamo 263 nucleo anterodorsale 263 nucleo anteromediale 263 nucleo anteroventrale 263 nucleo caudato 48; 71; 209; 429 nucleo centrale del bulbo (midollo allungato) 892 del collicolo inferiore 741 nucleo centrale superiore 204; 301 vedi anche nucleo mediano del rafe nucleo centromediano del talamo 266 nucleo cerebellare del fastigio (mediale) 200; 820 connessioni con i centri dello sguardo 822 efferenze 822 proiezioni ai nuclei vestibolari 720 distribuzione della zona A 822 ruolo nella locomozione 876

Indice analitico nucleo cerebellare emboliforme (interposito anteriore) 200; 820 efferenze 823 proiezioni al nucleo rosso magnocellulare 823 proiezioni al talamo e alla cortex motrice 823; 320 afferenze delle aree C1, C3 e Y 823 nucleo cerebellare globoso (interposito posteriore) 200; 820 zona di terminazione C2 823 efferenze 823 nucleo cerebellare interposito posteriore nucleo cerebellare laterale vedi nucleo dentato nucleo cerebellare mediale vedi nucleo del fastigio nucleo cervicale centrale 178; 720 proiezione spinocerebellare 816 nucleo cocleare dorsale 101; 209; 739 vedi anche nucleo cocleare nucleo cocleare ventrale 194; 739 vedi anche nucleo cocleare efferenze 737 nucleo cuneato laterale 194 vedi anche nuclei della colonna dorsale nucleo cuneato mediale 194; 692 vedi anche nuclei della colonna dorsale pars rotunda 692 nucleo cuneiforme 892 nucleo del corpo trapezoide 203; 736 vedi anche complesso olivare superiore calici di Held 739 nucleo del faciale 98; 203; 865 afferenze corticali 867 afferenze dal nucleo rosso 867 afferenze spinali 865 neuroni premotori 865 subnuclei 865 nucleo del funicolo laterale vedi nucleo reticolare laterale nucleo del letto della stria terminalis 414 connessioni 415 nucleo del rafe interposito 772 neuroni omnipause 772; 780 nucleo del tratto ottico 781 proiezioni all'oliva inferiore 783 nucleo del tratto solitario 191 area ovale 202; 705 centro per il controllo viscerale, cardiovascolare e respiratorio 705; 906 efferenze gustative e proiezioni efferenti viscerali generali 705 afferenze gustative e viscerali generali 705 nucleo del tratto spinale del nervo trigemino vedi nuclei trigeminali nucleo della banda diagonale 303; 314 nucleo dell'ipoglosso 191; 194 proiezioni corticomotoneuronali 867 neuroni premotori 867 suddivisioni 867 nucleo dentato (cerebellare laterale) 200; 820

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efferenze 823 proiezioni al nucleo rosso parvocellulare 823 proiezioni al talamo e al lobo frontale 823 sedi di proiezione delle zone D1 e D2 823 divisione nell’uomo 820 nucleo di Darkschewitsch 39; 783; 262; 320 afferenze corticali 786 826 origine del tratto tegmentale mediale 208; 795; 817; 821; 823 proiezioni all'oliva accessoria mediale rostrale 270 nucleo di Onuf 315; 844 afferenze 879 innervazione del pavimento pelvico, degli sfinteri uretrale e anale, dei muscoli ischio- e bulbocavernoso 844; 878 nucleo di Probst 863 neuroni masticatori premotori 863 nucleo di Roller 892 nucleo dorsale del lemnisco laterale 203; 741 vedi anche lemnisco laterale nucleo dorsale del nervo vago vedi nervo vago nucleo dorsale del rafe (B8) 235; 301; 893 nucleo dorsale del vago 191; 194 nucleo epifascicolare 899 proiezioni al locus coeruleus 899 nucleo esterno del collicolo inferiore 214 nucleo inferiore ventrale posteriore del talamo 693 vedi anche complesso nucleare ventrale posteriore del talamo nucleo infundibolare 290; 308 nucleo interfascicolare dell'ipoglosso 892 nucleo intermediolaterale 180 dilatazione della pupilla 790 nucleo interpeduncolare 109; 209; 247 nucleo interposito anteriore, vedi nucleo emboliforme nucleo interstiziale di Cajal 54; 208 cellule inibitorie con attività a raffica 770 tratto interstiziospinale 208 integratore neurale 770 proiezioni ai nuclei vestibolari 721 nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediale (riMLF) 208; 770 nucleo ipotalamico anteriore 290; 321 nucleo ipotalamico dorsomediale 290; 300; 310 nucleo lentiforme 48; 71; 429 nucleo lineare 209; 893; 901 nucleo magno del rafe (B3) 198; 893 ruolo nel controllo del dolore 701; 898; 905 nucleo mammillare laterale 290 mediale 290 nucleo mediale del setto 303 nucleo mediano del rafe 204; 893 nucleo mediodorsale del talamo 264 nucleo mesencefalico del nervo trigemino 191; 203; 704 vedi anche nuclei trigeminali nucleo motore accessorio spinale

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Indice analitico

vedi accessorio, nervo 70 nucleo olfattorio anteriore 347 nucleo olivare pretettale 206; 787 nucleo oscuro del rafe (B2) 198; 893 nucleo pallido del rafe (B1) 198; 893 nucleo parabigeminale 206; 772; 777 nucleo parabrachiale pigmentoso 439 nucleo parafascicolare (del talamo) 267 nucleo paragigantocellulare 196; 415; 417; 898 nucleo parasolitario 718 proiezioni all'oliva inferiore 725 nucleo paraventricolare talamico 301 ipotalamico 290; 300; 305; 310; 311 nucleo peduncolopontino 204; 439; 772; 778; 892; 902 pars compacta 902 sistema reticolare attivatore 906 nucleo peripeduncolare 284; 316 nucleo pontino del rafe (B5) 204; 893 nucleo pregenicolato 283 nucleo preposito dell'ipoglosso 196; 718 connessioni con i nuclei vestibolari 721 proiezioni delle fibre muscoidi 94 integratore neurale 770 proiezioni all'oliva inferiore 725 nucleo pretettale anteriore 222; 787 mediale 222 posteriore 222; 787 nucleo principale (oliva inferiore) 196 vedi anche oliva inferiore afferenze dal nucleo rosso 795 nucleo principale sensitivo del nervo trigemino 97; 202; 165 vedi anche nuclei trigeminali nucleo proprio del corno dorsale (midollo spinale) 690 nucleo reticolare del ponte caudale 204; 892 nucleo reticolare del ponte oralis 204; 892 nucleo reticolare del talamo 46; 210; 253; 281 nucleo reticolare del tegmento pontino 202; 892 afferenze cerebellari 793; 823 proiezioni collaterali ai nuclei cerebellari 794; 821 proiezioni delle fibre muscoidi 794 afferenze corticali premotrici 793 afferenze visive 786; 793 nucleo reticolare gigantocellulare 408 nucleo paragigantocellulare 196; 415; 417; 898 afferenze dai gruppi noradrenergici A1 e A2 898 gruppo noradrenergico A5, proiezioni al midollo spinale 898 proiezioni al locus coeruleus 898 parte alpha 408 ruolo nel controllo del dolore 903 ruolo nell'atonia 907 nucleo reticolare laterale 198; 892 Sinonimo: nucleo del funicolo laterale proiezioni collaterali ai nuclei cerebellari 821 trasmissione dell'attività correlata alla locomozione 877 nucleo reticolare paramediano 198; 892

Sinonimo: nucleo del funicolo anteriore nucleo retroambiguo 196; 316; 319; 865 ruolo nella vocalizzazione 869 neuroni premotori faciali 865 neuroni premotori del nucleo motore del trigemino 863 proiezioni al nucleo di Onuf 879 nucleo rosso 223 Sinonimo: nucleo rubro vedi anche tratto rubrobulbare e spinale proiezioni corticorubre 826; 347 nucleo rosso magnocellulare 39; 208; 823 proiezioni corticorubre 845 origine del tratto rubrobulbare e spinale 223; 845 organizzazione somatotopica 845 ruolo nella locomozione 875 nucleo rosso parvocellulare 39; 54; 208 afferenze dal campo oculare frontale 786 afferenze cerebellari 321 proiezioni corticorubre 845 proiezioni al nucleo principale dell'oliva inferiore 795 organizzazione somatotopica 845 afferenze cerebellari 823 nucleo rosso parvocellulare vedi nucleo rosso nucleo salivatorio inferiore 191 nucleo settale laterale 363 nucleo soprachiasmatico 250; 290; 298; 314; 757 nucleo sopraottico 290; 311 nucleo subcoeruleus 892 nucleo subtalamico 210; 248 nucleo tegmentale dorsolaterale 892 sistema reticolare attivatore 907 nucleo tegmentale laterodorsale 303; 902 nucleo trocleare 39; 191; 208 connessioni centrali 728 innervazione del muscolo obliquo superiore 728 nucleo tuberomamillare 290 nucleo ventrale anteriore del talamo 210 nucleo ventrale del lemnisco laterale 203 vedi anche lemnisco laterale nucleo ventrale laterale del talamo 210 nucleo ventrale posteriore superiore del talamo vedi complesso nucleare ventrale posteriore del talamo nucleo ventrale posteromediale parvocellulare del talamo 694; 705 ruolo nella trasmissione gustativa e viscerale generale 705 nucleo ventromediale ipotalamico 290; 300; 308; 314 nucleo ventromediale, parte posteriore del talamo (VMpo) 698 proiezioni all’insula 698 ruolo nella trasmissione del dolore, temperatura e prurito 698 nucleo vestibolare discendente (inferiore) 194; 718 vedi anche nucleo vestibolare nucleo vestibolare laterale (di Deiters) 193; 820 vedi anche nucleo vestibolare efferenze 318

Indice analitico origine del tratto vestibolospinale laterale 725 terminazioni della zona B 822 ruolo nella locomozione 371 nucleo vestibolare mediale 194; 202; 718 vedi anche nucleo vestibolare cellule di relè oculomotrici 728 nucleo vestibolare mediale magnocellulare 718 vedi anche nucleo vestibolare cellule di relè oculomotrici 728 proiezioni vestibolospinali 729 nucleo vestibolare superiore 194 cellule oculomotrici di relè 728 proiezioni all’oliva inferiore 725

O oligodendrociti 59 oliva accessoria dorsale vedi oliva inferiore oliva accessoria mediale 196 vedi anche oliva inferiore afferenze del nucleo di Darkschewitsch 783; 795 oliva inferiore afferenze dal nucleo rosso parvocellulare 823 proiezioni collaterali ai nuclei cerebellari 822 oliva accessoria dorsale 196 cupola dorsale 783; 794 afferenze dal sistema ottico accessorio 781 colonna cellulare dorsomediale 725 trasmissione delle informazioni labirintiche 725 connessione elettrotonica 817 rilevatore di errore 70; 194; 196; 820 proiezione GABAergica del nucleo olivare 821; 823 gruppo beta 725 trasmissione delle informazioni labirintiche 725 attività correlata alla locomozione 878 riflesso vestibolo-oculare, adattamento a lungo termine 820 oliva accessoria mediale 196 afferenze dal nucleo di Darschewitsch 270 nucleo principale dell'oliva inferiore 196 proiezioni alle zone corticali cerebellari longitudinali 816 organizzazione somatotopica 831 propaggine ventrolaterale 783; 794 afferenze del sistema ottico accessorio 783 oliva superiore laterale 203; 736 vedi anche complesso olivare superiore connessioni 737 inibizione da parte del nucleo del corpo trapezoide 739 organizzazione tonotopica 737; 739 oliva superiore mediale 203; 736 vedi anche complesso olivare superiore connessioni 737 organizzazione tonotopica 737 opercolo 67 frontale 49 frontoparietale 49 temporale 49

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orexin 303; 310 vedi anche hypocretin organi circumventricolari 99; 312 area postrema 99 organo subfornicale 99; 312 organo vascoloso della lamina terminalis 312 organizzazione funzionale della neocortex 529 organizzazione modulare del cervelletto 821 organizzazione zonale della cortex cerebellare 812 vedi anche zone delle cellule di Purkinje microzona 817 proiezioni corticonucleari e vestibolari 36; 821 caratteristiche immunoistochimiche 812; 821; 822 organo del Corti 733 organo subfornicale 39; 305 organo vascolare della lamina terminalis 99 organo vomeronasale 316; 355 ormone antidiuretico (vasopressina, ADH) 314 ormone follicolostimolante (FSH) 315 ormone luteinizzante (LH) 315

P pachimeninge 97 paleocortex 348 pallido 429; 437 Sinonimo: globo pallido pallio, divisione 337 paracore laterale 925 mediano 939 paraflocculo 808 vedi anche tonsilla accessorio 267 dorsale 796 organizzazione zonale 830 sistema foliale 808 ventrale 794; 796 paralisi agitante (m. Parkinson) 471 parasubiculum 372 parencefalo anteriore 54 posteriore 54 parte opercolare del giro frontale inferiore 67 orbitale del giro frontale inferiore 67 perifornicale dell'area ipotalamica laterale 303; 310; 321 triangolare del giro frontale inferiore 68 peduncoli cerebellari 8; 808 vedi anche peduncolo cerebellare superiore, medio, inferiore peduncoli talamici anteriore 253 inferiore 253 posteriore 253 superiore 253 peduncolo cerebellare inferiore 70; 196; 808 corpo iuxtarestiforme; 200; 808 corpo restiforme 70; 194; 196; 200; 808

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Indice analitico

peduncolo cerebellare medio 70; 202; 808, vedi anche brachium pontis origine 107 peduncolo cerebellare superiore (brachium conjunctivum) 70; 200; 202; 808 origine 106 decussazione 4; 202 ramo discendente 202 peduncolo cerebrale 69; 206 vedi anche tratto corticobulbare e spinale tratto fronto-pontino 206 occlusione dei rami peduncolari (sindrome di Weber) tratto parietotemporo-pontino 206 peduncolo mammillare 293 percezione antagonista rosso-verde 754 antitetica blu-giallo 754 antitetica blu–giallo riproiezione da parte degli strati koniocellulari del corpo genicolato laterale 754 correlata al cibo 355 pia madre 97 piano di Talairach 69 piede del mesencefalo (peduncolo) 204; 206 piede del ponte 198 pieghe neurali 7 pinealociti 249 piramide 69 placca neurale 7 planum temporale 737; 742; 743 plesso coroideo Bochdalek, cesto di fiori 71 quarto ventricolo 53; 99 terzo ventricolo 53; 69 vascolarizzazione arteriosa 99 ventricolo laterale 45; 69 plesso venoso epidurale 101 plica ventrale dell'encefalo 9 ponte 68 ponticoli 71 Sinonimo: pontes grisei pontocerebellum 826; 831 precuneus 67 presubiculum 372 pretetto 54; 206; 222; 787 vedi anche nucleo del tratto ottico nucleo olivare pretettale 222; 787 nucleo pretettale anteriore 222; 787 nucleo pretettale mediale 222 nucleo pretettale posteriore 222; 787 proiezioni nucleo-olivari 821; 823 proiezioni olfattorie 345; 353 secondarie 347 proiezioni talamostriate 448 propaggine ventrolaterale (oliva inferiore) 258; 794 vedi anche oliva inferiore prosencefalo 3; 9 prosomeri 53 prosopagnosia 604; 768

prurito 686 psalterium 378 Sinonimo: commissura ippocampale pulvinar del talamo 46; 265 putamen 48; 71; 209; 429

R radiazione acustica 737 radiazione ottica 760 radice dorsale 180; 690 fibre C, decorso e distribuzione 690 fibre A-delta, decorso e distribuzione 690 fibre A, decorso e distribuzione 690 radice mesencefalica del nervo trigeminale 203; 704 radice spinale del nervo accessorio vedi accessorio, nervo rafe 32 recesso infundibolare 44 mammillare 44 pineale 69 recettori, periferici 145; Tabella 16.1, p. 687 retina 751 strati 751 vie ON e OFF 753 proiezioni retinotettali e genicolate 757; 772 Rexed vedi lamina midollare riflesso componente R1 a breve latenza 865 componente R2 a lunga latenza 865 condizionamento, ruolo del cervelletto 820 del tensore del timpano 747 di ammiccamento 364; 865 miotattico 180 olivococleare 745 optocinetico 781; 259 pupillare alla luce 787 stapediale 747 vestibolo-collico 729 vestibolo-oculare (VOR) 728 adattamento a lungo termine 794; 820 ruolo del flocculo 794 rinencefalo 341 Sinonimo: cervello olfattorio risposta allo stress 305 uditiva evocata di sorpresa (startle response) 745 ritmi circadiani 298 romboencefalo 3; 9 rombomeri 11; 29 rostro del corpo calloso 68

S saccadi adattamento a lungo termine 269 generazione dei saccadi 770 origine dal collicolo superiore 780

Indice analitico sacco durale vedi dura madre schizofrenia 473; 653 seno cavernoso 100 intercavernoso 100 occipitale 40 petroso 100 retto 100 sagittale superiore 100 sigmoideo 100 trasverso 100 venoso 99 cavernoso 100 confluente dei seni 100 intercavernoso 100 occipitale 100 petroso 100 retto 99 sagittale superiore 99 sigmoideo 100 trasverso 100 septum verum 363 sete 311 setto (septum) 340 pellucido 68; 363 posteriore 177 sfintere uretrale, innervazione 878 simple spike 812 sindrome da disconnessione 523; 526 del lobo frontale 635 di Klüver-Bucy 416 di Korsakoff 389 di Parinaud; Tabella 4.1, p. 103 di Wallenberg; Tabella 4.1, p. 103 di Weber; Tabella 4.1, p. 103 disesecutiva 641 sinencefalo 54 sistema ascendente di allerta 303; 304 autonomico visceromotore 937 del “cosa” 605 del “dove” 604 della memoria del lobo temporale mediale 372; 386 di controllo della respirazione 906 cellule pre-Bötzinger pacemaker 906 bulbo (midollo allungato) superficiale ventrolaterale 906 generatore dei saccadi 770 gustativo 704 limbico 512; 923 maggiore 366; 917 afferenze 930 caratteristiche funzionali 925 caratteristiche strutturali 925 concetti 923; 940 efferenze 934 motore emozionale 872; 934

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motore extrapiramidale 428; 456 motore limbico 934 motore somatico 937 neurosecretorio magnocellulare 311 neurosecretorio parvocellulare 311 olfattorio accessorio 316; 356 Sinonimo: sistema vomeronasale ottico accessorio 781 adattamento a lungo termine del riflesso vestibolo-oculare 781 nuclei terminali 781 zona riflessa tegmentale ventrale 781 reticolare attivatore 907 ascendente 258; 271 uditivo 733 vestibolare 715 visivo 751 vomeronasale 355 Sinonimo: sistema olfattorio accessorio interneuronale (della neocortex) 521 laterale del tronco encefalico 844 mediale del tronco encefalico 844 solco calcarino 67; 760 centrale 67 collaterale 67 intraparietale 67; 695 ipotalamico 48; 69 laterale 48 limitante (di His) 9 olfattorio 69 parieto-occipitale 67 sonno 301 NREM 301; 303 REM 301; 303 sostanza gelatinosa 690 innominata 303; 414; 437 connessioni 460; 462 perforata anteriore 69; 347 spazio subaracnoideo 98 subdurale 98 specializzazione emisferica 599 spinocerebellum 826; 831 afferenze fibre muscoidi 831 organizzazione zonale 831 organizzazione somatotopica 831 splenio (corpo calloso) 68 strati koniocellulari (corpo genicolato laterale) 754; 757 proiezioni talamocorticali 765 strato della matrice 16 germinale esterno del cervelletto 18 granulare (cortex cerebellare) 812 granulare esterno del cervelletto 18 mantellare 18 marginale 16 molecolare (cortex cerebellare) 812 nucleare esterno (retina) 751

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Indice analitico

nucleare interno (retina) 753 plessiforme esterno (retina) 753 plessiforme interno (retina) 754 strati esterno OFF e interno ON 754 strato zonale 24 stria acustica dorsale 194 acustica intermedia 194 midollare (del talamo) 209; 247 olfattoria laterale 69; 404 olfattoria mediale 69 terminalis 404 striato ventrale 428 connessioni 456 strie acustiche, dorsali 194; 736 acustiche, intermedie 194; 736 striosomi 434 strisce, sottili e spesse (V2) 763 struttura morfologica fondamentale del SNC 24 subiculum 372 sublamina 22 subpallio 337 substantia nigra 39; 206 parte compatta 39; 206; 438 parte reticolare 39; 206; 438 proiezioni ai neuroni masticatori premotori 865 proiezioni al collicolo superiore 778 subtalamo 46; 210; 281 sviluppo del cervelletto 32 diencefalo 44 midollo spinale 26 prosencefalo 41 romboencefalo 29 telencefalo 48

T taenia fimbriae 68 taenia fornicis 68 taenia thalami 45; 69; 247 talamo 69; 209; 253 vedi anche nucleo talamico dorsale 44; 54 ventrale 44; 54; 253; 281 tecniche di neuroimaging funzionale 525 tegmento del mesencefalo 204 del ponte 198 mesopontino 466 telencefalo 3; 9; 67 impari 41 teoria del doppio centro (alimentazione) 308 terminazioni nervose capsulate 683; Tabella 16.1, p. 687 libere 683; Tabella 16.1, p. 687 termoregolazione 307 territori vascolari 96 testosterone 315

tetto 204 TF; TH campi corticali temporali mediali; secondo von Economo e Koskinas 363 thyreotropin-releasing hormone (TRH) 307 tonsilla vedi anche paraflocculo afferenze pontine delle fibre muscoidi 830 circuito foliale 808 erniazione of 812 tossicodipendenza 474; 640 trasmissione a volume 897; 930 tratto paramediano, gruppi cellulari del 793 abenulo-interpeduncolare 44; 54; 209; 247 Sinonimo: ansa di Meynert Sinonimo: fascicolo retroflesso ascendente di Deiters 728 corticobulbare e spinale (piramidale) 68; 194; 851 decussazione del tratto corticospinale 68; 854 distribuzione 845 localizzazione 851 organizzazione somatotopica 845 origine 845; 851 tratto corticospinale anteriore (diretto) 181; 854 tratto corticospinale laterale (crociato) 181; 854 di Probst 863 fastigiobulbare diretto 822 frontopontino 206 interstiziospinale 772; 845 ipsilaterale dell’arto anteriore 877 mammillotalamico 54; 293; 379 mammillotegmentale 379 olfattorio 69 ottico 69; 757 paraventricolo-ipofisario 291; 311 parietotemporo-pontino 206 peduncolare trasverso (Gudden) 206; 781 vedi anche sistema ottico accessorio piramidale 69 vedi anche tratto corticobulbare e spinale piramidale laterale vedi tratto corticobulbare e spinale reticolospinale (mediale) 822; 845 ruolo nella locomozione 875 terminazione nel midollo spinale 875 retinoipotalamico 298; 757 rubrobulbare e spinale 181; 208; 844 decussazione tegmentale ventrale 208 organizzazione somatotopica 845 proiezione al nucleo del faciale 363 terminazioni 844; 849 solitario 194; 705 vedi anche nucleo del tratto solitario sopraottico ipotalamico 291; 311 spinocerebellare dorsale 181; 196 attività correlata alla locomozione 877 collaterale al gruppo Z 693 spinocerebellare ventrale 181; 196; 202 attività correlata alla locomozione 877 spinotalamico 196; 208; 696

Indice analitico componenti nocicettiva, termocettiva e del prurito 698 origine 697 proiezioni ai nuclei parabrachiali, all’ipotalamo e all’amigdala 700 proiezioni al grigio periacqueduttale 162 proiezioni talamiche 698 rami collaterali alla formazione reticolare 698 trasmissione dell’informazione tattile e propriocettiva 697 tegmentale centrale 196; 823 tegmentale mediale 208; 795; 821; 823 tettopontino 779 componente dal collicolo inferiore 745 tettospinale 206; 845 decussazione tegmentale dorsale 206; 778 vedi anche fascio predorsale trigeminotalamico 701 dorsale 109; 209; 794 vedi anche tratto spinotalamico uncinato 200; 593; 720; 822 braccio ascendente crociato ventrale del riflesso flessore bilaterale 877 vestibolospinale crociato 729 laterale 181; 725; 822; 845 ruolo nella locomozione 875; 877 componente cervicale 729 trattotomia di Sjöqvist 794 triade sinaptica (retina) 754 triangolo dell'ipoglosso 191 vagale 191 tronco del corpo calloso 68 dell’encefalo 3 tubercolo olfattorio 347; 436 tubo neurale 7

U uvula afferenze di fibre muscoidi 830 organizzazione zonale delle afferenze delle fibre rampicanti 795; 830 proiezioni ai nuclei vestibolari 720

V V1, V2 ecc. 602 V1, V2 ecc. vedi anche area visiva corticale variabilità interindividuale (della citoarchitettonica delle aree della neocortex) 531 vasopressin 311; 314 Sinonimo: ormone antidiuretico veglia 301; 303 velo midollare superiore 68; 198 trasverso 9; 44 vena

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anastomotica inferiore (di Labbé) 100 anastomotica superiore (Trolard) 100 basale 100 cerebrale interna 100 cerebrale superiore 99 emissaria 100 giugulare interna 100 spinale 101 plesso venoso epidurale 101 plesso venoso interno 101 posteriore 101 talamostriata 100 ventricoli 70 apertura laterale 70; 98 apertura mediana 71; 98 corno anteriore 70 corno inferiore 70 corno posteriore 70 parte centrale 70 quarto ventricolo 3; 29; 70 recesso laterale 71 terzo ventricolo 3; 41; 70 ventricolo laterale 3; 41; 70 verme cerebellare 37; 808 visivo 830 lobulo VII 795; 269 connessioni con i centri dello sguardo e con il collicolo superiore 822; 831 adattamento a lungo termine dei saccadi 795 vescicola encefalica primaria 9 secondaria 11 ottica 9 vestibolocerebello vedi cervelletto oculomotorio via circumferenziale 27 del riflesso spinale 180 ruolo dei neuroni polimodali della lamina I 697 di associazione cortico-talamo-corticali 512 internucleare 728; 770 perforante 375 postsinaptica della colonna dorsale 693 temporo-ammonica 375 Sinonimo: via perforante ventrale amigdalofuga 253; 404 ipotalamo ipofisaria 291 visione a tunnel 96 fotopica 753; 767 scotopica 753; 767 VMpo vedi nucleo ventromediale, parte posteriore del talamo vocalizzazione 869 generatore del meccanismo 869 ruolo del grigio periacqueduttale 869 Willis, circolo arterioso di 96

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Indice analitico

Z zebrin, immunoreattività nella cortex cerebellare 821 zona A, della cortex cerebellare 821 attività fasica durante la locomozione 877 proiezione al nucleo del fastigio 822 zona B, della cortex cerebellare 821 attività fasica durante la locomozione 877 proiezioni al nucleo vestibolare laterale 720; 821 zona branchiomotrice 193 C2 della cortex cerebellare 795; 823 proiezione al nucleo globoso (interposito posteriore) 823 del riflesso tegmentale ventrale 781 entopeduncolare 340 incerta 46; 210; 283; 284 intermedia (cervelletto) 821 intermedia (midollo spinale) 89; 90; 148; 177; 178; 690 laterale della formazione reticolare bulbare limbica 363 vedi anche zona periarchicorticale limitans intratalamica 46; 54 limitans longitudinale 24 mediana della formazione reticolare vedi nuclei del rafe

paralimbica 363 vedi anche zona proneocorticale periarchicorticale 363 vedi anche zona limbica proneocorticale 363 Sinonimo: zona paralimbica subventricolare 18 zona X della cortex cerebellare 821 proiezione ai gruppi cellulari interstiziali dei nuclei cerebellari 822 zona Y della cortex cerebellare 817 della cortex cerebellare proiezione al nucleo emboliforme (interposito anteriore) 823 zone C1 e C3 della cortex cerebellare 817; 821 attività fasica durante la locomozione 877 zone C1 e C3 della cortex cerebellare proiezione al nucleo emboliforme (interposito anteriore) 823 zone D1 e D2 della cortex cerebellare 795; 822 proiezioni al nucleo cerebellare dentato (laterale) 823 zone delle cellule di Purkinje 812; 821 proprietà immunoistochimiche 812; 821; 822 zone longitudinali degli emisferi cerebrali 55 del cervelletto 37 del mesencefalo 39 del romboencefalo 29

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